Interna Medicina [5 ed.] 9789612671372

Citation preview

T4

T4

T3

T4

T4

INTERNA MEDICINA T4

T3

T4

T3

T3

Ur edni ka:Mi t j aKošni k,DušanŠt aj er

T3

T3

T4

pet ai zdaj a

Interna medicina Peta izdaja Glavna urednika Mitja Košnik Dušan Štajer

Področni uredniki Aleš Blinc Jadranka Buturović Ponikvar Jakob Gubenšek Marija Jamšek Tomaž Kocjan Mitja Košnik Mirta Koželj Urška Lunder Joško Osredkar Sonja Praprotnik Borut Štabuc Matija Tomšič Vilma Urbančič Rovan Samo Zver

Medicinska fakulteta Slovensko zdravniško društvo Knjigotrštvo Buča d.o.o.

Ljubljana, 2018

Glavna urednika: Mitja Košnik, Dušan Štajer Jezikovni pregled: Mira Turk Škraba Tehnični urednik, oblikovanje in računalniški prelom: Zdravko Topolnjak Risbe: Dušan Štajer Obdelava slik in oprema risb: Dušan Štajer Naslovnica: Zala Košnik Vsebinsko kazalo: Žiga Košnik, Anja Vidmar, Miha Žibert, Andrej Čarni Založniki: Medicinska fakulteta Ljubljana, Slovensko zdravniško društvo, Knjigotrštvo Buča d.o.o. Tisk: Tiskarna Nonparel, d.o.o. Naklada: 700 izvodov Izdano v Ljubljani, leta 2018 Cena: 70 evrov

CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616.1/.4(075.8) INTERNA medicina / [glavna urednika Mitja Košnik, Dušan Štajer ; področni uredniki Aleš Blinc ... [et al.] ; vsebinsko kazalo Žiga Košnik ... [et al.] ; risbe Dušan Štajer]. - 5. izd. - Ljubljana : Medicinska fakulteta : Slovensko zdravniško društvo : Buča, 2018 ISBN 978-961-267-137-2 (Medicinska fakulteta, trda vezava) 1. Košnik, Mitja 294876928

Predgovor k peti izdaji Po sedmih letih je pred nami nova izdaja slovenske knjige Interna medicina. Ne samo zato, ker je prejšnja izdaja pošla, temveč predvsem zato, ker je interna medicina živa in razvijajoča se stroka. Znanja na področju interne medicine se hitro spreminjajo. Stalno se uvajajo nove diagnostične in terapevtske metode, nekatere pa se prenehajo uporabljati. Uredniški odbor je pazil, da ne bi nastala knjiga, ki bi bila enciklopedija ali priročnik. Knjiga je napisana tako, da poudarja klinični pristop k bolniku. Patofiziologijo smo napisali le v obsegu, ki je potreben za razumevanje diagnostike in zdravljenja. Poudarek je namreč na klinični prepoznavi bolezni, na racionalnem pristopu k uporabi diagnostičnih metod in pravilnem vrednotenju pozitivnega in negativnega izvida. Pri zdravljenju smo poudarili nefarmakološke ukrepe, na katere sodobna medicina tako rada pozablja. Ker nam farmacevtska industrija ponuja čedalje več zelo učinkovitih zdravil, postaja izziv sodobne interne medicine postavljanje prioritet pri izbiri zdravil. Želeli smo pokazati kriterije za izbiro začetnega zdravila in jasen vrstni red terapevtskega ukrepanja. Terapevtski ukrepi se namreč pri isti bolezni razlikujejo glede na to, ali ima bolnik blago ali hudo obliko bolezni, glede na morebitne druge hkrati prisotne bolezni in glede na morebitna druga zdravila, ki jih bolnik hkrati prejema. Opisali smo pravilen način uporabe zdravila, kriterije za oceno učinkovitosti zdravljenja, opozorili na pričakovane neugodne učinke zdravil, interakcije med zdravili in na previdnostne ukrepe. Zelo nove (ne še povsem standardne) diagnostične in terapevtske metode smo omenili kot take, kajti lahko se še v času veljavnosti knjige izkažejo za neprimerne. Zelo redke bolezni, ki pridejo v poštev pri diferencialni diagnostiki, se pa njihova diagnoza postavlja le na specializiranih klinikah, smo le omenili oziroma smo jih zaradi preglednosti prikazali le zelo na kratko. Zato je knjiga nekoliko krajša od prejšnje izdaje. Knjiga je napisana v obsegu, ki je primeren za dodiplomskega študenta. Na koncu vsakega poglavja pa smo dodali informacijo o temeljnih učbenikih posameznih vej interne medicine, kjer je mogoče dobiti popolne informacije tudi o redkih boleznih in so tudi priporočena literatura za specializante interne medicine. Posebej smo poudarili posebnosti bolezni v visoki starosti. Kjer je primerno, smo se opredeli do obravnave bolezni med nosečnostjo. V poglavju o prehrani pa poudarjamo klinični pristop, torej pomen primerno načrtovane diete pri različnih bolezenskih stanjih. Internistične bolezni so večinoma kronične in napredujoče. V terminalni fazi bolezni se odnos do zdravljenja spremeni. Bolezni ne moremo ozdraviti, pač pa lahko blažimo simptome in bolniku omogočimo čim boljšo kakovost preostanka življenja. Zato je v knjigi tudi poglavje o paliativni obravnavi. Pri pisanju knjige smo upoštevali najprej slovenske in potem mednarodne smernice, ki so tudi navedene v učbeniku s povezavami do polnega dostopa na svetovnem spletu. Knjigi je priložen DVD plošček, na katerem je celoten tekst ter dodatno slikovno, video in zvočno gradivo, poleg tega pa so nekatere obstoječe slike iz knjige na DVD ploščku dostopne v boljši kvaliteti in/ali barvi kot v knjigi. Zakaj bi študent medicine med množico tujih učbenikov interne medicine potreboval slovenski učbenik? Saj medicina vendar temelji na dokazih, ki se zbirajo v svetovni zakladnici znanja. Pa vendar so drobne a pomembne podrobnosti, ki jih slovenski zdravnik ne more izvedeti iz tujih učbenikov. V knjigi navajamo slovenske epidemiološke podatke. Pri diagnostiki opisujemo pristop, ki je uveljavljen v našem zdravstvenem sistemu. Enako je pri izbiri zdravljenja. Diagnostični in terapevtski pristopi se namreč v različnih okoljih razlikujejo glede na dostopnost, stroškovno učinkovitost, organizacijo zdravstvenega sistema in tudi glede na tradicijo. Slovenska knjiga Interna medicina strokovno povezuje in usklajuje interniste različnih subspecialnosti in obeh medicinskih fakultet. Knjiga je tudi referenca slovenske medicinske terminologije. Uredniški odbor je hvaležen svojim učiteljem in mentorjem, ki so postavili projekt slovenske knjige Interna medicina in nam zaupali, da z njim nadaljujemo ter s tem sledimo razvoju in tudi pomagamo razvijati interno medicino v državi.

Uredniški odbor

INTERNA MEDICINA

III

SEZNAM AVTORJEV

SEZNAM AVTORJEV Prof. dr. Rok Accetto, dr. med., Klinični oddelek za hipertenzijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Prof. dr. Aleš Blinc, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Dr. Andreja Aleš Rigler, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Gašper Boltežar, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Dr. Aleš Ambrožič, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. mag. Špela Borštnar, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Doc. dr. Dušan Andoljšek, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. dr. Saša Anžej Doma, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Miha Arnol, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prof. dr. Tadej Avčin, dr. med., Služba za alergologijo, revmatologijo in klinično imunologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Nuša Avguštin, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Katja Ažman Juvan, dr. med., Klinični oddelek za kirurgijo srca in ožilja, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. dr. Katica Bajuk Studen, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana Sanela Banović, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. mag. Pavel Berden, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prim. mag. Damijan Bergant, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Izr. prof. dr. Sebastjan Bevc, dr. med., Oddelek za nefrologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor; Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru Prof. dr. Nikola Bešić, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana

IV

Prof. dr. Borut Božič, mag. farm., Fakulteta za farmacijo Univerze v Ljubljani; Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Tajda Božič, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Elizabeta Božnar Alič, univ. dipl. biol., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Miran Brvar, dr. med., Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Jadranka Buturović Ponikvar, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prim. Rok Cesar, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Asist. dr. Miha Čerček, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. dr. Andreja Černe Čerček, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Peter Černelč, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Saša Čučnik, univ. dipl. biol., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Andrej Debeljak, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Dr. Lučka Debevec Kodrič, dr. med., Oddelek za bolez­ ni pljuč, srca in ožilja, Zdravstveni dom Novo mesto INTERNA MEDICINA

SEZNAM AVTORJEV

Mojca Dobaja, mag. farm., Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Maja Dolenc Novak, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana Igor Drinovec, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Asist. Jan Drnovšek, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. dr. David Drobne, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Izr. prof. dr. Robert Ekart, dr. med., Oddelek za dializo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor; Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru

Prof. dr. Ksenija Geršak, dr. med., Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Izr. prof. dr. Marjana Glaser Kraševec, dr. med., Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor; Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru Izr. prof. dr. Mojca Globočnik Petrovič, dr. med., Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za oftalmologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prim. doc. dr. Vojka Gorjup, dr. med., Klinični oddelek za intenzivno interno medicino, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Nadan Gregorič, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Doc. dr. Renato Eržen, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Damjan Grenc, dr. med., Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. dr. Simona Ferjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Marko Gričar, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Matjaž Figelj, dr. med., Splošna bolnišnica dr. Franca Derganca Nova Gorica

Izr. prof. dr. Jakob Gubenšek, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Sanjo Finderle, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Matjaž Fležar, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Mag. Alenka France Štiglic, mag. farm., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Zlatko Fras, dr.med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Simona Gaberšček, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Prim. mag. Matjaž Hafner, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Jurij Hanžel, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Alojzija Hočevar, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Marko Hočevar, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Izr. prof. dr. Polona Jaki Mekjavić, dr. med., Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za oftalmologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Dr. Nataša Gašperšič, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prim. Marija Jamšek, dr. med., Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Aleksandar Gavrić, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Andrej Janež, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

INTERNA MEDICINA

V

SEZNAM AVTORJEV

Doc. dr. Rado Janša, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Vladimir Kotnik, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Izr. prof. dr. Matjaž Jereb, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za infekcijske bolezni, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Izr. prof. dr. Damjan Kovač, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Mojca Jereb Pregrad, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Mag. Erika Kovačič Palli, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Doc. dr. Aleš Jerin, univ. dipl. kem., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Izr. prof. dr. Matija Kozak, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Rok Ješe, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Matic Koželj, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Barbara Jezeršek, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Prof. dr. Mirta Koželj, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Doc. dr. Borut Jug, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prof. dr. Aljoša Kandus, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Izr. prof. dr. Igor Kranjec, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Monika Krošel, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Doc. dr. Nada Kecelj, dr. med., Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za dermatovenerologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Mladen Krsnik, univ. dipl. kem., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prim. Izidor Kern, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Dr. Simona Kržišnik Zorman, dr. med., Klinični oddelek za intenzivno interno medicino, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Izr. prof. dr. Bojan Knap, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Asist. dr. Nika Kojc, dr. med., Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Asist. Peter Kopač, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Prof. dr. Mitja Košnik, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

VI

Tina Kurent, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr prof. dr. Radoslav Kveder, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Tatjana Lejko Zupanc, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Boris Lestan, dr. med., dipl. inž. kem., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prim. dr. Dušan Logar, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana INTERNA MEDICINA

SEZNAM AVTORJEV

Izr. prof. Jelka Lindič, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. Živa Mrevlje, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Mag. Mateja Lopuh, dr. med., Center za interdisciplinarno zdravljenje bolečine in paliativno oskrbo, Splošna bolnišnica Jesenice

Prof. dr. Ema Mušič, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Urška Lunder, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Doc. dr. Mateja Marc Malovrh, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Prim. asist. dr. Robert Marčun, dr. med., Univerzitet­ na klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Prof. dr. Saša Markovič, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Jelena Markota, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Andreja Marn Pernat, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Doc. dr. Alenka Mavri, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Enver Melkić, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Uroš Mlakar, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. Katarina Mlekuš Kozamernik, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Gregor Mlinšek, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Mojca Modic, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. dr. Hugon Možina, dr. med., Internistična prva pomoč, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prim. Martin Možina, dr. med., Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana INTERNA MEDICINA

Asist. Gregor Novak, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Katja Novak, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Polona Novak, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prim. Katarina Osolnik, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Prof. dr. Joško Osredkar, mag. farm., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Jaka Ostrovršnik, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Jernej Pajek, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Tadej Pajič, univ. dipl. inž. kem. inž., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Dušan Pavčnik, dr. med., Dotter Interventio­ nal Institute, Oregon Health & Science University, Portland, ZDA Asist. dr. Katja Perdan Pirkmajer, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Andrej Pernat, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. dr. Vanja Peršič, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Marija Pfeifer, dr. med., Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Doc. dr. Edvard Pirnat, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana Dr. Martina Plešivčnik Novljan, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

VII

SEZNAM AVTORJEV

Asist. dr. Tom Ploj, dr. med., Klinični oddelek za intenzivno interno medicino, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Marija Ribnikar, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. Samo Plut, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Zlatko Roškar, dr. med., Oddelek za hematologijo in internistično onkologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor

Prof. dr. Matej Podbregar, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Helena Podgornik, univ. dipl. kem. inž., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Draženka Pongrac Barlovič, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prof. dr. Rafael Ponikvar, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Žiga Rotar, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Nada Rotovnik Kozjek, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Doc. dr. Aleš Rozman, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Erik Rupnik, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Vladka Salapura, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za slikovno diagnostiko, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Mag. Igor Požek, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Doc. dr. Barbara Salobir, dr. med., Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Izr. prof. Sonja Praprotnik, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Mag. Alenka Sešek Briški, mag. farm., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Izr. prof. dr. Irena Preložnik Zupan, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Doc. dr. Matjaž Sever, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Prim. Jože Pretnar, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Nejc Sever, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Doc. dr. Marija Prezelj, univ. dipl. kem., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. Darko Siuka, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. dr. Peter Radšel, dr. med., Klinični oddelek za intenzivno interno medicino, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. dr. Aleš Skvarča, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni; Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prim. izr. prof. dr. Maja Ravnik Oblak, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Izr. prof. dr. Milan Skitek, mag. farm., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prim. dr. Zlata Remškar, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Dr. Barbara Skopec, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Karla Rener, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Sebastian Stefanovič, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

VIII

INTERNA MEDICINA

SEZNAM AVTORJEV

Luka Strniša, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Petra Svetina, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Asist. mag. Irena Šarc, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Asist. dr. Lucija Šarc, dr. med., Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prim. mag. Franc Šifrer, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Izr. prof. dr. Matjaž Šinkovec, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Asist. dr. Matevž Škerget, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Asist. dr. Andrej Škoberne, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Sabina Škrgat, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Asist. dr. Alojz Šmid, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prof. dr. Jurij Šorli, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Jure Šorli, dr. med., Bolnišnica Topolšica Prof. dr. Borut Štabuc, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prof. dr. Dušan Štajer, dr. med., Klinični oddelek za intenzivno interno medicino, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Prim. prof. dr. Stanislav Šuškovič, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Tinka Švec, mag. lab. biomed., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. dr. Špela Tadel Kocijančič, dr. med., Klinični oddelek za intenzivno interno medicino, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Bojan Tepeš, dr. med., Abakus Medico, d. o. o., Rogaška Slatina Biljana Todorova, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za infekcijske bolezni in epidemiologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Dr. Marjeta Tomažič, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Viktorija Tomič, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Izr. prof. dr. Matija Tomšič, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Mag. Matjaž Turel, dr. med., Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Marjana Turk Jerovšek, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. Jure Urbančič, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Monika Štalc, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Izr. prof. dr. Vilma Urbančič Rovan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Mag. Iztok Štotl, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. Barbara Vajdič Trampuž, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Daša Šuput Skvarča, dr. med. Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. dr. Željka Večerić Haler, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

INTERNA MEDICINA

IX

SEZNAM AVTORJEV

Dr. Nina Vene, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Doc. dr. Andrej Zavratnik, dr. med., Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor

Doc. dr. Neli Vintar, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Doc. dr. Mihaela Zidarn, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Prim. prof. dr. Veljko Vlaisavljević, dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor

Kristina Ziherl, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Prim. izr. prof. dr. Gorazd Voga, dr. med., Oddelek za intenzivno interno medicino, Splošna bolnišnica Celje

Izr. prof. dr. Branko Zorn, dr. med., Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Helena Vogel, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Špela Volčanšek, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prim. dr. Matjaž Vrtovec, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Bojan Vrtovec, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prim. Bojan Vujkovac, dr. med., Oddelek za dializo, Splošna bolnišnica Slovenj Gradec Dr. Jelka Zaletel, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Nacionalni inštitut za javno zdravje Doc. dr. Katja Zaletel, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Igor Zupan, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Davorin Zupanc, univ. dipl. biol., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana Izr. prof. dr. Samo Zver, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Dr. Polona Žigon, univ. dipl. mikrobiol., Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Darja Žontar, dipl. inž. kem., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Asist. dr. Ana Župunski Čede, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

RECENZENTI Doc. dr. Dušan Andoljšek, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Doc. dr. Iztok Holc, dr. med., Oddelek za revmatologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor

Prof. dr. Andrej Bren, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Radovan Hojs, dr. med., Oddelek za nefrologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor; Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru

Prof. dr. Peter Černelč, dr. med., Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., Katedra za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani

Prim. doc. dr Irena Grmek Košnik, dr. med., Nacionalni laboratorij za zdravje, okolje in hrano, Kranj

Mag. Mateja Lopuh, dr. med., Center za interdisciplinarno zdravljenje bolečine in paliativno oskrbo, Splošna bolnišnica Jesenice

X

INTERNA MEDICINA

SEZNAM AVTORJEV

Prof. dr. Ema Mušič, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Prof. dr. Artur Pahor, dr. med., Oddelek za revmatologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor Prof. dr. Breda Pečovnik Balon, dr. med., Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru Prof. dr. Matej Podbregar, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Janez Preželj, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Peter Rakovec, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prof. dr. Andreja Sinkovič, dr. med., Oddelek za intenzivno interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor; Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru Izr. prof. dr. Marjeta Terčelj, dr. med., Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana; Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Prim. izr. prof. dr. Gorazd Voga, dr. med., Splošna bolnišnica Celje Doc. dr. Andrej Zavratnik, dr. med., Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor

UREDNIŠKI ODBOR SE ZAHVALJUJE AVTORJEM, KI SO SODELOVALI PRI DOSEDANJIH IZDAJAH KNJIGE Prof. dr. Marija Auersperg, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Mag. Miha Benedik, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prim. mag. Damijan Bergant, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Andrej Bren, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Kristina Cerk Porenta, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Damjan Eržen, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik Doc. dr. Ivan Ferkolj, dr. med.,Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Živa Flisar, univ. dipl. kem., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Barbara Gužič Salobir, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Matjaž Hafner, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Sergej Hojker, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Mojca Jensterle Sever, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. Vladimir Jevtić, dr. med. Prof. dr. Staša Kaplan Pavlovčič, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Peter Kecelj, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Jasmina Gabrijelčič, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Prof. dr. Andreja Kocijančič, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Urša Gantar Rott, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Asist. dr. Borut Kocijančič, dr. med, Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prim. Andrej Guček, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prim. Mojca Kos Golja, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center, Ljubljana

INTERNA MEDICINA

XI

SEZNAM AVTORJEV

Mag. Ljuba Krnjak, univ. dipl. kem., Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Mag. Vladimir Premru, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prim. dr. Dušan Logar, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Janez Preželj, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Prof. dr. Marko Malovrh, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Dr. Tanja Kveder, dipl. inž. kem., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Doc. dr. Marko Medvešček, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Metka Milčinski, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Helena Molnar Novak, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prim. Franc Mrevlje, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Akad. prof. dr. Marko Noč, dr. med., Klinični oddelek za intenzivno interno medicino, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Dražigost Pokorn, dr. med.

Prim. asist. Saša Rainer, dr. med., Splošna bolnišnica Slovenj Gradec Akad. prof. dr. Blaž Rozman, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Nataša Smrekar, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Akad. prof. dr. Franc Strle, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prof. dr. Mišo Šabovič, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Mag. Alenka Šipek Dolničar, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Prim. mag. Srečko Štepec, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Franc Pompe, dr. med., Onkološki inštitut Ljubljana

Prim. Nadja Triller, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik

Prof. dr. Pavel Poredoš, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Dr. Alenka Urbančič, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

XII

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Poglavje 1 SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI (urednik Aleš Blinc) BOLEČINA V PRSIH (Tom Ploj, Aleš Blinc) PALPITACIJE (Tom Ploj) OMOTICA IN SINKOPA (Tom Ploj) INTERMITENTNA KLAVDIKACIJA (Tom Ploj) ŠUM NA SRCU (Tom Ploj) KAŠELJ (Mitja Košnik) IZKAŠLJAJ (Mitja Košnik) HEMOPTIZA IN HEMOPTOA (Mitja Košnik) IZCEDEK IZ NOSU (Mitja Košnik) PISKANJE (Mitja Košnik) DISPNEJA (Mitja Košnik) DISFAGIJA (Sebastian Stefanovič, Borut Štabuc) DISPEPSIJA (Borut Štabuc) BOLEČINA V TREBUHU (Marjana Turk Jerovšek, Borut Štabuc) SLABOST IN BRUHANJE (Sanjo Finderle, Borut Štabuc) KRVAVITEV IZ PREBAVNE CEVI (Sebastian Stefanović, Borut Štabuc) ZLATENICA (Jurij Hanžel, Borut Štabuc) DIAREJA (Tina Kurent, Borut Štabuc) ZAPRTJE (Jan Drnovšek, Borut Štabuc) SPAHOVANJE, NAPENJANJE IN VETROVI (Marjana Turk Jerovšek, Borut Štabuc) FEKALNA INKONTINENCA (Matic Koželj, Borut Štabuc) EDEMI (Jelka Lindič, Jernej Pajek) SPREMEMBE TELESNE TEMPERATURE (Matej Podbregar, Tatjana Lejko Zupanc)

1 2 3 4 4 5 5 6 7 7 7 9 12 15 23 27 31 34 40 42 46 48 51

Hipotermija

52

Povišana telesna temperatura

55

Vročina nejasnega vzroka

56

Hipertermija

59

MOTNJE ZAVESTI (Hugon Možina) BOLEČINA (Neli Vintar, Mateja Lopuh) SEPSA (Dušan Štajer, Matjaž Jereb) ŠOK (Dušan Štajer) MOTNJE V PRESNOVI VODE IN NATRIJA (Damjan Kovač)

59 64 70 73 83

Hiponatriemija (Damjan Kovač)

85

Hipernatriemija (Tomaž Kocjan)

90

MOTNJE V PRESNOVI KALIJA (Tomaž Kocjan) Hiperkaliemija

92



93

Hipokaliemija

MOTNJE V PRESNOVI KALCIJA (Jakob Gubenšek)

95



98

Hipokalciemija

98

Hiperkalciemija

98

MOTNJE V PRESNOVI FOSFATOV (Jakob Gubenšek)

99

Hipofosfatemija

99

Hiperfosfatemija

101

MOTNJE V PRESNOVI MAGNEZIJA (Jakob Gubenšek) Hipomagneziemija Hipermagneziemija

KLINIČNA UPORABA DIURETIKOV (Jernej Pajek) MOTNJE ACIDOBAZIČNEGA RAVNOVESJA INTERNA MEDICINA

102 102 103 104 108

XIII

VSEBINSKO KAZALO

Presnovna acidoza (Jelka Lindič)

108

Presnovna alkaloza (Gregor Mlinšek)

113

Respiracijska acidoza (Matjaž Fležar)

117

Respiracijska alkaloza (Matjaž Fležar)

118

Poglavje 2 BOLEZNI SRCA IN OBTOČIL (urednica Mirta Koželj) ANAMNEZA IN TELESNI PREGLED (Tom Ploj)

119

Anamneza

119

Telesni pregled

120

Arterijski tlak

121

Arterijski pulzi

122

Vratne vene

124

Prsni koš in trebuh

126

Okončine

126

Pregled prekordija

127

Avskultacija

129

RENTGENSKA SLIKA SRCA (Dušan Pavčnik, Ksenija Vidmar Kocijančič) OSNOVE ELEKTROKARDIOGRAFIJE (Dušan Štajer) ULTRAZVOČNA PREISKAVA SRCA (Mirta Koželj) NUKLEARNA KARDIOLOGIJA (Maja Dolenc Novak, Monika Štalc) OBREMENITVENO TESTIRANJE (Katja Ažman Juvan) RADIOLOŠKE PREISKAVE SRCA IN ŽILJA (Pavel Berden)

164

Računalniška tomografija in računalniška tomografska angiografija

164

Slikanje z magnetno resonanco in magnetnoresonančna angiografija

165

135 138 150 156 158

Katetrska angiografija

167

KATETERIZACIJA SRCA (Miha Čerček, Marko Gričar)

169

Merjenje minutnega volumna srca

171

Ocena hemodinamične pomembnosti šantov v srcu

172

Angiografija srca

173

Biopsija endomiokarda

175

SRČNO POPUŠČANJE (Bojan Vrtovec, Gorazd Voga, Igor Zupan)

176

Akutno srčno popuščanje (Gorazd Voga)

176

Pljučni edem

185

Kardiogeni šok

185

Akutno poslabšanje kroničnega srčnega popuščanja

186

Kronično srčno popuščanje (Bojan Vrtovec )

186

Zdravljenje z resinhronizacijskim srčnim spodbujevalnikom (Igor Zupan)

189

Presaditev srca (Bojan Vrtovec)

190

MOTNJE SRČNEGA RITMA (Matjaž Šinkovec, Igor Zupan )

192

Tahiaritmije

195

Atrijske tahiaritmije

XIV

196

Neustrezna sinusna tahikardija

196

Sinoatrijska krožeča (re-entry) tahikardija

196

Žariščna atrijska tahikardija

196

Atrijska tahikardija z blokom

196

Večžariščna (multifokalna) atrijska tahikardija

196

Makrokrožeča (angl. macro re-entry) atrijska tahikardija in atrijska undulacija (preddvorno plapolanje)

196

Atrijska fibrilacija (preddvorno migetanje)

198

Atrijske ekstrasistole

200

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Junkcijske tahikardije Atrioventrikularna nodalna krožeča (re-entry) tahikardija

201 201

Atrioventrikularna krožeča (re-entry) tahikardija z udeležbo akcesorne poti

201

Tahikardije s širokimi kompleksi QRS

202

Prekatne tahiaritmije

202

Prekatna tahikardija

202

Prekatna fibrilacija

204

Prekatne ekstrasistole

204

Prekatne parasistole Bradikardne motnje srčnega ritma

205 206

Bolezen sinusnega vozla

206

Atrioventrikularni blok

207

Kračni blok Zdravljenje motenj srčnega ritma

209 209

Antiaritmiki

209

Srčni spodbujevalniki

210

Elektrokonverzija in defibrilacija

213

Tahikardija, ki jo posreduje srčni spodbujevalnik

215

Aritmološki sindromi in bolezni

216

Gerbec-Morgagni-Adams-Stokesov sindrom

216

Preekscitacijski sindrom

216

Wolff-Parkinson-Whitov sindrom

216

Lown-Ganong-Levinov sindrom

218

Genetski aritmološki sindromi

218

Aritmogena kardiomiopatija (displazija) desnega prekata

218

Sindrom prirojene podaljšane dobe QT

218

Sindrom idiopatske prekatne fibrilacije (sindrom Brugada in idiopatska prekatna fibrilacija)

218

Elektrolitne motnje in aritmije

219

Značilnosti motenj ritma v starosti

219

Digitalisovi glikozidi in aritmije

219

PRIROJENE SRČNE NAPAKE PRI ODRASLIH (Mirta Koželj)

220

Defekt preddvornega pretina tipa sekundum

222

Defekt prekatnega pretina

223

Odprti Botallov vod

223

Koarktacija aorte

224

Fallotova tetralogija

225

Eisenmengerjev sindrom

226

BOLEZNI SRČNIH ZAKLOPK (Mirta Koželj)

227

Stenoza aortne zaklopke

227

Insuficienca aortne zaklopke

229

Stenoza mitralne zaklopke

231

Insuficienca mitralne zaklopke

233

Stenoza trikuspidalne zaklopke

234

Insuficienca trikuspidalne zaklopke

235

Stenoza pulmonalne zaklopke

236

Insuficienca pulmonalne zaklopke

237

Umetne srčne zaklopke

238

NOSEČNOST IN BOLEZNI SRCA (Mirta Koželj) BOLEZNI ENDOKARDA (Mirta Koželj, Tatjana Lejko Zupanc)

239 241

Infekcijski endokarditis

241

Revmatična vročina

248

INTERNA MEDICINA

XV

VSEBINSKO KAZALO

Druge bolezni endokarda

250

ISHEMIČNA SRČNA BOLEZEN (Igor Kranjec)

250

Kronična stabilna angina pektoris (Igor Kranjec)

256

Akutni koronarni sindrom (Peter Radšel)

268

Nenadna srčna smrt (Špela Tadel Kocjančič)

277

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA (Rok Accetto) MIOKARDITIS (Andrej Pernat, Andreja Černe Čerček) KARDIOMIOPATIJE (Mirta Koželj)

282 295 302

Dilatacijska kardiomiopatija

302

Hipertrofična kardiomiopatija

303

Restriktivna kardiomiopatija

305

Aritmogena kardiomiopatija desnega prekata

305

Specifične kardiomiopatije

305

ŠPORTNO SRCE (Katja Ažman Juvan) TUMORJI SRCA (Vojka Gorjup) BOLEZNI PERIKARDA (Simona Kržišnik Zorman)

306 308 310

Perikarditis

311

Perikardni izliv

315

Tamponada srca

315

BOLEZNI AORTE (Dušan Štajer)

317

Ateroskleroza aorte

317

Aortna aterotrombotična bolezen

318

Aortna ateroembolična bolezen

318

Akutna zapora aorte

318

Aortitis

318

Anevrizma aorte

318

Akutni aortni sindrom (ruptura anevrizme aorte, disekcija aorte, krvavitev v steno aorte, razjeda aorte, poškodba aorte)

320

BOLEZNI PERIFERNIH ARTERIJ (Aleš Blinc )

323

Akutna ishemija uda

323

Kronične motnje arterijske prekrvitve udov

326

Periferna arterijska bolezen

326

Holesterolni embolizmi iz aterosklerotičnih leh

333

Thromboangiitis obliterans – Bürgerjeva bolezen

334

Vazospastične bolezni

335

Raynaudov fenomen

335

Livedo retikularis

336

Arteriovenska fistula na udu

BOLEZNI VEN (Nina Vene, Alenka Mavri)

336 337

Venska tromboza

337

Povrhnja venska tromboza

340

Kronično vensko popuščanje

341

PLJUČNA EMBOLIJA (Možina Hugon, Matija Kozak) PROTITROMBOTIČNO ZDRAVLJENJE (Nina Vene, Alenka Mavri) Antiagregacijsko zdravljenje Antikoagulacijsko zdravljenje

XVI

341 347 347 347

Parenteralna antikoagulacijska zdravila

348

Peroralna antikoagulacijska zdravila

348

Protitrombotično zdravljenje pri atrijski fibrilaciji

349

Protitrombotično zdravljenje pri boleznih srčnih zaklopk

350

Protitrombotično zdravljenje pri umetnih srčnih zaklopkah

350

Protitrombotično zdravljenje in paradoksni embolizmi

350

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Vodenje protitrombotičnega zdravljenja v času invazivnih posegov

REHABILITACIJA SRČNIH BOLNIKOV (Borut Jug, Barbara Gužič Salobir)

351 351

Poglavje 3: BOLEZNI DIHAL (urednik Mitja Košnik) ANAMNEZA (Mitja Košnik, Jurij Šorli) TELESNI PREGLED (Mitja Košnik, Jurij Šorli) DIAGNOSTIČNE PREISKAVE PLJUČ

358

Preiskava pljučne funkcije (Matjaž Fležar)

359

357 359

Predoperativna ocena pljučnega bolnika

365

Ocena telesne okvare in sposobnosti za delo

365

Slikovne preiskave organov prsnega koša (Rok Cesar, Igor Požek) Rentgenogram prsnih organov

365 365

Računalniška tomografija

367

Pozitronska emisijska tomografija

368

Magnetna resonanca

368

Scintigrafija

368

Ultrazvok prsnega koša

368

Invazivne preiskave v pulmologiji (Aleš Rozman)

369

Bronhoskopske tehnike

369

Pertorakalne tehnike

371

Plevralne tehnike

372

Kirurške tehnike

374

Citološke in histopatološke preiskave pri pljučnih boleznih (Izidor Kern)

374

Mikrobiološke preiskave dihal (Viktorija Tomič)

376

Preiskave izdihanega zraka (Matjaž Fležar)

378

Imunološki testi (Mitja Košnik)

379

ZDRAVLJENJE Z VDIHANIMI ZDRAVILI (Stanislav Šuškovič) BOLEZNI DIHALNIH POTI

379 381

Bolezni nosu (Mitja Košnik, Jure Urbančič)

382

Bolezni žrela (Mitja Košnik)

383

Bolezni grla (Mitja Košnik)

383

Akutni traheobronhitis (Stanislav Šuškovič)

383

Netumorske zožitve sapnika (Andrej Debeljak)

384

Tujki v spodnjih dihalnih poteh (Andrej Debeljak)

385

Tumorji sapnika (Andrej Debeljak)

385

Kronični bronhitis (Mihaela Zidarn, Stanislav Šuškovič)

387

Kronična obstruktivna pljučna bolezen (Sabina Škrgat, Stanislav Šuškovič)

388

Rehabilitacija kroničnega pljučnega bolnika (Jure Šorli) Poslabšanje kronične obstruktivne pljučne bolezni (Sabina Škrgat, Stanislav Šuškovič) Bronhiektazije (Sabina Škrgat)

397 397 399

Cistična fibroza (Matjaž Fležar)

402

Astma (Sabina Škrgat, Stanislav Šuškovič)

403

Alergijska bronhopulmonalna mikoza (Sabina Škrgat)

412

Eozinofilni bronhitis (Sabina Škrgat)

413

Bronhiolitis (Sabina Škrgat)

414

TUMORJI PLJUČ (Lučka Debevec Kodrič)

415

Pljučni rak

415

Drugi pljučni tumorji

422

Okrogla lezija na pljučih

423

INTERNA MEDICINA

XVII

VSEBINSKO KAZALO

PLJUČNICE (Renato Eržen, Ema Mušič) TUBERKULOZA (Petra Svetina, Mitja Košnik) BOLEZNI, POVZROČENE Z NETUBERKULOZNIMI MIKOBAKTERIJAMI (Petra Svetina) BOLEZNI PLJUČNEGA INTERSTICIJA (Katarina Osolnik, Ema Mušič, Igor Požek, Izidor Kern)

423 435 445 446

Ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis

452

Intersticijske pljučne bolezni zaradi zdravil

454

Bolezni pljučnega intersticija zaradi vdihovanja anorganskega prahu

455

Idiopatska pljučna fibroza

455

Druge bolezni pljučnega intersticija neznanega vzroka

457

Pljučne manifestacije sistemskih bolezni veziva

458

Pljučna histiocitoza Langerhansovih celic

460

Alveolarna proteinoza

460

Alveolarna mikrolitiaza

461

Amiloidoza

461

Limfangioleiomiomatoza

461

Eozinofilni pljučni infiltrati (Mitja Košnik)

461

Sarkoidoza (Katarina Osolnik, Ema Mušič)

463

PLJUČNI KRVNI OBTOK

467

Pljučna hipertenzija in pljučno srce (Barbara Salobir, Robert Marčun)

467

Pljučni vaskulitisi (Ema Mušič)

471

BOLEZNI PLEVRE Plevralni izliv (Aleš Rozman)

473 473

Transudat

476

Eksudat in plevritis

476

Eozinofilni plevritis

478

Hilotoraks in psevdohilotoraks

478

Pnevmotoraks (Franc Šifrer)

478

Plevralni tumorji (Aleš Rozman)

481

Mezoteliom

481

Fibrozni tumorji plevre

482

Sekundarni plevralni malignom

BOLEZNI STENE PRSNEGA KOŠA (Mateja Marc Malovrh)

482 483

Kifoskolioza

483

Pectus excavatum

484

Pectus carinatum

484

Fibrotoraks

484

Tietzejev sindrom

485

Nestabilen prsni koš po poškodbi

485

Torakoplastika

485

Bolezni živčevja in dihalnih mišic

485

Tumorji prsne stene

486

Debelost

486

BOLEZNI MEDIASTINUMA (Mateja Marc Malovrh) Tumorji mediastinuma

487 487

Mediastinitis

489

Pnevmomediastinum

490

POKLICNE BOLEZNI PLJUČ Astma, povezana z delovnim mestom (Mihaela Zidarn, Stanislav Šuškovič)

491 491

Bisinoza (Stanislav Šuškovič)

492

Pljučne bolezni zaradi vdihovanja anorganskih snovi (Zlata Remškar)

493

Pnevmokonioze

XVIII

493

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Azbestna bolezen

494

Učinkovanje nano delcev v pljučih

496

Akutna prizadetost dihalnega sistema zaradi vdihavanja dražečih plinov

BOLEZNI ZARADI MOTENJ URAVNAVE DIHANJA

496 498

Hiperventilacijski sindrom (Matjaž Fležar)

498

Hipoventilacijski sindrom (Irena Šarc)

499

MOTNJE DIHANJA V SPANJU (Kristina Ziherl) DIHALNO POPUŠČANJE (Mitja Košnik, Igor Drinovec) AKUTNI RESPIRATORNI DISTRESNI SINDROM (Franc Šifrer) MEHANIČNA VENTILACIJA (Franc Šifrer) PRESADITEV PLJUČ (Matjaž Turel)

501 506 514 515 518

Poglavje 4 BOLEZNI PREBAVIL (urednik Borut Štabuc) BOLEZNI POŽIRALNIKA ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA (Borut Štabuc) SIMPTOMI BOLEZNI POŽIRALNIKA (Borut Štabuc) DIAGNOSTIČNI TESTI IN PREISKAVE POŽIRALNIKA(Borut Štabuc) GASTROEZOFAGEALNA REFLUKSNA BOLEZEN (Borut Štabuc) BARRETTOV POŽIRALNIK (Nejc Sever) NEREFLUKSNA VNETJA POŽIRALNIKA (Nejc Sever)

521 521 522 522 523 529 530

Eozinofilni ezofagitis

530

Infekcijski ezofagitis

530

Crohnova bolezen požiralnika

532

Bolezen presadka proti gostitelju

532

Z ZDRAVILI POVZROČENE OKVARE POŽIRALNIKA (Mojca Jereb-Pregrad) FUNKCIONALNE MOTNJE POŽIRALNIKA (Saša Markovič)

532 533

Funkcionalna zgaga

533

Funkcionalna zunajsrčna bolečina za prsnico

533

Funkcionalna disfagija

533

Funkcionalni globus

534

MOTILITETNE MOTNJE POŽIRALNIKA (Katja Novak)

534

Ahalazija

535

Chagasova bolezen

536

Psevdoahalazija

536

Hipertenzivne motilitetne motnje

536

Hipomotilitetne motnje

536

DIAFRAGMALNE KILE (Mojca Jereb-Pregrad)

537

Aksialna hiatusna kila (drsna kila, tip I)

537

Paraezofagealna kila (lateralna kila)

538

DIVERTIKLI (Saša Markovič)

538

Zenkerjev divertikel

538

Divertikli srednjega in spodnjega požiralnika

538

POŽIRALNIKOVI OBROČI IN MEMBRANE (Mojca Jereb-Pregrad) KAVSTIČNE POŠKODBE (Mojca Jereb Pregrad) PERFORACIJA POŽIRALNIKA (Mojca Jereb Pregrad) TUMORJI NA POŽIRALNIKU (Borut Štabuc)

538 538 539 539

Benigni tumorji

539

Maligni tumorji

539

BOLEZNI ŽELODCA IN DVANAJSTNIKA INTERNA MEDICINA

541

XIX

VSEBINSKO KAZALO

ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA (Borut Štabuc, Saša Markovič) MOTILITETNE MOTNJE ŽELODCA IN DVANAJSTNIKA (Saša Markovič) GASTROPAREZA (Darko Siuka) DAMPINŠKI SINDROM IN SINDROM POSPEŠENEGA IZPRAZNJEVANJA ŽELODCA (Saša Markovič) GASTRITIS IN GASTROPATIJE (Bojan Tepeš) Akutni gastritis (Bojan Tepeš)

541 544 544 546 546 546

Redkejše oblike akutnega gastritisa

547

Akutna hemoragična in erozivna gastropatija

547

Kronični gastritis

548

Kronični gastritis z intestinalno metaplazijo in atrofijo

548

Kronični gastritis, povzročen z okužbo s Helicobacter pylori

548

Avtoimuni kronični atrofični gastritis

548

Eozinofilni gastritis

549

Granulomatozni gastritis

549

Limfocitni gastritis

549

Kronične gastropatije

549

Kronična kemična gastropatija

549

Refluksni gastritis

550

Hiperplastična gastropatija

550

Portalna hipertenzivna gastropatija

550

DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE OKUŽBE S HELICOBACTER PYLORI (Bojan Tepeš) PEPTIČNA RAZJEDA (Borut Štabuc, Jan Drnovšek)

550 553

Razjeda na dvanajstniku

553

Razjeda na želodcu

555

STRESNE POŠKODBE ŽELODČNE SLUZNICE (Borut Štabuc, Jan Drnovšek) PREPREČEVANJE IN ZDRAVLJENJE NEŽELENIH UČINKOV NESTEROIDNIH PROTIVNETNIH, ANTIAGREGACIJSKIH IN ANTIKOAGULACIJSKIH UČINKOVIN NA PREBAVILA (Borut Štabuc) TUMORJI ŽELODCA (Borut Štabuc)

555 556 559

Benigne neoplazme

559

Polipi v želodcu

559

Submukozne lezije želodca (leiomiomi, želodčni gastrointestinalni stromalni tumorji in sarkomi, pankreasne heterotopije) Maligni tumorji želodca

559 560

BOLEZNI TANKEGA ČREVESA ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA TANKEGA ČREVESA (Saša Markovič) FUNKCIJE TANKEGA ČREVESA (Saša Markovič, Borut Štabuc) MALABSORPCIJA IN MALNUTRICIJA (Saša Markovič, Rado Janša) Intoleranca sladkorjev

562 562 564 567 572

Laktozna intoleranca

572

Fruktozna intoleranca

572

Malabsorpcija sorbitola



Sindrom bakterijske razrasti v črevesu (Saša Markovič, Rado Janša)

572 573

Sindrom kratkega črevesa (Rado Janša, Jurij Hanžel)

573

Radiacijski enterokolitis (David Drobne, Matic Koželj)

574

Whipplova bolezen (Rado Janša, Jurij Hanžel)

574

Eozinofilni gastroenteritis (Rado Janša, Jurij Hanžel)

574

Avtoimune enteropatije (Rado Janša, Jurij Hanžel)

575

Kolagenska sprue (Rado Janša, Jurij Hanžel)

575

Z zdravili povzročene enteropatije (Rado Janša, Jurij Hanžel)

575

Primarna intestinalna limfangiektazija (Rado Janša, Jurij Hanžel)

575

Malabsorpcijski sindrom v sklopu drugih bolezni (Rado Janša, Jurij Hanžel)

575

XX

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Celiakija (glutenska enteropatija) (Rado Janša)

576

KRONIČNA VNETNA ČREVESNA BOLEZEN – ULCEROZNI KOLITIS IN CROHNOVA BOLEZEN (David Drobne, Jan Drnovšek)

579

KOLITIS PRI IMUNSKI POMANJKLJIVOSTI (David Drobne, Tina Kurent) MEZENTERIALNA ISHEMIJA – ISHEMIČNA BOLEZEN TANKEGA ČREVESA (Lojze Šmid)

586 589

Akutna mezenterialna ishemija

590

Kronična neokluzivna mezenterialna ishemija

591

Kronična intestinalna psevdoobstrukcija (Saša Markovič)

591

DIVERTIKLI TANKEGA ČREVESA (Matjaž Hafner) TUMORJI NA TANKEM ČREVESU (Borut Štabuc) BOLEZNI DEBELEGA ČREVESA ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA (Saša Markovič, Borut Štabuc) SINDROM RAZDRAŽLJIVEGA ČREVESA (Borut Štabuc, Gašper Boltežar) MIKROSKOPSKI KOLITIS (Gregor Novak, David Drobne) DIVERTIKLI DEBELEGA ČREVESA (Matjaž Hafner) ISHEMIČNI KOLITIS (Lojze Šmid) AKUTNA PSEVDOOBSTRUKCIJA KOLONA (OGILVIEJEV SINDROM) (Lojze Šmid) KOLOREKTALNI RAK (Borut Štabuc) Sindromi družinskega kolorektalnega raka (Borut Štabuc)

POLIPI KOLONA (Borut Štabuc Gašper Boltežar)

592 592 593 593 594 596 598 599 600 600 606 607

Adenomi

607

Hiperplastični polipi

608

Juvenilni polipi (hamartomi)

608

Vnetni polipi

608

Polipoze kolona

608

BOLEZNI TREBUŠNE SLINAVKE ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA (Borut Štabuc) RAZVOJNE ANOMALIJE (Saša Markovič) AKUTNI PANKREATITIS (Borut Štabuc, Sanjo Finderle) KRONIČNI PANKREATITIS (Luka Strniša) AVTOIMUNI PANKREATITIS (Luka Strniša) DEDNI (HEREDITARNI) PANKREATITIS (Luka Strniša) RAK NA TREBUŠNI SLINAVKI (Borut Štabuc) NEVROENDOKRINI TUMORJI PANKREASA BOLEZNI JETER ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA (Saša Markovič, Borut Štabuc) SIMPTOMI IN ZNAKI (Borut Štabuc, Saša Markovič) PREISKOVALNE METODE (Borut Štabuc, Saša Markovič) PRISTOP K BOLNIKU S PATOLOŠKIMI JETRNIMI TESTI (Borut Štabuc, Marjana Turk Jerovšek) HIPERBILIRUBINEMIJE (Saša Markovič, Borut Štabuc)

611 611 611 612 616 621 622 622 624 624 624 626 627 631 634

Dedne hiperbilirubinemije

634

Sindrom Crigler-Najjar Tipa I

634

Sindrom Crigler-Najjar Tipa II

634

Gilbertov Sindrom

635

Dubin-Johnsonov Sindrom

635

Rotorjev Sindrom

635

Poporodna zlatenica

635

Holestaza

635

VIRUSNI HEPATITISI (Katja Novak)

636

Hepatitisa A in E

636

Hepatitis B

637

INTERNA MEDICINA

XXI

VSEBINSKO KAZALO

Hepatitis D

640

Hepatitis C

641

AVTOIMUNSKI HEPATITIS (David Drobne, Jurij Hanžel) AKUTNA JETRNA ODPOVED (Marija Ribnikar, Aleksandar Gavrić) ALKOHOLNA JETRNA BOLEZEN (Katja Novak) JETRNA CIROZA (Borut Štabuc, Jan Drnovšek)

642 644 646 648

Ascites pri jetrni cirozi

651

Spontani bakterijski peritonitis

653

Portalna hipertenzija

654

Hepatična encefalopatija

656

Hepatorenalni sindrom

659

Prizadetost pljuč pri jetrni cirozi

660

Hepatopulmonarni sindrom

660

Portopulmonalna hipertenzija

660

Hepatični fluidotoraks

660

Motnje v nastajanju in strjevanju krvi

660

Nevrološka simptomatika

661

Sladkorna bolezen

661

Cirotična kadiomiopatija

661

Bakterijske okužbe

662

Endokrinološke motnje

662

PRIMARNI BILIARNI HOLANGITIS (Lojze Šmid) JETRNE BOLEZNI, POVZROČENE S ČEZMERNIM KOPIČENJEM ŽELEZA (Saša Markovič) Hereditarna hemokromatoza (Marija Ribnikar, Marjana Turk-Jerovšek)

662 664 664

Nehemokromatotične genetske bolezni zaradi preobremenitve z železom (Marija Ribnikar, Marjana Turk Jerovšek) 667 Feoportinska bolezen tipa A

667

Hereditarna a(hipo)ceruloplazmija

667

Hereditarna a(hipo)transferinemija

667

Bolezni zaradi sekundarnega čezmernega kopičenja železa (Marija Ribnikar, Marjana Turk Jerovšek)

POMANJKANJE ALFA-1-ANTITRIPSINA (Marija Ribnikar, Marjana Turk-Jerovšek) WILSONOVA BOLEZEN (Marija Ribnikar, Marjana Turk-Jerovšek) NEALKOHOLNA ZAMAŠČENOST JETER (Katja Novak) JETERNE BOLEZNI V NOSEČNOSTI (Borut Štabuc, Aleksandar Gavrić) Fiziološke spremembe jetrne funkcije v nosečnosti

667 667 668 671 673 673

Slabost in jutranje bruhanje

673

Akutni virusni hepatitis

674

Akutni hepatitis zaradi okužbe z virusom herpesa simpleksa

675

Intrahepatalna holestaza nosečnosti

675

Preeklampsija in eklampsija

676

Sindrom HELLP

677

Raztrganina, hematom in infarkt jeter

678

Akutna steatoza v nosečnosti

678

Kronične jetrne bolezni in portalna hipertenzija v nosečnosti

679

Z ZDRAVILI POVZROČENE JETRNE OKVARE (Borut Štabuc) JETRNE BOLEZNI IN ZDRAVILA (Saša Markovič) ŽILNE BOLEZNI JETER (Katja Novak, Jan Drnovšek)

680 684 684

Sindrom Budd-Chiari

685

Sindrom obstrukcije jetrnih sinusoidov ali venookluzivna bolezen

686

Tromboza vene porte

687

Jetrna pelioza

687

Idiopatska necirotična portalna hipertenzija

687

XXII

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

PRESADITEV JETER (Marija Ribnikar) JETERNI TUMORJI (Borut Štabuc)

687 690

Jetrni incidentalomi

690

Benigni jetrni tumorji

691

Hemangiom

691

Fokalna nodularna hiperplazija

692

Jetrni adenom

692

Adenom žolčnih vodov

692

Biliarni hamartom (von Meyenburgov kompleks)

692

Lipomatozni tumorji

692

Cistične lezije jeter

693

Maligni jetrni tumorji

693

Primarni hepatocelularni karcinom

694

Fibrolamelarni jetrni karcinom

696

Hepatoblastom

696

Maligni mezenhimski jetrni tumorji

696

Kaposijev sarkom

697

Primarni jetrni limfom

697

Metastatični jetrni tumorji

697

BOLEZNI ŽOLČNIKA IN ŽOLČNIH VODOV (Samo Plut, Aleksandar Gavrić, Saša Markovič) ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA FUNKCIONALNA BOLEZEN ŽOLČNIKA IN ŽOLČNIH VODOV

697 697 698

Diskinezija žolčnika

699

Diskinezija Oddijevega sfinktra

699

PRIROJENE ANOMALIJE ŽOLČNIKA IN ŽOLČEVODA ŽOLČNI KAMNI

699 699

Kamni v žolčniku (holecistolitiaza)

700

Kamni v žolčevodu (holedoholitiaza)

701

POLIPI ŽOLČNIKA AKUTNI HOLECISTITIS KRONIČNI HOLECISTITIS BAKTERIJSKA VNETJA ŽOLČNIH VODOV (HOLANGITIS) SKLEROZIRAJOČI HOLANGITIS

701 702 703 703 704

Primarni sklerozirajoči holangitis

704

Sklerozirajoči holangitis in bolezni pomanjkljive imunosti

706

TUMORJI NA ŽOLČNIKU IN ŽOLČNIH IZVODILIH

706

Benigni tumorji

706

Rak na žolčniku

706

Rak na žolčevodu

707

Poglavje 5: BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI (urednik Tomaž Kocjan) BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ UVOD V ENDOKRINOLOGIJO (Marija Pfeifer, Tomaž Kocjan) HIPOTALAMUS IN HIPOFIZA(Marija Pfeifer)

709 709 714

Hipotalamični sindromi

717

Hipofizni tumorji

718

Akromegalija in gigantizem

724

Prolaktinomi in hiperprolaktinemija

728

Hipopituitarizem

733

INTERNA MEDICINA

XXIII

VSEBINSKO KAZALO

Diabetes insipidus

737

Sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona

739

ŠČITNICA (Simona Gaberšček)

741

Hipertiroza

744

Hipotiroza

745

Diagnostika ščitničnih bolezni (Edvard Pirnat, Davorin Zupanc)

746

Avtoimunske bolezni ščitnice (Katja Zaletel)

749

Bazedovka (Gravesova bolezen)

749

Ščitnična orbitopatija (Polona Jaki Mekjavić)

750

Ščitnična dermopatija (Katja Zaletel)

752

Hashimotov tiroiditis (Katja Zaletel)

752

Tiroiditisi (Katica Bajuk Studen)

753

Subakutni (virusni, De Quervainov, granulomatozni) tiroiditis

754

Akutni infekcijski tiroiditis

754

Riedlov tiroiditis

755

Evtirotična difuzna in nodozna golša (Simona Gaberšček)

755

Motnje delovanja ščitnice zaradi presežka joda (Katja Zaletel)

757

Avtonomno tkivo ščitnice (Edvard Pirnat)

759

Nujna stanja v tirologiji (Katja Zaletel)

761

Hipertirotična kriza

761

Hipotirotična kriza

761

Maligni ščitnični tumorji (Damijan Bergant, Marko Hočevar, Nikola Bešić)

762

NADLEDVIČNI ŽLEZI (Tomaž Kocjan)

769

Odpoved skorje nadledvičnih žlez

770

Odpoved skorje nadledvičnih žlez zaradi kroničnega zdravljenja z glukokortikoidi

772

Odpoved sredice nadledvičnih žlez

773

Cushingov sindrom

773

Primarni aldosteronizem

776

Feokromocitom

779

Kongenitalna adrenalna hiperplazija

781

Naključno odkriti tumorji nadledvičnih žlez

783

Virilizirajoči in feminizirajoči tumorji nadledvičnih žlez

785

POLIGLANDULARNI SINDROMI (Tomaž Kocjan)

786

Multipla endokrina neoplazija

786

Sindrom von Hippel-Lindau

787

Avtoimuni poliglandularni sindromi

788

Ektopični hormonski sindromi

790

GINEKOMASTIJA MODO (Branko Zorn, Veljko Vlaisavljević, Marija Pfeifer)

791 792

Moški hipogonadizem

795

Prirojene oblike primarnega (hipergonadotropnega) hipogonadizma in motnje v diferenciaciji spola

796

Popolni agonadizem (prirojena odsotnost mod)

796

Sindrom 47,XXY (Klinefelterjev sindrom)

797

46,XX moški

797

Noonanov sindrom

797

Pravi hermafroditizem

798

Moški psevdohermafroditizem

798

Pridobljene oblike primarnega (hipergonadotropnega) hipogonadizma Sekundarni (hipogonadotropni) hipogonadizem

799

Pozno nastali hipogonadizem

800

Moška neplodnost

XXIV

799

801

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Hormonsko aktivni tumorji mod

JAJČNIK Amenoreja (Marija Pfeifer)

804 805 808

Hipotalamične amenoreje (Marija Pfeifer)

810

Hipofizne (hipogonadotropne) amenoreje (Marija Pfeifer)

810

Ovarijske amenoreje (Ksenija Geršak)

811

Razvojne nepravilnosti jajčnikov (Ksenija Geršak)

811

Anovulacijska amenoreja

812

Prezgodnja ovarijska insuficienca

812

Periferne amenoreje (Ksenija Geršak)

813

Razvojne nepravilnosti Müllerjevih vodov

813

Pridobljene periferne amenoreje

814

Sindrom policističnih jajčnikov (Marija Pfeifer)

814

Menopavzni prehod in pomenopavza (Ksenija Geršak)

816

Hormonsko aktivni tumorji jajčnika (Ksenija Geršak)

818

Stromalni tumorji jajčnikov

818

Germinativni tumorji jajčnikov

818

ENDOKRINOLOŠKA OBRAVNAVA TRANSSEKSUALNIH OSEB (Katarina Mlekuš Kozamernik) NEVROENDOKRINI TUMORJI (Erika Kovačič Palli, Tomaž Kocjan) Nevroendokrini tumorji prebavil (Erika Kovačič Palli, Tomaž Kocjan)

819 820 820

Hormonsko neaktivni nevroendokrini tumorji prebavil (Erika Kovačič Palli, Tomaž Kocjan)

821

Karcinoidni sindrom (Lojze Šmid, Tomaž Kocjan)

822

Gastrinom ali Zollinger-Ellisonov sindrom (Lojze Šmid)

823

Insulinom (Nadan Gregorič)

824

Glukagonom (Nadan Gregorič, Lojze Šmid)

825

Vipom (Nadan Gregorič, Lojze Šmid)

826

Somatostatinom (Nadan Gregorič, Lojze Šmid)

826

Pankreatični polipeptidomi (Nadan Gregorič, Lojze Šmid)

826

MOTNJE PRESNOVE KALCIJA IN KOSTNE BOLEZNI (Tomaž Kocjan) DIAGNOSTIČNE METODE

826 832

Laboratorijske preiskave

832

Slikovna diagnostika

832

Kostna biopsija

BOLEZNI S HIPERKALCEMIJO

833 834

Primarni hiperparatiroidizem

835

Sekundarni in terciarni hiperparatiroidizem (Jakob Gubenšek)

838

Družinska hipokalciurična hiperkalcemija (Tomaž Kocjan)

839

Zdravljenje z litijem

839

Hiperkalcemija pri malignih boleznih

839

Zastrupitev z vitaminom D

839

Sarkoidoza in druge granulomatoze

839

Hipertiroza

839

Imobilizacija

839

Zdravljenje s tiazidi

839

Zastrupitev z vitaminom A

840

Addisonova bolezen

840

Feokromocitom

840

Okužba s HIV

840

BOLEZNI S HIPOKALCEMIJO

840

Hipoparatiroidizem

841

Psevdohipoparatiroidizem

842

INTERNA MEDICINA

XXV

VSEBINSKO KAZALO

KOSTNE BOLEZNI

842

Osteoporoza

842

Osteomalacija

853

Pagetova bolezen

855

Osteogenesis imperfekta (sindrom krhkih kosti)

857

Marfanov sindrom

858

Ehlers-Danlosov sindrom

858

Hipofosfatazija

858

Fibrozna displazija

859

Osteopetroza

859

Camurati-Engelmannova bolezen

859

Progresivna osificirajoča fibrodisplazija

859

Poglavje 6: BOLEZNI PRESNOVE (urednica Vilma Urbančič Rovan) DEBELOST IN METABOLIČNI SINDROM (Iztok Štotl, Marija Pfeifer) SLADKORNA BOLEZEN

861 868

Opredelitev, diagnoza, patogeneza, klinična slika (Draženka Pongrac Barlovič, Maja Ravnik Oblak)

868

Kronični zapleti (Vilma Urbančič Rovan)

877

Diabetična ledvična bolezen (Jelka Zaletel)

878

Diabetična retinopatija (Jelka Zaletel, Mojca Globočnik Petrovič)

879

Diabetična nevropatija (Simona Ferjan)

881

Makrovaskularni zapleti (Simona Ferjan)

883

Diabetična noga (Vilma Urbančič Rovan)

884

Preprečevanje kroničnih zapletov (Draženka Pongrac Barlovič)

886

Zdravljenje

887

Nefarmakološko zdravljenje (Aleš Skvarča, Špela Volčanšek)

887

Farmakološko zdravljenje (Andrej Janež)

888

Tehnični pripomočki (Aleš Skvarča)

898

Samovodenje (Aleš Skvarča)

898

Akutni zapleti (Nadan Gregorič, Vilma Urbančič Rovan)

899

Diabetična ketoacidoza in diabetični aketotični hiperosmolarni sindrom

899

Poslabšanje sladkorne bolezni ob akutni hudi bolezni in stresna hiperglikemija

902

Sladkorna bolezen in nosečnost (Marjeta Tomažič)

903

Sladkorna bolezen in pridružene bolezni

906

Sladkorna bolezen in arterijska hipertenzija (Jelka Zaletel)

906

Sladkorna bolezen in dislipidemija (Andrej Zavratnik)

906

Sladkorna bolezen in debelost (Iztok Štotl)

908

Steroidna sladkorna bolezen (Matjaž Vrtovec)

909

Sladkorna bolezen v posebnih okoliščinah (Matjaž Vrtovec)

911

Sladkorna bolezen in operacija

912

Sladkorna bolezen In podaljšana teščost

913

Sladkorna bolezen na potovanju in počitnicah

914

Sladkorna bolezen in vožnja avtomobila

914

Posttransplantacijska sladkorna bolezen (Draženka Pongrac Barlovič)

914

HIPOGLIKEMIJA (Andrej Zavratnik)

915

Hipoglikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo

918

Hipoglikemije pri osebah brez sladkorne bolezni

918

XXVI

Hipoglikemije pri bolnikih s spremljajočimi boleznimi ali bolnikih, zdravljenih z zdravili

918

Hipoglikemije pri navidezno zdravih osebah

919

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Postprandialne (reaktivne) hipoglikemije

MOTNJE V PRESNOVI PORFIRINOV (Marjeta Tomažič) Akutne porfirije

920 921 922

Akutna intermitetna porfirija

922

Porfirija variegata

924

Porfirija zaradi pomanjkanja 5-amino-levulonat dehidrataze

924

Neakutne hepatične porfirije

924

Porfirija kutanea tarda

924

Eritropoetične porfirije

925

Kongenitalna koproporfirija

925

Eritropoetična protoporfirija

925

Druge bolezni, povezane z motnjo v presnovi porfirinov

925

Zastrupitev s svincem

925

Kronični alkoholizem

925

Hereditarna tirozinemija

926

MOTNJE V PRESNOVI MAŠČOB (Zlatko Fras)

926

Maščobe v krvi – struktura in vloga plazemskih lipoproteinov

926

Lipoproteini in njihova vpletenost v mehanizme aterogeneze in napredovanja aterotrombotične bolezni

933

Diagnostika dislipidemij

934

Sekundarne dislipidemije

934

Izbrane primarne dislipidemije

934

Družinska hiperholesterolemija

935

Poligenska hiperholesterolemija

937

Družinska kombinirana hiperlipidemija

937

Hipertrigliceridemija

937

Klinična obravnava bolnikov z zvišanimi vrednostmi holesterola LDL

937

Obravnava bolnikov z zvišanimi vrednostmi trigliceridov in/ali znižanimi vrednostmi HDL

940

Zdravila za zdravljenje dislipidemij

940

Hipoholesterolemija

945

Poglavje 7: BOLEZNI SEČIL (urednika Jadranka Buturović Ponikvar, Jakob Gubenšek) ANAMNEZA IN PREGLED BOLNIKA Z LEDVIČNO BOLEZNIJO (Andrej Škoberne) LABORATORIJSKE, SLIKOVNE IN FUNKCIJSKE PREISKAVE

947 951

Ocenjevanje ledvičnega delovanja (Andrej Škoberne, Jelka Lindič)

951

Laboratorijska analiza urina (Jelka Lindič, Andrej Škoberne)

956

Slikovne preiskave ledvic (Jadranka Buturović Ponikvar)

962

Ledvična biopsija (Jadranka Buturović Ponikvar)

966

Patohistološka analiza ledvične biopsije (Nika Kojc)

968

KLINIČNA PREDSTAVITEV GLOMERULNIH BOLEZNI (Vanja Peršič, Barbara Vajdič Trampuž)

971

Brezsimptomne spremembe v urinu

972

Akutni nefritični sindrom (akutni glomerulonefritis)

974

Sindrom hitro napredujočega glomerulonefritisa

974

Kronični nefritični sindrom (kronični glomerulonefritis)

976

Nefrotski sindrom (Ana Župunski Čede, Radoslav Kveder)

976

GLOMERULNE BOLEZNI

981

IgA-nefropatija (Jelka Lindič)

981

Glomerulonefritis z minimalnimi glomerulnimi spremembami (Špela Borštnar)

984

Fokalna segmentna glomeruloskleroza (Željka Večerić-Haler)

985

Membranska nefropatija (Andreja Aleš Rigler, Radoslav Kveder)

987

INTERNA MEDICINA

XXVII

VSEBINSKO KAZALO

Membranoproliferacijski glomerulonefritis (Nuša Avguštin, Radoslav Kveder)

991

Poinfekcijski glomerulonefritis (Damjan Kovač)

993

Glomerulonefritisi, povezani z virusno okužbo in neoplazmami (Špela Borštnar)

995

TUBULO-INTERSTICIJSKE BOLEZNI (Miha Arnol)

997

Akutni intersticijski nefritis

997

Kronične tubulointersticijske bolezni ledvic

1000

Analgetična nefropatija

1002

Balkanska (endemska) nefropatija

1004

Kronična nefrotoksičnost inhibitorjev kalcinevrina

1004

Tubulointersticijski nefritis pri primarnih glomerulnih in žilnih boleznih ledvic

1005

Tubulointersticijski nefritis pri sistemskih in imunskih boleznih s prizadetostjo ledvic

1005

PRIZADETOST LEDVIC PRI SISTEMSKIH BOLEZNIH

1005

S protitelesi proti glomerulni bazalni membrani povzročena bolezen (Miha Arnol)

1005

Amiloidoza in druge bolezni odlaganja (Andreja Aleš Rigler, Radoslav Kveder)

1007

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA IN ŽILNE BOLEZNI

1010

Ledvice in uravnavanje krvnega tlaka (Andreja Marn Pernat)

1010

Arterijska hipertenzija pri parenhimski ledvični bolezni (Andreja Marn Pernat)

1010

Arterijska hipertenzija pri končni ledvični odpovedi (Andreja Marn Pernat)

1012

Arterijska hipertenzija pri bolnikih s presajeno ledvico (Andreja Marn Pernat)

1014

Hipertenzijska nefroskleroza (Željka Večerić-Haler)

1014

Maligna hipertenzija (Željka Večerić-Haler)

1015

Renovaskularna hipertenzija (Damjan Kovač)

1017

Ateroembolična ledvična bolezen (Andreja Aleš Rigler)

1021

DEDNE IN CISTIČNE BOLEZNI LEDVIC (Andreja Marn Pernat)

1023

Policistična bolezen ledvic

1024

Avtosomno dominantna policistična bolezen ledvic

1024

Avtosomno recesivna policistična bolezen ledvic

1026

Druge cistične bolezni ledvic

1026

Medularne cistične bolezni ledvic

1026

Medularno gobasta ledvica

1027

Enostranska multicistična ledvična bolezen

1027

Ciste v sklopu sistemskih sindromov

1028

Enostavne ciste ledvic

1028

Pridobljena cistična bolezen ledvic

1028

Alportov sindrom (Željka Večerić-Haler)

1029

Fabryjeva bolezen (Bojan Vujkovac)

1030

BAKTERIJSKE OKUŽBE SEČIL (Jelka Lindič) KAMNI V SEČILIH (Andrej Škoberne) AKUTNA OKVARA LEDVIC (Rafael Ponikvar)

1032 1040 1044

Kontrastna okvara ledvic (Miha Arnol)

1050

KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN (Sebastjan Bevc)

1052

Uremični Sindrom (Jernej Pajek)

1055

Anemija in drugi hematološki problemi pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (Jakob Gubenšek)

1056

Mineralno-kostna bolezen pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (Jakob Gubenšek)

1058

Prizadetost srca in žilja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (Jernej Pajek)

1063

NADOMESTNO ZDRAVLJENJE KONČNE ODPOVEDI LEDVIC (Jakob Gubenšek, Jadranka Buturović Ponikvar) 1066 Priprava bolnika na nadomestno zdravljenje (Jernej Pajek)

1066

Presaditev ledvice (Miha Arnol, Aljoša Kandus)

1068

Peritonealna dializa (Robert Ekart)

1076

Hemodializa (Jakob Gubenšek, Jadranka Buturović Ponikvar)

1081

ZDRAVLJENJE S TERAPEVTSKO AFEREZO (Jakob Gubenšek, Rafael Ponikvar)

XXVIII

1086

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

POSEBNOSTI LEDVIČNIH BOLEZNI V STAROSTI (Nuša Avguštin, Jelka Lindič) POMEN TELESNE DEJAVNOSTI PRI LEDVIČNIH BOLNIKIH (Bojan Knap) ZDRAVILA IN LEDVICE (Ana Župunski Čede, Miha Benedik)

1088 1091 1092

Osnove spremenjene farmakokinetike zdravil pri zmanjšanem ledvičnem delovanju

1092

Pristop k predpisovanju zdravil pri kronični ledvični bolezni

1094

Dializa in odstranjevanje zdravil

1095

Ledvice in uporaba nesteroidnih antirevmatikov

1096

Poglavje 8: BOLEZNI KRVI IN KRVOTVORNIH ORGANOV (urednik Samo Zver) KRVNE CELICE

1099

Kostni mozeg in matične krvne celice (Jože Pretnar, Helena Podgornik)

1099

Celice rdeče vrste (Uroš Mlakar, Helena Podgornik)

1100

Celice bele vrste (Peter Černelč, Helena Podgornik)

1103

Celice granulocitne vrste

1103

Celice limfocitne vrste

1104

Celice monocitno-histiocitne vrste in vranica (Jože Pretnar, Helena Podgornik)

1105

Megakariociti in trombociti (Dušan Andoljšek, Helena Podgornik)

1106

LABORATORIJSKE PREISKAVE V KLINIČNI HEMATOLOGIJI

1107

Krvna slika (Jože Pretnar, Darja Žontar, Helena Podgornik, Tadej Pajič, Marjana Glaser)

1107

Hitrost sedimentacije eritrocitov

1112

Coombsov preizkus

1112

Preiskava kostnega mozga

1112

Citokemične preiskave

1113

Določanje celičnih označevalcev

1113

Genetske preiskave

1114

Katere laboratorijske preiskave je treba izbrati pri različnih krvnih boleznih

1117

BOLEZNI KRVOTVORNIH MATIČNIH CELIC (Jože Pretnar)

1118

Aplastična anemija

1118

Čista aplastična anemija

1120

Prirojene diseritropoetične anemije

1121

BOLEZNI CELIC RDEČE VRSTE

1121

Anemija zaradi pomanjkanja železa (Mojca Modic, Irena Preložnik Zupan)

1123

Sideroblastne anemije (Mojca Modic)

1128

Megaloblastne anemije (Uroš Mlakar)

1129

Anemija vnetja (Zlatko Roškar, Uroš Mlakar)

1134

Anemija v nosečnosti (Matevž Škerget, Uroš Mlakar)

1136

Mieloftizična anemija (Zlatko Roškar, Uroš Mlakar)

1136

Hemolitične anemije

1136

Avtoimunska hemolitična anemija s toplimi protitelesi (Uroš Mlakar)

1138

Avtoimunska hemolitična anemija s hladnimi protitelesi (Uroš Mlakar)

1139

Imunske in avtoimunske hemolitične anemije zaradi zdravil (Uroš Mlakar)

1140

Hemolitična anemija zaradi mehanične okvare eritrocitov (Uroš Mlakar)

1141

Drugi vzroki za hemolitične anemije (Uroš Mlakar)

1142

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (Irena Preložnik Zupan)

1142

Dedna sferocitoza (Uroš Mlakar)

1143

Dedna eliptocitoza (Uroš Mlakar)

1145

Pomanjkljiva aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (Uroš Mlakar)

1145

Pomanjkljiva aktivnost piruvat kinaze (Uroš Mlakar)

1146

Motnje v sintezi globina (BiljanaTodorova, Uroš Mlakar)

1146

INTERNA MEDICINA

XXIX

VSEBINSKO KAZALO

Sindromi talasemij

1146

Hemoglobinopatije

1148

Anemija srpastih celic

1148

Eritrocitoze (Saša Anžej Doma)

1149

BOLEZNI CELIC LEVKOCITNE VRSTE

1150

Spremembe števila levkocitov

1150

Reaktivne spremembe levkocitne krvne slike (Peter Černelč)

1151

Nevtropenije (Karla Rener)

1153

Agranulocitoza (Peter Černelč)

1155

Kronične nevtropenije (Peter Černelč)

1156

Dedne nepravilnosti izgleda jedra citoplazme in funkcije levkocitov (Peter Černelč)

1157

Mieloične novotvorbe

1158

Akutne levkemije (Samo Zver)

1158

Akutna mieloična levkemija

1159

Akutna promielocitna levkemija

1162

Akutna limfatična levkemija

1163

Akutna levkemija nejasne vrste

1165

Mieloične novotvorbe kot pozni zaplet zdravljenja

1166

Posebnosti obravnave hematološkega bolnika v enoti intenzivne terapije (Erik Rupnik, Karla Rener)

1166

Mielodisplastični sindromi (Matjaž Sever)

1167

Mieloproliferativne novotvorbe (Matjaž Sever)

1171

Kronična mieloična levkemija (Karla Rener, Irena Preložnik Zupan)

1171

Prava policitemija (Matjaž Sever)

1176

Primarna mielofibroza (Matjaž Sever)

1177

Esencialna trombocitemija (Matjaž Sever)

1179

Kronična nevtrofilna levkemija (Jože Pretnar)

1180

Kronična eozinofilna levkemija in sorodne bolezni (Matjaž Sever)

1181

Mastocitoze (Matevž Škerget)

1181

Neuvrščena kronična mieloproliferativna novotvorba (Matjaž Sever)

1182

Mielodisplastično–mieloproliferativne novotvorbe (Matjaž Sever)

1182

Kronična mielomonocitna levkemija (Matjaž Sever) Limfatične novotvorbe Ne-Hodgkinove limfatične novotvorbe (Matevž Škerget, Peter Černelč)

1182 1183 1183

Kronična limfocitna levkemija (Matevž Škerget)

1186

Klonska limfocitoza celic B (Matevž Škerget)

1187

Difuzni velikocelični B-limfom (Matevž Škerget)

1187

Folikularni limfom (Matevž Škerget)

1187

Limfom plaščnih celic (Matevž Škerget)

1188

Hodgkinov limfom (Barbara Jezeršek)

1188

Plazmacitne novotvorbe (Samo Zver)

1191

Diseminirani plazmocitom (Samo Zver)

1192

Solitarni plazmocitom (Samo Zver)

1197

Indolentni plazmocitom (Samo Zver)

1198

Osteosklerotični plazmocitom (sindrom POEMS) (Samo Zver)

1198

Plazmocelična levkemija (Samo Zver)

1198

Monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena (Samo Zver)

1198

Monoklonska imunoglobulinemija kliničnega pomena (Samo Zver)

1199

Bolezni zaradi odlaganja monoklonskega imunoglobulina (Samo Zver)

1199

Amiloidoza (Matevž Škerget)

1200

Bolezni celic monocitno-makrofagnega sistema Novotvorbe celic monocitno-makrofagnega sistema (Jože Pretnar, Barbara Skopec)

XXX

1201 1201

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Histiocitoze Langerhansovih celic (histiocitoza X) (Jože Pretnar, Barbara Skopec)

1202

Langerhansova histiocitoza pljuč

1202

Erdheim-Chesterjeva bolezen

1202

Sarkomi histiocitov in dendritičnih celic (Jože Pretnar, Barbara Skopec)

1202

Reaktivne bolezni celic monocitno-makrofagnega sistema – hemofagocitne limfohistiocitoze (Jože Pretnar, Matevž Škerget) Dedne bolezni zaradi encimskih okvar makrofagov – bolezni kopičenja v lizosomih (Samo Zver) Gaucherjeva bolezen (Samo Zver, Enver Melkić)

BOLEZNI VRANICE (Zlatko Roškar, Jože Pretnar) AVTOLOGNA IN ALOGENIČNA PRESADITEV MATIČNIH KRVOTVORNIH CELIC (Samo Zver) HEMOSTAZA

1202 1203 1203 1205 1206 1213

Fiziologija in patofiziologija hemostaze (Dušan Andoljšek, Saša Anžej Doma)

1213

Postopek opredelitve krvavitev (Dušan Andoljšek)

1216

Motnje primarne hemostaze (Irena Preložnik Zupan)

1219

Trombocitopenije (Barbara Skopec) Primarna imunska trombocitopenija

1219 1920

Trombocitopenije zaradi zdravil

1222

S heparinom povzročena trombocitopenija

1223

Trombotične mikroangiopatije (Polona Novak)

1224

Motnje delovanja trombocitov (Barbara Skopec)

1225

Krvavitve zaradi nepravilnosti malih žil in vezivnega tkiva (Barbara Skopec)

1226

Motnje koagulacije krvi Dedne motnje koagulacije krvi

1227 1227

Hemofilija A (Irena Preložnik Zupan)

1227

Hemofilija B (Irena Preložnik Zupan)

1230

Von Willebrandova bolezen (vWb) (Irena Preložnik Zupan, Dušan Andoljšek)

1231

Dedno pomanjkanje aktivnosti koagulacijskih faktorjev I, XIII, II, V, VII, X, XI, XII

1233

Pridobljene motnje koagulacije krvi (Saša Anžej Doma, Irena Preložnik Zupan)

1235

Pomanjkanje vitamina K

1235

Kumarini

1235

Heparin in nizkomolekularni heparini

1236

Krvavitve ob uporabi novih antikoagulantnih zdravil

1236

Motnje v koagulaciji pri boleznih jeter

1236

Motnje v koagulaciji pri amiloidozi

1237

Pridobljeni inhibitorji koagulacije

1237

Diseminirana intravaskularna koagulacija (Karla Rener, Dušan Andoljšek)

1237

Motnje uravnavanja koagulacije krvi (Karla Rener, Dušan Andoljšek)

1239

Motnje fibrinolize (Karla Rener, Dušan Andoljšek)

1241

ZDRAVLJENJE S PRIPRAVKI KRVI (Samo Zver)

1242

Poglavje 9: IMUNSKO POGOJENE BOLEZNI (urednik Mitja Košnik) IMUNSKI SISTEM (Vladimir Kotnik)

1249

Naravna odpornost

1249

Pridobljena odpornost

1251

DIAGNOSTIČNI TESTI V KLINIČNI IMUNOLOGIJI (Vladimir Kotnik , Mitja Košnik) ALERGIJSKE IN DRUGE PREOBČUTLJIVOSTNE BOLEZNI (Ema Mušič, Vladimir Kotnik, Mitja Košnik)

1252 1254

Alergeni (Ema Mušič, Mitja Košnik, Mihaela Zidarn)

1257

Zdravljenje (Mitja Košnik)

1261

Alergijski rinitis (Ema Mušič, Mitja Košnik)

1263

INTERNA MEDICINA

XXXI

VSEBINSKO KAZALO

Alergija in nealergijska preobčutljivost za hrano (Ema Mušič, Mihaela Zidarn)

1266

Atopijski ekcem (Nada Kecelj)

1270

Alergijski kontaktni dermatitis (Nada Kecelj)

1271

Urtikarija in angioedem (Mihaela Zidarn, Mitja Košnik)

1271

Preobčutljivost za zdravila (Mitja Košnik)

1277

Alergija za strupe žuželk (Mitja Košnik)

1279

Anafilaksija (Mitja Košnik)

1281

AVTOIMUNOST (Vladimir Kotnik) IMUNSKE POMANJKLJIVOSTI

1283 1285

Prirojene imunske pomanjkljivosti v odrasli dobi (Peter Kopač, Tadej Avčin)

1285

Sekundarne imunske pomanjkljivosti (Janez Tomažič)

1294

Pričakovane okužbe pri bolnikih s specifičnimi imunskimi motnjami

1294

Pristop k febrilnemu bolniku z znano imunsko motnjo

1296

Diagnostični postopki pri bolniku z imunsko okvaro

1297

Pristop k bolnikom s HIV/aidsom

1299

SPLOŠNI PREVIDNOSTNI UKREPI ZA PREPREČEVANJE PRENOSA OKUŽBE Z VIRUSI, KI SE PRENAŠAJO S KRVJO (Janez Tomažič) ZAŠČITA ZDRAVSTVENIH DELAVCEV PO MOŽNI IZPOSTAVITVI OKUŽBI S HIV (Janez Tomažič)

1300 1300

Poglavje 10: REVMATSKE BOLEZNI (urednika Matija Tomšič, Sonja Praprotnik) ANAMNEZA (Matija Tomšič) TELESNI PREGLED (Matija Tomšič) POGLAVITNI SIMPTOMI IN ZNAKI REVMATSKIH BOLEZNI (Matija Tomšič) DIAGNOSTIČNE PREISKAVE V REVMATOLOGIJI

1303 1304 1305 1309

Določanje najpomembnejših organsko nespecifičnih avtoprotiteles pri vnetnih revmatskih boleznih (Saša Čučnik, Polona Žigon, Tinka Švec, Borut Božič)

1309

Sinovijska tekočina (Boris Lestan)

1314

Ultrazvočna diagnostika revmatskih bolezni (Alojzija Hočevar, Dušan Logar)

1315

Radiološke diagnostične metode (Vladka Salapura, Jelena Markota, Helena Vogel)

REVMATOIDNI ARTRITIS (Sonja Praprotnik) SPONDILOARTRITISI (Alojzija Hočevar, Rok Ješe)

1319 1328 1337

Ankilozirajoči spondilitis

1339

Psoriatični artritis

1342

Reaktivni artritisi

1345

Enteropatični artritis

1347

Whipplova bolezen

1348

OSTEOARTROZA (Martina Plešivčnik Novljan, Žiga Rotar) S KRISTALI POVZROČENI ARTRITISI (Žiga Rotar)

1348 1356

Protin

1356

Bolezen odlaganja kalcijevega pirofosfat dihidrata

1360

Bolezni odlaganja bazičnega kalcijevega fosfata

1361

Sklepno vnetje, sproženo s kristali glukokortikoidnih estrov

1362

ZUNAJSKLEPNI REVMATIZEM (Daša Šuput Skvarča, Jaka Ostrovršnik) Sindrom fibromialgije



OKUŽBE SKLEPOV IN HRBTENICE (Matija Tomšič, Sonja Praprotnik, Monika Krošel)

1362 1362 1364

Bakterijski artritisi

1365

Virusni artritisi

1368

Glivični artritisi

1369

Infekcijski spondilodiscitis

1369

XXXII

INTERNA MEDICINA

VSEBINSKO KAZALO

Tuberkulozni artritis in spondilitis

1370

Lymski artritis

1372

SISTEMSKE VEZIVNOTKIVNE BOLEZNI Sistemski lupus eritematozus in druge oblike lupusnega sindroma (Sonja Praprotnik)

1372 1373

Antifosfolipidni sindrom (Aleš Ambrožič)

1382

Sistemska skleroza (Žiga Rotar, Katja Perdan Pirkmajer)

1386

Sjögrenov sindrom (Alojzija Hočevar, Katja Perdan Pirkmajer)

1392

Vnetne miopatije (Alojzija Hočevar, Monika Krošel)

1396

Neopredeljene oblike sistemskih vezivnotkivnih bolezni in prekrivajoči se sindromi (Sonja Praprotnik)

Z IMUNOGLOBULINOM IgG4 POVEZANA BOLEZEN (Alojzija Hočevar) VASKULITIČNI SINDROMI (Nataša Gašperšič)

1401 1403 1407

Gigantocelični arteritis

1409

Takayasujev arteritis

1409

Nodozni poliarteritis

1410

Kawasakijeva bolezen

1411

Granulomatoza s poliangiitisom

1411

Mikroskopski poliangiitis

1413

Eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom

1413

IgA vaskulitis

1414

Krioglobulinemični vaskulitis

1416

Urtikarialni vaskulitis

1417

Bolezen anti-GBM

1417

Coganov sindrom

1418

Behçetova bolezen

1418

Relapsni polihondritis

1418

Primarni vaskulitis centralnega živčevja

1418

Kožni levkocitoklastični angitis

1418

REVMATIČNA POLIMIALGIJA IN GIGANTOCELIČNI ARTERITIS (Alojzija Hočevar, Rok Ješe)

1419

Poglavje 11: ZASTRUPITVE (urednica Marija Jamšek) TOKSIKOKINETIKA (Martin Možina, Mojca Dobaja ) DIAGNOSTIKA (Miran Brvar, Damjan Grenc)

1426 1430

Anamneza

1430

Klinična slika

1431

Laboratorijske preiskave

1433

NUJNI UKREPI PRI ZASTRUPITVAH (Lucija Šarc, Martin Možina) ANTIDOTI (Marija Jamšek, Miran Brvar, Lucija Šarc, Damjan Grenc, Mojca Dobaja, Martin Možina) ODSTRANJEVANJE STRUPA IZ TELESA (Marija Jamšek, Martin Možina) SNOVI, KI POGOSTEJE POVZROČAJO ZASTRUPITVE

1436

(Miran Brvar, Marija Jamšek, Lucija Šarc, Damjan Grenc, Martin Možina)

1458

1439 1452

Poglavje 12: KLINIČNA PREHRANA (urednik Borut Štabuc) OBRAVNAVA PREHRANSKO OGROŽENIH BOLNIKOV (Borut Štabuc, Tajda Božič) Prepoznava prehransko ogroženih bolnikov

1517 1517

Ocena prehranskega stanja

1517

Nadzor uspešnosti prehranskih ukrepov

1522

BOLEZNI IN KLINIČNA STANJA, POVEZANA S PREHRANJEVANJEM (Tajda Božič, Borut Štabuc) INTERNA MEDICINA

1522

XXXIII

VSEBINSKO KAZALO

Podhranjenost

1523

Anoreksija nervosa

1524

Sarkopenija in krhkost

1527

Sindrom ponovnega hranjenja

1527

Neravnovesja mikrohranil

1529

PREHRANSKA TERAPIJA (Borut Štabuc, Tajda Božič)

1529

Oralni prehranski dodatki

1529

Enteralna prehrana

1529

Parenteralna prehrana

1532

SREDOZEMSKA (MEDITERANSKA) DIETA (Zlatko Fras) PREHRANSKA PODPORA PRI RAZLIČNIH BOLEZNIH IN KLINIČNIH STANJIH

1535 1538

Prehrana pri kronični ledvični bolezni (Bojan Knap)

1538

Prehrana bolnika z rakom (Gašper Boltežar, Borut Štabuc)

1539

Prehrana pri pankreatitisu (Sanela Banović, Borut Štabuc)

1541

Prehrana bolnika s sindromom kratkega črevesa (Živa Mrevlje)

1542

Prehrana bolnika z jetrno boleznijo (Sanela Banović, Borut Štabuc)

1543

Prehrana bolnika s kronično pljučno boleznijo in s srčnim popuščanjem (Živa Mrevlje)

1544

Prehrana kritično bolnega (Nada Rotovnik Kozjek, Živa Mrevlje)

1545

Poglavje 13: PALIATIVNA MEDICINA (urednica Urška Lunder) OPREDELITEV (Urška Lunder, Matjaž Figelj) KDAJ NAJ SE ZAČNE PALIATIVNA OSKRBA POTEK NAJPOGOSTEJŠIH NAPREDOVALIH KRONIČNIH BOLEZNI ZDRAVNIKOVA OCENA PREŽIVETJA KRATEK PREGLED OSNOV LAJŠANJA NAJPOGOSTEJŠIH TELESNIH IN PSIHIČNIH SIMPTOMOV

1549 1549 1550 1550 1551

Bolečina

1551

Dispneja

1552

Slabost in bruhanje

1552

Delirij

1553

KOMUNICIRANJE V PALIATIVNI OSKRBI OCENA POTREB ETIČNE DILEME PROCES UMIRANJA UKREPI, KO NASTOPI SMRT

1553 1554 1554 1557 1557

Poglavje 14: LABORATORIJSKA MEDICINA (urednik Joško Osredkar) POSTAVITEV REFERENČNIH VREDNOSTI (Joško Osredkar) ANALITIČNA IN DIAGNOSTIČNA ZANESLJIVOST LABORATORIJSKIH TESTOV NAPAKE V LABORATORIJSKI MEDICINI DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA BIOKEMIČNE IN HEMATOLOŠKE PARAMETRE LABORATORIJSKI TESTI OB PREISKOVANCU MEDNARODNI SISTEM MERSKIH ENOT SI INSTRUMENTALNE TEHNIKE V BIOMEDICINSKIH LABORATORIJIH (Joško Osredkar, Enver Melkić) PREGLED ORIENTACIJSKIH REFERENČNIH VREDNOSTI HEMATOLOŠKIH IN BIOKEMIJSKIH PREISKAV ZA ODRASLE (Elizabeta Božnar Alič, Živa Flisar, Aleš Jerin, Ljuba Krnjak, Mladen Krsnik,

1564

Marija Prezelj, Alenka Sešek-Briški, Milan Skitek, Alenka France Štiglic)

1568

INTERPRETACIJA LABORATORIJSKIH REZULTATOV (Joško Osredkar)

1568

XXXIV

1559 1559 1562 1562 1564 1564

INTERNA MEDICINA

Aleš Blinc

1

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI takem bolniku je lahko bolezensko spreme­njen, ultrazvočna preiskava srca bo potrdila področne motnje krčenja in tudi ko­

BOLEČINA V PRSIH

ronarografija bo zavajala z bolezenskimi najdbami. Anamne­

Bolečina ali nelagodje v prsih je eden od najpogostejših simp­

za je za opredelitev prsne bolečine ključnega pomena.

tomov, zaradi katerih bolnik pride v internistično ambulan­

Vzroke za prsno bolečino lahko najdemo v prsni steni, prs­

to. Med vzroki so možna povsem nenevarna stanja in sta­

ni votlini ali v trebuhu (tabela 1.1). Naštete bolezni so opi­

nja, ki lahko v nekaj minutah povzročijo smrt bolnika. S sta­

sane v ustreznih poglavjih, tukaj bomo opisali le značilno­

ranjem prebivalstva narašča število bolnikov z več sočasni­

sti simptoma. Bolečino moramo opredeliti:

mi boleznimi, kar še oteži diagnostiko. Kronični srčni bol­

• krajevno: kje boli in kam se bolečina širi,

nik, ki je na primer pred leti že prebolel srčni infarkt, je lah­

• časovno: kdaj (in v kakšnih okoliščinah) je nastala in

ko hud diagnostični problem, ko pride v ambulanto zara­

kako se je razvijala (hitrost nastanka, čas trajanja, spre­

di težav s požiralnikom. Elektrokardiografski posnetek pri

minjanje, ponavljanje),

Tabela 1.1

Značilnosti prsne bolečine različnih vzrokov Krajevna

Časovna

Kvaliteta/ kvantiteta

Vplivi

Spremljajoči simptomi

Angina pektoris

(glej besedilo)

Običajno < 30 minut

Peče, tišči, kot skala na prsih

Poslabša ali sproži napor, mraz; izboljšanje ob počitku in GTN

Včasih simptomi akutnega srčnega popuščanja

Srčni infarkt

Kot AP

Običajno > 30 minut

Kot AP, lahko hujša, da prepreči vso telesno aktivnost

Poslabša ali sproži napor, mraz, GTN ne izboljša

Kot AP, potenje, bruhanje, dispneja

Perikarditis

Za prsnico in proti srčni konici

Ure, dnevi; vmes lahko popušča

Ostra, zbadajoča

Poslabša ali sproži jo kašelj in globok vdih, spreminja se s položajem telesa

Neznačilno

Disekcija aorte

V poteku aorte, pogosto se širi v hrbet in navzdol

Trenutni začetek, brez popuščanja

Trgajoča, parajoča, seli se navzdol po poteku aorte

Neznačilno

Anamnestično arterijska hipertenzija ali bolezen veziva

Pljučna embolija

Neznačilno

Trenutni začetek; minute, ure

Akutno pljučno srce: tiščanje; pljučni infarkt: kot perikarditis

Neznačilno

Nenadna dispneja, tahikardija, omotica ali sinkopa

Legenda: AP – angina pektoris, GTN – gliceril trinitrat.

INTERNA MEDICINA

1

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

• kvalitativno (kakšna je bolečina) in kvantitativno (s kate­

Bolečina ob pljučni emboliji traja od nekaj minut do ne­

ro znano bolečino je primerljiva, koliko bolnika ovira, ali

kaj ur in je verjetno posledica raztezanja pljučne arterije. V

po vizualno analogni skali),

vseh­pogledih je lahko zelo podobna bolečini ob ishemiji sr­

• kaj jo poslabša in kaj izboljša (aktivnosti, okoliščine,

zdra­­vila), • kateri so spremljajoči simptomi.

ca in je od nje ne moremo zanesljivo ločiti. Vodilni simptom pljučne embolije je navadno dispneja, ki pa lahko sprem­lja tudi ishemijo srčne mišice. Več ur ali dni po pljučni emboliji se lahko razvije drugačen – plevritični tip bolečine. Vzrok je

Bolečina ob ishemiji srčne mišice nastane običajno za prsnico

draženje plevre ob pljučnem infarktu, ki lahko nastane kot

ali v levi strani prsnega koša. Praviloma je razširjena na večje

posledica pljučne embolije. Ta bolečina je ostra, zbadajo­

območje, ki ga bolnik ne zna natančno omejiti. Najpogosteje se

ča in značilno odvisna od dihanja, kašljanja in spremembe

širi v levo ramo in levo roko, včasih prav do mezinca. Pogosto

tele­snega položaja, podobno kot pri perikarditisu.

se ishemična srčna bolečina širi v druge smeri: v desno ramo, v epigastrij, v vrat in spodnjo čeljust ali v hrbet med lopatici. Za

Bolečina ob boleznih dihal. Pljučni parenhim in visce­

stabilno obliko angine pektoris je značilno, da jo sproži predvid­

ralna plevra nimata receptorjev za bolečino, zato bolezni

ljiva, vedno podobna stopnja fizične obremenitve (ali psihične­

pljučnega parenhima niso povezane z bolečino. Pri vnetju

ga stresa ali izpostavitve mrazu) in da bolečina po nekaj minu­

rebrne mrene je bolečina ostra, zbadajoča in se okrepi ob

tah mirovanja popusti. Stabilne angine pektoris po lokaciji in

vdihu ali kašlju. Bolnik jo zna dokaj natančno lokalizirati

tipu bolečine ne moremo ločiti od nestabilnih oblik ishemije

in opredeliti. Bolečina, ki izžareva v ramo, je lahko posle­

srčne mišice (akutnega koronarnega sindroma), vendar se bo­

dica prizadetosti trebušne prepone. Bolečino ali tesnobo za

lečina pri nestabilni angini pektoris značilno pojavi med miro­

prsnico bolniki občasno opisujejo pri akutnem traheobron­

vanjem in traja dlje kot pri stabilni angini pektoris. Za srčni in­

hitisu in astmi. Ločevanje te vrste bolečine od tiste pri ishe­

farkt je značilno, da počitek ali uporaba gliceril trinitrata pod

mični bolezni srca je včasih težko, zlasti ker se tudi pri ast­

jezik ne odpravita simptomov. Bolniki so pogosto videti priza­

mi utegne pojaviti ob naporu. Topa bolečina v prsih je bolj

deti, potni, bledi, prestrašeni. Dispneja je lahko ob tem psiho­

značilna za nekatere vrste pljučnega raka.

gena ali pa jo spremljajo tudi objektivni znaki akutnega levo­

Glavna in prva preiskavna metoda pri bolniku z bolečino

stranskega srčnega popuščanja. Pogosto se zgodi, da pri tele­

ali nelagodjem v prsih je elektrokardiogram z 12 odvodi.

snem pregledu bolnika z ishemično srčno bolečino ne najde­

Če z njim ne moremo opredeliti diagnoze, pridejo na ­vrsto

mo bolezenskih znakov. Včasih se prehodno pojavi 4. ton, lah­

labo­ratorijske preiskave krvi, rentgenogram prsnih orga­

ko tudi sistolične pulzacije prekordija v področju bočenja ishe­

nov, ultrazvočna preiskava srca in kasneje po potrebi še

mičnega predela prekatne stene. Najpogostejša vzroka ishemi­

bolj specializirane preiskave.

je srčne mišice sta na­predovala ateroskleroza (stabilna angina pektoris) in nacepljena tromboza koronarnih arterij (nestabil­ na angina pektoris in srčni infarkt). K ishemiji pa lahko pripo­ morejo tudi druge bolezni, ki zmanjšajo dostavo ali povečajo

PALPITACIJE

porabo kisika v srčni mišici, npr. anemija, aortna stenoza, hi­

Palpitacije so neprijetno zaznavanje srčnega utripa. Kadar

pertrofična kardiomiopatija in hipertonično srce.

trajajo težave le trenutek, je vzrok najpogosteje prezgodnji utrip (ekstrasistola). Prezgodnji utrip je zaradi prekratke dia­

Bolečina ob perikarditisu je ostra, zbadajoča. Lahko je

stolne polnitve navadno hemodinamsko šibak in ga ose­be

stalna ali občasna – značilno se spreminja z dihanjem, kaš­

sploh ne zaznajo. Ker pa prezgodnjemu utripu sledi kom­

ljem in telesnim položajem. Ni izrazito odvisna od napora.

penzatorna pavza, je čas diastolne polnitve do naslednje­

Najdba tritaktnega šuma – perikardnega trenja – pri teles­

ga utripa podaljšan in utrip je znatno močnejši, kar bolni­

nem pregledu takega bolnika je zelo specifična (patogno­

ki jasno občutijo. Ekstrasistole imajo mnogi zdravi ljudje;

monična), a ni senzitivna (pogosta).

srčna bolezen je bolj verjetna, če se palpitacije pojavljajo pogosto in se stopnjujejo ob telesni aktivnosti. Srčni utrip

Bolečina ob disekciji aorte nastane – za razliko od prejšnjih

lahko bolnik čuti kot dolgotrajnejše razbijanje, prehitro

dveh – nenadoma in v polni moči. Bolnik zna včasih natanč­

utripanje, drgetanje v prsih. Včasih zaznava dodatne utri­

no opredeliti, kdaj je nastala bolečina, in s prstom pokazati

pe ali pavze. Postopen nastanek oz. stopnjevanje palpita­

na mesto nastanka. Bolečina se pogosto širi nazaj v hrbet in

cij sta bolj značilna za sinusno tahikardijo; razbijanje srca,

navzdol v trebuh – ob poteku aorte. Najd­be telesnega pregle­

ki začne in preneha nenadoma, pa je največkrat posledica

da so lahko zelo raznolike – glede na veje aorte, v katerih je

paroksizmalnih tahikardij. Utrip je ob tem lahko ritmičen

moten pretok krvi (glej poglavje o boleznih aorte).

(kot npr. pri paroksizmalni nadprekatni tahikardiji ali pri

2

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.2

Anamnestični podatki in njihova povezava z mehanizmom kratkotrajne izgube zavesti

Okoliščine dogodka

Mehanizem

• Ob naporu

Obstrukcija pretoka krvi

• Ob čustvenem stresu

Vazovagalni, hiperventilacija

• Ob premikanju glave ali pritisku na vrat

Preobčutljivost karotidnega sinusa

• Ob obremenitvi zgornje okončine

Sindrom kradeža arterije subklavije

• Ob vstajanju

Ortostatična hipotenzija

• Ob dolgem stanju

Vazovagalni

• Po zaužitju zdravil

Ortostatična hipotenzija, hipoglikemija

Hitrost nastanka • Nenaden

Motnja ritma, nevrološki, ortostatična hipotenzija, pljučna embolija

• Hiter

Vazovagalni, nevrološki (z avro)

• Postopen

Hiperventilacija, hipoglikemija

Hitrost izzvenevanja težav po napadu • Hitro

Hemodinamični

• Počasi

Nevrološki

Spremljajoči simptomi/znaki • Inkontinenca, ugriz v jezik

Nevrološki

• Bradikardija ob začetku, dispneja in tahikardija po vrnitvi zavesti

Pljučna embolija

undulaciji preddvorov) ali popolnoma neritmičen (in spre­ menljiv po moči), kar običajno pomeni fibrilacijo preddvo­

OMOTICA IN SINKOPA

rov. V pomoč pri diagnozi je, če bolnik s trkanjem po mizi

Sinkopa je kratkotrajna izguba zavesti zaradi akutno zmanj­

prikaže, kako mu utripa srce med napadom.

šanega pretoka krvi v možganih. Nastane lahko nenadoma

Spremljajoči simptomi, ki so povezani z večjo verjetnostjo za

ali po prodromalnih simptomih (omotica, vrtoglavica, mot­

srčno bolezen, so stenokardija, dispneja in vrtoglavica ali ce­

nje vida, oblivanje vročine, potenje, navzea).

lo izguba zavesti. Ti simptomi so pogosto povezani s parok­

Poleg hemodinamičnih motenj lahko kratkotrajne izgube

sizmom prekatne tahikardije. Motnje zavesti lahko nastane­

zavesti nastanejo tudi zaradi nevroloških ali presnovnih

jo tudi ob prepočasnem srčnem utripu, zlasti ob bloku pred­

mo­tenj. Opredelitev je velikokrat trd diferencialnodiagnos­

dvornoprekatnega prevajanja visoke stopnje.

tični oreh in zahteva podrobno avto- in heteroanamnezo

Občutek močnejšega, hitrega utripa po večji telesni aktivnos­

(tabela 1.2).

ti je fiziološki, ob manjšem naporu ali med mirovanjem pa je

Upoštevati moramo tudi, da se prvotni mehanizem izgu­

lahko spremljajoči znak anemije, hipertiroze, hipoglikemije,

be zavesti lahko zamaskira. Pri bolniku z možgansko ka­

povečane telesne temperature ali anksioz­nosti.

pjo lahko sekundarno pride do motnje srčnega ritma (npr.

Pogosto se zgodi, da v času pregleda bolnik nima težav.

prekatna tahikardija vrste torsade de pointes); pri bolniku

Ključna je natančna anamneza, s katero opredelimo simptom

z epileptičnim napadom lahko nastane asistolija; pri bolni­

po podobnih kriterijih, kot je opisano pri poglavju o bolečini

ku z več kot 20 sekund trajajočo prekinitvijo prekrvitve mo­

v prsih. Vprašati moramo o preostalih boleznih, jemanju

žganov lahko pride ob sinkopi do krčev kot pri epileptične­

zdravil, uživanju drog. Pomembna je družinska anamneza

mu napadu, pa tudi do inkontinence. Če za nekajminutno

o aritmijah, sinkopah in nenadni srčni smrti. Opravimo tudi

izgubo zavesti ne najdemo drugega vzroka, je treba vztraj­

telesni pregled in posnamemo elektrokar­diogram z 12 odvo­

no iskati v smeri tahikardne ali bradikardne motnje srčne­

di. Na podlagi teh podatkov presodimo, ali potrebuje bolnik

ga ritma. Take nezavesti imenujemo Gerbezius-Morgagni­

sprejem v bolnišnico ali je dodatne preiskave mogoče opraviti

-Adams-Stokesov sindrom (GMAS). Še posebno verjeten je,

ambulantno. V poštev prideta predvsem snemanje 24-urnega

kadar se sinkopa pojavi v sedečem ali ležečem položaju, ne

elektrokardiograma (Holterjeva monitorizacija) in daljši nad­

da bi se bolnik premikal. Nezavesti zaradi hemodinamične

zor elektrokardiograma, bodisi s snemanjem, ki ga vključi

motnje ne morejo biti dolge – če bolniku ne pomagamo, se

bolnik ob simptomih, bodisi s teleelektrokardiografijo.

bo po največ 10 minutah spontano ovedel ali pa bo umrl.

INTERNA MEDICINA

3

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

INTERMITENTNA KLAVDIKACIJA

S1

S2

A

Intermitentna klavdikacija je simptom, ki ga označuje nela­ godje, nato stopnjujoča se bolečina in nazadnje šibkost v mišicah okončine po začetku aktivnosti. Značilno se pojav­

B

lja v mečih med hojo. S trajanjem ali stopnjevanjem obre­ menitve se bolečina stopnjuje. Ob počitku težave postopno izzvenijo in v mirovanju bolnik nima nobenih težav. Z ana­

IT

C

mnezo moramo opredeliti stopnjo napora, ki sproži težave IT

– na primer razdaljo, ki jo po ravnem prehodi bolnik do začetka simptomov (klavdikacijska razdalja). Vzrok je hi­

A2

P2

D

poksija mišic ob normalnem povečanju porabe kisika pri gibanju. Dobava kisika se ne more ustrezno povečati zaradi zožitve ali zapore perifernih arterij. Akutna zapora ob­ močne arterije (npr. ob trombemboliji) se za razliko od in­

E OT

termitentne klavdikacije kaže z neprekinjeno bolečino dis­ talno od zapore. Mirovanje ne odpravi te bolečine.

F S3

ŠUM NA SRCU

G

Avskultacija srca je zadnje dejanje kliničnega pregleda pre­ kordija. Predhodno smo vzeli anamnezo, opravili splošni telesni pregled, izmerili arterijski tlak, pregledali arterijske pulze, vratne vene ter končali inspekcijo in palpacijo pre­ kordija. Šele povezovanje vseh naštetih informacij nam omogoči pravilno vrednotenje avskultacijskih najdb. Zvočne fenomene pri avskultaciji srčnožilnega sistema običajno delimo na tone, tleske in šume. Najdba šuma za­ hteva njegovo klinično opredelitev po kriterijih, ki so pod­ robneje opisani v poglavju Bolezni srca in žilja. Pri­stop k preiskovanju in zdravljenju takega bolnika je odvisen od značilnosti šuma ter od spremljajočih simptomov in zna­ kov.

H Slika 1.1 Opredelitev šuma glede na faze srčnega cikla

Legenda: A – presistolični šum mitralne ali trikuspidalne stenoze, B – holosistolični šum mitralne ali trikuspidalne insuficience ali defekta prekatnega pretina, C – mezosistolični šum aortne stenoze (lahko se začne z iztisnim tleskom), D – mezotelesistolični šum pulmonalne stenoze (s široko cepljenim drugim tonom), E – protodiastolični šum aortne ali pulmonalne insuficience, F – mezodiastolični šum mitralne stenoze (lahko se začne z odpiralnim tleskom), G – mezodiastolični funkcionalni šum ob povečanem pretoku skozi mitralno ali trikuspidalno za-klopko (lahko se začne s tretjim tonom), H – neprekinjeni šum prehodnega Botallovega voda; S1 – prvi srčni ton, S2 – drugi srčni ton, A2 – aortna komponenta drugega tona, P2 – pulmonalna komponenta drugega tona, S3 – tretji srčni ton, IT – iztisni tlesk, OT – odpiralni tlesk.

Osnovna je opredelitev šuma glede na fazo srčnega cik­ la, v kateri se pojavlja. V grobem šume lahko razdelimo na

med izvajanjem Valsalvovega manevra (znak hipertrofične

sistolične, diastolične in neprekinjene. Natančneje razdeli­

obstrukcijske kardiomiopatije), znake infekcijskega endo­

mo obe fazi še na tri dele: proto-, mezo- in telesistolo oz. di­

karditisa, trombembolije in anamnestični podatek o sinko­

astolo (slika 1.1).

pi (znak aortne stenoze).

Največ srčnih šumov je tihih in mezosistoličnih. Če tak

Dokončna opredelitev šuma je običajno možna z ultrazvo­č­

šum po naključju odkrijemo pri sicer zdravem človeku, ki

no preiskavo srca, ki nam omogoča morfološke in funkcio­

ob normalni telesni aktivnosti nima težav, je potreben le

nal­ne meritve na srcu in zaklopkah (glej poglavje Bolezni

natančen klinični pregled, 12-kanalni elektrokardiogram in

obtočil). Uporabljamo jo tudi za oceno teže bolezni, za odlo­

rentgenogram prsnih organov. Če s tem ne najdemo znakov

ča­nje o načinu zdravljenja in za spremljanje razvoja bolezni.

srčne bolezni, nadaljnje preiskave niso potrebne.

Za telediastolo se je bolj udomačil izraz presistola. Tabela

Pozorni pa moramo biti pri glasnejših šumih, še poseb­

1.3 prikazuje najpogostejše vzroke srčnožilnih šumov glede

no če so holo- ali telesistolični. Natančnejšo opredelitev

na fazo srčnega cikla. Vzroki so lahko morfološke spre­

zahtevajo tudi vsi diastolični šumi in večina neprekinjenih

membe (t.i. organski šumi) ali bolezensko spremenjena

šumov ter vsi šumi pri bolnikih s simptomi ali znaki srčne

hemodinamika (t.i. funkcionalni šumi). Šume najdemo

bolezni. Med znaki naj posebej omenimo ojačanje šuma

včasih tudi pri zdravih ljudeh – predvsem pri otrocih, lahko

4

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.3

Vzroki srčnih šumov glede na fazo srčnega cikla

Sistolični

• Mezosistolični • AZ: stenoza, povečan pretok, bolezni začetnega dela aorte • PZ: stenoza, povečan pretok, razširitev začetnega dela pljučne arterije • Holosistolični • MZ: insuficienca • TZ: insuficienca • VSD • Protosistolični • Telesistolični • MZ: insuficienca ob prolapsu MZ

Diastolični

• Protodiastolični • AZ: insuficienca • PZ: insuficienca • Mezodiastolični • MZ: stenoza, povečan pretok • TZ: stenoza, povečan pretok • Presistolični • MZ: stenoza (če je ohranjen sinusni ritem)

Neprekinjeni

• Arterijski, venski, arterio-venski (npr. odprt Botallov vod) Legenda: AZ – aortna zaklopka, PZ – pulmonalna zaklopka, MZ – mitralna zaklopka, TZ – trikuspidalna zaklopka, VSD – defekt prekatnega pretina.

tudi pri starostnikih (t.i. akcidentalni ali naključni šumi). Praviloma so tihi, kratki in nikoli diastolični. Največkrat jih

• kdaj se pojavlja (zjutraj – kadilci, kronični bronhitis; ves

dan – okužba dihal; ponoči – astma),

najbolje slišimo v področju aortne in pulmonalne zak­

• ali bolnik kašlja spontano ali šele po naporu (astma),

lopke.

• ali je moč ves čas enaka ali s časom narašča (tumor v

LITERATURA

• ali je kašelj bolj pokašljevanje ali gre za izrazito dražeč

dihalih), in eksploziven kašelj (tumor, stanje povečane bronhialne

Kocijančič A. Klinična preiskava. Ljubljana: Littera picta; 2000.

odzivnosti po okužbi ali pri poslabšanju astme), • ali bolnik kaj izkašljuje ali ne.

Za kadilce je značilno, da kašlja ne štejejo za znak bolezni,

KAŠELJ

zato ga pogosto sploh ne omenijo.

Kašelj je najbolj pogost simptom sprememb in bolezni v spodnjih dihalih. Kašelj je refleks. Receptorji za refleks kašlja so na senzoričnih vejah trigeminusa, glosofaringeu­ sa, frenikusa in vagusa. Receptorji so lokalizirani v epiteli­

IZKAŠLJAJ

ju zgornje in spodnje dihalne poti, v osrčniku, požiralniku,

Izkašljaj je izloček iz spodnjih dihal. Ne smemo ga zame­

preponi in želodcu. Distalno od terminalnega bronhiola

nja­­ti z izpljunkom, ki je zmes sline in morda izcedka iz no­

je za kašelj neobčutljivo področje. Za oceno pomembno­sti

su ali krvi iz obzobnih tkiv. V zdravih spodnjih dihalih na­

kašlja je treba vedeti:

staja dnevno okrog 100 ml sluzi, ki se prenaša iz peri­fer­

• koliko časa traja: ali nekaj dni ali več kot 3 tedne (v tem

nih delov bronhialnega vejevja v grlo in jo nezavedno po­

primeru govorimo o kroničnem kašlju, tabela 1.4), Tabela 1.4

Vzroki kroničnega neproduktivnega kašlja

Pogostni vzroki • • • •

ži­ramo. Sluz je varovalni mehanizem dihalnega epitelija­.

Kronični rinitis z zatekanjem sluzi Blaga astma Gastroezofagealni refluks Kronični bronhitis

Redki vzroki

• Pljuča: rak, bronhiektazije, bolezni pljučnega intersticija,

kronične okužbe, tujek

• Srce: popuščanje srca • Zdravila: zaviralci konvertaze angiotenzina • Motnja v zunanjem sluhovodu, žrelu, grlu, preponi, plevri,

osrčniku, ščitnici, psihogen kašelj

INTERNA MEDICINA

5

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Okvara v migetalčni funkciji, povečana tvorba ali spreme­

halnih poti, parenhimskih pljučnih bolezni ali prizadetosti

njena sestava sluzi povzroči, da samodejni mehanizem od­

žilja. Najpogostejši vzroki hemoptiz zaradi obolenja dihal­

stranjevanja sluzi odpove, zato jo je treba odstranjevati s

nih poti so akutni bronhitis, bronhogeni ali metastatski ma­

kašljem. Tipičen primer je kadilec, ki mora zaradi okvare

lignom ter karcinoid in bronhiektazije, redkeje so hemoptize

funk­ cije migetalk z jutranjim izkašljevanjem odstraniti

posledica tujka v dihalnih poteh ali poškodbe (tabela 1.5).

­maj­h­no količino prozorne sluzi, včasih s primesjo rjavkastih

Hemoptize, kot posledica parenhimskih obolenj, so najpo­

drobcev katrana. Bolnik s kroničnim bronhitisom večino

gostejše pri vnetjih: pljučnici, tuberkulozi, aspergilomu in

(> 80 % dnevne količine) izmečka izkašlja v jutranjih urah.

pljučnem abscesu. Pojavijo se pri imunoloških obole­njih,

Povečano količino izmečka, ki je pogosto zmešan z večjo ali

kot so: Goodpasturejev sindrom, idiopatska pulmonalna

manjšo količino gnoja različne barve, vidimo pri okužbah

hemosideroza, granulomatoza s poliangiitisom (Wegener­

dihal, cistični fibrozi in bronhiektazijah. Izkašljaj rumene

jeva granulomatoza), lupusni pnevmonitis. Hemo­ptiza se

barve najdemo tudi pri poslabšanjih astme. Značilno ru­

lahko pojavi pri trombocitopeniji ali pri bolnikih na an­

meno barvo mu dajejo številni eozinofilci. Izkašljaj je lahko

tikoagulantnem zdravljenju. Hemoptizo kot posle­dico pri­

homogen in bolj ali manj tekoč, penast (pri pljučnem ede­

zadetosti žilja vidimo najpogosteje pri pljučni embo­liji, pri

mu), v obliki manjših (pri astmi) ali večjih zrnc (pri alergij­

povečanem pljučnem kapilarnem tlaku (stenoza mitralne

ski bronhopulmonalni aspergilozi); včasih opazimo, da se v

zaklopke, levostransko srčno popuščanje). Redek vzrok pa

zbirnem kozarcu razdeli v več slojev (pri bronhiektazijah).

so arteriovenske malformacije. Kljub skrbnemu dia­gno­ stičnemu postopku pri 30 odstotkih bolnikov ne odkrijemo vzroka izkašljevanja krvi.

HEMOPTIZA IN HEMOPTOA

Diagnostični postopek pri hemoptizi. Vsako izkašljevanje

Opredelitev. Izkašljaj s primesjo manjše ali večje količine

krvi zahteva natančen in hiter diagnostični postopek. Po

sveže ali že delno hematinizirane krvi imenujemo hemopti­

skrbni anamnezi in telesnem pregledu naredimo rentgen­

za. Če je kri edina sestavina izmečka in jo bolnik izkašlja

sko sliko pljuč. Nenormalen izvid lahko nakaže možnost

več kot 250 ml/24 ur, govorimo o hemoptoi. Po navadi kr­

tumorja, pljučnice, tuberkuloze ali srčnega popuščanja.

vavitev izvira iz bronhialne cirkulacije.

Naredimo teste strjevanja krvi, določimo število trombo­

Preden začnemo z diagnostiko krvavitve, je pomembno,

citov, koncentracijo kreatinina in opravimo pregled urina

da izključimo krvavitev iz zgornjega dela dihalne poti ali iz

(zaradi suma na pulmorenalni sindrom). Z bronhoskopijo,

prebavil, saj je možno, da bolnik kri najprej aspirira in nato

ki jo opravimo med izkašljevanjem krvi ali znotraj 48 ur,

izkašlja. Zavede nas lahko tudi krvavitev iz dlesni. Kadar je

pri okoli 40 odstotkih bolnikov ugotovimo mesto krvavitve.

izkašljana krvava vsebina penasta ali kadar vidimo primesi

Bronhoskopija je metoda izbora, kadar na rentgenogramu

gnoja ali sluzi, je izvor krvavitve skoraj zanesljivo v dihalih.

pljuč ugotovimo spremembe, sumljive za tumor. Kadar se pojavi hemoptiza pri nekadilcih, mlajših od 40 let z nor­

Vzroki hemoptize. Hemoptize so lahko znak obolenja di-

Tabela 1.5

malnim rentgenogramom pljuč, naredimo najprej viso­ko­

Vzroki izkašljevanja krvi

Vir

Pogostni vzroki

Redki vzroki

Dihalne poti

• Bronhitis • Bronhiektazije • Pljučni rak

• Tujek • Poškodba • Traheobronhialna fistula

Pljučni parenhim

• Pljučnica • Tuberkuloza

• Okužbe (aspergilom, pljučni absces) • Pulmorenalni sindrom (Goodpasturejev • • • • •

Žile

• Pljučna embolija/infarkt • Pljučna hipertenzija pri levostranskem

sindrom, granulomatoza s poliangiitisom) Lupusni pnevmonitis Pljučna hemosideroza Koagulopatija Iatrogeno (pljučna biopsija) Katamenijalna hemoptiza (intratorakalna endometrioza)

• Arteriovenske anomalije v pljučih

srčnem popuščanju

6

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

ločljivostni CT pljuč, ki pokaže morebitne bronhiektazije,

lahko pomešan z gnojem. Spremlja ga lahko tudi kihanje

arteriovenske malformacije ali periferne pljučne tumorje

ali povsem zamašen nos, predvsem če so v njem polipi.

bolj zanesljivo kot bronhoskopija. Pri hemoptizah ob nor­

Primes krvi ni tako pomembna kot pri hemoptizi, razen ka­

malnem rentgenogramu je manj kot 5 odstotkov verjetnos­

dar gre za dolgotrajnejši izcedek.

ti, da bomo ugotovili endobronhialni vzrok hemoptize. Hemoptoa. Vzroki za masivno krvavitev, ki ogroža življenje, so bronhiektazije, razširjeni centralni pljučni rak, asper­

PISKANJE

gilom, pljučni abscesi in tuberkuloza. Bolnika, ki masiv­

Piskanje je znak obstrukcije v dihalnih poteh. Kadar je izra­

no krvavi, obrnemo na stran, iz katere najverjetneje krva­

zitejše med izdihom, je bolj verjetno posledica obstrukcije v

vi. S tem preprečimo prelivanje krvi v zdrava pljuča in go­

bronhijih (pri astmi, KOPB), piskanje med vdihom (stridor)

tovo zadušitev. Bolniku omogočimo zadostno oksigenaci­

pa je bolj značilno za obstrukcijo v sapniku ali glavnih bron­

jo in ga hemodinamično stabiliziramo. Bolnika intubira­

hijih (pri tumorju, povečani ščitnici, oslovskem kašlju, da­

mo s čim širšim tubusom, evakuiramo kri, z bronhosko­

vi­ci). Monofono piskanje je znak lokalizirane nepopolne

pom poskušamo najti stran kravitve in nato vstavimo ba­

zapo­re dihalne poti zaradi tumorja ali tujka.

lonski kateter, s katerim zapremo dihalno pot v segment ali lobus, iz katerega bolnik krvavi. Vstavljanje dvolumenskih katetrov za selektivno intubacijo (levo ali desno) je zahtev­ no in pogosto neuspešno tudi za zelo izkušene zdravnike.

DISPNEJA

Ko bolnika stabiliziramo, opravimo teste koagulacije in se

Dispneja je občutek neuspešnega in neprijetnega povečanega

posvetujemo z interventnim radiologom, ki bo opravil bron­

napora pri dihanju. Je pogost simptom pri boleznih dihal ter

hialno arteriografijo in emboliziral krvavečo arterijo. Z em­

boleznih srca. Dispneja je tudi simptom slabokrvnosti ali

bolizacijo uspemo zaustaviti 85 odstotkov krvavitev, žal

bolezni dihalnih mišic. Pogosta je tudi psihogena dispneja.

pa se krvavitev pri petini bolnikov ponovi. Krvaveči del

Navzven se dispneja kaže predvsem s povečano frekvenco in/

pljuč lahko v skrajnem primeru tudi kirurško odstrani­

ali z globino dihanja, z uporabo pomožnih dihalnih mišic ali

mo, upoštevati pa moramo relativno kontraindikacijo, tj.

nesposobnostjo za govor. Vendar teh znakov ne smemo za­

kronično pljučno bolezen s hudo okrnjeno pljučno funkcijo.

menjevati z dispnejo. Dispneja je povsem oseben občutek in je

Smrtnost hude krvavitve iz dihal je kljub vsem opisa­nim

simptom. Tudi bolniki skoraj nikoli ne opisujejo povečanega

ukrepom do 80-odstotna. Večina bolnikov umre zaradi

napora pri dihanju, temveč tožijo o kratki sapi med miro­

zadušitve s krvjo.

vanjem ali naporom, zasoplosti, tiščanju v prsih, zvezanem prsnem košu ali o drugače omejeni gibljivosti prsnega koša, nezmožnosti, da bi globoko vdahnili ali v celoti izdahnili. Dispnejo ocenjujemo z analogno skalo, na kateri pomeni

IZCEDEK IZ NOSU

nič (0) povsem lahko dihanje, 10 pa neznosno dušenje.

Izcedek iz nosu je izraz preobremenitve obrambne sposob­ nosti respiratornega epitelija zgornjih dihal. Največkrat gre

Etiologija. Pri nekaterih boleznih se dispneja začne nenado­

za vodén izcedek (zaradi virusne okužbe ali alergije), ki je

ma, pri drugih pa se postopoma slabša (tabela 1.6). ­Pomembno

Tabela 1.6

Vzrok dispneje glede na hitrost začetka dispneje

Nenaden (minute)

Hiter (ure)

Počasen (tedni, meseci)

Pljučni edem

Pljučnica

KOPB

Pljučna embolija

Akutno poslabšanje KOPB

Pljučni rak

Astma

Plevralni izliv

Fibrozirajoči alveolitis

Pnevmotoraks

Hematotoraks

Sarkoidoza

Aspiracija tujka

Perikardni izliv

Pnevmokonioze

Angioedem grla

Alveolitis

Fibrotoraks

Hiperventilacija

Ankilozirajoči spondilitis Živčnomišične bolezni

Legenda: KOPB – kronična obstruktivna pljučna bolezen.

INTERNA MEDICINA

7

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

je vprašati bolnika, v kakšnih okoliščinah se začne ali

lahko pa tudi mišične krče. Za nekatere bolezni je značilna

poslabša dispneja, kako nanjo vpliva napor, položaj telesa,

le dispneja pri telesni obremenitvi. V mirovanju se začne

čas v dnevu, kako nanjo delujejo posamezni ukrepi (prene­

dispneja pri poslabšanju astme, kardiogenem pljučnem

hanje napora, zdravila) in ali jo spremlja kašelj. Po navadi

ede­ mu, pljučni emboliji. Nočna dispneja je značilnost

je dispneja večja pri telesnem naporu kot v mirovanju. Izje­

srčne­­ga popuščanja in astme. Pri srčnem popuščanju za­

ma je psihogena dispneja, ki mine med telesno aktivnostjo.

čne bolnika dušiti, ko se uleže, dušenje pa popusti v sede­

Pri psihogeni dispneji, ki jo po navadi spremlja hiperventi­

čem položaju (ortopneja). Bolnika z astmo dispneja po na­

lacija, čuti bolnik mravljinčenje okrog ust in v okončinah,

vadi zbudi v jutranjih urah. Trepopneja je težka sapa le pri

Tabela 1.7

Značilnosti dispneje pri različnih boleznih

Vzroki za dispnejo

Hitrost nastanka

Pojav v mirovanju

Glavni spremljajoči simptomi

Glavni spremljajoči znaki

• Poslabšanje astme

Nenaden

Da

Kašelj

Piskanje,aktivacija pomožnih dihalnih mišic

• Kronična obstruktivna pljučna

Počasen

Ne

Produktiven kašelj

Piskanje, podaljšan izdih­, sodčast prsni koš

• Tumor v dihalnih poteh

Počasen

Redko

Kašelj

• Tujek v dihalnih poteh

Nenaden

Da

Kašelj

Stridor

• Pljučnica, posebno če je prizadet

Hiter

Lahko

Povišana tem­ peratura

Pokanje

• Bolezni pljučnega intersticija

Počasen

Ne

Suh kašelj

Pokanje

• Nekardiogeni pljučni edem (stru­

Hiter / nenaden

Da

Kašelj

Pokanje

• Pljučna embolija

Nenaden

Da

Večinoma nič

Izguba zavesti

• Pljučna arterijska hipertenzija,

Počasen

Ne

Večinoma nič

Večinoma nič

• Plevralni izliv

Hiter

Ne

Zbadanje

Zamolklina, osla­ bljeno dihanje

• Pnevmotoraks

Nenaden

Da

Začetna bolečina

Timpanizem, neslišno dihanje

Hiter

Ne

Bolečina v prsih

Ortopneja, inspira­ torno pokanje

Počasen

Ne

Večinoma nič

Znaki osnovne bolezni

• Anemija, nenormalen hemo­

Počasen

Ne

Utrujenost

Bledica

• Hipertireoza

Počasen

Ne

Simptomi hiper­ tiroze

Znaki hipertiroze

• Slaba telesna zmogljivost

Počasen

Ne

Utrujenost

Večinoma nič

• Hiperventilacijski sindrom,

Nenaden

Da

Mravljinčenje

Karpopedalni spazmi

Respiratorni vzroki Bolezni dihalni poti

bolezen

Bolezni pljučnega parenhima

več kot en reženj

peni plini, velike višine, sepsa)

Bolezni pljučnega žilja

embolizmi, vaskulitis

Bolezni plevre

Kardiovaskularni vzroki • srčno popuščanje

Bolezni prsnega koša • Mehanična disfunkcija prsnega

koša (zaradi bolezni dihalnih mišic, poškodbe n. phrenicusa, ascites, kifoskolioza)

Drugi vzroki

globin

psihogena dispneja

Legenda: hitrost nastanka dispneje: nenaden – minute, hiter – ure, počasen – meseci/leta.

8

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

ležanju na enem boku, na primer pri obsežnem plevral­nem

sfinktra, kar privede do vstopa bolusa v požiralnik.

izlivu. Platipneja je dispneja v sedečem položaju, ki se

Med požiranjem se sproži primarna peristaltika preko efe­

zmanjša leže. O vzroku dispneje lahko sklepamo tudi po

rentnih vagalnih živčnih vlaken z začetkom v podaljšani

spremljajočih simptomih in znakih (bolečina v prsih, izgu­

hrbtenjači. Med primarno peristaltiko se koordinirane kon­

ba zavesti itn.) (tabela 1.7).

trakcije iz proksimalnega dela požiralnika prenašajo v dis­ talni del, kjer pride do relaksacije spodnjega sfinktra poži­

Obravnava bolnika z dispnejo. Pri bolniku z dispnejo mo­

ralnika (LES). Primarna peristaltična kontrakcija se širi

ramo izmeriti pljučno funkcijo, velikokrat pa nam pri diag­

po požiralniku s hitrostjo 2–4 cm/sekundo in doseže LES

nostiki pomagajo tudi rentgensko slikanje in računalniška

v približno 9 sekundah po začetku požiranja. Sekundarna

tomografska angiografija pljuč, ultrazvočna preiskava sr­

peristaltična kontrakcija je lokalni refleks, ki poskuša pre­

ca, plinska analiza arterijske krvi in krvna slika. Če vzroka

makniti morebitne zastale delce bolusa po koncu primarne

dispneje s temi preiskavami ne opredelimo, moramo nare­

kontrakcije.

diti ergospirometrijo.

Orofaringealna ali ezofagealna disfagija lahko nastane zaradi mehanske in/ali strukturne motnje ali motenj v nevromotoričnem sistemu.

DISFAGIJA

Vzroki disfagije so opisani v tabelah 1.8 in 1.9 ter prikazani na sliki 1.2. Orofaringealna disfagija nastane zaradi struk­

Opredelitev. Disfagija je lahko je simptom bolezni žrela

turnih, intraluminalnih, ekstraluminalnih in nevromusku­

ali vratu. Največkrat pa je funkcionalne narave. Značilnost

larnih vzrokov, ezofagealna disfagija pa zaradi intralumi­

funkcionalnega globusa je, da so težave manjše ali celo

nalnih ekstraluminalnih vzrokov in zaradi motilitetnih mo­

izginejo pri grižljaju trde hrane.

tenj v požiralniku.

Disfagija je občutek oteženega požiranja ali občutek zau­ stavljanja hrane in tekočin od ust do želodca. Odinofagija je boleče požiranje in je znak organske bolez­ ni požiralnika. Globus je občutek cmoka v grlu ali zaustavljanja hrane v žrelu. Epidemiologija. Ocenjujejo, da ima disfagične težave 16–22 odstotkov bolnikov, starejših od 50 let. Celokupna ocenjena

Tabela 1.8

Vzroki orofaringealne disfagije

Strukturni

Slabo zobovje Kserostomia

Intraluminalni

Zenkerjev divertikel Orofaringealni rak Postradiacijska poškodba orofarinksa

Ekstraluminalni

Tiromegalija Osteofiti cervikalne hrbtenice Limfadenopatija

prevalenca disfagije pri bolnikih, starejših od 65 let, je 15odstotna; 60 odstotkov oskrbovancev domov starejših obča­ nov ima težave pri hranjenju predvsem zaradi orofaringe­ alne disfagije, kar je slab napovedni znak glede preživetja. Etiologija. Funkcija požiranja je sestavljena iz koordi­ni­ra­ nega zaporedja dogodkov, ko se premika tekoča ali trda vse­ bina iz ustne votline v hipofarinks in požiralnik. Požiranje

Nevromuskularni: Možganska kap Centralni živčni sistem Parkinsonova bolezen Multipla skleroza Amiotrofična lateralna skleroza Tumorji možganskega debla Wilsonova bolezen Nevromuskularni: Periferni živčni sistem

Bulbarni poliomielitis Periferne nevropatije (difterija, botulizem, steklina, sladkorna bolezen)

Nevromuskularni: Živčno-mišični stik

Miastenija gravis

Nevromuskularni: Mišični sistem

Mišične distrofije Poliomiozitis Dermatomiozitis Amiloidoza Sistemski lupus eritematozus Metabolične miopatije (­tirotoksikoza, miksedem, steroidna miopatija)

delimo v tri faze. Ob motnjah v kateri koli od teh treh faz lahko nastane disfagija. Prva faza požiranja – oralna faza – je pod voljnim nad­ zorom vsakega posameznika. V tej fazi hrano v ustni vot­ lini prežvečimo in nastane bolus. Druga faza je faringealna faza, v kateri jezik dvigne in premakne bolus do farinksa ob sočasnem zaprtju nazofarinksa. Peristaltični val premakne bolus distalno. V orofarinksu se hioidna kost premakne navzgor in naprej, larings se dvigne, premakne naprej in nagne nazaj ter s tem dovoli bolusu premik naprej. Obenem se epiglotis, premakne pod jezik in s tem zapre vhod v grlo.

Klinična slika. Bolniki z orofaringealno disfagijo običajno

Tretja faza požiranja je ezofagealna faza, v kateri pride do

obiščejo zdravnika zaradi motenj požiranja, kašljanja, na­

kontrakcije farinksa in relaksacije zgornjega ezofagealnega

zalne regurgitacije, zaletavanja hrane, halitoze, dizartrije

INTERNA MEDICINA

9

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Disfagija

Primarna ezofagealna motilitetna motnja

Težave pri začetku požiranja, prisotno kašljanje, davljenje ali nosna regurgitacija

Občutek tujka v prsnem košu nekaj sekund po požiranju

Orofaringealna disfagija

Ezofagealna disfagija

Hrana in/ali tekočina

Hrana

Motnja v motiliteti

Mehanska obstrukcija

Občasna

Progresivna

Kontinuitetna

Progresivna

Gastroezofagealna refluksna bolezen

Regurgitacija z izgubo telesne teže

Obroč/ eozinofilni ezofagitis

Gastroezofagealna refluksna bolezen

Ahalazija

Peptična striktura

Starostniki, izguba telesne teže, anemija Karcinom ezofagusa, kardije

Slika 1.2 Vzroki disfagije

ali slabše telesne zmogljivosti zaradi različnih nevroloških Tabela 1.9

Vzroki ezofagealne disfagije

Intraluminalni

Ekstraluminalni

Refluksni ezofagitis Schatzkijev obroč 1 Tumor požiralnika Hiatalna hernija Eozinofilni ezofagitis Motnje žilja:

• Aberantno žilje (dysphagia aortica­ 2,

dysphagia lusoria 3)

Tumorji mediastinuma: • Limfom • Tumorji pljuč

Spremembe po kirurških posegih: • Fundoplikacija • Laparoskopija

Motnje v peristaltiki­

zdravnika zaradi občutka tujka za prsnico. Pri hranjenju si pomagajo s pitjem tekočin ali z bruhanjem, da se znebijo občutka tujka. Pogosto začnejo uživati pasirano ali tekočo hrano. Diagnoza. Diagnostični algoritem je prikazan na sliki 1.3. Anamneza. Ali je disfagija prisotna pri uživanju trde hrane, tekočine ali obojega? Sočasen pojav disfagije za trdo in tekočo hrano je znak moltilitetnih motenj požiralnika, ahalazije in difuznega ezofagealnega spazma. Kje je loka­ lizacija disfagije, kdaj so se začeli simptomi in ali simpto­

Cistične spremembe

mi napredujejo ali so občasni? Ali je disfagija povezana s

Primarne

predhodnimi kirurškimi posegi na požiralniku ali v prsni

• Ahalazija • Difuzni spazem požiralnika • Hiperkontraktilni požiralnik: • hipertenzivni spodnji ezofagealni

sfinkter • neučinkovita ezofagealna gibljivost • Nutcracker požiralnik Sekundarne • Psevdoahalazija zaradi tumorja • Sarkoidoza • Amiloidoza • Eozinofilni ezofagitis • Sladkorna bolezen • Skleroderma Legenda: 1 – tkivni (mukouzni ali gladkomišični) obroč okrog spodnjega požiralnika; 2 – pritisk na požiralnik zaradi anev­ rizme prsne aorte; 3 – pritisk na požiralnik zaradi aberantne desne subklavijske arterije, ki izhaja kot zadnja veja aortnega loka.

10

vzrokov. Bolniki z ezofagealno disfagijo običajno obiščejo

votlini, z obsevanjem in imunosupresivnim zdravlje­njem? Lokalizacija disfagije ni vedno zanesljiva. Če bolnik opisu­ je, da se bolus ustavi med vratom in prsnim košem, vzrok disfagije običajno ni v požiralniku. Pri 80 odstotkih dis­ fagij v spodnjem delu prsnega koša je vzrok v spod­njem požiralniku. Če je disfagija prisotna samo pri trdi hrani, gre najverjetneje za mehansko obstrukcijo. Če je disfagija sprva prisotna pri trdi hrani, kasneje še pri tekoči, sta naj­ verjetnejši vzrok peptična razjeda ali tumor. Če je disfagi­ ja občasna in se pojavlja ob trdi hrani, je vzrok običajno peptična striktura ali Schatzkijev obroč. Bolniki z dis­fagijo imajo lahko druge simptome sistemskih bolezni, kot so polimiozitis, dermatomiozitis, miastenija gravis, Parkin­ sonova bolezen in revmatoidni artritis. Če je bil bolnik ob­

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

sevan zaradi raka v področju glave ali vratu, je lahko vzrok­

miruje. Preiskavo pogosto kombiniramo z impedančnim

disfagije radiacijska poškodba. Tudi nekatera zdravila

tes­tiranjem.

­la­h­­ko povzročijo centralne ali periferne motnje in oslabijo

Radiološko slikanje z barijem je radiološka preiskava, pri

nevro­loško, mišično ali žlezno funkcijo ter povzročijo dis­

kateri bolnik med rentgenskim slikanjem pogoltne tekoči

fagijo. Tako dopaminski antagonisti, kot je npr. metoklo­

barij ali tableto barija. Uporabna je predvsem pri oceni bol­

pramid, zaradi ekstrapirimidnih neželenih učinkov lahko

nikov z disfagijo, ob sumu na hiatalno hernijo, strikture,

povzročijo disfagijo.

obroče ali refluks. Posredno lahko posumimo na moti­

Klinični pregled bolnika z disfagijo vsebuje celovit pre­

litetne motnje požiralnika.

gled ustne votline, glave in vratu, ščitnice in bezgavk ter

Videofluoroskopija. Uporabljamo jo za diagnostiko oro­

nevrološki status. Pri pregledu lahko najdemo klinične

faringealne disfagije. Bolnik med snemanjem požira hrano

znake, ki govorijo za sistemsko bolezen, npr. bolnik z

različne konsistence. Preiskava omogoča ugotavljanje mot­

dermato­miozitisom lahko poroča o disfagiji, ob tem pa

nje požiranja, aspiracijo in nazofaringealno regurgitacijo.

ima klasični heliotropni izpuščaj (vijoličaste barve) na zgor­njih vekah.

Anamneza in status

Preiskave Ezofagogastroskopijo opravimo pri vseh bolnikih s su­ mom na organsko bolezen požiralnika. Pri bolnikih z odi­ nofagijo iščemo razjede v požiralniku zaradi zdravil, tu­ morja ali refluksa. Eozinofilni ezofagiitis lahko diagnosti­ ciramo z biopsijami, ki jih odvzamemo v proksimalnem, sred­njem in distalnem delu požiralnika. Fiberoptična endoskopska preiskava požiranja. S trans­ nazalnim endoskopom opazujemo larinks in faringealnih strukture, medtem ko bolnik požira tekoč ali soliden bo­ lus. Manometrija požiralnika. Z njo ugotavljamo tako orofa­rin­

Oceni: ezofagealno disfagijo, kserostomijo, globus

Brez posebnosti Nazoendoskopija: strukturni vzrok disfagije

Laboratorij / slikovna diagnostika CŽS

Nevrološki vzrok: cerebrovaskularni inzult ali poškodba Videofluoroskopija +/ezofagealna manometrija

Identificiraj strukturno lezijo: tumor, Zenkerjev divertikel

gealno kot ezofagealno disfagijo. Skozi bolnikovo­nos­nico vstavimo kateter z elektrodami, ki merijo pri­tisk v poži­ ralniku, medtem ko bolnik požira. Merimo pri­tisk in relak­ sacijo spodnjega sfinktra požiralnika ob požir­ku tekočine in skava lahko oceni tudi kontrakcijo farin­­ksa in pritiske v zgornjem ezofagealnem sfinktru med poži­­ranjem za oceno primerne relaksacije. izmenični električni tok, ki teče skozi par kovinskih obročev

Huda disfunkcija / aspiracija: perkutana endoskopska gastrostoma Disfunkcija, ki jo lahko popravimo s terapijo, dietno modifikacijo ali terapijo požiranja +/oralna hranilna sonda

ocenjujemo peristaltične kontrakcije­požiral­nika. Ta prei­

Impedanca. Ocenjujemo spremembe v uporu (v ohmih) za

Zenkerjev divertikel: krikofaringealna miotomija

Slika 1.3 Algoritem diagnostike in zdravljenja orofaringe­ alne disfagije

na katetru. Ko bolus tekočine teče skozi kovinski obroč, pride do zmanjšanja impedance zaradi povečane prehod­

Zdravljenje in preprečevanje disfagije

nosti. Po drugi strani pri pretoku zraka pride do povečanja

Vsi bolniki z disfagijo zahtevajo prednostno obravnavo in

impedance in zmanjšanja prehodnosti. To testiranje po­

hospitalizacijo.

gosto uporabimo v sklopu meritev pH pri gastroezofage­

Pri bolnikih z orofaringealno disfagijo videofluoroskopija

alni refluksni bolezni požiralnika. Bolniki z ahalazijo ali

pomaga oceniti nevarnost aspiracije. Če s preiskavo potrdi­

sklerodermo imajo pogosto slab prehod bolusa. Bolniki z

mo orofaringealno disfagijo, bolnika naučimo različnih

difuznimi ezofagealnimi spazmi ali z motnjami v gibljivosti

tehnik požiranja, da se izognemo aspiraciji. Če ima bol­

požiralnika, ki niso vnetne narave, imajo normalen prehod

nik disfunkcijo zgornjega ezofagealnega sfinktra, lahko

bolusa.

opravimo dilatacijo z dodatno krikofaringealno miotomijo.

Visokoločljivostna ezofagealna manometrija je tehnolo­

Če ima bolnik Zenkerjev divertikel, lahko opravimo kriko­

ško napredna preiskava, ki omogoča topografsko meritev

faringealno miotomijo z divertikulotomijo in/ali endoskop­

ezofagealne peristaltike. Ezofagealni kateter ima 32 cirkum­

sko miotomijo. Terapevtske možnosti pri cervikalnih osteo­

ferentnih elektrod v razmiku 1 cm, ki dovoljujejo oceno

fitih so omejene. Pri nevromuskularnih vzrokih disfagije

pritiska v celotnem poteku požiralnika, medtem ko kateter

poskušamo zdraviti temeljni vzrok.

INTERNA MEDICINA

11

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI Tabela 1.10

Zdravljenje disfagije

Bolezen

Terapevtske možnosti – medikamentozne

Terapevtske možnosti –invazivne

Difuzni ezofagealni spazem

Nitrati Inhibitorji kalcijevih kanalčkov

Ezofagealna dilatacija Miotomija

Ahalazija

Lahka dieta Inhibitorji kalcijevih kanalčkov Antiholinergiki

Pnevmatična dilatacija Injekcije botulinovega toksina Peroralna endoskopska miotomija Hellerjeva laparoskopska miotomija

Peptična striktura

Zavora izločanja kisline z inhibitorji protonske črpalke ali inhibitorji H2

Ezofagealna dilatacija Ezofagealni stenti

Schatzkijev obroč

Ezofagealna dilatacija

Skleroderma

Zavora izločanja kisline z inhibitorji protonske črpalke ali inhibitorji H2

Ezofagitis zaradi okužbe s kandido in/ali virusom herpesa simpleksa

Antimikotična ali protivirusna zdravila (nistatin ali aciklovir)

Zenkerjev divertikel

Lahka dieta

Krikofaringealna miotomija

Simptomatiko lahko izboljšamo z različnimi dietami in pa­

• Endoskopska diagnostika: ezofagoskopija.

sirano oz. tekočo hrano. Ob visokem tveganju za aspiracijo

• Funkcionalna diagnostika: ezofagealna manometrija in

naredimo endoskopsko gastrostomo ali vstavimo nazo­gas­ trične hranilne sonde. Prognoza je pri benignih boleznih in motilitetnih mot­

impedanca. • Zdravljenje disfagije je usmerjeno glede na vzrok nas­

tanka.

njah dobra, če bolezen odkrijemo zgodaj in hitro ugotovi­ mo vzrok. Prognoza bolezni je slaba pri napredovalih ma­ lignih boleznih požiralnika, pljuč, mediastinuma in prsne­

LITERATURA

ga koša.

Dysphagia World Gastroenterology Organization 2014. http://

Medikamentozno, endoskopsko in kirurško zdravljenje

www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/

ezo­fagealne disfagije je prikazano v tabeli 1.10.

dysphagia/dysphagia-english. (dostop 26. Julij 2017)

Najpomembnejše o disfagiji • Disfagija pomeni oteženo požiranje trde ali tekoče hrane. • Glede na nastanek ločimo orofaringealno disfagijo, ki

DISPEPSIJA

nastane ob začetku požiranja, in ezofagealno disfagijo,

Opredelitev. Dispepsija je skupni izraz za različne simp­

če bolnik opisuje občutek tujka za prsnico ali nižje.

tome v zgornji polovici trebuha, ki jih bolniki opisujejo

• Pri ugotavljanju vzrokov disfagije je najpomembnejša

anamneza.

kot slabost, napenjanje, spahovanje, občutek hitre sitosti, neješčnost ali kot pekočo bolečino v epigastriju.

• Ključna vprašanja so: • ali je disfagija prisotna pri uživanju trde hrane, teko­

čine ali obojega;

Epidemiologija. Dispepsija spada med najpogostejše bolezenske simptome, saj jo navaja kar 40–50 odstotkov lju­

• kje je lokalizacija disfagije;

di. Pogosteje se dispepsija pojavlja pri mladih ljudeh in

• koliko časa trajajo simptomi in ali napredujejo ali so

ženskah. Čeprav je dispepsija pogosta, se samo 25 odstot­kov

občasni; • ali so prisotni alarmantni znaki (hujšanje, inapetenca,

bolnikov zateče k zdravniku zaradi težav, ki močno motijo normalno življenje, ali iz strahu pred resno boleznijo.

bruhanje, krvavitev); • ali so prisotne druge bolezni ali predhodni operacijski

posegi.

Etiopatogeneza. Dispepsijo po opravljenih preiskavah opredelimo kot organsko ali funkcionalno. Funkcionalna

• Opraviti je treba celovit klinični pregled glave, vratu,

dispepsija je dispepsija, pri kateri sta izključena organski

bezgavk in ščitnice z obširnim nevrološkim pregledom.

vzrok (erozije, razjeda, rak) in okužba s Helicobacter py-

• Slikovna diagnostika vključuje: RTG-pasaža požiralnika

lori. Če pri bolniku po diagnostičnem postopku odkrijemo

z barijem, CT prsnega koša.

12

organsko bolezen, ne govorimo več o dispepsiji, temveč o

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

bolezni, ki je povzročila težave (peptični ulkus, erozivni

ju spremljajo slabost, napenjanje in riganje. Za epigastrični

gastritis, karcinom želodca itn.). Če z diagnostičnim pos­

bolečinski sindrom je značilna pekoča, intermitentna, epi­

topkom ne odkrijemo organske bolezni ali okužbe s Helico­

gastrična bolečina, ki ne izžareva v druge dele trebuha in

bacter pylori, govorimo o funkcionalni dispepsiji in jo

ne popusti po defekaciji ali pasaži flatusa. Običajno nasta­

glede na vodilni simptom uvrstimo v eno od dveh skupin,

ne po hrani, lahko pa tudi na tešče.

ki se pogosto prikrivata – postprandialni distresni sindrom

Napogostejši vzroki organske dispepsije so erozivni gastri­

(PDS) in epigastrični bolečinski sindrom (EPS). Glede na

tis, želodčna in dvanajstnikova razjeda ali okužba s Helico­

kriterije Roma IV morajo biti simptomi prisotni večkrat

bacter pylori (tabela 1.11). Dispepsijo lahko povzročijo

tedensko v zadnjih treh mesecih in se začeti vsaj šest mese­

številna zdravila bodisi tako, da spremenijo motorično ak­

cev pred postavitvijo diagnoze.

tivnost prebavne cevi, bodisi tako, da povzročijo različne

Za postprandialni distresni sindrom sta značilna zgodnja

stopnje poškodbe sluznice, kot so erozije in razjede. Z eradi­

sitost in občutek napolnjenosti že po manjšem obroku, ki

kacijo okužbe s Helicobacter pylori odstranimo dispeptične simptome samo pri enem od 14 zdravljenih bolnikov.

Tabela 1.11

Vzroki organske dispepsije

Prebavila – votli del • • • • • • • • • • • •

Intoleranca za hrano Peptični ulkus Gastroezofagealna refluksna bolezen Neoplazme želodca ali požiralnika Gastropareza Gastritis Crohnova bolezen Malabsorpcijski sindromi Okužbe želodca (citomegalovirus, glive, tuberkuloza) Paraziti (Giardia lamblia) Kronična intestinalna ishemija Sindrom razdražljivega črevesa

Zdravila in strupi • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Alkohol Antibiotiki (makrolidi, sufonamidi, metronidazol) Teofilin Digitalis Glukokortikoidi Preparati železa Kalijev klorid Gemfibrozil Kinidin Nesteroidni antirevmatiki Nitrati Diuretiki pentlje Zaviralci angiotenzin konvertaze Estrogeni Akarboza Alendronat Kodein Orlistat

Bolezni jeter, trebušne slinavke, žolčnika in žolčnih izvodil • • • •

Kronični pankreatitis Tumorji pankreasa Žolčni kamni Disfunkcija Oddijevega sfinktra

Sistemske bolezni • • • • • • • • •

Sladkorna bolezen Bolezni ščitnice Hiperparatiroidizem Odpoved nadledvičnic Bolezni veziva Ledvična odpoved Kongestivna srčna odpoved Ishemična bolezen srca Malignomi v trebuhu

Nosečnost

INTERNA MEDICINA

Funkcionalna dispepsija je posledica motenj v motiliteti in senzibiliteti želodca (tabela 1.12). Nastane lahko po okužbah s salmonelo, kampilobaktrom, Giardio lamblio. Lahko jo sprožijo anksioznost, depresivnost, motnje span­ ja in somatizacija. Simptomi se pogosto pojavijo po mastni hrani, začimbah, citrusih, gaziranih pijačah in kavi. Ker se funkcionalna dispepsija pogosteje pojavlja v družinah, je mogoča tudi genska predispozicija.

Tabela 1.12

Vzroki funkcionalne dispepsije

Motilitetne motnje • • • •

otena antroduodenalna koordinacija M Motena receptivna relaksacija Motena želodčna akomodacija Motnje v praznjenju želodca

Senzorične motnje • • • •

Visceralna hipersenzibilnost Visceralna hiperalgezija Intoleranca ali alergija na hrano Zdravila

Obravnava bolnika z dispepsijo. Po skrbni anamnezi in telesnem pregledu se odločimo med dvema možnostima: ali pri bolniku opravimo 2- do 4-tedenski empirični tera­ pevtični test z blokatorji receptorjev H2 ali z zaviralci pro­ tonske črpalke ali pa začnemo preiskave. Pri številnih bol­ nikih simptomi po terapevtskem testu popolnoma izzveni­ jo. Takrat je zdravljenje končano. To so običajno mlajši bol­ niki, ki obiščejo zdravnika ob težavah, ki nastopijo ob ne­ pravilnem prehranjevanju, ob dietnem prekršku, po je­ manju zdravil in psihični ali fizični preobremenitvi, kar so prehodne, funkcionalne motnje, ki z zdravljenjem hitro iz­ zvenijo. Če težave po štiritedenskem zdravljenju ne izzveni­ jo, je potrebna diagnostika. Pri opisu dispeptičnih težav moramo biti posebno pozorni na znake alarma (tabela 1.13). Znaki alarma lahko napovedujejo pomembno organ­ sko bolezen, tudi raka, in zahtevajo takojšnjo diagnostično obdelavo. Na preiskave pošljemo tudi bolnike, pri kate­ rih začetno zdravljenje ni bilo uspešno (prenehanje težav

13

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

v štirih tednih), in tiste, ki pogosto prihajajo k zdravniku

mov, ki bolnikom slabšajo kakovost življenja. Zelo pomem­

zaradi enakih težav. Pri bolnikih, starejših od 35 let, naredi­

bno je, da bolniki poskušajo ugotoviti, kaj jim povzroča

mo dihalni test za ugotavljanje okužbe s Helicobacter pylori

težave (psihična ali fizična preobremenitev, določena hra­

in vse okužene zdravimo. Bolnike, starejše od 35 let, brez

na, zdravila), in se tega izogibati. Najbolje je, da bolniki

znakov okužbe s Helicobacter pylori, ki so prišli na pregled

vodijo dnevnik težav in skušajo sami ugotoviti prožilce ter

zaradi novonastale dispepsije nejasnega vzroka, pošljemo

jih odstranjevati sproti. Bolnike zdravimo glede na vodilni

na gastroskopijo.

simptom z zdravili, ki zmanjšujejo učinek kisline in/ali vplivajo na motorično aktivnost zgornje prebavne cevi.

Tabela 1.13 • • • • • • •

Znaki alarma pri dispepsiji oziroma pri bolečini v trebuhu

Hujšanje Disfagija in odinofagija Melena in hematemeza Vztrajno bruhanje Tipen tumor v trebuhu Anemija Dolgotrajna bolečina (dlje kot dva tedna)

Občasno je treba uporabiti antiemetike, prokinetike, hipno terapijo in kognitivno terapijo. Bolnikom z epigastričnim bolečinskim sindromom, ki ima­ jo vodilni simptom bolečino, odsvetujemo hrano, ki jim škoduje. Običajno jim predpišemo antacide, blokatorje re­ ceptorjev H2 ali zaviralce protonske črpalke v standardnem odmerku. Bolnikom s postprandialnim distresnim sindromom, ki ni­ majo bolečine v trebuhu, temveč občutijo napetost, po­

Laboratorijske preiskave so nam v dodatno pomoč pri

gosto spahujejo ali občutijo slabost, predpišemo prokine­

izključevanju organskih vzrokov težav in vedno vključujejo

tike. Domperidon v odmerku 10 mg ali metoklopramid v

popolno krvno sliko, ki ji po potrebi dodajamo še bio­ke­

od­merku 10 mg dajemo bolnikom 20 minut pred obrokom.

mične preiskave krvi za ugotavljanje jetrne bolezni, urinske

Za te bolnike je zelo pomembno, da ugotovijo, katera hra­

preiskave in teste za ugotavljanje malabsorpcije.

na jim škoduje, je ne uživajo (npr. mastna hrana) in da je­

Mikrocitna anemija je običajno povezana s prekomerno

do počasi.

izgubo krvi in le redko s slabšo resorpcijo železa. Pri teh

Zdravljenje bolnikov z dispepsijo je velika preizkušnja za

bolnikih je treba ugotoviti vzrok prikrite krvavitve (rak v

zdravnika. Večina bolnikov prihaja v ambulanto, ker jih je

prebavni cevi, ulkus želodca, refluksni esofagitis) ali mal­

strah maligne ali druge resne bolezni. Pri zdravljenju funk­

absorpcije (celiakija).

cionalne dispepsije je tako zelo pomemben odnos med

Pri bolnikih z neznačilnimi simptomi pomislimo tudi na

zdravnikom in bolnikom. Zdravnik mora razumeti, da so

bolezen jeter, žolčnika in žolčnih poti. Biokemične prei­

simptomi resni, moteči in nadležni, zato se mora pogovoriti

skave krvi (aspartatna transferaza, alaninska transfera­

z bolnikom in ga razbremeniti strahu pred resno boleznijo.

za, alkalna fosfataza in gama-glutamil transferaza) nam

Če se težave ne spremenijo, kljub želji bolnikov ne ponav­

v kombinaciji z ultrazvočno preiskavo zgornjega trebuha

ljamo preiskav.

veliko pomagajo pri odkrivanju težav zaradi bolezni jeter, žolčnika, žolčnih vodov in trebušne slinavke. Pri vseh bol­

Najpomembnejše o dispepsiji

nikih, starejših od 35 let, moramo pomisliti na okužbo s

• Dispepsija je skupni izraz za skupek simptomov, kot so

Helicobacter pylori, jo diagnosticirati in ustrezno zdravi­

slabost, napenjanje, spahovanje, občutek hitre sitosti,

ti. Okužba s Helicobacter pylori je eden najpomembnejših

neješčnost in pekoča bolečina v epigastriju.

dejavnikov za nastanek erozij in razjed v dvanajstniku in

• Dispepsija spada med najpogostnejše bolezenske simp­

želodcu, za nastanek želodčnega raka in tudi za nastanek

tome, saj jo navaja kar 40–50 odstotkov ljudi. Pogostejša

funkcionalne dispepsije.

je pri mladih in ženskah.

V diagnostiki dispepsije ima ezofagogastroduodenoskopi­

• Funkcionalna dispepsija je dispepsija, pri kateri sta iz­

ja osrednjo vlogo. Pri ezofagogastroduodenoskopiji si lahko

ključena organski vzrok (erozije, rajeda, rak) in okužba s

natančno ogledamo sluznico požiralnika, želodca in dva­ najstnika in napravimo tudi biopsijo, kadar je potrebno.

H. pylori. • Funkcionalno dispepsijo glede na vodilni simptom deli­

mo v dve skupini – postprandialni distresni sindrom in Zdravljenje. Erozije in razjede, ki povzročajo dispeptične težave, zdravimo endoskopsko in z zaviralci protonske črpalke. Le redko je potrebno kirurško zdravljenje. Okužbo

epigastrični bolečinski sindrom. • Ugotovljene organske bolezni zdravimo z zaviralci pro­

tonske črpalke, endoskopsko ali kirurško.

s Helicobacter pylori zdravimo z dvema antibiiotikoma in

• Funkcionalno dispepsijo zdravimo z dieto, zaviralci

zaviralcem protonske črpalke. Poglavitni cilj zdravlje­nja

protonske črpalke in prokinetiki. Redko lahko uporablja­

funkcionalne dispepsije je blažitev ali odprava simpto­

mo hipno in kognitivno terapijo.

14

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

LITERATURA

Etiopatogeneza. Pri 25–50 odstotkih bolnikov ne najdemo

American College of Gastroenterology. Practice guidelines for the

vzroka za akutno bolečino v trebuhu. Najpogostejši opre­

management of dyspepsia. Am J Gastroenterol 2015;100:2324–

deljeni vzroki so akutni apendicitis, obstrukcija čreve­s­

37.

ja, bolezni žolčnika in žolčnih vodov, bolezni sečil, di­ vertikli črevesja in akutna vnetja trebušne slinavke. Pri ženski v rodnem obdobju moramo vedno pomisliti tudi na

BOLEČINA V TREBUHU

ginekološke vzroke bolečine v trebuhu. Vzroki bolečine v trebuhu so prikazani v tabeli 1.14.

Opredelitev. Bolečina v trebuhu je eden najpogostejših

Vzroke za akutni abdomen razdelimo na kirurške in

simptomov. Vzrok zanjo je najpogosteje benigen, lahko pa

nekirurške. Med kirurške vzroke prištevamo akutna vnet­

gre za življenje ogrožajoče stanje, ki ga je treba dovolj

ja trebušnih organov, ki se širijo iz omejenega vnetja pri­

zgodaj prepoznati in ustrezno ukrepati. Bolečina v trebuhu

zadetega organa v lokalni in nato generalizirani peritoni­

sama po sebi ni bolezen, ampak simptom različnih bolezni

tis (vnetje slepiča, žolčnika, jajčnikov in jajcevodov, diver­

v trebušni votlini ali zunaj nje. Glede na potek in speci­fi­

tikulitis), predrtje votlih organov, ileus, krvavitve v tre­

čnost obravnave lahko govorimo o akutni, kronični in funk­

bušno votlino in krvavitve v prebavno cev ter motnje v pre­

cionalni bolečini ter akutnem abdomnu, ki je urgentno

krvljenosti trebušnih organov (torzije črevesa, jajčnika,

stanje, pri katerem sta potrebna čimprejšnja prepoznava in

embolija ali tromboza mezenteričnih arterij). Nekirurška

ukrepanje.

bolezenska stanja, ki lahko dajo sliko akutnega abdomna,

Akutna bolečina v trebuhu lahko nastopi nenadno ali pa

so lahko bolezni pljuč (pljučnica, pnevmotoraks, pljučna

se razvija več dni ali celo tednov. Navadno je konstantna,

embolija), srčno-žilna obolenja (infarkt, perikarditis, srčno

redkeje intermitentna, možna so poslabšanja in izboljšanja.

popuščanje, disekantna anevrizma torakalne aorte, ruptu­

Je eden od najpogostejših gastrointestinalnih simptomov

ra anevrizme trebušne aorte), bolezni in/ali poškodbe

za obisk urgentnih ambulant (predstavlja 5 odstotkov vseh­

prsne ali trebušne stene, hrbtenice in medenice, bolezni

obiskov na urgenci).

in/ali poškodbe retroperitonealnih organov, presnovne,

Kronična bolečina v trebuhu traja vsaj šest mesecev, lahko

endokrinološke, hematološke in nevrološke bolezni (tabes

je konstantna ali intermitentna. Predstavlja 25–50 odsto­

dorzalis, siringomielija).

tkov vseh obiskov v gastroenteroloških ambulantah. Na­

Kronično bolečino v trebuhu, ki je posledica organskih

stane zaradi funkcionalnih in kroničnih bolezni prebavil,

bolezni, najpogosteje povzročajo celiakija, kronične vnetne

kot so sindrom razdražljivega črevesa, dispepsija, gastro­

črevesne bolezni, peptične razjede želodca in dvanajstnika,

ezofagealna refluksna bolezen, ulkusna bolezen želodca in

adhezije, kronično vnetje trebušne slinavke in neoplazme.

dvanajstnika, kronični pankreatitis, funkcionalna biliarna

Kronična bolečina, povezana z defekacijo, se pojavlja pri

bolečina, kronična vnetna črevesna bolezen. Pogosto ne

sindromu razdražljivega črevesa. Kronična bolečina, pove­

najdemo pravega vzroka zanjo kljub obširni diagnostični

zana s hranjenjem, se pojavlja pri funkcionalni dispepsiji

obravnavi.

in pri kronični mezenterialni ishemiji. Kronična bolečina,

Funkcionalna trebušna bolečina spada v sklop funkcio­

povezana z menstrualnim ciklusom, se pojavlja pri endo­

nalnih gastroenteroloških motenj, ki so diagnostično opre­

metriozi in pri drugih ginekoloških boleznih.

deljene s kriteriji Roma. Značilna je izčrpavajoča konstant­

Funkcionalne gastrointestinalne motnje, kot so sindrom

na ali pogosto ponavljajoča se huda bolečina v trebuhu, ki

razdražljivega črevesa, funkcionalna dispepsija in funk­

ovira vsakodnevno življenje in je prisotna vsaj šest mese­

cionalna biliarna bolečina, so najpogostejši vzrok kronične

cev. Z diagnostičnimi postopki ne odkrijemo organske

bolečine v trebuhu. Za sindrom funkcionalne bolečine

bolezni prebavil.

v trebuhu je značilna kronična neprekinjena bolečina v

Akutni abdomen je sinonim za nenadne bolezni trebušnih

trebuhu, ki traja najmanj tri mesece in ni v povezavi s fizio­

organov, ki jih označujejo huda bolečina v trebuhu, slabost

loškimi procesi, kot so hranjenje, odvajanje blata ali men­

z bruhanjem ali brez njega, znaki draženja potrebušnice in

strualni ciklus, in pri kateri ni znakov za katero od drugih

bolj ali manj izražena splošna prizadetost. Zaradi nujnos­

funkcionalnih motenj.

ti stanja je pogosto mogoča le okvirna opredelitev bolez­

Bolečina v trebuhu je lahko visceralna, parietalna ali pre­

ni, ne pa tudi zanesljiva in dokončna diagnoza. Gre torej

nešena. Bolečino v trebuhu zaznavajo senzorični receptor­

predvsem za časovno oznako določenega obdobja v raz­

ji (nociceptorji), ki so v sluznici in mišičnem sloju votlih or­

voju bolezni, ko natančne diagnoze še ni ali pa ta ni več

ganov ter v mezenteriju. Nociceptorji so periferni končiči

mogoča. Nujnost terapevtskega ukrepanja tako prevlada

mieliniziranih živčnih vlaken A delta in nemiliariziranih

nad natančnejšo diagnostiko.

vlaken C.

INTERNA MEDICINA

15

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.14

Možni vzroki bolečine v trebuhu

KIRURŠKI

INTERNISTIČNI

GINEKOLOŠKI

Vnetje

Kardiovaskularne bolezni

• Zunajmaternična nosečnost • Ovarijska cista: • torzija • ruptura • krvavitev • infarkt • okužba

• • • • •

Kronična vnetna črevesna bolezen Akutni apendicitis Akutni divertikulitis Akutni holecistitis Meckelov divertikulitis

• • • • •

Miokardna ishemija Miokardni infarkt (spodnje stene) Akutni perikarditis Kongestija jeter Vaskulitis

Bolezni v prsnem košu • • • •

Pljučnica Plevritis Pljučni infarkt Pnevmotoraks

Obstrukcija

Bolezni prebavil

Ishemija

Trebušna stena

Perforacija

Bolezni sečil

• Intestinalna obstrukcija • Ureteralna kolika • Akutna retenca urina

• Mezenterialna ishemija • Torzija organa • • • • • • • • •

Perforacija ulkusa Perforacija divertikla Perforacija slepiča Toksični megakolon s perforacijo Akutni holecistitis s perforacijo Perforacija požiralnika Perforacija mehurja Perforacija stranguliranega črevesa Ruptura anevrizme abdominalne aorte

• • • • • • • • •

• • • •

Vnetje v medenici Leiomiom maternice Salpingitis Endometrioza

Gastritis Gastroenteritis Biliarna kolika Akutni pankreatitis Akutni holangitis Mezenterialni limfadenitis Hepatitis Jetrni absces Primarni peritonitis

• Hematom rektusov

• Okužba sečil • Pielonefritis

Nevrološke bolezni

• Tabes dorsalis • Abdominalna epilepsija • Ekvivalenti migrene

Krvne bolezni • • • •

Anemija srpastih celic Malarija Hereditarna sferocitoza Henoch-Schönleinova purpura

Endokrine bolezni

• Diabetična ketoacidoza • Tireotoksikoza • Addisonova bolezen

Presnovne bolezni • • • • •

Hiperkalciemija Uremija Porfirija Hiperlipemija Zastrupitev s svincem

Okužbe

• Herpes zoster

Visceralna bolečina je topa, tiščoča ali krčevita in nejasno

čilnost je izžarevanje in navzočnost drugih visceralnih sim­

omejena (tabela 1.15). Nastane kot posledica draženja avto­

ptomov (slabost, bruhanje, anoreksija). Najznačilnejša vis­

nomnega živčevja v steni votlih trebušnih organov, mezen­

ceralna bolečina je kolika, ki jo povzročijo čezmerne miši­

teriju ali retroperitoneju zaradi vnetja, raztezanja stene ali

čne kontrakcije votlega organa ob zapori (npr. kolike pri

močne peristaltike. Dražljaji se prenašajo po počasnih

prekomerni peristaltiki in kolike pri ledvičnih ali žolčnih

vlaknih C v dermatom, ki mu pripada avtonomno živčevje.

kamnih).

Pri kihanju, globokem vdihu ali spremembi telesnega

Parietalna bolečina je ostra, dobro omejena in stalna (tabe­

položaja se ne poslabša, mišičnega defansa ni. Njena zna­

la 1.15). Je posledica neposrednega draženja parietalnega

16

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.15

Visceralna in parietalna bolečina v trebuhu VISCERALNA BOLEČINA

PARIETALNA BOLEČINA

Nenadna

Razvije se postopno.

Tiščoča ali krčevita

Ostra, glodajoča, pekoča

Slabo omejena, difuzna

Jasno lokalizirana

Defans

Ne

Da

Vpliv položaja telesa­, kihanja­, dihanja

Ne

Da

Vzrok

Vnetje, spazem, nateg votlih mišičnih organov­, ishemija, nekroza

Mehanično, kemično ali toplotno draženje parietalnega peritoneja

Spremljajoči simptomi

Slabost, bruhanje, znojenje­, bledica, driska­

Redki

Druge značilnosti

Izžarevanje

Povratna bolečina, hiperestezija

Značilnost bolečine

peritoneja zaradi kemičnih, mehanskih ali toplotnih draž­

gana. Lokalizacija in premik ali sevanje bolečine je lahko

ljajev. Prenos dražljajev poteka po hitrih vlaknih A delta, ki

značilno za posamezne bolezni. Primer značilnega premi­

pripadajo somatskemu živčnemu sistemu. Parietalna bole­

ka bolečine je bolečina akutnega apendicitisa, ki se začne

čina se poslabša pri kihanju, kašljanju ali spremembi teles­

kot blaga bolečina sredi trebuha in se preseli v spodnji des­

nega položaja, značilno je prisoten mišični defans in hiper­

ni trebušni segment in postaja močna, ko se vname okol­

estezija kože nad prizadetim peritonejem. Pojavlja se tudi

ni peritonej. Sevanje bolečine z mesta nastanka navadno

povratna bolečina. Tipičen primer je bolečina po predrtju

pomeni, da so v dogajanje vpete tudi sosednje strukture ali

votlega organa; bolnik leži mirno s pokrčenimi nogami in

organi.

diha plitvo. Prenesena bolečina je dobro lokalizirana bolečina, ki je oddaljena od prizadetega organa (tabela 1.16). Čutimo jo v

Tabela 1.16

Pogosta mesta prenesene bolečine

kožnih dermatomih somatskih aferentnih živcev, ki vstopi­

Prenesena bolečina

Izvor bolečine

jo v hrbtenjačo na istem nivoju kot visceralno aferentno

Leva rama

Pankreatitis, leva plevralna ali srčna bolečina, perforiran ulkus, poškodba vranice

Desna rama

Perforiran ulkus, desnostranski­ plevritis, subfrenični absces

nitje prizadetega organa. Včasih lahko preneseno bolečino sprožimo s palpacijo prizadetega organa. Prenos bolečine iz abdominalnih organov v druge regije je tako značilen, da lahko po tem prenosu sklepamo, kateri organ je prizadet. Bolezen posameznega organa lahko povzroči vse tri vrste

Desna subskapular­ Žolčnik ali žolčevodi na regija

bolečine. Pri bolniku z vnetjem žolčnika se tako najprej po­

Ledveni predel

Spodnji požiralnik, pankreatits, duodenitis, ulkus, renalna kolika

Dimlje ali genitalni­ predel

Genitourinarne bolezni, ingvinalna­kila, apendicitis

Sakrum

Rektalne ali genitalne bolezni

javi visceralna, topa bolečina v epigastriju. Ko se vnetje razširi na parietalni peritonej, bolnik čuti bolečino v zgor­ njem desnem kvadrantu, ki se lahko prenaša v desno ra­ mo. Podobno je pri vnetju slepiča, ki se sprva kaže z nejas­ no visceralno bolečino v žlički ali mezogastriju. Z napredo­ vanjem vnetja se bolečina spremeni v somatsko in hkrati

Če je kronična bolečina locirana v epigastriju ali desnem

preseli na anatomsko mesto slepiča.

zgornjem kvadrantu gre najverjetneje za funkcionalno dis­ pepsijo, epigastrični bolečinski sindrom, bolezni žolčnika

Klinična slika. Nenadno nastala, akutna bolečina je zna­

in disfunkcijo Oddijevega sfinktra. Najpogostejši vzrok za

čilna za perforacijo votlega organa, ishemijo (npr. trom­

kronično bolečino v spodnjem delu trebuha sta sindrom

boza mezenterične arterije), zunajmaternično nosečnost,

razdražljivega črevesa in pelvični bolečinski sindrom, za

rupruro ali disekcijo abdominalne aorte. Stalno prisot­

periumbilikalno ali difuzno bolečino funkcionalna abdo­

na bolečina, ki se stopnjuje, je značilnost vnetnih proce­

mi­­ nalna bolečina ali trebušna migrena. Najpogostejši

sov (apendicitis, divertikulitis, pielonefritis itd.). Bolečina

vzrok­za kronično suprapubično bolečino so ginekološka

je lahko količna, stalna ali občasna. Če se bolečina stop­

obo­le­nja, intersticijski cistitis ali sindrom bolečega mehur­

njuje in spremeni značaj ter postane stalna, je to znak

ja (angl. painful bladder syndrome).

sprem­ljajočega vnetja, nekroze ali obstrukcije votlega or­

Značilno za peritonitis je poslabšanje bolečine s kihanjem,

INTERNA MEDICINA

17

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

kašljanjem, dihanjem ali gibanjem, zato bolnik leži pri mi­

v trebuhu je treba povprašati bolnika, ali je bolečina pove­

ru. Bolnik z renalno koliko se premika, da bi našel ustrezen

zana z odvajanjem blata (sindrom razdražljivega črevesa,

položaj telesa, ki bi mu jo omilil. Pankreatična bolečina je

funkcionalna dispepsija).

huda, bolnik je pripognjen ali pa ima pokrčene noge, pri­ tegnjene k prsnemu košu. Mastna hrana pogosto sproži

Diagnoza. Za postavitev diagnoze sta najpomembnejša

napad žolčnih kolik. Bolečina mezenterialne ishemije se

natančna anamneza in klinični pregled, ki nadalje usmer­

poslabša po jedi. Antacidi ali hrana omilijo bolečino duo­

jata izbor laboratorijskih in slikovnih preiskav (slika 1.4).

denalne razjede.

Pri nekaterih bolnikih lahko diagnozo postavimo že brez dodatnih preiskav, velikokrat pa kljub obširni diagnostični

Tabela 1.17

obravnavi ne moremo ugotoviti vzroka.

Pomembni podatki iz anamneze pri bolečini v trebuhu

Anamneza mora obsegati vse značilnosti bolečine (način

• Mesto bolečine: začetek, premik bolečine, sevanje • Kaj poslabša bolečino: gibanje, kašljanje, dihanje,

nastopa in njen razvoj, trajanje, jakost, značaj, mesto bole­čine in morebiten premik ter sevanje, dejavnike, ki

hranjenje, nič

• Kaj omili bolečino: mirovanje, bruhanje, antacidi,

bole­čino omilijo ali poslabšajo). Pozorni moramo biti na

hrana, nič • Tip bolečine: količna, občasna, stalna • Moč bolečine: zmerna, huda, neznosna • Spremljajoči simptomi in znaki: navzeja, bruhanje, anoreksija, zlatenica • Stolica: normalna, obstipacija, diareja, kri, sluz • Predhodne podobne težave • Predhodne operacije v trebuhu • Protibolečinska zdravila • Datum zadnje menstruacije • Nosečnost • Vaginalni izcedek • Omotice/slabosti • Diureza: normalna, pogoste mikcije, dizurija, temen urin, hematurija

spremljajoče simptome in znake (bruhanje, slabost, dris­ ka, obstipacija, hujšanje, povišana telesna temperatura, zla­tenica), pridružene bolezni, jemanje zdravil, predhodne operacije in posege v trebušni votlini, razvade in alergije. Pri ženski v rodnem obdobju je treba opraviti usmerjeno ginekološko anamnezo (tabeli 1.18 in 1.19).

Značilna mesta bolečine v trebuhu za nekatere bolezenske procese

Tabela 1.18

Akutno vnetje slepiča

Desni spodnji kvadrant

Bolezni žolčnika in žolčnih izvodil

Desni zgornji kvadrant, sevanje v desno ramo

Divertikulitis

Levi spodnji kvadrant

bolečine v trebuhu, označuje akutni (kirurški) abdomen. Diz­

Vnetje trebušne slinavke

Epigastrij, sevanje v hrbet

urija nas usmeri v bolezni sečil, zlatenica na jetrno bolezen

Peptična razjeda

Epigastrij

Ledvična kolika

Desno/levo ledveno, sevanje v dimlje

Salpingitis

Desni/levi spodnji kvadrant, sevanje v dimlje, hrbet, stegno

Pomembni za postavitev diagnoze so tudi pridruženi sim­ ptomi. Tako na primer bruhanje, ki sledi nastopu akutne

ali patologijo v žolčnih izvodilih, izostanek menstruacije pri ženski v rodnem obdobju na zunajmaternično nosečnost. Diareja je pogost simptom akutnega gastroentero­kolitisa in kroničnih vnetnih črevesnih bolezni. Temperatura, mrzli­ ca ali močno potenje po navadi kažejo na okužbo. Akut­ no nastala obstipacija in odsotnost odvajanja vetrov go­

Že pri jemanju anamneze dobimo splošni vtis o bolniku.

vorijo za akutno zaporo črevesa. Pozorni moramo biti na

Najprej opredelimo bolnikovo hemodinamsko stabilnost

znake alarma (tabela 1.17). Zlasti pri kronični bolečini

(vitalni parametri) in druge znake sistemske prizadetosti.

Anamneza in klinični pregled Gastroenteritis Nespecifična bolečina

Opazovanje Hidracija Podporno zdravljenje

18

Bolezni žolčnih izvodil Urološka obolenja Ginekološke bolezni, nosečnost Ultrazvočna preiskava trebuha

Divertikulitis Apendicitis

Ishemija mezenterija

CT trebuha

Dokončno zdravljenje

Peritonitis

CT trebuha

Angiografija CT-angiografija

Kirurško zdravljenje

Slika 1.4 Algoritem prepozna­ vanja in obravnave bolečine v trebuhu

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.19

Znaki neposredne in posredne bolečnosti, ki nam pomagajo pri postavitvi diagnoze

Murphyjev znak

Znak akutnega vnetja žolčnika. Levo roko položimo pod desni rebrni lok, ob tem palec rahlo pritiska­ v predel žolčnika. Pozitiven znak je prisotnost bolečine ob globokem vdihu.

McBurneyjev znak

Znak akutnega vnetja slepiča. Bolečnost na neposreden pritisk na sredini med popkom in desno spino iliako anterior superior.

Rowsingov znak

Znak akutnega vnetja slepiča. Enakomerno pritiskamo z obema rokama nad descendetnim debelim črevesom. Zaradi premika plinov v smeri cekuma se ta raztegne, kar izzove bolečino v tem področju.

Blumbergov znak

Z roko globoko pritisnemo v levi iliakalni fosi, roko nato hitro umaknemo. Valovanje­trebušne stene povzroči bolečino na mestu vnetja.

Znak iliopsoasa

Izzovemo, ko bolnik dviguje iztegnjeno nogo v zrak, preiskovalec pa to preprečuje s potiskanjem noge navzdol. Znak je pozitiven, če slepič leži za cekumom, blizu mišice iliopsoas.

Obturatorjev znak

Nastane, če nogo upognemo v kolku in kolenu ter jo obračamo v kolku navzven. Bolečina v hipogastriju­, ki nastane pri tem, kaže na draženje obturatorne mišice zaradi vnetnega procesa.

Carrnetov znak

Govori za izvor bolečine v steni abdomna (npr. hematom v področju musculus rectus abdominis­). Znak je pozitiven, če se pri bolniku, ki leži na hrbtu, jakost bolečine poveča, kadar dvigne glavo in ramena od podlage. Negativen znak pomeni, da se pri istem manevru jakost bolečine zmanjša; to naj bi bil dokaz izvora bolečine v trebušni votlini.

Znak zaprtih oči

Pri akutni bolečini v trebuhu imajo preiskovanci med pregledom široko odprte oči, ker so prestrašeni. Kadar gre za funkcionalno bolečino, pa med pregledom pogosto opažamo trzljaje z očmi.

Znak avskultacije

Med avskultacijo se pri akutni bolečni v trebuhu znaki bolečinske prizadetosti še bolj izrazijo, pri funkcionalni bolečini pa navadno ne.

Pri bolnikih, ki bruhajo, imajo drisko, gastrointestinalno

dobi pa tudi test nosečnosti.

krvavitev ali povišano telesno temperaturo, je pomembna

Slikovna diagnostika. Od slikovnih preiskav najpogoste­

ocena hidriranosti.

je opravljamo rentgensko slikanje trebuha nativno (zrak

Pregled trebuha (inspekcija, palpacija, perkusija in avs­

pod diafragmo pri perforaciji votlega organa, razširjene

kultacijo) je ključen pri postavitvi diagnoze. Trebuh si

črevesne vijuge in tekočinski nivoji pri črevesni obstruk­

najprej pogledamo, opišemo obliko trebušne stene, po­

ciji), ultrazvočni pregled trebuha (bolezni žolčnih izvodil,

zorni smo na distenzijo, pooperativne brazgotine, spre­

sečil, ginekološke bolezni) in CT-slikanja s kontrastnim

membe na koži in vidne mase. Sledi palpacija, ki jo ved­

sredstvom (maligne bolezni, abscesi, perforacija).

no začnemo na mestu, ki je najbolj oddaljeno od mesta največje občutljivosti. Sprva naredimo površinsko, nato globoko palpacijo. Pozorni smo na mišični defans, povrat­ no bolečino in tipne mase v trebuhu (tabela 1.20). Mišični defans je posledica draženja parietalne potrebušnice in je najizrazitejši pri predrtjih peptičnih razjed dvanajstni­

Tabela 1.21

Možnosti zdravljenja bolečine v trebuhu

ZDRAVLJENJE

Konservativno

Nespecifične ugotovitve ali potencialno nenevarne bolezni (gastroenterokolitis)

Medikamentno (antibiotično zdravljenje)

Holecistitis, holangitis, divertikulitis, pielonefritis

Kirurško

Peritonitis, apendicitis, holecistitis, obstrukcija črevesa s strangulacijo

Interventna radiologija

Sum na mezenterialno ishemijo

Psiholog/psihiater

Kronična funkcionalna bolečina v trebuhu

ka in/ali želodca (kemični peritonitis), nekoliko manj pri vnetnih procesih v trebuhu in predrtju debelega in tanke­ ga črevesa. Pri krvavitvah v trebušno votlino je defans le blago izražen, pri krvavitvah v lumen prebavne cevi pa de­ fansa ni. S perkusijo ugotavljamo prisotnost tekočine ali čezmerne količine plinov v trebuhu. Z avskultacijo ocenimo peristaltiko, pozorni smo na arterijske šume (tabela 1.20). Pri vseh bolnikih opravimo rektalni pregled. Pri ženskah, pri katerih sumimo na ginekološki vzrok težavam, je potre­ ben ginekološki pregled. Laboratorijska diagnostika. Med glavne laboratorijske

Zdravljenje akutne bolečine v trebuhu je vzročno, odvis­

preiskave pri bolniku z bolečino v trebuhu spadajo kom­

no od osnovnega vzroka ali podporno, pri katerem so ukre­

pletna krvna slika z diferencialno krvno sliko, elektroliti,

pi namenjeni izključno vzdrževanju osnovnih življenjskih

dušični retenti, krvni sladkor, jetrni testi, vrednosti amilaze

funkcij in lajšanju simptomov (tabela 1.21, slika 1.5).

in lipaze ter vnetni parametri. Pri bolečinah v spodnjem de­

Podporno zdravljenje obsega peroralno ali parenteralno

lu trebuha je pomemben urinski izvid, pri ženskah v rodni

nadomeščanje tekočin in elektrolitov, vazopresorno in

INTERNA MEDICINA

19

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI Tabela 1.20

Diferencialna diagnostika bolečine v trebuhu Akutni apendicitis­

Holecistitis

Holangitis

Akutni pankreatitis

Biliarne kolike

Ledvična kolika

Mesto

Periumbilikalno, Zgornja polovica selitev v ali desni zgornji desni spodnji­ kvadrant kvadrant

Desni zgornji­ kvadrant

Zgornja polovica­, epigastrij

Desni zgornji­ kvadrant

Desno/levo ledveno

Sevanje

Ni

Desna rama, hrbet

Ni

Hrbet

Desna rama

Dimlje

Poslabšanje

Gibanje, kašelj

Dihanje

Ni

Gibanje

Ni

Ni

Izboljšanje

Mirovanje

Ni

Ni

Mirovanje

Ni

Ni

Trajanje

12–48 ur

Dnevi

Dnevi

Manj kot 48 ur

Nekaj minut ali ur

Manj kot 12 ur

Jakost

Zmerna do huda

Huda

Zmerna do huda

Huda

Zmerna do huda

Huda

Tip/značaj

Topa, stalna

Stalna ali količna

Topa, stalna

Količna

Količna

Količna

Spremljajoči simptomi in znaki

Povišana telesna temperatura, slabost, +/– bruhanje

Povišana telesna temperatura, slabost, bruhanje

Povišana telesna temperatura, slabost, bruhanje, zlatenica, +/– znaki septičnega šoka

Povišana tele­ sna tempera­ tura, slabost, bruhanje, napihnjenost

Slabost, +/– bruhanje

Makro eri­ trociturija, dizurija

Vnetne črevesne bolezni

Divertikulitis

Sindrom razdražljivega črevesa

Mezenterialna­ ishemija

Akutna obstrukcija­

Perforacija

Mesto

Difuzno

Levi spodnji­ kvadrant

Difuzno

Difuzno

Simetrična

Zgornja polovica, ves trebuh

Sevanje

Ni

Ni

Ni

Ni

Desna rama

Ni

Poslabšanje

Ni

Ni

Ni

Po hranjenju

Ni

Gibanje, dihanje

Izboljšanje

Ni

Ni

Ni

Tešč

Ni

Mirovanje

Trajanje

Meseci, leta

Dnevi

Meseci, leta

Akutna (trom­ boza/embo­ lija pri atrijski fibrilaciji), kronična (nap­ redovala atero­ skleroza)

Manj kot 48 ur

Manj kot 12 ur

Jakost

Zmerna do huda

Zmerna

Zmerna do huda

Zmerna do huda

Huda

Huda

Tip/značaj

Topa, krčevita, intermitentna

Stalna

Količna, v povezavi­ Topa, tiščoča z defekacijo

Količna

Stalna

Spremljajoči simptomi in znaki

Krvava driska (ulcerozni koli­ tis), povišana telesna tempera­ tura in hujšanje (Crohnova bolezen)

Krvavitev iz Vetrovi, gastrointesti­ napihnjenost­, nalnega trakta, driska­ali zaprtje povišana telesna temperatura

Bruhanje (visoka zapora­), obstipacija­ (nizka zapora­)

Povišana telesna tempera­ tura, znaki kemičnega peritonitisa

Krvava driska, napihnjenost

inotropno podporo, anelgetično in antiemetično terapijo,

uporabo narkotikov pri kronični in funkcionalni bolečini v

dodatek kisika v vdihanem zraku ipd. Ni dokazov, da bi

trebuhu odsvetujejo, saj lahko vpliva na diagnostiko ali ce­

upo­raba narkotičnih analgetikov vplivala na občutljivost

lo poveča bolečino. Kadar organskega vzroka bolečine ne

kliničnega pregleda pri ugotavljanju resne patologije ali na

najdemo, priporočajo posvet s psihologom ali psihiatrom

končni izid bolezni. Za razliko od akutne bolečine v trebuhu

in dodatno zdravljenje s tricikličnimi antidepresivi, selek-

20

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Akutna bolečina

Kronična bolečina

Nadomeščanje tekočin

Izključitev organske bolezni

Vazopresorna podpora Respiratorna podpora Nadomeščanje elektrolitov

ali pri Crohnovi bolezni težko ločimo od akutnega apendi­ citisa. Diagnoza Crohnove bolezni terminalnega ileuma, še posebno pri mladih, je pogosto postavljena ob apendekto­ miji. Pri mladih ženskah v rodnem obdobju moramo pomis­

Zdravljenje motnje črevesne funkcije pri sindromu razdražljivega črevesa

liti na desnostransko vnetje jajčnika ali salpingitis. Ileus je zapora črevesa. Nastane lahko zaradi mehaničnega (npr. zunanjega pritiska zaradi tumorja ali adhezij, diverti­ kulitisa, vnetne črevesne bolezni, tumorja črevesa, inkarce­ ri­ rane kile, intususcepcije črevesa) ali nemehaničnega

Intravenska analgezija Dokončno zdravljenje

Akutni terminalni ileitis pri okužbi z Yersinio enterocolitico

Analgetično zdravljenje z neopioidi ali antidepresivi

Slika 1.5 Algoritem zdravljenja akutne in kronične bolečine v trebuhu

vzro­ ka (paralitični ileus, npr. ob peritonitisu, pankrea­ titisu, po operaciji trebušne votline). Glede na lokalizaci­ jo obstrukcije govorimo o visokem in nizkem ileusu. Vi­ soki ile­us pomeni vedno zaporo v zgornjem delu tanke­ ga črevesa, nizki pa v spodnjem delu tankega črevesa ali v kolonu. Pri volvulusu črevesa lahko pride do t.i. ileusa

tivni zaviralci ponovnega privzema serotonina ali zaviral­

zaprte vijuge, pri čemer sta zaprti dovodna in odvodna viju­

ci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina. Ka­

ga. Posledica je strangulacija z motenim krvnim pretokom,

dar pri akutni bolečini v trebuhu sumimo na kirurško obo­

ki lahko povzroči infarkt ali gangreno črevesa, z difuznim

lenje, je potreben posvet s kirurgom. Hospitalizacija je nuj­

peritonitisom in smrtjo bolnika. Najpogostejši vzrok ileusa

na v primeru suma na peritonitis, obstrukcijo ali perforaci­

tankega črevesa so adhezije in kile, ileusa debelega črevesa

je čreveso, akutne krvavitve v trebušno votlino ali prebavi­

pa tumorji, divertikulitis in volvulus.

la, bolečine, ki je ne moremo obvladati s terapijo per os,

Poglavitni simptomi ileusa so bolečina v trebuhu, bruha­

in kadar je potrebno invazivno podporno zdravljenje (npr.

nje in obstipacija. Bolečina je količna. Kmalu po nastopu

paren­teralna hidracija).

bolečine se pojavi bruhanje. Nastop bruhanja in vsebina iz­ bruhane vsebine sta odvisna od višine obstrukcije. Pri vi­

Pomembni primeri akutne bolečine v trebuhu

soki zapori bolečini kmalu sledi bruhanje, izbruhana vse­

Akutni apendicitis je najpogostejši vzrok akutnega abdom­

bina je po navadi čista, grenka in zelenkasta zaradi prime­

na, zato moramo ob vsaki akutni bolečini v trebuhu pri bol­

si žolča. Kadar je obstrukcija niže v tankem črevesu, se bru­

niku, ki še nima apendektomije, najprej izključiti to bole­

hanje pojavi pozneje, izbruhana vsebina pa je rumenkas­

zen. Zaradi mobilnosti slepiča je klinična slika lahko nezna­

ta s fekulentnim zadahom, ki je posledica bakterijske raz­

čilna. Akutni apendicitis se po navadi začenja z bolečino v

rasti v obstruirani črevesni pentlji. Bruhanje pri obstruk­

epigastriju, ki jo spremlja slabost in včasih tudi bruhanje­.

ciji kolona se pojavi še pozneje in je v veliki meri odvisno

Bolečina je sprva blaga in slabo lokalizirana. V nekaj urah

od zapornega delovanja ileocekalne valvule. Pravi mizere­

se preseli v desni spodnji trebušni segment in postaja huj­ša;

re (bruhanje blata) je redek in je odraz komunikacije med

poslabša se s kihanjem, kašljem in premikanjem. Pri pre­

kolonom in želodcem (gastrokolične fistule). Tudi nastop

gledu je bolnik prizadet, lahko ima povišano telesno tem­­

in moč obstipacije sta odvisna od višine zapore. Izločanje

peraturo. Trebuh je napet, na pritisk je boleč v McBurney­

blata se ne prekine takoj, ko se pojavi zapora. Peristaltika

jevi točki. Navzoča je tudi povratna bolečina. Če simptoma­

distalno od obstrukcije je namreč še aktivna. Ko se izpraz­

tika traja dlje in se je že razvil peritiflitični absces­, lahko v

ni distalno črevo, preneha odvajanje blata in vetrov. Bolni­

tem predelu otipljemo boleč tumor. Pri rektal­nem pregledu

ki so po navadi izsušeni zaradi bruhanja in prizadeti zaradi

je boleč pritisk na Douglasov prostor.

bolečin. Najpomembnejša pri pregledu sta ocena distenzije

Lahko je navzoča levkocitoza, rezultati preostalih bio­

trebuha in značaj peristaltičnih šumov. Distenzija trebuha

kemičnih analiz so po navadi v mejah normale. Rentgenski

je vedno navzoča, trebuh je napet, peristaltični šumi pa so

pregled trebuha ne pokaže sprememb, ultrazvočni pregled

avskultatorno močno okrepljeni. Trebuh je občutljiv na pal­

ali računalniška tomografija pa prikažeta vnetno dogaja­nje

pacijo, ni pa znakov draženja peritoneja. Kadar se pojavijo

v slepiču in okolici.

znaki peritonisa, je to znak zapleta.

Akutni nespecifični mezenterialni limfadenitits ima lahko

V krvni sliki pri enostavnem ileusu brez zapletov ni spre­

popolnoma enako klinično sliko kot akutni apendicitis in

memb, zaradi bruhanja so lahko navzoče motnje elektrolit­

je tudi pogost vzrok nepotrebnih apendektomij. Bolezni

nega in acidobaznega ravnotežja. Diagnozo postavimo

ločimo le na podlagi slikanja z računalniško tomografijo.

večinoma že z nativnim rentgenskim slikanjem trebuha, ki

INTERNA MEDICINA

21

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

pokaže značilno sliko s tekočino napolnjenih nivojev nad

smrtna, še posebno kadar gre za rupturo v prosto trebušno

mestom zapore. Najzanesljivejša diagnostična metoda pri

votlino. Večina bolnikov je moških, starih 65 do 75 let. S sta­

ileusu je CT trebuha.

ranjem prebivalstva se incidenca povečuje. Aortna anevriz­

Peritonitis je vnetje peritoneja, ki nastane zaradi okužbe,

ma je pogosto asimptomatična in jo odkrijemo naključno

kemičnega draženja (npr. želodčni sok, žolč, urin, kri),

pri palpaciji trebuha ali z ultrazvočnim pregledom. Zara­

ishe­mije ali fizikalne nokse, kot so poškodbe, toplota, mraz

di naraščanja bolezni je priporočljivo zgodnje odkrivanje z

in obsevanje. Peritonitis je lahko lokaliziran ali difuzen.

ultrazvočnim pregledom pri bolnikih, starejših od 60 let.

Lokalizirani peritonitis je po navadi znak širjenja vnetja

Najpogosteje se razvije pri kadilcih in bolnikih z dejavniki

iz abdominalnega organa v okolico. Parietalni peritonej se

tveganja za srčno-žilne bolezni.

premakne proti vnetemu organu in s fibrinom zalepi predel

Značilni simptomi in znaki rupturirane anevrizme so poja­

ter ga tako loči od ostalega dela, da ne pride do difuznega

vi nenadne bolečine v hrbtu, trebuhu in/ ali v dimljah, ki

peritonitisa. Najbolj značilen primer je peritiflitični absces

jo spremlja hipotenzija, pri palpaciji trebuha pa otipljemo

vnetega slepiča. Difuzni peritonitis je največkrat posledica

pulzirajočo rezistenco v trebuhu.

perforacije votlega organa. Najpogosteje je vzrok difuznega

Bolnikovo življenje je odvisno od hitrosti postavitve diag­

peritonitisa perforacija razjede dvanajstnika ali divertikla

noze. Pri sumu na rupturirano anevrizmo je prva preiska­

tankega ali debelega črevesa, redkeje pa malignom črevesa

va ultrazvok trebuha ali računalniška tomografija trebuha.

ali kronična vnetna črevesna bolezen. Perforacija je lahko tudi iatrogena – pri kolonoskopiji ali pa pri zabadanju

Posebne skupine bolnikov z bolečino v trebuhu

Veres­sove igle pri laparaskopiji. Zaradi izlitja vsebine vot­

Posebna previdnost je potrebna pri obravnavi nosečnic,

lega organa se razvije kemični (perforacija želodca) ali pa

otrok, starejših in debelih. Pri nosečnicah bolečina v tre­bu­

bakterijski peritonitis (perforacija črevesa).

hu ni tipična. Zlasti lokacija je lahko povsem drugačna kot

Infarkt črevesa je posledica akutne prekinitve arterijske

pričakovano. Številne ginekološke in porodniške bolezni se

oskrbe ali venskega odtoka iz povirja večje žile v trebuhu,

lahko manifestirajo z bolečino v trebuhu.

redkeje pa ga povzroči hipoperfuzija črevesa pri šoku.

Tako pri otrocih kot starejših je težje pridobiti ustrezno

Najpogostejši vzrok je embolija zgornje mezenterialne arte­

ana­mnezo in opraviti klinični pregled. Kot vzrok bolečine

rije ali tromboza mezenterialne vene, ki povzročita infarkt

v trebuhu so pri otrocih vzroki drugačni kot pri odraslih,

črevesa. Kadar infarkta ne prepoznamo zgodaj, napreduje

otroci imajo pogosteje intususcepcijo, Mecklov diverti­kel,

v gangreno črevesa, perforacijo in difuzni peritonitis. Smrt­

poškodbe zaradi zlorabe in mezenterični limfadenitis. Pri

nost je 70-odstotna. Infarkt črevesa nastane pogosteje pri

starejših pa je klinična slika pogosto nespecifična, za­bri­

skupini bolnikov z visokim tveganjem, ki jo sestavljajo bol­

sana. Lahko se kaže le s spremenjenim mentalnim statu­

niki, stari nad 50 let, z dolgoletno boleznijo srca, kongestiv­

som, pogosto gre za bolezni žolčnih izvodil, medtem ko je

no srčno odpovedjo, aritmijami ali po nedavno prebolelem

apendicitis redek. Imunokompromitirani so lahko brez zna­

akutnem miokardnem infarktu, pa tudi z boleznimi, ki pov­

kov peritonitisa, pri HIV pozitivnih imamo pogosto bolečine

zročajo hipotenzijo in hipovolemijo.

v trebuhu zaradi limfoma ali oportunističnih okužb.

Značilnost infarkta črevesa je huda bolečina v trebuhu, ki ji po navadi sledi močna izpraznitev črevesa. Bolečina

Najpomembnejše o bolečini v trebuhu

traja dlje kot 2–3 ure. Pri telesnem pregledu ne odkrijemo

• Akutna bolečina v trebuhu je eden najpogostejših simp­

nobenih posebnosti. Prav nesorazmerje med hudo bolečino

tomov v ambulantah urgentne medicine. Vzrok je naj­

in normalnim izvidom pregleda trebuha nam mora zbuditi

pogosteje povsem benigen, lahko pa gre za življenje ogro­

sum na infarkt črevesa, še posebno če bolnik spada v skupi­

žajoče stanje, ki ga je treba dovolj zgodaj prepoznati in

no visokega tveganja. Pozneje se bolečini pridružita še dis­

ustrezno ukrepati. Vedno moramo natančno spremljati

tenzija trebuha in padec krvnega tlaka. Ko se razvije nek­

klinično stanje, saj lahko sprva nespecifični simptomi

roza črevesja s peritonitisom, bolniki bruhajo, poraste jim

zelo hitro vodijo v življenje ogrožajoče stanje.

telesna temperatura in pojavi se diareja, med krvnimi izvi­

• S kronično bolečino v trebuhu se najpogosteje srečamo

di pa levkocitoza in huda metabolična acidoza z zvišanim

pri bolnikih, napotenih v specialistično gastroenterolo­

laktatom.

ško ambulanto. Lahko je posledica številnih organskih

Bolnikovo življenje je odvisno od hitrosti postavljanja dia­

­bole­zni­trebušne votline kot tudi bolezni zunaj nje. Če

gnoze. Pri sumu na infarkt črevesa je diagnostična meto­

ne najdemo organskega vzroka, govorimo o funkcional­

da izbora računalniška tomografija s kontrastom ali mag­ netnoresonančna angiografija. Ruptura anevrizme abdominalne aorte. V 90 odstotkih je

22

ni abdo­minalni bolečini. • Najpomembnejša v procesu diagnostike bolečine v tre­

buhu sta natančna anamneza in klinični status, ki nas

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

usmerita glede nadaljnje obravnave.

nja. Medtem ko nesteroidna protivnetna zdravila povzroča­

• Pri bolniku z akutno bolečino v trebuhu najprej opre­de­

jo slabost zaradi neposrednega draženja sluznice prebavil,

limo hemodinamsko stabilnost, mesto največje boleč­

morfin in kemoterapevtiki, predvsem cisplatin, dakarba­

nosti in znake peritonealnega draženja. Pri kronični

zin in ciklofosfamid, povzročajo slabost zaradi posrednega

bole­­čini smo pozorni na nenamerno izgubo telesne teže

učinka na center za bruhanje v podaljšani hrbtenjači. Zdra­

ali mišične mase in tipne rezistence v trebuhu.

vila, predvsem kemoterapevtiki, povzročajo tri vrste sla­bo­

• Kompletna krvna slika, hepatogram in vrednost pan­kre­

sti in bruhanja: anticipatorno, zgodnjo in pozno.

a­tične lipaze so ključne laboratorijske preiskave pri akut­

Anticipatorna slabost in bruhanje nastaneta zaradi pred­

ni bolečini v trebuhu. Za rentgensko slikanje trebuha, CT

hodne izkušnje pred prejemom zdravila ali neposredno po

ali UZ se odločimo glede na klinično sliko in laboratorij­

njem. Znano je, da bolniki, ki so imeli ob kemotera­piji hujšo

ske izvide.

slabost in bruhanje, občutijo pred naslednjo kemoterapijo

• Pri bolnikih s kronično bolečino v trebuhu je pogosto

slabost že takoj, ko pridejo v bolniško sobo.

opravljena obsežna laboratorijska in slikovna diagnos­

Zgodnja slabost in bruhanje nastaneta 2–3 ure po prejemu

tika, za katero se odločimo le na podlagi visokega klini­č­

zdravila in trajata do 24 ur.

nega suma za organski vzrok bolečine.

Pozna slabost se pojavi več kot 24 ur po prejemu zdravila

• Pri bolniku s kronično bolečino v trebuhu, pri katerem z

in lahko traja več dni.

obsežno diagnostiko organskega vzroka nismo opredeli­

Kronična slabost in bruhanje trajata več tednov in sta po

li, moramo biti kljub temu pozorni na vsako spremembo

navadi posledica dolgotrajnega jemanja zdravil, npr. morfi­

simptomatike ali pojav novih kliničnih znakov in nadalje

na, ali kroničnih bolezni prebavil, npr. raka trebušne sli­

ustrezno ukrepati.

navke.

• Uporaba narkotične analgezije ne vpliva na senzitivnost

Bruhanje nastane zaradi draženja centra za bruhanje v

kliničnega pregleda, zato z njo ne smemo odlašati, kadar

meduli oblongati v solitarnem jedru. Center za bruhan­

je ta indicirana zaradi močnih akutnih abdominalnih bo­

je vzdražijo živčni impulzi iz receptorjev za vonj in okus, iz

lečin.

centra za ravnotežje, iz možganske skorje, žrela in zgor­njih prebavil ter kemoreceptivne sprožilne cone. Kemoreceptiv­ na sprožilna cona je v arei postremi v dnu četrtega ven­

SLABOST IN BRUHANJE

trikla. V njej so številni receptorji za nevrotransmiterje. Za vzdraženje centra za bruhanje so najpomembnejši receptor­

Opredelitev. Slabost (navzeja), neprijeten občutek silje­

ji za dopamin, 5-hidroksitriptamin in histamin. Receptorje v

nja na bruhanje, in bruhanje (vomitus), refleksno retro­

kemoreceptivni sprožilni coni neposredno vzdražijo endo­

gradno vračanje želodčne vsebine skozi usta navzven, sta

gene (kalcijevi ioni, sečnina) in eksogene (morfin, digoksin,

neznačilna simptoma številnih bolezenskih stanj. Lahko

kemoterapevtiki) snovi v krvi in cerebrospinalni tekočini,

se pojavljata sama, lahko pa spremljata druge bolezni pre­

posredno pa vzdraženje vagusa. Raztezanje želodca npr.

bavil, bolezni centralnega živčnega sistema, endokrine in

privede do vzdraženja vagusa in aktivacije 5-hidroksi­

metabolne motnje, okužbe in zdravljenje predvsem s ke­

triptaminskih receptorjev v glavnem vagusnem vozlišču v

moterapevtiki. Navadno slabosti sledi bruhanje in le red­

neposredni bližini kemoreceptivne sprožilne cone. Zara­

ko pride do bruhanja brez predhodne slabosti. Bruhan­

di tega se vzdraži kemoreceptivna sprožilna cona in aktivi­

je moramo razlikovati od regurgitacije, vračanja želodčne

ra center za bruhanje. Ob vzdraženju centra za bruhanje se

vse­bine v hipofarinks oz. usta, ter od ruminacije, pri kateri

peristaltika v želodcu ustavi, sprosti se spodnji požiralnikov

pride do vračanja hrane iz želodca v usta, kjer se ponovno

sfinkter. Zaradi kontrakcije trebušnih mišic in diafragme

prežveči in pogoltne. Slabost kot izoliran simptom skoraj

pride do refleksnega vračanja želodčne vsebine skozi usta

gotovo ni posledica bolezni trebušnih organov, ne spremlja

navzven. Sprva je krikofaringealna mišica skrčena, spros­

regurgitacije ali ruminacije, lahko pa je navzoča pri drugih

ti pa se nekaj sekund pred bruhanjem. Ker je center za bru­

simptomih prebavil, kot so dispepsija, zgaga, zaprtje, ano­

hanje v neposredni bližini centra za dihanje in slinavke, se

reksija.

ob bruhanju pojavi slinjenje in pospešeno dihanje.

O akutni slabosti in bruhanju govorimo takrat, ko simptomi trajajo manj kot teden dni, o kronični pa takrat, ko simpto­

Obravnava bolnikov s slabostjo in bruhanjem

mi trajajo več kot en mesec.

Bolnike z akutno slabostjo in bruhanjem po navadi srečamo na urgenci. Najprej moramo izključiti življensko ogrožajoča

Etiopatogeneza. Vzroki slabosti in bruhanja so opisani v ta­

stanja, kot so zapora črevesja (ileus), mezenterialna ishe­

beli 1.22. Zdravila so najpogostejši vzrok slabosti in bruha­

mija, akutni pankreatitis in miokardni infarkt (slika 1.6). Pri

INTERNA MEDICINA

23

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.22

Vzroki slabosti in bruhanja

ZDRAVILA IN TOKSINI • • • • • • • • • •

Analgetiki Nesteroidna protivnetna zdravila Diuretiki Hormonske učinkovine (kontraceptivi, glukokortikoidi, oralne protidiabetične učinkovine) Kardiovaskularne učinkovine (digoksin, antiaritmiki, antihipertenzivi, blokatorji beta, antagonisti kalcijevih kanalčkov) Gastrointestinalne učinkovine (sulfasalazin, azatioprin) Kemoterapevtiki Antibiotiki/protivirusne učinkovine Teofilin Etanol, nikotin

BOLEZNI PREBAVIL • • • • • •

Gastritis, ulkusna bolezen, pilorična stenoza, rak želodca, gastropareza Obstrukcija tankega črevesa, kronična intestinalna psevdoobstrukcija Mezenterialna ishemija Pankreatitis, holecistitis, apendicitis, akutni hepatitis, rak trebušne slinavke Retroperitonealna fibroza Kronična vnetna črevesna bolezen

BOLEZNI CENTRALNEGA ŽIVČNEGA SISTEMA • • • • • •

Povišan intrakranialni tlak (tumorji, intrakranialna krvavitev, infekcije, prirojene nepravilnosti, hidrocefalus) Psihiatrične bolezni (depresija, tesnobnost, anoreksija nervoza, bulimija, psihogeno bruhanje) Bolezni labirintnega organa (tumorji, Menierova bolezen, morska bolezen) Obsevanje Čustva Epileptični napadi

ENDOKRINE IN PRESNOVNE MOTNJE

• Slabost v nosečnosti • Uremija, diabetična ketoacidoza, Addisonova bolezen, bolezni obščitnice, hipertiroidizem, akutna intermitentna porfirija

INFEKCIJSKE BOLEZNI

• Virusni in bakterijski gastroenteritisi • Vnetje srednjega ušesa

DRUGI DOGODKI • • • •

Akutni srčni infarkt, srčno popuščanje Dolgotrajno stradanje Ciklično bruhanje Pooperativno bruhanje

vseh bolnikih iščemo vzroke za nastanek slabosti in bru­ hanja, obenem čim prej korigiramo dehidracijo, elektrolit­

sočasno prisotni fenomen pljuskanja nakazujeta na ob­ strukcijo na nivoju želodca ali na gastroparezo.

ske motnje in metabolno alkalozo. Vedno poskušamo zdra­

• Slabost, ki se pojavlja skupaj z zgago, je najverjetneje

viti vzrok slabosti in bruhanja (npr. operacija pri zapori

znak gastroezofagelane refluksne bolezni (GERB). GERB

črevesja ali malignomu), če pa to ni mogoče, zdravimo

se lahko kaže tudi kot kronična slabost brez značilnih

simptomatsko.

refluksnih simptomov.

Anamneza in klinični pregled. Z natančno anamnezo in

• Bruhanje v jutranjih urah je značilno za nosečnost.

kliničnim pregledom lahko ugotovimo razlog za nastale

• Bruhanje črevesne vsebine (mizerere) pomeni, da gre za

težave. Glede na dolžino trajanja simptomov, pogostost po­ javljanja in jakost težav opravimo dodatno usmerjeno dia­ gnostiko. Pri obravnavi bolnika s slabostjo in bruhanjem moramo biti posebno pozorni na te klinične značilnosti: • Bolečina v trebuhu in sočasno bruhanje kažeta na organ­

ski vzrok. • Abdominalna napetost in defans nakazujeta na zaporo

črevesja. • Bruhanje, ki se je pojavilo nekaj ur za hranjenjem, in

24

zaporo črevesa ali gastrokolično fistulo. • Vrtoglavica in nistagmus sta tipična za vestibularni nev­

ritis. • Glavobol in bruhanje spremljata migrenske napade. Nev­

ro­geno bruhanje je odvisno od položaja, po navadi naj­ demo tudi druge nevrološke simptome in znake. • Če se bruhanje in slabost pojavita pri več osebah, ki

so bili v medsebojnem stiku, pomislimo na infekcijski vzrok.

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Laboratorijske preiskave morajo biti usmerjene glede na

Kronične bolezni

najdbe pri kliničnem pregledu. S pomočjo kompletne krvne

Slabost in bruhanje v nosečnosti se pojavi pri do 75 od­

slike, osnovne biokemije, sedimentacije eritrocitov in C-

stotkih nosečnic, 50 odstotkov nosečnic samo bruha. Težave

reaktivnega proteina nam pomagajo pri ugotavlja­nju dehi­

se po navadi začnejo v prvem tromesečju nosečnosti. Če se

dracije, elektrolitskih motenj, anemije in vnetja. Pri vseh­

slabost in bruhanje pojavita kasneje, je treba izključiti dru­

ženskah v rodnem obdobju moramo določiti raven beta-

ge vzroke. Hyperemesis gravidarum je stanje, pri katerem

HCG v serumu ali urinu. Dodatna laboratorijska testiranja

slabost in bruhanje povzročita izgubo telesne teže za več

morajo biti usmerjena in vsebujejo serumske koncentracije

kot 5 odstotkov. Nastane pri manj kot 1 odstotku nosečnic.

hormonov (TSH, parathormon), zdravil (digoksin, teofilin,

Funkcionalne bolezni prebavil. Kronična slabost in bru­

salicilati), po potrebi toksikološke preiskave urina in krvi

hanje sta spremljajoči simptom funkcionalnih bolezni pre­

ter določitev koncentracije etanola.

bavil. Glede na kriterije Roma IV lahko to diagnozo sin­

Slikovna diagnostika. Rentgensko slikanje trebuha v po­

droma kronične slabosti in bruhanja postavimo, če se

končnem položaju (z zajetima diafragmama) oz. v levem

­sim­ptomi ­­ pojavljajo vsaj enkrat tedensko, trajajo vsaj tri

bočnem položaju naredimo pri sumu na perforacijo oz. ob­

mesece ter so se začeli vsaj šest mesecev pred postavitvijo

strukcijo prebavil. Rentgensko slikanje prebavil po zauži­

diagnoze in če so izključeni organski ali drugi vzroki, kot so

tju kontrasta nam lahko pokaže mesto perforacije ali fis­

motnje hranjenja, regurgitacija in ruminacija.

tule ter večje mukozne lezije. Računalniška tomografija

Gastopareza. Slabost slabo korelira z gastrično disritmijo

ali magnet­na resonanca trebuha vključno z CT-/MR-ente­

in hitrostjo praznjenja želodca. Disfunkcijo želodca lahko

rografijo nam lahko natančno prikaže večje mukozne lezi­

potrdimo s posebnimi preiskavami, kot sta scintigrafija

je, tumorske mase, pankreatično, hepatobiliarno in retro­

želodca in elektrogastrografija.

peritonealno patologijo. Računalniška tomografija oziro­

Gastroezofagealna refluksna bolezen. Slabost običajno

ma magnetna resonanca glave nam lahko pokaže intrakra­

spremlja vodilna simptoma zgago in regurgitacijo, le redko

nialno patologijo.

je edini simptom bolezni.

Endoskopske preiskave. Večina bolnikov s kronično sla­

Stenoza pilorusa. Zaradi maligne ali peptične ulkusne

bostjo in bruhanjem potrebuje ezofagogastroduodenosko­

bolezni, ki povročita stenozo pilorusa, pride do slabosti in

pijo za izključitev organskih vzrokov težav. Kadar so izvidi

bruhanja. Zdravimo jo endoskopsko ali kirurško.

ezofagogastroduodenoskopije in drugih preiskav v mejah

Eozinofilni gastroenteriris. Je redka bolezen, za katero

normalnega, gre lahko za funkcionalne bolezni prebavil.

je značilna eozinofilna infiltracija stene prebavil. Slabost in bruhanje se običajno pojavita pri eozinofilni infiltra­

Pogostejša klinična stanja, povezana s slabostjo in bru-

ciji želodčne sluznice. Zdravimo ga z zaviralci protonske

hanjem

črpalke in topičnimi glukokortikoidi.

Akutne bolezni

Sindrom cikličnega bruhanja. Zanj so značilne ponav­

Akutni gastroenteritis. Bruhanje se pojavlja predvsem pri

ljajoče se epizode slabosti in bruhanja, ki trajajo od nekaj

okužbi z rotavirusi, norovirusom, adenovirusi in Staphylo-

ur do nekaj dni. Najpogosteje se pojavlja pri otrocih in

coccus aureus. Laboratorijsko dokazovanje bolezni je po

izgine ob začetku pubertete.

navadi nepotrebno pri bolnikih, ki so zboleli v domačem

Ruminacijski sindrom. Gre za motnjo v vedenju, ki se po­

okolju. Koprokulture so pogosteje pozitivne, če trajata vro­

javlja pri duševno manj razvitih otrocih, pa tudi pri zdravih

čina in driska več kot dva dni.

adolescentih in odraslih.

Pooperativna slabost in bruhanje. Pojavljata se pri pri­ bližno tretjini bolnikov, ki so bili operirani v splošni aneste­

Zdravljenje. Pri vseh bolnikih moramo najprej oceniti stan­

ziji. Dejavniki tveganja so ženski spol, uporaba opioidnih

je hidracije in elektrolitske motnje. Nadaljnja obravnava je

analgetikov po operaciji in pojav simptomov pri predhod­

odvisna od vzroka za slabost in bruhanje (slika 1.6). Če je

nih operacijah.

mogoče, vedno zdravimo vzročno (npr. pri bolniku z zapo­

Vestibularni nevritis je povezan s hitrim nastankom hude

ro črevesja ublažimo bruhanje z nazogastrično sukcijo in

vrtoglavice, slabosti, bruhanja in motenj ravnotežja.

se posvetujemo z abdominalnim kirurgom, pri Addisonovi

Zdravila. Številna zdravila imajo neželena učinka slabost

bolezni zdravimo z glukokortikoidi). V bolnišnično obrav­

in bruhanje, zato je zelo pomembno pridobiti natančno

navno sprejmemo bolnika v teh primerih:

ana­mnezo o jemanju zdravil (tudi tistih, ki jih dobimo brez

• elektrolitske motnje, ki jih ne moremo korigirati ambu­

recepta). Uporaba marihuane je povezana s ponavljajočim se bruhanjem, ki ima podobne značilnosti, kot jih najdemo pri sindromu cikličnega bruhanja.

INTERNA MEDICINA

lantno; • huda dehidracija in nezmožnost zagotavljanja zadost­ne­

ga peroralnega vnosa tekočin;

25

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI • kirurška urgenca (zapora črevesja);

Učin­koviti so pri slabosti zaradi okvare ravnotežnostnega

• druga življenjsko ogrožujoča stanja, ki pripeljejo do bru­

organa in pri morski bolezni. Najpogostejši neželeni učinek

hanja in slabosti (npr. pankreatitis, sepsa).

sta zaspanost in suha usta.

Za ublažitev simptomov uporabljamo antiemetike in delo­

Antiholinergiki, npr. skopolamin, zavirajo muskarinske re­

ma tudi prokinetike (tabela 1.23).

ceptorje v kemoreceptivni sprožilni coni. V prebavilih zavi­

Fenotiazini, npr. tietilperazin in klorpromazin, zavirajo

rajo peristaltiko in sekrecijo. Najučinkovitejši so pri zdrav­

dopaminske in histaminske receptorje v kemorecep­tivni

ljenju morske bolezni (difenhidramin). Neželeni učinki so

sprožilni coni. So šibki antiemetiki. Neželeni učinki so hi­

zaspanost, suha usta, motnje vida, zaprtje, tahikar­dija,

potenzija, antiholinergični in ekstrapiramidni učinki. Zara­

palpitacije, zmedenost in delirij.

di protidopaminergičnega učinka so fenotiazini učinkoviti

Ortopromidi, npr. metoklopramid, zavirajo dopaminske re­

pri kronični slabosti, pri slabosti po operaci­jah in obsevan­

ceptorje v kemoreceptivni sprožilni coni. Zaradi holi­ ner­

ju ter pri slabosti zaradi zdravil, npr. morfina.

gičnega učinka na prebavila se povečata tonus v spod­njem

Butirofenoni, npr. haloperidol, zavirajo dopaminske re­

požiralnikovem sfinktru in peristaltika, zmanjša pa se tonus

ceptorje v kemoreceptivni sprožilni coni. So učinkoviti pri

v pilorusu. Ortopromidi so učinkoviti pri slabosti in bruhanju

zdravljenju kronične slabosti. Lahko povzročijo ekstrapira­

zaradi bolezni prebavil. Pri 20 odstotkih bolni­kov pride lahko

midne neželene učinke in zaspanost.

do zaspanosti, ekstrapiramidnih znakov in galaktoreje.

Antihistaminiki, npr. prometazin in dimenhidrinat, zavira­

Serotoninski antagonisti, npr. ondansetron, tropisetron in

jo histaminske receptorje v kemoreceptivni sprožilni coni.

granisetron, selektivni zaviralci 5-hidroksitriptaminskih recep­

Ali bolnik potrebuje takojšnjo obravnavo (ileus, kirurška nujna stanja, dehidracija, motnje elektrolitnega ravnovesja Bolnišnična / takojšnja ambulantna obravnava

Ambulantna obravnava

Klinični pregled, biokemične preiskave, beta-HCG pri ženskah Okužbe

Zdravila, toksini

Bolezni prebavil

Koncentracija zdravil (salicilati, digoksin, teofilin) Toksikološke preiskave urina, Endoskopija etanol, z biopsijami? kemoterapija Slikovne preiskave (RTG, CT, MR)

Bolezni centralnega živčevja

Kužnine (kri,urin, blato) pregled ušes

Metabolne, endokrine motnje

Drugo

Srčni infarkt

Hormoni, Hba1c, vitamini, minerali

Kardiološki pregled, zgodovina operacij, ciklično bruhanje?

EKG, troponin

Slikanje centralnega živčevja, nevrološki pregled, psihiatrični pregled Nadaljnje preiskave glede na najdbe

Vzročno zdravljenje

Tabela 1.23

Simptomatično zdravljenje

Slika 1.6 Pristop k bol­ niku s slabostjo in bru­ hanjem

Izbira antiemetika glede na pogostejša klinična stanja

Klinična slika

Povezani nevrotransmiterji

Priporočeni antiemetik

Migrenski glavobol

Dopamin (verjetno glavni mediator)

Glavobol in slabost: tietilperazin in metoklopramid Slabost: oralni antiemetiki, tietilperazin, metoklopramid­, serotoninski­­ antagonisti

Vestibularna slabost

Histamin, acetilholin

Antihistaminiki ali antiholinergiki (enaka učinkovitost)

Nosečnost

Neznano

Slabost: ingver, vitamin B6 Hyperemesis gravidarum: prometazin (prva izbira); serotoninski antagonisti in kortikosteroidi (druga izbira)

Pooperativna slabost­in bruhanje

Dopamin, serotonin

Preventiva: serotoninski antagonisti, deksametazon Zdravljenje: dopaminski antagonisti, serotoninski­antagonisti, deksametazon

26

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

torjev, so najbolj učinkoviti pri zgodnji slabosti in bruhanju za­

je vzrok za približno 25.000 hospitalizacij na leto. Krvavitve

radi kemoterapije. Zelo redko povzročajo zaprtje in glavobol.

iz spodnje prebavne cevi predstavljajo 20 odstotkov vseh

Prokinetiki, npr. makrolidni antibiotiki, kot agonisti re­

krvavitev. Umrljivost zaradi krvavitev iz zgornjih prebavil

ceptorja za motilin, povečajo gibanje prebavne cevi. So

je med 5 do 10 odstotki, neposredno pa med 1 in 2 odstot­

učinkoviti pri gastroparezi, ker povečajo tonus v spodnjem

ka. Umrljivost zaradi krvavitve iz spodnje prebavne cevi je

požiralnikovem sfinktru.

ocenjena na 2 do 4 odstotke.

Benzodiazepini in glukortikoidi povečajo učinkovitost antiemetikov predvsem pri slabosti in bruhanju zaradi ke­

Etiopatogeneza. V tabeli 1.24 so prikazani vzroki krvavitev

moterapije.

iz zgornje in spodnje prebavne cevi.

Kanabinoidi, npr. tetrahidrokanabinol, niso učinkovitejši od drugih učinkovin, ki zavirajo dopaminske receptorje, imajo več neželenih učinkov. Akupunktura. Pri nekaterih bolnikih z nepojasnjeno kro­ nično slabostjo ali pri slabosti v nosečnosti je lahko aku­ punktura učinkovit način zdravljenja. Najpomembnejše o slabosti in bruhanju • Slabost in bruhanje sta simptoma številnih bolezni,

kot so bolezni prebavil in bolezni centralnega živčnega sistema. Pojavljajta se pri endokrinih in presnovnih mot­

Tabela 1.24

KRVAVITEV IZ ZGORNJE PREBAVNE CEVI Ulkusna bolezen zgornje prebavne cevi

• Peptična razjeda (40 %) • Okužba s Helicobacter pylori • Z zdravili povzročena (nesteroidni antirevmatiki,

aspirin, glukokortikoidi)

• Erozije želodca ali požiralnika (25 %) • Refluksni ezofagitis • Infekcijski ezofagitis (kandida, herpes simplex virus,

citomegalovirus)

• Z zdravili povzročeni ezofagitis • Tujki v požiralniku

njah, infekcijskih boleznih in kot neželeni učinek šte­ vilnih zdravil. • Akutna slabost in bruhanje trajata manj kot 1 teden,

kronična slabost in bruhanje več kot 1 mesec. • Obravnava bolnikov je usmerjena v iskanje in odprav­lja­

nje vzroka za nastanek slabosti in bruhanja. • Pri zdravljenju je na prvem mestu preprečevanje dehi­

dra­­cije in elektrolitskih motenj, nato zdravimo vzročno. • Za ublažitev simptomov uporabljamo antiemetike.

LITERATURA Dobravc Verbič M, Štabuc B. Priporočila za preprečevanje in zdrav­ ljenje slabosti in bruhanja. Gastroenterolog 2014;1:36–46. Metz A, Hebbard G. Nausea and vomiting in adults – a diagnostic approach. Aust Fam Physician 2007;36:688–92.

Vzroki krvavitev iz zgornje in spodnje prebavne cevi

• Gastritis in stresne razjede • Toksini (nesteroidni­ antirevmatiki­, alkohol­, žolč) • Hipoksija želodčne sluznice (travma, opekline, sepsa) • Cushingov ulkus (poškodba glave) • Kemoterapija

Portalna hipertenzija

• Varice požiralnika ali želodca (10 %) • Portalna hipertenzivna gastropatija

Arteriovenske malformacije

• Aortoenterična fistula (po operativnih posegih,

vstavitvah žilnih opornic)

• Hereditarne hemoragične teleangiektazije­(sindrom

Rendu-Osler-Weber)

• Dieulafoyjeve žilne malformacije • Vaskularne ektazije antruma­ želodca (sindrom GAVE) • Idiopatski angiomi

Mallory-Weissove razpoke (5 %) Tumorji želodca ali požiralnika

KRVAVITEV IZ SPODNJE PREBAVNE CEVI

KRVAVITEV IZ PREBAVNE CEVI Opredelitev. Gastrointestinalna krvavitev (GIK) je izguba krvi iz katerega koli dela gastrointestinalnega trakta. Krva­ vitev je lahko akutna, kronična ali prikrita. Delimo jih na krvavitve iz zgornje, srednje in spodnje prebavne cevi.

• • • • • • • •

Divertikuloza (20–65 %) Angioektazije (40–50 %) Ishemični kolitis Hemoroidalna bolezen (2–5 %) Neoplazme kolorektuma Postpolipektomijske krvavitve (2–8 %) Ulkusi rektuma Poradiacijske poškodbe

Krva­vitve iz zgornje prebavne cevi so vse krvavitve nad ­Vaterjevo ampulo, krvavitve iz srednje prebavne cevi so

Nevarnostni dejavniki in preprečevanje krvavitev. De­

med ampulo in terminalnim ileumom, krvavitve iz spodnje

javniki, ki povečajo tveganje za krvavitve iz GI, so upora­ba

pre­bavne cevi so krvavitve iz debelega črevesa.

zdravil (nesteroidna protivnetna zdravila, antikoagulacijs­ ka in antiagregacijska zdravila, inhibitorji privzema seroto­

Epidemiologija. Incidenca krvavitev v Veliki Britaniji je

nina), predhodne peptične razjede, hospitalizacija zaradi

ocenjena na 84–172/100.000 prebivalcev; je najpogostejše

akutne bolezni (npr. opekline, miokardni infarkt), kronične

urgentno stanje, s katerim se srečujejo gastroenterologi in

jetrne bolezni, znana hemoroidalna bolezen, neo­plazme.

INTERNA MEDICINA

27

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Pri bolnikih s kroničnimi jetrnimi boleznimi priporočajo

endoskopskem zdravljenju pomembno zmanjša ponovne

endoskopske kontrole na eno do treh let zaradi nadzora

krvavitve iz varic.

nad varicami požiralnika in želodca. Pri bolnikih z jetrno cirozo se incidenca varic požiralnika povečuje za 5 od­

Klinična slika. Za akutno krvavitev iz zgornje prebavne

stotkov na leto. Stopnja napredovanja iz majhnih v velike

cevi sta značilni hematemeza (bruhanje sveže krvi ali

varice je 5–10 odstotkov na leto. S presejanjem populaci­

kavne vsebine) in melena (črno mazavo blato z značilnim

je s hemotestom ugotavljamo prikrite krvavitve iz spod­nje

vonjem); za akutno krvavitev iz spodnje prebavne cevi

prebavne cevi.

je značilna hematohezija (sveža krvi v blatu) (sliki 1.7 in

Bolnikom, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila,

1.8). V 80 odstotkih se krvavitve iz prebavne cevi sponta­

antiagregacijska in antikoagulacijska zdravila, še poseb­

no ustavijo. Simptomi so odvisni od količine izgubljene kr­

no starejšim od 70 let in tistim z anamnezo predhodnih kr­

vi. Pogosto se pojavljajo bolečina v epigastriju, dispepsi­

vavitev iz razjed v zgornji prebavni cevi, svetujemo sočasno

ja, utrujenost ali zmanjšana fizična zmogljivost, vrtoglavi­

uporabo zaviralcev protonske črpalke in testiranje na

ca in šok. Pri anamnezi moramo biti pozorni na predhodne

okužbo s Helicobacter pylori. Pri vseh Helicobacter pylori

bolečine v trebuhu, bolezni, povezane z motnjami v strje­

pozitivnih je potrebno eradikacijsko zdravljenje. Preven­

vanju krvi, uporabo zdravil proti strjevanju krvi, neste­

tivno zdravljenje z zaviralci protonske črpalke priporočajo

roidnih protivnetnih zdravil, na okužbo s Helicobacter py-

pri hospitaliziranih bolnikih v enotah intenzivne terapije.

lori, predhodne maligne ali sistemske bolezni.

Blokatorji beta in/ali endoskopske ligature varic pomemb­

Podatki o predhodnem obsevanju, operacijah v trebušni

no zmanjšajo varikozne krvavitve pri bolnikih z jetrno ciro­

votlini, žilnih operacijah ali žilnih malformacijah so nam

zo in portalno hipertenzijo.

lahko zelo v pomoč pri nadaljnem ukrepanju.

Zaviralci protonske črpalke pri bolnikih z endoskop­

Pri bolnikih, ki imajo ponavljajoče se krvavitve iz

sko dokazanimi peptičnimi razjedami zmanjšajo nevar­

prebavne cevi in sideropenično anemijo, gre lahko za

nost krvavitve iz peptične razjede. Pri bolnikih s krvavit­

gastrično antralno vaskularno ektazijo, ki jo lahko za­

vami iz va­ric uporaba somatostatina ali terlipresina ob

menjamo z erozivnim gastritisom, in kameronske razjede.

Krvavitev iz spodnje prebavne cevi Prikrita krvavitev

Melena

Kolonoskopija

Gastroskopija Negativen izvid

Negativen izvid Simptomi krvavitve iz zgornje prebavne cevi

Intermitentna hematohezija Starost < 40 let Brez pridruženih dejavnikov tveganja

Fleksibilna sigmoidoskopija

Kolonoskopija

Gastroskopija

Starost > 50 let Dejavniki tveganja, alarmni znaki

Negativen izvid

Kolonoskopija

HUDA HEMATOHEZIJA Hemodinamska stabilizacija

Sum na krvavitev iz zgornje prebavne cevi

Gastroskopija

Masivna krvavitev

Hitro čiščenje

Posvet s kirurgi

Negativen izvid

Pozitiven izvid

Ukrepi za krvavitev iz zgornje prebavne cevi

28

Sum na krvavitev iz spodnje prebavne cevi

Kolonoskopija

Endoskopsko zdravljenje

Vztrajajoča krvavitev

Angiografija

Neuspešna embolizacija

Uspešna embolizacija

Kirurško zdravljenje

Opazovanje

Slika 1.8 Algoritem ukrepanja­ pri krvavitvi iz spodnje prebavne cevi

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Ocena dihalne poti, dihanja in krvnega obtoka (pristop ABC) Odvzem krvi za laboratorijske preiskave

URGENTNI POSTOPKI Hemodinamična stabilizacija Po potrebi korekcija koagulopatij Dodatno farmakološko zdravljenje A: Suspektna nevarikozna krvavitev iz zgornjih prebavil (zaviralci protonske črpalke) B: Suspektna varikozna krvavitev iz zgornjih prebavil (terlipresin ali somatostatin in širokospektralni antibiotik) Ezofagogastroduodenoskopija Slika 1.7 Algoritem ukrepanja pri krvavitvi iz zgornje prebavne cevi

Podatek o žilni posegih ali boleznih nas usmeri v izklju­ čevanje aorto-enteričnih fistul, ki imajo zelo visoko smrt­ nost. Pri bolnikih z znano jetrno cirozo moramo pomisliti na krvavitev iz varic. Diagnostika. Pri akutni krvavitvi iz prebavne cevi, ki se kaže s hematemezo, meleno ali hemohezijo, moramo naj­ prej hemodinamsko stabilizirati bolnika in oceniti velikost krvavitve ter življensko ogroženost bolnika. Glede na to se odločimo o takojšnjem endoskopskem ali intervencijskem zdravljenju. Odvzamemo kri za kompletno krvno sliko in osnovne biokemične preiskave, ki vključujejo sečnino in kreatinin. Pri krvavitvah iz zgornje prebavne cevi opravimo ezofagogastroduodenoskopijo, pri krvavitvah iz spod­ nje prebavne cevi pa CT-angiografijo in kolonoskopijo. Kapsul­ no endoskopijo opravimo pri sumu na krvavitev iz srednje prebavne cevi v dveh tednih po krvavitvi. Zdravljenje. Krvavitve iz razjed želodca in ­dvanajstnika endoskopsko zaustavljamo s kombinirano farmakolo­ ško, mehansko ali termokoagulacijsko hemostazo (tabe­

Kame­ronske razjede so linearne želodčne razjede ali ero­

la 1.25). Pripomočki, ki jih imamo na voljo, so vroče kleš­

zije v hiatalni herniji. Dieulafoyjeve lezije so žilne malfor­

čice, argonska plazma, endoskopski klipi, injekcijska

macije arteriol, iz katerih so mogoče hude krvavitve. Po­

terapija­z razredčenim adrenalinom in skleroveinom. Ta­

datek o predhodni radiacijski terapiji nas lahko usmeri v

koj po oprav­ljeni endoskopiji predpišemo 80 mg zaviral­

izključevanje radiacijskega proktitisa ali enteritisa. Pri ope­

ca proton­ske črpalke intravensko v bolusu in nato v ne­

racijah v trebušni votlini moramo biti pozorni na krvavitve

prekinjeni 72-urni intravenski infuziji 8 mg na uro. Kr­

iz kirurških anastomoz.

vavitve iz va­ric požiralnika ­endoskopsko zaustavljamo s

Tabela 1.25

Pristop k bolniku s krvavitvijo iz prebavne cevi

HEMODINAMSKA STABILIZACIJA • Pristop ABC • Potreba po dodatku kisika • Intravenski dostop (kanile 16 G ali večje, na obeh okončinah) • Intravenske kristaloidne ali koloidne tekočine • Odvzem krvi za laboratorijske preiskave (kompletna krvna slika, testi koagulacije (uporaba zdravil proti strjevanju­ krvi), elektroliti in dušični retenti, jetrni testi, navzkrižni testi za morebitno uporabo transfuzije) • 12-kanalni EKG pri starejših bolnikih in bolnikih z znano boleznijo srca • NPO (nil per os), ostanejo naj tešči zaradi morebitne endoskopske preiskave • Pregled bolnika in iskanje znakov kroničnih jetrnih bolezni (zlatenica, spider naevusi) • Bolnike, ki nimajo življensko ogrožajoče krvavitve, je treba oceniti glede na točkovne sisteme ali algoritme OCENA VELIKOSTI KRVAVITVE • Tahipneja • Tahikardija > 100/min • Hipotenzija, sistolični krvni tlak < 100 mmHg stoje ali padec kadar koli pri vstajanju; primerjava krvnega tlaka glede na bolnikov običajni tlak (npr. pri hipertonikih) • Potenje in hladne okočnine • Spremenjena zavest/zmedenost • Anamneza sinkope OCENA ŽIVLJENJSKE OGROŽENOSTI • Vztrajajoča hipotenzija po ustreznem tekočinskem zdravljenju • Velika verjetnost krvavitev iz varic • Vidni znaki kronične jetrne okvare ali iztirjeni testi koagulacije • Vztrajajoča melena, hematemeza ali ponavljajoča se krvavitev • Pridružene bolezni, npr. ishemična bolezen srca, ledvična okvara, razširjena maligna bolezen • Starost > 60 let • Jemanje zdravil, npr. blokatorjev beta in zaviralcev konvertaze angiotenzina

INTERNA MEDICINA

29

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

­pomočjo ligatur. Če krvavitve iz varic ne uspemo endo­

spodnje prebavne cevi lahko varno odpustimo v domačo

skopsko zausta­viti, je treba vstaviti Blakemorovo son­

oskrbo in opravimo endoskopsko preiskavo kasneje. Seve­

do. Če krvavitve ne moremo zaustaviti, lahko vstavimo

da morajo biti ti bolniki hemodinamsko stabilni in ne sme­

transjugularni portosistemski obvod (TIPS). Že pred en­

jo imeti pridruženih bolezni. Bolnike, ki jih odpustimo z ur­

doskopskim posegom damo vazoaktivno zdravilo soma­

gence, moramo naročiti na pregled k osebnemu zdravni­

tostatin 250 μg v bolusu ali terlipresin 2 mg intravensko.

ku v roku 24 do 36 ur, pred odpustom jim damo jasna na­

Nato nadaljujemo z neprekinjeno petdnevno infuzijo so­

vodila, da se morajo vrniti, če bi ponovno opažali znake in

matostatina 250 μg/h ali terlipressina 1 mg intravensko

simptome krvavitve (vrtoglavica, dispneja, bolečina za prs­

vsakih 6 ur do skupno 72 ur. Potrebna je previdnost pri

nico, melena ipd.). Bolnikom s krvavitvijo iz zgornje pre­

ishemični srčni bolezni in bolezni perifernega žilja. Pri

bavne cevi pred odpustom predpišemo zaviralce protonske

vseh bolnikih z varikozno krvavitvijo predpišemo tudi ši­

črpalke.

rokospektralni antibiotik.

Obravnava hospitaliziranega bolnika. Ezofagogastro­

Hemodinamsko stabilne bolnike s krvavitvijo iz spod­nje

duodenoskopijo je treba pri bolnikih s sumom na krvavi­

prebavne cevi opazujemo in jih pripravimo na kolono­

tev iz zgornje prebavne cevi opraviti čim prej v 24 urah,

skopijo. Pri večjih krvavitvah takoj naredimo CT-angio­

pri šokiranih bolnikih v roku 2 ur. Pred endoskopijo lah­

grafijo ali urgentno kolonoskopijo v naslednjih 12 urah.

ko uporabimo eritromicin 250 mg 30 minut za izbolj­

Kdaj je potrebna hospitalizacija. Bolnike z akutno krvavit­

šanje vizuali­ zacije. Vedno poskusimo z endoskopskim

vijo iz zgornje prebavne cevi, ki ni življenjsko ogrožajoča,

zaustavlja­njem krvavitve pri bolnikih z aktivno krvavitvi­

glede potrebe po endoskopskem pregledu in po hospitali­

jo ali vidnim krnom žile. Po endoskopski terapiji bolnike

zaciji ocenimo z različnimi točkovniki (tabela 1.26).

redno hemodinamsko spremljamo. Vedno prekinemo te­

Največ uporabljamo točkovnik Glasgow Blatchford risk

rapijo z neste­roidnimi protivnetnimi zdravili. Pri bolni­

score. Več kot ima bolnik točk, večja je potreba po terapi­

kih, ki imajo znano ishemično bolezen srca, posebno ti­

ji. Bolnike z 0 točkami ali bolnike z negativno endoskopsko

stih, ki so imeli opravljene perkutane intervencijske po­

preiskavo ali bolnike z nepomembno manjšo krvavitvijo iz

sege z vstavitvijo opornic, takoj po endoskopski preiskavi

Tabela 1.26

Primerjava različnih točkovnikov za oceno ogroženosti bolnika s krvavitvijo iz prebavne cevi

AIMS65 SCORE

GLASGOW BLATCHFORD RISK SCORE

Dejavnik tveganja

Točke

KLINIČNI TOČKOVNIK ROCKALL

Dejavnik tveganja

Točke

Albumin < 30 g/l

1

Sečnina (mmol/l): > 13 do 16

2

Sistolični krvni tlak < 100 mmHg

2

INR > 1,5

1

> 16 do 20

3

Starost (leta): < 60

1

Spremenjena zavest

1

> 20 do 50

4

60–79

3

Sistolični krvni tlak < 90 mmHg

1

> 50

6

> 80

6

Starost > 65 let

1

HB, moški (g/l): > 120 do 130

1

• Komorbidnosti:

Starost > 65 let

1

> 100 do 120

3

• Katerakoli pridružena bolezen

< 100

6

• Ledvične ali jetrne bolezni,

Hb, ženske (g/l): > 100 do 120 > 100 Sistolični krvni tlak (mmHg):

1 6

100–109

1

90–99

2

< 90

3

Dejavnik tveganja

Točke

ali prisotnost napredovalega rakavega obolenja

2 3

Druge spremenljivke:

Največje število točk

5

• Srčna frekvenca > 100/min

1

• Melena

1

• Sinkopa

2

• Pridružene jetrne bolezni

2

• Srčna odpoved

2

Največje število točk

23

Največje število točk

7

Legenda: INR – protrombinski čas, izražen z international normalized ratio, Hb – hemoglobin.

30

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

ob uvedbi zaviralcev protonske črpalke nadaljujemo z an­

• Pri sumu na varikozno krvavitev damo intravensko širo­

tiagregacijsko tera­pijo. Posebno pozorni moramo biti na

ko­spektralni antibiotik in vazoaktivna zdravila, kot so

morebitne zaplete ulkusne bolezni, kot so perforacija, po­

somatostatin 250 μg bolus, ki mu sledi kontinuirana in­

novna krvavitev in stenoza.

fuzija 250 μg/h 5 dni, ali terlipressin 2 mg i.v. bolus, nato

Pri nosečnicah endoskopske preiskave opravimo ob jasni

1–2 mg i.v. vsakih 6 ur do skupno 72 ur.

indikaciji v sodelovanju z anesteziologi in porodničarji. Če je mogoče, opravimo endoskopske preiskave po po­

LITERATURA

rodu.

National Institute for Health and Care Excellence. Acute upper gastrointestinal bleeding: management. 2012. NICE. Guideline

Najpomembnejše o krvavitvi iz prebavne cevi

No. CG141.

• Krvavitve iz prebavne cevi delimo na krvavitve iz zgor­

Štabuc B, Tepeš B, Skok P in sod. Smernice za preprečevanje in

nje, srednje in spodnje prebavne cevi. Krvavitev iz zgor­

zdravljenje neželenih učinkov nesteroidnih protivnetnih in an­

nje prebavne cevi je lokalizirana nad Vaterjevo ampulo,

tiagregacijskih učinkovin na prebavila. Zdrav Vest 2015; 84:3–

sred­nja na krvavitev med ampulo in terminalnim ileu­

15.

mom, spodnja je krvavitev iz debelega črevesja. • Ločimo akutno, kronično in prikrito krvavitev. • Umrljivost pri vseh krvavitvah iz prebavne cevi je ocenje­

na na 10-odstotno; manj kot 5-odstotno pri otrocih in do 25-odstotno pri starejših od 70 let.

ZLATENICA Opredelitev. Zlatenica je rumeno obarvanje kože in sluznic

• Večino bolnikov s krvavitvijo iz prebavne cevi diagno­

zaradi povišane serumske koncentracije vsega bilirubina.

sticiramo in zdravimo endoskopsko, interven­cijsko ra­

Normalna vrednost vsega bilirubina pri odraslih je do 17

diološko in zelo redko kirurško.

μmol/l, zlatenica postane vidna pri 50 μmol/l, najprej na

• Pri življenjsko ogrožajočih krvavitvah iz prebavne cevi

beločnicah in pod jezikom.

je najprej potrebna hemodinamska stabilizacija z elek­

Bilirubin je razgradni produkt hema, njegova konjugacija

trolitsko uravnoteženimi koloidnimi ali kristalo­idnimi

poteka v jetrih, izloča se z žolčem v dvanajstnik. Zlatenico

tekočinami, šele po stabilizaciji opravimo endo­skopsko

lahko povzroči motnja na kateri koli od teh treh stopenj.

preiskavo. • Endoskopsko preiskavo po hemodinamski stabilizaciji

Etiopatogeneza. Glede na patofizološki mehanizem razde­

opravimo v roku 24 ur. Zelo zgodnjo (12 ur) ali takojšnjo

limo zlatenico na prehepatično, hepatično (hepatocelular­

endoskopijo opravimo pri bolnikih z visokim tveganjem

no) in holestatično (tabela 1.27). Uporabna je tudi delitev

(varikozna krvavitev), pri hemodinamsko nestabilnih

glede na prevladujočo frakcijo bilirubina na nekonjugira­

kljub vsem podpornim ukrepom ali pri bolnikih, pri

no (indirektno) in konjugirano (direktno) hiperbilirubine­

kate­rih ni mogoče prekiniti antiagregacijskega ali anti­

mijo.

koa­­gulacijskega zdravljenja.

Bilirubin nastaja v katabolizmu hema, ki je del številnih

• Endoskopsko zdravljenje krvavitev obsega ligature varic,

beljakovin, npr. hemoglobina, mioglobina in citokromov.

argonsko plazemsko koagulacijo, postavljanje kipov in

Prvi korak je oksidacija hema, ki ga katalizira hem oksi­

injekcijsko skleroterapijo.

genaza v retikuloendotelijskem sistemu in Kupfferjevih

• Pri bolnikih, pri katerih z endoskopijo ne ugotovimo me­

celicah v jetrih. Nastane biliverdin, ki ga biliverdin reduk­

sta krvavitve, opravimo kapsulno endoskopijo, CT-angio­

taza pretvori v bilirubin. Bilirubin je slabo topen v vodi,

grafijo in enteroskopijo.

zato se reverzibilno veže na albumin v plazmi. Bilirubin,

• Če pri ponovni endoskopiji ne uspemo zaustaviti krva­

vezan na albumin, doseže jetrne sinusoide, v katerih ga z

vitve, se posvetujemo z interventnimi radiologi ali ki­

aktivnim transportom privzamejo hepatociti. Konjugacija

rurgi.

bilirubina poteka v endoplazmatskem retikulumu hepa­

• Ciljna vrednost hemoglobina je med 70 in 90 g/l. Višja

tocitov. Reakcijo katalizira UDP-glukuronoziltransferaza,

ciljna vrednost hemoglobina (nad 100 g/l) je pri bolni­

nastajajo bilirubin glukuronidi, večinoma diglukuroni­

kih, ki imajo številne pridružene bolezni (npr. ishemična

di. Konjugirani bilirubin se nato z aktivnim transportom

bolezen srca).

izloči z žolčem v dvanajstnik. V distalnem ileumu in de­

• Pri krvavitvah iz zgornje prebavne cevi dajemo zaviral­

belem črevesu bakterije bilirubin najprej dekonjugirajo,

ce protonske črpalke 80 mg intravensko v bolusu, ki

nato pa razgradijo na urobilinogene. Večina se jih izloči

mu sledi kontinuirana 72-urna intravenska infuzija

z blatom, del pa se jih reabsorbira in ponovno izloči z

8 mg/h.

žolčem oziroma z urinom.

INTERNA MEDICINA

31

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

bertov in Crigler-Najjarov sindrom. Na konjugacijo vpliva­ Tabela 1.27

Razdelitev zlatenice

PREHEPATIČNA ZLATENICA

Intra- ali ekstravaskularna hemoliza Neučinkovita eritropoeza (talasemija, po­ manjkanje vitamina B12 ali folne kisline)

HEPATIČNA (HEPATOCELULARNA) ZLATENICA Nekonjugirana (indirektna) hiperbilirubinemija

Gilbertov sindrom Crigler-Najjarov sindrom Neonatalna zlatenica Zdravila (npr. rifampicin, ribavirin)

Konjugirana (direktna) hiperbilirubinemija

Dubin-Johnsonov in Rotorjev sindrom Virusni hepatitis (hepatiti­ si A–E, EBV, CMV, HSV, VZV) Avtoimunski hepatitis Alkoholni hepatitis Ciroza ne glede na vzrok Zdravila (npr. paracetamol, izoniazid) Toksini (npr. vinilklorid, amanitin, pirolizidinski alkaloidi)

HOLESTATIČNA ZLATENICA Intrahepatalna

Alkoholni hepatitis Zdravila (npr. klorpromazin, eritromicin, anabolni steroidi, kontraceptivi) Primarni biliarni holangitis Primarni sklerozirajoči holangitis Nosečnost Parenteralna prehrana Zunajjetrna sepsa Infiltrativne bolezni (tuberkuloza, amiloidoza, sarkoidoza, limfom) Vrojena (npr. progresivna družinska intrahepatalna holestaza)

Ekstrahepatalna Benigna

Holedoholitiaza Mirizzijev sindrom Pooperativne strikture žolčevodov Primarni sklerozirajoči holangitis Bolezen IgG4 Kronični pankreatitis

Maligna

Holangiokarcinom Karcinom trebušne slinavke Ampularni karcinom Karcinom žolčnika Maligna limfadenopatija

jo tudi številna zdravila. Izločanje konjugiranega bilirubi­ na iz hepatocitov je moteno pri dednih obolenjih (npr. Du­ bin-Johnsonov in Rotorjev sindrom), virusnih hepatitisih ali okvari zaradi zdravil in toksinov. Konjugirani bilirubin se izloča v urin, ker je vodotopen, nekonjugiran pa ne, ker je topen v maščobah in v krvi vezan na albumin. Holestatična zlatenica s konjugirano hiperbilirubine­mijo je posledica okvare kanalikularne sekrecije žolča ali ob­ strukcije žolčevodov na kateri koli ravni. Ta tip zlateni­ ce je najpogosteje posledica žolčnih kamnov, tumorjev žolčevodov in okvare zaradi zdravil. Bilirubin je prisoten v urinu, v blatu pa ne, zato je le to svetlo, neobarvano. Pristop k bolniku z zlatenico Anamneza je pri bolniku z zlatenico ključna in mora vklju­ čevati podatke o času nastanka zlatenice, njenih predhod­ nih epizodah, predhodnih operativnih posegih v trebuhu in morebitnih pridruženih simptomih, kot so srbečica, te­ men urin, svetlo blato, povišana telesna tempe­ratura, bo­ lečine v trebuhu, splošno slabo počutje, bolečine v skle­ pih in hujšanje. Pomembna je natančna anamneza o zdra­ vilih, tudi tistih brez recepta, zeliščnih pripravkih in pre­ hranskih dopolnilih. Vprašati moramo po dejavnikih tve­ ganja za virusne hepatitise, uživanju alkohola ter po dru­ žinski anamnezi jetrnih bolezni in hemoglobinopa­tij. Po­ membna sta tudi potovalna anamneza in bolnikov etnični izvor. Najpogostejši vzroki za zlatenico se razlikujejo gle­ de na starostno skupino bolnika: pri mlajših bolnikih so v ospredju virusni hepatitisi in hemolitična zlatenica, ver­ jetnost za malignom ali žolčne kamne pa narašča s sta­ rostjo. Telesni pregled. Znaki kronične jetrne bolezni so palmarni eritem, levkonihija, povečane obušesne slinavke, pajkasti nevusi v povirju zgornje vene kave, ginekomastija, odsot­ nost aksilarne poraščenosti, ascites, razširjene podkožne vene trebušne stene, hepatosplenomegalija, žilni šum v epigastriju in atrofija testisov. Ti znaki so najpogosteje pri­ sotni pri napredovali alkoholni cirozi, lahko pa tudi pri ci­ rozi zaradi drugih vzrokov. Pri pregledu ocenimo velikost in konsistenco jeter, prisotnost ascitesa ter velikost vrani­

Prehepatična zlatenica z nekonjugirano hiperbilirubine­

ce. Palpatorna občutljivost v desnem zgornjem kvadrantu

mijo je posledica povečanega nastanka bilirubina. Kate­

je lahko znak holangitisa ali akutnega virusnega oziroma

ra koli bolezen, ki povzroča povečano razgradnjo eritro­

alkoholnega hepatitisa, tipno povečan, a neboleč žolčnik

citov (npr. hemoliza, motena eritropoeza), poveča nastaja­

(Courvoisierjev znak) pa kaže na maligno obstrukcijo žol­

nje nekonjugiranega bilirubina. Nekonjugirani bilirubin

čevodov. Rumeno obarvanje dlani, podplatov, čela in na­

se normalno ne izloča v urin.

zolabialnih gub brez prizadetosti beločnic je značilno za

Hepatična zlatenica je posledica motenj v privzemu biliru­

karotenodermijo, ki se pojavi pri ljudeh, ki uživajo velike

bina v hepatocite ali njegovi konjugaciji. Pri prvi skupini je

količine živil, bogatih s karotenom. Bilirubin je normalen.

hiperbilirubinemija nekonjugirana, pri drugi konjugirana.

Klinične značilnosti najpogostejših vrst zlatenice so prika­

Pomanjkanje UDP-glukuronoziltransferaze je vzrok za Gil­

zane v tabeli 1.28.

32

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.28

Klinične značilnosti najpogostejših vrst zlatenice Holedoholitiaza

Karcinom ob Vaterjevi papili

Akutni virusni hepatitis

Holestatična zlatenica (zdravila)

Predhodna anamneza

Dispepsija, napadi že prej

–

Kontakti, injekcije transfuzije ali nič

Uživanje zdravila

Bolečina

Epigastrična, stalna ali količna

Epigastrična stalna, v hrbtu ali nič

Nič ali tiščanje pod – desnim rebrnim lokom

Srbenje kože

+/–

+

+ prehodno

+

Nastanek zlatenice

Hiter

Počasen

Hiter

Hiter

Hujšanje

Blago, zmerno

Napredujoče

Blago

Blago

Splošni status

Običajno debele ženske

> 40 let

Običajno mladi

običajno starejše ženske

Jetra

Povečana,

Povečana,

Povečana,

Povečana

občutljiva

neobčutljiva

boleča

Tipljiv žolčnik

–

+ včasih

–

–

Murphyjev znak

Lahko pozitiven

–

–

–

Tipljiva vranica

–

Občasno

Pri 20 %

–

Povišana

+

Redko

+ ob začetku

+ ob začetku

SIMPTOMI

ZNAKI

temperatura PREISKAVE Število levkocitov

Povišano ali normalno Povišano ali normalno Znižano

Normalno

Diferencialna bela slika

– Povečano število nevtrofilnih levkocitov

Povečano število limfocitov

Eozinofilija

• Barva

Občasno svetlo

Svetlo

Svetlo ali temno

Svetlo

• Hematest

–

+/–

–

–

• Urobilin(ogen)

+

–

– zgodaj, + pozno

– zgodaj

Serumski bilirubin

50–170 µmol/l

250–500 µmol/l

Različno

Različno

AF x N

>3x

>3x

3x

AST x N

5x

Ultrazvočna preiskava

Kamni +/– dilati­ rani žolčni vodi

Dilatirani žolčni vodi + tumor

Splenomegalija

Normalna

Blato

Urin

Legenda: AF – alkalna fosfataza, AST – aspartatna aminotransferaza, x N – mnogokratnik normalne vrednosti, + – simptom/znak je navzoč, – – simptoma/znaka ni.

Laboratorijska in slikovna diagnostika. Začetna labora­

larni zlatenici so aminotransferaze povišane bolj kot al­

torijska diagnostika pri bolniku z zlatenico vključuje celo­

kalna fosfataza, pri holestatični zlatenici pa je v ospred­

kupni in konjugirani bilirubin, aspartatno in alaninsko

ju povišana alkalna fosfataza. Pri hepatocelularni zlateni­

aminotransferazo, alkalno fosfatazo in gama-glutamil

ci so indicirane serološke preiskave za virusne hepatitise,

transferazo (zadnja sta »holestatska encima«), albumin,

avtoimunski hepatitis in predvsem pri mlajših bolnikih

protrombinski čas in hemogram z diferencialno krvno sliko

določitev ceruloplazmina.

(tabela 1.29).

Pri holestatski zlatenici je pomembno razlikovati med in­

Vzorec povišanja jetrnih encimov običajno omogoča raz­

tra- in ekstrahepatalno holestazo. Preiskava izbora je ultra­

li­ kovanje med prehepatično, hepatično in holestatsko

zvok trebuha, ki z veliko­občutljivostjo in specifičnostjo

zlatenico (tabela 1.30). Pretežno nekonjugirana hiperbi­

prikaže razširitev žolčevodov, redkeje pa odkrije vzrok

lirubinemija z normalnimi jetrnimi encimi je najverjet­

holestaze. Za natančnejšo opredelitev ekstrahepatalne

neje posledica prehepatičnih vzrokov. Pri hepatocelu­

holestaze sta smiselna CT trebuha ali magnetnoresonančna

INTERNA MEDICINA

33

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

• Glede na nastanek zlatenico razdelimo na prehepatično,

Tabela 1.29

Diagnostični postopki pri zlatenici

ANAMNEZA IN TELESNI PREGLED Osnovne laboratorijske preiskave

• Hematološke preiskave • Hemoglobin, levkociti, trombociti • Diferencialna bela krvna slika in pregled krvnega

razmaza

• Biokemične preiskave krvi • Bilirubin – direktni/indirektni • Aminotransferazi – AST/ALT • Alkalna fosfataza in gama-GT • Protrombinski čas • Proteinogram • Albumin • Urin • Bilirubin, urobilinogen

PREISKAVE ZA VZROČNO OPREDELITEV ZLATENICE

• Serološke preiskave na hepatotropne viruse HAV,

HBV, HCV Ceruloplazmin Antimitohondrijska protitelesa (AMA) Protitelesa ANA, ASMA, anti-LKM Protitelesa IgG4 Fe, TIBC in feritin Lipidogram Serološke preiskave na nehepatotropne viruse – EBV, CMV, HSV, VZV • Tumorski označevalci – alfa-fetoprotein, karcinoembrionalni­antigen (CEA), CA 19-9 • • • • • • •

MORFOLOŠKE PREISKAVE

• Ultrazvočna preiskava jeter, žolčnih vodov in

pankreasa­

CILJANE PREISKAVE ZA OPREDELITEV VZROKA IN/ALI NARAVE BOLEZNI • Magnetnoresonančna holagiopankreatografija

(MRCP)

• Endoskopska retrogradna holangiopanreatografija

(ERCP) • Endoskopski ultrazvok (EUZ) • Biopsija jeter

Legenda: AST – aspartatna aminotransferaza, ALT – alaninska aminotransferaza, gama-GT – gama-glutamil-transpeptidaza, TIBC – celotna vezalna sposobnost krvi za železo, HAV, HBV, in HCV – virusi hepatitisa A, B in C, EBV – virus Epstein-Barr, CMV – virus citomegalije, HSV – virus herpes simpleks, VZV – virus vari­čela zoster, ANA – protijedrna protitelesa, ASMA – protitelesa proti gladkim mišicam, anti-LKM – protitelesa proti mitohondrijem jeter in ledvic.

hepatično (hepatocelularno) in holestatično; glede na prevla­dujočo frakcijo bilirubina ločimo konjugirano in nekonjugirano hiperbilirubinemijo. • Najpogostejši vzroki zlatenice pri odraslih so intrinzične

bolezni jeter in motnje v odtoku žolča. • Pristop k bolniku z zlatenico vključuje natančno ana­

mne­zo in telesni pregled, laboratorijske, urinske in sli­ kovne preiskave, po potrebi tudi jetrno biopsijo. • Pri prehepatični in hepatocelularni zlatenici zdravimo

osnovno bolezen. Pri holestatični zlatenci naredimo endo­­skopsko, intervencijsko ali kirurško notranjo ali zu­ nanjo žolčno drenažo.

LITERATURA Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG practice guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol 2017;112:18–35.

DIAREJA Opredelitev. O diareji (driski) govorimo, kadar bolnik iztre­ blja tekoče blato več kot trikrat na dan in je dnevni volumen izločenega blata večji kot 200 ml na dan. O psevdodiareji go­ vorimo, če bolnik iztreblja tekoče blato več kot trikrat na dan in je dnevni volumen izločenega blata manjši od 200 ml. Epidemiologija. Diareja spada med najpogostejše bolez­ ni vseh starostnih skupin in je med petimi najpogostejšimi vzorki smrti na svetu ter drugi pri otrocih, mlajših od pet let. Od gastrointestinalnih simptomov je diareja za bolečinami v trebuhu drugi najpogostejši razlog za obisk zdravnika. In­ cidenca kronične diareje v razvitih državah je okoli pet od­ stotkov. Etiopatogeneza in razdelitev. Diareja nastane zaradi pre­ sežka količine vode v blatu. Normalno se v tankem in debe­ lem črevesu absorbira več kot 90 odstotkov vode. Gle­de na trajanje ločimo akutno diarejo, ki traja manj kot 14 dni, in

holangiopankreatografija (MRCP), ob možnosti terapevt­ske

perzistentno, če vztraja dlje. Kronična diareja je izločanje

intervencije pa endoskopska retrogradna holangiopankre­

treh ali več mehkih/tekočih stolic dnevno, ki traja dlje kot

ato­grafija (ERCP). Vzrok ekstrahepatalne holestaze je običaj­

štiri tedne.

no jasen­po opravljenih slikovnih preiskavah, pri intrahepa­

Akutna diareja je najpogosteje posledica virusne in bak­

talni ho­le­stazi pa diagnostiko razširimo z dodatnimi serološ­

terijske okužbe in redkeje okužbe s paraziti ali praživalmi

kimi preiskavami, včasih je potrebna tudi jetrna biopsija.

(tabela 1.31). Povzročitelji enteričnih okužb se močno razli­ kujejo glede na zemljepisna področja. Okužbe z opor­tu­

Najpomembnejše o zlatenici

nističnimi mikrobi, ki se pojavljajo pri imunsko kompro­

• Zlatenica je rumeno obarvanje kože in sluznic zaradi po­

mitiranih ljudeh, postajajo z naraščanjem okužbe z virusom

vi­šane serumske koncentracije vsega bilirubina. • Bilirubin je razgradni produkt hema, njegova konjugacija

poteka v jetrih, z žolčem se izloči v črevo.

34

HIV in števila bolnikov, zdravljenih z imunosupresivnimi zdravili po transplantacijah ali avtoimunskih boleznih, vse pogostejše. Poleg okužb so vzroki akutne diareje tudi

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.30

Značilnosti biokemičnih izvidov pri nekaterih tipih zlatenic

Tip zlatenice

AST/ALT *

LDH *

AF *

PČ

Test z vitaminom K

• Akutni hepatitis

>8x

≤4x

120 mmHg, da zagotovimo ustrezen prekrvitveni tlak za

0,4 mg na 5 minut do izboljšanja zavesti. Podobno zdravi­

možgane. Sprva zdravimo s hitrim nadomeščanjem teko­

mo pri sumu na zastrupitev z benzodiazepini z intraven­

čin. Če kljub primerni hidraciji hipotenzija traja še naprej,

skim flumazenilom (Anexate) po 0,2 mg vsako minuto do

lahko za normalizacijo krvnega tlaka uporabimo vazopre­

skupnega odmerka 2 mg. Bolnike, ki so se zastrupili z orga­

sorne učinkovine (noradrenalin ali dopamin).

nofosfornim insekticidom, takoj zdravimo z atropinom po

Prekinitev epileptičnega napada. Zdravilo izbire za pre­

1 mg i.v. do izboljšanja simptomov zastrupitve.

kinitev epileptičnih napadov je intravenska oblika loraze­

Acidobazno ravnovesje, telesna temperatura: metaboli­

pama in je na voljo v večini reševalnih vozil in urgentnih

čna acidoza in alkaloza lahko povzročata ali poslabšata

Nezavest DA

Srčni zastoj, zastoj dihanja ? NE Nadaljnja ocena ogroženosti in nujni ukrepi: - ABC + Glasgowska lestvica - Pogosti reverzibilni vzroki in ukrepi - Epileptični napad Travmatolog, nevrokirurg

Temeljni in nadaljevalni postopki oživljanja

GCS < 8

DA

NE

Intubacija, po potrebi mehanično predihavanje

DA Poškodba glave ? NE

Klinični status, heteroanamneza, pregled okoliščin, laboratorijske preiskave

Žariščni NE nevrološki znaki?

Znaki NE draženja mening? DA

CT in lumbalna punkcija CT Difuzni vzroki motenj zavesti (glej tabelo)

62

Patološki NE izvid? DA

Strukturni vzroki motenj zavesti (glej tabelo)

Slika 1.13 Algroritem ukrepanja pri nezavestnem bolniku Legenda: ABC – ocena dihalne poti, dihanja in cirkulacije, GCS – glasgowska lestvica za oceno stanja zavesti, CT – računalniška tomografija glave.

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

motnjo zavesti, zato čim prej zdravimo motnje acidobaz­

kortikacijska drža (roke so v fleksiji) in decerebracij­ska dr­

nega ravnovesja. Tudi hipotermija in hipertermija lahko

ža (okončine v ekstenziji) nam kažeta na okvaro supraten­

po­slabšata ali povzročita motnje zavesti, zato skušamo po­

torialnih oz. infratentorialnih struktur, medtem ko še ta­

praviti večja odstopanja telesne temperature.

ko drobni ponavljajoči se gibi lahko kažejo na epileptični napad. Nadaljujemo z ugotavljanjem žariščne okvare mož­

Diagnostični postopek

ganskega debla. Pri tem nam je v pomoč podrobna ocena

Natančna heteroanamneza in pregled okoliščin. Če pri

funkcije možganskih živcev in okončin. Široka in nereak­

bolniku nista ogrožena krvni obtok in dihanje, je dovolj ča­

tivna zenica kaže na ipsilateralno okvaro n. okulomotori­

sa za presojo okoliščin bolnikove izgube zavesti. Okoliščine

usa, ozki nereaktivni zenici pa na zastrupitev z organofos­

na terenu so tudi za specialista v bolnišnici največjega po­

fati in narkotiki ali na strukturno okvaro v ponsu. Reakcija

mena in velikokrat je diagnoza brez teh podatkov zakasne­

na bolečinski dražljaj trovejnega živca in kornealni refleks

la in zdravljenje prepozno. Zato naj zdravnik na terenu za­

sta edino testiranje senzibilitete, ki ga lahko opravimo pri

piše glavne anamnestične podatke in nujno pošlje v bolniš­

nezavestnem bolniku. Prizadetost možganskega debla oce­

nico tudi osebo, ki bo lahko odgovarjala na dodatna vpra­

njujemo tudi z okulocefaličnim refleksom. Pri normalnem

šanja (podala heteroanamnezo). V bolnišnici je treba do­

delovanju možganskega debla se pri obračanju glave v le­

polniti heteroanamnezo svojcev, reševalcev, očividcev do­

vo ali desno zrkli obrneta v nasprotno smer (angl. doll's eye

godka, sodelavcev idr. Nujno je treba pregledati vse doseg­

phenomenon). Pri poškodbah vratu seveda ne izvajamo te­

ljive bolnikove zdravstvene dokumente. Iz bolnišnice mo­

ga preizkusa. Takrat opravimo enakovredno testiranje ve­

ramo po podatkih velikokrat poizvedovati še naknadno,

stibulookularnega refleksa. V ta namen proti bobniču vbriz­

včasih celo s pomočjo policije.

gamo 20 ml ledene vode, zaradi česar se pri normalnem de­

Telesni pregled. Bolnika moramo natančneje pregledati.

lovanju možganskega debla zrkli obrneta v smeri dražlja­

Zato ga moramo v sleči. Najmanjši znak, ki ga zaradi ma­

ja. Pred tem testom moramo z otoskopom preveriti bobnič,

lomarnosti spregledamo, je za diagnozo lahko odločilne­

med testiranjem pa dvignemo vzglavje bolnika na 30 °, za­

ga pomena. Majhen hematom v lasišču lahko kaže na poš­

to da dražimo vse tri polkrožne kanalčke. Pri oceni funkcije

kodbo glave, injekcijska vbodlina na zastrupitev z opiati.

možganskega debla so nam v pomoč tudi testiranja reflek­

Potreben je natančen telesni pregled, ki že ob začetku vse­

sov kašlja in požiranja, mišičnega tonusa, kitnih reflek­sov

buje tudi orientacijski nevrološki pregled. Navzočnost ali

in plantarnih refleksov. Tudi način dihanja nam lahko ka­

izostalost znakov za žariščno nevrološko okvaro, kar kaže

že na možgansko okvaro, presnovno acidozo, respiratorno

na strukturni oziroma difuzni vzrok, bistveno zoži diferen­

insuficienco ali srčno popuščanje (Cheyne-Stokesova obli­

cialno diagnostične možnosti in usmerja nadaljnjo diagno­

ka dihanja pri difuznih supratentorialnih lezijah ali pri hu­

stično obravnavo bolnika z motnjo zavesti. Pri tem se mora­

dem srčnem popuščanju; nevrogena hiperventilacija pri

mo zavedati, da je bolnik le redko nezavesten dlje časa sa­

okvarah ponsa; neredno, apneustično dihanje pri okva­

mo zaradi delovanja prvotnega vzroka. Npr. pri zastrupitvi

rah osrednjih in kavdalnih struktur ponsa; ataktično diha­

z barbituratom se začetnemu učinku barbiturata pridruži­

nje pri okvarah možganskega debla; hipoventilacija zara­

jo še podhladitev zaradi izpostavljanja okolju, hipoventi­

di učinkovanja zdravil ali lokalne okvare možganskega de­

lacija zaradi zavore dihalnega centra. Pri alkoholiku lahko

bla oz. perifer­nega živčevja, živčnomišičnega stika ali mi­

pričakujemo motnjo zavesti zaradi alkohola, kraniocere­

šičja). Pri opredeljevanju motnje zavesti in še bolj pri iska­

bralne poškodbe, spontane hipoglikemije, podhladitve, hi­

nju vzroka motnje zavesti so pomembni tudi znaki draže­

poksije zaradi aspiracije želodčne vsebine ali kombinaci­

nja mening (pri tem ne pozabimo, da je trd vrat lahko tu­

je naštetih stanj.

di posledica okvare vratne hrbtenice). Gibljivosti vratu ne

Nevrološki pregled opravimo sistematično. Z ugotavlja­

smemo preizkušati pri bolniku s sumom na poškodbo vrat­

njem odzivnosti bolnika na dražljaje najprej ocenimo kvan­

ne hrbtenice.

titativno motnjo zavesti. Pri bolnikih, ki jih uspemo prebu­ diti, čeprav le za kratek čas, skušamo oceniti govor, po­

Diagnostične preiskave

zornost, zaznavanje, spomin in mišljenje, kar nam lahko

Osnovne preiskave (določitev koncentracije krvnega slad­

razkrije kvalitativno motnjo zavesti in/ali žariščno okva­

korja, elektrolitov, kazalcev vnetja, sečnine in kreatinina,

ro možganovine (afazija, zanemarjanje, motnje vidno­

he­mo­gram, analiza urina, elektrokardiogram ter pregledna

prostorskega zaznavanja). Pri neodzivnem ali slabo odziv­

rentgenska slika prsnih organov) pomembno dopolnijo po­

nem bolniku smo pozorni na spontanost, smiselnost in si­

datke iz anamneze in telesnega pregleda. Glede na prve po­

metričnost gibov ob bolečinskem draženju (pritisk na ko­

datke, ki smo jih pridobili o bolniku, napravimo tudi jetrne

žo nad prsnico ali nad izstopišči trigeminalnih živcev). De­

teste, teste hemostaze in določimo koncentracijo­amoniaka

INTERNA MEDICINA

63

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

v krvi. Če obstaja možnost, da bomo morda kasneje opra­

Akutna bolečina je kratkotrajna, najpogosteje se pojavlja

vljali dodatne toksikološke preiskave, shrani­mo vzorec kr­

po operaciji, poškodbi ali vnetju. Traja manj kot 1 mesec.

vi in urina; pri bolnikih, pri katerih opravimo izpiranje že­

Akutna bolečina je opozorilo in ima fiziološko smiselno

lodca, pa tudi vzorec izpirka. Vse osnovne prei­skave mora­

obrambno funkcijo telesa. Spodbuja aktivacijo telesu last­

mo opraviti čim prej (koncentracijo glukoze lahko določi­

nih zdravilnih mehanizmov.

mo že na terenu s testnimi lističi).

Kronična bolečina traja vsaj 3 do 6 mesecev, ko se je že

Računalniška tomografija. Pri bolnikih z žariščnimi nevro­

iztekel čas, ki je po navadi potreben za zacelitev tkiva po

loškimi znaki in pri tistih z nejasnim vzrokom za nezavest

poškodbi ali operaciji. Kronična bolečina nima več zaščitne

opravimo urgentno računalniško tomografijo­glave (po po­

vloge, saj je poškodovano tkivo že zaceljeno.

trebi s kontrastom). Tako lahko ugotovimo ishe­mično mož­

Glede na izvor bolečinskega draženja je bolečina lahko

gansko kap, intrakranialno krvavitev ali ekspan­zivno lezi­

somatska in visceralna. Glede na patogenetične dejavni­

jo. Vendar pa normalen izvid ne izključuje žariščne ishe­

ke bolečino delimo na vnetno in nevropatično. Po mestu

mične lezije centralnega živčevja, še posebno v zad­nji mož­

nastanka in vzdrževanja jo delimo na periferno in osred­

ganski kotanji, niti ne meningoencefalitisa ali trom­boze

njo. Posebej omenjamo še prenešeno bolečino. Glede na

venskih sinusov. Pri sumu na slednje opravimo v sklo­pu

bolezen ali bolezensko dogajanje, ki je sprožilo bolečino,

preiskave tudi vensko angiografijo.

poznamo bolečino po poškodbi, pooperacijsko bolečino,

Lumbalna punkcija in pregled likvorja. Lumbalna punk­

rakavo bolečino in bolečino, ki spremlja internistične

cija je preiskava, ki jo moramo opraviti pri vsakem bolni­

bolezni (srčnožilne, nevrološke, revmatične itn.).

ku z zoženo zavestjo nejasne etiologije in normalnim izvi­ dom računalniške tomografije. Ker pri lumbalni punkciji

Ocenjevanje bolečine. Pogoj za učinkovito lajšanje in

obstaja nevarnost pospešene herniacije pri bolnikih z zvi­

spremljanje uspešnosti zdravljenja bolečine je ocenjevanje

šanim znotrajlobanjskim tlakom, se praviloma izvede še­

in merjenje bolečine ter vodenje bolečinske dokumentaci­

le po opra­vljeni računalniški tomografiji. Izjema je le sum

je. Ocenjevanje bolečine temelji na bolnikovi samooceni.

na gnojni meningitis pri febrilnem bolniku z znaki draže­

Bolečina je bolnikovo subjektivno doživetje, zato omogoča

nja mening. Tedaj lumbalne punkcije ne odlašamo in pri

njeno samoocenjevanje najbolj zanesljivo oceno in pred­

pozi­tivnem izvidu začnemo čim prej ustrezno antibiotično

stavlja zlati standard v merjenju bolečine.

zdrav­ljenje.

V pogovoru z bolnikom skušamo opredeliti vrsto boleči­

Elektroencefalografija pomaga pri oceni globine motnje

ne. Nekateri bolniki imajo lahko več bolečin, ki jih tudi le­

zavesti ali v primeru specifičnih vzorcev usmeri diagnosti­

po opišejo. Če poznamo vzrok bolečine, je to zelo dobro­

ko oz. celo razkrije nekonvulzivni epileptični status.

došlo za izbiro zdravljenja. Vedeti je treba, kateri dejavni­

Druge usmerjene preiskave. Te preglede indiciramo na

ki bolečino okrepijo oz. olajšajo, kakšen je bil dosedanji

podlagi opravljenega pregleda in preiskav. Med usmer­jene

uspeh uporabljenih protibolečinskih zdravil, kateri ne­far­

preiskave, ki naj nam potrjujejo ali izključujejo določena

makološki ukrepi so se izkazali za učinkovite, kaj je bolnik

bolezenska stanja, sodijo toksikološke analize telesnih te­

počel, da bi si sam olajšal bolečino. Bolnika prosimo, da

kočin, različne invazivne in neinvazivne angiografske­prei­

poskuša opisati kvaliteto svoje bolečine; ostra, topa, zba­

skave, magnetnoresonančna tomografija idr. analize. Gle­

dajoča, pekoča, žareča, kot električni tok. Zanima nas, ka­

de na razvejeno diferencialno diagnozo, zlasti meta­bolične

ko se bolečina širi oz. kam izžareva ter kako moteča je za

kome, je seveda spekter dodatnih možnih preiskav zelo ši­

bolnika. Pomemben je tudi čas pojavljanja bolečine, sploh

rok.

kadar ocenjujemo prebijajočo bolečino in vzorec njenega pojavljanja.

LITERATURA

Za ocenjevanje moči bolečine uporabljamo bolečinske lest­

Edlow JA, Rabinstein A, Traub SJ, Wijdicks EF. Diagnosis of rever­

vice. Lestvice za merjenje bolečine delimo na enodimenzi­

sible causes of coma. Lancet 2014; 384:2064–76.

onalne lestvice, ki ocenjujejo le eno dimenzijo (npr. inten­ ziteto), in večdimenzionalne, ki poleg intenzitete ocenju­ jejo še druge dimenzije bolečine, kot so lokacija, čustvena

BOLEČINA

komponenta, vedenjski vzorec itn. V klinični praksi najpo­ gosteje uporabljamo vizualno analogno lestvico. Vizualna

Opredelitve in fiziološke osnove. Bolečina je neprijetno

analogna lestvica (VAS, angl. visual analog scale) se najpo­

čutno in čustveno doživetje, ki je povezano z neposredno

gosteje uporablja za ocenjevanje intenzitete bolečine. Bol­

ali mogočo poškodbo tkiva. Bolečino razdelimo glede na

niku pokažemo merilo z 10 cm dolgo črto, na kateri pokaže,

trajanje na akutno in kronično.

do kod po njegovi oceni sega bolečina. 0 cm pomeni, da ni­

64

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

ma bolečin, 3 cm govorijo za blago bolečino, 5 cm za zmer­

bolečini lahko prehajamo neposredno iz prve na tretjo

no hudo, 7 cm za zelo hudo in 10 cm za neznosno boleči­

stop­njo tristopenjske lestvice. Vedno lahko uporabljamo

no (slika 1.14).

krat­ko­delujoče opioide za zdravljenje prebijajoče bolečine. Na vseh stopnjah zdravljenja bolečine lahko za zdravljenje nevropatične bolečine dodamo dodatna zdravila iz skupi­ ne zdravil za zdravljenje depresije ali protiepileptičnih zdravil. V skupino dodatnih zdravil z analgetičnim delova­ njem uvrščamo tudi glukokortikoide in bisfosfonate, lokal­ ne anestetike, benzodiazepine in centralno delujoče mišič­ ne relaksanse. V tabeli 1.51 so zbrani priporočeni načini zdravljenja tako akutne kot kronične bolečine glede na moč bolečine in vzrok. Podrobnejši pregled zdravil za lajša­ nje bolečine je v prilogi 1.1. K posameznemu bolniku pristopamo individualno in zdra­

Slika 1.14 Vizualna analogna lestvica za ocenjevanje inten­ zitete bolečine.

0 cm pomeni, da nima bolečin, 3 cm govorijo za blago bolečino, 5 cm za zmerno hudo, 7 cm za zelo hudo in 10 cm za neznosno bolečino.

vila (zlasti močne opioide) uvajamo postopoma, sočasno z lajšanjem bolečine pa lajšamo še neželene učinke opioid­ nih in drugih zdravil. 1. stopnja (blaga bolečina, VAS ≤ 3). Za lajšanje nevnetnih bolečin izberemo paracetamol ali metamizol. Če je v os­

Načini lajšanja bolečine

predju bolnikovih težav vnetna komponenta, izberemo ne­

Bolečino, ocenjeno po VAS za več kot 3 cm (po besedni lest­

steroidna protivnetna zdravila (NSAR). Odmerek neopio­

vici med blago in zmerno), ki bolniku povzroča neugodje,

idov postopoma povečujemo (titriramo) do največjega do­

je treba lajšati. Poznamo farmakološke in nefarmakološke

voljenega dnevnega odmerka. Neopioidi imajo učinek

učinke lajšanja bolečine.

zgornje meje, kar pomeni, da z večanjem odmerka preko največjega priporočenega dnevnega odmerka ne povečamo

Osnovna načela farmakološkega zdravljenja bolečine.

protibolečinskega delovanja, povzročimo pa hujše neže­

Osnovna načela zdravljenja bolečine z zdravili (analgetiki)

lene učinke. Zato največjih dovoljenih odmerkov ne preko­

so prikazana v tristopenjski lestvici Svetovne zdravstvene

račimo. Različnih neopioidov ne kombiniramo med seboj.

organizacije (SZO)(tabela 1.50).

Izjema je kombinacija NSAR in metamizola zaradi različnih

Analgetike v tristopenjski lestvici izberemo glede na moč

področij delovanja (glej opis zdravil). Za zaščito želodčne

in vrsto bolečine ter glede na vzrok za bolečino. Zdravila

sluznice z zaviralci protonske črpalke se odločimo le pri

uvajamo stopenjsko, najprej neopioide, ki jim, če ne zado­

bolnikih s tveganjem za krvavitev iz prebavil (bolniki, sta­

stujejo, dodamo šibke opioide. Če šibki opioidi ne zadostu­

rejši od 60 let, sočasno jemanje glukokortikoidov, komorbi­

jejo, jih zamenjamo z močnimi opioidi. Pri izjemno hudi

dnost, zloraba alkohola, okužba z bakterijo Helicobacter

Tabela 1.50

Lestvica Svetovne zdravstvene organizacije za zdravljenje bolečine 3. stopnja + 1. stopnja 2. stopnja + 1. stopnja ŠIBKI OPIOIDI

Tramadol Kodein Dihidrokodein 1. stopnja

MOČNI OPIOIDI

Morfin Oksikodon Hidromorfon Metadon Fentanil Buprenorfin

Nevroinvazivni postopki

NEOPIOIDI

Paracetamol Metamizol Nesteroidna protivnetna zdravila

Nevroliza – invanzivni postopki dajanja zdravil – sočasno zdravljenje neželenih učinkov zdravil

Dodatna zdravila / dodatni specialistični postopki Fizikalna terapija

Psihološka, zaznavno-vedenjska terapija Naklonjen pogovor z bolnikom

INTERNA MEDICINA

65

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI Tabela 1.51

Priporočeni načini zdravljenja akutne in kronične bolečine

Moč bolečine

Somatska bolečina

Visceralna bolečina

Nevropatična bolečina

Blaga

Neopioid (NSAR)

Neopioid (metamizol, paracetamol)

Neopioid + dodatna zdravila *

Zmerna

NSAR + šibek opioid

Neopioid + šibek opioid

Neopioid + dodatna zdravila * + šibek opioid

Močna

NSAR + močan opioid Neopioid + močan opioid

Neopioid + dodatna zdravila * + močan opioid

Nekatere dodatne možnosti

Glukokortikoidi

Blokade perifernih živcev in živčnih korenin, paravertebralna blokada, epiduralna analgezija, fizioterapija

Blokade avtonomnega živčevja, blokade področja splanhnija in hipogastrika, epiduralna analgezija

Legenda: NSAR – nesteroidno protivnetno zdravilo, * – antidepresivi, protiepileptična zdravila, lokalni anestetiki, kortikosteroidi, ketamin in klonidin. Podrobnejši pregled zdravil za lajšanje bolečine je v prilogi 1.1.

pylori, jemanje zdravil proti strjevanju krvi). Neselektivni

3. stopnja (huda bolečina, VAS 7–9). Neopioiodom doda­

zaviralci ciklooksigenaze podaljšajo čas strjevanja krvi.

mo močan opioid. Pri zelo hudi akutni bolečini (VAS 9–10)

Novejši selektivni zaviralci ciklooksigenaze 2 – koksibi

ali pri hudi prebijajoči bolečini ob kronični bolečini se lah­

ima­jo manj stranskih učinkov na prebavilih in trombocitih.

ko takoj odločimo za močne opioide. Močni opioidi nimajo

Pove­čujejo incidenco srčno-žilnih bolezni.

učinka zgornje meje. Pri zdravljenju bolečine, nastale zara­

Če po 24–48 urah zdravljenja z največjimi dovoljenimi od­

di rakave bolezni, odmerke postopoma povečujemo tako

merki neopioidov ne dosežemo olajšanja bolečine, preide­

dolgo, dokler ne olajšamo bolečine. Ekvianalgetični odmer­

mo na 2. stopnjo lestvice.

ki močnih opioidov so prikazani v tabeli 1.52.

2. stopnja (zmerna bolečina, VAS 4–6). Neopioidom doda­

Pri bolniku, ki smo mu predpisali močan opioid, se pred­

mo šibke opioide: tramadol, dihidrokodein. Samo moč bo­

vsem na začetku zdravljenja lahko pojavijo različni neže­

lečine ni pogoj za zdravljenje z opioidi. Za zdravljenje mi­

leni učinki (tabela 1.53). Prve dni sta bolj pogosta slabost

grene, pri kateri je bolečina zmerna do huda, opioidi niso

in bruhanje. Tem bolnikom predpišemo zdravila za lajša­

indicirani. Za zdravljenje zmerne nevralgične bolečine naj­

nje slabosti in bruhanja. Učinek, ki se skoraj zagotovo po­

prej preverimo učinkovitost kombinacije neopioidov in do­

javi, je zaprtje. Preprečevati ga poskušamo z nefarmako­

datnih zdravil, opioide dodamo, če bolečine s takšno kom­

loškimi ukrepi, če ti ne zadoščajo, z rednim jemanjem od­

binacijo ne uspemo zmanjšati pod 3 po VAS. Začnemo z

vajal. Če so neželeni učinki za bolnika zelo moteči ali ce­

majhnimi odmerki, ki jih postopoma povečujemo (titrira­

lo nevarni, ukrepamo tako da: zmanjšamo odmerek opioi­

mo) do želenega učinka. Kadar se razvijejo neželeni učin­

da, predpišemo bolniku za določen neželen učinek speci­

ki (slabost, bruhanje, zaprtje), bolniku predpišemo zdravi­

fično terapijo, opioid zamenjamo ali pa spremenimo pot

la za lajšanje le-teh. Če z največjim dovoljenim odmerkom

vnosa opioida.

šibkih opioidov nismo uspeli zmanjšati bolečine na 3 po VAS oz. do take mere, da bolečina za bolnika ni več mote­

Nefarmakološki načini zdravljenja bolečine. Poleg zdra­

ča, preidemo na močne opioide.

vil uporabljamo za zdravljenje bolečine tudi fizioterapijo,

Tabela 1.52

Primerljivi analgetični odmerki različnih opioidov

Zdravilo

Odmerek (mg)

Odmerek (mg)

Odmerek (mg)

Odmerek (mg)

Tramadol p.o.

150

300

450

600

Tramadol s.c.

100

200

300

400

Morfin p.o.

30

60

90

Morfin s.c., i.v.

10

20

30

Oksikodon p.o.

30

Odmerek (mg)

Odmerek (mg)

Odmerek (mg)

Odmerek (mg)

120

150

180

210

240

40

50

60

70

80

60

90

Hidromorfon p.o.

4

8

12

16

20

24

Buprenorfin obliž µg/h

-

35

52,5

70

87,5 (52,5 + 35)

105 (70 + 35)

12,5

25

-

50

-

75

Fentanil obliž (µg/h)

66

120 28

32

122,5 140 (70 + 52,5) (70 + 70) -

100

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.53

Neželeni učinki opioidov in simptomatsko zdravljenje

Neželeni učinek

Preprečevanje, zdravljenje

Dodatna razlaga

Zaspanost

Ukinemo ostala pomirjevala­ (npr. benzodiazepine)

Bolniku razložimo, da je zaspanost pogosta v prvih 3–5 dneh, pozneje­ se ta neželeni učinek zmanjša.

Zavora dihanja

Če je huda (frekvenca dihanja manj kot 8–10/min) in ima bolnik ob tem zoženo za­ vest, damo nalokson. Eno ampulo (0,4 mg) razredčimo do 10 ml s fiziološko raztopino, nato injiciramo i.v. počasi do učinka (tj. redni vdihi, frekv. dihanja več kot 10/min). Nalokson je antagonist morfina, vendar ima krajše delovanje, zato bolnika dlje nad­ zo­rujemo. Včasih je potrebno večkratno dajanje ali celo infuzija naloksona.

Zavora dihanja se ne pojavi, če odmerek postopno dvigujemo glede na jakost­ bolečine. Pri bolniku s kronično obstrukcijsko­ pljučno boleznijo­ odmerek morfina zmanjšamo.

Slabost in bruhanje

Antiemetikov naj ne bi dajali preventivno, ampak le ob pojavu slabosti. Predpišemo metoklopramid (10 mg/8ur) ali manjše odmerke haloperidola (1,5 mg zvečer)

Pogosto se pojavi ob začetku jemanja opioidov­, toleranca se razvije v 5–10 dneh.

Zaprtje

S preprečevanjem začnemo takoj­. Priporočena so kontaktna odvajala­ in mehčalci blata. Odmerek je pri večjem odmerku opioida večji. Lahko predpišemo metoklopramid.

Razvije se skoraj vedno in postane skoraj bolj nadležen problem kot bolečina. Opioidi upočasnijo peristaltiko in zmanjšajo izločanje prebavnih sokov.

Potenje

Kortikosteroidi ali nesteroidni antirevmatik Pogosteje pri bolnikih s prizadetostjo jeter

Zmedenost, vrtoglavica

Starejše bolnike v prvih dneh jemanja­ opozorimo, da bo ta učinek minil.

Ortostatska hipotenzija je pri starejših pogosto vzrok za vrtoglavico.

Zastoj seča

Kateterizacija sečnega mehurja

Pogostejši v začetku zdravljenja; zlasti pri intraspinalnem dajanju opioidov

Srbenje, urtikarija

Antihistaminiki p.o. pri hudi obliki zamenjava opioida

morfin povzroča sproščanje histamina­; pogosto pri epiduralnem­ in intraspinalnem dajanju.

Mišični krči

Benzodiazepini, centralno delujoči mišični relaksansi

Včasih je bila že prej prisotna, a neodkrita­nevrološka motnja.

Nekardiogeni pljučni edem

Potreben je nujen sprejem v bolnišnico. Če bolnik ni v enoti intenzivnega zdravljenja­, je smrtnost zelo visoka

Pojavi se ob nenadnem, zelo velikem­povečanju odmerka.

Nevrotoksični učinki, delirij

Hidracija, zmanjšanje odmerka opioida­, zamenjava opioida, menjava načina vnosa; ukinitev psihoaktivnih zdravil; predpišemo lahko haloperidol

Pojavi se pri bolnikih, ki dalj časa jemljejo­ velike odmerke opioidov, pogosto­v kombinaciji s psihoaktivnimi zdravili­. Potrebno je izključiti sepso, motnje presnove ali metastaze v možganih.

fizikalne metode (hlajenje, ogrevanje, masaže, podlaganje

Akupunktura je metoda, pri kateri vbadamo tanke igle v

boleče okončine, imobilizacija pri poškodbah), TENS (angl.

natančno določene točke telesa. Mehanizem delovanja del­

transcutaneous electrical nerve stimulation – skozi­kožno

no lahko pojasnimo s sproščanjem endogenih opioidov,

električno spodbujanje živca) in akupunkturo.

del­no pa si analgetični učinek akupunkture razlagamo s

S hlajenjem vnetega ali poškodovanega dela okončine ali

spod­bujanjem širokoobmočnih dinamičnih nevronov v tis­

sklepa zaviramo procese vnetja, zmanjšamo oteklino in s

tem delu njihovega receptivnega polja, ki deluje zaviralno.

tem bolečino. Ogrevanje ima blagodejni učinek pri lajšanju

V timski obravnavi bolnika s kronično bolečino sodeluje­

bolečin v križu, določenih bolečinah v sklepih itn.

jo tudi psiholog, psihiater, socialni delavci. Pomemben

Masaže in TENS izvajamo v okolici bolečega mesta. Anal­

del zdravljenja kronične bolečine so psihološke in psiho­

getični učinek masaž in TENS-a pripisujemo zaviralne­

terapevtične metode. Zaznavno vedenjske terapije bolniku

mu vplivu na nevrone v hrbtenjači, ki sprejemajo impulze

pomagajo zmanjšati neugodje, spremeniti odnos in občutje

različnih načinov zaznavanja bolečine iz relativno velike­

do bolezni in bolečine. Kronična bolečina je bolezen sa­

ga področja. Sta uspešni dopolnilni metodi pri zdravljenju

ma po sebi. Bolečino lajšamo, a je ne odstranimo. S psiho­

mišično-skeletne in nevropatične bolečine.

loškimi pristopi bolniku pomagamo, da bolečino in metode

INTERNA MEDICINA

67

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

zdravljenja sprejme in se nauči kakovostno živeti na nov

1000 mg, lahko tudi paracetamol ali metamizol. Pomaga

način.

lahko tudi 10-odstotno olje poprove mete lokalno na čelo in senca.

Zdravljenje bolečine pri akutnih stanjih. Najpogostejša

Pri migreni dodamo poleg omenjenih zdravil še zdravilo

sta­nja, ki jih spremlja akutna bolečina: pooperacijska bole­

proti slabosti in bruhanju, če pa so migrenski napadi hu­

čina, glavobol, bolečina v križu, srčna bolečina, akutni ab­

di (močno izražena vegetativna simptomatika), dodamo še

domen, napad žolčnih in ledvičnih kamnov, vnetje trebu­

triptane ali ergotamine. Triptanov in ergotaminov nikoli ne

šne slinavke, poškodbe, zlomi, pasavec, mišične bolečine

kombiniramo skupaj.

in porodna bolečina.

Pri sekundarnem glavobolu iščemo vzrok. Za lajšanje bole­

Pooperacijska bolečina. Bolniki se večinoma bojijo

čine uporabimo paracetamol ali metamizol.

kirur­škega posega zaradi strahu pred bolečino. Veliko

Akutna bolečina v križu. Bolečina v križu je najpogostej­

lahko naredimo že pred posegom: bolniku pojasnimo,

ši razlog za obisk splošnega zdravnika zaradi bolečine. Pri

kak­šen poseg bo opravljen, kakšne so možnosti lajša­

zdravljenju vedno najprej predpišemo neopioidne analge­

nja bole­čine, morebitni neželeni učinki zdravil, kakšen

tike, priporočena je uporaba paracetamola 3 x 1000 mg ali

bo nadzor na oddelku, na kaj naj bo bolnik sam pozo­

ibuprofena 3 x 600 mg (za največ 14 dni, izogibamo se dol­

ren. Izberemo najprimernejšo vrsto operativne tehni­

gotrajni uporabi NSAR). Odsvetujemo dajanje injekcij v mi­

ke (npr. minimalno invazivni posegi, laparoskopski po­

šico. Če to ne zadošča, nadaljujemo s šibkimi opioidi (tra­

segi). La­hko se odločimo tudi za vnaprejšnjo analgezi­

madol). V primeru res hude bolečine jih lahko dodamo

jo (npr. preprečevanje fantomske bolečine pri amputaci­

ali takoj začnemo z močnimi opioidi, vendar naj jih bol­

ji noge). Med posegom zagotovimo zadostno intraopera­

nik jem­lje res samo nekaj dni. Pomembno je, da bolnik ne

tivno analgezijo; kjer se da, uporabimo področno in lo­

opusti običajnih aktivnosti. Takoj svetujemo tudi fizikalne

kalno anal­gezijo in po posegu vodimo t.i. uravnoteženo

ukrepe (gretje, hlajenje, masaže, fizioterapijo), nujen je po­

analgezijo, pri kateri uporabimo različna zdravila v naj­

govor z bolnikom (o pravilni drži, dvigovanju bremen, na­

nižjih še učinkovitih odmerkih. V prvih dneh po posegu

činu živ­ljenja, morebitnem zmanjšanju telesne teže). Bol­

uporabljamo peroralna zdravila, če je bolečina blaga. Za

niku damo navodila za krepitev obhrbtnega mišičja, poka­

parenteralno pot vnosa zdravila se odločimo, če je bo­

žemo vaje, ki naj jih izvaja doma.

lečina zmerna ali huda. Bolnik zdravila prejema bodi­

Akutni abdomen. Bolniku takoj olajšamo trpljenje z anal­

si v obliki neprekinjene infuzije (angl. patient control­

getikom. Vsekakor pa počakamo z močnim opioidom, do­

led analgesia, PCA – analgezija, ki jo bolnik uravnava

kler bolnika natančno ne pregledamo in izprašamo.

sam) ali kot en­kratne odmerke zdravil v žilo. Izogibamo

Osnovni analgetik: metamizol 1–1,5 g i.v., injiciramo 10–20

se podkožnemu dajanju zdravil in dajanju zdravil v mi­

min, nato lahko v neprekinjeni infuziji 2,5 mg/kg/h. Če ni

šico. Nekaj prime­rov:

uspeha, dodamo še tramadol 300–600 mg/24 ur ali močne

• posegi na kosteh in mišicah, poškodbe: intravenska PCA

opioide v neprekinjeni infuziji.

in NSAR;

Bolečina ob žolčnih in ledvičnih kolikah. Osnovni anal­

• posegi v trebušni votlini: intravenska PCA in metamizol;

getik je metamizol v običajnih odmerkih, najbolj se obne­

• večji posegi v prsnem košu, prsna kirurgija: epiduralna

se kombinacija s spazmolitokom (npr. N-butylscopolamin)

analgezija, metamizol; • posegi na okončinah: periferna področna analgezija, ka­

v neprekinjeni infuziji. Pri res hudi bolečini lahko dodamo še tramadol. Pri ledvičnih kolikah je učinkovit še diklofe­

tetri ob živcih ali živčnih pletežih (npr. femoralni kateter),

nak 100 mg i. m.

NSAR, peroralni opiodni analgetiki.

Poškodbe. Bolnika je treba pomiriti, zlomljene kosti imobi­

Bolnika je treba vedno natančno opazovati in spremljati.

liziramo, bolnika namestimo v udoben položaj. Pri blagih

Če olajšanje bolečine ni zadostno, je treba najti vzrok, ki je

bolečinah (oteklinah, poškodbah kože) uporabljamo meta­

lahko dodatna bolečina ali kirurški zaplet.

mizol v kratkotrajni infuziji, pri hudih bolečinah pa opio­

Akutni glavobol. Kadar govorimo o akutnem glavobolu, lo­

id, najpogosteje piritramid v odmerkih po 3 mg, do olajša­

čujemo primarni glavobol (najpogosteje tenzijski glavo­bol

nja lahko tudi morfin v odmerkih po 2 mg. Uporabimo lah­

in migrena) in sekundarni glavobol, pri katerem je treba

ko tudi ketamin v odmerku 0,1 do 0,5 mg/kg telesne teže.

odkriti vzrok bolečinam v glavi. Kot vedno je zelo pomem­b­

Pri tem bolnika nadzorujemo, da pravočasno prepoznamo

na anamneza, pri čemer nas poleg običajnega zanimajo še

more­bitno zavoro dihanja ali izgubo zavesti.

bolečinam v glavi pridruženi simptomi. Zdravljenje: tenzijski glavobol: acetilsalicilna kislina 500–

Zdravljenje bolečine pri rakavi bolezni. Steber zdravljenja

1000 mg ali ibuprofen 400–800 mg ali naproksen 500–

bolečine pri rakavi bolezni predstavljajo opioidna zdravi­

68

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

la. Pri izbiri opioida upoštevamo moč bolečine, doseda­nje

li uspešni. Če se je bolečina zmanjšala s 5 na 0 cm (brez bo­

zdravljenje, neželene učinke, ki so se pojavili med zdravlje­

lečin po besedni lestvici), je bil odmerek zdravila verjetno

njem, in morebitna sočasna druga obolenja. Če bolnik še ni

prevelik in moramo biti pozorni na neželene učinke (npr.

prejemal opioidnih zdravil in je bolečina zmerna, začnemo

prenehanje dihanja pri venskem dajanju opioidov). Če bo­

s tramadolom npr. 50–100 mg na 12 ur.

lečina še narašča, pomeni, da moramo spremeniti način

Če je bolnik že jemal opioide in/ali ima močno boleči­

zdravljenja bolečine oz. ugotoviti vzrok za naraščajočo, tež­

no, začnemo z opioidi 3. stopnje bolečinske lestvice. Pri

ko obvladljivo bolečino pri bolniku (npr. ishemija, hema­

bolniku, ki še ni jemal opioidnih zdravil, lahko začnemo

tom, vnetje).

hudo bolečino zdraviti s kratkodelujočimi oblikami moč­

Zaradi uspešnega zdravljenja bolezni in bolečine se bole­

nih opioidov, ker odmerek laže večamo posto­poma do

čina lahko tudi zmanjša. Kadar ukinjamo močan opioid,

želenega učinka. Začnemo z najmanjšim od­mer­kom, pri­

preprečimo odtegnitveno reakcijo, tako da odmerek zdra­

merljivim s 5–10 mg kratkodelujočega morfina, ki ga zve­

vila zmanjšujemo postopno. Postopno zmanjševanje traja

čujemo postopoma. Na podlagi porabe kratko­delujočega

približno 4 tedne ne glede na dolgo ali kratko delujočo obli­

morfina izračunamo ustrezen odmerek dolgo­delujočega

ko opioida. Dnevni odmerek na dva dni zmanjšujemo za

opioida.

15–25 odstotkov. Dolgodelujoči opioid zamenjamo s kratko­

Od kratkodelujočih oblik močnih opioidov imamo poleg

delujočim, da bi lahko sproti z dodatnimi odmerki zdravi­

morfina na voljo tapentadol, ki ga dodajamo dolgodelujo­

li vegetativne pojave, dokler ne dosežemo ekvivalentnega

či obliki tapentadola ob prebijajoči bolečini. Na voljo so še

odmerka 30 mg dnevnega odmerka morfina. Po dveh dneh

različne kratkodelujoče oblike fentanila (podjezične table­

jemanja močnega opioida v ekvivalentnem odmerku 30 mg

te, nazalno razpršilo, bukalna oblika in lizika).

morfina ga lahko ukinemo.

Če bolnik določeno zdravilo dobro prenaša, naj ga jemlje,

Tipični znaki odtegnitve so: psihični in motorični nemir,

dokler je učinkovito. Zaradi stopnjevanja bolečine in nasta­

hudo znojenje, trebušni krči. V ospredju je vedno povečana

janja tolerance je treba povečevati odmerek zdravila. Od­

vegetativna simptomatika. Predpišemo pomirjevala. Če se

merek zvišujemo (za 30–50 %), dokler se analgetični uči­

pojavijo krize povečanega tlaka ali hude motnje spanja za­

nek povečuje in pri bolniku niso izraženi strupeni učinki

radi močne vznemirjenosti, je treba bolnika zaradi bolj­šega

zdravila oz. neželeni učinki niso moteči. Takrat predpiše­

nadzora sprejeti v bolnišnico. Zdravljenje bolečine nada­

mo drug močan opioid v primerljivem analgetičnem od­

ljujemo z neopioidnimi analgetiki, odtegnitveni nemir pa s

merku. Včasih je treba pri bolniku zamenjati tudi po tri raz­

pomirjevali, katapresanom ali gabapentinom.

lične opioide, preden ugotovimo, kateri je učinkovit in ga hkrati bolnik dobro prenaša.

Izbira najprimernejšega načina dajanja zdravil

Ko bolnik potrebuje pogosto povečanje odmerka, je veči­

Neinvazivni načini. Način dajanja zdravil naj bo najmanj

noma bolj v ospredju napredovanje bolezni, psiho­loško

invaziven in za bolnika najvarnejši. Najraje se odločamo

dogajanje ali sprememba v farmakokinetiki zdravila kot

za dajanje zdravil skozi usta. Druge pristope (sproščanje

pa pojav prave tolerance za opioide. O toleranci govo­rimo,

zdravila iz obliža skozi kožo) izberemo, kadar bolnik ne

ko za večjo potrebo po opioidih ne najdemo navede­nih

more zaužiti zdravil zaradi motenj požiranja ali težav s pre­

vzrokov­.

bavili (driska), ne razume, koliko tablet naj kdaj zaužije, ali sočasno jemlje že veliko drugih zdravil v oblik tablet.

Zdravljenje kronične bolečine, ki ni posledica rakave bo-

Rektalni način ni alternativa za dolgotrajno dajanje sko­

lezni. Opioide uporabljamo tudi za zdravljenje močne kro­

zi usta. Primeren je npr. za kratkotrajno zdravljenje slabo­

nične bolečine, ki ni posledica rakave bolezni. Zaradi mo­

sti ali zdravljenje prebijajoče bolečine. Na voljo so svečke

žnosti zlorabe smo pri takih bolnikih bolj previdni. Z bol­

z nad­zorovanim sproščanjem npr. oksikodona ali morfina.

nikom podpišemo dogovor, ki bolnika zavezuje, da se bo

Tudi tablete morfina z nadzorovanim sproščanjem lahko

držal predpisanih odmerkov zdravil in sledil zdravniko­

zdrobimo in jih dajemo rektalno. Rektalni odmerek pribli­

vim navodilom. Če bolnik krši ta dogovor, lahko prekinemo

žno ustreza odmerku, ki ga bolnik zaužije skozi usta.

zdravljenje z opioidi.

Sublingvalno dajanje ni priporočljivo zaradi slabše absorp­ cije večine zdravil in ni izvedljivo pri bolnikih, ki imajo te­

Ocena uspešnosti lajšanja bolečine in ukinjanje zdra-

žave s požiranjem.

vljenja z močnimi opioidi. Če smo bolniku dali predpisan

V svetu so na voljo posebne palčke z zdravilno učinkovino

analgetik, ko je imel po VAS ocenjeno bolečino 5 cm (zmer­

(fentanilom), s katerimi se bolnik pomaže po ustni sluzni­

na bolečina po besedni lestvici) in jo je po 20 minutah oce­

ci (transbukalni vnos zdravila), in zdravila v obliki nosnega­

nil za 2 cm (blaga po besedni lestvici), pomeni, da smo bi­

pršila (fentanil).

INTERNA MEDICINA

69

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Invazivni načini. Infuzije v žilo ali v podkožje uporabimo, kadar bolnik ne more zaužiti zdravil zaradi motenj požira­ nja, motenj zavesti ali težav s prebavili v napredovali bo­

SEPSA

lezni. Infuzije pod kožo lahko izvajamo na domu in tako

Opredelitve. Sepsa je klinično stanje, ki nastane zaradi ne­

bolniku omogočimo udobnejše življenje. Pripomočki, ki jih

ustreznega odgovora gostitelja na okužbo in ima za posle­

potrebujemo za podkožno infuzijo, so intravenska kanila in

dico življenje ogrožajočo okvaro delovanja organov tudi zu­

balonska črpalka ali baterijska črpalka z ustreznim rezer­

naj mesta okužbe. Čeprav gre za okužbo, sepso iz praktič­

voarjem. Hitrost infuzije običajno ne presega 2 ml na uro.

nih razlogov opredelimo z okvaro organov, ki jo pripisu­

V infuzijo analgetiku lahko dodamo še druga zdravila, npr.

jemo sepsi. Okvaro organov ocenjujemo s toč­kov­nim sis­

metamizol, deksametazon, metoklopramid, ketamin, lido­

temom SOFA (angl. Sequential organ failure assessment

kain itn. Če je potrebno dolgotrajno dajanje v žilo, bolniku

­score) (tabela 1.54) in če število točk zaradi okužbe poraste

operativno pod kožo vstavimo v osrednjo veno pod ključni­

za dve ali več, bolezen po najnovejši definiciji ustreza sepsi.

co valvulo, prek katere dobiva infuzije zdravil tudi na do­

Pri bolniku z okužbo in sumom na sepso lahko uporabimo

mu.

tudi klinične obposteljne kriterije sepse (t.i. hitri test SOFA

Najinvazivnejši način dajanja analgetikov je po katetru, ki

oz. qSOFA), ki so pospešeno (dihanje 22 ali več na minuto),

ga anesteziolog vstavi v osrednje živčevje bodisi v epidu­

motena zavest in sistolični krvni tlak, nižji od 100 mmHg;

ralni ali subarahnoidni prostor. V tem primeru je treba za­

dva prisotna kriterija potrjujeta sum na sepso.

radi začetne titracije odmerkov zdravila bolnika sprejeti v

Večorganska odpoved (angl. MOF – multiple organ failu­

bolnišnico.

re, ali MODS – multiple organ dysfunction syndrome) je

Infuzijske črpalke. Balonska črpalka je rezervoar za učin­

okvara delovanja dveh ali več organov ali organskih sis­

kovino in obenem črpalka, ker balon z enakomernim krče­

temov in je posledica znižanja krvnega tlaka ter neustrez­

njem zagotavlja od proizvajalca določeno iztekanje infuzij­

ne prekrvitve organov. Popravi se po zdravljenju z infuzi­

ske raztopine skozi vensko kanilo v podkožje. Polnimo jo

jo tekočine. Večorganska odpoved je pogosto del klinične

lahko za več dni. Običajno so cenejše in preprostejše kot čr­

slike sepse, lahko pa nastane po kakršnem koli cirkulator­

palka na vzmet ali baterijo. Pri novejših balonskih črpalkah

nem šoku.

lahko v določenem obsegu nastavimo hitrost infuzije, omo­

Septični šok opredeljujejo kot sepso s tako hudo okvaro or­

gočajo pa tudi dodaten enkratni odmerek, vendar so takšne

ganov, da je umrljivost bolnikov bistveno povečana. Vse­

balonske črpalke dražje.

binsko gledano je septični šok hujša oblika sepse. V prak­

Črpalke, ki jih poganja baterija, omogočajo nastavljive hi­

si postavimo diagnozo septičnega šoka, če so prisotne te

trosti infuzije učinkovine. Poleg stalne infuzije učinko­vine

značilnosti:

si bolnik lahko vbrizga še dodaten enkratni odmerek, ki ga

• srednji arterijski krvni tlak, nižji od 65 mmHg,

zdravnik nastavi na črpalki. Z njeno novo nastavitvijo lah­

• neodzivnost znižanega tlaka na infuzijo tekočine in

ko sproti spreminjamo velikost odmerka, kadar je boleči­

potre­ba po zdravljenju z vazopresornimi zdravili (npr.

na nestabilna. Baterijska črpalka je dražja in tehni­čno zah­

nor­ adrenalin) za vzdrževanje srednjega arterijskega

tevnejša za rokovanje kot balonska, vendar jo lahko upora­ bljamo dalj časa; ko se rezervoar izprazni, ga zamenjamo z

tlaka nad 65 mmHg, • serumska koncentracija laktata nad 2 mmol/l.

novim, medtem ko je balonska črpalka pred­videna za en­ Epidemiologija. Ker je postavitev diagnoze sepse moč­

kratno uporabo.

no odvisna od uveljavljene klinične prakse v posame­ zni ustanovi, lahko le ocenjujemo pogostost in izid sep­

LITERATURA

se. Epi­demiološke raziskave kažejo, da je incidenca sep­

Čavlovič Lahajnar S, Škvarč Krčevski N, Stepanovič A, Čufer T.

se približno 50–100 primerov na 100.000 prebivalcev le­

Usmeritve za zdravljenje bolečine pri odraslem bolniku z rakom.

tno. V Sloveniji vsako leto zdravimo približno 2000 bolni­

Zdrav Vestn, 2008;77:7–12. https://www.onko-i.si/fileadmin/onko/

kov s sepso ali septičnim šokom, najpogosteje na oddel­

datoteke/dokumenti/Onkologija_junij_2008_web_3.pdf

kih za intenzivno zdravljenje. Smrtnost zaradi sepse je

(dostop

26. julij 2017)

10- do 15-odstotna in narašča z resnostjo klinične slike:

Krčevski Škvarč N, Godec M, Komar Cesar M in sod. Usmeritve za

pri septičnem šoku znaša 40–60 odstotkov. Z vsakim or­

uporabo opioidov pri bolnikih s kronično boleznijo, ki ni posledi­

ganskim sistemom, ki v okviru sepse odpove, se smrtnost

ca rakave bolezni. Zdrav Vestn 2007;76:381–7. http://www.drmed.

poveča za 15–20 odstotkov. Sepsa je deseti najpogostejši

org/wp-content/uploads/2014/06/smernice-opioidi.pdf

vzrok smrti nasploh in vodilni vzrok smrti v nekoronarnih

26. julij 2017)

70

(dostop

intenzivnih enotah.

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.54

Točkovni sistem SOFA (angl. Sequential organ failure assessment score)

Organski sistem

TOČKE 0

1

2

3

4

Dihala: PaO2 /FiO2 (kPa)

≥ 53,3

< 53,3

< 40

< 26,7 *

< 13,3 *

Hemostaza: Trombociti (x 109/l)

≥ 150

< 150

< 100

< 50

< 20

Jetra: Bilirubin (μmol/l)

20

20–32

33–101

102–204

204

Srčno-žilni sistem: MAP (mm Hg), zdravljenje s kateholamini (μg/kg/min) **

MAP ≥ 70 mmHg

MAP ≤ 70 mmHg

Osrednje živčevje: GCS

15

13–14

10–12

6–9

440

< 500

< 200

dopamin < 5; dobutamin (kakršenkoli odmerek)

dopamin 5,1–15; dopamin > 15; noradrenalin ≤ 0,1; noradrenalin > 0,1; adrenalin ≤ 0,1 adrenalin > 0,1

Legenda: PaO2 – delni tlak kisika v arterijski krvi, FiO2 – odstotek kisika v mešanici za predihavanje, MAP – srednji arterijski tlak, GCS – Glasgowska lestvica kome, * – Bolnik na aparatu za umetno predihavanje, ** – kateholamini v odmerku μg/kg/min najmanj 1 uro.

Klinična slika sepse

ka, h kateremu prispeva več mehanizmov. Pri sepsi pride

Telesna temperatura je pri okužbah praviloma poviša­

sprva zaradi vazodilatacije do relativne hipovolemije, ki se

na. Normalna ali znižana je lahko pri starejših bolnikih s

čez čas povečuje tudi zaradi povečane izgube tekočine sko­

sepso, posebno pri bolnikih s huje okvarjenim delovanjem

zi prepustnejše žilne stene. Poleg relativne hipovole­mije

ledvic ali jeter, pri tistih z oslabljeno odpornostjo, pri ope­

pride do padca tlaka tudi zaradi arterijske vazodilatacije,

čencih, pri bolnikih z obsežnimi ranami in zaradi učinka

zaradi katere se zmanjša periferni žilni upor. Zaradi priza­

nekate­rih zdravil.

detosti srca ob sepsi se zmanjša minutni srčni iztis (ki je po­

Tahipneja je znak metabolične acidoze (laktacidoze pri

gosto sprva povišan).

septičnem šoku). Metabolični acidozi je lahko pridružena

Ledvice so zelo občutljive na slabšanje prekrvitve. Oliguri­

respiracijska alkaloza (zvišan pH in znižan HCO3– v arterij­

ja in anurija sta občutljiva kazalnika njihove prizadetosti.

ski krvi), ki je zgodnji znak razvijajoče se sepse.

Moteno delovanje pljuč se pojavi zgodaj v poteku sepse,

Tahikardija je odgovor srca na potrebo telesa po višjem

pa tudi pred sepso, če je njen izvor okužba dihal. Spozna­

minutnem volumnu. Minutni volumen se pri oslabljenem­

mo ga po potrebi po povečani koncentraciji kisika za vzdr­

krčenju srca ali pri okvari diastolične funkcije levega pre­

ževanje zadostne oksigenacije arterijske krvi. Oksige­nacijo

kata lahko poveča le na račun povečane frekvence srč­nega

hemoglobina v arterijski krvi merimo s pulznim oksimet­

utripa.

rom. Pulzni oksimeter ne deluje pri hudi periferni vazokon­

Kožne spremembe. Moteno delovanje mikrocirkulacije,

strikciji (npr. pri šoku ali uporabi vazopresornih zdravil).

uporaba vazopresorjev, ki povzročajo vazokonstrikcijo, in

V takem primeru ocenjujemo oksigenacijo arterij­ske krvi s

diseminirana intravaskularna koagulacija povzročajo mar­

plinsko analizo arterijske krvi.

moriran izgled kože, akrocianozo in v najhujših primerih

Diseminirana intravaskularna koagulacija. ­Nastajajo

tudi ishemično nekrozo konic prstov.

trom­­boze v žilju, kar poslabša prekrvitev tkiv, zaradi po­

Motena zavest je lahko posledica zmanjšane prekrvitve

rabe koagulacijskih beljakovin in trombocitov pa ­ pride

možganov ob septičnem šoku ali prizadetosti osred­nje­

sočas­­ no do krvavitev. Na diseminirano intravaskularno

ga živčevja zaradi sistemskega vnetja ob okužbi – septi­

koagu­ lacijo pomislimo, kadar število trombocitov pade

čne encefalopatije, katere nastanek ni odvisen od hemo­

pod 100 x 109/l, poraste vrednost D-dimera in se ­podaljšajo

dinamičnega stanja. V obeh primerih napoveduje slabšo

časi koagulacije.

prognozo.

Odpovedovanje jeter. Podaljšani časi koagulacije lahko

Odpovedovanje kardiovaskularnega sistema pri sepsi je

kažejo tudi na odpovedovanje jeter. Diagnozo dopolnimo z

kompleksno. Kaže se z znižanjem arterijskega krvnega tla­

določitvijo drugih kazalnikov jetrne okvare.

INTERNA MEDICINA

71

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Diagnostični postopki. Z diagnostičnimi postopki želi­

ljenje in zdravljenje okužbe reši bistveno več življenj, če ga

mo potrditi sum na sepso, ugotoviti mesto in povzročitelja

izvedemo takoj, kot če z njim zamudimo nekaj ur. Čeprav

okužbe ter ugotoviti dejavnike, ki lahko pomembno vpliva­

potrebuje bolnik s sepso bolnišnično zdravljenje, nikoli ne

jo na izid sepse. Diagnoza sepse je zahtevna, saj ne obstaja

odlašamo z nujnim zdravljenjem in diagnostiko do spreje­

noben povsem senzitiven in specifičen diagnostični test ali

ma na ustrezen oddelek, temveč začnemo z zdravljenjem že

algoritem. Ob ustreznih kliničnih simptomih in znakih (glej

na terenu in v urgentni ambulanti.

opredelitev sepse) sepso potrdimo z osamitvijo mikroorga­

Hemodinamično zdravljenje

nizma iz krvi (hemokulture). Povzročitelja skušamo osami­

Infuzija tekočine. Neustrezno tkivno prekrvitev poskuša­

ti tudi iz mesta, ki predstavlja vir okužbe (sputum, urin, bris

mo izboljšati z infuzijo tekočine. Izberemo kristaloidne raz­

rane, razni punktati). Praviloma odvzamemo kri za vsaj dve

topine (vodne raztopine elektrolitov). Bolniku običajno da­

hemokulturi, vsaj en vzorec krvi mora biti pridobljen z ve­

mo vsaj 30 ml/kg telesne teže kristaloidne raztopine v pr­

nepunkcijo. Če ima bolnik katetre, odvzamemo vzorce kr­

vih treh urah. Nadaljevanje zdravljenja s tekočino urav­

vi za hemokulturo tudi iz katetrov. Bakteriološki dokaz sep­

navamo glede na polnjenost krvožilnega sistema. Za oce­

se je najbolj zanesljiv, kadar ugotovimo istega povzročitelja

no zadostne količine infuzije tekočine si lahko pomagamo

v kužnini iz primarnega mesta okužbe in v krvi. Vse kužni­

s temi kriteriji:

ne moramo odvzeti pred začetkom antibio­tičnega zdravlje­

• srednji arterijski tlak naj bo ≥ 65 mmHg (upoštevamo

nja. Osamitev bakterij iz krvi ni pomembna samo za potrdi­

bolnikov siceršnji normalni tlak);

tev sepse, temveč nam tudi omogoča, da določimo občutlji­

• diureza naj bo ≥ 0,5 ml/kg·h;

vost bakterij za protimikrobna zdravila in po potrebi zame­

• zasičenost mešane venske krvi s kisikom naj bo ≥ 65-od­

njamo izkustveno izbrani antibiotik. Negativni mikrobiološ­ ki izvidi kužnin niso redki in ne izključujejo sepse. Primarno mesto okužbe so največkrat dihala in sečila. Red­

stotna; • koncentracija serumskega laktata naj bo normalna (po­

rast kaže na tkivno hipoksijo).

keje je izvor sepse okužba v trebuhu, mehkih tkivih kože

Transfuzija koncentriranih eritrocitov je ustrezna pri hu­

in podkožja ali druga lokalizirana okužba. Pomembni so

di anemiji (koncentracija hemoglobina v krvi pod 70 g/l).

še okuženi umetni materiali v telesu (infuzijski in diagno­

Če gre za bolnika z zmanjšano srčno rezervo, ishemijo srč­

stični žilni katetri, urinski katetri, umetne srčne zaklop­

ne mišice, hudo hipoksemijo ali aktivno krvavitvijo, se za

ke ipd.). Pri imunsko oslabljenih bolnikih pogosto ne ugo­

transfuzijo odločimo prej. Anemija postane pomemben

tovimo primarnega mesta okužbe, ker okužba zaradi pre­

omejitveni dejavnik pri prenosu kisika pri sepsi zaradi po­

majhne odpornosti takoj postane sistemska. Za ugotavljan­

večane presnove in odpovedova­nja krvnega obtoka od srca

je okužbe dihal sta temeljni preiskavi rentgenska slika prs­

do mikrocirkulacije.

nih organov (iščemo vnetna zasenčenja) in pregled sputu­

Svežo zmrznjeno plazmo uporabimo le v primeru, če bolnik

ma ali aspirata iz dihal (iščemo levkocite v sputumu). Za

krvavi ali če načrtujemo invazivne posege.

ugotav­ljanje okužbe sečil je temeljna preiskava urina, v

Trombocitno plazmo damo, če koncentracija trombocitov

katerem iščemo predvsem levkocite. Sputum (ali aspirat)

pade pod 10 x 109/l ali če bolnik zaradi trombocitopenije

in urin sta obenem kužnini za mikrobiološko preiskavo, s

krvavi. Pred operativnim ali invazivnim posegom dajemo

katero ugotovimo povzročitelja okužbe. Srečujemo se še z

trombocitno plazmo, če je koncentracija trombocitov v kr­

okužbami, ki izvirajo v trebušni votlini (npr. holecistitis,

vi manjša od 50 x 109/l.

apendicitis, divertikulitis, peritonitis), pri katerih je prva

Vazoaktivna zdravila uporabimo, kadar z infuzijo tekoči­

diagnostična preiskava ultrazvočni pregled trebuha.

ne ne dosežemo zadostnega krvnega tlaka, ki bi omogočal

Med dejavnike, ki lahko neugodno vplivajo na potek sep­

prekrvitev in ustrezno delovanje organov. V rabi je največ

se, štejemo predvsem zmanjšano srčno rezervo in zmanj­

noradrenalin. Cilj je srednji arterijski tlak ≥ 65 mmHg.

šano dihalno rezervo. Oboje je lahko tudi posledica okuž­

Inotropna zdravila so indicirana pri slabšem krčenju pre­

be in sepse, še pogosteje pa gre za posledico kronične srč­

katov bodisi zaradi sočasne srčne bolezni bodisi zaradi pri­

ne ali pljučne bolezni.

zadetosti srčne mišice ob sepsi, kadar menimo, da je to po­ memben dejavnik, da vztrajata nizek tlak in odpovedova­

Zdravljenje sepse lahko razdelimo v podporno in etiološko

nje organov kljub zdravljenju s sočasno infuzijo tekočine

zdravljenje. Podporno zdravljenje vključuje nujno hemodi­

in vazoaktivnega zdravila. Največkrat uporabljamo dobu­

namično zdravljenje, podporo dihanju (kisik, umetno pre­

ta­min. Zdravljenje z levosimendanom ni pokazalo iz­bolj­

dihavanje), nadomeščanje delovanja ledvic (dializa) in

šanja preživetja pri sepsi.

dru­gih organskih sistemov. Pri oskrbi bolnika s sepso je

Hidrokortizon je smiselno uporabiti pri bolnikih, ki se ne­

izjem­no pomemben čas. Takojšnje hemodinamično zdrav­

zadovoljivo odzivajo na zdravljenje s tekočino in vazoaktiv­

72

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

nim zdravilom. Pri teh bolnikih sklepamo, da je lahko od­

menijo sistemski žilni upor in kapaciteto žilja (tabela 1.55).

poved delovanja nadledvičnih žlez sočasen razlog za od­

Na temelju teh dejavnikov šok razdelimo na hipovolemič­

poved krvnega obtoka. Zdravimo z 200 mg hidrokortizo­

ni, kardiogeni, obstrukcijski in distribucijski. Takšna de­

na dnevno v neprekinjeni infuziji ali razdeljenega na več

litev upošteva začetni etiološki dejavnik šoka, ki pogojuje

dnevnih odmerkov.

začetno klinično sliko šoka. V napredovali fazi šoka pa se

Etiološko zdravljenje vključuje zdravljenje okužbe, ki je

začetnemu pridružijo še preostali omenjeni vzročni dejav­

povzročila sepso ali septični šok. Okužbo zdravimo s proti­

niki, tako da je klinična slika napredovalega šoka podobna

mikrobnimi zdravili in s kirurško oskrbo žarišč okužbe,

ne glede na začetni vzrok.

ki jih ne moremo pozdraviti samo z antibiotiki. Z anti­bio­ tičnim zdravljenjem moramo začeti čim prej, vedno pa v eni uri, ko postavimo sum na sepso. Zdravlje­nje začnemo z enim­protimikrobnim zdravilom ali s kombinacijo anti­ biotikov, ki delujejo proti verjetnim bakterij­skim ali gliv­ nim pov­zročiteljem in dobro prodirajo v tkivo, v katerem je izvor okužbe. Izberemo največji priporočeni odmerek, damo ga intravensko. Pri izbiri izkustvenega zdrav­ljenja upo­števamo značilnosti gostitelja, mesto okuž­be, lokalne epide­miološke podatke ter farmakokinetiko in far­ma­ko­ dina­miko protimikrobnega zdravila.

LITERATURA Singer M, Deutschman CS, Seymour CW in sod. The third inter­ national consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis–3). JAMA 2016;315:801–10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4968574/ (dostop 26. Julij 2017) Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W in sod. Surviving sepsis cam­ paign: International guidelines for management of sepsis and sep­ tic shock: 2016. Crit Care Med 2017; doi: 10.1097/CCM

ŠOK Opredelitev. Šok je stanje, pri katerem se prekrvitev tkiv tako zmanjša, da pride do napredujočih okvar tkiv in or­ ganov, ki povzročijo smrt bolnika, če šoka ne prekine­ mo. Pri tem se pretok krvi lahko zmanjša globalno (gre za zmanjšan minutni srčni volumen) ali pa pride do neustrez­ ne pre­razporeditve pretoka krvi (pogosto brez zmanjšane­ ga minutnega srčnega volumna ali celo ob povečanem mi­ nutnem srčnem volumnu). V klinični praksi je diagnoza šo­ ka težavna in je dosti bolj podobna oceni kot neizpodbitne­ mu dokazu. Kljub temu mora biti diagnoza šoka hitra, saj vsaka zakasnitev pri prepoznavanju šoka pomembno po­

Tabela 1.55

Vzroki šoka

HIPOVOLEMIJA

• Zunanja izguba tekočine: • Krvavitev • Izguba tekočine iz prebavil (poleg krvavitve) • Bruhanje (npr. pilorična stenoza) • Driska (npr. kolera) • Izguba skozi ledvice: • Diabetes mellitus • Diabetes insipidus • Diuretiki (predoziranje) • Izguba skozi kožo: • Opekline • Znojenje brez nadomeščanja vode • Notranja izguba tekočine: • Zlomi • Ascites (peritonitis, pankreatitis) • Zapora črevesja • Hematotoraks • Hematoperitonej

SRČNI VZROKI

Infarkt srčne mišice Miokarditis Motnja srčnega ritma (bradikardna ali tahikardna) Zdravila (npr. Blokatorji receptorjev beta, kalcijevi antagonisti) • Akutna okvara zaklopke • Ruptura pretina (ob srčnem infarktu, poškodbi srca) • Akutna subaortna obstrukcija • Akutna zapora atrioventrikularne zaklopke (tromb, tumor) • • • •

OVIRAN OBTOK KRVI ZUNAJ SRCA

• Pljučna embolija • Tamponada srca • Tenzijski pnevmotoraks

MOTNJA V RAZPOREDITVI KRVI IN REGULACIJI PREKRVITVE TKIV

• • • • •

Sepsa Anafilaktični šok Nevrogeni šok Zastrupitve Endokrina odpoved • Addisonska kriza • Miksedem, tirotoksična kriza

slabša prognozo. Včasih nam šele huda posledica nespo­ znane hemodinamične odpovedi (npr. odpovedova­nje or­

Etiopatogeneza šoka

ganov) dokončno dokazuje, da gre pri bolniku za šok.

Celične spremembe pri šoku. Šok pripelje do poškodbe ­celic in tkiv na več načinov.

Etiologija. Šok povzročajo različni etiološki dejavniki, ki so

Najpomembnejši biokemični mehanizmi poškodbe celic

tudi podlaga za razvrstitev šoka. Etiološke dejavnike naj­

med šokom, ki pogosto delujejo sočasno, so:

bolj preprosto delimo na tiste, ki povzročijo hipo­volemijo,

• hipoksija,

ki slabijo črpalno funkcijo srca, ovirajo obtok krvi ter spre­

• sproščanje lokalnih in cirkulirajočih posrednikov vnetja

INTERNA MEDICINA

73

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Cirkulacijske spremembe pri šoku. Hemodinamične spre­

in • sproščanje kisikovih reaktivnih zvrsti.

membe so ob nastopu šoka odvisne od vrste šoka (tabela

Tkivna hipoksija pripelje do zmanjšane tvorbe adenozin­-

1.56). Pri mnogih bolnikih, zlasti v napredovali fazi šoka, se

trifosfata, zaradi česar pride do okvar celičnih funkcij, ki so

začnejo mehanizmi nastanka hemodinamičnih sprememb

povezane s porabo energije: vzdrževanja transmembran­

prepletati in šok nima več značilne klinične slike, ki bi od­

skega potenciala, vzdrževanja znotrajcelične elektrolitne

ražala njegov vzrok. Tako npr. napredovali septični šok

sestave ter celičnega pH in presnove ogljikovih hidratov.

oslabi tudi črpalno funkcijo srca in sprva povečan minu­

Hujše okvare tkiv so povezane z ultrastrukturnimi spre­

tni srčni volumen postane zmanjšan zaradi odpovedova­

membami celičnih organel. Funkcionalne in strukturne ce­

nja srca.

lične okvare postanejo sčasoma nepopravljive in pripeljejo

Padec sistemskega arterijskega tlaka. Krvni tlak je po­

do smrti celic, tkiv in organov, ki se kaže klinično z odpove­

memben dejavnik, ki določa prekrvitev organov in tkiv. Pre­

dovanjem organov in smrtjo bolnika. Vpliv tkivne hipoksije

krvitev tkiv pa niti pri zdravem niti pri šokiranem posamez­

pri šoku poslabšajo še presnovne spremembe v celicah, ki

niku ni premo sorazmerna z višino krvnega tlaka. V dolo­

dodatno zmanjšajo izrabo kisika.

čenem območju tlaka, ki ga imenujemo območje avtoregu­

Posredniki vnetja so pomembni pri nastanku celičnih pre­

lacije, vzdržujejo tkiva ustrezno prekrvitev z lastno regula­

snovnih nepravilnosti, posebno pri septičnem šoku in pri

cijo pretoka krvi. Predvsem vitalni organi (možgani in srce)

hipovolemičnem šoku s sočasno obsežno poškodbo tkiv

imajo veliko območje avtoregulacije. Če pade tlak kljub re­

(politravma), njihovo povečano izplavljanje pa postane ze­

fleksni vazokonstrikciji pod območje avtoregulacije, pride

lo pomembno tudi pri drugih vrstah šoka, če traja šok dlje

do ishemije zaradi zmanjšane prekrvitve in nastaja okva­

časa. Sepsa in obsežna poškodba sprožita kaskado spro­

ra organov. Zdravljenje z vazopresornimi zdravili povzro­

ščanja posrednikov vnetja, posredniki vnetja pa imajo šte­

či vazokonstrikcijo in dvigne krvni tlak. Z vazokonstrikcijo

vilne znane učinke: povzročijo povišano telesno tempera­

se dodatno zmanjša prekrvitev nekaterih delov telesa, ven­

turo, zmanjšajo kontraktilnost srčne mišice, aktivirajo koa­

dar ne vitalnih organov (možgani, srce), v katerih avtoregu­

gulacijo in sistem komplementa, privabljajo vnetne celi­

lacija prevlada nad učinkom vazokonstriktorjev, in jim dvig

ce, delujejo citotoksično, aktivirajo makrofage in imun­sko

znižanega tlaka koristi.

kompetentne celice, nekateri povzročajo vazokonstrik­cijo,

Zmanjšana polnitev srca. Pri hipovolemiji pride do zmanj­

drugi vazodilatacijo, in aktivirajo nastajanje drugih posred­

šanja venskega priliva (sistemskih in pljučnih ven), kar vo­

nikov vnetja. Vloge do sedaj odkritih posredni­kov vnetja

di v zmanjšan minutni srčni volumen in slabšo prekrvitev

ne poznamo v celoti, zato so imeli tudi poskusi zdravlje­

tkiv. Začetna hipovolemija je lahko absolutna z izgubo te­

nja z blokiranjem delovanja posameznih posrednikov vne­

kočine iz krvožilnega sistema (npr. pri krvavitvi) ali rela­

tja slab uspeh. Pokazalo se je, da vloga posrednikov ni sa­

tivna na račun venodilatacije (npr. pri sepsi) in brez izgu­

mo škodljiva. Lokalno izplavljanje ali sistemsko izplavlja­

be tekočine iz krvožilnega sistema. Poleg tega se zlasti pri

nje v majhnih količinah je koristno, saj pospeši celjenje ran

napredovalem septičnem in anafilaktičnem šoku poveča

in poveča odpornost organizma. Šele neustrezno izplavlja­

prepustnost žilne stene za vodo, elektrolite in proteine. Ta­

nje ima škodljive učinke.

krat se hipovolemija poslabša še zaradi uhaja­nja tekočine

Kisikove reaktivne zvrsti (hidroksilne in druge) se sproš­

iz krvožilnega sistema. Zmanjšana polnitev srca je značil­

čajo predvsem iz aktiviranih nevtrofilnih levkocitov. Reagi­

na tudi za obstrukcijski šok; pri tamponadi srca in ventil­

rajo s celičnimi strukturami (celično membrano, organela­

nem pnevmotoraksu je zmanjšana polnitev des­nega in po­

mi in encimi) in s tem okvarjajo presnovne procese v celici.

sledično levega srca, pri pljučni emboliji pa je zmanjšana

Tabela 1.56

Začetne hemodinamične spremembe v sistemskem obtoku pri različnih oblikah šoka Pljučni arterijski zagozditveni tlak (predobremenitev LV)

Minutni srčni volumen Sistemski žilni upor (delovanje črpalke) (poobremenitev LV)

Zasičenost mešane venske krvi s kisikom (tkivna prekrvitev)

Hipovolemični

Znižan

Znižan

Zvišan

Znižana

Kardiogeni

Zvišan

Znižan

Zvišan

Znižana

Distributivni

Znižan ali nespremenjen

Zvišan ali nespremenjen

Znižan

Zvišana (lahko tudi nespremenjena ali znižana)

Obstrukcijski

Zvišan* ali znižan**

Znižan

Zvišan

Znižana

Legenda: LV – levi prekat, * – pri tamponadi srca in ventilnem pnevmotoraksu, ** – pri pljučni emboliji.

74

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

polnitev levega srca, polnitev desnega pa je povečana za­

mi. Nabiranje tekočine v intersticiju dodatno otežuje difu­

radi povečane poobremenitve desnega srca. Za kardiogeni

zijo kisika v celice.

šok je tipična povečana polnitev levega srca (redkeje des­

Pri skoraj vseh oblikah šoka pride v majhnih žilah do agluti­

nega ali obeh) zaradi odpovedovanja srca.

nacije eritrocitov, levkocitov in trombocitov. Vzrok je bodi­si

Periferni žilni upor. Periferni žilni upor se pri šokiranem

neposredna aktivacija koagulacije bodisi poškodba endo­

bolniku spremeni. Razen pri distribucijskem šoku je za­

tela zaradi vnetnih posrednikov. Nastanek mikrotrom­boz

radi delovanja kompenzacijskih mehanizmov šoka pove­

dodatno poslabša perfuzijo tkiv.

čan, pri distribucijskem pa je praviloma zmanjšan, če ne

Kompenzacijske mehanizme pri šoku lahko glede na vlo­

sprva­, pa po začetnem zdravljenju z infuzijo tekočine. Na

go razdelimo na več skupin:

žilni upor lahko vplivamo z zdravili (vazokonstriktorji in

• vzdrževanje polnitve krvožilnega sistema z vazokon­

vazo­dilatatorji). Povečan žilni upor se kaže navzven z ble­

strik­cijo venskega dela žilja, ki ima veliko kapaciteto, in

do, zmanjšan pa s pordelo kožo.

z zadrževanjem tekočine,

Zmanjšana črpalna funkcija srca. Zmanjšana črpalna

• povečanje krčljivosti srca,

funk­cija srca zaradi akutne okvare delovanja srčne mišice

• prerazporeditev krvnega pretoka v vitalne organe,

ali srčnih zaklopk in motenj srčnega ritma je lahko vzrok

• optimizacija sproščanja kisika iz krvi v periferna tkiva.

kardiogenega šoka. Kardiogeni šok je podrobneje opisan v

»Visokotlačni« baroreceptorji in kemoreceptorji v aorti in

poglavju Bolezni obtočil. Do okvare delovanja srčne mišice

vratnih arterijah in »nizkotlačni« receptorji v desnem pred­

pride lahko tudi pri zunajsrčnih boleznih zaradi delova­nja

dvoru in pljučni arteriji zaznajo padec krvnega tlaka, kar re­

posrednikov vnetja, še posebno pri dolgotrajni sepsi. Osla­

fleksno poveča tako simpatikotonus kakor tudi sproščanje

bljena črpalna funkcija lahko tako prispeva k razvoju ne­

kateholaminov iz sredice nadledvične žleze. Povečani sim­

kardiogenega šoka. Skušamo jo izboljševati z inotropnimi

patikotonus in kateholamini imajo več učinkov: zmanjšajo

zdravili (predvsem agonisti receptorjev beta).

kapaciteto (prostornino) venskega žilja, povečajo periferni

Spremembe v periferni prekrvitvi. Izraz mikrovaskular­

žilni upor, povečajo krčljivost srčne mišice in frekvenco srč­

na regulacija se nanaša na regulacijo upora žil s preme­

nega utripa. S povečanjem tonusa prekapilarnih sfinktrov

rom 100 μm ali manj. Te žile imajo regulacijo pretoka, ki

znižajo hidrostatični tlak v kapilarah, zato začne prehaja­

ga uravnavajo predvsem prekapilarni in pokapilarni sfink­

ti voda iz intracelularnega prostora in intersticija v žile. Re­

tri glede na lokalno presnovo (intrinzična regulacija). Oboji

ceptorji v desnem preddvoru ob hipovolemiji zavrejo izlo­

sfinktri so tudi pod vplivom simpatičnega živčevja (ekstrin­

čanje vode v ledvicah prek vazopresina. Jukstaglomerular­

zična regulacija). V vitalnih organih (srce, možgani) je in­

ni receptorji v ledvicah odgovorijo na zmanjšano prekrvitev

trinzična regulacija močnejša od ekstrinzične, v drugih tki­

ledvic s sproščanjem renina. Renin je encim, ki pre­tvo­ri cir­

vih pa je obratno. Vloga lokalne regulacije pretoka je, da

kulirajoči angiotenzinogen v angiotenzin I, ta pa se v plju­

zagotav­lja celicam takšno prekrvitev, ki ustreza njihovi pre­

čih pretvori v angiotenzin II, ki je močan vazokonstriktor.

snovni aktivnosti.

Sproščanje kisika iz krvi v perifernih tkivih povečata aci­

Pri hipovolemičnem šoku se že v kompenzirani fazi šoka

doza in tkivna hipoksija, v odsotnosti acidoze pa povečana

pojavi povečan simpatikotonus, ki zmanjša pretok krvi sko­

koncentracija 2,3-difosfoglicerata v eritrocitih.

zi vse organe, razen srca in možganov. Pri napredovalem hipovolemičnem šoku ta ekstrinzična regulacija peša, in ko

Odpovedovanje organov pri šoku nastaja na različne na­

postaja šok ireverzibilen, popušča periferna vazokonstrik­

čine. Okvare organov so sprva funkcionalne in praviloma

cija. Tudi če hipovolemični šok pozdravimo, ostaja perifer­

reverzibilne, kasneje pa strukturne (na celični ravni) in

na prekrvitev motena še več dni.

pra­viloma ireverzibilne.

Pri septičnem šoku je regulacija periferne prekrvitve mote­

Centralno živčevje. Kompenzacijski mehanizmi ne delu­

na že v začetni fazi bolezni zaradi povečanega pretoka sko­

jejo pomembno na prekrvitev centralnega živčevja, ki ima

zi arteriovenske šante in tkiva z zmanjšano metabolično

prevladujočo avtoregulacijo pretoka krvi. Šele ko sistem­

aktivnostjo. Metabolično aktivna tkiva so sočasno premalo

ski arterijski tlak močno pade, pride do motenj v delova­

prekrvljena in slabše izkoriščajo kisik, kar prispeva k ana­

nju centralnega živčevja, ki se kažejo z različnimi oblikami

erobni presnovi in povečani tvorbi laktata. Avtoregulacija v

in stopnjami motnje zavesti. Posebno pri septičnem šoku je

možganih in srcu ostaja neokrnjena.

lahko motnja zavesti posledica encefalopatije, ki jo povzro­

Poleg motene regulacije prekrvitve tkiv pride pri šokira­

čajo posredniki vnetja.

nih bolnikih zaradi delovanja vnetnih posrednikov še do

Srce. Okvara delovanja srca pogosto nastane tudi pri ne­

pove­čane prepustnosti žilne stene za tekočino in proteine.

kardiogenem šoku. Povečana simpatična aktivnost sicer­

S proteini prehaja v intersticij tudi tekočina, nastajajo ede­

ne zmanjša pomembno pretoka skozi koronarne arterije­.

INTERNA MEDICINA

75

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Zmanjšana krčljivost srca pa se pojavi v napredovali fazi šo­

Zaradi zapor v drobnih žilah prihaja do dodatne ishemije

ka zaradi vpliva vnetnih posrednikov in toksičnih presnov­

organov, ki zato odpovedujejo še hitreje. Zaradi porabljanja

kov iz ishemičnih organov in zaradi hipotenzije­, ki zmanjša

trombocitov in koagulacijskih beljakovin ter sočasne akti­

prekrvitev tudi skozi koronarne arterije. La­hko pride tudi

vacije trombolize pa prihaja do manjših in večjih krvavitev,

do odpovedovanja desnega srca zaradi poveča­nega pljuč­

ki tudi zmanjšajo volumen krvi in s tem posredno prekrvi­

nega žilnega upora (npr. ob zapletih šoka – ARDS­– in dise­

tev organov.

minirani intravaskularni koagulaciji). Pljuča. Sprva lahko zmanjšana prekrvitev dihalnih mišic

Stopnje šoka. Glede na težo razdelimo šok teoretično na tri

povzroči zgodnjo ventilacijsko insuficienco in dihalno stis­

stopnje. Meje med posameznimi stopnjami so v praksi za­

ko. Zmanjšana prekrvitev pljuč in toksični presnovki pov­

brisane, ker je prehod zvezen. Kako hitro preide ena sto­

zročijo povečano prepustnost alveolokapilarne membrane

pnja šoka v drugo, je odvisno od bolnikovega izhodiščne­

za tekočino in proteine, kar povzroči nekardiogeni pljučni

ga zdravstvenega stanja, narave bolezni, ki povzroča šok,

edem, ki je sprva intersticijski in nato alveolarni. Zaradi po­

in me­dicinske pomoči, ki jo je bolnik deležen.

večanja količine tekočine v pljučih se poveča dihalno de­

1. stopnja šoka – »predšok«. Za prvo stopnjo šoka je zna­

lo in poslabša izmenjava plinov, kar povzroči hipoksemijo

čilno, da homeostatski mehanizmi še uspevajo­vzdr­ževati

in poslabša tkivno hipoksijo. Spremembe v pljučih so dise­

zadovoljivo prekrvitev telesa, da preprečijo nas­tanek okvar

minirane – deli pljuč so zdravi, vmes pa so prizadeti deli.

tkiv in organov; v ožjem smislu torej še ne gre za šok. V kli­

Tako pljučno okvaro so včasih imenovali šokovna pljuča,

nični sliki so navzoči simptomi in znaki kom­pen­zacijskih

danes pa jo imenujemo respiracijski distres­ni sindrom od­

mehanizmov (tahikardija, bledica zaradi­vazo­konstrikcije,

raslih (angl. adult respiratory distress syndrome – ARDS).

hipotenzije večinoma ni). Pri krvavitvi­povzroči aktivacijo

Ledvice. Akutna ledvična odpoved nastane zaradi hipoper­

kompenzacijskih mehanizmov brez okvare organov izguba

fuzije ledvic in/ali akutne tubulne nekroze. Blažja hipoper­

10–15 odstotkov krvi. Pri distribu­cijskem šoku v prvi stopnji

fuzija ledvic zmanjša najprej glomerulno filtracijo, kar se

šoka ni vazokonstrikcije.

kaže z oligoanurijo, hujša pa privede do tubularne nekro­

2. stopnja šoka – manifestni šok. Za drugo stopnjo šo­

ze, zaradi katere anurija vztraja tudi po hemodinamičnem

ka je značilno, da homeostatski mehanizmi ne morejo več

iz­boljšanju. Prerenalno oligurijo lahko ločimo od tubulne

vzdrževati zadostnega pretoka krvi po telesu, zato nastaja­

nekroze z analizo urina (glej poglavje Bolezni sečil). Oligo­

jo okvare na tkivih in organih, ki se stopnjujejo in vodijo

anurija je pomemben klinični kriterij za šok, vendar ni spe­

v smrt bolnika, če šok vztraja. V klinični sliki se pridruži­

cifičen. Pri sepsi lahko nastane ledvična odpoved npr. tudi

jo znakom kompenzacijskih mehanizmov še simptomi in

zaradi zdravljenja z aminoglikozidnimi antibiotiki, pri ne­

znaki okvare delovanja organov (motnje zavesti, oligo- ali

katerih okužbah (endokarditisu) pa tudi na račun glome­

anurija, laboratorijski in klinični znaki okvare drugih orga­

rulonefritisa zaradi tvorbe imunskih kompleksov.

nov). Zaradi pomanjkanja in/ali slabše izrabe kisika pre­

Prebavila. Hipoperfuzija prebavil lahko privede do gastro­

hajajo celice z aerobne na anaerobno presnovo, ki se ka­

pareze, erozivnega gastritisa, ileusa, pankreatitisa in hole­

že s povišano koncentracijo laktata v krvi. Pri krvavitvi lah­

cistitisa. Ishemija črevesja lahko po mnenju nekaterih one­

ko pričakujemo takšno klinično sliko pri izgubi 20–25 od­

mogoči obrambo pred črevesnimi bakterijami in njiho­vimi

stotkov krvi.

presnovki (najbolj znan je endotoksin), ki potem prestopa­

3. stopnja šoka – ireverzibilni šok. Za tretjo stopnjo šoka je

jo v kri, poslabšajo šok in povzročajo odpovedovanje orga­

značilno, da so okvare na tkivih in organih tako napredova­

nov.

le, da bo zagotovo prišlo do smrti bolnika, pa čeprav uspe­

Jetra. Pri šoku so jetra redko huje okvarjena, po navadi

mo izvesti takoj vse ukrepe zdravljenja. Kvalitativno se tre­

opažajo centrilobularno ishemično okvaro, lahko nekro­zo.

tja stopnja šoka ne razlikuje od druge, le znaki okvar de­

Klinično se kaže jetrna okvara s porastom encimov in bili­

lovanja organov so hujši, znaki kompenzacijskih mehaniz­

rubina v krvi. Sintetična funkcija jeter je zaradi šoka zmanj­

mov pa so manj izraženi zaradi odpovedovanja homeostat­

šana, tvori se manj koagulacijskih beljakovin in albumina.

skih mehanizmov (npr. možganska hipoksija zmanjša to­

Ker se laktat razgrajuje v jetrih, lahko jetrna okvara prispe­

nus simpatičnega živčevja).

va k zvišani koncentraciji laktata v krvi, kar moti pravilno oceno prognoze šokiranega bolnika iz koncentracije lakta­

Simptomi, znaki in laboratorijski kazalniki šoka. Klinič­

ta v krvi.

ni simptomi in znaki so pri šokiranem bolniku v veliki meri

Motnje v hemostazi – diseminirana intravaskularna koa-

odvisni od vrste in stopnje šoka. Delimo jih lahko na tiste,

gulacija. Pri šoku pride do aktivacije trombocitov, zato na­

ki so znaki osnovne bolezni, tiste, ki so posledica delova­

stajajo majhni trombocitni agregati, ki zapirajo kapilare.

nja kompenzacijskih mehanizmov, in tiste, ki so posledica

76

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

motene prekrvitve organov. Pri bolnikih opazujemo nasled­

ka zvišan pH krvi kljub metabolični acidozi. V takem pri­

nje spremembe:

meru gre za sočasno metabolično acidozo in respiracijsko

Hipotenzija. Pri šokiranem bolniku je sistemski arterij­ski

alkalozo in ne za kompenzacijo metabolične acidoze. Kom­

tlak največkrat znižan. Znižan tlak je glavni vzrok neustrez­

binacija hiperventilacije z blago hipoksemijo je eden zgo­

ne prekrvitve telesa. K slabi prekrvitvi prispeva tudi vazo­

dnjih znakov sepse in velja biti pozoren nanjo.

konstrikcija kot kompenzacijski mehanizem. Tkivna prekr­

Motnje zavesti. Spremenjena zavest je prvi znak odpovedo­

vitev je pri večini bolnikov ogrožena pri sistoličnem tlaku,

vanja organov, ki ga klinično opazimo pri šokiranem bolni­

ki je nižji od 90 mmHg, zato nekateri jemljejo to vrednost

ku. Pojavi se pri vseh vrstah šoka. Motnja zavesti je lahko

kot merilo za diagnozo šoka. Kljub temu pa nima vsak šo­

zelo diskretna: bolnik je lahko le nekoliko upočasnjen ali

kirani bolnik nizke vrednosti krvnega tlaka. Pri nezdravlje­

pa si ne zapomni, kar smo mu pred nekaj trenutki povedali,

nem hipertoniku je tkivna prekrvitev ogrožena lahko že pri

lahko je le nemiren. Lahko pa je motnja zavesti hujša, vse

sistoličnem tlaku, ki je še prek 100 mmHg. Za vrednotenje

do kome. Bolniki, ki preživijo šok, imajo pogosto amnezi­

bolnikovega krvnega tlaka nam koristi, če poznamo bolni­

jo za dogodke iz časa, ko so bili šokirani. Motnja zavesti ni

kov običajni krvni tlak. Padec srednjega arterij­skega tlaka

specifičen znak šoka pri bolnikih z drugimi možnimi vzro­

za 40 mmHg ali več je dobro diagnostično merilo manifest­

ki za motnjo zavesti (npr. pri poškodbi glave). Diferencialna

nega šoka.

diagnoza motenj zavesti je široka in jo moramo upoštevati.

Tahikardija se pojavi pri nastajanju šoka prej kot hipoten­

Zmanjšana diureza (< 15 ml/h) je drugi pomembni znak

zija in ob izboljšanju izgine kasneje kot hipotenzija. Tahi­

odpovedovanja organov, ki se redno pojavlja pri vseh vr­

kardije ne opažamo pri šoku, katerega vzrok ali povod je

stah šoka. Pri vsakem bolniku, pri katerem sumimo na šok,

bradikardna motnja srčnega ritma, pri bolnikih z okvaro

moramo zato vstaviti urinski kateter in meriti urne diu­reze.

delovanja vegetativnega živčevja, ki ne reagirajo na stres s

Nizka urna diureza ni nujno znak šoka pri bolnikih, ki ima­

tahikardijo, pri bolnikih, zdravljenih z blokatorji receptor­

jo kronično okvaro ledvične funkcije.

jev beta, in pri bolnikih s srčnim spodbujevalnikom. Iz fre­

Serumski laktat. Povišana serumska koncentracija lakta­

kvence srčnega utripa ne moremo sklepati na stop­njo šo­

ta je najpomembnejši laboratorijski kazalnik za potrditev

ka, je pa spremljanje trenda srčne frekvence dobro meri­lo

suma na šok. Laktat nastane kot rezultat presnove glukoze

za oceno uspeha zdravljenja: ob uspešnem nujnem hemo­

po anaerobni poti, ker je aerobna pot prek Krebsovega cik­

dinamičnem zdravljenju se tahikardija zmanjša. Pomemb­

lusa zaradi hipoksije in vpliva posrednikov vnetja prema­

no je, da na šok posumimo ob vsaki nepojasnjeni sinusni

lo učinkovita. Laktat se presnavlja se v jetrih in je lahko po­

tahikardiji.

višan tudi pri hudi prizadetosti jeter. Koncentracijo lakta­

Spremembe kože. Hladna, potna, vlažna koža je navzoča

ta določamo iz arterijske ali iz mešane venske krvi (npr. iz

pri večini šokiranih bolnikov. Je znak aktiviranega simpa­

pljučne arterije), ker lahko periferna venska kri odraža sa­

tičnega živčnega sistema. Koža je lahko marmorirana, kar

mo lokalno presnovo.

tudi kaže na moteno prekrvitev kože zaradi šoka. Pri septičnem šoku pride v koži sprva do vazodilatacije, za­

Posebnosti posameznih vrst šoka

to je v začetni fazi septičnega šoka koža pogosto topla in

Šok lahko delimo glede na mehanizem nastanka v štiri sku­

pordela.

pine.

Kožne spremembe, ki so posledica povečanega simpatiko­ tonusa, so lahko odsotne pri bolnikih z okvaro delovanja

Hipovolemični šok nastane zaradi izgube tekočine iz zno­

vegetativnega živčevja (npr. pri bolnikih s sladkorno bole­z­

trajžilnega prostora. Lahko gre za izgubo krvi (zunanja ali

nijo in avtonomno nevropatijo).

notranja krvavitev), izgubo tekočine skozi površino tele­sa

Napete vratne vene so znak obstrukcijskega šoka pri tam­

(npr. pri obsežnih opeklinah), izgubo krvi ali tekočine v pre­

po­nadi srca, pljučni emboliji in tenzijskem pnevmotora­k­

bavila (npr. pri koleri), skozi ledvice (npr. pri diabetes melli­

su, navzoče so so pri kardiogenem šoku, ni pa jih pri hipo­

tusu ali insipidusu ali pri uporabi diuretikov) ali izgubo te­

volemičnem in distribucijskem šoku. Glede na videz vrat­

kočine v telesno votlino (npr. pri hudem pankreatitisu). Iz­

nih ven delimo šok klinično na šok z visokim in šok z niz­

guba tekočine privede do zmanjšanja polnitve srca in s tem

kim polnitvenim tlakom.

do zmanjšanja minutnega srčnega volumna (slika 1.15).

Tahipneja nastane refleksno zaradi stresa in zaradi meta­

Zmerno izgubo tekočine lahko organizem prenese s po­

bolične acidoze, ki je posledica šoka. Pogosto bolnik hiper­

mo­čjo kompenzacijskih mehanizmov, pri večji izgubi pa

ventilira brez izrazite tahipneje in hiperventilacijo spozna­

nasta­jajo okvare tkiv in organov, ki postanejo sčasoma

mo šele iz plinske analize arterijske krvi po znižanem pCO2.

nepo­pravljive.

Včasih ima bolnik zaradi hiperventilacije v začetni fazi šo­

Klinična slika je odvisna od količine izgubljena tekočine.

INTERNA MEDICINA

77

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

ne bolezni zaklopk (zaradi ishemične srčne bolezni, endo­ karditisa, disekcije ascendentne aorte, tope ali odprte poš­ kodbe srca, spontane rupture papilarnega aparata) ali mot­ nje srčnega ritma (bodisi tahikardne bodisi bradikardne). Redki vzroki so še obstrukcija atrioventrikularne zaklop­ ke zaradi tromba ali tumorja, akutna subaortna stenoza in moteno delovanje umetne zaklopke. Klinična slika odpovedovanja srca se kaže s simptomi zas­ toja tekočine pred srcem (levim in/ali desnim srcem) in z znaki odpovedovanja organov zaradi hipoperfuzije. Zastoj pred levim srcem se kaže z dispnejo, ortopnejo, poki nad pljuči (včasih pa s podaljšanim izdihom in piski) in central­ no cianozo (zaradi motene izmenjave plinov ob pljučnem edemu). Pri avskultaciji srca je pogost 3. srčni ton. Zastoj pred desnim srcem se kaže z napetimi vratnimi venami, če traja dlje, pa tudi s povečanimi jetri in perifernimi edemi. Šok zaradi oviranega obtoka krvi. Šok zaradi oviranega obtoka krvi zunaj srca (obstrukcijski šok) nastane zaradi Slika 1.15 Hemodinamične spremembe pri hipovolemičnem šoku

Legenda: A – normalno stanje; B – izguba tekočine pripelje do zmanjšanja venskega dotoka (ki je enak minutnemu srčnemu volumnu) in polnilnih tlakov za levo in desno srce (tlaka v obeh preddvorih); C – nadomeščanje tekočine poveča venski dotok in polnilne tlake; D – s povečanjem kontraktilnosti srca z inotropnim zdravilom lahko še dodatno povečamo minutni srčni volumen; E – če bi hoteli dodati inotropno zdravilo pred nadomeščanjem tekočine, bi bil učinek na minutni srčni volumen majhen.

nenadno povečanega upora pretoku krvi. Vzrok je lahko ventilni pnevmotoraks ali tamponada srca, ki onemogoča­ ta polnjenje desnega srca, in pljučna embolija, ki preobre­ meni desno srce, zato je zmanjšano polnjenje levega srca. Redki vzroki so obsežna arterijska embolija (npr. zapora bi­ furkacije aorte – sindrom Leriche) in disekcija aorte, ki lah­ ko nenadno močno povečata sistemski žilni upor. Klinični znaki so posledica zastoja krvi pred (večinoma des­ nim) srcem in odpovedovanja organov zaradi hipoperfuzi­

Pri izgubi do 10 odstotkov krvi opažamo le tahikardijo, ki

je. Opisani so v poglavjih Bolezni obtočil in Bolezni dihal.

je poleg povečanega perifernega žilnega upora in poveča­ ne kontraktilnosti srca kompenzacijski mehanizem. Pri iz­

Distribucijski šok. Distribucijski šok nastane zaradi zmanj­

gubi 20–25 odstotkov krvi kompenzacijski mehanizmi niso

šanega žilnega tonusa, zato pride do povečane kapa­ci­tiv­

več uspešni in pojavi se hipotenzija, ki je sprva le ortostat­

nosti venskega žilja in zmanjšanega upora arterij­skega žil­

ska. V krvi se pojavi povečana koncentracija laktata, mi­

ja. Najpogostejša oblika distribucijskega šoka je septični

nutni srčni volumen je zmanjšan in zasičenost venske krvi

šok in med povzročitelji septičnega šoka so najpogostejši

s kisikom je zmanjšana zaradi povečane ekstrakcije kisika

(50–75 %) po Gramu negativni bacili. Drugi dve obliki dis­

v kapilarah. Pri izgubi več kot 40 odstotkov krvi se pojavi­

tribucijskega šoka sta anafilaktični in t.i. nevrogeni šok.

jo znaki odpovedovanja organov in če takšne izgube ne na­

Klinični znaki distribucijskega šoka so znaki osnovne bole­z­

domestimo v prvih dveh urah, bolnik lahko umre. Klinični

ni (znaki okužbe, znaki alergijske reakcije), znaki­kompen­

znaki so odvisni tudi od hitrosti izgube krvi in od srčne re­

zacijskih mehanizmov šoka (kožnih sprememb praviloma

zerve. Hitra izguba 1 litra krvi bo pri mladem, zdravem člo­

ni) in znaki odpovedi organov.

veku povzročila tahikardijo in blago hipotenzijo, če pa bo

Septični šok. Dilatacija venskega žilja povzroči relativno

počasna, se bo pojavila kvečjemu blaga tahikardija. Po dru­

hipovolemijo, zaradi katere je distribucijski šok v prvi fazi

gi strani pa bo bolnik s srčnim popuščanjem ob enaki izgu­

tudi hipovolemičen z zmanjšanim polnitvenim tlakom za

bi krvi šokiran z znaki odpovedovanja organov.

desno ni levo srce. Zmanjšanje upora arterijskega žilja pa povzoči hipotenzijo, dviguje venski dotok in minutni srč­

Kardiogeni šok nastane zaradi odpovedovanja srca kot čr­

ni volumen. Če prevlada hipovolemija pred zmanjšanim

palke, zato se zmanjša minutni srčni volumen. Kardiogeni

uporom, je lahko minutni srčni volumen nespremenjen ali

šok najpogosteje nastane zaradi bolezni srčne mišice (npr.

zmanjšan (slika 1.16), če prevladuje arterijska dilatacija pa

ob ishemiji ali infarktu, ki prizadene > 40 % srčne mišice,

je povečan. Zdravljenje s tekočino zmanjša hiopovolemijo

včasih zaradi učinka zdravil, redko ob miokarditisu), akut­

in poveča minutni srčni volumen. Ekstrakcija kisika iz ar­

78

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

terijske krvi je zmanjšana zaradi neustrezne prerazporedit­

pogosteje sproži anafilaktično reakcijo pik žuželke, nekate­

ve pretoka krvi, ki je posledica odprtih arteriovenskih šan­

ra hrana, med zdravili pa antibiotiki, anal­getiki in anesteti­

tov in mikrovaskularnih tromboz. Neustrezna prerazporedi­

ki. Šok nastane na podoben način kot pri sepsi: zaradi vaz­

tev pretoka krvi, otežena difuzija kisika do celic, in pove­

odilatacije, izgube tekočine skozi žilno steno in okvare čr­

čana presnovna celična aktivnost so vzroki tkivne hipoksi­

palne funkcije srca. Poleg znakov šoka ima bolnik največ­

je. Tkivna hipoksija in presnovne spremembe v tkivih, ki so

krat tudi druge znake anafilaktične reakcije: urtikarijo, an­

posledica sepse, se kažejo s povečano koncentracijo lakta­

gioedem, edem grla ali znake bronhospazma.

ta v krvi kot znakom anaerobne presnove. V napredovali fa­

Nevrogeni šok je posledica zmanjšanja vazomotornega to­

zi septičnega šoka je navzoča še izguba tekočine skozi žilno

nusa in posledične dilatacije žilja. Predvsem je pomemb­

steno, ki postane prepustna za vse sestavine plazme. Sep­

na venodilatacija, ki pripelje do hude relativne hipovole­

tični šok lahko postane v tej fazi bolezni ponovno hipovole­

mije. Nevrogeni šok nastane največkrat pri poškodbi hrbte­

mičen, vendar to po navadi preprečujemo z infuzijo tekoči­

njače. Nevrogenemu šoku podobno stanje nastane tudi pri

ne, ki jo moramo dodajati kljub nastajajočim edemom. Do­

spinalni anesteziji in pri vazovagalni sinkopi, vendar sta ti

datno se lahko pojavi okvara črpalne funkcije srca, ki se ka­

dve stanji kratkotrajni in mineta brez posledic.

že z dilatacijo srčnih votlin in zmanjšano krčljivostjo pre­

Addisonska (adrenalna) kriza je redek vzrok distribucij­

katov. Okvara srčne funkcije je posledica vnetnih posredni­

skega šoka. Nastane lahko akutno zaradi krvavitve v (obe)

kov, ki se sproščajo ob sepsi.

nadledvični žlezi, ki je lahko posledica okužbe, predvsem­s po Gramu negativnimi bakterijami, maligne infiltra­cije­, lah­ ko pa gre za primarno (tudi delno) insuficienco nad­ledvične žleze, ki se razkrije ob nekem stresu. Klinično gre sprva za nespecifične simptome (anoreksija, navzea, dris­ka, zmede­ nost, oslabelost (glej poglavje Endokrine bolez­ni)) ter šok s hipotenzijo in hipovolemijo, ob nadomestit­vi tekočine pa za šok s povišanim minutnim srčnim volumnom, ki se ne po­ pravi po zdravljenju z vazoaktivnimi zdravili. Vazoaktivna zdravila postanejo učinkovita šele ob zdravljenju z gluko­ kortikoidi. Adrenalno insuficienco je zelo težko spoznati, še posebno pri bolniku z okužbo, ker so znaki podobni kot pri sepsi, obe stanji pa neredko sovpadata.

Diagnoza in diferencialna diagnoza šoka Diagnostični postopek teče v praksi sočasno z nujnimi simptomatičnimi ukrepi, zaradi preglednosti pa ga opisu­ jemo posebej. V dia­gnostiki je bistveno dvoje: da spozna­ mo, da gre za šok, in da spoznamo vzrok šoka. Diagnoza šoka je vedno zahtevna, ker temelji bolj na oceni Slika 1.16 Hemodinamične spremembe pri septičnem šoku

Legenda: A – normalno stanje; B – zvečana kapaciteta venskega žilja privede do zmanjšanja venskega dotoka (ki je enak minutnemu srčnemu volumnu) in polnilnih tlakov za levo in desno srce (tlaka v obeh preddvorih); C – znižanje sistemskega žilnega upora privede do povečanja venskega dotoka in minutnega srčnega volumna; D – nadomeščanje tekočine močno poveča venski dotok in polnilne tlake zaradi še vedno znižanega sistemskega žilnega upora; E in F – dolgotrajna sepsa pripelje lahko do zmanjšane krčljivosti srca, zato se minutni srčni volumen zmanjšuje kljub naraščanju polnilnega tlaka.

kakor na jasnemu dokazu. V začetni fazi šoka (predšok) opažamo poleg morebitne blage hipotenzije le znake aktivacije kompenzacijskih me­ hanizmov: tahikardijo, bledo kožo, midriazo in tahipnejo. Bolnik sicer še ni neposredno ogrožen, vendar je te znake je pomembno spoznati zato, ker lahko z ustreznim ukrepa­ njem preprečimo nastanek manifestnega šoka. Znaki akti­ vacije kompenzacijskih mehanizmov so lahko odsotni pri

Anafilaktični šok je posledica sproščanja posrednikov­(hi­

bolnikih s sladkorno boleznijo z avtonomno nevropatijo in

stamin, serotonin, eozinofilni kemotaktični faktor, proteo­

pri starostnikih; pri teh bolnikih zato dodatno zamujamo z

litični encimi) iz tkivnih mastocitov in bazofilcev v krvi

diagnozo šoka.

(glej poglavje Imunsko pogojene boelzni). Gre za alergijsko

Klinični in laboratorijski znaki motene funkcije organov in

reakcijo, v kateri sodelujejo poleg mastocitov še pro­titelesa

spremenjene presnove se pojavijo ob manifestnem šoku,

razreda IgE in antigen, ki sproži anafilaktično reakcijo. Naj­

ki nastopi včasih zelo hitro. Najbolj pomembni so motnja

INTERNA MEDICINA

79

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

zave­sti, oligo- ali anurija (< 15 ml/h) in metabolična aci­doza­

po navadi sprva topla in suha. Pri kardiogenem šoku lah­

na račun povišane koncentracije laktata v krvi (> 2 mmol/l).

ko zaznamo z avskultacijo 3. in 4. srčni ton in srčne šume.

S ponavljanjem določanja koncentracije laktata lahko na­

Laboratorijske preiskave. Pri sumu na šok določimo rutin­

povedujemo prognozo šokiranega bolnika.

sko hemogram, diferencialno belo krvno sliko, elektrolite, osnovne teste koagulacije, koncentracijo dušičnih reten­

Diagnoza vzroka šoka. Vzrok šoka najbolje spoznamo­z

tov, analiziramo urin (iščemo zlasti levkocite v urinskem

dobro anamnezo, v pomoč pa so nam tudi klinični pre­

sedimentu), v arterijski krvi pa opravimo plinsko anali­

gled ter slikovne in laboratorijske preiskave. Anamneza­

zo in določimo koncentracijo laktata. Laboratorijski izvi­

šokiranega bolnika pogosto ni možna, zato si pomagamo

di nas lahko usmerijo pri diagnozi vrste šoka. Koncentra­

s heteroanamnezo svojcev, očividcev, sodelavcev. Od ana­

cija hemoglobina je lahko pri hipovolemičnem šoku nor­

mneze nikakor ne smemo odstopiti, dokler nismo izčrpali

malna (prve ure po krvavitvi), znižana (dolgotrajna krvavi­

vseh možnosti. Anamneza je včasih zahtevna in podobna

tev ali več ur po krvavitvi) ali povišana (izguba tekočine z

detektivskemu delu in primerno je, da jo pridobi izkušen

drisko ali ob opeklinah). Število levkocitov je lahko poviša­

zdravnik. V praksi se anamneza zaradi pomanj­kanja časa

no v začetni fazi vseh vrst šoka zaradi povečanega izplav­

prepleta s telesnim pregledom in je usmerjena. Tako izku­

ljanja levkocitov v kri, v napredovali fazi šoka in tudi pri

šeni zdravnik sprašuje najprej po tistih podatkih, za kate­

hudi sepsi pa je lahko zmanjšano. Posebno hud je septični

re misli, da bodo najverjetneje pojasnili bolnikovo stanje.

šok pri od prej nevtropeničnih bolnikih, pri katerih je po­

Najpomembnejša vprašanja v anamnezi so:

gosto težko odkriti izvor okužbe. Trombocitopenija je lah­

• Ali je bolnik izgubljal kri ali tekočino? Sprašujemo po

ko navzoča pri dolgotrajni krvavitvi ali pa je v napredova­

poškodbi (pomembne so notranje poškodbe, brez zuna­

li fazi šoka posledica diseminirane intravaskularne koagu­

njih znakov), bruhanju (zlasti hematemezi), driski, he­

lacije. Sečnina in kreatinin nista spremenjena zaradi aku­

mo­heziji, meleni.

tno na­stalega šoka, porast sečnine in kreatinina nakazuje

• Ali je imel bolnik dispnejo? O dispneji skušamo izvedeti

vse podrobnosti.

hipo­volemijo, ki traja že vsaj en dan. Pri bolniku opravimo rutinsko elektrokardiogram. Iščemo

• Ali je imel bolnik kakršno koli bolečino? O bolečini sku­

spremembe, ki bi lahko potrdile sum na srčni infarkt (sli­

šamo izvedeti vse podrobnosti. Bolečina v prsih je lahko

ki 2.175 in 2.177), motnjo ritma (slike 2.91–2.123) ali perikar­

posledica srčnega infarkta, disekcije ali počene anev­

ditis (slika 2.202).

rizme prsne aorte, pljučne embolije, ventilnega pnev­­­

Vedno pogosteje uporabljamo za diagnozo osnovne bolezni,

mo­toraksa, tamponade srca ali vnetja plevre. Bole­čina v

ki je privedla v šok, slikovne diagnostične metode. Pre­gledna

trebuhu je lahko znak rupture anevrizme trebušne aorte,

rentgenska slika prsnih organov prikaže znake srčnega po­

rupture vranice, peritonitisa.

puščanja, pljučnico ter tekočino v plevralnem pros­toru, do­

• Ali je imel bolnik znake okužbe (vročina, mrzlica, kašelj,

kaže lahko ventilni pnevmotoraks, ki ga moramo spoznati

dizurija)? Podatek o piku žuželke dobimo navadno takoj.

tudi klinično in takoj razrešiti (glej sliki 3.69 in 3.79). Rent­

• Pri sumu na pljučno embolijo povprašamo po dejavnikih

gensko sliko prsnega koša lahko dopolnimo ali včasih nado­

tveganja.

mestimo z ultrazvočnim pregledom prsnega koša. Ultrazvoč­

• Podatki o dosedanjih boleznih nas lahko usmerijo pri is­

na preiskava trebuha prikaže lahko prosto tekočino ob kr­

kanju vzrokov šoka. Pridobimo tudi podatke o bolnikovi

vavitvi ali peritonitisu, dilatiran votli sistem ledvic (posumi­

telesni zmogljivosti, ki je merilo bolnikove srčne rezerve

mo na urosepso in pionefros), negibno črevo (ileus), znake

in pomembna za prognozo.

vnetja žolčnika in žolčevodov ter znake vnet­ja slepiča. Raču­

Klinični znaki so odvisni od vrste šoka. Hipovolemični in

nalniška tomografija prsnega koša in trebuha lahko prikaže

začetna faza distribucijskega šoka se kažeta s splahnelimi

­mesto krvavitve, vnetja ali sprememb na žilah (npr. trombe

vratnimi venami. Nasprotno opažamo napete vratne vene

pri pljučni emboliji). Ultrazvočna prei­skava srca in žilja pri­

pri kardiogenem in obstrukcijskem šoku. Razen napetih

kaže delovanje srca, vidimo lahko vnet­ne spremembe na za­

vratnih ven so znaki obstrukcijskega šoka odvisni od me­

klopkah ter spremembe na aorti, lahko pa določimo celoten

sta obstrukcije. Pri pljučni emboliji je v ospredju dispneja,

hemodinamični profil in uvrstimo šok (tabela 1.56). Pri šoki­

včasih s pregledom ugotovimo možen izvor pljučne embo­

ranem bolniku zaradi potrebe po hitrem ukrepanju skrbno

lije (npr. globoka venska tromboza stegna). Pri tampona­

pretehtamo, katere slikovne preiskave bomo opravili.

di srca je navzoč Kussmaulov znak (distenzija vratnih ven med vdihom) in paradoksni pulz, pri avskultaciji so srčni

Zdravljenje šokiranega bolnika

toni tihi. Pri sepsi so navzoči znaki okužbe (povišana tem­

Zdravljenje šokiranega bolnika lahko razdelimo na dva de­

peratura, mrzlica, včasih pa znižana temperatura), koža je

la. Sprva izvajamo nuj­ne simptomatične ukrepe, ki so po­

80

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

trebni zato, da bolnik preživi toliko časa, da lahko izvede­

če je šokirani anemični bolnik hemodinamično nestabilen

mo diagnostični postopek. Ko imamo diagnozo, se lotimo

kljub infuziji tekočine in pri nezaustavljeni pomembni kr­

etiološkega zdravljenja, če je to možno. Etiološko zdravlje­

vavitvi. Indiciramo jo tudi pri bolnikih s pomembno srčno

nje najbolj izboljša prognozo bolnika.

ali pljučno boleznijo, pri katerih želimo doseči koncentra­ cijo hemoglobina ≥ 100 g/l.

Nujno simptomatično zdravljenje. Namen nujnega­simpto­

Infuzija bikarbonata. Namen zdravljenja z bikarbonatom

matičnega zdravljenja je ohraniti bolnika pri življenju in po

je, da izboljšamo hudo acidozo, kadar je pH krvi pod 7,1.

možnosti prekiniti šok, pogosto še preden smo postavili do­

Uporabljamo 1 M raztopino natrijevega bikarbonata, s ka­

končno diagnozo. Med nujnimi simptomatičnimi ukrepi sta

te­­ro skušamo popraviti tako acidozo kakor tudi hipovo­

najpomembnejša infuzija tekočine in zagotovitev zadostne

lemijo. Z infuzijo bikarbonata zmanjšamo ekstracelularno

oksigenacije, največkrat z umetnim predihavanjem. Brez

in v manjši meri tudi intracelularno acidozo. Koristnost in­

kakovostnega in pravilnega simptomatičnega zdravljenja

fuzije bikarbonata ni trdno dokazana niti pri šoku niti pri

po navadi bolnik ne preživi dovolj dolgo, da bi odpravili šok

oživljanju, zato jo uporabljamo le pri hudi acidemiji, ki je

ali ozdravili vzrok šoka.

ne uspemo popraviti z umetnim predihavanjem. Trenutna

Infuzija tekočine in transfuzija. Cilj zdravljenja z infuzi­

priporočila navajajo, da je ciljni pH pri zdravljenju šokira­

jo tekočine je, da dosežemo najmanjši sistemski arterijski­

nega bolnika z bikarbonatom nad 7,15.

tlak, ki omogoča preživetje bolnika, kar je pri okoli 65–70

Umetno predihavanje. Z umetnim predihavanjem želimo

mmHg srednjega arterijskega tlaka. Pri infuziji tekočine je

odpraviti dihalno delo (predvsem pri kardiogenem ali ne­

od izbire vrste infuzije bolj pomembno to, da bolnik pra­

kardiogenem pljučnem edemu – ARDS), izboljšati oksige­

vočasno prejme dovolj tekočine. Teoretično bi morala ime­

nacijo arterijske krvi in kompenzirati metabolično acido­

ti infuzija koloidne raztopine (hidroksietilškrob, raztopina

zo. Pri pljučnem edemu pride zaradi nabiranja tekočine v

želatine) prednost, ker se hitreje poveča znotraj­žilna pros­

pljučnem intersticiju do zmanjšanja kompliance pljuč in

tornina (2/3 kristaloidne raztopine uide v zunaj­žilni pros­

močno povečanega dihalnega dela, zato se poveča pretok

tor) in ker z njimi ne zmanjšujemo koloidno-osmotskega

krvi skozi dihalne mišice in poglobi šok (glej poglavje Akut­

tlaka krvi ter s tem manjšamo možnost nastanka pljučne­

no srčno popuščanje). Če odpravimo dihalno delo in izbolj­

ga edema. V kliničnih poskusih niso uspeli potrditi teh teo­

šamo oksigenacijo krvi, povečamo s tem ponudbo kisika

retičnih prednosti koloidno-osmotskih raztopin, zato osta­

tkivom, lahko celo prekinemo šok.

ja izbira infuzije pri šokiranem bolniku nedorečena. Če se

Specifično hemodinamično zdravljenje. Zdravljenje z vazo­

odločimo za infuzijo kristaloida, je treba infundirati 2,5- do

konstrikcijskimi in inotropnimi zdravili indiciramo šele ta­

3-krat večjo količino, kot če uporabimo koloidno raztopino.

krat, ko smo šokiranega bolnika zdravili z dovolj tekočine,

Količino infuzijske tekočine pri šokiranem bolniku pogosto

da smo dosegli ustrezno polnitev srca, a je sistemski arte­

težko natančno predvidimo, še posebno če gre za nezau­

rijski tlak ostal kljub temu nizek (sistolični tlak, znižan za

stavljeno krvavitev ali izgubo tekočine v telesno votlino

30 mmHg pod bolnikovo običajno vrednostjo, ali srednji ar­

ali prebavila. Po navadi infundiramo 1–2 l tekočine v pr­

terijski tlak, nižji kot 60 mmHg). Vazokonstrikcij­ska in ino­

vi uri, za nadaljnje nadomeščanje tekočine pa je priporo­

tropna zdravila imajo pri hipovolemiji majhen učinek (sli­

čljivo nadzorovati centralni venski tlak, pri srčnih bolnikih

ka 1.15). Septičnemu bolniku infundiramo po navadi oko­

pa pljučni zagozditveni tlak (glej sliko 2.80 in pripadajoče

li 2 l tekočine, preden lahko pričakujemo, da bo učinek

besedilo). Invazivno hemodinamično oceno polnitve srca

vazokonstriktorjev polno izražen. Zdravilo izbere­mo glede

lahko uspešno nadomestimo z ultrazvočno preiskavo srca.

na osnovni mehanizem šoka in želeni klinični učinek (ta­

Stranski učinki infuzije tekočine so lahko edem in zaradi

bela 1.57). Če ne dosežemo želenega učinka s prvim vazo­

edema slabši transport kisika v pljučih in tkivih, slabše str­

konstriktorjem v visokem odmerku, dodamo lahko še dru­

jevanje krvi zaradi razredčenja koagulacijskih beljakovin

gega. Kot prvo vazokonstrikcijsko zdravilo uporabimo naj­

in znižanje telesne temperature (okoli 0,2 °C na liter infuzi­

večkrat noradrenalin v kontinuirani infu­ziji, največkrat v

je pri sobni temperaturi).

dozah 0,5–30 µg/min; dozo spreminjamo glede na učinek,

Pri šokiranih bolnikih ni dovolj, da zagotovimo zadovolji­

učinkovita doza je lahko pri posameznikih precej večja od

vo polnitev srca, marveč moramo zagotoviti tudi zadostno

običajnih, zato pri noradrenalinu ne govorimo o maksimal­

zmožnost krvi za prenos kisika. Pri anemičnih bolnikih, bo­

ni dozi. Kot vazokonstrikcijsko zdravilo uporabimo včasih

disi zaradi krvavitve ali zaradi pridružene druge bolezni,

še infuzijo adrenalina, dopamina ali vazopresina. Kot ino­

se odločamo za transfuzijo koncentriranih eritrocitov ta­

tropno zdravilo uporabimo največkrat dobutamin v dozah

koj, ko je ta možna. Glede transfuzije se odločamo indivi­

1,5–15 µg/kg·min, inotropni učinek pa imata tudi adrena­

dualno glede na bolnikovo stanje. Transfuzijo indiciramo,

lin in dopamin.

INTERNA MEDICINA

81

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI Tabela 1.57

Delovanje vazokonstrikcijskih in inotropnih zdravil na adrenergične receptorje ter klinični učinek teh zdravil Alfa-1

Beta-1

Beta-2

Dopaminergični Klinični učinek

Noradrenalin

+++

++

0

0

Zvišan SVR, enak ali zvišan CO

Adrenalin

+++

+++

++

0

Zvišan SVR (nizka doza), enak ali zvišan SVR (visoka doza), močno zvišan CO

Dopamin 0,5–2 *   5–10 10–20

0 + ++

+ ++ ++

0 0 0

++ ++ ++

Zvišan SVR, zvišan CO Zvišan CO Močno zvišan SVR

Dobutamin

0

+++

+++

0

Zvišan CO, znižan SVR

Legenda: SVR – sistemski žilni upor, CO – minutni srčni volumen, * – doziranje v µg/kg·min.

Uspeh nujnih simptomatičnih in hemodinamičnih ukrepov

draviti, zato je potrebno nadomeščanje manjkajočih hor­

nadziramo lahko klinično, s hemodinamičnim nadzorom,

monov.

pulzno oksimetrijo, z opazovanjem funkcije prizadetih or­

Pogoste napake pri zdravljenju šoka

ganov (najpomembnejše je opazovanje diureze in zavesti)

Premajhna ali prepozna infuzija tekočine pri bolniku z

in z določanjem koncentracije laktata v krvi.

manifestnim šokom. Infuzija tekočine reši več življenj šo­ kiranih bolnikov kot katero koli drugo zdravljenje in obsta­

Etiološko zdravljenje, kadar je mogoče, je tudi pri šoku naj­

ja le nekaj redkih okoliščin, ko lahko z infuzijo tekočine po­

bolj učinkovito. Podrobno je opisano v poglavjih o zdrav­

slabšamo šok. Pri bolnikih s kardiogenim šokom in pljuč­

ljenju posameznih bolezni, ki lahko privedejo do šoka. Tu

nim edemom je infuzija tekočine lahko nevarna, ker lah­

navajamo le nekaj splošnih načel etiološkega zdravljenja.

ko poslabša pljučni edem. Vendar so ti bolniki praviloma

Pri hipovolemičnem šoku je treba prekiniti izgubljanje te­

umetno ventilirani, v tem primeru prenesejo večji vnos te­

kočine. Ustaviti moramo krvavitev (zunanjo ali notranjo),

kočine brez poslabšanja dihalne stiske. Infuzija večje ko­

oskrbeti obsežno opeklino, zdraviti pankreatitis, črevesno

ličine tekočine je lahko nevarna tudi pri bolnikih s pljuč­

okužbo, vzrok bruhanja (npr. pilorično stenozo).

no embolijo in obstrukcijskim šokom, ker lahko privede do

Pri kardiogenem šoku zaradi srčnega infarkta moramo čim­

dis­tenzije desnih srčnih votlin in odpovedi desnega srca.

prej popraviti črpalno funkcijo srca s tem, da odpremo za­

Pri teh bolnikih je po začetnem vnosu tekočine, ki je ko­

pr­to koronarno arterijo (glej poglavje Akutni koronarni sin­

risten, potrebna ocena polnitve desnega srca za nadalj­nje

drom). Če je vzrok akutna bolezen zaklopke, je zdravljenje

zdravljenje s tekočino.

naj­večkrat kirurško (glej poglavje Bolezni srčnih zaklopk).

Novejše raziskave pri mladih bolnikih s hipovolemijo zara­

Zdrav­ljenje z zdravili povzročenega kardiogenega šoka (npr.

di krvavitve po poškodbi in brez manifestnega šoka kažejo,

blokatorji receptorjev beta in kalcijevimi antagonisti, glej po­

da pri takih bolnikih ni smiselno nadomeščati izgubljene

glavje Zastrupitve) vključuje zdravila z nasprotnim učinkom.

tekočine, če lahko takoj opravimo kirurško hemostazo. Me­

Pri tamponadi srca moramo bodisi kirurško oskrbeti di­

nijo, da pri teh bolnikih z infuzijo tekočine povečamo krva­

sekcijo aorte, subakutno rupturo proste stene srca ob in­

vitev, ker z dvigom krvnega tlaka povečamo prekrvitev po­

farktu, bodisi zdraviti rakavo bolezen, pri kateri je prišlo

škodovanega dela telesa, razredčujemo faktorje strjeva­nja

do karcinoze osrčnika, ki je najpogostejši vzrok tampo­

krvi in povzročamo hipotermijo.

nade srca. Obstrukcijski šok zaradi pljučne embolije zdra­

Intramuskularno in subkutano dajanje zdravil. Šokira­

vimo največkrat s trombolizo (glej poglavje Pljučna embo­

nemu bolniku dajemo vsa zdravila v žilo. Pri šoku je nav­

lija). Ventilni pnevmotoraks razrešimo s punkcijo takoj,

zoča vazokonstrikcija, ki močno upočasni resorp­cijo zdra­

preostali odprti pnevmotoraks pa dreniramo (glej poglav­

vila iz mišice in podkožja. Zdravilo bo prišlo v kri in zače­

je Pnevmotoraks).

lo učinkovati šele takrat, ko bomo šok razrešili in bo minila

Septični šok zdravimo etiološko z zdravljenjem okužbe.

periferna vazokonstrikcija. Tudi pri distributivnih šokih, za

Oku­žbo zdravimo z antibiotiki, če pa odkrijemo kjer koli

katere je značilna periferna vazodilatacija, je intravensko

v telesu ognojek, ga moramo odstraniti kirurško ali z dre­

zdravljenje bolj zanesljivo. V nujnih primerih pride v poš­

nažo, sicer antibiotično zdravljenje ne bo uspešno. Ana­fi­

tev intraosalni pristop, če imamo ustrezno opremo. Seveda

laktični šok zdravimo z odstranitvijo alergena, ki ga pov­

pa velja, da je prva terapija anafilaksije intramuskularna

zroča, če je to mogoče, in z zmanjševanjem alergične re­

injekcija adrenalina (glej poglavje Anafilaksija).

akcije (glej poglavje Anafilaksija).Ključno zdravilo je adre­

Predolgo odlaganje intubacije in umetnega predihava­

nalin. Odpovedi endokrinih žlez po navadi ne moremo oz­

nja. Pri bolnikih s hudim levostranskim srčnim popušča­

82

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

njem, ki je bodisi akutno in vzrok šoka bodisi­kronično in

stotkov bolnikov s septičnim šokom umre, pri kardioge­

pri nastanku šoka »sodeluje« z zmanjšano srčno rezervo,

nem šoku pa je smrtnost 60- do 90-odstotna. Pri hipovo­

je v pljučih presežek vode. Zaradi presežka vode so pljuča

lemičnem šoku je smrtnost odvisna od vzroka hipovolemi­

slabo raztegljiva, kar močno poveča dihalno delo. Pri pljuč­

je in kakovosti (hitrosti) zdravstvene oskrbe. Anafilaktični

nem edemu se lahko preusmeri do 40 odstotkov minutnega

in nevrogeni šok imata boljšo prognozo, smrtnost je rela­

srčnega volumna v dihalne mišice. Če bolnika umetno pre­

tivno maj­hna.

dihavamo, dosežemo naslednje: • Odpravimo dihalno delo, kar razbremeni krvni obtok,

LITERATURA

poveča prekrvitev ostalih organov in lahko prepreči nji­

Vincent J-L, DeBacker D. Circulatory shock. N Engl J Med 2013;

hovo življenjsko nevarno okvarjanje.

369:1726–34.

• Ker se ob umetnem predihavanju, ki poteka s pozitivnim

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmra

1208943#t=article (dostop 26. Julij 2017)

tlakom, dvigne tudi tlak v prsnem košu, se s tem zmanjša

Cecconi M, DeBacker D, Antonelli M in sod. Consensus on circu­

tlak, ki ga mora ustvariti srce, da doseže potrebni sistem­

latory shock and hemodynamic monitoring. Task force of the Eu­

ski arterijski tlak zunaj prsnega koša. Z umetnim predi­

riopean Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med

havanjem torej zmanjšamo poobremenitev (angl. after­

2014;40:1795–815.

load).

PMC4239778/ (dostop 26. Julij 2017)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

• Zaradi povišanega tlaka v prsnem košu se zmanjša

tudi venski priliv v srce. Zmanjšana je torej tudi pred­ obremenitev (angl. preload). • Zaradi zmanjšane predobremenitve se zmanjša pljučni

MOTNJE V PRESNOVI VODE IN NATRIJA

kapilarni tlak. Sočasno se poveča tlak v dihalnih poteh.

FIZIOLOGIJA VODNE BILANCE

Oboje pripomore k temu, da prehaja tekočina iz dihalnih

Sestava telesnih tekočin. V telesu predstavlja voda v pov­

poti in pljučnega tkiva nazaj v žile, kar izboljša prenos

prečju 50 odstotkov telesne teže pri ženskah in prekomer­

kisika v kri.

no prehranjenih, 60 odstotkov pri moških in 70 pri dojenč­

Tipičen primer bolnika, ki ga je treba takoj intubirati in

kih. Odstotek telesne vode je pomemben za izračun vseb­

umetno ventilirati, je bolnik s srčnim infarktom, pljučnim

nosti vode pri korekciji elektrolitnih motenj. Telesne vode

edemom in kardiogenim šokom.

je v znotrajceličnem prostoru 55–75 odstotkov v zunajcelič­

Pri zdravljenju z umetnim predihavanjem je pomembno,

nem pa 25–45 odstotkov.

da ga ukinemo takoj, ko je bolnik zmožen dihati sponta­

Osmolalnost in toničnost. Koncentracijo topljencev pred­

no. Z dlje časa trajajočim predihavanjem se veča možnost

stavlja osmolalnost, ki jo izražamo v mOsm/kg vode. Pri

zapletov predihavanja, predvsem oslabelosti dihalnega

tem je pomembno razlikovanje med topljenci, ki prehaja­

mišičja, od predihavanja odvisne pljučnice (angl. ventila­

jo prosto prek celične membrane, in tistimi, ki ne prehaja­

tor associated pneumonia – VAP) in od predihavanja od­

jo. Efektivno osmolalnost (toničnost) določajo ioni, ki ne

visne pljučne okvare (angl. ventilator induced lung inju­

prehajajo prosto skozi celično membrano. Glukoza, mani­

ry – ­VILI).

tol in glicin ne prehajajo prosto, zato zvečajo toničnost oz.

Zdravljenje z vazopresornimi in inotropnimi zdravili, ne

efektivno osmolalnost plazme in povzročijo premik vode

da bi prej dosegli zadostno polnitev srca. Zdravljenje z va­

iz celice. Sečnina, metanol, etanol in etilenglikol prehaja­

zopresorji (dopamin, noradrenalin) ni učinkovito pri bolni­

jo prosto skozi celično membrano, zato ne zvečajo tonič­

kih z absolutno ali relativno hipovolemijo (npr. pri krvavit­

nosti plazme in ne povzročajo premika vode iz celice. Na+

vi ali sepsi). Pomaga šele takrat, ko odpravimo hipovole­

predstavlja s pridruženimi anioni, ki zagotavljajo elektro­

mijo. Zadostnost polnitve moramo pri težjih bolnikih nad­

nevtralnost (Cl–, HCO3–), 90 odstotkov osmotske aktivno­

zirati z desnostransko srčno kateterizacijo ali kako drugo

sti zunajceličnega prostora. Manjši delež prispevata gluko­

obliko hemodinamičnega nadzora.

za in sečnina. Osmolalnost plazme izračunamo s pomočjo

Zdravljenje sinusne tahikardije. Že v kompenzirani fa­

enačbe:

zi šoka se pojavi simptomatična sinusna tahikardija, ki ni motnja ritma, temveč znak šoka. Zdravljenje z antiaritmi­

Osmolalnost plazme (mOsm/kg) = 2 x [Na+] + sečnina

ki ali celo z elektrokonverzijo ne spremeni srčnega ritma in

(mmol/l) + glukoza (mmol/l)

poglobi šok. Izboljšanje tahikardije je po drugi strani dobro merilo, da je naše zdravljenje uspešno.

Število osmotsko aktivnih delcev v znotrajceličnem pros­ toru je v večini celic konstantno, zato je koncentracija Na+

Prognoza šoka. Šok ima visoko smrtnost. Okoli 35–50 od­

INTERNA MEDICINA

v zunajceličnem prostoru glavni določevalec prostornine

83

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

znotrajceličnega prostora. Pri hiponatriemiji pride do na­

deni v tabe­li 1.58. Izločanje antidiuretičnega hormona se

brekanja celic, pri hipernatriemiji pa do njihove izsušitve.

bolj zveča pri hipovolemiji kot pri hiperosmolalnosti, ven­

Izjema so živčne celice, ki se lahko z izločanjem topljen­

dar je za to potrebno znižanje krvne prostornine za okoli 7

cev (npr. K+, Cl–, organski topljenci inozitol, betain, gluta­

odstotkov.

min) delno ubranijo pred prevelikim nabrekanjem zaradi

Antidiuretični hormon učinkuje v ledvicah prek vazopre­

prehoda vode v živčno celico, kar se zgodi pri kronični hi­

sinskih 2 (V2) receptorjev, prek katerih aktivira celične

ponatriemiji.

prenašalce vode – akvaporin 2. Akvaporin 2 se nahaja na apikalni membrani ledvičnih zbiralc. Antidiuretični hor­

Bilanca vode. Najpomembnejša naloga mehanizmov, ki so

mon učinkuje na akvaporin 2 kratkoročno in dolgoročno.

udeleženi v presnovi vode, je vzdrževanje toničnosti teles­

Kratkoročno povzroči vključevanje akvaporina 2 v celično

nih tekočin v ozkem fiziološkem območju. V ravnotežnem

membrano, dolgoročno pa poveča transkripcijo genov za

stanju je vnos vode enak izgubam, tako se osmolalnost

akvaporin 2. Brez antidiuretičnega hormona so ledvična

plazme vzdržuje med 285 in 290 mOsm/kg (izraženo z zni­

zbiralca slabo prepustna za vodo, z antidiuretičnim hormo­

žanjem zmrzišča plazme med 530 in 539 mK):

nom pa se njihova prepustnost močno poveča. Voda lahko zaradi osmotskega gradienta prosto prehaja iz tubulne sve­

Osmolalnost [mOsm/kg H2O] = znižanje zmrzišča [mK] / 1,858 Ledvice vzdržujejo toničnost plazme v ozkem območju kljub različnemu vnosu topljencev in vode, s tem da izlo­ čajo hipertoničen ali hipotoničen seč glede na plazmo. Ko­

tline v hipertonični intersticij ledvične sredice. Tabela 1.58

Neosmotski dražljaji za izločanje antidiuretičnega hormona

• Slabost

ličina seča, v kateri se izloči dnevno zaužita količina top­

• Pooperativna bolečina

ljencev (povprečno 600–800 mOsm), je odvisna od vno­

• Nosečnost

sa vode. Osmolalnost seča lahko niha med 60 in 1200

• Nekatera zdravila (narkotiki, antipsihotiki, antidepresi­

­mOsm/­kg. Tako se 600 mOsm lahko izloči v najmanj 500

vi, klorpropamid, karbamazepin, klofibrat, vinkristin)

ml seča, če je seč maksimalno koncentriran (obligatorno, obvezno izločanje seča), ali v 10 litrih seča, če je seč maksi­

Žeja je drugi pomemben mehanizem pri uravnavanju toni­

malno razredčen. Na te mehanizme lahko vplivajo zdravila

čnosti plazme je žeja. Na nastanek žeje najbolj vpliva hiper­

ali bolezni. Zmanjšanje koncentracijske sposobnosti ledvic

toničnost. Že zvečanje osmolalnosti plazme za 2–3 odstot­

iz 1200 na 300 mOsm/kg pomeni zvečanje obligatorne koli­

ke povzroči močan občutek žeje. Osmotski prag za nasta­

čine seča od 500 na 2000 ml dnevno.

nek žeje je 290–295 mOsm/kg, kar je nekoliko višje kot prag

Antidiuretični hormon hormon (AVP, arginin-vazopre­sin)

za izločanje antidiuretičnega hormona (slika 1.17). Na na­

ima glavno vlogo pri uravnavanju koncentrirano­sti seča.

stanek žeje vplivajo tudi hipovolemija, hipotenzija in an­

Izloča se zaradi osmotskih in neosmotskih dražljajev. Os­

giotenzin II.

motski dražljaji nastanejo v osmoreceptorjih v hipotalamu­ su, ki se odzovejo že pri spremembi osmolalnosti plazme za 1 odstotek. Prag za osmotsko izločanje antidiuretičnega hormona je 280 do 290 mOsm/kg. Sistem je tako učinkovit, da osmolalnost plazme ne niha več kot 1–2 odstotka kljub velikemu nihanju v vnosu vode in topljencev. Pomemben neosmotski dražljaj za izločanje antidiuretičnega hormona je zmanjšana efektivna arterijska cirkulirajoča prostornina, ki prek baroreceptorjev v karotidnem sinusu po aferentnih parasimpatičnih nevronih zveča izločanje antidiuretične­ ga hormona. Efektivna arterijska cirkulirajoča pros­tornina predstavlja tisti del zunajceličnega prostora, ki se nahaja v arterijskem sistemu (okoli 700 ml pri človeku težkem 70 kg)

Slika 1.17 Uravnavanje osmolarnosti plazme z izločanjem antiduretičnega hormona (AVP) in z žejo

in je udeležen pri efektivni prekrvitvi tkiv. Bolj razumljiva definicija je, da je to perfuzijski tlak v arterijskih barorecep­

Bilanca Na+. Zaradi Na+/K+-ATPaze, ki aktivno črpa Na+ iz

torjih v karotidnem sinusu in glomerulnih aferentnih arte­

celic, se 85–90 odstotkov Na+ nahaja zunajcelično. Prostor­

riolah, saj baroreceptorji zaznavajo spremembo tlaka in ne

nina zunajceličnega prostora je zato odraz količine Na+ v te­

volumna ali pretoka. Drugi, neosmotski draž­ljaji so nave­

lesu. Sprememba v koncentraciji Na+ običajno odraža mot­

84

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

njo v bilanci vode, spremembe v količini Na+ v telesu, ki od­

zoči neosmotski dražljaji, kot so zmanjšana efektivna arte­

ražajo moteno bilanco Na+, pa se kažejo kot sprememba zu­

rijska cirkulirajoča prostornina (npr. srčno popuščanje, ci­

najceličnega prostora in ne kot hipo- ali hipernatriemija.

roza jeter), navzea, pooperativna bolečina, nosečnost ali

Povprečna prehrana zahodnjaka vsebuje okoli 150 mmol

neka­tera zdravila. Neosmotsko izločanje AVP je najpogos­

Na dnevno. Za ničelno bilanco Na mora biti izločanje Na

+

tejši vzrok za nastanek hiponatriemije. Učinek AVP na led­

enako vnosu Na+, kar je ena ključnih nalog ledvic. Ledvi­

vične tubule se kaže z zmanjšanim izločanjem proste vode

ce delujejo pri različnem vnosu Na tako, da pri majhnem

kljub hipoosmolalnosti plazme in se odraža v neustrezno

vnosu Na+ izločajo seč praktično brez Na+, pri velikem vno­

visoki osmolalnosti seča (> 100 mOsm/kg vode).

su Na pa hitro izločijo veliko količino Na . Tako je lahko

Psevdohiponatriemija. Ker je Na+ glavni osmol v zunaj­

koncentracija Na+ v seču od manj kot 10 mmol/l do 300

celičnem prostoru, privede znižanje koncentracije Na+ do

mmol/l.

hipoosmolalnosti zunajceličnega prostora. Če hipo­natrie­

Primanjkljaj ali presežek Na+ se kažeta z zmanjšanjem ali

mije ne spremlja hipoosmolalnost, govorimo o psevdohipo­

zvečanjem efektivne arterijske cirkulirajoče prostornine.

natriemiji.

Zvečanje efektivne arterijske cirkulirajoče prostornine pri­

Zvečana koncentracija lipidov ali proteinov (hipertrigli­

vede prek nastanka angiotenzina II, aldosterona in atrij­

ceridemija ali paraproteinemija). Psevdohiponatriemijo

skega natriuretičnega peptida do zvečanega izločanje Na+.

ugotovimo pri zvečani koncentraciji lipidov ali proteinov,

V ledvicah se dnevno filtrira okoli 27000 mmol Na , od te­

če koncentracije Na+ ne merimo z ionsko elektrodo. Če kon­

ga se ga resorbira 99 odstotkov in izloči s sečem okoli 150

centracijo Na+ določamo fotometrično, jo določamo v vsej­

mmol. Okoli dve tretjini Na se reabsorbira v proksimalnem

plazmi in ne samo v njenem tekočem delu. Ker je pri zveča­

zvitem tubulu, 25–30 odstotkov v ascendentnem delu Hen­

ni koncentraciji lipidov ali proteinov zvečana prostornina

leyjeve zanke prek kotransporterja Na /K /2Cl . Okoli 5 od­

čvrstega dela plazme, je meritev napačna, saj pokaže hipo­

stotkov se ga reabsorbira v distalnem zvitem tubulu prek

natriemijo, čeprav je dejanska koncentracija Na+ v tekočem

kotransporterja Na+/Cl–. Glavni določevalec izločanja Na+

delu plazme normalna.

je tako tubulna reabsorpcija Na+ in ne njegova filtracija v

Premik vode (translokacijska hiponatriemija). Druga

glomerulu.

oblika psevdohiponatriemije je posledica premika vode iz

+

+

+

+

+

+

+

+

+

–

znotrajceličnega v zunajcelični prostor zaradi navzočno­

HIPONATRIEMIJA

sti topljencev v zunajcelični tekočini, ki ne prehajajo pro­

Opredelitev. Hiponatriemija pomeni znižanje serumske

sto skozi celično membrano (npr. glukoza, manitol, glicin).

koncentracije Na pod 135 mmol/l. Običajno jo spremlja­hi­

V tem primeru gre za pravo hiponatriemijo, vendar osmo­

poosmolalnost plazme in povečanje znotrajceličnega pro­

lalnost ni znižana zaradi navzočnosti drugih osmolov, zato

stora.

bolnik tudi nima simptomov in znakov hiponatriemije. Pri

+

hiperglikemiji zvišanje serumske koncentracije glukoze za Epidemiologija. Hiponatriemija je najpogostejša elektro­

3,5 mmol/l zniža serumsko koncentracijo Na+ za 1 mmol/l.

litna motnja v klinični medicini. Zasledimo jo pri 15–22 od­

Transuretralna resekcija prostate. Psevdohiponatriemijo

stotkih hospitaliziranih bolnikov.

lahko zasledimo po transuretralni resekciji prostate, pri ka­ teri uporabljajo za irigacijo med operacijo raztopino z glici­

Etiopatogeneza. Običajno hiponatriemija odraža pribi­tek

nom, ki lahko skozi odprte venske sinuse v veliki količini

vode zaradi nezmožnosti ledvic, da bi izločile zaužito teko­­

preide v krvni obtok.

čino, redkeje je posledica primarne izgube Na . Hipo­natrie­

Prava hiponatriemija. Pravo hiponatriemijo vedno sprem­

mijo vzdržuje:

lja hipoosmolalnost plazme. Za lažjo diagnostiko in pred­

• zmanjšano izločanje proste vode (hipovolemična stanja,

vsem ustreznejše ukrepanje jo razdelimo na hipovolemič­

+

ledvična bolezen, zavora resorpcije NaCl s tiazidnimi

no, hipervolemično in evvolemično hiponatriemijo.

diuretiki), ali

Hipovolemična hiponatriemija pomeni pomanjkanje Na+

• povečana prepustnost zbiralc za vodo zaradi navzočnosti

in vode v telesu, pri čemer je primanjkljaj Na+ večji kot pri­

AVP (sindrom neustreznega izločanja AVP (SNIAVP),

manjkljaj vode. Pojavi se pri bolnikih z izgubljanjem vode

zmanj­šanje efektivne arterijske cirkulirajoče prostornine,

in topljencev skozi prebavila ali ledvice, če pijejo hipoto­

insu­ficienca skorje nadledvičnih žlez, hipotiroza).

nično raztopino. Osnovni mehanizem nastanka hiponatrie­

Izločanje AVP fiziološko preneha, ko se plazemska osmo­

mije je povečano izločanje AVP zaradi hipovolemije (baro­

lalnost zmanjša pod 275 mOsm/kg H2O. Ledvice lahko tako

receptorski dražljaj), ki poveča resorpcijo vode iz ledvičnih

izločijo več kot 15 litrov razredčenega seča v 24 urah. AVP

tubulov kljub hipotoničnosti plazme.

se lahko izloča tudi pri zmanjšani osmolalnosti, če so nav­

Diuretiki so najpogostejši vzrok za takšno hiponatriemijo.

INTERNA MEDICINA

85

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Skoraj izključno se pojavlja pri tiazidnih diuretikih. Razli­

Pri srčnem popuščanju privede zmanjšanje efektivne arte­

ka v hiponatriemičnem učinku med tiazidnimi diuretiki in

rijske cirkulirajoče prostornine prek baroreceptorskega me­

diuretiki zanke je posledica različnega mesta učinkovanja.

hanizma do večjega izločanja AVP in zadrževanja vode v te­

Diuretiki zanke učinkujejo v debelem ascendentnem delu

lesu. Enak mehanizem privede do aktivacije reninsko-an­

Henleyjeve zanke. Z njihovim učinkovanjem se zmanjša re­

giotenzinske osi in povečanja izločanja noradrenalina, za­

sorbcija Na+ in s tem tudi hipertoničnost ledvične sredice,

to se zmanjša hitrost glomerulne filtracije, upočasni tok tu­

zato AVP, ki se izloča kot odgovor na hipovolemijo, ne mo­

bulne tekočine in zveča proksimalna tubulna resorpcija vo­

re učinkovati tako izrazito. Tiazidni diuretiki učinkujejo na

de. Zvišana koncentracija angiotenzina II je tudi pomem­

distalni tubul, zato ne zmanjšajo hipertoničnosti sredice in

ben dražljaj za žejo. Cilj vseh teh mehanizmov je norma­

je učinek AVP večji.

lizacija perfuzijskega tlaka. Stopnja hiponatriemije je pre­

Pri izgubi tekočine skozi prebavila zaradi bruhanja ali

mo sorazmerna s stopnjo srčnega popuščanja in preživet­

dris­ke in pri izgubi v tretji prostor je odgovor ledvic na hi­

jem bolnika.

povolemijo zadrževanje Na in Cl v telesu. Koncentracija­

Pri jetrni cirozi imajo bolniki zvečan volumen zunajcelične

Na+ v seču je zato običajno manjša kot 10 mmol/l. Izguba

tekočine in zaradi dilatacije splanhničnega žilja tudi­zve­

v tretji prostor se pojavi pri pankreatitisu, peritonitisu, ile­

čan volumen plazme. Zaradi številnih arterio-venskih­fis­

usu ali pri hudih opeklinah. Pri bruhanju, pri katerem na­

tul imajo zvečan minutni srčni iztis. Pri napredovali­sto­

stane presnovna alkaloza, se s sečem pospešeno izloča

pnji bolezni nastane arterijska vazodilatacija zaradi tvor­be

HCO3–, zaradi elektronevtralnosti se z njim izloča tudi Na+.

dušikovega oksida. Zmanjšanje efektivne arterijske cirku­

V tem primeru je kljub hipovolemiji koncentracija Na v se­

lirajoče prostornine privede po enakem mehanizmu kot pri

ču večja kot 20 mmol/l.

srčnem popuščanju do zadrževanja vode v telesu.

Nefropatija z izgubljanjem soli se pojavi pri bolnikih z na­

Bolniki z nefrotičnim sindromom imajo zmanjšano znotraj­

predovalo ledvično boleznijo (očistek kreatinina < 15 ml/

žilno prostornino zaradi znižanega onkotskega tlaka in po­

min). Najpogosteje se pojavi pri medularni cistični bole­

sledičnega bega tekočine iz znotrajžilnega prostora. To je

zni, policistični bolezni ledvic, analgetični nefropatiji, kro­

vzrok za izločanje AVP in zadrževanje vode.

ničnem pielonefritisu in obstruktivni uropatiji. Pri proksi­

Bolniki z napredovalo kronično ledvično boleznijo imajo zvi­

malni tubulni acidozi (tipa 2), za katero je značilna izguba

šano frakcijsko izločanje Na+ (delež filtriranega Na+, ki se

HCO3– s sečem, nastane izguba Na+ s sečem zaradi zagota­

izloči s sečem). Izračunamo ga s pomočjo enačbe:

vljanja elektronevtralnosti.



+

–

+

Hiponatriemija pri pomanjkanju mineralokortikoidov je po­ sledica hipovolemije in posledično baroreceptorskih draž­

Frakcijsko Koncentracija Na+ v seču x Koncentracija serumskega kreatinina = __________________________________________________________ izločanje Na+ Koncentracija serumskega Na+ x Koncentracija kreatinina v seču

ljajev za povečano izločanje AVP. Pri tej obliki je koncen­ tracija Na+ v seču več kot 20 mmol/l, značilna pa je tudi hi­

Pri hitrosti glomerulne filtracije 5 ml/min se tvori dnevno

perkaliemija.

le 7,2 litra filtrata, od tega le okoli 30 odstotkov ali 2,2 li­

Osmotska diureza se pojavi pri izločanju topljencev s se­

tra doseže distalni tubul. Tudi z maksimalno zavoro AVP se

čem, kot so glukoza, sečnina ali manitol. Zmanjšano reab­

lahko tako izloči največ 2,2 litra čiste vode. Če zaužitje vo­

sorpcijo vode v tubulu zaradi navzočnosti osmotsko aktiv­

de preseže ta prag, privede pozitivna bilanca vode do hipo­

nih topljencev spremlja tudi zmanjšana reabsorpcija Na .

natriemije.

+

To imenujemo obligatorno izločanje Na+. Koncentracija Na+ v seču je večja od 20 mmol/l.

Evvolemična hiponatriemija je najpogostejša oblika hipo­

Možgansko izgubljanje soli se pojavi pri nekaterih boleznih

natriemije pri hospitaliziranih bolnikih.

centralnega živčevja, najpogosteje pri subarahnoidni­krva­

Pomanjkanje glukokortikoidov pri insuficienci nadledvič­

vitvi ali po možganskih operacijah. Osnovna motnja­je po­

nih žlez povzroči zvečano izločanje AVP. Pomembna sta tu­

večano izločanje Na s sečem, ki vodi do izgube vode in hi­

di motnja ledvične hemodinamike in zmanjšan tok seča v

povolemije, kar spodbudi izločanje AVP. Mehanizem ni ja­

distalnem tubulu kot posledica pomanjkanja glukokortiko­

sen. Domnevajo, da se izloča iz možganskih celic možgan­

idov.

ski natriuretični peptid, ki zveča izločanje Na+ in vode sko­

Hipotiroza je vzrok za hiponatriemijo le, če je zelo hude

zi ledvice. Motnja je običajno prehodna in izzveni v treh do

stop­nje. Povzroča zmanjšanje minutnega iztisa srca, zara­

štirih tednih.

di česar se zveča neosmotsko izločanje AVP in zmanjša hi­

+

Hipervolemična hiponatriemija. Količina Na in vode v te­

trost glomerulne filtracije. Posledica je zmanjšano izloča­

lesu je zvečana, vendar je bolj zvečana količina vode ka­

nje čiste vode.

kor Na .

Pri psihozi je hiponatriemija posledica zdravljenja s psiho­

+

+

86

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

tropnimi zdravili in tudi neposrednega učinka psihoze (po­

ne. Pomemben dejavnik je sproščanje AVP zaradi neosmot­

večan občutek žeje, motnja v osmoregulaciji, ki povzroči iz­

skih dejavnikov, kot sta stres in bolečina.

ločanje AVP pri nižji osmolalnosti, zvečan odgovor led­vič­ nih tubulov na vazopresin).

Klinična slika. Klinični simptomi in znaki hiponatriemije

Pooperativna hiponatriemija običajno nastane kot posle­

nastanejo zaradi osmotskega premika vode v celice. Naj­

dica infuzije hipotoničnih raztopin po operaciji ali tudi iz­

bolj so prizadeti možgani, ki se zaradi omejenosti prosto­

otoničnih raztopin ob sočasnem učinkovanju AVP, ki se

ra v lobanji ne morejo širiti. Ob tem se zveča znotrajmož­

sproš­ča zaradi stresa in zdravil, ki jih bolnik prejema nepo­

ganski tlak in zmanjša prekrvitev možgan. Klinične znake

sredno po operaciji. Pogosto je akutna in lahko privede do

hipo­natriemije razdelimo na zmerno hude in hude, kar je

možganskega edema. Še posebno so ogrožene mlade žen­

pomembno za ustrezno terapevtsko ukrepanje. Zmerno hu­

ske.

di simptomi in znaki so slabost brez bruhanja, zmedenost

Zdravila povzročajo hiponatriemijo po različnih mehaniz­

in glavobol. Hudi simptomi in znaki pa so bruhanje, kar­

mih (tabela 1.59).

dio-respiratorni distres, somnolenca, krči in koma. Na iz­ razitost kliničnih znakov vplivata tako hitrost nastanka ka­

Tabela 1.59

Nekatera zdravila, ki povzročajo hiponatriemijo

Analogi antidiuretičnega hormona

kor tudi stopnja hiponatriemije. Če se hiponatriemija raz­ vije hitro, bodo nevrološki znaki bolj izraziti. Pri akutni hi­ ponatriemiji se lahko znaki hiponatriemije pojavijo že pri

• Dezmopresin • Oksitocin

serumski koncentraciji Na+ pod 130 mmol/l. Pri kronični

Zdravila, ki zvečajo nastajanje antidiuretičnega hormona

vijo šele pri znižanju serumske koncentracije Na+ pod 125

• • • •

Klorpropamid Klofibrat Karbamazepin Antipsihotiki/antidepresivi

Zdravila, ki povečujejo učinek antidiuretičnega hormona na ledvice • Ciklofosfamid • Nesteroidni antirevmatiki • Acetaminofen

Neznani mehanizem delovanja • Haloperidol • Flufenazin • Amitriptilin

hiponatriemiji, ki nastaja več kot 48 ur, se običajno poja­ mmol/l. Če se hiponatriemija razvija počasi nekaj dni, nev­ roni preprečijo preveliko osmotsko nabrekanje z izloča­ njem znotrajceličnih elektrolitov in topljencev (K+, fosfo­ kreatin, mioinozitol, aminokisline) v zunajceličnem pro­ storu. Spremljajoča stanja, ki lahko poslabšajo simpto­ me hipo­natriemije, so hipoksija, hiperkapnija, acidoza in hiper­kalciemija. Posamezniki se na enako stopnjo hiponatriemije odzove­ jo različno. Za hiponatriemijo so še posebno občutljive žen­ ske v menstrualnem obdobju, majhni otroci, starejše žen­ ske, ki jemljejo tiazidne diuretike, in psihiatrični bolniki s

Pri sindromu neustreznega izločanja AVP (SNIAVP) gre

polidipsijo. Večja nagnjenost žensk k zapletom hiponatrie­

za motnjo v osmoregulaciji z AVP. Čeprav je SNIAVP naj­

mije je verjetno posledica vpliva ženskih spolnih hormo­

pogostejša motnja, ki povzroča hiponatriemijo pri hospitali­

nov na volumsko regulacijo nevronov.

ziranih bolnikih, moramo pred potrditvijo diagnoze vse­eno izključiti druge razloge za hiponatriemijo. Do motene­ga iz­

Diagnoza. Hiponatriemijo moramo obravnavati kot odraz

ločanja AVP iz hipotalamusa privedejo najpogosteje nevro­

različnih motenj in ne kot bolezen. Diagnostični algoritem

psihiatrične in pljučne bolezni, možganska krva­vitev, mo­

pri bolniku s hiponatriemijo je prikazan na sliki 1.18.

žganski tumorji, pooperativna bolečina, zdravila­, infekci­

Oceniti moramo stanje volemije (prostornino zunajceli­

je ali poškodba. AVP se lahko tvori ektopično pri drobnoce­

čnega prostora) in efektivno arterijsko cirkulirajočo pro­

ličnem karcinomu pljuč, karcinomu dvanajstnika, trebuš­

stornino. Prostornino zunajceličnega prostora lahko oce­

ne slinavke, orofaringealnih tumorjih in nekaterih drugih

nimo s pomočjo kliničnih znakov, kot so turgor kože, su­

tumorjih. Sindrom je podrobneje opisan v poglavju Bole­

host kože, suhost pazduh, navzočnost posturalne hipoten­

zni endokrinih žlez.

zije, polnost vratnih ven, edemi. Prostornina zunajcelične­

Hiponatriemija zaradi telesnega napora je oblika hipo­

ga prostora in efektivna arterijska cirkulirajoča prostornina

natriemije, ki jo pogosto srečamo pri zdravih ljudeh ob hu­

sta običajno neposredno povezana, obstajajo pa tudi sta­

dem telesnem naporu, npr. pri maratoncih. Hiponatrie­mija

nja, pri katerih je npr. ob zvečani prostornini zunajcelič­

je lahko zelo huda in lahko povzroči možganski edem in

nega prostora zmanjšana efektivna arterijska cirkulirajoča

smrt­tekača. Rizični dejavniki za nastanek so maj­hna teles­

prostornina (npr. kongestivna srčna odpoved, napredovala

na masa (BMI < 20 kg/m2), tek, daljši od 4 ur, in povečanje

jetrna ciroza z ascitesom). Bolniku moramo določiti:

telesne teže med tekom zaradi prekomernega pitja tekoči­

• osmolalnost plazme,

INTERNA MEDICINA

87

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI • osmolalnost seča in

za sproščanje antidiuretičnega hormona preseže osmore­

• koncentracijo Na+ v seču.

ceptorski dražljaj), pri tetraplegiji, psihozah in kronični

Če osmolalnost plazme ni znižana, in koncentracija Na ni

podhranjenosti. Diagnozo lahko potrdimo z odgovorom na

izmerjena z ionsko elektrodo, moramo z določitvijo serum­

obremenitev z vodo (bolnik popije 10 do 15 ml vode/kg

ske koncentracije glukoze, lipidov in proteinov v serumu

teles­ne teže). Zdrava oseba in bolnik z resetiranim osmo­

izključiti psevdohiponatriemijo.

statom izločita 80 odstotkov vode v štirih urah, medtem ko

Ustrezen odgovor telesa na hipoosmolalnost je izločanje ma­

je izločanje pri bolniku s SNIAVP zmanjšano.

+

ksimalno razredčenega seča (osmolalnost < 100 ­mOsm­/­kg in specifična teža < 1,003). Če seč ni maksimalno razred­

Zdravljenje. Pri zdravljenju hiponatriemije upoštevamo tri

čen, je izločanje proste vode moteno zaradi izločanja anti­

dejavnike, od katerih je najpomembnejši izraženost simp­

diuretičnega hormona, ki je lahko ustrezno zaradi hemodi­

tomov in znakov hiponatriemije:

namičnih dražljajev (hipovolemija) ali neustrezno ob evvo­

• izraženost simptomov in znakov hiponatriemije (nav­zo­

lemiji. Ker je Na glavni določevalec volumna zunajcelič­

čnost znakov prizadetosti centralnega živčevja),

+

ne prostornine, se pri hipovolemiji pri normalnem ledvič­

• hitrost nastanka (akutno (nastane v manj kot 48 urah)

nem odgovoru zveča tubulna resorpcija Na+ in zmanjša iz­

in kronično (nastane v več kot 48 urah)). O akutni hipo­

ločanje Na+ s sečem pod 20 mmol/l. Če najdemo pri hipo­

natriemiji lahko govorimo le, če je bila izmerjena serum­

volemičnem bolniku v seču več kot 20 mmol/l Na , pomis­

ska koncentracija Na+ v zadnjih 48 urah normalna in je

limo na nefropatijo z izgubljanjem soli, jemanje diuretikov,

izvid dokumentiran,

+

pomanjkanje mineralokortikoidov ali bruhanje. Pri bruha­

• volumsko stanje bolnika.

nju (presnovna alkaloza) se v ledvičnih zbiralcih izloča več

Simptomi in znaki, ki nastanejo pri hiponatriemiji, so po­

HCO , kot se ga lahko reabsorbira, zato se zaradi elektro­

sledica možganskega edema. Ukrepi pri simptomatičnih

nevtralnosti kljub hipovolemiji z njim izloča več Na+ in K+.

bolnikih morajo biti zato hitri, da zmanjšamo možganski

–

V tem primeru je izločanje Cl s sečem majhno.

edem. Motnjo hitro popravljamo samo tako dolgo, dokler

Ponastavljeni (resetirani) osmostat je stanje, pri kate­

simptomi prizadetosti centralnega živčevja ne izzve­nijo,

rem sta izločanje antidiuretičnega hormona in žeja nor­

nato pa upočasnimo popravljanje. Če je poprava­hipona­

malno regulirana pri nižji plazemski osmolalnosti. Odgo­

triemije, še posebno kronične, na katero so mož­ganske ce­

vor osmoreceptorjev je normalen, vendar je znižan prag

lice prilagojene z izločitvijo osmolov iz celice, prehitra (več

za izločanje antidiuretičnega hormona in za žejo. Značil­

kot 10 mmol/l v prvih 24 urah in 8 mmol/l vsa­kih nadaljnih

na najdba je stabilna hiponatriemija s serumsko koncen­

24 ur ), lahko nastane osmotska demielinizacija v področ­

tracijo Na+ med 125 in 135 mmol/l. Zasledimo ga skoraj pri

ju ponsa, pri kateri pride do izginjanja oligodendrocitov in

vseh­nosečnicah, pri hipovolemiji (baroreceptorski dražljaj

mielina v ponsu ter v bazalnih ganglijih in malih možga­

– 3

HIPONATRIEMIJA Kakšna je osmolalnost plazme? Zmanjšana

Ni zmanjšana

Kakšna je prostornina zunajceličnega prostora?

Psevdohiponatriemija

Ni zmanjšana

Zmanjšana

Kakšna je efektivna arterijska cirkulirajoča prostornina?

Kakšna je [Na ] v seču? +

> 20 mmol/l

< 20 mmol/l

Kakšna je [K+] v seču ? Povečana

Bruhanje Driska Izguba vode v tretji prostor

88

Diuretiki Možgansko izgubljanje soli

Zmanjšana

Ni zmanjšana

Srčno popuščanje Nefrotični sindrom Jetrna ciroza

SNIAVP Napredovala kronična ledvična bolezen Addisonova bolezen Hipertireoza Bolečina

Relativno majhna

Pomanjkanje mineralokortikoidov

Slika 1.18 Diagnostični algori­ tem hiponatremije

Legenda: SNIAVP – sindrom neustreznega izločanja arginin-vazopre­ sina.

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

nih. Zanjo je značilen bifazičen potek. Sprva se stanje bol­

pri čemer štejemo, da je delež telesne vode pri ženskah 0,5,

nika izboljša, po dveh do treh dneh pa se pojavijo vedenj­

pri moških 0,6 in pri otrocih 0,7.

ske motnje, paraliza možganskih živcev s progresivno flak­

Kronična, asimptomatična hiponatriemija. Zdravljenje­

cidno paralizo, dizartrijo, disfagijo in kvadriplegijo. Bolnik

kro­­­nične asimptomatične hiponatriemije se razlikuje v od­

lahko tudi umre. Značilne spremembe diagnosticiramo z

vis­nosti od volumskega stanja bolnika. Serumske koncen­

MR-preiskavo glave, vendar so vidne šele dva tedna po na­

tracije Na+ ne zvišujemo hitreje od 10 mmol/l v prvih 24

stanku demielinizacije. Osmotska demielinizacija je zaradi

urah in 8 mmol/l v vsakih nadaljnih 24 urah. Prehitro po­

odsotnosti prilagoditvenih mehanizmov redka pri bolnikih

pravljanje kronične hiponatriemije lahko zaradi skrčenja

z akutno hipernatriemijo, pogosta pa je pri prehitri popravi

možganskih celic privede do centralne pontine mielinoli­

kronične hiponatriemije.

ze. Če smo hiponatriemijo popravili prehitro, je treba bolni­

Simptomatična hiponatriemija. Pri popravi simptoma­

ku infundirati 5-odstotno glukozo in znižati koncentracijo

tične hiponatremije je pomembno razlikovati med hudi­

Na+, tako da v 24 urah zvišanje serumske koncentracije Na+

mi (bruhanje, kardiorespiratorni distres, somnolenca, kr­

ne preseže 10 mmol/l. Če ta ukrep ne zadošče, lahko damo

či, koma) in zmerno hudimi simptomi (slabost, zmedenost,

bolniku agonist AVP dezmopresin.

glavobol), saj je ukrepanje različno. Če ima bolnik hude

Hipovolemična hiponatriemija. Bolnika zdravimo z infu­

simptome, je potrebno hitro ukrepanje ne glede na to, ali

zijo izotonične raztopine. S popravo volumskega stanja bol­

gre za akutno ali kronično hiponatriemijo. Bolnika zdravi­

nika se zmanjša dražljaj za izločanje AVP, kar privede do

mo v enoti intenzivne terapije. Bolniku infundiramo 150 ml

spontanega popravljanja hiponatriemije. Včasih je treba za­

3-odstotne raztopine NaCl v 20 minutah (pri velikem odsto­

radi prehitrega zviševanja serumske koncentracije Na+ ob

panju v telesni teži 2 ml/kg telesne teže). Ob kontroli se­

infuziji izotonične raztopine infundirati hipotonično razto­

rumske koncentracije Na infundiramo še en bolus 150 ml

pino (0,45-odstotno raztopino NaCl ali 5-odstotno glukozo).

3-odstotne raztopine NaCl v 20 minutah. Če ostaja bolnik

Hipervolemična hiponatriemija. Potrebna je omejitev Na+

simptomatski, postopek ponovimo. Serumsko koncentra­

in tekočine. Pri zdravljenju si pomagamo z izračunom pre­

cijo Na+ želimo na ta način zvišati za 5 mmol/l. Če ostaja

sežka proste vode:

+

kljub zvišanju serumske koncentracije Na bolnik simpto­ +

matski, nadaljujemo z infuzijo 3-odstotne raztopine NaCl

Presežek proste vode = Celotna telesna voda x (140 – [Na+]) / 140

s takšno hitrostjo, da se zvišuje koncentracija Na v seru­ +

mu za 1 mmo/l na uro. Zdravljenje s hipertonično raztopi­

Celotna telesna voda = Delež telesne vode x Telesna teža v kg

no NaCl prenehamo, ko simptomi izzvenijo ali ko se zviša serumska koncentracija Na+ za 10 mmo/l ali ko dosežemo

Pozorni moramo biti na osnovno bolezen, ki je pripeljala

serumsko koncentracijo Na 130 mmol/l. Zavedati se mo­

do hipervolemije. Na zdravljenje neodzivne bolnike s srč­

ramo, da simptomi ne izzvenijo takoj, zato je pomembno

nim popuščanjem ali kronično jetrno boleznijo zdravimo

že izboljšanje simptomov. Po izboljšanju simptomov nada­

z zaviralci konvertaze angiotenzina in diuretikom (furo­

ljujemo z infuzijo 0,9-odstotne raztopine NaCl, pri čemer

semid, spironolakton) – povečan srčni iztis pri takšnem

pa zvečanje serumske koncentracije Na v 24 urah ne sme

zdravljenju zmanjša aktivacijo reninsko-angiotenzinske

preseči 10 mmol/l in 8 mmol/l vsakih nadaljnih 24 ur. Med

osi. Bolniki ne smejo prejemati tiazidnih diuretikov, ker ti

zdravljenjem hiponatriemije je potrebno pogosto preverja­

še poslabšujejo hiponatriemijo. Evropske smernice v nas­

nje serumske koncentracije Na+.

protju z ameriškimi ne priporočajo vaptanov za zdravljenje

Bolnika z zmerno hudimi simptomi zdravimo prav tako z

kronične hipervolemične hiponatriemije.

in­fuzijo 150 ml 3-% NaCl v 20 minutah, bolusov ne po­nav­

Evvolemična hiponatriemija. Te bolnike zdravimo z ome­

lja­­mo. Ameriške smernice se razlikujejo od evropskih po

jitvijo tekočine in diuretikom zanke. Omejitev tekočine (do

tem, da ne priporočajo bolusa, pač pa kontinuirano infu­ zi­­­jo 3-odstotne raztopine NaCl s hitrostjo 0,5–2,0 m ­ l/kg­.h­.

največ 1 liter dnevno) je prvi ukrep pri bolniku s kronično

Zvečanje serumske koncentracije Na+ v 24 urah ne sme pre­

poskušamo zvečati izločanje proste vode s povečanim vno­

seči 10 mmol/l in 8 mmol/l vsakih nadaljnih 24 ur. Koli­

som topljencev (dodatek 2–3 g soli in beljakovinska prehra­

čino Na+, ki ga moramo nadomestiti, da dosežemo pred­

na), ki zvečajo osmolarni očistek v seču, in dodatkom furo­

videno serumsko koncentracijo Na , izračunamo s po­mo­

semida (40 mg), ki izplavi vodo.

čjo enačbe:

Poprava hiponatriemije pri ponastavljenem osmostatu ni

+

+

+

asimptomatično hiponatriemijo. Če to ni dovolj učinkovito,

potrebna. Z zvišanjem serumske koncentracije Na+ nad ba­ Primanjkljaj Na = Delež telesne vode x Telesna teža v kg x

zalno vrednost se pospešeno izloča AVP in bolnik posta­ne

(Želena [Na ] – Trenutna [Na ] )

žejen, saj je spremenjen tudi prag za žejo. Zdravljenje naj

+

+

INTERNA MEDICINA

+

89

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

bo usmerjeno v zdravljenje osnovne bolezni, ki je pri­vedla

natriemijo najpogosteje pri starostnikih, saj imajo ti oslab­

do ponastavljenega osmostata.

ljen osmotski dražljaj za žejo kot tudi zmanjšano zmožnost

Antagonisti vazopresinskih receptorjev. Poznamo več va­

koncentriranja seča.

zopresinskih antagonistov. V peroralni obliki so liksivap­ tan, tolvaptan in satavapan, ki so selektivni za receptorje

Etiopatogeneza. Normalno serumsko koncentracijo Na+

V2, ki posredujejo antidiuretični učinek, medtem ko koni­

(in s tem normalno osmolalnost) vzdržujejo trije meha­

vaptan blokira tako receptorje V2 kot tudi V1a, ki posreduje­

nizmi: izločanje antidiuretičnega hormona, žeja in kon­

jo vazokonstriktorni učinek. Ta zdravila povzročijo selektiv­

centriranje seča v ledvicah pod nadzorom antidiuretične­

no vodno diurezo brez vpliva na natriurezo. Zvečajo serum­

ga hormona. Hipernatriemija se zato izjemno redko raz­

sko koncentracijo Na+ pri bolnikih z evvolemično ali hiper­

vije pri budnem bolniku, ki ima nemoten dostop do vo­

volemično hiponatriemijo (bolniki s SNIAVP, srčnim popuš­

de in normalno zaznava žejo. Redka in običajno organsko

čanjem in jetrno cirozo). Evropske smernice v nasprotju z

pogojena je tudi hipodipsija, primarna motnja v zaznava­

ameriškimi ne priporočajo antagonistov vazopresinskih re­

nju žeje.

ceptorjev za zdravljenje hiponatriemije pri teh stanjih. Pri

Za normalno koncentriranje seča sta potrebna hipertonič­

zdravljenju s temi zdravili moramo biti previdni, saj lahko

ni intersticij ledvične sredice in antidiuretični hormon, ki

pride do prehitrega zvišanja serumske koncentracije Na+.

omo­goči, da se seč osmotsko uravnoteži s hipertoničnim

Kljub uspešnemu zdravljenju hiponatriemije pri njihovi

inter­sticijem ledvičnih zbiralc. Rezultat nezadostnega kon­

uporabi še niso uspeli dokazati manjše smrtnosti.

centriranja seča je diabetes insipidus, ki je podrobno opi­ san v poglavju Bolezni endokrinih žlez. Bolnik z insipidus­

LITERATURA

nim diabetesom, ki je pri zavesti, ima ohranjen občutek za

Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342:

žejo in nemoten dostop do vode, običajno nima hiperna­

1581–9.

triemije.

Goldstein BG, Halperin ML. Fluid, electrolyte, and acid base phys­

Vzroke hipernatriemije prikazuje tabela 1.60.

iology. A problem based approach. 5th edition. Philadelphia: Else­ vier Company; 2017.

Klinična slika. Simptomi in znaki hipernatriemije so ne­

Spasovski G, Vanholder R, Allolio B in sod. Hyponatraemia Guide­

značilni. Najpogostejši so različni nevrološki simptomi od

line Development Group. Clinical practice guideline on diagnosis

blažje zmedenosti, otopelosti, slabotnosti do razdražljivo­

and treatment of hypo­natraemia. Nephrol Dial Transplant 2014;29

sti, hiperrefleksije in krčev. Končno nastopita koma in smrt.

Suppl 2:i1–39.

Za nastanek nevroloških simptomov je običajno potrebno

Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A in sod. Diagnosis, evalu­

zvišanje serumske koncentracije Na+ nad 160 mmol/l. Za­

ation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommenda­

radi osmotskega gradienta se voda pomakne iz možgan­

tions. Am J Med 2013;126 Suppl 1:S1–42.

skih celic. Ob akutnem zmanjšanju možganske prostornine se lahko, še posebno pri otrocih, raztrgajo možganske žile in povzročijo možgansko ali subarahnoidno krvavitev. Sle­

HIPERNATRIEMIJA

di prilagoditev možganske prostornine na osmotske spre­ membe v > 48 urah z znotrajceličnim kopičenjem elektro­

Opredelitev. Hipernatriemija pomeni zvišanje serumske

litov, predvsem pa osmotsko aktivnih organskih topljencev

koncentracije Na+ nad 145 mmol/l. Praviloma nastane zara­

(osmolitov). Bolniki z insipidusnim diabetesom imajo obi­

di relativno večje izgube vode kot soli, kar imenujemo hipo­

čajno normalen Na+, zato so brez nevroloških simptomov

volemija. Dehidracija označuje hipernatriemijo zaradi čiste

in znakov, tožijo le zaradi polidipsije, poliurije in nikturije.

izgube vode. Redek vzrok hipernatriemije je obremenitev s soljo. Pogoj za vzdrževanje hipernatriemije je nezadosten

Diagnoza. V diagnostičnem postopku iščemo:

vnos vode.

• vzrok izgubljanja tekočine ali obremenitve s soljo, • vzrok nezadostnega vnosa vode ne glede na vzrok

Epidemiologija. Hipernatriemija je precej manj pogosta­

izgubljanja tekočine,

kot hiponatriemija, ima pa visoko smrtnost (celo 40- do

• morebitno poliurijo (> 3 l/24 ur).

60-odstotno), v glavnem zaradi resnosti spremljajočih bo­

Pridobimo podatke o izgubljanju tekočine (npr. diareja,

lezni. Večinoma se pojavi pri hospitaliziranih bolnikih

bruhanje, znojenje, poliurija), o žeji, o morebitni obreme­

z motnjo zavesti in brez prostega dostopa do vode. Bolj

nitvi s soljo in o motnjah zavesti. Skušamo ugotoviti, zakaj

ogroženi za nastanek hipernatriemije v bolnišnici so maj­

bolnik ni nadomestil izgubljanja vode. Pri pregledu smo

hni otroci in starostniki. Tudi ambulantno najdemo­hiper­

pozorni na stanje hidracije, na nevrološke izpade in na

90

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

• evvolemična zaradi izgubljanja čiste vode iz zunajcelične

Tabela 1.60

Vzroki hipernatriemije

tekočine, medtem ko je količina Na+ v telesu normalna; izguba čiste vode je namreč premajhna, da bi jo klinično

NETO IZGUBA VODE Izguba preko ledvic

lahko zaznali kot hipovolemijo;

• Centralni diabetes insipidus

Po poškodbi glave Tumorji, ciste, histiocitoza, tuberkuloza, sarkoidoza Idiopatski Gestacijski • Nefrogeni diabetes insipidus Kongenitalni Ledvične bolezni (npr. medularna cistična bolezen) Hiperkalcemija, hipokaliemija • Zdravila (litij, demeklociklin, foskarnet, metoksifluran, amfotericin B, vaptani) • Diuretiki zanke, osmotska diureza, poobstruktivna diureza, poliurična faza ATN Druge izgube

• Hipodipsija • Izgube iz prebavil

• hipovolemična zaradi izgube hipotonične raztopine; iz­

gublja se pretežno voda, manj pa Na+; • hipervolemična, ko je povečana količina celokupnega

Na+ v telesu (običajno iatrogeno). Diagnostični pristop k bolniku s hipernatriemijo prikazu­ je slika 1.19. Zdravljenje. Vedno skušamo odkriti vzrok in ga odpravi­ ti (npr. ukiniti diuretik, dodati insulin, če gre za hipergli­ kemijo, ukiniti zdravilo, ki povzroča nefrogeni insipidusni diabetes, ali dodati AVP, če gre za centralni insipidusni

Bruhanje Nazogastrična drenaža Enterokutane fistule Diareja Osmotska odvajala (npr. laktuloza) • Izgube prek kože Opekline Prekomerno znojenje • Nezavedna perspiracija

diabetes). Še pred tem je treba prekiniti vzrok motenega

OBREMENITEV S SOLJO

ževanje serumske koncentracije Na+ je 0,5 mmol/l. Hitrejše

• • • • • • • •

dostopa do vode in popraviti hipernatriemijo. Pomemb­ no je ugotoviti, ali je hipernatriemija akutna ali kronična (> 48 h). Hitro popravljanje kronične hipernatriemije je zaradi pri­ lagoditvenega odgovora centralnega živčevja škodljivo in lahko privede do možganskega edema. Primerno urno zni­

Hipertonični preparati za hranjenje Zaužitje NaCl Zaužitje morske vode Hipertonične klizme Infuzija hipertonične raztopine nacl ali NaHCO3 Hipertonična dializa Primarni aldosteronizem Cushingov sindrom

popravljanje hipernatriemije je smiselno, če je hipernatrie­ mija nastala akutno v zadnjih nekaj urah oz. pri bolnikih z akutno nevrološko simptomatiko (npr. krči, motnje zaves­ ti). Takrat moramo serumsko koncentracijo Na+ sprva po­ pravljati s hitrostjo 1–2 mmol/l na uro, vendar v vsem dne­ vu še zmeraj ne več kot za 10 mmol/l. Sprva moramo nad­

Legenda: ATN – akutna tubulna nekroza.

zirati serumsko koncentracijo Na+ vsaj na dve uri. Če upo­ rabljamo raztopino glukoze, je treba spremljati tudi krvni

stanje zavesti. Preverimo osmolalnost seča in plazme ter

sladkor.

koncentracijo Na v seču.

Trenutni primanjkljaj tekočine izračunamo po enačbi:

+

Zelo pomembno je opredeliti stanje volemije. Glede na ko­ ličino vode in Na+ v telesu bolnika je hipernatriemija lah­

Primanjkljaj tekočine = Celotna telesna voda × (([Na+]s / 140) – 1)

ko: Ocena volemije Hipovolemija

Euvolemija

Hipervolemija

Osmolalnost seča [Na+] v seču < 20 mmol/l

[Na+] v seču < 10 mmol/l

Ledvične izgube: Osmotska diureza Diuretik zanke Poobstruktivna diureza Intrinzična ledvična bolezen

Neledvične izgube: Osmotska diureza Diuretik zanke Poobstruktivna diureza Intrinzična ledvična bolezen

INTERNA MEDICINA

Uosm < 150 mOsm/l (velik pretok seča) Ledvične izgube: Diabetes insipidus - Centralni - Gestacijski - Nefrogeni

Uosm > 300 mOsm/l (majhen pretok seča) Neledvične izgube: Perspiracija - Dihala - Koža - Premajhen vnos

[Na+] v seču > 20 mmol/l

Obremenitev z Na+: Primarni aldosteronizem Cushingov sindrom Hipertonična dializa Hipertonični NaHCO3 Tablete NaCl

Slika 1.19 Diagnostični pristop k bolniku s hipernatriemijo

91

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

[Na+]s pomeni serumsko koncentracijo natrija. Vso telesno­

lemično hipernatriemijo najprej odstranimo izvor odvečne

vodo ocenimo kot delež »suhe« telesne mase (brez maš­

soli, nato pa istočasno damo diuretik Henleyjeve zanke, da

čevja); ta delež znaša pri ženskah 0,5, pri moških 0,6 in

povečamo izločanje soli in nadomeščamo vodo (5-odstotna

pri otrocih 0,7. Za natančno nadomeščanje tekočine lahko

glukoza v žilo). Pri ledvični odpovedi in oliguriji ali anuriji

uporabimo enačbo za izračun spremembe serumske kon­

moramo bolnika dializirati.

centracije Na+ (∆[Na+]s), do katere pride ob vsakem litru vto­

Evvolemična hipernatriemija. Bolniki z evvolemično hi­

čene infuzijske tekočine:

pernatriemijo potrebujejo običajno le nadomeščanje vode, najbolje oralno, intravensko pa damo 5-odstotno glukozo.

∆[Na ]s = (([Na ]inf + [K ]inf ) – [Na ]s) / (Celotna telesna voda + 1) +

+

+

+

LITERATURA [Na ]inf in [K ]inf pomenita koncentraciji natrijevih in kalije­

Muhsin SA, Mount DB. Diagnosis and treatment of hypernatremia.

vih ionov v infuzijski raztopini.

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2016;30:189–203.

+

+

Obe enačbi ocenjujeta le trenutno stanje, zato je treba pri zdravljenju hipernatriemije upoštevati še ocenjeno koli­ čino tekočine, ki jo bolnik med zdravljenjem dodatno iz­ gublja (izgube iz prebavil, perspiracija, diureza itn.), in

MOTNJE V PRESNOVI KALIJA

jo dodati izračunani količini tekočine. Ob kontrolnih la­

HOMEOSTAZA KALIJA

boratorijskih izvidih je treba ponoviti izračun in prilago­

V telesu odraslega je med 3000 in 4000 mmol kalija (K+); 98

diti zdravljenje. Neupoštevanje sočasnih izgub vode v ča­

odstotkov se ga nahaja v celicah, predvsem v skeletnih mi­

su nadomeščanja je najpogostejši vzrok nezadostnega po­

šicah in jetrih, 2 odstotka (70 mmol) pa v zunajcelični teko­

pravljanja hipernatriemije. Terapevtski ukrepi pri bolniku

čini. Homeostazo K+ vzdržujeta dva sistema. Prvi uravna­

s hipernatriemijo so prikazani na sliki 1.20.

va njegovo prehajanje med zunaj- in znotrajcelično tekoči­

Hipovolemična hipernatriemija. Bolnikom s hipovolemi­

no pretežno v skeletnih mišicah (deluje hitro, v nekaj minu­

čno hipernatriemijo, ki so hemodinamsko nestabilni, da­

tah), drugi uravnava njegovo izločanje skozi ledvice in čre­

jemo do normalizacije krvnega tlaka infuzijo 0,9-odstotne

vo (deluje počasi, v nekaj urah).

raztopine NaCl (ne glede na serumsko koncentracijo Na+),

Vzdrževanje fizioloških koncentracij K+ v znotraj- in zunaj­

nato zdravljenje nadaljujemo z raztopino glukoze v vodi ali

celični tekočini je pomembno za vzdrževanje normalne

s hipotoničnimi raztopinami soli v vodi (5-odstotna gluko­

vzdražnosti celične membrane in je v največji meri odvisno

za ali 0,45-odstotna raztopina NaCl). 0,45-odstotno raztopi­

od pravilnega delovanja 3Na+/2K+-ATPaze v celični mem­

no NaCl uporabimo tudi pri bolniku s hiperglikemijo in pri

brani, ki črpa tri ione Na+ iz celice in dva iona K+ v celico.

hemodinamsko nestabilnem bolniku z nevrološkimi znaki

Dnevno z običajno dieto zaužijemo okrog 100 mmol K+. Ve­

hipernatriemije, ko moramo hitreje znižati serumsko kon­

čino ga izločimo skozi zdrave ledvice, 5 do 10 odstotkov pa

centracijo Na . Zelo učinkovito in varno je nadomeščanje

skozi črevo. Normalno ledvično delovanje in nemoteni me­

čiste vode po enteralni poti (pitje ali nazogastrična sonda).

hanizmi izločanja K+ zagotavljajo veliko sposobnost pove­

Hipervolemična hipernatriemija. Pri bolnikih s hipervo-

čanja ali zmanjšanja izločanja K+ ob povečanem ali zmanj­

+

Hipernatriemija Ocena volemije Hipovolemija

Euvolemija

Hipervolemija

Korekcija hipovolemije

Korekcija deficita vode

Odstranjevanje Na

0,9 % NaCl do izboljšanja hemodinamike Etiološka terapija izgub: - Insulin - Razrešitev obstrukcije - Odstranitev osmotskega diuretika

Korekcija deficita vode

Izračunati deficit vode in korigirati i.v. z 0,45 % NaCl, 5 % glukozo ali enteralno z vodo (deficit + sprotno nadomeščanje)

92

Izračunati deficit vode in korigirati i.v. z 0,45 % NaCl, 5 % glukozo ali enteralno z vodo (deficit + sprotno nadomeščanje) Pri centralnem diabetes insipidusu desmopresin Spremljanje [Na+] v serumu (akutno ne zmanjšati [Na+] v serumu < 150 mmol/l)

Dolgotrajna terapija Odstranitev vzroka (zdravila)

+

Prekinitev vzroka Furosemid Pri ledvični odpovedi hemodializa

Slika 1.20 Terapevtično ukrepa­ nje pri bolniku s hipernatremijo

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

šanem vnosu. Izločanje K+ v kortikalnih ledvičnih zbiralcih

– skeletnih in srčne. Najpogosteje so bolniki utrujeni, na­

je odvisno predvsem od:

vajajo oslabelost, pridružijo se lahko še nevrološki simp­

• mineralokortikoidne aktivnosti – aldosterona,

tomi, kot so parestezije in ohromelost v mišicah spodnjih­

• dotoka Na+,

okončin (»gumijaste noge«) s širjenjem proksimalno. Miši­

• velikosti toka seča v tem delu nefrona.

čna oslabelost se po navadi pojavi šele pri povečanju se­

Izločanje K+ se poveča pri zvišani ravni aldosterona, veli­

rumske koncentracije K+ nad 8 mmol/l.

kem toku seča in povečani vsebnosti Na v kortikalnih zbi­

Najnevarnejše posledice hiperkaliemije so motnje srčne­

ralcih. Ob ledvičnem odpovedovanju se lahko izločanje K+

ga ritma. Z višanjem serumske koncentracije kalija se sicer

v še delujočih nefronih postopno poveča za nekajkrat. Zato

povečuje tveganje za pojav malignih motenj srčnega ritma,

je pri normalni diurezi kljub slabšemu ledvičnemu delova­

vendar se te lahko pojavijo kadar koli nenadno ob predhod­

nju serumska koncentracija K lahko normalna, če ni dru­

no povsem normalnem EKG-zapisu. Prve spremembe so ko­

gih vzrokov za nastanek hiperkaliemije. Sočasno se za ne­

ničast val T, skrajšana doba QT in depresija segmenta ST

kajkrat poveča tudi izločanje K skozi črevo, vendar ta po­

(koncentracija kalija 5,5–6,5 mmol/l), sledi podaljšanje do­

rast pri končni ledvični odpovedi ni zadosten za nadome­

be PQ, razširitev in izginotje vala P, razširitev kompleksa

stitev zmanjšanega ledvičnega izločanja K .

QRS (6,5–8,0 mmol/l), »sinusni val« in fibrilacija prekatov

Normalno območje vrednosti kalija v serumu je relativno

ali asistolija (> 8,0 mmol/l).

+

+

+

+

ozko (3,8–5,5 mmol/l). Serumske vrednosti so približno 0,4–0,5 mmol/l višje od plazemskih, saj se med tvorbo strd­

Diagnoza. Ob sumu na hiperkaliemijo določimo serum­

ka v procesu pridobivanja seruma kalij sprošča iz trombo­

sko ali plazemsko koncentracijo kalija, napravimo plin­

citov.

sko ana­lizo arterijske krvi, preverimo koncentracijo kre­

Hude spremembe v koncentraciji K ogrožajo bolnikovo

atinina in sečnine, glukoze, natrija, kalcija, sečne kisli­

živ­ljenje in spadajo med urgentna stanja. Pri zdravi popu­

ne, fosfata, CK in mioglobina, hemogram in posnamemo

laciji, ki ne jemlje zdravil, sta hiperkaliemija in hipokalie­

12-kanalni EKG. Če poznamo stanja, ki najpogosteje pri­

mija redki. Ocenjujejo, da se pojavita pri manj kot enem­od­

vedejo do hiperkaliemije, lahko ugotovimo vzrok za njen

stotku. Povsem drugače pa je pri jemanju zdravil, ki pose­

nastanek že z ana­mnezo. V pomoč pri iskanju vzroka je

gajo v normalno homeostazo K+.

klinični pregled, pri katerem lahko ugotovimo dehidra­

+

cijo oz. hipovolemijo ali edeme. Na lažno hiperkaliemijo

HIPERKALIEMIJA

posumimo, kadar anamnestično in s kliničnim pregledom

Opredelitev. Hiperkaliemija je stanje serumske koncentra­

ne najdemo stanj, sumljivih za nastanek prave hiperkalie­

cije K+ nad 5,5 mmol/l.

mije, in v elektro­kardiogramu ni zanjo nobenih značilnih sprememb.

Patogeneza. Pravo hiperkaliemijo moramo ločiti od lažne (psevdohiperkaliemija). Do lažne hiperkaliemije pride naj­

Zdravljenje. Hiperkaliemija je lahko blaga (serumska kon­

pogosteje zaradi mehanskih dejavnikov (poškodba eritro­

centracija kalija 5,5–5,9 mmol/l), zmerna (6,0–6,4 mmol/l)

citov med odvzemom krvnega vzorca ob uporabi tanke igle

ali huda (≥ 6,5 mmol/l). Pri bolnikih z blago hiperkaliemijo

ali hitre aspiracije, ponavljajoče stiskanje pesti med odvze­

bolnišnično zdravljenje ni potrebno, zadošča že odpra­va

mom po namestitvi zažema), lahko pa tudi bolniko­vih de­

vzro­ka. Bolnikom z blago in zmerno asimptomatsko hiper­

javnikov (strah in jok v povezavi s hiperventilacijo, trom­

kaliemijo odsvetujemo uporabo zdravil, ki lahko povzroči­

bocitoza > 500 x 10 /l, levkocitoza > 70 x 10 /l) ali kemič­

jo hiperkaliemijo (glej tabelo 1.61), priporočamo dieto z niz­

nih dejavnikov (stik eritrocitov z alkoholom, s katerim so

ko vsebnostjo kalija in redno spremljanje koncentracije ka­

dezin­ficirali kožo).

lija. Pri bolnikih s serumsko koncentracijo kalija ≥ 6,5

9

9

Pravo hiperkaliemijo povzroči masivno prehajanje K+ iz

mmol/l, bolnikih s spremembami v 12-kanalnem EKG-po­

znotraj- v zunajcelično tekočino ali pa pozitivna bilanca K .

snetku in pri bolnikih s serumsko koncentracijo kalija med

Prav ta je najpogosteje posledica zmanjšanega izločanja K+

6,0–6,4 mmol/l, ki imajo simptome hiperkaliemije oz. je

skozi ledvice. Velikokrat je z nastankom hiperkaliemije po­

pričakovati hiter porast kalija, priporočajo stalni EKG-nad­

vezanih več sočasnih vzrokov. V tabeli 1.62 so navedeni naj­

zor (monitoring do normalizacije serumske koncentracije

pomembnejši vzroki za nastanek hiperkaliemije.

kalija) in napotitev v bolnišnico. Gre za ogrožujoče urgen­

+

tno stanje; z zdravljenjem začnemo takoj ob sumu ali posta­ Klinična slika. Večina bolnikov z blago hiperkaliemijo je

vitvi diagnoze. Zdravljenje hiperkaliemije poteka stopenj­

asimptomatskih. Tudi ko nastopijo simptomi, so ti pogos­

sko (slika 1.21, tabela 1.62) in je odvisno od koncentracije

to nespecifični in večinoma povezani s prizadetostjo mišic

kalija, hitrosti nastanka hiperkaliemije in sprememb EKG.

INTERNA MEDICINA

93

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI Tabela 1.61

Nujnemu zdravljenju sledijo vsekakor še dolgoročni ukrepi

Vzroki nastanka hiperkaliemije

v smislu natančne opredelitve vzroka nastanka hiperkalie­ mije in drugih dejavnikov, ki prispevajo k temu, ter njihovo

Premik K+ iz znotrajceličnega v zunajcelični prostor *

• P resnovna acidoza (zaradi neorganskih kislin) • Hiperosmolarno stanje (hiperglikemija, hipertonični

preprečevanje.

• Poškodba tkiva (rabdomioliza, masivna hemoliza,

ca, sladkorno boleznijo in starejših bolnikih je pred uved­

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem, ishemično boleznijo sr­

manitol, hipernatriemija) *

sindrom hitre razgradnje tumorja, opekline, ishemija okončin) • Zdravila (blokatorji receptorjev beta in agonisti alfa, digoksin, sukcinilholin, ciklosporin) • Stradanje • Družinska periodična hiperkaliemična ohromelost • Lažna hiperkaliemija (psevdohiperkaliemija) *

bo zdravil, ki lahko povzročajo porast kalija, treba preve­ riti ledvično delovanje. Prav tako je smiselna začasna pre­ kinitev jemanja zdravil, ki lahko povzročijo hiperkaliemi­ jo, v primeru več kot 24 ur trajajoče akutne bolezni s hipo­ volemijo in/ali hipotenzijo.

Povečan vnos K * +

• • • •

alijevi nadomestki * K Dieta * Transfuzija eritrocitov Kalijev penicilin G

LITERATURA Palmer BF. Regulation of potassium homeostasis. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:1050–60.

Zmanjšano ledvično izločanje ali odstranjevanje

National Kidney Foundation. Best practices in managing hyper­

• L edvična okvara * • RTA tipa IV (sladkorna bolezen, obstrukcija spodnjih

kalemia in chronic kidney disease. Dosegljivo 02.12.2016 na URL: https://www.kidney.org/sites/default/files/02-10-7259%20Hyper­

sečil, insuficienca nadledvičnic, genetske motnje) *

• Zdravila * (spironolakton, epleronon, zaviralci

kalemia%20Tool.pdf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

konvertaze angiotenzina, antagonisti receptorjev angiotenzina II, nesteroidni antirevmatiki, ciklosporin, takrolimus, trimetoprim, heparin,...) • Neučinkovita hemodializa

PMC4239778/ (dostop 26. Julij 2017) Alfonzo A, Soar J, MacTier R in sod. Clinical practice guideliness. Threatment of acute hyperkaliemia in adults. UK Renal Associa­

Legenda: * – pogosta stanja.

tion; 2014.

Hiperkaliemija ([K ] ≥ 5,5 mmol/l) +

Dializni bolnik in sum na hiperkaliemijo – takoj zdravljenje

12-kanalni elektrokardiogram Blaga

[K ] 5,5 – 5,9 mmol/l Odprava vzroka, po potrebi zdravljenje +

Zmerna

[K ] 6 – 6,4 mmol/l Zdravljenje glede na klinično sliko, EKG in hitrost porasta [K+] +

Huda

[K ] ≥ 6,6 mmol/l Takojšnje zdravljenje +

Neprekinjen elektrokardiografski nadzor, bolnišnično zdravljenje Intenzivna enota: [K+] ≥ 6,6 mmol/l; akutno obolenje; elektrokardiografske spremembe

NE

Elektrokardiografske spremembe

DA

Zaščita srčne mišice

Kalcijev glukonat iv. Kalcijev klorid iv.

Premik [K+] v celice

Insulin-glukoza bolus iv.

Odstranjevanje + [K ] iz telesa

94

Kationska izmenjevalna smola

Furosemid iv.

1 M NaHCO3 iv. Hemodializa

Slika 1.21 Algoritem ukrepanja pri hiperkaliemiji. Legenda: EKG – elektrokardiogram, [K+] – koncentracija kalija.

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Tabela 1.62

Trije koraki nujnega zdravljenja ogrožujoče hiperkaliemije

1. KORAK: PREPREČEVANJE UČINKA NA SRCE Kalcijevi preparati; nasprotujejo učinku hiperkaliemije na celično membrano, ne vplivajo pa na koncentracijo kalija. • 1 0 ml 10-odstotnega Ca glukonata i.v. v 1–3 minutah, to je 2,26 mmol Ca2+ (lahko aplikacija periferno) ali • 10 ml 10-odstotnega kalcijevega klorida i.v., to je 6,68 mmol Ca2+ (nujno aplikacija preko CVK)

Počasna aplikacija (najhitreje 2 mmol v minuti) in opazovanje elektrokardiograma. Učinek v 1–3 min, delovanje 30–60 min. Ponavljamo na 5–10 min, dokler spremembe v elektrokardiogramu ne izzvenijo. Ponavadi zadošča 10–30 ml 10-odstotnega kalcijevega glukonata ali 10 ml 10-odstotnega kalcijevega klorida i.v. 2. KORAK: PREMIK K+ V CELICE Kratko delujoči insulin • 6–10 enot bolus i.v. ob koncentraciji glukoze v serumu > 14 mmol/L, če je koncentracija glukoze v serumu pod 14

mmol/L dodamo bolus 50 ml 50-odstotne glukoze i.v. in nato trajno infuzijo 5-odstotne glukoze 100 ml/h

Učinek v 10–20 min, delovanje 4–6 ur, nato ponoven postopen dvig (“rebound”). Predvidoma zniža koncentracijo K+ za 0,5 do 2,0 mmol/L v 60 minutah. • Pri neurgentnem zdravljenju lahko dajemo: insulin 2,5 mE/kg/min; 20-odstotno raztopino glukoze 5 mg/kg/min.

Agonisti beta • Inhalacija 10–20 mg salbutamola ali albuterola v 10 min

Učinek v 30 min, delovanje 2–4 ure, neučinkovit pri vsaj 20-odstotkih bolnikov, pogost neželeni učinek je tahikardija. Učinek je aditiven učinku insulina. Učinkovit odmerek je 2–8-krat večji od običajnega odmerka za inhalacijo in 50– 100-krat večji od običajnega odmerka v pršilu. Pri nas jih zaradi nezanesljivosti ne uporabljamo. Natrijev bikarbonat • 50–100 ml 1 M NaHCO3 i.v. v 30 min

Indiciran je le pri hudi presnovni acidozi (serumski HCO3– < 10 mmol/l) ali pri presnovni acidozi ob kronični ledvični bolezni. Učinek v 5–10 min, delovanje 2 uri. 3. KORAK: ODSTRANJEVANJE K+ IZ TELESA Diuretiki zanke • Bolus 40–60 mg furosemida i.v. oz. glede na diureze

Počasen, vendar učinkovit ukrep ob zadostno ohranjeni ledvični funkciji. Kationski izmenjevalci • Polistirensulfonat 20–40 g p.o. na 4–8 ur s sočasno uporabo odvajala za preprečevanje zaprtja ali 40–100 g v klizmi

Učinek v 1–2 urah, delovanje 4–6 ur. Polistirensulfonat 1 g veže in vivo 0,6–0,7 mmol K+. Hemodializa

Hemodializa je najhitrejši način odstranjevanja K+ in zdravljenje izbora pri anuričnih bolnikih z ledvično odpovedjo.

HIPOKALIEMIJA

Etiopatogeneza. Hipokaliemija najpogosteje nastane zaradi

Opredelitev. Hipokaliemija pomeni znižanje serumske

povečanih izgub, redkeje zaradi premikov kalija v celice. Pre­

koncentracije K+ pod 3,8 mmol/l. Pojavi se pri do 20 od­

majhen vnos je vzrok hipokaliemije le izjemoma, saj lahko led­

stot­kih hospitaliziranih bolnikov. Ker je povezana z mot­

vice izločanje kalija po potrebi zelo zmanjšajo (tabela 1.63).

njami srčnega ritma, kar za desetkrat zviša umrljivost v bolnišnici.

INTERNA MEDICINA

Klinična slika. Hipokaliemija ima pomembne učinke na

95

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

vse vrste mišičnih celic, predvsem pa je eden glavnih de­

hipokaliemij. Diagnostični pristop k bolniku s hipokali­

javnikov tveganja za motnje srčnega ritma. Tipične spre­

emijo prikazuje slika 1.22. Pomembno je, če ima bolnik

membe v elektrokardiogramu so znižanje vala T, nato zni­

arterijsko hipertenzijo. Kadar je navzoča, je hipokalie­

žanje spojnice ST, pojav inverznega vala T in vala U, po­

mija lahko posledica presežka mineralokortikoidov ali

daljšata se interval PR in interval QT. Najnevarnejša za­

neželen učinek zdravljenja arterijske hipertenzije z diu­

pleta hude hipokaliemije (K+ < 2,5 mmol/l) sta ventrikular­

retiki. Hipokaliemija je pri bolniku z normalnim tlakom

na tahikardija in fibrilacija. Večina motenj ritma se poja­

najverjetneje posledica izgubljanja K+ skozi prebavila ali

vi pri bolnem srcu in ob jemanju preparatov digitalisa. Za­

ledvice. Pomembna je določitev acidobazičnega stanja.

radi hipokaliemije pride do oslabelosti skeletnega mišičja

Hipokaliemija pogosto spremlja presnovno alkalozo, saj

vse do popolne ohromelosti in zastoja dihanja. Zmanjša­

sta obe motnji skupni posledici nekaterih pogostih stanj

na je tudi krčljivost gladkega mišičja, kar lahko povzroči

(npr. uporabe diuretikov, bruhanja in hiperaldostero­

ileus ali zastoj seča. Redko se pojavi rabdomioliza. Razvi­

nizma). Ob tem presnovna alkaloza še pospešuje premik

je se nefrogeni insipidusni diabetes. Kronična hipokalie­

K+ v znotrajcelično tekočino. Pri hipokaliemiji s pres­

mija lahko povzroči strukturne spremembe ledvic in celo

novno acidozo moramo pomisliti na ledvično tubulno

končno odpoved.

acidozo. Ledvične izgube ocenimo z določitvijo izločanja K+ v en­

Diagnoza. Skušamo časovno opredeliti pojav in trajanje­

kratnem vzorcu seča. Če je ob hipokaliemiji vrednost kalija

hipokaliemije, navzočnost značilnih simptomov, jemanje­

v seču pod 30 mmol/l, so verjetnejši neledvični vzroki, pri

zdravil in dietne značilnosti, navzočnost zvišanega krvne­ga

višji vrednosti pa ledvični vzroki hipokaliemije. Tabela 1.63

tlaka ter morebitne bolezni prebavil ali ledvic. V družin­ski

prikazuje osnovno diferencialno diagnostiko najpogostej­

anamnezi je treba preveriti pojavljanje znanih spontanih

ših vzrokov hipokaliemije.

Tabela 1.63

Vzroki nastanka hipokaliemije

POVEČANA IZGUBA Neledvični vzroki • • • •

Bruhanje * Driska * Znojenje Hemodializa in plazmafereza

Ledvični vzroki

• Povečanje toka in koncentracije Na+ v distalnem tubulu: diuretiki *, osmotska diureza, nefropatije z izgubo soli • Povečano izločanje kalija: • Presežek mineralokortikoidov: primarni aldosteronizem *, sekundarni aldosteronizem (maligna hipertenzija,

renovaskularna hipertenzija, hipovolemija, tumor, ki izloča renin), kongenitalna adrenalna hiperplazija, zdravljenje z glukokortikoidi *, Cushingov sindrom, Bartterjev sindrom, Gitelmanov sindrom • Navidezen presežek mineralokortikoidov: pomanjkanje 11-beta-dehidrogenaze 2, Liddlov sindrom, uživanje sladkega korena • Reabsorpcija Na+ ob anionu, ki se ne reabsorbira (diabetična ketoacidoza*, bruhanje *, nazogastrična sukcija, proksimalna ledvična tubulna acidoza, penicilini) • Hipomagneziemija PREMIK V CELICE

• Presnovna alkaloza • Hormonski mehanizmi: • Insulin • Povečana beta-2-adrenergična aktivnost: akutni stres, po miokardnem infarktu, poškodba glave, feokromocitom • Beta-2-adrenergični agonisti: bronhodilatatorji * • Alfa-adrenergični antagonisti • Tirotoksična periodična ohromelost • Stimulacija Na+/K+-ATPaze: teofilin, kofein • Hitra proliferacija celic (limfomi, zdravljenje megaloblastne anemije) • Drugo: • Družinska hipokaliemična periodična ohromelost • Hipotermija

PREMAJHEN VNOS

• S hrano: anoreksija, demenca, stradanje • Popolna parenteralna prehrana

PSEVDOHIPOKALIEMIJA (pri izraziti levkocitozi, npr. akutna levkemija) Legenda: * – pogostejša stanja.

96

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Hipokaliemija

Izločanje K s sečem +

Povečano

Zmanjšano

pH

pH

Presnovna acidoza

Presnovna alkaloza

Presnovna acidoza

Presnovna alkaloza

Krvni tlak Normalen - Diabetična ketoacidoza - Ledvična tubulna acidoza tipa 1 in 2

Povišan - Zdravljenje hipertenzije z diuretikom - Renovaskularna hipertenzija - Primarni aldosteronizem

- Bruhanje - Diuretik - Barrterjev sindrom

- Spodnja prebavila

- Bruhanje - Diuretik (po izzvenevanju učinka) - Zloraba odvajal

Slika 1.22 Pristop k bolniku s hipokaliemijo Zdravljenje. Primarno želimo preprečiti življenje ogroža­jo­

liter 0,9-odstotne (ali 0,45-odstotne) raztopine NaCl­s hi­

če motnje srčnega ritma in mišično ohromelost, zato išče­

trostjo infuzije 10 mmol K+/h. Raztopina glukoze bi pov­

mo opozorilne simptome in znake, ki terjajo urgentno zdra­

zročila endogeno izločanje inzulina, kar pospeši preha­ja­

vljenje. To so mišična šibkost in palpitacije, spremembe v

nje K+ v znotrajcelično tekočino, zato bi bila poprava hi­

elektrokardiogramu, huda hipokaliemija (K < 2,5 mmol/l),

pokaliemije manj učinkovita. Če imamo možnost nepre­

njen hiter nastanek in že znana srčna bolezen. Pomembno

kinjenega elektrokardiografskega nadzora, lahko dajemo

je odkriti in zdraviti tudi morebitno spremljajočo hipoma­

tudi 20 mmol K+/h, le izjemoma in le kratek čas več. Pri

gneziemijo (v do 40 odstotkih), ki prepreči korekcijo hipo­

koncentraciji K+ v infuzijski raztopini več od 60 mmol/l da­

kaliemije in poveča nevarnost za motnje ritma.

mo K+ v široke centralne vene, najbolje v femoralno veno

Hipokaliemijo po možnosti vedno zdravimo vzročno. Spre­

in ne neposredno v srce. Bolnika opazujemo v enoti inten­

jem v bolnišnico je potreben pri bolnikih s simptomatsko

zivne terapije. Serumsko koncentracijo K+ je treba ob hi­

hipokaliemijo, z motnjami srčnega ritma in pri tistih, ki po­

trem dodajanju preverjati na 1–3 ure. Intravensko dajanje

trebujejo intravensko zdravljenje hipokaliemije.

je vedno potrebno:

+

Korekcija hipokaliemije zahteva dodajanje kalijevih soli. Dajemo jih lahko oralno ali intravensko. Varneje je K da­ +

• pri hudi hipokaliemiji (serumska koncentracija K+ < 2,5

mmol/l),

jati oralno, saj lahko hitre spremembe K v serumu, do ka­

• pri simptomatski hipokaliemiji in

terih včasih pride pri intravenskem dajanju kalijevih so­

• pri bolnikih, ki jim K+ ne moremo dajati oralno (npr. pri

+

li, povzročijo motnje srčnega ritma ali prevajanja. Težko je

bruhanju).

oceniti ustrezno količino K+ za želeno popravo hipokalie­

Čeprav ni mogoče napovedati, kakšno povišanje serum­

mije. V telesu lahko namreč primanjkuje tudi do 800 mmol

ske koncentracije K+ bomo dosegli z intravenskim nado­

K , občasno pa se hipokaliemija pojavi pri stanjih brez po­

meščanjem, lahko predpostavimo, da se bo po 20 mmol KCl

manjkanja K v telesu. Bolje je zato dati K v več manjših

serumska koncentracija K+ zvišala za 0,25 mmol/l.

odmerkih in pogosteje nadzirati njegovo serumsko kon­

Kadar je navzoče kronično stanje, ki je povezano z izgublja­

centracijo. Običajno damo naenkrat 20–40 mmol kalijevih

njem K+, je treba bolniku svetovati uživanje hranil, boga­tih

soli, kar lahko po potrebi ponavljamo na 4–6 ur. Hipokalie­

s K+ (npr. sveže sadje, zelenjava). Včasih je potrebno dolgo­

mijo najhitreje popravimo z dajanjem kalijevega klorida,

ročno dodajanje kalijevih soli v obliki tablet ali pa dodatek

ob sočasni presnovni acidozi pa je zdravilo izbora kalijev

nizkega odmerka diuretika, ki varčuje s kalijem (npr. spiro­

citrat. Intravensko dajemo praviloma 20–40 mmol/l KCl na

nolakton).

+

+

INTERNA MEDICINA

+

97

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Najpogostejša zapleta zdravljenja sta hiperkaliemija zaradi

ledvicah. Lahko je posledica zdravljenja s kalcimimetiki

prekomerne poprave hipokaliemije z vsemi posledicami in

ali sindroma lačnih kosti, ki nastane po operaciji obščit­nic

presnovna alkaloza ob uporabi tablet kalijevega citrata, saj

(glej poglavje Mineralno-kostna bolezen v sklopu Bolez­ni

se citrat v jetrih hitro presnavlja v bikarbonat.

ledvic). Prehodna hipokalciemija se lahko pojavi pri več hudih akut­

LITERATURA

nih stanjih, npr. sepsi, obsežnih opeklinah, pankreatitisu.

Viera AJ, Wouk N. Potassium disorders: Hypokalemia and hyper­ kalemia. Am Fam Physician 2015;92:487–95.

Klinična slika, diagnostika in diferencialna diagnoza so obširno opisani v poglavju Motnje presnove kalcija in kos­ tne­bolezni. V diagnostiki določamo predvsem albumine,

MOTNJE V RAVNOVESJU DVOVALENTNIH IONOV

serumski in/ali ionizirani kalcij, parathormon, vitamin D, fosfat in magnezij. Ocenimo tudi ledvično delovanje.

MOTNJE V PRESNOVI KALCIJA Koncentracija kalcija v serumu je zelo natančno uravna­

Zdravljenje hipokalciemije je odvisno od stopnje hipokal­

vana, saj kalcij sodeluje pri številnih fizioloških procesih;

ciemije, hitrosti njenega nastanka in vzroka, ki je povzročil

udeležen je pri zunaj- in znotrajceličnem signaliziranju­,

navedeno motnjo.

prevajanju živčnih impulzov in mišičnem krčenju. Pri urav­

Blage hipokalciemije praviloma ni treba zdraviti, razen z

navanju kalcija sta najpomembnejša parathormon, ki ga

nadomeščanjem vitamina D, če ugotovimo pomanjkanje.

izločajo obščitnice, in vitamin D. Pri presnovi kalcija sode­

Pri bolnikih z ledvično okvaro je treba vedno določiti tudi

lujejo prebavila, ledvice in kosti. Več kot 99 odstot­kov kal­

serumsko koncentracijo fosfatov, in če je navzoča hiperfos­

cija v telesu se nahaja v kosteh in le manj kot odstotek v kr­

fatemija, najprej zdravimo to motnjo.

vi, kjer se nahaja v treh oblikah; okrog 40 odstot­kov je ve­

Hujša hipokalciemija se pojavi, kadar se plazemska kon­

zanega na albumine, nekaj odstotkov ga je v obliki nedis­

centracija kalcija zniža pod 1,9 mmol/l. Zdravljenje je opi­

ociiranih soli (npr. kalcijev fosfat, karbonat, oksalat in ci­

sano v poglavju Motnje presnove kalcija in bolezni kosti.

trat), 50 odstotkov kalcija pa je v prosti, ionizirani obliki

Pred popravo hipokalciemije je treba določiti serumsko

(Ca2+), ki je edina tudi fiziološko aktivna in uravnavana. Po­

koncentracijo magnezija in če je znižana, jo je treba po­

drobnosti so opisane v poglavju Motnje presnove kalcija in

praviti sočasno s hipokalciemijo. Izključiti je treba more­

kostne bolezni.

bitno acidozo, ki jo popravimo šele potem, ko smo popra­ vili hipokalciemijo, saj se sicer lahko hipokalciemija še po­

Laboratorijska določitev. Običajno laboratoriji merijo celo­

slabša.

kupno serumsko koncentracijo kalcija, ki normalno znaša 2,1–2,6 mmol/l. Ker je polovica kalcija vezanega na beljako­

HIPERKALCIEMIJA

vine, predvsem albumin, je njegova serumska koncentracija

O hiperkalciemiji govorimo, kadar je serumska koncentra­

odvisna tudi od koncentracije albuminov. Zato je treba izra­

cija kalcija večja od 2,6 mmol/l oz. kadar je ionizirani kal­

čunati korigirani kalcij, pri čemer upoštevamo, da znižanje

cij večji od 1,23 mmol/l. Najpogostejša vzroka kronične hi­

serumske koncentracije albumina za 10 g/l povzroči zniža­

perkalciemije sta maligna bolezen in primarni (ali terciar­

nje serumske koncentracije kalcija za 0,2 mmol/l. Z obpos­

ni) hiperparatiroidizem.

teljnimi ionometri lahko izmerimo ionizirani kalcij, katerega normalne vrednosti znašajo 1,12–1,23 mmol/l in so načelno

Klinična slika, diagnostika in diferencialna diagnoza so­

bolj povedne od serumske koncentracije.

obširno opisani v poglavju Motnje presnove kalcija in bole­z­ ni kosti. V diagnostiki določamo predvsem serumski in/ali

HIPOKALCIEMIJA

ionizirani kalcij, parathormon, vitamin D, alkalno fosfata­

O hipokalciemiji govorimo, kadar je serumska koncentra­

zo. Izključiti je treba maligno bolezen.

cija kalcija znižana pod 2,1 mmol/l oz. kadar je ionizira­ ni kalcij znižan pod 1,12 mmol/l. Najpogostejši vzroki kro­

Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo, predvsem pri

nične hipokalciemije so kronična ledvična bolezen, hipo­

dializnih bolnikih, je hiperkalciemija najpogosteje posledi­

paratiroidizem in izrazita hipomagnezemija. Pri bolnikih s

ca zdravljenja z aktivnimi oblikami vitamina D in kalcije­

kronično ledvično boleznijo je hipokalciemija najpogoste­

vimi fosfatnimi vezalci, lahko tudi terciarnega hiperparati­

je posledica hude hiperfosfatemije, ki povzroča vezavo kal­

roidizma. Ob okvari naprave za pripravo vode za diali­zo

cija na fosfate. Hipokalciemija je lahko tudi posledi­ca po­

(reverzna osmoza) je mogoč nastanek »sindroma trde vo­

manjkljive tvorbe aktivne oblike vitamina D (kalci­triola) v

de« s klinično sliko akutne hiperkalciemije.

98

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Zdravljenje je vzročno. Ukinemo ali zmanjšamo aktivne

ji govorimo, kadar je serumska koncentracija fosfata pod

oblike vitamina D oz. jih zamenjamo s kalcimimetiki, prav

0,3 mmol/l.

tako ukinemo ali zmanjšamo kalcijeve fosfatne vezalce oz. jih zamenjamo z nekalcijevimi. Pri dializnih bolnikih preve­ rimo predpisano koncentracijo kalcija v dializni raztopini. Hemodializa z majhno koncentracijo kalcija v dializni raz­ topini učinkovito odstrani kalcij iz telesa dializnih bolnikov.

MOTNJE V PRESNOVI FOSFATOV Fosfor se v telesu nahaja v obliki organskih in anorganskih fosfatov. Okrog 85 odstotkov fosforja se nahaja v kosteh, kjer skupaj s kalcijem tvori kristale hidroksiapatita, ki daje­ jo kosti ustrezno trdnost. Okrog 14 odstotkov ga je v mehkih tkivih, kjer se nahaja predvsem v znotrajceličnem prostoru in pretežno v organski obliki. Čeprav se le izredno majhen delež fosfatov (< 1 %) nahaja v krvi, pa je njihova koncen­ tracija precej natančno uravnavana, saj sodelujejo pri šte­ vilnih pomembnih celičnih procesih, kot je npr. energijska presnova (adenozin tri-fosfat (ATP)), pri prevajanju signa­ lov in kot gradniki fosfolipidov in nukleinskih kislin. Normalna presnova fosforja v telesu je prikazana na sliki 1.23. Dnevni vnos s hrano znaša od 800–2000 mg; največ ga je v mleku, mlečnih izdelkih, stročnicah, mesu in mesnih izdelkih, v jajčnem rumenjaku ter gaziranih pijačah in v naprej pripravljeni hrani (tabela 1.64). Večina zaužitih fos­ fatov se v prebavilih absorbira, predvsem v proksimalnem delu tankega črevesa, izločijo pa se večinoma skozi ledvi­

Tabela 1.64

Živila, ki vsebujejo veliko fosfatov

Mlečni Izdelki • • • • • •

Mleko Sir Skuta Jogurt Puding Mlečni sladoled

Beljakovine • Jajca – rumenjak • M eso • R ibe • J etrca

Stročnice • Fižol • G rah • L eča • S oja

Žita in kruh • • • • •

Ječmen Otrobi Vafli Polnozrnat kruh Koruzni kruh

Razno • • • •

ivo P Kokakola Čokolada Orehi

ce, ki so tudi glavni regulacijski mehanizem. V ledvicah se fosfati izločajo z glomerulno filtracijo, nato pa se jih 70–80 odstotkov reabsorbira, večinoma v proksimalnem tubulu, preostanek pa izloči s sečem. Pri uravnavanju fosfata imajo najpomembnejšo vlogo ak­ tivna oblika vitamina D (kalcitriol), ki se tvori v proksimal­ nih ledvičnih tubulih in povečuje absorpcijo fosfatov iz čre­ vesja, parathormon, ki se izloča iz obščitnic, in fibroblastni rastni dejavnik 23 (FGF-23), ki se izloča iz osteoblastov v ko­ sti. Zadnja dva zavreta resorpcijo fosfatov v proksimalnih ledvičnih tubulih in s tem pospešita izločanje fos­fatov sko­ zi ledvice. Laboratorijska določitev. Laboratoriji merijo v serumu le anorganske fosfate, ki jih je 85 odstotkov prostih, 15 od­ stotkov pa vezanih na beljakovine. Na koncentracijo se­ rumskih fosfatov vpliva zaužita hrana, zato je treba za na­

Slika 1.23 Normalna presnova fosforja v telesu

tančno opredelitev serumske koncentracije fosfatov bolni­ kom odvzeti kri na tešče. Normalna serumska koncentraci­

Etiopatogeneza. Glavni mehanizmi nastanka hipofosfa­

ja fosfatov je 0,8 do 1,4 mmol/l.

te­mije so prerazporeditev fosfatov v celice, povečano izlo­ čanje fosfatov skozi ledvice in zmanjšana absorpcija v pre­

HIPOFOSFATEMIJA

bavilih; pogosto pa je hipofosfatemija posledica kombina­

O hipofosfatemiji govorimo, kadar je serumska koncentra­

cije teh vzrokov. Najpogostejši vzroki hipofosfatemije so

cija fosfata znižana pod 0,8 mmol/l. O hudi hipofosfatemi­

povzeti v tabeli 1.65.

INTERNA MEDICINA

99

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI Tabela 1.65

alkoholikih), malabsorpcije, kronične driske ali ­zlorabe Vzroki hipofosfatemije

Prerazporeditev v celice

• R espiracijska alkaloza • S indrom ponovnega hranjenja (refeeding syndrome) • Sindrom lačnih kosti

Povečana izguba skozi ledvice • P rimarni hiperparatiroidizem • • • • •

omanjkanje vitamina D P Zgodnje obdobje po presaditvi ledvic Okvara ledvičnih tubulov (prirojena ali pridobljena) Forsirana diureza Tumorska osteomalacija

Zmanjšana absorpcija v prebavilih • H udo pomanjkanje fosfatov v hrani • Z loraba antacidov • K ronična driska • P omanjkanje vitamina D

več­jih količin antacidov, ki delujejo kot fosfatni vezalci. Pra­viloma je potrebna kombinacija vzrokov, da pride do raz­voja hipofosfatemije. Klinična slika Blaga hipofosfatemija poteka praviloma brez kliničnih znakov in jo ugotovimo le laboratorijsko. Huda hipofosfatemija povzroči mišično šibkost, lahko tu­ di rabdomiolizo. Najbolj so prizadete proksimalne mi­šice, zaradi utrujenosti dihalnega mišičja se lahko razvije odpo­ ved dihanja, zato hipofosfatemija lahko prispeva k težjemu odvajanju od respiratorja pri bolnikih v intenzivnih eno­ tah. Pri hudi hipofosfatemiji se zmanjša kontraktilnost mi­ okarda (kardiomiopatija). Zaradi okvare osrednjega živč­ nega sistema pride do zmedenosti, pareste­zij, krčev, ko­

Premik fosfatov v celice. Do tega najpogosteje pride zara­

me, lahko tudi smrti. Huda hipofosfatemi­ja povzroči pove­

di respiracijske alkaloze ali sindroma ponovnega hranje­

ča fragilnost eritrocitov s posledično hemolitično anemijo

nja. Respiracijska alkaloza povzroči znotrajcelično alkalo­

ter motnjo v delovanju trombocitov in levkocitov.

zo in premik fosfatov v celice zaradi spremenjene presno­ ve v celi­ci. Ta oblika hipofosfatemije se lahko pojavi pri hi­

Diagnoza. Na podlagi anamneze in pregleda lahko le po­

perventilaciji zaradi hudih bolečin, anksioznosti, jetrne

sumimo na možnost hipofosfatemije, saj klinična slika ni

kome ali sepse in je lahko zelo huda, predvsem pri bolni­

značilna. Diagnozo postavimo z določitvijo serumske kon­

kih, ki imajo že predhodno osiromašene zaloge fosfatov v

centracije fosfatov, vedno sočasno določimo tudi kalcij. Ob

telesu (npr. podhranjenost, alkoholiki). Sindrom ponov­

sumu na respiratorno alkalozo kot vzrok hipofosfatemi­

nega hranjenja (angl. refeeding sindrom) se pojavi ob po­

je naredimo plinsko analizo arterijske krvi. Pri sočasni hi­

novnem hranjenju po daljšem obdobju stradanja (npr. hu­

perkalciemiji pomislimo na primarni hiperparatiroidizem

da podhra­njenost, anoreksija, karenca ob velikih operaci­

in določimo koncentracijo i-PTH, pomanjkanje vitamina D

jah ipd.). Mehanizem nastanka hipofosfatemije je verjetno

pa izključimo z določitvijo koncentracije 25-(OH) vitamina

povečan vpliv insulina, ki povzroči premik fosfatov v ce­

D. Za oceno ledvičnega izločanja fosfatov določimo fosfate

lice, dodatni razlog pa je tudi poraba fosfatov za sintezo

v 24-urnem urinu, vrednosti pod 3,2 mmol/dan kažejo na

visokoenergetskih spojin (ATP). Tudi zdravljenje diabetič­

primeren odgovor ledvice na hipofosfatemijo.

ne ketoacidoze z insulinom lahko povzroči hipofosfatemijo po enakem mehanizmu. Premik fosfatov v celice zaradi po­

Zdravljenje. Blago hipofosfatemijo s serumsko koncentra­

večane porabe fosfata lahko povzroči hipofosfatemijo tudi

cijo fosfatov med 0,65 in 0,3 mmol/l zdravimo z normalnim

pri levkemijah, regeneraciji kostnega mozga po presaditvi

vnosom fosfatov s hrano (npr. v obliki mleka) in per­oralnim

krvotvornih matičnih celic in pri sindromu lačnih kosti po

nadomeščanjem (kalij-natrijevi fosfatni praški) v odmerku

operaciji sekundarnega hiperparatiroidizma.

1–2 g fosfatnih praškov 3-krat dnevno, pri zelo nizkih vred­

Povečana izguba fosfatov skozi ledvice je pomembna za

nostih tudi več. Če je mogoče, zdravimo tudi osnovno mot­

razvoj hipofosfatemije pri primarnem hiperparatiroidizmu,

njo, ki je povzročila hipofosfatemijo.

v sklopu prirojene ali pridobljene okvare delovanja proksi­

Za intravensko zdravljenje se odločamo redkeje, saj z infu­

malnih tubulov (Fanconijev sindrom, hipofosfatemični ra­

zijo fosfata (ki veže kalcij) lahko povzročimo hudo, simpto­

hitis) in v zgodnjem obdobju po presaditvi ledvice, pri če­

matsko hipokalciemijo, akutno okvaro ledvic in motnje rit­

mer deluje več dejavnikov. Do hipofosfatemije po tem me­

ma; zato predhodno določimo vrednost serumskega kalci­

hanizmu lahko pride tudi pri obilni diurezi in malignih ne­

ja. Pri hudi, simptomatski hipofosfatemiji pod 0,3 mmol/l

oplazmah (tumorska osteomalacija). Pri pomanjkanju vi­

uporabimo intravenski odmerek 0,25–0,5 mmol/kg telesne

tamina D pride tako do povečanja izločanja fosfatov skozi

teže v infuziji, ki teče 8–12 ur; nekateri so v intenzivni enoti

ledvice zaradi sekundarno povišanega parathormona, kot

uporabljali tudi odmerke do 1 mmol/kg telesne teže. Kadar

tudi do zmanjšane absorpcije fosfata v črevesju.

je hipofosfatemija blaga in nadomeščamo intravensko za­

Zmanjšana absorpcija fosfatov v prebavilih je lahko po­

radi nezmožnosti peroralnega nadomeščanja, uporabimo

sledica hudega pomanjkanja fosforja v hrani (pogosto pri

nižji odmerek, 0,08–0,24 mmol/kg telesne teže v infuziji,

100

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

ki teče 6 ur. Pri bolnikih z ledvično okvaro je treba odmer­

šanja hitrosti glomerulne filtracije pojavi hitreje kot pri kro­

ke zmanjšati. Ob zdravljenju vedno spremljamo koncentra­

nični ledvični odpovedi. Med drugimi vzroki, pri katerih hi­

ciji fosfata in kalcija na 6 ur. Ko se serumska koncentracijo

perfosfatemija tudi nastane kot posledica zmanjšanja izlo­

fosfatov zviša nad 0,5 mmol/l, preidemo na peroralno na­

čanja fosfatov skozi ledvice, so hipoparatiroidizem, redke­

domeščanje.

je akromegalija in tirotoksikoza. Hud razpad celic. Sindrom tumorske lize lahko nastane

HIPERFOSFATEMIJA

zaradi spontanega razpada tumorja (običajno pri limfo­

O hiperfosfatemiji govorimo, kadar je serumska koncentra­

mih in levkemijah) ali po kemoterapiji. Do razpada celic in

cija fosfatov višja kot 1,4 mmol/l.

sproščanja fosfatov pride tudi pri rabdomiolizi, hemolizi ali maligni hipertermiji.

Etiopatogeneza. Najpogostejši vzroki hiperfosfatemije so

Presnovna in respiratorna acidoza tudi lahko povzročita

(tabela 1.66):

hiperfosfatemijo zaradi premikov fosfatov iz celic.

• zmanjšano izločanje skozi ledvice,

Prevelik vnos fosfatov je redko vzrok hiperfosfatemije, do

• sproščanje fosfatov iz celic,

njega lahko pride ob intravenskem nadomeščanju ali pri

• nenaden masiven vnos fosfatov v telo od zunaj.

uporabi večjih količin klizem, ki vsebujejo fosfate. Do po­

Dalj časa trajajočo hiperfosfatemijo srečamo skoraj izklju­č­

večane absorpcije fosfatov iz prebavil pride ob zastrupitvi

no ob akutni ali kronični ledvični okvari, saj imajo ledvice

z vitaminom D.

veliko zmožnost izločanja fosfatov. Klinična slika. Večino kliničnih znakov hude ali akutne Tabela 1.66

Vzroki hiperfosfatemije

Zmanjšano izločanje skozi ledvice • L edvična bolezen (akutna in kronična) • • • • •

Hipoparatiroidizem Akromegalija Tumorska kalcinoza Zdravljenje z bisfosfonati Pomanjkanje magnezija

Sproščanje fosfatov iz celic • • • • •

indrom tumorske lize S Rabdomioliza Maligna hipertermija Hemoliza Premik iz celic ob acidozi (laktacidoza, diabetična ketoacidoza, respiracijska acidoza)

Povečan vnos fosfatov • I ntravenske infuzije s fosfati

• P ovečan vnos per os ali s klizmami, ki vsebujejo fosfate • Zastrupitev z vitaminom D

hiperfosfatemije povzroča spremljajoča huda hipokalcie­ mija, ki nastane zaradi nastajanja kompleksov kalcija in fosfata ter v kronični obliki tudi zaradi zmanjšane sinte­ ze vitamina D. Pojavijo se lahko mišični krči in tetanija ter zmanjšana kontraktilnost srčne mišice, stanje je lahko živ­ ljenje ogrožajoče. Kronična hiperfosfatemija pri bolni­kih s kronično ledvično boleznijo je pogosto povezana z zna­ ki sekundarnega hiperparatiroidizma (hudo srbenje­kože, opraskanine kože, odlaganje kalcijevega fosfata pod kožo), poleg tega lahko pride do kalcifikacij v mehkih tki­vih (glej poglavje o mineralno-kostni bolezni). Diagnoza. Serumsko koncentracijo fosfatov zmeraj določa­ mo sočasno s serumsko koncentracijo kalcija, vedno je tre­ ba opredeliti tudi ledvično delovanje z določitvijo serum­ ske koncentracije kreatinina, saj je ledvična okva­ra najpo­ gostejši vzrok hiperfosfatemije. Hipokalcemija sprem­lja hi­

Psevdohiperfosfatemija pomeni lažno hiperfosfatemijo

perfosfatemijo pri ledvični okvari in hipoparatiro­idizmu, ki

zaradi interference analitične metode pri bolnikih s hiper­

ga opredelimo z določitvijo parathormona. Hiperkalcemija

globulinemijo (multipli mielom, monoklonska gamopatija,

spremlja hiperfosfatemijo pri zastrupitvi oz. prekomernem

Waldenströmova makroglobulinemija), redkeje je vzrok hi­

odmerjanju vitamina D. Na sindrom tumorske lize ali drug

perlipidemija ali zvišan bilirubin.

razpad celic pomislimo glede na klinično sliko in druge la­

Kronična ledvična bolezen je najpogostejši vzrok hiper­

boratorijske izvide.

fosfatemije, razlog je močno zmanjšano izločanje fosfatov skozi ledvice. Povišana parathormon in FGF-23 pri kronič­

Zdravljenje

ni ledvični bolezni povečata izločanje fosfata skozi ledvice,

Akutna hiperfosfatemija. Ob normalnem ali blago okvar­

kar sprva uspešno vzdržuje ravnovesje fosfatov, z nadalj­

jenem ledvičnem delovanju zdravljenje praviloma ni po­

njim zmanjševanjem glomerulne filtracije (pod 30 ml/min)

trebno, saj ledvice izločijo breme fosfata. Zdravimo osnov­

pa ti kompenzatorni mehanizmi odpovedo in se pojavi hi­

no bolezen (npr. limfom) oz. odstranimo vzrok hiperfos­

perfosfatemija. Motnja se še poveča pri prevelikem vnosu

fatemije (npr. infuzija fosfata). Izločanje fosfatov sko­

fosfatov s hrano. Hiperfosfatemija je navzoča tudi pri akut­

zi ledvice pospešimo z infuzijami fiziološke raztopine.

ni odpovedi ledvic, pri kateri se zaradi nenadnega zmanj­

Pri hudi hiperfosfatemiji, ki jo spremlja simptomatska

INTERNA MEDICINA

101

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

­hipokalciemija, in prisotni pomembni akutni ali končni

pomagneziemija povezana še s hipokalciemijo ter hipoka­

ledvični okvari pa ne moremo pričakovati učinkovitega iz­

liemijo in je posledica saponifikacije magnezija in kalcija v

ločanja fosfata skozi ledvice in je pogosto potrebno zdrav­

odmrlem maščobnem tkivu.

ljenje z dializo, ki učinkovito odstrani fosfate in sočasno

Izguba skozi ledvice je velika pri uporabi tiazidnih diure­

zviša kalcij.

tikov in diuretikov Henleyjeve pentlje ter pri osmotski di­

Kronična hiperfosfatemija. Zdravljenje pri kronični led­

urezi zaradi glikozurije ob neurejeni sladkorni bolezni oz.

vični bolezni je opisano v poglavju o mineralno-kostni

ketoacidozi. Hipomagneziemija se pojavi v poliurični fazi

bole­zni. Zdravljenje je dolgotrajno in zahteva dobro sodelo­

akutne ledvične okvare. Redkejše so dedne tubulne motnje

vanje bolnika. Temelji na hipofosfatemični dieti in upora­

(Barterjev in Gitelmanov sindrom).

bi fosfatnih vezalcev, ki jih bolniki jemljejo skupaj s hrano

Zdravila, ki povzročajo hipomagneziemijo, so inhibitorji

in zmanjšujejo absorpcijo fosfatov iz črevesja. Pri bolnikih

protonske črpalke, aminoglikozidi, ciklosporin, amfoteri­

na kronični dializi mora biti dializa za čim večje odstranje­

cin, cisplatin in foskarnet.

vanje fosfatov dovolj učinkovita oz. dolga. Pri zdravljenju

Kronični alkoholizem. Hipomagneziemija je pogosta,

hipoparatiroidizma nadomeščamo kalcij in dajemo aktivne

vzro­­kov je več. Pomembna je povečana izguba magnezija

oblike vitamina D, izjemoma rekombinantni parathormon,

skozi ledvice zaradi z alkoholom povzročene okvare ledvič­

zdravljenje je opisano v poglavju o boleznih kosti.

nih tubulov, driska in zmanjšan vnos magnezija s hrano. Sindrom lačnih kosti. Hipomagneziemija se lahko pojavi

MOTNJE V PRESNOVI MAGNEZIJA

tudi po operativni odstranitvi obščitnic.

Magnezij je četrti najbolj razširjeni kation v človeškem tele­ su, kjer ga je približno 1000 mmolov oz. 22,7 g, od tega ga je več kot polovica (60 %) v kosteh, preostali del pa se veči­ noma nahaja v celicah, v zunajcelični tekočini ga je le od­ stotek. Magnezij je pomemben za delovanje mnogih enci­ mov v telesu. Pri uravnavanju presnove magnezija imata najpomembnejšo vlogo prebavni trakt in ledvice. Povpreč­ ni dnevni vnos magnezija s hrano znaša 360 mg (15 mmol), od tega se ga približno 40–50 odstotkov absorbira v preba­ vilih, v glavnem v tankem črevesu. Skozi ledvice se ga izlo­ či okoli 100 mg dnevno, večinoma se magnezij reabsorbi­ ra v debelem kraku Henleyjeve pentlje, v distalnem zvitem tubulu pa je reabsorbcija aktivna. Glavni dejavnik, ki vpli­ va na uravnavanje izločanja magnezija skozi ledvice, je nje­ gova koncentracija v krvi. Pri hipomagneziemiji se izloča­ nje skozi ledvice zmanjša, pri hipermagneziemiji pa pove­ ča. Pri tem ima pomembno vlogo receptor za kalcij in ma­ gnezij v Henleyjevi pentlji. Normalna serumska koncentra­ cija magnezija je 0,60–1,1 mmol/l.

HIPOMAGNEZIEMIJA O hipomagneziemiji govorimo, kadar je serumska koncen­ tracija magnezija pod 0,6 mmol/l.

Tabela 1.67

Vzroki hipomagneziemije

Zmanjšan vnos magnezija • P odhranjenost • Etilizem

Povečana izguba skozi prebavila • • • • • •

ronična vnetna črevesna bolezen K Kronična driska Malabsorpcija Večja resekcija črevesja ali obvodna operacija Kronična uporaba odvajal Kronična uporaba inhibitorjev protonske črpalke

Zvečano izločanje skozi ledvice

• Kronična uporaba diuretikov (diuretiki Henleyjeve

pentlje, tiazidi)

• Nekatera zdravila (cisplatin, aminoglikozidi,

ciklosporin, takrolimus, amfotericin B, pentamidin, foskarnet) • Poliurična faza akutne ledvične odpovedi • Sladkorna bolezen (ob osmotski diurezi) • Hiperkalciemija • Dedne bolezni s primarnim izgubljanjem magnezija preko ledvičnih tubulov Drugo • • • •

Alkohol Sindrom lačnih kosti Akutni pankreatitis Diabetična ketoacidoza

Etiopatogeneza. Hipomagneziemijo najpogosteje ugotovimo

Klinična slika. Klinična slika ni tipična. Odvisna je predvsem

pri akutno bolnih bolnikih v bolnišnici, pri drugih pa nanjo

od spremljajoče hipokalciemije, hipokaliemije in presnovne

pomislimo premalokrat. Najpogostejši vzroki so (tabela 1.67):

alkaloze, ki imajo pogosto skupni vzrok v uporabi diureti­kov,

• zmanjšan vnos s hrano,

malabsorbciji ali driski. Klinične znake lahko razvrstimo v

• povečana izguba skozi prebavila in

živčno-mišične, presnovne in srčno-žilne (tabela 1.68).

• povečano izločanje skozi ledvice.

Izguba skozi prebavila se pojavi predvsem pri kronični

Diagnoza. Diagnozo postavimo z določitvijo serumske kon­

dris­ki, pri sindromu malabsorpcije, steatoreji in po obšir­

centracije magnezija. Sočasno vedno določimo še kalcij in

nejši resekciji na črevesju. Pri akutnem pankreatitisu je hi­

kalij, saj sta pogosto prisotni hipokalciemija in hipokalie­

102

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

mija. Pri hujših oblikah hipomagneziemije je treba posneti

Klinična uporaba diuretikov).

elek­trokardiogram in opraviti plinsko analizo arterij­ske kr­ vi za izključitev morebitne presnovne acidoze. Ob sumu na

HIPERMAGNEZIEMIJA

izgub­ljanje skozi ledvice lahko določimo magne­zij v 24-ur­

O hipermagneziemiji govorimo, kadar je serumska koncen­

nem urinu; vrednosti pod 1 mmol/dan govorijo za ustrezno

tracija magnezija nad 1,1 mmol/l.

zadrževanje magnezija v ledvicah ob hipomagne­ziemiji. Etiopatogeneza. Hipermagneziemija se pojavi dokaj red­ Tabela 1.68

Klinična slika hipomagneziemije

Živčno-mišični znaki • T rousseaujev in Chvostekov znak • • • •

Karpopedalni spazmi Mišični krči Mišična slabost Depresija, psihoza

Srčnožilni znaki in elektrokardiografski znaki • R azširitev kompleksa QRS • • • • •

odaljšana doba PQ P Inverzija vala T Pojav vala U Hude prekatne motnje ritma Povečana verjetnost motenj ritma ob zdravljenju z digitalisom

Presnovne motnje

• I ntoleranca za ogljikove hidrate • Hiperinsulinizem • Ateroskleroza

ko, običajno iatrogeno. Najpogostejša je pri bolnikih z akut­no ali kronično ledvično boleznijo in je povezana s pretirano uporabo antacidov, odvajal ali infuzij z magne­ zijem. Lahko se pojavi zaradi zdravljenja (pre)eklampsije z magnezijem. Najpogostejši vzroki hipermagneziemije so navedeni v tabeli 1.69. Klinična slika. Odvisna je predvsem od serumske koncen­ tra­cije magnezija. Simptomi in znaki nastanejo zaradi vpli­ va na živčni in srčno-žilni sistem. Neredko so bolniki zme­ deni, sili jih na bruhanje in bruhajo, možen je razvoj de­ presije dihanja. Pri serumski koncentraciji magnezija 2–3 mmol/l je navzoča letargija, zaspanost, globoki tkivni refle­ ksi so zmanjšani. Pri koncentraciji 3–5 mmol/l se poleg za­ spanosti pojavijo hipokalciemija, hipotenzija, bradikardi­ ja, neizzivnost globokih tkivnih refleksov, podaljšanje dobe PQ ter QT v elektro­kardiogramu, razširi se kompleks QRS.

Zdravljenje. Najprej je treba odstraniti vse snovi, ki so lah­

Pri serumski koncentraciji magnezija nad 5 mmol/l se po­

ko povzročile hipomagneziemijo, kot so diuretiki, inhibitorji­

javi paraliza mišic, zlasti dihalnih, ter popolni srčni blok z

protonske črpalke ali pretirana uporaba odvajal. Pri blagi­,

zastojem srca.

asimptomatski ali le malo simptomatski hipomagneziemi­ji se odločimo za peroralno nadomeščanje (z magnezijevim­ci­ tratom) v odmerku 250 do 1000 mg magnezija dnevno­v delje­ nih odmerkih. Neželeni učinek peroralnega nadomešča­nja je lahko driska. Pri simptomatski hipomagneziemiji se odloči­ mo za parenteralno nadomeščanje z magnezijevim sulfatom. Pri zelo hudi obliki, z motnjami srčnega ritma ali krči, damo 4–8 mmol magnezijevega sulfata v obliki 2- do 15-minutne in­ fuzije, če klinična slika ni tako huda, pa počasneje, v kratki, 30- do 60-minutni infuziji. Nato lahko nadaljujemo s počas­

Tabela 1.69

Vzroki hipermagneziemije

Zmanjšano izločanje skozi ledvice • A kutna odpoved ledvic • Kronična odpoved ledvic

Povečan vnos magnezija • • • •

ntacidi (npr. magnezijev trisilikat) A Odvajala (npr. magnezijev sulfat) Klizme Infuzije z magnezijem

no infuzijo magnezijevega sulfata v 5-odstotni raztopini glu­ koze, tako da bolnik prejme skupaj do 32 mmol magnezijeve­

Diagnoza. Določimo serumsko koncentracijo magnezija.

ga sulfata v 24 urah. Pri bolnikih z ledvično okvaro odmer­

Pri hujši hipermagneziemiji je treba posneti elektrokardio­

ke razpolovimo. Med zdravljenjem spremljamo koncentraci­

gram, skrbno spremljati dihanje in preizkusiti tkivne refle­

jo magnezija na 6 do 12 ur. Parente­ralno zdravljenje z magne­

kse. Morebitno ledvično okvaro opredelimo s pomočjo do­

zijem je treba pogosto nadaljevati še nekaj dni, ker se znotraj­

ločitve serumske koncentracije kreatinina.

celične zaloge polnijo počasneje od zunajceličnih. Kadar so navzoče še druge elektrolitne motnje ali motnja acidobazne­

Zdravljenje. Pri blagih oblikah hipermagneziemije zdrav­

ga stanja, je treba urediti tudi te.

ljenje ni potrebno. Pri simptomatskih bolnikih je treba ta­

Če potrdimo ledvični vzrok za izgubljanje magnezija in ima

koj prekiniti vnos magnezija, sledi intravenska injekcija 10

bolnik po peroralnem nadomeščanju še vedno hipomagne­

ml (1 ampule) kalcijevega glukonata (počasi 5–10 minut),

ziemijo ali drisko, lahko predpišemo diuretike, ki ohranja­

da zmanjšamo učinke hipermagneziemije, in infuzija gluko­

jo magnezij (amilorid); pri tem smo pozorni na morebitni

ze z insulinom, da zmanjšamo koncentracijo serumskega­

nastanek ali poslabšanje presnovne acidoze (glej poglavje

magnezija zaradi premika v celice. Izločanje magnezija

INTERNA MEDICINA

103

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

­pove­čamo s forsirano diurezo z 0,9-odstotno raztopino NaCl

svetlini tubulov in

in furosemidom. Pri bolnikih z napredovalo okvaro ledvic je

• od efektivnega arterijskega volumna.

potrebna hemodializa.

V vsakem segmentu nefrona je navzoč poseben mehani­ zem reabsorpcije Na+. Te specifične transportne poti so tar­

LITERATURA

če delovanja različnih vrst diuretikov, izjema so osmot­

Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clin J Am

ski diu­retiki, katerih učinek je povezan le z ustvarjanjem

Soc Nephrol 2010;5:S23–30.

osmotskega tlaka. Posamezne vrste diuretikov, njihov me­

Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based

hanizem delovanja in učinkovitost prikazuje tabela 1.70,

approach to its clinical consequences and management. Nat Clin

indikacije za uporabo, odmerke in stranske učinke pa ta­

Pract Nephrol 2006;2:136–48.

bela 1.71. Osmotski diuretiki delujejo v proksimalnem tubulu in tankem descendentnem kraku Henleyjeve zanke, ki sta prepustna za vodo, mnogo manj pa za osmotske diureti­

KLINIČNA UPORABA DIURETIKOV

ke. Zaradi delovanja osmotskega diuretika se poveča do­

Diuretiki so zdravila, ki povečajo izločanje soli in vode in s

tok tubulnega bremena v distalno ležeče dele nefronov. Ti

tem zmanjšajo prostornino zunajcelične tekočine. Z diure­

deli (predvsem debeli ascendentni krak Henleyjeve zanke)

tiki simptomatično zdravimo bolnike:

se na to odzovejo s povečano reabsorpcijo Na+ in vode, za­

• s povečano prostornino zunajcelične tekočine (srčno po­

to stopnja natriureze pri osmotskih diuretikih ne dosega

puščanje, jetrna ciroza, ledvične bolezni) in

60–70 odstotkov tubulnega bremena, kolikor se sicer re­

• z arterijsko hipertenzijo.

absorbira na mestu delovanja osmotskih diuretikov, am­

Diuretike predpisujemo tudi za nekatere druge namene

pak znaša le okrog 10 odstotkov. Podobno velja za učinko­

(npr. pri elektrolitnih motnjah in sečnih kamnih); ustrezno

vitost zaviralcev karbonske anhidraze, ki ravno tako delu­

so navedeni pri posameznih poglavjih v tem učbeniku.

jejo v proksimalnem tubulu. Diuretiki zanke delujejo v debelem ascendentnem kraku

Patofiziologija. Vsem diuretikom je skupno zmanjšanje re­

Henleyjeve zanke, kjer se navadno reabsorbira 20–30 od­

absorpcije Na+ v ledvicah. S tem povečajo izločanje Na+ in

stotkov tubulnega bremena. Ker se distalno ležeči deli ne­

lažje dosežemo negativno bilanco Na . Le če izločanje Na

+

fronov niso sposobni v večji meri prilagoditi na povečan

presega vnos, bomo dosegli zmanjšanje volumna zunajce­

dotok tubulnega bremena, so diuretiki zanke najmočnejši

lične tekočine. Učinkovitost diuretikov je odvisna od štirih

diuretiki. Izločanje Na+ povečajo na največ 20–25 odstotkov

dejavnikov:

filtriranega tubulnega bremena.

• od mesta delovanja diuretika v nefronu,

Učinkovitost distalneje delujočih diuretikov (tiazidni diu­

• od odziva distalno ležečih segmentov nefrona,

retiki in diuretiki, ki zadržujejo K+) je manjša in znaša naj­

• od učinkovitosti dotoka diuretika do mesta delovanja v

več 5–10 odstotkov tubulnega bremena za tiazidne diu­

+

Tabela 1.70

Značilnosti različnih vrst diuretikov

Diuretik

Mehanizem delovanja

Osmotski diuretiki – manitol

Povečanje osmotskega tlaka v proksimalnem tu­ bulu in descendentnem kraku Henleyjeve zanke

10 %

Zaviralci karbonske anhidraze­ – acetazolamid

Inhibicija karbonske anhidraze predvsem­ v proksimalnem tubulu

5%

Diuretiki zanke – furosemid­, torsemid­, bumetanid

Zavora Na+/K+/2Cl– prenašalca v ascendentnem­ delu Henleyjeve zanke

20–25 %

Tiazidni diuretiki – hidroklortiazid­

Zavora NaCl prenašalca v začetnem delu distalnega­ tubula

5–10 %

Tiazidom podobni diuretiki – metolazon, indapamid

Zavora reabsorpcije Na+ v distalnem tubulu­, indapamid­ – inhibicija reabsorpcije v začetnem delu distalnega tubula

10 %

Diuretiki, ki zadržujejo kalij – spironolakton, eplerenon, amilorid­

Sprionolakton – antagonist aldosterona, eplerenon – selektivni antagonist aldoste­ rona, amilorid in triamteren – inhibicija­ Na+ prenašalca v distalnem tubulu

2%

104

Največji možni učinek (odstotek izločenega deleža filtriranega bremena)

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

retike in 2–3 odstotke tubulnega bremena za diuretike, ki

tekočine ponovno znajde v ravnovesnem stanju z ničelno

zadržujejo K+.

bilanco Na+, vendar z zmanjšano prostornino zunajcelične

Delovanju diuretikov sledijo prilagoditve, katerih cilj je­

tekočine. Pri daljši uporabi sledi diuretičnem delovanju

zavreti izločanje Na+ – gre za antidiuretično stanje­, ki je

tudi zmanjšanje perifernega žilnega upora, zato so diureti­

posledica odziva telesa na zmanjšanje prostor­ ni­ ne­zu­

ki uporabni tudi kot antihipertenzivna zdravila.

najcelične tekočine. Ta odziv vključuje aktivacijo­renin­ ske-angiotenzinske-aldosteronske osi, aktivacijo ledvič­

Neželeni učinki diuretikov. Diuretično zdravljenje naj­prej

nega simpatičnega živčnega sistema in znotraj­ led­ vične

zmanjša znotrajžilno prostornino in s tem efektivni arterij­

prilagoditve zaradi učinkov diuretikov (npr. hipertrofi­

ski volumen. Ta izguba se nadomešča s tekočino iz med­

ja celic distalnih delov nefrona). Zato je učinkovanje diu­

celičja, za kar je potreben čas. Zato je pomemben nežele­

retikov omejeno. Bolnik se pri daljšem jemanju diuretika

ni učinek prehitrega ali prevelikega diuretičnega zdravlje­

po prehodnem obdobju negativne bilance zunajcelične

nja hipoperfuzija ledvic in porast dušičnih retentov. Poleg

Tabela 1.71

Uporaba različnih vrst diuretikov

Diuretik

Indikacije za uporabo

Dnevni odmerek

Pomembni stranski učinki

Osmotski diuretiki – manitol

Možganski edem, povečan znotrajočesni tlak, pospeševanje ledvičnega izločanja nekaterih toksičnih substanc (npr. mioglobina­ pri rabdomiolizi)

20–200 g

Hipovolemija, hiper­ natriemija, pri ledvični odpovedi hipervolemija­ in hiponatriemija

Inhibitorji karbonske anhidraze – acetazolamid

Povečan znotrajočesni tlak, 250–1000 mg akutna višinska bolezen, simptomatično zdravljenje hipoventilacije pri presnovni alkalozi

Presnovna acidoza, hipokaliemija, hiperkalciurija

Diuretiki zanke – furosemid, torsemid, bumetanid

Generalizirani edemi pri srčnem Furosemid 20–1000 mg, torsemid 5–200 mg, popuščanju, bumetanid 0,5–10 mg cirozi in ledvičnih boleznih, arterijska hipertenzija, hiperkaliemija in acidoza pri ledvični insuficienci

Hipokaliemija, presnovna akaloza, hipovolemija in posledična azotemija, hipokalciemija, hipomagnezemija, hiperurikemija, mešana hiperlipidemija, ototoksičnost

Tiazidni diuretiki – hidroklortiazid

Arterijska hipertenzija, srčno popuščanje, nefrotski sindrom

12,5–100 mg

Hipokaliemija, presnovna alkaloza, hipovolemija in posledična azotemija, hiperkalciemija, hipomagneziemija, hiperurikemija, poslabšanje glukozne intolerance (še posebno pri hipokaliemiji), mešana hiperlipidemija

Tiazidom podobni diuretiki Podobno kot tiazidni diuretiki – metolazon, indapamid, klortalidon

Metolazon 2,5–20 mg, indapamid 1,25–5 mg, klortalidon 25–100 mg

Podobni tiazidnim­ diuretikom

Diuretiki, ki zadržujejo kalij – spironolakton, amilorid, triamteren

Spironolakton 25–400 mg, eplerenon 25–400 mg (do 100 mg pri arterijski hipertenziji), amilorid 5–10 mg, triamteren 100–300 mg

Hiperkaliemija, presnovna acidoza, spironolakton – ginekomastija­, impotenca pri moških, občutljivost dojk in men­ strualne motnje pri ženskah (ne pri eplerenonu)

INTERNA MEDICINA

Spironolakton: hiperaldosteronizem in jetrna ciroza, zdravljenje in preprečevanje hipokalemije, srčno popuščanje, odporna arterijska hipertenzija, pri­ marni hiperaldosteronizem, Eplerenon: namesto spiro­ nolaktona pri motečih stranskih učinkih, Amilorid in triamteren: uporaba v kombinaciji z močnejšimi diuretiki za preprečevanje hipokaliemije

105

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

učinka na natriurezo vplivajo diuretiki tudi na transport

Ca2+ in jih uporabljamo za zdravljenje čezmernega izloča­

vode in drugih elektrolitov v ledvicah (predvsem K+, Ca2+,

nja Ca2+ s sečem. S tem preprečujemo nastanek kalcijevih

Mg in HCO ) in zato lahko povzročajo še druge neželene

seč­nih kamnov. Pri tem je možen nastanek hiperkalciemi­

učinke, ki so odvisni od mesta in načina delovanja diureti­

je. Nasprotno pa diuretiki zanke povečujejo izgube Ca2+ s

ka. Prikazuje jih tabela 1.71.

sečem in povzročajo hipokalciemijo. Zaradi tega so primer­

Začetni del distalnega tubula, kjer delujejo tiazidni diureti­

ni za akutno zdravljenje hiperkalciemije.

ki, je mesto dilucije tubulne tekočine. Ker tiazidni diuretiki

Pri kronični uporabi tiazidnih diuretikov in diuretikov zan­

s svojim učinkom zavirajo dilucijo, hkrati zmanjšujejo očis­

ke lahko pride tudi do zmanjšane glukozne tolerance, hi­

tek proste vode in s tem omogočajo nastanek hiponatriemi­

perlipidemije in hiperurikemije. Pri uporabi velikih odmer­

je. Diuretiki zanke delujejo na mestu, kjer motijo tako di­

kov diuretikov zanke se bojimo ototoksičnosti, še posebno

lucijo tubulne tekočine kot vzpostavljanje hiperosmotske­

pri hkratnem dajanju aminoglikozidov. Pri spironolaktonu

ga medularnega gradienta, ki je nujen za koncentriranje se­

je neprijeten stranski učinek ginekomastija.

2+

– 3

ča; zato zmanjšajo dilucijsko in koncentracijsko sposobnost ledvic. Ob kombinaciji obeh učinkov je pogostnost hipona­

Klinična uporaba diuretikov. Preden bolniku predpišemo

triemije pri diuretikih zanke manjša, v klinični praksi več­

diuretik, je treba odgovoriti na več vprašanj.

krat opazimo nagibanje k hipernatriemiji.

• Kakšna je stopnja nujnosti zdravljenja?

Diuretiki (z izjemo tistih, ki zadržujejo K ) povzročajo hi­

• Kateri diuretik bi bil najprimernejši?

pokaliemijo. Zaradi povečanega dotoka tubulne tekočine

• Na kakšen način in v kakšnem odmerku bi ga dali?

do distalnih delov nefronov pride do povečanega izloča­

• Kako hitro naj bo zmanjševanje edema?

nja K+. To je namreč sorazmerno z velikostjo tubulnega to­

• Kaj storiti v primeru neodzivnosti na predpisani diuretik?

ka tekočine. Zmanjša se tudi prostornina zunajcelične teko­

Pomembna je omejitev soli v hrani. Bolniku je treba natan­

čine, kar spodbudi izločanje aldosterona, ki je kali­ureti­čni

čno razložiti dietna navodila, pogosto je potreben tudi po­

hormon. Tudi hipomagneziemija, ki je lahko posledica de­

govor s svojci, ki bolniku pripravljajo hrano. Le če bo dnev­

lovanja diuretikov, povzroča hipokaliemijo­. Hipokaliemijo

na količina Na+ v seču presegala dnevni vnos s soljo, bo

poskušamo preprečiti z dodatkom diuretikov, ki zadržujejo

diuretično zdravljenje uspešno. Telesna aktivnost in stoječ

K+, z uporabo najnižjih učinkovitih odmerkov diuretikov, s

položaj prožijo antidiuretične nevrohumoralne prilagodit­

preprečevanjem hipomagneziemije in z dodajanjem KCl v

ve, zato počitek v postelji poveča učinkovitost diuretične­

hrani ali s tabletami.

ga zdravljenja.

+

Diuretiki, ki zadržujejo K (npr. spironolakton), pomagajo +

preprečevati tudi hipomagneziemijo. Pri njihovi upo­rabi je

Stopnja nujnosti zdravljenja. Največja stopnja nujnosti­

možna hiperkaliemija, še posebno pri bolnikih s kronično

zdravljenja edema je pri pljučnem edemu, saj gre za živ­

ledvično boleznijo ali pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce

ljenje ogrožajoče stanje. Pri pljučnem edemu izberemo di­

reninsko-angiotenzinskega sistema. V obeh stanjih je nam­

uretik zanke, npr. furosemid. Furosemid deluje tudi veno­

reč izločanje K+ manjše. Pogost sprožilni vzrok­hiperkalie­

dilatorno in zmanjšuje predobremenitev (»preload«). Uči­

mije pri teh bolnikih je akutno poslabšanje kronične led­

nek intravenskega furosemida se pojavi v 5 minutah, dose­

vične bolezni.

že maksimum v 30 minutah in izzveni v dveh urah. Prime­

Zaviralci karbonske anhidraze preprečujejo reabsorpcijo

ren bolusni odmerek furosemida pri bolniku, ki ne prejema

NaHCO3–, in tako neposredno povzročajo presnovno acido­

diuretika kronično, znaša 20–40 mg i.v., sicer pa dvakrat­

zo. Podoben učinek imajo diuretiki, ki zadržujejo K , saj za­

nik odmerka, ki ga bolnik prejema redno. Navadno ne pre­

virajo reabsorpcijo Na+ v distalnem tubulu in kortikalnem

segamo bolusnih odmerkov 80–120 mg. Pri drugih stanjih

delu zbiralc. Posledica je pozitivnejši transepitelijski elek­

je zdravljenje manj nujno, zdraviti lahko začnemo v nekaj

trični gradient, ki je manj ugoden za izločanje H+, in tudi K+

urah ali dneh.

+

v svetlino tubulov. Nasproten učinek na acidobazično rav­ novesje imajo diuretiki zanke in tiazidi. Povzročijo zmanj­

Izbira diuretika. Za zdravljenje generaliziranih edemov

šanje prostornine zunajcelične tekočine, kar poveča reab­

najpogosteje uporabljamo diuretik zanke furosemid. Od

sorpcijo bikarbonata in Na+ v proksimalnem tubulu, hkrati

dru­gih diuretikov zanke poznamo bumetanid in torsemid.

pa se poveča izločanje aldosterona, ki pospešuje izločanje

Imata dvojno pot izločanja, poleg izločanja s sečem se raz­

H+ v distalnem tubulu in kortikalnem zbiralcu. Posledica je

grajujeta tudi v jetrih. Njuna uporaba je zato koristna pri

lahko presnovna alkaloza.

kronični ledvični bolezni, pri kateri je nevarnost akumu­

Diuretiki vplivajo tudi na bilanco dvovalentnih ionov (fos­

lacije do toksičnih ravni manjša kot pri furosemidu, ki se

fatov in urata). Tiazidni diuretiki povečajo reabsorpcijo

pres­navlja v ledvicah. V Sloveniji ni na voljo tiazidnega di­

106

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

uretika v samostojni obliki, na voljo je kombinacija hidro­

primerih, ko je povečana skupna prostornina zunajcelične

klortiazida in amilorida. Registrirana sta tiazidom sorodna

tekočine, efektivna arterijska prostornina pa zmanjšana.

indapamid in klortalidon. Uporaba tiazidov in njim sorod­

Zaradi praznjenja žilnega prostora in postopne aktivaci­

nih diuretikov ni smiselna pri hitrosti glomerulne filtracije

je antidiuretičnih mehanizmov upada učinkovitost diure­

pod 30 ml/min (orientacijska serumska koncentracija krea­

tika, dokler se po tednu ali dveh ne vzpostavi novo ravno­

tinina > 200 µmol/l), saj je njihova učinkovitost premajhna.

vesje, za katerega so značilni zmanjšana prostornina zu­

Spironolakton in eplerenon, kompetitivna antagonista al­

najcelične tekočine in povečana aktivnost reninsko-angio­

dosterona, sta sicer šibka diuretika, vendar dobro učinko­

tenzinskega in simpatičnega živčnega sistema, ki uravno­

vita pri stanjih, pri katerih je v ospredju povečano izločanje

težita učinek diuretika. Pri bolnikih z večjim prebitkom zu­

aldosterona. Uspešno ju predpisujemo pri zdravljenju ede­

najcelične tekočine traja doseganje ravnovesnega stanja

mov pri jetrni cirozi in pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo,

dlje. Dva do štiri tedne je tudi čas, ko po uvedbi diuretika

edemi in hipokaliemijo zaradi hiperaldoste­ronizma. Upo­

še pričakujemo nastanek elektrolitnih ali tekočinskih mo­

raba kompetitivnih antagonistov aldosterona je pomemb­

tenj. Zato lahko po tem času zmanjšamo pogostnost labo­

na tudi pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja. Ker

ratorijskih kontrol, če ni drugih sprememb (prehrana, bru­

pri teh bolnikih hkrati uporabljamo še druga zdravila, ki

hanje, druga zdravila). Primerna shema kontrol serumskih

zadržujejo kalij, je hiperkaliemija pogost in nevaren iatro­

elektrolitov je tako 1, 3 in 8 tednov po uvedbi diuretika in

gen zaplet zdravljenja srčnega popuščanja.

nato npr. na 3–6 mesecev. Nadomeščanje K+ ali diuretik, ki zadržuje K+, uvajamo le, če ob kontrolah ugotovimo hipo­

Način aplikacije in odmerek diuretika. Zdravljenje gene­

kaliemijo. Pri tem smo pozorni na acidobazično stanje, ker

raliziranih edemov pri neogroženem bolniku začnemo z

nadomeščanje K+ s kalijevim citratom lahko poslabša pres­

vsakodnevnimi peroralnimi odmerki furosemida. Kadar je

novno alkalozo, medtem ko je KCl presnovno nevtralen.

črevesna absorpcija zmanjšana ali bolnik ne more zauži­ ti zdravila, se odločimo za intravensko zdravljenje. Čreves­ na absorpcija je lahko zmanjšana zaradi generalizirane­ ga edema ali slabše prekrvitve črevesa. Če damo furosem­ id intravensko, bomo že s 40 mg bolusnim i.v. odmerkom pri zdravem človeku dosegli maksimalni diuretični učinek. Pri hujšem srčnem popuščanju ali nefrotskem sindromu so za maksimalni učinek potrebni bolusni odmerki do 80–120 mg, pri ledvičnih bolnikih s hitrostjo glomerulne filtracije pod 50 ml/min (kronična ledvična bolezen stopnje 3 do 5) pa 160–240 mg. Pri akutni oligurični ledvični odpovedi lahko p ­ oskusimo z odmerkom 500–1000 mg/24h v kontinuirani ­infuziji. Kon­ tinuirane ali vsaj večurne infuzije furosemida so korist­ne za­ radi večjega natriuretičnega učinka in manjše ototoksi­čnosti (slika 1.24). Uporaba kontinuirane ­infuzije preprečuje anti­ diuretični odziv, ki nastane pri deljenem odmerjanju, ko uči­

Slika 1.24 Izločanje seča ob bolusnem odmerku ali kontinui­ rani infuziji diuretika zanke

Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo je neprekinjena infuzija diuretika zanke v primerjavi z bolusom odmerka diuretika zanke povečala celokupno izločanje Na+ s sečem za 30 odstotkov. Pri drugem bolusnem odmerku je bil natriuretični učinek za 25 odstotkov manjši kot pri prvem bolusnem odmerku.

nek diuretika popusti. Odmerke je treba zmanjšati, če bolnik sočasno prejema aminoglikozidne ­antibiotike.

Neodzivnost na diuretik. Pri bolniku, ki se ne odziva na diuretično zdravljenje, najprej posumimo na prevelik vnos

Hitrost zmanjševanja edema najlaže nadzorujemo z red­

soli in tekočine ali preveliko telesno aktivnost. Pomemb­

nim tehtanjem bolnika. Bolniki v anasarki s perifernimi

no je, da bolnik ne uživa nesteroidnih antirevmatikov, saj

edemi lahko prenesejo 2–3 l negativne bilance tekočine

zmanjšujejo učinkovitost diuretika. Nesteroidni antirevma­

dnevno, vendar je zaradi nevarnosti prehitre izpraznitve

tiki zavirajo sintezo prostaglandinov, katerih vazodilatator­

žilnega prostora s posledično hipoperfuzijo ledvic priporo­

ni in natriuretični učinek je pomemben pri bolnikih, ki pre­

čljiva hitrost izplavljanja edemov 1–1,5 l dnevno. Pri bolni­

jemajo diuretik, in hkrati kompetitivno zavirajo sekrecijo

ku s cirozo in ascitesom brez perifernih edemov je največ­

diuretikov v svetlino tubulov na anionskem prenašalnem

ja hitrost izplavljanja edemov 0,5 l dnevno, saj je na voljo

sistemu v proksimalnih tubulih. Zato nesteroidni antirev­

le omejeno število peritonealnih kapilar, prek katerih pote­

matiki povzročajo rezistenco na diuretično zdravljenje, kar

ka resorpcija tekočine. Posebno previdni smo tudi v drugih

velja tudi za selektivne zaviralce ciklooksigenaze-2.

INTERNA MEDICINA

107

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Naslednji mogoči vzrok je premajhno odmerjanje diureti­

(HCO3–) in ogljikov dioksid (CO2). Pri nastanku ali vnosu ki­

ka. Za diuretični učinek je treba doseči dovolj veliko izloča­

sline v telo nastane reakcija:

nje diuretika v svetlino nefronov. Če sodelujoči bolnik z ede­ mi po jutranjem odmerku diuretika ne urinira v večji me­

H+ + HCO3– = H2O + CO2 ↔ CO2

ri, je verjeten razlog premajhna koncentracija diuretika na mestu delovanja. Pravilen ukrep je podvojitev odmerka di­

Pri tem se porablja HCO3–, nastali CO2 pa izdihamo skozi

uretika.

pljuča, zato se ne kopiči v telesu. Drugi sistem, ki je počas­

Drugače postopamo, ko se bolnik odziva na odmerek diure­

nejši, in pri pri katerem se regenerira HCO3–, so ledvice. Iz

tika, vendar dolgoročno ne izgublja prebitka tekočine. Ta­

H+, ki se secernira v tubulih, in HCO3–, ki se filtrira v tu­

krat je verjeten razlog antidiuretično stanje, ki sledi delova­

bulih, nastane karbonska kislina (H2CO3). Iz nje s pomočjo

nju diuretika zanke, ki ima kratek razpolovni čas (furosem­

karbonske anhidraze nastaneta CO2 in H2O, nato pa H+ in

id, bumetanid), ali je posledica osnovne bolezni (npr. hu­

HCO3–. Odvečni H+ se po sekreciji v ledvičnih tubulih veže

dega srčnega popuščanja). Rešitev je pogostejše odmerja­

na amonijev ion in fosfatne ione ter izloči v obliki amonia­

nje diuretika zanke (furosemid odmerjamo 2-krat dnevno,

ka in titrabilnih kislin, HCO3– pa se resorbira.

npr. zjutraj in popoldan), če to ni učinkovito, pa uvedemo

Koncentracijo H+ v telesnih tekočinah izražamo s pH, ki

kontinuirano infuzijo.

je negativni logaritem ionov H+ (slika 1.26). Razmerje med

Učinkovitost diuretika zanke lahko povečamo tudi s hkrat­

pH, HCO3– in pCO2 opisuje Henderson-Hasselbalchova

nim dodajanjem diuretika, ki deluje v distalnejših delih ne­

enačba:

fronov (npr. klortalidon). Pri nefrotskem sindromu prehaja

[HCO3–] pH = 6,1 + log __________ 0,03 x pCO2

skozi okvarjene glomerule v seč tudi plazminogen, ki se v tu­ bulih aktivira v plazmin in povzroča aktivacijo epitelij­skega natrijevega kanalčka v zbiralcih. Posledici sta neustrezno ve­ lika reabsorpcija natrija in hipervolemija. Zato je lahko do­

Normalna vrednost pH v arterijski krvi je 7,40 ± 0,02, kar

datek amilorida ali triamterena, ki zavirata epitelij­ski natri­

pomeni koncentracijo H+ 40 ± 2 nmol/l, koncentracijo

jev kanalček, k diuretiku zanke učinkovit ukrep pri nefrot­

HCO3– 24 ± 2 mmol/l in pCO2 5,3 ± 0,2 kPa.

skem sindromu. Pri cirozi ali srčnem popuščanju diuretiku zanke najprej dodamo spironolakton, če to dopušča koncen­

120

tracija kalija. V vseh primerih kombiniranja diuretikov nad­ zorujemo elektrolitno stanje (sprva na dva dni ali celo pogos­

100

teje), saj je verjetnost pojava neželenih učinkov (hipokalie­ mija, hiperkaliemi­ja, hipovolemija, poslabšanje ledvičnega

80

pH= -log10[H+]

60

+

[H ] (nEq/l)

delovanja) velika.

MOTNJE ACIDOBAZIČNEGA RAVNOVESJA

40

PRESNOVNA ACIDOZA Nadzor vodikovih ionov (H+) v telesu je ključen za prežive­

20

tje, saj omogoča normalno delovanje beljakovin, encimov in celic. Koncentracija H+ je v znotraj- in zunajcelični teko­ čini skrbno uravnavana. Vzdrževanje ustrezne koncentra­ cije H+ omogočata dva pomembna mehanizma: • kemična vezava H+ na zunajcelične in znotrajcelične pu­

fre in spreminjanje pCO2 v krvi s pomočjo spremembe al­

0

7,00

7,20

7,40

pH

7,60

7,80

8,0

Slika 1.26 Povezava med koncentracijo H+ in pH v arterijski krvi Povečanje med H+ za 1 nmol/l se odrazi z znižanjem pH za 0,01.

veolarne ventilacije ter • vzdrževanje plazemske koncentracije bikarbonatnih io­

Opredelitev. Presnovna acidoza pomeni zmanjšanje vre­

nov (HCO ) s pomočjo izločanja H v ledvičnih tubulih

dnosti sistemskega pH zaradi zmanjšanja količine HCO3– v

(slika 1.25).

telesnih tekočinah. Povečana je koncentracija H+, kar ime­

– 3

+

Sistem pufrov v telesu omogoča takojšno nevtralizacijo­do­

nujemo acidemija. Sočasno je navzoča kompenzatorna hi­

danih kislin ali baz. Najpomembnejši in najhitrejši pufer­ski

perventilacija z zmanjšanim pCO2. V praksi je to najpogos­

sistem v zunajcelični tekočini sestavljata bikarbo­natni ion

tejša motnja acidobazičnega ravnovesja.

108

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

Presežek H+

Zunajcelični pufer, HCO3

Respiratorni odgovor z zmanjšanjem pCO2

Znotrajcelični in kostni pufri

Zvečano ledvično izločanje H+ in regeneracija HCO3-

TAKOJ

MINUTE DO URE

2-4 URE

URE IN DNEVI

Slika 1.25 Potek nevtralizacije H+ v telesu s pomočjo pufrov

Etiologija presnovne acidoze. Presnovna acidoza ni niko­

• določimo serumsko koncentracijo K+.

li primarna diagnoza, temveč odraža bolezen, ki jo lahko

Določitev pH v arterijski krvi. Znižan pH (običajno < 7,38)

zdra­­vimo z usmerjenimi zdravili.

potrjuje presnovno acidozo.

Presnovno acidozo najpogosteje povzroči:

Določitev HCO3– v arterijski krvi. Sočasno z znižanim pH

• čezmerno nastajanje kislin v presnovi (laktatna acidoza,

je navzoča zmanjšana koncentracija HCO3– v arterijski kr­

ketoacidoza), • povečan vnos kislin (zastrupitve z etilenglikolom, meta­

nolom, salicilati),

vi (običajno < 18 mmol/l), kar potrjuje navzočnost presnov­ ne acidoze. Plazemska anionska vrzel. Za diagnozo presnovne acido­

• izguba baze (gastrointestinalne izgube – driska, zloraba

ze je ključnega pomena določitev plazemske anionske vr­

odvajal, pankreatične, biliarne in intestinalne fistule,

zeli. Zaradi električne nevtralnosti je vsota plazemskih ka­

ileo­stome; ledvične izgube – ledvična tubulna acidoza

tionov vedno enaka vsoti plazemskih anionov. V zunajce­

tipa 2, ureterostome),

lični tekočini je najpomembnejši kation Na+. Od anionov

• zmanjšano izločanje kislin (ledvično odpovedovanje,

ledvična tubulna acidoza tipa 1 in 4).

upoštevamo Cl– in HCO3–. Pri tem predpostavimo, da je kon­ centracija drugih kationov v plazmi v normalna (npr. K+, Mg2+, Ca2+) in bistveno manjša od koncentracije Na+, zato

Simptomi in znaki presnovne acidoze. Bolniki so lahko

jo zanemarimo:

brez simptomov. Pri hitrem nastanku presnovne acidoze imajo več simptomov, ki pa niso specifični: glavobol, utru­

Plazemska anionska vrzel = [Na+] – ([Cl–] + [HCO3–])

jenost, slabost in bruhanje. Zmedenost, stupor in koma so bolj verjetno posledica osnovne bolezni, ki je privedla do

Pričakovana normalna vrednost je 12 ± 2 mmol/l. Pričako­

pre­snovne acidoze. Izraženo je Kussmaulovo dihanje. Poja­

vane vrednosti so v različnih laboratorijih različne. Prava

vijo se lahko bolečine v trebuhu, še posebno pri ketoacido­

anionska vrzel v telesu zaradi električne nevtralnosti niko­

zi. Kostne bolečine so pri presnovni acidozi verjetno posle­

li ne obstaja. Izračunana razlika pomeni tiste anione, ki jih

dica večjega izplavljanja Ca2+ iz kosti.

rutinsko ne moremo izmeriti. K anionski vrzeli pri zdravem

Pri hujši presnovni acidozi s pH pod 7,20 je izražen negativ­

človeku največ prispeva albumin. Če je koncentracija albu­

ni inotropni učinek na srčno mišico, zaradi sproščanja adre­

mina v krvi zmanjšana (ciroza jeter, nefrotični sindrom), je

nalina pa tahikardija. Oboje zveča tveganje za nastanek mo­

zmanjšana tudi izhodiščna anionska vrzel: pri zmanjšanju

tenj srčnega ritma in prekatne fibrilacije. Acidoza povzroči

serumske koncentracije albumina za 10 g/l se zmanjša ani­

konstrikcijo pljučnih arteriol (poveča se pljučni žilni upor)

onska vrzel za 4 mmol/l.

in dilatacijo perifernih arteriol. Zaradi zmanjšane srčne

Zmanjšanje koncentracije HCO3– vedno spremlja povečanje

kon­traktilnosti nastane hipotenzija s kongestivnim srčnim

koncentracije anionov. Če je ta anion Cl–, je znižanje kon­

popuščanjem, lahko s smrtnim izidom.

centracije HCO3– sorazmerno zvišanju koncentracije Cl–. Takšno acidozo imenujemo acidoza z normalno anionsko

Diagnoza. Presnovno acidozo dokažemo in opredelimo ta­

vrzeljo ali hiperkloremična presnovna acidoza. Če zmanj­

ko, da:

šanje koncentracije HCO3– spremlja drugi anion kot Cl–

• določimo pH v arterijski krvi,

(npr. laktatni ion), je anionska vrzel povečana – govorimo

• z določitvijo koncentracije HCO3– v arterijski krvi oceni­

o presnovni acidozi s povečano anionsko vrzeljo. Če je ani­

mo, ali je primarna motnja presnovna ali respiratorna,

onska vrzel večja kot 30, so po navadi vzrok zanjo organske

• izračunamo anionsko vrzel,

kisline (zastrupitev z metanolom, etilenglikolom). Za razli­

• ocenimo, ali je dihalni odgovor primeren,

kovanje ledvičnih in neledvičnih vzrokov hiperkloremične

• izračunamo osmolalno vrzel,

presnovne acidoze je pomembno oceniti izločanje NH4+. Če

INTERNA MEDICINA

109

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

je vzrok presnovne acidoze neledvični, je izločanje kislin in

najcelični prostor hiperkaliemija. Hiperkaliemija je značil­

NH4+ s sečem povečano, pri ledvičnem vzroku pa zmanjša­

na tudi pri infuziji mineralnih kislin (npr. HCl). Pri kronični

no. Ker NH ne moremo neposredno izmeriti, si pomagamo

presnovni acidozi je manj izrazita, razen če je vzrok­napre­

z računanjem anionske vrzeli seča:

dovala kronična ledvična bolezen.

+ 4

Hipokaliemija je navzoča pri driski, zlorabi odvajal ter pri Anionska vrzel seča = ([Na+ + K+]seč) – [Cl–]seč

distalni ledvični tubulni acidozi tipa 1 in 2. Določitev pH seča. Pri presnovni acidozi se v ledvicah tvori

Negativna anionska vrzel seča (< 0) pomeni ustrezno večje

maksimalno kisel seč z vrednostjo pH manj kot 5,5. Pri dlje

izločanje NH4+ zaradi ledvične kompenzacije acidoze in je

časa trajajoči presnovni acidozi se poveča tvorba amonija­

značilna za neledvične vzroke presnovne acidoze, npr. iz­

ka, zato lahko vrednost pH seča postane alkalna in ne po­

gubo bikarbonatnih ionov v prebavilih. Če je anion­ska vr­

maga ločiti med ledvičnim in neledvičnim vzrokom pres­

zel seča pozitivna (≥ 0) je vzrok zmanjšana tvorba NH4+ za­

novne acidoze.

radi ledvične bolezni. Računanje anionske vrzeli seča pri

Diagnostični pristop k bolniku s presnovno acidozo prika­

povečani anionski vrzeli ni diagnostično, ker se s sečem iz­

zuje algoritem na sliki 1.27. Na podlagi anamneze, klinične­

ločajo še drugi nemerljivi anioni. Pomembno je vedeti, da

ga pregleda in osnovnih laboratorijskih preiskav posumi­

je v prisotnosti ketonurije določanje anionske vrzeli neza­

mo na najpomembnejše vzroke presnovne acidoze, kot so:

nesljivo, saj postane anionska vrzel zaradi prisotnih teh

• navzočnost sladkorne bolezni (anamneza polidipsije,

»negativnih« ketonov pozitivna. Podobno se zgodi pri hu­

poli­­urije, določitev krvnega sladkorja, serumske kon­

di hipovolemiji, kjer se zaradi povečane resorbcije natrije­

centracije K+ in Na+, pregled seča za dokaz glikozurije in

vega iona v tubulih ne morejo izločati vodikovi ioni in po­ stane anionska vrzel v seču pozitivna. Respiratorni odgovor. Začne se že v prvi uri in je popoln v 12–24 urah. Pri enostavni presnovni acidozi se zmanjša­

keton­urije), • zaužitje toksičnih alkoholov (namerno ali nenamerno;

pregled seča na navzočnost kristalov kalcijevega oksa­la­ ta pri zastrupitvi z etilenglikolom),

nje koncentracije HCO3– za 1 mmol/l odrazi z zmanjšanjem

• kronični alkoholizem,

pCO2 za 0,16 kPa. Če je pCO2 bistveno višji od izračunane­

• hipoperfuzija in znaki šoka (hipotenzija, okužba, hudo

ga, ima bolnik pridruženo respiratorno acidozo; če je pCO2

srčno popuščanje, huda krvavitev ipd.; določitev kon­

bistveno nižji od izračunanega, ima bolnik sočasno respi­

centracije laktata v arterijski krvi in druge v iskanje vzro­

ratorno alkalozo.

ka usmerjene preiskave),

Osmolalna vrzel. Pri hudi presnovni acidozi in sumu na

• ledvična bolezen (anamneza o navzoči že znani ledvični

zastrupitev s toksičnimi alkoholi je nujen diagnostičen pri­

bole­zni, uremični simptomi, določitev serumske koncen­

pomoček, saj pomaga v plazmi odkriti molekule brez ele­

tracije kreatinina, K+ in Na+, pregled seča, ultrazvočna

ktričnega naboja. Pri izračunu osmolalne vrzeli upošteva­ mo, da je osmotski tlak raztopine odvisen od količine razto­

preiskava sečil), • jemanje zdravil: salicilatov ali acetaminofena.

pljenih delcev v vodi: beljakovin, glukoze in Na+. Koncen­ tracije drugih kationov (K+, Ca2+, Mg2+) so majhne in stalne,

Znižan HCO3ˉ

zato jih zanemarimo. Zaradi električne nevtralnosti velja,

Znižan pH

da je količina pozitivnih delcev enaka količini negativnih; kot približek vsote pozitivnih in negativnih lahko podvoji­ mo koncentracijo Na+: Izračunana osmolalna vrzel = Izmerjena osmolalnost – (2 x [Na+] + [glukoza] + [ sečnina] v mmol/l) Normalna razlika v izračunani osmolalni vrzeli je 10–15 mOsmol/kg vode. Povečanje izmerjene osmolalne vrzeli na več kot 15–20 povzročijo v telo vnešene osmotsko aktivne snovi, preden se razgradijo v anione (etilenglikol, metanol, pa tudi etanol, aceton in rentgenska kontrastna sredstva),

Zvišana

Serumska anionska vrzel

Zvišan pH

Sočasna respiratorna alkaloza

Normalna Anionska vrzel v seču

- Laktatna acidoza - Diabetična ketoacidoza - Alkoholna ketoacidoza - Ketoacidoza pri stradanju - Zastrupitev (metanol, etilenglikol, salicilati) - Uremična acidoza

Pozitivna

Negativna

Ledvična tubulna acidoza

Driska, zloraba odvajal, izguba pankreatičnih ali žolčnih izločkov, ureterostome

Slika 1.27. Diagnostični pristop k bolniku s presnovno aci­ dozo

zato je plazemska anionska vrzel še normalna. Serumska koncentracija kalija. Pri akutni presnovni­ Hiperkloremična presnovna acidoza acidozi­nastane zaradi premika K+ iz znotrajceličnega v zu­

110

Driska je najpogostejši vzrok hiperkloremične presnovne

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

acidoze. V prebavilih se distalno od želodca izločajo soko­

pri bolnikih s kratkim črevesjem ali slepimi črevesnimi viju­

vi trebušne slinavke in žolčevodov, ki so alkalni. Pri nepo­

gami, pri katerih d-laktat nastaja zaradi razraščanja nekate­

jasneni hiperkloremični acidozi pomislimo na zlorabo od­

rih po Gramu pozitivnih bakterij v črevesju kot njihov stran­

vajal, ki sicer lahko povzročijo tudi presnovno alkalozo, če

ski produkt in se resorbira v debelem črevesju.

delujejo pretežno na debelo črevo in je sočasno navzoča hi­

Ketoacidoza. Pojavi se pri čezmernem nastajanju ketoki­

pokaliemija.

slin; pogojuje jo pomanjkanje inzulina in zvišana vrednost

Zaužitje HCl. Bolniki imajo zaradi zaužitja kisline poškod­

glukagona. Nastane pri stradanju, čezmernem pitju alko­

be v ustih in zgornjih prebavilih.

hola in najpogosteje pri pomanjkanju inzulina (diabetična

Kronična ledvična bolezen. Kronična hiperkloremična

ketoacidoza). Diabetična ketoacidoza je lahko zelo huda s

pre­ snovna acidoza nastane, ko se glomerulna filtracija

pH manj kot 7,00. Spremljajo jo hiperglikemija, motnje v

zmanjša pod 30 ml/min. Pri nadaljnjem zmanjšanju glome­

presnovi vode (dehidracija, poliurija zaradi osmotske diu­

rulne filtracije se zmanjša izločanje organskih kislin, zato

reze) in elektrolitne nenormalnosti (hiperkaliemija, hipo­

se poveča tudi anionska vrzel.

natriemija). Običajno je v tem primeru sočasno nav­zoča

Hiperkaliemična ledvična tubulna acidoza tipa 4. Zna­čil­

laktatna acidoza ali ledvična okvara.

na je okvara v sekreciji H in K v distalnih tubulih. Nastane

Zastrupitve. Pri zaužitju toksičnih alkoholov, kot so etilen­

zaradi pomanjkanja aldosterona ali zaradi neodzivnosti na

glikol, propilenglikol ali metanol, lahko nastane huda pre­

aldosteron, zato je navzoča hiperkaliemija, pH seča je okoli

snovna acidoza. Za zastrupitev z etilenglikolom so v seču

5,5. Je najpogostejša oblika ledvične tubulne acidoze. Poja­

značilni oksalatni kristali; pri zastrupitvi z metanolom ima

vi se lahko pri začetni kronični ledvični bolezni in sladkor­

bolnik izgubo vida. Pri prekomernem zaužitju salicilatov

nih bolnikih in je izrazitejša, kot bi jo pričakovali glede na

je presnovni acidozi zaradi stimulacije dihanja pridružena

stopnjo kronične ledvične okvare.

respiratorna alkaloza. Diagnostično je ob usmerjeni ana­

Proksimalna ledvična tubulna acidoza tipa 2. Zmanjšana

mnezi ključnega pomena povečana plazemska anionska

je resorpcija bikarbonatnega iona v proksimalnih tubulih.

ali osmolalna vrzel. Pri kroničnem jemanju terapevtskih

V seču je pH med 6,0 in 6,5, navzoča je glukozurija, v kr­

odmerkov acetaminofena lahko nastane presnovna acido­

vi pa hipokaliemija. Motnja je lahko navzoča v sklopu Fan­

za s povečano anionsko vrzeljo zaradi zmanjšanja koncen­

conijevega sindroma (sočasno je navzoča še glukozurija in

tracije glutationa in posledičnega povečanja koncentracije

manjša resorpcija fosfatov, sečne kisline in aminokislin v

5-oksoprolina (piroglutamične kisline); mehanizem motnje

proksimalnem tubulu), ki je v otroštvu pogosto prirojena

še ni popolnoma pojasnjen. Klinično ne najdemo drugega

(npr. cistinoza). V odrasli dobi je Fanconijev sindrom naj­

vzroka za hudo acidozo razen prejemanja acetaminofena,

pogosteje posledica ledvične tubulne okvare zaradi plaz­

bolnik pa je mentalno zmeden ali v komi in ima običajno še

mocitoma.

kakšno drugo resno bolezen. Tudi pri vdihavanju lepila se

+

+

Hipokaliemična ledvična tubulna acidoza tipa 1. Zmanj­

pri presnovni acidozi poveča anionska vrzel, ker se to­lu­en

šano je izločanje H v distalnih tubulih, kar povzroči izgub­

pre­snovi v benzojsko in hipurno kislino. Zastrupitve doka­

ljanje bikarbonatnega iona in pH seča > 5,5. Zaradi pre­

žemo z dodatnimi toksikološkimi preiskavami.

snovne acidoze se izplavljajo kalcijeve soli iz kosti, kar pov­

V pomoč pri opredeljevanju etiologije nam je lahko mne­

zroči osteomalacijo, osteopenijo in nastajanje ledvičnih ka­

monična kratica GOLDMARK, v kateri kratice pomenijo:

mnov. Navzoča je hipokaliemija. Lahko je znak prizadeto­

G – glikoli (etilen- in propilenglikol), O – oksoprolin, L –

sti ledvic pri sistemski bolezni (npr. Sjoegrenov sindrom,

­l-laktat, D – d-laktat, M – metanol, A – aspirin, R – renal­

sistemski lupus eritematozus), redkeje je posledica zdravil

no, K – ketoacidoza.

+

ali prirojena. Presnovna acidoza s povečano anionsko vrzeljo

Zdravljenje

Laktatna acidoza. Pogosta je pri hudo bolnih bolnikih. Pri

Etiološko zdravljenje. Zdravljenje presnovne acidoze je od­

zdravih ljudeh je koncentracija laktata v krvi 1–2 mmol/l,

visno od vzroka, ki jo je povzročil. Osnovni ukrep je etiolo­

kar je ravnovesje med nastankom (1000–1500 mmol/dan)

ško zdravljenje: odstranitev dejavnika, ki je povzročil pre­

in razgradnjo. Laktatna acidoza je klinično pomembna pri

snovno acidozo. Zato sladkorne bolnike z diabetično keto­

koncentraciji laktata 5 mmol/l ali več. Pogosto se pojavi pri

acidozo zdravimo z inzulinom, septične bolnike z antibioti­

kardiogenem šoku in sepsi zaradi hipoperfuzije tkiv. Pri epi­

ki in tekočino, bolnike v kardiogenem šoku z ustrezno tera­

leptičnem napadu grand mal se zaradi glikolize v mišicah

pijo glede na osnovno srčno bolezen itn. Etiološko zdravlje­

koncentracija laktata lahko zviša na 15 mmol/l in pH zni­

nje različnih bolezni in zastrupitev, ki povzročijo presnov­

ža pod 7,10. Redki vzroki so levkemije in limfomi, pri kate­

no acidozo, je opisano v drugih poglavjih.

rih nastaja laktat v tumorskih celicah, ali d-laktatna acidoza

Simptomatično zdravljenje. Bolniku vedno nadomestimo

INTERNA MEDICINA

111

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

pomanjkanje tekočine in elektrolitov. Zdravljenje z bazami

ze arterijske krvi 30–60 minut po končanem nadomešča­

(peroralno ali intravensko) ni potrebno, če lahko odpravi­

nju ­NaHCO3, saj porast koncentracije HCO3– po nadome­

mo osnovno motnjo, ki je povzročila presnovno acidozo in

ščanju ni linearen, še posebno če nismo odpravili vzro­

če ob tem acidemija ni huda (arterijski pH več kot 7,20) in

ka presnovne acidoze. Če je kontrolni arterijski pH 7,20 ali

je bolnik brez simptomov.

več, dodatno parenteralno zdravljenje običajno ni potreb­

Nadomeščanje pomanjkanja HCO3–. Zdravljenje z NaHCO­3

no, saj se kislinski anioni pri ohranjenem ledvičnem de­

je indicirano le izjemoma, saj je lahko zelo škodljivo. Če je

lovanju počasi izločijo s sečem. Če je bolnik s hudo pre­

presnovna acidoza posledica izgubljanja HCO3– ali je hiper­

snovno acidozo hipovolemičen, lahko dodamo 150 ml 1 M

kloremična (anionska vrzel je normalna), ali če pričakuje­

NaHCO3 v 1000 ml 5-odstotne glukoze in tako sočasno na­

mo, da pri hiperkloremični presnovni acidozi ne bo mogo­

domeščamo še tekočino. Pri hudi presnovni acidozi ­lahko

ča regeneracija HCO zaradi slabega ledvičnega delovanja

bolnika zdravimo s hemodializo (npr. pri zastrupitvah s

(pridružena akutna ledvična odpoved ali napredovala kro­

toksičnimi alkoholi).

– 3

nična ledvična bolezen), je nadomeščanje varno in ustrez­

Nevarnosti zdravljenja z NaHCO3. Pri zdravljenju z

no. Če je presnovna acidoza posledica kopičenja organskih

­NaHCO3 se poveča nastajanje pCO2, kar lahko povzroči res­

kislin (s povečano anionsko vrzeljo), pa je nadomeščanje

piratorno acidozo. S čezmerno obremenitvijo z NaHCO3

vprašljivo, saj ne izboljša preživetja. Stanje se lahko še po­

lahko povzročimo alkalozo, še posebno če se iz organskih

slabša, ker HCO ne prehaja skozi celične membrane in je

anionov v telesu prične regenerirati HCO3– in bolnik hiper­

kljub nadomeščanju v celicah še vedno navzoča znotraj­

ventilira.

celična acidoza. Ker se zunajcelični HCO pretvarja v CO2,

Pri bolnikih z laktatno acidozo ali ketoacidozo zdravljenje

ki prosto prehaja skozi celične membrane, preide v celice,

z NaHCO3 zveča nastajanje laktata in ketonov, ker zaradi

kjer iz njega znova nastaneta H in HCO , kar še poveča in­

zmanjšanja acidemije ni več encimske inhibicije nastaja­

tracelularno acidozo.

nja organskih kislin, klinična slika se zato lahko poslabša.

Bolnika s hudo presnovno acidozo s pH manj kot 7,10 ogro­

Pri bolnikih z diabetično ketoacidozo je zato zdravljenje z

žajo predvsem motnje srčnega ritma in zmanjšana kontrak­

­NaHCO3 upravičeno le izjemoma – zdraviti jih je treba etio­

tilnost srčne mišice s posledičnim srčnožilnim odpovedo­

loško z inzulinom.

vanjem. Prvi ukrepi pri zdravljenju bolnika so usmerjeni v

Zaradi hipertoničnosti NaHCO3 lahko povzročimo hiperna­

ustrezno oksigenacijo (tudi mehanično predihava­nje, če je

triemijo in hiperosmolalnost. Pri bolnikih s srčnim popu­

treba) in vzdrževanje cirkulacije. Cilj zdravljenja je zveča­

ščanjem ali ledvičnim odpovedovanjem lahko nastaneta

nje arterijskega pH do 7,20 oz. vzdrževanje serumske kon­

kongestivno srčno popuščanje in pljučni edem. Zaplet pre­

centracije HCO3– med 8 in 10 mmol/l. Primanj­kljaj HCO3– iz­

prečimo, če sočasno z NaHCO3 apliciramo diuretik zanke.

računamo s pomočjo enačbe:

Če diuretik ni učinkovit, bolnika dializiramo.

– 3

– 3

+

– 3

Pri korekciji acidoze lahko zaradi alkaloze in posledične­ Telesna teža x % porazdelitve HCO x (želena[HCO ] –

ga nastanka hipokalciemije nastane tetanija. Pri zdravlje­

dejanska [HCO3–])

nju z NaHCO3 se moramo izogniti nastanku hipokalie­mije

– 3

– 3

zaradi premika K+ v znotrajcelični prostor. Huda hipo­ Odstotek porazdelitvenega volumna NaHCO3 je odvisen

kaliemija je nevarna zaradi motenj srčnega ritma in mišič­

od stopnje presnovne acidoze. Pri blagi presnovni acidozi

ne oslabelosti s posledično dihalno stisko. Pri bolniku, ki

je približno enak volumnu telesne vode: 50 odstotkov te­

se mu izboljšuje presnovna acidoza, začnemo K+ nadome­

lesne teže. Pri koncentraciji HCO3– manj kot 10 mmol/l se

ščati že, ko je serumska koncentracija 5 mmol/l ali manj.

porab­ljajo pufri iz zunajceličnega, znotrajceličnega pro­

Nadomeščanje K+ mora biti pri bolniku s hudo hipokalie­

stora in kosti, zato je porazdelitveni volumen večji – 70

mijo in motnjami ritma hitro, potekati mora na oddelku in­

odstot­kov telesne teže. Pri izjemno hudi presnovni acido­

tenzivne terapije.

zi s koncentracijo HCO3 pod 5 mmol/l je lahko porazde­

Zdravljenje hiperkloremične presnovne acidoze pri kro-

litveni volu­men celo 100 odstotkov. Izračun je približen

nični ledvični bolezni. Pri kronični ledvični bolezni posto­

in velja, če ni dodatne izgube baz ali nastanka novih H .

poma nastane hiperkloremična presnovna acidoza, zara­

NaHCO3 infundiramo počasi 4–6 ur i.v. prek centralnega

di počasnega nastanka so bolniki asimptomatični. S slab­

venskega katetra. Praviloma v prvih 24 urah nadomesti­

šanjem ledvičnega delovanja se blago poveča tudi anion­

mo le 50 odstotkov izračunanega primanjkljaja HCO3–. Hi­

ska vrzel. Presnovno acidozo zdravimo peroralno s table­

trost infuzije je treba prilagoditi tudi srčni funkciji bolni­

tami ali praški sode bikarbone oziroma natrijevega hidro­

ka in serumski koncentraciji K+. Vedno je treba preveri­

genkarbonata; serumsko koncentracijo HCO3– vzdržujemo

ti stop­njo poprave s ponovno določitvijo plinske anali­

med 22 in 24 mmol/l in s tem preprečimo nastanek in slab­

–

+

112

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

šanje ledvične kostne bolezni. Pri končni ledvični odpove­ di je za popravo acidoze potrebno nadomestno zdravljenje z dializo.

Vzroki presnovne alkaloze

Eksogena obremenitev s HCO3–

• Akuten vnos HCO3– ali njegovih  predstopenj (citrat,

acetat, laktat)

LITERATURA Thomas CP. Metabolic acidosis. Dostopno na: http://emedicine. medscape.com/article/242975-overview

Tabela 1.72

https://www.ncbi.nlm.

nih.gov/pmc/articles/PMC4239778/ (dostop 26. Julij 2017)

PRESNOVNA ALKALOZA Opredelitev. Presnovna alkaloza je acidobazična motnja, za katero je značilno primarno zvečanje serumske koncen­ tracije ionov bikarbonata (HCO3–) nad 28 mmol/l in zviša­ nje arterijskega pH nad 7,45. Epidemiologija. Presnovna alkaloza je pogosta motnja acidobazičnega ravnovesja. Pojavlja se pri polovici prime­ rov acidobazičnih motenj, večinoma kot posledica bruha­ nja ali uporabe diuretikov. Smrtnost zaradi presnovne al­ kaloze je velika; pri pH arterijske krvi 7,55 znaša 45 od­stot­ kov, pri vrednosti pH nad 7,65 pa kar 80 odstotkov. Veli­ ka smrt­nost je nedvomno tudi posledica spremljajočih mo­ tenj, kot so hipovolemija, hipokaliemija ali hipokalcie­mi­ ja. Presnovna alkaloza lahko pri bolnikih z boleznimi pljuč in srca zaradi kompenzatorne hipoventilacije poslabša ­izid osnovne bolezni. Etiopatogeneza. Patofiziologijo presnovne alkaloze naj­la­ že razumemo, če si odgovorimo na dve vprašanji: • kako je bolnik postal alkalotičen (vzrok za presežek bi­

kar­­bonatnega iona oz. vzrok za izgubo kislin) in • zakaj se alkaloza vzdržuje, saj naj bi zdrave ledvice od­

ve­č­ni bikarbonat hitro izločile in vzpostavile normalno aci­dobazično stanje. Vzroki za presežek bikarbonatnega iona. Primarno pove­ čanje koncentracije HCO3– je običajno posledica izgube H+ ionov skozi prebavila (npr. z bruhanjem ali redkeje med izvajanjem nazogastrične sukcije) ali s sečem (npr. med zdrav­ljenjem z diuretiki).

• Mlečno-alkalijski sindrom

Zmanjšana prostornina zunajcelične tekočine, normotenzija, pomanjkanje K+, sekundarni hiperreninemični hiperaldosteronizem

Prebavila • Bruhanje, gastrična sukcija • Driska (vilozni adenom, kongenitalna kloridoreja) • Med sočasno uporabo aluminijevega hidroksida (redko) in polistiren sulfonata Ledvice • Diuretiki (tiazidi, diuretiki zanke) • Edematozna stanja (po zdravljenju) • Posthiperkapnično stanje • Hiperkalciemija • Stanje po zdravljenju keto- ali laktacidoze s HCO3– • Nereabsorbabilni anioni (zdravljenje z velikimi odmerki penicilina, karbenicilina) • Pomanjkanje Mg2+, K+ • Bartterjev sindrom • Gitelmanov sindrom

Zvečana prostornina zunajcelične tekočine, arterijska hipertenzija, pomanjkanje K+, presežek mineralokortikoidov

Zvišan renin • Stenoza ledvične arterije • Maligna arterijska hipertenzija • Tumorji, ki izločajo renin • Zdravljenje z estrogeni Znižan renin • Primarni aldosteronizem (adenom, hiperplazija, karcinom) • Okvare encimov nadledvičnice (pomanjkanje ­11‑beta- in 17-alfa-hidroksilaze) • Cushingov sindrom ali bolezen • Drugo: uživanje karbenoksolona­, sladke koreninice­

Zvečana prostornina zunajcelične tekočine, arterijska hipertenzija­, pomanjkanje K+, hiporeninemični hipoaldosteronizem • Liddlov sindrom

Drugo • • • •

Kontrakcijska alkaloza Transcelularni premik K+/H+ Hipoalbuminemija Cistična fibroza (potenje)

Vzroki za nastanek so lahko tudi: • vnos eksogenega HCO3– z infuzijo ali tvorba HCO3– iz

Klinična stanja, pri katerih pride do teh sprememb, so pri­

predstopenj (npr. citrata – v krvnih pripravkih (npr. med

kazana v tabeli 1.72. Vzroki za nastanek presnovne alkalo­

masivno transfuzijo) ali med citratno dializo/plazmafe­

ze so razdeljeni v dve skupini tudi glede na stanje volemi­

rezo, laktata – npr. pri infuziji Ringerjevega laktata, ali

je. Takšna razvrstitev nam olajša diagnostiko in tudi zdrav­

acetata – npr. v pripravkih za parenteralno hranjenje),

ljenje te acidobazične motnje. Presnovna alkaloza s pove­

• izguba Cl– (skozi prebavila: bruhanje, kloridoreja, ali

čanim volumnom zunajcelične tekočine je po navadi pove­

skozi ledvice: zdravljenje z diuretiki),

zana s prebitkom mineralokortikoidov in z izgubo K+, med­

• premik H+ v celice pri hipokaliemiji (menjava H+ za K+),

tem ko je presnovna alkaloza z zmanjšanim volumnom zu­

• skrčenje volumna zunajcelične tekočine ob relativno ne­

najcelične tekočine pogosto povezana z izgubo Cl–. Pri pr­

spremenjeni vsebnosti HCO3– (kontrakcijska alkaloza).

vi ni odziva na zdravljenje z NaCl, dokler ne ­popravimo

INTERNA MEDICINA

113

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

­izgube K+ (na Cl– odporna presnovna alkaloza). Druga pa

zroči alkalozo.

se odziva na zdravljenje z raztopino NaCl (na Cl– odzivna

Izguba enega mola H+ z bruhanjem namreč povzroči zadr­

presnovna alkaloza).

ževanje enega mola HCO3–, pride pa tudi do izgube Cl– in

Vzroki za vzdrževanje presnovne alkaloze. Ker imajo

K+, kar alkalozo vzdržuje. Skrčenje volumna zunajcelične

zdrave ledvice sposobnost izločanja velike količine HCO ,

tekočine povzroči zmanjšanje glomerulne filtracije, zato se

do alkaliziranja krvi ob primarni motnji ne pride oz. se mo­

poveča reabsorpcija HCO3– v proksimalnem tubulu. Ko so

tnja hitro popravi. Do vztrajanja presnovne alkaloze pride

presežene reabsorptivne sposobnosti proksimalega tubula

le, če se v ledvicah HCO3– ne izloča v zadostni meri, kar na­

za HCO3–, pride presežek HCO3– v distalne tubule kar pov­

stane pri:

zroči nastanek alkalnega seča. Presnovna alkaloza v zače­

• zmanjšanju prostornine zunajcelične tekočine, ki pov­zro­

tnem obdobju povzroči večjo natriurezo, kot bi jo pričako­

či zmanjšano glomerulno filtracijo in povečano tubul­no

vali glede na stopnjo hipovolemije, saj ledvice izločajo pre­

reabsorpcijo HCO3–,

komerno količino HCO3– in zaradi električne nevtralnosti z

– 3

• zmanjšani glomerulni filtraciji pri kronični ledvični

bolezni,

njim tudi Na+. Ta proces se v primeru ponavljajočega bru­ hanja ali daljše gastrične sukcije zaradi razvoja sekundar­

• pomanjkanju K : hipokaliemija povzroči povečano se­

nega hiperaldosteronizma po nekaj dneh zaustavi, s ključ­

kre­cijo H+ ionov v obliki NH4+ v kortikalnih zbiralcih in

nim ciljem popraviti hipovo­lemijo. Na opisan način hipo­

povečano tubulno reabsorpcijo HCO ,

volemija vzdržuje alkalozo. V času povečane bikarbona­

+

– 3

• pomanjkanju Cl–: izgubljanje HCl pri bruhanju, pri delu

turije se nekaj Na+ v zbiralcih zamenja za K+ (Na+/K+ kon­

bolnikov z viloznim adeneomom ali kloridorejo, z zno­

tratransport), kar je glavni vzrok za nastanek hipokaliemi­

jenjem pri cistični fibrozi, zdravljenjem z diuretiki ali

je pri bruhanju. V obdobju bikarbonaturije je pH seča nad

izgubo Cl pri kronični respiracijski acidozi.

7,0, koncentracija Na+ in K+ v seču je velika. Po povečanju

–

Kompenzatorni mehanizmi. Presnovna alkaloza povzro­

reabsorptivnih sposobnosti za HCO3– pa je pH urina < 5,5

či kompenzatorno alveolno hipoventilacijo, ki povzroči re­

(paradoksna acidurija), koncentracija Na+ in K+ v seču pa

tenco CO2, zato se pH večinoma ne zviša nad 7,60. Vsak po­

je majhna.

rast serumske koncentracije HCO za 1 mmol/l zveča ­PaCO2

Diuretiki zanke in tiazidi povzročajo povečano izločanje

arterijske krvi za 0,1 kPa. Pri sočasni hipoksemiji PaCO2 le

Cl– v ledvičnih tubulih in zmanjšanje volumna zunajcelič­

redko poraste nad 7,3 kPa, ker je kompenzacijski odgovor

ne tekočine. Koncentracija HCO3– v krvi se posledično zve­

omejen.

ča. Kronična uporaba diuretikov stimulira izločanje K+ in H+

Če dihalni odgovor ni enak pričakovanemu in PaCO2 ni

v zbiralcih. Alkalozo vzdržuje sekundarni hiperaldostero­

ustrezno povečan, gre vzporedno za dodatno, pridruženo

nizem (do katerega pride zaradi zmanjšanega volumna zu­

motnjo acidobazičnega ravnovesja. Pri srčnem popuščanju

najcelične tekočine) in pomanjkanje kalija. Do alkaloze, ki

ali jetrni cirozi pride do presnovne alkaloze zaradi diuretič­

je običajno blaga, pride pri bolnikih pri katerih z diuretiki

nega zdravljenja. Ker pa je pri teh bolnikih pogosto navzo­

dosežemo zmanjšanje zunajceličnega volumna in ki se dr­

ča tudi primarna respiratorna alkaloza, kompenzatorni di­

žijo omejitve soli v prehrani.

halni odgovor ni ustrezen. Nezadostno zvišan PaCO­2 zasle­

Kronična hiperkapnija povzroči zadrževanje HCO3– in

dimo tudi pri hkratni presnovni acidozi, pri kateri je PaCO2

zmanjšano reabsorpcijo Cl– v ledvicah. V telesu bolnika s

znižan zaradi hiperventilacije. V primeru sočasne kronič­

kronično hiperkapnijo se torej nahaja presežek HCO3– in

ne respiratorne acidoze (pri kronični obstruktivni pljučni

pomanjkanje Cl–. Če z mehansko ventilacijo hitro znižamo

bolezni) pa je le zaradi kompenzacije presnovne alkaloze

PaCO2, presežek HCO3– povzroči alkalozo, ki se vzdržuje, če

­PaCO2 zvečan bolj, kot bi pričakovali.

ne nadomestimo primankljaja kloridnega iona.

– 3

Vilozni adenom pri 20 odstotkih bolnikov izloča večje ko­ Patofiziologija najpogostejših stanj povezanih z nastan-

ličine Cl–, kar je posledica okvare membranskega prenašal­

kom presnovne alkaloze

ca za Cl–/ HCO3–. V telesu se zadržuje HCO3– in povzroča al­

Presnovna alkaloza s pomanjkanjem Cl in hipovolemijo

kalozo.

(na Cl odzivna alkaloza)

Kongenitalna kloridoreja je redka avtosomno recesivna

Izguba želodčnega soka (bruhanje, gastrična sukcija): že­

genetska motnja v genu, ki kodira membranski prenašalec

lodčni sok vsebuje velike koncentracije HCl in majhne kon­

v črevesnem epitelu. Posledica je sekretorna diareja. Mot­

centracije KCl. Ko pride kisli želodčni sok v dvanaj­stnik,

njo je mogoče ugotoviti že prenatalno.

spodbudi izločanje HCO iz trebušne slinavke. Če zaradi

Presnovna alkaloza s pomanjkanjem K+ in hipervolemijo

bruhanja in posledične izgube H v dvanajstniku ni dovolj

(na Cl– neodzivna alkaloza)

kisline, trebušna slinavka ne izloča dovolj HCO3–, kar pov­

Prebitek mineralokortikoidov povzroči presnovno alkalo­

–

–

– 3

+

114

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

zo­s stimulacijo H+ATPaze (sekrecija H+) in Na+ kanalčkov

absorpcije HCO3– v proksimalnem tubulu zaradi zmanjša­

(ENaC) v ledvičnih zbiralcih (reabsorpcija Na+). Zadrževa­

nega volumna zunajcelične tekočine, ki je posledica bruha­

nje Na povzroči arterijsko hipertenzijo. Povečana količina

nja in poliurije zaradi hiperkalciemije. Razvije se lahko led­

reabsorbiranega Na+ zagotavlja natriurezo v distalnem ne­

vična okvara in nefrokalcinoza.

fronu, kar spodbuja izločanje H in K . Presnovna alkalo­

Zunanji izvor HCO3– so lahko predstopnje HCO3–, kot npr.

za je blaga (HCO3– 30–35 mmol/l), hipokaliemija (serumska

citrat (citratna hemodializa ali plazmafereza; citrat v sveže

koncentracija K < 3 mmol/l) pa je hujša kot pri presnovni

zmrznjeni plazmi, koncentriranih eritrocitih; kalijev citrat

alkalozi, odzivni na Cl–. Najpogostejši vzrok je primarni hi­

v tabletah za nadomeščanje kalija), laktat (Ringerjeva infu­

peraldostreronizem (tabela 1.72).

zijska raztopina) ali acetat (v parenteralni prehrani).

+

+

+

+

Navidezen prebitek mineralokortikoidov je klinično nelo­ č­ljiv od primarnega hiperaldosteronizma, vendar je serum­

Klinična slika. Simptomi, ki jih navajajo bolniki s presnov­

ska koncentracija aldosterona znižana. V to skupino so­

no alkalozo, so praviloma odraz hipovolemije (telesna ne­

di Liddlov sindrom, pri katerem je aktivost Na kanalčka

moč, ortostatska hipotenzija, mišični krči) ali hipokalie­mi­

(ENaC) v epitelnih celicah zbiralc povečana. Zaradi tega je

je (mišična slabost, poliurija, polidipsija, motnje srčne­ga

povečana reabsorpcija Na , kar vodi do enakih dogodkov

ritma). Simptomi, ki so neposredno povezani z alkalozo in

kot pri primarnem hiperaldosteronizmu.

njenimi posledicami, so pri presnovni alkalozi redkejši kot

Dedno motnjo ionskega transporta srečamo pri Bartter­

pri respiratorni alkalozi in se običajno pojavijo šele, ko je

jevem sindromu, pri katerem gre lahko za motnjo več vrst

serumska koncentracija HCO3– nad 40 mmol/l (npr. hipok­

ionskih prenašalcev v ledvičnih tubulih. Pri Bartterjevem

semija). Pri hudi presnovni alkalozi s serumsko koncentra­

sindromu tipa 1 je okvarjen prenašalec Na+/K+/2Cl–, ki je

cijo HCO3– nad 50 mmol/l, lahko nastanejo zaradi nastan­

tudi mesto prijemališča diuretikov zanke v ascendentnem

ka hipokalciemije (zaradi alkaloze) in drugih elektrolitnih

kraku Henleyjeve pentlje. Alkaloza se razvije zaradi hipo­

motenj krči, konvulzije, stupor in koma. Pri bolnikih s kro­

volemije (posledica izgube Na ) in hipokaliemije (izguba

nično obstruktivno pljučno boleznijo lahko sočasen nasta­

K+). Hipokaliemijo in presnovno alkalozo, ob tem pa tu­

nek presnovne alkaloze sproži nastanek motenj srčnega rit­

di hipomagnezemijo in hipokalciurijo, najdemo pri Gitel­

ma (supraventrikularnih in ventrikularnih) in poveča hipo­

manovem sindromu, pri katerem gre za okvaro na tiazide

ksemijo zaradi kompenzatorne retence CO2; nastane lahko

občutljivega ionskega prenašalca Cl /Na v začetnem delu

tudi CO2 narkoza.

+

+

+

–

+

dis­talnega tubula. Hudo pomanjkanje kalija (serumska koncentracija K+ < 2

Diagnoza. Anamneza pogosto razkrije vzrok motnje. Pri

mmol/l). Pri alkalozi, ki je odzivna na Cl–, zdravljenje z in­

tele­snem pregledu smo pozorni predvsem na stanje vole­mi­

fuzijo Cl ni uspešno, dokler se delno ne popravi hipokalie­

je (edemi, zvišan krvni tlak, ortostatska hipotenzija, turgor

mija z dodatkom K+.

kože, suhe pazduhe). S plinsko analizo arterijske krvi in oce­

Drugi vzroki za presnovno alkalozo

no dihalnega odgovora ugotovimo, ali je morda pridružena

Kombinacija kationske izmenjevalne smole in antacidov

še druga motnja acidobazičnega ravnovesja oz. ali je dihal­

pri bolniku z ledvično okvaro: hidroksid ali karbonat iz an­

ni odgovor primeren. S preiskavami ocenimo ledvično delo­

tacida veže H+ iz želodčnega soka, medtem ko se kation iz

vanje (serumska koncentracija kreatinina in sečnine), dolo­

antacida (Al , Ca , Mg ) veže s HCO iz pankreatičnega

čimo serumsko koncentracijo K+, Na+ in Ca2+. Pomemben del

soka. V primeru dodatka smole (polistiren sulfonat) zara­

diagnostičnegaGi postopka je določanje elektrolitov v seču

di hiperkaliemije se del kationov iz antacida veže na smo­

(K+, Na+, Cl–), pri čemer je zelo pomembno določanje Cl–. Iz

lo, v lumnu črevesa pa ostane pribitek HCO , ki se resorbi­

koncentracije klora v seču lahko sklepamo, ali je alkaloza

ra. V primeru zmanjšane glomerulne filtracije ga ledvice ne

odporna na Cl– (Cl– > 30 mmol/l) ali na Cl– odzivna (Cl–  10 mmol/l

Nato odstranimo vzrok, ki vzdržuje alkalozo:

Bruhanje (­nedavno ali kronično)

Hipermineralokorticizem

Nazogastrična sukcija Diuretiki (pozno po

Diuretiki (začetno zdravljenje)

zdravljenju)

Bartterjev sindrom

Prirojena kloridoreja

Liddlov sindrom

• popravimo hipovolemijo, • nadomestimo pomanjkanje Cl–, • nadomestimo pomanjkanje K+.

Na Cl– odzivna alkaloza (Cl– v urinu < 10 mmol/l). Bistve­ no je nadomeščanje Cl–. Izbira raztopine (NaCl, KCl ali HCl)

Hudo pomanjkanje K+

Vilozni adenom

je odvisna od volumna zunajcelične tekočine, pomanjka­

Posthiperkapnična alkaloza

nja K+ in ledvičnega delovanja. V primeru hkratne izgube Cl– in zmanjšanja volumna­ zunajcelične tekočine (npr. zaradi bruhanja in preko­

predvsem v obliki NaHCO3, ker se poveča sekrecija NaH­

mernega jemanja diuretikov) alkalozo popravimo z infuzi­

CO3 v zbiralcih. Popravljeni volumen zunajcelične tekočine

jo 0,9-odstotne raztopine NaCl. Če je razlog za nastalo al­

povzroči zmanjšanje reabsorpcije HCO3– v zbiralcih. Bikar­

kalozo dolgotrajno bruhanje ali nazogastrična sukcija, do­

bonaturija se odraža s porastom pH seča nad 7,0.

damo še zaviralec protonske črpalke, da preprečimo do­

Kadar je vzrok presnovne alkaloze jemanje diuretikov

datno izgubljanje H . Če je delovanje ledvic normalno, se

(npr. pri srčnem popuščanju), je izrazita hipovolemija red­

po dodatku volumna in Cl– odvečni HCO3– izloči s sečem

ka. Če bolnik klinično ni hipovolemičen, najprej nadome­

+

Zvišan HCO3ˉ Znižan pH krvi

Zvišan pH krvi

Respiratorna acidoza

Hipertenzija

Cl v seču < 10 mmol/l -

pH urina > 7,0

pH urina < 7,0

- Nedavno bruhanje - Povečan vnos HCO3ˉ

- Kronično bruhanje - Po diuretičnem zdravljenju

Clˉ v seču < 30 mmol/l NE

DA

- Aktivno diuretično zdravljenje - Barrterjev sindrom - Gitelmanov sindrom - Pomanjkanje K2+ in Mg2+

Plazemska reninska aktivnost

Visoka

Nizka

- Diuretiki (trenutna uporaba) - Stenoza renalne arterije - Tumorji z izločanjem renina - Maligna hipertenzija

Plazemski aldosteron

Nizek

Visok Primarni hiperaldosteronizem

- Cushingov sindrom - Zunanji steroidi - Pomanjkanje 11- ali 17hidroksilaze - Liddlov sindrom

116

- Adrenalni adenom - Adrenalna hiperplazija - Adrenalni karcinom - Hipertenzija ozdravljiva z glukokortikoidi

Slika 1.28 Diagnostični pristop k bolniku s presnovno alkalozo

INTERNA MEDICINA

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

stimo pomanjkanje K+ peroralno s tabletami kalijevega klo­

vred­­nosti sistemskega pH zaradi porasta količine ogljikove­

rida. Dodamo lahko tudi diuretik, ki zadržuje kalij (amilo­

ga dioksida (CO2) v krvi.

rid, spironolakton, triamteren, eplerenon), vendar ne pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo stopnje 3 ali več (ne­

Patogeneza. Dva pomembna mehanizma spreminjata pCO2

varnost hiperkaliemije).

v arterijski krvi, in sicer metabolizem (nastajanje CO2) ter

Hudo kongestivno srčno popuščanje ali končna odpoved

al­veolna ventilacija (odstranjevanje CO2). Odstranjevanje­

ledvic. Odvečni HCO ne glede na vzrok praviloma odstra­

CO2 iz krvi je odvisno od alveo­lar­ne­ventilacije (Va). Delni

njujemo s hemodializo (z manjšo koncentracijo HCO3– v dia­

tlak CO2 v krvi (pCO2) je obratno­sora­zmeren velikosti alve­

lizni raztopini od običajne), ker lahko s prekomernim vno­

olne ventilacije, kar prikazuje enačba:

– 3

som tekočine povzročimo ali še poslabšamo hipervolemijo. Če ima bolnik hudo presnovno alkalozo in takojšnja hemodializa ni mogoča, korekcija alkaloze pa je nujna (HCO3–

1 pCO2 ∞ ____ Va

> 45 mmol/l ali pH > 7,55), lahko uporabimo HCl. Kislino lah­

Respiracijska acidoza nastopi, kadar dihalni aparat ni spo­

ko infundiramo samo prek centralnega venskega katetra.

soben izločiti zadostne količine CO2 iz krvi, ki teče skozi

Pred uporabo HCl je nujna rentgenska kontrola lege central­

pljuča. Zaradi povečanja pCO2 v krvi se v skladu z enačbo:

nega katetra, saj ob napačni legi katetra HCl lahko povzroči mediastinitis. Raztopino HCl moramo močno razredčiti, ker

H+ + HCO3– = H2O + CO2

lahko povzroči hemolizo ali trombozo. Pripraviti je potrebno raztopino 0,1 N HCl. V praksi to pomeni, da s 1000 ml infuzij­

poveča nastajanje vodikovih protonov. Kompenzatorni me­

ske raztopine 0,1 N HCl bolniku infundiramo 100 mmol H+.

hanizmi respiratorne acidoze skušajo pH, ki je znižan zara­

Če bi hoteli pri 70 kg težkem bolniku znižati serumsko kon­

di porasta pCO2, normalizirati s povečanim izločanjem ki­

centracijo HCO3– s 50 mmol/l na 40 mmol/l, bi potrebova­

slin in amonijevega iona skozi ledvice ter povečano resorb­

li 350 mmol H (porazdelitveni volumen je 50 odstotkov; 35

cijo bikarbonata. Štiri do pet dni je potrebno, da se vzpo­

kg x 10 mmol/l), oziroma 3,5 litre raztopine. S tem bi lahko

stavi kompenzacija retence bikarbonata in normalizira pH,

povzročili hudo hipervolemijo, zato je potrebno pri bolniku

seveda le, če so ledvice zdrave. Kompenzatorna sposobnost

s hudo presnovno alkalozo, ki je hipervolemičen ali oliguri­

ledvic pri zadrževanju bikarbonata je 1 mmol porasta bikar­

čen, čim prej začeti s hemodializnim zdravljenjem.

bonata za vsake 1,3 kPa porasta pCO2. Kompenzacija dose­

Na klorid neodzivna alkaloza (U-Cl– > 30 mmol/l, volumen

že omejitev pri pCO2 med 15 in 18 kPa, ko je vrednost bikar­

zunajcelične tekočine povečan). Zdravimo jo odvisno od

bonata približno 50 mmol/l.

+

vzroka. Presežek mineralokortikoidov. Potrebno je operativno­

Etiologija. Respiracijska acidoza lahko nastane pri bolniku

odstraniti vzrok njihovega nastanka (pituitarni adenom­,

z zdravimi pljuči. Ventilacija se zmanjša zaradi popuščanja

tumor nadledvičnih žlez, ektopično nastanjanje ACTH).

dihalnih mišic v sklopu živčno-mišičnih bolezni, zaradi hi­

Učinek mineralokortikoidnega delovanja zavremo s kom­

poventilacije pri debelosti, pri okvari živčevja ali dihalnih

pe­titivnimi zaviralci aldosterona (spironolakton ali eple­

centrov (npr. možganska kap). V tem primeru je alveolo­

renon). Presnovno alkalozo zmanjšamo z omejitvijo NaCl

arterijski gradient za kisik normalen (glej poglavje Plin­

v dieti in zadostnim nadomeščanjem KCl peroralno.

ska analiza arterijske krvi, Bolezni dihal). Proporcionalno

Hiperaldosteronizem, ki je občutljiv na glukokortikoide,

z zvišanjem pCO2 v krvi pa se znižuje pO2.

zdravimo z deksametazonom, ki zavre sekrecijo ACTH in s

Pogosteje respiracijska acidoza nastane zaradi bolezni

tem sekrecijo aldosterona.

pljuč, ko se alveolna ventilacija zmanjša zaradi povečanja

Navidezen presežek mineralokoritkoidov (Liddlov sin­

ven­tilacije mrtvega prostora. V tem primeru ventilacija, ki

drom in pomanjkanje 11-beta hidroksisteroid dehidrogena­

jo izmerimo pri ustih, ni enaka alveolni ventilaciji. Zaradi

ze). Prva izbira je amilorid.

zastajanja zraka v bolnih pljučih poraste alveolni pCO2, kar

Bartterjev in Gitelmanov sindrom. Cilj zdravljenja je zmanj­

se odraža tudi v višji vrednosti arterijskega pCO2. Alveolo­

šati izgubo kalija s sečem, kar bolj ali manj uspešno pos­ku­

arterijski gradient za kisik se poveča. Pri okvarjenih plju­

šamo s peroralnimi pripravki KCl; pri neuspešnem zdrav­lje­

čih moramo predvsem pomisliti na obstruktivne bolezni

nju lahko predpišemo nesteroidne antirevmatike. Pri Gitel­

pljuč, okvare v parenhimu (npr. pljučnica, pljučni edem)

manovem sindromu predpišemo tudi pripravke ma­gnezija.

ali spremenjeno anatomijo (pnevmotoraks, zlom reber, ­kifoskolioza, pareza diafragme, plevralni izliv ipd.).

RESPIRACIJSKA ACIDOZA Opredelitev. Respiracijska acidoza pomeni zmanjšanje

INTERNA MEDICINA

Simptomi in znaki. Če bolnik ne more izdihati CO2 in so

117

SIMPTOMI, ZNAKI BOLEZNI IN NEKATERE

1 LABORATORIJSKE NENORMALNOSTI

­dihalni centri močno aktivni, to povzroča močan občutek

v krvi zmanjšata za 2 kPa.

težke sape, hlastanje za zrakom, dihalno stisko ipd. To se

Ta motnja je veliko pogosteje prisotna v akutni kakor v kroni­

dogaja pri bolnikih v poslabšanju kronične obstruktivne

čni obliki. Ker se kompenzacija ledvic z večjim izlo­čanjem bi­

pljučne bolezni. Druga skrajnost pa je povečan pCO2, ki jo

karbonata zgodi šele po treh do petih dneh, respiracijska al­

človek ne zazna kot dispnejo – primer za to je hipoventilaci­

kaloza po navadi ni kompenzirana. Akutna respiracijska al­

ja debeluha, pri katerem dihalni center ne zahteva poveča­

kaloza povzroči tudi padec koncentracije ioniziranega kalci­

nega dihanja (dovoljuje t.i. permisivno hiperkapnijo).

ja v krvi, kar lahko sproži krče, karpopedalni spazem in dru­ ge motnje delovanja organov, pove­zanih s hipokalcemijo.

Diagnoza. Diagnozo postavimo enako, kot je opisano pri presnovnih motnjah. Osnova je plinska analiza arterijske

Etiologija. Respiracijska alkaloza je največkrat posledi­

krvi za oceno acidobaznega statusa, kompenziranosti mot­

ca akutne hipoksemije oziroma hipoksije (pljučna emboli­

nje in s tem kroničnosti motnje. Pomagajo pa nam slikovne

ja, sepsa, pnevmotoraks, astma, anemija, odpovedovanje

preiskave pljuč in prsnega koša, funkcijske preiskave pljuč,

leve­ga prekata) ali hiperventilacijskega sindroma. Pogo­

ki lahko odkrijejo obstruktivno ali restriktivno pljučno bo­

sto jo srečamo v sklopu akutne panične reakcije. Lahko na­

lezen, in preiskave mišičja oz. dihalnega meha.

stane zaradi zvišane telesne temperature. Med redkejšimi vzroki so razna nevrološka obolenja, zastrupitve s salicila­

Zdravljenje. Zdravljenje respiracijske acidoze je odstrani­

ti, ogljikovim monoksidom, nitroglicerinom, jetrna koma.

tev primarne motnje, ki je povzročila zadrževanje CO2. Tako pri centralnih razlogih kot pri akutnih pljučnih motnjah je

Simptomi in znaki. Pri blažji respiracijski alkalozi v sklo­

v sklopu urgentnih stanj, ko je pH nižji od 7,2, treba misliti

pu hipoksemičnih stanj po navadi prevladujejo simptomi

na uvedbo neinvazivnega ali invazivnega umetnega predi­

in znaki osnovne bolezni. Pri hiperventilacijskem sindro­

havanja za pomoč pri izplavljanju CO2 iz krvi.

mu bolniki tožijo zaradi pomanjkanja zraka, mravljinčenja okrog ust in v prstih, lahko se pojavijo tetanični krči. Klinič­

RESPIRACIJSKA ALKALOZA

na slika zna biti dramatična.

Opredelitev. Respiracijska alkaloza pomeni povečanje vred­ nosti sistemskega pH zaradi zmanjšanja količine CO2 v krvi.

Diagnozo postavimo s plinsko analizo arterijske krvi, v ka­ teri poleg alkaloze ugotovimo hipokapnijo in normalen ali

Patogeneza. Respiracijska alkaloza je posledica hiperven­

rahlo znižan bikarbonat.

tilacije oz. izločanja prevelikih količin CO2 s povečano ven­ tilacijo pljuč oz. alveolov. Kaže se z zmanjševanjem serum­

Zdravljenje respiracijske alkaloze v sklopu drugih bolezni

ske koncentracije CO2 in kompenzatorno nižjimi vredno­

ni potrebno oziroma zdravimo osnovno bolezen. Med epi­

stim bikarbonata. Pri zdravih pljučih je vrednost pCO2 v kr­

zodo hiperventilacijskega sindroma pa bolnik izdihuje in

vi zelo spremenljiva, saj že dva globoka vdiha lahko pCO2

vdihuje v (dvolitrsko) papirnato vrečko.

118

INTERNA MEDICINA

Mirta Koželj

2

BOLEZNI OBTOČIL se le da številčna, npr.: »Bolnik se je moral zaradi težke sa­

ANAMNEZA IN TELESNI PREGLED

pe ustaviti med hojo v 1. nadstropje in je lahko nadaljeval po 3 minutah počitka.« Samo podatek o težki sapi med na­ porom je brez pomena, saj se občutek težkega dihanja poja­

Anamneza in pregled srca in žilja sta pri telesnem pregledu

vi ob določenem naporu pri vsakem človeku. Simptom naj

pomešana z obravnavo drugih organskih sistemov. Najdbe

bolnik opredeli kvantitativno, in sicer tako da pove, kako in

moramo sproti povezovati z mehanizmi, ki bi jih lahko pov­

koliko je motil njegove dejavnosti.

zročili. Le tako razmišljanje bo omogočilo postavitev delov­

Zelo pomembna sta opisa okoliščin in hitrosti nastanka

ne diagnoze. Šele na tej podlagi se odločimo za morebitne

simptoma. Npr.: »Po eni uri dela s krožno žago ga je ob

dodatne preiskovalne metode.

tem, ko je dvignil hlod, nenadoma ostro zabolelo za prsni­

Kljub hitremu tehnološkemu napredku v medicini bo osta­

co.« Ali pa: »Po eni uri dela z verižno žago se je nenado­

la klinična preiskava nenadomestljiva: je poceni, dostop­

ma zavedel nelagodja za prsnico, ki se je v naslednjih 30

na, hitra, omogoča pogoste zaporedne kontrole, usmerje­

minutah počasi stopnjevalo do hude bolečine, zaradi kate­

no izvajanje dodatnih preiskav in s tem povečuje njihovo

re je moral prekiniti delo.« Pri izgubi zavesti lahko natan­

napovedno vrednost. Najdbe klinične preiskave so nuj­no

čen opis okoliščin nadomesti številne preiskave. Ni namreč

potrebne za pravilno razlago rezultatov dodatnih preiskav.

vse­eno, ali je bolnik izgubil zavest med branjem v postelji,

Bis­tvene so tudi za oceno uspešnosti zdravljenja in za na­

med britjem ali pa ko se dvignil po obuvanju. V prvem pri­

poved poteka bolezni.

meru gre lahko za motnjo srčnega ritma, v drugem morda

Končni cilj je opredelitev bolnikovih težav v etiološkem,

za preobčutljivost karotidnega sinusa, v tretjem pa je mo­

morfološkem, patofiziološkem in funkcionalnem smislu.

žen vzrok ortostatska hipotenzija.

Pregled torej končamo z ugotovitvijo, kot je npr.: rev­ma­

Opredelitev spremembe bolnikovega stanja in telesne

tična bolezen srca (etiologija) z mitralno stenozo in hiper­

zmogljivosti. Dva bolnika imata lahko popolnoma enake

trofijo desnega prekata (morfologija), fibrilacijo pred­dvo­

spremembe na koronarnih arterijah, vendar bo tisti, pri ka­

rov (patofiziologija) in v zmogljivostnem razredu NYHA II

terem se težave zadnji teden naglo stopnjujejo, nemudo­

(ocena zmogljivosti).

ma sprejet na intenzivni oddelek. Drugega, ki ima občas­ ne bolečine pri približno enakem naporu že več let, pa bo­ mo brez tveganja odpustili domov. Opredelitev bolnikove­

ANAMNEZA

ga stanja pred boleznijo ali med njenim poslabšanjem je pomembna tudi za oceno uspeha zdravljenja. Poizvedeti

Splošna načela jemanja anamneze naj bralec poišče v

moramo, katere dejavnosti je bolnik brez težav zmogel in

učbe­niku propedevtike. Na tem mestu izpostavljamo nekaj

kakšni simptomi ga sedaj omejujejo. Dobra kvantitativna

napo­tkov, ki so še posebno pomembni pri pregledu srca in

opredelitev je število nadstropij, stopnic ali metrov hoje po

žilja. Specifični simptomi pa so natančneje obravnavani v

ravnem, ki jih zmore bolnik brez simptomov (s polno ko­

prvem poglavju.

šaro živil ali brez nje). Ker srčnega bolnika med naporom

Z anamnezo moramo simptom opredeliti po kriterijih, na­

najbolj omejujeta občutek težkega dihanja in prsna bole­

štetih v tabeli 1.1. Opredelitev naj bo čim bolj natančna, če

čina, ju uporabljamo za oceno telesne zmogljivosti. Zaradi

INTERNA MEDICINA

119

2 BOLEZNI OBTOČIL primerljivosti je splošno sprejeta klasifikacija NYHA (New

rola v krvi (hiperlipidemije). Pomembni so podatki, kdaj je

York Heart Association).

bila prvič ugotovljena kronična bolezen, kako je bila zdrav­

Glede na pojav prsne bolečine ali občutka težkega diha-

ljena in kakšne so bile običajne vrednosti izvidov oz. meri­

nja razdelimo bolnike v štiri funkcijske razrede:

tev ob kontrolah.

• NYHA I. razred – ni omejitve aktivnosti. V to skupino

Ugotavljanje prebolelih bolezni. Poleg prebolelih bole­

spa-dajo bolniki z objektivno ugotovljeno srčno bolezni­

zni srčno-žilnega sistema moramo bolnika vprašati o rev­

jo, ki so brez simptomov (ali pa jih imajo le ob hudih na­

matični vročini v otroštvu, o spolnih boleznih (sifilis), o

porih).

more­bitnih bolnišničnih zdravljenjih. Poskušajmo dobiti

• NYHA II. razred – simptomi ne omejujejo vsakodnevnih

staro zdravstveno dokumentacijo.

opravil (umivanje, kuhanje, zmerna hoja po ravnem). Te­

V družinski anamnezi je pomemben dejavnik tveganja za

žave se pojavijo pri srednjih naporih (npr. hoja po stopni­

srčno-žilne bolezni srčni infarkt, ki so ga starši ali bratje

cah – več kot eno nadstropje). Med mirovanjem poneha­

oz. sestre preboleli pred starostjo 50 let. Za pokojne ožje so­

jo v nekaj minutah tudi brez zdravil.

rodnike vprašamo, zakaj so umrli in v kateri starosti. Ded­

• NYHA III. razred – simptomi omejujejo vsakodnevna

opravila. Počitek jih pomiri. • NYHA IV. razred – vsa telesna dejavnost je zelo omejena,

nost je pomembna pri nekaterih boleznih presnove lipidov, sladkorni bolezni, zvišanem krvnem tlaku, prirojenih srč­ nih napakah in prirojenih boleznih veziva ter motnjah str­

bolnik je vezan na stol ali posteljo in ima simptome tudi

jevanja krvi.

med mirovanjem.

Od razvad je pomembno kajenje, ki je eden od najmočnej­

Funkcijskim razredom, ki temeljijo na anamnezi, so doda­

ših dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni. Vprašamo,

li še objektivno oceno zmanjšane srčne rezerve glede na to,

koliko bolnik pokadi, kako dolgo že kadi in kaj (cigarete,

kako huda je srčna bolezen. Težo srčne bolezni ocenjujemo

ciga­re, pipo). Če pove, da je s kajenjem prenehal, vprašaj­

od A do D, pri čemer A ustreza odsotnost srčne bolezni, B

mo, zakaj (morda zaradi zdravstvenih težav). Resnico o ab­

blagi, C srednje hudi in D hudi srčni bolezni.

stinenci bomo pri telesnem pregledu preverili s pregledom

Objektivno oceno telesne srčne bolezni nam omogoča­

rok (značilno je rumeno obarvanje nohtov pri hudih ka­

jo ultrazvočna preiskava srca, obremenitveno testiranje, v

dilcih).

manjši meri pa elektrokardiogram in pregledna rentgenska

Čezmerno pitje alkoholnih pijač dviguje arterijski krvni

slika prsnih organov. Obremenitveno testiranje nam omo­

tlak in ima toksični učinek na srčno mišico (alkoholna kar­

goča tudi objektivno oceno telesne zmogljivosti. (glej po­

diomiopatija). Kokain, amfetamini, ekstazi povečajo krvni

glavje Obremenitveno testiranje)

tlak in srčno frekvenco ter s tem porabo kisika v srčni miši­

Natančnost pri opisovanju zdravil, ki jih jemlje bolnik­.

ci. Povzročijo lahko spazem koronarne arterije in s tem na­

Zapisati je treba imena zdravil, obliko in odmerek, števi­

pad angine pektoris, srčni infarkt ali motnje srčnega ritma.

lo dnevnih odmerkov in od kdaj bolnik jemlje zdravila. Po­

Vensko injiciranje drog je dejavnik tveganja za infekcij­ski

membno je vprašati (in heteroanamnestično preveriti), ko­

endokarditis na zaklopkah desnega srca.

likšen odmerek mu je bil predpisan, kolikšnega jemlje in

Poklici niso značilno povezani z obolenji srca in žilja, ra­

ali ga jemlje redno. Pri zdravilih s kratkim rokom trajanja

zen tistih, za katere je značilnejše kajenje, čezmerno pitje

(npr. gliceril trinitrat) je pomembno preveriti, od kdaj ima

alkohola, stres ali pomanjkanje telesne aktivnosti. Pomem­

bolnik odprto embalažo z zdravili. Pomembno je tudi, kako

ben je tudi podatek, da bolnik opravlja delo, ki zahteva

bolnik opisuje učinek zdravila in morebitne stranske učin­

zdravo srce (npr. pilot, voznik avtobusa, policist). Tak člo­

ke. Pri gliceril trinitratu je pomemben čas do začetka de­

vek ima namreč socialne razloge, da pomanjšuje ali celo

lovanja (simptomi ishemične bolezni srca značilno začne­

za­molči morebitne težave.

jo popuščati po treh minutah; če je čas daljši od 10 minut, sklepamo, da izboljšanje ni povezano z zdravilom). Natan­ čen spisek zdravil in odmerjanje nas lahko opozori na dej­ stva ali bolezni, ki jih je bolnik pozabil opisati (ali pa za­

TELESNI PREGLED

nje sploh ne ve). Po drugi strani so lahko prav zdravila ali

SPLOŠNI PREGLED

pa njihova nepravilna uporaba vzrok težav. Oboje velja tu­

Bolnika pozorno opazujemo že med jemanjem anamne­ze.

di za uporabo t.i. alternativnih metod zdravljenja, po kate­

Ustvarimo si prvi vtis o njegovem zdravstvenem stanju in

rih moramo vprašati.

stopnji prizadetosti. Poskušamo ugotoviti, kateri znaki na­

Kronične bolezni kot dejavnik tveganja za srčno-žilne za-

kazujejo, da ima preiskovanec bolezen srca ali žilja. Pozor­

plete so zvišan krvni tlak (arterijska hipertenzija), sladkor­

ni smo na telesno konstitucijo in držo telesa. Kaheksija, si­

na bolezen in povečana koncentracija maščob ali holeste­

cer zelo nespecifičen znak, je lahko tudi posledica napre­

120

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

dovale kronične srčne bolezni. Trebušna debelost je po­

utripni volumen in majhen žilni upor (npr. pri sepsi). Vred­

gosto povezana s sladkorno boleznijo tipa 2. S splošno in­

nosti arterijskega tlaka moramo nujno ocenjevati v luči

spekcijo pogosto spoznamo nekatere sindrome, ki vpliva­

pregleda kože (barva, temperatura, znojnost). Iz tega skle­

jo tudi na delovanje srca in žilja, npr. Marfanov sindrom,

pamo o stopnji aktivnosti simpatičnega živčevja in o stop­

Cushingov sindrom, miksedem, hipertiroidizem.

nji dilatacije perifernih žil.

Opazujemo barvo kože – hemokromatoza lahko povzroča

O ortostatski hipotenziji govorimo, če je tlak stoje vsaj za

kardiomiopatijo, zlatenica je lahko posledica zastojne jetr­

30/20 mmHg nižji v primerjavi z meritvijo leže. Ugotavlja­

ne okvare ob hudem srčnem popuščanju. Iščemo nav­zoč­

nje takšne razlike tlaka med ležečim in stoječim položajem

nost bledice ali cianoze. Periferna cianoza je vidna le na di­

je posebno pomembno pri bolnikih s sumom na feokromo­

stalnih, slabše prekrvljenih področjih, kot so konice prstov.

citom (ki imajo zmanjšan volumen plazme in oslabljene re­

Nastane zaradi zmanjšanega pretoka krvi, npr. zaradi srč­

flekse simpatičnega živčevja), pri sladkornih bolnikih (pri­

nega popuščanja ali periferne žilne bolezni. Centralna cia­

zadetost žilnih živcev) in vseh, ki jemljejo zdravila za zni­

noza je navzoča tudi na dobro prekrvljenih področjih, kot

ževanje tlaka.

so ustnice, jezik in veznice. Opozarja na možnost desno-le­

Problemi pri merjenju tlaka

vega šanta v srcu ali pljučih.

Avskultacijska vrzel. Med spuščanjem tlaka v manšeti lahko

Opaziti moramo prekomerno polne ali močno pulzirajoče

Korotkoffovi zvoki za kratek čas izginejo in se spet vrnejo.

vratne vene in jih ločiti od morebitnega kolapsirajočega ar­

Pojav imenujemo avskultacijska vrzel (slika 2.1B). Običajno

terijskega pulza. Ocenimo frekvenco in ritmičnost dihanja,

je povezana s povečanim venskim tlakom ali z zmanjšano

morebitno uporabo pomožnih dihalnih mišic in zadiha­

hitrostjo arterijskega pretoka v okončini.

nost zaradi govorjenja ali zaradi ležečega položaja.

Včasih Korotkoffovi zvoki ne izginejo popolnoma, niti ko

Podkožni in kitni ksantomi – vozliči ali lehe, polne lipidov,

spustimo tlak v manšeti na 0 mmHg (slika 2.1C). Vzrok je

opozarjajo na motnjo presnove in verjetno hiperlipidemijo.

običajno velik minutni srčni iztis, npr. po telesni obremeni­ t­vi, pri nosečnicah, otrocih in bolnikih z anemijo, hiperti­

ARTERIJSKI TLAK

rozo ali aortno insuficienco. Pri njih za oceno diastoličnega

Ob prvem pregledu moramo bolniku izmeriti krvni tlak na

tlaka uporabimo četrto fazo Korotkoffovih zvokov ali pa na­

obeh rokah, sede in stoje. Pri naslednjih pregledih merimo

vedemo obe vrednosti (npr. 120/75/0).

na tisti roki, na kateri smo prvič izmerili višji tlak. Fiziolo­ ško dopustna razlika med obema rokama je 10 mmHg. Več­ jo razliko običajno povzročajo mehanične ovire pretoka kr­

120

1

80

4 5

vi (npr. stenoza arterije, disekcija aorte). Ob sumu na zoži­ tve velikih arterij (npr. koarktacija aorte) izmerimo tlak tu­ di na nogah. Za normalno štejemo, če je sistolični tlak na nogi do 20 mmHg višji od meritve na roki. Večja razlika je značilna za insuficienco aortne zaklopke (Hillov znak). Dia­stolični tlak na nogi je pri zdravih ljudeh enak kot na roki. Najpogostejši vzrok za večjo vrednost na nogi je pre­ ozka stegenska manšeta. Na splošno velja, da neustrezno okolje in neupoštevanje standardnih postopkov merjenja pomembno vplivata na izmerjeno vrednost tlaka. Z večanjem krvnega tlaka se veča tudi tveganje za srčno­ žilne bolezni. Zato je meja med »normalnim« tlakom in hi­ pertenzijo postavljena arbitrarno in se s časom tudi spre­

0

A

B

C

Slika 2.1 Problemi pri merjenju arterijskega tlaka

Legenda: A – normalen izvid, B – avskultacijska vrzel, C – manj­ kajoča peta faza. Številke označujejo 1., 4. in 5. Korotkoffov zvok.

minja. V skladu s priporočili strokovnih združenj in svetov­ ne zdravstvene organizacije govorimo o arterijski hiperten­

Psevdohipertenzija. Pri starostnikih z močno kalciniranimi

ziji, kadar je bolnikov tlak (brez jemanja protihipertenziv­

arterijami je za kompresijo žile potreben višji tlak v man­

nih zdravil) 140/90 mmHg ali več. Podrobnejša razvrstitev

šeti. Izmerjeni tlaki so nerealni – pojav imenujemo psev­

hipertenzije je opisana v poglavju o hipertenziji.

dohipertenzija. Take bolnike včasih spoznamo z Oslerje­

Konvergentni tlak pomeni majhno razliko med sistoličnim

vim manevrom: nepulzirajočo arterijo radialis lahko zati­

in diastoličnim tlakom in je znak majhnega utripnega vo­

pamo tudi, ko je manšeta napihnjena nad vrednost sisto­

lumna in velikega žilnega upora (npr. pri kardiogenem šo­

ličnega tlaka. Lažno visoko vrednost sistoličnega tlaka lah­

ku). Nasproten pojav je divergentni tlak, ki označuje velik

ko dobimo tudi zaradi zvokov umetne aortne zaklopke, ki

INTERNA MEDICINA

121

2 BOLEZNI OBTOČIL se ­prenašajo s krvjo in jih lahko zamenjamo s prvo fazo Ko­

bo niti odprl aortne zaklopke. Razliko med pulzoma srčne

rotkoffovih zvokov.

konice in radialne arterije imenujemo pulzni primanjkljaj

V stanju močno zmanjšanega pretoka krvi v okončinah

(pulzni deficit).

(npr. pri bolnikih v šoku ali pri mehanični oviri arterijskega pretoka) so Korotkoffovi zvoki tišji ali tudi popolnoma ne­

Ritem. Pulz opredelimo kot reden ali nereden.

slišni. Pri takih bolnikih poskušamo določiti sistolični tlak

Nereden ritem je lahko:

s tipanjem pulza distalno od manšete.

• popolnoma nereden (značilno za fibrilacijo preddvorov);

Težave pri merjenju tlaka lahko povzročajo tudi motnje srč­

• občasne nepravilnosti prekinjajo sicer redni ritem (verjet­

nega ritma, saj lahko ob motnji ritma tlak zelo niha od utri­

no preddvorni ali prekatni prezgodnji utripi – ekstrasis­

pa do utripa. Upoštevamo povprečje več utripov.

tole ali občasen blok preddvornoprekatnega prevaja­nja);

Nihanje arterijskega tlaka je lahko tudi posledica spre­

• neredni vzorec se ritmično ponavlja (kot pri redni ekstra­

memb tlaka v prsnem košu med dihanjem. Za fiziološko šte­

sistoliji ali pri stalnih motnjah preddvornoprekatnega

jemo znižanje sistoličnega tlaka med vdihom do 10  mmHg.

prevajanja).

Če je razlika večja, zabeležimo oba tlaka, drugače le tistega

Kadar posumimo na pulzni deficit, moramo ritem vedno

med pasivnim izdihom.

ocenjevati z avskultacijo srčne konice. Tudi za redni ri­ tem velja, da ni popolnoma enakomeren. Med vdihom se

ARTERIJSKI PULZI

srčna frekvenca namreč nekoliko poveča in med izdihom

K pregledu srčnožilnega bolnika spada obojestransko tipa­

zmanjša. Pojav imenujemo respiracijska sinusna aritmija

nje pulza na arterijah karotis, brahialis, radialis, femora­

in je najbolj opazna pri otrocih, mladih odraslih in šport­

lis, poplitei, tibialis posterior in dorsalis pedis. Karotidni

nikih.

arteriji tipamo posamično, periferne arterije pa sočasno na obeh straneh. Časovno neujemanje ali razlika v polnjeno­

Polnjenost. Izraz označuje tlak, ki ga med sistolo čutimo s

sti iste žile na levi in desni so znak žilne bolezni (ateroskle­

prstom ob rahlem tipanju arterije. Je merilo za pulzni tlak,

roza, anevrizma, disekcija, vnetje). Preverimo tudi zakasni­

to je razlika med sistoličnim in diastoličnim krvnim tla­

tev femoralnega pulza za radialnim. Občuten zamik opo­

kom. Polnjenost pulza je približna ocena utripnega volu­

zarja na možnost koarktacije aorte. Zanimajo nas nasled­

mna srca.

nje značilnosti pulza:

Pulz je zato bolj polnjen (hiperkinetičen) npr. med telesnim

• frekvenca,

naporom, povišano telesno temperaturo, ob anemiji, hi­

• ritem,

pertirozi, insuficienci aortne zaklopke, Pagetovi bolezni

• polnjenost in

kosti, arteriovenskih fistulah.

• oblika pulznega vala.

Vzroki za slabo polnjen (hipokinetičen) pulz pa so npr. hi­

Frekvenco in ritem lahko ugotavljamo kjer koli, običajno

povolemija, hudo srčno popuščanje, šok in druga stanja z

uporabimo radialno arterijo. Najprimernejše mesto za oce­

maj­hnim utripnim volumnom.

no polnjenosti in oblike pulznega vala sta karotidni arteri­ ji. Z oddaljevanjem od srca se pulzni val namreč spreminja

Oblika pulznega vala. Tlak v aorti pri zdravem človeku hi­

zaradi vpliva žilne stene.

tro poraste do sistolične vrednosti in nato počasneje pada proti diastolični vrednosti (slika 2.2A). Če nihanje tlaka po­

Frekvenca. Normalna srčna frekvenca (normokardija) zna­

snamemo z merilno napravo, lahko na padajočem delu kri­

ša po definiciji 60–99 utripov/minuto. Bradikardija (≤  59

vulje opazimo drobno zarezo (dikrotično incizuro), ki so­

utripov/min) in tahikardija (≥ 100 utripov/min) nista ved­

vpada z zaprtjem aortne zaklopke (slika 2.3). Sledi ji maj­

no znaka bolezni. V prvem primeru gre morda za treni­

hen, prehoden porast tlaka – dikrotični val. S palpacijo za­

ranega športnika, v drugem pa je preiskovanec lahko le

znamo ta pojav pri zdravih le izjemoma, pa še to le pri ose­

vznemirjen zaradi pregleda ali pa je pravkar prišel peš v

bah z nizkim arterijskim tlakom ali z veliko podajnostjo žil­

ambulanto v tretje nadstropje. Če je pulz nereden, najpo­

nih sten (ne bomo ga našli pri starostnikih, bolnikih s hi­

gosteje pri bolnikih s fibrilacijo preddvorov, določimo srč­

pertenzijo ali sladkorno boleznijo).

no frekvenco tudi z avskultacijo srčne konice. Z različnimi

Počasi rastoči pulz (pulsus tardus, anakrotični pulz) na­

trajanji diastole se namreč polnitev levega prekata in s tem

stane, kadar pretok krvi moti ovira. Dvig pulznega vala je

utripni volumen spreminjata od utripa do utripa. Občasno

zato počasnejši, vrh je dosežen pozneje. Ta oblika je značil­

je utrip prešibek, da bi ga sploh zaznali na radialni arte­riji.

na za aortno stenozo. Najdemo jo tudi na nogah pri bolni­

V ta namen tudi tipanje karotidne arterije ni najboljša re­

ku s koarktacijo aorte ali le na eni okončini pri bolniku z zo­

šitev, saj se lahko zgodi, da šibek utrip levega prekata ne

žitvijo področne arterije. Ker je vrh pulznega vala pogosto

122

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

nižji kot normalno, ga imenujemo tudi šibki, počasi rastoči

vorimo o kolapsirajočem pulzu (pulsus celer et altus, Cor­

pulz (pulsus parvus et tardus) (slika 2.2B). Znak teže zazna­

riganov pulz). Porast je hitrejši, amplituda pa večja od nor­

mo pri starostnikih z manj podajnimi arterijami. Pri njih je

malnega pulznega vala (slika 2.2D).

rast pulznega vala hitrejša in zaznamo samo slabo polnje­

Dvogrbi pulz (pulsus bisferiens) ima v času sistole (torej

nost (pulsus parvus).

med 1. in 2. srčnim tonom) tipna dva vrha (slika 2.2E). Zna­ čilen je za stanja z velikim utripnim volumnom. Prvi vrh pripisujejo iztisu krvi, drugega pa odboju pulznega vala iz perifernih arterij. Najdemo ga pri bolnikih z aortno insufici­

A

Sistolični Diastolični tlak tlak

B

Pulzni tlak

enco ali s kombinacijo aortne insuficience in stenoze. Teo­ retično je navzoč tudi pri bolnikih s hipertrofično obstruk­ cijsko kardiomiopatijo, vendar ga je pri njih v praksi tež­ ko zaznati. Dikrotični pulz ima prav tako dva vrha, vendar je (za razli­ ko od dvogrbega pulza) prvi vrh v sistoli, drugi pa v dia­stoli

C

– takoj za drugim tonom (torej takoj za dikrotično zarezo) (slika 2.2F). Značilno se pojavlja pri stanjih z zmanj­šanim žilnim uporom oz. ob iztisu majhnega minutnega volumna v podajno aorto (hipovolemični šok, hudo srčno popušča­

D

nje, tamponada srca). S1

Paradoksni pulz (pulsus paradoxus) pomeni čezmerno

S2

zmanjšanje polnjenosti pulza med vdihom (slika 2.2G). Pri­

E

devnik paradoksni je zavajajoč, saj je fiziološko, da se za­ radi zmanjšanega venskega priliva v levo srce utripni­vo­

S1 S2

lumen med vdihom nekoliko zmanjša. Arterijski tlak se zmanjša še dodatno zaradi vpliva negativnega tlaka­v pr­

F

snem košu na aorto. Za bolezensko spremembo šte­jemo, če se sistolični tlak med vdihom zmanjša za več kot 10 mmHg. S tipanjem arterije običajno zaznamo šele zmanjšanje za

G

vsaj 20 mmHg, zato je za razpoznavo blage motnje potreb­ S1 S2

S1 S2

no merjenje tlaka. Paradoksni pulz je zna­čilen za tampona­ do srca, včasih ga najdemo tudi pri konstrikcijskem peri­ karditisu, izrazitem emfizemu ali med hudim astmatičnim

H

napadom. S1 S2

S1 S2

I Slika 2.2 Oblike arterijskega pulznega vala

Legenda: A – normalen pulz, B – šibek, počasi rastoči pulz, C – hitro rastoči pulz, D – kolapsirajoči pulz, E – dvogrbi pulz, F – dikrotični pulz, G – paradoksni pulz, H – izmenjujoči pulz, I – bigeminalni pulz, S1 – prvi ton, S2 – drugi ton.

Izmenjujoči pulz (pulsus alternans) pomeni menjavanje dobro in slabo polnjenega rednega utripa (slika 2.2H). Vzrok­ je običajno hudo okrnjena sistolična funkcija srca, saj del srčne mišice občasno ni sposoben kontrakcije. Naj­bolje je, da ga ocenjujemo ob zadržanem dihanju, sicer je možna za­ menjava s paradoksnim pulzom. Za razliko od bigeminalne­ ga pulza je pri izmenjujočem pulzu ritem reden. Bigeminalni pulz (pulsus bigeminus) pomeni menjava­

Hitro rastoči pulz (pulsus celer) je značilen za stanja s po­

nje dobro in slabo polnjenega utripa, ko vsakemu rednemu

večano polnitvijo levega prekata. Tako je pri mitralni in­

utripu sledi prezgodnji utrip (s krajšo predhodno diastolo

suficienci ali defektu prekatnega pretina v zgodnji sistoli

in zato manjšim utripnim volumnom). Zaradi prezgodnjih

v aorto iztisnjene več krvi kot običajno – to povzroči hi­ter

utripov ritem ni reden (slika 2.2I).

porast pulznega vala. Ker pa se del krvi ne iztisne v aorto,

Spremenljivo polnjenost pulza najdemo tudi pri predd­

je utripni volumen normalen ali celo zmanjšan. Amplituda

vorni fibrilaciji (zaradi različno dolgih diastol) in pri pred­

pulznega vala je zato normalna (ali celo zmanjšana) (sli­

dvornoprekatni disociaciji (zaradi različno dolgih interva­

ka 2.2C). Drugače je pri aortni insuficienci (ali pri odprtem

lov med preddvorno in prekatno sistolo). V prvem prime­

Botal­lovem vodu), pri kateri se ves povečani utripni volu­

ru je ritem popolnoma nereden, v drugem primeru pa je

men iztisne proti zmanjšanemu žilnemu uporu v aorti. Go­

reden.

INTERNA MEDICINA

123

2 BOLEZNI OBTOČIL g

a

b

c

Aorta

d

e

f

120 mmHg

g

zAZ oAZ

oMZ

L preddvor

0

zMZ

L prekat

M1 T1

S4

Avskultacija

A2

P2 S3

Sistola a

10 cmH2O c

v

CVP

0 T

P

EKG

Q

P

S 800 ms

0

g

g

a

b

f c

d

e

Slika 2.3 Fiziologija srčnega cikla

Legenda: a – sistola preddvorov, b – izovolumetrična kontrakcija, c – kontrakcija (hiter iztis), d – začetek relaksacije (pojemanje iztisa), e – izo­ volumetrična relaksacija, f – hitra polnitev, g – pojemanje polnitve (diastaza). Krivulje tlakov leve strani srca: oAZ – odprtje aort­ ne zaklopke, zAZ – zaprtje aortne zaklopke, zMZ – zaprtje mitralne zaklopke, oMZ – odprtje mitralne zaklopke. Avskultacija: S4 – četrti ton, M1 – mitralna kom­ ponenta prvega tona, T1 – tri­ ku­ spidalna kom­ponenta prvega tona, A2 – aort­ na komponenta drugega tona, P2 – pulmonalna komponenta drugega tona, S3 – tretji ton. CVP – centralni venski tlak: a – val preddvorne kon­ trakcije, c – karo­tid­ni val (artefakt med hitrim iztisom levega prekata), v – val venskega priliva.

Pri redni tahikardiji lahko včasih ugotovimo spremen­

VRATNE VENE

ljivo polnjenost pulza, ki kaže na to, da gre za prekatno

Tako kot nam arterijski pulz daje informacije o dinamiki le­

in ne nadprekatno tahikardijo.

vih srčnih votlin in zaklopk, lahko uporabimo vratne vene

Sum na zožitve arterij poskušamo potrditi tudi z avskul­

za oceno dogajanja na desni strani srca. Če se da, ocenjuje­

tacijo. Šum, ki ga z membrano stetoskopa zaznamo dis­

mo desno notranjo jugularno veno. Kri v njej tvori kar se da

talno od zožitve, se pojavi, ko je premer arterije zmanj­

raven tekočinski stolpec, ki se dviga iz desnega preddvora.

šan za vsaj 50 odstotkov. Šum sovpada s sistolo preka­

Iz višine tega stolpca lahko približno ocenimo tlak v sredi­

tov. S stopnjevanjem zožitve postaja glasnejši, daljši in

ni desnega preddvora, ki ga poimenujemo centralni venski

višjih frekvenc. Ojača se tudi s povečanjem minutne­

tlak. Notranja jugularna vena, za razliko od povrhnje, ni­

ga volumna srca ali s povečanjem področnega pretoka

ma venskih zaklopk in ne prehaja skozi toliko vezivnomi­

(npr. ob mišični aktivnosti ene okončine).

šičnih pregrad.

Kadar s pritiskom na arterijo nad mestom avskultaci­

Zgornja meja normalne vrednosti centralnega venskega

je povzročimo sistolični šum, s pritiskom pod mestom

tlaka za odraslo osebo je 9 cm H2O. Povečanje centralne­

avskultacije pa diastolični, govorimo o pozitivnem Du­

ga venskega tlaka je lahko posledica desnostranskega srč­

roziezovem znaku, ki je značilen za hudo aortno insu­

nega popuščanja, motnje pretoka skozi zgornjo veno kavo,

ficienco.

bolez­ni osrčnika in hipervolemije. Centralni venski tlak pa

124

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

ni odvisen le od delovanja srca in žil, temveč se spremi­nja

četka nove sistole preddvorov). S kliničnim pregledom red­

tudi s spremembami tlaka v prsnem košu. Ob vdihu pade,

ko zaznamo val c, tako da je normalni venski pulz sestav­

poveča se amplituda pulzacij. Obratno velja za izdih.

ljen iz dveh pulzacij navzgor (a in v). Kadar opazujemo vra­

Kussmaulov znak imenujemo paradoksno povečanje cen­

tne vene od daleč (npr. od vznožja bolnikove postelje), pa je

tralnega venskega tlaka ob vdihu. Povzročajo ga kronični

najbolj vpadljiva ugreznina x. Padci tlaka so v krivu­lji ven­

konstrikcijski perikarditis, redkeje tudi trikuspidalna ste­

skih pulzacij hitrejši od porastov, zato se zdi, da je prevla­

noza in kongestivno srčno popuščanje. Pojav si razlagamo

dujoči val usmerjen navzdol (medtem ko je pri arte­rijskih

s tem, da ob vdihu prepona pritisne na nabrekla jetra in iz

pulzacijah prevladujoči val usmerjen navzgor). S poveča­

njih iztisne presežek krvi v vene.

njem centralnega venskega tlaka postaja val v vse višji in

Ocenimo še hepatojugularni refluks. Bolniku z dlanjo­plo­

ugreznina y vse vpadljivejša.

sko pritisnemo na trebuh in pritisk vzdržujemo vsaj­10 se­

Značilne bolezenske spremembe venskega pulznega vala

kund (pritisnemo s tlakom okrog 30 mmHg, kar pri­bližno

kaže slika 2.4.

ustreza 5 kg/dlan preiskovalca). Za bolezenski znak šteje­

ac

mo, če centralni venski tlak poraste za več kot 3 cm. Naj­ pogostejša vzroka sta trikuspidalna insuficienca in desno­ stransko srčno popuščanje.

A

Bolezenski vzroki za zvišan tlak v vratnih venah so zbrani

kanje nog. Glede na videz polnih vratnih ven lahko sklepa­

v

y

a

v tabeli 2.1. Čezmerno polne vratne vene so občutljivejši in bolj specifičen znak popuščanja desnega prekata kot ote­

x

v

B

mo tudi o trajanju motnje – sprva ravne vene se pri bolni­

TV

kih s kronično povišanim centralnim venskim tlakom zvi­ jugajo.

a

Tabela 2.1 Pogosti

Redki

Vzroki zvišanega tlaka v vratnih venah • • • • • •

Desnostransko srčno popuščanje Insuficienca trikuspidalne zaklopke Preobremenitev s tekočino (hiperhidracija) Pljučna embolija Tamponada srca Konstrikcijski perikarditis

v

C

v

v

v

v

v

v

D

• Zapora zgornje vene kave • Stenoza trikuspidalne zaklopke • Stenoza pljučne arterije

v

a

TR

E Oblika pulznega vala venskih pulzacij. Sovpadanje pul­

a

zacij s fazami srčnega utripa ugotovimo s sočasnim avskul­ tiranjem srca ali s palpacijo karotidne arterije nasprotne strani. Mehanizem nastanka valov in ugreznin pa je bolje

F

x

v

razviden iz slike 2.3, shematični prikaz normalne venske pulzacije kaže slika 2.4A. Val a nastane zaradi krčenja desnega preddvora in je pri zdravih prevladujoča pulzacija navzgor. Sledi relaksacija preddvora – ugreznina x, ki jo na kratko prekine val c. Val c nastane v času izometričnega krčenja desnega preka­

y Slika 2.4 Oblike venskega pulznega vala

Legenda: A – normalen pulzni val, B – izrazit val a, C – preddvornoprekatna disociacija, D – fibrilacija preddvorov, E – izrazit val v, F – izrazite ugreznine, TR – val trikuspidalne regurgitacije, TV – topovski val, a, v, x in y – venski valovi in ugreznine, - - - - – normalna oblika pulznega vala.

ta, ko tlak v prekatu potisne trikuspidalno zaklopko pro­ ti preddvoru.

Visok, izrazit val a (slika 2.4B) pomeni oviro pri polnjenju

Val v pomeni naraščanje tlaka v desnem preddvoru med

desnega prekata. Teoretično bi najprej pomislili na stenozo

pasivnim polnjenjem – sovpada s sistolo prekatov in dose­

trikuspidalne zaklopke, vendar ima mnogo takih bolnikov

že vrh, ko se odpre trikuspidalna zaklopka.

tudi fibrilacijo preddvorov. Pogost vzrok visokega vala a pa

Tlak v desnem preddvoru takrat pade v ugreznino y (do za­

je hipertrofija desnega prekata zaradi pljučne hipertenzije

INTERNA MEDICINA

125

2 BOLEZNI OBTOČIL ali (redko) stenoze pulmonalne zaklopke.

diastolične pulzacije (val a).

Pri neusklajenem delovanju preddvorov in prekatov (atrio­

Preizkus hepatojugularnega refluksa je opisan pri pre­gle­

ventrikularni disociaciji) vidimo le valove a, ki so neod­

du vratnih ven.

visni od arterijskih pulzacij in imajo drugačno (višjo) fre­

Ascites je prav tako lahko znak hudega (in kroničnega) po­

kvenco. Občasno preddvorna in prekatna sistola sovpade­

puščanja desnega prekata, insuficience trikuspidalne za­

ta in preddvor iztisne kri proti zaprti trikuspidalni zaklop­

klopke ali kroničnega konstrikcijskega perikarditisa.

ki, kar vidimo kot nenavadno visok in močan val a (topo­

Našteta stanja lahko povzročijo tudi splenomegalijo. To

vski val a) (slika 2.4C).

najdemo včasih tudi pri infekcijskem endokarditisu.

Fibrilacijo preddvorov spoznamo po tem, da valovi a (in

Palpacija ledvenega predela lahko razkrije policistično

ugreznine x) manjkajo; venski pulz je nereden (slika 2.4D).

bolezen, ki je morda vzrok za bolnikovo arterijsko hiper­

Izrazit val v pomeni polnitev preddvora iz prekata med si­

tenzijo.

stolo zaradi insuficience trikuspidalne zaklopke. Ob hudi

Tipljivost trebušne aorte je odvisna od telesne mase in

insuficienci je val v nadomeščen z višjim in zgodnejšim si­

konstitucije. Normalna aorta je pogosto tipljiva v zgornjem

stoličnim valom trikuspidalne regurgitacije, ugreznina x je

delu trebuha, vendar je anevrizma tipično širša in močne­

zabrisana, ugreznina y pa je še bolj izrazita (slika 2.4E).

je pulzira. Če zaznamo pulzacije tudi pod popkom, zbuja to

Za konstrikcijski perikarditis in tamponado srca je značil­

sum na anevrizmo.

no, da normalno polnjenje srčnih votlin ni mogoče. Tlaki

Napete in izstopajoče vene:

v srčnih votlinah so visoki, izstopata strmi ugreznini, ki se

• Če potekajo v navpični smeri prek stene trebuha in prs­

nenadoma prekineta. Pri konstrikcijskem perikarditisu iz­

nega koša in vodijo kri navzgor, so lahko znak zapore

stopa predvsem strm y (slika 2.4F), pri tamponadi pa pred­ vsem x.

spodnje vene kave. • Če potekajo od popka v različnih smereh, gre verjetno za

umbilikalne vene, ki pomenijo anastomoze med portal­

PRSNI KOŠ IN TREBUH

no veno in sistemskimi venami pri bolnikih s portalno

Pri ocenjevanju srčno-žilnega sistema so pomembni tudi

hipertenzijo. Pretok v umbilikalnih venah je usmerjen od

podatki o drugih organih.

popka navzven. Znak imenujemo tudi caput medusae.

Inspekcijo prsnega koša običajno začnemo z opazova­njem frekvence, globine, rednosti dihanja in napora pri tem. Vse

OKONČINE

našteto se lahko spremeni kot posledica bolezni srca in žil

Temperatura okončin pomaga pri oceni prekrvljenosti. Ka­

(npr. srčno popuščanje, pljučna embolija). Lahko pa najde­

dar ima bolnik hladne (in pogosto potne) vse okončine, je

mo znake bolezni drugih sistemov, ki posledično vplivajo

to znak vazokonstrikcije zaradi povečane aktivnosti adre­

na delovanje srca (npr. znaki pljučne bolezni, ob kateri pri­

nergičnega sistema. Pogosto jih imajo bolniki z akutno srč­

čakujemo pljučno srce – cor pulmonale).

no odpovedjo. Pri oviranem področnem arterijskem obtoku

Napete in izstopajoče vene na vratu in zgornjem delu pr­

je prizadeta okončina hladnejša od neprizadete.

snega koša, ki potekajo v navpični smeri in vodijo kri nav­

Kadar gre za akutno zaporo arterije, bolnik toži o hudih

zdol, so lahko znak zapore zgornje vene kave. Pridru­žena je

bolečinah. Okončina je hladna, izrazito bleda ali lividna,

oteklina ter izrazita cianoza obraza, vratu in zgor­njih okon­

njeni arterijski pulzi niso tipni, običajno najdemo parezo

čin.

ali paralizo. Če bolnik pusti okončino viseti s preiskovalne

Perkusija in avskultacija pljuč lahko razkrije znake popu­

mize, mu ta položaj omili težave.

š­čanja levega prekata: pozni inspiracijski ali paninspiracij­

Za akutno zaporo venskega obtoka je značilna otečena,

ski poki, včasih tudi ekspiracijski piski (»srčna astma«) in

cia­notična okončina, občutljiva na dotik. Oteklina je vtislji­

plevralni izliv. Na hrbtu, v predelu med hrbtenico in levo

va. Če bolnik pusti okončino viseti s preiskovalne mize, mu

lopatico avskultiramo srce.

ta položaj poslabša težave.

Pregledamo in otipamo križnični predel zaradi morebitne­

Zaporo limfatičnega žilja ločimo od zapore ven po tem, da

ga križničnega edema (pri ležečih bolnikih težnost ne pov­

okončina ohrani normalno barvo in ob palpaciji ni boleča.

zroča otekanja spodnjih okončin).

Navzoča je nevtisljiva oteklina. Klinični znaki bolezni peri­

Povečana jetra so lahko znak venske kongestije zaradi de­

fernih žil so podrobneje opisani v poglavju Bolezni peri­

snostranskega srčnega popuščanja. Palpacija je pogosto

fernega žilja.

boleča. Ob bolezni trikuspidalne zaklopke lahko jetra pul­

Simetrična oteklina (edem) spodnjih okončin je običajna

zirajo (tako najdbo moramo pričakovati že po pregledu vra­

najdba kongestivnega srčnega popuščanja. Manjše otekli­

tnih ven!): pri insuficienci gre za sistolične pulzacije (val

ne lahko z inspekcijo spregledamo – vsaj 15 sekund mora­

v), pri stenozi ob ohranjenem sinusnem ritmu pa za tele­

mo pritiskati na kožo ob kost, da na mestu pritiska ostane

126

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

vdolbinica. Koža otečenega področja je pri kardialnem ede­

Palpacija. Pulzacije in vibracije srca in velikih žil ugotavlja­

mu pogosto hladnejša, cianotična in pri kronični bolezni

mo tudi s tipanjem prekordija. Za opredeljevanje lokaci­

tudi trša in močneje pigmentirana.

je teh pojavov naj bolnik leži na hrbtu, dvignjen pod ko­

Betičasti prsti so pogosti pri bolnikih s kronično central­

tom 30 stopinj. Odstopanje od tega moramo omeniti v za­

no cianozo. Najdemo jih pri prirojenih srčnih napakah, in­

pisu najdb­kliničnega pregleda, saj se spremeni položaj sr­

fekcijskem endokarditisu in pri pljučnih boleznih s hipo­

ca. Udarca konice srca (iktusa) v tem položaju ne zatipa­

ksemijo.

mo skoraj pri polovici bolnikov (predvsem pri starejših). Pri

Tudi embolije drobnih žil so lahko znak infekcijskega endo­

večini pa ga najdemo, ko bolnik leži na levem boku. Tipa­

karditisa.

nje pojavov z baze srca si olajšamo, če bolnik sede in se na­

Mikroemboli povzročajo drobne vzdolžne krvavitve v le­

gne naprej.

žišču nohta (trnaste krvavitve). Oslerjevi vozliči.Večji emboli so vzrok za rdeče vozliče, ki

Pulzacije. Pozorni smo na površino, smer, lokalizacijo, fa­

jih najdemo na blazinicah prstov, dlani in podplatov. Rahlo

zo srčnega cikla, jakost (amplitudo) in trajanje. Pulzacije

so dvignjeni nad ravnino kože in ob palpaciji bolijo.

glede na površino, na kateri so tipljive, delimo na omejene

Kapilarni pulz ocenjujemo z zmernim pritiskom na distal­

(en do dva medrebrna prostora) in difuzne (več medrebrnih

ni del nohta. Del ležišča nohta pobledi, meja med rožna­

prostorov, reber ali prsnica). Po smeri premika stene glede

tim in pobledelim delom pa včasih ritmično niha skladno

na mirovalno lego ločimo pozitivne (navzven) in negativne

z arterijskim pulzom. Ob izraženi vazodilataciji je to lah­

pulzacije (ugreznjenje).

ko normalna najdba, izrazite kapilarne pulzacije pa so po­

Iktus je najnižja in najbolj lateralna točka, kjer na prsnem

goste pri bolnikih z aortno insuficienco (Quinckejev znak).

košu zatipamo srčno pulzacijo. Leži približno nad anatom­

Ne nazadnje se s spremembami na okončinah kažejo ne­

sko projekcijo srčne konice. Pri zdravem človeku je iktus

katere prirojene bolezni, ki so povezane tudi s prizadeto­

omejena pozitivna pulzacija, ki jo leže na hrbtu najdemo

stjo srčno-žilnega sistema (npr. Marfanov, Downov ali Tur­

v četrtem ali petem medrebrju levo, medialno od medio­

nerjev sindrom).

klavikularne črte. Pri globokem dihanju ali pri spremembi položaja telesa se lahko premakne za do 2 cm. Površina ik­

PREGLED PREKORDIJA

tusa normalno ne presega 3–4 cm2 (kovanec za 1 evro). Za­

Inspekcija. S stališča preiskave srca in žilja je pomemb­

znamo ga kot rahel sunek ob steno prsnega koša. Nastane

no opisati morebitne deformacije. Te lahko spremenijo le­

takoj po prvem srčnem tonu in traja največ eno tretjino sis­

go notranjih organov – spremeni se npr. normalni položaj

tole (slika 2.5A). Vrh pulzacije običajno sovpada z odprtjem

udarca srčne konice, prilagoditi moramo mesta avskulta­

aortne zaklopke. Iktus lahko zatipljemo v tretjem ali celo

cije ter drugače vrednotiti izvide slikovnih preiskav. Defor­

drugem medrebrju pri bolniku s paralizo prepone, meteo­

macije so lahko povezane s srčno-žilnimi boleznimi: kifo­

rizmom, ascitesom, perikardnim izlivom ali pri nose­čnici.

skolioza lahko povzroči razvoj kroničnega pljučnega srca,

V šestem medrebrnem prostoru ga lahko najdemo pri aste­

ankilozirajoči spondilitis je včasih povezan z insuficien­

niku. Pomik v levo ali desno lahko povzroči vlek atelekta­

co aortne zaklopke. Pozorni moramo biti na pooperativne

ze pljuč ali fibroze v prsnem košu na isto stran ali pritisk

brazgotine, saj bolniki v anamnezi včasih pozabijo omeni­

plevralnega izliva, pnevmotoraksa ali tumorja na nasprot­

ti tudi operacijo srca.

no stran. Na odmike od navedene lokacije moramo računa­

Z inspekcijo ocenjujemo tudi pulzacije prekordija. Nor­

ti tudi pri deformacijah prsnega koša. Iktus bomo našli na

malno vidimo rahlo sistolično ugreznjenje medrebrnih

desni pri dekstrokardiji.

prosto­rov levo ob prsnici, včasih tudi udarec srčne koni­

S palpacijo iktusa ugotavljamo hipertrofijo in dilatacijo

ce (iktus). Izrazit, širok iktus lahko pomeni hipertrofijo

prekatov.

leve­ga prekata, pozitivna pulzacija medrebrnih prosto­

Pri povečanju levega prekata se iktus pomakne v levo in

rov ob levem robu prsnice pa hipertrofijo desnega preka­

navzdol. Pri legi na hrbtu štejemo za bolezensko pomik le­

ta. Dvojni udarec srčne konice je značilen za hipertrofič­

vo od medioklavikularne črte; navzdol pa, če je nižje od pe­

no kardio­miopatijo in ga včasih laže vidimo kot otipamo.

tega medrebrnega prostora. Pomembna je tudi površina –

Pul­zacija v drugem medrebrnem prostoru desno je lahko

pri legi na boku štejemo kot znak povečanja levega prekata

znak anev­rizme ascendentne aorte, pulzacija v drugem ali

premer iktusa, ki je večji od 3 cm. Še pomembnejše so spre­

tretjem medrebrnem prostoru levo pa znak pljučne hiper­

membe amplitude in trajanja pulzacije. Povečanje le­vega

tenzije (in povečane pljučne arterije). Pri zdravem člove­

prekata zaznamo kot povečanje amplitude iktusa in po­

ku ne vidimo nobenih pulzacij lateralno od leve medio­

daljšanje njegovega trajanja (slika 2.5B, 2.5C in 2.5D). Če je

klavikularne črte.

za povečanje odgovorna volumenska obremenitev ­prekata

INTERNA MEDICINA

127

2 BOLEZNI OBTOČIL (npr. aortna ali mitralna insuficienca), je v ospredju pove­

pulzacije medrebrnih prostorov levo ob prsnici (slika 2.7)

čanje amplitude (»dvigajoči iktus«), podaljšanje je le zmer­

in negativno pulzacijo v področju srčne konice. Za medre­

no. V primeru povečanja prekata zaradi obremenitve proti

brne prostore ob prsnici velja enako kot pri levem prekatu

uporu (npr. aortna stenoza ali arterijska hipertenzija) pa je

za iktus – povečana amplituda je znak volumenske, podalj­

podaljšanje trajanja pulzacije izrazito (»podaljšani iktus«).

šano trajanje pa znak tlačne obremenitve. Pulzacije ob pr­

Primerjava je prikazana na sliki 2.6. Včasih traja vse do dru­

snici so pogosto difuzne – zajemajo 3. do 5. medrebrni pro­

gega tona in jo spremlja izrazito ugreznjenje medrebrnih

stor, včasih jih zaznamo tudi nad rebri, nad prsnico ali v le­

prostorov levo ob prsnici.

vem delu epigastrija.

S1

oAZ

S1

S2

oAZ

S1

S2

A N B

B Slika 2.7 Primerjava pulzacije parasternalnega predela levo pri zdravem in pri bolniku s hipertrofijo in dilatacijo desnega prekata Legenda: S1 – prvi ton, S2 – drugi ton, oAZ – odprtje aortne zaklopke, N – normalna krivulja, B – bolnik.

C

Preostale omejene pozitivne pulzacije. Poleg udarca srčne konice lahko zatipamo tudi sistolične pulzacije zaradi anev­ rizme levega prekata ali izbočenja ishemičnega dela srca med napadom angine pektoris ali ob svežem srčnem infark­ tu. Tipamo jih medialno od udarca srčne konice. Anevrizme velikih žil v prsnem košu le redko razpoznamo s fizikalnim

D

pregledom. Spremembe na pljučni arteriji včasih zaznamo v drugem medrebrju levo parasternalno, spremembe na aorti pa v drugem medrebrju desno parasternalno.

Slika 2.5 Amplituda in trajanje udarca srčne konice

Legenda: A – normalen iktus levega prekata; hipertrofija levega prekata: B – začetna, C – zmerna, D – huda; S1 – prvi ton, S2 – drugi ton, oAZ – odprtje aortne zaklopke.

S1

oAZ

S2

S1

Vibracije so nihanja (tresljaji) nizkih frekvenc. Pogosto se­ gajo v območje slišnosti in jih zaznamo z avskultacijo že pri mnogo nižjih jakostih, kot jih zatipamo s palpacijo. Zato jih uporabimo kot kazalnik hudih motenj – predvsem stenoz zaklopk. Insuficience zaklopk namreč povzročajo tresljaje višjih frekvenc, ki jih običajno le slišimo. Nežne vibracije, ki nastanejo ob pretoku krvi skozi hujšo stenozo, imenujemo tudi predenje (fremitus). Zatipljemo

N AS AI

ga na mestu, kjer je tudi šum najbolje slišen – širi se v smer toka krvi. Tipamo ga npr. nad srčno konico v diastoli pri mi­ tralni stenozi in v drugem medrebrju desno ali nad vratni­ mi arterijami v sistoli pri aortni stenozi. Nizkofrekvenčna tretji in četrti ton je včasih laže zatipati kot slišati. Možen, a

Slika 2.6 Primerjava normalnega iktusa z izvidom pri stenozi in insuficienci aortne zaklopke Legenda: S1 – prvi ton, S2 – drugi ton, oAZ – odprtje aortne zaklopke, N – normalna krivulja, AS – aortna stenoza, AI – aortna insuficienca.

redek vzrok vibracij je tudi perikardno trenje. Kadar vibra­ cije prsne stene sovpadajo z dihanjem, je vzrok po na­vadi bolezen pljuč ali plevre. Perkusija. Perkusije srca zaradi njene nenatančnosti tako

Pri povečanju desnega prekata se iktus pomakne le v le­

rekoč ne uporabljamo več, razen za hitro, orientacijsko do­

vo. Če levi prekat ob tem ni spremenjen, najdemo pozitivne

ločanje velikosti srca ob sumu na večji perikardni izliv (npr.

128

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

ob sumu na tamponado srca). Če je iktus tipen, lahko leži

zroči zamudo aktivacije desnega prekata in poveča zao­

precej medialno od levega roba zamolkline.

stanek trikuspidalne zaklopke – povzroči cepljen prvi ton.

Perkusijo lahko uporabimo tudi za grobo orientacijo o legi

To opazimo tudi med ekstrasistolo, ki izvira v levem pre­

organov (srca, jeter, želodca) ob sumu na spremenjen ana­

katu. (Tako jo lahko ločimo od nadprekatne ekstrasistole.)

tomski položaj (npr. situs inversus).

Levokračni blok obe komponenti združi in tona ne spreme­ ni bistveno.

AVSKULTACIJA

Glasnost prvega tona je odvisna predvsem od položaja

Normalne srčne zaklopke pri zapiranju ustvarijo kratke,

listov­zaklopk ob začetku krčenja prekatov.

slišne vibracije. Te zvoke opisujemo kot prvi in drugi srčni

Ton je npr. oslabljen ob upočasnjenem preddvorno-prekat­

ton, ki sta normalen avskultacijski izvid. Avskultacijo ved­

nem prevajanju (ko je zaklopka na začetku sistole že skoraj

no začnemo tako, da med zvočnimi pojavi razpoznamo pr­

zaprta) ali zaradi slabe krčljivosti prekata.

vi in drugi ton. Tako razločimo sistolo od diastole. Poma­

Poudarjen pa je pri mitralni stenozi, hitrem preddvorno­

gamo si lahko s sočasnim tipanjem karotidne arterije (utrip

-prekatnem prevajanju, visoki frekvenci utripa, simpatični

zatipamo v sistoli – med prvim in drugim tonom). Obe fazi

stimulaciji, tirotoksikozi. Glasnost prvega tona je različna

razdelimo še na tri dele: zgodnjo (proto-), srednjo (mezo-)

pri preddvorno-prekatni disociaciji (npr. preddvorno-pre­

in pozno (tele-) sistolo oz. diastolo. Za telediastolo se je bolj

katni blok tretje stopnje, prekatna tahikardija).

udomačil izraz presistola. Sistematično se osredotočimo na vsak del posebej. Iščemo dodatne tone, tleske, šume in pe­

Drugi ton nastane zaradi vibracij listov semilunarnih za­

rikardno trenje (tabela 2.2).

klopk, ko se ti zapreta. Ocenjujemo ga na bazi srca, kjer je višji in glasnejši od prvega tona.

Tabela 2.2

Opredelitev srčnih tonov (v širšem pomenu) glede na obdobja srčnega cikla

Protosistola

Iztisni tlesk AZ ali PZ

Mezo- do telesistola Tlesk prolapsa MZ Protodiastola

Odpiralni tlesk MZ ali TZ, perikardni diastolični ton, tumorski diastolični ton

Mezodiastola

3. ton

Telediastola

4. ton

Legenda: AZ – aortna zaklopka, PZ – pulmonalna zaklopka, MZ – mitralna zaklopka, TZ – trikuspidalna zaklopka.

Cepljenost. Pogosto lahko že pri zdravem ločimo aortno in pulmonalno komponento. Na predel srčne konice se pre­ naša samo aortni del drugega tona. (»Cepljen« drugi ton na konici pomeni navzočnost tretjega tona.) Aortna (A2) se po­ javi prej, je višja in glasnejša od pulmonalne (P2). Fiziološko cepljenost drugega tona slišimo predvsem pri mlajših in med vdihom. Takrat se zniža tlak v prsni votli­ ni in poveča kapaciteta pljučnih arterij. Zato se pulmonal­ na zaklopka zapre pozneje. Med izdihom pa se skrajša in­ terval med komponentama in običajno slišimo enoten ton. Pri široki (fiksni) cepljenosti razmik med obema komponen­ tama tona ni odvisen od dihanja. Drugi ton je lahko široko

Pogoj za razumevanje tega, kar slišimo, je poznava­nje fi­

cepljen zaradi:

zi­o­logije srčnega cikla in mehanizma nastanka avskultacij­

• zamude zapiranja pulmonalne zaklopke – vzroki so la­hk ­o

skih zvokov (glej sliko 2.3). Opis tehnike avskultacije naj

električni (desnokračni blok) ali mehanični. Slednji­so po­

bralec poišče v učbenikih propedevtike. Zaradi različnega

sledica podaljšanja sistole desnega prekata. To se zgodi ob

načina avskultiranja je pomembno vedeti, kakšne so frek­

povečani tlačni obremenitvi (npr. zaradi pljučne embolije,

venčne lastnosti iskanih zvočnih pojavov. Zvoki visokih fre­

stenoze pulmonalne zaklopke) ali ob povečani volumenski

kvenc so npr. drugi ton, večina sistoličnih šumov, aortni di­ astolični šum, odpiralni tleski. Zvoki nizkih frekvenc so npr. tretji in četrti ton ter mitralni diastolični šum.

obremenitvi (npr. zaradi defekta prekatnega pretina); • predčasnega zapiranja aortne zaklopke – ta je posledica

hitrega praznjenja levega prekata, npr. ob hudi mitralni insuficienci ali ob večjem defektu prekatnega pretina.

TONI

Paradoksna cepljenost drugega tona je pojav, ko slišimo

Prvi ton nastane zaradi vibracij atrioventrikularnih za­

P2 pred A2. Pulmonalna zaklopka se torej zapre pred aor­

klopk med zapiranjem (morda pa tudi zaradi vibracij ste­

tno. Vzroki so lahko spet električni (levokračni blok) ali

ne prekatov med izometričnim krčenjem). Ocenjujemo ga

mehanični. Slednji so posledica podaljšanja sistole leve­

z avskultacijo na srčni konici, kjer je nižji in glasnejši od

ga prekata zaradi povečane tlačne ali volumenske obreme­

drugega tona. Čeprav mitralna komponenta normalno rah­

nitve. Tlačno povzročata npr. aortna stenoza in arterijska

lo prehiteva trikuspidalno, je večinoma slišen kot enoten

hiper­tenzija, volumensko pa denimo aortna insuficienca

ton nizkih frekvenc. Na predel baze srca se prenaša samo

ali odprt duktus arteriosus. Paradoksno cepljenost bomo

mitralna komponenta prvega tona. Desnokračni blok pov­

od »nava­dne« ločili med dihanjem. Vdih namreč poveča

INTERNA MEDICINA

129

2 BOLEZNI OBTOČIL ­nava­dno cepljenost, paradoksna pa izgine.

gine pektoris ali v poteku srčnega infarkta.

Oslabljen drugi ton je značilen za majhen utripni volumen

Nastanek tretjega ali četrtega tona je vezan na neoviran

(tahikardija, prezgodnji utripi) ali za stenozo semilunarnih

pretok iz preddvora v prekat. Na strani, kjer nastane dodat­

zaklopk. P2 je večkrat neslišen pri starostnikih s poveča­

ni ton, je zato pomembna zožitev atrioventrikularne za­

nim antero-posteriornim premerom prsnega koša. Poudar­

klopke malo verjetna.

jen drugi ton je posledica tlačne obremenitve: A2 je pou­ darjen pri sistemski, P2 pa pri pljučni hipertenziji. Razmer­

Sumacijski galop slišimo pri bolniku s tretjim in četrtim to­

je glasnosti obeh komponent drugega tona se spreminja tu­

nom v obdobju tahikardije. Zaradi kratke diastole nam­reč

di s starostjo: pri otrocih je glasnejša P2, po glasnosti se iz­

sistola preddvorov sovpade z obdobjem hitre polnitve pre­

enačita v starosti 20–35 let, pozneje prevlada A2.

katov. Tretji in četrti ton tako sovpadeta.

Tretji ton nastane zaradi vibracij prekatnih sten ob nena­

Toni umetnih zaklopk. Zaklopke iz naravnih tkiv navad­no

dni omejitvi raztezanja v času najhitrejše polnitve prekatov

ne povzročajo posebnih zvokov, mehanične umetne zaklo­

v zgodnji diastoli. Je bolj nizkofrekvenčen in običajno tišji

pke pa spoznamo po visokofrekvenčnih tonih, ki so mno­

od prvega in drugega tona. Skupaj s prvim in drugim tonom

go glasnejši od normalnih srčnih tonov. Razni tipi zaklopk

spominja na galop in ga opisujemo kot protodiastolični ali

povzročajo različne zvočne fenomene; večinoma lahko sli­

ventrikularni galop.

šimo tako odpiralni in zapiralni zvok. Takoj po vstavitvi

Lahko je fiziološki – predvsem pri mlajših, dobro telesno

umetne zaklopke pogosto slišimo novonastale šume. Pri

pripravljenih ljudeh, in ob povečanem minutnem srčnem

bolniku z umetno zaklopko je pomembno poznati njegov

iztisu (npr. med nosečnostjo, pri zvišani telesni temperatu­

običajni avskultacijski izvid. Njegova sprememba namreč

ri, neposredno po telesni obremenitvi). Fiziološki tretji ton

omogoča zgodnje spoznavanje zapletov.

je tih in pogosto izgine v sedečem ali stoječem položaju. Bolezenski vzroki za tretji ton so volumenska obremeni­

Perikardni diastolični ton je znak restriktivne bolezni osr­

tev prekatov (npr. pri anemiji, pri mitralni, trikuspidalni

čnika, ki nenadoma ustavi polnjenje prekatov med dia­sto­

ali aortni insuficienci) ali slabšem tonusu mišičja preka­tov

lo. Stene prekatov se zatresejo – mehanizem nastanka zvo­

(pri kardiomiopatiji, akutnem miokardnem infarktu). Je

ka je podoben kot pri tretjem tonu. Razlika je v višji fre­

eden od najpomembnejših znakov popuščanja srca. Bole­

kvenci perikardnega tona.

zenski tretji ton je običajno glasnejši od fiziološkega in ga včasih lahko celo otipamo. Glasnost je sorazmerna s kli­ni­

Tumorski diastolični ton povzroča redek pecljat tumor –

čnim pomenom. Ni odvisen od telesnega položaja.

miksom – v preddvoru, ki običajno raste iz preddvornega pretina. Ton nastane, ko diastolični tok krvi potegne tumor

Četrti ton nastane zaradi vibracij prekatnih sten ob nena­

na ustje atrioventrikularne zaklopke.

dnem porastu tlaka v prekatu med sistolo preddvorov. Je nizko­frekvenčen in glasnejši od tretjega tona. Slišimo ga v

TLESKI

telediastoli in ga opisujemo kot presistolični ali atrij­ski ga­

Iztisni tlesk semilunarnih zaklopk je kratek visoko­fre­k­

lop. Po frekvenci lahko tudi ločimo četrti ton (pred enotnim

venčni zvok, ki neposredno sledi prvemu tonu. Slišimo ga

prvim tonom) od cepljenega prvega tona. Ker je četrti ton

predvsem pri aortni in pulmonalni stenozi, včasih tudi pri

vezan na utrip preddvorov, ga ne moremo slišati pri bolni­

dilataciji pulmonalne arterije ali ascendentne aorte. Tlesk

kih s preddvorno fibrilacijo. Včasih ga slišimo pri zdravih

sovpade s prihodom semilunarnih listov zaklop­ke v popol­

starostnikih, predvsem po telesni aktivnosti. Ni pa jasno, ali

noma odprt položaj. Pri zoženi zaklopki ga pov­zročijo vi­

ga lahko štejemo med fiziološke starostne spremembe. Naj­

bracije nenadne zaustavitve spremenjenih listov, pri dila­

večkrat je znak bolezni, predvsem dolgotrajne tlačne obre­

taciji žile, nad sicer normalno zaklopko, pa morda reso­

menitve, ki sčasoma povzroči togost prekatne stene.Ob utri­

nančno ojačanje nihajev ali pa vibracije žilne stene.

pu preddvorov se zato prekat ne raztegne, temveč se pove­

Tlesk prolapsa mitralne zaklopke slišimo v mezo- ali tele­

ča tlak v njem. Če izvira četrti ton iz levega prekata, je vzrok

sistoli in je posledica nenadnega natega lista zaklopke ali

največkrat arterijska hipertenzija, stenoza aortne za­klopke

njegove horde ob prihodu v skrajno lego. Tudi ta tlesk je

ali hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija. Glavna vzro­

kratek in visokofrekvenčen zvok.

ka četrtega tona iz desnega prekata sta pljučna hipertenzija

Odpiralni tlesk atrioventrikularnih zaklopk je kratek

in stenoza pulmonalne zaklopke. Podajnost prekata se lah­

viso­kofrekvenčen zvok, ki se pojavi v protodiastoli. Vzrok

ko zmanjša tudi na hitro ob akutni ishemiji ali miokardnem

je vibracija stenozirane mitralne ali trikuspidalne za­

infarktu. Četrti ton se zato pogosto pojavi med napadom an­

klopke, ko se ob visokem tlaku v preddvoru hitro odpre.

130

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Pri mitralni stenozi je najglasnejši levo ob prsnici in se

Vretenasti (crescendo-decrescendo) šumi nastanejo ob iz­

sliši kot drugi del močno cepljenega drugega srčnega to­

tisu krvi skozi ožino: glasnost najprej narašča, potem upada.

na. Čim hujša je stenoza, tem večji je tlak v preddvoru.

Glasnost izodinamičnih šumov se ne spreminja, to je obi­

Zaklopka se zato odpre prej in odpiralni tlesk je pri hu­

čajna oblika holosistoličnih šumov.

di stenozi bliže drugemu tonu kot pri blagi stenozi. (Pra­ vilo ne velja v primeru fibrilacije preddvorov, ki je pri ste­

Lokacija in širjenje. Z avskultacijo na različnih mestih pre­

nozi atrio­ventrikularne zaklopke pogosta.) Nadaljnje na­

kordija, hrbta, vratu in trebuha poiščemo mesto, kjer naj­

predovanje bolezni postopno zmanjša gibljivost listov in

glasneje slišimo šum (punctum maximum). Nato mu sledi­

tlesk lahko izgine.

mo v različne smeri, da bi ugotovili, kam se najglasneje ši­ ri. Šumi se namreč širijo v smeri toka krvi, kar pomaga pri

ŠUMI

opredelitvi srčne hibe.

Srčni šumi so zvoki, ki nastanejo zaradi vrtinčenja krvi ob toku skozi zaklopko ali zaradi bolezenske povezave med

Glasnost in frekvenčno območje. Za oceno glasnosti šuma

srčnimi votlinami. Glede na vzrok jih lahko delimo na:

si pomagamo s šeststopenjsko lestvico:

• organske (povzročajo jih morfološke bolezenske spre­

1 – komaj zaznaven,

membe), • funkcionalne (povzročajo jih bolezenske spremembe he­

modinamike) in

2 – tih, vendar slišen takoj, ko prislonimo stetoskop, 3 – zlahka slišen, 4 – glasen, običajno lahko tudi zatipljemo vibracije,

• akcidentalne (brez drugih znakov srčne bolezni).

5 – zelo glasen, slišen tudi zunaj območja prekordija,

V prekordiju lahko slišimo tudi ekstrakardialne šume.

6 – tako glasen, da ga slišimo že, ko stetoskop le pri­bli­žamo

Med organske šume spada npr. šum aortne insuficience

prsni steni.

zaradi bolezensko spremenjene zaklopke, funkcionalen

Glede na frekvenčno območje šume v grobem delimo na vi­

je npr. šum relativne trikuspidalne stenoze zaradi defekta

soko- in nizkofrekvenčne. Včasih so velik pomen pripiso­

pred­­dvornega pretina (ASD), akcidentalen šum pa je npr.

vali opisnim oznakam kakovosti šumov. Te so odvisne od

mezo­­sistolični šum nad pulmonalno zaklopko pri otro­ku

subjektivnega občutka o frekvenčni sestavi šuma. Najpogo­

ali mladostniku suhe postave (ob fiziološko velikem minut­

steje uporabljani opisi so:

nem volumnu zdravega srca).

• pihajoč (podoben pihanju vetra; sestavljen iz srednjih in

Vsak šum poskušamo opredeliti glede na fazo srčnega ci­ kla, v kateri se pojavlja, glede na trajanje, obliko, lokacijo in širjenje ter glasnost in frekvenčno območje.

visokih frekvenc), • bobneč (kot oddaljeno grmenje; izstopajo nizke fre­

kvence), • grob, hrapav (mešanica visokih in nizkih frekvenc),

Faza srčnega cikla in trajanje. Šume razdelimo v grobem na sistolične, diastolične in neprekinjene (kontinuirane).

• muzikalen (podoben glasbenemu tonu; zastopano je oz­

ko frekvenčno območje).

Natančneje pa fazi srčnega cikla razdelimo še na tretjine.

Grob šum je značilen za tok krvi skozi ožino, medtem ko je

Po dolžini trajanja opredelimo šume kot kratke, srednje in

pihajoč značilen za insuficienco zaklopk. Oznake kakovosti

dolge.

šuma so zelo subjektivne in imajo tudi ob značilnih najd­

Zgodnji sistolični (protosistolični) šum se začne hkrati s

bah nizko specifičnost.

prvim tonom in se konča približno na polovici sistole. Mezosistolični šum se začne s presledkom po prvem tonu

Akcidentalni srčni šumi. Slišimo jih na prekordiju in so

in se konča s presledkom pred drugim tonom.

vezani na delovanje srca, vendar brez drugih znakov srč­

Pozni sistolični (telesistolični) šum se začne približno na

ne bolezni. Etiologija je zelo različna, vendar so praviloma

sredini sistole in se konča z drugim tonom.

krat­ki, mehki in zajemajo le del sistole. Nikoli niso diasto­

Poznamo tudi pansistolične (holosistolične) šume, ki se

lični. Jakost se običajno spreminja glede na telesni položaj

za­čnejo s prvim tonom in končajo z drugim (lahko tudi ma­

in dihanje. Pogosti so pri odraščajočih in starostnikih (za­

lo pred drugim tonom ali po njem). Podobno razdelimo tu­

radi manjših degenerativnih sprememb).

di diastolične šume. Perikardno trenje. Značilen je praskajoč, škripajoč, vi­ Oblika. Šume delimo glede na naraščanje in upadanje

soko­frekvenčen šum, ki nastane zaradi drgnjenja med li­

glas­nosti.

stoma vnetega perikarda. Redkeje je šum mehkejši (podo­

Pri crescendo šumih glasnost s trajanjem narašča, pri de­

ben npr. šumu mitralne insuficience, vendar v različnih fa­

crescendo šumih glasnost upada.

zah srčnega cikla). Perikardno trenje je pogosto ­sestavljeno

INTERNA MEDICINA

131

2 BOLEZNI OBTOČIL iz več delov. Najglasnejši je običajno v mezosistoli, pogo­ sto pa slišimo tudi mezodiastolično in presistolično kom­

le minutni volumen desnega prekata) (slika 2.9); akcidentalne šume,

ponento. Pri fibrilaciji preddvorov ni presistolične kompo­

• ki so posledica povečanega pretoka skozi morfološko

nente. Najdba trojnega šuma je patognomonična za peri­

normalen iztočni trakt ob fiziološko velikem minut­

karditis. Frekvenca zvočnih fenomenov trenja je takrat to­

nem srčnem iztisu (ob telesni obremenitvi in v noseč­

rej trikratnik frekvence srca. Perikardno trenje je zelo od­

nosti, pa tudi v mirovanju pri otrocih in mladih odras­

visno od telesnega položaja, zato moramo bolnika avskul­

lih ter starostnikih z aortno sklerozo, ko so ob normal­

tirati v različnih legah. Trenje najlaže zaznamo, če bolnik

no gibljivih listih spremenjena le prirastišča).

sloni na komolcih in kolenih ali če sedi in je nagnjen na­ prej. Pomaga tudi zadržan popoln izdih. Ker je osrčnik v sti­ ku s pljuči, je šum lahko povezan z dihanjem. Značilno je, da se lahko peri­kardno trenje spreminja iz ure v uro. Ekstrakardialni šumi ne nastajajo v srcu. Lahko so posle­ dica vrtinčenja krvi ob zožitvi ali razširitvi toka, npr. ste­ noza aterosklerotično spremenjene arterije, pretok skozi aa. mammariae v drugi polovici nosečnosti, odprt Botal­l­ ov vod, bronhopulmonalne anastomoze, arteriovenske fis­ tule, venski šum zaradi zunanjega pritiska na veno (slišen nenehno), šum nad jugularnimi venami ob anemiji (slišen

S4

S1 IT

P2 A2

Slika 2.8 Avskultacijske značilnosti aortne stenoze

Legenda: S1 – prvi ton; paradoksno cepljen drugi ton: P2 – pulmonalna komponenta, A2 – aortna komponenta; S4 – četrti ton, IT – iztisni tlesk.

med vdihom). Če ne sovpadajo s srčnim utripom, je bolj verjetno, da izvirajo iz delovanja drugih organov.

SISTOLIČNI ŠUMI Mezosistolični šumi (po starem imenovani »iztisni sisto­ lični«) so običajno vretenaste oblike, najbolje jih sli­ši­mo na bazi srca. Glasnost je odvisna od utripnega volumna in raste z dolžino diastole, kar jih loči od holo­sis­to­ličnih šumov (uporabno pri prezgodnjih utripih ali pri fibri­laciji preddvorov). Predenje (ki ga najdemo le pri organskih šu­ mih) je uporaben znak hude stopnje okvare – tudi takrat, ko je šum mehek in tih (npr. zaradi hudega srčnega popu­ ščanja). Ločimo:

S1

Tok skozi PZ

A2 P2

Tok skozi TZ

S1

Slika 2.9 Avskultacijske značilnosti defekta preddvornega pretina Legenda: S1 – prvi ton; stalno cepljen drugi ton: A2 – aortna kom­ ponenta, P2 – pulmonalna komponenta; PZ – pulmonalna zaklopka, TZ – trikuspidalna zaklopka.

organske šume, • ki so posledica zožitve iztoka iz enega od prekatov, bo­

Holosistolični ali pansistolični šumi (po starem »regurgi­

disi na ravni semilunarne zaklopke bodisi nad njo ali

tacijski sistolični«) so običajno izodinamični, večinoma jih

pod njo. Šum zaradi stenoze zaklopke se lahko začne z

najbolje slišimo na konici srca ali ob prsnici spodaj. Glas­

iztisnim tleskom, zaradi tlačne obremenitve je pogost

nost je le malo odvisna od utripnega volumna, kar jih loči

četrti ton (slika 2.8). Pri pulmonalni stenozi je drugi ton

od mezosistoličnih (iztisnih) šumov. Ločimo:

široko cepljen, pri aortni stenozi pa paradoksno. V to

organske šume,

skupino lahko uvrstimo tudi dinamično zožitev iztoč­

• ki so posledica okvar preddvorno-prekatnih zaklopk.

nega trakta pri hipertrofični obstrukcijski kardiomio­

Šum mitralne insuficience je najglasnejši nad srč­

patiji. Ta šum se ne širi v vrat (glej odstavek Dinamič­

no konico in se širi v smeri regurgitacijskega toka kr­

na avskultacija);

vi. Šum se širi ob okvari sprednjega lista značilno v

• ki so posledica bolezni (predvsem razširitve) začetne­

ga dela aorte ali pljučne arterije; funkcionalne šume,

pazduho in hrbet, ob okvari zadnjega lista pa naprej in navzgor – proti bazi srca (slika 2.10). (Ob hudi mi­ tralni insuficienci nad srčno konico pogosto ne slišimo

• ki so posledica povečanega pretoka skozi morfološko nor­

drugega tona. Nepoznavanje razlik v frekvenci lahko

malen iztočni trakt ob boleznih s povečanim minutnim

povzroči zamenjavo tretjega tona z drugim. Drugi ton

srčnim iztisom (npr. vročina, anemija, hipertiroza, anksi­

je višji in glasnejši, ocenjevati pa ga moramo nad bazo

ozna stanja, defekt preddvornega pretina – tu je povečan

srca.) Šum trikuspidalne insuficience je običajno tišji,

132

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

najbolje slišen ob prsnici spodaj in se ojača ob vdihu; • ki so posledica defekta prekatnega pretina. Grob šum

slišimo običajno levo in desno ob prsnici, ojači se ob izdihu (slika 2.11). Pogosto ga spremljata tretji in/ali četrti ton; funkcionalne šume, • ki so posledica insuficience zaklopke zaradi raztega fi­

broznega obroča ob obremenitvi prekatov (npr. pri sis­ temski ali pljučni hipertenziji).

S1

S2

MST

S3

Slika 2.12 Avskultacijske značilnosti prolapsa mitralne zaklopke

Legenda: S1 – prvi ton, S2 – drugi ton, S3 – tretji ton, MST – mezo­ sistolični tlesk.

S1

S2

S3 S1 Povečan pretok skozi MZ

Slika 2.10 Avskultacijske značilnosti mitralne insuficience Legenda: S1 – prvi ton, S2 – drugi ton, S3 – tretji ton.

S1

Povečan pretok skozi AZ

S2

Slika 2.13 Avskultacijske značilnosti aortne insuficience Legenda: S1 – prvi ton, S2 – drugi ton, AZ – aortna zaklopka.

DIASTOLIČNI ŠUMI Protodiastolični šumi (po starem »regurgitacijski dia­ stolični«) so običajno visokofrekvenčni, pihajoči in decre­ scendo oblike. Včasih so tudi holodiastolični. Ločimo:

S4

S1

S2

S3

Slika 2.11 Avskultacijske značilnosti defekta prekatnega pretina

Legenda: S1 – prvi ton, S2 – drugi ton, S3 – tretji ton, S4 – četrti ton.

organske šume, • ki so posledica okvar semilunarnih zaklopk (sli­

ka 2.13). Večinoma so najbolje slišni levo ob prsnici, zgoraj in se širijo navzdol. Pri kronični insuficienci je traja­nje šuma sorazmerno s stopnjo okvare. Pri aortni

Protosistolični šumi so posledica posebne oblike okvar,

insuficienci najdemo včasih še nizkofrekvenčni mezo-

ki sicer značilno povzročajo holosistolične šume. Primer

do telediastolični šum nad srčno konico (Austin-Flin­

je akutna huda mitralna insuficienca, še preden se pove­

tov šum). Gre za tresljaje mitralne zaklopke zaradi kr­

ča preddvor. Regurgitacija je največja v začetku sistole in

vi, ki se vrača iz aorte v levi prekat, kjer se srečuje s

začne upadati zaradi hitrega naraščanja tlaka v predd­

krvjo iz preddvora. Značilen šum pulmonalne insufi­

voru – šum je decrescendo oblike. Podobno se zgodi pri

cience (Graham-Steelov šum) je povezan s pljučno hi­

trikuspidalni insuficienci z normalnim tlakom v desnem

pertenzijo in se zato začne s poudarjenim drugim to­

prekatu (npr. pri narkomanu z endokar­ditisom na triku­

nom. Kadar je insuficienca prirojena ali je posledica

spidalni zaklopki). Tudi tukaj tlačna razlika med preka­ tom in preddvorom hitreje pada in izgine že pred koncem sistole. Podoben mehanizem je značilen tudi za zelo maj­ hen ali zelo velik defekt prekatnega pretina.

endokarditisa, je šum tišji in nižjih frekvenc; funkcionalne šume, • ki so posledica insuficience zaklopke zaradi bolezen­

sko spremenjenega začetnega dela aorte ali pljučne ar­ terije (npr. anevrizma ascendentne aorte, spremembe

Telesistolični šum je značilen za prolaps mitralne za­

zaradi arterijske ali pljučne hipertenzije).

klopke. Najbolje je slišen nad konico srca in se pogosto zač­ ne s tleskom (slika 2.12) (glej odstavek Dinamična avskul­

Mezodiastolični šumi (po starem »polnitveni d ­ iastoli­čni«)

tacija).

so običajno bobneči, nizkofrekvenčni. Večinoma jih ­naj­bolje

INTERNA MEDICINA

133

2 BOLEZNI OBTOČIL slišimo na konici srca ali ob prsnici spodaj. Ločimo:

se takrat poveča venski priliv krvi in s tem pretok skozi de­

organske šume,

sni srčni votlini, pretok skizi levi srčni votlini se pa zmanj­

• ki so posledica okvar preddvorno-prekatnih zaklopk

ša. Ojačajo se šumi desnih zaklopk, levih pa oslabijo. Ker

(slika 2.14). Značilen je glasen prvi ton (če so listi še

se zmanjša polnitev (in velikost) levega prekata, zaznamo

gibljivi), diastolični šum pa se pogosto začne z odpi­

tlesk ev. prolapsa mitralne zaklopke prej, šum je zaradi te­

ralnim tleskom. Trajanje šuma je grobo merilo stopnje

ga daljši. Cepljenost drugega tona je poudarjena, morebit­

okvare. Šum trikuspidalne stenoze se ojača ob vdihu;

na paradoksna cepljenost pa izgine. Tretji ton, četrti ton

• ki so posledica obstrukcije preddvorno-prekatnega

in odpiralni tlesk se ojačajo, če izvirajo iz desnega prekata

pre­toka zaradi miksoma;

oz. trikuspidalne zaklopke, in oslabijo, če izvirajo iz levega

funkcionalne šume,

prekata oz. mitralne zaklopke.

• ki so posledica povečanega ali pospešenega toka krvi

Med izdihom se poveča priliv krvi v levi srčni votlini in

skozi zaklopko, ki ni zožena. Ti šumi so običajno krat­

okrepijo se zvoki z leve strani srca.

ki, pogosto je slišen tretji ton (npr. šum mitralne steno­

Izjema je iztisni tlesk zaradi stenoze pulmonalne zaklopke,

ze ob insuficienci mitralne zaklopke ali defektu prekat­

ki med vdihom oslabi. Velik končni diastolični tlak začne

nega pretina oz. šum trikuspidalne stenoze ob insufici­

odpirati zaklopko že predčasno, zato ob prekatni kontrak­

enci trikuspidalne zaklopke ali defektu pred­dvornega

ciji listi manj zanihajo. Iztisni tlesk aortne stenoze se z di­

pretina);

hanjem ne spreminja, saj končni diastolični tlak v prekatu

• ki so posledica tresljajev mitralne zaklopke zaradi kr­

ne doseže tlaka v aorti.

vi, ki se vrača v levi prekat iz aorte ob aortni insuficien­

Valsalvov manever je poskus izdiha proti zaprtemu glo­

ci (zgoraj opisani Austin-Flintov šum).

tisu. Fiziološke spremembe, ki nastanejo, lahko razdelimo v štiri faze. Prvi dve nastaneta v času izvajanja manevra, drugi dve pa neposredno za tem: • faza I – prehoden porast sistemskega arterijskega tlaka, • faza II – padec sistemskega venskega priliva, sistolične­

ga in pulznega tlaka ter refleksna tahikardija, • faza III – prehoden padec sistemskega arterijskega tlaka,

glasen S1

S2 OT

glasen S1

• faza IV – ponovni porast tlaka in refleksna bradikardija.

Presistolično ojačanje le ob sinusnem ritmu

tni toni in večina šumov oslabi. Zaradi zmanjšanja volum­

Slika 2.14 Avskultacijske značilnosti mitralne stenoze Legenda: S1 – prvi ton, S2 – drugi ton, OT – odpiralni tlesk.

V fazi II se cepljenost drugega tona zmanjša ali izgine, doda­ na levega prekata se ojača šum hipertrofične obstrukcij­ske kardiomiopatije, tlesk in šum prolapsa mitralne za­klopke pa se pojavita prej. V fazi III se cepljenost drugega tona raz­

Presistolični šumi večinoma sovpadajo s kontrakcijo pred­

širi, ojačajo se najprej zvoki iz desnega dela srca, nato pa v

dvorov in jih ni pri bolnikih s preddvorno fibrilacijo. Naj­

fazi IV še iz levega.

pogosteje nastanejo zaradi zožitve preddvorno-preka­ tne

Müllerjev manever je nasproten Valsalvovemu – preisko­

zaklopke ob ohranjenem sinusnem ritmu. Včasih lahko pri

vanec poskuša vdihniti ob zaprtem glotisu. Ojačajo se me­

takem bolniku zaznamo presistolično ojačanje mezodia­

hanizmi in pojavi, ki so opisani pri normalnem vdihu. V

stoličnega šuma.

praksi ga ne uporabljamo. Sprememba telesnega položaja iz stoječega v ležeči ali

Neprekinjeni šumi. Začnejo se v sistoli in se nadaljujejo

dvig spodnjih okončin pri ležečem bolniku poveča venski

brez prekinitve skozi del ali vso diastolo. Večinoma so ek­

priliv in pretok sprva skozi desni srčni votlini, po nekaj utri­

strakardialni in nastajajo kot posledica vrtinčenja krvi ob

pih pa še skozi levi. Cepljenost drugega tona je širša v vseh

zožitvah ali razširitvah žil.

fazah dihanja; tretji in četrti ton se ojačata takoj, če izvirata iz desnega prekata, in z zamikom nekaj utripov, če izvira­

Dinamična avskultacija

ta iz levega. Ojači se večina šumov, najprej z desne, nato z

Rutinsko avskultiramo bolnike ležeče na hrbtu in na le­vem

leve strani srca. Izjemi sta šum hipertrofične obstrukcij­ske

boku. Na koncu lahko uporabimo še prijeme, ki spremeni­

kardiomiopatije in šum prolapsa mitralne zaklopke. Obo­

jo dinamiko krvnega obtoka in opazujemo učinek na kli­

je je posledica raztegnitve levega prekata zaradi večje koli­

nične najdbe.

čine krvi. Tudi tlesk mitralnega prolapsa se pojavi kasneje

Med vdihom se bolje slišijo zvoki z desne strani srca, saj

kot v stoječem položaju.

134

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.15 Normalna rentgenska slika prsnih organov v postero-anteriorni projekciji

Obliko in velikost hilusov na normalnem rentgenogramu določata leva in desna pljučna arterija. Žile v spodnjem režnju so približno trikrat širše kot v zgornjem.

Lega na levem boku običajno izboljša slišnost zvokov, ki jih sicer poslušamo na srčni konici. Za zvoke z baze srca pa bolnika avskultiramo tudi sede, nagnjenega naprej.

RENTGENSKA SLIKA SRCA

Izometrična obremenitev (npr. stisk obeh pesti) za 20–30

Na normalnem rentgenogramu je med pljuči, napolnjenimi

sekund poveča sistemski žilni upor in posledično sistem­

z zrakom, in mehkimi tkivi izrazit kontrast, zato lahko zelo

ski arterij­ski tlak. Poveča se tudi srčna frekvenca, konč­

natančno vidimo pljučne žile. Po drugi strani razlike v ab­

ni diastolični volumen in minutni volumen srca. Preisko­

sorpciji rentgenskih žarkov med krvjo, mediastinalnimi or­

vanec naj ne izvaja sočasno Valsalvovega manevra. Oja­

gani in velikimi žilami niso tako velike, da bi jih lahko raz­

či se večina zvo­kov iz levega srca (tretji in četrti ton, šu­

likovali. Srce in velike žile so videti zato kot neizraziti obri­

mi, stenoze in insuficience mitralne zaklopke, insufici­

si. Jasno so vidni le zunanji obrisi, po čemer lahko sklepamo

ence aortne zaklop­ke, šum defekta prekatnega preti­na).

na patološke spremembe. Zavedati pa se moramo, da nor­

Zaradi povečanja končnega diastoličnega volumna leve­

malna rentgenska slika ne pomeni, da je normalen in zdrav

ga prekata oslabita sistolični šum hipertrofične obstruk­

tudi bolnik.

cijske kardiomiopatije in šum prolapsa mitralne zaklop­ ke. Zaradi povečanja sistemskega arterijskega tlaka se

NAČINI SLIKANJA IN OCENA SRCA IN VELIKIH ŽIL

zmanjša tlačni gradient skozi aortno zaklopko, kar osla­

Za oceno oblike in velikosti srca slikamo prsne organe v

bi tudi sistolični šum stenoze aortne zaklopke (minutni

dveh standardnih projekcijah: postero-anteriorni (PA) in

volumen se pri teh bolnikih poveča manj kot pri zdra­

stranski.

vih). Počep je manever, ki povzroči kombinacijo povečanega

Postero-anteriorna projekcija. Mejo med mediastinumom

sistemskega venskega priliva in povečanega sistemske­

in pljučnim tkivom v PA projekciji tvorijo od zgoraj navzdol

ga žilnega upora. Poveča se utripni volumen in arterijski

(slika 2.15

tlak, včasih pride do refleksne bradikardije. Ojači se veči­

Desni rob: vena cava superior, vena azygos, ascendentna

na zvokov iz obeh strani srca, razen šumov hipertrofične

aorta (lahko prominentna pri bolnikih, starejših od 50 let),

obstrukcijske kardiomiopatije in prolapsa mitralne zaklo­

desni preddvor;

pke. Zaradi povečanega venskega priliva je povečan tudi

Levi rob: aortni lok, deblo pljučne arterije, avrikula levega

pretok skozi aortno zaklopko – kar ojači šum aortne ste­

preddvora, levi prekat.

noze.

Desnega prekata v tej projekciji ne vidimo, levi pred­dvor

INTERNA MEDICINA

):

135

2 BOLEZNI OBTOČIL pa vidimo kot izboklino pod levo pljučno arterijo le v

veku so zato stoje spodaj žile približno dvakrat širše kot

­prime­rih, ko je povečan. V takih primerih je povečan tudi

zgoraj; če slikamo leže, pa imajo povsod enak premer.

bifurkacijski kot sapnic. Obliko in velikost hilusov na nor­

Pljučno žilno risbo na normalnem rentgenogramu tvorijo

malnem rentgenogramu določata leva in desna pljučna ar­

predvsem arterije, medtem ko so vene teže razpoznavne.

terija. Desna prepona je običajno malo višja kot leva. Aort­

Vene lahko vidimo v zgornjih režnjih lateralno od arterij,

ni lok potiska sapnik malo v desno.

v spodnjih režnjih pa potekajo bolj vodoravno kot arteri­ je, v smeri proti levemu preddvoru, in so od njih tudi širše.

Stranska projekcija. V stranski projekciji za prsnico le­

Mezgovnice v pljučih so subplevralne, interlobularne, pe­

ži desni prekat in normalno zapolnjuje retrosternalni pro­

ribronhialne in povezovalne. Na normalnem rentgenogra­

stor do približno 1/3 razdalje med prepono in vrhom prs­

mu jih ne vidimo.

nega koša (slika 2.16

). Ko je povečan, se razširi više

v retro­sternalnem prostoru. Spodnji rob zadnjega obrisa

Kdaj je srce povečano

srca tvori levi prekat, ki preide navzgor v levi preddvor.

Kljub razvoju neinvazivnih metod, predvsem ehokardio­

V kotu, ki ga tvorita zadnji obris srca in prepona, vidimo

gra­fije, je ocenjevanje velikosti srca na rentgenogramu še

senco spod­nje vene kave. Obris aortnega loka je pri suhih

vedno koristno in preprosto. Subjektivno oceno velikosti

in starejših (kalcij v steni) dobro viden, pri prekomerno

lahko damo s pomočjo ugotavljanja razmerja med najve­

prehra­njenih pa je zaradi obilnega mediastinalnega maš­

čjim prečnim premerom srca in prsnega koša (t.i. kardio­

čevja manj izrazit. Pod aortnim lokom je viden lok desne

-torakalni indeks). Pri zdravem človeku naj bi znašal 0,50.

pljučne arterije.

Na velikost srca na rentgenski sliki pa vplivajo globina vdi­

Slika 2.16 Normalna rentgenska slika prsnih organov v stranski projekciji

Pljučno žilje

ha pri slikanju, velikost in debelost bolnika, navzočnost

Pljučno žilje je ogledalo hemodinamike srca. Arterije in

emfizema (podaljšano, ozko srce), sistola ali diastola (raz­

bronhi, ki oskrbujejo isti segment, imajo na istem nivoju

lika v velikosti do 1,0 cm v frontalni projekciji), oblika pr­

približno enak premer, kar nam pomaga pri ocenjeva­nju

snega koša (ob zelo drobnem prsnem košu ali pectus exca­

prerazporeditve oz. povečanja pretoka. Normalno sledi­

vatum je lahko srce navidezno večje). Srce je vide­ti večje pri

mo pljučne žile na periferijo 1–2 cm od roba pljuč. Nor­

slikanju leže in ob plitvem vdihu. Diferencialno diagnostič­

malno so pljučne žile v zunanji tretjini pljuč premajhne,

no so ob velikem srcu brez jasnega povečanja posameznih

da bi jih jasno videli. Pretok skozi arterije v spodnjih pre­

votlin možne kardiomiopatije različnih vzro­kov, velik peri­

delih pljuč je stoje zaradi vpliva težnosti in razlik v alveo­

kardni izliv ali bolezen več zaklopk (postaja sicer redkejša

larnih tlakih večji kot v zgornjih predelih. Pri zdravem člo­

ob manjši pogostnosti revmatične vročine).

136

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Srčno popuščanje Levostransko srčno popuščanje. Ob popuščanju levega prekata se pljučni venski tlak poveča nad normalnih 8–12

Mrežasti vzorec

mmHg. Ob porastu med 12 in 18 mmHg se pljučni pretok preusmeri v zgornje predele in poruši se normalno razmer­ je med širino žil v zgornjih in spodnjih predelih. Z dvigom

Kerleyeve črte A

Zamegljen hilus

tlaka nad 18 mmHg se pojavi intersticijski edem, nad 25 mmHg pa alveolarni edem. Glede na stopnjo popuščanja levega prekata ugotavljamo na rentgenogramu:

Neostra žilna risba

• prerazporeditev obtoka in razširjene pljučne žile v zgor­

njih režnjih, • peribronhovaskularno megličavost in zadebeljene sep­

talne linije, ki predstavljajo intersticijski edem, • puhasta meglena zasenčenja zračnih predelov, ki kažejo

Plevralna tekočina

Kerleyeve črte B

Slika 2.18 Rentgenski znaki intersticijskega edema (shema)

alveolarni edem, • plevralni izliv, • običajno povečano srce.

Slika 2.19 Intersticijski edem

Prerazporeditev krvnega obtoka, tekočina v plevralnem prostoru, Kerleyjeve črte B (konice puščic), Kerleyeve črte A (puščice).

Slika 2.17 Prerazporeditev krvnega obtoka

Žile v zgornjem režnju so širše kot v spodnjem (konice puščic).

Intersticijski edem nastane, ko kapilarni pljučni tlak pre­ Prerazporeditev obtoka je najzgodnejši znak srčnega po­

raste onkotski tlak v plazmi in pretok v intersticiju preseže

puščanja (pljučne venske hipertenzije) (slika 2.17

odvodno zmogljivost mezgovnic (sliki 2.18, 2.19

). Za­

). Inter­

radi povečanega tlaka v pljučnih venah je prehajanje te­

sticij, alveolarne stene, interlobarni septumi in subplevral­

kočine v intersticij pospešeno, zaradi gravitacije najprej v

no tkivo nabreknejo. Žilna risba nastane zaradi okolnega

spodnjih predelih pljuč. Nastane perivaskularni edem, kar

edema nejasna, slabo razločljiva, motna. Poudarjen je lah­

zniža negativni intersticijski tlak, zato se zaradi prirojene­

ko interlobij. Mezgovnice vidimo kot zadebeljena interlo­

ga tonusa zožijo pljučne arterije in arteriole. K temu dodat­

bularna septa (Kerleyjeve linije B). Na PA projekciji jih vidi­

no pripomore hipoksija, ki povzroči vazokonstrikcijo. Že

mo obojestransko na bazah pljuč povsem lateralno.

majhno zmanjšanje premera žil zelo poveča upor, tako da

Dolge so 2–3 cm in potekajo pravokotno na torakalno ste­

se krvni tok preusmeri v zgornje predele pljuč, kjer je upor

no. Tekočina v zadebeljenih peribronhovaskularnih me­

manjši. Povečan pretok v zgornjih režnjih razširi krvne ži­

zgovnicah vidimo kot t.i. Kerleyjeve linije A, ki merijo v

le. Na rentgenogramu so žile v zgornjih predelih pljuč šir­

dolžino 4–5 cm in potekajo v smeri proti hilusu. Intersticij­

še in ostro očrtane, medtem ko so obrisi žil v spodnjih pre­

ski edem s Kerleyevimi linijami imenujemo septalni inter­

delih zaradi perivaskularnega edema pogosto zabrisani in

sticijski edem in je pogostejši pri kroničnih srčnih boleznih

slabo razločljivi.

(npr. mitralna stenoza), pri katerih je limfni sistem dobro

INTERNA MEDICINA

137

2 BOLEZNI OBTOČIL razvit, medtem ko se bazalna membrana alveolov zadebeli

ga srčnega popuščanja je tudi razširjen zgornji mediasti­

in zmanjša prepustnost za tekočino.

num nad nivojem aortnega loka, vendar običajno šele po

Alveolarni edem je najpogosteje povezan z nenadnim zve­

pri­merjavi s starimi slikami ugotovimo spremembe v širini

čanjem pljučnega venskega tlaka. Tekočino v alveolih vidi­

vene kave superior in vene azygos. Če je na rentgenogramu

mo na rentgenogramu kot homogene, neenakomerno zdru­

stoje premer vene azygos večji od 10 mm, je to znak pove­

žene sence, ki so nepravilnih oblik in nejasnih robov (sli­

čanega venskega tlaka ali pa povečanega krvnega pretoka

ka 2.20

v veni azygos (ciroza jeter, zapora vene kave inferior).

). Razporeditev tekočine v pljučih je odvisna

od položaja bolnika. Slika je včasih podobna metulju, ker je v zunanji tretjini pljuč boljša popustljivost in prezrače­ nost pljuč ter bolje razvit limfni sistem. Pljučni edem, ta­ ko kot tudi že prerazporeditev obtoka in intersticijski edem zmanj­šajo kapaciteto pljuč.

Slika 2.21 Volumenska obremenitev pljučnega obtoka pri levo-desnih šantih

Slika 2.20 Alveolarni edem pri bolniku z levostranskim srčnim popuščanjem Edem je razporejen v obliki metuljevih kril.

Primer nezdravljenega defekta prekatnega pretina. Volumenska obre­­­me­nitev se kaže kot razširjenje centralnih in perifernih žil tako v apikalnih kot bazalnih delih pljuč. Viden je večji levi preddvor in močno razširjeno deblo pljučne arterije (puščica).

Levo-desni šanti Volumenska obremenitev pljučnega obtoka pri levo-desnih

Plevralni izliv lahko nastane tako zaradi desnostranskega

šantih (ob defektu preddvornega in prekatnega pretina,

kot levostranskega popuščanje srca. Plevralni prostor je ana­

odprtem Botallovem vodu) se kaže kot razširjenje veli­kih in

tomsko povezan z intersticijem pljuč, zato tekočina intersti­

perifernih žil tako v apikalnih kot bazalnih delih pljuč (sli­

cijskega edema ob levostranskem popuščanju zlahka vsto­pa

ka 2.21

v plevralni prostor (sliki 2.18, 2.19). Ker pa se plevralna teko­

povzroča značilne nepovratne spremembe in vodi v izrazi­

čina absorbira v limfo parietalne plevre in od tam v sistem­

to pljučno arterijsko hipertenzijo. Pri tej se osrednje arteri­

ski venski sistem, lahko desnostransko srčno popuščanje s

je razširijo, periferne veje pa skrčijo. Čim večji je tlak v arte­

sistemsko vensko hipertenzijo prav tako pov­zroči nastanek

riji, tem večja je razširitev. Ker so večje pljučne arterije elas­

plevralnega izliva. Rentgensko sli­ko inter­sticijskega edema

tičnega tipa, se pasivno razširijo, medtem ko se peri­ferne

zaradi kongestivnega srčnega popu­ščanja lahko posnemajo

veje mišičnega tipa skrčijo.

). Dolgotrajno povišan arterijski tlak v pljučih

številne bolezni, pri katerih se spremenijo peribronhovasku­ larni intersticij, interlobularna septa, zračni prostor in ple­ vra. Tako sliko ima lahko ARDS (angl. adult respiratory di­ stress syndrome), intersticijska pljučnica in limfangiokarci­ nomatoza. Tudi hipervolemije ob ledvični odpovedi in drugih

OSNOVE ELEKTROKARDIOGRAFIJE

nekardiogenih vzrokov pljučnega edema ni možno razlikova­

Elektrokardiogram je grafični zapis električne aktivnosti

ti od srčnega popuščanja.

srčne mišice, ki jo zaznavamo z elektrodami s površine tele­ sa. Elektrokardiografija je kot metoda pred kratkim slavi­

­Desnostransko srčno popuščanje. Znak desnostranske­

138

la stoletnico obstoja, v Sloveniji pa je v klinični upo­rabi od

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

­leta 1933. V klinični praksi je uporabna za diagnostiko srč­

nja, mirovni potencial pa po tem, da se zmanjšuje sponta­

nih in izvensrčnih bolezni, nepogrešljiva pa je pri motnjah

no, dokler ne doseže pražne vrednosti, ob kateri se sproži

srčnega ritma, ishemični bolezni srca in hiperkaliemiji.

depolarizacija celice.

FIZIOLOŠKE OSNOVE NASTANKA ELEKTROKARDIOGRAFSKE KRIVULJE

mo s številkami od 0 do 4. Ves čas trajanja akcijskega po­

Za razumevanje bolezenskih sprememb v elektrokardio­

fraktarnost srčne mišične celice pomeni, da celice ni možno

grafski krivulji je treba poznati elektrofiziološke mehaniz­

znova električno vzdražiti. Govorimo o absolutni refraktarni

me, ki pripeljejo do nastanka elektrokardiograma.

dobi v času, ko celice ni možno vzdražiti z no­benim dražlja­ jem, in o rela­tivni refraktarni dobi, ko je celico možno vzdra­ žiti samo z močnim dražljajem. Tik pred dokončno repolari­ zacijo je obdobje supranormalne ekscitabilnosti, ko je celi­ co možno vzdražiti že z majhnim dražljajem.

0

Različni deli srca imajo nekoliko različno obliko akcijske­ ga potenciala (slika 2.23). Celice sinusnega (sinoatrijskega)

-40

4

ARP

RRP

AP Na , Ca +

Prehod ionov

najvišjo lastno frekvenco utripa, zato v zdravem srcu do­ ločajo frekvenco srčnega utripa. Če odpove sinusni vozel,

-80

EKG

vozla imajo najhitrejšo spontano depolarizacijo in s tem

3

++

Ca++

prevzame funkcijo »srčnega spodbujevalnika« drugi del sr­ ca. Tako je tipična frekvenca srčnega utripa, ki jo nareku­ je sinusni vozel, med 60 in 80 utripov na minuto, če izvira utrip iz atrioventrikularne povezave, je frekvenca okoli 40

SN

utripov na minuto, medtem ko je lastna frekvenca srčnega K+ Na+

K

+

ICT

utripa prekatov okoli 30 utripov na minuto. Srce je sestavljeno iz dveh, v električnem smislu izoliranih, ločenih podenot. Eno enoto predstavljata oba preddvora, druga enota sta oba prekata. Za nastanek in prevajanje ak­ cijskega potenciala v srcu je odgovoren prevodni sistem.

ECT

QRS

T

Slika 2.22 Akcijski potencial srčne mišice

Faza 0: hitra depolarizacija, ob kateri celični potencial preide iz mirovnega, ki je okoli –90 mV v pozitivnega, ko doseže do +30 mV na račun hitrega vdora Na+ in Ca++ ionov v celico. Faza 1: potencial se počasi spušča proti platoju. Faza 2: faza platoja, med katero ima membranski potencial vrednost približno 0 mV; plato se vzdržuje na račun počasnega vstopa Ca++ ionov v celice. Faza 3: repolarizacija celice na račun izstopa K+ ionov iz celice. Faza 4: spontana depolarizacija celice. Visoko koncentracijo K+ in nizko koncentracijo Na+ ionov v celici, potrebno za nastajanje akcijskega potenciala, vzdržuje Na+/K+ celična membranska črpalka. Na površini telesa zaznamo električno aktivnost srca med hitro depolarizacijo (nastane val P ob depolarizaciji preddvorov in kompleks QRS ob depolarizaciji prekatov) in med repolarizacijo (nastane val T ob repolarizaciji prekatov, repolarizacija preddvorov pa se v elektrokardiogramu ne pokaže, ker ima premajhno amplitudo in ker je skrita v kompleksu QRS). Legenda: AP – akcijski potencial, ARP – absolutna refraktarna doba, RRP – relativna refraktarna doba, SN – supernormalna vzdražnost, ICT – znotrajcelična tekočina, ECT – zunajcelična tekočina.

Napetost v celici (mV)

Napetost v celici (mV)

tencia­la (faze 0 do 3) je srčna mišična celica refraktar­na. Re­

1

0

Sam akcijski potencial razdelimo v pet faz, ki jih ozna­ču­je­

1

0 -40 -80

2 0

3

0

A

4 4

B

Slika 2.23 Obliki intracelularno izmerjenega akcijskega potenciala v celici delovne mišice prekatov (A) in v celici sinusnega vozla (B) Prevodni sistem sestavljajo sinusni in atrioventrikularni vo­ zel ter specializirano prevodno nitje, ki deluje kot ne­kak­šno oživčenje srca (slika 2.24). Iz sinusnega vozla, ki leži v de­ snem preddvoru, se prevaja akcijski potencial po desnem pred­dvoru, v levi preddvor in do atrioventrikularnega voz­ la. Tako pride do depolarizacije najprej desnega in nato leve­ ga preddvora, v atrioventrikularnem vozlu pa se prevajanje upočasni, zakasnitev znaša okoli 100 ms. Iz atrioventriku­ larnega vozla se širi akcijski potencial po Hisovem snopu, ki

Akcijski potencial srčne mišične celice. Krčenju mišične

se razdeli v levi in desni krak, levi krak pa se še nada­lje raz­

celice predhodi električna sprememba – akcijski potencial

deli v levi sprednji in levi zadnji snop. Desni krak in oba sno­

(slika 2.22). Akcijski potencial srčne mišične celice se raz­

pa levega kraka Hisovega snopa se nadaljujejo v mrežo­Pur­

likuje od potenciala skeletne mišice po večji dolžini traja­

kynějevih niti, ki obdajajo oba prekata z notranje­strani kot

INTERNA MEDICINA

139

2 BOLEZNI OBTOČIL mreža. Iz Purkynějeve mreže se širi depolarizacija iz notra­

Depolarizacija

nje površine prekatov proti zunanji. Repolarizacija prekatov se odvija v zdravem srcu v obratni smeri kot depolarizacija,

V

-- -+-+-+ -- ++ -- ++ + + ---

ker je trajanje akcijskega potenciala subendo­kardnega slo­ ja prekatov daljše kot trajanje akcijskega poten­ciala subepi­ kardnega sloja. Akcijski potencial se prevaja relativno poča­ si prek delovne srčne mišice (v preddvo­rih s hitrostjo okoli 1 m/s, v prekatih pa 0,5 m/s) in relativno hitreje po prevodnem nitju (okoli 4 m/s).

Mirovni potencial

+ + +

- - ----+ +

+ + + + + +

Slika 2.25 Ponazoritev nastanka električnega potenciala med depolariziranim (levo) in repolariziranim (desno) delom srčne mišice

Ker so celice srčne mišice med seboj električno povezane, je tokokrog sklenjen.

OPREDELITEV ELEKTROKARDIOGRAFSKIH POJMOV Depolarizacija preddvorov se kaže z valom P, depolariza­ cija prekatov pa s kompleksom QRS. Repolarizacija preka­ tov se kaže v elektrokardiogramu kot val T (slika 2.26). Val T ima zaradi drugačnega poteka repolarizacije v normal­ nem elektrokardiogramu isto smer kot kompleks QRS (sta­ rejši izraz za ta pojav je konkordantni elektrokardiogram za razliko od diskordantnega, v katerem so valovi T usmerjeni Slika 2.24 Prevodni sistem srca

nasprotno od kompleksa QRS).

Legenda: 1 – sinusni (sinoatrijski) vozel, 2 – atrioventrikularni vozel, 3 – Hisov snop, 4 – desni krak Hisovega snopa, 5 – levi krak Hisovega snopa, Ao – aorta, LA – levi preddvor, RA – desni preddvor, LV – levi prekat, RV – desni prekat.

Nastanek elektrokardiografske krivulje. Električno polje srca nastane zaradi potencialnih razlik, ki se pojavijo med celicami srčne mišice, ki so depolarizirane, in tistimi, ki ima­jo mirovni potencial (slika 2.25). Srce si lahko predstav­ ljamo kot baterijo, telo pa ima podobne prevodne lastno­ sti, kot če bi bilo sestavljeno iz fiziološke raztopine; »bate­ rija« ustvarja v telesu električno polje, katerega smer in ja­ kost se spreminjata. Električno polje se prenaša do površi­ ne tele­sa, elektrokardiogram pa je zapis spreminjanja na­ petosti med dvema točkama na površini telesa. Elektrokar­ diografski aparat deluje tako, da se kaže na papirju pozitiv­

Slika 2.26 Deli elektrokardiograma: zobci in intervali

na napetost na pozitivnem vhodu aparata kot odklon nav­ zgor, negativna pa kot odklon navzdol.

Posamezne zobce v kompleksu QRS poimenujemo tako-

Na splošno velja, da se depolarizacija ali repolarizacija veli­

le:

ke mase srčne mišice kažeta v elektrokardiogramu z večjim

• če je prvi zobec kompleksa QRS negativen, ga imenuje­

zobcem kakor depolarizacija ali repolarizacija majhne mase srčne mišice, zato se v elektrokardiogramu najbolj kaže elek­ trična aktivnost levega prekata. Električno polje, ki je dovolj močno, da se odraža v elektrokardiogramu, tvorijo depolari­ zacija preddvorov in prekatov ter repolarizacija prekatov. De­ polarizacije in repolarizacije sinusnega vozla in atrioventri­ kularnega vozla ter Hisovega snopa in repolarizacija pred­

mo Q; • vsak pozitiven zobec imenujemo R, s tem da je drugi po­

zitivni zobec R', tretji R'' itn.; • negativni zobec, ki sledi R, imenujemo S, s tem da je dru­

gi negativni zobec za R zobec S', tretji S'' itn.; • če je QRS sestavljen samo iz enega zobca Q, ga imenuje­

mo kompleks QS.

dvorov tvorijo šibko električno polje, ki ga ne moremo zaznati

Glede na velikost zobcev kompleksa QRS lahko uporablja­

s standardnim elektrokardiogramom s površine telesa.

mo male črke za majhne zobce (≤ 3 mm) in velike črke za ve­

140

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

čje zobce. Kot izhodišče za merjenje napetosti in smeri zob­

okončinah dobimo ekstremitetne odvode, z elektrodami

cev štejemo spojnico PQ.

na prsnem košu pa prekordialne odvode.

Konec kompleksa QRS imenujemo točka J. Repolarizacija

Med ekstremi­tetnimi odvodi ločimo bipolarne in uni­

prekatov se kaže z valom T, ki mu včasih sledi val U. Za val

polarne odvode (unipolarni so v elektrokardiografskem

U menijo, da je odraz repolarizacije mreže Purkynějevih ni­

smislu, ne v elek­tričnem). Pri bipolarnih ekstremitetnih

ti, ki obdaja notranjo površino prekatov.

odvodih merimo razliko med električnim potencialom

Različni elektrokardiografski odvodi kažejo na električno

med posamezni­mi okončinami. Označujemo jih z I, II in

aktivnost različnih delov srca. Tako v klinični praksi ime­

III (slika 2.27). Pri unipolarnih ekstremitetnih odvodih

nu­jemo odvode II, aVF in III spodnjestenski odvodi, odvo­

merimo razliko med električnim potencialom med eno

de I, aVL, V5 in V6 stranski odvodi in odvode V2, V3 in V4

ekstremitetno elektrodo in »osred­njo točko«, ki jo prido­

sprednjestenski odvodi (glej tudi sliki 2.47 in 2.48).

bimo tako, da povežemo skupaj elektrodi na preosta­lih

Zobce, valove in komplekse povezujejo spojnice, ki so po

dveh okončinah. Označujemo jih z aVR, aVL in aVF (sli­

navadi izoelektrične. Spojnica PQ (v anglosaški literaturi

ka 2.28). Če vseh šest ekstremitetnih odvodov postavimo v

PR) povezuje val P in kompleks QRS, spojnica JT povezuje

vetrnico, vidimo, da so odvodi postavljeni z razmikom 30

konec kompleksa QRS in začetek vala T, spojnica TP pove­

stopinj (slika 2.29).

zuje konec vala T in začetek vala P.

Prekordialni odvodi so vsi unipolarni, pri njih merimo

Najpomembnejša intervala v elektrokardiogramu sta inter­

razliko med električnim potencialom med elektrodo na

val PQ (ki ga imenujemo tudi interval PR) in interval QT. In­

prsnem košu in »osrednjo točko« po Wilsonu, ki jo dobi­

terval PQ merimo od začetka vala P do začetka komplek­

mo tako, da povežemo skupaj elektrode na rokah in levi

sa QRS. Interval QT merimo od začetka kompleksa QRS do

nogi (slika 2.30). Standardne prekordialne odvode ozna­

konca vala T (vala U ne vključimo v meritev).

čujemo z V1, V2, V3, V4, V5 in V6. Včasih posnamemo de­

V normalnem elektrokardiogramu imajo prekordialni od­

sne prekordialne odvode V3R, V4R, V5R in V6R in dodatne

vodi V1 in V2 pretežno negativen kompleks QRS, odvodi V5

leve prekordialne odvode V7, V8 in V9. Elektroda na desni

in V6 pa pretežno pozitiven kompleks QRS. Odvod, v kate­

nogi je potrebna zaradi zmanjševanja motenj pri snema­

rem preide pretežno negativen kompleks QRS v pretežno

nju elektrokardiograma in jo lahko za razumevanje elek­

pozitivnega, imenujemo območje prehoda (glej tudi sliko

trokardiografije zanemarimo.

2.34). Elektrokardiografski odvod je usmerjena premica, s ka­ tero ponazorimo smer med dvema elektrodama, med ka­ terima merimo električno aktivnost srca. Če si električno aktivnost srca ponazorimo s prostorskim vektorjem, ki se mu nenehno spreminjata velikost in smer, potem so elek­ trokardiografski odvodi premice v prostoru, na katere se ves čas projicira prostorski vektor. Zapis električne aktiv­ nosti srca v posameznem odvodu je enodimenzionalni prikaz tridimenzionalnega električnega polja v času. Za­ to se električno polje srca v nekem odvodu ne pokaže ti­ sti trenutek, ko je prostorski vektor pravokoten na premi­ co tega odvoda. Nasprotno pa se električno polje srca v nekem odvodu pokaže z največjo amplitudo v tistem tre­ nutku, ko je prostorski vektor najbolj vzporeden s premi­ co tega odvoda. Standardni električni odvodi temeljijo na tradicionalni postavitvi elektrod na telesu. Ker je znaten del elektro­ kardiografskega znanja izkustven, so se elektrokardio­ grafski odvodi ohranili takšni, kot so jih postavili že začet­ niki elektrokardiografije. Ločimo več skupin elektrokardiografskih odvodov. Pri elektrokardiografiji postavljamo elektrode na okončine (obe roki in levo nogo) in na prsni koš. Z elektrodami na

INTERNA MEDICINA

Slika 2.27 Postavitev elektrod pri treh standardnih bipolarnih ekstremitetnih odvodih Puščica kaže na elektrodo, ki je vezana na pozitivni vhod ojače­val­nika. Legenda: R, L, N, F – standardne oznake ekstremitetnih elektrod.

141

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.30 Postavitev elektrod pri standardnih unipolarnih prekordialnih odvodih

Slika 2.28 Postavitev elektrod pri standardnem unipolarnem ekstremitetnem odvodu aVR

Puščica kaže na elektrodo, ki je vezana na pozitivni vhod ojače­ valnika, preostali dve elektrodi pa sta povezani skupaj v osrednjo točko, ki je vezana na negativni vhod ojačevalnika. To so t.i. »ojačani« unipolarni ekstremitetni odvodi aVL, aVR in aVF (a = »augmented«). Nekoč so tudi pri snemanju unipolarnih ekstre­ mitetnih odvodov povezovali v osrednjo točko vse tri ekstre­mitetne elektrode (osrednja točka po Wilsonu, ki je v rabi pri sne­manju prekordialnih odvodov, glej sliko 2.30), s čimer so dobili »neojačene« odvode VL, VR in VF.

Prekordialne elektrode povežemo s pozitivnim vhodom ojačevalnika, tri ekstremitetne elektrode pa so povezane skupaj v skupno točko po Wilsonu, ki je vezana na negativni vhod ojačevalnika. Položaj elektrod je takle: V1 in V2 postavimo desno in levo ob prsnici v četr­ tem medrebrju; V4 postavimo na medioklavikularni črti v petem med­­rebrju; V3 postavimo med V2 in V4; V5 postavimo na sprednji aksilarni, V6 na srednji aksilarni črti. Če snemamo poleg standardnih šestih levih še desne prekordialne odvode, postavimo elektrode na desni strani prsnega koša simetrično kakor za odvode V3 do V6. Dodatni levi in desni prekordialni odvodi: V7 in V7R sta na zadnji aksilarni črti, V8 in V8R na skapularni črti, V9 in V9R ob hrbtenici. Odvodi od V5 do V9 in V5R do V9R so v isti horizontalni ravnini kot V4.

Električna os srca je povprečna smer vektorja depolarizaci­ je prekatov, projicirana na frontalno ravnino. Če projiciramo prostorski vektor depolarizacije prekatov na frontalno rav­ nino, lahko spreminjanje projekcije vektorja pona­zorimo z zanko (slika 2.31). Povprečna smer te zanke predstavlja ele­ ktrično os srca. Po dogovoru ima smer od bolnikove desne

Slika 2.31 Projekcija vektorja depolarizacije prekatov v frontalno ravnino

Slika 2.29 Osi ekstremitetnih odvodov

Puščice kažejo v smeri »pozitivne elektrode« – tiste, ki je priključena na pozitivni vhod ojačevalnika.

142

Zanka kaže, kako se spreminja projekcija vektorja depolarizacije prekatov na frontalno ravnino med depolarizacijo prekatov. Projekcija tega spreminjajočega se vektorja na premice šestih ekstremitetnih od­ vodov, ki so tudi v frontalni ravnini, oblikuje komplekse QRS v ekstre­ mitetnih odvodih. Povprečna smer vektorja v frontalni ravnini je električna os srca. Podobno zanko oblikuje depolarizacija prekatov v horizontalni ravnini, v kateri pa ne računamo električne osi srca.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

ca, ki jo sodobni elektrokardiografski aparati izračuna­ jo sami. • Lahko narišemo vektorsko vsoto amplitud kompleksov

QRS v dveh odvodih (izberemo največkrat odvoda I in aVF, ki sta pod pravim kotom) (slika 2.33). Pri tem mora­ mo v odvodu negativne zobce odšteti od pozitivnih. Smer rezultante je električna os srca.

Slika 2.32 Smeri ekstremitetnih odvodov in območja srčne osi Os je normalna med –30º in 90º, leva med –30º in –90º, desna med 90º in 180º in skrajna leva med –90º in +180º.

Tabela 2.3

Slika 2.33 Določanje električne osi srca iz odvodov I in aVF

Klinične okoliščine, pri katerih lahko srečujemo levi in desni odklon srčne osi

Leva srčna os

Desna srčna os

Debelost

Hipertrofija desnega prekata

Nosečnost

Pljučna embolija

Levokračni blok

Sprednjestenski infarkt

Levi sprednji hemiblok (vedno!)

Nekatere oblike preekscitacije

Spodnjestenski infarkt

Levi zadnji hemiblok

Nekatere oblike preekscitacije Nekatere prirojene srčne napake Opomba: Diagnoze večine opisanih stanj seveda ne postavljamo samo na podlagi spremenjene srčne osi.

proti levi roki vrednost 0 stopinj. Območja normalne, leve

TEHNIKA SNEMANJA ELEKTROKARDIOGRAMA

in desne srčne osi kaže slika 2.32.

Snemanje standardnega elektrokardiograma začnemo ta­

Klinični pomen srčne osi je omejen, vendar spada dolo­

ko, da postavimo elektrode na okončine in na standardna

čanje električne osi srca k temeljni analizi elektro­kar­dio­

mesta na prsnem košu (slike 2.27, 2.28 in 2.30). Položaj elek­

grama. Bolezenske spremembe, pri katerih lahko pri­ča­

trode na posamezni okončini ne vpliva na posnetek, polo­

kujemo spremenjeno srčno os, so opisane v tabeli 2.3.

žaja prekordialnih elektrod pa ne smemo spreminjati od

Poleg električne osi depolarizacije prekatov lahko podob­

določenega. Kožo pod elektrodami razmastimo z alkoho­

no določamo električno os depolarizacije preddvorov (va­

lom, za boljši stik pa lahko uporabimo prevodno pasto, te­

la P) in repolarizacije prekatov (vala T). Osi vala P in va­

kočino ali gel, ki ga namažemo na kožo (ne na elektrodo).

la T ne določamo rutinsko, sodobni elektrokardiografski

Stik elektrode z žico mora biti dober. Elektrode na prsnem

aparati pa jih izračunajo in uporabljajo v svojih program­

košu se ne smejo dotikati druga druge.

skih diagnostičnih algoritmih.

Bolnik mora med snemanjem ležati sproščeno; če bolnik ni

Normalna srčna os je med –30º in 90º. Med –30º in –90º je

sproščen, se pojavijo v elektrokardiografski krivulji mišič­

leva os, med 90º in 180º je desna srčna os. Področje med

ni artefakti, ki motijo odčitavanje elektrokardiograma. Pra­

–90º in +180º imenujejo ekstremna leva ali pa nedoločena

vilno bi bilo, če bi bolnik ležal na miru 15 minut pred začet­

srčna os. Električno os lahko določimo na več načinov, naj­

kom snemanja.

preprostejša sta naslednja:

Standardne nastavitve elektrokardiografskega aparata­

• Lahko preprosto odčitamo vrednost električne osi sr­

vklju­­­čujejo časovno ločljivost 25 mm/s, napetostno ­ločljivost

INTERNA MEDICINA

143

2 BOLEZNI OBTOČIL 10 mm/mV in frekvenčni obseg med 0,05 in 100 Hz. Pogo­

NORMALNI ELEKTROKARDIOGRAM

sto snemajo elektrokardiogram z vklopljenimi dodatnimi

Težko je podati tak opis normalnega elektrokardiograma,

filtri za odpravljanje mišičnih artefaktov. Filtri pomembno

ki bi vseboval tudi vsa tista odstopanja, ki jih lahko od­

spremenijo elektrokardiografsko krivuljo in njihova upora­

krijemo pri zdravih osebah. O tem, ali so nekatere spremem­

ba je upravičena le pri bolnikih, ki ne morejo sproščeno le­

be v elektrokardiogramu bolezenske ali ne, se pogosto od­

žati (npr. pri podhlajenem bolniku, ki drgeta).

ločamo na podlagi anamneze in telesnega pregleda. Neka­ tere elektrokardiografske spremembe lahko ustrez­no vred­

Aparati za snemanje elektrokardiograma. Prvi elektro­

notimo le, če opazujemo dinamiko teh sprememb v več za­

kardiografski aparat je sestavil Wilhelm Einthoven še pred

porednih elektrokardiografskih posnetkih.

iznajdbo elektronskih ojačevalnikov in je lahko snemal

Normalni elektrokardiogram, ki je brez vseh sprememb, iz­

elektrokardiogram v enem od treh ekstremitetnih odvodov.

polnjuje naslednje pogoje (slika 2.34

Pri sodobnih aparatih snemamo elektrokardiogram v vseh

• sinusni ritem s frekvenco med 60 in 100 utripov na minuto;

12 standardnih odvodih sočasno ali v zaporedju po 3 ali 6

• srčna os v frontalni ravnini med –30º in +90º;

odvodov hkrati. Električni signal s površine telesa je elek­

• normalna oblika in amplituda vala P (širina < 3 mm, am­

tronsko ojačen in digitaliziran. Zapis elektrokardiografske­

plituda < 2,5 mm, pozitiven P v II, III, aVF ter prekordial­

ga posnetka je največkrat na listu formata A4. Po­snetke si

nih odvodih, v V1 in V2 lahko dvofazen);

lahko pri boljših aparatih pred tiskanjem ogledamo na za­ slonu. Digitalizirane posnetke lahko shranjujemo in poši­ ljamo po elektronskih zvezah.

):

• normalna oblika in amplituda kompleksov QRS (širina

manj kot 110 ms); • normalna oblika in amplituda valov T.

Poleg aparatov za snemanje elektrokardiograma v stan­dar­ zivnih oddelkih še elektrokardiografske monitorje, pri am­

VPLIV SPREMENJENE STRUKTURE SRCA NA ELEKTRO­KARDIOGRAM

bulantnem delu pa majhne prenosne elektrokardiografske

Ob povečani mišični masi dela srca se kaže električna aktiv­

naprave, ki posnamejo 24–48 ur dolg elektrokardiogram za

nost tega dela srca s povečano amplitudo in širino ustrez­ne­­ga

poznejšo analizo.

zobca v elektrokardiogramu. Ob povečani srčni vo­tlini lahko­

dnih 12 odvodih uporabljamo za nadzor bolnikov na inten­

Slika 2.34 Normalni elektrokardiogram, posnet s sodobnim elektrokardiografskim aparatom

Sočasno so prikazani po 3 odvodi. Spodnji posnetek odvoda II je daljši, namenjen je oceni srčnega ritma. Milmetrski papir ima kvadratke s stranico 1 mm, ki ustrezajo 40 ms horizontalno in 100 μV vertikalno; vsakih 5 mm je debelejša črta, ti kvadrati ustrezajo 200 ms horizontalno in 500 μV vertikalno.

144

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

pride do spremembe v elektrokardiogramu tudi zaradi­dru­

> 35 mm. Senzitivnost tega indeksa je okoli 40 odstotkov,

gačnega položaja srca v prsnem košu ali pa zaradi bole­zensko

specifi­čnost pa nad 90 odstotkov.

spremenjenega prevajanja akcijskega potenciala.

Druga merila, ki jih uporabljajo tudi v različnih kombinaci­ jah, pa vključujejo:

OBREMENITEV PREDDVOROV Elektrokardiografski znaki obremenitve desnega ali leve­

• R v katerem koli ekstremitetnem odvodu > 20 mm (aVL:

> 11 mm);

ga preddvora (»P pulmonale« in »P mitrale«) so lahko po­

• S v V1 ali V3 > 30 mm;

s­ledica povečane mase (hipertrofije), dilatacije preddvo­rov

• R v V5 ali V6 > 30 mm;

ali motenj prevajanja desnega ali levega preddvora. Najpo­

• spust spojnice ST in obrnjen val T v V5 in V6;

membnejši kriterij za obremenitev preddvorov je velikost P

• širina QRS > 100 ms.

v odvodu II: če je višina P ≥ 2,5 mm, gre za P pulmonale, če

Elektrokardiografske znake hipertrofije levega prekata­sre­

pa je širina P ≥ 3 mm, gre za P mitrale (slika 2.35).

čamo večinoma pri bolnikih s hipertoničnim srcem, aort­­ no stenozo, aortno insuficienco in hipertrofično kardio­ mio­­patijo. Posebnost je amiloidoza srca, pri kateri vidimo v elek­tro­kar­­diogramu kljub zadebeljeni steni levega prekata znižano amplitudo kompleksov QRS.

Slika 2.35 Nastanek »P pulmonale« in »P mitrale« v odvodih II in V1

Ker je depolarizacija desnega preddvora zgodnejša od depolarizacije levega preddvora, se ob povečani masi desnega preddvora poveča v odvodu II predvsem amplituda, pri povečani masi levega preddvora pa trajanje vala P, ki postane ob tem dvogrb. Obremenitev preddvorov se kaže tudi v odvodu V1. Ker je glede na odvod V1 levi preddvor postavljen za desnim, se kaže obremenitev desnega preddvora z visokim, lahko tudi nakazano dvofaznim valom P, obremenitev levega preddvora pa z majhnim pozitivnim in večjim negativnim delom vala P. Legenda: RA – desni preddvor, LA – levi preddvor.

Slika 2.36 Tipične spremembe v prekordialnih odvodih pri hipertrofiji levega in desnega prekata

Kompleks QRS postane v odvodih, ki so usmerjeni proti hipertrofi­ čne­mu prekatu, bolj pozitiven in/ali se mu poveča amplituda, QRS v nasprotno usmerjenih odvodih pa postane bolj negativen in/ali se mu zmanjša amplituda. Puščica kaže električno os srca pri normalnem srcu in hipertrofiji prekatov. Legenda: LVH – hipertrofija levega prekata, RVH – hipertrofija des­ nega prekata.

HIPERTROFIJA PREKATOV

Hipertrofija desnega prekata. Pri hipertrofiji desnega pre­

Elektrokardiografske spremembe pri hipertrofiji prekatov

kata pride zaradi povečane mase desnega prekata do pove­

shematično prikazuje slika 2.36.

čanja amplitude kompleksov QRS v prekordialnih odvo­ dih V1 do V3. Ker se poveča razmerje med maso desnega in

Hipertrofija levega prekata. Zaradi povečane mase levega

leve­ga prekata, postanejo kompleksi QRS v V1 do V3 pretež­

prekata pride do povečane amplitude kompleksov QRS, in si­

no pozitivni (sliki 2.36 in 2.38

cer do povečanih zobcev R v V4 do V6 in do povečanih zobcev

se pomakne proti bolj levim prekordialnim odvodom ali pa

S v V1 do V3 (sliki 2.36 in 2.37

prehoda sploh ni.

). V ekstremitetnih odvodih

). Tudi območje prehoda

je prav tako značilna povečana amplituda kompleksov QRS.

Merila za hipertrofijo desnega prekata so:

Os je včasih leva. Poleg spremenjene amplitude kompleksov

• R > S v V1 ali V3R;

QRS ugotovimo še motnje repolarizacije levega prekata: de­

• S v V5 ali V6 > 0,7 mV;

nivelacije spojnice ST in spremembe vala T.

• motnje repolarizacije (spremembe ST-T) v V1–V3;

Merila za elektrokardiografsko diagnozo hipertrofije­ • desna srčna os; levega­ prekata so različna, najbolj znan je Sokolowov in­

• velik R v aVR, lahko s spustom ST in obrnjenim valom T;

deks, ki govori za hipertrofijo, če je (S v V1) + (R v V5 ali V6)

• P pulmonale.

INTERNA MEDICINA

145

2 BOLEZNI OBTOČIL Občutljivost posameznih naštetih meril je ≤ 25 odstotkov,

pa izginejo. Prekatni bloki se največkrat pojav­ljajo pri organ­

specifi­čnost pa prek 90 odstotkov.

skih srčnih boleznih, lahko pa tudi pri drugih boleznih, in

Elektrokardiografski znaki hipertrofije desnega prekata ka­

včasih pri zdravih.

žejo na kronično obremenitev desnega srca, največkrat za­ radi kronične pljučne bolezni, pljučnih embolizmov ali pa zaradi sekundarnega desnostranskega srčnega popu­ščanja ob popuščanju levega srca.

Slika 2.38 Tipični elektrokardiogram bolnika s hipertrofijo desnega prekata

Slika 2.37 Tipični elektrokardiogram bolnika s hipertrofijo levega prekata

VPLIV MOTENJ PREVAJANJA NA ELEKTROKARDIOGRAM Motnje v prevajanju so posledica upočasnjenega ali prekinje­ nega prevajanja akcijskega potenciala skozi del prevodnega sistema. V tem delu bomo opisali samo prekatne prevodne motnje, ki nastanejo s prekinitvijo prevajanja distalno od Hi­ sovega snopa, sinoatrijske in atrioventrikularne motnje pre­ vajanja so opisane v poglavju o motnjah srčnega ritma. Prekatne prevodne motnje se kažejo v elektrokardiogramu z razširjenimi in neobičajno nazobčanimi kompleksi QRS. Gle­ de na mesto prekinjenega prevajanja (glej prevodni sistem – slika 2.24) govorimo o levokračnem in desnokračnem bloku ter o levem sprednjem in levem zadnjem hemibloku. Če je de­

Slika 2.39 Levokračni blok

Najbolj tipična sprememba je razširjen QRS, ki ima v V6 obliko RSR' (znak črke M).

snokračnemu bloku pridružen še levi sprednji ali levi zad­nji hemiblok, to imenujemo bifascikularni blok. Nekaterih pre­

Levokračni blok. Na levokračni blok največkrat posumi­

vodnih motenj ne moremo natanko opredeliti – govorimo o

mo, če opazimo, da so kompleksi QRS razširjeni in da ima

neznačilnih prekatnih prevodnih motnjah. Bloki so lahko

odvod V6 obliko črke M (obliko RSR') (slika 2.39

popolni, če je prevajanje skozi del prevodnega sistema po­

Natančnejši kriteriji vključujejo:

polnoma prekinjeno, ali delni, če je prevaja­nje le upočasnje­

• kompleks QRS širši od 120 ms;

no. V nekaterih primerih so bloki odvisni od frekvence srčne­

• V5 in V6 sta široka, nazobčana, imata obliko rsR' ali RsR'

ga utripa – pojavljajo se ob hitrejšem utripu­, ob počasnejšem

146

).

(podobno spremenjena sta po navadi tudi I in aVL);

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

• V5 in V6 nimata fiziološkega zobca Q;

Levi sprednji hemiblok

• v V1 in V2 je zmanjšan ali odsoten zobec R, zobec S pa je

Merila levega sprednjega hemibloka vključujejo (slika 2.41

globok. Srčna os je lahko leva ali normalna – horizontalna.

):

• električna os srca med –45º in –90º; • QRS je minimalno razširjen (do 120 ms); • rS v II, III in aVF ter qR v V1.

Slika 2.40 Desnokračni blok

Najbolj tipična sprememba je razširjen QRS, ki ima v V1 obliko RSR' (znak črke M).

Desnokračni blok. Na desnokračni blok največkrat posu­ mimo, če opazimo, da so kompleksi QRS razširjeni in da ima odvod V1 obliko črke M (obliko rsR') (slika 2.40

).

Natančnejši kriteriji vključujejo: • kompleks QRS širši od 120 ms; • V1 in V2 sta široka, nazobčana, imata obliko rsr', rsR' ali

Slika 2.42 Bifascikularni blok

Gre za kombinacijo desnokračnega in levega prednjega hemibloka.

rSR'; • široki globoki zobci S v V5 in V6.

Levi zadnji hemiblok. Levi zadnji hemiblok je manj pogost od sprednjega. Merila levega zadnjega hemibloka vklju­ču­ jejo: • električna os srca > 120º; • QRS je minimalno razširjen (do 120 ms); • RS v odvodih I in aVL in qR v spodnjestenskih odvodih.

Bifascikularni bloki Bifascikularni blok je kombinacija desnokračnega bloka z levim sprednjim ali levim zadnjim hemiblokom (slika 2.42 ). Če je desnokračnemu bloku pridružen levi spred­nji hemiblok, potem je električna os bolj negativna od –45º, če pa je desnokračnemu bloku pridružen levi zadnji hemi­ blok, je električna os okoli 120º.

VPLIV ELEKTROLITNEGA NERAVNOVESJA IN ZDRAVIL NA ELEKTROKARDIOGRAM Hiperkaliemija. Za oceno stopnje hiperkaliemije upoštevamo Slika 2.41 Levi prednji hemiblok

Najbolj značilna sprememba je leva srčna os (QRS v II in III je negativen) in malo razširjen kompleks QRS (v tem primeru 120 ms). Ohranjen je zobec R v II in III za razliko od elektrokardiograma po prebolelem spodnjestenskem srčnem infarktu.

INTERNA MEDICINA

poleg serumske koncentracije kalija še spremembe v elektrokar­ diogramu. Ker laboratorijska analiza traja praviloma dlje časa kot snemanje elektrokardiograma, uporabljamo elektrokardio­ gram tudi za sprotni nadzor uspeha zdravljenja hiperkaliemije.

147

2 BOLEZNI OBTOČIL elektrokardiograma (slika 2.44). Poleg sprememb komplek­ sa QRS in vala T lahko pričakujemo pri hiperkaliemiji tudi prevodne motnje (katero koli obliko atrioventrikularnega ali prekatnega bloka). Pri hipokaliemiji lahko pričakujemo sploščene valove T, izrazitejše valove U ter navidezno podaljšan interval QT na račun pojava izrazitega vala U. Podaljšanje QT je navidezno zato, ker vala U ne upoštevamo pri meritvi intervala QT. Hipokalcemija se kaže s »pravim« podaljšanjem QT. Hiperkalcemija. Značilno je skrajšanje intervala QT. Hipomagnezemija se kaže s »pravim« podaljšanjem QT. Slika 2.43 Huda hiperkaliemija

Val T je visok, kompleks QRS je razširjen, val P je izginil. Serumska koncentracija K+ je bila 9,2 mmol/l.

Preparati digitalisa lahko povzročijo spremembe spoj­ni­ce ST in vala T (priloga 2.1). ST se spusti in ima pri tem srpa­sto obliko. Interval QT se skrajša. Opisane spremembe ne šte­ jemo za znak toksičnega učinka digitalisa; toksični uči­nek digitalisa se kaže z različnimi nadprekatimi in prekatnimi motnjami srčnega ritma.

Slika 2.44 Monitorski posnetek ob zelo hudi hiperkaliemiji

Serumska koncentracija K+ je bila 9,9 mmol/l. Kompleks QRS in val T sta združena v enoten bizaren val (študentska prispodoba: »Barba­ papa elektrokardiogram«).

VPLIV ISHEMIJE IN NEKROZE SRČNE MIŠICE NA ELEKTROKARDIOGRAM Ishemija povzroči spremembe tako mirovnega kot tudi ak­ cijskega potenciala srčne mišice. Ob ishemiji je prekrvi­tev subendokardnega dela srca prizadeta praviloma prej in v

Pri blagi hiperkaliemiji pride do koničastih, visokih valov T.

večji meri kot subepikardno. Zaradi razlik, ki nastanejo

Dokler je kompleks QRS normalno širok, je interval QT pogo­

med bolj in manj ishemičnim delom srčne mišice, se po­

sto skrajšan. Pri hujši hiperkaliemiji se kompleks QRS razši­

javi v steni srca nov enosmerni električni potencial, ki ga

ri, pri še hujši pa izgine val P (slika 2.43

imenu­jejo potencial lezije (slika 2.45).

). Pri zelo hu­

di hiperkaliemiji se vsa električna aktivnost zlije v eno sa­

Elektrokardiografsko govorimo o netransmuralni in trans­

mo krivuljo, v kateri ne prepoznamo več posameznih delov

muralni ishemiji. Netransmuralna ishemija je največkrat

Slika 2.45 Nastanek potenciala lezije Ishemija privede do zmanjšanja (manj negativnega) mirovnega po­ ten­­ ciala in do skrajšanja trajanja akcijskega potenciala srčne mišične celice. Med normalno in ishemično srčno mišico nastane zato električ­ ni potencial (ponazorjen z rdečima puš­­čicama). V elektrokardiogramu se odraža subendokardna ishemija s spustom spojnice ST in z negativnim valom T, transmuralna ishemija pa z dvigom spojnice ST. Legenda: Endo – subendokardni sloj stene levega prekata, Epi – sub­ epikardni sloj stene levega prekata, EKG – elektrokardiografska elektro­ da nad ishemičnim predelom levega prekata, LV – votlina levega prekata.

148

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

posledica zmanjšanja prekrvitve dela srčne mišice, pri

hemiji postane val T simetričen, njegova amplituda se po­

transmuralni ishemiji pa je prekrvitev po navadi prekinje­

veča, vrh postane ostrejši.

na. O netransmuralni ishemiji govorimo, če pride do spusta

Nekroza srčne mišice se kaže z novo nastalim patološkim

spojnice ST s spremembami vala T ali brez njih. Spuščena

zobcem Q, ki se razvije v odvodu s pozitivno elektrodo nad

spojnica ST je pri tem lahko horizontalna, descendentna,

prizadetim delom srca praviloma potem, ko je bila v tem

redko pa ascendentna (slika 2.46). O transmuralni ishemi­

odvodu vidna slika transmuralne ishemije. Če je nekro­

ji govorimo, če pride do dviga spojnice ST. Pri bolnikih s

za srčne mišice majhna, potem se nekroza lahko kaže le z

transmuralno ishemijo v elektrokardiogramu pride največ­

zmanjšanjem zobca R. Nekroza stene, ki leži nasproti ele­

krat do nekroze srčne mišice, zato v praksi dvig spojnice ST

ktrodi nekega odvoda, se v tem odvodu kaže z izginotjem

pogosto enačimo s srčnim infarktom z dvigom spojnice ST.

zobca Q in s povečanjem zobca R v QRS (slika 2.46).

Slika 2.46 Neposredna in zrcalna slika ob transmuralni ishemiji in brazgotini sprednje stene levega prekata, posneta v odvodih V2 in V9

A: normalen posnetek; B: nekroza se kaže z zmanjšanjem zobca R, transmuralna ishemija z dvigom spojnice ST; C: nekroza (pozneje brazgotina) sprednje stene se kaže z amputiranim zobcem R in patološkim zobcem Q v V2. V V9 se kaže obrnjena slika infarkta sprednje stene.

Slika 2.48 Mesta transmuralne ishemije, ki se kažejo v prekordialnih odvodih

V odvodih V1 do V4 lahko vidimo tudi zrcalno sliko transmuralne ishemije ali nekroze zadnje stene. V odvodih V3R, V4R in V5R iščemo spremembe, ki odražajo prizadetost desnega prekata.

Elektrokardiografske spremembe pri ishemiji in nekrozi srč­ne mišice so odvisne od odvoda, v katerem jih opazuje­ mo. Če postavimo elektrodo (unipolarnega odvoda) nad pri­ za­deto mesto, dobimo neposredno sliko ishemije (dvig ali spust ST s spremembami vala T) ali nekroze (zobec Q). V od­ vodu, ki ga posnamemo nad nasprotnim delom srca, pa do­ bimo spremembe, ki so obrnjene na glavo (slika 2.46). Elektrokardiografske spremembe so pomembne pri določit­ vi mesta ishemije in nekroze srčne mišice. Odvode, v katerih se kaže prizadetost delov, srca kažeta sliki 2.47 in 2.48. Elek­ trokardiografski znaki ishemije so skoraj vedno posledica is­ hemije ali nekroze dela levega prekata, prizadetost desnega prekata se zelo malo odraža v elektrokardiogramu, še naj­ Slika 2.47 Mesta transmuralne ishemije, ki se kažejo v ekstremitetnih odvodih

bolj v desnih prekordialnih odvodih V3R, V4R in V5R. Spremembe elektrokardiograma pri srčnem infarktu.

Ob netransmuralni ishemiji večinoma ne pride do pomem­

Čeprav so spremembe elektrokardiograma pri srčnem in­

bne nekroze, zato jo v praksi enačijo bodisi z angino pekto­

farktu dokaj značilne, niso vedno navzoče, zato z elektro­

ris bodisi z infarktom brez dviga spojnice ST.

kardiogramom ne moremo postaviti diagnoze srčnega in­

Val T ima pri ishemiji lahko spremenjeno amplitudo, smer

farkta in zlasti ne zanesljivo izključiti. Tipične spremembe

in obliko. Normalen val T je asimetričen, ascendentni del je

so navzoče le pri dobri polovici bolnikov s srčnim infark­

manj strm kot descendentni in vrh vala je zaobljen. Ob is­

tom, po drugi strani pa so lahko, čeprav bolj redko, enake

INTERNA MEDICINA

149

2 BOLEZNI OBTOČIL spremembe navzoče tudi pri drugih srčnih boleznih (npr.

pri diagnostiki bolezni srca, temveč tudi pri spremljanju in

miokarditis, perikarditis, topa poškodba srca). Da so elek­

oceni uspeha zdravljenja srčnih bolezni.

trokardiografske spremembe dejansko posledica akutnega

Za ultrazvok srca so možni trije pristopi: transtorakalni,

srčnega infarkta, potrdimo šele naknadno s pozitivnimi iz­

transezofagealni in intrakardialni. Transezofagealni pri­

vidi biokemičnih kazalnikov poškodbe srčne mišice.

stop je semiinvaziven in zahteva pripravo bolnika. Intra­

Pri zapori koronarne arterije pride do zaporedja elektrokar­

kardialni pristop je invazivna preiskovalna metoda (glej

diografskih znakov ishemije in pozneje do znakov nekroze

poglavje o kateterizaciji srca).

srčne mišice v elektrokardiografskih odvodih, ki kažejo na mesto srčnega infarkta (slika 2.49).

FIZIKALNO-TEHNIČNE OSNOVE Ultrazvok je zvočno valovanje s frekvenco nad slišnim ob­ močjem, to je nad 20.000 Hz. V klinični diagnostiki upo­ rabljamo zvok frekvence od 1,5 do 10 MHz. Osnova je piezo­ električni element, ki v izmeničnem električnem po­lju me­ hanično niha; če pa zanihamo piezoelektrični ele­ment me­ hanično, ta tvori električno polje. Pretvorniki iz piezoelek­

Slika 2.49 Zaporedje sprememb v elektrokardiogramu pri bolniku z zaporo koronarne arterije

A: pojavi se simetričen, visok val T (»koronarni T«); B: dvig spojnice ST; C: nastanek patološkega zobca Q, ob tem izginja zobec R; D: izgine dvig spojnice ST, ostane patološki zobec Q. Prikazane spremembe se lahko odvijejo v nekaj urah do nekaj dneh, pri nekaterih bolnikih pa je dvig spojnice ST trajen.

tričnih materialov delujejo kot oddajniki in sprejemniki ul­ trazvočnega valovanja. Po aktivaciji v elek­tričnem polju oddaja pretvornik kratke ultrazvočne impulze visoke fre­ kvence. Pretvornik večino časa deluje kot sprejemnik od­ bitega valovanja. Ultrazvočno valovanje se širi skozi tkivo s stalno hitrostjo 1540 m/s. V akustično hete­rogenem oko­

Zapora koronarne arterije je lahko spremenljiva (intermiten­

lju se ultrazvočno valovanje delno odbija, lomi in razprši

tna); elektrokardiografske spremembe sledijo z nekajminut­

in z globino izgublja energijo. Kadar zadene ultrazvok na

nim zaostankom slabšanju in izboljševanju ishemije. Spremi­

ločnico dveh snovi z različno gostoto, se del njegove ener­

nja se dvig spojnice ST, novonastali patološki zobec Q pa pra­

gije odbije nazaj do pretvornika in povzroči električni si­

viloma ne izgine. Hiter spust dvignjene spojnice ST uporab­

gnal. Taka ločnica je npr. meja med krvjo in endokardom.

ljamo kot najpomembnejši elektrokardiografski kazalnik re­

Čas od oddaje ultrazvočnega impulza do sprejema odmeva

perfuzije ishemičnega dela srčne mišice.

je odvisen od oddaljenosti ločnice. Ker je hitrost širjenja ul­

Dodatne elektrokardiografske značilnosti srčnega infarkta so

trazvoka v tkivu stalna, časovna zakasnitev odmeva omo­

motnje srčnega ritma. Najnevarnejša je prekatna fibrilacija,

goča meritev razdalj. Ultrazvočni aparat sprejete signale di­

ki povzroči nenadno srčno smrt pri bolnikih, ki jim ni možno

gitalno analizira in prikaže na različne načine. Iz zbranih

nuditi takojšnje pomoči. Pojavljajo pa se tudi številne druge

razdalj in amplitud naredi slikovni prikaz srčnih struktur.

tahikardne in bradikardne motnje srčnega ritma (glej poglav­ je o motnjah srčnega ritma pri ishemični bolezni srca).

NAČINI PRIKAZA Odbite ultrazvočne signale, ki jih sprejme pretvornik, lah­

LITERATURA

ko po elektronski obdelavi prikažemo na več načinov.

Surawicz B, Knilans TK, ur. Chou's electrocardiography in clinical practice. Adult and pediatric. 6th edition. Philadelphia: W. B. Saun­

Način M (iz angl. time motion – gibanje v času). Ta slikov­

ders; 2008.

ni prikaz imenujemo enodimenzionalni ehokardiogram.

Cvijić M, Fister M, Knafelj R, Radšel P, Štajer D. EKG pri akutnih

Optimalno sliko gibanja dobimo samo s tistih struktur, na

stanjih. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2017.

katere pada ultrazvočni snop pravokotno. Enodimenzio­ nalni prikaz ima zelo dobro osno in časovno ločljivost ter je upo­raben za meritve srčnih votlin, oceno gibanja sten

ULTRAZVOČNA PREISKAVA SRCA

in zaklopk. Kot časovni referenčni zapis sočasno snema­ mo elektrokardiogram (slika 2.50). Način M je le še redko v uporabi.

Ultrazvočna preiskava srca (ehokardiografija) je preisko­

Dvodimenzionalna ehokardiografija. Pri dvodimenzionalni

valna metoda, ki za preiskavo srca uporablja ultrazvok.

ehokardiografiji niha mehanično ali elektronsko krmiljen ul­

Z ehokardiografijo ugotavljamo morfološke in funkcijske

trazvočni snop v določeni ravnini. Ultrazvočni aparat anali­zi­

spremembe srca. Ehokardiografija ni samo nepogrešljiva

ra odbite signale in oblikuje tomografske slike srčnih struktur

150

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.50 Princip enodimenzio­ nalne ehokardiografije

Na levi strani slike je shema para­ ster­nalnega vzdolžnega prese­ka s tremi različnimi vpadnimi koti ultra­­ zvočnega valovanja (A, B, C). Na enodimenzionalnem ehokardio­ gra­mu (desna stran slike) je videti tri različne posnetke, ki ustrezajo pre­sekom A, B, C. Na preseku A vidi­ mo presek prek levega prekata na nivoju hord. Na preseku B na nivoju mitralne zaklopke vidimo sprednji in zadnji list mitralne zaklopke (MV), na nivoju aortne zaklopke pa vidimo aortno zaklopko in aorto (Ao) in levi preddvor (LA). Legenda: RVAW – sprednja ste­ na desnega prekata, RV – votli­ na des­ nega prekata, IVS – interven­ tri­­kularni septum, LV – levi prekat, LVPW – zadnja stena levega prekata.

v realnem času, ki jih gledamo na zaslo­nu. Zaradi velikega

Suprasternalno

števila slik (15 do 120 na sekundo) lahko opazujemo gibanje srčnih struktur. Odmevi, ki imajo različno intenziv­nost, se prikazujejo v različnih odtenkih sive barve. Stan­dar­dne dvo­ dimenzionalne preseke dobimo s položajem pretvor­nika na določenih mestih prsnega koša (ehokardiografska okna) in pod določenimi koti (slika 2.51). Iz levega para­sternalnega po­ ložaja si srce prikažemo v vzdolžnem (slika 2.52, priloga 2.2)

Desno parasternalno

Ao

Levo parasternalno

PA LA

in v prečnem preseku (priloga 2.3). V prečnih presekih prika­ žemo srce na različnih nivojih od baze srca do vrha srca (slika 2.53, priloge 2.3–2.5). Iz apikalnega okna si prikažemo srce v

RA

preseku štirih votlin (slika 2.54, priloga 2.6), petih votlin (štiri srčne votline in začetni del aorte) ali v vzdolžnem preseku dveh votlin (levi prekat in levi preddvor). Iz subkostalnega okna si tudi prikažemo vse štiri srčne votline, spodnjo votlo

RV

Desno apikalno

Levo apikalno

veno in trebušno aorto. Iz suprasternalnega okna je možno prikazati aortni lok z descendentno aorto in pulmonalno arte­ rijo. Iz desnega parasternalnega okna prika­žemo ascenden­ tno aorto.

IVS

Subkostalno Slika 2.51 Ehokardiografska okna

Legenda: Ao – aorta, PA – pljučna arterija, RA – desni preddvor, RV – desni prekat, LV – levi prekat, LA – levi preddvor.

RV

LV

MV

RV

Ao

AV

LV

Ao

LV LA

LA

LVPW

A1

A2

Slika 2.52 Shema (A1) in slika (A2) vzdolžnega preseka srca iz parasternalnega okna

Legenda: RV – desni prekat, IVS – interventrikularni septum, LV – levi prekat, AV – aortna zaklopka, MV – mitralna zaklopka, Ao – aorta, LA – levi preddvor, LVPW – zadnja stena levega prekata.

INTERNA MEDICINA

151

2 BOLEZNI OBTOČIL

RV TV

RV

D N

PV RA

L

RA LA

PA

A1

AV LA

A2

RV

RV

IVS AML

AML PML

PML LVPW

B1

RV

B2

RV IVS LV PMPM

C1

PMPM

ALPM

ALPM

C2

Slika 2.53 Shema in slika prečnega preseka srca iz parasternalnega okna na treh nivojih: baza srca (A1, A2), nivo mitralne zaklopke (B1, B2) in nivo papilarnih mišic (C1, C2)

Legenda: RA – desni preddvor, RV – desni prekat, LA – levi preddvor, LV – levi prekat, IVS – interventrikularni septum, LVPW – zadnja stena levega prekata, D – desni, L – levi koronarni in N – nekoronarni žepek aortne zaklopke, PV – pulmonalna zaklopka, PA – pljučna arterija, TV – trikuspidalna zaklopka, AML – sprednji list mitralne zaklopke, PML – zadnji list mitralne zaklopke, ALPM – anterolateralna papilarna mišica, PMPM – posteromedialna papilarna mišica.

Tridimenzionalna ehokardiografija pomeni bistven na­

oceno motenj krčenja sten levega prekata, natančen prikaz

predek v prikazu morfoloških struktur srca. Tridemenzio­

srčnih za­klopk, oceno puščanja zaklopk, morfološki prikaz

nalno sliko omogoča matrična sonda s cca 3000 piezoelek­

različnih prirojenih srčnih napak (priloga 2.7) ter za spre­

tričnimi kristali. Tridimenzionalno sliko prikažemo lahko v

mljanje kirurških in interventnih posegov na srcu. Tridi­

različnih tehnoloških različicah. Zajeto tridimenzionalno

menzionalni ultrazvok srca lahko opravimo s transtorakal­

sliko lahko kasneje računalniško razrežemo in si strukture

nim ali trans­ezofagealnim pristopom. Za opredelitev pu­

prikažemo v različnih ravninah. Tridimenzionalna ehokar­

ščanja zaklopk dodamo še barvno dopplersko ehokardio­

diografija je pomembna za oceno volumnov srčnih votlin,

grafijo.

152

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

RV TV

RA

LV

RV

MV

RA

LV

LA

LA

Slika 2.54 Shema (A1) in slika (A2) preseka štirih votlin iz apikalnega okna

Legenda: RA – desni preddvor, RV – desni prekat, LA – levi preddvor, LV – levi prekat, MV – mitralna zaklopka, TV – trikuspidalna zaklopka. Puščica kaže moderatorsko mišico.

tvornika z višjo frekvenco, ki omogoča boljšo ločljivost. Ta metoda je prikladna predvsem za prikaz aorte, levega pred­ dvora, interatrijskega septuma in mitralne zaklopke (slika 2.55). Slikovni prikaz je kakovostnejši in občutljivost barv­ ne dopplerske metode je večja. Indikacije za transezofage­ alno ehokardiografijo so navedene v tabeli 2.4. Kontrain­ dikacije za preiskavo so motnje pri požiranju in bolezen­ ski procesi v žrelu in požiralniku. Med preiskavo je treba spremljati elektrokardiogram. Preiskavo opravimo z lokal­ no anestezijo žrela in običajno še z blago sedacijo bolnika.

Slika 2.55 Shematični prikaz anatomskih odnosov, ki so pomembni pri transezofagealni ehokardiografiji Legenda: Th8 – 8. prsno vretence, EO – požiralnik, Ao – aorta, LA – levi preddvor, RA – desni preddvor, TV – trikuspidalna zaklopka, MV – mitralna zaklopka, P – perikard.

Tabela 2.4 • • • • • • • • • •

Indikacije za transezofagealno ehokardiografijo

Iskanje kardiovaskularnih vzrokov embolizmov Infekcijski endokarditis Mitralna insuficienca Pregled umetnih zaklopk Nekatere prirojene bolezni srca Vodenje perkutanih posegov na zaklopkah Aortne anevrizme, disekcija aorte Intraoperativni ultrazvok srca Kritično bolni Slaba vidljivost pri transtorakalni ehokardiografski preiskavi

Slika 2.56 Kontrastna dvodimenzionalna ehokardiografija v apikalnem preseku štirih votlin

Kontrast, brizgan v periferno veno, napolni desni preddvor (RA) in prekat (RV). Nekaj mehurčkov (svetle pike) je med Valsalvovim manevrom prešlo skozi odprto ovalno okno v levi preddvor (LA) in prekat (LV) – dokaz desno-levega šanta skozi odprto ovalno okno.

Kontrastna ehokardiografija. Kontrastna ehokardiografi­ Transezofagealna ehokardiografija. Za razliko od običajne

ja je prikaz toka krvi po intravenski injekciji kontrastnega

transtorakalne ehokardiografije je pri transezofagealni preiska­

sredstva, ki močno poveča odbojnost krvi. Izvor kontrasta

vi pretvornik vgrajen v konico gastroskopa, ki ga slepo na­

so mikromehurčki premera 1 do 10 μm, ki se pasivno gib­

mestimo v bolnikov požiralnik. Elektronski mnogoravnin­

ljejo s tokom in so akustična ločnica za močan odboj ul­

ski pretvornik omogoča številne dvodimenzionalne tomo­

trazvoka. Če uporabljamo kontrastne snovi, ki ne prehaja­

grafske prikaze. Bližina srca in aorte dopušča uporabo pre­

jo skozi pljučne kapilare, prikažemo le desni srčni ­votlini.

INTERNA MEDICINA

153

2 BOLEZNI OBTOČIL Taka kontrastna ehokardiografija je primerna za prikaz de­

sliko toka krvi. Tok v smeri k pretvorniku se prikaže v rdeči

sno-levega šanta (slika 2.56). Če pa uporabljamo kontra­

barvi, tok od pretvornika v modri, vrtinčenje pa z dodatkom

stne snovi, ki prehajajo skozi pljučne kapilare, prikažemo

zelene barve. Večje hitrosti pokaže aparat z bolj svetlo bar­

tudi leve srčne votline in laže ocenimo morebitne območne

vo in obratno (priloga 2.8). Ob velikih hitrostih ali vrtinče­

motnje v krčljivosti sten levega prekata. Z dodatno uporabo

nju nastane barvni mozaik. Barvna dopplerska metoda pri­

metod z nizko jakostjo ultrazvoka, kar poveča obstojnost

kaže regurgitacijo srčnih zaklopk in pomaga pri oceni njiho­

mikromehurčkov kontrasta, lahko prikažemo kontrast tu­

ve stopnje. Nepogrešljiva je tudi pri ugotavljanju motenj de­

di v srčni mišici in s tem ocenimo prekrvljenost miokarda.

lovanja umetnih zaklopk, diagnozi prirojenih srčnih napak, v diagnostiki aortne disekcije, pri ugotavljanju zapletov srč­

Obremenitvena ehokardiografija. Dvodimenzionalni eho­

nega infarkta in infekcijskega endokarditisa.

kardiogram snemamo v različnih presekih pred obreme­ nitvijo, med obremenitvijo in po njej. Obremenitev je bodi­ si fizična na tekočem traku ali sobnem kolesu bodisi farma­ kološka (npr. z dobutaminom). Prikaz območne motnje gi­ banja stene levega prekata ob obremenitvi je občutljiv ka­ zalnik ishemije srčne mišice. Dopplerska ehokardiografija. Z dopplersko ehokardiogra­ fijo neinvazivno merimo hitrost toka krvi. Metoda temelji na dopplerskem frekvenčnem premiku. Če se struktura­, ki zvok odbija, premika proti pretvorniku, ima odbiti­zvok viš­ jo frekvenco kot oddani in obratno. Sprememba­frekvence je dopplerski frekvenčni premik, ki ga zazna ultra­zvočni aparat. Dopplerska ehokardiografija izkorišča odboje s pre­ mikajočih se eritrocitov v srčnih votlinah in žilah. Norma­ len tok krvi v srcu in velikih žilah je lami­naren, eritrociti se gibljejo vzporedno in z enako hitrostjo. Pri pretočni mot­

Slika 2.57 Spektralni dopplerski prikaz pretoka skozi mit­ ralno zaklopko pri normalno delujoči zaklopki in normalni diastolični funkciji levega prekata

Legenda: Val E – hitrost toka krvi v času hitre polnitve levega prekata, val A – hitrost toka krvi v času preddvorne kontrakcije.

nji je tok krvi vrtinčast, ker se eritrociti gibljejo v različnih smereh. Če je tok krvi pospešen, gre za zoženo žilo ali za­ klopko, če pa ugotovimo retrogradni tok skozi zaklopko, to pomeni, da zaklopka pušča. Dve osnovni dopplerski metodi temeljita na pulznem in kon­­ tinuiranem dopplerskem signalu. Pri pulzni tehniki pretvornik oddaja ultrazvočne impulze. Frekvenčne premike analiziramo samo iz majhnega zbirnega volumna na ultrazvočnem snopu v dvodimenzionalni ravnini, kar omogoča natančno globinsko ločljivost. S to metodo ne moremo meriti krvnih tokov z veliko hitrostjo. Pri kontinuirani dopplerski metodi en pretvornik neprekinjeno oddaja ultra­zvočno valovanje, drugi pa stalno sprejema odbite signale. Ta metoda omogoča meritve največjih hitrosti. Pri kontinuirani dopplerski metodi ni globinske ločljivosti, ker zaznava pretvornik signal iz vsega ultrazvočnega snopa. Spektralni dopplerski zapisi pretokov

Slika 2.58 Tkivna dopplerska ehokardiografija – spektralni prikaz gibanja septalnega dela mitralnega obroča Legenda: Sm − sistolična hitrost, Em – zgodnja diastolična tkivno­ dopplerska hitrost, Am – kasna diastolična tkivnodopplerska hitrost.

skozi ustja srčnih zaklopk in tokov v srcu in velikih žilah so značilni za mesto njihovega nastanka (slika 2.57).

Tkivna dopplerska ehokardiografija je modifikacija usta­

Metoda barvne dopplerske ehokardiografije temelji na pul­

lje­ne dopplerske tehnike. S tkivno dopplersko ehokar­dio­

zni dopplerski metodi, le da uporabljamo številne zbirne

grafijo merimo hitrost gibanja srčne mišice. Posledica raz­

volumne. Hitrost in pretočne motnje metoda označi in pri­

tezanja in krčenja obeh prekatov v dolgi osi je premik mi­

kaže z barvami. Barvno sliko hitrosti nadgradi na sočasni

tralnega in trikuspidalnega obroča. Hitrost teh premi­kov­iz­

dvodimenzionalni slikovni prikaz srca, kar daje­prostorsko

merimo s pulzno dopplersko ehokardiografijo v apikal­nem

154

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

preseku štirih votlin na vseh robovih trikuspidalnega­in mi­

Δp je razlika v tlaku skozi zožitev (mmHg), v – največja hi­

tralnega obroča (slika 2.58). Izmerjene hitrosti so dober po­

trost pretoka za ožino (m/s).

kazatelj sistolične in diastolične funkcije obeh prekatov. S tkivno dopplersko ehokardiografijo izmerimo tudi deforma­ cijo stene levega prekata. Med sistolo ob normalnem delo­ vanju srčne mišice pride do zadebelitve stene, med diastolo pa do stanjšanja stene. To deformacijo označujeta »strain« (deformacija) in »strain rate« (hitrost deformacije).

UPORABNOST EHOKARDIOGRAFIJE Z ehokardiografskim pregledom pridobimo številne ana­ tom­ske in hemodinamične informacije. Ocenjujemo veli­ kost­srčnih votlin in struktur, njihovo funkcijo (predvsem­ sistolično in diastolično funkcijo levega prekata), oce­nju­ jemo delovanje zaklopk in ugotavljamo morebitno nav­zoč­ nost različnih dodatnih tvorb v srcu ali ob njem in spre­ membe na osrčniku. Informacije o hemodinamičnem sta­ nju pridobimo z dopplersko ehokardiografijo. Ocena sistolične funkcije levega prekata. Osnova za naj­

Slika 2.59 Spektralni dopplerski prikaz hitrosti toka krvi skozi trikuspidalno zaklopko pri bolniku s trikuspidalno regurgitacijo

V sistoli teče kri nazaj v desni preddvor s hitrostjo 2,85 m/s (zvezdica), kar pomeni (po Bernoullijevi enačbi), da je gradient tlaka med desnim prekatom in preddvorom v sistoli 32,5 mmHg. Ocenjeni sistolični tlak v desnem prekatu je torej 32,5 mmHg + centralni venski tlak.

preprostejšo oceno sistolične funkcije so meritve dia­sto­li­ čnega in sistoličnega premera, površine ali volumna le­vega

Pridobljene napake srčnih zaklopk. Z dvodimenzio­nal­

prekata. Na podlagi teh meritev ocenimo sistolični in dia­

no in tridimenzionalno ehokardiografijo prikažemo mor­

stolični volumen levega prekata in izračunamo iztisni de­

fo­loške spremembe zaklopk, kot so zadebelitve, vege­

lež levega prekata. Globalno funkcijo levega ali desnega

tacije, poapnitve, prolaps listov zaklopk, zraslost komi­sur

prekata ocenimo tudi s tkivno dopplerko ehokardiografijo.

in spremembe na subvalvularnem aparatu. Z ehokardio­

Ocena območnega krčenja levega prekata temelji na oceni

grafijo opredelimo tudi stopnjo povečanja srčnih votlin,

stopnje zadebelitve opazovanega segmenta levega prekata.

stopnjo hipertrofije sten, sistolično in dia­stolično funkci­

Regionalne motnje krčenja najboljše ocenimo z merjenjem

jo prekatov, ki so lahko posledica srčne napake. Stopnjo

deformacije (strain in strain rate metoda).

stenoze zaklopke ocenimo glede na hitrost toka krvi sko­ zi ustje zožene zaklopke. Čim večja je ta hitrost, tem hujša

Diastolična funkcija levega prekata. Dopplerska ehokar­

je zožitev zaklopke. Z enačbo kontinuitete izračunamo tu­

diografija omogoča neinvazivno oceno diastolične funkci­

di preostalo površino steno­tične zaklopke. Z dopplersko

je z meritvijo transmitralne polnitve levega prekata. Nor­

metodo zlahka odkrijemo regurgitacijske tokove. Z barv­

malno je navzoča glavnina polnitvenega pretoka v prvi tre­

no dopplersko pre­­iskavo prikažemo obseg in smer regur­

tjini diastole in le manjši del ob skrčenju levega preddvora.

gitacijskih tokov, kar omogoča semikvantitativno oceno

Ob drugačni razporeditvi transmitralnega pretoka sklepa­

stopnje regurgitacije­zaklopke. Dopplersko ocenjena raz­

mo na diastolično disfunkcijo, ki je posledica motnje v re­

lika tlakov med des­nim prekatom in preddvorom pri tri­

laksaciji ali zmanjšane podajnosti levega prekata. Diasto­

kuspidalni regurgitaciji omogoča ob odsotnosti pulmo­

lično funkcijo levega prekata ocenimo še na osnovi hitrosti

nalne stenoze oceno pljučnega arterijskega tlaka.

toka krvi v pljučnih venah v posameznih fazah srčnega cik­ lusa in s tkivno dopplersko ehokardiografijo.

Umetne zaklopke. Slikovna in dopplerska ehokardiogra­ fija sta najpomembnejši preiskavi za odkrivanje motenega

Ocena tlakov. Dopplerska ehokardiografija omogoča nein­

delovanja umetnih zaklopk. Z dopplersko ehokardiogra­fijo

vazivne meritve gradientov tlakov skozi ustje zaklopk (sli­

ugotovimo obstrukcijo in valvularno ali paravalvularno pu­

ka 2.59). Pri krvnem pretoku skozi ožino se poveča pretoč­

ščanje umetnih zaklopk. Umetni materiali intenzivno odbi­

na hitrost, iz katere izmerimo razliko tlakov med sosednji­

jajo ultrazvok, kar otežuje običajni ultrazvočni pregled. Za

ma srčnima votlinama. Razmerje med razliko tlaka in hitro­

natančnejšo opredelitev je potrebna transezofa­gealna eho­

stjo izraža poenostavljena Bernoullijeva enačba:

kardiografija.

Δp = 4 × v2

Ishemična bolezen srca. Ehokardiografija omogoča ­poleg

INTERNA MEDICINA

155

2 BOLEZNI OBTOČIL ocene sistolične funkcije levega prekata v celoti tudi oce­ no območnih motenj gibanja sten levega in desnega pre­

NUKLEARNA KARDIOLOGIJA

kata. Slikovna in dopplerska ehokardiografija­omo­gočata diagnostiko zgodnjih in poznih zapletov akut­nega mio­ kardnega infarkta: akutne mitralne insufi­cien­ce, rupture

Scintigrafske metode dopolnjujejo morfološke ultrazvočne,

prekatnega pretina ali proste prekatne stene, perikardne­

rentgenske in magnetnoresonančne preiskave s funkcio­

ga izliva, trombov v srčnih votlinah, nastanka anevrizme

nalnimi podatki.

in poinfarktnega preoblikovanja levega prekata.

OSNOVE SCINTIGRAFIJE Kardiomiopatije. Slikovna in dopplerska ehokardiogra­

V preiskovančevo telo intravensko vnesemo radioaktiv­

fija omogočata funkcionalno razdelitev kardiomiopatij

no označene snovi (radiofarmake), ki se nakopičijo v or­

na dilatacijsko, hipertrofično in restriktivno. Z ehokardio­

ganih. Radioaktivne snovi pri razpadu oddajajo ­energijo

grafijo tudi ocenimo sistolično in diastolično funkcijo

v obliki žarkov, ki jih zaznavamo s kamerami (t.i. gama

prekatov.

kamere). Podatke o intenzivnosti nabiranja radiofarmaka računalnik pretvori v slike. Razporeditev radiofarmaka v

Bolezni aorte. S transtorakalno preiskavo vidimo le zače­

organu ali telesu lahko prikažemo v eni ravnini (planarno)

tni del aorte, s transezofagealno pa lahko pregledamo sko­

ali v treh razsežnostih (tomografsko). Kadar uporabljamo

raj celotno prsno aorto, razen začetnega dela loka aorte. Z

izotope, ki sevajo fotone, preiskavo imenujemo enofoton­

njo prikažemo disekcijo aorte, hematom v steni sorte, dila­

ska izsevna tomografija – SPECT (single photon emission

tacijo ali anevrizmo aorte, rupturo sinusa Valsalve, absce­

computed tomography), pri pozitronski izsevni tomogra­

se ob obroču aorte ali v njeni steni, stenske trombe in po­

fiji – PET (positron emission tomography) pa uporabljamo

škodbo aorte.

kratkožive pozitronske sevalce.

Bolezni perikarda. Z ehokardiografijo ugotovimo perikar­

PREKRVITEV SRČNE MIŠICE

dni izliv, prikažemo razporeditev izliva in približno oceni­

Perfuzijska scintigrafija miokarda je preiskava, s katero

mo količino tekočine v osrčniku. Prikažemo difuzne in ža­

neinvazivno ocenjujemo prekrvitev srčne mišice. V bistvu

riščne zadebelitve osrčnika, intraperikardne mase in peri­

je to obremenitveni test, pri katerem bolniku med največjo

kardne ciste. Preiskava pomaga pri diagnostiki konstrik­

doseženo telesno obremenitvijo na kolesu ali tekaču v veno

cijskega perikarditisa, tamponade srca in omogoča varno

na roki vbrizgamo manjšo količino radioaktivne snovi, ki

izbiro mesta perikardne punkcije in ocene stanja po punk­

se nabere v srčni mišici sorazmerno s prekrvitvijo mio­

ciji.

karda med naporom. Uporabljamo radiofarmake označene s tehnecijem (99mTc) ali danes redkeje kalijev analog ra­

Srčni tumorji in trombi. Slikovna ehokardiografija

dioaktivni talij (201Tl) V področjih srca, ki jih preskrbuje­

omogoča prikazovanje srčnih tumorjev: lokalizacijo,

jo prizadete, zožene ali popolnoma zaprte srčne žile, se bo

šte­vilčnost, gibljivost in preraščanje v sosednje­struk­

nakopičilo manj radiofarmaka. Bolnike, ki niso sposobni

ture. Z dopplersko ehokardografijo opredelimo hemo­

telesne obremenitve, ki imajo kompletni levokračni blok

dinamične motnje, ki jih lahko povzročajo tumorji. Z

ali pretežno elektrosistoličen ritem ob vgrajenem srčnem

ehokardiografijo tudi ugotavljamo in spremljamo trom­

spodbujevalniku, »obremenimo« farmakološko z vazodi­

be v levem prekatu in preddvoru. Tromb v levi avriku­

latatorji – agonisti adenozinskih receptorjev (dipiridamo­

li dokažemo le s transezofagealno ehokardiografijo (pri­

lom, adenozinom ali novejšim regadenozonom) ali pa z

loga 2.9).

inotropnim sredstvom dobutaminom v kratkotrajni intra­ venski infuziji. Prekrvitev srčne mišice lahko preiskujemo tudi z elek­

LITERATURA

trokardiogramom proženo pozitronsko tomografijo (PET),

Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V in sod. Recommendations for car­

pri kateri namesto s tehnecijem označenih radiofarma­

diac chamber quantification by echocardiography in adults: an

kov uporabimo sevalec pozitronov (82Rb rubidij, 13NH3 ali

update from the American Society of Echocardiography and the

18

European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Car­

jo (SPECT) je boljša ločljivost slik prekrvitve miokarda.

diovasc Imaging 2015;16:233–70.

PET je danes tudi edina metoda, s katero lahko v različnih

Koželj M, Štajer D, ur. Ehokardiografija. Ljubljana: Slovensko me­

področjih srčne mišice neinvazivno izračunamo pretok

dicinsko društvo; 2008.

v ml/g tkiva na minuto (absolutna kvantifikacija mio­

156

F flurpiridaz). Prednost PET pred običajno tomografi­

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

kardnega pretoka), kar je pomembno za prepoznavanje

funkcijo srčne mišice. Ob počasi nastajajoči zožitvi žile

uravnotežene ishemije miokarda. V tem primeru je zara­

se lahko razvijejo kolaterale in je perfuzija prizadetega

di somerne prizadetosti vseh treh velikih koronarnih ar­

področja manj okrnjena kot v primeru nenadne zapore

terij kopičenje radiofarmaka enakomerno znižano v vseh

žile. Perfuzijski scintigrami pomagajo pri odločitvi, ali

področjih in je SPECT scintigram navidezno normalen. Po­

je potrebna revaskularizacija mejnih (40–70 %) koro­

manjkljivost PET je njena omejena dostopnost in visoka

narnih stenoz ali zožitev v majhnih žilah oz. distalnih

cena preiskave.

vejah (priloga 2.12);

Interpretacija rezultatov. Pri zdravih je kopičenje radio­

• ugotavljanje sprememb na majhnih žilah – mikrovasku­

farmaka v srčni mišici med obremenitvijo enakomerno,

larne oblike bolezni: pri 10–30 % bolnikov s tipično an­

kar kaže na uravnoteženo povečanje krvnega pretoka v

gino pektoris in elektrokardiografskimi znaki ishemi­

vseh delih srca med naporom. Verjetnost pomembnejših

je miokarda pri obremenitvi ob koronarografiji ne ugo­

zožitev na koronarnih arterijah je majhna, prognoza je do­

tovijo hemodinamsko pomembnih stenoz ali spazmov

bra, dodatne preiskave običajno niso potrebne.

epi­kardnih koronarnih arterij. Pri približno polovici teh

Na patološkem scintigramu vidimo pri obremenitvi eno

bolnikov dokažemo z miokardno perfuzijsko scintigrafi­

ali več področij znižanega ali odsotnega nabiranja radio­

jo moteno prekrvitev srca, kar kaže na okrnjeno delo­

farmaka, bodisi zaradi znižanega krvnega pretoka sko­

vanje mikrocirkulacije;

zi zoženo žilo med naporom, bodisi zaradi brazgotinsko

• spremljanje stanja po terapevtskih posegih (perkutani

spremenjene srčne mišice po predhodnem infarktu. Za

angioplastiki, premostitveni operaciji na koronarnih ži­

raz­likovanje med obema stanjema potrebujemo primer­

lah, medikamentoznem zdravljenju), zlasti ob ponovitvi

javo s scintigramom v mirovanju. Znižana prekrvitev

težav;

med obremenitvijo, ki se izboljša v mirovanju, predstav­

• ocena tveganja za koronarne dogodke pri bolnikih s

lja reverzibilno ishemijo miokarda. Bolnik, ki ima prizade­

stabilno ali nestabilno angino pektoris, po prebolelem

to večje področje miokarda, je ogrožen in potrebuje napo­

miokardnem infarktu in pri tistih, ki načrtujejo večji ne­

titev na koronarografijo in najverjetneje tudi revaskulari­

kardialni operativni poseg. Normalni miokardni perfu­

zacijski poseg.

zijski scintigram, posnet ob zadostni obremenitvi in us­

V kolikor pa se znižano kopičenje radiofarmaka na obre­

trezne tehnične kakovosti, napoveduje manj kot enood­

menitvenem scintigramu v mirovanju ne izboljša, je v tem

stotno letno ogroženost zaradi srčnomišičnega infark­

področju prisotna brazgotina, ki je po prebolelem mio­

ta ali smrti kardialnega vzroka ne glede na predtest­

kardnem infarktu nadomestila odmrlo mišico. To potrju­

no verjetnost koronarne bolezni. Ogroženost bolnikov

je slabše ali odsotno gibanje srčne stene v tem področju.

z nenormalnim scintigramom je do dvanajstkrat večja,

Indikacije za perfuzijsko scintigrafijo miokarda so:

zlasti če je prizadeto večje področje miokarda oz. je po­

• odkrivanje koronarne bolezni, zlasti kadar z vrednote­

leg motenj v prekrvitvi znižan tudi iztisni delež levega

njem elektrokardiograma pri običajnem obremenitve­

prekata;

nem testiranju ni možno (splošna oslabelost, gibalne

• prepoznavanje akutnega koronarnega sindroma pri bol­

okvare, bolezen dihal ipd.), je nediagnostično (levo­krač­

nikih s prsno bolečino in normalnim ali nediagnostičnim

ni blok, elektrosistolni ritem ob vgrajenem srčnem spod­

elektrokardiogramom na urgentnem oddelku. Z miokar­

bujevalniku) ali je izvid mejen (priloga 2.10 in 2.11). Sen­

d­­no perfuzijsko scintigrafijo med daljšo prsno bolečino

zitivnost stresne perfuzijske scintigrafije je odvisna od

ali nekaj ur po njej pospešimo diagnostične postopke

obsega koronarne bolezni in dosežene stopnje obreme­

potrditve ali izključitve pomembne koronarne bolezni;

nitve. Ob najmanj submaksimalni ali s simptomi omeje­

• ocena viabilnosti miokarda: dolgo so menili, da so funk­

ni obreme­nitvi je višja (okrog 85 %) kot senzitivnost

c­ ijske posledice koronarne bolezni dokončne (zaradi­

stan­dardnega obremenitvenega testiranja z elektrokar­

brazgotinjenja po prebolelem srčnomišičnem infarktu­)

diogramom (pov­ prečno 68 %). Preiskava je najbolj

in primerne samo za paliativno zdravljenje. Kasneje

primerna za dokazovanje ishemične bolezni pri bolni­

so opazili, da se tudi v prvotno akinetičnih področjih

kih s srednje veliko predtestno verjetnostjo navzočnosti

včasih krčljivost po revaskularizaciji popravi, izboljšajo

bolezni;

se težave in preživetje bolnika. V teh področjih t.i. hi­

• določanje hemodinamične pomembnosti znanih stenoz

berniranega, uspavanega miokarda se presnova preu­

na koronarnih arterijah: morfološke metode, kot je ko­

smeri od prostih maščobnih kislin h glukozi, funkcija

ronarna angiografija, prikažejo lokalizacijo in stop­njo

je zaradi slabše prekrvljenosti kronično okrnjena, ven­

žilne stenoze, medtem ko nam nuklearna preiskava per­

dar je srčna mišica še vedno viabilna in sposobna po

fuzije prikaže posledice tega zoženja na prekrvitev in

revaskularizaciji obnoviti kontraktilnost. Metabolizem

INTERNA MEDICINA

157

2 BOLEZNI OBTOČIL srčne mišice preiskujemo s pozitronsko tomografijo

in boljšemu razumevanju srčnih bolezni kakor tudi vred­

(PET) z deoksiglukozo označeno z 18F (18-FDG). Trans­

notenju zdravljenja. Tako lahko npr. s scintigrafijo nein­

port in presnova 18-FDG sta podobna kot pri glukozi, za­

vazivno prikažemo kopičenje amiloida v srcu in celo­

to se 18-FDG kopiči predvsem v celicah, ki kot vir ener­

določimo podtip amiloidoze, kar je odločilno pri izbiri

gije za metabolične procese uporabljajo glukozo names­

zdravljenja (priloga 2.17). Scintigrafsko lahko prikažemo

to prostih maščobnoh kislin. 18-FDG PET je danes »zla­

celi­čne receptorje, ki regulirajo odgovor na kateholamine,

ti standard« za ugotavljanje viabilnosti miokarda (prilo­

z novimi agensi pa tudi celice, ki bodo udeležene v angio­

ga 2.13). Nekoliko manj zanesljive podatke dobimo tu­

ge­nezi. Vznemirljivo je področje odkrivanja procesov zno­

di s SPECT, če uporabimo prirejene načine preiskave z

traj aterosklerotičnega plaka. Področje molekularnega sli­

aplikacijo nitroglicerina v mirovanju (priloge 2.12, 2.14,

ka­nja si vztrajno utira pot iz raziskovalnih laboratorijev v

2.15 in 2.16). Največja klinična vrednost nuklearnih me­

rutinsko uporabo pri bolnikih.

tod (SPECT, PET) pri srčnem popuščanju je v ugotavlja­ nju hiberniranega miokarda in prepoznavanju bolnikov,

LITERATURA

ki potrebujejo čimprejšni revaskularizacijski poseg. Tve­

Zaret BL, Beller GA, ur. Clinical nuclear cardiology. State of the art

ganje združeno z operativnim posegom ni upravičeno

and future directions. 4. izdaja. Elsevier Mosby; 2010.

pri neviabilnih področjih.

Germano G, Berman DS, ur. Clinical gated cardiac SPECT. 2. izdaja. New York: Blackwell Publishing; 2006.

KRČENJE SRČNE MIŠICE Elektrokardiografsko prožena tomografija (angl. gated SPECT). Zobec R v elektrokardiogramu nam označi začetek srčnega ciklusa, ki ga razdelimo na 8 ali 16 enakih delov. Signali določenega dela srčnega ciklusa več sto srčnih

OBREMENITVENO TESTIRANJE

utripov se v računalniku seštevajo. Zaporedno predvajan­

Obremenitveno testiranje je preiskava, s katero ugotav­lja­

je slik nam na računalniškem ekranu prikaže gibanje sr­

mo odziv srčno-žilnega, pa tudi respiratornega sistema na

ca. Iz ustreznih volumnov ocenimo velikost srčnih votlin,

vnaprej določen način obremenitve. Z izrazom obreme­

debelino sten ter izračunamo iztisni delež levega prekata.

nitveno testiranje praviloma mislimo na snemanje elek­

Tako z eno samo preiskavo dobimo podatke o prekrvitvi

trokardiograma med telesno obremenitvijo na sobnem ko­

srčne mišice ter o celokupnem (iztisni delež) in področnem

lesu (cikloergometrija) ali na tekoči preprogi. Če med tak­

krčenju levega prekata (priloga 2.15). Podatke o celokupni

šnim načinom obremenitvenega testiranja ob ustih meri­

in področni krčljivosti srčne mišice lahko izračunamo tudi

mo tudi koncentracijo plinov v izdihanem zraku, govori­

z radioizotopno ventrikulografijo, kar pa pri rutinskem de­

mo o ergospirometriji. Pri drugih oblikah obremenitvene­

lu danes le redko uporabimo.

ga testiranja uporabljamo slikovne metode za prikaz de­ lovanja srca (obremenitvena scintigrafija, obremenitve­

OCENA SIMPATIČNEGA OŽIVČENJA SRCA

na ehokardiografija, magnetnoresonančna tomografija;

Simpatični sistem ne oživčuje samo sinusnega vozla, am­

glej ustrezna poglavja), obremenitev pa je lahko telesna

pak tudi prekatno mišičje. Odgovoren je za reakcijo »be­

ali farmakološka.

ga in boja« v telesu. Stimulacija simpatikusa poveča srč­ (MIBG) je radioizotopsko označen noradrenalinski ana­

FIZIOLOŠKE SPREMEMBE SRČNO-ŽILNEGA SISTEMA MED TELESNO OBREMENITVIJO

log, ki se nakopiči v presinaptičnih živčnih končičih in pri­

Telesna obremenitev povzroči spremembe v delova­ nju

kaže simpatično inervacijo v srcu. Pri bolnikih s srčnim po­

srčno-žilnega sistema, ki omogočajo povečanje pre­­toka

puščanjem lahko predvidimo in spremljamo klinični odgo­

krvi v delujoče mišice, oddajanje nastale toplote in vzdr­

vor na zdravljenje, npr. inhibitorje konvertaze angio­ten­

ževanje primernega pretoka krvi skozi srce in možgane. V

zina in blokatorje receptorjev beta. S preiskavo lahko dobi­

začetnem obdobju telesne obremenitve se minutni srčni

mo koristne informacije pri bolnikih z malignimi aritmija­

iztis poveča zaradi povečanja srčne fre­­kven­ce in utripne­

mi in po presadivi srca.

ga volumna, v poznejšem obdobju pa se povečuje pred­

no frekvenco in kontraktilnost. M ­ etajodbenzilgvani­ din

vsem zaradi povečevanja srčne fre­kvence. Minutni srč­

MOLEKULARNO SLIKANJE

ni iztis se med velikim napo­rom lahko poveča za štiri- do

Prihodnost nuklearne kardiologije je v njeni zmožnosti,

šestkrat (odvisno od telesne zmogljivosti prei­skovanca in

da spremlja molekularne procese znotraj miocitov ter v

podedovanih dejavni­kov). Največja srčna frekvenca, ki jo

medceličnini in tako prispeva k zgodnejšemu odkrivanju­

lahko dosežemo pri naporu, se zmanjšuje s starostjo in jo

158

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

lahko ocenimo s pomočjo različnih enačb, med katerimi

nje, tek, kolesarjenje) dosežemo 6–10 metaboličnih ekvi­

se najpogosteje uporablja:

valentov, pri zmernih aktivnostih (hoja, počasno plavanje, vrtnarjenje, ples, gospodinjska opravila) pa 3–5 metabo­

Maksimalna predvidena srčna frekvenca = 220 – starost (leta)

ličnih ekvivalentov. Ocena VO2max iz doseženega dela je manj zanesljiva pri bolnikih z boleznimi srca, perifernega

Izračun je le približen, saj je največja srčna frekvenca in­

žilja, pljučnih bolnikih ali pri čezmerni telesni teži.

dividualno določena in se lahko v normalnih razmerah

Dvojni produkt. Porabo kisika v srčni mišici določajo srč­

razlikuje od izračunane za 10–12 utripov/minuto.

na frekvenca, sistolični krvni tlak, krčljivost srčne mišice,

Med telesno obremenitvijo se sistolični krvni tlak pove­

debelina stene in končni diastolični volumen leve­ga pre­

ča, dia­stolični ostane običajno nespremenjen ali pa se

kata. Zmnožek med srčno frekvenco in sistoličnim krvnim

zmanj­­ša, tlaki v pljučnem žilju se le blago povečajo, peri­

tlakom imenujemo dvojni produkt in je dokaj zanesljiv

ferni žilni upor pa se zmanjša (vazodilatacija v delujočih

neposredni kazalnik porabe kisika v srčni mišici. Veči­

mišicah prevlada nad vazokonstrikcijo v koži, ledvicah,

na zdravih preiskovancev doseže vrednosti dvojnega pro­

splanhničnem področju in nedejavnih mišicah).

dukta med 20.000 in 35.000 mmHg·utrip/min. Ishemični prag. Srčna mišica je aerobni organ z majh­

Največja telesna poraba kisika (VO2max). Telesno zmo­

no zmožnostjo proizvajanja dodatne energije s pomo­

gljivost najbolje opredelimo z največjo telesno porabo ki­

čjo ana­erobne presnove. Ekstrakcija kisika iz arterij­

sika (VO2max). To je največja količina kisika, ki ga lah­

ske krvi­je v srčni mišici že v mirovanju na zgornji me­

ko preiskovanec privzame iz vdihanega zraka med obre­

ji možne. Edina možnost povečanja je povečanje preto­

menitvijo. Običajno jo določajo maksimalni minutni srč­

ka krvi v koronarnih žilah. Pretok se med obremenitvi­

ni iztis, vsebnost kisika v arterijski krvi, delež minutnega

jo poveča do petkrat zaradi zmanjšanega upora v arte­

srčnega iztisa krvi, ki kroži skozi delujoče mišice, in spo­

riolah. Pri bolnikih s pomembno (> 70 %) zožitvijo ko­

sobnost mišic, da privzamejo kisik. Respiracijski sistem

ronarnih arterij in/ali spazmi pa se pretok med obreme­

predstavlja omejitev največji porabi kisika le takrat, ko je

nitvijo ne more ustrezno povečati, zaradi česar nasta­

ventilacija nezadostna, da bi izločila CO2, ki nastane med

nejo simptomi in znaki ishemije srčne mišice. Doseženo

obremenitvijo (pri aerobnem in v kasnejši fazi obremeni­

stopnjo obremenitve ob nastanku simptomov ali znakov

tve pri anaerobnem metabolizmu).

ishe­mije opredelimo kot ishemični prag. Dvojni produkt

Izračun. Največjo telesno porabo kisika izračunamo po

ob ishemičnem pragu se v stabilnem obdobju koronarne

enačbi:

bolezni ne spreminja.

VO2max = največji minutni srčni iztis x največja arterijsko-

INDIKACIJE ZA OBREMENITVENO TESTIRANJE

venska razlika za kisik (AVO2)

Pri preiskovancih, ki imajo težave (predvsem v smislu bo­ lečin v prsih in težke sape med naporom) uporabljamo

Ker je AVO2 pri večini oseb konstantna, nam VO2max pred­

obremenitveno testiranje za postavitev diagnoze, oprede­

stavlja dobro posredno oceno minutnega srčnega iztisa.

litev prognoze, spremljanje napredovanja bolezni in odzi­

Pri posamezniku je VO2max individualno določena in je

va na zdravljenje, pri zdravih preiskovancih pa za oprede­

odvisna od starosti, spola (manjša je pri ženskah), pode­

litev telesne pripravljenosti, predpisovanje načina in ob­

dovanih dejavnikov in telesne zmogljivosti (ob redni ae­

sega telesne aktivnosti, pri športnikih tudi za ugotav­ljanje

robni vadbi se lahko poveča za 25 %).

učinkovitosti treninga.

Meritev z ergospirometrijo. VO2max lahko izmerimo z er­

V kardiologiji uporabljamo obremenitveno testiranje

gospirometrijo. Če izmenjave plinov ne merimo, VO2max

pred­vsem pri bolnikih s sumom na ishemično bolezen

ocenimo iz opravljenega dela med obremenitvenim testi­

srca in pri bolnikih z že znano ishemično boleznijo srca,

ranjem, ker je poraba kisika pri določenem opravlje­nem

prav pri teh za oceno ogroženosti, prognoze, načrtova­

delu precej stalna.

nja telesne aktivnosti, dodatnih diagnostičnih preiskav,

Metabolični ekvivalenti (MET). Opravljeno zunanje de­

uspešnosti zdravljenja in oceno delazmožnosti. Upora­

lo lahko izražamo v metaboličnih ekvivalentih. 1 meta­

bljamo ga tudi pri vodenju izbranih bolnikov s hudim

bolični ekvivalent predstavlja enoto bazalne porabe kisika

srčnim popuščanjem, z nekaterimi strukturnimi okva­

70 kg težkega 40-letnega moškega v mirovanju in je enak

rami srčnih zaklopk in motnjami srčnega ritma, pa tu­

porabi 3,5 ml O2/min/kg telesne teže. Zmerno aktiven mlad

di za opredelitev tveganja pred nesrčnimi operacijami in

moški doseže povprečno VO2max 12 metaboličnih ekviva­

opredelitvi telesne okvare, zmanjšane funkcijske zmož­

lentov, pri intenzivnejših športih (npr. tenis, hitro plava­

nosti in invalidnosti.

INTERNA MEDICINA

159

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.5

Predtestna verjetnost za koronarno bolezen glede na starost, spol in značaj prsne bolečine (v odstotkih), na podlagi katere se odločamo za nadaljnje preiskave

Starost (leta)

Tipična AP

Atipična AP

Neishemična prsna bolečina

M

Ž

M

Ž

M

Ž

30–39

59

28

29

10

18

5

40–49

69

37

38

14

25

8

50–59

77

47

49

20

34

12

60–69

85

58

59

28

44

17

70–79

89

68

69

37

54

24

> 80

93

76

78

47

65

32

Legenda: AP – angina pektoris, M – moški, Ž – ženske. Ocena prsne bolečine temelji na treh merilih: 1. Retrosternalna prsna bolečina. 2. Sprožijo jo telesni ali čustveni napor. 3. Olajša jo mirovanje ali nitroglicerin. Verjetnost < 15 odstotkov (majhna predtestna verjetnost) – nadaljnje preiskave niso potrebne. Verjetnost 15–65 odstotkov (majhna do zmerna predtestna verjetnost) – obremenitveno testiranje ali slikovne preiskave; slikovne so bolj občutljive in specifične ter zato priporočljive, če lokalne zmožnosti to dopuščajo; upoštevati moramo tudi breme sevanja. Verjetnost 66–85 odstotkov (zmerna predtestna verjetnost) – neinvazivna slikovna preiskava. Verjetnost > 85 odstotkov (velika predtestna verjetnost) – pri njih predpostavljamo koronarno bolezen in potrebujejo samo oceno tveganja. Prirejeno po: Montascalot G in sod. Eur Heart J 2013;34:2949–3003.

Sum na ishemično bolezen srca. Pri vrednotenju izvida

po prebolelem srčnem infarktu, s simptomi omejeno pa 14–

obremenitvenega testiranja upoštevamo Bayesov teorem,

21 dni po njem.

ki opredeljuje verjetnost navzočnosti bolezni po opravlje­

Kronično srčno popuščanje. Z ergospirometrijo določena

nem testu kot zmnožek predtestne verjetnosti in verjetnosti­

VO2max je pomemben dodaten dejavnik pri odločitvi o mo­

pravilnega rezultata testa. Obremenitveno testiranje je naj­

rebitni transplantaciji srca.

bolj uporabno za odkrivanje bolezni pri osebah z zmerno

Ostalo. Obremenitveno testiranje nam lahko pomaga tudi

predtestno verjetnostjo za koronarno bolezen. Predtestno

pri spremljanju in zdravljenju nekaterih bolnikov z okva­

verjetnost določajo anamnestični podatki, klinične zna­čil­

rami srčnih zaklopk, motnjami srčnega ritma in asim­

nosti (starost, spol), klinični pregled in zdravnikovo pozna­

ptomatičnih osebah z dejavniki tveganja za koronarno bo­

vanje problema. V tabeli 2.5 prikazujemo predtestno verjet­

lezen. Ergospirometrija nam je lahko v veliko pomoč pri

nost za koronarno bolezen glede na starost, spol in značaj

razlikovanju srčnih, pljučnih in ostalih vzrokov za dispnejo

prsne bolečine. Pri veliki predtestni verjetnosti izvid obre­

ob naporu ali zmanjšano telesno zmogljivost (glej poglav­

menitvenega testiranja običajno ne vpliva pomembno na

je Bolezni dihal).

potrditev koronarne bolezni, za testiranje se lahko odlo­ čimo zaradi drugih razlogov (npr. za oceno praga angine

IZVEDBA OBREMENITVENEGA TESTIRANJA

pektoris, učinkovitosti zdravljenja). Pri majhni predtestni

Vsakega preiskovanca moramo pred obremenitvenim testi­

verjetnosti pa nas lahko lažno pozitivni izvid obremenitve­

ranjem seznaniti s potekom preiskave, vsaj tri ure pred

nega testiranja po nepotrebnem usmeri k dodatnim prei­

obremenitvijo naj ne kadi, ne uživa hrane in kave, preveri­

skavam.

ti moramo anamnezo, opraviti usmerjeni klinični pregled

Ocena tveganja in prognoze bolnikov z ishemično bolez­

in izključiti kontraindikacije za obremenitveno testiranje

nijo srca. Nizka telesna zmogljivost in ishemija pri obreme­

(tabela 2.6). Obremenitveno testiranje odložimo tudi med

nitvenem testiranju sta pomembna neugodna napovedna

prebolevanjem akutnih nalezljivih bolezni. Med obremeni­

kazalnika bolnikov z angino pektoris, po prebolelem srč­

tvenim testiranjem in še vsaj 6 minut po koncu spremljamo

nem infarktu ali revaskularizaciji srčne mišice. Izvid obre­

bolnikove simptome, videz, 12-kanalni elektrokardiogram

menitvenega testiranja nam pomaga pri odločitvi o dodat­

(spremembe veznice ST in motnje srčnega ritma), srčno fre­

nih preiskavah, zdravljenju in načrtovanju telesne aktivno­

kvenco in krvni tlak. V tabeli 2.7 prikazujemo indikacije za

sti (glej ustrezna poglavja). Vrsta obremenitvenega testira­

prekinitev obremenitvenega testiranja.

nja po srčnem infarktu je časovno opredeljena: submaksi­

Pri obremenitvenem testiranju na tekoči preprogi in sob­

malno obremenitveno testiranje lahko opravimo 4–6 dni

nem kolesu običajno izberemo protokol s postopnim

160

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.6

Kontraindikacije za obremenitveno testiranje

Absolutne

Akutni srčnomišični infarkt (< 2 dni) Nestabilna angina pektoris z velikim tveganjem Pomembne motnje srčnega ritma, ki povzročajo hemodinamično nestabilnost Huda simptomatična stenoza zaklopke Klinično izraženo srčno popuščanje Akutni miokarditis ali perikarditis Akutni endokarditis Sum na akutno disekcijo aorte Akutna pljučna embolija, pljučni infarkt, globoka venska tromboza (< 14 dni) Akutno obolenje drugih organskih sistemov, ki se lahko poslabša zaradi obremenitvenega testiranja oziroma vpliva na njegov izid • Huda telesna okvara, ki ni združljiva z varno in zadostno izvedbo preiskave • • • • • • • • • •

Relativne • • • • • • • • •

Znana obstruktivna bolezen debla leve koronarne arterije ali proksimalnih odsekov vseh treh koronarnih arterij Zmerna do huda stenoza zaklopke z neznačilnimi simptomi Hipertofična obstruktivna kardiomiopatija ali druge bolezni, ki povzročajo obstrukcijo iztočnega trakta Tahiaritmije z nenadzorovano frekvenco prekatov Pridobljeni napredovali ali popolni atrioventrikularni blok Neurejena arterijska hipertenzija (> 200/110 mmHg) ali huda pljučna hipertenzija (> 60 mmHg) Nedavni možganskožilni dogodek Predoziranje zdravil, elektrolitne motnje, pomembna anemija, hipertiroidizem Psihiatrični in drugi razlogi, zaradi katerih preiskovanec ni zmožen ustreznega sodelovanja med preiskavo

Tabela 2.7

Indikacije za prekinitev obremenitvenega testiranja

Absolutne

• Dvig veznice ST > 1 mm v odvodih brez zobcev Q zaradi prebolelega srčnega infarkta (z izjemo aVR, V1 in aVL) • Zmerna ali huda stenokardija • Hipotenzijski odziv s simptomi in/ali znaki ishemije: • sistolični tlak upade za ≥ 10 mmHg pod izhodiščno vrednost (vsaj 2 meritvi) • sistolični tlak upade za ≥ 10 mmHg med dvema stopnjama, in sicer pri vsaj dveh zaporednih meritvah, vsaj dve

meritvi (tj. skupaj ≥ 20 mmHg)

• Znaki nizkega utripnega volumna: bledica, periferna cianoza, hladna koža • Obstojna prekatna tahikardija ali druge aritmije, kot sta atrioventrikularna bloka II. ali III. stopnje, ki ne omogočajo

povečevanja minutnega volumna srca med obremenitvijo

• Nevrološki simptomi: ataksija, omotičnost, vrtoglavica, zmedenost, težave pri hoji • Tehnične težave pri snemanju elektrokardiograma ali merjenju krvnega tlaka • Bolnikova zahteva po prekinitvi testa

Relativne

• Pomembno vodoravno (horizontalno) ali spuščajoče znižanje veznice ST (≥ 0,2 mV (2 mm) 60–80 ms za točko J) pri

bolniku s sumom na ishemijo

• Stopnjujoča prsna bolečina • Hipotenzijski odziv brez simptomov ali znakov ishemije • Druge prekatne aritmije, kot so kompleksni izjemni utripi (multifokalni, trojčki) ternadprekatne tahikardije ali

bradiaritmije, ki bi lahko postale s stopnjevanjem obremenitve bolj izrazite ali bi povzročile hemodinamično nestabilnost • Huda utrujenost, dispneja, piskanje v pljučih • Klavdikacijske bolečine in krči v nogah • Pretiran hipertenzijski odziv (sistolični krvni tlak ≥ 250 mmHg ali diastolični krvni tlak ≥ 115 mmHg) • S testom izzvani levokračni blok ali druga motnja prevajanja, ki je ne moremo takoj ločiti od prekatne tahikardije stopenjskim (2- ali 3-minutnim) ali zveznim (angl. ramp pro­

nitve, da je rezultat zanesljiv. Največjo doseženo obremeni­

tocol) povečevanjem obremenitve, kar dosežemo z večanjem

tev pri testu na tekoči preprogi izrazimo v doseženih MET, na

hitrosti in/ali naklona tekoče preproge oz. upora pri kolesu.

kolesu pa je uveljavljeno določanje vložene moči v vatih (W),

Obremenitev naj bi trajala skupno 6–12 minut, sledi krajše

ki jo nato preračunamo v MET. Za obremenitveno testiranje

obdobje ohlajanja, s katerim zmanjšamo tveganje za nena­

na kolesu se odločimo pri preiskovancih, ki teže hodijo po

den prekomeren padec krvnega tlaka in pojav nevarnih mo­

tekoči preprogi (zaradi ortopedskih, nevroloških bolez­ni,

tenj srčnega ritma. Pri sumu na koronarno bolezen mora

prizadetosti perifernega žilja). Obremenitveno testiranje na

bolnik doseči vsaj 85 odstotkov predvidene največje obreme­

kolesu je cenejše, zahteva manjši prostor, povzroča manj

INTERNA MEDICINA

161

2 BOLEZNI OBTOČIL hrupa in manjše gibanje zgornjega dela telesa, zaradi česar

Znaki tkivne hipoperfuzije. Pozorni moramo biti na te

je merjenje krvnega tlaka prepro­stejše, kakovost elektrokar­

znake, ob katerih prekinemo test.

diografskih posnetkov pa boljša. Največja omejitev obreme­

Telesna zmogljivost. Telesna zmogljivost je eden najpo­

nitvenega testiranja na kolesu je prezgodnja prekinitev testa

mem­bnejših prognostičnih podatkov. Izrazimo jo v dose­

zaradi slabe treniranosti mišic nog pri kolesarjenja nevaje­

ženih metabolnih ekvivalentih. Potek bolezni po pre­bo­

nih preiskovancih.

lelem srčnem infarktu je izrazito neugoden pri bolnikih, ki

Ločimo maksimalno, submaksimalno in s simptomi ome­

sploh ne zmorejo opraviti obremenitvenega testiranja, ter

jeno obremenitev.

pomembno slabši pri tistih, katerih telesna zmogljivost je

Pri maksimalnem testiranju preiskovanca obremenimo do

manjša od 5 metabolnih ekvivalentov.

največje stopnje, ki jo še zmore. Maksimalno obremenitev

Elektrokardiografske spremembe. Pri zdravem preisko­

lah­ko predvidimo vnaprej s pomočjo nomogramov ali enačb.

vancu se med obremenitvijo z večanjem srčne frekvence in­

Pri submaksimalnem testiranju vnaprej določimo pogoje,

tervali PQ, QRS in QT skrajšajo, točka J se postopno znižuje,

pri katerih bomo preiskavo končali. Submaksimalno obre­

lahko nastopi hitro ascendentno znižanje veznice ST.

menitveno testiranje pri bolnikih po prebolelem srčnem in­

Spremembe veznice ST. Pri ishemiji je znižanje vezni­

farktu pred odpustom iz bolnišnice (do 7. dne po infarktu)

ce ST glede na izoelektrično črto (PQ) v treh zaporednih

prekinemo pri 5 MET in srčni frekvenci, večji od 70 odstot­kov

utri­pih po obliki vodoravno (horizontalno) ali spuščajoče

maksimalne predvidene. Pri ostalih prekinemo testiranje ob

(descendentno), velikosti vsaj 1 mm (0,1 mV), merjeno 80

doseženi predvideni obremenitvi glede na starost in spol in

ms po točki J pri srčnih frekvencah 130/min (slika 2.60). Speci­

S simptomi omejeno testiranje prekinemo ob pojavu angi­

fičnost take spremembe za angiografsko dokazano koro­

ne pektoris, utrujenosti, težke sape ali pomembnih kliničnih

narno bolezen je 72-odstotna, občutljivost pa 67-od­stotna.

znakih hipoperfuzije (hladen znoj, bledica, cianoza).

Zgodnji pojav, večji odmik in večje število odvodov z opisa­ nim znižanjem veznice ST pomenijo večjo verjetnost ishe­

Varnost obremenitvenega testiranja. Ob upoštevanju

mične bolezni srca. Iz odvodov z znižanjem veznice ST pa

vseh­opisanih ukrepov je obremenitveno testiranje razme­

ne moremo sklepati na mesto ishemije oz. določiti, kate­

ro­ma varno. Do smrti pride pri približno 1 od 10.000 prei­

ra koronarna arterija je prizadeta. Pri 10 od­stotkih bolni­

skav, do pomembnega zapleta, kot je akutni srčni infarkt,

kov se znižanje veznice ST pojavi šele v obdobju, ko že pre­

pomembna motnja srčnega ritma, zaradi katere je potreb­

kinemo test. Dvig veznice ST > 1 mm v odvodih brez zob­

no oživljanje, huda hipotenzija ali pomem­bno srčno popu­

ca Q pomeni hudo transmuralno ishemijo zaradi spazma

ščanje ali nestabina angina pektoris pa pri 2–3 od 10.000

ali obsežnih aterosklerotičnih sprememb koronarnih arte­

preiskav. Tveganje je večje pri bolnikih po že prebolelem

rij in predstavlja indikacijo za prekinitev testa (slika 2.60).

srčnem infarktu in z nevarnimi prekatnimi motnjami srčne­

Pri bolnikih, ki so preboleli srčni infarkt, pa je trajen dvig

ga ritma. Obremenitveno testiranje smejo­izvajati le uspo­

veznice ST v odvodih s zobcem Q najpogosteje znak diski­

sobljeni zdravniki in medicinske sestre oz. tehniki v pri­

netičnega krčenja ali anevrizme stene levega prekata (sli­

mernih prostorih, kjer je na razpolago tudi oprema za oživ­

ka 2.60).

ljanje.

Razen ob ishemiji srčne mišice lahko znižanje veznice ST nastane tudi ob hudi aortni stenozi, arterijski hipertenziji,

Vrednotenje obremenitvenega testiranja. Med obremenit­

kardiomiopatijah, prolapsu mitralne zaklopke, hudi aortni

venim testiranjem smo pozorni na bolnikove subjektivne

ali mitralni regurgitaciji, motnjah prevajanja, preddvornih

občutke, videz, telesno zmogljivost, spremembe v elektro­

tahiaritmijah, zdravljenju z digitalisom, hudi hipoksiji,

kardiogramu, srčno frekvenco in krvni tlak.

anemiji, hiperventilaciji, hipokaliemiji. Pri bolnikih z elek­

Simptomi in klinični znaki

trokardiografskimi spremembami v mirovanju (levo­krač­

Pojav angine pektoris (zlasti ob sočasnih spremembah

nim blokom, sindromom Wolff-Parkinson-White, zniža­

vez­nice ST) je pomemben napovedni dejavnik navzočnosti

njem veznice ST v mirovanju > 1 mm ali z vstavljenim srč­

koronarne bolezni. Pri bolnikih s stabilno angino pektoris

nim spodbujevalnikom) obremenitveno testiranje ni upo­

se bolečina velikokrat pojavi pozneje od ishemičnih elek­

rabno za ugotavljanje ishemične bolezni srca in so po­tre­b­

trokardiografskih sprememb.

ne druge preiskave (predvsem slikovne preiskave s far­

Klinični znaki, kot so pojav tretjega srčnega tona, holo­

makološko obremenitvijo). Specifičnost obremenitvene­ga

sistoličnega šuma nad srčno konico ali inspiratornih po­

testiranja je manjša tudi pri preiskovancih, ki imajo v

kov, povečajo diagnostično zanesljivost obremenitvenega

mirovanju­znižanje veznice ST < 1 mm, vendar je test še

testiranja.

ved­no smiselno opraviti zaradi večje občutljivosti. Če v

162

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.60 Ocenjevanje premi­ kov veznice ST

Prirejeno po Gianrossi R in sod. Exercise induced ST depression in the diagnosis of coronary artery disease: A meta-analysis. Circulation 1989; 80:87–98.

takem primeru ugotovimo dodatno horizontalno ali de­

mmHg) lahko ugotovimo pri ishemični bolezni srca, okr­

scendentno znižanje veznice ST velikosti vsaj 1 mm 60–80

njenem delovanju levega prekata ali obstrukciji iztoka iz

ms po točki J, izvid kaže na ishemijo. Prevalenca koronarne

levega prekata.

bolezni je pri moških z znižanjem veznice ST že v mirova­

Hipotenzijski odziv. Še pomembnejše je znižanje sisto­

nju dvakrat večja v primerjavi s sovrstniki brez teh spre­

ličnega krvnega tlaka, ki ga opredelimo kot sistolični tlak,

memb. Dobro specifičnost (80 %) in občutljivost (67 %)

ki:

obremenitvenega testiranja pri teh bolnikih so ugotovili ob

• ne naraste na vsaj 120 mmHg,

dodatnem znižanju veznice ST med obremenitvijo za ≥ 2

• upade za ≥ 10 mmHg glede na izhodiščno vrednost (ob

mm ali ob descendentnem znižanju veznice ST po kon­ čanem testu za > 1 mm. Spremembe zobcev R in S ter vala T. Te spremembe niso

vsaj dveh meritvah), • upade za ≥ 10 mmHg pri vsaj dveh zaporednih stopnjah

(ob vsaj dveh meritvah).

diagnostične za ishemijo.

Hipotenzijski odziv je posledica bodisi nezadostnega po­

Motnje srčnega ritma, ki se lahko pojavijo med obremeni­

rasta minutnega volumna srca zaradi črpalne odpovedi­le­

tvenim testiranjem in predstavljajo absolutno ali relativno

vega prekata bodisi pretiranega znižanja perifernega žil­

kontraindikacijo za nadaljevanje testa.

nega upo­ra. Opazujemo ga pri obsežni ishemiji srčne miši­

Srčna frekvenca se med obremenitvijo povečuje

ce, kardiomiopatijah, nekaterih motnjah srčnega ritma, va­

Kronotropna insuficienca. Če bolnik ne doseže 100–120

zovagalni reakciji, obstrukciji iztočnega trakta leve­ga pre­

utripov/minuto ali 85 odstotkov največje predvidene srčne

kata, zdravljenju z antihipertenzijskimi zdravili, hipovole­

frekvence, govorimo o nezadostnem porastu srčne frekven­

miji in dolgotrajni izčrpujoči vadbi.

ce, ki je lahko odraz bolezni sinusnega vozla, ishe­mične

Hipertenzijski odziv opredelimo kot relativni ob zvišanju

bolezni srca ali uporabe nekaterih zdravil (npr. zaviralcev

sistoličnega tlaka > 220 mmHg in/ali diastoličnega tlaka >

receptorjev beta; tu je meja, ko govorimo o kronotropni in­

110 mmHg in kot absolutni pri zvišanju sistoličnega tlaka >

suficienci < 62 odstotkov).

250 mmHg in diastoličnega tlaka > 115 mmHg. Pojav hiper­

Pretiran porast srčne frekvence pri majhnih obremeni­

tenzijskega odziva med obremenitvijo ali povišan sistolični

tvah je lahko odraz slabe telesne zmogljivosti, stenoze aor­

ali diastolični krvni tlak še po treh minutah počitka je po­

tne ali mitralne zaklopke, oslabljenega delovanja levega

vezan s pomembno povečanim tveganjem za pojav arterij­

prekata, hipovolemije ali slabokrvnosti, pogostejši je pri

ske hipertenzije.

bol­nikih z atrijsko fibrilacijo. Okrevanje srčne frekvence. Prognostično pomembno je

LITERATURA

tudi upočasnjeno zmanjševanje srčne frekvence po kon­

Jug B, Fras Z, Ažman Juvan K in sod. Obremenitvena testiranja v

čanem obremenitvenem testiranju (za < 12 utripov po prvi

kardiologiji. Ljubljana: Združenje kardiologov Slovenije; 2015.

minuti počitka ali < 22 utripov po dveh minutah počitka v

Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P in sod; on behalf of the American

sedečem položaju). Povezano je z večjim tveganjem za srč­

Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention

no-žilne zaplete.

Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Nutri­

Krvni tlak. Sistolični krvni tlak med obremenitvijo narašča

tion, Physical Activity and Metabolism, Council on Cardio­vascular

in običajno doseže 160–200 mmHg, diastolični krvni tlak

and Stroke Nursing, and Council on Epidemiology and Prevention.

pa ostane nespremenjen ali upade.

Exercise Standards for Testing and Training A Scientific Statement

Premajhen porast sistoličnega krvnega tlaka (< 20–30

From the American Heart Association. Circulation 2013;128:873−934.

INTERNA MEDICINA

163

2 BOLEZNI OBTOČIL Wasserman K, Hansen J, Sue D in sod. Principles of exercise testing

Računalniška tomografska angiografija (CTA – compu­ted

and interpretation, 5th edition. Philadelphia: Lippincot Williams &

tomography angiography). Za natančen prikaz srca in ži­

Wilkins; 2012.

lja potrebujemo jodno kontrastno sredstvo, ki ga vbrizga­

Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S in sod. On behalf of the

mo v periferno veno (običajno v komolčno veno) in slika­

Task Force on the management of stable coronary artery disease

nje opravimo, ko je obarvano področje, ki nas zanima. Ker

of the European Society of Cardiology. 2013 ESC guidelines on the

se kontrast iz srčnih votlin in žilja zelo hitro izplavi, potre­

management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013;

bujemo hiter aparat. Slikanje začnemo po določenem času

34:2949–3003.

po začetku vbrizgavanja kontrasta, ko je preiskovani predel najbolj obarvan. Za določitev časovnega zamika slika­nja si lahko pomagamo s testnim slikanjem z minimalno količi­

RADIOLOŠKE PREISKAVE SRCA IN ŽILJA

no kontrastnega sredstva ali s posebnim programom za sa­ modejno zaznavanje kontrasta v preiskovani žili. Ta zamik znaša pri pljučnih arterijah okrog 12 sekund, aorti 20–30 in perifernih arterijah prek 30 sekund. Za slikanje uporabimo

Z radiološkimi preiskovalnimi metodami odkrivamo mor­fo­

60–120 ml kontrastnega sredstva, ki ga vbrizgamo s preto­

loške in funkcionalne spremembe srca pri prirojenih in pri­

kom 3–6 ml/s. Uporabljamo jodne neionske kontraste, ki

dobljenih srčnih napakah. Ocenimo žilje (arterije in vene)

jih bolniki bolje prenašajo kot ionske. Vsa jodna kontrast­

vseh organskih sistemov.

na sredstva pa so škodljiva za ledvice, zato je pri ledvičnih bolnikih potrebna previdnost (biti morajo primerno hidri­

RAČUNALNIŠKA TOMOGRAFIJA IN RAČUNALNIŠKA TOMOGRAFSKA ANGIOGRAFIJA

rani, na preiskavo pridejo s svežimi izvidi ledvične funk­

Računalniška tomografija (CT) temelji na rentgenskih

vila, ki obremenjujejo ledvice). Preiskava je hitra, omogo­

žarkih. Miza z bolnikom se pomika skozi obroč, v kate­

ča visoko ločljivost in tridimenzionalni prikaz. Pomanjklji­

rem okrog bolnika krožijo rentgenska cev na eni in de­

vost metode je obremenitev s seva­njem in z razmeroma ve­

tektorji na nasprotni strani. Bolnika iz različnih položa­

liko količino kontrastnega sreds­tva, kar onemogoča ponav­

jev presvetli ozek snop rentgenskih žarkov, debeline 1–10

ljanje preiskave. Po preiskavi je mogoče z računalniško re­

mm. Detektorji izmerijo oslabitev rentgenskih žarkov na

konstrukcijo narediti tudi preseke v drugih ravninah ali tri­

prehodu skozi telo, računalnik pa ustvari sliko prečne­

dimenzionalne slike (slika 2.61

ga preseka.

ške tomografske angiografije so dober anatomski prikaz ži­

cije, dan pred preiskavo prenehajo jemati morebitna zdra­

). Prednosti računalni­

lja in prikaz kalcinacij v žilju ter anatomski in funkcional­ ni prikaz srca.

Slika 2.62 Računalniška tomografska angiografija (CTA) – pljučna embolija

Aortni lok (AL) in descendentna aorta (DA) sta normalni. ZVK – zgor­ nja vena kava. V desni (dPA) in levi (lPA) pljučni arteriji sta vidna obsežna defekta kontrastne polnitve (puščice), ki predstavljata tromb­embole.

Slika 2.61 Računalniška tomografska angiografija (CTA) aortnega loka – tridimenzionalna rekonstrukcija: velika psevdo­anevrizma na spodnjem delu aortnega loka, ki vtiska pljučno arterijo

Legenda: AA – ascendentna aorta, AL – aortni lok, DA – descen­ dentna aorta, PA – psevdoanevrizma.

164

Indikacije. Računalniška tomografska angiografija je od­ li­č­na tehnika za prikaz pljučnih arterij pri sumu na pljuč­ no embolijo (slika 2.62

). Dobro prikaže anevrizme in

di­sekcije aorte in je tehnika izbora pri sumu na poškodbo

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

aorte. Zaradi številnih aparatur in pripomočkov, ki so po­

precesije pri jakostih magnetnega polja, ki se največ upo­

trebni za nadzor bolnika (politravma), je primernejša od

rabljajo (1–3 T), je v območju radijskih valov – zato govori­

slikanja z magnetno resonanco. Primerna je za opravlja­

mo o radiofrekvenčnih pulzih.

nje meritev pred endovaskularnim zdravljenjem anevri­zme

Slikovni del MR temelji na vodikovih atomih, ki jih je v

aorte in za spremljanje po posegu. Manj primerna je za pri­

tkivih veliko. V močnem magnetnem polju jih z radio­

kaz perifernih arterij zaradi velikega preiskovanega podro­

frekvenčnim pulzom odklonimo iz ravnovesne lege, na­

čja in potrebne količine kontrastnega sredstva. Kontraindi­

to pulz ugasnemo. Pri vračanju v izhodiščni položaj ato­

kaciji sta dokazana alergija za jodna kontrastna sredstva in

mi sami oddajajo radiofrekvenčni signal. Iz jakosti odda­

nosečnost (relativna kontraindikacija).

nega signala in določitve točke v telesu, kjer je bil izmer­ jen signal, računalnik sestavi sliko. Pri vračanju vzburje­

SLIKANJE Z MAGNETNO RESONANCO IN MAGNETNORESONANČNA ANGIOGRAFIJA

nih atomov v izhodiščni položaj potekata dva medseboj­

Slikanje z magnetno resonanco (MR, angl. magnetic reso­

stantami T1 in T2 (čas relaksacije). Oba sta odvisna od

nance imaging – MRI) je neinvazivna preiskava brez ioni­

zgradbe tkiva in lokalnih dejavnikov (molekule v okoli­

zirajočega sevanja. Izkorišča magnetnoresonančni pojav,

ci). Z različnimi pulznimi zaporedji lahko bolj poudari­

ki je povezan z magnetnimi lastnostmi atomskih jeder, ki

mo en ali drugi proces – govorimo o T1 ali T2 poudarje­

vsebujejo liho število protonov in nevtronov. Zaradi vrte­

ni sliki. Izberemo lahko pulzno zaporedje, ki ne poudar­

nja atoma okrog svoje osi (spin) ima vsak proton svoje ma­

ja T1 ali T2 lastnosti tkiva, temveč je slika odvisna le od

gnetno polje – pri jedrih s sodim številom protonov se ta

števila vodikovih atomov v njem – govorimo o proton­

med seboj izničijo. Magnetni moment ostane pri jedrih z li­

sko poudarjeni sliki. Različno poudarjene slike nam po­

him številom. Jedra so v običajnih pogojih orientirana v

magajo pri opredeljevanju sestave preiskovane struktu­

vse smeri. Kadar jih postavimo v močno magnetno polje,

re, saj se npr. vodik v vodi obnaša drugače kot v maščev­

se usmerijo v smeri magnetnega polja (nižji energetski ni­

ju. Določena pulzna zaporedja (sekvence) imajo tudi svo­

vo) in v nasprotni smeri (višji energetski nivo), z zelo maj­

ja imena.

no neodvisna procesa, ki ju opisujemo s časovnimi kon­

hno razliko v korist nižjega nivoja. Začnejo se vrteti in opletati kot vrtavke. Frekvenca opletanja, ki mu rečemo

Tehnika spinskega odmeva (angl. spin echo, SE) skozi več

precesija, je odvisna od moči zunanjega magnetnega po­

rezin (angl. multislice). Uporabljamo jo za oceno anatomi­

lja in vrste atoma. Če jim dovedemo elektromagnetno va­

je srca in velikih žil. Proženje radiofrekvenčnih pulzov je

lovanje z natanko enako frekvenco, jedra prevzamejo del

kontrolirano z elektrokardiogramom. V tej tehniki je kri,

energije – pojav imenujemo resonanca. Magnetna re­

ki teče, črna (brez signala) in nam tako ponuja odličen na­

sonanca je torej pojav, ko lahko atomskim jedrom v moč­

ravni kontrast med tekočo krvjo in okolnimi tkivi ter do­

nem magnetnem polju z radijskimi valovi dovedemo

bro prostorsko ločljivost (slika 2.63). Debelina rezine je 4

energijo; pogoj je, da uporabimo frekvenco valovanja, ki

do 8 mm, slikanje pa opravimo v več ravninah, odvisno od

je enaka frekvenci precesije atomskih jeder. Frekvenca

­anatomije, ki nas zanima (slika 2.64).

Slika 2.63 Magnetna resonanca srca, tehnika spinskega odmeva, prečna (transverzalna) ravnina

A: presek v višini pljučnih arterij; B: presek v višini preddvorov; C: presek v višini prekatov. Legenda: AA – ascendentna aorta, DA – descendentna aorta, dP – desni prekat, dPA – desna pljučna arterija, dPD – desni preddvor, lP – levi prekat, lPA – leva pljučna arterija, PA – deblo pljučne arterije, zVK – zgornja vena kava. Glavna bronha tik pod bifurkacijo traheje (puščici).

INTERNA MEDICINA

165

2 BOLEZNI OBTOČIL in okolico in tako pridobiti ustrezno diagnostično informa­ cijo. To lahko dosežemo brez kontrastnega sredstva – ob­ stajata dve »od pretoka odvisni« tehniki: način »Time of flight« (TOF) razlikuje v magnetizaciji med gibajočimi in stoječimi strukturami, fazno-kontrastna tehnika pa pov­ zroči spremembe v prostorski orientaciji ali fazi gibajočih jeder napram stoječim. Dobro prikažemo žile v glavi, v dru­ gih področjih zaradi številnih artefaktov raje uporabimo »od pretoka neodvisno« tehniko s kontrastnim sredstvom. Faznokontrastna tehnika omogoča meritve pretokov v ve­ likih žilah in jo uporabljamo predvsem v področjih, ki so za ehokardiografijo manj dostopna, npr. ocena regurgitaci­ je v pljučni arteriji pri bolnikih po operativni popravi Fa­l­ lotove tetralogije.

Slika 2.65 Magnetna resonanca srca, tehnika gradientnega odmeva: Poinfarktna anevrizma apeksa levega prekata srca s trombom

Legenda: DP – desni prekat, LP – levi prekat. Puščica kaže na tromb.

Magnetnoresonančna angiografija s paramagnetnim Slika 2.64 Magnetna resonanca srca, tehnika spinskega odmeva

A: presek štirih votlin; B: koronarni presek. Legenda: AA – ascendentna aorta, AZ – aortna zaklopka, DA – descendentna aorta, dP – desni prekat, dPD – desni preddvor, lP – levi prekat, lPD – levi preddvor, MZ – mitralna zaklopka, PA – deblo pljučne arterije, TZ – trikuspidalna zaklopka. Perikard (puščice).

kon­­trastom temelji na skrajšanju T1 relaksacijskega ča­ sa. Kontrastna sredstva so snovi s paramagnetnimi la­ stnostmi, ki močno skrajšajo relaksacijski čas T1 in s tem povečajo signal področja, kjer se kontrast nahaja. Za pri­ kaz žilja uporabimo 20–40 ml kontrasta, ki ga injici­ramo v periferno (kubitalno) veno. Izredno pomembna je pra­

Tehnika gradientnega odmeva (angl. gradient echo, GE)

vilna določitev časa, ko se kontrast nahaja v žilah, ki jih

prikaže tekočo kri kot izrazito svetlo. Omogoča prikaz srca

želimo prikazati. Kadar je slikanje sproženo pre­zgodaj,

v gibanju, rekonstruiran iz 128 do 256 srčnih utripov – sli­

ko v slikane žile še priteka s kontrastom oboga­tena kri,

ke torej ne prikaže v realnem času (najnovejši aparati omo­

se pojavijo črtasti in krožni artefakti. Pri prepoznem sli­

gočajo tudi »živo« sliko – sliko v realnem času). Olajša loče­

kanju so že izrazito obarvane vene in okolno tkivo. Za

vanje tromba od počasnega, vrtinčastega toka krvi, ki ju v

MRA so razvil tudi izboljšana kontrastna sredstva, ki se

tehniki spinskega odmeva ni moč razlikovati (slika 2.65).

počasneje izplavljajo iz žil (kontrasti vezani na albumin) – s temi kontrasti je omogočeno slikanje z višjo ločljivo­

Magnetnoresonančna angiografija (MRA) uporablja teh­

stjo (daljši čas slikanja) in boljši prikaz venskega siste­

niko gradientnega odmeva, gibajoča kri ustvarja intenzi­

ma.

ven signal in je na sliki bela. Namen katere koli MR angi­

Indikacije za magnetno resonanco in magnetnoresonan­

ografske tehnike je čim bolj povečati kontrast med žilami

čno angiografijo:

166

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

• disekcija in anevrizma aorte (MR in MRA),

KATETRSKA ANGIOGRAFIJA

• prikaz žilja pri aterosklerozi (MRA),

Katetrska angiografija je invazivna radiološka preiskav­

• bolezni miokarda in perikarda (MR),

na metoda, pri kateri brizgamo jodno kontrastno sred­

• tumorji srca (MR).

stvo skozi kateter, uveden v arterijski ali venski sistem.

Kontraindikacije:

Slikanje opravimo s pomočjo rentgenskih žarkov. Kon­

• elektrode srčnega spodbujevalnika v srcu,

trastno sredstvo je potrebno, ker z rentgenskimi žarki

• kovinski tujki v očesu,

lahko medsebojno ločimo le tkiva z bistveno različno go­

• večji feromagnetni tujki v telesu,

stoto (npr. pljuča, srce, skelet). Po obarvanju s kontra­

• močno prizadeta ledvična funkcija (glomerularna filtra­

stom se žilje jasno loči od drugih mehkih tkiv. Običajno

cija pod 30 mL/min/1,73m2) – možnost nastanka nefroge­

pristopno mesto za uvajanje katetra je ingvinalno (femo­

ne sistemske fibroze pri uporabi paramagnetnih (gado­li­

ralna arterija ali vena), kadar pa to ni možno, pristopimo

nijevih) kontrastnih sredstev.

v pazdušni jami (pazdušna arterija) ali komolčnem pre­

Prednosti:

gibu (predvsem venski sistem). Slikanje se danes skoraj

• ni ionizirajočega sevanja,

povsod opravlja digitalno, kar omogoča tudi kakovostno

• možna je ocena funkcije srca,

odštevno angiografijo (digitalna subtrakcijska angio­

• možna je ocena perfuzije srčne mišice,

grafija – DSA). Pri odštevni angiografiji najprej slikamo

• možen je prikaz celotnega žilja,

preiskovani predel brez kontrasta – podatki se shranijo v

• kontrastno sredstvo ni jodno – manj škodljivo za ledvice,

digitalni obliki in se imenujejo maska. Sledi slikanje po

manj alergičnih reakcij.

vbrizgu kontrasta, nato pa računalnik odšteje (subtrahi­

Slikanje z magnetno resnonanco je odlična tehnika za ana­

ra) masko in dobimo sliko žil brez motečih okolnih struk­

tomski prikaz srca in velikih žil. Ocenimo lahko funkcijo

tur (slika 2.67

).

prekatov in prizadetost srčne mišice po infarktu, po vnet­ ju (miokarditis) ali pri sistemskih boleznih (sarkoidoza). S kontrastom prikažemo perfuzijo srčne mišice, v prihodno­ sti pa bodo nove spektroskopske metode omogočile tudi vpogled v presnovo srčne mišice. Magnetnoresonančna angiografija omogoča zelo dober pri­ kaz žilja vseh telesnih področij (slika 2.66

) in je že za­

menjala katetrsko diagnostično angiografijo, ki ostaja do­ minantna le še pri slikanju koronarnih arterij.

Slika 2.67 Digitalna subtrakcijska angiografija (DSA) aorte in ledvičnih arterij

Vidna je razširitev abdominalne aorte pod ledvičnimi arterijami, ki sega do razcepišča aorte – anevrizma abdominalne aorte.

Invazivne preiskave srca (koronarografija, ventrikulogra­ fija) so opisane v drugih poglavjih. Aortografija. Kateter uvedemo v ascendentno ali descen­ dentno aorto, odvisno od mesta patološkega procesa. Upo­ rablja se pri sumu na disekcijo aorte, anevrizmo aorte in poškodbo aorte. Diagnostične katetrske aortografije danes 2.66 Magnetnoresonančna angiografija abdominalne aorte s paramagnetnim kontrastnim sredstvom – tridimen­zionalna rekonstrukcija Legenda: A – abdominalna aorta; dve ledvični arteriji za desno ledvico (puščici), DL – desna ledvica, LL – leva ledvica.

INTERNA MEDICINA

praviloma zamenjamo s CTA ali MRA. Za natančnejši prikaz določenih predelov uvedemo kateter selektivno v arterijo, ki se odcepi iz aorte (npr. ledvična angiografija) ali super selektivno – v oddaljeno vejo (npr. jetrna angiografija).

167

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.68 Uporaba angiografskih tehnik pri endovaskularnem zdravljenju

A: magnetnoresonančna angiografija abdominalne aorte s kontrastnim sredstvom. Zmerno naplastena abdominalna aorta. Izrazita zožitev leve ledvične arterije (puščica), desna je zaprta. B: digitalna subtrakcijska angiografija istega področja pred endovaskularnim posegom potrdi zožitev leve ledvične arterije (puščica). C: digitalna subtrakcijska angiografija istega področja po endovaskularnem posegu (vstavitvi žilne opornice) pokaže dobro prehodno levo ledvično arterijo (puščica). Legenda: a – leva ledvična vena, b – vranična vena, c – razcepišče (bifurkacija) abdominalne aorte.

Arkus aortografija. Vratne arterije in arterije glave pri­ka­

lja­mo jo pri krvavitvi iz spodnjih prebavil. Zgornjo mezen­

žemo z arkus aortografijo in selektivnim pristopom v vse

terično arterijo prikažemo pri sumu na embolijo v to arteri­

glavne veje (obe karotidni arteriji in ena ali obe vertebral­

jo. Celiakografijo in mezenteriokografijo uporabimo za pri­

ni arteriji). Slikanje uporabimo v diagnostične namene pri

kaz vene porte (indirektna splenoportografija).

iskanju izvora subarahnoidnih krvavitev (anevrizme, arte­

Ledvične arterije prikažemo pri tumorjih in sumu na reno­

riovenske malformacije) ali prikazu zožitev karotidnih ar­

vaskularno hipertenzijo (slika 2.68)

terij ter pri perkutanih terapevtičnih posegih (embolizaci­

Medenične arterije in arterije spodnjih okončin večinoma

ja anev­­rizem, postavljenje žilnih opornic v karotidne arte­

slikamo zaradi ishemičnih težav, ki jih povzroča ateroskle­

rije ipd.).

roza. Prikažemo jih pri poškodbah; predvsem medenične

Arteriografija roke. Kateter uvedemo v zgornji del brahial­

so lahko vzrok hudih krvavitev – takrat jih tudi zaustavlja­

ne arterije. Uporabljamo jo večinoma pri iskanju motnje

mo z embolizacijo. Vene so dostopne ultrazvočnim preiska­

prekrvitev ali prikazu arterio-venskih malformacij.

vam, centralne vene pa prikažemo z magnetnoresonanč­

Pljučna (pulmonalna) angiografija pomeni slikanje pljuč­

nim sli­kanjem ali katetrsko venografijo (pred vstavitvijo fil­

nih arterij, pri čemer brizgamo kontrastno sred­stvo sko­

tra v veno kavo).

zi kateter, uveden v pljučno arterijo. Med preiskavo je po­

Indikacije za katetrsko digitalno subtrakcijsko angiografi­

treben elektrokardiografski nadzor, saj uvajamo kate­ter po

jo:

spodnji veni kavi skozi srce. Ta angiografija je bila do raz­

• anevrizme in arteriovenske malformacije v glavi,

voja spiralne računalniško tomografske angiografije zla­ti

• krvavitve v področju medenice (poškodbe, poporodne,

standard za dokaz pljučne embolije. Bronhialna angiografija. Z njo obarvamo bronhialne arte­ rije tako, da kateter selektivno vstavimo v ustja teh arterij,

tu­morske), • znotrajžilni (endovaskulrani) posegi (dilatacija, žilna

opor­nica, trombektomija, embolizacija).

ki izstopajo iz začetnega dela descendentne aorte. Upora­

Kontraindikacije:

blja se pri hemoptoji in se običajno nadaljuje v terapevtski

• dokazana alergija na jod (zaradi jodnega kontrastnega

poseg – zamašitev (embolizacijo) krvaveče arterije.

sredstva),

Celiakografijo in prikaz vej uporabimo pred resekcijami je­

• nosečnost (relativna kontraindikacija).

ter, pri arterijski kemoterapiji in kemoembolizaciji­pri­mar­

Prednosti:

nih jetrnih tumorjev ter pri iskanju in zaustavlja­nju izvora

• zelo natančen in jasen prikaz žilja,

krvavitev iz zgornjih prebavil (kadar endoskopske metode

• dostop v drobne arterije – superselektiva angiografija,

niso uspešne).

• možnost takojšnjega nadaljevanja diagnostičnega v tera­

Mezenteriografija zgornje in spodnje arterije. Uporab­

168

pevtični poseg (balonska širitev žile, postavitev metalne

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

opornice, zamašitev žile – embolizacija).

presaditvijo srca.

Pomanjkljivosti: • invaziven poseg – punkcija večje arterije ali vene,

Kontraindikacije. Med relativne kontraindikacije prište­

• jodno kontrastno sredstvo,

vamo neobvladano prekomerno vzdražnost srca in pridru­

• ionizirajoče sevanje.

žene nevarne motnje srčnega ritma, dekompenzirano po­

Katetrska angiografija je vodilna le še pri prikazu koronar­

pu­ščanje srca, okužbe, povečano telesno temperaturo, ele­

nih arterij in pri endovaskularnih posegih (dilatacije, žil­

ktrolitna neravnovesja, predoziranje digoksina, prebo­lelo

ne opornice, embolizacije ipd.). Večino diagnostičnih an­

možgansko kap v zadnjem mesecu, slabokrvnost, so­časno

giografij lahko zamenjamo z manj invazivnimi preiskava­

krvavitev v prebavila, motnje strjevanja krvi, antikoa­

mi.

gulacijsko zaščito (ob zaščiti z varfarinom, kadar je INR > 1,8), alergijo za kontrastna sredstva, ledvično okvaro in nosečnost.

KATETERIZACIJA SRCA

Izvedba. Kateterizacijo srca opravljamo v specializiranih bol­nišničnih laboratorijih. Rentgenska cev mora biti po­

Kateterizacija srca je invazivna preiskovalna metoda, ki

mič­­na v vseh ravneh, da omogoči posnetke srca in koro­

je ključna za oceno strukture in funkcije srca ter pripa­

nar­nih arterij v različnih projekcijah. V laboratoriju mora

dajočih žil. Služi kot dopolnilo neinvazivnim preiskoval­

biti tudi oprema za nadzor življenjskih funkcij bolnika in

nim metodam. Preiskava temelji na vstavitvi žilnih kate­

za oživljanje.

trov preme­ra okrog 2 mm v srčne votline in v velike žile.

Priprava bolnika. Pred preiskavo bolnika natančno pou­či­

Skozi vstav­ljene katetre lahko merimo tlak, vbrizgavamo

mo o posegu, koristih in tveganjih ter pridobimo njegov pi­

rentgensko kontrastno sredstvo za prikaz struktur pod dia­

sni pristanek. Bolnik mora biti med preiskavo tešč, buden

skopijo in jemljemo vzorce krvi ali tkiva. Dobljeni podat­

in miren. Premedikacija navadno ni potrebna. Priporočlji­

ki (rentgenski prikaz srčnih votlin in žil, hemodinamične

vo je, da ima preiskovanec vstavljeno prosto periferno ven­

meritve in analiza odvzetih vzorcev) prikažejo mesto, ob­

sko pot, ki jo lahko uporabimo za dajanje zdravil in tekočin

seg in resnost bolezni srca ter omogočijo odločanje o na­

v primeru zapleta.

daljnjem zdravljenju. Diagnostično kateterizacijo srca lah­

Žilni pristop

ko neposredno razširimo v interventni poseg (npr. dilata­

Pristop skozi skupno femoralno arterijo in veno (slika

cijo koronarnih arterij).

2.69). Skupno femoralno arterijo uporabimo kot vstopno mesto za kateterizacijo aorte, koronarnih arterij in levega

Indikacije. Kateterizacijo srca navadno izvedemo, ka­

prekata. Ingvinalni predel je treba pred začetkom preiska­

dar moramo potrditi utemeljen klinični sum na določe­

ve obriti in razkužiti. Bolnika nato do ramen pokrijemo s

no bolezen srca, ki jo z drugimi preiskovalnimi metoda­

ste­rilnim pregrinjalom, ki ima odprtino na mestu punkcije.

mi ne moremo opredeliti. Včasih je bila kateterizacija sr­

Pred punkcijo anesteziramo okolico z 1- do 2-odstotnim li­

ca obvezna pred vsako načrtovano operacijo srca, danes

dokainom. Punktiramo približno 1 do 2 cm pod ingvinal­

pa neinvazivne preiskovalne metode pogosto omogočajo

nim ligamentom na mestu najboljše tipljivosti pulza. Pri

opera­tivni poseg brez predhodnih invazivnih diagnostič­

določitvi ustreznega mesta punkcije si pomagamo tudi z

nih preiskav. Vseeno pa ostaja kateterizacija srca v pove­

diaskopijo. Mesto kožnega vboda mora biti približno v vi­

zavi s selektivno koronarno angiografijo zlati standard za

šini spodnjega roba glavice femurja. To zagotav­lja punk­

prikaz anatomije koronarnih arterij, ki s svojo natančno­

cijo arterije v višini sredine glavice femurja, kjer pravilo­

stjo omogoči odločanje o perkutanih in kirurških revasku­

ma leži skupna femoralna arterija. Punkcijsko iglo uve­

larizacijskih posegih. Najpogostejša indikacija za katete­

demo pod kotom 45 stopinj na površino telesa. Ko koni­

rizacijo srca in koronarno angiografijo je akutni koronar­

ca vstopi v žilo, priteče kri skozi iglo na površino. Sko­

ni sindrom (nestabilna angina pektoris, akutni miokardni

zi iglo nato previdno uvedemo mehko izmenjalno žico s

infarkt z dvigom veznice ST ali brez njega) in stabilna an­

prožnim zavitim koncem in jo pod diaskopskim nadzo­

gina pektoris pri bolniku, pri katerem načrtujemo invaziv­

rom potisnemo v aorto. Iglo nato izvlečemo iz telesa, pre­

no ukrepanje (perkutano ali kirurško). Kateterizacijo sr­

hodno pritisnemo na punkcijsko mesto in nato ob žici v

ca uporabljamo tudi za hemodinamsko oceno strukturnih

žilo uvedemo plastično uvajalno cevko z dilatatorjem in

bolezni srca, pri razpoznavi vzrokov nenadne srčne smrti

ventilom. Taka uvajala omogočajo hitre menjave katetrov

z uspešnim oživljanjem, pri nepojasnjeni kardiomiopati­

brez vmesnega pritiskanja na žilo in skoraj brez izgube

ji, pri sumu na konstrikcijo perikarda in pred ­predvideno

krvi.

INTERNA MEDICINA

169

2 BOLEZNI OBTOČIL Kateterizacija desnega srca in pljučnega obtoka. Merit­ ve tlakov v desnem srcu in pljučnem obtoku so bile včasih sestavni del vsake kateterizacije srca. Danes jih opravimo redko, saj večino želenih podatkov dobimo z ultrazvočno preiskavo srca. Uporabljamo rahlo zakrivljen in prepro­ sto vodljiv večnamenski kateter z eno končno odprtino ali Swan-Ganzev kateter, ki ima tik pred koncem balonček, ka­terega lahko napolnimo z zrakom, da ga tok krvi poma­ ga usmerjati. Pri napredovanju katetra si lahko pomaga­ mo z mehko vodilno žico. Skozi spodnjo votlo veno vsto­ pimo v desni preddvor in skozi trikuspidalno zaklopko v desni prekat, nato pa konico katetra obrnemo navzgor in vstopimo v pljučno aterijo ter po levi ali desni pljuč­ ni arteri­ji na­predujemo proti periferiji pljučnega žilja. Na vseh navedenih mestih spremljamo krvni tlak. Ko se ko­ nica katetra zagozdi v periferiji pljučne arterije, izmerimo tako imenovani pljučni kapilarni zagozditveni tlak (­angl. pulmonary capil­lary wedge pressure – PCWP). Krivulja Slika 2.69 Prikaz mesta za punkcijo femoralne arterije in vene

tlaka tedaj prikazuje tlak v levem preddvoru, saj se ta pre­ ko pljučnih ven in kapilar prenaša do konice katetra. Ob postopnem izvlečenju katetra pod diaskopskim nadzorom

Pristop skozi radialno arterijo. Radialna arterija leži bolj

lahko na različnih mes­tih odvzame­mo še vzorce krvi za

povrhnje in jo lažje stisnemo in zagotovimo hemostazo. Za­

določanje zasičenosti hemoglobina s kisikom oz. vsebno­

to je manj krvavitev kot pri femoralnem pristopu. Bolnik

sti kisika, kar je v pomoč pri opredeljevanju prirojenih srč­

lahko tudi prej začne vstajati. Pojav hematoma na pod­

nih napak in šantov.

lakti zahteva skrben nadzor, da ne pride do utesnitvene­

Kateterizacija levega srca. Za kateterizacijo levega pre­

ga sindroma. Dokaj pogost zaplet je okluzija radialne arte­

kata navadno uporabljamo kateter, ki ima konico zavito v

rije po posegu (3 odstotke). Ta ne povzroča težav, če je pri­

obliki prašičjega repa (angl. pigtail). Na konici in na kon­

sotna povezava ulnarne arterije s palmarnim arterijskim lo­

č­nem delu ima več odprtin, ki omogočajo hitro vbrizgava­

kom. Pred posegom moramo zato opredeliti, kako je prekr­

nje večjega volumna kontrastnega sredstva, pa tudi merje­

vljena roka. Uporabljamo Allenov test in njegovo izpeljan­

nje tlaka in jemanje vzorcev krvi. Kateter s pomočjo vodil­

ko Barbeaujev test. Pri Allenovem testu stisnemo radial­

ne žice uvedemo do ascendentne aorte in izmerimo tlak.

no in ulnarno arterijo, nato pa opazujemo barvo kože dla­

Nato s katetrom skozi aortno zaklopko vstopimo v levi pre­

ni po sprostitvi ulnarne arterije. Če ostane roka bleda, je

kat. Pri zdravi zaklopki je to dokaj preprosto. Pri stenozi

zelo verjet­no, da ulnarna arterija ni povezana s palmarnim

aortne zaklopke pa je kljub uporabi posebnih vodilnih žic

lokom. Pri Barbeaujevem testu namestimo pulzni oksime­

in katetrov to težko ali celo nemogoče, vse­kakor pa tvega­

ter na palec in opazujemo arterijsko krivuljo med kompre­

no zaradi nevarnosti poškodbe degenerativno spremenje­

sijo radialne arterije. Ohranitev signala (tudi če ima manjšo

ne zaklopke in možnosti emboličnih zapletov. Zaradi na­

amplitudo ali se pojavi z zakasnitvijo) ob zasičenosti s ki­

štetega pri ultrazvočno ugotovljeni izolirani hudi stenozi

sikom > 90 odstotkov kaže na prisotnost povezave ulnarne

aortne zaklopke opravimo le koronarografijo, celotno ka­

arterije s palmarnim lokom.

teterizacijo levega in des­nega srca pa le v primeru nesklad­

Punkcija vene je potrebna za kateterizacijo desnih srčnih

ja ultrazvočnih in kliničnih podatkov ali v primeru pridru­

votlin ali kadar hitro potrebujemo centralni venski kanal za

ženih okvar ostalih zaklopk, prirojenih srčnih napak ali

dovajanje zdravil ali tekočine in kadar potrebujemo hitro

pljučne hipertenzije.

vstavitev začasne elektrode srčnega spodbujevalnika. Ve­ na femoralis poteka 0,5 do 1 cm medialno od arterije, vča­

Zapleti. Najhujši zaplet je smrt med preiskavo (smrtnost pri

sih nekoliko za njo. Navadno najprej punktiramo veno, saj

kateterizaciji srca je okoli 0,01 odstotka). Nekoliko bolj po­

je pri arterijski punkciji večja verjetnost nastanka hemato­

gosta zapleta sta srčni infarkt (0,05 odstotka) in možgan­

ma, ki lahko zaplete nadaljnje iskanje žil. Pogosto uporab­

ska kap (okoli 0,1 odstotka). Prehodne motnje ritma srca

ljen alternativni venski pristop je skozi notranjo jugularno

in krvavitve se pojavljajo pri približno 1 odstotku prime­

veno, redkeje skozi veno subklavijo ali veno baziliko.

rov, vendar so lažje obvlad­ljive in praviloma brez daljno­

170

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

sežnih posledic. Perforacija srca ali velikih žil je zelo redek

primerjamo s sočasno posnetim EKG. Srčni cikel se začne z

zaplet. Tudi alergijske reakcije so po uvedbi nizkomoleku­

zobcem P v EKG, ki predstavlja depolarizacijo preddvorov.

larnih in neionskih kontrastnih sredstev redke. Ledvično

Mehanski odziv, to je kontrakcija preddvorov, sledi z zamu­

okvaro zaradi nefrotoksičnosti kontrastnega sredstva sku­

do 30–50 ms in se kaže s pozitivnim valom a v tlačni krivu­

šamo preprečiti z ustrezno hidracijo bolnika pred preiska­

lji preddvora. Sledi sproščanje preddvorov in padec tlaka,

vo in po njej. Redek zaplet, ki lahko povzroči končno od­

ki se kaže kot spust x v tlačni krivulji. Med sistolo prekatov

poved ledvic in okvaro številnih organov, je embolizacija

tlak v preddvorih spet raste in doseže vrh (val v) tik pred

s holesterolnimi emboli. Navadno sprožimo pojav holeste­

odprtjem mitralne oziroma trikuspidalne zaklopke, po ka­

rolnih embolov, kadar s katetrom poškodujemo steno aor­

terem sledi hitra praznitev preddvora in hiter padec tlaka v

te v področju ate­rosklerotičnega plaka. Tveganje za sistem­

njem (spust krivulje – val y).

ske zaplete med preiskavo in po njej je najbolj povezano s

Pri meritvi tlaka v prekatu za zobcem P v EKG prav tako sle­

kliničnim sta­njem bolnika in je večje pri starostnikih (nad

di val a, ki odraža sistolo preddvora. Tlak v prekatu za va­

osemdeset let), pri bolnikih v funkcijskem razredu IV po

lom a je t.i. končni diastolni tlak. Časovno ga lahko oprede­

NYHA, pri hudi prizadetosti koronarnega žilja (npr. zoži­

limo z zobcem Q oziroma R v EKG. Sledi depolarizacija pre­

tev debla leve koronarne arterije), pri sočasni prizadetosti

kata, ki jo odraža kompleks QRS v EKG. 15–30 ms za kom­

zaklopk in koronarnih arterij, pri pomembno oslabljeni si­

pleksom QRS sledi kontrakcija prekata in nagel porast tla­

stolični funk­ciji levega prekata in pri nekaterih pridruženih

ka v prekatih. Čas, ko tlak v prekatu narašča brez spremem­

boleznih (ledvična odpoved, od insulina odvisna sladkor­

be v volumnu prekata, je t.i. obdobje izovolumetrične kon­

na bolezen, napredovala prizadetost možganskih in peri­

trakcije. Ko tlak v levem prekatu preseže tlak v aorti, se od­

fernih arterij, respiracijska insuficienca).

pre aortna zaklopka, pride do iztisa krvi v aorto in porasta

Bolj pogosti od zgoraj naštetih so lokalni zapleti, povezani

tlaka v aorti. Približno 200–250 ms za kompleksom QRS se

z mestom punkcije arterije ali vene. Najpogostejša je krva­

začne repolarizacija prekatov, ki se kaže z valom T v EKG.

vitev na vbodnem mestu z nastankom hematoma. Ob pre­

Ob koncu vala T se konča kontrakcija prekata, sledi spro­

visoki punkciji femoralne arterije lahko nastane hema­tom

ščanje prekata in hiter padec tlaka v prekatu in aorti. Ko

retroperitonealno. To je še posebno neugodno, saj navzven

tlak v levem prekatu pade pod tlak v aorti, se aortna za­

ni vidnih znakov krvavitve in jo lahko prepoznamo pozno.

klopka zapre, kar se kaže kot zareza (incizura) v tlačni kri­

Oskrba retroperitonealne krvavitve je navadno kirurška.

vulji aorte. Tlak v prekatu še naprej pada; ko se izenači s

Kadar obstaja povezava med hematomom in svetlino arte­

tlakom v preddvoru, se odpre mitralna zaklopka. Čas med

rije, govorimo o psevdoanevrizmi. Kri v psevdoanevrizmi

zaprtjem aortne in odprtjem mitralne zaklopke je obdobje

neprestano kroži. Psevdoanevrizma se pogosto veča in se

izovolumetrične relaksacije.

lahko razpoči, kar lahko povzroči veliko izgubo krvi v ste­

V normalnih pogojih preko srčnih zaklopk ni gradienta tla­

gno ali v retroperitonej. Večja psevdoanevrizma lahko s pri­

ka. To pomeni, da se sistolični tlak v levem prekatu ujema s

tiskom na okolico ogrozi prekrvitev ali oživčenje spodnje

sistoličnim tlakom v aorti, diastolični pljučni kapilarni za­

okončine. Zato moramo psevdoanevrizmo pravočasno pre­

gozditveni tlak pa z diastoličnim tlakom v le­vem prekatu.

poznati in jo zapreti. Od enostavnega hematoma jo navad­

Sočasna levostranska in desnostranska kateterizacija z na­

no loči prisotnost pulzacij in šuma nad vbodnim mestom.

mestitvijo enega katetra v levi prekat in zagozditvijo dru­

Najprej poskusimo s podaljšano ročno kompresijo nad me­

gega v pljučno arterijo (pljučni kapilarni zagozditveni tlak)

stom psevdoanevrizme, lahko tudi pod ultrazvočnim nad­

omogoči, da iz vzporednih tlačnih krivulj razberemo dia­

zorom. Kadar ima psevdoanevrizma dolg vrat je mo­goče za­

stolično tlačno razliko med levim preddvorom in levim pre­

piranje z injekcijo prokoagulantnega sredstva ali s postavi­

katom, ki je pokazatelj stopnje mitralne stenoze. Med vle­

tvijo kovinskih spiral v psevdoanevrizmo. Kadar manj in­

kom katetra iz levega prekata v aorto spremljamo tlak in

vazivne metode niso uspešne, je indicirano kirurško pre­

na podlagi gradienta tlaka preko aortne zaklopke oceni­mo

šitje psevdoanevrizme. Med druge lokalne zaplete spadajo

morebitno stenozo aortne za­klopke. Če poleg meri­tev gra­

arteriovenska fistula, disekcija arterije s posledično arterij­

dienta tlaka opravimo še meritve pretoka, lahko izračuna­

sko trombozo in distalno embolizacijo, okužbe z nastan­

mo površino ustja prizadete zaklopke.

kom abscesa ali sepse.

Krivulje tlakov v srčnih votlinah in v velikih žilah prikazuje slika 2.70, normalne vrednosti tlakov pa tabela 2.8.

HEMODINAMIČNE MERITVE Vsaki električni aktivnosti srca praviloma sledi mehanska,

Merjenje minutnega volumna srca. Glede na Fickovo na­

ki jo zabeležimo kot spremembo tlaka. Zabeleženo mehan­

čelo je količina snovi, ki jo porabi organ, enaka zmnožku

sko aktivnost časovno opredelimo tako, da tlačno krivuljo

pritoka krvi v ta organ in arteriovenske razlike v koncentraciji

INTERNA MEDICINA

171

2 BOLEZNI OBTOČIL 1s

volumnu srca. Pogosto se kot opazovani organ uporabljajo pljuča, kot opazovana snov pa kisik. Poraba ki­sika v pljučih so v preteklosti določali s pomočjo zbiranja izdihanega zra­

EKG

ka v posebne vreče in merjenja koncentracije kisika v vdiha­

a RA

x

15

v

kisika določimo z odvzemom in analizo vzor­cev krvi iz pul­ monalne in periferne arterije (ali levega prekata). Če v plju­

y 0

S

40

RV

20

kdt

čih ni šanta, je pretok krvi skozi pljuča enak minutnemu vo­ lumnu srca. Po Fickovem načelu tedaj lahko izračunamo mi­ nutni volumen srca s pomočjo enačbe: MV = poraba O2 / a–v DO2 V enačbi pomeni MV iskani minutni volumen srca [l/min],

0

S

40

PA

D

ma vdihanega in izdihanega zraka [ml/min], a–v DO2 pa je razlika v koncentraciji kisika v krvi med vensko in arterij­ sko stranjo pljuč [ml/l].

20

plotne razredčitvene (termodilucijske) metode. Pri tem

0 15

a

poraba O2 razliko v količini kisika med enakima volumno­

30

10

PCWP

nem in izdihanem zraku. Arteriovensko raz­liko v vsebnosti

c v

Minutni volumen srca lahko določimo tudi s pomočjo to­ upo­rabljamo Swan-Ganzev kateter s termistorjem, ki ga na­ mestimo v deblo pljučne arterije. Po vbrizgu hladne tekoči­ ne v desni preddvor merilna naprava z integriranjem tem­ peraturne spremembe na merilnem mestu v pljučni arteriji izra­čuna pretok na mestu meritve, kar pomeni pretok skozi pljuča in sprejemljiv približek minutnega volumna srca. V primeru nizkega minutnega volumna srca je termodilucij­

0

S

LV

ska metoda manj zanesljiva od Fickove. Zaradi razlik v telesni masi in višini so vrednosti minutnega­

120

volumna srca med posamezniki težko primerljive, zato jih

100

delimo s telesno površino; ta količnik imenujemo srčni in­

80

deks:

60

kdt

40 20

S Ao

0

Pri čemer pomeni MV minutni volumen srca [l/min], CI pa

120

Normalne vrednosti srčnega indeksa v mirovanju znaša­

100

jo od 2,6 do 4,2 l/min/m2. S pomočjo Fickove ali termodi­

80

D

CI = MV / telesna površina

60

srčni indeks [(l/min)/m2].

lucijske metode dobimo tudi podatke, potrebne za izra­ čun pljučne in sistemske žilne upornosti, ki sta pogosto po­ memb­ni za odločitev o operaciji ali presaditvi srca.

0

Slika 2.70 Krivulje tlakov v srčnih votlinah in velikih žilah

Legenda: RA – desni preddvor, RV – desni prekat, PA – pljučna arte­ rija, PCWP – pljučni zagozditveni tlak, LV – levi prekat, Ao –aorta, kdt – končni diastolični tlak, S – sistola, D – diastola.

Ocena hemodinamične pomembnosti šantov v srcu. Šan­ ti so nenormalne povezave med levimi in desnimi votlina­ mi srca ali velikimi žilami. Smer toka krvi skozi šante je lah­ ko levo-desna, desno-leva ali včasih dvosmerna. Če šan­

opazovane snovi. Porabo snovi in arteriovensko razliko kon­

ta ni, je pretok krvi skozi pljučni obtok enak pretoku sko­

centracije lahko izmerimo, iz dobljenih vrednosti pa izra­

zi sistemski obtok. Levo-desni šant poveča količino krvi v

čunamo pritok krvi. Če izberemo organ, skozi kate­rega te­

desnem srcu in pretok skozi pljučni obtok, tako da sled­

če skoraj vsa kri, je pritok krvi tako rekoč enak minutnemu

nji predstavlja vsoto sistemskega pretoka in pretoka skozi

172

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

šant. Zasičenost hemoglobina s kisikom je v teh primerih

so v veliki meri nadomestili ultrazvočni pregled srca in druge

večja v pljučni arteriji kot v mešani venski krvi.

neinvazivne slikovne metode (računalniška tomografija in sli­

Natančne invazivne meritve šantov pri prirojenih boleznih

kanje z magnetno resonanco).

srca so praviloma nepotrebne, saj je neinvazivna ehokardio­ grafska ocena povsem dovolj za natančno diagnozo. O korek­

Leva kinoventrikulografija. Opazujemo predvsem obli­ko

ciji šanta se namreč ne odločamo več na podlagi izračuna ve­

in velikost votline, globalno sistolično funkcijo leve­ga pre­

likosti šanta, temveč glede na hemodinamične posledice.

kata in krčenje po segmentih. Nenormalno segmen­tno gi­

Redko uporabljamo oksimetrijo oz. določanje zasičenosti

banje sten prekata se lahko kaže kot zmanjšano giba­nje v

hemoglobina s kisikom v vzorcih krvi, odvzetih v hitrem

sistoli (hipokinezija), mirovanje v sistoli (akinezija) ali pa­

zaporedju na več standardnih mestih v srcu in velikih ži­

radoksno bočenje navzven v sistoli (diskinezija) (slika 2.71)

lah. Z jemanjem vzorcev začnemo, ko smo opravili vse po­

in je praviloma povezano s koronarno boleznijo. Slika 2.72

trebne hemodinamične meritve in s Fickovo metodo dolo­

prikazuje normalen prekat v diastoli in v sistoli. Polnitveni

čili minutni volumen srca. Vzorce jemljemo na več mestih

defekti v projekciji levega prekata lahko predstav­ljajo trom­

v pljučni arteriji, desnem prekatu, desnem preddvoru, votli

be ali tumorje. Če se obarva tudi votlina levega preddvo­

veni in periferni arteriji, občasno pa je mogoč tudi prehod

ra, je to znak mitralne regurgitacije. Iz intenzitete obarva­

katetra skozi šant (npr. skozi defekt interatrijskega septu­

nja levega preddvora sklepamo na pomembnost mitralne

ma v levi preddvor in v pljučne vene) in odvzem vzorcev na

regurgitacije. Pri umetnih kovinskih zaklopkah lahko oce­

obeh straneh nenormalne povezave med votlinami. Porast

njujemo gibljivost listov zaklopke.

zasičenosti venske krvi s kisikom na določenem mestu po­ meni, da tam obstaja levo-desni šant, zmanjšanje nasiče­ nosti arterijske krvi pa je znak za desno-levi šant. Z ugoto­

Normalno

Hipokinezija

Akinezija

Diskinezija

vitvijo spremembe zasičenosti hemoglobina šant lokalizi­ ramo, s pomočjo prilagojene Fickove enačbe pa ga do neke mere lahko tudi kvantificiramo. Z angiografijo lahko ugotovimo oz. lokaliziramo nekatere levo-desne in desno-leve šante, ne moremo pa jih kvanti­ ficirati. Rentgensko kontrastno sredstvo vbrizgamo v naj­ bližjo proksimalno votlino srca in opazujemo prehod kon­ trasta skozi nenormalno povezavo.

ANGIOGRAFIJA SRCA Kontrastna kinoventrikulografija. Z njo lahko prikažemo le­ vi in desni prekat. Ventrikulografijo opravimo tako, da v pre­ kat uvedemo kateter, ki je na koncu zakrivljen kot prašičji re­ pek in ima v tem delu več odprtinic za brizganje rentgenskega kontrastnega sredstva. V prekat s posebno črpalko vbrizgamo 25 do 45 ml kontrastnega sredstva in posnamemo obdobje več iztisov v eni ali več projekcijah. Opazujemo gibanje sten srca in do neke mere to gibanje tudi kvantificiramo. Preiskavo Tabela 2.8 Mesto meritve

Slika 2.71 Vrste segmentnih (regionalnih) motenj krčenja sten levega prekata Polna črta predstavlja položaj endokarda v diastoli, črtkana pa v sistoli.

Normalne vrednosti tlaka (mmHg) Sistola

Diastola

RA

Srednji

Kdt

2–8

RV

15–30

PA

15–30

Ao

< 140

2–10

2–10

3–15

3–15

9–18 2–10

< 140

Val V

2–8 4–12

LA (PCWP) LV

Val A

3–12 < 90

70–105

Legenda: RA – desni preddvor, RV – desni prekat, PA – pljučna arterija, LA – levi preddvor, PCWP – pljučni arterijski zagozditveni tlak, LV – levi prekat, Ao – aorta, kdt – končni diastolični tlak.

INTERNA MEDICINA

173

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.72 Leva kinoventrikulografija

Prikazan je primer prekata z dobro globalno sistolično funkcijo in brez regionalnih motenj krčljivosti. A – levi prekat na koncu diastole, B – levi prekat med sistolo. Ni videti regurgitacije kontrasta v levi preddvor.

Desna kinoventrikulografija. Opravljamo jo le še izjemo­

Opazujemo tudi hitrost pretoka kontrastnega sred­stva. Manj

ma, predvsem pri bolnikih s prirojenimi srčnimi napakami.

zaneslji­vo lahko prepoznamo tudi trombe v koronarnih ar­ terijah. Primer normalnih koronarnih arterij prikazuje slika

Aortografija. Preiskavo opravljamo redko, v veliki meri so jo

2.73. Na podlagi koronarograma se odločamo o nadaljnjih

nadomestile druge slikovne metode, predvsem ultra­zvok sr­

ukrepih. Načrtujemo katetrske perkutane intervencije (an­

ca, slikanje s CT in MR. Preiskavo opravimo tako, da preko

gl. kratica PCI, percutaneous coronary intervention) kot tu­

katetra, ki ima konico zavito v obliki prašičjega repa (»pig­

di kirurške revaskularizacijske posege. Stopnjo zožitev izku­

tail«) v ascendentno aorto vbrizgamo kontrastno sredstvo.

šeni preis­kovalci ocenjujejo na oko, za natančnejšo oceno so

Prikažemo lahko obliko in dimenzije aorte, nepravilne pove­

na voljo tudi računalniški programi. Upoštevati je treba, da z

zave med aorto in desnima srčnima votlinama, disekcijo aor­

oceno premera na mestu zožitve lahko podcenimo spremem­

te in morebitne aortokoronarne obvode. Če se pri aortografi­

bo preseka in s tem hemodinamični pomen zožitve. Dodatna

ji obarva tudi votlina levega prekata, je to znak regurgitaci­

težava pri oce­njevanju je dejstvo, da so ate­rosklerotični plaki

je aortne zaklopke. Glede na intenzivnost obarvanja levega

lahko ekcentrični, zato se na različnih projekcijah lahko ka­

prekata lahko ocenimo stopnjo aortne regurgitacije.

žejo z različno stopnjo zožitve. Intravaskularni ultrazvok (angl. kratica IVUS, intravascu­

Pulmonalna angiografija. Pri tej preiskavi, ki jo včasih

lar ultrasound). Z njim lahko natančno izmerimo stop­njo

opravimo po meritvah v okviru kateterizacije desnega srca,

zožitve in poleg tega prikažemo tudi aterosklerotične ter

vbrizgamo kontrastno sredstvo v pljučno arterijo. Prikaže­

druge patološke procese v steni arterije.

mo lahko polnitvene defekte pri pljučni emboliji, šante, ar­

Optična koherenčna tomografija (OCT) omogoča še na­tan­

teriovenske malformacije, supravalvularno stenozo pulmo­

čnejši prikaz koronarne arterije. Gre za novejšo sli­kov­no me­

nalne arterije ali stenoze perifernih pljučnih arterij.

todo, ki kot vir pridobivanja podatkov za tvorbo slike upora­ b­lja t.i. bližnjo infrardečo svetlobo. Izvedba preiskav IVUS

Koronarna arteriografija (koronarografija) in druge prei­

in OCT je podobna. V obeh primerih skozi vodilni kateter v

skovalne metode za oceno pomembnosti zožitev koro-

koronarno arterijo potisnemo vodilno žico in z njo sondo za

narnih arterij. Koronarografija je standard za prikaz epi­

IVUS oz. OCT. Pri OCT moramo med sicer kratkotrajnim sli­

kardnih koronarnih arterij. Pri tej preiskavi s pomočjo po­

kanjem koronarno arterijo nenehno izpirati s kontrastnim

sebno obli­kovanih katetrov, ki jih pod rentgenskim nadzo­

sredstvom, saj prisotnost eritrocitov poslabša kakovost sli­

rom selektivno vstavimo v ustje desne oz. leve koronarne ar­

ke. Pri vseh preiskavah in posegih, pri katerih v koronarno

terije ali aortokoronarnega obvoda, vbrizgamo kontrast v ko­

arterijo uvedemo žico, moramo poskrbeti za antikoagulacij­

ronarno arterijo. Levo koronarno arterijo praviloma prikaže­

sko zaščito; navadno uporabimo nefrakcio­nirani heparin.

mo iz vsaj štirih, desno koronarno arterijo pa iz treh projek­

Hemodinamično pomembna zožitev je tista, ki oži svetli­no

cij. Natančno si ogledamo celoten potek vsake arterije in nje­

arterije za več kot 70 0dstotkov. Pogosto se s tako oceno

nih vej ter iščemo nepravilnosti glede mesta izsto­pa iz aor­

uštejemo, saj je hemodinamična pomembnost zožitve odvi­

te, anatomskega poteka, zožitev in kolateralnega ob­toka.

sna tudi od področja miokarda, ki ga oskrbuje opazovana

174

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

LKA

LAD

D1

DKA LCX

S1 S2 OM1

VDV PLLV

OM2

PDA

A

B

Slika 2.73 Angiogram koronarnih arterij

A – Desna koronarna arterija (DKA), prikazana v projekciji LAO, oddaja veje za prevodni sistem in za desni prekat (VDV), nakar se razcepi v posteriorno descendentno arterijo (PDA) in posterolateralno vejo za levi prekat (PLLV). B – Leva koronarna arterija (LKA) je prikazana v projekciji RAO. Deblo LKA se razcepi v levo descendentno arterijo (LAD) in levo cirkumfleksno arterijo (LCX). LAD oddaja septalne (S1, S2) veje in diagonalne veje (D1), LCX pa obtuzne marginalne veje (OM1, OM2).

arterija, in od morebitne prisotnosti braz­gotine v tem po­

FFR = Pd / Pa

dročju (npr. po prebolelem miokardnem infarktu). Zato vse pogosteje hemodinamično pomembnost zožitve koro­

V praksi FFR določimo s sočasno meritvijo tlaka v koronarni

narne arterije opredeljujemo z določitvijo indeksov FFR

arteriji distalno od zožitve (Pd) in v aorti (Pa) med maksimal­

(angl. fractional flow reserve) in iFR (angl. instant wave­

no hiperemijo. Meritev tlaka v koronarni arteriji opravimo

-free ratio).

s pomočjo posebne žice, ki ima blizu konice senzor za tlak.

Indeks FFR je opredeljen kot razmerje med maksimalnim

Tlak v aorti merimo prek vodilnega katetra. FFR v normalni

pretokom v zoženi koronarni arteriji (QSmax) in maksimal­

koronarni arteriji je 1,0. Vrednost FFR pod 0,80 je pokaza­telj

nim pretokom, ki bi bil prisoten, če ta koronarna arterija ne

hemodinamično pomembne zožitve koronarne arterije.

bi bila prizadeta (QNmax):

Indeks iFR je podoben FFR. Pri izračunu iFR upoštevamo dejstvo, da je v delu diastole periferna upornost minimal­

FFR = QSmax / QNmax

na in konstantna. Računalniški sistem s pomočjo EKG dolo­ či ustrezen del diastole in za izračun iFR upošteva le merit­

Pretok je enak razmerju gradienta tlaka in periferne upor­

ve tlakov, narejene v tem delu diastole. Za določitev iFR ni

nosti, zato lahko zgornjo enačbo zapišemo kot:

potrebna hiperemija in zato tudi ni potrebna uporaba ade­ nozina. Vrednost iFR pod 0,89 je pokazatelj hemodinamič­

FFR = [(Pd – PV) / R

] / [(Pa – PV) / R

max S

]

max N

no pomembne zožitve koronarne arterije.

Meritev FFR opravimo med maksimalno hiperemijo mio­

BIOPSIJA ENDOMIOKARDA

karda, ki jo dosežemo z injiciranjem adenozina v obliki in­

Praviloma opravljamo biopsijo miokarda desnega prekata,

fuzije v veno ali v obliki bolusa neposredno v koronarno

biopsijo levega prekata pa le izjemoma v primeru omeje­

arterijo. Ob maksimalni hiperemiji je periferna upornost

nih bolezenskih sprememb. Skozi femoralno veno s pomo­

mini­malna, zato sta upornosti in tako rekoč enaki in ju lah­

čjo vodilne žice v desni prekat vstavimo poseben kateter,

ko v zgornji enačbi krajšamo:

sko­zenj pa nato uvedemo biotomski instrument, ki ima na kon­cu kleščice za odvzem vzorcev endomiokarda. Običajno

FFR = (Pd – PV) / (Pa – PV)

odvzamemo pet vzorcev tkiva. Sledi patohistološka analiza vzorcev s svetlobno in elektronsko mikroskopijo ter verižna

Tlak v koronarnem sinusu (PV) je zanemarljivo majhen v

reakcija s polimerazo na virusne nukleinske kisline. Med

primerjavi s tlakom v koronarni arteriji, zato:

indikacije za to preiskavo spadajo vzročno opredeljevanje

INTERNA MEDICINA

175

2 BOLEZNI OBTOČIL kardiomiopatij, sum na miokarditis in sum na zavrnitveno

ja­vijo pa se pri manjši stopnji okvare delovanja srca kot pri

reakcijo po presaditvi srca. Pojavnost pomembnih zapletov

kroničnem srčnem popuščanju. Najpomembnejše razlike

(tamponada srca) je pri tej preiskavi okrog 1-odstotna.

med posameznimi vrstami srčnega popuščanja so prikaza­ ne v tabeli 2.9.

LITERATURA Baim DS, ur. Grossman's Cardiac Catheterization, Angiography, and Intervention. 8th edition. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2014.

AKUTNO SRČNO POPUŠČANJE

Kern MJ, Lim MJ, Goldstein JA. Hemodynamic Rounds. 3rd edition.

Opredelitev. Pri akutnem srčnem popuščanju simptomi in

New Jersey: Wiley-Blackwell; 2009.

znaki nastanejo ali pa se močno poslabšajo v nekaj urah

Mintz GS. Clinical utility of intravascular imaging and physiology

ali dneh ter zahtevajo nujno zdravljenje. Akutno srčno po­

in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2014;64:207–22.

puščanje je lahko posledica akutne, novo nastale bolezni

De Bruyne B, Sarma J. Fractional flow reserve: A review. Heart

ali nenadnega in hudega poslabšanja kronične srčne bo­

2008;94:949–59.

lezni. Akutno srčno popuščanje lahko predstavlja tudi ur­ gentno stanje, kot je npr. pljučni edem. Bolniki z akutnim srčnim popuščanjem potrebujejo takojšnjo diagnostično

SRČNO POPUŠČANJE

obdelavo, ustrezen nadzor in pravilno ter odločno zdrav­ ljenje.

Opredelitev. Patofiziološko srčno popuščanje opredelimo

Epidemiologija. Sočasno s številom bolnikov s kronič­

kot stanje, pri katerem srce ne zmore zagotoviti zadostnega

nim srčnim popuščanjem narašča tudi število primerov

minutnega srčnega iztisa glede na trenutne presnovne po­

akutnega srčnega popuščanja. Glede na podatke iz ame­

trebe v organizmu ali pa ga lahko zagotovi le ob povi­ša­nih

riških registrov je bilo akutno srčno popuščanje vzrok za

polnilnih tlakih in/ali povišani srčni frekvenci. Kli­nično ga

več kot 400.000 hospitalizacij v letu 1979, v letu 2003 pa

opredelimo kot sindrom simptomov in znakov zaradi povi­

za 1,1 milijona hospitalizacij. Umrljivost je v prvem mese­

šanih srčnih polnilnih tlakov in/ali nezadostne tkivne pre­

cu okoli 11-odstotna, v enem letu pa kar 33-odstotna. Sko­

krvitve (glej tudi tabelo 2.14). Ob povišanem polnilnem tla­

raj polovica preživelih je v prvih šestih mesecih po odpu­

ku desnega srca opažamo najpogosteje napete vratne ve­

stu ponovno hospitalizirana zaradi enakih težav. Zdravlje­

ne, otekline (edemi) in povečana jetra. Ob povišanem pol­

nje akutnega srčnega popuščanja je povezano tudi z veli­

nilnem tlaku levega srca opažamo dispnejo ob naporu ali

kimi stroški, ki jih v ZDA ocenjujejo na 29–56 milijard do­

celo v mirovanju in ortopnejo. Posledice zmanjšanega mi­

larjev na leto.

nutnega srčnega iztisa so hitra utrujenost, spremenjena za­ vest, nikturija in periferna cianoza.

Patofiziološke osnove in etiopatogeneza Dejavniki srčne funkcije. Srčno funkcijo najpomembne­je

Najpomembnejše razlike med akutnim in kroničnim srč-

opredeljuje črpalna sposobnost levega prekata. Temelj­ni

nim popuščanjem. Akutno srčno popuščanje se razvije v

dejavniki, ki opredeljujejo funkcijo levega prekata so pol­

kratkem času, zato se organizem nanj prilagodi le deloma.

nitev srca, srčna frekvenca, kontraktilnost srčne mi­šice in

Simptomi in znaki so zato mnogo močneje izraženi, po-

upor proti iztisu. Nenadne spremembe katerega koli naš­

Tabela 2.9

Razlike med akutnim in kroničnim srčnim popuščanjem ASP

Poslabšanje KSP

Stabilno KSP

Simptomi

Hudi

Hudi

Blagi do zmerni

Pljučni edem

Pogosto

Pogosto

Redko

Periferni edemi

Redko

Pogosto

Pogosto

Povečano srce

Redko

Pogosto

Pogosto

Sistolična funkcija LV

Normalna/oslabljena

Močno oslabljena

Oslabljena

Aktivacija simpatičnega sistema

Izrazita

Pomembna

Blaga

Pogosta

Redka

Akutna miokardna ishemija Običajna

Legenda: ASP – akutno srčno popuščanje, KSP – kronično srčno popuščanje, LV – levi prekat.

176

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

tetih dejavnikov lahko povzročijo akutno srčno popušča­

trofije levega prekata in staranja. Zmanjšana je lahko tu­

nje. Tako lahko pride do srčnega popuščanja pri nenadnih

di zaradi hipotiroze, hipotermije ali zdravljenja z zavi­ralci

spremembah srčne frekvence (huda tahikardija ali bradi­

adrenergičnih receptorjev beta. Klinično se znaki dia­sto­

kardija), nenadno povečani polnitvi (volumenska obreme­

lične disfunkcije kažejo predvsem z zastojnimi znaki.

nitev), oslabelem krčenju (zaradi ishemije ali vnetja) ali pri

Zmanjšan minutni srčni iztis in povišan polnitveni tlak.

povečanemu uporu proti iztisu (obremenitev ob nenadnem

Zaradi oslabljene sistolične in/ali diastolične srčne funk­

porastu arterijskega krvnega tlaka).

cije se zmanjša minutni srčni iztis in/ali poviša polnitveni tlak levega prekata. Aktivacija kompenzacijskih mehanizmov. Pri majhnem minutnem srčnem iztisu in nezadostnem transportu kisika

Utripni volumen

Normalna sistolična funkcija

se aktivira več kompenzacijskih mehanizmov. Naj­po­mem­ bnejša takojšnja kompenzacijska mehanizma sta po­ve­čan simpatični tonus (tahikardija, zvečana krčljivost srčne mi­ šice, vazokonstrikcija) in povečana ekstrakcija kisi­ka iz ar­ terijske krvi zaradi povišanega 2,3 difosfoglice­rata in aci­

Oslabljena sistolična funkcija

doze. Povečan simpatični tonus pogosto povzroči tudi ško­ dljive stranske učinke (motnje srčnega ritma, prekomerna periferna vazokonstrikcija, povečana poraba kisika v srčni mišici), ki še dodatno poslabšajo srčno funkcijo.

Prostornina levega prekata ob koncu diastole

Sistolična ter diastolična funkcija in disfunkcija. Za nor­ malno delovanje srca sta enako pomembni sistolična in dia­ stolična funkcija. Sistolična funkcija pomeni krčenje srčne mišice (pred­ vsem levega prekata) in je ključnega pomena za iztis krvi v krvni obtok. Krčenje je lahko oslabljeno prehodno, npr. za­

Tlak v levem prekatu ob koncu diastole

Slika 2.74 Odvisnost srčnega utripnega volumna od polnitve pri normalni in oslabljeni kontraktilnosti levega prekata Motena polnitev levega prekata P2 P1

Normalna diastolična funkcija

radi ishemije, ali pa trajno, npr. zaradi brazgotinjenja srč­ ne mišice. Pri srcu z normalno sistolično funkcijo so spre­ membe minutnega srčnega iztisa odvisne predvsem od pol­ nitve, manj pa od upora proti iztisu. Pri srcu z okrnjeno sis­ tolično funkcijo je krivulja razmerja med minutnim srčnim iztisom in polnitvijo sploščena ter pomaknjena navzdol in v desno (slika 2.74). Spremembe polnitve vplivajo manj na

V

Prostornina levega prekata ob koncu diastole Slika 2.75 Spremembe prostornine levega prekata glede na spremembe končnega diastoličnega tlaka

Pri srcu z moteno relaksacijo (diastolično disfunkcijo) je za doseganje enake prostornine (V) potreben višji tlak (P2) kot pri srcu z normalno diastolično funkcijo (P1).

minutni srčni iztis, porast upora proti iztisu pa minutni srč­ ni iztis močno zmanjša. Kadar polnitev nenadno naraste,

Sistemski vnetni odgovor. Pri hudih oblikah akutnega

se pri normalnem srcu povečata utripni volumen in minu­

srčnega popuščanja lahko pride, podobno kot pri sepsi

tni srčni iztis, pri bolnikih z oslabljenim krčenjem srčne mi­

ali poškodbah, do sistemskega vnetnega odgovora z moč­

šice pa pride do akutnega srčnega popuščanja s pljučnim

no povišanimi vrednostmi posrednikov vnetne­ga odziva.

edemom. Znaki sistolične disfunkcije se klinično kažejo z

Zaradi povečanega delovanja inducibilne sintetaze duši­

za­stojnimi znaki in z znaki zmanjšanega minutnega srčne­

kovega oksida (iNOS) se močno poveča raven dušikove­

ga iztisa.

ga oksida (NO) v plazmi. Posledica je še dodatno oslablje­

Diastolično funkcijo najpreprosteje razumemo kot podaj­

na miokardna kontraktilnost in izrazita vazodilatacija v

nost, ki je razmerje med porastom tlaka in prostornine le­

vseh žilnih področjih (slika 2.76).

vega prekata med njegovim polnjenjem. Pri bolnikih z dia­

Prerazporeditev krvi. Zaradi nezadostnega minutne­

stolično disfunkcijo je levi prekat manj komplianten in je

ga srčnega iztisa pride do zmanjšane sistemske prekr­

potreben višji polnitveni tlak za doseganje normalne pol­

vitve in hipotenzije, periferne vazokonstrikcije in prera­

nitve (slika 2.75). Komplianca je lahko zmanjšana prehod­

zporeditve krvnega pretoka v vitalne organe (srce, mož­

no, npr. zaradi ishemije, ali pa trajno, npr. zaradi hiper­

gani, ledvice).

INTERNA MEDICINA

177

2 BOLEZNI OBTOČIL Miokardna disfunkcija Sistemski vnetni odgovor

Sistolična

Diastolična

↑ Citokini

↓ Utripni volumen MVS

Zastoj v pljučnem obtoku

↑ INOS

Vazokonstrikcija

Hipoksemija

↓ Koronarna prekrvitev

↑ NO Vazodilatacija v vseh področjih

Hipotenzija

↓ Sistemska prekrvitev

Ishemija

Napredujoča miokardna disfunkcija

Slika 2.76 Patogeneza napredo­ vanja akutnega srčnega popu­ ščanja

Legenda: iNOS – inducibilna sinte­ taza dušikovega oksida, NO – dušikov oksid, MVS – minutni srčni iztis.

Povišan polnitveni tlak je lahko posledica bodisi kom­

razširi. Zaradi togega osrčnika razširitev ne more biti do­

penzacije ob zmanjšanem krčenju bodisi motene diastolič­

volj velika, zato se zmanjša tudi utripni volumen. Med­

ne funkcije ob sicer normalni sistolični funkciji bodisi

prekatni pretin se pomakne v levo, zato se zmanjšata pol­

kombinacije obojega. Dvig polnitvenega tlaka v levem pre­

nitev in utripni volumen levega prekata. Posledična hipo­

katu in hipotenzija zmanjšata prekrvitveni tlak v venčnih

tenzija povzroči ishemijo in dodatno zmanjša krčenje de­

arterijah in nastane subendokardna ishemija, ki še dodat­

snega prekata. Nenadna volumenska obremenitev desne­

no zmanjša kontraktilnost in komplianco. Poviša se tlak v

ga prekata povzroči porast utripnega volumna, vendar za­

pljučnem obtoku (pasivna, venska pljučna hipertenzija),

radi razširitve desnega prekata nastopi pomembna trikus­

lahko se razvije pljučni edem (precejanje tekočine v pljuč­

pidalna regurgitacija.

ne mešičke). Posledica pljučnega edema je hipoksemija, ki

Hipertrofija prekatne stene. Pri dolgotrajnih obremeni­

zmanjša transport kisika in še dodatno poslabša ishemijo

tvah prekata pride do hipertrofije prekatne stene. Koncen­

srčne mišice. Elastičnost pljuč se zaradi povečane vsebno­

trična hipertrofija (zadebelitev prekatne stene brez raz­

sti tekočine zmanjša in za dihanje sta potrebna večje di­

širitve votline) je običajno posledica tlačne, ekscentrič­

halno delo in večji pretok krvi v dihalne mišice. Povečano

na (zadebelitev stene in razširitev votline) pa volumen­

dihalno delo ob omejeni srčni rezervi dodatno poslabša

ske obremeni­tve. Bolniki s hipertrofijo levega prekata ima­

sistemski transport kisika v ostale organe, saj se lahko tu­

jo pogosto diastolično disfunkcijo in normalno sistolično

di do 40 odstotkov minutnega srčnega iztisa prerazporedi

funkcijo leve­ga prekata, pri akutnem poslabšanju srčnega

v dihalne mišice. Kadar prekrvitev dihalnih mišic ni zado­

popu­ščanja pa prevladuje pljučna kongestija.

stna, se te utrudijo, dihanje postane nezadostno, razvijeta se hiper­kap­nija in hipoksemija. Pri bolnikih s šokom zara­

Etiologija. Najpogostejši vzrok akutnega srčnega popuš­

di nezadostne tkivne prekrvitve nastane presnovna laktat­

čan­ja je koronarna bolezen s posledično miokardno ishe­

na acidoza.

mi­jo in srčnim infarktom. Kljub temu pa moramo prepo­

Tlačna in volumenska obremenitve na levi in desni pre-

znati tudi druge srčne in zunajsrčne bolezni in sprožilce,

kat. Omeniti je treba različen vpliv tlačne in volumenske

ki lahko povzročijo akutno srčno popuščanje (tabela 2.10)

obremenitve na oba prekata, kar je posebno pomembno pri kritično bolnih. Levi prekat je predvsem tlačna, de­

Anamneza. Iz anamnestičnih podatkov moramo pred­vsem

sni pa volumenska črpalka. Desni prekat se s svojo šib­

izluščiti simptome sedanje in tudi simptome prejšnjih srč­

ko mišično steno zato dobro prilagodi volumenski, slabo

nih bolezni. Predvsem moramo biti pozorni na morebitno

pa tlačni obremenitvi. Pri nenadnem porastu upora pro­

prsno bolečino, ki je lahko znak ishemije srčne mišice, na

ti iztisu (npr. pri pljučni emboliji) se iztisni delež desne­

bolnikovo telesno zmogljivost pred nastankom akutnega

ga prekata zato hitro zmanjša, prekat se kompenzacijsko

srčnega popuščanja, na zdravila, ki jih je jemal bolnik, in

178

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

na spremljajoče bolezni. Prav tako moramo poizvedeti za

nika. Glede na začetno bolnikovo stanje lahko ločimo na­

simptome morebitnih zunajsrčnih razlogov za nastanek

slednje oblike srčnega popuščanja:

akutnega ali poslabšanje kroničnega srčnega popuščanja

Akutno srčno popuščanje ob hipertenziji. Srčno popu­š­

(anemija, okužba, tirotoksikoza, jemanje nekaterih zdravil,

čanje, pogosto tudi pljučni edem, nastane zaradi nenadno

pljučni embolizmi). Če zaradi prizadetosti bolnik ne zmo­

povišanih polnilnih tlakov ob običajno normalni sistolični

re dati anamnestičnih podatkov, moramo pridobiti hetero­

funkciji levega prekata. Bolniki nimajo perifer­nih edemov,

anamnezo in pregledati njegovo medicinsko dokumentacijo.

sistolični arterijski tlak je običajno višji kot 140 mmHg; Akutno poslabšanje kroničnega srčnega popuščanja.

Tabela 2.10

Najpomembnejši vzroki za nastanek akutnega srčnega popuščanja

Akutni koronarni sindrom Mehanični zapleti ob akutnem miokardnem infarktu: • akutna mitralna regurgitacija (ruptura papilarne mišice), • ruptura medprekatnega pretina in • ruptura proste stene prekata s tamponado srca. Akutne bolezni mitralne in aortne zaklopke Porast krvnega tlaka Miokarditis Obstojne motnje srčnega ritma Akutna pljučna embolija Srčno popuščanje pri sepsi Toksični in metabolični vplivi (predvsem zdravila) Disekcija aorte z miokardno­ ishemijo­ ali rupturo­ aortne zaklopke Akutno poslabšanje kroničnega srčnega popuščanja

Dis­­­pneja nastane sicer hitro, vendar bolj postopno zaradi kro­nično povišanih polnilnih srčnih tlakov. Bolniki imajo peri­ferne edeme, običajno opažajo povečanje telesne teže, pogosti so pridruženi znaki motenega delovanja drugih or­ ganov. Sistolični krvni tlak je običajno normalen (med 100 in 140 mmHg); Kardiogeni šok. Bolniki so hipotenzivni (sistolični tlak manj kot 100 mmHg) in imajo predvsem znake nezadostne tkivne prekrvitve zaradi nezadostnega minutnega srčnega iztisa; Akutno srčno popuščanje pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom obsega vse vrste srčnega popuščanja pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom, ki ga mo­ ramo predvsem zaradi morebitnega in nujnega takojšnjega etiološkega zdravljenja prepoznati čim prej;

Znaki nezadostne tkivne prekrvitve ter povišanih polnil­

Prevladujoče desnostransko srčno popuščanje. Ugotovi­

nih tlakov. Klinično lahko pri bolnikih z znižanim minu­

mo znake akutnega desnostranskega zastoja brez znakov

tnim srčnim iztisom ter posledično nezadostno tkivno pre­

pljučnega zastoja. Bolniki so po navadi hipotenzivni zaradi

krvitvijo ugotovimo cianozo, hladno, potno kožo in motnje

nezadostne polnitve levega prekata.

delovanja organov (motene mentalne funkcije, oli­gu­rija). Klinične znake motenj delovanja organov pogosto spre­

Diagnoza. Z diagnostičnim postopkom skušamo odgovo­

gledamo in moramo zato biti nanje še posebno pozor­ni, saj

riti, ali so bolnikove težave posledica srčnega popuščanja,

so značilni za kardiogeni šok, ki ga moramo prepoznati in

kakšna je njegova stopnja in kaj je vzrok akutnega srč­nega

zdraviti takoj.

popuščanja oz. povod za akutno poslabšanje kro­ničnega

Klinično laže prepoznamo znake, ki so posledica povišanih

srčnega popuščanja (slika 2.77). Klinične znake srčnega po­

polnilnih tlakov (zastojni ali kongestivni znaki). Iz prak­

puščanja objektivno potrdimo z različnimi diagno­sti­čnimi

ti­čnih razlogov lahko kongestivne znake srčnega popu­

metodami. Diagnostični postopek je končan šele tedaj, ko

ščanja razdelimo na znake levostranskega (dispneja in ta­

ugotovimo vzrok za akutno srčno popuščanje in ocenimo

hipneja, inspiracijski poki nad pljuči, pljučni edem) in des­

ustreznost polnitve obeh prekatov ter zadostnost minutne­

nostranskega (čezmerno polnjene vratne vene, otekla, bo­

ga srčnega iztisa in transporta kisika.

leča jetra, periferni edemi) srčnega popuščanja. Pri večini

Elektrokardiogram, ki ga posnamemo pri vseh bolnikih,

bolni­kov ugotovimo hkrati znake desnostranskega in levo­

nam sicer ne daje nobenih neposrednih podatkov o srčni

stranskega srčnega popuščanja.

funkciji ali srčnem popuščanju, prepoznamo pa lahko mot­

Poleg znakov povečane polnitve je pomembno prepozna­

nje srčnega ritma, ob značilnih spremembah veznice ST pa

ti in zdraviti tudi nezadostno polnitev (hipovolemijo), ki jo

tudi ishemijo srčne mišice.

pogosto povzročimo sami s pretirano uporabo diuretikov in

Rentgenska slika prsnih organov. Naredimo jo pri vseh

vazodilatacijskih zdravil.

bolnikih s sumom na akutno srčno popuščanje. Ugotovimo lahko različne stopnje zastoja v pljučnem krvnem obtoku

Pomen prepoznave začetne klinične slike. Srčno popu­š­

(prerazporeditev pretoka v zgornje dele pljuč, intersticijski

čanje se lahko klinično kaže z različnimi simptomi in zna­

in alveolarni pljučni edem; sliki 2.78 in 2.79). Srčna senca

ki. Začetno klinično sliko je pomembno prepoznati, saj nam

je pogosto normalno velika, saj sta dilatacija srčnih votlin

omogoča ustrezno zdravljenje, ki je v največji meri simpto­

in hipertrofija sten kompenzacijska mehanizma pri dol­

matično, hkrati pa nam tudi omogoča oceno progno­ze bol­

gotrajni volumenski ali tlačni obremenitvi. Pri b ­ olnikih s

INTERNA MEDICINA

179

2 BOLEZNI OBTOČIL ­kroničnimi srčnimi boleznimi pa je srčna senca ob nastan­ ku akutnega srčnega popuščanja večinoma povečana ali celo značilno oblikovana (npr. pri aortni insuficienci, slika 2.139). S pre­gledno sliko prsnih organov lahko ugotovimo tudi druge vzroke dispneje, npr. velik plevralni izliv, pljuč­ nico ali pnevmotoraks.

Simptomi in znaki ASP Kronična ali znana srčna bolezen? Nenormalen elektrokardiogram? Pomisli na NE Zastoj na RTG prsnih organov? pljučne bolezni Nenormalen izvid PAAK? Zvišan natriuretični peptid? DA

Ehokardiografija

Normalen izvid

Nenormalen izvid

ASP potrjeno

Načrt zdravljenja

Slika 2.79 Alveolarni pljučni edem Glej tudi sliko 2.20.

Določanje BNP je zato pomembno dodatno diferencialno diagnostično merilo pri bolnikih z dispnejo. Z drugimi prei­ skavami lahko ugotovimo spremljajoče in sprožilne bole­ zni ali stanja (anemija, elektrolitsko neravnovesje, uremi­ ja, sladkorna bolezen, hipertiroza, hipotiroza, hipoalbumi­

Vrsta, stopnja in vzrok ASP Slika 2.77 Diagnostični postopek pri sumu na akutno srčno popuščanje

Legenda: ASP – akutno srčno popuščanje, PAAK – plinska analiza arterijske krvi.

nemija, okužbe). Omeniti je treba plinsko analizo arterij­ ske krvi in raven serumskega laktata. Z njima lahko ugoto­ vimo hipoksemijo, hiperkapnijo in presnovno laktatno aci­ dozo kot posledico hudega srčnega popuščanja z nezado­ stno tkivno prekrvitvijo. Transtorakalna ali transezofagealna ultrazvočna prei­ ska­va srca. Izmerimo velikost srčnih votlin, debelino pre­ kat­nih sten, ocenimo celokupno in področno krčenje obeh pre­katov, diastolično funkcijo levega prekata, mor­fološke spremembe na zaklopkah in njihove funkcionalne posle­ dice ter morebitni perikardni izliv in spremembe na veli­ kih žilah. Zato je ultrazvočna preiskava srca ključna dia­ gnostična metoda pri vseh bolnikih z akutnim srčnim po­ puščanjem, saj z njo pri veliki večini bolnikov ugotovimo vzrok in tudi stopnjo akutnega srčnega popuščanja. Opra­ viti jo moramo čim prej in jo ob spremembah bolnikovega stanja tudi ponoviti. Invazivne diagnostične metode. Rutinsko vstavljanje arte­

Slika 2.78 Intersticijski pljučni edem Glej tudi sliki 2.18 in 2.19.

rijskih, osrednjih venskih in latetrov in katetrov pljučno ar­ terijo ni potrebno. Le pri nekaterih bolnikih (s hudim srčnim popuščanjem in slabo odzivnostjo na začetno zdravljenje, s

Preiskave krvi in urina, vključno z določitvijo troponina­,

potrebo po nepretrganem nadzoru, s hudimi sprem­ljajočimi

ščitničnih hormonov, D-dimerja in vnetnih kazalcev opra­­

boleznimi) stopnjo popuščanja in odziv na zdravljenje ugo­

vimo pri vseh bolnikih z akutnim srčnim popu­šča­njem.

tavljamo z merjenjem hemodinamičnih spremenljivk. Šte­vi­

Nepo­sredno lahko srčno popuščanje (tudi akutno) potr­

lo bolnikov, ki potrebujejo hemodinamični nadzor, se zaradi

dimo le s povišanimi vrednostmi možganskega na­tri­ureti­

rutinske uporabe ehokardiografije sicer zmanj­šuje, pri neka­

čnega peptida (BNP) ali NT odlomka prekurzorja BNP (NT­

terih pa je ta še vedno potreben (tabela 2.11). Bolniku ob po­

-proNP), ki sta pri teh bolnikih značilno povišana (normal­

stelji s pomočjo napihnjenega balončka in sprem­ljanjem

ne vrednosti so odvisne od spola, starosti in laboratorij­ske

spremembe tlačne krivulje vstavimo Swan-Ganzov kateter v

metode).

pljučno arterijo (slika 2.80). Kadar balonček napihnemo,

180

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.80 Značilne krivulje tlakov v desnem preddvoru, desnem prekatu, pljučni arteriji in ob zagozditvi balončka v pljučni arteriji Legenda: RA – desni preddvor, RV – desni prekat, PA – pljučna arterija, PCWP – zagozditveni tlak v pljučni arteriji.

Tabela 2.11

Indikacije za invazivni hemodinamični nadzor pri akutnem srčnem popuščanju

Hemodinamično nestabilni bolniki Nezadovoljiv odziv na začetno zdravljenje Razlikovanje kardiogenega in nekardiogenega pljučnega edema Nejasna ocena polnitve Bolniki z neodzivno hipotenzijo in s poslabšanjem ledvične funkcije

desnega prekata. Vrednosti SatmvO2 so še posebno pomem­ bne, saj so obratno sorazmerne z ekstrakcijo kisika iz arterij­ ske krvi v tkivih. Znižane vrednosti SatmvO2­ so skupaj s po­ višanimi vrednostmi serumskega laktata značilne za bolni­ ke s premajhnim minutnim srčnim iztisom in nezadostno tkivno prekrvitvijo. Značilne spremembe hemodinamičnih spremenljivk pri različnih oblikah akut­nega srčnega popu­ ščanja so prikazane v tabeli 2.12.

se kateter zagozdi v manjši pljučni arteriji in meri tlak dis­

Diferencialna diagnoza. Akutno srčno popuščanje se naj­

talno od balončka. Tako izmerjen tlak imenujemo zagozdit­

bolj pogosto pokaže z dispnejo in znaki zastoja v pljučnem

veni tlak v pljučni arteriji in je (ob ustrezni meritvi) enak

obtoku, zato moramo diferencialno diagnostično upošte­

polnilnemu tlaku levega prekata. Z istim katetrom merimo

vati predvsem pljučne bolezni. Diferencialno diagnostič­

tudi centralni venski tlak in tlake v pljučni arteriji. Sodobni

no prideta v poštev okužba dihal (pljučnica, akutni bronhi­

katetri omogočajo tudi občasno ali nepretrgano merjenje

tis) in poslabšanje kronične obstruktivne pljučne bolezni,

minutnega srčnega iztisa s termodilucijsko metodo, merje­

ki potekata s pospešenim in težkim dihanjem in lahko da­

nje zasičenja krvi s kisikom v pljučni arteriji (SatmvO2) ter

jeta klinični vtis srčnega popuščanja.

merjenje končne diastolične prostornine in iztisnega deleža

Nekardiogeni pljučni edem nastane zaradi povečane

Tabela 2.12

Spremembe hemodinamičnih spremenljivk pri nekaterih oblikah akutnega srčnega popuščanja

Pljučni edem

MVS

CVP

PAP

PCWP

SmvO2

⇑⇔⇓

⇔

⇑⇔

⇑

⇑⇔⇓

Kardiogeni šok

⇓

⇑

⇑⇔

⇑⇔

⇓⇓

Poslabšanje kroničnega popuščanja

⇓

⇑

⇑⇑

⇑⇑

⇓

Akutna odpoved desnega prekata

⇓

⇑⇑

⇔⇓

⇔⇓

⇓

Akutna mitralna/aortna regurgitacija

⇓

⇔

⇑

⇑⇑

⇓

Tamponada srca

⇓

⇑

⇑

⇑

⇓

Legenda: ⇑– povišano, ⇔ – normalno, ⇓ – zmanjšano, ⇑⇑ – močno povišano, ⇓⇓ – močno zmanjšan, MVS – minutni volumen srca, CVP – centralni venski tlak, PAP – tlak v pljučni arteriji, PCWP – zagozditveni tlak v pljučni arteriji, SmvO2 – zasičenje mešane venske krvi s kisikom.

INTERNA MEDICINA

181

2 BOLEZNI OBTOČIL zno masko, izogibamo se uporabi nosnega ka­

AKUTNO SRČNO POPUŠČANJE

Dihalna stiska?

Kardiogeni DA šok? NE

DA

NE

Etiološka opredelitev: Akutni koronarni sindrom Hipertenzivna nujna stanja Motnje ritma Akutni mehanični vzroki Pljučni embolizmi NE

DA

tetra. Bolnike s hudo dihalno stisko in motnja­

Cirkulacijska podpora: farmakološka, mehanična Dihalna podpora: kisik, neinvazivna ventilacija, invazivna ventilacija

mi zavesti moramo brez odlašanja intubirati in umetno ventilirati. Pri hudih oblikah pljučne­ ga edema, ki niso odzivne na začetno zdravlje­ nje, umetna ventilacija izboljša oksi­genacijo in hkrati odpravi dihalno delo ter tako omogo­ či prerazporeditev pretoka iz dihalnih mišic v vitalne organe (možgani, srce in pljuča). Zara­

Začetna stabilizacija in sprejem v koronarno ali intenzivno enoto

di pozitivnega inspiracijskega tlaka v prsnem košu se med umetno ventilacijo zmanjša ven­ ski priliv, kar zmanjšuje pljučno kongestijo, hkrati pa je olajšan iztis krvi iz srca­v sistem­

Specifično zdravljenje

ski obtok. Pri bolnikih z akutnim srčnim popu­ ščanjem v začetni fazi zdravlje­nja vse bolj po­ gosto namesto intubacije in me­hanične venti­

DOKONČNA DIAGNOSTIČNA OPREDELITEV IN USTREZNO ZDRAVLJENJE

lacije uporabljamo različne oblike neinvaziv­

ne ventilacije z neprekinjenim­pozitivnim tla­ Slika 2.81 Začetni pristop k opredelitvi in zdravljenju akutnega srčnega kom v dihalnih poteh (CPAP, angl­. continu­ popuščanja Povzeto po smernicah Evropskega kardiološkega združenja 2016. ous positive airway pressure) ali z inspirator­ no tlačno podporo (PS, angl. pressure support) prepustnosti alveolokapilarne membrane, ki je posledica

(glej poglavje Mehanična ventilacija). Pri bolnikih, ki do­

delovanja mediatorjev vnetja pri sepsi in poškodbah ali

bivajo kisik ali jih umetno predihavamo, moramo nepreki­

posle­dica zastrupitev (npr. heroin, klor). Takšni bolniki

njeno spremljati saturacijo s pulznim oksi­metrom in občas­

imajo normalno srčno funkcijo in normalne ali nizke pol­

no določati plinsko analizo arterijske krvi. Kisika ne upo­

nilne tlake levega prekata. Kardiogeni in nekardiogeni

rabljamo pri bolnikih z normalno oksigenacijo, saj pov­

pljučni edem ločimo z ultrazvočno preiskavo srca in merje­

zroča vazokonstrikcijo. Pri bolnikih s kronično obstruktiv­

njem tlakov v pljučnem obtoku.

no pljučno boleznijo hiperoksija lahko poveča neujemanje predihanosti in prekrvitve pljuč.

Zdravljenje akutnega srčnega popuščanja vključuje sprva

Vstavitev zanesljive venske poti je potrebna za intraven­

nujne simptomatične ukrepe, s katerimi pogosto pomaga­

sko zdravljenje. Pogosto vstavimo centralni venski kateter,

mo bolniku, še preden smo ugotovili diagnozo. Ocena he­

vendar moramo še pred tem vstaviti široko periferno ven­

mo­­­dinamičnega stanja nam mogoči uvedbo specifičnega

sko kanilo.

he­mo­­dinamičnega zdravljenja, s katerim skušamo popra­

Morfij. Bolniki z akutnim srčnim infarktom imajo hudo­bo­

viti bolnikovo hemodinamično stanje. Po potrditvi diagno­

lečino in so vznemirjeni. Najustreznejše zdravilo v tak­­šnem

ze pa se odločimo glede etiološkega zdravljenja. Začetna

primeru je morfij, ki ima poleg analgetičnega in pomirje­

obravnava bolnika z akutnim srčnim popuščanjem je pri­

valnega tudi vazodilatacijski učinek in zato zmanjša ven­

kazana na sliki 2.81.

ski priliv. Dajemo ga intravensko v nekaj od­merkih do sku­

Nujni simptomatični ukrepi. Hkrati z diagnostičnimi meto­

pnega odmerka 1 mg/10 kg telesne teže, skupaj z antieme­

dami moramo pri bolnikih z akutnim srčnim popuščanjem

tikom.

začeti s splošnim podpornim zdravljenjem. Hipertenziv­ne

Normalizirati arterijski tlak. Hipertenzija močno pove­

in normotenzivne bolnike namestimo v polsedeči ali se­

ča srčno delo, hipotenzija pa zmanjša koronarno prekr­

deči položaj, saj se tako zmanjša venski priliv in izboljša

vitev. Pri hipotenzivnih bolnikih brez hudih znakov za­

razmerje med ventilacijo in prekrvitvijo v pljučih. Pri hipo­

stoja na pljučih lahko poskusimo s hitrim dovajanjem te­

tenzivnih bolnikih lahko poskusimo povečati venski pri­

kočine (500 ml fiziološke raztopine ali 250 ml plazemske­

liv s Trendelenburgovim položajem. Potreben je nepretr­

ga nadomestka v 30-minutni infuziji). Seveda moramo ob

gan nadzor elektrokardiograma (elektrokardiografski mo­

tak­šnem zdravljenju skrbno nadzirati bolnikovo stanje in

nitor) in zasičenja arterijske krvi s kisikom (pulzni oksime­

prekiniti infuzijo tekočin ob pojavu kliničnih znakov za­

ter), pogosto moramo izmeriti krvni tlak.

stoja.

Oksigenacija. Bolniki s hipoksemijo potrebujejo visoko in­

Prepoznati motnje srčnega ritma (prekatna tahikardija,

spiracijsko koncentracijo kisika (vsaj 40 odstotkov) z obra­

hude bradikardne ali tahikardne motnje srčnega ritma),

182

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

saj so lahko neposreden vzrok za nastanek akutnega srč­

upor proti iztisu in/ali znižamo povišane polnilne tlake pri

nega popuščanja. K srčnemu popuščanju lahko prispeva­

bolnikih s srčnim popuščanjem ter visokim ali normalnim

jo prehitra ali prepočasna srčna frekvenca, izguba atrijske

arterijskim tlakom. Pri bolnikih s hipotenzijo (sistolični ar­

kontrakcije ob nastanku atrijske fibrilacije ali nesinhrono

terijski tlak manj kot 90 mmHg) vazodilatatorjev praviloma

krčenje prekata zaradi nenormalnega prevajanja dražlja­

ne uporabljamo, previdno pa jih moramo uporabljati pri

ja v prekatih. Če so motnje ritma vzrok (in ne posledica)

bolnikih s hudo mitralno in aortno stenozo. Vazodi­latatorji

srčnega popuščanja, jih moramo odpraviti čim prej. Ker ta­

s prevladujočim delovanjem na arterijski sistem (npr. hi­

ko rekoč vsa antiaritmična zdravila zmanjšajo kontraktil­

dralazin, prazosin, zaviralci angiotenzinske konvertaze)

nost, uporabljamo kardioverzijo za prekinitev hemodina­

zmanjšajo predvsem sistemski žilni upor in tako povečajo

mično pomembnih tahikardnih motenj ritma. Edino uspeš­

utripni volumen in tkivno prekrvitev. Pri akutni srčni odpo­

no zdravljenje hemodinamično pomembnih bradikardnih

vedi jih lahko učinkovito uporabljamo tudi v nepretrgani

motenj srčnega ritma je elektrostimulacija.

intravenski infuziji. Uravnoteženi vazodi­latatorji (natrijev

Preprečevanje trombemboličnih zapletov. Uporabljamo

nitroprusid, fentolamin) delujejo na arterijski in venski sis­

heparin ali druga antikoagulacijska zdravila, če niso kon­

tem in hkrati zmanjšajo periferni sistemski upor in poveča­

traindicirana.

jo volumensko sprejemljivost (kapaci­tivnost) v sistemskem

Ostali ukrepi. Če ima bolnik obsežen plevralni izliv ali

venskem žilju. Natrijev nitroprusid je ustrezen za zdravlje­

ascites, ga z drenažo odstranimo, saj tako izboljšamo pre­

nje akutnega srčnega popuščanja pri arterijski hipertenzi­

dihanost pljuč.

ji ter pri hudi aortni in mitralni regurgitaciji. Dajemo ga v

Specifično hemodinamično zdravljenje. Večina bolnikov z

nepretrgani intravenski infuziji v odmerku 10–300 μg/min.

akutnim srčnim popuščanjem potrebuje dodatno specifič­

Najpomembnejša stranska učinka sta sistemska hipotenzi­

no zdravljenje, seveda šele po opredelitvi hemodinamičnih

ja in povečan obvod (angl. shunt) v pljučih, ki lahko pov­

spremenljivk (polnitev obeh prekatov, zadostnost minut­

zroči hipoksemijo. Vazodi­la­tatorji s pretežnim delovanjem

nega srčnega iztisa). Z zdravljenjem poskušamo predvsem

na venski sistem (nitrogli­cerin, morfij) zmanjšajo predvsem

vplivati na polnitev (zmanjšati povečane polnilne tlake z

pljučno kongestijo, na arterijski tlak pa le malo vplivajo.

diuretiki in vazodilatacijskimi zdravili ali pa izboljšati pol­

Pogosto jih uporabljamo za zmanjševanje povišanih polnil­

nitev z dodajanjem tekočin), na upor proti iztisu (vazodila­

nih tlakov, najpogosteje pa nitroglicerin v sublingvalni ali

tacijska zdravila) ter izboljšati oslabljeno krčenje srca z

intravenski obliki. Majhen odmerek nitroglicerina (0,5 μg/

ino­tropnimi zdravili. Temeljni namen zdravljenja akutne­

min) že povzroči venodilatacijo, srednje velik odmerek (5

ga srčnega popuščanja ni normalizacija hemodinamičnih

μg/min) pa koro­narno vazodilatacijo in začetno sistemsko

spremenljivk, temveč zagotovitev zadostne tkivne prekrvi­

arteriolarno­dilatacijo. Velik odmerek (50 μg/min ali več)

tve in normalnega delovanja vseh organov. Bolnikovo sta­

povzroči zmanj­šanje arterijskega tlaka. Zdravljenje začne­

nje in odzivnost na zdravila se hitro spreminjata, zato mo­

mo po navadi z majhnim odmerkom (5–20 μg/min), ki ga

ramo nadzirati bolnikovo hemodinamično stanje in pogo­

lahko posto­poma povečujemo glede na spremembe arterij­

sto prilagajati odmerke zdravil.

skega tlaka, polnitvenih tlakov prekatov in minutnega srč­

Diuretiki. Pri bolnikih z ustrezno periferno prekrvitvijo­in

nega iztisa. Najpomembnejša stranska učinka zdravljenja z

zastojnimi znaki uporabljamo za zmanjšanje polni­tve diu­

vazo­dilatatorji sta arterijska hipotenzija in/ali prekomerno

retike (običajno furosemid) v občasnih intravenskih od­

zmanjšana polnitev prekatov.

merkih (20–40 mg vsakih 6 ur) ali v nepretrgani infu­zi­ji­(5–

Vazokonstrikcijska zdravila (noradrenalin, dopamin)

20 mg/uro); infuzija povzroči večje izločanje elek­trolitov in

pov­­zročajo periferno arteriolokonstrikcijo, povečajo krčlji­

vode. Ima tudi blag vazodilatacijski učinek. Največji smi­

vost srčne mišice in povečajo porabo kisika v njej. Zato jih

selni odmerek furosemida je 500–1000 mg na dan. Bolni­

pri zdravljenju srčnega popuščanja uporabljamo le izjemo­

kom z nezadostno tkivno prekrvitvijo ne dajemo diuretikov.

ma, predvsem pri bolnikih s sočasno hudo in trdovratno

Najpomembnejši stranski učinki diuretičnega zdravljenja

hipo­tenzijo ali šokom.

so izsušitev in zaradi tega nezadostna polnitev prekatov,

Inotropna zdravila. Z njimi želimo izboljšati krčljivost srčne

motnje elektrolitnega ravnovesja (hipokaliemija, hipoma­

mišice in povečati minutni srčni iztis. Posledično se zmanj­

gnezemija), presnovna alkaloza ali celo nastanek akut­ne

šata simpatična stimulacija in periferni žilni upor, kar olajša

ledvične odpovedi. Pri bolnikih s hudo hipervole­mijo in ne­

srčni iztis. Najpogosteje uporabljamo dobutamin, ki je naj­

zadostnim odgovorom na diuretično zdravljenje lahko te­

ustreznejše zdravilo za zdravljenje hudega akutnega srčnega

kočino uspešno odstranjujejmo z ultrafiltracijo, ki jo izva­

popuščanja. Dajemo ga v intravenski infuziji v odmerku od

jamo nepretrgano s posebno aparaturo.

1–20 μg/kg/min. Na srce deluje močno pozitivno inotropno

Vazodilatacijska zdravila. Z njimi učinkovito zmanjšamo

prek adrenergičnih receptorjev alfa 1 in beta 1 in le šibko

INTERNA MEDICINA

183

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.82 Pristop k zdravljenju srčnega popuščanja po hemodinamični opredelitvi Povzeto po smernicah Evropskega kardiološkega združenja 2016.

pozitivno kronotropno prek receptorjev beta 2, zaradi sočas­ nega delovanja na receptorje alfa 1 in beta 2 pa nima po­mem­

ronarno vazodilatacijo. Dajemo ga v nepretrgani infuzi­ ji v odmerku 0,05–0,2 μg/kg.min, le redko se na začet­

bnejših učinkov na periferno žilje. Delovati začne že po dveh

ku zdravljenja odločimo za bolusni odmerek 6–12 μg/kg.

minutah, največji učinek pa doseže po desetih minutah, za­

Zdravljenje­traja praviloma le 24 ur, učinek zdravila pa za­

to ga lahko natančno odmerjamo. Najpo­mem­bnejši stranski

radi aktivnih pres­novkov tudi do 10 dni. Levosimendan

učinki so sinusna tahikardija, nadprekatne in pre­katne

bistveno manj poveča miokardno porabo kisika kot dobu­

aritmije, tremor, strah, glavobol, navzea in angina pekto­

tamin in je zato posebno primeren za zdravljenje akutne­

ris. Pri dlje časa trajajoči uporabi postane učinek dobu­ta­

ga srčnega popuščanja pri bolnikih s koronarno bolezni­

mina manjši zaradi zmanjšane odzivnosti adre­ner­gičnih

jo. Ne deluje prek adrenergičnih receptorjev beta in je za­

receptorjev beta 1. Adrenalin uporabljamo le pri oživ­ljanju

to učin­kovit tudi pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci adre­

v zaporednih odmerkih po 1 mg vsakih 3 do 5 minut. Od­ merek pri nepretrgani infuziji je 0,05–0,5 µg/kg.min.

nergičnih receptorjev beta.

Zaviralci fosfodiesteraze (milrinon, enoksimon) zavirajo

z akutno atrijsko fibrilacijo in hitrim odgovorom prekatov.

Digitalisove glikozide (digo­ksin) uporabljamo le pri bolnikih

en­cim fosfodiesterazo III, ki razgrajuje ciklični adenozin­

Mehanično cirkulacijsko podporo z aortno črpalko upo­

ski monofosfat (cAMP) in delujejo pozitivno inotropno in

rabljamo pred nekaterimi kardiokirurškimi posegi, pri hu­

vazo­dilatacijsko. Pri zdravljenju srčnega popuščanja pri

dih oblikah miokarditisa in pri izbranih bolnikih z akutnim

bol­nikih, ki dobivajo blokatorje beta adrenergičnih recep­

koronarnim sindromom pred in med perkutano revaskula­

torjev, so bolj uspešni kot dobutamin. Milrinon lahko daje­

rizacijo in po njej. Pri kardiogenem šoku uporabljamo dru­

mo v odmerku 25–75 µg/kg kot bolus v 10 do 20 minutah ter kot nepretrgano infuzijo v odmerku 0,375–0,75 ­µg/­kg.min­.

ge oblike mehanične podpore (VAD – ventricular assist de­

Levosimendan je inotropno zdravilo, ki poveča občutlji­

uporaba aortne črpalke pri teh bolnikih ni koristna.

vost kontraktilnih proteinov za kalcij in poveča kontrak­

Izbira načina hemodinamičnega zdravljenja. S hemo­

tilnost, na relaksacijo pa ne vpliva. Deluje tudi na od

dinamičnim zdravljenjem skušamo izboljšati v prvi vrsti

ATP odvisne kalijeve kanale in povzroča periferno in ko­

delovanje levega prekata in sistemskega krvnega obtoka.

184

vice; ECMO – extracorporeal membrane oxygenation), saj

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Splošni pristop k zdravljenju bolnikov z akutnim srčnim

Etiološko zdravljenje. Vedno, kadar je to mogoče, mora­

popuščanjem glede na opredelitev stopnje zastojnega po­

mo zdraviti ali odstraniti vzrok za akutno srčno popuščanje

puščanja in zadostnosti tkivne prekrvitve je prikazan na

(npr. zamenjava zaklopke pri akutni mitralni ali aortni re­

sliki 2.82. Najbolj zanesljivo izberemo ustrezno zdravi­

gurgitaciji, perkutani poseg pri akutnem koronarnem sin­

lo za posameznega bolnika s popuščanjem srca glede na

dromu). Nikakor ne smemo pozabiti, da akutno srčno po­

izmerjene ali ocenjene vrednosti hemodinamičnih spre­

puščanje lahko povzročijo tudi druge bolezni, kot so npr.

menljivk. Možnosti uporabe različnih zdravil pri posame­

anemija ali okužba.

znih hemodinamičnih stanjih ob levostranskem srč­nem popuščanju so prikazane na sliki 2.83. Pri bolnikih z nor­ malnim zagozditvenim tlakom v pljučni arteriji in minut­

NAJPOMEMBNEJŠE OBLIKE AKUTNEGA SRČNEGA POPUŠČANJA

nim srčnim iztisom zadostuje le neinvazivno nad­ziranje hemodinamičnega stanja, bolnike z zmanjšanim zagoz­

PLJUČNI EDEM

ditvenim tlakom v pljučni arteriji in normalnim ali zniža­

Opredelitev. Je pogosta oblika nenadnega in hudega levo­

nim minutnim srčnim iztisom pa zdravimo s plazemski­

stranskega srčnega popuščanja.

mi nadomestki in tako izboljšamo polnitev leve­ga preka­ ta. Bolniki s povečanim zagozditvenim tlakom v pljučni

Patofiziologija. V pljučne mešičke se zaradi povišanega hi­

arteriji in normalnim minutnim srčnim iztisom potrebu­

drostatičnega tlaka (zagozditveni tlak v pljučni arteriji mo­

jejo diuretična ali vazodilatacijska zdravila, bolniki s po­

ra praviloma porasti nad 25 mmHg) preceja tekočina, ki

večanim zagozditvenim tlakom v pljučni arteriji in zni­

otežuje dihanje in ovira normalno izmenjavo plinov.

žanim minutnim srčnim iztisom pa inotropna zdravila, če sistemski arterijski tlak dopušča tudi vazodilatacijska

Klinično so značilni prizadetost bolnika, hladna potna

zdravila.

koža, dispneja, tahipneja, ortopneja, bolniki izkašljuje­ jo voden krvavkast izpljunek, nad pljuči so slišni poki v

Srčni indeks (l/min/m2)

vdihu in izdihu. Bolniki so hipoksemični, zaradi utruje­

NADZOR

DIURETIK, VAZODILATATOR

22

nosti dihalnih mišic lahko pride tudi do globalne dihal­ ne odpovedi s pridruženo hiperkapnijo in do zastoja di­ hanja. Zdravljenje. Bolnika namestimo v sedeči položaj. Čim prej

TEKOČINE

VAZODILATATOR, INOTROPNA ZDRAVILA

(že na terenu) mora dobiti kisik, morfij in diuretik. Damo mu masko s čim večjo koncentracijo kisika, po možnosti z masko Ohio. Za zagotavljanje zadostne oksigenacije lahko uporabimo različne oblike neinvazivne ventilacije, neka­

18 Zagozditveni tlak v pljučni arteriji (mmHg) Slika 2.83 Shematični prikaz uporabe različnih vrst zdrav­ ljenja akutnega levostranskega srčnega popuščanja glede na vrednosti hemodinamičnih spremenljivk

tere bolnike, predvsem tiste s hiperkapnijo in motnjami za­ vesti pa je treba intubirati in umetno ventilirati. Intraven­ ski morfij dajemo frakcionirano v skupnem odmerku do 0,1 mg/kg. Bolnikom dodamo hitro delujoči diuretik (furose­ mid 40–60 mg i.v.) ter vazodilatacijska zdravila. Najpogo­ steje uporabljamo nitroglicerinsko pršilo v začetnem od­

Če z navedenimi zdravili ne moremo stabilizirati hemo­

merku 400 µg, ki ga lahko ponavljamo vsakih 5–10 minut.

di­­namičnega stanja bolnikov z akutnim srčnim popu­šča­

Vazo­dilatacijskih zdravil ne uporabljamo pri bolnikih s si­

njem, lahko uporabimo aortno balonsko črpalko, s kate­ro

stoličnim tlakom pod 90 mmHg. Čim prej moramo prepo­

izboljšamo koronarno prekrvitev in zmanjšamo upor­proti

znati in zdraviti vzroke za nastanek pljučnega edema (mio­

iztisu. Skozi femoralno arterijo vstavimo kateter s podolgo­

kardna ishemija, hipertenzija) in oceniti srčno funkcijo

vatim balonom v descendentno prsno aorto. Balon, ki ima

(ehokar­diografija).

prostornino 32–50 ml, se napihne v vsaki diastoli in tako izboljša koronarno prekrvitev. Tik pred začetkom sistole se

KARDIOGENI ŠOK

izprazni, s tem zniža tlak v aorti v presistoli ter tako pove­

Opredelitev. Je najhujša stopnja srčnega popuščanja. Opre­

ča utripni volumen. Vse pogosteje uporabljamo tudi različ­

delimo ga kot hipotenzijo (sistolični arterijski tlak manj kot

ne naprave – črpalke, ki delno ali popolnoma nadomestijo

90 mmHg) in nezadostno tkivno prekrvitev kljub zadostni

črpalno funkcijo srca.

srčni polnitvi.

INTERNA MEDICINA

185

2 BOLEZNI OBTOČIL Etiopatogeneza. Lahko nastane zaradi okvare delovanja

je pri trdovratnih oblikah najbolj ustrezna uporaba drugih

srčne mišice, zaklopk ali motnje srčnega ritma. Najpogo­

oblik mehanične cirkulacijske podpore.

steje je posledica obsežnega srčnega infarkta, če infarkt kih z oslabelo srčno funkcijo pa lahko pride do kardioge­

AKUTNO POSLABŠANJE KRONIČNEGA SRČNEGA POPUŠČANJA

nega šoka tudi ob manj obsežnih srčnih infarktih. Kardio­

Etiopatogeneza. Kronično srčno popuščanje je največkrat

geni šok nastopi pri 7–8 odstotkih bolnikov z akutnim srč­

posledica ishemične bolezni srca ali arterijske hipertenzi­je.

nim infarktom. Redkeje je kardiogeni šok posledica drugih

Povod za akutno poslabšanje je lahko napredova­nje osnov­

bolezni (akutno poslabšanje kroničnih srčnih bolezni, ful­

ne srčne bolezni (npr. akutni koronarni sindrom pri bolni­

minantni miokarditits, akutne spremembe na zaklopkah)

ku, ki je že prebolel srčni infrakt) ali pa neki drug sprožilni

ali jemanja zdravil (zaviralci adrenergičnih receptorjev be­

dejavnik, ki bodisi oslabi črpalno funkcijo srca­(motnja rit­

ta, kalcijevi antagonisti). Bolnišnična umrljivost bolnikov s

ma, uvedba nekaterih zdravil) bodisi ustvari pove­čano po­

kardiogenim šokom je med 60–70-odstotna.

trebo po srčnem delu, ki presega bolnikovo zmanj­šano srč­

prizadene več kot 40 odstotkov srčne mišice. Pri bolni­

no rezervo (okužba, slabokrvnost, porast krvnega tlaka, hi­ Klinično ugotovimo znake nezadostne tkivne prekrvi­tve in

pertiroza).

različno močno izražene znake levostranskega ali desno­ stranskega zastoja tekočine.

Klinično ugotovimo, da postanejo že prej izraženi simp­ tomi in znaki levostranskega ali desnostranskega srčnega

Diagnoza. Bolniki so hipotenzivni, hipoksemični, ima­

popuščanja bolj izraziti, lahko pride do pljučnega edema

jo presnovno laktatno acidozo, moteno je delovanje orga­

in/ali kardiogenega šoka.

nov (motnje zavesti, oligurija). Diagnozo ob značilni klinič­ ni sliki lahko potrdimo z merjenjem hemodinamičnih spre­

Pri diagnostični obravnavi moramo spoznati tako bolniko­

menljivk, ki omogočajo tudi najbolj natančno specifično

vo osnovno kronično srčno bolezen kakor tudi povod aku­

zdravljenje. Ugotovimo povišane polnilne tlake po navadi

tnega poslabšanja srčnega popuščanja.

obeh prekatov, znižan minutni srčni iztis in povečano peri­ ferno ekstrakcijo kisika, ki se odraža z znižano vrednostjo

Zdravljenje. Bolnike zdravimo po temeljnih načelih zdrav­

SatmvO2.

ljenja srčnega popuščanja, vendar moramo upoštevati, da ne moremo normalizirati hemodinamičnega stanja, tem­

Pri zdravljenju kardiogenega šoka upoštevamo že nave­

več v najboljšem primeru dosežemo stanje, kakršno je bilo

de­­na splošna načela za zdravljenje srčnega popuščanja.

pred akutnim poslabšanjem. Tako npr. pri bolnikih s prej­

Bolnike praviloma umetno ventiliramo, uravnavamo pol­

šnjo pljučno hipertenzijo nikakor ne moremo (in ne sme­

nitev (diuretiki ali dajanje tekočin), uporabljamo inotro­

mo) normalizirati pljučnih tlakov, saj bi tako lahko po­

pna (dobu­tamin, levosimendan ali oba skupaj), va­zo­kon­

membno poslabšali polnitev levega prekata in zmanjšali

strikcij­ ska (noradrenalin) in vazodilatacijska zdravila,

minutni srčni iztis. Povod poslabšanja kroničnega srčnega

zdra­vimo pomembne motnje ritma in spremlja­joče bolezni.

popuščanja moramo skrbno zdraviti, ker samo tako lahko

Kadar je izvedljivo, je najuspešnejše etiološko zdravljenje,

izboljšamo bolnikovo stanje.

še posebno pri bolnikih s srčnim infarktom in kardiogenim šokom. Pri teh je indicirana takojšnja mehanična rekanali­ zacija (tromboliza pri šoku praviloma ni uspešna!) trombo­ zirane koronarne arterije. Kadar takšno zdravljenje kardio­

KRONIČNO SRČNO POPUŠČANJE

genega šoka ob srčnem infarktu ni možno, lahko poskusi­

Opredelitev. Kronično srčno popuščanje je bolezensko sta­

mo s hkratno uporabo aortne balonske črpalke in trombo­

nje, pri katerem okvarjeno srce ne zmore črpati dovolj kr­

lize. Zdravljenje z aortno črpalko je uporabno tudi pri šoki­

vi, da bi zadostilo presnovnim potrebam drugih organov in

ranih bolnikih z miokarditisom, akutno mitralno insufici­

tkiv brez stalne aktivacije kompenzatornih mehanizmov.

enco in rupturo medprekatnega pretina, pri bolnikih z aort­

Gre za klinični sindrom, ki je lahko posledica različnih bo­

no insuficienco pa je kontraindicirano. Pri šokiranih bolni­

lezni.

kih pridobimo z aortno črpalko dragoceni čas, med kate­ rim se bolnikovo stanje izboljša (npr. pri miokarditisu) ali

Epidemiologija. Rezultati populacijskih študij kažejo, da

dokler ne izvedemo etiološkega zdravljenja (npr. operacija

je srčno popuščanje (simptomatično ali asimptomatično)

zaklopke, kirurško kritje rupture pretina). Uporaba aortne

navzoče pri 2–5 odstotkih populacije, pri starostnikih (> 65

črpalke pri kardiogenem šoku ni izboljšala preživetja, zato

let) pa ta delež presega 10 odstotkov. Srčno popuščanje je

186

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.13

Vzroki srčnega popuščanja

Pogosti vzroki srčnega popuščanja

Redkejši vzroki srčnega popuščanja

Koronarna bolezen Arterijska hipertenzija Bolezni srčnih zaklopk

Okužbe Bolezni perikarda Kardiotoksične snovi (zdravila, alkohol) Bolezni vezivnega tkiva Metabolične motnje Aritmije Idiopatična dilatacijska kardiomiopatija

Tabela 2.14

Kazalniki kongestije in slabe perfuzije pri bolniku s srčnim popuščanjem

Kazalniki kongestije

Kazalniki slabe perfuzije

Ortopneja Povišan CVP Periferni edemi Ascites Inspiratorni poki Poudarjen tretji srčni ton

Nizek pulzni tlak (Psist – Pdiast)/Psist < 0,25 Hladne okončine Centralni znaki nizkega minutnega volumna Hipotenzija ob zdravljenju z zaviralci ACE Hiponatremija Poslabšanje ledvične funkcije

Legenda: CVP – centralni venski tlak, Psist – sistolični krvni tlak, Pdiast – diastolični krvni tlak.

edina bolezen srca in žilja, katere pogostnost iz leta v leto

tomi so dispneja ob naporu, paroksizmalna nočna disp­

narašča, po nekaterih napovedih naj bi delež starostnikov

neja, ortopneja, utrujenost, zmanjšana telesna zmoglji­

s srčnim popuščanjem do leta 2040 presegel 20 odstotkov.

vost, otekanje in nikturija. Najbolj občutljiv simptom je ortopneja.

Etiologija. Pri srčnem popuščanju gre etiološko za klinični

Najpomembnejši znaki srčnega popuščanja so obojestran­

odraz bolezni srca, ki patofiziološko prizadene bodisi črpal­

ski bazalni poki nad pljuči, prekomerno polnjene vratne

no delovanje srca (sistolično srčno popuščanje) bodisi pol­

vene, tretji ton, tahikardija, vtisljive otekline nog, hladne

nitev (diastolično srčno popuščanje). Najpogostejši vzrok

ekstremitete in periferna cianoza, povečana jetra in acites.

okvare srca je koronarna bolezen, ki je vzrok srčnega popuš­ čanja pri približno dveh tretjinah bolnikov (tabela 2.13).

Diagnoza srčnega popuščanja temelji na značilnih sim­p­ tomih in znakih ter objektivnem dokazu srčne disfunkci­

Patofiziologija. Okvara črpalne funkcije srca aktivira kro­

je. Ob sumu na srčno popuščanje je potrebna nadaljna dia­

nične kompenzatorne mehanizme. Ti povzročijo zna­čil­ne

gnostika; potrditi moramo klinični sum, opredeliti etiolo­

hemodinamične spremembe (povišani polnilni tlaki) in ne­

gijo srčne bolezni in patofiziološki vzrok in stopnjo srčne­

vrohormonske aktivacije (aktivirata se renin-angio­­tenzin-

ga popuščanja, morebitne sprožilne dejavnike in soobole­

aldosteronski sistem in adrenergični sistem). Povišani pol­

nja, nazadnje pa moramo bolniku ponuditi načrt nadaljnje

nilni tlaki ter hipertrofija srčne mišice omo­gočijo opešane­

oskrbe in zdravljenja. Potrditev in natančnejša diagnostika

mu srcu, da v skladu s Frank-Starlingovim zakonom sprva

zajemata ustrezne dodatne preiskavne postopke.

še vzdržuje ustrezen minutni srčni iztis. Pri napredovanju

Laboratorijske preiskave krvi zajemajo določitev hemo­

kroničnega srčnega popuščanja ima pomembno vlogo pre­

grama, elektrolitov, dušičnih retentov, jetrnih testov, t­ estov

oblikovanje (angl. remodelling) leve­ga prekata, ki je pove­

koa­ gulacije, plinsko analizo arterijske krvi in določitev

zano z nevrohormonsko aktivacijo. Vpliv hormonov in cito­

natri­­uretičnega hormona (BNP). Te preiskave lahko poka­

kinov ter povečana obremeni­tev srca povzročijo spremem­

žejo znake zmanjšanega minutnega srčnega iztisa ali de­

be miocitov in razrast veziva v srčni mišici, prekat se posto­

hidracije (povečani dušični retenti), nekatere sprožilne de­

pno preoblikuje in razširi. Srčna mišica še bolj oslabi, po­

javnike (anemija) in nekatere relativne kontraindikacije

sledično se še močneje aktivira nevrohormonski sistem in

za zdravljenje z zaviralci konvertaze angiotenzina (ledvič­

pozitivna povratna zanka je tako sklenjena.

na insuficienca, hiperkaliemija). Natriuretični hormon se sprošča iz preddvorov ob povečanju polnilnih tlakov. Pove­

Klinična slika. Simptomi in znaki srčnega popuščanja

čana koncentracija BNP v krvi je visoko občutljiva za srčno

so posledica zmanjšane prekrvitve organov ali pljučne in

popuščanje, normalne vrednosti pa imajo veliko negativno

sistemske kongestije (tabela 2.14). Najpomembnejši simp­

napovedno vrednost.

INTERNA MEDICINA

187

2 BOLEZNI OBTOČIL Elektrokardiogram pri bolnikih s srčnim popuščanjem

tode zdravljenja.

nam lahko pomaga pri opredelitvi etiologije (znaki pre­

Nefarmakološki ukrepi. Bolniki morajo omejiti vnos so­

bolelega miokardnega infarkta, znaki hipertrofije, motnje

li (2–3 g dnevno) in tekočine. Priporočljivo je zmanjšanje

srčnega ritma) in prognoze srčnega popuščanja (slabša

prekomerne telesne teže in prenehanje kajenja. Koristna

prognoza pri širšem kompleksu QRS in podaljšanem inter­

je tudi nadzorovana telesna vadba, ki lahko izboljša te­

valu QT). Čeprav specifičnih sprememb za srčno popušča­

le­s­no zmogljivost (glej poglavje Rehabilitacija srčnih bol­

nje v elektrokardiogramu ni, pa povsem normalen elektro­

nikov).

kardiogram z veliko verjetnostjo izključuje srčno popušča­

Zdravljenje z zdravili. S farmakološkim zdravljenjem že­­

nje.

limo zmanjšati simptome (in zmanjšati pogostnost poslab­

Rentgenogram prsnega koša pri večini bolnikov s srčnim

šanj in posledičnih hospitalizacij) in bolnikom podaljša­

popuščanjem pokaže znake povečanega pljučnega zagoz­

ti življenje. Zmanjšanje simptomov dosežemo predvsem z

ditvenega tlaka (redistribucija pljučnega krvnega obtoka,

diuretiki, zaviralci konvertaze angiotenzina, zaviralci an­

poudarjen intersticij, Kerleyeve linije A in B, sliki 2.18 in

giotenzinskih receptorjev, vazodilatatorji, inotrop­ nimi

2.19 in ob poslabšanju intersticijski ali alveolarni edem, sli­

zdravili in digitalisom; umrljivost pa zmanjšamo z zavi­

ki 2.18 in 2.20), pri bolnikih s sistolično disfunkcijo je sko­

ralci konvertaze angiotenzina, zaviralci angiotenzinskih

raj vedno povečana senca srca, navzoč je lahko obojestran­

receptorjev, blokatorji receptorjev beta in zaviralci aldo­

ski plevralni izliv.

sterona.

Ehokardiografija velja za najpomembnejšo preiskavo, s katero lahko v večini primerov potrdimo ali ovržemo sum na srčno popuščanje. Z ultrazvočno preiskavo tudi oceni­ mo stopnjo prizadetosti srčne funkcije, ugotovljamo etio­ logijo bolezni (ishemična bolezen srca, hipertonično srce, napake zaklopk) ter ločimo med sistolično in diastolično disfunkcijo. Invazivne preiskave so pomemben del diagnostične obde­ lave predvsem pri bolnikih z napredovalo stopnjo srčnega popuščanja, saj informirajo o etiologiji in prognozi, hkrati pa so nujen del obravnave bolnika pred predvidenim revas­ kularizacijskim ali drugim invazivnim nefarmakološkim

Ocena simptomov in znakov Nenormalnosti v EKG? Nenormalnosti v PAAK? Kongestija na rtg p.c.? ↑ natriuretični peptid? Znana srčna bolezen ali KSP? Ehokardiografija Potrjeno srčno popuščanje

posegom. Med pomembnejše invazivne preiskave spadajo koronarna angiografija, desnostranska kateterizacija srca in biopsija miokarda. Diferencialna diagnoza. Sum na srčno popuščanje lah­ ko v večini primerov potrdimo ali ovržemo s pomočjo al­ goritma, ki zajema zgoraj opisane preiskave (slika 2.84). Pri diferencialni diagnozi moramo biti predvsem pozorni na bolezni pljuč, ki se lahko kažejo s podobnimi simpto­

Opredelitev tipa, stopnje in etiologije srčnega popuščanja z uporabo različnih dodatnih preiskav

Diferencialna diagnoza: Pljučna bolezen? Načrtovanje strategije zdravljenja

Slika 2.84 Diagnostični algoritem pri sumu na kronično srčno popuščanje Legenda: EKG – elektrokardiogram, PAAK – plinska analiza arterij­ ske krvi, rtg p. c. – pregledna rentgenska slika srca in pljuč, KSP – kronično srčno popuščanje.

mi in znaki. Zaviralci konvertaze angiotenzina (zaviralci ACE) so naj­ Zdravljenje. Dolgoročna uspešnost zdravljenja temelji na

pomembnejše zdravilo za zdravljenje srčnega popu­šča­­nja.

zdravljenju osnovne bolezni – vzroka srčnega popuš­čanja

Ovirajo pretvorbo angiotenzina I v angiotenzin­II in zmanj­

(revaskularizacija srčne mišice, zdravljenje arterijske hi­

šajo razgradnjo bradikinina. Izboljšajo hemo­dinamične

pertenzije, zamenjava zaklopk), zavori čezmernega nevro­

pogoje in učinkovito ovirajo nevrohor­monsko aktivacijo

hormonskega odgovora in zmanjševanju sistemske in

in preoblikovanje prekata ter izbolj­šujejo preži­vetje bolni­

pljuč­ne kongestije ter preprečevanju sprožilnih dejav­ni­kov

kov s srčnim popuščanjem. Absolut­ni kontraindikaciji za

za akutna poslabšanja. Načini zdravljenja srčnega popu­

zdravljenje z zaviralci konvertaze angiotenzina sta steno­

ščanja so neposredno povezani s stopnjo napredovanja

za obeh ledvičnih arterij in angioedem. Relativne kontra­

bolezni. Pri blažji obliki bolezni so dovolj nefarmakološ­ki

indikacije so arterijska hipotenzija, ledvična insuficien­

ukrepi in zdravljenje z zdravili, pri napredovalem srčnem

ca (kreatinin > 150 µmol/l), hiper­ka­liemija (> 5,5 mmol/l),

popuščanju pa pridejo v poštev invazivne in kirurške me­

stenoza mitralne in aortne za­klopke ter hipertrofična mio­

188

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

kardiopatija z obstrukcijo. Stranski učinki zdravljenja z za­

razredih III in IV po NYHA (Newyorško združenje za srce –

viralci konvertaze angiotenzina (kašelj, angioedemi, hipo­

angl. New York Heart Association, NYHA). Najpomembnejši

tenzija, hiperkaliemija, poslabšanje ledvične funkcije) so

stranski učinek digitalisa so motnje ritma. Zadnje raziska­

redki, običajno se pojavijo ob uvedbi zdravljenja. Ob po­

ve kažejo, da so dovolj učinkovite in obenem varne koncen­

javu stranskih učinkov sprva zmanjšamo odmerek, če tu­

tracije digoksina okoli 1 µg/l.

di takrat stranski učinki ne izzvenijo, ukinemo zdravlje­

Zaviralci aldosterona (spironolakton, eplerenon) poleg

nje z zaviralci ACE in le-te nadomestimo z antagonisti an­

bla­gega diuretičnega učinka tudi pomembno zavirajo preo­

giotenzinskih receptorjev. Ni pomembnih kliničnih razlik

bli­kovanje srčne mišice. Spironolakton se uporablja pred­

v učinkovitosti in neugodnih učinkih med različnimi za­

vsem pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem,

viralci konvertaze angiotenzina. Kontrola dušičnih reten­

eplerenon pa je pomembno zdravilo pri bolnikih s srčnim

tov in elektrolitov je ob uvajanju zaviralcev konvertaze an­

popuščanjem po miokardnem infarktu. Spironolakton v

giotenzina potrebna na nekaj dni ali tedensko, ob dose­

priporočenem odmerku (25–50 mg na dan) v kombinaciji

ženem tarčnem odmerku so kontrole potrebne vsake 3–6

z zaviralci ACE lahko povzroči hiperkaliemijo, posebno pri

mesecev.

starejših bolnikih in pri bolnikih z ledvično insuficienco,

Zaviralci angiotenzinskih receptorjev ovirajo prekomer­

zato so ob uvajanju zdravila in dehidraciji potrebne kontro­

no aktivacijo renin-angiotenzin sistema na ravni angioten­

le serumskega kalija.

zinskih receptorjev. Uporabljamo jih lahko kot alternativo

Vazodilatatorji. Dolgodelujoče nitrate uporabimo kot do­

zdravljenju z zaviralci ACE ali pa kot dodatek k zdravljenju

datek k standardnemu zdravljenju, če hočemo povečati

pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjem.

prag za dispnejo (npr. pred naporom) ali za preprečevanje

Blokatorji receptorjev beta zmanjšujejo nevrohormon­

paroksizmalne nočne dispneje.

sko aktivacijo. Z blokatorji receptorjev beta začnemo zdra­

Zaviralci neprilizina. Neprilizin je encim, ki povzoča raz­

viti le bolnike v stabilnem obdobju bolezni, torej bolnike­

gradnjo natriuretičnih peptidov. Z zaviranjem neprilizina

brez poslabšanja bolezni v zadnjem mesecu. Zdravlje­nje

se poviša koncentracija natriuretičnih peptidov, kar pov­

začnemo z majhnimi odmerki, ki jih postopoma pove­ču­

zroča vazodilatacijo in povečano diurezo. V nedav­nih raz­

jemo (v obdobju več tednov ali mesecev), dokler ne dose­

iskavah je bilo dokazano, da zaviralci neprilizina v kombi­

žemo tarčnih odmerkov. Kontraindikacije za zdravlje­nje z

naciji z valsartanom pomembno izboljšajo pre­živetje pri

blokatorji recptorjev beta so neurejena astma, atrioventri­

bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, zato jih pripo­

kularni blok druge ali tretje stopnje, bolezen sinus­nega

ročajo namesto zdravljenja z zaviralci konvertaze angioten­

vozla in hipotenzija. Pri uvajanju in povečevanju odmer­

zina pri bolnikih, ki imajo simptome srčnega popuščanja

kov blokatorjev recptorjev beta redko pride do hipo­ten­

kljub zdravljenju z zaviralci konvertaze angiotenzina.

zije, bradikardije, atrioventrikularnih blokov ali po­slab­

Inotropna zdravila (dobutamin, milrinon, levosimendan)

šanja srčnega popuščanja, zaradi česar običajno pre­ki­

uporabljamo predvsem za lajšanje simptomov pri bol­ni­kih

nemo zdravljenje.

z napredovalim srčnim popuščanjem oz. kot krat­ko­trajno

Diuretiki so osnovno zdravilo pri bolnikih z znaki pljučne

premostitveno zdravljenje pri bolnikih s srčnim popušča­

ali periferne kongestije. Pri zdravljenju srčnega popušča­

njem, pri katerih načrtujemo invazivni ali kirurški poseg.

nja jih vedno uporabljamo v kombinaciji z zaviralci angio­

Invazivne nefarmakološke metode. Pri bolnikih z napre­

tenzin konvertaze. Odmerek diuretika odmerjamo glede na

dovalo stopnjo srčnega popuščanja je poleg zdravljenja z

stopnjo kongestije in diurezo. Običajno uporabljamo diure­

zdravili na voljo tudi več invazivnih nefarmakoloških me­

tike Henleyjeve zanke (furosemid), redkeje manj učinkovi­

tod, kot so zdravljenje z resinhronizacijskim srčnim spod­

te tiazidne diuretike (hidroklortiazid). Bolnikom svetujemo

bujevalnikom, presaditev matičnih celic, zdravljenje z

vsakodnevno tehtanje in jih, če je le možno, naučimo sa­

me­hanično podporo levega prekata (LVAD) in presaditev

moodmerjanja diuretikov glede na telesno težo. Med zdrav-

srca.

ljenjem z diuretiki je potrebna kontrola elektrolitov in du­

Zdravljenje z resinhronizacijskim srčnim spodbujevalni­

šičnih retentov. V stabilnem obdobju bolezni, ko je prejeti

kom (angl. cardiac resynchronization therapy – CRT) je ne­

odmerek nespremenjen, kontrole dušičnih retentov in elek­

farmakološka metoda zdravljenja napredovalega srčne­

trolitov opravimo vsake 3–6 mesecev.

ga popuščanja pri bolnikih z oslabljeno sistolično funkci­

Digitalis ima blago pozitivno inotropno delovanje. Nevrohor­

jo levega prekata in motnjami prevajanja električnih im­

monsko aktivacijo zmanjša z oviranjem izločanja renina in

pulzov po srcu ter z izčrpanim farmakološkim zdravlje­

aktiviranjem vagusa. Digitalis bolnikom ne podaljša življe­

njem. Z dvoprekatnim spodbujanjem naj bi zdravili bolni­

nja, temveč zmanjša pogostnost hospitalizacij in izboljša te­

ke s srčnim popuščanjem v funkcijskih razredih med NYHA

lesno zmogljivost. Učinek digitalisa je največji pri bolnikih v

II in IV, z iztisnim deležem levega prekata pod 35 odstotki

INTERNA MEDICINA

189

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.85 Atriobiventrikularno spodbujanje srca

Elektrode stimulirajo tri srčne votline namesto običajnih dveh: RA – desni atrij, RV – desni prekat in LV – levi prekat.

in širino kompleksa QRS nad 130 ms. V raziskavah so ime­

tovrstno zdravljenje ojača moč krčenja levega­prekata ne

li boljši odziv na tovrstno zdravljenje bolniki z levokrač­

glede na porabo kisika. Mehanizem CCM temelji na spre­

nim blokom kot bolniki z desnokračnim blokom. Zdrav-

menjeni funkciji kalcijevih ionov, ki pa je drugačna kot pri

ljenje srčnega popuščanja z dvoprekatnim spodbujanjem

inotropnih zdravilih. Klinične raziskave kažejo, da CCM iz­

temelji na spoznanju, da se pri skoraj 30 odstotkih bolni­

boljša toleranco za napor in kakovost življenja.

kov s srčnim popuščanju pojavijo prevodne motnje v sr­ cu, zlasti levokračni blok. Posledica prevodnih motenj je nesinhrono krčenje levega prekata, zaradi česar se doda­ tno zmanjša iztisni delež in poslabša polnitev levega pre­ kata, poslabša se tudi mitralna regurgitacija. Z dvopreka­ tno elektrostimulacijo srca (slika 2.85) zmanjšamo nesin­ hronost krčenja levega prekata. Sistem za spodbujanje je sestavljen iz treh elektrod: elektrode za spodbujanje de­ snega preddvora in dveh elektrod za spodbujanje desne­ ga in levega prekata. Od klasičnega srčnega spodbujeval­ nika se loči po dodatni elek­trodi za spodbujanje levega prekata. Stimulacija levega prekata poteka skoraj vedno transvenozno iz ene izmed velikih srčnih ven, v katero skozi koronarni sinus s pomočjo vodilne žice vstavimo elektrodo. Številne raziskave so po­kazale jasno znižanje obolevnosti in umrljivosti bolnikov, števila sprejemov v bolnišnico ter izboljšanje hemodi­na­mičnih parametrov pri bolnikih, zdravljenimi s CRT v pri­merjavi z zdravlje­ njem z zdravili. Modulacija srčne krčljivosti. Bolnikom s kroničnim srč­

Slika 2.86 Modulacija srčne krčljivosti (na desni strani prsnega koša) Levo je vstavljen običajni kardiovertorski defibrilator.

nim popuščanjem in disfunkcijo levega prekata, ki zara­ di ozkega kompleksa QRS niso primerni za zdravljenje z

Kardioverter/defibrilator pri dvoprekatnem spodbujanju

resinhronizacijskim srčnim spodbujevalnikom, lahko po­

srca. Kandidati za CRT imajo običajno pomembno bolezen

nudimo zdravljenje z modulacijo srčne krčljivosti (CCM,

srčne mišice, zato je vstavitev kardioverterja/defibrilator­

angl. cardiac contractility modulation) (slika 2.86). CCM­

ja (ICD, angl. implantable cardioverter defibrillator) smi­

-aparat zaznava srčno električno aktivnost, nato pa med

selna, kadar bi tudi sicer glede na smernice bila indikaci­

absolutno refraktarno dobo sproži nevzdražni impulz na

ja za vstavitev ICD. Znano je, da ICD zniža smrtnost na ra­

interventrikularnem septumu, s čimer ne začne nove srč­

čun prekatnih aritmij pri ishemični in neishemični bole­

ne kontrakcije, pač pa le poveča moč kontrakcije tako, da

zni srca.

izboljša funkcijo mišičnih celic srca. Pri bolnikih s srčnim

Presaditev srca. Presaditev srca je izbirna metoda zdrav-

popuščanjem in oslabelo sistolno funkcijo leve­ga prekata

ljenja pri bolnikih s končno srčno odpovedjo. Preživetje

190

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

bolnikov po presaditvi srca se izboljšuje: okvirno enole­

Pred uvrstitvijo bolnika na listo čakajočih za presaditev

tno preživetje je sedaj 90-, petletno 80-odstotno, deset

srca je treba izključiti vse kontraindikacije (tabela 2.16),

let po presaditivi pa preživi okrog 50 odstotkov bolnikov.

še posebno sta pomembna meritev tlakov v pljučnem krv­

Uspešno zdravljenje s presaditvijo srca temelji na pravil­

nem obtoku ter izračun transpulmonalega gradienta tla­

ni izbiri prejemnika, ustrezni izbiri dajalca in podpor­

kov (sred­nji tlak v pljučni arteriji – zagozditveni tlak) in

nem zdravljenju v zgodnjem in poznem obdobju po pre­

upo­ra v pljučnih žilah. Pljučna hipertenzija (sistolični

saditvi.

tlak v pljučni arteriji nad 60 mmHg, transpulmonalni gra­

Izbira prejemnika. Ustrezna izbira prejemnika je naj­

dient nad 15 mmHg) in visok pljučni upor (nad 6 Woodo­

bolj zahteven del postopka pri presaditvi srca. Čeprav so

vih enot) sta povezana z višjo smrtnostjo v zgodnjem ob­

okvirni kriteriji za prejemnike srca jasno oblikovani (ta­

dobju po presaditvi; srce dajalca ni prilagojeno na viso­

bela 2.15), temelji izbira prejemnika na individualnem

ke tlake v pljučnem obtoku, zato pride do odpovedi des­

pristopu.

nega prekata. Pri vseh kandidatih za presaditev srca, pri katerih ugotovimo pljučno hipertenzijo, je treba preve­

Tabela 2.15

Indikacije za presaditev srca

riti, ali lahko tlake v pljučnem obtoku znižamo z zdravi­ li (kisik, dušikov oksid, nitroglicerin, natrijev nitropru­

Napredovalo srčno popuščanje (NYHA funkcijski razred III ali IV), povezano s pogostimi poslabšanji kliničnega stanja in neodzivno na druge oblike zdravljenja

sid, prostaglandini, milrinon, levosimendan). Če je pljuč­

Nestabilna angina pektoris ob izčrpanih možnostih perkutane ali kirurške revaskularizacije

pljučna hipertenzija pa spada med absolutne kontraindi­

Ponavljajoče simptomatične prekatne motnje ritma ob izčrpanih drugih oblikah zdravljenja

na hipertenzija reverzibilna, lahko v perioperativnem ob­ dobju preprečimo odpoved desnega prekata, ireverzibilna kacije za presaditev. Izbira dajalca. Pri izbiri dajalca je treba izključiti bolezen ali poškodbo srca, okužbo in maligni proces. Dajalec in prejemnik morata imeti skladni krvni skupini in primerlji­

Predvsem je treba preveriti, ali so pri bolniku res izčrpa­

vo velikost srca; nesorazmerje velikosti srca lahko vodi­do

ne vse druge možnosti etiološkega in simpto­ma­tičnega

kirurških zapletov in do neustreznega minutnega srčnega

zdravljenja srčnega popuščanja in oceniti­predvideno

iztisa po presaditvi.

preživetje bolnika brez presaditve srca. V pomoč pri tej

Zdravljenje po presaditvi. V zgodnjem obdobju po presa­

odločitvi nam je lahko ocena tveganja z uporabo ka­

ditvi je treba začeti z imunosupresivnim zdravljenjem, ki

zalnika HFSS (angl. Heart Failure Survi­val Score). De­

po navadi temelji na uporabi kortikosteroidov, ciklospori­

javniki, na katerih temelji izračun HFSS­, so srčna frek­

na ali takrolimusa in mikofenolat mofetila. V zgodnjem ob­

venca, srednji arterijski tlak, etiologija srčnega popu­

dobju po presaditvi srca so pogoste bakterijske okužbe, za­

ščanja (ishemična, neishemična), traja­nje kompleksa

to je ustrezna antibiotična zaščita v perioperativnem obdo­

QRS, koncentracija natrija v plazmi, iztisni delež leve­

bju bistvenega pomena. Ker srce po presaditvi ni oživčeno,

ga prekata in največja poraba kisika (mVO2). Pri bolni­

lahko ob bradikardiji pride do nezadostnega minutnega

kih z visokim tveganjem po HFSS je enoletno preživetje

srčnega iztisa, ki ga ni možno refleksno kompenzirati. Za­

ocenjeno na okrog 20 odstotkov, zato jih je treba čim­

to se ob padcu srčne frekvence zgodaj odločimo za vsaditev

prej uvrstiti na čakalno listo za presaditev srca; pri bol­

srčnega spodbujevalnika.

nikih s srednjim ali nizkim tveganjem lahko uvrstitev

Bistveni dejavniki, ki določajo dologoročno preživetje po

na listo odložimo.

presaditvi srca, so akutne zavrnitve, okužbe, maligna obo­ lenja in koronarna bolezen presadka. Akutne zavrnitve­

Tabela 2.16

Kontraindikacije za presaditev srca

Starost nad 65 let Sistemske bolezni: amiloidoza, sarkoidoza Jetrna ali ledvična odpoved Aktivni maligni proces v zadnjih petih letih Inzulinsko odvisna sladkorna bolezen s poznimi zapleti Aktivna okužba Ireverzibilna pljučna hipertenzija Psihološka nestabilnost

INTERNA MEDICINA

ne reakcije so najbolj pogoste v prvih šestih mesecih po presaditvi. Zaradi zgodnjega odkrivanja in pravočasnega zdravljenja zavrnitve po presaditvi izvajamo rutinske bi­ opsije miokarda po ustaljeni shemi. Okužba s citomegalovirusom je pomemben dejavnik, ki določa obolevnost in preživetje v poznem obdobju po pre­ saditvi, zato je potrebno preprečevanje citomegaloviru­ sne okužbe z uporabo ganciklovirja pri vseh prejemnikih, ki so seronegativni na citomegalovirus in ki prejmejo srce od citomegalovirus pozitivnega dajalca. Tveganje za mali­ gno obolenje po presaditvi srca je več kot desetkrat višje

191

2 BOLEZNI OBTOČIL od ­populacijskega povprečja. Najpogostejša maligna obo­ lenja po presaditvi srca so limfoproliferativne bolezni, plo­ ščatocelični rak kože in pljučni rak. Najpomembnejši dejavnik, ki omejuje dolgoročno pre­ži­

MOTNJE SRČNEGA RITMA

vetje po presaditvi srca, je koronarna bolezen presadka.

Opredelitev. Aritmija je vsak srčni ritem, ki ni fiziološki ri­

Nastane zaradi kronične zavrnitve presadka; dejav­niki, ki

tem sinusnega vozla ali sinusni ritem. Normalna frekvenca

pospešujejo njen nastanek pa so hiperlipidemija, hiperten­

sinusnega ritma je arbitrarno določena med 60 in 99 utri­

zija in okužba s citomegalovirusom. Koronarne žile so di­

pov na minuto. Tako frekvenco ima večina budnih oseb­

fuzno prizadete, zato so perkutani in kirurški revaskulari­

med počitkom v ležečem položaju. Pri ženskah je ta frek­

zacijski posegi največkrat neuspešni, potrebna je ponov­

venca nekoliko višja kot pri moških.

na presaditev srca. Kljub razvoju novih imunosupresivnih

Tahikardija je pospešen srčni utrip s frekvenco 100 utri­

zdravil (sirolimus, everolimus) so možnosti zdravljenja ko­

pov na minuto­ali več. Tahikardne aritmije imenujemo tudi

ronarne bolezni presadka zenkrat omejene, bolezen je tre­

tahiaritmije. Sinusna tahikardija je fiziološka (npr. ob na­

ba preprečevati z ustreznim zdravljenjem hiperlipidemije

poru) ali pa je znak bolezni (npr. pri povišani telesni tem­

in hipertenzije.

peraturi). Tahikardija zaradi aritmije je samostojna bole­ zen (npr. paroksizmalna nadprekatna tahikardija). Sinu­

Potek bolezni in prognoza. Čeprav se je preživetje bol­

sno tahikardijo prepoznamo po normalni obliki zobcev P

nikov s srčnim popuščanjem v zadnjih letih bistveno iz­

v elektro­kardiogramu in je običajno simptom kake druge

boljšalo, smrtnost teh bolnikov še vedno ostaja zelo viso­

bolezni ali stanja. Najpogostnejši vzroki so bolečina, stres,

ka: pet let po odkritju srčnega popuščanja preživi manj kot

povišana telesna temperatura, slabokrvnost, srčno popu­

polovica bolnikov. Umrljivost v tretjem razredu po NYHA je

ščanje, hipertiroza, pljučna embolija, hipovolemija, dis­

15–20 odstotkov na leto, v četrtem funkcionalnem razredu

funkcija avtonomnega živčevja; redki vzroki so beriberi, ar­

pa več kot 50 odstotkov na leto (slika 2.87).

teriovenska fistula ipd. Sinusna tahikardija ima v mirova­ nju redko več kot 120 utripov na minuto. Bradikardija je srčni ritem s frekvenco manj kot 60 utri­

100

Preživetje (%)

80

Asimptomatski

pov na minuto, ne glede na to, kaj je vzrok počasnemu rit­

NYHA II-III

Sinusna bradikardija ni bolezen. Pojavlja se lahko fizio­

60

mu. Bradikardne aritmije imenujemo tudi bradiaritmije­. loško, najpogosteje ob izraženi vagotoniji. Sinusno bra­

40

dikardijo zaradi vagotonije vidimo pogosto pri treniranih

NYHA IV

športnikih.

20 0

Etiologija. Aritmija je največkrat posledica temeljne srčne

0

1

2

Čas (leta)

3

4

Slika 2.87 Umrljivost bolnikov s kroničnim srčnim po­pušča­ njem Legenda: Asimptomatični – bolniki brez simptomov in znakov, z ultrazvočno ugotovljeno okvaro črpalne funkcije srca, NYHA – stopnja srčnega popuščanja po newyorškem združenju za srce.

bolezni in je zato del bolezenske slike. Včasih pa je aritmija samostojna bolezen, saj se pojavi pri sicer povsem zdravem srcu, ko niti s kliničnimi niti z običajnimi patoanatomskimi preiskavami ne najdemo patoloških sprememb. Z novejši­ mi kliničnimi preiskovalnimi metodami in s klinično elek­ trofiziološko preiskavo je v večini primerov mogoče ugoto­ viti vzrok aritmije in razpoznati njen mehanizem. Vzroke aritmij delimo na: • elektrofiziološke,

LITERATURA

• patoanatomske,

Ponikowski P, Voors AA, Anker SD in sod. 2016 ESC Guidelines for

• hemodinamične,

the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:

• presnovne,

The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chro­

• avtonomne in

nic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur

• iatrogene.

J Heart Fail 2016;18:891–975.

Mehanizmi nastanka tahiaritmij so trije (slika 2.88):

Vardas PE, Auricchio A, Blanc JJ in sod. Guidelines for cardiac pa­

• povečana avtomatičnost,

cing and cardiac resynchronization therapy. Heart 2007;28:2256–

• prožena aktivnost in

95.

• kroženje depolarizacije (angl. re-entry).

192

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

0 mV Vth

-80

0 mV Vth

-80 0 mV Vth

-80

Slika 2.88 Mehanizmi nastanka tahiaritmij

LEVO: Kroženje vzburjenja. Zgoraj: Normalno širjenje vzburjenja. Spodaj: Vzburjenje se ne more širiti v področje, ki je še refraktarno; ko refraktarna doba mine, se vzburjenje lahko prevede v nasprotni smeri skozi to področje in začne se kroženje. DESNO: Avtomatično žarišče in prožena aktivnost. Vse tri slike kažejo akcijske potenciale. Prekinjena vodoravna črta označuje prag potenciala za normalno depolarizacijo. Zgoraj: Pospešena diastolična depolarizacija (črtkano) poveča frekvenco ektopičnega žarišča, ki prevzame vlogo vzdražnega središča. Sredina: Spodbujenemu akcijskemu potencialu sledijo zgodnje naknadne depolarizacije, ki nastanejo pri nizkem membranskem potencialu. Spodaj: Prožena aktivnost, ki nastane pri zakasneli naknadni depolarizaciji. Prvemu akcijskemu potencialu sledi popolna repolarizacija, tej pa naknadna zakasnela depolarizacija (*). Če ta doseže prag (črtkano), se sproži akcijski potencial.

ishemija so nekateri vzroki ali sprožitelji. Ta tip prožene ak­ tivnosti preprečujejo kalij, magnezij in hiter srčni utrip. Me­ hanizem poznih depolarizacij je obremenitev celice s kal­ cijem. Učinki digitalisa, kateholaminov in ishemije ter hi­ ter utrip so nekateri vzroki ali sprožitelji. Prožena aktiv­ nost povzroča npr. prekatno tahikardijo tipa »torsades de pointes«, večžariščno atrijsko tahikardijo in fascikular­ no prekatno tahikardijo. Proženo aktivnost lahko sproži in prekine električno spodbujanje. Kroženje depolarizacije (električnega vzburjenja) v ne­ kem območju preddvorov ali prekatov povzroča nenehno električno spodbujanje srca in tahiaritmijo. Kroženje depo­ larizacije omogočajo: anatomsko ali funkcijsko določena pot z nevzdražnim središčem, blokada prevoda v določe­ ni smeri in počasen prevod v nasprotni smeri (čas prevoda v krogu mora biti daljši od njegove refraktarne dobe). Veči­ na kliničnih tahikardij je posledica tega mehanizma (npr. atrijska­fibrilacija in undulacija, atrioventrikularna nodal­ na krožeča (re-entry) tahikardija, atrioventrikularna krože­ ča tahikardija, prekatna tahikardija pri strukturni srčni bo­ lezni, prekatna fibrilacija). Te tahikardije lahko sprožimo z elektrostimulacijo in jih z izjemo atrijske in ventrikularne fibrilacije z elektrostimulacijo tudi prekinemo. Mehanizmi nastanka bradiaritmij so povezani z mote­nim nastankom in motenim prevodom depolarizacije v srcu­. Vlogo fiziološkega srčnega spodbujevalnika ima sinusni­ vozel. Sinoatrijska bolezen je poglavitni vzrok motenega­

Prva dva mehanizma sta posledica spremenjenih elektro­

nastanka depolarizacije. Bolezen atrioventrikularnega pre­

fizioloških lastnosti celične membrane, tretji pa spreme­nje­

vodnega sistema je najpogostejši vzrok motenega prevoda

nih elektrofizioloških lastnosti tkiva.

depolarizacije v srcu.

Avtomatičnost je posledica spontane diastolične depolari­ zacije (faze 4 akcijskega potenciala) in je v večini prime­

Hemodinamične posledice aritmij. Najpomemnejše po­

rov normalna lastnost celic sinusnega vozla, atrioventriku­

sledice aritmije so srčno popuščanje, stenokardije, ­sinkopa

larnega vozla ter His-Purkynějevega nitja; srčna mišica v

in srčni zastoj. Vzroki za hemodinamično poslabšanje pri

normalnih pogojih nima te lastnosti (glej sliki 2.22 in 2.23).

srčnih aritmijah so:

Avtomatičnost zunaj tega območja (ektopična aktivnost) je

• sprememba frekvence srčnega ritma,

torej patološka. Spodbujajo jo simpatična aktivnost, raz­

• nerednost srčnega utripa,

teg mišice, ishemija in hipokaliemija. Avtomatičnih ritmov

• sprememba časovnega zaporedja med preddvorno in

ali tahikardij ne prožijo prezgodnji utripi (ekstrasistole) in

pre­katno sistolo,

jih ne moremo umetno prožiti niti ustavljati z električnim

• prenehanje učinkovitega krčenja preddvorov,

spodbujanjem (elektrostimulacijo). Značilna je postopna

• nesinhronost krčenja prekatov,

pospešitev frekvence tahikardije in upočasnitev pred pre­

• potenciranje.

kinitvijo (znak »ogrevanja« in »ohlajanja«). S hitro elektro­

Na stopnjo hemodinamične motnje vplivajo še črpalna re­

stimulacijo lahko zadušimo proženje žarišča. Klinična pri­

zerva srca, stanje koronarnega in perifernega žilja, učinki

mera patološke avtomatičnosti sta žariščna preddvorna ta­

nekaterih zdravil in vplivi drugih sočasnih bolezni.

hikardija in reperfuzijska prekatna tahikardija.

Minutni srčni iztis (utripni volumen pomnožen s srčno fre­k­

Prožena aktivnost so spontane zgodnje ali pozne naknad­

venco) se po navadi zmanjša, če je srčna frekvenca manj kot

ne depolarizacije, ki sledijo normalni celični depolari­zaciji.

40 utripov/min ali več kot 160 utripov/min. Pri bradikar­diji

Mehanizem zgodnjih depolarizacij je povečan neto ionski

je vzrok za zmanjšanje iztisa nezmožnost dodatnega pove­

tok v celico v času platoja akcijskega potencia­la. Zdravila,

čanja utripnega volumna, pri tahikardiji pa kratka diasto­

ki podaljšujejo interval QT, hipokalemija, počasen utrip in

la. Bolniki s hujšimi srčnimi ali žilnimi obolenji­zadovoljivo­

INTERNA MEDICINA

193

2 BOLEZNI OBTOČIL prenašajo samo manjše odklone od normalne srčne fre­

cijo avskultacije, tipanja pulza in opazovanja venskih pulza­

kvence.

cij na vratu lahko dobimo še mnoge dodatne informacije; ko­

Pri nekaterih aritmijah sodeluje več mehanizmov nastanka

liko, je odvisno od našega daru opazovanja in izurjenosti.

hemodinamične motnje. Tako je pri atrijski fibrilaciji z ab­

Elektrokardiografija. Glavna preiskovalna metoda za raz­

solutno tahiaritmijo utrip hiter, nereden in brez učinkovite

po­znavo aritmij je elektrokardiografija. Ker so aritmije ­la­h­ko

atrijske sistole. Ob atrijskih aritmijah, zlasti atrijski fibrila­

obstojne in tudi neobstojne, elektrokardiograma ne upo­

ciji in atrioventrikularni tahikardiji v sklopu preekscitacij­

rab­ljamo samo v njegovi klasični obliki (standar­dni elek­

skega sindroma, se včasih pojavi poliurija (urina spastica),

tro­kardiogram z dvanajstimi odvodi, zabeležen v mi­ro­va­

ki jo pripisujemo delovanju atrijskega natriuretičnega pep­

nju), temveč tudi v dodatnih oblikah. Zabeležimo lah­ko

tida.

daljši posnetek v odvodih z lepo vidnim zobcem P in kom­

Nekateri bolniki so posebno občutljivi za hiter utrip, drugi

pleksom QRS (navadno odvoda II in V1). Če je bolnik v stan­

spet za počasnega. Tako bolniki s stenozo mitralne za­klop­

ju, da ga aritmija utegne ogroziti, ga sprejmemo v bolnišni­

ke bolje prenašajo bradikardijo kot tahikardijo, pri tistih z

co in elektrokardiogram neprekinjeno sprem­ljamo na za­

aortno insuficienco pa je ravno obratno.

slonu elektrokardiografskega monitorja. Moni­tor med ne­

Prvi sinusni utrip po ekstrasistoli je močnejši od o ­ bičajnega

varnejšo aritmijo sproži alarm in aritmijo tudi zapiše. Ne­

sinusnega utripa. Vzrok za to ni samo boljša polnitev pre­

katere aritmije se pojavljajo med naporom in te je naj­bolje

katov po daljšem postekstrasistoličnem odmoru, temveč

opazovati med obremenitvenim testiranjem.

tudi pojav potenciranja. Potenciranje imenujemo zvečano

Telemetrijo (nadzor elektrokardiograma z radijsko zvezo)

krčljivost levega prekata ob prvem normalnem utripu po

uporabljamo zlasti za spremljanje srčnega ritma med reha­

ekstrasistoli ali paroksizmu tahikardije. Potenciranje ima

bilitacijo ali športnim udejstvovanjem.

hemodinamične učinke pri mnogih aritmijah. Ti utripi so

Ambulantna večurna elektrokardiografija (24-urni elekt­

za bolnike pogosto neprijetni.

rokardiogram, Holterjeva monitorizacija) spremlja in be­le­

Prekatna tahikardija povzroči hujše hemodinamične spre­

ži preiskovančev ritem vsaj 24 ur. Preiskovanec mora vest­

membe kot preddvorna tahikardija zaradi dodatnega vpli­

no zapisovati svoje težave, da lahko pravilno ovrednotimo

va nepravilnega krčenja in raztezanja prekatov ter pogos­

dobljeni posnetek.

tne večje ali manjše insuficience atrioventrikularnih za­

Elektrokardiografska elektronska beležnica. Za redkejše

klopk. Posamezne prekatne ekstrasistole povzročajo le

motnje ritma, ki jih tudi v 24 ali 48 urah ne bi mogli posne­

maj­hne posledice, ekstrasistole v salvah pa lahko povzroči­

ti, obstaja naprava, ki jo lahko imenujemo elektrokardio­

jo omotičnost ali celo sinkopo. Hemodinamične posledice

grafska elektronska beležnica. Bolnik ima več dni pri­trjene

so odvisne zlasti od zgodnosti ekstrasistole in lokalizacije

prsne elektrode, beležnica pa stalno snema novi in briše

njenega žarišča. Čim zgodnejša je ekstrasistola, tem hujše

stari bolnikov elektrokardiogram (snemanje in brisanje v

so hemodinamične posledice. Ekstrasistole, ki izhajajo iz

obliki krožne zanke). Ko bolnik ob nastopu težav pritisne

konice prekatov, so hemodinamično učinkovitejše kakor ti­

na gumb, se posnetek zadnjih približno 30 sekund ne zbri­

ste, ki izhajajo iz bazalnih predelov. Enako velja za žarišče

še, zato je mogoče presneti na papir tisti del elektrokardio­

prekatnih tahikardij.

grama, ob katerem je nastal simptom. Takšen tip beležni­ ce je primeren za ugotavljanje nenadnih in zelo kratko tra­

Razpoznava motenj ritma

jajočih aritmij.

Iz anamneze izvemo za morebitne aritmije, kadar ima prei­

Vsadni elektrokardiografski snemalnik. Kadar z omenje­

skovanec palpitacije (razbijanje, zastajanje, pohitevanje

nimi metodami ne moremo pojasniti bolnikovih težav, pred­

ali neprijetno zaznavanje srčnega utripa) in težave, ki jih

vsem ob sumu na aritmični vzrok sinkope, imamo še mož­

prepoznamo kot hemodinamične posledice arit­mij – ne­

nost vsadnega elektrokardiografskega snemalnika. Vsa­dimo

moč, dispnejo, omotičnost, sinkopo. Palpitacije so neza­

ga v podkožje prsnega koša, podobno kot srčni spodbujeval­

nesljiv bolezenski znak. Medtem ko bolnik s hudimi mot­

nik. S tem snemalnikom spremljamo elektrokardiogram tudi

njami ritma ne zaznava spremenjenega srčnega utripa, pa

daljša časovna obdobja, lahko celo do dveh let. Na tem me­

lahko tisti brez aritmije občuti neprijetno »razbijanje« sr­

stu le omenjamo nekatere metode, s katerimi skušamo ugo­

ca. Neka­teri bolniki se dobro opazujejo in znajo zdravniku

toviti nagnjenje bolnika k malignim prekatnim tahiaritmi­

s trka­njem po mizi ponazoriti svojo aritmijo.

jam. V vsakodnevni praksi se še niso uveljavile. Te so: me­

S telesnim pregledom ugotavljamo, ali aritmija obstaja ali ne.

ritve poznih prekatnih potencialov, razpršenost dobe QT, al­

Otipamo udarec srčne konice, poslušamo srčni utrip in oti­

ternans vala T, meritve spremenljivosti srčne frekvence in

pamo arterijski pulz. Ugotovimo lahko rednost ali nerednost

meritve občutljivosti baroreceptorskega refleksa.

utripa, njegovo frekvenco in pulzni primanjkljaj. S kombina­

Z elektrofiziološko preiskavo srca (sliki 2.89 in 2.90) sne­

194

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

mamo znotrajsrčni elektrokardiogram v sinusnem ritmu,

Potencial Hisovega snopa je bifazična ali trifazična deflek­

med elektrostimulacijo in med aritmijo. Elektrokardiogram

sija, ki traja do 25 ms. Na elektrogramu Hisovega snopa se

snemamo z več elektrodnih katetrov hkrati. Največkrat po­

nahaja med potenciloma preddvora in prekata. Tako je in­

sta­vimo katetre v avrikulo desnega atrija, na mesto Hiso­

terval PQ na površinskem elektrokardiogramu razdeljen

vega snopa, v koronarni sinus in v konico desnega ventrikla.

na več odsekov, ki jih lahko posebej izmerimo. Interval AH

V elektrokardiogramu merimo dobe in časovna zaporedja.

predstavlja širjenje vzburjenja od spodnjega dela desnega atrija do potenciala Hisovega snopa. V klinični uporabi in­ terval AH vrednotimo kot čas prevajanja skozi atrioventri­ kularni vozel, merimo pa ga od prve defleksije potenciala A do prve defleksije potenciala H na elektrogramu Hisove­ ga snopa. Normalne vrednosti intervala AH se gibljejo od 60 do 140 ms. Interval HV se nanaša na širjenje vzburjenja od proksimal­ nega dela Hisovega snopa do miokarda prekata. Na ta na­ čin označuje čas prevajanja skozi His-Purkynějev sistem. Interval HV merimo od prve defleksije potenciala H na elek­ trogramu Hisovega snopa do najzgodnejše aktivacije pre­ kata na površinskem elektrokardiogramu. Normalne vred­ nosti intervala HV znašajo 35–55 ms. Danes le redkokdaj preiskujemo bolnike z bradiaritmijami,

Slika 2.89 Tipična lega elektrodnih katetrov v srcu pri elek­ trofiziološki preiskavi srca

Opomba: 5-polarni kateter je v koronarnem sinusu (za beleženje potencialov levega preddvora), trije 4-polarni katetri pa so v desnem preddvoru in prekatu ter v trikuspidalnem ustju, tj. v območju regi­ stracije potencialov Hisovega snopa.

saj ima večurna ambulantna elektrokardiografija boljšo di­ agnostično vrednost. Drugače je s tahiaritmijami, ki jih z elek­trostimulacijo prožimo, prekinjamo in jih v laboratorij­ skih razmerah preučujemo. Ugotovimo lahko vrsto tahiarit­ mije, lego aritmogenega žarišča, območje kroženja depola­ rizacije, lego počasne poti ob atrioventrikularnem vozlu in

SN

lego akcesorne poti.

AV

Danes je elektrofiziološka preiskava predvsem metoda

HS

zdravljenja – podobno kot so se razvile intervencijske me­ tode zdravljenja iz kardioloških invazivnih preiskav. To me­ todo imenujemo katetrska ablacija. Skozi konico katetrske

I P

aVF V1

R

A V H

EHS

25 45

spustimo radiofrekvenčno energijo. Toplotni učinek tega visokofrekvenčnega električnega toka uniči (ablira) tkivo.

A

RA

elektrode, ki leži na kritičnem aritmogenem mestu v srcu,

60 140

35 55

TAHIARITMIJE Razvrstitev in terminologija. Tahiaritmije delimo po me­ stu nastanka na • atrijske,

Slika 2.90 Prikaz odnosa med anatomskimi strukturami pre­ vodnega sistema srca, površinskega elektrokardiograma (odvodi I, aVF in V1) ter intrakardialnih potencialov atrio­ ventrikularnega prevajanja

Navpične črte označujejo začetek posameznih intervalov atrioven­ trikularnega prevajanja, na posnetku potenciala Hisovega snopa pa je prikazan razpon normalnih vrednosti za posamezne intervale v milisekundah. Legenda: SN – sinusni vozel, AV – atrioventrikularni vozel, HS – Hisov snop, RA – desni atrij, EHS – elektrogram Hisovega snopa, A – potencial preddvora, V – potencial prekata, H – potencial Hisovega snopa, I, aVF in V1 – elektrokardiografski odvodi, P in R – val P in zobec R v elektrokardiogramu.

INTERNA MEDICINA

• tahikardije atrioventrikularne vezi (junkcijske) in • prekatne.

Paroksizmalna supraventrikularna tahikardija. Kadar se atrijska in junkcijska tahikardija pojavljata v epizodah, ne moremo pa ugotoviti, za katero tahikardijo gre, jo imenuje­ mo paroksizmalna supraventrikularna tahikardija. Tahikardija z ozkimi kompleksi QRS. Ozek kompleks QRS in normalna električna os pomenita, da se depolarizacija širi na prekate po normalnem His-Purkynějevem sistemu in to brez prevodne motnje. Tahikardija z ozkimi kompleksi

195

2 BOLEZNI OBTOČIL QRS je lahko atrijska ali junkcijska.

ŽARIŠČNA ATRIJSKA TAHIKARDIJA

Tahikardija s širokimi kompleksi QRS. Kadar so komplek­

Pojavi se lahko paroksizmalno – v posameznih redkih na­

si QRS med tahiaritmijo široki, jo imenujemo tahikardija s

padih, ki so obstojni ali neobstojni (krajši od 30 s). Lah­

širokimi kompleksi QRS. Vzroki so lahko trije: atrijska ali

ko pa se pojavi v občasnih ali stalnih zaporednih salvah z

junkcijska tahikardija s kračnim blokom, preekscitirana ta­

vmesnimi sinusnimi utripi. Kadar traja tedne ali mesece, je

hikardija in prekatna tahikardija, ki je najpogostejša med

nenehna (slika 2.91). V večini primerov ima frekvenco od

tahikardijami s širokimi kompleksi QRS.

120–250 utripov/min. Mehanizem je povečana avtomatič­ nost ali lokalno kroženje depolarizacije (slika 2.92). Prevod

ATRIJSKE TAHIARITMIJE NEUSTREZNA SINUSNA TAHIKARDIJA

na prekate je običajno brez blokade. Oblika zobcev P je od­

Je redka. Srčni utrip je ves čas pospešen. Zobci P so ena­

no zavremo z adenozinom. Na začetku je počasnejša, nato

ki sinusnim. Nekateri so mnenja, da gre za pretiran odziv

pa pospeši utrip in se pred prekinitvijo lahko upočasni. Ka­

na fiziološke dražljaje ali za okvaro sinusnega vozla. Dru­

dar jo sprožimo in prekinemo z električnim spodbujanjem,

gi menijo, da je vzrok okvara avtonomnega živčevja, ki se

je verjetno njen mehanizem lokal­no kroženje vzburjenja.

ka­že kot sindrom posturalne ortostatske tahikardije. Lahko

Žariščno atrijsko tahikardijo uspešno odpravimo s katetr­

jo zamenjamo z atrijsko tahikardijo, ki ima žarišče blizu si­

sko ablacijo. Žarišča najdemo najpogosteje na terminal­

nusnega vozla. Zdravimo jo z blokatorjem receptorjev beta,

ni kristi in ob ustjih pljučnih ven. Od antiaritmikov lahko

ivabradinom, redko tudi s katetrsko ablacijo.

uporabimo za preprečevanje in upočasnitev utripa med na­

visna od lege žarišča. Lahko jo prekinemo ali vsaj prehod­

padom blokator receptorjev beta, verapamil ali diltiazem in

SINOATRIJSKA KROŽEČA (RE-ENTRY) TAHIKARDIJA

antiaritmike skupine Ic ali III (tabela 2.17).

Je prav tako redka aritmija s sinusnemu podobnim zobcem P. Začne in konča se nenadno in ima frekvenco od 100–240

ATRIJSKA TAHIKARDIJA Z BLOKOM

utripov/min. Sprožiti in prekiniti jo je mogoče z elektrosti­

Najpogosteje je posledica hiperdigitalizacije.

mulacijo. Prekinemo ali zdravimo jo z adenozinom, bloka­ torjem receptorjev beta, verapamilom ali diltiazemom, red­ ko tudi s katetrsko ablacijo.

VEČŽARIŠČNA (MULTIFOKALNA) ATRIJSKA TAHIKAR­DIJA Je redka. Najpogosteje se pojavlja pri kroničnih pljučnih bolnikih, zlasti če se zdravijo s teofilinskimi zdravili. Kot antiaritmik se tu za preprečevanje in upočasnitev utripa naj­bolje obnese verapamil.

MAKROKROŽEČA (ANGL. MACRO RE-ENTRY) ATRIJSKA TAHIKARDIJA IN ATRIJSKA UNDULACIJA (PREDDVORNO PLAPOLANJE) Mehanizem nastanka je kroženje depolarizacije po pato­ anatomskih strukturah ali vzdolž viabilnih mišičnih vla­ ken znotraj brazgotinsko spremenjenega tkiva. To aritmi­jo ugotovimo v večini primerov pri bolnikih s strukturno srč­ Slika 2.91 Nenehna nadprekatna tahikardija

Tabela 2.17 Skupina I

no boleznijo.

Razdelitev antiaritmikov (modificirano po Vaughan-Williamsu) IA

IB

IC

Kinidin, prokainamid, dizopiramid

Difenilhidantoin, meksiletin, ksilokain

Propafenon, flekainid

Skupina II

Blokatorji receptorjev beta

Skupina III

Amiodaron, bretilij, sotalol, ibutilid, dofetilid

Skupina IV

Verapamil, diltiazem, galopamil

Skupina V

Alindin

196

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.92 Nadprekatne tahikardije (shema)

Od leve proti desni: A – atrioventrikularna nodalna tahikardija, B – ortodromna tahikardija pri Wolff-Parkinson-Whitovem sindromu, C – tahikardija s kroženjem skozi atrioventrikularni vozel in Jamesov snop, D – preddvorna tahikardija s kroženjem vzburjenja, E – preddvorna tahikardija z avtomatičnim žariščem, F – tahikardija s kroženjem skozi sinusni vozel.

Tipična atrijska undulacija. Pri najpogostejši od teh ta­ hikardij kroži depolarizacija po anatomsko natančno do­ločeni poti – okoli trikuspidalnega obroča. Zato jo ime­nujemo tipična. Ožina med spodnjim robom trikuspi­ dalnega obroča in spodnjo votlo veno (kavotrikuspidal­ na ožina) je kritično mesto upočasnitve prevoda. Netipična atrijska undulacija in makrokrožeča atrij­ ska tahikardija so vse druge atrijske tahikardije zaradi kroženja depolarizacije. Mesto kroženja depolarizacije je odvisno od obsežnosti in lege brazgotinastih območij. Zato so te tahikardije lahko precej raznolike in jih ugoto­

Slika 2.93 Atrijska tahikardija z blokom V odvodu V2 vidimo nenavadne zobce P.

vimo tako v desnem kakor tudi v levem atriju. Če je braz­ gotina posledica kirurškega reza, jo imenujemo včasih poincizijska undulacija (slika 2.92). Diagnoza. Pri tipični in netipični undulaciji je spod­ nja meja frekvence atrijev 220–250 utripov/min, zgor­nja pa 320–350 utripov/min. Prevajanje prek atrioventri­ku­ larnega vozla je pri tipični undulaciji v veliki večini pri­ merov v razmerju 2 : 1, zato je ventrikularna frekvenca približno 150 utripov/min. Makrokrožeča atrijska tahi­ kardija je počasnejša: 110–250 utripov/min, vendar pa je prevod pogosteje 1 : 1 in zato srčni utrip hitrejši. Pod vplivom zdravil se frekvenca preddvorov in preddvorno­ prekatni prevod še upočasnita. V elektrokardiogramu vidimo undulacijske valove F, pri atrijski tahikardiji pa zobce P, katerih oblika je odvisna od poti kroženja (slika 2.93). Prekatni utrip je po navadi reden, frekvenca pa je odvisna od hitrosti atrioventrikularnega prevoda. Če se

Slika 2.94 Atrijska undulacija z menjajočim se razmerjem atrioventrikularnega prevajanja

prevod spreminja, je prekatni utrip nereden (slika 2.94). V tem primeru bi bilo napačno govoriti o atrioventriku­

Zdravljenje. Za prekinitev napadov uporabljamo anti­

lar­ nem bloku, saj gre za fiziološki atrioventrikularni

arit­mike iz skupine Ic, pri strukturnih boleznih srca pa iz

blok, ki nastane zaradi hitrega atrijskega utripa. Kadar

sku­pine III. Pri akutni aritmiji je na mestu tudi elektro­

so zobci P ali valovi F skriti v valu T ali v kompleksu QRS,

kon­verzija, ki je uspešna že z nizko uporabljeno energijo

lahko z masažo karotidnega sinusa ali z adenozinom pre­

(dvosmerni električni sunek 25 do 50 J). Atrijsko undula­

hodno povečamo razmerje prevoda in tako razkrije­mo

cijo lahko včasih prekinemo s hitro atrijsko elektrostimu­

atrijsko električno aktivnost. Neželeno prevajanje 1  :  1

lacijo. Tako kot pri atrijski fibrilaciji je tudi pri undulaci­

lahko nastane pod vplivom propafenona, ki upočasni

ji, ki traja več kot 48 ur, potrebna antikoagulacijska za­

atrijski utrip v večji meri kot preddvornoprekatni prevod.

ščita pred načrtovano kardioverzijo v sinusni ritem (glej

INTERNA MEDICINA

197

2 BOLEZNI OBTOČIL poglavje Protitrombotično zdravljenje). Za vzdrževanje si­

Atrijska fibrilacija je pogosta pri hipertirozi in pri vseh bo­

nusnega ritma uporabljamo iste antiaritmike kot pri atrij­

leznih z volumensko ali tlačno obremenitvijo atrijev. Ta­

ski fibrila­ciji. Odgovor prekatov upočasnimo z digoksi­

ko je atrijska fibrilacija zlasti pogosta pri mitralni srčni na­

nom, verapamilom ali diltiazemom, blokatorji receptor­

paki, pa tudi pri hipertoničnem in pljučnem srcu. Redkej­

jev beta ali katero od kombinacij navedenih antiaritmi­

ši vzroki so kardiomiopatije, pljučna embolija, perikardi­

kov. Atrij­ska undulacija spada zaradi možnosti nenadnih

tis, prirojene srčne napake in alkoholizem. Pojavlja se tudi

sprememb prevoda prek atrioventrikularnega vozla med

pri ishemični bolezni srca in včasih celo brez očitne srčne

nestabilne ritme. Zato skušamo včasih prevesti bolnika v

bolezni (angl. lone atrial fibrillation). Približno vsak dese­

atrijsko fibri­lacijo. Kadar atrijske fibrilacije ne dosežemo

ti do petnajsti starostnik ima kronično atrijsko fibrilacijo.

z digitali­sovimi glikozidi, poskušamo s hitro atrijsko elek­

Atrijska fibrilacija sama po sebi spremeni električne lastno­

trostimulacijo (400–800 impulzov/min). Pri simptomatič­

sti miokarda na način, ki nadalje omogoča ponavljanje in

ni atrij­ski undulaciji in makrokrožeči tahikardiji je najpri­

vzdrževanje aritmije. Proces so poimenovali remodeliranje.

mernejša metoda zdravljenja katetrska ablacija. Pri tipič­

Osnovni dražljaj za remodeliranje kot posledico atrijske fi­

ni atrijski undulaciji napravimo ablacijsko linijo prek ka­

brilacije je hitra aktivacija preddvorov. Mehanizem remode­

votrikuspidalne ožine in tako preprečimo možnost krože­

liranja zajema spremembe v elektrofizioloških lastnostih,

nja vzburjenja okoli trikuspidalnega obroča. Tudi netipič­

ki so posledica spremenjenih ionskih tokov v celični mem­

no atrijsko undulacijo in makrokrožečo atrijsko tahikardi­

brani. Najpomembnejši je zmanjšan pretok skozi kalcijeve

jo je mogoče odpraviti s katetrsko ablacijo, vendar je po­

kanale tipa L, ki skrajša dolžino trajanja akcijskega poten­

seg zahtevnejši. Brez natančne elektroanatomske karto­

ciala in onemogoča prilagoditev akcijskega potenciala gle­

grafije je v večini primerov težko doseči dober ablacijski

de na srčno frekvenco. Remodeliranje preddvorov je verjet­

rezultat. Poiskati in prekiniti moramo namreč kritične oži­

no vzrok za številna opažanja v klinični praksi, ki jih nismo

ne ali mišična vlakna v brazgotini, kar težko ugotovimo z

zna­li razložiti. Sem lahko prištevamo moteno delovanje

običajno elektro­fiziološko preiskavo.

pred­dvorov po kardioverziji, težavnejšo prekinitev in neus­ pešno ohranjanje sinusnega ritma po prekinitvi dolgotraj­

ATRIJSKA FIBRILACIJA (PREDDVORNO MIGETANJE)

ne atrijske fibrilacije, povezavo atrijske fibrilacije z drugimi

Epidemiologija. Atrijska fibrilacija je najpogostejša aritmi­

supraventrikularnimi tahiaritmijami in pogost prehod paro­

ja v klinični praksi. Prevalenca bolezni znaša 0,9 odstot­

ksizmalne oblike v kronično. Vsekakor je zgod­nejši poskus

ka in narašča s starostjo. Pri starosti 40–60 let tako znaša

prekinitve aritmije zaradi kasnejšega remodeliranja uspe­

2,3 odstotka, nad 60 let pa že 5,9 odstotka. Bolniki z atrij­

šnejši. Novejše raziskave na izoliranih človeških preddvorih

sko fibrilacijo imajo kar dvakrat večjo umrljivost kot tisti

kažejo, da atrijsko fibrilacijo lahko vzdržuje eno samo žariš­

brez nje. Pri tretjini bolnikov z možgansko kapjo je navzo­

če ali en sam depolarizacijski val in sicer z neenakomernim

ča atrij­ska fibrilacija.

– fibrilacijskim – prevodom v druge dele pred­dvo­rov. Poleg tega so s kartografijo srca ugotovili, da se epi­kardni vzorci

Mehanizem nastanka. V razmerah neenakomerne refrak­

aktivacije razlikujejo od endokardnih. Torej je možno krože­

tarnosti atrijev atrijska ekstrasistola ali salva hitre atrij­

nje depolarizacije tudi v steni preddvorov. Ob koncu lahko

ske tahikardije spočne proces kroženja; krožeče depolari­

sklenemo, da še vedno ne poznamo enotne raz­lage meha­

zacije naletijo na različno refraktarne predele, kar povzro­

nizma nastanka atrijske fibrilacije.

či mnogotere valove depolarizacije, ki se širijo različno hi­ tro. Predeli spremenjene refraktarnosti in različnih zakas­

Razdelitev. Atrijsko fibrilacijo delimo po trajanju na pet ti­

nitev prevajanja se nenehno premikajo. Tako več (verjet­no

pov:

4–6) med seboj neodvisnih kroženj depolarizacije sočasno

• prvič diagnosticirano – aritmija, ki poprej ni bila diagno­

aktivira več območij v atrijih in povzroči atrijsko migeta­

sticirana, ne glede na njeno trajanje ali simptomatiko;

nje. Če je število valov majhno, obstaja več možnosti, da

• paroksizmalno – epizoda aritmije se prekine sama po se­

se bodo vsi pojavili v isti fazi celične refraktarnosti ali eks­ citabilnosti in tako v določenem trenutku ugasnili. Zato po­ večanje preddvorov olajša vzdrževanje migetanja, ker omo­

bi v sedmih dneh, najpogosteje v prvih 24 urah; • perzistentno – aritmija traja dlje kot sedem dni, za vzpos­

tavitev sinusnega ritma moramo poseči po terapiji;

goča kroženje večjega števila majhnih valov depolari­zacije

• dolgotrajna perzistentna – kontinuirana aritmija v traja­

v preddvoru. Tudi procesi, ki upočasnijo prevodno hitrost

nju > 1 leto, ko se odločimo za vzdrževanje sinusnega rit­

po miokardu atrijev (fibroza, vnetje) ali skrajšujejo njego­ vo refraktarnost, olajšujejo nastanek krogov depolarizaci­ je. Na prekatni ravni se kaže kot absolutna tahiaritmija.

198

ma; • permanentno – sinusnega ritma ne moremo ali ne želi­

mo več vzpostaviti in vzdrževati.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Klinična slika. Simptomi se zelo razlikujejo. Pri nekate­rih bolnikih odkrijemo aritmijo naključno, drugi pa zaradi te­

• ali bolnik slabo prenaša atrijsko fibrilacijo in je kardio­

verzija nujna (npr. ob pljučnem edemu);

žav ob nastopu aritmije iščejo pomoč v urgentni ambulan­

• ali traja atrijska fibrilacija več kot 48 ur in je treba vpelja­

ti. Večina bolnikov opazi, da so slabše telesno zmogljivi.

ti antikoagulacijsko zaščito pred poskusom kardioverzije

Klinično ugotovimo nereden in različno polnjen arte­rijski

in po njem ;

pulz ter različno glasen prvi srčni ton. Nereden pulz se

• ali je prekinitev atrijske fibrilacije smiselna – ni smisel­

ohrani tudi med obremenitvijo. Če je motnja ritma hemodi­

na, če računamo da poskus kardioverzije ne bo uspel

namično pomembna (kar je navadno ob hitri tahi­aritmiji),

(npr. ob perzistentni fibrilaciji po več neuspelih posku­

lahko ugotovimo znake srčnega popuščanja, arterijsko hi­

sih kardioverzije), ali pa da bo konverzija spontana (npr.

potenzijo ali celo znake kardiogenega šoka. Dokončno raz­

pri mlajši osebi) in pri starejšem bolniku, ki mu ne pov­

poznamo atrijsko fibrilacijo z elektrokardio­gramom, v ka­

zroča večjih težav.

terem manjkajo zobci P, ki jih nadomestijo neredni fibrila­

Akutna atrijska fibrilacija. Doseči skušamo bodisi sinusni

cijski valovi različnih amplitud (slika 2.95). Kompleksi QRS

ritem s kardioverzijo – farmakološko ali električno – ali pa

se pojavljajo neredno in so lahko tudi široki (funkcionalni

samo upočasniti srčni utrip.

kračni blok). Če aritmije ne zdravimo, je obi­čajno frekven­

Kardioverzijo lahko naredimo z zdravili ali z udarcem elek­

ca ventriklov med 120 in 180 utripov/min.

tričnega toka (elektrokonverzija). Od zdravil uporablja­mo

Opažamo, da se ob ponedeljkih in dnevih po praznikih po­

večinoma infuzijske pripravke zdravil iz skupin antiaritmi­

javljajo v večji meri epizode atrijske fibrilacije (popraznični

kov Ic ali III. Bolnik lahko sam vzame tudi zdravilo iz kake

sindrom). Pojav je verjetno v zvezi s povečanim uživanjem

druge skupine antiaritmikov, če je bil učinek že pre­verjen v

alkoholnih pijač med prazniki in ob koncu tedna. Atrijska

času hospitalizije (t.i. način »pill in the pocket«) in če so ta­

fibrilacija naj bi bila v tem primeru posledica toksičnega

ko zdravljenje ocenili kot varno.

vpliva alkohola na srčno mišico.

Upočasnitev prekatnega odgovora dosežemo z zdravili, ki zavirajo prevod skozi atrioventrikularni vozel (digitalis, ve­ rapamil, diltiazem, blokatorji receptorjev beta). Po kardioverziji vzdržujemo sinusni ritem z antiaritmiki; če pa se odločimo za vzdrževanje normokardije ob atrijski fibrilaciji, moramo uvesti antikoagulacijsko zaščito. Anti­ koagulacijsko zaščito predpišemo tudi po konverziji v si­ nusni ritem, če je pri bolniku tveganje za tromboembolič­ ne dogodke večje. Za kardioverzijo in vzdrževanje sinusne­ ga ritma se odločamo, če so napadi redki, verjetnost, da bo bolnik tudi ostal v sinusnem ritmu, pa velika. Poskus kar­ dioverzije napravimo pri vsakem bolniku vsaj enkrat. Za vzdr­ževanje sinusnega ritma uporabljamo antiaritmike iz sku­pine Ic, pri bolnikih, ki imajo strukturno bolezen srca, pa antiaritmike iz skupine III. Paroksizmalna oblika atrijske fibrilacije preneha aritmi­ ja spontano, brez zdravljenja. Ker so napadi navadno mo­ teči, ti bolniki pogosto iščejo zdravniško pomoč. Večkrat jih je treba sprejeti tudi v bolnišnico. Ob intravenskem

Slika 2.95 Atrijska fibrilacija z absolutno aritmijo

zdrav­ljenju napad atrijske fibrilacije po navadi hitreje mi­ ne, kot bi minil spontano. Preventivno jemanje antiarit­

Zdravljenje. Kot pri zdravljenju drugih aritmij si tudi pri

mikov napadov običajno ne prepreči popolnoma. Zato so

atrijski fibrilaciji prizadevamo pozdraviti ali omiliti temelj­

bolniki z zdravljenjem nezadovoljni, njihovi zdravniki pa

no bolezen (npr. hipertenzijo, hipertirozo) ali odpra­viti

zaradi stalnih pritožb precej obremenjeni (crux medici).

vzroč­ni dejavnik, kot je npr. alkoholizem. V nadaljeva­nju

Tudi te bolnike lahko zdravimo z digitalisovimi pripravki,

zdravljenja se je potrebno opredeliti za enega izmed dveh

verapamilom ali blokatorji receptorjev beta in s tem upo­

temeljnih načinov obravnave atrijske fibrilacije: vzdr­ževa­

časnimo srčni utrip med napadom. Zato bolniki te napa­

nje sinusnega ritma ali samo nadzor srčne fre­kvence. Od­

de laže prenašajo. Čeprav zveni nenavadno, pa se težave

ločitev o pristopu k zdravljenju je odvisna od več dejav­

zmanjšajo tudi s prehodom paroksizmalne oblike atrijske

nikov:

fibrilacije v perzistentno, če je frekvenca srčnega utripa v

INTERNA MEDICINA

199

2 BOLEZNI OBTOČIL normalnem območju. Pri mlajših bolnikih nastopa atrij­

ATRIJSKE EKSTRASISTOLE

ska fibrilacija večkrat brez dokazane bolezni srca (angl.

Ekstrasistole nastajajo na raznih mestih v preddvo­rih.

lone atrial fibrillation). Napad sproži aritmogeno žarišče

Zobec P je zato različno oblikovan, vsekakor pa dru­

v atrijih. V več kot 70 odstotkih primerov so ugotovili arit­

gačen kakor v sinusnem ritmu. Kompleks QRS je enak

mogena žarišča ob ustjih pljučnih ven. Zato je v teh pri­

tis­temu pri sinusnih utripih, razen pri delni refraktar­

merih uspešno zdravljenje s katetrsko ablacijo. Cilj kate­

nosti prekatov, ko je prevod upočasnjen ali delno blo­

trske ablacije je odprava aritmogenih žarišč in električna

kiran v His-Purkynějevem sistemu – aberan­ten (slika

izolacija pljučnih ven. Ta metoda zdravljenja je uspešna

kračne­ga bloka). Zgodnja atrijska ekstrasistola je lah­

pri več kot 80 odstotkih bolnikov s paroksizmalno obliko

ko tudi blokirana, torej se ne prevede iz preddvorov na

atrijske fibrilacije. Pri bolnikih z dolgotraj­no perzisten­

prekate; imenujemo jo frustrana ekstrasistola. Celice,

tno obliko atrijske fibrilacije je uspešnost kate­trske ab­

zmož­ne spontane diastolične depolarizacije, so tudi v

la­cije slabša.

distalnem delu atrioventrikularnega vozla in Hisovem

Če gre za perzistentno ali kronično (permanentno) obliko

snopu. Od tod izhajajo ekstrasistole atrioventrikular­

atrijske fibrilacije in se ne odločimo za kardioverzijo, upo­

ne vezí (nodalne, junkcijske). Zobec P je tik pred kom­

rabimo zdravila, ki zavirajo prevajanje skozi atrioventriku­

pleksom QRS, takoj za njim ali skrit v njem (slika 2.96).

larni vozel. Priporočljiva frekvenca prekatnega odgovora v

Atrijski ekstrasistoli sledi premor, ki je navadno kraj­

mirovanju je manj kot 90 utripov/min. Za upočasnitev pre­

ši kot po prekatni ekstrasistoli, čeprav tudi kompenza­

katnega utripa uporabljamo blokatorje receptorjev beta ali

cijski premor ni izjemen. Atrijske ekstrasistole povzro­

blokatorje kalcijevih kanalčkov, ki jih lahko kombiniramo

čajo manjše težave, zato je zdravljenje (npr. z bloka­

s pripravki digitalisa. Če je srčni utrip še vedno pospešen,

torji receptorjev beta ali verapamilom) potrebno red­

predpišemo še amiodaron. V redkih primerih se odločimo

kokdaj.

za katetrsko ablacijo Hisovega snopa in vsaditev srčnega spodbujevalnika. Seveda s tem posegom ne odpravimo ne­ varnosti tromboembolije, zato je potrebna dosmrtna anti­ koagulacijska zaščita. Kirurško zdravljenje. Cilj kirurškega zdravljenja atrijske fi­ brilacije je električna izolacija pljučnih ven, ki jo lahko do­ polnimo z dodatnimi ablacijskimi linijami v levem in tudi desnem atriju. Ponekod odstranijo še levo avrikulo. Poseg opravijo pri tistih bolnikih, pri katerih opravijo še vsa­ditev umetne zaklopke ali revaskularizacijski poseg. Pri bolnikih z Wolff-Parkinson-Whiteovim sindromom se med atrijsko fibrilacijo vzburjenje ne prevaja hkrati po nor­ malni in akcesorni poti kot sicer med sinusnim rit­mom,

Slika 2.96 Nadprekatna ekstrasistola

temveč se prevod izmenjuje v odvisnosti od trenut­nih elek­ poti je s pospeševanjem atrijskega utripa pojemajoče, med­

ATRIJSKE EKSTRASISTOLE Z ABERANTNIM PREVODOM

tem ko akcesorna pot v večini prime­rov te lastnosti nima.

Aberanca je prevodna motnja, ki nastane ob spremem­

Zato pride pri prevajanju po akcesorni poti, ki ima kratko

bi srčnega ciklusa. V elektrokardiogramu se kaže s širo­

refraktarno dobo, do zelo visoke frekvence ventriklov in s

kim kompleksom QRS, podobno kot pri kračnem bloku.

tem tveganja za sprožitev ventrikularne fibrilacije. Digita­

Abe­­rantno prevajanje se največkrat pojavi pri visoki srčni

lis in verapamil upočasnjujeta prevod po normalni poti, di­

frek­venci, včasih tudi pri počasnejši. Pri visoki srčni frek­

gitalis pa še pospeši hitrost atrijske fibrilacije, ker skrajšuje

venci je aberantni prevod fiziološki. Če se aberanca pojavi

refraktarno dobo. Tako utegne biti delež prevajanja po ak­

pri nižji frekvenci ali pri pozni atrijski ekstrasistoli, gre po

cesorni poti še večji. Zaradi tega sta digitalis in verapamil

vsej verjetnosti za patološko prevodno motnjo. Pri aberan­

pri teh bolnikih kontraindicirana, pri uporabi blokatorjev

tno prevedeni atrijski ekstrasistoli lahko vidimo sočasen

receptorjev beta in adenozina pa je potrebna previdnost.

zobec P različnih oblik in kratek premor do naslednjega

Največkrat upo­rabljamo antiaritmika amiodaron ali propa­

utripa, ki ne ustreza kompenzatornemu kot pri ventriku­

fenon, ki podaljšujeta refraktarno dobo akcesorne poti in

larni ekstrasistoli. Včasih je razlikovanje med aberantno

uspešno prekineta prevod po akcesorni poti in tudi atrij­

prevedeno atrijsko ekstrasistolo in ventrikularno ekstra­

sko fibrilacijo.

sistolo težavno.

trofizioloških lastnosti obeh poti. Prevaja­nje po normalni

200

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

JUNKCIJSKE TAHIKARDIJE

lic ter povezav s Hisovim snopom in atrijsko mišico. Nesi­

V to skupino paroksizmalnih supraventrikularnih tahikar­

metričnost in zato elektrofiziološka nehomogenost območ­

dij spadajo:

ja prehodnih celic in atrijskih povezav omogočata kroženje

• atrioventrikularna nodalna krožeča (re-entry) tahikardija,

depolarizacije. Tako poznamo območje počasnega prevo­

• atrioventrikularna tahikardija z udeležbo akcesorne poti

da s kratko refraktarno dobo (počasna pot) ter območje hi­

(sindrom Wolff-Parkinson-White),

trega prevoda z dolgo refraktarno dobo (hitra pot). Med ta­

• neparoksizmalna junkcijska tahikardija s frekvenco 70–

hikardijo gre v večini primerov za atrionodalni prevod po

120 utripov/min (digoksin, ishemija, pljučne bolezni,

počasni poti in nodoatrialni po hitri. Depolari­zacija doseže

pre­­snovne motnje itn.),

preddvore in prekate bolj ali manj sočasno. Tako so zobci P

• junkcijska ektopična tahikardija po poškodbi med kirur­

škim posegom in

skriti v kompleksu QRS ali pa jih najdemo tik za njim (slika 2.97). Tahikardija se začne in konča nenadno.

• prirojena avtomatična junkcijska tahikardija pri otrocih

(maligna aritmija s povprečno frekvenco 230 utripov/min). Podrobneje bomo opisali le prvi dve.

Zdravljenje. Če so napadi redki in kratkotrajni, ne zahte­ vajo zdravljenja. Napad lahko prekinemo tudi z vagalni­ mi manevri, kot je npr. masaža karotidnega sinusa. Upo­

ATRIOVENTRIKULARNA NODALNA KROŽEČA (RE-ENTRY) TAHIKARDIJA

rabljamo zdravila z učinkovanjem na počasno pot (verapa­

Epidemiologija. Je najpogostejša paroksizmalna supra­

tro pot (antiaritmiki skupine I, tabela 2.17) ali pa učinkujejo

ventrikularna tahikardija. Predstavlja 40–50 odstotkov

na obe poti (adenozin, amiodaron). Za prekinitev napadov

tahi­­kardij iz te skupine.

jih uporabljamo intravensko, za preprečevanje napadov pa

mil, diltiazem, blokatorji receptorjev beta, digitalis), na hi­

oralno. Ker sta hitra in počasna pot anatomsko ločeni, je mogoča katetrska ablacija posamezne poti. Danes je zdrav­ ljenje izbora katetrska ablacija počasne poti, ker je zaradi oddaljenosti od Hisovega snopa možnost pojava atrioven­ trikularnega bloka manjša.

ATRIOVENTRIKULARNA KROŽEČA (RE-ENTRY) TAHIKARDIJA Z UDELEŽBO AKCESORNE POTI Pri 20–30 odstotkih bolnikov s paroksizmalno supraventri­ kularno tahikardijo ugotovimo, da je pri kroženju depolari­ zacije udeležena akcesorna pot (slika 2.92). Ortodromna tahikardija. Med tahikardijo potuje depolari­ zacija običajno akcesorni poti v ventrikuloatrialni smeri, navzdol pa vzdolž normalne poti (prek atrioventrikular­ ne­­ga vozla in Hisovega snopa). V primeru več sočasnih poti so možnosti kroženja depolarizacije različne. Akce­ sorna pot je zunaj napada lahko elektrokardiografsko očitna (zna­ ki preekscitacije) ali tudi skrita (normalen elektrokar­diogram). Med napadom so v elektrokardiogra­ mu kompleksi QRS ozki, negativni zobci P pa pogosto vid­ ni za komplek­som QRS, v veznici ST. Pogost je alternans komplek­sov QRS (izmenjevanje dveh različnih amplitud komplek­sov QRS). Preekscitirana ali antidromna tahikardija.V redkih pri­ merih, ko kroži depolarizacija prek akcesorne poti v atrio­ Slika 2.97 Atrioventrikularna nodalna krožeča (reentry) tahikardija

ventrikularni smeri, so kompleksi QRS široki. Zdravljenje z zdravili je enako kot pri atrioventrikularni nodalni krožeči tahikardiji. Omenili smo že, da je pri bolniku z znaki pre­

Patogeneza. Vzrok je kroženje depolarizacije v atrioventri­

ekscitacije v elektrokardiogramu uporaba digitalisa in ve­

kularnem vozlu in perinodalnem tkivu (slika 2.92). Atrio­

rapamila kontraindicirana.

ventrikularni vozel je zgrajen iz jedrnih in prehodnih ce­

Mahaimov tip preekscitacije je redek. Atrioventrikularni

INTERNA MEDICINA

201

2 BOLEZNI OBTOČIL prevod gre vzdolž anatomsko ločenega, v razvoju zaosta­

že od prej imel kračni blok ali pa je ta nastal ob tahikardi­

lega ostanka prevodnega sistema in se običajno povezuje

ji (funkcionalni, od tahikardije oz. tretje faze akcijskega po­

z desnim krakom normalnega prevodnega sistema (atrio­

tenciala odvisni kračni blok).

fascikularna vlakna). To tkivo leži v večini primerov vzdolž trikuspidnega obroča. Prevod je počasen in le v smeri ven­ triklov. Tahikardija ima široke komplekse QRS (antidrom­

PREKATNE TAHIARITMIJE PREKATNA TAHIKARDIJA

na tahikardija). Elektrokardiografsko se Mahaimova vla­

Razdelitev. V grobem ločimo prekatno tahikardijo v dve ve­

kna kažejo z valom delta, ki spominja na levokračni blok, a

liki skupini. V prvi so bolniki s strukturno srčno boleznijo

brez kratke dobe PQ.

in slabo prognozo, v drugi pa bolniki brez očitne srčne bo­

Paroksizmalna junkcijska krožeča tahikardija je poseb­

lezni in z dobro prognozo. K drugim prištevamo ventriku­

na oblika atrioventrikularne krožeče tahikardije, ki se po­

larno tahikardijo iztočnega trakta in levo septalno ventri­

javlja že pri otrocih in je pogosto nenehna. Občasno se

kularno tahikardijo, ki ju včasih poimenujemo tudi beni­g­

prekinja za sinusni utrip ali dva (slika 2.98), vendar lah­

na idiopatska prekatna tahikardija.

ko nenehno traja mesece ali celo leta. Vzburjenje kroži po normalni poti v atrioventrikularni smeri in po poča­

Patogeneza. Prekatna tahikardija v veliki večini primerov

sni v obratni smeri. Počasna pot je nenavadna akcesorna

temelji na mehanizmu kroženja depolarizacije, redkeje pa

pot, ki prevaja samo v retrogradni smeri, in to pojemajoče

gre za žariščno proženo aktivnost.

(last­nost, ki jo ima sicer samo atrioventrikularni vozel). Z ade­nozinom je mogoče prekiniti prevod po tej poti. Če je

Elektrokardiogram. Prekatno tahikardijo spoznamo v

frekvenca tahi­kardije višja, obstaja nevarnost razvoja ta­

elek­­tro­kardiogramu po širokih kompleksih QRS in atrio­

hikardne kardiomiopatije. Tahikardijo odpravimo s kate­

ven­ triku­ larni električni disociaciji. Elektrokardiografsko

trsko ablacijo akcesorne poti, ki navadno leži v posterior­

ugo­tovimo disociirane komplekse QRS in zobce P ter ujete

nem delu interatrij­skega septuma, ob ustju koronarnega

in spojene utripe (slika 2.99). Na prekatno tahikardijo ka­

sinusa.

že še konkordanca kompleksov QRS v prekordialnih odvo­ dih, širina kompleksov QRS nad 0,14 s in močno v levo po­ maknjena električna os. Če sta oblika kompleksov QRS in električna os enaki tistim v sinusnem ritmu, potem to ka­ že bolj na supra­ventrikularno tahikardijo. Podrobni napot­ ki za elektro­kar­diografsko razlikovanje so objavljeni v spe­ cializiranih učbenikih. Le z elektrofiziološko preiskavo lah­ ko zanesljivo ugotovimo, če gre v resnici za prekatno tahi­ kardijo.

Slika 2.99 Prekatna tahikardija

Drugi utrip v odvodu V6 je zliti utrip (angl. fusion beat), tretji pa ujeti utrip (angl. captured beat).

Slika 2.98 Paroksizmalna junkcijska krožeča tahikardija

Obstojna prekatna tahikardija je tista, ki traja dlje kot 30 se­ kund ali pa je hemodinamično tako obremenjujoča, da mo­

TAHIKARDIJE S ŠIROKIMI KOMPLEKSI QRS

ramo bolnika elektrokonvertirati že pred iztekom tega časa.

Široke komplekse QRS nimajo samo tahikardije prekatne­

Po obliki je lahko monomorfna (uniformna, slika 2.100) ali

ga izvora, temveč tudi nekatere tahikardije pri preekscita­

polimorfna oz. multiformna (slika 2.101).

cijskih sindromih (antidromna tahikardija pri Wolff-Par­

Neobstojna prekatna tahikardija ni enotno opredeljena.

kinson-Whitovem sindromu in tahikardija pri Mahaimovih

Ve­činoma velja, da so to epizode vsaj šestih kompleksov

atriofascikularnih vlaknih). Široki kompleksi QRS se lah­

QRS in traja najdlje do 29 s. Neobstojna prekatna tahikardi­

ko pojavijo tudi pri atrijskih tahikardijah, kadar je bolnik

ja prognostično ni tako pomembna kot obstojna.

202

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Prekatna tahikardija iztočnega trakta se pojavi pri neka­

Leva septalna prekatna tahikardija. Značilost te tahi­kar­

terih sicer zdravih ljudeh in se kaže v obliki neobstojne ali

dije je, da jo lahko prekinemo z verapamilom v približno 90

obstojne prekatne tahikardije ter prekatne ekstrasistoli­

odstotkih. Mnenja so, da gre za kroženje depolarizacije po

je. Najpogosteje je izvor te prekatne tahikardije v iztočnem

aberantnem nitju nodalnega tipa, ki leži anatomsko v pote­

traktu desnega prekata, redko v iztočnem traktu levega ali

ku Purkynějevega nitja. Kroženje depolarizacije je mogoče

drugje. Izzove jih telesni ali duševni napor, kofein, premen­

prekiniti s katetrsko ablacijo.

strualno stanje, menopavza ali nosečnost. Značilne so pal­

Obstojna prekatna tahikardija pri strukturni srčni bolezni

pitacije med naporom, lahko tudi omotica ali sinkopa; ni­

je nevarno stanje, ki pogosto ogroža bolnikovo življenje. Naj­

koli ne pride do srčnega zastoja. Mehanizem nastanka je

večkrat temelji na mehanizmu kroženja depolarizacije, za­

prožena aktivnost. Zdravimo z blokatorji receptorjev beta,

to jo lahko z elektrostimulacijo sprožimo in tudi prekinemo.

verapamilom ali diltiazemom in včasih z antiaritmiki prve

Najpo­gosteje se pojavi pri ishemični bolezni srca, nato pri

in tretje skupine. Uspešna je katetrska ablacija žarišča. Če

kardiomiopatijah, miokarditisu, aritmogeni kardiomiopatiji

je bolnik asimptomatičen, objektivno ni potrebe po zdrav­

desnega prekata, pri sarkoidozi, po operaciji tetralogije Fal­

ljenju. Take tahikardije pogosto po nekaj letih same od se­

lot in pri drugih organskih srčnih boleznih.

be izginejo.

Kračna krožeča prekatna tahikardija se lahko pojavi pri bol­ nikih z dilatacijsko kardiomiopatijo ali napredovalo boleznijo srčnih zaklopk in intraventrikularnimi prevodnimi motnjami (upočasnjen ali delno blokiran prevod v His-Purkynějevem sistemu). Povzroči lahko sinkopo ali celo srčni zastoj. Meha­ nizem je kroženje vzburjenja v Purkynějevem nitju. S katetr­ sko ablacijo je mogoče to vrsto tahikardije odpraviti, večino­ ma pa se odločimo za vsadni kardioverter defibrilator. Polimorfna prekatna tahikardija. Pri prvi obliki polimorf­ ne prekatne tahikardije je doba QT normalna in ni mogoče ugotoviti povezave z bradikardijo ali električno pavzo. Njen najpogostejši vzrok je akutna srčna ishemija. Pri teh bolni­ kih bomo najprej odpravili vzrok ishemije. Druga oblika je poznana kot torsade de pointes. Gre za nevarno tahiarit­ mijo, ki je nekakšna prehodna oblika med prekatno tahi­ kardijo in fibrilacijo. V elektrokardiogramu vidimo prekat­ no tahikardijo, katere kompleksi QRS imajo spreminjajočo se električno os in se v obliki vijačnice zvijajo okrog izo­ elektične črte (slika 2.102). Aritmija se pojavi v obliki krat­ kotrajnih, v kratkih časovnih presledkih ponavljajočih se napadih. Pojavlja se pri ljudeh, ki imajo dolgo dobo QT v elektrokardiogramu in so bradikardni. Podaljšana doba QT je podedovana ali pa jo povzročajo nekatera zdravila (anti­ aritmiki skupine I in III, makrolidni antibiotiki, nekateri antihistaminiki in antipsihotiki), z elektrolitnimi motnjami (hipokaliemijo, hipomagnezemijo) in atrioventrikularnim

Slika 2.100 Monomorfna prekatna tahikardija

blokom. Bolnike s podedovano podaljšano dobo QT bomo zdravili z blokatorjem receptorjev beta. Bolnikom z močno podaljšano dobo QT, s sinkopo ali po srčnem zastoju bomo predlagali vsaditev kardioverterja defibrilatorja. Pri prido­ bljeni dolgi dobi QT bomo odpravili vzrok – prekinili bomo zdravljenje s škodljivimi zdravili, uredili elektrolitno stanje in pospešili srčni utrip z zdravili ali elektrostimulacijo. Pospešeni idioventrikularni ritem je nenevarna motnja ritma, ki se pojavlja pri otrocih in mlajših odraslih brez bo­ lezni srca. Pojavlja se tudi v poteku akutnega srčnega in­

Slika 2.101 Polimorfna prekatna tahikardija

INTERNA MEDICINA

farkta kot znak reperfuzije zaprte koronarne arterije.

203

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.102 Polimorfna ventrikularna tahikardija tipa torsade de pointes

Slika 2.103 Prekatna fibrilacija v začetku posnetka, ki ji sledi elektrošok, po katerem se vzpostavi stabilen ritem Klinična slika. Hemodinamična prizadetost bolnika med

nastanek (npr. elektrolitnih motenj, prevelikih odmerkov zdra­

napadom prekatne tahikardije je odvisna zlasti od frek­ven­

vil, udarca električnega toka ipd.), se bomo v večini prime­rov

ce tahikardije in od lege aritmogenega žarišča (apikalno le­

od­ločili za vsaditev kardioverterja defibrilatorja. Za splošno pre­

žeče žarišče je ugodnejše od bazalnega). Seveda igrajo po­

ventivo si moramo prizadevati, da bo čim več zdravstvenih usta­

membno vlogo tudi bolnikovo splošno stanje in morebitne

nov opremljenih s priročnim defibrilatorjem. Za opremo laikov

strukturne spremembe na srcu. Bolnik lahko ob napadu iz­

(npr. gasilcev) so na voljo tudi avtomatični defibrilatorji, ki sami

gubi zavest, zapade v šok ali je močno prizadet, redkeje na­

razpoznajo, ali gre za prekatno fibrilacijo ali ne.

pad dobro prenaša. Zdravljenje. Napad prekatne tahikardije lahko prekinemo z intravenskim amiodaronom, lidokainom (včasih z drugi­ mi antiaritmiki iz skupine I) ali z elektrokonverzijo (nava­ d­no zadostuje nizka energija, npr. monofazni šok s 50 J). Ker je prekatna tahikardija življenjsko nevarna motnja rit­ ma, je pomembno preprečevanje ponovnih napadov. Sle­ po poskušanje z različnimi zdravili je prenevarno, da bi bi­

Slika 2.104 Prekatne ekstrasistole v obliki bigeminije

lo danes še opravičljivo. Zdravimo z amiodaronom, včasih v kombinaciji z blokatorjem receptorjev beta, bolniki s tež­

PREKATNE EKSTRASISTOLE

jo strukturno boleznijo srca pa potrebujejo nefarmakolo­

Patofiziologija. Zanje so značilni široki kompleksi QRS in

ške načine zdravljenja (vsaditev kardioverterja defibrila­

kompenzacijski premor (slika 2.104). Kadar je žarišče ekstra­­

torja, katetrsko ablacijo aritmogenega žarišča ali viabilne­

sistole visoko v prevodnem sistemu, je kompleks QRS lah­

ga miokarda v brazgotinastem območju, kirurško zdravlje­

ko ozek. Kadar se prezgodnji utrip prevede nazaj v atrij, ni

nje, npr. anevrizmektomijo levega ventrikla). Najprej pa se­

kompenzacijskega premora. Če ekstrasistole izhajajo iz raz­

veda zdravimo temeljno srčno bolezen.

ličnih žarišč, so med seboj različne oblike in jih imenujemo polimorfne, multifokalne ali politopne. Tudi vezni interval s

PREKATNA FIBRILACIJA

predhodnim utripom je različen, medtem ko je pri unifokal­

Elektrokardiografsko vidimo povsem iregularne valove (slika

nih (monotopnih) navadno enak. Ekstrasistole se lahko po­

2.103). V hemodinamičnem pogledu pomeni zastoj srca. Potreb­

javljajo v parih ali salvah do pet zapored. Šest ali več zapo­

no je takojšnje oživljanje z masažo srca. Bolnika takoj defibri­

rednih prekatnih utripov pa že predstavlja prekatno tahikar­

liramo (uporabimo veliko energijo in nesinhroniziran električ­

dijo. Pri počasni osnovni frekvenci se včasih pojavljajo inter­

ni sunek). Če prekatna fibrilacija ni nastala ob akutnem srčnem

polirane ekstrasistole; vidimo jih v običajnem intervalu med

infarktu in ni videti kakšnega drugega očitnega vzroka za njen

dvema utripoma osnovnega ritma. Najbolj znana je razvrsti­

204

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

tev prekatnih ekstrasistol po Lownu (tabela 2.18). Več kot tre­

PREKATNE PARASISTOLE

tjina mlajših odraslih in skoraj vsi starejši zdravi ljudje imajo

Avtomatični ektopični center, zaščiten pred normalno de­

benigne prekatne ekstrasistole. Tudi kompleksna ekstrasis­

polarizacijo iz okolice, proži dražljaje, ki se prevedejo ta­

tolija se lahko pojavi pri nekaterih zdravih osebah, vendar jo

krat, kadar je okolno tkivo vzdražno. Značilni so različni

vidimo pogostneje pri srčnih bolnikih.

vezni intervali med normalnimi utripi in ekstrasistolami in zliti utripi. Gre za benigno motnjo ritma (slika 2.105).

Zdravljenje. Večina ekstrasistolij ne zahteva zdravlje­nja. Mnogi bolniki ekstrasistol ne zaznavajo, nekate­ri pa jih ob­ čutijo kot hudo neprijetnost. Tesne povezave med stop­njo ekstrasistolije in osebnimi občutki ni. Če sim­ptomatika na­ rekuje zdravljenje, najraje predpišemo blo­katorje receptor­ jev beta, zlasti če se ekstrasistole pojav­ljajo v večjem šte­ vilu pri višji frekvenci srčnega utripa. Več kot 75-odstot­ no zmanjšanje prekatne ekstrasistolije bomo dosegli pri 50 odstotkih bolnikov. V redkih prime­rih predpišemo tu­ di antiaritmike iz skupine I ali III. Zdravljenje je uspešno pri 60 odstotkih bolnikov. Učinek preskušamo s kontrolno 24-urno monitorizacijo elektro­ kardiograma. Preventivno antiaritmično zdravljenje bolnikov po srčnem infarktu je škodljivo, izvzemši zdravlje­nje z blokatorji receptorjev be­ ta, ki jih ti bolniki dobivajo tudi iz hemodinamičnih razlo­ gov. Ugotovljeno je, da antiaritmiki iz skupine I in III (z iz­ jemo amiodarona) povečajo umrljivost, čeprav so uspešni

Slika 2.105 Prekatne parasistole

pri zmanjševanju ekstrasistolije (tabela 2.19).

Tabela 2.18

Klasifikacija prekatnih motenj ritma (modificirano po Lownu) Holter

Ergometrija

Stopnja 1

Monotopne VES < 30/h

Monotopne VES < 3/min

Stopnja 2

Monotopne VES > 30/h

Monotopne VES > 2/min

Stopnja 3

Politopne VES

Politopne VES

Stopnja 4a

Pari VES

Pari VES

Stopnja 4b

Salve VES ali VT

Salve VES ali VT

Stopnja 5

Fenomen R/T

Fenomen R/T

Legenda: VES – prekatne ekstrasistole, VT – prekatna tahikardija, Fenomen R/T – zelo zgodnja ekstrasistola, tako da izhaja zobec R z vrha vala T predhodnega utripa.

Tabela 2.19

Proaritmični učinki antiaritmikov – mehanizmi in dejavniki tveganja

Mehanizem proaritmije

Zdravilo

Dejavnik tveganja

Torsade de pointes

Skupina Ia (kinidin, prokainamid, dizopiramid) Sotalol Skupina III (ibutilid, dofetilid)

Podaljšanje intervala QT v osnovi Ženski spol Hipokalemija/uporaba diuretikov Srčno popuščanje Napredovala strukturna bolezen srca

Atrijska undulacija z atrioventrikularnim prevajanjem 1 : 1 in s širokimi kompleksi QRS

Skupina Ia (kinidin , dizopiramid) Skupina Ic (flekainid, propafenon)

Tveganje znižamo z dodatkom zdravila, ki upočasnjuje prevajanje skozi atrioventrikularni vozel

Nenadna srčna smrt

Skupina Ic (flekainid, propafenon) Kinidin

Ishemija miokarda

INTERNA MEDICINA

205

2 BOLEZNI OBTOČIL ga bloka ne moremo diagnosticirati elektrokardiografsko.

BRADIKARDNE MOTNJE SRČNEGA RITMA

Drugostopenjski sinoatrijski blok se pojavlja v dveh obli­ kah. Pri prvi obliki se čas sinoatrijskega prevaja­nja po­

Z izrazom bradikardija označujemo srčno frekvenco,

stopno podaljšuje, dokler en zobec P ne izpade: v elek­

niž­jo od 60 utripov na minuto. Vzrok bradikardije je mot­

trokardiogramu vidimo progresivno skrajševanje interva­

nja v nastajanju ali širjenju impulzov centra vodiča. V

la P-P, ki mu sledi izpad zobca P. Vzrok za skrajševanje in­

zdra­vem srcu je vodilni center sinusni vozel. Glavni (ne­

tervala P-P je v Wenckebachovi periodiki v prevodu od si­

iatro­geni) vzrok motenega nastajanja impulzov je bole­

nusnega vozla na preddvor. Impulzi se prevajajo vse poča­

zen sinusnega vozla, vzrok motenega širjenja impulzov

sneje, dokler eden ne izpade (običajno vsak tretji). Pri dru­

pa okvare atrioventrikularnega prevajanja. Vsaka (traj­

gi obliki ni podaljševanja sinoatrijskega prevajanja, tem­

na ali intermitentna) bradikardna motnja lahko povzro­

več prihaja le do izpada zobca P. V elektro­kardiogramu

ča sim­ ptome, ki so posledica hipoperfuzije organov.

vidimo premor, katerega presledek je enak dvakratnemu

Sim­ptomi se pojavljajo posamezno ali skupaj; najpo­

osnovnemu presledku P-P. Če ob tej obliki pride do preva­

mem­bnejši so sinkope, presinkope in omotice, občasna

janja 2 : 1, bloka ni mogoče ločiti od sinusne bradikardije.

zmedenost, hitra utrudljivost, splošna slabost, angina

Sinoatrijski blok tretje stopnje ali popolni sinoatrijski

pektoris, srčno popuščanje ter »bradikardno pogojene«

blok prepoznamo v elektrokardiogramu po odsotnosti

tahi­kardije.

zobcev P ter nadomestnem (navadno nodalnem) ritmu. Ni ga mogoče ločiti od sinusnega zastoja. Posredno je mo­

BOLEZEN SINUSNEGA VOZLA

goče sklepati na sinusni zastoj, če frekvenca po zastoju

Zaradi elektrofizioloških lastnosti svojih celic (hitre spon­

polagoma narašča, kar je t.i. ogrevanje sinusnega vozla.

tane diastolične depolarizacije – faza 4 akcijskega poten­

Takega pojava ni po prekinitvi sinuatrijskega bloka tret­

ciala) je sinusni vozel normalni center vodič. Na njegovo

je stopnje.

delovanje in s tem na srčno frekvenco vplivajo simpatična in parasimpatična vlakna. Sinusni ritem je pri ženskah ne­ koliko hitrejši kakor pri moških. Normalen sinusni ritem označujejo pozitivni zobci P v odvodih I, II, III in aVF ter negativni v odvodih aVR in V1. Bolezen sinusnega vozla ali sinoatrijska bolezen je naj­več­ krat posledica degenerativnih sprememb (fibroze) v sinus­ nem vozlu in povzroča motnje v njegovem delovanju. Drugi možni vzroki so še ishemična bolezen srca, kardio­miopatije in miokarditis. Te motnje se kažejo kot: • sinusna bradikardija, • sinoatrijski blok, • sinusni zastoj ter

Slika 2.106 Nadomestni ritem atrioventrikularne vezi pri sinoatrijskem bloku ali sinusnem zastoju

• posledične tahikardne motnje, ki nastanejo zaradi so­

čas­ne difuzne bolezni preddvora (zaradi katerih to obli­

Asimptomatični sinoatrijski blok odkrivamo pogosto, zlas­

ko bolezni sinusnega vozla imenujejo tudi bradikardno­

ti pri otrocih, mladih ljudeh in treniranih atletih. Izzove ga

-tahikardni sindrom).

lahko vagotonija; zaradi nje se te motnje (in motnje atrio­

Sinusna bradikardija je eden glavnih znakov bolezni si­nu­

ventrikularnega prevajanja) pojavljajo v trenutkih strahu­,

s­nega vozla. Razen tega je lahko znak hipotermije, miks­

bolečine ter zaradi nekaterih posegov (ezofagoskopije,

edema, povišanega intrakranialnega tlaka, jetrnih bolezni

bron­­hoskopije). Sinoatrijske prevodne motnje in sinusni

ali posledica učinkovanja nekaterih zdravil (blokatorji re­

za­stoj (glej spodaj) spadajo v sklop bolezni sinusnega vo­

ceptorjev beta, digitalis). Včasih jo opazujemo v akutni fazi

zla. Nastati utegnejo še zaradi zdravil (digitalisa, blokator­

miokardnega infarkta.

jev receptorjev beta, verapamila, litija) ali v akutni fazi

Sinoatrijski blok. Podobno kakor pri atrioventrikularnih

mio­­kardnega infarkta.

blokih tudi pri sinoatrijskem bloku razlikujemo blok prve,

Sinusni zastoj. Sinusni zastoj je trajno ali začasno preneha­

druge in tretje stopnje. Patofiziološko je sinoatrijski blok

nje tvorbe dražljajev v sinusnem vozlu. Elektrokardiograf­

motnja sinoatrijskega prevajanja ali njegovo popolno pre­

ski izvid je podoben tistemu pri popolnem sinoatrij­skem

nehanje. Prvostopenjski sinoatrijski blok označuje traj­no

bloku (slika 2.106).

podaljšan čas sinoatrijskega prevajanja, brez izpadov; te­

Bradikardno-tahikardni sindrom. Bradikardno-tahikardni

206

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

sindrom je značilna povezava simptomov bradikardnih in

nadaljnje širjenje, ki omogoča hemodinamično kar najbolj

tahikardnih motenj ritma pri ljudeh z obolelim sinusnim

učinkovito srčno kontrakcijo. Posledica motenj v delova­nju

vozlom. Poleg omenjenih sinusnih motenj se pridružujejo

prevodnega sistema so srčni bloki. Ti so lahko v atrioventri­

paroksizmi preddvornih (fibrilacija, undulacija) in nodal­

kularnem vozlu (nodalni) ali niže (infranodalni). Slednji

nih aritmij. Klinično so poleg omenjenih simptomov bradi­

nastajajo zaradi prevodnih motenj v Hisovem snopu in/ali

kardije navzoči simptomi zaradi tahiaritmij ter možnost

distalno od njega (kračni bloki). Tako kakor sinusni vozel

emboličnih zapletov. Po paroksizmih tahiaritmije pogosto

je tudi atrioventrikularni vozel pod vplivom simpatičnega

prihaja do kratkotrajnega obdobja sinusnega zastoja, tako

in parasimpatičnega nitja. Zaradi tega je fiziološki razpon

da je klinično značilen tudi pojav sinkop ob prenehanju ta­

atrioventrikularnega prevajanja velik, zlasti na račun vago­

hiaritmij (slika 2.107).

tonije (trenirani atleti).

Slika 2.107 Sinusni zastoj po tahiaritmiji (zapis iz Holterja) Etiologija bolezenskih motenj atrioventrikularnega preva­ janja je pestra. Pogostnost teh motenj s starostjo narašča, kar govori za degenerativno dogajanje v prevodnem siste­ mu. Degenerativne fibrotične spremembe so tudi potrjene in spadajo v sklop Levove ter Lenègreove bolezni. Ali je koronarna bolezen pri atrioventrikularnih prevod­nih motnjah etiološki dejavnik ali le spremljajoča bolezen, osta­ ja odprto vprašanje. Vsekakor so prevodne motnje pri bolni­ kih z ishemično srčno boleznijo pogostnejše; podobno ve­ lja za hipertenzijo. Redkejši vzrok so infekcijske bolezni (vi­ rusni miokarditis, infekcijska mononukleoza), revmatič­ Slika 2.108 Daljši asistolični premor po nenadni prekinitvi preddvornega spodbujanja s frekvenco 120 utripov/min

Ta premor imenujemo čas okrevanja sinusnega vozla (č. o. s. v.); če je podaljšan nad 1400 ms, dokazuje bolezen sinusnega vozla. Posneti so ekstremitetni odvodi.

na vročina ter amiloidoza ali sarkoidoza. Večkrat opazuje­ mo atrioventrikularne prevodne motnje – vse do popolne­ ga atrioventrikularnega bloka – v poteku akutnega miokar­ dnega infarkta. V tem primeru je prognoza boljša, če gre za spodnjestenski infarkt, in slabša, če gre za sprednjestenske­

Diagnoza. Bolezen sinusnega vozla lahko velikokrat pre­

ga. Pojav atrioventrikularnega bloka pri sprednjestenskem

prosto diagnosticiramo (klinični pregled, elektrokardio­

miokardnem infarktu praviloma zahteva vsta­vitev srčnega

gram, 24-urni elektrokardiogram, atropinski test), občasno

spodbujevalnika, pri spodnjestenskem infarktu pa največ­

pa je potrebna elektrofiziološka preiskava (slika 2.108).

krat mine po uspešni perkutani koronarni intervenciji.

Prognoza bolezni sinusnega vozla je praviloma ugodna in

Atrioventrikularne bloke lahko povzročijo zdravila (digita­

ne skrajšuje pričakovane življenjske dobe. Zdravlje­nje je

lis, blokatorji receptorjev beta, kalcijevi antagonisti). Atrio­

odvisno od simptomov; če prevladujejo tahiaritmije, zdra­

ventrikularni blok je lahko tudi prirojen. Ločimo atrioven­

vimo v prvi vrsti z zdravili, o zdravljenju bradikardnih mo­

trikularni blok prve, druge in tretje stopnje.

tenj pa glej ustrezno poglavje.

Prvostopenjski atrioventrikularni blok (sinonim delni eno­ stavni atrioventrikularni blok) (slika 2.109) je prevodna

ATRIOVENTRIKULARNI BLOK

mot­nja, ki jo označuje podaljšanje dobe PQ nad 0,20 s;

Patofiziologija. Prevodni sistem srca zagotavlja prehod de­

­mej­no­podaljšanje je pogostna najdba, zlasti pri starejših.

polarizacijskega vala s preddvorov na prekate ter takšno

Vsa­ke­mu zobcu P sledi QRS. Prevodna motnja je lahko pri

INTERNA MEDICINA

207

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.109 Atrioventrikularni blok prve stopnje z normalnim atrio­ventrikularnim preva­ja­njem (zgoraj) in desnokračnim blo­kom (spodaj)

Slika 2.110 Atrioventrikularni blok druge stopnje tipa Mobitz I z normalnim intraventrikularnim prevajanjem (zgoraj) in tipa Mobitz II z desnokračnim blo­ kom (spodaj) atrioventrikularnem bloku prve stopnje v atriju, atrioven­

in imamo tako obliko prevajanja 2 : 1. Napačno je torej šte­

trikularnem vozlu ali Hisovem snopu; natančna opredeli­

ti vsak atrioventrikularni blok 2 : 1 k obliki Mobitz II.

tev je mogoča le z elektrofiziološko preiskavo. Ta je včasih

Mobitz II je druga oblika atrioventrikularnega bloka druge

odločilna za zdravljenje pri bolnikih s prvostopenjskim

stopnje. Pri tej obliki prihaja do nenadnih, nepredvidljivih

atrioventrikularnim blokom ter bradikardnimi simptomi.

izpadov kompleksov QRS, brez predhodnih sprememb pre­

Blok na ravni Hisovega snopa je v takšnih primerih progno­

sledka PQ. Presledek PQ je lahko normalen ali podaljšan,

stično neugoden znak, ki govori v prid odločitve za zdra­

vendar ostaja od cikla do cikla enak. Motnja je pri tej obliki

vljenje s srčnim spodbujevalnikom.

navadno locirana infranodalno, pogosto so razširjeni tudi

Drugostopenjski atrioventrikularni blok ima tri pojavne

kompleksi QRS (slika 2.110). Pogosten je razvoj v kompletni

oblike:

atrioventrikularni blok.

Mobitz I ali Wenckebachova periodika (slika 2.110) ozna­

Napredovali atrioventrikularni blok je oblika bloka, pri

čuje v elektrokardiogramu progresivno podaljševanje do­

kateri izpadeta dva ali več kompleksov QRS. Elektrokardio­

be PQ, dokler en kompleks QRS ne izpade (kar je elektro­

grafsko je ta oblika prepoznavna po zaporedju dveh ali več

kardiografsko vidno kot zobec P brez sledečega komplek­

zobcev P, ki jim ne sledi QRS. Interval PQ je konstanten (sli­

sa QRS). Najobičajnejša periodika je tista, pri kateri izpade

ka 2.111).

vsak četrti ali peti kompleks QRS. Med nastalim premorom

Tretjestopenjski atrioventrikularni blok (sinonim kom­

si atrioventrikularni vozel »opomore« in lahko ponovno

plet­ni atrioventrikularni blok). Označuje ga popolna preki­

prevaja. Razmerje prevajanja opišemo s številom zobcev P

ni­tev atrioventrikularnega prevajanja. Prekati delujejo v

glede na število kompleksov QRS. Tako izpad vsakega tret­

ritmu nadomestnega nodalnega ali infranodalnega centra

jega kompleksa QRS označujemo kot 3 : 2, vsakega četrte­

vodiča (slika 2.112). V primeru nodalnega nadomestnega­

ga kot 4 : 3 itn. Včasih izpade tudi vsak drugi kompleks QRS

ritma je frekvenca navadno nekoliko višja (med 40 in 55

Slika  2.111 Napredovali atrio­ ven­trikularni blok druge stopnje s prevodom 4:1

Slika 2.112 Tretjestopenjski atri­ oventrikularni blok z atrio­ ven­ trikularnim nodalnim ubež­ nim ritmom (zgoraj) in prekat­ nim ubežnim ritmom (spodaj)

208

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

utripov/min), kompleksi QRS niso razširjeni, ritem pa ne­ ustaljen. Pri infranodalnem ritmu je frekvenca nižja­(40 ­utripov­/­min ali manj), kompleksi QRS so razširjeni (nad

ZDRAVLJENJE MOTENJ SRČNEGA RITMA

0,12 sekunde), ritem pa je neustaljen; slednje lahko pov­

Pri tahikardnih motnjah uporabljamo za prekinitev in pre­

zroči srčni zastoj ali prekatno tahikardijo tipa torsade­de

prečevanje zdravila (antiaritmike) in naprave za elektrokon­

pointes. Elektro­kardiografsko prepoznamo popolni atrio­

verzijo in defibrilacijo, ki so lahko zunanje ali pa vsadit­vene.

ven­trikularni blok po ohranjeni preddvorni aktivnosti (nav­­

Cilj zdravljenja bradikardnih motenj srčnega ritma je dose­

zočnost zobcev P pri sinusnem ritmu oz. zobcev f pri atrij­

ganje takšne srčne frekvence in vrste ritma, ki bosta zago­

ski fibrilaciji in F pri atrijski undulaciji), nodalnem ali in­

tavljala normalen minutni srčni iztis.

franodalnem nadomes­tn ­ em ritmu ter popolni atrioventri­

Pri bradikardnih motnjah ritma lahko zvišamo srčno frek­

kularni disociaciji (ritmič­nih zobcev P in ves čas spremi­

venco z zdravili ali elektrostimulacijo. Trajno zdravljenje­

njajoči se dobi PQ) (slika­2.112). Popolni atrioventrikularni

bradikardnih motenj z zdravili je danes zastarelo. Če so

blok je (razen prirojenega bloka) ogrožujoče stanje, ki nuj­

zdravila potrebna, so le za premostitev časa do uvedbe

no zahteva zdravljenje.

elek­trostimulacije. Povečanje srčne frekvence je mogoče

Popolna atrioventrikularna disociacija ni sinonim za kom­

doseči s simpatikomimetiki ali parasimpatikolitiki. Med pr­

pletni atrioventrikularni blok. Atrioventrikularno disocia­

vimi sta v rabi izoprenalin ter orciprenalin. Od parasimpa­

cijo ugotovimo večkrat pri prekatni, pa tudi pri atrioventri­

tikolitikov je v rabi skoraj izključno atropin. Odkar je bil le­

kularni nodalni tahikardiji. Pri bolezni sinusnega vozla se

ta 1958 na Švedskem vstavljen prvi trajni srčni spodbuje­

največkrat kaže s sinusno bradikardijo in hitrejšim nado­

valnik, ostaja to najučinkovitejši in dokončni način zdrav­

mestnim ritmom atrioventrikularne vezi ali nadomestnim

ljenja bradikardnih motenj srčnega ritma.

idioventrikularnim ritmom.

ANTIARITMIKI KRAČNI BLOK

Pri motnjah srčnega ritma uporabljamo različna zdravila,

Hisov snop se razdeli na desni in levi krak, slednji pa še

vendar vsem ne rečemo antiaritmiki. Navadno štejemo med

na sprednjo in zadnjo vejo (slika 2.24). Možnih je več raz­

antiaritmike tista zdravila, ki so uvrščena v eno izmed pe­

ličnih motenj v prevajanju. Če je kompleks QRS razšir­

tih skupin po Vaughan-Williamsovi razvrstitvi (tabela 2.17).

jen do 0,11 sekunde, govorimo o nepopolnem kračnem

Nekateri imenujejo antiaritmike celo samo zdravila iz prve

bloku.

skupine po omenjeni razvrstitvi. Učinkovitih zdravil za bradikardne motnje ritma ni. V nuj­

Popolni kračni blok. Širina kompleksa QRS znaša 0,12 s ali

nih primerih uporabljamo orciprenalin ali izoprenalin in­

več. Oblika je odvisna od tega, kateri krak Hisovega snopa

travensko ali v infuziji za premostitev časa do vstavitve elek­

(levi ali desni) je blokiran. Pri desnokračnem bloku priha­

trodnega katetra za začasno elektrostimulacijo. Za bradi­

ja do zakasnitve aktivacije v desnem prekatu. V elektrokar­

kardije, ki so posledica vagotonije, uporabljamo atropin in­

diogramu vidimo globok zobec S v odvodih I in V6 ter visok

travensko. Najpomembnejši stranski učinki atropina so su­

zobec R v odvodu V1 (slika 2.40). Pri levokračnem bloku je

ha usta, akomodacijske motnje, zastoj seča in zmedenost.

ravno nasprotno – globok zobec S v odvodu V1 in visok zo­

V redkih primerih kronične bradikardije zaradi vegetativ­

bec R v odvodih I in V6. Prevajanje po levem kraku normal­

nih motenj ponekod uporabljajo ipratropijev bromid v tab­

no začne aktivacijo levega prekata, zato je pri levokračnem

letah, ki pri nas niso registrirane.

bloku navzoč tudi nenormalen zobec Q (slika 2.39). Razvrstitev antiaritmikov. Antiaritmike torej uporablja­ Hemiblok nastane pri zakasnitvi ali bloku v prevajanju im­

mo pri tahikardnih motnjah ritma. Glavno delovanje anti­

pulza v eni izmed vej levega kraka. Pri levem sprednjem

aritmikov skupine I je zaviranje hitrega vtoka natrijevih io­

hemibloku je zaradi spremenjene poti depolarizacije elek­

nov. Pri podskupini A se podaljša akcijski potencial, pri

trična os pomaknjena v levo (glej sliko 2.41), pri levem zad­

podskupini B se skrajša, medtem ko pri skupini C ostaja ne­

njem hemibloku pa v desno.

spremenjen. Antiaritmiki iz skupine III podaljšajo akcijski potencial. Delovanje blokatorjev receptorjev beta in kalci­

Bifascikularni blok je katera koli kombinacija dveh blokov

jevih antagonistov je opisano v poglavju­o zdravljenju­arte­

izmed naslednjih možnosti: desnokračni blok, levi spred­

rijske hipertenzije z zdravili. Uporaba teh zdravil je opisa­

nji ali levi zadnji hemiblok (slika 2.42). Če pride do prekini­

na pri posameznih motnjah ritma in boleznih. Mnogi anti­

tve prevajanja v preostalem fasciklu, sledi kompletni atrio­

aritmiki delujejo na več kot en način, česar dosedanja raz­

ventrikularni blok.

vrstitev antiaritmikov ni upoštevala. Sodobna razdelitev­

INTERNA MEDICINA

209

2 BOLEZNI OBTOČIL razvršča zdravila glede na njihovo delovanje na t.i. kanale,

Večina stranskih učinkov je odvisna od odmerka in je reverzi­

receptorje in črpalke. Delovanje zdravil na posamezne dele

bil­na. Najresnejši zapleti so pljučni (potrebne so kontrole

prevodnega sistema srca je razvidno iz slike 2.113.

pljuč­ne funkcije in rentgenograma pljuč pri dolgotrajnem je­ manju). Amiodaron ima zelo ugodno lastnost: razpolovno do­bo 10–45 dni. Tako se ni treba bati, da bi bolnika z nevarni­ mi aritmijami ogrozilo občasno neredno jemanje zdravil. Za večino antiaritmikov je mogoče meriti njihovo plazemsko koncentracijo. Pomen rezultatov takih meritev je omejen. Vpliv na preživetje. V preteklosti so verjeli, da lahko z zmanj­­ šanjem pogostnosti prekatnih motenj srčnega rit­ ma s pomočjo antiaritmikov bolnikom po srčnem infarktu podalj­šujemo življenje. Velike raziskave pa so to ovrgle, saj je uporaba antiaritmikov celo pomembno povečala umrlji­ vost (raziskava CAST). Antiaritmike še vedno uporabljamo­ za preprečevanje atrijskih aritmij (atrijske fibrilacije in atrij­ ske undulacije), ni pa jasno, kako preprečevanje omenjenih

Slika 2.113 Klinična razdelitev antiaritmikov glede na delo­ vanje na dele prevodnega sistema srca

Legenda: RA – desni preddvor, LA – levi preddvor, RV – desni prekat, LV – levi prekat.

aritmij vpliva na preživetje. Pri bolnikih s prekatnimi motnjami srčnega ritma še vedno uporabljamo antiaritmike za preprečevanje prekatnih arit­ mij in s tem nenadne srčne smrti, vendar le pri nekaterih

Kot antiaritmik večkrat uporabljamo tudi digitalis. Zlasti je

strukturnih boleznih srca. Večinoma v primeru prekatnih

koristen pri atrijski fibrilaciji in undulaciji za zmanjšanje

aritmij uporabimo varnejši način zdravljenja, to je vsaditev

prekatne frekvence.

kardioverterja/defibrilatorja.­

Purinergična zdravila (adenozin) uporabljamo intravensko v bolusu pri supraventrikularnih tahikardijah. Pri nas ni­

SRČNI SPODBUJEVALNIKI

so registrirana. Ugodno je, ker delovanje zdravila v najkraj­

Srčni spodbujevalnik (pacemaker) uporabljamo, kadar je bol­

šem času mine in ne moti morebitnega načrtovanega dia­

nikova srčna frekvenca prenizka. Motnja prevajanja se v elek­

gnostičnega postopka.

trokardiogramu navadno kaže kot atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje s širokimi kompleksi QRS. Pri bolezni

Stranski učinki. Omeniti je treba proaritmično delovanje

sinusnega vozla se pri indikaciji za uvedbo elektrostimulaci­

antiaritmikov (tabela 2.19). Antiaritmik namreč lahko pov­

je odločamo predvsem na podlagi bolnikovih težav. Obstaja­

zroči hujšo motnjo ritma od tiste, zaradi katere je bil pred-

jo tudi t.i. preventivne indikacije. Ločimo dva tipa sistemov za

pisan. Zato moramo biti previdni pri predpisovanju teh

spodbujanje – začasnega in trajnega.

zdravil, njihovo delovanje pa nadzorovati. Zlasti je izra­ žen proaritmični učinek pri antiaritmikih iz skupin I A in C.

Začasna elektrostimulacija srca. Začasna elektrostimula­

Prvi­dve leti po prebolelem miokardnem infarktu odsvetu­

cija je lahko terapevtična, kadar gre za bradikardijo, ob ka­

jejo predpisovanje katerih koli antiaritmikov iz skupine I.

teri je bolnik simptomatičen ali hemodinamično ogrožen.

Tabela 2.20

Koda za označevanje srčnih spodbujevalnikov

Označuje

Mesto stimulacije

Mesto zaznavanja

Način

Programabilnost,

Protitahikardna

Okrajšave

O = nič

O = nič

O = nič

O = nič

O = nič

prilagodljivost frekvence

funkcija

V = prekat

V = prekat

I = inhibiran

P = programabilen

P = stimulacija *

A = preddvor

A = preddvor

M = multiprogram

S = šok *

D = oba

D = oba

T = prožen D = oba †

R = frekvenca prilagodljiva

D = oboje (P + S)

S = V ali A

S = V ali A

Opomba: Za običajne protibradikardne spodbujevalnike uporabljamo samo prva tri mesta. Legenda: * – k protitahikardnim funkcijam spada protitahikardna stimulacija in elektrokonverzija/defibrilacija (»šok«), † – v preddvoru prožen, v prekatu inhibiran.

210

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.114 Tipi srčnih spodbuje­ valnikov Srčni spodbujevalnik lahko spodbuja samo desni prekat (levo), redko samo desni preddvor (desno), največkrat pa obe srčni votlini (v sredini).

Srce lahko stimuliramo tudi preventivno, kadar sumimo da bo prišlo do poslabšanja prevodnih motenj. Transvenska stimulacija je najpogostejša. Pod kontrolo rent­

utripov na minuto ali intervalih RR nad 3 s,

• aritmije,

ki zahtevajo bolj diferentno antiaritmično

zdrav­ljenje, s hkratnimi prevodnimi motnjami (npr. tahi­

gena uvedemo bipolarno elektrodo skozi jugularno, femoral­

kardnobradikardni sindrom, prekatne motnje ritma ob

no ali subklavijsko veno do konice desnega prekata. Elektro­

bifascikularnem bloku ipd.).

do priključimo na enoto zunanjega srčnega spodbujevalnika.

Načini stimulacije. Prvotni spodbujevalniki so spodbujali s

Transkutana stimulacija je najpreprostejša. Pri tej meto­

stalno frekvenco (navadno 70 ali 72/min) ne glede na ohra­

di stimuliramo srce prek dveh večjih kožnih elektrod, ki sta

njeno lastno bitje srca. Tako se je prav lahko zgodilo, da je

nameščeni anteroposteriorno. Stimulacija je za bolnika bo­

spodbujevalnik dal svoj dražljaj v t.i. vulnerabilni (ranljivi)

leča, zato uporabimo analgetik.

fazi, tj. blizu vrha vala T predhodnega utripa. Na srečo je vulnerabilna faza relativen pojem in če bolnik ni nagnjen

Trajna elektrostimulacija srca. Trajni srčni spodbujevalnik

h prekatnim tahiaritmijam, draženje v vulnerabilni fazi ne

je vsajen v telesu, s srcem ga povezujeta ena ali dve elektro­

sproži aritmije. Zato je ta način spodbujanja redko povzro­

di. Večino elektrod spodbujevalnikov vstavijo prek ven, sam

čil nežele­ne­ali celo usodne aritmije, je pa danes zastarel in

spodbujevalnik pa namestijo v podkožju pod desno ali levo

ga opazimo le pri nepravilnem delovanju spodbujevalnika.

ključnico. Ohišje pulznega generatorja je iz zlitine platine in

Pri t.i. stimulaciji demand spodbujevalnik ne spodbuja­,

titanija, v notranjosti pa so mikroprocesor (majhen računal­

če zazna bolnikov lastni utrip. Kadar je bolnikova srčna

nik), litij-srebrova baterija in električno vezje. Elektroda je ži­

frekvenca dovolj visoka, se ne vključuje. Spodbujevalnik

ca, narejena iz srebra, platine in iridija. Izolirana je s siliko­

ima sposobnost zaznavati bolnikov utrip in zavirati svoje

nom. S pomočjo programatorja – ki je poseben računalnik –

impulze. Nadaljnji napredek tehnologije je omogočil, da

lahko prek magnetne ročke povsem neinvazivno komunicira­

spod­bujevalnik z dvema elektrodama zaznava in spodbu­

mo s srčnim spodbujevalnikom v podkožju. Lahko vnesemo

ja preddvore in tudi prekate (slika 2.114). Tako pri bolniku

nekatere parametre, kot so frekvenca in amplituda stimula­

z atrioventrikularnim blokom posnema naravno delovanje

cije, A-V razdalja, iz spodbujevalnika pa lahko tudi pridobi­

srca (fiziološka elektrostimulacija, slika 2.115).

mo nekatere podatke, kot je npr. iztrošenost baterije, število atrijskih in ventrikularnih ekstrasistol, gibanje srčne frekven­ ce v določenem obdobju, usklajenost ali neusklajenost krče­ nja preddvorov in prekatov ipd. Podatki so lahko koristni in nam pomagajo pri nadaljnjem zdravljenju bolnika. Indikacije za vsaditev srčnega spodbujevalnika

• Kompletni

atrioventrikularni blok (simptomatični ali

asim­­­ptomatični),

• simptomatična

bradikardija zaradi atrioventrikularnega­

blo­ka (ne glede na stopnjo), bolezni sinusnega vozla ali sin­­droma preobčutljivega karotidnega sinusa (­tipična sim­ pt­ omatika so Gerbec-Morgagni-Adams-Stokes­ ovi napadi ali njihovi ekvivalenti, pri manj značilni simp­to­ma­tiki­, kot je splošna utrujenost, pa je treba individualno presojati),

• atrioventrikularni blok druge stopnje tipa II po Mobitzu (tudi asimptomatični),

• srčna odpoved ali stenokardije ali možganska odpoved in/ali ledvična odpoved ob prekatni frekvenci pod 40

INTERNA MEDICINA

Slika 2.115 Spodbujanje preddvorov in prekatov (način sti­ mulacije DDD)

Legenda: A – preddvorni stimulacijski artefakt, V – prekatni stimu­ lacijski artefakt.

211

2 BOLEZNI OBTOČIL V elektrokardiogramu vidimo, da vsakemu zobcu P sledi v pravilni razdalji zobec električnega impulza, temu pa ši­ rok kompleks QRS. V primeru bolezni sinusnega vozla ali preddvornih aritmij spodbujevalnik samodejno preide na enostavnejši (demand) način spodbujanja, saj bi se sicer aritmije iz preddvorov prenašale tudi na prekate. Izpeljan­ ka sistema z dvema elektrodama je spodbujevalnik z eno samo elektrodo, ki v svojem zgornjem delu zaznava pred­ dvore, v spodnjem pa stimulira prekat. Govorimo o načinu

Slika 2.117 Spodbujanje preddvorov (način stimulacije AAI) Legenda: A – preddvorni stimulacijski artefakt.

stimulacije VDD. Pogoj za uporabo spodbujevalnika VDD je normalno delovanje sinusnega vozla. Fiziološka stimu­

Pri unipolarnem sistemu je stimulacijski artefakt (zobec, ki

lacija tudi ne more ustrezno zvišati frekvence med tele­

nastane ob spodbujevalnikovem dražljaju) v elektrokardio­

snimi napori pri bolnikih z boleznijo sinusnega vozla. Za­

gramu večji kakor pri bipolarnem, kar vodi k lažji razpo­

to je na razpolago frekvenčno prilagodljivo spodbujanje,

znavi zapisa, elektroda je zaradi ene same žice bolj upoglji­

ki za prilagajanje frekvence bolnikovim potrebam uporab­

va. Slabost pa je včasih stimulacija mišičja prsnega koša,

lja različne bolj ali manj primerne senzorje. Senzor lah­

kar se pri bipolarnem načinu ne dogaja. Unipolarni stimu­

ko zaznava gibanje (mišične vibracije, pospešek), dolžino

latorji lahko zaznajo mišično aktivnost in tako neustrezno

dobe QT, frekvenco dihanja ipd. Dandanes so srčni spod­

zavirajo stimulacijo srca.

bujevalniki kombinacija aparata z dvema elektrodama in

Za lažjo razpoznavo delovanja spodbujevalnikov upo­

mož­nostjo stimulacije preddvorov in prekatov, poleg tega

rabljamo posebno tri- ali petmestno kodo (tabela 2.20).

pa ima vgrajen senzor za prilagajanje frekvence (sliki 2.116

Prva­črka pomeni stimulirano votlino srca, druga votli­

in 2.117). Glede na način elektrostimulacije poznamo uni­

no, v kateri spodbujevalnik zaznava delovanje srca, tret­

polarne in bipolarne spodbujevalnike. Unipolarni sistem

ja pa način njegove reakcije na omenjeno zaznavo. Ta­

ima elek­trod­nem katetru le eno žico (katodo), tok potuje

ko VVI pomeni, da sta stimulacija in zaznava v preka­

iz pulznega­generatorja prek elektrode na miokard, vrača

tu (ventrik­lu); ob zaznavi bolnikovega lastnega srčne­

se prek mišičja in tkiv prsnega koša na kovinsko ohišje ge­

ga utripa pa je spodbujevalnik zavrt (inhibiran). VAT po­

neratorja, ki predstavlja anodo. Pri bipolarnem sistemu je

meni, da je stimuliran­prekat (ventrikel), da spodbujeval­

elektroda sestavljena iz dveh žic. Tok potuje iz generator­

nik zaznava preddvorno (atrijsko) električno aktivnost in

ja skozi eno žico elektrode, ki se konča na konici (katoda).

na tej podlagi proži svoje impulze (triggered). DDD pome­

Drugi krak elek­tričnega kroga je druga žica (anoda), po ka­

ni, da je spodbujevalnik sposoben dvojne (atrioventriku­

teri teče tok od mesta blizu konice voda do spodbujevalni­

larne) stimulacije in zaznavanja ter je lahko zavrt ali pro­

ka. Oba načina imata prednosti in slabosti.

žen. Nadaljnji dve mesti v kodi sta za specialne funkci­ je. Četrto mesto pove, ali je spodbujevalnik programabi­ len (P) ali multiprogramabilen (M) oz. ali gre za frekvenč­ no prilagod­ljivo napravo (R). Peto mesto označuje antita­ hikardne spodbujevalnike po načinu prekinjanja tahikar­ dij, npr. s salvo impulzov (B = burst). Na leto je treba vstaviti na milijon prebivalcev 400–700 no­ vih srčnih spodbujevalnikov. Brezelektrodni srčni spodbujevalnik (slika 2.118) vsta­ vimo v votlino desnega prekata s pomočjo vodljivih ka­ tetrskih sistemov skozi femoralno veno. Spodbujevalnik pritrdimo na endokard s pomočjo tankih nožic iz nitino­ la ali pa s posebnim navojem. Trenutno so indikacije za uporabo brez­elektrodnega sistema omejene na enovot­ linsko spodbujanje. Verjetno bo v prihodnje brezelek­ trodna komunikacija mogoča med različnimi vsajenimi napravami (npr. pred­dvorni in prekatni brezelektrodni

Slika 2.116 Fiziološka elektrostimulacija (način stimulacije VDD) Legenda: V – prekatni stimulacijski artefakt.

212

spodbujevalnik, kombinacija z defibrilatorji), kar bo od­ prlo mnoge nove možnosti zdravljenja. Brezelektrodne spodbujevalnike uporabljamo takrat, ko iz različnih raz­

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

logov konvencionalno spodbujanje ni mogoče (infekcije

Zapleti so redki in vključujejo te možnosti:

elektrod, anomalije žilja, onemogočen dostop skozi obi­

Okužbe. V primeru okužbe spodbujevalnega sistema ne za­

čajne vene).

dostuje zdravljenje z antibiotiki, temveč je potrebna kirur­

Posebne indikacije za trajno elektrostimulacijo srca

ška odstranitev celotnega sistema. Po določenem času lah­

Presaditev srca. S posebnim spodbujevalnikom zazna­

ko vstavimo nov aparat. Prehodno ima bolnik lahko vstav­

mo morebitno zavrnitveno reakcijo ali okužbo. V tem pri­

ljeno elektrodo za začasno spodbujanje.

meru služi spodbujevalnik v diagnostične in terapevtič­

Nekroza kože. Zaradi kožne okužbe lahko pride do nekro­

ne namene.

ze kože nad spodbujevalnikom, pulzni generator lahko ce­ lo izpade. Hematom ležišča spodbujevalnika. Krvavitev lahko pov­ zroči oteklino in bolečino. Če bolniki prejemajo varfarin, je operativni poseg kontraindiciran pri INR > 1,5. Izmikanje elektrod (dislokacija) je najpogostejše prvih 24 ur po operaciji. Po šestih tednih se vrh elektrode že vraste v miokard, zato so kasnejše dislokacije redke. Če pa pride do nje, stimulacija izostane in bolnik začuti enake simptome kakor pred operacijo (slika 2.119). Elektromagnetna interferenca nastane zaradi elektro­ magnetnega polja in lahko moti delovanje spodbujevalni­ ka. V večini primerov gre za prehoden vpliv in se normal­ no delovanje spodbujevalnika vzpostavi takoj zatem­, ko preneha izpostavljenost elektromagnetnemu valovanju. Motnje lahko povzročijo močnejši radarski sistemi, dalj­ novodi visoke napetosti, med medicinskimi aparati pa lito­tripsija in magnetno resonančno slikanje. Mobilni tele­

Slika 2.118 Brezelektrodni srčni spodbujevalnik v apeksu desnega prekata

foni lahko povzročijo prehodne motnje, če so v neposre­d­ni bližini spodbujevalnika, zato priporočajo varnostno raz­ daljo 25–30 cm.

ELEKTROKONVERZIJA IN DEFIBRILACIJA Patofiziologija. Za elektrokonverzijo ali defibrilacijo upo­ rabimo udarec enosmernega enofaznega ali dvofaznega­ električnega toka velike moči in kratkega trajanja. Če pri elektrokonverziji udarec toka sovpade z vrhom vala T predhodnega utripa (ranljivo območje), lahko povzroči­ prekatno fibrilacijo. V tem območju je namreč okrevanje­iz refraktarnosti neenakomerno. Zato je treba za elek­tro­kon­ verzijo uporabljati sinhronizirane udarce; kot prožilo upo­ rabljamo zobec R v elektrokardiogramu. Pri uporabi apa­ rata za defibrilacijo pa je treba izključiti sinhronizacijo. Slika 2.119 Okvara v delovanju srčnega spodbujevalnika

Legenda: V – prekatni stimulacijski arefakt. Pri četrtem utripu vidimo le stimulacijski artefakt, depolarizacije prekata – kompleksa QRS pa ne.

Tveganje, da bi se sprožilo prekatno migetanje pri upora­ bi nesinhroniziranega aparata za elektrokonverzijo, je pri­ bližno 2-odstotno. Če bi se kdaj zgodilo, da bi morali upo­ rabiti nesinhroniziran aparat za elektrokonverzijo, je tre­

Srčno popuščanje. Pri bolnikih s (NYHA II-IV), ki imajo

ba uporabiti čim močnejši udarec; udarec manjše energi­

levokračni blok (širina kompleksa QRS mora biti več kot

je je nevarnejši.

130 ms) lahko s hkratnim spodbujanjem desnega in leve­

Pri zaprtem prsnem košu uporabljamo eksterno (zunanjo)

ga prekata (t.i. biventrikularno elektrostimulacijo) dose­

defibrilacijo s ploščatima elektrodama. Interno (notra­njo)

žemo izboljšanje simptomov (glej poglavje Srčno popuš­

defibrilacijo uporabljamo med operativnimi posegi, med

čanje, Zdravljenje z resinhronizacijskim srčnim spodbu­

katerimi lahko konkavni elektrodi namestimo neposred­

jevalnikom).

no na srce.

INTERNA MEDICINA

213

2 BOLEZNI OBTOČIL Pri aritmijah, ki temeljijo na kroženju vzburjenja, defibrila­

nevarnih motenj srčnega ritma (prekatne tahikardije in

cija s sočasno depolarizacijo skoraj vsega miokarda omo­

prekatne fibrilacije) je bolniku mogoče vstaviti avtomatič­

goči, da sinusni vozel spet prevzame vodstvo delovanja

ni kardioverter defibrilator. Operacija (vsaditev pulznega

srca­. Če je vzrok aritmiji ektopično žarišče, ga defibrilacija

generatorja in elektrod) poteka enako kakor pri srčnem

(verjetno) neposredno zavre.

spodbujevalniku. Razlika je le v velikosti pulznega gene­ ratorja, ki je zaenkrat še nekoliko večji kakor običajni srč­

Izvedba. Dan ali dva pred elektrokonverzijo ukinemo zdrav­

ni spodbujevalnik (slika 2.120).

ljenje z digitalisovimi glikozidi. Če je serumski nivo digoksi­ na v terapevtičnem območju, to ne poveča tveganja elek­ trokonverzije. V primeru hiperdigitalizacije pa lahko kon­ verziji sledi asistolija ali prekatne tahiaritmije. Če moramo izvesti elektrokonverzijo pri bolniku, zasičenem z digitali­ som (ni nujno, da gre že za hiperdigitalizacijo), zmanjša­ mo predvideno energijo udarca in pred elektrokonverzijo damo ksilokain. Pri elektrokonverziji zaradi atrijske fibrila­ cije je potrebna antikoagulacijska zaščita pred elektrokon­ verzijo in po njej, če je atrijska fibrilacija trajala že dlje kot 48 ur (glej poglavje Protitrombotično zdravljenje, Antikoa­ gulacijsko zdravljenje). Ker je elektrokonverzija boleča, bolnika poprej sediramo ali anesteziramo. Nekateri uporabljajo ob elektrokonver­ ziji samo diazepam, da bi dosegli amnezijo. Pri nas do­ damo še manjši odmerek intravenskega anestetika (pro­ pofol, hipnomidat). Prvi udarec naj bo z manjšo energi­ jo, v primeru neuspeha nadaljujemo z udarci večje energi­

Slika 2.120 Rentgenski posnetek prsnega koša z defibri­ latorjem v levi pektoralni regiji Defibrilacijska elektroda je speljana skozi zgornjo votlo veno v vrh desnega prekata (puščica).

je. Za atrijsko undulacijo navadno zadostuje energija 50 J, za atrijsko fibrilacijo 200 J. Prekatna tahikardija se preki­

Vsadni defibrilator zazna in razpozna motnjo srčnega rit­

ne po navadi po udarcu majhne energije (50 J), medtem ko

ma in samodejno odda potrebno terapijo. Aparat deluje

za prekatno fibrilacijo manjša energija kot 200 J verjetno

na tri različne načine: v primeru bradikardije srce spodbu­

ne bo uspešna. Za interno defibrilacijo uporabljajo manj­

ja, pri prekatni tahikardiji uporabi antitahikardno stimu­

še energije (20–100 J). V vseh primerih je mišljen monofa­

lacijo ali kardioverzijo, pri prekatni fibrilaciji pa defibrila­

zični udarec.

cijo (sliki 2.103 in 2.121). Baterije iz litija, srebra in vanadija omogočajo več kot sto šokov z energijo okoli 30 J. Ko apa­

Zapleti. Včasih se po elektrokonverziji pojavijo zapleti, ki

rat zazna aritmijo, preteče do ustrezne terapije manj kot

so razmeroma redki (redkejši kot po konverziji z zdravili).

15 sekund. V tem času se polnijo kondenzatorji, potreb­

Med zapleti omenjajo hipotenzijo, elektrokardiografske zna­

ni za šok, aparat pa sproti preverja stanje tahikardije. Če

ke okvare miokarda, embolije, prekatne aritmije in pljučni

v tem času aritmija preneha spontano, se defibrilator ne

edem.

bo sprožil. Nekateri bolniki zaznajo šok kot udarec v prsni koš ali kot kratkotrajni mišični krč. Velikokrat pa bolnik še

Vsadni kardioverter defibrilator (ICD, angl. implanta­

pred šokom zaradi prekatne fibrilacije izgubi zavest in za­

ble cardioverter defibrillator). Za prekinjanje življenjsko

to bolečine sploh ne občuti.

Slika 2.121 Prekatna tahikardija v začetku posnetka, ki ji sledi kardioverzija

214

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Za preprečevanje nenadne srčne smrti trenutno ni boljšega

kardiovertorskih defibrilatorjev na milijon prebivalcev.

zdravljenja kakor z vsadnim defibrilatorjem. To velja zlasti za bolnike v sekundarni preventivi, se pravi za tiste, ki so v preteklosti že imeli srčni zastoj. V velikih multicentričnih randomiziranih raziskavah so pri teh bolnikih primerjali uči­ nek defibrilatorja in antiaritmikov (običajno amiodarona). Iz­ kazalo se je, da defibrilator izboljša preživetje. Pri bolnikih z dilatacijsko kardiomiopatijo (ki ni posledica ishemije mio­ karda) in zmerno znižano iztisno frakcijo levega prekata (nad 35 %) pa je učinkovitost amiodarona in defibrilatorja enako­ vredna. Indikacije za ICD so tudi na področju primarne pre­ ventive nenadne srčne smrti, se pravi pri bolnikih, ki niso še nikoli imeli srčnega zastoja, so pa zelo ogroženi, da do tega pride. Raziskave so pokazale da vsaditev defibrilatorja izbolj­ ša preživetje pri bolnikih po srčnem infarktu in ki imajo iztis­ ni delež levega prekata 30 odstotkov ali manj. Uporabo vsad­ nega defibrilatorja v primarni preventivi nenadne srčne smr­ ti omejuje visoka cena tega zdravljenja in invazivnost posega. Zato so potrebne metode, s katerimi ocenjujemo bolnike z ve­ likim tveganjem nenadne srčne smrti. Med te spadajo ocena stopnje disfunkcije levega prekata, srčnega popuščanja, kom­ pleksnosti prekatne ektopične aktivnosti, poznih prekat­nih potencialov, variabilnosti srčne frekvence in izzivnosti pre­ katne tahikardije pri elektrofiziološki preiskavi srca. Na leto vstavijo v ZDA več kot 300, v evropskih državah pa od 100 do

Slika 2.122 Podkožni defibrilator (S-ICD)

300 vsadnih defibrilatorjev na milijon prebivalcev. Glede za­ načela kakor pri srčnih spodbujevalnikih.

TAHIKARDIJA, KI JO POSREDUJE SRČNI SPODBUJEVALNIK (TAHIKARDIJA NESKONČNE ZANKE, ENDLESS LOOP TACHYCARDIA)

Podkožni kardiovertorski defibrilator (S-ICD). Pri podko­

Atrioventrikularni sekvenčni srčni spodbujevalnik je umetna

žnem kardiovertorskem defibrilatorju sta pulzni generator in

zve­­za med preddvoroma in prekatoma, ki se lahko vključi v tahi­

elektroda pozicionirani zunaj prsnega koša (slika 2.122). Pod­

kar­dni krog. Vzburjenje se prevaja v retrogradni (ventrikuloatrij­

kožni kardiovertorski defibrilator učinkovito zaznava, razli­

ski) smeri po normalni poti, v antegradni (atrioventrikularni)

pletov in vpliva elektromagnetne interference veljajo enaka

kuje in konvertira prekatno tahikardijo in prekatno fibrilaci­ jo, ne more pa prekiniti tahikardije s pomočjo antitahikard­ nega spodbujanja, ob bradikardiji je možno le kratkotrajno spodbujanje, ki pa je boleče. Uporaba podkožnega kardio­ vertorskega defibrilatorja je primerna pri tistih bolnikih, pri katerih vsaditev tradicionalnega kardiovertorskega defibrila­ torja ni mogoča zaradi neustrezne anatomije, okluzije ven ali ponavljajočih okužb elektrod. Podkožni kardiovertorski de­ fibrilator ne potrebuje elektrod v srcu in ima tako potencial­ no prednost uporabe pri mlajših bolnikih, pri katerih sta ta­ ko umrljivost kot obolevnost povezani prav s transvenskimi elektrodami. Podkožni kardiovertorski defibrilator zagotavlja enako zaščito kot vsadni. V primeru detekcije maligne aritmi­ je odda podkožni kardiovertorski defibrilator šok jakosti 80 J. Z uporabo opisanih defibrilatorjev se izognemo okluziji ve­ ne, endovaskularni okužbi, perforaciji srčne mišice, inter­ ferenci s srčnimi zaklopkami in tveganju ekstrakcije endo­ kardne elektrode. V Evropi letno vstavijo 20–30 podkožnih

INTERNA MEDICINA

Slika 2.123 Tahikardija neskončne zanke

215

2 BOLEZNI OBTOČIL smeri pa s posredovanjem srčnega spodbujevalnika. Pogoj

(val delta, sliki 2.124 in 2.125).

za tako tahikardijo je seveda ohranjeno retrogradno preva­

Anatomsko gre za snop mišičnih vlaken, ki povezuje srčne

janje in spodbujevalnikovo zaznavanje retrogradne pred­

preddvore s prekati (sliki 2.126 in 2.127). Na 500–1000 ljudi

dvor­ne depolarizacije. Po mehanizmu je atrioventrikular­

ima tak snop eden. Funkcionalno imenujemo tako poveza­

na reciprokantna tahikardija; kompleksi QRS so široki, ker

vo atrioventrikularna akcesorna pot.

prekate vzburi srčni spodbujevalnik (slika 2.123). Sodob­ ni spodbujevalniki tipa DDD imajo vgrajene preprečevalne mehanizme za nastanek takih tahikardij, ki so zato danes redke, čeprav se še pojavljajo. Spodbujevalnik programira­ mo tako, da še zaznava normalno preddvorno aktivacijo, retrogradne (praviloma manjši elektrogram) pa ne več. Če

T

nič drugega ne pomaga, je treba spodbujevalnik programi­

d

rati na način DVI ali VVI.

ARITMOLOŠKI SINDROMI IN BOLEZNI

P

Motnje ritma spremljajo številne srčne bolezni, ki so obrav­ navane v drugih poglavjih. Nekatere bolezni in sindromi pa so tako tesno povezani z motnjami ritma, da jih bomo obrav­­navali v tem poglavju.

GERBEC-MORGAGNI-ADAMS-STOKESOV SINDROM Gre za pojavljanje sinkope pri motnjah ritma, največkrat bra­ dikardnih, lahko tudi tahikardnih. Prvi je te napade pri bradi­

R R

J

Slika 2.124 Elektrokardiogram pri Wolff-Parkinson-Whito­ vem sindromu (shema) Z modro prekinjeno črto je narisan normalni elektrokardiogram, z rdečo neprekinjeno pa spremembe, ki nastanejo pri prekatni pre­ ekscitaciji. Doba PQ je skrajšana, torej je krajša kot normalna. Viden je val delta (d). Doba P-J je v obeh primerih enaka; čas, potreben za popolno prekatno depolarizacijo, je nespremenjen. Zaradi spre­ menjene depolarizacije je spremenjena tudi repolarizacija, zato nastanejo spremembe tudi v segmentu ST-T.

kardiji opisal leta 1717 naš rojak Marcus Gerbezius (Marko Ger­ bec). V tuji literaturi sindrom večinoma poimenujejo samo po zadnjih dveh avtorjih, vendar pa vedno več učbenikov prizna­ va našemu Gerbcu prvenstvo pri opisu tega sindroma. Bolniki izgubljajo zavest najpogosteje zaradi popolnega atrioventriku­ larnega bloka. Ob tem se lahko pojavijo tudi mišični krči, zato je mogoča zamenjava z epileptičnim napadom. Pri popolnem atrioventrikularnem bloku lahko bolnik tudi umre, medtem ko pri bolezni sinusnega vozla ni življenjsko ogrožen. Če ima bol­ nik le omotice in tudi elektrokardiografske spremembe niso nedvoumne, je treba s štririindvajseturnim holterskim snema­ njem elektrokardiograma in vestnim vodenjem dnevnika o te­ žavah primerjati simptomatiko z objektivnimi spremembami srčnega ritma; če ne najdemo povezave, je treba iskati druge možne vzroke omotic (npr. nevrološke). Kardialni vzroki sin­

Slika 2.125 Elektrokardiogram pri sindromu Wolff-Parkin­ son-White (leva lateralna akcesorna pot)

kope so navedeni v drugem poglavju. Elektrokardiografske značilnosti preekscitacije nastanejo

PREEKSCITACIJSKI SINDROM

zaradi sočasnega prevajanja vzburjenja po normalni (atrio­

Predčasno vzburjenje prekatov imenujemo preekscitacija

ventrikularni vozel – Hisov snop in njegova kraka) in po

(ante­sistolija).

akcesorni poti (delovno mišičje srca). Gre torej za spojen utrip (slika 2.128). Druga posledica obstoja akcesorne po­

Wolff-Parkinson-Whitov sindrom (WPW). Bolniki z napa­

ti pa so napadi tahikardije. Zaradi različne hitrosti preva­

di tahikardije in znaki preekscitacije v elektrogramu imajo

janja in različne dolžine refraktarne dobe normalne in ak­

Wolff-Parkinson-Whitov sindrom. Za preekscitacijo so zna­

cesorne poti pride ob primerni preddvorni ali prekatni eks­

čilni kratka doba PQ (0,12 s ali manj), širok kompleks QRS

trasistoli do kroženja vzburjenja (macro re-entry) in zato do

(nad 0,10 s) in počasna defleksija v začetku kompleksa QRS

tahikardije.

216

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Miokard levega preddvora

y

x

y

zx

y

zx

Koronarni sinus Fibrozni obroč

Akcesorna pot koronarna Arterija

Mitralna zaklopka

Epikard Miokard levega prekata

Slika 2.128 Prekatni del elektrokardiograma pri Wolff-Par­ kinson-Whiteovem sindromu predstavlja spojen utrip

Slika 2.126 Shema prečnega prereza mitralnega obroča pri akcesorni poti leve proste stene

Čim večji je delež preekscitacije, tem izrazitejši je val delta, širši kom­ pleks QRS in izrazitejše sekundarne repolarizacijske spremembe. x – prevajanje po akcesorni poti, y – prevajanje po normalni poti.

Akcesorna pot povezuje preddvorni in prekatni miokard.

Anteroseptalna

Leva prosta stena

Desna prosta stena

Posteroseptalna Slika 2.127 Pogled na srce od zgoraj, preddvori so odstra­ njeni (shema)

Z različnimi barvami so prikazane štiri najpogostejše lokalizacije akcesornih poti.

Slika 2.129 Elektrokardiogram pri atrijski fibrilaciji in WolffParkinson-Whitovem sindromu

Po navadi je prevajanje počasnejše po normalni poti, njena refraktarna doba pa je krajša. V atrioventrikularni smeri po­

Če je refraktarna doba zelo kratka ali če je bolnik dobil

teka kroženje skoraj vedno po normalni, v ventrikuloatrijski

preparat digitalisa ali verapamil, lahko atrijska fibrilacija

pa po akcesorni poti (ortodromna tahikardija); kompleksi

preide v prekatno fibrilacijo in bolnik umre (če ni pravo­

QRS so ozki (razen pri anatomskem ali funkcionalnem krač­

časne pomoči). Refraktarna doba akcesorne poti se med

nem bloku). Izjemoma poteka kroženje v obratni smeri (an­

naporom krajša; tako je opisanih nekaj smrtnih primerov

tidromna tahikardija); kompleksi QRS so široki. Kako pogo­

pri osebah z Wolff-Parkinson-Whitovim sindromom med

sto bo imel bolnik napade tahikardij, je odvisno od pogo­

športnim udejstvovanjem. Bolnik, ki je ogrožen zaradi ze­

stosti sprožilnih utripov (ekstrasistol) in od lastnosti obeh

lo kratke refraktarne dobe akcesorne poti, ima redko lahko

poti. Ortodromna tahikardija lahko nastane tudi, kadar je

tudi paroksizmalne tahikardije. Nagnjenost k njim je nam­

akce­sorna pot pritajena; tedaj elektrokardiogram ne kaže

reč pri teh bolnikih manjša, saj redne nadprekatne tahikar­

znakov preekscitacije, saj je akcesorna pot sposobna preva­

dije nastanejo ravno zaradi različnih dolžin refraktarne do­

janja samo v ventrikuloatrijski smeri. Če nastane pri bolni­

be obeh atrioventrikularnih poti, pri čemer je, kot rečeno,

ku z Wolff-Parkinson-Whitovim sindromom atrijska fibrila­

dolžina refraktarne dobe akcesorne poti navadno daljša.

cija (slika 2.129), se pri kratki refraktarni dobi akcesorne po­

Zato ni čudno, da so ravno med asimptomatičnimi bolniki

ti prevaja vzburjenje na ventrikle z veliko frekvenco, kom­

z Wolff-Parkinson-Whitovim sindromom tisti, ki bi jih naj­

pleksi QRS so široki (psevdoventrikularna tahikardija).

bolj ogrozila morebitna atrijska fibrilacija.

INTERNA MEDICINA

217

2 BOLEZNI OBTOČIL Lown-Ganong-Levinove sindrom (LGL). Pojavljanje tahi­

bolezen, za katero je značilna podaljšana repolarizacija, ki

kardij in kratka doba PQ (brez drugih elektrokardiograf­

sledi predhodni depolarizaciji (vzburjenju) srca.

skih sprememb) naj bi bili značilnost sindroma LGL. Pred­

Bolezen je genetsko heterogena, skupna značilnost pa je

postavka, da je vzrok Lown-Ganong-Levinovega sindroma

upočasnjena repolarizacija prekatov z dolgim intervalom

vselej snop mišičnih vlaken, ki povezuje preddvore s Hiso­

QT. Pojavlja se v vsaj devetih oblikah, od katerih so najpo­

vim snopom in obide atrioventrikularni vozel, se je izkaza­

gostejše podaljšane dobe QT1, QT2 in QT3. Pri prvih dveh

la za zmotno. V večini primerov gre samo za neobičajno hi­

gre za napako v delovanju počasnih oz. hitrih kalijevih ka­

tro prevajanje skozi atrioventrikularni vozel (hiperdromič­

nalčkov, pri tretji pa natrijevih. Redka posebna oblika te­

ni atrioventrikularni vozel).

ga sindroma je Jervell in Lange-Nielsenov sindrom (razli­ čica QT1), ki je združen s prirojeno gluhoto zaradi popol­

GENETSKI ARITMOLOŠKI SINDROMI

ne odsotnosti počasnih kalijevih kanalčkov tako v srcu ka­

Sem spadajo predvsem aritmogena kardiomiopatija (dis­

kor tudi v notranjem ušesu. Pri bolnikih s podaljšano dobo

plazija) desnega prekata, sindrom dolge dobe QT in sin­

QT se pojavljajo polimorfne prekatne tahikardije tipa tor­

drom idiopatične prekatne fibrilacije (sindrom Brugada in

sade de pointes zaradi prožene aktivnosti. Aritmogeni sub­

idiopatska prekatna fibrilacija). Poznamo številne druge

strat naj bi bila velika nehomogenost v trajanju repolariza­

sin­drome, ki so redkejši. Omenjamo le nekatere: sindrom s

cije v steni prekata. Možna je nenadna smrt, še posebno pri

srčnim blokom; kardiomiopatijo s srčnim blokom, atrijsko

bolnikih s podaljšano dobo QT3. Nekatere družine so bolj

fibrilacijo, prekatno fibrilacijo ali preekscitacijo; katehola­

podvržene nenadni smrti kakor druge, vendar vzrok za to

minergično prekatno tahikardijo; avtosomno recesivni sin­

ni znan. Pri bolnikih s podaljšano dobo QT1 sproži aritmi­

drom kratke dobe QT in Andersenovo bolezen.

jo najpogosteje telesni napor, še posebno plavanje. Pri bol­ nikih s QT2 in QT3 se aritmija pojavi med spanjem ali pa jo

Aritmogena kardiomiopatija (displazija) desnega prekata

sproži slušni dražljaj. Zdravimo z blokatorji receptorjev be­

je heterogena genetska bolezen, ki prizadeva večkrat mo­

ta, magnezijem ali blokatorji kalcijevih kanalčkov, če želi­

ške kakor ženske in se včasih pojavlja družinsko. Patoana­

mo vplivati na sprožitvene dejavnike ali z elektrostimulaci­

tomsko gre za spremembe zlasti v desnem prekatu, poseb­

jo, izoproterenolom, s kalijem, morda z odpiralci kalijevih

no še v predelu konice, iztočnega trakta in pod trikuspi­

kanalčkov (pri QT1 in QT2) in blokatorji natrijevih kanalč­

dalno zaklopko. Mišično tkivo je v veliki meri zamenjano

kov (pri QT3), če želimo skrajšati repolarizacijo. Bolnikom

z maščobnim in vezivnim, po navadi je tu in tam vidna tu­

po srčnem zastoju, s ponavljajočo se sinkopo ob zdravlje­

di okroglocelična infiltracija. Bolniki z aritmogeno displa­

nju z blokatorji beta, z zelo dolgim intervalom QT (prek 500

zijo desnega prekata pogosto umrejo nenadne smrti ali pa

ms pri utripu 60/min), z dokumentirano torsades de poin­

zapadajo v prekatne tahikardije, ki so oblike levokračne­

tes in alterirajočo amplitudo vala T bomo predlagali vsadi­

ga bloka z nizkim porastom zobcev R v prekordialnih od­

tev srčnega kardioverterja defibrilatorja.

vodih in imajo različne električne osi. Elektrokardiograf­ sko najdemo v desnih prekordialnih odvodih širše zobce S

Sindrom idiopatske prekatne fibrilacije (sindrom Brugada

(kompleks QRS je lahko širši od 110 ms), redko so vidni tu­

in idiopatska prekatna fibrilacija)

di zobci epsilon, ki ustrezajo poznim prekatnim potencia­

Sindrom Brugada je genetska bolezen, pri kateri je znači­

lom, ter negativni valovi T. Amplituda kompleksov QRS v

len nenormalen elektrokardiogram in povečano tveganje

standardnih odvodih je pogosto nizka. Pri ehokardiografiji

za nenadno srčno smrt. Sindrom opredelimo z značilno

in ventrikulografiji ugotovimo, da je votlina desnega preka­

elek­trokardiografsko sliko pri osebah s strukturno normal­

ta razširjena, stena je mestoma stanjšana in diskinetična,

nim srcem, sinkopo ali srčnim zastojem. Pri mladih zdra­

znižan je iztisni delež, trabekule so lahko zadebeljene. Ma­

vih moških iz jugovzhodne Azije je sindrom Brugada po­

gnetna resonanca srca je diagnostična metoda izbora, ker

gost vzrok nenadne smrti zaradi prekatne fibrilacije. Smrt

pokaže tudi strukturo srčne stene. Zdravljenje z antiaritmi­

nastopi praviloma ponoči, med spanjem. Bolezen je genet­

ki je pogosto uspešno (sotalol, amiodaron, antiaritmiki pr­

sko heterogena, včasih pa gre za različno ekspresijo iste­

ve skupine z blokatorjem receptorjev beta ali brez njega),

ga genskega defekta (isti genski defekt kakor pri sindro­

sicer pride v poštev katetrska radiofrekvenčna ablacija ali

mu podaljšane dobe QT3 ali pri bolezni prevodnega siste­

kirurška krioablacija. Za kardioverter defibrilator se odloči­

ma). Zaradi disfunkcije ionskih kanalčkov pride do poveča­

mo pri bolniku po srčnem zastoju, če so prekatne tahikar­

ne transmuralne razpršenosti repolarizacije, kar je aritmo­

dije hitre in kadar je navzoča še disfunkcija levega prekata.

geni substrat. V desnih prekordialnih odvodih elektrokar­ diograma odkrijemo dvig veznice ST (ali idiopatski val J)

Sindrom prirojene podaljšane dobe QT je redka genetska

218

in obliko kompleksa QRS, podobno desnokračnemu bloku.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Te spremembe postanejo lahko očitne šele ob zdravljenju z

DIGITALISOVI GLIKOZIDI IN ARITMIJE

blokatorjem natrijevih kanalčkov (npr. flekainid). Poroča­

Digitalis povzroča aritmije s svojim parasimpatikomimetič­

jo, da je kinidin učinkovito zdravilo, verjetno zaradi spe­

nim delovanjem in povečanjem vzdražnosti ektopičnih ža­

cifičnega zaviralnega učinka na kratkotrajni kalijev tok iz

rišč. Parasimpatikomimetično delovanje upočasni sinus­

celice (Ito) v začetku repolarizacije. Vstavitev kardioverterja

no frekvenco in prevajanje skozi atrioventrikularni vozel

defibrilatorja je najboljši ukrep.

(Wenckebachova periodika). Povečanje vzdražnosti lahko

Idiopatska prekatna fibrilacija. Pri teh bolnikih ni mogoče

povzroči nadprekatne ali prekatne ektopične utripe oziroma

ugotoviti strukturne srčne bolezni. Zabeležimo lahko pre­

tahikardije. Primer enega in drugega delovanja je atrijska

katne ekstrasistole, ki padejo na vrh vala T (R na T). Hitra

tahikardija z blokom, značilna digitalisna aritmija. Nekate­

prožena aktivnost v Purkynějevem sistemu je verjetni me­

re druge značilne tahikardije so avtomatična atrijska tahi­

hanizem. Poročajo že o uspešni katetrski ablaciji takšnega

kardija, dvosmerna prekatna tahikardija, atrioventrikular­

žarišča. Praviloma so to bolniki, ki so preživeli srčni zastoj

na disociacija (pospešeni prekatni ritem in sinusna bradi­

in imajo vsajen kardioverter defibrilator.

kardija), prožene avtomatične tahikardije (junkcijska tahi­ kardija po preddvorni ekstrasistoli, prekatna tahikardija po

ELEKTROLITNE MOTNJE IN ARITMIJE

preddvorni tahikardiji). Možne so tudi različne druge arit­

Hiperkaliemija povzroči motnje atrioventrikularnega preva­

mije. Pri hudih bradikardnih motnjah je večkrat potrebno

janja. Če je zmerna (do 6,5 mmol/l), pa lahko celo pospeši pre­

prehodno zdravljenje z elektrostimulacijo. Pri hujših ekto­

vajanje. Hiperkaliemija povzroča tudi junkcijske in prekatne

pičnih aritmijah zdravimo s kalijem in difenilhidantoinom.

ektopične ritme in v skrajnem primeru prekatno fibrilacijo.

Ksilokain in prokainamid sta včasih indicirana, ne dajemo pa kinidina in blokatorjev receptorjev beta. Po drugi strani

Hipokaliemija povzroča različne ektopične ritme. Pospe­

digitalisove glikozide največkrat uporabljamo za upočasni­

šuje lahko tudi aritmije, ki temeljijo na kroženju vzburje­

tev prekatne frekvence pri preddvornem migetanju in pla­

nja, ker upočasni prevajanje. Tudi pri normalni ravni kalija

polanju. Pri Wolff-Parkinson-Whitovem sindromu je digita­

v serumu je za življenjsko nevarne aritmije včasih primerno

lis kontraindiciran zaradi nevarnosti hitrega prevoda prek

zdravljenje s kalijem, zlasti če gre za aritmije pri hiperdigi­

akcesorne poti in prehoda atrijske fibrilacije v prekatno.

talizaciji. Pri miokardnem infarktu je včasih težko presodi­ ti, ali so aritmije posledica hipokaliemije, ali pa so aritmije

LITERATURA

in hipokaliemija posledica simpatikotonije.

Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D in sod. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration

Hiperkalcemija povzroči motnje atrioventrikularnega pre­

with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893–962.

vajanja. Slabo naj bi vplivala tudi na aritmije, ki jih povzro­

Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A in sod. 2015 ESC

ča digitalis.

guidelines for the management of patients with ventricular ar­ rhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task

Hipomagneziemija naj bi pospeševala aritmije, ki jih pov­

Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhyth­

zroča digitalis.

mias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the Europe­ an Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for Eu­

Litij sicer ni naravni elektrolit v telesu, vendar je pomem­

ropean Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J

ben zaradi terapevtične uporabe v psihiatriji in hematolo­

2015;36:2793–867.

giji. Povzroča disfunkcijo sinusnega vozla.

Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G in sod. 2013 ESC guide­­ lines on cardiac pacing and cardiac resynchronization

ZNAČILNOSTI MOTENJ RITMA V STAROSTI

therapy: the Task Force on Cardiac Pacing and Resynchroni­za­

V starosti se manjša število celic v sinusnem vozlu in poje­ma

tion Therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Devel­

delovanje avtonomnega živčnega sestava. Tako se zmanj­

oped in collaboration with the European Heart Rhythm Associa­

šujeta srčna frekvenca in njena variabilnost. Pogostnej­še

tion (EHRA). Eur Heart J 2013;29:2281–329.

so nadprekatne in prekatne aritmije ter motnje atrioventri­

Zupan I, Tasič J, Žižek D, Lipar L, Rakovec P. Smernice Evropske­

kularnega prevajanja. Bolezen sinusnega vozla pomeni iz­

ga kardiološkega združenja (2013) za srčno spodbujanje in resin­

gubo naravnega prevladujočega vzdražnega središča, to

hronizacijo (dvoprekatno spodbujanje-CRT)-slovenski prevod

pa omogoča tako bradiaritmije kot tahiaritmije. Potreba po

in prilagoditev smernic = Guidelines of the European Society of

vstavljenih srčnih spodbujevalnikih je večja v deželah, kjer

Cardiology (2013) for cardiac pacing and resynchronization (two-

je veliko starejšega prebivalstva. Na tisoč oseb, starih 75 let

chamber pacing – CRT) – Slovene translation and adaptation of

ali več, je treba letno vstaviti 1–2 spodbujevalnika.

guide­lines. Slovenska kardiologija 2014;11:68–83.

INTERNA MEDICINA

219

2 BOLEZNI OBTOČIL PRIROJENE SRČNE NAPAKE PRI ODRASLIH Opredelitev. Razvoj kirurgije srca je omogočil, da približ­ no 80–90 odstotkov otrok s prirojeno srčno napako doži­ vi odraslo obdobje. Pogostnost prirojene srčne napake je 5–8 na 1000 živorojenih otrok. Med odrasle bolnike s pri­ rojenimi srčnimi napakami štejemo tiste, ki do odraslega obdobja niso potrebovali operacije, tiste, ki so bili operi­ rani uspešno, tiste, ki so bili operirani le paliativno in ne­ o­perabilne bolnike. Težavam, ki jih prinaša prirojena srč­ na napaka, se pridružijo še različne pridobljene bolezni srca, ki so značilne za odraslo obdobje. Večina odraslih, ki so bili operirani zaradi prirojene srčne napake, nima po­ polnoma zdravega srca. Po srčni operaciji lahko ostane­ jo rezidua; to so anatomske in hemodinamične nenormal­ nosti, ki so del prirojene srčne napake. Posledice (sekve­ le) so tiste anatomske ali hemodinamične nenormalnosti, ki ostanejo po operaciji kot posledica kirurškega posega. Te so po navadi neizogibne. Zapleti pomenijo nenamerno nastale motnje zaradi srčne operacije. Bolniki po popravi prirojene srčne napake torej niso ozdravljeni in potrebuje­ jo doživljenjsko skrb in spremljanje zdravstvenega stanja pri ustreznem specialistu. Etiologija. Pojav srčne napake je lahko posledica genetskih sprememb, pojavljajo se pri kromosomskih nepravilnostih ali so posledica vplivov iz okolja. Razdelitev prirojenih srčnih napak. Natančno poimeno­ vanje prirojenih srčnih napak zahteva najprej oceno po­ ložaja srca v prsnem košu in položaja srčne konice. Nato opisujemo srce po posameznih segmentih (preddvor, pre­ kat, velike arterije) in povezavo med posameznimi seg­

Tabela 2.21

Razdelitev prirojenih srčnih napak

ACIANOTIČNE PRIROJENE SRČNE NAPAKE­ Z LEVODESNIM ŠANTOM Defekt v preddvornem pretinu • Ostium secundum • Ostium primum • Sinus venosus Defekt v prekatnem pretinu Šant med aorto in desnimi srčnimi votlinami Šant na ravni velikih arterij • A ortopulmonalno okno • O dprt Botallov vod

ACIANOTIČNE PRIROJENE SRČNE NAPAKE BREZ ŠANTA Anomalije leve strani srca • Prirojena obstrukcija vtoka v levi prekat • Mitralna regurgitacija • Aortna stenoza • Aortna regurgitacija • Koarktacija aorte Anomalije desne strani srca • Acianotična Ebsteinova anomalija • Pulmonalna stenoza • Prirojena pulmonalna regurgitacija • Idiopatska dilatacija pulmonalne arterije CIANOTIČNE PRIROJENE SRČNE NAPAKE Cianotične srčne napake s povečanim pljučnim pretokom • Kompletna transpozicija velikih arterij • Dvojni iztok iz desnega prekata brez pulmonalne stenoze • Truncus arteriosus • Totalni anomalni pulmonalni venski priliv • Enojni prekat brez pulmonalne stenoze • Enojni preddvor • Sindrom hipoplastičnega levega srca Cianotične srčne napake z normalnim ali zmanjšanim pljučnim pretokom • Trikuspidalna atrezija • Ebsteinova anomalija z desno-levim šantom • Pulmonalna atrezija z defektom v prekatnem pretinu • Tetralogija Fallot DRUGO Kongenitalno korigirana transpozicija velikih arterij

menti. Z uporabo takšnega sekvenčnega segmentnega opisa lahko opišemo vsako prirojeno srčno napako. Pre­

Bolniki s pretrikuspidalnim šantom imajo sicer povečan

prosto razdelitev prirojenih srčnih napak prikazuje tabe­

pljučni obtok, pljučna arterijska hipertenzija pa se razvi­

la 2.21.

je redko. Povečan priliv v desno srce povzroči volumensko

Levo-desni šant. Pri zdravem srcu desni prekat iztisne

obremenitev desnega prekata. Pri posttrikuspidalnem le­

sistemsko vensko kri, ki priteče vanj iz desnega pred­

vo-desnem šantu se pogosteje razvije pljučna arterijska hi­

dvora, v pljučno arterijo. V pljučih se kri oksigenira in po

pertenzija. Sčasoma se razvije obstruktivna pljučna žilna

pljučnih venah priteče v levi preddvor in levi prekat, ta

bolezen.

jo iztisne v aorto. Pri levo-desnem šantu del oksigenira­

Desno-levi šant. Kadar se neoksigenirana kri pomeša z

ne krvi zaobide sistemski obtok in ponovno kroži skozi

oksigenirano prek nenormalne povezave med pljučnim

pljučni obtok.

in sistemskim obtokom, govorimo o desno-levem šantu.

Velikost levo-desnega šanta je odvisna od anatomskega­

Pogoj za nastanek desno-levega šanta je, da je tlak v des­

položaja šanta (pretrikuspidalni ali posttrikuspidalni),

nih srčnih votlinah večji kakor v levih. Desno-levi šant

relativnega razmerja upornosti med pljučnim in sistem­

nastane pri srčnih napakah s primarno povečanim pre­

skim krvnim obtokom, od velikosti odprtine in starosti

tokom skozi pljučni obtok ali pri napakah z normalnim

bolnika.

ali celo zmanjšanim pretokom skozi pljučni obtok, a ob

220

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

sočasni obstrukciji iztoka iz desnega prekata. Bolnik, ki

terih koagulacijskih faktorjev (von Willebrandov faktor). Z

ima sprva velik levo-desni šant (po navadi gre za post­

moteno koagulacijo je treba računati predvsem pri kirur­

trikuspidalni šant), razvije hudo obstruktivno pljučno

ških posegih. Pri bolnikih s cianozo so pogost pojav beti­

žilno bolezen, katere posledica je pljučna arterijska hi­

časti prsti.

pertenzija. Velik defekt (npr. defekt prekatnega pretina)

Ledvična funkcija. Pri cianotičnih bolnikih se pojavlja tu­

močno poveča pretok skozi pljučno žilje in pogojuje pre­

di glomerularna skleroza, ki se sprva kaže s proteinurijo.

našanje tlaka iz prekatov na pljučno žilje. To onemogoča

Ledvična funkcija se hitro dodatno poslabša pri dehidraci­

involutivne spremembe na pljučnem žilju, ki bi se mora­

ji. Pri teh bolnikih se pojavlja tudi hiperurikemija in urič­

le zgoditi po rojstvu. Povečan pretok in strižne sile hi­

ni artritis.

trega pretoka skozi pljučne arterije povzročajo nastanek

Elektrofiziološke motnje. Preddvorne in prekatne mo­

dodatnih sprememb v smislu obstruktivne pljučne žilne

tnje srčnega ritma povečajo obolevnost in umrljivost od­

bolezni. Sprva se pojavi hipertrofija medije pljučnih ar­

raslih bolnikov s prirojenimi srčnimi napakami. Motnje

teriol, proliferacija in fibroza intime, okluzija majhnih

ritma so posledica anatomskih sprememb, povečanja

arteriol in kapilar. Te spremembe so še potencialno re­

srčnih votlin in napredujoče fibroze srčne mišice, braz­

verzibilne. Če pa bolezen traja dalj časa, spremembe na

gotin po pred­hodnih operacijah in motenega hemodina­

žilju napredujejo, nastajajo pleksiformne lezije in nekro­

mičnega stanja. Predvsem je pomembna odprava rezi­

tizirajoči arteritis. Te spremembe pa so že ireverzibilne.

duov. Za zdravljenje motenj ritma pri bolnikih s priroje­

Končna posledica je obliteracija precejšnjega dela pljuč­

nimi srčnimi napakami prihajajo v poštev predvsem ne­

nega žilja in povečana pljučna žilna upornost. Ko pljuč­

farmakološki načini zdravljenja (ablacija, kirurško zdra­

na žilna upornost doseže sistemsko žilno upornost, se

vljenje in vsaditev avtomatičnega defibrilatorja), ki so

levo-desni šant obrne in nastane desno-levi šant. Ta po­

še posebno zaželeni pri ženskah v rodnem obdobju. Pri

jav imenujemo Eisenmengerjeva reakcija. Katero koli

nefarmakološ­kem načinu zdravljenja se namreč izogne­

pri­rojeno srčno napako z obratom šanta zaradi pljučne

mo dolgotrajnemu prejemanju antiaritmikov, ki imajo

arterijske hipertenzije imenujemo Eisenmengerjev sin­

številne stranske učinke.

drom.

Pri odraslih bolnikih s prirojenimi srčnimi napakami pogo­

Desno-levi šant je seveda možen tudi pri normalnem pljuč­

steje srečamo tudi motnje srčnega prevajanja, ki so lahko

nem arterijskem tlaku in pri normalnem ali zmanjšanem

prirojene (prirojeni atrioventrikularni blok), posledica ki­

pretoku skozi pljučni krvni obtok, vendar ob povečanem

rurških posegov ali pa se pri nekaterih napakah pogoste­

tlaku v desnih votlinah zaradi drugega vzroka in ob nav­

je pojavljajo (kongenitalno korigirana transpozicija velikih

zočnosti nenormalne komunikacije med levimi in desnimi

arterij).

srčnimi votlinami (npr. obstruktivno anomalijo v desnem

Srčno popuščanje je dokaj pogosto pri odraslih bolnikih

srcu in nenormalno povezavo med preddvoroma, prekato­

s prirojenimi srčnimi napakami. Vzroki in patofiziologija

ma ali velikima žilama). Bolniki z desno-levim šantom raz­

srčnega popuščanja se razlikuje od srčnega popuš­čanja

vijejo centralno cianozo.

pri neprirojenih srčnih napakah. Smernic za zdrav­ljenje srčnega popuščanja pri odraslih s prirojemi srčnimi na­

Posebnosti pri vodenju odraslih bolnikov s prirojenimi

pakami ni in srčno popuščanje zdravimo z razširitvijo

srčnimi napakami. Pri spremljanju zdravstvenega stanja

smernic za kronično srčno popuščanje tudi na to skupi­

odraslih bolnikov s prirojenimi srčnimi napakami se sre­

no bolnikov. Obetajoče se zdi resinhronizirajoče zdrav­

čujemo z nekaterimi specifičnimi motnjami drugih organ­

ljenje.

skih sistemov, ki so še posebno izražene pri bolnikih s cia­

Tveganje za infekcijski endokarditis. Antibiotična zaščita

nozo. Poleg tega pa potrebujejo ti bolniki tudi nasvet gle­

pred infekcijskim endokarditisom je potrebna pri vseh pri­

de telesnih obremenitev, poklicne usmeritve in reproduk­

rojenih srčnih napakah s cianozo, pri vseh bolnikih z rezi­

cije.

dualnim šantom ali insuficienco zaklopke ter šest mesecev

Hematološke motnje. Bolniki s cianozo razvijejo eritroci­

po vstavitvi umetnega materiala v srce. K preprečevanju in­

tozo, kar povzroči hiperviskoznost krvi. Če bolniki nima­

fekcijskega endokarditisa poleg zaščite z zdravili spada tu­

jo znakov hiperviskoznosti, se za venepunkcije ne odloča­

di zdrav način življenja in skrbno odpravljanje potencial­

mo, ker pogoste venepunkcije vodijo v pomanjkanje žele­

nih vnetnih žarišč.

za z mikrocitozo, kar še poveča viskoznost krvi. Pri bolni­

Nosečnost in kontracepcija. Nosečnost pri bolnicah s pri­

kih s cianozo se pojavljajo tudi motnje v strjevanju krvi za­

rojenimi srčnimi napakami pomeni dodatno nevarnost za

radi zmanjšanega števila trombocitov ali njihove motene

mater in plod. V skupini z največjim tveganjem za mater so

funkcije. Pogosto so zmanjšane tudi koncentracije neka­

bolnice s slabo funkcijo levega prekata (iztisni delež levega

INTERNA MEDICINA

221

2 BOLEZNI OBTOČIL prekata manj kot 40 %), s hudo stenozo aortne zaklopke, z mehaničnimi umetnimi zaklopkami, Eisenmengerjevim in Marfanovim sindromom. O načinu kontracepcije se bolnica odloča skupaj s svojim ginekologom in kardiologom. Načeloma maternični vlož­ ki niso priporočljivi pri bolnicah, ki so v skupini za večje tveganje za infekcijski endokarditis. Peroralna kontracep­ cija pa ni priporočljiva pri bolnicah s koagulacijskimi mot­

LA

njami, in bolnicah, ki se nagibajo k sistemski arterijski hi­ pertenziji. Več o nosečnosti in boleznih srca glej ustrezno

RA

poglavje. Telesna aktivnost, ocena delovne sposobnosti in po-

LV

klicna usmeritev. Nasvet glede telesne aktivnosti, de­ lovne sposobnosti in poklicne usmeritve je individualen

RV

glede na osnovno srčno napako in hemodinamično sta­ nje bolnika. Najobjektivnejša presoja o dovoljenem teles­ nem naporu je obremenitveno testiranje, najbolje ergospi­ rometrija. Pri nasvetu glede rekreativne telesne aktivno­ sti upoštevamo poleg osnovne srčne napake in hemodi­ namičnega stanja bolnika še tip športne aktivnosti. Red­

Slika 2.130 Shematični prikaz defekta v preddvornem pretinu

Legenda: RA – desni preddvor, LA – levi preddvor, RV – desni prekat, LV – levi prekat.

na telesna aktivnost je načelno priporočljiva, seveda gle­ de na bolnikovo zmogljivost. Dinamična vadba je bolj za­

Diagnoza

želena kot statična.

Elektrokardiogram pokaže po navadi desno srčno os. Do­ kaj značilen je vzorec inkompletnega desnokračnega blo­

DEFEKT PREDDVORNEGA PRETINA TIPA SEKUNDUM

ka (rsR’ ali RSR’ v V1) (slika 2.131). Srčni ritem je pravilo­

Opredelitev. Defekt preddvornega pretina tipa sekundum

ma sinusni, predvsem pri starejših pa se pojavi atrijska fi­

je ena najpogostnejših prirojenih srčnih napak. To je defekt

brilacija.

v predelu fose ovalis. Redkejše oblike so defekt preddvor­ nega pretina tipa primum, tipa sinus venosus in tipa sinus koronarius. Defekt preddvornega pretina je treba ločiti od odprtega ovalnega okna, ki je normalna najdba in se poja­ vlja pri cca 20 odstotkih ljudi. Patofiziologija. Šant je levo-desni, ker je tlak v levem pred­ dvoru višji kot v desnem (slika 2.130). Tlak v pljučni arte­ riji je kljub povečanemu pljučnemu obtoku normalen ali le malo povišan. Eisenmengerjev sindrom se pri tej napa­ ki pojavi le izjemoma. Klinična slika. Najpogostnejši simptom je kratka sapa, hi­ tra utrudljivost in palpitacije. Neredko so bolniki asimpto­ matični do poznega odraslega obdobja. Težave se lahko po­

Slika 2.131 Elektrokardiogram pri defektu preddvornega pretina tipa sekundum

javijo šele pri sočasni arterijski hipertenziji ali pri pojavu atrijske fibrilacije.

Rentgenogram prsnih organov pokaže znake povečanega

Pri pregledu srca lahko tipamo pulzacije desnega preka­

desnega prekata, izstopajoč pulmonalni segment in okre­

ta. Avskultacija razkrije fiksno cepljen drugi srčni ton. Sli­

pljeno pljučno žilno risbo.

ši se iztisni sistolični šum ob zgornjem levem robu prsni­

Ehokardiogram kaže znake volumenske obremenitve des­

ce zaradi povečanega toka krvi skozi pulmonalno zaklop­

nega prekata. Desni preddvor in prekat sta povečana, pre­

ko. Slišimo lahko tudi mezodiastolični šum levo spodaj

katni pretin se lahko giblje sploščeno ali paradoksno in

ob prsnici zaradi povečanega toka krvi skozi trikuspidal­

pljučna arterija je po navadi razširjena. S transtorakalno

no zaklopko.

ehokardiografijo defekta ne dokažemo vedno neposredno.

222

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Barvna dopplerska ehokardiografija prikaže defekt v obli­

DEFEKT PREKATNEGA PRETINA

ki toka krvi iz levega preddvora v desni preddvor. Za pov­

Opredelitev. Defekt prekatnega pretina je lahko majhen,

sem natančno opredelitev defekta je potrebna transezofa­

hemodinamično nepomemben, šant je levo-desni. Lah­

gealna ehokardiografija (slika 2.132, priloga 2.18). S pomo­

ko pa je velik, povzroči pljučno arterijsko hipertenzijo in

čjo hitrosti retrogradnega toka krvi skozi trikuspidalno za­

obrat šanta in nastane Eisenmengerjev sindrom (slika

klopko ocenimo sistolični tlak v desnem prekatu. Če z eho­

2.133).

kardiografijo točno opredelimo defekt v preddvornem pre­ Klinična slika. Bolniki z majhnim defektom nimajo težav.

tinu, kateterizacija srca ni indicirana.

Zmerno velik defekt povzroči težko sapo pri naporu in hi­ tro utrudljivost. Pri pregledu srca lahko ugotovimo znake povečanega levega prekata, tipamo predenje ob spodnjem levem robu prsnice, na istem mestu se sliši grob holosisto­ lični šum. Diagnoza Elektrokardiogram pri majhnem defektu ne kaže nobenih sprememb, pri velikem defektu s pljučno hipertenzijo pa se pojavijo znaki hipertrofije desnega in levega prekata. Rentgenogram prsnih organov. Spremembe so odvisne od hemodinamične pomembnosti defekta, ki se kažejo kot povečanje srčne sence in izboči se pulmonalni segment. Slika 2.132 Transezofagealni ehokardiogram – defekt v pred­dvornem pretinu (puščica) Legenda: RA – desni preddvor, LA – levi preddvor.

Pljučna žilna risba je lahko normalna, okrepljena ali kaže znake pljučne arterijske hipertenzije. Ehokardiogram pokaže položaj in velikost defekta (prilo­ gi 2.19 in 2.20). Z dopplersko preiskavo posredno ocenimo

Zdravljenje je potrebno pri vsakem hemodinamično po­

navzočnost ali odsotnost pljučne arterijske hipertenzije.

membnem defektu. Če morfološke značilnosti defekta do­

Smer šanta prikažemo z barvno dopplersko preiskavo. Ve­

puščajo, se defekt zapre s perkutano, sicer pa je potrebno

likost levega preddvora in prekata odraža pomembnost le­

kirurško zaprtje. Po uspešnem zapiranju bolniki živijo nor­

vo-desnega šanta. S to preiskavo tudi izključimo morebitne

malno življenje. Velik pljučni žilni upor je kontraindikacija

pridružene napake.

za zapiranje defekta.

Kateterizacija srca pri majhnem defektu ni potrebna. Če pa gre za večji defekt ali za Eisenmengerjevo simptomatiko, je preiskava nepogrešljiva za izračun razmerja med pljuč­ nim in sistemskim obtokom in za izračun pljučnega žilne­ ga upora. Zdravljenje je kirurško. Kirurško zaprtje defekta ni indi­ cirano, če je defekt majhen ali če gre za Eisenmengerjevo simptomatiko. Pri operaciji kirurg v defekt všije teflonsko

LA

krpo. Po uspešnem zaprtju defekta je prognoza odlična. Pri neoperiranem defektu je potrebna antibiotična zaščita pro­ ti infekcijskemu endokarditisu. Če so anatomske razmere

RA

LV RV

primerne, je možno tudi perkutano zaprtje defekta.

ODPRTI BOTALLOV VOD Opredelitev. Odprti Botallov vod je povezava med pljuč­ no arterijo in začetnim delom descendentne aorte, nekoli­ ko distalno od odcepišča leve arterije subklavije. Šant sko­

Slika 2.133 Shematični prikaz defekta v prekatnem pretinu

Legenda: RA – desni preddvor, LA – levi preddvor, RV – desni prekat, LV – levi prekat.

INTERNA MEDICINA

zi Botallov vod je praviloma levo-desni. Če je tlak v pljuč­ ni arteriji močno zvišan, se šant obrne v desno-levi (slika 2.134).

223

2 BOLEZNI OBTOČIL jo antibiotično zaščito pred infekcijskim endokarditisom po predpisani doktrini. Prognoza po uspešnem zaprtju je odlična.

LA RA

LV RV

Slika 2.134 Shematični prikaz odprtega Botallovega voda (puščica)

Legenda: RA – desni preddvor, LA – levi preddvor, RV – desni prekat, LV – levi prekat.

Klinična slika je odvisna od hemodinamične pomemb­ nosti šanta. Bolniki so lahko povsem asimptomatični,

Slika 2.135 Angiografski prikaz odprtega Botallovega voda (puščica) Legenda: Ao – descendentna aorta, TP – pulmonalna arterija.

lahko imajo znake srčnega popuščanja zaradi obremeni­ tve levega prekata ali pa se že pojavijo simptomi Eisen­

KOARKTACIJA AORTE

mengerjevega sindroma. Palpitacije so znak pojava arit­

Opredelitev. Koarktacija aorte je zožitev aorte najpogosteje

mij. Značilen avskultatorni fenomen je sistolo-diastolič­

distalno od odcepišča leve arterije subklavije, lahko so pri­

ni šum, najbolj slišen pod levo ključnico. Perifen pulz je

družene še druge anomalije, najpogosteje bikuspidna aort­

celer et altus.

na zaklopka (slika 2.136). Zoženje aorte povzroči nastanek kolateralne arterijske cirkulacije, ki vključuje predvsem in­

Diagnoza

terkostalne arterije. Zmanjšana perfuzija ledvic povzroči

Elekrokardiogram ni značilen. Pri nepomembnem šantu je

razvoj sistemske arterijske hipertenzije.

brez sprememb, sicer pa lahko kaže znake hipertrofije leve­ ga ali levega in desnega prekata.

Klinična slika. Bolniki po navadi nimajo simptomov. Simp­

Rentgenogram prsnih organov kaže znake različne stop­

tomi se pojavijo zaradi sistemske arterijske hipertenzije,

nje kardiomegalije. Pljučna žilna risba je lahko normalna,

nekateri imajo klavdikacije v spodnjih okončinah.

poudarjena ali kaže spremembe v smislu pljučne arterijske

Značilno je, da femoralnih pulzov ne tipamo ali pa so osla­

hipertenzije.

bljeni in zapozneli v primerjavi s pulzom a. radialis. Krv­

Ehokardiogram potrdi odprti Botallov vod z dopplersko

ni tlak zgornjih okončin je zvišan, spodnjih pa znižan. Nad

preiskavo. Znaten levo-desni šant povzroči povečanje leve­

prekordijem slišimo kratek iztisni sistolični šum v tretjem

ga preddvora in prekata. Posredno ocenimo tudi arterijsko

do četrtem medrebrnem prostoru levo ob prsnici, ki se še

pljučno hipertenzijo.

boljše sliši zadaj ob hrbtenici nad koarktacijo. Če je kola­

Srčna kateterizacija pred operativnim zaprtjem Botallo­

teralni obtok dobro razvit, lahko slišimo kontinuiran sisto­

vega voda je potrebna, kadar moramo oceniti pljučni žil­

lo-diastolični šum nad lateralnimi deli prsnega koša spre­

ni upor. (slika 2.135).

daj in zadaj.

Zdravljenje. Odprti Botallov vod je treba zapreti. Izjema so

Diagnoza

le bolniki s tihim odprtim Botallovim vodom (klinično pov­

Elektrokardiogram je normalen ali pa vidimo hipertrofijo

sem nepomemben) in bolniki z Eisenmengerjevim sindro­

levega prekata.

mom. Zaprtje Botallovega voda je perkutano, izjemoma je

Rentgenogram prsnih organov pokaže večinoma normal­

kirurško. Bolniki z odprtim Botallovim vodom potrebuje­

no srce, opazimo uzure na rebrih zaradi močneje razvitih

224

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

interkostalnih arterij. Če je navzoča dilatacija descenden­

raslem obdobju, arterijska hipertenzija v 70 odstotkih pri­

tne aorte, je na aortnem loku vidna pod aortnim gumbom

merov po operaciji ne izgine. Bolnike po popravi koarkta­

še ena izboklina.

cije aorte je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja

Ehokardiogram lahko pokaže koarktacijo (priloga 2.21),

anevrizem na mestu poprave.

vendar je ta predel pri odraslih težko prikazati. Z doppler­ sko preiskavo lahko izmerimo gradient skozi koarktacijo

FALLOTOVA TETRALOGIJA

(priloga 2.22). Morfološko opredelimo koarktacijo z magnet­

Opredelitev. Fallotova tetralogija je najpogostejša cian0­

no resonanco. Pomemben je tudi prikaz kolateral (2.137).

tična srčna napaka s preživetjem v odraslo obdobje. Sesta­

Srčna kateterizacija in angiografija nista potrebni, potre­b­

vljajo jo štiri napake: defekt v prekatnem pretinu, nad de­

na pa je koronarografija po štiridesetem letu.

fektom jahajoča aorta, obstrukcija iztoka iz desnega pre­ kata (subvalvularna, valvularna ali supravalvularna ste­ noza) in hipertrofija desnega prekata (prilogi 2.23 in 2.24). Kombinacija napak pogojuje visok tlak v desnem preka­ tu in desno-levi šant skozi defekt prekatnega pretina (sli­ ka 2.138). Zato ima bolnik centralno cianozo. Pretok skozi pljučni krvni obtok je zmanjšan. Napaka je praviloma pre­ poznana takoj po rojstvu in le izjemoma naletimo na od­ raslega bolnika brez kirurške poprave. Pri odraslih bolni­ kih po kirurški korekciji ugotavljamo rezidua in sekvele po

LA RA

operaciji.

LV RV

Slika 2.136 Shematični prikaz koarktacije aorte (puščica)

LA

Legenda: RA – desni preddvor, LA – levi preddvor, RV – desni prekat, LV – levi prekat.

RA

3 1

4

LV

RV 2 Slika 2.138 Shematični prikaz tetralogije Fallot

Legenda: 1 – pulmonalna stenoza, 2 – hipertrofija desnega prekata, 3 – jahajoča aorta, 4 – defekt v prekatnem pretinu, RA – desni preddvor, LA – levi preddvor, RV – desni prekat, LV – levi prekat.

Slika 2.137 Angiografija aorte pred dilatacijo koarktacije aorte (A) in po dilataciji (B) Puščica kaže na koarktacijo.

Kirurška korekcija je lahko popolna, zajema zaprtje defekta­ v prekatnem pretinu in razrešitev obstrukcije iztoka iz des­ nega prekata. Paliativna poprava ima le namen povečati­

Zdravljenje. Pomembno koarktacijo aorte je treba razrešiti.

pretok skozi pljučni obtok in izboljšati oksigenacijo krvi.

Poseg je kirurški ali perkutani. Pri perkutanem posegu se

To se doseže z anastomozo med arterijo subklavijo in vejo­

koarktacija aorte razreši z balonsko dilatacijo in s postavit­

pljučne arterije (Blalock-Taussigova operacija). Običajno

vijo žilne opornice. Kirurški poseg se lahko zaplete z ishe­

tej operaciji sledi popolna poprava.

mično poškodbo hrbtenjače. Prognoza po razrešitvi koark­ tacije je načeloma dobra. Če je bil bolnik operiran šele v od­

INTERNA MEDICINA

Klinična slika in potek bolezni v odraslem obdobju sta od­

225

2 BOLEZNI OBTOČIL visna od vrste in uspešnosti kirurške poprave v otroškem obdobju. V odraslem obdobju lahko postane pomembna rezidualna pulmonalna stenoza, pulmonalna insuficienca in le redko rezidualni defekt v prekatnem pretinu. Rezidua so neredko povezana z nadprekatnimi in prekatnimi mot­ njami srčnega ritma. Ti bolniki imajo zato povečano tvega­ nje za nenadno srčno smrt. Zaradi možnih zapletov mora­ mo bolnika, ki je bil operiran zaradi Fallotove tetralogije, redno slediti, hemodinamično pomembna rezidua je treba kirurško odpraviti, motnje ritma pa zdraviti nefarmakolo­ ško ali z ustreznim antiaritmikom.

EISENMENGERJEV SINDROM Opredelitev. O Eisenmengerjevem sindromu govorimo, ka­ dar pri prirojeni srčni napaki z levo-desnim šantom in po­ večanim pretokom skozi pljučni krvni obtok pride do ob­ struktivne pljučne žilne bolezni, zaradi nje pa do poveča­ nega pljučnega žilnega upora in pljučne arterijske hiper­ tenzije. Posledica je obrat šanta v desno-levi. Sekundarna eritrocitoza je kompenzatorni mehanizem, zato so vene­

Slika 2.139 Elektrokardiogram pri bolnici z Eisenmenger­je­ vim sindromom

Vidni so elektrokardiografski znaki izrazite hipertrofije desnega pre­ kata in obremenitve desnega pred­dvora.

punkcije kontraindicirane, razen redkih izjem (zmerni ali hudi klinični znaki hiperviskoznosti brez dehidracije s he­ matokritom več kot 65 odstotkov). Različne prirojene srčne napake imajo različno hitrost in stopnjo razvoja sprememb na pljučnem žilju. Klinična slika. Bolniki z Eisenmengerjevim sindromom se hitreje utrudijo in so med naporom dispnoični. Pojavljajo se hemoptize, sinkope, prekordialna bolečina, palpitacije, motnje vida, slabost, parestezije in srčno popuščanje. Sin­ kopa je znak neustreznega minutnega volumna ali motenj ritma. Motnje vida, parestezije, glavoboli, hladne okončine so znaki hiperviskoznosti zaradi eritrocitoze. Telesna preiskava razkrije centralno cianozo in betičaste prste (prilogi 2.25 in 2.26). Ob prsnici levo spodaj običajno tipamo pulzacije desnega prekata. Avskultacija srca razkri­ je normalen prvi srčni ton in močno poudarjeno pulmonal­ no komponento drugega srčnega tona. Zaradi razširjene pljučne arterije je slišen zgodnji sistolični iztisni tlesk, po navadi se sliši kratek iztisni sistolični šum levo parasternal­

Slika 2.140 Rentgenogram prsnih organov pri bolnici z Eisen­mengerjevim sindromom Puščici kažeta na izrazito razširjene veje pulmonalne arterije.

no. V drugem in tretjem medrebrnem prostoru večkrat sli­ šimo protodiastolični šum pulmonalne insuficience zaradi

Ehokardiogram razjasni osnovno srčno napako, ki je pri­

hude razširitve pljučne arterije.

vedla do Eisenmengerjevega sindroma. Z dopplersko eho­ kardiografijo ocenimo tudi pljučno arterijsko hiperten­

Diagnoza

zijo. Navzoča je izrazita hipertrofija desnega prekata (pri­

Elektrokardiogram pokaže hipertrofijo desnega prekata

loga 2.27).

(slika 2.139).

Srčna katetrizacija je potrebna za točno meritev tlakov v

Rentgenogram prsnih organov pokaže povečan desni pre­

pljučnem krvnem obtoku in za izračun pljučne in sistem­

kat, močno poudarjen lok pljučne arterije, poudarjeno hi­

ske žilne upornosti.

lusno žilno risbo in pičlo periferno pljučno žilno risbo (sli­ ka 2.140).

226

Zdravljenje. Bolnikom svetujemo izogibanje vsem večjim

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

telesnim naporom in dehidraciji; potrebna je zaščita pro­

pogostejša je pri moških. Revmatična okvara povzroči po­

ti infekcijskemu endokarditisu. Nosečnost je kontraindici­

stopno zraščanje komisur zaklopke, žepki se zadebelijo in

rana zaradi velike umrljivosti matere in ploda in možnosti­

tudi kalcinirajo; po navadi je pridružena še mitralna srč­

hudih zapletov med nosečnostjo in porodom. Pri pljuč­

na napaka.

nem infarktu pride lahko do hemoptize in hemoptoe. Po­ tek bolezni se lahko zapleta zaradi paradoksnih embolij,

Diferencialna diagnoza. Stenozo aortne zaklopke je treba

tudi septičnih. Bolniki umirajo zaradi nenadne srčne smr­

razlikovati od drugih vrst motenega iztoka iz levega preka­

ti, največkrat zaradi aritmij. Srčno popuščanje zdravimo po

ta. Supravalvularna aortna stenoza je prirojena srčna na­

smernicah za kronično srčno popuščanje. Bolniki s pljučno

paka, pri kateri povzroča stenozo vezivna membrana nad

arterijsko hipertenzijo so zdravljeni s specifičnimi zdravili

zaklopko. Supravalvularna aortna stenoza se pojavlja v

(glej poglavje Bolezni dihal, Pljučni krvni obtok).

sklopu Williamsovega sindroma (supravalvularna aortna stenoza, mentalna retardacija in hiperkalciemija). Pri hi­

LITERATURA

pertrofični obstruktivni kardiomiopatiji moti iztok iz iztoč­

Baumgartner H, Bonhoeffer P, De Groot NMS in sod. ESC Guide­

nega trakta levega prekata huda hipertrofija prekatnega

lines for the management of grown-up congenital heart disease.

pretina. Ta vrsta motenega iztoka iz levega prekata spada

Eur Heart J 2010;31:2915–57.

med kardiomiopatije. Subvalvularna aortna stenoza je lah­ ko tudi posledica subaortne membrane, ki povzroča sub­ valvularno stenozo, hkrati pa pride zaradi nefiziološkega

BOLEZNI SRČNIH ZAKLOPK Bolezni srčnih zaklopk so lahko prirojene ali pridobljene.

toka krvi v iztočnem delu levega prekata do okvare aortne zaklopke in z leti se zato pridruži še insuficienca aortne za­ klopke. Subaortna membranska stenoza je prirojena srč­ na napaka.

Prirojene srčne napake zaklopk v odraslem obdobju so red­ ke. Pridobljene kronične okvare srčnih zaklopk so posledi­

Patofiziologija. Moten iztok iz levega prekata povzroči po­

ca revmatične vročine, infekcijskega endokarditisa ali de­

večan tlak v levem prekatu. Kompenzatorni mehanizem je

generativnih sprememb zaklopk. Posledica teh sprememb

hipertrofija levega prekata. Zaradi hipertrofije levega pre­

je moteno delovanje, ki se kaže kot puščanje (regurgitacija,

kata pride do ishemije in fibroze miokarda, kar povzroči

insuficienca) ali zožitev (stenoza) zaklopke ali kombinaci­

osnovne simptome stenoze aortne zaklopke: angino pekto­

ja obeh napak.

ris, težko sapo in aritmije. Obstrukcija iztoka iz levega pre­

Revmatično okvaro srčnih zaklopk srečamo v razvitem

kata je bolj izražena pri telesnem naporu. Telesno obreme­

svetu redko, ker je že več desetletij v uporabi zaščita pred

nitev spremlja povečanje minutnega volumna srca. Pri kri­

revmatično vročino z ustreznim antibiotičnim zdravlje­

tični zožitvi aortne zaklopke se minutni volumen pri napo­

njem ob streptokoknih okužbah žrela. Sedaj v glavnem

ru ne more več povečevati. Tako krvni tlak pri naporu pade,

ugotavljamo revmatične spremembe na zaklopkah le še

poveča se ishemija srčne mišice in pojavijo se motnje srčne­

pri starih ljudeh. Večji delež pridobljenih napak srčnih

ga ritma, lahko tudi prekatna fibrilacija in nenadna srčna

zaklopk je posledica degenerativnih sprememb in infek­

smrt. Običajno se simptomi pojavijo, ko se ustje aortne za­

cijskega endokarditisa. S podaljševanjem povprečne sta­

klopke zoži na manj kot 1 cm2.

rosti prebivalstva se povečuje število bolnikov z degene­ rativnimi okvarami srčnih zaklopk, predvsem gre za de­

Klinična slika. Bolniki s stenozo aortne zaklopke tožijo o

generativne spremembe na aortni in tudi na mitralni za­

težki sapi in bolečini za prsnico pri naporu, imajo palpita­

klopki.

cije in pri hujših oblikah bolezni doživijo omotico ali neza­ vest pri naporu.

STENOZA AORTNE ZAKLOPKE

Pri kliničnem pregledu je že pulz nad arterijo karotis zelo

Etiologija. Stenoza aortne zaklopke pri odraslem je posle­

značilen, ima obliko pulsus tardusa in včasih tipamo nad

dica degenerativnih sprememb na zaklopki (skleroza za­

arterijo sistolično predenje. Tudi pri palpaciji prekordi­

klopke), prirojene dvolistne (bikuspidne) aortne zaklopke

ja ugotovimo predenje nad aortnim ustjem, srčna konica

(priloga 2.28), ali prebolele revmatične vročine v mladosti.

je podaljšana, včasih čutimo celo dvojni impulz (tipanje

Skleroza aortne zaklopke se pojavlja pri starejši populaci­

četrtega tona ob preddvorni kontrakciji). Če pa so žepki

ji po petinšestdesetem letu starosti. Aortna stenoza zaradi

aortne zaklopke kalcinirani in niso več mobilni, je dru­

dvolistne aortne zaklopke povzroči simptome postopno, te­

gi ton oslabljen, pri še mobilnih žepkih pa slišimo sis­

žave se začno pojavljati v srednjem življenjskem obdobju,

toličen iztisni tlesk. Pri hudi stenozi aortne zaklopke je

INTERNA MEDICINA

227

2 BOLEZNI OBTOČIL drugi ton paradoksno cepljen. Dokaj izrazit je četrti srč­

grafije ocenimo­največji in srednji gradient tlaka skozi zo­

ni ton. Značilen je iztisni sistolični šum z največjo slišno­

ženo aortno zaklopko in izračunamo efektivno površino

stjo nad aortnim področjem. Širi se v vratne arterije in po

ustja zaklopke (slika 2.142). Efektivno površino ustja lahko

vsem prekordiju. Glasnost šuma pa ni popolnoma sood­

ocenimo tudi planimetrično. Z ehokardiografijo tudi potr­

visna s stopnjo stenoze. Šum je slabo slišen pri bolnikih

di­mo ali izključimo morebitne spremljajoče okvare ­drugih

s hudo stenozo aortne zaklopke in z oslabelo sistolično

zaklopk, kar je predvsem primer pri revmatični stenozi

funkcijo levega prekata.

aortne zaklopke.

Diagnostika Elektrokardiogram običajno pokaže sinusni ritem, znake hipertrofije levega prekata in obremenitev levega preddvo­ ra. Pogosto so vidne različne prekatne motnje srčnega rit­ ma. Atrijska fibrilacija je redka pri izolirani stenozi aortne zaklopke. Pojavi se kasno v poteku bolezni ali v primeru pridružene mitralne srčne napake. Rentgenogram prsnih organov pokaže normalno srčno senco in poststenotično razširjeno ascendentno aorto (sli­ ka 2.141).

Slika 2.142 Dopplerska ehokardiografija iz apikalnega pre­ seka dveh votlin z meritvijo hitrosti toka krvi skozi hudo zoženo aortno zaklopko Največja hitrost je bila 4,8 m/s, največji gradient 91 mmHg, srednji gradient 57 mmHg, površina ustja aortne zaklopke pa 0,34 cm2.

Kateterizacija srca ni potrebna, razen če želimo natan­ čno izmeriti tlake v pljučnem obtoku. Koronarografija je potrebna pri bolnikih s pridobljenimi ali prirojenimi srč­ nimi napakami pred predvideno operacijo le-teh, če su­ mimo na ishemično bolezen srca, ali če ima bolnik osla­ bljeno funkcijo levega prekata. Koronarografijo napravi­ mo pred predvideno operacijo na srcu tudi pri vseh moš­ kih, starih nad 40 let, in pri vseh ženskah po menopav­ zi. Pred operacijo srca opravimo koronarografijo tudi pri mlajših bolnikih, če imajo več kot en dejavnik tveganja za koronarno bolezen. Slika 2.141 Rentgenogram prsnih organov pri bolniku s ste­ nozo aortne zaklopke

Srčna senca je normalno velika, puščica pa kaže poststenotično raz­ širjeno ascendentno aorto.

Ocena stopnje stenoze aortne zaklopke temelji na simp­ tomih, kliničnem pregledu in na oceni tlačnega gradien­ ta in efektivne površine aortne zaklopke. Srednji gra­ dient tlaka skozi aortno zaklopko, večji od 40 mmHg, ob

Ehokardiogram pokaže natančne morfološke značilno­

normalni sistolični funkciji levega prekata, označuje hu­

sti aortne zaklopke. Loči predvsem med sklerozo aortne

do stenozo aortne zaklopke. Pri zdravih ljudeh je hitrost

zaklopke in dvolistno aortno zaklopko. Za hudo stenozo

toka krvi skozi aortno zaklopko okrog 1 m/s, pri blagi ste­

aort­ne zaklopke so značilni kalcinirani in slabo mobilni

nozi od 2,5 do 2,9 m/s, pri zmerni stenozi od 3,0 do 4,0

žepki (prilogi 2.29 in 2.30). Votlina levega prekata ni pove­

m/s. Hitrost, večja od 4 m/s, označuje hudo stenozo aort­

čana, stene prekata pa so hipertrofirane. Sistolična funkci­

ne zaklopke. Blaga aortna stenoza ima površino ustja več

ja je dolgo ohranjena, diastolična funkcija pa je motena v

kot 1,5 cm2, zmerna od 1,0 do 1,5 cm2, huda pa manj kot

smislu motene relaksacije, kar se najlepše vidi na doppler­

1 cm2.

skem posnetku pretoka krvi skozi mitralno zaklopko, saj poteka glavnina pretoka skozi mitralno zaklopko v času

Zdravljenje. Pri veliki večini odraslih bolnikov je menjava

preddvorne kontrakcije. S pomočjo dopplerske ehokardio­

aortne zaklopke edini učinkovit način zdravljenja aortne­

228

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

stenoze. Le pri otrocih in mladih odraslih se še odloči­

aorte, akutne revmatične vročine, rupture sinusa Valsalve

mo za valvulotomijo. Pri odločitvi za menjavo aortne za­

in poškodbe. Vzroki kronične insuficience aortne zaklop­

k­lopke si pomagamo s smernicami (tabela 2.22). Za zdrav­

ke so prebolela revmatična vročina in infekcijski endokar­

ljenje z zdravili oz. za odklonitev operacije se odločimo,

ditis, dilatacija obroča aortne zaklopke (prirojene bolezni

če presodimo, da je bolnik neoperabilen. Možnosti zdrav­

veziva, arterijska hipertenzija), sifilis, dvolistna aortna za­

ljenja z zdravili so močno omejene. Zdravimo po načelih

klopka in artritisi (Reiterjev sindrom, ankilozirajoči spon­

zdravljenja srčnega popuščanja z nekaterimi posebnost­

dilartritis, revmatoidni artritis).

mi. Zmanjševanje preloada lahko močno zmanjša minutni

Latentno obdobje (slabšanje stenoze, obremenitev miokarda)

srčni iztis in povzroči znižanje sistemskega krvnega tlaka. Pri fibrilaciji preddvorov je treba urediti srčno frekvenco. Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju z blokatorji re­

100

ceptorjev beta in nitrati. Kot menjava za kirurško zdrav­

80

Edina dokaj trdna indikacija za balonsko dilatacijo aortne zaklopke je premostitev do kirurškega posega pri bolni­ kih v zelo slabem hemodinamičnem stanju, z namenom, da se nekoliko izboljša hemodinamično stanje in se s tem

Preživetje (%)

ljenje neoperabilnih stanj se ponuja balonska dilataci­ ja stenotične aortne zaklopke. Mnenja o tem so deljena.

Začetek hujših simptomov

Angina pektoris

60

Sinkopa Srčno popuščanje

40 0

20

2

4

Povprečno preživetje (leta)

Povprečna starost ob smrti (za moške)

6

zmanjša operacijsko tveganje. Pri bolnikih, ki imajo zara­ di drugih bolezni zelo veliko operativno tveganje in kraj­ še pričakovano preživetje, se uveljavlja perkutana vstavi­ tev umetne aortne zaklopke.

0

40

50 Starost (leta)

60

70

Slika 2.143 Naravni potek stenoze aortne zaklopke

Po pojavu simptomov je povprečno preživetje med 2 in 5 leti.

Tabela 2.22

Indikacije za menjavo aortne zaklopke

Simptomatični bolniki s hudo stenozo aortne zaklopke Bolniki s hudo in zmerno stenozo aortne zaklopke, ki so predvideni za kirurško revaskularizacijo, kirurški poseg na aorti ali drugih srčnih zaklopkah Asimptomatični bolniki s hudo stenozo aortne zaklopke ter s: • sistolično disfunkcijo levega prekata, • hipotenzijo na obremenitvenem testiranju, • prekatno tahikardijo, • hudo hipertrofijo levega prekata (≥ 15 mm), • hitrostjo ≥ 5,5 m/s ali s povečevanjem hitrosti ≥ 0,3 m/s/leto in z normalno funkcijo levega prekata, normalnim obremenitvenim testiranjem in majhnim operativnim tveganjem.

Patofiziologija. Pri aortni insuficienci je osnovna motnja zatekanje krvi v diastoli iz aorte nazaj v levi prekat. To za prekat pri kronični insuficienci aortne zaklopke predstavlja volumensko in tlačno obremenitev. Za ohranjanje normal­ nega minutnega volumna srca je potrebno, da se poveča celoten volumen krvi, ki ga mora levi prekat črpati v aorto. Posledica je povečanje levega prekata in ekscentrična hi­ pertrofija prekata. Levi prekat dolgo vzdržuje zadosten utri­ pni volumen brez povečanja končnega diastoličnega tlaka v levem prekatu; v tem obdobju so bolniki brez težav. Ko pa se končni diastolični tlak poveča, se pojavijo težave s težko sapo. Zaradi odtekanja krvi iz aorte se krvni tlak v diasto­ li zmanjša in s tem se zmanjša tudi perfuzijski tlak za koro­

Prognoza in naravni potek bolezni. Bolniki so več let brez

narni obtok. Potrebe po kisiku so zaradi povečanja prekata

težav. Napredovanje stenoze je individualno različno in ne­

povečane, ponudba po kisiku pa zmanjšana, posledica je

predvidljivo. Hitreje napreduje stenoza aortne zaklopke, ki

ishemija miokarda. Postopno se poslabša sistolična funk­

je posledica skleroze zaklopke. Pojav simptomov označu­

cija levega prekata.

je kritično točko v naravnem poteku stenoze aortne zaklop­

Akutna insuficienca aortne zaklopke nastane v kratkem ča­

ke. Po pojavu simptomov pa je poprečno preživetje le od

su in levi prekat nima možnosti za razvoj kompenzacijskih

dve do tri leta (slika 2.143). Prognoza po uspešni menjavi

mehanizmov. Diastolični tlak v levem prekatu naraste hitro

zak­lopke je dobra in preživetje se močno približa preživet­

že pri manjšem regurgitacijskem volumnu. Te spremembe

ju ostale populacije.

privedejo do akutnega levostranskega srčnega popuščanja in celo do pljučnega edema.

INSUFICIENCA AORTNE ZAKLOPKE Etiologija. Insuficienca aortne zaklopke lahko nastane

Klinična slika. Težave pri kronični insuficienci aort­

akutno ali pa gre za kroničen potek. Akutna aortna insu­

ne za­klopke se pojavijo šele na koncu poteka bolezni.

ficienca je posledica infekcijskega endokarditisa, disekcije

Glavna­težava je stopnjujoča težka sapa pri naporu. Z

INTERNA MEDICINA

229

2 BOLEZNI OBTOČIL napredovanjem bolezni se pojavijo vsi znaki srčnega­ popuščanja­. Pojavljajo se tudi prekatne motnje srčnega ritma. Angina pektoris je bolj značilna za bolnike z akut­ nim potekom bolezni. Akutna insuficienca aortne za­ klopke poteka po navadi s hudim levostranskim srčnim popuščanjem; je nujno stanje, ki zahteva čimprejšnji ki­ rurški poseg. Pri kliničnem pregledu opazimo številne znake, ki od­ ražajo hiperdinamično cirkulacijo: povečan pulzni tlak, značilen hiter dvig in spust pulznega vala (celer et altus, Corriganov pulz), kapilarne pulzacije na korenu nohtov (Quinckejev znak), kimanje glave skladno s pulzom (De Mussetjev znak), sistolodiastolični šum nad femoralno ar­ terijo (Duroziezjev znak) in oster ton nad femoralno arte­ rijo ob vsakem srčnem utripu (Traubejev ton, angl. pistol­ shot femorals). Sistolični tlak je povišan, diastolični ni­ zek. Srčna konica je dvigajoča in pomaknjena v levo in navzdol. Drugi srčni ton je ohranjen, a je pri hudi insufici­ enci aortne zaklopke oslabljen in enojen. Pri popuščanju levega prekata slišimo še tretji srčni ton. Tipičen avskulta­ torni znak je pojemajoč diastoličen šum z najboljšo slišno­

Slika 2.144 Rentgenogram prsnih organov pri bolniku z insu­ficienco aortne zaklopke

Poudarjen je lok levega prekata (puščici) z rahlo razširjeno ascen­ dentno aorto.

stjo v četrtem medrebrnem prostoru ob levem robu prsni­ ce. Čim krajši je, tem pomembnejša je aortna insuficienca. Glasnost šuma ni v korelaciji s stopnjo insuficience. Šum se bolje sliši v izdihu, če bolnik sedi in je nagnjen naprej. Zaradi povečanega pretoka skozi aortno zaklopko pogosto slišimo še tih sistoličen šum nad aortno točko. Curek kr­ vi, ki teče v diastoli nazaj v levi prekat, je lahko usmerjen proti sprednjemu listu mitralne zaklopke in ga blago pri­ pira. Ta fenomen daje blag mezodiastolični šum (Austin­Flintov šum) in ga ne smemo pripisati stenozi mitralne za­ klopke. Diagnostika Elektrokardiogram kaže sinusni ritem, znake obremenitve levega prekata in tudi hipertrofije. Rentgenogram prsnih organov pokaže povečan levi pre­

Slika 2.145 Dopplerska ehokardiografija iz apikalnega preseka dveh votlin s signalom insuficience aortne zaklopke (AR)

kat, ascendentna aorta je lahko razširjena (slika 2.144). Ehokardiogram pokaže osnovne spremembe, ki so

aorti retrogradni tok krvi v diastoli navzoč, gre za pomemb­

prived­le do insuficience aortne zaklopke: vegetacije na

no insuficienco). Izračunamo tudi frakcijo regurgitacije.

zaklopki, perforacijo žepkov, razširjen obroč zaklopke,

Glede na vse te parametre insuficienco aortne zaklopke

razširjeno ascendentno aorto in druge spremembe na za­

oce­nimo na blago, zmerno ali hudo. Ocenimo tudi morebit­

klopki. Votlina levega prekata je povečana. Pomembna

ne pridružene napake.

je ocena sistolične funkcije levega prekata. Z dopplersko

Kateterizacija srca ni potrebna. Koronarografija je potreb­

ehokardiografijo dokažemo in ocenimo stopnjo insufici­

na pri isti skupini bolnikov, kot je opisano pri stenozi aort­

ence. Stopnjo insuficience ocenimo glede na razsežnost

ne zaklopke.

barvnega dopplerskega regurgitacijskega signala (priloga 2.31), glede na hitrost padca hitrosti toka krvi (slika 2.145),

Zdravljenje. Pri hudi kronični insuficienci aortne zaklop­

ki teče nazaj v levi prekat (čim hitreje se tok krvi ustavi,

ke je edini način zdravljenja kirurški. Indikacije so nave­

tem hujša je insuficienca), in glede na obliko doppler­

dene v tabeli 2.23. Za zdravljenje z zdravili se odločimo pri

skega signala v descendentni aorti (če je v descendentni

bolnikih s hudo insuficienco aortne zaklopke, pri katerih

230

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.23

Indikacije za menjavo zaklopke pri kronični insuficienci aortne zaklopke

Simptomatični bolniki s hudo aortno insuficienco Asimptomatični bolniki s hudo insuficienco aortne zaklopke ter z: • okrnjeno sistolično funkcijo levega prekata LVEF ≤ 50 %), • normalno funkcijo levega prekata in s hudo dilatacijo levega prekata (EDD > 70 mm, ESD > 50 mm) in • bolniki, ki so predvideni za kirurško revaskularizacijo, kirurški poseg na aorti ali drugih srčnih zaklopkah. Legenda: LVEF – iztisni delež levega prekata, EDD – končni diastolični premer levega prekata, ESD – končni sistolični premer levega prekata.

se zaradi spremljajočih bolezni ne odločimo za operacijo.

nega prekata. Sčasoma se desni prekat poveča, pojavi se

Temeljna zdravila za te skupine bolnikov so inhibitorji an­

funkcionalna trikuspidalna insuficienca in znaki globalne­

giotenzinske konvertaze (ACE inhibitorji). Pri bolnikih z

ga srčnega popuščanja.

Marfanovim sindromom so indicirani blokatorji receptor­ jev beta.

Klinična slika. Težave se pojavijo, ko se mitralno ustje zoži

Akutna insuficienca aortne zaklopke zahteva čimprejšnje

na manj kot 2 cm2. Glavni simptom je težka sapa pri napo­

ki­­rurško zdravljenje.

ru. Zaradi pljučne hipertenzije se pojavlja krvavo obarvan izpljunek, včasih tudi prave hemoptize. Pri popuščanju des­

Prognoza in potek bolezni. Kronična aortna insuficienca­

nega prekata so bolniki utrujeni, slabo zmogljivi, otekajo­

po navadi izjemno dolgo ne povzroča težav. Predvsem je

v noge in v trebuh. Dilatacija levega preddvora pospešu­

pomembno, da bolnika pogosto kontroliramo zaradi mo­

je nastanek fibrilacije preddvorov. Ob pojavu fibrilacije

rebitnega pojava težav, ehokardiografsko pa nadziramo­

preddvorov imajo bolniki tahiaritmijo, kar njihovo hemo­

velikost in funkcijo levega prekata. Potek bolezni po uspeš­

dinamično stanje še dodatno poslabša. Ob fibrilaciji pred­

ni menjavi zaklopke je dober, slab napovedni dejavnik pa

dvorov se tvorijo v levem preddvoru trombi, ki povzročajo

je hudo oslabela sistolična funkcija levega prekata pred

tromboembolije.

operacijo.

Pri pregledu bolnika je značilen obraz (facies mitralis) z blago cianozo ustnic in rožnato obarvana lica zaradi

STENOZA MITRALNE ZAKLOPKE

venskega zastoja in podkožnih arteriovenskih anasto­

Etiologija. Mitralna stenoza je najpogostejša revmatična

moz. Pri popuščanju desnega prekata je centralni ven­

okvara zaklopk, po drugi strani pa je etiologija mitralne

ski tlak povečan, kar se odraža na prekomerno polnje­

ste­noze skoraj vedno revmatična. Prirojena stenoza mitral­

nih vratnih venah. Pri bolnikih s fibrilacijo preddvo­

ne zaklopke se pojavlja redko in jo opažamo v otroškem ob­

rov je pulz aritmičen. Konica srca pri čisti mitralni ste­

dobju. Revmatični proces povzroči zadebelitve in kalcina­

nozi ni niti povečana niti pomaknjena. Pri močno raz­

cije listov zaklopke, tipična sprememba so zraščene komi­

širjenem desnem prekatu vidimo ali tipamo pulzaci­

sure in celo horde. Te spremembe povzročijo preoblikova­

je levo ob prsnici. Diagnostično značilen palpacijski iz­

nje mitralne zaklopke in zoženje ustja zaklopke. Srčna na­

vid na konici je predenje v diastoli. Avskultacijski izvid

paka se razvija do klinične pomembnost nekaj deset let po

mitralne stenoze je tipičen. Prvi ton je poudarjen. Pul­

akutni revmatični vročini.

monalna sestavina drugega tona je poudarjena, če je že navzoča pljučna hipertenzija. Drugemu tonu po kraj­

Patofiziologija. Normalna velikost mitralnega ustja je od 4

šem ali daljšem presledku sledi odpiralni ton mitralne

do 5 cm . Ko se ustje zoži na 1 cm , gre za hudo mitralno ste­

zaklopke. Nato se sliši intervalni diastolični nizkofrek­

nozo. Za vzdrževanje zadovoljivega minutnega srčnega iz­

venčni šum (mezodiastolično bobnenje), ki se presis­

tisa se mora tlak v levem preddvoru postopoma zviševati,

tolično (med sistolo preddvorov) okrepi. Pri tem tipič­

kar pa povzroči povečanje in hipertrofijo levega preddvo­

nem izvidu je treba upoštevati, da tako poudarjen pr­

ra. Seveda narašča tudi pljučni venski tlak, pljučni arterij­

vi ton kot odpiralni ton izgineta v primeru izjemno zra­

ski tlak in tlaki v desnih srčnih votlinah; vzpostavijo se šte­

sle in zato negibne zaklopke in da med fibrilacijo pred­

vilni kompenzatorni mehanizmi (vazokonstrikcija pljučnih

dvorov odpade presistolični šum. Tako je samo mezodia­

arteriol, hiperplazija intime, hipertrofija medije, povečana

stolično bobnenje zares obvezen znak mitralne steno­

limfna drenaža v pljučih), ki preprečujejo nastanek pljuč­

ze. Pri hujši pljučni hipertenziji lahko pride do insufi­

nega edema, vendar se pojavi pljučna arterijska hipertenzi­

cience pulmonalne zaklopke, ki daje zgoden pojemajoč

ja. Pljučna arterijska hipertenzija vodi do hipertrofije des­

diastolični šum; imenujemo ga Graham-Steellov šum.

2

INTERNA MEDICINA

2

231

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.146 Rentgenogram prsnih organov pri bolnici s stenozo mitralne zaklopke Legenda: A – anteroposteriorna, B – stranska projekcija. Navzoči so znaki povečanega levega preddvora (puščici) in poudarjena pljučna žilna risba.

Diagnostika

tralne zaklopke in gradient skozi mitralno zaklopko. Če ob­

Elekrokardiogram. Če ima bolnik še sinusni ritem, se poja­

staja funkcionalna trikuspidalna insuficienca, lahko oceni­

vi značilna sprememba zobca P (dvogrbi zobci P v odvodu

mo tudi sistolični tlak v desnem prekatu. Z ehokardiogra­

II in terminalno negativen odklon zobca P v V1, slika 2.35).

fijo ocenimo tudi morebitne druge pridobljene napake za­

To spremembo imenujemo P mitrale. V kasnejšem obdobju

klopk.

bolezni se pojavi fibrilacija preddvorov in znaki hipertrofije

Kateterizacija srca je potrebna le v primeru, da želimo na­

desnega prekata (sliki 2.95 in 2.38).

tančno izmeriti tlake v pljučnem obtoku. Koronarografija je

Rentgenogram prsnih organov pokaže povečan levi pred­

indicirana v enakih primerih kot pri drugih boleznih

dvor in znake različnih stopenj pljučnega venskega zasto­

Zdravljenje. Klinično pomembna stenoza mitralne zaklop­

ja. V področju mitralne zaklopke so lahko vidne kalcinaci­

ke je, ko je ustje zaklopke manjše od 1,5 cm2. Indikacija za

je (slika 2.146).

operacijo je simptomatična stenoza mitralne zaklopke. Od­ ločamo se med perkutanim balonskim širjenjem mitralne zaklopke, kirurško valvulektomijo (odprta komisurotomi­ ja) in menjavo zaklopke. Če le struktura mitralne zaklop­ ke dopušča, se odločimo za perkutano dilatacijo. Balon­ sko širjenje je za bolnika najmanj obremenjujoče. V poštev pride pri mitralni zaklopki, ki ni kalcinirana, ki ne pušča, in če v levem preddvoru ni tromba. Vendar pa je zaklopka pri revmatični mitralni stenozi pri naši populaciji zelo hu­ do spremenjena in kalcinirana, tako da perkutani poseg le redko pride v poštev. Kirurška valvulektomija je poseg, pri katerem kirurg razreši stenozo zaklopke, in ohrani zaklop­ ko. Ta poseg je primeren za bolnike, ki nimajo zelo bolezen­ sko spremenjene zaklopke. Za menjavo zaklopke se odloči­

Slika 2.147 Ehokardiogram pri stenozi mitralne zaklopke

Apikalni presek štirih votlin prikazuje močno zadebeljeno in kalci­ nirano mitralno zaklopko (puščici), ki se boči v levi prekat (LV); levi preddvor (LA) je močno povečan, povečan je tudi desni preddvor (RA). RV – desni prekat.

mo takrat, ko je zaklopka zelo spremenjena, sočasno tudi pušča in menimo, da valvulektomija ne bo uspešna. Indi­ kacije za menjavo mitralne zaklopke zaradi stenoze so na­ vedene v tabeli 2.24. Fibrilacija preddvorov se lahko pojavi v katerem koli obdo­

Ehokardiogram pokaže zadebeljene, kalcinirane in slab­

bju bolezni. Pri nastopu fibrilacije preddvorov je pomemb­

še mobilne liste mitralne zaklopke, komisuri sta zrasli. Mi­

no urediti srčno frekvenco, obvezna je antikoagulacijska

tralna zaklopka se v diastoli boči v levi prekat. Horde so

zaščita. Indikacije za antikoagulacijsko zaščito pri bolnikih

skrajšane in zrasle. Močno je povečan levi preddvor (slika

s stenozo mitralne zaklopke so navedene v tabeli 2.25. Za

2.147, prilogi 2.32 in 2.33). S transezofagealno ehokardiogra­

elektrokonverzijo ritma se odločamo glede na hemodina­

fijo dokažemo v levem preddvoru počasen tok krvi in tudi

mično prizadetost bolnika ob fibrilaciji preddvorov, na šte­

trombe na steni preddvora ali še pogosteje v levi avrikuli.

vilo prejšnjih paroksizmov, trajanje fibrilacije, anamneze o

Z dopplersko ehokardiografijo ocenimo velikost ustja mi­

embolijah in velikosti levega preddvora.

232

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.24

Indikacije za menjavo zaklopke pri bolnikih s stenozo mitralne zaklopke

tem se pojavi puščanje zaklopke različne stopnje. Prolaps mitralne zaklopke je najbolj izražen pri prirojenih boleznih

Simptomatični bolniki s klinično pomembno stenozo mi­ tralne zaklopke (ustje ≤ 1,5 cm2)

veziva, npr. pri Marfanovem sindromu. Zanesljiva diagnoza

Asimptomatični bolniki z velikim tveganjem za embolije in/ali za hemodinamično dekompenzacijo

Insuficienca mitralne zaklopke ima kroničen ali akuten po­

prolapsa mitralne zaklopke je ehokardiografska. tek. Akutna mitralna insuficienca je posledica rupture pa­ pilarne mišice (mehanični zaplet miokardnega infarkta) ali

Tabela 2.25

Indikacije za antikoagulacijsko zaščito pri stenozi mitralne zaklopke

Bolniki s paroksizmalno ali kronično fibrilacijo preddvorov Bolniki po emboličnem dogodku Bolniki z dokazanim trombom ali spontanim kontrastom na transezofagealni ehokardiografiji Bolniki s hudo stenozo mitralne zaklopke in ehokardio­ grafsko potrjeno velikostjo levega preddvora > 5 cm ali prostornino > 60 ml/m2

infekcijskega endokarditisa. Patofiziologija. Če puščanje zaklopke nastaja počasi (kro­ nična mitralna insuficienca), regurgitacija krvi v levi pred­ dvor povzroči povečanje levega preddvora ob majhnem po­ večanju tlaka v njem. Pri akutni insuficienci mitralne za­ klopke normalna raztegljivost levega preddvora ne omogo­ ča hitrega širjenja in tlak v levem preddvoru hitro poraste. Tako poraste tudi tlak v pljučnih venah, kar lahko povzro­ či pljučni edem. Pri mitralni insuficienci del utripnega vo­

Prognoza. Napredovanje stenoze mitralne zaklopke je po­

lumna zateka v levi preddvor, zato se mora dejanski utripni

časno. Potek se lahko zapleta zaradi pojava fibrilacije pred­

volumen levega prekata povečati, da se vzdržuje normalen

dvorov in trombembolij. Uspeh balonske dilatacije mitral­

minutni volumen srca. Levi prekat se zato poveča in pojavi

ne zaklopke ni dolgotrajen in po nekaj letih je potreben ki­

se ekscentrična hipertrofija prekata.

rurški poseg. Po kirurški valvulektomiji je ponovna opera­ cija potrebna v 20 odstotkih v naslednjih desetih letih. Tu­

Klinična slika. Bolniki z insuficienco mitralne zaklopke so

di po uspešni menjavi zaklopke imajo bolniki pogosto še

lahko več let brez težav. Sčasoma se pojavi težka sapa pri

ved­no fibrilacijo preddvorov in tlak v pljučni arteriji se red­

naporu, ki je posledica povečanega tlaka v pljučnem žilju

ko normalizira.

zaradi mitralne regurgitacije in popuščanja levega prekata. Zaradi zmanjšanega minutnega srčnega iztisa se poslab­

INSUFICIENCA MITRALNE ZAKLOPKE

ša zmogljivost in se pojavi hitra utrudljivost. Z napredova­

Etiologija. Mitralna insuficienca je posledica organskih

njem se pojavijo vsi znaki globalnega srčnega popuščanja.

spre­ memb na različnih delih mitralnega aparata (pri­

V kasnejšem obdobju bolezni se začno pojavljati nadprekat­

marna mitralna insuficienca, organska mitralna insufici­

ne in prekatne motnje srčnega ritma. Po pojavu fibrilacije

enca,) ali pa je posledica bolezni levega prekata (sekun­

preddvorov se poveča tudi možnost trombembolij. Akut­na

darna, funkcionalna mitralna insuficienca). Organska mi­

insuficienca mitralne zaklopke se kaže s hudim levostran­

tralna insuficienca je posledica etiološko različnih spre­

skim srčnim popuščanjem in je nujno stanje ne glede na

memb na spred­njem ali zadnjem listu, obroču mitralne za­

vzrok.

klopke, hordah ali papilarnih mišicah mitralne zaklopke.

Pri telesnem pregledu bolnika s kronično mitralno insufici­

Najpogos­tejše bolezni, ki povzročijo insuficienco mitralne

enco je srčna konica pomaknjena v levo in navzdol, je dvi­

zaklopke, so prolaps mitralne zaklopke, revmatična vroči­

gajoča, traja kratko in je posledica razširjenja levega preka­

na, infekcijski endokarditis, sistemske bolezni veziva, de­

ta. Prvi ton je oslabljen in povezan s šumom. Drugi ton ni

generativne spremembe v obroču (kalcinacije), ruptura

spremenjen, pri pojavu pljučne hipertenzije je pulmonal­

hord in ishemija ali ruptura papilarnih mišic. Funkcional­

na sestavina poudarjena. Tretji ton je praviloma glasen pri

na mitralna regurgitacija pa nastane zaradi dilatacije in re­

hujši mitralni insuficienci. Pojav tretjega tona pri mitralni

modelacije levega prekata zaradi bolezni, ki prizadene le­

insuficienci ni znak srčnega popuščanja.

vi prekat (ishemična bolezen srca, kardiomiopatije, arte­

Tipični sistolični šum mitralne insuficience je glasen, viso­

rijska hipertenzija).

kofrekvenčen in oster, nastane skupaj s prvim tonom in tra­

Prolaps mitralne zaklopke je najpogostejši vzrok insufici­

ja celotno sistolo do drugega tona (holosistoličen), širi se v

ence mitralne zaklopke v razvitem svetu, pogosteje so pri­

levo pazduho, hrbet in ob levi rob prsnice. Prolaps mitralne

zadete ženske, pri moških pa mitralna insuficienca hitreje

zaklopke ima značilen avskultatorni izvid, ki se spremin­

napreduje. Gre za miksomatozno spremenjeno rahlo vezivo

ja glede na potek bolezni in glede na afterload in preload

v listih in hordah zaklopke. Zaklopka se v sistoli pomakne

levega prekata. Značilen je sistoličen tlesk, ki se pojavlja

nazaj v levi preddvor prek preddvorno-prekatne meje, ob

v sredini ali ob koncu sistole, sledi mu sistoličen šum, ki

INTERNA MEDICINA

233

2 BOLEZNI OBTOČIL je mezotelesistoličen ali le telesistoličen. Tlesk nastane ob

vzročno zdravljenje je poprava puščanja zaklopke. Mitral­

največjem pomiku zaklopke v levi preddvor, šum pa zaradi

no zaklopko lahko kirurško popravimo (valvuloplastika).

spremljajoče insuficience zaklopke.

Pri tem posegu kirurg ohrani nativno zaklopko. Poprava

Z napredovanjem insuficience mitralne zaklopke se začno

zaklopke je optimalen način kirurškega zdravljenja. Če tak

pojavljati vsi znaki srčnega popuščanja.

način poprave ni možen, je potrebna menjava zaklopke z umetno. Indikacije za kirurško zdravljenje kronične organ­

Diagnostika

ske (primarne) insuficience mitralne zaklopke so navedene

Elektrokardiogram pokaže v začetku sinusni ritem, v na­

v tabeli 2.26. Obstaja tudi več metod za perkutano popra­

predovalem obdobju bolezni se pojavi fibrilacija preddvo­

vo mitralne zaklopke pri kronični primarni ali sekundarni

rov. Značilni so znaki obremenitve levega preddvora in hi­

mitralni insuficienci, vendar metode še niso povsem rutin­

pertrofije levega prekata (sliki 2.35 in 2.37).

sko uveljavljene. Pri neoperabilnih bolnikih se odločimo za

Rentgenogram prsnih organov kaže znake povečanega le­

zdravljenje z zdravili. Najpomembnejše zdravilo so inhibi­

vega preddvora in prekata.

torji ACE. Bolnike zdravimo po veljavnih načelih zdravlje­

Ehokardiogram razkrije osnovno bolezen na mitralni za­

nja srčnega popuščanja.

klopki, ki je privedla do puščanja. Levi preddvor in prekat

Akutna insuficienca mitralne zaklopke je indikacija za nuj­

sta povečana. Ocenimo sistolično funkcijo levega preka­

no operacijo.

ta. Z dopplersko ehokardiografijo ocenimo stopnjo mitral­ ne regurgitacije in morebitno pljučno hipertenzijo (slika 2.148, prilogi 2.34 in 2.35). Transezofagealna ehokardiogra­ fija je potrebna za natančno opredelitev morfoloških spre­ memb na vseh delih mitralnega aparata pred načrtovanim rekonstruktivnim posegom na mitralni zaklopki (valvulo­ plastika zaklopke).

Tabela 2.26

Indikacije za kirurško zdravljenje organske insuficience mitralne zaklopke

Simptomatični bolniki z LVEF > 30 % in LVESD < 55 mm Asimptomatični bolniki z: • oslabelo sistolično funkcijo levega prekata (LVEF ≤ 60 %) in/ali zmerno povečanim levim prekatom LVESD ≥ 45 mm • normalno sistolično funkcijo levega prekata in novo nastalo atrijsko fibrilacijo in/ali s sistoličnim tlakom v pljučni arteriji > 50 mmHg Legenda: LVEF – iztisni delež levega prekata, EDD – končni diastolični premer levega prekata, ESD – končni sistolični premer levega prekata

SEKUNDARNA (FUNKCIONALNA) INSUFICIENCA MITRALNE ZAKLOPKE Sekundarna mitralna insuficienca mitralne zaklopke je naj­­pogosteje posledica ishemične bolezni srca ali kardio­ miopatije. Zaklopka v ožjem smislu je anatomsko normal­ na. Mitralna regurgitacija nastane zaradi preoblikovanja subvalvularnega aparata zaradi povečanja levega preka­ Slika 2.148 Ehokardiogram iz apikalnega preseka štirih votlin prikazuje prolaps mitralne zaklopke, prolabira zadnji list (puščica) Legenda: RV – desni prekat, LV – levi prekat, RA – desni preddvor, LA – levi preddvor.

ta. Obroč mitralne zaklopke je razširjen, posledica je nateg hord bolj proti vrhu levega prekata. Zapiranje mitralne za­ klopke je moteno zaradi oslabele sistolične funkcije leve­ ga prekata in pogosto tudi zaradi dissinhronije. Indikacije za kirurško zdravljenje so pri tej vrsti mitralne insuficience

Kateterizacija srca je potrebna le v primeru, da želimo na­

manj jasne. Vsekakor je indicirano kirurško zdravljenje pri

tančno izmeriti tlake v pljučnem obtoku. Koronarografija

bolnikih s hudo sekundarno mitralno insuficienco pri so­

je indicirana v enakih primerih kot pri drugih boleznih za­

časni premostitveni operaciji na koronarnih arterijah in pri

klopk.

iztisnem deležu levega prekata > 30 odstotkov.

Zdravljenje. Pri bolnikih, ki nimajo nobenih težav, poseb­

STENOZA TRIKUSPIDALNE ZAKLOPKE

no zdravljenje ni potrebno, pač pa jih spremljamo klinič­

Etiologija. Ta srčna napaka se pojavlja izjemno redko. Lah­

no in ehokardiografsko. Vsi bolniki, ki že imajo fibrilacijo

ko je posledica revmatične okvare in jo najdemo ob revma­

preddvorov, potrebujejo antikoagulacijsko zaščito. Telesno

tično prizadeti mitralni in aortni zaklopki. Samostojno se

aktivnost omejimo pri bolnikih, ki imajo težave. Najboljše

pojavlja pri karcinoidnem sindromu.

234

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Patofiziologija. Zaradi stenoze trikuspidalne zaklopke se

širjene.

poveča tlak v desnem preddvoru. Pojavi se sistemski ven­

Kateterizacija srca načelno ni potrebna. Koronarografija

ski zastoj, zaradi česar se povečajo jetra, pojavita se asci­

je indicirana v enakih primerih kot pri drugih boleznih za­

tes in edemi.

klopk.

Klinična slika. Bolniki so slabo zmogljivi, hitro se utrujajo­,

Zdravljenje. Olajšanje dosežemo z zdravljenjem z diureti­

otekajo v trebuh in v spodnje okončine. Pri revmatični pri­

ki. Pri simptomatičnih bolnikih je mogoče razširiti zoženo

zadetosti imajo bolniki predvsem težave z levostransko srč­

ustje trikuspidalne zaklopke z balonsko dilatacijo zaklop­

no napako.

ke. Če to ni uspešno, se odločimo za kirurško valvulektomi­

Pri kliničnem pregledu opazimo prekomerno polnjene vrat­

jo ali menjavo zaklopke. Pri karcinoidnem sindromu je me­

ne vene in če je bolnik v sinusnem ritmu, vidimo presis­

njava zaklopke edino trajno uspešno zdravljenje, ker bole­

tolično vensko pulzacijo (velik val a). Avskultatorni feno­

zen hitro napreduje.

meni s trikuspidalne zaklopke so pri revmatični okvari za­ klopk prekriti s fenomeni levostranske srčne napake. Če

INSUFICIENCA TRIKUSPIDALNE ZAKLOPKE

pa gre za čisto stenozo trikuspidalne zaklopke, slišimo

Etiologija. Insuficienca trikuspidalne zaklopke je or­

ob levem spodnjem robu prsnice tiho diastolično bobne­

ganska (primarna) in funkcionalna (sekundarna). Or­

nje in odpiralni ton trikuspidalne zaklopke. Pri pomembni

ganska insuficienca trikuspidalne zaklopke je lahko

trikus­pidalni stenozi so povečana jetra, bolniki imajo asci­

prirojena napaka (Ebsteinova anomalija), posledica in­

tes in edeme.

fekcijskega endokarditisa, poškodbe, revmatične vroči­ ne, prolapsa zaklopke ali karcinoidnega sindroma. Pri

Diagnostika

funkcionalni trikuspidalni insuficienci so listi trikuspi­

Elektrokardiogram pokaže znake obremenitve desnega

dalne zaklopke normalni, puščanje zaklopke pa nasta­

preddvora (visoki koničasti zobci P v odvodih II, III, aVF,

ne zaradi razširitve in preoblikovanja obroča zaklopke,

amplituda zobcev P > 0,25 mV, slika 2.35), če ima bolnik si­

ki nastane posledično zaradi povečanja desnega preka­

nusni ritem.

ta. Ta oblika trikuspidalne insuficience je tudi najbolj

Rentgenogram prsnih organov pokaže poudarjen lok, ki

pogosta.

pripada desnemu preddvoru. Patofiziologija. V stanjih povečanega sistoličnega in/ali diastoličnega tlaka v desnem prekatu se le-ta razširi, s tem se preoblikuje in razširi tudi obroč trikuspidalne zaklop­ ke in nastane funkcionalna trikuspidalna insuficienca. Sis­tolični tlak v desnem prekatu je povečan zaradi levo­ stranskih srčnih napak, drugih vzrokov pljučne hiperten­ zije in pri stenozi pulmonalne zaklopke. Diastolični tlak v desnem prekatu je povečan pri dilatacijski kardiomiopati­ ji, pri insuficienci pulmonalne zaklopke in pri vseh drugih vzrokih popuščanja desnega prekata. Klinična slika. Bolniki imajo težave predvsem s hitro utrud­ljivostjo in z otekanjem v trebuh in okončine. Teža­ ve zaradi insuficience trikuspidalne zaklopke pa so po na­ Slika 2.149 Povečava ehokardiograma iz apikalnega preseka štirih votlin s prikazom zadebeljenih listov trikuspidalne zaklopke (puščici) pri bolniku s karcinoidnim sindromom Legenda: RV – desni prekat, LV – levi prekat, RA – desni preddvor.

vadi prikrite s težavami, ki nastajajo zaradi levostranske srčne napake. Pri kliničnem pregledu opazimo prekomerno polnjene vra­ tne vene z visokim valom v (pulzacija v času prekatne si­

Ehokardiogram pokaže zadebeljene liste trikuspidalne

stole). Pulz je po navadi aritmičen zaradi fibrilacije pred­

zaklopke, ki se v diastoli boči v desni prekat (slika 2.149,

dvorov. Šum trikuspidalne insuficience slišimo redko, jas­

priloga 2.36). Z dopplersko ehokardiografijo ocenimo

no je slišen v primerih povečanega tlaka v desnem preka­

površino trikuspidalnega ustja in gradient skozi triku­

tu. Holosistolični šum se sliši ob levem spodnjem robu prs­

spidalno zaklopko. Hkrati ocenimo še morebitne spre­

nice, ojača se v vdihu. Pogosto tipamo povečana jetra. Bol­

membe na mitralni in aortni zaklopki. Jetrne vene so raz­

niki imajo edeme.

INTERNA MEDICINA

235

2 BOLEZNI OBTOČIL Diagnostika

STENOZA PULMONALNE ZAKLOPKE

Elektrokardiogram. Običajno je navzoča fibrilacija pred­

Etiologija. Stenoza pulmonalne zaklopke je najbolj pogo­

dvorov. Bolniki z Ebsteinovo anomalijo imajo pogosto sin­

sto prirojena. Pojavlja se lahko v sklopu drugih prirojenih

drom preekscitacije in undulacijo preddvorov.

srčnih napak. Lahko je tudi posledica revmatične okvare

Rentgenogram prsnih organov pokaže poudarjen lok des­

in karcinoidne srčne bolezni. Pulmonalna stenoza je glede

nega preddvora in povečan desni prekat.

na mesto zožitve subvalvularna, valvularna ali supraval­

Ehokardiogram pokaže osnovno motnjo na trikuspidalni

vularna.

zaklopki. Pri bolnikih z Ebsteinovo anomalijo so listi trikus­ pidalne zaklopke pomaknjeni bolj proti vrhu desnega pre­

Patofiziologija. Motnja v iztoku iz desnega prekata povzro­

kata, v sistoli se ne stikajo in opazimo anomalije hord, ki

či hipertrofijo desnega prekata. Huda prirojena obstrukcija

se nenormalno pripenjajo na steno desnega prekata (prilo­

iztoka iz desnega prekata ni združljiva z življenjem.

ga 2.37 in 2.38). Pri infekcijskem endokarditisu so vidne ve­ getacije na trikuspidalni zaklopki (priloga 2.39). Pri karci­

Klinična slika. Blaga pulmonalna stenoza ne dela težav. Si­

noidu so listi zaklopke zadebeljeni in po navadi gre še za

cer pa se bolniki pri telesnem naporu hitro utrujajo, lahko

sočasno stenozo zaklopke (priloga 2.40 in 2.41). Podobne

doživijo sinkopo ali imajo tiščoče bolečine za prsnico. Ne­

spremembe kaže tudi revmatično spremenjena trikuspidal­

nadna srčna smrt zaradi motnje ritma je redka. Pri dolgo

na zaklopka, vendar pri revmatični okvari vidimo še priza­

trajajoči in hudi pulmonalni stenozi se pojavijo znaki de­

detost mitralne in aortne zaklopke. Pri funkcionalni trikus­

snostranskega srčnega popuščanja.

pidalni insuficienci ni sprememb na listih zaklopke, ugo­

Najbolj značilen je avskultatorni izvid nad srcem. Pulmo­

tovimo pa osnovno motnjo, ki je privedla do insuficience

nalna sestavina drugega tona je tiha, v drugem medrebr­

zaklopke. Z dopplersko ehokardiografijo ocenimo stopnjo

nem prostoru levo je slišen iztisni sistolični šum, ki se širi

puš­čanja zaklopke. Jetrne vene so razširjene.

pod levo ključnico in po vsem prekordiju, glasnejši je med

Kateterizacija srca zaradi izolirane trikuspidalne insufici­

vdihom.

ence ni potrebna. Izmerimo povečan tlak v desnem pred­ dvoru in v krivulji tlakov je visok val v (slika 2.150). Korona­ rografija je indicirana v enakih primerih kot pri drugih bo­ leznih zaklopk.

Tlak (mmHg)

40

20

a

v a x

x v y

RA RV

0 Slika 2.150 Krivulji tlakov, merjeni sočasno v desnem prekatu (RV) in v desnem preddvoru (RA) pri bolniku z insuficienco trikuspidalne zaklopke Val v je visok, višji kot val a, val x se je sploščil in postal celo pozitiven.

Slika 2.151 Dopplerski signal blage stenoze pulmonalne zaklopke Največja hitrost toka krvi je 2,48 m/s, največji gradient je 32 mmHg.

Diagnostika Elektrokardiogram je lahko povsem normalen, po navadi pa kaže znake hipertrofije desnega prekata in preddvora.

Zdravljenje. Blage znake insuficience trikuspidalne zaklop­

Sinusni ritem je običajen.

ke odpravimo z zdravljenjem z diuretiki. Dokončna rešitev

Rentgenogram prsnih organov pokaže poststenotično raz­

je kirurško zdravljenje. Kirurg lahko opravi valvuloplas­tiko

širjeno pulmonalno arterijo.

ali anuloplastiko zaklopke (samo zoženje obroča pri funk­

Ehokardiogram opredeli mesto stenoze (priloga 2.42). Pri

cionalni trikuspidalni insuficienci), če pa to ni mogoče, se

pomembni pulmonalni stenozi je navzoča hipertrofija des­

odloči za menjavo zaklopke. Za kirurško zdravljenje se od­

nega prekata. Z dopplersko ehokardiografijo ocenimo gra­

ločimo glede na bolnikove težave, etiologijo trikuspidalne

dient skozi pulmonalno zaklopko (slika 2.151). Ocenimo tu­

insuficience in stopnjo regurgitacije.

di morebitne pridružene srčne napake.

236

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Kateterizacija srca je le redko potrebna. Izmerimo gradient

ne zaklopke v večini primerov lahko razrešimo s perkutano­

med desnim prekatom in pulmonalno arterijo. Z angiogra­

balonsko dilatacijo (slika 2.153). Kirurška valvulektomija je

fijo natančno prikažemo mesto stenoze (slika 2.152).

potrebna le izjemoma. Potek in prognoza stenoze pulmo­ nalne zaklopke pri karcinoidnem sindromu ima hiter in ne­ ugoden potek.

INSUFICIENCA PULMONALNE ZAKLOPKE Etiologija. Insuficienca pulmonalne zaklopke je posledi­ ca infekcijskega endokarditisa, karcinoidnega sindroma in dilatacije pulmonalne arterije (Marfanov sindrom). Lahko je tudi rezidualna po širjenju ali operativnem zdravljenju pulmonalne stenoze (po popolni popravi tetralogije Fal­lot). Lahko pa je le funkcionalna zaradi razširitve obroča pul­ monalne arterije pri pljučni hipertenziji. Patofiziologija. Dolgotrajna huda pulmonalna insuficien­ ca povzroči povečanje desnega prekata in preddvora, kar lahko vodi do popuščanja desnega prekata in nezmožnosti povečanja minutnega volumna srca. Pojavijo se tudi pre­kat­ ne in nadprekatne motnje srčnega ritma. Slika 2.152 Angiografija desnega prekata (RV) s prikazom hude stenoze pulmonalne zaklopke (puščica) Legenda: C – kateter.

Klinična slika. Bolniki se hitro utrujajo in imajo palpita­ cije. Znaki desnostranskega srčnega popuščanja so redki. Pri pregledu slišimo v tretjem in četrtem medrebrnem pro­ storu nizkofrekvenčen diastolični šum, ki postane glasnej­ ši v vdihu. Če je navzoča pljučna hipertenzija (funkcional­ na pulmonalna insuficienca), je pulmonalna sestavina dru­ gega tona poudarjena. Diagnostika Elektrokardiogram v odsotnosti pljučne hipertenzije po­ kaže le znake obremenitve desnega prekata. Rentgenogram prsnih organov pokaže razširjeno pulmonal­ no arterijo in povečan desni prekat. Ehokardiogram je metoda izbora za ugotavljanje vzrokov pulmonalne insuficience (priloga 2.43). Ta pregled pokaže spremembe na zaklopki, ki so privedle do insuficience (za­ debeljeni listi, vegetacije, dilatacija obroča). Pomembna je ocena velikosti desnega prekata in ocena sistolične in dia­ stolične funkcije. Povečan desni prekat in motena funkci­ ja govorita v prid pomembnosti pulmonalne insuficience.

Slika 2.153 Balonska dilatacija stenozirane pulmonalne zaklopke pri bolniku s slike 2.152 Balon je postavljen na mesto največje zožitve. Legenda: MPA – poststenotično razširjena pljučna arterija, RV – desni prekat, C – kateter.

Ocenimo tudi morebitne pridružene srčne napake. Kateterizacija srca je redko potrebna. Magnetna resonanca srca je najpomembnejša metoda za oceno stopnje pulmonalne insuficience.

Zdravljenje. Blaga pulmonalna stenoza ne zahteva nobe­

Zdravljenje. Blage pulmonalne insuficience ni treba zdravi­

nega zdravljenja in le redko napreduje. Za simptomatične

ti. Pulmonalno insuficienco, ki je posledica organske okva­

bolnike in bolnike z zmerno in hudo pulmonalno stenozo

re zaklopke, zdravimo le kirurško, in sicer z všitjem ho­

(največji gradient skozi pulmonalno zaklopko > 50 mmHg)

mografta. Jasnih smernic za kirurško zdravljenje ni. Ope­

obstaja indikacija za razrešitev stenoze. Stenozo pulmonal­

racija je indicirana, če ima bolnik težave zaradi pulmonalne­

INTERNA MEDICINA

237

2 BOLEZNI OBTOČIL insuficience in že povečan desni prekat ali moteno funkci­

tatorne fenomene s srca in velikih žil. Odsotnost nenormal­

jo. Dodaten pojav, ki narekuje kirurško zdravljenje, so mot­

nih tonov in šumov nad zaklopko še ne izključuje motnje

nje ritma.

v delovanju umetne zaklopke. Vsak nov ali nenormalen avskultatorni pojav zahteva razjasnitev.

UMETNE SRČNE ZAKLOPKE Vrste zaklopk. Obstajata dve skupini umetnih zaklopk:

Motnje v funkciji umetnih zaklopk ugotavljamo z ehokar­

bio­loške in mehanične (slika 2.154).

diografijo. Ugotovimo morfološke spremembe, ki povzroča­ jo motnjo, in ocenimo stopnjo regurgitacije ali obstrukcije na zaklopki. V ta namen je nepogrešljiva transezofagealna ehokardiografija, predvsem za ugotavljanje sprememb na umetni mitralni zaklopki (slika 2.155).

Slika 2.154 Biološka zaklopka (A) in mehanična dvolistna zaklopka (B) Zaklopke iz biološkega tkiva so narejene iz prašičje za­ klopke, iz perikarda goveda ali človeške zaklopke (homo­ grafti). Biološke zaklopke imajo ugodnejše hemodinamič­ ne značilnosti kot mehanične. Bolnik po vstavitvi biološke zaklopke potrebuje le prehodno antikoagulacijsko zaščito. Slaba stran bioloških zaklopk je, da zapadejo degenerativ­ nim procesom in niso trajne. Biološke zaklopke uporablja­ mo za bolnike, ki ne morejo prejemati antikoagulacijske zaš­čite in za stare bolnike (> 65–70 let). Mehanične zaklopke temeljijo na gibanju dveh listov (pri­ loga 2.44). Tako nastanejo tri ustja, skozi katera teče kri: dve veliki lateralni in eno manjše centralno. Hemodinami­

Slika 2.155 Transezofagealni ehokardiogram pri bolniku z infekcijskim endokarditisom na umetni mitralni zaklopki

V levem preddvoru (LA) plapolajo dodatni odmevi, pritrjeni na obroč mitralne zaklopke – vegetacije (VEG). Legenda: LV – levi prekat, MZ – mitralna zaklopka z distalno akustično senco v področje levega prekata.

čne lastnosti te zaklopke so ugodne, a manj kot pri biolo­ ških zaklopkah. Po vstavitvi mehanične zaklopke mora­

Zapleti v zvezi z umetnimi zaklopkami so infekcijski en­

jo bolniki prejemati trajno antikoagulacijsko zaščito zara­

do­karditis, mehanična hemoliza, tromboza na ­zaklopki,

di nevarnosti tvorbe trombov na površini umetnih zaklopk.

dehiscenca zaklopke, nastanek panusa na zaklopki in

Mehanične zaklopke se ne izrabijo in ne degenerirajo.

tromb­embolije. Pri obeh vrstah zaklopk obstaja nevar­

Odločitev o vstavitvi mehanične ali biološke zaklopke je in­

nost nastanka infekcijskega endokarditisa. Posledica in­

dividualna. Za biološko zaklopko se odločimo v primeru,

fekcijskega endokarditisa je insuficienca zaklopke zara­

da bolnik ne more prejemati antikoagulacijske zaščite, če

di dehiscence ob obroču. Večja vegetacija tudi moti pre­

se predvideva nosečnost, če je tveganje reoperacije zaradi

tok skozi zaklopko in povzroči obstrukcijo na umetni za­

degenerativnih sprememb na zaklopki majhno, in pri sta­

klopki. Endokarditis na umetni zaklopki ima veliko slab­

rejših bolnikih s krajšo pričakovano življenjsko dobo.

šo prognozo in zahteva dolgotrajnejše zdravljenje kot in­ fekcijski endokarditis na nativni zaklopki. Mehanična he­

Pri kliničnem pregledu bolnika je pomembno vedeti, da

moliza nastane pri umetnih mehaničnih zaklopkah, ven­

imajo umetne zaklopke drugačen avskultatorni izvid kot

dar je pri listnatih zaklopkah redka in se pojavlja v glav­

nativne zaklopke. Umetna biološka zaklopka daje enake

nem le pri bolnikih z motenim delovanjem zaklopke.

srčne tone kot nativna. Pri umetni aortni zaklopki lahko

Tromboza zaklopke nastane zaradi neurejene antikoagu­

slišimo tih iztisni šum nad aortno točko. Povzroči ga bla­

lacijske zaščite ali zaradi motenj v strjevanju krvi. Posle­

go vrtinčenje krvi med iztisom. Pri umetnih mehaničnih za­

dica je obstrukcija na zaklopki in/ali trombembolija. Pa­

klopkah pa slišimo odpiralni in zapiralni ton zaklopke. Pri

nus je posledica fibroblastne proliferacije ob zaklopki in

umet­ni mehanični aortni zaklopki je iztisni sistolični šum

lahko povzroči obstrukcijo na zaklopki. Vzroki so vnetje

bolj izrazit kot pri biološki, ker je vrtinčenje krvi v zaklopki

ali neurejena antikoagulacijska zaščita in posledična or­

večje. Toni umetnih zaklopk lahko prekrijejo druge avskul­

ganizacija tromba.

238

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Pri vseh bolnikih z umetnimi zaklopkami ne glede na vr­

Nosečnost je tudi povezana s spremembami v ­hemostazi

sto zaklopke je indicirana antibiotična zaščita pred infek­

zaradi zmanjšanja koncentracije proteina S, povečane

cijskim endokarditisom.

kon­centracije koagulacijskih faktorjev V, VII, VIII, IX, X,

Biološke zaklopke zapadejo degenerativnim spremembam,

XI, XII, XIII, fibrinogena in von Willebrandovega ­faktorja,

ki povzročajo zožitev ali insuficienco zaklopke. Zaradi tega

staze in venske hipertenzije.

je treba bolnike z biološkimi zaklopkami redno ehokardio­

Estrogeni lahko interferirajo z depozicijo kolagena v me­

grafsko spremljati.

diji srednje velikih in velikih arterij. Cirkulirajoča elasta­

Za protitrombotično zdravljenje pri umetnih srčnih zaklop­

za lahko sodeluje pri oslabelosti medije med nosečnostjo.

kah glej poglavje Protitrombotično zdravljenje.

Zaradi teh vplivov nosečnice nagibajo k disekciji aorte. Spremembe po porodu se začnejo zelo hitro, že v nekaj

LITERATURA

urah se začne zniževati srčna frekvenca, sistemska žilna

Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F in sod. Guidelines on the ma­

upornost in minutni volumen. Vendar pa je popolna nor­

nagement of valvular heart disease (version 2012).The Joint Task

malizacija v kardiovaskularnem sistemu dolgotrajen pro­

Force on the Management of Valvular Heart Disease of the Euro­

ces. Vse funkcijske in strukturne spremembe se vrnejo na

pean Society of Cardiology (ESC) and the European Association

izhodne vrednosti šele šest mesecev po porodu.

for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2012;33:2451–

Telesni pregled. Nosečnice imajo pospešen pulz, pul­

96.

zni val je višji, koža je topla. Centralni venski tlak je bla­ go višji, kot je bil pred nosečnostjo. Iktus je hiperkineti­

NOSEČNOST IN BOLEZNI SRCA

čen, pomaknjen lateralno (više položeni preponi), toni so glasni. Drugi srčni ton je ob koncu nosečnosti lahko fik­ sno cepljen. Pojavi se tudi tretji srčni ton. Ob srednjem in

Med nosečnostjo se pojavijo številne spremembe v kar-

zgornjem levem robu prsnice se sliši tih sistoličen šum.

diovaskularnem sistemu, ki jih zdrava ženska zlahka pre­

Pri natančni avskultaciji lahko slišimo tudi tih kontinui­

nese. Poveča se volumen krvi na račun povečanega volu­

ran šum, ki pripada venskemu šumu (venous hum) ali šu­

mna plazme. Povečanje se začne že v prvem trimeseč­ju

mu a. mammariae (mammary soufflé). Srčni šumi aortne

in se do 32. tedna poveča do 50 odstotkov izhodne vre­

in mitralne stenoze, ki so bili navzoči pred nosečnostjo,

dnosti. Minutni volumen srca se poveča zaradi povečane­

se med nosečnostjo ojačajo, šumi aortne in mitralne insu­

ga utripnega volumna in zaradi povečane srčne frekven­

ficience pa so med nosečnostjo manj glasni zaradi zmanj­

ce. Minutni volumen srca se začne povečevati že v začet­

šane sistemske žilne upornosti. Vse te spremembe so in­

ku nosečnosti in se do konca drugega trimesečja poveča

dividualno različne.

za 50 odstotkov. Srčna frekvenca je pospešena že v naj­ bolj zgodnji nosečnosti in se povečuje do tretjega trime­

Ultrazvok srca. Z ehokardiografskim pregledom ugotavlja­

sečja do največ 20 odstotkov osnovne vrednosti, medtem

mo blago povečanje vseh srčnih votlin, blago hipertrofijo

ko se utripni volumen nekoliko zmanjša. Srednji sistem­

sten, možna je tudi blaga regurgitacija zaklopk. Vse te struk­

ski tlak se v zgodnji nosečnosti nekoliko zniža in doseže

turne in funkcijske spremembe so popolnoma reverzibilne.

najnižje vrednosti v sredini nosečnosti, nato pa se neko­ liko poveča in skoraj doseže vrednosti pred nosečnostjo.

Zapleti. Pri nosečnicah z boleznimi srca so pogostejši

Padec krvnega tlaka nastane zaradi zmanjšane sistemske

spon­tani splavi, prezgodnji porodi in otroci, premajhni za

žilne upornosti, ki je posledica vpliva uterine cirkulacije

izra­čunano gestacijsko starost. Skrajni zaplet je lahko ce­

in hormonskih vplivov. Rahlo povečanje v drugi polovi­

lo smrt matere in/ali ploda. Nosečnice z boleznimi srca se

ci nosečnosti pa gre na račun povečanega minutnega vo­

le težko prilagajajo postopno povečanemu placentarne­

lumna srca.

mu obtoku, rasti ploda in s tem povečanim potrebam po

V začetku poroda, to je med popadki, se minutni volumen

kisiku. Zapleti po porodu so posledica nezmožnosti prila­

srca poveča še za dodatnih 10–40 odstotkov na račun po­

goditve hitrim hemodinamičnim spremembam, ki se po­

večane srčne frekvence in na račun povečanja utrip­nega

javijo po porodu in v zgodnjem poporodnem obdobju.

volumna zaradi vznemirjenosti in bolečin. Zaradi kon­

Umrljivost matere med nosečnostjo zaradi bolezni srca je

trakcij maternice se poveča sistolični in diastolični tlak.

odvisna od vrste srčne napake. Pri enostavnih napakah je

Po porodu se priliv k srcu poveča zaradi avtotranfuzije

umrljivost manj kot enoodstotna. Najbolj pogosto se po­

uterine krvi v cirkulacijo in zaradi dekompresije spodnje

javijo zapleti pri materi z oslabelo funkcijo levega preka­

votle vene.

ta. Umrljivost matere je največja v skupini bolezni srca s

INTERNA MEDICINA

239

2 BOLEZNI OBTOČIL pljučno hipertenzijo. Veliko tveganje so tudi mehanične

porod z dobro analgezijo. Carski rez je povezan z večjim

umetne zaklopke. Svetovna zdravstvena organizacija je

tveganjem zaradi večje možnosti krvavitve, okužbe, trom­

razdelila tveganje za kardiovaskularne zaplete v noseč­

boemboličnih dogodkov in daljšega okrevanja po poro­

nosti v štiri razrede (tabela 2.27); tabela 2.28 opisuje stan­

du. Carski rez je zaradi bolezni srca indiciran le v prime­

ja v posameznih razredih tveganja.

rih: prezgodnjega poroda, če je mati na peroralni antikoa­

Poleg matere se tveganju izpostavlja tudi plod. Največje

gulacijski zaščiti, pri bolnicah z Marfanovim sindromom

tveganje za plod se pojavlja pri materah z napredovalim

in širino bulbusa aorte več kot 40–45 mm, pri bolnicah z

funkcijskim razredom po NYHA ne glede na vrsto srčne na­

akutno ali kronično disekcijo aorte, akutnim srčnim po­

pake, z antikoagulacijsko zaščito in z obstrukcijo iztočnega

puščanjem in hudo pljučno arterijsko hipertenzijo. Neka­

trakta levega prekata. Dodaten napor predstavlja tudi po­

teri centri svetujejo carski rez tudi pri nosečnicah s hudo

rod. Velja, da je najboljši način poroda naravni vaginalni

stenozo aortne zaklopke in nosečnicah z mehanično srčno

Tabela 2.28

Prilagojena razvrstitev tveganja za nosečnico glede na srčno napako po kriterijih Svetovne zdravstvene organizacije

STANJA, KI SODIJO V RAZRED I PO SZO

Nezapleten/a, blag/a: • Odprt Botallov vod • Prolaps mitralne zaklopke • Stenoza pulmonalne zaklopke

Popolnoma popravljene enostavne prirojene srčne napake (defekt preddvornega ali prekatnega pretina, odprt Botallov vod, anomalni vtok pljučnih ven) Izolirane nadprekatne ali prekatne ekstrasistole STANJA, KI SODIJO V RAZRED II PO SZO (kadar gre za stabilne bolnice in nezapletene napake)

Neoperirani defekt preddvornega ali prekatnega pretina Popravljena Fallotova tetralogija Večina motenj srčnega ritma STANJA, KI SODIJO V RAZRED II-III PO SZO

Blaga prizadetost levega prekata Hipertrofična kardiomiopatija Bolezni nativnih in bioloških zaklopk, ki ne sodijo v skupino I ali IV Marfanov sindrom brez dilatacije aorte Dvolistna aortna zaklopka s premerom aorte < 45 mm Popravljena koarktacija aorte STANJA, KI SODIJO V RAZRED III PO SZO

Mehanične umetne zaklopke Sistemski desni prekat Fontanov obtok Nepopravljene cianotične napake Druge kompleksne prirojene srčne napake Marfanov sindrom s premerom aorte 40–45 mm Dvolistna aortna zaklopka s premerom aorte 45–50 mm STANJA, KI SODIJO V RAZRED IV PO SZO (NOSEČNOST JE KONTRAINDICIRANA)

Pljučna arterijska hipertenzija (ne glede na vzrok) Hudo oslabljena funkcija sistemskega prekata (EF < 30 %, NYHA > II) Obporodna kardiomiopatija v predhodni nosečnosti z zmanjšanim LVEF Huda stenoza mitralne zaklopke, simptomatična huda stenoza aortne zaklopke Marfanov sindrom s premerom korena aorte > 45 mm Dvolistna aortna zaklopka s premerom korena aorte > 50 mm Huda koarktacija aorte Legenda: SZO – Svetovna zdravstvena organizacija, EF – iztisni delež (angl. ejection fraction), LVEF – iztisni delež levega prekata (angl. left ventricular ejection fraction), NYHA –Newyorško združenje za srce (angl. New York Heart Association).

240

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

horde in endokard stene srčnih votlin. Nekatere, predvsem Ocena kardiovaskularnega tveganja v nosečnosti po kriterijih Svetovne zdravstvene organizacije

Tabela 2.27

revmatični in infekcijski endokarditis, prizadenejo pred­ vsem zaklopke, pri večini drugih, zlasti pri tako imenova­

Razred

Tveganje za nosečnost

nih endokardnih fibrozah, pa prevladuje prizadetost endo­

I

Umrljivost ni povečana, ni/blago povečana obolevnost (zelo majhno tveganje).

infekcijski endokarditis in revmatični endokarditis klinič­

II

Blago povečana umrljivost, zmerno po­ ve­ čana obolevnost (majhno do zmerno tvega­ nje).

III

Pomembno povečana umrljivost, močno povečana obolevnost (veliko tveganje). Svetovanje in interdisciplinarna obravnava v primeru nosečnosti.

IV

Močno povečana umrljivost, izredno močno povečana obolevnost (zelo veliko tveganje); nosečnost je kontraindicirana. V primeru nosečnosti svetujemo prekinitev, sicer voditi kot razred III.

karda sten srčnih votlin. Med endokardnimi boleznimi sta no najpomembnejša. Endokardne fibroze uvrščamo med restriktivne kardiomiopatije.

INFEKCIJSKI ENDOKARDITIS Opredelitev. Infekcijski endokarditis je vnetje srčnih za­ klopk ali endokarda sten srca, ki ga povzročajo mikroor­ ganizmi. Najpogosteje se pojavi na endokardu, ki je pred­ hodno spremenjen zaradi revmatične vročine, prirojenih srčnih napak ali degenerativnih sprememb zaklopk. Endo­ karditis imenujemo tudi vnetje na umetnih zaklopkah in drugih intrakavitarnih umetnih materialih.

zaklopko­na peraoralni antikoagulacijski zaščiti. Epidemiologija infekcijskega endokarditisa se je v zad­ Antikoagulacijska zaščita. Vprašanje najboljše možne an­

njih nekaj letih spremenila zaradi novih predispozicijskih

tikoagulacijske zaščite nosečnic z umetnimi srčnimi zak­

dejavnikov: umetne zaklopke in različni drugi umetni ma­

lopkami ni povsem dorečeno. Kumarini prehajajo skozi

teriali v srcu, degenerativne bolezni zaklopk, intravensko

posteljico, povzročajo lahko krvavitev v plodu in so tera­

uživanje drog in invazivne preiskave, ki so lahko poveza­

togeni. Povzročajo lahko krvavitve tudi pri materi.

ne z bakteriemijami. Različni diagnostični in terapevtski

Zaradi škodljivih učinkov na plod so kontraindicirani v

posegi so vzrok tretjini primerov infekcijskega endokar­

prvem­in tretjem tromesečju nosečnosti. Heparin ni dovolj

ditisa.

preskušeno zdravilo za povsem varno antikoagulacijsko

Pojavnost infekcijskega endokarditisa je od tri do deset

zaš­čito pri nosečnicah z umetnimi zaklopkami. Zaenkrat

bolnikov na 100.000 prebivalcev letno. Starost bolnikov

prevladuje mnenje, naj bi nosečnice, ki potrebujejo antikoa­

se zvišuje. Poprečna starost bolnikov je šestdeset let, mo­

gulacijsko zaščito, prejemale heparin med vso nosečnostjo,

ški obolevajo pogosteje kot ženske. Nekdanja klinična de­

ali vsaj v prvem in tretjem trimesečju. Še dopustno pa naj bi

litev na akutni in subakutni infekcijski endokarditis ni do­

bilo, da prejemajo kumarine v drugem trimesečju. Nizkomo­

volj natančna, zato je bolje bolezen označiti etiološko gle­

lekularni heparini imajo precej prednosti pred standardni­

de na povzročitelja. Od povzročitelja je odvisno, ali bosta

mi heparini (preprosta aplikacija, preprostejše odmerjanje,

začetek in potek bolezni v prvih dneh akutna s septičnimi

manjša pogostnost trombocitopenij in osteoporoze).

znaki ali pritajeno počasi potekajoča. Infekcijski endokar­ ditis na umetni zaklopki je lahko zgodnji, ki se pojavi do

LITERATURA

dva meseca po operaciji ali kasni. Zgodnji endokarditis na

Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C in sod. ESC

umetni zaklopki je posledica okužbe med posegom, naj­

Guidelines on the management of cardiovascular diseases during

pogostejši povzročitelji so koagulaza negativni stafiloko­

pregnancy. Eur Heart J 2011;32:3147–197.

ki. Pozni infekcijski endokarditis pa je posledica bakterie­

Prokšelj K, Koželj M. Smernice Evropskega združenja za kardiolo­

mije in povzročitelji so isti kot pri infekcijskem endokardi­

gijo in obravnavo bolezni srca v nosečnosti. Slovenska kardiologi­

tisu na nativni zaklopki.

ja 2012;9:56–68.

Etiologija. Mikroorganizmi, ki najpogosteje povzročajo en­ dokarditis, so grampozitivni koki (viridans streptokoki,

BOLEZNI ENDOKARDA

stafilokoki, enterokoki, piogeni streptokoki) in bakterije iz skupine HACEK (Haemophilus, Aggregatibacter, Cardio­ bacterium, Eikenella, Kingella). Streptokoki viridans so bili

Bolezni endokarda so številne vnetne, nevnetne kakor tu­

dolgo najpogostejši povzročitelji infekcijskega endokarditi­

di etiološko še neopredeljene bolezni, ki povzročajo spre­

sa, kar velja še danes za bolnike z revmatično spremenjeni­

membe na endokardu. Prizadenejo lahko liste zaklopk,

mi zaklopkami. V zadnjem desetletju so marsikje na prvem

INTERNA MEDICINA

241

2 BOLEZNI OBTOČIL mestu stafilokoki, in sicer Staphylococcus aureus. Ta pov­

Bakteriemija pri endokarditisu je po navadi trajna, zato pri­

zroča večino primerov endokarditisa, povezanega z medi­

de pogosto do aktivacije imunskega sistema, kar se kaže z

cinskimi posegi, ter večino infekcijskih endokarditisov pri

odlaganjem imunskih kompleksov in pojavom glomerulo­

odvisnikih od intravenskih drog. Enterokoki povzročajo in­

nefritisa ter s hepatosplenomegalijo.

fekcijski endokarditis pri starejših z boleznimi prebavil in sečil. Zgodnji infekcijski endokarditis po operaciji srca naj­

RV

pogosteje povzročajo koagulazno negativni stafilokoki,

Ao

npr. Staphylococcus epidermidis. Med redkejše povzročite­ lje spadajo Bartonella, Brucella, Coxiella burnetii in še neka­ tere druge znotrajcelične bakterije. Gramnegativne bakteri­

LV

LA

Ao RA

LA

Ao

PA

je (ne HACEK) povzročajo okužbe predvsem v zgodnjem po­ operativnem obdobju. Glive rodu Candida povzročajo en­ dokarditis v glavnem pri bolnikih po operativnih posegih, zlasti kardiovaskularnih, pri intravenskih uživalcih drog in

Ao

pri bolnikih z dejavniki tveganja za nastanek kandidemije. Aspergilusni endokarditis je redka, vendar huda okužba, ki jo srečamo skoraj izključno pri bolnikih s pomembno mot­ njo v delovanju imunskega sistema. Patogeneza. Infekcijski endokarditis nastaja v glavnem na bolezensko spremenjenih zaklopkah ali na mestu šan­

LV

LA

LA

Slika 2.156 Shematični prikaz lokalizacije vegetacij

Legenda: Ao – aorta, LA – levi preddvor, LV – levi prekat, RV – desni prekat, PA – pljučna arterija.

ta v srcu, ker se na teh mestih pojavlja vrtinčenje krvi, ki poškoduje endokard. Vegetacija nastane na mestu manj­

Klinična slika. Klinična slika infekcijskega endokarditisa

šega tlaka (na preddvorni strani mitralne zaklopke, pre­

je posledica prizadetosti srčnih zaklopk, emboličnih po­

katni strani aortne zaklopke) (slika 2.156). Glavno pato­

javov in aktivacije imunskega sistema. Eden najpomemb­

genetično vlogo pri nastanku infekcijskega endokarditisa

nejših znakov je spremenjen avskultatorni izvid nad sr­

ima nebakterijski trombotični endokarditis, ki predstav­

cem, zlasti pojav novega regurgitacijskega šuma. Posto­

lja podlago za naselitev bakterij. Drugi pogoj za raz­voj in­

pno se pojavijo znaki srčnega popuščanja zaradi obliko­

fekcijskega endokarditisa je bakteriemija. Za kolonizaci­

vanja srčne napake ali zaradi septičnega stanja. Pri na­

jo bakterij na nebakterijskem trombotičnem endokarditi­

predovanju vnetja v srcu se lahko pojavi atrioventrikular­

su so pomembne adhezijske sposobnosti bakterij. Tipič­

ni blok. V številnih organih se običajno pojavijo septične

na sprememba na zaklopki je vegetacija. Zrelo vegetaci­

embolije, klinična slika je odvisna od prizadetega organa.

jo sestavljajo trombociti, fibrin, bakterije, vnetnice in ne­

Včasih se prvi pojavijo nevrološki znaki zaradi embolij v

krotično tkivo. Vegetacije lahko embolizirajo in povzro­

osrednje živčevje. Če gre za večje embolije, zlasti v osred­

čajo nastanek abscesov in/ali infarktov v katerem koli or­

nje živčevje, lahko v klinični sliki prevladuje predvsem

ganu. Mikroembolije v vasa vasorum povzorčijo nastanek

nevrološka simptomatika. Tudi sicer velja, da so zapleti s

t.i. mikotične anevrizme, ki lahko poči in povzroči ma­

strani osrednjega živčevja zelo pogosti in so velikokrat vo­

sivno krvavitev ali pa daje ishemične simptome organa,

dilni simptom, zaradi katerega je bolnik sprejet v bolni­

ki ga prekrvlja prizadeta arterija. Možganske embolije se

šnico (slika 2.157). Lahko se pojavi hematurija oz. eritruri­

pojavljajo npr. pri 13 do 20 odstotkih bolnikov z endokar­

ja kot znak embolij v ledvice. Pomemben bolezenski znak

ditisom. Mikroorganizmi lahko močno poškodujejo za­

je tudi povečana vranica. Pojavijo se tudi splošni bolezen­

klopko, kar povzroči insuficienco zaklopke. Vnetje se lah­

ski znaki: subfebrilna temperatura, izguba apetita, bledi­

ko razširi v okolico zaklopke in nastanejo abscesi. Absce­

ca. Pozneje se pojavijo spremembe po koži v obliki majh­

si lahko perforirajo v sosednje strukture, tako nastane­

nih krvavitev na veznicah, pod nohti in na stegnih. Pojavi­

jo različne nenormalne komunikacije. Kadar je prizadeta

jo se modrikasto rdeči vozliči na blazini­cah prstov (Osler­

umetna zaklopka, je vnetje po navadi navzoče na obroču,

jevi vozliči) in modrikaste neboleče lezije­na dlaneh in

kjer lahko pride do razprtja šivov (dehiscence) in do del­

podplatih (Janewayeve lezije) ter majhne vejičaste krvavi­

nega odtrganja zaklopke. V redkejših primerih la­hko ve­

tve pod nohti (splinter hemoragije) (priloga 2.45). Betiča­

getacija povzroči obstrukcijo umetne zaklopke. Obstruk­

sti prsti so redki. Pojavijo se tudi splošni bolezenski zna­

cija nativne zaklopke zaradi zelo velike vegetacije je izje­

ki: subfebrilna temperatura, izguba apetita, bledica. Po­

mno redka.

seben zaplet bolezni predstavljajo mikotične anevrizme,

242

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

to so vnetne razširitve arterij. Najpogostejše so na mož­

Skoraj pri vseh bolnikih so navzoči laboratorijski kazalni­

ganskih arterijah, lahko pa se pojavijo tudi kjer koli dru­

ki prizadetosti ledvic, ki so lahko okvarjene zaradi septič­

gje (slika 2.158).

nih embolij, odlaganja imunskih kompleksov v glomerulih (podobno kot pri glomerulonefritisih) ali pa zaradi upora­ be nefrotoksičnih antibiotikov. V akutnih primerih infekcijskega endokarditisa, ko zelo vi­ rulentni povzročitelji lahko napadejo tudi zdrave zaklopke, se pojavi mrzlica, visoka temperatura, dispneja, tiščanje in bolečine v prsih in trebuhu, v neredkih primerih pa tudi ne­ nadna odpoved obtočil in šok. Vzrok šoka je lahko septično stanje ali akutno hudo puščanje zaklopke. Pri infekcijskem endokarditisu na umetni zaklopki gre za okužbo ob obroču zaklopke, tvorijo se abscesi, pojavi se de­hi­scenca zaklopke, velike vegetacije pa lahko povzročijo­ moteno delovanje zaklopke. Pri endokarditisu na umetni zaklopki so embolije pogostejše kot pri endokarditisu na nativni zaklopki.

Slika 2.157 Večja embolija s krvavitvjo v osrednje živčevje pri bolniku z glivičnim endokarditisom

Diagnostika. Potrditev diagnoze infekcijskega endokar­ ditisa je pogosto težka. Za klasifikacijo infekcijskega en­ dokarditisa so bili leta 2000 prvič uporabljeni modificira­ ni Duke kriteriji, ki so temeljili na kliničnih, ehokardio­ grafskih in mikrobioloških kriterijih. Za potrditev diagno­ ze infekcijski endokarditis veljajo diagnostična merila Du­ ke (po Duke Endocarditis Service), ki upoštevajo klinične in ehokardiografske ugotovitve. Merila so razdeljena na patološka in klinična. Klinična merila razdelimo na glav­ na (major) in pomožna (minor). S temi merili opredelimo bolezensko stanje kot nedvomni infekcijski endokarditis, morebitni infekcijski endokarditis ali pa diagnozo ovrže­ mo. Diagnoza nedvomnega infekcijskega endokarditisa je možna pri bolnikih, ki izpolnjujejo bodisi eno od patološ­ kih meril bodisi klinična merila. Bolnik, ki ne izpolnjuje patoloških meril, mora imeti za diagnozo nedvomnega in­ fekcijskega endokarditisa izpolnjeni vsaj dve glavni merili

Slika 2.158 Mikotična anevrizma kubitalne arterije (puščica) pri bolniku s stafilokoknim endokarditisom

ali eno glavno merilo in tri pomožna ali pet pomožnih me­ ril. O ovrženi diagnozi govorimo pri bolnikih z jasno dru­ go diagnozo, pri bolnikih z ozdravitvijo domnevnega en­

Pri uživalcih intravenskih drog in pri bolnikih, ki imajo

dokarditisa po štirih dneh ali manj antibiotičnega zdrav­

spremenjene zaklopke na desni strani srca, se pogosteje

ljenja, in pri bolnikih, pri katerih ne moremo dokazati in­

kot pri ostali populaciji pojavi endokarditis na trikuspidal­

fekcijskega endokarditisa ob operaciji srca ali avtopsiji po

ni in pulmonalni zaklopki. Pri desnostranskem endokardi­

antibiotičnem zdravljenju, ki je trajalo štiri dni ali manj.

tisu najdemo na pljučih embolične spremembe, ki se kaže­

Bolnike, ki ne izpolnjujejo kriterijev za nedvomno diagno­

jo kot bronhopnevmonična žarišča ali abscesi.

zo in pri katerih hkrati ne moremo izključiti diagnoze in­

Glivični endokarditis povzroča velike krhke vegetaci­

fekcijskega endokarditisa, uvrstimo v kategorijo možni in­

je s številnimi embolijami in z značilnimi spremembami

fekcijski endokarditis.

na očes­nem ozadju (angl. cotton-wool infiltrati) (priloga

Izkazalo pa se je, da je občutljivost teh kriterijev le 80-od­

2.46).

stotna glede na končni izid infekcijskega endokarditisa­,

Pri starostnikih je klinična slika infekcijskega endokarditi­

še posebno v primerih infekcijskega endokarditisa na

sa pogosto neznačilna. Večkrat ni vročine, mrzlice, niti lev­

umet­nih zaklopkah in elektrodah srčnih spodbujevalni­

kocitoze.

kov in defibrilatorjev. Novejše diagnostične metode, kot

INTERNA MEDICINA

243

2 BOLEZNI OBTOČIL so računalniška tomografija (CT) celotnega telesa, magnet­

ljanje znakov srčnega popuščanja. Pri desnostranskem en­

no resonančno slikanje (MR) glave, pozitronska emisijska

dokarditisu lahko prikaže septične embolije in pljučne abs­

tomografija (PET), enofotonska emisijska računalniška to­

cese.

mografija (SPECT) in SPECT/CT z markiranimi levkociti, iz­

Ehokardiografija je poleg hemokultur temeljni kamen v

boljšajo diagnostiko morebitnih emboličnih dogodkov in

dia­gnostiki infekcijskega endokarditisa. Pomembna je tudi

mikotičnih anevrizem med potekom infekcijskega endo­

za spremljanje poteka bolezni. Z ehokardiografijo ugotovi­

karditisa. Dodatek teh preiskav poveča občutljivost Duke

mo tipično spremembo na endokardu – vegetacijo (slika

kriterijev za infekcijski endokarditis. Tako nove smernice

2.159) (priloge 2.39 in 2.47 do 2.50). Dokažemo tudi absces

predlagajo:

in druge zaplete (slika 2.160, priloga 2.51).

1. Potrditev paravalvularnega zapleta s CT se pojmuje kot major kriterij za infekcijski endokarditis. 2. Pri sumu na infekcijski endokarditis na umetni zaklop­ ki se pojmuje pozitivni izvid PET/CT (v primeru več kot tri mesece po implantaciji zaklopke) ali pozitivni izvid SPECT/CT z markirani levkociti kot major kriterij za in­ fekcijski endokarditis. 3. Potrditev svežega emboličnega dogodka ali ugotovitev mikotične anevrizme s slikovnimi metodami (tudi brez simptomatike) se pojmuje kot minor kriterij za infekcij­ ski endokarditis. Diagnostična merila so shematično navedena v tabeli 2.29. Preiskave krvi. Pojavi se polimorfonuklearna levkocito­ za, trombocitopenija, normocitna normohromna anemi­ ja, povečan je CRP in pospešena je sedimentacija eritroci­ tov. Preiskave krvne slike so nespecifične in normalni iz­ vidi ne izključujejo infekcijskega endokarditisa. Hemokul­

Slika 2.159 Prikaz ogromne vegetacije na preddvorni strani mitralne zaklopke (puščica) Spodnji ezofagealni presek pri kotu 94 stopinj. Legenda: LA – levi preddvor, LV – levi prekat.

ture so najpomembnejši laboratorijski test za diagnozo in­ fekcijskega endokarditisa. Pravilno odvzete so pozitivne pri več kot 95 odstotkih bolnikov. Pri akutno potekajoči bolez­ ni odvzamemo parne hemokulture v razmaku ene ure, pri subakutno potekajoči bolezni pa odvzamemo hemokulture trikrat v razmaku do dvanajst ur. Pomembno je, da kri od­ vzamemo aseptično in preden je bolnik prejel antibiotik. Za nekatere povzročitelje (glive, brucele) so potrebna posebna gojišča. Serološke preiskave krvi služijo predvsem za dokaz okužbe s klamidijami, rikecijami, Bartonello in Legionello, manj koristne pa so za dokaz glivične okužbe. Pozitivna se­ rologija na Coxiello burnetii pri endokarditisu z negativni­ mi hemokulturami predstavlja eno od glavnih mikrobiolo­ ških meril. Biokemične preiskave krvi odražajo prizadetost ostalih or­ ganov in so nespecifične za endokarditis. Serumski imunoglobulini so povišani, celokupni komple­

Slika 2.160 Številne vegetacije na nekoronarnem žepku aortne zaklopke in hipoehogen absces ob obroču zaklopke (zvezdica) Zgornji ezofagealni presek pri kotu 40 stopinj na ravni aortne zaklop­ ke (Ao).

ment in C3 pa so znižani zaradi tvorbe imunskih komplek­ sov. Pojavljajo se tudi cirkulirajoči imunski kompleksi.

Z dopplersko ehokardiografijo opredelimo vrsto in stop­

Preiskave urina. Lahko se pojavi proteinurija, skoraj ved­

njo motnje v delovanju prizadete zaklopke. Transezofa­

no pa je navzoča mikroskopska hematurija.

gealna ehokardiografija (TEE) je mnogo bolj občutljiva

Elektrokardiografija ni specifična, vendar lahko razkrije

metoda kot transtorakalna ehokardiografija (TTE). Po­

mo­rebitne motnje prevajanja ali motnje ritma in srčni in­

sebno pomembna je za ugotavljanje infekcijskega endo­

farkt zaradi embolije v koronarno arterijo.

karditisa na umetni zaklopki (slika 2.155, prilogi 2.52 in

Rentgenogram prsnih organov je pomemben le za ugotav­

2.53), za dokaz endokarditisa na elektrodi srčnega spod­

244

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

bujevalnika in za ugotavljanje paravalularnih zapletov,

Zaradi izključitve morebitnih zapletov infekcijskega en­

kot je npr. absces ob obroču umetne zaklopke. Ehokardio­

dokarditisa je treba opraviti transezofagealno ehokardi­

grafija je nujna preiskava pri bolnikih s S. aureus bakte­

ografijo tudi v primeru, če je infekcijski endokarditis po­

riemijo, ne glede na navzočnost simptomov, sumljivih za

trjen s transtorakalno ehokardiografijo. Pri sumu na in­

endokarditis.

fekcijski endokarditis na umetni zaklopki ali drugem

Preiskavo ponovimo, kadar se pojavi sum na nov zaplet

umetnem materialu v srcu vedno opravimo transezofage­

(nov šum, embolija, perzistentno povečana temperatura,

alno ehokardiografijo. V večini primerov potrjenega in­

srčno popuščanje, absces, atrioventrikularni blok) in ob

fekcijskega endokarditisa in v primerih sumljivega izvi­

koncu antibiotičnega zdravljenja. Pri sumu na infekcijski

da za infekcijski endokarditis je treba opraviti še trans­

endokarditis je treba najprej opraviti transtorakalno eho­

ezofagealno ehokardiografijo (slika 2.161). Če diagnozo

kardiografijo. Transezofagealno ehokardiografijo je treba

infekcijski endokarditis ovržemo ali ostane le sum nanj

opraviti v primeru negativne transtorakalne ehokardiogra­

po Duke kriterijih, je prav, da v primeru še nadaljnjega

fije, kadar kljub temu še vedno obstaja velik klinični sum

kliničnega suma ponovimo ehokardiografske preglede

na infekcijski endokarditis, še posebno če je transtorakal­

in­ hemokulture.

na ehokardiografija slabše tehnične kakovosti.

V diagnostiko vključimo še slikovne preiskave za u ­ gotovitev

Tabela 2.29

Modificirani kriteriji za diagnozo infekcijskega endokarditisa glede na smernice Evropskega kardiološkega združenja iz leta 2015

MAJOR KRITERIJI

1. Pozitivne hemokulture za IE a. Tipični mikroorganizmi za IE, osamljeni iz dveh ločenih hemokultur: • S. viridans, S. bovis, HACEK skupina, S. aureus ali • enterokoki v odsotnosti primarnega žarišča ali b. Mikroorganizmi, ki lahko povzročajo IE, osamljeni iz vztajno pozitivnih hemokultur: • ≥ 2 pozitivni hemokulturi v časovnem razmaku > 12 ur ali • vse 3 ali ≥ 4 ločene hemokulture v časovnem razmaku ≥ 1 uro ali c. Ena pozitivna hemokultura za Coxiello burnetii ali IgG titer protiteles proti fazi I > 1:800 2. Slikovne metode za IE a. Ehokardiogram pozitiven za IE • Vegetacije • Absces, psevdoanevrizma, intrakardna fistula • Perforacija zaklopke ali anevrizma • Nova dehiscenca umetne zaklopke b. Nenormalna aktivnost okrog umetne zaklopke ugotovljena s PET/CT (le če je bila zaklopka vstavljena pred > 3 meseci) ali s SPECT/CT z markiranimi levkociti c. Potrjen paravalvularni zaplet IE s CT MINOR KRITERIJI 1. Predispozicija za IE (v srcu ali intravenski uporabniki nedovoljenih drog) 2. Povečana telesna temperatura > 38 °C 3. Žilni fenomeni (vključno z ugotovljenimi s slikovnimi preiskavami): večje arterijske embolije, septični pljučni infarkt, mikotične anevrizme, intrakranialne krvavitve, krvavitve na veznici, Janewayeve lezije

4. Imunološki fenomeni: glomerulonefritis, Oslerjevi vozliči, Rotove pege in revmatoidni faktor 5. Mikrobiološki dokazi: pozitivne hemokulture, ki ne dosegajo major kriterijev ali serološki dokazi aktivne okužbe z organizmi, ki lahko povzročijo IE Za potrditev IE je treba zbrati: • 2 major kriterija ali • 1 major in 3 minor kriterije ali • 5 minor kriterijev.

Za diagnozo možnega IE je treba zbrati: • 1 major in 1 minor kriterij ali • 3 minor kriterije.

Diagnozo IE zavrnemo, če: • • • •

ugotovimo drug vzrok bolezni ali prenehanje simptomov, ki lahko govorijo v prid IE po ≤ 4 dneh antibiotičnega zdravljenja ali brez patomorfoloških znakov IE intraoperativno ali pri avtopsiji po ≤ 4 dneh antibiotičnega zdravljenja ali nedoseganje kriterijev niti za možni IE.

Legenda: CT – računalniška tomografija, HACEK – Haemophilus spp., Aggregatibacter spp., Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella spp., IE – infekcijski endokarditis, Ig – imunoglobulin.

INTERNA MEDICINA

245

2 BOLEZNI OBTOČIL prizadetosti srca in potrditev oz. izključitev emboličnih

Zdravljenje infekcijskega endokarditisa temelji na kombi­

dogodkov (CT, MR srca, SPECT/CT, PET). Zadnje smerni­

naciji dolgotrajnega antimikrobnega zdravljenja. V približ­

ce so vključile te slikovne preiskave v nove kriterije za po­

no polovici primerov je potrebno kirurško zdravljenje še v

trditev diagnoze infekcijskega endokarditisa (slika 2.162,

akutni fazi bolezni. V medikamentnem zdravljenju uporab­

tabela 2.29).

ljamo vedno baktericidni antibiotik. Antibiotično zdravlje­ nje infekcijskega endokarditisa na umetni zaklopki traja

Klinični sum na infekcijski endokarditis

dalj časa (vsaj 6 tednov) kot na nativni zaklopki (2 do 6 ted­

TTE

ljujemo z antibiotičnim zdravljenjem. Prvi dan antibiotič­

Umetna zaklopka, umeten material

Nediagnostični TTE

nov). Po operaciji zaradi infekcijskega endokarditisa nada­ nega zdravljenja ni dan operacije, pač pa prvi dan, ko smo

Pozitiven TTE

Negativen TTE

Klinični sum na infekcijski endokarditis

Velik sum

Majhen sum

STOP

TEE

Slika 2.161 Indikacije za ehokardiografijo pri sumu na infek­ cijski endokarditis Legenda: TTE – transtorakalni ehokardiogram, TEE – transezo­fage­ alni ehokardiogram.

ugotovili uspešnost antibiotičnega zdravljenja, kar običaj­ no pomeni dan, ko so hemokulture negativne. Različna združenja se ne strinjajo glede trajanja terapije, kadar je bolnik operiran med antibiotičnim zdravljenjem. Običajno smatramo dan operacije za prvi dan antibiotičnega zdrav­ ljenja, če je zaklopka, odstranjena ob operaciji, še mikro­ bio­loško pozitivna. Antibiotično zdravljenje mora biti baktericidno, dolgotraj­ no (4–6 tednov), parenteralno in usmerjeno proti povzro­ čitelju. Glavna težava so okužbe s klicami, odpornimi na antibiotike. Poleg osnovnega antibiograma je za nekatere povzročitelje nujno upoštevanje minimalnih inhibitornih koncentracij antibiotikov. Odmerki zdravil morajo biti pri­ lagojeni očistku kreatinina, v primeru alergije pa je treba izbrati alternativni antibiotik, ki mora izpolnjevati zgoraj naštete pogoje. Endokarditis, ki ga povzročajo streptoko­

Klinični sum na infekcijski endokarditis

ki viridans, zdravimo s penicilinom G i.v. štiri tedne. Mo­

Modificirani Duke kriteriji ESC 2000

aksona je v enkratnem dnevnem odmerjanju. Običajno

Potrjeni IE

Možni IE

Ovrženi IE

žna zamenjava za penicilin je ceftriakson. Prednost ceftri­ obenem prvih 14 dni uporabljamo tudi aminoglikozid, npr. gentamicin, ker je dokazano sinergistično delovanje betalaktamskih in aminoglikozidnih antibiotikov. Indika­ cije in način zdravljenja z aminoglikozidi so se spreme­

Nativna zaklopka

Umetna zaklopka

Ponovi TTE + TEE Mikrobiološke preiskave Slikovne preiskave za embolije CT srca

Ponovi TTE + TEE Mikrobiološke preiskave PET / CT Markirani levkociti Slikovne preiskave za embolije CT srca

Modificirani diagnostični kriteriji za IE ESC 2015 Potrjeni IE

Možni IE

Ovrženi IE

Slika 2.162 Algoritem za diagnostiko infekcijskega endo­ karditisa Evropskega kardiološkega združenja 2015

Legenda: IE – infekcijski endokarditis, TTE – transtorakalna ultrazvoč­ na preiskava srca, TEE – transezofagealna ultrazvočna preiskava srca, CT – računalniška tomografija, PET – pozitronska izsevna tomografija, SPECT – enofotonska izsevna računalniška tomografija.

246

nili. Aminoglikozidov ne uporabljamo več v zdrav­ljenju stafilokoknega endokarditisa na nativni zaklopki, ker kli­ nična korist ni dokazana, povečajo pa nefrotoksičnost. Če aminoglikozide uporabljamo pri infekcijskem endokardi­ tisu z drugimi povzročitelji, ga predpišemo le v enkratnem dnevnem odmerjanju, saj se s tem zmanjša nefrotoksič­ nost. Če gre za potek bolezni brez zapletov, lahko zdravi­ mo samo 14 dni. Kadar so streptokoki manj občutljivi na penicilin, je kombinacija aminoglikozida in betalaktama obvezna. Pri bolnikih, ki so alergični na penicilin, zdravi­ mo viridans endokarditis z vankomicinom štiri tedne. In­ fekcijski endokarditis, ki ga povzročajo piogeni streptoko­ ki skupin A, C in G, je redek in ga zdravimo po navadi s kombinacijo betalaktamskega antibiotika in aminogliko­ zida štiri tedne. Okužbe, ki jih povzročajo streptokoki sku­ pine B, zdravimo s penicilinom in aminoglikozidom. An­ tibiotika izbora za zdravljenje enterokoknega endokardi­ tisa sta ampicilin in aminoglikozid. S kombinacijo­zdravi­

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

mo 4–6 tednov, krajše zdravljenje s kombinacijo je pove­

ja temeljni antibiotik za zdravljenje stafilokoknega endo­

zano z relapsi bolezni in je primerno le za bolnike, pri ka­

karditisa, če je stafilokok nanj dobro občutljiv.

terih med potekom bolezni ni bilo zapletov. Velika teža­

Priporočeni režim zdravljenja HACEK endokarditisa je ce­

va je pojav odpornosti enterokoka na aminoglikozide. V

falosporin tretje generacije ali kombinacija ampicilina in

takem primeru ni sinergističnega delovanja aminoglikozi­

gentamicina. Zdravljenje traja štiri tedne.

da s penicilinom ali vankomicinom. Najprimernejši režim

Drugi povzročitelji infekcijskega endokarditisa se pri nas

antibiotičnega zdravljenja endokarditisa, povzročenega

pojavljajo le sporadično. Zdravljenje se opira predvsem na

z rezistentnimi enterokoki, še ni dorečen, priporočajo pa

občutljivost povzročitelja.

kombinacijo dveh betalaktamskih antibiotikov, npr. am­

Kirurško zdravljenje je potrebno pri približno polovici

picilina in ceftriaksona. Če je povzročitelj S. aureus, obču­

bolnikov z infekcijskim endokarditisom že v času akutne

tljiv na oksacilin, bolnike zdravimo s protistafilokoknim

faze bolezni. O kirurškem zdravljenju vedno odloča endo­

penicilinom vsaj štiri tedne v visokih odmerkih parente­

karditis team. Tri glavne indikacije za kirurško zdravljenje

ralno. Zadnje raziskave kažejo, da dodatek aminoglikozi­

infekcijskega endokarditisa so srčno popuščanje, neobvla­

da le poveča možnost ledvične okvare pri bolnikih s sta­

dana okužba in preprečevanje embolij. Za operacijo infek­

filokoknim endokarditisom, ne izboljša pa prognoze bol­

cijskega endokarditisa zaradi teh zapletov se odločimo ved­

nika. Alternativno zdravljenje za bolnike, ki so alergični

no, razen v primerih hujših spremljajočih bolezni. Srčno

na penicilin, je cefalosporin prve generacije ali vankomi­

popuščanje je najpogostejši zaplet infekcijskega endokar­

cin. Pri endokarditisu na umetni zaklopki, ki ga povzroča­

ditisa. Neobvladana okužba je po navadi posledica širjen­ja

jo občutljivi stafilokoki, običajno zdravimo s kombinacijo

okužbe v okolico zaklopke ali okužbe s povzročitelji, ki jih

protistafilokoknega penicilina, rifampina in gentamicina.

je posebno težko antibiotično zdraviti. Embolije se pojav­

Rifampin dodamo šele po treh do petih dneh zdravljenja

ljajo dokaj pogosto, v 20 do 50 odstotkih vseh infekcijskih

s flukloksacilinom in gentamicinom. Za zdravljenje infek­

endokarditisov. Pogostnost se zniža na 6 do 21 odstotkov

cijskega endokarditisa, povzročenega z meticilin rezisten­

po uvedbi antibiotičnega zdravljenja. Tveganje za embolije

tnim Staphylococcus aureusom (MRSA), uporabimo van­

je večje, če je vegetacija velika in mobilna. Embolije se naj­

komicin, ki pa žal ni najbolj učinkovit. Ob velikih koncen­

pogosteje pojavljajo v prvih dveh tednih po začetku anti­

tracijah bakterij, ki jih najdemo v vegetacijah, vankomi­

biotičnega zdravljenja. Tveganje za embolije se zmanjša z

cin namreč ni hitro baktericiden, zato je njegovo delova­

zgodnjim antibiotičnim zdravljenjem in s kirurškim zdrav­

nje za zdravljenje stafilokoknega endokarditisa počasnej­

ljenjem infekcijskega endokarditisa z velikimi in mobilni­

še, kot je delovanje betalaktamskih antibiotikov. Kombi­

mi vegetacijami.

nacijo vankomicina z rifampinom priporočajo pri bolni­

Simptomatski nevrološki dogodki se pojavljajo v 15 do 30

kih z gnojnimi komplikacijami in pri bolnikih z nizko se­

odstotkih in so povezani s povečano umrljivostjo. Blažja

rumsko baktericidnostjo. Zdravljenje traja 4 do 6 tednov.

centralna embolija brez možganske krvavitve ni kontrain­

Od novejših antibiotikov prihaja v poštev daptomicin, ki

dikacija za operacijo infekcijskega endokarditisa v prime­

je bil preizkušen le pri bolnikih z desnostranskim stafilo­

ru srčnega popuščanja ali neobvladane okužbe. V prime­

koknim endokarditisom, podatkov o učinkovitosti dap­

ru možganske krvavitve med potekom infekcijskega endo­

tomicina pri levostranskem endokarditisu pa je zaenkrat

karditisa pa je treba predvideno kirurško zdravljenje odlo­

še malo. Daptomicin je primeren za zdravljenje okužb, ki

žiti za en mesec.

jih povzročajo na glikopeptide odporni stafilokoki (GISA/

Poleg umetnih zaklopk se v srce vnašajo različna zapirala,

VISA­, iz angl. glycopeptide-intermediate S. aureus vanco­

srčni spodbujevalniki z elektrodami, defibrilatorji ipd. In­

mycin-intermediate S. aureus) in enterokoki (VRE, iz angl.

fekcijski endokarditis na teh materialih ima običajno hujši

vancomycin-resistant enterococcus). Primeren je tudi za

potek in težje ga je potrditi kot infekcijski endokarditis na

zdravljenje endokarditisa, ki ga povzroča MRSA z zmanj­

nativnih ali umetnih zaklopkah. Zdravljenje z antibiotiki je

šano občutljivostjo za vankomicin. Praviloma ga kombi­

dolgotrajno in okuženi umetni material je treba odstrani­

niramo z rifampicinom in gentamicinom. Če endokarditis

ti. Priporočljiva je perkutana odstranitev. Kirurška odstra­

na umetni zaklopki povzroča koagulazno negativni stafi­

nitev je priporočljiva v primerih, ko perkutana ni možna,

lokok, je treba temeljnemu antibiotiku (navadno vanko­

in pri istočasni hujši prizadetosti trikuspidalne zaklopke.

micin) dodati še rifampin in gentamicin. Zdravljenje tra­

Po odstranitvi umetnega materiala je treba ponovno oceni­

ja 6 do 8 tednov. Objavljene so nove sheme antibiotičnega

ti potrebo po ponovni vstavitvi enake naprave.

zdravljenja stafilokoknega infekcijskega endokarditisa, in sicer kombinacija velikih odmerkov kotrimoksazola s

Prognoza. Umrljivost zaradi infekcijskega endokarditisa je

klin­damicinom. Protistafilokokni penicilin še vedno osta­

sedaj okrog 20-odstotna in je še manjša pri bolnikih z endo­

INTERNA MEDICINA

247

2 BOLEZNI OBTOČIL karditisom, ki ga povzročajo viridans streptokoki. Infekcij­

priporočljivi pri vseh bolnikih z boleznimi srca. Antibiotič­

ski endokarditis ima slabo prognozo, če povzročitelj ni do­

na zaščita pri dentalnih posegih je priporočljiva z amoksi­

kazan, pri pojavu odpornosti na antibiotik, pri srčnem po­

cilinom ali klindamicinom (tabela 2.31). Pred incizijo ali ki­

puščanju in pri zgodnjem pooperativnem endokarditisu na

rurško drenažo vnetnih procesov kože in mehkih tkiv je po­

umetni zaklopki. Prognoza je odvisna tudi od povzročitelja.

trebna antibiotična zaščita z antibiotiki, ki delujejo na sta­

Najslabšo prognozo imajo bolniki z infekcijskim endokar­

filokoke in streptokoke. Priporočen je protistafilokokni pe­

ditisom, ki ga povzročajo stafilokoki, glive, anaerobni ba­

nicilin ali cefalosporin (cefaleksin 2 g p.o.). Pri bolnikih,

cili, bolnišnične bakterije in polimikrobna bakterijska flo­

alergičnih na peniciline, uporabimo klindamicin. Pri sumu

ra. Po uspešnem ozdravljenju vnetja je nadaljnja prognoza

na okužbo, ki jo povzroča MRSA, priporočajo vankomicin 1

odvisna predvsem od stopnje okvare zaklopk in miokarda.

gram i.v. eno uro pred posegom.

V splošnem je prognoza infekcijskega endokarditisa na za­

Če bolnik prejema dolgotrajno antibiotično zdravljenje v

klopkah desne strani srca boljša. Bolniki, ki so preboleli in­

majhnem odmerku, npr. za preventivo revmatične vročine,

fekcijski endokarditis, imajo vse življenje večje tveganje za

je treba izbrati antibiotik iz drugega razreda. Če bolnik pre­

ponovni nastanek endokarditisa.

jema velike odmerke antibiotika zaradi zdravljenja kakršne koli aktivne okužbe, prilagodimo zdravljenje tako, da dobi

Preprečevanje. Uspešnost preprečevanja infekcijskega en­

odmerek antibiotika 30–60 minut pred posegom.

dokarditisa z antibiotično zaščito ni popolnoma potrjena. Tako je antibiotična zaščita priporočljiva samo pri bolni­

LITERATURA

kih z velikim tveganjem za infekcijski endikarditis (tabela

Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ in sod. 2015 ESC Guidelines for

2.30) in to le pred dentalnimi posegi z največjim tveganjem

the management of infective endocarditis. The Task Force for the

za bakteriemijo. Ti posegi so posegi na dlesnih, periapi­

Management of Infective Endocarditis of the European Society of

kalnem področju zob ali pri perforaciji ustne sluznice (ra­

Cardiology (ESC). Eur Heart J 2015;36:3075–123.

zred II a, nivo priporočila C). Pred posegi na dihalih, pre­ bavilih, sečilih, rodilih in na koži antibiotična zaščita ni

REVMATIČNA VROČINA

potrebna (razred III, nivo priporočila C). Dobra ustna higi­

Opredelitev. Revmatična vročina je akutno, subakutno ali

ena in redni zobozdravstveni pregledi so pomembnejši kot

kronično potekajoča bolezen, ki se lahko pojavi 1–3 tedne

antibiotična preventiva. Za zmanjšanje pojavnosti infek­

po okužbi zgornjih dihal z beta hemolitičnimi streptokoki

cijskega endokarditisa zaradi invazivnih posegov je nuj­

skupine A. Prizadene srce, kožo, sklepe in osrednje živčev­

no upoštevanje pravila asepse pri teh posegih. Antibiotič­

je. Ne gre za neposredno okužbo srca ali za vpliv bakterij­

na zaščita je torej priporočljiva le v skupini bolnikov z ve­

skega toksina, temveč za posledico avtoimunske reakcije,

likim tveganjem, vendar so vsi splošni preventivni ukrepi

ki jo sproži streptokok.

Tabela 2.30

Bolniki z velikim tveganjem za infekcijski endokarditis, pri katerih je priporočljiva antibiotična zaščita pred infekcijskim endokarditisom v primeru posegov z velikim tveganjem

Priporočilo

Razred priporočila

Nivo dokazov

1. Bolniki z umetnimi zaklopkami, tudi s perkutano vstavljenimi ali z vstavljenim umetnim materialom za popravo srčnih zaklopk 2. Bolniki s prebolelim IE 3. Bolniki s prirojenimi srčnimi napakami: a. Katera koli cianotična srčna napaka b. Bolniki, ki so imeli popravljeno prirojeno srčno napako kirurško ali perkutano z umetnim materialom – 6 mesecev po posegu. Če obstaja rezidualni šant ali puščanje zaklopke, je priporočljiva zaščita vse življenje.

IIa

C

Antibiotična zaščita ni priporočena pri drugih oblikah bolezni srčnih zaklopk­ali prirojenih srčnih napakah.

III

C

Tabela 2.31

Antibiotična zaščita pri tveganih dentalnih posegih pri bolnikih z velikim tveganjem za infekcijski endokarditis

Klinično stanje

Antibiotik

Odmerek antibiotika; en odmerek 30–60 minut pred posegom

Brez alergije za penicilin

Amoksicilin ali ampicilin

2 g p.o. ali i.v.

Alergični za penicilin

Klindamicin

600 mg p.o. ali i.v.

248

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Epidemiologija. Z zboljšanjem socialnih razmer in antibio­

ko zaradi miokarditisa razvijejo znaki srčnega popuščanja

tičnim zdravljenjem streptokoknih okužb zgornjih dihal se

in prehodni atrioventrikularni blok različne stopnje. Endo­

je njena pogostnost v razvitih delih sveta zmanjšala na

karditis zapušča pogosto trajne spremembe in napake srč­

manj kot enega bolnika na 100.000 prebivalcev. Najpogos­

nih zaklopk, ki jih večkrat odkrijejo šele po nekaj letih. Srč­

teje se pojavlja med 5. in 18. letom starosti.

na napaka se razvije šele v nekaj letih ali desetletjih do ta­ ke mere, da je potrebna zamenjava zaklopk. Pred odkritjem

Patogeneza. V bistvu gre za navzkrižno imunsko reakcijo

antibiotikov je bila kronična revmatična okvara zaklopk

med proteini M na zunanji celični membrani streptokokov

najpogostejši vzrok pridobljenih srčnih napak. Perikarditis

skupine A in humanim tkivom posebno s proteini mem­

ima lahko za posledico brazgotinjenje perikarda.

bran srčnega miozina. V akutni fazi revmatične vročine je prizadet endokard, miokard in perikard. Značilna pato­

Diagnoza. Diagnoza temelji na Jonesovih merilih (tabela

morfološka sprememba revmatičnega karditisa je Aschof­

2.32). Za potrditev diagnoze revmatične vročine morata bi­

fov granulom. Na endokardu se pojavijo majhne sterilne

ti izpolnjeni vsaj dve glavni merili ali eno glavno in dve po­

vegetacije, ki lahko povzročijo manjšo insuficienco zak­

možni merili.

lopk. V kasnejšem poteku se te vegetacije vaskularizirajo, zadebelijo in lahko močno deformirajo liste zaklopk, po­ sledica je insuficienca ali stenoza zaklopk. Največkrat se obe motnji kombinirata. Najpogosteje je okvarjena samo mitralna zaklopka, in to v 50–60 odstotkih, mitralna in aortna zaklopka skupaj pri približno 20 odstotkih in samo aortna pri 10 odstotkih bolnikov z revmatičnim endokardi­ tisom. Pojavi se še serofibrinozni perikardni izliv. Pri pri­ zadetosti sklepov so sinovialne membrane akutno vnet­no spremenjene. Pojavijo se podkožni vozliči, ki so tudi gra­ nulomatozne lezije. Klinična slika. Začetek bolezni je nenaden. Pojavi se po­ višana telesna temperatura, glavobol, močno znojenje, ob­ čutek splošne prizadetosti in bolečine v sklepih. Prizade­

Tabela 2.32

Jonesova merila za revmatično vročino

Glavna (major) merila • Karditis • Poliartritis • Horea • Erythema marginatum • Subkutani vozliči Pomožna (minor) merila Povišana telesna temperatura Artralgije Predhodna revmatična vročina Pospešena sedimentacija eritrocitov/povečan CRP Levkocitoza Podaljšana doba PQ v elektrokardiogramu nedavno prebolela streptokokna okužba žrela ali škrlatinka (npr. poz. bris žrela na streptokoke skupine A, povečan antistreptolizinski titer)

• • • • • • •

ti sklepi, najpogosteje veliki na okončinah, kažejo vse po­ glavitne znake vnetja. Značilno za revmatični artritis je, da

Preiskave krvi. Zasledimo levkocitozo, zmerno normo­

se vnetje seli s sklepa na sklep. Poliartritična simptomati­

kromno anemijo, pospešeno sedimentacijo eritrocitov in

ka izzveni navadno v nekaj tednih brez posledic. Med po­

povečan CRP. Serološke preiskave pokažejo protitelesa pro­

tekom revmatične vročine se redko pojavi izpuščaj, pred­

ti streptokoknim antigenom: streptolizinu O, deoksiribo­

vsem po koži trupa in stegen, ki je največkrat bežen in

nukleazi B, streptokinazi in hialuronidazi. Najpogosteje se

prsta­naste oblike z rdeče modrikastim robom in čistim cen­

uporablja določanje protiteles proti streptolizinu O (anti­

trom: erythema marginatum. Predvsem na izteznih površi­

streptolizinski titer O).

nah sklepov in v bližini kit se pojavijo 1–2 cm veliki, nebo­

Bris žrela. Pozitivna kultura streptokoka A iz brisa bolni­

leči, čvrsti revmatični vozliči.

kovega žrela ima zaradi pogostega bacilonoštva le omejeno

Chorea minor (Sydenhamova horea, Vidov ples) je odraz

diagnostično vrednost.

prizadetosti bazalnih ganglijev. Zanjo so značilni stalni,

Elektrokardiogram. Značilne so motnje prevajanja in re­

nehotni, nesmiselni, spastični gibi obraznih mišic, udov

polarizacije, ki se kažejo največkrat v podaljšanju dobe PQ

in trupa, ki v blažjih oblikah spominjajo le na pretiran ne­

in sploščitvi vala T.

mir in izginejo med spanjem. Navadno se horea minor po­ javi iznenada že po prenehanju artritičnih znakov ali tu­

Zdravljenje. Temelji na učinkovitem zdravljenju streptokok­

di kot edini zaznavni znak in mine po nekaj tednih ali me­

ne okužbe v žrelu in na zaviranju vnetne reakcije v veziv­

secih.

nem tkivu. Streptokokni faringitis zdravimo s penicilinom

Pri revmatični vročini je zelo pogosto prizadeto srce. Govo­

V trikrat na dan 1,000.000–2,000.000 IE ali 1500 mg trikrat

rimo o revmatičnem karditisu, ki prizadene endokard, mio­

na dan p.o. ali prokainpenicilin 600.000–1,200.000 IE en­

kard in perikard. Revmatični karditis je edini odgovoren za

krat na dan i. m. ali benzatinpenicilin 1,200.000–2,400.000

prognozo revmatične vročine. V akutni fazi bolezni se lah­

IE v enkratnem odmerku intramuskularno. Za alergične na

INTERNA MEDICINA

249

2 BOLEZNI OBTOČIL penicilin priporočajo eritromicin 1 g dvakrat dnevno, mide­

endokardu, ki se pojavljajo pri sistemskem lupusu eritema­

kamicin 0,8–1,2 g trikrat na dan, azitromicin 0,5 g enkrat

tozusu. Najpogosteje je prizadeta mitralna zaklopka. Endo­

na dan, klaritromicin 0,5–1 g dvakrat na dan ali klindami­

kard zaklopke je zadebeljen z majhnimi sterilnimi zadebe­

cin 0,6–1,2 g 3- do 4-krat na dan. Zdravljenje traja 10 dni, ra­

litvami. Potek bolezni je ugoden in odvisen od zdravljenja

zen z azitromicinom.

in poteka osnovne bolezni.

Artritis zdravimo s salicilati 100 mg/kg t. t. dnevno, raz­

Pri bolnikih s karcinoidnim sindromom z zasevki v jetrih

deljeno v štiri odmerke ob sočasni zaščiti želodčne sluzni­

se v polovici primerov pojavijo zadebelitve na endokardu

ce. Bolniki, ki ne prenašajo salicilatov, lahko prejemajo ne­

triku­spidalne in pulmonalne zaklopke. Bolezen hitro na­

steroidne antirevmatike. Bolniki s karditisom morajo poči­

preduje in povzroči pomembne funkcijske spremembe na

vati. Srčno popuščanje zdravimo po splošno znanih nače­

zaklopkah (slika 2.149, prilogi 2.40 in 2.41).

lih (glej poglavje o srčnem popuščanju). Revmatični kardi­ tis zdravimo praviloma z glukokortikoidi. Potrebni zače­

LITERATURA

tni dnevni odmerek je 1–2 mg prednizolona/kg t.t., ki ga po

Gerber MA, Baltimore RS, Eaton CB in sod. Prevention of rheuma­

4–6 tednih začnemo postopno zniževati. Zdravljenje niko­

tic fever and diagnosis and treatment of acute streptococcal phar­

li ne sme biti krajše od 6 tednov; praviloma pa ga podaljša­

yngitis: A scientific statement from the American Heart Association

mo. Horeo zdravimo z antiepileptiki.

Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Inter­

Prognoza. Zaradi učinkovitega antibiotičnega zdravljenja

disciplinary Council on Functional Genomics and Translational Bi­

in spremenjene narave revmatične vročine se je zmanjšala

ology, and the Interdisciplinary Council on Quality of Care and Out­

smrtnost v zgodnjem obdobju bolezni od približno 20 od­

comes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics.

stotkov na 1–2 odstotka. Akutna srčna odpoved je pri teh

Circulation 2009;119:1541–51.

bolnikih edini vzrok smrti. Ob ustreznem zdravljenju izzve­ nijo znaki revmatične vročine po 6 tednih pri 75 odstotkih in po 3 mesecih pri 90 odstotkih bolnikov. Dolgoročna pro­ gnoza revmatične vročine je odvisna predvsem od posledic okvar srčnih zaklopk.

ISHEMIČNA SRČNA BOLEZEN Opredelitev. Ishemična srčna bolezen je najpogostejši

Preprečevanje revmatične vročine. Preprečevanje revma­

vzrok obolevanja in umrljivosti na svetu, saj zakrivi po

tične vročine, tako prvega kot ponovnih napadov, je od­

podatkih Svetovne zdravstvene organizacije iz leta 2015

visno od uspešnosti nadzora okužb z beta hemolitičnimi

kar 27 odstotkov vseh smrtnih primerov. Glavni povzro­

streptokoki skupine A. Prvi napad lahko pri veliki veči­ni

čitelj ishemične srčne bolezni je ateroskleroza. Poteka v

preprečimo s pravočasno diagnozo in ustreznim zdravlje­

dveh fazah: kronično fazo s počasno rastjo aterosklero­

njem streptokokne okužbe zgornjih dihal s penicilinom

tičnih leh prekinjajo akutne epizode z razpokanjem žil­

(primarna zaščita). Osebe, ki so prebolele revmatično vro­

ne stene, nastankom krvnih strdkov na razpokah, peri­

čino, postanejo pretirano podvržene ponovnim napadom,

ferno embolizacijo in žilnimi spazmi. Z akutnimi epizo­

zato potrebujejo za njihovo preprečitev zaščito s penicili­

dami je povezano naglo napredovanje aterosklerotičnih

nom (benzatinpenicilin 1,200.000 IE i.m. na 3–4 tedne ali

sprememb v prizadetih koronarnih segmentih. Številni

oralni penicilin G 200.000 IE dvakrat dnevno, bolniki, aler­

klinični (npr. sladkorna bolezen, zvečane krvne maščobe

gični na penicilin, prejmejo sulfadiazin 1 g dnevno (sekun­

in tlak) in genetski dejavniki (npr. polimorfizem gena za

darna zaščita).

konvertazo angiotenzina) pomembno vplivajo na stopnjo in razsežnost aterosklerotičnih sprememb. Za ishemično

DRUGE BOLEZNI ENDOKARDA

srčno bolezen so značilni pojavi ishemije srčne mišice,

Endokard je prizadet pri različnih sistemskih boleznih ali

ki nastanejo v obolelih koronarnih arterijah zaradi pre­

bolezenskih stanjih. Nebakterijski trombotični endokardi­

točnih ovir. Klinična slika sledi patogenetskemu doga­

tis (marantični ali terminalni endokarditis) se pojavlja pri

janju: za kronično fazo ateroskleroze je značilna kronič­

bolnikih z malignimi obolenji, diseminirano intravaskular­

na stabilna angina pektoris, za akutne epizode pa simp­

no koagulacijo, z obsežnimi opeklinami in uremijo. V bis­

tomi akutnega koronarnega sindroma. Pri diagnosticira­

tvu gre za tvorbo majhnih trombov na robovih zaklopk. Ne­

nju ishemične srčne bolezni je treba dokazati pojav mio­

bakterijski trombotični endokarditis predstavlja predispo­

kardne ishemije s pomočjo značilnih kliničnih simpto­

zicijo za razvoj infekcijskega endokarditisa.

mov in/ali izbranih testov; priporočljivo pa je tudi pri­

Libman-Sacksov endokarditis imenujemo spremembe na

kazati vzročne spremembe na koronarnih arterijah. Pro­

250

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

gnoza nezdravljene ishemične srčne bolezni, zlasti akut­

ske in vietnamske vojne odkrili razvito koronarno atero­

nega koronarnega sindroma, je praviloma slaba; nedav­

sklerozo v 45–77 odstotkih, pri petini izmed njih pa so ate­

ne novosti v zdravljenju so pomembno izboljšale progno­

rosklerotične lehe utesnjevale žilno svetlino za vsaj 50 od­

zo. Ishemično srčno bolezen zdravimo z zdravili, ki nam

stotkov. Podobni podatki izvirajo tudi iz naselja Olmsted v

služijo za preprečevanje ali lajšanje miokardne ishemije,

Minnesoti, Združene države Amerike, kjer obducirajo veči­

pa tudi za stabilizacijo ateroskleroze. Pogosto pa so po­

no umrlih. Pomembno koronarno aterosklerozo je imelo 41

trebni tudi koronarni revaskularizacijski ukrepi, perku­

odstotkov obduciranih, starih med 30 in 49 let in kar 72 od­

tani ali kirurški.

stotkov starih med 50 in 59 let. Navedeni podatek je zaskr­ bljujoč, ker se lahko kar 60 odstotkov epizod akutnega mio­

Epidemiologija. Ishemična srčna bolezen je pomemben

kardnega infarkta ali nenadne smrti pripeti brez predhod­

vzrok obolevnosti v razvitem svetu. Po navadi oboleva po­

nega kliničnega opozorila.

pulacija srednjih let, moški okrog petinpetdesetega leta

Epidemiološki podatki za Slovenijo so skromni, vendar

starosti, ženske pa približno deset let kasneje. Prevalenca

predvidoma ustrezajo srednjeevropskem prostoru. Števi­

angine pektoris, povzeta po podatkih Evropskega kardio­

lo hospitalizacij zaradi ishemične srčne bolezni vztrajno

loškega združenja iz leta 2013, se z leti veča pri obeh spo­

narašča in vse več je hospitaliziranih tudi bolnikov s kro­

lih. V starosti 45–64 let je 4–7 %, kasneje v starosti 65–84

nično stabilno angino pektoris (slika 2.163). Umrljivost

let pa kar 10–14 %. Razliko v obolevnosti med obema spo­

bolnikov z akutnim miokardnim infarktom se je pomemb­

loma v zrelih letih zabriše večji delež mikrovaskularne an­

no zmanjšala v letu 2000 z uvedbo perkutane koronarne

gine pri ženskah. Prav tako se incidenca angine pektoris, ki

revaskularizacije. Sklepamo pa tudi na ugoden vpliv pre­

je v mlajših letih (45–65 let) približno 1 %, zveča v starosti

ventivnih ukrepov na usodo celotne populacije bolnikov z

(75–84 let) na 4 %. Bolezen kaže tudi znatno regionalno od­

ishemično srčno boleznijo.

visnost. Incidenca kronične stabilne angine pektoris v sku­ pini moških, starih 40–59 let, je najmanjša v Grčiji, Japon­

Etiopatogeneza

ski in Hrvaški (0,1 %), srednja v Italiji, Holandiji, Združenih

Koronarna ateroskleroza. Koronarna ateroskleroza je sis­

državah Amerike in Srbiji (0,2–0,4 %) ter največja na Fin­

temska, kompleksna in multifaktorialna bolezen. Pojavi se

skem (0,6–1,1 %).

zelo zgodaj, že v prvi življenski dekadi (slika 2.164). Zna­ čilne spremembe so aterosklerotične lehe ali plaki. Zara­

9000

di kompenzatornega preoblikovanja žilne stene začnejo

8000

plaki ovirati krvni pretok pozno, zato se simptomi pojavi­ jo navadno šele v zrelem življenju. Okvare koronarne stene

7000

se pojavijo na predilekcijskih mestih (npr. žilna razcepiš­

6000

ča). Poškodba žilnega endotelija je ena izmed najzgodnej­ ISB KSAP AMI

5000 4000 3000

ših aterosklerotičnih sprememb. Številni dejavniki, kot so pla­zemski lipoproteini, glukoza, zvečanje krvnega tlaka, homo­cistein, okužbe s citomegalovirusom, okvarijo endo­ telijsko funkcijo in integriteto. Motnje v endotelijskem de­

2000

lovanju se kažejo z zmanjšano sposobnostjo žilnega od­

1000

ziva na fiziološke (stres, mraz) ali farmakološke dražljaje

0

(acetilholin). Aktivirajo se posredniki vnetja, v intimalnem 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 Leto

Slika 2.163 Število hospitalizacij zaradi ishemične srčne bolezni v letih 1988–1997 v Sloveniji

Legenda: ISB – ishemična srčna bolezen, KSAP – kronična stabilna angina pektoris, AMI – akutni miokardni infarkt. Podatki Inštituta za varovanje zdravja.

prostoru pa se nabirajo lipoproteini (oksidirani LDL). Tkiv­ ni makrofagi se preoblikujejo v puhličaste celice, ki zaradi preobilice masti razpadejo v maščobna jedra. Le-ta se ovi­ ta v vezivno ovojnico večajo in so pri nestabilnih lehah ze­ lo velika (priloga 2.54). Nestabilna aterosklerotična leha. Za koronarno ateroskle­ rozo so značilna obdobja počasnega napredovanja bolez­

Ateroskleroza je lahko kljub obsežni prizadetosti koronar­

ni, ki jih prekinjajo klinično neme ali manifestne epizode

nega žilja klinično nema. Epidemiološki podatki, ki teme­

nestabilnosti. Patogenetični mehanizem je pri vseh obli­

ljijo samo na simptomih, dejansko pogostost bolezni znat­

kah akutnega koronarnega sindroma podoben. Ključna

no podcenijo. Patomorfologi so pri pregledu koronarnih ar­

dogodka sta razpoka aterosklerotične lehe in pojav trom­

terij mladih (povprečno starih 26 let) moških žrtev korej­

bov v nastali razpoki, posledica pa nenadno zmanjšanje

INTERNA MEDICINA

251

2 BOLEZNI OBTOČIL Puhličaste celice

Maščobna proga

Vmesna lezija

Aterom

Fibrozni plak

Komplicirana lezija

Endotelijska disfunkcija Od 1. desetletja dalje

Od 3. desetletja dalje

Od 4. desetletja dalje Gladkomišične celice in kolagen

Rast večinoma z nabiranjem lipidov

Krvavitev, tromboza

Slika 2.164 Stopnje v nastanku aterosklerotične lehe vse od puhličastih celic do komplicirane lezije

Spremembe se pojavijo v otroštvu, vendar povzročijo simptome šele v zreli življenjski dobi, ko začne leha zaradi velikosti ovirati regionalni krvni pretok.

ali prekinitev regionalnega pretoka. Aterosklerotične lehe

kardnim infarktom obstajajo po navadi le kvantitativne

po­stanejo nestabilne, če imajo veliko maščobno jedro, tan­

razlike: pri akutnem miokardnem infarktu je akutna koro­

ko vezivno ovojnico in če v njih prevladuje vnetje. Čim več

narna zapora popolnejša, trajanje miokardne ishemije pa

je nestabilnih leh, tem bolj grozijo bolniku akutni koronar­

daljše.

ni dogodki. Najpomembnejša pri nastanku nestabilne lehe

TROMBOCITNA AKTIVACIJA

je makrofagna aktivnost z izločanjem encimov iz skupine metaloproteinaz, ki razžrejo vezivno ovojnico in povročijo razpoko lehe (priloga 2.55). Razpoka v vezivni ovojnici je lahko površna (erozija) ali globoka (ruptura). Erozije so po­

PAF

gostejše pri ženskah, sladkornih bolnikih ali hipertonikih. Od razsežnosti poškodbe žilne stene je odvisno posledično trombotično dogajanje. Pri površnih poškodbah prevladuje zlepljanje trombocitov na ranjeno steno (slika 2.165). Pri globljih poškodbah pa izpostavljena trombogena aterom­ ska kaša sproži strjevalni mehanizem prek intrinzične in ekstrinzične poti. Nastali tromb lahko ostane v žilni razpo­ ki, lahko pa raste v žilno svetlino in ovira krvni pretok (pri­ loga 2.56, glej tudi sliko 2.171). Trombovo jedro je sestavlje­ no pretežno iz trombocitov in je pritrjeno na dno razpoke, trombov rep pa raste v smeri krvnega toka in je predvsem iz fibrinske mase in eritrocitov. Trombova masa lahko v nekaj urah ali dnevih povsem zapre žilno svetlino ali pa se pov­ sem razgradi. Pogoste so periferne embolizacije aterotrom­ botičnega materiala, ki lahko povzročijo mikroinfarkte ali prekatno fibrilacijo in nenadno koronarno smrt. Spazmi, ki

Trombin

ADP -

Epinefrin 5-HT Kolagen

GP IIb/IIIa

Fibrinogen vWF

Tiklopidin TXA2 Aspirin Vazopresin

-

Zaviralci GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa

Trombocit

Slika 2.165 Trombocitna aktivacija

Prikazane so aktivacijske poti pri trombocitni agregaciji, ki jih posredujejo številni mediatorji: kolagen, serotonin (5-HT), epinefrin, trombocitni aktivacijski faktor (PAF), trombin, adenozindifosfat (ADP), tromboksan (TxA2) in vazopresin. Ključni dogodek je zlepljanje trombocitnih glikoproteinskih receptorjev GP IIb/IIIa s pomočjo fibrinogena in vonWillebrandovega faktorja. Z aspirinom zavremo tromboksansko, s tienopiridini (tiklopidin, klopidogrel) pa adenozindifosfatno pot.

jih povzroči lokalno nabiranje vazokonstrikcijskih snovi, dodatno ovirajo krvni pretok. Žilna razpoka se v nekaj ted­

Stabilizacija nestabilne aterosklerotične lehe. Nastanek

nih zabrazgotini, prvotna žilna svetlina pa se zaradi vgradit­

nestabilne aterosklerotične lehe je kompleksen in multi­

ve neraztopljenega trombovega preostanka v žilno steno

faktorialen. Zato imamo tudi pri stabilizaciji lehe številne

zmanjša. Med nestabilno angino pektoris in akutnim mio­

možnosti, pri čemer so nam na voljo dieta in farmakološka

252

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

sredstva. Z izbranimi ukrepi lahko ugodno vplivamo na:

predvsem pa klinično stabilnost bolnikov. Novo poglavje pa

• zmanjšanje maščobnega jedra,

je nedvomno odprla uporaba statinov (slika 2.166). Zdrav­

• zgostitev vezivne ovojnice,

ljenje s statini nedvomno zniža plazemsko vsebnost celo­

• zmanjšanje vnetne aktivnosti,

kupnega in holesterola LDL, nekaj manj tudi trigliceridov

• preprečevanje razpokanja leh in trombotičnega dogajanja.

ter do neke mere zveča vsebnost holesterola HDL. Poleg te­ ga ima tudi druge koristne (pleiotropne) učinke, izmed ka­

Zmanjšanje LDL-C

Makrofagi

terih izstopa zlasti protivnetno delovanje: zniža namreč

Statini Zmanjšanje hilomikronov in ostankov VLDL, IDL, LDL-C

število makrofagov in zmanjša izločanje kolagenaze (meta­ loproteinaza 1).

Izboljšanje endotelne funkcije, vzdrževanje funkcije gladkih mišic, protivnetni učinek, zmanjšana tromboza

na cirkulacija je uravnavana s potrebami srčne mišice po kisiku. Če se poruši ravnovesje med ponudbo in porabo kisika zaradi zmanjšane ponudbe, povečane porabe ali kombinacije obeh, pride do ishemije srčne mišice (slika

Lumen

Lipidno jedro

Patofiziologija miokardne ishemije. Normalna koronar­

2.167). Gladkomišične celice

Ponudba kisika in koronarni pretok. Izraba kisika iz kr­

Slika 2.166 Možni učinki statinov na stabilizacijo atero­skle­ rotične lehe

Poleg znižanja ravni plazemskih maščob delujejo predvsem proti­ vnetno, izboljšajo pa tudi endotelno funkcijo in zmanjšajo trombotično dogajanje.

vi je v srčni mišici velika, približno 70-odstotna, in v glav­ nem nespremenljiva, zato je ponudba kisika v srčni miši­ ci odvisna od koronarnega pretoka. Normalno se lahko pri maksimalnih obremenitvah koronarni pretok poveča petdo šestkrat, ker ima normalno srce veliko koronarno rezer­

Začetna klinična prizadevanja so bila usmerjena v odstra­

vo. Pri koronarni aterosklerozi je koronarna rezerva omeje­

nitev holesterola iz maščobnega jedra. Znano je, da lahko

na zaradi hemodinamično pomembne zožitve (zožitev žil­

HDL veže neesterificiran holesterol in ga s pomočjo encima

nega premera ≥ 50 odstotkov) ene ali več koronarnih arte­

lecitin holesterol acil transferaze (LCAT) prenese prek en­

rij. V takih razmerah koronarni pretok še zadošča med mi­

dotelija v krvno plazmo (povratni transport), od koder se

rovanjem, medtem ko pri obremenitvah ni zadosten, kar

nato odstrani v jetra. HDL zmore delovati tudi prek povr­

sproži ishemijo pripadajočega dela srčne mišice. Čim ve­

šinskih makrofagnih receptorjev, in zato lahko odstrani ho­

čja je stopnja zožitve, tem manjša je koronarna rezerva. Ko

lesterol tudi iz puhličastih celic. Številni poskusi na živa­

zožitev preseže 90 odstotkov, pride do ishemije že med mi­

lih in tudi klinične angiografske študije so potrdili, da je

rovanjem, kar pomeni, da je koronarna rezerva izčrpana

tako mogoče doseči zmeren regres aterosklerotičnih leh,

(slika 2.168).

Izvenžilne kompresijske sile

Avtoregulacija

Živčna kontrola

ŽILNI UPOR

O2 prenosna kapaciteta

Presnovna kontrola Humoralni dejavniki

KORONARNI PRETOK

Diastola

Srčna frekvenca

PONUDBA

PORABA

Kontraktilnost

Motnje krčenja

Napetost prekatne stene

Spremembe v EKG Simptomi Slika 2.167 Dejavniki, ki vplivajo na ponudbo in porabo kisika v srčni mišici

Če se razmerje obeh poruši v prid porabe kisika, se pojavijo simptomi ali znaki miokardne ishemije.

INTERNA MEDICINA

253

2 BOLEZNI OBTOČIL Kolateralni obtok. Ko zožitev koronarne arterije napredu­ je, pride do razlik prekrvitvenih tlakov dveh območij, ki se napajata iz različnih povirij koronarnega sistema. Ob pos­ topnem napredovanju zožitev vodijo ishemija območja in razlike prekrvitvenih tlakov do razvoja kolateralnega obto­ ka, ki zadošča za preživetje ishemične srčne mišice. Razvoj kolateralnega obtoka je izredno pomemben, saj poznamo bolnike, ki ob zožitvah ali zaporah glavnih vej živijo skoraj samo na račun razvitih kolateral. Poraba kisika. Telesna in duševna obremenitev sprožata Slika 2.168 Koronarna rezerva

Normalni koronarni pretok se lahko pri maksimalnih obremenitvah zveča za 5- do 6-krat (koronarna rezerva). Koronarna rezerva se med obremenitvami začne manjšati pri zožitvah žilnega premera ≥ 50 %. Koronarni pretok v mirovanju je zmanjšan pri zožitvah ≥ 90 %.

povečano porabo kisika v srcu, ki jo določajo porabniki ki­ sika, med njimi so trije najpomembnejši: • krčljivost srčne mišice, • napetost prekatne stene (v sistoli), • srčna frekvenca.

Glavna dejavnika, ki vplivata na koronarni pretok, sta vi­

Krčljivost srčne mišice je najpomembnejši porabnik kisika.

šina diastoličnega tlaka v aorti in trajanje diastole. Zara­

Krčljivost srčne mišice zveča simpatična stimulacija, zavira

di petkrat večjega sistoličnega tlaka v steni levega preka­

pa jo blokada receptorjev beta.

ta v primerjavi z desnim, je pretok v levi koronarni arteriji

Napetost prekatne stene določajo sistolični arterijski krv­

možen tako rekoč le v diastoli, medtem ko je krvni pretok v

ni tlak, končni diastolični volumen in debelina stene leve­

desni koronarni arteriji navzoč tako v sistoli kot tudi v dia­

ga prekata.

stoli. Spremembe koronarnega prekrvitvenega tlaka so tu­

To ponazarja Laplaceova enačba:

di normalno omejene, za kar služijo uporovne žile v mio­ kardu, med katere prištevamo drobne arterije in arteriole.

T ∞ SKT x R / D

Imajo namreč možnost krčenja in širjenja, s čimer uravna­ vajo koronarni pretok (avtoregulacija). Uporovne žile ima­

Napetost prekatne stene (T) je premo sorazmerna s sisto­

jo možnost širjenja in krčenja neodvisno od sprememb tla­

ličnim krvnim tlakom (SKT) in polmerom levega prekata

ka tudi na presnovne dražljaje (presnovna regulacija). Ze­

(R) ter obratno sorazmerna z debelino stene levega preka­

lo močan dražljaj za koronarno vazodilatacijo je hipoksi­

ta (D). Iz enačbe je razvidno, da hipertenzija zvišuje nape­

ja. Čim večja je zožitev koronarne arterije, tem večji je pa­

tost prekatne stene in s tem porabo kisika ter tako povzroči

dec koronarnega prekrvitvenega tlaka izza zožitve. Razli­

miokardno ishemijo.

ka med diastoličnim tlakom v aorti in koronarnim tlakom

Pomemben porabnik kisika je srčna frekvenca. Tahikardija

za zožitvi­jo je lahko zelo velika (npr. 40–60 mmHg). Za­

zvišuje porabo kisika na več načinov. Najpomembnejši na­

radi tega je prekrvitveni tlak za zožitvijo zelo nizek. Da bi

čin je prek povečanega minutnega srčnega iztisa, na drugi

se pretok sploh obdržal, se morajo že v mirovanju maksi­

strani pa skrajšanje diastole zmanjšuje koronarni pretok.

malno razširiti intramuralne arterije in arteriole distalno

Tahikardijo sproži simpatikoadrenergični sistem, zmanjša­

od zožitve, kar omejuje vsakršno koronarno rezervo v zvezi

mo pa jo lahko z blokatorji receptorjev beta.

s povečano porabo kisika. Najobčutljivejši na padec prekr­

Porabo kisika v srcu določimo s produktom med pretokom

vitvenega tlaka je subendokardni predel srčne mišice leve­

krvi skozi srčno mišico in arteriovensko razliko v vsebno­

ga prekata. Prekrvitev subendokardnega predela ni odvis­

sti kisika te krvi, kar je mogoče samo med kateterizacijo sr­

na samo od efektivnega prekrvitvenega tlaka, ampak tu­

ca. Temu izračunu se v kliniki najbolj približamo s t.i. dvoj­

di od končnega dia­stoličnega tlaka v levem prekatu (efek­

nim produktom, ki je zmožek med sistoličnim krvnim tla­

tivni prekrvitveni tlak = distalni prekrvitveni tlak – konč­

kom in srčno frekvenco (glej poglavje Obremenitveno tes­

ni diastolični tlak). Zato nastopa miokardna ishemija ta­

tiranje). Gre za poenostavljen način prikazovanja srčnega

ko pri nemi ishemiji kot tudi pri angini pektoris največ­

dela in obenem porabe kisika v srcu. V praksi ga uporab­

krat subendokardno, kar v elektrokardiogramu zaznamo

ljamo za določanje praga pri angini pektoris. Dvojni pro­

z denivelacijo veznice ST. Poznavanje tega mehanizma je

dukt je pri nastanku simptomov pri kronični stabilni angi­

pomembno za razumevanje subendokardne ishemije pri

ni pektoris relativno konstanten, z majhnimi dnevnimi ni­

vseh stanjih s pomembno povišanim končnim diastolič­

hanji. Pri kombinirani obliki angine pektoris s pridruženo

nim tlakom v levem prekatu, torej pri popuščanju srca­za­

spastično sestavino se lahko pojavijo pomembnejše dnev­

radi katerega koli vzroka.

ne razlike v pragu angine pektoris.

254

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Koronarni žilni tonus. Pri številnih bolnikih z angino pek­

25  mmHg povzroči dušenje, ki je lahko prvi znak ishemič­

toris koronarna angiografija ne prikaže obstruktivne koro­

ne srčne bolezni zlasti pri starejših bolnikih. Zaradi ishemi­

narne ateroskleroze. Vzroki miokardne ishemije so pri teh

je se lahko pojavi mitralna regurgitacija, ki je dodatno me­

bolnikih raznovrstni. Že leta 1959 je Prinzmetal opisal spa­

hanično breme. Pri angini pektoris so takšni pojavi prehod­

zem na angiografsko normalnih koronarnih arterijah. Kas­

ni; če pa vzroka ishemije ne odstranimo, lahko pride do ne­

neje so opisali spazem v območju ekscentričnih zožitev epi­

kro­ze miokarda in opisane mehanične spremembe posta­

kardnih arterij. Danes pripisujemo nastanek miokardne is­

nejo trajne.

hemije mikrovaskularni disfunkciji. Večinoma gre za ne­

Električne spremembe. Ishemija spreminja električne last­

ustrezno dilatacijo tega segmenta zaradi endotelno odvis­

nosti srčne mišice. Najpogostnejše elektrokardiografske

nega ali neodvisnega mehanizma. Redkeje pa dražljaji, kot

spremembe pri ishemiji so motnje repolarizacije preka­

na primer acetilholin, sprožijo pretirano žilno konstrikci­

tov, predvsem spremembe na veznici ST in valu T. Opisa­

jo. Končno je pri nekaterih bolnikih z angino pektoris neu­

li smo že, da je najpogostnejša subendokardna ishemija,

strezno tudi zaznavanje bolečine. Take motnje lahko doka­

ki jo elektrokardiogram pokaže kot prehodni spust vezni­

žemo s številnimi dražljaji (npr. vbrizg fiziološke raztopine

ce ST (slika 2.45). Dvig veznice ST pa govori za resnejše sta­

ali radiografskega kontrasta v srčne votline, katetrska ma­

nje, in sicer za transmuralno ishemijo ali celo začetni akut­

nipulacija, elektrofiziološka stimulacija prekatov), ki obi­

ni miokardni infarkt (sliki 2.45 in 2.46). Pomembna posle­

čajno ne izzovejo prsne bolečine.

dica miokardne ishemije je tudi električna nestabilnost, ki

Vpliv ishemije na srčno mišico. Nezadostna preskrba srč­

lahko privede do prekatne tahikardije ali prekatne fibrilaci­

ne mišice s kisikom zaradi sprememb na koronarnih arte­

je (sliki 2.100 in 2.103).

rijah povzroči prehodne biokemične, mehanične in elektri­

Pojav bolečine pri ishemiji srčne mišice. Mehanizem na­

čne spremembe.

stanka bolečine pri ishemiji srčne mišice kljub številnim

Biokemične spremembe. Normalno oksigenirana srčna mi­

raziskavam in kliničnim študijam še ni dokončno raziskan.

šica presnavlja maščobne kisline in glukozo v ogljikov dio­

Živčni končiči, ki zaznavajo bolečino, se nahajajo v pred­

ksid in vodo. Pri pomembnem pomanjkanju kisika v srčni

dvorih, prekatih in koronarnih arterijah. Aferentni živci vo­

mišici se maščobne kisline ne morejo oksidirati, glukoza pa

dijo prek spinotalamičnega trakta do talamusa in korteksa.

se razgradi le do laktata. Pri ishemiji najdemo zato poveča­

Nastanek bolečine pri angini pektoris si danes razlagamo

no količino laktata v koronarnem sinusu. Zniža se pH v ce­

na dva načina. Po prvem gre za kemično draženje živčnih

licah, pa tudi zaloga visokoenergijskih fosfatov – kreatin­

končičev s presnovki, ki se sproščajo pri ishemiji, kot so

fosfata in adenozintrifosfata. Okvara celičnih membran vo­

bradikinin, prostaglandin E2, histamin in adenozin; drugi

di v izgubo kalija in zvečanje natrija v miocitih. Stopnja is­

način pa je dissinergija ishemičnih predelov levega preka­

hemije in njeno trajanje določata, ali so spremembe rever­

ta. V dissinergičnih predelih naj bi prišlo do draženja me­

zibilne ali pa se razvijejo v miokardno nekrozo.

haničnih receptorjev. Zelo verjetna je kombinacija prvega

Mehanične spremembe. Vsaka regionalna ishemija pri­

in drugega mehanizma. Zakaj nekatere epizode miokard­

vede zelo kmalu do zmanjšanja krčenja prizadetega dela

ne ishemije spremlja bolečina, drugih pa ne, ne vemo na­

srčne mišice (hipokinezije), do njenega prenehanja krče­

tančno. V poskusih so dokazali, da imajo bolniki z nemo is­

nja (akinezije) in celo do bočenja navzven v sistoli (diski­

hemijo zvišan prag za bolečino na električne dražljaje, za

nezije). Omenjene motnje gibanja prekatne stene imenuje­

hlad, pa tudi za ishemično bolečino.

mo s skupnim imenom asinergije ali dissinergije. Vzrok dis­ sinergij so presnovne spremembe v srčni mišici: zmanjša­ na ali prekinjena tvorba adenozintrifosfata, ki je nujno po­ treben za proces krčenja in relaksacije srčne mišice, in po­

KLINIČNA RAZDELITEV ISHEMIČNE SRČNE BOLEZNI

večano kopičenje vodikovih ionov v ishemičnem predelu,

Opredelitev. Ishemična srčna bolezen je bolezen z epizo­

kjer izrivajo iz kontraktilnega sistema kalcijeve ione. Sočas­

dami miokardne ishemije. Ishemične epizode se lahko po­

no poslabšanje črpalne sposobnosti srca je odvisno od ve­

javljajo z značilnimi (stenokardija) ali neznačilnimi sim­p­

likosti ishemičnega predela, kaže pa se z zmanjšanjem izti­

tomi (dušenje), pogosto pa so klinično neme (nema mio­

snega deleža levega prekata in povečanjem končnega dia­

kardna ishemija). V klinični praksi razlikujemo tri pojavne

stoličnega volumna in končnega diastoličnega tlaka v le­

oblike:

vem prekatu. Povečanje končnega diastoličnega tlaka v

• kronična stabilna angina pektoris,

prekatu je po navadi posledica ishemične disfunkcije: mo­

• akutni koronarni sindrom,

tenj v sproš­čanju levega prekata in zmanjšane diastolične

• posebne oblike ishemične srčne bolezni.

podajnosti. Povečanje končnega diastoličnega tlaka prek

Prvi dve obliki, kronična stabilna angina pektoris in akutni

INTERNA MEDICINA

255

2 BOLEZNI OBTOČIL koronarni sindrom, potekata na različnem patogenetskem

anomalni izvor koronarnih arterij (npr. iz pljučne arteri­

substratu, stabilni oz. nestabilni aterosklerotični lehi (glej

je, Valsalvovega sinusa, koronarne arteriovenske fistule­),

poglavje o etiopatogenezi koronarne ateroskleroze). Za kro­

spontane koronarne disekcije, vnetja koronarnih arte­rij,

nično stabilno angino pektoris so značilna predvidljiva po­

spremembe po obsevanju z rentgenskimi žarki, emboliz­

javljanja simptomov pri podobnem ishemičnem pragu.

me pri infekcijskem endokarditisu, atrijski fibrilaciji in

Pri akutnem koronarnem sindromu pa razlikujemo tri po­

paradoksni emboliji ob globoki venski trombozi, nova bio­

javne oblike:

loška zdravila za zdravljenje malignih neoplazij ali zastru­

• nestabilna angina pektoris,

pitev s kokainom. V zadnjih letih je opisana tudi »bole­

• akutni miokardni infarkt,

zen zlomljenega srca« (morbus takotsubo), pri kateri pri­

• nenadna srčna smrt (z uspešnim ali neuspešnim oživlja­

de do prehodne okorelosti srčne mišice zaradi žilnih spaz­

njem).

mov ali toksičnega učinka kateholaminov. Povod je obi­

Za dokaz akutnega miokardnega infarkta je treba dokaza­

čajno hud psihični stres ali bolezen, kot na primer sub­

ti plazemsko izplavljanje označevalcev miokardne mrtvi­

arahnoidna krvavitev.

ne (npr. troponin T ali I). Pri nestabilni angini pektoris mo­ rajo biti označevalci miokardne mrtvine obvezno negativ­ ni. Akutni miokardni infarkt nastopi z dvema pojavnima oblikama, tistim z dvigom veznice ST (STEMI, angl. ST seg­

KRONIČNA STABILNA ANGINA PEKTORIS

ment elevation myocardial infarction) ali onim brez njega

Opredelitev. Kronična stabilna angina pektoris je klinična

(NSTEMI­, angl. non-ST segment elevation myocardial in­

manifestacija obstruktivne koronarne ateroskleroze z zna­

farction). Konča pa se prav tako na dva načina – kot srčni­

čilnimi epizodami miokardne ishemije. Ishemične epizode

infarkt z zobci Q (QMI, angl. Q wave myocardial infarction­)

se lahko pojavljajo z značilnimi (prsna bolečina) ali nezna­

ali brez njih (NQMI, angl non-Q wave myocardial infarc­

čilnimi simptomi (dušenje), pogosto pa so klinično neme

tion). Vsaki nestabilni epizodi akutnega koronarnega sin­

(nema miokardna ishemija).

droma, če jo bolnik preživi, sledi različno dolgo stabilno obdobje kronične stabilne angine pektoris. Če celjenje ne­

Anamneza. Dobra anamneza je ključna za prepoznavo kro­

stabilne aterosklerotične lehe zoži koronarno svetlino, se

nične stabilne angine pektoris. Prsna bolečina je najpogo­

prag miokardne ishemije po preboleli nestabilni epizodi

stnejši in najpomembnejši simptom. V natančni opredelitvi

pra­viloma zniža. Če pa je žilna zapora popolna in odmre

bolečine mora bolnik odgovoriti na pet vprašanj:

vsa od nje odvisna srčna mišica, angine pektoris ni več.

• Kakšna je bolečina?

Med posebne oblike ishemične srčne bolezni uvrščamo:

• Kje se pojavlja in kam se širi?

• angino pektoris z angiografsko normalnimi koronarnimi

• Koliko časa traja?

arterijami,

• Kaj jo sproži?

• ishemično kardiomiopatijo,

• Kaj jo olajša?

• ishemične motnje srčnega ritma,

Značilna angina pektoris je stiskajoča, redkeje pekoča bo­

• ishemično srčno bolezen brez koronarne ateroskleroze.

lečina. Bolnik ima lahko občutek teže v prsih. Skoraj nikoli

Angina pektoris z angiografsko normalnimi koronarni­

ni ostra ali zbadajoča in navadno se ne okrepi s spremembo

mi arterijami se imenuje sindrom X. Pri tem sindromu lah­

lege ali globokim dihanjem. Pojavi se za prsnico, redkeje v

ko dokažemo pojav miokardne ishemije (mikrovaskularna

žlički, širi se v levo ali obe roki, vrat, spodnjo čeljust, zati­

disfunkcija), lahko pa gre le za nenormalno dojemanje prs­

lje ali pleča. Bolečina nad čeljustjo, pod žličko ali na ozkem

ne bolečine.

predelu leve polovice koša po navadi ni angina pektoris.

Pri ishemični kardiomiopatiji prihaja zaradi hude miokard­

Angina pektoris, značilna za kronično stabilno angino pek­

ne ishemije pri razsežni koronarni aterosklerozi do global­

toris, je sorazmerno kratkotrajna bolečina, traja lahko ne­

ne motnje krčenja (miokardna hibernacija, fibroza, števil­

kaj minut in ne več kot 20–30 minut. Tako trenutna, nekaj

ni infarkti) in posledičnih simptomov srčnega popuščanja

sekund trajajoča, kakor tudi večurna bolečina nista značil­

(dušenje). To obliko ishemične srčne bolezni srečamo po­

ni. Angina pektoris nastopa pri telesnem naporu, razburje­

gosto pri starejših bolnikih.

nju, v mrazu ali po obilni jedi. Bolečina, ki jo sprožijo dolo­

Različne prekatne motnje srčnega ritma so lahko prevladu­

čeni telesni gibi, dihanje ali kašelj, ni angina pektoris. An­

joča pojavna oblika pri nekaterih bolnikih s kronično koro­

gina pektoris popusti v mirovanju ali v 1–5 minutah po ni­

narno aterosklerozo.

troglicerinski lingveti ali pršilu. Pri približno 10 odstotkih

V skupini ishemične srčne bolezni brez koronarne atero­

bolnikov bolečina ob telesni aktivnosti popusti tudi, če na­

skleroze najdemo razne patogenetske dejavnike, kot so

daljujejo z aktivnostjo ali celo stopnjujejo obremenitev. V

256

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

tem primeru govorimo o fenomenu »walk through«, ki je

nični pregled naj obsega:

verjetno posledica povečanja kolateralne prekrvitve ishe­

• splošni pregled bolnika, pri katerem ugotavljamo, ali

mičnega dela srčne mišice.

ima bolnik katerega od znakov dejavnikov tveganja (npr.

Klasifikacija angine pektoris. V praksi srečujemo tole raz­

ksantelazme, ožgane prste od cigaret);

delitev:

• merjenje telesne višine in teže;

Tipična angina pektoris:

• merjenje krvnega tlaka;

1) stiskajoča bolečina za prsnico, ki

• z otipavanjem prekordija lahko tipljemo ishemično dis­

2) nastopi med telesnim ali duševnim naporom in popusti

sinergijo sprednje stene levega prekata. S pritiskom rebr­

3) v mirovanju ali po nitroglicerinu;

nih narastišč na prsnico izključimo osteohondralno bo­

Netipična angina pektoris: izpolnjeni sta le dve izmed

lečino;

zgornjih treh meril;

• z avskultacijo pogosto slišimo četrti ton kot znak poslab­

Netipična prsna bolečina: izpolnjeno je le eno izmed zgor­

šanja raztegljivosti levega prekata pri ishemiji, včasih

njih meril.

tretji ton kot znak popuščanja levega prekata; sistolični

Zelo pomembno je opredeliti stopnjo telesne aktivnosti, ki

šum na konici s širjenjem proti levi pazduhi je znak mi­

sproži bolečino. Pri tem nam je v pomoč razdelitev Kanad­

tralne regurgitacije, ki pri ishemični srčni bolezni ni red­

skega združenja za srce in žilje:

ka;

Prvi razred: vsakdanja telesna aktivnost (npr. hoja po rav­

• pregledati moramo dostopne periferne arterije, obvezno

nini ali stopnicah) bolniku ne povzroča težav. Angina pek­

je treba avskultirati tudi vratne arterije; izključiti mora­

toris nastopi le pri izjemnih delovnih opravilih ali med

mo morebitne periferne arterijske zožitve (nižje pulzne

športom;

amplitude, pretočno šumenje) ali celo zapore (odsotnost

Drugi razred: angina pektoris nastopi med večjimi vsakda­ njimi aktivnostmi (npr. hitra hoja, hoja navkreber, vzpenja­ nje po stopnicah, večji napori po jedi ali v mrazu, angina

regionalnih pulzacij); • iščemo klinične znake srčnega popuščanja, kot so poki

(včasih piski) nad pljuči, povečana jetra in otekline.

pektoris le v prvih jutranjih urah) in bolnika omejuje le zmerno;

Diagnoza. Za celovito diagnostično opredelitev kronične

Tretji razred: angina pektoris nastopi med manjšimi vsak­

stabilne angine pektoris je treba:

danjimi aktivnostmi (npr. 100–500 m normalne hoje po rav­

• dokazati navzočnost miokardne ishemije;

nini, vzpenjanje v prvo nadstropje) in bolnika hudo omejuje;

• oceniti okoliščine njenega pojavljanja (ishemični prag);

Četrti razred: angina pektoris nastopi med vsako aktivnost­

• poiskati njen vzrok.

jo ali celo v mirovanju in je za bolnika neznosna.

Miokardno ishemijo ugotovimo lahko z dokazom pomemb­

Verjetnost, da je prsna bolečina ishemične narave, podkre­

nih regionalnih prekrvitvenih motenj (izpad v nabiranju

pijo predhodni kardiovaskularni (akutni miokardni infarkt

radioindikatorja v srčni mišici), nabiranja ishemičnih pre­

ali nestabilna angina pektoris), cerebrovaskularni (mož­

snovkov (zvečana vsebnost laktata v koronarnem sinusu)

ganska kap) in periferni arterijski dogodki (intermitentne

ali prikazom ishemičnih posledic (značilne spremembe vez­

klavdikacije) ter opravljeni revaskularizacijski posegi (per­

nice ST ali vala T med provokacijskim testom ali spontano,

kutani ali kirurški). Pozorni moramo biti tudi na t.i. ekviva­

motnje v regionalnem krčenju levega prekata s pomočjo ul­

lente angine pektoris. Bolniki z miokardno ishemijo ima­

trazvočne, radioizotopne ali rentgenske kontrastne ven­

jo namesto bolečine ali poleg nje lahko tudi simptome, ki

trikulografije). Okoliščine pojavljanja miokardne ishemije

jih povzročata sistolična in diastolična disfunkcija levega

lahko ocenimo v domačih (Holter monitorizacija) ali labora­

prekata. Najpogostnejša taka simptoma sta dušenje in pre­

torijskih pogojih (obremenitveni test). Vzrok miokardne is­

komerna utrujenost ob naporu. Tovrstne težave brez zna­

hemije je večinoma obstruktivna koronarna atero­skleroza.

čilne angine pektoris kažejo predvsem starejši in nekateri

Dokažemo jo s srčno kateterizacijo (koronarografija, zno­

sladkorni bolniki. Podatki o ishemični srčni bolezni v dru­

trajžilne slikovne preiskave), posamezne obolele koronar­

žini (posebno pojav pred 55. letom starosti) in navzočnost

ne segmente pa lahko prikažemo s pomočjo računalniške

večjega števila dejavnikov tveganja olajšajo diagnozo an­

tomografije ali magnetne resonance. Zaželeno je, da bi pri

gine pektoris.

vsakem bolniku s kronično stabilno angino pektoris med prvo ambulantno ali hospitalno obravnavo izvršili celovi­

Klinični znaki. Izvid telesne preiskave bolnika s kronično

to diagnostično testiranje. Izbira testov je odvisna od njiho­

stabilno angino pektoris po navadi ni značilen, je pa zdrav­

vih diagnostičnih lastnosti, razpoložljivosti v posameznih

niku lahko v veliko pomoč zlasti pri oceni razprostranje­

zdrav­stvenih ustanovah ter predvidenega terapevtičnega

nosti ateroskleroze in pri napovedi bolezenskega izida. Kli­

ukrepanja (slika 2.169).

INTERNA MEDICINA

257

2 BOLEZNI OBTOČIL Elektrokardiogram. Elektrokardiogram je nepogrešljiva­ Potrebna postavitev diagnoze in/ali ocena tveganja

PRSNA BOLEČINA

Potrebno vodenje NE medikamentnega zdravljenja

Pre­gledati moramo vseh dvanajst standardnih odvodov. Ne­gativen izvid dobimo pri približno polovici bolnikov s kronično stabilno angino pektoris in ne izključuje hude

DA

DA

Kontraindikacije za obremenitveno testiranje

me­toda pri diagnostiki kronične stabilne angine pektoris.

obstruktivne koronarne ateroskleroze. Neredko najdemo v elektrokardiogramu znake prebolelega srčnega infarkta, motnje repolarizacije prekatov in intraventrikularne pre­

DA

vodne motnje. Ti znaki lahko nakazujejo ishemično srčno bolezen, vendar niso specifični zanjo. Tipične spremembe segmenta ST in valov T med napadom angine pektoris so

NE

podobne tistim, ki nastanejo pri obremenitvenem testira­

Simptomi in znaki, ki terjajo koronarografijo

nju, in so podrobneje razložene v poglavjih o obremenitve­ nem testiranju in o akutnem koronarnem sindromu.

DA

Rentgenogram prsnih organov. Koristnost preiskave pri bol­­nikih s kronično stabilno angino pektoris ni povsem opre­deljena. Večina teh bolnikov ima namreč normalno ve­

NE

liko srce. Do zvečanja srčnega obrisa lahko pride pri bolni­ Bolnik zmore obremenitveno testiranje

NE

kih s predhodnim srčnim infarktom, nekoronarnimi razlogi

Farmakološko obremenitveno testiranje

prsne bolečine, srčnim popuščanjem ali pridruženimi bole­ znimi srčnih zaklopk. Računalniška tomografija. Nabiranje kalcija v žilni steni

DA

koronarnih arterij lahko prikažemo s posebno obliko raču­ nalniške tomografije (angl. electron beam computed tomo­

Predhodna koronarna revaskularizacija NE

EKG primeren za interpretacijo

graphy). Pozitivni izvid preiskave govori z veliko verjetno­

DA

Obremenitveno testiranje z miokardno scintigrafijo ali ehokardiografijo NE

stjo za napredovalo koronarno aterosklerozo. V kombinaci­ Rezultat sumljiv za visoko stopnjo ogroženosti

ji z venskim jodnim kontrastom lahko računalniška tomo­ DA

grafija dokaj natačno prikaže tudi same koronarne ali ob­ vodne žile. Preiskava ima trenutno še nekatere omejitve, zaradi katerih še ni primerna za široko uporabo; največja ovira je preveliko obsevanje preiskovanca.

NE

Obremenitveno testiranje je najpogostnejši diagnostični postopek za ugotavljanje miokardne ishemije in spremlja­

DA

Zadostni podatki o diagnozi in tveganju

Opravi obremenitveno testiranje

Rezultat sumljiv za visoko stopnjo ogroženosti

nje poteka kronične stabilne angine pektoris. Izvedemo ga DA

NE DA

• dokaz ishemične srčne bolezni; • opredelitev funkcijske zmogljivosti; • ocenjevanje prognoze.

Indikacije za dinamično elektrokardiografijo pri ishemič­ Pomisli na koronarografijo

ni srčni bolezni so: • vse vrste angine pektoris, zlasti vazospastična, kombini­

rana in nestabilna;

NE

• miokardni infarkt pred odpustom iz bolnišnice, posebno

Zadostni podatki o diagnozi in tveganju DA

če ima bolnik zgodnjo angino pektoris; • kontrola antianginoznega zdravljenja;

NE

Začni z zdravljenjem (slika 2.167)

Slika 2.169 Diagnostični algoritem opredelitve prsne bolečine V nekaterih bolnišnicah namesto miokardne scintigrafije uporabljajo stresno ehokardiografijo.

258

za:

• pred posegi na koronarnem žilju in po njih; • motnje srčnega ritma pri ishemični srčni bolezni; • pred uvedbo antiaritmičnega zdravljenja in po njem.

Kontraindikacije za obremenitveno testiranje so opisane v tabeli 2.6. Izvedba obremenitvenega testiranja in njego­ vo vrednotenje za diagnozo koronarne bolezni je opisano v

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

poglavju Obremenitveno testiranje. Napovedovalci slabše

72- do 100-odstotna. Ehokardiografija je zelo zanesljiva tu­

prognoze glede na obremenitveni test so naslednji:

di v odkrivanju ishemične mitralne regurgitacije. Do regur­

• zgodnje ishemične spremembe (spust veznice ST ≥ 1 mm

gitacije pri ishemični srčni bolezni pride zaradi globalne

v prvi fazi Bruceovega protokola, zaključek testa za­

sis­tolične disfunkcije levega prekata, regionalne disfunkci­

radi ishemičnih sprememb pri obremenitvi ≤ 4 MET

je ali celo rupture papilarnih mišic, brazgotinjenja in skrče­

(1  MET = 3,5  ml/kg/min),

nja tendinoznih hord. Z ultrazvočnim pregledom je možno

• obsežne ishemične spremembe (spust veznice ST v šte­

vilnih elektrokardiografskih odvodih), • dolgotrajne ishemične spremembe (trajanje spusta ve­

ugotoviti potrebo po kirurškem posegu na mitralni zaklop­ ki, izbrati ustrezno metodo in oceniti uspešnost opravlje­ nega posega.

znice ST > 5 min v okrevanju), neustrezni hemodinamič­

Stresna miokardna scintigrafija. Stresna miokardna scin­

ni odziv na obremenitev (padec sistoličnega krvnega tla­

tigrafija je preiskava, ki s pomočjo nabiranja radioizotop­

ka > 10 mmHg).

nega indikatorja v srčni mišici preiskuje njeno prekrvitev.

S kliničnega stališča je zelo pomembno, na kateri stopnji

Izved­ba preiskave je podrobno opisana v poglavju Nukle­

obremenitve nastopijo znaki ishemije. Če gre za kronično

arna kardiologija.

stabilno angino pektoris z nizkim pragom, se bomo odlo­

Indikacije. Stresno miokardno scintigrafijo uporabljamo

čili za koronarografijo in ustrezno koronarno revaskulari­

za oceno ishemije pri izbranih indikacijah:

zacijo, zlasti kadar kombinirano zdravljenje z zdravili ni

• popolni levokračni blok, elektrosistolični ritem, preeksci­

uspešno. Z obremenitvenim testiranjem lahko kontrolira­ mo uspeh antianginoznega zdravljenja, bodisi z zdravili ali revaskularizacijskega. Ultrazvočna preiskava srca. Ehokardiografija je zelo kori­ stna pri bolnikih s kronično stabilno angino pektoris. Preis­ kava je varna in sorazmerno poceni. Oceni globalno in re­

tacijski sindrom Wolff-Parkinson-White; • denivelacija veznice ST > 1 mm v osnovnem elektrokardio­

gramu (hipertrofija levega prekata, zdravljenje z digitali­ som); • bolnik fizično ne zmore zadostne aktivnosti, da bi bil kla­

sični obremenitveni test diagnostičen;

gionalno sistolično funkcijo levega prekata, tudi med mio­

• ugotavljanje fiziološkega pomena koronarne zožitve ali

kardno ishemijo, prikaže hipertrofijo levega prekata in ugo­

miokardne viabilnosti pri načrtovanju koronarne revas­

tovi sočasne bolezni srčnih zaklopk. Globalno sistolično

kularizacije.

funkcijo levega prekata opišemo z iztisnim deležem; ta ka­

Diagnostična občutljivost stresne miokardne scintigrafije

zalnik je zelo pomemben prognostični napovednik in koris­

za dokaz ishemične srčne bolezni je po podatkih iz litera­

ti pri izbiri koronarnega revaskularizacijskega ukrepanja.

ture 83- do 94-odstotna, specifičnost pa 64- do 96-odstotna.

Regionalne motnje v sistolični krčljivosti levega prekata,

Holterska monitorizacija je preiskava, pri kateri snema­

t.i. dissinergije ali asinergije, so specifična posledica mio­

mo celodnevno bolnikov elektrokardiogram v domačem

kardne ishemije. Razlikujemo oslabljeno krčljivost (hipoki­

okolju. Holtersko snemanje ni pomembno samo za ugotav­

nezija), nepomičnost (akinezija) in paradoksno pomičnost

ljanje motenj srčnega ritma, temveč tudi pri ugotavljanju

(diskinezija). Bolniki s kronično stabilno angino pektoris,

mio­kardne ishemije. Prednost holterskega snemanja je, da

ki še niso preboleli akutnega miokardnega infarkta in ni­

omogoča vpogled v dogajanje celotnega dneva, tako med

majo pridruženih bolezni, po navadi ne kažejo globalnih

mirovanjem, najrazličnejšimi telesnimi in psihičnimi obre­

ali regionalnih motenj krčenja zunaj ishemičnih epizod. V

menitvami, kot tudi v spanju. Ker vemo, da ishemične epi­

zadnjem času je zelo popularna izvedba stresne ehokardio­

zode niso vezane samo na telesne napore, temveč se jih ve­

grafije, navadno z dobutaminom v višjih odmerkih (20–

liko pojavlja ves dan, neodvisno od telesnih naporov (vazo­

40  µg/kg/min). Dobutamin zveča tri miokardne kisikove

spastična angina pektoris), omogoča holtersko snemanje

porabnike – srčno frekvenco, sistolični tlak in miokardno

zasledovanje vseh ishemičnih epizod, tako simptomatič­

kontraktilnost – in tako izzove miokardno ishemijo, če je

nih kot asimptomatičnih. Lahko ugotavljamo pogostnost

zmanjšana koronarna rezerva. Za pozitivni rezultat takšne

ishemičnih epizod, dolžino njihovega trajanja, intenziv­

stresne ehokardiografije štejemo:

nost ishemičnih sprememb in s pomočjo dnevnika, ki ga

• poslabšanje miokardne krčljivosti, ki se kaže kot zmanj­

vodi bolnik, tudi vzročno zvezo njihovega nastanka. Z am­

šanje sistolične miokardne zadebelitve v ≥ 1 segmentu le­

bulantno 24-urno elektrokardiografijo lahko uspešno za­

vega prekata;

sledujemo učinek antianginoznih zdravil in tudi revasku­

• kompenzatorno hiperkinezijo v neishemičnem delu leve­

ga prekata.

larizacijskih postopkov. Koronarografija je preiskava, pri kateri prek radialne ali fe­

Diagnostična občutljivost stresne ehokardiografije je po

moralne arterije uvedemo diagnostični kateter v koronar­

podatkih iz literature 70- do 97-odstotna, specifičnost pa

no ustje in vbrizgamo radiografski kontrast v koronarne

INTERNA MEDICINA

259

2 BOLEZNI OBTOČIL arterije­. Tako natančno prikažemo anatomijo epikardnih

poseg, lahko takoj po izvršeni angiografiji nadaljujemo s

koronarnih arterij in njihovih vej ter odkrijemo obstruktiv­

perkutano koronarno revaskularizacijo.

ne lezije, ki zožujejo žilno svetlino (≥ 50 odstotkov). Prei­

Laboratorijske preiskave. Pri vseh bolnikih s kronično

skavo poljubno dopolnimo s slikanjem votline levega pre­

stabilno angino pektoris je treba na začetku in po potrebi

kata ter oceno globalne in regionalne sistolične funkci­

tudi kasneje izmeriti vrednosti krvnega sladkorja, gliko­

je. Poznavanje bolnikove koronarne anatomije pri kronič­

ziliranega hemoglobina, celokupnega holesterola, dele­

ni stabilni angini pektoris je nepogrešljivo zaradi progno­

žev HDL in LDL ter trigliceridov. Plazemski markerji mio­

stične napovedi in načrtovanja terapevtičnega ukrepanja.

kardne mrtvine, zlasti troponina T in I, so pomembni za

Znano je, da ima obstruktivno koronarno aterosklerozo 20–

razlikovanje posameznih oblik akutnega koronarnega

65 odstotkov bolnikov z netipičnimi prsnimi bolečinami ter

sin­droma.

približno 90 odstotkov bolnikov s tipično angino pektoris; izmed bolnikov s kronično stabilno angino pektoris jih ima

Diferencialna diagnoza. Bolečina, podobna angini pek­

28–31 odstotkov trižilno obstruktivno aterosklerozo in 10–

toris, se lahko pojavlja pri drugih boleznih srca, osrčnika,

15 odstotkov pomembno zožitev debla leve koronarne arte­

mediastinuma, dihal, živcev in lokomotornega aparata­ ,

rije. Koronarografija je invazivna preiskava, pri kateri so za­

prs­nega koša ali prebavil. Pomembno je, da ne spregleda­

pleti sicer redki, vendar ne zanemarljivi (glej poglavje Ka­

mo potencialno usodnih bolezni, kot so akutni koronar­

teterizacija srca).

ni sindrom, disekcija ali anevrizma aorte, mioperikarditis,

Indikacije. Za izvedbo koronarografije veljajo te indikacije:

pljučni embolizmi in ventilni pnevmotoraks.

• bolniki s kronično stabilno angino pektoris v tretjem in

Nevrovegetativna distonija. Prsna bolečina je lahko

četrtem razredu kanadske klasifikacije, pri katerih zdra­

funk­cionalne narave in je sestavni del anksioznega stanja

vljenje z zdravili ne zadošča in ki so potencialni kandida­

pri nevrovegetativni distoniji (sindrom Da Costa). Boleči­

ti za revaskularizacijske posege;

na običajno ne nastopa zaradi napora, če pa se na začet­

• bolniki z nemo ishemijo in močno pozitivnim obremenit­

ku napora pojavi, kasneje izgine. Bolečina traja po navadi

venim testom (spust veznice ST > 2 mm), enim velikim

mnogo dlje kot pri angini pektoris, večkrat več ur. Za razli­

ali več manjšimi izpadi na miokardnem scintigramu ali s

ko od angine pektoris je ta bolečina lokalizirana na srčno

pomembno disfunkcijo levega prekata;

konico. Izžarevanje v levo roko je pogosto. Nastanek teh

• bolniki z nejasno prsno bolečino, katere ni mogoče opre­

deliti z drugimi diagnostičnimi metodami;

bolečin ni povsem pojasnjen. Pri diferencialni diagnostiki je treba upoštevati bolnikovo starost, družinsko anamne­

• bolniki s kronično stabilno angino pektoris, ki so pre­ži­

zo, predispozicijske bolezni in dejavnike tveganja. Veliko­

veli nenadno srčno smrt ali pomembne prekatne motnje

krat lahko izključimo angino pektoris že na podlagi anam­

srčnega ritma;

neze in kliničnega pregleda. Za izključitev angine pekto­

• bolniki s kronično stabilno angino pektoris in srčnim po­

puščanjem;

ris uporabimo obremenitveno testiranje, le izjemoma ko­ ronarografijo.

• bolniki, pri katerih sumimo na zožitev debla leve koro­

Bolezni prebavil. Bolečina pri angini pektoris je včasih lo­

narne arterije ali trižilno koronarno bolezen ne glede na

kalizirana ali izžareva v epigastrij. Nekatere bolezni, kot

resnost simptomov;

sta krč ali vnetje požiralnika, povzročajo bolečino za prsni­

• bolniki po kirurški ali perkutani koronarni revaskulari­

co, ki tudi popusti po nitroglicerinu. Za razliko od angine

zaciji, pri katerih se ponovno pojavljajo značilne prsne

pektoris popusti tudi po antacidih in drugih spazmolitikih.

bolečine;

Enako velja za gastritis ter razjedo želodca in dvanajstnika.

• bolniki po akutnem miokardnem infarktu, pri katerih gre

Diferencialno diagnostično prihaja v poštev še hiatusna ki­

za poinfarktno angino pektoris ali pomembno ishemijo,

la, pri kateri so težave odvisne tudi od položaja, saj se pojav­

ki jo dokažemo z neinvazivnimi diagnostičnimi metoda­

ljajo predvsem leže; nadalje bolezni žolčnika, žolčevodov

mi;

in trebušne slinavke. Tudi tu lahko bolečina po nitroglice­

• bolniki z aortno stenozo ali hipertrofično kardiomiopati­

rinu prehodno nekoliko popusti. Zato mora diferencialno

jo, pri katerih je treba razjasniti, ali je prsna bolečina po­

dia­gnostična obravnava potekati v smeri izključitve angine

sledica koronarne bolezni ali osnovne bolezni;

pektoris oz. potrditve diagnoze teh bolezni.

• bolniki s posebnimi poklici, ki odgovarjajo za življenja

Bolezni lokomotornega sistema in živcev v predelu

drugih ljudi (piloti, šoferji v javnem prometu), s simpto­

prs­nega koša. Vzročno pridejo v poštev interkostalna

mi sumljivimi za ishemično srčno bolezen ali pozitivnimi

nevralgija, nevritis, periartritis, deformantna spondilo­

neinvazivnimi testi.

za in osteohondroza vratne in prsne hrbtenice, kostover­

Če so prikazane koronarne zožitve primerne za perkutani

260

tebralni sindrom, Tietzejev sindrom, herpes zoster itn.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Natančna­analiza težav po navadi že sama zadošča za

• stopnja prizadetosti funkcije levega prekata;

razmejitev, včasih pa je potrebno dodatno obremenitve­

• stopnja, mesto in obseg koronarnih zožitev;

no testiranje.

• stopnja in obseg miokardne ishemije.

Akutni miokardni infarkt. Bolečina pri akutnem miokard­

Stopnjo prizadetosti levega prekata ocenjujemo klinično

nem infarktu je huda, navadno traja več kot 30 minut, po

glede na znake popuščanja levega prekata, z radiografskim

nitroglicerinu ne popusti in se včasih le nekoliko omili.

pregledom srca in pljuč (povečanje srčnega obrisa in zastoj

Spremljajoče elektrokardiografske spremembe in kasnejši

v pljučih), ehokardiografijo (zmanjšan iztisni delež levega

porast plazemskih markerjev miokardne mrtvine potrdijo

prekata) ter srčno kateterizacijo (povečan končni diastoli­

diagnozo akutnega miokardnega infarkta.

čni tlak v levem prekatu, povečan volumen srca in zmanj­

Perikarditis. Diferencialno diagnostično moramo razliko­

šan iztisni delež levega prekata). Ishemična srčna bolezen

vati tudi akutni perikarditis od angine pektoris in akutnega

je napredujoča in uničuje srčno mišico. Čim večji je obseg

miokardnega infarkta. Poslabšanje bolečine ob globokem

nekroze, tem slabša je prognoza. Znamenja, kot so prebo­

vdihu in kašlju, olajšanje pri posedanju ali sklanjanju na­

leli srčni infarkt v elektrokardiogramu, povečanje srca s

prej, daljše trajanje bolečine in popolna neučinkovitost ni­

popuščanjem in nevarne motnje ritma, moramo jemati za

troglicerina so pomembni anamnestični podatki, ki govore

znake slabe prognoze.

za perikarditis. Pojav perikardnega trenja, morebitni peri­

Proksimalne zožitve na sprednji descendentni veji leve

kardni izliv viden ehokardiografsko, znaki vnetja ali druge

koronarne arterije imajo slabšo prognozo kot stenoze na

bolezni pomagajo pri diferencialni diagnozi.

cirkumfleksni veji leve koronarne arterije in desni koronar­

Aortna disekcija. Aortna disekcija se po navadi začne ne­

ni arteriji; najslabšo prognozo imajo zožitve debla leve ko­

nadoma s hudo bolečino v prsih in s širjenjem v hrbet, ka­

ronarne arterije. Pri bolnikih z normalno funkcijo levega

mor bolečina ob angini pektoris redko izžareva (glej po­

prekata, blažjo angino pektoris in kritično stenozo ene ko­

glavje Bolezni aorte). Bolnik je močno prizadet. Bolečina

ronarne žile je smrtnost v petletnem obdobju 2-odstotna,

po nitroglicerinu ne popusti in traja dlje od angine pekto­

s stenozo dveh žil 8- in s stenozo treh žil 11-odstotna; kri­

ris. Normalen elektrokardiogram, radiografska slika prsnih

tična stenoza debla leve koronarne arterije ima približno

organov z razširjeno aorto podaja utemeljen sum; ehokar­

15-odstotno smrtnost. Bolniki z bolečinami v prsnem ko­

diografija, računalniška tomografija, magnetna resonanca

šu, a normalnimi epikardnimi koronarnimi arterijami ter

ali aortografija dokončno potrdijo diagnozo.

normalno funkcijo levega prekata, imajo izvrstno progno­

Bolezni dihal. Bolečina pri vnetjih dihal se lahko pojavlja

zo, tudi če bolečine spremljajo elektrokardiografski zna­

v prsih, vendar ni vezana na obremenitve ali razburjenje

ki ishemije.

in ne popušča po nitroglicerinu. Spremljajo jo drugi znaki

Pogosti napadi angine pektoris, ki jih težko nadzorujemo

vnetja dihal, kot so kašelj, gnojno izkašljevanje, povišana

z zdravili, angina pektoris po akutnem miokardnem infark­

temperatura. Plevralna bolečina se pojavlja po navadi bolj

tu, pomembno znižanje iztisnega deleža levega prekata,

na straneh prsnega koša in je značilno vezana na dihanje,

združeno z obsežnimi spremembami krčenja prekatne ste­

s čimer se bistveno razlikuje od angine pektoris. Včasih sli­

ne, ter močno patološki obremenitveni test so znaki slabe

šimo plevralno ali perikardno trenje. Retrosternalna bole­

prognoze.

čina, podobna angini pektoris, nastane pri pljučni hiper­ tenziji zaradi relativne ishemije desnega prekata. Traja dlje

Zdravljenje bolnikov s kronično stabilno angino pektoris je

časa kot angina pektoris. Bolečina pri masivni pljučni em­

kompleksno (slika 2.170). Vsebuje ukrepe, s katerimi skuša­

boliji je podobna kot pri srčnem infarktu, medtem ko je pri

mo bolniku omiliti njegove težave, zaustaviti napredovanje

pljučnem infarktu podobna plevralni bolečini. Bolečina pri

koronarne ateroskleroze in izboljšati življenjsko prognozo,

ventilnem pnevmotoraksu je nenadna, huda, spremlja jo

in sicer:

dušenje, značilen je izvid pregleda prsnega koša in radio­

• splošna navodila;

grafija prsnih organov.

• zdravljenje z zdravili;

Bolezni mediastinuma. Bolečina za prsnico pri mediasti­

• koronarni revaskularizacijski posegi.

nitisu in tumorjih mediastinuma je lahko podobna angini

Splošna navodila. Zdravljenje bolnika s kronično stabilno

pektoris, vendar traja dalj časa, je vezana na položaj telesa

angino pektoris mora biti individualno. Na začetku zdrav­

in včasih podobna plevralni bolečini.

ljenja mu moramo pojasniti njegovo stanje, ga ohrabriti in sočasno opozoriti na možne nevarnosti. Bolniku moramo

Prognoza kronične stabilne angine pektoris. Za progno­

povedati, da je kakovostno življenje z njegovo boleznijo

zo bolnikov z ishemično srčno boleznijo so odločilni pred­

možno. Na podlagi obremenitvenega testiranja predpišemo

vsem trije dejavniki:

dnevne telesne obremenitve. Priporočljive so dinamične

INTERNA MEDICINA

261

2 BOLEZNI OBTOČIL

Prsna bolečina: - Zmerna do velika verjetnost koronarne bolezni - Velika ogroženost ni verjetna - Napoved tveganja popolna ali nepopolna

Antiishemično zdravljenje Nitroglicerin lingveta ali pršilo

Vazospastična angina pektoris ?

DA

Dolgodelujoči nitrat in kalcijev antagonist

Kontraindikacija

Kalcijev antagonist, če ni kontraindikacij Kontraindikacija

Dolgodelujoči nitrat, če ni kontraindikacij

Začni z edukacijo Aspirin 100-300 mg dnevno, če ni kontraindikacij Kajenje? NE

NE Blokator beta, če ni kontraindikacij

Edukacija in ureditev dejavnikov tveganja

Zdravljenje uspešno?

DA

Klopidogrel DA

Opustitev kajenja Dieta, zdravila za znižanje lipidov

DA

NE Povišan krvni tlak?

NE

Zdravljenje uspešno?

Povišan holesterol?

Kontraindikacija

NE

DA

Glej smernice za zdravljenje povišanega tlaka

DA

NE

Zdravljenje uspešno?

DA

NE

Pomisli na revaskularizacijske posege

Klinično zasledovanje z dieto, telesnim kondicioniranjem in ureditvijo sladkorne bolezni

Slika 2.170 Zdravljenje bolnikov s kronično stabilno angino pektoris

vaje (npr. hoja, tek, kolesarjenje), odsvetujemo pa izomet­

zna zdravila in njihove kombinacije izbiramo v skladu z nji­

rične napore (npr. tenis, dvigovanje uteži). Svetujemo več

hovimi farmakološkimi lastnostmi in glede na patofiziolo­

manjših obrokov hrane dnevno, omeji naj uživanje žival­

ške mehanizme nastanka posameznih oblik angine pekto­

skih maščob in jih po možnosti zamenja z rastlinskimi. Maš­

ris. Na voljo imamo tudi zdravila, ki prek upočasnitve srčne

čobe naj obsegajo le 25–30 odstotkov dnevne energijske po­

frekvence zmanjšajo miokardne kisikove potrebe (npr. iva­

trebe. Pomembno je omejiti tudi količino soli v prehrani.

bradin) ali imajo ugodno presnovno delovanje (trimetazi­

Bolnik s kronično stabilno angino pektoris mora imeti

din). Dokazano učinkovitost v zaustavljanju ateroskleroze

dnevno dovolj počitka, izogiba naj se stresom, zlasti časov­

pa imajo antiagregacijska zdravila, statini in zaviralci kon­

nim stiskam. Včasih mu je treba svetovati zamenjavo delov­

vertaze angiotenzina.

nega mesta ali opustitev dodatnih dejavnosti, ki ga obre­

Nitrati. Učinek nitratov na angino pektoris poznamo že več

menjujejo. Če je le mogoče, je treba odstraniti dejavnike

kot sto let. Zaradi hitrega in zanesljivega učinka spadajo ni­

tveganja. Bolnik mora doseči svojo normalno telesno težo,

troglicerin, izosorbid dinitrat in njihovi metaboliti, pred­

urediti krvni tlak (≤ 130/90 mmHg), maščobe (celokupni

vsem izosorbid 5-mononitrat, pri zdravljenju akutnih in

holesterol ≤ 5,0 mmol/l, delež LDL ≤ 3,0 mmol/l), krvni

kroničnih oblik ishemične srčne bolezni med zdravila prve

sladkor in se odpovedati kajenju. Najnovejše raziskave ka­

izbire. Nitrati učinkujejo na sistemske in koronarne žile. V

žejo, da zmanjšanje hiperlipoproteinemije z zdravili zmanj­

sistemskem obtoku povzročijo venodilatacijo in znižajo dia­

ša smrtnost bolnikov z ishemično srčno boleznijo in zmanj­

stolično obremenitev srca. Z zmanjšanjem diastoličnega

ša število zapletov te bolezni.

tlaka in volumna srca zmanjšujejo napetost prekatne stene.

Zdravljenje z zdravili. Z zdravili ne lajšamo ali preprečuje­

Na arterijah, predvsem na večjih, povzročajo razširitev, s

mo le epizod miokardne ishemije (antiishemična zdravila­),

tem znižanje upora proti iztisu in s tem zmerno znižanje sis­

temveč skušamo tudi zaustaviti napredovanje aterosklero­

toličnega tlaka. Neposredni učinki nitratov na srce povzro­

ze same in preprečiti njene usodne zaplete (srčni infarkt,

čajo razširitev večjih sub­epikardnih arterij, s čimer poveča­

smrt). Za zdravljenje angine pektoris prihajajo v poštev

jo koronarni pretok. Razširjenje predela zožitev izboljša re­

predvsem nitrati, blokatorji receptorjev beta in kalcijevi

gionalno prekrvitev, posebno v subendokardnih predelih,

antagonisti, dodatno pa trimetazidin in ranolazin. Posame­

kar ob povečanem kolateralnem pretoku zboljša prekrvitev

262

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.33

Nitrati v zdravljenju kronične stabilne angine pektoris

Zdravilo

Način dajanja

Doziranje

Trajanje učinka

Doziranje

Nitroglicerin

Lingveta

0,5–1,5 mg

1,5–7 min

20–80 mg 2-x dnevno

Nitroglicerin

Pršilo

0,4 mg po potrebi

1,5–7 min

50–200 mg 2-x dnevno

Nitroglicerin

Obliž

0,2–0,8 mg/h

8–12 h

50–200 mg/dan

Isosorbid dinitrat

Oralno

10–60 mg, 2- do 3-x dnevno

8h

5–10 mg/dan

Isosorbid dinitrat SR

Oralno

80–120 mg 1-x dnevno

8h

2,5–7,5 mg 3-x dnevno

Isosorbid mononitrat

Oralno

20 mg 2-x dnevno

12–24 h

200–600 mg 2-x dnevno

Tabela 2.34

Blokatorji receptorjev beta pri zdravljenju kronične stabilne angine pektoris

Zdravilo

Selektivnost beta 1

ISA

Blokada alfa

Doziranje

Propranolol

Ne

Ne

Ne

20–80 mg 2-x dnevno

Metoprolol

Da

Ne

Ne

50–200 mg 2-x dnevno

Atenolol

Da

Ne

Ne

50–200 mg/dan

Bisoprolol

Da

Ne

Ne

5–10 mg/dan

Pindolol

Ne

Da

Ne

2,5–7,5 mg 3-x dnevno

Labetalol

Ne

Da

Da

200–600 mg 2-x dnevno

Karvedilol

Ne

Ne

Da

6,25–25 mg 2-x dnevno

Legenda: ISA – intrinzična simpatikomimetična aktivnost.

srčne mišice.

še po navzočnosti ali odsotnosti simpatikomimetične in­

Vsi navedeni mehanizmi zmanjšajo porabo in izboljšajo

trinzične aktivnosti ter glede na topnost v vodi in lipidih.

oskrbo srčne mišice s kisikom. Nitrati so indicirani pri sta­

Nekateri blokatorji beta (npr. karvedilol) zavirajo tudi re­

bilni in Prinzmetalovi obliki angine pektoris in pri njenih

ceptorje alfa. Farmakodinamične lastnosti pri nas najpo­

mešanih oblikah. Intravenski nitrati so izbirno zdravilo pri

gosteje uporabljanih blokatorjev receptorjev beta prika­

nestabilni angini pektoris. Globalno gledano je najpo­mem­

zuje tabela 2.34. Klinično pomembni sta predvsem kar­

b­nejša indikacija za nitrate miokardna ishemija, pri kateri

dioselektivnost in intrinzi­čna simpatikomimetična ak­

jih uporabljamo za njeno zdravljenje in prepre­če­vanje. Ni­

tivnost, manj pomembna je top­nost v maščobah, nepo­

trati so na voljo kot pršilo, v sublingvalni, oralni, intraven­

membna pa možnost stabilizacije membran. Blokatorji

ski in transdermalni obliki. Po delovanju pa jih delimo na

receptorjev beta zaradi svojih hemodinamičnih učinkov

nitrate s hitrim, kratkotrajnim učinkom in s podaljšanim

pomembno zmanjšujejo miokard­ne potrebe po kisiku,

delovanjem (do 24 ur). Za lajšanje akutnih epizod angine

medtem ko na koronarno prekrvitev vplivajo le posred­

pektoris uporabljamo nitroglicerin v obliki lingvet ali prši­

no. Na zmanjšanje porabe kisika v srčni mišici vplivajo

la, za preprečevanje pa isosorbid dinitrat ali mononitrat v

tako, da zmanjšujejo krčljivost, srčno frekvenco med mi­

obliki tablet ali nitroglicerin v obliki obliža. Trajanje učin­

rovanjem in naporom, ter da znižujejo krvni tlak, koro­

ka in doziranje nitratnih zdravil prikazuje tabela 2.33. Raz­

narno prekrvitev pa zboljšajo tako, da podaljšujejo di­

voj tolerance na nitrate je le redko večji problem v klinični

astolo. Terapevtični cilj zdravljenja je upočasniti srčno

praksi. Izognemo se ji tako, da uvedemo nitratov prosti in­

frekvenco v mirovanju na 55–60 utripov v minuti, izje­mo

terval (8–12 ur), po navadi ponoči. Najpogostnejši stranski

predstavljajo le preparati z zaviranjem receptorjev alfa.

učinki nitratov so glavobol, hipotenzija in tahikardija. Za­

Stranski učinki zdravljenja z blokatorji receptorjev be­

radi njih moramo včasih na začetku zdravljenja znižati od­

ta so hipotenzija, bradikardija, atrioventrikularni blok,

merke zdravil.

astmatični napadi, depresija, nespečnost, impotenca,

Blokatorji receptorjev beta. Blokatorji receptorjev be­

hiperlipoproteinemija. Nekaterim se lahko izognemo, če

ta kompetitivno zavirajo kateholaminsko spodbujanje

zamenjamo vrsto zdravila ali zmanjšamo odmerek. Kon­

receptorjev beta. Ločimo selektivne, ki blokirajo recep­

traindikacije za uporabo blokatorjev receptorjev beta so

torje beta 1, in neselektivne, ki blokirajo receptorje be­

hipotenzija, atrioventrikularni blok višje stopnje in akut­

ta 1 in beta 2. Blokatorji receptorjev beta se razlikujejo

no srčno popuščanje.

INTERNA MEDICINA

263

2 BOLEZNI OBTOČIL Kalcijevi antagonisti. Mednje spada heterogena skupina

Dodatna antiishemična zdravila. Trimetazidin je zdravilo,

zdravil, ki zavirajo vstop kalcija v celice miokarda in glad­

ki ima koristno presnovno delovanje. Zavira oksidacijo

kih mišičnih žil. Antianginozno delovanje kalcijevih anta­

maš­čobnih kislin in tako zveča izkoristek glukoze. Zdravilo

gonistov je posledica zmanjšane krčljivosti srčne mišice in

se v črevesju popolnoma absorbira v petih urah, ustrezno

vazodilatacije arterij in arteriol. Tako zmanjšujejo delo sr­

terapevtsko delovanje traja 7–12 ur, izloči pa se skoraj iz­

ca in neposredno povečujejo porabo kisika v srčni mišici,

ključno skozi ledvice. Doziranje mora biti zato pri ledvičnih

obenem pa izboljšujejo ponudbo kisika. Preprečujejo nas­

boleznih previdno. Polni dnevni odmerek je 70 mg.

tanek koronarnega spazma, kar je pomembno pri zdravlje­

Ranolazin je zdravilo, ki zavira kasno vzburjenje prek natri­

nju vazospastične angine pektoris. Kalcijevi antagonisti so

jevih kanalčkov in tako zmanjša nabiranje kalcija v celicah.

prav tako učinkoviti pri obremenitveni angini pektoris, ker

Biološka razpoložljivost je 35- do 50-odstotna, ustrezno te­

zmanjšujejo potrebe po kisiku na kateri koli stopnji obre­

rapevtsko delovanje pa traja sedem ur. Zdravilo se izloča v

menitve. V to skupino spadajo dihidropiridini (npr. nife­

večji meri skozi levice, delno pa tudi z blatom. Dnevno do­

dipin, amlodipin) ter diltiazem in verapamil. Vsako zdra­

ziranje je običajno 1 g, maksimalno pa 2 g.

vilo ima svoje hemodinamične in elektrofiziološke lastno­

Antitrombotična zdravila. Aspirin zavira encim ciklooksi­

sti. Tako ima nifedipin najmočnejše vazodilatacijsko delo­

genazo, prepreči sintezo tromboksana A2 in s tem prepreči

vanje, verapamil najbolj izražen zaviralni učinek na atrio­

eno izmed trombocitnih aktivacijskih poti (slika 2.165). Me­

ventrikularni prevod, diltiazem pa lastnosti enega in dru­

taanaliza številnih študij je pokazala, da uporaba aspirina

gega (tabela 2.35). Ker lahko nifedipin pospeši srčno frek­

zmanjša pogostost pomembnih ishemičnih zapletov v pov­

venco in s tem poslabša angino pektoris, ga predpisujemo

prečju za 33 odstotkov pri kronični stabilni angini pekto­

v obliki s počasnim sproščanjem ali pa ga kombiniramo

ris, uspešen pa je tudi pri asimptomatičnih bolnikih. Zato

z blokatorjem beta. Stranski pojavi pri zdravljenju z njim

je zdravljenje z aspirinom 100–300 mg dnevno obvezno pri

so rdečica, slabost, vrtoglavice zaprtje in otekanje. Oteka­

vseh bolnikih s kronično stabilno angino pektoris. Neželeni

nje gležnjev se pojavlja med zdravljenjem z nifedipinom

učinki vključujejo prebavne težave, krvavitve iz prebavil, pre­

pri 20–30 odstotkih bolnikov. To je pomembno vedeti, da

občutljivostne kožne reakcije in težko dihanje z bronhospaz­

znamo ta pojav ločiti od srčnega popuščanja. Tovrstne ote­

mom. Tienopiridinski preparati tiklopidin, klopidogrel, pra­

kline ne izginejo vselej po zdravljenju z diuretiki, tako da

sugrel in tikagrelor zavrejo trombocitno aktivacijsko pot, ki

je treba nifedipin ukiniti redkim bolnikom. Verapamil je

jo posreduje adenozin difosfat (slika 2.165). Klopidogrel ima

kontraindiciran pri atrioventrikularnem bloku višje stop­

večji antitrombotični učinek in se je izkazal v veliki randomi­

nje; po navadi ga tudi ne kombiniramo z blokatorji recep­

zirani študiji bolnikov s predhodnimi koronarnimi, cerebro­

torjev beta.

vaskularnimi ali perifernimi arterijskimi dogodki (CAPRIE) v

Kalcijeve antagoniste so do nedavnega uporabljali na širo­

primerjavi z aspirinom celo nekoliko uspešnejši v prepreče­

ko, v zadnjem času pa svetujejo previdnost pri uporabi teh

vanju kliničnih zapletov. Predvsem zaradi višje cene velja za

zdravil. Zlasti odsvetujejo uporabo kratko delujočih dihi­

alternativno zdravilo pri kronični stabilni angini pektoris in

dropiridinov.

je izbirno zdravilo v primeru neželenih učinkov aspirina. Do­

Izbiro posameznih zdravil narekuje klinična slika oz. glav­

ziramo ga v enem odmerku 75 mg dnevno. Klopidogrel po­

ni namen uporabe:

gosteje kot aspirin povzroča driske in kožni izpuščaj. Kom­

• za zmanjšanje krvnega tlaka (nifedipin, amlodipin),

binacija aspirina in klopidogrela je za določen čas obvezna

• za upočasnitev srčne frekvence (verapamil, diltiazem),

pri preprečevanju tromboze vstavljenih koronarnih opornic,

• pri atrijskih motnjah srčnega ritma (verapamil, diltia­

stentov. Prasugrel in tikagrelor sta učinkovitejša od klopido­

zem),

grela in delujeta hitreje. Zato sta koristna pri bolnikih z akut­

• v kombinaciji z blokatorji receptorjev beta (nifedipin).

Tabela 2.35 Zdravilo

nimi kliničnimi slikami.

Kalcijevi antagonisti v zdravljenju kronične stabilne angine pektoris Koronarne arterije

Periferne arterije

Prevodni sistem

Doziranje

Nifedipin

+++

+++

–

30–90 mg/dan

Nifedipin SR

+++

+++

–

30–180 mg/dan

Amlodipin

++

++

+

5–10 mg/dan

Diltiazem

++

++

++

30–80 mg 3- do 4-x dnevno

Verapamil

++

++

+++

80–160 mg 3-x dnevno

264

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Statini. Zgodnje študije s holestiraminom, fibrati ali niaci­

pršilo ali 5 mg izosorbid dinitrata sublingvalno.

nom so pokazale, da se pri znižanju plazemskega holeste­

Zdravljenje kronične obremenitvene angine pektoris. Za

rola za 1 odstotek zmanjšajo pomembni koronarni dogod­

dolgoročno medikamentno zdravljenje kronične stabilne

ki za 2 odstotka. Nedavne velike randomizirane študije v

angine pektoris se lahko odločimo v skladu s klinično sli­

sekundarni preventivi ateroskleroze (4-S, LIPID, CARE) so

ko takoj, po zaključenih neinvazivnih testih ali po izvrše­

ugotovile, da je možno z uporabo statinov, zaviralcev en­

ni koronarni angiografiji. Pri izbiri zdravila ali kombinaci­

cima HMG-CoA reduktaze, zmanjšati koronarne dogodke

je zdravil pri kronični stabilni angini pektoris moramo upo­

(srčna smrt, akutni miokardni infarkt, potreba po koronar­

števati:

ni revaskularizaciji) za 24–35 odstotkov. Statini znižujejo

• predvideni mehanizem nastanka miokardne ishemije,

celokupni plazemski holesterol, delež LDL, nekoliko manj

• specifične indikacije in kontraindikacije,

trigliceride in ugodno vplivajo na raven deleža HDL. Poleg

• neželene učinke,

tega imajo še druge koristne (pleotropne) učinke, ki prepre­

• preprečevanje infarkta in nenadne smrti,

čujejo napredovanje ateroskleroze; tako delujejo proti vnet­

• ceno zdravila.

ju, trombocitni agregaciji, proliferaciji mišičja žilne stene

Blago kronično stabilno angino pektoris z normalno srč-

in izboljšajo žilno endotelno disfunkcijo (slika 2.166). Za­

no frekvenco in krvnim tlakom začnemo zdraviti z dolgo­

radi tega so statini obvezni v zdravljenju kronične stabilne

delujočimi nitrati, bodisi oralno z izosorbid dinitratom 40–

angine pektoris pri vsakem zvečanju plazemskih celokup­

120 mg dnevno, po navadi v dveh asimetričnih dnevnih od­

nega holesterola (≥ 5 mmol/l) in deleža LDL (≥ 3 mmol/l).

merkih; z izosorbid 5-mononitratom v eni ali dveh dnev­

Zaviralci angiotenzin konvertaze (ACE). V strokovni lite­

nih dozah (40–80 mg dnevno); še boljši so nitroglicerinski

raturi se je zbralo dovolj podatkov, ki dokazujejo pomen

obliži s počasnim sproščanjem, po navadi jih bolniki upo­

zaviralcev ACE pri zdravljenju bolnikov z ishemično srčno

rabljajo prek dneva.

boleznijo. Skupina študij je raziskovala uporabo zaviralcev

Pri bolj izraženih oblikah, zlasti ob navzočnosti hiper-

ACE pri poinfarktnem srčnem popuščanju ali disfunkciji le­

tenzije ali tahikardije, uvedemo zdravljenje z blokatorji re­

vega prekata. V prvi izmed njih, študiji SAVE, je zdravlje­

ceptorjev beta. Uporabimo lahko propranolol v treh dozah

nje s kaptoprilom zmanjšalo umrljivost bolnikov štiri leta

po 40–80 mg dnevno, atenolol v eni dozi 50–100 mg dnev­

po nastopu akutnega miokardnega infarkta za 19 odstot­

no, metoprolol v dveh dozah 100–200 mg dnevno, bisopro­

kov. Študija HOPE, objavljena v letu 2000, pa je raziskovala

lol v dveh dozah po 2,5-5 mg dnevno ali nebivolol v eni do­

uporabo ramiprila 10 mg dnevno pri bolnikih z obolelostjo

zi 5 mg dnevno Hitro prekinitev zdravljenja z blokatorji be­

kardiovaskularnega sistema brez sočasnega srčnega po­

ta odsvetujemo zaradi negativnega povratnega učinka, kar

puščanja. Zdravilo je pomembno zmanjšalo pogostost po­

lahko privede do poslabšanja angine pektoris ali celo raz­

membnih ishemičnih zapletov ne glede na sočasno zmanj­

voja srčnega infarkta.

šanje krvnega tlaka. Posebno spodbudne so bile ugotovit­

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem ali bradikardnimi

ve v podskupini bolnikov s sladkorno boleznijo (študija

mot­njami srčnega ritma je potrebna previdnost pri zdra­

MICRO-HOPE): zdravljenje z ramiprilom je pri teh bolnikih

vljenju z blokatorji receptorjev beta. Pogoste so kombina­

zmanjšalo umrljivost za 37 odstotkov, akutni miokardni in­

cije nitratov z blokatorji receptorjev beta. Na tretjem mestu

farkt za 22, možgansko kap za 33 in tudi razvoj ledvične pri­

pri zdravljenju kronične stabilne angine pektoris so kalcije­

zadetosti za 24 odstotkov. Zaradi tega so zaviralci ACE ko­

vi antagonisti, bodisi kot samostojno zdravilo v kombinaci­

ristni pri vseh oblikah ishemične srčne bolezni s sladkorno

ji z nitrati ali blokatorji beta. Dajemo nifedipin s počasnim

boleznijo in/ali disfunkcijo levega prekata.

sproščanjem v eni dozi 30–90 mg dnevno, verapamil in dil­

Zdravljenje akutnega napada angine pektoris. Izbirno

tiazem (v enem do treh odmerkih) 240–360 mg dnevno ali

zdravilo je nitroglicerin, ki ga v odmerku 0,5 mg damo pod

amlodipin v enem odmerku 5–10 mg dnevno. Kalcijevi an­

jezik. Prav tako je indicirano jemanje nitroglicerina profi­

tagonisti v kombinaciji z nitrati so posebno primerni pri do­

laktično pred neizogibnimi napori, ki dosegajo prag an­

datnih koronarnih spazmih.

gine. Nitroglicerin vzamemo vedno sede, ker je učinek na

Koronarni revaskularizacijski ukrepi

krvni tlak zelo hiter in lahko sproži sinkopo, v ležečem po­

Perkutana koronarna revaskularizacija je standardna ne­

ložaju pa poveča venski priliv in srčno delo. Napad normal­

kirurška metoda agresivnega zdravljenja obstruktivne ko­

no popusti po 2–5 minutah. Kadar bolečina v tem času ne

ronarne ateroskleroze. Metodo je vpeljal v klinično prakso

popusti, naj bolnik vzame nitroglicerin še dvakrat v petmi­

Grüntzig leta 1977. Perkutana koronarna revaskularizaci­

nutnih časovnih razmikih. Če bolečina tudi potem ne po­

ja je danes metoda izbora pri zdravljenju bolnikov z akut­

pusti, gre lahko za razvijajoč se akutni miokardni infarkt.

nim miokardnim infarktom in pogosto tudi bolnikov z dru­

Podoben učinek kot nitroglicerin ima tudi nitroglicerinsko

gimi oblikami akutnega koronarnega sindroma. Pri posegu­

INTERNA MEDICINA

265

2 BOLEZNI OBTOČIL postavimo­prek vodilnega koronarnega katetra in žice ba­ lonski kateter na mesto obstruktivne lezije, ga napihne­ mo na 2–20 atmosfer, aterosklerotični plak raztrgamo in tako zvečamo žilno svetlino. Zdravljen žilni segment obi­ čajno stabiliziramo z žilno opornico (stentom). S perkuta­ no koronarno revaskularizacijo torej neposredno »zdravi­ mo« obstruktivne koronarne lezije (slika 2.171), medtem ko jih s standardnimi kirurškimi metodami premostimo. Per­ kutana koronarna revaskularizacija je učinkovita metoda. Proceduralni uspeh, ko ostane kvečjemu nepomembna re­ zidualna zožitev (npr. < 10–20 %), je pri bolnikih s stabilno obremenitveno angino pektoris lahko dosežen v približno 95 odstotkih vseh poskusov tudi pri najzapletenejših žilnih ovirah. Hudi proceduralni zapleti so redki: smrtnost je pri posegu na eni sami žili < 0,2-odstotna, na več žilah 0,5-od­ stotna, srčni infarkt z razvojem zobcev Q v elektrokardio­ gramu < 1-odstoten, kirurška reševalna operacija pa je po­ trebna v < 1 odstotku. Poglavitni problem perkutane reva­ skularizacije je ponovno zoževanje zdravljenega segmen­ ta v prvih šestih mesecih: pri balonski dilataciji pride do pojava restenoz v 30–40 odstotkih, pri stentiranju pa v 10– 20 odstotkih. Restenoziranje danes učinkovito preprečimo z žilnimi opornicami, prevlečenimi s citostatičnimi zdravili (angl. drug-eluting stent). Veliko obeta uporaba razgradlji­ vih žilnih opornic, njihovo pravo vrednost pa bodo pokaza­ le zasledovalne študije. Številne študije so primerjale medikamentno in perkuta­ no zdravljenje bolnikov s kronično stabilno angino pek­ toris. Večinoma so ugotovile, da perkutano zdravljenje izbolj­ ša kakovost življenja, uspešneje omili anginozne simp­tome in izboljša obremenitveno zmogljivost. Študi­ ja ACIP pa je dokazala tudi nižjo umrljivost dve leti po iz­ vršenem posegu v primerjavi z medikamentno kontrolo. Danes zdravimo s perkutano koronarno revaskularizacijo vse več bolnikov s kronično stabilno angino pektoris. Nuj­ no je, da so bolnikovi simptomi moteči in da smo dokaza­ li miokardno ishemijo. V veljavi so te indikacije: • enožilna ali dvožilna obstruktivna koronarna bolezen; • trižilna koronarna obstruktivna bolezen, če so zožitve

prikladne za perkutani poseg, funkcija levega prekata ni pomembneje oslabljena (EF > 30 odstotkov) in bolnik ni­ ma hujše sladkorne bolezni; • trižilna koronarna obstruktivna bolezen kljub pomemb­

neje oslabljeni funkciji levega prekata (EF ≤ 30 odstot­ kov), če huda sočasna bolezen izključuje varno izved­

Slika 2.171 Prikaz agresivnega zdravljenja obstruktivne koro­narne ateroskleroze s perkutano koronarno reva­sku­ larizacijo

A – huda zožitev (okoli 95 odstotna) proksimalnega segmenta leve sprednje descendentne arterije; B – na sliki je prikazan napihnjen dilatacijski balon, ki je na mesto koronarne lezije postavljen s pomočjo vodilnega katetra in žice; C – končni izgled dilatirane koronarne arterije po vstavitvi stenta.

bo kirurškega posega (npr. huda pljučna bolezen) ali po­ membno skrajša življenjsko dobo (npr. tumorji);

Kirurška koronarna revaskularizacija. Kirurška koro­

• obstruktivna bolezen debla leve koronarne arterije po že

narna revaskularizacija je standardna metoda zdravljenja

izvršeni kirurški revaskularizaciji, če je prehoden vsaj

obstruktivne koronarne ateroskleroze. Večinoma je treba

eden izmed levih obvodov.

izvršiti mediano sternotomijo in uporabiti začasni­zunaj­

266

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

telesni krvni obtok. Sodobne tehnike pa vse več upora­ bljajo namesto sternotomije manjše lateralne incizije in

• obstruktivna bolezen debla leve koronarne arterije (≥ 50 od­

stotkov);

delujejo na utripajočem srcu brez zunajtelesnega obto­

• trižilna koronarna obstruktivna bolezen, še posebno če

ka. Kirurška metoda v nasprotju s perkutano premos­ti

je funkcija levega prekata pomembneje oslabljena (EF ≤

obstruktivne koronarne lezije, pri čemer uporabi venske

30 odstotkov) ali ima bolnik hujšo sladkorno bolezen;

(vena saphena) ali arterijske presadke (radialna arterija);

• dvožilna koronarna obstruktivna bolezen, ki vključuje

zelo učinkovita je uporaba leve ali desne notranje prsne

po­­­membno prizadetost proksimalne leve sprednje de­

arterije, ki se preusmeri na koronarno arterijo za mestom

scendentne arterije.

zožitve. Kirurška koronarna revaskularizacija je preizku­

Razmejitev med indikacijami za perkutane in kirur­

šena in učinkovita metoda. Smrtnost je pri posegu na eni

ške metode revaskularizacije je načelno začrtana, ven­

sami žili in dobri funkciji levega prekata 32. Pri vmesnih vrednosti je možna

posegov. V veljavi so te indikacije za kirurško zdravljenje:

izbira med obema metodama.

Koronarografija Oslabela sistolična funkcija (EF < 30 %) Zožitev debla LCA Zaščitena ? NE

Normalna / zmerno oslabljena sistolična funkcija

Hude sočasne bolezni

Edina preostala koronarna arterija

Zožitev debla LCA

3VD in sladkorna bolezen

2 zožitvi

DA

CABG PTCA + LVAD

2VD

3VD in zožitev proks. LAD

CABG

PTCA z ali brez LVAD

CABG

CABG

CABG ali PTCA

PTCA

1VD

1 stenoza, 1 okluzija CABG ali PTCA

PTCA

Slika 2.172 Izbira načina koronarne revaskularizacije v odvisnosti od narave koronarne ateroskleroze, funkcije levega prekata in pridruženih bolezni

Legenda: CABG – kirurška koronarna revaskularizacija, PTCA – perkutana koronarna revaskularizacija, LVAD – podpora levemu ventriklu, 3VD – trižilna koronarna bolezen, 1VD – enožilna koronarna bolezen, 2VD – dvožilna koronarna bolezen.

INTERNA MEDICINA

267

2 BOLEZNI OBTOČIL LITERATURA

meru AKS ne popusti po nitroglicerinu. Bolečino pogosto

The Task Force on the management of stable coronary artery di­

spremljajo težko dihanje, slabost, bruhanje, potenje in ble­

sease of the European Society of Cardiology. 2013 ESC guidelines

dica. Pri okoli 20 odstotkih bolnikov je bolečina netipična

on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J

ali je celo ni. To opažamo predvsem pri starostnikih, pogos­

2013;34:2949–3003. doi:10.1093/eurheartj/eht296.

teje pri ženskah, pri bolnikih z boleznimi drugih organskih

The Task Force on Myocardial Revascularization of the Europe­

sistemov, predvsem pri sladkornih bolnikih in bolnikih po

an Society of Cardiology (ESC) and the European Association for

operaciji na odprtem srcu.

Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). 2014 ESC/EACTS Guidelines

Nenadni zastoj srca, ki lahko nastopi tudi brez predhodne

on myocardial revascularization. Eur Heart J 2014;35:2541–619.

stenokardije, je glavni vzrok za umiranje bolnikov z AKS

doi:10.1093/eurheartj/ehu278.

pred prihodom v bolnišnico. Zaradi akutne ishemije pride do nenadne prekatne tahikardije brez pulzov ali prekatne fibrilacije, kar je vzrok nenadnega zastoja srca (glej poglav­

AKUTNI KORONARNI SINDROM

je Nenadna srčna smrt).

Opredelitev. Akutni koronarni sindrom (AKS) je skupina bolezenskih stanj, do katerih pride zaradi nenadno zmanj­ šanega ali prekinjenega pretoka krvi skozi del srčne mišice. Vključuje vse oblike nestabilne angine pektoris in srčne­

Zazdravljena fisura, leha je večja

ga infarkta ter nenadno srčno smrt. AKS je nujno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje. Etiopatogeneza. AKS v veliki večini primerov nastane za­ radi rupture aterosklerotične lehe v koronarni arteriji, za­ radi katere nastane tromboza žile. Drugi vzroki so emboli­ ja, spazem in spontana disekcija koronarne arterije ter po­ večana poraba kisika v srčni mišici. Na mestu rupture ko­ ronarne lehe nastane krvni strdek, ki pomembno zoži ali popolnoma zapre svetlino koronarne arterije (slika 2.173).

Fisura aterosklerotične lehe, tromb v fisuri

V področju, ki ga prehranjuje prizadeta koronarna arterija,

Tromb ni le v lehi, je tudi v svetlini, pretok je zmanjšan

pride do akutne ishemije srčne mišice. Če je ishemija dovolj huda in dolgotrajna, nastopi nekroza srčne mišice. Če je is­ hemija prehodna, srčna mišica sicer preživi, toda normal­ no delovanje se vzpostavi šele po 7–14 dneh. Ta pojav ime­ nujemo otrpla srčna mišica (angl. stunned myocardium).

Tromb zapre svetlino koronarne arterije

Ishemija lahko spremeni prevajanje električnega impulza po srčni mišici, zaradi česar lahko pride do pojava kroženja vzburjenja (angl. re-entry). Posledica so maligne prekatne

Slika 2.173 Nestabilna koronarna leha

tahiaritmije – prekatna tahikardija ali fibrilacija.

Nestabilna leha lahko privede do nastanka delne ali popolne trom­ botične zapore koronarne arterije.

Epidemiologija. Akutni koronarni sindrom je eden glavnih

Delitev akutnih koronarnih sindromov. Dvanajstkanalni­

vzrokov umiranja odraslih. Ocenjujemo, da imamo v Slo­

elektrokardiogram (EKG) je ključna preiskava, na podlagi­

ve­niji letno okoli 5000 bolnikov z akutnim koronarnim sin­

katere triažiramo bolnike z akutnim koronarnim sindro­

dromom.

mom (slika 2.174). Najpomembnejši kazalec zapore koronarne arterije je dvig

Klinična slika. Skupna značilnost bolnikov z AKS je ishe­

veznice ST v elektrokardogramu (EKG). Več kot 90 odstot­

mična srčna bolečina, ki jo imenujemo stenokardija. Ste­

kov bolnikov z dvigom spojnice ST ima popolno zaporo ko­

nokardija nastopi v mirovanju ali ob najmanjšem telesnem

ronarne arterije. Pri teh bolnikih govorimo o srčnem infark­

naporu. Praviloma je huda, po značaju pekoča, tiščoča ali

tu z dvigom veznice ST (STEMI, angl. ST segment eleva­

stiskajoča. Locirana je za prsnico, lahko se širi v vrat, v obe

tion myocardial infarction). Žal je občutljivost EKG bistve­

zgornji okončini ali celo v zgornji del trebuha. Bolečina ni

no manjša, saj ima več kot 60 odstotkov bolnikov z AKS v

odvisna od dihanja in položaja telesa. Stenokardija v pri­

EKG nespecifi­čne spremembe ali celo normalen EKG. V teh

268

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

primerih govorimo­o akutnem koronarnem sindromu brez

lahko z odprtjem koronarne arterije rešimo večji del ogro­

dviga vez­nice ST (NSTE-AKS, angl. non-ST segment eleva­

žene srčne mišice. Za urgentno revaskularizacijo se odloča­

tion AKS). Na podlagi podatka o koncentraciji laboratorij­

mo tudi pri bolnikih s STEMI z zamudo do 12 ur, pa tudi več,

skih kazalcev srčnomišičnega razpada v krvi lahko nakna­

kadar so še vedno prisotni elektrokardiografski ali klinični

dno AKS delimo na srčni infarkt z ali brez dviga veznice ST

znaki ishemije srčne mišice. Z daljšo zamudo se manjša de­

(NSTEMI in STEMI) in na nestabilno angino pektoris (NAP).

lež rešene srčne mišice in korist revaskularizacije.

12-kanalni EKG Brez dviga ST ali novonastalega LKB

Dvig ST ali novonastali LKB

Tn

_

_

+ STEMI

Tn +

Nestabilna AP

Q-AMI

NSTEMI Non-Q-AMI

Slika 2.174 Posledice kritično zožene ali popolnoma zaprte koro­narne arterije in vrste skutnega koronarnega sindroma, ki jih ločimo v klinični praksi

Legenda: EKG – elektrokardiogram, LKB – levokračni blok, Tn – troponin, STEMI – srčni infarkt z dvigom veznice ST, NSTEMI – srčni infarkt brez dviga veznice ST, AMI – akutni srčni infarkt.

Slika 2.175 Dvanajstkanalni elektrokardiogram pri bol­ niku z akutnim srčnim infarktom z dvigom veznice ST v prekordialnih odvodih Zdravljenje. Najboljši način odpiranja infarktne koronarne

Akutni koronarni sindrom z obstojnim dvigom veznice ST.

arterije je primarna perkutana koronarna intervencija (PCI,

Dvig veznice ST pomeni v elektrofiziološkem smislu trans­

angl. percutaneous coronary intervention) (slika 2.176). S

muralno ishemijo prizadetega dela levega prekata (slika

to metodo pri več kot 90 odstotkih bolnikov s STEMI­vzpo­

2.175). V dvanajstkanalnem EKG najprej opazimo najprej

stavimo normalen pretok v infarktni arteriji. Kadar PCI

povečan, simetričen in zašiljen val T, ki mu v nekaj mi­

ni možno izvesti hitro (znotraj 2 ur po trenutnih smerni­

nutah sledi dvig veznice ST. Za visoko specifičnost spre­

cah), zdravimo bolnike s trombolizo, ki smo jo za zdravlje­

memb je potrebno, da je dvig prisoten v vsaj dveh prilež­

nje STEMI rutinsko uporabljali do konca devetdesetih let.

nih odvodih, v nasprotno usmerjenih odvodih pa je priso­

Uvedba PCI namesto trombolize je zmanjšala smrtnost bol­

ten spust veznice ST. Pri minimalnem dvigu veznice ST je

nikov s STEMI (s 15 na 5 odstotkov), pojavnost ponovnih

specifi­čnost zopet manjša, zato o značilnem dvigu govori­

srčnih infarktov ter pojavnost krvavitev. V izjemnih prime­

mo, če je le ta vsaj 0,1 mV v oziroma vsaj 0,2 mV v prekordi­

rih (neugodna anatomska situacija za PCI, mehanični za­

alnih odvodih V2 inV3. Glede na to, v katerih odvodih se ka­

pleti miokardnega infarkta ali perkutano nerešljiv zaplet

že dvig ST sklepamo, kateri del levega prekata je ishemičen

pri PCI) je potrebna kirurška revaskularizacija.

in s tem tudi katera koronarna arterija je zaprta (sliki 2.47 in 2.48). Pri STEMI zadnje stene si lahko pomagamo tudi z

Akutni koronarni sindrom brez obstojnega dviga veznice

dodatnimi prekordialnimi odvodi V7–V9. Če v nekaj urah ne

ST. Kritična zožitev koronarne arterije pri NSTE-AKS za raz­

odpremo koronarne arterije, se v EKG začnejo postopoma

liko od popolne zapore pri STE-AKS povzroči subendokar­

razvijati zobci Q, amplituda zobcov R pa se niža. Temu sle­

dno ishemijo, ki se kaže v elektrokardiogramu s spustom

dijo še spremembe vala T (slika 2.49).

spojnice ST (slika 3.177). Poleg zožitve koronarne arteri­

Čimprejšnje odprtje infarktne arterije zmanjša obseg srčne

je gre bolnikih brez obstojnega dviga veznice ST še za več­

nekroze in ishemije in s tem izboljša funkcijo srca. Izboljša

jo patofiziološko in patomorfološko heterogenost. Ishemi­

se preživetje in kakovost življenja po prebolelem infarktu.

ja v povirju tarčne koronarne arterije je največkrat posledi­

Idealno je, če pride do stika bolnika z zdravnikom prej kot v

ca kombinacije različnih mehanizmov – vnetja in trombo­

eni uri, čas od prvega stika z zdravnikom do reperfuzijske­

ze koronarnega plaka, spazma koronarne arterije in veča­

ga zdravljenja pa je krajši od 90 minut. V takšnih primerih

nja stabilnega aterosklerotičnega plaka.

INTERNA MEDICINA

269

2 BOLEZNI OBTOČIL

Slika 2.176 Primarna perkutana koronarna intervencija pri bolniku s STEMI sprednje stene

A – urgentna koronarografija je po­ kazala popolno trombotično za­ po­ ro sprednje descendentne veje leve koronarne arterije (puščica). B – s koronarno žico, ki jo vstavimo prek vodilnega katetra, ki leži v ustju leve koronarne arterije, predre­ mo strdek in na mesto zapore uvede­mo balon, ki ga pod tlakom napol­ ni­ mo s kontrastnim sredstvom. Tako razdrobimo krvni strdek in pripa­da­ joči koronarni plak. C in D – na mesto zapore nato v več kot 90 odstotkih vstavimo še znotrajžilno opornico (koronarni stent), s pomočjo katere dosežemo bolj optimalen in stabilen angiografski izid.

Ishemijo lahko brez akutnih sprememb na koronarnih

Diagnostični pristop pri AKS. Da gre pri NSTE-AKS za srč­

arterijah povzročijo ali dodatno poslabšajo sekundarni

ni infarkt dokažemo z laboratorijskimi testi nekroze srčne

dejavniki, ki bodisi povečajo porabo kisika v srcu (pove­

mišice, predvsem s troponinom. Večinoma določamo tro­

čan krvni tlak in srčna frekvenca) ali zmanjšajo vsebnost

ponin v krvi. Večina laboratorijev določa troponin po ul­

kisika v arterijski krvi (anemija, hipoksemija). Pri bolni­

tra senzitivni metodi, njegova koncentracija v krvi pa je pri

kih z NSTE-AKS skušamo ločiti med tistimi, pri katerih

AKS povišana že po 2–3 urah od začetka bolečine. Ostalih

gre verjetno za novo zožitev na koronarnih arterijah in

markerjev srčnomišične nekroze (aminotransferaze, mio­

tis­timi, ki nimajo novih koronarnih zožitev, do kritične

globin, kreatin kinaza) zaradi manjše specifičnosti ne do­

ishemije in morebitnega srčnega infarkta pa je pripeljala

ločamo. Pri določanju starosti srčnega infarkta nam je lah­

druga, največkrat izvensrčna bolezen, ki je povečala de­

ko v pomoč določanje laktatne dehidrogenaze, ki poraste

lo srca: huda okužba, krvavitev, ipd. Zdravljenje je pri

najbolj pozno in doseže najvišjo vrednost šele po 2 dneh

obeh omenjenih tipih NSTE-AKS lahko celo nasprotno,

od začetka infarkta.

zato potrebujemo pri bolniku z NSTE-AKS dodatno bol­

Nepogrešljiva diagnostična metoda je ultrazvočna preiska­

niš­nično diagnostiko.

va srca, po kateri lahko že nekaj minut po začetku ishemi­ je odkrijemo regionalne motnje krčenja levega prekata, iz­ ključimo pa lahko tudi nekatere druge bolezni, ki se kaže­ jo s podobno klinično sliko. Ehokardiografija je tudi po­ membna za odkritje mehaničnih zapletov miokardnega in­ farkta: rupture proste stene levega prekata s hematoperi­ kardom, rupture prekatnega pretina in rupture papilarne mišice z akutno mitralno regurgitacijo. Obravnava bolnika z anamnezo prsne bolečine in z majhno verjetnostjo za akutni koronarni sindrom je v celotnem spektru oskrbe bolnikov z AKS verjetno najtežja. Takšni bol­ niki imajo pogosto netipično anamnezo, ob pregledu so ve­ činoma brez bolečine v prsih, v EKG nimajo značilnih oz. povednih sprememb za akutni koronarni sindrom. Zdravnik večinoma ni prepričan v delovno diagnozo akutni koronar­

Slika 2.177 Dvanajstkanalni elektrokardiogram pri bolniku z AKS brez elevacije ST

Vidne so izrazite depresije ST v prekordialnih odvodih, ki govorijo za subendokardno ishemijo sprednje stene.

270

ni sindrom, a nima druge bolj ustrezne razlage za bolnikove težave. Uvrstitev v kategorijo “nestabilna angina pekto­ris” je velikokrat zelo subjektivna, odvisna od bolnikovega

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.36

Točkovnik za opredelitev bolnikov z nizko verjetnostjo za NSTE-AKS (točkovnik HEART – angl.: History, ECG, Age, Risk factors, Tn I)

Opazovani kazalnik

Število točk

Anamneza • Zelo sumljiva za AKS • Zmerno sumljiva

2 1 0

• Nesumljiva anamneza

Spremembe EKG • Pomembne denivelacije ST (> 1 mm) • Nespecifične motnje repolarizacije (denivelacije ST < 0,5 mm ali obrnjen val T) • Normalen EKG

2 1 0

Starost • ≥ 65 let • 45–64 let

2 1 0

• ≤ 45 let

Dejavniki tveganja * • ≥ 3 dejavniki tveganjaali anamneza aterosklerotične bolezni • 1–2 dejavnika tveganja • Brez dejavnikov tveganja za ishemično bolezen srca

2 1 0

Vrednosti troponina • > 3-krat zgornja razmejitvena vrednost normalnega območja • 1- do 3-krat zgornja razmejitvena vrednost normalnega območja • Normalne

2 1 0

Legenda: * – sladkorna bolezen, kajenje, arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, družinska obremenjenost, debelost (indeks telesne mase > 30).

podajanja anamneze.

kov zdravimo s PCI, do 15 odstotkov bolnikov pa potrebu­

Posledično je različna tudi obravnava bolnikov, ki imajo

je kirurško revaskularizacijo.

zelo nizko verjetnost za NSTE-AKS. V teh primerih nam je lahko v pomoč nizozemski točkovnik HEART (angl. Histo­

Veriga preživetja pri akutnem koronarnem sindromu.

ry, ECG, Age, Risk factors, TnI), ki opredeljuje, kateri bol­

Preživetje bolnika z akutnim koronarnim sindromom in ka­

niki z nizko verjetnostjo za NSTE-AKS ne potrebujejo takoj­

kovost njegovega življenja po odpustu iz bolnišnice sta od­

šnje nadaljnje obravnave ali hospitalizacije (tabela 2.36).

visna od zaporedja dogodkov, ki jih lahko podobno kot pri

Če ima bolnik nizko verjetnost za akutni koronarni sin­

oživljanju ponazorimo z verigo preživetja (slika 2.178). Čle­

drom (HEART seštevek ≤3), se priporoča ponovitev EKG in

ni te verige so bolnik, očividci, služba nujne medicinske

če je od nastopa bolečine manj kot tri ure še ponovitev vi­

pomoči na terenu in bolnišnica. Po odpustu iz bolnišnice

soko senzitivnega troponina (3 ure po prvi določitvi). Če

je potrebna agresivna sekundarna preventiva, kar je nalo­

v EKG v treh urah ni sprememb in drugi troponin ostaja

ga osebnega zdravnika in kardiologa, ključno pri tem pa je

negativen, je bolnika možno pustiti v kategoriji majhnega

bolnikovo sodelovanje.

tveganja. Pogovorimo se z bolnikom o interpretaciji rezul­

Bolnikova prepoznava simptomov. Veriga preživetja se

tatov in majhnem tveganju za nevarne srčno-žilne dogod­

začne s tem, da bolnik ali svojci simptome in znake akut­

ke ter ga odpustimo domov. Ambulantna kontrola je smi­

nega koronarnega sindroma prepoznajo čim prej. Ker je bo­

selna čez teden dni, v vmesnem času se po potrebi naredi

lečina praviloma huda, bo večina bolnikov poiskala­zdrav­

dodatna neinvazivna diagnostika.

niško pomoč pri osebnem zdravniku ali poklicala­služ­

Če bolnik na HEART točkovniku pridobi > 3 točke, ga je

bo nujne medicinske pomoči. Nekateri bolniki ­bodo kljub

treba obravnavati kot NSTE-AKS, to pomeni sprejem v

hudi stenokardiji iskali pomoč z veliko zamudo, saj ne bo­

bolnišnico.

do slutili, da gre za življenjsko nevarno stanje. Ne­katerim

Zdravljenje. Bolnike z NSTE-AKS začnemo zdraviti z an­

bolnikom je stenokardija že poznana, saj imajo obreme­

titrombotičnimi, antitrombinskimi in antiishemičnimi

nitveno angino pektoris. Te bolnike je treba opozoriti na

zdravili. Odločitev, kdaj opraviti koronarografijo in reva­

nastanek enake ali hujše bolečine, ki ne p ­ oneha v miro­

skulari­zacijo, je odvisna od klinične slike bolnika, spre­

vanju ali po aplikaciji nitroglicerina. Če bolečina po ta­

memb v EKG in vrednosti troponina v krvi. Večino bolni­

bleti ali sublingvalnem vpihu nitroglicerina v 5 minutah

INTERNA MEDICINA

271

2 BOLEZNI OBTOČIL 12-kanalni EKG. Za morebitno diagnozo STEMI ne zadošča

BOLNIK Prepoznava bolečine / takojšnje iskanje zdravniške pomoči

le snemanje monitorskih odvodov. V primeru nejasnosti se

ZDRAVNIK NA TERENU Sum – diagnoza / "MONA" Urgenten transport v bolnišnico

mobilnega telefona na elektronsko pošto ali po telefaksu

BOLNIŠNICA Diagnoza Tromboliza / PCI "Evidence-based" zdravila Premostitvena srčna operacija

zdravnik lahko posvetuje s 24-urnim intervencijskim kar­ diološkim centrom, kateremu lahko pošlje 12-kanalni EKG s pomočjo ustreznega monitorja/defibrilatorja, s pomočjo po predhodnem telefonskem dogovoru.

KVALITETNO PREŽIVETJE BOLNIKA Z AKS

OSEBNI ZDRAVNIK IN BOLNIK Sekundarna preventiva Slika 2.178 Veriga preživetja pri bolnikih z akutnim koro­ narnim sindromom

Legenda: MONA – morfij, nitroglicerin, kisik, aspirin, PCI – perkutana koronarna intervencija.

Zdravljenje na terenu. Zdravljenje bolnikov s sumom na akutni koronarni sindrom moramo začeti še pred priho­ dom v bolnišnico. Nujen je periferen venski dostop. Zna­ na je kratica MONA, ki pomeni morfij, kisik, nitroglice­ rin in acetilsalicilna kislina. Teh zdravil ne dajemo vsem bolnikom. Morfij uporabljamo samo pri prisotni hudi bo­ lečini ali pljučnem edemu, saj upočasni delovanje peri­ staltike, povzroča slabost in bruhanje in s tem upočasni delovanje per­oralnih antiagregacijskih zdravil. Kisik do­ dajamo pri nizki saturaciji arterijske krvi s ciljno satu­ racijo okoli 95 odstotkov, škodljivi sta tako hipoksemija kot hiperoksemija. Tudi za uporabo nitroglicerina ni jas­ nih dokazov o koristnosti, zato se ga poslužujemo pred­

ne preneha, naj bolnik vzame tableto acetilsalicilne kisline

vsem pri hipertenzivnih bolnikih in pri bolnikih z akut­

(250–500 mg) in nemudoma obvesti nujno medicinsko po­

nim srčnim popuščanjem in sistoličnim krvnim tlakom

moč (telefonska številka 112). Bolniki, ki občutijo tako bo­

več kot 100 mmHg. Posebno previdni moramo biti pri in­

lečino prvič in nimajo nitroglicerina, naj ob bolečini v mi­

farktu desnega prekata (po navadi je pridružen spodnje­

rovanju, ki traja več kot 5 minut, vzamejo tableto acetilsa­

stenskemu infarktu), pri katerem lahko nitroglicerin po­

licilne kisline in takoj obvestijo urgentno medicinsko eki­

vroči hudo hipotenzijo.

po (slika 2.179).

Acetilsalicilno kislino damo, če je ni vzel bolnik že sam. Pri­ poročeni odmerek je 160–500 mg per os. Če bolnik aspiri­

Tipična bolečina > 5 minut

na ne more požirati ali ima moteno zavest, mu damo acetil­ salicilno kislino v odmerku 250–500 mg v žilo.

Tableta ali vpih nitroglicerina pod jezik

O morebitnih nejasnostih in vprašanjih glede začetnega zdravljenja se lahko telefonsko pogovorimo s specialistom

Če v 5 minutah ne popusti

intervencijskega kardiološkega centra, ki ga obveščamo o bolniku. Ta pogovor je ključen tudi za to, da pridobimo nas­

Acetilsalicilna kislina Klic 112 in opis bolečine Mirovanje do prihoda urgentne ekipe Slika 2.179 Pravilno ravnanje laikov in/ali bolnika ob nenad­ ni hudi prsni bolečini

vet o izbiri inhibitorja P2Y12 in antikoagulacijske terapije. Pomembno je sporočiti, ali bolnik jemlje trajno antikoagu­ lacijsko terapijo. Preventivno dajanje antiaritmikov je škodljivo. Prav tako pred prihodom v bolnišnico praviloma ne dajemo bloka­ torjev receptorjev beta in inhibitorjev angiotenzinske kon­

Sum na akutni koronarni sindrom in zdravnik na terenu.

vertaze.

Kratka in ciljana anamneza je ključnega pomena pri bolni­

Neprestano spremljanje elektrokardiograma. Bolnik

ku s sumom na akutni koronarni sindrom. Na terenu pos­

mora biti ves čas priključen na elektrokardiografski mo­

kušamo predvsem ugotoviti, ali gre za prej opisani ishemič­

nitor/defibrilator, ki omogoča takojšnjo diagnozo nevar­

ni tip bolečine. Pomemben je tudi podatek o že znani koro­

nih motenj ritma. V primeru prekatne tahikardije brez

narni bolezni in predhodnih posegih na srcu. Ciljani ana­

tip­nih pulzov ali prekatne fibrilacije je treba bolnika takoj

mnezi naj sledi usmerjen telesni pregled z meritvami arte­

defi­brilirati in po potrebi izvajati dodatne postopke oživ­

rijskega tlaka, frekvence srca in dihanja ter oceno morebit­

ljanja. Ob pojavu popolnega atrioventrikularnega bloka

nih znakov srčnega popuščanja.

je občasno potrebna uporaba transkutane elektrostimu­

Dvanajstkanalni elektrokardiogram. Najkasneje v dese­

lacije srca.

tih minutah od prvega stika z bolnikom je treba posneti

Ključna vloga 12-kanalnega EKG pri triaži na terenu. Ob

272

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

jasnem STEMI je treba bolnika urgentno odpeljati v ene­

ugotovimo že na terenu in ga pripeljemo na primarno per­

ga izmed intervencijskih kardioloških centrov zaradi čim­

kutano koronarno intervencijo neposredno v intervencijski

prejšnje perkutane reperfuzije. Optimalno naj bi bolnik

kardiološki laboratorij, smo poimenovali »hitra pot« (angl.

prispel v intervencijski center v 90 minutah po prvem sti­

fast track) (slika 2.180). Dosedanje izkušnje kažejo, da hi­

ku z zdravnikom oziroma vsaj v 120 minutah, kar je v Slo­

tra pot za okoli 70 minut skrajša čas do perkutane koronar­

veniji mogoče v večini primerov. V sistemih, v katerih je

ne intervencije in obenem zmanjša obremenitev regional­

ta čas daljši od 120 minut, pri določenih bolnikih še upo­

nih bolnišnic z dogovarjanjem in transportom v interven­

rabljajo sistemsko trombolizo. Če cestni prevoz ni mogoč

cijski kardiološki center.

ali bi trajal predolgo, lahko zdravnik na terenu v dnev­

Pri vrednotenju 12-kanalnega EKG se mora zdravnik na

nem času aktivira ekipo helikopterske nujne medicinske

terenu zavedati, da odsotnost dviga veznice ST ne izklju­

pomoči.

či akutnega koronarnega sindroma. Nadzor bolnikov s su­

Bolnik z AKS na terenu prejme aspirin; za dodatno anti­

mom na NSTE-AKS mora biti enak kot pri STEMI. Ker pa

agregacijsko zdravljenje z inhibitorji receptorjev P2Y12 se

lahko gre pri bolnikih z bolečino v prsih tudi za druga živ­

na terenu odločimo le v primeru, da sta klinična slika in

ljenjsko ogrožajoča stanja (disekcija aorte tipa A, masiv­

12-kanalni EKG značilna za STEMI. Največ podatkov o varni

na pljučna trombembolija), mora bolnika z nenadno pr­

uporabi P2Y12 na terenu imamo za tikagrelor, uporabljamo

sno bolečino kljub netipičnemu ali normalnemu 12-kanal­

pa lahko tudi prasugrel. Za uporabo klopidogrela se zaradi

nemu EKG zdravnik na terenu takoj odpeljati v najbližjo re­

manjše učinkovitosti odločimo praviloma le ob kontraindi­

gionalno bolnišnico, ki lahko opravi ustrezne dodatne dia­

kacijah za prvi dve zdravili.

gnostične postopke, zlasti ultrazvok srca in računalniško

Poleg antiagregacijskega zdravljenja je treba ob primarni

tomografijo prsnega koša (slika 2.181). Če je verjetnost za

perkutani revaskularizaciji uporabiti tudi antikoagulacij­

akutni koronarni sindrom kljub odsotnosti dviga veznice

ska zdravila. Zaradi dolgoletnih izkušenj in preproste upo­

ST velika, naj bolnik dobi acetilsalicilno kislino in drugo

rabe na terenu in med perkutano koronarno intervenci­

podporno terapijo, ne pa blokatorja trombocitnih receptor­

jo najpogosteje uporabljamo nefrakcionirani heparih 100

jev P2Y12 in heparina (slika 2.182).

IE/kg telesne mase vensko. Podobno učinkovit je direktni trombinski inhibitor bivalirudin, ki pa ga zaradi potrebe

Obravnava akutnega koronarnega sindroma v bolnišni-

po neprekinjeni infuziji ne uporabljamo na terenu. Redke­

ci. Če bolnik s sumom na akutni koronarni sindrom ne pri­

je se odločimo za nizkomolekularni heparin – enoksaparin

de v bolnišnico po prej opisani hitri poti, je treba posneti

(venska aplikacija).

12-kanalni EKG takoj ob prihodu na sprejemni oddelek bol­ nišnice. Če gre za intervencijski kardiološki center in jasen

„HITRA POT“ PRI STEMI Takojšen telefonski klic v področni intervencijski kardiološki center

STEMI, pri bolniku takoj opravimo primarno perkutano ko­ ronarno intervencijo. Med čakanjem na poseg preverimo, ali bolnik potrebuje zdravilo iz skupine MONA, in dodamo vensko injekcijo heparina (100 IU/kg) ter prvi odmerek ene­ ga od blokatorjev trombocitnih receptorjev P2Y12 (klopido­

Priporočeno zdravljenje na terenu

grel, prasugrel ali tikagrelor), če bolnik tega še ni prejel. Če

Urgenten cestni ali helikopterski prevoz v intervencijski center

intervencijske ekipe, je po predhodnem dogovoru potreben

Primarna PCI v kateterizacijskem laboratoriju in podporno zdravljenje v monitorirani enoti

v regionalno bolnišnico do prihoda v katetrizacijski labo­

Kardiološki oddelek intervencijskega centra ali regionalne bolnišnice

Bolnik z akutnim koronarnim sindromom brez dviga

Slika 2.180 Hitra pot pri bolniku z jasno diagnozo STEMI že na terenu

pride bolnik s STEMI primarno do bolnišnice brez urgentne urgentni prevoz. Tudi pri tem velja, naj od prihoda bolnika ratorij intervencijskega centra ne mine več kot 120 minut.

vez­nice ST. Bolnik z NSTE-AKS mora ob prihodu v bolni­ šnico dobiti začetno antitrombotično (acetilsalicilna kisli­ na), antikoagulacijsko (standardni heparin ali nizkomole­ kularni heparin enoksaparin ali inhibitor faktorja Xa fon­

Rutinskega dajanja zaviralcev glikoproteinskih receptorjev

daparinuks) in antiishemično zdravljenje (po potrebi ki­

llb/llla, kot sta abciximab in eptifibatid, na terenu ne pripo­

sik, nitrat, blokator receptorjev beta), če tega ni dobil že na

ročamo več, saj raziskave ne potrjujejo koristnosti tega pri­

terenu. Nizkomolekularnega heparina ne uporabljamo pri

stopa. Klinično pot bolnika, pri katerem diagnozo STEMI

bolnikih z ledvično odpovedjo in starih nad 75 let.

INTERNA MEDICINA

273

2 BOLEZNI OBTOČIL

Bolnik s simptomi AKS na terenu Takoj 12-kanalni EKG Jasna diagnoza STEMI

Brez znakov za STEMI

Takojšenj telefonski klic v interventni kardiološki center

Ob sumu na AKS "MONA", ne pa tudi blokator receptorjev P2Y12ADP/heparin

Priporočeno zdravljenje na terenu

Najbližja bolnišnica z možnostjo takojšnjega ultrazvočnega pregleda srca/CT prsnega koša

Urgentni cestni ali helikopterski transport v interventni center PPCI v kateterskem laboratoriju in podporno zdravljenje v intenzivni enoti

Napotitev v intervencijski kardiološki center po potrebi

Rehabilitacija/preventiva na ustreznem oddelku interventnega centra ali regionalni bolnišnici, ki je najbližja bolnikovemu domu UKREPI NA TERENU OB SUMU NA NSTE-AKS - Acetilsalicilna kislina 250-500 mg per os ali vensko

- Nitroglicerin pršilo pod jezik pri hipertenzivnih bolnikih in bolnikih s srčnim popuščanjem - Morfij za zmanjšanje bolečine do 0,1 mg/kg vensko ob antiemetiku - Vzdrževanje SaO2 (pulzna oksimetrija) med 94 in 98 % z dodatkom kisika po potrebi

Urgentni prevoz v regionalno bolnišnico, ki lahko v vsakem času opravi ultrazvok srca, CT prsnega koša in po potrebi ostale diagnostične preiskave Slika 2.182 Ukrepi na terenu ob sumu na NSTE-AKS (akutni koronarni sindrom brez dviga veznice ST)

Slika 2.181 Klinična pot bol­nika s tipičnimi simptomi za akutni koronarni sindrom z in brez brez dviga veznice ST v dva­najs­t­ kanalnem elektro­kar­dio­gramu puščanja (slika 2.183 in 2.184). Zaradi boljše ocene tveganja je smiselno pregledati medicinsko dokumentacijo in opra­ viti dodatne preiskave, predvsem ultrazvok srca. Če je bol­ nik v regionalni bolnišnici, kjer ni katetrizacijskega labora­ torija, je potrebna premestitev v kardiološki center. Prevoz takega bolnika je praviloma manj nujen, prav tako pa zah­ teva stalno spremljanje EKG, možnost takojšnje defibrilaci­ je in spremstvo zdravnika. Po koronarografski opredelitvi koronarne bolezni se odlo­ čimo za najboljši način zdravljenja, ki je v večini primerov­ perkutana koronarna intervencija. Bolnike brez zapletov­ vsaj en dan še nadzorujemo z neprekinjenim EKG, nato­jih lahko premestimo v nemonitorirano sobo. Pri bolnikih z nizkim tveganjem za zaplete se odločamo za hitro bolniš­

Če simptomi ob opisanem zdravljenju na sprejemnem od­

nično rehabilitacijo in odpust domov v nekaj dneh.

delku v kratkem ne izzvenijo ali se pojavijo ponovno, je po­ trebna urgentna koronarografija podobno kot pri bolnikih s STEMI. Takojšnja koronarografija je prav tako potrebna

Infarkt desnega prekata. Izolirani infarkt desnega prekata

pri bolnikih z malignimi motnjami srčnega ritma in hudim

je redek, po navadi je zaplet spodnjestenskega infarkta le­

srčnim popuščanjem. Če simptomi po začetnem zdravlje­

vega prekata. Desni prekat je prekrvljen iz desne koronar­

nju izzvenijo, bolnika sprejmemo na oddelek z možnostjo

ne arterije. Najhujša komplikacija je šok. Tekočinska tera­

stalnega nadzora EKG. Na oddelku ocenimo tveganje za za­

pija je bistvena pri terapiji infarkta desnega prekata; če po

plete. Največ nam pri tem pomagajo spremembe v 12-kanal­

dodajanju tekočine ni izboljšanja, se poslužimo vazoaktiv­

nem EKG in koncentracije serumskega troponina. Bolniki s

nih zdravil.

spustom veznice ST in/ali pozitivnim troponinom imajo ve­ liko večje tveganje za razvoj koronarnih dogodkov. Prav ta­

Zapleti pri akutnem koronarnem sindromu. Po reperfu­

ko so bolj ogroženi bolniki, ki imajo po začetni stabilizaci­

ziji so motnje srčnega ritma redkejše. Še najpogosteje v

ji z zdravili ponovno bolečino ali imajo znake srčnega po­

prvih urah po perkutani koronarni intervenciji opažamo

274

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

ZAČETNO MEDIKAMENTNO ZDRAVLJENJE Aspirin/kisik/nitroglicerin/heparin/beta blokator Simptomi izzvenijo Visoko tveganje (depresija ST, povišan Tn, oslabljena funkcija LV) V 12-24 urah

Dogovor za premestitev v interventni kardiološki center Blokator receptorjev ADP P2Y12 in/ali GPIIb/IIIa pred koronarografijo samo po dogovoru z interventnim centrom

Simptomi izzvenijo Nizko tveganje

Simptomi ne izzvenijo (bolečina še prisotna, bolnik hemodinamsko prizadet

Medikamentno zdravljenje z dodatkom blokatorja receptorjev ADP P2Y12

Urgentni transport

V nekaj dneh, če je bolnik stabilen

DA

Spontana / inducibilna ishemija NE

Preko matične bolnišnice ali neposredno

Koronarografija PCI CABG

Odpust Preventiva

Slika 2.183 Klinična pot za bolnike z akutnim koronarnim sindromom brez dviga veznice ST, sprejete v bolnišnico brez inter­ ventne kardiološke dejavnosti Legenda: Tn – troponin, GP IIb/IIIa – blokatorji glikoproteinskih receptorjev IIb/IIIa, PCI – perkutana koronarna intervencija, CABG – aortokoronarna premo­stitvena operacija.

Ocena tveganja in čas koronarografije pri bolnikih z NSTE-AKS Začetno medikamentno zdravljenje

1. Simptomi ne izzvenijo

(bolečina, aritmije, hemodinamska prizadetost)

2. Simptomi izzvenijo, „visoko“ tveganje

(GRACE > 140 ali primarni dejavnik tveganja)

„Hitra pot“ za STEMI

V 24 urah

3. Simptomi izzvenijo, „srednje“ tveganje Ostali bolniki s sekundarnimi dejavniki tveganja, ki niso uvrščeni v skupino 2 V 48 urah

4. Simptomi izzvenijo „nizko“ tveganje

Brez dejavnikov tveganja, prisotna spontana / inducibilna ishemija

Elektivno

Koronarografija PCI (prasugrel ali tikagrelor, če še ni dobil zaviralca P2Y12)

Srčna operacija

Samo medikamentno zdravljenje (antiagregacijsko in antiishemično zdravljenje)

Slika 2.184 Načrtovanje koronarografije glede na oceno ogroženosti bolnika z AKS pospešen idioventrikularni ritem, ki je znak uspešnega re­

zi srčnega infarkta (> 12 ur od začetka bolečine). Je posledi­

perfuzijskega zdravljenja in ni nevarna motnja srčnega rit­

ca vnetja v infarktnem področju priležnega perikarda. Poz­

ma ter ne zahteva zdravljenja.

ni perikarditis ali Dresslerjev sindrom se pojavi 2–10 ted­

Zgodnji poinfarktni perikarditis je v zadnjih letih redek za­

nov po infarktu in se kaže kot plevritična bolečina v prs­

plet akutnega koronarnega sindroma, saj s hitro mehanič­

nem košu, povišana telesna temperatura in plevroperikar­

no reperfuzijo redkeje pride do nekroze v epikardnem delu

ditis. Vzrok je verjetno avtoimunski ob pojavu sicer skritih

miokarda. Pojavi se po 2 do 4 dneh in ga pogosteje vidimo

antigenov iz nekrotičnega miokarda. V laboratorijskih izvi­

pri bolnikih s STEMI, ki pridejo v bolnišnico v subakut­ni fa­

dih ugotavljamo povišane vrednosti vnetnih kazalnikov, z

INTERNA MEDICINA

275

2 BOLEZNI OBTOČIL ultrazvokom srca lahko v poteku bolezni ugotovimo peri­

zdravili ne uspemo zagotoviti zadostnega delovanja krvne­

kardni izliv.

ga obtoka. Taki bolniki zato potrebujejo mehanično podpo­

Perikarditis zdravimo z visokimi odmerki acetilsalicilne ki­

ro krvnemu obtoku. V ta namen še vedno najpogosteje upo­

sline ali z nesteroidnimi antirevmatiki. Steroidi pridejo v

rabljamo intraaortno balonsko aortno črpalko, v zadnjem

poštev le pri poznem perikarditisu, kolhicin pa le pri hu­

času pa uporabljamo bodisi kratkotrajne mehanične nap­

dem in dolgotrajnem poteku (glej tudi poglavje o boleznih

rave (vensko-arterijska zunajtelesna membranska oksige­

perikarda).

nacija; angl. VA-ECMO) bodisi dolgoročnih (mehanična

Mehanični zapleti pri akutnem koronarnem sindromu. Ob

podpora levemu prekatu ali popolno umetno srce).

nekrozi srčne mišice lahko pride do mehaničnih zapletov,

Dolgotrajno zdravljenje bolnikov z akutnim koronarnim

kot so ruptura proste stene levega prekata, ruptura inter­

sindromom. Bolnik po AKS tudi po odpustu iz bolnišni­

ventrikularnega septuma in ruptura papilarne mišice z ma­

ce prejema nekatera zdravila, za katera je dokazano, da iz­

sivno mitralno regurgitacijo (slika 2.185). Mehanični zapleti

boljšujejo preživetje in kakovost življenja. Nekatera izmed

so v zadnjih letih, ko veliko večino bolnikov zdravimo s pri­

njih je treba jemati do konca življenja. Med ta zdravila spa­

marno perkutano koronarno intervencijo, postali redkost.

dajo antiagregacijska sredstva (acetilsalicilna kislina in

Na mehanični zaplet moramo pomisliti pri bolnikih z no­

eden od blokatorjev trombocitnih P2Y12 receptorjev ADP),

vonastalim šumom ali nepojasnjenim hudim hemodinami­

blokator receptorjev beta, inhibitor angiotenzinske konver­

čnim poslabšanjem, ki se pogosto kaže s pljučnim edemom,

taze in statin. Odmerke zdravil prilagodimo meritvam, cilj­

šokom ali srčnim zastojem. Najpomembnejša metoda, s ka­

ne vrednosti pa so enake kot pri bolnikih s stabilno koro­

tero potrdimo diagnozo mehaničnega zapleta ob akutnem

narno boleznijo.

koronarnem sindromu, je urgent­na ehokardio­grafija. Ta

S kombinacijo enega od blokatorjev P2Y12 trombocitnih re­

mora biti na oddelku, kjer se zdravijo bolniki z akutnim ko­

ceptorjev in acetilsalicilne kisline pomembno zmanjšamo

ronarnim sindromom, na voljo 24 ur na dan. Medtem ko

možnost trombotičnih zapletov po akutnem koronarnem

ruptura proste stene srca v 70–80 odstotkih primerov po­

sindromu. Pri vsakem bolniku je zato indicirano dvotirno

meni tudi takojšnjo smrt, pa s pravilnim ukrepanjem lahko

agregacijsko zdravljenje eno leto po AKS in to ne glede na

rešimo vsaj del bolnikov s tako imenovano sub­akutno rup­

način zdravljenja (perkutana koronarna intervencija z vsta­

turo proste stene (s počasno krva­vitvijo v osrčnik), ruptu­

vitvijo žilne opornice v koronarno arterijo ali brez nje ali

ro interventrikularnega septuma in masivno mit­ralno insu­

medikamentno zdravljenje) kot tudi obliko akutnega koro­

ficienco. Tak bolnik ob intubaciji, umetni ventilaciji in he­

narnega sindroma (STEMI, NSTE-AKS). Po enem letu bol­

modinamični podpori potrebuje takojšnjo urgentno inva­

nik lahko nadaljuje le z acetilsalicilno kislino, ki pa naj jo

zivno srčno diagnostiko in urgentno srčno operacijo. Brez

jemlje vse življenje. Pri bolnikih po akutnem koronarnem

urgentne srčne operacije ni realnih možnosti za preživetje.

sindromu imata zaradi boljše učinkovitosti prednost tika­

Če pride do mehaničnega zapleta v regionalni bolnišnici, je

grelor in prasugrel pred klopidogrelom. Izjeme so bolniki z

treba takoj po postavitvi diagnoze bolnika premestiti v in­

zvečanim tveganjem za krvavitve in bolniki z drugimi kon­

terventni kardiološki center z možnostjo urgentne srčne ki­

traindikacijami (tabela 2.37). Druga zdravila (sartani, kal­

rurgije.

cijevi antagonisti, nitroglicerin, diuretiki) po AKS pridejo v poštev le v primeru specifičnih indikacij. Zdravstvena vzgoja bolnikov v bolnišnici. Ob stikih z bol­ nikom morajo zdravniki, medicinske sestre in fizioterapev­ ti bolnika izobraževati že v času bolnišničnega zdravljenja. Bolniku razumljivo razložimo osnove koronarne ateroskle­ roze in nastanek krvnega strdka, ki je pripeljal do zapore koronarne arterije in srčne kapi. Bolniku tudi razložimo, kako smo ga zdravili in kaj smo dosegli z zdravljenjem. Zelo pomembno je, da se bolnik zaveda, da je prihodnost njego­

Slika 2.185 Mehanični zapleti ob akutnem srčnem infarktu

Z leve: ruptura proste stene s hematoperikardom in tamponado srca, ruptura medprekatnega pretina in ruptura glave papilarne mišice. Legenda: LV – levi prekat, DV – desni prekat, LA – levi preddvor, DA – desni preddvor.

ve bolezni v veliki meri v njegovih rokah, saj z dobro sekun­ darno preventivo lahko pomembno zmanjša verjetnost po­ novnih koronarnih zapletov v prihodnosti. Poleg tega bol­ niku damo še navodila, kako ukrepati v primeru ponovne­ ga akutnega koronarnega sindroma.

Začasna mehanična podpora krvnemu obtoku. Pri ne­

Obravnava dejavnikov tveganja za koronarno bolezen.

katerih bolnikih z vazopresorji in pozitivnimi inotropnimi

Kadilci morajo takoj in popolnoma prenehati kaditi. Bolniki

276

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.37

Antiagregacijska peroralna zdravila ob AKS in v prvem letu po AKS

Zdravilo in odmerjanje Aspirin

• Prvi odmerek 250 mg p.o. ali 250–500 mg i.v. • Vzdrževalni odmerek 100 mg/dan p.o.

Opozorila

Kontraindiciran ob podatku o anafilaktični reakciji

Klopidogrel

• Prvi odmerek 600 mg p.o. • Vzdrževalni odmerek 75 mg/dan p.o.

Prasugrel

• Prvi odmerek 60 mg p.o. • Vzdrževalni odmerek 10 mg/dan p.o.

Tikagrelor

• Prvi odmerek 180 mg p.o. • Vzdrževalni odmerek 90 mg 2-x dnevno p.o.

Zaradi pogostejših krvavitev ne dajemo, če je: • starost > 75 let • telesna teža < 60 kg • bolnik prebolel možgansko kap ali krvavitev Možna stranska učinka:

• bradikardija • dispnea

z arterijsko hipertenzijo potrebujejo redne kontrole tlaka, ki

Roffi M, Patrono C, Collet JP in sod. 2015 ESC Guidelines for the

ne sme presegati 140/90 mmHg. Pri bolnikih s sladkorno

management of acute coronary syndromes in patients present­

boleznijo in boleznimi ledvic so želene vrednosti pod 130/80

ing without persistent ST-segment elevation: Task Force for the

mmHg oz. 120/80 mmHg. Pri bolnikih z visokimi krvnimi

Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting

maščobami je potrebna ustrezna dieta in redno jemanje sta­

without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society

tina. Ciljna vrednost LDL holesterola je pod 1,8 mmol/l

of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:267–315.

(>  50-odstotno znižanje koncentracije, če je bazalna vred­ nost med 1,8 in 3,5 mmol/l). Bolniki z že znano ali novood­ krito sladkorno boleznijo potrebujejo ustrezno dieto, dober nadzor krvnega sladkorja in po potrebi diabetologovo prila­

NENADNA SRČNA SMRT

goditev obstoječega zdravljenja. Vrednost glikiranega he­

Opredelitev. Nenadni srčni zastoj je nenadno prenehanje

moglobina naj ne preseže 7 odstotkov. Bolnik po akutnem

delovanja srca, ob čemer pride do hemodinamičnega kolap­

koronarnem sindromu mora redno prejemati priporočena

sa. Klinično se to kaže tako, da bolnik postane neodziven,

zdravila. Koristna je tudi redna in zmerna fizična aktivnost

ne diha in nima znakov delovanja krvnega obtoka. Če ne

(30–60 minut večine dni v tednu) ter ustrezna telesna masa

začnemo dovolj hitro z ukrepanjem (kardiopulmonalno

(indeks telesne mase med 20 in 25 kg/m2).

oživ­ljanje, električna defibrilacija), pride do nenadne srčne

Bolnik po odpustu iz bolnišnice. Sekundarna preventiva

smrti. V literaturi se še vedno pojavlja izraz nenadna srčna

je pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom velikega

smrt tako za usodni kot za neusodni srčni zastoj.

pomena, saj zmanjša verjetnost ponovnih ishemičnih do­

Specifični vzroki za nenadno srčno smrt so različni glede

godkov in izboljša preživetje.

na starost in lastnosti populacije, tipično pa do nje pride zaradi obstojne prekatne tahikardije ali prekatne fibrilaci­

Prognoza. Pri več kot 50 odstotkih bolnikov z akutnim ko­

je, ki se najpogosteje pojavita pri bolnikih s strukturno bo­

ronarnim sindromom, ki umrejo, je vzrok nenadna srčna

leznijo srca (za katero do tedaj še ne vemo), še posebno s

smrt pred prihodom v bolnišnico. Kljub raziskavam in pri­

koronarno boleznijo srca.

zadevanjem na področju oživljanja preživi do odpusta iz

Večina bolnikov, ki doživijo nenadno srčno smrt, postane

bolnišnice manj kot 10 odstotkov bolnikov z nenadnim srč­

nezavestna v nekaj sekundah do minutah zaradi nezadost­

nim zastojem zunaj bolnišnice. Edino pravo upanje za pre­

nega pretoka krvi skozi možgane. Navadno bolnik pred tem

živetje po srčnem zastoju pomeni takojšen začetek temelj­

ne občuti predhodnih opozorilnih znakov, če pa so ti nav­

nih postopkov oživljanja s strani laikov in uporaba avto­

zoči, so navadno nespecifični, kot so palpitacije, neugoden

matskega zunanjega defibrilatorja, če je le mogoče.

občutek v prsih, kratka sapa in slabost. Nenadno srčno smrt delimo glede na mesto pojava ter glede

LITERATURA

na vzrok. Glede na mesto pojava ločimo nenadno srčno

Radšel P, Čerček M, Lipar L in sod. Akutni koronarni sindrom: smer­

smrt na terenu (zunaj bolnišnice) in nenadno srčno smrt v

nice za obravnavo v Sloveniji v letu 2015. Ljubljana: Društvo Iatros;

bolnišnici. Glede na vzrok nenadne srčne smrti (nenadnega

2015.

srčnega zastoja) govorimo o primarnem zastoju srca, če je

INTERNA MEDICINA

277

2 BOLEZNI OBTOČIL vzrok v samem srcu, in o sekundarnem zastoju srca, če

no smrt je večje pri bolnikih s hipertrofijo levega prekata.

je vzrok zunaj srca (je posledica drugih stanj, kot sta npr.

Hipertrofična srčna mišica je bolj občutljiva na učinke ishe­

respiratorna insuficienca in šok). Razlika je pomembna, saj

mije kot normalna srčna mišica. Incidenca nenadne srčne

je preživetje po sekundarnem zastoju slabše, različna sta

smrti je petkrat pogostejša pri bolnikih s srčnim popušča­

tudi načina zdravljenja.

njem kot pri bolnikih, ki nimajo srčnega popuščanja.

Epidemiologija. V razvitem svetu je nenadna srčna smrt najpogostejši posamezni vzrok umiranja prebivalstva, pred­stavlja okoli 15 odstotkov vse umrljivosti. Primarni srč­ ni zastoji zajemajo 65–85, sekundarni srčni zastoji pa 15–

Tabela 2.38

Vzroki nenadne srčne smrti

Ishemija srčne mišice

Tromboza koronarne arterije Spazem koronarne arterije Embolija v koronarno arterijo Neaterogena bolezen koronarnih arterij

smrti znaša v Sloveniji na področju Ljubljane okrog 110 pri­

• • • •

merov na 100.000 prebivalcev, podobno je drugod po sve­

Neishemična bolezen srca

35 odstotkov vseh srčnih zastojev. Incidenca nenadne srčne

tu. Kljub napredku v zdravljenju srčnih bolezni ostaja pre­ živetje bolnikov z nenadnim srčnim zastojem zunaj bolniš­ nice slabo, po svetu znaša od 1 do 22 odstotkov, vendar je prognoza odvisna tudi od začetnega ritma. Boljše prežive­ tje imajo manjši kraji z dobro organizirano službo nujne pomoči in krajšimi dostopnimi časi. Incidenca nenadne srčne smrti je pogostejša pri starejših in pri srčnih bolnikih ter je dva- do trikrat pogostejša pri moških. Ob navzočnosti klinično prepoznane srčne bolez­ ni poraste incidenca za šest- do desetkrat. Nenadna srčna smrt je mehanizem smrti pri več kot 60 odstotkih bolnikov z znano koronarno srčno boleznijo in je pri 15 odstotkih nje­ na prva manifestacija. Psihosocialni faktorji imajo vlogo pri nenadni srčni smrti. Emocionalni stres zniža prag za aritmijo neposredno in s sproženjem prehodne ishemije miokarda. Opazovali so tudi cirkadiano in sezonsko variacijo nenadnih srčnih smrti, več se jih pojavlja zjutraj oz. dopoldne, ob ponedeljkih in pozimi.

• • • • • • •

Hipertrofična kardiomiopatija Dilatacijska kardiomiopatija Valvularna srčna bolezen Kongenitalna srčna bolezen Aritmogena displazija desnega prekata Miokarditis Akutna tamponada srca

Brez strukturne bolezni srca *

• Primarna električna bolezen srca (idiopatska prekatna

fibrilacija­)

• Brugadov sindrom (desnokračni blok in elevacija • • • • •

veznice ST v odvodih V1–V3) Sindrom dolge dobe QT Sindrom preekscitacije Kompletni srčni blok Družinska nenadna srčna smrt Poškodba prsnega koša (pretres srca)

Nekardialni vzroki • • • • • • •

Pljučna embolija Intrakranialna krvavitev Utopitev Pickwickov sindrom Predoziranje zdravil Obstrukcija centralne dihalne poti Sindrom nenadne smrti dojenčka

* Bolezni, ki ne vključujejo makroskopskih strukturnih bolezni srca

Etiologija in patogeneza. Do nenadne srčne smrti pride po navadi pri ljudeh s strukturno boleznijo srca, predvsem ko­

Pri bolnikih s stabilno koronarno in ostalimi kroničnimi

ronarno boleznijo, redko pa tudi pri ljudeh brez struktur­

struk­turnimi srčnimi boleznimi kot vzroki je lahko povod

ne bolezni srca.

za nastanek motnje ritma in nenadne srčne smrti elektro­

Od strukturnih bolezni srca je kot vzrok nenadne srčne

litno neravnovesje, nekatera zdravila (posebno nevarni so

smrti najpogostejša koronarna srčna bolezen, ki ji pripisu­

antiaritmiki) in novonastala hipoksija srčne mišice brez ko­

jejo 65–70 odstotkov primerov nenadne srčne smrti, druge

ronarne tromboze ali njeno poslabšanje.

oblike strukturne bolezni srca so vzrok nenadne srčne smr­

Odsotnost strukturne bolezni srca. Okrog 10–15 odstotkov

ti v približno 10 odstotkih. Pri koronarni srčni bolezni je ne­

nenadnih srčnih smrti pri bolnikih, mlajših od 45 let, se po­

nadna srčna smrt večinoma posledica koronarne trombo­

javi v odsotnosti strukturne bolezni srca, pri starejših je ta

ze, lahko pa pride do nenadne srčne smrti tudi pri kroni­

delež manjši, le okrog 5 odstotkov. Po navadi gre tu za elek­

čni, stabilni koronarni bolezni, pri kateri imajo bolniki po­

trofiziološke spremembe srčne mišice. Sem spadajo sin­

gosto brazgotinsko spremenjeno srčno mišico, ki je lahko

drom Brugada, sindrom dolge dobe QT, idiopatska družin­

izvor usodnih motenj srčnega ritma.

ska prekatna fibrilacija, sindrom preekscitacije, kompletni

Druge oblike strukturne bolezni srca (tabela 2.38), tako

srčni blok in poškodba prsnega koša.

ded­nih kot pridobljenih, so v 10 % vzrok za nenaden zastoj

Dejavniki tveganja za nenadno srčno smrt. Tveganje za

srca. Najpogostejši sta hipertrofična in dilatacijska kardio­

nenadno srčno smrt povečujejo družinska anamneza koro­

miopatija ter akutni miokarditis. Tveganje za nenadno srč­

narne bolezni, kajenje, arterijska hipertenzija, visoke vred­

278

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

nosti holesterola, sladkorna bolezen, predhodni miokardni

nutah brez ustreznih ukrepov preneha kakršna koli aktiv­

infarkt, predhodni srčni zastoj ali njegova družinska ana­

nost.

mneza, srčna bolezen, debelost, sedeči način življenja, pre­

Včasih se pred srčnim zastojem pojavijo opozorilni zna­

komerno pitje alkohola (več kot dve enoti dnevno), upora­

ki (prodromi) v obliki bolečine v prsih, težkega dihanja in

ba nelegalnih drog (kokain, amfetamini), elektrolit­ne mot­

predhodnih sinkop. Po končanem oživljanju ocenimo stop­

nje (pomanjkanje kalija, magnezija).

njo zavesti s klicem, bolečinskim dražljajem, preprostim

Nenadna srčna smrt se pojavi v obliki maligne motnje srč-

ukazom. Stopnjo zavesti pogosto težko ocenimo zaradi se­

nega ritma – prekatne fibrilacije, prekatne tahikardije brez

dativov, analgetikov in/ali mišičnih relaksansov, ki jih bol­

tipnega pulza (PEA, angl. pulseless electrical activity),

nik prejme med oživljanjem in po njem. Nekateri bolniki

imenovane tudi elektromehanična disociacija in asistolije.

pridejo k zavesti takoj, pogosto so v začetku zmedeni, do­

Pri bolnikih s primarnim zastojem srca sta najpogostej­

godkov se ne spomnijo. Nezavestnim ocenjujemo stopnjo

ši motnji srčnega ritma prekatna tahikardija brez pulza in

zavesti med zdravljenjem po ukinitvi sedativov in analge­

prekatna fibrilacija. Prekatna tahikardija je redkejša in po­

tikov vsak dan tako, da naredimo osnovni nevrološki sta­

gosto še pred prihodom ekipe nujne pomoči preide v prekat­

tus (reakcija na klic, bolečino, zenični in kornealni refleksi,

no fibrilacijo. Asistolija je največkrat sekundarni ritem, v

tetivni refleksi okončin). Končna stopnja možganske okva­

katerega preide prekatna fibrilacija po nekaj minutah brez

re je različno huda – lahko ni okvare, lahko je blaga, ko je

ustreznih ukrepov zaradi hipoksije in acidoze.

bolnik neorientiran v času in prostoru, ima motnje spomi­

Pri bolnikih s sekundarnim zastojem srca je najpogostejši

na in zaznavanja, pa vse do najhujše oblike, ki jo imenuje­

ritem asistolija.

mo trajno vegetativno stanje. Bolnik v vegetativnem stanju

Možganska okvara po srčnem zastoju. Med zastojem sr­

ne reagira na nobene dražljaje, izzivni so preprosti (npr. te­

ca pride do prekinitve krvnega obtoka ter s tem do prekini­

tivni) refleksi, a pogosto lahko vsaj spontano diha.

tve dobave kisika in drugih snovi po krvi. Od vseh organov

Pri bolnikih se pojavi tudi srčno popuščanje različne stop­

v telesu so na prekinitev krvnega obtoka najbolj občutljivi

nje – od blagega popuščanja pa do pljučnega edema in kar­

možgani. Velja pravilo – vsaka minuta srčnega zastoja po­

diogenega šoka. Stopnja srčnega popuščanja je odvisna od

meni za 10 odstotkov večjo verjetnost, da bo prišlo do hu­

prejšnje in morebitne novonastale srčne bolezni ter okvare

de okvare možganov. Po desetih minutah srčnega zastoja je

delovanja srčne mišice zaradi srčnega zastoja.

okvara možganov praviloma nepopravljiva in se bolnik ne

Okvare drugih organov se kažejo z različno klinično sliko,

more prebuditi iz nezavesti, ki je lahko različno globoka. V

npr. diareja zaradi ishemične okvare prebavil. V najhujših

praksi je težko določiti trajanje srčnega zastoja, saj pogosto

primerih se pojavi multiorganska odpoved, ki je lahko tu­

težko zagotovo določimo natančen začetek srčnega zasto­

di neposredni vzrok smrti. Praviloma se zdravljenje zaplete

ja (npr. izguba zavesti je lahko posledica prekatne tahikar­

z aspiracijsko pljučnico, ki je posledica aspiracije želodčne

dije, ki je neznano kdaj prešla v fibrilacijo). Posledice srč­

vsebine v dihala med zastojem srca.

nega zastoja tudi zato težko predvidimo, ker so odvisne tu­ di od izvedbe oživljanja. Po vzpostavitvi spontanega krvne­

Obravnava bolnika z nenadno srčno smrtjo. Pri bolniku z

ga obtoka pride do dodatne, t.i. »poreanimacijske« okvare

nenadnim srčnim zastojem potekata diagnostika in zdrav­

možganov. V praksi ostane okrog 70 odstotkov bolnikov po

ljenje istočasno, z obojim začnemo že na terenu.

oživljanju zunaj bolnišnice nezavestnih. Pri teh pričakuje­

Anamneza. Za ugotovitev vzroka srčnega zastoja je zelo

mo različno hudo okvaro možganov, ki nastane zaradi srč­

pomembno, da podrobno izprašamo priče srčnega zastoja,

nega zastoja.

svojce ter tudi ekipo nujne pomoči, ki je bolnika pripeljala

Okvara drugih organov. Ob srčnem zastoju, zlasti z dolgo­

v bolnišnico. Pomembna vprašanja za načrtovanje nadalj­

trajnim oživljanjem, pride lahko tudi do okvare drugih or­

njega zdravljenja in oceno prognoze so:

ganov v telesu (npr. poreanimacijska okvara delovanja srč­

• Kje se je zgodil srčni zastoj in kdaj?

ne mišice).

• Ali je imel bolnik pred tem kakšne simptome? • Ali se je zastoj zgodil pred pričami?

Klinična slika. Pri bolniku z nenadnim srčnim zastojem

• Kdaj so priče/laiki poklicali 112?

pride do nenadne izgube zavesti in kolapsa, ko se dovolj

• Ali so ga navzoči laiki oživljali do prihoda urgentne

zmanjša ali preneha pretok krvi skozi možgane. V prvih mi­

ekipe? Ali je bilo oživljanje ustrezno?

nutah se lahko pojavijo krči, zato včasih priče zastoja opi­

• Kdaj je prišla ekipa nujne pomoči?

sujejo, da je imel bolnik epileptični napad. V prvih minu­

• Kakšen je bil prvi srčni ritem na elektrokardiografskem

tah se pojavlja tudi agonalno dihanje, ki je videti, kot bi bolnik težko in redkeje dihal ali celo smrčal. Po nekaj mi­

INTERNA MEDICINA

monitorju? • Kdaj je prišlo do ponovnega spontanega krvnega obtoka?

279

2 BOLEZNI OBTOČIL • Uporabljena zdravila pri oživljanju in število defibrilacij.

defibrilacija potrebna ali ne. V zadnjih letih so se v Slove­

• Ali je bolnik po oživljanju prišel k zavesti?

niji pojavili številni avtomatični defibrilatorji, ki se pravilo­

• Kdaj so bolnika začeli hladiti (glej zdravljenje)?

ma nahajajo na javnih mestih, kjer pričakujejo večje število

Elektrokardiogram. Urgentna ekipa ob prihodu na kraj do­

ljudi (nakupovalna in kinematografska središča, letala, ce­

godka bolnika takoj priključi na monitor. Glede na to, kak­

lo zdravstveni domovi).

šen je srčni ritem, se odločijo za ukrepanje, bodisi za takoj­

Če je začetni srčni ritem bodisi bradikardija, električna ak­

šnjo električno defibrilacijo bodisi najprej za masažo srca

tivnost brez tipnega pulza ali celo asistolija, bo aparat oce­

(glej zdravljenje). Po vzpostavitvi spontanega krvnega ob­

nil, da defibrilacija ni potrebna. Takrat je treba takoj začeti

toka posnamemo dvanajstkanalni elektrokardiogram. Na

z masažo srca. Žal se je v številnih študijah izkazalo, da lai­

tem elektrokardiogramu iščemo znake ishemije srčne mi­

ki kot priče srčnega zastoja le redko začnejo z oživljanjem,

šice.

kar bolniku močno zmanjša možnosti tako za preživetje kot tudi za preživetje s čim manjšo okvaro možganov.

Zdravljenje na terenu. Večina nenadnih srčnih smrti se

Priče srčnega zastoja naj bolnika oživljajo do prihoda eki­

zgodi zunaj bolnišnice, najpogosteje doma ali na javnih

pe nujne pomoči, v kateri je tudi zdravnik. Ta še enkrat oce­

mestih. Preživetje bolnikov po srčnem zastoju zunaj bolniš­

ni zavest, dihanje in pulz. Bolnika takoj priklopijo na elek­

nice je odvisno od trdnosti členov t.i. verige preživetja. Se­

t­rokardiografski monitor, da določijo srčni ritem, nato pa

stavljajo jo štirje med seboj neodvisni členi – zgodnje ob­

nadaljujejo osnovno oživljanje, začnejo pa tudi z oživlja­

veščanje urgentne službe, čimprejšnje osnovno oživljanje

njem na višji ravni. Oživljanje na višji ravni zajema upora­

s strani prič srčnega zastoja, čimprejšnja elekt­rična defi­

bo zdravil, od katerih je še vedno najpomembnejši adrena­

brilacija v primeru prekatne tahikardije/fibrilacije ter čim­

lin kot vazopresor. Od antiaritmikov se uporablja le amio­

prejšnje oživljanje na višji ravni. Pri bolnikih s primarnim

daron, pa še ta le pri rezistentni prekatni fibrilaciji, drugi

zastojem srca je najpomembnejša čimprejšnja električna

antiaritmiki so lahko škodljivi.

defibrilacija.

Ko pri bolniku vzpostavimo hemodinamično učinkovit srč­

Priče srčnega zastoja so najpogosteje laiki. Ko bolnik ko­

ni ritem, posnamemo dvanajstkanalni elektrokardiogram

labira, naj priče srčnega zastoja najprej preverijo zavest

ter bolnika takoj prepeljemo v bolnišnico. Že na terenu za­

– ga pokličejo, ga potresejo. Nato pa, če znajo, preveri­

čnemo bolnika hladiti, da čim bolj zmanjšamo okvaro mož­

jo, če bolnik diha in celo potipajo pulz. Če ni odziva, mo­

ganov, ki nastane po ponovni vzpostavitvi spontanega krv­

rajo priče srčnega zastoja takoj poklicati urgentno služ­

nega obtoka.

bo (po telefonu opišejo, kako, kdaj in kje je prišlo do ko­ lapsa), nato pa začeti z osnovnim oživljanjem, ki naj tra­

Zdravljenje v bolnišnici. Bolnika po vzpostavitvi sponta­

ja do prihoda urgentne ekipe. Dispečerji, ki se oglasijo na

nega krvnega obtoka zdravimo simptomatično in vzročno,

telefon, dajo pričam srčnega zastoja po telefonu tudi na­

istočasno pa skušamo odkriti, kaj je bil vzrok srčnega za­

vodila za osnovno oživljanje. Tu se je v zadnjih letih po­

stoja. Simptomatični ukrepi so ponovno oživljanje, če spet

javila pomembna novost – opuščanje umetne ventilaci­

pride do srčnega zastoja, vzdrževanje zadostnega krvnega

je. Umet­na ventilacija se namreč pri primarnem srčnem

tlaka (tekočine, vazopresorna in pozitivno inotropna zdra­

zastoju ni izkazala za koristno, zato jo lahko v prvih­8–10

vila, intraaortna balonska črpalka), in umetna mehanična

minutah srčnega zastoja opustimo. Če izvajamo le zuna­

ventilacija. Praviloma pride pri bolnikih z zastojem srca do

njo masažo srca brez umetnega dihanja, ne izgubljamo

t.i. aspiracijske pljučnice, ki jo zdravimo z antibiotiki.

dragocenega časa s prekinjanjem srčne masaže, da bi

Pri bolnikih, ki po oživljanju pridejo k zavesti (bolnik bu­

bolniku dajali umetno dihanje. Masaža srca in električ­

den, z njim je možno vzpostaviti stik), vsaj hujše okvare

na defibrilacija, ne pa umetno dihanje, sta povečala pre­

možganov ne pričakujemo. Včasih je stanje zavesti težko

živetje bolnikov in delež preživelih bolnikov, ki so po srč­

oceniti, saj bolnik na terenu med oživljanjem in po njem

nem zastoju brez hujše okvare možganov. Problem pri iz­

prejme sedative, analgetike in/ali mišične relaksante. Pri

vajanju umetnega dihanja s strani izvajalcev je tudi strah

nezavestnih bolnikih pričakujemo večjo ali manjšo okvaro

pred prenosom okužb.

možganov. Stopnjo možganske okvare od specifičnih ukre­

Če je na kraju srčnega zastoja na voljo avtomatični zunanji

pov najbolj zmanjša blaga inducirana hipotermija. Hla­

defibrilator, lahko laiki bolnika tudi defibrilirajo. Defibrila­

dimo vse bolnike, ki so nezavestni po vzpostavitvi krvne­

torske elektrode položijo na bolnikov prsni koš, kot je nari­

ga obtoka, ter tudi tiste, pri katerih se nam zdi, da dobi­

sano na defibrilatorju (eno nad prsnico, drugo v predel srč­

mo na klic/bolečinski dražljaj nekakšen odziv, vendar bol­

ne konice). Zunanji avtomatični defibrilator namreč deluje

nik ne reagira smiselno na preproste ukaze (npr. »odprite

tako, da sam spozna motnjo srčnega ritma, in odloči, ali je

oči«, »stisnite mi roko«). Bolnika z infuzijami na štiri stopi­

280

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

nje ohlajene fiziološke raztopine (30 ml/kg telesne teže v 30

s prekatno fibrilacijo preživi do odpusta iz bolnišnice, pri

minutah) ter oblaganjem z ledom v predelu vratu, pazduh

prekatni tahikardiji je ta delež še višji. Elektri­čna aktivnost

in dimelj shladimo na ciljno temperaturo, ki je 32–34  °C.

brez pulzov in asistolija sta prognostično slabša srčna rit­

Bolnika moramo pri ohlajanju močno sedirati, po potrebi

ma. Pri bolnikih z elektromehanično disociacijo znaša pre­

pa tudi relaksirati, da se ne bi z drgetanjem segreval. Bol­

živetje do odpusta iz bolnišnice okrog 11 odstotkov, pri bol­

nikovo temperaturo 24 ur vzdržujemo med 32 in 34 °C, nato

nikih z asistolijo pa le 0–2 odstotka. Slabša je tudi progno­

pustimo, da se bolnik pasivno ogreje na normalno telesno

za bolnikov z dolgotrajnim oživljanjem po srčnem zasto­

temperaturo. Prvih 48 ur po končanem zdravljenju s hipo­

ju, saj je daljše oživljanje najverjetneje posledica hujše srč­

termijo telesna temperatura bolnika ne sme preseči 38 °C,

ne okvare (novonastale ali navzoče že od prej), poleg te­

ker bi s tem tudi prišlo do dodatne poškodbe možganov. V

ga med dolgotrajnim zastojem pride zaradi ishemije ne sa­

tem času morebitni dvig temperature preprečujemo s po­

mo do okvare možganov, temveč tudi tudi do okvare dru­

novnim ohlajanjem.

gih organov v telesu. Med zdravljenjem v bolnišnici pride

V zadnjih letih se je kot vzročno zdravljenje pri bolnikih s

večina bolnikov z manjšo okvaro možganov k zavesti v ne­

primarnim zastojem srca uveljavila nujna koronarografija

kaj dneh. Če se bolnik po približno desetih dneh zdravlje­

ter perkutana koronarna intervencija. Le-to opravimo pri

nja v bolnišnici ne prebudi iz kome, sklepamo, da je okvara

vseh bolnikih, pri katerih bi bila lahko vzrok srčnega za­

mož­ganov huda in nepopravljiva. Okvaro možganov oce­

stoja novonastala ishemija srčne mišice. Ne opravimo je pri

njujemo s pomočjo Glasgow-Pittsburških kategorij za oce­

bolnikih, pri katerih je oživljanje trajalo dolgo in predvide­

no nev­rološkega in splošnega stanja (tabela 2.39). Okvaro

vamo, da je prišlo do hude ishemične okvare možganov ali

mož­ganov zmanjšamo z zdravljenjem z inducirano blago

pa če gre za kako drugo infaustno stanje. Koronarografija

hipotermijo.

je diagnostična metoda, kateri po potrebi sledi terapevtič­

Okvara črpalne funkcije srca je drugi najpomembnejši de­

ni poseg – perkutana koronarna intervencija. Z njo razreši­

javnik, ki določa prognozo bolnikov, ki jih po uspešnem

mo akutno ishemijo srčne mišice ter tako odpravimo vzrok,

oživljanju sprejmemo v bolnišnico. Okvara srca je lah­

ki je pripeljal do srčnega zastoja ter preprečimo ponavlja­

ko navzoča že od prej, lahko je vzrok srčnega zastoja (npr.

nje motenj srčnega ritma.

akutni miokardni infarkt), lahko pa nastane med samim srčnim zastojem zaradi ishemije. Pogosto lahko z vzročnim

Prognoza. Pri bolnikih, ki so preživeli srčni zastoj, je pro­

zdravljenjem izboljšamo črpalno funkcijo srca, npr. s pri­

gnoza odvisna od stopnje okvare možganov, ki je nastala

marno perkutano koronarno intervencijo pri bolnikih s srč­

med srčnim zastojem ter po ponovni vzpostavitvi sponta­

nim infarktom.

nega krvnega obtoka, in od okvare črpalne funkcije srca.

Bolnišnični vzroki smrti pri bolnikih z nenadnim srčnim

Nekateri bolniki se takoj po vzpostavitvi spontanega krv­

zastojem so kardialni in nekardialni. Med kardialne prište­

nega obtoka prebudijo (zavestni bolniki), nekateri ostanejo

vamo srčno popuščanje in kardiogeni šok, ki sta vzrok bol­

nezavestni. Prognoza zavestnih bolnikov je enka prognozi

nišnične smrti bolnikov po srčnem zastoju v okrog 30 od­

bolnikov, pri katerih do srčnega zastoja ni prišlo.

stotkih in maligne motnje srčnega ritma, ki so vzrok smr­

Stopnja možganske okvare je odvisna od trajanja srčnega

ti še v približno 10 odstotkih primerov. Nekardialni vzro­

zastoja do začetka oživljanja, oživljanja in trajanja oživlja­

ki smrti so ishemična okvara možganov ter okužbe (največ­

nja s strani prič srčnega zastoja, začetnega srčnega ritma

krat okužba dihal zaradi aspiracije ali dolgotrajne umetne

ob prihodu urgentne ekipe ter trajanja oživljanja do vzpos­

ventilacije).

tavitve spontanega krvnega obtoka. Čim daljši je čas srčne­

Celokupno preživetje bolnikov po srčnem zastoju osta­

ga zastoja do začetka oživljanja, manjša je verjetnost vzpo­

ja kljub napredku v zdravljenju srčnih bolezni slabo, zna­

stavitve spontanega krvnega obtoka in večja je verjetnost

ša 2–22 odstotkov. Sčasoma je prišlo do nekaterih napred­

okvare možganov. Laiki, ki so priče srčnega zastoja, lah­

kov na področju oživljanja (več osnovnega oživljanja s stra­

ko prognozo bolnikov tako glede preživetja kot glede mo­

ni prič srčnega zastoja, krajši časi do defibrilacije) in bolni­

žganske okvare pomembno izboljšajo, če z osnovnim oživ­

šničnega zdravljenja po srčnem zastoju, vendar pa so bol­

ljanjem začnejo takoj. Če priče srčnega zastoja ne za­čnejo z

niki, ki doživijo srčni zastoj, vse težji (starejši, manjši de­

oživljanjem, se čas trajanja srčnega zastoja podaljša do pri­

lež ima prekatno fibrilacijo kot začetni ritem). Marsikje po

hoda ekipe nujne pomoči, kar pa po navadi traja vsaj 5–10

svetu so se podaljšali odzivni časi tako za osnovno oživlja­

minut. Za napoved prognoze bolnikov je pomemben tudi

nje kot tudi za oživljanje na višji ravni, kar pripisujejo ur­

srčni ritem, ki je viden na monitorju ob prihodu ekipe nuj­

banizaciji. Velike razlike v incidenci in izidu srčnih zasto­

ne pomoči. Boljšo prognozo imajo bolniki s prekatno tahi­

jev po svetu so posledica tudi različne organizacije službe

kardijo ali fibrilacijo, približno 25–40 odstotkov bolnikov

nujne pomoči.

INTERNA MEDICINA

281

2 BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.39

Glasgow-Pittsburške kategorije za oceno nevrološkega in splošnega stanja

Kategorija

Nevrološko stanje

Splošno stanje

1

Normalno stanje: pri zavesti, sposoben Normalno stanje: zdrav, sposoben nor­ normalnega življenja, morda blagi psi­ malnega življenja hološki ali nevrološki deficiti

2

Zmerna možganska prizadetost: pri za­ vesti, neodvisen pri vsakdanjih aktiv­ nostih, skrajšan delovni čas in zmož­ nost opravljanja določenih opravil

3

Huda možganska prizadetost: pri zave­ Huda prizadetost: pri zavesti, huda

4

Nezavest, vegetativno stanje

Enako kot nevrološko stanje

5

Možganska smrt

Enako kot nevrološko stanje

Zmerna prizadetost: pri zavesti, lahko blaga možganska prizadetost ali ne­ zmožnost zaradi prizadetosti drugih organskih sistemov

sti, odvisen od drugih pri vsakdanjih možganska prizadetost ali nesposob­ aktivnostih, hude motnje spomina nost zaradi prizadetosti drugih organ­ skih sistemov

Učinkovitost bolnišničnega zdravljenja se je v zadnjih le­

Uporabljamo v glavnem amiodaron, pri določenih bolnikih,

tih v Ljubljani močno povečala z uporabo inducirane hi­

ki ne prenašajo amiodarona, lahko uporabimo sotalol. Slaba

potermije ter koronarografije s perkutano koronarno in­

stran antiaritmičnih zdravil je, da (odvisno od doze) višajo

tervencijo. Tako se je bolnišnično preživetje bolnikov s

prag za defibrilacijo, imajo proaritmične učinke, še zlasti ob

srčnim zastojem zunaj bolnišnice, ki so bili po uspešnem

pojavu elektrolitnega neravnovesja (hipomagnezemija, hi­

kardiopulmonalnem oživljanju sprejeti v bolnišnico, v

pokaliemija). Amiodarom povzroča spremembe roženice in

Ljubljani povečalo s 24 na 51 odstotkov, delež bolnikov,

očesne leče, motnje v delovanju ščitnice in pljučno okvaro.

sposobnih za samostojno življenje, pa je porasel s 15 na 41

Pri bolnikih z nenadnim srčnim zastojem v sklopu akutne­

odstotkov.

ga miokardnega infarkta smrtnost zaradi aritmij zmanjšu­ jejo blokatorji receptorjev beta. Smrtnost po miokardnem

Preprečevanje nenadne srčne smrti. Pri bolnikih, ki so že

infarktu zmanjšujejo tudi druga zdravila, ki jih bolnik prej­

preživeli nenaden srčni zastoj zaradi prekatne tahikardije

me kot sekundarno preventivo – inhibitorji angiotenzinske

ali fibrilacije, do katere ni prišlo zaradi jasnega reverzibilne­

konvertaze in statini. Ta zdravila zmanjšajo možnost po­

ga vzroka, imamo dva načina sekundarne preventive. To sta

novnih epizod akutne ishemije, med katero lahko pride do

vsaditev kardioverterja defibrilatorja (glej poglavje Kronično

malignih motenj srčnega ritma in srčnega zastoja.

srčno popuščanje) in zdravila. Boljši način je vsaditev defi­ brilatorja. Z defibrilatorjem namreč dosežemo mnogo večje

LITERATURA

zmanjšanje umrljivosti zaradi nenadne srčne smrti kot s ka­

Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M in sod. ACC/AHA/ESC 2006 Guide­

terim koli zdravilom (za 25 odstotkov v primerjavi z amioda­

lines for management of patients with ventricular arrhythmias and

ronom). Največje zmanjšanje umrljivosti dosežemo pri bol­

the prevention of sudden cardiac death. A report of the American

nikih z iztisnim deležem levega prekata ≤ 35 odstotkov. De­

College of Cardiology/American Heart Association Task Force and

fibrilator ne zmanjšuje pogostosti aritmij, temveč jih z elekt­

the European Society of Cardiology Committee for Practice Guide­

rokonverzijo le konča. Antiaritmična zdravila uporabljamo

lines (Writing Committee to Develop aGuidelines for Management

le kot dodatno zdravljenje pri določenih bolnikih z defibrila­

of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of

torjem, kot primarno zdravljenje pa le pri bolnikih, ki bodisi

Sudden Cardiac Death) developed in collaboration with the Euro­

odklanjajo defibrilator bodisi niso kandidati zanj zaradi raz­

pean Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. J

ličnih drugih sočasnih bolezni. Antiaritmična zdravila upo­

Am Coll Cardiol 2006;48:e247–e346.

rabljamo kot dodatno zdravljenje pri bolnikih z defibrilator­ jem, zato da zmajšajo pogostost prekatnih aritmij pri bolni­ kih s pogostim proženjem defibrilatorja, da preprečijo arit­ mije, ki povzročijo simptome ali se vpletajo v delovanje de­ fibrilatorja (sinusna tahikardija, atrijske aritmije, neobstoj­

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

na prekatna tahikardija), ter da zmanjšajo frekvenco prekat­

Opredelitev. Če govorimo o hipertenziji ali o arterijski hi­

ne tahikardije, tako da jo bolnik hemodinamično laže pre­

pertenziji, mislimo po navadi na povišan sistemski arterij­

naša in jo laže prekinemo z nižjimi električnimi energijami.

ski tlak, razen kadar posebej poudarimo, da gre za kakšen

282

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

drug (npr. pljučni arterijski) tlak. Arterijski tlak je lahko

Pojem sekundarna arterijska hipertenzija pa uporablja­

povišan prehodno zaradi bolezni organov in/ali organ­

mo takrat, ko je vzrok za visok krvni tlak znan. Številne

skih sistemov in takrat govorimo o arterijski hipertenziji

bolezni so povezane s povišanim krvnim tlakom, med

kot o simptomu; če pa gre za trajno povišanje sistemske­

njimi parenhimske ledvične bolezni, stenoza ledvičnih

ga arterijskega tlaka, govorimo o hipertenziji kot o bole­

arterij, koarktacija aorte, bolezni ščitnice, feokromoci­

zenskem stanju. Hipertenzijo kot bolezensko stanje raz­

tom, adenom nadledvične žleze itn. Hipertenzija je lah­

vrstimo na podlagi višine sistemskega arterijskega tlaka

ko pogojena tudi iatrogeno z nekaterimi zdravili (npr.

(ki ga v besedilu imenujemo kar krvni tlak) in nekaterih

glukokortikoidi, kontracepcijskimi tabletami) ali ob zlo­

drugih meril.

rabi nekaterih drog. Sekundarna hipertenzija je pravi­ loma reverzibilna, če odpravimo vzrok. Čeprav je delež

Epidemiologija. Arterijska hipertenzija je pri mlajših od

bolnikov s sekundarno hipertenzijo le okoli 5 odstotkov,

20 let zelo redka diagnoza, s starostjo pa prevalenca hi­

je pomembno, da te bolnike spoznamo, ker jih lahko z

pertenzije narašča. Rezultati prve epidemiološke raziska­

ustreznim zdravljenjem pogosto dokončno ozdravimo

ve, ki smo jo opravili leta 1985, kažejo, da je imelo kar 42

hipertenzije.

odstotkov odrasle populacije krvni tlak višji od 140/90 mmHg. Novejša epidemiološka raziskava v Sloveniji iz le­

Hipertenzija kot dejavnik tveganja. Visok krvni tlak je

ta 2009 kot tudi novejša opažanja pri izvajanju programa

eden glavnih dejavnikov tveganja za razvoj možganske ka­

CINDI, kaže prevalenco celo okrog 60 %. Trend narašča­

pi, koronarne bolezni, periferne arterijske okluzijske bo­

nja prevalence je zaznan tudi v drugih ekonomsko razvi­

lezni, srčne odpovedi in ledvične odpovedi. Zaradi velike

tih državah.

prevalence hipertenzije je vpliv hipertenzije na incidenco srčno-žilnih bolezni pomemben. Tudi blaga hipertenzija,

Klasifikacija na podlagi višine krvnega tlaka. Krvni tlak

ki je mnogo pogostejša kot hude oblike, prispeva zelo veli­

je dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni. Povezava med

ko k nastanku ateroskleroznih srčno-žilnih bolezni, čeprav

tveganjem in višino krvnega tlaka, tako sistoličnega kot

se zdi sama po sebi nenevarna.

diastoličnega, je zvezna. Višji je krvni tlak, večje je tvega­

Samo višina krvnega tlaka ni dovolj za oceno tveganja po­

nje za srčno-žilne kot tudi možganskožilne bolezni. Zara­

sameznika. Skladno z metodologijo ugotavljanja tveganja

di praktičnih razlogov pa govorimo o hipertenziji (previso­

in tabel SCORE je izdelana tudi stratifikacija srčno-žilne­

kem krvnem tlaku) takrat, ko je ta enak ali višji od 140/90

ga tveganja bolnika s hipertenzijo. Majhno, zmerno, veli­

mmHg. Meja je torej arbitrarna. Tabela 2.40 kaže razvrstitev

ko in zelo veliko tveganje predstavlja desetletno tveganje

glede na višino krvnega tlaka.

za usodne in neusodne srčno-žilne dogodke. Gre za »doda­ no tveganje«, kar pomeni, da je tveganje večje od povpre­

Klasifikacija glede na etiologijo (primarna/sekundarna

čja (tabela 2.41). Odločitev o načinu zdravljenja arterijske

hipertenzija). Pri približno 95 odstotkih bolnikov s hiper­

hipertenzije temelji na oceni tveganja bolnika, ne le na viši­

tenzijo ne moremo z gotovostjo ugotoviti vzroka za previ­

ni krvnega tlaka. Tveganje je pomembno odvisno od staro­

sok krvni tlak. Tej hipertenziji pravimo primarna arterijska

sti, zato je pri mladih bolnikih s hipertenzijo celotno abso­

hipertenzija. Včasih govorimo tudi o esencialni arterijski

lutno tveganje majhno, čeprav je krvni tlak visok in so nav­

hipertenziji, čeprav se zdi izraz manj primeren, ker bese­

zoči tudi drugi dejavniki tveganja. Pri mlajših naj zato od­

da »esencialna« največkrat pomeni nekaj, kar je nujno in

ločitev o zdravljenju temelji na relativnem tveganju in ne

potrebno.

na absolutnem.

Tabela 2.40

Opredelitev in razvrstitev krvnega tlaka

Razvrstitev

Sistolični (mmHg)

Optimalen

< 120

in

< 80

Normalen

120–129

in/ali

80–84

Visoko normalen

130–139

in/ali

85–89

Hipertenzija 1. stopnje

140–159

in/ali

90–99

Hipertenzija 2. stopnje

160–179

in/ali

100–109

Hipertenzija 3. stopnje

≥ 180

in/ali

≥ 110

Izolirana sistolična hipertenzija

≥ 140

in

< 90

INTERNA MEDICINA

Diastolični (mmHg)

283

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.41

Razvrstitev srčno-žilnega tveganja

dejavniki tveganja (DT), asimptomatska okvara organov (OO), simptomatske bolezni

Krvni tlak (mmHg) Visoko nomalen 130–139/85–89

Stopnja 1 140–159/90–99

Stopnja 2 160–179/100–109

Stopnja 3 ≥180/≥110

majhno tveganje

zmerno tveganje

veliko tveganje

majhno tveganje

zmerno tveganje

zmerno do veliko tveganje

veliko tveganje

majhno do zmerno tveganje

zmerno do veliko tveganje

veliko tveganje

veliko tveganje

zmerno do veliko tveganje

veliko tveganje

veliko tveganje

veliko do zelo veliko tveganje

zelo veliko tveganje

zelo veliko tveganje

zelo veliko tveganje

zelo veliko tveganje

0 DT

1–2 DT

≥ 3 DT

OO, ledvična bolezen 3. st. ali SB

Simptomatska SŽ bolezen, ledvična bolezen 4. stopnje, SB z OO/DT

Legenda: DT – dejavniki tveganja, OO – okvara organov, SŽ – srčno-žilno, SB – sladkorna bolezen.

Dejavniki poleg visokega krvnega tlaka, ki vplivajo na celo­

trofije. Fiksirano arterijsko hipertenzijo zato označujejo po­

tno tveganje in s tem na prognozo, so našteti v tabeli 2.42.

večan periferni upor, strukturne spremembe žilja in različ­

Ob tem se moramo zavedati, da imajo takšne tabele tudi

na stopnja hipertrofije levega prekata.

pomanjkljivosti. Ni upoštevano trajanje izpostavljenosti posameznim dejavnikom tveganja, pa tudi vsi dejavniki

Klinični pristop. Bolniki z novo ugotovljeno arterijsko hi­

tveganja niso upoštevani, npr. stres in telesna neaktivnost.

pertenzijo morajo opraviti diagnostični postopek, s kateri­ mi želimo odgovoriti na tale vprašanja:

Etiopatogeneza. Pri zagotavljanju normalne prekrvitve or­

• ugotoviti višino krvnega taka,

ganov igra pomembno vlogo periferni upor. Med najpo­

• ugotoviti morebitni sekundarni razlog hipertenzije,

membnejšimi dejavniki, ki vplivajo na periferni upor, je

• oceniti celokupno srčno-žilno tveganje, s tem da ugo­

notranji premer žile. Že najmanjša sprememba notranjega

tavljamo druge dejavnike tveganja, okvare organov in

premera žile pomembno vpliva na pretok krvi. Tonus glad­

spremljajoče bolezni ali dodatna klinična stanja.

kih mišic v mediji uporovnih žil in s tem notranji premer

Diagnostika obsega:

žile je odvisen od nevrogenih in humoralnih dejavnikov

• ponavljanje meritev krvnega tlaka,

(simpatični živčni sistem, angiotenzin II), poleg tega pa ga

• anamnezo,

uravnavajo tudi lokalni presnovni procesi. Spremembe žil­

• klinični pregled,

ne stene, ki jih opažamo pri bolnikih z arterijsko hiperten­

• laboratorijske in druge preiskave.

zijo, bistveno vplivajo na prekrvitev organov.

Merjenje krvnega tlaka. Za meritve krvnega tlaka je značil­

Pri fiksirani primarni (esencialni) arterijski hipertenziji

na velika spontana spremenljivost v enem dnevu in med dne­

ugotavljamo povišan periferni upor, strukturne morfološke

vi, meseci in letnimi časi. Zato mora diagnoza hipertenzije te­

spremembe žil kot adaptacijski odgovor na visok krvni tlak

meljiti na več meritvah krvnega tlaka, ki jih izmerimo ob več

in aterosklerotične spremembe endotela žil. Žilna stena po­

priložnostih v določenem časovnem obdobju. Na splošno bi

stane zadebeljena, razmerje med debelino stene in preme­

morala diagnoza hipertenzije sloneti na vsaj dveh meritvah

rom svetline je povečano. Povečan periferni upor ima za

krvnega tlaka ob vsakem obisku pri vsaj 2–3 obiskih. Krvni

posledico zvišan krvni tlak in obremenitev srca (angl. after­

tlak lahko izmeri zdravnik, medicinska sestra ali tehnik v or­

load). Da bi ostal utripni volumen nespremenjen, se mišica

dinaciji ali v ambulanti (krvni tlak v ordinaciji), bolnik ali

levega prekata prilagaja, pride do preoblikovanja in hiper­

njegov sorodnik doma ali samodejni merilnik v 24 urah.

284

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.42

Dejavniki, ki vplivajo na prognozo

Dejavniki tveganja

Subklinična okvara organov

Višina SKT in DKT Starost (M > 55 let, Ž > 65 let)

Elektrokardiografska hipertrofija levega prekata (indeks Sokolow-Lyon > 38 mm; Cornell > 2440 mm/ms) in/ali ehokardiografska hipertrofija levega prekata (LVMI M ≥ 125 g/m², Ž ≥ 110 g/m², pri debelosti M ≥ 51 g/ m2, Ž ≥ 47 g/m2)

Kajenje

Debelina intime-medije a. carotis (IMT > 0,9 mm) ali navzočnost plakov

Dislipidemija • Holesterol > 5,0 mmol/l ali • LDL > 3,0 mmol/l ali • HDL: M < 1,0 mmol/l, Ž < 1,3 mmol/l ali • Trigliceridi > 1,7 mmol/l

Karotido-femoralna hitrost pulznega vala > 12 m/s

Pulzni tlak (pri starejših)

Krvni sladkor na tešče 5,6–6,9 mmol/l Motena toleranca za glukozo Abdominalna debelost • Obseg trebuha > 94 cm (M), 80 cm (Ž) Družinska anamneza o prezgodnji SŽ bolezni (M < 55 let, Ž < 65 let) Sladkorna bolezen

Glukoza na tešče ≥ 7,0 mmol/l ob večkratnih meritvah ali glukoza postprandialno > 11,0 mmol/l

Blago zvišanje serumskega kreatinina: M: 115–133 μmol/l, Ž: 107–124 μmol/l Nizka ocenjena glomerulna filtracija (< 60 ml/min/1,73 m²) ali kreatininski očistek (< 60 ml/min) Gleženjski indeks < 0,9 Mikroalbuminurija 30–300 mg/24 ur ali razmerje albumin/kreatinin: > 30 mg/g kreatinina Izražena srčno-žilna ali ledvična bolezen

Možganskožilna bolezen: ishemični inzult; možganska krvavitev; tran­ zitorna ishemična ataka Srčna bolezen: miokardni infarkt; angina pektoris; koronarna revasku­ larizacija; srčno popuščanje Ledvična bolezen: diabetična ledvična bolezen; ledvična insuficienca (serumski kreatinin M > 133 μmol/l, Ž > 124 μmol/l); proteinurija (> 300 mg/24 h) Bolezen perifernih arterij Napredovala retinopatija: krvavitve, eksudati, edem papile

Legenda: SKT – sistolični krvni tlak, DKT – diastolični krvni tlak, LVMI – indeks mase levega prekata, M – moški, Ž – ženske.

Tabela 2.43

Meritev krvnega tlaka

• Preiskovanec pred začetkom meritve sedi 3–5 min. • Krvni tlak izmerimo vsaj dvakrat sede s presledkom 1–2 min in dodatno, če se meritvi precej razlikujeta med sabo.

Upoštevamo povprečje krvnega tlaka, če je to primerno.

• Ponavljamo meritve krvnega tlakaza izboljšanje natančnosti pri bolnikih z aritmijami, npr. z atrijsko fibrilacijo. • Uporabljamo gumijasto manšeto običajne velikosti (široko 12–13 cm in dolgo 35 cm) in imamo pripravljene večje ali

manjše velikosti za večje (nad 32 cm) in manjše obsege nadlahti.

• Manšeta je v višini srca, ne glede na bolnikov položaj pri meritvi. • Pri avskultacijski meritvi uporabimo fazi 1 in 5 (izginotje) Korotkovovih zvokov za oceno sistoličnega in diastoličnega

krvnega tlaka.

• Pri prvem pregledu pri starejših bolnikih, bolnikih s sladkorno boleznijo in pri bolnikih z drugimi stanji, pri katerih je

ortostatska hipotenzija pogosta ali posumimo nanjo, izmerimo krvni tlak po 1 in 3 minutah, ko bolnik vstane.

• Pri prvem pregledu izmerimo krvni tlakna obeh nadlahteh, v primeru razlike v višini krvnega tlaka naslednje meritve

opravimo na nadlahti z višjim krvnim tlakom.

• Pri konvencionalni meritvi krvnega tlaka izmerimo srčni utrip s palpacijo pulzov (vsaj 30 s) po drugi meritvi sede.

Krvni tlak v ordinaciji. Krvni tlak po večini merimo z osci­

naciji omejeno povezavo z 24-urnim krvnim tlakom oz. z

lomertričnimi merilniki (t.i. elektronskimi) krvnega tla­

vrednostmi, ki se pojavljajo pri vsakodnevnih okoliščinah.

ka. Včasih še vedno izmerimo krvni tlak z živosrebrnim sfi­

Bolniki, pri katerih krvni tlak ponoči ne upada (angl. non­

gmomanometrom ali pa aneroidom. V tem primeru meri­

dippers), imajo večjo pogostnost okvar organov in slabšo

tev krvnega tlaka izvajamo po metodi Riva Roccija (l. 1896)

prognozo.

z avskultacijo t.i. Korotkoffovih žilnih zvokov (l. 1905) po

Merilniki krvnega tlaka, ki jih uporabljamo za celodnevno

standardni metodi (slika 2.1), ki velja tudi za druge načine

spremljanje (pred­vsem oscilometrični), omogočajo preis­

meritev (tabela 2.43).

kovancu v ­ e­či­no običajnih aktivnosti. Z njimi dobimo po­

Celodnevno spremljanje krvnega tlaka. Presečne in pro­

datke o 24-urnem povprečju krvnega tlaka, podobno kot v

spektivne raziskave so pokazale, da ima krvni tlak v ordi­

omejenih obdobjih, npr. podnevi, ponoči ali zjutraj.

INTERNA MEDICINA

285

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.44 • • • • • •

Indikacije za celodnevno spremljanje krvnega tlaka in meritve krvnega tlaka doma

Precejšnja spremenljivost krvnega tlaka med obiskom ali pri zaporednih obiskih bolnika Ob nizkem tveganju za srčno-žilne bolezni ugotavljamo visok krvni tlak v ordinaciji Med meritvami v ordinaciji in doma je izrazita razlika Sum na odporno (rezistentno, refraktarno) hipertenzijo Sum na hipotenzivna obdobja, posebno pri starejših bolniki in pri bolnikih s sladkorno boleznijo Krvni tlak pri nosečnici je v ordinaciji zvišan in sumimo na preeklampsijo

Tabela 2.45

Indikacije za samomeritve krvnega tlaka doma

• Potreba po natančnejših podatkih o znižanju krvnega tlaka pred naslednjim odmerkom zdravila in glede na učinkovanje

zdravil v vsem obdobju med odmerki

• I zboljšanje bolnikovega vztrajanja na predpisanem zdravljenju • Izključitev dvomov o tehnični zanesljivosti/zunanjih okoliščinah pri neinvazivnem 24-urnem merjenju krvnega tlaka

Tabela 2.46

Razmejitev krvnega tlaka (mmHg) za potrditev hipertenzije pri različnih metodah meritev krvnega tlaka

Preiskava

Sistolični (mmHg)

Diastolični (mmHg)

KT v ambulanti

≥ 140

in/ali

≥ 90

Celodnevno spremljanje KT • Podnevi (ali zbujenost) • Ponoči (ali spanje) • 24 ur

≥ 135 ≥ 120 ≥ 130

in/ali in/ali in/ali

≥ 85 ≥ 70 ≥ 80

Spremljanje KT doma

≥ 135

in/ali

≥ 85

Legenda: KT – krvni tlak.

Ti podatki niso zamenjava za podatke iz konvencionalnih

Samomeritve krvnega tlaka doma odsvetujemo, če pov­

meritev krvnega tlaka, so pa pomembno klinično dopolni­

zročajo pri bolnikih zaskrbljenost in če zaradi njih bol­

lo. Indikacije za tak­šno merjenje krvnega tlaka so nanizane

nik sam spreminja shemo zdravljenja. Indikacije za upo­

v tabeli 2.44.

rabo merjenja krvnega tlaka doma so naštete v tabeli 2.45.

Samomeritve krvnega tlaka doma. Samomeritve krvnega

Razmejitev krvnega tlaka (mmHg) za potrditev hiperten­

tlaka ne morejo prikazati tako podrobnih podatkov o krv­

zije pri različnih metodah meritev krvnega tlaka prikazu­

nem tlaku kot 24-urno neinvazivno merjenje.

je tabela 2.46.

Ko svetujemo samomeritve krvnega tlaka, upoštevamo ta­

Hipertenzija bele halje. Pri nekaterih preiskovancih je

le priporočila:

krvni tlak v ambulanti vztrajno povišan, medtem ko so

• Svetujemo nakup naprav, ki so ustrezno neodvisno oce­

24-urne neinvazivne meritve krvnega tlaka ali samome­

njene kot kakovostne. Le redki merilniki na podlahti

ritve krvnega tlaka normotenzivne. Temu pojavu rečemo

so ustrezni; če ga bolnik uporablja, naj ima podlaket v

»hipertenzija bele halje« ali »hipertenzija v ordinaciji«.

višini srca.

Drugačen pojav je »učinek bele halje«, pri katerem se raz­

• Polavtomatični merilniki so primernejši od živosrebrnih.

lika pri začetnih meritvah 24-urnega neinvazivnega mer­

• Bolnik naj si izmeri krvni tlak sede po nekaj minutah

jenja krvnega tlaka ne ujema s porastom krvnega tlaka v

počitka, po možnosti zjutraj in zvečer. Bolnika poučimo,

ordinaciji zaradi vznemirjenja ob navzočnosti zdravnika

da lahko izmerjene vrednosti nihajo zaradi običajne

ali medicinske sestre. Pogostnost hipertenzije bele halje

spre­menljivosti krvnega tlaka.

je lahko do 15 odstotkov v splošni populaciji in kar do 30

• Bolnik naj si ne meri krvnega tlaka prepogosto. Krvni tlak

odstotkov med posamezniki, ki imajo postavljeno diagno­

naj bo izmerjen pred jemanjem zdravil, da pridobimo

zo hipertenzije.

podatke o trajanju učinka zdravil.

Ko ugotovimo hipertenzijo bele halje, je treba preveriti de­

• Normalne vrednosti samomeritev so nižje kot pri merit­

vah v ordinaciji (tabela 2.42). • Bolnik naj prejme jasna navodila, kako naj ustrezno

javnike tveganja in morebitno okvaro organov. Zdravila uvajamo, če ugotovimo okvaro organov ali veliko tveganje za srčno-žilne zaplete, pri vseh preiskovancih pa spremem­

dokumentira vrednosti meritev, in naj se izogiba samo­

bo življenjskega stila.

stojnih sprememb pri zdravljenju.

Prikrita hipertenzija. Obratni pojav, kot je hipertenzija bele

286

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.47

Znaki za sekundarno hipertenzijo, okvaro organov in visceralno debelost

Znaki, ki nakazujejo sekundarno hipertenzijo in okvare organov • • • • • •

načilnosti Cushingovega sindroma Z Kožne spremembe v sklopu nevrofibromatoze (feokromocitom) Palpacija povečanih ledvic (policistične ledvice) Avskultacija žilnega šuma v trebuhu (renovaskularna hipertenzija) Avkultacija prekordialnega šuma ali šuma v prsnem košu (koarktacija ali bolezen aorte) Oslabljeni in zakasnjeni femoralni pulzi in znižan femoralni krvni tlak (koarktacija ali bolezen aorte)

Znaki okvare organov • • • • •

ožgani: žilni šum nad vratnimi arterijami, motorične ali senzorične okvare M Mrežnica: fundoskopske spremembe Srce: mesto in značilnost srčnega iktusa, nepravilen srčni ritem, prekatni galop, poki nad pljuči, periferne otekline Periferne arterije: odsotnost pulza, oslabljeni ali asimetrični pulzi, hladne okončine, ishemične kožne spremembe Vratne arterije: sistolični šumi

Visceralna debelost • • • •

Telesna teža Povečan obseg trebuha (stoje) M > 102 cm; Ž > 88 cm Povečan indeks telesne mase [telesna teža (kg)/višina (m2)] Prekomerna telesna teža ≥ 25 kg/m2; debelost ≥ 30 kg/m2

halje, imenujemo »normotenzija bele halje« ali prikrita hi­

ledvične bolezni, sladkorne bolezni, protina, dislipi­de­

pertenzija. Pogostnost v populaciji je podobna kot pri »hi­

mije, astme ali katere koli pomembne bolezni in zdravila

pertenziji bele halje«. Ti posamezniki imajo pogostejšo okvaro organov kot običajno in večjo pogostnost metabo­ ličnih dejavnikov tveganja kot ljudje s »pravim« normoten­ zivnim krvnim tlakom.

za zdravljenje stanj, • prejšnjo antihipertenzivno terapijo, njeno učinkovitost

in neželene učinke, • osebne, družinske ali okoljske dejavnike, ki bi lahko

vplivali na krvni tlak, srčno-žilno tveganje, kot na potek Anamnestični podatki nam pomagajo pri razrešitvi dife­ rencialne diagnoze primarne in sekundarne hipertenzije ter pri oceni nujnosti zdravljenja hipertenzije. Družinska anamneza naj bo natančna, s poudarkom na hi­

in izid zdravljenja, • bolnika ali njegovega partnerja povprašamo o smrčanju,

ki je lahko znak sindroma nočne apneje in povečanega srčno-žilnega tveganja.

pertenziji, sladkorni bolezni, dislipidemiji, prezgodnji ko­

V anamnezi seveda ne smemo prezreti simptomov kardio­

ronarni srčni bolezni, možganski kapi, periferni žilni bole­

vaskularnih bolezni pri samem bolniku. Simptomi, ki se

zni ali ledvični bolezni.

pojavljajo pri bolniku z visokim krvnim tlakom, so lah­

Osebna anamneza naj vsebuje:

ko blagi in neznačilni, pogosto bolniki ne navajajo po­

• trajanje in prejšnjo višino krvnega tlaka,

sebnih težav. Zato govorimo o asimptomatični hiperten­

• družinsko zgodovino ali simptome, ki nakazujejo sekun­

ziji. Če bolniki tožijo o težavah, so te najpogosteje pove­

darni vzrok hipertenzije: družinska anamneza ledvične

zane z osrednjim živčevjem in srčno-žilnim sistemom. Ne­

bolezni (policistične ledvice), ledvična bolezen, vnetja

kateri simptomi so lahko posledica jemanja antihiperten­

sečil, hematurija, zloraba analgetikov (parenhimska led­

zivnih zdravil.

vična bolezen), napadi znojenja, glavobola, anksioznosti,

Anamnestični podatki in klinični znaki, ki kažejo na se­

palpitacij (feokromocitom), napadi mišične oslabljenosti

kundarno obliko arterijske hipertenzije, so navedeni so v

in krči (aldosteronizem),

tabeli 2.47. Na renovaskularno hipertenzijo bomo pomisli­

• vnos zdravil ali snovi, ki zvišujejo krvni tlak (likviricija,

li, če se hipertenzija pojavi po 55. letu (še posebno pri ka­

nosne kapljice, kokain, amfetamini, peroralni kontra­

dilcih), pri mladih otrocih, pri tistih odraslih, ki se zdra­

cep­tivi, steroidi, nesteroidna protivnetna zdravila, eritro­

vijo zaradi visokega krvnega tlaka, pa je nenadoma pri­

poe­tin, ciklosporin),

šlo do povišanja krvnega tlaka, pa tudi pri tistih, pri kate­

• osebni stil, kot je vnos maščob (posebno živalskega

rih zdravljenje s kombinacijo treh zdravil ni uspešno. Po­

izvora), kuhinjske soli, alkohola, kajenje (količinsko),

membni so podatki o morebitnih drugih zdravilih, ki jih

fizična aktivnost, povečanje telesne mase od zgodnjih

bolnik jemlje, bodisi da mu jih je predpisal zdravnik ali pa

odraslih let,

so to preparati, ki so v prosti prodaji. Ne smemo pozabiti

• zgodovino ali simptome koronarne bolezni, srčnega

popu­ščanja, možganskožilne ali periferne žilne bole­zni,

INTERNA MEDICINA

na nekatera mamila in druge snovi (kokain, amfetamini), ki zvišujejo krvni tlak.

287

2 BOLEZNI OBTOČIL Klinični pregled. Poleg krvnega tlaka moramo natančno

• mikroalbuminurija je povezana s povečano incidenco

izmeriti tudi srčni utrip (štetje pulza vsaj 30 s ali več pri arit­

srčno-žilnih bolezni, ne samo pri sladkorni bolezni, tem­­

miji), ker je lahko vztrajno povišan utrip lahko znak večje­

več tudi brez nje. Enako je bilo dokazano za koncen­tra­

ga tveganja, povečane simpatične ali pomanjšane parasim­

cije beljakovin pod pragom, določenim za mikro­albu­mi­

patične aktivnosti ali srčnega popuščanja. Klinični pregled

nurijo;

naj bo usmerjen v iskanje dodatnih dejavnikov tveganja,

• retrospektivne analize prospektivnih raziskav so dokaza­

npr. v znake, ki nakazujejo sekundarno hipertenzijo in is­

le, da zmanjšanje proteinurije in hipertrofije le­vega pre­

kanje okvare organov. Obseg trebuha izmerimo pri bolniku

kata zmanjša incidenco srčno-žilnih dogod­kov. To opa­

stoje, izmerimo bolnikovo telesno težo in višino za izračun

žanje nas napeljuje na preverjanje okvar na organih, ne

indeksa telesne mase s standardno enačbo.

le da ovrednotimo skupno srčno-žilno tve­ganje, temveč da preverjamo tudi zaščito, ki jo daje zdrav­ljenje.

Laboratorijske preiskave. Z laboratorijskimi preiskavami

Srce. Elektrokardiografija mora biti del rutinske ocene bol­

želimo preveriti dodatne dejavnike tveganja, možnost se­

nikov z zvišanim krvnim tlakom. S preiskavo ugotavljamo

kundarne hipertenzije in odsotnost ali navzočnost okva­

hipertrofijo levega prekata, vzorec »obremenitve«, ishemi­

re organov. Pri preiskavah napredujemo od najbolj prepro­

jo in aritmijo. Ehokardiografija je koristna v okoliščinah, v

stih k bolj zapletenim. Čim mlajši je bolnik, čim višji je krv­

katerih želimo z večjo zanesljivostjo preveriti možnost hi­

ni tlak in čim hitreje se je razvila hipertenzija, tem bolj po­

pertrofije levega prekata. S preiskavo lahko ugotovimo raz­

drobna bi morala biti diagnostična obdelava (tabela 2.48).

lične vrste hipertrofije, s tem da ima koncentrična hipertro­ fija levega prekata najslabšo prognozo. Z dopplersko eho­

Tabela 2.48

Laboratorijske preiskave

Rutinske preiskave

rvni sladkor na tešče K Serumski celokupni holesterol Serumski LDL-holesterol Serumski HDL-holesterol Serumski trigliceridi na tešče Serumski kalij Serumski kreatinin Ocenjena glomerulna filtracija (enačba MDRD) Hemoglobin in hematokrit Urinski izvid (dopolnjeno z mikroalbuminurijo s test­ nim lističem in pregledom sedimenta) • Elektrokardiogram • • • • • • • • • •

Priporočene preiskave

kardiografijo transmitralnega toka krvi ocenimo diastolič­ no funkcijo levega prekata. Arterije. Ultrazvočno preiskavo vratnih arterij naredimo, ko želimo preveriti hipertrofijo žilne stene ali asimptoma­ tično aterosklerozo. Razmerje debeline intime in medije na skupni vratni arteriji je povečano pri vrednostih > 0,9 mm. Znižana vrednost gleženjskega indeksa (< 0,9) potrjuje na­ predovalo periferno arterijsko okluzijsko bolezen. Z meto­ do hitrosti pulznega vala lahko preverimo togost velikih ar­ terij, ki vodi v izolirano sistolično hipertenzijo pri starejših. Metoda bo verjetno zelo uporabna, ko bo laže dosegljiva. Trenutno veljavna mejna vrednost (> 14 m/s) je ocena po­

Ehokardiogram Ultrazvok vratnih arterij Proteinurija kvantitativno (če je testni listič pozitiven) Gleženjski indeks Pregled očesnega ozadja Glukozni tolerančni test (če je krvni sladkor na tešče > 5,6 mmol/l) • Samomeritve in 24-urno merjenje krvnega tlaka (če je preiskava dosegljiva)

membnih sprememb žilne stene stene aorte pri bolnikih s

Razširjena diagnostika (specialistična obdelava)

nično ledvično bolezen tretje stopnje, < 30 ml/min/1,73 m2

• • • • • •

• Nadaljnje preiskave možganskih, srčnih, ledvičnih in

žilnih okvar (obvezno pri zapleteni hipertenziji) • Iskanje sekundarne hipertenzije, ko tako nakazujejo anamneza, klinični pregled ali rutinske preiskave: določanje renina, aldosterona, kortikosteroidov, kate­ holaminov v plazmi in/ali urinu; arteriografija; ultra­ zvok ledvic in nadledvičnic; računalniška tomografija; magnetnoresonančno slikanje

hipertenzijo srednjih let. Ledvice. Diagnoza ledvične okvare zaradi hipertenzije te­ melji na povečanem izločanju albumina v urinu. Ledvično funkcijo sedaj ocenjujemo z izračunom glomerulne filtraci­ je. Vrednosti < 90 ml/min/1,73 m2 kažejo na kronično ledvič­ no bolezen druge stopnje, < 60 ml/min/1,73 m2 kažejo na kro­ četrte stopnje in < 15 ml/min/1,73 m2 pete stopnje. Proteinurijo bi morali iskati s testnimi lističi pri vseh bolni­ kih s hipertenzijo. Če je le-ta negativna, bi morali preveriti še mikroalbuminurijo iz enkratnega urinskega vzorca in jo določiti glede na količino izločenega kreatinina. Očesno ozadje. Pregled očesnega ozadja je primeren pri hudi hipertenziji. Blage spremembe na mrežnici so v veli­

Iskanje subklinične okvare organov. Subklinična okvara

ki meri nespecifične, povedne so pri mladih preiskovancih.

organov je pomembna vmesna stopnja v nastajanju žilne

Krvavitve, eksudate in edem papile najdemo le pri hudi hi­

bolezni in ključna za oceno celotnega srčno-žilnega tvega­

pertenziji (maligna arterijska hipertenzija) in se ujemajo s

nja, zato je treba skrbno iskati znake prizadetosti organov, z

povečanim srčno-žilnim tveganjem.

visokim krvnim tlakom ali brez njega:

Možgani. Tihi možganski infarkti, lakunarni infarkti, mi­

288

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

kro krvavitve in lezije v beli možganovini niso redki v splo­

Zdravljenje. Arterijska hipertenzija je kronična bolezen in

šni populaciji in so še pogostejši z naraščajočo starostjo in

je v veliki večini primerov neozdravljiva. Z uspešnim zdrav­

pri bolnikih s hipertenzijo. Spremembe so povezane s po­

ljenjem dosežemo ciljni krvni tlak in ob istočasnem zdrav­

večanim tveganjem za možgansko kap, kognitivnim upa­

ljenju (odpravljanju) drugih dejavnikov tveganja zmanjša­

danjem in de­menco. Ugotavljamo jih z računalniško in ma­

mo celokupno tveganje za kardiovaskukarne zaplete. Zato

gnetnoresonančno tomografijo. Zaradi slabše dosegljivosti

raje govorimo o nadzoru bolnikov z arterijsko hipertenzijo

in cene teh preiskav jih ne moremo uporabljati v večji me­

kot pa o zdravljenju.

ri. Pri starejših bolnikih s hipertenzijo lahko kognitivni te­

Cilj zdravljenja je dolgoročno in kar največje mogoče

sti pomagajo pri ugotavljanju začetnega poslabševanja de­

zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti zaradi srčno-žilnih

lovanja možganov.

in ledvičnih bolezni. To zahteva tako čim bolj uspešen nad­ zor krvnega tlaka kot tudi vseh drugih spremenljivih de­

Naravni potek nezdravljene hipertenzije. Dejavniki iz

javnikov tveganja ter odpravljanje oz. zdravljenje že nasta­

okolja skupaj z dednimi dejavniki sprožijo zaporedje doga­

lih posledičnih okvar in kliničnih bolezni organov. Pri vseh

janj, ki se sprva še ne kaže s trajno visokim krvnim tlakom,

bolnikih je treba poizkušati doseči krvni tlak pod 140/90

sčasoma pa nastane ustaljena hipertenzija. Nekateri bol­

mmHg. Le pri nekaterih skupinah ljudi so ciljne vrednosti

niki uspejo s spremembo načina življenja zaustaviti ali pa

nekoliko drugačne (tabeli 2.50 in 2.51). Doseganje ciljnih

vsaj upočasniti proces, večina pa ne. Ob dolgotrajni hiper­

vrednosti krvnega tlaka je zelo pogosto težko zlasti pri sta­

tenziji pride do okvare tarčnih organov, kar je vzrok za zbo­

rejših bolnikih, diabetikih in tistih z manifestno srčno-žil­

levnost in umrljivost. Višji kot je krvni tlak in dlje kot tra­

no boleznijo. Zato je treba začeti z nadzorom krvnega tla­

ja hipertenzija, slabša je prognoza. Poudariti je treba, da

ka dovolj zgodaj, še preden postane okvara organov očitna.

nekateri kljub nezdravljenemu visokemu krvnemu tlaku ne

Odločitev o začetku in načinu obravnave bolnika z viso­

kažejo znakov okvare tarčnih organov, drugi pa že zelo zgo­

kim krvnim tlakom je odvisna od višine krvnega tlaka, nav­

daj v poteku bolezni pridejo v fazo izredno hude oblike bo­

zočnosti drugih dejavnikov tveganja ter drugih sočasnih

lezni – maligno hipertenzijo. Žal še ne poznamo načina, da

bolezni, kot so sladkorna bolezen, kardiovaskularne in led­

bi predvideli potek bolezni pri posamezniku. Povprečno ži­

vične bolezni, ter okvare tarčnih organov. Pomembna je tu­

vi nezdravljeni hipertonik še 20 let po odkritju hipertenzi­

di presoja bolnikove osebnosti ter socialnega in ekonom­

je. Ob enakih vrednostih krvnega tlaka je preživetje daljše

skega stanja.

pri ženskah kot pri moških. Vzrok smrti so največkrat srčni

Izboljšanje življenjskega sloga. Vsem bolnikom s hiperten­

infarkt z odpovedjo srca (60 %), možganska kap (30 %) in

zijo priporočamo izboljšanje njihovega življenjskega sloga.

ledvična odpoved (8 %).

Nefarmakološki ukrepi so zelo pomembni za nadzor krvne­ ga tlaka. Samo z njimi večinoma lahko nadzorujemo blago

Sekundarne hipertenzije. Z osnovnim pregledom ter mini­

zvišan krvni tlak (stopnja 1, tabela 2.41), po drugi strani pa

malnim naborom laboratorijskih preiskav lahko postavimo

brez njih tudi z vsemi razpoložljivimi antihipertenzijskimi

sum, da gre za sekundarno hipertenzijo. Na sekundarno hi­

zdravili ni mogoče dolgoročno uspešno nadzorovati hude

pertenzijo bomo posumili tudi takrat, ko bomo ugotavlja­

hipertenzije (stopnja 3, tabela 2.41). Žal, nasprotno kot za

li odporno hipertenzijo, in takrat, ko bo nenadoma prišlo

večino zdravil, ni dokazov, da bi pri bolnikih s hipertenzi­

do težko vodljive hipertenzije pri bolniku, ki je imel pred

jo samo z izboljšanjem življenjskega sloga lahko pomemb­

tem dobro urejen krvni tlak. V tem primeru je treba razširiti

no zmanjšali srčno-žilne zaplete, saj ustrezne raziskave ni­

obseg preiskav, odvisno od vzroka sekundarne hipertenzi­

so bile izpeljane.

je. Najpogostejše oblike sekundarne hipertenzije so našte­

Splošno sprejeti ukrepi za izboljšanje življenjskega sloga so

te v tabeli 2.49.

prenehanje kajenja, zmanjšanje in stabilizacija telesne te­ že, zmanjšanje čezmernega uživanja alkohola, telesna ak­

Tabela 2.49

Najpogostejše oblike sekundarne hipertenzije

tivnost, zmanjšanje vnosa soli ter zvečanje deleža sadja in zelenjave ter zmanjšanje nasičenih in celokupnih maščob

• Renoparenhimske bolezni • Renovaskularne bolezni • Z zdravili pogojene (imunosupresivi, kontracepcijske

v prehrani.

• Bolezni žlez z notranjim izločanjem (primarni

resno svetovati in ga po potrebi tudi prepričati, da se odloči

tablete)

hiperaldosteronizem­­, feokromocitom, tirotoksikoza) • Obstruktivna motnja spanja (angl. sleep apnea) • Koarktacija aorte • Aortna insuficienca

INTERNA MEDICINA

Zdravljenje z zdravili. Če ocenimo, da je tveganje veliko ali zelo veliko (tabela 2.41), moramo bolniku brez odlašanja za začetek zdravljenja z zdravili. Splošno je znano, da bolni­ ki s hipertenzijo v veliki večini dolgoročno nezadovoljivo izvajajo ukrepe izboljšanja življenjskega sloga. Zato pri

289

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.50

Ciljne vrednosti krvnega tlaka (podprte z dokazi – glej tabelo 2.51)

Priporočilo

Razred

Raven

I I IIa IIa IIa

B A B B B

IIb

C

I

A

I

B

I

A

Ciljni SKT < 140 mmHg • • • • •

Priporočen pri bolnikih z nizkim do zmernim SŽ tveganjem Priporočen pri bolnikih s sladkorno boleznijo Priporočen pri bolnikih po prebolelem CVI ali TIA Priporočen pri bolnikih s koronarno boleznijo Priporočen pri bolnikih s kronično diabetično ali nediabetično boleznijo ledvic

Ciljni SKT < 140 mmHg • Pri starejših bolnikih pod 80 let starosti, ki so v dobri psihofizični kondiciji, s SKT

≥ 160 mmHg, lahko znižamo SKT < 140 mmHg, če to posameznik dobro prenaša. Pri oslabelih­starejših bolnikih moramo vrednosti SKT vedno individualno prilagoditi.

Ciljni SKT med 150 in 140 mmHg • Pri starejših bolnikih pod 80 let starosti (izhodiščni SKT ≥ 160 mmHg)

Ciljni SKT med 150 in 140 mmHg • Pri starejših bolnikih nad 80 let starosti in izhodiščnim SKT ≥ 160 mmHg, če so v dobri

psihofizični kondiciji in to dobro prenašajo

Ciljni DKT < 90 mmHg • Za vse bolnike z izjemo sladkornih bolnikov, pri katerih priporočamo DKT < 85

mmHg; znižanje DKT med 80 in 85 mmHg je varno in ga bolniki dobro prenašajo.

Tabela 2.51

Teža priporočil o zdravljenju krvnega tlaka

Razred

Definicija

Priporočilo

I

Dokazi o učinkovitosti določenega zdravljenja/postopka (randomizirane­­klinične raziskavein/ali metaanalize)

II

Nejasni dokazi in/ali nasprotna mnenja o uspešnosti ukrepa

IIa

Teža dokaza/mnenja je v prid ustreznosti/uspešnosti ukrepa

IIb

Manjša teža dokaza/mnenja v prid ustreznosti/uspešnosti ukrepa Manj močan dokaz (lahko upoštevamo)

III

Dokazi govorijo o neučinkovitem, včasih celo škodljivem ukrepu Ni priporočljivo

Raven

Dokazi

A

Rezultati več randomiziranih kliničnih raziskav ali metaanaliz

B

Rezultati ene randomizirane klinične raziskave ali velike nerandomizirane raziskave

C

Mnenje ekspertov in/ali več manjših retrospektivnih raziskav, registrov

Ukrep je priporočen/indiciran

Zelo močan dokaz (moramo upoštevati)

zmernem tveganju nima pomena odlagati uporabe zdravil

sti in diuretiki, ki so najbolj primerni v monoterapiji in v ra­

za več kot nekaj tednov oz. pri majhnem tveganju dlje kot

znih kombinacijah. Pri večini bolnikov je za uspešen nad­

nekaj mesecev, saj okvara organov pri zvišanem krvnem

zor krvnega tlaka potrebno kombinacijsko zdravljenje.

tlaku ves čas neustreznega nadzora neovirano nastaja oz.

Diuretiki. Tiazidni in tiazidom podobni diuretiki so najsta­

napreduje. Tabela 2.52 prikazuje začetek zdravljenja hiper­

rejše in uveljavljeno antihipertenzijsko zdravilo. Dokazov,

tenzije.

da so učinkoviti v zmanjševanju zbolevnosti in umrljivosti

Glavna korist antihipertenzijskega zdravljenja je odvisna

je veliko, poznamo pa tudi vse stranske pojave in škodljive

od znižanja krvnega tlaka. Za začetek zdravljenja pridejo

lastnosti. Uporaba tiazidnih diuretikov v svetu upada. Ne­

v poštev antihipertenzijska zdravila iz petih farmakoloških

gativni metabolični učinki so še posebno izraženi v kombi­

skupin: diuretiki, blokatorji receptorjev beta, kalcijevi an­

nacijah blokatorji beta.

tagonisti, zaviralci angiotenzinske konvertaze in blokatorji

Blokatorji receptorjev beta. Več raziskav je v zadnjem

receptorjev angiotenzina. Zdravila iz teh skupin namreč ob

deset­letju potrdilo, da blokator receptorjev beta atenolol

učinkovitem znižanju krvnega tlaka dokazano zmanjšajo

zlas­ti v kombinaciji s tiazidnim diuretikom ni primeren za

srčno-žilno zbolevnost in umrljivost. Zadnja dognanja pa

bolnike s hipertenzijo, ki imajo tudi presnovne dejavnike

govorijo v prid novejših zdravil, to so inhibitorji konverta­

tveganja. Več je bilo tudi nove sladkorne bolezni. Zato jih

ze, blokatorji receptorjev angiotenzina, kalcijevi antagoni­

ne priporočamo za zdravljenje hipertenzije pri teh bolnikih

290

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.52

Začetek antihipertenzijskega zdravljenja

Krvni tlak (mmHg) Drugi dejavniki tveganja, SOO ali bolezen

Normalen SKT 120–129 ali DKT 80–84

Visoko normalen SKT 130–139 ali DKT 85–89

HT stopnja 1 SKT 140–159 ali DKT 90–99

HT stopnja 2 SKT 160–169 ali DKT 100–109

HT stopnja 3 SKT ≥ 180 ali DKT ≥ 110

Brez drugih dejavnikov tveganja

Brez intervencije Brez intervencije Spremembe za KT za KT življenskega sloga nekaj mesecev, nato zdravila, če KT ni urejen

Spremembe življenskega sloga nekaj tednov, nato zdravila, če KT ni urejen

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

1–2 dejavnika tveganja

Spremembe življenskega sloga

Spremembe življenskega sloga

Spremembe življenskega sloga nekaj tednov, nato zdravila, če KT ni urejen

Spremembe življenskega sloga nekaj tednov, nato zdravila, če KT ni urejen

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Trije ali več dejavnikov Spremembe tveganja, MS, SOO ali življenskega sloga sladkorna bolezen

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Sladkorna bolezen

Spremembe življenskega sloga

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Izražena srčno-žilna ali Spremembe ledvična bolezen življenskega

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

Spremembe življenskega sloga + zdravila takoj

sloga + zdravila takoj

Legenda: KT – krvni tlak, HT – hipertenzija, SOO – subklinična okvara organov, MS – metabolični sindrom.

kot prvo antihipertenzijsko zdravilo. Danes imajo prednost

no-žilno zbolevnost in umrljivost. Uporabljamo jih v glav­

kardioselektivni blokatorji receptorjev beta in tisti z istoča­

nem v kombinacijah z drugimi zdravili.

snimi lastnosti blokade receptorjev alfa.

Izbira antihipertenzijskega zdravila naj bo prilagojena

Pomembna zdravila so tista, ki zavirajo reninsko-angioten­

konkretnemu bolniku. Pri izbiri monoterapije ali kombi­

zinsko-aldosteronski sistem.

nacij je treba upoštevati predhodne dobre ali slabe izkuš­

Zaviralci angiotenzin konvertaze so zdravila, ki jih danes

nje bolnika s farmakološko skupino, iz katere namerava­

najbolj uporabljamo za zdravljenje hipertenzije, srčnega

mo izbrati zdravilo, učinek zdravil na druge srčno-žilne de­

po­puščanja ter diabetične nefropatije.

javnike tveganja v odvisnosti od stopnje tveganja pri bol­

Antagonisti receptorjev angiotenzina II imajo verjetno

niku, navzočnost subkliničnih okvar organov, klinične srč­

prav iste ugodne učinke. Poleg dobrega antihipertenzijske­

no-žilne bolezni, ledvične bolezni ali sladkorne bolezni, ki

ga učinka je njihova glavna odlika v primerjavi z zaviralci

morda zahteva bolj ciljano izbiro zdravil, navzočnost dru­

angiotenzinske konvertaze, da jih bolniki dobro prenašajo

gih bolezenskih stanj, ki lahko omejujejo uporabo zdravil

in da tako rekoč nimajo stranskih učinkov.

iz določenih farmakoloških skupin, možnost medsebojne­

Kalcijevi antagonisti so heterogena farmakološka skupi­

ga delovanja z zdravili, ki jih bolnik prejema zaradi drugih

na. Priporočljiva je uporaba dihidropiridinskih kalcijevih

bolezni, ceno zdravil za plačnika. Učinek izbranih zdravil

antagonistov še posebno pri starejših bolnikih, zlasti tis­

na krvni tlak naj traja 24 ur. To lahko preverjamo z merje­

tih z izolirano sistolično hipertenzijo. Kalcijevi antagonisti

njem krvnega tlaka doma ali z ambulatorno monitorizacijo.

zmajšujejo zbolevnost in umrljivost ter jih lahko s pridom

Prednost pri izbiri imajo zdravila, ki pri odmerjanju enkrat

kombiniramo.

na dan učinkovito znižajo krvni tlak vseh 24 ur. Preprosto

Blokatorji receptorjev alfa 1, centralno delujoča antihi-

zdravljenje izboljša sodelovanje bolnika.

pertenzijska zdravila (agonisti adrenoreceptorjev alfa 2 in modulatorji imidazolinskih receptorjev). Zanje doslej ni bi­

Monoterapija. Nadzor hipertenzije lahko začnemo z enim

lo dokazano, da pri arterijski hipertenziji zmanjšujejo srč­

zdravilom v majhnem začetnem odmerku. Če ni želenega­

INTERNA MEDICINA

291

2 BOLEZNI OBTOČIL nadzora krvnega tlaka, odmerek zvečamo do največjega­

zaradi neugodnih vplivov na presnovo maščob in krvnega

smi­selnega ali zdravilo zamenjamo z zdravilom iz druge­

sladkorja.

far­makološke skupine. Zamenjava je vedno potrebna, ka­

Za nadzor krvnega tlaka ni primerna kombinacija zaviralca

dar ni nobenega učinka prvega zdravila ali kadar prvo

konvertaze z blokatorjem angiotenzinskih receptorjev, saj

zdra­vilo povzroča neželene učinke.

oba učinkujeta na isti regulacijski sistem, samo na različ­ nih mestih. Kombinacija se zdi privlačna pri maligni hiper­

Zdravljenje s kombinacijo dveh ali več zdravil. V novejših

tenziji, pri kateri je renin-angiotenzinski sistem praviloma

intervencijskih raziskavah z antihipertenzijskimi zdravili

močno hiperaktiven. Priporočljiva je pri ledvični bolezni s

je za doseganje krvnega tlaka < 140/90 mmHg kar 90 od­

proteinurijo.

stotkov udeležencev prejemalo kombinacijo dveh ali več

Tiazidi in tiazidom podobni diuretiki

zdravil in samo 10 odstotkov eno samo zdravilo. Prosta ali stalna kombinacija dveh antihipertenzijskih zdravil v majhnih odmerkih je v začetku zdravljenja primerna al­ ternativa monoterapiji, zlasti kadar gre že za hipertenzijo druge stopnje (slika 2.186). Pri hipertenziji tretje stop­nje

Blokatorji receptorjev angiotenzina II (ARB)

Blokatorji receptorjev beta

ali velikem tveganju iz drugih razlogov lahko uvedemo že v začetku kombinacijo dveh antihipertenzijskih zdravil v priporočenih običajnih začetnih, to je nezmanjšanih od­

Druga zdravila

merkih.

Kalcijevi antagonisti

Antihipertenzijska zdravila iz različnih farmakoloških sku­ pin lahko kombiniramo med seboj, kadar imajo različen in

Inhibitorji konvertaze angiotenzina (ACE-I)

komplementaren ali aditiven način učinkovanja, kadar je dokazano, da je kombinacija učinkovitejša od posameznih prenašajo.

Slika 2.187 Optimalne (zeleno), možne (oranžno) in nepri­ poročljive (rdeče) kombinacije najpogosteje predpisovanih antihipertenzijskih zdravil

Kombinacije dveh zdravil. Ustrezne kombinacije zdravil

Kombinacije treh ali več antihipertezijskih zdravil. Velja

prikazuje slika 2.187. Na podlagi najnovejših kliničnih razi­

pravilo, da mora biti v primeru kombinacije treh antihiper­

skav so najpogostejše kombinacije tiazidnih diuretikov z

tenzijskih zdravil eno od njih diuretik, če zanj ni kontrain­

blokatorji receptorjev angiotenzina II ter z zaviralci konver­

dikacije. Praviloma uporabljamo tiazidne in njim podobne

taze angiotenzina. Obe skupini zdravil tudi s pridom kombi­

diuretike, vendar le do koncentracije kreatinina v krvi oko­

niramo s kalcijevimi antagonisti. Vse druge omenjene kom­

li 200 μmol/l. Pri slabšem delovanju ledvic tiazidni diureti­

binacije so seveda mogoče, vendar z manj dokazi o učin­

ki namreč izgubijo učinkovitost. V tem primeru uporabimo

kovitem zmanjševanju zbolevnosti in umrljivosti. Ogiba­

diuretike zanke.

mo se kombinaciji blokatorja beta in tizidnega diuretika

Ko moramo pri bolj odporni hipertenziji poseči po mino­

zdravil in kadar je kombinacija varnejša oz. jo bolniki laže­

Zmeren porast KT Majhno/zmerno SŽ tveganje KT > 160/110 mmHg

IZBRATI MED

Eno zdravilo

Drugo zdravilo

Eno zdravilo v polnem odmerku

292

Enako zdravilo v polnem odmerku Kombinacija dveh zdravil v polnem odmerku

Znaten porast KT Veliko/zelo veliko SŽ tveganje KT ≥ 160/110 mmHg

Kombinacija dveh zdravil Prejšnja kombinacija v polnih odmerkih Kombinacija dveh drugih zdravil v polnem odmerku

Dodatek tretjega zdravila Kombinacija treh zdravil v polnem odmerku

Slika 2.186 Izbira zdravljenja povišanega krvnega tlaka: mo­ no­ terapija ali dvotirno kombi­ na­cij­sko zdravljenje

Legenda: SŽ – srčnožilno, KT – krvni tlak.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

ksidilu, moramo zaradi preprečevanja njegovih neželenih

denca možganskožilnih zapletov predvsem posledica zni­

učinkov obvezno dodati diuretik (predvsem torasemid ali

žanja krvnega tlaka in ne specifičnih učinkov posameznih

furosemid) in blokator receptorjev beta. Kot četrto zdravilo

vrst zdravil, je za znižanje krvnega tlaka primerna uvedba

je najboljša izbira zaviralec konvertaze (blokator angioten­

antihipertenzijskih zdravil iz vseh skupin oz. njihovih smi­

zinskih receptorjev).

selnih kombinacij. V sekundarni preventivi pa se na podla­

Optimalne, možne in nepriporočljive dvojne kombinacije

gi kliničnih raziskav pogosto odločimo za zdravljenje s pe­

so razvidne iz slike 2.187.

rindoprilom in indapamidom. Zdravljenje arterijske hipertenzije upočasni upadanje kog­

Zdravljenje arterijske hipertenzije v posebnih okolišči-

nitivnih funkcij in razvoj ter napredovanje demence.

nah. Zdravljenje hipertenzije se pri nekaterih posebnih

Koronarna bolezen in srčno popuščanje. Bolniki s koro­

sku­pinah bolnikov in kliničnih stanjih razlikuje od zdrav­

narno boleznijo imajo pogosto arterijsko hipertenzijo. Pri

ljenja bolnikov s hipertenzijo na sploh. Navedene so poseb­

tistih, ki so utrpeli miokardni infarkt, je tveganje za ponov­

nosti v posebnih okoliščinah.

ni koronarni dogodek bistveno večje, če imajo visok krvni

Starejši. Z zdravljenjem arterijske hipertenzije pri osebah,

tlak. Izidi številnih raziskav potrjujejo, da zdravljenje z blo­

starih 65 let ali več, pomembno zmanjšamo srčno-žilno

katorji receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konver­

obolevnost in umrljivost. Pri diagnostiki in zdravljenju naj

taze in blokatorji angiotenzinskih receptorjev pomembno

bi se ravnali po smernicah, le krvni tlak je treba pred zdrav­

zmanjša srčno-žilno obolevnost in umrljivost bolnikov, ki

ljenjem in med vedno meriti v sedečem in stoječem polo­

so utrpeli miokardni infarkt.

žaju.

Z znižanjem krvnega tlaka se pomembno zmanjša inciden­

Če sta povišana sistolični in diastolični krvni tlak, lahko

ca srčno-žilnih zapletov tudi pri bolnikih s koronarno bolez­

zdravljenje začnemo s tiazidnimi diuretiki, antagonisti kal­

nijo (stabilno angino pektoris). Ta učinek je posledica zni­

cijevih kanalov, zaviralci angiotenzinske konvertaze, blo­

žanja krvnega tlaka in ne vrste antihipertenzijskega zdravi­

katorji angiotenzinskih receptorjev ali blokatorji receptor­

la. Pomembno je, da pri teh bolnikih visok krvni tlak zni­

jev beta. V primeru izolirane sistolične hipertenzije pa so

žamo postopoma in da se izogibamo tahikardiji. Visok krv­

učinkovitejši tiazidni diuretiki in antagonisti kalcijevih ka­

ni tlak pogosto spremlja tudi srčno popuščanje. Z antihi­

nalov.

pertenzijskim zdravljenjem se izboljša preživetje bolnikov,

Pri starejših so pogosto navzoči tudi drugi dejavniki tvega­

zmanjša pa se število hospitalizacij.

nja, prizadetost tarčnih organov ali pridružene druge bole­

Pogosto, zlasti pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in sta­

zni oz. stanja, ki zahtevajo prilagojeno zdravljenje. Večina

rejših, srčno popuščanje ni posledica sistolične temveč dia­

teh bolnikov za doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka

stolične disfunkcije levega prekata. Dosedanji izidi ne ka­

potrebuje dve antihipertenzijski zdravili ali več, kljub temu

žejo, da določena antihipertenzijska zdravila, z izjemo blo­

pa morajo biti začetni odmerki nižji kot pri mlajših osebah,

katorjev angiotenzinskih receptorjev, pomembno vplivajo

povečevanje le-teh pa postopno.

na prognozo teh bolnikov. Previdni moramo biti pri upora­

Sladkorna bolezen. Hkratna navzočnost sladkorne bolez­

bi diuretikov.

ni in arterijske hipertenzije pomembno poveča tveganje za

Atrijska fibrilacija. Arterijska hipertenzija je najpomem­

nastanek ledvične odpovedi in prizadetosti drugih tarčnih

bnejši dejavnik tveganja za atrijsko fibrilacijo, ki za dva- do

organov ter je vzrok večji incidenci možganske kapi, koro­

petkrat poveča tveganje za srčno-žilno obolevnost in umr­

narne bolezni, srčnega popuščanja, periferne arterijske ob­

ljivost. Povečana masa levega prekata in povečan levi atrij

literativne bolezni in srčno-žilne umrljivosti.

sta neodvisni determinanti novonastale atrijske fibrilacije.

Zdravila prvega izbora so, zaradi dodatnih zaščitnih last­

Ti bolniki potrebujejo intenzivno antihipertenzijsko zdrav­

nosti, zaviralci renin-angiotenzinskega sistema, ki jim po

ljenje. Strogo uravnavanje krvnega tlaka je potrebno tudi

potrebi lahko dodajamo antihipertenzijska zdravila iz vseh

za preprečevanje krvavitev ob antikoagulacijskem zdravlje­

drugih skupin. Vedeti moramo, da tiazidni diuretiki in blo­

nju.

katorji receptorjev beta lahko zmanjšajo odzivnost na insu­

Kronična ledvična bolezen. Pri številnih bolnikih z arterij­

lin in s tem povzročijo potrebo po povečanju odmerka ali

sko hipertenzijo je prisotna ledvična okvara, ki je pomem­

uvedbi drugih antidiabetičnih zdravil.

ben dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni. Zdravila pr­

Možganskožilne bolezni. Antihipertenzijsko zdravljenje

vega izbora so zaviralci renin-angiotenzinskega sistema,

pomembno zmanjša incidenco ponovne ishemične mož­

saj upočasnijo napredovanje ledvične odpovedi in zmanj­

ganske kapi in možganske krvavitve, hkrati pa tudi pridru­

šujejo proteinurijo ter mikroalbuminurijo. Večinoma pa je

ženo veliko tveganje za srčno-žilne zaplete teh bolnikov.

za ureditev krvnega tlaka potrebna večtirna antihiperten­

Ker dosedanji rezultati raziskav kažejo, da je manjša inci­

zijska terapija.

INTERNA MEDICINA

293

2 BOLEZNI OBTOČIL Če je kljub doseženemu ciljnemu krvnemu tlaku proteinu­

uporabi manšete, ki ni dovolj široka glede na bolnikovo

rija še vedno nad 1 g/dan (ali > 1g/g kreatinina), je pripo­

nad­laht, kadar bolnik ne izboljša življenjskega sloga, zla­

ročljivo nadaljnje intenziviranje zdravljenja. Priporočena je

sti če pridobiva telesno maso, uživa preveč alkohola in/ali

kombinacija zaviralca angiotenzinske konvertaze in bloka­

preveč soli, kadar bolnik ne jemlje zdravil po zdravnikovih

torja angiotenzinskih receptorjev oz. visoki odmerki bloka­

navodilih, kadar kombinacija antihipertenzivnih zdravil ni

torjev angiotenzinskih receptorjev ob skrbnem nadzoru se­

optimalno sestavljena in kadar bolnik zaradi drugih bole­

rumskega kalija in kreatinina.

zni jemlje zdravila, ki zmanjšujejo učinek antihipertenziv­

Ženske (nosečnost, dojenje). Odzivnost na antihipertenzij­

nih zdravil. Prava odporna hipertenzija je razmeroma red­

ska zdravila in učinki znižanja krvnega tlaka na zmanjšanje­

ka. Pojavnost odporne hipertenzije je bila v ALLHAT študi­

srčno-žilne umrljivosti so pri ženskah in moških podobni.

ji ocenjena kot 15-odstotna.

Oralni kontraceptivi pri večini žensk blago zvišajo krvni

Kadar ugotovimo odporno hipertenzijo, moramo ponovno

tlak. Hipertenzija je običajno blaga in izzveni najkasneje

vzeti natančno anamnezo in opraviti natančen telesni pre­

šest mesecev po opustitvi le-teh. Z nastopom mene se srč­

gled. Sledi ocena sodelovanja bolnika in izključitev sekun­

no-žilno tveganje pomembno poveča, mena ima poleg tega­

darnega vzroka hipertenzije. Nato pregledamo kombinacij­

negativen vpliv na številne dejavnike tveganja. Žal pa na­

sko terapijo, po potrebi spremenimo kombinacijo zdravil in

domestno hormonsko zdravljenje tveganja za srčno-žilne

ob ustrezni ledvični fukciji morda dodamo spironolakton.

bolezni ne zmanjša.

Povečamo lahko odmerek dolgodelujočega diuretika in/ali

Zapleti arterijske hipertenzije v nosečnosti so glavni vzrok

uvedemo furosemid, glede na frekvenco srca morebiti za­

obolevnosti in umrljivosti nosečnic, plodov in novorojen­

menjamo ali povečamo odmerek blokatorja beta, čisto na­

čkov. V drugem trimesečju je krvni tlak običajno 15 mmHg

zadnje pa se odločimo za uvedbo minoksidila.

nižji kot pred nosečnostjo. V tretjem trimesečju ponovno naraste na vrednosti pred nosečnostjo, lahko pa je tudi ne­

Maligna arterijska hipertenzija. Maligna hipertenzija je

koliko višji. Hipertenzija v nosečnosti vključuje predhodno

najhujša stopnja zvišanega krvnega tlaka. Zaradi tlaka, ki

(preeksistentno) arterijsko hipertenzijo, gestacijsko hiper­

presega območje avtoregulacije, se na očesnem ozadju po­

tenzijo, nacepljeno gestacijsko hipertenzijo na predhodno

javljajo krvavitve, eksudati, lahko pa tudi edem papile vid­

arterijsko hipertenzijo in antenatalno neklasificirano ali

nega živca. Spremembe morajo biti obojestranske. Brez nji­

pri­­krito hipertenzijo.

hove navzočnosti hipertenzija ni maligna. Sočasno ugotav­

Pri ženskah, ki želijo zanositi, ne smemo predpisovati za­

ljamo tako rekoč vedno tudi zelo visok krvni tlak, npr. dia­

viralcev angiotenzinske konvertaze in blokatorjev angio­

stolični nad 130 mmHg. Neustrezno zdravljena maligna hi­

tenzinskih receptorjev, v primeru nosečnosti pa jih je za­

pertenzija ima zelo slabo prognozo zaradi napredovanja

radi možnega teratogenega učinka treba čim prej ukiniti.

maligne nefroangioskleroze v končno ledvično odpoved,

Uvajanje zdravil nosečnicam priporočamo, kadar je sisto­

koagulacijskih motenj in/ali srčnih oz. možganskožilnih

lični krvni tlak ≥ 150 mmHg ali diastolični ≥ 95 mmHg oz.

zapletov. Maligna hipertenzija lahko sovpada s hiperten­

že prej pri sistoličnem krvnem tlaku ≥ 140 mmHg ali dia­

zivno encefalopatijo.

stoličnem ≥ 90 mmHg, kadar gre za gestacijsko hiperten­

Če bolnik z maligno hipertenzijo ni akutno življenjsko

zijo, nacepljeno gestacijsko hipertenzijo na preeksisten­

ogrožen, zadošča postopno zniževanje krvnega tlaka s

tno hipertenzijo ali hipertenzijo s subklinično prizadeto­

peroralnimi zdravili. V prvih 24–48 urah je treba zniža­

stjo tarčnih organov oz. simptome in to ne glede na traja­

ti srednji arterijski tlak za 20–25 odstotkov oz. diastoli­

nje nosečnosti. Če je sistolični krvni tlak ≥ 170 mmHg ali

čni krvni tlak pod 120 mmHg. V prvih urah moramo bol­

diastolični ≥ 110 mmHg, gre za urgentno stanje, ki zahte­

nika nadzirati in mu večkrat izmeriti krvni tlak. Zato je

va hospitalizacijo.

najbolje, da ta čas prebije v ambulanti ali dnevni klini­

Vsa antihipertenzijska zdravila se, v sicer nizkih koncentra­

ki. Običajno sicer bolniku, potem ko smo preverili z več

cijah, izločajo v mleko, izjema sta propranolol in nifedipin,

meritvami višino krvnega tlaka, damo kot prvo zdravi­

njuna koncentracija v mleku je podobna plazemski.

lo kaptopril v majhnem odmerku 6,25–12,5 mg in prever­ jamo odziv. Ta se pokaže po približno 30 minutah. Če v

Odporna hipertenzija. Hipertenzija je definirana kot od­

tem času dosežemo odziv brez zapletov, hospitalizacija

por­na, kadar kljub kombinaciji primernih odmerkov vsaj

ni nujno potrebna. Večinoma pa je treba bolnika z mali­

treh antihipertenzivov, od katerih je eden diuretik, in upo­

gno hipertenzijo, tudi če ni življenjsko ogrožen, hospita­

števanju nefarmakoloških ukrepov ne uspemo doseči cilj­

lizirati vsaj za krajši čas.

nega krvnega tlaka. Navadno gre za lažno odpornost, ki

Tudi v nadaljevanju zdravljenja imajo prednost zdravila,

jo najpogosteje opažamo kot hipertenzijo »bele halje«, pri

ki učinkujejo na renin-angiotenzinski sistem. To so pred­

294

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

vsem zaviralci ACE in antagonisti angiotenzinskih recep­

tension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the

torjev v monoterapiji ali kombinaciji z drugimi antihiper­

European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension

tenzivnimi zdravili. Popolno blokado renin-angiotenzin­

2013;31:1281–357.

skega sistema povzroči kombinacija zdravil iz obeh ome­

Accetto R, ur. Arterijska hipertenzija. 7. razširjena in dopolnjena

njenih farmakoloških skupin, vendar pri maligni hiperten­

izdaja. Ljubljana: Lek; 2014. ISBN 978-961-6341-38-7. [COBISS.SI­

ziji ni preizkušena. Diuretiki so v začetku na splošno kon­

-ID 276866560]

traindicirani zaradi spodbujanja izločanja renina. Kasne­ je lahko dodamo tiazidni diuretik v majhnem odmerku, ki okrepi učinek zaviralca konvertaze ali antagonista angio­ tenzinskih receptorjev.

MIOKARDITIS

Hipertenzivna encefalopatija. Hipertenzivna encefalopa­

Opredelitev. Miokarditis je vnetje srčne mišice, ki nastane

tija je pojav možganskega edema zaradi hiperperfuzije ob

najpogosteje zaradi z mikrobi povzročene in/ali avtoimun­

hudem ali nenadnem porastu krvnega tlaka. V ospredju

ske poškodbe srca. Prizadene lahko vse starostne skupine,

je simptomatika osrednjega živčevja. Najpogostejši simp­

najpogostejši pa je pri mladih moških. Miokarditis lahko

tomi so glavobol, slabost, bruhanje, motnje vida, zmede­

poteka akutno ali kronično in prizadene srčno mišico fo­

nost, vznemirjenost, žariščni nevrološki znaki, krči, mot­

kalno ali difuzno. V odvisnosti od obsega vnetnega procesa

nje zavesti in koma. Hipertenzivno encefalopatijo moramo

se bolezen kaže kot sindrom, podoben akutnemu koronar­

ločevati od možganske kapi, ki ima lahko podobne simp­

nemu dogodku, kot srčno popuščanje, motnje srčnega rit­

tome in znake. Pri hipertenzivni encefalopatiji nastanejo

ma in v nekaterih primerih tudi kot nenadna srčna smrt,

simptomi postopno za razliko od možganske kapi, pri ka­

lahko pa poteka tudi povsem brez simptomov.

teri nas­topijo žariščni nevrološki znaki nenadno. Pri mož­ ganski kapi tudi ob normalizaciji krvnega tlaka praviloma

Epidemiologija. Natančne epidemiološke podatke o inci­

ni izboljšanja za razliko od hipertenzivne encefalopatije. V

denci miokarditisa je zelo težko pridobiti, ker bolezen po­

diferencialni diagnozi je ključna računalniška tomografija

gosto poteka klinično nemo in je ne zasledimo. Dodatna te­

glave. Brez zdravljenja je potek hipertenzivne encefalopati­

žava pri odkrivanju bolezni je tudi pomanjkanje neinva­

je usoden, ob pravilnem zdravljenju se stanje izboljša v ne­

zivne specifične diagnostične metode in relativno majhna

kaj urah.

senzitivnost biopsije miokarda kot referenčne metode. Med epidemijami okužb z virusom Coxsackie B naj bi pri­

Vodenje bolnika s hipertenzijo. Zdravljenje hipertenzije je

šlo do prizadetosti srca pri 3,5–5 odstotkih bolnikov. Mio­

dosmrtno, zato je pomen občasnih kontrolnih pregledov v

karditis je v do 20 odstotkih vzrok nenadne srčne smrti pri

specialistični ambulanti, še posebno če terapevtski cilji ob

mladih odraslih osebah brez predhodno znane srčne bo­

sodelovanju bolnika niso doseženi v šestih mesecih ter v

lezni. Z biopsijo so potrdili miokarditis kot vzrok idiopat­

zagotavljanju zavzetosti in vztajanja pri zdravljenju. Za iz­

ske prekatne tahikardije pri 33 odstotkih bolnikov, novo­

boljšanje zavzetosti in vztrajanja pri zdravljenju pa bolni­

nastalega srčnega popuščanja pri 10 odstotkih bolnikov

ku predočimo tveganje nezdravljene hipertenzije in uspeš­

in idiopatske dilatacijske kardiomiopatije pri 9–16 odstot­

nost zdravljenja, nasveti za t.i. nefarmakološke ukrepe so

kih bolnikov.

individualni, prilagajamo se bolnikovemu stilu življenja in njegovim hotenjem, prav tako je individualna izbira zdravi­

Etiologija in patogeneza. Vnetje srčne mišice lahko pov­

la. Število odmerkov zdravil naj bo čim manjše. V obvlado­

zroči veliko različnih mikroorganizmov, zdravil, kemijskih

vanje hipertenzije kot dejavnika tveganja, predvsem v smi­

spojin ali strupov (tabela 2.53). V grobem lahko vzroke mio­

slu uvajanja ter izvajanja zdravega življenjskega sloga, ve­

karditisa razdelimo na tri skupine:

lja vključiti tudi bolnikovo okolico. Svetujemo meritve krv­

• okužba,

nega tlaka doma, vendar bolnik ne sme postati odvisen od

• imunsko pogojena reakcija,

meritev.

• toksični vpliv kemijskih in fizikalnih agensov.

V razvitih deželah so najpogostejši povzročitelji mio­

LITERATURA

karditisa virusi iz skupin pikornavirusov in adenoviru­

Accetto R, Salobir B, Brguljan Hitij J, Dolenc P. Slovenske smernice

sov. Med bakterijskimi povzročitelji prednjačijo atipične

za obravnavo hipertenzije 2013. Zdrav Vestn 2014;83:727–58.

bakterije, zaradi endemskega območja pa je pri nas tre­

2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hyper­

ba pomisliti tudi na okužbo z Borrelio burgdorferi. Če­

tension. The Task Force for the Management of Arterial Hyper­

prav pri nas nepomembna, je v tej skupini v svetovnem

INTERNA MEDICINA

295

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.53

Povzročitelji miokarditisa

INFEKCIJSKI MIOKARDITIS

IMUNSKO POGOJENI MIOKARDITIS

Virusi RNA Coxsackievirus A in B, Echovirus, Poliovirus, virus influence A in B, respiratorni sincicijski virus, virus hepatititsa B in C, HIV

Alergeni Toksin tetanusa, cepiva, serumska bolezen, zdravila: penicilin, cefaklor, tetraciklini, sulfonamidi, furosemid, tiazidni diuretiki izoniazid, lidokain, fenitoin, fenilbutazon, metildopa, amitriptilin

Virusi DNA Adenovirus, Parvovirus B19, Citomegalovirus, Virus varicella-zoster, Virus herpes simplex Bakterije

Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, streptokoki, stafilokoki, pnevmokoki, meningokoki, gonokoki, Salmonella spp., Corynebacterium diphtheriae, Mycobacterium tuberculosis, brucela, aktinomicete, nokardije

Spirohete Borellia burgdorferi, Leptospira Rikecije Vročica Q Glive Aspergillus spp., Blastomyces spp., Candida spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp., Cryptococcus spp. Protozoji Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii, Entamoeba hystolytica, Leishmania spp. Paraziti Trichinella spiralis, Echinococcus granulosus, Taenia solium

Aloantigeni Zavrnitvena reakcija po transplantaciji srca Avtoantigeni Infekcijsko negativni limfocitni in gigantocelični miokarditis, sistemsko vezivnotkivne ali imunsko pogojene bolezni: revmatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, sindrom Churg-Strauss, Kawasakijeva bolezen, skleroderma, dermatomiozitis, miastenija gravis, celiakija,kronična vnetna črevesna bolezen, tirotoksikoza, sarkoidoza, granulomatoza s poliangiitisom Toksični miokarditis Zdravila Amfetamini, kateholamini, antraciklini, cikofosfamid, florouracil, litij, interlevkin 2, klozapin Drugi toksini Kokain, etanol, arzen, dušikov monoksid, strupi insektov in kač Težke kovine Baker, svinec, železo Hormoni Feokromocitom Fizikalni agensi Obsevanje z ionizirajočimi žarki, udar električnega toka

merilu najpogostejša povzročiteljica miokarditisa proto­

VIRUSNI MIOKARDITIS

zoa Trypanosoma cruzi, ki povzroča Chagasovo bolezen.

Spoznanja o patogenezi virusnega miokarditisa so prinesla

Ta bolezen v akutni fazi okužbe poteka večinoma asimp­

pomembne podatke o razvoju akutne faze bolezni v dilata­

tomatično, v kronični obliki pa v približno petini prime­

cijsko kardiomiopatijo. Razvoj miokarditisa naj bi potekal v

rov povzroči srčno popuščanje. Avtoimunski miokardi­

treh fazah (slika 2.188).

tis lahko poteka izolirano ali v sklopu sistemskih veziv­

V akutni fazi, ki traja prve štiri dni, pride do okužbe srč­

notkivnih bolezni. Najpogosteje se pojavi pri sarkoidozi,

nomišičnih celic z virusi. V tej fazi poteka replikacija vi­

hipereozinofilnem sindromu, sistemski sklerozi in sis­

rusne DNA in sinteza virusnih proteinov, ki poškoduje­

temskem eritomatoznem lupusu. Preostale oblike mio­

jo miocite.

karditisa so redke, razen vnetja srčne mišice zaradi tok­

V subakutni fazi, ki traja od četrtega do štirinajstega

sičnega vpliva antraciklinskih in drugih citostatikov, ki

dne, pride do razvoja imunskega odziva na virusno okuž­

je pogost vzrok srčnega popuščanja pri onkoloških bol­

bo. Ta faza je ključna za nadaljnji potek bolezni. Prve ce­

nikih.

lice, ki se pojavijo v srčni mišici, so naravne ubijalke. Te

296

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

OKUŽBA Z VIRUSOM Replikacija virusa

Protivnetna zdravila

Nekroza kardiomiocitov Aktivacija makrofagov Sproščanje citokinov

Imunosupresivi

Infiltracija z mononuklearnimi celicami Citotoksični limfociti T Limfociti B

Neustrezen odziv

Nevtralizirajoča

Ustrezen odziv

protitelesa

Kronična aktivacija citotoksičnih limfocitov T

Prekomeren odziv

Razvoj avtoprotiteles

Nezadosten odziv

Kronična replikacija virusa

OZDRAVITEV

Fibroza, preoblikovanje prekatov SRČNO POPUŠČANJE

0

4 dni

Akutni miokarditis

14 dni

Subakutni miokarditis

90 dni

Kronični miokarditis

Slika 2.188 Faze v razvoju miokarditisa

uničujejo celice, okužene z virusi, in tako omejijo viru­

GIGANTOCELIČNI MIOKARDITIS

sno replikacijo. Približno sedmi dan se pojavi izrazita in­

Gigantocelični miokarditis je posebna entiteta neznane

filtracija miokarda z limfociti, ki predstavlja tipično his­

etio­logije, ki jo je treba prepoznati zaradi fulminantnega

tološko sliko miokarditisa. Ključno vlogo pri odstranje­

poteka in velike umrljivosti. Diagnostična je navzočnost

vanju virusa iz miokarda imajo limfociti B, ki tvorijo nev­

več­jedrnih celic velikank v bioptičnem vzorcu. Bolezen ima

tralizirajoča protitelesa. Vloga celične imunosti in limfo­

hitro napredujoč potek z znaki srčnega popuščanja in kar­

citov T je mnogo bolj kontroverzna. Čeprav imajo lahko

diogenega šoka ter motnjami srčnega ritma.

nekateri limfociti T (celice pomagalke) tudi vlogo pri omejitvi virusne okužbe, pa najhujša akutna poškodba

Klinična slika je pestra in odvisna predvsem od stopnje in ob­

srčne mišice sovpada z izrazito infiltracijo s citotoksični­

sežnosti vnetnega procesa v srčni mišici. V veliko primerih po­

mi limfociti T. Ta faza sovpada z najizrazitejšo klinično

teka miokarditis klinično nemo ali zgolj s splošnimi simptomi

sliko akutnega miokarditisa. Izid bolezni je odvisen od

virusne okužbe, kot so povišana telesna temperatura, bolečine

ravnovesja med virusno okužbo ter imunskim odzivom.

v mišicah in utrujenost. Na miokarditis pomislimo pri sindro­

V večini primerov ustrezen imunski odziv ustavi replika­

mu, podobnem akutnemu koronarnemu dogodku, nepojas­

cijo virusa, ki izgine iz srčne mišice po štirinajstih dneh.

nje­nem srčnem popuščanju, novonastalih motnjah srčnega

Bolezen se pozdravi brez posledic.

rit­ma, kardiogenem šoku ali nenadni srčni smrti (tabela 2.54).

Kronična faza. Pri določenih, verjetno genetsko nagnje­

Simptomi. Splošni simptomi, ki občasno spremljajo mio­

nih posameznikih, zaradi neustreznega imunskega odzi­

karditis, so posledica virusne okužbe ali drugega osnovne­

va pride do prehoda virusnega miokarditisa v kronično

ga obolenja, ki je povzročilo miokarditis, npr. sistemske ve­

fazo in razvoja dilatacijske kardiomiopatije. Če je imun­

zivnotkivne bolezni. Pogosto se miokarditis kaže s prsno

ski odziv neustrezno šibek, ne pride do popolne odstra­

bolečino, ki je podobna stenokardični. Kadar spremlja mio­

nitve virusa iz srčne mišice. V tem primeru je kronična

karditis tudi perikarditis, ima bolečina v prsnem košu peri­

poškodba miokarda posledica kontinuirane replikacije

karditični značaj. Kadar je miokarditis obsežnejši, se poja­

virusa ali imunskega odziva na fragmente virusne DNA.

vijo simptomi srčnega popuščanja. V značilnih primerih

V primeru prekomernega imunskega odziva pa pride do

prodromalnim znakom virusne okužbe v dveh tednih sledi­

dodatne avtoimunske poškodbe srčnomišičnih celic, ker

jo znaki srčnega popuščanja. V skrajnih primerih je funk­

protitelesa proti virusom zaradi molekularne mimikrije

cija prekatov okrnjena do te mere, da se pojavi kardiogeni

navzkrižno reagirajo z endogenimi antigeni na miocitih,

šok. Obliko hitro napredujočega miokarditisa z znaki hu­

kot sta npr. alfa-miozin ali beta-adrenergični receptor. V

dega srčnega popuščanja in splošno prizadetostjo bolnika

končni fazi kronična miocitoliza zaradi perzistentne viru­

imenujemo fulminantni miokarditis.

sne okužbe ali perzistentnega avtoimunskega vnetja pri­

Znaki, ki jih ugotavljamo pri kliničnem pregledu, so posledi­

vede do fibroze, preoblikovanja srčne mišice in razvoja

ca levo- ali desnostranskega srčnega popuščanja in niso spe­

dilatacijske kardiomiopatije. To se zgodi v do 30 odstot­

cifični za miokarditis. Če se ob miokarditisu pojavi perikardi­

kih primerov.

tis, lahko slišimo perikardno trenje.

INTERNA MEDICINA

297

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.54

Diagnostična merila in opredelitev miokarditisa KLINIČNE IZRAZNE OBLIKE

Sindrom, podoben akutnemu koronarnemu dogodku Novonastalo srčno popuščanje ali naglo poslabšanje srčnega popuščanja Kronično srčno popuščanje Palpitacije in/ali nepojasnjena aritmija in/ali primarni srčni zastoj z uspešnim oživljanjem Nepojasnjen kardiogeni šok DIAGNOSTIČNA MERILA I. Novonastale spremembe v elektrokardiogramu/Holterjevem elektrokardiogramu/obremenitvenem testiranju

Preddvorna fibrilacija, nadprekatna tahikardija, prekatna tahikardija in fibrilacija, nadprekatni in prekatni izjemni utripi­, dvig veznice ST ali spremembe vala T, atrioventrikularne in intraventrikularne motnje prevajanja II. Povečane vrednosti encimov srčnomišične razgradnje III. Novonastale funkcionalne ali strukturne spremembe srca, ugotovljene s slikovnimi preiskavnimi metodami

Regionalne motnje krčenja ali okrnjena globalna sistolična/diastolična funkcija levega/desnega prekata, zadebelitev sten, dilatacija srčnih votlin, perikardni izliv, prisotnost strdka v levem prekatu IV. Tkivne spremembe srca, značilne za vnetje

Edem in/ali pozno kopičenje gadolinijevega kontrasta v epikardnem ali srednjem sloju stene prekatov KLINIČNO SUMLJIVI MIOKARDITIS

Pri simptomatskem bolniku je za diagnozo potrebno ≥ 1 diagnostično merilo ob izključitvi ishemične in valvularne srčne bolezni, prirojenih srčnih napak ter nesrčnih vzrokov. Pri asimptomatskem bolniku sta za diagnozo potrebni ≥ 2 diagnostični merili. POTRJENI MIOKARDITIS

Vnetna srčna bolezen glede na histološka,* imunološka in imunohistokemična** merila POTRJENA VNETNA KARDIOMIOPATIJA

Miokarditis v povezavi z okrnjeno sistolično in /ali diastolično funkcijo prekatov Opomba: * – Dallaška merila: prisotnost vnetnega infiltrata in degeneracije oz. nekroze miocitov ob odsotnosti ishemije miokarda. Legenda: ** – Imunohistokemična merila: prisotnost ≥ 14 levkocitov/mm2, od tega ≤ 4 monocitov/mm2 in ≥ 7 CD3+ limfocitov T/mm2.

Motnje atrioventrikularnega in intraventrikularnega

opazili pri 35–54 odstotkih bolnikov z miokarditisom. Ka­

pre­­va­janja se pojavijo, kadar vnetni proces zajame prevod­

dar je miokarditisu pridružen tudi perikarditis, lahko v

ni sistem srca. Poredko so lahko samostojna manifestacija

elektrokardiogramu zabeležimo dvig veznice ST, ki je zna­

miokarditisa, klinično se izrazijo kot omotice ali izguba

čilno navzoč v številnih elektrokardiografskih odvodih

zave­ sti. Najpogostejši simptom motenj srčnega ritma v

(slika 2.202). V elektrokardiogramu lahko zasledimo tudi

sklo­­pu miokarditisa so palpitacije zaradi izjemnih utripov.

motnje atrioventrikularnega ali intraventrikularnega pre­

Pri nekaterih bolnikih se miokarditis manifestira kot nenad­

vajanja. Lahko so navzoče nadprekatne in prekatne mot­

na srčna smrt zaradi ventrikularne tahikardije ali fibrilaci­

nje srčnega ritma.

je. Zaradi žariščne porazdelitve vnetja se lahko motnje srč­

Rentgenogram prsnih organov je lahko povsem norma­

nega ritma in prevajanja pojavijo tudi ob povsem normalni

len, prikaže lahko povečano srčno senco na račun pove­

sistolični funkciji levega prekata.

čanih srčnih votlin ali perikardnega izliva. Včasih so vidni znaki levostranskega srčnega popuščanja.

Diagnoza. Postavitev diagnoze miokarditisa temelji na su­

Ultrazvok srca je zelo pomemben del diagnostičnega po­

mu na podlagi klinične slike. Pogosto zasledimo poveča­

stopka. Z njim ocenimo stopnjo in obseg prizadetosti pre­

no vrednost sedimentacije eritrocitov, C-reaktivnega pro­

katov ter izključimo nekatere druge vzroke srčnega popuš­

teina, prokalcitonina in levkocitozo. Kadar je vzrok mio­

čanja, npr. organske napake na srčnih zaklopkah, in si s

karditisa preobčutljivostna reakcija na zdravilo ali okužba

tem pomagamo pri diferencialni diagnozi. Ultrazvočni iz­

s paraziti, lahko ugotovimo eozinofilijo. V akutni in sub­

vid pri bolnikih z miokarditisom ni specifičen in lahko pos­

akutni fazi bolezni so povečane vrednosti troponina I. Se­

nema ishemično bolezen srca ter dilatacijsko, restriktivno

rumska protitelesa proti srčni mišici, ki povzročajo avto­

ali hipertrofično kardiomiopatijo. Zasledimo lahko regio­

imunsko poškodbo srčne mišice, se določajo v specializi­

nalne motnje krčenja, oslabljeno globalno sistolično funk­

ranih centrih s specifičnimi standardiziranimi testi, ki jih

cijo ali moteno diastolično funkcijo levega prekata in pre­

pri nas ni na voljo.

hodno zadebelitev sten zaradi edema. Pogosto je prisoten

Elektrokardiogram je lahko povsem normalen. Občasno

manjši perikardni izliv zaradi pridruženega perikarditisa.

vidimo v elektrokardiogramu dvig veznice ST ali spre­

Ob motnjah krčenja je lahko prisoten tudi strdek v levem

membe vala T, ki jih ne moremo ločiti od tistih pri akut­

prekatu. Pri fulminatno potekajočem miokarditisu ultra­

nem srčnomišičnem infarktu. Tovrstne spremembe so

zvočno ugotavljamo močno okrnjeno sistolično funkcijo

298

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

levega­prekata, ki je običajno normalno velik in ima zade­

dično prsno bolečino, povišanim troponinom I in dvigom

beljene stene. Nasprotno v kronični fazi bolezni lahko za­

veznice ST. Te oblike brez koronarografije ne moremo loči­

sledimo povečan, difuzno hipokinetičen levi prekat z nor­

ti od akutnega miokardnega infarkta. Pomembna je tudi za

malno debelino sten. Prizadetost desnega prekata se pri

izključitev ishemične bolezni srca kot vzroka morebitne kas­

miokarditisu pojavlja redkeje in je povezana s slabšo pro­

nejše dilatacijske kardiomiopatije in srčnega popuščanja.

gnozo bolnikov.

Biopsija. Po mnenju nekaterih strokovnjakov je biopsija

Magnetnoresonančno slikanje srca (MR) z gadolinije­

srčne mišice indicirana pri vseh bolnikih s klinično uteme­

vim kontrastnim sredstvom je indicirano pri vseh bolni­

ljenim sumom na miokarditis. Potrebna je za potrditev dia­

kih s klinično sumljivim miokarditisom. S to metodo v

gnoze, opredelitev etiologije vnetja in izključitev virusnega

akutni fazi prikažemo edem in nekrozo srčnomišičnih ce­

genoma v bioptatu srčne mišice pred uvedbo imunomodu­

lic, v kronični fazi pa fibrozo. T2 poudarjena slika prika­

latornega zdravljenja. Zaradi invazivnosti metode preiska­

že edem. T1 poudarjena slika v fazi zgodnjega obarvanja

vo v klinični praksi opravljamo selektivno. Biopsijo opravi­

z gadolinijem prikaže hiperemijo. IR (angl. inversion reco­

mo predvsem pri bolnikih, pri katerih obstaja klinični sum,

very) T1 poudarjena slika v fazi poznega obarvanja z ga­

da gre za bolezen, za katero obstaja specifično zdravljenje,

dolinijem (LGE, angl. late gadolinium enhancement) pri­

ali v primerih hitro slabšajočih se simptomov kljub simpto­

kaže nekrozo in fibrozo. Porazdelitev sprememb pri mio­

matičnemu zdravljenju (tabela 2.55). Biopsijo opravimo tu­

karditisu je drugačna kot pri ishemični kardiomiopatiji,

di pri recidivu miokarditisa.

kar omogoča njuno razlikovanje. Za razliko od ishemične

Ob upoštevanju zgolj histoloških meril za dokaz miokardi­

poškodbe, pri kateri se kontrast kopiči subendokardno ali

tisa je bila občutljivost te metode majhna, le 35-odstotna.

transmuralno, so spremembe pri miokarditisu razporeje­

Razvoj tehnik imunohistokemije in molekularne genetike

ne žariščno subepikardno ali v sredini stene prekatov (sli­

je povečal diagnostično vrednost biopsije miokarda. Čim

ka 2.189). Prizadetost miokarda je običajno žariščna, lah­

bolj zgodaj v poteku bolezni je priporočen odščip treh do

ko pa tudi generalizirana. Najpogosteje je prizadeta late­

petih koščkov miokarda za histološke, imunohistokemične

ralna stena levega prekata. MR zagotavlja visoko, 76-od­

in mikrobiološke preiskave. Sočasno odvzamemo tudi kri

stotno diagnostično natančnost in postaja zlati standard

za PCR na virusne povzročitelje miokarditisa.

slikovne diagnostike miokarditisa.

Glede na vrsto celičnega infiltrata ločimo virusni (limfoci­ ti), gigantocelični (večjedrne celice velikanke), eozinofilni (eozinofilci) miokarditis in srčno sarkoidozo (vnetni granu­ lomi). Z imunohistokemičnim barvanjem določimo vrsto mononuklearnih celic in dokažemo prisotnost histokom­ patibilnih antigenov, ki so prisotni pri vnetju srčne mišice. V bioptičnem vzorcu tkiva s pomočjo PCR ali in situ hibri­ dizacije lahko dokažemo navzočnost virusne DNA ali RNA in sklepamo na povzročitelja. Dokaz vztrajanja navzočno­ sti virusnega genoma v srčnomišičnih celicah ima po ne­ katerih podatkih tudi prognostični pomen. Bolniki, pri ka­ terih vztraja navzočnost virusne DNA ali RNA v srčnomiši­č­ nih celicah, imajo slabši potek bolezni s slabšanjem srčne­ ga popuščanja. Širšo uporabnost endomiokardne biopsije omejuje mož­

Slika 2.189 Magnetnoresonančno slikanje srca pri bolniku z akutnim miokarditisom

T1 poudarjena slika v fazi poznega obarvanja z gadolinijem v ravnini štirih votlin. Hiperintenzivni signal (bele puščice) označuje področja miokardne nekroze, ki so razporejena za miokarditis značilno sub­­ epikardno (lateralna stena) in v sredini stene levega prekata (med­ prekatni pretin). Spremembe so žariščne in presegajo povirje ene koronarne arterije.

nost zapletov. Najhujši zaplet je ruptura proste srčne stene in posledična tamponada srca, do katere pride v manj kot enem odstotku primerov. Serološke preiskave. Določanje titrov protiteles IgM in IgG proti najpogostejšim virusnim povzročiteljem miokarditisa zaradi slabe povezanosti s prisotnostjo virusnega genoma v bioptatu miokarda in velike prekuženosti populacije ne

Koronarna angiografija. Pri vseh bolnikih s kliničnim su­

izvajamo več rutinsko. Serološke preiskave so indicirane le

mom na miokarditis moramo opraviti koronarno angiogra­

pri sumu na okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa C

fijo za izključitev ishemične bolezni srca. Preiskava je ur­

(tvegano vedenje, mamila, tetovaža v zadnjih 6 mesecih),

gentna pri bolnikih z miokarditisom, ki se kaže s stenokar­

pri sumu na okužbo z Borrelio burgdorferi (po vbodu klopa

INTERNA MEDICINA

299

2 BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.55

Indikacije za biopsijo srčne mišice

Nepojasnjeno, novonastalo srčno popuščanje trajanja manj kakor dva tedna, ki ga spremljajo znaki hitro napredujočega srčnega popuščanja ali kardiogenega šoka (pri fulminantnem miokarditisu). Nepojasnjeno, novonastalo srčno popuščanje trajanja od dveh tednov do treh mesecev, z razširjenim levim prekatom in pridruženimi prekatnimi tahikardnimi motnjami srčnega ritma ali motnjami atrioventrikularnega prevajanja, ne­ odzivno na simptomatično zdravljenje. Srčno popuščanje, ki ga spremljajo eozinofilija, izpuščaj in vročina. Srčno popuščanje v sklopu simptomov in znakov, ki nakazujejo vzroke, pri katerih bi izvid biopsije vplival na zdrav­ ljenje: • sistemske vezivnotkivne bolezni, • infiltrativne bolezni (amiloidoza, sarkoidoza, hemokromatoza), • gigantocelični miokarditis. Opomba: Pred biopsijo je treba z drugimi metodami (predvsem z ehokardiografijo in kateterizacijo srca) izključiti pogoste vzroke, kot so ishemična bolezen srca, napake srčnih zaklopk idr.

z eritemom) in pri sumu na okužbo s Chlamydio (pri atipič­

tis kot vnetno bolezen srčne mišice glede na histološka,

ni okužbi spodnjih dihal).

imunološka in imunohistokemična merila (tabela 2.54).

Mikrobiološke preiskave opravimo pri kliničnih znakih

Po histoloških merilih je za diagnozo potreben dokaz ce­

okužbe. Glede na klinično sliko odvzamemo kri za hemo­

lične infiltracije (mejni miokarditis) in degeneracije oz.

kulturo, seč za urinokulturo in blato za koprokulturo. V kuž­

nekroze srčnomišičnih celic ob odsotnosti ishemije mio­

ninah s pomočjo amplifikacijske metode (PCR, angl­. poli­

karda (aktivni miokarditis). Novejša imunohistokemična

merase chain reaction) lahko dokažemo virusni genom.

merila so za dokaz miokarditisa bolj občutljiva in teme­

Bris nazofarinksa za PCR na respiratorne viruse opravimo

ljijo na opredelitvi mononuklearnega infiltrata z uporabo

pri sumu na okužbo zgornjih dihal le v obdobju pojavlja­

monoklonskih protiteles.

nja gripe. Bris žrela za PCR na Chlamydio in Mycoplasmo ter Legionella antigen v seču opravimo pri sumu na atipič­

Diferencialna diagnoza. Pomisliti moramo predvsem na

no okužbo spodnjih dihal. Bris žrela na test streptolateks

druge vzroke prsne bolečine, srčnega popuščanja in mo­

opravimo pri akutnem faringitisu.

tenj prevajanja po srcu in srčnega ritma. Najprej je treba

Imunološke preiskave (RF, Hep2, anti-ENA, ANCA) opra­

izključiti ishemično bolezen srca, nato pa napake na srč­

vimo pri sumu na sistemske vezivnotkivne bolezni.

nih zaklopkah, hipertrofično in restriktivno kardiomio­ patijo. Te diagnoze po navadi izključimo že z osnovnimi

Diagnostična merila. Miokarditis opredelimo s pomočjo

neinvazivnimi preiskavami in s koronarografijo. Dia­gnozo

diagnostičnih meril, ki obsegajo spremembe v EKG, pozi­

klinično sumljiv miokarditis tako največkrat postavimo

tiven troponin I ter novonastale spremembe srca, vidne z

na podlagi klinične slike in izključitve omenjenih drugih

ultrazvočno preiskavo in s slikanjem z magnetno resonan­

obolenj srca. Miokarditis lahko potrdimo le z endomio­

co (tabela 2.54). O klinično sumljivem miokarditisu govori­

kardno biopsijo, ki pa jo zaradi invazivnosti posega izva­

mo, kadar je pri simptomatskem bolniku prisotno vsaj eno

jamo redko.

diagnostično merilo ob odsotnosti ishemične in valvular­ ne srčne bolezni, prirojenih srčnih napak in nekar­dialnih

Zdravljenje. Zdravljenje miokarditisa delimo na nespe­

vzrokov (npr. hipertiroza). Pri asimptomatskem bolniku sta

cifične, simptomatične ukrepe, s katerimi zdravimo srč­

potrebni vsaj dve diagnostični merili. Miokarditis je še po­

no popuščanje in motnje srčnega ritma, ter specifično

sebno verjeten ob prisotnih pomožnih dejavnikih, ki pod­

zdravljenje, s katerim poskušamo zdraviti vzrok mio­

pirajo klinični sum na miokarditis, vendar za diagnozo ni­

karditisa ali vplivati na patofiziološke mehanizme, ki

so nujno potrebni. To so simptomi in znaki nedavno prebo­

povzročajo dolgotrajno okvaro srčne mišice.

lele okužbe ali vbod klopa z eritemom znotraj 30 dni, po­

Simptomatični ukrepi so temelj zdravljenja. V akutni fa­

porodno obdobje, predhodno preboleli miokarditis, oseb­

zi bolezni je pomemben počitek, saj telesna aktivnost po­

na ali družinska anamneza alergične astme, drugih alergij,

veča replikacijo virusov v srčni mišici. Izogibanje telesnim

sistemskih vezivnotkivnih bolezni in izpostavljenosti to­

naporom je potrebno 6 mesecev po začetku bolezni. Obre­

ksičnim agensom ter družinska anamneza dilatacijske kar­

menitveno testiranje je v akutni fazi odsvetova­no, ker lah­

diomiopatije.

ko sproži ventrikularne motnje srčnega ritma. Srč­no po­

Miokarditis lahko potrdimo le z endomiokardno biopsijo.

puščanje zdravimo z zaviralci konvertaze angio­tenzina,

Svetovna zdravstvena organizacija opredeljuje miokardi­

po potrebi z diuretiki in v stabilni fazi tudi z blokatorji

300

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

adrenergičnih receptorjev beta. Pri bolnikih z vztrajnimi

šici zmanjša vnetja miokarda in izboljša funkcijo leve­

simptomi srčnega popuščanja uvedemo antagoniste al­

ga prekata, vendar za enkrat ni priporočeno za rutin­

dosterona. V najhujših primerih s fulminantnim potekom

sko uporabo.

in sliko pljučnega edema ali kardiogenega šoka bolnike zdravimo v intenzivnih enotah. V primeru potrebe po me­

Prognoza je odvisna od vzroka miokarditisa in stopnje

hanski cirkulatorni podpori najprej uporabimo zunajtele­

bolezni. Bolniki, ki akutni miokarditis prebolijo brez iz­

sno membransko oksigenacijo (ECMO, angl. extracorpo­

razitih simptomov srčnega popuščanja, večinoma nima­

real membrane oxygenation) kot premostitev do hemodi­

jo posledic. Do spontane popolne ozdravitve bolezni pri­

namskega izboljšanja ali do zdravljenja s trajnejšo obliko

de po 2–4 tednih. Tudi pri večjem deležu bolnikov z zna­

mehanske cirkulatorne podpore (LVAD, angl. left ventri­

ki popuščanja srca pride do spontanega izboljšanja, pri

cular assist device). Ti ukrepi so začasni, vendar se pri ve­

okrog 30 odstotkih bolnikov pa bolezen napreduje v dila­

čini bolnikov s fulminantnim miokarditisom funkcija srca

tacijsko kardiomiopatijo. Bolniki, pri katerih se zgodaj

hitro popravi. Kadar je srčno popuščanje kljub ustrezne­

pojavijo znaki napredujočega srčnega popuščanja in dila­

mu zdravljenju z zdravili napredujoče in rezistentno, je in­

tacijska kardiomiopatija, imajo petletno preživetje pribli­

dicirana presaditev srca.

žno 55-odstotno. Umrljivost je največja prva tri leta, na­

Aritmije zdravimo po enakih načelih kot pri drugih srč­

to pa doseže plato. Nasprotno pa je dolgoročna progno­

nih boleznih. Zaradi relativno dobre prognoze miokar­

za bolnikov s fulminantnim miokarditisom, če preživijo

ditisa odsvetujejo zgodnjo vstavitev srčnih spodbuje­

akutno fazo bolezni, zelo dobra, saj desetletno preživetje

valnikov in kardiovertorskih defibrilatorjev v akutni fa­

presega 90 odstotkov. Najslabšo prognozo ima gigantoce­

zi vnetja.

lični miokarditis, ki ima hitro napredujoč potek in petlet­

Nesteroidnih antirevmatikov pri miokarditisu ne upo­

no preživetje pod 20 odstotki. Bolnike je treba sšpremljati

rabljamo zaradi toksičnega učinka na srčno mišico. Pri

po prebolelem miokarditisu. Bolezen se lahko ponovi pri

pridruženem perikarditisu so nesteroidni antirevmati­

10–15 odstotkih bolnikov, najpogosteje v prvih treh letih

ki dovoljeni za lajšanje prsnih bolečin v najmanjših od­

po prebolelem miokarditisu.

merkih le v primeru normalnega iztisnega deleža leve­ ga prekata. Specifično protimikrobno zdravljenje je pri miokarditisu

LITERATURA

na voljo, če je povzročitelj znan (npr. ob dokazani okužbi

Cooper LT Jr. Myocarditis. N Engl J Med 2009;360:1526–38.

s streptokoki, Borrelio burgdorferi, HCV, HIV ipd.).

Caforio ALP, Pankuweit S, Arbustini E in sod. Current state of knowl­

Imunosupresivna zdravila. Zdravljenje z imunosupresiv­

edge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocar­

nimi zdravili (glukokortikoidi v monoterapiji ali v kom­

ditis: a position statement of the European Society of Cardio­logy

binaciji z azatioprinom in/ali ciklosporinom) je indici­

Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur ­Heart

rano pri gigantoceličnem miokarditisu, srčni sarkoido­

J 2013;34:2636–48.

zi, miokarditisu v sklopu sistemskih vezivnotkivnih bo­

Černe Čerček A, Poglajen G, Lejko Zupanc T in sod. Predlog obrav­

lezni, eozinofilnem miokarditisu, toksičnem miokarditi­

nave bolnika s sumom na miokarditis. Slov Kardiol 2014;11:52–61.

su in kroničnem limfocitnem miokarditisu, neodzivnem

Friedrich MG, Sechtern U, Schulz-Menger J in sod., for Interna­

na simptomatično zdravljenje. Ker tovrstna zdravila lah­

tional Consensus Group on Cardiovascular Magnetic Resonance in

ko pospešijo replikacijo virusov v srčni mišici, jih upora­

Myo­carditis. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A

bimo le v primeru, da v bioptatu miokarda z amplifikacij­

JACC white paper. J Am Coll Cardiol 2009;53:1475–87.

sko metodo ne dokažemo virusnega genoma.

Schultheiss HP, Kühl U, Cooper LT. The management of myocardi­

Imunomodulacijskega zdravljenja s protivirusnimi

tis. Eur Heart J 2011;32:2616–25.

zdra­­­ vili, intravenskimi imunoglobulini in imunoad­

Leslie TC, Baughman KL, Feldman AM, in sod. The role of endo­

sorpcijo, pri nas ne uporabljamo rutinsko. Edino proti­

myocardial biopsy in the management of cardiovascular disease.

virusno zdra­vilo, ki dokazano odstrani genom adeno­

A scientific statement from the American Heart Association, the

virusov in enterovirusov iz miokarda, je interferon ga­

American College of Cardiology, and the European Society of Cardi­

ma, ki pri nas ni na voljo. Visoke odmerke intravenskih

ology. Circulation 2007;116:2216–33.

imunoglobulinov, ki modulirajo imunski in vnetni od­

Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, in sod. Myocarditis: a histo­

govor, uporabljamo za zdravljenje miokarditisa večino­

pathologic definition and classification. Am J Cardiol Pathol 1985;

ma pri otrocih. Pri odraslih ni dokazov o učinkovitosti

1:1–10.

tovrstnega zdravljenja. Imunoadsorpcijsko zdravljenje

Maisch B, Richter A, Sandmöller A, in sod. Inflammatory dilated

z odstranitvijo cirkulirajočih protiteles proti srčni mi­

cardio­myopathy. Herz 2005;30:535–44.

INTERNA MEDICINA

301

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.56

KARDIOMIOPATIJE

Razvrstitev kardiomiopatij po merilih Svetovne zdravstvene organizacije

Funkcionalna klasifikacija kardiomiopatij • D ilatacijska kardiomiopatija • • • •

Kardiomiopatije v ožjem pomenu besede so primarne bo­ lezni srčne mišice, povezane s spremenjenim delovanjem srca, in niso posledica bolezenskih sprememb drugih srč­

Hipertrofična kardiomiopatija Restriktivna kardiomiopatija Aritmogena kardiomiopatija desnega prekata Neklasificirane kardiomiopatije

Specifične kardiomiopatije

nih struktur. Za diagnozo kardiomiopatije v ožjem pomenu

Ishemična kardiomiopatija Valvularna kardiomiopatija Hipertenzivna kardiomiopatija Vnetna kardiomiopatija • idiopatska • avtoimunska • infekcijska • Metabolna kardiomiopatija • endokrinološka • prirojene presnovne motnje • amiloidoza • Kardiomiopatija pri sistemskih boleznih • bolezni veziva • infiltrativne bolezni in granulomatoze • Mišične distrofije • Nevromuskularne bolezni • Preobčutljivostne in toksične reakcije • Obporodna kardiomiopatija • • • •

je treba izločiti koronarno bolezen, arterijsko hipertenzijo, bolezni zaklopk, osrčnika in prirojene srčne napake. Vzrok ni vedno znan, vendar je vse več kardiomiopatij etiološko že pojasnjenih. Kardiomiopatije so razmeroma redke bolez­ ni. Klasifikacija kardiomiopatij temelji na dominantni pa­ tofiziološki značilnosti kardiomiopatije (funkcionalna kla­ sifikacija) ali glede na etiološki dejavnik (specifične kardio­ miopatije) (tabela 2.56). Pri obravnavi bolnikov s kardiomiopatijo je idealno, če kar­ diomiopatijo opredelimo tako po funkcionalni klasifikaciji kakor tudi etiološko, saj le tako lahko bolnika tudi pravil­ no zdravimo. Na sliki 2.190 so shematično predstavljene tri najpogosteje prepoznane kardiomiopatije.

DILATACIJSKA KARDIOMIOPATIJA

Klinična slika se kaže predvsem s simptomi in znaki srčnega

Opredelitev. Za to obliko kardiomiopatije je značilno po­

popuščanja, ki po navadi napredujejo. Najpogostejši zapleti

večanje srčnih votlin z oslabelo sistolično funkcijo levega

so aritmije in trombembolije. Ob povečanih preddvorih se po­

prekata ali obeh prekatov.

javi atrijska fibrilacija, ki pogojuje nastanek trombov in trom­ bembolij. Pojavljajo se tudi prekatne motnje ritma. Nenadna

Etiološko je dilatacijska kardiomiopatija lahko idiopat­

srčna smrt se lahko pojavi v katerem koli obdobju bolezni. Te­

ska (vzroka ni mogoče pojasniti), dedna (hereditarna),

lesni pregled pokaže znake razširjenega levega prekata, po­

post­mio­karditična (po virusnem miokarditisu) ali pa na­

javita se tretji in četrti srčni ton, lahko tudi sistolični šum mi­

stane zaradi toksičnih in drugih vplivov (antraciklinski

tralne regurgitacije. Krvni tlak ni povečan, povečan je central­

citostatiki, alkohol, ionizirajoče sevanje). Pri dilatacijski

ni venski tlak. Pri napredovali bolezni ugotovimo povečana

kardiomiopatiji histološke spremembe niso značilne. Hi­

jetra, ascites, periferne edeme in bolnik je lahko v anasarki.

stološke spremembe kažejo obsežne predele intersticij­ ske in perivaskularne fibroze, hipertrofijo miocitov različ­

Diagnostika

ne stopnje z miocitolizo ali brez nje ter minimalno limfo­

Elektrokardiogram ni značilen, kaže znake obremenitve

citno infiltracijo.

levega prekata in preddvora, pogosto zasledimo atrijsko

A

B

RV

C

D

LV

Slika 2.190 Shematični prikaz treh glavnih tipov kardiomiopatij

A – normalno srce, B – dilatacijska kardiomiopatija, C – hipertrofična kardiomiopatija (oblika obstruktivne hipertrofične kardiomiopatije) in D – restriktivna kardiomiopatija. Legenda: LV – levi prekat, RV – desni prekat.

302

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

­fibrilacijo in prekatne motnje ritma.

sko ali pljučno hipertenzijo in obstrukcijo iztoka iz desne­

Rentgenogram prsnih organov pokaže povečane srčne

ga ali levega prekata.

vot­line in različne stopnje sprememb na pljučnem žilju za­ radi popuščanja srca.

Epidemiologija. Bolezen je redka in se pojavlja pri pribli­

Ehokardiogram pokaže po navadi povečane vse štiri srčne

žno 0,2 odstotka prebivalstva.

votline z oslabelo sistolično funkcijo levega in kasneje tudi desnega prekata (slika 2.191) (priloge 2.57–2.59). Stene pre­

Etiopatogeneza. Hipertrofična kardiomiopatija se v 60 od­

kata niso zadebeljene, pojavi se mitralna in funkcionalna

stotkih deduje večinoma avtosomno dominantno. Gre za

trikuspidalna insuficienca. V levem preddvoru, lahko tudi

mutacije v genih za sarkomerne proteine. V 5–10 odstotkih

v levem prekatu, najdemo trombe (slika 2.191, priloga 2.60).

gre za genetske motnje, ki vključujejo metabolne in nevro­

Kateterizacija srca in koronarografija prihajata v poštev

muskularne bolezni, kromosomske nepravilnosti in genet­

zaradi izključitve ishemične bolezni srca in zaradi meritve

ske sindrome. Razporeditev hipertrofije ni simetrična in

pljučne žilne upornosti pri bolnikih, za katere načrtujemo

najpogosteje zajame prekatni pretin. Velikost votline leve­

transplantacijo srca.

ga prekata je pri tem normalna ali zaradi hipertrofije celo zmanjšana. Pogosto se pojavi tudi sistolična obstrukcija na ravni iztočnega trakta levega prekata. Histološka slika raz­ krije hipertrofijo miocitov, ki so prerazporejeni, povečan je delež okolnega rahlega vezivnega tkiva. Klinična slika. Bolniki so lahko dolgo brez težav. Značilne težave so bolečine za prsnico, dispneja in sinkope pri napo­ ru, pogoste so palpitacije. Včasih je prva in edina manife­ stacija bolezni fibrilacija prekatov in nenadna srčna smrt. V nap­redovalem obdobju se pojavljajo znaki srčnega popušča­ nja. Pri pregledu srca otipamo dvojni dvig konice; prva sesta­ vina ustreza ojačani preddvorni sistoli, druga prekat­ni. Pulz­ ni dvig je hiter. Z avskultacijo ugotavljamo četrti ton. Pri bol­

Slika 2.191 Subksifoidni ehokardiogram pri bolniku z dila­ tacijsko kardiomiopatijo Vidimo povečane vse štiri srčne votline, v vrhu levega prekata pa je tromb (puščici). Legenda: LV – levi prekat, RV – desni prekat.

nikih z obstrukcijo v iztočnem traktu levega prekata je znači­ len protomezosistolični šum nad aortno točko, ki se širi pro­ ti velikim vratnim žilam. Aortna komponenta drugega tona je dobro ohranjena, kar olajšuje diferencialno diagnozo z or­ gansko stenozo aortne zaklopke. Pogosto je slišen holosisto­

Zdravljenje temelji na splošno sprejetih načelih zdravlje­

lični šum pridružene mitralne insuficience.

nja kroničnega srčnega popuščanja. Aritmije zdravimo s far­makološkimi in nefarmakološkimi načini. Pri pojavu fib­

Diagnostika

rilacije preddvorov je potrebna antikoagulacijska zaščita.

Elektrokardiogam je nenormalen v veliki večini primerov.

Pri bolnikih, za katere menimo, da je zdravljenje z zdravi­

Najpogosteje pokaže hipertrofijo levega prekata in obreme­

li izčrpano, in nimajo nobenega izključitvenega pogoja za

nitev preddvorov. Priporočljivo je opraviti 24-urni elektro­

transplantacijo srca, se odločimo za ta poseg.

kardiogram zaradi morebitnih motenj ritma. Pojavljajo se preddvorne in prekatne motnje srčnega ritma.

Prognoza bolezni je slaba. Enoletno preživetje po odkrit­

Rentgenogram prsnih organov je pri bolnikih brez znakov

ju bolezni je od 10 do 50-odstotno, odvisno od osnovnega

srčnega popuščanja normalen.

vzroka. Najboljšo prognozo ima obporodna kardiomiopati­

Ehokardiogram pokaže normalno velik levi prekat z moč­

ja, najslabšo pa kardiomiopatija v sklopu okužbe z virusom

no zadebeljeno steno, lahko pa je hipertrofija izrazito ne­

HIV. Vendar pa je potek bolezni nepredvidljiv. Vzrok smr­

simetrična (prilogi 2.61 in 2.62). Nesimetrična hipertrofija

ti je praviloma motnja ritma ali končno srčno popuščanje.

prizadene najpogosteje proksimalni del prekatnega preti­ na (slika 2.192), lahko pa tudi le apikalni del ali le del pro­

HIPERTROFIČNA KARDIOMIOPATIJA

ste stene levega prekata. Zaradi nesimetrične hipertrofije

Opredelitev. Pri tej obliki kardiomiopatije se pojavi hiper­

pretina se pojavi v iztočnem delu levega prekata sistolični

trofija levega, lahko tudi desnega prekata, ki jo ne moremo

gradient tlakov (slika 2.193). Sprednji list mitralne zaklop­

pojasniti s tlačno obremenitvijo. Izključiti je treba sistem­

ke se v sistoli izboči v iztočni del levega prekata (SAM angl­.

INTERNA MEDICINA

303

2 BOLEZNI OBTOČIL systolic anterior motion) in pojavi se mitralna regurgitaci­ ja. Sistolična funkcija levega prekata je dolgo v poteku bo­ lezni ohranjena, diastolična funkcija pa je že zgodaj mo­ tena. Doplerska ehokardiografija kaže značilnosti motene relaksacije levega prekata različnih stopenj (slika 2.194). Obremenitvena ehokardiografija je priporočljiva pri bolni­ kih, ki imajo težave in smo pri njih ugotoviti tlačni gradi­ ent v iztočnem traktu levega prekata manj kot 50 mmHg v mirovanju.

Slika 2.194 Spektralni doplerski prikaz pretoka skozi mitral­ no zaklopko pri hipertrofični kardiomiopatiji

Dominanten je val A, val E je nizek, razmerje E/A < 1, kar označuje moteno relaksacijo levega prekata.

Slika 2.192 Ehokardiogram v načinu M pri bolniku s hipertrofično kardiomiopatijo

Prizadet je predvsem prekatni pretin (IVS). Votlina levega prekata (LV) je normalno velika, zadnja stena levega prekata (LVPW) ni hipertrofična.

Slika 2.195 Meritve tlakov v srcu pri bolniku z obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo

Vlek katetra z vrha levega prekata (LV) prek iztočnega trakta levega prekata (LVOT) v aorto (Ao). Izmerjen gradient tlaka subaortno je 100 mmHg. (Slika objavljena z dovoljenjem dr. M. Noča.)

Genetske študije imajo svetovalni namen. Zdravljenje temelji na preprečevanju angine pektoris in težke sape. Zdravimo z zdravili (blokatorji receptorjev be­ ta ali verapamil ali diltiazem ali disopiramid), miektomi­ jo (kirurško stanjšanje hipertrofičnega predela) ali alko­ holno ablacijo hipertrofije prekatnega septuma, če gre za obstrukcijo v tem predelu, in s srčnim spodbujanjem. Po­ Slika 2.193 Spektralni doplerski prikaz pretoka skozi iztočni trakt levega prekata pri obstruktivni hipertrofični kardio­ miopatiji

Doplerski signal ima tipično konkavno obliko (puščica), hitrost toka krvi je pospešena na 3,81 m/s, kar pomeni, da je gradient v iztočnem traktu levega prekata v sistoli 58,1 mmHg.

membno je tudi zdravljenje motenj srčnega ritma. Prognoza bolezni je odvisna od hitrosti napredovanja bo­ lezenskih znakov in od motenj srčnega ritma. Bolnike s hi­ pertrofično kardiomiopatijo ogroža nenadna srčna smrt. Za ugotavljanje stopnje tveganja za nenadno srčno smrt upo­

24-urni EKG je pomemben za odkrivanje motenj srčnega

rabljamo poseben izračun, ki upošteva starost, debelino

ritma.

stene levega prekata, tlačni gradient v iztočnem delu le­

Kateterizacija srca pri jasnih primerih ni potrebna. Meri­

vega prekata, družinsko obremenjenost z nenadno srčno

tve tlakov v levem prekatu pri obstruktivni kardiomiopati­

smrtjo, prisotnost neobstojnih prekatnih tahikardij in sin­

ji pokažejo gradient tlaka v iztočnem traktu levega preka­

kop. Na tem izračunu tudi temelji odločitev o vstavitvi srč­

ta (slika 2.195).

nega defibrilatorja.

304

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

RESTRIKTIVNA KARDIOMIOPATIJA

vitev srčnega spodbujevalnika. Transplantacija srca pride

Etiopatogeneza. Osnovna patofiziološka značilnost je mot­

v poštev le pri bolnikih z restriktivno kardiomiopatijo, ki ni

nja v polnitvi prekata, diastolični volumen prekata (desne­

nastala zaradi infiltrativne bolezni, ker se sicer restriktivna

ga in/ali levega) je zmanjšan, sistolična funkcija prekata je

kardiomiopatija ponovi.

normalna ali le malo zmanjšana. Stene prekata praviloma niso hudo zadebeljene. Ta motnja v polnitvi prekata pov­

Prognoza je še slabša kot pri prej omenjenih kardiomiopati­

zroči simptome in znake srčnega popuščanja. Hemodina­

jah. Petletno preživetje od odkritja bolezni je le 30-odstotno.

mične spremembe so zelo podobne tistim pri konstrikcij­ skem perikarditisu. Histološko zasledimo pomnoženo in­ tersticijsko fibrozo. Restriktivna kardiomiopatija je lahko idiopatska ali pa se pojavlja v sklopu drugih bolezni (npr. amiloidoza, sarkoi­ doza, Loefflerjev endokarditis, Gaucherjeva bolezen, endo­ miokardna fibroza, hemokromatoza, Fabryjeva bolezen, karcinoidna srčna bolezen). Pojavi se lahko tudi po obse­ vanju prsnega koša in po zdravljenju s kardiotoksičnimi zdravili. Klinična slika. Glavni znaki so utrujenost, nezmogljivost, težka sapa in simptomi zaradi trombembolij. Motnja v pol­ nitvi prekatov (predvsem desnega) povzroča povečan cen­ tralni venski tlak, povečana jetra, ascites in edeme. Pri teles­ nem pregledu ugotovimo prekomerno polnjene vratne ve­ ne z diastoličnim kolapsom in povečanje centralnega ven­

Slika 2.196 Subksifoidni ehokardiogram pri bolniku z res­ triktivno kardiomiopatijo zaradi amiloidoze

Preiskava pokaže zadebeljene stene s povečano odbojnostjo zaradi infiltracije amiloida v miokardu levega (LV) in desnega prekata (RV). Levi (LA) in desni preddvor (RA) sta povečana

skega tlaka v vdihu (Kussmaulov znak). Pri avskultaciji se sliši četrti in tretji ton.

ARITMOGENA KARDIOMIOPATIJA DESNEGA PREKATA Za to bolezen je značilno napredujoče nadomeščanje mio­

Diagnostika

karda desnega prekata z maščobnim in vezivnim tkivom.

Elektrokardiogram pokaže nizke zobce R v standardnih

Sprva so spremembe ozko omejene, z napredovanjem bolez­

odvodih, navzoči so znaki motene repolarizacije.

ni pa zajamejo velik del desnega prekata in se lahko širi­

Rentgenogram prsnih organov. Lahko pokaže povečano

jo tudi na levo stran srca. Za to bolezen so opisani različni

srce in zastoj v pljučni žilni risbi. Spremembe so odvisne

načini dedovanja. Bolniki imajo pogoste aritmije. Nenadna

od faze bolezni.

srčna smrt se lahko pojavi v katerem koli obdobju bolezni.

Ehokardiogram pokaže blago simetrično zadebeljene ste­ ne prekatov (slika 2.196) (priloga 2.63), sistolična funkci­

SPECIFIČNE KARDIOMIOPATIJE

ja je ohranjena, diastolična funkcija kaže različne stopnje

V to skupino uvrščamo kardiomiopatije, ki nastanejo v zve­

motenj. Oba preddvora sta povečana. Pri polno razviti bo­

zi z drugimi boleznimi srca ali sistemskimi boleznimi.

lezni je značilen restriktivni vzorec pretoka krvi skozi mi­

Ishemična kardiomiopatija. To diagnozo postavimo, ka­

tralno zaklopko.

dar je dilatacija prekatov bistveno večja in njihova funkci­

Kateterizacija srca odkrije povišane tlake v levem in des­

ja slabša, kot bi pričakovali glede na spremembe na koro­

nem preddvoru. Značilen hemodinamični izvid restriktiv­

narnih arterijah.

ne kardiomiopatije je porast polnitvenega tlaka obeh pre­

Valvularna kardiomiopatija označuje bistveno bolj izrazi­

katov (vendar izraziteje levega) predvsem ob koncu diasto­

to povečanje prekatov s slabšo sistolično funkcijo, kot bi

le. Pri kateterizaciji srca opravimo še biopsijo srčne mišice,

pričakovali glede na stopnjo okvare zaklopk.

ki je pomembna za ugotovitev osnovne diagnoze.

Hipertenzivna kardiomiopatija se kaže kot hipertrofija le­ vega prekata s patofiziološkimi značilnostmi motene sisto­

Zdravljenje temelji na splošno sprejetih načelih zdravlje­

lične ali diastolične funkcije levega prekata.

nja srčnega popuščanja. Antikoagulacijska zaščita je pri­

Metabolična kardiomiopatija pa vključuje spremembe v

poročljiva pri bolnikih s fibrilacijo preddvorov. Pri bolnikih

miokardu, ki se kažejo kot kardiomiopatije v sklopu različ­

z restriktivno kardiomiopatijo zaradi infiltrativnih bolezni

nih bolezni endokrinih žlez in pri motnjah presnove. Kar­

so pogoste motnje srčnega prevajanja in ti potrebujejo vsta­

diomiopatije se pojavljajo tudi v sklopu sistemskih bolezni

INTERNA MEDICINA

305

2 BOLEZNI OBTOČIL veziva, pri mišičnih distrofijah, zaradi toksičnih učinkov

tek), pride predvsem do ekscentrične hipertrofije leve­

zdravil in alkohola.

ga prekata (povečanja votline ob manj izraziti zadebelitvi

Obporodna kardiomiopatija posebna oblika kardiomio­

sten levega prekata) (slika 2.197), pri športih s pretežno sta­

pa­tije, ki je po patofizioloških spremembah dilatacijska­

tičnimi obremenitvami (npr. dvigovanje uteži) pa do pre­

kardiomiopatija. Mehanizem nastanka bolezni še ved­

težno koncentrične hipertrofije levega prekata (zadebelit­

no ni pojasnjen. Bolezen se pojavi v zadnjem mesecu

ve sten brez bis­tvenega povečanja votline levega preka­

no­seč­nosti ali v prvih petih mesecih po porodu. Značil­

ta). Pri športih, pri katerih so obremenitve tako dinamič­

na je oslabela sistolična funkcija levega prekata. Potrdi­

ne kot statične (npr. kolesarstvo, veslanje), je hipertrofija

mo jo z ehokardiografijo, ki pokaže značilnosti dilatacij­

levega prekata kombinirana. Za oceno velikosti srčnih vo­

ske kar­diomiopatije. Za klinično sliko so značilni simpto­

tlin in mase levega prekata najpogosteje uporabljamo eho­

mi in znaki srčnega popuščanja, manj pogosto embolizmi

kardiografijo, se pa strukturne prilagoditve odražajo tudi v

ali aritmije. Zdravljenje temelji na načelih zdravljenja srč­

elektrokardiogramu­, najpogosteje kot izolirana napetostna

nega popuščanja, le inhibitorji angiotenzinske konverta­

merila za hipertrofijo levega prekata in nepopolni desno­

ze pred porodom ne pridejo v poštev, ker lahko okvarijo

kračni blok (tabela 2.57, slika 2.198).

plod. Pomembna je tudi antikoagulacijska zaščita zaradi možnosti embolizmov. Pri zdravljenju hudih oblik bolezni prihaja poleg pozitivnih inotropnih sredstev v poštev tu­ di mehanična podpora. Dokaj pogosto se funkcija levega prekata popravi in zato odlašamo s transplantacijo srca. Ponovitev obporodne kardiomiopatije pri naslednji no­ sečnosti je možna.

LITERATURA Richardson P, McKenna W, Bristow M in sod. Report of the 1995 World health organization/International society and Federation of Cardiology task force on the definition and classification of cardio­ myopaties. Circulation 1996;93:841–2. Perry ME, Anastasakis A, Borger MA in sod. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology. Eur Heart

Slika 2.197 Ehokardiografski prikaz športnega srca

Z načinom M je prikazana blago povečana votlina levega prekata (LVIDd) z blago, simetrično zadebeljenimi stenami levega prekata (IVSd in LVPWd).

J 2014;35:2733–79.

Funkcijske prilagoditve se kažejo kot povišan tonus pa­ rasimpatičnega živčevja, ki se odraža v posledični sinu­ sni bradikardiji v mirovanju (praviloma > 30 utripov/min).

ŠPORTNO SRCE

Ob bradikardiji se izboljša diastolična polnitev prekatov, ki nato med telesnim naporom omogoča večje povečanje utripnega volumna srca. Z elektrokardiogramom lahko

Opredelitev. S pojmom športno srce označujemo struktur­

ugotavljamo tudi izrazitejšo respiracijsko sinusno aritmi­

ne in funkcijske prilagoditve srca na dolgotrajno intenziv­

jo, sinusne pavze (lahko tudi sinusni blok), pa tudi vzorec

no telesno vadbo. Prilagoditve omogočajo zadovoljitev po­

zgodnje repolarizacije (pri belopoltih se vzorec zgodnje

večanih potreb po kisiku med velikimi telesnimi obremenit­

repolarizacije prekatov kaže kot elevacije veznice ST, toč­

vami med treningi in tekmovanji. Odvisne so od starosti,

ke J ali upočasnjen dvig vala S, pri temnopoltih pa so po­

spola, velikosti in rase športnikov, intenzivnosti in vrste te­

goste konveksne elevacije veznice ST z negativnimi valovi

lesne vadbe, pa tudi od genske zasnove. Bolj izrazite so pri

T v V1–V4). V mirovanju se lahko pojavljajo nodalni (junk­

moških, pri temnopoltih, vrhunskih športnikih in tistih, ki

cijski) ritem, ektopični atrijski ritem in ritem iz spreminja­

se ukvarjajo z vzdržljivostnimi športi.

jočega centra vodiča (angl. wandering pacemaker). Pogo­ ste so tudi atrioventrikularne (AV) prevodne motnje niž­

Strukturne prilagoditve se kažejo predvsem kot poveča­

jih stopenj (predvsem AV blok tipov Mobitz I in Mobitz II),

nje (vseh) srčnih votlin in mase levega prekata. Pri špor­

ki med obremenitvijo praviloma izginejo (tabela 2.57, sli­

tih, pri katerih so obremenitve pretežno dinamične (npr.

ka 2.198).

306

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Sama anamneza in klinični pregled sta pri mladih špor­ tnikih (mlajših od 35 let) le malo občutljiva, zato upora­ bljamo tudi druge preiskave, med katerimi se je kot naj­ bolj stroškovno učinkovit izkazal elektrokardiogram. S spremembami v elektrokardiogramu se kažejo pred­ vsem kardiomiopatije, ki so vodilni vzrok nenadne srčne­ smrti pri mladih športnikih, in električne bolezni srca, med katerimi je najpogostejši sindrom dolge dobe QT. Ker se elektrokardiografske spremembe pri športnem sr­ cu lahko prekrivajo s spremembami pri nekaterih srčnih boleznih, je v takšnih primerih treba opraviti nadaljnje preiskave. Elektrokardiografske spremembe pri špor­ tnem srcu so vzrok razmeroma pogostim lažno pozitiv­ nim izvidom elektrokardiograma športnikov, katerih število pa se z vse boljšim razumevanjem sprememb pri športnikih zmanjšuje, ne da bi bila ob tem okrnjena ob­ čutljivost preiskave. Trenutno uporabljamo za interpre­ tacijo sprememb prilagojena seattelska merila, ki so pri­ kazana v tabeli 2.58. Pri športnikih, ki imajo v elektro­ Slika 2.198 Primer elektrokardiograma s spremembami, ki so normalne za športno srce V elektrokardiogramu so vidni sinusna bradikardija s frekvenco ­45/­min, izolirana napetostna merila za hipertrofijo levega prekata, podaljšan interval PQ in znaki zgodnje repolarizacije prekatov.

kardiogramu za športnike tipične spremembe in nimajo težav, obremenilne družinske anamneze ali posebnosti v kliničnem statusu, nadaljnje preiskave niso potrebne. Tudi če športniki nimajo težav, pa ob ugotovljenih elek­t­ rokardiografskih spremembah, ki za športnike niso ti­

Razlikovanje sprememb pri športnem srcu in pri srčnih

pične (tabela 2.58), opravimo nadaljnje preiskave, ki so

boleznih. Srčno-žilne bolezni se pri športnikih lahko kaže­

v prvi vrsti neinvazivne (ehokardiografija, obremenitve­

jo s simptomi, kot so bolečine v prsih ob naporu, palpitacije,

no testiranje in 24-urni elektrokardiogram, pa tudi ma­

omotice ali sinkope (predvsem tiste, ki se pojavijo med na­

gnetnoresonančna tomografija srca in računalniška to­

porom) in težka sapa ali utrujenost, ki ne ustrezata stopnji

mografska angiografija venčnih arterij), občasno pa tudi

telesne obremenitve. Bistveno pogosteje potekajo klinično

invazivne (elektrofiziološka preiskava z ablacijo ali brez

nemo, zato jih aktivno iščemo s preventivnimi pregledi.

nje, koronarografija).

Tabela 2.57

Prilagojena seattelska merila za interpretacijo elektrokardiografskih sprememb pri športniku

Spremembe EKG, ki so tipične za športno srce

Mejne spremembe EKG

Sinusna bradikardija (> 30/min) Respiratorna sinusna aritmija Nodalni ritem Ektopični atrijski ritem AV blok I. stopnje AV blok II. stopnje Mobitz I Nepopolni DKB Vzorec zgodnje repolarizacije (elevacije veznice ST, točke J, upočasnjen dvig vala S) • Izolirana napetostna merila za hipertrofijo levega prekata

• • • • • • •

• • • • • • • •

Povečanje levega preddvora Povečanje desnega preddvora Leva srčna os Desna srčna os Popolni DKB Hipertrofija desnega prekata Konveksne elevacije veznice ST z negativnimi valovi T v V1–V4 pri temnopoltih športnikih

Spremembe EKG, ki niso tipične za športno srce

Spust veznice ST Popolni LKB ali DKB QTc ≥ 470 ms pri moških ali QTc ≥ 480 ms pri ženskah ≥ 2 prekatni ekstrasistoli v 10-sekundnem posnetku • Brugadov vzorec • Nadprekatne/prekatne motnje ritma • Patološki zobci Q • Preekscitacija prekatov • Negativni valovi T v več kot le V1 • Negativni valovi T v več kot V1–V4 pri ­temnopoltih športnikih • • • • •

Če ima športnik spremembe v elektrokardiogramu, ki so tipične za športno srce, nima težav, obremenilne družinske anamneze ali posebnosti v kliničnem statusu, ne potrebuje nadaljnjih preiskav. Če ima ob tem prisotno eno od mejnih meril, se sprememba uvrsti v normalne najdbe; če sta prisotni dve merili ali več, je potrebna nadaljnja diagnostična obravnava. Ta je potrebna tudi pri vseh športnikih, ki imajo elektrokardiografske spremembe, ki niso tipične za športno srce. Natančneje so opredeljene v tabeli 2.58. Legenda: EKG – elektrokardiogram, AV – atrioventrikularni, DKB – desnokračni blok, LKB – levokračni blok.

INTERNA MEDICINA

307

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.58

Elektrokardiografske spremembe, ki niso tipične za športno srce (vključene so tudi mejne spremembe – glej tudi tabelo 2.57)

Spremembe EKG

Opis

Negativni valovi T

> 1 mm globoki v dveh ali več odvodih: V2–V6, II in aVF, ali I in aVL (razen v III, aVR in V1)

Spust veznice ST

≥ 0,5 mm v dveh ali več odvodih

Patološki zobci Q

Globoki > 3 mm in trajanja > 40 ms v dveh ali več odvodih (razen v III in aVR)

Popolni levokračni blok

QRS ≥ 120 ms, pretežno negativen v V1 (QS ali rS) in pozitiven monofazni zobec R v I in V6

Motnja prevajanja v prekatu

Trajanje QRS ≥ 140 ms

Leva srčna os

–30° do –90°

Desna srčna os

> 120°

Povečanje levega preddvora

Trajanje vala P > 120 ms v odvodih I ali II z negativnim delom vala P v V1, ki je globok ≥ 1 mm in traja ≥ 40 ms

Merila za hipertrofijo desnega prekata

(R v V1 + S v V)5 > 10,5 mm in desna srčna os > 120°

Prekatne ekstrasistole

≥ 2 v 10-sekundnem posnetku

Prekatne motnje ritma

Pari in trojčki prekatnih ekstrasistol ali neobstojna prekatna tahikardija

Prekatna predvzdražljivost (preekscitacija)

Interval PR < 120 ms z valom delta in širokim QRS (> 120 ms)

Dolga doba QT

QTc ≥ 470 ms (moški) in QTc ≥ 480 ms (ženske) QTc ≥ 500 ms pomeni izrazito podaljšanje QT

Kratka doba QT

QTc ≤ 320 ms

Brugadovemu podoben vzorec EKG

Spuščajoče elevacije veznice ST z visokim izhodiščem, ki jim sledi negativen val T v ≥ 2 odvodih v V1–V3

Izrazita sinusna bradikardija

< 30/min ali sinusne pavze ≥ 3 s

AV blok II. stopnje Mobitz II

Intermitentno neprevedeni valovi P, pred katerimi ne prihaja do podaljšanja dobe PR in za katerimi ni skrajšanja dobe PR

AV blok III. stopnje

Popolni AV blok

Legenda: EKG – elektrokardiogram, AV – atrioventrikularni.

Hipertrofična kardiomiopatija je najpogostejši vzrok ne­

LITERATURA

nadne srčne smrti mladih športnikov v večini razvitih držav

Ažman Juvan K, Jug B. Športna kardiologija. Ljubljana: Združenje

(v do tretjini primerov). Simptomi, ki se lahko pojavijo ob

kardiologov Slovenije; 2014.

hiper­trofični kardiomiopatiji (predvsem ob naporu), so omo­

Sheikh N, Papadakis M, Ghani S in sod. Comparison of electro­

tica, sinkopa, palpitacije, prsna bolečina ali izrazitejša težka

cardio­­graphic criteria for the detection of cardiovascular abnorma­

sapa, vendar pa večina športnikov pred smrtjo nima težav.

li­ties in elite black and white athletes. Circulation 2014;129:1637–49.

Elektrokardiogram je za hipertrofično kardiomiopatijo zelo

Munt L, Pelliccia A, Sharma S in sod. Pre-participation cardiovascular

občutljiv presejalni test, saj je patološki pri do 95 odstotkih

evaluation for athletic participants to prevent sudden death: Position

bolnikov, vendar pa diagnozo praviloma postavimo z eho­

paper from the EHRA and the EACPR, branches of the ESC. Endorsed

kardiografijo. Normalen elektrokardiogram ima po drugi

by APHRS, HRS, and SOLAECE. Eur J Preventive Cardiol 2017,24:41–69.

strani visoko negativno napovedno vrednost in praktično iz­ ključuje navzočnost hipertrofične kardiomiopatije. Hipertro­ fija levega prekata je pri športnem srcu vedno simetrična, debelina sten levega prekata pri belopoltih praviloma ne presega 16 mm, tako sistolična kot tudi diastolična funkcija

TUMORJI SRCA

levega prekata sta normalni. Včasih je razlikovanje spre­

Tumorji srca so redki, imajo pa slabo prognozo, saj prizade­

memb pri športnem srcu in začetni obliki hipertrofične kar­

nejo tako pomemben organ, kot je srce. Zaradi neznačilne

diomiopatije kljub več opravljenim preiskavam težavno in

klinične slike je postavitev diagnoze pogosto pozna. Vsi tu­

da dokončen odgovor šele vsaj dvomesečni počitek, po kate­

morji srca, ne glede na histološko sliko, ogrožajo bolnikovo

rem se hipertrofija levega prekata pri športnem srcu zmanj­

življenje zaradi možnih zapletov, ki jih povzročajo. Napredek

ša, pri hipertrofični kardiomiopatiji pa ne. Genetsko testira­

v slikovnih diagnostičnih metodah je pripomogel k zgodnej­

nje se v rutinsko uporabo šele uvaja.

šemu odkrivanju tumorjev srca in s tem k boljši prognozi.

308

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Epidemiologija in razdelitev

Klinična slika. Tumorji srca povzročajo širok spekter simp­

Primarni srčni tumorji so redki. Njihova incidenca pri ob­

tomov, tako s strani srca kot tudi sistemskih. Klinična sli­

dukcijah je 0,001- do 0,03-odstotna. Med primarnimi tu­

ka je nespecifična in je odvisna tudi od velikosti tumorja in

morji srca je približno tri četrtine benignih, med njimi so

njegove lokacije.

najpogostejši preddvorni miksomi (50–75 %). Benigni tu­

Sistemski znaki. Tumorji povzročajo različne nespecifične

morji srca so še rabdomiomi, fibromi, hemangiomi, lipomi,

sistemske znake: povišano telesno temperaturo, hujšanje,

perikardne ciste, hamartomi, teratomi in feokromocitomi.

bolečine v sklepih, utrujenost, Raynaudov fenomen in rde­

Ena četrtina primarnih tumorjev srca so maligni sarkomi.

čico kože. V laboratorijskih preiskavah so lahko navzoči hi­

Pri otrocih so najpogostejši rabdomiosarkomi.

pergamaglobulinemija, pospešena sedimentacija eritroci­

Miksomi so najpogostejši primarni srčni tumorji pri odras­

tov, anemija, trombocitoza ali trombocitopenija in levko­

lih (slika 2.199). Najpogosteje se pojavljajo v tretjem do šes­

citoza.

tem desetletju življenja, pogostejši so pri ženskah. Večina

Embolizacija je pogost pojav, ki je posledica embolizaci­

so solitarni, pecljati tumorji, ki izraščajo iz preddvornega

je samega tumorja ali tromba s površine tumorja. Številni

pretina v levi preddvor v področju ovalnega okna. Deset

drobni emboli lahko dajejo klinično sliko vaskulitisa ali en­

odstotkov miksomov je dednih. Dedujejo se avtosomno do­

dokarditisa, večji pa lahko povzročijo zaplete s kliničnimi

minantno. Dedna oblika se pogosto pojavlja kot del kom­

znaki embolije. Tumorji, ki se nahajajo v desnem preddvo­

pleksa s prizadetostjo drugih organov – Carneyjev kom­

ru ali prekatu, lahko povzročijo pljučno embolijo.

pleks (miksomi srca, kože, dojk; pege in pigmentni nevu­

Obstrukcija. Veliki preddvorni tumorji lahko povzročajo

si in endokrina hiperaktivnost).

obstrukcijo na ravni atrioventrikularnih zaklopk s klinično sliko stenoze zaklopke. Simptomi so pogosto odvisni od po­ ložaja telesa. Prekatni tumorji so redkejši in lahko povzro­ čajo obstrukcijo v iztočnem delu, ki se kaže s prsno boleči­ no, težkim dihanjem ali izgubo zavesti. Aritmije. Tumorji povzročajo motnje srčnega ritma zaradi vraščanja v prevodni sistem srca ali zaradi draženja srčne mišice. Privedejo lahko do atrioventrikularnih prevodnih motenj in prekatnih tahikardij. Nenenadna srčna smrt je lahko prvi simptom tumorja. S kliničnim pregledom bolnika ugotovimo netipične zna­ ke, zaradi katerih posumimo, da ima bolnik tumor na srcu. Pri miksomih levega preddvora se lahko lastnosti sistolične­ ga in/ali diastoličnega šuma spreminjajo s položajem telesa.

Slika 2.199 Miksom v levem prekatu

Transtorakalni ultrazvok srca, apikalni presek štirih votlin. Legenda: RV – desni prekat, LV – levi prekat, RA – desni preddvor, LA – levi preddvor.

Včasih lahko slišimo tudi tlesk tumorja. Diagnoza Rentgenska slika srca in pljuč. Sprememba v konturi srca

Sarkomi različnih histoloških podtipov so najpogostejši

in velikosti srčne sence, povečanje posameznih srčnih vot­

ma­ligni tumorji srca. So izjemno agresivni tumorji in pov­

lin, spremenjena pljučna žilna risba in kalcifikacije znotraj

zročijo bolnikovo smrt v nekaj tednih ali mesecih po nji­

srca so znaki, ki nam jih lahko pokaže pregledna rentgen­

hovem odkritju zaradi lokalnega širjenja, metastaziranja in

ska slika srca in pljuč. Široko medpljučje je lahko posledica

kardiocirkulatorne prizadetosti, ki jo povzročajo. Najpogo­

povečanih hilusnih in mediastinalnih bezgavk.

steje rastejo v desnih srčnih votlinah, se širijo v okolico in

Ultrazvok srca. Dvodimenzionalna ultrazvočna preiskava

povzročajo perikardni izliv.

srca je glavna diagnostična preiskava pri sumu na tumor

Sekundarni srčni tumorji so 20- do 40-krat pogostejši od

srca (slika 2.200). Pri večini tumorjev s preiskavo dobimo

primarnih in jih najdejo kar pri enem odstotku obducira­

natančne podatke o položaju, velikosti, priraščenosti in gi­

nih, večinoma pri bolnikih z razsejano obliko maligne bo­

bljivosti tumorja. Metoda je dovolj občutljiva za odkriva­

lezni. Najpogostejši so metastatični tumorji pljuč in dojke.

nje majhnih tumorjev, posebno za tumorje v levem preka­

V srcu najdemo tudi metastaze Hodgkinovega in ne-Hodg­

tu. Transezofagealni pregled je treba opraviti, če je trans­

kinovega limfoma, melanoma, malignih tumorjev prebavil

torakalni pregled nezadosten. S tem načinom pregleda do­

in sarkomov.

bro prikažemo oba preddvora in preddvorni pretin, lego

INTERNA MEDICINA

309

2 BOLEZNI OBTOČIL tumorja, njegovo anatomsko sestavo (ciste, kalcifikacije) in mesto priraščanja. Računalniška tomografija. Metoda se predvsem uporablja za ugotavljanje prizadetosti srčne mišice in razširjenosti tu­ morja v osrčnik in okolne strukture. Magnetnoresonančna tomografija. Metoda da natančnej­ še podatke o velikosti, obliki, površini in sestavi tumorja, kot jih dobimo z dvodimenzionalnim ultrazvočim pregle­ dom (slika 2.201). Angiografija. Srčna katetrizacija in angiografija sta indici­ rani le v redkih primerih, če z neinvazivnimi metodami ni­ smo dobili dovolj natančnih podatkov o lokalizaciji tumor­ ja in njegovi vraščenosti. Nevarnost angiografije je embolizacija delcev tumorja ali tromba, zato je natančen pregled vseh štirih srčnih votlin

Slika 2.200 Tumor v konici levega prekata

Transtorakalni ultrazvok srca, apikalni presek dveh votlin. Legenda: LA – levi preddvor, LV – levi prekat, TU – tumor.

z neinvazivnimi metodami nujen pred odločitvijo o angio­ grafiji. Zdravljenje in prognoza Benigni tumorji. Kirurška odstranitev tumorja je metoda izbora zdravljenja benignih srčnih tumorjev in v večini pri­ merov vodi v ozdravitev. Kljub temu, da je veliko tumorjev histološko benignih, nekateri zaradi svoje lege niso ope­ rabilni. Operacija je nujna takoj po potrditvi diagnoze. Po operativnem zdravljenju je potreben reden nadzor bolni­ kov z ultrazvočno preiskavo srca. Ponovitev bolezni je red­ ka (1–2 odstotka), pogostejša je pri dedni obliki miksoma (12–22 odstotkov). Maligni tumorji. Kirurško zdravljenje je za primarne malig­ ne srčne tumorje zaradi razširjenosti bolezni s prizadetostjo mio­karda in metastaziranja običajno neuspešno. Kljub te­ mu pa agresivno paliativno kirurško zdravljenje lahko izbolj­ ša sploš­ne in hemodinamične simptome bolnikov ter podalj­ ša njihovo življenje. Poročajo o eno- do triletnem preživetju s

Slika 2.201 Tumor v poinfarktni anevrizmi levega prekata (LV) je tromb s centralno nekrozo Magnetna resonanca srca. Legenda: TU – tumor.

kombinacijo delne kirurške resekcije, kemoterapije in obse­ vanja. Med malignimi srčnimi tumorji imajo nekoliko boljšo

PRIPOROČENA LITERATURA

prognozo limfosarkomi.

Shepard MN, Mohiaddin R. Tumors of the heart. Future Cardiol 2010;6:181–93.

Diferencialna diagnoza. Sliko tumorja v srcu lahko delajo

Leja MJ, Shah DJ, Reardon MJ, Yeh ETH. Primary cardiac tumors.

tudi trombi, ki nastajajo v levem preddvoru, najpogosteje

Tex Heart Inst J 2011;38:261–62.

v avrikuli in levem prekatu. V desnih srčnih votlinah obi­ čajno najdemo trombembole, ki so tja pripotovali iz ven­ skega sistema. Dejavnika tveganja za nastanek trombov v levem atriju sta atrijska fibrilacija in okvara mitralne za­ klopke, predvsem revmatična mitralna stenoza s poveča­

BOLEZNI PERIKARDA

njem levega preddvora. Trombi v levem prekatu nastaja­

Perikard sestavljata dve membrani. Zunanja fibrozna

jo pri bolnikih z akutnim srčnim infarktom; najdemo jih

(parietalni perikard) je sestavljena iz kolagena in vla­

na steni prekata, ki se slabo krči, in pa v poinfarktni anev­

ken elastina. Notranja membrana (visceralni perikard)

rizmi levega prekata. Najdemo jih tudi v prekatu bolnikov

se tes­no prilega na površino srca in ob epikardno maš­

z močno oslabelo sistolično funkcijo levega prekata (slika­

čevje in je sestavljena iz tankega sloja mezotelnih celic.

2.201).

Prostor med obema perikardnima plastema n ­ ormalno

310

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

vsebuje­15–50 ml bistre tekočine, ki nastaja v visceral­

Lokalizirana je za prsnico ali v prekordiju, lahko se širi v

nem perikardu. Perikard je dobro oživčen prek frenične­

vrat, hrbet, levo ramo ali levo roko. Perikarditična bole­

ga živca, zato vnetje običajno povzroča hudo bolečino

čina se od ishemične razlikuje po tem, da je ostra, okre­

parietalnega tipa.

pi se v ležečem položaju, ob kašlju, globokem vdihu, po­ žiranju, olajša pa jo sedenje ali nagnjenost naprej. Obi­ čajno se med premikanjem telesa ishemična bolečina ne spremeni. Poleg simptomov osnovne bolezni, zaradi ka­

PERIKARDITIS

tere je perikarditis nastal, se kot simptomi akutnega pe­

Perikarditis je vnetje perikarda, ki lahko zajame tudi spodaj

rikarditisa lahko pojavi občutek težkega dihanja zlasti v

ležečo površino miokarda. Perikarditise razdelimo glede

ležečem položaju, povišana telesna temperatura, splo­

na trajanje, morfološke spremembe perikarda in vzroke na­

šna oslabelost, kašelj in palpitacije zaradi motenj srčne­

stanka (tabela 2.59). Perikarditis je lahko samostojna bole­

ga ritma.

zen ali pa je v sklopu druge sistemske bolezni ali bolezni v

Klinični znaki. Za perikarditis je najbolj značilno peri­

bližnjem organu.

kard­no trenje, ki pa ga ne slišimo vedno. To je škripajoč, visokofrekventen šum, ki ga običajno najbolje slišimo z

AKUTNI PERIKARDITIS

diafragmo stetoskopa ob levem spodnjem robu prsnice.

Klinična slika. Za akutni perikarditis je značilna triada

Poslušamo, ko bolnik sedi in ko je nagnjen naprej, med

bole­čine v prsnem košu, perikardnega trenja in značilnih

vdihom in polnim izdihom. Perikardno trenje ima tri kom­

elektro­kardiografskih sprememb.

ponente: pre­sistolično trenje med atrijskim polnjenjem,

Simptomi. Bolečina v prsnem košu je najpogostejši znak

običajno najglasnejše ventrikularno sistolično trenje in

akutnega perikarditisa.

ventrikularno­diastolično trenje. Zadnja ­komponenta se

Tabela 2.59

Razdelitev perikarditisov

Delitev glede na

Klasifikacija

Opombe

Trajanje

Akutni Subakutni Kronični Ponavljajoči

< 6 tednov 6 tednov do 6 mesecev > 6 mesecev

Morfološke spremembe

Brez izliva Z izlivom Konstrikcijski

T.i. »suhi«, fibrinozni → poglavje Perikardni izliv Zaplet akutnega perikardisa

Vzrok

Idiopatični * infekcijski

Virusi coxsackie,* adeno, echo,* EBV, CMV, influenca, parvo, varicella, HIV, hepatitis B, mumps Bakterije stafilokok, streptokok, pnevmokok, hemofilus, neisseria, klamidija­, legionela, tuberkuloza,* salmonela, lymska bolezen, sifilis Glive histoplazmoza, aspergiloza, blastomikoza Paraziti ehinokokoza, amebiaza, toksoplazmoza

Neoplazma

Zasevki tumorjev* pljuč, dojke, limfom, levkemija, melanom Primarni rabdomiosarkom, teratom, fibrom, lipom, leiomiom, angiom

Obsevanje Srčni infarkt

Zgodnji perikarditis* (1–3 dni po srčnem infarktu) Dresslerjev sindrom* (več tednov ali mesecev po srčnem infarktu, lahko tudi ob kirurških posegih na srcu)

Poškodba

Topa poškodba, odprta poškodba Iatrogena poškodba – perforacija s katetrom ali elektrodo, po reanima­ ciji, po posegih v prsnem košu

Avtoimunski proces Revmatološke bolezni sarkoidoza, lupus eritematozus,* revmatoidni artritis, vaskulitisi, skleroderma, mešane vezivne bolezni Druge granulomatoza s poliangiitisom, poliarteriitis nodosa, sarkoido­ za, kronične vnetne bolezni črevesja, ankilozirajoči spondilitis Zdravila prokainamid,* izoniazid, hidralazin,* antikoagulacijska sred­ stva, tromboliza Metabolične motnje Uremija,* miksedem Legenda: * – najpogostejši vzroki perikarditisa.

INTERNA MEDICINA

311

2 BOLEZNI OBTOČIL sliši redkeje, kar pomeni, da v večini primerov slišimo bi­

Ultrazvočni pregled srca omogoča hitro oceno navzočnos­

fazičen »sem in tja« šum ali pa le sistolični šum. Značil­

ti, velikosti in razporeditve perikardnega izliva, kot tudi

no za perikardno trenje je, da se od ene do druge prei­

njegovo hemodinamično pomembnost (slika 2.203).

skave lahko spremeni v glasnosti in kakovosti, prehodno lahko izgine. Diagnostične metode Laboratorijski pokazatelji. Perikarditis je pogosto pove­ zan z levkocitozo, povišanjem sedimentacije in reaktivnega proteina C (CRP). Levkocitozo z izrazitim pomikom v levo v diferencialni krvni sliki vidimo pri purulentnem perikardi­ tisu, ki je redek. Pri vseh bolnikih ob sprejemu in kasnejših kontrolah določamo serumski troponin. Povišane vredno­ sti kažejo na pridruženo vnetje epikardnega dela miokarda in se ob nezapletenem poteku normalizirajo v 1–2 tednih. Elektrokardiogram. Spremembe lahko vidimo že v nekaj urah ali dnevih po začetku bolečine (slika 2.202). V pote­ ku bolezni se elektrokardiografska slika dinamično spre­ minja, vendar počasneje kot pri akutnem koronarnem sin­ dromu. V nasprotju z večinoma konveksnim dvigom ve­

Slika 2.203 Ultrazvočna slika obsežnega perikardnega izliva Legenda: PE – perikardni izliv, RV – desni prekat, LV – levi prekat, RA – desni preddvor, LA – levi preddvor.

znice ST pri miokardnem infarktu, so te ob perikarditisu ponavadi navzgor konkavne. Pri perikarditisu so odsotne

Računalniška tomografija (CT) prsnega koša. Lokalizirane

denivelacije veznice ST v recipročnih odvodih, ki jih vidi­

izlive včasih ultrazvočno težko ocenimo, zato v teh prime­

mo pri miokardnem infarktu.

rih običajno delamo CT. Magnetna resonanca (MR) je trenutno najbolj občutljiva metoda za točno ocenjevanje lokalizacije in obsežnosti za­ debelitev perikarda. Perikardiocenteza se naredi, kadar etiologija perikardne­ ga izliva ni jasna. V diagnostičnem postopku jo je potrebno narediti zlasti ob sumu, da gre za purulentni, tuberkuloz­ni ali malignomski izliv (glej odstavek Perikardni izliv). Biopsija perikarda. Če so preiskave punktata nediagnosti­ čne, lahko naredimo biopsijo. Zdravljenje. V začetni fazi je priporočljiva hospitalizaci­ ja. Če poznamo vzrok nastanka perikarditisa, je zdravljenje­ usmerjeno najprej na osnovno bolezen. Simptomatično zdravljenje vključuje počitek v postelji, dokler ne mineta bolečina in povišana telesna temperatura. Nesteroidna pro­ tivnetna zdravila (NSAR) so zdravilo prvega izbora. Zdra­ vilo izbora je ibuprofen (300–800 mg na 6–8 ur). Ob tem

Slika 2.202 Elektrokardiogram pri bolniku s perikarditisom

je potrebna sočasna zaščita prebavil z blokatorji proton­ ske črpalke. Ko bolnik nima več simptomov, odmerek lahko

Rentgenogram prsnih organov. Senca srca se opazno ne

zmanjšamo in nadaljujemo dokler perikardni izliv ne izgi­

poveča, dokler se v perikardu ne nabere vsaj 250 ml teko­

ne. Običajno zdravljenje traja približno štiri tedne. Če bole­

čine. Srce ob velikem perikardnem izlivu dobi okroglasto,

čina po dveh tednih jemanja NSAR ne mine, zdravimo s kol­

steklenici za vodo podobno obliko. Pri vseh bolnikih s pe­

hicinom (0,5 mg dvakrat dnevno 1–2 dni, nato 0,5 mg dnev­

rikarditisom rentgenogram prsnih organov naredimo tudi

no) kot monoterapijo ali v kombinaciji z NSAR. Zdravljenje

zato, da izključimo bolezensko dogajanje, ki je lahko v po­

z glukokortikoidi je indicirano za zdravljenje perikarditisa v

vezavi z nastankom perikarditisa (npr. tuberkuloza, pljuč­

okviru sistemskih bolezni veziva, avtoimunskih bolezni in

nica, malignom).

uremije.

312

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Potek bolezni in prognoza. Potek bolezni spremljamo kli­

ali po operacijah srca. Pogosto vzroka ne najdemo.

nično in z ultrazvočno oceno perikardnega izliva. Perikardi­ tis običajno mine brez posledic. Pri 15 odstotkih bolnikov z

Klinična slika. Glavni simptomi so zmanjšana telesna zmo­

akutnim perikarditisom se razvije tamponada srca, možen

gljivost, napetost v trebuhu, dispepsija, flatulenca in ano­

pa je tudi razvoj kroničnega konstrikcijskega perikarditisa.

reksija. Ko se povečajo polnilni tlaki desnega in levega srca na 15–30 mmHg, se zaradi pljučne kongestije pojavijo tež­

KRONIČNI PERIKARDITIS

ko dihanje, kašelj in ortopnea. Huda utrujenost, izguba te­

O kroničnem vnetju perikarda govorimo, kadar znaki peri­

lesne teže in izguba mišične mase so navzoči ob zmanjša­

karditisa trajajo več kot tri mesesce. Kronični perikarditis­

nem minutnem volumnu srca.

lahko poteka bodisi s perikardnim izlivom, v adhezivni

Prisotni so znaki sistemske venske kongestije, kot so peri­

ali konstriktivni obliki. Perikardni izliv je zaradi kronične­

ferni edemi, ascites, plevralni izliv, povečanje jeter in vra­

ga perikarditisa lahko navzoč več mesecev. Pogosto ob tem

nice. Pregled vratnih ven je najpomembnejši del klinične­

bolniki nimajo težav. Pomembno je razlikovati, ali je kronič­

ga pregleda. Ob konstrikcijskem perikarditisu so vratne

ni perikardni izliv posledica vnetnega ali nevnetnega doga­

vene nabrekle, zaradi izrazitih in enako velikih valov x in

janja. Kronični perikardni izliv lahko namreč nastane tudi

y dobi njihova pulzna krivulja obliko M ali W. Ker se ni­

ob zadrževanju vode in soli ob kroničnem srčnem popušča­

hanja intraplevralnega tlaka ne prenašajo normalno prek

nju, nefrotičnem sindromu in jetrni cirozi. Zdravljenje kro­

perikarda na srčne votline, se venski dotok v desno srce

ničnih izlivov je odvisno od osnovne bolezni. Asimptoma­

med vdihom ne poveča, zato vratne vene med vdihom ne

tični in stabilni bolniki poleg zdravljenja osnovne bolezni

kolabirajo. Včasih tlak v njih med vdihom celo naraste,

ne potrebujejo dodatnih ukrepov. Če je indicirano antikoa­

kar imenujemo Kussmaulov znak. Srce je normalno veli­

gulantno zdravljenje, jih prevedemo na heparin, saj ob kro­

ko. Konica srca je slabo tipna, lahko pa ugotovimo njeno

ničnem perikarditisu ne smejo prejemati oralnih antikoagu­

sistolično retrakcijo. Srčni toni so tišji. Drugi ton je lah­

lantov. Ob velikem ponavljajočem perikardnem izlivu je in­

ko širše cepljen zaradi skrajšanja sistole levega prekata.

dicirana kirurška perikardna fenestracija.

Značilen je diastolični perikardni tlesk, ki se sliši ob le­ vem robu prsnice.

PONAVLJAJOČI PERIKARDITIS O ponavljajočem perikarditisu govorimo, kadar se ponovi

Diagnostične metode

takoj po ukinitvi protivnetnih zdravil ali po različno dol­

V laboratorijskih izvidih lahko ugotovimo znižano kon­

gem asimptomatskem obdobju brez terapije. Zdravljenje

centracijo albumina, povečan konjugirani in nekonjugira­

v teh primerih začnemo z opisano kombinacijo nesteroi­

ni bilirubin, ki so posledica pasivne kongestije jeter in pre­

dnih protivnetnih zdravil in kortikosteroidov. Običajno da­

bavil. Gastroenteropatija z izgubljanjem beljakovin in pro­

jemo prednisolon 1 mesec v visokem odmerku 1–1,5 mg/kg/

teinurija, ki lahko doseže nefrotično proteinurijo, doda­

dan. V naslednjih treh mesecih odmerek postopno znižu­

tno poslabšujeta hipoalbuminemijo nastalo zaradi jetrne

jemo do ukinitve. Če se v času zniževanja kortikosteroida

okvare.

simptomi ponovijo, ponovno damo zadnji še učinkoviti od­

Elektrokardiogram je spremenjen, vendar so spremembe

merek. Pred ponovnim poskusom zniževanja naj ga bolnik

neznačilne. Ugotovimo nizko amplitudo kompleksov QRS

prejema vsaj 2–3 tedne. Če je to neuspešno, zdravimo s kol­

in negativne ali sploščene valove T. Polovica bolnikov ima

hicinom.

atrijsko fibrilacijo.

Če je medikamentno zdravljenje povsem neučinkovito, je ob

Rentgenogram prsnih organov. Silhueta srca je pravilo­

ponavljajočih perikarditisih indicirana perikardiektomija.

ma majhna ali normalna. Povečana je ob sočasnem peri­ kardnem izlivu, ekstremni zadebelitvi perikarda ali zaradi

KONSTRIKCIJSKI PERIKARDITIS

predhodnega povečanja srčnih votlin. Pri polovici bolnikov

Opredelitev. O konstrikcijskem perikarditisu govorimo, ka­

vidimo v perikardu kalcinacije.

dar zabrazgotinjen, zadebeljen in priraščen osrčnik omeju­

Ehokardiografija ima omejeno vrednost. Prikažemo lah­

je diastolično polnjenje srca.

ko zadebeljen, delno kalciniran osrčnik in indirektne znake konstrikcije. Krčenje prekatov je normalno, običaj­

Etiologija. Tuberkuloza je še bila včasih glavni vzrok kon­

no sta povečana oba preddvora. Med vdihom se oba pre­

strikcijskega perikarditisa, danes pa je konstrikcijski peri­

tina bočita v levo stran. Votle vene in jetrne vene so raz­

karditis večinoma posledica uremičnega perikarditisa, sis­

širjene in med vdihom ne kolabirajo. Po zgodnji diastolič­

temskih tkivnih bolezni, metastatskega malignoma, nepo­

ni polnitvi lahko vidimo nenaden premik medprekatne­

polne drenaže purulentnega perikarditisa, po obsevanjih

ga pretina.

INTERNA MEDICINA

313

2 BOLEZNI OBTOČIL Magnetnoresonančna tomografija je trenutno najbolj sen­

kardni izliv in tamponado.

zitivna metoda za točno ocenjevanje lokalizacije in obsež­ nosti zadebelitev perikarda ter za ugotavljanje drugih vzro­

Bakterijski perikarditis je redek, večje tveganje za razvoj je

kov konstrikcije.

pri bolnikih s kroničnimi boleznimi, imunokompromitira­

Kateterizacija srca. Zaradi simetrične konstrikcije celotne­

nih bolnikih, alkoholikih, po srčnih operacijah in poškod­

ga srca s kateterizacijo ugotovimo dvig in izenačitev diasto­

bi prsnega koša. Potek je fulminanten, z nenadnim začet­

ličnih tlakov v vseh štirih srčnih votlinah ter pljučnega za­

kom z visoko vročino, mrzlico, nočnim potenjem in težkim

gozditvenega tlaka. Krivulja tlaka v desnem atriju ima že

dihanjem. Punktat je purulenten eksudat, navzoča je lev­

omenjeno obliko M ali W. Krivulje tlakov desnega in levega

kocitoza s predominanco nevtrofilcev, kulture perikardne­

prekata imajo značilno obliko kvadratnega korena, ki pred­

ga izliva so pozitivne. Potrebna je čimprejšnja kirurška pe­

stavlja zgodnji diastolični padec tlaka, ki mu sledi plato.

rikardna drenaža in intravenska antibiotična terapija. Ne­

Plato tlaka nastane zato, ker zaradi konstrikcije perikard

zdravljen je smrten, ob pravilnem zdravljenju znaša smr­

nenadoma zaustavi polnjenje prekata.

tnost 40 odstotkov.

Diferencialna diagnoza. Zelo težko je razlikovati bolnike

Tuberkulozni perikarditis. V razvitih deželah je redek

s konstrikcijskim perikarditisom in restriktivno kardiomio­

(4 odstotke), v nekaterih deželah pa predstavlja celo do 70

patijo. V pomoč so novejše ehokardiografske metode (tkiv­

odstotkov vseh perikarditisov. Punktat je hemoragičen ek­

na Dopplerska ehokardiografija in deformacija).

sudat. Diagnozo potrdijo kulture, ki so sicer redko pozitiv­ ne, in verižna reakcija s polimerazo, aktivnost adenozin de­

Zdravljenje. Kronični konstrikcijski perikarditis je napre­

aminaze (ADA) > 667 nkat/l (40 u/l) in interferon gama v

dujoča bolezen brez spontanih izboljšanj. Edino učinko­

punktatu > 200 pg/l. Za dokončno diagnozo je včasih po­

vito zdravljenje je kirurška popolna odstranitev perikarda.

trebna perikardna biopsija s histološkim in mikrobiolo­

Med bolniki, ki preživijo perikardiektomijo, lahko pri 90

škim pregledom vzorca. Zdravljenje s protituberkuloznimi

odstotkih pričakujemo olajšanje simptomov, polovica bol­

zdravili je opisano v poglavju Bolezni dihal. Prednisolon

nikov pa nima več težav. Pri bolnikih z dokazanim tuber­

1–2 mg/kg/dan lahko damo 5–7 dni, nato ga zmanjšujemo

kuloznim konstrikcijskim perikarditisom je potrebno več­

do ukinitve čez 6–8 tednov. Perikardiektomijo naredimo po

tirno antituberkulotično zdravljenje 2–4 tedne pred opera­

4–6 ted­nih zdravljenja, če se razvijejo znaki tamponade ali

cijo, zdravljenje pa nadaljujemo še 6–12 mesecev po peri­

zgod­njega konstrikcijskega perikarditisa (pri 30–50 odstot­

kardiektomiji.

kih bolnikov). Pri nezdravljenih je smrtnost 85-, ob pravil­ no zdravljenih pa 40-odstotna.

PREPOZNAVANJE IN UKREPANJE PRI POSAMEZNIH VRSTAH PERIKARDITISOV IN PERIKARDNIH IZLIVOV IDIOPATSKI PERIKARDITISI

Avtoimunske bolezni. Diagnozo perikarditisa v okviru sis­

Ne uspemo dokazati vzroka nastanka. Večinoma so idiopat­

temske avtoimunske bolezni postavimo tako, da izključi­

ski perikarditisi posledica virusnih okužb (akutnih ali kro­

mo druge možne, zlasti infekcijske in metabolične vzro­

ničnih). Običajno je potek benigen, izliv lahko vztraja ali se

ke nastanka perikarditisa. Potrebno je intenzivno zdravlje­

ponavlja, le redko pa povzroča tamponado.

nje osnovne bolezni. V primeru neučinkovitega etiološke­

IMUNSKO POVZROČENI PERIKARDITISI

ga zdravljenja lahko zdravimo s kortikosteroidi intraperi­

INFEKCIJSKI PERIKARDITISI

kardno.

Virusni perikarditisi. Večinoma zbolevajo zdravi mladi odrasli, ki so v zadnjih 10–14 dneh prebolevali virusno

Postkardiotomijski sindrom nastane kot posledica razvo­

bolezen. S pomočjo anamneze (hitri nastanek, letni čas

ja protiteles proti antigenom srca. Razvije se en teden do

in epidemiološka anamneza) lahko razlikujemo virusni

več mesecev po poškodbi perikarda ali kirurškem posegu

perikarditis od drugih. Vsaj štirikratni porast titra protivi­

na srcu. Zdravljenje začnemo z ibuprofenom ali kolhici­

rusnih protiteles v 3–4 tednih bolezni podkrepi diagnozo.

nom, ob neuspehu pa nadaljujemo s kortikosteroidom. Po­

Punktat je običajno serohemoragičen, barvanja in kultu­

tek je praviloma benigen.

re virusov so pozitivne le pri 14 odstotkih bolnikov, med­ tem ko verižna reakcija s polimerazo specifičnih virusnih

Z ZDRAVILI POVZROČENI PERIKARDITIS

elementov diagnostična v 40 odstotkih. Ni specifičnega

Perikarditis je največkrat posledica zdravljenja s hidralazi­

zdravljenja, zdravljenje z glukokortikoidi je kontraindi­

nom, prokainamidom, izoniazidom. Perikarditis se pozdra­

cirano. Virusni periarditisi le redko povzročajo velik peri­

vi po ukinitvi zdravila. Potek je benigen.

314

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

POINFARKTNI PERIKARDITIS

piji s klinično sliko akutnega perikarditisa ali pa šele ka­

Epistenokardični perikarditis nastane 1–5 dni po trans­

sneje kot asimptomatični perikardni izliv. Bolj ogroženi so

muralnem miokardnem infarktu (glej Poglavje Akutni ko­

bolniki, ki prejmejo v predelu perikarda več kot 40 Gy seva­

ronarni sindrom).

nja. Punktat je transudat.

Dresslerjev sindrom se razvije v času 1 tedna do več mese­ cev po miokardnem infarktu s simptomi in znaki enakimi postkardiotomijskemu sindromu. Izliv je običajno hemora­ gičen, pri 2/3 bolnikov se razvije tamponada. Zdravimo ga kot običajne akutne perikarditise.

PERIKARDNI IZLIV Klinična pomembnost perikardnega izliva je odvisna od osnovne bolezni in njegovega vpliva na hemodinamiko.

PERIKARDITIS OB METABOLIČNIH MOTNJAH

Perikardni izliv delimo glede na sestavo v transudat, ki ima

Perikarditis ob hipotiroidizmu nastane ob miksedemu kot

nizko vsebnost proteinov, laktatne dehidrogenaze, celic in

posledica počasnega nabiranja tekočine zaradi kapilarne­

visoko vsebnost glukoze in eksudat, pri katerem je obratno.

ga precejanja. Tamponada nastane redko. Perikardni izliv

Poleg sestave je pomembna je še velikost in trajanje izliva

izgine v nekaj tednih ali mesecih po uvedbi nadomestnega

(tabela 2.60).

hormonskega zdravljenja. Diagnostični pristop pri neopredeljenem perikardnem Uremični perikarditis nastane ob uremiji zaradi ledvične

izlivu. Diagnostika perikardnega izliva je stopenjska. Vzrok

odpovedi ali zaradi nezadostne dialize pri bolnikih s kro­

nastanka in hemodinamični pomen izliva skušamo oceniti

nično ledvično insuficienco. Nesteroidna protivnetna zdra­

najprej z anamnezo in kliničnim pregledom.

vila in sistemski kortikosteroidi so običajno neučinkovit­i.

Rentgenogram prsnih organov ni zanesljiv za oceno veli­

Perikarditis se popravi po uvedbi ali ureditvi dializnega

kosti izliva in vtočne motnje, pomaga pa pri iskanju vzro­

zdravljenja.

ka izliva. Elektrokardiografske spremembe so povsem nespecifične.

PERIKARDITIS OB RAKAVIH BOLEZNIH

Ugotovimo lahko zmanjšanje voltaže kompleksov QRS in

Izliv lahko nastane zaradi karcinoze osrčnika, zdravljenja

sploščenje valov T. Kadar je izliv velik, srce v perikardni te­

(npr. obsevanje) in zaradi okužbe. Rakave bolezni so naj­

kočini niha. Ob tem se spreminja električna os, kar povzro­

pogostejši vzrok tamponade srca. Punkat je hemoragičen

či v elektrokardiogramu spremembe, poznane kot električ­

eksudat, citološka analiza je v večini primerov pozitivna na

ni alternans, ki se kaže kot izmenično spreminjanje oblike

rakave celice (65–85 odstotkov bolnikov). Potrebno je zdra­

in/ali amplitude kompleksov QRS (priloga 2.64).

vljenje osnovne bolezni, terapevtično perikardiocentezo

Ultrazvočna preiskava srca omogoča hitro oceno velikosti

ali perikardno drenažo pa naredimo v primeru tamponade.

in razporeditve izliva ter pomembnost vtočne motnje, del­

Glede na tip osnovne maligne bolezni se odločamo tudi za

no lahko ocenjujemo sestavo izliva. Od perikardne teko­

intraperikardno zdravljenje s citostatiki (karcinom pljuč,

čine lahko razlikujemo kri in trombe v osrčniku, prikaže­

dojke) in radioterapijo (limfomi, levkemije).

mo lahko fibrinske niti in druge patološke strukture, npr. tumorje.

KRONIČNO SRČNO POPUŠČANJE

Pregled perikardnega punktata. Z makroskopskim in la­

Perikardni izliv nastaja v sklopu generalizirane hipervole­

boratorijskim pregledom perikardnega punktata lahko po­

mije. Večinoma so izlivi majhni, do tamponade običajno ne

trdimo vzrok nastanka perikardnega izliva (tabela 2.61).

pride. Punktat je transudat, ob zdravljenju z diuretiki lah­

Perikardna biopsija. Zanjo se odločimo, ko so preiskave

ko dobi tudi značilnosti eksudata.

punktata nediagnostične, zlasti ob sumu na maligno bole­ zen ali tuberkulozo.

PERIKARDNI IZLIV PO KIRURŠKIH POSEGIH NA SRCU Pri 85 odstotkih bolnikov, ki so bili operirani na srcu ugo­

TAMPONADA SRCA

tavljamo perikardni izliv. Veliki izlivi in tamponada nasta­

Opredelitev. Kadar se zaradi nabiranja tekočine v perikard­

nejo zlasti po menjavi srčnih zaklopk, k čemur pripomore

nem prostoru intraperikardni tlak poveča toliko, da omeju­

tudi­antikoagulacijsko zdravljenje. V polovici primerov je

je diastolično polnitev prekatov in se s tem zmanjša utrip­ni

izliv lokaliziran.

volumen srca, govorimo o vtočni motnji oz. tamponadi srca. Če se tekočina nabira počasi, se perikard razteguje in pe­

PERIKARDITIS PO OBSEVANJU

rikardna vreča v takih primerih lahko vsebuje tudi do 2 l te­

Po terapevtičnem obsevanju se lahko razvije takoj po tera­

kočine, ne da bi se perikardni tlak pomembno povečal.

INTERNA MEDICINA

315

2 BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.60

Preiskava perikardnega punktata

Osnovne preiskave

Specifična teža

Eksudat → > 1015 g/l

Proteini

Eksudat → > 30 g/l Eksudat → razmerje punktat/serum > 0,5

LDH

Eksudat → razmerje punktat/serum > 0,6

Glukoza

Eksudat → razmerje punktat/serum < 1,0

Citološka preiskava

↑ nevtrofilci → bakterijski perikarditis, revmatološke bolezni ↑ monociti → malignomski parikarditis ↑ limfociti, monociti → avtoimunske sistemske bolezni Maligne celice → karcinoza plevre

Usmerjene preiskave

Gramski razmaz

Bakterijski, tuberkulozni perikarditis

Kulture

Bakterijski, virusni, tuberkulozni perikarditis, glive

PCR

Virusni, tuberkulozni perikarditis

Holesterol

↑ pri bakterijskem, malignomskem perikarditisu

Adenozin deaminaza (ADA)

> 667 nkat/l (> 40 U/l) → tuberkulozni perikarditis

Interferon gama (IFN-gama)

> 200 pg/l → tuberkulozni perikarditis

Komplement (odlomki C3 in C4)

↓ pri SLE

ANA

↑ pri SLE

Tumorski markerji

↑ pri malignomskem perikarditisu

Legenda: LDH – laktatna dehidrogenaza, PCR – verižna reakcija s polimerazo, ANA – protijedrna protitelesa, SLE – sistemski lupus eritematozus, CEA – karcinoembrionski antigen, AFP – fetoprotein alfa.

Tabela 2.61

Delitev perikardnih izlivov

Makroskopski pregled

Serozen

Srčno popuščanje

Purulenten

Bakterijski

Hemoragičen

Poškodba, malignom, tuberkuloza, uremija, disekcija aorte, poinfarktna ruptura proste stene

Hilozen

Po poškodbi ali infiltraciji limfnega voda

Biokemične preiskave Eksudat (spec. teža, LDH, proteini, glukoza)

Velikost

Trajanje

Infekcijski, malignomski, sistemske avtoimunske bolezni, Dresslerjev sindrom, povzročen z zdravili

Transudat

Kronično srčno popuščanje ob hipotireodizmu, uremija

Majhen

Volumen < 100 ml, širina < 1 cm

Srednji

Volumen 100–500 ml, širina 1–2 cm

Velik

Volumen > 500 ml, širina > 2 cm

Akuten

< 3 mesece

Kroničen

> 3 mesece

Legenda: LDH – laktatna dehidrogenaza.

Tudi velik izliv, če je nastal počasi, je zato lahko presenetlji­

zmorejo več vzdrževati normalnega sistemskega arterijske­

vo asimptomatičen. Ob hitrem nastanku se že pri 150–200

ga tlaka. Razvije se šok z visokim polnilnim tlakom, ki vodi

ml izliva tlak v perikardnem prostoru izrazito hitro poveča,

v kardiovaskularni kolaps in smrt.

kar se kaže kot tamponada. Če tamponade ne razrešimo, kompenzatorni mehanizmi ne

316

Etiologija. Tamponada lahko nastane kot posledica krva­

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

vitve v osrčnik (ob poškodbi, po operaciji, disekciji aorte

pa so praviloma navzoči povišani dušični retenti, ki so znak

ali rupturi proste stene prekata ob srčnem infarktu) ali kot

akut­ne ledvične odpovedi zaradi vtočne motnje.

zaplet katere koli vrste perikarditisa (najpogosteje ob neo­ plas­tičnih boleznih, idiopatskem, virusnem, tuberkuloz­

Diagnostika. Hemodinamsko pomembnost perikardnega

nem in uremičnem perikarditisu).

izliva in razvoj tamponade srca lahko zanesljivo ocenjuje­ mo z ultrazvočno preiskavo srca. Poleg perikardnega izli­

Klinična slika. Značilnosti akutne tamponade ob nenadni

va ugotovimo znake hude vtočne motnje (predvsem kolaps

intraperikardni krvavitvi srca je leta 1935 opisal torakalni

desnih srčnih votlin), ki so nam v diagnostično pomoč.

kirurg Claude S. Beck. T.i. Beckovo triado sestavljajo zni­ žanje arterijskega tlaka, zvišanje centralnega venskega tla­

Zdravljenje. Temelj zdravljenja tamponade je takojšnja

ka in majhno, tiho srce. Ob nastanku tamponade so poleg

drenaža perikardne tekočine. Ob perikardiocentezi že aspi­

znakov perikarditisa v ospredju znaki in simptomi, podob­

racija začetnih 50–100 ml tekočine vodi v veliko zmanjša­

ni srčnemu popuščanju s prevladujočo dispnejo, tahikar­

nje intraperikardnega tlaka in bistveno izboljšanje hemodi­

dijo, hipotenzijo, avskultatorni fenomeni nad srcem so ti­

namike z dvigom sistemskega tlaka in minutnega volumna

hi. Bolnik je v šoku z visokim polnilnim tlakom. Na napetih

srca. Po razrešitvi počasi nastale tamponade se pri bolni­

vratnih venah ob tamponadi ugotovimo značilno obliko ju­

kih s hudim kroničnim levostranskim srčnim popuščanjem

gularnega pulza z izrazim padcem vala x, val y pa je zaradi

lahko razvije akuten pljučni edem, ki je posledica hipervo­

motenega diastoličnega polnjenja zabrisan.

lemije.

Pri ugotavljanju tamponade je pomembna navzočnost pa­ radoksnega pulza. Paradoksni pulz je pretiran odgovor si­

LITERATURA

cer fiziološkega padca sistemskega arterijskega tlaka med

2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericar­

vdihom (normalno do 10 mmHg). Med vdihom se intrato­

dial diseases The Task Force for the Diagnosis and Management of

rakalni tlak zniža in zato se poveča sistemski venski pri­

Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC).

liv v desno srce. Znižanje intratorakalnega tlaka napolni

Eur Heart J 2015;36:2921–64.

kompliantno pljučno žilje, kar še dodatno zmanjša pljuč­ ni venski priliv v levo srce. Povečan sistemski priliv krvi v desno srce bolj napolni in poveča desne srčne votline, kar

BOLEZNI AORTE

moti polnjenje levega prekata. Manjša polnitev levega sr­ ca povzroči zmanjšanje utripnega volumna levega preka­ ta, ki se kaže v znižanju sistemskega sistoličnega krvnega

Med pomembne kronične bolezni aorte štejemo ateroskle­

tlaka. Ker pa delujeta desni in levi prekat v omejenem pros­

rotične spremembe na aorti, anevrizme aorte in vnetja

toru, v isti perikardni vreči, so ti mehanizmi pri tampona­

(aortitisi). Akutne bolezni aorte združujemo pod skupnim

di toliko bolj izraženi kot pri zdravem človeku. Paradoksni

imenom akutni aortni sindrom, ki vključuje disekcijo aor­

pulz ugotovimo palpatorno kot znižanje amplitude pulza

te, počeno anevrizmo aorte, krvavitev v steno aorte, razje­

femoralne ali karotidne arterije med vdihom. Kvantitativno

do aorte in poškodbo aorte.

ga lahko dokažemo s sfingomanometrom. Manšeto napih­

Najpomembnejša etiološka dejavnika pri nastanku bole­

nemo 20 mmHg nad sistolični tlak in spuščamo, dokler ne

zni aorte sta ateroskleroza (in s tem dejavniki tveganja za

slišimo Korotkoffovih tonov le med izdihom. Nato spušča­

aterosklerozo) in prirojene pomanjkljivosti vezivnega tki­

mo manšeto do tlaka, ko slišimo enako dobro tone med vdi­

va (katerih posledica so degenerativni procesi v steni aor­

hom in izdihom. Razlika med obema predstavlja velikost

te, predvsem cistična nekroza medije). Pomembni so še po­

paradoksnega pulza. Vrednost, večja od 12 mmHg, ima pri

škodba aorte, okužba stene aorte in neinfekcijska vnetja

ugotavljanju tamponade 98-odstotno občutljivost in 83-od­

aorte.

stotno specifičnost. Pri bolnikih, pri katerih se tamponada razvije počasi, je

ATEROSKLEROZA AORTE

običajno dispneja največja težava. Najdba paradoksnega

Aterosklerotične spremembe se na aorti razvijajo pretežno

pulza je za diagnozo tamponade ključna, ker bolniki s po­

v trebušnem delu in se lahko širijo v iliakalne in femoral­

časi nastajajočo tamponado običajno nimajo klasičnih kli­

ne arterije. Aterosklerotične spremembe manjšajo svetli­

ničnih znakov akutne tamponade, kot so hipotenzija in ti­

no aorte, lahko pa so tudi izvor embolizmov. Ob manjšanju

ho srce. Pri bolnikih s kronično tamponado so lahko pri­

svetline aorte lahko pride do motene prekrvitve spodnjih

druženi edemi, povečana jetra in tudi sistemski znaki, kot

okončin, ki je lahko različno huda.

hujšanje, anoreksija in utrujenost, v laboratorijskih izvidih­

Popolna zapora distalne aorte (Lerichejev sindrom) se ­kaže

INTERNA MEDICINA

317

2 BOLEZNI OBTOČIL s klavdikacijami z bolečinami obojestransko glutealno in v

škodba lehe nastane najpogosteje ob katetrskih preiska­

spodnjih okončinah, lahko se razvije vaskularna oblika im­

vah, posegih na aorti in ob kanilaciji aorte pri operacijah

potence. Značilno je, da pulzi na femoralnih arterijah niso

srca z zunajtelesnim krvnim obtokom.

tipni. Z dopplersko meritvijo ugotovimo nizke tlake na ži­

Embolija s samimi kristali holesterola (holesterolna em­

lah spodnjih okončin. Aortografija, ki jo opravimo z radi­

bolija) redko prizadene centralno živčevje, pojavlja pa se

alnim ali aksilarnim pristopom, natančno prikaže svetlino

v mezenterialnem povirju, ledvičnih arterijah in arterijah

aorte in njene veje.

nog. Zaradi embolij s holesterolom nastaja ishemija, nekro­

Zdravljenje aterosklerotične zožitve ali zapore aorte in glav­

za in vnetna reakcija v prizadetih delih telesa. Najpogoste­

nih vej je odvisno od obsega zožitve. Kratke zožitve širimo

je pride do majhnih nekrotičnih predelov kože nog, bolečin

in vstavljamo žilne opornice, daljše premostimo z vsaditvi­

v prstih, akutne ledvične okvare in bolečine v trebuhu za­

jo žilne proteze kot obvoda (največkrat gre za aortofemo­

radi ishemije v mezenterialnega povirju. Diagnozo postavi­

ralni obvod).

mo klinično, tako da časovno povežemo bolnikove znake in simptome s posegom. Uspešnega zdravljenja in preprečevanja ateroembolične bolezni ni. Antiagregacijska in antikoagulacijska zaščita bolnikov pred posegom ne vplivata na pojav bolezni.

AKUTNA ZAPORA AORTE To je zelo redko stanje, do katerega pride zaradi obsežne em­ bolije iz levega srca, ki zapre distalni del aorte. Klinična sli­ ka vključuje hudo bolečino v obeh spodnjih okončinah za­ radi ishemije. Zdravljenje je kirurško s katetrsko odstranit­ vijo strdkov ali z embolektomijo s transabdominalnim pri­ stopom. Smrtnost akutne zapore aorte je prek 30-odstotna. Slika 2.204 Transezofagealni ultrazvočni prikaz atero­skle­ rotično spremenjene descendentne prsne aorte

Notranja površina aorte je neravna, vidimo aterosklerotično leho (P) in mase (puščici), ki gledajo v svetlino aorte.

AORTITIS Pri aortitisih gre za imunsko pogojeno ali infekcijsko vnetje aortne stene, ki lahko povzroči dilatacijo aorte, anevrizmo, aortno insuficienco, disekcijo aorte ali zamašitve izstopišč

AORTNA ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN

aorte. Aortitis je največkrat le del klinične slike sistemske

Nastane zaradi strdkov, ki nastanejo na aterosklerotičnih

imunske ali infekcijske bolezni. Aortitisi nastanejo lahko v

lehah na aorti. Ob nastanku razpoke ali razjede ateroskle­

okviru avtoimunih vaskulitisov (Takayasujev arteriitis, ve­

rotične lehe pride do nastanka tromba, ki lahko zapira aor­

likocelični arteriitis – glej poglavje Revmatske bolezni) ali

to ali izstopišče pomembne arterije, pogosto pa tromb em­

pa gre za bakterijsko okužbo stene aorte. Med bakterijski­

bolizira; tveganje za nastanek embolije je sorazmerno z ve­

mi okužbami aorte je danes zelo redek sifilitični aortitis. Ta

likostjo aterotrombotične mase (slika 2.204, priloga 2.65),

prizadene ascendentno aorto, ki se razširi, vneta pa je lah­

zato so emboli največkrat veliki in se ustavijo v velikih ar­

ko tudi aortna zaklopka, lahko pride do zožitve ustij venč­

terijah. Najnevarnejše so aterosklerotične spremembe v

nih arterij. Okužbe aorte z drugimi bakterijami nastanejo

ascendentni aorti in aortnem loku, ki lahko pripeljejo do

po navadi na aterosklerotično ali anevrizmatično spreme­

ponavljajočih se možganskih kapi. Ocenjujejo, da predstav­

njeni aorti. Okužba stene aorte sama lahko povzroči nasta­

lja delež emboličnih možganskih kapi, ki izvirajo iz aorte,

nek mikotične anevrizme, ki je dobila ime po svoji tipični

okoli tretjino vseh primerov emboličnih kapi (večina preo­

obliki. Bakterijske okužbe aorte se kažejo s sistemskimi in

stalih možganskih embolij izvira iz srca). Zdravljenje tromb­

laboratorijskimi znaki okužbe. Pri bakterijski okužbi stene

embolije, ki izvira iz aorte, se ne razlikuje od zdravljenja

aorte je največja nevarnost možnost rupture aorte. Okuž­

drugih sistemskih embolij, pomembno pa je preprečevanje

bo anevrizme aorte zdravimo z antibiotiki in obenem s ki­

(ponovnih) embolij z antikoagulacijsko zaščito, ki je uspeš­

rurško resekcijo obolelega dela aorte in okolnjega okuže­

nejša od antiagregacijske.

nega tkiva.

AORTNA ATEROEMBOLIČNA BOLEZEN

ANEVRIZMA AORTE

Nastane zaradi sproščanja in emboliziranja holesterola in

Opredelitev. Anevrizma aorte je razširitev dela aorte na

drugega materiala ob poškodbi aterosklerotičnih leh. Po­

premer, ki je vsaj 1,5-krat večji od zgornje razmejitvene

318

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

vred­nosti normalnega območja premera aorte v istem se­

rizme. Če se del tromba odtrga, nastane sistemska embo­

gmentu. Pri trebušni aorti govorimo o anevrizmi pri preme­

lija;

ru aorte nad 30 mm.

• ob razširitvi ascendentne aorte lahko pride do razširitve

obroča aortne zaklopke in pomembne funkcionalne re­ Razdelitev. Anevrizma ima največkrat vretenasto (fuzifor­

gur­gitacije aortne zaklopke.

mno) obliko, pri kateri so enakomerno razširjeni vsi deli se­ gmenta aorte, lahko pa ima vrečasto (sakularno) obliko, pri

ANEVRIZME TREBUŠNE AORTE

kateri je razširjen le del segmenta aorte. Če steno anevriz­

Epidemiologija. Trebušne anevrizme predstavljajo tri četr­

me tvorijo vsi sloji stene aorte, govorimo o pravi anevriz­

tine vseh anevrizem aorte. Srečamo jih najpogosteje pri sta­

mi, če pa steno anevrizme tvori le adventicija ali tkivo okoli

rejših osebah – pri moških, starih več kot 55 let, in pri žen­

aorte, govorimo o psevdoanevrizmi aorte. Mikotična anev­

skah, starih več kot 70 let. V populaciji starejših od 50 let

rizma je tista, ki jo povzroči okužba stene aorte (praviloma

lahko pričakujemo, da je prevalenca anevrizem trebušne

bakterijska, le izjemoma glivična).

aorte več kot 3-odstotna.

Glede na mesto nastanka anevrizme ločimo anevrizme prs­ ne in trebušne aorte, pri anevrizmi prsne aorte pa ločimo

Etiologija. Anevrizme trebušne aorte so posledica atero­

anevrizmo ascendentne in descendentne aorte ter aortne­

skleroze, nagnjenost pa je tudi dedna. Dedno nagnjenost

ga loka. Anevrizmo, ki se širi iz descendentne v trebušno

srečamo pri bolnikih z Marfanovim in Ehlers-Danlosovim

aorto, imenujemo torakoabdominalna. Anevrizma aorte je

sindromom, pri obeh gre za dedne motnje v tvorbi veziva,

velikokrat znak difuzne bolezni aorte; pri približno petini

zaradi katere prihaja do cistične nekroze medije žilne stene.

bolnikov z anevrizmo aorte se srečamo z multiplimi anev­ rizmami aorte, pri nekaterih pa je ektatično spremenjena

Potek in prognoza. Pri naravnem poteku bolezni je najpo­

vsa aorta.

membnejša nagnjenost anevrizme k rupturi. Premer anev­ rizem se v 80 odstotkih primerov s časom povečuje, s pove­

Patogenetični mehanizem nastanka prave anevrizme

čanjem premera pa narašča verjetnost rupture. V času pred

vklju­čuje uničenje prožnih vlaken medije zaradi ateroskle­

kirurškim zdravljenjem so poročali o 50-odstotni trilet­ni

roze ali degenerativnih sprememb stene aorte in širjenje

smrtnosti anevrizme trebušne aorte zaradi ruptur. Tudi se­

pri­zadete žilne stene. Ateroskleroza bolj pogosto prizade­

daj pride predvsem pri bolnikih z neugotovljenimi anev­

ne trebušno aorto pod ledvičnimi arterijami kot ostali del

rizmami do ruptur.

aorte. Vzrok za pogostejšo prizadetost infrarenalne aorte je verjetno drugačna presnova žilne stene, ki pod odcepi led­

Diagnoza. Anevrizmo trebušne aorte najpreprosteje prika­

vičnih arterij nima vasa vasorum, in je odvisna od difuzi­

žemo z ultrazvočno preiskavo trebuha. Spiralna računalni­

je snovi iz svetline aorte. Degenerativne spremembe medi­

ška tomografija s kontrastom lahko s tridimenzionalno re­

je so pogostejši vzrok anevrizem prsnega dela aorte. Pri ne­

konstrukcijo prikaže aorto in veje aorte. Aortografija prika­

pravih anevrizmah gre za rupturo (največkrat travmatično)

že anevrizmo trebušne aorte manj zanesljivo, še posebno

intime in medije.

če jo delno izpolnjuje tromb, prikaže pa zelo zanesljivo pri­ zadetost vej aorte. Magnetnoresonančna tomografija lahko

Klinična slika. Večina anevrizem aorte ne povzroča pred

prikaže anevrizmo in prizadetost vej aorte zelo natančno.

nastankom zapletov nikakršnih simptomov in znakov in

Asimptomatično anevrizmo odkrijemo praviloma kot na­

so zato največkrat naključna najdba, le pri anevrizmi tre­

ključno najdbo pri omenjenih preiskavah, s katerimi potem

bušne aorte lahko otipljemo pri vitkih osebah utripajoč tu­

tudi redno sledimo razvoj anevrizme.

mor. Pri zdravljenju manjše asimptomatične anevrizme trebu­ Zapleti. Do simptomov in znakov pride šele ob zapletih

šne aorte je pomembno skrbno zdravljenje povišanega krv­

anevrizme:

nega tlaka in hiperholesterolemije, ki sta navzoča pri veči­

• anevrizma se praviloma veča; ko začne pritiskati na

ni bolnikov. Blokatorji receptorjev beta so najprimernej­

okol­­nje strukture, se pojavi največkrat bolečina ali pa

ši za zdravljenje povišanega tlaka, ker se je pokazalo, da

drugi znaki pritiska na okolne strukture;

najbolj zmanjšajo hitrost naraščanja premera anevrizme.

• stena anevrizme lahko poči (ruptura), pri tem pride do

Kadilcem svetujemo prenehanje kajenja. Dokončno zdrav­

krvavitve v okolnje tkivo ali v telesno votlino; ruptura

ljenje je bodisi kirurško, s katerim zamenjajo oboleli del

anev­rizme se kaže z bolečino in znaki krvavitve;

aorte z žilno protezo, bodisi intervencijsko z vstavitvijo

• v anevrizmi se lahko tvori tromb, ki pokriva del anev­

INTERNA MEDICINA

pokrite­­žilne opornice, ki od znotraj prekrije anevrizmo in

319

2 BOLEZNI OBTOČIL jo ­izključi iz obtoka (slika 2.205). Indikacije za kirurško oz.

Klinična slika je pri večini primerov anevrizme prsne aorte­

intervencijsko zdravljenje niso povsem dorečene. Trenutne

nema, ker je anevrizma slučajna najdba pri slikovnih preis­

smernice priporočajo spremljanje anevrizme dokler bodi­

kavah. Pri drugih bolnikih gre za simptome in znake, ki so

si doseže premer 55 mm (50 mm pri ženskah), bodisi pre­

posledica zapletov anevrizme: embolij iz anevrizme (npr.

mer anevrizme narašča s hitrostjo več kot 10 mm/leto, bo­

možganska kap), pritiska na sosednje organe (npr. bole­

disi postane anevrizma simptomatična. Ko se pojavi katera

čina zaradi pritiska na prsno steno ali zaradi erozije ko­

od naštetih okoliščin, je indicirano prednostno intervencij­

sti, dis­pneja in/ali stridor pri pritisku na sapnik ali glav­

sko ali kirurško zdravljenje. Intervencijsko endovaskularno

ni bronh ali disfagija pri pritisku na požiralnik) in dilataci­

zdravljenje ima manjšo smrtnost kot kirurško in ima zato

je obroča aortne zaklopke (ki se kaže s klinično sliko regur­

prednost v primerih, ko ga je možno izvesti. O najboljšem

gitacije aortne zaklopke).

načinu in terminu zdravljenja presoja interdisciplinarni konzilij specialistov, ki upošteva tudi tveganje zdravljenja.

Diagnozo anevrizme prsne aorte postavimo včasih že iz pregledne rentgenske slike prsnih organov, vendar normal­ na slika ne izključuje navzočnosti anevrizme. Boljše dia­ gnostične metode so transezofagealna ultrazvočna prei­ skava aorte, računalniška tomografija s kontrastom, aorto­ grafija in magnetnoresonančna tomografija. Zdravljenje. Z zdravljenjem anevrizme prsne aorte želimo­ upočasniti povečevanje premera anevrizme in preprečiti­ rupturo anevrizme. Povečevanje premera upočasnimo z uki­ nitvijo kajenja ter z zdravljenjem povišanega krvnega tla­ ka in hiperholesterolemije. Rupturo anevrizme preprečuje­ mo s kirurškim ali intervencijskim endovaskularnim pose­ gom takrat, ko nevarnost rupture presega tveganje posega,

Slika 2.205 Vzdolžni presek anevrizme trebušne aorte (AAA) z vstavljeno žilno opornico (puščici)

ki je praviloma visoko. S kirurškim zdravljenjem nadomesti­ mo prizadeti del aorte z žilno protezo. Žilna proteza lahko pri bolnikih z okvaro aortne zaklopke vsebuje tudi umetno za­

ANEVRIZMA PRSNE AORTE

klopko (Bentallova operacija). Trenutno priporočajo kirur­

Epidemiologija in etiologija. Je manj pogosta kot anevriz­

ško zdravljenje anevrizme prsne aorte, večje od 55 mm. Na

ma trebušne aorte in incidenca v populaciji ne narašča kot

postavitev indikacije za poseg vplivajo tudi hitrost narašča­

pri anevrizmi trebušne aorte. Pogostost, etiologija in klinič­

nja premera anevrizme (manj ali več kot 3 mm letno), nav­

na slika so odvisne od mesta anevrizme.

zočnost Marfanovega sindroma ali dvolistne aortne zaklop­

Anevrizma descendentne aorte je najpogostejša anevriz­

ke (operirajo že pri premeru 50 mm), prizadetost odcepov

ma prsne aorte. Najpomembnejši etiološki dejavnik je ate­

aorte, nevarnost embolizmov, bolnikove sočasne druge bo­

roskleroza, kot pri anevrizmah trebušne aorte.

lezni ter izkušenost in opremljenost kirurške in intervencij­

Anevrizma ascendentne aorte je naslednja po pogostosti.

ske ekipe. Anevrizmo descendentne aorte zdravimo s kate­

Najpogosteje je posledica cistične nekroze medije, ki je zna­

trsko vstavitvijo pokrite žilne opornice, če to dopušča ana­

čilna za bolnike s prirojenimi boleznimi veziva, predvsem

tomija.

pri Marfanovmm, Ehler-Danlosovim tip IV in Loeys-Dietzo­

aorte, zato postaja aorta že pri mladih bolnikih vedno bolj

AKUTNI AORTNI SINDROM RUPTURA ANEVRIZME AORTE Ruptura anevrizme trebušne aorte

dilatirana in neelastična, nagnjena tudi k disekciji. Včasih

Navajajo, da ob rupturi umre do 80 odstotkov bolnikov z

je bila anevrizma ascendentne aorte pogosto posledica sifi­

anev­rizmo trebušne aorte, ker veliko bolnikov izkrvavi, še

litičnega aortitisa, ki pa je danes redkost.

preden je možna medicinska pomoč. Pri rupturi so tipični

Anevrizme aortnega loka so najredkejše in so lahko pos­

trije znaki: bolečina v hipogastriju ali ledveno, ki seva lah­

ledica cistične nekroze medije ali ateroskleroze. Psevdo­

ko proti ingvinalnemu predelu, trebuh, ki je občutljiv na

anevrizma zadnjega dela aortnega loka in začetnega de­

pritisk, in hipotenzija ali hipovolemični šok. Vsi trije znaki

la descendentne aorte je tipična posledica deceleracijske

so navzoči le pri tretjini bolnikov z rupturo anevrizme tre­

poškodbe aorte (ob padcu ali prometni nesreči).

bušne aorte­, zato rupturo pogosto sprva zamenjamo s kak­

vim sindromom. Pri Marfanovem sindromu gre za avtosom­ no dominantno dedovano napako tvorbe elastičnih vlaken

320

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

šnim drugim akutnim trebušnim obolenjem. Pri telesnem

Patogeneza. Glavni mehanizem nastanka disekcije aorte je

pregledu lahko zatipamo bolečo in na pritisk občutljivo

degeneracija medije, do katere pride zaradi ateroskleroze v

utripajočo rezistenco, pri debelih preiskovancih pa lahko

okoli 90 odstotkih primerov, ali pa zaradi prirojene napake

ta znak izo­stane.

vezivnega tkiva (Marfanov sindrom, Ehlers-Danlosov sin­

Diagnozo lahko postavimo z različnimi slikovnimi tehnika­

drom tip IV in sindrom Loeys Dietz).

mi, med katerimi je najhitrejša ultrazvočna preiskava tre­

Do razslojitve pride lahko na dva načina: lahko pride do

buha, s katero lahko prikažemo aorto z anevrizmo, ne mo­

rupture intime in medije, pulzirajoči tok krvi pa razsloji­

remo pa najbolje prikazati vej aorte (slika 2.206, priloga

tev povečuje, lahko pa pride do krvavitve v steno aorte z

2.66). Zaradi zamudnosti se redko odločamo za druge sli­

nastankom hematoma, hematom prodre v svetlino aorte,

kovne preiskave: računalniško tomografijo s kontrastom,

pulzirajoči tok krvi pa na enak način povečuje s hemato­

aortografijo in magnetnoresonančno tomografijo.

mom razslojeni del aorte. Aorta se v večini primerov razslo­ ji v anterogradni smeri. Razslojevanje lahko poteka tudi re­ trogradno od mesta razpoka. Velika večina disekcij začne z raztrganino v začetnem delu ascendentne aorte in v za­ četnem delu descendentne aorte. Razslojevanje aorte ima lahko več življenje ogrožujočih posledic: • izkrvavitev v telesno votlino, • krvavitev v osrčnik in tamponado srca, • raztrganje aortne zaklopke in akutno aortno insuficienco, • zapre se lahko katerakoli veja aorte.

Razdelitev. Glede na del aorte, katerega prizadene disek­ cija, delimo disekcije na različne načine. Najpreprostejša Slika 2.206 Anevrizmi trebušne aorte

Levo: ruptura velike (7 cm) anevrizme trebušne aorte (Ao), pred aorto je 11 cm velika nehomogena masa – hematom (H). Desno: anev­ rizma trebušne aorte (Ao) premera 6 cm, katere zadnjo steno delno izpolnjuje tromb (TR). Tromb vključimo v premer aorte.

delitev je stanfordska, s katero delimo disekcije na tiste, ki prizadenejo ascendentno aorto s prizadetostjo ostalega de­ la aorte ali brez nje (tip A ali proksimalni tip) in na tiste, ki ne prizadenejo ascendentne aorte (tip B ali distalni tip) (slika 2.207). Delitev je pomembna, ker sta način zdravlje­

Ruptura anevrizme prsne aorte

nja in prognoza odvisna od tega, ali je prizadeta ascenden­

Je najnevarnejši in pogost zaplet anevrizme prsne aorte.

tna aorta ali ne.

Prsna aorta najpogosteje poči v levo plevralno votlino ali osrčnik, anevrizma descendentne aorte pa včasih poči v

Klinična slika. Pri akutni disekciji aorte je v ospredju hi­

požiralnik. Tipična klinična slika vključuje hudo bolečino

tro nastala, huda ostra ali trgajoča bolečina v prsnem ko­

v prsih in hipotenzijo. Pri levostranskem hemotoraksu ugo­

šu, ki seva pogosto v hrbet. Bolečina je stalna, lahko se s

tovimo pri telesni preiskavi znake tekočine v plevralnem

časom seli po poteku aorte navzdol. Pri kronični disekciji

prostoru, če pa aorta poči v požiralnik, pride do hemate­

ni bolečine. Kadar zapre disekcija veje aorte, lahko pov­

meze. Krvavitev v osrčnik povzroči tamponado srca. Pri ne­

zroči srčni infarkt, obsežno možgansko kap, ishemijo ka­

katerih bolnikih pride pri počasi napredujoči rupturi stene

tere koli okončine, ledvic, ishemijo mezenterialnega po­

samo do akutno nastale razširitve prsne aorte, ki se kaže z

dročja z gangreno črevesja ali pa prekinitev prekrvitve

bolečino v prsih.

hrbtenjače s paraplegijo. Ob bolečini ima večina bolni­ kov povišan krvni tlak, če pa je tlak nizek, gre lahko za

DISEKCIJA AORTE

meritev na okončini z oslabljeno prekrvavitvijo zaradi

Opredelitev. Disekcija aorte je redko akutno obolenje aor­

disekcije (psevdohipotenzija), rupturo aorte, tampona­

te, ki nastane zaradi razslojitve aortne stene, v katero vdira

do srca ali pa akutno aortno insuficienco. Pri tamponadi

kri, ki razslojeni del veča. Z razslojitvijo nastaneta t.i. prava

srca so prekomerno napete vratne vene, pri akut­ni aortni

in lažna svetlina aorte, ki ju loči intimalna leha.

insuficienci slišimo protomezodiastolični šum nad aort­ no zaklopko. Ob disekciji lahko nastane plevralni izliv,

Epidemiologija. Disekcija aorte se pojavi pri enem na

navadno levostranski, ki je lahko posledica vnetne reak­

100.000 prebivalcev letno, dvakrat pogostejša je pri moških

cije ali pa krvavitve v plevralni prostor. Redko pride za­

kot pri ženskah, največja pogostost pa je pri populaciji­,

radi pritiska na nervus rekurens do hripavosti in Horner­

stari­prek 60 let.

jevega sindroma.

INTERNA MEDICINA

321

2 BOLEZNI OBTOČIL aorta hitro širi in če se zapre pomembna veja aorte. S kirur­ škim zdravljenjem nadomestimo del prizadete aorte z žil­ no protezo, katero všijemo v nativno aorto; pomembno je, da pokrijemo vstopno mesto v lažno svetlino. Oboperativ­ na umrljivost in tveganje za okvaro hrbtenjače sta velika. Namesto kirurškega posega lahko pri distalnem tipu disek­ cije v akutni fazi vstavimo v descendentno aorto pokrito žil­ no opornico s pomočjo katetra, s čimer zmanjšamo verjet­ nost zapletov. Prognoza. Smrtnost disekcije aorte je velika, pri tipu A znaša brez zdravljenja 1–2 odstotka na uro prvih 48 ur. Pri operiranih bolnikih je pogosta ponovitev bolezni na dru­ gem mestu aorte, ki lahko narekuje nov kirurški poseg, za­ to so indicirane kontrole, v prvem letu trikrat, nato vsa­ ko leto. Slika 2.207 Shematični prikaz najpogostejših oblik disek­ cije aorte Diagnoza. Na disekcijo aorte posumimo, ko izključimo dru­­ge pogostejše vzroke bolečine v prsih, pri pozitivni dru­­žinski anamnezi, pri bolnikih s prirojenimi motnjami v sestavi veziva (Marfanov in Ehlers-Danlosov sindrom), pri dvolistni aortni zaklopki, koarktaciji aorte, Turnerje­ vem sindromu, arteriitisu velikih žil in pri dvigovanju tež­ kih bremen. Dokončno diagnozo disekcije postavimo s slikovnimi pre­i­ skavami. Pregledna rentgenska slika prsnega koša ni upo­ rabna niti za potrditev niti za izključitev disekcije. Dia­ gnozo največkrat postavimo z računalniško tomografijo s kontrastom. Zelo občutljiva je transezofagealna ultrazvoč­ na preiskava aorte (transtorakalna preiskava je včasih tu­ di uspešna) (slika 2.208, priloga 2.67), ponekod je uveljav­ ljena magnetnoresonančna tomografija aorte. Aortografija kot diagnostična metoda zaradi slabše občutljivosti in po­ gostejših zapletov ni več v rabi, razen takrat ko želimo z is­ tim posegom vstaviti pokrito žilno opornico. Zdravljenje. Takoj skušamo znižati krvni tlak in moč srč­ nega utripa, najbolje s trajno infuzijo čim bolj kratko de­ lujočega blokatorja receptorjev beta, s čimer upočasnimo širjenje disekcije aorte. Ciljni sistolični tlak je med 100 in 120 mmHg ob frekvenci utripa znižani do 60/minuto, sku­ šamo pa tlak znižati še bolj, če bolnik to prenese (orien­

Slika 2.208 Slikovna diagnostika pri disekciji aorte

Zgoraj: disekcija ascendentne aorte, prikazana s transtorakalno (TTE) in transezofagealno (TEE) ultrazvočno preiskavo srca. Pri­ kazani sta lažna (FL) in prava (TL) svetlina aorte. Spodaj: raču­ nalniška tomografija s kontrastom. Disekcijska membrana je vidna v ascendentni (aAo) in descendentni (dAo) aorti (puščice). V obeh primerih gre za disekcijo tipa A (proksimalni tip).

tiramo se najbolj glede na urno diurezo). Če nastane he­ matoperikard in tamponada srca, skušamo razrešiti tam­

KRVAVITEV V STENO AORTE

ponado s perikardiocentezo; ta je neredko uspešna, ker je

Je krvavitev v največkrat degenerativno spremenjeno steno

krvavitev v osrčnik pogosto počasna.

aorte. Klinični simptomi, znaki in zapleti so podobni kot pri

Urgentno kirurško zdravljenje je načeloma vedno indicira­

disekciji aorte. Sam hematom lahko prodre v svetlino aorte

no, kadar gre za proksimalno disekcijo aorte (tip A), pri di­

in nastane disekcija aorte. Nekateri štejejo hematom v ste­

stalni disekciji (tip B) pa samo pri pri rupturi aorte, če se

ni aorte za predstopnjo disekcije aorte.

322

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

RAZJEDA AORTE

Etiopatogeneza. Najpogostejša vzroka akutne ishemije­

Je ruptura aorte, ki nastane na mestu aterosklerotične le­

uda sta embolična in trombotična zapora večje arterije­

he in prodre vsaj do medije aorte. Pogostejša je v trebušni

uda. Emboli lahko izvirajo iz srčnih votlin, najpogosteje­

kot v prsni aorti. Bolnika ogroža zaradi možnosti rupture.

iz avri­kule levega atrija pri kronični atrijski fibrilaciji ali

Klinični znaki so podobni kot pri rupturi anevrizme aorte.

iz obstenskega tromba v diskinetičnem delu levega preka­

Zdravljenje je kirurško, vendar ga v zadnjem času izpodri­

ta po srčnem infarktu. Emboli, ki izvirajo iz umetnih srč­

va zdravljenje s pokritimi žilnimi opornicami.

nih zaklopk, so ob dobro vodeni antikoagulacijski zaščiti precejšna redkost, prav tako pa tudi emboli iz revmatsko

POŠKODBA AORTE

spremenjenih srčnih zaklopk, vegetacij na srčnih zaklop­

Nastane pri topih in odprtih poškodbah prsnega koša. Od­

kah ob endokarditisu ali iz atrijskega miksoma. Vir embo­

prta poškodba prsnega koša s poškodbo aorte pripelje pra­

lije so lahko tudi aterosklerotične lehe in obstenski arterij­

viloma do izkrvavitve. Topa poškodba je največkrat decele­

ski trombi v aorti in iliakalnih arterijah, ki se lahko odkru­

racijska, poškodovani del aorte pa je največkrat mesto, kjer

šijo spontano ali pri katetrskih žilnih posegih. Pri anevriz­

prehaja aortni lok v descendentno aorto. Raztrganina aor­

mi poplitealne arterije pogosto pride do spontane emboli­

te, ki ne pripelje do izkrvavitve, se lahko pokaže tudi šele

zacije drobcev obstenskega tromba v golenske arterije. Z

čez več let, ko na poškodovanem mestu odkrijemo psevdo­

naraščanjem deleža starega prebivalstva se povečuje delež

anevrizmo.

akut­nih trombotičnih arterijskih zapor, zato je arterijska tromboza postala najpogostejši vzrok akutne ishemije­uda.

LITERATURA

Tudi kadar je glavni vzrok akutne arterijske zapore embo­

Štalc M, Blinc A, Kozak M in sod. Priporočila za odkrivanje in zdra­

lija, se nad mestom embolične zapore razvije tromboza, ki

vljenje bolezni prsne aorte. Zdrav Vestn 2016;55:590–601.

praviloma sega do odcepa prve močne kolateralne arterije.

Erbel R, Aboyans V, Boileau C in sod. 2014 guidelines on the diagno­

Anevrizmatično spremenjena poplitealna arterija lahko v

sis and treatment of aortic diseases. Eur Heart J 2014;35:2873–926.

celoti trombozira in povzroči akutno ishemijo goleni in sto­ pala. Tudi tromboza arterijskega obvoda, ki premošča za­ poro nativne arterije, povzroča burno klinično sliko akutne

BOLEZNI PERIFERNIH ARTERIJ AKUTNA ISHEMIJA UDA Opredelitev. Akutna ishemija uda je bolezensko stanje, pri katerem nenadno zmanjšanje pretoka krvi skozi okončino ogroža preživetje uda. Do akutne ishemije uda lahko pri­ de pri osebah, ki poprej niso imele nikakršnih bolezenskih

ishemije uda. Drugi vzroki akutne ishemije uda so mnogo redkejši in jih navajamo v tabeli 2.62.

Tabela 2.62

Vzroki akutne ishemije uda

Pogosti vzroki

• Tromboza arterije ob raztrganju aterosklerotične lehe • Tromboza arterijskega obvoda • Embolija (iz srčnih votlin, anevrizem ali aterosklero-

tičnih leh)

simptomov s strani uda, čeprav imajo v večini primerov po­

• Tromboza arterijske anevrizme (zlasti poplitealne)

membne spremljajoče bolezni. Po dogovoru k akutni ishe­

Redki vzroki

miji uda ne prištevamo poslabšanja periferne arterijske bo­ lezni iz stadija intermitentne klavdikacije do stadija boleči­ ne med mirovanjem ali gangrene, čeprav kronična perifer­ na arterijska bolezen ne napreduje povsem zvezno, temveč v zaporedju skokovitih poslabšanj. Epidemiologija. O epidemiologiji akutne ishemije uda je ob­ javljenih razmeroma malo podatkov. Ocenjujejo, da pride let­ no do akutne ishemije uda pri 13–14 osebah na 100.000 pre­

• Poškoda arterije (lahko iatrogena) • Disekcija aorte • Paradoksna embolija (po navadi skupaj s pljučno

embolijo)

• Tromboza ob arteritisu velikih žil • Arterijska tromboza ob hiperkoagulabilnih stanjih • Tromboza poplitealne arterije zaradi zažema z ano­

malno potekajočo dvoglavo mečno mišico

• Tromboza poplitealne arterije zaradi adventicijskih

cist

• Tromboza ob podaljšanem vazospazmu (npr. zastru­

pitvi s pripravki ergota)

bivalcev. Če prištejemo še akutne zapore kirurških arterij­ skih obvodov, se številka povzpne na 17 primerov letno na

Klinična slika. Ishemična bolečina je praviloma huda,

100.000 prebivalcev. Spodnje okončine so prizadete pogoste­

stiskajoča in nejasno omejena. Ob napredujoči ishemič­

je kot zgornje. Akutna ishemija zgornje okončine predstavlja

ni prizadetosti senzornih živčnih vlaken se lahko bolečina

15–25 odstotkov primerov akutnih ishemičnih epizod udov.

sčasoma ublaži, preneha pa lahko tudi zaradi izboljšanja

INTERNA MEDICINA

323

2 BOLEZNI OBTOČIL prekrvitve­uda ob spontanem drobljenju embola na manj­

okvari skeletnega mišičja se v krvni obtok sprošča mioglo­

še delce ali ob hitri vzpostavitvi kolateralnega obtoka. Ob

bin, ki je nefrotoksičen in lahko povzroči akutno ledvično

dolgotrajni hudi ishemiji se zaradi prizadetosti senzori­č­

odpoved.

nih živčnih vlaken izgubi normalen občutek za dotik in se

Pri bolniku z anemijo je žilna zapora usodna prej kot pri

pojavijo parestezije, sledi pa mišična šibkost ali popolna

bolniku z normalno oksiforno kapaciteto krvi.

paraliza uda. Ud je značilno voščeno bled in na njem ne otipamo arterijskih pulzacij. Pri polno izraženi klini­čni sli­

Diagnoza

ki akutne ishemije uda anglosaksonci govorijo o »sindro­

Anamneza. Bolniki z arterijsko embolijo včasih do minu­

mu 5 P«:

te natanko povedo, kdaj so začutili močno bolečino v udu,

• ud je boleč – painful,

medtem ko je pojavljanje bolečine pri arterijski trombo­

• bled – pale,

zi bolj postopno. Podatek o znani atrijski fibrilaciji, zlasti

• brez tipnih pulzov – pulseless,

kadar bolnik ne jemlje antikoagulacijskih zdravil, podaja

• parestetičen – paresthetic in

sum na embolično arterijsko zaporo. Anamneza intermi­

• paralitičen – paralytic

tentne klavdikacije in navzočnost dejavnikov tveganja za

Akutna ishemija uda je urgentno stanje, pri katerem je iz­

aterosklerozo po navadi govorita v prid poslabšanju kro­

gubo uda v večini primerov možno preprečiti le s čimprej­

nične motnje arterijske prekrvitve.

šnjim revaskularizacijskim posegom.

Telesni pregled. Osnova fizikalnega pregleda je preverja­

Prizadetost uda ob akutni ishemiji je odvisna od obsega in

nje petih P-jev, pri čemer fizikalni izvid prizadetega uda ob­

mesta arterijske zapore ter od razvitosti kolateralne arterij­

vezno primerjamo s kontralateralno okončino. Na priza­

ske cirkulacije. Čim obsežnejša in čim bolj nenadna je arte­

detem udu ne tipamo arterijskih pulzov. Akutno ishemič­

rijska zapora, tem manj je možnosti za razvoj kolateralnega

na okončina je bleda in hladna, šele čez čas se lahko poja­

obtoka. Embolija hitreje zapre arterijo kot tromboza na ate­

vi cia­noza prizadetega predela. Občutek za dotik, razliko­

rosklerotični lehi. Pri sveži embolični zapori poprej zdrave

vanje dotika na dveh mestih, propriocepcija in občutek za

žile arterijske kolaterale še niso razvite, medtem ko so kola­

vibracijo izginejo prej kot zaznavanje globokega pritiska in

terale ob postopoma nastali tesni zožitvi zaradi ateroskle­

bolečine. Izguba motorike je znak napredovale in ogroža­

rotične lehe praviloma že razvite. Skupna iliakalna arterija

joče ishemije.

ima zelo omejene možnosti za razvoj kolateralnega arterij­

Normalno tipni arterijski pulzi na drugem udu govorijo v

skega obtoka. Nekoliko laže se vzpostavijo kolaterale ob za­

prid akutni ishemiji prizadetega uda, medtem ko oboje­

pori zunanje iliakalne arterije, pri zapori femoralne arteri­

stranska odsotnost pulzov po navadi pomeni kronično mo­

je pa se zlahka vzpostavi kolateralni obtok prek globoke fe­

tnjo arterijske prekrvitve.

moralne arterije. Zelo neugodna je nenadna zapora popli­

Dopplersko merjenje perfuzijskih tlakov pri akutni is­

tealne arterije, saj v višini kolena ni drugih večjih arterij, ki

hemiji uda pogosto odpove, ker z Dopplerjevim detektor­

bi potekale na golen. Za razliko od zapore poplitealne arte­

jem sploh ne zaznamo arterijskih signalov v višini gležnja.

rije pa zapora ene od treh golenskih arterij ne ogroža preži­

Zaznavanje arterijskega in venskega signala v ishemič­

vetja goleni in stopala.

ni okončini z Dopplerjevim detektorjem ima za izkušene­

Na zgornji okončini sta z embolijo najpogosteje prizadeti

ga preiskovalca prognostični pomen. Kadar so arterijski si­

aksilarna in brahialna arterija, pri čemer ishemija zajame

gnali zaznavni, je to dober napovedni znak, ki govori proti

spodnji del nadlakti, podlaket in roko. Kadar je prizadeta

akutni ogroženosti uda. Odsotnost arterijskega in venske­

radialna ali ulnarna arterija, klinični znaki niso zelo hudi

ga signala je slab napovedni znak, ki najpogosteje pomeni

in so praviloma omejeni na ustrezni del podlakti in roke.

ireverzibilno ishemijo uda. Fizikalni pregled skupaj z oce­

Trombotična zapora na zgornji okončini najpogosteje pri­

no arterijskega in venskega pretoka z Dopplerjevim detek­

zadene proksimalni del subklavijske arterije, kjer se razvi­

torjem omogočata hitro klinično klasifikacijo akutne ishe­

ja ateroskleroza, vendar je klinični potek po navadi kroni­

mije uda (tabela 2.63).

čen z napredujočo stenozo, ki se šele čez čas spremeni v po­

Urgentna slikovna preiskava žilja, predvsem računalni­

polno zaporo.

škotomografska angiografija (CTA), je potrebna za potrdi­

Na klinično sliko akutne ishemije uda poleg lokalnih dejav­

tev diagnoze, prikaz mesta in obsega žilne zapore ter za na­

nikov vpliva tudi bolnikovo splošno stanje. Popuščanje sr­

črtovanje zdravljenja.

ca ali šok z znižanim minutnim srčnim iztisom dodatno po­ slabšujeta ishemijo uda. Huda ishemija uda izzove v telesu

Zdravljenje shematsko prikazuje slika 2.209.

sistemski vnetni odziv, ki prispeva k povečani prepustno­

Akutna ishemija uda je nujno stanje, pri katerem mora

sti mikrocirkulacije in distributivnemu šoku. Pri i­ shemični

zdravnik na terenu poskrbeti za takojšnji prevoz bolnika

324

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.63

Mednarodno priporočena klinična klasifikacija akutne ishemije uda Ločevanje med razredoma II b in III je lahko težavno.

Kategorija

Prognoza

Fizikalni znaki

Slišen dopplerski signal

Izguba senzibilitete

Izguba mišične moči

Arterijski

Venski

Ni akutno ogrožen

Ne

Ne

Da

Da

IIa – zmerno

Ud rešljiv z revaskularizacijo

Da (minimalna, le v prstih)

Ne

Ne

Da

IIb – neposredno

Ud rešljiv s takojšno revaskularizacijo

Da (več kot le prsti, spremljajoča bolečina)

Da (blaga/zmerna)

Ne

Da

III – ireverzibilna ishemija

Neizogibna izguba tkiva Da (ud anestetičen) ali trajna okvara živcev

Da (ud paralitičen)

Ne

Ne

I – viabilen ud II – ogrožen ud

Utemeljen klinični sum na akutno ishemijo uda URGENTNI UKREPI ZDRAVNIKA: - analgetik - heparin i.v. (če ni kontraindikacij) - takojšenj prevoz v ustanovo z žilno kirurgijo

Pregled žilnega specialista

Ud viabilen (razred I)

Ud zmerno ogrožen (razred IIa)

Zdraviti kot kronično kritično ishemijo uda

Ud neposredno ogrožen (razred IIb)

Ireverzibilna ishemija (razred III)

Urgentna angiografija

Manj kot 6 ur do pregleda Slika 2.209 Algoritem obrav­na­ ve akutne ishemije uda

Trombotična zapora

Embolična zapora

Trombolitično zdravljenje ali kirurška revaskularizacija

DA

Urgentna tromboembolektomija Ocena uspešnosti revaskularizacije, po potrebi dodatni posegi

NE Primarna amputacija uda

Spremljanje bolnikovega stanja, zdravljenje osnovne bolezni

Pri neposredno ogroženem udu je smi­­­sel­no opraviti takojšno angio­ graf­­sko diagnostiko, ki ji mora brez odlašanja slediti trombo­em­bo­­lek­ tomija. Izjemoma je pri ne­po­­­sredno ogroženem udu ali »ire­­ verzibilno« ishemičnem udu, ka­ dar je od nas­ topa klinične slike do pregleda minilo manj kot 6 ur, dopustno napraviti »slepo« trombo­ embolektomijo brez pred­hodne angio­grafske diagnostike. (Prirejeno po Int Angiol 2000;19 Suppl 1:1–310; Int Angiol 2007;26:81– 157).

do bolnišnice, ki lahko kakovostno oskrbi arterijsko zapo­

skave arterij se odločamo za način revaskularizacijskega

ro. Bolniku pred prevozom lajšamo bolečino z analgetiki.

zdravljenja.

Če nima kontraindikacij, mu takoj intravenozno vbrizgamo

Neposredno ogroženi ud (kategoriji IIb in III iz tabele 2.63)

terapevtski odmerek standardnega heparina (5.000 E), ki

je treba brez odlašanja zdraviti z eno od metod, ki zago­

preprečuje rast tromba in ponovne embolične dogodke.

tavljajo hitro revaskularizacijo. Glede na obseg arterijskih

Kontraindikaciji za aplikacijo heparina sta zlasti spremlja­

zapor in razpoložljivost terapetvskih metod v zdravstveni

joča velika krvavitev ali sveža možganska kap.

ustanovi se odločamo med katetrskimi tromboaspiracijski­

Na podlagi klinične ocene ogroženosti uda (tabela 2.64), ki

mi metodami, kirurško tromboembolektomijo in kirurškim

jo opravi žilni specialist, in izvida urgentne slikovne prei­

obvodom. Pri akutni aretrijski zapori zaradi embolije pride

INTERNA MEDICINA

325

2 BOLEZNI OBTOČIL v poštev embolektomija s Fogartyjevim katetrom.

hemična bolezen pojavi tudi med mirovanjem, pridruži se

Ud, ki ni neposredno ogrožen (kategoriji I in IIa iz tabe­

lahko nekroza tkiva z gangreno. Za opredelitev periferne ar­

le 2.63), je mogoče zlasti v prvih 14 dneh od nastopa arte­

terijske bolezni najpogosteje uporabljamo klinično klasifika­

rijske zapore uspešno zdraviti z intraarterijsko trombolizo,

cijo po Fontaineu ali Ruthefordu (tabela 2.64).

pri kateri skozi kateter dovajamo trombolitično sredstvo neposredno v tromb.

Epidemiologija. Asimptomatsko periferno arterijsko bole­

Reperfuzijska okvara tkiva je pogost zaplet po uspešni revas­

zen, dokazano z znižanjem gleženjskega indeksa pod 0,91,

kularizaciji akutno ishemičnega uda. Ponovna vzpostavi­

ima v razvitem svetu 15–20 odstotkov ljudi, starejših od 55

tev pretoka skozi okvarjeno mikrocirkulacijo povzroči raz­

oz. 60 let. Približno 5 odstotkov starejšega prebivalstva ima

voj lokalnega edema, ob katerem se lahko razvije sindrom

intermitentno klavdikacijo, katere pogostost narašča s sta­

utesnitve.

rostjo, 0,1 odstotka pa kritično ishemijo z bolečino med mi­

Pri sindromu utesnitve gre za napredujoč edem znotraj to­

rovanjem ali gangreno. Pojavnost periferne arterijske bolez­

ge mišične fascije. Tlak fascije lahko naraste toliko, da pre­

ni je večja med bolniki s sladkorno boleznijo in bolniki z na­

kine celo arterijski dotok. Zaradi nevarnosti nekroze miši­

predovalo ledvično boleznijo. Napredovanje periferne arte­

ce in akutne ledvične okvare je potrebna takojšna fascio­

rijske bolezni iz stadija intermitentne klavdikacije v stadij

tomija.

kronične kritične ishemije prizadene letno le približno 1 od­

Bolnikom z ireverzibilno ishemičnim udom (kategorija

stotek bolnikov z intermitentno klavdikacijo, ki nimajo pri­

III) z obsežno nekrozo tkiva in okvaro živcev je za reševanje

družene sladkorne bolezni ali končne ledvične odpovedi.

živ­ljenja treba amputirati ud. Pri vseh bolnikih je treba zdraviti tudi osnovno bolezen, ki

Etiopatogeneza. Aterosklerotične lehe na spodnjih okon­

je privedla do akutne ishemije uda, npr. ustrezno obravna­

činah se prav tako kot na drugih mestih razvijajo počasi in

vati atrijsko fibrilacijo ali aterosklerotično žilno bolezen.

dolgo ne povzročajo kliničnih znakov, čeprav jih že lahko

Ob spremljajočih okvarah mišičja je treba zagotoviti do­

vidimo s slikovnim prikazom žilne stene. Upor toku krvi je

bro prekrvavitev ledvic in tudi alkalizirati urin, da zmanj­

obratno sorazmeren četrti potenci polmera žile, zato je stop­

šamo nekrozo tubulov. Bolnike, ki so utrpeli akutno ishe­

nja zožitve najmočnejši dejavnik, ki vpliva na zmanjšanje

mijo uda, je treba redno spremljati.

pretoka. Nekoliko poenostavljeno velja, da se klavdikacij­ ske težave začnejo, ko se žilna svetlina zoži vsaj za polovi­

Prognoza. Akutna ishemija uda je kljub napredku revasku­

co. Upor toku krvi je premo sorazmeren dolžini stenoze in

larizacijskih metod še vedno povezana s pogosto izgubo

viskoznosti krvi. Dolge zožitve, še posebno pa več zapored­

uda in znatno umrljivostjo. Čas do revaskularizacije je naj­

nih zožitev, pomembno ovirajo pretok krvi. Viskoznost kr­

pomembnejši dejavnik, ki vpliva na prognozo. Ocenjujejo,

vi je v veliki meri odvisna od koncentracije rdečih krvničk,

da 10–30 odstotkov bolnikov z akutno ishemijo spodnje­

ki prenašajo kisik. K škodljivemu povečanju viskoznosti kr­

ga uda potrebuje amputacijo uda, kar 15 odstotkov pa jih

vi poleg izrazite policitemije s hematokritom > 0,50 prispe­

umre v tridesetih dneh. Večina smrti je posledica srčnega

va povečana koncentracija fibrinogena v plazmi, ki je po­

infarkta ali usodnih motenj srčnega ritma. Leto dni preži­

gosta pri kadilcih.

vita z ohranjeno okončino približno dve tretjini bolnikov.

Bolniki v stadiju intermitentne klavdikacije doživljajo ishe­

Pri ishemiji zgornjega uda je prognoza nekoliko boljša tako

mično bolečino v spodnjih okončinah med hojo, ko se v mi­

glede ohranitve uda kot glede preživetja.

šičju prehodno nakopičijo presnovki anaerobnega metabo­ lizma, kot sta laktat in adenozindifosfat. V kronično ishe­ mični mišici se kopičijo presnovki maščobnih kislin krat­

KRONIČNE MOTNJE ARTERIJSKE PREKRVITVE UDOV

koverižni acilkarnitini, ki v zdravi mišici oksidirajo v mi­ tohondrijih. Kadar je pomanjkanje kisika izraženo tudi med mirovanjem,

PERIFERNA ARTERIJSKA BOLEZEN

se opisanim spremembam pridužijo še poškodbe mikrocir­

Opredelitev. Izraz periferna arterijska bolezen označuje kro­

kulacije. Okvarjena sinteza NO v endoteliju poruši normalno

nične motnje arterijske prekrvitve udov. V veliki večini pri­

vazomocijo nutritivnih kapilarnih zank, aktivirajo se trom­

merov jih povzroča ateroskleroza. Najpogosteje je prizadet

bociti in levkociti, agregirajo se tudi rdeče krvničke. Aktivira

spodnji ud. Bolezen se razvija počasi in je lahko dolgo asimp­

se koagulacija, kar privede do mikrotromboz, propadanje

tomatska. Napredovanje zožitev arterijske svetline povzroči

endotelija pa povzroči razvoj edema. Opisane spremembe

simptome intermitentne klavdikacije z ishemično bolečino,

dodatno otežujejo oddajanje kisika v tkiva in sprožijo pozi­

ki se pojavlja med hojo. V napredovalih fazah bolezni se is­

tivno povratno zanko, ki se pogosto konča z gangreno.

326

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.64

Fontainova in Ruthefordova klasifikacija ishemije uda pri periferni arterijski bolezni

Kategorije po Fontainu Stadij I Stadij II IIa IIb Stadij III Stadij IV IVa IVb

Kategorije po Ruthefordu

Asimptomatski Ishemična bolečina med hojo Dolga klavdikacijska razdalja (>200 m) Kratka klavdikacijska razdalja ( 70 let, - koronarna, karotidna ali ledvična arterijska bolezen.

gerjevo boleznijo, se bolečina med hojo poja­ vlja le v stopalu. Kronična kritična ishemija uda je stanje, ko se pri bolniku, ki je imel poprej intermiten­ tno klavdikacijo, najmanj dva tedna pojavlja ishemična bolečina med mirovanjem, ki jo

Utemeljen sum na PAB

lahko spremlja razjeda ali gangrena (prilo­ ga 2.68). Bolečina je najhujša ponoči med

DA

ležanjem in zajema predvsem stopalo in pr­

Merjenje perfuzijskih tlakov v gležnju in določitev gleženjskega indeksa (GI) GI < 0,9

GI = 0,91-1,3

GI > 1,3

ste. Spuščanje nog s postelje prehodno olaj­ ša bolečino, ker se na račun hidrostatič­ ne komponente poveča arterijski tlak v sto­ palu. Dolgotrajno visenje noge s postelje je škodljivo, ker povečuje edem tkiva in s tem

NE

Diferencialna diagnoza bolečin v nogah

↓ GI po NE obremenitvenem testu

↓ perfuzijski tlak na haluksu

DA Periferna arterijska bolezen

DA

poslabšuje ishemijo. Diagnoza. Diagnostični postopek prikazuje slika 2.210) Z anamnezo lahko dokaj natančno opredeli­ mo, ali gre pri bolniku za intermitentno klav­ dikacijo in kakšna je njegova funkcionalna

Slika 2.210 Diagnostični algoritem pri sumu na periferno arterijsko bolezen zmogljivost, ali pa gre že za stadij kritične is­ Pri nestisljivih golenskih arterijah lahko PAB dokažemo tudi z ultrazvočnim pregledom hemije uda. V diferencialni diagnozi mora­

arterij ali s preiskavami mikrocirkulacije, npr. s kožno oksimetrijo. (Prirejeno po: N Engl mo prepoznati vzroke za bolečino v udu, ki J Med 2001;344:1608–21). Legenda: GI – gleženjski indeks, PAB – periferna arterijska bolezen. ni povzročena z ishemijo. Ker je napredovala

INTERNA MEDICINA

327

2 BOLEZNI OBTOČIL ­ateroskleroza daleč najpogostejši vzrok periferne arterijske

vo kože na podplatih. Normalno se barva skorajda ne spre­

bolezni, bolnike obvezno povprašamo po dejavnikih tvega­

meni, pri motnji arterijske prekrvitve uda pa se pojavi izra­

nja: kajenju, arterijski hipertenziji, hiperlipidemiji, slad­

zita bledica stopala. V drugi fazi testa se bolnik usede na

korni bolezni, prezgodnjih zapletih ateroskleroze pri bliž­

rob preiskovalne postelje, tako da mu noge prosto visijo.

njih sorodnikih ter po morebitnih znakih pridružene koro­

Pri dobri prekrvitvi se že po nekaj sekundah pojavi rdečica

narne in možganskožilne bolezni.

stopal zaradi reaktivne hiperemije in najkasneje po 10 se­

Klinični pregled. Pri sumu na periferno arterijsko bole­

kundah se napolnijo kolabirane vene na hrbtišču stopala.

zen praviloma pregledamo ves cirkulacijski sistem: otipa­

Reaktivna hiperemija in polnitev ven zamujata pri motnji

mo pulzacije karotidnih arterij in avskultiramo morebitne

arterijske prekrvitve. Prekrvitev zgornjih udov lahko oce­

šume, na zgornjih okončinah otipamo oba radialna pulza,

nimo s podobnim testom, ko bolnik dvigne zgornje ude in

opravimo fizikalni pregled srca ter otipamo trebuh, pri če­

stiska pest. Prav tako opazujemo barvo dlani in po name­

mer smo pozorni na morebitne pulzacije aortne anevrizme.

stitvi rok v naročje pojav reaktivne hiperemije ter polnitev

Koristno je tudi avskultirati abdominalno aorto, predel od­

ven na hrbtišču dlani.

cepišča ledvičnih arterij in iliofemoralni predel. Turbulent­

Pri kronični kritični ishemiji spodnjih udov je poleg odsot­

ni tok v predelu arterijske stenoze povzroča šum, ki ga lah­

nosti arterijskih pulzacij značilna atrofija golenskih mišic,

ko slišimo s stetoskopom. Pri pregledu artrerijske prekrvit­

izrazijo pa se tudi trofične spremembe kože in adneksov. Is­

ve spodnjih udov je najpomembnejše tipanje pulzov. Na

hemične razjede se praviloma najprej pojavljajo na prstih

obeh straneh otipamo pulz femoralne in poplitealne arte­

in peti, imajo nepravilne robove in so pogosto zagnojene.

rije, pulze arterije tibialis posterior in arterije dorsalis pe­

Ishemične razjede brez ustreznega zdravljenja napreduje­

dis. Če je pulz odsoten proksimalno, npr. v dimljah, pravi­

jo v čedalje obsežnejšo gangreno. Ishemične razjede mora­

loma ne more biti tipen distalno, npr. v podkolenski jami

mo razlikovati od nevropatskih razjed, ki se pojavljajo pri

in na stopalu. Dobro tipen pulz pomeni, da med srcem in

bolnikih z okrnjeno zaščitno senzibiliteto, ki je zelo pogo­

mestom tipanja ni pomembne ovire v arterijskem pretoku.

sta pri diabetikih. Nevropatske razjede se značilno poja­

Le izjemoma tipamo distalne pulze takrat, ko je proksimal­

vljajo na mestih največjega pritiska na podplat, zlasti pod

no prizadet kratek žilni odsek in je kolateralna prekrvitev

glavicami metatarzalnih kosti. Imajo gladke in porožene­

dobra. Odsotnost pulzov govori za žilno zaporo ali pomem­

le robove.

bno zožitev nad preiskovanim mestom. Pozorni moramo bi­

Določanje gleženjskega indeksa je temeljna objektivna

ti na zelo močan arterijski pulz, ki lahko pomeni navzoč­

preiskava za potrditev suma na periferno arterijsko bole­

nost anevrizme, ki je najpogostejša v abdominalni aorti, po­

zen, ki jo praviloma opravimo že na primarni ravni zdrav­

javlja pa se tudi v poplitealni kotanji in redkeje v ingvinal­

stvene dejavnosti. Manšeto sfigmomanometra namesti­

nem predelu. Pri oceni arterijske prekrvitve preverjamo tudi

mo ležečemu bolniku nad gleženj in z uporabo doppler­

kapilarno polnitev prstov na nogah in rokah. Ob pritisku na

skega detektorja izmerimo sistolični tlak v arteriji tibia­

jagodico prsta se iztisne kri iz kapilar in venul, zato to me­

lis posterior in arteriji tibialis anterior, nato izmerimo sis­

sto pobledi. Ko popustimo pritisk, se kožna mikrocirkulaci­

tolični tlak še na obeh nadlakteh (slika 2.211). Višji sisto­

ja ponovno napolni s krvjo in koža v dobri sekundi pridobi

lični tlak, izmerjen na vsakem gležnju, primerjamo z viš­

prvotno barvo. Pri motnji arterijske prekrvitve se podaljša

jim sistoličnim tlakom na nadlakti. Normalno je arterijski

čas kapilarne polnitve. Preizkus je samo orientacijski, saj je

tlak na gležnju enak ali višji od tlaka na nadlakti. Kot nor­

lahko čas kapilarne polnitve lažno podaljšan ob vazokon­

malen rezultat vrednotimo gleženjski indeks od 0,91 do

strikciji v koži, skrajšan pa ob vnetju in spremljajoči hipere­

1,40. Gleženjski indeks, ki ima vrednost 0,9 ali manj, je

miji kože kljub morebitni ishemiji globokih tkiv.

dokaz periferne arterijske bolezni. Čim manjši je gleženj­

Pri napredovali periferni arterijski bolezni pogosto najde­

ski indeks, tem bolj napredovala je periferna arterijska

mo t.i. »trofične spremembe«: zmanjšano poraščenost go­

bolezen. Vrednosti gleženjskega indeksa pod 0,4 govori­

leni pri moških, hiperkeratotične nohte, ki rastejo počasi,

jo za kritično ishemijo, pri čemer so absolutne vrednosti

koža je stanjšana in se lušči, pogosto je obarvana temno

sistoličnih gleženjskih tlakov običajno manjše od 40–50

rdečkasto, kar je posledica dilatacije postkapilarnih venul,

mmHg, vendar je pri opredelitvi kritične ishemije odločil­

skozi katere teče kri zelo počasi. Rdečica kože se spreme­

na klinična slika.

ni v bledico, kadar bolnik ud dvigne nad raven srca. To te­

Oscilometrično merjenje gleženjskega indeksa je enostav­

stiramo z Ratchowovim testom, pri katerem bolnik leže na

nejše in hitrejše od dopplerskega merjenja, vendar je upo­

hrbtu dvigne spodnje ude v zrak, pri čemer si stegna lah­

rabno predvsem kot presejalna metoda, saj odpove pri na­

ko podpre z rokami. Minuto ali dve izvaja plantarno in dor­

predovalih oblikah periferne arterijske bolezni.

zalno fleksijo stopal, medtem pa preiskovalec opazuje bar­

Vsakršno neinvazivno merjenje gleženjskega tlaka odpove

328

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

pri nestisljivosti golenskih arterij zaradi mediokalcinoze, ki

Preiskave mikrocirkulacije

je pogosta pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali napredova­

Skozikožna oksimetrija omogoča neinvazivno meritev del­

lo kronično ledvično odpovedjo. Pri vrednosti gleženjske­

nega tlaka kisika v koži in podkožju. V koži sicer prevladu­

ga indeksa nad 1,40 ali sumu na lažno zvišan gleženjski in­

jejo termoregulatorne kapilarne zanke nad nutritivnimi v

deks so za opredelitev periferne arterijske bolezni potrebne

razmerju 9 : 1, vendar se delni tlak kisika v podkožju zmanj­

dodatne preiskave.

ša tudi pri napredovali ishemiji globokih tkiv. Dokaj zane­ sljivo lahko izključimo kritično ishemijo uda in napovemo celjenje ulkusa, če delni tlak kisika v podkožju presega 40 mmHg. Vitalna kapilaroskopija je pregled kapilar obnohtja pod 10- do 50-kratno povečavo. Pri napredujoči ishemiji opa­ zujemo porušenje normalne strukture kapilarnih zank. V ishemičnih področjih se sprva pojavi perikapilarni edem, nato mikroskopske krvavitve, v napredovali fazi pa s krv­ jo izpolnjenih kapilar ne vidimo več, kar napoveduje ko­ žno nekrozo.

Slika 2.211 Merjenje perfuzijskih tlakov v gležnju in izračunavanje gleženjskega indeksa

Sistolični tlak ležečemu preiskovancu izmerimo s pomočjo sfigmo­ma­ nometra in Dopplerjevega detektorja na obeh nadlakteh ter v višini obeh gležnjev na arteriji tibialis posterior in arteriji dorsalis pedis, ki je nadaljevanje arterije tibialis anterior. Gleženjski indeks (GI) za posamezno spodnjo okončino izračunamo tako, da delimo višjo vrednost sistoličnega tlaka v gležnju z višjim tlakom, izmerjenim na nadlakteh. GI, ki je višji od 1,40, pomeni nestisljivo, kalcinirano golensko arterijo, zato za oceno prehodnosti arterije potrebujemo dodatne prei¬skave. GI z vrednostmi od 0,91 do 1,40 štejemo za normalen, vrednosti 0,90 ali nižje pa so dokaz periferne arterijske bolezni. Bolniki z intermitentno klavdikacijo imajo najpogosteje vrednosti GI med 0,41 in 0,90, bolniki s kritično ishemijo pa 0,40 ali manj.

Morfološke preiskave arterij Bolniki s kratko klavdikacijsko razdaljo, ki so ovirani pri vsakdanji dejavnosti, predvsem pa tisti s kritično ishemijo uda, potrebujejo revaskularizacijski poseg. Pred posegom moramo prikazati morfologijo arterijskega sistema v udu in natančno opredeliti mesta in obliko zožitev ali zapor. Ultrazvočna preiskava arterij daje hitro, neinvazivno in­ formacijo o patoanatomiji arterij in o krvnem pretoku zla­ sti v femoropoplitealnem in golenskem predelu, kjer zna­ ša občutljivost za odkrivanje hemodinamsko pomembnih zožitev 85–90 odstotkov, specifičnost pa več kot 95 odstot­ kov, če preiskavo opravlja usposobljen preiskovalec. Ul­

Pletizmografsko merjenje perfuzijskega tlaka na haluksu

trazvočni pregled poleg slikovnega prikaza žilne stene

je uporabno, saj mediokalcinoza praviloma ne sega v digi­

omogoča tudi meritve hitrosti arterijskega pretoka iz česar

talne arterije. Tlak v digitalnih arterijah je za približno 10

lahko sklepamo o hemodinamski pomembnosti žilnih zo­

mmHg nižji od tlaka v gležnju. O kritični ishemiji govorimo,

žitev (priloga 2.69). Slabosti ultrazvočne preiskave so ve­

kadar je tlak na haluksu nižji od 30 mmHg, vrednosti nad

lika odvisnost od izkušenosti preiskovalca, prikaz majh­

50 mmHg pa izključujejo kritično ishemijo.

nega anatomskega področja na posamezni sliki, težav­

Obremenitveno testiranje. Kadar sta klinični status in gle­

nost ocene močno kalciniranih žilnih odsekov in nespo­

ženjski indeks še normalna, anamneza pa je značilna za in­

sobnost pregledovanja žil na področju razjed ali obsežnih

termitentno klavdikacijo, uporabljamo obremenitveno tes­

brazgotin.

tiranje, pri katerem preiskovanec hodi po tekočem traku s

Računalniškotomografska angiografija (CTA), pri kateri

standardizirano hitrostjo in naklonom. Zabeležimo začet­

kontrastno sredstvo vbrizgamo intravensko, je v zadnjih

no in maksimalno klavdikacijsko razdaljo ter izmerimo

letih postala vodilna diagnostična metoda za načrtovanje

per­fuzijske tlake v gležnju pred obremenitvijo in po njej. Če

kirurškega zdravljenja periferne arterijske bolezni. V aor­

gre za pomembno proksimalno zožitev arterije uda, se per­

toiliakalnem in femoropoplitealnem področju se občutlji­

fuzijski tlak v gležnju takoj po obremenitvi pomembno zni­

vost in specifičnost CTA ne razlikujeta od klasične digital­

ža v primerjavi s tlakom med mirovanjem.

ne subtrakcijske angiografije, nekoliko slabše se obnese le

Segmentno merjenje perfuzijskih tlakov. Perfuzijske tlake

pri prikazu golenskih arterij. Prednost CTA pred digitalno

v udih lahko izmerimo ne le v gležnju, temveč na spodnji

subtrakcijsko angiografijo je prikaz aterosklerotičnih leh,

okončini tudi na stegnu in v zgornjem delu meč, na zgornji

kalcifikacij, žilnih opornic in obvodov. Slabost CTA je veli­

okončini pa na nadlakti in podlakti. S primerjavo perfuzij­

ka sevalna obremenitev z efektivnim odmerkom preiskave

skih tlakov med proksimalnimi in distalnimi segmenti ter

od 9 do 30 mSv. Zaradi kontrastnega sredstva lahko pride

med levo in desno okončino lahko opredelimo, kateri arte­

do poslabšanja ledvične bolezni.

rijski odsek je hemodinamično prizadet.

Magnetnoresonančna angiografija (MRA) z uporabo

INTERNA MEDICINA

329

2 BOLEZNI OBTOČIL intravensko vbrizganega gadolinijevega kontrastnega ­

Stenoza spinalnega kanala povzroča nevrogeno klavdika­

sred­­stva po občutljivosti in specifičnosti lahko dosega digi­

cijo, tj. bolečino in parestezije vzolž spodnjih okončin, ki

tal­no subtrakcijsko angiografijo, vendar so zaradi upora­

se pojavljajo pri hoji in ob vztrajanju v stoječem položaju,

be različnih tehnik rezultati dokaj variabilni. MRA bolni­

ko je ledvena hrbtenica v lordozi. Značilno je, da bolečina

kov ne obremeni z ionizirajočim sevanjem, ni pa primerna

pri stenozi spinalnega kanala ne popušča pri počitku stoje,

za bolnike s srčnim spodbujevalnikom, s feromagnetnimi

temveč se morajo bolniki nagniti naprej ali usesti, da z

vsadki in za bolnike s klavstrofobijo. MRA ne prikaže kalci­

upogibom ledvene hrbtenice razbremenijo pritisk na živč­

fikacij. Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo ledvič­

ne korenine. Nočni mišični krči, ki so za bolnike pogosto

no boleznijo, pri katerih je dovoljena le uporaba gadolinije­

zelo moteči, niso posledica motenj arterijske prekrvitve,

vih kontrastnih sredstev, ki imajo gadolinij ciklično vezan.

pač pa so pogosto povezani s statično preobremenitvijo

Digitalna subtrakcijska angiografija (DSA) (slika 2.212

), ki

golenskih mišic, vensko insuficienco, redkeje z elektrolit­

zahteva arterijsko punkcijo, je bila več let zlati standard v

nimi motnjami. Od ishemične bolečine moramo ločiti tudi

angiografski diagnostiki, v sedanjem času pa je indicirana

pekoče ali zbadajoče bolečine v stopalih ob diabetični po­

le za prikaz arterij neposredno pred katetrskim revaskula­

linevropatiji, ki se značilno poslabšajo ponoči. Diabetična

rizacijskim posegom. Sevalna obremenitev je pri DSA me­

polinevropatija prizadene periferno senzorično, motorič­

deničnih in perifernih arterij manjša kot pri CTA, če ne upo­

no in simpatično živčevje in je pogosto razporejena sime­

rab­ljamo stranskih projekcij, sicer pa primerljiva ali večja

trično »po področju nogavic«. Mnoge bolnike zelo moti ob­

kot pri CTA. Ob arterijski punkciji nastopijo zapleti pri pri­

čutek »žarenja« stopal, objektivno pa je najbolj ogrožajoča

bližno 1 odstotku bolnikov.

izguba občutka za lahen dotik, ki botruje žuljem in razje­ dam. Posebno nevrološko motnjo predstavlja sindrom ne­

Diferencialna diagnoza. Pri sumu na periferno arterijsko

mirnih nog, pri katerem gre bolj za neustavljivo potrebo po

bolezen se diferencialno diagnostično pogosto srečujemo z

premikanju nog kot za bolečino. V času počitka bolniki ču­

lumboishialgično bolečino, ki po navadi seva vzdolž derma­

tijo neprijetno napetost mišičja ali »gomazenje mravelj« v

toma in se pojavi takoj ko bolnik napravi določen gib. Ka­

stopalih in golenih, tako da ude neprestano pomikajo in

dar lumboishialgijo sproži hoja, se bolečina po prekinitvi

iščejo umiritev na hladnem mestu. Sindrom nemirnih nog

hoje ne umirja tako hitro kot pri intermitentni klavdikaciji.

ni povezan z motnjo arterijske prekrvitve. Patogeneza sicer Slika 2.212 Slikovne preiskave arterij spodnjih okončin

Digitalna subtrakcijska angiografija (A–C) zahteva intraarterijsko aplika­ cijo kontrastnega sredstva in se praviloma uporablja le kot uvod v skozikožne katetrske revas­ku­lari­za­ cij­ske posege. Na sliki A je prika­za­ no žilno uvajalo v skupni femoralni arteriji. Prehodna je globoka femo­ ralna arterija, ki premošča dolgo zaporo femoralne arterije. Na sliki B je prikazana polnitev dis­ tal­ ­ nega dela femoralne arterije preko kolateral iz povirja globoke femo­ ralne arterije, na sliki C pa so prika­ zane poplitealna in golenske arte­ rije. Angiografija z računalniško to­ mo­ grafijo (D–F) je najpogosteje upo­ ra­ bljana preiskava žilja za načr­to­vanje revaskularizacijskih pose­ gov. Zahteva intravensko apli­ ka­­ cijo kontrastnega sredstva, za prei­­sko­vanca pa pomeni precejšnjo obre­ menitev z ionizirajočim seva­ njem. Iz transverzalnih presekov telesa (D) je mogoče sestaviti tridimenzionalne rekonstrukcije žilja (E in F). Magnetnoresonančna an­ ­ gi­o­­grafija (G) je po diagnostični in­ for­­maciji enakovredna angiografiji z računalniško tomografijo in ne obremeni bolnika z ionizirajočim sevanjem. Preiskava je dolgotrajnejša od računalniške tomografije in zaradi ležanja v tunelu magneta nepri­ merna za bolnike z izrazito klavstrofobijo.

330

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

PAB - Antiagregacijska terapija - Zdravljenje dejavnikov tveganja za srčnožilne ishemične dogodke Opredelitev stopnje ishemije uda "Dolga" klavdikacijska razdalja

Asimptomatski

- Praviloma intervalni mišični trening - Izjemoma farmakološko zdravljenje (pentoksifilin, cilostazol)

Omejujoče kratka klavdikacijska razdalja

Kronična kritična ishemija

Morfološki prikaz arterijske patologije: - Ultrazvok - Angiografija ali CT-angiografija - Magnetna resonanca Izbira revaskularizacijskega posega: - Perkutano endovaskularno - Kirurško DA

Uspeh NE

Spremljanje bolnikovega stanja in ponovna ocena ob morebitnem poslabšanju

- Farmakološka terapija - Ob gangreni amputacija mrtvine in po možnosti rehabilitacija

Slika 2.213 Algoritem zdrav­lje­ nja periferne arterijske bolezni

Legenda: PAB – periferna arte­rij­ska bolezen, DSA – digitalna sub­ trak­­ ­ cijska angiografija, MRA – ma­gnet­ no­­resonančna angiografija, CTA – angiografija z računalniško tomo­ grafijo. Prirejeno po Int Angiol 2000, Suppl 1;19:1–31; Int Angiol 2007; 26:81–157; N Engl J Med 2001;344: 1608–21.

še ni popolnoma razjasnjena, vendar prevladuje prepriča­

• sistemskega preprečevanja srčno-žilnih ishemičnih do­

nje, da gre za rahle motnje v nevrotransmiterskih sistemih

god­kov ob generalizirani aterosklerozi v enaki meri kot

osrednjega živčevja, ki so pogosto povezane s pomanjka­

to velja za bolnike s koronarno boleznijo ali možgansko-

njem železa, nosečnostjo ali kronično odpovedjo ledvic. Zelo pogosto vzbuja sum na periferno arterijsko bolezen občutek hladnih nog, ki ga pozna večina ljudi, posebno

žilno boleznijo in • lokalno naravnanega zdravljenja klavdikacijskih simp­

tomov in ishemije uda.

moteč pa je pri visokem odstotku žensk. Kadar hoja preže­

Preprečevanje srčno-žilnih ishemičnih dogodkov

ne težave, gre za funkcionalne spemembe v termoregula­

Življenjski slog. Priporočamo zdrav življenjski slog brez

tornem pretoku skozi kožo, ki niso povezane s periferno ar­

kajenja, če je le mogoče vsakodnevno pol ure gibanja, npr.

terijsko boleznijo.

v obliki intervalne hoje, vzdrževanje primerne telesne te­ že (indeks telesne mase ≤ 25 kg/m2) in prehrano po medi­

Odkrivanje dejavnikov tveganja za aterosklerozo. Pri

teranskem tipu.

vseh bolnikih s sumom na periferno arterijsko bolezen je

Prenehanje kajenja. Kajenje je pomemben dejavnik tve­

treba že v začetni fazi diagnostičnega postopka opredeliti

ganja za razvoj periferne arterijske bolezni, za amputacijo

in zdraviti reverzibilne dejavnike tveganja za aterosklero­

uda in srčno-žilno smrt. Vsem bolnikom s periferno arterij­

zo ter opredeliti morebitno anemijo ali policitemijo, ki lah­

sko boleznijo, ki kadijo, svetujemo opustitev kajenja. Opti­

ko poslabšujeta prekrvitev okončine. Pri vseh bolnikih mo­

malno je, da se kadilci vključijo v strokovno nadzorovane

ramo s pravilno izvedenimi meritvami krvnega tlaka opre­

programe za odvajanje od kajenja.

deliti arterijsko hipertenzijo in opraviti osnovne laborato­

Antiagregacijsko zdravljenje pri osebah z veliko srčno-žil­

rijske preiskave: hemogram, serumsko glukozo in lipido­

no ogroženostjo, med katere spadajo tudi bolniki s perifer­

gram, serumski kreatinin za opredelitev ledvične funkcije

no arterijsko boleznijo, zmanjšuje pogostost srčnega in­

in urinski izvid za opredelitev glukozurije in proteinurije.

farkta, ishemične možganske kapi in srčne smrti za 20–30 odstotkov. Kot antiagregacijsko zdravilo pri bolnikih s peri­

Zdravljenje periferne arterijske bolezni je sestavljeno iz

ferno arterijsko boleznijo uporabljamo predvsem acetilsali­

(slika 2.213):

cilno kislino v majhnem odmerku, običajno 100 mg/dan, še

INTERNA MEDICINA

331

2 BOLEZNI OBTOČIL nekoliko učinkovitejši je klopidogrel v odmerku 75 mg/dan.

di dokaj ohranjena telesna zmogljivost. Ker večini bolnikov

Manj podatkov imamo o učinku antiagregacijskega zdra­

ne moremo zagotoviti nadzorovanega programa vadbe, jim

vljenja na napredovanje periferne arterijske bolezni, ven­

svetujemo, da v udobni obutvi hodijo do nastopa zmerne

dar je obsežna raziskava pri ameriških zdravnikih pokaza­

bolečine v mečih ter nato počivajo, dokler bolečina povsem

la, da je skupina, ki je jemala acetilsalicilno kislino, po pe­

popusti, nato ponavljajo intervale hoje in počitka približno

tih letih potrebovala pol manj revaskularizacijskih posegov

pol ure dnevno.

na perifernih arterijah kot skupina, ki je jemala placebo.

Farmakološko zdravljenje intermitentne klavdikacije je

Lipolitično zdravljenje s statini pri bolnikih s periferno ar­

manj učinkovito od intervalnega treninga hoje in pride v

terijsko boleznijo enako učinkovito zmanjšuje srčno-žilno

poštev predvsem pri bolnikih, ki vadbe ne morejo učinko­

umrljivost kot pri drugih skupinah zelo ogroženih bolni­

vito izvajati. V Sloveniji je registriran pentoksifilin (metil­

kov. Čeprav je hiperholesterolemija pomembnejši dejavnik

ksantinski derivat s hemoreološkimi učinki), ki ima sicer

tveganja tako za srčni infarkt kot za periferno arterijsko bo­

statistično značilne, vendar skromne učinke na podaljša­

lezen, zdravljenje s statini zavira tudi pojavljanje in poslab­

nje klavdikacijske razdalje.

ševanje periferne arterijske bolezni. Po evropskih priporo­

Revaskularizacijski posegi. Pri bolnikih s periferno arte­

čilih želimo vrednost LDL-holesterola pri bolnikih s perifer­

rijsko boleznijo v stadiju intermitentne klavdikacije se za

no arterijsko boleznijo zmanjšati na ≤ 2,5 mmol/l, optimal­

revaskularizacijske posege odločamo predvsem takrat, ko

no na ≤ 1,8 mmol/l, ali za vsaj 50 odstotkov glede na izho­

nekaj mesecev intervalnega treninga hoje ne prinese zado­

diščno vrednost.

voljivega izboljšanja, pri bolnikih s kritično ishemijo uda

Uravnavanje krvnega tlaka naj pri bolnikih s periferno ar­

pa je revaskularizacijski poseg treba opraviti brez odlaša­

terijsko boleznijo poteka po skupnih priporočilih Evrop­

nja.

skega združenja za hipertenzijo in Evropskega združe­

Revaskularizacijske posege delimo na skozikožne znotraj­

nja za kardiologijo. Krvni tlak želimo uravnati v območje

žilne posege, ki so doživeli velik razmah v zadnjih deset­

≤ 140/90 mmHg, pri bolnikih s sladkorno boleznijo ≤ 140/85

letjih, in klasične kirurške posege, med katerimi je najpo­

mmHg. Posebno koristni so zaviralci angiotenzinske kon­

membnejši arterijski obvod. Pri izbiri vrste posega se opira­

vertaze, ki neodvisno od znižanja krvnega tlaka še dodatno

mo na morfologijo in dolžino arterijskih okvar, pogosto pa

zmanjšujejo pogostost ishemičnih srčno-žilnih zapletov.

tudi na izkušenost zdravnikov.

Od zaviralcev angiotenzinskih receptorjev je bil preizkušen

Perkutana transluminalna angioplastika je metoda izbo­

telmisartan, ki je glede preprečevanja srčno-žilnih zapletov

ra za zdravljenje razmeroma kratkih arterijskih zožitev in

enakovreden zaviralcu angiotenzinske konvertaze ramipri­

zapor, ki tudi niso močno kalcinirane. Za pristop v arterije

lu. Pri bolnikih s kritično ishemijo je treba počakati z inten­

spodnje okončine najpogosteje punktiramo femoralno ar­

zivnim zdravljenjem arterijske hipertenzije do revaskulari­

terijo tik pod ingvinalnim ligamentom in vanjo uvedemo

zacije uda. Zaviralci receptorjev beta niso kontraindicirani

žilno uvajalo, ki omogoča varen »ventilni« dostop do žil­

pri bolnikih v stadiju intermitentne klavdikacije.

ne svetline brez nevarnosti krvavitve. Skozi žilno uvajalo

Uravnavanje serumske glukoze pri bolnikih s sladkorno

pod rentgensko kontrolo v arterijo uvedemo vodilno žico, s

boleznijo zmanjšuje pogostost diabetičnih mikrovasku­

katero premostimo zožitev ali zaporo, in z njo na prizadeto

larnih in nevropatskih zapletov, manj jasni pa so koristni

mesto potisnemo dilatacijski balonček z ustrezno izbranim

učinki na makrocirkulacijo. Kljub temu je treba serumsko

maksimalnim premerom. Balonček pod tlakom več atmos­

glukozo čim bolje uravnavati. Pri osebah s sladkorno bo­

fer napolnimo s fiziološko raztopino, kar potisne okluzivno

leznijo je kot merilo urejenosti sladkorne bolezni zaželena

aterosklerotično leho s pridruženim trombom vstran in naj­

vrednost glikiranega hemoglobina (HbA1c) < 7 %.

večkrat povzroči kontrolirano disekcijo arterijske intime in

Neinvazivno zdravljenje klavdikacijskih simptomov

medije. Z uspešno izvedenim posegom ponovno vzpostavi­

Intervalni trening hoje je osnova nefarmakološkega zdrav­

mo dobro prehodnost arterijske svetline, vendar na mestu

ljenja bolnikov z intermitentno klavdikacijo, ki lahko pove­

disekcije nastane trombogena površina. Arterijsko trombo­

ča sposobnost hoje za 50–200 odstotkov. Za doseganje op­

zo po posegu preprečujemo z anti­agregacijskim zdravlje­

timalnega učinka je treba vaditi pod strokovnim nadzorom

njem in kratkotrajnim antikoagulacijskim zdravljenjem

35–50 minut 3- do 5-krat na teden vsaj šest mesecev. Inter­

(med posegom običajno apliciramo bolus standardnega

valni trening je sestavljen iz intervalov hoje z individualno

heparina). Tehnična uspešnost perkutane transluminal­

prilagojeno hitrostjo, tako da hoja po 3–5 minutah izzove

ne angioplastike v izkušenih rokah presega 98 odstotkov.

zmerno bolečino v mečih, in počitka, med katerim boleči­

Zgodnji zapleti, ki lahko nastopijo po perkutani translu­

na povsem popusti. Za uspešno izvajanje intervalnega tre­

minalni angioplastiki, so distalna embolizacija, trombo­

ninga hoje sta potrebni dobra motiviranost bolnikov in tu­

tična zapora, zelo redko raztrganje arterije. Na vbodnem

332

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

mestu se po odstranitvi žilnega uvajala lahko razvije he­

ku teh bolnikov napreduje do kritične ishemije. Slabša

matom, ki v redkih primerih pulzira zaradi pretakanja krvi

je prognoza glede preživetja, saj bolniki s periferno arte­

med arterijsko svetlino in nekoaguliranim jedrom hemato­

rijsko boleznijo dvakrat pogosteje umirajo zaradi srčno-

ma; tedaj govorimo o arterijski psevdoanevrizmi. Zelo red­

žilnih­ishemičnih dogodkov kot vsa populacija. Izredno

ko na vbodnem mestu nastane arteriovenska fistula. Dol­

pomembno je dosledno izvajanje vseh nefamakoloških

goročno uspešnost perkutane transluminalne angioplasti­

in farmakoloških ukrepov za preprečevanje srčno-žilnih

ke omejuje restenoza, ki se v prvih šestih mesecih po pose­

zap­letov.

gu v različnem obsegu pojavlja pri približno tretjini bolni­ intimalno hiperplazijo. Restenozo lahko praviloma razre­

HOLESTEROLNI EMBOLIZMI IZ ATEROSKLEROTIČNIH LEH

šimo s ponovno angioplastiko. Po revaskularizacijskih po­

Opredelitev. Embolizacijo holesterolnih kristalov iz na­

segih je treba bolnike redno spremljati, saj se kritična zoži­

predovalih aterosklerotičnih leh moramo ločiti od arterij­

tev ali zapora arterije lahko ponovi ali pa pojavi na drugem

skih trombembolizmov, pri katerih se krvni strdek navad­

žilnem odseku.

no zagozdi v srednje velikih arterijah. Pri embolizaciji ho­

Žilne opornice (stenti) dopolnjujejo perkutano translumi­

lesterolnih kristalov gre za »prho« holesterolnih krista­

nalno angioplastiko zlasti v področju medeničnih in pod­

lov, ki zamašijo arteriole s premerom < 200 µm v različ­

ključničnih arterij. Pri postavitvi žilnih opornic v perifer­

nih organih. Na spodnjih okončinah holesterolni embo­

ne arterije priporočamo dvotirno antiagregacijsko zdravlje­

lizmi značilno povzročajo sindrom modrega palca ali li­

nje z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom v trajanju od

vedo reticularis.

kov. Pri restenozi gre za pomnožitev gladkega mišičja ter

1 do 3 mesecev. Antiagregacijsko zdravljenje z enim zdravi­ lom bolnik po revaskularizacijskem posegu praviloma jem­

Epidemiologija in etiopatogeneza. Holesterolni emboliz­

lje trajno.

mi so bolezen starejših oseb z napredovalo aterosklerozo.

Kirurško revaskularizacijsko zdravljenje je v sodobni pra­

Do »prhe« holesterolnih kristalov lahko pride spontano ob

ksi omejeno na dolge ali močno kalcinirane žilne zapore,

natrganju lehe, posebno pa ob katerskih ali kirurških pose­

ki jih ne moremo revaskularizirati z znotrajžilnimi pose­

gih na žilju. Ocenjujejo, da pride do klinično izraženih peri­

gi. Osnovni kirurški revaskularizacijski poseg je našitje žil­

fernih holesterolnih embolizmov pri 1,5–3 odstotkih bolni­

nega obvoda, s katerim premostimo daljšo zaporo arterije.

kov, ki imajo znotrajžilni ali kirurški poseg na aorti.

Pogoj za uspešno delovanje obvoda je poleg dobrega vto­ ka arterijske krvi tudi zadosten iztok, kar pomeni, da potre­

Klinična slika je odvisna od mesta, kjer se zagozdijo hole­

bujemo prehoden žilni odsek distalno od zapore. Endarte­

sterolni kristalčki. Na koži se lahko pojavijo livedo reticula­

rektomija, ki pomeni izluščenje okluzivnega ateroma sko­

ris (mrežasta cianoza kože, ki se prepleta z normalno obar­

zi vzdolžno incizijo v žilo, se na spodnjih udih večinoma

vanimi predeli), gangrena, cianoza, kožne razjede, purpu­

uporablja le na skupni femoralni arteriji in začetnem odse­

ra ali petehije ali boleči rdečkasti noduli. Lahko pride do

ku globoke femoralne arterije, navadno v kombinaciji z žil­

ishemije mišičja spodnje okončine s povišanimi kazalniki

nimi obvodi.

mišičnega razpada (mioglobin, kreatin fosfokinaza). Cia­

Amputacija uda. Pri večini bolnikov s kritično ishemi­

nozo nožnega palca, ki lahko napreduje v nekrozo, imenu­

jo uda poskušamo ud reševati z revaskularizacijskimi po­

jemo sindrom modrega palca. Značilno ostanejo arterijski

segi, vendar je treba obsežne globoke nekroze odstraniti z

pulzi v gležnju tipni.

amputacijo. Za amputacijo pod kolenom se odločamo, če gangrena zajema globoka tkiva stopala in distalni del go­

Diagnoza. Zanesljiva diagnoza je mogoča le z biopsijo in

leni, za nadkolensko amputacijo pa tedaj, če je nekrotičen

mikroskopskim pregledom tkiva, klinično pa diagnozo po­

tudi zgornji del goleni ali če mrtvina sega celo na stegno.

stavimo na podlagi klinične slike, ki vključuje napredova­

Amputaciji praviloma sledi rehabilitacija s ciljem, da bol­

lo aterosklerozo, ohranjeno prehodnost prevodnih arterij

nika usposobimo za hojo s protezo. Rezultati rehabilitaci­

in ishemijo tkiva.

je so mnogo boljši pri podkolenski amputaciji kot pri nad­ kolenski amputaciji.

Zdravljenje je predvsem podporno in usmerjeno v prepreče­ vanje napredovanja ateroskleroze. Ob znakih mišične nekro­

Prognoza. Bolniki z intermitentno klavdikacijo, ki nimajo

ze je pomembna dobra hidracija za zaščito ledvic.

pridružene sladkorne bolezni ali kronične ledvične odpo­ vedi, imajo dobro prognozo glede ohranitve uda, saj pe­

Prognoza je največkrat odvisna od osnovne aterosklerotič­

riferna arterijska bolezen vsako leto le pri enem odstot­

ne bolezni.

INTERNA MEDICINA

333

2 BOLEZNI OBTOČIL THROMBOANGIITIS OBLITERANS – BÜRGERJEVA BOLEZEN

lečina, ki je sprva omejena na stopalo, začne pojav­ljati na značilnem mestu v mečih. Praviloma je prizadeta več kot ena okončina, lahko tudi roka. Pojavijo se trofi­čne spre­

Opredelitev. Thromboangiitis obliterans (Bürgerjeva bole­

membe kože z rdečkasto-modrikasto obarvanostjo prstov

zen) je neaterosklerotična, segmentna vnetna bolezen žil,

in ishemična bolečina med mirovanjem, nato razjede na

ki se pojavlja skoraj izključno pri kadilcih tobaka. Najpo­

prstih rok in nog, ki dostikrat napredujejo v gangreno pr­

gosteje prizadene male in srednje velike arterije ter vene na

sta in zahtevajo amputacijo. Povrhnji tromboflebitis, po­

rokah in nogah. V svetlini prizadetega žilnega odseka naj­

gosto migrirajoč, se pojavlja pri 40 odstotkih bolnikov.

demo tromb z veliko vnetnimi celicami.

Raynaudov­fenomen je izražen prav tako pri približno 40 odstotkih bolnikov.

Epidemiologija. Thromboangiitis obliterans se pojavlja po vsem svetu, vendar v Zahodni Evropi in Severni Ameri­

Diagnoza. Pri fizikalnem pregledu normalno otipljemo

ki predstavlja le 0,5–5 odstotkov vseh bolnikov z boleznijo

brahialni in poplitealni pulz, odsotni pa so stopalni pul­

perifernih arterij, čeprav je za aterosklerozo drugi najpogo­

zi, lahko tudi radialni in/ali ulnarni pulzi. Moteno prekrvi­

stejši razlog kronične prizadetosti perifernih arterij. Pogo­

tev roke dokažemo z Allenovim testom. Preiskovancu v vi­

stejši je v sredozemskih in balkanskih državah, še poseb­

šini zapestja s svojima palcema pretisnemo radialno in ul­

no pa na Bližnjem in Daljnem Vzhodu. V Indiji in Japon­

narno arterijo ter mu naročimo, da stiska in razpira pest.

skem ima thromboangiitis obliterans približno polovica do

Že po nekaj stiskih pesti dlan pobledi in tedaj preiskovan­

dve tretjini vseh bolnikov s kronično prizadetostjo perifer­

cu naročimo, da obmiruje z razprto dlanjo. Najprej popus­

nih arterij.

timo pritisk na radialno arterijo. Kadar sta prehodna radi­ alna arterija in globoki palmarni lok, se ob vtoku arterijske

Etiopatogeneza. Vzrok za thromboangiitis obliterans ni

krvi po nekaj sekundah začne vračati rožnata barva dlani

znan, vendar se bolezen pojavlja in napreduje skoraj pra­

in prstov iz radialne v ulnarno smer. Poskus ponovimo in

viloma pri kadilcih tobaka, redkeje pri kadilcih marihua­

popustimo pritisk na ulnarno arterijo. Ob prehodni ulnar­

ne, izjemoma pri osebah, ki tobak žvečijo ali njuhajo. Ver­

ni arteriji in povrhnjem palmarnem loku se rožnata bar­

jetno gre za kasno hipersenzitivnost in toksični angiitis. Pa­

va dlani in prstov hitro vrača iz ulnarne v radialno smer.

tomorfološko gre za trombozo prizadetih odsekov malih in

Pri zapori arterije vztraja bledica povirja mnogo dlje, kot

srednje velikih arterij in ven na udih, pri čemer v trombih

je normalno.

najdemo obilo vnetnih elementov: granulocitov, mikroab­

Specifičnih laboratorijskih testov za thromboangiitis ob­

scesov in večjedrnih celic velikank. Vnetja v žilni steni je

literans ni. Kljub temu je zaradi izključitve diferencialno

razmeroma malo in njena struktura ostaja dobro ohranje­

dia­gnostičnih možnosti treba opredeliti dejavnike tvega­

na, kar razlikuje thromboangiitis obliterans od drugih vas­

nja za aterosklerozo, CRP in sedimentacijo eritrocitov, se­

kulitisov, pri katerih sta notranja elastična lamina in me­

rologijo na antinuklerana protitelesa (ANA), antinevtro­

dija praviloma močno prizadeti. Od drugih vaskulitisov se

filna citoplazemska protitelesa (ANCA), označevalce sin­

tromboangiitis obliterans razlikuje tudi po tem, da je C-re­

droma CREST in skleroderme (anticentromerno protitelo

aktivni protein običajno v normalnem območju, negativni

in Scl-70) ter navzočnost antifosfolipidnih protiteles. Dia­

so testi na antinuklearna protitelesa in revmatoidni faktor.

gnoza sladkorne bolezni običajno izključuje thromboan­

Antinevtrofilna citoplazemska protitelesa, ki reagirajo pro­

gitis obliterans in pomeni prisotnost diabetične makro- in

ti proteinazi 3 (cANCA) ali mieloperoksidazi (pANCA), se

mikroangiopatije. Koristno je opraviti ultrazvočni pregled

pojavljajo pri manjšini bolnikov. Thromboangiitis oblite­

srca zaradi izključitve potencialnega vira embolije. Angio­

rans se le izjemoma pojavlja v visceralnih, koronarnih in

grafsko dokažemo prizadetost malih in srednje velikih ar­

cerebralnih arterijah. Vsi bolniki pa imajo okrnjeno endo­

terij na udih, kot so digitalne arterije prstov rok in nog,

telijsko funkcijo, tudi v žilah, ki klinično niso prizadete.

arte­rije palmarnega in plantarnega loka, radialna, ulnar­ na arterija in golenske arterije. Značilne so spiralaste, »vi­

Klinična slika. Bolezen najpogosteje prizadene moške, ka­

tičaste« kolaterale, ki se oblikujejo iz vasa vasorum in po­

dilce, praviloma že pred štiridesetim letom starosti. Pri žen­

tekajo vzdolž žilne stene. Poplitealna arterija ostaja pra­

skah je thromboangiitis kljub kajenju redkejši kot pri moš­

viloma prehodna, prav tako brahialna arterija. Na preho­

kih. Thromboangiitis obliterans se začne z distalno ishe­

dnih arte­ri­jah ne dokažemo aterosklerotičnih naplastitev.

mijo udov, ki jo lahko zamenjamo za ortopedski problem

Takšna an­giografska slika ni specifična za thromboangi­

v stopalu. Bolezen poteka v zagonih. Ob čedalje bolj prok­

itis oblite­rans­, saj jo lahko prikažemo tudi pri skleroder­

simalni prizadetosti golenskih arterij se klavdikacijska bo­

mi, sindromu CREST, sistemskem lupus eritematozusu,

334

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

revmatoid­nem vaskulitisu, mešani bolezni veziva in anti­

če bolezni, o sekundarnem Raynaudovem fenomenu pa go­

fosfolipidnem sindromu.

vorimo ob pridruženih boleznih, ki so pogosto sistemske

Za postavitev diagnoze thromboangiitis obliterans je bilo

bolezni veziva.

predlaganih več diagnostičnih meril. Najpogosteje upora­ bljana klinična merila so:

Epidemiologija. Prevalenco Raynaudovega sindroma oce­

• kajenje;

njujejo na 3–5 odstotkov populacije, blažjo obliko preob­

• nastop bolezni pred petdesetim letom;

čutljivosti na mraz pa ima do 20 odstotkov prebivalstva.

• prizadetost golenskih arterij pod ravnjo poplitealne

Primarni Raynaudov fenomen je najpogostejši pri mladih

arterije; • prizadetost arterij rok ali migrirajoči tromboflebitis;

ženskah, ob pojavljanju pri starejših osebah pa je pogosto sekundaren.

• odsotnost drugih dejavnikov tveganja za aterosklerozo

razen kajenja.

Etiopatogeneza. Raynaudov fenomen je posledica pretira­

Poleg izpolnjevanja kliničnih meril je za dokončno postavi­

ne vazokonstrikcije digitalnih arterij, kožnih arteriol in ar­

tev diagnoze potrebna značilna angiografska slika, izklju­

teriovenskih šantov ob stimulaciji simpatičnih živčnih vla­

čitev vira distalne embolije, sladkorne bolezni in avtoimu­

ken, ki jih vzdraži hladna temperatura okolja ali čustveni

nih bolezni. Histološki pregled arterije je potreben le redko.

stres, lahko pa tudi vibracije tkiva ali mehanični pritisk na

Za preprečevanje napredovanja bolezni in amputacij je do­

proksimalni del arterije. V fazi bledice prsta gre za skoraj

kazano učinkovito popolno prenehanje kajenja, tudi pasiv­

popolno zaporo kožne cirkulacije. V fazi cianoze je pretok

nega, ali kakršne koli druge uporabe tobaka in nikotinskih

krvi zaznaven, še vedno pa močno upočasnjen, tako da je

nadomestkov. Bolnikom je treba pojasniti, da se edino ob

izražena stagnacijska hipoksija. Močno desaturirana kri v

opustitvi kajenja lahko nadejajo ohranitve uda, zato jih je

kožnih venulah daje prstom modrikasto barvo. Sledi faza

priporočljivo usmeriti v organizirane programe odvajanja

reaktivne hiperemije s kožno rdečico, nato pa se kožna bar­

od kajenja. Kadar bolezen dolgo časa vztraja kljub trditvam

va normalizira.

bolnika, da je prenehal s kajenjem, je priporočljivo njegovo izjavo preveriti z objektivnim testom, npr. meritvijo nikoti­

Klinična slika. Raynaudov fenomen najposteje prizadene

na ali njegovega metabolita kotinina v urinu.

prste na roki, čeprav se lahko pojavlja tudi na prstih nog.

V fazi zagona bolezni je za doseganje remisije učinkovito

Po navadi se začne najprej na enem prstu, nato pa se razši­

nekajtedensko zdravljenje z analogom prostaciklina ilo­

ri na druge prste obeh rok. Palci so prizadeti najredkeje. Ce­

prostom. Aspirin kot antiagregacijsko zdravilo je pri throm­

loten napad s spreminjanjem barve iz bele v modrikasto in

boangiitis obliterans le malo učinkovit. Ob zagonu bolniki

svetlo rdečo traja navadno 15–20 minut. Izjemoma lahko fa­

potrebujejo tudi učinkovito protibolečinsko zdravljenje in

za bledice izostane in se napad začne s cianozo. Med napa­

oskrbo ulkusov ali gangrene.

di so prsti praviloma boleči in otrpli. Sprožilni dejavnik je običajno nenadno zmanjšanje temperature okolja, redke­

Prognoza. Amputacije prstov in proksimalnih delov okon­

je pa stimulacija simpatičnega živčevja ob čustvenem stre­

čin so potrebne pri manj kot 10 odstotkih bolnikov, ki prene­

su. Kajenje tobaka povečuje frekvenco in trajanje napadov.

hajo s kajenjem, a pri več kot 40 odstotkih vztrajnih kadil­

Čeprav so že sami napadi Raynaudovega fenomena zelo

cev. Pričakovana življenjska doba bolnikov s thromboangi­

moteči, je najpomembneje ugotoviti, ali so znanilci sprem­

itis obliterans za razliko od bolnikov z aterosklerotično pe­

ljajoče bolezni. Klinična merila, ki kažejo na primarni

riferno žilno boleznijo ni skrajšana, ker bolezen praviloma

Raynaudov fenomen, so:

ne prizadene koronarnih in možganskih arterij.

• prizadetost obeh rok; • odsotnost ulceracij ali gangrene; • odsotnost anamneze in kliničnih znakov spremljajoče

VAZOSPASTIČNE BOLEZNI

bolezni. Dodatna merila za primarni Raynaudov fenomen so še nor­

RAYNAUDOV FENOMEN

malen videz obnohtnih kapilar, normalna sedimentacija

Opredelitev. Raynaudov fenomen je pretiran spazem digi­

eritrocitov in negativni serološki testi na avtoimune bolezni.

talnih arterij in kožnih arteriol na prstih kot odziv na hla­

Na sekundarni Raynaudov fenomen pomislimo ob pojavu

dno temperaturo okolja ali čustveni stres. Značilno je pre­

bolezenskih znakov po tridesetem letu, pri zelo intenzivnih

hajanje barve prstov iz popolne bledice v modrikasto bar­

napadih ishemije, ki so asimetrični, pojavu kožnih ulcera­

vo in svetlo rdečico, preden se povrne običajna barva kože.

cij ali nekroz na prstih in pridruženih znakih sistemske bo­

Primarni Raynaudov fenomen se pojavlja brez spremljajo­

lezni veziva (poliartritis, mialgije, subfebrilne temperature,

INTERNA MEDICINA

335

2 BOLEZNI OBTOČIL kožni izpuščaji, suhe sluznice, morebitna prizadetost srca

Zdravljenje. Izogibanje mrazu in nošenje toplih rokavic je

in pljuč). Bolezni veziva, ki v svoji klinični sliki vključuje­

temeljno načelo zdravljenja Raynaudovega fenomena. Od­

jo Raynaudov fenomen, so zlasti: sistemska skleroza, sin­

svetujemo kajenje in uživanje zdravil, ki povzročajo vazo­

drom CREST, sistemski lupus eritematozus, mešana bole­

konstrikcijo (simpatikomimetiki, klonidin, ergotamin, ago­

zen veziva, dermatomiozitis, polimiozitis in Sjögrenov sin­

nisti serotoninskih receptorjev). Bolniki ne smejo biti izpo­

drom. Raynaudov fenomen je pogosto izražen pri bolnikih,

stavljeni vibrirajočim strojem. Pri hudi simptomatiki priha­

ki imajo thromboangiitis obliterans.

ja v poštev zdravljenje s kalcijevimi antagonisti, npr. nife­

Raynaudov fenomen se lahko pojavi kot posledica omr­

dipinom s kontinuiranim sproščanjem ali amlodipinom.

zlin, močno pa ga poslabšuje stik z vibrirajočimi orodji,

Učinkovita sta tudi blokator receptorjev alfa 1 prazosin in

npr. pnevmatskim kladivom in vrtalnimi stroji. Med možni­

nitroglicerinsko mazilo. Kirurška simpatektomija ne daje

mi vzroki je tudi proksimalna kompresija žilja, npr. pritisk

dobrih dolgoročnih rezultatov.

vratnega rebra na podključnično arterijo v sklopu kompre­

Pri sekundarnem Raynaudovem fenomenu zdravimo os­

sijskega sindroma ramenskega obroča ali pa sindrom utes­

nov­­no bolezen, kot podporno zdravljenje pa prihajajo v po­

nitve karpalnega kanala.

štev tudi infuzije analoga prostaciklina – iloprosta.

Redki sprožilci sekundranega Raynaudovega fenomena so hemoreološki vzroki (prisotnost hladnih aglutininov, krio­

Prognoza. Primarni Raynaudov fenomen ne povzroča ne­

globulinov, druge disproteinemije in policitemija), maligne

kroze prstov in ima benigen potek, pri sekundarnem Ray­

bolezni, hipotiroza in izpostavitev toksičnim snovem ali

naudovem fenomenu pa je prognoza odvisna od poteka

zdravilom (hlapom polivinil klorida, vinblastinu, interfe­

spremljajoče bolezni.

ronu alfa, amfetaminom, ergotaminu, klonidinu itn.). Dis­ talna embolija v digitalne arterije lahko povzroči kritično

LIVEDO RETIKULARIS

ishemijo prsta, ne pa značilnega Raynaudovega fenomena.

Livedo retikularis je lisasta ali mrežasta cianoza kože, ki se prepleta z normalno obarvanimi predeli. Večinoma se po­

Diagnozo Raynaudovega fenomena postavimo na podlagi

javlja na udih, lahko pa tudi na trupu. Gre za lokalno kon­

značilne anamneze. V pomoč so tudi fotografije rok med

strikcijo prekapilarnih arteriol in prekomerno dilatacijo ve­

napadom, ki jih pogosto posnamejo bolniki. Ob postavitvi

nul. Bolezen je lahko benigna, pojavlja pa se tudi v poveza­

diagnoze opredelimo morebitno izpostavljenost toksinom

vi z antifosfolipidnim sindromom, vaskulitisi in ob mikro­

ali zdravilom, ki lahko poslabšujejo Rayanoudov fenomen,

embolizmih, ki jih povzročajo kristali holesterola.

kronično izpostavljenost mrazu ali omrzlinam ter vibrirajo­ čim orodjem. Opredelimo morebitno proksimalno kompre­ sijo žilja (kompresijski sindrom ramenskega obroča ali sin­ drom karpalnega kanala). Povprašamo po simptomih sis­

ARTERIOVENSKA FISTULA NA UDU

temske bolezni veziva in opravimo laboratorijske preiska­

Opredelitev. Arteriovenska fistula je nenormalna, direktna

ve: hemogram, sedimentacijo eritrocitov, osnovno bioke­

komunikacija med arterijo in veno. Za prirojeno bolezen –

mijo, elektroforezo serumskih proteinov, urin, TSH, testi­

arteriovenske malformacije – so značilne številne majhne

ranje na navzočnost krioglobulinov (imunoglobulinov, ki

arteriovenske komunikacije, kadar pa gre za pridobljeno

precipitirajo ob nizki temperaturi), hladnih aglutininov

obliko, je arteriovenska fistula navadno ena sama.

(protiteles, ki ob nizki temperaturi aglutinirajo eritrocite), antinuklearnih protiteles (ANA). V primeru pozitivnega re­

Epidemiologija. Prirojene arteriovenske malformacije so

zultata ANA ali utemeljenega kliničnega suma opravimo

redke, zato so epidemiološki podatki nezanesljivi. Pojavlja­

preiskavo na bolezensko specifična protitelesa (npr. anti­

le naj bi se pri 0,01–0,5 odstotka populacije, hudih oblik pa

centromerna protitelesa, Scl 70).

je še mnogo manj. Prav tako so redke travmatsko pogojene

Kapilaroskopija pri primarnem Raynaudovem fenomenu

arteriovenske fistule na udih.

pokaže ohranjeno normalno morfologijo obnohtnih kapi­ lar, pri sekundranem Raynaudovem fenomenu pa vidimo

Etiopatogeneza. Pridobljene arteriovenske fistule so po

elongirane in dilatirane kapilare, katerih gostota je v na­

navadi iatrogene, posebno če mednje prištevamo dostope

pre­dovalih fazah bolezni zmanjšana.

za hemodializno zdravljenje, lahko pa gre za posledico pe­

Akralna pletizmografija je zgolj potrditveni test, ki beleži

netrantne poškodbe arterije. Prirojene arteriovenske mal­

pulzacije digitalnih arterij pri sobni temperaturi in po hlad­

formacije so posledica mutacij v različnih genih signalnih

ni kopeli rok. Na prizadetih prstih se arterijske pulzacije po

poti, ki uravnavajo angiogenezo.

hladni kopeli pomembno zmanjšajo ali povsem izginejo.

Patofiziološko arteriovenska fistula pomeni »kratek stik«

336

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

med arterijskim in venskim sistemom. V »na kratko spo­

sclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric,

jeni« spojeni veni je tok krvi povečan na račun znižanega

renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the

perifernega upora, saj med arterijo in veno ni uporovnega

Dia­gnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the Eu­

dela mikrocirkulacije. Venski tlak je povišan na raven arte­

ropean Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2851–906.

rijskega, kar povzroči razširitev svetline vene in zadebeli­

Saric M, Cronzon I. Embolism from atherosclerotic plaque: Athero­

tev venske stene. Zaradi visokega venskega tlaka je otežen

embolism (cholesterol crystal embolism). UpTodate. Dosegljivo

venski dotok iz sosednjih povirij na udu, kjer zastoj pov­

na:

zroča relativno ishemijo kože in podkožja ter razvoj hipo­

sclerotic-plaque-atheroembolism-cholesterol-crystal-embolism?

staznih sprememb in ulkusov. Velike arteriovenske fistule,

Wigley FM. Clinical manifestations and diagnosis of the Raynaud

predvsem pa številne arteriovenske fistule pri prirojeni bo­

phenomenon. UpToDate. Dosegljivo na: http://www.uptodate.

lezni, znatno povečajo minutni srčni iztis.

com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-

http://www.uptodate.com/contents/embolism-from-athero­

raynaud-phenomenon

Klinična slika. Majhne solitarne arteriovenske fistule na

Olin

udih so asimptomatične. Včasih nad njimi slišimo šum. Ve­

UpToDate. Dosegljivo na: http://www.uptodate.com/contents/

čje arteriovenske fistule povzročajo edem prizadete okonči­

thromboangiitis-obliterans-buergers-disease

ne, varikozne vene ter distalno ishemijo. Okončina je nad

Lee BB, Baumgartner I, Berlien HP in sod. Consensus Document of

arteriovensko fistulo izrazito topla.

the International Union of Angiology (IUA)-2013. Current concept

Prirojene arteriovenske malformacije povzročajo bolečino,

on the management of arterio-venous malformations. Int Angiol

če se razvijejo na mestih pritiska. Prizadeti deli telesa, zla­

2013;32:9−36.

JW.

Thromboangiitis

obliterans

(Buerger’s

disease).

sti okončine, se pogosto deformirajo. Izražena je lokalna venska hipertenzija z distalno ishemijo, same arterioven­ ske malformacije pa pogosto krvavijo. Pri obsežnih priroje­ nih arteriovenskih malformacijah je pogosto izražena hu­ da volumenska obremenitev srca, ki lahko pripelje do srč­

BOLEZNI VEN

nega popuščanja. Diagnoza. Klinični sum na arteriovensko fistulo potrdimo z

VENSKA TROMBOZA

ultrazvočno preiskavo žil, z digitalno subtrakcijsko angio­

Opredelitev. Venska tromboza je nastanek strdka v globo­

grafijo, angiografijo z računalniško tomografijo ali magnet­

ki veni, ki povzroči popolno ali delno zaporo žile. Trombo­

noresonančno angiografijo.

za se najpogosteje razvije v venah spodnjih udov. Glede na mesto nastanka jo delimo na proksimalno, kadar zaja­

Zdravljenje. Kadar gre za pridobljeno, patološko arterio­

me femoralno in poplitealno veno ter distalno, kadar so

vensko fistulo, ki povzroča klinične simptome in znake, jo

prizadete le golenske vene. Najpomembnejši zaplet akut­

poskušamo odstraniti. Eno samo arteriovensko fistulo lah­

ne proksimalne venske tromboze je pljučna embolija. Po­

ko emboliziramo s perkutanim posegom ali jo ligiramo ki­

zna posledica prebolele venske tromboze je potrombotič­

rurško.

ni sindrom, ki se lahko razvije še več let po preboleli ven­

Mnogo težavnejše je zdravljenje prirojenih arteriovenskih

ski trombozi. Na zgornjem udu se venska tromboza pojav­

malformacij, ki je uspešno le ob popolni odstranitvi mrežja

lja redkeje kot na spodnjem udu, predvsem pri bolnikih,

arteriovenskih povezav. Praviloma je potreben multidisci­

ki imajo dalj časa vstavljen centralni venski kateter. Naj­

plinaren pristop s skleroterapijo in embolizacijami, ki jim

redkejša in neobičajna mesta pa so tromboza vene porte,

sledita kirurška odstranitev in rekonstruktivni kirurški po­

vraničnih ven, mezenteričnih ven ter možganskih ven in

seg. Nepopolno zdravljenje arterovenskih malformacij je

sinusov.

praviloma škodljivo, saj povzroča zagon razraščanja. Epidemiologija. Venska tromboza je pogosta bolezen, let­

LITERATURA

no prizadene 1–2 osebi na 1000 prebivalcev; ocenjujemo,

The TASC Working Group. Inter-society consensus for the manage­

da v Sloveniji letno zboli približno 3000 oseb.

ment of peripheral arterial disease. Int Angiol 2007;26:81–157. The Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery

Etiopatogeneza in dejavniki tveganja. Strdek v žilni svet­

Diseases of the European Society of Cardiology: Tendera M, Aboy­

li­ni nastane, kadar se poruši ravnotežje med aktivirani­

ans V, Bartelink ML, in sod. ESC Guidelines on the diagnosis and

mi faktorji strjevanja krvi in njihovimi zaviralci. Nasta­

treatment of peripheral artery diseases: Document covering athero­

nek strdka dodatno pospešuje še poškodba endotelija in

INTERNA MEDICINA

337

2 BOLEZNI OBTOČIL ­odsoten ali upočasnjen pretok krvi. Klinične okoliščine ali

je toplejša, opazimo lahko prosevanje podkožnih ven. Ob

obolenja, ki vplivajo na nastanek venske tromboze, imenu­

gnetenju je mišičje občutljivo. Huda oblika venske trom­

jemo dejavnike tveganja.

boze z motnjami arterijske cirkulacije se imenuje flegma­

Prehodni dejavniki tveganja. Mednje prištevamo: ope­

zija. Kadar strdek v žili povzroči le delno zaporo žile, je

racije (predvsem ortopedske, nevrokirurške in večje ope­

tromboza praviloma asimptomatična. Diferencialna dia­

racije v trebuhu in medenici), poškodbe, mavčno imobi­

gnoza akutne venske tromboze obsega: Bakerjevo cisto,

lizacijo, akutna internistična obolenja, vstavljene intra­

vnetja podkožja, povrhnji tromboflebitis, kronično ven­

venske katetre, nosečnost in porod, uporabo hormonske

sko insuficienco, hematom v mišičju in limfedem.

kontracepcije in nadomestnega hormonskega zdravljenja v menopavzi, nepomičnost ter letalske polete daljše od

Diagnoza. Klinična diagnoza venske tromboze je neza­

8 ur.

nesljiva. Verjetnost za vensko trombozo ocenimo s klinič­

Stalno prisotni dejavniki tveganja. Mednje sodijo aktiv­

nim modelom na podlagi anamnestičnih podatkov in kli­

ni rak, predhodni venski trombembolizmi, nekatere kro­

ničnega pregleda (tabela 2.65). Preiskovanci z eno točko

nične bolezni (kronična vnetna črevesna bolezen, nefro­

ali manj imajo majhno, tisti z dvema ali več točkami pa

tični sindrom, mieloproliferativne bolezni in debelost) in

veliko klinično verjetnost za vensko trombozo. Klinični

trombofilija. Trombofilija je prirojena ali pridobljena na­

model dopolnimo z ultrazvočno preiskavo ven in določi­

gnjenost k venskim trombozam. Večinoma gre za pomanj­

tvijo koncentracije D-dimera.

kljivo sintezo ali funkcijo naravnih zaviralcev koagulaci­

Ultrazvočna preiskava, ki ima pri proksimalni venski

je. Najpomembnejše prirojene oblike trombofilije so: po­

trombozi več kot 95-odstotno občutljivost in specifičnost,

manjkanje antitrombina, proteina C in proteina S, prisot­

temelji predvsem na opazovanju stisljivosti femoralne in

nost faktorja V Leiden, ki povzroča neodzivnost na aktivi­

poplitealne vene. Za trombozo je značilna nestisljiva ve­

rani protein C in mutacija protrombina A20210G. Najpo­

na, v njeni svetlini je viden strdek (slika 2.214, priloga

membnejša pridobljena oblika trombofilije je antifosfoli­

2.70). Bolj izkušeni preiskovalci lahko ultrazvočno oce­

pidni sindrom.

njujejo tudi prehodnost golenskih ven. Za klinično upo­

Ob nastanku venske tromboze je neredko prisotnih več de­

rabo golensko vensko trombozo opredelimo kot veliko ali

javnikov tveganja hkrati. Njihov vpliv se ne le sešteva am­

majhno. Značilnosti velike golenske venske tromboze so:

pak pomnoži. Poznavanje dejavnikov tveganja pomemb­

zapora dolga več kot 5 cm ali premer prizadete vene več

no pomaga v diagnostiki in je ključno pri odločitvi o na­

kot 7 mm ali sočasna prizadetost več golenskih ven. Če

činu in trajanju zdravljenja venske tromboze. Kadar dejav­

teh značilnosti ni, golensko vensko trombozo opredelimo

nikov tveganja ne odkrijemo, govorimo o nesproženi ven­

kot majhno.

ski trombozi.

Druge slikovne tehnike. Za prikaz ven na mestih, ki niso dostopna ultrazvočni preiskavi, uporabimo rentgensko

Klinična slika. Venska tromboza običajno nastopi na spod­

kontrastno venografijo, magnetnoresonančno venografi­

njem udu. Bolnik ima v nogi občutek napetosti, teže in to­

jo ali preiskavo ven z računalniško tomografijo.

pe bolečine, ki je izrazitejša, kadar bolnik hodi. Prizadeti

D-dimer je razgradni produkt prečno povezanega fibri­

ud oteče distalno od zapore žile, koža na prizadeti strani

na. Visoke koncentracije D-dimera niso značilne le za

Tabela 2.65

Wellsov model za oceno klinične verjetnosti za vensko trombozo

Klinični podatki

Točke

Rak (aktivno ali paliativno zdravljen v zadnjih 6 mesecih )

+1

Paraliza, pareza, mavčna imobilizacija spodnjega uda

+1

Ležanje več kot 3 dni, velik kirurški poseg v zadnjih 4 tednih

+1

Lokalizirana občutljivost v poteku globoke vene

+1

Oteklina celotnega spodnjega uda

+1

Oteklina goleni (obseg, merjen 10 cm pod tuberositas tibiae, najmanj 3 cm večji kot na zdravi nogi)

+1

Vtisljivi edem simptomatske noge

+1

Povrhnje nevarikozne kolateralne vene

+1

Predhodna venska tromboza

+1

Druga diagnoza najmanj enako verjetna kot venska tromboza

–2

338

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

trombembolična obolenja, temveč so zvečane tudi pri šte­

fonda­parinom, rivaroksabanom ali apiksabanom. Nada­

vilnih drugih obolenjih in stanjih, kot so sepsa, nekatere

ljevalno zdravljenje (3–6 mesecev) in dolgotrajno zdrav­

virusne okužbe, onkološka obolenja, po operacijah, poš­

ljenje (> 6 mesecev) pri večini bolnikov potekata z zavi­

kodbah, krvavitvah, v nosečnosti in starosti. Zato je po­

ralci vitamina K ali neposrednimi peroralnimi antikoa­

men D-dimera le v negativni napovedni vrednosti in ga

gulacijskimi zdravili (NOAK). Vse sodelujoče bolnike z

uporabljamo za izključitev venske tromboze.

nezapleteno vensko trombozo, brez znakov pljučne em­

Pri bolnikih z majhno klinično verjetnostjo negativna

bolije in majhnim tveganjem za krvavitev zdravimo am­

vrednost D-dimera ali negativen ultrazvok ven izključu­

bulantno in tako pomembno zmanjšamo stroške zdra­

jeta vensko trombozo. Pri bolniku z veliko klinično ver­

vljenja v bolnišnici. V akutnem obdobju venske trombo­

jetnostjo postopamo po diagnostičnem algoritmu na sli­

ze praviloma ne omejujemo gibanja, razen če je sočasno

ki 2.215.

prisotna klinično pomembna pljučna embolija. Bolni­ kom svetujemo, da v akutnem obdobju uporabljajo kom­ presijske elastične povoje do kolena ali umerjene kom­ presijske dokolenke. Velika klinična verjetnost za VT DA

UZ proksimalnih ven pozitiven

DA

NE

VT izključena

NE

NE

1. možnost UZ golenskih ven pozitiven 2. možnost D-dimer pozitiven

DA

Velika golenska VT

DA

VT potrjena

NE

DA

Serijski UZ pozitiven

DA

NE

Slika 2.215 Diagnostični algoritem ob veliki klinični verjet­ nosti za vensko trombozo Legenda: VT – venska tromboza, UZ – ultrazvok.

Nizkomolekularni in nefrakcionirani heparin. Nizko­ molekularne heparine odmerjamo glede na telesno težo v obliki podkožnih injekcij. Laboratorijske kontrole anti­ koagulacijskega učinka niso potrebne, razen pri nosečni­ cah in bolnikih z ledvično odpovedjo. Zdravljenje z ne­ frakcioniranim heparinom v intravenski infuziji, ki ga nad­ziramo z rednimi meritvami aktiviranega parcialne­ ga tromboplastinskega časa (APTČ), uporabljamo izje­ moma. Za tovrstno zdravljenje se odločimo le pri bolni­ Slika 2.214 Ultrazvočni pregled femoralne vene

Legenda: A – prehodna femoralna vena, B – stisljiva, prehodna femoralna vena, C – nestisljiva femoralna vena, izpolnjena s strdkom.

kih z ledvično okvaro (ocenjena glomerulna filtracija pod 30 ml/min) in pri bolnikih, ki imajo v bližnji prihodnosti predviden nujen invazivni poseg ali pa so zelo ogroženi zaradi krvavitve. Bolnike z aktivnim rakom, ki so utrpe­

Zdravljenje. Za zdravljenje venske tromboze uporablja­

li vensko trombozo ali pljučno embolijo, prvih šest mese­

mo antikoagulacijska zdravila, s katerimi v akutnem ob­

cev zdravimo z nizkomolekularnim heparinom.

dobju zmanjšamo možnost nastanka pljučne embolije,

Zaviralci vitamina K. Z zaviralci vitamina K dosežemo

pozneje pa ponovitve tromboze. Izbor antikoagulacijske­

polno izraženi antikoagulacijski učinek šele po 5–7 dneh,

ga zdravila je odvisen od bolnikovih pridruženih bolezni

zato zdravljenje vselej začnemo sočasno s heparinom.

in stanj ter morebitnih zadržkov za posamezna zdravila.

Zdravljenje z heparinom ukinemo, ko je INR dva dni za­

V začetnem zdravljenju (prvi teden) lahko izbiramo med

pored v ciljnem območju. Ciljno območje INR pri bolnikih

nizkomolekularnim ali nefrakcioniranim heparinom,

z vensko trombozo je 2,0–3,0.

INTERNA MEDICINA

339

2 BOLEZNI OBTOČIL Neposredna peroralna antikoagulacijska zdravila. Za

ljenje vstavljamo le odstranljive filtre.

zdravljenje venske tromboze so bili preizkušeni dabiga­ tran, rivaroksaban in apiksaban. Z rivaroksabanom ali

Preprečevanje. Kljub napredku v preprečevanju in zdrav­

apiksabanom lahko bolnike zdravimo brez uvodnega

ljenju venske tromboze ostaja pljučna embolija eden iz­

zdravljenja s heparinom, takoj po potrjeni venski trom­

med najpogostejših vzrokov smrti, ki bi ga lahko prepre­

bozi. Dabigatran pa lahko uporabimo šele po začetnem

čili. Način preprečevanja je odvisen od prisotnosti dejav­

5-dnevnem zdravljenju z heparinom. NOAK imajo pred­

nikov tveganja.

vidljiv učinek, zato poteka zdravljenje brez laboratorij­

Tveganje za vensko trombozo je majhno pri bolnikih s

skega nadzora s koagulacijskimi testi. Glavni zadržek

kratkotrajno operacijo in pokretnih internističnih bolni­

za zdravljenje z neposrednimi peroralnimi antikoagula­

kih. Pri teh bolnikih protitrombotična zaščita z zdravili

cijskimi zdravili je ledvična okvara (ocenjena glomerul­

ni potrebna. Zmerno tveganje za vensko trombozo imajo

na filtracija pod 30 ml/min). Teh zdravil ne predpisujemo

bolniki z večjo operacijo (abdominalno, urološko, gine­

bolnikom z aktivnim rakom, nosečnicam in doječim ma­

kološko), slabo pokretni bolniki z akutnim internističnim

teram ter bolnikom z antifosfolipidnim sindromom.

obolenjem (srčno popuščanje, respiracijska insuficien­

Lokalno trombolitično zdravljenje. Z dovajanjem trom­

ca, možganska kap, rak itd.). Največje tveganje za vensko

bolitičnega zdravila po katetru neposredno v strdek v ve­

trombozo pa imajo bolniki, ki so v preteklosti trombozo

ni, pogosteje dosežemo prehodnost vene kot z antikoa­

že preboleli, ter bolniki z operacijami kolka in kolena, po­

gulacijskim zdravljenjem, vendar je zdravljenje povezano

litravmo ali poškodbo hrbtenjače. Za vse operirane bolni­

z večjim tveganjem za krvavitev. Indicirano je za zdrav­

ke je pomembno, da začnejo vstajati čim prej po operaci­

ljenje obsežne iliofemoralne venske tromboze s flegma­

ji. Pri bolnikih z zmernim ali velikim tveganjem je potreb­

zijo, in pri izbranih bolnikih z obsežno proksimalno ven­

na protitrombotična zaščita z zdravili. Najpogosteje upo­

sko trombozo in majhnim tveganjem za krvavitev. Izvaja­

rabimo nizkomolekularni heparin; odmerek prilagodimo

mo ga le v specializiranih centrih.

stopnji tveganja za trombozo. Pri bolnikih z ortopedski­

Trajanje antikoagulacijskega zdravljenja je različno. Pri

mi operacijami lahko uporabimo tudi neposredna pero­

bolnikih s prehodnim dejavnikom tveganja zadostuje tri­

ralna antikoagulacijska zdravila. Ogroženi bolniki mora­

mesečno zdravljenje. Bolnike brez dejavnikov tveganja

jo zaščito dobivati vsaj 7–10 dni po operaciji. Bolnike po

običajno zdravimo 6 mesecev, pri tistih z vensko trom­

velikih ortopedskih operacijah in bolnike po operacijah

bozo na neobičajnem mestu pa lahko zdravljenje podalj­

zaradi raka pa ščitimo še 4–5 tednov po operaciji, saj ima­

šamo na 12 mesecev. Ob predvidenem koncu zdravljenja

jo v tem času še zvečano tveganje za vensko trombozo.

opravimo kontrolni ultrazvok ven, določitev vrednosti

Mehanski načini preprečevanja venske tromboze (umer­

D‑dimera, pri nekaterih mlajših bolnikih pa tudi preiska­

jene elastične nogavice, intermitentna pnevmatska kom­

ve za ugotavljanje trombofilije. Če pri bolniku ugotovimo

presija, venske črpalke) so slabo preizkušeni in v prepre­

stalno prisoten dejavnik tveganja, je potreben razmislek

čevanju proksimalne venske tromboze manj učinkovi­

o podaljšanem antikoagulacijskemu zdravljenju. Tako

ti. Ker ne povečujejo tveganja za krvavitev, so namenjeni

bis­tveno zmanjšamo tveganje za ponovno vensko trom­

predvsem bolnikom z zadržki za protitrombotično zašči­

bozo, vendar za ceno zvečanega tveganja za krvavitve.

to z zdravili. Priporočljivi pa so tudi kot dodatek k proti­

Odločitev o trajanju zdravljenja mora biti zato vselej in­

trombotični zaščiti z zdravili pri bolnikih z največjim tve­

dividualna. Bolnikom s ponavljajočimi se venskimi trom­

ganjem za trombembolijo.

bozami predpišemo trajno antikoagulacijsko zdravljenje. Mehanični filter. Kadar je antikoagulacijsko zdravljenje kontraindicirano (aktivna krvavitev, nujen operativni po­ seg, nevarnost krvavitve v centralni živčni sistem) ali ne­

POVRHNJA VENSKA TROMBOZA

učinkovito (ponovitve pljučne embolije ob urejenem an­

Povrhnja venska tromboza je vnetje povrhnjih ven, ki ga

tikaoagulacijskem zdravljenju), bolniku vstavimo meha­

običajno spremlja nastanek strdka v prizadeti veni. Naj­

nični filter v spodnjo veno kavo. Filter preprečuje, da bi

večkrat prizadene varikozno spremenjene povrhnje vene

odtrgane strdke iz ven spodnjih okončin zaneslo v pljuč­

nog. Prizadeta vena je boleča, zadebeljena, okolna koža

ni obtok. Čeprav filtri preprečujejo akutno pljučno embo­

je pordela. Bolezen se lahko razširi v globoki venski sis­

lijo, so pri bolnikih z vstavljenim fitrom pogoste tromboze

tem, kar preverimo z ultrazvočno preiskavo. Zdrav­ljenje

na filtru in pod njim, neredki pa so tudi drugi zapleti (pre­

je odvisno od obsežnosti strdka in oddaljenosti od glo­

mik filtra, erozija spodnje vene kave). Pri bolnikih s pre­

bokih ven. Pri manjših in bolj oddaljenih strdkih anti­

hodnimi kontraindikacijami za antikoagulacijsko zdrav­

koagulacijsko zdravljenje ni potrebno, zadostuje proti­

340

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

vnetno in protibolečinsko zdravljenje. Večje, oddaljene strdke v poteku vene safene magne zdravimo s fonda­ parinom. Kadar pa je strdek manj kot 3 cm oddaljen ali je na stiku z globoko veno, se antikoagulacijsko zdrav­

PLJUČNA EMBOLIJA

ljenje ne razlikuje od zdravljenja globoke venske trom­

Opredelitev. Pljučna embolija je zamašitev ene ali več pljuč­

boze.

nih arterij. To poglavje obravnava pljučne embolije, ki na­ stanejo zaradi krvnih strdkov. Nastanejo večinoma v venah nog, redkeje rok ali v medeničnih venah. Krvni tok jih potem

KRONIČNO VENSKO POPUŠČANJE

odnese v pljučne arterije. Nastanek venskih strdkov povezu­ jemo s spremembami v krvi (koagulabilnosti), sprememba­

Za kronično vensko popuščanje je značilen trajno zve­

mi v žilni steni in spremenjenem krvni pretok (zastoj). S tem

čan tlak v venskem sistemu spodnjih okončin. Najpo­

so povezani številni dejavniki tveganja, ki so lahko prido­

gostejši vzrok kroničnega venskega popuščanja so pri­

bljeni ali prirojeni (glej poglavje Bolezni ven). Pri pljučni em­

marne nepravilnosti venskih zaklopk in žilne stene ali

boliji gre torej za zaplet in klinično obliko venske tromboze.

pa sekundarne spremembe po predhodni venski trom­

Pljučne arterije redkeje zamašijo tudi druge snovi (npr. plini,

bozi. Po preboleli trombozi se vene sicer rekanalizira­

tumorske mase, amnijska tekočina in kostni mozeg).

jo v 50–80 %, pri številnih bolnikih pa bolezen zapusti okvaro nežnih venskih zaklopk s posledičnim venskim

Epidemiologija. Pri približno petini nezdravljenih bolni­

refluksom. Kadar se kronično vensko popuščanje razvi­

kov s trombozo v venah goleni se tromboza razširi bolj prok­

je po preboleli venski trombozi, govorimo o potrombo­

simalno v podkolensko, femoralno in iliakalno veno. Če ta­

tičnem sindromu. Ta se v petih letih po akutni trombo­

kih bolnikov ne zdravimo, polovica doživi pljučno trom­

zi razvije pri 20–50 % bolnikov. Za kronično vensko is­

bembolijo. Ocenjujemo, da pri nas utrpi pljučno embolijo

uficienco so značilne krčevite bolečine, občutek težkih,

okoli 1000 oseb na leto. Pri polovici bolnikov ne najdemo

utrujenih nog in otekanje. Podkožne vene so razširjene,

jasnega dejavnika – govorimo o nesproženi ali idiopatski

nastanejo varice, vidne so teleangiektazije, noge so bolj

pljučni emboliji. Nezdravljeno pljučno embolijo spremlja

ali manj otekle. Pri napredovalih stanjih pride do stanj­

visoka smrtnost (12–17 %), v kroničnem obdobju pa se pri

šane, hiperpigmentirane in vnete kože. V takšnih okoli­

okoli 2 % prizadetih razvije kronična pljučna hipertenzija.

ščinah lahko že neznatna poškodba povzroči nastanek trdovratne venske razjede. Posledice in napredovanje

Etiopatogeneza. Koliko pljučnih arterij in katere bodo za­

kroničnega venskega popuščanja lahko omilimo z upo­

mašili trombemboli, je odvisno od števila embolov in njiho­

rabo umerjenih kompresijskih dokolenk. Pri napredova­

ve velikosti. Zaradi velikega števila in razvejenosti pljučnih

lih stanjih pa so na voljo tudi različni sklerozacijski in

arterij ima pretok krvi skozi pljuča veliko rezerve. Pomemb­

kirurški posegi.

ne hemodinamske spremembe, ki lahko vodijo v smrt, se zgodijo, ko je prizadetih vsaj 30 odstotkov pljučnih arterij.

LITERATURA

Da bi se ohranil zadosten pretok krvi skozi preostale še od­

Kozak M, Štalc M, Tratar G in sod. Slovenska priporočila za odkri­

prte pljučne arterije, mora desni prekat vzdrževati večjo

vanje in zdravljenje venske tromboze. Zdrav vestn 2016;85:443–57.

tlačno razliko med pljučno arterijo in levim atrijem. Kom­

Vene N. Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze. V: Kle­

penzatorno se poveča frekvenca in krčljivost srca (vpliv ka­

menc-Ketiš Z, Stepanovič A, ur. Zbornik predavanj XIV. Fajdigovi

teholaminov). Poveča se tudi polnilni tlak desnega preka­

dnevi, Kranjska Gora, 19. do 20. oktober 2012. Ljubljana: Zavod za

ta (centralni venski tlak). Posledično se povečata desni srč­

razvoj družinske medicine, 2012. str. 43–8.

ni votlini, poveča se iztisni volumen krvi (Frank-Starlingov

Kearon C, Akl EA, Ornelas J in sod. Antithrombotic therapy for VTE

princip), ob tem pa se poveča tudi napetost v steni desne­

disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016;149:

ga prekata in s tem poraba kisika v srčni mišici. Normalno

315–52.

desno srce lahko poveča krvni tlak v pljučih arterijah od 20

Weitz JI, Eikelboom JW. Venous thrombosis. V: Creager MA, Beck­

do največ 40–50 mmHg. Pri bolnikih z dlje trajajočo pljuč­

man JA, Lascalzo J, ur. Vascular medicine. Philadelphia: Elsevier

no hipertenzijo pa lahko izmerimo višje vrednosti.

Saundres; 2013. str. 619–26.

Pri obsežni pljučni emboliji je srednji arterijski tlak znižan,

Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF in sod. Prevention of venous

centralni venski tlak pa zvišan (obstruktivni šok). Posledica

thromboembolism: American College of Chest Physicians evi­

je zmanjšan pretok skozi koronarne arterije po enačbi:

dence-based clinical practice guidelines. 8th Edition. Chest 2008; 133:381–453.

INTERNA MEDICINA

Koronarni perfuzijski tlak = Arterijski tlak – Centralni venski tlak

341

2 BOLEZNI OBTOČIL Zmanjšan koronarni perfuzijski tlak pripelje do poglabljanja

čji klinični izziv. Pljučna embolija je dovolj obsežna, da pov­

hipoksije srčne mišice in dodatnega padca srednjega arterij­

zroča težave z dihanjem, ne povzroča pa znakov šoka. Bolni­

skega tlaka. Vzpostavi se pozitivna povratna zveza, ki pripe­

ke v tej skupini opredeljuje prizadetost desnega srca, ki jo do­

lje do zastoja cirkulacije.

kažemo s slikovnimi diagnostičnimi metodami (obremeni­

Ker sta prekata zaprta v dokaj togem perikardnem ovoju, je

tev desnega prekata z ultrazvokom, računalniško tomografi­

levi prekat zaradi povečanega desnega prekata ob koncu

jo) in z laboratorijskimi preiskavami (troponin, natriuretični

diastole utesnjen in se zato slabo polni.

hormoni). Kadar na oba načina ugotovimo prizadetost, bol­

Kadar emboli prekinejo pretok skozi pljučne arterije, nasta­

niki sodijo v skupino z visokim zmernim tveganjem, sicer pa

nejo predeli pljuč, ki so dobro predihani (ventilirani), pre­

v skupino z nizkim zmernim tveganjem (slika 2.216). Diferen­

tok krvi skoznje pa je majhen, kar vodi do neustrezne izme­

cialna diagnoza vključuje srčno popuščanje, pljučnico, hiper­

njave plinov. Hipoksemijo arterijske krvi lahko še poveča

ventilacijski sindrom in druge vzroke nenadne dispneje.

dodatni desno-levi spoj (šant), ki nastane pri bolnikih z od­ prtim ovalnim okencem ali defektom interatrijskega septu­

Sum na PE

ma ob povečanem tlaku v desnih srčnih votlinah. Klinična slika pri večini bolnikov s pljučno embolijo je zelo

NE

raznolika, neznačilna. Izrazitost kliničnih znakov in simpto­ mov je rezultat obsega pljučne embolije in prejšnjega stanja pljuč in srca. Bolezen lahko poteka neopazno, brez izrazitih

Klinična ocena verjetna PE

DA

težav, redkeje pa kot obstruktivni šok. Bolniki s hujšimi teža­ vami prej iščejo zdravniško pomoč, tisti z manjšimi težavami pa prihajajo kasneje, potek je lahko kroničen. Pri diagnostič­

NE

D-dimer povečan

DA

nem sklepanju je odločilna pridružena klinična slika venske

bolijo na 3 skupine: zelo ogroženi bolniki (z veliko umrlji­ vostjo > 12 %), srednje ogroženi bolniki (z zmerno umrljivo­ stjo 2–12 %), ki se delijo na bolj in manj ogrožene, ter neo­

DA

NE

tromboze, ki ji pljučna embolija sledi največkrat v 3–7 dneh. Glede na prizadetost bolnika delimo bolnike s pljučno em­

CTA pozitivna

Ni PE

PE

Slika 2.216 Diagnostični algoritem pri bolnikih s sumom na pljučno embolijo Legenda: PE – pljučna embolija, CTA – CT-angiografija.

groženi bolnike (z nizko umrljivostjo < 1 %). Bolniki z visokim tveganjem. Za te bolnike so značilni simp­

Neogroženi bolniki. V tretji skupini so neogroženi bolniki,

tomi in znaki akutnega popuščanja desnega srca (sinonim

ki nimajo nobene od omenjenih značilnosti in tudi ne zbe­

je akutno pljučno srce) in zmanjšanega minutnega volumna

rejo točk po kriteriju PESI (PESI, angl. pulmonary embo­

srca hude stopnje, lahko gre za obstruktivni šok. Običajno

lism severity index) (glej spodaj).

gre za zamašitev velikih proksimalnih vej pljučne arterije, ki

Bolniki s pljučnim infarktom. Pljučni infarkt najdemo pri

pogosto nastane v več zagonih. Iz pretoka je lahko izključe­

približno polovici bolnikov s potrjeno diagnozo pljučne

nih 50 odstotkov in več pljučnih arterij (od tu stari izraz ma­

embolije. Je posledica zapore manjše periferne pljučne ar­

sivna pljučna embolija). Težave se običajno začnejo nena­

terije. Pripadajoči segment pljučnega tkiva oteče, pojavijo

doma z dispnejo, sinkopo, v hujših primerih z zastojem sr­

se alveolarne krvavitve. Navzoč je tudi vnetni odgovor. Za­

ca (običajno električna aktivnost brez tipnega pulza). Bolni­

radi zajetosti plevre lahko nastane istostransko manjši plev­

ki čutijo tiščočo bolečino v prsih, ki je posledica ishemije de­

ralni izliv (eksudat, bolj ali manj krvav). Značilna je plev­

snega prekata. Pri pregledu najdemo prizadetost, prestraše­

ritična bolečina v prsnem košu, prehodna dispneja, pogo­

nost, pospešeno dihanje, tahikardijo, hipotenzijo, central­

sto je plitvo dihanje zaradi bolečine. Bolniki lahko navajajo

no in periferno cianozo, prekomerno napolnjene vratne ve­

krvav izpljunek (hemoptize). Pri pregledu bomo našli tahi­

ne. Avskultacija pljuč pri prej zdravih ne odkrije posebnosti.

pnejo, pri avskultaciji nad omejenim področjem poke, lah­

Poudarjen je pulmonalni del drugega tona, lahko je slišen

ko znake plevralnega izliva, iskati moramo znake za ven­

tretji ton desnega prekata in šum trikuspidalne insuficien­

sko trombozo na okončinah. Znakov za popuščanje desne­

ce. Pri pregledu okončin moramo iskati znake venske trom­

ga srca običajno ni. Diferencialna diagnoza vključuje pred­

boze. Diferencialno diagnostično pridejo v poštev druge bo­

vsem pljučnico in plevritis.

lezni s šokom z visokim centralnim venskim tlakom.

Bolniki s kroničnimi pljučnimi embolizmi. Nova klinična

Bolniki z zmernim tveganjem. Pri takih bolnikih je klinična

klasifikacija pljučne hipertenzije ta tip pljučne hipertenzije

slika manj izrazita in postavitev diagnoze pljučne embolije ve­

uvršča v četrto skupino (Glej poglavje Bolezni dihal, Pljuč­

342

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

na hipertenzija in pljučno srce). Osnova bolezni so števil­

Računalniška tomografska angiografija. Je preiskava iz­

ni ponavljajoči se manjši neprepoznani pljučni embolizmi.

bora za bolnike z nemajhno klinično verjetnostjo in za ti­

Pri 10 odstotkih bolnikov najdemo antifosfolipidna proti­

ste, z majhno klično verjetnostjo in nadpražnimi vrednost­

telesa, pri mnogih bolnikih etiologija ni jasna. Napredu­

mi D-dimerja. Princip prikaza pljučnega žilja s to preiskavo

joča pljučna hipertenzija privede do popuščanja desnega

boste našli v poglavju o radioloških preiskavah srca in žilja.

prekata. Večina bolnikov s kroničnimi pljučnimi emboliz­

Računalniška tomografska angiografija dobro prikaže em­

mi išče zdravniško pomoč šele po nekaj mesecih ali letih

bole kot polnitvene defekte (slika 2.217.). Prikaz bolj peri­

poteka bolezni. Takrat je običajno prizadetih že več kot 40

fernega pljučnega žilja je nekoliko slabši. Preiskava je bolj

odstotkov pljučnih arterij. V anamnezi navajajo predvsem

zanesljiva od pljučne scintigrafije. Prikaže tudi povečanje

zadihanost ob vse manjših naporih. V začetnem obdobju

desnega prekata, ki predstavlja povečano tveganje za zgod­

težave običajno pripišejo drugim srčnim in pljučnim obole­

njo smrtnost (tabela 2.67).

njem. V kasnejšem obdobju bolniki omenjajo tudi tiščanje v prsih ob naporu, nenadne občutke splošne oslabelosti in sinkope (desni prekat ne more povečati minutnega volum­ na ob telesni obremenitvi). Pri kliničnem pregledu lahko najdemo znake za kronično desnostransko srčno popušča­ nje, lahko poudarjeno pljučno komponento drugega srč­ nega tona. Pri vseh bolnikih z nepojasnjeno pljučno hiper­ tenzijo moramo pomisliti na kronične pljučne embolizme. Diagnoza Klinična diagnoza. Velik delež bolnikov s pljučno embo­ lijo nima izrazite klinične slike. Zaradi nezanesljivosti kli­ ničnega pregleda so oblikovali preproste točkovne siste­ me, ki poleg kliničnih simptomov in znakov upoštevajo tu­ di dejavnike tveganja in z njimi klinično ocenimo predtest­ no verjetnost za pljučno embolijo (tabela 2.66). Pri tistih z majhno verjetnostjo lahko pljučno embolijo izključimo ob negativni vrednosti D-dimera. Pri drugih je potrebna dodat­

Slika 2.217 Računalniško tomografska angiografija

Kontrast je dobro obarval centralne pljučne arterije. Tromb v desni pljučni arteriji je videti kot temen polnitveni defekt (puščice). Legenda: Ao – ascendentna aorta prečno, PA – pulmonalni trunkus.

na objektivna diagnostika (slika 2.216). Preiskave. Ključna preiskovalna metoda je računalniška

Scintigrafska diagnostika pljučne embolije. Za diagnostiko

tomografska angiografija (CTA), s katero dokažemo pljuč­

pljučne embolije moramo napraviti perfuzijsko in ventila­

ne embole in ocenimo tudi prizadetost desnega srca. Dru­

cijsko scintigrafijo (slika 2.218). Preiskava je primerna pri

ge preiskavne metode (EKG, pregledna rentgenska slika

bolnikih z sicer zdravimi pljuči, pri katerih bi se radi izo­

pljuč, ultrazvok srca, plinska analiza arterijske krvi, dolo­

gnili uporabi rentgenskega kontrasta. Tehnološko bolj iz­

čanje troponina in NT-proBNP, ultrazvok ven) nam poma­

popolnjena in zanesljivejša je metoda SPECT scintigrafi­

gajo predvsem pri opredeljevanju ogroženosti bolnika in

ja (SPECT, angl. Single Photon Emission Computed Tomo­

pri vodenju zdravljenja.

graphy), pri kateri je prikaz tridimenzionalen.

Tabela 2.66

Klinična ocena verjetnosti za pljučno embolijo

Klinični podatki

Točke

Klinični znaki/simptomi VT (najmanj oteklina in bolečnost v predelu globokih ven)

3

Alternativna diagnoza je manj verjetna kot PE

3

Srčna frekvenca> 100/min

1,5

Imobilizacija (> 3 dni) ali operacija v zadnjih 4 tednih

1,5

Predhodna PE/VT

1,5

Hemoptiza

1

Malignom (zdravljen ali paliativno obravnavan v zadnjih 6 mesecih)

1

Pljučna embolija je klinično malo verjetna pri 4 ali manj točkah in verjetna pri > 4 točkah. Legenda: PE – pljučna embolija, VT – venska tromboza.

INTERNA MEDICINA

343

2 BOLEZNI OBTOČIL Tabela 2.67

Vpliv kliničnih dejavnikov na tveganje za zgodnjo smrtnost pri bolnikih s pljučno embolijo

Spremenljivka

Starost

PESI

sPESI

+ starost v letih

1 točka, če > 80 let

Moški spol

+10

-

Rak

+30

1

Kronično srčno popuščanje

+10

1

Kronično popuščanje dihal

+10

-

Srčna frekvenca 110/min

+20

1

Sistolični tlak < 100 mmHg

+30

1

Frekvenca dihanja > 30/min

+20

-

Telesna temperatura < 36 °C

+20

-

Spremenjeno psihično stanje

+60

-

Saturacija s kisikom < 90%

+20

1

Ocena tveganja glede na točke Razred I: ≤ 65 točk; umrljivost: 0–1,6 % Razred II: 66–85 točk; umrljivost: 1,7–3,5 %

0 točk; umrljivost: 1 %

Razred III: 86–105 točk; umrljivost: 3,2–7,1 % Razred IV: 105–125 točk; umrljivost: 4,0–11,4 % Razred V: > 125 točk; umrljivost: 10,0–24,5 %

≥ 1 točka; umrljivost: 10,9 %

Legenda: : PE – pljučna embolija, točkovalnik PESI (pulmonary embolism severity index), sPESI – poenostavljen točkovalnik PESI (simplified PESI).

sicer pokaže le posredne znake pomembnejše pljučne em­ bolije – obremenitev desnega prekata. Taki bolniki so živ­ ljenjsko bolj ogroženi (slika 2.219). Za osnovno oceno išče­ mo povečan desni prekat (lahko enak ali večji od levega), njegova prosta stena se le lahko slabše krči. Povečan je tudi desni preddvor. Interventrikularni septum je lahko v diastoli

Slika 2.218 Ventilacijski in perfuzijski scintigram pljuč

Videti je homogen ventilacijski scintigram pljuč na levi in številne izpade v perfuzijskem scintigramu na desni. Velika verjetnost številnih pljučnih embolizmov.

Pljučna angiografija. Kontrast brizgajo v deblo pljučne ar­ terije in selektivno v levo in desno pljučno arterijo (lahko tudi bolj selektivno). Ta preiskava pride v poštev le pri bol­ nikih, pri katerih načrtujemo invazivno zdravljenje (perku­ tana transkatetrska pulmonalna trombembolektomija). Ultrazvočna preiskava srca. Transtorakalni ultrazvok srca potrdi diagnozo pljučne embolije le v primeru, kadar vidi­ mo proste trombe v desnih srčnih votlinah. S transezofage­ alnim ultrazvočnim pregledom lahko včasih trombe prika­ žemo v proksimalnih pljučnih arterijah. Ultrazvok srca nam

344

Slika 2.219 Transtorakalni ehokardiogram pri bolniku s pomembno pljučno embolijo

Parasternalni pogled, kratka os. Videti je močno povečani desni prekat, ki vtiska levi prekat. Medprekatni pretin je izravnan, tako ima levi prekat obliko črke D. Legenda: RV – desni prekat, LV – levi prekat.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

ali kar skozi ves srčni cikel potisnjen v levi prekat (slika 2.219). K osnovni oceni spada tudi meritev spodnje votle ve­ ne. Pri bolnikih z visokim tveganjem, ki so nestabilnih ali pa CTA ni dosegljiva, so znaki akutne obremenitve desne­ ga prekata dovolj, da se odločimo za trombolitično zdrav­ ljenje. Elektrokardiogram. Samo pri bolnikih s pomembno pljuč­ no embolijo je elektrokardiogram tipično spremenjen. Naj­ demo značilno obliko SI, QIII, TIII, lahko nekompletni de­ snokračni blok in tudi negativne valove T v desnih pre­ kordialnih odvodih (slika 2.220). Tudi pri drugih bolnikih elektrokardio­gram običajno ni normalen, navzoče pa so le neznačilne spremembe. Rentgenogram prsnih organov. Pomemben je pri izklju­ čevanju drugih vzrokov. Pri bolnikih s pljučnim infar­k­ t­­om običajno vidimo zasenčenja, ki so trikotaste oblike (vrh trikotnika v hilusu pljuč). Zastrt bo lahko frenikoko­

Slika 2.220 Elektrokardiogram pri bolniku s pljučno embolijo Vidimo povečan zobec Q v III, povečan S v I, negativen T v III, kompletni desnokračni blok (tipičen bi bil nekompletni blok) in negativne T v V1 do V4.

stalni sinus zaradi plevralnega izliva na isti strani. Pri naj­ bolj ogroženih bolnikih bo rentgenogram običajno v mejah

normalnega. Le redko opazimo odsotnost pljučnega žilja v prizadetem polju pljuč (oligemija). Plinska analiza arterijske krvi. Čeprav ima ve­

Klinični sum na pljučno embolijo

liko bolnikov s pljučno embolijo znižan pO2 ar­ terijske krvi, je normalna vrednost pO2 ne izklju­ čuje. Bolniki s pljučno embolijo imajo lahko nor­

Šok / DA NE hipotenzija?

malen alveolo-arterijski gradient. Veliko bolni­ kov ima tudi znižan pCO2 zaradi hiperventilaci­ je.

Diagnostični algoritem za embolijo z visokim tveganjem

Diagnostični algoritem za embolijo z ne visokim tveganjem Potrjena PE

Klinična ocena tveganja (PESI ali sPESI) Potrjena PE

PESI razred III-IV ali sPESI > 1

PESI razred I-II ali sPESI ≤ 1

Reperfuzijsko zdravljenje

Nadzor v intenzivni enoti: Razmislek o reševalni reperfuziji

ni produkt fibrina in je v krvi vedno priso­ ten. Pri pljučni emboliji pa je praviloma po­ večan. D-dimer pa nastaja lahko tudi pri dru­ gih obolenjih (npr. vnetje, poškodba tkiva, di­

povednik. Majhna vrednost D‑dimera pome­ ni majhno verjetnost za trombozo ali pljučno

Ocena desnega prekata Laboratorijsko testiranje

Zmerno - visoko tveganje

S trombolizo nastaja D-dimer, ki je razgrad­

nih vrednostih uporaben le kot negativni na­

Dodatno ocenjevanje tveganja?

Visoko tveganje

redno s trombozo vedno poteka tromboliza.

sekcija aorte itn.). Zato je D-dimer pri podpraž­

Zmerno tveganje

Oba pozitivna

Razgradni produkti fibrina/ D-dimer. Vzpo­

trombembolijo.

En pozitiven ali oba negativna

Zdravljenje je odvisno od ogroženosti bolnika

Zmerno - nizko tveganje

Nizko tveganje

Zdravljenje v bolnišnici

Razmislek o hitrem odpustu ali zdravljenju doma

(slika 2.221). Pri bolnikih z obstruktivnim šo­ kom (bolniki z visokim tveganjem) je potreb­ no reperfuzijsko zdravljenje. Pri ostalih nam je pri odločitvi o zdravljenju v pomoč klinič­ ni točkovalnik PESI ali njegova poenostavlje­ na variant sPESI (simplified PESI) (tabela 2.67)

in pa diagnostične metode in laboratorijski ka­ Slika 2.221 Odločanje o zdravljenju glede na izvide diagnostičnih postop­ zalci (troponin, NT-proBNP), ki pokažejo obre­ kov pri bolnikih s sumom na pljučno embolijo menitev desnega prekata (slika 2.218). Cilji pri Legenda: PE – pljučna embolija, točkovnik PESI (pulmonary embolism severity index), njegova poenostavljena različica sPESI (simplified PESI).

INTERNA MEDICINA

zdrav­ljenju pljučne embolije so izboljšanje in

345

2 BOLEZNI OBTOČIL ­zagotavljanje hemodinamske stabilnosti, izboljšanje­menja­

prizadete bolnike. Če ni jasnih zadržkov za tovrstno zdrav­

ve plinov v pljučih, preprečevanje razrasta tromba in njego­

ljenje, začnemo zdravljenje z bolusom nefrakcioniranega

vo zmanjšanje ter preprečitev ponovne pljučne embolije.

he­parina (80 enot na kg telesne mase i.v.) takoj, ko posu­

Splošni ukrepi. Bolnik s sumom na pljučno embolijo naj

mimo na pljučno embolijo. Pri življenjsko ogroženih obi­

miruje. Pri bolj prizadetih bolnikih je že na terenu potreben

čajno nadaljujemo z nefrakcioniranim heparinom v infuzi­

pogost nadzor vitalnih znakov, uporabljamo tudi pulzno

ji v odmerku 18–20 enot/kg/h.

oksimetrijo in kapnografijo. Bolj ogrožene bolnike zdravi­ mo v intenzivni enoti. Uspešnost zdravljenja lahko sprem­ ljamo neinvazivno (spremljanje vitalnih znakov, ultrazvoč­ nih parametrov obremenitve desnega prekata, ponavljanje CTA v naslednjih dneh) ali z invazivnimi meritvami (merit­ ve centralnega venskega tlaka, minutnega volumna srca, mešane venske saturacije in tlakov v pljučnem žilju). Podporno zdravljenje. S podpornim zdravljenjem poskuša­ mo zagotoviti ustrezen prenos kisika. Ukrepe razdelimo v

Tabela 2.68

Točkovnik CHADS2

Dejavnik tveganja

Točke

Congestive heart failure – srčno popuščanje Hypertension – arterijska hipertenzija Age – starost ≥ 75 let Diabetes mellitus – sladkorna bolezen Stroke – možganska kap, TIA ali sistemska embolija

1 1 1 1 2

Največje število točk

6

tiste, s katerimi zagotovimo zadostno koncentracijo kisika v arterijski krvi in pa na tiste, s katerimi vzdržujemo zado­

Zaradi nepredvidljivega poteka pri bolnikih s pljučno embo­

sten minutni volumen srca. Podporno zdravljenje moramo

lijo z visokim tveganjem začnemo zdravljenje z nefrakcio­

večkrat dopolniti z zdravljenjem sočasnih bolezni.

niranim heparinom in uvedemo oralna antikoagulacijska

Podpora dihanju – kisik. Z dodajanjem kisika povečamo par­

zdravila nekoliko kasneje. Pri zdravljenju drugih običajno

cialni tlak kisika v arterijski krvi in saturacijo hemoglobina s

uporabimo nizkomolekularne heparine. Lahko pa se odlo­

kisikom. Ciljne vrednosti saturacije hemoglobina naj znašajo

čimo tudi za neposredne zaviralce koagulacijske lestvice,

vsaj 90 odstotkov. Kadar z dodajanjem kisika ne uspemo po­

kot so dabigatran in edoksaban (zaviralca faktorja II) ali

večati saturacije v želeno območje in je bolnik hkrati tudi pri­

apiksaban in rivaroksaban (zaviralca faktorja X). Ko upo­

zadet, se odločimo za mehanično predihavanje.

rabimo katerega od heparinov, z njim zdravimo najmanj 5

Kardiocirkulatorna podpora. Pri obsežnejših pljučni em­

dni. Dolžina zdravljenja z enim od heparinov je odvisna od

boliji je centralni venski tlak običajno povečan (lahko oce­

tega, s katerim peroralnim zdravilom zdravljenje nadaljuje­

nimo z ultrazvočnim pregledom spodnje votle vene), če

mo (glej poglavje o Protitrombotičnem zdravljenju).

ni, je potrebna hitra infuzija tekočine. Običajno zadošča

Trombolitično zdravljenje. Na ta način skušamo čim prej

500 ml. Pri hipotenziji se kot vazopresorja večinoma upo­

raztopiti oviro v pljučnem žilju pri bolnikih, ki so najbolj

rabljata noradrenalin (0,5–1 µg/kg/min) in dopamin (od­

ogroženi (slika 2.218). Čeprav je nevarnost zapletov pri zdra­

merek 3–20 µg/kg/min). Večji arterijski tlak izboljša pre­

vljenju s trombolitiki relativno majhna, moramo pred začet­

tok skozi koronarno žilje (glej odstavek o etiopatogenezi)

kom takega zdravljenja potrditi diagnozo pljučne embolije z

in s tem krčenje obeh prekatov. Krčljivost desnega prekata

eno od opisanih slikovnih diagnostičnih metod, razen pri iz­

dodatno podpremo z inotropnimi sredstvi. Dobutamin (od­

jemno prizadetih bolnikih (npr. med oživljanjem). Nasloniti

merek 3–30 µg/kg/min) dajemo običajno v kombinaciji z

se moramo na oceno bolnikove ogroženosti in kontraindika­

omenjenima vazopresorjema. Odmerke povečujemo pred­

cije za trombolizo. Trenutno velja, da je tromboliza indicira­

vsem glede na vrednosti sistemskega tlaka.

na pri vseh bolnikih z obstrukcijskim šokom (življensko ogro­

Z vzročnim zdravljenjem pljučne embolije vplivamo pred­

ženih – skupina bolnikov z visokim tveganjem), ki nimajo ab­

vsem na zaviranje rasti strdka, na raztapljanje že navzočih

solutne kontraindikacije. V drugih primerih (skupina bolni­

strdkov in preprečujemo nastajanje novih trombembolu­

kov z zmernim visokim zveganjem) se tromboliza uporablja

sov. Zdravljenje je lahko bolj agresivno (tromboliza, kate­

samo izjemoma na oddelkih, ki so za to usposobljeni (tabe­

trska embolektomija, kirurška embolektomija) ali bolj kon­

la 2.68). Za trombolizo uporabljamo danes največkrat rekom­

servativno (heparin in oralna antikoagulacijska zdravila).

binantni tkivni aktivator plazminogena (rt-PA) v infuziji 100

Način izberemo glede na oceno ogroženosti, navzočnost

mg v 2 urah. Lahko uporabljamo tudi druge trombolitike in

kontraindikacij za nekatere načine zdravljenja in usposo­

drugačne sheme doziranja, ni pa še primerjalnih študij, ki bi

bljenost zdravstvene ekipe (tabela 2.68, slika 2.218).

pokazale razliko učinkovitosti različnih načinov trombolize.

Heparin in oralna antikoagulacijska zdravila. Hepa­

Katetrsko in kirurško zdravljenje. Pri katetrski embolek­

rin prepreči nastajanje novih strdkov in tako tudi omogo­

tomiji s posebnim katerom razbijejo velike embole, ki leže

či uspešnejše delovanje endogenega fibrinolitičnega siste­

centralno v pljučni arteriji, nato jih deloma posesajo iz obto­

ma. Samo s heparinom zdravimo vse hemodinamično ne­

ka. Katetrska embolektomija je indicirana pri hudo ogrože­

346

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

nih bolnikih z absolutnimi kontraindikacijami za tromboli­

diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur

zo. Enako velja za kirurško odstranjevanje embolov.

Heart J 2014;35:3033–69.

Nadaljnje antikoagulacijsko zdravljenje. Pri vseh bolni­

Konstantinides SV, Vicaut E, Danays T in sod. Fibrinolysis for pa­

kih s pljučno embolijo je treba uvesti tudi kronično zdra­

tients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med

vljenje s peroralnimi zaviralci koagulacijske lestvice, ka­

2014;370:1402–11.

mor sodijo neposredni zaviralci (glej zgoraj) in antagoni­

Kozak M. Pljučna embolija. V: Fras Z, Možina H, ur. Zbornik preda­

sti vitamina K. Dolžina zdravljenja je odvisna od vzroka za

vanj: strokovno srečanje 16. Sodobna interna medicina, Ljubljana,

nastanek pljučne embolije, obsežnosti pljučne embolije in

Domus Medica, 13. decembra 2016. Ljubljana: Katedra za interno

seveda od morebitnih zadržkov za antikoagulacijsko zdra­

medicino, Medicinska fakulteta; 2016. Strani 13–7.

vljenje (glej poglavje o Boleznih ven). Mehanski filtri. Če bolnika s pljučno embolijo ni mogoče zdraviti z antikoagulacijskimi zdravili ali prihaja do pomemb­ nih recidivov kljub dobro vodenemu takšnemu zdravljenju (heparin, oralna antikoagulacijska zdravila), je priporočeno

PROTITROMBOTIČNO ZDRAVLJENJE

vstaviti filter v spodnjo veno kavo po dobrem premisleku (ra­

V normalnih pogojih ustrezen pretok krvi, zdrava žilna ste­

zen pri globoki venski trombozi v venah rok ali glave). Upo­

na in uravnotežen koagulacijski sistem preprečujejo str­

raba stalnih filtrov se opušča, ker povečajo tveganje za pono­

jevanje krvi v žilni svetlini. Kadar je zaradi bolezenskega

vitev globoke venske tromboze. Začasni filtri lahko ostanejo

dogajanja žilna svetlina zožena, pretok počasen, endotelij

v veni kavi nekaj tednov in jih odstranimo, ko mine kontra­

poš­kodovan in koagulacijsko ravnovesje porušeno, so po­

indikacija za antikoagulacijsko zdravljenje, ki ga sicer uvede­

dani pogoji za nastanek strdka. Strjevanje krvi je posledica

mo takoj, ko zadržek zanj mine ali z njim sploh ne prekinemo,

agregacije trombocitov in aktivacije koagulacijskega siste­

če je bila vstavitev filtra indicirana zaradi slabe učinkovitosti.

ma z nastankom fibrina. Strdki, ki nastanejo v arterijski cir­ kulaciji, so sestavljeni pretežno iz trombocitov, medtem ko

Prognoza. Ocenjujejo, da približno 11 odstotkov bolnikov

tisti, ki nastanejo na mestih počasnejšega pretoka – v ve­

z akutnim pljučni srcem (zelo ogroženi bolniki) umre v pr­

nah in v srčnih votlinah – vsebujejo več fibrina. Da bi zavr­

vi uri, pred postavitvijo diagnoze pljučne embolije. Zgodnja

li nastanek strdkov v arterijski cirkulaciji, uporabljamo za­

umrljivost bolnikov z visokim tveganjem, ki predstavljajo le

to predvsem zaviralce agregacije trombocitov (antiagrega­

okoli 5 odstotkov vseh bolnikov, je kljub zdravljenju preko 15

cijska zdravila), za preprečevanje strdkov v venah in srčnih

odstotkov. Dve tretjini teh bolnikov umre v prvi uri po spre­

votlinah pa zdravila, ki zavirajo koagulacijo krvi (antikoa­

jemu v bolnišnico. Pri 30 odstotkih preostalih bolnikov dia­

gulacijska zdravila). Najbolj učinkovito pa zavremo strjeva­

gnozo postavijo, bolnike primerno zdravijo in celotna umr­

nje krvi, kadar uporabimo zdravila iz obeh skupin sočasno.

ljivost v tej skupini je po treh mesecih med 10 do 20 odstot­ ki. Ta je tolikšna tudi za to, ker pljučno embolijo spremlja

ANTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE

številne druge hude bolezni, ki umrljivost povečajo. Pri ne­

Med antiagregacijska zdravila uvrščamo aspirin in zaviral­

prepoznani in zato nezdravljeni pljučni emboliji pa je umrlji­

ce receptorjev P2Y12 (tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, ti­

vost verjetno med 40 in 50 odstotki. Zelo pomembna je sku­

kagrelor) ter zaviralce receptorjev IIbIIIa. Njihova upora­

pina bolnikov z zmernim tveganjem. Ti hemodinamično sta­

ba v primarni in sekundarni preventivi koronarne, perifer­

bilni bolniki, predstavljajo skoraj 40 odstotkov vseh bolni­

ne žilne in možganskožilne bolezni, v zdravljenju akutne­

kov z znano pljučno embolijo, njihova pozna umrljivost pa

ga koronarnega sindroma in ob posegih na koronarnem in

je okrog 15 odstotkov (tabela 2.68), kar največ doprinese k

perifernem žilju je že opisana v poglavjih o teh boleznih.

celotni umrljivosti. Pri bolnikih s kroničnimi pljučnimi em­ bolizmi in posledično pljučno hipertenzijo je prognoza od­

ANTIKOAGULACIJSKO ZDRAVLJENJE

visna od srednjega tlaka v pljučni arteriji. Petletno preživetje

Antikoagulacijska zdravila posredno ali neposredno vpli­

pri bolnikih, ki imajo srednji tlak v pljučni arteriji 40 mmHg,

vajo na koagulacijske faktorje in zavrejo tvorbo fibrina.

je 30 odstotno. Brez zdravljenja pet let preživi le 10 odstot­

Na voljo imamo parenteralna in peroralna antikoagulacij­

kov bolnikov s srednjim tlakom v pljučni arteriji > 50 mmHg.

ska zdravila. Med slednjimi smo dolgo uporabljali izključ­ no zaviralce vitamina K, v zadnjih letih pa so na voljo no­

LITERATURA

va neposredna peroralna antikoagulacijska zdravila (dabi­

Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G in sod. Task Force for the

gatran, rivaroksaban, apiksaban), ki imajo hiter in predvi­

Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the

dljiv antikoagulacijski učinek ter podobno učinkovitost in

European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC guidelines on the

varnost kot zaviralci vitamina K.

INTERNA MEDICINA

347

2 BOLEZNI OBTOČIL PARENTERALNA ANTIKOAGULACIJSKA ZDRAVILA

flebitisom, v fiksnem odmerku 2,5 mg dnevno subkutano.

Nefrakcionirani heparin je zdravilo, ki se veže na anti­

Laboratorijske kontrole ob zdravljenju s fondaparinom ni­

trombin in močno poveča njegovo zmožnost zaviranja ak­

so potrebne. Pri bolnikih z očistkom kreatinina, manjšim

tiviranih koagulacijskih faktorjev II in X, pa tudi IX, XI in

od 30 ml/min, je kontraindiciran.

XII. Učinkovit je samo parenteralno, v obliki kontinurane

Hiruidin je polipeptid, ki ireverzibilno zavre delovanje

intravenske infuzije. Uporabljamo ga za zdravljenje akut­

trombina. V klinični praksi smo uporabljali rekombinantni

nih trombemboličnih dogodkov. Pomembna pomanjklji­

hiruidin, lepirudin, ki pa so ga prenehali proizvajati. Sinte­

vost ne­frakcioniranega heparina je vezava na plazemske

tični analog hiruidina je bivalirudin, ki ima zelo kratko raz­

proteine in endotelijske celice, zaradi česar je njegov uči­

polovno dobo in ga lahko uporabljamo ob perkutanih po­

nek nepred­vidljiv. Zdravljenje moramo zato vedno labo­

segih na koronarnih arterijah in za zdravljenje bolnikov z

ratorijsko nadzirati z merjenjem aktiviranega parcialne­

heparinsko imunsko trombocitopenijo.

ga tromboplastinskega časa (APTČ). Terapevtsko območje

Argatroban je sintetični reverzibilni zaviralec trombina. V

APTČ določi vsak laboratorij glede na reagente in koagulo­

celoti se metabolizira v jetrih, zato je primeren tudi za bol­

meter, ki ga uporablja. Ustrezati mora koncentraciji hepa­

nike z ledvično odpovedjo. Uporabljamo ga za zdravljenje

rina 0,3–0,7 IE/ml, določeni z metodo inhibicije aktivirane­

trombocitopenije, povzročene s heparinom.

ga faktorja X (anti-Xa). Zdravljenje začnemo z bolusom he­ parina 80 E/kg intravensko in nadaljujemo s trajno intra­

PERORALNA ANTIKOAGULACIJSKA ZDRAVILA

vensko infuzijo v odmerku 18 E/kg telesne teže/h. Odme­

Zaviralci vitamina K. Antikoagulacijski učinek zaviral­

rek prilagajamo vrednostim APTČ. Na začetku zdravljenja

cev vitamina K je posledica zmanjšane sinteze od vitami­

so laboratorijske kontrole potrebne večkrat dnevno, prvo

na K odvisnih koagulacijskih faktorjev II, VII, IX, X. Od za­

opravimo 6 ur po začetku zdravljenja.

viralcev vitamina K najpogosteje uporabljamo varfarin. Če­

Nizkomolekularni heparini (NMH), ki jih pridobivajo z

prav se zdravilo iz prebavil hitro resorbira, doseže polno iz­

depolimerizacijo nefrakcioniranega heparina, zavirajo

raženi antikoagulacijski učinek šele po petih dneh, ko se

akti­vi­rana koagulacijska faktorja II in X. Metode prido­bi­

zmanjša koncentracija vseh od vitamina K odvisnih koa­

vanja NMH so različne, zato se posamezni nizkomoleku­

gulacijskih faktorjev. Zdravljenje z varfarinom nadziramo

larni heparini razlikujejo v farmakoloških značilnostih

z merjenjem protrombinskega časa. Tromboplastini, s ka­

in AK učinku. Pri nas so za zdravljenje in preprečevanje

terimi določamo protrombinski čas, se med seboj razlikuje­

akutnih tromb­ emboličnih dogodkov v uporabi daltepa­

jo po občutljivosti, zato protrombinski čas ob zdravljenju z

rin, enoksa­parin in nadroparin v obliki podkožnih injek­

varfarinom izražamo v mednarodnem umerjenem razmer­

cij. Najpomembnejša prednost nizkomolekularnih hepari­

ju (angl. International Normalised Ratio, INR). Za večino

nov je majhna vezava na plazemske proteine in endotelij­

indikacij je ciljno območje INR 2,0–3,0, izjema so nekate­

ske celice, zaradi česar imajo predvidljivo farmakokineti­

ri bolniki z mehaničnimi umetnimi zaklopkami, pri katerih

ko in učinek. Terapevtski odmerek določimo glede na teles­

je priporočeni INR 2,5–3,5. Na začetku zdravljenja merimo

no težo bolnika. Zdravljenja ni treba nadzirati s testi koa­

INR vsakodnevno, nato večkrat tedensko, ko pa se vredno­

gulacije. Le pri bolnikih z ledvično odpovedjo in bolnikih

sti ustalijo v ciljnem območju, zadostujejo pri večini bolni­

z zelo majhno (pod 45 kg) ali zelo veliko telesno težo (nad

kov laboratorijske kontrole enkrat mesečno.

120 kg) se odločimo za laboratorijsko kontrolo. Ker običaj­

Dabigatran neposredno, reverzibilno zavira trombin. Veza­

ni koagulacijski testi niso uporabni, moramo v tem prime­

va dabigatrana na trombin je specifična in selektivna, za­

ru uporabiti anti-Xa in prilagajati odmerek tako, da je vred­

jame pa tako prosti trombin kot trombin, vezan v strdku.

nost anti‑Xa 4 ure po zadnji aplikaciji 0,6–1,0 IE/ml pri od­

Zdravilo doseže največjo koncentracijo v krvi v 1–3 urah

merjanju dvakrat na dan oziroma 1,0–2,0 IE/ml pri odmer­

po zaužitju, okoli 35 odstotkov zdravila je vezanega na pla­

janju enkrat na dan. Za preprečevanje venske trombembo­

zemske proteine, razpolovni čas je 14 do 17 ur, izločanje po­

lije uporabljamo bistveno manjše – preventivne odmerke

teka v 80 odstotkih skozi ledvice.

nizkomolekularnih heparinov.

Rivaroksaban je neposredni, reverzibilni zaviralec faktorja

Fondaparin je sintetični analog pentasaharida, ki ga naj­

Xa. Selektivno se veže tako na prosti faktor Xa kot na faktor

demo v nefrakcioniranem in nizkomolekularnem hepa­

Xa, vezan v protrombinaznem kompleksu, in tako prepreču­

rinu. Ima močno sposobnost vezave na antitrombin in

je nastajanje trombina in s tem tvorbo strdka. Zdravilo dose­

učinkovito zavre aktivirani faktor X. Uporabljamo ga za

že največjo koncentracijo v krvi v 1–3 urah po zaužitju, kar

zdravlje­nje bolnikov z akutnim koronarnim sindromom in

95 odstotkov zdravila je vezanega na plazemske proteine,

trom­bocitopenijo, povzročeno s heparinom. Indiciran je tu­

razpolovni čas je 8 do 13 ur, izločanje poteka v 33 odstotkih

di za zdravljenje izbranih bolnikov s površinskim trombo­

skozi ledvice, ostali delež zdravila se metabolizira v jetrih.

348

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Apiksaban neposredno, reverzibilno zavira faktor Xa. Naj­

bembolije. Nastane zaradi protiteles proti heparinu, ki pov­

večjo koncentracijo v krvi doseže v 3–4 urah po zaužitju, 87

zročajo agregacijo trombocitov. Ob sumu na s heparinom

odstotkov zdravila je vezanega na plazemske proteine, raz­

povzročeno trombocitopenijo moramo zdravljenje s hepa­

polovni čas je 12 ur, izločanje poteka v 27 odstotkih skozi

rinom prekiniti in kot antikoagulacijsko zdravilo uporabi­

ledvice, ostalo skozi jetra.

ti fondaparin, bivalirudin ali argatroban. Da bi heparinsko imunsko trombocitopenijo razpoznali dovolj zgodaj, mora­

Zadržki za uvedbo antikoagulacijskega zdravljenja. Za­

mo na začetku zdravljenja z nizkomolekularnim in nefrak­

držki za uvedbo antikoagulacijskega zdravljenja so aktiv­

cioniranim heparinom redno spremljati število tromboci­

na ali nedavna krvavitev, nedavna obsežna ishemična mo­

tov.

žganska kap, nedaven velik operativni poseg, neurejena ar­

Dolgotrajna uporaba nefrakcioniranega heparina lahko

terijska hipertenzija (krvni tlak več kot 180/100 mmHg), po­

povzroči osteoporozo, ki je redkejša pri uporabi nizkomo­

membna anemija in pomembna trombocitopenija. Zadrž­

lekularnih heparinov.

ka sta lahko tudi ledvična ali jetrna bolezen, zato moramo

Redek zaplet zdravljenja s kumarini je kožna nekroza.

pri bolniku najprej določiti stopnjo okvare in šele nato iz­ vila. V nosečnosti peroralnih antikoagulacijskih zdravil ne

PROTITROMBOTIČNO ZDRAVLJENJE PRI ATRIJSKI FIBRILACIJI

uporabljamo, saj so zaviralci vitamina K teratogeni, za da­

Ob atrijski fibrilaciji se preddvora ne krčita, kri v njiju za­

bigatran, rivaroksaban in apikasaban pa ni podatkov o var­

staja in predvsem v avrikuli levega preddvora pogosto na­

nosti.

stanejo strdki. Ti se zlahka odtrgajo in povzročijo različne

brati ustrezno vrsto in odmerek antikoagulacijskega zdra­

embolične zaplete, od katerih je najpogostejša možganska Zapleti antikoagulacijskega zdravljenja. Najpogostejši

kap. Nastanek strdkov in z njimi povezane zaplete prepre­

zaplet antikoagulacijskega zdravljenja so krvavitve. Veliko

čujemo z zaviralci vitamina K ali neposrednimi peroralni­

krvavitev utrpi 3–5 odstotkov bolnikov. Tveganje za krvavi­

mi antikoagulacijskimi zdravili. Pred uvedbo zdravila oce­

tve povečujejo starost, sočasno jemanje antiagregacijskih

nimo tveganje za trombembembolični zaplet in tveganje za

in neselektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil, preti­

krvavitev. Pri bolnikih s kronično atrijsko fibrilacijo je tve­

ran učinek AK, ledvična in jetrna odpoved, predhodne kr­

ganje za možgansko kap različno (0,5–18 % letno), odvisno

vavitve in bolezni, kot so ulkusna bolezen prebavil, rak,

je od prisotnosti dejavnikov tveganja. Najmočnejši dejavni­

trombocitopenija, anemija, predhodna možganska kap ali

ki tveganja za trombembolični dogodek so prebolela mož­

krvavitev ter operativni posegi. Med krvavitvami je najpo­

ganska kap, prehodni ishemični napad (TIA) ali sistemska

membnejša znotrajlobanjska krvavitev, saj je zaradi svo­

embolija. Med dejavniki tveganja je tveganje za možgan­

jih posledic edina primerljiva s kardioembolično možgan­

sko kap kar trikrat večje kot pri drugih bolnikih z atrijsko

sko kapjo. Večina vseh smrti zaradi krvavitve ob antikoa­

fibrilacijo. Drugi, zmerni dejavniki tveganja, ki pomemb­

gulacijskem zdravljenju je posledica možganske krvavitve.

no zvečajo tveganje za trombembolijo, so še starost, ženski

Ob zdravljenju z zaviralci vitamina K utrpi možgansko kr­

spol, arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen, koronarna

vavitev 0,1–1,0 odstotka bolnikov, ob zdravljenju z novi­

ali periferna žilna bolezen ter srčno popuščanje in/ali osla­

mi peroralnimi antikoagulacijskimi zdravili pa 0,1–0,6 od­

bljena sistolična funkcija levega prekata (iztisni delež pod

stotka bolnikov.

35 %). Skupno tveganje za možgansko kap najbolj prepro­

Ob majhni krvavitvi v kožo ali sluznice antikoagulacijske­

sto ocenimo s pomočjo točkovnega sistema, imenovanega

ga zdravljenja običajno ne prekinjamo. V primeru večje kr­

CHADS2 (tabela 2.68). Točkovnik CHADS2 ne zajema vseh

vavitve prekinemo zdravljenje, izvedemo lokalno hemosta­

dejavnikov za trombembolijo, zato so ga razširili v točkov­

zo in nadomeščamo izgubljeno kri. Antikoagulacijski uči­

nik CHA2DS2–VASc (tabela 2.69).

nek nefrakcioniranega heparina izničimo s protamin sul­

Konverzija atrijske fibrilacije v sinusni ritem, z antiarit­

fatom, varfarina z vitaminom K, dabigatrana z idarucizu­

mičnimi zdravili ali z elektrokonverzijo, še dodatno zveča

mabom. Glede na obsežnost krvavitve in življenjsko ogro­

možnost trombemboličnih zapletov. Priporočamo, da vsi

ženost posežemo po koncentratu protrombinskega kom­

bolniki, pri katerih traja atrijska fibrilacija več kot 48 ur

pleksa, sveži zmrznjeni plazmi, izjemoma po rekombinan­

ali če njeno trajanje ni znano, prejemajo peroralno anti­

tnem faktorju VII.

koagulacijsko zdravljenje tri tedne pred konverzijo ritma.

Nefrakcionirani heparin in redkeje nizkomolekularni hepa­

S tem želimo doseči učvrstitev in organizacijo morebitnih

rin lahko sprožita razvoj s heparinom povzročene trombo­

strdkov. Če konverzije ritma ne moremo odložiti, opravi­

citopenije. Zaplet je redek, nastopi peti do deseti dan zdrav­

mo transezofagealni ultrazvok srca, in če z zanesljivostjo

ljenja in lahko povzroča tako venske kot arterijske trom­

izključimo strdek v levem preddvoru in njegovi avrikuli,

INTERNA MEDICINA

349

2 BOLEZNI OBTOČIL ga heparina v terapevtskem odmerku opravimo konverzi­

PROTITROMBOTIČNO ZDRAVLJENJE PRI UMETNIH SRČNIH ZAKLOPKAH

jo ritma.

Pri bolnikih, ki imajo vstavljene umetne mehanske srčne

lahko po uvedbi nefrakcioniranega ali nizkomolekularne­

zaklopke, stik umetnega materiala s krvjo sproži aktivaci­ Tabela 2.69

jo koagulacijskega sistema in trombocitov. V primeru, da Točkovnik CHA2DS2-VASc

Dejavnik tveganja

na umetni zaklopki nastane strdek, ta lahko moti delova­ Točke

Congestive heart failure – srčno popuščanje Hypertension – arterijska hipertenzija Age– starost ≥ 75 let Diabetes mellitus – sladkorna bolezen Stroke – možganska kap, TIA ali sistemska embolija Vascular disease – žilne bolezni (predhodni miokardni infarkt, periferna arterijska bolezen, aortni plaki) Age – starost 65–74 let Sex category– ženski spol

1 1 2 1 2 1

Največje število točk

9

nje zaklopke ali pa se odtrga in povzroči sistemsko emboli­ jo. Trombogenost umetne zaklopke je odvisna od vrste za­ k­lopke, mesta vstavitve zaklopke in bolnikovih značilno­ sti. Mehanične umetne zaklopke so bolj trombogene kakor bio­loške zaklopke. Po vstavitvi mehaničnih umetnih za­ klopk vsem bolnikom predpišemo trajno antikoagulacijsko zdrav­ljenje z zaviralci vitamina K. Bolj intenzivno antikoagulacijsko zdravljenje z zaviralci vi­

1 1

tamina K (INR 2,5–3,5) potrebujejo bolniki z umetno mitral­ no zaklopko, kroglično umetno zaklopko in tisti, ki ima­ jo sočasno atrijsko fibrilacijo, oslabljeno sistolično funkci­ jo levega prekata ali pa so v preteklosti že preboleli trom­

Po uspešni konverziji več kot 48 ur trajajoče atrijske fibri­

bembolični dogodek. Pri bolnikih z mehansko dvolistno ali

lacije se krčljivost levega preddvora v nekaj tednih počasi

enolistno umetno aortno zaklopko, ki nimajo dodatnih de­

popravi. V tem obdobju lahko v avrikuli še vedno nastane­

javnikov tveganja za trombembolizme, zadostuje manjša

jo strdki, zato bolniki prejemajo antikoagulacijsko zdravlje­

intenziteta antikoagulacijskega zdravljenja (INR 2,0–3,0).

nje še najmanj štiri tedne po konverziji. Pri tistih, ki imajo

V primeru trombemboličnega dogodka ob urejenem anti­

prisotne dejavnike tveganja za možgansko kap, nadaljuje­

koagulacijskem zdravljenju bolniku dodatno predpišemo

mo zdravljenje, saj se pogosto ponovno pojavijo paroksiz­

še antiagregacijska zdravila ali povečamo intenziteto anti­

mi atrijske fibrilacije.

koagulacijskega zdravljenja.

Pri bolnikih, pri katerih atrijska fibrilacija po anamnestič­

Bolniki z biološko zaklopko prejemajo antikoagulacijsko

nih podatkih zanesljivo traja manj kot 48 ur, je verjetnost

zdravljenje z zaviralci vitamina K (INR 2,0–3,0) le v prvih

nastanka strdka v avrikuli manjša in krčljivost preddvora

treh mesecih po operaciji, ko še poteka endotelizacija za­

se vzpostavi takoj po konverziji ritma, zato antikoagula­

klopke in pripadajočega obroča. Pri tistih bolnikih, ki ima­

cijsko zdravljenje pred konverzijo ni potrebno. Po uspešni

jo biološko zaklopko na aortnem položaju, so v sinusnem

konverziji ritma je odločitev o uvedbi peroralnega antikoa­

ritmu in nimajo drugih dejavnikov tveganja za trombembo­

gulacijskega zdravljenja odvisna od prisotnosti dejavnikov

lijo, je nevarnost trombembolije najmanjša, zato jim lahko

tveganja (tabela 2.70).

tudi v zgodnjem pooperativnem obdobju predpišemo samo antiagregacijsko zdravljenje. Na enak način zdravimo tu­

PROTITROMBOTIČNO ZDRAVLJENJE PRI BOLEZNIH SRČNIH ZAKLOPK

di bolnike, ki so imeli opravljeno plastiko obroča zaklopke.

Tveganje za trombembolizme je pri bolnikih z obolenji na­

na aortnem položaju prejemajo prvih šest mesecev dvotir­

tivnih zaklopk praviloma majhno, če niso prisotni dodatni

no antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom in klopidogre­

dejavniki tveganja (atrijska fibrilacija, povečan levi pred­

lom, nato pa samo aspirin.

Bolniki s perkutano vstavitvijo umetne biološke zaklopke

dvor). Izjema so bolniki z revmatično stenozo mitralne zak­ ljenje z zaviralci vitamina K, če imajo sočasno atrijsko fi­

PROTITROMBOTIČNO ZDRAVLJENJE IN PARADOKSNI EMBOLIZMI

brilacijo ali so utrpeli trombembolični dogodek, pa tudi v

Pri mlajših bolnikih, ki so brez jasnega vzroka dožive­

primeru, da imajo močno povečan levi preddvor, a še ohra­

li možgansko kap, ugotovimo prisotnost odprtega oval­

njen sinusni ritem.

nega okenca pogosteje kot v splošni populaciji. Možgan­

Pri bolnikih s prolapsom mitralne zaklopke, kalcinacija­

sko kap pri njih razlagamo s paradoksno embolijo: pre­

mi v področju mitralnega obroča in z obolenji aortne za­

hodom strdka iz venskega v arterijski del krvnega ob­

klopke je antikoagulacijsko zdravljenje potrebno le ob so­

toka skozi povezavo med desnim in levim preddvorom.

časni atrijski fibrilaciji ali trombemboličnem dogodku v

Tveganje za embolijo je večje pri bolnikih z večjim odpr­

preteklosti.

tim ovalnim okencem in sočasno anevrizmo preddvorne­

lopke, ki jim predpišemo trajno antikoagulacijsko zdrav­

350

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

ga pretina. Pri večini bolnikov s paradoksnimi embolija­

Nujni posegi. Pri bolnikih, ki prejemajo protitrombotič­

mi se odločimo za antiagregacijsko zdravljenje. Antikoa­

na zdravila, nujni posegi pomenijo veliko težavo, saj mo­

gulacijsko zdravljenje z zaviralci vitamina K je indicira­

ramo pred posegom zagotoviti zadostno hemostazo. Bol­

no samo pri tistih bolnikih, ki imajo dodatne dejavnike

niku nadomeščamo faktorje strjevanja krvi (če prejema

tveganja za trombembolični zaplet (anevrizma preddvor­

antikoagulacijska zdravila) oziroma trombocite (če preje­

nega pretina, venska tromboza in/ali pljučna embolija).

ma antiagregacijska zdravila), posežemo po antidotu, če

Tabela 2.70

Protitrombotično zdravljenje pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo Tveganje za trombembolijo CHADS2

Protitrombotično zdravljenje

CHA2DS2-VASc

≥1

≥1

Antikoagulacijsko

0

≥2

Antikoagulacijsko

0

1 (starost > 65 let)

Antikoagulacijsko

0

1 (žilne bolezni)

Antiagregacijsko

0

1 (ženski spol)

Ni potrebno

0

0

Ni potrebno

Za preprečevanje ponovnega emboličnega dogodka je

obstaja, ter izvajamo podporne ukrepe, s katerimi skuša­

možno perkutano zapiranje odprtega ovalnega okenca.

mo poseg odložiti in tako pridobiti čas, da zavremo proti­

Za to obliko zdravljenja se odločamo predvsem pri mlaj­

trombotično delovanje zdravil.

ših bolnikih in tistih, ki imajo dodatne dejavnike tvega­ nja za trombembolični zaplet.

LITERATURA Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, ­Palareti

VODENJE PROTITROMBOTIČNEGA ZDRAVLJENJA V ČASU INVAZIVNIH POSEGOV

G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic therapy and preven­

Priprava bolnika, ki prejema protitrombotična zdravila,

cians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:

na invazivni poseg mora biti takšna, da izpostavi bolni­

e44S–88S.

ka najmanjšemu možnemu tveganju tako za trombembo­

Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM; American College of

lični dogodek kot za krvavitev ob posegu. Pri pripravi je

Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic thera­

ključno poznavanje bolnikove indikacije za antikoagula­

py and prevention of thrombosis, 9th edition. American College of

cijsko zdravljenje in tveganja za trombembolijo, vrste po­

Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest

sega in tveganja za krvavitev ter farmakokinetike zdravi­

2012;141:24S–43S.

la, predvsem razpolovne dobe in časa največje koncen­

Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M in sod. Updated European

tracije v krvi.

Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vi­

Majhni posegi. Pred majhnim posegom, pri katerem ne

tamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular

pričakujemo pomembnejše krvavitve, protitrombotične­

atrial fibrillation. Europace 2015;17:1467–507.

ga zdravljenja ne prekinjamo za več kot 24 ur.

Mavri A. Nova peroralna antikoagulacijska zdravila. V: Mavri A.

Veliki posegi. Pred velikimi posegi prekinemo antikoa­

Priročnik za uporabo novih peroralnih antikoagulacijskih zdravil

gulacijsko zdravljenje. Čas ukinitve zdravila pred pose­

v klinični praksi. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo; 2012.

gom mora biti takšen, da do posega ponovno omogo­

str. 5–20.

tion of thrombosis, 9th edition. American College of Chest Physi­

či vzpostavitev primerne hemostaze. Pri odločitvi o ča­ su ponovne uvedbe antikoagulacijskega zdravila po ope­ raciji moramo skrbno pretehtati tveganje za pooperativ­ no krvavitev in tveganje za trombembolični zaplet. Anti­ agregacijskega zdravljenja z aspirinom običajno pred ve­

REHABILITACIJA SRČNIH BOLNIKOV

likimi posegi ne prekinjamo. Če pa bolnik prejema druga

Opredelitev. Rehabilitacija je usklajen in medicinsko nad­

antiagregacijska zdravila (tiklopidin, klopidogrel, prasu­

zorovan proces, s katerim srčnim bolnikom pomagamo

grel, tikagrelor) je treba začasno prekiniti zdravljenje z

doseči in vzdrževati čim boljše telesno in duševno zdrav­

njimi.

je. Osnovala se je v šestdesetih letih prejšnjega stoletja ob

INTERNA MEDICINA

351

2 BOLEZNI OBTOČIL ­spoznanju, da pride po srčnem infarktu (predvsem zavo­

Varnost rehabilitacije je povezana predvsem z možni­

ljo tedaj dolgotrajne bolnišnične oskrbe) do upada telesne

mi zapleti telesne vadbe; ti pa so odvisni od ogroženosti

zmogljivosti in neredko do oviranosti. Zato so prvotni pro­

bolnikov in vrste vadbe. Prav z ocenjevanjem ogroženosti

grami srčne rehabilitacije tudi pretežno ali izključno slone­

ter ustreznim predpisovanjem vadbe in nadzorom bolni­

li na telesni vadbi, s katero naj bi prizadetim bolnikom po­

kov dosežemo, da so zapleti pri rehabilitaciji srčnih bolni­

vrnili izgubljeno telesno zmogljivost. V osemdesetih letih

kov zelo redki; poročajo o enem srčno-žilnem zapletu na

so nato z obsežnimi randomiziranimi raziskavami potrdili,

50.000–120.000 bolnikov-ur telesne vadbe ter 2 smrtih na

da rehabilitacija po srčnem infarktu ne izboljša le telesne

1,5 milijona bolnikov-ur telesne vadbe. Posameznike lah­

zmogljivosti, pač pa zmanjša tudi umrljivost in pojavnost

ko glede na tveganje za morebitne zaplete pri telesni vad­

vnovičnih zapletov ateroskleroze, s čimer je v oskrbi bol­

bi razdelimo v štiri skupine (tabela 2.71). Na eni skrajno­

nikov po srčnem infarktu pridobila vlogo pomembnega se­

sti (skupina A) so zdravi neogroženi posamezniki ali posa­

kundarnopreventivnega ukrepa.

mezniki z dejavniki tveganja, vendar brez izražene srčno­ žilne bolezni, ki ne potrebujejo nadzora med telesno vad­

Sodobni programi rehabilitacije. Rehabilitacijski progra­

bo in lahko trenirajo v domačem okolju; na drugi skrajno­

mi so sprva sloneli izključno na nadzorovani telesni vadbi.

sti (skupina D) so izjemno ogroženi bolniki, pri katerih ko­

Sodobnejši programi t.i. celostne rehabilitacije pa poleg te­

risti telesne vadbe ne odtehtajo tveganja in jim zato pravi­

lesne vadbe vključujejo tudi izobraževanje bolnikov, obvla­

loma ne priporočamo rehabilitacije. Med tema skrajnosti­

dovanje dejavnikov tveganja, duševno in socialno podpo­

ma so malo ogroženi (skupina B) in zmerno ogroženi (sku­

ro ter spremljanje in optimalizacijo zdravljenja z zdravili.

pina C) bolniki, ki potrebujejo strukturiran program reha­

Rehabilitacija je vseživljenjski proces, ki ga arbitrarno raz­

bilitacije. Malo ogroženi bolniki potrebujejo občasen nad­

delimo na tri obdobja.

zor izkušenih zdravstvenih delavcev, bolniki pa jakost vad­

Prvo obdobje (zgodnja ali bolnišnična faza rehabilitaci-

be spremljajo sami s pomočjo priučenih tehnik (npr. z oce­

je) praviloma poteka v bolnišnici ob akutni oskrbi srčne bo­

njevanjem dispneje s pomočjo Borgove lestvice ali s tipa­

lezni (glej poglavje Akutni koronarni sindrom).

njem lastnega utripa); zmerno ogroženi bolniki potrebuje­

Drugo obdobje (formalna faza rehabilitacije) poteka v

jo okrepljen nadzor, ki praviloma vključuje telemonitorira­

okviru zdravstvene službe zunaj bolnišnice; s tem zagotav­

nje srca.

lja ustrezen nadzor in napredovanje bolnikov ter omogo­ ča privzem ustreznih sekundarnopreventivnih ukrepov, ki

Izbor bolnikov za rehabilitacijo. Telesna vadba preprečuje

jih ne moremo ponuditi med kratkotrajno hospitalizacijo.

nastanek in razvoj ateroskleroze in drugih degenerativnih

V Sloveniji drugo obdobje srčne rehabilitacije poteka bo­

sprememb srca in žilja pri zdravih posameznikih ter zmanj­

disi ambulantno bodisi v zdravilišču. Začne se 1–6 tednov

ša pojavnost zapletov pri že prizadetih bolnikih. Res pa je

po odpustu iz bolnišnice in traja različno dolgo, odvisno

telesna vadba pri srčnih bolnikih (zaradi večjega izhodišč­

od vrs­te rehabilitacije in bolnikove prizadetosti; zdravili­

nega tveganja) najbolj očitno učinkovita in (zaradi srčno­

ška rehabilitacija poteka vsak dan in traja 2–3 tedne, am­

mišične ishemije in motenj ritma, ki jih lahko sproži napor)

bulantna rehabilitacija pa poteka 2- do 3-krat tedensko in

hkrati najbolj tvegana, zato zahteva ustrezen zdravniš­ki

običajno traja 8 tednov.

nadzor v rehabilitacijskih programih.

Tretje obdobje (vseživljenjska rehabilitacija) je namenje­

Zgodnje raziskave o učinkovitosti rehabilitacije so se osre­

no trajnemu vzdrževanju privzetih sekundarnopreventiv­

dinile na moške, praviloma mlajše od 65 let, ki so poveči­

nih ukrepov in poteka zunaj zdravstvenega sistema, bodi­

ni utrpeli srčni infarkt, še preden so se uveljavile sodobne

si individualno bodisi v organiziranih skupinah bolnikov

oblike (zlasti perkutanega) zdravljenja in sekundarna pre­

(npr. koronarni klubi).

ventiva koronarne bolezni. Novejše raziskave so učinkovi­ tost in varnost rehabilitacije potrdile tudi pri ženskah, pri

Učinkovitost rehabilitacije. Sistematični povzetki raziskav

starostnikih in bolnikih s srčnim popuščanjem.

o učinkovitosti rehabilitacije srčnih bolnikov ocenjujejo,

Številne manjše raziskave so potrdile tudi, da formalni pro­

da rehabilitacija zmanjša srčno-žilno in celokupno umrlji­

grami rehabilitacije izboljšajo kazalnike funkcijskega sta­

vost za približno četrtino, poleg tega pa zveča telesno zmo­

nja ter kakovosti življenja pri številnih drugih srčno-žilnih

gljivost in mišično moč, olajša simptome angine pektoris

boleznih, ki niso neposredno povezane z aterosklerozo: pri

ali srčnega popuščanja, izboljša duševno počutje, socialno

bolnikih po presaditvi srca, pri bolnikih s hudo kro nično

funkcioniranje, olajša vrnitev v delovno okolje in obvlada­

pljučno hipertenzijo, pri odraslih bolnikih po operaciji pri­

nost dejavnikov tveganja ter okrepi sodelovanje bolnikov z

rojenih srčnih napak v otroštvu ter pri bolnikih z diastolnim

zdravljenjem in privzemanjem zdravega življenjskega sloga.

srčnim popuščanjem. Z izvajanjem formalnih programov

352

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

Tabela 2.71

Vpliv kliničnih dejavnikov na tveganje za zgodnjo smrtnost pri bolnikih s pljučno embolijo A: Majhno tveganje

Bolniki

B: Zmerno tveganje

C: Veliko tveganje

Zdravi posamezniki (< 45 let Bolezni zaklopk, ki niso hude moški oziroma ženske pred ali simptomatične menopavzo) brez simpto­ mov, srčno-žilne bolezni ali Koronarna bolezen dejavnikov tveganja Bolezen srčne mišice

D: Nesprejemljivo tveganje

Hude in/ali simptomatične bolez­ ni srčnih zaklopk Nestabilna koro­ narna bolezen Srčno popuščanjem s simptomi v miro­ vanju (NYHA IV) ali izraženim zastojem (“dekompenzirano)

Prirojene srčne napake po presoji specializirane­ ga kardiologa na osnovi ustreznih smernic Bolnik je sposoben spremljati samega sebe in prilagajati telesno vadbo

Klinični pogoji

Obremenitveno testiranje opravimo glede na 1) izhodiščno telesno pripravljenost 2) ocenjeno srčnožilno ogroženost in 3) načrtovano stopnjo telesne vadbe. Pri posamezniku, ki je star 50 let in kadi ter ima ar­ terijsko hipertenzijo in dis­ lipidemijo, je indicirano obremenitveno testiranje. Podobno je indicirano pri njegovemu vrstniku, ki nima dejavnikov tveganja, a načrtuje intenzivni teles­ ni napor (npr. maraton).

NYHA II ali III, brez znakov srčnega popuščanja

NYHA III ali IV

Zmogljivost > 6 MET

Zmogljivost < 6 MET

Brez angine ali izzivne ishemije do 6 MET

Angina ali izzivna ishemija pri < 6 MET

Brez motenj ritma med naporom

Izzivne motnje ritma med obremenitvijo

Primeren porast krvnega tlaka med naporom

Primarni srčni zastoj (tj. nepovezan z akut­ nim infarktom ali pose­ gom oziroma drugo reverzibilno motnjo)

Bolnik je sposoben spremljati samega sebe in prilagajati telesno vadbo

Bolezen ali stanje, ki bi po mnenju zdravni­ ka lahko ogrozilo bol­ nikovo življenje

Katere koli druge bolezni ali medicinska stanja, ki bi lahko ogrozila bolnika

Telesna dejavnost

Brez omejitev

Individualizirana vadba, predpisana na podlagi obrementvenega testiranja s strani usposobljenega strokovnjaka

Nadzor

Brez nadzora

Medicinski nadzor je pri začetnih vadbah koristen

Medicinski nadzor je pri Telesna vadba je kontraindicirana vadbi obvezen, dokler nismo prepriča-ni, da je vadba za bolnika varna

Spremljanje EKG in krvnega tlaka

Brez

Koristno, a neobvezno

Obvezno, dokler nismo prepričani, da je vadba za bolnika varna

Povzeto po: Fletcher G, Ades P, Kligfield P. Exercise standards for testing and training: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2013;128:873–934.

rehabilitacije ugodno vplivamo na urejenost krvnega slad­

čuje štiri pomembne vidike:

korja pri sladkornih bolnikih, redna telesna vadba pa osta­

• ocenjevanje ogroženosti in funkcijske zmogljivosti,

ja zdravljenje izbire periferne arterijske bolezni.

• telesno vadbo, • sekundarno zaščito:

Vsebina rehabilitacijskega programa. Rehabilitacija vklju­­

INTERNA MEDICINA

• obvladovanje dejavnikov tveganja,

353

2 BOLEZNI OBTOČIL • privzem zdravega življenjskega sloga,

premočrtno prevedejo v klinične učinke – poveča in podalj­

• zdravljenje z zdravili;

ša se povprečno preživetje bolnikov, zmanjša pogostnost

• izobraževanje in osveščanje ter psihološko podporo.

vnovičnih zapletov ateroskleroze, olajšajo se simptomi ko­

Ocenjevanje ogroženosti in funkcijske zmogljivosti.

ronarne bolezni ali srčnega popuščanja, zmanjša se pojav­

Ogro­ženost in funkcijsko zmogljivost opredelimo na pod­

nost depresije in izboljša kakovost življenja.

lagi klinično-anamnestičnih podatkov (navzočnost dejav­

Obseg telesne vadbe (celokupna porabljena energija) dolo­

nikov tveganja, bolezni in nezdravega življenjskega slo­

čamo s tremi prvinami: pogostostjo, intenzivnostjo in tra­

ga ter potek infarkta, ki se je zapletel z motnjami ritma,

janjem. Poleg tega moramo določiti še vrsto vadbe in hi­

srčnim popuščanjem, kardiogenim šokom ali srčnim za­

trost napredovanja. Govorimo o načelu FIT-TP (iz angl. fre­

stojem), laboratorijskih izvidov ter ustreznih preiskav, s

quency, intensity, time, type, progression):

katerimi ocenimo delovanje srca (ultrazvok in radioizo­

• Pogostost vadbe je običajno 3- do 5-krat tedensko.

topne preiskave), morebitno izzivno ishemijo in celoku­

• Jakost vadbe dosega 55–90 odstotkov največje frekvence

pno funkcijsko stanje posameznika (obremenitveno testi­

ali 40–85 odstotkov največje porabe kisika (VO2max) ali

ranje). Ogroženost bolnika (tabela 2.72) usmerja intenziv­

frekvenčne rezerve srca.

nost nadaljnjega spremljanja, nadzora in oskrbe, funkcij­

• Vadba povečini traja 20–60 minut. Pogostost, jakost in

ska zmogljivost pa predpisovanje ustrezne telesne dejav­

trajanje vadbe lahko prilagajamo z namenom, da dosežemo

nosti oz. prepoznavanje bolnikov, ki niso primerni za srč­

želeni učinek vadbe. Posameznikove želje pa še najbolje

no rehabilitacijo – absolutne kontraindikacije za telesno

določajo primerno raven telesne dejavnosti med vadbo.

vadbo so redke in tako rekoč enake kot pri obremenitve­

• Oblika vadbe je povečini dinamična aerobna, čeprav no­

nem testiranju.

vejše raziskave potrjujejo tudi učinkovitost in varnost izo­

Telesna vadba. S telesno vadbo izboljšamo delovanje koro­

metričnega treninga pri izbranih skupinah bolnikov (npr.

narnega endotelija, upočasnimo napredovanje ateroskle­

pri mlajših in bolje zmogljivih posameznikih).

roze, spremenimo sestavo telesa in s tem ublažimo pre­

• Napredovanje je prilagojeno posamezniku; najprej podalj­

snovne dejavnike tveganja, dosežemo ugodnejši ustroj

šujemo trajanje (npr. vadbo podaljšamo za 5–10 minut

krvnih maščob (zviša se koncentracija HDL), izboljšamo

vsaka 1–2 tedna prvih 4–6 tednov do želenega celokupnega

delovanje parasimpatičnega in ublažimo prevzdraženost

trajanja), nato v naslednjih mesecih povečujemo pogostost

simpatičnega živčevja, zavremo prevzdraženo renin-angio­

in intenzivnost. Spremljamo napredovanje; v primeru

tenzin-aldosteronsko os, znižamo srčno frekvenco (v mi­

morebitnih neželenih pojavov lahko zopet zmanjšamo

rovanju in med submaksimalnim telesnim naporom) in

pogostost, intenzivnost in/ali trajanje.

zmanjšamo njeno variabilnost, znižamo krvni tlak, spre­

Program vadbe vključuje ogrevanje (10–15 minut), trening

menimo strukturo skeletnega mišičja (spremeni se sesta­

(20–30 minut), ohlajanje (10 minut) in sproščanje (5–10 mi­

va mišičnih vlaken, izboljša njihova kapilarna prekrvlje­

nut). Glede na posameznika lahko dodamo uporovno vad­

nost ter poveča aktivnost mitohondrijskih encimov ae­

bo (pri srčnih bolnikih vaje z manjšimi utežmi in več po­

robne presnove), spodbudimo fibrinolizo in izboljšamo

novitvami) ter vaje za prožnost gibal (zlasti pri starejših).

duševno počutje. Vsi fiziološki učinki telesne vadbe se

Koristi rehabilitacije so največje, če programi nadzorovane

Tabela 2.72

Razslojevanje bolnikov po izhodiščni ogroženosti pred vključitvijo v program rehabilitacije.

Merilo

Ogroženost Majhna

Zmerna

Velika

LVEF*

> 50 %

30−50 %

< 30 %

Sprožena ishemija

Brez

Zmerna**

Izrazita**

Sprožene motnje ritma

Brez

Telesna zmogljivost

> 5 MET

Zapleti infarkta

Brez

Prisotne*** < 5 MET Zapleten infarkt* Upad sistoličnega tlaka (>24 mmHg) ali nezmožnost porasta med obremenitvijo

Legenda: * – iztisni delež levega prekata, ocejen ultrazvočno ali z radioizotopnimi slikovnimi preiskavami, ** – zmerna ishemija – upad veznice ST ≤ 2 mm; izrazita ishemija – upad veznice ST > 2 mm, *** – zapletene prekatne motnje ritma, ki so prisotne v mirovanju ali se pojavijo oziroma okrepijo med naporom, **** – zastojno srčno popuščanje, kardiogeni šok, zapletene prekatne motnje ritma, srčni zastoj.

354

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI OBTOČIL

vadbe trajajo vsaj 12 tednov ali dlje.

rana (zaradi pridružene ateroskleroze arterij spolovil, zara­

Sekundarna zaščita. Sekundarna zaščita (preprečevanje

di neželenih učinkov zdravil in zaradi pridruženih dušev­

zapletov po akutnem koronarnem dogodku) vključuje ob­

nih motenj), bolniki pa se je velikokrat bojijo neupraviče­

vladovanje dejavnikov tveganja, privzem zdravega življenj­

no. Raziskave so pokazale, da se tveganje za akutni srčni

skega sloga in zdravljenje z zdravili.

infarkt v prvih dveh urah po spolnem odnosu sicer pove­

Programi rehabilitacije izboljšajo obvladovanje dejavnikov

ča za 2,5-krat, vendar je le 0,9 odstotka srčnih infarktov po­

tveganja. Rehabilitacija že s telesno vadbo doseže porast

vezanih s spolno aktivnostjo. Koronarni bolnik, ki je klinič­

ravni zaščitnega HDL-holesterola in zmanjša telesno težo

no stabilen in zmore obremenitev 5 MET (npr. hojo v drugo

oz. olajša njeno vzdrževanje.

nadstropje) brez težav, lahko ponovno začne s spolno ak­

Dodatno z izobraževanjem bolnikom pomagamo, da laže

tivnostjo 6–10 tednov po akutnem dogodku.

opustijo kajenje in privzamejo bolj zdrave prehrambene na­

Dolgoročno spremljanje. Ambulantna rehabilitacija stre­

vade. Vsem bolnikom po infarktu svetujemo opustitev kaje­

mi predvsem k vgrajevanju zdravega načina življenja v bol­

nja, saj se s tem tveganje za vnovični infarkt prepolovi. Bol­

nikov vsakdan. Večina strokovnjakov soglaša, da učinkovi­

nike opozorimo na tveganost kajenja (do 3 odstotki kadil­

tost rehabilitacije ne odraža le nekajtedenske nadzorovane

cev preneha samo z nasvetom zdravnika), preverimo nji­

telesne vadbe v ambulantnem ali zdraviliškem okolju, pač

hovo motiviranost za opustitev, lahko jih po potrebi usme­

pa je predvsem posledica osveščenosti bolnikov, ki po za­

rimo v program za opuščanje kajenja in ponudimo farma­

slugi formalnih programov nato v domačem okolju laže in

kološko podporo (nikontinski nadomestki, bupropion, va­

učinkoviteje vzdržujejo pridobljeno zdravje.

reniklin).

Dolgoročno vztrajanje trajnih koristi rehabilitacije je zelo

Vsem bolnikom po srčnem infarktu priporočamo sredozem­

oteženo, saj kar 40–50 odstotkov bolnikov opusti vadbo

sko prehrano, ki dokazano zmanjša srčno-žilno umrljivost

po 6–12 mesecih. Zato pri vseh bolnikih po zaključku am­

in pojavnost vnovičnega infarkta.

bulante rehabilitacije predvidimo redno kardiološko spre­

Pod zdravniškim nadzorom farmakološko obvladujemo tu­

mljanje in priporočamo, da se vključijo v dolgoročne pro­

di druge dejavnike tveganja (arterijska hipertenzija, slad­

grame za vzdrževanje pridobljenega zdravja.

korna bolezen in hiperlipidemija) ter spremljamo in prila­ gajamo sekundarno zaščito z zdravili (aspirinom in drugi­

Razvoj rehabilitacije in izzivi. Vključevanje v program re­

mi protitrombotičnimi učinkovinami, zaviralci adrenergič­

habilitacije je priporočilo najvišjega razreda in priznani

nih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konverta­

kazalnik kakovosti oskrbe koronarnih bolnikov; kljub te­

ze in antagonisti angiozenzinskih receptorjev, zaviralci

mu pa rehabilitacijo obiskuje manj kot 60 odstotkov bolni­

HMG‑CoA­reduktaze) oz. obvladujemo simptome koronar­

kov, ki bi jim po veljavnih priporočilih koristila. Vključeva­

ne bolezni in srčnega popuščanja.

nje bolnikov je zaenkrat odvisno predvsem od osveščenos­

Opolnomočenje bolnikov. Izobraževanje in osveščanje

ti bolnikov in zdravstvenega osebja ter razpoložljivih virov.

bolnikov (v skupinah ali individualno) izboljšata obvlado­

Zato se razvoj rehabilitacije še naprej usmerja v preučeva­

vanje dejavnikov tveganja, zmanjšata pojavnost anksioz­

nje različnih vsebinskih vidikov rehabilitacije (npr. posa­

nosti in depresije v povezavi s srčnim obolenjem ter okre­

meznih oblik vadbe, zlasti izometrične in intervalne), raz­

pita zavzetost bolnika za zdravljenje. Zmotna prepričanja o

ličnih modelov rehabilitacije (npr. telerehabilitacija) ter

boleznih srca in žilja ter vzrokih zanje (npr. da je infarkt iz­

različnih skupin bolnikov (npr. odrasli po operaciji priroje­

ključno posledica stresa ali obremenitev na delovnem me­

ne srčne napake v otroštvu, bolniki s primarno pljučno hi­

stu) bolnike namreč prisilijo v prekomerno skrbnost in ne­

pertenzijo).

ustrezen odziv na bolezen. Psihološka podpora. Duševne težave – zlasti zanikanje,

LITERATURA

anksioznost in depresija – prizadenejo polovico bolnikov

Ades P, Keteyian S, Balady G in sod. Cardiac rehabilitation exer­

po srčnem infarktu; kar 15–45 odstotkov bolnikov ima izra­

cise and self-care for chronic heart failure. J Am Coll Cardiol Heart

zite duševne težave, ki okrnijo življenjsko kakovost in pove­

Fail 2013;1:540−7.

čajo srčno-žilno umrljivost še več let po akutnem dogodku.

Fletcher G, Ades P, Kligield P. Exercise standards for testing and

Zato moramo v okviru rehabilitacije srčnih bolnikov dušev­

training. A scientific statemen from the American Heart Associa­

ne težave sistematično odkrivati ter bolnikom ponuditi po­

tion. Circulation 2013;128:873–934.

moč in včasih tudi usmerjeno zdravljenje. Ustrezna psiho­

Fras Z, Jug B, za Delovno skupino za preventivo bolezni srca in ži­

loška in socialna podpora bolniku olajšata vrnitev v doma­

lja Združenja kardiologov Slovenije. Smernice za preprečevanje

če in delovno okolje. Bolnikom pomaga tudi odkrit pogo­

bo­lez­ni srca in žilja v klinični praksi 2012 − ključna sporočila in

vor o spolnosti, ki je pri boleznih srca in žilja pogosto ovi­

novosti. Slov Kardiol 2013;10:53–98.

INTERNA MEDICINA

355

2 BOLEZNI OBTOČIL Jug B. Rehabilitacija srčnih bolnikov. In: Fras Z, Poredoš P, ur. 55.

Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Oth­

Tavčarjevi dnevi: Zbornik predavanj. Ljubljana: Katedra za interno

er Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Prac­

medicino; 2013. str. 209–16.

tice (constituted by representatives of 10 societies and by invit­

Jug B. Predpisovanje telesne vadbe. V: Jug B, Fras Z, Ažman K, ur.

ed experts). Developed with the special contribution of the Euro­

Obremenitvena testiranja v kardiologiji. Ljubljana: Združenje kar­

pean Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation

diologov Slovenije; 2015. str. 115−8.

(EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315–81.

Jug B, Cuderman Vižintin T. Rehabilitacija bolnika s srčnim popu­ š­čanjem — lahko storimo na sekundarni ravni še več? Med Razgl

TEMELJNI UČBENIKI IN MONOGRAFIJE

2017;56 Suppl 1:35–45. Keber I, Fras Z, Gužič Salobir B in sod. Sekundarna preventiva in rehabilitacija po srčnem infarktu: nacionalna klinična smernica – posodobitev 2009. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje; 2009. str. 1–79.

Camm AJ, Lüscher TF, Serruys PW, ur. The ESC Textbook of Cardi­

Leon AS, Franklin BA, Costa F. AHA scientific statement: Cardiac

ovascular Medicine. 2nd edition London: Oxford University Press;

rehabilitation and secondary prevention of coronary heart disease.

2009.

Circulation 2005;111:369–76.

Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Peter Libby P, ur. Braunwald's

Piepoli M, Hoes A, Agewall S in sod. 2016 European Guidelines on

Heart Disease: A textbook of cardiovascular medicine. 9th edition.

cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth

New York: Saunders; 2011.

356

INTERNA MEDICINA

3

Mitja Košnik

BOLEZNI DIHAL

Bolezni dihal sodijo med poglavitne vzroke obolev­nosti in

obstruktivno pljučno boleznijo je kajenje v več kot 90

umrljivosti. V Sloveniji je obolevnost zaradi bolezni dihal

odstotkih edini dejavnik tveganja. Preva­ lenca kronične

na prvem mestu, predvsem na račun akutnih virusnih in

obstruktivne pljučne bolezni pri kadilcih je okoli 20 odstot­

bak­terijskih okužb.

kov. Kajenje je pomemben dejavnik za nastanek pljučnega

Med kroničnimi boleznimi dihal je največji delež bolnikov

raka. Leta 1990 je v Sloveniji kadilo skoraj 40 odstotkov

z astmo, pomemben je delež bolnikov s kronično obstruk­

prebivalstva, leta 2014 pa 24,2 odstotkov. V preteklosti so

tivno pljučno boleznijo in pljučnim rakom, narašča število

pogosteje kadili moški, v zadnjih letih pa se delež kadilcev

bolnikov z obstruktivno apnejo med spanjem, medtem ko

med moškimi in ženskami izenačuje. Količino v življenju

upada število bolnikov s tuberkulozo.

pokajenih cigaret izrazimo v »zavojček-letih«, kar pomeni

Pri umrljivosti zaradi pljučnih bolezni so med vodilnimi

navidezno število let, ko je bolnik pokadil 20 cigaret dnevno,

pljučni rak pri moškem, pljučnica pri po­pu­laciji, starejši od

npr. kadilec, ki je 15 let kadil po 40 cigaret na dan, ima 30

70 let, in kronično dihalno popu­ščanje kot končna posle­

»zavojček-let«. Ta standardizacija postane bolj razumljiva,

dica kronične obstruktivne bolezni pljuč.

kadar je kadilec spreminjal kadilsko razvado in je npr. 10 let kadil po 20 cigaret dnevno, 20 let pa po 30 cigaret dnevno. Življenjska obremenitev s cigaretami, ki je v korelaciji z

ANAMNEZA

verjetnostjo bolezni, je v tem primeru 40 »zavojček-let«. K respiratorni simptomatiki in razvoju kronične ob­struk­tivne

Poglavitni simptomi bolezni dihal so kašelj, dušenje, bole­

pljučne bolezni prispeva tudi pasivno kajenje.

čina v prsnem košu, piskanje, izkašljaj iz spodnjih dihal

Škodljivosti na delovnem mestu so azbest, silicijev ali

(sputum) in izcedek iz nosu (glej poglavje 1). Zavedati se

premogov prah, lepila, topila, dražljive kemične snovi, ples­

je treba, da se številne bolezni drugih organov pokažejo

nivo seno, umetna klima, varjenje, spajkanje.

tudi s simptomi ali znaki na dihalih. Primera takih bolezni

Neželeni učinki zdravil. Simptomi na dihalih so lahko tudi

sta srčno popuščanje in nekatere sistemske bolezni veziva.

posledica učinkov zdravil. Pogostejši z zdravili povzročeni

Na pljučih se pogosto pokažejo bolezni imunskega sistema

zapleti na dihalih so:

(sistemske vezivnotkivne bolezni, alergijske bolezni, sarkoi­

• kašelj (zaviralci angiotenzinove konvertaze),

doza, okužbe pri imunsko oslabelih). Pljučna bole­zen je

• bronhospazem (neselektivni blokatorji adrenergičnih re­

lahko posledica zdravljenja druge bolezni (npr. alveolitis

ceptorjev beta, zaviralci encima ciklooksigenaza),

po zdravilih). Z anamnezo moramo ugotoviti morebitne

• nekardiogeni pljučni edem (opijati),

škodljivosti iz bivalnega in delov­nega okolja. Pljuča so v

• plevritis in pljučna fibroza (amiodaron, citostatiki, zlato,

stalnem stiku z okoljem. Površina alveolokapilarne mem­

kisik v veliki koncentraciji, obsevanje).

brane je velika kot teniško igrišče. Vsak dan vdihnemo

Hude okužbe dihalnih poti v otroštvu lahko zavirajo

20.000-krat in predihamo 10.000 litrov zraka, kar je pro­

normalen razvoj pljuč. Po rojstvu se namreč število alveo­

stornina sobe. Zato je razumljivo, da škodljivosti v vdiha­

lov do starosti treh let še podvoji. Vzrok okrnjeni pljučni

nem zraku močno obremenijo obrambni sistem pljuč.

funkciji in respiratorni simptomatiki v odrasli dobi so

Kajenje. Daleč najpogostejši dejavnik tveganja za razvoj

zato lahko okužbe v zgodnjem otroštvu. Virusne okužbe

bolezni pljuč je kajenje cigaret. Pri bolnikih s kronično

so po­gostejše pri otrocih z majhno porodno težo, ki je že

INTERNA MEDICINA

357

3 BOLEZNI DIHAL sama po sebi dejavnik tveganja za kronično obstruktivno

Perkusija. Primerjalno pretrkavamo obe strani pljuč.

pljučno bolezen.

Ugo­tovimo gibljivost prepone in območja zamolkline ali

Dednost. Nekatere bolezni dihal imajo jasno ali do­mnevno

po­večane resonance. Metoda je še vedno zadovoljiva za

genetično osnovo, zato je potrebna skrbna družinska ana­

ugotavljanje večjega plevralnega izliva in pnevmotoraksa.

mneza (astma, cistična fibroza, pomanjkanje alfa1-anti­ tripsina).

Avskultacija. Čeprav večina zdravnikov pljuča osluškuje z membrano, je bolj priporočljivo uporabljati zvon ste­ toskopa. Pri uporabi membrane lahko preslišimo niz­ko­

TELESNI PREGLED PRI BOLEZNIH DIHAL

frekventne poke, značilne za kronični bronhitis. Osluš­ kujemo najprej na bazah pljuč pri nespremenjeni globini

Inspekcija. Pri inspekciji opazujemo obliko, simetrijo in

dihanja, nato pa od vrha do baze pljuč pri počasnem

gibanje prsnega koša med dihanjem, barvo kože in vidnih

globokem dihanju. Osluškujemo vedno simetrično v isti

sluznic, položaj sapnika in obliko nohtov na prstih rok in

višini prsnega koša. Najprej osluškujemo na hrbtu, nato v

nog. Ugotovimo tudi stanje bolnikove zavesti in odzivnosti.

aksilarni črti in končno spredaj in nad sapnikom. Z osluš­

Pomembnejša odstopanja od običajne oblike prsnega

kovanjem slišimo stalne in pridružene dihalne zvoke.

koša lahko opazimo pri bolnikih s kronično obstruktivno

Dihalni zvok. Pri zdravem človeku je stalni zvok (dihalni

pljučno boleznijo (sodčasta oblika, slaba giblji­vost); zasta­

šum), ki ga imenujemo tudi normalno dihanje, dlje in bolje

janje ene strani pri dihanju kaže na prizadetost plevre,

slišen med vdihom, najbolje desno zgoraj in spredaj. Sliš­

pnevmotoraks, fibrotoraks ali obsežno pljučnico. Izrazito

nost je odvisna od razdalje med izvorom zvoka v velikih

gibanje ključnic, krče­ nje sternokleidomastoidnih mišic,

dihalnih poteh in ušesom ter gostote tkiva. Tako je bolje

vdiranje nadključničnih kotanj in interkostalnih prostorov

slišen pri suhi osebi kot pri debeli, oslabi ga tekočina v plev­

med vdihom kažejo na hudo obstrukcijo v dihalnih poteh.

ralnem prostoru. Pri atelektazi in emfizemu je zvok močno

Obenem z opazovanjem gibanja prsnega koša ugotovimo

oslabljen. Vzrok za neslišnost je odsotnost zračnega toka

frekvenco dihanja, ki je pri zdravi odrasli osebi 14 do 20

v dihalnih poteh ali poslabšan prenos zvoka skozi zrak. V

vdihov na minuto. Povečan preplet ven v zgornjem delu

nasprotju z normalnim dihanjem bronhialni zvok dlje in

prsnega koša, posebno na desni strani, kaže na obstruk­

bolje slišimo med izdihom. Med vdihom in izdihom je pre­

cijo zgornje vene kave, ki je največkrat posledica razrasti

sledek. Bronhialni zvok je izrazito slišen nad zgoščenimi

mali­gnoma (priloga 3.1). Teleangiektazije (pajkasti nevusi)

deli pljuč (pljučnica, manjša fibroza). Pridružene zvoke

opozarjajo na jetrno bolezen. Temno rdečevijolično obar­

slišimo občasno tudi pri zdravi osebi, pri bolniku pa jih

van jezik in ustna sluznica sta značilni za centralno cia­

slišimo v vsakem dihalnem ciklu. Pridružene zvoke opisu­

nozo in ju po navadi najdemo pri bolnikih s hipoksemijo,

jemo kot piske in poke.

ki imajo delni tlak kisika v krvi manjši od 6 kPa (priloga

Piski so nepretrgani zvoki različnih višin in glasnosti, ki

3.2). Pri obsežni atelektazi pljučnega krila bomo opazili

jih največkrat slišimo le med izdihom. Nastanejo zaradi

premik sapnika na obolelo, pri plevralnem izlivu pa na

povečane kolapsibilnosti dihalnih poti. Ko sta steni bron­

zdravo stran. Betičasti prsti so dokaj značilna sprememba

hija dovolj blizu, nastane zvok zaradi vibriranja sten.

nohtov in konic prstov, ki jo najdemo pri bronhialnem raku

Vibriranje povzoči sprememba hitrosti zračnega toka

in mezoteliomu, redkeje pri bronhiektazijah, empiemu

sko­zi ožino. Prenos zvoka višjih frekvenc je boljši po zrač­

ali pljučni fibrozi (priloga 3.3). Pri raku so distalni členki

nih poteh kot skozi pljuča in prsno steno, zato je slišnost

prstov lopatasto razširjeni, pri obstruktivni bolezni dihal­

piskov najboljša nad sapnikom. Slišimo jih pri obstruktiv­

nih poti pa betasto izbočeni. Razen pri pljučnih boleznih

nih boleznih dihal (astma, kronična obstruktivna pljučna

je to spremembo mogoče opazovati tudi pri subakutnem

bolezen, bronhiolitis). Ker so piski odvisni od velikosti

infektivnem endokarditisu, jetrni cirozi, pa tudi kot priro­

pretoka zraka, se lahko zgodi, da jih pri zelo hudi zapori

jeno anomalijo.

svetline bronhijev (zelo hudo poslabšanje astme) ne sli­ šimo.

Palpacija. Pretipljemo obe nadključnični kotanji, vrat

Poki nastanejo zaradi nenadnega odprtja prej stisnjene

in podpazdušni prostor, da bi ugotovili stanje bezgavk.

dihalne poti, ko se stisnjeni zrak za zaporo eksplozivno

Pre­tipljemo rebra zaradi lokalizirane občutljivosti (zlom,

sprosti. Zaradi sile teže so pri sedeči osebi najbolj stisnjeni

tumor). S palpacijo ocenimo še položaj sapnika. Nad

spodnji predeli pljuč, zato poke najbolje in najprej slišimo

me­stom pljučnega infiltrata čutimo vibracije stene prsnega

prav tu. Pri bronhitisu slišimo poke ob začetku vdiha, pri

koša, medtem ko bolnik govori. Temu fenomenu pravimo

pljučni fibrozi, pljučnici in pljučnem edemu pa ob koncu

pektoralni fremitus.

vdiha. Med izdihom so poki slišni pri bronhitisu.

358

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Plevralno trenje. Pri avskultaciji bolnika s plevritisom

TESTI ZA MOTNJE V VENTILACIJI

lahko slišimo tudi zvok, ki je podoben škripanju ali ječanju,

Spirometrija. Je temeljna funkcijska preiskava pljuč

katerega glasnost se spreminja med posameznimi respira­

(pri­­loga 3.4). Za izvedbo je potrebno dobro sodelovanje

cijskimi cikli. Zvok je posledica trenja vnetno zadebeljenih

preiskovanca. Preiskovanec maksimalno vdihne in nato

plevralnih listov. Krepitacij pri prisotnem plevralnem izlivu

ves zrak izdiha v spirometer. Tako izmerimo vitalno kapa­

ne more biti.

citeto (VC). Če preiskovanec izdahne zrak z maksimalnim

Prenešeni govor. Skozi zgoščeno pljučno tkivo (pljučnica)

naporom, lahko ocenimo tudi pretok zraka. Aparat namreč

se zvok prenaša nespremenjen ali celo okrepljen, čemur

nariše volumen izdihanega zraka na časovni osi (slika 3.1).

pravimo bronhofonija.

Dobimo krivuljo volumen/čas. Najboljše merilo pretoka je

Z anamnezo in telesnim pregledom velikokrat dobimo

volumen zraka, ki ga preiskovanec izdahne v prvi sekundi

do­volj podatkov, da lahko napravimo diagnozo. Največkrat

– forsiran ekspiratorni volumen v prvi sekundi (FEV1).

pa nadaljujemo z različnimi preiskavami, ki utrdijo dia­

Večina zdravih ljudi v prvi sekundi izdiha vsaj 70 odstotkov

gno­zo ali jo sploh omogočijo.

vitalne kapacitete. Pri oceni rezultata poleg izpisa vitalne kapacitete in FEV1 v litrih vedno ocenimo tudi obliko krivulj volumen/čas in pretok/volumen, saj nam oblika lahko razkrije bolezensko

DIAGNOSTIČNE PREISKAVE PLJUČ

dogajanje v dihalnih poteh, kljub temu da so volumni in pretoki še v mejah normalnih vrednosti (slika 3.1). Krivu­ lja pretok/volumen prikazuje, kakšen je pretok zraka pri določenem volumnu pljuč. Z manjšanjem volumna pljuč

PREISKAVA PLJUČNE FUNKCIJE

se namreč manjša potisna sila, ki sili zrak iz pljuč, veča

Pljučni parenhim, dihalne poti, stena prsnega koša in vsa

se upornost v dihalnih poteh, pojavi pa se tudi dinamična

dihalna muskulatura predstavljajo črpalko za zrak. Delo­

kompresija bronhov.

vanje črpalke nadzoruje centralni živčni sistem (dihalni

Za izvedbo preiskave je potrebno dobro sodelovanje bol­

center). Žilje z delom parenhima je organ za izmenjavo

nika. Kriterij za dobro izveden test je, da se dve najboljši

plinov med zrakom in krvjo. Motnje v delovanju posa­

krivulji forsirane vitalne kapacitete ne razlikujeta v meritvi

meznih delov respiracijskega sistema se lahko kažejo

forsirane vitalne kapacitete za več kot 100 ml ali 3 odstot­ke.

kot motena ventilacija (okvara črpalke in/ali dihalnega

Pri eni preiskavi je treba izvesti vsaj tri in največ osem

centra) ali motena izmenjava plinov (poškodba žilja in/

ponovitev meritve.

ali parenhima). Funkcijski testi so izbrani tako, da odkri­

Za postavitev diagnoze obstrukcije (npr. pri astmi, kronični

jejo spremembe v celotni funkciji (ventilacija, izmenjava

obstruktivni pljučni bolezni) nam popolnoma zadošča

plinov) ali v njenem posameznem segmentu (volumen in

spirometrija. Obstrukcija je definirana kot zmanjšanje raz­

pretok zraka, difuzija plinov, perfuzija v funkcionalnem

merja FEV1/VC (kar imenujemo Tiffeneaujev indeks) za več

ali nutritivnem obtoku, uravnava dihanja).

kot 12 odstotkov pod normo za bolnikovo starost, višino in

Večino testov pljučne funkcije ocenimo kot patološke,

spol. Poenostavljeno povedano pri obstrukciji bolnik ne

če vrednosti za več kot 20 odstotkov odstopajo od priča­

more izdihati zraka iz pljuč tako hitro kot zdrava oseba.

kovanih vrednosti za bolnikov spol, velikost in starost.

Zato je izdih podaljšan (slika 3.2).

8

4

6

3 2 1 0

Slika 3.1 Normalna spirome­ IZDIH trična krivulja volumen/čas (levo) in pretok/volumen (des­ no)

4

Pretok (l/s)

Volumen (l)

10 5

2 0 2

0

1

2

3

4 0

2

4

INTERNA MEDICINA

6

8

10

Čas (s)

12

14

16

18

VDIH

6 8

4

Volumen (l)

5

Narisane so tri meritve, ki so dobro ponovljive (vsaka meritev ima svojo barvo). Zgornji del krivulje pretok/ volumen predstavlja maksimalni for­sirani izdih, spodnji pa vdih. Vrh krivulje pretok/volumen je maksi­ malni pretok v izdihu (imenovan PEF).

359

3 BOLEZNI DIHAL 120

4

Po bronhodilatatorju (FEV1 1980 ml, VC 3160 ml)

2

0

Pretok zraka v vdihu (l/s)

Pred bronhodilatatorjem (FEV1 1520 ml, VC 2780 ml)

IZDIH 0

1

2

2

VDIH

100

FEV1 (%)

Pretok zraka v izdihu (l/s)

6

80 60

3

4

Volumen izdiha (l)

4 Slika 3.2 Bronhodilatatorni test

Primer pozitivnega bronhodilatatornega testa. Tako forsirani eks­ pi­racijski volumen v prvi sekundi (FEV1) kot vitalna kapa­citeta (VC) sta se po aplikaciji bronhodilatatorja (400 μg salbutamola) povečala za več kot 13 % in 380 ml. Za pozitiven test bi zadoščalo že povečanje enega od obeh parametrov.

PD 20

40 Izhodni Fiziološka 0,080 FEV1

0,160

0,320

0,640

1,280

Odmerek metaholina (mg)

Slika 3.3 Bronhialni provokacijski test

PD20 je kumulativni odmerek metaholina, ki je zmanjšal FEV1 za 20 % v primerjavi s FEV1 po inhalaciji fiziološke raztopine

obstruktivna pljučna bolezen) in zunajpljučnih boleznih (npr. pri gastro­ezofagealni refluksni bolezni, alergijskem rinitisu) ter tudi pri nekaterih zdravih ljudeh. Bronhialni provokacijski test z alergenom je treba včasih narediti v diagnostiki poklicne astme.

Bronhodilatatorni test. Vedno kadar izmerimo obstrukci­jo,

Bronhialni provokacijski test z lizinaspirinom je upora­

moramo preiskovancu dati inhalacijo bronhodilatatorja

ben v diagnostiki neprenašanja nesteroidnih antirevmati­

(400 μg salbutamola) in spirometrijo ponoviti čez 20

kov.

minut. S tem preverjamo reverzibilnost obstrukcije. Če se

Test evkapnične hiperventilacije. Merjenje pljučne funk­

FEV1 poveča za več kot 12 odstotkov referenčne vrednosti

cije po telesni obremenitvi ali po vdihavanju suhega zraka

in hkrati vsaj za 200 ml od izhodne vrednosti, je bronho­

sta diagnostična za astmo izzvano z naporom. Testa upora­

dilatatorni test pozitiven (slika 3.2, priloga 3.5). Bolj kot

bljamo ob veliki predtestni verjetnosti, da gre za astmo pri

je test pozitiven, večja je verjetnost, da ima bolnik astmo,

športniku. Njuna spe­cifičnost pri dokazovanju z naporom

negativen test pa je bolj značilen za kronično obstruktivno

sprožene bronhialne obstrukcije je večja kot pri metaho­

pljučno bolezen.

linskem testu. Test evkapnične hiperventilacije izvedemo tako, da bolnika priključimo na zaprti krog dihanja iz 200

Bronhialni provokacijski test. Z bronhialnimi provokacij­

litrskega balona, v katerem je zrak, ki vsebuje 5 odstotkov

skimi testi iščemo bronhialno preodzivnost.

CO2 in normalno vsebnost kisika, to pa zato, da ne pride do

Metaholinski test. Najpogosteje uporabimo provokacijski

hipokapnije in simptomov vrtoglavice ter mravljinčenja v

test z metaholinom. Vdihani metaholin prek holinergičnih

času hiperventilacije. V zaprti krog dihanja je vključen tudi

receptorjev na gladkomišičnih celicah dihalnih poti pov­

merilec pretoka, ki meri hitrost dihanja in volumne, ki jih

zroči bronhospazem in tako zmanjša pretok zraka v izdihu.

bolnik dosega. Med testom mora preiskovanec doseči vsaj

Test naredimo tako, da bolnik po vsakem podvojenem

85 % maksimalne minutne ventilacije, ki jo izračunamo po

odmerku metaholina ponovi spirometrijo (priloga 3.6).

formuli FEV1 x 30. Bolnik hiperventilira 6 minut, spirome­

Test je pozitiven, če se pri skupnem odmerku metaholina,

trijo pa ponovimo po eni, treh, petih in desetih minutah.

manjšem od 2 mg, FEV1 zmanjša za več kot 20 odstotkov

Test je pozitiven, če se FEV1 zmanjša za vsaj 12 %.

od vrednosti po vdihovanju fiziološke raztopine. Izvid izrazimo kot celotni odmerek metaholina, ki je potreben za

Meritev največjega pretoka izdihanega zraka. S prepro­

20-odstotno zmanjšanje FEV1, kar označimo s PD20 (pro­

stim aparatom, ki ga bolnik lahko uporablja doma, lahko

vokacijska doza 20) (slika 3.3).

izmerimo največji pretok med forsiranim izdihom. Za

Bronhialni provokacijski test z metaholinom je najbolj

meril­nik največjega pretoka po navadi uporabljamo izraz

uporaben, če želimo ovreči diagnozo astme, saj negativen

»PEF-meter«. Izraz je okrajšava angleškega poimenovanja

test z več kot 95-odstotno verjetnostjo izključi to diagnozo.

(peak expiratory flow meter) (priloga 3.7). Preiskovanec

Napovedna vrednost pozitiv­nega testa je manjša. Test je

maksi­malno vdihne in nato z vso silo pihne v merilec naj­

pozitiven še pri nekaterih drugih pljučnih (npr. kronična

večjega pretoka. Ker je pretok največji približno 200 ms po

360

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

začetku izdiha, preiskovancu ni treba izdahniti v aparat

izmerimo ujetje zraka v pljučih, hiperinflacijo in restrikcijo

celotne vitalne kapacitete. Izdih je podoben pihanju sveče.

(slika 3.5). Poleg tega s telesno pletizmografijo lahko nepo­

Največji pretok med izdihom je poleg upora v dihalnih

sredno izmerimo upornost proti pretoku zraka v dihalih.

poteh močno odvisen tudi od mišične moči. Razpon nor­

Ujetje zraka pomeni, da tudi na koncu maksimalnega

malnih vrednosti je zato tako velik, da je za klinično delo

izdiha ostane v pljučih več kot tretjina zraka. Ujetje zraka

skoraj neuporaben. Po drugi strani pa nam veliko pomeni

najbolj natančno ocenimo z merjenjem rezidualnega volu­

spreminjanje vrednosti največjega pretoka izdihanega

m­na in izračunom indeksa med rezidualnim volumnom

zraka tekom dneva pri istem preiskovancu, ki je v odlični

in celotno pljučno kapaci­teto. Ta znaša pri mladih osebah

korelaciji s spreminjanjem FEV1. Preiskavo zato uporab­

okrog 25 odstotkov, pri starejših pa do 35 odstotkov.

ljamo v diagnostiki in spremljanju zdravljenja bolnikov z

7000

astmo (glej poglavje Astma).

VC

Volumen (ml)

IC

6000

VC

IC

VT TLC ERV

ERV

FRC RV

RV

RV

Slika 3.4 Pljučni volumni

S telesno pletizmografijo neposredno izmerimo celotno pljuč­no kapa­ citeto (TLC) in funkcionalno rezidualno kapaciteto (FRC). Vitalno kapaciteto (VC) in dihalni volumen (VT) izme­rimo s spirometrom. Izračunamo pa ekspiratorni rezervni volumen (ERV), inspiratorno kapaciteto (IC) in rezidualni volumen (RV).

5000 4000 3000 2000 1000 0

Normalno

Obstrukcija

Restrikcija

Slika 3.5 Razdelitev pljučnih volumnov pri zdravem člo­ve­ku, obstruktivni in restriktivni pljučni bolezni

Legenda: višina stolpca – celotna pljučna kapaciteta, zele­no – ins­piratorna kapaciteta, modro – ekspiratorni rezer­vni volumen, oranžno – rezidualni volumen.

Hiperinflacija pomeni, da mora oseba dihati pri višji funkcionalni rezidualni kapaciteti, ker sicer pride do zapi­

TELESNA PLETIZMOGRAFIJA

ranja dihalnih poti med izdihom. Pri kliničnem pregledu

Telesna pletizmografija je preiskava, ki jo izvajajo le spe­

vidimo, da je prsni koš v inspiracijskem položaju tudi na

cializirani centri. Tudi pri tej preiskavi je potrebno dobro

koncu izdiha. To stanje imenujemo statična hiperinflacija.

sodelovanje preiskovanca, zato je ne moremo opraviti pri

S povečano frekvenco dihanja (npr. pri telesnem naporu)

prizadetih in hudo dispnoičnih bolnikih. Telesno pleti­z­

pa se zaradi skrajševanja časa za izdih ta prenapihnjenost

mografijo izvajamo tako, da prei­skovanca zapremo v zra­

še povečuje in povzroča še hujšo dispnejo pri naporu. Temu

kotesno komoro (priloga 3.8). Preiskovanec diha zrak, ki

pojavu rečemo dinamična hiperinflacija. Zelo uporaben

mu ga prek cevke z ustnikom dovajamo od zunaj. Natančen

parameter za oceno hiperinflacije, ki je tudi preprost za

mano­meter v komori zazna povečanje zračnega tlaka v

merjenje, je inspiratorna kapaciteta. To je količina zraka,

komori, ki je posledica povečanja volumna prsnega koša

ki jo oseba po koncu mirnega vdiha še lahko vdihne v svoja

med vdihom. Po Boylovem zakonu:

pljuča. Manjša kot je, na višjem nivoju bolnik diha. Inspira­ torna kapaciteta je v dobri negativni korelaciji z dispnejo.

Tlak plina x Volumen plina = Konstanta

Restrikcija pomeni zmanjšanje vseh pljučnih volumnov – majhna pljuča. Na restrikcijo lahko iz izvida spirometrije

lahko iz spremembe tlaka v komori lahko izračunamo

samo posumimo, dokažemo pa jo s telesno pletizmografijo,

volumen pljuč v trenutku, ko zaklopka zapre zrak pri ustih,

ki izmeri zmanjšanje celotnega volumna zraka v pljučih

bolnik pa kljub temu izvede dihalni manever izdiha in

(zmanjšanje celotne pljučne kapacitete). Restriktivni tip

vdiha. S telesno pletizmografijo lahko izmerimo celotno

ventilatorne motnje je značilen za bolezni pljučnega paren­

količino zraka v pljučih in količino zraka, ki ostane v plju­

hima (pljučnica, pljučna fibroza), prizadetost mišičnega

čih po koncu izdiha. Količino zraka, ki ostane v pljučih ob

dela črpalke (nevromišične bolezni) in prizadetost prsnega

koncu maksimalnega izdiha, imenujemo rezidualni volu­

koša (kifoskolioza, poškodbe, bolezni plevre, debelost) ter

men, količina zraka, ki ostane v pljučih ob koncu mirnega

za srčno popuščanje. Včasih prizadetost skrajne periferije

izdiha, pa je funkcionalna rezidualna kapaciteta (slika 3.4).

dihalnih poti (bronhiolitis) posnema restriktivni tip venti­

S kombinacijo spirometrije in telesne pletizmografije lahko

lacijske motnje.

INTERNA MEDICINA

361

3 BOLEZNI DIHAL TESTI ZA MOTNJE V IZMENJAVI PLINOV

niki z odstranjenim delom pljuč. Zato je rezultat meritve

Za uspešno izmenjavo plinov med notranjim in zuna­njim

bolje izraziti s koeficientom difuzije, tj. z razmerjem med

okoljem je potrebno usklajeno delovanje naslednjih fizio­

difuzijsko kapaciteto in volumnom zraka v alveolih. Koe­

loških sistemov:

ficient difuzije je zmanjšan pri kronični obstruktivni

• dovajanje svežega zraka (ventilacija),

pljučni bolez­ni, boleznih pljučnega intersticija, boleznih

• neoviran prehod prek alveolokapilarne membrane (difu­

pljučnih žil in anemiji. Koeficient difuzije je povečan pri

zija), • neovirano in ustrezno dovajanje krvi k alveolo­kapi­larni

membrani (perfuzija).

levo-desnem obvodu (šantu), poliglobuliji in krvavitvi v pljučni parenhim, npr. pri vaskulitisih. Vzrok povečanega koeficienta difuzije je preveliko odstranjevanje ogljikovega monoksida zaradi vezave na hemoglobin.

Ocena ventilacije. Motnje v sistemu uravnavanja dihanja lahko nastanejo na različnih ravneh, od centralnega živč­

Plinska analiza arterijske krvi. Z merjenjem delnega

nega sistema do perifernih delov respiratornega sistema.

tlaka kisika (pO2) v arterijski krvi ocenjujemo uspešnost

Ocenimo jih lahko neposredno z meritvijo signala (npr.

iz­ menjave plinov med krvjo in zrakom (priloga 3.10).

aktivnosti frenikusa) ali posredno prek trajnega merjenja

Delni tlak kisika v krvi zdrave osebe je prek 10 kPa.

velikosti minutne ventilacije, zasičenosti hemoglobina s

Zmanjšanje delnega tlaka kisika v krvi pod 10 kPa imenu­

ki­sikom ali stopnje naraščanja negativnega tlaka v ustih na

jemo hipoksemija, zmanjšanje pod 8 kPa pa imenujemo

za­četku vdiha.

dihalno popuščanje ali respiratorna insuficienca. Hipo­

Prizadetost dihalnih mišic se kaže z zmanjšano vital­no kapa­

ksemija je lahko posledica bolezni pljučnega parenhima

citeto, ki se za več kot dodatnih 5 odstotkov zmanjša v leže­

ali zmanjšane alveolne ventilacije. V prvem primeru se

čem položaju. Značilen izvid je zmanjšanje celotne pljučne

poveča razlika med delnim tlakom kisika v alveolih in v

kapacitete ob povečanju rezidualnega volumna in koefi­

krvi (alveoloarterijski gradient, p(A-a)), v drugem pa ne.

cienta difuzije. Zmanj­ša se tudi največji inspiratorni tlak,

Normalen alveoloarterijski gradient je manjši kot 2 kPa

ki je normalno okrog 120 cm vodnega stolpca. Za­dostnost

(tabela 3.1), izračun pa je pravilen le, če bolnik ne dobiva

alveolarne ventilacije (ne ventilacije, merjene pri ustih) nam

dodatnega kisika.

ocenjuje arterijska vrednost parcialnega tlaka CO2. Če je ta normalen, je zadostna tudi alveolna ventilacija. Tabela 3.1 Difuzijska kapaciteta za ogljikov monoksid. Z difuzijsko kapaciteto ocenjujemo prehajanje kisika skozi alveo­ lo­ kapilarno membrano. Difuzijsko kapa­citeto merimo s tes­ tom enkratnega vdiha (priloga 3.9). Ocenjujemo difuzijo ogljikovega monoksida skozi alveolokapilarno membrano. Ta plin se namreč prenaša skozi membrano in topi v plazmi podobno kot kisik. Bolnik vdihne celotno vitalno

Izračun alveoloarterijskega gradienta

p(A-a)=((FiO2 x 101,3 kPa x 0,95) – paCO2/0,8) – paO2 Legenda: p(A-a) – alveoloarterijski gradient, FiO2 – delež kisika v vdihanem zraku (normalno 0,21), 101,3 kPa – normalen atmosfer­ ski tlak, 0,95 – korekcijski faktor, ki upošteva navlaženje zraka v di­ halih, paCO2 – delni tlak ogljikovega dioksida v krvi; izmerimo ga s plinsko analizo arterijske krvi, 0,8 – respiracijski kvocient (razmer­ je med količino izdihanega CO2 in vdihanega O2), paO2 – delni tlak kisika v krvi; izmerimo ga s plinsko analizo arterijske krvi.

kapaciteto zraka, ki sta mu primešana majhna količina ogljikovega monoksida in metana. Metan se porazdeli

Povečanje delnega tlaka ogljikovega dioksida v krvi prek

po pljučih in skoraj ne prehaja skozi alveolokapilarno

6  kPa (hiperkapnija) je posledica premajhne ventila­cije

membrano. Iz koncentracije metana v izdihanem zraku

alveolov (glej poglavje Hipoventilacijski sindrom). Hipoka­

lahko izračunamo volumen pljuč. Po drugi strani ogljikov

pnija (pCO2 < 4,6 kPa) nastane zaradi povečane ventilacije

monoksid prehaja skozi alveolokapilarno membrano in se

alveo­lov. Največkrat je hipokapnija posledica kompenza­

po krvi odstrani iz pljuč. Po meritvi koncentracije ogljiko­

torne hiperventilacije zaradi akutne hipoksemije (pljuč­

vega monoksida v izdihanem zraku izračunamo, koliko

nica, posla­bšanje astme, pljučna embolija, pljučni edem)

tega plina je prešlo prek alveolokapilarne membrane. Test

ali pa psihogene hiperventilacije. S plinsko analizo lahko

difuzijske kapaci­tete je zelo občutljiv. Vrednosti tega testa

ocenimo tudi vpliv metabolizma na kislost krvi (pH) in

so odvisne od površine alveolokapilarne membrane, volu­

uspešnost regulacijskih mehanizmov (slika 3.6) (glej tudi

mna kapilarne krvi in koncentracije hemoglobina. Test je

poglavje 1, acidoza in alkaloza). Akutna dihalna motnja

koristen za oceno, ali je alveolokapilarna membrana priza­

(hipoventilacija ali hiperventilacija) najprej spremeni

deta ali ne. Zmanjšanje difuzijske kapacitete še ne pomeni,

pCO2, ledvice pa spremembo pH delno popravijo s spre­

da je za hipoksemijo pri bolniku kriva difuzijska motnja.

membo koncentracije bikarbonata. Akutna respiracij­ska

Zmanjšano difuzijsko kapaciteto imajo namreč tudi bol­

acidoza nastane pri odpovedi ventilacije, respiracijska

362

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

alkaloza pa je največkrat posledica akutne hipoksemije,

iz­merimo in nadziramo prek kože z relativ­no preprostim

pljučne embolije, sepse ali hiperventilacijskega sindroma.

pre­nosnim aparatom – pulznim oksi­me­trom (priloga 3.11).

Pri presnovnih motnjah se najprej spremeni koncentracija

Rezultat je nezanesljiv pri bolnikih z moteno periferno cir­

bikarbonata, pljuča pa spremem­bo pH delno popravijo

kulacijo, hudo hipotenzijo in šokom.

s spremembo ventilacije. Kadar di­ hal­ na ali metabolna motnja trajata dlje časa, se pH vrne v normalno območje.

Razmerje med ventilacijo in perfuzijo. Za dobro izme­

Takrat si pri ugotavljanju, ali je šlo za primarno dihalno ali

njavo plinov med alveolnim zrakom in krvjo morata biti

respiratorno motnjo, pomagamo z meritvijo ali izračunom

ventilacija in perfuzija po pljučih kar najbolj homogena.

standardnega bikarbonata in presežka baz. Standardni

Pri boleznih pljuč se enakomernost ventilacije in perfuzije

bikarbonat izmerimo tako, da vzorec krvi uravnotežimo na

poruši. Nekateri alveoli so normalno ventilirani, vendar

normalno vrednost pCO2 (5,3 kPa). Normalno je standardni

vanje ne priteče kri (ventilacija mrtvega prostora), drugi

bikarbonat 22 do 26 mmol/l. Poveča se pri presnovni alka­

oddelki pa so normalno prekrvavljeni, vendar vanje ne

lozi in zmanjša pri presnovni acidozi. Pri akutni respiracij­

pride zrak (šant ali obvod). Razmerje med ventilacijo in

ski motnji se ne spremeni. Pri kronični respiracijski aci­

perfuzijo (V/Q) v vseh pljučih ali v posameznih delih je

dozi se standardni bikarbonat poveča zaradi presnovne

mogoče neposredno meriti le z uporabo radiospirometrije.

kompenzacije. Presežek baz je količina baz ali kislin, ki

Pri tej metodi z zasledovanjem spreminjanja aktivnosti

jo potrebujemo za normalizacijo pH (na 7,4) enega litra

radioaktivnih snovi v alveolih in kapilarah lahko vsak

krvi pri pCO2 5,3 kPa. Normalna koncentracija je med

trenutek izmerimo velikost perfuzije in ventilacije v vseh

–2,5 mmol/l in +2,5 mmol/l. Negativno vred­nost ugotovimo

pljučih ali posameznem delu, obenem pa tudi njuno med­

pri presnovni acidozi, pozitivno pa pri pres­novni alkalozi.

sebojno razmerje, ki sega od nič (popoln šant ali obvod) do

Pri kronični respiracijski acidozi zaradi pres­novne kom­

neskončno (ventilacija brez perfuzije). Z radiospirometrijo

penzacije postane presežek baz pozitiven.

lahko ocenimo tudi regionalno funkcijo pljuč, kar je včasih pomembno pred morebitno kirurško odstranitvijo dela

Oksimetrija. Zasičenost arterijske krvi s kisikom lahko [HCO3-]P mM/l

18,7

pCO2 kPa

16

13,4 12 10,7

8,3

8

pljuč.

6,7 5,3

Tabela 3.2

50

Tabela težke sape MMRC (Modified Medical Researh Council) Lestvica ocenjuje prag dispneje.

• Težko sapo imam le pri zelo hudem telesnem

4

3

40

5

4

2 30

6

1

2,7

11

20

7

10 10

8

9

naporu. • Težka sapa se mi pojavlja pri hitri hoji po ravnem ali normalni hoji po vzpetini. • Težka sapa me ovira pri moji običajni hoji po ravnem, zato že po ravnem hodim počasneje kot ljudje moje starosti. • Zaradi težke sape se moram ustaviti vsakih 100 metrov oziroma po nekaj minutah hoje po ravnem. • Sapa je pretežka, da bi lahko zapustil stano­ vanje oziroma ovira me že pri oblačenju in slačenju.

6,9

7,0

7,1

7,2

7,3

126

99

79

63

50

45

7,4

7,5

7,6

40

32

25

pH

Slika 3.6 Ocena acidobaznega ravnotežja iz plinske analize arterijske krvi (Davenportov diagram) Legenda: 1. nekompenzirana (akutna) respiratorna acidoza, 2. delno kompenzirana respiratorna acidoza, 3. maksimalno kompenzirana respiratorna acidoza, 4. delno kompenzirana metabolna alkaloza, 5. nekompenzirana metabolna alka­loza, 6. kombinirana metabolna in respiratorna alka­lo­­za, 7. nekompenzirana respiratorna alkaloza, 8. delno kompenzirana respiratorna alkaloza, 9. delno kom­pen­ zirana metabolna acidoza, 10. nekompenzirana (akutna) metabolna acidoza, 11. kombinirana metabolna in respi­ratorna acidoza.

INTERNA MEDICINA

1 2 3 4

1,3

Tabela 3.3

µM/l

0

• • • • • • • • • • • •

Borgova lestvica dispneje Preiskovanca vprašamo, kako težko diha.

Sploh nič 0 Komaj opazno 0,5 Zelo rahlo 1 Rahlo 2 Zmerno 3 Do neke mere hudo 4 Hudo 5 6 Zelo hudo 7 8 Zelo, zelo hudo 9 Neznosno 10

363

3 BOLEZNI DIHAL MERITVE DISPNEJE

Pri telesno dobro zmogljivi osebi se pri maksimalnem

Dispnejo lahko izmerimo z uporabo lestvic. Lestvica Medi­

na­poru povečanemu mišičnemu delu pridružita tudi pove­

cal Research Council (MRC) (tabela 3.2) oce­njuje prag težke

ča­nje ventilacije (s 5 na preko 100 l/minuto) in prilagodi­

sape pri vsakdanjih aktivnostih. Borgova lestvica CR10

tve cir­ kulacije (povečanje minutnega volumna srca s 5

(tabela 3.3) kvantificira težo sape pri telesnem naporu. S

na ­35  l/­minuto), kar skupaj omogoča boljšo oskrbo mišic

tem ko izmerimo bolnikovo sapo, lahko tudi bolje vredno­

s kisikom in energijskimi substrati. Mišica ob naporu za

timo uspeh terapevtskih intervencij, saj s preiskavo pljučne

svo­je delo porabi več kisika, ki ga pridobi na štiri načine:

funkcije ne moremo izmeriti simptomov.

• s povečanjem arterijsko-venskega gradienta za ki­­sik (ali

preprosteje povedano večjo ekstrakcijo ki­sika iz krvi).

OBREMENITVENO TESTIRANJE

Mirujoča mišica ekstrahira v eni minuti manj kot 50 ml

Test šestminutne hoje. Pri bolnikih s poznano diagnozo

kisika iz 1 l krvi, pri maksimalnem naporu pa se ekstrak­

kronične pljučne bolezni (npr. kronične obstruktivne

cija lahko poveča na 150 ml iz 1 l krvi;

pljuč­ne bolezni, pljučne fibroze, pljučne arterijske hiper­

• s povečanjem pretoka krvi skozi mišico. To je posle­dica

tenzije) lahko stopnjo telesne zmogljivosti ocenimo s tes­

lokalne vazoregulacije v mišici, delno pa tudi vpliva cir­

tom šest­minutne hoje (priloga 3.12). Bolniku naročimo, naj 6 minut čim hitreje hodi, in izmerimo prehojeno raz­

kulirajočih vazodilatatornih snovi; • po nastopu anaerobnega praga (ob padcu pH krvi) s pre­

daljo. Po navadi nas najbolj zanima povečanje prehojene

mikom disociacijske krivulje kisika v desno (vpliv pH);

razdalje po neki intervenciji, npr. po uvedbi novih zdravil,

• večja koncentracija visokoenergetskih spojin v mi­ši­ci in

rehabili­ taci­ ji, dodatku kisika, ali skrajšanje prehojene

encimov za njihovo razgradnjo.

razdalje zaradi napredovanja bolezni. Razlika v prehojeni

Primarna naloga kardiovaskularnega in respiratornega

razdalji mora biti vsaj 54 m, da se lahko prizna za klinično

sistema je zagotavljanje celičnega dihanja. Kako to orga­

pomembno. Test ni primeren za bolnike, ki so v 6 minutah

nizmu uspeva med obremenitvijo, lahko izmerimo s

sposobni prehoditi več kot 350 metrov.

sprem­ljanjem kinetike porabe kisika in izločanja CO2. Na podlagi meri­tev pri ustih lahko z dodatnim merjenjem

Test hoje »shuttle«. Test je podoben testu šest­mi­nutne

delnih tlakov plinov in acidobaznega statusa v arterijski

hoje (priloga 3.13). Bolnik mora hoditi po ritmu, ki ga nare­

krvi sklepamo na zadostnost preskrbe mišic s kisikom in

kuje metronom. Hitrost hoje se stop­njuje, zato je test prime­

na njen metabolizem.

ren tudi za bolnike z manjšo stopnjo okvar pljuč. Test se namreč konča, ko preis­kovanec ne zmore več slediti tempu

Poraba kisika med ergospirometrijo je edini objektivni

signalov. »Shuttle test« izmeri maksimalno zmogljivost

kazalec aerobne zmogljivosti preiskovanca. To­leranca za

preisko­vanca.

napor je motena, če bolnik ne zmore 80 odstotkov porabe, ki je predvidena glede na njegov spol, starost in telesno

Ergospirometrija. Opravimo jo pri bolniku z nepojasnjeno

maso. Porabo izmerimo s po­močjo maske, ki jo pritrdimo

dispnejo (priloga 3.14). Med telesno obremenitvijo s

preiskovancu na obraz. Bolj preprosto je porabo kisika izra­

spremljanjem izmenjave plinov pri ustih, srčnega utripa,

čunati na podlagi dosežene obremenitve v wattih, vendar

elektro­kardiograma, ventilacije in plinske analize arterij­

pa tak rezultat ni pravilen niti pri bolniku s srčno boleznijo

ske krvi opazujemo prilagajanje kardiocirkulatornega in

ter nezadostnim porastom minutnega volumna srca med

dihalnega sistema na telesno obremenitev (priloga 3.15).

obremenitvijo niti pri zdravem človeku nad na­ stopom

V teh pogojih se izkoristijo funkcijske rezerve omenjenih

anaerobnega praga. Poraba kisika in obremeni­tev v wattih

fizioloških sistemov, zato lahko registriramo okvare, ki se

ob nastopu anaerobnega meta­bo­lizma (ob ana­erobnem

v po­gojih brez obremenitve še ne opazijo (priloga 3.16).

pragu) se večata s telesno vadbo (rehabilitaci­jo) in izbolj­

Poleg tega to testiranje ustvari pogoje, v kakršnih se simp­

šavo periferne izrabe kisika. Če ne izmerimo, pri kateri

tomi tudi v resnici pojavljajo. Ergospirometrija naj bo med

obremenitvi nastopi anaerobni prag, tega učinka vadbe ne

prvimi prei­skavami pri diagnostični obrav­navi takega bol­

moremo objektivizirati.

nika, saj ne samo da kvantificira težo težke sape (običajno

Z ergospirometrijo poskušamo najti odgovore na vpraša­

uporabljamo vizualno skalo po Borgu), temveč pomaga

nja, ki se pojavljajo pri bolniku z zmanjšano toleranco za

tudi pri iskanju vzroka zanjo. Rezultat preiskave pokaže,

tele­sni napor. Kadar je vzrok za slabo telesno zmogljivost

ali je treba vzrok dispneje iskati v bolezni pljuč, srca, mišic

slaba pljučna funkcija, bolnik preneha z obremenitvijo, ko

ali psihe. Poleg preiskave pljučne funkcije nam služi ergo­

njegova ventilacija preseže 80 odstotkov največje mogoče

spirometrija kot vodilo k nadaljnim preiskavam respirator­

ventilacije. Največjo mogočo ventilacijo izračunamo tako,

nega ali kardiovaskularnega sistema.

da pomnožimo bolnikov FEV1 s 35. Zdrave osebe pri naj­

364

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

večji obremenitvi dihajo z manj kot 70 odstotki največje

menitvijo in nastop anaerobnega praga. Pri pljučnih bolni­

mogoče ventilacije. Ventilatorna rezerva (razlika med naj­

kih je namreč stopnja telesne okvare lahko večja, kot bi jo

večjo predvideno ventilacijo in bolnikovo ventilacijo) je pri

pričakovali na podlagi preiskave pljučne funkcije.

pljuč­nih bolnikih manjša od 11 l/minuto. Zasičenost arterij­ ske krvi s kisikom se med naporom zmanjšuje. Bolnik ne

LITERATURA

doseže obreme­nitve, pri kateri se pojavi anaerobni prag.

West JB, Luks AM. Respiratory physiology: the essentials. 10th

Anae­ robni prag (strmo povečanje koncentracije laktata

edition. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2016.

v krvi, nenadno povečanje respiratornega kvocienta) se

West JB. Pulmonary physiology and pathophysiology: An integra­

pojavi, ko se v mišici poleg oksidativnega začne še anae­

ted, case-based approach. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott

robni metabolizem. Normalno se laktatni prag pojavi pri 40

Williams & Wilkins; 2007.

do 60 odstotkih predvidene maksimalne porabe kisika. Kadar je omejitveni dejavnik črpalna funkcija srca, gre za zmanj­šano srčno rezervo (razlika med predvidenim naj­ večjim minutnim srčnim volumnom, ki ga srce zmore ob

SLIKOVNE PREISKAVE ORGANOV PRSNEGA KOŠA

naporu in minutnim srčnim volumnom v mirovanju). Srčno

RENTGENOGRAM PRSNIH ORGANOV

rezervo merimo z aerobno kapaciteto – največjo možno

To je osnovna in največkrat uporabljana slikovna dia­

porabo kisika, ki je močno zmanjšana, kadar znaša manj

gnostična metoda v pnevmologiji. Ker je preprosta, dos­

kot 40 odstotkov predvidene.

topna in poceni, še vedno predstavlja temelj stopenj­ske diagnostike. Tudi obremenitev orga­nizma s sevanjem je

PREDOPERATIVNA OCENA PLJUČNEGA BOLNIKA

majhna. Zaradi narave pridobivanja informacij so doze

Pri pljučnih bolnikih so pomembni napovedni dejav­niki

pri slikanju na digitalne kasete (fosforne plošče) manjše

povečanega tveganja pooperativnih pljučnih zapletov

kot pri slikanju na običajne filme, neposredni digitalni

naslednji parametri:

posnetki pa prinesejo še znatno manjšo dozo kot digitalne

• FEV1 pod 1500 ml, Tiffeneaujev indeks (FEV1/VC) pod 70

kasete. Pri rentgenski sliki je prejeti odmerek 0,05 mSy.

odstotki,

Med nosečnostjo je za fetus sprejemljiva kumulativna

• dihalno popuščanje s hiperkapnijo,

doza ionizirajočega sevanja 100 mGy, kar pomeni, da so

• maksimalna poraba kisika, ki je manjša od 15 ml/kg tele­

pre­gledne slike prsnih organov povsem varne tudi med

sne teže/minuto.

nose­čnostjo. Običajno uporabljamo posterioanteriorno projekcijo z

OCENA TELESNE OKVARE IN SPOSOBNOSTI ZA DELO

dvo­ metrsko oddaljenostjo rentgenske cevi, ki ji lahko

Telesna okvara je po veljavni zakonodaji definirana kot

do­damo še stransko projekcijo (slika 3.7

»izguba, bistvenejša poškodovanost ali znatnejša onespo­

Pri ležečih bolnikih (npr. na oddelkih za intenzivno tera­

sobljenost posameznih organov ali delov tele­sa, kar otežuje

pijo) opravimo posnetke v anteroposteriorni projekciji

aktivnost organizma in zahteva večje napore pri zadovolje­

z razdalje enega metra, po možnosti pa tudi več (1,5 m)

vanju življenjskih potreb zavarovanca, ne glede na to, ali ta

(priloga 3.17).

okvara povzroča inva­lidnost ali ne«. Oceno telesne okvare

Napovedna vrednost rentgenskih posnetkov se odvisno od

naredimo v stabilni fazi bolezni. Če pričakujemo, da se bo

iskanih bolezenskih sprememb giblje med 50 do prek 90

telesna okvara v krajšem obdobju (npr. v roku enega leta)

odstotki. Za vrednotenje informacij, ki nam jih daje rentgen­

povečala ali zmanjšala za več kot 10 odstotkov, je treba to

ska slika, je potrebna sistematična razčlenitev anatomskih

predvideti pri oceni in po tem obdobju ponoviti ocenje­

struktur: prepona, frenikokostalni sinusi, mediastinum,

vanje. Glede na respiratorni sistem ocenjujemo naslednje

hilusa, centralno pljučno žilje in bronhi, pljučna polja,

parametre za oceno telesne okvare:

stena prsnega koša. Poznati moramo potek anatomskih

• vitalno kapaciteto,

struktur v prsnem košu, zlasti v mediastinumu, in imeti v

• FEV1,

mislih tudi tiste, ki jih ne vidimo na normalnih posnetkih.

• Tiffeneaujev indeks,

Poskušamo opredeliti potek večjih bronhov in pljučnih

• difuzijsko kapaciteto pljuč,

arterij, ki jih spremljajo, saj nas lahko že sprememba nji­

• plinsko analizo v mirovanju in med obremenitvijo,

hovega anatomskega položaja opozori na patološki proces.

• maksimalno porabo kisika med obremenitvijo.

Seznanjeni moramo biti tudi z najbolj pogostimi razvojnimi

Vedno si izberemo parameter, ki najbolj odstopa od norme,

inačicami v poteku žilja v mediastinumu, zlasti aorte, veli­

in po njem ocenimo stopnjo okvare. Pri oceni telesne

kih arterij in vene azygos. Poleg osnovnih dveh projekcij

okvare bolnika je koristno izmeriti porabo kisika med obre­

lahko v preiskavo vključimo tudi dodatne projekcije:

INTERNA MEDICINA

, priloga 3.17).

365

3 BOLEZNI DIHAL • posnetek na boku pri iskanju proste tekočine v plev­

ralnem prostoru (slika 3.8

), kar se sedaj le redko

uporablja, saj imamo v ambulantah na voljo ultrazvok, ki je za odkrivanje tekočine v plevralnem prostoru zelo občutljiva metoda; • slikanje v lordozi za iskanje sprememb v vršičkih pljuč; • posnetek v izdihu, če sumimo na pnevmotoraks in slika

v globokem vdihu ni prepričljiva (priloga 3.18); • slikanje v vdihu in izdihu, kadar sumimo na parezo tre­

bušne prepone (priloga 3.18). Polstranske projekcije uporabljamo zelo redko, ker jih na­­domeščamo z drugimi sodobnimi diagnostičnimi meto­ dami (računalniška tomografija). Pomembno je vedeti, da je rentgenska slika obču­tljivejša za spremembe, ki močneje absorbirajo rentgenske žarke, torej tiste, ki so na posnetkih bolj radiopačne (bele). Napo­ vedna vrednost je boljša pri procesih, pri katerih gre za povečanje prekrvljenosti, zastoj, tekočino v plevralnem prostoru, infiltracije v pljučih ali atelektaze. Na obrobju pljuč lahko odkrijemo že nekaj mm veliko »okroglo lezijo«, več cm veliko emfizemsko bulo pa lahko spregledamo. Slika je lahko normalna pri emfizemu, bronhiolitisu, bron­ hiektazijah, blažji prizadetosti pljučnega intersticija in tudi pri centralnih tumorjih, ki se projicirajo v mediastinum ali hrbtenico. Rentgenska slika lahko pri pljučnicah za nekaj dni zaostaja za klinično sliko. Tako nam normalni rentgenogram ne izključuje »atipične« pljučnice, po drugi strani pa je lahko infiltrat rentgensko viden še nekaj tednov po klinični ozdra­

Slika 3.8 Majhen plevralni izliv, ki se lepo prikaže, če bolnika slikamo leže na boku

vitvi.

Slika 3.7 Normalen rentgenogram pljuč in srca v posteroanteriorni projekciji (A) in profil (B)

366

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

RAČUNALNIŠKA TOMOGRAFIJA

enako dozo, kot jo prejmemo z običajnim RTG sli­ka­njem

Računalniška tomografija (CT) je slikovna diagno­stična

pljuč v dveh projekcijah. Čas preračunavanja podatkov z

metoda, ki prav tako uporablja rentgenske žarke, le da

uporabo procesa iteracije se je zaradi zmogljivih računal­

rentgenska cev med slikanjem kroži okrog preiskovanca

nikov zmanjšal na nekaj deset sekund.

bodisi skupaj z detektorji (CT tretje generacije) bodisi so

Zaradi širjenja indikacij in vse lažje dostopnosti čedalje

ti razporejeni po obodu (četrta generacija). Sedaj so v

večjo skrb zbuja prejeta doza sevanja oz. obsevanost pre­

uporabi še tomografi tretje generacije. Izpopolnjeno četrto

bivalstva. Verjetnost za pojavljanje dodatnih rakov narašča

generacijo predstavlja tako imenovani »elektronski top«

s prejeto dozo. Povprečna prejeta doza pri CT-prei­skavi je

(»electron-beam CT«), ki omogoča čas ekspozicije 50 mili­

okoli 6 mSv, naravno ozadje pa je 2,5 mSv letno. Z uporabo

sekund.

protokola »nizke doze« lahko dozo znižamo pod 2 mSv. Za

Če cev kroži okrog preiskovanca, obenem pa se pomika

primerjavo: pregledni rentgenski posnetek pljuč obremeni

tudi miza s preiskovancem, rentgenska cev pri tem opisuje

bolnika z 0,05 mSv. S pomočjo sodobnih računalniških

navidezno spiralo okrog preiskovanca, preiskavo pa ime­

tomografov želimo uporabiti pri določenih slikanjih čim

nujemo spiralni CT. Raz­lične metode linearne interpo­la­cije

nižje tehnične parametre in obenem ohraniti še uporabne

so omogočile hitro rekonstrukcijo slike, zmogljivi raču­

posnetke; npr. pri iskanju tumorja lahko slikamo z nizko

nalniki pa shranjevanje tridimenzionalnih podatkov, kar

dozo, saj ne bomo zgrešili nobene pomembne zgostitve,

lahko ka­sneje uporabimo za prikaz organov v poljubnih

čeprav bo zato slika bolj zrnata in zamegljena. Ali: pri

ravninah. Slednje prihaja najbolj do izraza z uporabo več­

iskanju pljučne embolije je dovolj, če zgoraj končamo

slojnih tomografov.

približno 2 cm nad aortnim lokom, saj ne bomo izpustili

Metoda se je kot dodatna preiskava organov prsnega koša

nobene dovolj velike arterije, v kateri bi lahko zanesljivo

dokončno uveljavila v osemdesetih letih prej­šnjega stole­

prepoznali strdek.

tja. V primerjavi z rentgenogramom bist­veno bolje prikaže spremembe v mediastinumu, zato je bila sprva uporabna predvsem za oceno razširjenosti pljučnih tumorjev in raz­ mejitve tumorja do struktur v mediastinumu. Spremembe lahko opredelimo tudi glede na atenuacijske vrednosti. Tako lahko ločimo tumor od lipoma. Sredi osemdesetih let so se začeli tudi prvi poskusi opredelitve bolezni pljučnega intersticija. Devetdeseta leta so pomenila razmah slikanja s »spiralno« tehniko in nadaljnji razvoj računalniške tomo­ grafije z uporabo algoritma »visoke ločljivosti« (HRCT). Z visokoločljivostnim CT-jem prikažemo terminalne enote pljuč, to so sekundarni pljučni lobuli, katerih periferijo oblikuje pljučna vena, centralno pa sta bronhiol in arteriola (slika 3.9

 ). Prvo desetletje tega stoletja zaznamujejo

»večslojni« računalniški tomografi z detektorji, razporeje­ nimi v več vrsticah (16 do 256 vrstic), s tujko »multislice«. Zaradi zmogljivejših detektorjev in hitrejših metod linearne interpolacije (zdaj se uporablja kot 180° ali manjši) zmanj­ šamo čas ekspozicije. Sodobni računalniški tomografi omogočajo kratke čase preiskav. Že pri 16 vrstah detektorjev lahko traja čas sli­ kanja prsnega koša manj kot 15 sekund. Najnovejši aparati z velikim številom detektorjem ali z uporabo dveh cevi, ki so se razvili po letu 2005, opravijo slikanje prsnega koša v

Slika 3.9 Normalen CT pljuč na ravni bifurkacije traheje

Legenda: DGB – desni glavni bronh, LGB – levi glavni bronh, DZB – bronh za anteriorni segment desnega zgornjega pljučnega režnja, DZB – bronh za desni zgornji pljučni reženj, DSB – bronh za desni spodnji pljučni reženj, LZB – bronh za levi zgornji pljučni reženj, LSB – bronh za levi spodnji pljučni reženj, LPA – leva pljučna arterija, LIF – leva interlobarna fisura, DIF – desna interlobarna fisura, A – descendentna aorta, VA – vena azygos.

manj kot sekundi. V zadnjem času je inženirjem uspelo močno zmanjšati doze

Računalniška tomografija z uporabo algoritma »visoke

pri CT preiskavah z uporabo iterativnih rekonstrukcij, saj

ločljivosti« (HRCT) je nepogrešljiva v sodobni diagnostiki

so pred tem z zniževanjem napetosti in jakosti toka na rent­

bolezni pljučnega intersticija (priloga 3.19). Kolimacija

genski cevi že prišli na najnižji možni nivo. Sodobni tomo­

oz. debelina rentgenskega snopa je običajno 1 mm, pri

grafi sedaj zmorejo opra­viti slikanje prsnega koša s skoraj

večslojnih lahko tudi do 0,5 mm. Metoda nam omogoča

INTERNA MEDICINA

367

3 BOLEZNI DIHAL dober prikaz sekundarnih pljučnih lobulusov, najmanjše

MAGNETNA RESONANCA

anatomske enote, ki jo obdaja visceralna plevra. Upora­

Slikanje z magnetno resonanco se v diagnostiki bolezni

bljamo jo, kadar sumimo na obolenje pljučnega intersti­

prsnega koša vse bolj uveljavlja. Z razvojem hitrih sekvenc

cija ali malih dihalnih poti. Pri slednjih so nam v pomoč

se odpravljajo nekatere pomanjkljivosti, kot so gibalni

tudi dodatni posnetki, opravljeni v izdihu. Čeprav nam

artefakti, ki nastanejo zaradi srčnih pulzacij in dihanja.

tudi ta slikovna metoda le redkokdaj omogoča posta­viti

Kljub problemom, ki jih povzročajo velike razlike med

dokončno diagnozo, pa nam je v veliko pomoč pri zoži­

steno prsnega koša (kost, mišica), mediastinumom (žilne

tvi diferencialno diagnostičnih ugank in pri dolo­čanju

strukture, srce) in pljuči (zrak), dobimo na novejših apara­

najboljšega mesta za odvzem vzorcev s transbronhialno

tih pri nekaterih pljučnih boleznih uporabne posnetke. Pri

ali odprto pljučno biopsijo in za sledenje poteka bolez­ni.

cistični fibrozi npr. zadošča CT le kot izhodiščna preiskava,

Z visokoločljivostnim CT lahko opredelimo stopnjo in

morebitne zaplete, kot so vnetne spremembe v bronhiek­

raz­ poreditev emfizema. Med pregledom preiskovanec

tazijah ali ob njih, pa spremljamo z MRI. Ker so bolniki s

obi­­čajno leži na hrbtu in zadrži dih v globokem vdihu.

cistično fibrozo večinoma mladi, je zelo pomembno, da jih

Kadar hočemo izlu­ščiti zgodnje spremembe in jih ločiti od

po nepotrebnem ne izpostavljamo rentgenskemu sevanju.

srčnega popuščanja, položimo preiskovanca na trebuh,

Preiskava je odlična za pregled struktur mediastinuma,

npr. za iskanje zgodnjih sprememb po izpostavljenosti

plevre, prepone in prsne stene, zlasti če smo v dvomih, ali

azbestu.

je tumor samo v stiku s pomembnimi strukturami ali se

Tomografi z veliko vrstami detektorjev omogočajo slikanje

vanje tudi vrašča.

celotnih pljuč v kratkem času s tankimi rezi, zato se meja

Zelo dobro prikažemo tumorje z razpadom, pljučne abscese

med »običajnim« in »visokoločljivostnim« CT tako pos­top­

in empiem, saj z uporabo različnih sekvenc brez kontrast­

­no briše.

nega sredstva ločimo različne vrste tekočin, z injekcijo kon­ trastnega sredstva pa dodatno opredelimo še prekrvljenost

CT angiografija. Računalniška tomografija je v vseh

sprememb.

or­ganskih sistemih povsem prevzela vlogo diagnostične

Poskusno se uporablja s polariziranim helijem (He-3) ali

arte­riografije. Preiskavo izvedemo po vbrizganju rentgen­

ksenonom za prikaz ventilacije pri različnih bolezenskih

skega kontrasta v periferno veno (pri­loga 3.20). Metoda je

stanjih.

zelo občutljiva za dokaz večjih cen­tralnih trombov, manj

Sedaj so se na robu napredovanja tehnologije pojavile

zanesljiva pa je za ugotovitev maj­hnih perifernih strd­

sekvence, ki omogočajo prikaz bronhijev vključno s šesto

kov, vendar je bistveno bolj občutljiva in specifična kot

generacijo.

ventilacijsko perfuzijska scintigrafija. Prei­skavo je treba

Nadaljnji razvoj kaže, da utegne magnetna resonanca z

narediti v akutni fazi bolezni. S CT angiografijo lahko

boljšim razvojem difuzijsko obteženega slikanja (diffusion-

dokažemo tudi arteriovensko malformacijo.

weighted imaging) prevzeti vlogo, ki jo ima sedaj PET-CT

CT angiografija je metoda izbora tudi pri urgentnih stanjih,

pri opredeljevanju prizadetosti mediastinalnih bezgavk.

pri katerih želimo z eno preiskavo razrešiti dilemo pri prsni bolečini in ločiti med disekcijo aorte, pljučno embolijo ali

SCINTIGRAFIJA

pljučnico.

V skupino slikovnih tehnik spadajo tudi nuklearnomedi­ cinske tehnike. S scintigrafijo je mogoče dobiti vpogled v

POZITRONSKA EMISIJSKA TOMOGRAFIJA (PET)

distribucijo perfuzije in ventilacije, zato jo uporabljamo

Metoda temelji na zaznavanju aktivnosti metabolizma

kot presejalno tehniko v diagnostiki pljučnih embolizmov.

radioaktivno označene glukoze. Ker imajo maligne celice

Pomembna je predvsem za diagnostiko kroničnih pljuč­

večji metabolizem od normalnih, s to metodo lahko npr.

nih embolizmov. Pri sumu na akutno pljučno embolijo je

opredelimo, ali je v povečani bezgavki pri bolniku z rakom

izborna diagno­stična metoda CT-angiografija.

zasevek ali ga ni (priloga 3.21). Pozitronsko emisijsko

Metode, ki slonijo na kopičenju posameznih priprav­kov

tomografijo (PET) opra­vimo skupaj s CT. Pri »PET-CT« je

v organih in tkivih, uporabljamo za scintigrafski prikaz

zelo občutljiva, a slabo specifična pozitronska emisijska

vnetih bezgavk (scintigrafija z galijem) in vnetnih procesov

tomografija spojena z računalniško tomografijo, ki je manj

ali zasevkov v kosteh (scintigrafija s tehnecijem).

občut­ ljiva metoda, omogoča pa natančno anatomsko loka­lizacijo procesa, ki je lahko malignom, vnetje, avto­

ULTRAZVOK PRSNEGA KOŠA

imune sistemske bolezni, degenerativne bolezni skeleta,

Zaradi fizikalnih lastnosti ultrazvoka ima ultrazvočna dia­

poškodbe. Razvija se tudi združevanje PET z magnetno

gno­stika pri pregledu prsnega koša precej omejitev. Ultra­

resonanco (PET-MRI).

zvok se v celoti odbija na meji struktur z zelo nizko aku­stično

368

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

gostoto (zrak) in na meji struktur z zelo visoko aku­stično

čane bezgavke, kar je pomembno za odločitev o operabil­

gostoto (kost), zato je neprimeren za pregled pljuč in zgosti­

nosti pljučnega raka.

tev, ki ležijo v pljučnem parenhimu. Preglednost omejujejo rebra, lopatica, prsnica in kalcinirana plevra.

LITERATURA

Z ultrazvokom lahko pregledujemo prsno steno, rebra, plev­

Hansell DM, Lynch DA, McAdams HP, Bankier AA. Imaging of dis­

ralni prostor, obrobne pljučne procese, z endoskopskim

eases of the chest. 5th edition. Mosby Elsevier; 2009.

ultrazvokom tudi mediastinum. Ocenjujemo lahko giblji­

Müller NL, Silva CIS. Imaging of the chest. Atlanta: Saunders Else­

vost prepon. Z Dopplerjem lahko ugotovimo prekrvitev

vier; 2008.

procesa, in tako diagnosticiramo hemangiome ali arterij­

Müller NL, Silva CIS. The teaching files: Chest. Atlanta: Saunders

sko-venske anastomoze.

Elsevier; 2009.

Ultrazvok je uporaben za vodenje punkcije omejenih plev­

Elicker BM, Webb WR. Fundamentals of high-resolution lung CT.

ralnih izlivov, omejenih bolezni plevre, infiltratov na obro­

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013.

bju pljuč in tumorjev mediastinuma (slika 3.10

).

INVAZIVNE PREISKAVE V PULMOLOGIJI BRONHOSKOPSKE TEHNIKE Upogljivi bronhoskop. Standardni bronhoskop z zunanjim pre­merom 6 mm in vodljivo konico omogoča vstop do ravni subsegmentnih bronhov, tanjše bronhoskope pa lahko uvedemo še štiri ali več generacij bronhov globlje (priloga 3.23). Preiskavo običajno opravimo v lokalni aneste­ziji in zmerni sedaciji bolnika, ki spontano diha. Pri bronhosko­ piji opravimo pregled dihalnih poti, odvzamemo mikrobi­ ološke, citološke in histološke vzorce ter opravimo manj zahtevne terapevtske posege (aspiracija zaostale sluzi, odstranjevanje manjših tujkov, težavna intubacija). Togi bronhoskop je kovinska cev, s katero je mogoče doseči dihalne poti do ravni spodnjih lobarnih bronhov Slika 3.10 Z ultrazvokom vodena punkcija pljučnega tumorja

(priloga 3.23). Preiskava zahteva splošno aneste­ zijo in pre­dihavanje bolnika, kar najlažje dosežemo z ventilacijo

V prsni steni z ultrazvokom diagnosticiramo tumorje

»jet«. Ta način ventilacije je odprt, tako da operater lahko

mehkih tkiv, osteolizo reber in bezgavke. Posebno dobro

istočasno nemoteno uporablja delovni kanal bronhoskopa

so vidni tumorji pljučnega vrha (Pancoastov tumor). Bolje

za izvedbo posega.

kot z računalniško tomografijo je vidna infiltracija arterije subklavije.

Indikacije. Bronhoskopijo z upogljivim bronhoskopom

Ultrazvok je najnatančnejša metoda za določitev mesta in

opravimo pri diagnostiki kroničnega kašlja, ponavljajočih

količine plevralnega izliva. Prikaže že 5 ml izliva (priloga

se pljučnicah v istem predelu pljuč, za odvzem mikro­

3.22). Z volumetrijo je mogoče izra­čunati količino izliva.

bioloških vzorcev pri pljučnicah, ki se ne odzivajo na

Obrobni pljučni tumorji so ultrazvočno vidni, če so v kon­

anti­­ biotično zdravljenje, nepojasnjenih atelektazah, pri

taktu z visceralno plevro ali če tumor povzroči atelektazo. Z

nepo­­ jasnjenih lokalnih ali difuznih pljučnih infiltratih,

ultrazvokom določimo mesto in smer punkcije za citološko

pri hemoptizah, poškodbah dihalnih poti in v diagnostiki

in histološko diagnostiko. Zanesljivost ultrazvočno vodene

pljuč­nega raka.

punkcije je prek 90-odstotna.

Toga bronhoskopija je primernejša za razreševanje zapore

Ultrazvočno je dostopen zgornji sprednji media­ stinum,

cen­tralnih dihal, obvladovanje obilnejše krvavitve iz dihal,

kjer je tudi večina neoplazem. Najboljša preglednost je iz

odstra­njevanje večjih tujkov ali za dolgotrajnejše terapevt­

supra- in parasternalne projekcije. Zanesljivost pertora­

ske posege, kot so bronhialna termoplastika, endoskopsko

kalne ultrazvočno vodene punkcije je 50- do 100-od­stotna.

zmanj­ševanje pljučnega volumna in terapevtsko izpiranje

Zapletov je do 3 odstotke. S transezofagealnim in endo­

pljuč. Togi in upogljivi bronhoskop lahko uporabljamo

bronhialnim ultrazvočnim pregledom prikažemo odnos

tudi sočasno, tako da upogljivi bronhoskop vstavimo skozi

tumorjev mediastinuma do velikih žil in morebitne pove­

togega.

INTERNA MEDICINA

369

3 BOLEZNI DIHAL Kontraindikacije. Absolutne kontraindikacije so neobvla­

(staging).

dana aritmija, akutna ishemija srca, nezadostna oksigena­

Periferni pljučni tumorji. Teh tumorjev ne vidimo z bronho­

cija pred začetkom posega kljub dodanemu kisiku (izjema

skopom. Zato opravimo bronhoskopsko pljučno biopsijo,

je hipoksemija zaradi vdihanega tujka, ki ga nameravamo

krta­čenje in/ali bronhialno igelno aspiracijo pod nadzorom

odstraniti z bronhoskopom), nekorigirana koagulopatija ali

fluo­roskopa in endobronhialnega ultrazvoka (slike 3.12

neprilagojena antikoagulantna/antitrombotična terapi­ ja

3.13

(INR ≥ 1,5, trombociti ≤ 50 x 109 / l). Absolutna kontra­indi­

v mediastinumu (staging) opravimo z bronhoskopom, ki

kacija za togo bronhoskopijo je poškodba ali togost vratne

ima na konici ultrazvočno sondo. Z njim vidimo strukture,

, 3.14

 ,

, prilogi 3.26 in 3.27). Zamejitev bezgavk

hrbtenice. Izvedba posega. Pred preiskavo je treba ovrednotiti EKG, pregledati teste koagulacije, pregledati zdravila, ki jih pre­ jema bolnik, in razložiti teste pljučne funkcije (volumne in difuzijsko kapaciteto). S pomočjo slikov­nih preiskav (rent­ genska slika, CT, PET-CT) napravimo načrt posega. Če je potrebno, dobi bolnik premedikacijo (bronho­dila­ tator, sedativ). Pred začetkom lokalno aneste­ziramo zgor­ njo dihalno pot in bolniku intravensko apliciramo sedative. Bronhoskop vstavimo skozi nos ali usta (slika 3.11

,

priloga 3.24). Najprej si natančno ogledamo dihalno pot in ob tem apliciramo lokalni anestetik skozi delovni kanal inštrumenta. Opazujemo in zapišemo vse spremembe v dihalnih poteh ter opravimo biopsije, če je treba (priloga 3.25). Po posegu bolnika opazujemo, dokler se popolnoma ne prebudi; hrano ali tekočino lahko uživa šele, ko se mu povsem povrne žrelni refleks in je že povsem buden. Diagnostika pljučnih tumorjev. Pridobiti moramo vzorec tumorja, hkrati pa tudi oceniti morebitno zasevanje tu­­mor­ ­ja v regionalne bezgavke.

Slika 3.12 Transbronhialna biopsija pljučnega infiltrata (puščica) Diaskopski posnetek biopsijskih kleščic, odprtih v leziji, uve­denih skozi delovni kanal bronhoskopa.

Slika 3.13 S CT vodena punkcija okrogle lezije v pljučih Slika 3.11 Bronhoskopija z upogljivim inštrumentom pri bolniku v globoki sedaciji

Prostor je osvetljen z monokromatsko (modro) svetlobo, kar izboljša kontrastnost slike na monitorjih.

Legenda: 1 – okrogla lezija, 2 – punkcijska igla, LA – levi atrij, A – descendentna aorta, 3 – pljučna arterija za desni spodnji reženj, 4 – leva spodnja pljučna vena, 5 – veja pljuč­ne arterije za levi spodnji reženj.

ki so do nekaj centimetrov oddaljene od dihalnih poti, Centralni tumorji. Običajen diagnostični postopek je

ocenimo njihovo morfologijo, ožiljenost in elastičnost ter

bron­hialna biopsija. Pri potencialno operabilnih tumor­jih

jih pod kontrolo ultrazvočne slike tudi punktiramo. Enako

opravimo tudi bronhoskopsko igelno aspiracijo me­dia­

lahko punktiramo tudi ekstramuralne pljučne tumorje,

stinalnih bezgavk zaradi ocene razširjenosti bolezni

mediastinalne tumorje in ciste. Bronhoskop lahko med isto

370

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

preiskavo uvedemo v požiralnik in opravimo zamejitev v

cen­ tralnega tumorja ali obsevalne terapije centralnega

spodnjem mediastinumu, dosežemo pa lahko tudi del jeter

tu­morja. Zaplet zdravimo tako, da vstavimo endobronhi­

in levo nadledvično žlezo.

alni in ezofagealni stent, da prekinemo komunikacijo med dihali in prebavili. Bronhialna termoplastika je metoda zdravljenja astme, ki zmanjša maso gladkih mišic v steni dihalnih poti. S po­sebno sondo prek bronhoskopa nadzorovano apliciramo radio­ frekvenčno (termično) energijo vzdolž dosegljivih bron­hov. Endoskopsko zmanjševanje volumna pljuč je meto­ da zdrav­­ljenja pljučnega emfizema pri bolnikih s hudim uje­ tjem zraka na pljučni periferiji. Poznamo dva pristopa. Pri prvem zapremo enosmernimi endobronhialnimi valvu­ lami najbolj prizadeti reženj pljuč in tako skušamo doseči atelekta­zo režnja. S tem zmanjšamo hiperinflacijo in spro­ stimo prostor za bolj zdrave pljučne režnje. Pri drugem pa s posebnimi, vzme­tem podobnimi žicami (coils), ki jih

Slika 3.14 Endobronhialni ultrazvok

Levo je slika patološke bezgavke v dvodimenzionalnem načinu (A), desno v elastografskem načinu (B); za maligno infiltracijo bezgavk je značilno zmanjšanje elastičnosti, kar je prikazano v modri barvi.

vstavimo v periferne bronhe, povečamo elastičnost pljuč in na ta način me­han­­sko zmanjšamo hiperinflacijo. Zapleti bronhoskopije. Smrtnost med diagnostično bron­

Diagnostika difuznih intersticijskih infiltratov. V dia­gno­

hoskopijo je okrog 1/10.000 posegov. Višja je pri terapevt­

stiki difuznih infiltratov napravimo bronhoalveo­ larno

skih posegih, ko pri razreševanju zapore centralnih dihal

izpi­ ranje, s katerim pridobimo vzorec za mole­ ku­ larne,

upoštevamo dejstvo, da brez posega bolniku grozi zaduši­

mikro­biološke in citološke preiskave, vključno z imuno­

tev.

loško in genetsko tipizacijo izpranih celic. Histološki

Najnevarnejši zaplet je masivna krvavitev v dihalne poti.

vzorec pridobimo z biopsijskimi kle­ščicami ob kontroli

Zaradi majhnega volumna centralnih dihalnih poti in nji­

s fluoroskopom. Novejša in zelo učinkovita metoda je

hovega vitalnega pomena pri ventilaciji je lahko usodnih

pljučna kriobiopsija, pri kateri so histološki vzorci večji

že okrog 200 ml krvi, ki koagulira in povzroči zadušitev.

in bolje ohranjeni, s čimer se pogosto izognemo kirurški

Drugi zapleti so še pnevmotoraks, poškodba glasilk, la­rin­

pljučni biopsiji.

gospazem, bronhospazem, poslabšanje ali nastop hipokse­

Reševanje zapore centralnih dihal. Najpogostejša je

mije, aspiracija vsebine prebavil, alergijska reakcija.

zapora centralnih dihal, ki nastane zaradi maligne tumor­ ske rašče. Zapora je lahko tudi benigna (npr. pointu­

PERTORAKALNE TEHNIKE

bacijska stenoza sapnika). Razrešitev mali­ gne zapore

S pertorakalnimi tehnikami punktiramo pljučne lezije

centralnih dihal je paliativni poseg, ki izboljša bolnikove

skozi steno prsnega koša.

simptome, prepreči zadušitev ter izboljša ostale terapevt­ ske možnosti in bolnikovo preživetje. Poseg je smiseln, če

Diagnostična pertorakalna punkcija pod nadzorom je

je za zaporo še funkcionalen pljučni parenhim, ki je ožiljen

indicirana za diagnostiko pljučnih in media­stinalnih spre­

s pljučno cirkula­cijo. Poseg opravimo z rigidnim bronho­

memb, ki jih nismo dosegli pri bronhoskopiji. Večinoma

skopom. Eksofitično endoluminalno tumorsko raščo lahko

punktiramo pod nadzorom CT ali ultrazvoka. Absolutne

mehansko odstranimo s cevjo bronhoskopa (t.i. coring) ali

kontraindikacije so enake kot pri upogljivi bronhoskopiji.

z biopsijskimi kleščami. Lahko uporabimo elektrokavter,

Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo slabo

argonski plazemski koagulator, laser ali krioekstrakcijo.

funcionalno ali odsotno (po operaciji) nasprotno pljučno

Metode z zakasnelim učinkom pa so fotodinamična tera­

krilo, ker iatrogeni pnevmotoraks (incidenca pri punkciji je

pija, krioterapija in brahiradioterapija. Kadar ekstralumi­

do 10 %) lahko ogrozi bolnika.

nalni tumor zapira bronh s pritiskom na bronhialno steno

Možna zapleta sta še krvavitev in okužba.

od zunaj, napravimo balonsko dilatacijo prizadetega segmenta, nato pa vstavimo bronhialni/trahe­ alni stent

Terapevtska pertorakalna CT-vodena punkcija (radio­­fre­

(priloga 3.28).

kvenčna ablacija). Na ta način lahko zdravimo manjše peri­

Fistula med dihalno potjo in požiralnikom je zaplet

ferne pljučne tumorje pri bolnikih s slabim ­funkcionalnim

INTERNA MEDICINA

371

3 BOLEZNI DIHAL sta­njem, ki ne bi prenesli operacije ali obsevanja pljuč.

PLEVRALNA MANOMETRIJA

Pod nadzorom CT v lezijo uvedemo posebno sondo, lezijo

Z njo ocenjujemo morebitni sindrom nerazpenjanja pljuč.

pa nato uni­­čimo s pomočjo radiofrekvenčne energije ozi­

Če izvzamemo centralno zaporo dihal, pljuč ne moremo do

roma mikro­­valov.

konca razpeti pri sindromu ujetja pljuč (aktiven bolezen­ ski proces, npr. karcinoza plevre, vnetje) in pri sindromu

PLEVRALNE TEHNIKE

ujetih pljuč (aktiven bolezenski proces je tu že izzvenel,

Plevralne tehnike so namenjene diagnostiki in odstranje­

trajen zaplet). Plevralna manometrija je pomembna pred­

vanju plevralnih izlivov ter v pomoč zdravljenju pnevmo­

vsem zato, ker z njo lahko varno izpraznimo tudi večje

toraksa.

količine plevralnega izliva in pri malignih plevralnih izli­ vih oce­nimo možnost za plevrodezo. Ob praznjenju izliva

PLEVRALNA PUNKCIJA

pazimo, da plevralni tlak ne pade za več kot –20 cmH2O,

Z diagnostično plevralno punkcijo dobimo vzorec plevral­

sicer se poveča možnost za iatrogeni pnevmotoraks, lahko

nega izliva za biokemični, mikrobiološki in citološki pre­

pa nasto­pi tudi zelo redek zaplet – reekspanzijski plju­čni

gled.

edem, ki se ne odziva na diuretično zdravljenje. Poseg opravimo enako kot razbremenilno punkcijo, le

Indikacije. Neopredeljen plevralni izliv.

da na drenažni sistem vzporedno povežemo manometer, hkra­ti pa merimo tudi volumen odstra­njene tekočine. Na

Kontraindikacije. Punktiranje skozi inficirani predel kože.

podlagi meritev izrišemo krivuljo tlaka in volumna, iz katere lahko ocenimo elastanco plevralnega prostora.

Izvedba diagnostične punkcije. Plevralni izliv si ogle­ damo na rentgenskem posnetku prsnega koša. Bolnika

SLEPA IGELNA BIOPSIJA PARIETALNE PLEVRE

name­stimo v sedeči vzravnani položaj z oporo za roke

Z njo odvzamemo histološki vzorec parietalne plevre na

(priloga 3.29). Raven izliva lahko dolo­čimo s perkusijo;

naključnem mestu (priloga 3.30). Zato je primerna za dia­

zaželeno je, da si neposredno pred punkcijo prsni koš

gnostiko bolezni plevre, ki povzročajo difuzno prizadetost

ogledamo s pomočjo ultrazvoka in označimo punkcijsko

(tuberkuloza). V našem okolju je zaradi nizke incidence

mesto. Tako pomembno zmanj­ šamo število zapletov

tuberkuloznega plevritisa to preiskava, ki jo uporabljamo

(pnevmotoraks, punkcija v priraščeni del pljuč ali celo

redko.

pod raven trebušne prepone) in povečamo verjetnost za pridobitev kako­vostnega vzorca. Punkcijsko mesto razku­

Izvedba. Skozi kožno incizijo uvedemo biopsij­sko iglo s

žimo in na sterilen način s pomočjo tanke igle in brizge

troakarjem. Igla ima na distalnem delu kaveljček, s katerim

odvza­memo vsaj 50 ml plevralnega izliva. Iglo vbodemo

odrežemo vzorec parietalne plevre in ga izvlečemo skozi

nad zgor­njim robom rebra, vendar pazimo, da ne ranimo

troakar.

periosta (bolečina). Pri diagnostični punkciji s tanko iglo anestezija ni potrebna.

TORAKOSKOPIJA Torakoskopija je endoskopska preiskava plevralne votline.

Izvedba razbremenilne punkcije. Poseg napravimo pri

Preiskavo opravimo s togim torakoskopom, ali s semiflek­

bolnikih, ki imajo dispnejo zaradi večjega plevralnega

sibilnim torakoskopom, ki ima upogljivo konico. Togi

izliva. Punkcijo opravimo s pomočjo debelejše, atravmat­

inštru­ment lahko uporabimo pri vseh indikacijah, slabost

ske igle ali vstavimo tanek plevralni kateter. Dodatna kon­

pa je nekoliko manjša preglednost plevralne votline. S

tra­indikacija za razbremenilno punkcijo je koagulopatija

semi­ fleksibilnim tora­ ko­ skopom lahko plevralno votlino

oziroma neprilagojena antikoagulantna/antitrombotična

pregle­damo natančneje, slaba stran pa je ozek delovni

terapija.

kanal, kar omeji njegovo uporabnost pri septiranih plevral­

Z razbremenilno punkcijo običajno odstranimo do 1000

nih izlivih, predvsem v primerih razreševanja zaplete­nega

ml izliva. Punkcijo pre­ki­ne­mo, če bolnik začuti tiščanje v

para­pnevmoničnega izliva.

prsnem košu ali začne dra­žeče kašljati. Po razbremenilni

Preiskavo opravimo v lokalni anesteziji pri zmerno sedi­

plevralni punkciji na­­pra­­vimo kontrolni rentgenogram

ranem bolniku.

pljuč, da ocenimo sta­nje po punkciji in opazimo morebitne za­plete.

Indikacije. Plevralni eksudat, ki ga nismo uspeli opre­ deliti z manj invazivnimi preiskavami, sum na malignom

Zapleti. Pnevmotoraks, krvavitev, poškodba interkostal­

plevre, plevrodeza, zapleten para­ pnev­ monični izliv ali

nega živca, vnos okužbe.

začetni empiem, pnevmotoraks. Diagnostična vrednost

372

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

torakoskopije je prek 95-odstotna pri tuberkulozi in prek

zlepljenje listov plevre, kar močno oteži ponovni vstop v

90-odstotna pri drugih vrstah plevralnega izliva.

plevralni prostor za odvzem biopsijskih vzorcev.

Kontraindikacije. Neobvladana aritmija ali akutna ishe­

Izvedba. Prsno steno anesteziramo z lokalnim anes­te­ti­

mija srca, nezadostna oksigenacija pred začet­kom posega

kom. Napravimo kožno incizijo in s prijemalko topo pre­

kljub dodanemu kisiku, odsotnost ali pomebno zmanjšana

pariramo insercijski kanal. Na tem mestu nato vstavimo

funkcionalnost pljučnega krila na nasprotni strani, neko­

torakalni dren v prsno votlino: v primeru pnevmotora­

rigirana koagulopatija ali neprilagojena antikoagulantna/

ksa v smeri proti apeksu, v primeru plevralnega izliva v

antitrombotična tera­pija.

spodnji zadnji predel plevralne votline. Dren pritrdimo z obvezo in šivom na kožo ter ga priključimo na drenažni

Zapleti. Smrtost je pod 1/1000 posegov. Poseg se lahko

sistem.

zaplete s hipoksemijo, kardiocirkulatorno nesta­bilnostjo (aritmija, hipotenzija, pljučni edem idr.), krvavitvijo,

Zapleti. Krvavitev, perforacija pljuč ali mediastinalnih

per­­foracijo pljuč ali prepone, vno­som okužbe v plevralni

organov, perforacija trebušne prepone in organov pod pre­

pro­stor ali z bronhoplevralno fistulo in reekspanzijskim

pono, vnos okužbe v plevralni prostor. V primeru sindroma

pljuč­ nim edemom po koncu preiskave zaradi popolne

nerazpenjanja pljuč se drenaža lahko zaplete s pnevmoto­

odstra­nitve plevralnega izliva ob močneje znižanem ple­

raksom, bronhoplevralno fistulo in plevralno okužbo. V

vralnem tlaku.

primeru masivnega izliva lahko izzovemo reekspanzijski edem.

Izvedba. Pred preiskavo bolnik dobi premedikacijo z anti­ holinergikom (atropin), ker mani­ pulacije v plevralnem

PLEVRODEZA

prostoru pogosto izzovejo vagalno reakcijo z bradikardijo

Cilj je, da zlepimo lista parietalne in visceralne plevre in

in hipotenzijo. Bol­ni­ka sediramo. Z lokalnim anestetikom

tako preprečimo ponovitev nabiranja plevralnega izliva

aneste­ziramo prsno steno in pod nadzorom fluoroskopije

oziroma pnevmotoraksa.

vzpostavimo pnevmotoraks. Skozi kožno incizijo in topo preparacijo prsne stene vstavimo troakar in skozenj uve­

Indikacije. Maligni plevralni izliv, ponavljajoči spon­tani

demo torakoskop v plevralno votlino. Sprva odstranimo

pnevmotoraks, ponavljajoči simptomatski benigni ple­

preostanek plevralnega izliva, nato natančno pregledamo

vralni izliv.

vso plevralno votlino (priloga 3.31). Prekinemo nevaskula­ rizirane septe in adhezije ter vzpostavimo enoten plevralni

Kontraindikacije. Slabo splošno stanje bolnika s kratkim

prostor. V primeru zapletenih parapnevmoničnih izlivov

pričakovanim preživetjem (pod 3 mesece), sindrom neraz­

odstranjujemo tudi večje količine fibrinskih oblog, da

penjanja pljuč, plevralna okužba.

pospešimo zdravlje­nje in preprečimo pozne zaplete. Na prizadetih mestih odvzamemo biopsijske vzorce z biopsij­

Zapleti. Sistemska vnetna reakcija na sklerozant, možnost

skimi kleščami ali kriosondo. V primeru jasne maligne

vnosa okužbe.

bolezni napravimo test razpenjanja pljuč in ob ugodnem razpletu napravimo plevrodezo s talkom. Ob koncu prei­

Izvedba. Sklerozant vnesemo v plevralni prostor in

skave vstavimo in pritrdimo torakalni dren.

povzročimo kemično vnetje plevre. Zaradi fibrinske eksudacije pride do zlepljenja obeh listov plevre. Naj­

TORAKALNA DRENAŽA V INTERNI MEDICINI

učinkovitejši sklerozant je kalibriran sterilni talk, naj­

Indikacije. Torakalni dren vstavimo pri dokazanem empi­

učinkovitejša uporaba pa je vpihavanje v plevralni pro­

emu, parapnevmoničnem izlivu s pH pod 7,2 ali če ultraz­

stor med torakoskopijo. Uspešnost plevrodeze je okrog

vočno v njem vidimo fibrinske niti. Drenaža je indicirana

80-odstotna. Talk je mogoče v obliki suspenzije vbrizgati

pri spontanih in iatrogenih pnevmotoraksih.

v plevralni prostor tudi skozi torakalni dren, učinkovi­ tost pa je v tem primeru nekoliko nižja. Ker je plevrodeza

Kontraindikacije. Nekorigirana koagulopatija ali nepri­la­

boleč postopek, je nujno dobro analgetsko pokritje bol­

gojena antikoagulantna/antitrombotična tera­pija. V urgen­

nika. Plevrodezo opravimo zgodaj v poteku malignega

t­nih primerih so to relativne kontraindikacije.

plevralnega izliva in ne čakamo predolgo; tako prepre­

Torakalni drenaži se izogibamo pri nediagnosticiranih

čimo nastanek sindroma nerazpenjanja pljuč, plevrodeza

plev­ralnih izlivih. Pri nediagnosticiranem plevralnem izli­

pa slabše uspe, če je s tumorskim tkivom zajeta prevelika

vu lahko večdnevna drenaža povzroči nastanek adhezij in

površina plevre.

INTERNA MEDICINA

373

3 BOLEZNI DIHAL TRAJNI DRENAŽNI KATETER ZA INTERMITENTNO PRAZNJENJE

obdelava vzorca, hitrost, ponovljivost in ekonomičnost.

To je vrsta torakalnega drena za paliacijo malignega ple­

sprememb in invazivni rasti tumorja. Tipiza­cija tumorjev v

vralnega izliva. Napeljemo ga skozi podkožni kanal. Zuna­

celičnih vzorcih je v primerjavi s histo­patološko preiskavo

nji del drenažne cevke je zaprt z zaklopko in pokrovčkom

manj natančna, vendar dovolj zanesljiva za odločitev o

ter leži pokrit pod prevezo. Bolnik cevko vsakih nekaj dni

načinu zdravljenja.

S citološko preiskavo ne dobimo informacij o arhitekturi

poveže z vakuumsko stekle­nico in izprazni do enega litra izliva. Po nekaj tednih se lahko pojavi spontano fibrozira­ nje plevralnega prostora in preneha nabiranje plevralnega izliva. V takih primerih lahko odstranimo drenažni kateter.

KIRURŠKE TEHNIKE V diagnostiki bolezni prsnega koša jih indiciramo, kadar z manj invazivnimi metodami nismo uspeli postaviti dia­ gnoze ali rešiti kliničnega problema. Njihova slaba stran je invazivnost, dobra pa velik diagnostični izplen. Največkrat posežemo po media­stinoskopiji, predvsem pri mediasti­ nalni zamejitvi pljučnega raka in diagnostiki limfomov. V primeru neuspešne plevralne diagnostike bolnike še vedno napotimo na kiruško torakoskopijo. Kirurško pljučno biopsijo opravimo pri bolnikih z difuznimi intersticij­skimi pljučnimi spremembami, pri katerih z manj invazivnimi posegi nismo ugotovili etiologije bolezni. Dobimo nekaj kubičnih centimetrov velik vzorec tkiva pod neposrednim nadzorom s pomočjo endoskopskega kirurškega posega VATS (video assisted thoracoscopic surgery), le redko pa s torakotomijo.

Tabela 3.4

Različni vzorci za citološke in histopatološke preiskave pri pljučnih boleznih

CELIČNI VZORCI • Spontani izkašljaj • Inducirani izkašljaj • Aspirat traheje in bronhov • Bronhialni lavat • Krtačenje bronhov • Brisi bronhoskopskih biopsij • Bronhoalveolarni lavat • Transbronhialne igelne aspiracije • Pertorakalne tankoigelne aspiracijske biopsije • Plevralni izliv TKIVNI VZORCI • Bronhialna biopsija • Transbronhialna biopsija • (Bronhoskopska biopsija pljuč) • Kirurška pljučna biopsija (odprta ali videoasistirana) • Transbrohialna igelna biopsija • Pertorakalna igelna biopsija • Ekscizija spremembe v pljučih, metastatektomija • Segmentektomija, lobektomija, bilobektomija, pulmektomija • Torakoskopska biopsija plevre • Kirurška biopsija plevre • Slepa igelna biopsija plevre

LITERATURA

Citološki pregled biopsij. Za citološki pregled upora­ b­

Du Rand IA, Blaikley J, Booton R in sod. British Thoracic Society

ljamo vzorce tankoigelnih aspiracijskih biopsij ali brise

guideline for diagnostic flexible bronchoscopy in adults: accred­

biopsij. Na uspešnost preiskave zelo vpliva kakovost odvze­

ited by NICE. Thorax 2013;68 Suppl 1:i1−44.

tega vzorca. Negativen izid preiskave dobimo, če vzorčimo

Hooper C, Lee YC, Maskell N; BTS Pleural Guideline Group. Inves­

mrtvino ali obrobje tumorja. Koristno je, da s hitrim pre­

tigation of a unilateral pleural effusion in adults: British Thoracic

gledom takoj po odvzemu ocenimo ustreznost vzorca. Če je

Society Pleural Disease Guideline 2010. Thorax 2010;65 Suppl 2:

dobljeni vzorec nereprezentativen, takoj ponovimo poseg

ii4−17.

z odvze­mom. Vsekakor negativnega citološkega izvida  ne smemo vrednotiti kot dokaz, da sprememba, ki smo jo vzor­čili, ni tumorska. Pregledovanje brisov bronhoskop­

CITOLOŠKE IN HISTOPATOLOŠKE PREISKAVE PRI PLJUČNIH BOLEZNIH

skih biopsij v diagnostični obdelavi bolnika s pljučnim rakom pogosto skrajša diagnostični posto­pek in prispeva k natančni opredelitvi tumorja. Osnovni namen citolo­

CITOLOŠKE PREISKAVE

škega pregleda je potrditi neo­plastično naravo procesa in

Mikroskopski pregled celičnih vzorcev je namenjen pred­

določiti tip tumorja. Glede potrditve malignosti bolezni je

vsem diagnostiki in tipizaciji malignih tumorjev pljuč,

občutljivost citološkega pregleda visoka (> 90 odstot­kov).

plevre, njihovi razširjenosti v mediastinum in opredelje­

Zaneslji­vost tipizacije tumorja je najboljša za drobnocelični

vanju vrste in intenzitete vnetnega procesa v pljučih in

in ploščatocelični rak, najslabša pa za žlezni rak. Če upo­

plevralni votlini. Bolezen želimo dia­ gnosticirati iz čim

števamo, da je s stališča odločitve o vrsti zdravljenja zelo

manjših drobcev tkiva ali celičnih vzorcev (tabela 3.4).

pomembno razlikovati drobnocelični rak od vseh drugih

Vrsto vzorca in mesto odvzema zato skrbno načrtuje tim, v

tipov raka, je zanesljivost citološke tipizacije 99-odstotna.

katerem poleg pulmologa sodelujeta tudi patolog in radio­

Občutljivost citološkega pregleda pri benignih ali netumor­

log. Prednosti citološke preiskave so preprost odvzem in

skih spremembah je manjša.

374

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Spontani in inducirani izkašljaj. Izkašljaj na mali­ gne

bakterije. Eozinofilni eksudat (> 10 odstotkov eozinofilcev)

celice pregledujemo le pri bolnikih, ki niso spo­sobni inva­

naj­ de­ mo pri plevritisu v fazi organizacije vnetja, para­

zivnih posegov, jih odklanjajo ali pa so ti posegi kontra­

zitnem plevritisu, pnevmotoraksu in hematotoraksu (plev­

indicirani. Običajno pregledujemo tri zaporedne jutranje

ritis po poškodbi). S citološkim pregledom sedimenta plev­

vzorce. S pregledovanjem vnetnih celic v spontanem ali

ralnega izliva tudi pri bolniku z revmatoidnim artritisom

induciranem izkašljaju ugotavljamo tip vnetja v velikih

dobimo precej značilno sliko.

dihalnih poteh. Preiskava je koristna v diagnostiki obstruk­ tivnih pljučnih bolezni. V izkašljaju najdemo tudi nekatere

HISTOPATOLOŠKE PREISKAVE

vzročne dejavnike bolezni (azbestna telesca, pelodna zrna,

V diagnostični obravnavi pljučnih bolezni so histo­patološke

glivične strukture).

preiskave pogosto ključnega pomena. Izbira tkivnega vzor­ca za opredelitev bolezni je odvisna od klinične slike in lokali­

Bronhoalveolarno izpiranje. S to metodo dobimo informa­

zacije procesa (tabela 3.4). Timska obravnava (kli­nik, radio­

cijo o vnetnem dogajanju v pljučnem paren­himu, o opor­

log, patolog) izboljša odločitev o optimalnem dia­gnostičnem

tunističnih okužbah, malignomih, alveo­ larni krva­ vi­ tvi,

posegu in ustreznem ravnanju s tkivnim vzorcem. Tako se

alveolarni proteinozi, pljučni histiocitozi Langerhansovih

izo­ gnemo neprimernemu vzorčenju tkiva in neprimerni

celic in izpostavljenosti azbestnim vlaknom.

obdelavi tkivnih vzorcev. Patolog svetuje kliniku, bron­ho­

Koncentracija celic v bronhoalveolarnem izpirku zdrave

skopistu, radiologu ali kirurgu o mestu od­vzema vzorca,

osebe je 100 do 200 celic/μl. Normalni deleži vnetnic so več

številu in vrstah vzorcev, ravnanju z vzorci in njihovem tran­

kot 80 odstotkov alveolarnih makro­fagov, do 15 odstotkov

sportu v laboratorij.

limfocitov, do 3 odstotke nevtro­filcev, do 1 odstotek eozino­

Patolog lahko zanesljivo interpretira histopatološke spre­

filcev in 0,5 od­stotka mastocitov. Normalno razmerje med

membe le, če ve, zakaj je bila indicirana histo­pato­loška

limfo­citi T CD4 in CD8 je 1 do 2,5. Pomembni so morfološke

preiskava in pozna klinične podatke.

značilnosti alveolarnih makrofagov, izgled njiho­ve cito­

Tkivne vzorce za histopatološki pregled običajno fiksiramo

plazme, fagocitirane snovi v njej, vakuole, število jeder.

v formalinu (10 % nevtralni puferirani formaldehid) takoj

Drobno vakuolizirane makrofage imenujemo »penasti

po odvzemu, s čimer zmanjšamo tkivno ishemijo. Čas fiksa­

makrofagi«. Nastanejo po burni imunski aktivaciji in pro­

cije je odvisen od velikosti vzorca in vpliva na skupni čas

dukciji citokinov pri nekaterih boleznih pljučnega inter­

histopatološke preiskave. Optimalni čas fiksacije je 6 do 48

sticija znanih vzrokov. Limfocitni alveolitisi (≥ 15 od­stotkov

ur. Sledi vklop v para­fin. Poleg osnovnega barvanja tkivnih

limfocitov) so običajni pri ekstrinzičnem alergijskem

rezin s hematoksilin eozinom uporabljamo dodatna barva­

bronhoalveolitisu (zvišan delež limfocitov T CD8+, znižano

nja za prikaz različnih tkivnih struktur (elastična in kolagena

razmerje med CD4 in CD8) in sarkoidozi (zvišan delež lim­

vlakna), mikroorganizmov (acidorezistentni bacili, glivice,

focitov T CD4+, zvišano razmerje med CD4 in CD8).

bakterije, pnevmocista), siderinskega pigmenta, ogljikovih hidratov, mucinov in maščob. Uporaba polarizacijskih filtrov

Citološki pregled plevralnega izliva. Plevralni izliv pre­

pomaga pri odkrivanju odloženih dvolomnih struktur (sili­

gledujemo, da bi ugotovili navzočnost malignih celic in

kati) in potr­jevanju amiloida v kongo rdeče obarvanem pre­

določili tip plevritisa. Pri netumorski patolo­ giji plevre

paratu. Imunohistokemija z uporabo različnih protiteles za

določamo in spremljamo vrsto in intenziteto vnetnega

prikaz bolj ali manj specifičnih tkivnih antigenov je v veliko

procesa, ki se odraža v celični sestavi sedimenta plevral­

pomoč za opredeljevanje tumorjev ter za potrditev pljučne

nega izliva. Z določevanjem koncentracije celic z jedrom v

histiocitoze Langerhan­sovih celic in nekaterih okužb (npr.

plevralnem izlivu lahko opredelimo vzorec kot transudat

virusov EBV in CMV). Če v tkivnem vzorcu iščemo odlago

ali eksudat (meja je 1000 celic/µl). V transudatu večinoma

imunskih kompleksov in komponent komplementa z imu­

najdemo večji delež mezotelnih celic in monohistiocitov.

nofluorescenčno preiskavo (pri sumu na pljučni vaskulitis in

Izrazito krvavi eksudat je pogostejši pri karcinozi plevre,

akutno prizadetost pljuč v okviru sistemskih bolezni veziva),

po poškodbi prsnega koša ali pri pljučnem infarktu. Pri

tkiva ne smemo fiksirati v formalinu, temveč ga transporti­

tuberkuloznem plevritisu se pogosteje pojavlja limfo­citni

ramo v posebnem mediju in nato zamrznemo. Pri sumu na

eksudat (> 70 odstotkov limfocitov). Nevtrofilni eksudat

okvaro cilij ali moten metabolizem surfaktanta se odločimo

(> 50 odstotkov nevtrofilcev) je značilen za netuberkulozni

za elektronsko mikroskopijo, ki prav tako zahteva poseb­

plevritis in akutno vnetje. V sedimentu gnojnega plevral­

nosti v transportu vzorca. Na področju tumorske patologije

nega izliva (empiem) je koncentracija celic izrazito visoka,

so del rutinske diagnostike molekularnobiološke tehnike.

določevanje celične sestave je nezanesljivo zaradi razpada

Odkrivanje mikro­organizmov v celičnih in tkivnih vzorcih je

celic, vendar vedno prevladujejo nevtrofilci; prisotne so

mogoče z molekularnobiološkimi tehnikami.

INTERNA MEDICINA

375

3 BOLEZNI DIHAL Mali bioptični tkivni vzorci. Z vzorci, velikimi do 3 mm

in ima visoko specifičnost. K uspešnosti diagnostične

ali do 10 mm v primeru kriobiopsij, ravnamo previdno, da

pre­iskave prispeva takojšna ocena ustreznosti vzorca, kar

ne stisnemo in raztrgamo tkiva. Z bronhialnimi biopsijami

na­re­dimo s pregledom odtisa igelne biopsije.

opredelimo bronhoskopsko vidne spremembe dihalnih poti (endobronhial­ ni tumor­ ji, spremembe sluznice) in

Vzorci kirurških resekcij. Vzorce pljuč dobimo običajno

bo­ le­­ zni, ki značilno prizadenejo dihalne poti (astma).

zaradi pljučnih tumorjev in vzorce plevre zaradi tumorjev

S priporočenimi tremi do petimi odvzetimi tkivnimi

plevre. Če je le mogoče, te vzorce transportiramo sveže

drobci dosežemo skoraj stoodstotni diagnostični uspeh.

takoj po odvzemu v laboratorij, kjer lahko del tumorja

Trans­bronhialne biopsije in kriobiopsije so primerne za

shra­nimo zamrznjenega, kar omogoča kasnejše dodat­ne

periferne lokalizirane spremembe in patološke procese,

preiskave (tumorska tkivna banka). Vzorec običajno fik­

ki prizadenejo pljučni parenhim. Z običajno transbron­

siramo z vbrizgavanjem formalina v dihalne poti. Tudi

hialno biopsijo pričakujemo dober diagnostični izplen

iskanje subtilnih sprememb zunaj tumorja je lažje, če je

pri boleznih, ki imajo bolj ali manj specifične morfološke

vzorec fiksiran. Zelo pomembno je dovolj obsežno vzor­

značilnosti (okužbe, tumorji, orga­ ni­ zira­ joča in eozi­ no­

čenje tumorja, saj je znano, da so pljučni tumorji zelo

filna pljučnica, sarkoidoza, ekstrinzični alergijski bron­

heterogeni. Tumorje do velikosti 3 cm vzorčimo v celoti.

hiolo­al­veolitis,

Langerhansovih

Za ocenjevanje resektabilnosti in izjemoma za opredelitev

ce­lic). Vzorec je reprezentativen, če je zajetih vsaj dvajset

patološkega procesa uporabljamo intraoperativni pregled

alveo­larnih struktur oz. so navzoče specifične histopato­

zmrzlih rezin, kar je urgentna prei­skava. Izvid histopa­

loške spremembe (npr. granulom ali tumor). Za zanesljivo

tološkega pregleda resektatov pljuč zaradi tumorja je

opredeli­tev procesa je treba tkivo odvzeti vsaj na petih

stan­dardiziran v skladu z mednarod­nimi in slo­venskimi

mestih. Diagnostični izplen transbronhialne biopsije je

strokovnimi priporočili (lega, velikost, vi­dez, histološki

50- do 80-odstoten in je odvisen od indikacije (klinično

tip in gradus tumorja, odnos tumorja do resekcijskih

radiološka korelacija) ter razporeditve patološkega pro­

ploskev bronha in visce­ ralne plevre, navzočnost žilne

cesa. Običajno pri opredeljevanju intersticijskih pljučnih

in pe­rinevralne tumorske invazije, tumorska za­seženost

bolezni naprej opravimo transbronhialno biopsijo, ki jo

intrapulmonalnih bezgavk, druge tumorske spre­membe,

spremlja bronhoalveolarni izpirek. S transbronhialno krio­

sekundarne spremembe za­ra­di tumorja, ne­tumorska pa­­

biopsijo pridobimo večji vzorec pljučnega parenhima in

to­logija).

pljuč­na

histiocitoza

pomembno izboljšamo diagnostični izplen pri intersticij­ skih pljučnih boleznih, ki so bolj periferne (npr. običajna

LITERATURA

intersticijska pljučnica). Pri interpretaciji histopatoloških

Tomashefski JF Jr., Cagle PT, Farver CF, Fraire AE, ur. Dail and

sprememb je nujno poznavanje rezultata preiskave raču­

Hammar’s pulmonary pathology. 3rd edition. Springer; 2008.

nalniške tomografije pljuč.

Kern I, Volavšek M, Kavalar R in sod. Smernice za standar­dizacijo postopkov in izvidov na področju pljučne pato­logije – pljučni rak.

Kirurške pljučne biopsije (odprte in videoasi­stirane). Pri­

ZPSM; 2015.

merne so za opredeljevanje intersticij­skih pljučnih b ­ o­le­z­ni, ki prizadenejo periferne, sub­ plevralne in para­ septalne dele pljučnega pa­ ren­ hima (idiopatska pljuč­ na fibroza, lim­foproli­ferativna obolenja). Veljajo za diagnostični zlati

MIKROBIOLOŠKE PREISKAVE DIHAL

 

standard pri difuznih pljučnih boleznih. Izplen prei­skave

Okužbe dihal so najpogostejše okužbe, s katerimi se sre­

je odvisen od mesta vzorčenja. Najbolje je, če v laboratorij

čujejo zdravniki. Najustreznejše antibiotično zdravljenje

transportiramo svež vzorec takoj po odvze­mu. V laborato­

okužb dihal lahko predpišemo bolniku, kadar osamimo

riju lahko opravimo sekundar­no vzor­čenje za mikrobio­

povzročitelja in ugotovimo njegovo občutljivost za antibio­

loške preiskave, naredimo odtise za citološko prei­skavo,

tike. Mikrobiološka diagnostika omogoča preudarno rabo

zamrznemo del tkiva in razpnemo vzorec s pomočjo inji­

protimikrobnih zdravil le v primeru potrjene bakterijske

ciranja formalina. Slednje izboljša oceno arhitekturnih

okužbe, kar lahko precej zmanjša neustrezno porabo anti­

sprememb pljučnega parenhima.

biotikov, kajti okužbe dihal v večjem deležu povzročajo virusi (npr. akutni bronhitis). Še vedno pa prevladuje izku­

Vodene igelne biopsije. Primerne so za histopato­loško

stveno predpisovanje antibiotikov, ki pa mora teme­­ljiti na

opre­­delitev lokaliziranih, perifernih solidnih sprememb v

nacionalnih smernicah. Smernice morajo upoštevati težo

pljučih (tumorji, okužbe). Dobljeni vzorec je tkivni ste­bri­

obolenja, značilnosti določenih skupin bolnikov, pogostost

ček. Diagnostični izplen za tumorje je okrog 90 odstotkov

povzročiteljev pri posameznih vrstah okužb in občutljivost

376

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

teh povzročiteljev za različne vrste antibiotikov v določe­

votlino. Navzoče so pogosto, okužbo pa povzročajo le v

nem epidemiološkem okolju. Katero kužnino bomo odvzeli

pogojih zmanjšane odpornosti. V žrelu pogosto vidimo

za mikrobiološko diagnostiko okužbe dihal, je odvisno

glivične plake pri bolnikih, ki prejemajo inha­lacijske glu­

od mesta okužbe (zgornja dihala/spodnja dihala), vrste

kokortikoide.

okužbe, časovnega poteka in teže bolezni, vrste najverjet­ čitelji/mikobak­terije/virusi/glive) in tudi mesta obravnave

METODE ZA IDENTIFIKACIJO POVZROČITELJA OKUŽBE

bolnika (ambulantna obravnava/bolnišnična obravnava/

Za ugotavljanje mikrobne etiologije okužb dihal ima­mo

obravnava v enoti inten­zivnega zdravljenja). Za ustrezno

na voljo različne mikrobiološke teste in metode, ki se med

razumevanje mikrobioloških izvidov in primerno ukrepa­

seboj razlikujejo po svojih indikacijah in omejitvah.

nejšega povzročitelja (običajne bakterije/atipični povzro­

nje, mora zdravnik poznati sestavo normalne mikrobne flore dihal in potencialno patogene mikroorganizme, ki

Razmaz izkašljaja, obarvanega po Gramu. Ta pre­ gled

lahko povzročijo okuž­be dihal.

je najpreprostejša in najcenejša preiskava pri obrav­navi bolnika tako v ambulanti kot v bolnišnici. Izvid razmaza

NORMALNA MIKROBNA FLORA RESPIRATORNEGA TRAKTA

izkašljaja je na voljo zdravniku že 15 minut po sprejemu

Nos je običajno naseljen s stafilokoki (Staphylococcus epi­

samo kužnine, ki vsebujejo manj kot 10 celic ploščatega

dermidis, Staphylococcus aureus idr.). Redki zdra­vi posa­

epitela in več kot 25 polimorfonuklearnih levkocitov pri

mezniki so lahko nosilci bakterij Streptococcus pneumo­

mikroskopskem pregledu na majhni povečavi (100-kratni).

niae in Streptococcus pyogenes. Redko se na nosni sluznici

Navzočnost več kot 10 celic ploščatega epitela kaže na kon­

nahajajo nepatogene najserije in korinebakterije. Nosna

taminacijo izmečka z izločki zgornjih dihal. Tak vzorec ni

sluznica je tisti del respiratornega trakta, v katerem najpo­

primeren za nadaljnjo mikrobiološko dia­gno­stiko. Rezul­

gosteje izoliramo respiratorne viruse.

tati kulture nekakovostnega izmeč­­ka so namreč zavajajoči

kužnine v laboratorij. Za nadaljnjo diagnostiko uporabimo

in povod za neustre­ zno uporabo antibiotikov (priloga V ustni votlini najdemo stafilokoke, streptokoke, ente­

3.32). Verjetnost pravilne opredelitve povzročitelja okužbe

ro­­koke in anaerobne bakterije. Streptococcus pyogenes

je velika, če v razmazu kakovostnega izmečka prevladuje

je navzoč pri 5 do 10 odstotkih zdravih posameznikov,

ena značilna bakterijska oblika (npr. po Gramu pozitivni

Strepto­coccus pneumoniae pa celo pri eni četrtini. Bak­

diplokoki kažejo na pnevmokok) (priloga 3.33). Čeprav

terije iz rodov Neisseria, Moraxella in aerobne korine­

občutljivost in specifičnost razmaza izmečka, obarvanega

bakterije najdemo v slini in gingivalnih žepih. V ustni

po Gramu, močno variirata (med 57 in 95 odstotki oz. 48

votlini so pogoste tudi enterobakterije (Escherichia coli,

in 87 odstotki), lahko tudi negativen izvid (to pomeni, da v

Klebsiella spp., Enterobacter spp.), zlasti po prejemanju

razmazu ne vidimo bakterij) pri bolnikih, ki niso prejemali

širokospektralnih antibiotikov in pri osebah z neurejenim

antibiotikov, pomeni da gre lahko bodisi za okužbo z ati­

zobovjem. Tudi bakteriji Haemophilus influenzae in Hae­

pičnimi povzročitelji in virusi, ali pa za neinfektivni vzrok

mophilus parainfluenzae najdemo v ustni votlini zdravih

pljučnih infiltratov.

oseb. Skoraj pri vseh se v ustni votlini nahajajo glive iz rodu Candida spp. Običajno ne povzročajo težav. V pogo­

Kultura. Kakovostne izmečke zasadimo (kultiviramo) na

jih zmanjšane imunske zmožnosti, slabe pre­hranjenosti

različna gojišča. Kultura ni pomembna samo za opredelitev

in pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapevtike, pa se glive

povzročitelja okužbe, temveč nam omogoča ugotavljanje

razmnožijo in lahko povzročajo klinično pomembno

odpornosti bakterij proti antibiotikom. S kvantitativno kul­

okužbo.

turo izmečka močno zmanjšamo možnost lažno pozitivnih rezultatov kulture pri bolnikih s kronično obstruktivno

V žrelu se najpogosteje nahajajo mikrokoki, stafilokoki in

pljučno boleznijo, pri katerih bakterije (tudi potencialno

zeleneči streptokoki. Staphylococcus aureus je pogost pre­

patogene) kolonizirajo tudi spodnje dihalne poti (pod gla­

bivalec tega anatomskega predela. Pri nizkem od­stot­ku

silkami).

zdravih posameznikov najdemo v žrelu tudi hemolitične

Občutljivost in specifičnost razmaza, obarvanega po

streptokoke, celo Streptococcus pyogenes. Tonzile nase­

Gramu, je večja pri invazivno odvzetih respiratornih kuž­

ljujejo anaerobi in streptokoki, tudi entero­koki. Pri zdra­

ni­nah, kot so endotrahealni aspirat, minibronhoalveolarni

vih so v žrelu lahko navzoče bakterije Streptococcus pneu­

iz­pirek, bronhoalveolarni izpirek, izpirek bronha z zaščite­

moniae, enterobakterije, Haemophilus spp., mikoplazma.

nim katetrom in odvzem z zaščiteno krtačo. Te kužnine

Za glive iz rodu Candida spp. velja enako kot za ustno

omogočajo kvantitativno kulturo, s katero lahko razloču­

INTERNA MEDICINA

377

3 BOLEZNI DIHAL jemo okužbo od mikrobne kolonizacije. Mejne vrednosti

skih kislin in hibridizacija so omogočile doka­ zovanje

za ločevanje med okužbo in mikrobno kolonizacijo se med

navzočnosti povzročiteljev, pri kate­rih je kultiva­cija zelo

posameznimi kužninami razlikujejo, in sicer gre verjetno

zahtevna in zamudna ali celo nemo­goča, kot so okužbe z

za povzročitelja okužbe, kadar osamimo > 105 CFU/ml bak­

atipičnimi povzročitelji. Občut­ljivost in specifičnost mole­

terij v endotrahealnem aspiratu, > 10 CFU/ml v bronhoal­

kularnih testov sta visoki, rezultat preiskave je navadno na

veolarnem izpirku, > 103 CFU/ml v mini bronhoalveolarnem

voljo 1–6 ur po sprejemu kuž­nine. V diagnostiki tuberku­

izpirku, izpirku bronha z zaščitenim katetrom ali odvzemu

loze bistveno hitreje pripe­ljejo do rezultata kot osamitev

z zaščiteno krtačo.

bacila tuberkuloze.

4

Rezultati testiranja občutljivosti bakterije za antibiotike nam pomagajo prilagajati antibiotično terapijo, tako da

Serološko testiranje ni izborna metoda za diagno­stiko v

izberemo najprimernejši antibiotik za osamljenega pov­zro­

akutni fazi obolenja. Diagnostično vrednost pri atipičnih

čitelja (priloga 3.34). Obenem pridobimo podatke o gibanju

povzročiteljih ima štirikratno povečanje titra specifičnih

odpornosti najpogostejših povzročiteljev okužb dihal, kar

protiteles v parnih vzorcih seruma, odvzetih v akutni in

nam pomaga pri sestavi priporočil za empirično zdravljenje

rekonvalescentni fazi (običajno z vsaj 14-dnevnim razmi­

okužb v lastnem okolju.

kom). Izjemoma lahko v diagnostiki uporabimo enkraten rezultat zvišane vrednosti protiteles razreda IgM (npr.

Hemokultura je diagnostična metoda, pri kateri lahko iz

okužba z Mycoplasma pneumoniae). Izvidi serološkega tes­

aseptično odvzetega vzorca krvi osamimo povzročitelja

tiranja so uporabni za retrogradno razjasnitev bolnikove

okužbe dihal, v primeru da okužbo dihal sprem­lja tudi

klinične slike in za epidemiologijo okužb dihal.

bakteriemija. Priporočljivo je odvzeti dve hemo­kulturi v časovnem razmiku vsaj 15 do 30 minut. Vzorce je najbolje odvzeti pred začetkom antibiotičnega zdravljenja, vendar zara­di odvzema ne smemo odlašati z zdravljenjem, če bi

PREISKAVE IZDIHANEGA ZRAKA

zavla­čevanje lahko ogrozilo bolnika. Hemokultura je zelo

Poleg vnetja je v pljučih zelo pomemben oksidativni stres,

spe­cifi­čna preiskava, a je njena občutljivost žal majhna.

saj so celice neposredno izpostavljene atmosfer­skemu

Hemo­kulture uporabimo po navadi samo pri težje poteka­

kisiku. Zaznavanje majhnih količin vnetnih medi­atorjev

jočih okuž­bah pri bolnikih, ki so zdravljeni v bolnišnici, ker

in mediatorjev oksidativnega stresa v krvi se je zaradi

je pri lažjih okužbah verjetnost bekteriemije majhna.

izredno majhnih količin teh substanc izkazalo za neu­ spešno, zato so razvili tehnike za merjenje teh substanc v

Mikrobiološki pregled plevralnega punktata. Dia­gno­

izdihanem zraku in v kondenzatu izdiha­nega zraka. Naj­

stično torakocentezo moramo izvesti pri večjih plevralnih

bolje preučen je dušikov oksid (NO), ki se zaradi induk­

izlivih za ugotavljanje parapnevmoničnih izlivov in empi­

cije encima NO sintetaze v vnetem epitelu dihalnih poti

jema. V plevralnem punktatu opra­vimo pregled razmaza,

lahko kar nekajkrat poveča. Posebno pri astmi opazimo

obarvanega po Gramu, aerobno in anaerobno kultivacijo.

dobro korelacijo med stopnjo astmatskega vnetja dihal­

Lahko uporabimo tudi test za ugotavljanje pnevmokok­

nih poti in količino izločenega NO (priloga 3.35). Diagno­

nega antigena. Podobno kot pri hemokulturah, je specifič­

stična vrednost za astmo je največja, kadar so vrednosti

nost preiskave plevralnega punktata zelo visoka, občutlji­

nad 40 ppb. Tak rezultat je največkrat posledica astme.

vost pa je nizka.

Pri vrednostih pod 15 ppb, če bolnik ne prejema inhalacij­ skega glukokortikoida, je verjetnost astme majhna. Kon­

Testi za ugotavljanje navzočnosti bakterijskih antigenov.

centracija izdihanega NO se izrazito zmanjša pri uporabi

Imunokromatografska testa, s kateri­ma doka­zujemo nav­

inhalacijskih glukokortikoidov. Koncentracija NO v izdi­

zočnost antigena bakterij Legionella pneumophila in Strep­

hanem zraku je lahko povečana tudi pri drugih boleznih,

tococcus pneumoniae v uri­nu, imata približno 90-odstotno

predvsem pri alergijskem vnetju zgornjih dihalnih poti in

specifičnost in občut­ljivost).

tudi pri eozinofilnem bronhitisu, ki ni astma. Normalne

Test zazna le antigen bakterije Legionella pneumo­phila sg.

vrednosti NO v izdihanem zraku so odvisne od proizva­

1, ki povzroči večji del okužb dihal pri ljudeh, ne zazna

jalca in aparata. Pri odraslem je zgornja meja normale

pa drugih serogrup, ki tudi lahko povzročijo okužbe. V

med 30 in 35 ppb.

brisu žrela lahko s hitrim testom dokažemo antigen beta­

Poleg izdihanega dušikovega oksida je mogoče v izdiha­

hemolitičnega streptokoka.

nem zraku ali v njegovem kondenzatu meriti tudi izdihani ogljikov mono­ksid in etan, ki korelirata s stopnjo oksidativ­

Metode molekularne biologije. Pomnoževanje nuklein­­­­­

378

nega stresa in lipidne peroksidacije.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

kar poveča sekrecijo sluzi, ki jo preiskovanec izkašlja v

IMUNOLOŠKI TESTI

plastično posodo. Induciran izkašljaj obdelamo z ditiotre­ itolom, s čimer razgradimo sluz, v katero so ujete vnetne

Kožni testi. Z vnosom alergena v kožo spodbudi­mo lokalno

celice. V induciranem izkašljaju določimo delež nevtro­

vnetno reakcijo, ki jo zlahka opazimo. Kož­no testiranje

filcev, eozinofilcev, makrofagov in limfocitov. Pri zdravih

takojšnje preobčutljivosti in kožno testiranje kasne preob­

ugotovimo približno 80 odstotkov nevtrofilcev in 20 odstot­

čutljivosti sta natančno opisa­na v poglavju Imunsko pogo­

kov alveolnih makrofagov. Eozinofilcev in limfocitov je

jene bolezni.

manj kot 1 odstotek. Koncentracija kationske beljakovine eozinofilcev v supernatantu induciranega izkašljaja pri

Določanje celotnih protiteles IgE v serumu ima majhno

zdravih je pod 50 mg/l, koncentracija elastaze nevtrofilcev

dia­gno­sti­čno vrednost. Uporablja se pri sledenju aktivnosti

pa pod 250 mikrogramov/l.

alergij­ske bronhopulmonalne aspergi­loze. Določanje spe­ cifičnih protiteles IgE uporablja­mo z enakim namenom kot kožne teste takojšnje preob­čutljivosti. Natančneje sta testa opi­sa­na v poglavju Imunsko pogojene bolezni.

ZDRAVLJENJE Z VDIHANIMI ZDRAVILI

Kationska beljakovina eozinofilcev. Pri zdravih v krvi ne

Vdihano zdravilo mora prispeti v pljuča v pravem odmerku

preseže 16 mg/l. Koncentracija je povečana pri astmi in

in na pravo mesto. Sočasno mora čim manj zdravila ostati

boleznih z eozinofilijo. Kationska beljakovina eozinofilcev

in učinkovati v orofarinksu. Če izpolnimo ta dva pogoja,

se sprošča iz eozinofilcev med koagulacijo, zato je potreben

dosežemo veliko lokalno koncentracijo zdravila v bronhih

odvzem v posebno epruveto, koagulacija pri sobni tempe­

in se v največji možni meri izognemo neugodnim lokalnim

raturi in centrifugiranje točno 1 uro po odvzemu. Test je

in sistemskih učinkom zdravila.

uporaben bolj za raziskovalne namene. Drugi imunološki testi. Na pljučih se pogosto pokaže

DEJAVNIKI, KI ODREJAJO ODLAGANJE ZDRAVILA VELIKOST DELCEV

prizadetost, ki nastane v sklopu sistemskih bolezni. Pri

Mesto depozicije zdravila je odvisno od velikosti delcev.

boleznih pljučnega intersticija zato iščemo nav­ zočnost

Delci se odlagajo z impakcijo, sedimentacijo in difuzijo

antinuklearnih protiteles, ki so značilna za prizadetost

(slika 3.15). Delci, veliki 1 do 2 μm, pridejo do periferije

pljuč v sklopu sistemskih bolezni veziva, in antinevtrofilna

pljuč. Večji delci se zaustavijo v orofarinksu, traheji in

protitelesa (ANCA), ki so značilna za sistemske vaskulitise.

velikih bronhih. Distribucija velikosti delcev zdravila je polidisperzna, kar po­meni, da je v aerosolu sicer največ

Eozinofilija. V krvi po navadi ugotovimo manj kot 4

za določen vdihovalnik in zdravilo »tipičnih« delcev (na

odstotke eozinofilcev med vsemi krvnimi celicami. Eozi­

primer 1–2 μm za v hidro-fluoro-alkanu topna zdravila),

nofilijo med 5 in 20 odstotki pogosto ugotovimo v sklopu

vendar so prisotni tudi delci veliki do 10 μm ali pa delci

alergijskih bolezni in astme. Druge možnosti so še okužbe

manjši od 1 μm.

s paraziti, sistemske bolezni veziva, Hodgkinova bolezen. Zelo velika koncentracija eozi­nofilcev je značilna za hipe­ reozinofilni sindrom in eozinofilno levkemijo (glej poglavje Bolezni krvi).

ljaja. Izkašljaj nastane v bronhih. V njem iščemo vnetne celice in njihove izločke. Paziti moramo, da namesto iz­­ kaš­­ljaja v laboratorij ne pošljemo sline. Induciran izkašljaj lahko pridobimo tudi od bolnikov, ki sicer ne kašljajo in izkašljujejo. V praksi pregled največkrat naročimo v dia­ gnostiki astme, ko v izkašljaju iščemo eozi­nofilne granulo­

akc

Sedimentacija

ija

ija

Di fuz

Imunološke preiskave izkašljaja in induciranega izkaš­

Imp

Slika 3.15 Porazdelitev delcev vdihanega zdravila

Delci aerosola ne sledijo toku vdihanega zraka, temveč se prilepijo na stene bronhijev zaradi vztrajnostnega momenta (impakcije), gravitacijske sedimentacije ali Brownovega gibanja (difuzije). Pomembne so še elektrostatične sile, vendar le pri nastavkih za vdihovalnike.

cite in njihove izločke (Charcot-Leydenove kristale, kation­ sko beljakovino eozinofilcev) (priloga 3.36).

Impakcija je poglavitni mehanizem odlaganja delcev,

Izkašljaj induciramo tako, da preiskovanec 15 minut vdi­

večjih od 5 μm. Delci zaradi svoje vztraj­nosti ne morejo sle­

hava aerosol 4,5-odstotne raztopine natrijevega klorida,

diti nenadnim spremembam sme­ri gibanja zraka in zade­

INTERNA MEDICINA

379

3 BOLEZNI DIHAL nejo v steno dihalne poti. Im­pak­­cija nastopi v orofarinksu,

zonid, ciklesonid in beklometazon, flutikazon pa je neto­

traheji in velikih bron­hih. Vzrok za impakcijo aerosola v

pen. V HFA so topni bronhodilatatorji fenoterol, formo­terol

orofarinksu je tudi prehiter vdih. Zato so nezaželeni delci

ter ipratropij in tiotropij, salbutamol in salmeterol pa sta

zdravil, ki so večji od 5 μm (slika 3.16).

netopna.

VPLIV OBSTRUKCIJE V DIHALNIH POTEH NA UČINKOVITOST DELOVANJA VDIHANIH ZDRAVIL Zapora bronhijev vpliva na distribucijo odlaganja vdiha­ nega zdravila. Na mestih bronhialne zapore je hitrost zrač­ nega pretoka povečana, zato pride do impakcije manjših delcev, ki bi sicer prispeli na peri­ ferijo bronhialnega vejevja. Vdihovanje zdravil je pri obstruktivnih boleznih bistveno manj učinkovito, saj zdravila zastajajo v central­ nih dihalih (slika 3.17).

Slika 3.16 Vpliv hitrosti vdiha na porazdelitev vdihanega zdravila v pljučih Ob hitrem vdihu (A) se delci aerosola zaradi okrepljene impak­ cije zaustavijo v traheji in velikih bronhih. Ob počas­nem vdihu (B) pridejo do periferije pljuč.

Sedimentacija. Delci zdravila se zaradi sile težnosti sese­ dajo na stene bronhov. Sedimentacija je pomemben ele­ ment depozicije delcev, velikih med 0,5 in 3 μm. Čim večji je delec, toliko hitreje sedimentira. Za uspešno sedimenta­ cijo je potreben dolo­čen čas. Rezidenčni čas, ki je na voljo za sedimen­tacijo, bolnik podaljša z zadrževanjem sape. Difuzija. Je pomembna za delce manjše od 1 μm. Difuzija je neodvisna od pretoka zraka ali gostote delcev, odvisna

Slika 3.17 Vpliv obstrukcije v dihalnih poteh na porazdelitev vdihanega zdravila v pljučih

Porazdelitev vdihanega zdravila pri osebi brez zapore dihal je enakomerna (A). Pri bolniku s hudo zaporo dihal zdravilo pride predvsem v bolj zdrave predele pljuč, kjer je zapora manjša (B).

pa je od njihove oblike in velikosti. Difuzija je najpomemb­ nejši mehanizem depozicije v perifernih delih bronhial­

VPLIV BOLNIKOVEGA SODELOVANJA

nega vejevja in v alveolih, z difuzijo pa zelo majhni delci

Poznavanje tehnike vdihovanja zdravila iz vdihovalnikov

prav tako pomembno zastanejo v večjih bronhih, traheji

in bolnikovo sodelovanje sta ključnega pomena za uspe­

ter nazofarinksu. Verjetnost difuzije je sorazmerna rezi­

šnost zdravljenja z vdihanimi zdravili.

denčnemu času in obratno sorazmerna velikosti delca aerosola.

VDIHOVALNIKI Tehniko vdihovanja je treba vsakemu bolniku razumljivo

TOPNOST DELCEV V POTISNEM PLINU

prikazati in to znanje preveriti ob vsakem nadaljnjem pre­

Aerosol je suspenzija nosilca (npr. potisnega plina) in v

gledu (priloga 3.37).

njem netopnih delcev (zdravil). Če je zdravilo v potisnem

Ločimo vdihovalnike na potisni plin in vdihovalnike z

plinu topno, ne tvori aerosola, temveč raztopino.

zdravili v prahu.

Kot potisni plin se uporablja hidro-fluoro-alkan (HFA). Nekatera zdravila so v HFA topna, druga pa ne. Topnost

VDIHOVALNIKI NA POTISNI PLIN

zdravila ima za posledico bistveno zmanjšanje delcev zdra­

Tehnika vdihovanja. Vdihovanje zdravila iz vdihoval­

vila in s tem boljšo tako celotno depozicijo (50 odstotkov)

nika na potisni plin (MDI – meter dose inhaler) je rela­

kot tudi depozicijo v malih bronhih. Pri topnih zdravili je

tivno zapleteno. Že polsekundni prezgodnji ali prepozni

premer delcev od 1–2 μm, pri netopnih pa 4–5 μm. Vdiho­

vdih glede na aktivacijo pršilnika za 30–50 odstotkov

valnik, ki vsebuje v HFA netopna zdravila, je treba pred

zmanjša količino vdihanega zdravila. Prehiter vdih

uporabo pretresti, da se delci zdravila enakomerno poraz­

povzroči zadr­ževanje zdravila v velikih dihalih, preveč

delijo v potisnem plinu. V HFA topnih zdravil pa ni treba

plitev vdih ali prekratko zadrževanje sape pa pomemb­

pretresti. V HFA topni inhalacijski glukokortikoidi so bude­

­no zmanjšata količino v pljučih zadržanega zdravila.

380

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

­Postopek vdiha:

mo vdihovalnik,

• odstranimo pokrovček,

• vdihovalnik vstavimo v odprtino nastavka,

• če gre za zdravilo v aerosolu, 5 sekund močno pretresa­

• ustnik nastavka vstavimo v usta; lege nastavka ne sme­

mo vdihovalnik,

mo naknadno spreminjati, ker s tem pospešimo izgubo

• normalno izdihnemo,

aerosola,

• ustnik vdihovalnika vstavimo med ustnici, ki naj ustnik

krepko objameta,

• aktiviramo vdihovalnik (le enkrat!) in takoj počasi vdih­

nemo,

• začnemo s počasnim vdihom in takoj zatem akti­viramo

vdihovalnik,

• vdihnemo do vitalne kapacitete, • zadržimo sapo 10 sekund ali kolikor je mogoče,

• počasi vdihnemo do vitalne kapacitete (vdih naj traja 5

sekund),

• mirno izdahnemo.

Naslednji vdih ponovimo čez pol do ene minute.

• zadržimo sapo 10 sekund ali kolikor dolgo je mogoče,

Če bolniki ne zmorejo takšnega načina vdiha, npr. zaradi

• mirno izdahnemo.

hude tahipneje ob težkem poslabšanju astme, je primerno

Vdih zdravila lahko ponovimo čez pol do ene minute.

tudi vdihovanje iz nastavka z valvulo s takim dihalnim volumnom, kakršnega bolnik zmore tisti hip. Zdravljenje akutnega poslabšanja astme s simpatikomimetičnimi bron­hodilatatorji iz vdihovalnika na potisni plin in prek veli­kega nastavka z valvulo je vsaj enako učinkovito kot zdrav­ljenje z nebuliziranimi bronhodilatatorji.

VDIHOVALNIKI ZDRAVIL V PRAHU V vdihovalnikih je mikronizirano zdravilo, večinoma v mešanici z laktozo. Med vdihom zaradi delovanja podtlaka nastaja aerosol. Za tvorbo dovolj majhnih delcev zdravila, ki prodrejo na periferijo pljuč, je treba iz vdihovalnika hitro in močno vdihniti. Raba vdihovalnikov zdravil v prahu (DPI – dry powder inhaler) je preprosta. Priučijo se jo skoraj vsi bolniki. DPI uporabimo takole: Slika 3.18 Nastavki za vdihovalnike s potisnim plinom

• pripravimo vdihovalnik, • izdahnemo zrak iz pljuč,

Nastavki za vdihovalnike s potisnim plinom. Vdihovanje

• vstavimo ustrezni del vdihovalnika v usta,

zdravila neposredno iz vdihovalnika na potisni plin je

• globoko in polno vdihnemo,

zapleteno in se ga priuči kvečjemu polovica bolnikov. Vdi­

• zadržimo sapo 10 sekund ali kolikor je mogoče,

hovanje je olajšano z rabo nastavkov. Nastavki se ločijo po

• mirno izdahnemo.

dolžini in po volumnu rezervoarja; nekateri imajo zaklopko,

Postopek lahko ponovimo takoj.

drugi so brez nje (slika 3.18

). Nastavki odpravijo zaple­

teno koordinacijo gibov, ki mnogim bolnikom onemogoča rabo vdihovalnika. Večji nastavki so lovilci velikih delcev, ki sicer zastanejo v orofarinksu. Zaradi sedimen­tacije zdra­

BOLEZNI DIHALNIH POTI

vila je v velikem nastavku izguba vstopne količine zdravila vsaj 10–20 odstotkov. Izguba je v manjših nastavkih še

K zgornjim dihalom štejemo nos, obnosne votline, žrelo in

bistveno večja. Izguba pa se ob zakasnelem vdihu v nekaj

grlo, k spodnjim dihalom pa dihalne poti pod glasilkama.

sekundah dodatno povz­pne na 50 odstotkov in več.

Čeprav bolezni zgornjih dihal sodijo v področje otorinola­

Z rabo velikega nastavka se pri zdravilih v aerosolu

ringologije, so pomembne tudi za internista. Poslabšanje

poveča pljučna depozicija z 10 na 20 odstotkov in zmanjša

kronične obstruktivne bole­zni, astme ali nastanek pljuč­

orofaringealna depozicija vdihanega zdravila z 80 na 15

nice pogosto sledi virusni okužbi zgornjih dihal. Alergijski

odstotkov.

rinitis je samo ena od manifestacij alergijskega sindroma,

Tehnika vdiha iz vdihovalnika na potisni plin z nastav­

ki je sistemska bolezen. V zgornjih dihalih je velikokrat

kom:

vzrok težav, ki jih neustrezno iščemo v pljučih. Tak primer

• odstranimo pokrovček vdihovalnika,

sta kroničen kašelj ali izkašljevanje krvi, ki imata pogosto

• če gre za zdravilo v aerosolu, 5 sekund močno pretresa­

izvor v boleznih nosu.

INTERNA MEDICINA

381

3 BOLEZNI DIHAL BOLEZNI NOSU

Nosna hiperreaktivnost nastane zaradi spreme­ njenih

Naloga nosu je, da zrak očisti delcev, ga segreje na 31 °C in

avtonomnih (predvsem parasimpatičnih) refleksov v nosni

ovlaži na 95-odstotno vlažnost. Zato je nosna sluznica izre­

sluznici pri kroničnem vnetju in se kaže v preobčutljivosti

dno ožiljena, krvni pretok glede na volumen tkiva je večji

in pretirani odzivnosti sluz­nice nosnega organa s konge­

kakor v gladkem mišičju, jetrih ali možganih. Krvne žile

stijo in rinorejo na nespecifične zunanje in endogene

so zaradi okenc v endotelijski bazalni mem­brani izre­dno

dražljaje, npr. na spremembe temperature, vlage, atmos­

porozne, kar omogoča hiter pretok tekočine v nosni pro­

ferskega tlaka, na dražeče snovi v okolju (tobačni dim,

stor in tudi pospeši absorpcijo lokalnih zdravil. Za nosno

izpušni plini), na psihični in fizični stres, endokrine motnje

žilje so značilne številne arteriolovenske anastomo­ze in

in mehansko draženje.

erektilni sinusoidi, ki so umeščeni med kapilare in venule.

Rinitis zaradi okužbe. Akutni rinitis najpogosteje pov­

Gladko mišičje teh kavernoznih struktur je pod vplivom

zročajo virusi, zato ga ne zdravimo z antibiotiki. Vnetni

simpatika skrčeno. Ko tonus simpatičnega živ­čevja po­pu­

edem sluznice utegne zapreti izvodila obnosnih votlin in

sti, se kavernozne tvorbe, ki jih je zlasti veliko pod obe­ma

povzročiti bakterijski sinusitis. Zato predpišemo lokalne ali

srednjima in spodnjima školjkama, zapolnijo s krv­jo in

sistemske vazokonstriktorje, ki pa pri daljši uporabi pov­

izrazito zmanjšajo svetlino dihalne poti.

zročijo medikamentni rinitis.

Nosno sluznico prekriva migetalčni prizmatični epi­­ telij.

Kronični infektivni rinitis je zelo redek. Povzročajo ga raz­

Migetalke imajo celovito strukturo, ki je porušena pri raz­

lični mikroorganizmi, kot so povzročitelji sifilisa, tuber­

ličnih prirojenih ali pridobljenih boleznih nosu. Cilije utri­

kuloze, davice ali rinoskleroma (Klebsiella rhinosclero­

pajo 10- do 15-krat na sekundo in potiskajo sluz od nosnega

matis).

vhoda proti žrelu.

Atrofični rinitis označuje napredujoča atrofija sluznice in kostnega dela nosnih školjk, suha sluznica in smrdljiv

Rinitis je vnetje nosne sluznice. Za posta­vitev diagnoze

zadah iz nosu (ozena). Nos in obnosne votline so lahko

mora biti prisoten vsaj eden od najpomembnejših simp­

kronično inficirane z glivicami. Predispozicijska stanja

tomov: slabša prehodnost nosu ali izcedek iz nosu, poleg

za kronični rinosinusitis so okvare v imunoglobulinih,

tega pa vsaj še eden izmed teh: poslabšanje ali izguba

zdrav­ljenje s citostatiki, aids ali sindromi primarne cili­

voha, kihanje in srbenje v nosu, konjunktivitis. Endoskop­

arne diskinezije.

sko vidni polipi in/ali mukopurulentni izcedek in/ali edem

Alergijski rinitis. Podrobneje je opisan v poglavju Imunsko

nosne sluznice (z obstrukcijo nosnega hodnika ali brez

pogojene bolezni.

nje); na CT vidne zadebelitve sluznice (v srednjem hodniku

Nealergijski rinitis. To obliko rinitisa ima 5 odstot­kov

ali v sinusih) so znaki rinosinusitisa, vnetja sluznice nosu

odraslih. Trenutno velja klasifikacija, ki jo je leta 2009

in obnosnih votlin.

sprejela svetovna alergološka organizacija (ta­be­la 3.5).

Akutni rinosinusitis traja do 12 tednov s popolno resolu­

Klinična slika je zelo podobna trajnemu alergij­ skemu

cijo simptomov, kronični rinosinusitis pa več kot 12 ted­

rinitisu. Ponavadi začne po dvajsetem letu starosti. Veliko

nov z nepopolno resolucijo simptomov in/ali občasnimi

bolnikov z nealergijskim rinitisom pride k zdravniku

poslabšanji.

zaradi kroničnega kašlja ali oviranega dihanja skozi nos.

Tabela 3.5

Klasifikacija nealergijskih rinitisov

Diagnoza

Značilnosti

Nealergijska rinopatija (vazomotorni rinitis)

Simptome poslabšajo močne vonjave, hladen zrak, sprememba temperature in vlažnosti zraka, alkohol, menstrualni ciklus, dražljivci na delovnem mestu.

Nealergijski rinitis z eozinofilijo

Dober odziv na lokalne glukokortikoide

Z zdravili izzvani rinitis

Kronično prejemanje dekongestivov, zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa in beta (tudi kapljice za oči), angiotenzin konvertaze, kalcijevih kanalčkov, metildopa, nesteroidni antirevmatiki, zaviralci 5-fosfodiesteraze

Hormonsko izzvani rinitis

Povezan z visoko koncentracijo progesterona (nosečnost, hormonska kontracepcija, premenstrualno), hipotiroza

Atrofični rinitis

Lahko posledica nosnih operacij

Senilni rinitis

Rinoreja pri starostnikih

Gustatorni rinitis

Rinoreja, povezana z uživanjem začinjene ali vroče hrane

Izcejanje cerebrospinalne tekočine Rinoreja pri bolnikih z anamnezo poškodbe glave ali nosnih operacij

382

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Ponavadi ni srbeža, tudi ne simptomov konjunktivitisa.

faringitis lahko povzročajo tudi drugi mikroorganizmi,

S testi alergije ne najdemo dokazov o preobčutljivosti za

kot so hemofilus, najserija, korinebakterija, kandida,

alergene. Pri nekaterih bolnikih z nealergijskim hiperpla­

mi­ ko­­ plazma ali stafilokok. Akutni faringitis večinoma

stičnim rinitisom najdemo v sluznici infiltrat z eozinofil­

sprem­­ljajo vnete tonzile. Zapleti akutnega faringitisa so

nimi granulociti. To obliko rinitisa uspešno zdravimo z

epi­glo­titis, peritonzilarni, parafaringealni in včasih retro­

lokalnimi glukokortikoidi. Antihistaminiki H1 niso učin­

farin­ge­alni absces.

koviti. Nosne polipe je treba pogosto odstraniti kirurško. Po odstranitvi je treba ponovitev polipov pre­prečevati s

Tumorji v žrelu. Rak na tonzilah je med najpo­go­stejšimi

stalnim prejemanjem lokalnega glukokorti­koida. Rinoreja

malignomi zgornjih dihal. V žrelu se lahko razraščajo sar­

pri nealergijskem rinitisu se včasih dobro umiri ob preje­

komi, limfomi, limfoepiteliom, Hodg­kinova bolezen ali

manju lokalnih antiholinergikov.

multipli mielom. Pogost tumor tega predela je planocelu­

Rinitis zaradi neprenašanja aspirina. Pri osebah, ki ne

larni karcinom hipofarinksa. Malignomi iz žrela hitro

prenašajo aspirina in drugih nesteroidnih antirevmatikov,

za­sevajo.

se pogosto razvijejo proti zdravljenju odporni nosni polipi, ki se hitro ponovijo tudi po kirurških odstranitvah. Trias

BOLEZNI GRLA

hiper­ plastičnega rinosinusitisa, astme in neprenašanja

Akutna vnetja grla. Bolezen je zelo pogosta. Povzročajo

aspi­rina imenujemo Widalov ali Samterjev sindrom.

jo virusi ali bakterije. Akutno vnetje grla delimo na blaž­

Rinitis zaradi anatomskih sprememb. Mehanična za­­po­

jo kata­ralno in hujšo gnojno obliko. Najpogostejši pov­

ra (npr. ukrivljen nosni pretin, trni ali hipertrofija nosnih

zročitelj gnojnega laringitisa je Haemo­philus influenzae.

školjk) ovira dihanje skozi nos, lahko pa tudi sproži akson­ ske reflekse v nosni sluznici, zaradi česar se oteklina sluz­

Kronično vnetje grla. Kronično vnetje grla se kaže s hripa­

nice še dodatno poveča. Zdravljenje je operativno.

vostjo, z občutkom tujka ali s kašljem. Kronični laringitis najdemo pri motnjah v dihanju skozi nos, ob kroničnih

Diagnostične metode. Poleg pregleda nosu s spekuli je

vnetjih spodnjih dihal in zlasti pri kadilcih in pivcih žganih

pri diagnostično nepojasnjenem rinitisu potreben pregled

pijač. Vneto grlo je lahko nasledek gastroezofagealnega

nosnega organa z endoskopom.

refluksa. V tem primeru je naj­bolj vnet interaritenoidni

Citologija. Vzorce za citološki pregled pridobimo z

predel. Tuberkulozni larin­ gitis najdemo pri razširjeni

brisom, krtačenjem ali izpiranjem nosne votline (priloga

pljuč­­ni tuberkulozi. La­hko je tudi izoliran.

3.38). Ugotovimo, ali gre za vnetni ali nevnetni rinitis, in opredelimo morebitno vnetje kot pretežno nevtrofilno ali

Rak na grlu. Bolezen je bistveno pogostejša pri moš­kih

eozinofilno.

po 50. letu starosti. Pri raku na grlu je izredno pomembno

Histologija. Tkiva za histološki pregled pridobimo pri endo­

zgodnje odkritje, kajti pozdravimo lahko približno 90

skopskem pregledu ali operaciji na nosu. Za pregled mige­

od­stotkov bolnikov, ki jih odkrijemo v začetnih stadijih

talk tkiva včasih uporabljamo elektronsko mikro­skopijo.

bo­lezni. Žal ravno kadilci, pri kate­rih je rak na grlu daleč

Rinomanometrija. Prehodnost nosnih poti ocenjujemo z

naj­pogostejši, zaradi navajenosti na simptome kadilskega

merjenji nosnih pretokov ali upora proti zračnemu toku.

larin­gitisa zamudijo čas za njegovo pravočasno odkritje. Pri

Nosne pretoke lahko merimo z adaptiranim aparatom

približno 10 odstotkih bolnikov z rakom na grlu najde­mo še

za merjenje največjega pretoka med izdihom. Nosni pro­

sočasni rak bronhijev.

vokacijski testi so koristni v diagnostiki poklicnih oblik rinitisa.

AKUTNI TRAHEOBRONHITIS

Slikovna diagnostika. Nativna rentgenska slika pri rini­

Opredelitev. Akutni traheobronhitis pri odraslih je bolezen

tisu ni uporabna. Računalniška tomografija dobro prikaže

z vnetjem sapnice in velikih bronhov. Po navadi poteka v

odnose med kostmi in mehkimi tkivi.

sklopu akutnega vnetja zgornjih dihal. Kaže se s suhim ali produktivnim kašljem in običajno tudi z znaki vnetja zgor­

BOLEZNI ŽRELA

njih dihal.

Akutni faringitis. Najpogostejši povzročitelji akutnega vnet­ja v grlu so virusi influence, rinovirusi, ehovirusi in

Etiologija. Akutni traheobronhitis po navadi pov­ zro­ či

dru­gi virusi. Žrelo se lahko vname tudi zaradi bakterijskih

virusna okužba. Pogosti povzročitelji so virusi influence A

pov­zročiteljev, kar je zlasti pogosto in močno izraženo pri

in B, virus parainfluence, koronavirusi, rinovirusi ali respi­

ose­bah z oslabljeno imunsko odzivnostjo. Najpogostejši

ratorni sincicijski virus. Včasih je akutni bronhitis posle­

bak­terijski povzročitelj vnetja v žrelu je streptokok. Akutni

dica okužbe z atipičnimi mikroorganizmi (­ Mycopla­sma

INTERNA MEDICINA

383

3 BOLEZNI DIHAL pneumoniae, Chlamydia pneumoniae) ali Bordetello per­

ligamentom in anomalno anonimno arterijo. Pri odraslih

tussis. Bakterijska etiologija akutnega traheobronhitisa je

bolnikih lahko vnetno povečane bezgavke pritiskajo na

pogostejša pri traheostomiranih bolnikih ali bolnikih na

sapnik. Veliko pogostejše so zožitve zaradi pritiska maligno

umetni ventilaciji. Akutni traheobronhitis lahko nastane

spremenjenih bezgavk. Redek vzrok za zožitev sapnika je

tudi zaradi draženja bronhialne sluznice. Vzroki so mine­

mediastinitis in povečana substernalna struma.

ralni ali rastlinski prah, tobačni ali kakšen drug dim ter

Najpogostejši vzrok netumorske zožitve sapnika so poš­kod­

pare in plini (žveplov dioksid, nitrozni plini, ozon, kisline,

­be. Endotrahealna intubacija jo lahko povzroči na mestu

amoniak, klor) in nekatera organska topila.

manšete zaradi pritiska na sluznico. Pritisk izzove vnetje, povzroči traheomalacijo, kolaps sapnika in brazgotine.

Klinična slika. Pogosti so sistemski znaki, kot so povi­

Stenoza traheje se pojavi v nekaj tednih do nekaj mesecih

šana telesna temperatura, slabo počutje in bolečine v

po intuba­ciji. Po traheotomiji so mogoče zožitve zaradi

mišicah in sklepih, in simptomi rinofaringitisa. Traheitis

brazgotin na mestu traheostome. Brazgotinska zožitev je

se kaže z retrosternalno pekočo bolečino, ki jo okrepita

redkeje posledica tope poškodbe prsnega koša, največ­

kaš­ ljanje ali globok vdih. Kašelj je sprva suh, lahko

krat pri prometni poškodbi. V takih primerih je pogosto

pa postane gnojen. Zaradi intenzivne okvare sluznice

prizadet sapnik tik nad bifurkacijo. Zožitev lahko povzroči

bron­hov lahko traja kašelj še 4 do 12 tednov po prestani

tudi opeklina sluznice sapnika. Dokaj redki so bolniki z

bolez­ni. Ob podaljšanem kašlju in simptomih faringitisa

osteohondroplastično traheobronhopatijo. Vzrok ni znan.

je treba misliti na okužbo z atipičnimi mikroorganizmi ali

Hrustanec, delno celo oko­stenel, štrli v votlino sapnika in

Bordetello pertussis.

velikih bronhijev in jo oži. Amiloidoza sapnika in njegovih vej je redka. Prizadete so mišice od submukoze do adventi­

Preiskave. Pri akutnem traheobronhitisu laborato­rijske

cije. Običajno je teh amiloidnih mas več.

preiskave naročimo le, kadar sumimo, da bi bolnik lahko imel tudi pljučnico. Pri izoliranem traheobronhitisu

Klinična slika. Bolniki imajo težavno dihanje, inspi­ratorni

ugo­­ to­ vimo zmerno povečano serumsko koncentracijo

stridor, piskanje. Motnje delovanja mukociliarnega sistema

C-reak­tivnega proteina (manj kot 100 mg/l). V krvni sliki

povzročijo zastoj bronhialnega sekreta in pljučnice.

je blaga nevtrocitoza brez po­membnega pomika v levo. Radio­gram toraksa je normalen. Seroloških ali molekular­

Diagnoza. S spirometrijo ugotovimo ireverzibilno obstruk­

nih testov za dokaz virusne ali atipične okužbe po navadi

tivno motnjo ventilacije. Stenozo traheje naj­laže zaznamo

ne delamo.

z oceno krivulje pretok/volumen. Pri stenozi traheje je izra­zito zmanjšanje pretokov med vdihom. Ta krivulja je

Diferencialna diagnoza. Pri bolniku, ki podaljšano kašlja,

pomembna tudi za funkcionalno oceno zožitve. Ocenimo,

moramo pomisliti na astmo, postnazalni izcedek pri kro­

ali je zožitev stalna ali ne, in kje leži (slika 3.19). Kritična

ničnem rinitisu ali na gastroezofagealni refluks. Retroster­

velikost zožitve, ki bolnika ogroža, je pri največjem pretoku

nalno bolečino po lokaciji lahko zamenjamo z bolečino pri

približno 60 l/minuto. Stenozo dobro prikažemo z računal­

ishemični bolezni srca, vendar je pri traheitisu bolečina

niško tomo­grafijo. Za dokončno diagnozo in oceno je nujna

dolgotrajna in manj huda in ni odvisna od telesne aktiv­

endoskopija, za dokaz amiloidoze in osteohondroplastične

nosti. Pomisliti moramo tudi na pljučnico, predvsem kadar

traheobronhopatije pa tudi biopsija in histološki pregled.

povišana temperatura traja dlje kot 3 do 5 dni. Diferencialna diagnoza. Zožitev sapnika pogosto najprej Zdravljenje. Večina bolnikov potrebuje le simptomatsko

napačno diagnosticiramo in zdravimo kot astmo.

zdravljenje s paracetamolom in nosnimi dekongestanti. Akutni traheobronhitis je daleč najpogostejši vzrok nepo­

Zdravljenje. Zožitev na mestu traheostome ali manšete

trebnega in škodljivega pred­pisovanja antibiotikov. Gripo

tubusa lahko poskusimo razširiti z balonom ali jo premo­

lahko v zgodnjih oblikah zdravimo z amantadinom, riman­

stimo z opornico (stentom). Kratke membranske stenoze

tadinom ali zaviralci nevraminidaze (oseltamivir). Kandi­

lahko razširimo z laserjem. Metoda izbire je rokavasta re­­

dati za tovrstno zdravljenje so predvsem bolniki z imuno­

se­kcija zožitve in anastomoza zdravega dela stene sapnika.

deficitarnimi stanji.

Pri topih poškodbah sapnika pride v poštev takojšnja ope­ rativna korekcija stene. Bolniki z amiloidozo so le redko

NETUMORSKE ZOŽITVE SAPNIKA

kandidati za resekcijo prizadetega dela sapnika, ker je pri

Etiopatogeneza. Pri majhnih otrocih najdemo ano­malije

večini prizadet daljši del traheobronhialnega sistema in ta

aortnega loka, kot so dvojni lok, desni lok z arterioznim

poseg tehnično ni izvedljiv.

384

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

A

B

C

D

E

V (l/s)

IZDIH

VDIH TLC

RV

Slika 3.19 Krivulje pretok/volumen med vdihom in izdihom

Legenda: A – zdrav preiskovanec, B – difuzna obstrukcija dihalnih poti, C – stalna zožitev sapnika, D – variabilna zožitev dela sapnika, ki leži . v prsnem košu, E – variabilna zožitev dela sapnika, ki leži izven prsnega koša, RV – rezidualni volumen, TLC – totalna pljučna kapaciteta, V – pretok zraka.

TUJKI V SPODNJIH DIHALNIH POTEH

nikih z motnjami zave­sti, požiranja, z alkoholnim opojem,

Opredelitev. Tujki so večji trdni delci, ki jih bolniki vdih­

po poškodbah glave, predvsem obraza in ust z nenadno

nejo v sapnik in bronhije. Bronholiti so kamenčki, ki nasta­

nastalo dispnejo in suhim kašljem. Na rentgenski sliki pljuč

nejo v bronhijih z nalaganjem kalcija okoli jedra, ki pride v

le malokdaj vidimo tujek (priloga 3.40). Opazimo predvsem

svetlino bronhija od zunaj, iz stene bronhija ali iz bezgavk

kovinske tujke. Koščice se vidijo le, če so velike, sicer se

ob bronhiju.

skrijejo v senci okostja prsnega koša. Računalniška tomo­ grafija prsnega koša je uspešnejša. Bronhoskopija z upo­

Epidemiologija. Bolniki s tujki v spodnjih dihalih so redki.

gljivim instrumentom odkrije tujek. Pri kroničnih tujkih, ki

V Sloveniji letno odkrijemo 3 do 4 tujke v spodnjih dihalih.

ležijo v bronhijih več tednov, se okoli tujka naredi vnetno

Najpogosteje vdihnejo tujke otroci.

granulacijsko tkivo. Diferencialno diagnostično je pri akutnih primerih treba

Etiopatogeneza. Odrasli najpogosteje vdihnejo zara­

pomisliti na astmo, pri kroničnih pa poleg kronične

di nepazljivosti pri jedi delce hrane, največkrat koščke

pljučnice pridejo v poštev predvsem pljučni rak in bronhi­

kosti (priloga 3.39). Vzrok je lahko tudi mot­nja zavesti

ektazije.

ali požiranja. Najpogostejši je alkoholni opoj, lahko tudi bolezni živčevja ali poškodbe glave. Možna je aspiracija

Zdravljenje. Prva pomoč neposredno po aspira­ciji tujka

zobotrebca ali dela rastline, ki ga oseba hrani v ustih.

je Heimlichov manever. Tujke, ki zastanejo v spodnjih

Neredko je tujek tudi del umetnih zob. Pri medicinskih

dihalnih poteh je skoraj vedno mogoče odstraniti z bron­

posegih lahko pade igla ali cevka v sapnik, še posebno pri

hoskopom. Večino tujkov lahko odstranimo z upogljivim

bolnikih s traheo­stomo. Otroci med igro vtikajo v nos in

instrumentom, posebno če so majhni in ležijo v perifernih

usta različne predmete: plastične dele igrač, šolski pribor

bronhijih. Velike tujke v velikih bronhijih in sapniku pa

in delce hrane, predvsem arašide. Rastlinski tujki so še

včasih laže odstranimo s togim bronhoskopom. Za odstra­

posebno nevarni, ker zaradi sprejemanja vode iz okolice

njevanje tujkov z upogljivim bronhoskopom uporabimo

nabreknejo, se zagozdijo v bronhiju in v celoti zaprejo

aligatorske ali trizobe kleščice za odstranjevanje tujkov,

svetlino.

košarico, bioptične kleščice ali kateter z balonom. Včasih

Tujki običajno padejo zaradi težnosti in anatomske zgrad­­be

tujek lahko odstranimo tako, da ga pri­ sesamo na vrh

v desni bronhialni sistem, predvsem v desni spod­nji reženj.

delovnega kanala bronhoskopa. Skozi togi bronhoskop tujek odstranimo s kleščicami za odstranjevanje tujkov ali

Klinična slika. Nekaterim bolnikom se med jedjo zaleti

z bioptičnimi kleščicami z optiko ali brez nje. Kadar tujka

hrana in potem dražeče kašljajo. Približno polovica odras­

ni mogoče odstraniti z bronhoskopom in se zato ponavljajo

lih bolnikov s tujki v dihalih pa poišče pomoč zaradi simp­

vnetja v pljučih, pride v poštev kirurška odstranitev tujka

tomov kronične ali ponavljajoče pljučnice. Mesece ali celo

ali prizadetega dela pljuč.

leta dolgo kašljajo in pljujejo sluz, gnoj, občasno celo kri.

Prognoza je dobra. Z bronhoskopsko odstranitvijo tujka je

Nad prizadetim delom pljuč slišimo inspiratorno pokanje,

bolnik hitro in relativno preprosto popolnoma ozdravljen.

lahko tudi piskanje.

TUMORJI SAPNIKA Diagnoza. Polovica odraslih bolnikov pove, da je vdihnila

Opredelitev. Tumorji lahko rastejo iz stene sapnika ali se

tujek. Pri otrocih je pozitivna anamne­za pogostejša. Na

vraščajo vanj iz mediastinuma. Zaradi svoje lege povzro­

tujek v dihalnih poteh moramo posumiti predvsem pri bol­

čajo zožitev lumna sapnika.

INTERNA MEDICINA

385

3 BOLEZNI DIHAL Epidemiologija. Primarni tumorji sapnika so redki in pred­

v prvi sekundi (FEV1). Celotni upor v dihalnih poteh je

stavljajo le 2 odstotka vseh tumorjev bronhijev. Prav tako so

po­večan. Ko se premer sapnika zmanjša pod 8 mm, pride

redkejši od tumorjev grla. Benigni tumorji sapnika, pred­

do hipoksemije.

vsem fibromi, so redkejši kot v bronhialnem sistemu.

Zožitev centralnih dihalnih poti najbolje zaznajo s krivu­ ljami pretok/volumen (slika 3.19). Po obliki krivulj lahko

Etiopatogeneza. Najpogostejši maligni tumor sapnika

ocenimo stalnost in lego zožitve. Kadar je sapnik (lahko

je epidermoidni karcinom. Širi se v sosednje organe, po

tudi grlo) stalno zožen, je krivulja pretok/volumen med

limfnih poteh v bezgavke mediastinuma. Večina adeno­

vdihom in med izdihom sploščena. Nestalna zožitev

karcinomov sapnika je zasevkov raka pljuč ali dojke in ne

se pokaže s sploščenostjo le enega dela krivulje, drugi

primarnih karcinomov sapnika. Mikrocelularni karcinom

ostane v glavnem nespremenjen. Pritisk v prsnem košu

običajno prodre v sapnik iz zasevkov v bezgavkah media­

med forsiranim izdihom povzroči večjo zožitev centralnih

stinuma. Maligni limfomi iz bezgavk mediastinuma prera­

dihalnih poti, ki ležijo v prsnem košu, med vdihom pa

stejo v sapnik.

se zožitev zmanjša. Krivulja pretoka je zato med izdihom

Manj maligni so karcinoid, adenoidnocistični in muko­epi­

sploščena, med vdihom pa ne. Pri nestalnih zožitvah

dermoidni karcinom. Adenoidnocistični kar­cinom nasta­ne

sapnika zunaj prsnega koša med vdihom pride do poslab­

iz bronhialnih žlez in se širi po steni sapnika. V struk­ture

šanja, med izdihom do delne razširitve zoženja. Krivulja

mediastinuma raste počasi in pozno zaseva v lokal­ne bez­

pretok/volumen je med vdihom sploščena, med izdihom

gavke ali oddaljene organe. Mukoepidermoidni karci­nom

skoraj normalna.

raste le lokalno in ne zaseva.

Kadar zaradi kliničnih, slikovnih ali funkcionalnih simpto­

Vdihani karcinogeni so manj časa v stiku s sluznico sap­

mov in znakov posumimo na zoženje centralnih dihalnih

nika, ker je pretok zraka hitrejši in laminaren. Zato je pogo­

poti, je potreben pregled otorinolaringologa. Če zoženja ni

stost malignih tumorjev sapnika manjša, kakor v bronhijih

v grlu, je potrebna traheobronhoskopija s kleščnimi biopsi­

s številnimi karinami, kjer se zrak vrtinči in je njegov tok

jami sluznice na sumljivih mestih za citološki in histološki

turbulenten.

pregled. Endoskopsko je treba ugotoviti, od kod do kod

Med nemalignimi tumorji sapnika prevladujejo fibro­mi,

sega zoženo mesto v sapniku.

li­pomi in nevrinomi. Papilomatozo sapnika so povezovali s papovavirusi, ki lahko povzročajo tudi nastanek brada­

Diferencialna diagnoza. Tumorje sapnika lahko zaradi

vic.

dis­pneje, kašlja in celo piskanja narobe ocenimo kot pljuč­ ­no bolezen z difuzno bronhialno obstrukcijo: astmo ali kro­

Klinična slika. Bolniki težko dihajo in kašljajo. Redko

nično obstruktivno pljučno bolezen.

imajo hemoptize ali monofonično piskanje. Dispneja se poslabša ponoči in v ležečem položaju.

Zdravljenje. Manjše benigne tumorje lahko odstra­ nimo

Pri kliničnem pregledu je nad trahejo slišen stridor med

endoskopsko. Za večje benigne in tiste maligne tumorje,

vdihom.

ki ne vraščajo v mediastinum in ne zasevajo v bezgavke in oddaljene organe, je najboljši način zdravljenja resekcija

Diagnoza. Na pregledni in stranski sliki prsnih organov

prizadetega dela sapnika v zdravo z neposredno rekon­

le redko vidimo tumor sapnika, ker ga prekrijejo sence

strukcijo. Kadar resekcija ni mogoča, je potrebno obseva­

mehkih delov in kosti vratu ali prsnega koša. Računalniš­ka

nje, lahko tudi zdravljenje s citostatiki. Simptomatsko

tomografija pokaže lego, obliko in velikost tumorja. Prav

tu­mor, ki zožuje sapnik, odstranjujemo mehansko s klešči­

tako pokaže tudi morebitno rast tumorja v okolico sapnika,

cami, laserjem, elektrokavterjem, krioterapijo, koagulacijo

odnos do drugih mediastinalnih organov in povečane

s plaz­­mo argona ali brahiradioterapijo. Kadar je zoženje

bezgavke. Ostra omejitev in kalcinacije brez vraščanja

posledica pritiska tumorja ali povečanih bezgavk od zunaj,

v okolico bolj govorijo za benignost tumorja. Za kirurško

je treba vstaviti v sapnik stent (priloga 3.28).

odstra­nitev ali vstavitev stenta je pomemben podatek o dolžini sapnika, ki je prizadet zaradi tumorja. Pregled poži­

Potek in prognoza. Bolniki so po resekciji benignega

ralnika s kontrastom pokaže prehodnost, zožitev ali more­

tumorja sapnika zdravi. Uspehi operativnega zdravljenja

bitno odrinjenost tega organa. Angiografija lahko prikaže

malignih tumorjev so slabši, odvisni od histo­loške vrste

pritisk na mediastinalne žile.

in razširjenosti. Prognoza je slabša, če je prizadet daljši

S preiskavo pljučne funkcije ugotavljamo zožitev veli­kih

predel sapnika in če je tumor bliže glavni karini. Bolniki,

dihalnih poti. Maksimalna minutna ventilacija je zmanj­

ki jih zdravimo simptomatsko, po premostitvi zoženja laže

šana, zmanjšan je tudi forsirani ekspiratorni volumen

dihajo, preživetje pa se bistveno ne podaljša.

386

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

KRONIČNI BRONHITIS

Nasvet glede opustitve kajenja. Vsak zdravstveni delavec

Opredelitev. O kroničnem bronhitisu govorimo takrat,

lahko kadilcu svetuje opustitev kajenja. Pri pogovoru o

kadar bolnik kašlja in pljuva večino dni, tri mesece letno,

opustitvi kajenja je koristno, da se držimo petih korakov

dve leti zapored. Če je izmeček sluzav, je to enostavni kro­

ta­ko imenovanega kratkega nasveta za pomoč pri opušča­

nični bronhitis. Če je izmeček stalno ali občasno gnojen,

nju kajenja (tabela 3.6). Prav je, da vsakega bolnika vpra­

ima bolnik kronični muko­purulentni bronhitis. Kronični

šamo o kadilskih navadah. Že samo rutinsko spraševanje

bronhitis ne povzroča obstrukcije.

po kadilskih navadah poveča verjetnost za opustitev kaje­ nja. V naslednjem koraku naj zdravstveni delavec kadilcu

Epidemiologija. Kronični bronhitis ima večina kadilcev.

jasno in odločno svetuje opustitev kajenja. Nasvet zdrav­ nika, ki zdravi bolnika, ima po navadi večjo težo. Kadilci

Etiopatogeneza. Cigaretni dim je najpomembnejši dejav­

so dosti­krat tudi bolj dovzetni za ta nasvet, kadar je pove­

nik, ki sproži nastanek kroničnega bronhitisa. Drugi

zan z razlogom, zaradi katerega je bolnik obiskal zdrav­

škod­ljivi dejavnik, ki ima precej manjši vpliv pri nastanku

nika. Pomemben je način podajanja nasveta, ki je seveda

kro­ničnega bronhitisa, je onesnaženje zraka s plini, parami

odvisen od okoliščin, vendar vedno velja nekaj osnovnih

in prahom na delovnem mestu. V vsakodnevnem življenju

pravil. Kadilcu ne pridigamo o škod­ljivostih kajenja, niti

škodi onesnaženje zraka z žveplovim dioksidom, ozonom,

mu ne grozimo. Poudarimo lahko, da je opustitev kajenja

dušikovimi oksidi in prašnimi delci.

najbolj pomembna stvar, ki jo kadilec lahko stori za svoje

Dolgotrajno vdihovanje škodljivih dejavnikov pov­ zroči

zdravje.

hipertrofijo in hiperplazijo čašastih celic in mukoznih žlez v bronhialni sluznici. Poveča se raz­merje med debelino sloja mukoznih žlez in bronhialno steno (indeks po Rei­ dovi). Celic Clara je manj. Čašaste celice izločajo bolj židko in celice Clara bolj vodeno sluz. Posledica je povečano nastajanje bolj viskozne sluzi v bronhijih, ki jo bolnik izka­ šljuje. Čašaste celice se pojavijo tudi v malih dihalnih poteh

Tabela 3.6

Kratek nasvet za pomoč pri opuščanju kajenja:

1. Vprašaj o kadilskih navadah. 2. Svetuj opustitev kajenja. 3. Oceni pripravljenost za opustitev kajenja. 4. Pomagaj pri poskusu opustitve. 5. Organiziraj spremljanje.

s premerom pod 2 mm (priloga 3.41). Nadaljnji ukrepi so odvisni od tega, koliko je kadilec tisti Klinična slika. Bolnik večino dni izkašlja nekaj mililitrov

trenutek pripravljen na opustitev kajenja. V anketah okoli

sluzi, občasno pa tudi gnoja. Izkašljevanje je najobilnejše

75 odstotkov kadilcev navede, da razmišljajo o opustitvi

zjutraj.

kajenja, vendar letno le 1–3 odstotki dejansko opustijo kajenje. Preprost nasvet zdravnika ta delež poviša za 2

Diagnoza. Za diagnozo kroničnega bronhitisa je bistve­na

od­stotka, minimalne intervencije na 5–10 odstotkov, inten­

anamneza dolgotrajnega kašlja in izkašljevanja. Veliko

zivni programi pa dosežejo od 25- do 30-odstotni uspeh.

bol­nikov, predvsem ženske, sluz požirajo, zato na vpra­

Preden se odločimo za nadaljnje ukrepe, kadilca vpra­

šanje o izkašljevanju odgovorijo negativno. Rentgenska

šamo, ali se želi pogovoriti o opustitvi kajenja, in spoš­

slika prsnih organov pri diagnozi kroničnega bronhitisa je

tujemo njegov odgovor. V naslednjem koraku ocenimo,

nor­­malna ali pokaže nekoliko zadebeljene stene bronhov

koliko je kadilec trenutno pripravljen za opustitev kajenja.

(priloga 3.42). Pomembna je za izključevanje drugih pljuč­

Kadilcu, ki trenutno ne razmišlja resno o opustitvi kaje­

nih in srčnih bolezni, pri katerih bolnik tudi dolgo kašlja

nja, lahko ponudimo nadaljne informacije o škodljivosti

in pljuva. V napredovalih stanjih kroničnega bronhitisa

tobaka in prednostih nekajenja. Večina kadilcev sicer pre­

vidimo v perihilarnih predelih zadebeljene bronhije zaradi

mišljuje o opustitvi, vendar se trenutno še ne odločijo za ta

sluznih čepov. Preiskava pljučne funkcije je pri izoliranem

korak. V tem primeru je smiselno poudariti, da je kajenje

kroničnem bronhitisu normalna.

odvisnost, ki jo je težko opustiti, vendar obstajajo metode, ki so lahko v pomoč. Kadilci, ki se zdravijo v bolnišnici,

Diferencialna diagnoza. Pri bolniku, ki dolgo kašlja in

so posebno dojemljivi za opustitev kajenja. Pri kadilcu,

izkašljuje, je najpomembneje izključiti druge kronične

ki se odloča za opustitev kajenja, lahko zdravnik pomaga

srčne in pljučne bolezni, od katerih so najpomembnejše

tako, da spremlja njegova prizadevanja za opustitev kaje­

KOPB, astma, bronhiektazije, kronično srčno popuščanje.

nja. Dogovorita se lahko za datum, ko bo bolnik opustil kajenje, ter za redne tedenske obiske v času, ko so odte­

Zdravljenje. Najpomembnejši ukrep pri zdravljenju kroni­

gnitveni pojavi najbolj pogosti. Odtegnitvene pojave ima

čnega bronhitisa je opustitev kajenja.

okrog 70 odstot­kov kadilcev, ki poskušajo opustiti kajenje.

INTERNA MEDICINA

387

3 BOLEZNI DIHAL Večina se jih umiri v nekaj tednih; povečan apetit lahko

drugih agonistov na ta receptor. Posledično je pri opustitvi

traja dlje časa, tudi stalna želja po cigareti je lahko nav­

kajenja prisotnih manj odtegnitvenih simptomov, pa tudi

zoča še bistveno dlje. Odtegnitvene pojave lahko lajšamo

nikotin iz cigarete povzroči manj ugodnega učinka. Odme­

z zdravili. Nikotin v cigaretnem dimu je glavni razlog za

rek je treba zmanjšati pri ledvični insuficienci. Stranski

odvisnost, ki jo povzroča kajenje, večina škodljivih vplivov

učinki so slabost, bruhanje in nespečnost.

kajenja pa je posledica drugih sestavin cigaretnega dima, predvsem katrana in ogljikovega monoksida. Najbolj učin­

Prognoza. S prenehanjem kajenja se simptomatika kroni­

kovito je nenadno po­polno prenehanje kajenja, ker se pri

čnega bronhitisa lahko povsem umiri.

postopnem opu­ščanju praviloma zgodi, da kadilec inha­ lira globlje in dlje časa zadržuje dim, da doseže zadostno

KRONIČNA OBSTRUKTIVNA PLJUČNA BOLEZEN

raven nikotina v krvi. S tem se škodljivi učinki kajenja ne

Opredelitev. Kronično obstruktivno pljučno bolezen (KOPB)

zmanjšujejo.

označuje napredujoča obstruktivna motnja venti­ lacije,

Nikotinska nadomestna terapija je na voljo v obliki žvečilk

ki jo lahko spremljajo kronični kašelj in izkaš­ljevanje, ter

in transdermalnih obližev. Začne se uporabljati po tem, ko

napredujoča dispneja ob telesnih obremenitvah. Za na­­

kadilec opusti kajenje. Žvečilke so na voljo v odmerku 2 in

stanek bolezni je potrebna dolgotrajna izpostavljenost

4 mg. Za optimalna uporabo je potrebnih 8–10 žvečilk na

cigaretnemu dimu ali drugim neugodnim mikroklimatskim

dan, vsako je treba žvečiti 20–30 minut. Tisti, ki pokadijo

razmeram (prah, kemikalije). Pljučna funkcija upada

manj kot 20 cigaret dnevno, naj uporabljajo 2 mg, ostali pa

hitreje kot pri zdravih osebah (normalni upad FEV1 je

4 mg. Kadilci naj jih uporabljajo toliko časa, dokler se ne

20 ml/leto), posledica je prezgodnja smrt (slika 3.20). S

navadijo na življenjski slog brez kajenja, kar je običajno tri

spirometrijo izmerimo obstruktivno motnjo ventilacije,

mesece ali več. Stranski učinki so večinoma lokalni, kot

pri kateri po dajanju bronhodilatatorja ne dosežemo nor­

so pekoča usta in žrelo, utrujenost žvekalne muskulature,

malizacije pljučne funkcije. Omejitev pretoka je posledica

razdražen želodec, kolcanje. Transdermalni obliži imajo

zoženja malih dihalnih poti, zmanjšane elastičnosti pljuč

različne odmerke in dolžino uporabe. Kadilci, ki pokadijo

in izgube alveolarnih priponk med alveoli in bronhioli.

več kot 20 cigaret dnevno, naj bi začeli z najvišjim odmer­

Bolezen sprem­ljajo poslabšanja. Pri težjih oblikah bolez­ni

kom za 1–3 mesece in nato zniževali odmerek na 2–4 tedne.

so poslabšanja bolezni pogostejša in težja ter bolnika živ­

Tudi nosečnicam in bolnikom s kardiovaskular­nimi obole­

ljenjsko ogrozijo. Kronično obstruktivno pljučno bolezen

nji je smiselno priporočati nikotinsko nadomestno terapijo,

označuje sistemsko vnetje, ki se lahko izrazi v prizadetosti

če brez farmakoterapije ne uspejo opustiti kajenja.

skeletne in srčne muskulature, kaheksiji, anemiji in pospe­

Bupropion je antagonist nikotinskega holinergičnega

šeni aterosklerozi.

recep­­ torja. Kadilci, ki uporabljajo bupropion, pridobijo manj telesne teže pri opustitvi kajenja. Kadilci naj začnejo

jem­ljejo 6–12 tednov. Ker poveča verjetnost epileptičnih napadov, je kontraindiciran pri bolnikih z anamnezo epi­ leptičnih napadov ali če obstajajo še drugi dejavniki za večjo verjetnost epileptičenga napada. Med te spadajo: • sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, za katera je zna­

FEV1(l)

sti­tve kajenja, nato odmerek povišajo na 300 mg, ki naj ga

Nekadilec

4

s 150-mg odmerkom 7 dni pred predvidenim dnevom opu­

3

Spodnja meja normale

2

A

B Kadilec

1

C

no, da znižujejo prag za pojavnost epileptičnih napadov (npr. antipsihotiki, antidepresivi, antima­lariki, trama­ dol, teofilin, sistemski steroidi, kino­ loni in sedativni anti­­­histaminiki), • zloraba alkohola, • poškodba glave v anamnezi, • sladkorna bolezen, zdravljena s hipoglikemiki ali z insu­

10

20

30

40

50

Starost (leta)

60

70

Slika 3.20 Upad pljučne funkcije s staranjem pri nekadilcih in kadilcih (30 cigaret na dan) Legenda: FEV1 – forsirani ekspiracijski volumen v prvi sekundi, A – občutljiv kadilec, B – občutljiv kadilec, neenako­meren potek, C – neobčutljiv kadilec.

linom in • uporaba spodbujevalcev ali zaviralcev apetita.

Epidemiologija. Bolezen je pogosta. V Sloveni­ ji zaradi

Ne sme se uporabljati pri osebah z motnjami hranjenja.

posledic kronične obstruktivne pljučne bolezni umre pri­

Vareniklin je delni agonist nikotinskega receptorja, kar

bližno 450 ljudi na leto. Po podatkih Svetovne zdravstvene

pomeni, da aktivira receptor in hkrati tudi prepreči učinek

organizacije je bolezen kot vzrok smrti na četrtem mestu.

388

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Dejavniki tveganja. Najpomembnejši dejavnik tveganja je

faktorjev, ki privlačijo nevtrofilce v pljuča. Aktivirani nev­

kajenje cigaret. Zboli približno dvajset od­stotkov kadilcev.

trofilci so najpomembnejši vir proteaz v pljučih. Njihova

Pomembni dejavniki tveganja so še velika izpostavljenost

pro­teaza je elastaza serinskega tipa, ki razgrajuje elastin

prahu in kemikalijam (hlapi, dražljivci, dim) na delovnem

v pljučnem matriksu. Cigaretni dim poveča elastazno

mestu, onesnažen zrak in dim, ki nastaja pri gorenju lesa.

aktivnost v pljučih, hkrati pa s svojimi oksidanti inakti­

Ni znano, zakaj kajenje cigaret sproži bolezen le pri delu

vira alfa1-antitripsin. Propad elastičnih vlaken in zmanj­

kadilcev. Pri občutljivih kadilcih namreč cigaretni dim

šana količina alveolnega surfaktanta povečata podajnost

povzroči bistveno bolj strm upad pljučne funkcije kot pri

pljuč, zaradi česar se podaljša faza izdiha ter se postopno

neobčutljivih kadilcih (slika 3.20). Opustitev kajenja je

razvijata statična ter dinamična hiper­inflacija. Posledica

edini ukrep, s katerim ustavimo napredovanje bolezni.

motene mehanike dihanja je dispneja, ki jo poslabšuje

Najbolj poznan genetski dejavnik tveganja je redko dedno

telesna dejavnost.

pomanjkanje alfa1-antitripsina. Prezgoden in pospešen

Zmanjšan vlek alveolov na bronhiole povzroči njihovo

raz­voj panlobularnega emfizema in upad pljučne funkcije

zgodnejše zapiranje, kar poveča rezidual­ni volu­men. Pro­

se pojavljata pri številnih bolnikih s hudim pomanjkanjem

padajo tudi pljučne kapilare. Pri kadil­cih nastane centro­

tega encima, kajenje pa še bistveno poveča tveganje.

lobularno (centroacinarno) razporejen emfizem, ki je sprva intenzivnejši v zgor­njih režnjih in periferno (priloga 3.43).

Etiopatogeneza. Kronično obstruktivno pljučno bole­ zen

Z napredovanjem kroničnega vnetja pa zajame celotna

označuje kronično vnetje vzdolž celotne dihalne po­ti, ki se

pljuča. Emfizemski prostori se združujejo v velike emfizem­

širi v pljučni parenhim in zajema pljučne žile. V vnetju pre­

ske bule.

vladujejo nevtrofilni granulociti, makrofagi in citotoksični

Panacinarni emfizem je posebna patološka entiteta, zna­

limfociti T (CD8+). Učinke vnetja okrepi še oksidativni stres.

čilna za pomanjkanje alfa1-antitripsina. Bolezen je avto­

Bolniki s kronično obstruktivno pljučno boleznijo imajo

somno kodominantna. Alfa1-antitripsin je naj­pomembnejša

tudi sistemske znake bolezni, kot so kaheksija, izguba

antiproteaza. Sintetizirajo ga jetra in v manjši meri makro­

mišične mase in zmanjšanje mišične moči, osteoporoza,

fagi. Pri dednem pomanjkanju tega encima v elektroforezi

depresivne motnje razpoloženja in kronična anemija. Izra­

serumskih beljakovin manjka normalni vrh na mestu

ženi so pri hudi in zelo hudi stopnji kronične obstruktivne

alfa1-globulina (slika 3.21), koncentracija alfa1 frakcije v

pljučne bolezni.

proteinogramu je nizka. Poznamo prek 80 fenotipov alfa1­

Bronhitis. Vnetnice infiltrirajo epitel in subepitelno tkivo

-antitripsina. Panacinarni emfizem zajame celotni lobulus.

velikih dihalnih poti (traheja, glavni bronh in bronhi, ki

Pokaže se z dilatacijo in destrukcijo alveolarnih duktusov,

imajo notranji premer večji od 2 mm).

sakusov in respiratornega bronhiola (slika 3.22

V respiratornem epitelu so pomno­žene čašaste celice, ki

so prizadeti spodnji pljučni režnji.

). Bolj

izločajo sluz. Prisotni sta hiper­plazija in hipertrofija sub­ mukoznih žlez. Zaradi okvare velikih bronhijev bolnik predvsem kašlja in občasno gnojno izkašljuje (glej Kronični

Albumin

bron­hitis). Bronhiolitis je vnetje v malih (perifernih) dihalnih poteh, ki imajo notranji premer manjši od 2 mm. Kronično pote­ kajoče vnetje povzroči trajne strukturne spremembe. Z braz­­ gotinjenjem (fibroza) se spremeni sestava ekstracelular­ nega matriksa. Pove­ča se količina gladkomišičnih celic. Zaradi tega se svetlina malih dihalnih poti zoži in bolnik ima stalno bronhialno obstrukcijo. Vnetje se razširi tudi v bližnje alveolarne pregrade. Bronhiolitis je zgodnja okvara pri kadilcu. Emfizem. Pljučni emfizem je bolezen z razširjenimi zrač­ nimi prostori distalno od terminalnih bronhiolov in z destruktivnimi spremembami alveolarnih sten. Destruk­ cija pljuč­­nega parenhima je posledica neravnovesja med

α1

α2

β

γ

Globulin

Slika 3.21 Elektroforeza serumskih beljakovin

Bolnik s pljučnim emfizemom zaradi prirojenega pomanj­kanja alfa1-antitripsina fenotipa PIZ. Manjka vrh v predelu globulina alfa-1.

prote­azami in antiproteazami in imunološko sprožene apo­ ptoze celic perifernih bronhiolov in alveolov. Cigaretni dim

Redkejši je periacinarni (paraseptalni) emfizem. Naj­demo

spodbudi alveolarne makrofage k izločanju kemotaktičnih

ga v zgornjih režnjih. Povečani zračni prostori so pod plevro

INTERNA MEDICINA

389

3 BOLEZNI DIHAL in ob vezivnem tkivu sept. Periacinarni emfizem klinično ni

Hipoksemija sproži več fizioloških odgovorov z na­me­nom

zelo pomemben. Lahko povzroči spontani pnevmotoraks.

vzdrževati zadostno ponudbo kisika tki­vom. V predelih

Vzrok periacinarnega emfi­zema ni znan.

al­veolarne hipoksije se zožijo pljučne žile in s tem izbolj­

Po vnetjih v pljučih najdemo ob brazgotinah iregularni

šajo razmerje ventilacije in perfuzije. Govorimo o hipo­

emfizem. Prizadene kateri koli del acinusa (slika 3.23).

ksični vazokonstrikciji. Izločanje eritropoetina v ledvicah povzroči eritrocitozo in s tem poveča oksiforno kapaciteto krvi. Ti zgodnji koristni dogodki imajo škodljive pozne posledice. Dolgotraj­ na vazokonstrikcija, eritrocitoza in povečan minutni volumen srca povzročijo skupaj z vne­ tnim preoblikovanjem pljučnih žil pljučno hipertenzijo in nastanek pljučnega srca. Sistemski učinki vnetja bronhijev. V intenzivnem vnetju bronhijev se izločajo citokini, ki s sistemsko cirkulacijo preidejo v telesna tkiva. Pri tem zlasti škodljivo deluje TNF-alfa. Poveča se bazalni metabolizem, zmanjša apetit, sproži se apoptoza skeletnih mišic. Mišična masa se zmanj­ šuje, bolnik hujša in postane nemočen. Zaradi prizadetosti dihalnih mišic bolnik še toliko teže zmore že tako omejene dihalne gibe. Utrujenost in odpoved funkcije dihalnih mišic sta tudi mehanizem smrti bolnika s kronično obstruktivno pljučno boleznijo. Spremljajoče bolezni. Bolniki s kronično obstruktivno

Slika 3.22 Emfizem pri pomanjkanju alfa-1-antitripsina

Na pljučnem obrobju so atenuacijske vrednosti zmanjšane, pljučne žile so razredčene. Legenda: BT – Bazalni trunkus (bronh za bazalne segmente ter pripadajoča arterija in vena).

lezni, kot so ishemična bolezen srca s pogostimi miokar­ d­ ni­ mi infarkti, srčno popuščanje, sladkorna bole­ zen, arte­­rijska hipertenzija, depresija (to bolezen ima kar polo­ vica bolnikov s kronično obstruktivno pljučno bolez­nijo),

Lobularni bronhiolus Panacinarni

pljučno boleznijo imajo pogosto še druge pri­dru­žene bo­­

okuž­be, osteopo­roza, glavkom in tudi pljučni rak. Zato je pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno bole­znijo izje­

Terminalni bronhiolus

mno pomembno aktivno iskanje in zdravljenje pridruženih

Iregularni

bolezni. Patofiziologija Zapora dihal je trajna in le deloma odpravljiva. Pogla­vitno

Acinus

mesto zapore dihal je na ravni bronhiolov. Trajnost zapore določa brazgotinsko zoženje bronhiolov in emfizem, ki zmanjša elastični odpor pljuč. Zapora dihal je deloma

Brazgotina Centrolobularni Normalni alveoli

odpravljiva, če zmanjšamo nabiranje vnetnic, sluzi in pla­ zemskega eksudata v svetlini bronhijev, fiziološki tonus gladkih mišic v velikih in malih bronhih in dinamično

Paraseptalni Plevra in septum

Slika 3.23 Prikaz različnih vrst pljučnega emfizema: pan­ acinarni, centrolobularni, paraseptalni in iregularni emfizem

hiperinflacijo med telesno obremenitvijo. Izguba elastičnosti pljuč upočasni praznjenje pljuč. Funk­ cionalna rezidualna kapaciteta se poveča, ker se sile zmanjšanega elastičnega odpora pljuč in nespremenje­ nega elastičnega odpora stene prsnega koša izenačijo šele

Prizadetost pljučnega žilja. V pljučnih žilah bolnikov s

pri večjih pljučnih volumnih. Temu rečemo statična hiper­

kronično obstruktivno pljučno boleznijo pride najprej do

inflacija pljuč. Funkcionalna rezidualna kapaciteta se

za­de­belitve intime. S pomnožitvijo gladkomišičnih celic in

poveča tudi zaradi pre­ zgodnjega zapiranja bronhiolov

vnetno infiltracijo žilne stene se poveča upor v pljučnem

med izdihom in s tem povzročenega ujetja zraka. Zaradi

žilju. V žilni steni se spremeni ekstracelularni matriks, ki

prenapihnjenost pljuč se zmanjša inspiratorna kapaciteta.

prav tako povzroči zadebelitev žilne stene.

Dihanje pri večji funkcionalni rezidualni kapaciteti poveča

390

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

TLC

IC IC

TLC

dihalno delo in povzroča občutek dispneje. Ob forsiranem

FRC

Di­na­mično kompresijo bronhov razkrije razlika med poča­

izdihu se pojavi tudi dinamična kompresija bronhijev. sno vitalno in forsirano vitalno kapaciteto. Dinamična

FRC

kom­presija bronhov se manifestira pri telesnih obremeni­ tvah, pri napre­dovali bolezni pa tudi v mirovanju. Čas

RV

izdiha ne zadošča za normalno izpraznitev pljuč. Nasled­ nji vdih se začne ob nepopolnem izdihu, posledica je dina­ mična hiperinflacija pljuč.

RV Zdrav človek

Bolnik s KOPB

Bronhodilatatorji pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo le malo povečajo FEV1, vendar pa po­membno zmanjšajo dispnejo. To si razložimo z delova­

Slika 3.24 Pljučni volumni pri zdravem in pri bolniku s kro­ nično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) Pri bolniku se povečata rezidualni volumen (RV) in funk­cio­nalna rezidualna kapaciteta (FRC), zmanjša pa se inspi­ratorna kapaciteta (IC). Z bronhodilatatorji se ne poveča FEV1, lahko pa se pomembno poveča IC, kar zmanjša naduho. Legenda: TLC – celotna pljučna kapaciteta.

Tabela 3.7

njem bronhodilatatorjev na hiperinflacijo. Betamimetiki ali antiholinergiki zmanjšajo funkcio­ nalno rezidualno kapaciteto in povečajo inspiratorno kapaciteto. Dihalno delo in s tem intenzivnost dis­pneje se zmanjšata (slika 3.24).

Opredelitev kronične obstruktivne pljučne bolezni glede na klinične fenotipe bolezni

Klinični fenotip

Glavne lastnosti

Prevladujoči kronični bronhitis

Produktivni kašelj več kot tri mesece na leto dve ali več let zapored

Prevladujoči emfizem (hiperinflacija)

Brez produktivnega kašlja, klinični, radiološki, funkcionalni znaki emfizema

Prekrivanje astma/KOPB (angl. asthma COPD overlap syndrome, ACOS)

Značilnosti astme in KOPB. Na prekrivanje pomis­ limo v teh primerih: • izrazito pozitiven bronhodilatatorni test (FEV1 nad 15 % in 400 ml), vendar brez normalizacije pljučne funkcije, • povišan NO v izdihanem zraku > 45–50 ppb in/ ali eozinofilija v induciranem izkašljaju (> 3 %), • predhodna diagnoza/anamneza astme. Tudi pomembni kriteriji, vendar z manj teže, so: • pozitiven bronhodilatatorni test (FEV1 nad 12 % in > 200 ml) brez normalizacije pljučne ­funkcije, • povečan celokupni IgE, • atopija, • predhodna diagnoza KOPB. Bolezen navadno spremljajo pogosta poslabšanja in upad pljučne funkcije. Obvezna je specialistična obravnava.

Prekrivanje KOPB in bronhiektazije

Skoraj vsakodnevno izkašljevanje, bronhiektazije, verificirane s CT pljuč

KOPB s pogostimi poslabšanji

Dve ali več poslabšanj na leto ali enkrat na leto bolnišnična obravnava

KOPB z debelostjo in motnjo dihanja med spanjem

Dokončna diagnoza KOPB ter poligrafsko verificirana motnja dihanja med spanjem

KOPB s kaheksijo

ITM < 21 kg/m2 brez drugega razloga (FFMI ­ < ­16/m2 za moške ali < 15 kg/m2 za ženske)

Legenda: KOPB – kronična obstruktivna pljučna bolezen, FEV1 – forsirani ekspiracijski volumen v prvi sekundi, NO – dušikov oksid, CT – računalniška tomografija, ITM – indeks telesne mase, FFMI – indeks puste telesne mase (angl. fat free mass index), merjen z bioelektrično impedanco.

INTERNA MEDICINA

Motnje v izmenjavi plinov. Po­večan upor v malih dihalih, emfizem in vnetno preobliko­ va­ nje žil motijo izmenjavo pli­nov v pljučih. Pojavi se  hi­­ po­ksemija in pozneje še hi­per­­ kapnija. Poglavitni razlog  mo­­ tene

izmenjave

plinov

je

ne­u­jemanje ventilacije s perfu­ zi­jo. Hipoksemija ali hiper­kap­ nija se redko pojavita pri FEV1 nad 1000 ml. Klinična slika. Bolniki pred pojavom zapore di­ hal veči­ no­ ma dolga leta kašljajo in izka­ šljujejo.

Zapora

dihal

na­stopa polagoma in se kaže s počasi napredujočo naduho ob telesnih obremenitvah, pri napredovali bolezni pa tudi v mirovanju. Zaradi počasnega napredovanja se bolniki bole­ zni po navadi zavejo šele, ko se jim razvije huda zapora dihal. Bolezen zato pri večini bolni­ kov odkrijemo bistveno pre­ pozno. Zaradi vpliva vnetnih mediatorjev na metabolizem se pojavi hujšanje, oslabelost skeletnih mišic, depresija ter druge sočasne bolezni. Pri blagi obliki bolezni je tele­ sni pregled skoraj normalen.

391

3 BOLEZNI DIHAL Za razvito obliko bolezni so značilni:

jo merimo med forsiranim izdihom. Celotni upor v dihal­

• sodčast prsni koš (nasledek hiperinflacije), ki je malo

nih poteh je normalen ali le malo povečan. Razlike pri

gi­bljiv,

ugo­tavljanju bronhialne obstrukcije nastajajo, ker FEV1

• dihanje z uporabo pomožnih dihalnih mišic in dihanje z

merimo med forsiranim izdihom, ko bronhiji kola­birajo

ustnično priporo (med izdihom napihujejo lica in pihajo

(dinamična kompresija); celotni upor pa meri­mo v pletiz­

skozi na pol priprte ustnice),

mografu med mirnim izdihom, zato ne pride do kolapsa.

• uporaba pomožnih dihalnih mišic,

Po vdihovanju bronhodilatatorja se FEV1 večinoma ne

• ugrez medrebrnih prostorov, nadključničnih jam in epi­

poveča za več kot 12 odstotkov od izhodne vrednosti in

gastrija med vdihom,

hkrati ne za več kot 200 ml, vsekakor pa se nikoli ne more

• pljučni osnovnici sta nizko položeni in slabo pomi­čni,

normalizirati.

• hipersonoren poklep,

Difuzijska kapaciteta pljuč za CO je pri bolnikih s kronično

• oslabljeno dihanje s podaljšanim izdihom,

obstruktivno pljučno boleznijo zmanjšana. Zmanjšanje

• včasih slišimo zgodnje inspiratorne nizkofrekven­čne po­

je v statistično pomembni negativni povezavi z obsežno­

ke in polifone ekspiratorne piske.

stjo emfizema. Difuzija, ki je pod 50 odstotki norme, zelo

Fenotipi KOPB. Klinična slika KOPB je odvisna od rela­

verjetno povzroča dihalno popuščanje, zato je potrebna

tivne izraženosti posameznih komponent okvare pljuč ter

plinska analiza arterij­ske krvi (PAAK). Če v mirovanju ne

od količine in vrste sistemsko delujočih citokinov. Zato se

ugotovimo hipo­ksemije, ponovimo PAAK pri telesni obre­

KOPB klinično kaže na različne načine. Govorimo o fenoti­

menitvi.

pih bolezni. Na tem teme­ljijo tudi razlike k pristopu zdrav­

Radiološko najdemo znake hiperinflacije pljučnega pa­­

ljenja bolnikov s KOPB (tabela 3.7).

ren­hima (priloga 3.45). Diafragma je položena nizko, je lobulirana, vidna so njena narastišča. Med­rebrni

Tabela 3.8

Ocena teže kronične obstruktivne pljučne bolezni

prostori so široki. Rebra ležijo vzporedno in so vodoravno položena. Srce je majhno, kaplja­sto in

Kategorija

Kazalnik

»visi« v prsnem košu. Pljučne arterije so dolge in

Teža okvare pljučne funkcije

Stopnja obstrukcije (stopnje GOLD glede na pobronhodilatatorni FEV1) • GOLD 1: FEV1 > 80 % • GOLD 2: FEV1 50–80 % • GOLD 3: FEV1 30–50 % • GOLD 4: FEV1 < 30 %

tanke. Značilne so emfizemske bule, ki odri­vajo

Vpliv na bolnikove dejavnosti Ocena simptomov (MRC, CAT, CCQ) Tveganje poslabšanj, hospitalizacij, smrti

Tveganje poslabšanj (število poslabšanj/hospitalizacij v preteklem letu) Komorbidnosti (kardiovaskularne, disfunkcija skeletnih mišic, metabolni sindrom, osteoporoza, depresija, pljučni rak)

Legenda: GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, MRC – Medical Research Council, skala telesne zmogljivosti bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (tabela 3.2), CAT – COPD assessment test, test za vrednotenje težav bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo, http://www.catestonline.org/, CCQ – COPD control questionaire, vprašalnik o urejenosti kronične obstruktivne pljučne bolezni, http://www.ccq.nl/.

bronhije in arterije in vtiskajo prepono v obliki »obrnje­nega dežnika«. Ra­ču­nalniška to­mo­grafi­ja omo­goča lokali­zacijo, oce­no in potrditev pljuč­ nega emfizema z večjo goto­vostjo kakor običajni rent­genski posnetki. Določanje alfa1-antitrip­sina. Pri sumu na pljuč­ ­ni em­fi­zem zaradi pomanjka­nja alfa1-antitrip­ sina dolo­ čamo ta encim v serumu. Patološke so vrednosti pod 1 g/l. Mogoče je določiti tudi njegovo encimsko aktivnost in genotip. Na pomanj­ka­nje alfa1-antitripsina pomi­sli­mo pred­ vsem, če em­fi­zem ugotovimo pri ose­bi, mlajši od 40 let, in pri nekadilcu. 10 odstotkov bolnikov s pomanjkanjem alfa1-anti­tripsina ima hkrati tudi bronhiektazije, 10 odstot­kov pa bolezen jeter, ki se najpogosteje začne kot hepa­titis z zlatenico

Diagnoza. Spirometrija je osnovna preiskava v dia­gnostiki

pri dojenčkih in včasih na­pre­duje do jetrne ciroze. Redka

KOPB. Bolezen aktivno iščemo pri vseh kadilcih, ne glede

manifestacija je pani­kulitis.

na to, ali sami navajajo simptome ali ne. Preiskava pljučne funkcije pokaže zmanjšane pretoke

Ocena težavnosti bolezni. Pri oceni bolnika s kronično ob­­

(FEV1) in indeksa Tiffeneau (priloga 3.44). Celotna

struktivno pljučno boleznijo upoštevamo:

pljučna kapaciteta in rezidualni volumen sta povečana. Zaradi hiperinflacije je zmanjšana inspi­ratorna kapaci­ teta. Ker je hiperinflacija di­na­mična, je vitalna kapaci­ teta, ki jo izmerimo med počasnim izdihom, bistveno večja (za več kot 10 %) od forsirane vitalne kapacitete, ki

392

• stopnjo

obstrukcije v dihalnih poteh glede na razrede

GOLD (angl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) (tabela 3.8),

• prisotnost

simptomov: vprašalnik CAT (angl. COPD

assessment test) (priloga 3.46) http://www.catestonline.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

org/images/pdfs/SloveniaCATest.pdf

• lestvico za oceno stopnje dispneje pri telesni aktivnosti MRC (angl. Medical Research Council) (tabela 3.2),

• število poslabšanj bolezni na leto, • pridružene bolezni.

Bronhiektazije. Bronhiektazije prikažemo računal­ niško tomografijo prsnega koša. Swyer-James-MacLeodov sindrom je izrazito lokaliziran panacinarni emfizem zaradi obliterativnega bronhiolitisa, prebolelega v otroštvu. Prizadet je segment (reženj ali ena

Glede na te parametre bolnike uvrstimo v štiri skupine

stran pljuč), ki je potem neaktiven. Rentgenološko kaže

(tabela 3.9):

hiper­transparenco.

Tabela 3.9

Ocena težavnosti kronične obstruktivne pljučne bolezni

Skupine bolnikov

Poslabšanja/leto

C

D

1 hospitalno*, ≥ 2 ambulantno*

A

B

0–1 ambulantno*

MMRC: 0–1, CAT < 10

MMRC > 1, CAT > 10

Legenda: * – Potreba po antibiotiku ali sistemskem gluko­ kortikoidu, MMRC – Modified Medical Research Council, skala telesne zmogljivosti bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (tabela 3.2), CAT – COPD assessment test, test za vrednotenje težav bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo, http://www.catestonline.org/.

Kompenzacijski emfizem ali kompenzacijska hiper­ inflacija. Je posledica razširitve alveolarnih pro­ storov brez destrukcije alveolarnih sten. Funkcija ostane dobra. Kompenzacijska hiperinflacija je posle­dica povečanega volumna dela pljuč zaradi resekcije dela pljuč ali volum­ skega zmanjšanja preostalega parenhima zaradi drugih vzrokov. Sarkoidoza. Pljučna sarkoidoza se utegne kazati z zaporo dihal, ki se ne odzove na inhalacije bronhodilatatorja. Radiogram toraksa je lahko pri izolirani endobronhialni sarkoidozi povsem normalen. Zapora zgornjih dihal. Zapora traheje zaradi endoge­ nega tumorja, pritiska tumorja na steno traheje ali post­ intubacij­ske stenoze traheje povzroča naduho. Spirome­

Stopnja A. Zgodnja bolezen. Ključen terapevtski ukrep je

trija prikaže fiksno zaporo. S spirometrijo ne moremo

prenehanje kajenja.

ugotoviti mesta zapore. Zapora v malih bronhijih, velikih

Stopnja B. Navadno bolniki s hitrejšim upadom pljučne

bronhijih ali traheji prikaže enako obliko ekspiratorne

funkcije in s pomembnimi komorbidnimi stanji (kardio­

spirometrične krivulje. Mesto zapore prikažemo s krivu­

vaskularna obolevnost) ali s pomembno hiperinflacijo

ljo pretok/volumen, slikovnimi metodami in z endoskop­

(emfizemom), zaradi česar so bolj simptomatski, kot bi

skim pregledom.

pričakovali glede na zmanjšanje FEV1.

Traheobronhomalacija pomeni oslabelost stene traheje

Stopnja C. Malo simptomatski bolniki, vendar s FEV1 pod

in velikih bronhov (zaradi atrofije elastičnih vlaken mem­

50 %. Teh bolnikov je v populaciji bolnikov s KOPB naj­

branoznega dela traheje in/ali degeneracije hrustanca

manj.

podpornih hrustančnih obročkov), ki ima za posledico

Stopnja D. Bolniki, ki so ogroženi tako respiratorno kot

izrazito dinamično kompresijo velikih dihalnih poti.

kardiovaskularno. Imajo več poslabšanj bolezni letno.

Prečni presek velikih dihalnih poti se v izdihu zmanjša za več kot polovico. Sprva pride do pomembne zožitve

Diferencialna diagnoza. Dokončna razjasnitev vzroka za

dihalnih poti ob forsi­ranem izdihu in kašlju, z napredo­

ireverzibilno obstrukcijo vedno zahteva dodatno diagnos­

vanjem bolezni pa že pri mirnem izdihu. Bolezen je

tiko. Ireverzibilna obstrukcija je namreč značilna tudi za

lahko prirojena. Pri odraslih se srečujemo predvsem s

nekatere druge pljučne bolezni (bronhiektazije, bronhio­

sekundarno obliko, ki nastane zaradi drugih bolezni kot

litis, bronhomalacijo, nekatere oblike astme, stenozo sap­

posledica poš­kodbe, vnetja ali pritiska. Na traheobron­

nice idr.).

homalacijo pomislimo takrat, ko imajo bolniki nesoraz­

Astma. Pri astmi je zapora bronhijev docela ali v veliki

merno velike težave glede na stopnjo okvare pljučne

meri odpravljiva Pri dolgoletni astmi je bronhodilatatorni

funkcije, ki jo izmerimo s spirometrijo. Diagnozo posta­

test lahko negativen, zato je diagnostičen glukokortiko­

vimo z bronhoskopskim pregledom, pri kate­rem vidimo,

idni poizkus. Sicer ločimo astmo od kronične ob­struk­tivne

da se med izdihom svetlina traheje zoži za več kot polo­

pljučne bolezni po značilno­stih bronhialnega vnetja, ki ga

vico. Podobno lahko vidimo pri dinamičnem CT, ki ga

prikažemo s pregledom induciranega izkašljaja ali merje­

naredimo medtem, ko bolnik izdihuje (slika 3.25

njem izdihanega dušikovega oksida, ki je normalen pri bol­

Bolnike z blago in zmerno izraženimi simptomi zdravimo

nikih v umirjeni fazi bolezni. Difuzijska kapaciteta pljuč za

z dihalno fizioterapijo, aparatom za vzdrževanje pozi­

oglji­kov monoksid je pri bolnikih z astmo normalna ali celo

tivnega tlaka v dihalnih poteh (CPAP) ali z neinvazivno

povečana, pri bolnikih s kro­nično obstruktivno pljučno

ventilacijo, ki drži dihalne poti odprte. Traheobron­

boleznijo pa običajno zmanjšana.

halno opornico vstavimo tistim bolnikom, pri katerih

INTERNA MEDICINA

  ).

393

3 BOLEZNI DIHAL Zdravljenje. Cilji trajnega zdravljenja bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo so: upo­ časniti napredo­ vanje bolezni, odpraviti ali ublažiti simptome, preprečiti poslabšanje bolezni, povečati telesno zmogljivost, izbolj­ šati zdravstveno kakovost življenja in zmanjšati umrlji­vost. Opustitev kajenja. Bolnikom s kronično obstruktiv­ no pljuč­no boleznijo, ki še kadijo, je treba svetovati opu­­stitev kajenja (glej poglavje Kronični bronhitis). Opustitev kaje­ nja je edina meto­da, s katero upo­ča­snimo upad pljučne funkcije. Opu­sti­tev kajenja je smi­selna v kateri koli fazi bolezni ali sta­rosti bolnika s kronično obstruktivno pljučno boleznijo. Vzdrževalno zdravljenje kronične obstruktivne pljuč­ ne bolezni obsega: • nefarmakološke nasvete: telesna dejavnost, reha­bi­lita­ci­

ja, izobraževanje o bolezni ter učenje pred­pisane inhala­ cijske terapije; • zdravljenje pridruženih bolezni; • farmakološke ukrepe (večinoma inhalacijska zdra­ vila

in cepljenje zoper gripo in pnevmokokne okuž­be, trajno zdravljenje s kisikom na domu v primeru kroničnega di­ halnega popuščanja, pre­ hranska intervencija (glej po­glavje Rehabilitacija bolnika s kronično obstruktivno pljučno boleznijo). Izbira zdravila v posamezni skupini je odvisna od dosto­ pnosti in bolnikovega odziva nanj (tabela 3.10). Priporo­ čeno zdravljenje glede na fenotip bolezni prikazuje tabela 3.11. Z namenom prilagajanja zdravljenja z zdravili sledimo pljučno funkcijo, simptome bolezni in kadilski status, pa tudi stopnjo telesne dejavnosti. Približno enkrat letno, ko je bolezen v stabilni fazi, naredimo pobronhodilata­ torno spirometrijo. S tem identifici­ramo bolnike s hitrim upadom pljučne funkcije. Test za vrednotenje težav bol­ nikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (CAT) izpolnimo pri simptomatskih bolnikih približno štirikrat letno oziroma ob rednih obiskih v ambulanti. Farmako­ terapijo prilagajamo glede na stopnjo kronične obstruk­ tivne pljučne bolezni, učinkovitost, neugodne učinke in sposobnost bolnika, da uporablja določen tip vdihoval­ nika. Bolnik naj ima samo tista zdravila, ki mu koristijo. Slika 3.25. Traheobronhomalacija

A: CT prsnega koša v vdihu prikaže primerno obliko in pre­hodnost traheje (puščica). B: Popoln kolaps traheje na CT posnetkih v izdihu (puščica). C: Zdravljenje s traheo­bronhialno opornico (obkrožena).

Učinek zdravila ocenimo tako, da bolnika nekaj tednov po spremembi terapije vprašamo: Ali ste opazili kakšno spremembo, odkar uporabljate nova zdravila? Če je bolje, ali ste manj zadihani, bolj telesno zmogljivi, lahko bolje

konzervativno zdravljenje ni uspešno, vendar nam druge

spite? Opišite, kaj vam ta razlika pomeni. Ali se vam raz­

bolezni preprečujejo bolj invazivno kirurško zdravljenje

lika zdi pomembna?

(slika 3.25

). Traheobronhoplastika je ope­ racija, s

Bronhodilatatorji. Pri kronični obstruktivni pljučni bolezni

katero zožimo in učvrstimo raztegnjen membranozni del

so uspešni bronhodilatatorji iz vrst simpatikomimetikov in

sapnika in obeh glavnih bronhov. Skrajni terapevtski ukrep

antiholinergikov. Čeprav je pri kronični obstruktivni pljuč­ni

je traheostoma.

bolezni obstruktivna motnja ventilacije ireverzibilna, se

394

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Tabela 3.10 Skupina

Priporočena zdravila za bolnike iz posameznih skupin kronične obstruktivne pljučne bolezni

Zdravila prve izbire

Druge terapevtske možnosti

A

Kratkodelujoči antiholinergik po potrebi ali kratkodelujoči simpatikomimetik po potrebi

Dolgodelujoči antiholinergik ali dolgodelujoči dolgodelujoči simpatikomimetik ali kratkodelujoči simpatikomimetik in kratkodelujoči antiholinergik

B

Dolgodelujoči antiholinergik ali dolgodelujoči simpatikomimetik

Dolgodelujoči antiholinergik in dolgodelujoči simpatikomimetik

C

Inhalacijski glukokortikoid in dolgodelujoči simpatikomimetik * ali dolgodelujoči antiholinergik

Dolgodelujoči antiholinergik in dolgodelujoči simpatikomimetik ** ali dolgodelujoči antiholinergik in zaviralec fosfodiestertaze 4 ali dolgodelujoči simpatikomimetik in zaviralec fosfodiestertaze 4

Č

Inhalacijski glukokortikoid in dolgodelujoči simpatikomimetik in / ali dolgodelujoči antiholinergik

Inhalacijski glukokortikoid in dolgodelujoči simpatikomimetik in dolgodelujoči antiholinergik ali inhalacijski glukokortikoid in dolgodelujoči simpatikomimetik in zaviralec fosfodiestertaze 4 ali dolgodelujoči antiholinergik in dolgodelujoči simpatikomimetik ali dolgodelujoči antiholinergik in zaviralec fosfodiestertaze 4

Legenda: * – če imajo bolniki pogosta poslabšanja ali hkratno astmo, ** – če imajo bolniki redka poslabšanja.

ugodni učinki bronhodilatatorjev pokažejo zara­ Tabela 3.11

Priporočeno zdravljenje glede na fenotip bolezni

di zmanjševanja hiperinflacije pljuč. Simpatikomimetike predpisujemo v obliki inha­­

Klinični fenotip

Način zdravljenja

Prevladujoči kronični bronhitis

Pulmonalna fizioterapija, roflumilast

Prevladujoči emfizem (hiperinflacija)

Bronhoskopski in/ali kirurški načini zmanjševanja volumna pljuč, teofilin

Prekrivanje astme in kronične obstruktivne pljučne bolezni (ACOS)

Dolgodelujoči antiholinergik in dolgodelujoči agonist beta ter inhalacijski glukokortikoid (ne glede na FEV1)

tropij) – posamezno ali v kombinaciji – predpi­

Prekrivanje kronične obstruktivne pljučne bolezni in bronhiektazij

Učenje tehnik izkašljevanja, antibiotik po antibiogramu; razmisliti o uvedbi azitromicina 250 mg 3-krat na teden nekaj mesecev zapored

(tiotropij, aklidinij, glikopironij, umeklidinij)

Dolgodelujoči antiholinergik in dolgodelujoči agonist beta ter inhalacijski glukokortikoid, možno dodati roflumilast, antibiotik po antibiogramu; razmisliti o uvedbi azitromicina 250 mg 3-krat na teden nekaj mesecev zapored

mališč je smiselno kombini­rati agoniste beta in

Kronična obstruktivna pljučna bolezen s pogostimi poslabšanji

Kronična obstruktivna pljučna bolezen z debelostjo in motnjo dihanja med spanjem

CPAP ali BiPAP ± kisik, redukcija telesne teže, zdravljenje metabolnega sindroma, če je prisoten

Kronična obstruktivna pljučna bolezen s kaheksijo

Prehranski dodatki, rehabilitacija pljučnega bolnika (bolnišnična)

Legenda: FEV1 – forsirani volumen v prvi sekundi, CPAP – zdravljenje s stalnim pozitivnim zračnim tlakom (angl. continuous positive airway pressure), BiPAP – dvonivojsko tlačno predihavanje (angl. bilevel positive airway pressure).

INTERNA MEDICINA

lacij. Vsi bronhodilatatorji delujejo dvoj­no: kot olajševalci (zmanjšujejo dispnejo) ter pre­ pre­ čevalci (zmanjšujejo tveganje za poslab­ šanje KOPB).

Kratkodelujoče

simpatikomimetike

(sal­butamol, fenoterol) in antiholinergike (ipra­ sujemo vselej le po potrebi. Kasneje dodamo na redne razmake dolgodelujoči parasimpatikolitik en­ krat dnevno ali enega od dolgodelujočih sim­­patikomimetikov (salmete­rol, formoterol, vilan­­­terol ali indakaterol). Zaradi različnih pri­je­­­ para­simpatikolitike. Glukokortikoidi. Inhalacijske glukokortikoide doda­mo bolnikom, ki že prejemajo dolgodelujo­če bronhodilatatorje in imajo pogosta poslabša­nja ali pa pridruženo astmo. Bolnikom s kroni­čno obstruktivno pljučno boleznijo nikoli ne predpi­ sujemo oralnih glukokortikoidov trajno. Zaviralci fosfodiestreze 4. Roflumilast predpisu­ jemo le izbranim bolnikom, ki imajo intenzivne simptome bronhitisa ter pogosta poslabšanja kronične obstruktivne pljučne bolezni. Antibiotiki. Učinkovitost zdravljenja z makro­

395

3 BOLEZNI DIHAL lidnimi antibiotiki so sprva pokazali pri difuznem pan­

in s tem funkcijo preostalih pljuč.

bronhiolitisu. Od tedaj obstaja vedenje o njihovem pro­ti­

Resekcija velike emfizemske bule, ki zaseda vsaj polovico

mikrobnem, protivnetnem in imunomodulatornem učinku.

plevralne votline, izboljša podajnost pljuč, zmanjša pritisk

Vpletajo se v uravnavanje funkcije levkocitov, nastajanje

na zdrave dele pljuč in izboljša izmenjavo plinov. Zmanj­

vnetnih mediatorjev, kontrolo nastajanja sluzi. Pri neka­

šani pritisk na bronhe zmanjša tudi obstrukcijo dihalnih

terih bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo,

poti. Bulektomija tudi omogoči preponi, da se vrne v bolj

ki imajo pogosta poslabšanja bolezni kjub sicer maksi­

fiziološki položaj.

malnemu zdravljenju z drugimi razpoložljivimi zdravili,

Kirurško zmanjšanje volumna pljuč. Fiziološki učinki

obstaja indikacija za uvedbo makrolida v osnovno zdra­

kirurškega zmanjšanja volumna pljuč (LVRS: angl. Lung

vljenje. Spremljati je treba stranske učinke, npr. motnje srč­

volume reduction surgery) so podobni učinkom pri bulek­

nega ritma, motnje sluha, funkcijo jeter, morebitni razvoj

tomiji, le da pri kirurškem zmanjšanju volumna pljuč

odpornosti bakterij.

odstranimo podoben volumen nefunkcionalnih pljuč.

Druga zdravila. Priporočljivo je cepljenje proti gripi in

Učinek kirurškega zmanjšanja volumna pljuč sicer traja

verjetno tudi proti pnevmokoku. Mukolitiki morda prepre­

le približno pet let, nato pa se pljučna funkcija in zmoglji­

čujejo poslabšanja kronične obstruktivne pljučne bolezni,

vost postop­no vrneta na vrednosti pred posegom. Kirurško

zato jih izjemoma dodamo drugim vzdrževalnim zdravi­

zmanjšanje volumna pljuč običajno napra­vimo na obeh

lom. Antitusiki so kontraindicirani. Respiratornih stimu­

straneh hkrati. Poseg opravimo z video­torakoskopijo.

lansov doksaprama ali almi­trina ne priporočajo. V zadnjih

Najprimernejši bolniki za kirurško zmanjšanje volu­mna

letih poskušajo z nadomestnim zdravljenjem bolnikov s

pljuč so bolniki z emfizemom, ki kljub optimal­nemu zdrav­

prirojenim pomanjkanjem alfa1-antitripsina, ki imajo manj

ljenju z zdravili čutijo pomembno dispnejo v mirovanju ali

kot 0,8 g/l tega encima. Zdravilo naj bi upočasnilo napre­

minimalnem naporu, imajo FEV1 20–35 %, DLCO > 20 %,

dovanje emfizema.

prenapihnjenost pljuč (TLC > 130 %) in heterogeno razpore­

Blokatorji beta1-adrenergičnih receptorjev so dovoljeni pri

ditev emfizema. To vidimo na perfuzijski scintigra­fiji pljuč

bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo.

kot področja nefunkcionalnih – slabo prekrvljenih pljuč

Trajno zdravljenje s kisikom na domu. Pri bolnikih, ki

(priloga 3.47), ki so jasno ločena od dobro prekrvljenih

so v stabilni fazi kronične obstruktivne pljučne bolezni

predelov.

hipoksemični, dodajanje kisika vdihanemu zraku izboljša

Bronhoskopske metode za zmanjševanje hiperinflacije

preživetje, pljučno hemodinamiko, tele­sno zmogljivost in

pljuč so manj invazivne od kirurških (glej poglavje o bron­­

počutje. Izboljšanje pre­živetja je sorazmerno dnevnemu

ho­ skopskih tehnikah). Namesto kirur­ ške resekcije emfi­

številu ur zdravljenja s kisikom, zato predpisujemo 24-urno

zem­­­ sko spremenjenega pljučnega tkiva, volumen pljuč

dnevno dodajanje kisika vdiha­ nemu zraku. Kriterij za

zmanj­šamo z zapiranjem bronhijev. V bronhije, ki vodijo

uved­bo trajnega zdravljenja s kisikom na domu je doku­

v afunkcionalne predele pljuč, vstavljamo npr. enosmerne

mentirana kronična hipoksemija:

val­ vule, ki onemogočajo pretok zraka do pripadajočega

• delni tlak kisika pod 7,3 kPa, ugotovljen z vsaj dvema

pljuč­nega parenhima. Te so se izkazale kot uspešna metoda

plinskima analizama arte­rijske krvi v različnih obdobjih

pri bolnikih brez kolateralne ventilacije. Drug mehanizem

pri bolniku v mirovanju, v sedečem položaju in ob opti­

endoskopskega zmanjševanja pljučnega volumna, ki je

malni medikamentozni terapiji pljuč­nega obolenja;

uspešen tudi pri bolnikih s

• delni tlak kisika manj kot 8 kPa, če so že navzoče posle­

kolateralno ventilacijo, je

mehansko krčenje dela pljuč, ki ga dosežemo z vstavitvijo

dice kronične hipoksemije (eritrocitoza – hematokrit nad

spiral (angl. coil) ali z vbrizganjem fibrozirajočih sredstev.

55 odstotki, znaki kroničnega pljučnega srca).

Presaditev pljuč. Pri bolnikih, ki imajo napredovalo bole­

Trajno zdravljenje s kisikom na domu ne izboljša preživetja

zen in niso kandidati za katero od tehnik za zmanj­ševanje

bolnikov z delnim tlakom kisika nad 8 kPa in bolnikov, ki

volumna pljuč, je treba presoditi, ali so kandidati za pre­

imajo le nočno hipoksemijo.

saditev pljuč. To so bolniki s FEV 1 pod 25 %, indeksom

Kronično neinvazivno mehanično ventilacijo na domu

BODE 5–6, pojavljanjem hiperkapnije (PaCO2 > 6,6 kPa)

lahko priporočimo ožji skupini bolnikov, ki imajo pogosta

in hipoksemije (PaO2 < 8 kPa) v plinski analizi arterijske

poslabšanja z ugodnim kliničnim odgovorom na neinva­

krvi v stabilnem obdobju svoje bolezni. Zadržek za napo­

zivno ventilacijo v času poslabšanja bolezni in so motivi­

titev v posto­pek je starost nad 65 let, prekomerna telesna

rani za zdravljenje. To je skupina bolnikov s slabo kompen­

teža (BMI > 35), slab funkcionalni status (npr. kaheksija)

zirano hiperkapnijo.

s slabim rehabilitacijskim potencialom ter pomembne pri­

Kirurško zdravljenje kronične obstruktivne pljučne bolez­

družene bolezni drugih organskih sistemov (glej poglavje o

­ni. Odstranitev dela pljuč izboljša elastične lastnosti pljuč

transplantaciji pljuč).

396

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Zdravljenje komorbidnosti. Bolniku s kronično obstruk­

nike poučimo o pomenu zdrave in uravnotežene prehrane,

tivno pljučno boleznijo je treba zavzeto iskati in celovito

svetujemo uporabo pre­ hranskih nadomestkov, če so ti

zdraviti tudi vse spremljajoče bolezni.

potrebni, in poma­gamo pri zmanjšanju telesne teže, če je to potrebno. Za izhodišče uporabimo meritve indeksa telesne

Rehabilitacija. Rehabilitacija zaseda pomembno mesto

mase in telesne sestave.

v procesu zdravljenja bolnikov v vseh stadijih bolezni. Cilj rehabilitacije je doseči in vzdrževati čim večjo samo­

Vodenje bolnika z napredovalo boleznijo. Pri bolniku z

stojnost bolnika in njegovo vključevanje v družbo. Njen

napredovalo boleznijo je primerno, da skupaj z njim in nje­

namen je zmanjšanje simptomov (dis­pneje), izboljšanje

govimi svojci pripravimo pisni načrt ukrepov ob poslabšanju

kakovosti življenja in uspešnejše vključevanje v vsako­

bolezni. Bolniki imajo precej individualne vzorce poslabšanj

dnevne aktivnosti. Obravnava tudi celo vrsto nepljučnih

in to je treba upoštevati pri odločanju o načinu ukrepanja

težav, vključno s slabo kondicijo, relativno socialno izo­

ob poslabšanju ter odločanju o napotitvi v bolnišnico. V

la­ cijo, spremembami počutja (zlasti depresijo), izgubo

zelo napredovali fazi bolezni se je primerno z bolnikom tudi

mišične mase in telesne teže. V program rehabilitacije je

pogovoriti o stopnji intenzivnosti zdravljenja poslabšanj.

treba vključiti vse bolnike s kronično obstruktivno pljučno

Veljajo principi paliativne medicine (glej poglavje 13). Ko

boleznijo, zlasti pa tiste, ki kljub ustrezni terapiji še vedno

se dispneja pojavlja v mirovanju oziroma pri minimalnem

navajajo težave. Za učinkovito rehabilitacijo je pomembna

naporu, za njeno obvladovanje uporabljamo opijate.

bolnikova motivacija. Pred vključitvijo v postopek rehabilitacije izmerimo reha­

Prognoza. Letni upad FEV1 je pri bolnikih s kronično

bilitacijski potencial. Opredelimo bolnikovo tele­sno zmo­

obstruktivno pljučno boleznijo povprečno 60 ml/leto (lahko

gljivost (s testom hoje ali ergometrijo), stanje prehranje­

tudi do 150 ml/leto) in tako vidno hitrejši od fiziološkega

nosti (indeks telesne mase, meri­tev telesne kompozicije

upada, ki je 20 do 30 ml/leto (slika 3.20). FEV1 je dober

z bioimpedanco ali posnetkom DEXA), pljučno funkcijo

napovedni dejavnik umrljivosti zaradi kronične obstruk­

(vključno z meritvijo moči dihalnih mišic), psihično stanje

tivne pljučne bolezni. Preživetje je posebno slabo, kadar je

in druge spremljajoče težave. Na podlagi tega izdelamo

FEV1 pod 50 odstotki referenčne vrednosti. V napredovali

načrt aktivnosti, ki jih bolnik glede na svoje stanje izvaja

bolezni, ko je FEV1 okrog 1000 ml, je petletno preživetje pri­

hospitalno oz. ambulantno. Bolezenski parametri, ki jih

bližno 50-odstotno. Preživetje bolnikov s kroničnim dihal­

spremljamo ob zdravljenju ali rehabilitaciji bolnikov, so

nim popuščanjem je vidno daljše (2 do 5 let), če jih trajno

pljučna funkcija, plini v arterijski krvi, telesna zmogljivost,

zdravimo s kisikom na domu. Zaradi dihalnega popuščanja

ocenitev naduhe, ocena telesne prehranjenosti in ocena

umre le tretjina bolnikov s kronično obstruktivno pljučno

kakovosti življenja na primer z vprašalnikom CAT (http://

boleznijo. Ostale smrti gredo na račun spremljajočih bolez­ni

www.catestonline.org) (priloga 3.46).

(predvsem pljučni rak ter bolezni srca in ožilja).

Oblika rehabilitacije je odvisna od vsakega posameznika Razdelimo jo na telesno vadbo, edukacijo, psihosocialno

POSLABŠANJE KRONIČNE OBSTRUKTIVNE PLJUČNE BOLEZNI

obravnavo, prehrambene nasvete in oceno uspešnosti.

Opredelitev. Poslabšanje kronične obstruktivne pljučne

Osnova rehabilitacije je telesna vadba, ki sicer ne daje

bolezni zaznamuje hitro poslabšanje simptomov. Zaradi

merljivih učinkov na respiratorno prizadetost, vpliva pa na

ojačanih simptomov bolnik potrebuje poleg osnovne

zmanjšanje telesne oslabelosti, ki je pomemben komorbi­

terapije dodatne ukrepe in zdravila, neredko napotitev v

dni dejavnik pri napredovali pljučni bolezni. Telesna vadba

bolnišnico.

in je lahko hospitalna, ambulantna ali pa poteka doma.

naj bi se izvajala v območju 60 do 90 odstotkov predvidene maksimalne srčne frekvence oziroma 50 do 80 odstotkov

Etiopatogeneza. Najpogostejši vzroki poslabšanja so viru­

maksimalne porabe kisika. Trajala naj bi 20 do 45 minut

sna ali bakterijska okužba bronhov ali pojačana onesnaže­

3- do 4-x tedensko. Smiselen je trening mišičnih skupin,

nost zraka. Od bakterij večino poslabšanj povzročijo Hae­

ki jih v vsakdanjem življenju uporabljamo največ. Poleg

mophilus influenzae, pnevmokok in Moraxella catharralis.

vzdržljivostnega treninga je koristen tudi tre­ ning moči in dihalnih mišic. Po prenehanju vadbe pozitivni učinki

Klinična slika. Poglavitni simptom poslabšanja je okre­

počasi izzvenijo.

pljena dispneja. Bolniku lahko piska v pljučih, čuti tiščanje

V sklopu pouka je pomembno seznaniti bolnika z naravo

v prsih, obilneje izkašljuje bolj gnojen izkašljaj. Zmanjša se

bolezni, vplivom kajenja, pravilnim diha­ njem, zdravili,

mu telesna zmogljivost. Včasih se pojavi povečana telesna

učinki repiratorne rehabilitacije in prognozo bolezni. Bol­

temperatura.

INTERNA MEDICINA

397

3 BOLEZNI DIHAL Pri težkem poslabšanju ob telesnem pregledu ugotovimo

Zdravljenje poslabšanja kronične obstruktivne pljuč­ne

motnjo zavesti, uporabo dodatnih dihalnih mišic, tahi­pnejo

bolezni. Večino poslabšanj zdravimo ambulantno. Hospi­

nad 30/minuto, novo nastalo centralno cianozo ali pojav

taliziramo bolnike s poslabšanjem dihal­nega popuščanja

perifernih edemov. Ob odpovedovanju trebušne pre­ pone

in bolnike s hudimi simptomi (tabela 3.12). Poglavitna

se ob vdihu trebušna stena paradoksno vlekne. Govorimo o

zdravila za zdravljenje poslabšanja kronične obstruktivne

paradoksnem dihanju (glej poglavje Dihalno popu­ščanje).

pljučne bole­zni so inhalacijski bronhodilatatorji (agonisti adre­nergičnih receptorjev beta2, antiholinergiki) in sistem­

Diagnoza in ocena teže poslabšanja

ski glukokortikoidi.

Spirometrije ne delamo. Izvidi spirometrije ne vplivajo na

Zdravljenje s kisikom. Je temelj hospitalnega zdravljenja

izbiro terapije.

poslabšanja kronične obstruktivne pljučne bolezni. PaO2

Plinska analiza arterijske krvi. PaO2 < 8 kPa ali SaO2 < 90 %

naj bo 8 kPa. Če je bolnik hiperkapničen ali celo v respi­

označujeta dihalno popuščanje. PaCO2 > 9,3 kPa in pH < 7,3

racijski acidozi, je treba uporabiti Venturijevo masko in

kažeta na življenje ogrožajoče poslabšanje, pri katerem je

vzdrževati saturacijo arterijske krvi s kisikom med 85 in

potreben skrben nadzor ali sprejem na intenzivni oddelek.

90 odstotki (glej poglavje o dihalnem popuščanju). Po

Pri tem je potrebna klinična presoja. Razen nezavesti, ki je

dodatku kisika ponovimo plinsko analizo čez 30 minut.

povzročena s hiperkapnijo, ni absolutnega kriterija za spre­ jem na intenzivni oddelek. Klinični dejavniki težkega poslabšanja so FEV1< 50 % v stabilni fazi bolezni, podatek o predhodnem težkem poslabšanju ali umetni ventilaciji, pridružene bolezni in zdravljenje s kisikom na domu. Radiogram prsnega koša je pomemben za ugotovitev morebitne druge bolezni, ki se kaže s podobnimi simptomi in znaki kot poslabšanje kronične obstruktivne pljučne bolezni (pljučnica, pnevmotoraks, popuščanje levega

Tabela 3.12

Indikacije za hospitalizacijo pri poslabšanju kronične obstruktivne pljučne bolezni

• Dihalno popuščanje (ali poslabšanje dihalnega popuščanja

pri bolnikih, zdravljenih s trajnim zdravljenjem s kisikom na domu) • Respiracijska acidoza • Zelo huda dispneja (npr. v mirovanju) • Novonastala cianoza ali periferni edemi • Slab odziv na začeto ambulantno zdravljenje • Pomembne druge bolezni • Novonastala srčna aritmija

srca). EKG pomaga pri razkritju hipertrofije ali obremenitve des­

Bronhodilatatorji. Uporabljamo kratkodelujoče bronhodi­

nega prekata, ishemije miokarda ali motenj srčnega ritma

latatorje (salbutamol, fenoterol ali fenote­rol/ipratropijev

(glej poglavje 2).

bromid) preko nebulizatorja ali iz vdihovalnika s potisnim

Drugi laboratorijski testi. Preiskavo izkašljaja na patogene

plinom preko nastavkov. Raziskave niso potrdile razlik

bakterije in antibiogram naročimo, kadar znaki okužbe ne

v učinkovitosti bronhodilatatorjev pri enem ali drugem

izzvenijo po empiričnem antibiotičnem zdravljenju.

načinu aplikacije. Odmerek bronhodilatatorja titriramo do kliničnega učinka. Vrednotimo klinični odgovor in stranske

Diferencialna diagnoza. Ob klinični sliki poslabšanja

učinke. Bolniki s hudo dispnejo in tahipnejo naj zdravilo

kronične obstruktivne pljučne bolezni je treba pomisliti

raje dobijo preko nebulizatorja. Bolniki običajno potrebu­

na popuščanje srca, pljučnico, pnevmotoraks ali pljučne

jejo 2–3 ml raztopine fenoterol/ipratropijev bromid/4 ure

embolizme.

(1 ml = 0,5 mg fenoterolijevega bromida, 0,25 mg ipratro­

Preiskava pljučne funkcije razkrije pri popuščanju srca

pijevega bromida) ali salbutamolno raztopino 2 ml/4 ure

restrikcijo z normalno ali blago zmanjšano difuzijsko kapa­

(1 ml = 5 mg). Če se odločimo za vpihe bronhodilatatorja,

citeto pljuč za CO, pri kronični obstruktivni pljučni bole­

začnemo s štirimi vdihi kombinacije fenoterol/ipratropijev

zni pa obstrukcijo in pogosto hudo zmanjšano difuzij­sko

bro­mid (1 vdih = 50 μg fenoterolijevega bromida, 20  μg

kapaciteto za CO. Lahko si pomagamo z določanjem natri­

ipratropijevega bromida) na 4 ure in odmerek ob titriranju

uretičnih peptidov, ki so pri srčnem popuščanju povišani,

lahko povečamo.

pri poslabšanju kronične obstruktivne pljučne bolezni pa

Pri ambulantnem zdravljenju blažjega poslabšanja kro­

normalni.

nične obstruktivne pljučne bolezni ne uki­njamo dolgo­delu­

Pri sumu na pljučno embolijo je treba narediti angiografijo

jočih bronhodilatatorjev, temveč le dodamo večje odmerke

ali izmeriti D-dimer. Ventilacijsko-perfuzij­ ska scintigra­

kratkodelujočega bronhodilatatorja.

fija je pri napredovali bolezni premalo specifična. V prid

Peroralni glukokortikoidi. Prejema jih bolnik, ki ima hudo

pljučni emboliji govorita hipotenzija in hipoksemija (PaO2

dispnejo ali poslabšanje dihalnega popuščanja. Priporo­

< 8 kPa) kljub zdravljenju z veliko inspiratorno koncentra­

čeni odmerek je 32 mg metilprednizolona 3 do 7 dni.

cijo kisika.

Antibiotiki. Predpišemo jih le bolnikom, ki izka­šljujejo

398

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

več in bolj gnojno ter imajo hudo povečanje dispneje. Pri

Umetno predihavanje. Uporabimo ga pri bolniku, pri

bolnikih z blago in zmerno obliko kro­nične obstruktivne

kate­ rem pričakujemo, da bomo lahko odpravili povod

pljučne bolezni je antibiotik izbi­re amoksicilin, alterna­

poslabšanja kronične obstruktivne pljučne bolezni.

tivno makrolid. Pri bolnikih s hudo ali zelo hudo obliko

Hi­perkapničnega bolnika intubiramo ob zna­kih utruje­

kronične obstruktivne pljučne bolezni izberemo amoksi­

nosti dihalnih mišic (ugrezanje trebuha med vdihom). Pri

cilin s klavulansko kislino, alternativno pa enega od respi­

odločitvi o umetnem predihavanju je treba upoštevati tudi

racijskih kinolonov. Ob dejavnikih tveganja za okužbo s

morebitno bolnikovo željo (glej poglavje o umetnem predi­

Pseudomonas aeruginosa je antibiotik izbire ciprofloksa­

havanju).

cin ali protipsevdomonasni betalaktam IV, lahko tudi v kombinaciji z aminoglikozidom ali ciprofloksa­cinom.

Prognoza. V času poslabšanja bolezni je kako­vost bolniko­

Dejavniki, ki napovedujejo kolonizacijo dihal­nih poti s

vega življenja pomembno okrnjena. Poslab­šanje kronične

Pseudomonas aeruginosa, so nedavna hospitalizacija,

obstruktivne pljučne bolezni je nevaren dogodek, saj umre

zdravljenje z antibiotiki več kot štirikrat letno, zdravlje­

v težjih poslabšanjih vsaj desetina bolnikov. Življenjsko

nje z antibiotiki v zadnjih treh mesecih, huda bolezen s

ogroženi so bolniki z respiracijsko acidozo in drugimi kro­

FEV1  20 %, bolniki potrebujejo vsa­

preodzivnost za metaholin. V spontanem ali induciranem

kodnevne inhalacije kratkodelujočih simpatikomimetikov

izkašljaju najdemo številne eozinofilce. Bolezen zdravimo

in imajo pogosta tudi smrtno nevarna poslabšanja astme.

enako kot običajno obliko astme.

Nekateri bolniki v tej skupini lahko še dosežejo normalno

Astma ob telesni obremenitvi. Ni posebna oblika astme,

spirometrijo, vendar za ceno trajnega prejemanja sistem­

ampak simptom astme, ki ga ima vsak bolnik z astmo. Je

skega glukokortikoida. Predvsem znotraj skupine bolnikov

odraz bronhialne preodzivnosti. Ko se zaradi povečanega

s težkim potekom astme je treba jasno ločiti med različnimi

vnetja bronhijev, npr. ob virusni okužbi dihal, poveča

fenotipi bolezni, saj je od tega odvisen predpis različnih

bronhialna odzivnost, se astma ob naporu poslabša. Bron­

bioloških zdravil.

hospazem povzroči ohladitev in izsušitev bronhijev. Predmenstrualna astma. Predmenstrualno poslab­ša­nje

Diagnoza. Diagnoza astme temelji na anamnezi, telesnem

astme muči mnoge bolnice z astmo. Zdravljenje predmen­

pregledu in funkcijskih preiskavah. Brez funkcijskih prei­

strualne astme je težavno in je treba neredko poseči tudi

skav ne moremo postaviti diagnoze astme.

po večjih dnevnih odmerkih oralnih glukokortikoidov. V

Preiskava pljučne funkcije. Vsak bolnik, pri kate­ rem

predmenstrualnem obdobju se v bronhih nekaterih bolnic

sumimo na astmo, potrebuje spirometrijo (glej poglavje o

močno okrepi sinteza bronhokonstriktornih levkotrienov.

pljučni funkciji).

Zato ne preseneča, da so antilevkotrieni za marsikatero

Če ob meritvi ugotovimo obstrukcijo, naredimo bronhodi­

bolnico s predmenstrualno astmo učinkovito zdravilo.

latatorni test. Ta je diagnostičen za astmo (in izključitev

Astma v nosečnosti. Astma zapleta potek 4–8 odstotkov

kronične obstruktivne pljučne bolezni ter drugih obstruk­

nosečnosti. Neurejena astma pri nosečnici povzroči pre­

tivnih bolezni pljuč) le v prime­ru, ko po aplikaciji bronho­

zgodnji porod in nizko porodno težo otroka. Med noseč­

dilatatorja popolnoma odpra­vimo obstrukcijo in normali­

nostjo se astma pri eni tretjini nosečnic izboljša, pri eni

ziramo FEV1.

tretjini ostane nespreme­njena, pri eni tretjini nosečnic pa

Če je spirometrija normalna (FEV1 nad 80 %), pos­kušamo

postane teže vod­ljiva.

povečano cirkadiano variabilnost zapore bron­hijev doka­

Krhka astma. Nekateri bolniki imajo zelo huda in hitro

zati s serijskimi meritvami največjega pretoka med izdi­

nastala poslabšanja astme in se slabo odzovejo na zdra­

hom (PEF). Meritve ponavljamo dvakrat dnevno dva tedna

vljenje. Temu fenotipu astme rečemo krhka (katastrofalna,

zapored. Vsakič opravimo tri meritve in vpišemo največjo

anafilaktična) astma. Nenadna po­­slabšanje lahko sproži

vrednost.

zaužitje nesteroidnega antirevmatika, neselektivnega

Variabilnost PEF izračunamo za vsak dan posebej. Varia­

zaviralca adrenergičnih receptorjev beta ali pomembna

bilnost PEF izračunamo po enačbi:

izpostavljenost alergenu. Neredko je krhka astma posle­ dica bolnikovega nesodelovanja pri zdravljenju. Zaradi zanikanja bolezni nekateri bolniki ne jemljejo (dovolj)

Variabilnost PEF (%) = 100 x (maksimalni PEF – minimalni PEF) 0,5 x (maksimalni PEF + minimalni PEF)

preventivnih zdravil in zdravijo le simptome bolezni. H katastrofalni astmi so nagnjeni bolniki z izrazito bronhi­

INTERNA MEDICINA

Za astmo je značilna dnevna variabilnost PEF, ki je po

405

3 BOLEZNI DIHAL ­izračunu povprečne tedenske variabilnosti večja od 10

v dihalih. Povečane vrednosti torej lahko pričakujemo ob

odstotkov. Variabilnost, ki presega trideset od­stotkov, je

prisotnosti astmatskega vnetja, eozinofilnem bronhitisu,

diagnostična za astmo (priloga 3.7). Poleg od­stot­ka varia­

poslabšanjih kronične obstruktivne pljučne bolezni in

bilnosti je pomemben tudi časov­ni vzorec pojavljanja naj­

podobno. Vrednosti nad 35 ppb kažejo na prisotnost aktiv­

slabših vrednosti (astma je praviloma najslabša v zgod­

nega eozinofilnega vnetja. Meritev je v nekaterih primerih

njih jutranjih urah; to ni nujno res pri osebah z rednim

lahko v pomoč, predvsem pri spremljanju zdravljenja

izmenskim nočnim delom in pri z delom povezani astmi).

bolezni. Velikokrat so izmerjene vrednosti povišane tudi

Me­ ri­ tev variabilnosti PEF je priporočljiva pri iskanju

ob alergijskem vnetju v zgornjih dihalih (alergijski rinitis,

pokli­c­ne astme.

faringitis in podobno), pri eozinofilnem bronhitisu in ezo­

Ker se pri astmi obstrukcija pojavlja občasno, se rado

fagitisu.

zgodi, da ob pregledu bolniku ne izmerimo obstrukcije.

Testi alergije. Bolnikom z astmo naredimo tudi kožne teste

To še ne pomeni, da bolnik nima astme. V tem primeru

alergije ali jim izmerimo specifična protitelesa IgE.

se odločimo za metaholinski test. Poziti­ven metaholinski test sicer ni diagnostičen za astmo, vendar se verjetnost

Diferencialna diagnoza. Razlike med astmo in kronično

astme veča z zmanjšanjem PD20. Metaholinski test ima

obstruktivno pljučno boleznijo so napisane v poglavju o

večjo vrednost pri izklju­čevanju astme. Negativen test z

kronični obstruktivni pljučni bolezni.

zelo veliko ver­jetnostjo izključuje astmo. Blago bronhi­

Stenoza traheje zaradi endobronhialnega benignega ali

alno preodzivnost povzročajo tudi okužba dihal, alergij­

malignega tumorja, pritiska mediastinalnega tumorja na

ski rinitis, gastroezo­fagealna refluksna bolezen, kajenje.

trahejo ali postintubacijske stenoze traheje se kaže z dis­

Izvedba testa je opi­sana v poglavju o preiskavi pljuč­ne

pnejo. Bronhodilatatorni test je negativen.

funkcije. Nadaljnje preiskave izvedemo le takrat, kadar nismo pre­

Tabela 3.14

pričani v diagnozo astme, npr. ob slabem odzivu na zdra­

• • • • •

vila. Rentgenogram prsnih organov je po navadi normalen, računalniška tomografija pljuč pa včasih pokaže zadebe­ ljene stene bronhov (priloga 3.54).

Znaki paradoksnega gibanja glasilk

Inspiratorni stridor Neznaten odziv na intenzivno protiastmatsko zdravljenje Sploščena krivulja pretok/volumen Normalni izvidi spirometrije in analize plinov v arterijski krvi Negativen bronhialni provokacijski test z metaholinom

Krvne preiskave. V krvni sliki včasih ugotovimo blago eozi­ nofilijo in povečano koncentracijo celotnih protiteles IgE.

Pri recidivnih pljučnih embolizmih ob telesnem pre­gledu

Preiskava induciranega izkašljaja nam da več informacij,

lahko slišimo piskanje, vendar s spirometrijo ne ugotovimo

če ugotovimo več kot 3 odstotke eozinofilnih granuloci­

zapore dihal. Dramatično anamne­zo epizod dušenja imajo

tov. Nevtrofilna (neeozinofilna) astma je astma, pri kateri

tudi bolnik s hiperventilacij­ skim sindromom. Epizode

v induciranem izkašljaju ni eozi­ nofilcev. Neeozinofilna

noč­nega dušenja in kašlja navajajo tudi bolniki z gastro­

astma se slabše ali pa sploh ne odzove na inhalacijske

ezofagealnim refluksom in bolniki s srčnim popuščanjem.

glukokortikoide in hitreje napreduje v nepovratno zaporo

Pozorni moramo biti na možnost eozinofilne granuloma­

dihal.

toze s poliangiitisom (Churg-Straussin sindrom) in alergij­

Dušikov oksid v izdihanem zraku je endogeno nastali

sko bronhopulmonarno mikozo, pri katerih je sicer pri­

mediator, ki se v večji meri sprošča ob eozi­nofilnem vnetju

sotna astma, je pa zdravljenje pomembno drugačno.

Tabela 3.15

Kriteriji urejenosti astme Simptomi ali raba olajševalca

Poslabšanja astme

Astma ob naporu

Nočna astma

FEV1 in/ali PEF

Variabilnost PEF

UREJENA

Izjemoma (≤ 2-krat tedensko)

Izjemoma

Izjemoma

Izjemoma

> 80 %

pod 20 %

DELNO UREJENA

2–6-krat tedensko

Redka

Redko

Več kot 1-krat na mesec

60–80%

20–30 %

NEUREJENA

Vsak dan

Pogosta

Pogosto, pri majhnih naporih

Več kot 1-krat na teden

< 60 %

> 30 %

406

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Paradoksno gibanje glasilk. Namesto normalne addukcije

je treba:

glasilk se tem bolnikom glasilke v inspi­riju paradoksno

• Razkriti je treba poslabševalce astme, kot so aler­geni,

približajo, ovirajo vdih in sprožijo dušenje. Ob tem slišimo

nekatera zdravila in debelost.

stridor. Klinična slika epizode paradoksnega gibanja gla­

• Prenehanje kajenja. Kadi okrog 25 odstotkov bolni­kov z

silk je lahko zelo dramatična (tabela 3.14). Na paradoksno

astmo. Astmatiki, ki kadijo, se na protivnetna zdravila

gibanje glasilk pomislimo, kadar ugotovimo inspiratorni

slabše odzivajo.

stridor. Klinična slika pa je lahko tudi bolj prikrita in je

• Bolniki s psihosomatskimi problemi so pomembno težje

potrebno na motnjo pomisliti, ko se bolnik slabo odziva na

vodljivi od bolnikov z astmo, ki nimajo teh problemov.

uvedeno trajno zdravljenje astme. Bolnike s paradoksnim

• Razkriti in obvladovati je treba komorbidnosti, ki so po­

gibanjem glasilk neredko proglasijo za bolnike z astmo,

goste predvsem pri starejših bolnikih z astmo. Bolniki z

ki se slabo odziva na sistemske glukokortikoide. Astma

astmo in boleznimi srca so pomembno bolj občutljivi za

in paradoksno gibanje glasilk sta lahko navzoči sočasno.

stranske učinke simpatikomimetikov beta2 ali teofilina.

Para­ doksno gibanje glasilk umeščajo med konverzivne

• Ugotoviti sodelovanje bolnika pri rednem preje­ma­nju

nevroze, zdravljenje je težavno.

predpisanih zdravil. Mnogi bolniki z astmo ne prejemajo predpisanih zdravil oziroma jih pre­jemajo neredno ali v

Tabela 3.16

manjših odmerkih. Oce­njujejo, da le 20 odstotkov bolni­ Protiastmatska zdravila

BRONHODILATATORJI (olajševalci)

PROTIVNETNA ZDRAVILA (preprečevalci)

kov z astmo vestno prejema predpisana zdravila. Ob tem številni bol­niki tudi ne obvladajo tehnike vdihovalnikov. • Bolnika z astme lahko uspešno zdravimo le, če ga teme­

• Glukokortikoididi • Antilevkotrieni mimetiki beta2 • Dolgodelujoči simpatiko­ • Teofilin

ljito poučimo o bolezni in pomenu rednega prejema­nja

• Teofilin • Ipratropij

mora potekati stalno. Bolniki z astmo morajo obvladati

• Hitrodelujoči simpatiko­

mimetiki beta2

zdravil, izogibanju dejavnikov tveganja in ustrezni skrbi za vzdrževanje telesne kondicije. Zdravstvena vzgoja samo­zdravljenje poslab­šanja astme in imeti pisni plan ukrepov ob poslab­šanju astme. Samozdravljenje poslab­

Zdravljenje trajne astme. Cilj zdravljenja astme je, da

šanja sloni med drugim tudi na merjenju PEF. Zato naj

bolnik nima simptomov bolezni, da ga astma ne ovira pri

imajo bolniki z astmo, ki obvladajo samozdravljenje,

vsakodnevnih dejavnostih, da ne potrebuje olajševalcev,

pre­nosni merilec PEF in naj izpolnjujejo vprašalnik o

da ima normalno pljučno funkcijo in da nima poslabšanj

nad­zo­ro­vanosti astme.

bo­lezni. Urejenost astme je odvisna od prejemanja pro­

Zdravila za astmo (tabela 3.16)

tivnetnih zdravil ter od dejavnikov, kot so intenzivnost

Bronhodilatatorji

astmatskega vnetja bronhijev, stopnja preoblikovanja

Simpatikomimetiki beta2. Adrenergični receptorji beta2 so

bronhijev ali genetsko pogojeni odzivi na protivnetna ali

v pljučih široko zastopani, predvsem na gladkomišičnih

bronhodilatatorna zdravila. Urejenost astme lahko sprem­

celicah bronhov (gostota narašča z manjšanjem premera

ljamo z vprašalnikom o urejenosti astme (angl. ACT –

bronhov). Kratkodelujoči simpatikomimetiki beta2 (sal­

Asthma Control Test) (priloga 3.55).

butamol, fenoterol) delujejo 2–6 ur, dolgodelujoči (formo­

Ocena urejenosti astme temelji na štirih kliničnih paramet­

terol, salmeterol) pa do 12 ur. Dolgodelujoči učinkovini

rih in se nanaša na zadnje štiri tedne pred oceno bolnika

formoterol in salmeterol se razlikujeta v tem, da je prvi

(tabela 3.15):

popolni, drugi pa delni agonist na receptorju. Pomembna

• dnevni simptomi astme (ključni podatek za neurejenost:

je še hitrost nastopa učinka, pri čemer izstopa salmeterol,

simptomi več kot dvakrat na teden), • nočni simptomi astme (ključni podatek za neure­jenost:

kadar koli v zadnjih štirih tednih), • uporaba kratkodelujočega bronhodilatatorja/olaj­še­val­ca

(ključno za neurejenost: več kot dvakrat na teden), • omejitve bolnika zaradi astme (ključni podatek za neure­

jenost: kadar koli v zadnjih štirih tednih).

katerega učinek nastopi kasneje (v eni uri) v primerjavi z drugimi omenjenimi učinkovinami, pri katerih učinek nastopi v minutah. Hitrodelujoči simpatikomimetiki beta2 v pršilu so izbirna zdravila za akutne simptome astme (olaj­ ševalci). Dolgodelujočih simpatikomimetikov pri astmi nikoli ne predpišemo kot monoterapijo, temveč samo ob sočasni rabi inhalacij­skega glukokortikoida.

Astma je urejena, ko bolnik nima parametrov neurejenosti,

Neželeni učinki simpatikomimetikov beta2 so posledica

delno je urejena, ko sta prisotna en ali dva parametra, in

aktivacije receptorjev beta2 v skeletnomišičnih celicah,

neurejena, ko so prisotni trije ali štirje parametri.

zaradi česar nastane tremor. Aktivacija recep­torjev beta2

Nefarmakološko zdravljenje. Za uspešno zdravljenje astme

na žilju zmanjša žilni upor, kar prek baroreceptorskega

INTERNA MEDICINA

407

3 BOLEZNI DIHAL refleksa povzroči tahikar­dijo. Simpatikomimetiki beta2 so

bronhialno gladko mišičje, sluznične žleze in žilje. Bronho­

potencialno kardio­toksični, zlasti pri že okvarjeni srčni

konstrikcijo in povečanje izločanja sluzi posreduje pos­t­

mišici. Hipokaliemija je posledica privzema kalijevih ionov

sinaptični muskarinski receptor M3. Učinkovine v terapevt­

v ske­ letno mišičje, učinek nastopi ob aplikaciji velikih

ski rabi so antagonisti acetilholina na muskarinskih

odmer­kov učinkovin.

re­cep­torjih. Njihov učinek je zmanjšanje tonusa gladkega mišičja bronhov ter zaviranje izločanja sluzi. Bron­

Tabela 3.17 Zdravilo

Primerljivost odmerkov inhaliranih glukokortikoidov Majhen dnevni odmerek

Srednji dnevni Velik dnevni odmerek odmerek

Beklometazon < 500 μg

500–1000 μg

> 1000 μg

Budezonid

< 400 μg

400–800 μg

> 800 μg

Ciklezonid

< 160 μg

160–320 μg

> 320 μg

Flutikazon

< 250 μg

250–500 μg

> 500 μg

Mometazon

< 400 μg

400–800 μg

> 800 μg

hodila­tacija, ki jo posredujejo antagonisti muskarin­ skih receptorjev, ni popolna, je tudi veliko počasnejša od tiste, pov­zročene z agonisti beta2. Maksimalni učinek nastopi v 1–2 urah. V nasprotju z agonisti beta2, ki odvrnejo bronhospazem ne glede na meha­ nizem nje­govega nastanka, so antiholinergiki učin­ koviti le pri lajšanju spazma, ki je nastal zaradi pove­ čanja holinergičnega tonusa. Glukokortikoidi v glavnem delujejo tako, da vpli­ vajo na transkripcijo genov. Zavirajo sintezo vnetnih

Za receptorje v teh tkivih je značilen hiter pojav tole­rance za

medi­atorjev – citokinov, provnetnih encimov, adhezij­skih

učinek agonista, zato pretirana raba simpatikomimetikov

molekul in provnetnih receptorjev ter povečajo ekspresijo

povzroči tahifilaksijo za njihove učinke. Ta je med kratko-

protivnetnih mediatorjev. Povečajo tudi ekspresijo adre­

in dolgodelujočimi simpatikomimetiki beta2 navzkrižna

nergičnih receptorjev beta2. To sicer ne prepreči tolerance

in je klinično pomembna. Za receptorje beta2 je značilen

za agoniste beta2, je pa ta učinek izjemno pomemben pri

genski polimorfizem. Različne polimorfne oblike receptorja

zdravljenju akutnega poslabšanja astme. Glukokortikoidi

beta2 naj bi bile v različni meri podvržene desenzitizaciji

so lipofil­ne mole­kule, iz pljuč in prebavnega trakta se dobro

ob redni aplikaciji agonistov.

absorbirajo (tako inhalacijski kot peroralni), v jetrih se

Antiholinergiki. Parasimpatično živčevje v pljučih oživčuje

obsežno metabolizirajo z izoencimom CYP 3A4. Inhalacij­

NOVOODKRITA ASTMA Oceni težavnost astme Inhalacijski glukokortikoid 400-800 µg/dan budezonida* oz. ekvivalent drugega glukokortikoida

Antilevkotrien

PRVI KONTROLNI PREGLED Astma neurejena FARMAKOLOŠKI RAZLOGI UKREPI GLEDE NA PREDPISE ZDRAVIL (primarni ali naslednji) Ob opaznem izboljšanju glede na izhodišče vztrajaj pri enaki terapiji, sicer: - Preidi iz ATL na IGK ali - Povečaj IGK ali - Ob že zmernem odmerku IGK dodaj ATL ali LABA ali - Drugi farmakološki ukrepi

Astma urejena NEFARMAKOLOŠKI RAZLOGI

Slika 3.31 Doseganje nadzoro­ vanosti (urejenosti) astme

USTREZNI UKREPI: - Izboljšanje zavzetosti - Pouk - Prenehanje kajenja - Rinitis - GERB - Sinusitis

Nadaljuj z enako ali zmanjšano protivnetno terapijo

PREGLED

408

Poudarek je na razkriva­nju far­ma­­ koloških in nefarmako­ loških raz­ logov za neurejenost astme z upo­ števanjem podatkov iz tabele 3.10. “Budezonid” v pršilu je tradicional­ na merska enota za inhala­cijski glu­ kokortikoid. Ekvivalentne odmerke glukokortikoidov se da razbrati iz tabele 3.12.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

ski glukokortikoidi, ki so trenutno v uporabi, se ob prvem

antagoniste CysLT1 in polimorfizmi genov, ki kodirajo za

prehodu skozi jetra skoraj popolnoma presnovijo (biološka

encime, vpletene v sintezo levkotrienov. Tudi na inhalacij­

uporabnost flutikazona, ciklezonida in mometazona ter

ske glukokortikoide se bolniki ne odzivajo enako.

bu­dezonida je 1-odstotna, beklometazona pa 11-odstotna­).

Omalizumab je rekombinantno humanizirano mono­klon­

K sistemskim (neželenim) učinkom zdravila najbolj pri­

sko protitelo razreda IgG proti človeškim IgE. Veže se na

speva absorpcija iz pljuč, ki je manjša pri lipofilnih zdra­

Fc regijo prostih imunoglobulinov IgE in tako prepreči nji­

vilih (budezonid, ciklesonid). Beklometazon dipropionat

hovo vezavo na celice (mastocite, makrofage, eozinofilce,

in ciklesonid sta predzdravili, ki se v pljučnem tkivu

dendritične celice). Omalizumab je indiciran za zdravljenje

akti­virata s hidrolizo estra. Neučinkovanje spojine, ki se

bolnikov z alergij­sko astmo, ki imajo neurejeno bolezen

odlaga v ustih, prispeva k zmanjšanju pogostosti lokalnih

kljub prejemanju kombinacije velikih odmerkov inhalacij­

neželenih učinkov. Poleg tega so ciklesonid, beklometazon

skih glukokortikoidov in dolgodelujočih bronhodilatator­

in budezonid raztopljeni v HFA potisnem plinu, zaradi

jev, imajo okrnjeno pljučno funkcijo in za urejanje astme

česar je premer delcev zdravila le približno 1 mikrometer.

redno ali občasno potrebujejo sistemske glukokortikoide.

To jim omogoča intenzivno in verjetno klinično pomembno

V Sloveniji zdravilo uporabljamo od leta 2007.

periferno pljučno depozi­cijo. Klinično primerljive odmerke

Anti IL-5. Eozinofilni granulociti so značilna celica ast­

inhalacijskih glukokortikoidov prikazuje tabela 3.17.

matskega vnetja. Eozinofilni granulociti izločajo citokine,

Antagonisti levkotrienskih receptorjev (­antilevkotri­eni).

mediatorje in citotoksične beljakovine ter s tem povzročajo

Levkotrieni so mediatorji vnetja, ki nastanejo iz ara­hidon­

astmatsko vnetje. Za razvoj eozi­ nofilcev je pomemben

ske kisline, ki se po hidrolizi s fosfolipazo A2 spro­sti iz fos­

interlevkin-5. Mepolizumab je humanizirano monoklonsko

folipidov celične membrane. Montelukast in zafirlukast sta

protitelo proti interlevkinu-5, ki zmanjša število eozinofil­

antagonista receptorja tipa I za cisteinil levkotriene (CysLT1).

cev za več kot 80 odstotkov. Klinični učinek protiteles proti

Cisteinil levkotriene (LTC4, LTD4 in LTE4) v di­halnih poteh

IL-5 se je pokazal le pri bolnikih, ki imajo v krvi vsaj 300

sintetizirajo mastociti, eozinofilci, alveo­ larni makrofagi,

eozinofilcev/μl in neurejeno astmo kljub maksimalni stan­

verjetno pa tudi druge celice. Cisteinil lev­kotrieni so močni

dardni terapiji oziroma za normalizacijo pljučne funkcije

bronhokonstriktorji, kemotaktični de­ javniki, povečujejo

potrebujejo zdravljenje s sistemskimi glukokortikoidi.

izločanje bronhialne sluzi, prepust­nost žilja, pospešijo pro­

Teofilin. Terapija z njim s je težavna zaradi velikih inter- in

liferacijo gladkomišičnih celic ter ak­tivirajo vnetne celice.

intraindividualnih razlik v metabolizmu ter ozkega tera­

Izkazalo se je, da glukokortikoidi in vivo ne zavirajo sinte­ze

pevtskega indeksa. Pri dajanju teofilina v tabletah s podalj­

levkotrienov. Glukokortikoidi in anti­ levkotrieni sinergi­

šanim sproščanjem (danes prevla­dujoča oblika teo­filina

stično zmanj­šujejo astmatsko vnetje. V terapiji se izkaže, da

v terapiji) so problematične tudi razlike v absorpciji, zato

je odziv­nost astmatikov na terapijo z antagonistom levkotri­

je potrebno individualno odmerjanje. Teofilina za trajno

enskih receptorjev različna. S farmakogenetskimi raziska­

zdravljenje astme skoraj ne uporabljamo.

vami dokazujejo, da obstaja korelacija med odzivnostjo za

Bronhialna termoplastika je bronhoskopska metoda

Tabela 3.18

Vzdrževalno zdravljenje astme KORAK 1

Prva izbira preprečevalca

Druga izbira preprečevalca

Majhen odmerek IGK

KORAK 2

KORAK 3

KORAK 4

KORAK 5

Majhen odmerek IGK

Majhen odmerek IGK/DDBA

Srednji/velik odmerek IGK/ DDBA

Napotiti za dodatno zdravljenje: • tiotropij • biološka terapija astme

Antilevkotrien

Srednji/velik odmerek IGK

Dodati tiotropij, velik odmerek IGK + antilevkotrien

Majhen odmerek OGK

Majhen odmerek IGK + antilevkotrien Olajševalec

HDBA pp

HDBA pp ali majhen odmerek IGK/formoterol

Legenda: IGK – inhalacijski glukokortikoid, HDBA – hitrodelujoči beta2 agonist, DDBA – dolgodelujoči beta2-agonist, OGK – oralni glukokortikoid.

INTERNA MEDICINA

409

3 BOLEZNI DIHAL zdravljenja težke astme (glej poglavje o bronhoskopskih

zaviralci receptorjev beta (atenolol, metoprolol, bisoprolol)

tehnikah). Temelji na postopku aplikacije toplo­tne energije

niso kontraindicirani pri bolnikih z dobro urejeno astmo,

na steno dihalne poti s posledičnim zmanj­šanjem mase

vendar jih je treba uporabljati previdno. Svetujejo uvedbo

gladke mišice dihalnih poti. Cilj zdravljenja je zmanjšanje

zdravila v bolnišnici in nato redno spremljanje bolnika in

pogostosti poslabšanj bolezni in tako izboljšanje kakovosti

ugotavljanje urejenosti astme enkrat mesečno, dokler se

življenja.

povišuje odmerek zdravila. V nekaterih indi­ kacijah, ko

Stopenjsko zdravljenje astme. Ko se odločimo za predpis

želi­mo samo zmanjšati frekvenco srčnega utripa, je name­

pre­ prečevalnega zdravila, je največkrat pri­ merno začeti

sto zaviralca adrenergičnih recep­tor­jev beta mogoče upo­

z monoterapijo z inhalacijskim glukokortikoidom (slika

rabiti ivabradin.

3.31). Začnemo z majhnim odmerkom, razen kadar so

Pri skupini zaviralcev angiotenzinske konvertaze ni omeji­

težave vsakodnevne in izrazite ali če bolnika sapa prebuja

tev glede predpisovanja bolnikom z astmo.

iz spanja. Takrat začnemo s srednjim odmerkom.

Zdravljenje astme pri nosečnici. Astma pri nosečnici mora

Na kontrolnem pregledu čez nekaj tednov ali mesecev

biti kar se da urejena. Za izid nosečnosti je varnejše prejema­

vred­notimo klinično sliko, tako da bolnika pov­prašamo

nje zdravil zoper astmo, kot pa njihova opustitev in tveganje

o simptomih (predvsem o nočnih prebuja­njih in omejitvi

poslabšanja astme. Od kratkodelujočih bronhodilatatorjev

pri telesni dejavnosti) in porabi olaj­ševalca. Za klinično

je zdravilo izbora salbutamol. Med inhalacijskimi glukokor­

oceno urejenosti lahko uporabimo vprašalnik, kakršen je

tikoidi je največ izkušenj pri nosečnicah z budezonidom,

npr. Asthma Control Test (priloga 3.55). Izmerimo pljučno

zato ga priporočamo nosečnicam, ki so imele dober odgo­

funkcijo. Če je bolezen popolnoma urejena, ohranimo isto

vor na to zdravilo še pred zanositvijo, nosečnicam, ki zaradi

terapijo oziroma poiščemo najmanjše odmerke zdravil,

astme še niso bile zdravljene in pri njih uvajamo inhalacijski

ki še zagotavljajo urejenost astme. Spodbujamo prilago­

glukokortikoid prvič med noseč­nostjo, ter nosečnicam, ki

dljivo zdravljenje z manjšimi odmerki inhalacijskih gluko­

za ureditev astme potrebujejo visok odmerek inhalacijskega

kortikoidov v obdobju leta, ko ima bolnik manj težav. Ni

glukokortikoida. Če je bolnica pred nosečnostjo uporabljala

priporočljivo, da odmerke prilagajamo pogo­steje kot na tri

drug inhalacijski glukokortikoid in je bila astma urejena, naj

mesece.

nadaljuje s tem inhalacijskim glukokortikoidom. Če obstaja

Če bolezen ni urejena, najprej iščemo nefarmakološke raz­

jasen in dokumentiran dokaz o ugodnem vplivu antilevko­

loge, ki poslabšujejo urejenost astme: zavzetost za zdrav­

trienov na urejenost astme pred nosečnostjo, lahko z zdra­

ljenje, znanje o vdihovalnikih ter znanje o drugih podro­

vilom nadaljujemo tudi med nosečnostjo. O uporabi dolgo

čjih astme, zavzetost za druge ukrepe (opustitev kajenja,

delujočih bronhodilatatorjev med nosečnostjo ni raziskav,

urejanje okolja), poznavanje na­črta za samozdravljenje.

čeprav tudi ni poročil o kongenitalnih malformacijah. Kot

Aktivno iščemo simptome rinitisa, sinusitisa ali gastroezo­

dodatek k inhalacijskemu glukokortikoidu priporočajo

fagealne refluksne bolezni. Če nefarmakoloških razlogov

salme­terol, če je bila ta terapija potrebna že pred nosečno­

za neurejeno astmo ne najdemo, zvišamo stopnjo oziroma

stjo ali če med nosečnostjo bolnica nima urejene astme na

korak terapije, dokler ne dosežemo nadzora nad boleznijo

srednjem odmerku inhalacij­skega glukokortikoida.

(tabela 3.18).

V prvem tromesečju nosečnosti naj se sistemski glukokor­

Astma in druga zdravila. Pri nekaterih bolnikih z astmo

tikoidi uporabljajo le v primeru življenjsko ogrožajočih

pride po zaužitju aspirina, nesteroidnih antirevmatikov

stanj ali bolezni, pri katerih drugačen terapevtski pristop

ali pirazolonskih analgetikov do zelo težkega poslabšanja

ni mogoč. Težje poslabšanje astme vsekakor sodi v to sku­

astme (glej poglavje o preobčutljivosti za zdravila). Pogo­

pino.

stost neprenašanja aspirina je velika (do 30 odstotkov) pri

Kadar astme pri nosečnici ne moremo urediti, vedno pre­

bolnikih, ki imajo težko astmo, ki je nastala v odrasli dobi,

verimo komplianco z zdravljenjem, morebitno navzočnost

in ki imajo hkrati nosne polipe (Vidalijev trias). Če je bolnik

gastroezofagealnega refluksa ali rinitisa in sinusitisa.

z astmo že imel poslabšanje po zaužitju nesteroidnega anti­ revmatika, bo skoraj zanesljivo imel poslabšanje tudi ob

Prognoza. Astme se ne da ozdraviti. Dobro zdravljena

more­bitnem naslednjem zaužitju takega zdravila.

ast­ma bolniku ne dela skoraj nič težav in ne skrajša življenj­

Uporaba neselektivnih zaviralcev adrenergičnih recep­tor­

ske dobe. Slabo vodena astma je smrtna bolezen.

jev beta lahko poveča simptome astme ali poslabša pljučno funkcijo. Teh zdravil naj ne bi predpisovali bolnikom z

POSLABŠANJE ASTME

astmo zaradi zdravljenja arterij­ ske hipertenzije. V pri­

Opredelitev. Poslabšanje astme je znak povečanja vnetja

meru srčnega popuščanja in/ali ishemične bolezni srca,

bronhijev in se pokaže z intenziviranjem sim­ ptomov,

predvsem pa pri malignih motnjah ritma, kardioselektivni

po­ slabšanjem pljučne funkcije in pove­ ča­ njem njene

410

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

varia­ bilnosti. Poslabšanje astme lahko ogrozi življenje.

najboljšo vrednostjo. Enkratna meritev PEF in primerjava s

Po navadi se bolezen slabša v dnevih (7–14 dni). Glede

predvideno normo je manj zanesljivo merilo za oceno teže

na počasen nastanek poslabšanja je izjemno pomembno

poslabšanja.

zgod­nje razkritje in zdravljenje poslabšanja astme. Bol­

Pri bolniku s težkim oz. življenje ogrožajočim poslab­šanjem

nike je treba priučiti za zgodnje odkrivanje znakov ter za

astme ali kadar je saturacija krvi s kisikom ≤ 92 %, je treba

za­četno samozdravljenje poslabšanja astme.

narediti plinsko analizo arterijske krvi. Pri poslabšanju

Približno 10 odstotkov »poslabšanj« je nenadnih. Ker se

astme običajno najprej izmerimo hipokapnijo. Z napredo­

vnetje v nekaj trenutkih ne more povečati, ne gre za pravo

vanjem obstrukcije v dihalnih poteh se pojavita normokap­

poslabšanje, temveč le za perakutno nastal zelo hud – tudi

nija in celo hiperkapnija, ki sta znak hudega poslabšanja

smrten – dogodek, ki je lahko nasledek vdihovanja neizo­

astme. Hiperkapnija je znak napredovanja obstrukcije

toničnih snovi ob hudi bronhialni preodzivnosti (vdiho­

dihalnih poti, utrujanja dihalne muskulature ali kombi­

vanje destilirane vode), alergena, zaužitja nesteroidnega

nacije obojega. Bolnik spada na intenzivni oddelek. Če pri

antirevmatika pri aspirinsko intolerantnih astmatikih ali

klinični oceni ne uporabimo objektivnih meri­tev, lahko

aplikacija nekaterih drugih zdravil (velik odmerek neselek­

podcenimo bolnikovo stanje poslabšanja. Zaradi diferen­

tivnega blokatorja receptorjev beta).

cialno diagnostičnih možnosti (pnevmotoraks, kardiogeni pljučni edem, pljučna embolija, pljučnica, atelektaza) je

Dejavniki, ki sprožijo poslabšanje astme. Astma se razu­

treba bolnika z merili težkega oz. življenje ogrožajočega

mljivo poslabša, če bolnik preneha prejemati prepreče­

poslabšanja astme rentgensko slikati. Preveriti je treba

valna zdravila ali jih prejema v premajhnem odmerku.

koncentracijo kalija (zmanjšujejo jo agonisti beta2, teofilin,

Astma se večinoma poslabša zaradi virusne okužbe dihal,

glukortikoidi, poviša pa acidoza). Pri starejših bolnikih je

zlasti okužbe z rinovirusi. Okužene celice bron­hialnega

treba opraviti EKG.

epi­telija izločajo provnetne citokine in kemokine ter spro­

Blago do zmerno poslabšanje astme. Bolnik govori v stav­

žijo nabiranje vnetnic, kot so nevtrofilci, eozinofilci in

kih, ni vznemirjen, frekvenca dihanja je povišana, vendar

limfociti.

ne uporablja dodatne dihalne muskulatu­re, srčni utrip je

Poslabšanje astme nastopi ob večji izpostavljenosti aler­

100–120/minuto in nasičenost (saturacija) arterijske krvi s

ge­ nom ali atmosferskim polutantom (cigaterni dim,

kisikom 90–95 %. PEF je > 50 % bolnikove najboljše meri­

smog). Izjema je poklicna astma, ki se poslabša že ob zelo

tve.

majhnih koncentracijah poklicnega aler­gena. Alergeni v

Hudo poslabšanje astme. Bolnik govori v besedah, sedi

hrani so le izjemoma vzrok poslab­šanju astme.

nagnjen naprej, vznemirjen, ima frekvenco diha­nja > 30/

K pogostejšim poslabšanjem astme so nagnjeni astmatiki,

minuto, uporablja pomožno dihalno musku­ laturo, ima

ki kadijo, imajo gastroezofagealni refluks, kronični rino­

srčni utrip > 120/minuto, nasičenost arterijske krvi s kisi­

sinusitis ali aspirinsko intoleranco, so prekomerno debeli

kom < 90 % in PEF < 50 % bolnikove najboljše meritve.

ali imajo psihosocialne probleme (ki se zrcalijo tudi v slabi zavzetosti za zdravljenje ali neznanju uporabe vdihoval­

Zdravljenje poslabšanja astme

nikov).

Ukrepi pri lažjem do zmernem poslabšanju • Kratkodelujoči bronhodilatator salbutamol: 4–10 vpihov

Prepoznanje poslabšanja astme. Simptomi in znaki, ki

vsakih dvajset minut prvo uro, bolnik lahko inhalira prek

se pojavijo na novo ali se okrepijo: tiščanje v prsih, dra­žeč

velikega nastavka. Zdravilo lahko doziramo tudi po en

kašelj, težko dihanje, piskanje, nočna prebujanja zaradi

vdih na minuto in vsak peti odmerek zamenjamo z ipra­

kašlja ali dušenja, simptomi pri telesni aktivnosti, manj­ šanje telesne zmogljivosti. Poslabša se pljučna funkcija: zmanjšata se FEV1 in PEF, poveča se razlika PEF med naj­ večjo in najmanjšo vrednostjo, ki jo bolnik izmeri v enem dnevu. Poveča se poraba olajševalnih zdravil.

tropijem/fenoterolom. • Kisik ob spremljanju s pulznim oksimetrom, tako da je

saturacija, merjena na prstu, 93–95 %. • Oralni glukokortikoidi: metilprednizolon v odmerku

1 mg/kg, maksimalno 64 mg na dan. Po poslabšanju z njimi nadaljujemo od pet do sedem dni. Postopno zni­

Ocenitev teže poslabšanja astme. Poglavitno merilo za oceno teže poslabšanja je pljučna funkcija. Idealna je spi­

ževanje ni potrebno, če so oralni glukokortikoidi predpi­ sani manj kot štirinajst dni.

rometrija (FEV1). Če bolnik spremlja aktivnost astme s PEF,

• Povišamo odmerek bazične inhalacijske terapije. Od­me­

je tudi sprememba PEF dober kazalnik teže poslabšanja.

rek inhalacijskih glukokortikoidov začasno pove­čamo

Ocena je zanesljiva, če izmerimo PEF med poslabšanjem na bolnikov PEF-meter in vrednost primerjamo z bolnikovo

INTERNA MEDICINA

na maksimalni dnevni odmerek. • Po začetku zdravljenja oceno stanja opravimo po eni uri

411

3 BOLEZNI DIHAL ali prej. Napotitev v bolnišnico ni potrebna, če:

Preprečevanje poslabšanj astme. Poskusimo prepoznati

• bolnik ne potrebuje več olajševalca,

vnaprej bolnike s povečanim tveganjem za poslabšanje

• se PEF normalizira ali vsaj izboljša na 60–80 % bolniko­

bolezni (tabela 3.19). Ti potrebujejo pogostejše kontrolne

ve najboljše vrednosti, • je zasičenost arterijske krvi s kisikom > 94 % na sobnem

preglede, skrbno zdravstveno vzgojo in več nadzora. Prav je, da imajo hiter dostop do pulmologa.

zraku, • je doma ustrezno okolje.

LITERATURA

• Bolnik naj prejema višji odmerek preprečevalca vsaj še

http://www.ginasthma.com/wr_clean.pdf

dva tedna. Preverimo dejavnike tveganja za poslabšanje

Škrgat S, Triller N, Košnik M in sod. Priporočila za obravnavo

bolezni. Preverimo razumevanje načrta samozdravljenja

bolnika z astmo na primarni in specialistični pulmološki ravni v

astme.

Sloveniji. Zdrav Vestn 2016;85:693–706. Ihan A, Glavnik V, Košnik M in sod. Priporočila delovne skupine

Ukrepi pri hudem in življenje ogrožajočem poslab­šanju:

za obravnavo odraslega bolnika ali otroka z astmo in alergijskim

• Kratkodelujoči bronhodilatator, npr. en vdih sal­butamola

rinitisom. Isis 2006;15:95–8.

na eno do štiri minute (ali prek nebu­lizatorja), dodamo

Škrgat Kristan S, Geršak K. Vodenje astme v nosečnosti: organi­

ipratropijev bromid.

zacijska priporočila o vodenju nosečnice z astmo. V: Košnik M,

• Kisik ob spremljanju s pulznim oksimetrom, tako da je

saturacija, merjena na prstu, 93–95 %. • Oralni glukokortikoidi – metilprednizolon v od­mer­ku 1

mg/kg.

ur. Alergija, astma in nosečnost: zbornik sestanka, Ljubljana, 18. februar 2009: 24–30. http://www.klinika-golnik.si/uploads/si/ strokovna-javnost/strokovne-publikacije/zbornik-aler-sekcije-ale­ rija-in-nosecnost-18-april-2009-99.pdf (Datum dostopa: 17.4.2010)

• Nujna napotitev v bolnišnico oziroma na urgentni odde­

lek in spremljanje vitalnih znakov.

Šuškovič S, Camlek T, Gril M in sod. Prevalenca astme pri odraslih v Sloveniji. Zdrav Vestn 2011;80:451–57.

• Lahko adrenalin 0,3 mg intramuskularno in magne­zijev

sulfat 2 g intravensko.

ALERGIJSKA BRONHOPULMONALNA MIKOZA Opredelitev. Alergijska bronhopulmonalna mikoza je

Nepotrebni oz. škodljivi ukrepi pri poslabšanju astme:

se­s­tavljena preobčutljivostna bolezen bolnikov z astmo

antibiotiki (poslabšanje astme je po navadi posledica vi­ru­

ali s cistično fibrozo, ki jim je glivica kolonizirala bronhe.

sne okužbe), respiratorna fizioterapija (lahko poslabša

Alergijska bronhopulmonalna mikoza vključuje astmo z

astmo), inhalacija eteričnih olj, sopare (lahko poslabša

alergijo tipa I proti glivam in alveolarno vnetje z imun­

astmo), mukolitiki ali ekspektoransi, sedativi in anksioli­

skimi kompleksi in senzibiliziranimi limfociti T. Raz­vijejo

tiki. Ravno tako pri akutnem poslabšanju niso indicirani

se fibrozirajoči alveolitis, bronhiektazije, ki so zna­čilne

dolgodelujoči agonisti receptorjev beta in antilevkotrieni.

bolj centralno.

Tabela 3.19

Bolniki, pri katerih je povečano tveganje za poslabšanje astme

Kriteriji za neurejeno astmo v ACT (test urejenosti astme; angl. Asthma control test)

Epidemiologija. Alergijska bronhopulmonalna mi­ koza prizadene do 10 odstotkov bolnikov s težko astmo in okoli 15 odstotkov bolnikov s cistično fibrozo.

Velika poraba kratkodelujočega beta2 agonista (poraba več kot enega vdihovalnika na mesec)

Etiologija. Poglavitni patogen je Aspergillus fumigatus.

Odsotno/nezadostno/neustrezno zdravljenje z inhalacijskim glukokortikoidom

lozi. Alergijsko bronhopulmonalno miko­zo redkeje pov­

Nizek FEV1, še zlasti kadar je pod 60 % norme

flavus ali Aspergillus nidulans. Zelo redko povzročajo

Psihosocialne ali ekonomske težave

Ta­krat govorimo o alergijski bronhopulmonalni aspergi­ zročajo Aspergillus niger, Aspergillus tereus, Aspergillus povsem enako bolezen tudi Candida albicans, Curvula­

Izpostavljanje kajenju, alergenom

rija, Penicillium, Geo­trichum, Helmintosporum ali druge

Komorbidnosti: debelost, rinosinusitis, prehranska alergija

glive.

Nosečnost

Patogeneza. Spore Aspergillusa merijo 2,0–3,5 μm, zato

Izrazita eozinofilija v izkašljaju ali krvi

zlahka zaidejo v globino bronhialnega vejevja. Spore

Tveganje za smrt: hospitalizacija z intubacijo, alergija za hrano, pike žuželk

Aspergillusa so termotolerantne, saj v nasprotju s sporami

Legenda: FEV1 – forsirani ekspiratorni volumen v prvi sekundi.

bolnika. Iz spor zrastejo hife, ki perzistirajo v bronhih. Hife

412

mnogih drugih gliv rastejo v okolju s telesno temperaturo

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

izločajo antigene, ki sprožijo tvorjenje specifičnih protite­

Prognoza. Alergijska bronhopulmonalna mikoza po­ te­­ ka

les IgE in IgG. Za alergijsko bronhopulmonalno mikozo je

variabilno in nepredvidljivo. Zgodnja diagnoza bo­lezni je

značilna zelo povečana koncentracija celotnih protiteles

izjemno pomembna, ker utegne zgodnje zdrav­­ljenje z gluko­

IgE, ki presega 1000 kIU/l. Ta porast gre le deloma na račun

kortikoidi preprečiti napredovanje v prog­nostično bistveno

specifičnih IgE, večji del pa zaradi poli­klonalne aktivacije

slabšo obliko s centralnimi bron­hiektazijami in v končni

limfocitov T.

stadij pljučne fibroze. Zato je treba vse astmatike alergo­

Posledice intenzivnega kroničnega bronhitisa so centralne

loško testirati na asper­­gilus ali druge glive ter ob ustrezni

bronhiektazije ali redkeje obliterantni bronhiolitis ali

klinični sliki nada­ljevati diagnostične postopke za potrditev

pljuč­na fibroza. Glive le izjemoma prodrejo skozi sluznico

ali izključitev alergijske bronhopulmonalne mikoze.

bronhijev v pljučni parenhim ali celo povzročijo invazivno

EOZINOFILNI BRONHITIS

aspergilozo.

Opredelitev. Eozinofilni bronhitis definiramo z nav­ zoč­ Klinična slika. Večina bolnikov je starih 30 do 50 let. Aler­

nostjo eozinofilcev v spontanem ali induci­ra­nem izkašljaju

gijska bronhopulmonalna mikoza je mogoča v zgodnji mla­

v koncentraciji, večji od 3 odstotkov glede na vse celice

dosti ali visoki starosti. Astma je lahko vseh težavnostnih

z jedrom (priloga 3.53 B). V tem poglavju predstavljamo

stopenj. Alergijska bronhopulmonalna mikoza je zaplet,

izolirani eozinofilni bronhitis, čeprav eozinofilni bronhitis

na kate­rega moramo pomisliti vedno, ko imamo bolnika z

ugotovimo tudi pri nekaterih dru­gih bolezenskih stanjih,

astmo, ki ima težavni potek in slabši pričakovani odgovor

npr. pri astmi ali kronični obstruktivni pljučni bolezni in

na zdravljenje.

redko tudi pri klinično zdravih osebah.

Diagnoza. Pri diagnozi alergijske bronhopulmonalne as­­

Etiologija. Eozinofilni bronhitis lahko povzroči vdihovanje

per­­giloze se poslužujemo kriterijev iz tabele (3.20).

zunanjih ali poklicnih alergenov. Viru­sne okužbe dihal vča­sih sprožijo dolgotrajen kašelj, ki ga spremlja nabiranje

Tabela 3.20

Kriteriji za postavitev diagnoze alergijske bronhopulmonalne aspergiloze

Osnovna bolezen pljuč

eozinofilcev v bronhih. Velikokrat pa etiologija eozinofil­ nega bronhitisa ni poznana.

Astma, cistična fibroza

Klinična slika. Simptom izoliranega eozinofil­nega bronhi­

Obvezni kriteriji (oba morata biti prisotna)

Celotni IgE > 1000 kIU/L* Pozitivni kožni vbodni test ali povišana koncentracija IgE za Aspergillus fumigatus

Podporni kriteriji (prisotna vsaj dva kriterija)

Periferna eozinofilija > 500 celic/mikroliter

Diagnoza in diferencialna diagnoza. Diagnozo eozino­

Povišana koncentracija IgG za Aspergillus fumigatus

ranem izkašljaju ugotovimo > 3 % eozinofilcev med vsemi

Spremembe na radiogramu prsnega koša (infiltrati, centralne bronhiektazije) Legenda: * – če bolnik izpolnjuje ostale kriterije, je lahko kon­cen­ tracija celotnih IgE < 1000 kIU/l.

tisa je trajen dražeč kašelj, ki ga občasno spremljajo simp­ tomi zgornjih dihal.

filnega bronhitisa postavimo, če v spontanem ali v induci­ vnetnicami. Po histološki sliki sta astma in eozinofilni bron­hitis zelo podobna, saj najdemo v obeh primerih šte­ vilne eozinofilce. Vendar so pri astmi masto­citi navzoči v bronhialnem mišičju, pri eozinofilnem bronhitisu pa le v epiteliju bronhijev. Pri izoliranem eozinofilnem bronhi­ tisu je preiskava pljučne funkcije normalna, ni cirkadiane

Zdravljenje. Akutna poslabšanja alergijske bronho­ pul­

varia­­bilnosti (spreminjanja upora v dihalih tekom dneva)

mo­nalne mikoze učinkovito zdravimo s sistemskimi glu­

in ni bronhialne preodzivnosti, kar eozi­nofilni bronhitis

ko­ kortikoidi. Z oralnimi glukokortikoidi tudi uspešno

pre­prosto ločuje od astme.

nad­zorujemo stabilno alergijsko bronhopulmonalno mi­­ ko­zo. Cilj zdravljenja je zmanjšanje celotnega IgE za 35 do

Zdravljenje. Eozinofilni bronhitis se dobro odzo­ve na inha­

50 odstotkov, kar po navadi privede do klinične in radio­

lacijske glukokortikoide.

loške stabilizacije. Z vdihanimi glukokortikoidi zdravimo astmo, zelo verjet­no pa z njimi ne vplivamo na alergijsko

Prognoza. Eozinofilni bronhitis iz­zveni zelo redko spon­

bronhopulmonalno mikozo. Antimikotiki so indicirani pri

tano. Bolnike je treba podaljšano zdraviti z inhalacijskimi

bolnikih s pogostimi poslabšanji. Zdrav­lje­nje nadzorujemo

ali občasno s sistemskimi glukokortikoidi. Ocenjujejo, da

z merjenji serumske koncentracije ce­lotnih IgE, ki so v

približno 10 odstotkov eozinofilnega bronhitisa preide v

aktivni fazi bolezni mnogo višji kot v remisiji.

astmo.

INTERNA MEDICINA

413

3 BOLEZNI DIHAL BRONHIOLITIS

Poglavitne histopatološke oblike bronhiolitisa

Opredelitev. Bronhiolitis je vnetje malih dihalnih poti.

Tabela 3.22

Vnetni proces zajema steno in okolico dihal­­ne poti ter njen

Tip bronhiolitisa

Značilnosti

Celularni bronhiolitis (podtipi so folikularni bronhiolitis, difuzni pan­ bronhiolitis, respiratorni bronhiolitis

Hiperplazija bronhio­ larnega limfatičnega tkiva. Večinoma je povezan s sistemskimi boleznimi veziva.

lumen. Glede na razlike v pora­­zde­litvi, intenziteti in posle­ dicah tega vnetja obsta­jajo različne oblike te bolezni. Pomagamo si s histo­pato­loško, radiološko in klinično opre­ delitvijo bole­zni. Postavitev pravilne diagnoze je nemalo­ krat zah­tevna in zahteva sodelovanje klinikov, radiologov in pato­logov. Etiologija. Vzroke za bronhiolitis prikazuje tabela 3.21. Histopatološka klasifikacija. Razlikujemo tri pogla­ vitne

Bronhiolitis z intraluminal­ Označujejo ga polipi iz nimi polipi (proliferativni mladega veziva, ki zapol­ bronhiolitis) nijo svetline bronhiolov. Povezan s postinfekcijsko etiologijo bolezni. Konstriktivni bronhiolitis

histopatološke oblike bronhiolitisa: celularni, proliferativni in konstriktivni (tabela 3.22, priloga 3.56).

Vnetje poteka submukozno in peribronhiolarno in z zunanje strani stisne ter brazgotinsko zažme bronhiole. Povezan je z inhalacijsko nokso.

Klinična slika Akutni bronhiolitis. Bolnik diha hitro in težko, ima vročino

vdiha. Pri hujših okužbah in hujših zastrupitvah ima bolnik

in kašlja, kašelj je po navadi suh. Značilen avskultatorni

dihalno popuščanje.

izvid so kratki visokofrekvenčni piski na koncu globokega

Kronični bronhiolitis označujeta počasi napre­ du­ joča naduha ob telesnih obremenitvah in suh kašelj. Ob tele­

Tabela 3.21 Etiologija bronhiolitisa Bronhiolitis zaradi inhalacijske nokse

Inhalacija dima, dražečih plinov, mine­ralnih prahov, organskega prahu

Infekcijski in postinfekcijski bronhiolitis

Virusi – respiratorni sincicijski virus, citomegalovirus, influenca, Mycoplasma pneumoniae, redkeje Legionella, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. in glive, možno tudi atipične mikobakterije

Bronhiolitis zaradi zdravil

Preparati zlata, penicilamin, busulfan, interferon, bleomicin, cefalosporini, amiodaron

Bronhiolitis v sklopu sistemskih bolezni veziva

Revmatiodni artritis, sistemski lupus eritematozus, ankilozirajoči spondilitis, Sjögenov sindrom, skleroderma

snem pregledu lahko nad pljuči sli­šimo inspiratorno poka­ nje ali pozne inspiratorne visokofrekvenčne piske. Diagnoza Slikovna diagnostika. Radiogram toraksa ima ome­jeno diagnostično vrednost. Izvid je lahko nor­­malen, lahko pa najdemo nespecifične spre­mem­be, kot so hiperinflacija in nodularne, reti­ku­lo­nodularne spremembe. Diagnostična preiskava je CT. Značilen znak na CT za bronhiolitis je »drevo v popkih« (slika 3.32

 , priloga 3.57). Ujetje zraka v bolnih

predelih pljuč dobro prikažemo s slikanjem v izdihu. Med

Bronhiolitis po Po alogenični presaditvi kost­ transplantaciji organa nega mozga in presaditvi pljuč Difuzni panbronhiolitis

Značilen za področje Japonske, verjetno vpliv okolja in genetike

Bronhiolitis v sklopu kronične vnetne bolezni črevesa

Kronična vnetna črevesna bolezen

Bronhiolitis v sklopu nevroendokrine celične hiperplazije

Bronhiolitis spremlja karcinoid

Bronhiolitis v sklopu paraneoplastičnega pemfigusa

Spremlja limfome, levkemijo, timom

Drugi razlogi

Imunske pomanjkljivosti, ataksija-teleangiektazija, kriptogeni, pri katerih ni najti razloga za bronhiolitis

414

Slika 3.32 Bronhiolitis

Znak “drevo v popkih” je značilen za bronhiolitis.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

izdihom slika pljučnega parenhima postane bela. Področja

obstruktivno motnjo ventilacije z negativ­nim bronhodila­

pljuč, iz katerih zaradi zoženja malih dihalnih poti zrak

tatornim testom. Difuzijska kapaci­teta pljuč za CO je nor­

ne more, ostanejo hipertransparentna (črna), zato dobimo

malna ali znižana. Z vitalo­gramom lahko izmerimo lahko

sliko mozaika (slika 3.33

psevdorestrikcijo; šele meritev v pletizmografu razkrije

 ). Sindrom enostranskih

svetlih pljuč (Swyer-James-MacLeodov sindrom) je verjetno

ujetje zraka v pljučih s povečanim razmerjem RV/TLC.

nasledek virusnega bronhiolitisa, prebolelega v zgodnjem

Histološki pregled. Če se s klinično in radiološko korela­

otroštvu (slika 3.34

cijo ne moremo opredeliti do diagnoze, to lahko dokončno

).

storimo s histološkim pregledom tkiva, odvzetega z odprto biopsijo pljuč. Zdravljenje. Zdravljenje akutnega bronhiolitisa je simp­to­ matično. Kašelj mirimo z bronhodilatatorji ali antitusiki. Pri dihalnem popuščanju dajemo kisik. Makrolidni antibio­ tiki so uspešni pri difuznem panbronhiolitisu ter bronhio­ litisu v sklopu okužb z atipičnimi bakterijami. Pri toksičnih bronhiolitisih so občasno uspešni peroralni glukokortiko­ idi. Glukokortikoidi so zelo učinkoviti pri kroničnem pro­ li­ ferativnem bronhiolitisu. Konstriktivni bronhiolitis po navadi napreduje neustavljivo. Potek in prognoza. Nekatere oblike bronhiolitisa začnejo s proliferativno obliko, ki se dobro odzove na zdravljenje z glukokortikodi. Nezdravljeni proliferativni bronhiolitis Slika 3.33 Konstriktivni bronhiolitis

Posnetek v izdihu pokaže »mozaik«, ki je značilen za bolezen malih dihalnih poti. Legenda: A – območja zmanjšane stisljivosti pljuč zaradi uje­tega zraka, B – normalno stisljiva pljuča.

utegne napredovati v konstriktivni bronhiolitis, ki je nedo­ vzeten za učinke glukokortikoidov ali drugih zdravil.

TUMORJI PLJUČ

PLJUČNI RAK Opredelitev. Pljučni rak (rak bronhijev) je najpo­gostejši med malignimi tumorji, ki se pojavljajo na pljučih. Na pljučih se pogosto pojavljajo tudi zasevki različnih tumor­ jev drugih organov. Drugi tumorji na pljučih so mnogo redkejši. Epidemiologija. Pljučni rak je v Sloveniji četrti najpo­gos­ tejši rak. Pri moških za rakom prostate, kože razen mela­ noma ter debelega črevesa in danke, pri ženskah pa za rakom dojke, kože razen melanoma ter debelega črevesa Slika 3.34 Sindrom enostranskih svetlih pljuč (SwyerJames-MacLeodov sindrom) na desni strani Vidi se preusmeritev pljučnega krvnega obtoka, zato je pljuč­no žilje na normalno razviti levi strani širše. Legenda: A – prizadeta desna pljuča z močno zmanjšano prekrvitvijo in zato zmanjšano atenuacijsko vrednostjo, B – normalno razvita leva pljuča, BE – bronhiektazije.

in danke. Pri ženskah je pljučnega raka približno dvakrat manj kot pri moških, vendar incidenca pri ženskah še nara­ šča. V zadnjih letih je za rakom pljuč skupno zbolelo vsako leto okoli 1200 oseb, največ v starosti 50 do 64 let. Narašča pogostost bolezni pri ženskah nekadilkah v starostnem obdobju okrog 50 let.

Preiskava pljučne funkcije. Izvid preiskave pljučne funk­ cije se razlikuje glede na tip bronhiolitisa. Lahko naj­demo

INTERNA MEDICINA

Etiologija. Poznani so dejavniki, ki pospešujejo nastanek

415

3 BOLEZNI DIHAL pljučnega raka. Do 90 odstotkov tega raka je posledica

ki spada v skupino nevroendokrinih tumorjev. Tipični kar­

kajenja cigaret. V tobačnem dimu so poleg nikotina, ki

cinoid se razlikuje od atipičnega karcinoida po manjšem

ni karcinogen, številne druge snovi, ki delujejo kot karci­

številu mitoz, manj nekroze in ugodnejši prognozi. Neka­

nogeni ali kot promotorji. Pogostnost pljučnega raka je v

teri karcinoidi povečano izločajo serotonin, ki se klinično

neposrednem razmerju s številom dnevno pokajenih ciga­

pokaže kot karcinoidni sindrom z značilno drisko in rde­

ret, z leti kajenja, s kakovostjo cigaret (filter ali brez njega),

čico.

z načinom kajenja (intenzivnost inhaliranja, dolžina ogor­

Hitrost rasti pljučnega raka je različna. Z rentgenskim sli­

ka), pa tudi s starostjo, v kateri se začne kajenje, saj so

kanjem in s CT so ugotavljali podvojitveni čas, v katerem

mladostniki bolj občutljivi za karcinogeni vpliv tobačnega

se podvoji volumen tumorja. Ta je znašal od dva meseca

dima. Tudi pasivni kadilci, ki vdihujejo cigaretni dim v

do več kot eno leto. Potrebno je do 30 podvojitvenih časov,

okolici kadilcev, pogosteje zbolijo za pljučnim rakom kot

da postane tumor toliko velik, da ga lahko ugotovimo kli­

nekadilci. Kajenje pipe ali cigare je za pljuča manj nevarno

nično.

samo, če kadilec ne inhalira dima.

Pljučni rak pogosto in zgodaj, ko je še majhen, zase­va v

Druge škodljive snovi, ki same, še bolj pa v kombinaciji

področne bezgavke (intrapulmonalne, hilusne, mediasti­

s kajenjem, pospešujejo nastanek pljučnega raka, so

nalne, supraklavikularne) in v druge orga­ne. Najpogosteje

azbest, spojine niklja, kroma, arzena, beri­lija, nekateri

so to jetra, kosti, možgani in nadled­vičnice, včasih tudi

aromatski ogljikovodiki, od fizikalnih vplivov pa ioni­zi­

drugi pljučni režnji. Najhitreje zaseva drobnocelični rak.

rajoči žarki radioaktivnih delcev uranove rude in plina radona, kar vse ogroža predvsem tiste, ki so jim izpostav­

Klinična slika. Simptomi in klinični znaki so odvisni od

ljeni poklicno.

lokalizacije tumorja, njegove lokalne in regionalne razšir­

Nagnjenost za pljučnega raka kljub nekaterim genet­skim

jenosti, od lokalizacije in obsega oddaljenih metastaz in od

spremembam, ki so jih pogosteje ugotovili pri bolnikih

različnih paraneoplastičnih sindromov. Nekateri pljučni

s pljučnim rakom, ni dokazana do take stopnje, da bi

tumorji ne dajejo nobenih sim­ ptomov in jih odkrijemo

lahko rutinsko ugotavljali rizične osebe med kadilci. Tako

naključno.

štejemo kot tvegane za pljučnega raka vse kadilce, tudi

Majhen tumor, ki raste centralno v večjih bronhijih, lahko

bivše, nadalje vse bolnike, ki so jim ugotovili raka v ustih,

zgodaj povzroči znake pljučne okužbe. Ti so kašelj z izmeč­

žrelu ali grlu, ki so tudi večinoma posledica kajenja in vse

kom ali brez njega, izmeček je lahko tudi krvav, povišana

poklicno izpostavljene naštetim kemičnim in fizikalnim

temperatura in laboratorijski kazalci vnetja. Tumor, ki raste

karcinogenim vplivom.

na periferiji pljuč, je včasih brez pljučnih simptomov tudi takrat, ko je že velik. Če vrašča v okolico, lahko povzroča

Patologija. Glede na lokalizacijo primarnega tumorja raz­

bolečine zaradi draženja plevre ali medrebrnih živcev.

likujemo centralne tumorje, ki rastejo v glavnih, lobarnih

Najpogostejši simptom pljučnega raka je kašelj. Pogo­

in segmentnih bronhijih, zgodaj dajejo bole­zenske znake

sto se kašelj, ki je sicer običajen pri kadilcih, spremeni:

bronhialne zožitve in so vidni skozi bron­hoskop, ter peri­

postane dražeč, trajen in bolj intenziven. Hemoptize so

ferne tumorje, ki rastejo bolj distalno, bronhoskopsko niso

manj pogost, a zelo pomemben simptom, ki vedno zah­

vidni in pogosto dolgo rastejo brez bolezenskih znakov.

teva natan­čno opredelitev. Dispneja lahko nastane zaradi

Po histološki klasifikaciji (Svetovna zdravstvena organiza­

zama­ šenega bronhija in posledičnega pnevmonitisa ali

cija, 2015) so maligni epi­telni tumorji razvrščeni na:

atelektaze prizadetega dela pljuč, difuznega širjenja raka

• žlezni rak (adenokarcinom),

po pljučih (pljučna karcinoza), širjenja po plevri in nabi­

• ploščatocelični (epidermoidni, skvamozni) rak,

ranja plevralnega izliva (karcinoza plevre), prizadetosti

• nevroendokrini s podvrstami: drobnocelični rak, veliko­

peri­karda in nabiranja perikardnega izliva (karcinoza peri­

celični nevroendokrini rak, karcinoid

karda). Tudi prizadetost preponskega živca in posledična

• difuzna idiopatska pljučna nevroendokrina hiper­plazija,

eno­stranska ohromitev prepone ali prizadetost povratnega

• velikocelični rak

živca in posledična ohromitev glasilke, kar povzroči hri­

• adenoskvamozni rak,

pavost in zmanjša prehodnost zraka skozi grlo, je včasih

• sarkomatoidni rak,

vzrok dispneje. Zaradi anatomskega poteka je pri pljučnem

• drugi in nerazvrščeni rak,

raku mnogo pogosteje prizadet levi povratni živec kot

• rak tipov slinavk.

desni. Taka ohromitev pogosteje nastane tako zaradi priti­

Glede na način zdravljenja je pomembna predvsem delitev

ska povečanih metastatskih mediastinalnih bezgavk kot

na drobnocelični in nedrobnocelični rak. Od ostalih vrst

zaradi primarnega tumorja. Stridorozno dihanje je znak

nedrobnoceličnega raka se nekoliko razlikuje karcinoid,

utesnitve sapnika ali velikih bronhijev, pri napredovalem

416

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

raku izjemoma tudi ohromitve obeh povratnih živcev. Dis­

Metastaze v jetrih povzročijo bolniku težave večinoma

fagija je posledica pritiska primarnega tumorja ali meta­

ta­krat, ko so številne in velike. Motnje pri odtoku žolča se

statskih bezgavk na požiralnik. Pri ohromitvi povratnega

kažejo kot zlatenica. Če so jetra močno pove­čana, se lahko

živca lahko nastopi motnja refleksa požiranja, pri čemer se

pojavijo napetost in bolečine v trebuhu, pa tudi otekanje

tekočina zaleti in vrača skozi nos.

nog in mod, ki je ob nabiranju ascitesa izrazitejše.

Pancoastov tumor raste v predelu kostno-vertebralnega

Metastaze v nadledvičnicah so večinoma asimpto­matske

sulkusa v pljučnem vrhu. Tumor povzroča bolečine zaradi

in jih odkrijemo pri pregledu trebušnih organov z ultrazvo­

draženja brahialnega pleteža. Zaradi draženja simpatičnih

kom ali s CT, včasih pa povzročajo hude bolečine.

vratnih ganglijev se lahko na prizadeti strani pojavijo ptoza

V redkih primerih pa pri pljučnem raku ne najdemo simp­

zgornje veke, mioza, enoftalmus in anhidroza, čemur pra­

tomov tumorja na pljučih niti metastaz zunaj pljuč in so

vimo Hornerjev sindrom.

očitni samo hujšanje, utrujenost ali znaki paraneoplastič­

Sindrom zgornje votle vene je pri pljučnem raku posledica

nih sindromov.

pritiska povečanih metastatskih media­stinalnih bezgavk

Paraneoplastični sindrom. Med vsemi vrstami tumor­­ ­

na desni strani. Začetni znaki tega sindroma se lahko

jev je prav pljučni rak najpogosteje pove­zan s para­neo­

kažejo samo kot oteklina spod­njih vek, ki je vidna zjutraj

plastičnim sindromom (tabela 3.23). Ta je pogo­stejši pri

in izgine kmalu po tem, ko bolnik vstane iz postelje. Mar­

drobnoceličnem kot pri nedrobnoceličnem raku. Vzrok za

sikdaj bolnik tega ne povezuje s težavami v prsnem košu.

paraneoplastični sindrom je ektopično izločanje biološko

Polno izražen sindrom pa je viden kot izrazita oteklina

aktivnih peptidov, citokinov in protiteles iz tumorskih

obraza in vratu z razširjenimi podkožnimi venami prsnega

celic. Znaki sindroma so najbolj izraziti ob razsoju raka

koša ter izrazito dispnejo.

po telesu. Znaki sindroma so različni in lahko posnemajo

Metastaze v kosteh so pogosteje osteolitične kot osteo­

druge bolezni. Na para­neoplastični sindrom lahko skle­

blastične. Prej ali slej povzročajo bolečine. Že ob manjši

pamo šele takrat, kadar izključimo siceršnje vzroke za

obremenitvi lahko pride do patološkega zloma in okvare

bolezen, ki se kaže z enakimi simptomi in bolezenskimi

živcev ob poškodovani kosti. Meta­staze v hrbtenici lahko

spremembami, potrdimo pa s tem, da simptomi po zdrav­

občuti bolnik najprej kot parestezije zaradi draženja sen­

ljenju tumorja nazadujejo ali minejo. Opisani so številni

zornih poti, ob hujši okvari motoričnih poti pa lahko nasta­

paraneoplastični sindromi: endokrini, kožni, mišično­

nejo ohromitev okončin in motnje sfinktrov.

-kostni, nevrološki, hematološki in renalni. Najpogostejša

Simptomi in znaki metastaz v možganih so odvisni od nji­

je hiperkalcemija, ki je posledica izločanju parathormonu

hove lokalizacije. Najpogosteje se pokažejo kot glavobol,

podobnega peptida iz tumorja. Značilno paraneoplastično

bruhanje, motnje vida in ravnotežja, krči jacksonskega

simptomatiko najdemo pri karcinoidnem sindromu,

tipa, včasih tudi z izgubo zavesti, prizadetost motorike ali

Cushingovem sindromu, sindromu neustreznega izlo­čanja

pa samo kot psiho-organske spremembe. Te po navadi prvi

antidiuretičnega hormona (SIADH) in Lambert-Eatonovem

opazijo bolnikovi svojci.

miasteničnem sindromu.

Tabela 3.23

Najpogostejši paraneoplastični sindromi

Sindrom

Parahormon/paraprotein

Histološka vrsta tumorja

Cushingov sindrom

ACTH *

Drobnocelični rak

Hiperkalciemija brez kostnih zasevkov

PTH-rP *

Ploščatocelični rak

Sindrom neustreznaga izločanja antidiuretičnega hormona

AVP*

Drobnocelični rak

Ginekomastija

HCG*

Velikocelični rak

Periferna senzorna neuropatija

Anti-Hu protitelo **

Drobnocelični rak

Lambert-Eaton miastenični sindrom

Anti-VOCC protitelo *** Anti-Hu protitelo **

Drobnocelični rak

Hipertrofična osteoartropatija (betičasti prsti rok in nog)

Rastni faktorji

Žlezno in ploščatocelični rak

Tromboze/diseminirana intravaskularna koagulacija

Motnje koagulacije/okvara funkcije trombocitov

Vsi histološki tipi

Legenda: * – glej poglavje Endokrinologija, ** – antineuronska jedrna protitelesa, *** – VOCC – napetostno odvisni kalcijevi kanalčki.

INTERNA MEDICINA

417

3 BOLEZNI DIHAL Diagnoza in zamejitev. V diagnostičnem postopku potr­

(lahko pod kontrolo endobronhialnega ultrazvoka). Če pri

dimo sum na pljučnega raka, ugotovimo njegovo raz­šir­je­

bronhoskopiji ne uspemo dobiti ustreznega materiala za

nost, kar imenujemo zamejitev, in bolnikovo sposobnost za

mikroskopsko potrditev, poskušamo s pertorakalno punk­

zdravljenje. Na podlagi vsega tega predlagamo bolniku tisti

cijo tumorskih sprememb skozi steno prsnega koša pod

način zdravljenja, ki daje najboljši uspeh ob najmanjšem

kontrolo računalniške tomografije. Pri centralnih tumorjih

tveganju za zaplete in ki najmanj prizadene kakovost bolni­

je mogoče izvesti tudi cervikalno mediastinoskopijo ali

kovega življenja.

videotorakoskopijo, ki hkrati omogočata oceno prizadeto­

V diagnostičnem algoritmu je treba opraviti slikovne prei­

sti mediastinalnih bezgavk. Prednost mediasti­noskopije je,

skave pred invazivnimi.

da omogoča pregled bezgavk obeh strani, torakoskopija pa

Rentgensko slikanje pljuč mora biti pri sumu na pljučnega

le na eni strani. Če izkoristimo vse te invazivne preiskave,

raka opravljeno v obeh projekcijah, v PA in tudi v stranski

le redkokdaj ostane eksplorativna torakotomija kot edina

projekciji, ker lahko srce in mediastinum zakrijeta manj

možnost za dokončno potrditev tumorja.

izražene tumorske spremembe (priloga 3.58). Na rentgeno­

Molekularnogenetske preiskave. Zaradi možnosti zdrav­

gramih pljuč lahko najdemo tumor in/ali posledice njegove

ljenja s tarčnimi zdravili in z imunoterapijo v klinični praksi

rasti: pnevmonitis oz. atelektazo prizadetega režnja ali

pri nekaterih vrstah raka (npr. pri adenokarcinomu) rutin­

pljuč­nega krila, plevralni izliv in široko senco srca zaradi

sko določamo nekatere molekularne označevalce tumorja.

peri­kardialnega izliva. Povečane hilusne in mediastinalne

Zato je pomembno, da imamo na razpolago dovolj velike

bez­gavke se lahko povsem stapljajo s primarnim tumorjem

odvzemke tumorskega tkiva. Tarčna terapija je namreč

ali pa so vidne samo te. Začetni asimptomatski pljučni rak

učin­kovita le pri bolnikih s prisotnimi tarčami.

se lahko vidi samo kot okrogla lezija.

Oddaljene zasevke ugotavljamo z natančnim kli­ ničnim

Računalniška tomografija in slikanje z magnetno reso­

pregledom (obodne bezgavke, kožne za­sev­ke), v jetrih in

nanco natančneje prikažeta obseg in raz­mejitev tumorja

nadledvičnicah z UZ ali računalniško tomografijo, v mož­

od njegove okolice, morebitne spremembe v njem (kalci­

ganih z računalniško tomografijo ali magnetno resonanco

nacije, nekrozo, tekočino), prizadetost področnih bezgavk,

in v kosteh (s scintigrafijo skeleta ali PET-CT, pa tudi z

utesnjenost bronhijev in tudi spremembe v njih ter manjši

magnetno reso­nanco).

plevralni in perikardialni izliv, kot ju je mogoče videti

Tumorski označevalci. Pri nekaterih adenokarcinomih

na nativnih rentgenskih slikah (priloga 3.59). Prednost

pljuč je lahko povišan CEA (karcinoembrionični antigen).

magnetne resonance pred računalniško tomografijo je v

Ker pa je ta že sicer povišan pri kadilcih, pri pljučnem raku

tem, da bolj zanesljivo pokaže prizadetost mehkih tkiv

nima uporabne vrednosti.

okoli tumorja, slabost pa v tem, da ima več omejitev (daljši

Zamejitev. Na podlagi vseh naštetih preiskav dolo­čimo

čas trajanja preiskave, kovinski tujki, kostni vsadki in

stadij po mednarodno uveljavljeni klasifikaciji TNM. Od­nos

fiksne zobne proteze), ki onemogočajo preiskavo.

med posameznimi kombinacijami TNM in stadiji pri pljuč­

Pozitronska izsevna tomografija (PET-CT) je kombinacija

nem raku je razviden v tabeli 3.24. Stadij TNM nas usmerja

radioizotopnega označevanja in računalniške tomografije

pri izbiri načina zdravljenja, omogoča primerjavo rezul­

(priloga 3.21). Kot označevalec se največ uporablja izotop

tatov zdravljenja in ugotavljanje prognoze.

fluor-18, vezan na deoksiglukozo. Ker maligne celice v pri­

Pri drobnoceličnem raku največkrat uporabljamo poeno­

merjavi z zdravimi povečano kopičijo glukozo, je mogoče

stavljeno razdelitev na omejeni in razširjeni stadij bolezni.

na podlagi intenzivnosti kopičenja izotopa razločevati

Omejeni stadij pomeni tumor, omejen na hemitoraks in

maligne periferne tumorje od benignih in metastatske

področne bezgavke, razširjeni stadij pa več od tega.

bezgavke od povečanih, ki niso rakave. Citološke in histološke preiskave. Za zanesljiv dokaz

Zdravljenje. Zdravljenje je odvisno od histološkega tipa

pljučnega raka je potrebna mikroskopska (histološka, cito­

tumorja, bioloških lastnosti tumorja, njegove razširjenosti

loška) potrditev tumorja (priloga 3.60). Šele ta dokaže, da

in sposobnosti bolnika za zdravljenje.

je tumor maligen in za kakšen malignom gre, kar vpliva

Metoda izbora pri nedrobnoceličnem raku je opera­cija, če

na nadaljnje preiskave za zamejitev in izbiro ustreznega

je mogoča in smiselna, sicer pa zdravljenje z zdravili (sis­

načina zdravljenja.

temska terapija) in/ali obsevanje. Pri drobnoceličnem raku

Material za mikroskopski pregled najprej poskusimo

pa je osnovno zdrav­ljenje kemoterapija in sta obsevanje

do­biti z odvzemom pri bronhoskopiji: z odščipom tumor­

in/ali operacija podporno zdravljenje kemoterapiji. Pri

ske spremembe bronhialne sluznice ali pljuč (slednje pod

napredovalem nedrobnoceličnem pljučnem raku je izbira

kontrolo rentgena), krtačenjem, punkcijo skozi bronhialno

zdravljenja individualna glede na biološke in histološke

steno v smeri primarnega tumorja ali področnih bezgavk

značilnosti tumorja.

418

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Tabela 3.24

Klasifikacija pljučnega raka TNM (VIII izdaja 2017)

– primarni tumor ni viden ali dokazane maligne celice v sputumu ali bronhialnem izpirku – primarni tumor ni dokazan – karcinom in situ

Tx T0 Tis

T1 – tumor največjega premera ≤ 3 cm, obdan s pljuči ali visceralno plevro, bronhoskopsko ne vrašča bolj proksimalno od lobarnega bronhija T1a(mi) – minimalno invazivni solitarni adenokarcinom premera ≤ 3 cm s predominantno lepidičnim vzorcem rasti in ≤ 5 mm invazijo T1a – tumor ≤ 1 cm T1b – tumor > 1 cm vendar ≤ 2 cm T1c – tumor > 2 cm vendar ≤ 3 cm

– tumor > 3 cm vendar ≤ 5 cm ali tumor z vsaj eno od naslednjih značilnosti: • zajema glavni bronhij ne glede na oddaljenost od glavne karine, ne zajema glavne karine • zajema visceralno plevro • povzroča atelektazo ali obstruktivni pnevmonitis, ki se širi v področje hilusa, zajema del ali celo pljučno krilo – tumor > 3 cm vendar ≤ 4 cm – tumor > 4 cm vendar ≤ 5 cm

T2

T2a T2b

– tumor > 5 cm vendar ≤ 7 cm ali z vsaj eno od naslednjih značilnosti: • ločen tumorski vozlič v istem pljučnem režnju • zajema torakalno steno (vključno s parietalno plevro), frenični živec, parietalni perikard, Pancoastov tumor

T3

T4

– tumor > 7 cm ali ločen tumorski vozlič v drugem režnju istega pljučnega krila ali tumor, ki zajema prepono, mediastinum, srce, velike žile, sapnik, povratni živec, požiralnik, telo vretenca, glavno karino



NX N0 N1 N2 N3 M0 M1 M1a M1b M1c





– prizadetosti regionalnih bezgavk ni mogoče opredeliti – ni metastaz v regionalnih bezgavkah – metastaze v ipsilateralnih peribronhialnih in/ali hilusnih bezgavkah in intrapulmonalnih bezgavkah vključno z neposrednim širjenjem tumorja – metastaze v ipsilateralnih mediastinalnih in/ali subkarinalnih bezgavkah – metastaze v kontralateralnih mediastinalnih, kontralateralnih hilusnih, ipsilateralnih ali kontralateralnih skalenusnih ali supraklavikularnih bezgavkah – ni oddaljenih metastaz – oddaljene metastaze – ločeni tumorski vozlič(i) v drugem pljučnem krilu; zasevki na plevri ali perikardu ali maligni plevralni ali perikardni izliv – ena ekstratorakalna metastaza – več ekstratorakalnih metastaz v enem ali več organih

Klasifikacija TNM po stadijih

Okultni karcinom

TXN0M0

Stadij 0

TisN0M0

Stadij IA1

T1a(mi)N0M0, T1aN0M0

Stadij IA2

T1bN0M0

Stadij IA3

T1cN0M0

Stadij IB

T2aN0M0

Stadij IIA

T2bN0M0

Stadij IIB

T1a-cN1M0, T2aN1M0, T2bN1M0, T3N0M0

Stadij IIIA

T1a-cN2M0, T2a-bN2M0. T3N1M0, T4N0M0, T4N1M0

Stadij IIIB

T1a-cN3M0, T2a-bN3M0, T3N2M0, T4N2M0

Stadij IIIC

T3N3M0, T4N3M0

Stadij IVA

vsak T vsak N M1a, vsak T vsak N M1b

Stadij IVB

vsak T vsak N M1c

Operacija. Večinoma jo naredimo takrat, kadar je mogoče

zijo) naredimo v primeru, ko zaradi slabe pljučne funk­cije

odstraniti tumor radikalno. To so bolniki stadija I in II, v

bolnik ne bi prenesel lobektomije. Tumor je lahko ino­

izbranih primerih tudi IIIA. Potrebna je najmanj lobek­

perabilen, ker ni odstranljiv (tehnična inoperabilnost) ali

tomija in odstranitev vseh dosegljivih bezgavk (priloga

pa bolnik ni sposoben za operativni poseg in življenje po

3.61). Manjšo resekcijo (segmentektomijo, klinasto eksci­

njem (medicinska inoperabilnost). Resekcijo, z izjemo

INTERNA MEDICINA

419

3 BOLEZNI DIHAL ­pnevmo­nektomije, je mogoče izvesti skozi torakoskop tudi

arterijske krvi, perfuzijsko-ventila­cijske scintigrafije pljuč

brez torakotomije, s t.i. VATS (Video-Assisted Thoracosco­

in maksimalne porabe kisika. Za lobektomijo mora imeti

pic Surgery).

bolnik FEV1 vsaj 1500 ml oz. 40 odstotkov norme, za pnev­

Dejavniki, ki vplivajo na sposobnost za operativno zdrav­

monekto­mijo pa 2000 ml oz. 50 odstotkov norme.

ljenje, so telesna zmogljivost (angl. performance status,

Spremljajoče bolezni so pri pljučnem raku pogosto ovira za

PS) bolnika, pljučna funkcija (slika 3.35), spremljajoče

izbiro in izvajanje načina zdravljenja, vplivajo pa tudi na

bolezni in starost.

dolžino in kakovost preživetja. Večina bolnikov je kadilcev

Telesna zmogljivost je poleg stadija najzanesljivejši progno­

in imajo v starosti, ko se odkrije rak, večinoma tudi bolez­ni

stični dejavnik pri pljučnem raku. Ocenjujemo jo z lestvico

pljuč, srca in žilja, lahko pa tudi prizadetost ledvic in mot­

po Karnofskem in lestvico Eastern Co­operative Oncology

nje presnove. To je lahko razlog, da bolnik ni sposoben za

Group (ECOG). Značilnosti obeh so razvidne v tabeli 3.25.

opera­cijo, pa tudi ne za obsevanje ali kemoterapijo.

Za operacijo so primerni bolniki z zmogljivostjo Karnofsky

Visoka starost sama po sebi ni ovira za operativ­no zdravlje­

> 70 oz. ECOG < 2.

nje. Upoštevati pa moramo predvsem bio­loško in ne samo koledarsko starost. Dejstvo je, da je pričakovano preživetje po 85. letu starosti kratko in da so zapleti pri operaciji in po

ANAMNEZA IN TELESNI PREGLED opredelitev funkcije srca

njej pogostejši. Zato je treba pretehtati smisel operacije pri raku, ki raste počasi in ne povzroča težav. Obsevanje. Lokalno in regionalno razširjeni nedrob­no­­ce­

Ni posebnosti

lični rak obsevamo z radikalno tumorsko dozo. ­ Pri drobnoceličnem raku, ki je bolj občutljiv za obse­vanje

PREISKAVA PLJUČNE FUNKCIJE FEV1 difuzijska kapaciteta

in pri katerem bolnik po navadi dobiva kemo­­terapijo, obse­ vamo z nižjo tumorsko dozo. Z obse­­va­njem želimo doseči nazadovanje tumorja in področnih bezgavk ter zmanjšanje težav, ki jih pov­zroča tumor, ter tudi podaljšati preživetje.

PREDVIDENA PLJUČNA FUNKCIJA ppo FEV1 ppo difuzijske kapacitete

Oboje ≥ 80 %

Ena od obeh < 80 %

Kadar pljučni tumor ni primeren za obsevanje do radi­kalne

dnevne odmerke in apli­ci­rane v krajšem času. Paliativno obsevamo tudi zasevke v kosteh, možganih, perifernih bezgavkah, nadledvičnicah, koži in podkožju. Obsevanje pljuč ima tudi neželene posledice. Proti koncu obsevanja pogosto pride do nekajdnevnih težav pri poži­ ranju zaradi radiacijskega ezofagitisa. Nekaj tednov do več

10 – 15 ml/kg/min

Neoperabilni

rakom. tumorske doze ali pa bolnik ni sposoben zanj, obsevamo

Oboje ≥ 40 %

OBREMENILNO TESTIRANJE maksimalna poraba kisika

mesecev po končanem obsevanju pa se pri nekaterih bol­

≥ 15 ml/kg/min Individualna odločitev

slabšo telesno zmogljivostjo in inoperabilnim pljučnim

s paliativnimi dozami. Te so nižje, razdeljene na večje

Ena od obeh < 40 %

< 10 ml/kg/min

Za obse­vanje s takimi dozami so primerni tudi bolniki s

OPERABILNO

Slika 3.35 Algoritem odločanja o operabilnosti in obsegu operacije (FEV1 pred operacijo) x (Aktivnost nad neprizadetim delom pljuč ppo FEV1 = Vsa aktivnost nad pljuči Legenda: ppo – predvidena pooperativna vrednost.

nikih pojavi v obseva­nem delu pljuč postradiacijski pnev­ monitis, ki lahko preide v trajno pljučno fibrozo. Oboje daje značilne spremembe na rentgenskih slikah pljuč. Pri drobnoceličnem raku omejene oblike, pri katerem smo dosegli s kemoterapijo popoln regres, neka­terim bolnikom profilaktično obsevamo glavo zaradi nevarnosti, ker s ke­moterapijo nismo uspeli uničiti morebitnih mikro zasev­ kov v možganih. Zdravljenje z zdravili (sistemska terapija). Ločimo kemo­ terapijo, tarčna zdravila in imunoterapijo.

Pljučna funkcija je pomembna pri odločitvi za ope­racijo

Kemoterapija deluje na vse telo, razen na možgane, v kate­

in določitvi obsega resekcije. Ocenjujemo jo na podlagi

rih krvno-možganska pregrada zavira prehod citostatikov

spirometrije (FVC in FEV1) in difuzijske kapacitete, v

do zasevkov. Uporabo omejujejo toksični učinki, ki vplivajo

pri­meru mejno nizkih vrednosti pa tudi plinske analize

na bolnikovo počutje (utrujenost, slabost, bruhanje, driska,

420

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Tabela 3.25

Telesna zmogljivost po Karnofskem in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Telesna zmogljivost

Karnofsky

ECOG

Simptomi

Normalna: Brez simptomov, brez znakov bolezni

100

0

Asimptomatski

Sposoben normalne aktivnosti, blagi simptomi ali znali bolezni

90

1

Simptomatski, povsem pokreten

Sposoben normalne aktivnosti, vendar z naporom

80

1

Skrbi sam zase, ni sposoben normalne aktivnosti ali aktivnega dela (službe)

70

2

Občasno potrebuje pomoč, vendar večinoma sam skrbi zase

60

2

Potrebuje pomoč, nego in pogosto zdravniško oskrbo

50

3

Vezan na posteljo, stalno potrebuje pomoč in nego

40

3

Hudo bolan, potrebuje bolnišnično oskrbo

30

4

Hudo bolan, potrebuje bolnišnično zdravljenje in aktivno pomoč

20

4

Umirajoč

10

4

Simptomatski, < 50 % dneva v postelji

Simptomatski, > 50 % dneva v postelji

Nepokreten (ne more vstati s postelje)

težave pri uriniranju, pare­stezije), na spremembe bolniko­

Tarčna zdravila. Umetno pridobljene t.i. male mole­kule in

vega stanja (izguba las, krvavitev, infekcija, ataksija) in na

monoklonska protitelesa uporabljamo v zadnjih letih tudi

spremembe hematoloških in biokemijskih izvidov krvi.

pri pljučnem raku. Med drobne molekule, ki delujejo proti

Kemoterapijo dajemo večinoma intravensko, v ciklih na 3

tirozin kinazam, spadajo zdravila, ki delujejo na receptorje

do 4 tedne, 4–6 ciklov odvisno od sopojavov in učinka na

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) in proti ALK

raka. Pri adenokarcinomu je mogoče kemoterapijo nadalje­

(Anaplastic Lymphoma Kinase). Monoklonsko protitelo

vati tudi vzdrževalno. Po uve­ljavljenih standardnih merilih

proti VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) pa zavira

razlikujemo štiri stopnje odgovora:

rast žilja v tumorju.

• popolni odgovor, pri katerem na rentgenski sliki in klini­

Imunoterapija. Rakave celice se z različnimi mehanizmi

čno izginejo vsi znaki tumorja; • delni odgovor pomeni vsaj 30-odstotno zmanjšanje vsote

največjih premerov tumorjev na rentgenski sliki;

izognejo programirani celični smrti. Imuno­terapija pov­ zroči, da telesu lastne imunske celice ponovno spoznajo tumor­ske celice in jih odstranjujejo iz telesa. Trenutno za

• napredovanje bolezni pomeni povečanje vsote naj­večjih

zdravljenje nekaterih bolnikov z napredovalim nedrob­no­

premerov tumorjev za vsaj 20 odstotkov ali pojav nove

celičnim pljučnim rakom uporabljamo pro­ ti­ telesa proti

tumorske spremembe;

PD-1 (programmed death receptor 1) in PD-L1 (programmed

• stabilna bolezen oz. stagnacija, kadar se velikost tumorja

death ligand 1).

poveča za manj kot 20 oz. zmanjša za manj kot 30 odstot­

Paliativni posegi. Med paliativne posege spadajo ra­dio­

kov.

frekvenčna ablacija tumorja, intrabronhial­ no obsevanje

Delež popolnega in delnega odgovora je odstotek odgo­

(brahiterapija), odprtje zamašenega bron­ hija z bronho­

vora. Bolniki, pri katerih je prišlo do odgovora, večinoma

skopskimi intervencijami, kot so luščenje tumorskih oblog

živijo dlje kot bolniki, ki se ne odzovejo na kemoterapijo.

(coring), elektrokavterizacija, zamrzovanje s tekočim

S kombinacijo dveh ali treh citostatikov je delež odgovorov

duši­kom, uporaba laserja YAG ali argon-plazemskega koa­

večji kot pri monoterapiji z vsakim izmed njih.

gulatorja. Če je bronhij zamašen zaradi pritiska od zunaj,

Sestava kemoterapije se spreminja v skladu s ponudbo

uspe včasih olajšati dihanje z vstavitvijo ustrezne opornice

učin­kovitejših in manj toksičnih citostatikov. V zad­njih

(stenta), pri sindromu zgornje votle vene pa zmanjšati ote­

letih uporabljamo pri drobnoceličnem raku predvsem

klino s stentom v zgornjo votlo veno.

kombinacijo cisplatin in etopozid, pri razsejanem adeno­

Multimodalno zdravljenje. Vse naštete metode zdrav­ljenja

karcinomu cisplatin in pemetreksed, pri razsejanem ploš­

lahko med seboj kombiniramo in s tem dosežemo boljši in

čatoceličnem raku pa cisplatin v kombinaciji z gemci­ta­

trajnejši učinek. Preoperativna (neoadjuvantna) kemotera­

binom ali taksanom.

pija lahko zmanjša tumor in s tem omogoči ­ope­racijo. Posto­

INTERNA MEDICINA

421

3 BOLEZNI DIHAL perativno obsevanje zmanjša možnost ponovitve tumorja,

telo kadilca, ki je odvisen od nikotina, je za nastanek raka

postoperativna kemoterapija tudi možnost razsoja. Kemo­

manj nevarna kot vdihavanje cigaretnega dima. ­Nevarnost

terapija skupaj z obsevanjem poveča učinek obsevanja

zaradi znanih poklicnih karcinogenov se zmanjša z

na tumor. Tako zdravljenje mora biti načrtovano vnaprej,

do­sled­nim upoštevanjem vseh varnostnih ukrepov in upo­

določi pa ga konzilij zdravnikov.

rabo zaščitnih sredstev.

Prognoza. Kot pri večini drugih vrst raka tudi pri pljučnem

Zgodnje odkrivanje. Sodobni aparati za CT sicer omo­

ocenjujemo dolgoročni uspeh zdravljenja s petletnim pre­

gočajo odkrivanje začetnih, asimptomatskih tu­ mor­ jev,

živetjem, kratkoročno preživetje pa s srednjim (medianim)

ko so celo manjši kot 5 mm in jih je mogoče operirati,

preživetjem. Preživetje je odvisno predvsem od stadija

vendar to ne zagotavlja vedno tudi ozdra­vitve. V nekaterih

bo­lezni, telesne zmo­gljivosti bolnika pred zdravljenjem in

programih zgodnjega odkrivanja pljučnega raka z nizko­

načina zdrav­ljenja. Delež petletnega preživetja bolnikov z

doznim CT se je zmanjšala umr­ljivost zaradi pljučnega

nedrobnoceličnim pljučnim rakom posameznih stadijev

raka. Zaenkrat ni enotnega priporočila glede presejanja

je razviden v tabeli 3.26. Petletno preživetje pa ne pomeni

izbranih skupin bolnikov z nizkodoznim CT. Dejstvo je,

tudi ozdravitve. Pljučni rak se lahko ponovi ali razseje tudi

da je večina ugotovitev CT lažno pozitivna, torej te osebe

kasneje.

izpostavlja tveganju po nepotrebni invazivni diagnostiki

Pri ocenjevanju učinka kemoterapije ali obsevanja, ki manj

ali celo nepotrebnim pljučnim resekcijam. Pljučni rak

vplivata na petletno preživetje kot operacija, uporabljamo

lahko pri presejanju enkrat letno do naslednje kontrole

kot merilo predvsem srednje preživetje in odstotek enolet­

zraste do te mere, da učinkovito kirurško zdravljenje ni

nega preživetja. Srednje preživetje drobnoceličnega raka

več mogoče.

v omejenem stadiju je 15 do 29 mesecev, v razširjenem pa 8 do 13 mesecev. Po obsevanju pri treh četrtinah bolni­ kov dosežemo izboljšanje njihovih težav. To so rezultati

DRUGI PLJUČNI TUMORJI

rutinske­ga zdravljenja, medtem ko so objavljeni rezultati

Drugi primarni maligni tumorji na pljučih so redki. Včasih

števil­nih raziskav izbranih bolnikov večinoma boljši.

se Hodgkinov in ne-Hodgkinov limfom pojavljata v pljuč­ nem hilusu in dajeta na rentgenskih slikah vtis pljučnega

Tabela 3.26

Petletno preživetje bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom po stadijih

raka. Primarni pljučni limfomi in sarkomi v pljučnem parenhimu pa so izjemno redki (priloga 3.62).

STADIJ BOLEZNI

PREŽIVETJE

Benigni tumorji predstavljajo 2–5 odstotkov primar­

IA1

92%

nih pljučnih tumorjev. Večinoma so asimptomatski, na

IA2

83%

rent­genskih slikah pa so največkrat vidni kot solitarna,

IA3

77%

IB

68%

IIA

60%

IIB

53%

IIIA

36%

IIIB

26%

IIIC

13%

IVA

10%

IVB

0%

okro­gla, nekaj centimetrov velika, ostro omejena lezija. V pljučnem parenhimu so najbolj pogosti hamartomi (pri­ loga 3.63). Pogostejši intrabronhialni tumorji so bronhialni adenomi ter vnetni in virusni papilomi. Ti tumorji na rentgenskih slikah največkrat niso vidni in jih odkrijemo pri bronho­ skopiji, ko iščemo vzrok dražečega kašlja, težkega dihanja ali hemoptiz. Limfome zdravimo s kemoterapijo in obsevanjem, benigne tumorje pa z operacijo. Intrabronhialne benigne tumorje poskušamo odstraniti skozi bronhoskop, tumorje v pljučni

Preventiva. Glede na še vedno skromne uspehe zdrav­

periferiji pa v primeru, da so torakoskopsko dosegljivi, z

lje­ nja je toliko bolj pomembno odpraviti vse poznane

VATS.

de­javnike, ki pospešujejo nastanek pljuč­nega raka, kaje­

Mnogo pogostejše so na pljučih metastaze, ki jih najdemo

nje in poklicne karcinogene. S prenehanjem kajenja se po

pri 30–40 odstotkih vseh bolnikov z mali­gnim tumorjem.

20 do 30 letih statistično doseže enako tveganje, kot ga

Posamezne metastaze, tudi obo­ jestranske, v določenih

ima­jo nekadilci. Za pomoč pri odvajanju in premostitvi

pogo­jih zdravimo operativno, odvisno od vrste in stanja

ab­stinenčnih pojavov so na voljo nikotinski nadomestki

pri­marnega tumorja. Množične metastaze pa zdravimo s

v obliki žvečilnih gumijev, obližev, nosnih pršil in razto­

kemo­terapijo, pri hormonsko odvisnih tumorjih s hormoni,

pin za inhalacijo. Vsaka druga oblika vnašanja nikotina v

le včasih tudi z obsevanjem.

422

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

OKROGLA LEZIJA NA PLJUČIH

diva z metastazami morebitnega prej­šnje­ga mali­gnoma.

Opredelitev. Okrogla lezija (v angleški literaturi coin lesion

Med tumorji, ki pogosteje daje­jo solitarno metastazo na

ali solitary pulmonary nodule) je okroglasta, omejena, do

plju­čih, so rak dojke, mali­gni mela­nom, rak debelega čre­

3 cm velika sprememba na pljučih, ki je gostejša od pljuč­

ve­sa, ledvic in materničnega vratu.

nega parenhima. Največkrat jo naključno odkrijemo pri

Med morfološkimi značilnostmi lezije so pomembne pred­

rentgenskem slikanju pljuč (slika 3.36

vsem razmejitev od okolice in spremembe v njej. Ostra ome­

).

jitev, pravilna, okroglasta oblika, maščoba ali kalcinacije v Etiologija. Poleg navedenih vzrokov (pljučni rak, drugi

njej so pogostejše pri benignih kot pri malignih tumorjih.

maligni in benigni tumorji pljuč, metastaze) lahko enako

Hitrost rasti lezije je najpomembnejši kriterij: če se ta v

spremembo na rentgenskih, CT- in MR-slikah dajejo tudi

dveh letih ni povečala, z veliko verjetnostjo ne gre za mali­

granulomska (tuberkulom) in negranulomska vnetja

gni tumor. Zato je zelo koristno, če uspemo pridobiti stare

(pljuč­nica, absces, vaskulitis, revmatični vozlič), plevralni

rentgenske oz. CT-slike za primerjavo.

izliv, paraziti (ehinokok, askaride), žilne malformacije in

Pri mladih bolnikih je verjetnost malignega tumorja manjša

pljučne ciste.

kot pri starih in je bolj verjetno, da gre za netumorsko spre­ membo.

Diagnostika. Odločitev za zdravljenje je proble­matična v

Na PET-CT je močnejše kopičenje izotopa v malignih tumor­

primerih, ko spremembe ni uspelo zanesljivo opredeliti in

jih kot v benignih, vendar je včasih enako močno tudi pri

ne vemo, ali gre za maligni tumor ali za nemaligno spre­

vnetnih spremembah.

membo, ker ni uspelo dobiti dovolj ustreznega bioptičnega materiala, ali pa je sprememba na takem mestu, da ni

Zdravljenje. Načelno v nejasnih primerih, v kate­ rih ni

mogoče priti do nje niti z bronhoskopijo niti s pertorakalno

po­mislekov oz. ovir za odstranitev lezije, to odstranimo

punkcijo.

s torakoskopijo ali s torakotomijo. Če se ne odločimo za takojšnjo odstranitev, so potrebne rentgenske oz. CT-kon­ trole na 3 mesece, da bi ugotovili, ali se lezija veča. Če se lezija veča, je verjetnost za maligni tumor večja, in zato jo je utemeljeno odstraniti.

LITERATURA Pass HI, Carbone DP, Johnson DH in sod., ur. Principles & practice of lung cancer: the official reference text of the IASLC. 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2010.

PLJUČNICE Opredelitev. Pljučnica je vnetje pljuč zaradi okužb z mi­kroorganizmi. Najpogostnejši povzročitelji so bak­terije, redkeje virusi, glivice in paraziti. Za nastanek, potek in Slika 3.36 Verjetno benigna solitarna okrogla sprememba (puščica)

izid pljučnice so zelo pomembne obrambne lastnosti di­ hal, kronične bolezni pljuč in splošno zdravje obo­ lelega. Pljučnica je akutna vnetna bolezen, ki se kaže s

Včasih je bolnik zaradi različnih bolezni in starosti toliko

simptomi prizadetosti dihal in novonastalim infiltratom

prizadet, da bi ga zapleti po pertorakalni punkciji in/ali

na rentgenogramu prsnih organov. Akutna motnja v izme­

torakoskopska odstranitev življenjsko ogrožali. V ta­kih pri­

njavi plinov lahko povzroči hipoksemijo, zato je pljučnica

merih ocenjujemo verjetnost, da gre za maligni tu­mor ali za

nevarna bolezen z mogočim smrtnim izidom, zlasti pri

drugačno spremembo na podlagi anamneze, morfoloških

starejših osebah.

značilnosti spremembe, hitrosti rasti spremembe, starosti bolnika in izvida PET-CT.

Razvrstitev pljučnic. Patomorfološko razvrščamo pljuč­­

Bolnika vprašamo o morebitnem že zdravljenem mali­

nice v lobarno pljučnico, bronhopnevmonijo in intersti­

gnomu. Ravno tako moramo biti pozorni na mož­nost reci­

cijsko pljučnico. Po lokalizaciji vnetja pri mikroskopskem

INTERNA MEDICINA

423

3 BOLEZNI DIHAL pregledu pljučnega tkiva pljučnice razdelimo na alveolarne

Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter

in intersticijske. Pri alveolarnih pljučnicah zajema vnetni

(tabela 3.27). Tudi pri osebah z zmanjšano obrambno spo­

eksudat razen alveolarnih sten tudi svetlino al­veo­lov, pri

sobnostjo pogosto pov­zročajo pljučnice po Gramu nega­

intersticijski pljučnici pa vnetje zajame le alveolarne stene

tivne bakterije, poleg njih pa še stafilokoki. Po predhodni

in intersticij, medtem ko svetlina ostane prosta.

virusni okužbi dihal se razvijejo sekundarne bakterijske

Tako alveolarne kot intersticijske pljučnice lahko potekajo

pljuč­nice s pnevmokoki ali stafilokoki. Aspiracijska pljuč­

akutno ali kronično.

nica se razvije pri osebah z motnjo požiranja ali zavesti, pri

Pljučnice lahko razvrstimo tudi etiološko glede na povzro­

čemer v dihala vstopajo različne bakterije, med njimi tudi

čitelja.

anaerobi.

Za klinično delo je najbolj uporabna delitev pljučnic po

Atipično pljučnico povzročajo »atipični povzroči­ telji«:

okoliščinah, v katerih je bolezen nastala. Ločimo zunaj­

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legio­

bolnišnično pljučnico (pljučnica domačega okolja), bolniš­

nella, Coxiella burnetii in virusi. Te pljučnice se pojavljajo

nično pljučnico in pljučnico pri bolniku z zmanjšano imun­

vsakih nekaj let kot krajevne epidemije. Pri bolnikih, ki

sko zmožnostjo.

imajo vstavljene plastične katetre ali protetične vložke,

Pljučnico označujemo kot primarno, če je nastala pri

obstaja možnost za hematogeno pljučnico s Staphylococcus

prej zdravi osebi. Sekundarna pljučnica pa nastane pri

epidermi­dis in drugimi stafilokoki. Če ima bolnik kronično

osebi, ki že ima neko drugo primarno bolezen. Bo­lezni

obstruktivno pljučno bolezen, so povzročitelji pljuč­nice

dihalnih poti, kot npr. tumor ali bronhiekta­zije, ote­

običajno pnevmokok, Haemophilus influenzae ali Mora­

žujejo mukociliarni klirens. Sekundarna pljučnica

xella catarrhalis.

nastane tudi pri imunski oslabljenosti zaradi zdravlje­

Glivice spadajo med oportunistične povzročitelje pljučnic,

nja s citostatiki, glukokortikoidi in drugimi imuno­

saj se ne pojavljajo pri osebi z normalno obrambo. V naših

supre­siv­nimi zdravili.

razmerah so pogostnejše okužbe s kandido in aspergilusi, z drugimi glivami pa redko (npr. Cryptococcus). Paraziti

Epidemiologija. Za pljučnico zboli v razvitih evropskih

povzročajo pljučnice naj­pogosteje pri imunsko oslabelih

državah 1 do 5 oseb na 1000 prebivalcev na leto. Pri pribli­

ali bolnikih z aidsom. To so pnevmocista, toksoplazma

žno 20 odstotkih obolelih je potek bolezni hujši, zato jih

in trihinela. Pri bolnikih z aidsom so v primerjavi z drugo

je treba zdraviti bolnišnično. V Slove­niji sprejmemo zaradi

populacijo pogostnejše okužbe s citomegalovirusom, her­

pljučnice v bolnišnico do 3000 bolnikov letno. Pljučnice so

pesom simpleksom in zosterjem, z odpornimi po Gramu

pogostnejše pozimi in kadar se poveča onesnaženje zraka.

negativnimi bakterijami, mikobakterijami in glivicami. V

Incidenca je večja tudi med epidemijami gripe in po viru­

tabeli 3.28 prikazujemo verjetne povzročitelje pljučnice pri

snih prehladih zgornjih dihal.

različnih skupinah bolnikov.

Etiologija. Streptococcus pneumoniae povzroča kar do dve

Patogeneza. Aspiracija orofaringealne vsebine je naj­

tretjini etiološko opredeljenih zunajbolnišničnih pljučnic.

pomembnejši pato­genetski mehanizem. Kronične bolezni,

Po pogostnosti mu sledita Mycoplasma pneumoniae in

višja sta­rost, zdrav­ljenje z antibiotiki in imunskimi zavi­

Haemophilus influenzae.

ralci so razlog za spremembo črevesne flore, bakterijske kolonizacije na koži in na respiratorni sluznici. Koloniza­

Tabela 3.27

Bakterije pri aspiracijski in bolnišnični pljučnici

Endogena flora • Anaerobi • Streptococcus viridans (tudi mikroaerofilni streptokoki) • Branchamella catarrhalis Nozokomialna flora Staphylococcus aureus Streptococcus species (pyogenes in drugi) Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp.) Serratia Pseudomonas species

• • • • •

cija se poveča pri kroničnem bronhitisu, bronhiektazijah, pri intubiranih ali traheotomiranih. Pri oslabelih osebah je pomembna nedo­hranjenost. Taki bolniki imajo tudi šib­ kejše dihalno miši­čje, zato slabše izkašljujejo. Razvoj pljučnice olajšajo stanja, ki povzročijo kopi­čenje tekočine v alveolih. Najpogostnejši primer za to je levo­ stransko srčno popuščanje z zastojem v pljučih. Podobno se zgodi tudi po inhalaciji škodljivih par in plinov, če se razvije pljučni edem. Pri pljučnici lahko bakterije vstopijo v kri in s krvjo v druge organe, npr. ledvice, srčne zaklopke, sklepe in meninge.

Bolnišnično ali nozokomialno pljučnico povzročajo proti

Nastane septikemija in sepsa.

antibiotikom bolj odporne po Gramu negativne bakterije,

Tumorji ali tujki, ki motijo prehodnost bronhijev, so vzrok

kakršne so npr. Klebsiella pneumoniae, Proteus species,

za kronično lokalizirano vnetje.

424

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Na klinično sliko v veliki meri vplivajo starost in pridružene Tabela 3.28

Verjetni povzročitelji pljučnice pri različnih skupinah bolnikov

kronične bolezni. Bakterijska pljučnica. Značilen je nenaden začetek bole­

Skupina bolnikov

Povzročitelji

Starejši od 65 let

S. pneumoniae, Gram negativni bacili, H. influenzae

41 °C. Bolnik je prizadet. Zgodaj v poteku bolezni se pojavi

Bolezni srca

S. pneumoniae, Gram negativni bacili

van, kasneje pa rjavkast, gnojen. Za bakterijsko pljučnico

Alkoholiki

K. pneumoniae, H. influenzae, S. pneumoniae, M. tuberculosis, anaerobi

Cistična fibroza

P. aeruginosa, S. aureus

slišno intenzivno in ostro pokanje. Bronhofonija in pekto­

Po gripi

S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus

ralni fremitus sta okrepljena. Ob intenzivni vnetni zgostitvi

zni z mrzlico in povišano telesno temperaturo od 39 do

P. aeruginosa, Gram negativni Mehanska ventilacija bacili Kronična obstruktiv­ na pljučna bolezen

S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis

Splenektomija

S. pneumoniae, H. influenzae, stafilokoki

Nevtropenija

P. aeruginosa, Aspergillus, Gram negativni bacili

AIDS

P. carinii, Mycobacterium avium, citomegalovirus, Salmonella, Cryptococcus

produktiven kašelj, izkašljaj je sprva lahko rožnato obar­ je značilna tahikardija. Frekvenca dihanja je pospešena, dihanje je plitvejše. Obolela stran pri dihanju zaostaja. Poklep nad obolelim delom je skrajšan, med vdihom je

pljuč slišimo bronhialno dihanje. Kadar vnetje prizadene tudi rebrno mreno, govorimo o plevro­ pnevmoniji. Tak bolnik ima plevralno bolečino, nad prizadetim predelom je slišno plevralno trenje, tako plevralna bolečina kot plev­ ralno trenje sta močnejša ob globokem vdihu. Če plevralna bolečina izgine, to ni nujno znak izboljšanja, temveč je lahko posledica nabiranja plevralnega eksudata, kar loči oba lista plevre. Z vnetnim eksudatom napolnjeni del pljuč je perfundiran, ventiliran pa ne, kar povzroči nastanek desno-levega obvoda in posledično hipoksemijo. Ob tem ima bolnik lahko normalen ali zaradi hiperventilacije celo znižan pCO2. Bolnik je cianotičen po centralnem tipu.

Klinična slika. Glede na klinično sliko delimo pljuč­nice

Atipična pljučnica. Značilen je počasen začetek. V ospre­

na »tipične« bakterijske in »atipične«, ki jih zna­čilno pov­

d­ju klinične slike so splošni simptomi: glavobol, bolečine

zročijo atipični povzročitelji (tabela 3.29). Razdelitev med

v mišicah in sklepih, splošna oslabelost. Za virusno in

obema sindromoma je včasih zabrisana, tako da se pri bak­

atipično pljučnico je značilna relativna bradikardija. Kašelj

terijski pljučnici pojavljajo atipični simptomi in obratno.

je suh, dražeč, lahko dolgotrajen. Včasih zaradi prehodne preodzivnosti bronhov traja še nekaj mese­cev po pre­

Tabela 3.29

Značilnosti bakterijske pljučnice in atipične pljučnice

boleli pljučnici. Za atipično pljučnico pogo­steje zbo­ lijo mlajši, za bakterijsko pa starejši ljudje. Atipične pljučnice pogosto priza­denejo več pljučnih režnjev,

Bakterijska

Atipična

Začetek

Nenaden

Počasen

Mrzlica

Pogostna

Redka

Temperatura

Visoka

Zmerna

Tahikardija (> 120/min)

Pogostna

Neobičajna

Tahipneja (> 30/min)

Pogostna

Neobičajna

Torakalna bolečina

Pogostna

Redka

povzročitelje, proti katerim bomo usmerili zdravljenje.

Sputum

Gnojen, obilen

Sluzav, pičel

Z anamnezo skušamo opredeliti pljučnico kot tipično

Mialgija, artralgija

Ne

Da

Levkocitoza

Pogostna, visoka

Redka

pomagajo podatki o hitrosti nastanka simptomov,

Avskultacija

Intenzivno inspiracijsko pokanje

Minimalen izvid

sti in stopnji povišane telesne temperature, nara­vi

Rentgenska slika

Lobarne infiltracije, Diseminirane intenzivne, več kot infiltracije je slišati

Plevralni izliv

Dokaj pogost

Neobičajen

Starost

Starejši bolniki

Mladi bolniki

INTERNA MEDICINA

lahko so celo difuzne. Diagnoza. Delovna diagnoza pljučnice prihaja v poštev pri vsakem bolniku, ki ima novo nastale sim­ ptome na dihalih. Obravnavo začnemo s skrbno ana­mnezo in kliničnim pregledom. Cilj pregleda je potrditi diagnozo okužbe, pa tudi določiti mogoče

(bakterijsko), atipično ali mešano. Pri odločitvi nam navzo­ čnosti prodromalnih simptomov, navzočno­ torakalne bolečine, morebitnih zunajpljučnih sim­ p­tomih. Bolnike usmerjeno povprašamo o more­bit­ nih kožnih izpuščajih, driski, glavobolu, mialgijah, spre­ membah mentalnega statusa. S podatki o nedavnih potovanjih, posedovanju domačih živali

425

3 BOLEZNI DIHAL ali hobijih lahko posumimo na nekatere manj ­pogoste

bule.

­povzročitelje. Pomembni so tudi podatki o kraju bivanja

Atipične pljučnice so na rentgenski sliki vidne kot difuzne

(domovi za ostarele), pridruženih kroničnih boleznih,

ali raztresene in neostro omejene infiltra­cije pljuč (slika

vsakodnevni terapiji, kaje­nju in prehrambenih navadah,

3.38

saj iz njih lahko sklepamo o bolnikovi imunski zmožnosti.

pljučni intersticij. Večkrat so obojestranske. V blagih obli­

Kadar sumimo na aspira­cijsko pljučnico, bomo bolnika

kah rentgenske spremembe niso vselej vidne.

povprašali o nevroloških obolenjih, bolezni požiralnika in

Z rentgensko sliko ugotovimo tudi morebitne zaplete (plju­

uživanju alkohola.

čni absces, plevralni izliv).

Iz anamneze lahko sklepamo tudi na težo okužbe. Po­membni

Krvne preiskave. Vsakemu bolniku s pljučnico izme­rimo

so podatki o hitrosti nas­tanka simptomov, mo­rebitni dis­

zasičenost hemoglobina s kisikom, napra­vimo hemogram

pneji, hemoptizah, količini in gnojnosti iz­kašljaja.

in biokemične preiskave.

). Včasih so videti retikularne, ker je zadebeljen

Bolnika vedno povprašamo tudi o morebitni preobčutljivo­ sti za antibiotike in analgetike.

Slika 3.37 Rentgenogram pljuč bolnika z lobarno (pnevmo­ kokno) pljučnico Vidi se homogen infiltrat v desnem zgornjem režnju z zrač­ nim bronhogramom. Volumen desnega zgornjega režnja je zmanjšan.

Slika 3.38 Rentgenogram pljuč bolnika z atipično inter­sti­ cijsko pljučnico Viden je obojestranski intersticijski infiltrat.

Za bakterijsko pljučnico je značilna levkocitoza, ki lahko doseže tudi do 30 x 109/l. V beli krvni sliki je značilen pomik

Rentgenska slika pljučnice. Pri vseh bolnikih, pri katerih

v levo. Pri anergičnih bolnikih je mogoča levkopenija. Pri

sumimo, da so zboleli za pljučnico, je treba rentgensko

nebakterijskih pljučnicah je število levkocitov normalno ali

slikati prsne organe v dveh projekcijah. Reženjska pljuč­

le zmerno povečano, brez pomika v levo, lahko je navzoča

nica je lahko tako intenzivno alveolarno vnetje, da se na

limfocitoza. Bolniki s pljučnico imajo praviloma povečano

rentgenski sliki pljuč v homogeni zgostitvi vidi zračni

koncentracijo C-reaktivnega proteina in prokalcitonina.

bronhogram. Taka je največkrat pnevmokokna pljučnica.

V serumu se lahko zmanjša koncentracija natrija, kalija in

Prizadeti reženj je homogeno zgoščen, infiltriran, napol­

fosforja. Pri visoko febrilnih bolnikih se ob nezadostnem

njeni so tudi alveolarni prostori (slika 3.37

). Če infil­

vnosu tekočine hitro razvije dehi­dra­cija. Bolniku grozi cir­

trat na rentgenogramu zajema več pljučnih režnjev, napo­

kulacijska odpoved, posebno pri pljučnicah, ki jih pov­zro­

veduje slabšo prognozo. Pri izsušenem bolniku ni viden

čajo po Gramu negativni bacili in stafilokoki.

vnetni infiltrat na rentgenogramu, pojavil se bo šele po

Identifikacija povzročitelja. Na povzročitelja pljuč­ nice

rehidraciji. Pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno

lahko sklepamo že iz lokacije bolezni na rentgenski sliki in

boleznijo je bakterijska pljučnica razporejena nepravilno

spremljajočih bolezni. V tabeli 3.30 so navedena predilek­

na več pljučnih območij. Pri bolniku z emfizemom se

cijska mesta in spremljajoče bolezni bakterijskih pljučnic

včasih infiltrate slabo vidi, ker ima bolnik emfizemske

glede na povzročitelja. Pri težji pljučnici, ko je treba bol­

426

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

nika hospitalizi­rati, ali če se po nekaj dneh antibiotičnega

identificiramo že v eni uri.

zdravljenja pljučnica ne izboljšuje, moramo ugotoviti pov­

Diferencialna diagnoza. Respiratorni simptomi, povi­­šana

zročitelja pljučnice.

telesna temperatura in infiltrati na rentge­no­gramu prsnih organov niso vselej odraz pljučnice.

Tabela 3.30

Predilekcijska mesta in spremljajoče bolezni bakterijskih pljučnic

Bolniki s pljučno trombembolijo so dispnoični, imajo bolečine v prsnem košu, kašljajo, lahko

Bakterije

Lokalizacija

Streptococcus pneumoniae

Zgornji ali spodnji reženj

Haemophilus influenzae

Diseminirane ­infiltracije

Kronična obstruktivna pljučna bolezen pri otrocih

Escherichia coli

Spodnja režnja, empiem

Diabetes, pielonefritis, okužbe op operacijah

gramu prsnih organov. Povišana telesna tempera­

Klebsiella

Zgornja režnja, abscesi

Diabetes, alkoholi­zem, jetrna ciroza

popuščanje. Limfangiokarcinoza in prizadetost

Proteus species

Zgornja režnja, abscesi

Kronična obstruktivna pljučna bolezen, bron­ hiektazije, alkoholizem

Diseminirane infiltracije, več v spodnjih režnjih, abscediranje

Bronhiektazije, dia­ betes, umetno predi­ havanje, levkemije

Diseminirani bilateralni infiltrati, majhni abscesi, empiem

Okužbe kože, plastični katetri, umetne zak­ lopke osteomielitis, invazivni posegi

Spodnja režnja, absces, empiem

Aspiracija, alkoholi­ zem, umetno predi­ havanje, nevrološke bolezni

Pseudomonas species

Stafilokoki

Anaerobi

Spremljajoča stanja

imajo hemo­ptize. Pljučni infarkt lahko spremljajo tudi povišana telesna temperatura in laboratorijski parametri vnetja. Na diagnozo srčnega popuščanja in zastojnih pljuč pomislimo ob anamnezi že znane bolezni srca in značilnih sprememb na rentgeno­ tura (npr. ob virozi) je namreč pogost povod za srčno pljuč v sklopu sistemskih bolezni veziva lahko na rentgenogramu spominjajo na atipično pljučnico. Akutna oblika ekstrinzičnega alergijskega bronhio­ lo­alveolitisa tako v klinični sliki in laboratorij­skih iz­vidih kot tudi rentgensko povsem posnema zunaj­ bolnišnično pljučnico. Izboljšanje bomo do­ se­ gli po uvedbi sistemskih glukokortiko­idov. Dolgo­tra­ jen potek in infiltrati z razpadi vzbujajo sum na tu­ ber­ kulozo. Na pljučno tuberkulozo pomislimo, ka­dar kljub antibiotičnemu zdravljenju pri bolniku vztra­jata povišana telesna temperatura in kašelj s hemoptizami. Ponovitve pljučnice v istem delu pljuč opozarjajo na možnost bronhialnega tujka, tu­morja ali bronhiektazije. Pri kadilcu vsaka pljučni­ca opo­

Kužnino za identifikacijo povzročitelja odvzamemo, če se

zarja na morebitni pljučni karcinom, še posebno če so

le da, pred uvedbo antibiotičnega zdravljenja. Izkašljaj je

navzoče hemoptize.

mikrobiološko najpogosteje pregledovana kužnina. Dia­ ­ gno­st­ično vrednost ima le pravilno in nadzorovano izka­

Zdravljenje. Enako pomembni so splošno zdrav­ljenje in

šljani izmeček. Vsekakor je bolj značilen vzorec aspi­rata iz

antimikrobna zdravila.

sapnika, pertrahealni punktat, bronhoalveo­larni izpirek,

Splošno zdravljenje. Sem spada vzdrževanje hidracije, oksi­

plevralni punktat ali celo bioptat pljuč. Pri izkašljaju oce­

genacije in cirkulacije. Ukrepi so: mirovanje, vnos za­dostne

njujemo dnevno količino in gnojnost, mikroskopsko pa

količine tekočin in elektrolitov, nadzor nad vital­nimi funk­

tudi število levkocitov. Ustrezen vzorec izkašljaja pri pljuč­

cijami kot so delovanja srca, pljuč in ledvic ter psihičnega

nici vsebuje v mikroskopskem polju več kot 25 levkocitov

stanja. Opazovati moramo barvo kože in sluznic, meriti

in manj kot 10 celic ploščatega epitelija iz ust. Z barvanjem

temperaturo, frekvenco dihanja, zasičenost hemo­globina s

izkašljaja po Gramu lahko okvirno opredelimo povzročite­

kisikom, frekvenco pulza, krvni tlak in diu­rezo. Ob hipo­k­

lja. Če so v izkašljaju navzoče vnetne celice, bakterij pa ni,

semiji dodajamo kisik in v skrajnem primeru tudi umetno

razmišljamo o nebakterijski okužbi (glej poglavje Mikrobi­

ventilacijo. Razvoj cirkulacijskega šoka in oligurije napo­

ološke prei­skave dihal).

veduje slabo prognozo in zahteva zdravljenje v enoti inten­

Pri sumu na okužbo s Pneumocystis jirovecii pre­gle­dujemo

zivne terapije. Bolečino raje blažimo s centralnimi analgetiki

induciran izkašljaj. Pri tretjini bakte­rijskih pljučnic v inten­

kot z nesteroidnimi antirevmatiki. Z neste­roidnimi antirev­

zivnem razvoju bolezni lahko izoliramo povzročitelja tudi

matiki namreč prikrijemo povi­šano telesno temperaturo in

iz bolnikove krvi (hemokultura v fazi bakteriemije). Virusne

tako izgubimo parameter, na podlagi katerega spremljamo

in atipične pljučnice dokazujemo z metodami molekularne

učinkovitost antibiotičnega zdravljenja. Kašelj pri atipičnih

biologije, redkeje s serološkimi metodami (glej poglavje o

pljučnicah le izjemoma blažimo z antitusiki, nikoli pa anti­

mikrobiološki diagnostiki). S hitrimi testi za dokaz anti­

tusika ne predpišemo pri bakterijskih pljučnicah. Pri alko­

gena legionele ali pnevmokoka v urinu povzročitelja lahko

holikih pljuč­nica pogosto sproži alkoholni delirij. V splošno

INTERNA MEDICINA

427

3 BOLEZNI DIHAL zdravljenje lahko šte­jemo­še fizioterapijo.

ZUNAJBOLNIŠNIČNA PLJUČNICA

Antimikrobno zdravljenje je različno za posamezne pov­

Opredelitev. Zunajbolnišnična pljučnica je akutna okuž­

zročitelje in posamezne okoliščine pljučnic. Naj­ večkrat

ba pljuč, ki nastane pri osebi z normalnim imunskim odzi­

moramo antibiotik uvesti empirično, še preden poznamo

vom v okoljih zunaj bolnišnice – v bivalnem ali delovnem

rezultat mikrobioloških preiskav. Po identifikaciji povzroči­

okolju. Med zunajbolnišnične pljučnice sodijo tudi tiste

telja pa antibiotik zame­njamo v dveh primerih:

pljučnice, ki jih ugotovimo v prvih 48 urah bivanja v bol­

• če empirična terapija ni dovolj učinkovita,

nišnici.

• če je izolirani povzročitelj občutljiv za bistveno eno­stav­

nejše antibiotike, kot smo jih izbrali za empirično zdrav­

Epidemiologija. Zunajbolnišnična pljučnica ostaja kljub

ljenje.

vedno novim učinkovitim antibiotikom pogosta in ne­ ­

Priporočeno empirično antibiotično zdravljenje navaja

var­na bolezen. V razvitih evropskih državah zbolijo za

ta­be­la 3.31. Najtežje oblike bakterijske pljuč­nice prve tri dni

zu­naj­­­bolnišnično pljučnico povprečno 4 osebe na 1000

zdravimo s kombinacijo beta-laktamskega antibiotika in

pre­­bivalcev letno. Večino bolnikov obravnavamo ambulan­

makro­lida. Ustrezno zdravimo tudi poslabšanje spremljajo­

tno, hospitalizacija je potrebna pri petini. V Sloveniji sprej­

čih kroničnih bolezni.

memo zaradi pljučnice v bolnišnico 2500–3000 bolnikov letno. Pogosteje zbolevajo moški, kadilci, starejši in bolniki

Tabela 3.31

Empirično zdravljenje pljučnic glede na klinično sliko

s kroničnimi boleznimi. Zunaj­ bolnišnična pljučnica je po­gostejša pozimi, razen pljučnica, ki jo povzroča Legio­

Vrsta pljučnice

Zdravilo

nella, ki je pogostejša poleti in jeseni. Pljučnica, ki jo pov­

Zunajbolnišnična pljučnica

Penicilin/makrolid/respiratorni kinolon

zroča Mycoplasma pneumoniae, se pojavlja v epidemijah v

Atipična pljučnica

Makrolid/respiratorni kinolon/ tetraciklin

denca pljučnice je večja tudi med epidemijami gripe in po

Imunsko oslabel bol­ nik, zdravljen doma

Cefalosporin I. generacije

Pljučnica po gripi

Cefalosporin I. generacije

Tabela 3.32

Aspiracijska pljučnica, zdravljen doma

Amoksicilin s klavulansko kislino

Zima

Respiratorni virusi

Zima/pomlad

Influenca A, B

Aspiracijska pljučnica, zdravljen v bolnišnici

Cefalosporin III + klindamicin ali cefalosporin III + metronida­ zol, ertapenem

Pomlad

Streptococcus pneumoniae, stafilokoki

Poletje

Enterovirusi, legionela

Bolnišnična pljučnica

Cefalosporin III in aminogliko­ zid, kinoloni, karbapenemi

Jesen

Parainfluenca, mikoplazma*

Pljučnica po operacijah

Cefalosporin III in aminoglikozid

Pljučnica na respiratorju

Cefalosporin III in aminogliko­ zid, kinoloni, karbapenemi

tri- do petletnih ciklusih. Pogos­teje zbolevajo mlajši. Inci­ virusnih prehladih zgornjih dihal (tabela 3.32). Sezonski povzročitelji pljučnic v domačem okolju

Legenda: * – Epidemija mikoplazme vsakih 3 do 5 let v določenem kraju.

Etiologija. Najpogostejši povzročitelj zunajbol­ niš­ nične pljučnice je Streptococcus pneumoniae, sledita mu Myco­ plasma pneumoniae in Chlamydia pneumo­niae, na tretjem

Prognoza. Vsaka pljučnica je nevarna bolezen. Kljub šte­

mestu je Haemophilus influenzae. Odpornost proti penici­

vilnim novim antibiotikom, ki so učinkoviti proti večini

linu v nekaterih evropskih državah dosega celo 40 odstot­

povzročiteljev, ostaja pljučnica tudi v razvitih državah

kov. Pri nas smo v zadnjih letih med izolati S. pneumoniae

na šestem mestu med vsemi vzroki smrti, med okužbami

ugotovili 2,4 odstotka sevov, odpornih proti penicilinu,

pa celo na prvem. Pri bolnikih, ki se zdravijo doma, je

delež delno občutljivih sevov pa je približno 20-odstoten,

smrtnost zaradi pljučnice 1- do 5-odstotna. Med hospitali­

več kot 20 odstotkov sevov pnevmokokov pa je odpornih

ziranimi bolniki znaša smrtnost približno 12 odstotkov,

proti makrolidom. Beta-laktamazo sintetizira približno 10

pri starejših od 65 let in pri bolnikih z bakteriemijo nara­

odstotkov sevov H. influenzae. Redkeje povzročajo pljuč­

ste do 20 od­stotkov. Bolnišnična pljučnica je smrtna v 30

nico po Gramu negativni bacili in Staphylococcus aureus.

odstotkih, če jo povzročajo multirezistentne bakterije pa

Kljub ustrezni diagnostiki ostane približno polovica pljuč­

celo v 75 odstotkih. Slabšo prognozo napovedujejo starost,

nic etiološko neopredeljenih.

pridružene kronične bolezni, bakteriemija, levkopenija,

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chla­

prizadetost več režnjev na rentgenogramu prsnih organov

mydia psittaci, Legionella pneumophila in Coxiella bur­

in okužba s proti antibiotikom odpornimi povzročitelji.

netii sodijo med atipične povzročitelje zunajbolnišnične

428

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

pljučnice. Povzročajo sindrom ati­ pične pljučnice, ki

s pomočjo točkovnega sistema PORT, ki vklju­čuje naj­po­

pred­­stavlja 10 do 20 odstotkov vseh zunajbolnišničnih

membnejše klinične in laboratorij­ske podatke. Bolnik je

pljučnic.

ogrožen, če je frekvenca diha­nja več kot 30/minuto, krvni tlak manjši od 90/60 mmHg, diureza manjša od 20 ml/h,

Ocena intenzivnosti klinične slike. Ocena intenziv­nosti

pO2 v arterijski krvi manjši od 8,0 kPa, pH arterijske krvi

klinične slike nam pomaga pri odločitvi o mestu in načinu

pod 7,35, tele­sna temperatura prek 39 °C, sečnina višja od

zdravljenja. Bolnika lahko zdravimo v domačem okolju. Pri

11 mmol/l, če naštejemo le najpomembnejše kazalce ogro­

težki klinični sliki ga hospitaliziramo, najtežje bolnike pa

ženosti. Točkovni sistem v celoti prikazuje tabela 3.33. Vsa­

obravnavamo v enoti intenzivne terapije. Od intenzivnosti

kega od kazalnikov ogroženosti ocenimo s točkami, vsota

klinične slike je odvisna vrsta simptomatskega (podpor­

pa nam pove oceno intenzivnosti klini­čne slike. Bolnik,

nega) zdravljenja in izbira antibiotika.

ki zbere manj kot 70 točk, ima lahko klinično sliko. Vsota 71 do 90 točk nakazuje sred­nje težko pljučnico. Bolnike z

Tabela 3.33

lahko in srednje težko pljučnico lahko zdravimo doma. Bol­ Ocena teže pljučnice (po sistemu PORT)

niki, ki zberejo več kot 90 točk, imajo težko klinično sliko pljučnice in jih je treba hospitalizirati.

KLINIČNI PODATKI

TOČKE

Moški

leta starosti

Ženske leta starosti

- 10

Varovanec doma starejših

+ 10

Maligna bolezen

+ 30

Obolenje jeter

+ 20

Srčno popuščanje

+ 10

mora imeti primerno širok spekter delovanja, da je učin­

Nevrološke bolezni

+ 10

kovit proti najpogostejšim povzročiteljem. Pred uvedbo

Bolezni ledvic

+ 10

anti­biotika je treba bolnika nujno povprašati o morebitni

Psihična spremenjenost

+ 20

alergiji ali težavah, ki jih je imel ob predhodnem jemanju

Frekvenca dihanja > 30/min

+ 20

Krvni tlak < 90/60 mmHg

+ 20

Telesna temperatura > 39 ali < 35 °C

+ 15

Tahikardija > 125/min

+ 10

pH arterijske krvi < 7,35 mmHg

+ 30

Urea > 11 mmol/l

+ 20

Na < 130 mmol/l

+ 20

bolnikov zdravimo tudi s penicilinom.

Glukoza > 14 mmol/l

+ 10

Pri bolniku s pridruženimi kroničnimi bolezni­mi upo­ra­

Hematokrit < 0,3

+ 10

bimo amoksicilin s klavulansko kislino. Ati­pi­čno pljuč­nico

pO2 arterijske krvi < 8,0 kPa

+ 10

ali ob sumu na mešano okužbo zdra­vimo z makrolidi ali

Plevralni izliv

+ 10

Vir: Fine MJ et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336: 243–50.

Zdravljenje. Pri zdravljenju je enako kot izbira ustre­znega antibiotika pomembno simptomatsko zdravljenje. Pri izbiri antibiotika moramo upoštevati klinično sliko in najverjetnejše povzročitelje, pa tudi njihovo morebitno odpornost proti antibiotikom. Empirično izbrani antibiotik

anti­biotika, ki ga želimo predpisati. Antibiotik moramo predpisati največ 4 ure po posta­vitvi diagnoze. Pri bolnikih, ki jih zaradi zunajbolnišnične pljučnice zdra­ vimo doma in nimajo pridruženih kroničnih bolezni, je amoksicilin izbirni antibiotik. Pri tipični klinični sliki in ob odsotnosti dejavnikov tveganja za okužbo s proti penici­ linu odpornim Streptococcus pneumoniae lahko to skupino

antipnevmokok­nimi kinoloni. Makrolide in antipnevmokokne kino­lone uporabimo tudi pri bolnikih z bakterijsko pljučnico, ki so preobčutljivi za beta-laktamske antibiotike. Bolniku s težko klinično sliko zunajbolnišnične pljučnice,

V ambulantni praksi za oceno intenzivnosti uporabimo

ki zahteva hospitalizacijo, dajemo antibiotik intravensko.

sistem C(U)RB-65. Ocenjujemo novo nastalo zmedenost

Antibiotiki izbora so penicilin G, amoksicilin s klavulansko

(Confusion), povečano vrednost sečnine (Urea), frekvenco

kislino ali cefalosporin II. generacije (cefuroksim). Kate­

dihanja nad 30/minuto (Respiratory rate), sistolni krvni

rega koli od omenjenih antibiotikov pri sumu na pridru­

tlak < 90 ali diastolni < 60 mm Hg (Blood pressure) in sta­

ženo atipično okužbo lahko kombiniramo z makrolidom.

rost nad 65 let. Bolnike, ki nimajo nobenega znaka, zdra­

Intravensko anti­biotično zdravljenje naj traja 24 do 48 ur

vimo doma, bolnike z enim ali dvema znakoma napotimo

oz. do normalizacije telesne temperature, nato nadalju­

v bolnišnico na oceno o indikaciji za morebiten sprejem.

jemo z ustreznim sekvenčnim peroralnim antibiotikom.

Bolnike, ki imajo več kot tri znake, zdravimo v bolnišnici.

Po treh dneh ocenimo uspešnost zdravljenja. Poma­gamo si

V bolnišnici stopnjo intenzivnosti klinične slike oceni­mo

s klinično sliko, izvidi laboratorijskih preiskav in plinske

INTERNA MEDICINA

429

3 BOLEZNI DIHAL analize arterijske krvi. Pozitiven učinek zdravljenja pome­

kronične bolezni so verjetno najpomembnejši dejavniki,

nijo znižanje ali prenehanje febrilnosti, normalizacija

ki napovedujejo ogro­ ženost bolnika, prispevajo k težji

frek­vence dihanja, zmanjšanje hipoksemije, normalizacija

kli­nični sliki, pa tudi k manjši možnosti uspešnega izida

hidra­cije in cirkulatornih parametrov, zmanjšanje količine

zdrav­ljenja.

in gnojnosti izkašljaja. Če se bolnikovo stanje izboljšuje,

Klinična slika je manj značilna, a večinoma težka. Neredko

nadaljujemo zdravljenje z izbranim antibiotikom, v nas­

je v ospredju splošna oslabelost, letargija in zmedenost

protnem primeru pa razmišljamo o zame­njavi antibio­tika,

oz. sprememba psihičnega statusa. Dis­pneja in tahipneja

zapletih ali o drugih diferencialno diagnostičnih mož­

se pojavljata pogosteje od tipičnih simptomov (povišana

nostih. Mogoči vzrok neuspešnega zdravljenja je tudi slabo

temperatura, mrzlica, kašelj z gnojno ekspektoracijo).

sodelovanje bolnika. Anti­biotično zdravljenje naj bi v celoti

Po­go­steje kot v mlajši populaciji se pojavljata hipoksemija

trajalo 7 do 10 dni. Atipično pljučnico zdravimo vsaj 14 dni.

in dehidracija.

Do tri tedne zdravimo pljučnice, ki so jih povzročili Legio­ nella pneumophila, Staphylococcus aureus, Pseudo­monas

Diagnoza. Laboratorijski kazalniki vnetja so povi­ šani,

aeruginosa in drugi po Gramu negativni bacili.

pomik v levo je redkejši kot pri mlajših. Pogoste so elektro­

Ozdravljenje pljučnice moramo potrditi z rentgensko sliko

litske motnje in povišana sečnina.

pljuč. Rentgenološke spremembe regredirajo počasneje,

Dokaz povzročitelja je pri starostniku redko uspešen.

kot se zboljšuje klinična slika in laboratorijski izvidi. Če

Odvzem izkašljaja otežujejo slabo sodelovanje in nemoč

po treh tednih vztrajajo, je treba iskati razlog v morebitnih

bolnika in morebitne pridružene nevrološke bolezni. Ob

drugih boleznih dihalnih poti (npr. tumor).

nekakovostnem odvzemu lahko pride do kontaminacije izkašljaja iz orofarinksa. Možnost kontaminacije izklju­

PLJUČNICA PO GRIPI

čimo s pravilnim odvzemom aspirata traheje. Najbolj zane­

Klinično se pojavi z znaki zunajbolnišnične pljučnice nekaj

sljiva je izolacija povzročitelja iz hemokulture, zato bi jo

dni po prenehanju akutnih znakov viroze. Pri oslabelih

morali odvzeti pri vsakem starostniku s pljučnico, tudi ob

osebah in kadilcih z okvaro mukociliarnega klirensa se

normalni telesni temperaturi.

bakterijska pljučnica lahko razvije nekaj tednov po virozi. Povzročajo jo Streptococcus pneumoniae, Haemophulis

Zdravljenje. V zdravljenju enako pozornost kot pravilno

in­flu­­enzae, pogosto Staphylococcus aureus, lahko tudi po

izbranemu antibiotiku posvečamo podpor­nemu zdravlje­

Gramu negativni bacili.

nju in zdravljenju pridruženih kroni­čnih bolezni. Poskr­ bimo za ustrezno oksigenacijo in hidracijo ter beležimo

ZUNAJBOLNIŠNIČNA PLJUČNICA PRI STAROSTNIKU

diurezo. Zmeden, oslabel bolnik s pogosto pridruženimi

Opredelitev. Okužbe dihal so eden pogostejših vzro­kov

nevrološkimi obolenji ne more sam poskrbeti za zadosten

obolevnosti in smrtnosti pri starostniku.

vnos tekočine. Zato je razumljivo, da povečana izguba

Pljučnica domačega okolja pri starostniku običajno po­teka

tekočine ob tahipneji in povišani telesni temperaturi hitro

s težjo klinično sliko kot pri osebah, mlajših od 65 let. Pogo­

povzroči izsušenost.

sto je potek bolezni zapleten. Bolnike je treba pogosteje

Glede na najpogostejše povzročitelje pljučnice je pri sta­

hospitalizirati. Hospitalizacija je običajno daljša kot pri

rostniku antibiotik izbora amoksicilin s klavulansko kis­

mlajših. Tudi smrtnost je bistveno večja.

lino, lahko pa tudi cefalosporini tretje gene­racije ali kino­ loni (ciprofloksacin). Pri starostniku je ledvična funk­cija

Etiologija. Med povzročitelji v tem starostnem obdo­bju sre­

pogosto zmanjšana, metabolni procesi počasnejši, zato

čamo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,

ustrezno zmanjšamo odmerke nekaterih antibiotikov in

pa tudi Gram negativne bacile in odporne bakterije (Pse­

drugih zdravil.

udomonas aeruginosa, Acinetobacter bau­ manii, Proteus mirabilis, MRSA – proti meticilinu od­porni Staphylococcus

Prognoza. Glede na pogosto pridružene kronične bolezni

aureus). Atipične pljučnice so pri starostniku redke.

in ob postavitvi diagnoze navzočo težko klinično sliko je smrtnost zaradi pljučnice pri starostnikih precej višja kot v

Klinična slika. Pljučnica starostnika poteka z nekoliko

mlajši populaciji in znaša približno 20 odstotkov.

drugačno klinično sliko. Na izid pljučnice vplivajo pred­ približno tri četrtine populacije zdravi vsaj zaradi ene kro­

ZUNAJBOLNIŠNIČNA PLJUČNICA PRI BOLNIKIH S KRONIČNIMI BOLEZNIMI

nične bolezni. Najpogostejše so bole­zni srca in žilja, slad­

Kronične bolezni oslabijo imunsko zmožnost orga­ni­zma.

korna bolezen, nevrološke in pljučne bolezni. Pri­družene

Pljučnica se pri bolnikih s kroničnimi boleznimi pojavlja

vsem kronične bolezni, saj se v tem starostnem obdo­bju

430

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

pogosteje kot v ostali populaciji. Pridružene kronične bole­

težko klinično sliko. Telesna temperatura po navadi ni zelo

zni napovedujejo težji potek, večjo možnost zapletov in

visoka. Pri zdravljenju zahteva posebno pozornost zdrav­

slabšo prognozo. Zaradi osla­blje­ne imunske zmožnosti so

ljenje dihalnega popuščanja (hipoksemija lahko dodatno

najpogostejši pov­zročitelji pljučnice drugačni, kar moramo

poslabša ledvično funkcijo), korekcija anemije, ustrezna

upoštevati pri empirični izbiri antibiotika. Ob okužbi se

hidracija in izbira ustreznega anti­biotika. Pri nefrotoksič­

običajno poslabša tudi kronična bolezen. Terapevtsko

nih antibiotikih (cefalosporini, aminoglikozidi) je nujno

ukre­ panje mora torej poleg ustrezne izbire antibiotika

prilagajanje v doziranju. Med cefalosporini dajemo pred­

zajemati tudi intenzivno zdravljenje poslabšanja kronične

nost tistim, ki se izločajo predvsem skozi prebavila, npr.

bolezni. Pogosto in skrbno nadzorujemo vitalne funkcije in

cefoperazon. Dozi­ ranje prilagodimo glede na delovanje

sproti prilagajamo podporno terapijo.

ledvic.

Pri bolniku s kronično obstruktivno pljučno bole­znijo,

Zunajbolnišnično pljučnico pri bolnikih s kroni­ čnimi

ki zboli za pljučnico, moramo pozornost usmeriti v dve

jetr­nimi obolenji poleg Streptococcus pneumoniae pogosto

smeri. Anamnezo razširimo s podatki o pogostnosti in vrsti

povzročajo Gram negativne enterobakterije in anaerobi.

antibiotičnega zdravljenja v preteklosti. Pogosta raba anti­

Pri bolnikih z jetrno okvaro moramo pri izbiri antibiotika

biotikov namreč poveča možnost kolonizacije respirator­

upoštevati interakcije zdravil, ki interferirajo z metaboliz­

nega trakta z odpornimi bakterijami, ki lahko povzročijo

mom v jetrih. Zdravila, ki motijo metabolizem na nivoju

pljučnico. Pogo­sta povzročitelja pljučnice sta pri bolnikih

citokroma P450 so ranitidin, eritromicin, flukonazol,

s kronično obstruktivno pljučno boleznijo Haemophilus

keto­konazol, amiodaron; induktorji pa so rifampicin, feni­

influenzae in Moraxella catarrhalis, pri na­predovalih obli­

toin, barbiturati. Izogibamo se hepatotoksičnih zdravil in

kah bolezni pa tudi Gram negativni bacili. Ker so omenjene

ustrez­no prilagajamo odmerke.

bakterije pogosto odporne proti beta-laktamskim antibio­ tikom, uporabljamo amoksicilin s klavulansko kislino,

Z ZDRAVSTVENO OSKRBO POVEZANA PLJUČNICA

makro­lide, kinolone ali cefalosporine II. in III. generacije.

Opredelitev »z zdravstveno nego povezane pljučnice«

Posebno pozornost pri bolniku s kronično obstruktivno

za­jema bolnike, ki so bili v zadnjih 30 dneh že hospita­

pljučno boleznijo, ki zboli za pljučnico, zahteva tudi pos­

li­ zirani, varovance domov za ostarele, bolnike, ki so v

labšanje dihalnega popuščanja. Ker ome­njeno stanje zdra­

zad­njih 30 dneh prejemali antibiotik, imunosupresive ali

vimo z dovajanjem kisika, je treba hospitalizirati večino

kemo­terapijo, bolnike na hemodializi in bolnike, ki doma

bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo in

pre­jemajo intravenska zdravila oz. jim na domu oskrbujejo

pljučnico. Pri bolnikih, ki so v respiracijski acidozi, amino­

kro­nično rano. Na klinično sliko pljučnice pri teh bolnikih

glikozidi (v kombinaciji z beta-laktamskimi antibiotiki)

v znatni meri vplivajo visoka starost, pridružene kronične

niso pri­merni, ker slabo prodirajo v bronhe in niso učinko­

bolezni in nevro­loška obolenja.

viti v kislem okolju.

Vzrok okužbe so na številne antibiotike odporni mik­

Nevrološke bolezni in alkoholizem so dejavniki tveganja

ro­­­ organizmi, predvsem po Gramu nega­ tivne bakterije,

za nastanek aspiracijske pljučnice. Aspiracij­sko pljučnico

po­se­bno Pseudomonas aeruginosa. V zdrav­ljenju zato upo­

povzroča mešana bakterijska flora, ki poleg običajnih

rabimo širokospektralne antibiotike ali kombinacijo anti­

povzročiteljev zunajbolnišnične pljučnice vključuje tudi

biotikov. Klinična slika je običajno težka, smrtnost dosega

anaerobe in Gram negativne bacile. Pri zdravljenju izbe­

do 30 odstotkov.

remo antibiotik s primernim spektrom, npr. amoksicilin s klavulansko kislino ali klindamicin. Pogost zaplet aspira­

BOLNIŠNIČNA PLJUČNICA

cijske pljučnice je absces.

Opredelitev. Bolnišnična pljučnica je infekcijsko vnetje

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo pljučnica poteka s težjo

pljučnega parenhima, do katerega pride več kot 48 ur po

klinično sliko, pogosta je bakteriemija. Vzrok so najverjet­

sprejemu v bolnišnico. Bolnišnična pljučnica je druga naj­

neje okvarjena funkcija levkocitov in spre­membe ožilja.

pogostejša bolnišnična okužba.

Pogosta povzročitelja sta Staphylococcus aureus in Esche­ richia coli.

Etiopatogeneza. Pljučnica je pogost zaplet zdravljenja z

Bolniki s kronično odpovedjo ledvic imajo številne vzroke

mehansko ventilacijo. Redkeje se pojavlja po bronhosko­

za zmanjšano imunsko zmožnost, kot so limfopenija,

piji, neinvazivni ventilaciji ali zaradi bakterijske superin­

okvarjena funkcija vseh celic bele vrste, zmanjšana spo­

fekcije po začetni virusni okužbi dihal.

sobnost kemotakse, terapija s sistemskimi glukokortikodi

Do okužbe najpogosteje pride z inhalacijo ali aspi­racijo oro­

in imunosupresivi. Pogoste so okužbe z Escherichia coli in

faringealne vsebine, redkeje hematogeno ali per continui­

po Gramu negativnimi bacili. Pljučnica pogosto poteka s

tatem. Endotrahealni tubus predstavlja komunikacijo med

INTERNA MEDICINA

431

3 BOLEZNI DIHAL zunanjim okoljem in normalno sterilnimi spodnjimi dihali.

znanih dejavnikov tveganja za razvoj bolni­šnične pljuč­

Tubus onemogoča kašljanje, poškoduje sluznico traheje in

nice. Posebno pozornost zahteva razkuževanje rok (priloga

predstavlja tujek, ki ga lahko kolonizirajo mikroorganizmi.

3.64). Preventivne ukrepe za preprečevanje bolnišnične

Mikro­organizme z aspiracijo zanesemo v spodnja diha­la.

pljučnice prikazuje tabela 3.34.

Naj­ pomembnejši patogenetski mehanizem bol­ nišnične pljuč­­nice je aspiracija orofaringealnega sekreta, ki so ga

Prognoza. Smrtnost znaša 40 do 75 odstotkov.

pred tem kolonizirale bakte­rije. Povzročitelji lahko izvirajo od drugega bolnika, medicinskega osebja, medicinske opreme ali bolnišničnega okolja. Bolnišnične pljučnice so največkrat polimikrobne. Povzročitelji zgodnjih bol­ni­š­ ničnih pljučnic, ki nastanejo 2 do 4 dni po začetku hospi­ talizacije ali mehanske ventilacije, so Streptococcus pne­ umoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis­ ali anaerobi, zlasti če bolnik še ni prejemal antibiotikov. Povzročitelji bolnišničnih pljučnic, ki nastanejo več kot 4 dni po začetku hospitalizacije ali mehanske ventilacije, so Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp, Enterobac­ ter spp. in Staphylococcus aureus. Za večino je značilna odpornost proti številnim antibiotikom. Najpomembnejši povzročitelj bolnišničnih okužb je proti meticilinu odporen Staphylococcus aureus (MRSA). MRSA je včasih občutljiv le za vankomicin. Diagnostični postopek. Odvzem kužnin naj bi pote­kal pred

Tabela 3.34

Preventivi ukrepi za preprečevanje bolnišnične pljučnice

BOLNIK • • • •

Ustrezna prehrana Kritična raba imunosupresivnih zdravil Preprečevanje nenačrtovanih ekstubacij Ustrezna bolniška postelja

DIAGNOSTIČNI IN TERAPEVTSKI POSTOPKI

• Minimalna raba sedativov in paralitikov • Kratkotrajna uporaba endotrahealnega tubusa in • • • •

nazogastrične sonde Preprečevanje napihnjenosti želodca Polsedeč položaj intubiranih bolnikov Stalna aspiracija subglotičnega sekreta Drenaža kondenzata iz ventilatorja

ZDRAVSTVENI DELAVCI

• Razkuževanje rok • Upoštevanje postopkov za preprečevanje bolnišničnih

okužb

uvedbo antibiotika. Izolacija pov­zro­čitelja namreč uspe pri

PLJUČNICA PRI BOLNIKU Z ZMANJŠANO I­MUNSKO ODZIVNOSTJO

manj kot polovici bolnikov. Možnega povzročitelja lahko

Opredelitev. Bolniki z zmanjšano imunsko zmož­ nostjo

izoliramo iz hemokulture. Pri bolniku s plevralnim izlivom

pogosto zbolevajo za pljučnico. Pljučnica pri teh bolnikih

napravimo mikrobiološki pregled plevralnega punktata.

večinoma hitro napreduje, poteka s težko klinično sliko in

Mikrobiološki pre­ gled izkašljaja ima pri neintubiranem

je ob neenergičnem zdravljenju pogosto smrtna.

bolniku z bol­nišnično pljučnico majhno napovedno vred­ nos­t. Pri intubiranem bolniku poskusimo dokazati pov­

Etiopatogeneza. Zmanjšana imunska zmožnost je širok

zro­čitelja v aspiratu orotrahealnega tubusa ali aspiratu

pojem, zato je vrsto in stopnjo okvare imunskega statusa

traheje, bronhoalveolnem izpirku ali z zaščitno krtačko

treba vedno natančneje opredeliti. Zmanjšano imunsko

odvzetem bronhoskopskem materialu.

zmožnost imajo bolniki s hematološkimi malignimi obole­ nji, ker so maligno spremenjene krvne celice tudi funkcio­

Zdravljenje. Z empiričnim antibiotičnim zdravljenjem

nalno spremenjene. Citotoksična zdravila povzročajo apla­

za­čne­mo takoj po postavitvi klinične diagnoze. Zgodnje

zijo kostnega mozga, kar poleg zmanjšanega števila drugih

bol­ni­šnične pljučnice lahko zdravimo z monoterapijo. Pri­

celic povzroči tudi zmanjšanje števila polimorfonuklearnih

merni antibiotiki so ceftriakson, ertapenem, levofloksacin

levkocitov. Bolniki po splenekto­miji izgubijo sposobnost

ali moksifloksacin. Pozne bolnišnične pljučnice vedno

obrambe proti inkapsuli­ranim patogenom. Bolniki okuženi

zdra­vimo s kombinacijo antibiotikov. Uporabimo antipsev­

z virusom HIV imajo okvarjeno funkcijo limfocitov T, posle­

domonasni cefalosporin ali kombinacijo karbapenema in

dično pa tudi okvare humoralne imunosti.

antipsevdomonasnega fluorokinolona ali aminoglikozid v

Na podlagi okvare imunskega statusa lahko sklepamo na

kombinaciji z linezolidom ali vankomicinom. Slednja dva

možne povzročitelje pljučnice. Pri bolnikih z limfomi ali

antibiotika pokrijeta tudi morebitno okužbo z MRSA. Za

aidsom pljučnico pogosto povzročajo Liste­ria monocyto­

zdravljenje bolnišničnih pljučnic, ki jih povzroča Pseudo­

genes, Salmonella spp., Legionella spp, glive Cryptococcus

monas aeruginosa, uporabimo kombinacijo piperacilin/

neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immi­

tazobaktama in amikacina ali kombinacijo meropenema z

tis, citomegalovirus in herpes simpleks virus ali paraziti

levofloksacinom, aztreonamom ali amikacinom.

Pneumocystis jiro­vecii, Toxoplasma gondii. Bolniki, ki prejemajo cito­ toksična zdravila, se pogosto okužijo s

Preventiva. Strategija preventive temelji na nad­­ zoru

432

Pseudo­mo­nas aeruginosa, z po Gramu negativnimi bacili

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

in ples­nijo Aspergillus. Pri splenektomiranih bolnikih

sledi diseminacija v šte­vil­ne organe.

povzročajo okužbe inkapsulirane bakterije, kot so pnev­ mokok, stafilokoki, Haemophilus influenzae in Neisseria

Aspergiloza. Večino bolezni pri človeku povzroča Aspergil­

meningitidis.

lus fumigatus. Okužbe z drugimi vrstami (Aspergillus flavus, Aspergillus niger) so redke. Aspergillus povzroča pri človeku

Klinična slika. Bolniki so visoko febrilni, pogosto brez

bolezni, ki se med sabo razlikujejo tako po patogenezi kot

znakov prizadetosti respiratornega sistema. Diagnozo pos­

po klinični sliki.

tavimo s pomočjo rentgenskega slikanja prsnih organov.

Aspergilom je glivična masa, ki naseli votline v pljučnem

Bakterijske in glivične pljučnice in tuberkuloza povzročajo

tkivu. Votline so običajno posledica druge pljučne bolezni,

na rentgenogramu žariščne, različno velike infiltrate, pri

npr. tuberkuloze, abscesa, bronhiektazij ali tumorja. Na

okužbi s P. jirovecii, citomegalovirusom, Aspergillus spp.,

rentgenogramu prsnih organov ima aspergilom značilno

Candida spp. ali pri miliarni tuberkulozi pa so infiltrati

podobo: v votlini je masa, ki jo od stene loči polmesečasta

difuzni.

ali kolobarjasta plast zraka (priloga 3.65). V krvi so navzoči precipitini proti Aspergillus (precipitini so vrstno speci­

Diagnostika. Povzročitelja skušamo dokazati z mik­ro­­bio­

fični). Ob mikrobiološkem pregledu izkašljaja lahko pri

loškim pregledom kužnin. Pregledujemo hemo­kul­ture in

bolniku z aspergilomom najdemo glivice Aspergillus.

izkašljaj, potrebne so preiskave na bakte­rije, glive, viruse

Aspergilom povzroča ponavljajoče hemoptize, včasih

in Mycobacterium tuberculosis. Če se bolnikovo stanje kljub

celo obilno krvavitev. Včasih pride do bakterijske super­

empiričnemu zdravljenju ne izboljšuje, v diagnostiki upora­

infekcije, kar spremeni klinično sliko. Pojavita se gnojen

bimo invazivne metode.

izpljunek in povišana telesna temperatura. Antimikotično zdravljenje pri aspergilomu ni uspešno. Asimptomatski,

Zdravljenje. Izkustveno izberemo antibiotik s pri­mernim

naključno odkrit aspergilom se spremlja, v primeru obilne

spektrom delovanja, ki bo učinkovit proti pričakovanemu

krvavitve je zdravljenje kirurško.

povzročitelju. Pri levkopeničnih bol­ ni­ kih po kemotera­

Invazivna aspergiloza se razvije pri imunsko oslabelih.

piji spodbudimo razvoj granulo­citov z rekombinantnimi

Najpogosteje so to bolniki s hematološkimi malignimi

rastnimi dejavniki, npr. dejavnikom, ki spodbuja nastanek

obolenji, ki prejemajo citotoksična zdra­ vila. Aspergillus

kolonij granulocitov in makrofagov (GM-CSF).

se pri imunsko oslabelem bolniku v alveolih razmnoži, invadira krvne žile in neredko sledi diseminacija v druge

OKUŽBE PLJUČ PRI AIDSU

organe (najpogosteje v možgane, miokard in ščitnico). Na

Če se pri bolniku z aidsom v naših razmerah pojavijo

rentgenogramu prs­ nih organov so vidni obsežni, hitro

pljučni infiltrati ali znaki okužbe dihal ali oboje, mora­

napredujoči infiltrati. V klinični sliki je ponavadi visoko

mo pomisliti na več povzročiteljev. Poleg bakterij so naj­

povišana telesna temperatura in plevritična bolečina, bol­

pogostnejši povzročitelji Pneumocystis jiro­vecii, glive,

niki kašljajo in izkašljujejo gnojen izpljunek. Diagnostika

tokso­plazma, Mycobycterium tuberculosis in atipične

je težavna, izolacija Aspergillus iz izkašljaja ali krvi redko

miko­bakterije. Hudo klinično sliko pljučnice pri bolniku

uspe. Definitivna diagnoza invazivne aspergiloze je dokaz

z aidsom povzročajo tudi citomegalovirus, virus Epstein­

glive v histopatološkem preparatu pljuč.

-Barr, herpes simpleks in zoster, ne nazadnje tudi sam HIV.

Invazivno aspergilozo uspešno zdravimo z vorikonazolom,

Pogosta je hkratna okužba z več povzročitelji. Pogosteje

amfotericinom B in/ali flucitozinom v infuzijah, v poštev

kot pri osebah z normalno imunsko zmožnostjo pa so pri

prihaja tudi zdravljenje s flukonazolom ali itrakonazolom.

aidsu navzoče še legionele in nokardije. Klinična slika teh

Zdravljenje je zahtevno, zlasti zaradi številnih neugodnih

okužb je pri bolnikih z aidsom drugačna kot pri imunsko

učinkov antimikotikov.

kompetentnih ljudeh. Zdravljenje infekcije je usmerjeno

Alergijska bronhopulmonalna aspergiloza je alergijska

proti povzročitelju in največkrat kombiniramo več zdravil.

bolezen, v kateri igra osrednjo patogenetsko vlogo imun­ ski odziv proti Aspergillus fumigatus. Bole­zen je opisana v

PLJUČNE MIKOZE IN AKTINOMIKOZE

svojem poglavju.

Pri okužbah z glivami bolnikova imunska zmožnost določa naravo in potek bolezni. Pri normalni imunski odzivno­

Kriptokokozo povzroča inkapsulirana gliva Cryptococcus

sti ostane okužba lokalizirana v pljučih in se spontano

neoformans. Pogosto jo najdemo v iztrebkih golobov.

zazdravi. V primeru zmanjšane imunske zmožnosti, ki je

Kriptokokoza pri bolniku z normalno imunsko zmož­nostjo

bodisi bolezenska bodisi posledica zdravljenja z imunosu­

večinoma ne povzroča težav. Po okužbi se razvije granu­

presivi (citotoksična zdravila, glukokortikoidi), pa lahko

lomski vnetni odgovor, resolucija je hitra in popolna.

INTERNA MEDICINA

433

3 BOLEZNI DIHAL Pri bolnikih z zmanjšano imunsko zmožnostjo, zlasti pri

ZAPLETI PLJUČNICE

tistih z motnjami celične imunosti, pa je kriptokokoza

Med zaplete pljučnice spadajo parapnevmonični izliv

živ­ljenjsko ogrožujoča okužba. Po okužbi pljuč­nega tkiva

(eksudativni plevritis), empiem, pljučni absces, bakterie­

pride do razsoja v meninge (kriptokokni meningitis).

mija in sepsa. Atipična pljučnica se lahko zaplete s pove­

Prizadetost pljuč se kaže s kašljem, hemoptizami, plevri­

čano preodzivnostjo bronhov, obstruktivnim bronhioliti­

tično bolečino, povišano telesno temperaturo in dispnejo.

som in fibrozirajočim alveolitisom. Zunajpljučni zapleti

Na rentgenogramu prsnih organov so vidni nepravilni,

so posledica bakteriemije: gnojni meningitis, možganski

ob­sežni, neredko bila­teralni infiltrati v bazalnih predelih

absces, perikarditis, artritis in osteomielitis.

pljuč. Pri zdravljenju uporabljamo amfotericin B in flucitozin,

Parapnevmonični izliv nastane, kadar se rebrna mrena

zdravljenje traja vsaj 6 tednov.

na vnetje v pripadajočem pljučnem parenhimu odzove z eksudativno vnetno reakcijo. Vnetje plevre bolnik čuti kot

Kandidiaza. Glive iz rodu Candida so del normalne flore

močno zbadajočo lokalizirano bolečino, ki se okrepi pri

kože in sluznice gastrointestinalnega trakta. Kandidiaza

vdihu ali kašlju. Če se nabere večja količina plevralnega

je pogosta v ustih po zdravljenju z anti­biotiki ali lokalnimi

izliva, bolečina izgine, lahko pa se pojavi težko dihanje.

glukokortikoidi, ki jih upora­bljamo za vzdrževalno zdrav­

Večji plevralni izliv odkrijemo pri telesnem pregledu (osla­

ljenje astme. Pri bolnikih z oslabelo imunsko zmožnostjo

bljeno dihanje, perkutorna zamolklina, oslabljen pekto­

povzroča dise­minirane okužbe skorajda vseh tkiv v telesu.

ralni fremitus). Manjše količine izliva dokažemo s pomočjo

Za sis­temsko kandidiazo so posebno dovzetni diabetiki,

rentgenskega slikanja prsnih organov na boku ali z ultra­

bol­ niki s hematološkimi malignimi obolenji, bolniki z

zvočnim pregledom plevralne votline. Po odkri­tju napra­

aidsom in tisti, ki prejemajo širokospektralne antibiotike

vimo diagnostično plevralno punkcijo. Para­pnevmonični

ali visoke odmerke sistemskih glukokortikoidov. V sklopu

izliv je eksudat, v njem ni bakterij. V večini primerov se ob

hematogene diseminacije kandide so lahko prizadeta tudi

zdravljenju pljučnice spon­tano resorbira in zazdravi brez

pljuča. Zdravilo izbora je amfotericin B ter novejši kaspo­

posledic; redko se organizira in zapusti fibrozne zadebeli­

fungin.

tve rebrne mrene ali plevralne adhezije.

Candida lahko povzroča tudi preobčutljivostno reak­cijo, podobno kot Aspergillus. Bolezen se kaže s pljučnimi infil­

Empiem je gnojno vnetje rebrne mrene. Nastane, kadar

trati, eozinofilijo in astmo.

mikroorganizmi iz okuženega pljučnega tkiva kolonizirajo rebrno mreno. Diagnostični postopek je enak kot pri para­

Pljučna aktinomikoza se razvije po vdihavanju Actino­

pnevmoničnem izlivu. Pri plevralni punkciji priteče gnoj,

myces israelii iz tonzilarnih kript ali inficiranih zob. Pov­

v razmazu plevralnega punktata, barvanem po Gramu, po

zročitelj je anaerob in tvori značilne druze. Klinična slika

navadi vidimo bakterije. Na navzočnost bakterij v plev­

pljučnih pojavov je podobna kronični tuberkulozi, pljuč­

ralnem prostoru lahko posredno sklepamo ob majhni

nemu abscesu ali ekskaviranemu malignomu. Možen je

koncentraciji glukoze v plevralnem punktatu ali nizkem

tudi kronični empiem. Včasih so infiltrati razsejani po

pH plevralnega punktata. Empiem zdravimo s pomočjo

obeh straneh pljuč, bolj v sredinah in bazalno. Bolezen

večdnevne drenaže plevralnega prostora.

se hematogeno zaseje tudi v možgane in kosti. Zdravimo s penicilinom v visokih odmerkih, sprva intravensko, nato

Pljučni absces je lokalizirano gnojno vnetje, za kate­rega je

oralno, najmanj 3 mesece. Pri alergičnih na penicilin sta

značilna nekroza pljučnega tkiva. Lahko se pojavlja samo­

alter­nativni zdravili eritromicin ali linkomicin.

stojno po aspiraciji infektivnega materiala ali kot zaplet zunajbolnišnične pljučnice, ki jo povzročajo Staphylo­coccus

Nokardioza nastane zaradi aerobnih aktinomicet (Nocar­

aureus, Klebsiella pneumoniae ali anaerobi. Možen etiopa­

dia asteroides), ki povzročajo bolezen le pri imunsko

togenetski mehanizem nastanka pljučnega abscesa je tudi

oslabelih. Značilen za bolezen je pljučni absces, lahko tudi

septična embolija. Pogosto abscedirajo pljučni tumorji.

razsejane pljučne infiltracije, plevralni empiem in zasevni

Bolnik izkašljuje velike količine gnojnega, smrdečega izkaš­

abscesi v možganih. V izka­šljaju najdemo po Gramu pozi­

ljaja, mogoče so hemoptize. Absces spremlja povi­šana tele­

tivne razvejane hife, ki jih barvamo tudi po Ziehl-Neelse­

sna temperatura, bolečina v prsnem košu, hujšanje.

novi modifikaciji. Ne smemo jih zamenjati z acidorezisten­

Diagnozo potrdimo z rentgenogramom prsnih orga­nov, na

tnimi mikobakterijami. Zdravimo s sulfonamidi ali še bolje

katerem je vidna ena ali več okroglih senc s tekočinsko­

s kombinacijo 80 mg trimetoprima in 400 mg sulfameto­

-zračnim nivojem (slika 3.39

ksazola po 6 tablet dnevno najmanj 3 mesece.

Pljučni absces zdravimo z velikimi odmerki kristalnega

434

).

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

penicilina intravensko (20 milijonov enot/24 ur v kontinu­

Epidemiologija. Epidemija tuberkuloze se je začela v 16.

irani infuziji), oziroma po antibiogramu, po prenehanju

stoletju v Angliji. Konec 19. stoletja je bila tuberkuloza v

febrilnosti pa v odmerkih kot pri zunajbolnišnični pljuč­

Evropi najpogostejši vzrok smrti. V začetku 20. stoletja se je

nici. Alternativno zdravljenje je klindamicin ali amoksi­

zdravljenje bolnikov izvajalo v sanatorijih za tuberkulozo.

cilin s klavulansko kislino. Večje abscese zdravimo tudi z

Zdravljenje je bilo kirurško. Odkritje protituberkuloznih

drenažo abscesne votline. Zdravljenje pljučnega abscesa

zdravil je bistveno spremenilo potek epidemije.

traja 6 tednov.

Tuberkuloza je v svetovnem merilu najpogostejša nale­ zljiva bolezen in spada med deset najpogostejših vzrokov

Bakteriemijo dokažemo s pozitivno hemokulturo. Bakte­

smrti. Ocenjujejo, da je z bacili tuberkulo­ze okužena tre­

riemija sama ne zahteva spremembe zdravljenja, če je bil

tjina svetovnega prebivalstva. Leta 2015 so odkrili 10,4

začetni antibiotik klinično učinkovit.

milijona novih primerov bolezni in 1,5 milijona smrti zaradi tuberkuloze. Bolezen se pogo­steje pojavlja v drža­ vah v razvoju. Razlogi za ponovni porast bolezni v svetu so opustitev programov za nadzor nad tuberkulozo, porast števila oseb, okuženih z virusom HIV, povečevanje emi­ gracije oseb iz držav z visoko prevalenco tuberkuloze in naraščanje tuberkuloze, povzročene z odpornimi klicami. Delež odpornih bacilov proti dvema najbolj učinkovitima protituberkuloznima zdraviloma – izoniazidu in rifam­ picinu (MDR-TB – Multidrug resistant tuberculsois) – je velik v podsaharskem delu Afrike, v Aziji (Kitajska, Indija, Pakistan) in v nekaterih državah vzhodne Evrope (baltske države, Romunija). V svetu se pojavljajo tudi sevi bacilov, ki so odporni za tako rekoč vsa protituberkulozna zdravila (XDR-TB – Extensive second-line drug resistant tubercu­ losis). V Sloveniji zadnjih deset let zdravimo sporadične primere MDR-TB, po letu 2000 smo zdravili tudi en primer XDR-TB. V Sloveniji je tuberkuloza redka bolezen, kljub temu pa smo ohranili stalen nadzor nad boleznijo, zato smo v zadnjih letih posodobili spremljanje in nadzor bolnikov s tuberku­ lozo, centralizirali in posodobili laboratorijsko diagnostiko

Slika 3.39 Pljučni absces s tekočinsko-zračnim nivojem

in zdravljenje ter uvedli v epidemiologiji molekularno geno­ tipizacijo. Leta 2016 je bilo v Sloveniji registriranih 118 bol­

LITERATURA

nikov, kar je 5,7 primera tuberkuloze na 100.000 prebival­

Mušič E, Osolnik K, Tomič V in sod. Priporočila za obravnavo

cev. To nas uvršča v države z nizko incidenco tuberkuloze,

zunajbolnišnične pljučnice odraslih. (prenovljena in dopolnjena

za katere je značilno pojavljanje bolezni v ogroženih ali

izdaja, 2010). Zdrav Vestn 2010;79:245–64. http://vestnik.szd.si/

ranljivih skupinah prebivalstva, v katere štejemo osebe, ki

index.php/ZdravVest/article/viewFile/237/129 (Datum dostopa: 9.

so bile v stiku s kužnimi bolniki s tuberkulozo, brezdomce,

september 2017).

osebe, odvisne od alkohola, intravenske uživalce drog,

Fine MJ, Auble TE, Yealy DM in sod. A prediction rule to identify

ostarele, priseljene iz držav z višjo incidenco tuberkuloze,

low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J

okužene z virusom HIV, osebe, ki prejemajo zdravila, ki sla­

Med 1997;336:243–50.

bijo imunski odziv, osebe z določenimi kroničnimi bolez­ nimi, zapornike, begunce ter zdravstvene in laboratorijske delavce. Pomemben del nadzora nad boleznijo je testiranje

TUBERKULOZA

na latentno okužbo z Mycobacterium tuberculosis (LTBO) in preventivno zdravljenje latentne okužbe pri osebah, ki so

Opredelitev. Tuberkuloza (sušica, jetika) je nalezljiva bole­

bile v stiku z bolnikom s tuberkulozo, pri osebah pred pred­

zen, ki jo povzročajo mikobakterije iz skupine Mycobacte­

videno presaditvijo organa ali krvotvornih matičnih celic,

rium tuberculosis complex. Najpogosteje priza­dene pljuča,

pri osebah, okuženih z virusom HIV, in pri osebah, ki so

pri tretjini bolnikov pa tudi druge organe.

kandidati za zdravljenje z določenimi biološkimi zdravili.

INTERNA MEDICINA

435

3 BOLEZNI DIHAL Nacionalni program za tuberkulozo predstavlja temelj za

zračenja prostora), od časa izpostavljenosti kužnemu

organizacijo nadzora nad to nalezljivo boleznijo (tabela

aero­solu.

3.35).

Delci aerosola, ki vsebujejo nekaj bacilov tuberkuloze, lahko v zaprtih prostorih ostanejo suspendirani v zraku

Tabela 3.35

Elementi strategije neposredno nadzorovanega kratkotrajnega zdravljenja tuberkuloze

1. Politična in finančna podpora programa 2. Ugotavljanje primerov z mikroskopskih pregledom izmečka in s kultivacijo

3. Neposredno nadzorovano standardizirano kratkotrajno

zdravljenje z antituberkulotiki 4. Redna, neprekinjena preskrba z osnovnimi antituberkulotiki 5. Standardiziran sistem registracije in poročanja o bolnikih s tuberkulozo

več ur. Za okužbo zadostuje, da v alveole prispe pet baci­ lov tuberkuloze. Tu najprej povzročijo nespecifično akutno vnetno reakcijo, ki je običajno klinično nema. V alveolih bacile fagocitirajo makrofagi in potujejo z njimi po limfi v področne bezgavke, kjer se okužba običajno zaustavi. Redko pride do hematogenega razsoja v druga tkiva. Dva do osem tednov po primarni okužbi se zaradi celičnega imunskega odziva nespecifična vnetna reakcija začne preoblikovati v granulomsko. Imunsko zmožni limfociti, ki pridejo na mesto vnetja, z limfokini pritegnejo mono­ cite iz krvi. Ti se na mestu vnetja pretvorijo v makrofage

Etiologija. Mikobakterije pripadajo družini Mycobacte­

in ti naprej v epiteloidne celice in Langhansove velikanke.

riaceae iz reda Actinomycetales (priloga 3.66). Med pato­

Nastali granulomi zadržujejo šir­jenje okužbe. V makrofa­

gene bakterije sklopa Mycobacterium tuberculosis spadajo

gih ostanejo mikobakterije, sicer sposobne za življenje, ki

M. tuberculosis, ki je najpogostejši in najpomembnejši

pa se ne razmnožujejo (imenujemo jih speče mikobakterije

povzročitelj tuberkuloze, ter M. bovis, M. caprae, M. afri­

ali perzisterji). Govorimo o latentni okužbi z bacili tuber­

canum, M. canetti in M. microti, ki so redki povzročitelji

kuloze. Do take popolne zacelitve primarnih žarišč pride

tuberkuloze pri ljudeh, in tudi M. bovis BCG, ki je živi ate­

pri več kot 95 odstotkih okuženih.

nuirani sev M. bovis in se uporablja za vakcinacijo proti

Bolezen. Klinično očitna tuberkuloza, ki se razvije takoj

tuberkulozi.

po primarni okužbi, se imenuje primarna tuberkuloza

Podvojitveni čas bacilov tuberkuloze traja 20 do 24 ur, kar

(slika 3.40) in je pogostejša pri mladih, posebno pri otro­

pomeni, da na gojiščih zrastejo precej kasno (to je od 10.

cih do četrtega leta starosti in pri odraslih osebah z zelo

dne naprej). V celicah lahko ostanejo ‘speči’, metabolično

oslabljeno imunostjo (npr.: pri bolnikih okuženih z viru­

neaktivni, toda za razmnoževanje spo­sobni bacili, ki se

som HIV). Primarna tuberkuloza pri otrocih in pri odra­

lahko reaktivirajo tudi po več deset­ letjih in povzročijo

slih osebah, okuženih z virusom HIV, je običajno resna in

bolezen.

dise­minirana. Bolniki običajno niso kužni. Kadar se oku­ žimo pozneje v življenju, se bolezen najprej vsaj začasno

Patogeneza

zaustavi (glej prejšnji odstavek). Pet odstotkov okuženih

Okužba. Z osebe na osebo se bacil tuberkuloze pre­naša s

nato zboli v enem ali dveh letih od okužbe, lahko pa speči

kužnim aerosolom – 1 do 5 mikronov velikimi delci. Kužni

bacili ostanejo v telesu vrsto let in je razvoj bolezni pozen.

aerosol nastaja pri kašlju, kihanju, govorjenju ali petju

Tako nastane sekundarna ali postprimarna tuberkuloza.

oseb s pljučno ali laringealno tuberkulozo. Kužni aerosol

Osebe s to tuberkulozo so običajno kužne. Tveganje za

nastaja tudi ob zdravljenju z zdravili v obliki aerosola,

razvoj bolezni v celotnem živ­ljenju je pri okuženih osebah

indukciji izkašljaja, pri bronhoskopiji, umetni ventilaciji,

10-odstotno.

pri invazivnih posegih v predelih, kjer se nahajajo v telesu

Ponovna okužba že okuženih oseb (reinfekcija) lahko pos­

bacili tuberkuloze. Tuberkulozni bolniki so najverjetneje

pe­ši nastanek bolezni.

kužni, če imajo kavernozno tuberkulozo ali tuber­kulozo

Tveganje razvoja tuberkuloze po okužbi je v veliki meri

dihalnega trakta (endobronhialno ali laringealno).

odvisno od značilnosti bolnika. Zbolevanje je največje v

Kužnost dokažemo z mikroskopskim pre­gledom razmaza

pozni adolescenci in v zgodnji odrasli dobi. Tveganje za

izkašljaja, kjer vidimo mikobak­ terije (acidorezistentne

tuberkulozo se zaradi navzočnosti drugih bolezni in peša­

bacile). Kuž­ nost večinoma preneha, kadar v razmazu

nja imunskega sistema ponovno povečuje v visoki starosti.

izmečka tri dni zapored ne dokažemo več acidorezistent­

Pomembni dejavniki pri nastanku tuberkuloze so druge

nih bacilov in je bolnik ustrezno zdravljen vsaj tri tedne

bolezni, pri katerih pride do zaviranja celične imunosti. Pri

in je ob tem prišlo do kliničnega izboljšanja. Verjetnost

okužbi z virusom HIV je tveganje neposredno povezano s

prenosa okužbe je odvisna od števila bacilov, ki jih bolnik

številom limfocitov CD4+ v krvi. Tveganje je povečano pri

izkašlja v okolico, od virulence in od koncentracije baci­

malignomih, sladkorni bolezni, kronični ledvični bolezni,

lov v zraku (odvisna je od volumna zraka v prostoru in

imunosupresivnem zdravljenju, zdravljenju z antagonisti

436

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

faktorja tumorske nekroze (TNF-alfa), stanjih, povezanih

miliarne ali meningealne tuberkuloze.

z malnutricijo, silikozi in starih fibrotičnih brazgotinah na

Postprimarna tuberkuloza nastane zaradi endogene

rentgenogramu, ki pričajo o spontano zazdravljeni tuber­

reaktivacije in se značilno začne v pljučnih vrho­ vih,

kulozi.

predvsem v apikoposteriornem segmentu zgornjega in v apikalnem segmentu spodnjega rež­nja, kjer je večja

Primarna

Postprimarna

intraalveolna koncentracija kisika (priloga 3.69). Obseg bolezni je različen: od majhnih, na rentgenski sliki komaj vidnih infiltratov brez kliničnih simptomov, do obsežnih sprememb z razpadi in hudo splošno in dihalno priza­ detostjo. Z nastankom votlin (kavern) se tekoče nekro­ tične mase izpraznijo v bronhe in nastanejo satelitske

Primarni kompleks

Kalcifikacije

spremembe po pljučih. Pri prodoru v plevralno votlino nastane bronhoplevralna fistula s tuber­kuloznim empie­ mom. Napredujoče granulomsko vne­tje se brazgotini. Za napredovalo pljučno tuberkulozo je značilno fibrotično preoblikovanje in krčenje zgor­ njih pljučnih režnjev, pljuč­ na hilusa sta potegnjena navzgor (priloga 3.70). Za­brazgotinjenje plevre zoži prsni koš (fibrotoraks), ki la­hko tako kot pljučne lezije delno kalcificira (priloga

Plevralni izliv

Pljučna TBC odraslih

3.71). Včasih votline ostanejo tudi po uspešno končanem protituberkuloznem zdravljenju pri povsem pozdravlje­ nem bolniku (odprti negativni sindrom). Klinična slika pljučne tuberkuloze. Začetek je obi­čajno neopazen, simptomi se razvijejo v nekaj tednih: več tednov trajajoč največkrat pičlo produktiven kašelj, včasih bole­ čina v prsih in hemoptize, zmerno povišana tele­sna tempe­ rature po navadi brez mrzlice, nočno znojenje, utrudljivost,

Miliarna TBC pljuč, TBC CŽS, sečil, kosti, obodnih bezgavk, oči, kože

izguba apetita in hujšanje. Sum na tuberkulozo še najbolj vzbujata dlje časa tra­ja­ joča subfebrilna temperatura in več tednov trajajoč pičlo

Slika 3.40 Klinične oblike pljučne tuberkuloze

produktiven kašelj, zlasti če so na rentgenski sliki pljuč

Legenda: TB – tuberkuloza, CŽS – centralni živčni sistem.

vidni infiltrati, ki niso reagirali na zdravljenje z običajnimi antibiotiki.

PLJUČNA TUBERKULOZA Patogeneza

ZUNAJPLJUČNA TUBERKULOZA

Primarna pljučna tuberkuloza se razvije takoj po pri­marni

Poleg hkratne prizadetosti drugih organov ob pljučni

okužbi. Najpogosteje je lokalizirana v sred­njih in spodnjih

tuberkulozi (v zadnjih desetih letih 15 odstotkov vseh

pljučnih režnjih. Začetna sprememba na rentgenogramu

registriranih bolnikov v Sloveniji) je mogoča izolirana

prsnih organov je običajno infiltrat na pljuč­nem obrobju,

zunajpljučna tuberkuloza v skoraj vseh organih in tkivih

spremlja jo hilusna ali paratrahealna adeno­patija (priloga

(v zadnjih desetih letih 17 odstotkov vseh regi­striranih bol­

3.67). Večinoma se spontano za­­celi in je pozneje vidna kot

nikov v Sloveniji). Najpogosteje je prizadeta plevra, sledijo

droben kalcificiran nodul (Ghonovo žarišče) na rentgenski

obodne bezgavke, kosti in sklepi, sečila in rodila in red­

sliki pljuč (priloga 3.68). Pri otrocih in osebah z oslabelim

keje drugi organi. Poleg sistemskih simptomov in znakov

imunskim odgovorom pa lahko bolezen hitro napreduje.

so navzoči simptomi in znaki, ki so odvisni od prizadetega

Začetna sprememba se veča. Lahko nastanejo razpadi,

organa.

plevralni izliv ali pa prizadete bezgavke stisnejo bronhe

Tuberkulozni plevritis. V Sloveniji se pojavi pri pri­bližno

in nastanejo atelektaze režnjev (progresivna primarna

10 odstotkih vseh bolnikov s tuberkulozo. Dve tretjini

tuberkuloza). Zaradi delne obstrukcije se lahko razvijejo

bolnikov imata izoliran plevritis, tretjina pa ima sočasno

bronhiektazije. Lahko pride celo do diseminacije bacilov

pljučno tuberkulozo.

po organizmu in prizadetosti več organov ter do razvoja

Tuberkulozni izliv je lahko posledica primarne oku­žbe z

INTERNA MEDICINA

437

3 BOLEZNI DIHAL bacilom tuberkuloze 3 do 6 mesecev pred pojavom izliva,

Tuberkulozni limfadenitis je bolezen mlajših odraslih

lahko pa gre za reaktivacijo. Naj­pogostejši mehanizem je

in se pri več kot dveh tretjinah zbolelih pojavlja na vratu

vstop malega števila tuber­ kuloznih bacilov v plevralni

(škro­fuloza). Nastaja kot neboleče otekanje najpogosteje

pro­stor, kjer sprožijo močno preobčutljivostno reakcijo po

supra­ klavikularnih in cervikalnih bezgavk. Včasih pri

tipu pozne pre­ob­čutljivosti z eksudacijo. Drugi mehanizem

napredovali bolezni nastanejo fistule med bezgavkami in

nastanka tuberkuloznega plevralnega izliva je ruptura

kožo. V času epidemije bovine tuberkuloze je škrofulozo

subplevralnih kazeoznih fokusov v plevralni prostor. Za

povzročal zlasti M. bovis, še vedno pa jo pri otrocih pov­

razliko od prve skupine imajo slednji bolniki na rentge­

zročajo tudi atipične mikobakterije (M. scrofulaceum, M.

nogramu pljuč skoraj vedno znake parenhimske bolezni.

avium – intracellulare).

Tuberkulozni empiem je redek.

Tuberkulozni perikarditis. Izoliran perikarditis je po

Klinična slika je kombinacija simptomov in znakov ple­

na­vadi posledica drenaže okužene bezgavke v perikard.

vralnega izliva in tuberkuloze. Pri dveh tretjinah bolnikov

Tre­­­tjina bolnikov s perikarditisom ima tudi plevritis, šir­

s tuberkuloznim plevritisom je potek akuten s kašljem

je­nje je v teh primerih limfogeno. Za prepričljivo potrditev

in plevritično bolečino, tako da spominja na bakterijsko

spe­cifičnega perikarditisa je potrebna izolacija bacila tuber­

pljučnico. Pri preostalih bolezen poteka bolj kronično, z

ku­loze iz izliva ali bioptata perikarda, kar zahteva torako­

dispnejo, oslabelostjo, hujšanjem, subfebrilnimi tempera­

tomijo. Veli­kokrat kljub zdravljenju nastane konstrik­tivni

turami in nočnim potenjem.

perikarditis.

Plevralni izliv je seroznega videza, slamnato rumene barve,

Gastrointestinalna tuberkuloza. Prizadet je lahko kateri

brez vonja. Kriteriji za eksudat so prepričljivi, koncentracija

koli del prebavil. Najpogosteje nastane tuber­kuloza v ter­

proteinov pogosto presega 50 g/l. Koncentracija glukoze

minalnem ileumu in cekumu. Enteritis (navadno ileitis)

sledi plazemski, redkeje naletimo na znižan pH in majhno

največkrat nastane zaradi požiranja izkašljaja pri razširjeni

koncentracijo glukoze. V prvih dneh v izlivu prevladujejo

pljučni tuberkulozi.

nevtrofilci, kasneje ugotovimo veliko koncentracijo limfo­

Tuberkulozni peritonitis lahko nastane zaradi dre­ naže

citov. Koncentracija mezotelnih celic je majhna (pod 5 %).

bezgavke v peritonealno votlino ali še pogosteje hemato­

Na rentgenogramu prsnih organov je izliv skoraj vedno

geno v sklopu miliarne tuberkuloze. Sočasno sta možna

enostranski. Pri približno tretjini bolnikov najdemo tudi za

plevritis in perikarditis (specifični poli­serozitis). Kultura na

tuberkulozo značilne spremembe v pljučnem paren­himu.

bacile tuberkuloze je pozitivna, le če se kultivira sediment

Tuberkulinski test in gamainterferonski test sta negativna

večje količine ascitesa. Za potrditev diagnoze služi tudi

pri skoraj tretjini bolnikov. Pri večini bolnikov je razmaz

laparaskopija z usmerjeno biopsijo peritoneja. Pri bolnikih

plevralnega punktata negativen, kultura plevralnega punk­

z alkoholno jetrno cirozo, ki postanejo febrilni, je poleg

tata za miko­bakterijo tuberkuloze je pozitivna pri manj kot

spontanega bakterijskega treba misliti tudi na tuberkuloz­ni

polovici bolnikov. Najpogosteje diagnozo tuberkuloz­nega

peritonitis.

plevritisa postavimo s histološkim pregledom in kultiva­

Tuberkuloza kosti in sklepov. Prizadeti so predvsem sta­

cijo vzorca plevre, ki ga dobimo s slepo igelno biopsijo ali

tično močno obremenjeni sklepi. Spondilitis je naj­ bolj

s torakoskopsko biopsijo. Občutljivost te metode je prek

pogost na spodnjih torakalnih vretencih. Okužba je bodisi

90-odstotna.

hematogena ali limfogena iz plevralne votline ali genitouri­

Zdravljenje tuberkuloznega plevritisa poteka enako kot

narnega žarišča. Intervertebralni prostori se zožijo, sledita

pri bolnikih s pljučno tuberkulozo. Razbremenitvene plev­

erozija in kolaps vretenc. Tipična je ostro­kotna grba (gibus)

ralne punkcije so indicirane pri simptomatskih bolnikih z

– Pottova bolezen. Paravertebralno lahko nastanejo hladni

večjimi plevralnimi izlivi.

abscesi. Kemoterapija je tudi tu dokaj uspešna. Kirur­ška

Plevralni izliv se ob ustrezni terapiji resorbira znotraj šestih

stabilizacija je potrebna le ob nevroloških izpadih. Red­

tednov. Pri mnogih bolnikih ostane po resorpciji blaga

kejša sta tuberkulozni sinovitis ali artritis v kolčnem ali

plev­ralna fibroza, ki pa klinično ni pomembna. Z dihalnimi

kolenskem sklepu. Diagnozo potrjujemo s slepo ali odprto

vajami bolnik ohranja gibljivost in kapaciteto prsnega koša.

biopsijo kosti oziroma mehkih tkiv in izolacijo bacilov

Nezdravljen tuberkulozni plevritis se spontano za­zdravi pri

tuberkuloze na gojiščih.

polovici bolnikov, a lahko pušča obsežnejše za­debelitve

Tuberkuloza sečil in rodil. Ledvična tuberkuloza se kli­

plevre, fibrotoraks ali pa se zaplete s tuberkuloz­nim empi­

nično kaže kot hematurija s piurijo ob steril­nih urokulturah.

emom plevre ali diseminirano tuberkulozo. Pri dveh tretji­

V ledvicah lahko nastanejo celo razpadi, toda še prej so

nah nezdravljenih se v petih letih razvije pljučna tuberku­

pri ultrazvočni preiskavi ali intravenski pielografiji vidne

loza. Plevralni empiem povzroča obsežno brazgotinjenje

nespecifične deforma­cije ali razširitve kaliksov in pielona.

plevre in kalcifikacije.

Okužba se lahko razširi na sečevode, kjer pov­zroča strikture

438

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

in lahko povzroči hidronefrozo ter oslabi delovanje ledvic.

se pri 30 odstotkih pojavlja tuberkulozni meningitis, ki

Lahko pa prizadene tudi sečni mehur.

se klinično najprej kaže z glavoboli. Bolečine v trebuhu

Tuberkulozni salpingitis, ki je vzrok za sterilnost žensk, je

so lahko posledica tuberkuloznega peritonitisa. Hepa­

ozdravljiv. Pri moškem so lahko okuženi semenski mešički,

to­megalijo in limf­adeno­patijo ugotavljamo pri manj kot

testisi ali prostata.

tretjini bolnikov, še redkejša je spleno­megalija.

Za bakteriološko potrditev bacilov tuberkuloze je naj­pri­

Kadar hematogeni razsoj nastane pri bolniku, ki že ima

mer­nejša kultura jutranjega urina. Pregledo­vanje razma­

tuberkulozo, je potek hitrejši. Splošna prizadetost z vročino

zov urina so opustili, ker saprofitne mikobakterije, zlasti

in dispnejo je izrazitejša. Nodularni razsoj je sicer difuzen,

M. smegmatis, dajo napačno pozitivne rezultate.

vendar bolj nepravilen. Največkrat iz izkašljaja porastejo

Tuberkuloza grla in razširjena endobronhialna tuber­

bacili tuberkuloze, tako da diagnoza postprimarne akutne

kuloza sta redki. Večinoma sta posledica razsoja bakterij

miliarne tuber­kuloze večinoma ni težavna.

pri napredovali pljučni tuberkulozi. Bolniki so zelo kužni.

Težja je diagnoza pri sicer pogostnejši subakutni in kroni­

Tuberkulozni meningitis se pri primarni okužbi majhnih

čni obliki postprimarne miliarne tuberkuloze. Nastane, ko

otrok kaže z meningealnimi znaki in s prizadetostjo mož­

se iz tuberkuloznega žarišča bacili v zagonih hematogeno

ganskih živcev na bazi. Pogosto je prizadet nervus abdu­

razsejejo po telesu. Večkrat te bolnike obravnavamo z

cens. Večinoma poteka v okviru miliarne tuberkuloze.

delovno diagnozo vročina neznanega izvora.

Vse pogostnejša postaja pozna reaktivacija meningealne

Diseminirana nereaktivna tuberkuloza. Po navadi

tuberkuloze pri odraslih, ki večinoma poteka počasi pro­

na­stane pri imunsko oslabelih. Poteka burno. Razsejana je

gresivno s subfebrilnimi vročinami in hujšanjem. Kaže

po vsem telesu, vendar v tkivih, v katerih je veliko bacilov,

se z glavoboli, razdražljivostjo in osebnostnimi spre­

ne pride do oblikovanja granulomov. Kljub zdravljenju

membami. V cerebrospinalni tekočini poleg zvišanih

ima sla­bo prognozo. Pri vseh oblikah miliarne tuberkuloze

beljakovin po navadi ugotavljamo najprej prehodno poli­

je mo­goča anergija na tuberkulin, zato je nesignifikantni

morfonuklearno pleocitozo, nato pa limfocitozo in nižji

tu­berkulinski test in in vitro gamainterferonski test ne

sladkor. Kultivacija je pozitivna pri 80 odstotkih pri­me­

iz­ključujeta. Ko se pri teh bolnikih z zdravljenjem izbolj­

rov. Zaradi še vedno visoke smrtnosti (25 do 30 odstotkov)

šuje sta­nje, test postane pozitiven.

in ker so mogoči trajni nevrološki izpadi, moramo začeti zdraviti čimprej. Ob zadovoljivem kliničnem odgovoru

Diagnoza

zdravljenje dokončamo, tudi kadar v likvorjevi kulturi ne

V anamnezi bolnike vprašamo o stikih s tuberkuloznimi

porastejo tuberkulozni bacili. Tuberkulomi na meningah

bolniki in o morebitnem zdravljenju tuberkuloze v prete­

ali v možganih se tako s klinično sliko kot tudi na CT ali

klosti. Podatke o morebitnem zdravljenju tuberkuloze v

magnetno resonanco kažejo kot intrakranialni ekspan­

preteklosti je mogoče dobiti v Registru za tuberkulozo in

zivni proces.

Referenčnem laboratoriju za tuberkulozo. Ovrednotiti je

Miliarna tuberkuloza. Diseminirana ali miliarna tuber­

treba tudi demografske podatke in socialne okoliščine, ki

kuloza je posledica hematogenega razsoja bacilov tuber­

lahko pomenijo večje tveganje za okužbo in razvoj bolezni

kuloze. V ospredju klinične slike je dlje časa trajajoča

(država rojstva, starost, pripadnost določeni etnični ali

vročina, vendar se bolnik glede na trajanje in povišanje

rasni skupini, poklic). Iskati je treba stanja in bolezni, ki

vročine nesorazmerno dobro počuti. Če pride do hema­

povečajo tveganje za tuberkulozo, kot so okužba z virusom

togenega razsoja v času primarne okužbe, nastanejo sin­

HIV, druge bolezni in zdravila. Pri sumu na tuberkulozo je

hrono miliarna žarišča, velikosti prosa (millium – proso)

potreben rentgenogram prsnih organov. Diagnozo tuber­

po vsem telesu. Bolnik zboli z vročino že 2 do 3 tedne

kuloze potrdimo z izolacijo bacilov tuberkuloze na gojiščih

pred pojavom rentgensko vidnega miliarnega razsoja. V

in/ali s histološkim pregledom.

tipičnih primerih vidimo nežne, enakomerno razsejane

Rentgenska slika. Rentgenske spremembe v zgornjih

miliarne nodularne male sence s premerom okoli 1,5 mm

pljučnih režnjih govorijo za tuberkulozo, čeprav niso

po obeh pljučnih krilih (priloga 3.72). Ker so miliarne zgo­

specifične (sliki 3.41

stitve rentgensko mehke, jih na pregledni rentgenski sliki

spodnji polovici pljuč pri manj kot 10 odstotkih bolnikov.

pljuč lahko spregledamo. Večkrat lahko začetne spre­

Pri imunsko oslabelih je rentgenska slika pljuč manj zna­

membe najlepše vidimo na stranskih slikah. V diagnostiki

čilna. Spremembe so velikokrat difuzne in bolj infiltra­

si pomagamo s transbronhialno biopsijo, biopsijo jeter in

tivne.

kostnega mozga, vendar za tuberkulozo značilnih histo­

Bakteriologija. Diagnoza tuberkuloze je dokončno potr­

loških sprememb ne zasledimo vedno. Bacili tuberkuloze

jena, če v izmečku, urinu, telesnih tekočinah ali tkivih

iz izkašljaja le redko porastejo. Od zunajpljučnih znakov

do­ka­žemo bacile tuberkuloze.

INTERNA MEDICINA

in 3.42

). Tuberkuloza je v

439

3 BOLEZNI DIHAL mora biti veliko bacilov (5.000 do 100.000 v 1 ml kužnine), da je mikroskopski pregled pozitiven (priloga 3.73). Manjše število bakterij lahko dokažemo le z zasajanjem kužnine na gojišča. Da je kultura pozitivna, mora biti vsaj 10 bacilov v 1 ml kužnine. Osamitev bacilov omogoča ugotavljanje njihove občutljivosti za zdravila. Zaradi dolge podvojitvene dobe (20 do 24 ur) bacili tuberkuloze kot vidne kolonije na klasičnih gojiščih lahko porastejo šele od 15. dne naprej, ob uporabi tekočih gojišč z detektorjem za odkrivanje rasti mikobakterij (npr. gojišče MGIT) pa od tretjega dne dalje. Z niacinskim testom ločimo bacil tuberkuloze od drugih mikobakterij (priloga 3.74). Za diagnostiko uporabljamo tudi teste pomnoževanja nu­­ kle­inskih kislin. Te metode so hitre, a slabše ob­čut­ljive od kultivacije. Uporabljamo jih za diagnostiko pljučne tu­berkuloze, ko je mikroskopski pregled treh izmečkov ne­gativen, za potrjevanje zunajpljučne tuberkuloze, za lo­čevanje med tuberkuloznimi in netuberkuloznimi bacili in tudi za identifikacijo miko­bakterij, ki so porasle na gojiščih. Slika 3.41 Značilen radiogram prsnih organov pri pljučni tuberkulozi

Infiltrat z razpadi v levem zgornjem pljučnem režnju. Levo pljučno krilo je volumsko zmanjšano. Slika je značilna za aktivno obliko bolezni.

Na preiskavo pošiljamo jutranji izkašljaj ali druge kužnine. Če je izmečka malo, izzovemo kašelj z vdihovanjem 3- do 10-odstotnega NaCl (inducirani izkaš­ljaj), ki ga moramo zaradi varnosti odvzeti tako, da bolnik izkašljuje v komori z negativnim tlakom ali v sobah, kjer se uporabljajo HEPA filtri. Če v treh vzorcih izmečka in/ali induciranega izmečka z mikroskopsko preiskavo ne vidimo acidorezi­ stentnih bacilov, lahko odvzamemo vzorce za mikroskop­ ski, bak­teriološki in histološki pregled med bronhoskopijo s krtačenjem, bronhoalveolarnim izpiranjem in transbron­ hialno biopsijo. Za bronhoskopijo se odločamo, kadar dife­rencialno diagnostično prihaja v poštev pljučni rak ali druga okužba pljuč (glivice), posebno pri imunokom­ promitiranih. Bronhoskopiramo tudi takrat, kadar zaradi suma na odpornost proti zdravilom potrebujemo čim prej zadosti bacilov za test občutljivosti. Vendar pri sumu na tuberkulozo ne smemo nikoli narediti bronhoskopije, ne da bi prej imeli negativen izvid razmaza induciranega izkašljaja. Histologija. Ugotovitev granulomatoznega vnetja s cen­ tralno kazeozno nekrozo z veliko verjetnostjo potrjuje tuberkulozo (priloga 3.75). Testi za ugotavljanje latentne okužbe z bacili tuber­ kuloze. Za ugotavljanje latentne okužbe s tuberkulozo smo do leta 2001 uporabljali samo tuberkulinski kožni test, po

Slika 3.42 Razširjena pljučna tuberkuloza

letu 2001 pa se je začel uporabljati test in vitro, s katerim

Videti je brazgotinjenje, prizadeta je tudi rebrna mrena, predvsem apikalno in levo. Predvsem v desnem pljučnem krilu so kalcinirani noduli.

merimo sproščanje interferona gama v vzorcu polne krvi

Mikroskopski pregled kužnine (direktni razmaz) je mogoč

zadosti hitro zaznamo latentno okužbo s tuberkulozo; z

takoj. Kužnino barvajo s fluorescentnim barvilom. V kužnini

njima dokazujemo celično posredovani imunski odgovor

440

po spodbujanju s specifičnimi antigeni bacilov tuberku­ loze. Test se imenuje QuantiFERON®. Z obema testoma

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

proti Mycobacterium tuberculosis, ki ga s QuantiFERON®

Zdravljenje. V tabeli 3.36 so navedena najpogosteje upora­

testom lahko zaznamo 4 tedne po okužbi, s tuberkulin­

bljana protituberkulozna zdravila, običajni dnev­ni od­­merki

skim kožnim testom pa 8 tednov po okužbi. Testa nista

ter najpogostnejši in najpomembnejši stranski učin­ ki.

primerna za ugotavljanje ali izključevanje aktivne tuber­

Rezervna zdravila oz. zdravila druge vrste (aminogli­kozidi,

kuloze.

flourokinoloni, cikloserin, para­aminosalicilna kislina, pro­

Tuberkulinski kožni test. Antigen je standardizirani PPD

tionamid/etionamid) so manj učinkovita in bolj toksična,

RT 23, ki ga izdelujejo na Danskem. Izvajamo ga tako, da

pogosteje stopajo v interakcije z drugimi zdravili, na srečo

injiciramo intrakutano na notranji strani zgornje tretjine

pa jih potrebujemo le redkokdaj. Izjemoma lahko upora­

podlahti 0,1 ml raztopine, ki vsebuje 2 enoti PPD (Man­

bljamo tudi t.i. alternativna zdravila oz. zdravila tretje vrste

touxov test). Test odčitamo po 48 do 72 urah, in sicer

(klofazimin, linezolid, imipenem, amoksicilin/klavulanska

izmerimo in zabeležimo v milimetrih premer zatrdline.

kislina, izoniazid v visokih odmerkih).

Tuberkulinski kožni test ni povsem specifičen za okužbo

Na zdravljenje tuberkuloze bistveno vplivata dve dej­

z bacilom tuberkuloze. Obstajajo navzkrižne reakcije, ki

stvi. Že pred uvedbo zdravljenja obstaja v Slove­niji sicer

odsevajo imunski odziv na netuberkulozne mikobakterije.

zelo majhno, toda upoštevanja vredno število pri­marno

Tuberkulinski kožni test je zanesljivo pozitiven, kadar je

od­ pornih mikobakterij (največkrat proti izonia­ zidu ali

premer zatrdline večji od 10 mm. Pri premeru 5 do 9 mm

strep­tomicinu), zato moramo zdravljenje začeti s štirimi

pa je ocena pozitivnosti odvisna od kliničnih razmer. Če

zdravili, kadar ugotovimo tuberkulozo že z mikroskopskim

delamo tuberkulinski test pri bolnikih z aidsom, štejemo

pregledom kužnin, in s tremi zdravili, če je mikroskopski

tudi ta rezultat za pozitiven, da bi zajeli čim več okuženih.

pregled negativen in je pozitivna le kultura. Tako v veliki

Po besežiranju postane tuberkulinski test pozitiven, premer

meri preprečimo nastanek odpornosti proti posameznim

zatrdline je večinoma manjši od 10 mm in z leti ugasne.

protituberkuloznim zdravilom. Zaradi poča­sne rasti in raz­

Test je negativen pri 20 do 30 odstotkih bolnikov z aktivno

množevanja bacilov tuberkuloze mora zdrav­­ljenje trajati

tuberkulozo. Test je lahko lažno negativen zaradi drugih

več mesecev. Bakterijska populacija v aktivnih tuberkuloz­

bolezni ali zdravljenja z imunosupresivnimi zdravili.

nih lezijah ni homogena, tem­več je različno metabolno

Test QuantiFERON

meri količino sproščenega interfe­

aktivna. Zdravila naj bi delovala baktericidno na čim večje

rona gama, ki se sprosti iz bolnikovih limfocitov, ko jih

število različno metabolično aktivnih mikobakterij. Samo

spodbudimo s specifičnimi antigeni bacila tuberkuloze. Na

rifampicin je baktericiden za vse metabolno aktivne bacile

izid testa ne vplivata cepljenje s cepivom BCG ali izpostav­

tuberkuloze. Izoniazid, streptomicin in pirazinamid so

ljenost netuberkuloznim miko­ bakterijam. Zaradi visoke

vsaj deloma baktericidni, vsa druga proti­ tuberkulozna

občutljivosti in speci­fičnosti, enostavne izvedbe, stabilno­

zdravila pa so le bakteriostatična. Z večmesečnim zdrav­

sti, zanesljivosti, ter potrebe po le enkraten obisk v ambu­

ljenjem je možnost vpliva na bacile večja, sterilizacija lezij

lanti ima test prednosti pred tuberkulinskim testira­njem.

učinkovitejša in možnost relapsov manjša. Na podlagi

Tabela 3.36

®

Priporočeni odmerki protituberkuloznih zdravil prvega reda

Zdravilo

Dnevni odmerek (razpon odmerkov) mg/ kg

Največji dnevni odmerek mg

Izoniazid (H, INH)

10 (10 do 15)

300

Blag porast jetrnih encimov Hepatitis Periferna nevropatija Gastritis Kožni izpuščaji

Rifampicin (R, RMP)

15 (10 do 20)

600

Rdečkasto obarvanje izločkov Bruhanje Hepatitis Preobčutljivost: izpuščaji, gripi podobni simptomi, povišana temperatura

Pirazinamid (Z, PZA)

35 (30 do 40)

2000

Hepatitis Hiperurikemija Bolečine sklepov Kožni izpuščaji

Etambutol (E, EMB)

20 (15 do 25)

2500

Optični nevritis Zmedenost Glavobol

INTERNA MEDICINA

Neželeni učinki

441

3 BOLEZNI DIHAL kliničnih izku­šenj so oblikovali režime zdravljenja s kom­

kemoterapijo so večinoma posledica samovoljne prekinitve

binacijami protituberkuloznih zdravil, ki veljajo za večino

zdravljenja, vendar ponovno izolirani bacili naj­ večkrat

bolnikov.

niso postali odporni. Če test občutljivosti pokaže primarno

Standardni kratkotrajni režim zdravljenja je pri nas za

in sekundarno rezistenco bacilov tuberkuloze, zdravimo

novoodkrito v mikroskopskem razmazu pozitivno pljučno

bolnike usmerjeno glede na laboratorijsko ugotovljeno

tuberkulozo 6-mesečna kemoterapija (tabela 3.37). V zače­

občut­ljivost.

tnem, inicialnem obdobju (2 meseca) zdravimo večinoma

Zaradi osamitve kužnih bolnikov, diagnostike in uvajanja

s kombinacijo štirih protituberkuloznih zdravil: izonia­

zdravil po navadi začnemo zdraviti tuberkulozne bolnike

zidom, rifampicinom, pirazinamidom in etambutolom, v

v bolnišnici. Zdravljenje nadaljujemo ambulantno, ko

stabilizacijskem obdobju (nadaljnje 4 mesece) pa z dvema

bol­niki nimajo več pozitivnega mikroskopskega pregleda

protituberkuloznima zdraviloma: izoniazidom in rifam­

izkašljaja. Zdravljenje vedno vodi zdravnik pulmolog, tudi

picinom. Če zaradi kontraindikacij (najpogostnejša in

če gre za zunajpljučno tuberkulozo.

najpomembnejša je jetrna okvara) prejemanje štirih proti­

Običajno bolniki postanejo afebrilni v 2 do 3 tednih po

tuberkuloznih zdravil ni izvedljivo, je potrebno 8-mesečno

začetku zdravljenja. Pri razširjeni bolezni lahko vročina

zdravljenje z drugo kombinacijo zdravil oz. celo 12- ali

traja tudi več tednov. Infiltrati v pljučih se počasneje resor­

izjemno redko 18-mesečno zdravljenje. Pri bolnikih z v

birajo, rentgensko stanje pa se stabilizira šele med 4. in 6.

mikroskopskem pregledu negativno pljučno tuberkulozo in

mesecem. Že po treh tednih prejemanja ­protituberkuloz­nih

Tabela 3.37

Priporočeni režimi zdravljenja tuberkuloze v Sloveniji (povzeto po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije)

Indikacija

Začetno obdobje

Nadaljevalno obdobje

Trajanje (meseci)

Zdravila

Trajanje (meseci)

Zdravila

Novi, mikroskopsko pozitivni pljučni bolniki in mikroskopsko negativni z obsežno prizadetostjo pljuč ali hujšo zunajpljučno tuberkulozo

2

HRZE

4

HR

Mikroskopsko pozitivna pljučna tuberkuloza: relaps, odpoved zdarvljenja in zdravljenje po prekinitvi (brez testa občutljivosti)

3

HRZE

5

HR

Novoodkrita mikroskopsko negativna pljučna tuberkuloza, manj hude oblike zunajpljučne tuberkuloze

2

HRZ

4

HR

Tuberkuloza kosti ali tuberkuloza CŽS

2

HRZ ali HRZE

10

HR

Neprenašanje ali odpornost na H

2

RZE

7

RE

Neprenašanje R

2

HEZ

16

HE

Neprenašanje ali odpornost na Z

2

HRE

7

HR

Opomba: V Sloveniji režim zdravljenja vedno prilagodimo rezultatom testa občutljivosti; režimov z intermitentnim prejemanjem proti­ tuberkuloznih zdravil ne uporabljamo; streptomicina v standardnih režimih zdravljenja ne uporabljamo. Legenda: H – izoniazid, R – rifampicin, Z – pirazinamid, E – etambutol.

zunajpljučno tuberkulozo je bacilov manj in lahko uporab­

zdravil večina bolnikov ni več kužna ali pa je kužna bis­

ljamo v začetni fazi (2 meseca) tri zdravila: izoniazid, rifam­

tveno manj. Po 2 mesecih zdravljenja pri večini bolnikov v

picin in pirazinamid. Nadaljevalna faza je enaka kot pri

izpljunku ni več bacilov (konverzija izkašljaja).

režimu s štirimi zdravili. Bolniki vzamejo celodnevni

Rifampicin, pirazinamid in izoniazid so hepato­toksični. Pri

od­merek naenkrat in to po navadi zjutraj. V inicialnem

osebah, odvisnih od alkohola, pride pogosteje do okvare

ob­do­bju večinoma jemljejo zdravila pod kontrolo zdrav­

je­ter. Tuberkulozo začnemo zdraviti s kombinacijo he­pa­

stve­nega delavca. V stabilizacijskem obdobju je predvsem

to­­ toksičnih zdravil, če ni laboratorijskih znakov jetrne

takrat, ko je treba nadzorovati zavzetost za zdravljenje,

okvare. Dvig aminotransferaz na 3- do 5-kratno normalno

mogoče jemanje večjih odmerkov trikrat tedensko (intermi­

vred­nost in pojav zlatenice s slabostjo, bruhanjem in pove­

tentni nadaljevalni režim zdravljenja). Uporabljamo zdra­

čanimi jetri so razlogi za takojšnjo prekinitev zdravljenja.

vila, pri katerih je v eni tableti točno določena kombinacija

Tako se izognemo trajnim okvaram jeter. Manjši prehodni

protituberkuloznih zdravil. Trojna kombinacija vsebuje

dvigi aminotransferaz, ki se normalizirajo po ukinitvi kom­

izo­niazid, rifampicin in pirazinamid, dvojna kombinacija

binacije hepatotoksičnih zdravil, niso razlog za trajno uki­

pa izoniazid in rifampicin. Ponovitve tuberkuloze med

nitev zdravil. Po normalizaciji aminotransferaz­ponovno

442

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

postopno uvajamo zdravila in spremljamo laboratorijske

bju pa pri vseh, za katere obstaja velika verjetnost, da ne

vrednosti. Izoniazid povzroča periferno nevro­patijo, ki jo

bodo sodelovali pri zdravljenju. To pomeni, da bolniki

preprečimo in zdravimo s piridoksinom. Pri zdravljenju

jemljejo zdravila pod neposredno kontrolo zdrav­stvenega

s pirazinamidom večkrat pride do zvišanja sečne kisline,

delavca. Za tuberkulozo zbolevajo pogosteje osebe odvi­

iz­jemoma pa do uričnega artritisa. Etambutol lahko pov­

sne od alkohola in ljudje, ki živijo v neurejenih socialnih

zroči retrobulbarni nevritis, ki se kaže predvsem z motnjami

razmerah in imajo manjše dohodke. Vse pogostejša je tudi

ostrine vida, streptomicin pa nepopravljivo okvaro sluha in

tuberkuloza pri narkomanih, predvsem zaradi okužbe z

motnje ravnotežja.

virusom HIV, in pri imunsko oslabljenih. Slabo sodelova­

Bolniki s končno ledvično odpovedjo 10-krat pogo­steje zbo­

nje bolnikov postaja ključni problem preprečevanja šir­

levajo za tuberkulozo. Pri odraslih bolnikih z zmanjšano

jenja okužbe in razvoja odpornih sevov M. tuberculosis.

ledvično funkcijo (očistek kreatinina < 30 ml/minuto) in pri

V preteklosti je v Sloveniji okoli 10 odstotkov bolnikov

bolnikih na hemodializi, je treba prilagajati odmerke dolo­

sa­mo­voljno prekinilo zdravljenje. V zadnjih letih, ko v

čenih protituberkuloznih zdravil (tabela 3.38). Pirazina­

Sloveniji bolnika vodi in nadzoruje posebno motivirano

mida in etambutola bolniki ne prejemajo vsak dan, temveč

medicinsko in socialno izobraženo zdravstveno osebje, so

3-krat tedensko, izmenjaje. Bolniki, ki so na hemodializi,

uspehi zdravljenja boljši. Samovoljno je zdravljenje preki­

jih prejemajo po hemodializi. Pri bolnikih s presajeno

nilo 2,6 odstotka bolnikov.

ledvico, ki jemljejo ciklosporin, je potrebno upoštevati, da

Zdravljenje tuberkuloze, povzročene z odporni­mi bacili, je

rifampicin pospeši njegovo izločanje.

dolgotrajno, dražje, pogosto poteka z zaple­ti, s številnimi

Tuberkulozo je treba začeti zdraviti tudi v nosečnosti. Tve­

stranskimi učinki protituberkuloznih zdravil in je manj

ganje širjenja tuberkuloze odtehta možni terato­geni učinek

učinkovito kot zdravljenje občutljivih oblik tuberkuloze.

zdravil. Zdravimo s standardnim 6-mese­ čnim režimom. Streptomicina ne uporabljamo, ker je ototoksičen za zaro­

Preprečevanje. Glavni ukrepi za preprečevanje prenosa

dek.

okužbe z bacili tuberkuloze so zgodnje odkrivanje bolni­ kov, izvajanje ukrepov izola­cije pri kužnih bolni­

Tabela 3.38

Priporočene doze antituberkulotikov prvega reda pri odraslih bolnikih z zmanjšano ledvično funkcijo (očistek

kreatinina < 30 ml/min) in pri odraslih bolnikih na hemodializi

Zdravilo

Spremembe v dajanju zdravila

Odmerek zdravila

Časovni interval

Izoniazid

ne

300 mg

enkrat dnevno

Rifampicin

ne

600 mg

enkrat dnevno

Pirazinamid

da

25–35 mg/kg 3-krat tedensko

Etambutol

da

15–25 mg/kg 3-krat tedensko

kih in zdravljenje kužnih tuberkuloznih bolnikov. Dodatna ukrepa, ki prispevata k preprečevanju, sta še cepljenje (besežiranje) in preventivno zdravlje­ nje laten­tne okužbe s tuberkulozo. Ukrepi izolacije in preprečevanja prenosa okužbe z bolnikov na zdrave osebe potekajo na treh ravneh. Prvi – naj­ pomembejši ukrepi − so administrativni ukrepi, v sklop katerih spada ocena tveganja in izdelava ustreznih pisnih protokolov ter izvedba učinkovi­ tih delovnih navad in postopkov. S tehnološkimi

Tuberkulozo pri transplantirancih moramo začeti zdra­

ukrepi (lokalna ventilacija navzven, HEPA-filtri, usmer­

viti hitro. Zdravljenje začnemo s standardno kombinacijo

jena ventilacija) preprečujemo širjenje kužnega aerosola

štirih protituberkuloznih zdravil. Kasneje prilagajamo

ter znižujemo koncentracijo kužnih delcev v prostoru.

zdravljenje glede na občutljivost povzročitelja, pojav stran­

Izvajamo jih v prostorih, v katerih se nahajajo tuberku­

skih učinkov zdravil in glede na interakcije med zdravili.

lozni bolniki. Tretja raven – uporaba osebnih zaščitnih

Zaradi vpliva protituberkuloznih zdravil na jetrne encime

sredstev pri zdravstvenih in laboratorij­skih delavcih – je

so potrebni večji odmerki imunosupresivnih zdravil in

zadnji ukrep pred okužbo z bacili tuberkuloze. Osebna

redne kontrole serumskih koncentracij imunosupresivnih

zaščitna sredstva so posebne obrazne maske (zaščitni

zdravil.

respiratorji), ki so jih zdravstveni in laboratorijski delavci

Zdravljenje lahko motijo tudi interakcije protituberkulo­

dolžni uporabljati v okoliščinah, v katerih lahko pride do

znih zdravil z drugimi zdravili. Rifampicin prek indukcije

izpostavljenosti bacilom tuberkuloze (bolniške sobe), ter

mikrosomskih encimov v jetrnih celicah pomembno

v prostorih, v kjer se izvajajo postopki, pri katerih se tvori

zmanjšuje koncentracijo kumarinskih antikoagulantov,

kužni aerosol.

ciklosporina, antiepileptikov in hormonske kontracepcije.

Cepljenje. Calmette Guérinov bacil (BCG) je sev bovi­

Zdravljenje tuberkuloze mora biti nadzorovano. V inici­

nega tipa bacilov tuberkuloze, ki so mu zmanjšali viru­

alnem obdobju izvajamo neposredno nadzorovano zdra­

lenco. Zaščita, ki jo daje cepivo, je po različnih študijah

vljenje pri skoraj vseh bolnikih, v stabilizacijskem obdo­

do 80-odstotna in traja okoli 10 let. Ščiti le pred hudimi

INTERNA MEDICINA

443

3 BOLEZNI DIHAL Tabela 3.39

Kandidati za testiranje in preventivno zdravljenje latentne okužbe z bacilom tuberkuloze (Priporočila Svetovne zdravstvene organizacije za države z nizko incidenco tuberkuloze)

Sistematično testiranje in preventivno zdravljenje latentne okužbe z bacilom tuberkuloze je priporočeno pri: • • • • • •

Osebah okuženih z virusom HIV Otrocih in odraslih, ki so bili v stiku z bolnikom s pljučno tuberkulozo Bolnikih, ki so kandidati za zdravljenje z zaviralci TNF-alfa Bolnikih pred predvideno presaditvijo organa ali kostnega mozga Bolnikih na dializnem zdravljenju Bolnikih s silikozo

Sistematično testiranje in zdravljenje latentne okužbe z bacilom tuberkuloze se lahko izvaja pri: • • • • • •

Zapornikih Zdravstvenih delavcih Migrantih Priseljencih iz držav z višjo incidenco tuberkuloze Brezdomcih Uživalcih prepovedanih drog

oblikami tuberkuloze (miliarna, meningealna tuberku­

tudi pri nedavno okuženih bolnikih s končno ledvično

loza). Do konca leta 2004 se je v Sloveniji izvajalo neselek­

odpovedjo, malignimi limfomi in drugimi hema­tološkimi

tivno cepljenje z BCG (besežiranje) pri vseh otrocih takoj ob

malignomi. Tudi med preventivnim zdravljenjem moramo

rojstvu do enega leta starosti. Z letom 2005 pa smo začeli

spremljati krvno sliko ter teste ledvične in jetrne funk­

izvajati selektivno cepljenje z BCG samo otrok, katerih

cije. Preventivnega zdravljenja ne izvajamo pri osebah z

matere so se v času nosečnosti in/ali poroda zdravile zaradi

aktivnim hepatitisom in pri osebah z napredovalo jetrno

aktivne tuberkuloze, in otrok, katerih starši so se v zadnjih

cirozo. Kemoprofilakso izvajamo samo pri osebah, pri

petih letih priselili iz držav z incidenco tuberkuloze višjo

katerih pričakujemo, da bodo končale režim preventiv­

kot 31/100.000. Po besežiranju postane tuberkulinski test

nega zdravljenja. Nedokončana kemoprofilaksa naredi

pozitiven, vendar je obseg zatrdline manjši in hitreje ugas­

več škode kot koristi.

ne kakor ob naravni okužbi. Gamainterferonski test je po besežiranju nega­tiven.

Prognoza. Polovica nezdravljenih bolnikov umre v petih

Kemoprofilaksa je dajanje protituberkuloznih zdra­ vil

letih, tretjina že v enem letu po diagnozi. Od preživelih po

ose­bam, ki so okužene, vendar nimajo klinično očitne

petih letih jih približno polovica doseže spontano remisijo,

bo­lez­ni. Gre za preventivno zdravljenje pri osebah, pri

ostali pa bolehajo naprej in izločajo bacile. S pravilno upo­

katerih obstaja večje tveganje za aktivacijo spečih bacilov

rabo učinkovitih zdravil je bolezen ozdravljiva z lahkoto.

in nastanek klinične tuberkuloze (tabela 3.39). Pri nas

Nepravilna uporaba zdravil pa je privedla do pojava proti

po navadi preventivno zdravimo tri mesece s kombina­

zdra­vilom odpornih bacilov, odpovedi zdravljenja, kro­ni­

cijo izoniazida in rifampicina. Učinkovito je zdravljenje

čnih primerov tuberkuloze in prezgodnje smrti.

s kombinacijo ri­ fam­ picina in pirazinamida v trajanju dveh mesecev. Izo­­niazid v trajanju devet mesecev pred­

TUBERKULOZA PRI BOLNIKIH PO TRANSPLANTACIJI

pisujemo tistim, ki ne prenašajo bodisi rifampicina bodisi

Tuberkuloza se pojavi pri do 6 odstotkih bolnikov po pre­

pirazinamida. Pred začetkom preventivnega zdravljenja

saditvi organov ali tkiv, največkrat pljuč. Večinoma se

je treba dokazati latentno okužbo. Indikacija za kemo­

bo­lezen pojavi od drugega do šestega meseca po presadit­vi,

profilakso je pozitivni test QTF ob odsotnosti kliničnih in

redko se pojavi več kot šest mesecev po presaditvi. Največ­

rentgenoloških znakov aktivne tuberkuloze. Preventivno

krat nastane zaradi prenosa bacila tuberkuloze iz presadka.

zdravljenje je potrebno pri osebah z dokazano latentno

Bolezen poteka atipično. Za zdravljenje uporabljamo enaka

okužbo, osebah, ki so okužene z virusom HIV, osebah,

protituberkulozna zdravila in enake režime zdravljenja kot

ki so kandidati za presa­ditev organa, in pri osebah pred

pri ostalih oblikah tuberkuloze.

predvidenim zdravljenjem z zaviralci TNF-alfa. Preven­ tivno zdravljenje priporočamo pri osebah, ki naj bi dalj

TUBERKULOZA IN OKUŽBA Z VIRUSOM HIV

časa prejemale glukokortikoide (odmerke, ki ustrezajo

Pri bolnikih z aidsom je tuberkuloza 500-krat pogo­stejša

vsaj 15 mg prednizolona dnevno v trajanju več kot štiri

kot v splošni populaciji. Tuberkuloza se razvije zgodaj in

tedne) ali druga imunosupresivna zdravila. Zaradi

je velikokrat prva okužba. Ob njej aids nema­lokrat tudi

zdravlje­nja osnovne bolezni in zaradi večjega tveganja za

odkrijemo (indikatorska diagnoza). Ugotavljanje latentne

razvoj aktivne tuberkuloze pri nekate­rih bolezenskih sta­

okužbe s tuberkulozo je indicirano takoj ob odkritju okužbe

njih je smiselno preventivno zdravljenje latentne okužbe

z virusom HIV, pri skupinah s tveganjem zanjo pa že prej

444

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

med spremljanjem. Pri pljučni tuberkulozi so večkrat vidni infiltrati tudi v

BOLEZNI, POVZROČENE Z NETUBERKULOZNIMI MIKOBAKTERIJAMI

spod­ njih pljučnih režnjih. Dokaj pogosto so poveča­ ne hilusne in paratrahealne bezgavke. V sklopu zunaj­pljuč­­ne tuberkuloze so najpogosteje prizadete periferne bezgavke.

Opredelitev. Mikobakterioza je bolezen, povzročena z

Zdravljenje tuberkuloze je standardno šestmesečno. Pri

netuberkuloznimi mikobakterijami (imenujemo jih tudi

bolnikih, ki prejemajo zaviralce proteaz in/ali nenukleo­

ati­ pične mikobakterije). Številne mikobakterije so pro­

zidne zaviralce revezne transkriptaze, uporabljamo name­

stoživeče v naravi. Izolirali so jih iz vode, prsti, pri udo­

sto rifampicina rifabutin. Uspehi zdravljenja so dobri.

mačenih in divjih živalih in iz hrane, nahajajo se tudi v

Okuženih z virusom HIV ne besežiramo.

vodnih sistemih v bolnišnicah, hemodializnih centrih in zobozdravstvenih ustanovah. So malo patogene za člo­veka

TUBERKULOZA PRI BOLNIKIH, ZDRAVLJENIH Z ZAVIRALCI TNF-ALFA

in povzročajo bolezni pri osebah s predhodnimi bo­leznimi

Tuberkuloza se zelo pogosto razvije pri osebah z latentno

Pogosto povzročajo klinično pomembne bolez­ni pri bolni­

okužbo z bacili tuberkuloze, ki so zdravljeni z zaviralci TNF­

kih, okuženih z virusom HIV, ali pri bol­nikih, ki so na imu­

-alfa. Tuberkuloza se pogosto razvije v prvih mesecih zdra­

nosupresivni terapiji po predhodni trans­plantaciji organa

vljenja s temi zdravili. Bolezen pogosto poteka z netipično

ali kostnega mozga.

pljuč ali pri osebah, ki imajo izraženo imunsko osla­belost.

klinično sliko, pogosto gre za zunajpljučno ali razširjeno obliko bolezni. Zdravljenje je pogosto manj uspešno zaradi

Epidemiologija. V Sloveniji vsako leto zdravimo približno

težavnejše diagnoze, pogostejših stranskih učinkov in

30 bolnikov.

manj­še učinkovitosti protituberkuloznih zdravil. Smrtnost je večja.

Etiopatogeneza. Bakterije pridejo v telo z vdihovanjem

Zdravimo s standardno shemo. Po končanem inicialnem

okuženih zračnih in vodnih kapljic, pitjem vode in nepo­

zdravljenju tuberkuloze lahko bolnik ponovno začne pre­

srednim stikom skozi poškodovano ali odmrlo kožo, pa

jemati zaviralce TNF-alfa.

tudi s kontaminiranimi medicinskimi pripo­ močki (npr.

Za preprečevanje razvoja tuberkuloze pri teh bolnikih je

kontaminirani katetri, endoskopi). Prenos s človeka na člo­

potrebno ugotavljanje in zdravljenje latentne okužbe pred

veka ali z živali na človeka je izredno redek.

začetkom zdravljenja z zaviralci TNF-alfa. Kemoprofilak­ tično zdravljenje traja tri mesece in po končanem kemo­

Diagnoza. Bolezen potrdimo z dokazom netuberkuloznih

profilaktičnem zdravljenju lahko oseba začne prejemati

mikobakterij v kulturah odvzetih kužnin.

zaviralce TNF-alfa. Ves čas prejemanja zaviralcev TNF-alfa je potrebno spremljanje, saj se lahko te osebe ponovno

Zdravljenje. Netuberkulozne mikobakterije niso občut­ ­

okužijo ob stiku s kužnim tuberkuloznim bolnikom.

lji­ve za pirazinamid, večina med njimi tudi ne na izonazid.

Tabela 3.40

Zdravljenje bolezni, povzročenih z netuberkuloznimi mikobakterijami

Organizem

Zdravila

Trajanje

M. avium-intracelulare

Klaritromicin 500mg/12 ur ali azitromicin 500 mg/24 ur in etambutol 25 mg/kg x 2 meseca, nato 15 mg/kg in rifampicin ± aminoglikozid intermitentno

12 mesecev po negativnih kulturah

M. kansasii

Izoniazid, rifampicin in etambutol, ± aminoglikozid ± klaritromicin

12 mesecev po negativnih kulturah

M. xenopi

Klaritromicin, ciprofloksacin, etambutol

12 mesecev po negativnih kulturah

M. malmoense

Rifampicin, etambutol, izoniazid

12 mesecev po negativnih kulturah

M. marinum

Rifampicin in etambutol, ± doksiciklin ± trimetoprim/sulfometoksazol ± amikacin ± klaritromicin

6 do 12 mesecev

INTERNA MEDICINA

445

3 BOLEZNI DIHAL Poleg tega so različno občutljive na druga protimikrobna zdravila, zato je nujna natančna iden­tifikacija vrste. Pra­ viloma zdravimo z več protimikrobnimi zdravili hkrati, več

BOLEZNI PLJUČNEGA INTERSTICIJA

mesecev (tabela 3.40). Kljub dolgotrajnemu zdravljenju se bolezen pogosto ponovi.

Opredelitev. Bolezni pljučnega intersticija so heterogena in številčna skupina redkih bolezni, ki najprej prizadenejo in

Klinični sindromi

zadebelijo alveolarne stene in pregraje in se zato kažejo s

Pljučna bolezen. Največ jih povzročajo mikobakterije iz

podobno klinično, predvsem pa rentgensko sliko. Največ­

sklopa M. avium-intracelulare, redkeje pa M. kansasii, M.

krat so imunološko odvisna vnetja, kar imenujemo alveo­

xenopi ali druge mikobakterije. Tipični bolnik je starejši

litis. Vzroki so večkrat neznani kot znani. Njihova skupna

moški s predhodnimi pljučnimi boleznimi, kot so kronični

lastnost je nagnjenost k fibroziranju pljučnega parenhima.

bronhitis, emfizem, zazdravljena tuberkuloza ali bronhi­

Zato je ključna zelo zgodnja postavitev diagnoze, ker le v

ektazije. Najpo­gostejša simptoma sta kašelj in ekspekto­

zgodnjih fazah bolezni lahko pričakujemo dober terapevtski

racija, redki pa so sistemski simptomi in znaki. Večkrat se

odziv in reverzibilnost. V klinični praksi je najbolj učinko­

pojavljajo hemoptize. Bolezen je običajno počasi progre­

vito, da se diagnostike lotimo sistematično, ob upoštevanju

sivna. Radiografsko so spremembe podobne tuberkulozi.

klasifikacije in relativne pogostosti teh bolezni.

Za diagnozo okužbe z netuberkuloznimi miko­bakterijami je potrebno, da pri simptomatskem bolniku z infiltratom

Epidemiologija. Bolezni pljučnega intersticija predstav­

ali razpadi na rentgenski sliki pljuč vsaj trikrat izoliramo

ljajo manj kot 5 odstotkov vseh pljučnih bolezni. Bistveno

potencialno patogeno mikobakterijo iz razmazov izmečka

pogostejše so v poznejšem starostnem obdobju. Sarkoidoza

ali vsaj enkrat iz izpirka bronha. Pri blažjih primerih

je približno dvakrat pogostejša kot vsi imunološki alveoli­

zadostuje spremljanje. Bolnike s pozitivnimi izmečki in

tisi skupaj. Približno 65 odstotkov bolezni pljučnega inter­

kul­turami ter ob tem stalno navzočimi simptomi zdravimo

sticija je neznane etiologije.

s kombinacijo zdravil (tabela 3.40). V izbranih primerih pred­lagamo kirurško odstranitev prizadetega dela pljuč.

Razdelitev. Leta 2007 smo privzeli klasifikacijo bolezni

Limfadenopatija. Povzročijo jo Mycobacterium avium­

pljučnega intersticija, ki te bolezni deli v dve veliki skupini,

-intracelulare, Mycobacterium kansasii ali Mycobacterium

glede na to, ali vzrok bolezni poznamo ali ne. Klasifikacija

scrofulaceum. Pogosta je pri otrocih do petega leta starosti.

temelji tudi na fibroproliferativni hipotezi patogeneze z

Običajno je prizadeta ena bezgavka, lahko se kaže kot kro­

zgodnjim vzburjenjem fibroblastov (slika 3.43). Klinično je

nični submandibularni limfadenitis. Pri odraslih je redka,

pomembno tudi, ali so obolela le pljuča, kot pri idiopatski

pogostejša je pri osebah, okuženih z virusom HIV. Diagnozo

pljučni fibrozi, ali pa so pljučne spremembe del sistemske

običajno postavimo z biopsijo; zdravimo s kombinacijo kla­

bolezni, kot so sarkoidoza in sistemske bolezni veziva.

ritromicina, rifampicina in etambutola. Okužbe kože in mehkih tkiv. Okužbe kože lahko povzroča

Etiopatogeneza. Patogenetični proces se lahko začne s

mikobakterija Mycobacterium marinum, s katero se lahko

stimulacijo antigen predstavitvenih celic. To funkcijo imajo

okužimo v bazenu ali pri čiščenju akva­rija, lahko tudi Myco­

v intersticiju alveolarni makrofagi in dendritične celice.

bacterium fortuitom ali Mycobacterium ulcerans. Prisot­ni

Aktivacija teh celic povzroči nastajanje citokinov in kemo­

so abscesi in fistule v koži in podkožju. Lahko nastane po

kinov v imunsko zmožnih celi­cah. Citokini pa spodbudijo

okužbi pooperativne rane ali kroničnih ran.

kopičenje vnetnih celic. Tako nastane alveolitis. Tip alveo­

Diseminirane okužbe so posledica okužbe z Mycobacte­ri­um

litisa opredelimo po vrsti vnetnih celic, ki prevladujejo v

avium-intracelulare pri bolnikih z napredovalim aidsom ali

pljučnem intersticiju. Podatek o vrsti vnetnih celic dobimo

pri drugih imunokompromitiranih bolnikih (tran­splantacija,

z bronhoalveolarnim izpirkom (BAI) ali biopsijo. Alveolitis

levkemija). Pri bolnikih s sindromom pridobljene imunske

se lahko odvija v smeri regresije, nastajanja granulomov,

pomanjkljivosti (aids) se diseminirana miko­ bakterioza

reverzibilne ali ireverzibilne fibroplazije in s tem strukturne

obi­čajno pojavi pozno v poteku bolezni. Za dise­minirano

okvare intersticija. Pri idiopatski pljučni fibrozi ima osred­

okuž­bo z Mycobacterium avium-intracelulare je značilna tem­

njo vlogo okvara alveolne epitelne celice, ki prek svojih cito­

peratura, anemija, trombocitopenija, diareja in bolečine v

kinov pritegne in aktivira fibroblaste, da se preobrazijo v

trebuhu. Diagnozo postavimo z izolacijo in kulti­vacijo mi­ko­

miofibroblaste, ki tvorijo kolagen in povzročijo fibrozo brez

bakterij iz krvi, kostnega mozga ali iz bioptata sluznice tan­

predhodnega vnetja. Razumevanje etio­patogeneze usmerja

kega črevesa. Prognoza bolezni, povzročene z Mycobacterium

pristop k terapiji posameznih bolezni in razloži tudi neu­

avium-intracelulare, je kljub ustreznemu zdravljenju slaba.

speh protivnetne terapije pri idiopatski pljučni fibrozi.

446

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

BPI BPI znanih vzrokov* BPI zaradi kajenja RB - BPI

BPI neznanih vzrokov UIP (IPF)

NSIP

AIP

Granulomatoze

Redke BPI**

COP

DIP

LAM, vaskulitisi, alveolarna proteinoza

Histiocitoza Langerhansovih celic

LIP

Slika 3.43 Klasifikacija bolezni pljučnega intersticija z upoštevanjem histološke slike

Legenda: BPI – bolezen pljučnega nitersticija, RB-BPI – respiratorni bronhiolitis z BPI, UIP (IPF) – “usual interstitial pneu­monia” (idiopatska pljučna fibroza), NSIP – nespecifična intersticijska pneumonija (z boljšo prognozo), AIP – akutna intersticijska pljučnica (z najslabšo prognozo), COP – kriptogena organizirajoča pljučnica, LIP – limfocitna intersticijska pljučnica, LAM – limfangioleiomiomatoza, DIP – deskvamativna intersticijska pnevmonija. * – Med BPI znanih vzrokov spadajo ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis (EABA), BPI zaradi zdravil, BPI po inhalaciji anorganskega prahu (pnevmokonioze), plinov, par, BPI po obsevanju, limfangiokarcinoza, BPI po toksičnih snoveh ter BPI zaradi kajenja (RB/BPI, DIP, histiocitoza Langerhansovih celic). ** – Med redke BPI se uvrščata tudi kriptogena organizirajoča pljučnica (COP) z zelo ugodno prognozo in limfocitna inter­sticijska pljučnica (LIP), ki je patogenetično limfoproliferativna bolezen.

Patofiziološke posledice, ki so pri različnih boleznih pljuč­

sklerozi, sarkoidozi, ekstrinzičnem alergijskem bronhiolo­

nega intersticija skoraj enake, so restriktivne motnje venti­

alveolitisu in histiocitozi Langerhansovih celic.

lacije, difuzijske motnje in pljučna hipertenzija.

Pri avskultaciji pljuč pogosto slišimo drobno pokanje na koncu vdiha, pravzaprav fino šelestenje težko raztegljivih

Klinična slika. Osrednji klinični znak vseh bolezni

pljuč. Pojav imenujemo sklerofonija. Najintenzivneje se sliši

pljuč­­nega intersticija je dispneja, ki traja mesece ali leta

nad bazalnimi pljučnimi predeli, lahko pa difuzno. V napre­

pred prvim pregledom. Dispneja je najprej navzoča le ob

dovali fibrozi je pokanje bolj grobo, slišno v vsem inspiriju

tele­s­nem naporu, pozneje že v mirovanju. Kašelj je suh,

in začetku ekspirija. Bolnik z rentgensko sliko prizadetega

dražeč, saj v alveolarni regiji ni struktur za tvorbo sluzi.

pljučnega intersticija, pri katerem ne slišimo pokanja, ima

Na­predovale stopnje bolezni spremljajo trakcijske peri­

najverjetneje sarkoidozo ali limfangiokarcinozo. Z napre­

ferne bronhiektazije in tedaj kašelj postane produktiven.

dovanjem bolezni se razvije centralna cianoza in kronično

Pomembne motnje v raztegljivosti pljuč in difuziji plinov

pljučno srce.

nastopajo šele v napredovali bolezni. Tedaj se poveča tudi frekvenca dihanja. Hemoptize so mogoče ob pljučnem

Diagnoza. Značilen simptom je dispneja ob telesni aktiv­

kapi­ laritisu pri sistemskih vaskulitisih ali sistemskih

nosti, pri kliničnem pregledu pa sta značilni ugotovitvi

boleznih veziva in v napredovalih fazah pljučne fibroze,

inspiratorno pokanje in povečana fre­kvenca dihanja. V

ki jo spremljajo bronhiektazije. Včasih v fibroznih pljučih

anamnezi iščemo podatke o izpo­stavljenosti inhalacijskim

nastane tudi karcinom (brazgotinski karcinom). Plevralni

organskim ali anorganskim škodljivostim, uživanju drog in

simptomi so navzoči pri boleznih pljučnega intersticija v

zdravil, o prejšnjih ali sedanjih malignih boleznih, o sis­

sklopu sistemskih bolezni veziva, azbestoze ali reakcij po

temskih vezivnih boleznih, sistemskem vaskulitisu in zlasti

zdravilih.

o srčnih boleznih in o kajenju. Kadilci zbolijo s histio­citozo

Zunajpljučni znaki, npr. artralgije, mialgije, povišana teles­na

Langerhansovih celic, idiopatsko pljučno fibrozo, deskva­

temperatura, so navzoči pri sistemskih boleznih veziva, eks­

mativno intersticijsko pljučnico, alveolarno proteinozo

trinzičnem alergijskem bronhioloalveolitisu in sarkoidozi.

in respiratornim bronhiolitisom z intersticijsko pljučno

Pri fibrozirajočem alveolitisu in azbestozi so zgodnji znak

boleznijo. Tem boleznim so pri kadilcih često pridružene

betičasti prsti. Ti so posledica imunsko aktivirane angione­

druge bolezni zaradi kajenja, kot je kronična obstruktivna

oplazije v podnohtju in hipoksemije. Navzoči so pri polo­

pljučna bolezen. Tedaj se klinični znaki prepletajo, dia­

vici bolnikov z idiopatsko pljučno fibrozo in pri revmatoi­

gnostika bolezni pljučnega intersticija pa je otežkočena.

dnem artritisu. Betičastih prstov večinoma ni pri sistemski

Kar pri 14 odstotkih kronične obstruktivne pljučne bolezni

INTERNA MEDICINA

447

3 BOLEZNI DIHAL najdemo tudi elemente bolezni pljučnega intersticija. Pri

V napredovalih stadijih fibroze so v perifernih delih pljuč

nekadilcih sta pogostejši sarkoidoza in ekstrinzični alergij­

pod plevro, običajno spodaj, vidni cistični prostori. Ta vzo­

ski bronhioloalveolitis.

rec imenujemo »čebelje satje« ali »satasta pljuča«. Pogosto

Ključne preiskave za bolezni pljučnega intersticija so

se prepleta več vzorcev. Področja mlečnega stekla lahko

rent­genska slika pljuč, visokoločljivostni CT pljuč ter testi

pomenijo fibrozo alveolar­nega intersticija ali pa še rever­

pljuč­ne funkcije. Kombinacija klinične slike in visoko­loč­

zibilnega aktivnega vnetja, satasta pljuča pa so zanesljiv

ljivostnega CT močno zoži nabor diagnoz znotraj sku­

znak nereverzibilne fibroze. Izrazito nodularna risba je

pine bolezni pljučnega intersticija. Pri iskanju etiologije

značilna za žariščne bolezni pljučnega intersticija, npr.

pomagajo imunološki testi v smeri alergije (precipitini)

za sarkoidozo. Večina bolezni pljučnega intersticija skrči

in avtoimunosti (avtoprotitelesa), bronhoalveolarno izpi­

pljuča. Žariščne bolezni, limfangioleiomiomatoza in histio­

ranje in biopsija pljuč, citološka ocena dobljenih mate­

citoza Langerhansovih celic pa pljuč ne krčijo. Pri zadnjih

rialov in včasih tudi imunocitološke in imunohistološke

dveh se volumen pljuč zaradi nastajanja cističnih prosto­

preiskave.

rov celo povečuje.

Diagnostiko in vodenje bolnikov z boleznimi pljuč­nega in­tersticija večinoma izvajamo v specializiranih centrih, kjer se skoncentrirajo bolniki s temi redkimi boleznimi. Obrav­nava poteka v okviru multidisciplinarnega konzilija, v katerem sodelujejo pulmologi, revmatologi, imunologi, pato­logi in radiologi.

Slika 3.45 Skrčena satasta pljuča pri napredovali pljučni fibrozi Slika 3.44 Rentgenska slika pljuč pri zgodnih stadijih bo­lez­ ni pljučnega intersticija

Vidimo vzorec mlečnega stekla. Obojestransko v spodnjih pljučnih režnjih je megličasto zvečana denziteta pljuč z zabrisano žilno risbo.

Močno zmanjšan volumen obeh pljučnih kril. Težja priza­ detost bazalnih in obrobnih predelov pljuč. Deformacija velikih dihalnih poti.

Pomembna je še porazdelitev intersticijskih sprememb. Rentgenska slika pljuč prikaže zadebeljen pljučni inter­

Bolj zgornja in srednja pljučna področja so zajeta pri

sticij, kar daje retikulonodularen do retikularen vzorec,

sarkoidozi, alergijskem bronhioloalveolitisu in pnev­mo­

ki običajno zabriše konture ožilja. Ločimo grobi peribron­

koniozah. Spodnji predeli pljuč so predilekcijska mesta

hovaskularni intersticij, ki se nadaljuje v interlobularna

za idiopatsko pljučno fibrozo, prizadetost pljuč pri sis­

septa do področja pod plevro, in alveolarni intersticij,

temskih boleznih, azbestozi in medikamentoznih alveo­

pravzaprav alveolarna septa in stene. Alveolarni intersticij

litisih. Eozinofilne pljučnice in idiopatska pljučna fibroza

normalnih pljuč in zgodnjih stadijev bolezni pljučnega

zasežejo skrajno obrobje pljuč do plevre, slednja zlasti

intersticija na rentgenski sliki ni viden, zato je visokolo­

posterobazalno. Parahilarna področja so spremenjena pri

čljivostni CT občutljivejša metoda za ugotovitev zgodnje

uremičnem pljučnem edemu in Goodpasturovem sindromu

stopnje bolezni. Ta lahko prikaže zgostitve »mlečnega

(tabela 3.41).

stekla«, ki so na rentgenogramu težje vidne (slika 3.44).

Nesorazmerje med blago dispnejo, blagimi funkcij­skimi

Napredovala pljučna fibroza se na rentgenogramu kaže

motnjami in znatnimi spremembami v rentgenogramu

kot mrežast vzorec (slika 3.45 

pljuč kaže na sarkoidozo kot pretežno žariščno bolezen ali

448

).

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Tabela 3.41

Rentgenska slika pljuč pri nekaterih boleznih pljučnega intersticija (BPI)

Bolezen

Vzorec

Distribucija

Sočasni pojavi

Sarkoidoza

Retikulonodularen

Zgoraj

Povečane hilusne bezgavke

Alergijski bronhioloalveolitis

Retikulonodularen

Zgoraj

Idiopatska pljučna fibroza

Retikularen

Spodaj

Azbestoza

Retikularen

Spodaj

Zadebelitve, plaki plevre

Sistemske bolezni veziva z BPI

Retikularen

Spodaj

Plevralni izliv

Kronična eozinofilna pljučnica

Retikularen

Periferija pljuč

Medikamentozni alveolitis

Retikulonodularen

Neznačilno, iregularno

Sindrom Goodpasture

Retikularno

Centralno – parahilarno

Kongestija pljuč

Retikularno

Spodaj

Kardiomegalija, plevralni izliv

limfangiokarcinozo, ki prizadene limfne žile in ne ovira

• nodularne spremembe (slika 3.48),

iz­menjave plinov.

• znižana rentgenska gostota pljuč (ciste, emfizem, podro­

Povečane hilusne bezgavke z veliko verjetnostjo pričajo o

čja zmanjšane perfuzije).

sarkoidozi. Plevralni izliv usmeri diagnostiko v smer sis­ temskih bolezni veziva, azbestoze, raka. Pri srčnem popu­ ščanju vidimo povečano srce in prerazporeditev krvnega obtoka.

Slika 3.47 CT terminalne idiopatske pljučne fibroze

Legenda: SP – satasta pljuča – drobne cistične spremembe, TB – trakscijske bronhiektazije zaradi fibroze na obrobju pljuč.

Slika 3.46 CT zgodnje stopnje bolezni pljučnega intersticija z intersticijskim vzorcem mlečnega stekla Legenda: MS – vzorec “mlečnega stekla” (zgostitve).

Pogosto je prisotnih več vzorcev hkrati, npr. kombinacija zgo­ stitev mlečnega stekla in zadebeljenih sept (»crazy paving«) (slika 3.49). Pomembna je tudi razporeditev sprememb v sekundarnem pljuč­nem lobulusu (centrilobularno, perilim­

Visokoločljivostni CT pljuč natančno in ločljivo prikaže

fatično, naključno) in v pljučih (zgoraj/spodaj, cen­tralno/

spremembe pljučne strukture v tankih prečnih rezih prs­

periferno, spredaj/zadaj, difuzno/fokalno). Ob upo­­števanju

nega koša. Natančneje se prikaže patogenetični stadij od

pridruženih sprememb, ki jih še opazimo na CT-ju (plevralni

vnetne infiltracije do fibroze. Na CT-ju ločimo štiri osnovne

izliv, povečano srce, bezgavke, širše pljučne arte­rije, spreme­

vzorce sprememb:

njeni bronhi idr.), in kliničnih podatkov lahko pomembno

• zvišana rentgenska gostota pljuč (konsolidacije in zgostit­

zožimo diferencialno diagnozo bolezni. Viso­koločljivostni

ve mlečnega stekla, slika 3.46

),

CT opravimo pred bronhoalveolarnim izpiranjem in biop­

• črtaste in mrežaste spremembe (zadebeljen centralni in

periferni intersticij, satasta pljuča, slika 3.47

INTERNA MEDICINA

),

sijo, kajti biopsirati želimo področja pljuč, v katerih CT pokaže vzorec aktivnega dogajanja in ne brazgotin.

449

3 BOLEZNI DIHAL pa je celo diagnostičen (histiocitoza Langerhan­sovih celic, alveolarna proteinoza, pljučna hemosideroza, eozinofilni in­filtrati pljuč) (priloga 3.76). Limfocitni alveolitis kaže na ugodnejšo prognozo. Lim­ focitoza nad 20 odstotki je običajna pri sarkoidozi. Eks­ trinzični alergijski bronhioloalveolitis ima pogosto večjo limfo­citozo, lahko nad 50 odstotki. Prevlada limfocitov CD4 je značilna za sarkoidozo, CD8 pa za ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis in medikamentozni alveo­litis (tabela 3.42).

Tabela 3.42 Slika 3.48 Pljučna sarkoidoza

Drobne nodularne zgostitve v pljučih z značilno razporeditvijo za sarkoidozo.

Celice CD4 in CD8 v bronhoalveolarnem izpirku pri boleznih pljučnega intersticija

Prevlada celic CD4

Sarkoidoza Tuberkuloza Berilioza BPI pri Crohnovi bolezni Prevlada celic CD8

Ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis Medikamentozni alveolitis BPI pri sistemskih boleznih veziva BPI pri zavrnitvenih reakcijah Histiocitoza Langerhansovih celic Legenda: BPI – bolezen pljučnega intersticija.

Nevtrofilni alveolitis je značilen predvsem za okužbe. Pri boleznih pljučnega intersticija ga pogosto srečamo, kadar se pri pljučni fibrozi razvijejo bronhiektazije. Makrofagni alveolitis pomeni pomnožitev in aktivacijo Slika 3.49 Vzorec »crazy paving« na CT

Mozaično razporejena področja zgostitev mlečnega stekla v kombinaciji z zadebeljenimi interlobularnimi septi dajejo značilen vzorec »crazy paving« Legenda: MS – vzorec mlečnega stekla.

alveolarnih makrofagov. Vzrok zanj je naj­večkrat kajenje. Makrofagi zadržijo lastnosti monocitov in se burno odzi­ vajo na kemotaktične dejavnike. Pomnožene Langerhan­ sove celice, ki izražajo na površini CD1a, označujejo histiocitozo Langerhansovih celic. »Penasti makrofagi« so

Testi pljučne funkcije. Bolezni pljučnega intersticija pov­

značilni za tiste intersticijske bolezni, pri katerih je moten

zročajo restriktivni tip motene ventilacije pljuč, torej zmanj­­

metabolizem surfaktanta ali pa je zaradi zapore bronhiolov

šajo celotno pljučno kapaciteto. Pri neka­ terih bolez­ nih

motena drenaža alveolarnih prostorov.

pljuč­nega intersticija se pridružuje tudi obstruk­cija (histio­

Eozinofilci so številnejši pri eozinofilnih infiltratih pljuč,

citoza Langerhansovih celic, limfangioleiomiomato­ za).

eozinofilni granulomatozi z angiitisom (sindrom Churg-

Pri večini bolezni so značilne difuzijske motnje, saj se je

Straussove), alergijski bronhopulmonalni mikozi, ne­ ka­

alveolokapilarna membrana zadebelila. Za sistemsko skle­

terih medikamentoznih alveolitisih. Blago povišane vred­

rozo je značilno manj izraženo zmanjševanje volumnov,

nosti (do 10 odstotkov) najdemo pri idiopatski pljučni

torej blaga restrikcija ob zgodaj navzočih motnjah difuzije

fibrozi, ekstrinzičnem alergij­skem bronhioloalveolitisu in

plinov, zlasti na račun redukcije kapilar. Žariščne bolezni

histio­citozi Langer­hansovih celic.

pljučnega intersticija se manj odražajo v motnjah pljučne

Biopsija pljuč je bronhoskopska (kriobiopsija), torakoskop­

funkcije kot difuzne.

ska ali kirurška. V histološkem preparatu patolog ocenjuje

Bronhoalveolarno izpiranje. Celice v izpirku so odraz tkiv­

vzorec in razporeditev patoloških sprememb, na primer

ne infiltracije. V diagnostiki in spremljanju bolezni pljuč­

vnetnocelično infiltracijo in fibrozo. Imunofluorescenčne

nega intersticija analiziramo število in vrsto celic in njihovo

preiskave izkoriščamo le pri pljučnih vaskulitisih in sis­

razmerje. Pri pogostejših intersticijskih pljučnih boleznih

temskem lupusu eritematozusu, kjer ugotavljamo odlago

nam bronhoalveolarni izpirek pomaga pri diferencialni

imunskih kompleksov, komponent komplementa, fibrina

dia­gnozi in napoveduje prognozo, za nekaj redkih boleznih

in fibrinogena.

450

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Slika 3.50 Razporeditev spre­ memb v pljučih pri različnih vzrokih kongestije in edema

Legenda: I – tlak v pljučni arteriji 39/12 mmHg, zagozditvevni tlak 11 mm Hg; II – tlak v pljučni arteriji 30/14 mmHg, zagozditvevni tlak 12 mm Hg; III – tlak v pljučni arteriji 56/31 mmHg, zagozditvevni tlak 30 mm Hg.

Diferencialna diagnoza. Predmet diferencialne dia­

Preprečiti ali zavirati razvoj fibroze.

gnoze intersticijske pljučne bolezni je vse, kar se dogaja

• Zdraviti spremljajoče bolezni srca in dihalno popuščanje.

v alveolarnem intersticiju. To so kongestija pljuč pri

• Preprečiti ali zdraviti zaplete bolezni.

srčnem popuščanju (glej poglavje o srčnem popušča­

• Preprečiti ali zdraviti zaplete zdravljenja.

nju), permeabilnostni pljučni edem (glej poglavje Akutni respiratorni distresni sindrom), atipične pljučnice, rak

Zdravljenje je pri nekaterih boleznih pljučnega intersti­

(limf­angiokarcinoza). Vzroke in različne oblike pljuč­ne

cija bolj usmerjeno v zaviranje vnetja, pri drugih pa bolj

kongestije in edema prikazuje slika 3.50. Bolezni dihal­

v zaviranje fibroziranja. Osnovna zdravila za imunsko

nih mišic povzročijo dispnejo in tudi navidezno krče­nje

pogo­jene bolezni pljučnega intersticija so glukokortikoidi.

pljuč.

Tra­janje glukokortikoidne terapije je odvisno od vrste in poteka intersticijske bolezni, ki jo zdravimo. Velja pravilo,

Zdravljenje. Zajema več vrst ukrepov.

• Spoznati vzrok bolezni (npr. alergen ali zdravilo) in ga odstraniti.

Tabela 3.43

da dajemo glukokortikoide v najmanjšem odmerku, ki je še učin­ko­vit, postopno manjšamo odmerek in ga dajemo vsak drugi dan. Pri intenzivnih alveolitisih z grozečo

Pogostejši vzroki ekstrinzičnega alergijskega bronhioloalveolitisa

Povzročitelj

Izvor

Termoactinomyces spp.

Plesnivo seno, silaža

Saccaropolyspora rectivirgula (Mikropolyspora faeni)

Plesnivo seno, silaža, kompost za gojenje gob

Aspergillus clavatus

Plesniv ječmen in slad

Aspergillus niger

Skladišča papirja

Penicillium casei

Plesen na siru

Cryptostroma corticale

Drevesna skorja

Penicillium frequentas

Pluta

Aspergillus spp., druge plesni

Plesnivo seno, silaža, skladišča sadja in zelenjave, tobačna industrija

Bacillus subtillis

Encimi pralnih praškov

Botrytis cinerea

Vinska trta

Proteini ptic

Iztrebki, perje

Ribja moka

Ribja moka

Antigeni žitnega žužka

Pšenična moka

Krzneni prah

Krznarstvo

Živalski urin

Laboratorijske živali

Proteini sviloprejke

Gojišča sviloprejk

Prah slame

Plesnive slamnate strehe

Bakrov sulfat

Vinogradništvo

Izocianati

Industrija umetnih mas, lakov

Soli ftalne in trimetilne kisline

Industrija umetnih snovi

INTERNA MEDICINA



451

3 BOLEZNI DIHAL fibro­­plazijo uporabljamo tudi citostatike, največkrat ciklo­

srčna frekvenca in frekvenca dihanja. Zunajpljučni simp­

fosfamid, manjkrat azatioprin. Citostatike daje­mo v pulzni

tomi akutne oblike so tudi artralgije, mialgije, glavobol.

obliki enkrat mesečno 6 do 12 mesecev. Tak način dajanja

Alveo­litis gojilcev ptic spremlja tudi vnetje v nosu, žrelu in

je povezan z manj neugodnimi učinki kot vsakodnevno

grlu. Pri telesnem pregledu slišimo inspiratorno pokanje

prejemanje. Citostatiki so neizogibni pri sistemskih vasku­

nad pljuči.

litisih, pri drugih intersticijskih pljučnih boleznih pa v

Simptomi subakutne in kronične oblike so kašelj in dis­p­

primerih, ko ne dosežemo odziva samo z glukokortikoidi.

neja pri naporu, izguba apetita, hujšanje. Kašelj postaja

Danes sta ključna zaviralca fibroplazije pirfenidon in nin­

produktiven, pri avskultaciji slišimo sklerofonijo. Betičasti

tedanib.

prsti niso značilnost ekstrinzičnega alergijskega bronhiolo­

Včasih dodamo še druga zdravila. Zaviralce zorenja kola­

alveolitisa.

gena, npr. penicilamin, uporabljamo pri sistemski sklerozi. V končni fazi bolezni se po navadi razvije dihalno popušča­

Diagnoza. Pri akutni obliki bolezni sta značilna levkoci­

nje, zato je na mestu trajno zdravljenje s kisikom na domu.

toza v periferni krvi s pomikom v levo in visok CRP.

Včasih pride v poštev tudi transplantacija pljuč, vendar so

Ugotovitev morfoloških sprememb. Ob značilni klinični

pri imunoloških boleznih z genetsko dispozicijo že opa­

sliki najprej opravimo slikovno diagnostiko in preiskavo

zovali ponoven pojav inter­sticijske pljučne bolezni tudi v

pljučne funkcije. Če so ugotovitve teh preiskav sumljive,

presajenih plju­čih.

opra­ vimo bronhoskopsko biopsijo in bronhoalveolarno izpiranje.

BOLEZNI PLJUČNEGA INTERSTICIJA ZNANEGA VZROKA EKSTRINZIČNI ALERGIJSKI BRONHIOLOALVEOLITIS Opredelitev. Ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis je preobčutljivostno vnetje alveolarnih sten in peribronhio­ larnih področij pljuč pri osebah, ki so se senzibilizirale za organske antigene v vdihanem zraku. Epidemiologija. Prevalenca alergijskega bronhioloalveoli­ tisa je 10–15 na 100.000 prebivalcev. Etiopatogeneza. Bolezen povzroča imunski odziv proti antigenom mikroorganizmov, rastlinskim beljakovinam in kemikalijam majhne molekulske mase v vdihanem zraku ali zdravilom pri genetsko predisponiranih ose­ bah (tabela 3.43). Najpogostejša mesta izpostavljenosti

Slika 3.51 Ekstrinzični alergijski bronhioloalveolitis

Difuzne in nehomogene zgostitve mlečnega stekla (MS) med katerimi so posamezni hipodenzni sekundarni pljučni lobulusi (puščica), ki kažejo na kombinacijo alveolitisa in pridruženega bronhiolitisa z ujetjem zraka.

so domače okolje, delovna mesta in prostočasne dejav­ nosti. Pri 20 do 60 odstotkih bolnikov vzrok ostaja nepo­

Radiološka diagnostika. Rentgenska slika akutne b ­ ole­zn ­i

jasnjen.

je lahko normalna ali pa prikaže drobne diskretne nodu­

Aktivacija humoralnega imunskega odziva z nastaja­njem

larne zgostitve. Spremembe so velikokrat minimalne in

protiteles in odlaganjem imunskih komplek­sov je značil­

jih lahko spregledamo. Z računalniško tomografijo visoke

nost akutne oblike bolezni. Celični imunski odziv z granu­

ločljivosti laže prikažemo nežne vnetne spremem­ be

lomskim vnetjem pa prevlada pri kronični obliki bolezni.

(vzorec mlečnega stekla), ki so razporejene centro­ aci­

Pojavlja se tendenca k fibroziranju pljuč.

narno okrog najmanjših bron­ hiolov. Značilna so še mo­zaično razporejena hipo­denzna področja zmanjšane

Klinična slika. Akutni ekstrinzični alergijski bronhioloal­

per­fuzije, ki so posledi­ca ujetja zraka zaradi bronhiolitisa

veolitis se začne s simptomi 4 do 6 ur po inhalaciji antigena

in so bolje vidna na posnetkih v izdihu (slika 3.51

z mrzlico in povišano telesno temperaturo. Simptomi tra­

Kronična oblika se v rentgenski sliki izrazi kot trakast in

jajo od nekaj ur do več dni. Vodilni simptom je dispneja,

mrežast vzorec razširjenega intersticija, ki se je preselil

hkrati z njo pa kašelj, ki je največkrat prvi znak bolezni.

v periferna in zgornja področja pljuč. Volu­men pljuč je

Polovica bolnikov tudi gnojno izkašljuje. Povečana sta

zmanjšan.

452

 ).

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Testi pljučne funkcije pri akutni obliki pokažejo restrik­

golobov. Pri dokazani bolezni pa precipitini niso vedno

tivne motnje ventilacije in motnje difuzije v pljučih, pri

navzoči. Včasih je vzrok temu nepravilno izbran antigen.

kronični pa poleg tega tudi obstruktivne motnje ventila­

Tabela 3.44 navaja antigene, ki jih rutinsko uporabljamo za

cije.

dokaz precipitinov.

Bronhoalveolarni izpirek pokaže limfocitni alveolitis z

Provokacijski test je smiseln le v primeru, če nismo pre­

izjemno visoko limfocitozo (pogosto nad 50 odstotkov lim­

pričani v diagnozo. V praksi takemu bolniku naročimo, naj

focitov), ki so predvsem CD8 pozitivni. Spremlja jo blaga

pride v našo obravnavo prvih 48 ur po začetku simptomov.

nevtrofilija (8 do 10 odstotkov), posamezni mastociti, plaz­

Izmerimo mu pljučno funkcijo, opravimo krvne analize

matke, celice naravne ubijalke, makrofagi imajo penast

(kompletno krvno sliko, CRP), lahko pa tudi bronhoalveo­

izgled. Odsotnost limfocitoze izključuje diagnozo aktiv­

larni izpirek.

nega preobčutljivostnega pnevmonitisa. Če pri ponovnih

Diagnostični kriteriji. Za diagnozo so potrebni vsi glavni

preiskavah še vedno ugotovimo limfocitozo, to pomeni, da

kriteriji in še vsaj dva pomožna. Glavni kriteriji so:

je bolnik še vedno izpostavljen alergenu.

• izpostavljenost antigenu,

Patologija. Histopatološka slika bronhioloalveolitisa je

• simptomi ekstrinzičnega alergijskega bronhioloalveo­li­

značilna. Izražena je infiltracija alveolarnih sten s plazmat­

tisa nekaj ur po ekspoziciji,

kami in limfociti. Spremembe se razporejajo okrog respira­

• značilne spremembe na računalniški tomografiji viso­

tornih bronhiolov. V subakutni obliki bolezni poteka v sve­

ke ločljivosti; če radiološki izvid ni značilen, ga lahko

tlini alveolov in bronhiolov fibroplazija. V steni bronhio­lov

nadomestimo z bronhoalveolarnim izpirkom in/ali bio­

se tvorijo majhni, slabše oblikovani epiteloidnocelični

psijo,

granulomi brez nekroze, lahko so prisotne samo večjedrne

Pomožni kriteriji: bazalno inspiratorno pokanje, zmanj­­­­ša­

velikanke. V alveolih najdemo penaste makrofage (priloga

na difuzijska kapaciteta pljuč, hipoksemija v miro­­va­nju/

3.77).

obre­ menitvi, histološka slika v skladu z eks­ trin­ zičnim aler­gijskim bronhioloalveolitisom, simp­tomi po ponovni

Tabela 3.44 • • • • • • • • • •

Precipitini v serumu (specifična protitelesa IgG), ki se določajo v rutinski diagnostiki

Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Termoactinomyces vulgaris Thermopolyspora polyspora Saccaropolyspora rectivirgula (Micropolyspora faeni) Candida albicans Kokošje perje Kanarčkov serum Golobji serum Izocianati

eks­poziciji. Zdravljenje. Izogibanje izpostavljenosti alergenu je glavno načelo zdravljenja. V akutnih in subakutnih fazah bolezni in ob možnosti popolne umaknitve aler­genu je to zadosten ukrep. Pri kronični fazi bolezni to ne zadostuje. Pri kro­ničnih, težkih in napredujočih oblikah bolezni je potrebna sis­ temska glukokortikoidna terapija z metilprednizolonom­. Zdravljenje začnemo z 0,5–1 mg na kg telesne teže na dan in postopno zmanjšujemo do vzdrževalnega od­ merka

Kronično obliko v histološki sliki vidimo kot intersticijsko

10–15 mg na dan, ki ga predpisujemo do izgino­tja simp­

fibrozo s satastim preustrojem pljuč, ki posne­ma vzorec

tomov in normalizacije pljučne funkcije ter ga nato uki­

obi­ čajne intersticijske pljučnice (angl. usual interstitial

nemo. Če se kljub zdravljenju pljučna funkcija in klinična

pneu­monia, UIP). Granulomi so redki, aktivnost vnetnega

slika ne izboljšujeta, sistemski glukokortikoid postopno

doga­janja je minimalna.

ukinemo.

Identifikacija antigena. K identifikaciji antigena pristo­

Pri kronični obliki bolezni je bistvena presoja o aktivnosti

pamo stopenjsko: natančna poklicna anamneza ter poi­

bolezni, ki je vodilo glede odločitve za uvedbo zdravljenja.

zvedbe o možnih izpostavljenostih v domačem okolju in

Vzdrževalni odmerek se daje vsaj dve leti.

prostočasnih dejavnostih.

V napredovalih fazah bolezni je možna tudi presaditev

Precipitini v krvi. Ob značilni klinični sliki in izvidih

pljuč.

slikovnih, funkcijskih ter patoloških preiskav v krvi usmerjeno iščemo protitelesa razredov IgG in IgM proti

Prognoza. Akutna oblika ekstrinzičnega alergij­skega bron­

mogočim povzročiteljem ekstrinzičnega alergijskega bron­

hioloalveolitisa je popolnoma ozdravljiva. Kronična izpos­

hioloalveolitisa. So v pomoč pri dia­gnostiki, sami zase

tavljenost alergenu povzroči pljuč­ no fibrozo. Kronična

pa niso diagnostični. Prisotnost specifičnih IgG je samo

progresivna oblika preob­čutljivostnega pnevmonitisa ima

dokaz izpostavljenosti alergenu. Precipitine ima 10 odstot­

najslabšo prognozo s petletnim preživetjem manj kot tre­

kov asimptomatskih kmetovalcev in 50 odstotkov rejcev

tjine bolnikov.

INTERNA MEDICINA

453

3 BOLEZNI DIHAL LITERATURA Hyldgaard C, Hilberg O, Muller A, Bendstrup E. A cohort study of interstitial lung diseases in central Denmark. Respir Med 2014; 108:793–9. Costabel U, Bonella F, Guzman J. Chronic hypersensitivity pneu­ monitis. Clin Chest Med 2012;33:151–63.

INTERSTICIJSKE PLJUČNE BOLEZNI ZARADI ZDRAVIL

Tabela 3.45

Z zdravili povzročene pljučne spremembe – diagnostični kriteriji

• Prejemanje zdravila pred pojavom pljučnih simptomov • Izključitev okužbe ali druge pljučne bolezni • Histološke spremembe pljuč, ki so združljive z okvaro po

zdravilih

• Sveži ali napredujoči infiltrati na pljučih • Klinično ali rentgensko izboljšanje po ukinitvi

zdravljenja z osumljenim zdravilom in uvedbi sistemske glukokortikoidne terapije

Z najnovejšimi informacijami o vplivu zdravil na pljuča je lahko v veliko pomoč spletna stran www.pneumotox.com.

Zdravljenje. V zdravljenju alveolitisa je nujna opu­stitev vzročnega zdravila, regresijo pa pospešimo s sistemskimi

Etiologija. Po toksičnem mehanizmu povzročijo spre­

glukortikoidi.

membe v pljučnem intersticiju heksametonij in drugi blo­ bleomicin, klorambucil, bis-kloroetil-nitrozourea, 5-fluo­

INTERSTICIJSKE PLJUČNE BOLEZNI ZARADI ­TOKSIČNOSTI KISIKA

rouracil in mitomicin C, praktolol. Imunološko pogojeno

Za alveolarni in bronhialni epitel je toksičen 95- do

intersticijsko pljučno bolezen največkrat povzročijo anti­

100-odstotni kisik. Paralizira migetalke, po 12 urah pov­

biotiki, citostatiki, protivnetna zdravila, antiaritmiki in

zroči kašelj, bolnik čuti retrosternalno tesnobo. V plju­

biološka zdravila (rituksimab, trastuzumab).

čih nastanejo majhne trakaste atelektaze, eksudacija in

katorji ganglijev, nitrofurantoin, busulfan, ciklofosfamid,

hemo­ragije v alveole, hialine membrane. Tem spremem­ Patogeneza. Pri toksičnem delovanju zdravila so spre­

bam sledi hiperplazija alveolarnega epitela in ireverzi­

membe odvisne od odmerka. V patogenezi teh bolezni

bilna fibroplazija. Nekajdnevno vdihavanje 95-odstotnega

je najprej difuzna okvara alveolarnega epitelija, sledi

kisika ali večtedensko vdihavanje 40-odstotnega kisika

intersticijski edem in mononuklearno celična infiltracija.

povzroči fibrozo pljuč.

Razvijejo se hialine membrane in reaktivna hiperplazija pnevmocitov 2, sledi fibroza. Enaka je tudi patogeneza

AKUTNI RADIACIJSKI PNEVMONITIS

okvare, ki jo izzoveta obsevanje in visoka koncentracija

Razvije se 6 do 12 tednov po obsevanju. Je alveolarna

kisika.

reakcija na okvaro epitela. Včasih ne prepoznamo akutnih

Pri imunološko pogojeni okvari se razvije enak alveolitis

sprememb in nastaja kar kronična intersticijska bolezen.

kot pri ekstrinzičnem alergijskem bronhioloalveolitisu.

V klinični sliki sta najizrazitejša kašelj in dis­pneja, še

V vnetnem infiltratu izstopajo eozinofilci in alveolarni

preden je rentgenska slika patološka. Nad pljuči slišimo

makrofagi ter intersticijski edem, lahko tudi vaskulitis.

inspiratorno pokanje. Na rentgenski sliki je viden fibro­

Pri soleh zlata nastanejo tudi granulomi in obstruktivni

zirajoči alveolitis. Betičastih prstov ni. Epitelni odziv na

bronhiolitis. Obstruktivni bronhiolitis se razvije tudi po

okvaro je tako buren, da pnevmociti 2 hiperplazirajo in

D-penicilaminu. Intersticijska pljučna bolezen se pojavi po

deskvamirajo in jih najdemo celo v izpljunku. V zgodnji

prejemanju amiodarona in kaptoprila.

fazi so koristni glukokortikoidi v začetni dozi 60 mg s poznejšim zmanjševanjem. V diferencialni diagnozi je

Klinična slika. Značilna simptoma sta kašelj in dis­pneja,

treba upoštevati možnost poslabšanja osnovne bolezni in

pri telesnem pregledu pa poki v vdihu; pri imunskem alveo­

oportunistično okužbo.

litisu so lahko povišana telesna temperatura in mialgije.

AMIODARONSKA PLJUČA Diagnostika. Na rentgenski sliki je najprej viden intersti­

Patogeneza. Amiodaron lahko povzroči pet tipov okvare

cijski pljučni edem s septalnimi linijami in lisastimi ter

pljuč (priloga 3.78).

intersticijskimi infiltrati. Pri imunološko pogojeni okvari

• Najpogosteša je intersticijska pljučnica. Simptomi in

se včasih pojavi eozinofilija. V pljučni funkciji so restrik­

znaki (kašelj, dispneja, plevritična bolečina, oslabe­

tivne motnje ventilacije, znižana difuzijska kapaciteta in

lost in hujšanje) se počasi razvijajo več tednov ali

hipoksemija. Na alveolitis po zdravilih pomislimo, kadar

mesecev. V krvi so levkocitoza in povišani parametri

našteti simptomi, znaki in laboratorijski izvidi ne spadajo

vnetja. Na rentgenogramu so difuzni intersticijski in­

v osnovno bolezen, zaradi katere smo predpisali zdravilo (tabela 3.45).

454

filtrati. • Akutna pljučnica se začne s povišano temperaturo,

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

­kaš­ljem in bolečino v prsih. V krvi so levkocitoza in po­

AKUTNI PLJUČNI EDEM PO DROGAH IN ZDRAVILIH

višani parametri vnetja. Na rentgenogramu so difuzni

Najbolj znan vzrok je heroin, ki močno poveča kapi­larno

intersti­cijski in alveolarni infiltrati. V bronhoalveolar­

permeabilnost. Pljučni edem se razvije naglo. Posle­

nem izpir­ku ugotovimo limfocitozo.

dica je hipoksemija, cianoza, celo koma. Klini­čno in na

• Akutna pljučna toksičnost je življenjsko ogrožajoča ma­

rentgenski sliki najdemo razvit pljučni edem. Podobno

nifestacija z značilnostmi akutnega respiratornega dis­

stanje lahko povzročijo tudi drugi opijati, amitriptilin,

tresnega sindroma.

visoki odmerki barbituratov ali hidroklorotiazida (glej

• Ireverzibilna pljučna fibroza sledi akutni pljučni toksi­č­

nosti ali se razvije na novo. • Fokalni segmentni infiltrati vzorca organizirajoče pljuč­

nice. Diagnoza temelji na: • anamnezi prejemanja amiodarona; pomembna podatka

sta odmerek in trajanje jemanja amiodarona; • času pojavljanja simptomov intersticijske pljučne priza­

poglavje Zastrupitve). Pljučni edem, ki ni hipervolemi­ čen, včasih nastane po transfuziji krvi in je preobčutlji­ vostna reakcija na levko­aglutinine v krvi. Bolnik ima tedaj eozino­filijo.

BOLEZNI PLJUČNEGA INTERSTICIJA ZARADI VDIHOVANJA ANORGANSKEGA PRAHU Te bolezni (pnevmokonioze) so opisane v poglavju o po­klic­nih boleznih.

detosti; • rezultatih bronhoalveolarnega izpirka, histologije in iz­

vida visokoločljivostnega CT;

LITERATURA www.pneumotox.com (Datum dostopa 19. avgust 2017).

• izboljšanja po prenehanju jemanja amiodarona oz. po

uvedbi sistemske glukokortikoidne terapije; • izključitvi drugih vzrokov.

Pri vseh oblikah pljučne prizadetosti izmerimo restriktiv­no

BOLEZNI PLJUČNEGA INTERSTICIJA NEZNANEGA VZROKA

motnjo ventilacije z močno zmanjšano difuzijsko kapaci­

IDIOPATSKA PLJUČNA FIBROZA

teto. Po navadi je navzoča hipokse­mija. Makrofagi s penas­to

Opredelitev. Idiopatska pljučna fibroza je kronična napre­

citoplazmo so kazalnik izpostavljenosti amioda­ronu in ne

dujoča fibrozirajoča bolezen pljuč neznanega vzroka. Bole­

dokaz amiodaronskih pljuč.

zen je omejena na pljuča.

Diferencialna diagnoza. Amiodaronska pljuča mora­ mo

Epidemiologija. Je redka bolezen, vendar hkrati naj­po­

najprej ločiti od srčnega popuščanja, pljučnice in pljučne

gostejša med idiopatskimi intersticijskimi pljuč­nicami,

embolije.

zavzema vsaj polovico vseh idiopatskih inter­sticijskih pljučnic. Incidenca je 4,6–16,3/100.000 ljudi, narašča

Zdravljenje. Ukinitev zdravila po navadi ni dovolj, saj

s starostjo, najpogosteje se začne med 50. in 70. letom

ima razpolovno dobo v tkivih več kot 2 meseca. Zato nekaj

starosti. Prevalenca: 13–29/100.000 ljudi. Razmerje

mesecev zdravimo z metilprednizolonom v začetnem

moški : ženske = 1,5–1,7 : 1. Zbolijo odrasli, večinoma

odmerku 0,5–1 mg/kg telesne teže dnevno in počasnim

po 50. letu.

zmanjševanjem odmerka. Etiologija. K pojavu idiopatske pljučne fibroze pris­pevajo Preventiva. Zaradi sinergističnega delovanja se mora­mo

genetski dejavniki, kajenje, izpostavljenost kemikalijam,

pri bolnikih na amiodaronu izogibati veli­kim inspirator­

prahu in dimu.

nim koncentracijam kisika. Patogeneza. Obstajajo različne hipoteze glede povo­ da

BOLEZNI PLJUČNEGA INTERSTICIJA PO ZDRAVILIH, KI SPROŽIJO SISTEMSKI ERITEMATOZ­NI LUPUS

nastanka idiopatske pljučne fibroze. Največkrat omenjajo

Pljuča so pri tej obliki sistemskega eritematoznega lu­­

Vnetno fibrozirajoči pro­ ces označujejo poškodba alveo­

pusa pogosteje prizadeta kot pri pravem sistemskem

larnih epitelijskih ce­lic, uni­če­nje subepitelijske bazalne

eri­ tematoznem lupusu. Pljučne spremembe se kažejo

membrane in po­ sledično nenor­ malno brazgotinjenje s

s plevritično bolečino, kašljem in febrilnostjo. V krvi je

fibro­ plazijo in pre­ komernim odla­ ganjem kolagena ter

zna­čilna levkopenija, eozinofilije ni, nav­zoča so protite­

zunaj­celičnega ma­triksa.

lesa ANA, komplement ni znižan (glej poglavje Revmat­

Poznamo tudi redko družinsko idiopatsko pljučno fibrozo,

ske bolezni).

ki se verjetno deduje avtosomno dominantno.

INTERNA MEDICINA

izpostavitev strupe­nim snovem v okolju in virusne okužbe.

455

3 BOLEZNI DIHAL Klinična slika. Glavna simptoma sta suh kašelj in na­­pre­

intersticijske pljučnice (angl. usual interstitial pneumo­

dujoča dispneja. Ob kliničnem pregledu pri veči­ni bolnikov

nia, UIP) (tabela 3.46).

ugotavljamo glasne visokofrekventne in­spiratorne poke, najprej nad bazama pljuč, z napre­dovanjem bolezni pa povsod nad pljuči. Manj kot polovica bolnikov ima beti­ časte prste. Bolniki huj­šajo, njihova fizična zmogljivost

Tabela 3.46

Kriteriji za postavitev diagnoze idiopatske pljučne fibroze

• Izključitev drugih znanih vzrokov intersticijske bolezni

pljuč

upada, postanejo hipo­ksemični tudi v mirovanju, razvije

• HRCT vzorec, značilen za »običajno intersticijsko

se kronično pljuč­no srce.

• Kombinacija sprememb na HRCT • Histološki vzorec pljučne biopsije, kadar pri HRCT ni

Diagnoza. Na rentgenski sliki vidimo bilateralne ne­ena­­

pljučnico« (angl. usual interstitial pneumonia, UIP) prisoten vzorec UIP

komerne mrežaste zadebelitve intersticija, sprva bolj ba­zalno, pozneje po vseh pljučih. Spremembe so naj­iz­

Za histološko sliko je značilna prostorsko in časovno hete­

ra­zitejše na pljučnem obrobju. CT v zgodnjih stop­njah

rogena intersticijska fibroza, ki je ne spremlja pomembna

bo­ lezni pokaže kombinacijo mrežastih sprememb in

vnetnocelična reakcija. Na mestu ponav­ljajoče alveolarne

zgos­ titev mlečnega stekla, ki prevladujejo spodaj in

okvare se pojavijo fibroblastna žarišča. Razporeditev

subplev­ ralno. Pojav trakcij­ skih bronhiektazij potrjuje

fibroze v pljučnem režnjiču je značilno periferna, subplev­

nastanek fibroze (slika 3.52). Spremembe napredujejo do

ralna in paraseptalna (priloga 3.79). Ko bolezen napre­

videza volumsko skrčenih satastih pljuč. Ključna prei­

duje, se poruši normalna struktura pljučnega parenhima

skava je visokoloč­ljivostni CT, ki omogoča tudi redno in

in pride do satastega preustroja z nastajanjem cističnih

objektivno spremljanje bolezni. Za idiopatsko pljučno

pro­storov in bronhioloektazij.

fibrozo značilna CT slika v skladnem kliničnem kontekstu

Vzorec za histološko preiskavo največkrat odvza­memo s

(izključitev znanih vzrokov pljučne fibroze: sistemske

kriobiopsijo, včasih tudi s kirurško pljučno biopsijo. Trans­

bolezni veziva, toksični učinki zdravil, vplivi delovnega

bronhialna bronhoskopska biopsija ni primerna, ker ne

in bivalnega okolja) omogoča posta­vitev diagnoze tudi

vzorči prizadetega pljučnega parenhima. Kirurška pljučna

brez histološ­kega vzorca.

biopsija je invaziven poseg, ki prinaša tudi možnost akut­ nega poslabšanja idiopatske pljučne fibroze. Za spremljanje poteka bolezni uporabljamo meritev forsi­ rane vitalne kapacitete (FVC) pljuč in test šestminutne hoje. Diferencialna diagnoza. Izločujemo intersticijske bolezni znane etiologije, sistemske bolezni veziva in kronično kon­ gestijo. Zdravljenje. Primarni cilj zdravljenja je stabilizacija bole­z­ ­ni oziroma upočasnitev napredovanja. Bolnike zdravimo z antifibrotičnimi zdravili (pirfenidon in nintedanib). Pirfenidon ima protifibrotične in protivnetne lastnosti. Zmanjšuje kopičenje vnetnih celic, zmanjšuje

Slika 3.52 Satasta pljuča pri idiopatski pljučni fibrozi

Mrežasto zadebeljen intersticij s trakcijskimi bronhi­ekta­zijami in cističnimi prostori subplevralno.

proliferacijo fibroblastov, tvorjenje s fibrozo povezanih be­ljakovin in citokinov ter povečano biosintezo in nasta­ janje ekstracelularnega prostora, ki sta odziv na rastne dejavnike citokinov. Nintedanib je zaviralec tirozin kinaze,

V pljučni funkciji ugotavljamo restrikcijo, zmanjšani sta

ki deluje na receptorje za VEGF (angl. Vascular endothe­

vitalna kapaciteta in celotna pljučna kapaciteta, normalni

lial growth factor), FGF (angl. Fibroblast growth factor) in

ali povečani pa so ekspiratorni pretoki (visok Tiffeneaujev

PDGF (angl. Platelet-derived growth factor).

indeks). Zmanjšana je difuzijska kapaciteta za CO. Posle­

Pri večini bolnikov je ob koncu življenja potrebno trajno

dica vseh teh sprememb je hipoksemija, ki se najprej

zdravljenje s kisikom na domu in podporno zdravljenje

pojavi pri naporu, kasneje v poteku bolezni pa je lahko

kašlja in spremljajočih bolezni – srčnega popuščanja.

prisotna že v mirovanju.

Za nekatere bolnike, mlajše od 65 let, predstavlja možnost

Za potrditev diagnoze potrebujemo histologijo, če spre­

podaljšanja preživetja presaditev pljuč.

membe CT ne govorijo za definitivno fibrozo tipa običajne

Kako hitro bo napredovanje bolezni, ob postavitvi diagnoze

456

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

ni mogoče predvideti. Majhen delež bolni­kov ima izrazito

mlečnega stekla, lahko z razširjenimi bronhi. Prevladujejo

hiter upad pljučne funkcije. Pljuča se volumsko eviden­

izredno burno pomnoževanje fibroblastov in miofibroblas­

tno zmanjšujejo, krčijo. Pri vsakem bolniku individualno

tov, hkrati pa vnetna eksudacija in celična infiltracija.

presojamo glede zdravljenja ob upoštevanju potencialnih

Histološko se vidi vnetna infiltracija, fibroblastna proli­

koristi in stranskih učinkov.

feracija, mlado vezivo, v alveolih pa hialine membrane in organizacijsko tkivo (priloga 3.80). Spremembe ustrezajo

Akutno poslabšanje idiopatske pljučne fibroze ime­nu­

akutnemu respiratornemu distresnemu sindromu nezna­

jemo klinično pomembno poslabšanje dihanja, ki ga spre­

nega vzroka. Prognoza bolezni je slaba, večina bolnikov

mlja nastanek novih obojestranskih alveolarnih infiltratov.

umre v pol leta.

Ob tem je treba izključiti okužbe, pljučne embolizme, srčno popuščanje in volumsko preobremenitev. Akutna poslab­

Nespecifična intersticijska pljučnica (NSIP). Pri­bli­žno

šanja se pokažejo z zadihanostjo, kašljem, poslabšanjem

tretjina vseh idiopatskih intersticijskih pljuč­nic spa­da v

pljučne funk­cije in na novo nastalimi infiltrati z izgledom

to skupino. Nespecifična intersti­cijska pljučnica pote­ka

mlečnega stekla na CT. Histološko se vidi vzorec difuzne

subakutno in kronično. Febrilnost je navzoča pri tretjini

alveolarne okvare in kronične organizirajoče pljučnice.

bolnikov. Pri vseh slišimo inspiratorno pokanje. Betičasti

Akutno poslabšanje je lahko posledica drugih zapletov

prsti so redkost. V rentgenski sliki so difuzni inter­sticijski

(npr. pljučnice ali virusnih okužb), lahko pa na­stane tudi

infiltrati s predilekcijo za bazi. Najpogostejši CT-vzorci

iz neznanih razlogov.

so mlečno steklo ter mrežaste spremembe in trak­cijske

Akutno poslabšanje se skoraj pri polovici bolnikov konča

bronhiektazije v napredovali fazi (slika 3.53). Najvažnejši

s smrtnim izidom, zato zahteva hitro in skrbno obravnavo.

histološki kriterij nespecifične intersti­cijske pljučnice je

Akutno poslabšanje idiopatske pljučne fibroze zdravimo z

časovna in prostorska unimorfna razporeditev vnetja in

velikimi odmerki sistemskih glukokortikoidov.

fibroziranja alveolarnih pregraj (priloga 3.81). Nespeci­ fična intersticijska pljučnica je tudi vzorec sprememb, ki

Prognoza. Idiopatska pljučna fibroza ima najslabšo pro­

se lahko pojavljajo pri nekaterih drugih boleznih pljuč­

gnozo med intersticijskimi pljučnimi boleznimi. Povprečno

nega intersticija in zlasti pri sistemskih boleznih veziva.

preživetje bolnika z idiopatsko pljučno fibrozo je 2 do 5 let

Bolezen ima ugodnejšo prognozo in dober odziv na gluko­

od postavitve diagnoze. Bolezen zaznamujejo obdobja

kortikoidno in imunosupresivno terapijo. Pet let preživi

relativne stabilnosti, ki jih lahko prekinejo epizode akut­

več kot 80 odstotkov bolnikov.

nih poslabšanj. Bolniki z idiopatsko pljučno fibrozo imajo močno zmanjšano toleranco za napor, kar pomembno zmanjša kakovost njihovega življenja.

LITERATURA Raghu G, Collard HR, Egan JJ in sod. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis – evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med

2011;183:788–824.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/

articles/PMC5450933/pdf/rccm.2009-040GL.pdf (Datum dostopa 19. avgust 2017). Poletti V, Ravaglia C, Buccioli M in sod. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and prognostic evaluation. Respiration 2013; 86:5–12.

  Slika 3.53 Nespecifična intersticijska pljučnica (NSIP)

DRUGE BOLEZNI PLJUČNEGA INTERSTICIJA ­NEZNANEGA VZROKA

Bilateralne zgostitve mlečnega stekla med katerimi so vidne posamezne trakcijske bronhiektazije (puščica) in manjše mrežaste zgostitve.

Akutna intersticijska pljučnica (AIP). Bolezen se začne s hitro napredujočo dispnejo in kašljem, pri polovici pri­

Deskvamativna intersticijska pljučnica (DIP). Je prete­

merov tudi z vročino. Rentgensko so vidne difuzne alve­

žno bolezen kadilcev, lahko mlajših, starih okrog 40 let. V

olarne zgostitve pljuč z zračnim bronhogramom, ki jih na

alveolih dejansko ni luščenja, pač pa obilica pigmentiranih

CT-ju vidimo kot kombinacijo konsolidacij in zgostitev

alveolarnih makrofagov. Alveolne stene se lahko razširijo

INTERNA MEDICINA

457

3 BOLEZNI DIHAL zaradi vnetja in fibroze. Pljuča se ne krčijo. Betičaste prste

stekla), ki imajo periferno ali peribronhialno razporeditev

ima 40 odstotkov bolnikov. Funkcijskih motenj je manj kot

ter pogosto spreminjajo lego – migrirajo (sliki 3.54 in 3.55).

pri idiopatski pljučni fibrozi. V bronhoalveolarnem izpirku

V bronhoalveolarnem izpirku je do 40 odstotkov limfocitov.

so značilni »kadilski« makrofagi (makrofagi so polimorfni,

Organizirajoča pljučnica je pogosteje sekundarna, npr. kot

zaprašeni, vsebujejo droben in grob pigment), poleg teh

posledica aspiracijske pljuč­nice, vaskulitisov, sistemskih

pa zmerno pomnožene vse vrste vnetnic (priloga 3.82). Na

bolezni veziva, okužbe, zdravil. Prognoza je ugodna. Zdrav­

CT prevladuje mlečno steklo, več bazalno. Razporeditev

ljenje z glukokortikoidi ne traja dlje kot eno leto.

sprememb je podobna kot pri idiopatski pljučni fibrozi, prognoza pa je znatno boljša s preživetjem nad 10 let. Za izbolj­šanje bolezni so potrebni glukokortikoidi, samo opu­ stitev kajenja ni dovolj. Respiratorni bronhiolitis z intersticijsko pljučno bolez­ nijo (RB/IPB) je bolezen mlajših kadilcev. Za razliko od deskvamativne intersticijske pljučnice so »kadilski« ma­ krofagi razporejeni bron­ hiolocentrično. Tudi vnetna infil­­tracija je žariščna, omejena v steni bronhiolov in peri­ bronhiolarno (priloga 3.83). V pljučni funkciji sta znižani vitalna kapaciteta in rever­ zibilna obstrukcija, celotna pljučna kapaciteta pa je nor­ malna. V bronhoalveolarnem izpirku gre za enako sliko kot pri deskvamativni intersticijski pljučnici. Rentgenske spremembe so diskretne, CT pokaže centrilobularne zgo­

Slika 3.55 Organizirajoča pljučnica

Bilateralne periferne konsolidacije z zračnim bronhogramom in zgostitve mlečnega stekla med njimi v značilni okroglasti obliki (znak obrnjenega haloja).

stitve mlečnega stekla, ki so bolj izrazite zgoraj. Razpore­ ditev sprememb je difuzna. Bronhialne stene so zadebe­

Limfocitna intersticijska pnevmonija (LIP). V večini prime­

ljene. Prognoza je s prenehanjem kajenja dobra, za krajše

rov limfoidne infiltracije pljučnega intersticija gre za reak­

obdobje predpišemo tudi glukokortikoid.

tivne in neoplastične limfoproliferativne bole­zni. Idio­patske oblike limfocitne intersticijske pnev­monije so izjemno redke. Z imunohistokemij­skimi in molekularnimi metoda­mi lahko ločimo med oblikami limfocitne intersticijske pnevmonije. Večkrat zbolijo ženske vseh starosti. Potek je počasen s kašljem in dispnejo. Mogoče so vročina, artralgije, hujšanje, torakalne bolečine. Ob navedenih zna­kih iščemo sistemske vezivnotkivne bolezni, limfoproliferativne bolez­ni, prirojene bolezni imunske pomanjkljivosti in okužbo s HIV. V bronho­ alveolarnem izpirku prevladujejo limfociti. CT prikaže vzo­ rec mlečnega stekla in tankorobe zračne ciste. Limfoidna infiltracija zajame zlasti alveolarna septa. Terapija z gluko­ kortikoidi je lahko uspešna, v tretjini prime­rov pa ni, in se razvije fibroza.

Slika 3.54 Organizirajoča pljučnica

Zvišana rentgenska gostota pljuč v obliki perifernih konsoli­dacij in zgostitev mlečnega stekla.

PLJUČNE MANIFESTACIJE SISTEMSKIH BOLEZNI VEZIVA Če se pri bolniku z vezivnotkivno boleznijo pojavijo pljučne

Kriptogena organizirajoča pnevmonija (COP). Zna­čilnost

spremembe in respiratorni simptomi, so ti lahko izraz

organizirajoče pnevmonije so otočki mladega veziva v alve­

os­novne bolezni, zapletov zaradi prejemanja zdravil ali pa

olih in bronhiolih, ki jih spremlja vnet­nocelična intersticij­

oportunistične okužbe zaradi oslabljene imunske zmož­

ska infiltracija (priloga 3. 84). Pljučni volumen na rentgen­

nosti. Bolnik s sistemsko boleznijo veziva lahko doživi

ski sliki se ne zmanj­šuje. Rentgensko vidimo bilateralna

tudi aspiracijo, zastojni pljučni edem, uremični pljučni

multifokalna pod­ročja konsolidacij (in zgostitev mlečnega

edem ali pljučne embolizme. Najpogosteje so pljuča pri­

458

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

zadeta pri sistemskem eritematoznem lupusu in sistemski

kar je največkrat začasen, prehoden pojav (slika 3.57

sklerozi. Prizadetost pljuč je lahko prva manifestacija sis­

Druge oblike so še eksudativni plevritis, trakaste atelek­

 ).

temske bolezni veziva, večkrat pa se pljučne spremembe

taze bazalno, izolirana pulmonalna hipertenzija, mot­nje

razvijejo v toku že znane sistemske bolezni. Lahko je pri­

dihanja zaradi disfunkcije dihalnih mišic in diafragme,

zadeta plevra, alveolarni intersticij, pljučne žile z vaskuli­

pulmonalna hipertenzija zaradi trombembolij in obstruk­

tisom, alveolarnimi hemoragijami in pljučno hipertenzijo.

tivni bronhiolitis. Pulmonalni vaskulitis je lahko podlaga

Nekrotizirajoči vaskulitis je vzrok razvoja granulomov in

za razvoj okroglastih infiltratov v pljučih, ki lahko nekroti­

pljučnih infiltratov, ki razpadejo in se izvotlijo. Mogoč je

zirajo. Imunohistološko lahko dokažemo imunske depo­zite

tudi obstruktivni bronhiolitis. Nekatere izmed bolezni

v jedrih epitelnih celic in v žilnih stenah, kar je značilno za

ve­ziva prizadenejo tudi dihalno muskulaturo in oslabijo

sistemski eritematozni lupus, saj druge bolezni pljučnega

funkcijo prepone.

intersticija ne razvijejo take imunske depozicije v pljučih. Depoziti vsebujejo IgG, IgM, C3 in za lupusna pljuča zna­ čilne vključke C1q. Pljučna prizadetost redko napreduje v fibrozo (glej tudi poglavje Revmatske bolezni).

Slika 3.56 Revmatoidni noduli v pljučih

Slika 3.57 Lupusni pnevmonitis z dvignjenima preponama, skrčenimi pljuči in ploščatimi atelektazami bazalno

Legenda: RN – revmatoidni noduli.

Pljučne spremembe pri sistemski sklerozi. Dva pomem­ Pljuča pri revmatoidnem artritisu. Najznačilnejša oblika

bna pojava sta pljučna hipertenzija in fibro­zirajoči alveo­

je intersticijska pljučna bolezen, ki je podobna idiopatski

litis. Pljučna hipertenzija se pogosteje razvije pri bolnikih

pljučni fibrozi. Spremljajo jo tudi betičasti prsti. Redkejša

s sindromom CREST (glej poglavje Revmatske bolezni),

oblika je nekrotizirajoči vaskulitis z revmatoidnimi vozliči,

fibroza pljuč pa pri bolnikih s sistemsko sklerozo šele v

včasih pa samo vaskulitis s pljučno hipertenzijo. Najred­

napredovali fazi bolezni. Fibrozirajoči alveolitis ima zelo

keje se razvije obstruktivni bronhiolitis. Pljučne manife­

počasen razvoj. Sin­drom CREST največkrat spremljata le

stacije nastanejo zlasti pri močno seropozitivnem revma­

pljučna hiper­tenzija in kronično pljučno srce, brez vidnih

toidnem artritisu. Slika 3.56

sprememb pljučnega intersticija.

kaže revmatoidne nodule

kot okrogle lezije v pljučih. Mogoč je plevritis z značilnim

V bronhoalveolarnem izpirku najdemo pomnožene nevtro­

eksudatom, v katerem prevladujejo nevtrofilci (glej tudi

filce in eozinofilce. Klinično se pljučna prizadetost v sklopu

poglavje Revmatske bolezni).

sistemske skleroze kaže z dispnejo ob naporu. V pljučni funkciji ostajajo dolgo ohranjeni ali le malo zmanjšani

Pljuča pri sistemskem eritematoznem lupusu. Glav­na

pljučni volumni, ob tem pa ugotovimo hudo zmanjšanje

značilnost je kapilaritis z alveolarnimi krva­vitvami (priloga

difuzijske kapacitete. V zdravljenju so glukokortikoidi smi­

3.85). Akutni pljučni vaskulitis je osnovni substrat aku­

selni le v začetnih stopnjah. Tudi D-penicilamin je smiseln

tnega in subakutnega lupusnega hemoragičnega alveo­

le v začetnih stadijih bolezni.

litisa, ki poteka s klinično sliko hudega dihalnega popuš­ čanja. Ta oblika se lahko konča s smrtjo. Značilen znak je

Pljuča pri polimiozitisu so pogosteje prizadeta ob nav­

zmanjšanje celotnega volumna pljuč (»skrčena pljuča«),

zočnosti Jo-1 protiteles. Subakutno vnetje se odvija bolj v

INTERNA MEDICINA

459

3 BOLEZNI DIHAL spodnjih pljučnih področjih, vendar se pljučni volumen ne

lodisplastični sindromi, imunodeficience), po citostatikih,

zmanjša tako kakor pri sistemskem eritematoznem lupusu.

okužbah in pri akutni silikozi.

Razvijeta se tudi plevritis in pulmonalna hipertenzija.

Bolnik je dispnoičen, kašlja in izpljuva obilno žela­tinasto

Pogo­sta je slabost dihalne muskulature (glej tudi poglavje

snov.

Revmatske bolezni). Sjögrenov sindrom. Pri primarni obliki bolezni je pogosto prizadeta sluznica dihal, ki je infiltrirana z mononuklear­ nimi celicami in ne producira sluzi. Bolnik suho kašlja. Difuzna bolezen pljučnega inter­sticija se pojavlja pri tre­ tjini bolnikov. Včasih je izražen le limfocitno-plazmo­citni alveolitis brez fibroziranja. Ta lahko progredira v limfoma­ toidno granulomatozo, psevdolimfom ali limfom (glej tudi poglavje Revmatske bolezni). Ankilozirajoči spondilitis. Značilne so fibrozirajoče spre­ membe z razvojem votlin v zgornjih pljučnih režnjih (glej tudi poglavje Revmatske bolezni).

REDKE BOLEZNI PLJUČNEGA INTERSTICIJA Pljučna histiocitoza Langerhansovih celic spada v sku­ pino s kajenjem povezanih intersticijskih pljučnih bolezni. V pljučih so bronhiolocentrični infiltrati. Bole­zen je včasih

Slika 3.58 Histiocitoza Langerhansovih celic

Legenda: IB – intermediarni bronh, LGB – levi glavni bronh, LZR – bronh za levi zgornji reženj, LIA – leva interlobarna arterija, 1 – nodularne zgostitve, 2 – ciste nepravilnih oblik.

omejena le na pljuča, lahko pa jo najdemo tudi v kosteh ali možganih. Bolniki so večinoma kadilci. Rentgenska slika pljuč kaže difu­zne mrežastonodularne zgostitve, ki so izra­ zitejše zgoraj, CT pa značilne nodularne spremembe in zračne ciste nepravilnih oblik, v kasni fazi z znaki iregu­ larne fibroze (slika 3.58

). Volumen pljuč ostaja norma­

len. Histološka slika pokaže vnetne infiltrate ob bronhih, v katerih so pigmentirani makrofagi, limfociti, eo­zinofilci in značilno pomnožene Langerhansove celice (priloga 3.86). Te dokažemo lahko v bronhoalveolarnem izpirku. Gluko­ kortikoidi in citostatiki so brez učinka, kljub temu pa bol­ niki doživljajo spontane remisije po prenehanju kajenja. Pri bolnikih z mutacijo BRAF je učinkovito zdravljenje z inhibitorjem mutiranega gena (glej tudi po­glavje Bolezni krvi). Alveolarna proteinoza je redka bolezen z ocenjeno preva­ lenco 1 na milijon prebivalcev. Bolniki so večinoma kadilci ali pa so bili izpostavljeni različnemu mineralnemu prahu. Alveole izpolnjuje lipoproteinska snov podobne sestave kot surfaktant, ki jo izločajo pnevmociti II. V histološkem preparatu se ta material barva eozinofilno (priloga 3.87).

Slika 3.59 Alveolarna proteinoza

Vidijo se območja zgostitev mlečnega stekla, odebeljena septa med sekundarnimi pljučnimi lobulusi in zračni bron­hogram. Razporeditev sprememb je žariščna. Ostala pljuča so normalna.

Ločimo primarno alveolarno proteinozo, ki je pri­sotna v 90 odstotkih in je posledica nevtralizirajočih avtoproti­

Rentgenska slika je lahko podobna pljučnemu ede­mu s

teles proti GM-CSF. Sekundarna alveolarna proteinoza se

simetričnimi bilateralnimi perihilarnimi zgos­titvami. Na

lahko pojavi ob drugih boleznih, npr. hematoloških (mie­

CT je viden značilen vzorec sprememb – kombinacija zgo­

460

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

stitev mlečnega stekla in zadebeljenih sept (crazy paving),

razvijejo nodularne spremembe, jih lahko zamenjamo s

radiološko diferencialno diagnostična možnost pljučnega

tumorjem.

edema (slika 3.59

). Diagnosticiramo jo z ugotavlja­

njem: 1) vzorca »crazy-paving« na HRCT, 2) mlečnega videza bronhoalveolarnega izpirka, 3) prisotnosti protiteles proti GM-CSF. Klinični potek je lahko zelo raznolik – od spontane reso­ lucije do napredovalega dihalnega popuščanja. V zdravlje­ nju izvajamo terapevtsko lavažo s fiziološko raztopino, da odstranjujemo patološki eksudat iz alveolarnih prostorov. Poročajo o uspešnem zdravljenju z GM-CSF. Alveolarna mikrolitiaza. V alveolih ležijo mikroliti sloje­ vite čebulaste zgradbe, ki vsebujejo kalcij in fosfor. Bolnik je dispnoičen šele po dolgih letih bolezni, ko se razvijejo restriktivne in difuzijske motnje. Ob relativno benigni kli­ nični sliki pa rentgenska slika kaže zelo značilne, do 1 mm velike mikrolite, ki med vsemi intersticijskimi pljučnimi boleznimi ustvarjajo najbolj značilen diagnostični videz, kot bi bila pljuča posuta s pšeničnim zdrobom. Polovica

Slika 3.61 Limfangioleiomiomatoza

Obojestransko so enakomerno razporejene številne tanko­robe zrač­ ne ciste.

primerov je družinskih, vzrok pa ni znan. Mikroliti prosto plavajo v lumnih alveolov. Bolezni ne znamo zdraviti (slika

Limfangioleiomiomatoza je bolezen, pri kateri prolife­

3.60

rirajo gladke mišice ob žilah, limfnih žilah, bronhih in v

).

alveolarnih stenah (priloga 3.89). Razvije se le pri ženskah pred menopavzo. Pljuča na rentgenski sliki tudi v napre­ dovali bolezni ohranjajo velik volumen. Z visokoločlji­ vostnim CT opazimo nastajanje tenkorobih cist, zaradi katerih nastajajo pnevmotoraksi (slika 3.61

). Značilen

je hilozni plevralni izliv. Diagnostična je imunohistologija, ki s pomočjo monoklonalnih protiteles odkrije na površini gladkih mišic ekspresijo HMB-45. Bolezen zdravimo z zavi­ ralci mTOR (sirolimus in everolimus). Glukokortikoidi ne vplivajo na potek limfangioleiomiomatoze.

EOZINOFILNI PLJUČNI INFILTRATI Imenujemo jih tudi eozinofilne pljučnice. Delimo jih v Slika 3.60 Alveolarna mikrolitiaza

Kot pšenični zdrob drobne zgostitve pljuč predstavljajo drobne mikro­lite v alveolih.

bolezni znane in neznane etiologije. Za oboje je poleg eozinofilnih infiltratov v pljučih značilna tudi krvna eozi­ no­filija. Eozinofilni infiltrati pljuč spremljajo različne bolezni. V

Amiloidoza. Pljučne spremembe ugotovimo pri 30 odstot­

pri­merih neznanih vzrokov lahko prehajajo entitete ena v

kih bolnikov s primarno amiloidozo. Sekun­darna ami­

drugo.

loidoza pri 70 odstotkih bolnikov povzroča amiloidne

Astma spremlja alergijske bronhopulmonalne mikoze in

de­pozite v pljučnih žilah in bronhialnih žlezah (priloga

eozinofilno granulomatozo z angiitisom. Tudi polo­vica bol­

3.88). Samo pri primarni amiloidozi nastanejo depoziti

nikov s kronično eozinofilno pljučnico ima astmo. Astme

amiloida v traheji in bronhih. Sčasoma nastanejo zožitve

ni pri akutni eozinofilni pljučnici, okužbah s paraziti in

in celo atelektaze. Bolezen potrdimo s histološkim pre­

eozinofilnih pljučnicah, ki so posledice preobčutljivosti za

gledom in posebnim barvanjem za dokaz amiloida. Če se

zdravila.

INTERNA MEDICINA

461

3 BOLEZNI DIHAL EOZINOFILNE PLJUČNICE ZNANEGA VZROKA

nastale alveolarne zgostitve z alveolarno in krvno eozi­

Z okužbami povzročene eozinofilne pljučnice. Zna­čilne

nofilijo. Po definiciji sta za njeno diagnozo potrebni

so za okužbe s paraziti. Lofflerjev sindrom nastane med

kom­patibilni klinična in radiološka slika ter pomembna

potovanjem ličink glist skozi pljuča in se kaže s pljučnimi

eozinofilija v bronhoalveolarnem izpirku. Bolezen se naj­

infiltrati in eozinofilijo. Bolnik toži zaradi kašlja, dis­

pogosteje pojavi v četrtem desetletju življenja in je pri

pneje.

ženskah dvakrat pogostejša kot pri moških. Večinoma zbolijo nekadilci, pri dveh tretjinah od njih je v prete­

Eozinofilne pljučnice kot posledica preobčutljivosti za

klosti navzoča anamneza astme. Bolezen se začne posto­

zdravila. Zdravila so najpogostejši razlog za eozi­nofilne

poma s kašljem, dis­pnejo in prsno bolečino, pogosto tudi

pljučne infiltrate (tabela 3.47).

s splošnimi simptomi: febrilnostjo, utrujenostjo, izgubo apetita, hujšanjem. Eozinofilni infiltrati so obo­jestranski,

Tabela 3.47

Zdravila kot vzroki eozinofilije v pljučih

Pogosto

• Acetilsalicilna kislina, nesteroidna protivnetna

zdravila, penicilini, sulfonamidi, trimetoprimsulfometoksazol, rifampicin, kaptopril, GM-CSF

Občasno

• Bleomicin, karbamazepin, kokain, metotreksat,

nitrofurantoin, sulfasalazin, propranolol, soli zlata, heroin, izoniazid, perindopril, fenitoin

Izjemoma

• Amiodaron, ampicilin, cefalosporini, jodna

kontrastna sredstva, mesalazin, metronidazol, paracetamol, ranitidin, streptomicin

pre­težno v zgornjih delih pljuč, pri četrtini bolnikov se selijo. Pljučno prizadetost natančneje opredelimo z viso­ koločljivostnim CT (priloga 3.91), meritvijo pljučne funk­ cije (znižana difuzijska kapaciteta za CO, restrikcija, red­ keje obstrukcija) in bronhoskopijo z bronhoalveolarnim izpirkom in bronhoskopsko pljučno biopsijo. Tera­pija so glukokortikoidi v začetnem dnevnem odmerku 0,5 mg na kg tele­sne teže na dan metilprednizolona s postopnim nižanjem v 3 mesecih do ukinitve. Kronična eozinofilna pljučnica je zelo občutljiva za glukokortikoidno terapijo. Relapsi so ob manjšanju odmerka glukokortikoida pogo­ sti (pri približno polovici), vendar zelo dobro odgovorijo na ponovni dvig odmerka gluko­kortikoida.

Alergijska bronhopulmonalna mikoza. Glej ustrez­ no poglavje.

Eozinofilna granulomatoza z angiitisom je uvrščena med sistemske vaskulitise (glej poglavje Revmatske bolezni)

EOZINOFILNE PLJUČNICE NEZNANEGA VZROKA

in je opredeljena kot eozinofilno granulomsko vnetje žil

Akutna eozinofilna pljučnica se od kronične razlikuje

majhnega do srednjega kalibra, ki ga spremljata astma in

po nenadnem nastanku, motnjah izmenjave plinov in

periferna eozinofilija (priloga 3.92). Je redka bolezen s pre­

posledičnem dihalnem popuščanju, ob začetku bolezni

valenco 10 na milijon. Bolezen se običajno pojavi v četrtem

odsotni krvni eozinofiliji in navzoči pomembni alveolarni

desetletju življenja. Krvna eozinofilija je eden bistvenih

eozinofiliji ter odsotnosti relapsov (priloga 3.90). Bolezen

elementov bolezni. Pri 40 odstotkih bolnikov ugotovimo

se pogosteje pojavi pri moških v starosti okrog 30 let.

p-ANCA (anti-mieloperoksidazna) avtoprotitelesa.

Velika večina zbolelih so kadilci brez anamneze astme v

Naravni potek bolezni ima tri faze. Astma z rinitisom je

preteklosti. Bolezen se začne nenadoma, s hudo dispnejo,

običajno prva v naravnem poteku bolezni. Sledi ji tkivna

tahi­pnejo, kašljem, prsnimi bolečinami, vročino, hipokse­

eozinofilija. Ta se v primerih pljučne prizadetosti ne raz­

mijo. Rentgenogram pljuč in CT sta podobna kot pri akut­

likuje od kronične eozinofilne pljučnice. Nato se pojavijo

nem intersticijskem edemu z zadebeljenim centralnim in

simptomi in znaki zaradi vaskulitisa drugih organov in

perifernim septalnim intersticijem, zgostitvami mlečnega

lokacij, predvsem kože (urtikarija), živcev (mononevritis

stekla in s plevralnimi izlivi. Povišan je CRP. Glede na

multiplex) in mišic.

to, da v začetku poteka bolezni ni krvne eozinofilije, je

Bolezen zdravimo uspešneje, če jo ugotovimo v fazi pred

bistvenega pomena za postavitev diagnoze bronhoalveo­

klinično očitnim vaskulitisom. Sistemski glukokortikoidi so

larna lavaža, pri kateri ugotovimo več kot 25 odstotkov

terapija izbora. Imunosupresivna terapija je indicirana le

eozinofilcev. Pri več kot dveh tretjinah bolnikov se poja­

pri bolnikih, pri katerih z odmerki metilprednizolona manj

vlja eozi­nofilni plevralni izliv. Številni bolniki zadostijo

kot 16 mg/dan ne moremo vzdrževati remisije, ter pri bolni­

krite­rijem za akutni respiratorni distres sindrom. Večina

kih, ki imajo ob postavitvi diagnoze ugotovljeno še prizade­

bolnikov potrebuje umetno predihavanje. Zdravi se z glu­

tost ledvic, gastrointestinalnega trakta, srca ali centralnega

kokortikoidi. Prognoza je odlična.

živčnega sistema, kar so vsi slabi napovedni dejavniki.

Kronično eozinofilno pljučnico označujejo postopno

Hipereozinofilni sindrom. Zanj je značilna eozinofilija

462

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

v krvi, ki traja več kot 6 mesecev, odsotnost infektivnega,

ročjih so ugotovili večjo pogo­stnost bolezni pri ljudeh z

alergijskega ali drugega znanega vzroka eozinofilije ter

določenimi histokompatibilnostnimi antigeni.

simptomi in znaki prizadetosti vitalnih organov, ki so

Povzročitelji iz okolja. Seznam mogočih povzro­či­te­ljev

po­ sledica eozinofilne infiltracije. Bolezen se največkrat

zajema okužbe z virusi, Propionibacterium acnes, Mycobac­

po­javi v starosti 20 do 50 let, 90 odstotkov bolnikov je

terium tuberculosis in drugimi miko­bak­terijami ter izposta­

moš­kih. Začetek je nenaden, z oslabelostjo, utrujenostjo,

vljenost anorganskim snovem (aluminij, cirkonij, smukec).

kašljem in dispnejo. Eozinofilni infiltrati so v srcu, pljučih,

Imunopatogeneza. Sarkoidni granulomi verjetno nasta­

centralnem živčevju, prebavilih, mišičju. Pljuča so priza­

nejo kot odgovor na vztrajen in slabo razgradljiv antigen iz

deta pri 40 odstotkih bolnikov. Poleg omejenih ali difuznih

okolja, ki je stimulus za oligoklonalen celični imunski odziv

infiltratov je mogoč še eozinofilni eksudativni plevritis.

limfocitov T pomagalk tipa Th1, ki izločajo predvsem inter­

Kardiovaskularna prizadetost je navzoča pri 60 odstotkih

feron gama. Limfociti T s T-celičnim receptorjem alfa/beta

bolnikov in je tudi glavni vzrok umrljivosti. Eozinofilija je

prepoznajo peptidne antigene, ki jih jim vgrajene v mole­

tudi v kostnem mozgu.

kule pogla­ vitnega histokompatibilnostnega kompleksa

Na podlagi novejših izsledkov molekularne biologije

predstavi antigen predstavitvena celica. Zaradi stalne­ga

loči­ mo mieloproliferativno in limfoproliferativno obliko

spodbujanja makrofagi in limfociti sproščajo vnetne medi­

hiper­eozinofilnega sindroma. Na podlagi te delitve pristo­

atorje in kemotaktične citokine, ki privlačijo limfocite CD4

pamo k zdravljenju. Za mieloproliferativno obliko hiper­eo­

iz periferne krvi v prizadete organe in prispevajo k tvorbi

zinofilnega sindroma je terapija prvega reda tirozin-kinazni

granuloma.

inhibitor imatinib. Glukokortikoidi so terapija limfoprolife­

Imunski odziv pri sarkoidozi je izrazito kompartmentiran.

rativne oblike bole­zni, čeprav se nanje odzove manj kot

To pomeni, da se imunsko kompetentne celice v bolnem

polovica bolnikov. Boljši uspeh obetajo zaviralci IL-5.

organu spontano razmnožujejo, se kopičijo v alveolih in v intersticiju in spontano sproščajo citokine, hkrati pa je njihova koncentracija v krvi zmanjšana. Prehod iz granu­

SARKOIDOZA Opredelitev. Sarkoidoza je večorganska bolezen nezna­

lomskega vnetja v fibrozo je neugoden prognostični znak in je verjetno posledica sprememb lokalnega citokinskega odgovora v smer Th2.

nega vzroka, za katero so značilni nekazeozni granulomi v več organih. Pogosto so obojestransko prizadete hilusne

Patologija. V najzgodnejši fazi bolezni je v pljučih navzoča

bezgavke, pljuča, oči in koža. Dia­gnozo postavimo na pod­

prehodna žariščna limfocitna infiltracija. Za sarkoidozo je

lagi:

sicer značilno granulomsko vnetje. Granulomi so sestavljeni

• značilne klinične in rentgenske slike,

iz epiteloidnih celic in po navadi nimajo centralne nekroze

• z biopsijo ugotovljenih nekazeoznih granulomov in

(sarkoidni tip gra­nuloma, priloga 3.93). Epiteloidne celice

• izključitve infekcijskih, avtoimunih, malignih in z vdiha­

so diferencirane celice monocitno-makrofagnega porekla

vanjem alergenov povzročenih bolezni, ki imajo podob­

in imajo razvito sekretorno funkcijo. Iz njih v procesu fuzije

no histološko sliko.

nastanejo mnogojedrne velikanke Langhansovega ali tujko­ vega tipa. V mnogojedrnih velikankah najdemo vključke:

Epidemiologija. Prvi vrh pojavljanja pri obeh spolih je med

Schaumannova telesca (kalcina­cije lizosomskega porekla)

20. in 29. letom, drugi pa po 50. letu starosti. Sarkoidoza je

in asteroidna telesca (citoskeletni agregati iz vimentina

pogostejša pri ženskah, v nordijskih državah in pri temno­

in mikrotubulov). Ob robu granuloma se nahajajo manj

poltih. V Sloveniji je bila zadnja ugotovljena incidenca 5,1

številčni limfociti T CD8 in antigen predstavitvene celice.

na 100.000. Po opustitvi fluorografiranja se je zmanjšalo

Granulomi se med seboj združujejo v konglomeratne struk­

število novo odkritih bolnikov.

ture. V procesu sanacije vnetja granulomi lahko izginejo ali fibrozirajo.

Etiopatogeneza. Vzroka sarkoidoze ne poznamo. Glede na

V pljučih so granulomi razporejeni vzdolž limfatičnih poti:

dosedanje ugotovitve je sarkoidoza posle­dica izpostavlje­

subplevralno, septalno in v bronhovaskularnih snopih. Gra­

nosti genetsko občutljivih oseb speci­fičnim dejavnikom iz

nulomsko vnetje v adventiciji krvne žile zajame celotno žilno

okolja. Manj je dokazov za avtoimunsko hipotezo.

steno (granulomski vaskulitis).

Dednost. Težje potekajoča sarkoidoza je pogostejša med

Granulomi so tudi v intrapulmonalnih bezgavkah. Spremem­be

temnopoltimi. Včasih se bolezen pojavlja v dru­žinah. Bole­

v bronhoalveolarnem izpirku odražajo vnetno dogajanje v

zen je dva- do štirikrat pogostejša med homozigotnimi kot

pljučih. Koncentracija celic je lahko povečana. Navzoča je lim­

heterozigotnimi dvojčki. V posameznih geografskih pod­

focitoza s povečanim razmerjem med limfociti CD4/CD8.

INTERNA MEDICINA

463

3 BOLEZNI DIHAL

Slika 3.62 Rentgenski stadiji sarkoidoze Klinična slika. Skoraj pri polovici bolnikov bolezen poteka asimptomatsko in jo odkrijemo samo z naklju­čnim slika­ njem pljuč. Klinični simptomi in znaki so posledica priza­ detosti posameznih organov. Nespecifične manifestacije ugotovimo pri tretjini bol­nikov, predvsem pri akutni ali subakutni obliki bolezni: zvišana telesna temperatura, utru­jenost, hujšanje, nočno znojenje.

paratrahealna limfadenopatija. • Stadij II: bilateralna hilusna limfadenopatija in inter­

sticijski infiltrati v pljučnem parenhimu. • Stadij III: intersticijski infiltrati v parenhimu brez hilu­s­

ne limfadenopatije. • Stadij IV: napredovala fibroza z znaki satastih pljuč, trak­

cijo hilusov, bulami, cistami.

Löfgrenov sindrom je akutna oblika sarkoidoze, ki vklju­

Računalniška tomografija z visokoločljivostno teh­ niko

čuje povečane hilusne bezgavke, nodozni eritem, artritis

omogoča večjo natančnost pri oceni bezgavk, njihovi raz­

in pogosto tudi vnetja oči. Simptomi se običajno pojavijo

poreditvi in velikosti ter natančnejšo oceno intersticija

nena­doma in izzvenijo spontano.

(slika 3.63

) in je v pomoč pri diferencialni diagnozi od

limfangiokarcinoze (slika 3.64

), silikoze in berilioze.

Meritev difuzijske kapacitete za CO ima večjo občutljivost za določitev pljučne prizadetosti kot pa meritve pljučnih volumnov.

Slika 3.63 CT bolnika s sarkoidozo

Legenda: T – traheja, A – aortni lok, V – zgornja votla vena, P – priželjc, B – bezgavke (desne parasternalne), N – drobni noduli ob plevri, žilju in bronhijih.

Slika 3.64 Limfangiokarcinoza Obodne bezgavke so tipne pri tretjini bolnikov. Naj­več­

Pljuča so prizadeta pri več kot 90 odstotkih bolnikov.

krat so to nadključnične, redkeje pazdušne in dimeljske

Simptomi – dispneja, kašelj, torakalna bolečina, hemo­

bezgavke. Bezgavke so neboleče, niso zrasle z okolico in ne

pti­za – so navzoči pri 30 do 50 odstotkih bolnikov. Glede

eksulcerirajo.

na spremembe rentgenograma prsnih organov ločimo pet

Srce je glede na klinične manifestacije bolezni prizadeto

stadijev bolezni (priloga 3.94). Pomembno je opozoriti, da

pri 5 odstotkih bolnikov. Prizadetost srca se kaže z aritmi­

višji rentgenski stadij ne pomeni večje aktivnosti bolezni,

jami ali bloki prevajanja, lahko celo z nenadno srčno

niti ne drži, da bi bolezen prehajala iz nižjega stadija v

smrtjo. Elektrokardiogram je pogosto brez posebnosti.

višjega (slika 3.62), obstaja pa korelacija med rentgenskim

24-urni Holter lahko odkrije prekatno tahikardijo, mot­­nje

stadijem in prognozo bolezni.

prevajanja ali prekatne izredne utripe. Ultra­zvok srca lahko

• Stadij 0: rentgenogram pljuč brez patoloških spre­memb.

pokaže diastolno disfunkcijo ali hipertrofijo mio­ karda.

• Stadij I: bilateralna hilusna limfadenopatija, lahko tudi

Scintigrafija s

464

talijem je občutljivejša za prikaz motenj

201

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

segmentnih kontrakcij. Magnetna resonanca je v primeru

Mišičnoskeletni sistem. Bolečine v sklepih ugo­tav­lja­­mo pri

prizadetosti srca v sklopu sarkoidoze pato­loška, ni pa spe­

četrtini bolnikov. Najpogosteje prizadeti sklepi so kolena,

cifična. Biopsija endomiokarda lahko pokaže granulome,

­gle­žnji, komolci, zapestja, redkeje mali sklepi rok in nog.

vendar je zaradi njihove nehomogene razporeditve njena

Difuzni granulomatozni miozitis je kazalnik slabe prognoze

diagnostična vrednost majhna.

bolezni. Ciste v kosteh se pojavljajo v povezavi s kroničnimi

Jetra so glede na izsledke jetrnih biopsij prizadeta v 50 do

kožnimi spremembami.

80 odstotkih. Povečana so le pri 20 odstotkih bolnikov,

Hematološke spremembe. Anemija se pojavlja pri do

pogostejše so patološke vrednosti jetrnih testov. Sarkoi­

20 odstotkih bolnikov s sarkoidozo. Redko ugotavljamo

doza je izredno redko vzrok za intrahe­patalno holestazo ali

hemolitično anemijo. Levkopenija se pojavlja pri več kot 40

cirotično preobrazbo.

odstotkih bolnikov, vendar je redko huda, odraža pa priza­

Koža je prizadeta pri 25 odstotkih bolnikov. Nodozni eritem

detost kostnega mozga. Splenomegalija in hipersplenizem

je značilnost akutne sarkoidoze. Kaže se kot boleči, rdeči

sta izjemno redka.

in pozneje lividni podkožni vozliči na ekstenzorni strani

Obušesne slinavke. Enostranski ali obojestranski parotitis

spod­njih okončin. Običajno izzve­ni v 6 do 8 tednih z red­

se pojavlja pri manj kot 6 odstotkih bolnikov. Kombinacijo

kimi ponovitvami.

povečanih obušesnih slinavk, pareze obraz­ nega živca,

Makulopapulozen izpuščaj, podkožni vozliči in lise so

ante­riornega uveitisa in zvišane temperature imenujemo

kožne spremembe, pri katerih z biopsijo dokažemo gra­

Heerfordtov sindrom.

nulome.

Sarkoidoza pri otrocih. Pri mlajših od 15 let je prizadetost

Lupus pernio (priloga 3.95) so indurirani plaki združeni z

organov podobna kakor pri odraslih. Prognoza bolezni je

depigmentacijo nosu, brade, ustnic in ušes. Značilen je za

boljša kakor pri odraslih.

kroničen potek bolezni.

Sarkoidoza v nosečnosti. Incidenca spontanih splavov

Oči so prizadete pri 20 odstotkih bolnikov. Prizadetost oči

in prirojenih nepravilnosti otrok bolnic s sarkoidozo se ne

se kaže kot iridociklitis, horioretinitis, keratokonjunkti­

razlikuje od tiste pri zdravih materah. Sarkoidoza se lahko

vitis in konjunktivalni folikli. Nezdravljena sarkoidoza

poslabša po porodu.

oči je lahko vzrok sekundarnega glavkoma, katarakte in

Sarkoidoza pri starostnikih. Veliko bolnikov s sarkoidozo

oslepitve.

doživi pozno starost, le redki pa prvič zbolijo po 65. letu

Centralni živčni sistem je prizadet pri manj kot 10 odstot­

starosti. Pri obravnavi starejših je pomembno, da se zave­

kih bolnikov. Ugotavljamo periferne nevropatije, prizade­

damo možnosti sarkoidne reakcije ob malignomih pljuč,

tost možganskih živcev (največkrat facialisa), limfocitni

želodca, črevesja in maternice.

meningitis. Mnogo redkejše so lezije centralnega živčnega sistema, ki jih ugotovimo in njihov obseg spremljamo med

Diagnoza. Z diagnostičnimi postopki pri bolniku s sumom

potekom zdravlje­nja z magnetnoresonančno preiskavo.

na sarkoidozo želimo:

Ledvice so lahko neposredno prizadete zaradi intersticij­

• histološko potrditi diagnozo in izključiti druge bolezni,

skega nefritisa. Večkrat je ledvična prizadetost posledica

• oceniti obseg in težo prizadetosti posameznih organov,

hiperkalciemije in nefrokalcinoze. Hiper­kalcemijo ugota­

• oceniti aktivnost bolezni,

vljamo pri 2 do 10 odstotkih bolni­kov. Je posledica tvorbe

• ugotoviti, ali je zdravljenje potrebno.

kalcitriola (tvorijo ga aktivirani makrofagi) v sarkoidnih

Diagnozo sarkoidoze potrdimo, kadar pri bolniku z ustre­zno

granulomih. Motnja v metabolizmu kalcija, ki ima za

klinično sliko najdemo nekazeozne granulome v tkivih. Če

posledico hiperkalcemijo in/ali hiperkalciurijo, in je naj­

naj­demo netipične epiteloidnocelične granulome z ne­kro­

po­gostejša endo­krina motnja pri sarkoidozi.

zo, moramo izključevati tuberkulozo in glivična  vnetja ­

Tabela 3.48

Kazalci aktivnosti sarkoidoze

Klinični kazalci • • • • • • • •

Vročina Uveitis Nodozni eritem Lupus pernio Artralgije Splenomegalija Limfadenopatija Povečane žleze solznice in slinavke

INTERNA MEDICINA

Laboratorijski kazalci

Slikovne metode

Koncentracija serumskega ACE Hiperkalciemija Slabšanje pljučne funkcije Spremembe v EKG ali pri ehokardiografiji • Patološki jetrni testi • Limfocitni alveolitis z visokim razmerjem CD4/CD8 v bronhoalveolarnem izpirku

• Progres sprememb na

• • • •

rentgenogramu ali CT pljuč z visoko ločljivostjo • Galijeva scintigrafija • Fluoresceinska angiografija oči • Magnetna resonanca ali CT centralnega živčnega sistema

465

3 BOLEZNI DIHAL (barvanje na acidorezistentne bacile in glive). Biopsijo

za zdravljenje vsebuje začetno obdobje opazovanja brez

za histološki pregled opravimo na prizadetem organu,

zdravljenja, če je to le mogoče.

ki je za biopsijo najlaže dostopen. Glede na pogosto

Pri kliničnem spremljanju bolnika s sarkoidozo so po­ ­

prizadetost pljuč pri večini bolnikov uspemo histo­

membni anamnestični podatki, telesni pregled, rent­geno­

loško potrditi epiteloidnocelične granulome v tkivu,

gram prsnih organov, preiskava pljučne funk­cije in aktiv­

odvzetem z bronhoskopsko pljučno biopsijo. Ob bron­

nost angiotenzin konvertaze. Če se odlo­čimo, da bolezen

ho­ skopiji opravimo tudi bronhoalveolarni izpi­ rek za

ni aktivna ali po ukinitvi imunosupresivnega zdravljenja,

določitev števila limfocitov in njihovih subpopulacij. Če

moramo bolnika spremljati. Največ relapsov je v prvem letu

so bronhoskopske biopsije nedia­gno­stične, je ob ugoto­

po ukinitvi zdravljenja, izjemoma jih ugotavljamo več kot

vljenih povečanih mediastinalnih bezgavkah potre­bna

tri leta po ukinitvi zdravljenja.

cervikalna mediastinoskopija zaradi diferencial­no dia­

Zdravljenje s sistemskimi glukokortikoidi je neizogibno

gnostične možnosti maligne bolezni. Druga za biopsijo

potrebno pri sarkoidozi srca, centralnega živčnega sis­

primerna mesta so koža, ustnice, tipne obodne bezgavke.

tema, prizadetosti oči, ki je odporna na lokalno zdravlje­

Biopsija nodoznega eritema ni smiselna, ker histološka

nje, in hiperkalciemiji.

slika ni dia­gno­stična. Jetrna biopsija je redko indicirana.

Bolnikov z akutno pljučno sarkoidozo, rentgenskim sta­

Navzočnost nekazeoznih granulomov v enem samem

dijem I (izolirana bilateralna hilusna limfadenopatija) ne

organu, kot npr. v koži, in brez kliničnih znakov bolezni

zdravimo, jih pa redno klinično sprem­ljamo.

in prizadetosti drugih organov, ni dovolj za posta­vitev

Pri sarkoidozi pljuč in drugih zunajpljučnih oblikah

dia­gnoze sarkoidoze.

bole­zni je uporaba sistemskih glukokortikoidov kot imu­

Za diagnostiko zunajpljučne sarkoidoze uporabljamo prei­

no­supresivne terapije manj določena. Zdravljenje je po­­

skave glede na prizadeti organ:

tre­bno, če bolezen napreduje in povzroča simptome. Če

• ob sumu na prizadetost miokarda: monitorizacija Holter,

po nekajtedenskem ali nekajmesečnem opazovanju ugo­

ehokardiografija, scintigrafija z galijem in talijem, ma­

tovimo, da bolezen napreduje ali se spontano ne izbolj­šu­

gnetna resonanca,

­je, se odločimo za zdravljenje. Začetni odmerek je nava­d­no

• centralni živčni sistem: magnetna resonanca glave,

0,5 mg metilprednizolona na kg telesne teže na dan. Po 1

• oči: fundoskopija, fluoresceinska angiografija.

do 3 mesecih ocenimo uspešnost zdravljenja. Če po treh

Histološki potrditvi diagnoze se lahko odrečemo samo

mesecih ni odziva na zdravljenje, nadaljevanje z istim

v primeru tipične klinične slike (največkrat Löfgrenov

zdravilom ni smiselno.

sin­drom), če je regres hiter in spontan. Samo na podlagi

Če zdravljenje ocenimo kot uspešno, odmerek zdra­vila

kli­ničnih in/ali rentgenskih sprememb je zanesljivost dia­

postopno zmanjšujemo za 4 do 8 mg vsak mesec. Zdra­

gnoze pri bolnikih s stadijem l 98-, s stadijem ll 89-, s stadi­

vimo vsaj 12 mesecev. Neželeni učinki zdravljenja so

jem lll 52- in s stadijem 0 23-odstotna.

manj­­­ši, če predpisujemo sistemski glukokortikoid vsak

Aktivnosti sarkoidoze po navadi ni mogoče oceniti ob

drugi dan.

prvem pregledu. Ocenimo jo s kliničnim in laboratorij­

V primeru relapsa odmerek glukokortikoida pove­čamo na

skim sledenjem ob kontrolah čez 1, 3, 6 in 12 mesecev.

zadnji še učinkovit odmerek, ki naj ga bolnik prejema še

Sar­ koidoza je aktivna, kadar se pojavijo, slabšajo ali

vsaj 3 do 6 mesecev.

vztra­­ jajo simptomi, znaki ali laboratorij­ ski kazalniki

Lokalno zdravljenje z glukokortikoidi predpišemo pri

(tabe­la 3.48).

bol­nikih s kožnimi spremembami, očesno prizadetostjo ali izo­lirano klinično simptomatiko prizadetosti bronhijev.

Diferencialna diagnoza. Podobno klinično, rentgen­ sko

Citotoksična zdravila (metotreksat, azatioprin, kloram­

in histološko sliko daje kronična berilioza, ki je poklicna

bucil, ciklofosfamid) predpišemo pri bolnikih, ki za vzdr­

bolezen v avtomobilski industriji, elektro­niki, proizvodnji

že­ vanje remisije potrebujejo dolgotrajno zdravljenje s

računalnikov, v zobotehniki, meta­lurgiji, vojski, industriji

sis­­temskimi glukokortikoidi ali njihove velike odmerke, ki

gospodinjskih aparatov, športnih pripomočkov, izdelavi

jim povzročajo stranske učinke.

okrasja itd.

Nesteroidne antirevmatike predpisujemo za zdravljenje mišično-skeletnih simptomov in nodoznega eritema.

Zdravljenje. Najpomembnejša odločitev je, ali bomo

Antimalarik hidroksiklorokvin je zdravilo izbora za kožno

bol­ nika zdravili ali ne. Imunosupresivno zdravljenje

sarkoidozo, učinkovit je tudi pri hiperkalciemiji.

potrebuje tretjina bolnikov s histološko potrjeno sar­

Imfliximab je uvrščen med zdravila drugega reda pri bolni­

koidozo. Zdravilo izbora so glukokortikoidi. Glede na to,

kih z odporno, kronično potekajočo ali življenje ogro­žajočo

da sarkoidoza lahko spontano regredira, večina priporočil

sarkoidozo. Pred zdravljenjem s tem zdravilom je treba

466

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

posebno pozornost nameniti izključitvi tuberkuloze.

PLJUČNA HIPERTENZIJA IN PLJUČNO SRCE

Prognoza. Prognoza bolezni je v glavnem dobra. Do spon­ tane remisije pride pri več kot dveh tretjinah bolnikov v

Opredelitev. Pljučna hipertenzija je opredeljena s srednjim

stadiju bolezni I in pri več kot polovici bolnikov v stadiju

pljučnim arterijskim tlakom nad 25 mmHg, izmerjenim z

bolezni III. Umrljivost je manj kot 1-odstotna. Sarkoidoza

desnostransko srčno kateterizacijo (glej poglavje o srčni

ima slabšo prognozo pri Afroameričanih, ob ugotovljenem

kateterizaciji). Če je sočasno zagozditveni kapilarni tlak

lupus pernio, kro­ ničnem uveitisu, starosti nad 40 let,

pod 15 mmHg, govorimo o prekapilarni ali pljučni arterijski

kronični hiper­kalciemiji, nefrokalcinozi, cističnih kostnih

hipertenziji, ki je posledica bolezni pljuč, motene meha­

lezijah, nevrosarkoidozi, prizadetosti miokarda, progre­

nike dihanja, motene regulacije dihanja, trombembolije ali

sivni pljučni prizadetosti. Navzočnost nodoznega eritema

prizadetosti pljučnega žilja. Kadar je pljučni zagozditveni

in znakov akutnega vnetja (temperatura, poliartritis) kaže

kapilarni tlak večji od 15 mmHg, govorimo o pokapilarni

na ugoden potek (več kot 80 odstotna spontana remisija).

pljučni hipertenziji, ki je posledica bolezni levega srca

Po odločitvi, da sarkoidoza ni aktivna in po ukinitvi imu­

(tabela 3.49).

nosupresivnega zdravljenja, moramo bolnika spremljati

Pljučna hipertenzija obremeni desno srce, kar povzroči

zaradi pravočasnega ugotavljanja relapsa bolezni, ki je

najprej funkcionalne, nato pa še morfološke spremembe

najpogostejši v prvem letu po ukinitvi terapije in se pojavi

desnega srca. Klinično se kažejo kot desnostranska srčna

pri približno tretjini bolnikov.

obremenitev in kasneje popu­ščanje desnega srca. Kadar so spremembe desnega srca povezane s pljučno hipertenzijo

LITERATURA

v sklopu bole­zni pljuč, govorimo o pljučnem srcu (cor

Schwarz MI, King TE. Interstitial lung disease. 4th edition.

pulmona­le). Hipertrofija stene desnega prekata nastane,

McGraw-Hill Medical; 2010.

če pljučna hipertenzija traja dolgo časa. Govorimo o kro­

Šuškovič S, Košnik M, Osolnik K in sod. Smernice za obravnavo

ničnem pljučnem srcu. Ob nenadnem povišanju tlakov

bolnika s sarkoidozo. Zdrav Vestn 2001;70:419–24. http://mail.szd.

v pljučni cirkulaciji se desni prekat razširi. Govorimo o

si/user_files/vsebina/Zdravniski_Vestnik/vestnik/st7-8/st7-8-419-

akutnem pljučnem srcu. Vzroki akutnega pljučnega srca

424.htm (Datum dostopa: 9. september 2017).

so pljučna embolija, hudo poslabšanje astme, obsežna pljučnica, akutni respiratorni distresni sindrom, kontuzija pljuč. Epidemiologija. Kronična obstruktivna pljučna bole­zen je

PLJUČNI KRVNI OBTOK

najpogostejša bolezen, ki povzroči razvoj kro­ničnega pljuč­ nega srca. Navzočnost pljučnega srca pri bolnikih s kro­

Pljučna embolija je podrobneje opisana v poglavju Bolezni

nično obstruktivno pljučno boleznijo lahko napovedujemo

obtočil.

na podlagi FEV1. Če je FEV1 manj kot en liter, je pljučno

Tabela 3.49

Hemodinamične definicije pljučne hipertenzije

Definicija

Značilnosti

Klinične skupine (glej tabelo 3.50)

Pljučna hipertenzija (PH)

mPAP ≥ 25 mmHg

Vse

Prekapilarna PH

mPAP ≥ 25 mmHg PAWP ≤ 15 mmHg

1. Pljučna arterijska hipertenzija 3. PH zaradi pljučnih bolezni 4. Kronična trombembolična PH 5. PH z nejasnimi ali večvzročnimi mehanizmi

Pokapilarna PH

mPAP ≥ 25 mmHg PAWP ≤ 15 mmHg

2. PH zaradi bolezni levega srca 5. PH z nejasnimi ali večvzročnimi mehanizmi

• Izolirana pokapilarna PH

DPG < 7 mmHg in/ali PVR ≤ 3 WU

• Kombinirana pokapilarna in

DPG ≥ 7 mmHg in/ali PVR > 3 WU

prekapilarna PH

Legenda: mPAP – srednji pljučni arterijski tlak, PAWP – pljučni arterijski zagozditveni tlak, DPG – diastolični pljučni gradient (razlika med diastoličnim pljučnim arterijskim tlakom in pljučnim zagozditvenim tlakom), PVR – pljučni žilni upor, WU – Woodove enote.

INTERNA MEDICINA

467

3 BOLEZNI DIHAL srce navzoče v 40 odstotkih, pri FEV1 manj kot 0,6 litra pa pri 70 odstotkih. Redkejši vzroki so bolezni pljučnega inter­ sticija, najredkejša pa je primarna pljučna arterij­ska hiper­ tenzija (incidenca je 2 primera na milijon prebivalcev). Pogostejša je kronična trombembolična pljučna arterijska hipertenzija, ki jo razvijejo do 4 odstotki bolnikov z akutno pljučno embolijo. Najpogostejši vzrok za pljučno hipertenzijo so bolezni le­­ vega srca, torej je pokapilarna pljučna hipertenzija pre­cej po­gostejša od prekapilarne. Kadar je pri boleznih leve­ga srca stop­ nja pljučne hipertenzije huda, pomislimo na možnost kom­binirane pre- in pokapilarne pljučne hiper­ tenzije. Etiopatogeneza. Značilnost pljučnega krvotoka je velika raztegljivost žilja. Če se pri zdravi osebi pretok krvi poveča trikrat, se tlak v pljučnem obtoku poveča le malenkostno. Pljučna hipertenzija v sklopu bolezni pljuč nastane, kadar je celotni presek pljučnega žilja zmanjšan za več kot dve tretjini. Najpogostejši meha­nizem, prek katerega pljučna bolezen povzroči pljučno hipertenzijo, je hipoksija pljuč­ nih alveolov. Ta povzroči vazokonstrikcijo drobnih pljuč­ nih arterij in nato še strukturne spremembe pljučnega žilja, hipertrofijo gladkih mišic in endotela. Pogosto se pri­družijo tromboze v pljučnem žilju. Pri pljučni arterijski hipertenziji, povezani s sistemskimi boleznimi veziva, s trombembolizmi in idiopatski ali dru­ žinski pljučni hipertenziji ima najpomembnejšo vlogo motena funkcija endotelija malih pljučnih arterij. Posle­ dica motene funkcije endotela so konstrikcija pljučnih žil, tromboze in situ in preustroj celotne žilne stene. Tonus pljučnih žil uravnava kalcij v citoplazmi gladkih mišic v pljučnih arteriolah. Njegova koncentracija je odvisna od aktivnosti ciklične adenilatne ciklaze in gvanilatne ciklaze

Tabela 3.50

Klinična klasifikacija pljučne hipertenzije

1. Pljučna arterijska hipertenzija 1.1 Idiopatska 1.2 Hereditarna 1.3 Zdravila in toksini 1.4 Povezana z: 1.4.1 boleznimi veziva 1.4.2 infekcijo s HIV 1.4.3 portalno hipertenzijo 1.4.4 prirojenimi srčnimi napakami s šanti 1.4.5 shistosomozo 1’. Pljučna venookluzivna bolezen in/ali pljučna kapilarna hemangiomatoza 1”. Perzistentna pljučna arterijska hipertenzija novorojenčka 2. Pljučna hipertenzija zaradi prizadetosti levega srca 2.1 Sistolična disfunkcija levega prekata 2.2 Diastolična disfunkcija levega prekata 2.3 Bolezni zaklopk 3. Pljučna hipertenzija zaradi pljučnih bolezni in/ali hipoksemije 3.1 Pri obstruktivnih boleznih pljuč 3.2 Pri boleznih pljučnega intersticija 3.3 Pri drugih pljučnih boleznih 3.4 Pri motnjah dihanja v spanju 3.5 Pri alveolni hipoventilaciji 3.6 Pri življenju v visokogorju 3.7 Pri motnjah v razvoju in rasti pljuč 4. Kronična trombembolična pljučna hipertenzija in druge pljučne arterijske obstrukcije 4.1 Kronična trombembolična pljučna hipertenzija 4.2 Druge pljučne arterijske obstrukcije: angiosarkom, drugi intravaskularni tumorji, arteritis, kongenitalna stenoza pljučne arterije, paraziti 5. Pljučna hipertenzija nepojasnjenega ali kombiniranega mehanizma 5.1 Hematološke bolezni 5.2 Sistemske bolezni, sarkoidoza, histiocitoza, limfangioleiomiomatoza 5.3 Metabolične motnje 5.4 Drugo Vir: Galie N in sod. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37: 67–119.

(cAMP in cGMP). V normalnih pogojih sta encima aktivi­ rana, zato se tvori vazodilatatorni dušikov oksid. Vazodi­

vsem glede na to, kakšni so razlogi za njen nastanek (tabela

latatorja sta tudi prostaciklin in vazoaktivni intestinalni

3.50). Takšna klasifikacija nam omogoča lažje odločanje o

peptid. Vazokonstriktorji so tromboksan A2 in endotelin-1

obravnavi in zdravljenju bolnikov z različnimi oblikami

(ta je najmočnejši vazokonstriktor v tele­su). Zaradi endo­

pljučne hipertenzije. V prvi skupini so bolniki s pljučno

telijske disfunkcije se zmanjša nastajanje pros­ta­ciklina in

arterijsko hipertenzijo, pri katerih pride v poštev specifično

endogenega dušikovega oksida ob isto­časnem povečanem

zdravljenje. V drugi in tretji skupini so bolniki s srčnimi

nastajanju endotelina-1. Vse to povzroča vazo­konstrikcijo

in pljučnimi boleznimi, pri katerih pride v poštev samo

in proliferacijo gladkih mišic v pljučnih arteriolah. Okvari

zdravljenje osnovne bolezni in specifična zdravila lahko

žilne stene se pridruži fibrino­idna nekroza in lokalne trom­

celo poslabšajo stanje. V četrti skupini so bolniki s pljučno

boze (priloga 3.96). Pos­ledica je povečan upor v arterij­

hipertenzijo zaradi kroničnih pljučnih trombembolizmov,

skem pljučnem žilju, ki obremeni desni prekat pri iztisu.

pri kate­rih pride v poštev operativna odstranitev strdkov

Zmanjša se minutni volumen srca, nasta­nejo simptomi in

(pljučna endarterektomija). Če ta ni možna, ker so strdki

znaki desnostranskega srčnega popuščanja.

preveč oddaljeni ali ker bolnikovo stanje tega ne dopušča, pridejo v poštev specifična zdravila in včasih tudi možnost

Klasifikacija pljučne hipertenzije. Pljučno hipertenzijo

balonske dilatacije posameznih s kronično organi­ziranimi

razdelimo v pet skupin, ki se med seboj razlikujejo pred-

strdki zamašenih pljučnih arterij. V peti skupini so bolniki

468

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

z različnimi nepojasnjenimi ali kombinira­ nimi razlogi

Zaradi zmanjšanega minutnega volumna srca imajo bol­

za­­ njo in prav tako prideta v poštev samo zdravljenje

niki običajno nižji arterijski tlak. V napredovali fazi se zara­

osnovne bolezni in podporno zdravljenje.

di volumske preobremenitve desnega srca lahko pojavi še tretji srčni ton, holosistolični šum trikuspidalne insufici­

Klinična slika je posledica majhnega minutnega volu­mna,

ence, ki se poveča ob inspiriju, zaradi popuščanja obro­čka

obremenitve desnega prekata, ki lahko posta­ne tudi ishe­

pulmonalne arterije se lahko pojavi tudi zgodnji dia­stolični

mičen, kronične hipoksemije, raztezanja pljučnih arterij

šum pulmonalne insuficience. Ob kronično zvi­ša­nem CVP

in pritiska razširjenih pljučnih arterij na okolne strukture.

se pojavijo razširjene, pulzirajoče vratne vene s poudarje­

Vodilni simptom je dis­pneja, ki je ne moremo pojasniti z

nim jugularnim valom »v«. Z napredova­njem bolezni se

drugimi razlogi (»out of proportion dyspnea«). Sprva se

pojavijo za­stojna jetra, ascites, edemi spodnjih okončin,

pojavlja samo ob naporu, kasneje pa že v mirovanju. Obi­

cianoza in hipotenzija.

čajno se poveča leže (ortopneja) in kadar se bolniki sklonijo.

V klinični sliki iščemo simptome in znake osnovne bolezni,

Glede na stopnjo dispneje bolnike uvrstimo po klasifikaciji

ki je povzročila nastanek pljučne hipertenzije in povpra­

WHO v štiri funkcijske razrede, od česar je odvisna tudi

šamo po morebitni družinski obremenje­nosti.

odločitev o nadaljnjih diagnostičnih postop­kih in zdravlje­ nju. Pomembna je tudi hitrost nastanka dispneje. Pri akutni

Diagnoza. Diagnoza pljučne hipertenzije se postavlja sto­

dispneji je vedno v igri možnost akutne pljučne embolije. Že

penjsko, sočasno iščemo vzrok nastanka (tabela 3.51). Ko

od zgodnje faze bolezni naprej se pojavlja tudi utrujenost.

na podlagi kliničnega pregleda postavimo sum na pljučno

Z napredovanjem bolezni se začnejo pojavljati bole­čine v

hipertenzijo, opravimo najprej osnovne preiskave, EKG,

prsnem košu, podobne angini pektoris, ki so posledica raz­

rentgenogram prsnega koša v dveh projekcijah ter spiro­

tezanja pljučnih arterij in/ali ishemije preobreme­njenega

metrijo z difuzijsko kapaciteto pljuč za CO in UZ srca.

desnega prekata, simptomi in znaki desnostranskega srč­

V EKG lahko najdemo P-pulmonale (slika 2.35), znake

nega popuščanja, med kate­rimi je najbolj očitno otekanje

obremenitve in hipertrofije desnega prekata (slika 2.38), v

nog ter sinkope in presinkope ob naporu zaradi premajh­

napredovali fazi bolezni je pogosta atrijska fibrilacija.

nega minutnega volumna srca. V napredovalem obdobju

Na rentgenogramu prsnega koša so lahko vidne široke

se lahko pojavijo tudi hemoptize in redko hripa­vost (Ort­

centralne pljučne arterije, žilje proti periferiji je reduci­

nerjev sindrom) zaradi pareze leve glasilke ob kom­presiji

rano, povečana sta lahko desni atrij (izbočena desna kon­

levega povratnega laringealnega živca z raz­šir­jeno levo

tura srca na PA-projekciji) in desni prekat (povečana kon­

pulmonalno arterijo.

tura srca zapolni retrosternalni pros­tor – vidno na stranski

Ob kliničnem pregledu iščemo znake, ki so posle­dica plju­

projekciji) (priloga 3.97). Na rentgenogramu vidimo tudi

čne hipertenzije, desnostranskega srčnega popuščanja in

morebitno osnovno pljučno bolezen (npr. intersticijske

majhnega minutnega volumna srca. Najpogostejši začetni

spremembe pljuč).

znak je poudarjen drugi ton, slišen na srčni konici, ob

V pljučni funkciji je že samo zaradi pljučne hipertenzije

avskultaciji srca slišimo tudi četrti ton, ki je posledica

običajno znižana difuzijska kapaciteta pljuč za CO, pokaže

zmanjšane razteglji­vosti hipertrofiranega desnega prekata

pa tudi spremembe zaradi morebitne osnovne pljučne

in se za razliko od četrtega tona pri levostranskem srčnem

bolezni.

popuščanju okrepi pri inspiriju. Poleg zvečanega CVP, ki

Ultrazvočna preiskava srca je temeljna neinvazivna prei­

ga ocenimo s polnjenostjo vratnih ven, lahko opazimo tudi

skava ob kliničnem sumu na pljučno hipertenzijo. Z njo

izrazitejše pulzacije vratnih ven in prepoznamo jugularni

ocenimo verjetnost pljučne hipertenzije glede na različne

val »a« (slika 2.70).

ultrazvočne meritve (tabeli 3.52 in 3.53), določimo funkcijo

Tabela 3.51

Diagnostični postopki pri bolniku s kliničnim sumom na pljučno hipertenzijo

Funkcionalne preiskave

EKG, Rtg p/c, preiskava pljučne funkcije vključno z difuzijsko kapaci­teto pljuč za CO, ultrazvočna preiskava srca, V/P scintigrafija pljuč in/ali CT angiografija pljučnih arterij, 6-minutni test hoje, spiroergometrija

Krvne preiskave

Krvna slika, jetrni testi, ščitnični hormoni, antinuklearna protitelesa (Scl70, anti-U1-RNP, ENA)

Dodatne preiskave ob klinični indikaciji

Polisomnografija, CT pljuč z visoko ločljivostjo, ščitnični hormoni, HIV

Desnostranska srčna kateterizacija

Meritev tlakov in pretokov za potrditev diagnoze in opredelitev stopnje, izvedba vazoreaktivnega testa

INTERNA MEDICINA

469

3 BOLEZNI DIHAL in morfologijo levega in desnega prekata ter spremljamo

angiografija, pri kroničnih trombembolizmih pa ventilacij­

odziv na zdravljenje.

sko/perfuzijska (V/P) scintigrafija pljuč (s CT angiografijo

Z dopplersko metodo lahko ocenimo sistolni tlak v pljučni

pljučnih arterij se namreč lahko spre­gleda delno rekanali­

arteriji, samo če je navzoča trikuspidalna insuficienca.

zirane pljučne arterije). Omejitev za V/P scintigrafijo srca

Pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo pa

so tudi morfo­loške spremembe pljučnega parenhima za­ra­

hiperinflacija močno slabša vidljivost, tako da pri več kot

di pljučnih bolezni.

polovici bolnikov z dopplerjem tlaka ne moremo izmeriti.

Desnostranska kateterizacija srca. Za posta­ vitev dia­

Dopplersko izmerimo maksimalno hitrost trikuspidalne

gnoze pljučne hipertenzije in njeno dokončno opredelitev

insuficience, iz katere potem s poenostavljeno Bernoullijevo

je potrebno invazivno merjenje tlakov v pljučni cirkula­

ena­čbo izračunamo maksimalni gradient tlaka med des­nim

ciji. Ob sumu na levostransko prizadetost srca sočasno

prekatom in desnim preddvorom (slika 2.59). Tlak v desnem

opra­vimo tudi levostransko kateterizacijo. Če ugotovimo

preddvoru lahko ocenimo klinično ali ultrazvočno in ga

pljučno arterijsko hipertenzijo iz skupine 1, opravimo

prištejemo maksimalnemu gra­ di­ entu tlaka med desnim

še test reverzibilnosti pljučne arterijske hipertenzije z

pred­­dvorom in desnim pre­­katom. Tlak, ki ga s tem dobimo,

vazodi­latacijskim tes­tom z dušikovim oksidom, redkeje

je sistolni tlak v pljučni arteriji. Srednji tlak v pljučni arteriji

z drugimi vazo­ dilatatorji. Pozitiven vazoreaktivni test

izra­ču­namo s pomočjo enačbe: 0,65 x sistolni tlak + 2 mmHg.

je opredeljen kot vsaj 10 mm Hg padec srednjega pljuč­ nega arterij­skega tlaka, ki mora pasti vsaj do 40

Tabela 3.52

Ehokardiografska ocena verjetnosti za pljučno hipertenzijo pri simptomatskih bolnikih s sumom na pljučno hipertenzijo

Maksimalna hitrost trikuspidalne regurgitacije (m/s)

Prisotnost ostalih znakov pljučne hipertenzije

Ehokardiografska verjetnost za pljučno hipertenzijo

≤ 2,8 ali nemerljiva

Ne

Majhna

≤ 2,8 ali nemerljiva

Da

Zmerna

2,9–3,4

Ne

2,9–3,4

Da

> 3,4

Ni potrebno

Velika

mmHg ob nespremenjenem minutnem volumnu srca. Neka­teri raje opredeljujejo pljučno vazodila­ tacijo kot vsaj 20-odstotni padec pljučnega žilnega upora, ki je bolj občutljiva metoda. Ob pomembnem zmanjšanju upora se namreč poveča pretok krvi, tlak v pljučnih žilah pa se ne zmanjša bistveno. Test je pozitiven le pri 10 odstotkih bolnikov. Ti bolniki imajo boljšo prognozo, zdravimo pa jih s kalcijevimi antagonisti. Zdravljenje. Obravnava bolnika s pljučno hiper­ tenzijo je odvisna od bolezni, ki jo je povzročila. Pri

Funkcionalno stanje bolnika ocenimo s testom šest­minut­

akutni pljučni hipertenziji zaradi pljučne trombembolije

­ne hoje (prehojena razdalja manj kot 200 m napoveduje

zdravimo osnovno bolezen (glej ustrezno pogla­vje). Pri

slabo prognozo, nad 500 m pa dobro) in določanjem serum­

pljučni hipertenziji zaradi kroničnih pljučnih bolezni in/

ske vrednosti možganskega natriuretičnega peptida (BNP).

ali hipoksemije zdravimo osnov­no bolezen in s trajnim

Ventilacijsko-perfuzijska (V/P) scintigrafija in/ali CT

zdravljenjem s kisikom na domu odpravimo hipoksično

angiografija pljuč. Pri neinvazivno dokazani­pljučni

vazokonstrikcijo.

hipertenziji, ki ni pove­zana z nobeno od drugih bolez­ni

Splošni ukrepi zdravljenja pljučne arterijske hiper­tenzije

ali je večja, kot bi jo pričakovali glede na osnovno pljuč­no

so: bolniki ne smejo biti izpostavljeni dejav­nikom, ki pove­

bolezen, vedno opravimo omenjeni preiskavi za izključitev

čujejo pljučni arterijski tlak in/ali zmanjšujejo minutni

pljučnih trombembolizmov (glej poglavje Bole­zni obtočil).

volumen srca in/ali zmanj­šujejo oksigenacijo; ne smejo

Zaenkrat je pri akutni pljučni emboliji metoda izbora CT

bivati v visokogorju, lete­ti v zračnih plovilih z nezadostnim

Tabela 3.53

Ehokardiografski znaki, ki kažejo na pljučno hipertenzijo in jih uporabljamo za oceno verjetnosti za pljučno hipertenzijo poleg največje hitrosti trikuspidalne regurgitacije

Desni in levi prekat

Pljučna arterija

Spodnja votla vena in desni atrij

Razmerje premera DP/LP > 1,0

RVOT akceleracijski čas < 105 ms in/ ali sistolična zareza

SVV > 21 mm in zmanjšan kolaps med vdihom

Sploščen IVS (ekscentrični indeks LP > 1,1)

Zgodnja diastolična hitrost PR > 2,2 m/s

Površina desnega preddvora > 18 cm2

Premer pljučne arterije > 25 mm Legenda: DP – desni prekat, LP – levi prekat, RVOT – iztočni trakt desnega prekata, SVV – spodnja votla vena, IVS – interventrikulani septum, PR – pulmonalna regurgitacija.

470

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Nezdravljeni bolniki

PAH potrjena v referenčnem centru

Zdravljenje s kalcijevimi antagonisti

Vezoreaktivni test le pri IPAH / HPAH / DPAH

Splošna priporočila Podporno zdravljenje

Negativen vazoreaktivni test Majhno zmerno tveganje WHO II-III

Veliko tveganje WHO IV

Začetna monoterapija

Začetna oralna kombinacijska terapija

Začetna kombinacijska terapija (tudi iv. prostaciklin)

Bolniki na terapiji

Nezadosten klinični odgovor

Presoja o transplantaciji pljuč

Dvojna ali trojna kombinacijska terapija

Slika 3.65 Algoritem zdravljenja pljučne arterijske hipertenzije (skupina 1)

Legenda: PAH – pljučna arterijska hipertenzija, IPAH – idiopatska pljuč­na arterijska hipertenzija, HPAH – hereditarna pljučna arte­ rijska hipertenzija, DPAH – z zdravili povzročena pljučna arterijska hiper­ tenzija, WHO II-IV – funkcijski raz­ redi glede na stopnjo dispneje.

Nezadosten klinični odgovor Presoja o transplantaciji pljuč

zračnim tla­ kom; kaditi; odsvetujemo nosečnost. Zaradi

tenzija, zdravimo s specifičnimi zdravili, med katerimi je

večje možnosti tromboz in situ uvedemo antikoagulantno

za­enkrat nedvomno dokazano učinkovit samo riociguat.

zdravljenje. Digoksin uporabimo ob nadprekatnih motnjah

Pri izbranih bolnikih je na voljo tudi balonska pljučna

ritma, ob popuščanju pljučnega srca pa diuretik, vendar

angio­plastika.

postopno in previdno zaradi nevarnosti padca minutnega

Ob odpovedi medikamentoznega zdravljenja pride v poštev

volumna srca ob zmanjšanju polnitve srca. Hipoksemični

presaditev pljuč, pri skupini s pljučno arterijsko hiperten­

začnejo s trajnim zdravljenjem s kisikom na domu.

zijo zaradi prirojenih srčnih napak pa presaditev pljuč in

Bolnike z idiopatsko in družinsko pljučno arterijsko hiper­

srca.

tenzijo, pljučno arterijsko hipertenzijo, pridruženo sis­ temskim boleznim veziva, ter pljučno hipertenzijo zaradi

Prognoza. Nezdravljena idiopatska pljučna hipertenzija

neoperabilnih kroničnih pljučnih trombembolizmov zdra­

ima zelo slabo prognozo.

vimo s specifičnimi zdravili: • antagonisti endotelinskih receptorjev (ambrisen­tan, bo­

sentan, macitentan), • inhibitorji 5-fosfodiesteraze (sildenafil, tadalafil) in sti­

mu­­latorji gvanilatne ciklaze (riociguat), • prostanoidi (epoprostenol, iloprost, treprostinil) in ago­

nist prostaciklinskih receptorjev (seleksipag). Priporočamo, da bolnike s pljučno arterijsko hipertenzijo

LITERATURA Galie N, Humbert M, Vachiery JL in sod. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016;37:67–119. https://www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/Publi­ cations/PAH/2015%20ESC-ERS%20Gles%20PH-Web%20addenda­ -ehv317.pdf (Datum dostopa: 9. september 2017).

vodimo v referenčnih centrih po algoritmu zdravljenja na sliki 3.65. Ta zdravila izboljšujejo funkcijo endotela in tako vplivajo na tonus in remodelacijo pljučnih arterij. S tem zmanjšajo pljučno hipertenzijo in podaljšajo čas preživetja

PLJUČNI VASKULITISI

oz. čas do transplantacije pljuč.

Opredelitev. So heterogena skupina redkih bolezni, za

Temeljno zdravljenje bolnikov s kronično tromb­embolično

katere so značilni infiltrati žilnih sten in okolnega alveo­

pljučno arterijsko hipertenzijo (sku­ pina 4) je kirurško,

larnega intersticija. Infiltrati lahko akutno nekrotizirajo.

tj. pljučna endarterektomija. Neoperabilne bolnike in

Vnetje žilne stene z nekrozo in granulomi je vzrok tkivnih

bolnike, pri katerih po operaciji še ostane pljučna hiper­

krvavitev in hemoptiz. Difuzne alveolarne krvavitve so

INTERNA MEDICINA

471

3 BOLEZNI DIHAL lahko nevarno urgentno stanje.

žarišča v pljučih. Dia­gnozo postavimo histološko z biopsijo sluznice v nosu, malokdaj je potrebna biopsija spodnjih

Etiologija. Pljučni vaskulitis je najpogosteje del sis­tem­

dihalnih poti in pljuč. V bronhoalveolarnem izpirku so

skega vaskulitisa. Sistemski vaskulitisi, ki zaja­mejo tudi

pomnoženi zlasti nevtrofilci. Glej tudi poglavje Revmatske

pljuča, prizadenejo večinoma male žile. Povezani so z

bolezni.

nav­­zočnostjo protiteles ANCA (antinevtrofilna protitelesa). Pljučne vaskulitise malih žil spremljajo vnetja intersticija in sluznice dihalnih poti. Pri krioglobulinemiji in vaskuli­ tisu IgA je pljučni vaskulitis redkost. Vaskulitisi veli­kih žil le izjemoma zajamejo pljuča. Klinična slika. Izstopata huda dispneja in hemo­ptize. Diagnoza. Rentgenska slika ni značilna. Iz nje včasih raz­ beremo posredne znake pulmonalne hipertenzije. Vasku­ litični infiltrati so pri vnetju manjših žil v obliki ovalnih zgostitev razporejenih vzdolž žilja. Areali nekrotizirajo­ čega vaskulitisa konfluirajo v večje zgostitve z razpadom, ki so podobne abscesu. Histološka in imunološka slika pokažeta vnetne spremembe žilne stene in njene okolice z imunskimi depoziti. V histološki sliki so značilni ostanki krvavitev v obliki siderinskega pigmenta, ki so ga fagociti­ rali alveolni makrofagi. Tudi bronhoalveolarni izpirek in induciran izkašljaj vsebujeta alveolne makrofage s hemo­

Slika 3.67 Granulomatoza s poliangiitisom

Legenda: A – neostro omejeni noduli (desni z razpadom), B – zgostitve ob žilah in bronhih.

siderinom. V krvi večinoma izmerimo močno pospešeno sedimentacijo, pogosto se razvije tudi sideropenična ane­

Eozinofilna granulomatoza z angiitisom je opisana v

mija.

poglavju Eozinofilni pljučni infiltrati. Mikroskopski poliangiitis. V klinični sliki in na rent­ genski sliki so pljučne spremembe podobne kot pri granu­ lomatozi s poliangiitisom. Mogoč je pojav difuznih alveo­ larnih hemoragij in prehod bolezni v kronični fibrozirajoči alveolitis z značilno retikularno razporejeno fibrozo pljuč v spodnjih pljučnih predelih. Ker imajo bolniki z granu­ lomatozo s poliangiitisom včasih navzoča protitelesa MPO-ANCA (protitelesa proti mieloperoksidazi), ki so sicer bolj značilna za mikroskopski poliangiitis, razmejitev med boleznima ni preprosta. Za bronhoalveolarni izpirek je značilna nevtrocitoza. Zdravljenje je z glukokortikoidi in citostatiki. Vaskulitisi s krioglobulinemijo. Prizadetost malega pljuč­ nega žilja je redkost, saj so bolj značilni pojavi v koži in

Slika 3.66 Granulomatoza s poliangiitisom

Vidita se 2 nodusa z razpadom v desnem pljučnem krilu.

ledvicah. Če pa se kot redkost pojavi pljučni kapilaritis z alveolarnimi hemoragijami, sta diagno­ stika in terapija podobni, kakor pri vaskulitisih z antinevtrofilnimi protite­

Granulomatozo s poliangiitisom označujejo sprva spre­

lesi. Poleg glukokortikoidov in citostatika je indikacija za

membe zgornjih dihal, pozneje pa glomerulonefritis, nekro­

plazmaferezo in zdravljenje z interferonom-alfa.

tizirajoči pljučni vaskulitis z granulomi in pljučne hemo­

Vaskulitis IgA je kot vaskulitis malih žil redko navzoč v

ragije (sliki 3.66

, priloga 3.98). V začetni

pljučih. Lahko se pokaže kot difu­zne alveolarne hemo­

fazi bolezni ima bolnik rinitis, sinu­zitis, mastoiditis. Tako

ragije. Infiltrate tvorijo granulociti. Dokažemo ga imuno­

poteka bolezen več tednov, celo let. V fazi generalizacije

histološko z depoziti IgA v najmanjših žilah. Razmejitev z

vaskulitisa se pojavijo trahe­itis, bronhitis in vaskulitična

vaskulitisi ANCA je pomembna, saj je ta sindrom bolezen

472

in 3.67

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

z ugodnejšo prognozo, ne poteka kronično in je dobro odziven na glukokortikoide, ki jih damo le za nekaj tednov. Bolezen je značilna za mlade bolnike.

PLEVRALNI IZLIV

Behçetova bolezen redko prizadene pljuča, pljučna pri­

Opredelitev. Plevralni izliv je navzočnost proste tekočine

zadetost z difuznimi alveolarnimi hemoragijami in hemo­

v plevralnem prostoru. Nastane zaradi povi­šanega filtra­

ptizami pa je lahko celo smrtna. Vaskulitis zajame male in

cijskega tlaka ali povečane prepustnosti kapilar. V prvem

velike pljučne žile, pojavijo se pljučni infarkti, anevrizme in

primeru nastane transudat, v drugem pa eksudat (tabela

krvavitve. Simptoma v ospredju sta dispneja in hemo­ptiza.

3.54). Plevralni izliv lahko nastane tudi zaradi premika

V rentgenski sliki so vidne žariščne lezije ali difuzna priza­

proste tekočine iz zunaj­plevralnih struktur prek patološ­kih

detost. Slikovna metoda izbora za diagnozo pulmonalnih

povezav (ascites, hilotoraks, urinotoraks itd.).

vaskulitisov in embolizmov je CT angiografija. Pri zdrav­ ljenju kombiniramo glukokortikoide in cik­lo­fos­fa­mid.

Patogeneza. Plevralni prostor je opet z dvema listoma

Idiopatska pljučna hemosideroza je bolezen z občasnimi

plevre, ki med dihalnimi gibi drsita drug po drugem. Med

pljučnimi krvavitvami, anemijo zaradi alveolarnih krva­

njima je tanka plast tekočine, ki zmanjšuje tre­nje, nastaja

vitev in sideropenijo. Otroci zbolijo večkrat kot odrasli.

pa s filtracijo tekočine in beljakovin iz sistemskih kapilar

Ob epizodi hemoragije je bolnik dispnoičen, kašlja, ima

obeh listov plevre. Tekočina se ne absorbira, pač pa odteče

temperaturo in alveolarni vzorec sprememb v rentgenski

prek posebnih odprtin – stom, ki imajo v premeru 5–10

sliki. Difuzijska kapaciteta se tedaj zmanjša. Histološko

µm in se nahajajo le na parietalni plevri. Skozi stome, ki

ne najdemo vaskulitisa. Kadar se pojavi še blag glomeru­

z lahkoto prepustijo celice velikosti eritrocita, plevralna

lonefritis, je potrebna razmejitev do s protitelesi proti glo­

tekočina odteka v limfni sistem pod parietalno plevro.

merulni bazalni mem­brani povzročeni bolezni. Razmejitev

V fizioloških pogojih se dnevno izloči in tudi absor­bira

je potrebna tudi do hemoragičnega alveolitisa v sklopu

10 do 15 mililitrov plevralne tekočine. Kadar je presežena

sistemskega lupusa.

kapaciteta za odstranjevanje tekočine iz plevralnega pros­

S protitelesi proti glomerulni bazalni mem­brani pov-

tora (300–350 ml/dan), nastane plevralni izliv.

zročena bolezen (Goodpasturov sindrom ) se v pljučih manifestira kot vas­kulitis z alveolarnimi hemoragijami,

Klinična slika. Najpogostejši simptomi bolnikov s ple­

hemoptizami, in side­ropenično anemijo. Značilno bole­

vralnim izlivom so dispneja, kašelj in plevritična (od

zen z linearnimi imun­skimi depoziti vzdolž glomerularne

dihanja odvisna, ostra, zbadajoča) prsna bolečina. Pogo­

in alveolarne bazalne membrane štejemo med entitete

sto se zgodi, da je plevritična bolečina navzoča le na

pljučno-ledvičnega sindroma, med katere spadajo tudi

začetku bolezni, ko v plevralnem prostoru še ni večjega

sistemski vaskulitisi s sočasno prizadetostjo pljuč in

izliva. Tekočina kasneje loči vneta lista plevre, ki med

ledvic. Alveo­ larne hemora­ gije in spremljajoči infiltrati

dihanjem ne drsita več drug po drugem, zato so tudi bole­

so vzrok težki dispneji, tahipneji in razvoju hipoksemije,

čine manjše.

ki jo še poslabšuje anemija. Renalna simptomatika tega

Dispneja je posledica spremenjene dihalne meha­nike prs­

sindro­ma je pogosto v ospredju pred pljučnimi znaki.

nega koša in pritiska na pljuča in mediastinum. Bolniki

Vendar pa burne akutne pojave na pljučih težko razloču­

z večjim plevralnim izlivom lažje ležijo s bolno stranjo

jemo od pljučnega edema.

navzdol. Če jih obrnemo na nasprotni bok, se jim dispneja izrazito poslabša.

LITERATURA

Med kliničnim pregledom ugotovimo nesimetričnost di­hal­­­

Schwarz MI, King TE. Interstitial lung disease. 4th edition. Atlanta:

nih gibov prsnega koša (prizadeta stran prs­nega koša je

McGraw-Hill Medical; 2010.

pogosto širša in slabo sledi dihanju), v področju plev­­ral­ nega izliva pa je oslabljen vokal­ni fremitus. Poklep je skraj­ šan do stopnje popolne zamolkline, dihanje nad pod­ročjem

BOLEZNI PLEVRE

plevralnega izli­va je oslabljeno ali neslišno. Diagnostični postopek. Vzrok za nastanek plevralnega

Bolezni plevre (poprsnice) povzročajo simptome in znake

izliva v večini primerov ugotovimo s poglobljeno anamne­zo

zaradi bolečine, ki je posledica draženja parietalnega lista

in kliničnim pregledom, zlasti s perkusijo prsnega koša,

plevre, nabiranja tekočine v plevralnem prostoru (plevralni

slikovnimi tehnikami (rentgenogram, CT, ultrazvok), ana­

izliv) ali nastajanja plevralne debelike ob medsebojnem

lizo plevralnega izliva in histološkim pregledom vzorca

zraščanju parietalnega in visceralnega lista plevre.

parietalne plevre.

INTERNA MEDICINA

473

3 BOLEZNI DIHAL Tabela 3.54

Vzroki za plevralni izliv

Transudat

Bolezni srca in ožilja

Eksudat

Srčno popuščanje

Vnetja

Empiem

Sindrom zgornje votle vene

Virusi

Centralni venski kateter, vstavljen

Glivice (aktinomikoza, nokardioza)

v plevralni prostor Bolezni ledvic

Glomerulonefritis

Paraziti Malignomi

Nefrotični sindrom Zapora v sečilih Druge bolezni

Redki vzroki

Bakterijski parapneumonični izliv

Konstriktivni perikarditis

Sekundarni, paramalignomski Primarni (mezoteliom)

Sistemski vzroki

Revmatoidni artritis

Jetrna ciroza

Sistemski eritematozni lupus

Miksedem

Sjögrenov sindrom

Atelektaza pljuč

Granulomatoza s poliangiitisom

Hipoalbuminemija

Vaskulitis

Pljučni trombembolizmi

Sindrom po poškodbi srca

Zapora limfnih poti v mediastinumu

Sarkoidoza Dresslerjev sindrom Imunoblastna limfadenopatija Preobčutljivost za zdravila Bolezni prebavil

Pankreatitis Subfrenični, jetrni ali vranični absces Diafragmalna kila Stanja po operacijah v trebuhu

Drugo

Azbestni plevritis Hemotoraks Hilotoraks, holesterolni izliv Po obsevanju prsnega koša Meigsov sindrom Pljučni trombembolizmi

Slikovne tehnike. Ob kliničnem sumu na plevralni izliv

njem in s histološkim pregledom parietalne plevre. Najprej

najprej naredimo rentgenski posnetek bolnika v dveh pro­

opredelimo, ali je plevralni izliv transudat ali eksudat. Pri

jekcijah (priloga 3.99). Značilna rentgenska slika plev­ral­

tem se naslonimo na Lightove kriterije, od katerih mora biti

nega izliva je bazalno zasenčenje, ki ima proti lateralni prs­ni

vsaj eden pozitiven, da govorimo o eksudatu. Natančnost

steni konkaven rob. V pri­merih nejasnosti ali za potrdi­tev

te metode je 96-odstotna:

suma, da je izliv inkapsuliran, bolnika lahko dodatno sli­

1. razmerje koncentracija proteinov v plevralnem izli­vu :

kamo še leže na boku. V primeru, da je rentgensko sevanje

koncentracija proteinov v plazmi je večje od 0,5;

kontraindicirano (nosečnice), lahko napravimo ultrazvoč­

2. razmerje koncentracija laktat dehidrogenaza (LDH) v

­ni pregled prsnega koša (priloga 3.22). Z ultrazvokom si

plev­ralnem izlivu : koncentracija laktat dehidrogenaze v

po­magamo tudi pri iskanju primernega mesta za plevralno

plazmi je večje od 0,6;

punk­cijo, predvsem pri manjših in inkapsuliranih izlivih.

3. koncentracija laktat dehidrogenaze v plevralnem izlivu

Z ultrazvočnim pregledom prsnega koša razločimo med

je večja kot 2/3 zgornje referenčne vrednosti za plazmo.

plevralnim izlivom, plevralno debeliko ali atelektatičnim

Analiza plevralnega izliva. Pri plevralnem izlivu takoj

oz. infiltriranim pljučnim tkivom.

po punkciji opišemo izgled. Pri močno krvavem izlivu

Diagnostična punkcija ali torakocenteza. Z njo pridobimo

določimo koncentracijo hemoglobina, zamotnjen izliv pa

vzorec za biokemično in citološko analizo. Če po dveh

centrifugiramo in določimo koncentra­cijo triacilglicerolov

punkcijah ne pridemo do diagnoze, nadaljujemo z vzorče­

in holesterola, predvsem pri novo­rojenčkih. Če je koncen­

474

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

tracija hemoglobina večja kot 50 odstotkov koncentracije

V primeru suma na para­zite je treba opraviti ustrezne

v periferni krvi, gre za hematotoraks. Krvav plevralni

teste.

izliv pogosto sre­čamo pri malignomu plevre, poškodbi ali

V primerih, ko z opravljenimi preiskavami nismo potrdili

pljučni emboliji. Gnojav in gost izliv je sumljiv za empiem.

etiologije plevralnega izliva, se odločimo za naslednji krog

Koncentracije vseh proteinov in LDH v plevralnem izlivu in

preiskav. Sem sodi računalniška tomografija prsnega koša,

v krvi so nam v pomoč pri razločevanju transudata in eksu­

ki dobro razloči spremembe na plevri od sprememb v pljuč­

data. Koncentracija LDH v plevralnem prostoru je pokazatelj

nem parenhimu, do neke mere pa ima tudi dobro napove­

stopnje vnetja v plevralnem prostoru, zato jo določamo ob

dno vrednost pri izključevanju malignoma. Magnetnoreso­

vsaki plevralni punkciji.

nančna tomografija je za pregled plevre slabša izbira.

Nizka koncentracija glukoze v eksudativnem izlivu je odraz

Za invazivne preiskave z biopsijami se odločimo glede na

zadebeljene, infiltrirane plevre (slaba difuzija) in povečane

naslednje kriterije:

metabolne aktivnosti v plevralnem prostoru. Pri vredno­

• če se simptomi in klinični potek izboljšujejo spon­tano

stih glukoze pod 3,33 mmol/l je velika verjetnost, da gre za

ali pa predstavljajo minimalno težavo, smo v diagnostiki

parapnevmonični izliv, empiem, tuberkulozo, malignom,

manj agresivni (20 odstotkov eksudatov ostane nedi­

revmatoidni artritis, hematotoraks ali eozinofilno granulo­

agnosticiranih in mnogi se resorbirajo spontano, brez

matozo z angiitisom.

posledic);

Nizek pH v parapnevmoničnem plevralnem izlivu (pod

• če se veča koncentracija laktat dehidrogenaze v izlivu ali

7,2), predvsem v kombinaciji z znižano koncentracijo glu­

kadar ima bolnik težave zaradi plevralnega izliva, smo

koze (pod 2,22 mmol/l), je znanilec zapletov, tako da v tem

pri diagnostiki agresivnejši.

primeru razmišljamo o torakalni drenaži, da preprečimo

Invazivne diagnostične metode so:

nastanek empiema.

• slepa igelna biopsija parietalne plevre, ki je indi­cirana

V normalni plevralni tekočini je do 1000 levkocitov/µl, pri eksudativnih izlivih pa je koncentracija povečana (priloga

pri sumu na tuberkulozni plevritis (priloga 3.30), • torakoskopija, ki je indicirana pri sumu na mali­gnom

3.100). V akutno nastalih izlivih (parapnevmonični izliv, pljučna embolija itn.) prevladujejo nevtrofilci, v kroničnih

plevre, • bronhoskopija (za izključevanje zapore centralnih dihal­

plevralnih izlivih pa prevladujejo limfociti (tuberkuloza, malignom, revmatoidni artritis itn.). Eozinofilni plevralni

nih poti), • kirurška biopsija plevre (v primerih, ko torako­skopija

izliv (> 10-odstotni delež eozinofilcev) govori v prid benigne

zaradi zarastlin med listoma plevre ni mogoča).

etiologije ali okužbe s paraziti oz. glivami. V plevralnem izlivu je tudi nekaj odluščenih mezotelnih

Zdravljenje. Če je le možno, vzročno zdravimo bolezen,

celic. Ne najdemo jih pri plevritisih, pri katerih je plevra

ki povzroča plevralni izliv. Kadar bolezni, ki povzroča ple­

prekrita s fibrinom (fibroproduktivni plevritis). S citološ­

vralni izliv, ne moremo pozdraviti (npr. karcinoza plevre),

kim pregledom plevralnega izliva lahko odkrijemo tudi

izvajamo simptomatsko zdravljenje in paliacijo. Če so

ma­ligne celice.

razbremenilne punkcije pogosto potrebne, se odločimo

Eksudativni plevralni izliv je treba poslati na pregled za

za trajni plevralni kateter z nepovratno zaklopko ali za

bak­terije (gramski razmaz, aerobna in anaerobna kultura),

plevrodezo. Če je le možno, napravimo plevrodezo zgodaj

miko­bakterijo tuberkuloze (neposredni pre­gled pod mikro­

v poteku bolezni, ker je verjetnost za uspeh tako večja,

skopom, amplifikacijski test in kultura za mikobakte­rije).

bolniku­pa odpravimo težave zaradi plevralnega izliva.

Tabela 3.55

Kriteriji za razmejitev transudatov od eksudatov

Kriterij

Transudat

Eksudat

Videz

Bister, rumenkast

Moten, gostejši, rumeno-zelen

Specifična teža

Pod 1016

Nad 1016

Beljakovine

Pod 30 g/l

Nad 30 g/l

LDH *

Pod 2/3 serum. konc. LDH

Nad 2/3 serum. konc. LDH

Razmerje beljakovin izliv/serum *

Pod 0,5

Nad 0,5

Razmerje LDH izliv/serum *

Pod 0,6

Celice z jedrom

Pod 1000/mm

Nad 0,6 3

Nad 1000/mm3

Legenda: LDH – laktatna dehidorgenaza, * – 96 % plevralnih izlivov uvrstimo v pravo skupino, če upoštevamo te tri kriterije.

INTERNA MEDICINA

475

3 BOLEZNI DIHAL Plevrodeza je zlepljenje obeh listov plevre s kemično pov­ zročenim vnetjem plevre, za kar najpogosteje uporabljamo smukec.

• če je plevralni izliv pri bolniku s srčnim popušča­njem

obsežen in enostranski, • ob nepojasnjenem vročinskem stanju, • kadar izliv spremlja plevritična bolečina.

TRANSUDAT

Bolezen jeter s cirozo in portalno hipertenzijo je lahko

Opredelitev. Transudat je plevralni izliv, ki nastane kot

vzrok za transudat. Nastane zaradi hipoalbuminemije ali

posledica bolezni drugih organov (tabela 3.55). Plevralna

zaradi premika ascitesa iz trebušne votline prek defektov v

lista sta zdrava.

preponi in parietalni plevri. Plevralni izliv pri jetrni bolezni je pogosteje na desni strani prsnega koša.

Patogeneza. Najpogosteje gre za neravnovesje Starlingo­

Bolezen ledvic z nefrotskim sindromom ali akutnim glo­

vih sil med krvnim obtokom (sistemskim ali pljuč­nim) in

merulonefritisom je lahko vzrok za transudat. Mehanizem

plevralnim prostorom, zato je izliv veči­noma obojestranski.

je hipoalbuminemija. Desnostranski plev­ralni izliv lahko

• Povišan tlak v venskem delu krvnega obto­ka: zastoj­no

najdemo pri peritonealni dializi zara­di migracije tekočine

srčno popuščanje (desno in levostran­sko), sindrom zgor­

skozi defekt v preponi in pari­e­talni plevri.

nje votle vene, akutni glome­rulonefritis itn.

Do transudata lahko pride tudi zaradi motenega odtekanja

• Znižan onkotski tlak v krvnem obtoku: hipoalbu­mine­

limfe ob prizadetosti mediastinalnih bezgavk (malignom,

mija zaradi jetrne odpovedi, nefrotskega sin­droma, pod­

tuberkuloza). Transudat se lahko pojavi tudi v sklopu miks­

hranjenosti itn.

edema ali proteinske podhranjenosti.

• Znižan plevralni tlak: atelektaza.

EKSUDAT IN PLEVRITIS Eksudat, razen redkih izjem, nastane zaradi bolezni plev­­ re. Najpogosteje nastane zaradi pljučnice (para­pnev­mo­ nični izliv), malignoma plevre, pljučne em­bolije, viru­s­ne­ga plevritisa in v sklopu nekaterih bolezni prebavil (tabela 3.54). Mehanizem izločanja izliva, bogatega s plazemskimi belja­ kovinami, je povečana kapilarna prepustnost. Razlog je lahko vnetje plevralnih listov ali plevritis. Pri malignomu gre pogosto za nezrelo, patološko mikrožilje, ki prepušča proteine, pri pljučni emboliji pa za ishemično okvaro žil v predelu neperfundiranih pljuč in plevre. Če izliva ni, govorimo o suhem plevritisu. Vzroki za nasta­ nek suhega plevritisa so pljučnica, pljučni infarkt in karci­ Slika 3.68 »Fantomski tumor«

Interlobarni izliv, ki ima tumorju podoben izgled na rent­genski sliki. Po zdravljenju srčnega popuščanja »tumor« izgine.

nom. V sklopu virusnih okužb lahko bolnik čuti plevritično bolečino, vendar pri telesnem pregledu in na rentgeno­ gramu prsnih organov ne ugotovimo nenormalnosti. V tem primeru govorimo o plevrodiniji.

Etiologija Srčno popuščanje je najpogostejši vzrok za nastanek plev­

PARAPNEVMONIČNI IZLIV

ralnega transudata. Na rentgenogramu prsnih organov je

Opredelitev. Parapnevmoničen izliv je vsak izliv, ki je v

po navadi minimalen obojestranski plevralni izliv (slika

povezavi z bakterijsko pljučnico, pljučnim abscesom ali

3.8

bron­hiektazijami.

). Vidimo tudi znake zastoja v pljučnem žilju in

povečan obris srca. Če se transudat nabere v interlobarnih fisurah, je na rentgenski sliki izgled podoben tumorju.

Epidemiologija. Parapnevmoničen izliv je najpo­gostejši

Ker interlobarni izliv po zdravljenju srčnega popuščanja

vzrok za eksudat in se pojavlja pri 20–40 odstotkih bolni­

izgine, interlobarni plevralni izliv imenujemo »fantomski

kov, ki so hospitalizirani zaradi pljučnice.

tumor« (slika 3.68

). Pri bolniku s srčnim popuščanjem

in manjšim plevralnim izlivom diagnostične plevralne

Diagnostični postopek. Pri plevralni punkciji dobi­ mo

punkcije ni treba narediti, razen:

bister punktat brez vonja. Biokemično ima zna­čilnostmi

• kadar zdravljenje osnovne bolezni ni zmanjšalo ali od­

eksudata, citološko pa v njem prevladujejo polimorfonu­

pravilo plevralnega izliva,

476

klearni limfociti.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Zdravljenje. Glede na prognozo parapnevmonični izliv raz­

PLEVRALNI IZLIV PRI SISTEMSKIH BOLEZNIH VEZIVA

delimo v štiri kategorije:

Sistemski eritematozni lupus. Pri 40 odstotkih bolni­kov

1. Minimalnih izlivov, ki so prosto tekoči in pri sli­kanju na

ugotovimo v toku bolezni plevritis, ki je posledi­ca odla­

boku ne presegajo debeline 1 centimetra ni treba punkti­

ganja imunskih skupkov in infiltracije plevre z lim­fociti in

rati, saj imajo dobro prognozo in se pozdravijo skupaj s

plazmatkami. Značilna je plevritična bole­čina v področju

pljučnico.

kostodiafragmalnih kotov. Izliv je obi­čajno obojestranski,

2. Pri večjih izlivih, ki ne presegajo polovice hemi­toraksa in

eksudativen. V izlivu je titer antinuklearnih protiteles

so prosto tekoči, napravimo tora­kocentezo. Če sta gram­

(ANA) povišan nad 1 : 160, znižani sta komponenti komple­

ski razmaz in kultura nega­tivna, pH višji ali enak 7,20

menta C3 in C4, navzoči so skupki anti-DNA in C1q, ki jih

in če je koncentracija glukoze višja od 3,33 mmol/l, je

dokazujemo imunohistološko. Izliv se običajno dobro

majhna verjetnost za slabo prognozo. Lahko napravimo

od­zove na zdravljenje s sistemskimi glukokortikoidi.

izpraznilno punkcijo, drenaža plevralnega prostora pa ni

Revmatoidni artritis. V poteku bolezni ima 20 odstot­kov

potrebna.

bolnikov plevritično bolečino, 5 odstotkov pa plevralni izliv.

3. Če je izliv enak kot v prejšnji kategoriji in izpolnjuje ene­

Kljub temu da je revmatodni artritis pogostejši pri ženskah,

ga od naslednjih kriterijev: gramski razmaz ali kultura

najdemo plevralni izliv pre­težno pri moških (v 80 odstot­

je pozitivna, pH je pod 7,2 ali koncentracija glukoze je

kih). V četrtini pri­merov je izliv obojestranski. Koncentra­

manj kot 3,33 mmol/l, je priporočena torakalna drenaža.

cija glukoze v izlivu je običajno nižja od 1,66 mmol/l, pH

Enako ukrepamo, če je izliv septiran, če presega polovico

je nižji od 7,20, koncentracija LDH pa je višja od 16 µkat/l.

hemitoraksa ali če je parietalna plevra zadebeljena (ul­

Revmatoidni faktor v izlivu je v titru, višjem od 1 : 320,

trazvočna prei­skava).

koncentracija holesterola v izlivu je visoka. Med celicami

4. Če pri diagnostični torakocentezi naletimo na gnoj­ni iz­ liv, je indicirana torakalna drenaža.

prevladujejo limfociti, specifičnost so posebni makrofagi (celice RA). Histološka slika plevre je nespecifično vnetje, lahko pa najdemo nekazeozne granulome.

TUBERKULOZNI PLEVRITIS

Medikamentozno zdravljenje izliva je enako zdravljenju

Glej poglavje o tuberkulozi.

os­novne bolezni. Plevralni izliv lahko povzročijo tudi druge bolezni veziva,

PLEVRALNI IZLIV PRI BOLEZNIH PREBAVIL

vendar redkeje. Plevralni izliv pri granulomatozi s poliangi­

Plevralni izliv pri pankreatitisu. Plevritis lahko nastane

itisom in pri eozinofilni granulomatozi z angiitisom se po­­

pri akutnem pankreatitisu (15 %), manj pogosto pri kro­

jav­lja pri skoraj tretjini bolnikov in odgovori na zdravljenje

ničnem pankreatitisu. Nastaja zaradi prehajanja sokov tre­

osnovne bolezni.

bušne slinavke skozi fistulo v plevralni prostor. Pogostejši je levo, saj se rep pan­kreasa dotika levega dela prepone.

DRUGI VZROKI PLEVRALNEGA IZLIVA

Zbolevajo moški, pogosto alkoholiki, med 30 in 50 letom

Dresslerjev sindrom je kombinacija perikarditisa, plev­ri­

starosti. V ospredju klinične slike so simptomi in znaki

tisa in pnevmonitisa, ki nastane po poškodbi mio­karda ali

akutnega pankreatitisa. Plevralni izliv se nabira hitro, je

perikarda. Srečamo ga lahko po srčnem infarktu, operaciji

hemoragičen eksudat in vsebuje zelo veliko amilaze.

na srcu, topi poškodbi prsnega koša ali po vstavitvi srčnega

Z ozdravljenjem akutnega pankreatitisa se resor­bira tudi

spodbujevalnika.

plevralni izliv. Plevralni izliv pri bolnikih s kroničnim pan­

Dresslerjev sindrom se tipično pojavi tri tedne po poškodbi

kreatitisom punktiramo. V prime­ru nastanka pankreato­

(lahko že po nekaj dneh ali pa šele po več mesecih). Bolniki

plevralne fistule, obilnega izli­va in pankreatične psevdoci­

imajo povišano telesno temperaturo, bolečino v prsih, lev­

ste lahko naredi­mo pan­kreatično-jejunalno ana­stomozo ali

kocitozo in pos­pešeno sedimentacijo eritrocitov. Plevralni

delno resek­cijo repa pankreasa skupaj s fistulo.

izliv je običajno obojestranski in je majhen. Po izgledu je

Plevritis pri abscesih v trebušni votlini. Abscesi pod

serosangvinozen ali kar krvav eksudat. Glukoza v izlivu je

prepono, v jetrih in vranici pogosto povzročijo plevritis.

višja od 3,33 mmol/l, pH pa nad 7,40. V začetku prevladujejo

Ti procesi so posledica poškodb in operativnih posegov

polimorfonuklearni, kasneje pa mononuklearni levkociti.

v tem področju. Bolniki imajo znake kroničnega vnetja

Diferencialno diagnostično moramo izključiti srčno popu­š­

z levkocitozo in anemijo. Plevralni punktat je eksudat in

čanje, pljučno embolijo in pljučnico.

nima značilnosti empiema. Pri diagnostiki si pomagamo s

Dresslerjev sindrom običajno odgovori na zdravljenje z

kontrastnim rentgenskim slikanjem zgornjih prebavil ali

nesteroidnimi antirevmatiki, v težjih primerih pa upora­

s CT-jem. Zdravljenje je kirurško. Plevralni izliv mine po

bimo glukokortikoide.

odstranitvi žarišča.

Meigsov sindrom je navzočnost benignega tumorja ­ovarija,

INTERNA MEDICINA

477

3 BOLEZNI DIHAL ascitesa in plevralnega izliva.

hilozne tekočine povzroči hude izgube beljakovin, maščob,

Iatrogeni plevralni izlivi lahko nastanejo po neka­ terih

vitaminov, elektrolitov, bikarbonata in limfocitov.

zdravilih, radioterapiji, endoskopski sklerozaciji varic poži­ ralnika, srčni operaciji. Opisani so primeri perforacije po

Diagnoza. Glavna maščobna komponenta hilozne tekočine

katetrizaciji vene subklavije ali vene jugularis.

so hilomikroni in njihov dokaz v plevralnem izlivu je skoraj

Medikamentozni plevralni izliv kot eksudativni plev­ralni

patognomoničen za hilotoraks. Pri postavljanju diagnoze

izliv in prehod v plevralno fibrozo lahko najdemo pri zdrav­

so uporabni tudi tile kriteriji:

ljenju z amiodaronom, metotreksatom, bromokriptinom

• Koncentracija triacilgliceridov v izlivu je nad 1,24

in še ne­ka­terimi drugimi zdravili. Za izboljšanje zadošča prekinitev zdrav­­ljenja z zdravilom, ki povzroča izliv, ter uporaba gluko­kortikoida.

mmol/l, • Razmerje med triacilgliceridi v plevralnem izlivu in v

serumu je večje od 1, • Razmerje med holesterolom v plevralnem izlivu in v se­

EOZINOFILNI PLEVRITIS

rumu je manjše od 1.

O eozinofilnem plevritisu govorimo, če eozinofilci predsta­

Po postavitvi diagnoze iščemo vzrok. CT prsnega koša in

vljajo 10 ali več odstotkov levkocitov v plevralnem izlivu.

trebuha pomaga pri oceni bezgavk. Z limfografijo iščemo

Najpogosteje je posledica krvavitve v plevralni pro­ s­ tor

mesto rupture torakalnega duktusa.

(predhodna poškodba, topi udarci, zlomi reber, iatrogeno po torakocentezah in biopsijah) ali pnevmotoraksa. Po

Zdravljenje. Dispnejo lajšamo s torakocentezo ali tora­kalno

pogostosti si med vzroki nato sledijo malignom, parapnev­

drenažo. Vzrok poskušamo odpraviti s kirurško rekonstruk­

monični izliv, tuberkulozni izliv in izliv ob pljuč­ni emboliji.

cijo rupture, kadar to ni mogoče, pa s trajno zaporo tora­

Med redkimi vzroki si sledijo azbestni plev­ritis, parazitske

kalnega duktusa, z embolizacijo torakalnega duktusa oz.

in gljivične okužbe (Paragonimus westermani, ehinokok,

z obsevanjem z malignomom prizadetega mediastinuma.

Strongiloides stercoralis idr.), plev­ritis pri nekaterih zdravi­

Če ne odkrijemo mesta poškodbe in se hilotoraks ponavlja,

lih (varfarin, bromokriptin idr.) in plevritis pri eozinofilni

priporočajo plevrodezo. Podhranjenost preprečujemo s

granulomatozi z angiitisom. Lahko se re­sorbira spontano,

parente­ralnim vnosom maščob.

večkrat pa šele po uvedbi zdravljenja s sistemskim gluko­ kortikoidom, antimikotikom ali antipa­razitnim zdra­vilom.

Psevdohilotoraks Psevdohilotoraks je redko stanje. V kroničnem plevralnem

HILOTORAKS IN PSEVDOHILOTORAKS

izlivu sta lista plevre zadebeljena in kronično spremenjena

Zamotnjen ali mlečen izgled plevralnega izliva, ki tak

in s tem preprečujeta reabsorpcijo holesterola. Zato se ta

ostane tudi po centrifugiranju, je večinoma posledica pove­

nabira predvsem v obliki HDL.

čane koncentracije lipidov v plevralnem prostoru. Vzroka

V več kot polovici primerov je vzrok za psevdohilotoraks

za to sta ruptura torakalnega duktusa in posledično nasta­

zazdravljen tuberkulozni plevritis, sledi mu kronični plevri­

nek hilotoraksa ali pa nabiranje holesterola in lecitinsko­

tis v sklopu revmatoidnega artritisa.

-globulinskih kompleksov pri več let navzočih plevralnih

Bolnik običajno nima izrazitih težav, s kliničnim pregledom

eksudatih, ki se tako pretvorijo v psevdohilotoraks.

pa ugotavljamo znake plevralnega izliva. Pri postavitvi diagnoze nam pomaga rentgenska slika

Hilotoraks

za­debeljene in pogosto tudi kalcinirane plevre. Pri punkciji

Opredelitev. Hilotoraks je posledica nabiranja limfe iz

do­bimo zamotnjen plevralni izliv. V njem so navzoči hole­

to­rakalnega duktusa v plevralnem prostoru. Bolezen je iz­­

sterolni kristalčki, izmerimo visoko koncentracijo holeste­

jemno redka.

rola (nad 6,45 mmol/l oz. več kot je koncentracija v serumu). Izliv odstranimo s punkcijo ali drenažo.

Patogeneza. Najpogostejši vzroki rupture torakalnega duk­ tusa so limfomi (40 odstotkov), poškodbe med operacijo v prsnem košu (20 odstotkov), drugi vzroki pa so odprte in

PNEVMOTORAKS

tope poškodbe prs­nega koša in malignomi. Kongenitalni

Opredelitev. Pnevmotoraks je zrak v plevralni votli­ ni.

hilotoraks pred­stavlja 8-odstotni delež in je najpogostejši

Kadar pljučno krilo povsem kolabira, govorimo o popol­

vzrok za plevralni izliv pri novorojenčkih.

nem, sicer pa o delnem pnevmotoraksu. Če zrak v plevral­ nem prostoru komunicira prek fistule ali poš­kodbe prsne

Klinična slika. Simptomi in znaki so podobni kot pri plev­

stene z atmosferskim zrakom, govo­rimo o odprtem pnev­

ralnih izlivih druge etiologije. Dlje časa trajajoča izguba

motoraksu. Če ni komunikacije, je pnevmotoraks zaprt. Pri

478

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

ventilnem pnevmotoraksu zrak skozi eno­smerno fistulo lahko vdira v prsno votlino, ven pa ne more. Epidemiologija. Primarni spontani pnevmotoraks je pogo­ stejši pri visokih moških, mlajših od 30 let in kadilcih (moški : ženske = 7 : 1). Etiopatogeneza. Glede na vzrok ločimo spontani, travmat­ ski in iatrogeni pnevmotoraks (tabela 3.56). Primarni spon­ tani pnevmotoraks nastane pri klinično zdravih pljučih, sekundarni spontani pnevmotoraks pa je zaplet ob navzoči pljučni bolezni.

Tabela 3.56

Razdelitev pnevmotoraksov glede na vzrok

Spontani

• Primarni: klinično zdrava pljuča • Sekundarni: zaplet pljučne bolezni (kronična obstruk­

Slika 3.69 Popoln pnevmotoraks desno

Legenda: AT – atelektatična desna pljuča, MS – pomik med­pljučja v levo (zdravo) stran.

tivna pljučna bolezen, astma, limfangioleiomioma­ toza...)

Travmatski

• O dprta poškodba prsnega koša • Topa poškodba prsnega koša

Iatrogeni

• Pri plevralni punkciji, biopsiji plevre, transtorakalni

punkciji ali biopsiji pljuč

• P ri vstavitvi žilnega katetra v subklavijsko veno • Barotravma pri mehanično ventiliranem bolniku

Čeprav bolniki s primarnim spontanim pnevmotoraksom po definiciji nimajo pljučne bolezni, so pri torakotomijah in z računalniško tomografijo tako rekoč pri vseh našli subplevralne bule. Razlog njihovega nastanka je verjet­no razgradnja elastičnih vla­ ken, povzročena s kajenjem povezanim aktiviranjem nev­ trofilcev, makrofagov in neravnovesjem v proteazno antiproteaznem sistemu. Po

Slika 3.70 Delni pnevmotoraks desno

nastanku zračnih bul in ob z vnetjem povzročeni zapori malih dihalnih poti naraste alveolarni tlak plinov, ki se

Diagnoza. Nenadna plevritična bolečina in dispne­ja pri

prek intersticija širijo proti hilusu in pov­zročijo pnevmo­

mladem moškem, ki nima znakov okužbe, je zelo suspek­

mediastinum. Z naraščanjem media­stinalnega tlaka pride

tna za spontani pnevmotoraks. Majhnega del­nega pnevmo­

do rupture mediastinalne parietalne plevre in pnevmoto­

toraksa, ki zajame manj kot 15 od­stotkov hemitoraksa, ne

raksa.

moremo ugotoviti s telesno preiskavo. Večji pnevmotoraks

Velik pnevmotoraks zmanjša vitalno kapaciteto in zaradi

zmanjša dihalne premike prsnega koša. Poklep postane

zmanjšanja razmerja med ventilacijo in perfuzijo pljuč pov­

hipersono­ ren, zmanjša se fremitus, dihalni zvoki so

zroča hipoksemijo. Zaradi predhodne normalne pljučne

os­labljeni ali neslišni. Diagnozo potrdimo z rentgenogra­

funkcije bolniki s primarnim spontanim pnevmotoraksom

mom prsnih organov, na katerem vidimo od prsne stene

nimajo hiperkapnije.

oddaljeno visceralno plevro (sliki 3.69

in 3.70

 ,

priloga 3.101). Pomembno je, da je rentgenogram narejen v Klinična slika. Večina spontanih pnevmotoraksov nastane

pokončnem položaju, ker pri slikanju leže manjšega pnev­

v mirovanju. Vodilna simptoma sta nenadna enostranska

motoraksa ne vidimo. Manjše pnevmo­torakse lahko dobro

plevritična bolečina različne jakosti in akutna dispneja, ki

prikažemo, če naredimo rentgenogram prsnih organov v

prenehata v enem dnevu kljub še vedno navzočemu pnev­

maksimalnem izdihu. V 10 odstotkih se ob pnevmotoraksu

motoraksu.

pojavi tudi plevralni izliv, ki se na rentgenogramu prsnih

INTERNA MEDICINA

479

3 BOLEZNI DIHAL organov kaže kot ravna črta. Izliv je običajen pri osebah,

prostor v srednji aksilarni liniji. Dren odstranimo, ko zrak

ki imajo pnevmotoraks že več dni. Ob recidivu spontanega

ne uhaja več in so pljuča popolnoma razširjena. Po navadi

pnevmotoraksa in sumu na pljučno bolezen napravimo

je to po petih dneh.

računalniško tomografijo pljuč.

Glede torakoskopije in plevrodeze pri pnevmoto­ra­ksu ni soglasja. Verjetno je smiselno napraviti plevrodezo pri pono­vitvi spontanega primarnega pnev­motoraksa in pri sekundarnem pnevmotoraksu z dihalnim popuščanjem. Plevrodezo napravimo z vpihavanjem smukca ob torako­ skopiji ali z vlitjem raztopljenega smukca skozi torakalni dren, ki pov­zroči kemični plevritis ali pa mehansko plevro­ dezo. Posledica je zlepljenje listov plevre, zaradi česar ob

L

MC

morebitni ponovni razpoki pljučne bule ne more priti do L

MA

kolapsa pljučnega krila. Pogoj za uspešno zlepljenje obeh listov poprsnice je apozicija obeh listov, torej popolna raz­ tegnitev pljuč. Zgodnja zapleta plevrodeze sta bolečina in zvišana temperatura. Ponavljajoče pnevmotorakse zdra­

Negativni tlak

vimo lahko tudi kirurško z odstranitvijo bul. Prognoza. Pnevmotoraks ima zelo dobro prognozo. Spon­­tani pnevmotoraks se rad ponavlja. Včasih uspešno

Jakost negativnega tlaka (cmH2O)

Slika 3.71 Plevralna drenaža

Običajni drenažni sistem s tremi veznimi steklenicami.

sana­cijo pnevmotoraksa preprečuje bronhoplevralna fis­ tula, ki jo je treba zapreti. V obeh primerih je potrebna plevrodeza ali kirurški poseg s parcialno plevrektomijo. Plevrodeza večinoma ne pušča pomembnih funkcional­ nih posledic. Le v nekaj odstotkih se pojavi restriktivna motnja ventilacije zaradi zadebelitve plevre in plevrodia­

Zdravljenje. Način zdravljenja je odvisen od velikosti

fragmalnih adhezij.

pnevmotoraksa in osnovne motnje, zaradi katere je nastal pnevmotoraks. Majhen delni pnevmoto­ raks (pljuča so

TENZIJSKI PNEVMOTORAKS

povprečno odmaknjena od prsne stene manj kot 2 cm) pri

Tenzijski pnevmotoraks je stanje, ko je pritisk zraka v plev­

sicer zdravem človeku, če ne narašča, ne potrebuje ukrepa­

ralnem prostoru večji od atmosferskega. Če razpoka na vis­

nja. Spontano resorpcijo zraka pričakujemo v nekaj dneh

ceralni plevri pušča zrak samo v smer proti plevralni votli­ni,

do dveh tednih. Večji pnevmotoraks, ki povzroča simp­

nastane ventilni mehanizem. Tenzijski pnevmotoraks

tome, ali narašča, ali ima pridružen plevralni izliv, je treba oskrbeti. Najprej naredimo eksuflacijo, tako da v plevralno votlino vstavimo kateter in zrak izsesamo z brizgalko ali z virom podtlaka. Če so pljuča dve uri po eksuflaciji raz­ širjena in ima bolnik sicer zdrava pljuča, ga lahko odpu­ stimo in rentgensko kontroliramo naslednji dan. Velik pnevmotoraks, pri katerem so pljuča odmaknjena več

Tabela 3.57

Pnevmotoraks pri mehansko ventiliranem bolniku

Simptomi

• P rsna bolečina • D ispneja

Znaki • H ipotenzija

Tahikardija Tahipneja Hipersonorni poklep Oslabljeno dihanje

spojen z enosmerno valvulo, ki omogoča izstop zraka iz

• • • •

plevralnega prostora in preprečuje vdor iz zunanjo­sti. Če

Parametri ventilacije in izmenjave plinov

kot 5 cm od prsne stene ali če je pnevmotoraks še navzoč po eksufla­ciji, je treba drenirati ali vsaj vstaviti kateter,

je treba drenažni kateter priključiti na sukcijo. Če na ta

• P ovečana maksimalni in srednji tlak na ventilatorju • Hipoksemija • Hiperkapnija

način ne uspemo popolnoma razširiti kolabiranih pljuč,

Rentgenski znaki

opažamo stalno uhajanje zraka prek eno­smerne valvule,

je treba vstaviti torakalni dren in ga priključiti na stalno aktivno sukcijo (slika 3.71, priloga 3.102). S stališča udobja za bolnika in poznejšega izgleda je za vstavitev torakal­ nega drena najprimernejše mesto četrti ali peti medrebrni

480

• • • • •

idna plevralna linija V Večja prezračenost pljuč Odriv hemidiafragme navzdol Povečanje prostornine hemitoraksa Ostro očrtanje hemidiafragme kljub konsolidaciji pljuč

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

nastane po navadi pri bolnikih, ki so na umetni mehanični

je topa, stalna bolečina v prsih, ki nima plevritičnega zna­

ventilaciji, le redko pa nastopi spontano. Ventilni pnev­

čaja. Z napredovanjem bolezni se pojavijo dispneja, kašelj,

motoraks je urgen­tno stanje in ogrozi življenje. Nadtlak v

potenje, utruje­nost in hujšanje. Lokalna invazija tumorja

plevralnem prostoru stisne pljuča in zmanjša dotok krvi v

lahko povzroča disfagijo, hripavost, Hornerjev sin­drom,

desno srce. Nastane hipotenzija, lahko celo obstruktivni

sindrom zgornje votle vene. Distalne metastaze so redke.

šok. Odpovedovanje ventilacije zaradi stisnjenja pljuč

Pri telesnem pregledu običajno najdemo znake plevralnega

dodatno prizadene sistemsko ponudbo kisika. Simptome

izliva ali zadebeljene plevre (pekutorna zamol­klina, osla­

in znake tenzijskega pnevmotoraksa prikazuje tabela 3.57.

bljeno ali naslišno dihanje).

Tenzijski pnevmotoraks in pnevmotoraks pri mehanično ventiliranem bolniku je treba takoj drenirati. V tem primeru

Diagnostika in zamejitev. Na rentgenogramu prsnih orga­

je prognoza zelo dobra.

nov običajno vidimo enostranski plevralni izliv, lahko tudi zadebeljeno plevro in multinodularne obrise tumorskih mas, ki imajo izgled zavese (slika 3.72

PLEVRALNI TUMORJI

). Večina bol­

nikov ima tudi obojestranske fibrohialine plake – znake azbestne bolezni plevre.

Plevralne tumorje delimo na benigne in maligne, po izvoru

V zadnjih letih so vrednotili tudi več serumskih ozna­

pa so lahko primarni ali sekundarni. Med primarne ple­

čevalcev za diagnostične in napovedne namene. Največ

vralne tumorje prištevamo mezoteliom in fibrozne tumorje

obetata glikoproteina osteopontin in mezo­ telin, ki ju

plevre, ki pa so izredno redki. Sekundarni tumorji plevre so

najdemo v večjih koncentracijah pri bolnikih z mezoteli­

bistveno pogostejši in so na drugem mestu med vzroki

omom.

eksudativnega plevralnega izliva.

Plevralni izliv je eksudat in je v več kot polovici pri­merov hemoragičen. Citološki pregled punkta­ta je diagnostičen v

MEZOTELIOM

manj kot 30 odstotkih prime­rov (priloga 3.103). Podobno

Opredelitev. Mezoteliom je maligni tumor mezotelnega

občutljivost ima tudi histo­loški pregled parietalne plevre,

tkiva (plevra, peritonej, perikard, tunika vaginalis). Glede

pridobljen s slepo igelno biopsijo. Diagnozo mezo­telioma

na histološki izgled ga razdelimo v epitelijski, sarkomato­

veči­noma postavimo s torakoskopijo in z odvzemkom obo­

idni in mešani tip.

lelega tkiva za histološke in imuno­histološke preiskave. Med torakoskopijo lahko dopolnimo zamejitev tumorja in

Epidemiologija. V Sloveniji je letna incidenca mezo­telioma

napravimo plevrodezo s talkom ter na ta način preprečimo

okrog 30 in narašča.

ponovno nabiranje plevralnega izliva.

Etiopatogeneza. Glavni dejavnik tveganja za nastanek mezotelioma je vdihavanje azbestnih vlaken, bodisi na delovnem mestu bodisi v okolju. Približno tretjina obole­ lih za mezoteliomom se anamnestično ne spominja stika z azbestom, približno 90 odstotkov obolelih v Sloveniji pa živi v polmeru 5 km od odlagališč ali tovarn, kjer je bil navzoč azbest. Bivanje v stavbah, ki vsebujejo azbestno kritino, ni povezano z večjo vsebnostjo azbestnih vlaken v pljučih, ni pa znano, da bi bilo povezano s povečanim tveganjem za nastanek mezotelioma. Od začetka izpostavljenosti azbestu do klinično razvite bolezni je latentna doba, ki traja 30 do 40 let. Kot mogoči dejavnik tveganja za razvoj mezotelioma se omenja tudi simijski virus 40 (SV40), ki je bil v letih 1955–1963 navzoč v številnih kontaminiranih cepivih za polio­­mielitis. Kljub temu, da je SV40 mogoč kokarcinogen, ni bila dokazana vzročna povezava z mezoteliomom. Klinična slika. Maligni plevralni mezotieliom se ponavadi pojavi pri ljudeh starejših od 50 let. Naj­pogostejši simptom

INTERNA MEDICINA

Slika 3.72 Plevralni mezoteliom

Na levi sliki je že vidna zadebeljena plevra. Na desni sliki so značilne zadebelitve, ki imajo izgled zavese.

481

3 BOLEZNI DIHAL računalniška in magnetnoresonančna tomografija prsnega

sekundarni rak plevre je pljučni (40 odstotkov), sledita

koša in trebuha sta nam v pomoč pri zamejitvi bolezni. Po­­

pa rak dojke (20 odstotkov) in limfom (10 odstotkov). Med

večane mediastinalne bezgavke najdemo redko in so pogos­

pogostejšimi tumorji, ki zasevajo na plevro, velja omeniti

teje znak primar­nega pljučnega tumorja kot mezotelioma.

še gastrointestinalne in genitourinarne malignome. Pri malignih plevralnih izlivih tumorjevega organa izvora ne

Diferencialna diagnoza. Metastatski rak plevre, beni­gni

moremo določiti v približno 10 odstotkih.

fibrozni tumor plevre. Klinična slika. Bolnik ima simptome plevralnega izliva Zdravljenje. Pri omejeni obliki bolezni pride v poštev kirur­

(dispneja, kašelj, lahko tudi bolečina) in maligne bolezni

ško zdravljenje z enostransko odstranitvijo plevre in pljuč

(hujšanje, slabljenje, potenje itn.). Ob kliničnem pregledu

(plevropnevmonektomija) in adjuvantno kemoterapijo na

najdemo znake plevralnega izliva.

osnovi platine. Petletno preživetje v tej skupini bolnikov je okoli 15-odstotno. Večino bolnikov odkrijemo v napre­

Diagnostika. Plevralni izliv je eksudat, pogosto hemo­

dovalem stadiju. Osnova zdravljenja pri teh bolnikih je

ragičen, med vsebovanimi celicami pa prevla­dujejo limfo­

kemoterapija, trenutno se uporablja kombinacija cisplatina

citi. Najučinkovitejša diagnostična metoda je diagnostična

s pemetreksedom. Lokalno obsevanje na mestih, kjer smo

plevralna punkcija in cito­loški pregled plevralnega izliva.

izvajali invazivne diagnostične ali terapevtske posege (tora­

Občutljivost preiskave je 60-odstotna in se po treh ponov­

kotomija, torakoskopija, plevralna drenaža itn.), pre­prečuje

ljenih punkcijah poveča na 80 odstotkov (priloga 3.104).

zasevanje vzdolž delovnega kanala.

Občutljivost slepe igelne biopsije parietalne plevre je

Veliko vlogo ima paliativno zdravljenje, ki je usmerjeno v laj­

manjša (pod 50 odstotkov), zato te preiskave ob sumu na

šanje bolečine, zmanjševanje dispneje in kašlja.

tumor plevre ne priporočamo. Torakoskopija je metoda izbora za diagnostiko malignega plevralnega izliva, če je

Prognoza. Povprečno preživetje bolnikov z mezoteliomom

citološki pregled punktata negativen. Občutljivost torako­

plevre je do 12 mesecev, 2 leti preživi le 20 odstotkov bol­

skopske preiskave v diagnostiki plevralnih tumorjev je nad

nikov.

90-odstotna. Za sledenje dinamike plevralnega izliva najpogosteje upo­

FIBROZNI TUMORJI PLEVRE

rabljamo rentgenski posnetek prsnega koša ali ultrazvočni

Fibrozni tumorji plevre (v preteklosti imenovani tudi beni­

pregled prsnega koša.

gni fibrozni mezoteliomi ali plevralni fibromi) izvirajo iz submezotelnih mezenhimskih pluripotentnih celic. O njih

Diferencialna diagnoza. Pri bolnikih z malignomom se

se je večkrat pisalo kot o benignih mezoteliomih, a se ti

lahko plevralni izliv pojavi tudi brez malignomske priza­

tumorji razlikujejo od mezotelioma in imajo maligni poten­

detosti plevre. Mogoči vzroki so zajetost mediastinalnih

cial.

bezgavk in moten odtok limfe, sindrom zgornje votle vene,

Ti tumorji so redki, zato pojavnost pri nas ni poznana; oce­

atelektaza, postobstruktivni pnevmonitis, izliv kot posle­

njujemo jo na 1 do 2 primera letno.

dica obsevanja tumorja, hilotoraks itn.

Polovica bolnikov ima ob odkritju simptome, ki so v zvezi s tumorsko maso v prsnem košu, ki odriva pljuča in druge

Zdravljenje in paliacija. Pred odločitvijo o zdravljenju je

strukture. Dokaj pogosto imajo bolniki paraneoplastične

pomembno poznati organ izvora tumorja, ki sekundarno

znake, kot so betičasti prsti, hipoglikemija in difuzne

prizadane plevro, ker se razlikujejo tako načini zdravljenja,

artralgije.

kot tudi prognoza. Kemoterapija pogosto povzroči upad ali

Fibrozne tumorje plevre zdravimo kirurško z odstranitvijo.

celo popolno remisijo plevralnega izliva predvsem pri lim­

Po petih letih je 80 odstotkov bolnikov brez znakov ponovi­

fomih, karcinomu dojke in pri drobnoceličnem karcinomu

tve. Pri preostalih bolnikih se tumor ponovi v povprečju po

pljuč.

devetih mesecih na plevri iste strani prsnega koša. Redkeje

Ukrepanje je pogosto usmerjeno le na zmanjševanje bolni­

se pojavijo oddaljeni zasevki. Tudi pri ponovitvi bolezni je

kovih težav, prvenstveno dispneje.

zdravljenje kirurško.

V primeru počasi nastajajočih izlivov so pri dis­pno­ičnih bolnikih indicirane razbremenilne plevralne punkcije.

SEKUNDARNI PLEVRALNI MALIGNOM

Razbremenilna plevralna punkcija naj ne presega 1000–

Opredelitev. Nekateri maligni tumorji imajo še posebno

1500 ml plevralnega izliva, ker se nad tem volumnom

nagnjenost, da tvorijo zasevke na plevri. V polovici prime­

poveča verjetnost za nastanek pljučnega edema ali pnev­

rov zasevke spremlja tudi plevralni izliv. Najpogostejši

motoraksa.

482

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Če do ponovitve plevralnega izliva pride hitro, napravimo

v stranski smeri (skolioza). Težo deformacije definiramo

plevrodezo – zlepljenje obeh listov plevre. Za ta poseg se

z izmero kota grbe in stranskega naklona hrbtenice –

odločamo pri bolnikih, ki so še v relativno dobri telesni

Cobbov kot (slika 3.73). Prevalenca blažje oblike je pri­

kondiciji in imajo pričakovano preživetje vsaj tri mesece.

bližno 1 : 1000, hude oblike pa 1 : 10.000. Kifoskolioza je

Druga možnost, predvsem pri bolj oslabelih bolnikih, je

lahko prirojena, posledica bolezni vretenc (osteoporoza,

uvajanje trajnega torakalnega drena. Lajšanje simptomov

tuberkuloza), nas­topi sekundarno zaradi živčno-mišičnih

je dobro, čez čas pa v več kot 40 odstotkih primerov pride

bolezni (Friedreichova ataksija, poliomielitis) ali je idio­

do spontane plevrodeze.

patska. Vzroki so našteti v tabeli 3.58. Značilna oblika

Pred vstavitvijo torakalne drenaže se moramo pre­pri­čati,

zaradi premika vretenc v sagitalni ravnini in grba zaradi

da bolnik nima centralne zapore v dihalnih poteh z atelek­

sočasnega preoblikovanja reber sta podlaga za povečano

tazo ali ujetih pljuč. V teh primerih se pljuča ne razpnejo,

dihalno delo ob sočasno zmanjšani ventilaciji. Glavni

lista plevre se ne moreta zlepiti in ne pride do plevrodeze,

znak je dispneja, ki je premoso­razmerna s stopnjo preo­

pač pa se taka drenaža pogosto zaplete s fluidopnevmo­

blikovanosti prsnega koša. Rentgenska slika je značilna

toraksom ali okužbo.

(slika 3.74

Prognoza. Mediano preživetje je med 3 in 12 meseci in je

 ).

A

B

odvisno od razširjenosti bolezni. Nekoliko daljše je prežive­ tje pri bolnikih z rakom dojke in limfomi.

60

o

70o

BOLEZNI STENE PRSNEGA KOŠA Steno prsnega koša sestavljajo hrbtenica, rebra, prsnica in trebušna prepona. Poleg zaščite notranjih organov ima prsna stena kot dihalna črpalka pomembno vlogo

Slika 3.73 Shematski prikaz nagiba hrbtenice v PA in stranski smeri pri skoliozi (A) in pri kifozi (B) in izračun kota nagiba na podlagi rentgenskega posnetka

pri dihanju, pri čemer je pomembno delovanje dihalnih mišic in živcev, ki povezujejo centralni živčni sistem (CŽS) z dihalnimi mišicami. Pljuča so pasiven organ in delovanje prsnega koša je za ventilacijo bistvenega pomena. K giba­nju prsnega koša največ prispeva diafra­ gma, ki se pri maksimalnemu izdihu premakne za pribli­ žno 10 cm. Vedno negativni intraplevralni tlak skrbi za to, da pri širjenju pljuč oba lista plevre sledita gibanju

Tabela 3.58

Razlogi za razvoj kifoskolioze

Živčno-mišične bolezni • M išična distrofija • Poliomielitis • Cerebralna paraliza

Bolezni vretenc • O steoporoza / osteomalacija

nijo obliko ali elasti­čnost prsnega koša ali delovanje

• Pottova bolezan (tuberkulozni spondilitis) • Nevrofibromatoza • Rahitis

dihalnih mišic, vplivajo na delovanje dihalne črpalke.

Bolezni veziva

reber in prepone s čim manj trenja. Bolezni, ki spreme­

Posledica je lahko ventilatorna insuficienca ali celo dihalno popuščanje. Nenormalnosti prsne stene običajno zmanjšajo podaj­ nost, ki povzroči restriktivno motnjo ventilacije z znižano celotno pljučno kapaciteto, rezidu­alni volumen pa je po

• M arfanov sindrom • Ehlers-Danlosov sindrom • Morquiov sindrom

Pridobljene anomalije prsnega koša • T orakoplastika • Fibrotoraks

navadi ohranjen. Telesna zmogljivost upade. Desaturacija ob naporu je pri izolirani bolezni prsnega koša redka. Večje

S preiskavo pljučne funkcije ugotovimo manjšo vitalno in

motnje, ko se vitalna kapaciteta zmanjša pod 40 odstotkov,

celotno pljučno kapaciteto ob ohranjenem rezidu­ alnem

lahko povzročijo hiperkapnično dihalno popuščanje in

volumnu, močno so zmanjšani maksimalni tlaki, ki jih

kronično pljučno srce.

izmerimo pri ustih (MIP in MEP). Dihalno popuščanje pri kotih skolioze nad 65 stopinj je posledica hipoventilacije

BOLEZNI HRBTENICE IN SKLEPOV

(predvsem med spanjem REM) in neujemanja ventilacije

Kifoskolioza. Kifoskolioza je deformacija hrbtenice, ki je

s perfuzijo v budnosti. Pri kotih, večjih od 100 stopinj, se

upognjena navzpred in tvori grbo (kifoza), pogosto pa še

močno zmanjša podajnost prsne stene in pljuč. Pri hitrem,

INTERNA MEDICINA

483

3 BOLEZNI DIHAL plitvem dihanju se poveča ventilacija mrtvega prostora,

ter spremenijo mehaniko dihanja. Temelj zdravljenja je

nas­tajajo mikroatelektaze.

podaljšano antibiotično zdravljenje, redko je potrebno

S starostjo se gibljivost prsnega meha slabša, zato ventila­

ki­ rurško zdravljenje (predvsem zapletov). Tuberkulozni

torna insuficienca napreduje. V zgodnji mladosti je zdrav­

spon­dilitis imenujemo tudi Pottova bolezen, zdravimo ga

ljenje operativno in s fizioterapijo, pozneje pa zdravimo

po priporočenem protituberkuloznem režimu zdravljenja

predvsem dihalno popuščanje, ki je pogost spremljevalec

kost­ne tuber­kuloze (glej poglavje Tuberkuloza).

te anomalije. V poštev prideta tako dodajanje kisika (pred­ vsem ponoči) kot neinvazivna ventilacija prek nosne in/ali

BOLEZNI REBRNE KLETKE

obrazne maske.

Prirojene malformacije. Najpogostnejše so anoma­ lije re­ber. Klinično običajno niso pomembne, razen pri vratnih reb­rih, ki lahko pritiskajo na brahialni pletež ali arterijo sub­klavijo. Pectus excavatum (udrti prsni koš) je redka prirojena anomalija prsnega koša, ki jo označujeta vdrta prsnica in pomanjkljiva insercija prepone ali agene­ zija prednjega dela prepone. Prevalenca je 8/1000 rojstev, pogostejša je pri dečkih in v tretjini prime­rov je navzoča družinsko. Pogo­ sta je pri Marfanovem sindromu, spremljata pa jo lahko skolioza (15 odstot­kov) in kongenitalna srčna napaka (1,5 odstotka). Običajno nima funkcionalnih posledic, razen na pljučnem žilju. V starosti se lahko pojavljajo dispneja in bolečine v prsni steni pri naporu. Operacija pride v poštev pred puberteto, ni pa priporočljiva v zgod­njem otroštvu.

Slika 3.74 Kifoskolioza

Prognoza preživetja ni okrnjena. Pectus carinatum (kurje prsi), ki jo označuje izbočen prsni

Ankilozirajoči spondilitis (glej poglavje Revmatske bolez­

koš, je še petkrat redkejša prirojena motnja kot pectus exca­

­ni) je kronična vnet­na bolezen malih sklepov aksialnega

vatum. Pogosteje se pojavlja pri dečkih. Lahko se sočasno

skele­ ta s posledično fibrozo in osifikacijo ligamentnih

izrazijo tudi skolioza in prirojene srčne motnje.

struktur med vretenci, sakro­ilia­kalnih skelpov in kosto­ver­ tebralnih sklepov. Zato se zmanjša giblji­vost prsnega koša.

Fibrotoraks nastane zaradi fibrozne zadebelitve visceralne

V preiskavi pljučne funkcije so nekoliko zmanjšani pljučni

plevre, kaže pa se z zmanjšanim volumnom prizadetega

volumni. Pri bolnikih z dolgo­trajno boleznijo se lahko poja­

hemitoraksa in manjšo respiratorno gib­ljivostjo.

vlja intersticij­ska fibroza v apeksu pljuč, ki jo je rentgensko

Dva mehanizma sta odgovorna za nastanek velike večine

težko ločiti od tuberkuloze ali invazivne aspergiloze. Večja

fibrotoraksov:

je tudi nagnjenost k spontanemu pnevmotoraksu. Zdrav­

• vnetje visceralne plevre (plevritis); najpogosteje se fibro­

ljenje je predvsem preventivno in podporno, temelji na

toraks razvije po ne popolnoma izpraznjenem hematoto­

rednem razgibavanju in protibolečinskih pristopih. Redko so potrebni kirurški posegi (vertebralna osteotomija, stabi­

raksu, empiemu ali tuberkuloznem izli­vu; • veliko redkeje se fibrotoraks razvije po bolezni pljučnega

lizacija zlomov).

parenhima (predvsem po neprimerno zdravljeni tuber­

Okužbe. Vertebralni osteomielitis je najpogosteje zaplet

kulozi, bronhiektazijah ali pljuč­nem abscesu).

oddaljene okužbe s hematogenim razsojem (okužba sečil,

Diagnozo, na katero posumimo že pri pregledu prs­nega

kože). V tretjini primerov je pridružen endokarditis. Po­­

koša in pljuč, potrdimo z rentgenskim posnetkom pljuč

javlja se redko, lahko v kateremkoli starostnem obdobju.

(pri­loga 3.105), funkcijsko prizadetost ob tem pa s prei­

Simptomi, kot so oteklina, bolečina, febrilno stanje, nas­

skavo pljučne funkcije in (včasih) plinsko analizo arterij­

topijo postopno. Laboratorijski izvidi so nespecifični. Med

ske krvi.

slikovnimi preiskavami imata po občutljivosti in specifič­

Brazgotinsko spremenjena plevra, ki je lahko debela

nosti prednost magnetna resonanca in PET-CT pred CT.

tudi več kot 1 cm, zmanjša volumen prsnega koša zaradi

Izvid rentgenskega slikanja hrbtenice ni zanesljiv. Možni

braz­ gotinskega krčenja. Pri meritvi pljučne funkcije

zapleti so bakteriemija, celulitis, kostni, paravertebralni

ugoto­ vimo zmanjšani celotno pljučno kapa­ citeto in

in epiduralni abscesi, zlomi, ki lahko trajno spremenijo

vi­talno kapaciteto, difuzijska kapaciteta pa je večinoma

strukturo vretenc in s tem porušijo strukturo prsnega koša

normalna.

484

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Tabela 3.59

Bolezni centralnega in perifernega živčnega sistema, ki so povezane z dihalnim popuščanjem

Možganska skorja, deblo, gangliji

Hrbtenjača

Motorični živci

Živčno-mišični stiki

Miopatije

Kap Neoplazme Cerebralna degeneracija Poliomielitis Centralna alveolna hipoventilacija Encefalitis Multipla skleroza Parkinsonova bolezen Horea Diskinezije

Poškodba Infarkt, krvavitev Dimielinizacija Kompresija diska Siringomielija Neoplazme Epiduralni absces

Akutna idiopatska polinevropatija (Guillain-Barréjev sindrom) Amiotrofična lateralna skleroza Spinalna mišična atrofija Nevropatija kritično bolnega Vaskulitisi Toksini (litij, arzen, zlato) Metabolni (porfirija, uremija, sladkorna bolezen) Difterija

Miastenija gravis Eaton-Lambertov miastenični sindrom Toksini (botulizem, kačji, škorpijonov strup) Zdravila (antibiotiki, blokatorji živčnomišičnih stikov, antiholinesterazni inhibitorji, GLUKOKORTIKOIDI, lidokain, kinidin, litij, antirevmatiki)

Mišične distrofije Miotonična distrofija Polimiozitis, dermatomiozitis Miopatije (mitohondrijska, bolezen shranjevanja glikogena (Pompe, Forbes-Cori)) Huda hipokaliemija Hipofosfatemija

Redkokdaj se fibrotoraks zmanjša spontano. V prvih ted­

neuspešnega odvajanja od mehanskega predihavanja, po­­

nih fibrozacije je potrebna fizioterapija z dihalnimi vaja­mi

membne de­­for­­maci­je prs­nega koša ali premikov reber in

za ohranjanje gibljivosti prizadetega torakalnega meha.

vztrajne hude bolečine.

Dokončno se okvara ustali šele po pol leta. Pri hudi priza­ detosti (zmanjšanje pljučnih volumnov za več kot 30

Torakoplastika je kirurški poseg, s katerim odstra­nimo del

odstot­kov) in zdravih pljučih prizadetega hemitoraksa se

reber z namenom, da povzročimo kolaps pljučnega krila.

odlo­čimo za kirurško odstranitev fibrozirane plevre (de­­

Pred odkritjem protituberkuloznega zdravljenja so ga upo­

kortikacija).

rabljali za zdravljenje tuberkuloze. Danes včasih pride v poštev pri zdravljenju empiema. Pomembne so kasne pos­

Tietzejev sindrom je vnetje z oteklino kostosternal­nega

ledice tega posega, ker kot posledica zmanjšanega prsnega

sklepa drugega ali tretjega rebra. Vzrok ni znan. Mogoče

koša nastane restriktivna motnja ventilacije, lahko se raz­

je, da gre za preobremenitev sklepa pri napornem kašlju.

vije dihalno popuščanje.

Sklep je boleč, občutljiv na pritisk. Po navadi so kazalniki vnetja povišani. Bolečino lahko blažimo z nesteroidnimi

BOLEZNI ŽIVČEVJA IN DIHALNIH MIŠIC

antirevmatiki. Obi­ čaj­­ no spontano izgine, povzroča pa

Živčno-mišične bolezni pogosto prizadenejo tudi dihalne

la­­hko težavo v dife­rencialni diagnozi ishemične bolezni

mišice. Najpomembnejše dihalne mišice so trebušna pre­

srca in pri vnetju poprsnice.

pona in interkostalne mišice. Sternokleidomastoideus, trapezius, latissimus dorsi, pectoralis major in minor so

Nestabilen prsni koš po poškodbi. Pomembna poš­kodba

pomožne dihalne mišice. Živčno-mišične bolezni povzročijo

prsnega koša se zgodi pri tretjini bolnikov s politravmo.

odpovedovanje dihalnih mišic. Posledica sta hipoventila­

Možne poškodbe prsnega koša so enostavni zlomi reber,

cija in dihalno popuščanje. Bolezen ali poškodba se lahko

zlom prsnice, ključnic ali pa nestabilen prsni koš, ki je

pojavi na ravni centralnega živčevja, perifernega živčevja,

definiran kot zlom vsaj treh zaporednih reber na dveh

živčno-mišičnih stikov, mišic (tabela 3.59).

ali več mestih, kar ustvari izoliran segment brez opore v

Nekatere lahko zdravimo s specifičnimi zdravili (Guillain­

prsni steni, ki se giblje paradoksno. Pogosto je pridružena

-Barréjev sindrom, miastenija gravis, polimiozitis), neka­

kontuzija pljuč, pnevmotoraks ali hematotoraks, ki jih je

tere so nepovratne. Ne glede na vzrok je potrebna zgodnja

treba urgentno oskrbeti (podrobneje v knjigi Kirurgija).

prepoznava odpovedovanja dihalnih mišic, ker lahko

Ob nepravilni mehaniki dihanja se poveča tveganje za

zgodnja podporna terapija pomembno izboljša kakovost in

atelektaze in pljučnico, v hujših primerih se lahko razvije

dolžino življenja.

življenje ogrožajoči akutni respiratorni distresni sindrom.

Ventilatorno funkcijo prsnega koša najbolj prizadene pa­­

Pomembno je dobro protibolečinsko zdravlje­nje, fiziotera­

reza trebušne prepone, ki je glavna dihalna mišica. Vo­­lu­

pija, večji del bolnikov potrebuje in­­vazivno ali neinvazivno

men pljuč je veliko manjši zaradi relaksacije kupole pre­

predihavanje. Kirur­ška fiksacija je indicirana v primerih

pone v smeri prsnega koša.

INTERNA MEDICINA

485

3 BOLEZNI DIHAL Razlogi pareze prepone so lahko bolezni centralne­ga živ­

zato je izbor zdravljenja široka ekscizija.

čnega sistema, poškodba freničnega živca (poš­ kodba,

Eozinofilni granulom je veliko pogostejši na kalvariji kot

operacija srca ali pljuč, obsevanje, neoplaz­ma, postvirozne

v rebru. Poteka kot vnetna kostna bolezen. Pojavijo se

nevropatije, amiotrofična lateralna skleroza) ali poš­kodba

bolečine v prsnem košu, občasno povišana telesna tempe­

prepone (pridobljena ali prirojene hernije z nepopolno for­

ratura, slabosti. Pri moških se pojavlja petkrat pogosteje

miranim mišičjem, ki dopušča vstop trebušnih organov v

kot pri ženskah. Slikovni izvid z nepravilno destrukcijo kor­

prsni koš – Bohdalekova, Morga­gnijeva hernija).

teksa lahko postavi sum na maligni tumor ali osteo­mielitis.

Pri pregledu bolnika z enostransko parezo prepo­ne lahko

Za postavitev diagnoze je potrebna ekscizija.

opazimo paradoksno gibanje stene prsnega koša in abdo­

Tumorji mehkih tkiv so lipomi, hemangiomi, limfangiomi

mna, uporabo pomožnih mišic in spre­menjen način diha­

in nevrogeni tumorji (schwannomi).

nja. Parezo potrdimo z ultra­zvočnim pregledom gib­ljivosti prepone, s slikanjem prsnega koša v vdihu in izdihu, s

Maligne neoplazme

fluo­rografsko rentgensko preiskavo gibanja pre­pone. Na

V rebrih so najpogostejši zasevki oddaljenih tumorjev, naj­

pa­­rezo prepone nas opozori tudi preiskava pljuč­ne funk­

pogosteje adenokarcinomov. Pljučni tumorji lahko zasežejo

cije. Ugotovimo restriktivno motnjo ventila­cije, ki se izra­

rebra per continuitatem kot pri Pancoastovem tumorju.

zito poslabša v ležečem položaju. Za iskanje vzroka pareze

Simp­­tom zasevkov v rebra je huda bolečina. Lahko nastane

uporabimo tudi elektromiografijo prepone in sti­mulacijo

tudi spontan zlom rebra.

freničnega živca.

Hondrosarkom. Med primarnimi tumorji so najpo­gostejši

Prognoza enostranske pareze je običajno zelo dobra, med­

hondrosarkomi, ki zrastejo na prsnici ali kostohondralnih

tem ko pareza celotne diafragme velikokrat zahteva venti­

stikih, rastejo počasi in so pogosto neboleči. Pojavljajo se

latorno podporo (z neinvazivno ventilacijo prek nosne ali

v tretji ali četrti dekadi. Rentgensko so vidne destrukcija

obrazne maske ali prek traheo­stome) predvsem ponoči oz.

korteksa in pikčaste kalcifikacije. Pri 10 odstotkih bolnikov

v ležečem položaju. Pri anatomskih okvarah prepone je

so ob diagnozi že vidni zasevki v pljučih. Potrebna je široka

indicirana kirurška oskrba.

ekscizija, pri neresektabilnih obsevanje. Pogoste so lokalne ponovitve. Petletno preživetje je 70- do 90-odstotno. Red­

TUMORJI PRSNE STENE

keje se pojavljajo Ewingov sarkom pri otrocih in mladih,

Tumorji prsne stene so lahko primarni, zasevki tumorjev

osteosarkom, solitarni plazmocitom, limfomi. Zdravljenje

oddaljenih organov ali vraščajo v prsno steno tumorji

se razlikuje glede na histološki tip, izbiramo med operativ­

sosed­njih organov (pljuča, plevra, doj­ka). Primarni tumorji

nim zdravljenjem, obsevanjem, kemoterapijo, pogosto je

stene prsnega koša so običajno benigni, najpogosteje zras­

multimodalno zdravljenje (kombinacija več metod).

tejo v rebrih ali prsnici. Veliki tumorji lahko povzročijo restrikcijo. Potrebna je histološka opredelitev. Zdravljenje

BOLEZNI TREBUŠNE STENE IN ORGANOV

izbora je široka ekscizija, pri malignih tumorjih dodatno še

Procesi, ki zvišajo intraabdominalni pritisk, lahko po­­

obsevanje ali kemoterapija.

mem­­bno vplivajo na podajnost prsnega koša in pljučno funk­cijo.

Benigne neoplazme reber

Debelost pri 10 odstotkih belcev pripelje do razvoja

Osteohondrom je najpogostejši tumor prsne stene, pred­

hipo­ ventilacijskega sindroma. Pri debelih se zna­ čilno

stavlja 30 do 50 odstotkov vseh benignih kostnih lezij.

zmanj­ šata celotna pljučna kapaciteta in funkcionalna

Večinoma so neboleči in jih odkrijemo naključno ob

rezi­dualna kapaciteta. Zmanjšanje gre predvsem na račun

rent­ genskem slikanju iz drugih razlo­ gov. Najpogosteje

povečane mase stene prsnega koša, ki spremeni razmerja

jih ugotovimo pri mlajših moških. Asimptomatske osteo­

med silami elastičnosti in podaj­ nosti prsne stene ter

hondrome le opazujemo. Kirur­ška odstranitev je potrebna,

pljuč in sile mišic. Podaj­nost prsne stene dodatno znižuje

če povzročajo bole­čino. Manj kot 1 odstotek jih alterira v

povišan intraabdominalni pritisk. Pri nekaterih osebah

maligni osteo­­sarkom.

se funkcionalna rezidualna kapaciteta zmanjša pod vred­

Fibrozna displazija v rebru je osteolitična lezija kosti, ki

nost zapiralnega volumna. Ker se začnejo male dihalne

boli in lahko povzroči patološko frakturo rebra. Predstavlja

poti zapirati, se poveča upor v dihalnih poteh, pojavijo

20–30 odstotkov benignih tumorjev reber. Pojavlja se pri

se področja šanta, posledica je hipoksemija. Dihalno

otrocih. Izbor zdravljenja je kirurška odstranitev, ki tudi

delo se pomembno poveča in lahko znaša tudi 15 odstot­

dokončno potrdi diagnozo.

kov celot­ne porabe kisika. Zaradi tega lahko že manjše

Hondromi nastajajo ob kostohondralnih stikih spre­ daj

dodatne bolezni pljuč ali operativni poseg povzročijo

ob prsnici. Ne bolijo. Težko jih ločimo od hondrosarkoma,

pomembno dihalno popuščanje. Spremembe v pljučni

486

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

funkciji, hipoksemija in dispneja se pose­bno izrazijo v

nastanejo zaradi pritiska na sosednje strukture:

le­žečem položaju.

• pritisk na dihalne poti lahko povzroči kašelj, duše­nje,

Ascites. Nabiranje peritonealne tekočine prek povi­ša­nega

ponavljajoče pljučnice ali hemoptize;

intraabdominalnega tlaka vpliva tudi na intra­plevralni

• pritisk na požiralnik spremlja disfagija;

tlak, zmanjša gibljivost trebušne prepone in spodnjih

• pritisk na zgornjo votlo veno povzroči sindrom zgor­nje

reber pri vdihu ter poveča dihalno delo. Pri testih pljučne

votle vene;

funkcije ugotovimo znižanje vseh pljučnih volumnov in

• zajetost hrbtenice lahko povzroči paralizo;

dispnejo, ki odleže po razbremenilni paracentezi. V stan­

• poškodbe preponskega živca zmanjšajo dihalno rezer­vo

dardnem zdravljenju uporabljamo še diuretike.

in dvignejo prepono; • hripavost in paraliza glasilke kažeta na poškodbo povrat­

nega živca grla; • Hornerjev sindrom je posledica prizadetosti simpa­ti­čne­

BOLEZNI MEDIASTINUMA

ga živčevja. Nekateri mediastinalni tumorji se manifestirajo tudi s sis­

Mediastinum ali medpljučje je prostor, ki ga omejujejo

temskimi znaki: timom lahko spremljajo miastenija gravis,

mediastinalna plevra, prsnica, hrbtenica, tre­bušna pre­

imunske motnje ali aplastična anemija, timični karcinoid je

pona in zgornji vhod v prsni koš. V mediastinumu ležijo

povezan s Cushingovim sindromom, strumo lahko sprem­

srce in velike žile, požiralnik, sapnik, povirje vene azigos,

lja tireotoksikoza, adenom obščitničnih žlez pa hiperpara­

priželjc, preponski živec, vagus, simpatična veriga z gan­

tireoidizem.

gliji, torakalni duktus in obi­lica limfatičnega tkiva. Simp­ tomi mediastinalnih bolezni so zelo raznoliki, odvisno od

Diagnoza

tega, katere strukture so prizadete. Običajno mediastinum

Slikovna diagnostika

razdelimo v tri predelke: sprednji-zgornji, srednji in zadnji

RTG prsnega koša. Na sliki lahko vidimo razširjen media­

mediastinum (slika 3.75, tabela 3.60).

stinum, dvignjeno hemidiafragmo, različne nepra­vilnosti, kot so tumorske opacifikacije, zasen­čen retrosternalni pro­

Sprednji mediastinum: - timom - dermoidna cista - teratom - limfom - substernalna golša

Zadnji mediastinum: - nevrinomi - limfomi

stor, kardiofrenični kot ali aortopulmonalno okno (priloga 3.106). Lahko so spremenjene konture zračnega bronho­ grama traheje in glavnih bronhov. Številne manjše lezije niso vidne.

Timom

Računalniška tomografija prsnega koša prikaže patolo­ ške strukture, ki jih še bolje diferenciramo z uporabo intra­ venskega kontrasta. PET-CT. Poleg anatomskih razmerij prikaže še meta­bolno aktivnost tkiv, kar omogoča lažjo diferenciacijo tumorjev in

Perikardialna cista Ganglionevrom

vnetja. Slikanje z magnetno resonanco omogoča boljšo diferen­ ciacijo določenih tumorjev, predvsem nevrogenih tumor­ jev, timomov in teratomov. Ultrazvok. Uporaba ultrazvoka prek prsne stene, endo­

Srednji mediastinum: - limfom - peribronhialne/ kardiogene ciste

bronhialno in prek požiralnika je odličen pripo­moček pri

Hiatalna hernija

Slika 3.75 Razdelitev mediastinuma in prikaz najpogostejše patologije

biopsiranju lezij. Scintigrafija. Najpogosteje jo uporabimo v diagnostiki bolezni ščitnice. Invazivne preiskave. Za potrditev diagnoze je potre­bno opraviti biopsijo. Mediastinalne strukture, ki so v bli­žini sapnika in požiralnika, najpogosteje punktiramo endo­

TUMORJI MEDIASTINUMA

skopsko, pod kontrolo endobronhialnega/endoskopskega

Klinična slika. Mnogi mediastinalni tumorji so v začetku

ultrazvočnega inštrumenta. Ostale strukture punktiramo

asimptomatski ali pa jih spremlja občutek tiščanja in

pod kontrolo transtorakalnega ultrazvoka ali pod kontrolo

občas­no draženje na kašelj. Bolečina pogosto nastopi v

CT prek prsne stene. Redkeje je treba uporabiti kirurške

povezavi z malignimi tumorji. Številni simptomi in znaki

metode.

INTERNA MEDICINA

487

3 BOLEZNI DIHAL TUMORJI PRIŽELJCA – TIMOMI

zasevke, obvezno preiščemo tudi testise. Okrog 10 odstot­

Timomi so najpogostejši tumorji sprednjega media­ sti­

kov bolnikov ima povišan beta-HCG, alfa fetoprotein ni

numa. Največkrat se pojavljajo pri odraslih med 40. in

povišan. Bolniki so pogosto simptomatski (bolečine, huj­

60. letom starosti. Lahko so benigni ali maligni; maligni

šanje, subfebrilne temperature, ginekomastija).

se razlikujejo tudi po invazivnosti in po pogostosti zase­

Neseminomski tumorji zarodnih celic so histološko

vanja. Timom je v skoraj polovici primerov naključna

he­terogena skupina malignih tumorjev sprednjega me­­

najdba, ki ne povzroča lokalnih simptomov. Timom v

dia­ stinuma s podobno slabo prognozo. Pogosto so v

skoraj tretjini primerov spremlja miastenija gravis, ki je

tumorjih prisotne tudi komponente drugih malignih tkiv.

sicer lahko pridružena tudi hiperplaziji timusa ali lipomu

Pri moških so 6x pogostejši, kot pri ženskah. V večini

timusa. Redkeje sta pridruženi hipogamaglobulinemija in

primerov so v času diagnoze simptomatski, bolniki pa

anemija.

občutijo bolečine za prsnico, kašelj, hemo­ptize, povišano

Diagnozo običajno postavimo s CT-vodeno punkcijo prek

temperaturo in hujšanje. 60 odstotkov bolnikov ima povi­

prsnega koša, tumor pa pogosto dokončno opredelimo

šan beta-HCG in ginekomastijo, 70 odstotkov ima povišan

šele iz kirurškega resektata (priloga 3.107). Osnovni način

alfa fetoprotein.

zdravljenja je operacija, če tumor prerašča kapsulo, pa dodatno zdravimo še z obseva­njem mediastinuma. V pri­

LIMFOMI

meru nepopolne resekcije in/ali zasevkov bolnike zdra­

Tudi limfome najpogosteje najdemo v sprednjem mediasti­

vimo tudi s kemoterapijo. Petletno preživetje bolnikov z

numu, večinoma kot manifestacijo sistemske bolezni. Le v

invazivnim timomom je 15- do 55-odstotno.

5 do 10 odstotkih primerov gre za primarni limfom media­

Tabela 3.60

Tumorji mediastinuma

Spredni/zgornji mediastinim

Benigni

Maligni

Timom

Timični karcinom

Timična cista

Rak ščitnice

Timolipom

Seminom

Ščitnica (retrosternalna golša)

Tumorji zarodnih celic

Paratiroidni adenom

Limfom Timični karcinoid

Srednji mediastinim

Ciste

Limfomi

Benigna adenopatija (Castelmanova bolezen) Zasevki v mediastinum, bezgavke Hiatalna kila

Rak požiralnika

Lipomatoza

Rak ščitnice

Ektopična ščitnica Zadnji mediastinim

Nevrofibrom

Nevroblastom

Schwannom

Nevrosarkom

Meningokele

TUMORJI ZARODNIH CELIC

stinuma (priloga 3.109). Veči­noma se pojavljajo med 30. in

Teratomi so lahko zreli in so benigni, lahko pa imajo večji

50. letom starosti. Pogosti simptomi so subfebrilne tempe­

delež nediferenciranih celic, kar jim daje večji maligni

rature, huj­šanje in nočno potenje. Ko bolezen napreduje,

potencial. Največkrat jih najdemo med 20. in 40. letom

nasto­pijo bolečine, dispneja, sindrom zgornje votle vene

starosti, v dveh tretjinah primerov so asimptomatski.

in plevralni izliv.

Mediastinalni teratomi so pogosto cistični, sestavljeni

Za diagnozo in določitev podtipa limfoma je igelna aspi­

pa so iz različnih razmerij zrelih tkiv iz vsaj dveh od treh

racij­ska punkcija pogosto premalo; potrebujemo histološki

zarodnih plasti: endoderma, mezoderma in ektoderma.

biopsijski vzorec, pogosto kar celo bezgavko, ki jo izreže

Unilokularnemu cističnemu teratomu rečemo tudi der­

kirurg (priloga 3.110).

moidna cista.

Osnova zdravljenja limfomov sta kemoterapija in obse­

Seminomi. Najdemo jih pri moških med 20. in 40. letom

vanje. Petletno preživetje bolnikov z limfomom je okrog

starosti (priloga 3.108). Ker obstaja možnost, da gre za

75-odstotno.

488

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

TUMORJI NEVROGENEGA POREKLA

jene ali difuzne procese, ki spremenijo konture mediasti­

So najpogostejši tumorji zadnjega mediastinuma in nasta­

numa na rentgenogramu pljuč, in jih zmotno interpreti­

nejo v živčnih ovojnicah perifernih živcev, sim­patičnih in

ramo kot tumorje. V to skupino spadajo naslednje bolezni

parasimpatičnih ganglijih ter iz embrionalnih ostankov

in stanja:

nevralne cevi. Povzročajo lahko boleče simptome utesnitve

• bolezni srca (vključno s prirojenimi deformacijami in

živcev, paralize, znake Pancoastovega tumorja ali Hornerjev

anevrizmatskimi razširitvami),

sindrom. Najpogostejši so benigni švanomi, ki so pri bolni­

• bolezni aorte (anevrizme),

kih z nevrofibromatozo pogosto multipli (priloga 3.111).

• bolezni perikarda (izliv, perikarditis), • žilne anomalije,

DRUGI MEDIASTINALNI TUMORJI

• atipični poteki žil (npr. lobus vene azigos),

Sem prištevamo mediastinalno ležeče tumorje ščit­nice in

• pljučna hipertenzija,

obščitničnih žlez, perikardialne mezoteliome idr.

• retrosternalna golša, • diafragmalne hernije.

MEDIASTINALNE CISTE Odkrijemo jih bodisi naključno, bodisi ker se povečajo in

MEDIASTINITIS AKUTNI MEDIASTINITIS je akutno bakterijsko ali glivično

pritisnejo na sosednje strukture. Redko se okužijo ali zakr­

vnetje medpljučja. Je življenje ogrožajoče stanje.

Najpogosteje so razvojne anomalije in ne povzročajo težav.

vavijo. Če so simptomatske, jih kirur­ško odstranimo, lahko pa jih punktiramo s pomo­čjo endobronhialnega ultrazvoka

Etiopatogeneza. Največkrat je povezana s perforacijo poži­

in jih nato sklero­ziramo z aplikacijo etanola.

ralnika kot zapletom endoskopskih posegov, najpogosteje

Bronhogene ciste so opete z bronhialnim epitelom, vse­

pri razreševanju stenoz, in s kirurškimi infekcijami po po­­

bina je pogosto mukozna. Večinoma se nahajajo v soseščini

segih, ki vključujejo sternotomijo. Drugi razlogi so še:

dihalnih poti v mediastinumu ali v pljučih. S 60 odstotki so

• Boerhaavejev sindrom – ruptura požiralnika, pove­zana z

najpogostejše mediastinalne ciste. V dveh tretjinah prime­

bruhanjem po ekscesnem uživanju hrane in pijače (bru­

rov so asimptomatske. Redko so v povezavi z dihalno potjo;

hanje lahko nastopi zaradi alko­holi­ziranosti ali v sklopu

pri tej obstaja možnost okužbe.

bulimije);

Enterične ciste so opete z epitelijem prebavne cevi. Če so

• širjenje okužbe iz sosednjega organa (pankreas, plevra,

prisotni elementi želodčne sluznice, sta možni ulceracija

perikard, pljuča, mediastinalne bezgavke, vne­ta media­

in krvavitev.

stinalna cista); posebna oblika je des­cendentni nekro­

Perikardne in plevralne ciste so opete z mezotelijem, vse­

tizantni mediastinitis, pri katerem se infekcija razširi

bina je bistra. Redko so simptomatske.

iz glave in vratu (okužbe zob, peritonzilarne okužbe in

Timične ciste so redke (pod 1 %) in so obkrožene z epite­ lom. V njih so pogosto prisotne kalcinacije, kar jim daje značilen izgled. Diferencialno diagnostična možnost je

okužbe požiralnika ter okolnih tkiv); • primarni mediastinitis zaradi inhalacijske okužbe z

Bacil­lus anthracis.

timom z degeneracijo v psevdocisto. Klinična slika. Bolnik zboli akutno, z visoko vročino in

MEDIASTINALNA LIMFADENOPATIJA

bolečino za prsnico, ki jo še poslabšata globoko dihanje in

Vzroki za povečane mediastinalne bezgavke so številni.

kašljanje. Bolezenska slika se lahko že v nekaj urah stop­

Pogosto je treba njihovo etiologijo potr­diti, pred­vsem pri

njuje z znaki sepse. Na koži vratu lahko otipamo podkožni

zamejitvah in v diagnostiki neo­pla­zem. Najprimernejša

emfizem.

metoda je punkcija s pomočjo endobronhialnega ultra­­ zvoka, v primeru nediagnostičnega vzorca pa je nasled­

Diagnoza. Na rentgenogramu pljuč je videti zračne vključ­

nja metoda izbora mediastinoskopija. Povečane media­

­ke v mediastinumu, lahko tudi pnevmotoraks in plev­ralni

stinal­ne bezgavke najpogosteje najdemo pri raku pljuč

izliv. Pregled požiralnika s kontrastom običajno odkrije

in poži­ ral­ nika, limfomu, akutni levkemiji, sarkoidozi,

mesto predrtja.

silikozi, okuž­bah (pljučnica, tuberkuloza, Pneumocystis­ jirovecii, druge nalezljive bolezni), bronhiektazijah, cisti­

Zdravljenje je z antibiotiki in kirurško (revizija in šivanje

čni fibrozi.

predrtja, drenaža).

MEDIASTINALNI PSEVDOTUMORJI

Prognoza. Akutni mediastinitis je huda bolezen z visoko

Kot mediastinalne psevdotumorje pogosto opišemo ome­

smrtnostjo.

INTERNA MEDICINA

489

3 BOLEZNI DIHAL KRONIČNI MEDIASTINITIS

zaradi povečanega tlaka v pljučih (pihanje v inštrument,

Pogosto je posledica granulomskega vnetja v mediastinumu.

dviganje uteži, porod, napenjanje pri odvajanju blata, mehanska ventilacija itd.), lahko nastane tudi kot zaplet

Etiopatogeneza. V našem okolju ga srečamo v povezavi s

diagnostičnih posegov. Zrak prodira v mediastinum

sarkoidozo in tuberkulozo, v svetu tudi s histoplazmozo.

vzdolž bronhovaskularnih snopov. Zrak/plin v mediasti­

Kronično vnetje povzroči mediastinalno fibrozo. Media­

numu lahko najdemo tudi pri akutnem mediastinitisu.

stinalno fibrozo lahko sprožijo tudi določena zdravila, pogosto pa jo srečamo pri bolnikih po obsevanju mediasti­

Klinična slika. Znaki pnevmomediastinuma so obi­čajno

numa zaradi maligne bolezni (limfom).

blagi ali jih sploh ni. Če je zraka v mediastinumu obilo in pritiska na organe v njem, toži bolnik o bolečinah, ima dis­

Klinična slika. Lahko se manifestira tudi s sindromom

pnejo, lahko tudi hipotenzijo. Zrak pogosto vdre v podkožje

zgor­nje votle vene, stenozami v poteku dihalnih poti in

trupa, vratu in obraza ter povzroči groteskne ote­kline in

poži­ralnika ter stenozami velikih media­stinalnih žil.

deformacije (podkožni emfizem).

Zdravljenje. Kronični mediastinitis zdravimo glede na etio­

Diagnoza. Diagnozo napravimo z rentgensko sliko prsnih orga­

logijo, v primeru fibroze pa skušamo mehansko razreševati

nov (priloga 3.112) ali s kliničnim pregledom (praske­tanje v

stenoze in strikture vitalnih organov.

kotanji nad prsnico sočasno z bitjem srca – Hammanov znak).

PNEVMOMEDIASTINUM

Zdravljenje in prognoza. Zdravljenje običajno ni potrebno.

Opredelitev. Mediastinalni emfizem ali pnevmomediasti­

Re­sorp­cijo zraka pospeši vdihavanje visoke koncentracije

num pomeni zrak v mediastinumu.

kisika. Pri večjem pnevmomediastinumu sta potrebni in­cizija kože in vstava podkožnega drena ali igel z večjim

Etiopatogeneza. Običajno je izvor alveolarna rup­ tura Tabela 3.61

pre­merom. Prognoza je dobra.

Prikaz nekaterih najpogostejših poklicnih alergenov in poklicev ali industrije, kjer so prisotni našteti poklicni alergeni

Alergen

Poklic, proizvodnja

Žitni prah

Mlinarji, kmetje

Moka

Mlinarji, peki, slaščičarji

Kana

Frizerji

Lateks

Proizvodnja rokavic in medicinskih pripomočkov iz lateksa, osebje, ki rokuje s proizvodi iz lateksa

Laboratorijske živali

Laboranti, raziskovalci, veterinarji, farmacevtska industrija

Pajki

Delavci v rastlinjakih

Biološki encimi

Farmacevtska industrija, kozmetična industrija, proizvodnja hrane, pivovarska industrija, proizvodnja pralnih praškov, peki

Izocianati

Proizvodnja poliuretanov, lakov, plastike, tiskarji, lakiranje avtomobilov, gumarska industrija

Anhidridi

Epoksi smole, plastične mase, barve, laki, adhezivi, izolacijski material

Lesni prah: jesen, sekvoja, ebenovina, Žage, tesarji, mizarji, izdelovanje pohištva mahagoni, hrast, oreh, cedra Amini

Gumarska industrija, kozmetična idustrija, varjenje aluminija, barvanje krzna, frizerji, pleskanje, farmacevtska industrija

Platina

Rafinerija platine

Nikelj

Galvanizerji, varilci

Krom

Strojenje kož, cementarne, industrija barv, proizvodnja plastike

Zdravila –številna

Farmacevtska industrija

Kolofonija

Spajkanje, elektronska industrija

Formalin

Medicinsko osebje, farmacevtska industrija

Azodikarbonamid

Proizvodnja gume ali plastike

Persulfat

Frizerji

490

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

latentnem obdobju, v katerem se razvije senzibilizacija za

POKLICNE BOLEZNI PLJUČ

poklicni alergen. Vdihovanje poklicnega alergena povzroči ali okrepi astmatsko vnetje bronhijev in s tem poveča cirka­ diano variabilnost zapore dihal in bronhialno preodziv­­nost

ASTMA, POVEZANA Z DELOVNIM MESTOM

(slika 3.76).

Opredelitev. Z delom povezana astma je definirana kot

Poklicni alergeni. Poznanih je več kot tristo poklicnih

spremenljiva obstrukcija in/ali hiperreaktivnost in/ali

alergenov (tabela 3.61). Razdelimo jih na alergene z visoko

vnet­je dihalnih poti zaradi vzrokov in okoliščin na dolo­

ali nizko molekulsko maso. Alergeni z visoko molekulsko

čenem delovnem mestu, ne pa zaradi drugih dejav­nikov

maso so rastlinski in živalski proteini ter proteini mikroor­

okolja. Lahko je poklicna astma ali pa astma, ki se poslabša

ganizmov, encimi in peptidi, ki sprožijo alergijsko vnetje

na delovnem mestu. Poklicna astma je astma, ki jo povzro­

prek specifičnih protiteles IgE. Večinoma je senzibilizacijo

čajo specifični dejavniki delovnega okolja. Poklicna astma

mogoče dokazati s kožnimi testi alergije ali merjenjem

lahko nastane tudi pri bolniku, ki že ima astmo, če pride

spe­cifičnih protiteles IgE v serumu. Pri inhalacijskem pro­

do nove senzibilizacije s specifičnim dejavnikom na delov­

vokacijskem testu ti alergeni pogosto povzročijo takojšnjo

nem mestu.

reakcijo s padcem FEV1 ali PEF, ki ji lahko sledi še kasna

Dejavniki delovnega okolja lahko poslabšajo prej navzočo

faza po 6 do 10 urah. Nizkomolekularni poklicni alergeni

astmo. Tedaj govorimo o astmi, ki se poslabša zaradi delov­

so kemične snovi ali kovine in lahko delujejo kot hapteni,

nega mesta. Večina bolnikov spada v to kategorijo.

ki z bolniku lastno beljakovino tvorijo kompleten alergen. Med te alergene spadajo soli platine, trimelitični anhi­

Epidemiologija. Do 15 odstotkov na novo nastale astme

drid in drugi kisli anhidridi. Nizkomolekularni alergeni

v odrasli dobi je posledica poklicne izpostavljenosti. Po­­

pri inhalacijskem provokacijskem testu lahko povzročijo

klicna astma se najpogosteje razvije pri delavcih, ki de­lajo

padec FEV1 ali PEF z zamikom nekaj ur. Zaradi tega je

z barvami v razpršilih, pri katerih sta pomembna aler­­gena

včasih težje prepoznati povezavo med simptomi in delov­

lahko izocianat ali epoksidne smole.

nimi mestom.

Z DELA

OB DELU

Prikaz specifičnih protiteles IgE za poklicni alergen še ne pomeni dokaza poklicne astme. Pogosto so izpostavljeni delavci le senzibilizirani, vendar nimajo astme. Večkrat pri delavcih s poklicno astmo ne uspemo dokazati senzibiliza­

PEF (l/min)

cije, vendar to ne izključi diagnoze poklicne astme. Najbolj pomemben dejavnik tveganja za vse oblike z delom povezane astme je raven izpostavljenosti na delovnem mestu. Dejavniki tveganja za poklicno astmo, povzročeno z visokomolekularnimi alergeni, so še kajenje, atopija, pa tudi predhodna astma, rinitis in/ali bronhialna preodziv­

PD20 = 1,5 mg

PD20 = 0,2 mg

Slika 3.76 Cirkadiana variabilnost pljučne funkcije pri astmi

Ob izpostavljenosti poklicnemu alergenu se zmanjšajo vre­dnosti PEF, poveča pa se cirkadiana variabilnost zapore dihal. Zaradi okrepljenega vnetja bronhijev se poveča bronhialna odzivnost za metaholin s PD20 = 1,5 mg na PD20 = 0,2 mg.

nost. Tveganje razvoja poklicne astme je največje v prvih letih dela. Za nizkomolekularne alergene razen kajenja ne poznamo nobenega dejavnika tveganja, ki bi bil odvisen od bolnika. Pri iskanju potencialnega specifičnega spro­žilca na delovnem mestu si lahko pomagamo s spletnimi podat­ kovnimi bazami, npr http://www.asmanet.com; http:// www.csst.qc.ca;

http://hazmap:nlm.nih.gov/;

http://

Sledijo peki, delavci v kemijski, kovinski in plastični indu­s­

toxnet.nlm.nih.gov/

triji. Poklicna astma se lahko razvije tudi pri laboratorijskih

Neimunska oblika poklicne astme ali iritativna ast­ma se

delavcih, v lesni industriji, kmetij­stvu, predelavi hrane in

razvije brez latence po enkratni ali večkratni izpostavlje­

v zdravstvu ter proizvodnji zdravil. V mnogih industrijsko

nosti veliki koncentraciji dražečih hlapov, par in dima.

razvitih državah je poklicna astma najpogostejša poklicna

Če nastopi po eni sami izpostavljenosti, jo imenujemo

bolezen dihal.

RADS (Reactive airways dysfunction syndrome – sindrom reaktivne disfunkcije dihalnih poti). Večinoma pride do

Etiopatogeneza. Razlikujemo imunološko in neimu­ no­

takšne izpostavitve pri delovnih nesrečah. Pare in aerosoli

loško obliko poklicne astme.

povzročijo iritativno astmo pogosteje kot trdni delci. Naj­

Imunska (tipična) oblika poklicne astme se pojavi po

bolj pogosta vzroka sta amoniak in klor. Začetni simptomi

INTERNA MEDICINA

491

3 BOLEZNI DIHAL se razvijejo v nekaj minutah ali urah po izpostavljenosti.

naj­bolje proti koncu delovnega tedna. Pri do 75 odstotkih

Bronhialna preodzivnost v večini primerov traja več let po

delavcev ostane pozitiven, tudi če delavec ne dela več na

izpostavljenosti.

tem delovnem mestu. Astmatsko vnetje je lahko prisotno tudi, če je pljučna funkcija normalna. Za dokaz lahko služi

Klinična slika. Simptomi astme so enaki kot pri astmi, ki ni

preiskava induciranega izkašljaja, ki lahko potrdi večji

povezana s poklicem. Na začetku so vezani na delovne dni

delež eozinofilcev (> 3 %).

in izzvenijo med vikendom ali na dopustu. Pogosto se težave

Najpogosteje uporabljani test za dokaz vpliva poklica na

zaradi dopoldanske izpostavljenosti poklicnemu alergenu

astmo je serijsko merjenje PEF na delovnem mestu in v

pokažejo isti dan šele proti večeru ali ponoči, npr. z nočnim

domačem okolju. Pri interpretaciji teh meritev koristijo

kašljem. Delavec ali njegov zdravnik ne povežeta poklicne

elektronski podatki. To lahko združimo še z oceno nespeci­

izpostavljenosti s časovno odmaknjenimi simptomi (slika

fične reaktivnosti, ki se pomembno zmanjša po nekajteden­

3.77). Neredko se poklicna astma v začetni obliki kaže samo

ski odsotnosti z delovnega mesta. Dodatno lahko z določa­

s povečanjem dispneje ob telesnih obremenitvah. Zlasti pri

njem eozi­nofilcev v induciranem izkašljaju ali določitvijo

starejših bolnikih zato hitreje pomislimo na bolezen srca

dušikovega oksida v izdihanem zraku izmerimo vnetje v

kot na poklicno astmo. Kronično vnetje nosu, kot so stalna

dihalnih poteh. Če še vedno ni nedvo­umne potrditve vpliva

zamašenost nosu, izcedek iz nosu ali kihanje v salvah, je

delovnega mesta, lahko serij­sko spremljamo pljučno funk­

lahko zgodnji znak preteče poklicne astme, še posebno pri

cijo (FEV1, metaholinski test) na dneve kontrolirane eks­

poklicni astmi, povzročeni z velikomolekularnimi alergeni.

pozicije na delovnem mestu. Najboljši diagnostični test za imunološko pogojeno astmo je specifični provokacijski test.

Izpostavljenost poklicnemu alergenu ob delu

Kožni testi alergije z nekaterimi visokomolekular­nimi aler­­ geni so lahko zelo informativni, recimo pri astmi zara­di moke ali drugih žit, pri zdravstvenih delavcih, izpo­stav­

Simptomi ob delu

Nočne težave, nočni kašelj

Naduha ob telesni obremenitvi

ljenih lateksu, in laboratorijskih delavcih, ki imajo pozi­ tivne teste z alergenom laboratorijskih živali. Nekateri me­nijo, da je to dovolj trden dokaz poklicne astme. Za

Zgodnja reakcija

Povečanje cirkadiane variabilnosti

Povečanje bronhialne odzivnosti

DOPOLDAN

PONOČI

IZVEN DELA

Slika 3.77 Klinična slika poklicne astme

Izpostavljenost poklicnemu alergenu lahko sproži simptome astme že ob delu (zgodnja reakcija) ali šele popoldne ali po­noči (pozna reakcija ali povečanje cirkadiane vari­abilnosti zapore dihal). Lahko pa se pojavi naduha ob telesni obremenitvi, ki je posledica povečane bronhialne odzivnosti.

ve­čino poklicnih alergenov ekstrakti za kožne teste niso standardizirani. Imunološki testi niso na voljo za nizkomo­ lekularne alergene. Zdravljenje. Poklicno astmo zdravimo predvsem s popol­ nim prenehanjem izpostavljenosti poklicnemu alergenu. Poklicna astma je edina ozdravljiva oblika astme. Sicer pa uporabljamo ista zdravila enako kot pri drugih oblikah astme.

Diagnoza. Prvi korak je postavitev ali potrditev diagnoze

Potek in prognoza. Če poklicno astmo ugotovimo dovolj

astme (glej poglavje Astma). Drugi korak je potrditev pove­

zgodaj, po nekaterih podatkih v šestih mese­cih po začetku

zanosti astme z izpostavljenostjo pri delu. Pri bolniku, ki

težav, se astmatsko vnetje spontano pomiri s premestitvijo

ima značilne simptome poklicne astme (pozitivna delovna

delavca na drugo delo, pri katerem ni več izpostavljen

anamneza), moramo dokazati tudi spremembe v pljučni

poklicnemu alergenu. Poklicna astma je lahko ozdra­

funkciji, ki sovpadajo z izpostavitvijo poklicnemu aler­

vljena. Napačna je premestitev delavca v prostor, kjer je

genu.

po­klicnega alergena manj. Za vzdrževanje in napredovanje

V anamnezi moramo vprašati o različnih aktivnostih na

poklicne astme zadošča že minimalna količina poklicnega

de­lovnem mestu in potencialnih izpostavitvah, uporabi

alergena. Poklicna astma, ki ni odkrita dovolj zgodaj, lahko

zaš­­čitnih sredstev in prisotnosti bolezni dihal pri sodelav­

napreduje v težko obliko astme.

cih. Podatke o proizvodih na delovnem mestu lahko prido­ bimo iz varnostnih listov materialov.

BISINOZA

Test reverzibilnosti obstrukcije ali test preodzivnosti dihal­

Opredelitev. Bisinoza je poklicna bolezen, ki nastopi v

nih poti (metaholinski test) je najbolj idealno opraviti,

okolju s prahom bombaža, konoplje ali jute. Bombaž kon­

dokler je delavec še zaposlen na tem delovnem mestu,

taminirajo številne bakterije. Bakterijski endotoksini z

492

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

aktivacijo komplementa pospešujejo izločanje histamina. Pogostnost simptomov bisino­ze se veča s koncentracijo bombažnega prahu na delov­nem mestu.

• Pnevmokonioze, ki so posledica odlaganja trdnih delcev

v pljučih, • Toksični bronhioloalveolitis, ki je posledica cito­toksi­čne­

ga delovanja vdihanih snovi, Klinična slika. Poglavitni simptom je stiskanje v prsnem

• Neoplastične bolezni dihal.

košu. Temu se lahko pridružijo kašelj, piskanje ali dis­ pneja. Za razliko od poklicne astme, pri kateri se simptomi stopnjujejo v teku delovnega tedna, so pri bisinozi simp­ tomi tipično najizrazitejši v ponedeljek in nato izzvenevajo v teku delovnega tedna. Diagnoza bisinoze sloni izključno na anamnestičnih po­­ datkih. Posebnih testov za bisinozo ni. V času simptomov je v pljučni funkciji blaga obstruktivna motnja ventilacije. Kožni testi alergije za bombaž, konopljo ali juto so nega­ tivni. Diferencialna diagnoza. Bisinozo moramo ločevati od

Slika 3.78 Učinki anorganskih snovi v pljučih Učinki se večinoma kombinirajo med seboj.

astme.

PNEVMOKONIOZE Zdravljenje. Občasno je treba premestiti delavca na drugo

Opredelitev. Pnevmokonioza označuje zaprašenost pljuč z

delovno mesto. Simptomatika tiščanja v prsih preneha po

anorganskim prahom.

vdihovanju bronhodilatatorjev. Epidemiologija. Pnevmokonioze so v razvitem svetu redke. Prognoza. Izpostavljenost bombažnemu prahu ne pos­peši

Pri nas so glede na število novoodkritih prime­rov postale

upada pljučne funkcije.

pomembne bolezni, povzročene zaradi izpostavljenosti azbestu.

PLJUČNE BOLEZNI ZARADI VDIHOVANJA ANORGANSKIH SNOVI

Etiopatogeneza. Anorganski delec, ki je prispel v aci­narni prostor, sproži žariščno vnetje, katerega stopnja aktivnosti je odvisna od fizikalno-kemičnih lastnosti delca in njegovih

Za učinkovanje anorganskih snovi na pljuča so po­membni

bioloških učinkov. Inertni delec spodbudi kopičenje mono­

njihovo agregatno stanje (trdno, v obliki par ali plinov),

nuklearnih fagocitov, nastane tujkov granulom. Končna

veli­kost delcev in kemične lastnosti. Glo­bino prodiranja

posledica vnetja v pljučih je fibroza, ki je na začetku žariš­

agensov v pljuča določata velikost delca in njegova topnost

čna, sčasoma pa postaja vse bolj difuzna.

v telesnih tekočinah. Delci, manjši od 2 µm, prodirajo skozi bronhialni sistem do alveolarnega prostora, večji pa se zau­

Razdelitev. Podrobnejša razdelitev pnevmokonioz temelji

stavljajo v večjih dihalnih poteh. V vodi dobro topni delci

na vrstah anorganskega prahu, ki jih povzro­čajo. Tako

povzročijo simptome draženja zgornjih dihal in tako opo­

pov­zroči vdihovanje premogovega prahu pnevmokoni­ozo

zarjajo na svojo navzočnost v okolju. Slabo topni delci pro­

kopačev premoga, vdihovanje kremenovega prahu sili­ko­

dirajo globlje v pljuča in povzročajo simptome z zamudo.

­zo, azbestnih vlaken azbestno bolezen, vdihovanje žele­zo­

Mukociliarni prenašalni sistem in alveolarni makrofagi

vega prahu siderozo, beri­lijevega prahu beriliozo.

skušajo zagotoviti čistost acinarnega prostora. Pri velikih obremenitvah obrambna mehanizma pljuč postaneta

Klinična slika. Pri blagi bolezni bolnik nima težav. Z razvo­

ne­ učinkovita. Če so delci kemi­ čno inertni, se kopičijo

jem fibroze se pojavi zmanjševanje telesne zmog­ljivosti

v pljučnem acinusu, če so kemično aktivni, pa delujejo

oz. dispneja, ki z napredovanjem bolezni omeji bolnika v

toksično na tkivo. Nekatere snovi vzburjajo imunski sistem

vsakodnevnih telesnih aktivnostih. V napredovalejših sta­

ali delujejo kancerogeno. Učinki se pogosto kombinirajo

dijih bolezni tožijo bolniki še o kašlju in bolečinah v prsih

med seboj (slika 3.78). Prevladujoče učinkovanje določene

in izgubljajo telesno težo. V napredovali fazi se razvije

anorganske snovi v pljučih je osnova za razdelitev nastalih

pljučna hipertenzija in klinični zanki popuščanja desnega

bolezenskih stanj na:

srca. Pri telesnem pregledu lahko slišimo sklerofonijo. V

INTERNA MEDICINA

493

3 BOLEZNI DIHAL poznejšem pote­ku se razvijejo betičasti prsti. Pnevmokonioza rudarjev ter silikoza povzročata emfi­zem in kronični bronhitis. Kajenje potencira uči­nek premogo­ vega in kremenčevega prahu. Diagnoza. Za postavitev diagnoze pnevmokonioze je bist­ venega pomena anamnestični podatek o dlje časa traja­joči (vsaj 5 do 10 let) izpostavljenosti vdihavanju an­­ or­­ganskega prahu. Izpostavljenost anorganske­mu pra­hu moramo natančno časovno opredeliti in ugotoviti kemi­ čno naravo snovi. Od delodajalca poskusimo pridobiti opis delovnega mesta in pogojev dela, ki jim je ali jim je bil prizadeti izpostavljen na delovnem mestu in s tem objek­tivizirati delovno izpostavljenost vdihovanju anor­ ganskega prahu.

Slika 3.80 Tumorska oblika silikoze

V pljučnih hilusih so »konglomeratne« mase. Pljuča se krčijo v smeri proti hilusu, ostala pljuča so prenapihnjena.

Zdravljenja pnevmokonioz ne poznamo. S preventivnimi ukrepi oz. ustrezno zaščito dihal pred vdihovanjem snovi jih lahko preprečujemo. Prognoza. Brazgotinjenje v pljučih po vdihovanju anorgan­ skega prahu napreduje postopno. Nekateri prahovi, kot kre­menov prah in azbestna vlakna, so bolj fibrogeni od drugih anorganskih prahov. Hitrost napredovanja vnetnega procesa je odvisna tudi od obremenitve pljuč s prahom. Napredovanje bolezni se upočasni, če bolnika umaknemo z delovnega mesta, na katerem je bil v stiku s prahom, vendar je zaradi napredujoče narave bolezni treba bolnike tudi po postavitvi diagnoze slediti zaradi simptomatskega Slika 3.79 Preprosta silikoza

ukrepanja in ker so pneumokonioze dejavnik tveganja za

Vidi se drobne nodularne zgostitve.

razvoj pljučnega raka.

Na radiogramu pljuč se vidijo manjše spremembe od 1 mm

AZBESTNA BOLEZEN

do 1 cm v premeru. Noduli najpogosteje in najprej prizade­

Opredelitev. S poimenovanjem azbestna bolezen se

nejo zgornje in srednje predele pljučnih kril. Pljučna fibroza

pos­­ kuša zajeti brazgotinsko in rakotvorno učin­ kovanje

se pojavlja, ko so noduli večji od 1 cm. Fibroza je izražena

az­besta v tkivu. Bolezen se kaže s pljučno fibrozo in brazgo­

predvsem v zgornjih in srednjih predelih pljuč (sliki 3.79

tinjenjem plevre. Izpostavljeni zelo pogosto obolevajo za

in 3.80

). Računalniška tomografija visoke ločljivo­

pljučnim rakom, mezoteliomom, rakom grla in prebavil.

sti je občutljivejša metoda predvsem pri odkrivanju začet­ nejših stadijev intersticijske prizadetosti pljuč.

Epidemiologija. Problem bolezenskih učinkov az­ besta

S preiskavo pljučne funkcije (vsaj spirometrija in meritev

zaradi ukinjanja azbestne industrije in dobrih zaščitnih

difuzijske kapacitete pljuč) ugotovimo restriktivno motnjo

ukrepov v razvitem svetu upada že od leta 1970. Pri nas

ven­ tilacije. Citološke in histološke preiskave pljučnega

pa je še vedno pomemben pro­blem, saj smo v Sloveniji

tkiva so potrebne za razločevanje od drugih bolezni pljuč­

epidemijo azbestne bole­ zni začeli odkrivati šele v 80.

nega intersticija.

letih prejšnjega stoletja. Večina bolnikov je zbolela zaradi

494

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

ekspozicije azbestnemu prahu v tovarni azbestno-cemen­

zivnih plevralnih spremembah zaznavajo bolniki dispnejo

tnih izdel­kov Salonit v Anhovem, kjer je bilo neposredno

med telesnimi obreme­nitvami, ki se z leti postopoma stop­

ali posredno izpostavljenih vdihovanju azbestnega prahu

njuje. Poleg tega lahko suho, dražeče kašljajo, občutijo

več tisoč ljudi. Poznana so tudi še nekatera druga žarišča,

bolečine v prsih in hujšajo.

kjer so bili zaposleni izpostavljeni vdihavanju azbesta pri

Pojav eksudativnega plevritisa spremlja plevralna bole­

izvajanju protipožarnih izolacij­skih del ali izdelavi zavor­

čina.

nih oblog in tesnil.

Simptomatika malignomske bolezni, povzročene za­ radi

V zadnjih letih smo odkrili več kot 1000 prime­rov azbestne

az­­bes­ta, se ne razlikuje od simptomatike mali­gnomske bo­­

bolezni, pri čemer prevladujejo primeri z ugoto­vljenimi

lezni, ki ni povezana z izpostavljenostjo azbestu.

bilateralnimi plevralnimi lehami, ki so po naši zakonodaji že priznani za poklicno bole­zen zaradi azbesta.

Diagnoza. Ob zanesljivem podatku o izpostavljenosti az­­ best­nemu prahu za diagnozo azbestoze zadošča ugoto­vi­

Etiopatogeneza. Azbestoza se razvije večinoma po veliki

tev značilnih rentgenskih sprememb v pljučih in na rebrni

obremenitvi pljuč z azbestom. Azbest je ime za skupino

mreni in preiskave pljučne funkcije. Rentgensko je za azbe­

vlaknatih silikatov. Uporablja se za protipožarno zaščito.

stozo značilna obojestranska zadebeljenost intersticija v

V serpentinsko skupino azbe­sta prištevamo široko uporab­

spodnjih pljučnih režnjih. Spremembe najbolje prikaže

ljeni krizotilni azbest, v amfibolno skupino azbesta pa

računalniška tomografija (slika 3.81

kro­­cidolit, amozit, antofilit, aktinolit in trimolit. Serpentin­

najprej žariščne v obliki drobnih, nepravilno oblikovanih

ska vlakna so na koncih skodrana, amfibolna pa ravna.

zgostitev, ki se z napredovanjem bolezni vse bolj gostijo.

V učinkovanju azbestnega vlakna v tkivu je nedvomno

Po navadi je navzoča še žariščna plevralna prizadetost v

po­membna njegova vlaknata struktura. Z vzdolžnim cep­

obliki plevralnih leh, občasno vidimo tudi difuzne plev­

ljenjem nastajajo vlakna, ki imajo premer manjši od enega

ralne zadebelitve. Pri ločevanju plevralnih leh od difuzne

mikrometra.

zadebelitve plevre je v pomoč obliteracija frenikokostalnih

Alveolarni makrofag fagocitira azbestna vlakna, jih obda

sinusov, ki je prisotna pri difuzni zadebelitvi plevre, ne pa

s kislim mukopolisaharidnim ovojem, v katerega se nato

pri plevralnih lehah.

vgradi hemosiderin in s tem oblikuje azbestno telesce.

Citološke in histološke preiskave so potrebne le, če nimamo

Prevleka azbestnih vlaken je obrambni mehanizem orga­

podatka o izpostavljenosti azbestu ali če rentgenske spre­

nizma, ki naj bi preprečeval škodljive učinke vlaken v tkivu,

membe in funkcijski testi niso značilni za azbestozo. V

vendar fibroziranje vseeno poteka. Prikrita doba pred kli­

patohistološki sliki pljučnega tkiva je za azbestozo zna­

nično zaznavo fibroze je običajno daljša od 20 let. Ker je

čilna žariščna intersticijska fibroza in najdba azbestnih

proces izločanja in topljenja azbestnih vlaken počasen,

telesc (priloga 3.113), ki pa niso ključna za diagnozo.

). Spremembe so

napreduje proces azbestoze tudi po odstranitvi bolnika iz škodljivega delovnega okolja. Azbestna vlakna prodirajo skozi pljučni parenhim do visceralne in parietalne plevre. Včasih nastane ponavljajoč eksudativni plevritis, večkrat pa brazgotinske spremembe. Žariščne brazgotinske spre­membe na parietalni plevri rade kalcinirajo. Ime­nujemo jih plevralne plošče ali plevralne lehe. Zlas­ti pogosto se pojavljajo v območju diafragmalne plevre in kostalno. Pri nastanku pljučnega raka je treba upoštevati tudi siner­ gistični učinek kajenja. Dokazana je tudi povezava med izpostavljenostjo azbestu in mezoteliomom. Pomembna je lahko že kratkotrajna izpo­stavljenost pred več leti. Pove­ zava je tudi med izpo­stavljenostjo azbestu in rakom debe­ lega črevesa, peritoneja in grla. Klinična slika. Klinična slika azbestne bolezni je odvi­sna od oblike in napredovalosti bolezni. Žariščne brazgo­tinske spre­membe na plevri so asimptomatske. Pri pomem­b­ nejšem brazgotinjenju v pljučih ali pri obsežnejših adhe­

INTERNA MEDICINA

Slika 3.81 Azbestoza

Legenda: 1 – Brazgotinski trački v parenhimu, 2 – plevralne lehe, 3 – zadebeljena interlobarna plevra.

495

3 BOLEZNI DIHAL Za azbestozo značilna sprememba pljučne funkcije je res­

dihalne sluznice in acinarnega prostora pljuč, zaradi česar

triktivna motnja ventilacije. Za spremljanje bol­nikovega

lahko bolnik umre.

stanja zadostuje merjenje vitalne kapa­citete. Kadar imamo

Klinična prezentacija in teža poškodbe dihalnega sistema

možnost, lahko bolnika nadzi­ramo z rednimi meritvami

ima razpon od inhalacijske vročice, ki mine spontano, do

difuzijske kapacitete pljuč. Okvara pljučne funkcije je tudi

življenjsko ogrožajočega kemičnega pnevmonitisa, ki lahko

pri napredovali azbestozi sorazmerno majhna.

povzroči dihalno in multiorgansko odpoved. Po inhalacijski

Malignomsko bolezen zaradi azbesta diagnostici­ramo po

vročici praviloma pride od popolne ozdravitve, kemični

postopkih, ki so opisani v poglavjih o pljuč­nem raku in me­­

pnev­monitis pa lahko pušča trajne funkcijske ali strukturne

zoteliomu.

posledice.

Zdravljenje. Specifičnega zdravljenja ni. Obstajajo le zašči­

Epidemiologija. Gre za redko akutno prizadetost dihal.

tni ukrepi na delovnem mestu. Bolnike je treba umakniti iz

Največkrat je posledica delovnih nesreč, pri katerih se dra­

nadaljnje ekspozicije, da se ne povečuje obremenitev dihal

žeči plini nenadzorovano sprostijo v okolje. Mogoče so tudi

z azbestom.

kronične zastrupitve z dražljivimi plini v delovnem okolju,

Malignomska bolezen zaradi azbesta se zdravi kot mali­

ki pa niso predmet tega poglavja.

gnomska bolezen, ki ni nastala v povezavi z azbestom. Etiopatogeneza. Dražljivci so večinoma kemično zelo re­­ Prognoza. Azbestna bolezen ima napredujoč značaj.

ak­tivni in v visokih koncentracijah korozivni za tkivo. Pri

Az­­best, ki je vdrl v pljuča, namreč ostaja v telesu. Poleg

nižjih koncentracijah okvarijo žilni endotelij, kar povzroči

napre­dovanja brazgotinskih učinkov azbesta v pljučih in

oteklino in vnetje izpostavljenega tkiva.

na rebrni mreni obstaja pri izpostavljenem ves čas tudi

Glede na topnost dražečih plinov v telesnih tekočinah jih

možnost pojava malignomske bolezni zaradi azbesta. Tve­

delimo v dražljivce zgornjih in spodnjih dihal. Dražljivci

ganje raka pljuč se pri azbestni bolezni 6 krat poveča.

zgornjih dihal so dobro topni v tekočinah, zaradi česar sprožijo takojšnje simptome draženja sluznic. Dražljivci

UČINKOVANJE NANO DELCEV V PLJUČIH

spodnjih dihal se slabše topijo v telesnih tekočinah in pov­

Nano delci se s svojo majhnostjo od enega do sto nanome­

zročajo simptome z zakasnitvijo.

trov približajo po velikosti posameznim molekulam. Čim

Med pogoste dražljivce zgornjih dihal prištevamo:

manjši so delci, tem večjo površino imajo, kar vpliva na nji­

• amoniak,

hove fizikalno-kemične lastnosti, ki so lahko drugačne, kot

• formaldehid,

jo ima ista snov v obliki večjih delcev. Pogosto so aktivnejši

• žveplov dioksid,

od večjih delcev. Majhnost nano delcev olajšuje njihovo

• fluorovodik,

prodiranje v organizem skozi kožo, dihala in prebavno cev

• klorovodik in klorove pare.

ter omogoča, da se po organizmu selijo v druge oddaljene

Dražljivci spodnjih dihal so:

organske sisteme, npr. v možgane.

• ozon,

Uporaba nano delcev strmo narašča. Posledično prihaja

• fosgen,

do povečane navzočnosti nano delcev v bivalnem okolju.

• dušikovi oksidi.

Preučevanja na živalih so pokazala, da nano delci delujejo

Dražljivci zgornjih dihal zaradi takojšnjega učinka draže­

v pljučih podobno kot fibrogeni prahovi, torej sprožajo

nja sluznic spodbudijo izpostavljenega, da se pravočasno

vnetno reakcijo v acinarnem prostoru, vzburjajo imunski

oz. hitro umakne iz onesnaženega okolja in zato večinoma

sistem ter delujejo rakotvorno. Pojavljajo se tudi že kli­

ne pride do vdihanja večje količine dražljivega plina. Ne­­

nična poročanja o boleznih pri poklicno izpostavljenih

varni lahko postanejo, kadar umik z onesnaženega oko­lja

nano delcem, npr. o pojavljanju plevralnih izlivov, pljučne

ni mogoč.

fibroze in granulomskih reakcijah, povezanih z večletno

Ker se simptomi prizadetosti dihal po izpostavitvi draž­

poklicno izpostavljenostjo nano delcem.

ljivcem spodnjih dihal zaradi njihove slabše topnosti poka­ žejo z zakasnitvijo, obstaja pri zastrupitvi z njimi večja

AKUTNA PRIZADETOST DIHALNEGA SISTEMA ZARADI VDIHAVANJA DRAŽEČIH PLINOV

ver­jet­nost vdihavanja tolikšne koncentracije plinov, da se

Opredelitev. Vdihavanje dražečih plinov sproži vnetje sluz­

Z dušikovimi oksidi se npr. lahko zastrupimo celo v silosu

nice zgornjih in/ali spodnjih dihalnih poti, lahko pa tudi

pri fermentaciji koruze. Dušikov dioksid se v tkivih pretvori

acinarnega prostora pljuč oz. toksični edem pljuč. Klinična

v dušikovo kislino, ki hudo poškoduje tkiva. Toksični pljuč­

slika ob zelo masivni zastrupitvi ustreza kemični opeklini

ni edem, ki ga povzroči vdihavanje nitroznih plinov v ­

496

razvije prizadetost spodnjih dihal.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Tabela 3.62

Faze v razvoju okvare pljuč po zastrupitvi z NO2 Zdravljenje z glukokortikoidi je koristno v prvi in v tretji fazi zastrupitve.

Čas po zastrupitvi

Klinična slika

Radiogram toraksa

Izid

Takoj (faza 1)

Brez težav, ali pa laringospazem, bronhospazem, akutni bronhitis, lahko dihalno popuščanje, ARDS

Pljučni edem ali normalen

Običajno popolna ozdravitev, lahko smrt

Nekaj dni do 6 tednov (faza 2)

Asimptomatski ali dispneja

Normalen ali znaki bronhiolitisa

Lahko napreduje v naslednjo fazo

Tedni (faza 3)

Napredujoča dispneja, hipoksemija, cianoza

Lahko normalen, hiperinflacija miliarne zgostitve

Nepopravljiva huda zapora dihal, včasih restrikcija, lahko smrt v respiracijski odpovedi

silosu, imenujemo pljuča polnilcev silosov. Med izpostavo

sprememb na rentgenski sliki ali v pljučni funkciji. Lahko

in kliničnimi simptomi lahko mine tudi več kot dvanajst ur.

pride do levkocitoze in porasta vnetnih kazalnikov. Sluz­

Najbolj pogost vzrok kemičnega pnevmonitisa so požari,

nica zgornjih in spodnjih dihalnih poti je lahko otečena

pri katerih lahko pride do okvare dihal zaradi neposredne

in pordela.

termalne poškodbe pa tudi zaradi kemičnih snovi, ki so

Pri kemičnem pnevmonitisu lahko izmerimo okrnje­nost

ses­­tavni del dima.

pljučnih volumnov. Na rentgenogramu prsnih organov

Po akutni fazi zastrupitve z dražljivci lahko čez šest ted­nov

(ali računalniški tomografiji pljuč) lahko opazimo različno

sledi ponovno poslabšanje bolezni. To je posledica brazgo­

stopnjo sprememb, od žariščne inter­sticijske prizadetosti

tinjenja malih dihalnih poti in razvoja obliterantnega bron­

do difuznih obojestranskih alveolarnih zgostitev (slika

hiolitisa (tabela 3.62). Obliterantni bronhiolitis se pogosto

3.82

razvije po zastrupitvi z nitroznimi plini, lahko pa tudi po

bolnika lahko še normalno in bi spremembe odkrili, če bi

zastrupitvi z amoniakom, ozonom in fosgenom.

bolnika klinično opazovali in ponovili slikanje prsnih orga­

), ali pa je rentgensko stanje v času pregledovanja

nov čez nekaj ur. Klinična slika. Klinična slika je predvsem odvisna od obre­

Predvsem pri prizadetosti malih dihalnih poti in acinar­

menitve dihal z dražljivim plinom. Pri majhnih obremeni­

nega prostora se lahko pojavi hipoksemija.

t­­vah dihal je blaga, pri velikih obremenitvah pa je lahko tolikšna, da bolnik lahko tudi umre dihalni odpovedi. Začetni simptomi po zastrupitvi z različnimi dražljivimi plini so si običajno podobni. Med izpostavitvijo bolniki lahko čutijo draženje oči in dihal. Lahko je prisotna tudi kemična ali termalna opeklina obraza in drugih delov telesa. Pri dražljivcih, ki niso topni v telesnih tekočinah, sprva ni simptomov in znakov. Po 4–6 urah se pojavijo splošno slabo počutje, vročina, mrzlica, glavobol, utruje­ nost in bolečine v mišicah, pogosto tudi kašelj in boleče grlo. Pri inhalacijski vročici so simptomi podobni kot pri prehladu ali gripi. Pri kemičnem pnevmonitisu se kašlju pridružita občutek teže v prsih in dušenje. Bolnik izkašljuje sluzav ali krvav izkašljaj. Pri hujših poškodbah lahko opa­ zimo cianozo, nad pljuči lahko slišimo piske in/ali poke. Postopno se lahko razvije klinična slika akutne dihalne odpovedi. Možna je sekundarna bakterijska okužba. V kas­­ nejših fazah kemičnega pnevmonitisa lahko pride do raz­ voja organizirajoče pljučnice, lahko z bronhiolitisom. Diagnoza. Diagnoza temelji na podatku o izpostavlje­ nosti vdihavanju dražljivcev. Pri inhalacijski vro­ čici ni

INTERNA MEDICINA

Slika 3.82 Toksični edem pljuč po vdihavanju dušikovega dioksida v silosu

Vidijo se zgostitve v obliki metulja. Zgostitve prehajajo od mlečnega stekla do konsolidacije. Zaradi perihilarnega edema so obrisi hilusov neostri. Slika je narejena pri ležečem bolniku (v anteroposteriorni projekciji). Zato je navidezno večja srčna senca, širši zgornji mediastinum, pljučne baze pa so pomaknjene navzgor.

497

3 BOLEZNI DIHAL Zdravljenje. Najpomembnejše pri vdihova­nju dražljivcev

odstotkov pri vojakih z obilo stresov v boju. Posredno

je umaknitev izpostavljenega iz ­konta­mi­niranega okolja.

lahko sklepamo o prevalenci tega sindroma, ki pa ni vedno

Če zaznamo hipoksemijo, jo korigiramo z dodajanjem

dokazan, iz števila bolnikov, ki obiskujejo zdravnika s t.i.

kisika. Vnetje velikih dihalnih poti lahko blažimo z lokal­

»psihoorganskimi« težavami oz. »somatizacijo« psihičnih

nimi glukokortikoidnimi pršili in bronho­ dilatatorji. Pri

težav. Ta številka v osnovnem zdravstvu zahodnega sveta

žrtvah požara je smiselna bronhoskopska odstranitev saj iz

že dosega 40 odstotkov. Med bolniki močno prevladujejo

dihalnih poti. Pri prizadetosti malih dihalnih poti oz. pri

ženske.

toksičnem edemu pljuč svetujemo sistemsko glukokorti­ koidno zdravljenje v odmerku 0,5 do 1 mg/kg telesne teže.

Etiopatogeneza. Za nastanek sindroma so zelo pogosto

Za zdravljenje sekundarne okužbe dihal uporabljamo anti­

krivi le psihični dejavniki. Vedeti pa moramo, da ga razen

biotik.

pri anksioznih stanjih najdemo tudi pri boleznih z organ­

Izpostavljene dražljivcem je smiselno hospitalno opazo­

skimi vzroki. Med temi so tumor v bližini dihalnih centrov,

vati vsaj štiriindvajset ur. Tiste z znaki prizadetosti grla

razna nevrološka obolenja, zastrupitve s salicilati, ogljiko­

ali spod­njih dihal pa je nujno sprejeti v bolnišnico. Zagon

vim monoksidom, nitro­glicerinom, amilnitratom, zvišana

oblite­rantnega bronhiolitisa zdra­vimo s sistemskimi glu­

telesna tempe­ ratura, jetrna koma, holelitiaza, uremija,

kokortikoidi v srednjih odmer­kih s postopnim zmanjševa­

hi­­potonija, odpovedovanje levega prekata, srčni infarkt,

njem odmerka.

pljučna embolija, pnevmotoraks, astma, anemija, hiper­ paratiroidizem, feokromocitom, presnovna acidoza. Hiper­

Prognoza. Prognoza prizadetosti dihal zaradi vdi­havanja

ventilacijo pri presnovni acidozi imenujemo Kussmaulovo

dražljivcev je odvisna predvsem od masiv­nosti izpostavlje­

dihanje.

nosti. Blage akutne izpostavljenosti nimajo trajnih po­s­ ledic. Hujše izpostavljenosti pa se lahko zdravijo z braz­go­

Klinična slika. Že našteti vzroki hiperventilacijskega

tinjenjem ter povzročijo kronično ireverzibilno prizadetost

sin­droma dajejo slutiti, da je njegova klinična slika sila

dihalnih poti in/ali pljuč.

pisana. Običajno se med seboj prepletajo centralni in peri­ ferni nevrološki, dihalni, srčno-žilni, prebavni, mišični in

BOLEZNI ZARADI MOTENJ URAVNAVE DIHANJA

psihični simptomi. Med nevrološkimi simptomi prevladujeta glavobol in migrena, le redko pride do izgube zavesti z epileptifor­ mnimi napadi. Pogoste so hladne in vlažne okončine in

Motnje v uravnavanju dihanja so pri povsem zdravih plju­

parestezije. Mišični znak je predvsem tremor, medtem ko

čih in prsnem košu (torakopulmonalni meh) in v normal­

sta karpopedalni spazem ali tetanija redka. Od dihalnih

nih atmosferskih razmerah izrazito redke. Včasih jih opa­

simptomov je najbolj pogost poseben tip dispneje, ki jo

zimo že pri kliničnem pregledu (spremenjena ritem in

bolniki opisujejo kot občutek, da ne morejo dovolj globoko

globina dihanja), največkrat pa jih odkrije šele pregled z

vdahniti ali občutek cmoka v grlu. Ob tem včasih izmerimo

zelo zapleteno registrirno aparaturo. Za klinično rabo je

povečano frekvenco dihanja, kar pa ni nujno. Med simp­

najboljša razdelitev vseh bolezenskih stanj v dve veliki

tomi in znaki, ki izvirajo iz obtočil, so pogosta tahikardija,

skupini: prvo označuje čezmerna ventilacija (hiperventila­

neopredeljiva bolečina v predelu srca in hipotonija. Najpo­

cijski sindrom), drugo pa zmanjšana oz. nezadostna venti­

gostnejši znaki v prebavilih so aero­fagija s posledično fla­

lacija (hipoventilacijski sindrom).

tulenco in napetostjo v zgornji polovici trebuha, driske in krči v trebuhu. Pogoste so tudi motnje v spanju in splošna utrujenost.

HIPERVENTILACIJSKI SINDROM

Diagnostika. Temeljni diagnostični kriterij hiperventilacij­

Opredelitev. Sindrom vključuje cel nabor simptomov in

skega sindroma je zmanjšan delni tlak oglji­kovega dio­

znakov, ki nastanejo zaradi (večinoma nehote­nega) preglo­

ksida v arterijski krvi (hipokapnija). Pljuč­na funkcija je

bokega in/ali prehitrega dihanja in posledičnim zmanj­ša­

običajno normalna. Opraviti je treba ustrezne biokemične

njem delnega tlaka ogljikovega dio­ksida (pCO2) v arterijski

preiskave, da bi izključili pres­novne vzroke. Poskus hiper­

krvi.

ventilacije, pri kate­rem bolniku naročimo, naj 1 minuto globoko diha, tako da eno sekundo vdihuje in eno sekundo

Epidemiologija. Jasnih podatkov o pogostnosti te motnje

izdihuje, običajno ponazori ali poslabša enake simptome,

v splošni populaciji ni, opisovane so bile pre­valence 20

kot jih ima bolnik med napadom. Pri tem poskusu moramo

498

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

biti previdni, ker bolnik lahko izgubi zavest in pade. V

V tabeli 3.63 so navedene bolezni, ki lahko povzročijo

plinski analizi arterijske krvi pri kro­nični obliki sindroma

kronično alveolno hipoventilacijo. Ko govorimo o hipo­

običajno najdemo kompenzi­rano respiracijsko alkalozo

ventilacijskih sindromih pri zdravih pljučih, gre za okvaro

s pH nad 7,40 in bikarbonatom pod 21 mmol/l. Akutni

enega od elementov dihalne črpalke, od dihalnega centra,

hiperventilacijski sin­drom (akutni panični napad) spre­

centralnih in perifernih živcev, dihalnih mišic in kostnega

mlja hipokapnija, pO2 je pri tem normalen ali celo visok

ogrodja prsnega koša. Pri nekaterih boleznih so mehanizmi,

(nad 11 kPa). Če zaradi hiperventilacije bolnik kolabira in

ki povzočajo hipoventilacijo enostavni, denimo sindrom

za nekaj trenutkov izgubi zavest, lahko nastopi tudi pol

prirojene centralne alveolne hipoventilacije oz. »Ondi­nino

minute dolga apneja, pri kateri se nekoliko zniža pO2 – v

prekletstvo«, kjer je zaradi genske mutacije okvarjen kemo­

kombinaciji s hipotonijo včasih to opazimo kot periferno

receptorski odziv dihalnega centra. Pri številnih bolezni je

cianozo (modre ustnice). Simptomi se bistveno izboljšajo

hipoventilacija posledica več dejavnikov, predvsem po­­ve­

ali v celoti izginejo, če bolnik takoj ob začetku »napada«

čanega bremena dihalnih mišic in otopelega ventilator­

diha v zaprti spirometrični sistem brez absorpcije izdiha­

nega odziva dihalnega centra, na kar vpliva kronično pri­

nega CO2 ali če diha v papirnato vrečko in iz nje. Preden se

sotna hiperkapnija. Značilen tak primer je hipoventilacija

opredelimo za psihogeno hiperventilacijo, je treba izločiti

zaradi debelosti. Pri živčnomišičnih boleznih je prizadeto

vse mogoče organske vzroke. Pri psihozah je hiperventila­

delovanje dihalnih mišic neposredno zaradi okvare mišic

cija izjemno redka.

ali posredno zaradi okvare živcev.

Zdravljenje. Med epizodo največkrat zadostuje zadrže­ vanje diha ali pa dihanje v vrečko oz. zaprt spirometrični sistem. Sedativi so redko indicirani. Včasih je potrebno psihiatrično svetovanje in zdravljenje. Prognoza. Prognoza psihogene hiperventilacije je dobra, bolezen le redko srečamo po 50. letu.

HIPOVENTILACIJSKI SINDROM Opredelitev. O hipoventilacijskem sindromu govorimo, ko se zaradi obolenj na različnih ravneh dihalne črpalke raz­ vije kronična alveolna hipoventilacija. Posledica je zveča­ nje parcialnega tlaka ogljikovega dioksida v arterijski krvi (pCO2) – hiperkapija.

Tabela 3.63

Bolezni, ki so povezane s kronično alve­ olno hipoventilacijo

A. Motnje ventilatornega nadzora in odziva: • Prirojena centralna hipoventilacija • Cerebrovaskularni bolezni • Zdravila, ki zavirajo dihalni center

B. Bolezni struktur prsnega koša: • • • •

Kifoskolioza Ankilozirajoči spondilitis Fibrotoraks, posledice tuberkuloze Sindrom hipoventilacije zaradi debelosti

C. Živčnomišične bolezni, ki vplivajo funkcijo respiratornih mišic:

Hrbtenjača: popoškodbene okvare Motorični nevron: ALS, posledice otroške paralize Žičnomišični stik:miastenia gravis Demielinizacijske motnje: Guillain-Barréjev sindrom, multipla skleroza • Miopatije: Duchennova mišična distrofija – DMD, miotonična distrofija, itd. • • • •

Epidemiologija. Prirojene bolezni, ki povzročajo hipoven­

Klinična slika. Značilna klinična slika bolnika s kronično

tilacijski sindrom, so zelo redke. Ob epidemiji debelosti

hiperkapnijo je čezmerna dnevna zaspanost, spremenjen

izjemno narašča število bolnikov s sindromom hipoventi­

ritem spanja, utrujenost, težko dihanje in jutranji glavoboli.

lacije zaradi debelosti.

S telesnim pregledom ugotavljamo znake osnovne bolezni, ki je povzročil hipoventilacijski sindrom (debelost, nevro­

Etiopatogeneza. Hiperkapnija se razvije, ko respiratorni

loške okvare, deformacija prsnega koša, itd.). Večina bolni­

sistem ne more izločiti med presnovo nastalega ogljikovega

kov z necentralnim vzrokom hipoventilacije diha nekoliko

dioksida. Delni tlak ogljikovega dioksida v arterijski krvi je

pospešeno in plitko. Če se kot posledica hipoksemije raz­

obratno sorazmeren z alveolno ventilacijo. Z manjšanjem

vije sekundarna policitemija, ugotavljamo cianozo in ple­

alveolne ventilacije se veča pCO2 v alveolih in posledično

torično obarvanost kože. Neredko ugotavljamo tudi otekle

v arterijski krvi. Ker je skupni tlak plinov v alveolu stalen,

in lividne očesne veznice. Če hipoventilacijski sindrom

je na račun višjega tlaka CO2 znižan pO2, zato se pojavi

dalj časa ostaja nezdravljen, se lahko razvije sekundarna

hipoksemija. Med spanjem je hipoventilacija s posledično

pljučna hipertenzija, popuščanje desnega srca, periferne

hi­perkapnijo in hipoksemijo še izrazitejša, še posebej med

otekline, golenske razjede in ascites.

REM fazo spanja. Dodatno lahko hipoventilacijo po­slab­šu­ jejo pridružene motnje dihanja v spanju.

INTERNA MEDICINA

Diagnoza. Osnovna preiskava je določitev plinov v a ­ rterijski

499

3 BOLEZNI DIHAL krvi, kjer ugotovimo povišano vrednost pCO2 in bikarbo­

traheostome. Bol­­ niki z živčnomišičnimi obolenji imajo

nata, prisotna je hipoksemija. Pri razjasnitvi etiologije

zaradi oslabelosti dihalnih mišic poleg hipoventilacije tudi

hi­ per­­ kapnije nam pomaga alveoloarterijski gradient za

oslabljen kašelj, zaradi česar so nagnjeni k ponavljajočim

kisik (p(A-a)O2). Pri boleznih dihalne črpalke je ta norma­

okužbam dihal in potrebujejo pomoč pri izkašljevanju.

len. Testi pljučne funkcije običajno kažejo na restriktivno motnjo ventilacije z normalnim rezidualnim volumnom. Pri živčnomišičnih boleznih so povedni maksimalni inspirata­ torni in ekspiratorni tlaki na ustih. Jakost kašlja opredelimo z merilcem PCF (angl. peak cough flow). Pri teh bolnikih je potrebna nadaljnja nevrološka obravnava. Ob sumu na dis­ funkcijo trebušnih prepon opravimo ultrazvočno preiskavo prepon in elektromiografske preiskave. Pri vseh bolnikih opredelimo morebitne pridružene motnje dihanja v spanju s poli(somno)grafijo, nočno hipoventilacijo opredelimo s kap­nografijo. V specializiranih centrih lahko s testi ventila­ tornega nadzora in odziva ugotovimo znižan hiperkapnični ventilatorni odziv, po uvedbi zdravljenja pa lahko izmeri­mo pojačanje hiperkapničnega odziva dihalnega centra. Z laboratorijskimi preiskavami lahko ugotovimo sekundar­no policitemijo. Pomembno je, da izključimo morebitno mot­ njo v delovanju ščitnice. Z ultrazvočno preiskavo srca opre­ delimo tudi funkcijo desnega srca, ker dlje časa trajajoči ne­ zdravljen hipoventilacijski sindrom lahko povzroči

Slika 3.83 Nočna oksimetrija

A: Bolnik s kombinacijo sindroma hipoventilacije zaradi debelosti in obstruktivne spalne apneje, B: Isti bolnik na neinvazivni mehanični ventilaciji.

pljuč­­­no hipertenzijo. Prognoza. Zdravljenje z neinvazivno mehansko ventila­ Zdravljenje. Vzročno zdravljenje bolezni, ki je povzročila

cijo na domu vpliva na kvaliteto življenja, ker odpravi

hi­ poventilacijski sindrom, pogosto ni mogoče. Osnovno

simptome, zmanjša pogostnost poslabšanj in potrebo po

zdrav­­ljenje dihalnega popuščanja v sklopu hipoventila­cij­­­skih

bolnišničnem zdravljenju. Pri nekaterih skupinah bol­nikov

sindromov je kronična neinvazivna mehanska ven­­ tilacija

tudi pomembno podaljša dolžino življenja. Pri bolnikih s

(NIMV) z ali brez dodatka kisika. Izvajamo jo s po­močjo apa­

kifoskoliozo je zdravljenje z neinvazivno me­hansko ven­

ratov za neinvazivno ventilacijo na domu. Način predihavanja

tilacijo v primerjavi s trajnim zdravljenjem s kisikom na

je ponavadi dvotlačen (BIPAP – ang. bilevel positive airway

domu pomembno podaljšalo življenje.

pressure). Tlak med vdihom (IPAP – angl. inspiratory positive airway pressure) zagotavlja ustrezno tlačno ventilacijo, tlak

HIPOVENTILACIJSKI SINDROM ZARADI DEBELOSTI

med izdihom (EPAP – angl. expira­tory positive airway pres­

Opredelitev. Osrednji značilnosti sindroma hipoventila­

sure) drži odprte zgornje dihalne poti pri bolnikih s prekini­

ci­je zaradi debelosti sta debelost (definirana kot ITM >

tvami dihanja med spanjem. Učinek je izboljšana ventilacija in

30 ­kg­/­m2) ter kronična alveolna hipoventilacija, ki povzroči

oksigenacija ter stabilizacija dihanja (slika 3.83). Kot vmesnik

hiperkap­nijo (pCO2 > 6 kPa) v budnosti v stabilnem stanju

uporabljamo nosne ali še pogosteje nosno-ustne maske. Nein­

bolnika. Ponavadi so tema dvema temeljnima značilno­

vazivno ventilacijo ponavadi uvajamo v bolnišnici, bolnike

stima pri­družene tudi motnje dihanja v spanju, najpogos­

pa ob ugodnem poteku spremljamo ambulantno. Pri večini

te­je ob­struk­tivna spalna apneja, ki je prisotna pri več kot

bolezni zadošča uporaba neinvazivne ventilacije ponoči, ko je

80 odstotkih bolnikov. V klinični praksi in v angleški stro­

sicer hipoventilacija najizrazitejša. Ko z mehansko ventilacijo

kov­ni literaturi se za poimenovanje sindroma pogosto upo­

zmanjšamo stopnjo hiperkapnije ali ponovno vzpostavimo

rablja angleška kratica OHS (angl. obesity hypoventilation

normokapnijo, se poveča ventilatorni odziv dihalnega centra

syndrom). Star izraz za ta sindrom je "Pickwickov sindrom"

in omogoča bolnikom, da čez dan sami vzdržujejo stabilno

po literarni osebi iz dela Charlesa Dickensa.

vrednost pCO2 ali celo normokapnijo. Pri napredujočih živčnomišičnih obolenjih je v kasnejših

Epidemiologija. Prevalenca hipoventilacije zaradi debe­

fazah bolezni potrebno predihavanje tudi čez dan. Pri iz­­

losti se povečuje sorazmerno s stopnjo debelosti.

branih bolnikih se ob odpovedi neinvazivne ventilacije odločimo tudi za pre­hod na invazivno predihavanje preko

500

Etiopatogeneza. Debelost na dihanje vpliva na več ravneh.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Mehanski učinek prevelike telesne teže vpliva na moteno

dioksid kopiči v telesu. Z odpravo prekinitev dihanja je pri

mehaniko dihanja, poveča dihalno delo, zmanjša podajnost

tej skupini bolnikov odpravljen tudi poglaviten vzrok za

pljuč (pri majhnih dihalnih volumnih rado pride do kolapsa

hiperkapnijo. Ko CPAP terapija ni učinkovita, je potrebno

dihalnih poti) in zmanjšano podajnost prsnega koša (pred­

zdravljenje z BIPAP aparatom ali naprednejšo obliko nein­

vsem pri izraziti abdominalni debelosti). Glavna značilnost

vazivne ventilacije.

respiratorne fiziologije debelih je zmanjšanje pljučnih

Približno polovica bolnikov s hipoventilacijskim sindro­

vo­lumnov. Zmanjšanje totalne pljučne kapacitete (TLC) je

mom zaradi debelosti potrebuje dodajanje kisika, od tega

linearno glede na indeks telesne mase, zmanjšnje funkcio­

velika večina ponoči, redki tudi podnevi. Zdravljenje samo

nalne rezidualne kapacitete (FRC) in ekspiratorne­ga rezi­

s kisikom (brez neinvazivne ventilacije) je nezadostno in ne

dualnega volumna pa je eksponentno. Bolezensko de­beli

odpravlja nočne hipoventilacije, temveč jo poslabšuje.

dihajo blizu rezidualnega volumna, kar je še izrazitej­še v

Zelo pomembno je nadzorovano postopno hujšanje z vklju­

ležečem položaju. Bolniki imajo poleg tega še otopel odziv

čitvijo v vodene programe hujšanja. Izguba telesne teže pri­

dihalnega centra na hiperkapnijo in hipoksemijo. Pomem­

pomore k izboljšanju motenj dihanja v spanju, mehanike

ben dejavnik je tudi kolaps zgornjih dihalnih poti in posle­

dihanja in odpravi hiperkapničnega dihalnega popušča­

dične prekinitve dihanja med spanjem.

nja, zmanjša se tudi srčno-žilna obolevnost. Pri zdrav­ljenju debelosti se uveljavlja bariatrična kirurgija. Prognoza. Debeli s hipoventilacijo imajo v primerjavi z debelimi brez hipoventilacije pogosteje pridružene srčno­ žilne bolezni in povečano umrljivost. Večja je tudi umr­ ljivost bolnikov s hipoventilacijskim sindromom zaradi debelosti, ki so zavrnili neinvazivno ventilacijo na domu v primerjavi s tistimi, ki jo uporabljajo.

MOTNJE DIHANJA V SPANJU Po mednarodni klasifikaciji motenj spanja te bolezni de­li­ Slika 3.84 Učinek teže – debel sloj ekstratorakalnega maš­ čevja in znižani pljučni volumni

mo v štiri skupine (slika 3.85). Hipoventilacij­ski sindromi so lahko posledica motenega dihanja le med spanjem, pogosto pa so povezani z drugimi boleznimi in so posle­

Diagnoza. Kriteriji za postavitev diagnoze so:

dica motene mehanike dihanja v budnem stanju, zato jih

• debelost – indeks telesne mase > 30 kg/m2,

obravnavamo v ločenem poglavju. V tem poglavju bosta

• hiperkapnija v budnosti,

podrobneje opisani obstruktivna spalna apneja, ki je naj­

• povečana utrujenost in zaspanost čez dan – hiper­som­no­

pogostejša motnja dihanja v spanju (80–90 odstotkov vseh

lenca,

motenj dihanja v spanju), in centralna spalna apneja.

• izključitev drugih mogočih vzrokov hipoventilacije.

Devetdeset odstotkov bolnikov ima hkrati tudi prekinitve

MOTNJE DIHANJA V SPANJU

dihanja v spanju (obstruktivno spalno apnejo). Zdravljenje. Končni cilj zdravljenja je odprava vzroka bo­lezni, torej uspešno hujšanje. Začetno zdravljenje je us­­

OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA

CENTRALNA SPALNA APNEJA

HIPOVENTILACIJSKI SINDROMI

HIPOKSEMIJA V SPANJU

Slika 3.85 Razdelitev motenj dihanja v spanju

merjeno v odpravo nočnih prekinitev dihanja, hipoventi­ lacije in hipoksemije, s tem pa posredno tudi v izboljšanje

OBSTRUKTIVNA SPALNA APNEJA

simptomov, ugoden vpliv na pridružene bolezni in izbolj­

Opredelitev. Obstruktivna spalna apneja (OSA) je motnja

šanje preživetja teh bolnikov.

dihanja v spanju, pri kateri intermitentno prihaja do zapore

Terapija s stalnim pozitivnim zračnim tlakom (angl. CPAP –

žrela ob ohranjenem dihalnem naporu.

continuous positive airway pressure). je učinkovita pri bol­ nikih, kjer je obstruktivna spalna apneja bistven dejavnik

Epidemiologija. Obstruktivna spalna apneja je naj­po­go­stej­

hiperkapnije. Med dolgimi prekinitvami dihanja se ogljikov

­ša motnja dihanja v spanju (80–90 odstotkov vseh motenj

INTERNA MEDICINA

501

3 BOLEZNI DIHAL dihanja v spanju). Bolezen ima približno 10 odstotkov

za zrakom, z občutkom dušenja, imajo nemiren spanec in

odrasle populacije (14 odstotkov moških in 5 odstot­kov

se premetavajo. Pogosto navajajo nikturijo, se potijo, moški

žensk). Pojavlja se tudi v otroški dobi, predvsem pri pred­

imajo lahko težave z impotenco. Neredko imajo nočne

šolskih otrocih.

more. Zjutraj se prebujajo s suhimi usti, nespočiti, skoraj polovica jih navaja blag jutranji glavobol. Čez dan zlahka

Dejavniki tveganja. Najpogostejši dejavniki tveganja za

zaspijo ob monotonih dnevnih dejav­nostih, imajo težave s

ob­struktivno spalno apnejo so prekomerna telesna teža

koncentracijo in spominom, so razdražljivi.

(in­deks telesne mase (ITM) > 30 kg/m2) – vsaj 70 odstot­ kov bolnikov z obstruktivno spalno apnejo je debelih –, moški spol, višja starost, anatomske nepravilnosti obraza in žrela, endokrinološke bolezni, nevrološka obolenja, kajenje in alkohol ter različna zdravila. Pri ženskah je pojav obstruktivne spalne apneje pogosto vezan na nastop menopavze.

Enostavno smrčanje  Ni prekomerne zaspanosti  Ni heteroanamneze prekinitev dihanja  Ni nikturije, potenja  Celovit in osvežujoč spanec

takrat prenehajo dihati. Vzroke delimo na tiste, ki vplivajo

noreceptorjev žrela itd.). Klinična slika. Obstruktivna spalna apneja je pogo­sta pri prekomerno prehranjenih ljudeh, moških vseh starosti, žen­­­ skah po menopavzi, starejših, pri ljudeh z deformacija­mi

NE

DA +STOPBANG ≥ 3

NE

na anatomijo žrela (pove­čani nebnici, kopičenje maščevja

strezna aktivacija mišic žrela, okrnjena občutljivost meha­

Zmerna do visoka verjetnost za OSA

Sum na druge motnje spanja (tudi CSA)

največkrat na ravni mehkega neba in jezika, zato bolniki

tiste, ki vplivajo na mišičje žrela (distrofija mišic žrela, neu­

DA

NE

spalno apnejo prihaja do delne ali popol­ne zapore žrela,

strukturne posebnosti obraza – npr. retrognatija), in na

Simptomi in znaki motenj dihanja v spanju

Pomembne DA pridružene bolezni*

Etiopatogeneza. Med spanjem pri bolnikih z obs­truktivno

v steni žrela, ohlap­no in dolgo mehko nebo, povečan jezik,

NE

Diagnostična poligrafija OSA

DA

Diagnostična polisomnografija

NE

Slika 3.87 Diagostični algoritem pri sumu na motnje dihanja v spanju

Legenda: OSA – Obstruktivna spalna apneja; STOP BANG – vprašalnik za oceno predtestne verjetnosti OSA (glej tekst). * – pomembne pljučne bolezni (FEV1 < 50 %, TZKD, > 1 poslabšanje pljučne bolezni letno, ki terja hospitalizacijo); maniferstno srčno popuščanje, NYHA III ali IV; živčnomišična obolenja.

obraza in žrela, pri bolnikih z rezistentno arterijsko hiper­ tenzijo, atrijsko fibrilacijo in nočnimi aritmijami, srčnim

Pri telesnem pregledu velikokrat ugotovimo povečan

po­­puščanjem, pljučno hipertenzijo, sladkorno bo­le­znijo

in­ deks telesne mase, visceralni tip debelosti in obseg

ter pri bolnikih, ki so utrpeli možgansko kap.

vra­tu preko 40 cm. Pri pregledu žrela iščemo makroglosijo,

Vodilna simptoma obstruktivne spalne apneje sta izra­

po­večani nebnici ter nizko ležeče in ohlapno mehko nebo.

zito smrčanje ponoči in prekomerna zaspanost čez dan.

Ocenimo preglednost zadnje stene žrela po Mallampatiju

Bol­niki z obstruktivno spalno apnejo se praviloma hitro

(slika 3.86). Pomembna je tudi ocena nosne prehodnosti,

uspa­vajo. Ponoči izrazito smrčijo, bližnji opažajo preki­

kraniofacialnih posebnosti (retrogantija, mikrognatija,

nitve dihanja v spanju ali pa se sami prebujajo hlastajoč

po­­­­­mik hioidne kosti idr.).

Slika 3.86 Preglednost zadnje stene žrela po Mallampatiju Preiskovanec odpre usta in izplazi jezik, ob tem ocenjujemo preglednost struktur orofarinksa: • Mallampati I – vidimo v celoti mehko nebo, jeziček, oba nebna loka in nebnici, • Mallampati II – vidimo v celoti mehko nebo, jeziček in prednji nebni lok, • Mallampati III – vidimo v celoti mehko nebo in bazo jezička, • Mallampati VI – vidimo le trdo nebo.

502

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

brade – EMG brade, elektrokardiogram – EKG in elektromi­ Tabela 3.63

ogram nog – EMG nog).

Vprašalnik STOP BANG

Med diagnostično poli(somno)grafijo pri bolnikih pre­poz­

Ali smrčite glasno (glasneje, kot govorite, oz. se vas sliši v drug prostor)?

DA

NE

Ali ste pogosto utrujeni, zaspani?

DA

NE

Ali je kdo opazil, da prenehate dihati v spanju?

DA

NE

Ali imate visok krvni tlak oz. se zdravite zaradi njega?

DA

NE

Ali je vaš indeks telesne mase višji od 35?

DA

NE

nega napora, ki je pri obstruktivnih ohranjen. Število delnih

Ali ste starejši od 50 let?

DA

NE

in popolnih prekinitev dihanja v uri spanja opisujemo z

Je vaš obseg vratu večji od 40 cm?

DA

NE

Ste moškega spola?

DA

NE

Za vsak pritrdilni odgovor dodelimo 1 točko. Tri točke pomenijo zmerno predtestno verjetnost za zmerno do hudo obstruktivno spalno apnejo, pri vsaj 5 točkah pa je predtestna verjetnost velika.

namo dihalne dogodke, ki jih delimo v apneje in hipopneje. Apneja je popolna prekinitev dihanja v spanju, hipo­pneja pa pomeni padec amplitude pretoka zraka za vsaj 30 odstotkov. Apneje ali hipopneje morajo trajati vsaj 10 sekund. Apneje delimo v obstruktivne, centralne in mešane (slika 3.89). Cen­ tralne apneje od obstruktivnih ločimo po odsotnosti dihal­

indeksom apneja-hipopneja (AHI), na podlagi katerega do­­ ločamo težo bolezni (tabela 3.64). Diagnozo obstruktivne spalne apneje postavimo pri bolniku, pri katerem ugotovimo obstruktivne apneje/hipopne­ je z indeksom > 5/h in ima bolnik ob tem simptome motenj diha­ nja v spanju ali pa ima vsaj eno od bolezni, ki so lahko posle­

Diagnoza. Obstruktivna spalna apneja je tako pogosta

dica obstruktivne spalne apneje (arterijska hipertenzija,

bo­lezen, da bi bilo treba v anamnezo vsakega bolnika

ko­ronarna bolezen, srčno popuščanje, atrijska fibrilacija,

vključiti nekaj vprašanj, ki orišejo kakovost bol­ni­ko­ve­­ga

motnja razpoloženja, kognitivni upad, sladkorna bolezen),

spanca. Posebno moramo biti pozorni na bol­ni­ke, ki so že

in pri bolnikih, pri katerih ugotovimo apneje/hipopneje z

razvili bolezni, ki bi lahko bile posledica mo­­tenj dihanja v

AHI > 15/h, tudi če nimajo simptomov ali pridruženih bole­

spanju. Te bolnike je treba ciljano spra­­­ševati o simptomih

zni.

obstruktivne spalne apneje. Če bolnik navaja simptome obstruktivne spalne apneje ali pa je že razvil bolezni, ki so lahko posledica obstruktivne

Tabela 3.64

spalne apneje, je treba opraviti nadaljno diagnostiko. V ta namen imamo na voljo dve preiskavi – diagnostično poligrafijo in diagnostično polisomnografijo. Za katero od

Blaga OSA

Teža obstruktivne spalne apneje in shema odločanja glede potrebe po zdravljenju AHI

Brez simptomov

Simptomi

5–15

Ne zdravimo

Zdravimo

Zmerna OSA 16–30 Individualna presoja glede zdravljenja

Zdravimo

jet­nosti za obstruktivno spalno apnejo.

Huda OSA

Zdravimo

Slika 3.87 prikazuje algoritem, s pomočjo katerega se odlo­

Legenda: AHI – indeks apneja-hipopneja, OSA – obstruktivna spalna apneja.

metod se bomo odločili, je odvisno tudi od predtestne ver­

čamo o najustrezejši diagnostični preiskavi.

> 30

Zdravimo

Diagnostična polisomnografija je zlati standard dia­­­gno­­ stike motenj spanja, vendar je kompleksna in težko dosto­

Diferencialna diagnoza. Smrči polovica starejših od 50 let

pna, za­radi česar vse pogosteje uporabljamo diagnostično

in smrčanje ni nujno povezano z motnjami dihanja v spa­

poli­ grafijo. Diagnostično poli­ grafijo uporabljamo le pri

nju. Smrčimo vsi, kadar imamo slabo prehoden nos (npr.

bolnikih z zmerno do visoko predtestno verjetnostjo za

prehlad). Nočno davljenje ali hlastanje za zrakom je prisotno

obstruktivno spalno apnejo.

tudi pri astmi, gastroezofagealni refluksni bo­lezni, pri panič­

Vprašalniki. Pri oceni predtestne verjetnosti so nam v

nih epizodah. Jutranji glavobol je lahko prisoten pri vseh

pomoč vprašalniki, med katerimi je najbolj uporaben STOP

motnjah spanja. Nikturija je posledica tudi endokrinoloških

BANG (tabela 3.63).

bolezni in srčnega popuščanja. Prekomerna dnevna zaspa­

Poligrafija. Pri diagnostični poligrafiji (slika 3.88 A) me­ri­

nost je posledica številnih motenj spanja, npr. deprivacije

mo fiziološke parametre, s katerimi opredeljujemo dihalne

spanja, hipersomnije, sindroma nemirnih nog, cirkadiane

dogodke (pretok zraka, dihalni napor ter saturacijo krvi s

motnje spanja ter drugih bolezni (nevroloških, internistič­

ki­­si­kom).

nih, psihiatričnih) in prejemanja nekaterih zdravil.

Polisomnografija. Pri diagnostični polisomnografiji (slika 3.88 B, priloga 3.114) poleg fizioloških parametrov merimo

Posledice obstruktivne spalne apneje. Kratkoročne posle­

tudi parametre, s katerimi vrednotimo kakovost in količino

dice se kažejo v motenem in neosvežilnem spancu. Najbolj

spanca ter druge dogodke med spanjem (elektroencefalo­

nevarno je uspavanje za volanom. Bolniki z obstruktivno

gram – EEG, elektrookulogram – EOG, elektromiogram

spalno apnejo imajo 2,4-krat večje tveganje za uspavanje

INTERNA MEDICINA

503

3 BOLEZNI DIHAL

Slika 3.88 Diagnostična poli­ grafija in polisomnografija pri bolniku z obstruktivno spalno apnejo

Zgoraj: Diagnostična poligrafija. Pre­­ki­nitve dihanja ob ohranjenem dihal­­nem naporu (gibi prsnega koša in trebuha) z izrazitim padcem satu­ racije, ki sledi apneji. Spodaj: Diagnostična polisomnogra­ fija. Poleg podatkov, ki jih vidimo na diagnostični poligrafiji, vidimo ob koncu apneje še spremenjeno aktiv­ nost v elektroencefalogramu (EEG) – mikroprebujanja, ki povzročijo raz­ rušen spanec ter v EKG porast srčne frekvence, ki je posledica pojačanega tonusa simpatikusa.

za volanom. Zato je presejanje voznikov na obstruktivno

bno presejanje na obstruktivno spalno apnejo.

spalno apnejo zakonsko urejeno. Dolgoročni učinki ob­­ struk­tivne spalne apneje so posledica kroničnega stresa

Zdravljenje. Izbor zdravljenja je odvisen od teže bolezni,

za­radi intermitentne hipoksemije med spanjem ter se kažejo

spremljajočih bolezni in klinične slike. Tabela 3.64 prika­

s povečano srčno-žilno ogroženostjo, tveganjem za razvoj

zuje razdelitev obstruktivne spalne apneje glede na težo

pres­novnega sindroma in skrajšano življenjsko dobo.

bolezni. Prikazuje tudi osnovno shemo, po kateri se odlo­

Če ima bolnik z obstruktivno spalno apnejo še drugo bole­

čamo o potrebnosti zdravljenja. Vsi bolniki morajo biti

zen dihalnih poti (npr. astmo, kronično obstruktivno pljuč­

poučeni o svoji bolezni, o njenem naravnem poteku, kori­

­no bolezen), obstaja tveganje, da bo ena bolezen po­slab­

stih zdravljenja in tveganjih, ki jih prinaša nezdravljena

ševala drugo, ob napredovanju bolezni pa pride tudi do

bolezen. Hkrati sta pomembna prepoznava pomembnih

raz­voja pljučne hipertenzije. Zato je pri teh bolnikih potre-

pridruženih bolezni – srčno-žilna obolenja in presnovni

Obstruktivna apneja

Centralna apneja

Mešana apneja

Pretok zraka Dihalni napor Saturacija s kisikom

504

Slika 3.89 Različni tipi apnej

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

sindrom – ter njihovo zdravljenje.

bitna korekcija nepravilnosti. Če gre za zmerno do hudo

Vsem prekomerno prehranjenim bolnikom svetujemo huj­

obstruktivno spalno apnejo, je tudi pri teh bolnikih zdrav­

šanje (če bolnik izgubi 10 odstotkov telesne teže, se AHI

ljenje prve izbire CPAP.

zniža za 20–30 odstotkov); če gre za bolezensko debelost

V terapiji obstruktivne spalne apneje, ki je ne moremo

in ocenimo, da bo bolnik težko sam shujšal, je smiselno

zdraviti z drugimi metodami, se uveljavlja stimulator n.

razmisliti o bariatrični operaciji.

hipo­glosusa. Prognoza in spremljanje bolnikov. Nezdravljena ob­struk­ tivna spalna apneja pomeni veliko tveganje za razvoj srčno­ -žilnih obolenj, presnovnega sindroma ter za prezgodnjo umrljivost (zaradi razvoja pridruženih bolezni ali zaradi prometnih in delovnih nesreč). Tveganje je sorazmerno s težo bolezni. Zgodnja prepoznava bolezni in ustrezno zdrav­ ljenje pomembno izboljšata kakovost življenja, zmanj­šata tveganje za zaplete in zmanjšata umrljivost – bolniki s hudo obstruktivno spalno apnejo, ki so adhe­rentni terapiji s CPAP, tako dočakajo normalno starost. Kadar se za zdravljenje ne odločimo, je potrebno obdobno spremljanje, saj bolezen praviloma napreduje s starostjo. Po kirurškem zdravljenju je treba preveriti učin­kovitost operativnega posega; pogosto bolniki poro­čajo o odpravi

Slika 3.90 Učinek različnih tlakov pri terapiji CPAP na širino zgornje dihalne poti

Vir: Schwab RJ, Pack AI, Gupta KB in sod. Upper airway and soft tissue structural changes induced by CPAP in normal subjects. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1106–1116.

smrčanja, z meritvami pa še vedno zabeležimo prekinitve dihanja v spanju – t.i. tihe spalne apneje. Kirurški posegi so praviloma le kratko- do srednjeročno učinkoviti. Prav tako je treba preveriti učinkovitost izdelane spalne opornice. Pri bolnikih na terapiji s CPAP/BIPAP opravimo kontrolni

Zdravljenje prve izbire zmerne do hude obstruktivne spalne

pregled vsaj enkrat na dve leti.

apneje je terapija s stalnim pozitivnim zračnim tlakom (angl. continuous positive airway pressure – CPAP). Naprava za

CENTRALNA SPALNA APNEJA

CPAP skozi nosno ali ustno-nosno masko dovaja zrak pod

Opredelitev. Centralna spalna apneja (CSA) je skupno

določenim tlakom v dihalne poti in s tem drži zgornjo dihalno

ime za zelo heterogeno skupino bolezni (slika 3.91), ki jim

pot odprto (slika 3.90, priloga 3.115). Ob tem ima tudi druge

je skupno pomanjkanje impulza za dihanje iz možgan­

ugodne učinke: poveča funkcio­nalno rezidualno kapaci­teto,

skega debla, to pa je posledica različnih vzrokov. Pri tem

zmanjša venski priliv in upor proti iztisu ter s tem razbremeni

je dihalna pot prosta, bolnikov prsni koš miruje, posle­

srce. Če s CPAP ne uspemo zadovoljivo stabilizirati zgornje

dično ni ventilacije. Centralne apneje se pojavljajo tudi

dihalne poti, preidemo na dvonivojsko tlačno predihavanje

pri povsem zdravih ljudeh v času uspavanja, prebujanja,

(angl. bilevel positive airway pressure – BIPAP). BIPAP upo­

obračanja.

rabljamo pogosto tudi pri bolnikih, ki imajo centralno spalno apnejo, hipoventilacijski sindrom ali kombinacijo več motenj dihanja v spanju. Aparati zapisujejo uporabo, indeks apneja­ -hipopneja, puščanje na maski, kar nam je v veliko pomoč pri oceni adherence. Če bolnik ne uporablja aparata CPAP/

CSA zaradi visoke nadmorske višine CSA s CheyneStokesovo periodiko

BIPAP, moramo ugotoviti razlog in ga poskušati odpraviti.

ki pomakne spodnjo čeljust naprej in tako razširi žrelni

CSA zaradi druge bolezni brez Cheyne-Stokesovega dihanja

Z zdravljenjem povzročena CSA

Pri blagi do zmerni obstruktivni spalni apneji lahko upora­ bimo spalno opornico (angl. oral appliance) (priloga 3.116),

CSA zaradi nedonošenosti

CSA v dobi dojenčka Primarna CSA

CSA zaradi zdravil ali substanc

Slika 3.91 Razdelitev centralnih spalnih apnej glede na vzrok

prostor. Kadar gre za položajno odvisno apnejo v spanju, se lahko poslužimo položajne terapije – spanje v bočnem

Najpogostejša centralna spalna apneja je Cheyne-Stoke­

položaju ali z vzdignjenim vzglavjem.

sovo dihanje, pri katerem opazimo periodično pojavljanje

Pri deformacijah obraza ali žrela je smiselna obravnava pri

centralnih apnej/hipopnej po tipičnem vzorcu crescendo­

otorinolaringologu ali maksilofacialnem kirurgu in mo­­re­

-decrescendo.

INTERNA MEDICINA

505

3 BOLEZNI DIHAL Epidemiologija. Centralne spalne apneje predstav­ljajo 5

asimptomatski centralni spalni apneji se pogosto za zdrav­

do 10 odstotkov vseh motenj dihanja v spanju, od tega jih

ljenje sploh ne odločimo.

je vsaj tretjina po tipu Cheyne-Stokesovega dihanja.

CPAP je lahko učinkovita metoda tudi v zdravljenju neka­ terih centralnih spalnih apnej – približno polo­vico vseh

Dejavniki tveganja. Najpogostejši vzroki za centralno

po tipu Cheyne-Stokesovega dihanja lahko učinkovito

spalno apnejo so srčno popuščanje, atrijska fibrilacija ter

zdra­vimo s CPAP. Sicer pa pri centralni spalni apneji pogo­

mož­ganska kap, zelo pogosto se centralne spalne apneje

steje kot pri obstruktivni uporabljamo način predihavanja

poja­vljajo tudi pri bolnikih, zdravljenih z opioidi.

BIPAP. Posebna oblika BIPAP ASV (angl. adaptive servo ven­tilation) je bila razvita za zdravljenje centralnih spalnih

Etiopatogeneza. Patofiziološko centralne spalne apneje

apnej, ki jih s CPAP ali BIPAP ne odpravimo.

delimo na tiste, ki so posledica hipoventilacije – centralno

Nekatere centralne spalne apneje lahko zdravimo farma­

znižanje impulza za dihanje ali neprevajanje im­pulza za

kološko – pri srčnih bolnikih optimiziramo kardiološko

di­hanje do dihalnih mišic –, in tiste, ki so posledica hiper­

zdravljenje, v primeru centralne spalne apneje zaradi opia­

ventilacije. Hiperventilacija zniža pCO2 pod apnoični prag,

tov poskušamo njihovo količino znižati na najnižji potrebni

zaradi česar pride do apneje. Centralne spalne apneje zaradi

odmerek ali pa v terapijo dodamo zdravila, ki stabilizirajo

hipoventilacije vključujejo bolezni centralnega živčnega sis­

spanec (benzodia­zepini in njim podobna zdravila, npr. zol­

tema, živčno-mišična obolenja in zdravila (predvsem opio­

pidem) ter dihanje med spanjem (acetazolamid).

idi). Cheyne-Stokesovo dihanje je najpogostejša centralna

Centralno spalno apnejo lahko v določenih prime­rih zdra­

spalna apneja, ki je posledica hiperventilacije.

vimo tudi s kisikom med spanjem. Ob tem je treba pred­ hodno izključiti hipoventilacijo, saj lahko dodajanje kisika

Klinična slika. Bolniki s centralno spalno apnejo imajo

ponoči poslabša hipoventilacijo.

pogosto srčno popuščanje, atrijsko fibrilacijo, praviloma so starejši in pogosteje moški. Bolniki, ki so utrpeli možgan­

Prognoza in spremljanje bolnikov. Prognoza ne­zdrav­lje­

sko kap ali imajo lezijo (tumorsko, travmatsko, vaskularno,

­ne bolezni je slaba predvsem pri centralni spalni apneji

degenerativno) v mož­ganskem deblu, imajo pogosto cen­

po tipu Cheyne-Stokesovega dihanja. Pri drugih oblikah

tralne spalne apneje. Pri bolnikih, ki so na terapiji z opiati,

cen­tralne spalne apneje je malo dokazov o dolgoročnih ne­­

so centralne spalne apneje zelo pogoste.

ugodnih učinkih nezdravljene bolezni.

Bolniki s centralno spalno apnejo praviloma navajajo

Bolnike s centralno spalno apnejo spremljamo, tudi če se

ena­­ke simptome kot bolniki z obstruktivno spalno apnejo

ne odločimo za zdravljenje, saj tudi v tej skupini bolezen

(z izjemo nespečnosti, ki je pri bolnikih s centralno spalno

napreduje s starostjo.

apnejo pogostejša), vendar so redkeje simptomatski, tudi v telesnem pregledu smo pozorni na enake znake, zato na podlagi klinične slike ni mogoče razločevanje med obstruk­ tivno in centralno spalno apnejo.

DIHALNO POPUŠČANJE

Diagnoza. Pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za

Opredelitev. O dihalnem popuščanju ali respiratorni insufi­

centralno spalno apnejo in imajo simptome motenj diha­

cienci govorimo, če je delni tlak kisika v arterijski krvi (PaO2)

nja v spanju, obstaja verjetnost, da imajo centralno spalno

manjši od 8 kPa ali delni tlak ogljikovega dioksida (PaCO2)

apnejo. V tem primeru bolniku opravimo diagnostično

večji od 6,6 kPa pri vdihavanju zraka na nadmorski višini

polisomnografjo. Centralne spalne apneje so namreč tako

nič metrov. Po spremembah plinov v arterijski krvi delimo

heterogena skupina motenj dihanja v spanju, da trikanalna

dihalno popuščanje na hipoksemično (hipoksemija z normo­

diagnostična poligrafija ni dovolj za natančno opredelitev

kapnijo ali hipokapnijo) in hiperkapnično (hipo­ksemija s

tipa centralne spalne apneje.

hiperkapnijo). Delitev dihalnega popuščanja po patofizio­

Diagnozo centralne spalne apneje postavimo, če zabele­

loških mehanizmih nastanka (hipoventila­cija, neujemanje

žimo centralne apneje/hipopneje z indeksom apneja-hipo­

ventilacije s perfuzijo) je smiselna, ker omogoča vpogled v

pneja > 5/h.

njen nastanek in tudi nakazuje zdrav­ljenje. Smiselna je tudi klinična delitev na akutno in kronično dihalno popuščanje

Zdravljenje. Pri bolnikih s centralno spalno apnejo se za

in akutno poslabšanje kroni­čnega dihalnega popuščanja, saj

zdravljenje odločimo, kadar so simptomatski ali pa imajo

se zdravljenje akutnega in kroničnega dihalnega popuščanja

hudo centralno spalno apnejo po tipu Cheyne-Stokesovega

bistveno razlikujeta. Dihalno popuščanje moramo razliko­

dihanja (tudi če nimajo simptomov). Pri zmerni ali blagi

vati od ventilatorne insuficience. Ventilatorna i­nsuficienca

506

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

pomeni zmanjšanje pljučnih volumnov ali pretokov, ki jih izmerimo s spirometrijo.

nih in srčnih bolezni. Hipoksemično in hiperkapnično dihalno popuščanje. Če ima bolnik ob hipoksemiji normalen ali zmanjšan pCO2,

Epidemiologija. Akutno dihalno popuščanje je pogo­sto

govorimo o hipoksemičnem dihalnem popu­ščanju, kadar

sta­­nje. V Sloveniji ima kronično dihalno popu­ščanje pribli­

pa je bolnik hipoksemičen in hiper­kapničen, govorimo o

žno 2000 bolnikov.

hiperkapničnem dihal­ nem popuščanju (slika 3.92). Pri hi­poksemičnem dihal­nem popuščanju je hipoksemija pos­

Klasifikacija. Glede na hitrost nastanka delimo dihalno

ledica neuje­manja ventilacije s perfuzijo v pljučih (V/Q) ali

popuščanje v akutno in kronično ter akutno poslabšanje

povečanega intrapulmonalnega obvoda (šanta).

kroničnega popuščanja. Akutno dihalno popuščanje nastane nenadoma pri bol­ nikih, ki so imeli do začetka bolezni normalno pljučno

Dihalno popuščanje

funkcijo, npr. pri pljučnici, hudem poslabšanju astme,

HIPOKSEMIJA

kardiogenem pljučnem edemu, pljučni emboliji, akutnem res­piratornem distresnem sindromu. Ti bolniki niso prila­ gojeni na hipoksemijo. Kronično dihalno popuščanje nastane pri bolnikih s kro­ ničnimi napredujočimi pljučnimi boleznimi, npr. kro­nična obstruktivna pljučna bolezen, pljučna fibroza, bronhiekta­

Normalen p(A-a)O2 gradient – Normalna (zdrava) pljuča – Alveolna hipoventilacija

Povečan p(A-a)O2 gradient – Okvarjena (prizadeta) pljuča

zije, kifoskolioza. V arterijski krvi izmerimo stalno hipokse­ mijo. Pri napredovanju osnovne pljučne bolezni se pridruži še hiperkapnija. Zaradi počasnega nastanka se organizem prilagodi na hipoksemijo. Akutno poslabšanje kroničnega dihalnega popu­ščanja na­­ stane, ko se osnovna pljučna bolezen poslabša z okužbo, srčnim popuščanjem, embolizmi, pnevmotoraksom. Ozna­ čuje ga znižanje paO2 za več kot 1,3 kPa ali hiperkapnija z znižanjem pH pod 7,3. Ker so imeli bolniki že pred akutno motnjo izčrpano ventilatorno rezervo, tako poslabšanje ogroža živ­ljenje.

V/Q neujemanje + hiperventilacija

V/Q neujemanje + hipoventilacija

Hipoksemično dihalno popuščanje

Hiperkapnično dihalno popuščanje

Slika 3.92 Razdelitev dihalnega popuščanja glede na meha­ nizem nastanka

Legenda: p(A-a)O2 – alveoloarterijski gradient kisika, V/Q – razmerje med ventilacijo in perfuzijo pljuč.

Etiopatogeneza. Dihalno popuščanje nastane, ko dihalni sistem ne more več zagotoviti ustrezne oksigenacije arterij­

V prizadetih pljučih so mogoči vsi prehodi (V/Q = 0 do

ske krvi ali ne more več vzdrževati normalnega parcialnega

neskončno), to je od ventilacije mrtvega prostora do intra­

tlaka ogljikovega dioksida (paCO2). Normalna vrednost

pulmonalnega obvoda. Kolikšen bo pO2 v arterijski krvi, ki

paO2 je odvisna od starosti (tabela 3.65). Delni tlak kisika

zapušča levi prekat srca, je odvisno od vsebnosti kisika v krvi

v arterijski krvi (paO2) določajo inspiracijska koncentracija

iz posameznih predelov pljuč in velikosti pretoka krvi skozi

kisika (FiO2), stopnja alveolarne ventilacije ter ujemanje

različne predele pljuč. Ker je pO2 v arterijski krvi izraz pov­

ven­tilacije in perfuzije v pljučih.

prečja izme­njave kisika v pljučih, nastane gradient tlakov kisika med idealnim alveolnim zrakom in arterijsko krvjo.

Tabela 3.65 pO2 pCO2

Normalne vrednosti plinov v krvi 13,87 kPa – (0,032 x leta starosti) med 4,6 in 6,0 kPa

Imenujemo ga alveoloarterijski gradient kisika. Normalno znaša manj kot 2 kPa (pri bolniku ki ne prejema dodanega kisika). Če ima bolnik z dihalnim popuščanjem normalen alveoloarterijski gradient kisika, to pomeni, da ima zdrava pljuča in je razlog dihalnega popuščanja hipoventilacija

Mehanizmi, po katerih nastane hipoksemija, so:

(odpoved dihalnega meha – črpalke (npr. pareza diafragme))

• zmanjšana inspiratorna koncentracija kisika (npr. velika

ali centralnega uravnavanja dihanja (npr. centralna apneja).

nadmorska višina), • hipoventilacija, ki zaradi zvečanja delnega tlaka ogljiko­

vega dioksida v alveolih zmanjša delni tlaka kisika, • neujemanje ventilacije in perfuzije v pljučih zaradi pljuč­

INTERNA MEDICINA

Pri boleznih pljuč se gradient poveča. Izra­čun alveoloarterij­ skega gradienta za kisik je prikazan v tabeli 3.1. Alveoloarterijski gradient kisika je treba izračunati pri vseh stanjih, pri katerih ugotovimo povečane vrednosti paCO2 v

507

3 BOLEZNI DIHAL arterijski krvi, saj nam pomaga etiološko opredeliti dihalno

nizem nastanka dihalnega popuščanja pretežno intrapul­

popuščanje. Nadaljnjo diferencialno diagnozo dihalnega

monalni obvod (V/Q = 0). Taki bolniki ne reagirajo na doda­

popuščanja z normalnim alveoloarterijskim gradientom

janje visokih koncentracij kisika (slika 3.92). To so bolniki

kisika prikazuje tabela 3.66. Hiperkapnično dihalno popuš­

z obsežnimi pljučnicami, šokovnimi ali septičnimi pljuči,

čanje pri zdravih pljučih najdemo pri okvarah centralnega

pljučnim edemom, obsežnimi atelektazami, hepatopulmo­

živčnega sistema, nevromuskularnih boleznih, poškodbah

nalnim sindromom.

hrbtenjače in pri zožitvi velikih dihalnih poti.

Hiperkapnično (ventilatorno) dihalno popuščanje nastopi tudi pri boleznih pljuč, pri katerih je povečan delež oddel­

Tabela 3.66

kov z velikim razmerjem med ventilacijo in perfuzijo

Diferencialna diagnoza akutne hipoventilacije pri bolniku s spontanim dihanjem in normalnim p(A-a)O2

(kronična obstruktivna pljučna bolezen, astma in bronhi­ ektazije). V teh oddelkih je povečan fiziološki mrtvi pro­

Bolezensko stanje

Preiskava

Nevromišična oslabelost

Inspiratorna sila (< 5,3 Pa, < 40 mm Hg), forsirana VC (< 2 l)

Obstrukcija velikih di­ halnih poti (hipofarinks, larinks, traheja)

FEV1 Krivulja pretok/volumen

stor. Zaradi povečanja ventilacije mrtvega prostora je kljub povečani celokupni ventilaciji efektivna alveolna ventila­ cija zmanjšana. Hipoksemija nastane po dveh mehaniz­ mih. Prvič zaradi neujemanja ventilacije s perfuzijo in dru­gič zaradi povečanja alveolnega pCO2. Alveoloarterijski gradient za kisik je povečan.

Na podlagi povečanega alveoloarterijskega gradienta kisika lahko hipoksemično dihalno popuščanje pri bolnih

50

pljučih delimo na dva tipa (slika 3.92). Pri prvi obliki, pri kateri je gradient ob vdihavanju normalnega zraka do 8 kPa, je mehanizem nastanka dihalnega popuščanja neuje­ vdihavanje majhne koncentracije kisika (24 do 35 %). Če je vzrok hipoksemije neujemanje med ventilacijo in perfuzijo, se povečani alveoloarterijski gradient za kisik, izračunan na zraku, normalizira po dajanju vedno večjih inspiracij­ skih koncentracij kisika (slika 3.93).

30 % šant + neujemanje V/Q

30 30 % šant 20

10

20 16

A-a O2 gradient (kPa)

40

Venska primes - šant (%)

manje ventilacije s perfuzijo. Ti bolniki dobro reagirajo na

Hudo neujemanje V/Q

12

20

40

60

80

Inspiracijska koncentracija O2 (%)

100

Slika 3.94 Vpliv različnih inspiracijskih koncentracij kisika na izračun venske primesi

Zmerno neujemanje V/Q

8

Neujemanje V/Q

Na sliki so prikazane tri različne klinične situacije. Legenda: V/Q – razmerje med ventilacijo in perfuzijo pljuč.

4

Normalno V/Q 20

40 60 80 Inspiracijska koncentracija O2 (%)

Sindrom utrujenih dihalnih mišic. K razvoju dihalnega 100

Slika 3.93 Učinek različnih inspiracijskih koncentracij kisika na izračun alveolo-arterijskega gradienta za kisik, pri zdravih pljučih in zbolelih pljučih z različno stopnjo neujemanja med ventilacijo in perfuzijo.

Legenda: A-a O2 – alveoloarterijski gradient kisika; V/Q – razmerje med ventilacijo in perfuzijo pljuč.

popuščanja prispeva tudi sindrom utrujenih dihalnih mišic. Ta nastane zaradi neravnovesja med zahtevo po povečani ventilaciji in zmožnostjo mišic. Za slabšo učin­ kovitost inspiracijskih mišic sta krivi tudi hipoksemija, ki oslabi moč in vzdržljivost mišic, in hiperinflacija pljuč, ki zmanjša obseg krčenja trebušne prepone. Bolnik diha hitro in površno. Paradoksno dihanje (uvlek trebuha med vdihom) in respiracijski alternans (izmenjujoče se prsno in

Pri drugi obliki, kjer je gradient > 8 kPa na zraku, je meha­

508

trebušno dihanje) kažeta na utrujenost trebušne prepone.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Ob tem se pojavita hiperkapnija in acidoza, nastopi zastoj

me­hanizmov, ki jih uporablja organizem. Ti so policite­

dihanja in smrt.

mija, pomik diso­ ciacijske krivulje oksihemoglobina v des­no (slika 3.95), povečan minutni srčni iztis, prerazpo­

Sistemski prenos kisika. Kisik v celici služi kot prejemnik

reditev krvnega pretoka itn. Do danes še ni izdelane

elektronov pri oksidativni fosforilaciji in nastajanju ATP. Za

metode za klinično merjenje tkivnega pO2. Še najboljši je

normalno odvijanje metabolnih procesov mora biti pO2 v

približek do pO2 mešane venske krvi (kri v pljučni arteriji).

mitohondriju okrog 1 mmHg. Transportni sistem za kisik v

Kadar ugotovimo nizke vrednosti centralnega venskega

telesu sestavljajo:

pO2, moramo naprej iskati vzrok v celotnem transportnem

• pljuča, ki zagotavljajo prenos kisika od atmos­fer­skega

sistemu kisika in njegovem privzemu v tkivih, ne pa ga

zraka do krvi,

eno­­stavno pripisati arterijski hipoksemiji.

• srce in ožilje, ki razporejata oksigenirano kri po telesu,

0

• funkcionalno sposoben hemoglobin za prenos kisika.

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 20

100

Združeno delovanje vseh treh sestavin prenosnega sistema

90

zagotavlja zadostno ponudbo kisika celici.

18

5 vol %

80

tkivom v časovni enoti (tabela 3.67). Sistemski prenos kisi­

70

14

60

12

50

10

40

8

30

6

ka je odvisen od: • vsebnosti kisika v arterijski krvi (za izračun vseb­nosti

kisika v arterijski krvi potrebujemo podatka o koncen­ traciji hemoglobina v krvi in zasičenju hemoglobina s

O2 saturacija (%)

Sistemski prenos kisika je količina kisika, ki je na voljo

kisikom), • minutnega srčnega iztisa,

10

Normalno je sistemski transport kisika okrog 1000 ml/

0

minuto (ponudba kisika). Med mirovanjem izrabijo celice orga­nizma le okrog 250 ml/minuto od ponujene količine odveč, vendar je potrebna za normalno delovanje nekate­ rih organov, kot so srce in možgani, ki že v normalnih raz­ merah porabijo večino ponujenega kisika. pO2 v mešani venski krvi znaša pri zdravi osebi okrog 5,3 kPa, v koronar­

pO2 mešane venske krvi

20

• položaja disociacijske krivulje oksihemoglobina.

(poraba kisika). Prevelika ponudba glede na porabo se zdi

7 vol %

0

2

4

6 8 pO2 (kPa)

pO2 arterijske krvi

10

12

16

4 2 0

Slika 3.95 Pomik disociacijske krivulje oksihemoglobina v desno (tkivna acidoza, povišana temperatura, povečana koncentracija 2-3-difosfoglicerata) izboljša sistemski pre­ nos kisika

Legenda: O2 saturacija – zasičenost hemoglobina s kisikom.vol % – ml kisika v 100 ml krvi.

nem sinusu srca samo 3 kPa, v možganskih venah pa 4,4 kPa. Ti podatki kažejo, da je ekstrakcija kisika največja v

Kompenzatorni mehanizmi pri hipoksemiji. Zmanj­šan

srcu.

paO2 sproži kompenzacijske mehanizme, ki zagotavljajo še zadostno oskrbo tkiv s kisikom (tabela 3.68). Pri zmanj­

Tabela 3.67

Izračun sistemskega transporta kisika

šanju pO2 < 7,5 kPa se pojavi hiperventilacija. Tkivna hipo­ ksemija povzroči vazodilatacijo s posledično tahikardijo in

Sistemski prenos kisika = minutni srčni iztis (l/min) x vsebnost O2 (ml/l)

povečanjem minutnega srčnega iztisa, ki je glavni nado­

Vsebnost O2 = Hb (g/l) x 1,34 ml/g x satO2 + 0,23 ml x PaO2 (kPa)

srčnega iztisa od 5 na 10 l/minuto podvoji sistemski prenos

Legenda: HB – koncentracija hemoglobina v krvi, 1,34 ml – koli­ čina kisika, ki ga veže 1 g hemoglobina, satO2 – zasičenost arterij­ ske krvi s kisikom, 0,23 ml/kPa – količina raztopljenega kisika v krvi pri delnem tlaku kisika 1 kPa, PaO2 – delni tlak kisika v arterij­ ski krvi.

Do pomanjkanja kisika v celicah (tkivna hipoksija) pride takrat, ko odpove katera koli od treh sestavin prenosnega sis­tema. Kadar je okvarjena funkcija dihalnega sistema, se v arterijski krvi pojavi hipo­ksemija. Izmerjeni paO2 ne pove veliko o tkivnem pO2 zaradi številnih nadomestnih

INTERNA MEDICINA

me­ stni mehanizem hipoksemije. Povečanje minutnega kisika. Tabela 3.68

Posledice hipoksemije

Zgodnji koristni dogodki: • • • •

Povečana ventilacija Povečan minutni volumen srca Vazokonstrikcija pljučnega žilja Sekrecija eritropoetina

Škodljive pozne posledice: • Eritrocitoza • Pljučna hipertenzija • Odpoved desnega srca

509

3 BOLEZNI DIHAL Možna poraba O2 ml/min

800 600 400 200 0

Sistemski transport O2 (ml/min)

1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

plinov v arterijski krvi je slaba. Značilnosti akutnega dihalnega popuščanja sta hipo­­kse­

Vsebnost O2 (ml/min) Saturacija %

200 160 120 80 40 0

mija in hipokapnija. Dostikrat ugotovimo tudi respiracijsko

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

alkalozo, ki nastane zaradi hiperventilacije. Hiperkapnija in respiracijska acidoza sta posledici izčrpanosti bolnika in ju ugotovimo le kratko obdobje pred popolnim zastojem dihanja. Včasih ugotovimo metabolno acidozo (povečana koncentracija laktata v krvi). Ta je lahko posledica osnovne bolezni (npr. hipoperfuzije zaradi srčnega popuščanja) ali anaerobnega metabolizma zaradi hude hipoksemije. Značilnost kroničnega dihalnega popuščanja je hipo­kse­ 2

4

6

8

pO2 (kPa)

10

12

14

Slika 3.96 Disociacijska krivulja oksihemoglobina, vsebnost kisika in sistemski prenos kisika ob normalni poziciji kri­ vulje, normalnem tkivnem hemoglobinu in minutnem volu­ mnu srca 5 l/min Legenda: Možna poraba O2: Tkiva ne morejo ekstrahirati zadnjih 20 % kisika iz hemoglobina; O2 saturacija – zasi­čenost hemoglobina s kisikom.

mija ob normo- ali hiperkapniji. V obeh pri­merih je pH normalen, bikarbonat pa vsaj nekoliko povišan. Bolnik kljub hipoksemiji ni izrazito dispnoičen (vsaj ne v mirova­ nju). Zaradi počasnega nastanka se organizem prilagodi na hipoksemijo. Akutno poslabšanje kroničnega dihalnega popu­ščanja na­­ stane, ko se osnovna pljučna bolezen poslabša npr z okužbo, srčnim popuščanjem, pljuč­ nimi embolizmi, pnevmotora­

Povečanje dela srca se kaže s povečanjem srčne frekvence

ksom. Ker so imeli bolniki že pred akutno motnjo izčrpano

in krvnega tlaka. Ob dolgotrajni hipokse­ miji se zaradi

ventilatorno rezervo, tako poslabšanje ogroža življenje.

delovanja eritropoetina pojavi poliglo­ bulija, ki poveča

Poglobi se že prej navzoča hipoksemija, pojavi ali poslabša

oksiforno kapaciteto krvi. Ker so pri bolnikih s kroničnim

se hiperkapnija, pojavi se akutna respiracijska acidoza.

dihalnim popuščanjem aktivirani številni nadomestni mehanizmi, so prilagojeni na dokaj nizke vrednosti arte­ rijskega pO2. Njihovo življenje je ogroženo, kadar je delni tlak kisika v krvi manjši kot 5,3 kPa. Pri 3,3 kPa parcial­ nega tlaka kisika v arterijski krvi (40-odstotna saturacija), dobijo tkiva komaj 200 ml O2/minuto, kar je normalna poraba kisika zdravega človeka med mirovanjem. Vredno­ sti nad 5,3 kPa (70-odstotna saturacija) niso več nevarne in ne povzročajo tkivnih okvar (slika 3.96). Da bi se bolniku s kronično obstruktivno pljučno boleznijo in dihalnim popuščanjem dvignil arterijski pO2 s 3,3 na 6 kPa, je treba povečati inspira­cijsko koncentracijo kisika le za približno 5 do 10 od­stotkov. To dosežemo z uporabo ventimaske s

Tabela 3.69

Simptomi in znaki dihalnega popuščanja

Znamenja osnovne bolezni Znamenja hipoksemije in hiperkapnije • • • • • • • • • •

Nemir Tahikardija Glavobol Hipotenzija Mioza, edem papile Zmedenost Potenje Cianoza Tremor Nezavest

24- do 35-odstotnim kisikom. Uporaba nizke inspiracijske koncentracije kisika je potrebna tudi zato, da bi se izognili

Zdravljenje. Poleg zdravljenja osnovne bolezni je med di­­

večjemu porastu ogljikovega dioksida v krvi.

halnim popuščanjem treba preprečevati tkivno hipoksijo, ki okvarja organe. Zaradi tega damo bolniku kisik. Ne smemo

Klinična slika. Klinična znamenja so neznačilna. Pogosto

pa pozabiti, da tkivno hipoksijo poleg hipoksemije arterijske

so v ospredju simptomi in znaki osnovne bolezni. Hipok­

krvi povzročata tudi anemija in nezadosten minutni srčni

semija in hiperkapnija največkrat spremenita bolnikovo

iztis, zato moramo poleg normalizacije paO2 zagotoviti tudi

mentalno stanje (tabela 3.69). Hiperkapnija povzroči tudi

optimalen hematokrit in minutni volumen srca.

glavobol in povišan krvni tlak.

Z dovajanjem kisika želimo zadostiti trem kliničnim ciljem: • odstraniti hipoksemijo, ki ogroža bolnika. Pri paO2 8 kPa

Diagnoza. Diagnozo dihalnega popuščanja posta­ vimo

je zasičenost hemoglobina 90 odstotkov ob normalni po­

sa­mo z meritvijo plinov v arterijski krvi. S transkutano oksi­

ziciji disociacijske krivulje. Nadaljnje znižanje paO2 po­

metrijo ugotovimo le morebitno hipo­ksemijo. Hiperkapnijo

stane kritično zaradi dveh vzrokov. Vrednosti paO2 pod 8

lahko ugotovimo le s preiskavo plinske analize arterijske

kPa ležijo že na strmem delu disociacijske krivulje oksi­

krvi. Povezava med klinično sliko, spirometrijo in analizo

hemoglobina, kar pomeni veliko zmanjšanje saturacije

510

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

oz. količine kisika že ob majhnem padcu pO2. Kadar ležita

Načini dovajanja kisika. Poznamo dva načina dodajanja kisi­

toč­ki arterijskega in venskega pO2 na strmem delu diso­

ka vdihanemu zraku: sistem z velikim pretokom (maske) in

ciacijske krivulje oksihemoglobina, izgubi kom­penzacijski

sistem z majhnim pretokom (katetri).

pomik krivulje v desno svoj pomen (slika 3.97);

Sistem z velikim pretokom omogoča stalno in znano inspi­

• zmanjšati dihalno delo, ki je ob hipoksemiji vedno pove­

čano;

akutnim poslabšanjem kroničnega dihalnega popuščanja,

• zmanjšati delo srca.

0

10

20

30

ki imajo hiperkapnijo. Sistemi z velikim pretokom kisika de­­

40

pO2 (mmHg) 50

60

lujejo na osnovi Bernoullijevega zakona. Imenujemo jih Ven­ 70

80

90

turijeve maske. Ob stalnem pretoku kisika skozi ožino maske

100

90

18

80

16

70

14

O2 saturacija (%)

20

5 vol %

60 50

12 10

40

8

5 vol %

30

6

20

se vanjo vsrkava še določena količina atmosferskega zraka. S spreminjanjem pretoka kisika spreminjamo inspiracijsko koncentracijo kisika v maski (slika 3.98). Koncentracija kisika je zelo natančna in stalna ne glede na spreminjajočo se fre­ Vsebnost O2 (vol %)

100

4 Venski pO2

10 0

racijsko koncentracijo kisika. Uporabimo ga pri bolnikih z

0

2

4

Arterijski pO2 6

2 8

pO2 (kPa)

10

12

0

Slika 3.97 Kadar ležita točki arterijskega in venskega pO2 na strmem delu disociacijske krivulje oksihemoglobina, izgubi kompenzacijski pomik krivulje v desno svoj pomen Legenda: O2 saturacija – zasičenost hemoglobina s kisikom; vol % – ml kisika v 100 ml krvi.

kvenco in globino dihanja bolnika. Sistem z majhnim pretokom kisika je preprostejši in bolj gospodaren (tabela 3.71). Ima pa številne pomanjkljivosti. Ena glavnih je nestalna inspiracijska koncentracija kisika, ki je pri tem sistemu odvisna od: anatomskega zbiralnika (nos, oro- in nazofarinks), pretoka kisika in dihalnega volumna. Zato ta sistem uporabljamo pri normokapničnih in klinično stabil­nih bolnikih. Povečanje pretoka kisika nad 6 l/minuto po nosnem kate­ tru ne poveča bistveno inspiracijske koncen­tracije kisika, ker je anatomski zbiralnik že napolnjen. V načelu pa vsak liter kisika na minuto dvigne inspiracijsko koncentracijo za pri­bližno 4 odstotke. Sistem z nizkim pretokom je prime­ ren za klinično stabilne bolnike, ki imajo zadosten dihalni volumen in minutno ventilacijo (dihalni volumen nad 400 ml, frekvenca dihanja pod 25/minuto). Nadzor zdravljenja s kisikom. Inspiratorna koncentracija kisika mora biti taka, da zagotovi optimalen delni tlak kisika v arterijski krvi. Previsoki pretoki kisika (FiO2) pov­ zročajo neželene učinke. 1. Zavre se refleksna pljučna hipoksična vazokon­strik­cija. S tem se poslabša ujemanje med ventilacijo in perfuzijo. Pojavijo se tudi absorbcijske atelektaze. Vse to poveča in­ trapulmonalni obvod in zmanjša učinkovitost izmenjave plinov. 2. Povečata se sistemska vaskularna rezistenca in krvni tlak, zmanjšata se minutni volumen srca in pretok krvi skozi koronarne arterije, možgansko ožilje in ledvica. Ti učinki lahko slabšajo izhod bolezni pri akutnem mio­

Slika 3.98 Princip delovanja Venturijeve maske

Skozi ozko odprtino in z visokim tlakom vstopa kisik v masko. To povzroči podtlak v maski, ki vsesa določeno količino sobnega zraka (Bernoullijev princip). To zmes nato vdahne bolnik.

kardnem infarktu, cerebro­vaskularnem inzultu in sepsi. 3. Paradoksno se zmanjša poraba kisika v tkivih. 4. Bolnikom s kronično obstruktivno pljučno bole­zni­jo, ki so hiperkapnični, predpis pre­visoke inspiratorne kon­

Zdravljenje s kisikom lahko začnemo brez objektivi­ziranja

centracije kisika poglobi hiperkapnijo, povzroči somno­

hipoksemije, kadar klinično stanje kaže na tkivno hipoksijo

lenco in lahko tudi smrt.

(npr. pri nenadno nastali dispneji, šoku, cianozi).

Previsoki pretoki kisika tudi otežijo nadzor nad spremlj­a­

Nekaj primerov ukrepanja v kliničnih stanjih prikazuje

njem teže pljučne bolezni. Uporaba previ­sokih pretokov

tabela 3.70.

kisika povzroča skoraj popolno zasi­čenje arterijske krvi s

INTERNA MEDICINA

511

3 BOLEZNI DIHAL

Tabela 3.70

Raven kisika v krvi, klinična situacija in potrebni ukrep v akutni in kronični hipoksemiji

Tlak kiska (kPa)

Zasičenost Hb (%)

Klinični podatki

Ukrep

13,5

99

Bolnik prejema dodaten kisik

Zmanjšamo kisik

10,6

95

Brez težav

Nič

8

90

Akutno zbolel, tahikardija (akutno)

Dodamo kisik, majhno FiO2

8

90

Kontrola bolnika s KOPB (kronično)

Nič

4 do 8

75 do 85

Akutno zbolel, zmeden

Dodamo kisik, veliko FiO2

4 do 8

75 do 85

Poslabšanje KOPB (kronično)

Dodamo kisik, majhno FiO2

manj kot 4

60

Sepsa

Nujno dodamo kisik, veliko FiO2

Legenda: KOPB – kronična obstruktivna pljučna bolezen, FiO2 – inspiratorna koncentracija kisika.

Tabela 3.71

Izračun inspiracijske koncentracije kisika pri dovajanju kisika prek nosnega katetra

• Slabosti sistema lahko prikažemo s primerom bolnika, ki ima naslednje ventilacijske parametre: dihalni volumen 500

ml, frekvenco dihanja 20/min, čas vdiha 1 sekunde, čas izdiha 2 sekundi, anatomski zbiralnik 50 ml (1/3 anatomskega mrtvega prostora). • Dovajamo mu 6 l kisika v minuti (100 ml/s) po nosnem katetru. • Ekspirij se običajno konča v 1,5 sekunde. • V preostalih 0,5 sekunde je ekspiracijski pretok zraka zanemarljiv. V tem času se popolnoma napolni anatomski zbiralnik s 100 % kisikom. V 0,5 sekunde priteče 50 ml 100 % kisika. • Nato sledi vdih, ki traja 1 sekundo. Tako pride v pljuča še 100 ml čistega kisika in 350 ml atmosferskega zraka z 20 % koncentracijo kisika (0,20 x 350 = 70 ml 100 % O2). • V dihalnem volumnu je skupaj 220 ml 100 % O2 (50 ml iz anatomskega zbiralnika, 100 ml med inspirijem, 70 ml iz atmosferskega zraka). • Inspiracijska koncentracija je v tem primeru 44 % (FiO2 = 220 ml 100 % O2/500 ml dihalnega volumna = 0,44). • Kadar ista oseba spremeni ventilacijske značilnosti, se inspiracijska koncentracija kisika lahko močno spremeni. Če ostanejo vsi parametri enaki in se zmanjša le dihalni volumen na 250 ml, se inspiracijska koncentracija O2 poveča na 68 % (50 ml 100 % O2 iz anatomskega mrtvega prostora, 100 ml med inspirijem, 20 ml iz atmosferskega zraka, skupaj 170 ml 100 % O2; FiO2 = 170 ml 100 % O2/250 ml dihalnega volumna = 0,68). kisikom. Ker je zasičenje nad 90 odstotkov na platoju krivu­

išče pa se vzroka za upad zasičenja. Saturacija pod 90

lje oksihemoglobina, se zasičenje minimalno spreminja

odstotki leži na strmem delu oksihemoglobinske krivulje,

kljub velikemu padcu pO2. Zato ob morebitnem slabšanju

kar pomeni, da bomo ob minimalnem zmanjšanju parcial­

pljučne funkcije s spremljanjem saturacije ne zaznamo

nega tlaka kisika zaznali večje zmanjšanje saturacije in s

padanja parcialnega tlaka kisika v krvi. Tako zaz­namo oz.

tem hitro zaznali slabšanje pljučne bolezni. Na tem dejstvu

spregledamo napredovanje okvare pljuč in zamudimo čas

temelji nadzor zdravljenja s kisikom. Dispnoičen bolnik, ki

za ukrepanje. Visoke koncentracije zasičenosti arterijske

ima saturacijo prek 90 odstotkov, ne potrebuje kisika.

krvi nas zavajajo z lažnim občutkom, da je bolnik stabilen.

Bolniki z manjšo saturacijo potrebujejo kisik ob skrbnem

Prav tako je huda napaka, da se ob padanju zasičenosti

titriranju v taki količini, da dosežemo saturacijo 90 do 92

arterijske krvi dviguje inspiratorna koncentracija kisika, ne

odstotkov in nič več. Ta saturacija leži na vrhu strmega dela

Tabela 3.72

Spremembe transporta kisika ob spreminjanju različnih parametrov

Če se za 33 % povečajo minutni volumen srca, hemoglobin ali PaO2, se sistemski transport O2 ne poveča enako. Povečanje minutnega volumna srca ali koncentracije hemoglobina bolj povečata sistemski transport kisika kot dodajanje kisika.

Spremenljivke

Minutni srčni iztis

Hemoglobin

Zasičenost arterijske krvi s kisikom

Parcialni tlak O2

Sistemski transport kisika

3 litre/min

90 g/L

75 %

5,3 kPa

283 ml/ min

↑ 4 litre/min

90 g/L

75 %

5,3 kPa

377 ml/min

Hemoglobin

3 litre/min

↑ 120 g/L

75 %

5,3 kPa

377 ml/min

PaO2

3 litrov/min

90 g/L

↑ 82 %

7,8 kPa

310 ml/min

NORMALNO

5 litrov/min

150 g/L

98 %

13 kPa

1000 ml/min

Izhodna vrednost Minutni volumen srca

512

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

disociacijske krivulje hemoglobina. Če se slabšata bolezen­

telesu. Ogljikov dioksid, ki se izloča v alveole, zmanjšuje

sko stanje in funkcija pljuč, se to takoj odrazi na zmanjša­

alveolni tlak kisika, kar zmanjša delni tlak kisika v arterij­

nju saturacije. S tem brez časovne izgube zaznamo slabša­

ski krvi (glej alveolno enačbo).

nje dihalne funkcije, kar nam omogoča hitro ukre­panje. Ob

Ker moramo skrbno nadzirati inspiracijsko koncentracijo

tem je pomembno, da iščemo in zdravimo osnovno pljuč­no

kisika, tem bolnikom kisik predpišemo vedno prek Ven­

bolezen.

turijeve maske z velikim pretokom in znano inspiratorno

Koliko kisika bodo dobili organi v telesu, je še bolj kot od

koncentracijo kisika. Če se ob zdravljenju s kisikom CO2

parcialnega tlaka kisika v krvi odvisno od količine hemo­

nesorazmerno dviguje in pride zato do somnolence in CO2

globina in minutnega volumna srca (sistemski transport

narkoze ali če se pojavijo znaki odpovedovanja ventilacije

kisika). Vsebnost kisika v krvi je v večji meri odvisna od

(utrujenih dihalnih mišic), bolnika priključimo na umetno

količine hemoglobina kot od saturacije arterijske krvi s

ventilacijo (neinvazivno – preko zrakotesne obrazne maske

kisikom (tabela 3.72). Sistemski transport kisika pa je naj­

ali invazivno – preko trahealnega tubusa).

bolj odvisen od minutnega volumna srca.

Treba je opozoriti, da ne intubiramo bolnikov z di­halno

Akutno dihalno popuščanje zdravimo s kisikom pri zasiče­

odpovedjo, ki je posledica končne faze narav­nega poteka

nju arterijske krvi s kisikom pod 90 odstotki. Kisik lahko

bolezni in zato ireverzibilna. S tem podaljšujemo umiranje,

dodajmo že pri relativno blagi hipokse­miji, npr. pri zasiče­

ne življenja. Odločitev o tem je individualna in zahteva

nju arterijske krvi s kisikom pod 92 odstotki, če je bolnik

precej znanja in izkušenj zdravnika.

dispnoičen ali tahipnoičen. Ker bolnik ni hiperkapničen, se

Kronično dihalno popuščanje zdravimo s trajnim zdrav­

nam ni treba bati, da bi prenehal dihati zaradi zdravljenja s

ljenjem s kisikom na domu, kar pomeni, da dodajamo kisik

kisikom. Kisik damo po navadi po dvorogem nosnem kate­

vdihanemu zraku več kot 30 dni zunaj bolnišnice. Doka­

tru (kadar bolnik potrebuje pretok kisika do 3 l/minuto in

zano je, da dodajanje kisika v ustrezni koncentraciji več

ima prehodni nosnici), enorogem nazofaringealnem kate­

kot 15 ur dnevno (najbolje 24 ur dnevno) bistveno vpliva

tru (kadar bolnik potrebuje pretok kisika do 6 l/minuto) ali

na kakovost življenja in preživetje bolnikov s kronično

po maski z velikim pretokom, kadar bolnik potrebuje več

obstruktivno pljučno boleznijo (tabela 3.73).

kot 40-odstotni kisik. Tako veliko inspiratorno koncen­

Trajno zdravljenje s kisikom na domu je indicirano pri bol­

tracijo kisika potrebujejo bolniki z desno-levim obvodom,

nikih s kronično obstruktivno pljučno bole­znijo, ki imajo

npr. zaradi pljučnice.

v stabilni fazi bolezni paO2 manj kot 7,3 kPa, FEV1 pod 1,5

Zdravljenje akutnega poslabšanja kroničnega dihalnega

litra in imajo hkrati še hiperkapnijo. Stabilno fazo bolezni

popuščanja s kisikom je zahtevno. Prvo pravilo je, da

bolnik doseže šele 4 do 6 tednov po akutnem poslabšanju.

moramo odpraviti hipoksemijo. Hipoksične dihalne mišice

Če imajo znake popuščanja pljučnega srca, je meja za pred­

se namreč hitro izčrpajo. Normalna oksigenacija zmanjša

pis trajnega zdravljenja s kisikom na domu vrednost pO2

tlak v pljučni arteriji in zmanjša bronhokonstrikcijo, ki

pod 8 kPa.

nastane zaradi hipoksemije. Hkrati se izboljša ledvično delovanje in poživi mentalno stanje. Ker je bolnik prilago­ jen na hipoksemijo, moramo dati le toliko kisika, da vzdr­ žujemo saturacijo arterijske krvi s kisikom med 85 in 90 odstotki. Če povsem odpravimo hipoksemijo, se zmanjša stimulus za dihanje, že prej povišani pCO2 se dodatno poviša in lahko doseže prag za narkozo (12 do 15 kPa). Kljub temu da damo ravno pravo inspiratorno koncentra­

Tabela 3.73 • • • • • •

Učinki trajnega zdravljenja s kisikom na domu

Daljše preživetje Izboljšana pljučna hemodinamika Večja telesna zmogljivost Boljše počutje in umska zmogljivost Ugodno razmerje stroški – učinki Zmanjšana pogostnost bolnišničnega zdravljenja

cijo kisika, se po navadi pCO2 poveča za 1 do 2 kPa. To se zgodi zaradi zmanjšanja vazokonstrikcije pljučnega ožilja,

Pri teh bolnikih je umrljivost zaradi napredovalosti bolezni

zmanjšanega spodbujanja dihalnega centra zaradi manjše

brez zdravljenja s kisikom visoka. Večina ima tudi dispnejo,

hipoksemije in spremenjene vezave ogljikovega dioksida

zmanjšano telesno zmogljivost in zato dobro sodelujejo pri

na hemoglobin. Za­ radi povečanja paCO2 pa ne smemo

zdravljenju. Upoštevati moramo tudi nevarnosti zdravljenja

zmanjševati inspiracijske koncentracije kisika, ker bi s tem

s kisikom na domu. Te so večja nevarnost požara in pospe­

bolnika znova izpostavili hipoksemiji. Še hujša napaka je

šeno gorenje ob požaru in možnost nastanka hiperkapnije.

nenadna odstranitev kisika. Če bolniku nenadoma odstra­

Zato je trajno zdravljenje s kisikom na domu relativno kon­

nimo kisik, je hipoksemija potem hujša, kot je bila pred

traindicirano za bolnike, ki se ne odrečejo kajenju. Bolniki

začetkom zdravljenja. Do tega pojava pride zaradi različ­

dobivajo kisik iz koncentratorjev za kisik ali iz prenosnih

nih količin nakopičenega ogljikovega dioksida in kisika v

tankov s tekočim kisikom (priloga 3.117).

INTERNA MEDICINA

513

3 BOLEZNI DIHAL Prognoza akutnega dihalnega popuščanja je sko­raj povsem

se sprožijo in vzdržujejo z zapletenim medsebojnim učin­

odvisna od prognoze osnovne bole­zni. Bolniki s kronično

kovanjem vnetnih in protivnetnih mediatorjev. Nepovratna

obstruktivno pljučno boleznijo imajo zaradi obsež­nih pre­

poš­kodba alveolarnih celic tipa 1 razgali pljučni mešiček.

delov pljuč z majhnim razmerjem med ventilacijo in perfu­

V nastali prostor se odlaga fibrin, drugi proteini in ostanki

zijo lahko hipo­ksemijo v arterijski krvi že pri FEV1 1,5 litra.

celic, kar tvori hialine membrane. Poškodba alveolarnih

Epizode dihalnega popuščanja se na začetku pojavljajo kot

celic tipa 2, ki so proizvajalke surfaktanta, povzroči seseda­

nenadna poslabšanja, ki se hitro in dobro odzivajo na zdra­

nje pljučnih mešičkov.

vljenje. Pozneje so poslabšanja vse pogostejša in tudi odziv

V proliferativni fazi se obnavljajo alveolarne celice tipa

na zdravljenje je vedno slabši. Pri vrednostih FEV1 pod 1

2. Fibroblastna aktivacija pri nekaterih bolnikih povzroči

litrom se hipoksemiji pogosto pridruži še hiperkapnija. Od

nabiranje kolagena v alveolih, žilah in intersticiju. Aktivi­

trenutka, ko se pojavijo prvi simptomi popuščanja pljučnega

rani fibroblasti namreč tvorijo in izločajo kolagen. Pljuča se

srca, je triletno preživetje približno 40-odstotno. Enaka je

preoblikujejo, nastajajo mikrociste. Ta faza je ireverzibilna.

tudi prognoza bolnikov, ki so že bili mehansko ventilirani. Smrt običajno nastopi pri FEV1 0,4 do 0,5 litra. Pro­gnoza bol­ nikov pa se je znatno zboljšala, odkar pri zdravljenju kronič­ nega dihalnega popuščanja uporabljamo trajno zdrav­ljenje s kisikom na bolnikovem domu.

AKUTNI RESPIRATORNI DISTRESNI SINDROM Opredelitev. Akutni respiratorni distresni sindrom je sin­ drom poškodbe pljuč, ki ga označujejo dis­pneja, hipokse­ mija, zmanjšana kompliansa pljuč in difuzni obojestranski pljučni infiltrati v odsotnosti pljučne kapilarne hipertenzije kot primarnega vzroka hipoksemije. To je sindrom vnetja in

Tabela 3.74

Klinična stanja, povezana z razvojem ARDS

Neposredna poškodba pljuč • • • • • • •

Pljučnica Aspiracija želodčne vsebine Vdihavanje dima Utopitev Kontuzija pljuč Maščobna embolija Reperfuzijski pljučni edem (po transplantaciji pljuč ali embolektomiji)

Posredna poškodba pljuč • • • • •

Sepsa Politravma Akutni pankreatitis Srčnopljučni obvod Masivna transfuzija

povečane žilne prepustnosti v pljučih, ki klinično, radiolo­ ško in pato­fiziološko daje sliko pljučnega edema. Nekateri

Klinična slika. Večina akutnih respiratornih distres­ nih

govo­rijo o nekardiogenem pljučnem edemu. Glede na stop­

sin­dromov nastane 24 do 72 ur po kliničnem dogodku, ki

njo okvare ločimo akutni respiratorni distresni sindrom

je znan kot dejavnik tveganja za nastanek tega sindroma.

(ARDS) in akutno poškodbo pljuč (acute lung injury – ALI).

Bolniki so tahipnoični, dis­pnoični, sprva je fizikalni status

Stanji razlikujemo le po stopnji hipoksemije, definirane z

pljuč še normalen. Zaradi hipoksemije, ki je navzoča kljub

razmerjem med delnim tlakom kisika v arterijski krvi in

zdravljenju s kisikom (šant), se pojavita tahikardija in cia­

inspiracijsko koncentracijo kisika (paO2/FiO2). Za diagnozo

noza. Fizikalni izvid na pljučih dobi značilnosti konsolida­

akutne poškodbe pljuč je potrebno razmerje manj kot 40

cije pljučnega parenhima.

kPa, za diagnozo akutni respiratorni distresni sindrom pa manj kot 26 kPa.

Diagnoza. Diagnozo postavimo na podlagi kliničnih krite­ rijev, in sicer kombinacije hipoksemije, ki je ne moremo

Epidemiologija. Incidenca je med 20 in 70 bolnikov na

povsem odpraviti s kisikom (paO2/FiO2 < 40 kPa), oboje­

100.000 prebivalcev letno.

stranskih pljučnih infiltratov na rentgenski sliki pljuč (priloga 3.118), ki so enaki kot pri kardiogenem pljučnem

Patogeneza in patofiziologija. Dejavnike tveganja za

edemu, in normalnega zagozditvenega tlaka v pljučnih

razvoj akutnega respiratornega distresnega sindroma

kapilarah. Računalniška tomografija pokaže, da konsoli­

pri­ka­zuje tabela 3.74. Ti dejavniki okvarijo funkcijo celic

dacija pljuč in atelektaze prevladujejo gravitacijsko.

al­veolnega epitela in žilnega endotela.

Zanesljivo se diagnoza sicer postavi s histološkim pregle­

Akutni respiratorni distresni sindrom poteka v treh fazah:

dom bioptata pljuč, vendar v klinični praksi le redko upo­

eksudativni, proliferativni in fibrotični. V eksudativni fazi

rabimo to metodo.

poškodba alveolarnega epitelija in žilnega endotelija pov­ zroči prepuščanje vode, beljakovin, vnetnih celic in eritro­

Zdravljenje. Opredeliti je treba vzrok za akutni respiratorni

citov v intersticij in svetlino pljučnih mešičkov. Ti procesi

distresni sindrom. Zlasti je treba skrbno iskati in ustrezno

514

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

zdraviti infekcijske sprožilne bolezni, saj so prav sepse

nezadostno tkivno oksigenacijo. Na drugi strani zagotav­

najpogostejši, hkrati pa vsaj potencialno ozdravljivi pov­

ljanje ustrezne prekrvitve organov z dodajanjem tekočin

zročitelji akutnega respiratornega distresnega sindroma

ob povečani prepustnosti žil poslabšuje pljučni edem.

(tabela 3.75).

Ustrezno prekrvavitev organov ob čim manjšem volumnu tekočin je mogoče zagotoviti z uporabo vazopresorjev in

Tabela 3.75

Načela obravnave bolnika z akutnim res­ piratornim distresnim sindromom

• P ozornost ob klinično oteženem dihanju • Objektivna potrditev z analizo plinov v arterijski krvi in

radiogramom pljuč

• Dodajanje kisika, nadzorovanje saturacije in iskanje

vzroka akutnega respiratornega distres sindroma • Ugotovitev potrebe po mehanični ventilaciji • Pri mehanični ventilaciji uporaba majhnega dihalnega volumna • Pozornost na bilanco tekočin, prehrano • Nadziranje hemodinamike (desnostranska srčna kate­ terizacija) in respiracije • Zdravljenje zapletov

diuretikov, seveda ob natančnem nadzoru arterijskega tlaka in funkcij drugih organov. Potekajo številne klinične študije o možnostih farmako­ loškega vplivanja na potek in prognozo akutnega respira­ tornega distresnega sindroma, npr. glukokortikoidi, duši­ kov oksid, aktivirana beljakovina C, surfaktant. Dose­danje ugotovitve ne potrjujejo upravičenosti uvedbe v rutinsko klinično prakso. Prognoza. Smrtnost akutnega respiratornega distresnega sindroma je do 40-odstotna. Večjo smrtnost imajo starej­ši, imunosuprimirani in bolniki z bolnimi jetri. Vzrok smrti

Zaradi napredujoče hipoksemije je običajno potrebna intu­

je odpoved več organskih sistemov, le 5 odstotkov jih

bacija in mehanična ventilacija. Izberemo asistiran na­čin

umre zaradi respiratorne odpovedi. Preživeli okrevajo dva

ventilacije in dodamo pozitiven tlak ob koncu izdiha – PEEP

tedna po začetku akutnega respiratornega distresnega

(positive end-expiratory pressure). PEEP poveča funkcio­

sindroma. Funkcija pljuč se popravlja 3 do 6 mesecev. Kot

nalno rezidualno kapa­citeto pljuč in preprečuje sesedanje

trajne posledice ahko ostanejo obstrukcija, motnje difu­

pljučnih mešičkov. PEEP, ki je večji od 15 cm H2O, lahko

zije in restrikcij­ska ventilacijska nezadostnost. Mogoča je

prek zmanjšanja venskega priliva zmanjša minutni srčni

po­pol­na ozdravitev.

iztis in s tem tudi sistemski transport kisika. Uporaba PEEP omogoča zmanjšanje inspiratorne koncentracije kisika na 60 odstotkov, ko ni več toksičnih učinkov kisika na pljuča.

MEHANIČNA VENTILACIJA

Inspiratorno koncentracijo titriramo na ciljno zasičenost hemoglobina s kisikom okoli 90-odstotno. Če poskušamo z mehanično ventilacijo doseči normalen pH

Prsni koš je ventilator z negativnim tlakom. Skrčenje dia­fra­

in delni tlak ogljikovega dioksida v arterij­ski krvi, je treba

gme povzroči negativen transtorakalni tlak, odprtje glotisa

povečevati minutno ventilacijo. S tem se poveča tveganje

omogoči vtok zraka v pljuča. Izdih je pasiven, omogoča ga

za nastanek barotravme in volutravme. Zmanjševanje

elastičnost prsnega koša in pljuč. Nasprotno pa ventilacija

dihalnih volumnov na 6 ml na kg idealne telesne teže pov­

s pozitivnim tla­kom pomeni, da aplikacija pozitivnega tlaka

zroči dvig delnega tlaka ogljikovega dioksida v arterijski

prek endotrahealnega tubusa (invazivna mehanična venti­

krvi. To imenu­jemo permisivna hiperkapnija. Ventilacijo

lacija) ali obrazne maske (neinvazivna mehanična ventila­

s permisivno hiperkapnijo izvajamo zaradi zaščite pljuč.

cija) povzroči tok zraka v pljuča, dokler ventilator ne konča

Posledična respiracijska acidoza s pH med 7,20 in 7,30 dol­

vdiha. Elastičnost pljuč nato omogoči pasiven izdih.

goročno ni škodljiva. Majhni dihalni volumni omo­gočajo

Noben način mehanične ventilacije ne zdravi osnov­ ne

manjše pritiske v dihalnih poteh, ki so odraz volu­mna

bolezni, ki je povzročila odpovedovanje oksi­genacije in/

pljuč po končanem vdihu. Večji volumni namreč pome­

ali ventilacije in s tem potrebo po mehanični ventilaciji.

nijo prenapihnjenost predvsem še zdravih pljučnih meši­

Sama mehanična ventilacija nima smisla, če ne obstaja

čkov. Nastane volutravma, katere substrat so razgrad­nja

potencialno reverzibilen vzrok poslabšanja, ki ga skušamo

surfaktanta, raztrganje epitelnih in endotelnih celic

odpraviti v času mehanične ventilacije (tabela 3.76). Pri

in posledični dodatni vdor vnetnih celic in citokinov v

odločanju o začetku mehanične ventilacije upoštevamo

pljučni intersticij in mešičke. Volutravma okrepi tvorbo

klinično situacijo (osnovna bolezen in razlog poslabšanja,

provnetnih citokinov in tako poslabšuje sistemsko vnetje

stanje zavesti, znake utrujenosti dihalnih mišic), fiziološke

ter prognozo.

parametre (frekvenco dihanja, vitalno kapaciteto, minutno

Bolniki z akutnim respiratornim distresnim sindromom

ventilacijo, delne tlake kisika, ogljikovega dioksida, pH,

imajo zaradi sistemskega vnetja pogosto depre­sijo mio­

inspiracijsko silo, arterijski tlak) in njihove trende (tabela

karda, nenormalen žilni tonus in prepustnost s posledično

3.77).

INTERNA MEDICINA

515

3 BOLEZNI DIHAL NAČINI MEHANIČNE VENTILACIJE Tabela 3.76

Cilji mehanične ventilacije

• Omogočeno vzdrževanje življenja in pridobitev časa

za obvladanje stanja, ki je zahtevalo mehanično ven­ tilacijo • Zmanjšanje dihalnega dela • Izboljšanje oksigenacije: tak delni tlak kisika v krvi, da bo zasičenost hemoglobina s kisikom 90 % • Izboljšanje ventilacije: Tak delni tlak ogljikovega diok­ sida v krvi,da bo pH normalen (ne velja v primeru per­ misivne hiperkapnije – glej ARDS)

Asistirana kontrolirana ventilacija (»assist/control« ali »A/C mode«). Vnaprej sta določena dihalni volumen in frekvenca dihanja. Kadar koli bolnik poskuša vdihniti, ventilator zazna padec tlaka v dihalnih poteh in vpihne nastavljeni dihalni volumen. Torej pri načinu ventilacije A/C bolnik lahko začne vdih in nadzoruje frekvenco. Če bolnik ne začne vdiha, ventilator deluje po nastavljeni frekvenci dihanja. Ta način najbolj zmanjša delo dihalnih mišic. Potencialni zaplet asistirano kontrolirane ventilacije sta hiperventilacija in posledično respiracijska alkaloza.

Tabela 3.77

Indikacije za mehanično ventilacijo

Zastoj dihanja Refraktarna hipoksemija Hiperkapnija z respiracijsko acidozo Znaki utrujenosti dihalnih mišic Dihalno popuščanje z motnjo zavesti, tahi- ali bradi­ pnejo, hipotenzijo • Zdravljenje cirkulatornega šoka (zlasti pri povečanem dihalnem delu) • • • • •

Sinhronizirana intermitentna mandatorna venti­ lacija (SIMV). Podobno kot pri ventilaciji A/C sta določena dihalni volumen in frekvenca, le da pri SIMV bolnik določa dihalni volumen in frekvenco spontane faze ventilacije, zato ni nevarnosti hiperventilacije. Pri SIMV so mogoči trije tipi dihanja: • če ni bolnikovega poskusa vdiha, ventilator vpihne dolo­

čeni dihalni volumen v presledkih, ki jih dolo­ča nasta­ Moderni ventilatorji imajo več metod spreminjanja inspira­

vljena frekvenca dihanja;

torne v ekspiratorno fazo. Para­meter, ki ozna­čuje konec

• če bolnik vdahne v času okoli predvidenega venti­la­tor­

inspiratorne dobe in obrat v izdih, je lahko volumen (volum­

jevega vpiha, se vpih sinhronizira z bolnikovim posku­

ski ventilatorji), tlak (tlačni ventilator) ali čas.

som vdiha;

Najpogosteje se uporablja volumski ventilator, ker omogoča

• če bolnik poskuša vdihniti pogosteje, kot je na­stav­ljena

natančno določen dihalni volumen. Vdih se konča, ko se

frekvenca, je ta vdih spontan – brez po­moči ventilatorja.

doseže nastavljeni volumen (običajno 5 do 10 ml/kg idealne

Tak dihalni volumen je obi­čajno manjši, zato je manjša

telesne teže). Upoštevati je treba tlak, ki zaradi tega nastane

tudi nevarnost hiper­ventilacije.

v dihalnih poteh (priloga 3.119). V slabo kompliantnih plju­ čih lahko nastane barotravma, ki se ji izognemo z zmanj­

Sinhronizirana intermitentna mandatorna ventilacija s

ševanjem dihalnega volumna (npr. pri akutnem respira­

tlačno podporo ali SIMV/PS (pressure support – PS). Neasi­

tornem distresnem sindromu do 6 ml/kg idealne telesne

stirani vdihi pri SIMV povečajo dihalno delo. Če tem vdihom

teže) in z nastavitvijo tlačne omejitve vdiha. Poleg nasta­

dodamo tlačno podporo (SIMV/PS), zmanjšamo dihalno delo.

vitve dihalnega volumna, frekvence dihanja, razmerja med vdihom in izdihom in inspiratorne koncentracije kisika je

Ventilacijo s tlačno podporo (pressure support ventila­

bistvena odločitev o načinu mehanične ventilacije (tabela

tion – PSV) uporabljamo zlasti pri stabilnih bolnikih in v

3.78).

obdob­ju odklapljanja od ventilatorja. Vdih začne bolnik in v dihalnih poteh tlak hitro naraste do ravni, ki jo vzdržujemo, dokler zmanjšanje toka zraka ne spremeni vdiha v izdih.

Tabela 3.78

Načela osnovnih nastavitev ventilatorja

• Pri bolnikih s poprej zdravimi pljučmi: dihalni volumen

do 10 ml/kg idealne telesne teže in frekvenca 12/min)

• Pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo:

dihalni volumen do 10 ml/kg in frekvenca 10/min) • Pri bolnikih z boleznimi pljučnega parenhima (npr. akutni respiratorni distres sindrom): dihalni volumen 6 ml/kg , frekvenca 10 do 30/min • Inspiracijska koncentracija kisika 100 %, • Nastavitev PEEP (postopno do 15 cmH2O) v primeru parenhimskih bolezni in levostranskega srčnega popu­ ščanja, zlasti če je potreba po več kot 60 % inspiracijski koncentraciji kisika • Analiza plinov v arterijski krvi po 20 minutah narekuje spreminjanje parametrov ventilacije in oksigenacije

516

Bolnik sam s svojim naporom določa frekvenco dihanja. Nastavljena parametra ventilacije sta tlak in občutljivost (padec tlaka v sistemu bolnik–ventilator, ki omogoča vdih: običajno do minus 2 cm vodnega stolpca). Prednost PSV je v dobrem ujemanju bolnika z ventilatorjem, v zmanjšanju dihalnega dela, ki je sorazmerno z višino nastavljenega pritiska, in v možnosti povečevanja dihalnega volumna z višanjem nastavljenega tlaka. PSV zmanjšuje dodatno dihalno delo, ki ga predstavlja endotrahealni tubus. PSV ne nadzoruje dihalnega volumna, kar je lahko problema­ tično pri bolnikih z moteno mehaniko dihanja – lahko pride do hipoventilacije, zato je potreben skrben nadzor.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

Nadzor olajšajo nastavljivi alarmi, ki se vklopijo takrat, ko

Ventilacija z dvostopenjskim nadtlakom (bilevel positive

dihanje ni znotraj ustreznih parametrov.

airway pressure – BiPAP) je lahko invazivna ali neinvaziv­na. Aparat ustvarja CPAP. Ko aparat zazna poskus vdiha, se

Pozitivni tlak na koncu izdiha (positive end expiratory pres­

pritisk poveča. Ko tok zraka preneha, pritisk pade na raven

sure – PEEP) je način zdravljenja, ki ga uporab­lja­mo v sklopu

CPAP. Pozitivni tlačni val med vdihom razbremeni diafra­

mehanične ventilacije. Na koncu izdiha (me­haničnega ali

gmo in zmanjša se dihalno delo. Začetni nastavitvi sta tlak

spontanega) ventilator vzdržuje nadatmosferski tlak v dihal­

med izdihom 5 cm H2O in tlak med vdihom 15 cm H2O. Tlak

nih poteh in s tem upočasnjuje pasivno praznitev pljuč. Ta

spremi­njamo glede na doseženi dihalni volumen in delne

tlak aparat doseže z zadrževanjem pretoka zraka na koncu

tlake kisika in ogljikovega dioksida v arterijski krvi.

izdiha. PEEP (in ostale tlake pri ventilaciji) merimo v cen­ timetrih vodnega stolpca. PEEP je učinkovit pri bolnikih z

Drugi načini mehanične ventilacije. Kadar z obi­čajnimi,

difuzno prizadetostjo pljuč, ki imajo zaradi kolapsa pljučnih

manj zapletenimi načini mehanične ventilacije ne zago­

mešičkov zmanjšano funkcionalno rezidualno kapaciteto.

tovimo zadostne oksigenacije in ventilacije, uporabimo

Zmanjšanje pljučnih volumnov zmanjša površino za izme­

novejše načine, ki pa zahtevajo bolj poglobljeno poznava­

njavo dihalnih plinov in nastaja znotrajpljučni obvod. Za

nje pljučne patologije in fiziologije (IRV – inverse ratio ven­

zadostno oksigenacijo je zato potrebna visoka inspiracijska

tilation, APRV – airway pressure release ventilation, CFAV

koncentracija kisika. Uporaba PEEP poveča tlak v pljučnih

– continuous flow apneic ventilation, HFV – high frequency

mešičkih in tako poveča njihovo prostor­nino. Izboljša se

ventilation).

ujemanje ventilacije s perfuzijo in s tem se zmanjša učinek obvoda. Zmanjša se potrebna inspiracijska koncentracija

ODVAJANJE OD MEHANIČNE VENTILACIJE

kisika. Ker je ob uporabi PEEP prostornina pljuč ob koncu

Odvajanje (angl. weaning) se začne, ko smo obvladali

izdiha večja, je (ob zmanjšani kompliansi pljuč) potrebno

razlog, zaradi katerega je bila potrebna mehanska ven­

dihalno delo manjše kot brez PEEP.

tilacija. Bolnik mora biti klinično stabilen, priseben in zmožen izkašljevanja. Uspešnost odvajanja je odvisna od

Dihanje s stalnim nadtlakom (continuous positive airway

odprave razlogov nezadostne ventilacije in oksigenacije

pressure – CPAP). Če bolnik preko tubusa ali maske diha

(tabela 3.79).

spontano in ventilator le vzdržuje stalen nadpritisk v dihal­ nih poteh, govorimo o dihanju s stalnim nadtlakom. Bolnik

Razlogi neuspešnega odklapljanja od ventilatorja

sam določa dihalni volumen in frekvenco dihanja. CPAP

Tabela 3.79

tudi zmanjša venski priliv in upor proti iztisu iz srca, zato

Zmanjšana dihalna zmožnost

je zlasti uporaben za zmanjševanje dihalnega in srčnega dela pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Po drugi strani sta prevelik PEEP ali CPAP neugodna, ker zaradi oviranega venskega dotoka krvi v srce zmanjšata minutni srčni iztis. Neinvazivna mehanična ventilacija. Za dihanje s CPAP, pa tudi pri asistiranih in nadzorovanih načinih ventilacije, lahko bolnika ventiliramo brez endotrahealne intubacije. Za vmesni člen med bolnikom in ventilatorjem uporabimo tesno pritrjene obrazne maske. Prednost neinvazivne meha­ nične ventilacije je manj zapletov (manj je bolnišničnih pljučnic, sinusitisov, zožitev sapnika zaradi tubusa, porabe sedativov). Pri neinvazivni mehanični ventilaciji mora bolnik sodelovati. Ta pogoj močno zmanjša število bolnikov, ki so primerni za tak tip ventilacije. Potreben je ohranjen tonus bulbarnega mišičja (žrelo, grlo), sicer pride do napi­

• Zaradi motenega uravnavanja dihanja (narkotiki,

seda­tivi, metabolna alkaloza, hipotireoza)

• Zaradi bolezni motoričnega nevrona (razne polinevro­

patije, miastenija gravis, amiotrofična lateralna sklero­ za, bolezni frenikusa) • Zaradi mišične oslabelosti (podhranjenost, nerav­no­ vesje elektrolitov, endokrinopatije) Povečano delo dihanja

• Hiperventilacija zaradi sepse, metabolne acidoze, povi­

šane telesne temperature, bolečine, vznemirjenosti

• Zaradi ventilacije mrtvega prostora (pljučna embolija,

akutni respiratorni distresni sindrom, kronična ob­ struktivna pljučna bolezen) • Zaradi povečanega upora v dihalnih poteh (bronho­ spazem, izločki v dihalnih poteh) • Zaradi zmanjšane komplianse pljuč (pljučni edem, pljučnica, atelektaza) • Zaradi zmanjšane komplianse prsnega koša (plevralni izliv, abdominalna distenzija, ascites, debelost, ana­ sarka) • Zaradi dinamične hiperinflacije (intrinzični PEEP)

hovanja želodca. Pritisk maske na kožo obraza dovoljuje le nekajurno nepretrgano neinvazivno mehanično ventilacijo.

Za napoved uspešnosti odvajanja uporabljamo več krite­

Zato je primerna pri bolnikih s hipoventilacijskimi sindromi

rijev (tabela 3.80). Med poskusom samostojnega dihanja

in pri bolnikih, pri katerih predvidevamo kratkotrajno pod­

bolnik ne sme biti dispnoičen, ne sme dihati paradoksno,

poro dihanju (pljučni edem, po ekstubaciji).

ne sme biti tahikarden ali vznemirjen.

INTERNA MEDICINA

517

3 BOLEZNI DIHAL Tabela 3.80

Parametri, ki napovedujejo uspešno odklapljanje

Oksigenacija:

PRESADITEV PLJUČ

• p O2 več kot 8 kPa ob FiO2 manj kot 35 % • p O2/FiO2 več kot 26 kPa • P EEP manj kot 5 cm H2O

Opredelitev. Presaditev pljuč je možnost zdravljenja bol­

Dihanje

odpovedi organa. Za tak način zdravljenja je primeren le

• • • • •

Frekvenca manj kot 30/minuto Dihalni volumen več kot 5 ml/kg Minutna ventilacija manj kot 10 l Vitalna kapaciteta več kot 10 ml/kg Maksimalna minutna ventilacija vsaj dvakratna minu­ tna ventilacija

Živčnomišična zmožnost:

• Maksimalna inspiracijska sila (PI max) manj kot 20

cmH2O

• Tlak v prvih 100 ms preprečenega vdiha (P0.1) manj

kot 5,5 cmH2O

manjši del bolnikov z napredovalo pljučno boleznijo. Epidemiologija. V Sloveniji potrebuje tak poseg do 15 bolnikov letno. Ta trenutek v ZDA na presaditev pljuč čaka okoli 4000, v Evropi pa okoli 600 bolnikov. Indikacije. Najpogostejše bolezni, ki jih zdravimo s presa­ ditvijo pljuč, so kronična obstruktivna pljučna bolezen – emfizem (s pomanjkanjem antitripsina alfa1 ali brez njega),

Integrativni indeksi: • • •

nikov z napredovalo pljučno boleznijo, ki je privedla do

rekvenca/dihalni volumen (f/Vt) manj kot 105 F P0.1/PImax manj kot 0,15 P0.1 x f/Vt manj kot 450

pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, cistična fibroza in zaradi drugih vzrokov nastale bronhiektazije ter nekaj redkejših bolezni pljuč, kot so limfangioleiomiomatoza, histiocitoza X, včasih celo pljučni rak (tabela 3.81). Bolnik z

IZVENTELESNA MEMBRANSKA OKSIGENACIJA (ECMO – EXTRACORPOREAL MEMBRANE OXYGENATION)

napredovalo pljučno boleznijo postane kandidat za zdrav­l­

Smrtnost respiratornega distres sindroma pri odraslih

vili in kisikom in je pričakovana življenjska doba ocenjena

je še vedno velika (dve tretjini pri oksigenacijskem in­­

na eno leto. Izjemoma, npr. pri mlajših bolnikih s cistično

deksu manjšem od 150 mm Hg). V zadnjih letih se je

fibrozo, se za presaditev odločamo takrat, ko je kakovost

kot rešilno zdravljenje pričela uporabljati izventelesna

življenja tako slaba, da se socialno izolirajo.

jenje s presaditvijo pljuč, ko je izčrpano zdravljenje z zdra­

membranska oksigenacija. Sprva so uporabljali popolni izventelesni krvni obtok, sedaj pa se v klinično prakso

Izbor metode. Če je le mogoče, presadijo obe pljučni

uvajajo sistemi, ki obsegajo veno – venski obtok, črpalko

krili, kajti preživetje bolnikov po obojestranski presaditvi

in membranski oksigenator. Možna je ne samo oksigena­

pljuč je daljše. Enostranska presaditev pljuč je indicirana

cija, pač pa tudi odstranjevanje ogljikovega dioksida. Z

za zdravljenje emfizema, primarne pljučne hipertenzije

uporabo ECMO zmanj­šamo dihalni volumen, minutno

in intersticijskih pljučnih bolezni. Za zdravljenje bolezni

ventilacijo, inspiratorni pritisk in inspiratorno koncen­

pljuč s stalno navzočo okužbo (cistična fibroza ali bronhi­

tracijo kisika. S tem se zmanjša z ventilatorjem povzro­

ektazije) je indicirana obojestranska presaditev pljuč.

čena poškodba pljuč. Zdravljenje z ECMO je medicinsko

Presaditev pljuč s srcem naj bi bila rezervirana le za sekun­

in tehnično zahtevno.

darno prizadetost pljuč kot posledico bolezni srca, ki je ni bilo moč zdraviti kirurško. Otrokom lahko presadijo tudi

LITERATURA

pljučni reženj živega dajalca (običajno staršev).

Müller T, Philipp A, Luchner A in sod. A new miniaturized system

Pljuča je treba presaditi v 4 do 6 urah po odvzemu. Daljši

for extracorporeal membrane oxygenation in adult respiratory

čas omogoča nova metoda zunajtelesne ventilacije in

failure. Crit Care 2009;13:R205. Dostopno na: http://ccforum.com/

perfuzije. S to metodo lahko tudi ocenjujemo delovanje

content/13/6/R205 (Datum dostopa: 9. maj 2017).

odvzetih pljuč, kar je pomembno pri t.i. mejnih dajalcih,

Tabela 3.81

Približni delež presaditev pljuč glede na osnovno bolezen in izbor metode

Pljučna bolezen

Približni delež od skupnega števila presajenih (%)

Metoda

KOPB

50–60

Eno- ali obojestranska

Pljučna fibroza

20–25

Eno- ali obojestranska

Cistična fibroza

20–25

Obojestranska

Pljučna hipertenzija 5

Obojestranska (lahko enostranska)

Drugo

Glede na bolezen

518

5

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI DIHAL

ko pljuča ne izpolnjujejo povsem vseh zahtev za organ, ki

bolniki, predvideni za presaditev pljuč skupaj s srcem, naj­

je primeren za presaditev. Zaradi pomanjkanja organov

manj bolniki, predvideni za enostransko presaditev pljuč.

moramo namreč izko­ristiti kar največ ponujenih pljuč.

Glede na antropometrične zna­čilnosti najdlje čakajo na organ majhne ženske. Napre­dek v kirurški tehniki omogo­ča

Ocena primernosti kandidata za presaditev pljuč. Pri

tudi tem bolnicam krajše čakanje na primeren organ, saj

kandidatu za presaditev pljuč moramo ugotoviti, ali je

je dajalčeva pljuča pred presaditvijo mogoče zmanjšati

moti­viran za zahtevno zdravljenje. Nato opravimo prei­

(odstranitev segmentov ali režnja). Od bolnikov s čakalne

skave po posameznih organskih sistemih, ki so usmerjene

liste jih do 30 odstotkov ne dočaka posega. Umrljivost pred

v opredelitev funkcionalnega stanja in bolezni drugih

posegom je odvisna od bolezni, ki je povzročila odpoved

organskih sistemov, ter v potrditev prebolelih, latentnih in

organa. Najslabšo prognozo imajo bolniki z idiopatsko

aktivnih virusnih, bakterijskih in glivičnih okužb.

pljučno fibrozo, saj je šestmesečna umrljivost po uvrstitvi

Pljuča morajo ustrezati prejemniku tudi po velikosti. Kar se

na čakalno listo 38-odstotna.

tiče tkivne skladnosti, večinoma zadostuje ujemanje pre­

Eno leto po presaditvi pljuč živi okoli 80 odstotkov, po

jem­nika in dajalca v krvni skupini.

petih letih polovica bolnikov. Preživetje je odvisno od

Absolutne kontraindikacije za presaditev so neka­tere oku­

metode (najboljše je po obojestranski presaditvi pljuč) in

žbe (HIV, hepatitisa B in C, kronična okužba pljuč s proti

osnovne bolezni, ki je privedla do končne odpovedi pljuč.

antibiotikom odpornimi bakterijami), pomembna bolezen

Pomembno slabše je preživetje po 65. letu.

srca, jeter, hujše psihične motnje in večina rakavih bolezni. Med relativne kontraindikacije spadajo ekstremna debelost

Kakovost življenja. Negativne posledice presaditve pljuč

ali majhna telesna teža, ledvično odpovedovanje, starost

so zapleti, imunosupresivno zdravljenje in pogoste kon­

nad 65 let in psihosocialna nestabilnost.

trole, v prvem letu tudi pogoste bronhoskopije. Presaditev pljuč ugodno vpliva na telesno zmogljivost bolnikov, obču­

Vodenje bolnika po presaditvi pljuč. Takoj po pose­gu je

tek zdravja in socialno aktivnost, vse dokler se ne pojavijo

poleg zahtevne umetne ventilacije, pogosto zunajtelesne

simptomi prizadetosti malih dihalnih poti v sklopu kro­

membranske oksigenacije, uvajanja imu­nosupresivne tera­

nične zavrnitve. Tretjina bolnikov je po presaditvi pljuč

pije in preventive z antibiotiki pomembna tudi fizioterapija.

sposobna za delo, vendar se jih na delo vrne le malo.

Bolniki do smrti prejemajo trojno imunosupresivno terapijo

Osnovni problem predstavljajo delovni pogoji, ki običajno

(ciklosporin ali takrolimus, metilprednizolon in mikofeno­

niso primerni za bolnike z določenimi omejitvami, ki so

lat mo­­fetil). Tri dni v tednu do smrti prejemajo trimetoprim

potrebne po presaditvi pljuč.

sulfometoksazol za preprečevanje okužbe s Pneumo­cystis jiroveci in zdravila za preprečevanje osteoporoze.

LITERATURA Irani S, Boehler A. Lung transplantation: who, when? Breathe

Zapleti. Zgodnja pooperativna umrljivost (< 90 dni) je v 35

2006;2:221–9. Dostopno na: http://breathe.ersjournals.com/con­

odstotkih posledica okužbe z bakterijami in citomegalovi­

tent/breathe/2/3/220.full.pdf (Datum dostopa: 19. november 2017).

rusom, v 15 odstotkih posledica primarne odpovedi organa

Maurer JR, Frost AE, Estenne M, Higenbottam T, Glanville AR.

(reperfuzijska okvara – pljuč­nemu edemu podobno stanje),

International guidelines for the selection of lung transplant can­

v 10 odstotkih odpovedovanja srca in v približno 5 odstot­

didates. J Heart Lung Transplant 1998;17:703–9.

kih posle­dica krvavitve (običajno na mestu žilnih anasto­ moz), dehiscence anastomoze in akutne zavrnitve. Pozna umrljivost (> 90 dni) je v eni tretjini posledica okužbe, v eni tretjini kronične zavrnitve – sindroma obliterantnega bronhiolitisa, redkeje pa kot posle­dica krvavitve, dihalne

TEMELJNI UČBENIKI IN MONOGRAFIJE



odpovedi in novonastalih rakavih bolezni.

Broaddus VC, Mason RJ, Ernst JD in sod, ur. Murray and Nadel’s

Akutna zavrnitev je po klinični sliki zelo podobna pljučnici

textbook of respiratory medicine. 6th edition. Philadelphia:

in je običajno obvladljiva z zdravili (kot pri drugih presa­

Elsevier Saunders; 2016.

ditvah), kronična se kaže s počasnim odpovedovanjem

Albert RK, Spiro SG, Jett JR. Clinical respiratory medicine. 3rd

organa. Zdravimo jo z večjimi odmerki imunosupresivnih

edition. Mosby Elsevier; 2008.

zdravil in fotoferezo. Zadnja možnost je ponovna presaditev.

Weinberger SE, Cockrill BA, Mandel J. Principles of pulmonary medicine. 6th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2014.

Prognoza. Bolniki, razvrščeni na čakalne liste, čakajo

Grippi MA, Elias JA, Fishman JA in sod., ur. Fishman’s pulmonary

na presaditev pol do enega leta. Najdlje čakajo na organ

diseases and disorders. 5th edition. McGraw-Hill Education; 2015.

INTERNA MEDICINA

519

3 BOLEZNI DIHAL

520

INTERNA MEDICINA

4

Borut Štabuc

BOLEZNI PREBAVIL

BOLEZNI POŽIRALNIKA

Zobje Orofarinks

ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA Požiralnik je začetni del prebavne cevi. Pri odraslem meri

Epiglotis

od 23 do 26 cm. Stena požiralnika je sestavljena iz mukoze, submukoze in mišičnega sloja. Mukozo požiralnika openja večslojen neporoženevajoč ploščati epitelij. Pod mukozo požiralnika leži lamina proprija. Submukozo sestavlja vezivno tkivo s krvnimi in limfnimi žilami, nevroni submukoznega Meissnerjevega pleteža in ezofagealne žleze. Te žleze izločajo mukus in bikarbonat

Krikofaringealna zožitev

Krikofaringealna mišica

ter epidermalni rastni faktor (EGF) – dejavnike, ki so pomembni za obrambo epitelija in njegovo popravo. Mišični sloj požiralnika sestavljata dve plasti mišičnih vlaken – zunanja vzdolžna in notranja krožna. Med njima leži

Aortna zožitev

Aorta

Auerbachov mienterični živčni pletež. Auerbachov in Meissnerjev pleksus sta sestavni del enteričnega živčnega sistema, ki se začenja v spodnji tretjini požiralnika in konča v analnem sfinktru. Gladke mišice spodnje polovice požiralnika oživčujeta parasimpatikus (vagus) in simpatično (spinalno) nitje. Aferentno nitje vagusa je senzorično in pomembno v zaznavanju distenzije požiralnika. Aferentne vagusne niti sega-

Spodnji sfinkter požiralnika

Trebušna prepona

jo tudi v povrhnji sloj požiralnikovega epitela in so občutljive na številne termične, kemične in mehanične dražljaje iz lumna požiralnika. Senzorični signali, ki jih zaznajo receptorji, se prek aferentnih niti vagusa prenašajo v centralni živčni sistem (CŽS) in po refleksnih lokih vplivajo na mo-

Slika 4.1 Anatomski mejniki požiralnika

torično aktivnost požiralnika (vago-vagalni refleksi). Simpatično aferentno nitje sprejema dražljaje iz epitelnih

Funkcionalno razdelimo požiralnik na tri dele: zgornji

celic in jih prevaja v dorzalne ganglije hrbtenjače. Aferen-

sfinkter, telo in spodnji sfinkter požiralnika (slika 4.1). Zgor-

tno simpatično nitje je občutljivo predvsem na kemične

nji del požiralnikovega telesa večinoma sestavljajo prečno-

dražljaje, npr. spremembo v pH in so verjetno vpleteni v

progaste mišice, spodnji del telesa in spodnji sfinkter pa

prenos po kislini povzročene bolečine.

gladke mišice. Zgornji sfinkter sestavljajo ­horizontalne niti

INTERNA MEDICINA

521

4 BOLEZNI PREBAVIL krikofaringealne mišice, spodnji sfinkter pa krožna vlakna

gaste mišice krakov trebušne prepone ter ostri kot med po-

gladkih mišic požiralnikove stene.

žiralnikovo osjo in želodčnim fundusom (Hissov kot).

Osrednja naloga požiralnika je prenos hrane iz ust do že-

Požiralnik med mirovanjem nima toničnih ali ritmičnih kr-

lodca. Takšen prenos omogočata časovno usklajeno kr-

čenj. Vsi gibi so pasivni in jih povzroča dihanje. Intralumi-

čenje mišic telesa požiralnika (peristaltika) in odpiranje

nalni tlak v požiralniku niha za 5 do 15 mm Hg; med vdi-

sfinktrov.

hom se zmanjša do –2 mm Hg in med izdihom poveča do

Potovanju bolusa v smeri proti želodcu pomaga propulziv-

5 mm Hg.

na primarna in sekundarna peristaltika. Z imenom terciar­ na peristaltika označujemo ponavljajoče neperistaltične

SIMPTOMI BOLEZNI POŽIRALNIKA

kon­trakcije, ki jih opazujemo pri hipomotilitetnih motnjah

Simptomi so lahko odraz organskih bolezni ali funkcio-

poži­ralnika in niso propulzivne.

nalnih motenj v motiliteti in senzibiliteti. Najpogostejši

Prehod bolusa prek požiralnika traja 6–10 sekund in ga

simptomi so zgaga, regurgitacija, nekardiogena prsna bo-

sproži akt požiranja. Dnevno človek požre 600-krat, 200-

lečina, disfagija, odinofagija in globus (glej poglavje 1). V

krat ob hranjenju ali pitju tekočine, 350-krat prek dneva in

dia­gnostiki bolezni požiralnika ima osrednjo vlogo dobra

50-krat v spanju. Pri požiranju se farinks skrči in grižljaj

anamneza. Anamnestično lahko postavimo diagnozo ga-

preide prek sproščenega zgornjega sfinktra v požiralnik.

stroezofagealne refluksne bolezni pri večini bolnikov. Sicer

Zgornji sfinkter se zapre, hrana pa se prične zaradi teže po-

bolezni požiralnika ugotavljamo z morfološkimi in s funk-

mikati navzdol proti želodcu. Prihod hrane v požiralnik s

cionalnimi preiskavami, ki jim po potrebi dodajamo še pro-

pritiskom na mehanoreceptorje v steni sproži prek enterič-

vokacijske teste

nega živčnega sistema val kontrakcij požiralnika, imenovan sekundarna peristaltika. Ta se začne v zgornjem poži-

DIAGNOSTIČNI TESTI IN PREISKAVE POŽIRALNIKA

ralniku, napreduje skozi telo in potisne hrano v želodec.

Morfološke preiskave zajemajo endoskopski pregled (ezo-

Ko peristaltični val pripotuje do spodnjega požiralnikovega

fagoskopijo), rentgenska kontrastna slikanja z enojnim in

sfinktra, se sfinkter sprosti za 6–8 sekund in omogoči pre-

dvojnim kontrastom, računalniško tomografijo vratu in pr-

hod bolusa v želodec.

snega koša ter rentgenski pregled prsnega koša.

Po prihodu hrane v želodčni fundus se ta raztegne in ak-

Pregledna slika prsnega koša normalno ne pokaže požiral-

tivirajo se fundični mehanoreceptorji na nateg, ki po afe-

nika. Značilno pa pokaže razširjen požiralnik, poln tekoči-

rentnih nitih vagusa dražljaj prenesejo v centralni živč-

ne in hrane pri boleznih, ki ožijo odprtino v spodnjem delu

ni sistem. Aktivirajo se eferentne niti vagusa, ki sprostijo

(ahalazija, karcinom, strikture).

sfinkter. Te spontane sprostitve sfinktra so refleksne (va-

S kontrastnimi rentgenskimi pregledi požiralnika ocenju-

go-vagalni refleks) in omogočajo izpust požrtega zraka iz

jemo motiliteto in prepreke v prehodu hrane (zožitve), ugo-

želodca. Pojavljajo se med obroki 2- do 6-krat v eni uri in

tavljamo divertikle in hiatusno hernijo.

niso vezane na požiranje. Za razliko od sprostitev spodnje-

Endoskopski pregled omogoča diagnostiko vnetij, hiatu-

ga požiralnikovega sfinktra po obrokih so spontane spro-

sne kile, neoplastičnih sprememb, divertiklov. Omogoča

stitve sfinktra daljše (10 sekund) in jih značilno ne spremlja

odvzem vzorcev za histološki pregled in terapevtske posege.

peristaltika. Spontane sprostitve spodnjega požiralnikove-

Endoskopski ultrazvok in računalniška tomografija omogo-

ga sfinktra so fiziološki mehanizem spahovanju zraka iz že-

čata lokalno in regionalno zamejitev bolezenskih procesov.

lodca in poglavitni patofiziološki vzrok gastroezofagealne refluksne bolezni.

Funkcionalne preiskave zajemajo ocenjevanje motilite-

Spodnji sfinkter požiralnika je funkcionalna enota in ni

te požiralnika in gastroezofagealnega refluksa s 24-urnim

anatomska struktura. Gladke mišice spodnjega sfinktra so

merjenjem pH v spodnjem delu požiralnika in manometri-

v mirovanju tonično skrčene, tako da z nabiranjem sluznič-

jo požiralnika. Redkeje se uporabljata še kinoradiografija

nih gub oblikujejo grobo, koncentrično in simetrično zoži-

ali videoradiografija in s scintigrafija.

tev ali zaporo. Spodnji požiralnikov sfinkter označuje ob-

24-urna pH-metrija pokaže, ali gre za kisel ali nekisel re-

močje visokega tlaka (15 do 20 mm Hg) na prehodu požiral-

fluks in oceni število in trajanje refluksnih epizod.

nika v želodec v dolžini 3 do 5 cm. Pritisk, ki ga imenujemo

Manometrija omogoča vrednotenje motilitete in tlakov v

osnovni pritisk, je posledica toničnega krčenja gladkih mi-

požiralniku. Z manometrijo izmerimo pritisk v zgornjem in

šic sfinktra in skrčenja krakov diafragme. Spodnji sfinkter

spodnjem požiralnikovem sfinktru, amplitude in razpored

požiralnika vzdržuje gradient pritiskov med požiralnikom

(koordinacijo) peristaltičnih valov vzdolž požiralnika. Ker

in želodcem in tako preprečuje vračanje želodčne vsebine v

številne motilitetne motnje nastopajo občasno, izvajamo

požiralnik. Prepreko refluksu predstavljajo tudi prečnopro-

manometrijo 24 ur.

522

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Kinoradiografija je rentgenska funkcionalna preiskava po-

Zbolevata oba spola enako. S starostjo narašča pogostnost

žiralnika, ki s filmskim prikazom požiranja omogoča ana-

obolevanja. Pogost je tudi v zadnjem tromesečju nosečno-

lizo faringealne faze akta požiranja. Videoradiografija,

sti. 25 odstotkov nosečnic navaja zgago kot vsakodnevni

kombinirana s statičnim rentgenogramom požiralnika,

simptom, 50 do 80 odstotkov pa vsaj enkrat mesečno.

omogoča spremljanje faringealne in ezofagealne faze akta

Več kot 50 odstotkov bolnikov, ki trpijo zaradi neprijetnih

požiranja.

refluksnih simptomov, nima endoskopsko prepoznavnih

Scintigrafska preiskava požiralnika z grižljajem, označe-

poškodb na sluznici požiralnika. Jakost simptomov in tra-

nim z radioaktivnim izotopom, pokaže prehod hrane prek

janje nista odvisna od stopnje poškodbe sluznice požiralni-

požiralnika.

ka, saj sta pri bolnikih brez endoskopsko prepoznavnih poškodb na sluznici požiralnika jakost in pogostnost simptomov enaka kot pri bolnikih z endoskopsko ugotovljenimi

GASTROEZOFAGEALNA REFLUKSNA BOLEZEN

spremembami na sluznici (refluksnim ezofagitisom.)

Opredelitev. Po Montrealski definiciji je gastroezofagealna

Etiopatogeneza. Gastroezofagealna refluksna bolezen na-

refluksna bolezen (GERB) stanje, ki nastane ko refluks že-

stane zaradi zatekanja želodčne in/ali dvanajstnikove vse-

lodčne vsebine v požiralnik povzroči moteče simptome in/

bine v požiralnik in je posledica neravnovesja med ško-

ali zaplete. Simptomi so moteči takrat, ko bolniku zmanjša-

dljivimi in varovalnimi dejavniki, ki delujejo na sluzni-

jo kakovost življenja oz. dobro počutje. Najpogostejša simp-

co požiralnika. Okvare sluznice požiralnika so najbolj od-

toma sta zgaga in regurgitacija, najpogostejša oblika po-

visne od pH refluksne vsebine ter od prisotnosti pepsina,

škodbe požiralnika je refluksni ezofagitis.

žolčnih kislin in pankreatičnih encimov v refluksni vsebini. Spodnji požiralnikov sfinkter ima osrednjo vlogo pri

Epidemiologija. Gastroezofagealna refluksna bolezen je

preprečevanju refluksa. Na tonus sfinktra vplivajo številne

eden najpogostejših zdravstvenih problemov populacije, ki

učinkovine in hrana (tabela 4.1). Želodčna vsebina fiziolo-

pomembno vpliva na kakovost življenja in stroške zdravlje-

ško večkrat na dan zateka v spodnji del požiralnika zara-

nja. Ocenjujejo, da ima 40 odstotkov ljudi v ZDA in Evropi

di prehodnih sprostitev spodnjega požiralnikovega sfink-

refluksne težave enkrat mesečno, 12 odstotkov enkrat teden-

tra (angl. transient LES relaxations, TLERS). Pri bolnikih z

sko in 5 odstotkov vsak dan. Prevalenca bolezni se zvišuje

gastroezofagealno refluksno boleznijo so prehodne sprosti-

vzporedno z naraščanjem debelosti v državah blagostanja.

tve spodnjega požiralnikovega sfinktra pogostejše, obenem

Tabela 4.1

Dejavniki, ki spreminjajo krčljivost spodnjega požiralnikovega sfinktra Vplivi na bazalni tlak SPS Zvišujejo

Vplivi na frekvenco sponatnih sprostitev SPS Znižujejo

Zvišujejo

Hormoni Motilin

Holecistokinin Substanca P Glukagon Somatostin VIP GIP Progesteron

Holecistokinin

Živčevje

Alfa-adrenergični agonisti Beta-adrenergični antagonisti Holinergični agonisti

Beta-adrenergični agonisti Alfa-adrenergični antagonisti Holinergični antagonisti Serotonin

L-arginin

L-NAME (zaviralec sintaze dušikovega oksida)

Zdravila

Metoklopramid Domperidon Prostaglandin F 2 alfa Cisaprid

Blokatorji kalcijevih kanalčkov Teofilin Morfin Meperidin Diazepam Barbiturati

Sumatriptan

Atropin Morfin Loksiglumid Baklofen

Hrana

Beljakovinski obrok

Maščoba Čokolada Pepermint Alkohol

Maščoba

Gastrin Substanca P

Znižujejo

Legenda: SPS – spodnji požiralnikov sfinkter, VIP – vazoaktivni intestinalni polipeptid, GIP – gastrični inhibitorni polipeptid.

INTERNA MEDICINA

523

4 BOLEZNI PREBAVIL pa ima več kot polovica bolnikov zmanjšan tonus v spo-

uvrščamo refluksni ezofagitis stopenj A do D po Losangele-

dnjem požiralnikovem sfinktru. Med pomembnejšimi de-

ški klasifikaciji (tabela 4.3), strikture zaradi refluksa, Bar-

javniki za nasta­nek gastroezofagealne refluksne bolezni so

rettov požiralnik in rak požiralnika.

še motnje v izločanju mukusa in bikarbonata, oslabljena

Ekstraezofagealne sindrome delimo v sindrome, kjer je po-

peristaltika požiralnika, hiatalna kila, preobčutljivost slu-

vezava z refluksom želodčne vsebine dokazana (kronični­

znice poži­ral­nika na znižanje pH, slabe prehranske navade

kašelj, laringitis, astma, erozije zob) in v sindrome, kjer

in nepra­vilno hranjenje, čezmerno izločanje želodčne kisli-

je povezava zelo verjetna (faringitis, sinuzitis, idiopatska

ne, duodenogastrični refluks, povečan znotrajtrebušni pri-

pljuč­na fibroza, kronično vnetje srednjega ušesa).

tisk ter upočasnjeno praznjenje želodca (slika 4.2).

Predlagana razdelitev omogoča postavitev diagnoze samo na osnovi simptomov, obenem pa omogoča pri asimpto-

Okvarjena obrambna sposobnost sluznice * Nepravilnost v strukturi in funkciji G-E stika Poškodovana funkcija LES (kajenje, mastna hrana, alkohol) *: -↑ tranzitorne sprostitve LES -↓ bazalni tonus LES

↓ Izločanje sline (HCO3)

matičnih bolnikih, pri katerih smo endoskopsko ugotovili

↓ Ezofagealni očistek kisline (ležeči položaj, alkohol, kava)

ali njenih zapletov, kot je npr. Barretov požiralnik.

spremembe na sluz­nici, endoskopsko opredelitev bolezni

Hiatalna hernija Povečan refluks v požiralnik

Tabela 4.2 Hipersekrecija HCl*: kajenje, uživanje alkohola, kave, čaja, čokolade, itd. ↑ Intragastrični pritisk: tesna oblačila, nosečnost, ascites, ležeči položaj ↓ Gastrično praznjenje: mastna hrana, nepravilnost v motiliteti

• • • • • •

Najpogostnejši simptomi požiralnikove bolezni

gaga Z Regurgitacija Disfagija Odinofagija Globus Bolečina v prsih

Klinična slika. Gastroezofagealno refluksno bolezen sestavljajo številni simptomi, ki so lahko ezofagealni ali ekstra-

Refluks žolča in pankreasnih encimov (ne-acidni refluks)

ezofagealni.

Slika 4.2 Etiopatogeneza gastroezofagealne refluksne bolezni

Legenda: * – lahko genetsko pogojen, G-E stik – gastroezofagealni stik, LES – spodnji ezofagealni sfinkter.

Zgaga in regurgitacija. Zgaga je pekoč občutek v retrosternalnem področju (za prsnico). Regurgitacija je zatekanje želodčne vsebine v usta ali hipofarinks. Zgaga in/ali regurgitacija sta značilna simptoma pri več kot 80 odstotkih bol-

Gastroezofagealno refluksno bolezen označujejo različni

nikov. Simptomi se pojavijo tri ure po obroku. Poslabša jih

sindromi oziroma različne skupine simptomov, ki jih po

pripogibanje, dvigovanje težkih bremen ali sklanjanje. Te-

Montrealski klasifikaciji (tabela 4.2) opredelimo kot ezofa-

lesni napor lahko povzroči zgago in regurgitacijo tudi pri

gealne sindrome in ekstraezofagealne sindrome.

osebah, ki običajno nimajo simptomov gastroezofagealne

Ezofagealne sindrome razdelimo v simptomatske sindro-

refluksne bolezni.

me in sindrome s poškodbo sluznice požiralnika (slika 4.3).

Zgaga, ki ni posledica refluksa kisle želodčne vsebine, je

Med simptomatske sindrome uvrščamo zgago in regurgi-

manj pogosta kot zgaga, ki je posledica refluksa kisle

tacijo, kot najpogostejša simptoma, bolečino v epigastriju

želodčne vsebine. Duodenogastrični refluks in žolčne kisli-

in nočno zgago ter nekardiogeno prsno bolečino, ki je lah-

ne lahko okvarijo sluznico požiralnika pri nevtralnem pH.

ko samostojna, torej brez pridruženih tipičnih refluksnih

Pepsin lahko že v majhnih koncentracijah poveča poškod-

simptomov. V sindrome s poškodbo sluznice požiralnika

bo sluznice pri pH, večjem od 2. Refluks plinov v požiralnik

Ezofagealni sindromi Sindromi s simptomi

Značilni refluksni simptomi Zunajsrčna bolečina za prsnico

524

Sindromi s poškodbo požiralnika

Refluksni ezofagitis Barrettov požiralnik

Ekstraezofagealni sindromi Dokazana povezava

Sumljive povezave

Kašelj Laringitis Astma Erozije sklenine

Faringitis Sinusitis Idiopatska pljučna fibroza Rekurentni otitis media

Slika 4.3 Montrealska klasifikacija refluksne bolezni

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.3

Losangeleška klasifikacija reflusnega ezofagitisa

Stopnja

Opis

A

Ena ali več sluzničnih erozij, krajših od 5 mm, ki ne segajo čez vrhove dveh sluzničnih gub

B

Ena ali več sluzničnih erozij, dajših od 5 mm, ki ne segajo čez vrhove dveh sluzničnih gub

C

Ena ali več sluzničnih erozij, ki se razprostirajo čez dva vrha sluzničnih gub ali več, vendar zajemajo manj kot 75 odstotkov oboda požiralnika

D

Ena ali več sluzničnih erozij, ki zajemajo več kot 75 odstotkov oboda požiralnika

lahko ob nižjem ali nevtralnem pH povzroči zgago in/ali re-

zale učinkovitosti dolgotrajnega zdravljenja z visokimi od-

fluksni laringealni sindrom.

merki zaviralcev protonske črpalke.

Epigastrična bolečina. Bolečina v epigastriju je pomem-

Astma. Skoraj 80 odstotkov bolnikov z nočno in težko vod­

ben vodilni simptom pri 70 odstotkih bolnikov. Prisotnost

ljivo nealergijsko astmo ima s pH-metrijo namerjen pato-

kisline v spodnjem požiralniku povzroči epigastrično bole­

loški gastroezofagealni refluks, kar 59 odstotkov bolnikov

čino. Lahko je samostojna, običajno pa nastopa skupaj z

z astmo toži zaradi refluksnih simptomov, pri 37 odstotkih

drugimi simptomi, kot sta zgaga in regurgitacija.

je prisoten refluksni ezofagitis. Vzroki za gastroezofagealno

Motnje spanja – nočna gastroezofagealna refluksna bo-

bolezen pri astmi so nižji intratorakalni tlak med napadom

lezen. Gastroezofagealna refluksna bolezen je pogosto po-

in stranski učinki zdravil (teofilin, beta2-adrenergični ago-

vezana z motnjami spanja. Velike populacijske raziskave so

nisti), ki vplivajo na spodnji požiralnikov sfinkter. Pri neka-

pokazale, da se zgaga med spanjem pojavlja pri 25 odstot-

terih bolnikih lahko refluktat sproži napad astme reflektor-

kih bolnikov z gastroezofagealno refluksno boleznijo in da

no (faringoezofagealni refluks) ali pa z zatekanjem v dihal-

močno zmanjšuje kakovost življenja bolnikov.

ne poti (mikroaspiracija). Mikroaspiracija kisline iz ezofa-

Nekardiogena prsna bolečina. Prsno bolečino, ki nastane

gusa lahko povzroči tudi kemično vnetje v dihalnih poteh,

zaradi gastroezofagealnega refluksa, težko ločimo od ishe­

ki se pokaže kot bronhitis ali pljučnica. Zdravljenje z zavi-

mične srčne bolečine, predvsem takrat, ko ta ni povezana z

ralci protonske črpalke lahko izboljša astmo pri določeni

zgago ali regurgitacijo. Lahko se pojavi pri 25 odstotkih bol-

populaciji bolnikov z astmo (težko vodljiva in nočna ast-

nikov z gastroezofagealno refluksno boleznijo in je za mi-

ma) in pri bolnikih, pri katerih astmo sproži faringoezofa-

šično-skeletnimi vzroki drugi najpogostejši vzrok za prsno

gealni refluks.

bolečino. Novejše raziskave so tudi potrdile, da refluks ki-

Erozije zobne sklenine so lahko posledica dolgotrajnega

sline zmanjša pretok krvi skozi koronarne arterije in tako

gastroezofagealnega refluksa. Vzrok je nizek pH v ustih,

poveča tveganje za ishemijo. Ker bolečina v prsih lahko po-

ki povzroči raztapljanje kristalov hidroksiapatita v skleni-

meni življenje ogrožajočo bolezen srca, potrebujejo bolni-

ni in erozije zobne sklenine. Z zaviralci protonske črpalke

ki najprej preiskave, ki izključijo srčno-žilno bolezen kot

uspešno preprečujemo erozije zobne sklenine zaradi ki-

vzrok bolečine.

slega refluksa.

Kronični kašelj. 10 do 40 odstotkov bolnikov s kroničnim kašljem ima s pH-metrijo dokazano gastroezofagealno re-

Diagnoza. Pri večini bolnikov postavimo diagnozo na pod-

fluksno bolezen. 50–75 odstotkov teh bolnikov nima zgage.

lagi motečih, značilnih refluksnih simptomov brez doda-

Kašelj nastane zaradi draženja distalnega požiralnika z re-

tnih diagnostičnih testov. Več kot 60 odstotkov bolnikov s

fluksno vsebino, ki je večinoma kisla, redkeje alkalna. Pri

tipičnimi refluksnimi simptomi nima endoskopskih znakov

polovici bolnikov se kašelj pojavi pred refluksno epizodo in

za refluksno bolezen. Glede na pogostnost in jakost posa-

je zato lahko sprožilni dejavnik refluksa. Običajno kronični

meznih simptomov ne moremo napovedati okvare sluzni-

kašelj zaradi refluksa zdravimo z zaviralci protonske črpal-

ce požiralnika. Pri bolnikih z alarmnimi znaki, kot so dis-

ke v višjih odmerkih, vendar metaanalize randomiziranih

fagija, odinofagija, nepojasnjena izguba telesne teže, izgu-

raziskav niso dokazale njihove učinkovitosti.

ba krvi ali ponavljajoče se bruhanje, pri bolnikih, starejših

Laringitis. Pri bolnikih z laringealnimi simptomi (globus,

od 50 let, z dolgotrajno anamnezo refluksne bolezni, ter pri

hripavost, odkašljevanje) s pH-metrijo ugotavljajo kisli re-

bolnikih, pri katerih se simptomi kljub ustreznemu zdrav­

fluks pri 80 odstotkih bolnikov. Okvare sluznice, refluksni

ljenju ne izboljšajo, moramo opraviti endoskopsko preiska-

ezofagitis se pri teh bolnikih pojavljajo v manj kot 20 od-

vo z biopsijami, da izključimo zaplete bolezni, predvsem

stotkih. Mnogi bolniki z laringealnim draženjem nimajo ga-

Barrettov požiralnik, displazijo in adenokarcinom (slika

stroezofagealne bolezni. Kontrolirane raziskave niso doka-

4.4).

INTERNA MEDICINA

525

4 BOLEZNI PREBAVIL refluksno kirurgijo, ne pa za ocenjevanje gastroezofagealne refluksne bolezni.

Simptomi GERB Alarmni simptomi

Kapsulna ali katetrska pH-metrija in intraluminalna impedanca sta preiskavi, ki ju opravimo pri bolnikih, ki jim

EGDS

zdravljenje z zaviralci protonske črpalke ne pomaga, in pri bolnikih, pri katerih ni endoskopskih znakov za gastroezo-

ZPČ (1x dnevno) (1-2 tedna)

fagealno refluksno bolezen ali njene zaplete, ali pred anti­

Ni odziva/ slab odziv

refluksnimi kirurškimi posegi. Občutljivost pH-metrije je 71-odstotna, specifičnost pa 85- do 100-odstotna.

Menjava ZPČ ali povečanje doziranja na 2x dnevno (1-2 tedna)

Diferencialna diagnoza. Zgaga in regurgitacija sta lahko simptoma drugih bolezni požiralnika, kot so ahalazija,

Ni odziva/ slab odziv

funkcionalna zgaga, eozinofilni ezofagitis. Pri bolnikih, pri

EGDS Impedančno testiranje/ pH metrija

katerih zdravljenje z zaviralci protonske črpalke ni učinkovito, je potrebna nadaljnja diagnostična obravnava. Neprijetni občutki in bolečina v prsnem košu, ki se poslabšajo ob

Slika 4.4 Diagnostično-terapevtski algoritem za bolnike s simptomi gastroezofagealne refluksne bolezni Legenda: EGDS – ezofagogastroduodenoskopija, GERB – gastroezofagealna refluksna bolezen, ZPČ – zaviralci protonske črpalke.

telesni dejavnosti, so lahko posledica refluksa, bolezni koronarnih arterij ali obojega. Pred postavitvijo diagnoze gastroezofagealna bolezen moramo izključiti ishemično srčno bolezen (tabela 4.4).

Test z zaviralci protonske črpalke je predpis zaviralcev protonske črpalke v standardnem odmerku dvakrat dnev-

Zdravljenje. Gastroezofagealna refluksna bolezen je kro-

no za 7–14 dni. Vodilna simptoma – zgaga in regurgitacija

nična bolezen in večina bolnikov s hujšimi težavami po-

– izgineta pri okoli 50 odstotkih bolnikov in se zmanjšata

trebuje trajno zdravljenje. Primarni cilj zdravljenja je od-

pri 25 odstotkih. Občutljivost testa je 80-odstotna, specifič-

stranitev simptomov in pospešitev celjenja sluzničnih po-

nost pa 75-odstotna.

škodb, kadar so navzoče. Sekundarni cilj zdravljenja je

Ezofagogastroduodenoskopija ima osrednjo vlogo pred-

preprečevanje ponovitev in zapletov bolezni. Bolezen zdra-

vsem pri ugotavljanju refluksnega ezofagitisa in zapletov re-

vimo z zaviralci protonske črpalke, redkeje z antagonisti re-

fluksne bolezni – strikture, ulceracije s krvavitvami, Barre-

ceptorjev H2 in z operacijami (slika 4.5). Zdravljenje poteka

tov požiralnik, displazija in adenokarcinom. Pri 40 odstotkih

v treh stopnjah:

bolnikov s tipičnimi simptomi gastroezofagealne refluk­sne

Prva stopnja–samozdravljenje obsega spremembo ži-

bolezni z ezofagogastroduodenoskopijo ne ugotovimo pato-

vljenjskih navad, antacide in antagoniste H2 receptorjev.

loških sprememb v požiralniku. Pri endoskopiji običajno od-

Bolnikom svetujemo spanje s privzdignjenim zglavjem. Pri

vzamemo biopsije iz spremenjene sluznice, redkeje tudi iz

hranjenju priporočamo majhne in pogostejše obroke. Pri-

zdrave sluznice, kot npr. pri eozinofilnem požiralniku.

poročljivo je, da bolniki po jedi hodijo. Zadnji obrok naj

Manometrija požiralnika je potrebna preiskava pred anti-

bo vsaj 3–4 ure pred spanjem. Hrana naj vsebuje malo ma-

Tabela 4.4

Diferencialna diagnoza tipičnih simptomov gastroezofagealne refluksne bolezni

Diferencialna diagnoza

Lastnosti

Eozinofilni ezofagitis

Simptomi disfagije, zgage in / ali zatikanja hrane Biopsije požiralnika pokažejo ≥ 15 eozinofilcev na polje velike povečave

Funkcionalna zgaga

Pekoč občutek za prsnico brez dokazljivih sprememb, tipičnih za refluks, in odsotnost motenj v gibljivosti požiralnika

Motorične motnje požiralnika

Prisotna samo disfagija ali v povezavi z neprijetnim občutkom v prsnem košu Specifične motnje, ki so dokazane z manometrijo požiralnika

Sindrom ruminacije

Regurgitacija neprebavljenje hrane po zaužitju brez bruhanja, slabosti, riganja, zgage ali bolečine v trebuhu Klinična diagnoza, ki jo postavimo na podlagi anamneze

Gastropareza

Regurgitacija neprebavljene hrane Postprandialna slabost, riganje in/ali slabost Upočasnjeno praznjenje želodca, dokazljivo z rentgensko preiskavo

526

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

ščob. Odsvetujemo kajenje in uživanje hranil, ki najpogo-

Tretja stopnja – prokinetiki, antidepresivi, endoskopsko

steje sprožijo refluks (čokolada, limona, paradižnik, kava

ali operativno zdravljenje

in alkohol). Odsvetujemo sklanjanje ali delo v tem položa-

Prokinetiki povečajo pritisk spodnjega ezofagealnega sfink-

ju, tesna oblačila in drugo.

tra in pospešijo praznjenje želodca. Na splošno so sami

Antacidi so zdravila, ki nevtralizirajo kislino v refluktatu.

malo učinkoviti pri zdravljenju gastroezofagealne bolezni,

Njihov učinek je sicer hiter, toda kratkotrajen in učinkuje-

zato jih lahko kombiniramo z zaviralci protonske črpalke.

jo le 30 do 60 minut. Velike količine antacidov povzročijo

Agonisti GABA zmanjšajo število sprostitev spodnjega ezo-

neželene pojave (aluminijev hidroksid zaprtje, magnezije-

fagealnega sfinktra in lahko zmanjšajo število kislih ali ne-

ve spojine pa driske).

kislih refluksov.

Antagonist receptorjev H2 zavirajo nastajanje kisline. Nji-

Antidepresivi so učinkoviti predvsem pri zdravljenju nekar-

hov učinek se pojavi pozneje kot pri antacidih, vendar traja

diogene prsne bolečine in na zaviralce protonske črpalke

od 6 do 12 ur. Ne učinkujejo na spodnji požiralnikov sfink-

neodzivne bolezni s tipičnimi simptomi.

ter niti na praznjenje želodca. Po 14-dnevnem zdravlje-

Operativni in endoskopski posegi so indicirani pri bolnikih,

nju se običajno razvije toleranca (tahifilaksija), ki zmanjša

ki so odporni na zdravljenje z zdravili in imajo hudo refluk­

učinkovitost zdravljenja.

sno bolezen, pri bolnikih, ki ne jemljejo zdravil, pa tudi pri

Druga stopnja – intenzivno zdravljenje z zaviralci pro-

mlajših, ki bi bili zaradi refluksa obsojeni na dolgoletno,

tonske črpalke. Kadar so pri bolniku po 14 dneh samo­

dosmrtno zdravljenje z visokimi odmerki zdravil.

zdravljenja težave še navzoče ali če ima bolnik hude in stal-

Endoskopski načini zdravljenja temeljijo na mehanskem

ne težave, naredimo 14-dnevni empirični terapevtski test z

ojačanju barierne funkcije spodnjega sfinktra požiralnika,

zaviralci protonske črpalke. Test je pozitiven, kadar simp-

ki ga lahko dosežemo z injiciranjem polivinilnih polimerov

tomi popolnoma minejo ali se močno zmanjšajo. Pri bolni-

v kardijo ali pod sluznico požiralnika blizu ezofagogastrič-

ku v primeru pozitivnega odgovora na terapevtski test na-

ne stičnice, z uporabo radiofrekvenčne energije ali pa z za-

daljujemo zdravljenje še 6 tednov. Prvi odmerek se priporo-

šitjem sluzničnih gub distalnega požiralnika. Endoskopski

ča 30 minut pred prvim obrokom. Simptomi se po prekini-

načini zdravljenja so predmet številnih kliničnih raziskav

tvi zdravljenja ponovijo pri 90 odstotkih bolnikov.

zadnjih let, vendar niso del standardnega zdravljenja. Najbolj učinkovito zdravljenje, ki je uveljavljeno, je operativna Nissenova fundoplikacija, ki jo danes izvajamo z la-

Simptomi GERB Sporadični

Konservativni ukrepi Zdravljenje z zdravili po potrebi

paraskopsko tehniko. Po kirurški fundoplikaciji ima 10 do

Vztrajajoči

15 odstotkov bolnikov težave zaradi postprandialne napihnjenosti, neprijeten občutek, disfagijo, povečano odvajanje

ZPČ 1-x dnevno (6–8 tednov)

Primeren odziv

»Step down« pristop Vzdrževalno zdravljenje po potrebi

vetrov ali diarejo. Nočni refluks. Kar 60–80 odstotkov bolnikov, ki jemlje-

Nezadosten odziv

Menjava ZPČ ali povečanje odmerka na 2-x dnevno (6–8 tednov) + dodatni ukrepi

Primeren odziv

Nezadosten odziv

EGDS Impedanca + pHmetrija Druge diagnoze

Funkcionalna zgaga

GERB

jo zaviralce protonske črpalke, ima ponoči še vedno težave. Običajno refluks nastane pri tistih bolnikih, ki jemljejo zdravilo enkrat dnevno (pred zajtrkom), že zgodaj ponoči, pri tistih, ki jemljejo zdravilo tudi pred večerjo, pa proti jutru. Nočni refluks je moteč, ker bolnike zbuja iz spanja, lahko pa je tudi nevaren, ker povzroča nočne ekstraezofageal­ ne simptome – astmatične napade, nočni kašelj ali nočno apnejo. V teh primerih dodamo bolnikom zvečer višji, dvojni odmerek zaviralcev protonske črpalke ali zaviralce receptorjev H2, ki uspešno zavrejo nočno sekrecijo. Refrakratni simptomi. Če se simptomi gastroezofagealne refluksne bolezni po 12-tedenskem zdravljenju z dvojnimi odmerki zaviralcev protonske črpalke ne zmanjšajo, je treba opraviti endoskopske preiskave in pH-metrijo. Zdravljenje z zaviralci protonske črpalke je običajno neučinkovito

Kirurgija? Slika 4.5 Zdravljenje gastroezofagealne refluksne bolezni

Legenda: GERB – gastroezofagealna refluksna bolezen, ZPČ – zaviralec protonske črpalke, EGDS – ezofagogastroduodenoskopija.

INTERNA MEDICINA

pri motilitetnih motnjah, kot sta ahalazija in skleroderma, pri eozinofilnem ezofagitisu, pri infekcijskem in z zdravili povzročenem ezofagitisu. Pogost vzrok je funkcionalna zgaga, pri kateri ne najdemo strukturnih, motilitetnih ali

527

4 BOLEZNI PREBAVIL drugih vzrokov in tudi ni korelacije simptomov z refluksnimi epizodami, ugotovljenimi na pH-metriji. Neerozivna refluksna bolezen. Pod elektronskim mikro-

• Gastroezofagealna refluksna bolezen je stanje, ki nasta­

ne, ko refluks želodčne vsebine v požiralnik povzroči moteče simptome in/ali zaplete.

skopom ugotavljamo motnjo integritete ezofagealne sluzni-

• Etiopatogeneza bolezni vključujejo prehodno relaksa­

ce in razširjene intercelularne prostore. Manj kisli refluks,

ci­jo spodnjega sfinktra požiralnika, moteno peristalti­ko

žolčne kisline v refluksu ali nekisli refluks aktivira nocicep-

požiralnika in zmanjšan tonus spodnjega sfinktra poži­

torje v medceličnem prostoru in povzroči zgago. Zdravljenje z zaviralci protonske črpalke je malo učinkovito.

ralnika. • Klasična simptoma sta zgaga in regurgitacija. Drugi

Ezofagealna preobčutljivost. Endoskopska preiskava in

simptomi so: bolečina v prsnem košu, motnje v poži­ra­

pH-metrija sta normalni. Ti bolniki so bolj občutljivi za ba-

nju, riganje, kašelj, hripavost in globus.

lonsko dilatacijo in električno stimulacijo v požiralniku kot

• Diagnozo postavimo glede na značilne simptome. Endo­

zdravi in bolniki z erozivnim ezofagitisom. Vzrok je visce-

skopske preiskave opravimo pri bolnikih z disfagijo ali

ralna preobčutljivost, morda v povezavi z večjo izpostavlje-

pri bolnikih, ki se ne odzovejo na empirično terapijo z

nostjo nociceptorjev zaradi motnje integritete ezofagealne

zaviralci protonske črpalke dvakrat dnevno.

sluznice, ali pa centralna preobčutljivost, ki potencira nor-

• Simptome lahko odpravimo z dietetskimi in vedenjskimi

malne senzacije iz požiralnika. Psihološki stres je povezan

dejavniki. Bolnike je treba spodbujati, da se izogibajo

s povečanjem centralne in periferne občutljivosti.

hrani, ki te simptome povzročajo, npr. čokolada, kava, mastna hrana in alkohol, da jedo manjše obroke in da

Potek in prognoza. Naravni potek ni znan, saj pred zdravljenjem z zaviralci protonske črpalke ni bilo raziskav, ki

ostanejo v pokončnem položaju vsaj tri ure po obroku, da zmanjšajo telesno težo.

bi preučevale bolezen. Ocenjujejo, da bo 12 odstotkov bol-

• Nekatera zdravila, ki se dobijo brez recepta in tudi na re-

nikov z gastroezofagealno refluksno boleznijo imelo ene-

cept, lahko poslabšajo refluks z zmanjševanjem pritiska

ga ali več zapletov bolezni. Pri okoli 25 odstotkih bolnikov

v spodnjem sfinktru, upočasnjevanju praznjenja želodca

s simptomatskimi sindromi bo prišlo do erozivnega ezofa-

in povzročanju kavstičnih poškodb požiralnika.

gitisa, obenem pa se bo zaradi zdravljenja zmanjšalo šte-

• Zapleti gastroezofagealne refluksne bolezni so erozivni

vilo bolnikov z refluksnim ezofagitisom. Tveganje za na-

ezo­fagitis, strikture požiralnika, Barretov požiralnik, ade­

stanek adenokarcinoma požiralnika je večje pri bolnikih,

nokarcinom požiralnika. Zaradi ulceracij v požiralniku

ki imajo dolgotrajne simptome refluksa. Pri bolnikih z Bar-

lahko pride do prikrite izgube krvi ali do hematemeze.

retovim požiralnikom je zdravljenje z zaviralci protonske

• Ekstraezofagealni simptomi so kronični kašelj, kronični

črpalke trajno, saj zmanjšuje tveganje za nastanek adenokarcinoma.

laringitis, astma in erozije dentina. • Pri bolnikih z alarmnimi simptomi (disfagija, nenadna

Simptomi gastroezofagealne bolezni se vse pogosteje po-

izguba telesne teže, anemija ali znaki krvavitve iz gastro­

javljajo pri otrocih; 18 odstotkov bolnikov, starih 10–17

intestinalnega trakta) ali neodzivnostjo na empirično

let, navaja zgago. Pri otrocih nad 8 let starosti sta običaj-

tera­pijo z zaviralci protonske črpalke je treba opraviti

na simptoma zgaga in regurgitacija. Pri mlajših otrocih se

endoskopijo zgornjega prebavnega trakta.

simptomi gastroezofagealne bolezni lahko kažejo kot od-

• Manometrijo požiralnika opravimo pri bolnikih z disfagi-

klanjanje hrane, povečano jokanje, bruhanje, bolečina

jo ali atipično prsno bolečino, ki se ne odzove na terapijo

v trebuhu in slabši razvoj. Zgago navaja 30–50 odstotkov

z zaviralci protonske črpalke.

vseh nosečnic. Običajno se pojavi v kasnejših obdobjih no-

• Ambulantno pH-metrijo opravimo pri bolnikih, ki se ne

sečnosti. Zdravljenje z zaviralci protonske črpalke in blo-

odzovejo na 12-tedensko zdravljenje z zaviralci proton-

katorji receptorjev H2 je varno. Metaanaliza, ki je preučevala vpliv zaviralcev protonske črpalke med nosečnostjo in je vključevala 1530 nosečnic, ki so jemale zaviralce proton-

ske črpalke dvakrat dnevno. • Jakost in trajanje simptomov se ne razlikujeta pri simpto-

matskih sindromih in refluksnem ezofagitisu.

ske črpalke ni pokazala večjega tveganja za spontane spla-

• Priporočen je najnižji priporočeni odmerek zaviralcev

ve, prezgodnje porode ali večje kongenitalne malformacije

pro­tonske črpalke. Odmerek, ki je potreben za celjenje

pri jemanju omeprazola.

sluznice, je enak odmerku zaviralca protonske črpalke, ki je potreben za zmanjšanje simptomov.

Najpomembnejše o gastroezofagealni refluksni bolezni

• Najboljši kazalnik za uspešen antirefluksni kirurški po­

• Gastroezofagealna refluksna bolezen je druga naj­po­go­

seg je dober odgovor na terapijo z zaviralci protonske

stejša bolezen prebavil v ambulanti splošnega zdrav­

črpal­ke. S kirurškimi posegi ne smemo reševati neodziva

nika.

na farmakološko terapijo.

528

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

LITERATURA

malnega požiralnika (slika 4.6

Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P in sod. The Montreal defini­tion

log s pregledom biopsijskih vzorcev, odvzetih po protokolu

and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evi-

Seattle. Če pri patološkem pregledu odkrijemo displazijo,

dence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006;101:1900–20.

je pred zdravljenjem potrebna potrditev diagnoze pri dru-

Gastro-oesophageal reflux disease and dyspepsia in adults: inve-

gem patologu.

). Diagnozo potrdi pato-

stigation and management. NICE (National Institute of Clinical Excellence), 2014. https://www.nice.org.uk/guidance/cg184 Dostopano 12. 2017.

BARRETTOV POŽIRALNIK Opredelitev. Barrettov požiralnik označuje metaplastičen žlezni epitelij, ki zaradi kroničnega vnetja nadomesti normalen večskladni ploščatocelični epitelij. Vzrok za vnetje je zelo pogosto refluks želodčne kisline v sklopu gastroezofagealne refluksne bolezni. Barrettov požiralnik je klinično pomemben zaradi tesne povezave z razvojem žleznega raka (adenokarcinoma) požiralnika. Pogostost. Barrettov požiralnik je prisoten pri okoli 1,5 odstotka splošne populacije in pri 12 odstotkih bolnikov, ki pritrajnih simptomov gastroezofagealne refluksne bolezni.

Slika 4.6 Endoskopski izgled Barrettovega požiralnika – jeziki rdečkaste sluznice, ki so ostro ločeni od normalne, bledo rožnate sluznice požiralnika

Etiopatogeneza. Najpogostejši vzrok za nastanek metapla-

Zdravljenje. Med splošne ukrepe spadajo zmanjšanje te­

zije je kronični ezofagitis, ki nastane zaradi refluksa kisle

lesne teže, hrana s svežo zelenjavo in sadjem in več telesne

želodčne vsebine. Najpomembnejši dejavniki tveganja so

dejavnosti. Predpišemo trajno zdravljenje z zaviralci pro-

gastroezofagealna refluksna bolezen, ki traja več kot deset

tonske črpalke. Nekateri priporočajo tudi zdravljenje s sta-

let, starost nad 50 let in debelost. Med dejavnike tveganja

tini in acetilsalicilno kislino. Bolnike s potrjenim Barret-

spadajo tudi žolčne kisline (biliarni refluks), bulimija, ka-

tovim požiralnikom moramo endoskopsko slediti z name-

vstične poškodbe požiralnika, kajenje in hrana, bogata z

nom odkrivanja displazije in začetnega adenokarcinoma

ogljikovimi hidrati.

požiralnika. Displazijo patohistološko delimo na displazi-

dejo na endoskopski pregled zgornjih prebavil zaradi dolgo-

jo nizke in visoke stopnje. Pri displaziji nizke stop­nje bolKlinična slika. Barrettov požiralnik je asimptomatska bo-

nika sledimo ali pa odstranimo vso metaplastično sluzni-

lezen. Simptomi (zgaga, regurgitacija) so pogosto posle-

co požiralnika, npr. z radiofrekvenčno ablacijo. Dis­plazija

dica gastroezofagealne bolezni. Številni bolniki z obsežno

visoke stopnje zahteva takojšnje ukrepanje zaradi visoke-

metaplazijo ne navajajo nobenih težav, po drugi strani pa

ga tveganja za nastanek invazivnega adenokarcinoma. Te-

se le pri 5 do 10 odstotkih bolnikov s simptomi gastroezo-

melj zdravljenja je endoskopska resekcija obolelega, dis­

fagealnega refluksa razvije Barrettov požiralnik. Alarman-

plastičnega tkiva, ki je ponavadi makroskopsko vidno.

tni znaki (hematemeza, disfagija, odinofagija, hujšanje) so

Preostalo Barrettovo sluznico je priporočeno v celoti era-

znak raka požiralnika.

dicirati z metodo radiofrekvenčne ablacije. Endoskopsko zdravljenje je terapija izbire tudi v primeru raka, ki je ome-

Diagnoza. Na Barrettov požiralnik pomislimo pri moških,

jen na sluznico in ne prerašča lamine proprie (T1a) ter ne-

starejših od 50 let, z gastroezofagealnimi simptomi, ki

katerih podskupin lezij s submukozno invazijo (T1b).

trajajo dlje kot deset let. Te osebe napotimo na presejalni endoskopski pregled zgornjih prebavil. Presejanje splo-

LITERATURA

šne populacije, ki ima gastroezofagealne simptome, ni

Sever N, Plut S, Štabuc B in sod. Smernice za diagnosticiranje in

priporočeno.

zdravljenje bolnikov z Barrettovim požiralnikom. V: Fras Z, Pore-

Metaplastična sluznica ima endoskopsko značilno žame-

doš P, ur. 58. Tavčarjevi dnevi. Zbornik prispevkov. Ljubljana: Me-

tno rdečo barvo, ki se ostro loči od bledo rožnate barve nor-

dicinska fakulteta; 2016. str. 43–9.

INTERNA MEDICINA

529

4 BOLEZNI PREBAVIL in tudi drugih delov prebavne cevi. Diagnoza je potrjena, če pri histološkem pregledu najdemo infiltracijo sluznice z eo-

NEREFLUKSNA VNETJA POŽIRALNIKA

zinofilci (več kot 15 na polje pri veliki povečavi).

EOZINOFILNI EZOFAGITIS Opredelitev. Eozinofilni ezofagitis je kronična, imunsko pogojena vnetna bolezen požiralnika, za katero ponavadi zbolijo otroci, vedno več primerov pa ugotavljamo tudi pri odraslih. Večina bolnikov je moškega spola. Vodilni simptomi odraslih so oteženo požiranje, zagozditev hrane v požiralniku in refluksne težave (zgaga). Najpogostejši vzrok so alergeni v hrani, ki v sluznici požiralnika sprožijo imunsko reakcijo. Nastane lahko tipična endoskopska slika (brazde na sluznici požiralnika), patohistološki pregled prikaže značilno infiltracijo z eozinofilci. Nezdravljena bolezen lahko dolgoročno privede do resnih zapletov, kot je na primer popolna zapora požiralnika zaradi vnetnih striktur. Epidemiologija. Incidenca se po svetu razlikuje. V Evropi ugotavljamo od 1 do 20 novih primerov na 100.000 prebivalcev (povprečna vrednost 7). Prevalenca je razmeroma visoka

Slika 4.7 Endoskopska slika požiralnika pri eozinofilnem ezofagitisu – izgled traheje

in je ocenjena med 13 do 49 primerov na 100.000 prebivalcev. Zdravljenje. Najučinkovitejše zdravljenje je preprečiti stik Etiopatogeneza. Kot pri vseh imunsko pogojenih boleznih

z alergenom v hrani, ki povzroča eozinofilni ezofagitis.

gre za moten imunski odziv, ki napačno in pretirano rea-

Raziskave so odkrile šest skupin živil, ki jih postopoma ali

gira na agense, ki so načeloma neškodljivi za organizem.

po posebnih algoritmih izločamo iz bolnikove diete: mleko

Sprožilci te reakcije pri eozinofilnem ezofagitisu so najpo-

in mlečni izdelki, jajca, žita (predvsem z glutenom), soja,

gosteje alergeni v hrani, redkeje v zraku (npr. cvetnih prah

oreški in morska hrana. Najpogostejši sprožilci so v mleku

v zraku). Eozinofilni ezofagitis ni alergija za hrano.

in žitih, zato te izločimo najprej. Izločevalna dieta je za bolnike pogosto težavna in se je ne

Klinična slika. Tipični odrasli bolnik je moški, star od 30

držijo dosledno, zato po smernicah najprej uvedemo zdra-

do 50 let. Vodilni simptomi so oteženo požiranje, bolečine

vljenje z zaviralci protonske črpalke. Okoli 40 odstotkov

za prsnico pri požiranju, zagozditev hrane v požiralniku in

bolnikov se dobro odziva na tovrstno zdravljenje. V tem

refluksne težave, ki spominjajo na gastroezofagealno bole-

primeru govorimo o na zaviralce protonske črpalke odziv-

zen, ki je običajno slabo odzivna na zaviralce protonske čr-

ni ezofagealni eozinofiliji. Ta izraz se postopoma opušča,

palke. Kar polovica bolnikov, ki je potrebovala endoskop-

saj je vedno več dokazov, da gre le za obliko eozinofilnega­

sko odstranitev zagozdenega tujka v požiralniku, je imela

ezofagitisa.

eozinofilni ezofagitis. Bolniki z eozinofilnim ezofagitisom

Če zdravljenje z zaviralci protonske črpalke in dietni ukre-

imajo pogosto pridruženo astmo, atopijski dermatitis, aler-

pi niso učinkoviti, uvedemo zdravljenje z lokalnimi gluko-

gijski rinitis ali alergijo za hrano.

kortikoidi (flutikazon, budezonid, ciklezonid). Na trgu še ni

Simptomi, značilni za otroke, so neješčnost, zaostajanje v

specialnega glukokortikoida za to bolezen, zato si pomaga-

rasti, slabost, bruhanje in bolečina v trebuhu.

mo z zdravili za astmo – inhalatorji, ki jih bolnik ne vdihe, ampak pogoltne s slino. Tako pride zdravilo v stik s sluzni-

Diagnoza. V anamnezi opredelimo simptome in učinek

co požiralnika, pri čemer deluje lokalno in ima le minimal-

zdravljenja z zaviralci protonske črpalke. Ob sumu na eo-

ne sistemske učinke.

zinofilni ezofagitis opravimo endoskopski pregled zgornjih

Učinkovitost zdravljenja z lokalnimi glukokortikoidi oce-

prebavil z biopsijami. Že pri endoskopskem pregledu lahko

njujemo na podlagi biopsij, ki po uspešni terapiji prikažejo

postavimo diagnozo glede na tipične spremembe požiralni-

zmanjšanje števila eozinofilcev.

kove sluznice, ki je razbrazdana in včasih spominja na sap­ nico (»trahealizacija« požiralnika) (slika 4.7

). Ker po-

INFEKCIJSKI EZOFAGITIS

gosto pri endoskopiji ne ugotovimo sprememb, so potreb-

Candida albicans. Kandida ezofagitis je najpogostejša gli-

ne slepe biopsije navidezno normalne sluznice požiralnika

vična bolezen požiralnika. Zbolijo predvsem imunsko osla-

530

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

bljene osebe (HIV, bolniki po presaditvi organa), neredko

Bolezen je lahko posledica primarne okužbe, reaktivacije

pa spremlja tudi druga stanja, kot so malignomi, uporaba

kronične okužbe ali prenosa virusa s presaditvijo organov,

glukokortikoidov in antibiotikov, sladkorna bolezen, no-

tkiv ali s transfuzijo krvi ali krvnih nadomestkov. Endo-

sečnost in motnje v delovanju požiralnika. Bolniki pona-

skopsko odkrijemo solitarne ali maloštevilne ulkuse. Pri-

vadi navajajo disfagijo in odinofagijo, pridružen je lahko

poroča se biopsiranje sredine razjede, kjer so patohistolo-

soor v ustih. Endoskopski pregled prikaže značilne bele ali

ške spremembe najbolj izrazite (virus redko prizadete plo-

rumene plake na sluznici požiralnika (slika 4.8

ščatocelični epitelij). Okužbo zdravimo z ganciklovirjem ali

). Pa-

tohistološki pregled prikaže hife C. albicans. Simptomatski

foskarnetom.

ezofagitis zdravimo z antimikotiki (flukonazol, amfotericin B, ketokonazol idr).

Slika 4.9 Herpes simpleks ezofagitis – vidni so številni plitvi ulkusi Slika 4.8 Endoskopska slika kandida ezofagitisa – vidni so številni belkasti plaki, ki jih težko odstranimo z izpiranjem z endoskopom

Virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Idiopatski ulkusi požiralnika pri HIV so ulkusi neznanega izvora pri okuženih bolnikih. Lahko se pojavijo že ob primarni okuž-

Virus herpesa simpleksa. Herpes simpleks ezofagitis se

bi ali kasneje. Ulkusi so ponavadi globoki in lahko povzro-

običajno pojavi pri imunsko oslabljenih bolnikih, odkrije-

čajo zaplete – fistule, perforacijo, krvavitev in tvorbo strik-

mo pa ga lahko tudi pri zdravih odraslih, otrocih in noseč-

tur. Vzrok nastanka ulkusov ni znan, ker pa se zacelijo po

nicah. Povzočitelja sta lahko oba tipa virusa: HSV-1 in HSV-

zdravljenju z imunosupresivnimi zdravili, prevladuje mne-

2. Tip 1 je pogostejši. Na herpetični ezofagitis posumimo,

nje, da je njihov nastanek imunsko pogojen. Zdravimo jih z

ko se pri bolniku z generalizirano herpetično okužbo ali z

metilprednizolonom ali talidomidom.

nazolabialnim herpesom pojavi bolečina pri požiranju. Bolečina je lahko tako huda, da začne bolnik odklanjati hra-

Mikobakterije. Tuberkulozni ezofagitis je redek, pojavi se

no. Včasih sta lahko edina simptoma navzeja in bruhanje.

lahko pri bolnikih z aidsom, pogosto so hkrati prizadeti

Herpetične lezije se pojavijo predvsem v srednji ter spodnji

tudi drugi deli prebavne cevi (želodec). Endoskopsko vidi-

tretjini požiralnika in imajo izgled številnih mehurčkov ali

mo obsežne razjede na sluznici, fistule in druge dokaj ne-

plitvih, skledastih ulkusov s rumenkastim eksudatom (sli-

specifične spremembe. Vnetna reakcija na mikobakteri-

ka 4.9

). Patohistološke spremembe v požiralnikovi slu-

je lahko privede do izrazitih zadebelitev tkiva, ki so vidne

znici so podobne kot pri drugih tkivih, prizadetih z virusom

tudi na rentgenskih posnetkih. Patohistološka slika vklju-

herpesa simpleksa. Sočasna okužba s citomegalovirusom ali

čuje tipične granulome s centralno nekrozo. Barvanje po

kandido ni redka. Zdravilo izbora je aciklovir ali valaciklovir.

Ziehl-Neelsenu prikaže na kislino odporne bacile rožnatega izgleda. Zdravljenje s protituberkuloznimi zdravili je

Citomegalovirus. Citomegalovirus ezofagitis je pogost pri

dolgotrajno. Glej tudi poglavje o tuberkulozi.

osebah s HIV/ADIS, pri bolnikih s presajenim organom na dolgotrajni imunosupresivni terapiji in pri bolnikih, ki pre-

Bakterijski ezofagitis. Primarna okužba požiralnika z bak-

jemajo kemoterapijo ali visoke odmerke glukokortikoidov.

terijami se pojavi izključno pri imunsko oslabelih osebah.

INTERNA MEDICINA

531

4 BOLEZNI PREBAVIL Povzročitelji so ponavadi grampozitivne bakterije: S. aureus, S. epidermidis ter viridans in betahemolitični streptokoki. Pri histološkem pregledu najdemo skupke bakterij, ki so najbolje vidne z barvanjem po Gramu. Pridružene so nekroze, vnetna reakcija pa je lahko borna pri nevtropeničnih

Tabela 4.5

Zdravila, ki povzročajo poškodbo sluznice požiralnika

Skupina zdravil

Učinkovina

Nesteroidni antirevmatiki

Aspirin Naproksen Ibuprofen Indometacin Piroksikam Drugi

bolnikih. Zaplet je lahko bakteriemija in sepsa.

CROHNOVA BOLEZEN Crohnova bolezen lahko prizadene kateri koli del prebavne cevi vključno s požiralnikom. Če se bolezen manifestira kot ezofagitis, je hkrati skoraj vedno prizadet še drug del prebavnega trakta (tanko/široko črevo). Izolirana bolezen je izjemno redka. Tipično sta prizadeti distalni tretjini požiralnika, na katerih z endoskopsko preiskavo odkrijemo fisuralne ulkuse, stenoze ali celo fistule. Za patohistološko sliko so značilni granulomi brez centralne nekroze in limfoplazmocitni infiltrat. Biopsije sluznice ne morejo prikazati celotnega obsega vnetja in fibroze, ki pri Crohnovi bolezni zajema vse plasti požiralnikove stene. Glej tudi po-

Antibiotiki in protivirusna Tetraciklin zdravila Penicilini Klindamicin Foscarnet Železo in kalij

Železov sulfat ali sukcinat Kalijev klorid

Druga pogosto uporabljana Alendronat, pamidronat, zdravila etidronat Teofilin Fenitoin Glukokortikoidi Askorbinska kislina Oralni kontraceptivi

glavje o kronični vnetni črevesni bolezni. Epidemiologija. Incidenca je 0,004-odstotna.

BOLEZEN PRESADKA PROTI GOSTITELJU Svetlina gastrointestinalnega trakta je pogosta tarča bo-

Etiopatogeneza. Poškodba sluznice požiralnika nastane

lezni presadka proti gostitelju (angl. graft-versus-host-

zaradi podaljšanega neposrednega stika kavstičnega zdra-

disease­, GVHD), vendar je prizadetost požiralnika redka.

vila s sluznico oz. zaradi mehanske poškodbe zaostale ta-

Tipični simptomi so disfagija in nekardiogena prsna boleči-

blete. Večina bolnikov, pri katerih se razvije ta vrsta ezofa-

na. Endoskopski pregled lahko prikaže ranljivo, krhko slu-

gitisa, je starejših in ima organsko ali motilitetno motnjo

znico, mehurčke in ulceracije. Patohistološka slika je tako

požiralnika. Najpogostejši mesti poškodbe sluznice zara-

rekoč enaka kot pri prizadeti koži. Pri akutni obliki so vidne

di zdravil sta srednja tretjina požiralnika zaradi pritiska od

nekroze in/ali apoptoze bazalnega sloja ploščatoceličnega

zunaj (mesto pritiska arkusa aorte ali povečanega atrija) in

epitelija. Kronična oblika bolezni pa ima nespecifične spre-

ezofagogastrični stik. Zaradi staranja prebivalstva, oslab­

membe, ki jih je zelo težko natančno opredeliti.

ljenega peristaltičnega delovanja požiralnika v starosti in

Mikofenolna kislina (imunosupresivno zdravilo pri tran-

ob tem zmanjšane salivacije so te bolezni danes pogostejše

splantaciji) lahko povzroči spremembe v požiralniku, ki

kot prejšnja desetletja. V ZDA ocenjujejo, da se letno zdravi

spominjajo na bolezen presadka proti gostitelju.

približno 10.000 ljudi zaradi te vrste ezofagitisa. Hudi ezofagitisi se razvijejo po tetraciklinu, doksiciklinu, kalijevem

LITERATURA

kloridu, preparatih kinidina, aspirinu in preparatih železa

LucendoAJ, Molina-Infante J, Arias Á in sod. Guidelines on eosi-

ter pri uporabi antiretrovirusnih zdravil, pri nesteroidnih

nophilic esophagitis: evidence-based statements and recommen-

antirevmatikih pa je incidenca kar 20-odstotna. Med pogo-

dations for diagnosis and management in children and adults.

sto uporabljanimi zdravili povzroča alendronat huda aku-

United European Gastroenterol J 2017;5:335–58.

tna vnetja, ulkuse in kasneje strikture požiralnika. V pr-

Almashat SJ, Duan L, Goldsmith JD. Non-reflux esophagitis: A re-

vih letih uporabe zdravila so bile te okvare pogoste, v za-

view of inflammatory diseases of the esophagus exclusive of reflux

dnjih letih je teh poškodb zelo malo (incidenca 0,04-od-

esophagitis. Semin Diagn Pathol 2014;31:89–99.

stotna). Manj jih je predvsem zaradi svetovanja bolnikom, naj zdravilo jemljejo na tešče in z dovolj tekočine (vsaj 100 ml) in da naj bodo vsaj 30 minut po zaužitju tablete v po-

Z ZDRAVILI POVZROČENE OKVARE POŽIRALNIKA

končnem položaju.

Opredelitev. Nekatera zdravila (tabela 4.5) povzročajo ero-

Klinična slika je značilna. Bolnik toži za bolečino za prs­

zije ali ulkuse požiralnikove sluznice, ki po zacelitvi zapu-

ni­co, ki se pojavi ob požiranju in seva v hrbet, lahko ima

ščajo strikture in stenoze.

hudo zgago ali disfagijo/odinofagijo. Zelo redko se kaže kot

532

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

hematemeza ali perforacija. Bolnik pogosto sam opazi, da

FUNKCIONALNA ZGAGA

so se težave prvič pojavile po zaužitju tablete.

To je epizoda pečenja za prsnico v odsotnosti patološkega gastroezofagealnega refluksa, motilitetne ali morfološke

Diagnoza. Endoskopsko vidimo fokalno poškodbo epitelija

mot­nje. Vzrok je lahko preobčutljivost požiralnika na fizio-

ali »kissing ulkus« (v istem nivoju, a na sosednjih zidovih)

loški refluks ali pa visceralna hiperalgezija. Obravnava bol-

v distalnem požiralniku, kar je patognomonično za z zdra-

nikov s funkcionalno zgago je enaka kot pri bolnikih s funk-

vili povzročeni ezofagitis in izključuje refluksni ezofagitis.

cionalno bolečino za prsnico. Ti bolniki ne odgovarjajo na nobeno zdravljenje. Večina bolnikov ima podobne psihične

Zdravljenje. Večina poškodb sluznice požiralnika zaradi

težave kot bolniki s funkcionalno bolečino za prsnico, zato

zdravil se samodejno pozdravi v nekaj dnevih ali tednih po

je tudi pri tej skupini bolnikov zdravljenje težavno.

ukinitvi zdravila. Ob hudih simptomih je redko potrebna

V zdravljenju obeh bolezni raziskujejo možnost zdravljenja

sprememba dietetičnega režima ali celo intravenska hidra-

z blokatorji serotoninskih receptorjev (inhibitorjev 5-hidro-

cija. Bolezen zdravimo z zaviralci želodčne sekrecije in pro-

ksitriptamina).

kinetiki. Najpomembnejše pa je preprečevanje teh poškodb z edukacijo bolnika o pravilnem jemanju zdravil.

FUNKCIONALNA ZUNAJSRČNA BOLEČINA ZA PRSNICO Označujejo jo epizode angini pektoris podobne bolečine za prsnico. Funkcionalna ezofagealna bolečina za prsnico je

FUNKCIONALNE MOTNJE POŽIRALNIKA

zelo pogosta in je v zadnjih letih postala predmet številnih kliničnih raziskav. Študije so pokazale, da ima manj kot 20

Funkcionalne motnje požiralnika predstavlja skupina kro-

odstotkov bolnikov z bolečino za prsnico koronarno bole-

ničnih simptomov, ki jih ne moremo razložiti in dokazati z

zen. Bolečino v 60 odstotkih povzroča gastroezofagealni re-

vnetnimi, anatomskimi, metabolnimi ali neoplastičnimi

fluks, v 15–20 odstotkih pa je funkcionalna bolečina poži-

procesi v požiralniku. V nastanku teh simptomov se preple-

ralnika. Bolniki s funkcionalno zunajsrčno bolečino v prsih­

tajo humoralni, nevralni in psihološki dejavniki. V večini

imajo hiperalgezijo in zato fiziološke kemične dražljaje in

primerov so vzrok težavam motnje v senzoričnem sistemu

kontrakcije požiralnika zaznajo kot bolečino.

in bolniki zaznavajo fiziološka dogajanja kot moteč simp-

Zavestna zaznava teh senzacij je popolnoma neodvisna od

tom (visceralna hipersenzitivnost) ali celo kot bolečino

jakosti periferne stimulacije. Povzroči jo lahko znižanje

(vis­ceralna hiperalgezija). Skupina strokovnjakov je na po-

praga senzoričnih receptorjev ali poškodba nociceptivnih

budo svetovnega združenja gastroenterologov leta 2005 v

poti v perifernem ali centralnem živčevju. Za funkcionalno

Rimu obnovila definicije in merila za razvrstitev funkcio-

zunajsrčno bolečino v prsih se odločimo pri bolniku, ki je

nalnih bolezni požiralnika, ki jih imenujemo merila Roma

že opravil vso diagnostiko za izključitev organske bolezni,

III (tabela 4.6).

gastroezofagealnega refluksa in motilitetnih motenj. Ker je tudi pri teh bolnikih najpogostejši vzrok preobčutljivost na

Tabela 4.6

Funkcionalne motnje požiralnika – merila Roma III

• F unkcionalna zgaga • Funkcionalna bolečina za prsnico najverjetneje

ezofagealnega izvora

• F unkcionalna disfagija • F unkcionalni globus

fiziološke refluksne epizode, bo pri številnih bolnikih test z inhibitorjem protonske črpalke pozitiven. Pri teh bolnikih nadaljujemo zdravljenje z inhibitorji protonske črpalke, enako kot zdravimo gastroezofagealno refluksno bolezen. Pri več kot 60 odstotkih bolnikov so navzoče psihične motnje, med njimi so najpogostejše anksiozne motnje, depresije in somatizacijske motnje. Pogosta je tudi pri paničnih napadih.

Glede na definicijo Roma III so funkcionalne motnje poži-

Zdravljenje te skupine bolnikov je zapleteno, rezultati pa

ralnika kronični simptomi, ki se ponavljajo. Simptomi mo-

slabi. Zdravila, ki so se izkazala za relativno uspešna, so

rajo trajati najmanj šest mesecev in morajo biti navzoči vsaj

predvsem anksiolitiki in antidepresivi ter psihoterapija.

še tri mesece v času obiskov pri zdravniku. O funkcionalni

Večina teh bolnikov se pogosto vrača na kardiološke in

bolezni požiralnika lahko govorimo takrat, ko smo izklju-

urgent­ne oddelke v strahu pred koronarno boleznijo. Po-

čili vse organske bolezni požiralnika in metabolne motnje,

membno je, da uspemo bolnika prepričati, da nima koro-

patološki gastroezofagealni refluks in motilitetne motnje

narne bolezni in da ni ogroženo njegovo življenje.

z značilnimi histološkimi spremembami (ahalazija, sklerodermija). Med funkcionalne motnje požiralnika spadajo

FUNKCIONALNA DISFAGIJA

funkcionalna zgaga, globus, funkcionalna bolečina za prs­

To je zaznavanje normalnega prehoda bolusa prek požiral-

ni­co in funkcionalna disfagija.

nika kot abnormnega. Značilni simptomi so zatikanje ali

INTERNA MEDICINA

533

4 BOLEZNI PREBAVIL zastajanje hrane ali zaznavanje potovanja bolusa prek po-

Etiopatogeneza. Glavna naloga motilitete požiralnika je

žiralnika. Diagnoza temelji na izključitvi anatomskih pre-

praznjenje požiralnika, torej prenos bolusa hrane iz žrela v

prek z rentgensko preiskavo, endoskopijo in na funkcional-

želodec. Motiliteto tvorita usklajeno odpiranje požiralniko-

nih testih za izključitev refluksa. Ob endoskopiji moramo

vih sfinktrov in postopno zaporedno krčenje mišične cevi te-

odvzeti biopsije, da izključimo eozinofilni ezofagitis. Za za-

lesa požiralnika od zgoraj navzdol, kar imenujemo propul-

nesljivo izključitev ahalazije je včasih potrebna manome-

zivni peristaltični val. Požirek se začne s prenosom mišič-

trija požiralnika. Poskusno naredimo terapevtski poskus z

ne kontrakcije iz žrela v zgornji požiralnikov sfinkter (angl.

zaviralci protonske črpalke. Kadar je vse našteto negativno,

upper esophageal sphincter, UES), ki se sprosti. Peristaltič-

gre za funkcionalno disfagijo.

ni val postopno potuje distalno in s tem potiska bolus nav-

V zdravljenju priporočamo izogibanje sprožilnim dejavni-

zdol v želodec. Skoraj hkrati s sprostitvijo zgornjega poži-

kom in dobro žvečenje hrane. Bolniki pogosto potrebujejo

ralnikovega sfinktra poteka sprostitev spodnjega požiralni-

tudi psihoterapijo ali antidepresive.

kovega sfinktra (angl. lower esophageal sphincter, LES), kar omogoči prehod bolusa v želodec. Motnja motilitete požiral-

FUNKCIONALNI GLOBUS

nika se tako kaže v nezmožnosti izpraznjenja požiralnika.

To je ponavljajoč ali stalen občutek tujka ali cmoka v grlu.

Točnih vzrokov za nastanek in mehanizmov nastanka mo-

Simptom se značilno pojavlja med obroki in ga ne sprem­

tilitetnih motenj požiralnika ne poznamo. Vzroki motenj so

ljata disfagija ali odinofagija.

lahko v mišičnem sloju stene požiralnika ali v živčnem sis-

Globus je pogost simptom, saj ga občasno navaja vsaj po-

temu in so posledica neustreznega odgovora na vzdraženje

lovica populacije, pri 4 odstotkih pa je tako izrazit, da se

ali inhibicijo prek lokalnih ali centralnih nevrotransmiter-

zatečejo po pomoč k zdravniku. Najpogosteje se pojavlja v

jev. Do neustreznega odgovora lahko pride zaradi več hkra-

srednji starostni skupini in več kot tri četrtine bolnikov so

ti prisotnih vzrokov, kot so genetska predispozicija, vnet­

ženske. Večina jih ima psihične težave. Organske bolezni v

ni odgovor v sklopu avtoimunskih bolezni ali po virusnih

grlu moramo izključiti z endoskopskim pregledom farinksa

okužbah, stranski učinki nekaterih zdravil idr.

in larinksa. Zdravljenje je zamudno in zahteva številne pogovore z bolnikom in obrazložitve. Kadar so težave hude,

Razdelitev. Razlikujemo primarne motilitetne motnje, kot

lahko poskusimo z antidepresivi.

so ahalazija, distalni požiralnikov spazem (angl. distal esophageal spasm, DES) in gastroezofagealna refluksna

LITERATURA

bolezen (GERB), in sekundarne motilitetne motnje v sklo-

Oranu AC, Vaezi MF. Noncardiac chest pain: gastroesophageal re-

pu sistemskih bolezni (psevdoahalazija, Chagasova bole-

flux disease. Med Clin North Am 2010;94:233–42.

zen, skleroderma in sladkorna bolezen). V grobem motilitetne motnje delimo na motnje peristaltičnega vala (hipertenzivne motilitetne motnje in hipomoti-

MOTILITETNE MOTNJE POŽIRALNIKA

litetne motnje) in motnje v delovanju spodnjega sfinktra (ahalazija, strikture, razjede požiralnika pri gastroezofage-

Opredelitev. Motilitetne motnje požiralnika so posledica

alni refluksni bolezni).

živčno-mišične disfunkcije. Kažejo se z nezmožnostjo iz-

Čikaška klasifikacija motilitetnih motenj požiralnika iz leta

praznjenja požiralnika. Najpogosteje se izražajo s simpto-

2015 (3. verzija), ki temelji na oceni motilitete požiralnika z vi-

mi disfagije, bolečine v prsnem košu in zgage. V diagno-

sokoločljivostno manometrijo, razvršča motilitetne motnje na:

stičnem postopku je na prvem mestu endoskopija zgornjih

• motnje z obstrukcijo na ravni ezofagogastrične stični­ce

prebavil. Zlati standard za postavitev diagnoze in opredeli-

(EGS), tj. na ravni spodnjega požiralnikovega sfink­tra,

tev vrste motnje je visokoločljivostna manometrija požiral-

med katere uvrščamo ahalazijo in obstrukcijo ezofago­

nika, na kateri temelji čikaška klasifikacija motilitetnih

gastrične stičnice;

motenj požiralnika. Najbolje opredeljena primarna motnja

• velike motnje peristaltike požiralnika, med katere spa­da­

je ahalazija, pri kateri je patološka peristaltika požiralnika

jo difuzni krči požiralnika, hiperkontraktilni poži­ral­nik

posledica motenj v sprostitvi spodnjega požiralnikovega sfinktra. Najpogostejša posledica motilitetnih motenj požiralnika je gastroezofagealna refluksna bolezen.

in odsotnost peristaltike; • male motnje peristaltike, ki jih lahko najdemo tudi pri

zdravih ljudeh in jih delimo na neučinkovito peristaltiko in peristaltiko z razdrobljenim peristaltičnim valom.

Epidemiologija. Spadajo med redke bolezni. Z izjemo ahalazije incidenca in prevalenca posameznih motenj nista

Klinična slika. Značilni simptom motilitetnih motenj poži-

znani.

ralnika je disfagija, ki jo ponavadi spremljajo odinofagija,

534

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

regurgitacija, bolečina v prsnem košu in zgaga. Simptomi

ralnika, ki je posledica motenj v sprostitvi spodnjega poži-

niso specifični za motilitetne motnje. Pomembno je, da dis-

ralnikovega sfinktra.

fagijo, ki je posledica bolezni požiralnika, ločimo od orofaringealne disfagije, ki jo ponavadi spremljajo aspiracija in

Epidemiologija. Pojavnost ocenjujejo na 1/100.000, letno

kašelj ter druge nevrološke motnje. Pri kliničnem pregle-

razširjenost pa na 1/10.000 populacije. Najpogosteje zbo-

du pogosto ne najdemo odstopanj od normale, razen če je

lijo posamezniki med 30. in 60. letom starosti, razlik med

simptomatika dolgotrajna in so bolniki podhranjeni.

spoloma ni.

Diagnoza. V diagnostičnem postopku je na prvem mestu

Etiopatogeneza. Dejavniki iz okolja, npr. virusne okužbe,

endoskopija zgornjih prebavil, s katero izključimo struktur­

naj bi pri ljudeh z genetsko nagnjenostjo povzročili avto­

ne bolezni požiralnika, ki so pogostejše. Izključujemo pred-

imunsko vnetje mienteričnega pleteža, ki povzroči izolira-

vsem mehansko obstrukcijo, torej benigno ali maligno ste-

no propadanje inhibitornih nevronov mienteričnega plete-

nozo lumna požiralnika. Za oceno peristaltike požiralnika

ža spodnjega požiralnikovega sfinktra. Posledica je povi-

opravimo lahko kontrastno rentgensko slikanje požiralni-

šan tonus tega sfinktra. Nastanejo različne motnje peristal-

ka z barijevim kontrastom. Zlati standard za postavitev dia­

tike telesa požiralnika.

gnoze in opredelitev vrste motilitetne motnje je visokoloč­ ljivostna manometrija požiralnika (angl. high resolution

Diagnoza. Z endoskopsko preiskavo zgornjih prebavil iz-

manometry, HRM). Preiskavo opravljamo s silikonskim ka-

ključimo mehansko obstrukcijo. Zlati standard pri posta-

tetrom, ki ima 36 obročkov s po 12 manometričnimi senzor-

vitvi diagnoze je manometrija požiralnika. Glavno diagno-

ji. Kateter vstavimo bolniku skozi nazofarinks vzdolž poži-

stično merilo je izmerjena povišana vrednost tlaka v spod­

ralnika v začetni del želodca. S pomočjo računalniške ob-

njem požiralnikovem sfinktru. Rentgensko kontrastno sli-

delave manometričnih podatkov dobimo topografsko sliko

kanje uporabljamo za oceno razširjenosti požiralnika in

celotnega požiralnika v mirovanju in med požiranjem. Tes­

prehoda bolusa.

tiramo deset standardiziranih posamičnih požirkov vode, petnajst hitrih zaporednih požirkov vode in požiranje test­

Razdelitev. Glede na vzorec peristaltike telesa požiralni-

nega obroka. Ocena motilitete požiralnika z visokoločlji­

ka razdelimo ahalazijo na več podtipov. Ahalazija tipa 1 je

vostno manometrijo je temelj čikaške klasifikacije motili-

t.i. klasična ahalazija z odsotnim peristaltičnim valom in

tetnih motenj požiralnika. Preiskavo lahko opravimo tudi

je končna stopnja bolezni z morfološko razširjenim poži-

s katetrom, ki ima vključene še impedančne senzorje, s po-

ralnikom. Ahalazija tipa 2 s panezofagealno kontrakcijo je

močjo katerih si še natančneje prikažemo potovanje bolu-

predstopnja tipa 1 s simultanim skrčenjem celotnega poži-

sa vzdolž požiralnika.

ralnika proti povišanemu tlaku spodnjega požiralnikovega sfinktra. Tipa 3 in 4 sta blažji obliki.

Zdravljenje. Obravnava bolnikov je odvisna od vrste motilitetne motnje.

Zdravljenje. Najbolj učinkovito zdravljenje ahalazije temelji na razširitvi spodnjega požiralnikovega sfinktra z endo-

Prognoza. Prognoza bolnikov z motilitetnimi motnjami poži-

skopsko balonsko razširitvijo ali laparoskopsko kirurško

ralnika je ugodna, smrtnost je enaka kot v splošni populaciji.

miotomijo (Hellerjeva miotomija). Rezultati obeh metod so na kratki rok podobni, dolgoročno pa so rezultati bolj-

Posebne skupine. Nosečnice zdravimo enako, preveriti je

ši po kirurškem zdravljenju. Endoskopske razširitve spod­

treba ustreznost priporočenih zdravil. Motilitetne motnje

njega požiralnikovega sfinktra moramo ponavljati. Obe

so lahko manifestacija sistemskih bolezni, ki prizadenejo

metodi povzročita gastroezofagealno refluksno bolezen.

gladke mišice ali avtonomni živčni sistem. Pri sklerodermiji

Endoskop­ski poseg traja približno 30 minut, najnevarnej-

je zaradi atrofije gladkih mišic požiralnik prizadet pri 75 od-

ši zaplet je perforacija pri 1–5 odstotkih bolnikov. Kirurški

stotkih bolnikov, manometrično je značilna odsotnost peri-

poseg traja dlje, vendar lahko hkrati opravimo tudi proti­

staltike požiralnika. Bolniki s sladkorno boleznijo, ki ima-

refluksni poseg (delno fundoplikacijo). Novejši obetaven

jo periferno ali avtonomno nevropatijo, imajo v 60 odstot-

način zdravljenja je tehnično zahtevna peroralna endo-

kih različne hipotenzivne motilitetne motnje požiralnika.

skopska miotomija. Če bolezen odkrijemo pozno in je požiralnik vrečasto razširjen (t. i. megapožiralnik), lahko opra-

AHALAZIJA

vimo ezofagektomijo, ki je povezana s številnimi zapleti in

Opredelitev. Ahalazija je primarna motilitetna motnja po-

jo uporabljamo le kot izhod v sili. Pri bolnikih z velikim tve-

žiralnika, za katero je značilna patološka peristaltika poži-

ganjem invazivnih posegov lahko poskusimo z vbrizganjem

INTERNA MEDICINA

535

4 BOLEZNI PREBAVIL toksina botulina v spodnji požiralnikov sfinkter, kar pa se

kavah so se kot učinkoviti izkazali relaksanti gladkih mi-

dolgoročno ni izkazalo kot učinkovito, kot tudi ne vbrizga-

šic, npr. dolgodelujoči nitrati, blokatorji kalcijevih kanalč-

nje etanolamina. Bolnikom lahko predpišemo zdravila, ki

kov, hidralazin, pepermintovo olje, anksiolitik trazodon.

jih jemljejo ob simptomih (tj. blokatorje kalcijevih kanal­

Zelo pomembno je zdravljenje hkratne gastroezofagealne

čkov, dolgodelujoče nitrate, sildenafil), ki pa prinesejo le

refluksne bolezni.

neznatno kratkotrajno izboljšanje.

Hipertenzivna motilitetna motnja požiralnika je motnja, za katero je značilen vsaj en spazem oz. hiperkontraktil-

CHAGASOVA BOLEZEN

no krčenje požiralnika, diagnosticirano z manometrični-

Chagasova bolezen požiralnika je posledica napredujočega

mi parametri ob normalni sprostitvi spodnjega požiralni-

propadanja vezivnega tkiva in živčnih ganglijev. Prizadeta

kovega sfinktra. Razlikujemo dve obliki: hiperkontraktil-

je lahko celotna prebavna cev in tudi drugi organi (srce).

ni požiralnik (angl. jackhammer esophagus) in hiperten-

Bolezen povzroča parazit Trypanosoma cruzi, ki je endemi-

zivno peristaltiko (angl. nutcracker esophagus). Kaže se z

čen v Južni Ameriki. Prenašajo ga žuželke (angl. »kissing

intermitentnimi simptomi disfagije, refluksa in bolečine v

bugs«). Prizadetost požiralnika – ahalazija se lahko pojavi

prsnem košu. Simptome skušamo olajšati z blokatorji kal-

20 do 30 let po okužbi. Ahalazija po okužbi ima enako kli-

cijevih kanalčkov nifedipinom ali diltiazemom ter z zdrav­

nično sliko in enake načine zdravljenja kot ahalazija zara-

ljenjem refluksa.

di drugih vzrokov.

HIPOMOTILITETNE MOTNJE PSEVDOAHALAZIJA

Opredelitev. Hipomotilitetne oz. hipokontraktilne motnje

Infiltrativne bolezni, ki prizadenejo spodnji požiralnikov

požiralnika so motnje z oslabljeno peristaltiko požiralnika.

sfinkter in distalni del požiralnika, se kažejo s klinično sliko, ki je podobna ahalaziji. Gre za različne maligne bole-

Etiopatogeneza. Motnje so lahko idiopatske ali sekundar-

zni, amiloidozo, sarkoidozo in eozinofilni gastroenteritis.

ne, tj. povzročene z zdravili v sklopu sistemskih bolezni, kot sta amiloidoza in skleroderma. Za gastroezofagealno reflu-

HIPERTENZIVNE MOTILITETNE MOTNJE

ksno bolezen je značilen spekter hipomotilitetnih motenj.

Opredelitev. Hipertenzivne ali spastične motilitetne motnje požiralnika so heterogena skupina motenj, ki jih uvrščamo

Razdelitev. S klasično manometrijo so ugotovili, da motnje

med velike motnje peristaltike in jih pri zdravih ne najdemo.

v praznjenju bolusa iz požiralnika nastopijo, če je amplituda peristaltičnega vala nižja od 30 mmHg. Razlikujemo

Etiopatogeneza. Primarno te motnje pripisujemo pretirani

cel spekter hipomotilitetnih motenj, od popolnoma odsot­

vzdraženosti mišičnih vlaken, kar lahko povzroči hipertro-

ne peristaltike, ki jo uvrščamo med velike motilitetne mot­

fijo mišične stene, lahko so posledica refluksne bolezni ali

nje, do neučinkovite peristaltike in peristaltike z razdrob­

obstrukcije ezofagogastrične stičnice.

ljenim peristaltičnim valom, ki pogosto ne povzročata nikakršnih simptomov.

Klinična slika. Značilen simptom je bolečina v prsnem košu, ki posnema ishemično prsno bolečino. Znaki, ki ka-

Klinična slika. Bolniki tipično navajajo disfagijo in zgago.

žejo na večjo verjetnost izvora bolečine v požiralniku, so: bolečina ni odvisna od napora, traja daljši čas, bolnika

Zdravljenje hipomotilitete požiralnika je zelo omejeno. Da-

zbudi iz spanja, povezana je z obroki, olajšanje nastopi ob

nes znani prokinetiki le neznatno vplivajo na ojačanje peri-

jemanju antacidov, prisotni so tudi drugi refluksni simpto-

staltičnega vala požiralnika. Zdravljenje tako temelji na po-

mi (zgaga, regurgitacija).

govoru z bolnikom. Seznanimo ga s pomembnostjo ustrez­ ne diete s pretežno tekočo in pasirano hrano, pokončne-

Razdelitev

ga položaja pri hranjenju ter temeljitega žvečenja grižljajev,

Distalni spazmi požiralnika (angl. distal esophageal spasm­,

da se izogne impakciji hrane.

DES) so motilitetna motnja s pospešenim širjenjem peri-

Bolniki imajo lahko predvsem hude simptome in zaplete

staltičnega vala, ki je večinoma normalna (propulzivna). V

gastroezofagealne refluksne bolezni, ki so posledica upo-

klinični sliki pri 80–90 odstotkih bolnikov prevladuje in-

časnjenega praznjenja bolusa in refluksa iz želodca, zaradi

termitentna prsna bolečina, ki lahko traja od nekaj minut

česar je sluznica požiralnika podaljšano izpostavljena že-

do nekaj ur. Pogosto prisoten simptom je tudi intermitent­

lodčni kislini, zlasti ponoči. Svetujemo jim ustrezen diet­

na disfagija pri 30–60 odstotkih bolnikov. Hujšanje je red-

ni režim in spanje z dvignjenim vzglavjem na levem boku.

ko. Učinkovitega zdravljenja ne poznamo. V majhnih razis­

Zdravimo jih z visokimi odmerki zaviralcev protonske­

536

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

črpalke­, z antacidi po obrokih, zvečer tudi z ranitidinom, ki zavira bazalno, tj. nočno izločanje želodčne kisline. Kirurško zdravljenje refluksa z laparoskopsko fundoplikacijo pri hipomotilitetnih motnjah je lahko uspešen način zdrav­ ljenja.

LITERATURA International High Resolution Manometry Working Group. The Chicago Classification of Esophageal Motility Disorders, v3.0.

A Spodnji požiralnikov sfinkter (notranji)

Ezofagogastrična stičnica

Kraki trebušne prepone

Frenikoezofagealni ligament

Neuro­gastroenterol Motil 2015;27:160–74.

DIAFRAGMALNE KILE Majhne hiatusne kile so zelo pogoste, saj jih naključno najdemo pri 10–15 odstotkih bolnikov med rentgenskim pregledom prsnega koša. Ob tem trebušni organi (ponavadi želodec) zdrsnejo skozi prepono v srednji mediastinum. Pogosto so asimptomatične, lahko pa povzročajo gastroezofagealni ali laringofaringealni refluks. Redko pride do komplikacij, kot so volvulus, obstrukcija želodca ali sideropenična anemija. Najpogostejša rizična dejavnika sta debelost in starost. Anatomsko ločimo dve obliki (slika 4.10).

Spodnji požiralnikov sfinkter (zunanji)

Kraki trebušne prepone

B Spodnji požiralnikov sfinkter (notranji)

AKSIALNA HIATUSNA KILA (DRSNA KILA, TIP I) Epidemiologija. Ta je najpogostejša oblika hiatusnih kil (90–95 odstotkov).

Frenikoezofagealni ligament

Etiopatogeneza. Pri tej vrsti kile zdrkneta kardija in del želodčnega fundusa skozi ezofagealni hiatus prepone.

konča nad prepono, del želodca pa se v obliki zvona poma-

Spodnji požiralnikov sfinkter (zunanji)

kne v prsni koš. Razširitev želodca veže na spodnjem delu

Slika 4.10 A – aksialna kila, B – paraezofagealna kila

Vzrok je stanjšanje ali raztegnjenje frenoezofagealnega ligamenta, ki pripenja požiralnik na prepono. Požiralnik se

Ezofagogastrična stičnica

diafragmalno zoženje. Ker se herniacija nad prepono pokaže pri skrčenju požiralnika med požiranjem ali spahova-

Diagnozo postavimo z rentgenskim, endoskopskim pregle-

njem, jo imenujemo drsna kila.

dom ali manometrijo požiralnika.

Vzroki za nastanek drsne kile so anomalije v embrionalnem razvoju, ohlapnost in atrofija mišic in vezivnega tki-

Zdravljenje. Kadar ugotovimo refluksno bolezen, jo zdra-

va prepone, zvišan intraabdominalni tlak pri debelih, no-

vimo. V prvi liniji zdravljenja so pomembni higiensko-die­

sečnost, napenjanje pri defekaciji, dolgotrajno kašljanje ali

tetični ukrepi (povišano vzglavje med ležanjem, zmanjša-

dvigovanje težkih bremen. Pogostejša je v starosti, ko po-

nje prekomerne telesne teže, uživanje več manjših obrokov

stane frenikokostalni ligament ohlapen in se posledično

dnevno in predvsem izogibanje ležanju pol ure po obro-

diafragmalna odprtina (hiatus) razširi ali ko se požiralnik

ku). Od zdravil uporabljamo zaviralce protonske črpalke

skrajša (brahiezofagus). Najpogostejša je pri debelih žen-

in blokatorje receptorjev H2. Pri hudih težavah kljub našte-

skah nad 50. letom starosti.

tim ukrepom pride v poštev operativno zdravljenje – laparoskopska fundoplikacija. Predoperativno je treba opravi-

Klinična slika. Večina drsnih hernij ne povzroča težav.

ti manometrijo požiralnika za izključitev motilitetnih mo-

Simptomi nastopijo, kadar se kila postopoma veča ali ko je

tenj in 24-urno pH-metrijo za dokaz patološkega kislega re-

navzoča refluksna bolezen požiralnika.

fluksa ob prisotni hiatusni kili.

INTERNA MEDICINA

537

4 BOLEZNI PREBAVIL PARAEZOFAGEALNA KILA (LATERALNA KILA)

Klinična slika. Pri večini bolnikov je asimptomatičen in ga

Epidemiologija. Tovrstna kila je zelo redka in predstavlja

najdemo naključno pri rentgenskem pregledu požiralnika.

le 10 odstotkov ezofagealnih kil.

Simptome povzroča, ko se poveča in ko v njem zastaja večja količina hrane. Značilne težave so slinjenje, tiščanje v

Etiopatogeneza. Pri paraezofagealni kili leži požiralnik na

vratu, neprijeten zadah iz ust, napadi kašlja po obroku ter

običajnem mestu pod prepono, del želodca na koncu kardi-

regurgitacija nekaj dni stare hrane. Kadar je divertikel ve-

je pa se pomakne vzporedno s požiralnikom in napravi in-

lik, lahko napolnjen stisne požiralnik in povzroči disfagijo.

tratorakalno vrečo. Paraezofagealna kila je običajno majhna. Večje hernije nastopijo po raztrganju prepone ob po-

Diagnoza. Zenkerjev divertikel ugotovimo z rentgenskim

škodbah. V kilno vrečo zleze želodčni fundus, v skrajnih

sli­kanjem.

primerih lahko cel želodec. Zdravljenje je operativno. Klinična slika. Najpogostejši simptom paraezofagealne kile je »postprandialni distres« – huda bolečina v prsih ali

DIVERTIKLI SREDNJEGA IN SPODNJEGA POŽIRALNIKA

v epigastriju po hranjenju. Drugi simptomi so dispneja, sla-

Opredelitev. Ti divertikli so trakcijski in so pravi divertikli.

bost in bruhanje med obrokom ali kmalu po njem. Paraezofagealna hernija ne povzroča refluksa, vendar lahko pov-

Pogostost. Pogosti so v deželah tretjega sveta kot posledica

zroči strangulacijo in infarkt želodca z gangreno želodčne

nekrozantne tuberkuloze ali histoplazmoze bezgavk, lahko pa

stene in mediastinitisom.

nastanejo tudi zaradi nekroze maligne bezgavke pri raku pljuč.

Diagnozo postavimo z rentgenskim pregledom požiralnika.

Klinična slika. Večinoma so asimptomatični in jih najdemo slučajno pri rentgenskem pregledu požiralnika. Zelo red­

Zdravljenje je kirurško.

ko povzročajo zaplete – absces ali ezofago-bronhopulmo­ nalno fistulo. Diagnozo postavimo z rentgenskim slikanjem, bolj natanč-

DIVERTIKLI

no pa z endoskopskim pregledom.

Divertikli so v požiralniku lahko v vratnem delu, prsnem delu ali ob preponi (epifrenični). Po nastanku ločimo pul-

Zdravljenje simptomatskih divertiklov je operativno.

zijske in trakcijske (slika 4.11).

Zenkerjev divertikel

Trakcijski divertikel

POŽIRALNIKOVI OBROČI IN MEMBRANE Obročasta zožitev požiralnika je običajno prirojena, redkeje je posledica vnetja. Ezofagealni obroči so večinoma asimptomatični in jih najdemo naključno pri rentgenskem ali endoskopskem pregledu. Poseben obroč z značilnimi simptomi je hipofaringealni obroč z disfagijo in sideropenično anemijo,

Slika 4.11 Divertikli požiralnika

ki sestavlja Plummer-Vinsonov sindrom. Drugi značilni ezofagealni obroč je Schatzkijev obroč, ki leži na ezofagogastrič-

ZENKERJEV DIVERTIKEL

ni stičnici. Schatzkijev obroč lahko povzroča občasno disfa-

Opredelitev. Je pulzijski divertikel vratnega dela požiralni-

gijo pri požiranju slabo prežvečenega večjega kosa trde hra-

ka, ki nastane z izbočenjem zadnje stene hipofarinksa na

ne. Kadar je disfagija hujše stopnje in stalna, zožitev pnev-

mestu manjšega odpora v Kilianovem trikotniku, kjer se

matično razširimo, sicer pa zdravljenje ni potrebno.

srečajo vlakna krikofaringealnega sfinktra s prečnimi nitmi spodnje faringealne konstriktorne mišice. Vzrok nastanka Zenkerjevega divertikla je nepopolna relaksacija zgornjega požiralnikovega sfinktra.

KAVSTIČNE POŠKODBE Etiopatogeneza. Kavstične poškodbe požiralnika povzroči

Pogostost. Je najpogostejši med požiralnikovimi divertikli.

pitje lugov ali kislin. Bolniki so kar v 80 odstotkih otroci do

Pojavlja se pretežno v starosti med 70. in 80. letom.

petega leta starosti, ki po nesreči popijejo čistilo. Pri odra-

538

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

slih je to značilna poškodba samomorilcev in psihiatričnih

ne požiralnika, nekroza tumorja po zdravljenju s kemo- ali

bolnikov. Lugi in kisline povzročijo poškodbe sluznice raz-

radioterapijo, zapleti operacij na požiralniku ali penetraci-

ličnih stopenj:

ja ulkusa pri Barrettovem požiralniku.

• I. stopnja (površinska poškodba oz. eritem), • II. stopnja (globja poškodba oz. ulceracija),

Klinična slika. Klinični simptom je nenadna huda bolečina

• III. stopnja (transmuralna poškodba, ki se kaže kot ne­

v prsih, kateri sledijo znaki pnevmomediastinuma/media-

kroza).

stinitisa in šok. V vsaj 30 odstotkih primerov nastane pod-

Pri najhujši stopnji pride do predrtja stene požiralnika in

kožni emfizem. Iatrogena perforacija je pogosto asimpto-

mediastinitisa ali peritonitisa. Lugi povzročajo globoke

matska prvih 8 ur.

poš­kodbe in likvefakcijske nekroze v nekaj sekundah. Pri zaužitju kisline pa pride do koagulativne nekroze in na-

Diagnozo potrdimo z rentgensko sliko prsnega koša. Ob­

stanka esharja, ki ščiti globoke sloje. K delni nevtralizaciji

čut­ljivost preiskave je več kot 95-odstotna.

pripomore še bikarbonat iz sline. Zdravljenje. Pomembna je zgodnja diagnoza in takojšnje Klinična slika. Simptomi lahko trajajo več tednov: boleči-

kirurško zdravljenje, saj se umrljivost po 24 urah signifi-

na v trebuhu, retrosternalna bolečina, disfagija, odinofagi-

kantno poveča (na 25–75 odstotkov). Majhne perforacije

ja, slabost, bruhanje. Otroci zavračajo hrano in se močno

lahko zdravimo konservativno. Bolnika prevedemo na ka-

slinijo. Lezije se zacelijo v osmih tednih z brazgotinami, ki

renco in uvedemo širokospektralni antibiotik, uspešnost

v požiralniku lahko povzročijo strikture in stenoze s posle-

celjenja sledimo z ezofagogramom, opravljenim z vodotop­

dično disfagijo ali impakcijo hrane. Lahko pride do moti­

nim kontrastnim sredstvom.

litetnih motenj. Zdravljenje. Vsaj teden dni bolnika ne hranimo peroralno. Uvedemo antisekretorna zdravila. Odsvetujemo indukci-

TUMORJI NA POŽIRALNIKU

jo bruhanja, lavažo ali uporabo nevtralizacijskih sredstev,

BENIGNI TUMORJI

saj dodatno poškodujejo sluznico. Uporaba glukokortikoi-

Benigni tumorji na požiralniku so redki. Glede na mesto

dov je kontroverzna, čeprav so študije pokazale prisotnost

nastanka jih delimo v epitelijske in neepitelijske. Običajno

striktur le pri 19 odstotkih bolnikih, zdravljenih z glukokor-

ne povzročajo težav, zato jih večinoma odkrijemo naključ-

tikoidi, v primerjavi z 41 odstotki bolnikov, ki niso bili zdra-

no med endoskopijo. Med benignimi epitelnimi tumorji sta

vljeni. Stenoze zdravimo s pnevmatičnim razširjanjem.

najpogostejša ploščatocelični papilom in adenom. Lahko sta multipla ali solitarna. Nastaneta v spodnji tretjini po-

Prognoza. Kavstične poškodbe požiralnika so dejavnik tve-

žiralnika. Iz ploščatoceličnih papilomov le redko nastane

ganja za nastanek ploščatoceličnega raka (1000-krat večja

rak, medtem ko je nevarnost nastanka raka iz adenomov

pogostnost), zato predlagajo letno sledenje z začetkom 20

zelo velika.

let po kavstični poškodbi.

Leiomiom je najpogostejša neepitelijska benigna tumorja. Na požiralniku lahko nastanejo tudi hamartomi, prirojene ciste, ektopije in psevdodivertikli.

PERFORACIJA POŽIRALNIKA Opredelitev. Gre za življenje ogrožajoče stanje.

MALIGNI TUMORJI Epidemiologija. Po pogostnosti je rak na požiralniku med vsemi raki na osmem, po umrljivosti pa na šestem mestu.

Etiopatogeneza. Perforacija požiralnika je v 50 odstotkih po-

Incidenca raka na požiralniku je najvišja v deželah južne in

sledica instrumentalnih posegov (uvajanje rigidnega ali fle-

vzhodne Afrike, v severnih provincah Kitajske, v Iranu, ob

ksibilnega endoskopa). Terapevtske endoskopske dilatacije

Kaspijskem morju, v Singapurju, Portoriku in Čilu, v Evro-

striktur ali ahalazije imajo 4-odstotno tveganje za perforacijo.

pi pa v Švici in Franciji. Letna incidenca raka požiralnika

Tujki v požiralniku redko povzročajo perforacijo, lahko je

v Evropi je okoli 4,5 novega primera na 100.000 prebival-

posledica mučnega bruhanja ali napenjanja (Boerhaavejev

cev. Pogosteje zbolijo moški v 6. ali 7. desetletju življenja.

sindrom – spontana ruptura distalnega požiralnika zara-

Po podatkih registra raka za Slovenijo je leta 2012 v Slove-

di lokalno šibke stene ob napenjanju). Še redkejši vzroki so

niji za rakom požiralnika na novo zbolelo 73 moških in 14

perforacije po vstavitvi nazogastrične sonde, po sklerotera-

žensk, umrlo pa 76 moških in 15 žensk. V zadnjih letih opa-

piji ali balonski tamponadi varic, kavstične poškodbe ste-

žamo stalen porast incidence adenokarcinoma distalnega­

INTERNA MEDICINA

539

4 BOLEZNI PREBAVIL ­požiralnika in ezofagogastričnega stika, medtem ko je in-

raka na požiralniku. Pri palmarni tilozi, avtosomno domi-

cidenca ploščatoceličnega karcinoma ustaljena. Adenokar-

nantni bolezni, za katero so značilne hiperkeratoze dlani in

cinom požiralnika danes predstavlja že več kot polovico

podplatov, polovica bolnikov zboli za ploščatoceličnim ra-

vseh rakov požiralnika. Običajno nastane na metaplastični

kom do 45. leta starosti. Pri teh bolnikih so ugotovili okva-

Barrettovi sluznici zaradi refluksne bolezni. Sedma revizija

ro kromosoma 17q25. Pri nekaterih bolnikih s ploščatoce-

klasifikacije TNM je uvrščala rak ezofagogastričnega stika

ličnim rakom so ugotovili okvare onkogenov, zaviralnih ge-

pod rak požiralnika. Nova, osma revizija klasifikacije TNM

nov in popravljalnih genov, med katerimi imajo osrednjo

rak ezofagogastričnega stika Siewert III uvršča med rak že-

vlogo p53, p27, cyclin D1, epidermalni rastni faktor, Bcl-2,

lodca. Siewert III je tako adenokarcinom želodca s sredi-

erb-b2, ciklooksigenaza 2, E-catherin in catenini.

ščem od 2 do 5 cm pod anatomskim ezofagogastričnim stikom, ki se širi proti požiralniku.

Klinična slika. Vodilni znaki raka na požiralniku so disfagija, odinofagija in hujšanje. Disfagija s časom napredu-

Patologija. V več kot 90 odstotkih je rak na požiralniku plo-

je. Pojavi se tri do šest mesecev pred postavitvijo diagno-

ščatocelični (skvamozni) ali žlezni (adenokarcinom). Red-

ze. Najprej se pojavi med požiranjem trde hrane, kasne-

ki so drugi karcinomi, melanom, leiomiosarkom, karcinoid

je pri požiranju tekoče hrane. Pred postavitvijo diagnoze

in limfom. Tri četrtine adenokarcinomov zraste v spodnjem

bol­niki v povprečju shujšajo za deset kilogramov. Boleči-

požiralniku, medtem ko ploščatocelični rak zraste večinoma

na pri požiranju se pojavi pozno in se pogosto širi v hrbet.

v srednji tretjini in deloma v spodnji tretjini. Rak na zgornji

Manj pogosti znaki so regurgitacija, bruhanje, hemateme-

tretjini požiralnika je izjemno redek. Makroskopsko raste rak

za in melena. Trdovraten kašelj in vročina sta lahko posle-

v požiralniku polipoidno (60 odstotkov), kot razjeda (20 od-

dica fistule v sapnik, nenaden hemoragični šok pa fistule

stotkov) in redkeje infiltrativno. Rak na požiralniku raste v

v aorto. Hripavost se pojavi zaradi vraščanja tumorja v re-

okolico in zelo hitro zaseva v regionalne bezgavke.

kurentna laringealna živca. Zaradi zasevkov v mediastinalnih bezgavkah se lahko bolezen pokaže tudi s sindromom

Dejavniki tveganja. Najpomembnejša dejavnika tveganja

zgornje vene kave.

za nastanek ploščatoceličnega raka sta prekomerno pitje

Prvi znak je lahko tipljiva povečana bezgavka na vratu, v

alkoholnih pijač in kajenje. V primerjavi s kadilci, ki ne uži-

nadključnični kotanji ali v pazduhi. Ob napredovanju bo-

vajo alkoholnih pijač prekomerno, se pri kadilcih, ki preko-

lezni se lahko pojavijo maligni plevralni izliv, ascites zara-

merno uživajo alkohol, tveganje za nastanek raka poveča

di karcinoze peritoneja in povečana, grčasta jetra ter bole-

za 10- do 25-krat. Nepravilna prehrana, predvsem prehra-

čine v kosteh zaradi zasevkov. Pri 5–10 odstotkih bolnikov

na, ki vsebuje premalo svežega sadja in zelenjave in preveč

najdemo sočasno raka v drugem delu požiralnika, v grlu ali

maščob, je pomemben dejavnik tveganja nastanka plošča-

v ustni votlini. Pri 16–38 odstotkih bolnikov s ploščatoce-

toceličnega raka. Tveganje za raka se poveča ob visoki kon-

ličnim rakom se pojavlja paraneoplastični sindrom s hiper-

centraciji nitritov in nitrozaminov v hrani in ob pomanjka-

kalcemijo, ki nastane zaradi ektopičnega izločanja parati-

nju vitaminov A, C, E, riboflavina, tiamina in piridoksina

roidnemu hormonu podobnih proteinov.

ter oligoelementov, predvsem selena, cinka in molibdena. Kon­taminacija hrane in vode z glivami, ki proizvajajo kan-

Diagnozo raka na požiralniku postavimo z endoskopskim

cerogene toksine in okužbe s humanimi papiloma virusi so

pregledom in z biopsijo. Rentgenski pregled s kontrastnim

pomemben dejavnik tveganja za raka, predvsem v Afriki in

sredstvom pokaže jakost in dolžino zožitve odprtine poži-

Aziji. Barrettov požiralnik, predvsem pa displazija v meta-

ralnika. Preiskava je manj specifična, zato je pri bolniku,

plastično spremenjeni sluznici, je prekanceroza za adeno-

pri katerem sumimo na raka na požiralniku prva preiska-

karcinom požiralnika. Adenokarcinom ezofagogastrične-

va ezofagoskopija.

ga prehoda (predvsem Siewert III) je povezan z bakterijo Helico­bacter pylori, zato je ob dokazu okužbe smiselna era-

Zamejitev bolezni. Preživetje in zdravljenje raka na poži-

dikacijska terapija.

ralniku je odvisno od stadija bolezni. Zato po potrditvi dia-

Delavci v kemični in gumarski industriji, ki so izpostavljeni

gnoze bolezen zamejimo po klasifikaciji TNM. Najpomem­

hlapom žveplene kisline in prahu, ki vsebuje veliko ogljika,

b­nejši, komplementarni preiskavi za zamejitev bolezni sta

imajo večjo tveganje za nastanek ploščatoceličnega raka. De-

endoskopski ultrazvok in računalniška tomografija. Z endo­

belost, predvsem centralno debelost, zaradi zvišanega intra-

skopskim ultrazvokom opredelimo predvsem tumor v steni

abdominalnega pritiska, ki lahko poveča nastanek refluksa,

požiralnika in zgodnje zasevke v regionalnih bezgavkah. Z

povezujejo z večjim tveganjem za nastanek adenokarcinoma.

njim lahko ločimo med tumorji T1a, T1b in T2, ki so omejeni

Genetski dejavniki imajo pomemben vpliv pri nastanku

na mukozo in submukozo, tumorji T3, ki preraščajo­musku-

540

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

laris proprio, in tumorji T4, ki preraščajo adventicijo. Zanesljivost endoskopskega ultrazvoka za natančno postavitev stadija T in N je približno 80-odstotna, medtem ko je zanesljivost računalniške tomografije 50-odstotna. S pozitron-

BOLEZNI ŽELODCA IN DVANAJSTNIKA

sko emisijsko tomografijo lahko odkrijemo zasevke v be-

ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA

zgavkah, ki jih nismo mogli ugotoviti z računalniško tomo-

Anatomsko leži želodec med požiralnikom in dvanajstni-

grafijo. Specifičnost, občutljivost in zanesljivost preiskave

kom. Ima obliko črke J, vendar se oblika in velikost lahko

z magnetno resonanco so primerljive z računalniško tomo-

močno spreminjata glede na vsebnost hrane in lego telesa.

grafsko preiskavo, zato le izjemoma naredimo preiskave z

V njem se začne priprava hrane za absorpcijo.

magnetno resonanco.

Med sekretornimi funkcijami želodca je poglavitno izločanje solne kisline (HCl), proteolitičnega encima pepsina in

Zdravljenje je multidisciplinarno in obsega tako lokalno

lipolitične lipaze. Želodec izloča tudi številne enterohor-

(endo­skopska mukozna resekcija ali submukozna disekci-

mone in peptide: gastrin, somatostatin, histamin, seroto-

ja, operacija, obsevanje) kot tudi sistemsko zdravljenje (ke-

nin, leptin in grelin.

moterapija). Izjema je rak vratnega dela požiralnika, pri ka-

Želodec delimo v kardijo, forniks (fundus), korpus in an-

terem se praviloma odločamo za definitivno radiokemotera-

trum ter pilorus. Spodnji sfinkter požiralnika zapira želo-

pijo. Ne glede na histologijo (ploščatocelični ali adenokar-

dec navzgor in preprečuje refluks, pilorični sfinkter pa nad-

cinom) lahko bolnike s tumorji, ki so omejeni na sluznico,

zira prehod želodčne vsebine v dvanajstnik (slika 4.12).

T1a in izbrane bolnike s površinsko rastočimi tumorji T1b (tumorji premera ≤ 2 cm, G1, brez limfovaskularne invazije), brez pozitivnih bezgavk, pozdravimo z endoskopsko mukoz­

Fundus

Vagus

Želodčni pacemaker

no resekcijo ali z endoskopsko submokozno disekcijo. Operacijsko zdravljenje je standardno zdravljenje pri bolnikih z lokaliziranim rakom požiralnika. Obsevanje in kemoterapija z operacijskim zdravljenjem ali brez njega je standardni način zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim

Dvanajstnik

Korpus

ploščatoceličnim rakom. Perioperativna kemoterapija sku-

Splanhnikus

paj z operacijskim zdravljenjem je standardni način zdrav­ ljenja lokalno napredovalega žleznega raka Siewert III. Operativno zdravljenje omejujeta stadij bolezni in splošno stanje bolnikove telesne zmogljivosti. Radikalna operacija­ lokalno omejenih tumorjev omogoča ozdravitev, vendar je mogoča le pri 40 odstotkih bolnikov. Petletno preživetje po radikalnem kirurškem zdravljenju je odvisno od stadija bolezni. Vsem bolnikom, predvsem pa kandidatom za radikalno zdravljenje, je treba pred začetkom zdravljenja zagotoviti ustrezno pot za prehranjevanje (nazogastrična sonda, opornica v predelu zožitve, bužiranje, hranilna stoma) ter jim med zdravljenjem in po njem urediti ustrezno prehransko podporo (prehrambni dodatki, korekcija morebitnih elek­ trolitskih disbalansov, kompletna paranteralna prehrana). Bolniki, ki so v slabi splošni kondiciji (splošno stanje po Karnofskyju ocenjeno z < 60 odstotki in/ali po lestvici WHO z ≥ 3), niso kandidati za radikalno onkološko zdravljenje, temveč za paliativno in podporno zdravljenje, s katerim bolnikom olajšamo prehranjevanje in odstranimo bolečine.

LITERATURA Anderluh F, Srpčič M, Crnjac A in sod. Smernice za zdravljenje bol-

Lumen

Pilorus Antrum Mukoza Muskularis mukoze Submukoza

Prečna muskulatura Krožna muskulatura Vzdolžna muskulatura

Seroza Submukozni pletež

Mienterični pletež Krožna muskulatura

Vzdolžna muskulatura Intersticijske Cajalove celice

Mienterični nevroni

nikov z rakom požiralnika in ezofagogastričnega stika. Onkologija­ 2016;20:40–50.

INTERNA MEDICINA

Slika 4.12 Anatomija želodca in histologija želodčne stene

541

4 BOLEZNI PREBAVIL Dvanajstnik delimo na štiri dele, bulbus,descendentni del,

Želodčne žleze v različnih anatomskih regijah želodca ses­

horizontalni del v katerem je papila major in ascendentni

tavljajo različne specializirane sekretorne celice. Glede na

del, ki prehaja v jejunum. Prehod dvanajstnika v jejunum

celično sestavo želodčnih žlez jih delimo v žleze kardije,

pritrjuje vezivnomišični snop (Treitzov ligament) na desni

fundične ali oksintične žleze in antralne žleze (tabela 4.7).

krak prepone. Peritonej prekriva sprednjo in zadnjo povr-

Oksintične žleze zavzemajo pretežni del kislino produci-

šino želodca, razen majhnega predela blizu kardije, kjer

rajočega dela želodca – fundus in korpus. Vsebuje večino

je želodec v direktnem dotiku s prepono. Dvanajstnik leži

sek­retornih celic – parietalne celice, pepsinske (glavne) ce-

pre­težno retroperitonealno.

lice, endokrine, mukusne in nediferencirane celice. Pilorične žleze zajemajo antrum in pilorus in vsebujejo

Želodec. Želodčno steno sestavljajo štirje sloji: mukoza, sub-

mukusne, glavne (peptične) celice in dva tipa endokrinih

mukoza, muscularis propria, ki jo sestavljajo tri plasti gladkih

celic. Dnevno želodec izloči 1 do 1,5 litra kislega želodčne-

mišic in seroza – visceralni peritonej. Med vzdolžno in kro-

ga soka. Poglavitne sestavine želodčnega soka so solna ali

žno plastjo gladkih mišic leži Auerbachov živčni pletež. Sub­

želodčna kislina, voda in elektroliti, encima pepsin in že-

mukozo pokriva tanek sloj gladkih mišic (muskularis muko-

lodčna lipaza ter glikoproteina intrinzični faktor in mucin.

ze), sledi ji vezivna (lamina propria), ki obdaja žleze, ki se

Parietalne celice izločajo želodčno kislino (solno kisli-

vgrezajo iz površine epitelija navzdol do muskularis mukoze.

no), intrinzični faktor in leptin. Mirujoča (nesekretorna)

Tabela 4.7

Celična sestava želodčne in duodenalne mukoze in delovanje celic

Tip žlez in mesto nahajanja

Celica

Izloček

Kardija

Mukusne celice Endokrine celice Nediferencirane celice

Mukus ? ?

Oksintične žleze (fundus in korpus)

Parietalne celice

HCl Intrinzični faktor Leptin Pepsinogen I Leptin Mukus Bikarbonat Serotonin Atrialni natriuretični peptid Melanotonin Histamin Pankreastatin Somatostatin Amilin Grelin

Pepsinske celice Mukusne celice Celice EC Celice ECL Celice D Celice Gr Pilorične žleze (antrum in pilorus)

Mukusne celice Glavne celice Celice G Celice D Celice ECL

Dvanajstnik

Brunnerjeve žleze Čašaste celice Enterociti Panethove celice Celice G Celice S Celice I Celice M Celice K Celice D

Mukus Bikarbonat Pepsinogen II Gastrin Somatostatin Somatostatin VIP Mucus Epidermni rastni factor (EGF) Pepsinogen II Mukus Absorptivne celice Lizocim Gastrin Sekretin Serotonin Substanca P Holecistokinin Motilin GIP Somatostatin

Legenda: HCl – solna kislina, EC celice – enterokromafine celice, ECL celice – enterokromafinim podobne celice, VIP – vazoaktivni intestinalni peptid.

542

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

HCl

Gastrin

CCK2 γ β

Ca IP3

Žila

NH2

++

PLC Gq

Potencijacija

Acetilholin O

M3

β γ

+

O

H2

cAMP

N

HN

Histamin N

NH2

Gs

Vagus

Slika 4.13 Parietalna celica in receptorji

AC

Legenda: CCK2 – receptor za gastrin, M3 – muskarinski receptor tipa 3, EGF – receptor za epidermni rastni faktor, SST – receptor za somatostatin, H2 – receptor za histamin, Gq – protein Gq ECL celica (aktivator fosfolipaze C), Gs – protein Gs (aktivator adenil ciklaze), PLC – fosfolipaza C, AC – adenil ciklaza, ECL – enterokromafinim podobne celice (angl. enterochromaffin-like cells), IP3 – ino­zitol trifosfat.

parietalna celica ima na apikalni površini mikrovile, v not­

pri uravnavi telesne teže, spodbujata pa tudi sekrecijo že-

ranjosti pa številne mitohondrije in obilen tubulovezikula-

lodčne kisline.

ren sistem, v katerem je shranjena neaktivna (speča) pro-

Želodčno sekrecijo – bazalno in spodbujeno – uravna-

tonska črpalka (slika 4.13).

vajo centralni in periferni nevralni (nevrokrini), endo-

Pepsinske (glavne) celice izločajo pepsinogen I, majhne

krini (hormonalni), parakrini in znotrajcelični mehaniz-

koli­čine intrinzičnega faktorja in leptin. Fiziološko začenja

mi. Uravnavanje sekrecije želodčne kisline je vzajemen in

pep­sin hidrolizo beljakovin v peptide in aminokisline, ki

medsebojno odvisen proces (slika 4.14). Ker sodelujejo v

igra­jo pomebno vlogo pri uravnavi sekrecije želodčne kisline.

vseh obdobjih sekrecije po hranjenju vedno vsi mehaniz-

Mukusne celice izločajo sluz (mukus) in bikarbonat.

mi, je razlikovanje v faze, imenovane cefalična, gastrična

Mukusne celice ležijo na površini želodčnih žlez (površin-

in intestinalna, umetno in odraža le mesto, iz katerega pri-

ske mukusne celice) in v vratu žlez (vratne mukusne celi-

haja spodbuda sekrecije. Tako je cefalična faza spodbuje-

ce). Največ pa jih je v oksintičnih žlezah želodčnega antru-

na po impulzih iz osrednjega živčevja in jo zato raje imenu-

ma in fundusa. Mukusne celice s svojimi testnimi stiki in

jemo centralna, gastrična in intestinalna faza pa sta spod-

gostim mukusom igrajo pomembno vlogo pri obrambi slu-

bujeni periferno iz prebavil in ju zato raje imenujemo pe-

znice pred agresivnim delovanjem želodčnega soka.

riferni. Poglavitni spodbujevalec centralnega mehanizma

Celice G izločajo gastrin v kri in v lumen želodca. Nahaja-

želodčne sekrecije je hipoglikemija. Periferna (gastrična,

jo se pretežno v želodčnem antrumu v piloričnih žlezah in

intestinalna) regulacija želodčne sekrecije je zapleten pro-

v dvanajstniku. Gastrin je poglavitni spodbujevalec izloča-

ces medsebojnega delovanja številnih mehanizmov, v ka-

nja želodčne kisline. Kakšno je delovanje v lumen sprošče-

terem sodelujejo številni nevtrotransmitorji, hormoni in

nega gastrina, danes še ne vemo.

peptidi.

Celice D izločajo somatostatin. So v tesnem stiku s celicami G. Locirane so pretežno v fundusu in korpusu želodca,

Dvanajstnik. Steno dvanajstnika sestavljata zunanji vzdolž­

pa tudi v pilorični mukozi antruma. Somatostatin je pogla-

ni in notranji krožni mišični sloj. Med njima leži Auerba-

vitni zaviralec izločanja želodčne kisline.

chov pletež. Mukoza dvanajstnika tvori krožne gube plicae

Celice ECL (enterokromafinim celicam podobne celice) iz-

circulares ali valvulae convenients. Za razliko od želodčnih

ločajo histamin in pankreastatin. Nahajajo se v fundusu in

gub se cirkularne gube dvanajstnika pri distenziji ne zrav-

korpusu želodca. Histamin je poglavitni parakrini spodbu-

najo in dajejo dvanajstniku značilen izgled. Duodenalna

jevalec sekrecije želodčne kisline, zato so celice ECL najpo-

sluznica je črevesna sluznica in se močno razlikuje od že-

membnejši vmesni člen v centralni in periferni regulaciji

lodčne sluznice. V submukozi sluznice dvanajstnika so raz-

želodčne sekrecije. Celice ECL vsebujejo encim histidin de-

vejene Brunnerjeve žleze, ki izločajo alkalni mukus, ki vse-

karboksilazo, ki je potreben za sintezo histamina.

buje bikarbonat, epidermni rastni faktor (EGF) in pepsino-

Celice EC (enterokromafine celice) izločajo serotonin (5-hi-

gen II. Enterociti so visokoprizmatske, absorptivne, močno

droksitriptamin), atrijski natriuretični peptid in melanoto-

diferencirane celice. Njihova poglavitna vloga je prebava in

nin in ležijo v antrumu ter v fundusu in korpusu želodca.

absorpcija.

Celice Gr izločajo grelin in se nahajajo v fundusu in korpu-

Poglavitna funkcija dvanajstnika je vzdrževanje fiziološke-

su. Enterohormona grelin in leptin igrata pomembno vlogo

ga ravnovesja železa v telesu.

INTERNA MEDICINA

543

4 BOLEZNI PREBAVIL

ANTRUM

S

Celica D

KORPUS Celica D

S

Celica G H3 S

S

G

G S

H

Vagus

Celica D

A M3

H

Celica EC H

H

H

S

H

STS

H2

Parietalna celica

G G CCK-2

K

+

K+ Cl-

H+

Slika 4.14 Model nevralne, humoralne in parakrine uravnave izločanja gastrina iz želodčnega antruma in izločanja želodčne kisline iz želodčnega fundusa

Legenda: M3 – muskarinski receptoriji tipa 3, STS – somatostatinski receptorji, H2 in H3 – histaminski receptorji tipa 2 in 3, CCK-2 – receptor za gastrin, + – spodbuda, – – zaviranje, H – histamin, S – somatostatin, A – acetilholin.

MOTILITETNE MOTNJE ŽELODCA IN DVANAJSTNIKA

Motiliteto želodca in dvanajstnika uravnavajo tudi številni

Volumen praznega želodca je 200–300 ml, vendar se po po-

moni (CCK, leptin, grelin, motilin) in sestavine hrane. Delo-

trebi lahko poveča na 1000–15.000 ml. Funkcionalno delu-

vanje osrednjega živčevja uravnava motoriko želodca prek

jeta želodec in dvanajstnik kot skupna enota. Funkcional-

vagusa s številnimi refleksnimi loki in povezavami z ente-

no ločimo tri želodčne regije:

ričnim živčnim sistemom. CCK in želodčni leptin upočasni-

Proksimalni želodec, ki ga sestavljajo kardija, fundus in

ta praznjenje želodca, grelin pa ga pospeši. Motilin, ki se

zgornji del korpusa. Proksimalni želodec ni motorično (pe-

sprošča iz dvanajstnika in črevesa, sproži močne čistilne

ristaltično) aktiven, z mišičnim tonusom ustvarja intragas­

peristaltične valove.

trični pritisk oz. gradient tlakov med želodcem in dva­najst­

Na želodčno motiliteto delujejo tudi refleksi, ki jih sproži

nikom. Proksimalni želodec je tudi sprejemnik in začasno

prihod hrane v tanko ali debelo črevo – intestinogastrični

skladišče zaužite hrane;

refleksi. Močna distenzija tankega črevesa povzroči relak­

Distalni želodec sestavljata srednja in spodnja tretjina kor-

sacijo želodca in upočasni praznjenje želodca. Nizkoveriž­

pusa in antrum. Distalni želodec je motorično aktiven, kar

ne maščobne kisline sprožijo v ileumu izločanje nevro-

se kaže v propulzivni in mešalni peristaltiki. Distalni del že-

peptida YY, ki upočasni praznjenje želodca (ilealna zavo-

lodca deluje kot mlin in sito in hkrati nadzira izpraznjevanje

ra). Ta mehanizem zavore odpade pri resekcijah ileuma in

trde hrane iz želodca. Predel sredi korpusa želodca na veli-

povzroči diarejo. Tudi kronična obstipacija prek kolono­

ki krivini in zadnji steni je elektrofiziološki spodbujevalnik

gastričnega refleksa upočasni praznjenje želodca.

želodca (pacemaker), ki generira spontane akcijske poten-

Praznjenje želodca lahko spremljamo z nuklearnomedi-

ciale, ki se prevedejo v kontrakcije gladkih mišic in sprožijo

cinskimi preiskavami, rentgenskimi preiskavami, dihalni-

val aboralno potekajočih krožnih kontrakcij – peristaltiko.

mi testi, ultrazvokom ali magnetno resonanco. Temelj vseh

Pilorus, ki deluje kot fiziološko sito in uravnava pretok že-

preiskav je meritev hitrosti praznjenja želodca z zaužitjem

lodčne vsebine v dvanajstnik.

bolusa trde hrane in tekočine, ki je pri nuklearnomedicin-

Za učinkovito praznjenje želodca je nujno potrebna antro-

skih preiskavah in dihalnih testih označen z izotopom, pri

duodenalna koordinacija.

rentgenski preiskavi pa spremljamo potovanje rentgenske-

Med praznjenjem želodca se pilorus odpre in hrana preide v

ga kontrastnega sredstva.

drugi dejavniki – osrednje živčevje, gastrointestinalni hor-

dvanajstnik s pritiskom proksimalnega želodca in peristaltičnimi kontrakcijami distalnega želodca. Motiliteta dva­

GASTROPAREZA

najstnika je občutljiva na vsebnost maščob, aminokislin in

Opredelitev. Gastropareza je sindrom upočasnjenega pra-

želodčne kisline v himusu. Če je koncentracija maščobe zvi-

znjenja želodca ob odsotnosti mehanske obstrukcije z vo-

šana, se pilorus skrči in omeji nadaljne praznjenje želodca.

dilnimi simptomi (slabostjo, bruhanjem, občutkom hitre

Podobno delujeta tudi triptofan in želodčna kislina.

sitosti, spahovanjem in/ali bolečino v zgornjem abdomnu).

544

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

O refraktarni gastroparezi govorimo, ko ni pravega odziva

Klinična slika. V 93 odstotkih je prisotna slabost, bruhanje

na medikamentozno terapijo in bolniki ne morejo uživati

(v 68–84 odstotkih), bolečina v zgornjem abdomnu (40–90

hrane. Glede na vodilni simptom delimo gastroparezo v ga-

odstotkov), občutek hitre sitosti (60–86 odstotkov), post­

stroparezo z bruhanjem, dispepsijo in regurgitacijo.

prandialno tiščanje, spahovanje, v hujših primerih tudi hujšanje. V izbruhani vsebini je lahko hrana stara tudi več

Epidemiologija. Incidenca je ocenjena na 2,4 na 100.000

kot 12 ur. Bolniki z diabetično gastroparezo običajno nava-

prebivalcev pri moških ter 9,8 na 100.000 prebivalcev pri

jajo bruhanje in spahovanje. Bolniki z idiopatsko gastropa-

ženskah, prevalenca pa 9,6 pri moških ter 38 pri ženskah.

rezo imajo občutek hitre sitosti in bolečino v trebuhu, ki je

Razmerje med moškimi in ženskami je 1 : 4. Preživetje bol-

večinoma pekoča ali krčevita in se poslabša ob hranjenju.

nikov z gastroparezo je znižano.

Ob kliničnem pregledu lahko ugotovimo napihnjenost ali občutljivost v žlički, vendar ne zatipamo rezistence. Pogo-

Etiopatogeneza. Dobra gastrointestinalna nevromuskular-

sto lahko izzovemo fenomen pljuskanja. Lahko ugotovi-

na koordinacija je potrebna za pravilno sprejemanje in pro-

mo tudi sistemske znake bolezni, ki povzroča gastropare-

cesiranje hrane v želodcu ter distribucijo naprej v dvanajst­

zo (kot so pri Raynaudovem fenomenu, sistemski sklerozi).

nik. Avtonomni živčni sistem s simpatično in parasimpatično (vagalno) aktivnostjo vpliva preko enteričnega živčnega

Diagnostika. Pri ugotavljanju gastropareze sta zelo po-

sistema (submukozni mienterični in globoki mišični pleksus)

membna natančna anamneza in klinični pregled. Z labora­

na praznjenje želodca. Globoki mišični pleksus vsebuje Caja-

torijskimi preiskavami (hemogram, elektroliti, serumska

love celice, ki na gladke mišice delujejo spodbujevalno.

glukoza, celokupni proteini, albumin, TSH, ANA, HbA1c)

Nepravilnosti želodčnega tonusa, antroduodenalna neuskla-

izključimo druge vzroke gastropareze. Z ezofagogastroduo-

jenost, šibkost antralnega praznjenja, želodčna disritmija ter

denoskopijo, po potrebi še s CT ter MRI trebuha, izključi-

nenormalni duodenalni odziv privedejo do upočasnjenega

mo mehansko zaporo, tumor ali razjedo. Scintigrafija že-

želodčnega praznjenja ter posledične simptomatike. Pogosto

lodčnega praznjenja je zlati standard potrjevanja gastropa-

je vse to rezultat motenega delovanja enteričnega živčnega

reze, je lahko dostopna in nezahtevna. Če je po štirih urah

sistema, izgube Cajalovih celic bodisi zaradi vnetja ali fibro-

več kot 10–15 odstotkov zaostalega obroka v želodcu, gre za

zirajočega procesa, ali okvare avtonomnega živčevja.

blago, če je 15–35 odstotkov gre za zmerno, če preostane več

Več kot polovica bolnikov je diabetikov, vzrok je avtonom­

kot 35 odstotkov obroka, pa za hudo gastroparezo. Alterna-

na enterična nevropatija ter izguba intrinzične nevromoto-

tiva scintigrafiji je kapsulna endoskopija in/ali dihalni test

rične kontrole. Etiološko ni razlike med diabetesom tipa 1

13

in 2. Akutna hiperglikemija (> 14 mmol/l) popolnoma usta-

jo električno aktivnost želodčne spodbujevalne dejavnosti

vi kontrakcijo antruma. Gastropareza je lahko posledica

in se večinoma uporablja v študijske namene. Antroduode-

poškodbe vagusa po kirurških posegih (po gastrektomiji,

nalna manometrija lahko loči med gastroparezo, ki jo pov-

vagotomiji, fundoplikaciji), lahko po skleroterapiji požiral-

zroča miopatija (amiloidoza, skleroderma), in nevropatijo.

nikovih varic ali po injekcijah botulin toksina zaradi aha-

Pri miopatiji gre za znižane amplitude kontrakcij, pri ne-

lazije. Lahko je medikamentozna, kot posledica številnih

vropatiji so amplitude kontrakcij ohranjene, vendar popol-

zdravil, npr. muskarinskih antiholinergikov, narkotikov,

noma nesinhrone.

C. Elektrogastrogram je zapis kožnih elektrod, ki zazna-

zaviralcev kalcijevih kanalčkov, agonistov dopamina, tricikličnih antidepresivov, klonidina, fenotiazina, oktreotida,

Diferencialna diagnoza vključuje dispepsijo, vse vzroke

ciklosporina itd. Lahko je posledica presnovnih in avto­

kronične slabosti in bruhanja (peptični ulkus, pilorosteno-

imunskih motenj, vezivnotkivnih bolezni, enteričnih mio-

za, mehanska zapora tankega črevesa, kronična intestinalna­

patij ter nevropatij, nevroloških bolezni (Parkinsonova bo-

psevdoobstrukcija, presnovne bolezni, motnje hranjenja,

lezen), amiloidoze in paraneoplastičnih sindromov ali vi-

psihiatrične bolezni, ruminacijski sindrom, funkcionalna

rusne okužbe.

dispepsija, sindrom cikličnega bruhanja, nosečnost, sin-

Postinfekcijska gastropareza je pogosta, večinoma preho-

drom razdražljivega črevesa in gastroezofagealna bolezen).

dna, vzrok pa je vnetni infiltrat ali fibrozirajoči proces ob enteričnem živčnem sistemu. Najpogosteje je v povezavi z

Zdravljenje. Bolnikom svetujemo polovične obroke šest-

okužbo z norovirusom ali rotavirusom. Pri majhni skupini

krat dnevno. Hrana naj bo hipolipemična z malo balastnih

je postvirusna gastropareza dolgotrajna (po okužbah EBV,

snovi, pri nediabetikih z visoko vsebnostjo ogljikovih hi-

CMV in VZV).

dratov. V začetku svetujemo tekočo ali pasirano hrano, ka-

Če vzroka ne moremo pojasniti, govorimo o idiopatski gas­

tere tranzitni čas je hitrejši, pogosto dodajamo dopolnil-

troparezi.

ne prehranske napitke. V primeru elektrolitskih motenj je

INTERNA MEDICINA

545

4 BOLEZNI PREBAVIL potrebna parenteralna korekcija. Pri diabetikih je ključna

porast insulina s simptomatsko hipoglikemijo. Dampinški

stroga dieta ter dober nadzor hiperglikemije.

sindrom se pojavi po trunkalni vagotomiji in želodčnih dre-

V medikamentozni terapiji uporabljamo metoklopramid

nažnih operacijah.

(dopaminski antagonist) 10 do 20 mg 30 minut pred glav-

Bolnikom svetujemo prehrano z majhno količino ogljiko-

nimi obroki (do 3-krat dnevno) ali domperidon 10–20 mg

vih hidratov in dodatek pektinov, ki upočasnijo praznje-

do 3-krat dnevno prav tako pred glavnimi obroki. Ker ni-

nje želodca. Kadar na dieto ni odgovora, lahko uporabimo

sta selektivna zaviralca za dopaminske receptorje prebavil,

oktreotid.

se med zdravljenjem lahko pojavijo neželeni učinki zaradi delovanja na osrednje živčevje, kot so ekstrapiramidnimi

LITERATURA

simptomi, agitacija in depresija. Neželeni učinki so pogos­

Camilleri M, Parkman HP, Shafi MA in sod. Clinical guideline: ma-

tejši pri starostnikih. Inhibicija dopaminskih receptorjev v

nagement of gastroparesis. Am J Gastroenterol 2013;108:18–37.

hipofizi in hipotalamusu povzroči zvišano izločanje prolaktina in galaktorejo. Metoklopramid deluje tudi na nadlevičnico in pospeši izločanje aldosterona. Eritromicin ter azitromicin sta makrolidna antibiotika, ki sta motilinska

GASTRITIS IN GASTROPATIJE

agonista ter spodbudita želodčno praznjenje, vendar se po

Gastritis in gastropatije so poškodbe želodčne sluznice, ki jih

14 dneh vzpostavi tahifilaksija. Holinergik prostigmin prav

povzročajo različni infekcijski, kemični in avtoimunski de-

tako spodbudi želodčno praznjenje.

javniki. Izraza gastritis in gastropatija odražata morfološke

Pri nekaterih bolnikih, ki se ne odzovejo na medikamento-

spremembe želodčne sluznice, ki jih vidimo pri endoskopiji,

zno zdravljenje, lahko apliciramo botulin toksin v steno pi-

vendar so pri obeh boleznih lahko enake, zato ju medsebojno

loričnega kanala, aplikacije pa je treba ponavljati v nekaj-

ločimo le s histološkim pregledom odvzetih biopsij. Značil-

mesečnih razmikih glede na učinek.

nost obeh je okvara epitelijskih celic in regeneracija.

Pri refraktarni gastroparezi uporabljamo injiciranje botu-

Gastritis. Kadar je ob poškodbi navzoče vnetje, imenujemo

lin toksina v steno piloričnega kanala ali vstavimo perku-

to gastritis. Gastritis je posledica okužbe sluznice želodca z

tano gastrostomo (PEG), po kateri uvedemo jejunostomo,

bakterijami, virusi, paraziti, lahko pa je tudi posledica pre-

po kateri je mogoče hranjenje s tekočo hrano neposredno

občutljivostnih reakcij.

v tanko črevo.

Gastropatija. Kadar ni vnetja ob poškodbi sluznice, govo-

Antiemetike uporabimo v primeru slabosti in bruhanja­,

rimo o gastropatiji. Gastropatije so pogosto posledica re-

uporabljamo antagoniste 5-hidroksi-triptamina (ondase­

fluksa žolča, alkohola, jemanja acetilsalicilne kisline, ne-

tron­, granisetron). Fenotiazinom in antihistaminikom se

steroidnih protivnetnih zdravil, sekundarne spremembe

izogibamo, ker upočasnijo želodčno praznjenje.

zaradi ishemije, fizičnega stresa ali kronične kongestije.

Kirurško zdravljenje obsega gastrojejunoanastomozo, ki-

Obe bolezni sta zelo pogosti, lahko potekata akutno ali kro-

rurško perkutano gastrostomo in perkutano jejunostomo

nično in klinično asimptomatsko ali simptomatsko. Najpo-

ter vsaditev želodčnih spodbujevalcev (pacemakerjev).

gostejši povzročitelj gastritisa je okužba s H. pylori, najpogostejši povzročitelj gastropatije pa so nesteroidna proti­

Prognoza. Večina bolnikov po terapiji navaja izboljšanje.

vnetna zdravila in hipovolemija (tabela 4.8). Ocenjujejo,

Diabetična in idiopatska gastropareza sta večinoma ire-

da ima gastritis zaradi okužbe s H. pylori polovica človeštva

verzibilni, z dobrim terapevtskim pristopom pa lahko do-

in četrtina Slovencev.

sežemo dobre rezultate, ki posledično izboljšajo kakovost

Čeprav bolezni ločimo le s histološkim pregledom, sta zdrav­

življenja in zmanjšajo stroške zdravljenja. Postvirusna ga-

ljenje in naravni potek gastritisa ali gastropatij zelo različna.

stropareza lahko traja tudi 2,5 leta po okužbi. Nezdravljena gastropareza zviša obolevnost in smrtnost zaradi zapletov,

AKUTNI GASTRITIS

kot je npr. aspiracijska pljučnica.

Opredelitev. Akutni gastritis je akutno vnetje želodčne sluz­ nice, ki ga povzročajo akutne okužbe. Če vnetje zajame ves

DAMPINŠKI SINDROM IN SINDROM POSPEŠENEGA IZPRAZNJEVANJA ŽELODCA

želodec, govorimo o pangastritisu, če pa le del sluznice že-

Hitro praznjenje želodca je posledica okvarjene receptiv-

o karditisu.

lodca, govorimo o antralnem ali korpusnem gastritisu ali

ne relaksacije in želodčne akomodacije. Ker se želodec ne relaksira, se intragastrični pritisk po obroku zviša in izti-

Etiologija. Najpogostejši vzrok akutnega gastritisa je okuž-

sne tekočo hrano iz želodca. Visokokaloričen obrok, še po-

ba z bakterijo H. pylori. Spontane ozdravitve bolezni so izje-

sebno obrok, bogat z ogljikovimi hidrati, lahko sproži tudi

ma in so bolj posledica jemanja antibiotikov zaradi drugih

546

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

razlogov. Pri večini okuženih akutni gastritis preide v aktiv-

(Zdravljenje okužbe s H. pylori je opisano v posebnem po-

ni kronični gastritis (aktivni – prisotnost nevtrofilnih lev-

glavju).

kocitov v vnetnem infiltratu). Redkejši vzrok akutnega gastritisa so okužbe z drugimi bakterijami, virusi in glivami,

Prognoza. Nezdravljen akutni gastritis, povzročen s H.

navedenimi v tabeli 4.8.

pylori ali drugimi infekcijskimi povzročitelji preide v kronični gastritis.

Tabela 4.8

Vzroki gastritisa in gastropatij

REDKEJŠE OBLIKE AKUTNEGA GASTRITISA

Akutni gastritis

Akutna gastropatija

Akutni gastritis Helicobacter pylori

Acelilsalicilna kislina Nesteroidna protivnetna zdravila

javljajo pri bolnikih z moteno imunsko odzivnostjo in spa-

Akutni drugi infekcijski gastritisi (bakterije, virusi, glive)

Hipovolemija

tacijah in pri bolnikih z rakom. Virusni gastritis se lahko

Eozinofilni gastritis

Kemoterapija

njem, lahko pa s slabim počutjem in hujšanjem. Najpogo-

Kronični gastritis

Kronična gastropatija

stejši povzročitelji so virusi herpesa. Zdravimo enako, kot

Kronični gastritis Helicobacter pylori z atrofijo/intestinalno metaplazijo

Acetilsalicilna kislina Nesteroidna protivnetna zdravila Alendronat

zdravimo sicer okužbe s posameznimi virusi.

Avtoimuni kronični gastritis

Biliarni refluks

Druge oblike infekcijskega kroničnega gastritisa (Helicobacter heilmanni, CMV, EBV, HIV, Candida albicans, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Mycobacterium avium intracellulare, kriptosporiaza, Anasakis marini) Granulomatozni gastritis (Crohnova bolezen, sarkoidoza), izolirani granulomatozni gastritis

Virusne okužbe s klinično sliko akutnega gastritisa se podajo v skupino oportunističnih okužb. Razvijejo se predvsem pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, po transplanpokaže z bolečino v trebuhu, vročino, mrzlico in bruha-

Alkohol

Drugi bakterijski gastritisi. Tuberkulozni gastritis, ki ga povzroča bakterija Mycobacterium tuberculosis in sifilitični gastritis, ki ga povzroča Treponema pallidum, sta v deželah blagostanja izjemno redka. Tudi okužba s kompleksom Mycobacterium avium intracellulare, ki je pri aidsu ena najpogostejših okužb, je v želodcu redka.

Ménétrierova bolezen Portalna hipertenzivna gastropatija

Gastropatije zaradi fizičnega stresa

Limfocitni gastritis

Glivični gastritis povzroča Candida albicans in je običajno združen z glivičnim ezofagitisom. Klinična slika je enaka kot pri drugih gastritisih. Parazitne okužbe. Kriptosporiaza je značilna, a redka okužba, pri bolnikih z aidsom. Po navadi je gastritis del okužbe celotnih prebavil, ki se kaže z drisko in bolečinami v trebuhu.

Klinična slika je slika dispepsije (bolečina, tiščanje, na-

Anasakiaza je okužba s parazitom Anasakis marini. Okuži-

petost v zgornjem delu trebuha in spodnjem delu prsnega

mo se lahko pri uživanju surove ribe (oslič, skuša, losos), ki

koša). Nekateri bolniki tudi bruhajo. Veliko bolnikov z aku-

vsebuje larve te gliste. Pred leti je bila ta okužba pogosta le

tnim gastritisom nima nobenih težav.

na Japonskem in v Holandiji, kjer uživajo surove ribe. Z odpiranjem japonskih restavracij po svetu in uživanjem sušija

Diagnoza temelji na histološki sliki, saj endoskopsko ve-

in sašimija pa se je razširila okužba tudi po Evropi in ZDA.

dno ne najdemo sprememb, ki bi govorile za akutni gastri-

Okužba je lahko popolnoma asimptomatska ali pa nekaj

tis. Histološko vidimo poškodbo sluznice želodca različnih

ur po zaužitju surove ribe nastopijo hude bolečine v epiga-

stopenj z vnetjem, lahko tudi navzočnost bakterije H. pylori

striju, navzeja in bruhanje. Ker je vedno povezana z uživa-

ali drugega povzročitelja. Za pravilno opredelitev gastritisa

njem surove ribe, je najpomembnejša anamneza. Odrasle-

je treba odvzeti pet biopsij: en vzorec iz predela angularne

ga parazita lahko vidimo pri endoskopiji v lumnu želodca

gube, dva vzorca pa iz velike in male krivine sredine korpu-

ali pod sluznico. Okužbo ozdravimo tako, da z biopsijskimi

sa želodca (sydneyjska priporočila).

kleščicami izvlečemo glisto.

Zdravljenje je vzročno, kadar je vzrok poznan, sicer pa

AKUTNA HEMORAGIČNA IN EROZIVNA GASTROPATIJA

simptomatsko: post, ob hujših težavah antacidi ali spaz-

Opredelitev. Akutna hemoragična in erozivna gastropati-

molitiki ali oboji. Težave običajno minejo v nekaj dneh.

ja je posledica akutno nastalih erozij in krvavitev v sluznici

INTERNA MEDICINA

547

4 BOLEZNI PREBAVIL želodca, ki nastanejo zaradi škodljivega delovanja kemič-

fija in intestinalna metaplazija so predrakave spremembe.

nih spojin, ali močnega znižanja krvnega pretoka sluznice. Povezana je tudi z nastankom želodčnih in duodenal-

Etiopatogeneza. Večina bolnikov z okužbo s H. pylori (80

nih razjed.

odstotkov) ima obliko kroničnega blago potekajočega pangastritisa z nastankom fokalne atrofije in intestinalne me-

Etiologija. Najpogostejši povzročitelji so nesteroidna proti­

taplazije po več desetletjih kronične okužbe. Deset odstot-

vnetna zdravila, acetilsalicilna kislina, alkohol, žolčni re-

kov bolnikov ima kronično vnetje predvsem v antrumu ali

fluks in hipovolemija (travma, opekline, sepsa).

v korpusu želodca.

Klinična slika. Bolezen se najpogosteje pokaže s hemat­

Klinična slika. Klinično poteka takšna okužba blago in na-

emezo ali meleno.

vadno asimptomatično. Če so spremembe izrazite v antrumu in je sluznica korpusa želodca funkcionalno ohranjena, pri-

Diagnoza je endoskopska in histološka. Pri endoskopiji so

de zaradi okvare povratne zanke (gastrin – kislina – soma-

vidne številne sluznične erozije, ali razjede, ki lahko aktiv-

tostatin – inhibicija gastrina) do hiperacidnega stanja z ra-

no krvavijo ali pa so prekrite s čepki hematinizirane krvi.

zvojem želodčne metaplazije v antrumu, ki jo naseli bakte-

Histološko najdemo hiperemijo, nekrozo mukoznih celic,

rija H. pylori in do nastanka razjede dvanajstnika. Ti bolniki

erozije z minimalno vnetno infiltracijo ali brez nje. Zdrav­

so imeli do odkritja in odstranitve okužbe s H. pylori kronič-

ljenje je po potrebi endoskopsko z zaustavitvijo krvavitve

no ponavljajočo se duodenalno razjedo. Če je okužba omeje-

in z odstranitvijo vzroka ter z uporabo zaviralcev protonske

na predvsem na korpus želodca, so pogoste razjede želodca.

črpalke. Zdravljenje gastropatije, ki jih povzročajo zdravila iz skupine nesteroidnih protivnetnih zdravil, je opisano v

Diagnoza. Diagnozo postavimo z endoskopijo in odvze-

posebnem poglavju.

mom petih biopsij sluznice po sydneyjskem protokolu. Stop­njo ogroženosti bolnika za nastanek raka želodca do-

Prognoza. Pri kroničnem izpostavljanju škodljivim dejav-

ločimo z uporabo sistemov OLGA (Operative Link for Gas­

nikom lahko preide akutna erozivna gastropatija v kronič-

tritis Assessment) ali OLGIM (Operative Link on Gastric In-

no kemično gastropatijo.

testinal Metaplasia Assessment) (tabela 4.9).

KRONIČNI GASTRITIS KRONIČNI GASTRITIS Z INTESTINALNO METAPLAZIJO IN ATROFIJO

Zdravljenje. Bolniki s kroničnim atrofičnim pangastritisom in intestinalno metaplazijo potrebujejo reden endoskopski

Opredelitev. Kronični gastritis je kronično vnetje želodčne

metodo ne potrdimo okužbe z bakterijo H. pylori, zato je tre-

sluznice, ki ga spremlja propadanje žleznega epitela (atro-

ba ob invazivnih diagnostičnih metodah uporabiti tudi ne-

fija) in nadomeščanje žleznega epitela želodca z metapla-

invazivne, npr. ureazni dihalni test. Vse okužene bolnike je

stičnimi celicami – psevdopilorična in intestinalna meta-

treba zdraviti.

nadzor. Pri tej skupini bolnikov včasih z eno diagnostično

plazija. Spremembe lahko zajemajo ves želodec ali pa le njegov del (antrum, korpus). Atrofija in intestinalna meta-

Prognoza. Pri 1 do 3 odstotkih bolnikov lahko po več dese-

plazija se najprej pojavita v predelu angularne gube in se

tletjih okužbe in kroničnega vnetja preko predrakavih spre-

potem multifokalno širita na ostale dele želodca.

memb nastane žlezni rak želodca ali limfom MALT.

Metaplastični atrofični gastritis je lahko posledica avtoimunskega dogajanja ali pa vpliva dejavnikov iz okolja, med kate-

AVTOIMUNSKI KRONIČNI ATROFIČNI GASTRITIS

rimi je najpogostejša okužba s H. pylori (tabela 4.8). Čeprav

Nastane pri genetsko predisponiranih bolnikih, ki razvijejo

oba tipa gastritisa kažeta podobno histološko sliko, se moč-

protitelesa proti parietalnim celicam in intrinzičnemu fak-

no razlikujeta v patogenezi nastanka in v klinični sliki. Obe

torju. Za nastanek bolezni je pomembna poškodba sluznice

spremembi lahko vodita v nastanek želodčnega raka.

s prezentacijo antigenov parietalnih celic in intrinzičnega faktorja CD4+ antigen prezentirajočih limfocitov T; pri tem

KRONIČNI GASTRITIS, POVZROČEN Z OKUŽBO S HELICOBACTER PYLORI

naj bi imela svojo vlogo tudi okužba s H. pylori. Neposredno

Epidemiologija. Najpogostejši povzročitelj kroničnega ga-

atrofični sluznici ne more živeti, ostajajo pa pozitivna proti-

stritisa je okužba s H. pylori. Kronične vnetne spremembe z

telesa proti H. pylori. Bolezen se deduje avtosomno do­

atrofijo in intestinalno/pilorično metaplazijo lahko zajame-

minantno. Pojavi se lahko kot samostojna bolezen, lahko

jo korpus ali antrum želodca ali pa celotno sluznico. Atro-

pa sočasno z drugimi avtoimunskimi boleznimi, npr. z

548

okužbe s H. pylori ne moremo ugotoviti, saj bakterija na

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.9

Ocenjevanje stadija kroničnega gastritisa po sistemu OLGIM (angl. operative link for gastric assessment of intestinal metaplasia) Intestinalna metaplazija v korpusu želodca

Intestinalna metaplazija v antrumu želodca (vključno z angularno incizuro)

Ni IM (0 točk)

Blaga IM (1 točka)

Zmerna IM (2 točki)

Huda IM (3 točke)

Ni IM (0 točk)

Stadij 0

Stadij I

Stadij II

Stadij II

Blaga IM (1 točka)

Stadij I

Stadij I

Stadij II

Stadij III

Zmerna IM (2 točki)

Stadij II

Stadij II

Stadij III

Stadij IV

Huda IM (3 točke)

Stadij III

Stadij III

Stadij IV

Stadij IV

Legenda: IM – intestinalna metaplazija.

boleznimi ščitnice, vitiligom, s sladkorno boleznijo tipa 1,

DRUGE REDKE OBLIKE KRONIČNEGA GASTRITISA

Addisonovo boleznijo idr.

Eozinofilni gastritis je opisan v poglavju o malabsorpcijskem sindromu.

Epidemiologija. Pogosto zbolevajo prebivalci severne Ev­ ro­pe ali njihovi potomci po svetu (prevalenca 1,9-odsto-

Granulomatozni gastritis. Če je prisotno vnetje z granulo-

tna). Bolezen je trikrat pogostejša pri ženskah in je vezana

mi v sluznici želodca, govorimo o granulomatoznem gastri-

na haplotipa HLA B-8 in DR-3.

tisu, ki je redka oblika gastritisa z incidenco od 0,08 do 0,35 odstotka. V razvitih državah je vzrok za to obliko gastriti-

Etiopatogeneza. Kronično vnetje spremljata atrofija žlez in

sa Crohnova bolezen ali sarkoidoza, v nerazvitih državah

metaplazija. Zaradi izgube parietalnih celic se pojavi hipo­

okužba z M. tuberculosis, atipičnimi mikobakterijami, hi-

klorhidrija, lahko tudi pomanjkanje železa, zaradi navzoč-

stoplazmo, sifilisom in Shistosomo.

nosti protiteles proti intrinzičnemu faktorju pomanjkanje vitamina B12 in perniciozna anemija. V končnem stadiju na-

Limfocitni gastritis. Če je v biopsiji več kot 25 limfocitov

stane huda atrofija korpusne sluznice z intestinalno meta-

na 100 epitelijskih celic, govorimo o limfocitnem gastri-

plazijo. Hipoklorhidrija ob ohranjeni sluznici antruma pov-

tisu. Takšno spremembo najdemo pri manj kot enem od-

zroči hipergastrinemijo, ki povzroči hiperplazijo celic ECL,

stotku želodčnih biopsij. Vzrok za limfocitni gastritis je

iz katerih lahko nastanejo številni drobni želodčni nevro-

lahko okužba s H. pylori, celiakija ali Ménétrierjeva bo-

endokrini tumorji (NET 1), ki le izjemoma metastazirajo.

lezen.

Zaradi intestinalne metaplazije in displazije je ta skupina potrebne endoskopske kontrole vsaka tri leta in odstrani-

KRONIČNE GASTROPATIJE KRONIČNA KEMIČNA GASTROPATIJA

tev okužbe s H. pylori, če jo dokažemo.

Bolezen je posledica trajnega delovanja škodljivih dejavni-

bolnikov ogrožena tudi za nastanek raka želodca, zato so

kov, ki okvarjajo želodčno sluznico. Takšne spremembe so Klinična slika. Bolniki so običajno asimptomatični, dokler

bile najprej opisane pri bolnikih z žolčnim refluksom, kas­

se ne pojavijo nevrološki ali hematološki znaki pomanjka-

neje pa še pri kronični uporabi nesteroidnih protivnetnih

nja vitamina B12. Diagnozo potrdimo s histološko preiska-

zdravil, salicilatov, alendronata, alkohola in pri bolnikih s

vo sluznice želodca (biopsije po sydneyjskem protokolu),

hipovolemijo in vensko stazo.

ki pokaže atrofijo želodčne sluznice z uničenjem specifičnih žlez korpusne sluznice.

Klinična slika je slika dispepsije in krvavitve iz zgornjih prebavil. Bolniki imajo erozivne in hemoragične spremem-

Zdravljenje. Zdravimo okužbo s H. pylori, nadomeščamo

be sluznice z upočasnjeno prekrvitvijo sluznice želodca.

vitamin B12 parenteralno (1000 E/3 mesece), po potrebi nadomeščamo tudi železo. Pri majhnih nevroendokrinih tu-

Diagnoza je endoskopska in histološka. V biopsijah sluzni-

morjih gradusa I so potrebne endoskopske kontrole letno,

ce želodca najdemo foveolarno hiperplazijo, edem, proli-

če pa gre samo za obsežno atrofijo in intestinalno metapla-

feracijo gladkih mišic v lamini propriji, dilatacijo in kon-

zijo pa vsaka tri leta.

gestijo žil.

INTERNA MEDICINA

549

4 BOLEZNI PREBAVIL Zdravljenje gastropatije, povzročene nesteroidnimi proti­

grading of gastritis. The updated Sydney System. International

vnetnimi zdravili in salicilati, je opisano v posebnem poglav­

Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am J

ju. Potrebna je ukinitev zdravil, ki so razlog za gastro­patijo,

Surg Pathol 1996;20:1161–81.

in zaščita sluznice želodca z zaviralci protonske črpalke.

Varbanova M, Frauenschl K, Malfertheiner P. Chronic gastritis. An update. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2014;

REFLUKSNI GASTRITIS

28:1031–42.

Refluksni gastritis najdemo ob duodenogastričnem refluksu, pogost je po delni resekciji želodca ali gastroenteroanastomozi. Zdravljenje žolčnega refluksa vključuje različna zdravila (ursodeoksiholno kislino, sukralfat in holestiramin), vendar je zdravljenje malo uspešno. Kadar so težave hude, je potrebno operativno zdravljenje.

DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE OKUŽBE S HELICOBACTER PYLORI Opredelitev. H. pylori je spiralna mikroaerofilna po Gramu negativna bakterija z 2–7 unipolarnimi bički, ki meri

HIPERPLASTIČNA GASTROPATIJA

3,5 μ krat 0,5 μ. Bakterijo sta v Perthu v Avstraliji leta 1983

Gre za izjemno redko bolezen. Značilnost bolezni so orjaš­

odkrila Barry Marshal in Robin Warren. Za to odkritje sta

ke sluznične gube, ki se pojavijo največkrat v korpusu, red-

leta 2005 prejela Nobelovo nagrado za medicino. H. pylo-

keje v forniksu. Orjaške sluznične gube so lahko odraz fo-

ri je poglavitni vzrok za nastanek peptičnih razjed želod-

veolarne hiperplazije (Menetrierova bolezen), žlezne hiper-

ca in dvanajstnika, bakterija je glavni povzročitelj raka že-

plazije pri hipergastrinemiji (Zollinger-Ellisonov sindrom),

lodca in limfoma MALT želodca. Okužba s H. pylori je kro-

pojavljajo pa se lahko tudi zaradi vnetne ali karcinomske

nična in se ne pozdravi brez zdravljenja. Večina bolnikov

infiltracije sluznice, kot se dogaja pri limfomu ali difuznem

se okuži v otroštvu do osmega leta starosti, le redko v od-

želodčnem karcinomu ali pri granulomskem vnetju.

raslem obdobju.

Klinična slika ni značilna. Zaradi izgube beljakovin iz pri-

Epidemiologija. Okužba z bakterijo H. pylori je najpogo-

zadete sluznice (eksudativna gastropatija) bolniki lahko

stejša okužba pri ljudeh, saj je okužena polovica človeštva.

hujšajo, pojavijo se hipoproteinemija, edemi in ascites.

Vsi okuženi bolniki imajo aktivni kronični gastritis, ki poteka pri večini bolnikov asimptomatsko. Prevalenca okužbe,

Diagnoza. Ugotovimo jo z rentgensko preiskavo želodca, ki

način in starost ob okužbi se močno razlikujejo med drža-

pokaže odebeljene gube želodčne sluznice na veliki krivini

vami tretjega sveta in državami blagostanja. V državah tre-

želodčnega korpusa. Izvid gastroskopske preiskave želod-

tjega sveta je okuženih do 90 odstotkov prebivalcev. Okuži-

ca je manj zanesljiv. Za potrditev diagnoze je potrebna hi-

jo se že majhni otroci, saj se okužba prenaša oralno oralno

stološka preiskava želodčne sluznice.

(mati – otrok) ali v primeru slabih higienskih razmer fekalno oralno. V razvitih državah je prevalenca okužbe 10- do

Zdravljenje. V primeru dokaza okužbe s H. pylori ali s cito­

40-odstotna. Približno 20 odstotkov bolnikov zaradi okuž-

megalovirusom zdravimo usmerjeno. Poskusimo lahko z

be zboli za peptično razjedo želodca ali dvanajstnika, od 1

večmesečnim zdravljenjem z zaviralci protonske črpalke.

do 3 odstotkov pa za rakom želodca ali limfomom MALT.

V primeru, da je zdravljenje neuspešno, lahko poskusimo

WHO je H. pylori že leta 1994 proglasil za karcinogen prve-

z zdravljenjem s protitelesi proti epidermalnemu rastnemu

ga reda. V razvitem svetu kar 50 odstotkov vseh rakov, ki jih

faktorju (EGFR), ali pa se odločimo za kirurško zdravljenje.

povzročajo kronične okužbe in bi jih bilo s pravilnim ukrepanjem mogoče preprečiti, povzroči okužba s H. pylori. Slo-

PORTALNA HIPERTENZIVNA GASTROPATIJA

vensko združenje za gastroenterologijo in hepatologijo je

Najdemo jo pri bolnikih z jetrno cirozo. Bolniki so pogo-

sprejelo priporočilo, da je treba zdraviti vsakega bolnika,

sto asimptomatski, krvavitve iz sluznice želodca so običaj-

ki je okužen z bakterijo H. pylori (slika 4.15).

no pritajene, le redko masivne. Diagnozo postavimo endoskopsko. Sluznica želodca, predvsem v korpusu in fundusu,

Diagnostika. Okužbo dokažemo z neposrednimi in posre-

je retikularna z rdečkastimi vložki in znaki submukoznih kr-

dnimi testi. Bolnik mesec pred testiranjem na okužbo ne

vavitev. Zdravljenje je enako zdravljenju portalne hiperten-

sme jemati antibiotikov, vsaj 14 dni pa ne zaviralcev pro-

zije, redko je potrebno lokalno endoskopsko zdravljenje.

tonske črpalke. Uporaba zaviralcev H2 ne vpliva na natančnost testov.

LITERATURA

Med posrednimi testi, ki ne zahtevajo izvedbo endoskopije,

Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and

je najboljši ureazni dihalni test, ki je primeren za diagnosti-

550

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Akutni gastritis ↑ kislina

Asimptomatska okužba

Aktivni kronični gastritis

»Spontana ozdravitev« Nizkomaligni limfom MALT

Želodčna metaplazija v dvanajstniku

Kronični atrofični gastritis z intestinalno metaplazijo

Duodenitis

Displazija

↓ bikarbonat Razjeda na dvanajstniku

Želodčna razjeda

Želodčni rak

Slika 4.15 Naravni potek okužbe s Helicobacter pylori

ko okužbe tudi pri otrocih in nosečnicah. Če izvedba ureaz­

preveriti prisotnost okužbe s H. pylori ne glede na endo-

nega dihalnega testa ni mogoča, je na drugem mestu mo-

skopsko najdbo. Če je pričakovana gostota bakterijske po-

noklonski test določanja H. pylori v blatu. Ta test je treba

selitve želodca majhna (obsežna intestinalna metaplazija,

opraviti v 24 urah po odvzemu blata, medtem ko zrak v

po endoskopski submukozni disekciji zgodnjega raka že-

epruvetah za ureazni dihalni test lahko pošljemo v labora-

lodca, v primeru limfoma MALT), je treba vedno uporabi-

torij na analizo tudi po več dnevih od odvzema. Serološke

ti več diagnostičnih metod (npr. hitri ureazni test, histolo-

preiskave protiteles uporabljamo v epidemiološke namene

gija, ureazni dihalni test, serologija, molekularnogenetske

in v primeru dokazovanja okužbe s H. pylori pri bolnikih z

preiskave).

aktivno krvavitvijo iz peptične razjede. V ta namen upora-

Uspešnost zdravljenja je treba kontrolirati mesec ali več po

bljamo lokalno validirane serološke teste po metodi ELISA.

koncu zdravljenja. V ta namen uporabljamo ureazni dihal-

Uporabimo jih lahko tudi v primeru bolnikov z limfomom

ni test. Izjema so bolniki z razjedo želodca ali z limfomom

MALT ali z rakom želodca ali v primeru obsežne intestinal-

MALT, pri katerih je potrebna kontrolna endoskopija s hi-

ne metaplazije in atrofije, torej v vseh primerih, v katerih je

stološkimi kontrolami in drugimi invazivnimi testi.

gostota poselitve bakterije v želodcu nizka. Če je bolnik poslan na endoskopijo, za dokaz okužbe upo-

Bolezenska stanja, pri katerih moramo aktivno iskati

rabimo direktne/invazivne teste, npr. hitri ureazni test.

okužbo z bakterijo H. pylori

Zanj odvzamemo dve biopsiji iz korpusa in antruma. Test

Dispepsija. Pri bolnikih z dispeptičnimi težavami, ki so

odčitamo prvič po eni uri, negativen je le v primeru, ko se

mlajši od 35 let in nimajo v anamnezi ali statusu simpto-

ne obarva po 24 urah. Senzitivnost testa je vsaj 90-odsto-

mov ali znakov alarma (disfagija, manifestna krvavitev iz

tna, specifičnost pa med 95- in 100-odstotna. Hitri ureazni

prebavil, hujšanje, tipen tumor v epigastriju, slabokrvnost,

test je lahko lažno negativen pri bolniku z akutno krvavitvi-

bruhanje), svetujemo, da družinski zdravnik z uporabo ne-

jo iz želodca, v primeru trenutne ali nedavne uporabe anti­

invazivnih diagnostičnih preiskav (ureazni dihalni test)

biotikov, preparatov bizmuta, zaviralcev protonske črpal-

preveri prisotnost okužbe z bakterijo H. pylori. Okužene je

ke ali v primeru obsežne atrofije ali intestinalne metaplazi-

treba zdraviti in uspeh zdravljenja spremljati mesec ali več

je sluznice želodca.

po končanem zdravljenju. Takšen pristop je primeren v dr-

Če želimo poleg dokaza okužbe z bakterijo H. pylori preve-

žavi, kjer je prevalenca okužbe s H. pylori višja kot 20 od-

riti tudi stopnjo razširjenosti preneoplastičnih sprememb

stotkov. Če je prevalenca okužbe nižja, velja najprej bolni-

(atrofije in intestinalne metaplazije), je treba odvzeti pet

ka zdraviti z zaviralci protonske črpalke.

biopsij po sydneyjski shemi z namenom določitve stopnje

Dolgotrajno zdravljenje z antiagregacijskimi in nestero­

tveganja za nastanek raka želodca. Pri tem uporabimo sto-

idnimi protivnetnimi zdravili. Pred uvedbo dolgotrajne-

pnjevanje ogroženosti po lestvicah OLGA ali OLGIM.

ga zdravljenja z antiagregacijskimi zdravili in nesteroi-

Vzorce za kulturo odvzamemo iz korpusa in antruma pred

dnimi protivnetnimi zdravili moramo bolnike testirati na

začetkom zdravljenja, če nas zanima primarna odpornost

okužbo in pozitivne zdraviti. Antiagregacijska in nestero-

H. pylori proti antibiotikom, sicer pa v primeru dveh neu-

idna protivnetna zdravila in okužba s H. pylori so neodvi-

spelih poskusov zdravljenja H. pylori okužbe.

sni dejavniki za nastanek razjed želodca in dvanajstnika;

Pri vsakem bolniku, ki je poslan na endoskopijo, je treba

sočasna okužba poveča neželene učinke antiagregacijskih

INTERNA MEDICINA

551

4 BOLEZNI PREBAVIL in ­nesteroidnih protivnetnih zdravil v zgornjih prebavilih.

stranitve okužbe za zmanjšanje tveganja za resne bolezni

Dolgotrajno zdravljenje z zaviralci protonske črpalke.

in zaplete v prihodnosti. Ob prekinitvi zdravljenja običaj-

Pred začetkom dolgotrajnega zdravljenja z zaviralci pro-

no nastane odpornost proti antibiotikom, ki oteži ali one-

tonske črpalke je treba bolnike testirati na okužbo in po-

mogoči eradikacijo, zato je sodelovanje bolnika pri zdrav­

zitivne zdraviti. V nasprotnem primeru lahko pride ob zvi-

ljenju drugi najpomembnejši dejavnik, ki odloča o uspehu

šanju pH do premika bakterijske kolonizacije v korpus že-

zdravljenja.

lodca, kar lahko pospeši nastanek predrakavih sprememb

Kot alternativa temu zdravljenju bi bila lahko štiritirna te-

v korpusu želodca.

rapija s koloidnim bizmutom (esomeprazol 2-krat 40 mg,

Družinska obremenjenost z rakom želodca. Svojce prvega

koloidni bizmut subcitrat 4-krat 120 mg, oksitetraciklin

reda bolnika z rakom na želodcu je treba testirati na priso-

4-krat 500 mg/amoksicilin 4-krat 500 mg in metronidazol

tnost okužbe s H. pylori in okužene takoj zdraviti. Zaradi mo-

4-krat 400 mg) 14 dni.

žnosti genetsko podobnega agresivnejšega imunskega odzi-

Zdravljenje drugega reda. Če bolnik ni ozdravljen s prvo

va na okužbo s H. pylori lahko pride do povečanega tveganja

shemo zdravljenja, predlagamo napotitev bolnika h gastro-

za nastanek raka želodca tudi pri ožjih družinskih članih.

enterologu. Kot shemo drugega izbora v primeru neuspeha

Druga bolezenska stanja. Na okužbo s H. pylori moramo

začetnega zdravljenja priporočajo 14-dnevno trotirno zdra-

tes­tirati tudi vse bolnike z anemijo zaradi pomanjkanja že-

vljenje z esomeprazolom 2-krat 40 mg, amoksicilinom 2-krat

leza brez znanega razloga, bolnike z idiopatsko trombocito-

1000 mg in levofloksacin 2-krat 500 mg. Pri 76 odstotkih bol-

penično purpuro in bolnike s pomanjkanjem vitamina B12.

nikov je zdravljenje uspešno. Alternativa tej shemi je lahko

Nekateri poročajo, da je okužba s H. pylori povezana tudi z

štiritirna shema z bizmutom, če je nismo uporabili kot prvo

nastankom ateroskleroze in s številnimi nevrološkimi bole-

zdravljenje. Uspešnost tega zdravljenja je 78-odstotna.

znimi, kot so možganska kap, Alzheimerjeva bolezen, idi-

Zdravljenje tretjega reda je potrebno le pri 2 do 3 odstotkih

opatska Parkinsonova bolezen, vendar je za vzročno pove-

bolnikov. Če smo bolnika zdravili s trotirno shemo s kla-

zavo zaenkrat premalo dokazov.

ritromicinom in nato s trotirno shemo z levofloksacinom, lahko v tretjem poskusu predpišemo štiritirno zdravljenje

Zdravljenje. Glavna napovedna dejavnika uspešnosti zdra-

s koloidnim bizmutom 14 dni, ali 10 dnevno zdravljenje s

vljenja okužbe s H. pylori sta odpornost bakterije proti anti­

Pylero® 3-krat 4 kapsule na dan (kapsula vsebuje 140 mg

biotikom in sodelovanje bolnika pri zdravljenju. Če je v

bizmut subcitrata, 125 mg metronidazola in 125 mg tetraci-

neki regiji odpornost H. pylori proti klaritromicinu večja od

klina) skupaj z esomeprazolom 2-krat 40 mg na dan.

15 odstotkov, tega antibiotika v antimikrobni shemi ne pri-

Reševalno zdravljenje po treh neuspelih poskusih. Po

poročamo. Odpornost H. pylori proti klaritromicinu v Slo-

dveh ali treh neuspelih poskusih zdravljenja opravimo ga-

veniji je 10,5-odstotna, proti metronidazolu 25,9-odstotna,

stroskopijo in biopsije želodčne sluznice za bakteriološko

dvojna rezistenca proti klaritromicinu in metronidazolu je

kulturo ter bolnika zdravimo skladno z rezultati občutlji-

3,9-odstotna, proti amoksicilinu pa le 0,6-odstotna.

vosti za antibiotike (antibiogram) 14 dni. Možni antibioti-

Uporaba zaviralcev protonske črpalke nove generacije (eso-

ki so oksitetraciklin, amoksicilin, antibiotika, proti kateri-

meprazol, rabeprazol) v visokem odmerku dvakrat dnevno

ma H. pylori redko razvije odpornost, ter izjemoma rifabu-

izboljša uspešnost zdravljenja okužbe v primerjavi z dru-

tin (300 mg dnevno). Pri 14-dnevni uporabi ne nastane od-

gimi zaviralci protonske črpalke za 3 do 10 odstotkov. To si

pornost proti rifabutinu.

razlagamo s polimorfizmom citokroma 2C19, kar ima pred-

Zdravljenje bolnikov, ki so alergični za penicilin. Ocenju-

vsem pri belcih, pri katerih je prisotna v 56 do 81 odstot-

jejo, da ima le 10 odstotkov bolnikov s podatkom o alergiji

kih, vpliv na hitrejšo razgradnjo pantoprazola, omeprazo-

za penicilin v resnici alergijo. Zato moramo pred eradikacij­

la in lanzoprazola. Višji pH v želodcu je pomemben pri era-

skim zdravljenjem potrditi alergijo za penicilin. V prime-

dikaciji, saj omogoča, da je več H. pylori v replikativni fazi,

ru alergije za penicilin priporočamo 14-dnevno zdravljenje

omogoča pa tudi večjo biorazpoložljivost antibiotikov, kar

z esomeprazolom 2-krat 40 mg, klaritromicinom 2-krat 250

izboljšuje učinkovitost zdravljenja.

mg in metronidazolom 3-krat 400 mg, ki dosega uspeh oz-

Začetno zdravljenje. Prvo zdravljenje je najpomembnejše,

dravitve preko 80 odstotkov. V primeru neuspeha tega zdra-

saj lahko ozdravimo okoli 90 odstotkov okuženih bolnikov.

vljenja v drugem poskusu svetujejo 14-dnevno zdravljenje s

Za prvo eradikacijsko zdravljenje danes priporočajo esome-

štiritirno shemo s koloidnim bizmutom ali 10-dnevno zdra-

prazol 2-krat 40 mg na dan, klaritromicin 2-krat 500 mg na

vljenje s Pylero ali po antibiogramu.

dan in amoksicilin 2-krat 1000 mg na dan 14 dni nepreki-

Spremljanje uspešnosti zdravljenja. Po vsakem zdravlje-

njeno. Zelo pomembno je, da zdravnik bolnika opozori na

nju okužbe s H. pylori je potrebno spremljanje uspešno-

možne sopojave zdravljenja in da mu predstavi pomen od-

sti eradikacijskega zdravljenja. Počakati je treba najmanj

552

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

1 mesec od zadnjega odmerka katerega koli antibiotika ali koloidnega bizmuta, vsaj 14 dni pa mora bolnik biti brez zaviralcev protonske črpalke. Test izbora je ureazni dihal-

Tabela 4.10

Peptični ulkus in vzroki

ni test, ki ga lahko izvedemo v kateri koli ambulanti, vzorce

Ulkus s poznanimi mehanizmi nastanka

pa pošljemo v centralni laboratorij po pošti. Določanje H.

Okužbe • Helicobacter pylori • HSV • CMV • Helicobacter heilmannii • Druge redke okužbe: tuberkuloza, lues in druge

pylori v blatu je enakovredno ureaznemu dihalnemu testu.

PEPTIČNA RAZJEDA Opredelitev. Peptična razjeda je omejena poškodba stene zgornjega dela prebavne cevi, ki sega preko muskularis mukoze. Lahko nastane v želodcu ali dvanajstniku zaradi neravnovesja v delovanju toksičnih učinkovin in zmanjšane obrambne sposobnosti sluznice zgornjih prebavil. Povezana je s številnimi zapleti, ki kumulativno pomenijo veliko umrljivost in smrtnost. Na razumevanje patogenetskega mehanizma in zdravljenje je pomembno vplivalo odkritje bakterije H. pylori.

Zdravila • NSAR in aspirin • Kortikosteroidi (v kombinaciji z NSAR) • Bifosfonati • Klopidogrel • Sirolimus • Mikofenolat mofetil • Kalijev klorid • Kemoterapija Povzročene po hormonih ali mediatorjih • Gastrinom (ZES) • Sistemska mastocitoza • Bazofilija v mieloproliferativnih boleznih • Hiperfunkcija antralnih celic G

prebavil. Epidemiološki podatki se razlikujejo glede na sve-

Po operacijah • Izločitev antruma • Želodčni bypass

tovno regijo in raso. Prevalenca bolezni je 2500 obolelih na

Vaskularna insuficienca, vključno s kokainom

100.000 prebivalcev. Letno zboli s peptičnim ulkusom 0,2

Mehanska obstrukcija dvanajstnika (anularni pankreas)

odstotka moških in 0,1 odstotka žensk. Duodenalna razje-

Obsevalno zdravljenje

da je 2- do 3-krat pogostejša od razjede na želodcu. Bolezen

Infiltrativne bolezni • Sarkoidoza • Crohnova bolezen

Epidemiologija. Peptična razjeda je najpogostejša bolezen

narašča s starostjo in doseže vrh pri šestdesetih letih. Najpogostejši zaplet je krvavitev iz peptične razjede, ki se pojavlja pri 50–170 na 100.000 prebivalcev. Perforacija je redkejša, pojavlja se pri 7–10 na 100.000 prebivalcev. Etiopatogeneza. Poglavitni povzročitelji peptičnih razjed so H. pylori in nesteroidna protivnetna zdravila (tabela 4.10). Peptične razjede se pojavljajo takrat, kadar agresivno delovanje solne kisline in pepsina prevlada obrambne mehanizme sluznice zgornjih prebavil. Etiologija nastanka peptične razjede je mnogokrat multifaktorska, pomembno vlogo imajo tudi dejavniki okolja. Polovica vseh razjed v zgornjih pre-

Idiopatska peptična razjeda • Idiopatični hipersekretorni peptični ulkus (HP-negativen) • Non-HP, non-NSAR družinski peptični ulkus • Non-HP, non-NSAR peptični ulkus Ulkusi pri dekompenziranih kroničnih boleznih ali akutni multisistemski odpovedi • Stresni ulkus • Ciroza • Organske transplantacije • Ledvična odpoved • KOPB zaradi kajenja Legenda: NSAR – nesteroidni antirevmatiki, ASA – aminosalicilna kislina, HP – H. pylori, KOPB – kronična obstruktivna pljučna bolezen.

bavilih je posledica okužbe z bakterijo H. pylori. Jemanje nesteroidnih protivnetnih zdravil, ki za štirikrat povečajo tve-

RAZJEDA NA DVANAJSTNIKU

ganje za nastanek peptične razjede želodca in dvanajstnika.

Etiologija. Najpogostejša povzročitelja (okoli 50 odstotkov

Tveganje se poveča s sočasnim jemanjem acetilsalicilne ki-

vseh duodenalnih razjed) so okužba s H. pylori in neste-

sline in sočasno okužbo s H. pylori. Glavni patogenetski me-

roidna protivnetna zdravila. Zelo malo bolnikov ima idio-

hanizem poškodbe gastroduodenalne sluznice z nesteroid­

patsko duodenalno razjedo ali duodenalno razjedo, katere

nimi protivnetnimi zdravili je zmanjšana sinteza prostaglan-

vzrok je hipersekrecija želodčne vsebine (tabela 4.11).

dinov, kar poveča nastajanje provnetnih citokinov. Če odstranimo omenjene dejavnike, se bolezen v večini primerov

Epidemiologija. Ocenjujejo, da ima razjedo na dvanajstni-

ne ponovi. Zato danes peptična razjeda ni več kronična in

ku okoli 1,5 odstotka prebivalstva. Najpogosteje se pojavlja

rekurentna bolezen. Ker so celice želodca in dvanajstnika iz-

v bulbusu dvanajstnika. Če so ulcerativne lezije prisotne v

postavljene neprestanemu kontaktu s solno kislino in pepsi-

distalnem dvanajstniku, pomislimo na Crohnovo bolezen

nom, so se v sluznici razvili obsežni obrambni mehanizmi.

ali ishemične spremembe.

INTERNA MEDICINA

553

4 BOLEZNI PREBAVIL Razlik med spoloma skorajda ni. Razjeda na dvanajstniku

Zdravljenje. Cilj zdravljenja je zacelitev razjede in v pri-

je pogosta tudi pri drugih redkih stanjih ali boleznih, ki jih

meru okužbe s H. pylori eradikacija okužbe. Za zdravljenje

spremlja hipersekrecija želodčne kisline (Zollinger-Elliso-

duodenalne razjede, povzročene z okužbo s H. pylori, upo-

nov sindrom).

rabljamo sheme, ki so opisane v poglavju H. pylori, le da podaljšamo zdravljenje z zaviralcem protonske črpalke na

Tabela 4.11 Sekrecija

Bolezni s spremenjeno želodčno sekrecijo Bolezen/stanje

Hipersekrecija Idiopatska Zollinger-Ellisonov sindrom Sindrom retiniranega antruma Sindrom kratkega črevesa Hiperplazija antralnih celic G Karcinoidi želodca s hiperprodukcijo histamina Sistemska mastocitoza Bazofilna levkemija Duodenalni ulkus (v 30–50 odstotkih) Hiposekrecija

Metaplastični kronični atrofični gastritis Gastropatija aidsa VIPom Somatostatinom Delna resekcija želodca – antrektomija Vagotomija Kronična ledvična odpoved Antisekretorna zdravila Sladkorna bolezen z avtonomno nevropatijo

štiri tedne. Zapleti. Najpogostejši zapleti razjede na dvanajstniku so krvavitev, stenoza, perforacija in penetracija. Krvavitev iz duodenalne razjede se pojavlja pogosto. Kar 1 od 10 duodenalnih ulkusov zakrvavi. Še posebno so pogoste krvavitve iz razjed zaradi nesteroidnih protivnetnih zdravil. Stenoza. Razjeda na dvanajstniku in v pilorusu lahko povzroči zožitev lumna zaradi reflektornega spazma, vnetja in edema ali pa skrčenja brazgotine po zacelitvi razjede. Poglavitni simptom je stalna bolečina in bruhanje velikih količin tekočine, ki običajno vsebuje ostanke hrane, zaužite pred 12 ali 24 urami. Izbruhana tekočina je značilno brez primesi žolča. Ker težave po bruhanju odležejo, si ga včasih bolniki izzovejo sami. Na prazen želodec so lahko brez težav. Pri pregledu ugotovimo pljuskanje v trebuhu, če bolnika zazibljemo z boka na bok. Zaradi dolgotrajnega bruhanja so pogosto izsušeni. Pri preiskavi krvi ugotovimo hemokoncentracijo in znižan kalij. Diagnozo ugotovimo z

Klinična slika. Bolečina se značilno pojavlja eno do dve uri

rentgenskim ali endoskopskim pregledom. Pri endoskopi-

po jedi, izrazitejša je pri teščem bolniku. Hujša je ponoči

ji ovirata preglednost zastala hrana in tekočina, zato mora-

in bolnika zbudi. Mine po jedi ali zaužitju zdravila, ki vpli-

mo pred pregledom izčrpati želodčno vsebino. Opazovanje

va na acido-bazno ravnovesje želodčne vsebine (zaviralci

bolnika, zlasti pa rentgenska preiskava, pokaže v začetni

protonske črpalke, antagonisti H2, antacidi). Tretjina bol-

fazi močno peristaltiko, s katero skuša želodec premaga-

nikov ima gastroezofagealno refluksno bolezen, ponavadi

ti pasažno oviro (kompenzirana pilorična stenoza), zatem

brez erozivnega ezofagitisa. Večina kroničnih duodenalnih

se želodec močno razširi, kontrastno sredstvo iz želodca ne

ulkusov je asimptomatskih. Prva manifestacija bolezni je

prehaja v dvanajstnik (dekompenzirana pilorična stenoza).

lahko melena ali hematemeza.

Ker je zdravljenje ulkusne bolezni zelo uspešno, danes de-

Če se bolečina spremeni in postane stalna in močna, mo-

kompenzirano pilorično stenozo vidimo redko. Pri pilorič-

ramo pomisliti na zaplet – perforacijo ali penetracijo razje-

ni stenoze bolniki ne smejo uživati hrane, potrebno je pa-

de v sosednje organe. Razjede pilorusa, ki se celijo z braz-

renteralno nadomeščanje tekočine in elektrolitov. Kadar je

gotinskim preustrojem, lahko povzročijo znake pilorične

vzrok aktivna peptična razjeda, jo zdravimo vzročno z zdra-

zapore z bruhanjem zaužite hrane. Veliko bolnikov, še po-

vili. Če je vzrok za stenozo brazgotinjenje, lahko poskusi-

sebno tistih, ki prejemajo nesteroidna protivnetna zdra-

mo zožitev razširiti z endoskopsko dilatacijo. Če stenoze ne

vila, nima bolečin in se bolezen klinično pokaže z zaple-

uspemo razširiti, je potrebna operacija.

tom – perforacijo ali krvavitvijo. V anamnezi je treba bolni-

Perforacija. Perforacija je predrtje razjede z iztekom že-

ka ciljano vprašati o prejemanju nesteroidnih protivnetnih

lodčne vsebine v trebušno votlino. Značilni klinični simp-

zdravil ali salicilatov. Pri telesnem pregledu lahko ugotovi-

tom perforacije je nenadna huda bolečina v zgornjem delu

mo občutljivost v žlički, pogosto pa je klinični pregled po-

trebuha in znaki peritonealnega draženja. Bolečina se kre-

polnoma brez posebnosti.

pi s premikanjem in z dihanjem, zato bolnik mirno leži in plitko diha. Včasih se bolečina zaradi draženja prepone

Diagnoza. Prva preiskava pri sumu na duodenalno razje-

razširi tudi v ramo. Bolnik je bled, prizadet in v šoku. Na-

do je endoskopski pregled. Ezofagogastroduodenoskopija

tivni rentgenski pregled trebuha pokaže navzočnost proste-

omogoča potrditev diagnoze, odvzem materiala za določi-

ga zraka pod prepono. Zdravljenje perforacije je kirurško.

tev navzočnosti H. pylori in izključitev drugih sprememb v

Penetracija. Kadar razjeda prodre v sosednji organ, ki je

zgornjih prebavilih.

v tesnem dotiku z želodcem ali dvanajstnikom, govorimo

554

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

o penetraciji. Najpogosteje razjeda penetrira v glavo tre-

Kirurško zdravljenje peptičnih razjed. V zadnjih desetih

bušne slinavke. Poglavitni simptom so močne bolečine, ki

letih, odkar razjede zdravimo vzročno in uspešno, so ope-

so stalne in po zdravilih ne popuste. Trebuh je boleč. Lah-

racije zaradi peptičnih razjed redke. Večino krvavitev uspe-

ko sta zvišani pankreatična amilaza in lipaza v serumu. Pri

mo zaustaviti z endoskopskimi hemostatskimi posegi. Ope-

nativnem rentgenskem pregledu trebuha ne opazimo spre-

racija je potrebna pri perforaciji in penetraciji ter endo-

memb. Rentgenski pregled s kontrastom pokaže zelo glo-

skopsko nerešljivi krvavitvi ali pilorični stenozi. Operacije,

boko razjedo. Endoskopska preiskava pokaže globoko raz-

ki jih izvajamo, so resekcija želodca po Billrothu II ali Bill-

jedo, podobno divertiklu, pogosto z odebeljenim robom.

rothu I ter redkeje totalna gastrektomija.

Bolniku uvedemo karenco in parenteralno prehrano ter

Zapleti kirurškega zdravljenja

uravnavamo potrebo po tekočini in elektrolitih z infuzija-

Refluksni (alkalni) gastritis ali ezofagitis se pri resecira-

mi. Bolnikom dajemo intravenozno zaviralce protonske čr-

nih bolnikih lahko pojavi nekaj tednov ali več let po ope-

palke, bolečine blažimo z analgetiki. Največkrat pa je v ta-

raciji. Zaradi zatekanja alkalnega črevesnega soka se po-

kih primerih potrebna operacija.

javi refluksni gastritis ali refluksni alkalni ezofagitis. Zdravljenje z zdravili je malo učinkovito ali neučinkovito. Teža-

RAZJEDA NA ŽELODCU

ve odstrani kirurška Rouxova Y anastomoza.

Epidemiologija. Želodčna razjeda je manj pogosta od dva-

Sindrom dovodne vijuge. Nekateri bolniki z reseciranim

najstnikove. Letna prevalenca znaša 0,9 odstotka. Pogoste-

želodcem po metodi Billroth II imajo 20 do 60 minut po jedi

je se pojavlja pri starejših osebah.

napet trebuh in bolečine, slabost in bruhajo. Izbruhku je primešan žolč. Po bruhanju bolniku odleže. Če je dovodna

Etiologija. Najpogostejša povzročitelja sta okužba s H.

vijuga poseljena z bakterijami, imajo bolniki znake sindro-

pylori ter nesteroidna protivnetna zdravila in salicilati. Po-

ma slepe vijuge: malabsorpcijo maščob in vitamina B12. Pri

gosto sta navzoča oba dejavnika (> 50 odstotkov). Pojavijo

hujših težavah zaradi sindroma dovodne vijuge in sindro-

se lahko kjerkoli v želodcu. Značilno anatomsko mesto je

ma slepe vijuge je potrebna kirurška korekcija.

angularna guba na strani male krivine želodca.

Sindrom odvodne vijuge nastopi po operacijah želodca zaradi mehanske prepreke v prehajanju hrane prek odvo-

Klinična slika. Poglavitni simptom želodčne razjede je bo-

dne vijuge. Lahko nastane akutno ali pa je prepreka kronič-

lečina, ki se lahko pojavi kmalu po jedi. Ob tem je pogo-

na. Potrebna je kirurška poprava.

sto prisoten občutek napihnjenosti in slabosti. Bolniki se

Peptična razjeda jejunuma (marginalni ali stomalni ul-

zaradi bolečin bojijo jesti in hujšajo. Samo z anamnezo v

kus) se pojavi na delu jejunuma, ki je prišit na krn želodca

večini primerov ne moremo ločiti želodčne in duodenalne

pri bolnikih, operiranih po metodi Billroth II. Razjeda na

razjede. Sedemdeset odstotkov bolnikov, še posebej tistih,

anastomozi lahko nastane nekaj tednov, pa tudi do 25 let

ki prejemajo nesteroidna protivnetna zdravila, je asimpto-

po operativnem posegu. Ulceracija na anastomozi med že-

matskih in bolezen ugotovimo šele ob nastopu zapletov. Pri

lodcem in tankim črevesom oz. na prišiti jejunalni vijugi, se

kliničnem pregledu lahko ugotovimo le občutljivost v zgor-

pojavlja še pri Zollinger-Ellisonovem sindromu in primar-

njem delu trebuha.

nem hiperparatiroidizmu. Simptomatika je podobna duodenalni razjedi. Peptična jejunalna razjeda pogosto krvavi

Diagnozo ugotovimo z endoskopskim pregledom zgornjih

(do 40 odstotkov). Diagnozo naredimo endoskopsko. Prei­

prebavil. Akutno krvavitev zaustavimo mehansko s postav­

skava omogoča tudi biopsije iz dvanajstnikovega krna in

ljanjem klipov, z argonsko fotokoagulacijo ali sklerove­

histološki pregled. Zdravimo kirurško.

inom. Pri preiskavi odvzamemo biopsije z roba ulkusa za

Rak na želodčnem krnu po parcialni resekciji želodca se

histološko preiskavo za izključitev malignoma in okužbe

pogosteje pojavlja 15 do 20 let po operaciji. Zato deset let po

s H. pylori. Pri vseh bolnikih, starejših od 45 let, pri kate-

operaciji priporočajo preventivne endoskopske preglede.

rih sumimo na želodčno razjedo, še posebo pri tistih z alarmantnimi znaki (prikrita ali očitna krvavitev na blato, nepojasnjeno hujšanje, bruhanje, inapetenca) moramo opraviti ezofagogastroduodenoskopijo.

STRESNE POŠKODBE ŽELODČNE SLUZNICE Opredelitev. V stanju stresa lahko nastaneta dve vrsti

Zdravljenje. Bolnike zdravimo, enako kot tiste z duodenalno

okvare želodčne sluznice: akutna erozivna in hemoragična

razjedo, štiri tedne z zaviralci protonske črpalke. Bolnike endo-

gastropatija in stresni ulkus.

skopsko spremljamo do zacelitve razjede. Obvezne so tudi kon-

Akutna erozivna in hemoragična gastopatija je okvara že-

trolne biopsije iz zaceljene razjede za izključitev malignoma.

lodčne sluznice, ki je površinska in razsejana difuzno po

INTERNA MEDICINA

555

4 BOLEZNI PREBAVIL želodcu. Krvavitve, ki jih povzroča, so hemodinamsko ne-

Pri takih bolnikih priporočajo dajanje zaviralcev protonske

pomembne in ker so difuzne po želodcu jih z gastroskopijo

­črpalke 80 mg intravensko dvakrat na dan. To zdravljenje

lahko le ugotovimo, ne moremo pa jih zaustaviti.

ne poveča tveganja za nozokomialne infekcije.

Stresni ulkus je fokalna in globoka poškodba dela želodčne sluznice, povzroča masivne, hemodinamsko pomembne krvavitve in jih endoskopsko lahko zaustavimo. Epidemiologija. Bolezni se največkrat pokažeta s krvavitvijo iz prebavil v enotah intenzivne terapije, še posebno pri

PREPREČEVANJE IN ZDRAVLJENJE NEŽELENIH UČINKOV NESTEROIDNIH PROTIVNETNIH, ANTIAGREGACIJSKIH IN ANTIKOAGULACIJSKIH UČINKOVIN NA PREBAVILA

bolnikih na mehanski ventilaciji, s koagulopatijami, mož-

Uporaba nesteroidnih protivnetnih, antiagregacijskih in

gansko poškodbo, sepso, multitravmo, pri večjih opeklinah

anti­koagulacijskih učinkovin je povezana s številnimi neže-

in pri bolnikih, ki so imeli ulkusno krvavitev v zadnjem letu.

lenimi učinki na prebavila, ki povečujejo zbolevnost, število bolnišničnih oskrb in umrljivost, predvsem starejših bol-

Etiopatogeneza. Osnovni vzrok stresnega ulkusa je hiper-

nikov. Najpogostejši neželeni učinki nesteroidnih protivnet­

sekrecija želodčne kisline, ki jo sprožijo centralni mehaniz-

nih zdravil so poškodbe sluznice prebavne cevi, srčno-žilni

mi zaradi zvišanega intrakranialnega pritiska, obenem pa

zapleti in okvare ledvic. Najpogostejši neželeni učinki anti­

gre tudi za oslabljeno obrambno sposobnost sluznice, ki je

agregacijskih učinkovin in antikoagulantov so poškodbe

posledica hipoperfuzije želodca. Pretok krvi v želodčni mu-

sluznice prebavil in krvavitve, še posebno iz prebavil.

kozi pri kritično bolnih se zniža za 50 odstotkov in je del

Nesteroidna protivnetna zdravila za klinično uporabo

globalne mezenterialne hipoperfuzije.

razdelimo na klasične nesteroidne antirevmatike (diklofe­ nak, ibuprofen, indometacin, naproksen, ketoprofen), ki

Klinična slika. Klinično je v ospredju prikrita ali očitna kr-

zavirajo ciklooksigenazi 1 in 2 (COX-1 in COX-2), na COX-2

vavitev hematemeza, melena ali hematohezija. Pri bolnikih

bolj selektivne nesteroidne antirevmatike (meloksikam,

s hemodinamsko pomembno krvavitvijo je smrtnost okoli­

nimesulid, etodolak), ki v terapevtskih odmerkih zavirajo

50-odstotna.

tudi COX-1, vendar manj kot klasični, in na COX-2 selektivne nesteroidne antirevmatike − koksibe (celekoksib, etori-

Primarna preventiva krvavitev v intenzivnih enotah

koksib), ki v terapevtskih odmerkih zavirajo samo COX-2.

Nefarmakološki ukrepi. Prva in najbolj učinkovita preven-

Oralna antiagregacijska zdravila. Oralna antiagregacijska

tiva takih krvavitev je stabilizacija hemodinamskega stanja

zdravila delimo na zaviralce ciklooksigenaze (acetilsalicil-

bolnika s primernim in agresivnim nadomeščanjem volum­

na kislina), zaviralce fosfodiesteraze (dipiridamol), bloka-

na, izogibanje vazopresorjem, ki povzročijo vazokontrikcijo

torje ADP receptorja P2Y12 (tienopiridini (tiklopedin, klopi-

splanhničnega žilja in ishemijo prebavil, vzdrževanje opti-

dogrel, prasugrel) in tikagrelor), blokatorje trombinskega

malne tkivne oksigenacije, uporaba enteralne prehrane.

receptorja PAR1 in blokatorje glikoproteinskega receptor-

Farmakološki ukrepi. Skupino bolnikov z velikim tvega-

ja IIb/IIIa.

njem krvavitve iz želodca sestavljajo bolniki, ki so več kot

Antikoagulacijska zdravila. Delimo jih na parenteralne (he-

48 ur na umetni ventilaciji in bolniki s koagulopatijo (ta-

parin, nizkomolekularni heparini) in oralne. Oralna antikoa-

bela 4.12).

gulacijska zdravila delimo na antagoniste vitamina K (varfa-

Tabela 4.12

Skupina visokega tveganja za nastanek s stresom povezanih krvavitev iz želodca

• Koagulopatija (trombociti < 50.000/mm3 ali INR > 1,5 ali

PTČ > 2-x nad normalo)

• U metna ventilacija > 48 ur • Krvavitev ali ulkus v zadnjem letu • Dva ali več naslednjih dejavnikov tveganja – sepsa,

hospitalizacija v IT > 1 tednom, okultna krvavitev iz prebavil trajanja > 6 dni in zdravljenje z glukokortikoidi (> 250 mg hidrokortizona ali ekvivalenta)

rin) in na nova oralna antikoagulantna zdravila (dabigatran, rivaroksaban in apiksaban). Vsa antikoagulacijska zdravila imajo zelo podobno tveganje za krvavitev iz prebavil. Neželeni učinki nesteroidnih protivnetnih in antiagrega­ cijskih učinkovin na prebavila in srčno-žilni sistem so odvisni od vrste učinkovine, velikosti odmerka in trajanja zdravljenja. Na pojavnost in izraženost neželenih učinkov pomembno vplivajo hkratno zdravljenje z glukokortikoidi, antiagregacijskimi in antikoagulacijskimi učinkovinami,

Primarni cilj lokalne zaščite želodčne sluznice pri prepre-

so­obolevnost in značilnosti posameznega bolnika. Najpo-

čevanju s stresom povzročenih okvar želodčne sluznice je

gostejši neželeni učinki so dispepsija, erozije, duodenalna

zvišanje želodčnega pH > 5. Vzdrževanje pH > 5 zavre uči-

in želodčna razjeda ter krvavitve iz zgornje in spodnje pre-

nek proteolitičnega encima pepsina in zavre fibrinolizo.

bavne cevi. Življenje ogrožajoči zapleti, kot so predrtje, ul-

556

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

kusna krvavitev, zapora (angl. perforation, ulcer complica-

zdravljenje in potrditev eradikacije. Enako ravnamo tudi

tions, bleeding, PUB) nastanejo pri 1,5 odstotka bolnikov.

pri vseh drugih bolnikih z visokim tveganjem, ki prejemajo

Splošna umrljivost zaradi škodljivih vplivov nesteroidnih

nesteroidne antirevmatike, antiagregacijske in antikoagu-

protivnetnih zdravil na prebavila je 1- do 2-odstotna.

lacijske učinkovine, in še posebno pri tistih z anamnezo

Vsi nesteroidni antirevmatiki so kardiotoksični. Povečajo

peptične razjede ali zapleta peptične razjede.

lahko tveganje za zvišan krvni tlak, srčno popuščanje, tromboze, srčni infarkt in možgansko kap. Ocenjujejo, da je 20

Zaviralci protonske črpalke. Omeprazol, esomepra-

odstotkov hospitalizacij zaradi poslabšanja srčnega popu-

zol, lan­soprazol in pantoprazol nepovratno zavrejo H+/K+

ščanja posledica jemanja nesteroidnih protivnetnih zdravil.

ATP‑azo parietalnih celic želodčne sluznice in s tem po-

Ker neselektivni nesteroidni antirevmatiki zaradi kompeti-

membno znižajo kislost želodčnega soka. V primerjavi z za-

tivne vezave na COX-1 preprečijo acetilsalicilni kislini ire-

viralci receptorjev H2 delujejo zaviralci protonske črpalke

verzibilno vezavo na COX-1, pri kombiniranem zdravljenju

počasneje, vendar imajo daljši čas delovanja in učinkovite-

priporočajo, da aspirin vzamemo vsaj 2 uri pred klasičnim

je zvišajo pH v želodcu. Pri dolgotrajnejši uporabi ne pride

nesteroidnim antirevmatikom.

do tahifilaksije kot pri zaviralcih receptorjev H2. Indikacije za uporabo zaviralcev protonske črpalke so zdravljenje ga-

Preprečevanje neželenih učinkov nesteroidnih proti­

stroezofagealne refluksne bolezni, Barrettovega požiralni-

vnetnih zdravil in acetilsalicilne kisline na prebavila gle-

ka, eozinofilnega ezofagitisa, razjede želodca in dvanajst­

de na stopnjo tveganja za srčno-žilne zaplete. Nevarno-

nika, krvavitev iz razjed želodca in dvanajstnika, eradika-

stni dejavniki za neželene učinke nesteroidnih protivne-

cija okužbe z bakterijo Helicobacter pylori, preprečevanje

tnih zdravil in antiagregacijske učinkovine so starost nad

neželenih učinkov NSAR in antiagregacijskih učinkovin ter

65 let, dispeptični simptomi, anamneza peptične razjede,

preprečevanje krvavitev iz stresnih razjed v enotah inten-

anamneza gastrointestinalne krvavitve, visoki oz. najvišji

zivne terapije.

odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil, hkratno jema-

Zaviralci protonske črpalke so učinkovita in praviloma

nje acetilsalicilne kisline v majhnem odmerku, antikoagu-

varna zdravila. Zadnje raziskave kažejo na verjetno pove-

lantov, glukokortikoidov, učinkovin ponovnega privzema

zavo dolgotrajnega jemanja zaviralcev protonske črpalke s

serotonina ter okužba z bakterijo H. pylori.

povečanim številom okužb prebavil, osteoporozo, hipoma-

Bolnike glede na enega ali več nevarnostnih dejavnikov

gnezemijo in ledvično okvaro. Interakcije zaviralcev pro-

razdelimo v tri skupine (tabela 4.13). Bolnike, ki nimajo ne-

tonske črpalke z drugimi zdravili so lahko posledica mo-

varnostnih dejavnikov za neželene učinke na prebavilih,

tenj na ravni absorpcije v želodcu ali na ravni presnove v

uvrščamo v skupino z nizkim tveganjem. Bolnike z enim

jetrih in črevesni steni. Glede na to, da med zaviralci pro-

do dvema nevarnostnima dejavnika, umestimo v skupino

tonske črpalke v učinkovitosti ni pomembnih razlik, po-

s srednjim tveganjem, bolnike s tremi ali več nevarnostni-

menijo različne poti presnove in posledične razlike v profi-

mi dejavniki ali bolnike, ki so že imeli ulkusne zaplete ali

lih interakcij možno merilo pri izbiri posameznega zaviral-

hkrati prejemajo antikoagulacijska zdravila, pa v skupino z

ca protonske črpalke.

visokim tveganjem.

Med interakcijami zaviralcev protonske črpalke je naj-

Hkratna okužba s H. pylori poveča tveganje nesteroidnih

pomembnejša interakcija s klopidogrelom na ravni cito-

protivnetnih zdravil in acetilsalicilne kisline za zaplete ulku-

kroma CYP2C19. Več retrospektivnih raziskav je ugotovi-

sne bolezni. Zato je pred uvedbo dolgotrajnega zdravljenja

lo povečano tveganje za ponovni srčno-žilni dogodek ob

z nesteroidnimi antirevmatiki in antiagregacijskimi zdravi-

sočasnem jemanju zaviralcev protonske črpalke in klo-

li potrebno testiranje na okužbo s H. pylori, eradikacijsko

pidogrela. Novejše prospektivne raziskave niso potrdile

Tabela 4.13

Preprečevanje neželenih učinkov nesteroidnih protivnetnih zdravil in aspirina na prebavila glede na stopnjo tveganja za srčno-žilne zaplete Nizko tveganje za srčno-žilne bolezni

Visoko tveganje za srčno-žilne bolezni (hkratna uporaba ASA)

Nizko tveganje za zaplete ulkusne bolezni

Klasični NSAR (eradikacija HP )

Naproksen < 1,2 g + ZPČ + eradikacija HP

Srednje tveganje za zaplete ulkusne bolezni

Klasični NSAR + ZPČ ali koksib (eradikacija HP)

Naproksen < 1,2 g + ZPČ + eradikacija HP

Visoko tveganje za zaplete ulkusne bolezni

Koksib + ZPČ + eradikacija HP (stalen nadzor)

Ne NSAR (koksib); ZPČ + eradikacija HP; stalen nadzor

Legenda: ASA – acetilsalicilna kislina, NSAR – nesteroidna protivnetna zdravila, HP – Helicobacter pylori, ZPČ – zaviralec protonske črpalke.

INTERNA MEDICINA

557

4 BOLEZNI PREBAVIL kliničnega pomena tovrstne interakcije. Neželene učinke

Najkrajši dopustni čas za jemanje dvotirnega antiagregacij-

nesteroidnih antirevmatikov ter antiagregacijskih in an-

skega zdravljenja (acetilsalicilne kisline in enega od zavi-

tikoagulacijskih zdravil preprečujemo z zaviralci proton-

ralcev receptorja P2Y12) po akutnem koronarnem sindromu

ske črpalke, ki jih predpisujemo v standardnem odmer-

je en mesec, če so bolniki prejeli golo kovinsko žilno opor-

ku 20 mg/dan (omeprazol, esomeprazol in pantoprazol)

nico, oz. 6 mesecev, če so prejeli žilno opornico, ki sprošča

ali 15 mg/dan (lansoprazol). Višji preventivni odmerki in

citostatik. Novejše raziskave kažejo, da po katetrskem po-

dvakrat dnevno odmerjanje zaviralcev protonske črpalke

segu na koronarnih arterijah zadostujeta klopidogrel in

ne izboljša izida zdravljenja.

varfarin brez acetilsalicilne kisline. Zaviralci protonske črpalke pomembno zmanjšajo tveganje

Gastrointestinalni zapleti zaradi sočasnega dvotirnega

za krvavitev iz prebavil zaradi antiagregacijskih učinkovin

antiagregacijskega ali sočasnega antiagregacijskega in

predvsem pri bolnikih z več kot tremi nevarnostnimi dejav-

antikoagulacijskega zdravljenja. Dvotirno antiagregacij-

niki. Zadnje prospektivne raziskave so pokazale, da inte-

sko zdravljenje v primerjavi z acetilsalicilno kislino pove-

rakcije med zaviralci protonske črpalke ne glede na izbra-

ča tveganje za krvavitev iz prebavil za 2- do 3-krat. Bolniki,

no učinkovino in klopidogrelom ali prasugrelom ne pove-

ki ob dvotirnem antiagregacijskem zdravljenju prejemajo

čajo tveganja za srčno-žilne zaplete, tj. za srčno-žilne smrti,

zaviralce protonske črpalke, imajo manj zapletov na pre-

miokardni infarkt, možgansko kap in trombozo v koronar-

bavilih kot bolniki z enotirnim zdravljenjem z acetilsalicil-

nih opornicah, ter da polimorfizem CYP2C19 ni povezan z

no kislino ali s klopidogrelom. Vse bolnike moramo čim

večjim tveganjem za srčno-žilne zaplete in tromboze v ko-

prej testirati na H. pylori in okužene zdraviti. Pri takih bol-

ronarnih opornicah (tabela 4.14).

nikih se moramo izogibati nesteroidnim antirevmatikom

Zaviralci protonske črpalke zmanjšajo tveganje za krvavi-

in glukokortikoidom.

tve pri bolnikih na antikoagulacijskem zdravljenju, pred-

Kombinirano antiagregacijsko in antikoagulacijsko zdrav­

vsem pri starejših od 75 let in pri tistih z anamnezo pep-

ljenje povzroča več krvavitev iz prebavil. Raziskave so po-

tične razjede ali zapleta peptične razjede na zgornjih pre-

kazale, da heparin in nizkomolekularni heparin za 50 od-

bavilih.

stotkov povečata tveganje za krvavitev iz prebavil pri bolni-

Pri krvavitvah običajno ne prekinjamo dvotirnega antiagre-

kih, ki jemljejo acetilsalicilno kislino.

gacijskega zdravljenja. Če smo ga že prekinili, ga moramo

Hkratno zdravljenje z acetilsalicilno kislino, klopidogre-

ponovno uvesti v treh oz. izjemoma najkasneje v sedmih

lom in antikoagulacijskimi zdravili v primerjavi z dvotir-

dneh. Pred vsako opustitvijo antiagregacijskega zdravlje-

nim antiagregacijskim zdravljenjem poveča tveganje za kr-

nja se moramo posvetovati s kardiologom. V primeru zelo

vavitve iz prebavil za kar 3- do 7-krat, zato to kombinacijo

hudih krvavitev, ko endoskopsko in embolizacijsko zdra-

predpisujemo le bolnikom, ki jim tovrstno zdravljenje do-

vljenje ni uspešno, kirurško zdravljenje pa ni mogoče, lah-

kazano koristi.

ko poskusimo s transfuzijo trombocitov, čeprav ni jasnih

Pri hkratnem zdravljenju z acetilsalicilno kislino, klopido-

dokazov glede učinkovitosti tovrstnega zdravljenja. Upo-

grelom in varfarinom priporočamo uravnavanje INR med 2

raba rekombinantnega faktorja VIIa ni priporočljiva zara-

in 2,5. Pri bolnikih z velikim ali zelo velikim tveganjem za

di večje nevarnosti tromboze v opornici.

trombembolični zaplet in hkrati tudi velikim tveganjem za krvavitev ob invazivnem posegu moramo pravočasno pre-

LITERATURA

kiniti oralno antikoagulacijsko zdravljenje in ga v prime-

Štabuc B, Tepeš B, Skok P in sod. Smernice za preprečevanje in

ru varfarina, ki ima dolg razpolovni čas, začasno nadome-

zdravljenje neželenih učinkov nesteroidnih protivnetnih in anti­

stiti z nizkomolekularnim ali nefrakcioniranim heparinom.

agregacijskih učinkovin na prebavila. Zdrav Vestn 2015;84:3–15.

Tabela 4.14

Preprečevanje neželenih učinkov dvotirnega antiagregacijskega zdravljenja in antikoagulantov na prebavila Dvotirno antiagregacijsko zdravljenje

Nizko tveganje za zaplete ulkusne bolezni

Dvotirno antiagregacijsko zdravljenje + antikoagulanti*

ZPČ

Srednje tveganje za zaplete ulkusne bolezni

ZPČ

ZPČ

Visoko tveganje za zaplete ulkusne bolezni

ZPČ; stalni nadzor

ZPČ; stalni nadzor, pretehtati koristi in nevarnost

*Varfarin INR = 2,0–2,5. Legenda: ZPČ – zaviralci protonske črpalke.

558

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Adenomatozni polipi želodca so redki in nastanejo v kro-

TUMORJI ŽELODCA

ničnem metaplastičnem atrofičnem gastritisu. Želodčni

BENIGNE NEOPLAZME

ca. Veliki so običajno manj kot 2 cm. Lahko so sporadični

Benigni tumorji želodca in dvanajstnika redko povzročajo

ali pa sindromatični v sklopu adenomatoznih polipoz.

klinične simptome in jih odkrijemo naključno pri zgornji

Čim večji je polip, večja je nevarnost, da vsebuje že otočke

endoskopiji zaradi drugih vzrokov.

adenokarcinoma. Pri 30 odstotkih bolnikov sočasno z ade-

ade­nomi so pogosto solitarni in zrastejo v antrumu želod-

nomom najdemo v drugem delu želodca karcinom.

POLIPI V ŽELODCU

Adenome zdravimo s polipektomijo, po odstranitvi pa bol-

Polipe želodca najdemo pri 5 odstotkih ljudi, ki jih gastro-

nike nadzorujemo.

skopiramo. Glede na histološki tip ločimo v želodcu polipe fundičnih žlez, hiperplastične polipe, adenome, hamarto-

Vnetni fibroidni polip (Vaneckov tumor) je redka lezija.

me in vnetne polipe. Polipi želodca so lahko sporadični ali

Najpogosteje je najdba naključna. Blizu 70 odstotkov jih

pa so se pojavljajo v sklopu dednih polipoznih sindromov.

zraste v želodcu, v drugih delih prebavil so izjemno redki.

Polipi fundičnih žlez se pojavljajo v želodčnem fundusu,

Hamartomski polipi se v želodcu pojavljajo ponavadi v

lahko pa tudi v korpusu in so najpogostejši polipi želodca

sklopu hamartomatoznih gastrointestinalnih polipoz in so

v razvitem svetu. Najdemo jih pri 0,9 do 1,9 odstotka bolni-

redki. Predstavljajo en odstotek vseh polipov želodca. Ha-

kov, ki jim opravimo gastroskopijo. Makroskopsko (endo-

martomi ne alterirajo maligno.

skopsko) so sesilni in izgledajo kot gladka, kupolasta, omejena pridvignjenja v fundični ali korpusni sluznici. Po veli-

Nevroendokrini tumorji rastejo kot polipoidne lezije v an-

kosti običajno ne presegajo 10 mm in so praviloma multipli.

trumu ali pogosteje v korpusu. Običajno so sesilni, ploski, z

Histološko so sestavljeni iz ene ali več cistično dilatiranih

gladko površino (glej tudi poglavje Bolezni endokrinih žlez).

fundičnih žlez in so posledica retencije sekreta v obstrui-

Tip 1 želodčnega nevroendokrinega tumorja je najbolj po-

ranih žlezah. Pogosti so pri ljudeh, ki prejemajo zaviralce

gost. Običajno so manjši od 1 cm, pogosto multipli in so

protonske črpalke in lahko ob opustitvi zdravljenja regre-

zdru­­ženi s kroničnim atrofičnim metaplastičnim gastriti­

dirajo. Fundični polipi ne alterirajo maligno. Če so sestav-

som, aklorhidrijo in posledično s hipergastrinemijo. Sestav­

ni del polipoznih sindromov predvsem v sklopu družinskih

ljajo jih dobro diferencirane celice ECL. So benigni, ne me-

adenomatoznih polipoz, lahko maligno alterirajo.

tastazirajo in ne povzročajo lokalnih simptomov. Tip 2 nevroendokrinih tumorjev se pojavlja v sklopu Zol-

Hiperplastični polipi želodca nastanejo najpogosteje pri

linger-Ellisonovega sindroma ali MEN1 in je posledica hi-

bolnikih s kroničnim Helicobacter pylori ali avtoimunim

pergastrinemije zaradi gastrinoma. Rastejo širokobazično,

gastritisom in skoraj nikoli ne zrastejo v normalni sluzni-

navadno so multipli, okolišna sluznica pa je hipertrofična.

ci. Ker so povezani z okužbo s H. pylori, je v razvitem svetu

Tip 3 so sporadični nevroendokrini tumorji, ki niso pove-

njihovo število upadlo skupaj z nižanjem prevalence okuž-

zani s hipergastrinemijo. Okolišna sluznica je normalna.

be. Histološko so sestavljeni iz hiperplastičnih foveolarnih

Ponavadi ležijo prepilorično in so večji od 2 cm. Glede na

celic, ki obkrožajo podaljšane, močno razvejene in pogo-

stopnjo diferenciacije jih delimo v nevroendokrine tumorje

sto cistično dilatirane žleze v vneti in edematozni okolici.

tipa 1 in 2 in nevroendokrine karcinome.

Le izjemoma (polipi, večji od 2 cm) maligno alterirajo. Pojavljajo se pretežno v sedmem desetletju življenja pri obeh

SUBMUKOZNE LEZIJE ŽELODCA

spolih enako pogosto. Večinoma so majhni (0,5–1,5 cm v

Leiomiomi so submukozni tumorji, ki jih najpogoste-

premeru), le izjemoma lahko zraste hiperplastični polip do

je najdemo v fundusu želodca. Skoraj vedno so solitarni.

velikosti 10 cm. Lahko zrastejo v katerem koli predelu že-

Klinično se najpogosteje pokažejo s krvavitvijo iz preba-

lodca, najpogosteje pa v antrumu, in so pogosto multipli.

vil. Diagnostika je endoskopska. Za določitev globine in-

Zaradi erozij lahko pride do kronične izgube krvi in sidero-

filtracije uporabljamo endoskopski ultrazvok. Zdravimo

penične anemije, ki je najpogostejša klinična manifestacija

jih z operacijo.

bolezni. Kadar je navzoč gastritis H. pylori, je potrebna eradikacijska terapija in po nekaj mesecih kontrolna endosko-

Želodčni GIST (gastrointestinalni stromalni tumorji) in

pija, da preverimo stanje okužbe in morebitno zmanjšanje

sarkomi so redki in rastejo submukozno ter dvigujejo sluz­

ali izginotje polipov. Po uspešnem zdravljenju okužbe s H.

nico. Prekriti so z normalnim želodčnim epitelijem, po-

pylori se polipi zmanjšajo pri 70 odstotkih bolnikov.

gosto pa nastajajo na površini nekroze. Diagnostika je

INTERNA MEDICINA

559

4 BOLEZNI PREBAVIL ­endoskopska. Za določitev globine infiltracije uporabljamo

Tudi policiklični ogljikovodiki, ki so v večjih količinah v di-

endoskopski ultrazvok. Zdravimo jih z operacijo.

mljeni hrani, so karcinogeni. Energetsko bogata hrana z visoko vsebnostjo maščob in

Pankreasne heterotopije. Ektopično pankreasno tkivo v

premalo vlaknin, luteina, niacina, vitamina B6, železa in

želodcu je redkost. Vidimo ga kot pridvignjeno polipoidno

cinka poveča tveganje za nastanek raka kardije in distal-

tvorbo z vgreznjenim vrhom – navadno v antrumu. Pan-

nega požiralnika.

kreasni encimi povzročajo avtodigestijo in s tem reaktivno

Hrana, ki vsebuje veliko svežega sadja in zelenjave, vitami-

vnetje v okolici in celo kronične razjede. Edino zdravljenje

nov in antioksidantov, zmanjšuje verjetnost nastanka raka.

je kirurška odstranitev vse ektopije. Diagnozo potrdi histo-

Prospektivna klinična raziskava v kitajski provinci Linxi-

loška preiskava pri operaciji odvzetega vzorca, ki pokaže

an je pokazala, da je uživanje betakarotena, vitamina E in

značilno pankreasno tkivo.

selena zmanjšalo umrljivost za želodčnim rakom. Številne epidemiološke in kohortne raziskave kažejo, da pitje zele-

MALIGNI TUMORJI ŽELODCA

nega čaja zmanjša tako nastanek raka kot tudi nastanek

Epidemiologija. Najpogostejši želodčni maligni tumor je

kroničnega gastritisa.

adenokarcinom ali žlezni rak. Kljub temu, da se pojavnost raka želodca v Evropi zmanjšuje, je še vedno na šestem mestu, po umrljivosti zaradi raka pa na četrtem mestu. Po po-

Tabela 4.15

Dejavniki tveganja za nastanek želodčnega raka

datkih registra raka za Slovenijo je leta 2012 v Sloveniji za

Starost: Starejši > mlajši

rakom želodca zbolelo 461 ljudi, umrlo pa 350. Kljub zmanj-

Spol: Moški > ženske

ševanju pojavnosti raka želodca opažamo naraščanje pojavnosti tumorjev ezofagogastričnega prehoda in tumorjev kardije. Vrh incidence je v sedmi dekadi življenja, bolezen pa je približno dvakrat pogostejša pri moških. Kljub napredku v diagnosticiranju je zdravljenja z operacijo, obsevanjem in kemoterapijo deležnih le 50 odstotkov bolnikov z rakom želodca. Petletno preživetje je 27,1-odstotno. Etiopatogeneza. Nevarnostni dejavniki za rak želodca so okuž­ba z bakterijo H. pylori, kajenje, moški spol, atrofični­ gastritis, neprimerna prehrana, subtotalna odstranitev že­ lod­ca in Ménétrierova bolezen. Majhno število bolnikov ima dedne sindrome (družinska adenomatozna polipoza, Peutz-Jeghersov sindrom, dedna oblika difuznega raka želodca, dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke),

Zemljepisne značilnosti

Japonska, Kitajska, Tajska, Kolumbija, Finska, Poljska Dednost • • • • •

Družinska anamneza, Krvna skupina A, Peutz-Jeghers, Familiarne adenomatozne polipoze, Lynchev sindrom

Prehrana: Dimljena, soljena, veliko maščob, malo svežega

sadja in zelenjave

Vnetje

• Kronični gastritis • Helicobacter pylori • Subtotalna gastrektomija

Polipi v želodcu

• Adenomatozni • Polipi fundičnih žlez v sklopu familiarnih

adenomatoznih polipoz

ki povečajo tveganje za nastanek raka želodca. Take bolnike moramo napotiti na onkogenetsko svetovanje.

Dednost. Vlogo genetskih dejavnikov je težko ugotoviti za-

Dejavniki tveganja za nastanek želodčnega raka so opisa-

radi mnogih zunanjih dejavnikov, predvsem zaradi okužbe

ni v tabeli 4.15.

z bakterijo H. pylori, ki je pogosta pri vseh družinskih čla-

Prehrana. Nepravilna prehrana, predvsem prehrana, ki

nih. Vendar poznamo številne družine, med katerimi je naj-

vsebuje premalo svežega sadja in zelenjave, in energetsko

bolj poznana družina Bonaparte, v katerih se želodčni rak

bogata hrana, ki vsebuje veliko ogljikovih hidratov in ma-

pojavlja pogosteje. Pri družinski obliki želodčnega raka so

ščob, je pomemben dejavnik tveganja nastanka raka. Tve-

imeli želodčnega raka vsaj trije bližnji sorodniki v dveh ge-

ganje za raka se poveča ob uživanju močno slane hrane in

neracijah, od katerih je bil vsaj eden mlajši od 50 let. Že-

hrane, ki vsebuje visoke koncentracije nitratov. Zemljepi-

lodčni rak je pogost tudi pri bolnikih z Lynchevim sindro-

sne razlike v incidenci želodčnega raka so povezane z vseb-

mom in pri družinski adenomatozni polipozi.

nostjo nitratov v hrani. V želodcu se nitrati in amini v hrani

50 odstotkov bolnikov z difuznim tipom raka ima krvno

zaradi kislega okolja ali vpliva nekaterih bakterij presnovi-

skupino A, ki je sicer izražena v 38 odstotkih populacije.

jo v nitrozamine, ki so pomembni karcinogeni. Kanceroge-

Prekanceroze. Večletna opažanja so pokazala, da se že-

neza je lahko posledica njihovega neposrednega delovanja

lodčni rak pogosto pojavlja pri nemalignih spremembah

na želodčno sluznico, lahko pa je posredna prek indukcije

želodčne sluznice, kot so metaplastični atrofični gastritis,

kolonizacije želodčne sluznice s H. pylori.

perniciozna anemija in po subtotalni resekciji želodca.

560

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Bolniki okuženi s H. pylori imajo do šestkrat večje tvega-

regionalnih bezgavkah (N) oz. v oddaljenih organih (M).

nje za nastanek želodčnega raka. Po več letih po okužbi s

Petletno preživetje bolnikov z rakom želodca glede na sta-

H. pylori nastane metaplastični atrofični gastritis, ki prek

dij bolezni je prikazano v tabeli 4.16.

in­tes­tinalne metaplazije in displazije lahko prehaja v rak, vendar natančen potek kancerogeneze ni poznan. Rak kar-

Klinična slika. Zaradi neznačilnih težav bolezen običajno

dije se pogosteje pojavlja pri kadilcih, pri bolnikih z dalj

odkrijemo v napredovalem stadiju. Vodilna simptoma sta

kot 10 let trajajočo gastroezofagealno boleznijo in Barretto-

dis­pepsija in izguba telesne teže. Drugi simptomi, npr. vztra-

vim požiralnikom.

jajoče bruhanje, disfagija, sideropenična anemija in krvavi-

Bolniki s perniciozno anemijo in avtoimunskim atrofičnim

tev, se navadno pojavijo ob lokalno napredovali bolezni.

gastritisom imajo večje tveganje za nastanek raka, ki pa ni

Pri kliničnem pregledu običajno ne najdemo posebnosti.

tako visoko, kot so mislili v preteklosti.

Pri napredovali bolezni zatipamo povečano bezgavko levo

Dvajset let po subtotalni gastrektomiji se tveganje za že-

nad ključnico (Virchowova bezgavka) ali pod levo pazduho

lodčni rak poveča za dvakrat. Rak običajno nastane na ana-

(Irishova bezgavka). Lahko zatipamo tumor v predelu popka

stomozi zaradi intestinalne metaplazije in displazije, ki jo

(tumor sestre Marije Joseph), v epigastriju ali zgornjem delu

pospešujejo nitrozamini in žolčne kisline.

trebuha ali tumor v mali medenici v predelu jajčnikov (Krukenbergov tumor). Zaradi peritonealnih zasevkov v mali me-

Patologija in zamejitev bolezni. Po mestu nastanka loči-

denici (Blumerjev znak) pride do delne ali popolne zapore

mo rak kardije in distalni rak. Po Bormannu makroskop-

v danki. Plevralni izliv ali ascites nastaneta zaradi karcino-

sko delimo adenokarcinom želodca v štiri tipe: polipoidni,

ze plevre ali peritoneja. Rak želodca je eden redkih malig­

eksulcerirani omejeni, eksulcerirani infiltrativni in difuzno

nih tumorjev, ki lahko povzroči karcinomski meningitis in

infiltrativni. Glede na histološko sliko ga po Laurenu deli-

številne paraneoplastične sindrome, kot so akantozis nigri-

mo na difuzni in intestinalni tip, po Mingu pa v infiltrativni

kans, dermatomiozitis, pemfigoid in cerebralna ataksija.

in ekspanzivni tip raka. Intestinalni in ekspanzivni tip raka imata boljšo prognozo kot difuzni in infiltrativni tip raka, ki

Diagnoza. Z laboratorijskimi preiskavami običajno odkrije-

praviloma hitreje preraščata v sosednje organe in tudi hi-

mo blago mikrocitno ali megaloblastno anemijo. Test bla-

treje zasevata tako limfogeno kot hematogeno.

ta na okultno krvavitev je pogosto pozitiven. Patološki jetr-

Najpomembnejši prognostični dejavnik za preživetje sta

ni testi so lahko posledica zasevkov v jetrih. Pri napredova-

globina tumorske invazije (T) in navzočnost zasevkov v

lem raku želodca sta pri več kot polovici bolnikov zvišani­

Tabela 4.16

Klasifikacija TNM (UICC) in petletno preživetje raka želodca

Stadij

T(tumor)

N (bezgavke)

M (zasevki)

5-letno preživetje

0

Tis

N0

M0

100 %

IA

T1

N0

M0

91 %

IB

T1

N1

M0

82 %

T2

N0

M0

T1

N2

M0

T2

N1

M0

T3

N0

M0

T2

N2

M0

T3

N1

M0

II

IIIA

IIIB IV

T4

N0

M0

T3

N2

M0

T4

N1

M0

T4

N2

M0

T vsak

N vsak

M1

65 %

49 %

28 % 5%

Legenda:Tis pomeni rak in situ – intraepitelijski tumor, ki ne vrašča v lamino proprio; T1 pomeni, da je tumor omejen na mukozo ali submukozo; T2 pomeni, da tumor prerašča muskolaris proprio; T3 pomeni, da tumor raste do seroze in ne vrašča v sosednje strukture; T4 pomeni, da tumor vrašča v sosednje strukture. N0 pomeni, da ni zasevkov v regionalnih bezgavkah; N1 pomeni zasevke v 1 do 6 regionalnih bezgavkah, N2 pomeni zasevke v 7 do 15 regionalnih bezgavkah, N3 pomeni zasevke v več kot 15 regionalnih bezgavkah. M0 pomeni, da ni zasevkov v oddaljenih organih; M1 pomeni zasevke v oddaljenih organih. UICC, Unione Internationale contre le cancre.

INTERNA MEDICINA

561

4 BOLEZNI PREBAVIL serumski koncentraciji karcinoembrioničnega (CEA) in

nih bezgavkah, je ozdravitev mogoča pri 80 odstotkih bol-

kar­bo­anhidratnega (CA19-9) antigena.

nikov. Pet let po radikalni operaciji preživi polovica bolni-

Diagnozo želodčnega raka postavimo z endoskopskim pre-

kov z II in s IIIA stadijem in le četrtina s IIIB stadijem. Bol-

gledom in z biopsijo, ki ima več kot 95-odstotno občutljivost

niki s IV stadijem tudi po radikalnem zdravljenju le izjemo-

in specifičnost. Ker občutljivost ni 100-odstotna, pri vseh su-

ma preživijo pet let.

mljivih peptičnih razjedah priporočamo ponovitev biopsije. Pred kirurškim zdravljenjem je potrebna zamejitev bolezni

LITERATURA

z računalniško tomografijo s kontrastnim sredstvom prsne-

Smyth EC, Verheij M, Allum W, Cunningham D, Cervantes A, Arnold

ga koša in trebuha. Z endoskopskim ultrazvokom opredeli-

D. Gastric cancer ESMO Clinical Practice guidelines. Ann Oncol­

mo tumor v steni želodca in zgodnje zasevke v regionalnih

2016;27:(suppl 5):v38–v49.

bezgavkah. Z njim lahko ločimo med tumorji T1 in T2, ki so omejeni na mukozo in submukozo. PET/CT lahko v nekaterih primerih izboljša detekcijo oddaljenih zasevkov oz. zasevkov v bezgavke, vendar ne pri bolnikih z mucinoznimi tumorji. Specifičnost, občutljivost in zanesljivost preiskave

BOLEZNI TANKEGA ČREVESA

z magnetno resonanco so primerljive z računalniško tomo-

Tanko črevo je votli prebavni organ, ki povezuje želodec in

grafsko preiskavo, zato tovrstno preiskavo uporabljamo le

široko črevo ter omogoča potovanje hrane od želodca do

izjemoma. Laparoskopijo z ali brez peritonealne lavaže na

kolona. Poglavitna fiziološka funkcija tankega črevesa je

maligne celice naredimo pri potencialno resektabilnih tu-

absorpcija hranil, poleg tega pa je tanko črevo tudi sekre-

morjih ob sumu na karcinozo.

torni, metabolni, endokrini, živčni in imunski organ.

Zdravljenje. Endoskopska mukozna resekcija in endoskop-

ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA TANKEGA ČREVESA

ska submukozna disekcija sta radikalna načina zdravljenja

Tanko črevo je pri odraslem človeku dolgo 6–7 metrov. Pr-

dobro diferenciranega adenokarcinoma, ki je omejen na

vih trideset centimetrov predstavlja dvanajstnik, preostalih

sluznico (T1a – tumor ne sega globje od mišične plasti slu-

šest metrov pa si delita jejunum (proksimalnih 2,5 m) in ile-

znice), velikega 2 cm ali manj in brez ulceracije, saj je ver-

um (distalnih 3,5 m).

jetnost zasevkov v bezgavkah skoraj nična. Pri tumorjih T1,

Luminalna površina tankega črevesa je nagubana v krožne

ki niso primerni za endoskopsko odstranitev, je potrebno

gube (plicae circulares ali Kerkringove gube), ki se začenjajo

operativno zdravljenje − totalna ali subtotalna gastrekto-

v dvanajstniku, so najbolj izrazite v jejunumu, se zmanjšuje-

mija z limfadenektomijo. Operacijsko zdravljenje je zaen-

jo proti ileumu in izginejo v terminalnem ileumu. Tanko čre-

krat še vedno edino, ki daje bolniku z rakom želodca mo-

vo ločuje od želodca pilorični sfinkter, od debelega črevesa

žnost ozdravitve, vendar le, če je operacija radikalna. Stan-

pa ileocekalna valvula. Ileocekalno valvulo tvorita dve slu-

dardni operaciji pri raku želodca sta distalna subtotalna

znični gubi – zgornja in spodnja ustnica, ki ju od zunaj pod-

resekcija in totalna gastrektomija z limfadenektomijo regi-

pirata zgornji in spodnji ileocekalni ligament. Čeprav ileo-

onalnih bezgavk prvega (D1) in drugega reda (D2). Priporo-

cekalna valvula nima mišičnih struktur, deluje kot sfinkter.

čeno je, da patolog pregleda 25 regionalnih bezgavk.

Distalni del dvanajstnika, jejunum, ileum, ascendetni in

Pri vseh bolnikih z resektabilnim rakom, ki raste v submu-

transverzni kolon do lienalne fleksure prehranjuje zgornja

kozo (T2) in več, priporočajo perioperativno (pred operaci-

mezenterična arterija. Venska kri se drenira prek zgornje

jo in po njej) kemoterapijo s kombinacijo platine in fluoro­

mezenterične vene v portalno veno. Limfatična drenaža se

pirimidina, saj tako izboljšamo petletno preživetje bolni-

začne v vilih jejunuma in ileuma, vsa limfa iz tega področja

kov. Če bolnik ni prejel predoperativne kemoterapije, po

se drenira v mezenterialne bezgavke. Tanko črevo oživčuje

operaciji priporočajo pooperativno kemoradioterapijo oz.

vagalno in simpatično nitje, ki komunicira z obsežnim en-

adjuvantno kemoterapijo.

teričnim živčnim sistemom črevesa.

Bolniki z metastatsko boleznijo so neresektabilni, zdravi-

Steno tankega črevesa sestavljajo mukoza s submukozo,

mo jih s kemoterapijo.

mišični sloj (muscularis externa) in seroza. Mišični sloj je sestavljen iz zunanjega vzdolžnega in no-

Prognoza je odvisna od stadija bolezni in radikalnosti ope-

tranjega krožnega sloja gladkih mišic. Med obema slojema

racije. Pri zgodnjem raku, ki je omejen na mukozo, z radi-

leži mienterični Auerbachov pletež.

kalno operacijo ali z radikalnim endoskopskim posegom

V submukozi je manjše število kroničnih vnetnic – limfoci-

ozdravimo 90 do 95 odstotkov bolnikov. Če je zgodnji rak

ti, plazmatke, makrofagi, eozinofilci, fibroblasti in masto-

omejen na submukozo ali če so navzoči zasevki v regional-

citi, ki jih obdaja gosto vezivno tkivo. Med njimi ležijo celi-

562

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

ce Meissnerjevega submukoznega preteža, krvne in limfa-

ter ionske in vodne kanalčke in omogočajo transport hranil,

tične žile. V submukozi se nahajajo tudi limfatični folikli,

ionov, vode in zdravil. Bazolateralno celično membrano en-

ki so v zgornjem delu tankega črevesa solitarni, v ileumu

terocitov ločujejo z apikalno membrano tesni stiki, ki igra-

pa se združujejo v skupke, imenovane Peyerjeve plošče, ki

jo pomembno vlogo pri paracelularni poti absorpcije in pri

merijo v premeru 3 cm.

vzdrževanju črevesne bariere. Tesni stiki dovoljujejo prehod vode in jonov, preprečujejo pa vstop makromolekul. Entero-

Mukozo tankega črevesa sestavljajo trije sloji: epitelni sloj,

citi izločajo tudi beta defenzine, ki služijo kot obramba pred

lamina proprija in muscularis mucosae. Sluznična površi-

mikrobi, njihovo izražanje se poveča od okužbi in vnetju.

na je velika; povečujejo jo gube in številni prstasti izrast-

Na bazolateralni membrani so receptorji za rastne faktor-

ki, imenovani resice (vili). Resice so visoke od 0,2–1,2 μm;

je, imunoglobuline, hormone, peptide in nevtrotransmitor-

najbolj goste so v dvanajstniku in jejunumu, v ileumu se

je ter ionske črpalke in prenašalci.

skrajšajo in razredčijo. Pokrivajo jih epitelne celice, v la-

Nevroendokrine celice so pomešane med epitelne celice v

mino proprijo resic pa vodijo krvne žilice in drobni limf-

kriptah in izločajo številne peptidne hormone in bioaktiv-

ni vodi. Med njimi ležijo Lieberkühnove kripte. Epitelij re-

ne amine – somatostatin, serotonin, sekretin, holecistoki-

sic sestavljajo pretežno absorptivne celice – enterociti, med

nin, motilin, VIP, GIP, glukagonu podobna peptida GLP1 in

njimi pa so razsejane posamezne čašaste celice, Panetho-

GLP2, neurotenzin in substanco P.

ve celice, enteroendokrine celice in intraepitelijski limfo-

Čašaste celice tvorijo mukus in trefoilni faktor, ki okrepi

citi (IEL). Normalno število intraepitelijskih limfocitov je

obrambo mukusnega sloja in olajša proces obnove epitelija.

30–40 na 100 epitelnih celic. Apikalni pol enterocitov ima

Panethove celice ležijo v najglobljem delu Lieberkühno-

številne mikrovile, ki so prekriti z glikokaliksom in dajejo

vih kript. So fagociti in vsebujejo velika zrnca,v katerih je

pod mikroskopom krtačast videz (brush border). Sluznične

lizozim, pepsin in tripsinski inhibitorji – alfa-1-antitripsin

gube, vili in mikrovili povečajo absorptivno površino tan-

in pankreatični inhibitorni protein. Panetove celice izloča-

kega črevesa za 600-krat (slika 4.16).

jo lizozim, alfa defenzin (kriptidin), sekretorno fosfolipazo A2, ksantinsko oksidazo, TNF alfa in EGF (epidermni rastni faktor). Sekretorni produkti Panethovih celic igrajo pomembno vlogo v uravnavi črevesne flore, v obrambi matičnih celic v kriptah in v naravni obrambi črevesa pred patogenimi mikrobi. Celice M so specializirane epitelne celice, ki prekrivajo limfatične Peyerjeve plošče. Vse epitelne celice sluznice črevesa izvirajo iz istih matičnih celic, ki ležijo v globini Lieberkühnovih kript. Čreves­ ni epitel se nenehno obnavlja in v tednu dni se popolnoma obnovi in zamenja. Dnevno se odlušči in izloči blizu 1,7 milijarde epitelnih celic, ki se nadomestijo z novimi. Matične celice potujejo iz dna kript proti površini 2–6 dni in spotoma dozorevajo v zrele enterocite, enteroendokrine celice in druge epitelne celice. Lamina proprija mukoze nudi dom družini imunokompetentnih celic. V normalnih pogojih so to pretežno limfociti T CD4, malo število limfocitov B in plazmatk, makrofagov, mastocitov ter polimorfonuklearnih levkocitov, večinoma

Slika 4.16 Sluznica dvanajstnika

eozinofilnih. Vnetje zviša število imunocitov v tankem črevesu, vrsta zvišanja pa je odvisna od povzročitelja. Tako

Enterociti so polarizirane celice z dvema funkcionalno zelo

akutna bakterijska okužba zviša število nevtrofilnih levko-

različnima predeloma celične membrane – apikalno in ba-

citov, celiakija število limfocitov, paraziti število mastoci-

zolateralno. V krtačastem robu apikalne membrane so loka-

tov, pri kronični vnetni črevesni bolezni pa so zvišani vsi.

lizirani poglavitni sluznični prebavni encimi – disaharidaze, aminopeptidaze, lipaze in alkalna fosfataza – ter številne

Limfatično tkivo v črevesu je locirano v treh različnih pre-

beljakovine, ki sestavljajo membranske črpalke, prenašalce

delih: v GALT (gut associated lymphoid tissue), v lamini

INTERNA MEDICINA

563

4 BOLEZNI PREBAVIL propriji in v površinskem epiteliju. GALT sestavljajo limfa-

FUNKCIJE TANKEGA ČREVESA

tični folikli Peyerjevih plošč, apendiksa in številni solitarni

Tanko črevo opravlja pomembne funkcije (tabela 4.17).

limfatični folikli, posebno v debelem črevesu, epitelne celice M, intraepitelijski limfociti in drugi limfociti, razsejani po lamini propriji. Intraepitelijski limfociti (IEL) so posebna podskupina spominskih celic T, ki pripotujejo iz sistemskega obtoka in se vrinejo med bazalne membrane mukoznih epitelijskih celic. IEL imajo pomembno vlogo pri mukozni imunski obrambi, pa tudi pri nekaterih boleznih. IEL so citotoksični limfociti (CD8+), ki ob aktivaciji tvorijo cito­

Tabela 4.17 • • • • • •

Funkcije tankega črevesa

Absorpcija Sekrecija Obramba pred bakterijami in endotoksini Obramba pred antigeni Tvorba hormonov in nevrotrasmitorjev Prehod hranil

toksični perforin in grancim ter izločajo številne citokine in granulocitno-monocitne kolonije spodbujajoči rastni de-

Prebava in absorpcija. Tanko črevo ima poglavitno vlogo v

javnik GM-CSF. Spodbudijo jih bakterijske okužbe, endo­

prebavi in absorpciji hranilnih snovi, soli in vode. Proiz­vaja

tok­sin, pa tudi stimulacija živcev. Število IEL je močno zvi-

številne encime in hormone, ki so potrebni za procese pre-

šano pri celiakiji, reakciji presadka proti gostitelju, okuž-

bave in absorpcije. Večina (95 odstotkov) prebave in absorp-

bah s protozoji in pri limfocitnem kolitisu.

cije se dogaja v jejunumu, v ileumu pa se absorbirajo žolčne

GALT prekriva značilni foliklom pridruženi epitel, ki se raz-

kisline in vitamin B12 (slika 5.18). Skozi črevesno steno pre-

likuje od ostalega epitelija tankega črevesa. Foliklom pri-

hajajo snovi vzdolž koncentracijskega gradienta, proti kon-

druženi epitel nima vilov in kript, čašaste celice in absorp-

centracijskemu gradientu ter z vezikularnim trans­portom.

tivni enterociti pa so redki. Foliklom pridruženi epitel ne

Transport omogočajo osmotske in elektrokemične sile, spe-

prekriva mukus in to omogoča bakterijam in antigenom

cializirani kanalčki, membranski prenašalci in črpalke en-

neposredni stik s specializiranimi epitelnimi celicami M.

terocitov ter motorična aktivnost črevesa.

M celice imajo kratke mikrovile in drobne gube na površi-

Transport vode in ionov. Na transport vode in ionov vpliva-

ni membrane (microfolds – od tod tudi ime). Njihova po-

jo prebava v lumnu in na membrani enterocitov ter številni

membna vloga je v pinocitozi in trancelularnemu prenosu

zaviralni in spodbujevalni mehanizmi, ki izvirajo iz PINES.

antigenov in bakterij iz lumna do pod njimi ležečih limfo-

Transport vode v tankem črevesu je pomemben proces, ki

citov B in antigen predstavitvenih celic. Ker nimajo lizoso-

pomaga pri vzdrževanju telesne homeostaze. V prebavi­

mov, prehajajo antigeni prek njih nerazgrajeni in nespre-

lih se dnevno zbere približno devet litrov tekočine: prebav-

menjeni do antigen predstavitvenih celic. Številne bakteri-

ni sokovi prispevajo sedem litrov, približno dva litra pa jo

je, virusi in drugi antigeni uporabljajo celice M kot vstopna

dnevno zaužijemo. Od tega doseže ileocekalno zaklopko

vrata v organizem (slika 4.17).

le 1,5 do 2 litra. V debelem črevesu se količina še zmanjša,

Slika 4.17 Foliklom pridružen epitel tankega črevesa

564

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

tako da se dnevno izloči z blatom le 150 do 200 ml tekočine.

dni produkti se hidrolizirajo na krtačastem robu enteroci-

Transport vode v črevesu je dvosmeren, enterociti tankega

tov dvanajstnika in jejunuma z oligo- in disaharidazami do

črevesa so sposobni resorpcije in sekrecije vode. Voda se gi-

monosaharidov: glukoze, galaktoze in fruktoze. Zaradi po-

blje paracelularno in transcelularno. Transport vode je pa-

manjkanja ali odsotnosti teh encimov se razvije intoleran-

siven in sledi koncentracijskemu gradientu, ki ga vzpostavi

ca na sladkorje in malabsorpcija.

aktivni transport ionov v paracelularni poti.

Monosaharidi vstopijo v enterocit s pomočjo membranskih

Transport ionov v črevesu je obsežen in dvosmeren. Omo-

prenašalcev apikalnega pola enterocitov. Absorpcijo mono­

gočajo ga številne prenašalne beljakovine, črpalke in ka-

saharidov omejuje sinteza membranskih prenašalcev in

nalčki nameščene v apikalni in bazolateralni membrani

njihovo izražanje na celični membrane. Zvišano izražanje

enterocitov. Črevo je poglavitni organ v telesu, ki hrani na-

membranskih prenašalcev se odraža v večji absorpciji glu-

trij. Od 500 do 600 mEq natrija, ki pride v črevo vsak dan

koze in v postprandialni hiperglikemiji. Absorpcija glukoze

s hrano in sekreti, se ga absobira 99 odstotkov in zgubi v

fiziološko poraste v nosečnosti, pri hipotermiji, hiperfagiji,

blatu le 7 mEq. Večina natrija se transportira v obliki na-

dojenju in pri kroničnem vnosu velikih količin ogljikovih hi-

trijevega bikarbonata v jejunumu s pomočjo Na+/H+ izme-

dratov, povečajo pa jo tudi vnetni citokini – IL-1 alfa in IL-8.

njevalca.

Beljakovine iz hrane predstavljajo 10–15 odstotkov energet-

Transportu natrija sledi pasivno gibanje klorida. Transport

skega vnosa. Blizu 50 odstotkov beljakovin, ki vstopi v čre-

klorida poteka po celi dolžini črevesa. Sekrecija klorida je

vo, je endogenega izvora – 20–30 g/dan iz sekretov žlez, 30

pomembna za redčenje črevesnega himusa, ki tako laže

g/dan iz odluščenih celic, 2 g/dan iz plazme. Prebava bel­

potuje navzdol. Sekrecijo klorida okrepijo številni hor-

jakovin se začenja v želodcu s pepsini želodčnega soka in

monski, parakrini, nevralni vplivi PINES ter luminalni in

se nadaljuje s pankreatičnimi proteazami v tankem črevesu

vnetni posredniki.

ter s peptidazami krtačastega robu enterocitov. Pankreatič-

Absorpcija K+ je pasivna in v fiziološkem stanju nepo-

ne proteaze aktivirajo črevesne enterokinaze, ki jih sprosti-

membna, K se zvečine izloča v črevesu.

jo s krtačastega roba enterocitov v lumen črevesa. Končni

Bikarbonat se v črevesu pretežno izloča v lumen. Izloča-

produkt encimske hidrolize v lumnu črevesa so aminokisli-

nje bikarbonata je ena najpomembnejših funkcij črevesa.

ne in kratki peptidi, sestavljeni iz 2 do 6 aminokislin. Di- in

Absorpcija kalcija poteka kot aktivni transcelularni pre-

tripeptidi se absorbirajo nespremenjeni, večji peptidi pa se

nos, ki je odvisen od vitamina D, in kot pasivni paracelular-

razgradijo na krtačastem robu enterocitov s pomočjo pepti-

ni transport, ki je odvisen od koncentracije kalcija v lum­

daz v proste aminokisline.

nu črevesa. Pasivni paracelularni prehod kalcija poteka po

Intestinalno absorpcijo aminokislin in peptidov uravnava-

celotni dolžini tankega črevesa, najmočneje pa je izražen

jo specifični membranski prenašalci aminokislin in pepti-

v ileumu.

dov na krtačastem robu enterocitov. Absorpcija aminokislin

Absorpcija fosfata je odvisna od vnosa s hrano. Fosfor se

je vezana na transport natrija, absorpcija peptidov pa ne.

absorbira v proksimalnem delu tankega črevesa. Njegovo

Maščobe. V normalni prehrani oskrbujejo maščobe blizu

absorpcijo spodbuja vitamin D.

40 odstotkov energetskih potreb organizma. Večina vnosa

Absorpcija magnezija poteka večinoma v ileumu.

maščob s hrano je v obliki trigliceridov, manj pa v obliki

Absorpcija železa je opisana pri hemokromatozi.

fosfolipidov, holesterola in v maščobah topnih vitaminov

Absorpcija hranil je vezana na absorpcijo natrija. Tako

D, E, K in A. Večina maščob iz hrane se absorbira v zgornjih

vstopajo glukoza, aminokisline in vitamini. Tudi ta trans­

dveh tretjinah jejunuma. Prebava maščob se začenja v že-

port poteka prek prenašalne apikalne membrane, ki po ve-

lodcu. Maščobne kisline, ki nastanejo po lipolizi v želodcu,

zavi hranila na Na+ prenese oba v enterocit, od koder prek

spodbudijo sekrecijo sekretina in holecistokinina iz sluzni-

bazolateralne membrane in s pomočjo prenašalnih belja-

ce dvanajstnika, oba enterohormona pa spodbudita pan-

kovin izstopajo v krvno plazmo ali limfo. Absorpcija hranil

kreatično sekrecijo in skrčenje žolčnika. V črevo se izloči-

v tankem črevesu je zelo učinkovita, saj se z blatom izgubi

jo pankreatične lipaze in kolipaze, ki maščobe hidrolizira-

le 5 odstotkov ogljikovih hidratov, maščob in beljakovin, ki

jo in žolčne kisline, ki jih emulzificirajo. Maščobne kisline

jih dnevno vnesemo v telo s hrano.

z dolgo verigo, monogliceridi in digliceridi se z žolčnimi ki-

Ogljikovi hidrati. Ogljikovi hidrati v obliki škroba ali sadnih

slinami vežejo v mešane micele in pripravijo za absorpci-

sladkorjev predstavljajo 45 odstotkov zaužitih kalorij v pre-

jo. Na celični membrani jejunalnih enterocitov se maščo-

hrani. Njihov izvor so pretežno sadje, zelenjava in vlaknine.

be absorbirajo, žolčne kisline pa ostanejo v lumnu črevesa

Hidroliza škroba se začenja že v ustih s pomočjo amila-

in potujejo do terminalnega ileuma. Posledici pomanjkanja

ze sline, nadaljuje pa se v lumnu zgornjega dela tankega

pankreatične lipaze ali žolčnih kislin sta steatoreja in mal­

črevesa z delovanjem amilaze trebušne slinavke. Razgra-

absorpcija. Diareja zaradi pomanjkljive absorpcije žolčnih

+

INTERNA MEDICINA

565

4 BOLEZNI PREBAVIL kislin se pojavi tudi pri vnetnih boleznih terminalega ileu-

seboj zelo različna bolezenska stanja. Pri eksokrini insu-

ma in po resekcijah tega dela črevesa. Zdravilo orlistat, ki

ficienci pankreasa se zaradi pomajkanja proteolitičnih en-

ga uporabljamo za zdravljenje bolezenske debelosti, zavi-

cimov kobalamin ne odcepi od proteina R, zato se ne more

ra delovanje pankreatične lipaze in povzroča medikamen-

vezati na intrinzični faktor. Pomanjkljiva absorpcija vitami-

tno steatorejo.

na B12 je tudi pri pomanjkanju intrinzičnega faktorja pri av-

Po vstopu v enterocit se monogliceridi in maščobne kisline

toimunskem atrofičnem gastritisu, pri pomanjkanju ileal-

reesterificirajo v trigliceride, holesterol pa se reesterificira

nih receptorjev (po resekciji ali vnetju) ali okvari v ilealnih

s pomočjo acil-CoA-holesterolne aciltransferaze. Enteroci-

enterocitih, ki prepreči njegovo sproščanje v kri. Izolirana

ti sintetizirajo apolipoproteina A in B. Trigliceridi se skupaj

malabsorpcija vitamina B12 je v kongenitalnem Imerslund-

s holesterolom in fosfolipidi ter v maščobah topnimi vita-

Graesbeck sindromu, v katerem je motena absorpcija kom-

mini vgradijo v hilomikrone in v VLDL ter vstopijo v limfo.

pleksa kobalamina z intrinzičnim faktorjem. Pomanjka-

Pomanjkljiva sinteza apolipoproteinov povzroča abetalipo-

nje vitamina B12 je lahko tudi posledica kongenitalnega po-

proteinemijo in Andersonovo bolezen.

manjkanja transkobalamina II.

Maščobne kisline s srednje dolgo in kratko verigo ne po-

Absorpcija in metabolizem zdravil. Danes vemo, da črevo ni

trebujejo žolčnih kislin in prehajajo neposredno v portalno

samo pasivni organ absorpcije zdravil, temveč da sodeluje

kri, neabsorbirane maščobne kisline z dolgo verigo pa vsto-

tudi v metabolizmu in izločanju zdravil iz telesa. Te naloge

pijo v kolon, kjer jih fermentirajo bakterije.

opravljajo enterocitni membranski transportni sistemi, čr-

Absorpcija žolčnih kislin. Poglavitni mehanizem za bilan-

palke in znotrajcelični presnovni encimi. Membranske čr-

co holesterola v organizmu je črevesna absorpcija holeste-

palke na apikalni in bazolateralni membrani enterocitov

rola in izločanje z blatom v obliki žolčnih kislin in holeste-

spadajo v družino transporterjev ABC (ATP binding casset-

rola. Žolčne soli se absorbirajo izključno v terminalnem ile-

te). Koncentracija transportejev ABC narašča proti distal-

umu, od koder se vrnejo nazaj v jetra. Ilealni in jetrni Na+/

nem delu tankega črevesa in je najvišja v ileumu in v ko-

žolčne kisline kotransporterski sistem omogoča enterohe-

lonu. Pomanjkljivo delovanje črevesnih transportejev ABC

patični obtok, ki preprečuje preveliko izgubo žolčnih soli.

zviša koncentracijo zdravilnih učinkovin v krvi ter tako

Absorpcija vitaminov. Nekateri vitamini, ki so v hrani nav-

okrepi njihov učinek, njihovo povečano delovanje pa pov-

zoči v obliki konjugatov ali koencimov, potrebujejo hidroli-

zroči rezistenco na zdravila. Delovanje črpalk je odvisno od

zo pred absorpcijo ali pa po njej.

polimorfizma genov, ki jih kodirajo, in od sestavin hrane.

Folna kislina se nahaja v hrani v obliki folil- ali metilhidro-

Metabolizem zdravil v črevesu poteka s pomočjo nekaterih

folata ali pa je vezana na glutaminsko kislino v obliki poli­

izoencimov CYP (citokroma P 450), detoksikacija pa z veza-

glutamata. Poliglutamat najprej hidrolizira karboksipepti-

vo na glutation s pomočjo encima glutation-S-transferaze.

daza na krtačastem robu enterocitov in po tem vstopi v enterocit z aktivnim, od Na+ odvisnim prenosom s prenašal-

Črevesna bariera. Črevesna sluznica je v nenehnem kon-

cem. Proces je aktiven pri kislem pH. Pomanjkanje folatov

taktu z vsebino črevesnega lumna, zato igra pomembno

pri alkoholikih je posledica zaviralnega delovanja alkoho-

vlogo v obrambi telesa pred patogenimi bakterijami in anti­

la na karboksipeptidazo, pri uživanju difenilhidantoina in

geni, preprečuje pa tudi translokacijo bakterij iz črevesa.

sulfasalazina pa je posledica zavore transmembranskega

To funkcijo črevesne sluznice imenujemo s skupnim ime-

prenosa folatov.

nom črevesna bariera. Črevesno bariero sestavljajo tri kom-

Vitamin B12 (kobalamin) se absorbira s pomočjo treh tipov

ponente: mehanska, imunska in ekološka bariera.

vezalnih beljakovin – eno v slini, drugo v želodcu in tre-

Mehansko bariero sestavlja epitelij, prekrit s slojem muku-

tjo v krvi. S pomočjo želodčne kisline se kobalamin spro-

sa in debelim glikokaliksom. Kontinuirani sloj mukusa pre-

sti iz hrane. V želodcu se veže na protein R iz sline. V dva-

kriva celotno površino sluznice prebavil, v distalnem tan-

najstniku se s pomočjo pankreatičnih encimov, protein R

kem črevesu pa je ta prekinjena na mestih nad Peyerjevi-

odcepi in sproščeni vitamin B12 se veže na intrinzični fak-

mi ploščami. Bakterije se z adhezini prilepijo na mukus in

tor. Kompleks intrinzični faktor – kobalamin, ki je odporen

izločijo z blatom. Drugo raven mehanske obrambe predsta-

na delovanje pankreatičnih proteaz, potuje do terminalne-

vljajo epitelne celice, povezane s tesnimi stiki. Epitelne ce-

ga ileuma, kjer se veže na specifični receptor ilealnih ente-

lice izločajo antimikrobne peptide – defenzine. Defenzini

rocitov. Število ilealnih receptorjev določa, koliko vitamina

ubijajo luminalne mikrobe in sočasno spodbujajo izločanje

B12 se bo absorbiralo. V enterocitu se vitamin B12 sprosti iz

vode in kloridov iz epitelnih celic črevesa, ki bakterije od-

kompleksa z intrinzičnim faktorjem in prestopi v kri ter se

plavi iz črevesa.

veže na transkobalamin II. Zaradi kompleksne absorptivne

Posledica okvare mehanske bariere je translokacija čreve-

poti povzročajo malabsorpcijo vitamina B12 številna, med

snih bakterij v notranjost telesa ter nastanek sistemskega

566

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

vnetnega odgovora in multiorganske odpovedi ali pa pre-

sorptivno površino, obenem pa tudi molzejo mukozne in

puščanje antigenskih molekul v krvni obtok in nastanek

sub­mukozne krvne in limfne žile in tako okrepijo transport

sistemskih reakcij preobčutljivosti. Poškodbe sluznične ba-

absorbiranih snovi v krvni obtok. Gibanje je usklajeno in

riere povzročajo vnetne bolezni črevesa, hipoperfuzija ob

poteka navzdol. Peristaltični ali mienterični refleksi, ime-

šokovnih stanjih in reperfuzijska okvara črevesa ob trans­

novani tudi zakon črevesja, omogočijo uskladitev delova-

plantaciji organov ter nekatera zdravila. Črevesno bariero

nja tako, da se spodnji del črevesa relaksira, zgornji del pa

poškoduje tudi stradanje ali totalna parenteralna prehra-

skrči in tako ne dovoljuje vračanje himusa navzgor. V di-

na, ki zaradi pomanjkanja intraluminalnih hranil povzroči

stalnem delu ileuma pa se gibanje obrne v obratno smer.

atrofijo črevesne sluznice.

Antiperistaltični valovi potisnejo himus nazaj ter tako po-

Imunska bariera v črevesu je pomembna, saj je sluznica

daljšajo kontakt črevesne vsebine z ileumom.

v nenehnem kontaktu s številnimi antigeni iz črevesnega

Tretji tip kontrakcij so daljše segmentne kontrakcije, t.i. pe-

lum­na. Črevesni imunski sistem ločuje nenevarne antigene

ristaltični zagon, ki potiskajo himus s hitrostjo 20–25 cm v

in zoper njih ne izvaja imunskega odgovora, obenem pa iz-

sekundi.

zove imunski odgovor na potencialne škodljivce. To selek-

Ileocekalna valvula kontolirano prepušča vsebino iz tanke-

tivnost omogočajo črevesni sluznici mehanizmi oralne to-

ga črevesa v kolon in preprečuje vračanje vsebine iz kolona.

lerance in lokalna tvorba ter sekrecija IgA.

Tako omogoča daljši kontakt s sluznico tankega črevesa in

Ekološko bariero sestavljajo v zgornjem delu prebavil se-

oskrbi optimalno absorpcijo. Odpre se ob peristaltičnem valu.

kreti sluznic (lizozim sline, želodčna kislina, pankreatični

Tanko črevo s povratno zvezo, imenovano ileogastrični re-

encimi v dvanajstniku in žolčne soli v tankem črevesu), ki

fleks ali ilealna zavora, deluje tudi na praznjenje želodca.

ubijejo večino bakterij že v zgornjem delu prebavne cevi.

Refleks izzovejo maščobe v hrani. Ilealna zavora upočasni

Bakterijske vrste, ki vdrejo prek te obrambne črte, se izlo-

praznjenje želodca, relaksacijo fundusa in spodbudi krče-

čijo po naravni poti s črevesnimi izločki in peristaltično ak-

nje pilorusa.

tivnostjo črevesa. Zato je v fiziološkem stanju v zgornjih prebavilih malo bakterij, v distalnem delu tankega črevesa in v kolonu pa veliko. Te bakterije sestavljajo normalno črevesno floro in živijo v medsebojnem sožitju in v sožitju z go-

MALABSORPCIJA IN MALNUTRICIJA

stiteljem. Imenujemo jih komenzalne bakterije. Komenzal-

Opredelitev. Malabsorpcijski sindrom je ime, s katerim

ne bakterije so pretežno anaerobi in v spodnjem delu pre-

označujemo veliko heterogeno skupino bolezni s skupno

bavil vzdržujejo medsebojno ravnotežje ter zavirajo kolo-

značilnostjo – pomanjkljivo ali odsotno absorpcijo, preba­

nizacijo z novimi, potencialno patogenimi bakterijami, ki

vo ali asimilacijo sestavin zaužite hrane. Malabsorpcijski­

vstopajo v črevo s hrano. Uživanje antibiotikov lahko poru-

sindromi so lahko prisotni v vseh starostnih skupinah.

ši to ravnovesje.

Pred­stavljajo široko skupino patoloških stanj z različno etio­logijo. Pomembno je razlikovati, ali so posledica pri-

Motiliteto tankega črevesa uravnavajo avtonomno živčev-

marnega obolenja gastrointestinalnega trakta ali manife-

je in enterični živčni sistem ter povezave med nevroendo-

stacija sistemske bolezni (tabela 4.18). Zaradi pomanjkljive

krinimi, mukoznimi in imunskimi celicami PINES. Na mo-

absorpcije hranil se razvije nedohranjenost (malnutricija).

torično aktivnost tankega črevesa delujejo tudi sestavine

Hranila, vpletena v nastanek nedohranjenosti, so beljako-

hrane – maščoba ali neprebavljiva hrana, spremembe pH

vine, ogljikovi hidrati, vitamini in minerali.

v lumnu, osmolarnost vsebine in distenzija. Interdigestivno motiliteto označujejo ritmične segmentne

Etiopatogeneza. Bolezni, ki povzročajo malabsorpcijski

kontrakcije, ki mešajo himus s sekreti jejunuma in ileuma

sindrom, so lahko vrojene ali pridobljene. Absorpcija je

in izpostavljajo sluznico za lažjo absorpcijo hranil. Inter-

lahko motena v svetlini črevesa (premukozni ali luminalni

digestivna faza se prekine 10–20 minut po zaužitju obro-

mehanizem), na črevesni sluznici (mukozni mehanizem)

ka. Postprandialno fazo peristaltičnih kontrakcij, ki traja

ali pa je otežkočen prenos hranilnih snovi med črevesno

3–5 ur, sproži prihod himusa v tanko črevo, ki ga zaznajo

sluznico in krvjo (postmukozni mehanizem). Premukozni

senzorični receptorjii in prek aferentnega vagalnega nitja

mehanizmi so vezani na pomanjkljivo intraluminalno pre-

spodbudijo izločanje holecistokinina in glukagonu podob-

bavo ali razrast bakterij, mukozni na bolezni sluznice čre-

nega peptida 1. Postprandialno aktivnost sestavljajo kon-

vesa ali pomanjkanje absorptivne površine (kratko črevo)

trakcije vzdolžnih in krožnih gladkih mišic muskularis pro-

in na nekatere okužbe, kot sta giardija in kriptosporidiji,

prije ter gibanje resic. Peristaltične kontrakcije so višje in

postmukozni mehanizmi pa na moten limfatični ali krvni

daljše in omogočijo potovanje himusa, stik himusa z ab-

obtok.

INTERNA MEDICINA

567

4 BOLEZNI PREBAVIL Tabela 4.18

Razvrstitev malabsorpcijskih sindromov

POMANJKANJE ŽOLČNIH SOLI V ČREVESJU Jetrne bolezni:

• Parenhimska jetrna bolezen • Holestaza (intrahepatalna ali ekstrahepatalna)

Bakterijska naselitev tankega črevesja: • • • • •

Zastoj v slepi črevesni vijugi Fistule, strikture Zastoj v dovodni črevesni vijugi po resekciji želodca Divertikli tankega črevesa Zmanjšana črevesna peristaltika: sladkorna bolezen, sklerodermija, psevdoobstrukcija

Moteno enterohepatično kroženje žolčnih soli:

• Po resekciji terminalnega ileuma • Zaradi vnetja terminalnega ileuma (Crohnova bolezen)

Zdravila, ki vežejo žolčne soli:

• Holestiramin, kalcijev karbonat, neomicin

ZMANJŠANA ABSORPCIJSKA POVRŠINA ČREVESA

• Obsežna resekcija tankega črevesa (npr. zaradi trom-

boze • mezenterialne arterije) in/ali resekcija širokega črevesa (npr. zaradi Crohnove bolezni) • Jejunoilealna premostitev (bypass) • Gastroileostoma PRIMARNA OKVARA ČREVESNE SLUZNICE Genetične in biokemične okvare:

Celiakija (glutenska enteropatija) Hipo- in agamaglobulinemija Abetalipoproteinemija Pomanjkanje disaharidaz v črevesni sluznici (najpogo­ steje laktaze) • Malabsorpcija monosaharidov • • • •

Vnetne in infiltrativne lezije: • • • • • • • • • • • •

Crohnova bolezen Limfom Sklerodermija Amiloidoza Sistemska mastocitoza Tropska sprue Kolagenozna sprue Radiacijski enteritis Eozinofilni enteritis Infektivni enteritis (salmoneloza, šigeloza) Nespecifični ulcerozni jejunitis Dermatološke bolezni (npr. dermatitis herpetiformis)

LIMFATIČNA OBSTRUKCIJA: • • • •

Whipplejeva bolezen Limfom Intestinalna limfangiektazija Tuberkuloza in tuberkulozni limfadenitis

KARDIOVASKULARNE BOLEZNI: • • • •

Konstriktivni perikarditis Kongestivno srčno popuščanje Mezenterialna vaskularna insuficienca Vaskulitis

ENDOKRINE IN METABOLNE BOLEZNI: • • • • •

Sladkorna bolezen Hipertiroza Hipoparatiroidizem Odpoved nadledvičnih žlez (Addisonova bolezen) Karcinoid

mi niso povezani s steatorejo, pač pa z intoleranco za različne ogljikove hidrate. Kompleksni ogljikovi hidrati (kot npr. škrob, saharoza, laktoza, maltoza) se razgradijo v preproste molekule, ki se nato absorbirajo. Prebava komplek­ snih ogljikovih hidratov se dogaja na membrani ščetastega obročka, kjer so locirani encimi laktaza, saharazno-izomaltazni encimski kompleks, maltaza in trehalaza. Edino klinično pomembno je pomanjkanje laktaze, ki se kaže kot primarna ali sekundarna laktazna deficienca. Pri razgrad­ nji in absorpciji različnih hranil (predvsem ogljikovih hid­ ratov in maščob) so pomembni encimi trebušne slinavke. Primer minimalne, a zelo pomembne malabsorpcije je bolezen sluznice želodca ali terminalnega ileuma s posledično okrnjenim izločanjem intrinzičnega faktorja, kar povzroči malabsorpcijo kobalamina (vitamin B12) in posledično perniciozno anemijo. Pri prebavi in absorpciji hranil v lumnu črevesa ima pomembno fiziološko vlogo tudi motiliteta črevesa. Motilitet­ ne motnje povzročijo malabsorpcijski sindrom predvsem, ko je prizadeto tanko črevo. Najpogostejša akutna motilitet­ na motnja je pooperacijski ileus, pri katerem pride do okrnjene motilitete črevesa s sistemskim vnetnim odgovorom. Vzroki kroničnih motilitetnih motenj so okužbe črevesa, neželeni učinki zdravil, mitohondrijske bolezni, ali pa so te motnje manifestacija sistemskih bolezni (sistemska skleroderma, diabetes, amiloidoza), vendar v večini primerov ni mogoče natančno določiti vzroka. Malabsorpcija je lahko tudi posledica bariatrične kirurgije. Malabsorpcija po takšnih operacijah se lahko kaže s pomanjkanjem železa, kalcija, magnezija, folne kisline (zaradi obvoza dvanajstnika) in vitamina B12 (zaradi zmanjšanega izločanja intrinzičnega faktorja v želodcu) ali s hipovitaminozami lipidotopnih vitaminov, ki se zaradi znatne steatoreje ne morejo absorbirati. Po bariatričnih operacijah zato priporočajo dosmrtno sledenje prehranskega stanja bolnikov (glej poglavje Bolezni presnove). Malabsorpcijo maščob povzroči pomanjkanje pankreatične lipaze in žolčnih kislin. Za zadostno prebavo in absorpcijo maščob se morajo maščobe v hrani dobro pomešati s prebavnimi sokovi, solubilizirati in se pomešati z žolčnimi kislinami v mešane micele. Želodčna resekcija ali motilitetne mot­ nje prebavil, ki povzročajo hitro praznitev želodca ali hiter intestinalni prehod, lahko povzročijo malabsorpcijo maščob zaradi pomanjkljivega mešanja vsebine s prebavnimi sokovi, povečane kislosti v dvanajstniku, ali prekratkega stika absorptivnih površin z vsebino. Absorpcija maščobe je motena pri boleznih sluznice tankega črevesa – celiakiji in tropski spru, pa tudi pri boleznih, pri katerih je motena intracelular-

Večina malabsorpcijskih sindromov je povezanih s stea-

na tvorba hilomikronov in se lipidi kopičijo v enterocitih –

torejo. Steatoreja pomeni, da se v blatu izloči več kot 7 od-

abetalipoproteinemija, hipobetalipoproteinemija in bolezen

stotkov zaužitih maščob. Nekateri malabsorpcijski sindro-

retencije hilomikronov. Okvara limfatičnega transporta hilo-

568

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

mikronov je lahko vzrok postmukozni malabsorpciji maščob.

menstrualnega ciklusa in z neznačilnimi simptomi napiho-

Tako je npr. pri intestinalni limfangiektaziji.

vanja, flatulence ali sprememb v ritmu stolice, ki jih je včasih

Malabsorpcija beljakovin in aminokislin. Malabsorpcija­

težko razlikovati od funkcionalnih bolezni, kot je iritabilni

beljakovin je lahko posledica pomanjkanja proteolitičnih

kolon. Klinična slika je odvisna od narave okvare, ki je pov-

encimov zaradi resekcije želodca ali eksokrine insuficien-

zročila malabsorpcijo (tabela 4.19), zato je včasih izrazita, v

ce pankreasa. Pri difuznih boleznih tankega črevesa, kot

drugih primerih pa so simptomi in znaki tako neznačilni, da

sta celiakija in tropska spru, je okvarjena mukozna hidro-

jo odkrijemo samo s preiskavami. Če gre za izolirano pomanj-

liza beljakovin. Pri kratkem črevesu je absorptivna površi-

kanje hranil, za katere vemo, v katerem delu tankega črevesa

na premajhna, pri jejunoilealnem obvodu pa je tanko čre-

se absorbirajo, lahko pomanjkanje povežemo s patologijo

vo izključeno iz poti hrane. Pri kongenitalnih pomanjka-

posameznega dela tankega črevesa, npr. železo se absorbira

njih transporterjev aminokislin v enterocitih prihaja do po-

v dvanajstniku, vitamin B12 v terminalnem ileumu.

manjkljive absorpcije posameznih aminokislin.

V anamnezi so pomembni podatki o sestavi hrane in koli-

Malabsorpcija ogljikovih hidratov. Najpogostejši vzrok

činah posameznih hranil, ki jih uživa bolnik, v družinski

malabsorpcije ogljikovih hidratov je kongenitalno ali se-

in otroški anamnezi je pomemben podatek o celiakiji in o

kundarno pomanjkanje laktaze ali pomanjkljiva absorpcija

alergiji za hrano v družini.

fruktoze zaradi pomanjkanja membranskega transporterja

Med poprejšnjimi boleznimi so posebno pomembni opera-

za fruktozo.

tivni posegi v trebuhu: resekcija črevesa ali želodca, jejuno­ ilealni obvod, transplantacija organa ali obsevanje trebu-

Klinična slika. Simptomi in znaki malabsorpcije so zelo

ha. Kadar je vzrok eksokrina pankreatična insuficienca,

različni in povzročajo številne težave, nobena od njih pa

bolniki navajajo ponavljajoče zagone akutnega pankreati-

ni značilna. Čeprav so poglavitni simptomi diareja, hujša-

tisa. Bolniki s kroničnim pankreatitisom pogosto tožijo za-

nje in pogosto tudi steatoreja (blato je mastno, se oprije-

radi napihnjenosti po jedi, flatulence in občasne bolečine

mlje školjke, se peni in je kiselkastega zadaha), pa se števil-

v trebuhu. Pri malabsorpciji, ki je posledica kronične vne-

ne bolezni malabsorpcije kažejo s simptomi zunaj prebavil

tne črevesne bolezni, bolniki navajajo obdobja diarej s tem-

– npr. z osteopenijo ali osteoporozo, anemijo ali motnjami

peraturo, slabim počutjem in krvavo stolico. ­Pomembni so

Tabela 4.19

Simptomi in znaki malabsorpcije

Simptomi in znaki Črevesni

Driska

Napihnjenost trebuha, flatulenca Smrdljivi flatusi ali blato Bolečina Živčno-mišični

Tetanija, oslabelost mišic, parestezije Bolečine v kosteh, osteomalacija, frakture Kurja slepota Periferna nevropatija Kožni in sluznični

Patofiziološki mehanizem

Osmotsko delovanje neabsorbiranih ogljikovih hidratov ali kratkoverižnih maščobnih kislin Sekretorno delovanje žolčnih ali maščobnih kislin zmanjšanje absorptivne površine Bakterijska tvorba plinov iz ogljikovih hidratov v kolonu ali bakterijska naselitev tankega črevesa Malabsorpcija beljakovin ali izguba beljakovin s črevesom Plini Malabsorpcija vitamina D, kalcija, magnezija in/ali fosfata Pomanjkanje beljakovin, kalcija ali vitamina D Sekundarni hiperparatiroidizem Hipovitaminoza A Pomanjkanje vitamina B12 in tiamina

Hitro poškodovanje kože, ekhimoze, petehije Glositis, heiloza, stomatitis Edemi Akrodermatitis, luskasta koža Folikularna hiperkeratoza Hiperpigmenti dermatitis (pelagra) Koilonihija Brstičasti prsti

Pomanjkanje vitaminov K in C Pomanjkanje vitaminov B12 in C, folatov in železa Izguba ali malabsorpcija beljakovin Pomanjkanje cinka in esencialnih maščobnih kislin Hipovitaminoza A Pomanjkanje niacina Pomanjkanje železa Huda malabsorpcija hranil

Drugi Hujšanje, hiperfagija Anemija – mikro- in makrocitna Oksalatni kamni

Malabsorpcija hranil Pomanjkanje folatov, železa, vitamina B12 Povečana absorpcija oksalatov v kolonu

INTERNA MEDICINA

569

4 BOLEZNI PREBAVIL tudi podatki o potovanju v trope, ki so endemični za trop-

Diagnoza malabsorpcije je zapletena in poteka stopenj-

sko spru ali giardiazo. Prekomerno uživanje alkohola je la­

sko. Sum na malabsorpcijo nam lahko vzbudi klinična sli-

hko vzrok malabsorpciji folatov in pankreatični insuficien-

ka ali pa rezultati rutinskih laboratorijskih preiskav. Za po-

ci. Pomemben je tudi podatek o uživanju zdravil, ki bi lah-

trditev malabsorpcije in opredelitev vzroka uporabljamo

ko povzročila malabsorpcijo (tabela 4.20).

številne krvne, morfološke, funkcionalne in imunske prei-

Telesni znaki so značilni za bolezen, ki je vzrok malabsorp-

skave. Najprej pri bolniku opravimo osnovne krvne prei-

ciji. Telesni preged mora biti natančen. Posebno pozorno si

skave in pregled blata (tabela 4.21), ki jim lahko dodamo še

moramo ogledati usta in žrelo, kjer lahko opazimo mukoz­

druge preiskave (tabela 4.22). Ker so bolezni, ki povzročijo

ne ulceracije ali lezije, ki so značilne za pomanjkanje vita-

malabsorpcijo, zelo različne, je odločitev o izboru preiskav

minov ali za Crohnovo bolezen. Pri pregledu trebuha je po-

individualna, odvisna od bolnikovih simptomov in znakov

membno opredeliti bolečino, kadar je ta navzoča, poveča-

ter od rezultatov osnovnih laboratorijskih preiskav.

na jetra ali povečano vranico. Rektalni pregled nam lahko

Krvna slika. V rdeči krvni sliki je pogosto navzoča anemija,

razkrije bolečino pri palpaciji, fistule pri Crohnovi bolezni

ki je lahko mikrocitna, normocitna ali makrocitna. Mikrocitna

ali navzočnost krvi v črevesu. Pozorni moramo biti na zna-

anemija v sklopu malabsorpcijskega sindroma je znak zmanj-

ke sistemskih bolezni, kot so Addisonova bolezen, tirotok­

šane absorpcije železa. Makrocitna anemija pomeni nepri-

sikoza, bolezni jeter ali žolčnih poti in sladkorna bolezen z

merno absorpcijo folatov in/ali vitamina B12. Makrocitna ane-

avtonomno nevropatijo, bolezni osrednjega in perifernega

mija zaradi pomanjkanja folatov govori v prid prizadetosti je-

živčevja in mišic, vezivnotkivne bolezni idr.

junuma, makrocitna anemija zaradi pomanjkanja vitamina

Pri polno razviti klinični sliki malabsorpcije so bolniki ane-

B12 pa za bolezen ileuma. Število levkocitov je zvišano pri kro-

mični, kahektični, z edemi in ascitesom in močno prominent­

nični vnetni črevesni bolezni. Znižanje limfocitov ugotovimo

nim trebuhom ali pa kažejo znake specifičnih pomanjkanj

pri intestinalni limfangiektaziji in črevesni tuberkulozi, pri

določenih snovi (kožne podplutbe, tetanijo, parestezije idr.).

HIV enteropatiji pa znižanje števila limfocitov CD4.

Tabela 4.20

Zdravila, ki povzročajo malabsorpcijo

Spojina

Substrat malabsorpcije

Mehanizem malabsorpcije

Akarboza

Ogljikovi hidrati

Inhibicija α-glukozidaze

Antacidi

Fosfat, železo, vitamin A

Luminalna vezava spojine

Bigvanidi (metformin) Vitamin B12, folna kislina

Inhibicija absorpcije glukoze in folata, ↓ absorpcija kompleksa vitamin B12–intrinzični faktor

Karbamazepin

Folna kislina

Inhibicija absorpcije folata

Holestiramin

Maščobe, v maščobah topni vitamini

Vezava konjugiranih žolčnih kislin

Oralni kontraceptivi

Folna kislina

Inhibicija folatne konjugaze

Alkohol

Maščobe, glukoza, tiamin, vitamin B12, Okvara sluznice, ↓ aktivnost disaharidaz, ↓ pankrekaroten atična eksokrina sekrecija, ↓ sekrecija žolča

Glukokortikoidi

Kalcij

Inhibicija absorpcije kalcija

Metotreksat

Folna kislina, vit B12, maščobe

Okvara sluznice, inhibicija transporta folne kisline

Metildopa

Generalizirana malabsorpcija

Okvara sluznice

Neomicin

Maščobe, v maščobah topni vitamini, okvara sluznice, micel vitamin B12 mono- in disaharidi, železo

Orlistat

Maščobe, v maščobah topni vitamini

Inhibicija pankreatične lipaze

Paraaminosalicilna kislina

Maščobe, vitamin B12, folna kislina

Neznano

Fenitoin

Folna kislina, kalcij

Inhibicija absorpcije, okvara metabolizma vitamina D

Oktreotid

Maščobe

Inhibicija sekrecije pankreatičnega soka, žolča, holecistokinina

Sulfonamidi

Folna kislina

Inhibicija transporta folne kisline

Tetraciklini

Kalcij

Obarjanje intraluminalnega kalcija

Tizaidi

Kalcij

↓ sinteza, 1,25 (OH)2 vitamina D

Triamteren

Folna kislina

Kompetitivna inhibicija absorpcije

570

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

poceni. Blato obarvamo z barvilom Sudan III, pri steatoreji Tabela 4.21

Osnovne laboratorijske preiskave pri sumu na malabsorpcijo

Krvne preiskave • • • • • • • • •

Hemogram Elektroliti SR Jetrni encimi Proteinogram Lipidogram Kalcij in fosfor Protrombin ali INR TSH

Serološki testi za celiakijo

se stolica obarva rdeče. V ciljani opredelitvi malabsorpcije uporabljamo morfološke teste, s katerimi iščemo organske spremembe, in funkcionalne teste prebave in absorpcije posameznih spojin. Morfološki testi so endoskopski, rentgenski in histološki. Endoskopija zgornjih prebavil zajema gastroduodenoskopijo, ki lahko razkrije sluznične lezije, anatomske posebnosti in omogoča odvzem ciljanih biopsij iz želodca in dvanajst­ nika. Biopsija dvanajstnika je uveljavljen način diagnosticiranja celiakije. Kadar s to preiskavo ne odkrijemo vzroka,

• EMA IgA – antiendomizijska protitelesa • tTg – protitelesa proti tkivni transglutaminazi

pa še vedno sumimo na bolezen tankega črevesa, lahko na-

Serološki test na okužbo s HIV (kadar je primerno)

z endoskopom, ki ga vstavimo skozi usta, lahko dosežemo

Pregled blata • • • •

Pregled izgleda blata (steatoreja, barva blata, primesi) Določanje jajčec in parazitov Hematest Levkociti v blatu

Tabela 4.22

Preiskave druge ravni pri sumu na malabsorpcijo

Krvne preiskave • Ž elezo in TIBC • • • •

Vitamin B12 Folna kilsina 25-OH vitamin D Vitamin A

Urinska preiskava • Oksalat

daljujemo preglede z enteroskopijo. S potisno enteroskopijo jejunum. Preiskava omogoča tudi odvzeme biopsij. Za pregled jejunuma in ileuma lahko uporabljamo enteroskopijo z brezžično kapsulo. Z brezžično kapsulo lahko pregledamo celotno tanko črevo, ne moremo pa odvzeti biopsij. Z verižno polimerazno reakcijo (PCR) lahko v bioptičnih odvzemkih ugotovimo tudi povzročitelja vnetja in malabsorpcije. Rentgensko slikanje zajema nativno slikanje trebuha in kon­trastne preiskave. Nativno slikanje trebuha nam lahko pokaže kalcinacije v pankreasu pri kroničnem pankreatitisu ali pa napeto vijugo črevesa pri zastoju, ki je lahko vzrok bakterijski razrasti. Rentgensko slikanje tankega črevesa s kontrastom (jejunoileografija ali enterokliza) razkrije divertikle, slepe vijuge ali generalizirano hipomotiliteto črevesa, dilatacije, čreves­ne

Znižane serumske koncentracije albumina, železa, kalci-

fistule, stenoze ali tumorje, ki lahko povzročajo bakterijsko

ja, magnezija, selena, cinka in holesterola. Našteti kazal-

razrast v tankem črevesu. Lahko pokaže tudi sluznične le-

niki imajo omejeno vrednost, nimajo pomena pri diferen-

zije, značilne za posamezne bolezni, zmanjšano število je-

cialni diagnozi malabsorpcije. Sideropenija zaradi malab-

junalnih gub pri celiakiji ali tumorje.

sorpcije najpogosteje govori za celiakijo.

Računalniška tomografija je uporabna pri iskanju tumor-

Določanje protrombinskega časa. Zaradi pomanjkljive ab-

skih lezij, lahko pokaže infiltracijo črevesa ali pa poveča-

sorpcije vitamina K je pri steatoreji podaljšan protrombin-

ne bezgavke, pankreatolite, žolčne kamne, dilatacijo žolč-

ski čas. Protrombinski čas pri moteni absorpciji vitamina

nih ali pankreatičnih izvodil ali tumorje. S pomočjo raču-

K se normalizira po parenteralnem dajanju (test z vitami-

nalniške tomografije lahko izvajamo tudi računalniškoto-

nom K). Hipoprotrombinemija zaradi jetrnih bolezni je od-

mografsko enteroklizo.

raz motene sinteze protrombina v jetrih in se zato ne popra-

ERCP je primerna pri kroničnem pankreatitisu ali tumorjih

vi po dodajanju vitamina K.

pankreasa. Danes v diagnostiki raje uporabljamo magne-

Določanje karotena v serumu je krvni test za oceno ab-

tnoresonačno holangiopankreatografijo (MRCP).

sorpcije maščob. Pri obilni steatoreji dobimo znižano kon-

Kadar sumimo, da povzroča malabsorpcijo nevroendokrini

centracijo karotena v serumu (predstopnja vitamina A). Za-

tumor prebavil, je na mestu scintigrafija z označenim oktreo­

radi velikih rezerv vitamina A v telesu je njegova koncen-

tidom (oktreosken).

tracija v serumu kljub steatoreji normalna. Serumski karo-

Abdominalni ultrazvok lahko pokaže bolezni žolčnih izvo-

ten pod 0,9 μmol/l potrjuje malabsorpcijo.

dil in trebušne slinavke ter tumorje v trebuhu.

Določanje maščob v blatu. Steatoreja je posebno značil-

Funkcionalna diagnostika zajema obremenitvene teste,

na za odpoved trebušne slinavke. Patološke vrednosti so

izdihalne teste in meritev orocekalnega tranzita.

nad 7 gramov izločene maščobe v 24 urah (ob uživanju več

Test oralne obremenitve z železom. Ocenjujemo absorpci-

kot 100 g maščob dnevno). Kvantitativno določanje maščob

jo železa. Bolniku z nizko serumsko koncentracijo železa

v blatu je zapleteno. Kvalitativna določitev je preprosta in

damo per os 200 mg železa. Po 2, 4 in 8 urah odvzamemo

INTERNA MEDICINA

571

4 BOLEZNI PREBAVIL kri za preiskavo. Če absorpcija v črevesu ni motena, kon-

oglji­kov dioksid) in druge večje molekule. To povzroči fla-

centracija serumskega železa poraste.

tulenco. Večja kot je količina sladkorja v distalnem tankem

Laktozni test. Bolnik zaužije 1 g laktoze na kg telesne teže.

črevesu, večja je izguba vode, tvorba plinov in diareja. Bo-

Po 45 minutah odvzamemo kri za določitev krvnega sladkor-

lezen se pogosto kaže tudi z depresijo.

ja, ki mora biti višji kot pred testom. Pri pomanjkanju laktaze se glukoza v krvi ne zviša. Po obremenitvi z laktozo se pri

Diagnozo postavimo, če pomislimo na to bolezen. Iz ana-

večini bolnikov z laktozno intoleranco pojavi dia­reja, nape-

mneze je pomembno ugotoviti količino mleka, ki jo bolnik

njanje v trebuhu in kolike. Test je pozitiven pri primarnem

uživa dnevno. Ker se težave pojavijo šele nekaj ur po zau-

in sekundarnem pomanjkanju laktaze. Disaharidaze kvanti-

žitju mleka, bolniki ne opazijo povezave med pitjem mle-

tativno določamo tudi v bioptatih sluznice tankega črevesa.

ka in težavami. Diagnozo lahko potrdimo tako, da v pre-

Izdihalni testi merijo v izdihanem zraku izločanje z radio-

hrani ukinemo mleko. Če težave prenehajo, diagnostika ni

aktivnim izotopom označenih plinov, ki nastajajo v tankem

potrebna. Kadar pa so težave še navzoče, lahko opravimo

črevesu zaradi pomanjkljive prebave, absorpcije ali preko-

izdihalni test. V uporabi je tudi kvantitativno določanje en-

merne razrasti bakterij. Tako lahko določamo razrast bak-

cima v bioptatu sluznice dvanajstnika.

terij v tankem črevesu. Zdravljenje je dietno z omejitvijo ali izključitvijo mleka v

INTOLERANCA SLADKORJEV

hrani. Simptome laktozne intolerance zmanjšajo fermenti­

Pomanjkanje enterocitnih disaharidaz se kaže s sliko mal­

rana mleka, siri in jogurt. Jogurt z aktivnimi bakterijami

absorpcije za encim značilnega saharida. Kadar malab-

(Lactobacilus bulgaricus, Streptococcus thermophilus), ki

sorpcija sladkorjev povzroči simptome, govorimo o intole-

imajo laktazo, razgradi laktozo in omogoči njeno absorp-

ranci na določen sladkor. Pri odraslih je najpogostejše po-

cijo. Na voljo so tudi posebna prehidrolizirana mleka z do-

manjkanje laktaze.

datkom laktaze ali pa laktaza v tabletah, ki jo lahko dodamo običajnemu mleku.

LAKTOZNA INTOLERANCA Opredelitev. Laktozna intoleranca je bolezen, ki je posle-

FRUKTOZNA INTOLERANCA

dica zmanjšane aktivnosti laktaze v apikalni membrani en-

Epidemiologija. Fruktozna intoleranca je bila v preteklih

terocitov.

desetletjih redka. Velike količine fruktoze vsebujejo med, dateljni, fige, jabolka, grozdje in jagode. Ker je poraba teh

Etiologija. Pomanjkanje je lahko vrojeno – takrat govori-

hranil v običajni prehrani minimalna, se pomanjkanje fruk-

mo o primarni laktozni intoleranci – ali pa ga sprožijo aku-

toze redko pokaže s kliničnimi simptomi. V zadnjih desetle-

tne ali kronične vnetne bolezni mukoze, ki začasno ali traj-

tjih pa je intoleranca za fruktozo v razvitih deželah porasla

no zavrejo delovanje laktaze. V teh primerih je pomanjka-

za petnajstkrat in je postala poglavitni vir intolerance oglji-

nje laktaze sekundarno.

kovih hidratov. Vzrok je v široki uporabi brezalkoholnih pi-

Primarna laktozna intoleranca je genetsko pogojena. Aktiv­

jač in umetnih sladil, ki jih dodajajo slaščicam, sirupom in

nost laktaze je največja ob rojstvu, že kmalu po rojstvu pa

žvečilnim gumijem »brez sladkorja«. Simptome fruktozne

se začne aktivnost zniževati. Pri petdesetem letu staro-

intolerance razvije prek 70 odstotkov odrasle populacije

sti ima zmanjšano delovanje encima že 75 odstotkov lju-

že po enem odmerku brezalkoholne pijače, ki vsebuje 50 g

di. Simptomi zaradi pomanjkanja laktaze se pokažejo pri

fruktoze, nekateri pa razvijejo simptome že pri 25 g fruktoze.

številnih ljudeh v razvitih deželah, kjer so mleko in mlečni proizvodi pomembni v sodobni prehrani.

Simptomi so enaki kot pri laktozni intoleranci.

Sekundarno pomanjkanje laktaze se pojavi pri vseh difuz­ nih vnetnih boleznih črevesa, pri Crohnovi bolezni, okvari

Diagnozo postavimo iz anamneze, če posumimo na to

črevesa po kemoterapiji, obsevanju, obsežni resekciji tan-

bo­lezen.

kega črevesa in okužbi s parazitom Giardia lamblia. Pomanjkanje laktaze spremlja tudi bakterijsko razrast v tan-

Zdravljenje je dietno.

kem črevesu, celiakijo in enteropatijo zaradi preobčutljivosti na beljakovine soje ali kravjega mleka.

MALABSORPCIJA SORBITOLA Sorbitol je naravni sladkorni alkohol (poliol), ki se ne re-

Klinična slika. Simptomi so neznačilni. Diareja je osmot-

sorbira v črevesu. Navzoč je v številnih rastlinah, v sadju

ska. Neabsorbiran sladkor v kolonu pretvorijo bakterije

in sadnih sokovih, predvsem v jabolkih, češnjah, slivah

v maščobne kisline kratkih verig, v pline (vodik, metan,

in hruškah. V kombinaciji s fruktozo uporabljajo sorbitol

572

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

tudi kot umetno sladilo v žvečilnih gumijih, bonbonih brez

na povzroči zmanjšano izločanja žolča in sokov trebušne sli-

sladkorja in brezalkoholnih dietnih napitkih. Sorbitol po-

navke. V proksimalnem tankem črevesu se absorbira večina

slabša simptome malabsorpcije fruktoze.

ogljikovih hidratov, beljakovin in vodotopnih vitaminov. Maščobe se absorbirajo vzdolž daljšega odseka tankega črevesa.

SINDROM BAKTERIJSKE RAZRASTI V ČREVESU

V ileumu se absorbirajo soli žolčnih kislin in vitamin B12. Ab-

Vzrok malabsorpciji je lahko razrast bakterij v tankem čreve-

sorpcija tekočin je učinkovitejša v ileumu kot jejunumu, naj-

su. Definiran je z več kot 10 bakterij/mm v kulturi tekočine

pomembnejše pa je debelo črevo, ki lahko v veliki meri nado-

iz tankega črevesa, ki so ponavadi anaerobi. Razrast bakte-

mesti izpad absorpcije tekočin in elektrolitov v tankem čreve-

rij je povezana z motilitetnimi motnjami, operacijami v tre-

su. Celice debelega črevesa izločajo hormone, npr. peptid YY

bušni votlini in stanji, pri katerih se zmanjša gastrična se-

in nevrotenzin, ki upočasnijo pasažo vzdolž tankega črevesa.

krecija. Uporaba zaviralcev protonske črpalke naj ne bi bila

Ileocekalna zaklopka poleg upočasnitve pasaže tudi prepre-

dejavnik tveganja za razvoj bakterijske razrasti. Če je znan

čuje bakterijsko razrast. Črevesna adaptacija je skupek pro-

vzrok, ki je pripeljal do tovrstnega stanja, ga poskušamo od-

cesov, ki omogočijo vsaj delno nadomestitev funkcije reseci­

praviti, sicer bakterijsko razrast zdravimo z antibiotiki.

ranega dela črevesa. Jejunum ne more v celoti nadomestiti

Giardiaza (Giardia duodenalis, znana tudi kot G. lamblia ali

funkcije ileuma, zato ima resekcija ileuma hujše posledice

G. intestinalis) je med številnimi črevesnimi paraziti edina,

kot resekcija enako dolgega odseka jejunuma.

ki povzroči histopatološko vidne spremembe morfologije

Izguba absorptivne površine sluznice tankega črevesa, hi-

sluznice tankega črevesa, ki so podobne kot pri celiakiji. To

tra pasaža hrane, izguba žolčnih kislin s posledično sekre-

je treba vedno upoštevati v diferencialni diagnozi celiaki-

torno drisko in bakterijska razrast v preostalem delu tanke-

je. Osrednja razlika je odsotnost vnetnega infiltrata v lami-

ga črevesa pripeljejo do razvoja klinične slike malabsorp-

ni propriji sluznice tankega črevesa pri giardiazi. Zdravimo

cije. Motnje v ravnovesju elektrolitov in vode se pojavljajo

jo z metronidazolom.

predvsem pri bolnikih s terminalno jejuno- oz. ileostomo.

5

3

Soli žolčnih kislin v debelem črevesu spodbudijo absorpci-

SINDROM KRATKEGA ČREVESA

jo oksalata, kar ob posledični hiperoksaluriji povzroči na-

Opredelitev. Sindrom kratkega črevesa je oblika malab-

stanek ledvičnih kamnov.

sorpcijskega sindroma, ki se pojavi, ko je tanko črevo tako skrajšano, da njegova površina več ne zadostuje za absorp-

Zdravljenje. V prvi fazi po resekciji vsi bolniki potrebuje-

cijo. Sindrom kratkega črevesa pri odraslem bolniku opre-

jo popolno parenteralno prehrano, čemur sledi postopno

delimo, ko je dolžina funkcionalnega tankega črevesa kraj-

uvajanje enteralne prehrane ob sočasni črevesni adaptaci-

ša od 150 oz. 200 cm.

ji, ki lahko traja do dve leti. Za vzdrževanje tekočinskega ravnovesja je pomembno uži-

Epidemiologija. Glede na število bolnikov, odvisnih od po-

vanje rehidracijskih raztopin s koncentracijo natrija 90–

polne parenteralne prehrane, ocenjujejo, da je incidenca

120 mmol/l in glukozo, ki pripomorejo k boljši absorpciji,

sindroma kratkega črevesa približno 2–3 na milijon prebi-

medtem ko uživanje večjih količin vode povzroči diarejo,

valcev letno, prevalenca pa 4 na milijon prebivalcev.

ki le še poglablja negativno tekočinsko bilanco. Za ublažitev želodčne hipersekrecije uporabljamo zaviralce proton-

Etiopatogeneza in klinična slika. Pri odraslih bolnikih so

ske črpalke. Ob pomanjkanju lahko nadomeščamo encime

najpogostejši vzroki sindroma kratkega črevesa Crohnova bo-

trebušne slinavke. Negativne učinke soli žolčnih kislin v

lezen s številnimi resekcijami tankega črevesa, različne obli-

debelem črevesu blažimo s holestiraminom. Za upočasni-

ke ishemične bolezni tankega črevesa, radiacijski enteritis ter

tev pasaže uporabljamo loperamid. Podatki o učinkovito-

resekcije zaradi poškodb črevesa ali tumorjev. Pri otrocih sta

sti trofičnih dejavnikov, kot sta rastni hormon in glukago-

najpomembnejša vzroka nekrotizirajoči enterokolitis ter pri-

nu podobni peptid tedoglutid (GLP-2), so si nasprotujoči.

rojene nepravilnosti, kot sta gastroshiza in atrezija črevesja.

Uspešen prehod na oralno prehrano je bolj verjeten pri bol-

Običajna dolžina tankega črevesa pri odraslem je 6–7 m. Kli-

nikih z daljšim ohranjenim odsekom črevesa, prisotno ileo­

nična slika je odvisna od dolžine in segmenta (jejunum ali

cekalno zaklopko, ohranjeno kontinuiteto med tankim in

ileum) ohranjenega tankega črevesa, ohranjenosti kontinui-

debelim črevesom in zdravim preostankom črevesa ter pri

tete z debelim črevesom, prisotnosti ileocekalne zaklopke in

mlajših bolnikih. Če to ni mogoče, bolniki popolno paren-

sposobnosti kompenzatorne adaptacije preostanka črevesa.

teralno prehrano lahko prejemajo tudi na domu. Pri hudih

Po obsežni resekciji tankega črevesa ugotavljamo tudi že-

zapletih zaradi parenteralne prehrane, kot so terminalna

lodčno hipersekrecijo, izguba proksimalnega tankega čre-

jetrna bolezen, ponavljajoče se okužbe ali izčrpanje žilnih

vesa pa zaradi izpada izločanja holecistokinina in sekreti-

pristopov, je smiselna presaditev tankega črevesa.

INTERNA MEDICINA

573

4 BOLEZNI PREBAVIL Prognoza. Izid je močno odvisen od dejavnikov, ki vpliva-

Diagnoza. Za postavitev diagnoze je bistvena anamneza

jo na uspešnost ukinitve popolne parenteralne prehrane.

obsevanja in izključitev drugih vzrokov. Pomagamo si z ra-

Dveletno preživetje bolnikov s sindromom kratkega čreve-

čunalniško tomografijo in magnetnoresonančno preiska-

sa je 80-, petletno pa 70-odstotno. Po petih letih jih je pri-

vo. Dokončno postavimo diagnozo z endoskopskimi prei-

bližno polovica odvisnih od parenteralne prehrane. Preži-

skavami z biopsijami prizadete sluznice.

vetje po presaditvi je še vedno slabše v primerjavi s presaditvami drugih čvrstih organov.

Zdravljenje. Preventiva je uporaba obsevalne zaščite zunaj obsevalnega polja ter uporaba sodobnih obsevalnih tehnik.

RADIACIJSKI ENTEROKOLITIS

Zdravljenje v akutni fazi je podporno, saj simptomi izzve-

Opredelitev. Radiacijski enterokolitis je vnetje in toksič-

nijo v 2–6 tednih po končanem obsevanju. V kronični fazi

na okvara celic črevesja zaradi izpostavitve visokoenerget-

skrbimo za dober prehranski status bolnika, nadomešča-

skim gama žarkom pri zdravljenju raka z obsevanjem. Po

mo železo in vitamine ter blažimo simptome kronične dri-

obsevanju rakov v trebušni votlini se pri 20 odstotkih bolni-

ske. V redkih primerih so potrebni endoskopski (dilataci-

kov kasneje razvije kronični radiacijski enterokolitis.

je striktur, hemostaza ob krvavitvah iz sluznice) ali kirurški posegi (resekcije) zaradi striktur ali perforacije črevesa.

Etiopatogeneza. Do poškodbe črevesa pride, kadar je črevo

Aminosalicilati v akutni fazi zmanjšajo pojavnost driske, v

v obsevalnem polju zaradi lege tumorja. Gama žarki pov-

kronični fazi pa niso posebej učinkoviti. Loperamid zmanj-

zročijo poškodbo DNA v celicah črevesa in s tem prepreči-

ša frekvenco odvajanja blata s podaljšanjem tranzitnega

jo njihovo delitev.

časa. Holestiramin poveča absorpcijo žolčnih kislin v ter-

Simptomi akutnega radiacijskega enterokolitisa, kot so sla-

minalnem ileumu in s tem zmanjša drisko, povzročeno za-

bost, bruhanje, driska, krvavitev, se pojavijo v 2–3 tednih

radi malabsorpcije žolčnih kislin. Antibiotiki (ciprofloksa-

po obsevanju. Kronični radiacijski enterokolitis se pojavi

cin, metronidazol) pomagajo pri preprečevanju sindroma

po enem do več letih in je posledica poškodbe drobnih žil,

bakterijske razrasti pri bolnikih s strikturami. Hrana, bo-

kar povzroči ishemijo in fibrozo črevesa.

gata z maščobami, laktozo ali vlakninami, lahko povzroča več prebavnih težav. Pri hudih oblikah z odpovedjo črevesa

Dejavniki tveganja so velikost obsevalnega polja, kumu-

je potrebna popolna parenteralna prehrana.

lativna doza in doza enega odmerka. Radiacijski enterokolitis se začenja pojavljati pri dozah 18–22 Gy in je prisoten

Prognoza. Večina bolnikov ima po obsevanju v področju

pri tako rekoč vseh bolnikih, ki prejmejo dozo 40 Gy ali več.

trebuha spremenjeno črevesno funkcijo, od tega ima 20–30

Sočasna kemoterapija dodatno poveča tveganje za radia-

odstotkov bolnikov hujše težave, ki pomembno zmanjšajo

cijski enterokolitis, saj dodatno zavre zmožnost obnavlja-

kakovost življenja bolnika.

nja črevesnih celic. Dodatni dejavnik tveganja je kronična vnet­na črevesna bolezen.

WHIPPLOVA BOLEZEN Whipplova bolezen je redka bolezen, ki je posledica okužbe

Klinična slika. Tipična akutna klinična slika se razvije 2 do

z bakterijo Thropherymo whipplei. Primarno prizadene ga-

3 tedne po obsevanju in se kaže z drisko, bolečinami v tre-

strointestinalni trakt, vendar se lahko kaže tudi z zunajčre-

buhu, slabostjo, bruhanjem, utrujenostjo, hujšanjem ali

vesnimi manifestacijami (predvsem nevrološka in revmato-

celo z zaporo prebavne cevi. Kadar je prizadeta danka, se

loška simptomatika). Histopatološka slika, tako kot pri celia­

pojavijo tenezmi in urgentni pozivi na blato. Pri kronični

kiji, kaže atrofijo črevesnih resic. Zdravimo jo z dolgotrajno

obliki, ki se razvije po nekaj letih, so znaki manj specifi­

antibiotično terapijo; nezdravljena bolezen je smrtna.

čni: napihnjenost, pretakanje, slabost, driska, kaheksija in anemija zaradi kroničnih krvavitev in motene absorpci-

EOZINOFILNI GASTROENTERITIS

je železa. Ob hudi in obsežni poškodbi tankega črevesa se

Eozinofilni gastroenteritis je redka in ne povsem pojasnje-

pojavijo hipovitaminoze lipidotopnih vitaminov A, D, E, K

na bolezen, ki jo opredeljuje infiltracija želodca, tankega

zaradi malabsorpcije maščob, ob poškodbah terminalnega

črevesja in kolona z zrelimi eozinofilci. V 80 odstotkih je

ileuma pa je motena absorpcija vitamina B12, kar povzroči

pri bolnikih z eozinofilnim enteritisom prisotna tudi peri-

anemijo in nevropatijo.

ferna eozinofilija; 50 odstotkov bolnikov anamnestično navede atopijo ali intoleranco za posamezna živila.

Diferencialna diagnoza vključuje zarastline po operacijah

Glede na pojavnost infiltracije eozinofilcev na treh histo-

zaradi osnovne maligne bolezni, recidiv maligne bolezni in

anatomskih lokacijah se eozinofilni gastroenteritis lah-

kronično vnetno črevesno bolezen.

ko kaže z zelo različnimi kliničnimi slikami. Najpogostej-

574

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

ši tip je mukozna in submukozna eozinofilna infiltracija, ki

in simptomi pomanjkanja vitamina B12. Bolniki, pri katerih so

je pogostejša v tankem črevesju. Lezije pogosto endoskop-

se razvile strikture, imajo simptome ponavljajoče in prehodne

sko niso vidne, zato je pri sumu na diagnozo treba vzeti več

obstrukcije tankega črevesa. Bo­lezen se lahko pokaže tudi s

biop­sij. Redkejši obliki infiltracije sta primarno submukoz­

perforacijo tankega črevesa. Ulkuse tankega črevesa ugotovi-

na z infiltracijo stene gladke mišičnine ter serozna in sub-

mo z enteroklizo, še pogosteje pa s kapsulno endoskopijo. V

serozna infiltracija. Eozinofilni gastroenteritis se ponavadi

zdravljenju enteropatije zaradi zdravil moramo najprej ukini-

dobro odziva na zdravljenje z glukokortikoidi.

ti zdravilo, ki je povzročilo ulkuse, za celjenje razjed pa uporabljamo sulfasalazin in metronidazol.

AVTOIMUNSKE ENTEROPATIJE Avtoimunske enteropatije se ne odzivajo na nobeno izlo-

PRIMARNA INTESTINALNA LIMFANGIEKTAZIJA

čitveno dieto. Pri bolnikih so pogosto prisotne tudi druge

Primarna intestinalna limfangiektazija, imenovana tudi

avtoimunske bolezni (SLE, miastenija gravis, avtoimunska

Waldmannova bolezen, je redek sindrom. Zanjo je značilna

obolenja ščitnice, Sjögrenov sindrom idr.).

eksudativna enteropatija kot posledica morfoloških spre-

Histopatološka slika enteropatije kaže limfocitni infiltrat v

memb intestinalnega limfatičnega sistema. Glavna klinič-

lamini propriji, izgubo čašastih celic in različne stopnje vi-

na značilnost je večinoma obojestranski edem spodnjih

lusne atrofije. Prisotna so lahko protienterocitna protitele-

okončin in edemi drugod po telesu. Edemi so lahko zmer-

sa, ki pa niso diagnostična.

ni do hudi z anasarko, plevralnim izlivom, perikarditisom in ascitesom. Drugi pogosti simptomi so limfedem, oslabe-

KOLAGENSKA SPRUE

lost, abdominalna bolečina, izguba teže, zmerna diareja,

Kolagenska sprue je histopatološka diagnoza, do katere pri-

pomanjkanje lipidotopnih vitaminov in pomanjkanje žele-

vedejo različne etiologije kroničnega vnetja v črevesju in je

za. Kot posledica malabsorpcije maščob in lipidotopnih vi-

lahko posledica drugih bolezni (npr. celiakije, z zdravili pov-

taminov lahko pride do razvoja sekundarne hipokalcemije.

zročene enteropatije, avtoimunske enteropatije, radiacijskekolagena, ki se lahko razteza tudi v lamino proprijo. Bolezen

MALABSORPCIJSKI SINDROM V SKLOPU DRUGIH BOLEZNI

najpogosteje diagnosticirajo pri starejših ženskah. Klinična

Malabsorpcijski sindrom zaradi bolezni jeter. Pri paren-

slika je razvit malabsorpcijski sindrom z vodeno drisko, iz-

himskih jetrnih boleznih in boleznih žolčnih izvodil se po-

gubo telesne teže in bolečinami v trebušni votlini ter neod-

gosto pojavlja steatoreja kot posledica zmanjšane sinteze

zivnostjo na brezglutensko dieto. Poleg zdravljenja primar-

ali izločanja konjugiranih žolčnih soli. Ob steatoreji je mote-

ne bolezni kolagensko sprue zdravimo z glukokortikoidi.

na absorpcija vitamina D in kalcija, zato se razvije osteopo-

ga enteritisa). Opredeljena je s subepitelijskim kopičenjem

roza. Pri alkoholni jetrni okvari je zaradi eksokrine insufici-

Z ZDRAVILI POVZROČENE ENTEROPATIJE

ence pankreasa pogosto navzoča malabsorpcija maščob in

Z zdravili povzročene enteropatije se najpogosteje kažejo z dris­

v maščobah topnih vitaminov, zaradi pomanjkljive absorp-

ko, vendar nekatera zdravila tudi poškodujejo celice črevesa,

cije folatov pa makrocitoza ali celo makrocitna anemija.

kar se lahko kaže kot z zdravili povzročena vilusna atrofija. Najpogosteje jo povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila,

Malabsorpcijski sindrom zaradi bolezni trebušne sli-

ki lahko neposredno okvarijo fosfolipide membrane enteroci-

navke. Za eksokrino pankreatično insuficienco je značilno

tov, kar ima za posledico okvaro mitohondrijev, pomanjkanje

zmanjšano izločanje encimov trebušne slinavke v prebavno

ATP, čemur sledi vdor kalcija v celico, sproščanje prostih radi-

cev, kar privede do maldigestije in posledične malabsorp-

kalov, porušenje medceličnih stikov in povečana permeabil-

cije in malnutricije. Vzroki so številni. Delimo jih na pan-

nost sluznice. V tankem črevesu zaradi neposrednega toksič-

kreatične ali primarne (cistična fibroza, kronični pankrea-

nega učinka na enterocite nesteroidna proti­vnetna zdravila

titis, sladkorna bolezen tipa 1 in 2, pankreatični in periam-

lahko povzročijo anemijo zaradi pomanjkanja železa, razje-

pularni karcinom, Shwachman-Diamondov sindrom idr.)

de, krvavitve in zožitve. Zaradi zmanjšane sin­teze prostaglan-

in nepankreatične ali sekundarne vzroke (celiakija, stanje

dinov tudi upočasnijo regeneracijo entero­citov. Nesteroidna

po gastrektomiji, stanje po duodenopankreatektomiji, Zol-

protivnetna zdravila pri večini bolnikov pov­zročajo asimpto-

linger-Ellisonov sindrom, Crohnova bolezen, avtoimunski

matsko (prikrito) krvavitev, ki se kaže v mikrocitni anemiji za-

pankreatitis idr.). Ocenjena prevalenca eksokrine pankrea-

radi pomanjkanja železa, pri hujših obli­kah pa izgubo belja-

tične insuficience je za moške 8 in za ženske 2/100.000 lju-

kovin, ki se kaže z edemi nog in hipoalbuminemijo. Masivna

di. Prevalenca pri bolnikih s celiakijo je ocenjena na 15 do

krvavitev je redka. Okvare so pretežno lokalizirane sredi čre-

40 odstotkov. Klinična slika se najpogosteje kaže z malnu-

vesa v jejunumu. Kadar je prizadet ileum, se pojavijo driske

tricijo, za katero je značilna izguba ­telesne teže. V krvi je

INTERNA MEDICINA

575

4 BOLEZNI PREBAVIL manj mikrohranil, maščobotopnih vitaminov ter lipopro-

CELIAKIJA (GLUTENSKA ENTEROPATIJA)

teinov, kar povezujejo z višjo obolevnostjo ter umrljivostjo

Opredelitev. Celiakija je kronična imunsko pogojena vne-

zaradi zapletov malnutricije in kardiovaskularnih obolenj.

tna bolezen tankega črevesa (jejunuma, redkeje tudi ileu-

Poleg znižane telesne teže je značilna tudi trebušna simp-

ma), ki jo povzroča prekomerno prehajanje glutena skozi

tomatika s krči, napihnjenostjo ter drisko ali celo steatore-

sluznico tankega črevesa. Je avtoimunska bolezen s pozna-

jo, ki pomeni prisotnost neprebavljenih maščob v blatu, za-

nim avtoantigenom proti tkivni transglutaminazi. Bolezen

radi česar je to mastno, lepljivo in zelo neprijetnega vonja.

se pojavlja pri genetsko dovzetnih ljudeh, ki imajo prisoten

Steatoreja je prisotna le pri bolnikih s hudo obliko eksokri-

alel HLA DQ2 in/ali DQ8. Pri teh posameznikih gluten ob

ne pankreatične insuficience.

spremenjeni prepustnosti sluznice sproži hiperreaktiven imunski odziv v lamini propriji tankega črevesa. Posledica

Hipo- in agamaglobulinemija sta redki bolezni, ki pote-

je kronično vnetje v sluznici tankega črevesa, ki se odraža

kata s sliko malabsorpcijskega sindroma. Histološke spre-

s spremembo arhitekture sluznice z aplaniranostjo različ-

membe na sluznici tankega črevesa so podobne kot pri

ne stopnje in posledično klinično sliko malabsorpcije. Zu-

­celiakiji. Značilna je infiltracija z mononuklearnimi celi-

najčrevesne manifestacije bolezni so lahko posledica avtoi-

cami, ki daje sluznici nodularen videz. Pogostno je razraš­

munskega vnetja, ki se »razširi« iz črevesa, ali pa so posle-

čanje bakterij v tankem črevesu ter infestacija s parazitom

dica pomanjkanja specifičnih hranil zaradi malabsorpcije.

Giardia lamblia. Zdravimo z antibiotiki, imunoglobulini in glukokortikoidi ter z dieto brez glutena.

Epidemiologija. Celiakija je ena najpogostejših genetsko pogojenih bolezni. Nastane lahko v katerem koli sta-

Abetalipoproteinemija je redka avtosomno recesivna mo-

rostnem obdobju. Značilna sta dva vrhova pojavnosti: prvi

tnja v metabolizmu lipidov. Bolezen se začne v zgodnjem

je pri otrocih (okoli drugega leta starosti), drugi pa v odra-

otroštvu. Zaradi okvare v sintezi apoproteina B ni v plaz-

sli dobi med dvajsetim in štiridesetim letom. Medtem ko je

mi lipoproteinov VLDL in LDL ter hilomikronov. Pojavijo se

pri otrocih pogostejša klasična oblika bolezni, pa pri odra-

malabsorpcija maščob in nevrološke motnje (nevropatija

slih večkrat opazimo neklasično celiakijo s poudarjeno zu-

in ataksija). V zdravljenju priporočajo vitamin E.

najčrevesno simptomatiko. Pogostnost bolezni v Evropi je med 1 do 2 odstotka, med

Sladkorna bolezen. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se

družinskimi člani bolnikov pa ima celiakijo kar 10 odstot-

lahko pojavijo driske in steatoreja. Steatoreja je posledi-

kov sorodnikov prvega kolena. Celiakija je pogostejša še

ca eksokrine odpovedi pankreasa, pridružene celiakije ali

pri skupinah bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1, selek-

bakterijske naselitve tankega črevesa zaradi motilitetnih

tivnim pomanjkanjem protiteles IgA, pri avtoimunskem ti-

motenj, ki so pogostejše pri bolnikih z avtonomno nevro-

roiditisu, Downovem sindromu in zgodnji osteoporozi ter

patijo. Zdravimo z nadomestki pankreasnih encimov, dieto

pri bolnikih z drugimi avtoimunskimi obolenji (Sjögrenov

brez glutena in antibiotiki.

sindrom, nefropatija IgA, revmatoidni artritis, avtoimunske bolezni jeter). Pri teh skupinah bolnikov ponudimo tes­

Hipertiroza. Pri hipertirozi opisujejo blago steatorejo in

tiranje za celiakijo še prej.

hipoalbuminemijo. Steatoreja je posledica hitrejše pasaže hrane in hitrega praznjenja želodca. Steatoreja preneha po

Etiopatogeneza. Kot pri večini avtoimunskih bolezni je za

zdravljenju hipertiroze.

razvoj celiakije poleg genetske predispozicije nujen dejavnik okolja in posledična disregulacija imunskega sistema

Addisonova bolezen. Zaradi malabsorpcije maščob se po-

ter povečana prepustnost sluznice tankega črevesa.

javi steatoreja, ki preneha po zdravljenju osnovne bolezni

Genetska predispozicija je za razvoj celiakije nujna, a ne za-

z glukokortikoidi.

dostna. V 90 do 95 odstotkih je bolezen pogojena z navzočnostjo haplotipa HLA DQ2, redkeje, v 5–10 odstotkih pa s haplo-

LITERATURA

tipom HLA DQ8. Alela sta sicer prisotna pri 40 odstotkih naše

Nikaki K, Gupte GL. Assessment of intestinal malabsorption. Best

populacije, vendar le približno 6 odstotkov nosilcev razvije

Pract Res Clin Gastroenterol 2016;30:225–35.

celiakijo, kar kaže na pomembnost okoljskih dejavnikov.

Pironi L, Arends J, Bozzetti F in sod. ESPEN guidelines on chronic

Podlaga za razvoj celiakije so proteini različnih žit v pre-

intestinal failure in adults. Clin Nutr 2016;36:247–307.

hrani, ki imajo vlogo shranjevalnega proteina. Gluten je

Kedia P, Steinlauf A. Radiation enterocolitis. V: Sands B in sod.

nadpomenka za proteine, ki so pri osebah s celiakijo imu-

Mount Sinai Expert Guides: Gastroenterology. John Wiley & Sons;

nogeni in sprožijo prekomeren imunski odziv: v pšenici sta

2015. str. 398–410.

to gliadin in glutenin, v rži sekalin, v ječmenu pa hordein

576

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

ter še nekateri proteini v sorodnih žitih.

Neklasična celiakija. Predvsem pri odraslih pa pogosteje

Fiziološko prehajajo makromolekule prek epitelnih celic

opažamo neklasično celiakijo, ki se lahko kaže s prebavni-

črevesa, kjer se v lisosomih razgradijo v manjše peptide, ki

mi težavami, ki niso posledica malabsorcije (zaprtje, funk-

so neimunogeni. Pri celiakiji pa zaradi okvare tesnih stikov

cionalna trebušna bolečina), s številnimi zunajčrevesnimi

postanejo ti bolj propustni (povečano je izražanje proteina

simptomi ali povsem nespecifično simptomatiko utrujeno-

zonulina-1, ki »razrahlja« tesne stike) in gluten lahko prei-

sti, slabosti, neješčnosti (tabela 4.23).

de prek sluznice v lamino proprijo. Številni okoljski dejavniki lahko povečajo prepustnost sluznice: virusna okužba, zdravila, bakterijska razrast idr. Čeprav način prehoda gliadina med epitelnimi celicami (paracelularno) in prek epitelnih celic (transcelularno) še ni povsem pojasnjen, pa je potek okrepljenega imunskega odziva v lamini propriji raziskan. Tkivna transglutaminaza tipa 2 v lamini propriji črevesa deaminira gluten v manjše peptide, ki se lahko povežejo z molekulami histokompatibilnega kompleksa na antigen predstavitvenih celicah (te kodirata alela HLA DQ2 ali HLA DQ8). Tako predstavlje-

Tabela 4.23

Zunajčrevesni ali atipični simptomi in znaki celiakije

• D ermatitis herpetiformis Duhring • Hipoplazija zobne sklenine • Sideropenična anemija, ki se ne popravi po oralnem • • • • • • •

nadomeščanju železa Kronični hepatitis Primarna biljarna ciroza Osteopenija ali oteoporoza Epilepsija Primarna ataksija Psihiatrične bolezni Sterilnost pri ženskah

ni antigen prepoznajo limfociti CD4. Posledica tega je humoralni imunski odgovor, ki se pokaže s tvorbo protiteles

Potencialna celiakija je oblika celiakije pri asimptomatskih

IgA in IgG (antigliadinska – AGA, antiendomizijska – EMA,

posameznikih, ki imajo pozitivne serološke teste za celiaki-

protitelesa proti tkivni transglutaminazi – Ttg), in celični

jo ter ustrezno gensko determiniranost ob normalni sluznici

imunski odgovor s tvorbo vnetnih citokinov (zlasti inter-

tankega črevesa. Taki posamezniki imajo povišano tveganje,

ferona gama, TNF-alfa in interlevkinov). Imunski odziv na

da bodo v prihodnosti razvili simptomatsko celiakijo.

gliadin povzroči značilno spremembo sestave imunskih ce-

Refraktarna celiakija je oblika bolezni, ko se klinična slika

lic v lamini propriji in morfološke spremembe v epitelnih

ne izboljša kljub strogi brezglutenski dieti, ki jo bolnik upo-

celicah sluznice tankega črevesa. V lamini propriji se na-

števa vsaj šest mesecev.

množijo limfociti CD4, med intraepitelijskimi limfociti pa

Celiakalna kriza. Redko se celiakija kaže s celiakalno kri-

limfociti CD8. Črevesne resice enterocitov atrofirajo ali pa

zo, ki je urgentno stanje in indikacija za hospitalizacijo. Dri-

se vsaj skrajšajo, kripte pa hipertrofirajo.

ska zaradi malabsopcije je tako obsežna, da povzroči dehidracijo in posledično hemodinamsko nestabilnost, motnje

Klinična slika pri celiakiji je zelo raznolika in je odraz tra-

v elektrolitskem ravnovesju in metabolično acidozo.

janja bolezni in obsega sprememb na črevesju. Pri mnogih odraslih bolnikih je neznačilna. Simptomi prebavil so lah-

Diagnoza in pristop k bolniku s sumom na celiakijo. Celia­

ko minimalni ali jih sploh ni.

kijo diagnosticiramo, če nanjo pomislimo. Ob raznoterosti

Poglavitni simptom prebavil je diareja. Ta nastane kot pos­

kliničnih slik se to zdi najbolj omejujoč dejavnik v diagno-

ledica slabše absorpcije maščob (steatoreja), sekundarne

stiki. Diagnozo celiakije postavimo ob značilni klinični sli-

laktozne intolerance, malabsorpcije žolčnih kislin, ki v ko-

ki, histopatoloških spremembah sluznice tankega črevesa,

lonu stimulirajo izločanje tekočine, ter zaradi povečanega

skladnih s celiakijo, in odzivu na brezglutensko dieto. Vse

izločanja prebavnih sokov ob hiperplaziji kript.

diagnostične teste moramo opravljati pri bolnikih, ki uživa-

Simptomatska celiakija je oblika celiakije, ki je opredelje-

jo normalno dieto, ki vsebuje gluten.

na s katerimi koli simptomi in znaki (tudi zunajčrevesni-

V anamnezi moramo bolnika izprašati o družinski obreme-

mi), ki jih pri bolniku s celiakijo povzroča uživanje glutena.

njenosti z boleznimi prebavil, trajanju simptomatike in o

Sicer pa glede na klinično sliko celiakijo delimo na klasič-

morebitni povezavi simptomatike z načinom prehranjeva-

no, neklasično, potencialno in refraktarno celiakijo.

nja. Prav tako moramo biti pozorni na sočasne bolezni ščit­

Klasična celiakija je oblika celiakije, ki se kaže s tipičnimi

nice, osteoporozo, sladkorno bolezen tipa 1. Pri kliničnem

simptomi, ki so posledica slabše absorpcije zaradi bolezen-

pregledu lahko opažamo meteorizem, podhranjenost, zna-

sko spremenjene sluznice tankega črevesa. Kaže se s simp-

ke anemije ali hipovitaminoz.

tomi, ki so posledica malabsorpcije: kronična driska, me­

Serološko testiranje. Ob kliničnem sumu na celiakijo je

teorizem in abdominalna distenzija, izguba telesne teže,

prva izbira v diagnostiki serološko testiranje. Določanje

anemija zaradi pomanjkanja železa in pomanjkanje drugih

protiteles razreda Ig A proti tkivni transglutaminazi (IgA

vitaminov, mineralov in beljakovin.

tTG) ima pri novoodkriti celiakiji visoko specifičnost in

INTERNA MEDICINA

577

4 BOLEZNI PREBAVIL ­občutljivost. Kljub temu pa to ni dovolj za postavitev dia-

Refraktarna celiakija. Na refraktarno celiakijo posumi-

gnoze. Zaradi pogoste lažne pozitivnosti smo določanje

mo, ko po 6–12 mesecih stroge brezglutenske diete vztraja

proti­teles proti gliadinu (AGA) povsem opustili. Protiendo-

klinična slika malabsorpcijskega sindroma ob histoloških

mizijska protitelesa (EMA) uporabljamo redko, le kot do-

značilnostih, skladnih s celiakijo. Večina bolnikov ima ob

polnilno testiranje pri mejnih vrednosti rezultatov IgA tTG.

diagnozi refraktarne oblike bolezni negativne rezultate se-

V diagnostiki celiakije odraslih sta zlati standard endo-

roloških testov. Pri refraktarni celiakiji pride v sluznici tan-

skopska preiskava in histopatološki pregled bioptatov sluz­

kega črevesa do razvoja vnetja, ki ni odvisno od glutena.

nice. Preiskavo opravimo pri bolnikih, ki imajo pozitivne

Kaže se s hujšo klinično sliko malabsorpcije (pomanjkanje

rezultate serološkega testiranja, ter pri bolnikih s tipično

v maščobi topnih vitaminov, elementov v sledovih, elektro-

klinično simptomatiko kljub negativni serologiji. S histo-

litsko neravnovesje itd.). Pri tipu 2 refraktarne celiakije je

patološkim pregledom namreč izključujemo tudi morebit­

včasih pridružen tudi ulcerativni jejunitis.

ne druge patologije tankega črevesa.

Sodobna klasifikacija refraktarne celiakije temelji na do-

Makroskopsko normalna sluznica pri endoskopski prei-

ločanju fenotipa intraepitelijskih limfocitov, ki ga določa-

skavi ne izključuje bolezni, zato je potreben histopatološki

mo s pretočno citometrijo. Glede na fenotip intraepitelij-

pregled. Značilne spremembe sluznice tankega črevesa so:

skih limfocitov refraktarno celiakijo razdelimo na benigno

• porast števila intraepitelnih limfocitov nad 25 na 100

obliko (tip 1) in maligno obliko (tip 2). Pri določanju feno-

epitelnih celic,

tipa limfocitov uporabljamo analizo s pretočno citometri-

• kriptna hiperplazija,

jo ter analizo klonalnosti T-celičnih receptorjev s PCR. Re-

• atrofija črevesnih resic.

fraktarna celiakija tipa 2 je opredeljena kot limfom nizke

S sočasno biopsijo sluznice želodca izključujemo limfoci-

stopnje in se v naravnem poteku bolezni razvije v T-celični

tno vnetje ob prisotnosti bakterije H. pylori, ki lahko imitira

limfom, povezan z enteropatijo, z zelo slabo napovedjo izi-

vnetje, značilno pri celiakiji.

da bolezni. Standardnega zdravljenja refraktarne celiakije

Vedno pogostejše so samodiagnoze bolnikov, ki se brez po-

ni; zdravljenje je usmerjeno predvsem v zdravljenje simp-

trjene diagnoze odločajo za brezglutensko dieto. Pri tak­

tomov. Lokalni glukokortikoidi (npr. budezonid) pogosto

šnih bolnikih je treba opraviti test z glutensko obremeni-

ne zadoščajo in so zato potrebni visoki odmerki sistemsko

tvijo. Novejše raziskave so pokazale, da vnetje izzovejo že

delujočih glukokortikoidov. Na manjših vzorcih so pri ne-

manjše količine glutena. Bolnik mora vnesti vsaj 2–3 g glu-

katerih bolnikih opazili dober odziv na kemoterapevtike,

tena dnevno, kar pomeni le 1–2 rezini belega kruha, in ne

ki se sicer uporabljajo za zdravljenje levkemij (kladribin).

več 10 g, kot je bilo priporočeno pred tem. Obremenitev z glutenom mora trajati vsaj 2 tedna; če bolnik dieto prena-

Zdravljenje. Cilj zdravljenja je obnova okvarjene sluznice

ša, pa do 6 tednov.

in preprečevanje zapletov bolezni. Temelj zdravljenja je popolna odstranitev glutena iz prehrane. V prehrani odsvetu-

Diferencialna diagnoza. Zaradi raznovrstne klinične slike

jemo izdelke iz pšenice, pire, rži in ječmena. Zaradi sekun­

je diferencialna diagnoza pri celiakiji zelo široka. Vključuje

darne laktozne intolerance za nekaj časa odsvetujemo tudi

sindrom razdražljivega črevesa in druge funkcionalne bo-

uživanje mleka in mlečnih izdelkov. Brezglutenska die-

lezni prebavil. Prav tako pa so moramo misliti tudi številne

ta mora biti stalna in dosmrtna. Ob strogem spoštovanju

organske bolezni: prehransko alergijo, infekcijski enteritis,

brez­glutenske diete postanejo po 3–6 mesecih serološki te-

okužbo z giardiazo, eozinofilni gastroenteritis, intestinalno

sti negativni, po 12 mesecih pa se sluznica tankega čreve-

tuberkulozo, enteropatijo ob aidsu, hipogamaglobulinemi-

sa povsem normalizira. Klinična simptomatika se bistve-

jo, avtoimunsko enteropatijo in bakterijsko razrast. Zelo

no izboljša že po 4 tednih upoštevanja diete. Kadar so po

redko je lahko vzrok vilusne atrofije Whipplova bolezen.

strogi brezglutenski dieti protitelesa v krvi še vedno prisot­ na, je to največkrat znak, da bolnik še uživa glutene. Zato

Neodzivna in refraktarna celiakija. Refraktarna celiakija

je pomembno, da bolniku natančno razložimo bolezen in

je relativno redek zaplet bolezni, ki se pojavi pri 1–5 odstot-

ga opozorimo na posledice dietnih prekrškov. Odgovor na

kih bolnikov s celiakijo. Refraktarno celiakijo moramo raz-

brezglutensko dieto je tudi diagnostični test.

likovati od vztrajajoče oz. neodzivne (rezistentne) celiakije,

Pri bolnikih, ki ne odgovorijo na dieto, moramo pomisliti

ki je pogost zaplet pri bolnikih s celiakijo in se pojavlja pri

na refraktarno celiakijo ali na druge bolezni.

7–30 odstotkih bolnikov.

V naslednjih letih si obetamo tudi farmakološko zdravljenje

Neodzivna celiakija. Najpogostejši vzrok vztrajajoče (re-

celiakije kot dopolnitev brezglutenske diete pri bolnikih, ki

zistentne) celiakije je kontaminacija hrane z glutenom ali

se slabo odzivajo nanjo. Tarča farmakološkega zdrav­ljenja

pridružena pankreatična eksokrina insuficienca.

je zonulin, protein, ki poveča prepustnost sluz­nice, oziro-

578

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

ma encimsko nadomestno zdravljenju z latiglutinazami, ki

dvanajstnika se kaže z ulkusi, v ustih pa najdemo afte. Poži-

bi izdatno razgradile gluten.

ralnik je redko prizadet. Ločimo tri glavne fenotipe bolezni: vnetni, stenozantni in penetrantni fenotip, predvsem zadnji

Prognoza. Bolniki s celiakijo, ki se dosledno držijo brez-

kaže najbolj agresiven potek bolezni s širjenjem vnetja sko-

glutenske diete, imajo odličen izid bolezni. Bolniki z nepre-

zi črevesne stene v okolico v obliki fistul in abscesov. Histo-

poznano in nezdravljeno boleznijo pa razvijejo nevarne za-

loška slika prizadete sluznice prikazuje transmuralno vnetje

plete bolezni. To so osteoporoza, imajo večjo verjetnost za

z nastankom kazeoznih granulomov in vključki epiteloidnih

razvoj drugih avtoimunskih obolenj, najnevarnejši zaplet

histiocitov, ki se vzdolž prebavne cevi pojavlja segmentno,

pa je T-celični limfom. Z nezdravljeno celiakijo povezuje-

vmes najdemo zdravo, neprizadeto sluznico. Prisotnost gra-

jo tudi višjo incidenco adenokarcinoma tankega črevesa in

nulomov ni nujna za postavitev diagnoze, granulomi so pri-

raka požiralnika.

sotni namreč le pri polovici bolnikov s Crohnovo boleznijo. Ulcerozni kolitis (UK) je kronična črevesna vnetna bole-

Presejalni testi. Presejalno testiranje tudi asimptomatskih

zen, za katero je značilno vnetje sluznice prebavil, ki se

posameznikov s celiakijo je priporočeno pri sorodnikih pr-

začne v predelu rektuma in se zvezno širi proksimalno v

vega kolena bolnika s celiakijo, bolnikih z zgodnjim poja-

različno dolgih odsekih. Glede na obseg bolezni ločimo

vom osteoporoze, sladkornih bolnikih tipa 1 in bolnikih z

proktitis, proktosigmoiditis, levostranski kolitis; če vnetje

avtoimunskim vnetjem, ki se ne odzivajo zadostno na sub-

presega lienalno fleksuro, govorimo o ulceroznem pankoli-

stitucijsko zdravljenje. Za presejalno testiranje uporablja-

tisu. Pri pomembnem deležu bolnikov z ulceroznim koliti-

mo serološko testiranje z določanjem protiteles IgA proti

som rektum ni prizadet (»rectal-sparing« ulcerozni kolitis),

tkivni tranglutaminazi.

zato je pomembno, da ob sumu na ulcerozni kolitis opravimo celotno kolonoskopijo in ne le rektoskopije. Pri 20 od-

LITERATURA

stotkih bolnikov z ulceroznim pankolitisom ugotavljamo za

Janša R, Zavrtanik M, Siuka D, Drnovšek J, Štabuc B. Slovenski

ulcerozni kolitis značilne makroskopske in histološke spre-

standardi za obravnavo bolnikov s celiakijo. Gastroenterolog

membe terminalnega ileuma, kar imenujemo backwash

2017;21:4–11.

ileitis; pri tem je težavna diferencialna diagnoza s Crohno-

Downey L, Houten R, Murch S, Longson D. Recognition, asses-

vo boleznijo. Za ulcerozni kolitis je značilno tudi vneto po-

sment, and management of coeliac disease: summary of updated

dročje ob slepiču (angl. cecal patch), kar lahko dodatno za-

NICE guidance. Brit Med J 2015;351:h4513.

vede endoskopista, da gre za Crohnovo bolezen.

Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA, Ame-

Histološka slika biopsij prizadete sluznice prikaže z nevtrofil-

rican College of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: dia-

ci povzročeno poškodbo sluznice do globine muscularis muco-

gnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol

sae. Nevtrofilci lahko infiltrirajo kripte (kriptitis), se kopičijo v

2013;108:656–76.

kriptah kot abscesi ali pa difuzno infiltrirajo sluznico. Nezdrav­ ljena bolezen pripelje do fibroze, ki se kaže s kronično drisko, motnjami motilitete in razvojem kolorektalnega karcinoma.

KRONIČNA VNETNA ČREVESNA BOLEZEN – ULCEROZNI KOLITIS IN CROHNOVA BOLEZEN

Neklasificirani kolitis. Pri 10 odstotkih bolnikov s kolitisom na podlagi endoskopske slike, kliničnega poteka in patohistoloških značilnosti biopsij bolezni ne moremo uvr-

Opredelitev. Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB)

stiti med Crohnovo bolezen ali ulcerozni kolitis. Diagnozo

ima dva poglavitna fenotipa, Crohnovo bolezen in ulceroz­

indeterminirani kolitis lahko postavimo šele po kolektomi-

ni kolitis, ki se razlikujeta glede na razširjenost v prebavni

ji, pred kolektomijo pa se taka oblika kronične vnetne čre-

cevi ter makroskopskih in histoloških značilnostih.

vesne bolezni imenuje neklasificirani kolitis (angl. inflama-

Crohnova bolezen (CB) je kronična vnetna črevesna bole-

tory bowel diesease unclassified, IBDU), saj velikokrat šele

zen, ki segmentno prizadene kateri koli del prebavnega trak-

po kolektomiji (ko ima patolog na voljo celotni preparat ko-

ta od ust do anusa, kaže pa se tudi s številnimi zunajčreves­

lona) lahko postavimo diagnozo bodisi ulcerozni kolitis ali

nimi znaki, saj lahko prizadene še številne druge organe, kot

Crohnova bolezen. Če patolog tudi po pregledu celotnega

so koža, jetra, sklepi, oči, redkeje tudi pljuča in srce. Bole-

preparata ne more postaviti diagnoze Crohnove bolezni ali

zen prizadene v približno eni tretjini tanko črevo, v eni tre-

ulceroznega kolitisa, govorimo o indeterminiranemu koliti-

tjini debelo črevo, v eni tretjini pa tanko in debelo črevo. O

su. Ta delitev je pomembna zaradi formacije pauča (rezer-

Crohnovi bolezni zgornjih prebavil govorimo, kadar je pri-

voar iz tankega črevesa po formaciji ileoanalne anastomo-

zadeto črevo proksimalno od terminalnega ileuma; poja-

ze), ki pride v poštev pri ulceroznem kolitisu in indetermi-

vi se pri 5 do 25 odstotkih bolnikov. Prizadetost želodca in

niranem kolitisu, ne pa pri Crohnovi bolezni.

INTERNA MEDICINA

579

4 BOLEZNI PREBAVIL Etiopatogeneza. Kronična vnetna črevesna bolezen se raz-

med odraslo populacijo, saj je bilo ugotovljeno, da je inci-

vije pri bolnikih z dedno nagnjenostjo zaradi neustrezne-

denca Crohnove bolezni 7,4 na 100.000, ulceroznega koliti-

ga imunskega odziva na antigene v lumnu črevesa. Najver-

sa pa 8,9 na 100.000 prebivalcev.

jetneje gre za pretiran imunski odziv na bakterijske antigene v lumnu črevesa, ki povzroči povzroči kronično vnetje.

Klinična slika in postavitev diagnoze. Na kronično vnetno

Dejavnik tveganja za Crohnovo bolezen je kajenje. Pri četr-

črevesno bolezen posumimo pri bolniku s kronično drisko,

tini bolnikov se kronična vnetna črevesna bolezen začne

ki je lahko krvava, s pridruženimi bolečinami v trebuhu,

po okužbi prebavil.

anemijo, malabsorpcijo. Pri vsaj tretjini bolnikov so prisot­ ne tudi zunajčrevesne manifestacije bolezni, tj. prizadetost

Epidemiologija. Ulcerozni kolitis se najpogosteje pojavlja

sklepov, kože in oči. Za postavitev diagnoze je potreben en-

med 20. in 30. letom, Crohnova bolezen pa 5 do 10 let prej

doskopski pregled prebavil, pri katerem odvzamemo biop-

kot ulcerozni kolitis. V svetu se število bolnikov s kronič-

sije za patohistološko preiskavo, dodatno si pomagamo z

no vnetno črevesno boleznijo razlikuje glede na razvitost

laboratorijskimi in slikovnimi preiskavami (magnetnoreso-

in geografsko lego. V bolj razvitih državah sta incidenca

nančna enterografija, računalniška tomografija, ultrazvoč-

in prevalenca bolezni večji kot v manj razvitih, na severu

ni pregled črevesja). Diferencialno diagnozo prikazuje ta-

Evrope pogostejši kot na jugu, v mestnem okolju večji kot

bela 4.24.

na podeželju. V zahodni Evropi je incidenca različna, za ulcerozni kolitis 3 do 15, za Crohnovo bolezen pa 1 do 10 bol-

Spremljanje bolezni. Aktivnost kronične vnetne črevesne

nikov na 100.000 prebivalcev. Na severu Evrope je inciden-

bolezni spremljamo s klinično sliko, endoskopskimi in ra-

ca za 80 odstotkov večja kot na jugu. V zadnji slovenski epi-

diološkimi preiskavami (MR enterografija, CT, UZ) ter la-

demiološki raziskavi smo ugotovili velik porast v incidenci

boratorijskimi kazalniki vnetja. Poleg standardnih krvnih

kronične vnetne črevesne bolezni, in sicer je incidenca kro-

parametrov, kot so krvna slika, C-reaktivni protein (CRP)

nične vnetne črevesne bolezni med otroki v Sloveniji na-

in sedimentacija, uporabljamo še novejši parameter, fe-

rastla s 3,04 med letoma 1994 in 1999 na 5,14 med letoma

kalni kalprotektin. Kalprotektin se nahaja v nevtrofilnih

2000 in 2005. Vzporedno se je v Sloveniji spremenil tudi fe-

granulo­citih in se iz vnete črevesne sluznice sprošča v lu-

notip Crohnove bolezni, in sicer v bolj agresivne oblike, to

men prebav­ne cevi. Je občutljiv biološki označevalec vnetja

je več penetrantne in stenozantne oblike bolezni. V nedav-

črevesne sluznice in že uveljavljen presejalni test za razli-

ni epidemiološki študiji zdravnikov družinske medicine v

kovanje med organskimi in funkcionalnimi vzroki črevesne

Sloveniji je bil ugotovljen dodaten velik porast v inciden-

simptomatike. Koncentracija kalprotektina v blatu dobro

ci kronične vnetne črevesne bolezni v zadnjem desetletju

korelira z endoskopsko aktivnostjo bolezni pri Crohnovi­

Tabela 4.24

Diferencialne diagnoze diaroičnega sindroma

Infektivni kolitis

Akuten potek (manj kot 4 tedne), pozitivna epidemiološka anamneza (npr. nedavna potovanja, uživanje kontaminirane hrane), povišana telesna temperatura, povišani vnetni kazalniki, z mikrobiološkimi preiskavami blata lahko opredelimo povzročitelja v 50 odstotkih.

Ishemični kolitis

Nenaden začetek, ogroženi predvsem starejši bolniki z generalizirano aterosklerozo, lahko se pojavi tudi po izrednem telesnem naporu ali uživalcih kokaina, značilno je spontano izboljšanje.

Mikroskopski kolitis

Zajema kolagenozni in limfocitni kolitis, najpogosteje so prizadete bolnice v srednjem starostnem obdobju, ni krvavih drisk, normalen endoskopski izgled sluznice, diagnoza temelji na patohistološkem pregledu biopsij debelega črevesa.

Z zdravili povzročeni kolitis

Anamneza jemanja določenih zdravil s toksičnim učinkom na črevesno sluznico, predvsem nesteroidnih antirevmatikov, izboljšanje po prenehanju jemanja.

Sindrom razdražljivega črevesja

Driske, ki niso krvave, normalni kolonoileoskopski, patohistološki, radiološki, mikrobiološki in laboratorijski izvidi (kalprotektin), ni nočnih defekacij.

Intestinalna tuberkuloza

Ogroženi so imunokompromitirani bolniki ali bolniki, ki izvirajo iz endemičnih področij. Polovica bolnikov z intestinalno tuberkulozo ima tudi pljučno tuberkulozo; CT lahko pokaže kalcinirane in/ali nekrotične mezenterične bezgavke in kazeonozne granulome, diagnozo potrdimo s pozitivnim barvanjem po Ziehl-Neelsenu, kultivacijo in PCR na bacil tuberkuloze.

Behçetova bolezen

Oralni in genitalni ulkusi, vaskulitis, ulkusi debelega črevesja, sočasna prizadetost oči in kože.

580

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

bolezni in ulceroznem kolitisu. Določanje kalprotektina

Možnosti zdravljenja. Etiologija nastanka kronične vnet­

omogoča spremljanje aktivnosti kronične vnetne črevesne

ne črevesne bolezni ni povsem pojasnjena, zato tudi nepo-

bolezni, ocenjevanje odgovora na zdravljenje, predvideva-

sredno vzročno zdravljenje ni mogoče. Medikamentozno

nje pooperativne ponovitve Crohnove bolezni po ileocekal-

zdravljenje je usmerjeno v indukcijo remisije in njeno

ni resekciji, oceno tveganja za zagon bolezni po ukinitvi

vzdrževanje. Operativno zdravljenje je indicirano pri živ­

bio­loških zdravil ter ugotavljanje subkliničnega vnetja pri

ljenjsko ogrožajočih zapletih, kot je toksični kolitis ali per-

bolnikih v klinični remisiji.

foracija črevesja, ter pri lokalnih zapletih, kot so zožitve

Pri endoskopskem pregledu ocenjujemo stopnjo vnetja sluz­

lum­na črevesa, fistule in abscesi. Kirurško zdravimo tudi

nice po validiranih točkovnikih. Za ulcerozni kolitis najpogo-

bolnike, pri katerih z zdravili ne uspemo obvladati vnetja.

steje uporabljamo endoskopski točkovnik Mayo (tabela 4.25),

Pri medikamentoznem zdravljenju uporabljamo različne

za Crohnovo bolezen pa SES-CD (Simple Endoscopic Score for

sku­pine zdravil.

Crohn’s Disease) (tabela 4.26) in Rutgeertsov točkovnik (tabe-

5-aminosalicilati (mesalazin, sulfasalazin, tabela 4.28).

la 4.27) za oceno ponovitve bolezni po kirurški resekciji.

Zdravila iz skupine 5-aminosalicilatov so terapija izbora za ulcerozni kolitis, njihov učinek je vprašljiv pri Crohnovi bo-

Tabela 4.25

Endoskopski točkovnik Mayo za oceno aktivnosti ulceroznega kolitisa

lezni (zagotovo ni učinkovit pri Crohnovi bolezni tankega črevesa, morda je učinkovit pri Crohnovem kolitisu). Gle-

Stopnja

Sluznica

de na razširjenost ulceroznega kolitisa jih pri proktitisu ali

0

Zaceljena sluznica, jasno prosevajoča submukozna žilna risba

rektosigmoiditisu uporabljamo v obliki lokalnih preparatov

1

Pordela sluznica, zabrisana žilna risba, blago vulnerabilna sluznica

2

Močno pordela sluznica, odsotna žilna risba, erozije

3

Spontane krvavitve sluznice, ulkusi

MAYO 0, 1 REMISIJA BOLEZNI

(klizme in svečke). Če bolezen doseže tudi proksimalnejše segmente, jih predpisujemo v obliki peroralnih pripravkov (granule ali tablete). 5-aminosalicinati so primerni za zdravljenje blagega do zmernega zagona bolezni in vzdrževanje

MAYO 2, 3 AKTIVNA BOLEZEN

remisije. Polni učinek zdravila se izrazi v 2–4 tednih. Stranski učinki zdravila so redki, vendar moramo nanje pomisliti pri bolniku s pljučno prizadetostjo, intersticijskim nefritisom in neplodnostjo pri moških (zmanjša mobilnost spermijev). 5-aminosalicilati so učinkoviti pri vzdrževanju remi-

Tabela 4.27

Rutgeertsov točkovnik za oceno ponovitve Crohnove bolezni po kirurški resekciji

sije pri polovici bolnikov z ulceroznim kolitisom. Lokalni glukokortikoidi. Iz te skupine zdravil uporablja-

Stopnja

Izgled neoterminalnega ileuma*

i0

Brez lezij

i1

≤ 5 aftoznih lezij

najčrevesni učinek pa je minimalen, saj se velika večina

i2

> 5 aftoznih lezij z normalno sluznico med lezijami ali posamezne večje lezije ali ­lezije, omejene na ileokoloanastomozo

zdravila inaktivira pri prvem prehodu skozi jetra. Rektal-

mo budezonid in rektalne hidrokortizonske svečke (tabela 4.29). Njihovo delovanje je omejeno na prebavno cev, zu-

no peno z budezonidom in hidrokortizonske svečke uporabljamo za zdravljenja proktitisa in proktosigmoiditisa. Pe-

i3

Difuzni aftozni ­ileitis z difuzno­ vneto­ sluznico

i4

Difuzno vnetje z večjimi ulkusi, noduli in/ ali zožitvami

sprošča v tankem črevesu in je indicirana za Crohnovo bo-

Endoskopska remisija: i0, i1. Pooperativna ponovitev bolezni: i2, i3, i4 *Neoterminalni ileum je tanko črevo tik pred anastomozo z debelim črevesom.

oblika pa se sprošča v kolonu in je indicirana za ulcerozni

Tabela 4.26

roralni budezonid obstaja v dveh oblikah: prva oblika se lezen terminalnega ileuma in desnega hemikolona, druga kolitis, nima pa učinka na tanko črevo. S peroralnim budezonidom zdravimo do največ 4 mesece.

Točkovnik SES-CD za endoskopsko oceno aktivnosti CD. Ocenjujemo vsak segment kolona ločeno (ileum, desni kolon, transverzum, levi kolon, rektum), končna ocena je vsota točk za vsak segment. Remisija je definirana z 2 točkama ali manj. 0

1

2

3

Velikost ulkusov

Ni ulkusov

Aftozni ulkus (Ø 0,1–0,5 cm)

Velik ulkus (Ø 0,5–2 cm)

Zelo veliki ulkusi (Ø >2 cm)

Delež prizadete sluznice, zajete z ulkusi

Nič

< 10 %

10–30 %

> 30 %

Delež prizadete sluznice

Neprizadet segment

< 50 %

50–75 %

> 75 %

Prisotnost stenoz

Ni stenoz

1, prehodna

Številne, prehodne

Neprehodne stenoze

INTERNA MEDICINA

581

4 BOLEZNI PREBAVIL Tabela 4.28

5-aminosalicilati (indikacije, odmerek, stranski učinki) Ulcerozni kolitis

Zdravilo

5-aminosalicilati (mesalazin, sulfasalazin)

Da

Crohnova bolezen

Indukcija remisije

Crohnova bolezen tankega črevesa ne; izolirani kolitis morda?

Vzdrževanje remisije

Da, pri blagem Da in srednje hudem zagonu ulceroznega kolitisa

Odmerek

Stranski učinki

Indukcija: Prokto- in rektosigmoiditis: klizma 1-x dnevno + 3–4 g p.o.

Intersticijski nefritis, zmanjšana mobilnost spermijev, pljučna prizadetost, slabost, paradoksna driska, hepatopatija pri sulfasalazinu

Vzdrževanje remisije: 1 g supp + 2–3 g p.o.

Tabela 4.29

Budezonid (farmacevtske oblike, indikacije, odmerek, stranski učinki)

Zdravilo

Ulcerozni kolitis

Indukcija remisije

CB

Vzdrževanje remisije

Odmerek

Stranski učinki

Budenofalk 3 mg trde gastrorezistentne kapsule® ali Budenofalk 9 mg gastrorezistentna zrnca®

Ne

Da, terminalni ileitis in desnostranski kolitis

Da

Ne

3 x 3 mg p.o. ali 9 mg p.o., največ 2 meseca

Sistemski učinki redki, zdravilo omejeno na lumen GIT

Budezonid Ferring 9 mg tablete s podaljšanim sproščanjem ®

Da

Ne

Da

Ne

9 mg p.o., 2 do 4 mesece (individualno glede na potek)

Sistemski učinki redki, zdravilo omejeno na lumen GIT

Budenofalk 2 mg/ odmerek rektalna pena ®

Proktosigmoiditis Ne

Da

Ne

1-x dnevno rektalno

/

Sistemski glukokortikoidi. Metilprednizolon uporablja-

Imunomodulatorji

mo v peroralni ali parenteralni obliki ob akutnem zagonu

Tiopurini, med katere uvrščamo azatioprin in njegov meta-

bolezni (tabela 4.30). Po indukciji zdravljenja kmalu prei­

bolno aktivni derivat 6-metil-merkaptopurin (6-MMP), se v

demo na stopenjsko zniževanje odmerka. Če ob zdravlje-

organizmu po kompleksni poti presnovijo v aktivne meta-

nju z glukokortikoidi ne dosežemo remisije bolezni, govo-

bolite, 6-tiogvaninske nukleotide (6-TGN), ki delujejo imu-

rimo o bolezni, rezistentni proti glukokortikoidom. Če ob

nosupresivno in se zato uporabljajo za številne avtoimun-

zniževanju odmerka glukokortikoida ali znotraj 3 mesecev

ske, mieloproliferativne bolezni in kot imunosupresivno

po ukinitvi pride do ponovnega zagona bolezni, govorimo

zdravljenje po presaditvi organov za preprečevanje zavrnit­

o kolitisu, odvisnem od glukokortikoidov. Gluko­kortikoidi

ve organa (tabela 4.31). Osrednji encim v metabolizmu tio-

ne vzdržujejo remisije bolezni, dolgotrajnega zdravlje-

purinov je tiopurin-S-metiltransferaza (TPMT), ki določa

nja z njimi se izogibamo tudi zaradi številnih stran­skih

razmerje 6-TGN in 6-MMP. Na aktivnost encima TPMT vpli-

učinkov. Glukokortikoidi ne povzročajo zacelit­ve sluzni-

vajo genetska variabilnost med posamezniki in tudi druga

ce, temveč samo zmanjšajo simptome bolezni; vedno ka-

zdravila (npr. aminosalicilati in zaviralci TNF-alfa). Učinek

dar uvedemo sistemski steroid, moramo razmis­liti o uved-

tiopurinov se izrazi čez 2–4 mesece, ob tem pa moramo

bi drugega zdravila, ki lahko zaceli sluznico (mesalazin,

skrbno slediti bolnike zaradi možnih neželenih stranskih

imunomodulatorji, zaviralci TNF-alfa, vedolizumab, uste-

učinkov terapije, predvsem ob njenem uvajanju, pa tudi

kinumab); z glukokortikoidi le pridobimo čas do nasto-

kasneje ves čas zdravljenja. Varnost in učinkovitost tiopuri-

pa polnega učinka zdravil, ki lahko zacelijo sluz­nico (npr.

nov povečamo, če pred uvajanjem določimo genotip TPMT

dva do štiri mesece za imunomodulatorje ali dva meseca

in kmalu po uvedbi določimo še koncentracije 6-TGN in

za vedolizumab).

6-MMP (določanje genotipa in koncentracije tiopurinov

582

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.30

Sistemski glukokortikoidi (indikacije, odmerek, stranski učinki) Ulcerozni kolitis

Zdravilo

Sistemski Da glukokortikoidi

Tabela 4.31

Crohnova bolezen

Indukcija remisije

Da

Da, vendar ne več kot 2-x letno, ne dlje kot 2–3 mesece

Vzdrževanje remisije

Ne

Odmerek

Stranski učinki

40–60 mg p.o. ali 0,5–1 mg/kg TT i.v., ob tem kalcij in vitamin D za zaščito kosti

Osteoporoza, steroidni diabetes, insuficienca nadledvičnice, gastrointestinalne krvavitve, katarakta

Tiopurini in metotreksat (indikacije, odmerek, stranski učinki) Ulcerozni kolitis

Crohnova bolezen

Indukcija remisije

Vzdrževanje remisije

Azatioprin

Da

Da

Ne

Da

6-merkaptopurin

Velja enako

Metotreksat

Ne

Zdravilo

Da

Da

Da

Odmerek

Stranski učinki

2–2,5 mg/kg/TT; med uvajanjem zdravila kontrola hemograma, DKS, hepatograma; začetni odmerek glede na genotip TPMT, prilagajanje odmerka glede na razmerje 6-TGN/6-MMP

Mielotoksičnost, hepatopatija, pankreatitis po 2–4 tednih terapije

1–1,5 mg/kg/TT

Enako

25 mg/teden s.c. 2–3 mesece, nato 15 mg/teden s.c.

Hepatotoksičnost, teratogenost pri obeh spolih

1 dan po aplikaciji bolnik prejme folno kislino 5 mg. je na voljo v Sloveniji). 90 odstotkov bolnikov ima normal-

zroča hepatotoksičnost, zato ga ne uporabljamo; v izbra-

no genetsko varianto encima TPMT (*1/*1), okoli 10 odstot-

nih primerih in samo v specializiranih centrih se metaboli-

kov bolnikov pa ima alelne oblike, ki povzročijo znatno

zem lahko preusmeri s sočasno uvedbo alopurinola, ob tem

nižjo aktivnost encima – posledično lahko pri teh bolnikih

pa je treba zmanjšati odmerek azatioprina na 25 odstotkov,

pride do hude mielotoksičnosti zaradi kopičenja aktivnih

saj se sicer pojavi huda mielotoksičnost (v splošnem sicer

metabolitov, če se zdravilo uvede v polnem odmerku. Če

velja, da je sočasno dajanje alopurinola z azatioprinom

potrebujemo hitro delovanje zdravila zaradi zelo aktivne

kontraindicirano zaradi prav te interakcije, ki lahko pripe-

bolezni, moramo pred uvedbo določiti genotip; če genotipa

lje do hude aplazije kostnega mozga, če sočasno ne zmanj-

ne določimo, moramo zdravilo uvajati postopno, tako da

šamo odmerka azatioprina). Določanje metabolitov azatio-

vsake 2–4 tedne dvignemo odmerek za 50 mg do polnega

prina ima tudi pomembno vlogo pri ugotavljanju nekom-

učinka. Koncentracija 6-TGN je povezana s terapevtskim

pliance pri jemanju zdravila, saj so takrat metaboliti nedo-

odgovorom in potencialno mielotoksičnostjo. Ciljne vre-

ločljivi. To opazimo pri kar do 20 odstotkih bolnikov.

dnosti 6-TGN so med 235 in 450 pmol/8x10 RBC. Bolniki z

Uvajanje azatioprina po določitvi genotipa in spremljanje

ustrezno serumsko koncentracijo 6-TGN trikrat pogosteje

koncentracije njegovih metabolitov je varnejše in hitrejše,

dosežejo remisijo kot bolniki, pri katerih je koncentracija

a ne nadomesti rednih kontrol hemograma, diferencialne

omenjenega metabolita nižja. Pri bolnikih, katerih serum-

krvne slike in hepatograma. Večina neželenih stranskih

ske koncentracije 6-TGN presegajo zgornjo referenčno vred­

učinkov se pojavi v prvih treh mesecih, zato po uvedbi in

nost, je mielotoksičnost zaradi zdravila pogostejša. Podob-

ob vsakem dvigu odmerka tiopurinov nadziramo krvno sli-

no lahko spremljamo serumske koncentracije 6-MMP. Refe-

ko, diferencialno krvno sliko in hepatogram na 2–3 tedne

renčne vrednosti naj ne bi presegle 5700 pmol/8x108 RBC,

prve 3 mesece, nato pa na 3–4 mesece. Ob nenadni boleči-

saj s tem pomembno naraste tveganje za hepatotoksičnost.

ni v trebuhu po drugem tednu prejemanja terapije moramo

Nekateri bolniki metabolizirajo azatioprin predominantno

pomisliti na z azatioprinom povzročeni akutni pankreati-

v smeri 6-MMP in ne v smeri 6-TGN, pri teh bolnikih (t.i.

tis. V primeru hepatopatije, nevtropenije, limfopenije ali

shunterji) je razmerje 6-MMP/6-TGN večje od 11. Pri »shun-

pankreatitisa takoj prekinemo uvajanje zdravila.

terjih« zdravilo azatioprin navadno ni učinkovito in pov-

Metotreksat zavira dihidrofolatno reduktazo in se s tem

8

INTERNA MEDICINA

583

4 BOLEZNI PREBAVIL vpleta v sintezo purinskih in pirimidinskih prekurzorjev za

je sekundarna odpoved zaviralcev TNF-alfa. Gre za izgubo

DNA in RNA in s tem zavira aktivacijo in proliferacijo limfo-

učinka zdravila po tem, ko so bolniki sprva odgovorili na

citov T, njegov protivnetni učinek pa je tudi posledica zavi-

indukcijsko zdravljenje. To v končni fazi privede do potrebe

ranja ekspresije nekaterih adhezijskim molekul in moduli-

po dvigu odmerka pri vsakem drugem bolniku, vsak četrti

ranja izločanja citokinov iz monocitov in makrofagov. Zdra-

bolnik pa dokončno izgubi odgovor na zdravljenje in je tre-

vilo je uspešno za indukcijo in vzdrževanje remisije Croh-

ba zdravilo ukiniti, saj ni več učinkovito. Med dejavniki, ki

nove bolezni, ni pa učinkovito pri ulceroznem kolitisu.

vplivajo na nezadosten učinek zaviralcev TNF-alfa, so naj-

Biološka zdravila. Biološka zdravila so trenutno najbolj

pomembnejši nizke serumske koncentracije zdravila in pri-

učinkovita zdravila za zdravljenje kronične vnetne čreve-

sotnost protiteles proti zaviralcem TNF-alfa, ki so posledica

sne bolezni (tabela 4.32). So izjemno učinkovita za indukci-

imunskega odgovora. Protitelesa se vežejo na zdravilo (tj.

jo remisije in vzdrževanje remisije. Po pravilni optimizaciji

protitelo proti zaviralcu TNF-alfa) in zmanjšajo njegovo

lahko pri bolnikih z zgodnjo obliko kronične vnetne čreve-

učinkovitost. S prilagajanjem odmerkov zaviralcev TNF-al-

sne bolezni zacelijo sluznico pri do 80 odstotkih bolnikov.

fa na podlagi izmerjenih koncentracij močno povečamo

Problem teh zdravil je visoka cena, saj stane zdravljenje

učinkovitost zdravljenja in zmanjšamo ceno. Zaradi visoke

med 10.000 do 20.000 € letno.

cene teh zdravil in stranskih učinkov se zaviralec TNF-alfa

Zaviralci TNF-alfa. Za zdravljenje Crohnove bolezni sta v

v Sloveniji in večini držav po svetu lahko uvede v zdravlje-

Evropi registrirana infliksimab in adalimumab, za zdravlje-

nje samo po dokazani neučinkovitosti in/ali neprenašanju

nje ulceroznega kolitisa pa poleg njiju še golimumab. Zavi-

tiopurinov ali metotreksata ali kadar bolnik klinično ne od-

ralci TNF-alfa se vežejo s fragmentom Fab na topni TNF-alfa

govori na ustrezne odmerke sistemskih glukokortikoidov.

in membransko vezani TNF-alfa, ki je izražen na številnih

Številne raziskave so dokazale, da je kombinirana terapija

imunskih celicah. Z vezavo topnega TNF-alfa neposredno

z zaviralci TNF-alfa v kombinaciji z imunomodulatorji (tio-

zavirajo provnetno delovanje TNF-alfa na številne imunske

purin ali metotreksat) najuspešnejša metoda zdravljenja

celice, z vezavo na membransko vezani TNF-alfa pa povzro-

kronične vnetne črevesne bolezni.

čajo apoptozo imunskih celic, spodbujajo s komplementom

Zaviralci integrinov. Vedolizumab je humanizirano IgG1

in protitelesi posredovano citotoksičnost ter zavirajo izlo-

mo­noklonsko protitelo, ki se veže na humani integrin α4β7

čanje citokinov po mehanizmu reverzne signalizacije. Bol-

in s tem preprečuje vstop vnetnim celicam na mesto vnetja

niki, ki se ne odzovejo na indukcijsko zdravljenje s TNF-alfa

(ta­bela 4.33). Učinkovito je tako pri Crohnovi bolezni kot

(govorimo o t.i. primarni rezistenci, ki jo opažamo pri 10 od-

tudi pri ulceroznem kolitisu in pri približno polovici bolni-

stotkih bolnikov), imajo slabo prognozo, saj je večinoma po-

kov privede do zacelitve sluznice. Posebnost tega zdravila

treben bolj ali manj obsežen kirurški poseg. Še večja težava

je, da se veže izključno na integrine v črevesu in zato nima

Tabela 4.32 Zdravilo

Infliksimab

V Sloveniji trenutno dostopna biološka zdravila iz skupine zaviralcev TNF-alfa (indikacije, odmerek, stranski učinki) Ulcerozni kolitis

Crohnova bolezen

Indukcija remisije

Vzdrževanje remisije

Da

Da

Da

Da

Odmerek

5 mg/kg/TT i.v. Indukcija: dan 0, 2. teden, 6. teden

Stranski učinki

Okužbe, tuberkuloza, kožni stranski učinki, reaktivacija HBV

Vzdrževanje: vsakih 8 tednov Adalimumab

Da

Da

Da

Da

Indukcija: dan 0 160 mg s.c., 2. teden 80 mg s.c., 4. teden 40 mg s.c.

Isto

Vzdrževanje: 40 mg s.c. vsaka 2 tedna Golimumab

Da

Ne

Da

Da

Isto Indukcija: dan 0 200 mg s.c., 2. teden 100 mg s.c., nato 100 mg s.c. vsakih 28 dni pri bolnikih s TT > 80 kg oz. 50 mg pri bolnikih s TT < 80 kg

* Odmerke zaviralcev TNF lahko v specializiranih centrih prilagajajo glede na učinek in glede na ravni bioloških zdravil.

584

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.33

V Sloveniji dostopno biološko zdravilo iz skupine zaviralcev integrinov (indikacije, odmerek, stranski učinki)

Zdravilo

Vedolizumab

Ulcerozni kolitis

Crohnova bolezen

Indukcija remisije

Vzdrževanje remisije

Da

Da

Da

Da

Odmerek

300 mg i.v. dan 0, 2. teden, 6. teden, nato vsakih 8 tednov*

Stranski učinki

Redki

* Pri slabem učinku lahko apliciramo dodatno infuzijo zdravila 10. teden in vzdržujemo remisijo z odmerjanjem zdravila vsake 4 tedne namesto vsakih 8 tednov.

Tabela 4.34

V Sloveniji dostopno biološko zdravilo iz skupine zaviralcev IL12/IL23 (indikacije, odmerek, stranski učinki)

Zdravilo

Ustekinumab

Ulcerozni kolitis

Crohnova bolezen

Indukcija remisije

Vzdrževanje remisije

Ne

Da

Da

Da

Odmerek

6 mg/kg TT i.v., nato čez 8 tednov 90 mg s.c., nato na 8–12 tednov 90 mg s.c.

Stranski učinki

Redki

stranskih učinkov zunaj črevesa. Za razliko od zaviralcev

otrocih do 12. meseca starosti najdemo pomembne serum-

TNF-alfa po dosedanjih podatkih ne poveča bistveno mož­

ske koncentracije zaviralcev TNF-alfa, zato je v tem obdo-

nosti za okužbe, zato ima prednost pred zaviralci TNF-alfa

bju kontraindicirano cepljenje z živimi cepivi. Zdravljenje

pri starejših bolnikih in bolnikih, ki so imeli resne okužbe z

z zaviralci TNF-alfa med nosečnostjo je odvisno od aktiv-

zaviralci TNF-alfa.

nosti materine bolezni in gestacijske starosti. Če ima bol-

Zaviralci interlevkinov. Ustekinumab je zdravilo iz skupi-

nica dolgotrajno in stabilno remisijo kronične vnetne čre-

ne zaviralcev interlevkinov 12/23 (IL12 /IL23) za zdravlje-

vesne bolezni, lahko zaviralec TNF-alfa ukinemo okoli 20.

nje Crohnove bolezni (tabela 4.34). Zdravilo zavira vstop

tedna nosečnosti. Če je remisija bolezni kratka in nestabil-

naivnih celic T in s tem njihovo diferenciacijo v limfocite­

na, je indicirano zdravljenje z zaviralcem TNF-alfa vso no-

Th1 in Th17, ki so osrednje celice v patogenezi Crohnove

sečnost, pa tudi po porodu in med dojenjem, vendar naj bo

bolezni. Prvi odmerek je intravenski, nato pa se zdravi-

interval med zadnjo aplikacijo zdravila in predvidenim po-

lo aplicira subkutano. Zdravilo ni učinkovito za ulcerozni

rodom čim daljši. Incidenca spontanih splavov in priroje-

kolitis.

nih malformacij je pri bolnicah na konvencionalni terapiji ocenjena na 1 odstotek in s tem primerljiva z zdravo po-

Nosečnost in dojenje. Kronična vnetna črevesna bolezen v

pulacijo. Na drugi strani pa je aktivna bolezen med noseč-

večini prizadene posameznike v rodnem obdobju, zato so

nostjo vzrok več predčasnih porodov in nizke porodne teže.

pogoste dileme glede zanositve, nosečnosti in dojenja. Za-

Podobni izsledki so za zaviralce TNF-alfa. Za vedolizumab

enkrat ni podatkov, da bi bolezen v remisiji negativno vpli-

in ustekinumab so podatki zaenkrat skopi. Spočetje naj bo

vala na plodnost. Aktivna Crohnova bolezen pri ženskah pa

v obdobju remisije bolezni. V primeru akutnega zagona v

lahko zaradi vnetja, ki zajame jajcevode in disparevnije, ali

času nosečnosti so terapija izbora 5-aminosalicilati, gluko-

operativnih posegov posredno vpliva na plodnost. Mesala-

kortikoidi in zaviralci TNF-alfa, ne pa tiopurini, saj imajo

zin in azatioprin povzročata pri moških reverzibilno oligo-

odložen učinek in lahko povzročijo akutni pankreatitis, ki

spermijo in zmanjšano mobilnost spermijev, vendar njun

močno zaplete nosečnost.

učinek izzveni v nekaj mesecih po prenehanju jemanja. Podoben učinek ima tudi metotreksat, ki je zaradi teratogeno-

Druge skupine bolnikov. Pri otrocih in mladostnikih kro-

sti kontraindiciran pri obeh spolih. Z izjemo metotreksata,

nično vnetje prebavne cevi povzroči malabsorpcijski sin-

ki je v času zanositve, nosečnosti in dojenja kontraindici-

drom in posledično zaostanek v rasti. V tej starostni skupini

ran, je standardna terapija kronične vnetne črevesne bole-

se izogibamo sistemskih glukokortikoidov, remisijo bolez­

zni med nosečnostjo varna, izpostavljenost zarodka njej pa

ni pa lahko dosežemo tudi s popolno enteralno prehrano.

ocenjena kot nizka. Bolnice, ki prejemajo zaviralec TNF-al-

Pri starostnikih moramo pri izbiri terapije upoštevati nji-

fa, imajo navadno aktivno bolezen in je ukinjanje zdravila

hove pridružene bolezni, saj je ta starostna skupina bolj

povezano z večjo možnostjo zagona bolezni, ki ima lahko

dovzetna za nastanek neželenih stranskih učinkov – pred-

negativne posledice na izid nosečnosti. Prenos TNF-alfa za-

nost pred zaviralci TNF-alfa imata vedolizumab in uste-

viralca preko placente narašča z gestacijsko starostjo, pred-

kinumab, saj nista povezana s povečanim tveganjem za

vsem v drugem in tretjem trimesečju. Pri novorojenčkih in

okužbe.

INTERNA MEDICINA

585

4 BOLEZNI PREBAVIL Sodobna načela zdravljenja kronične vnetne črevesne

dosegli popolne regresije simptomov tudi po tem, ko je ob-

bolezni. Cilj zdravljenja poleg nadzora in lajšanja simpto-

vladana vnetna aktivnost bolezni, saj so ti posledica opera-

mov zajema tudi načelo zdravljenja do cilja (angl. treat to

tivnega posega in ireverzibilne okvare črevesja zaradi dol-

target), ki vključuje trajen nadzor vnetja, ki ga lahko objek-

goletne bolezni. V nasprotju s tem pa bolnike z novoodkri-

tivno merimo z endoskopskimi, radiološkimi in laboratorij-

to kronično vnetno črevesno boleznijo zdravimo agresivno,

skimi preiskavami. Glavni cilj zdravljenja dandanes je za-

da se izognemo zapletom, ki potrebujejo kirurško zdravlje-

celjena sluznica črevesja, saj lahko le tako spremenimo na-

nje in dolgoročno vplivajo na kakovost življenja.

ravni potek bolezni. Zmanjša se število ponovitev bolezni,

Zgodnje intenzivno zdravljenje (koncept »top down«) obe-

operacij, izboljša se prognoza in zmanjša tveganje za na-

ta boljši odgovor na izbrano terapijo, pomeni večje tvega-

stanek kolorektalnega raka. Odločitev o izbiri zdravljenja

nje za z zdravilom povezane resne okužbe in višje stroške,

temelji na objektivnih kazalnikih aktivnosti bolezni, tj. na

vendar zagotavlja tudi višjo učinkovitost zdravljenja, s tem

endoskopskih, slikovnih in laboratorijskih parametrih. Ta-

pa nižjo stopnjo z boleznijo povezanih zapletov, višjo sto-

bela 4.35 prikazuje napovedne dejavnike za agresivno po-

pnjo celjenja sluznice ter manj kirurških posegov, hospita-

tekajočo bolezen. Načelo zdravljenja do cilja uporabljamo

lizacij in invalidskih upokojitev.

pri vseh bolnikih. Tabela 4.35

Napovedni dejavniki za agresivno potekajočo kronično vnetno črevesno bolezen

Crohnova bolezen

Ulcerozni kolitis

• Starost manj kot 40 let

• Nizka starost bolnika • Obseg bolezni (pankoli-

ob postavitvi diagnoze

• Perianalne lezije (fistule,

abscesi) • Zgodnja stenozantna/ penetrantna oblika • Huda prizadetost tankega črevesa ali zgornjih prebavil • Potreba po zgodnjem zdravljenju s sistemskimi glukokortikoidi • Močno izražene endoskopske lezije (globoki ulkusi)

LITERATURA: Mednarodne smernice združenja ECCO (European Crohn's and colitis organisation) iz leta 2012. https://issuu.com/drustvokvcb/ docs/smernice_cb_uk_w Dostopano 16.12.2017

tis)

• Pridružen primarni

sklerozantni holangitis

• Potreba po zgodnji

hospitalizaciji in parenteralnem zdravljenju s glukokortikoidi • Povišana CRP in SR

KOLITIS PRI IMUNSKI POMANJKLJIVOSTI Opredelitev. Prebavna cev je lahko prizadeta zaradi primarne ali sekundarne imunske pomanjkljivosti. Prizadetost prebavne cevi je lahko posledica oportunističnih okužb zaradi imunske pomanjkljivosti ali pa gre za kronično vnetje prebavne cevi zaradi avtoimunosti, ki pogosto spremlja stanja imunske pomanjkljivosti (tabela 4.36). Epidemiologija. Primarne imunske pomanjkljivosti so red-

Pri bolnikih v zgodnji fazi bolezni (definirana kot trajanje

ke bolezni; med njimi je najpogostejše selektivno pomanj-

bolezni manj kot 18 mesecev, odsotnost zapletov, kot so ste-

kanje protiteles IgA z incidenco 1 na 400 novorojencev. In-

noze, fistule in abscesi, ki še niso prejemali imunomodula-

cidenca HIV je geografsko pogojena, v Sloveniji je letno pri-

torjev in bioloških zdravil) je cilj zdravljenja globoka remi-

javljenih med 33 in 56 novih primerov okužbe.

sija, kar pomeni odsotnost znakov in simptomov bolezni, normalni kazalniki vnetja (CRP, kalprotektin) ter zacelitev

Etiopatogeneza. Bolezni primarne imunske pomanjkljivo-

sluznice črevesa. Pristop sodobnega zdravljenja kronične

sti prizadenejo proliferacijo limfocitov T in dozorevanje lim-

vnetne črevesne bolezni je zgodnja uvedba imunomodula-

focitov B s posledičnim pomanjkanjem imunuglobulinov in

torja ali biološkega zdravila, saj je le tako mogoče prepreči-

citokinov (glej poglavje Imunsko pogojene bolezni). Zaradi

ti ireverzibilne zaplete bolezni (koncept »window of oppor-

imunske disregulacije so pri bolnikih s primarnimi imun-

tunity«). Pri bolnikih z dolgoletno boleznijo (trajanje bole-

skimi pomanjkljivostmi pogostejše avtoimunske bolezni

zni več kot 18 mesecev ali njeni zapleti ter že predhodno

prebavil (npr. Crohnova bolezen, celiakija) in raki prebavil

zdravljenje z imunomodulatorji ali biološkimi zdravili) je

(limfom tankega črevesa, adenokarcinom želodca). Zaradi

cilj zdravljenja preprečevanje progresa bolezni, saj globo-

motene humoralne in celične imunosti prihaja do oportu-

ka remisija večinoma ni več mogoča zaradi predhodne po-

nističnih okužb, ki se večinoma kažejo kot kronična driska.

škodbe tkiva z vnetjem in fibrozo, ki zdravilom onemogoča delovanje. Glede na trajanje bolezni se razlikuje tudi uspeh

Klinična slika. Pri izoliranem pomanjkanju protiteles IgA so

zdravljenja. Pri bolnikih z dolgotrajno kronično vnetno čre-

bakterijske, virusne in glivične okužbe prebavil pogostejše.

vesno boleznijo, predvsem tistih, ki so zaradi zapletov bo-

Navadna spremenljiva imunska pomanjkljivost ima za za-

lezni že potrebovali kirurško zdravljenje, morda ne bomo

četek bolezni dva vrhova, prvega v starosti 1–5 let in drugega

586

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.36

Bolezni primarne in sekundarne imunske pomanjkljivosti z gastrointestinalnimi manifestacijami

Bolezni primarne imunske pomanjkljivosti

Bolezni sekundarne imunske pomanjkljivosti

• Bolezni B-celične imunske pomanjkljivosti s

• Okužbe: • HIV-1 • Nutricijska pomanjkanja: • Vitaminov A, E, D, B12 • Železa, selena, cinka • Proteinov • Zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili: • Imunsko pogojenih bolezni • Malignih bolezni • Po alogenski transplantaciji tkiv ali organov • Maligne bolezni: • Hematološke (KLL, multipli mielom, Hodginova

prevladujočim pomanjkanjem protiteles: • Selektivno pomanjkanje protiteles IgA • Navadna spremenljiva imunska pomanjkljivost • X-vezana agamaglobulinemija • Kombinirane celične imunske pomanjkljivosti T in B: • Sindrom hiper-IgM • Pomanjkljiv imunski odziv z zmanjšanim številom limfocitov T in limfocitov B • Drugi dobro definirani sindromi imunske pomanjkljivosti: • Di Georgeev sindrom • Wiskott-Aldrichev sindrom • Ataksija telangiektazija • Sindrom hiper-IgE • Sindrom Nijmegen • Bolezni imunske regulacije: • Avtoimunska poliendokrinopatija s kandidiazo in ektodermalno displazijo • Chediak-Higashijev sindrom • Hermansky-Pudlakov sindrom • Prirojene okvare števila in funkcije fagocitov: • Kostmannova bolezen – prirojena nevtropenija • Ciklična nevtropenija • Shwachman-Diamondov sindrom

bolezen)

• Solitarni tumorji

• Druge kronične bolezni

v starosti 16–20 let. Prvi znaki so običajno ponavljajoče se

pomislimo pri otrocih s ponavljajočimi se okužbami dihal,

okužbe dihal in prebavil, kot so giardiaza, driska, steatoreja

kronično drisko, zaostankom v rasti in hepatosplenomega-

in malabsorpcija. Teža okužb je odvisna od stopnje imunske

lijo. Pri odraslih sum vzbudijo oportunistične okužbe.

okvare. Pri 20 odstotkih bolnikov se pojavijo avtoimunske

Ob sumu na primarno imunsko pomanjkljivost si poma-

bolezni, za razliko od agamaglobulinemije, pri kateri ni avto-

gamo z določitvijo podskupin limfocitov (CD3, CD4, CD8,

imunskih pojavov. Pri tretjini bolnikov opažamo nemaligno

CD19, CD20, CD16/56) ter podskupin imunoglobulinov (IgG,

limfoproliferacijo, ki se kaže s splenomegalijo, intestinalno

IgM, IgA, IgE), števila limfocitov B in T in podskupine CD4.

limfatično hiperplazijo ter centralno in periferno limfadeno-

Pri bolnikih s strogimi dietami, psihiatričnimi boleznimi in

patijo. Večje je tudi tveganje za maligne bolezni, npr. 400-

demenco je treba izključiti pomanjkanje vitaminov.

krat večje za limfom in 10-krat večje za karcinom želodca. Zaradi transplancentarno prenesenih materinih protite-

Zdravljenje. Pomembni so preventiva ter zgodnje odkri-

les so dečki z X-vezano agamaglobulinemijo prvih 6 do 9

vanje in zdravljenje oportunističnih okužb. Pri nekaterih

mesecev brez težav, po tem obdobju pa začnejo zbolevati s

imunskih pomanjkljivostih je indicirano zdravljenje z imu-

ponavljajočimi se bakterijskimi okužbami dihal, redkeje z

noglobulini (specifični imunoglobulini proti citomegalovi-

okužbami prebavil. Virusne okužbe, razen z enterovirusi,

rusu, respiratornemu sincicijskemu virusu, virusu hepati-

pa običajno prebolevajo normalno.

tisa B). Pri ponavljajočih se okužbah prihaja v poštev profi-

Nutritivna pomanjkanja se kažejo s ponavljajočimi ali kro-

laktično zdravljenje z antibiotiki.

ničnimi driskami, zaostankom v rasti otrok ali v primeru prirojene motnje v absorpciji cinka s prizadetostjo kože

Prognoza je odvisna od vrste bolezni imunske pomanjklji-

(acro­dermatitis enteropathica).

vosti. Pri izoliranem pomanjkanju IgA je prognoza odlična,

Akutna faza okužbe s HIV se lahko kaže z drisko in glivično

prognoza bolnikov s pogosto variabilno imunsko pomanj-

okužbo ustne votline. V fazi aidsa je prizadetost prebavil po-

kljivostjo je mnogo boljša zaradi uporabe terapije z imuno-

gosta zaradi oportunističnih okužb (tabela 4.37). Kronična

globulini. Antiretrovirna terapija HIV je dramatično izbolj-

driska je pri aidsu je lahko tudi posledica neposredne okuž-

šala prognozo bolnikov, okuženih s HIV.

be enterocitov z virusom ali pa spremenjenega izločanja lo-

Nosečnice z imunsko pomanjkljivostjo so bolj ogrožene za

kalnih citokinov ob okužbi črevesnega limfatičnega sistema.

infekcijske zaplete v nosečnosti, zato je potrebno pozorno spremljanje in v primeru kolitisa osamitev povzročitelja ter

Diagnoza. Na bolezni primarne imunske pomanjkljivosti

INTERNA MEDICINA

ciljano zdravljenje okužbe.

587

4 BOLEZNI PREBAVIL Tabela 4.37

Oportunistične okužbe pri imunokompromitiranih, ki povzročajo kronično drisko

POVZROČITELJ

SIMPTOMI IN ZNAKI

PREGLED

DIAGNOZA

ZDRAVLJENJE

CMV kolitis pri generalizirani CMV okužbi

Vodene driske, včasih pomešane s krvjo; neredek zaplet je perforacija distalnaga ileuma ali proksimalnega kolona

Pri endoskopiji lahko vidimo znake blagega vnetja ali pa sliko, podobno ulceroznemu kolitisu s številnimi drobnimi ulceracijami in krvavitvami.

Okužbo dokažemo s pozitivno serološko reakcijo v krvi in z dokazom CMV v biopsiji iz črevesne sluznice.

14 dni z ganciklovirom v odmerku 5 mg/kg telesne teže vsakih 12 ur

Herpetični proktitis – neposreden prenos okužbe s HSV2 pri analnem spolnem aktu

Huda pekoča bolečina v danki, tenezmi; driska s sluzastimi ali krvavimi stolicami

Danka je močno boleča, tako da je pogosto za rektalni digitalni pregled potrebna lokalna anestezija. Rektoskopsko so v začetni stopnji vidni mehurčki z okolišno pordelo sluznico, kasneje pa nastanejo pravi ulkusi.

Z dokazom HSV2 v biopsiji iz črevesne sluznice

Bolečine lajšamo s sedečimi kopelmi, lokalnimi anestetiki in analgetiki. Zdravimo z aciklovirom v odmerku 800 mg trikrat dnevno 10 dni.

Mycobacterium avium-intracellulare

Driska, vročina in malabsorpcija

Endoskopsko je podobna Crohnovi bolezni.

Biopsije črevesne sluznice, barvanje preparata po Ziehl-Neelsenu

Infuzije, s katerimi nadomeščamo tekočino in elektrolite. Zdravljenje s tuberkulostatiki ni uspešno.

Campylobacter jejuni enterokolitis

Kronična driska s kolikami, tenezmi in hematohezijo

Rektoskopsko so vidne fokalne in difuzne ulceracije z močno ranljivo sluznico.

Pozitivna koproin pogosto tudi hemokultura

Zdravili izbora sta antibiotika tetraciklin ali rifampicin.

Chlamidia trachomatis – do okužbe pride pri analnem spolnem občevanju

Driske s krvavimi in gnojnimi stolicami; pogosta je tudi ingvinalna limfadenotapija.

Hudo vnetje danke s fistulami, perianalnimi abscesi in strikturami. Lahko zamenjamo s Crohnovo boleznijo.

Pozitivna koprokultura

Štiri tedne z doksiciklinom v odmerku 100 mg dvakrat dnevno ali z eritromicinom.

Kriptosporidij je vzrok 50 odstotkov diarej pri HIV1 pozitivnih bolnikih

Hude voluminozne kronične driske s steatorejo, kolikami, hujšanjem, bruhanjem in malabsorpcijo

Bolezen včasih spominja na kolero in bolniki lahko izgubijo tudi do dvajset litrov tekočine dnevno.

V stolici najdemo jajčeca parazita.

Paromomicin v odmerku 200 mg dnevno (učinkovit le pri 20 odstotkih bolnikov). Pri simptomatskem zdravljenju driske se je za uspešnega izkazal somatostatinski analog oktreotid.

Isospora belli

Klinična slika je podobna okužbi s kriposporidiji, pridružena sta še glavobol in zvišana temperatura.

V stolici so steatoreja in CharcotLeydenovi kristali.

V periferni krvi je eozinofilija. Koprokultura je redko pozitivna. Diagnozo postavimo z najdbo parazitov v biopsiji črevesne sluznice.

Piremetamin, sulfadiazin ali klotrimazol

Mikrosporidijska okužba je pri aidsu pogosta in predstavlja 15 odstotkov kroničnih diarej

Kronična driska

Najhuje je prizadet jejunum, redkeje kolon.

S trikromnim barvanjem blata in s histološkim pregledom črevesne sluznice z elektronskim mikroskopom

Albendazol, kadar ta ni uspešen, zdravimo s talidomidom.

Virusi

Bakterije

Paraziti

588

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

LITERATURA

Akutna mezenterialna ishemija je posledica nenadno na-

Mount Sinai Expert Guides: Gastroenterology. 1. izdaja. John Wiley

stale nezadostne prekrvljenosti črevesa, ki ogroža njegovo

& Sons, Ltd; 2015.

viabilnost. Vzrok zanjo je ali zapora mezenteričnega žilja (embolije, arterijska ali venska tromboza) ali pa arterijska vazokonstrikcija v sklopu stanj, povezanih z nizkim me-

MEZENTERIALNA ISHEMIJA – ISHEMIČNA BOLEZEN TANKEGA ČREVESA

zenterialnim krvnim pretokom (neokluzivna mezenterialna ishemija). Stanja, ki so povezana z višjim tveganjem za nastanek akutne mezenterialne ishemije, so povzeta v ta-

Opredelitev. Mezenterialna ishemija je skupek kliničnih

beli 4.39.

simptomov, ki jih povzroča zmanjšana prekrvitev tankega

Mezenterialna arterijska embolija obsega 5 odstotkov vseh

črevesa. Ločiti jo je treba od ishemičnega kolitisa, ki je po-

sistemskih embolij. Zaradi anatomskih razmer je v veliki

sledica zmanjšane prekrvitve širokega črevesa. Bolezni se

večini primerov prizadeta zgornja mezenterialna arterija,

namreč razlikujeta tako klinično kot tudi v pristopu k dia-

embolije v veje celiakalnega debla in spodnjo mezenterič-

gnostiki in zdravljenju.

no arterijo pa so redke. Embolija je vzrok akutne mezenterialne ishemije pri polovici obolelih, navadno je srce izvor

Etiopatogeneza. Mezenterialna ishemija je posledica

krvnega strdka.

zmanjšanega pretoka krvi v tankem črevesu. Nastane bodi-

Akutna tromboza mezenterialne arterije povzroči akutno

si akutno ali pa ima kroničen potek; lahko je posledica ar-

mezenterialno ishemijo pri 15 odstotkih bolnikov. Tromb

terijske ali venske zapore (tabela 4.38).

navadno nastane na mestu kronične zožitve, zato je tromboza povezana s poprejšnjo aterosklerotično prizadetostjo

Tabela 4.38

Ishemična bolezen tankega črevesa

Akutna mezenterialna ishemija • • • •

Embolija zgornje mezenterialne arterije 40–50 % Tromboza zgornje mezenterialne arterije 25 % Neokluzivna mezenterialne ishemija 20 % Tromboza zgornje mezenterialne vene 10 %

Kronična mezenterialna ishemija (abdominalna angina)

Tabela 4.39

Neokluzivna mezenterialna ishemija je posledica (s simpatično stimulacijo povzročenega) mezenteričnega vazospazma, ki se pojavi v obdobjih nizkega krvnega pretoka v mezenterialnem žilju zaradi navadno resnega osnovnega obolenja. Vazoaktivna zdravila, diuretiki in digoksin dodatno prispevajo k vzdrževanju spazma mezenteričnega žilja, ki lahko

Stanja, povezana z nastankom akutne mezenterialne ishemije

Mezenterialna arterijska embolija • • • • • • •

mezenterialnega žilja.

Atrijska fibrilacija Diskinezija miokarda Umetna srčna zaklopka Konverzija srčnega ritma Kateterizacija srca Nedavni srčni infarkt Predhodna ali sočasna embolija

Mezenterialna venska tromboza

• Hiperkoagulabilna stanja: • Faktor V Leiden • Pomanjkanje antitrombina III • Hiperfibrinogenemija • Antifosfolipidni sindrom • Pomanjkanje proteina C • Pomanjkanje proteina S • Nosečnost • Rak • Stanja z zvišano viskoznostjo krvi: • Mieloproliferativne bolezni • Anemija srpastih celic • Okužbe, vnetja: • Pankreatitis • Apendicitis • Divertikulitis • Intraabdominalni abscesi • Portalna hipertenzija • Poškodbe

INTERNA MEDICINA

Tromboza mezenterialne arterije

• Sočasna ali predhodna: • Koronarna bolezen • Cerebrovaskularna prizadetost • Periferna arterijska bolezen • Starost • Obdobje hipotenzije • Sladkorna bolezen • Hipertenzija • Srčno popuščanje • Hiperkoagulabilna stanja • Vaskulitis • Anevrizma aorte • Anevrizma mezenterialne arterije • Poškodba

Neokluzivna mezenterialna ishemija • • • • • • • •

Kardiogeni šok Hipovolemični šok Srčno popuščanje Pljučni edem Insuficienca aortne zaklopke Obsežen kirurški poseg Dializa Vazoaktivna zdravila

589

4 BOLEZNI PREBAVIL vztraja celo po odpravi prvotnega vzroka za njegov nastanek.

bolniki navadno boljšo kolateralno črevesno prekrvitev,

Mezenterialna venska tromboza je vzrok akutne mezenterial­

zato simptomi nastanejo postopno in so manj izraziti. Ti

ne ishemije pri petih odstotkih bolnikov. Mezenterialna

bolniki imajo pogosto generalizirano aterosklerozo.

ven­ska tromboza nastane v povezavi s hiperkoagulabilnimi­

Neokluzivna mezenterialna ishemija. Simptomi se nava-

stanji, vnetjem in drugimi obolenji. Edem črevesne stene,

dno razvijejo v nekaj dneh. Začnejo se z nejasno, blago tre-

ki sledi mezenterialni venski trombozi, onemogoči dotok

bušno bolečino, ki narašča, pridruži se ji bruhanje in he-

arterijske krvi. Posledica so submukozne krvavitve, kapi-

mohezije. Zgodnje simptome in znake lahko zastre osnovno

larna kongestija in infarkt prizadetega črevesa.

obolenje, ki pogosto že samo terja intenzivno zdravljenje.

Kronično mezenterialno ishemijo imenujejo tudi intesti-

Tromboza mezenterialne vene prizadene bolnike s sre-

nalna angina in je najpogosteje posledica aterosklerotič-

dnjo starostjo 55 let, ki so pomembno mlajši od bolnikov z

nih sprememb splanhničnega žilja. Zanjo so značilna ob-

arterijsko prizadetostjo (saj je ta navadno povezana z atero-

dobja nezadostne prekrvitve črevesa v času višjih metabol-

sklerozo). Simptomi nastanejo počasi in se lahko postopno

nih zahtev organa, denimo v času prebave zaužite hrane.

slabšajo več tednov. Bolečino spremljata slabost in bruhanje. Kadar tromboza traja dlje časa in zajame tudi portalno

AKUTNA MEZENTERIALNA ISHEMIJA

ali lienalno veno, se lahko pokaže s krvavitvijo iz varic po-

Opredelitev. Akutna mezenterialna ishemija je akutni ab-

žiralnika ali črevesa.

dominalni klinični sindrom, ki ga povzroči nenadna prekinitev prekrvitve tankega črevesa. Najpogosteje je prizade-

Diagnoza

ta zgornja mezenterična arterija, najpogosteje prizadeti del

Laboratorijske preiskave pri zgodnji prepoznavi akutne

črevesa pa jejunum.

mezenterialne ishemije niso v pomembno pomoč, saj so njihovi rezultati nespecifični, pomembna odstopanja pa se po-

Klinična slika. Za akutno mezenterialno ishemijo je značil-

javijo pozno. Polovica bolnikov ima levkocitozo, hematokrit

na nenadna, močna visceralna bolečina v trebuhu (brez jas­

je lahko zvišan zaradi hemokoncentracije ob izgubi tekoči-

ne lokalizacije, sprva je lahko količna, nato stalna), ki je ni

ne v tretji prostor ali znižan ob krvavitvi. Akutna mezenteri-

moč pojasniti s klinično preiskavo (trebuh je mehak, palpaci-

alna ishemija lahko povzroči porast serumske amilaze, fos-

ja pa pomembno ne poslabša bolečine). Bolečina je lahko ne-

fata in laktatne dehidrogenaze. Metabolna acidoza in zvi-

odzivna na zdravljenje z narkotiki. Pogosta sta slabost in bru-

šane vrednosti laktata se pojavijo pozno v poteku bolezni.

hanje (pri 75 odstotkih bolnikov), kot tudi neješčnost in dri-

Slikovne metode. Osrednjo vlogo pri prepoznavi akutne

ska, ki lahko napreduje v zaprtje. Ob odsotnosti bolečine sta

mezenterialne ishemije imajo tiste slikovne preiskovalne

vodilna simptoma pogosto distenzija trebuha in krvavitev.

me­tode, ki omogočajo dober prikaz mezenterialnega žilja.

Z nastopom gangrene črevesja se pojavijo pozni znaki: na-

Nativni rentgenogram trebušnih organov kar pri četrtini bol-

raščajoča bolečnost trebuha ob palpaciji, znaki peritoneal­

nikov z akutno mezenterialno ishemijo ne pokaže patolo-

nega draženja, zvišana telesna temperatura, tahikardija,

ških sprememb. Značilne spremembe (zrak v črevesni steni

tahipneja, motnje zavesti.

in v poteku portalne vene) so vidne pozno. Osrednji pomen

Embolija zgornje mezenterialne arterije. Zaradi nenadne-

preiskave je v izključitvi nekaterih drugih stanj s podobno

ga nastanka ob popolni odsotnosti kolateralnega obtoka

klinično sliko, denimo perforacije votlega organa.

je ishemija zaradi embolije povezana z burno klinično sli-

Ultrazvočna preiskava trebuha je pomembna, lahko dostop­

ko. Nastanek bolečine je povsem nenaden in je lahko pove-

na preiskovalna metoda pri bolnikih z akutno trebušno bo-

zan s silovitim izpraznjenjem črevesa. Bolniki imajo pogo-

lečino. Omogoča izključitev drugih pomembnih stanj, pri

sto atrijsko fibrilacijo ali so nedavno preboleli miokardni

bolnikih z akutno mezenterialno ishemijo pa lahko pokaže

infarkt, lahko imajo okvarjene (ali umetne) zaklopke ali pa

zadebeljeno črevesno steno in upočasnjeno črevesno peri-

so predhodno že utrpeli embolično epizodo.

staltiko. Pozni najdbi sta prosta tekočina v trebušni votlini

Tromboza mezenterične arterije. Tretjina bolnikov s trom-

in zračni vključki v portalnem venskem sistemu.

bozo mezenterične arterije je v preteklosti občutila abdo-

Računalniškotomografska angiografija (CTA). Z uveljavitvi-

minalno angino (kronično mezenterialno ishemijo) – do tri

jo večrezinskih računalniških tomografov je računalniško-

ure trajajočo bolečino po jedi, ki jo spremljajo izguba te-

tomografska angiografija v diagnostiki akutne mezenteri-

lesne teže, strah pred hranjenjem in spremenjen ritem od-

alne ishemije tako rekoč povsem nadomestila klasično an-

vajanja blata. Tromboza mezenterialne arterije nastane

giografijo. Preiskava omogoča prepoznavo in prikaz embo-

na predhodnih aterosklerotičnih spremembah in jo lahko

lij in tromboz mezenterialnega žilja (tudi mezenterialnih

sproži dehidracija, hipotenzivna epizoda ali ruptura atero­

ven) z visoko specifičnostjo in občutljivostjo. Poleg žilja pa

sklerotičnega plaka. Zaradi kronične prizadetosti imajo ti

CT pogosto dobro prikaže in loči tudi reverzibilne in irever-

590

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

ziblne spremembe črevesne stene.

prekrvljenost črevesa v času večjih metaboličnih potreb or-

Digitalna subtrakcijska angiografija je invazivna metoda, ki

gana, torej med prebavo zaužite hrane. Bolniki so navadno

omogoča natančen prikaz zožitev in zapor mezenterialne-

starejši in imajo tudi druge z aterosklerozo povezane bole-

ga žilja in je do uveljavitve CTA veljala za zlati standard v

zni – koronarno, periferno arterijsko okluzivno ali cerebro-

diagnostiki mezenterialne ishemije. Za prikaz neokluzivne

vaskularno bolezen. Kronična mezenterialna ishemija je

mezenterialne ishemije in distalnih vej mezenterialnih ar-

pogostejša pri hipertonikih, diabetikih in kadilcih.

terij je bolj primerna od CTA, medtem ko venski sistem prikaže manj natančno.

Klinična slika. Ponavljajoča se bolečina v trebuhu in hujšanje sta osrednji značilnosti bolezni. Bolečina v epigastri-

Prognoza. Bolnikovo življenje je odvisno od hitrosti posta-

ju ali ob popku, lahko krčevite narave, se pojavi kmalu po

vitve diagnoze. Če bolezni ne prepoznamo zgodaj, se raz-

obroku in traja od ene do treh ur in je intenzivnejša po obil-

vije gangrena črevesja s perforacijo in difuznim peritoniti-

nih ali mastnih obrokih. Zaradi nje se bolniki izogibajo hra-

som, ki je smrten. Smrtnost je med 60- in 80-odstotna.

ni in hujšajo. Slabost, bruhanje, zaprtje ali driska se pojavijo pri tretjini obolelih.

Zdravljenje. Cilj zdravljenja je čim hitrejša ponovna vzpo-

Prepoznava temelji na izključitvi drugih razlogov za trebu-

stavitev ustrezne črevesne prekrvitve, ki prepreči nepovrat­

šno bolečino, klinični sliki in izvidu CT-angiografije, ki nava-

no črevesno okvaro. Bolniki z gangreno ali perforacijo čre-

dno pokaže prizadetost več pomembnih splanhičnih arterij.

vesa, ki že imajo jasno izražene znake peritonealnega draženja, potrebujejo takojšnjo kirurško oskrbo.

Zdravljenje. Kirurška revaskularizacija je bila več let edina

Med splošnimi ukrepi pri bolnikih z akutno mezenterialno

uspešna oblika zdravljenja, možni pristopi obsegajo upo-

ishemijo so najpomembnejši odločno nadomeščanje teko-

rabo žilnih obvodov, endarterektomijo ali reimplantacijo

čin (zaradi izgube v tretji prostor), začetek širokospektral-

zgornje mezenterialne arterije v aorto. Primerljivo uspeš­

nega antibiotičnega zdravljenja, razbremenitev prebavil z

nost v zadnjem času dosega manj invazivna perkutana an-

nazogastrično sondo in vzdrževanje elektrolitskega in aci-

gioplastika, zlasti kadar balonski dilataciji sledi postavitev

dobaznega ravnovesja. Pri bolnikih z akutno mezenterial-

žilne opornice.

no ishemijo, pri katerih CT-angiografija potrdi prizadetost mezenterialnih arterij brez jasnih kliničnih, laboratorijskih

KRONIČNA INTESTINALNA PSEVDOOBSTRUKCIJA

ali radiografskih znakov infarkta ali perforacije črevesa,

Opredelitev. Kronična intestinalna psevdoobstrukcija je

omogoča angiografija natančen prikaz žilne prizadetosti

mo­tilitetna motnja tankega črevesa s simptomi, ki so po-

za načrtovanje nadaljnje obravnave. Je tudi uvod v endo-

dobni mehanski obstrukciji tankega črevesa, le da ni me-

vaskularno zdravljenje, ki lahko vključuje perkutano trom-

hanske ovire. Diagnoza sloni na rentgenskem prikazu dila­

bektomijo z aspiracijo pri arterijski emboliji, angioplastiko

tacije črevesnih vijug in odsotnosti organske bolezni, ki oži

s postavitvijo stenta pri arterijski mezenterialni trombozi

lumen črevesa.

ali intraarterijsko zdravljenje s trombolitičnimi ali vazodilatatornimi zdravili. Tradicionalno, kirurško revaskulari-

Epidemiologija. Kronična intestinalna psevdoobstrukcija

zacijsko zdravljenje obsega embolektomijo z resekcijo ne-

je redka bolezen.

prekrvljenih delov črevesa pri arterijski emboliji in različne pristope k trombektomiji in rekonstrukciji mezenterične ar-

Etiopatogeneza. Vzrok bolezni je neučinkovita črevesna

terije pri njeni trombozi.

propulzija, ki jo povzroča okvara gladkih mišic črevesa ali

Pri akutni mezenterialni venski trombozi ima osrednjo vlo-

mienteričnega pleksusa prebavil ali pa perifernega in osred­

go antikoagulantno zdravljenje, sprva s heparinom (7 do 10

njega živčevja. Zaradi motenj peristaltične aktivnosti pov-

dni), nato z varfarinom, ki naj bi trajalo 3 do 6 mesecev ozi-

zroči v tankem črevesu nastanek zastojne vijuge in bakte-

roma ustrezno dlje glede na morebitna sprožilna ali pridru-

rijsko razrast.

žena obolenja. Klinična slika ni značilna in poteka v obliki ponavljajočih

KRONIČNA NEOKLUZIVNA MEZENTERIALNA ISHEMIJA (NOMI)

napadov ali trajnih simptomov in znakov intestinalne ob-

Opredelitev. Kronična mezenterialna ishemija, imenova-

slem obdobju.

na tudi abdominalna angina, je redek sindrom, za katere-

Pri odraslih bolnikih se bolezen pokaže z bolečinami v tre-

ga sta značilna ponavljajoča se in s hranjenjem povezana

buhu, drisko in steatorejo. Bolniki bruhajo več kot 12 ur sta-

trebušna bolečina ter hujšanje. Vzrok zanju je nezadostna

ro hrano s fekulentnim zadahom. Trebuh je lahko le malo

INTERNA MEDICINA

strukcije, ki se lahko pojavijo že v otroštvu ali pa v odra-

591

4 BOLEZNI PREBAVIL napet ali pa močno, tako kot v zadnjem mesecu nosečno-

lona. Posebno pomembne so ektopije želodčne korpusne

sti. Bolniki odklanjajo hrano in hujšajo, malnutricija pa je

sluznice v Meckelovem divertiklu. Tovrstna sluznica izlo-

najbolj izražena takrat, ko se razvije malabsorpcija zaradi

ča kislino, kar lahko povzroči peptično poškodbo sluzni-

bakterijske razrasti.

ce in razjedo. Neredko iz razjede bolnik zakrvavi. Krvavi-

Pri telesnem pregledu so bolniki kahektični z napihnjenim

tev iz Meckelovega divertikla je velik diagnostični problem,

trebuhom. Pogosto odkrijemo tudi številne znake okvare

ki ga pogosto pojasnimo šele z eksplorativno operacijo. Na

osrednjega živčevja, periferne nevromiopatije ali pa znake

tovrstno krvavitev pomislimo pri mlajših bolnikih s hemo-

sistemskih bolezni veziva.

dinamsko pomembno meleno, pri katerih z endoskopskim pregledom zgornjih prebavil ne najdemo izvora krvavitve.

Diagnoza. Postavitev diagnoze je težka. Številni bolniki imajo pred postavitvijo diagnoze že več eksplorativnih la-

Divertikli dvanajstnika so običajno solitarni in asimpto-

paratomij zaradi suma na mehanski ileus.

matični. Največkrat jih odkrijemo popolnoma naključno

Bolezen ugotovimo z rentgenskimi in funkcionalnimi prei­

pri rentgenskem kontrastnem slikanju ali endoskopskem

skavami črevesa ter z biopsijo. Najpomembneje je, da iz-

pregledu zgornjih prebavil.

ključimo mehansko obstrukcijo črevesa. Bolezen potrdimo

Zelo redko povzročijo klinično sliko divertikulitisa ali zakrva-

z manometrijo črevesa in s histološkim pregledom celotne

vijo. Mogoče je, da napolnjeni z vsebino pritisnejo na sose-

debeline črevesne stene, ki je mogoč le v resektatu črevesa

dnje strukture (glavni žolčni vod, pankreatični vod) in tako

ali pri kirurško odvzeti biopsiji.

povzročijo zaporno zlatenico ali vnetje trebušne slinavke.

Zdravljenje z zdravili obsega poskuse s prokinetiki, agoni­

Divertikli jejunuma. Multipli jejunalni divertikli lahko

sti motilina (eritromicin), pri razrasti bakterij pa občasna,

povzročijo malabsorpcijo zaradi bakterijske razrasti.

kratkotrajna zdravljenja z antibitoki. Bolnikom svetujemo dietno prehrano z malo maščobami, laktoze in drugih hranil, ki lahko povzročajo nastanek plinov v prebavilih. Priporočimo tudi količinsko majhne obroke tekoče hra-

TUMORJI NA TANKEM ČREVESU

ne. Kadar so težave po dietnih ukrepih še navzoče, hrani-

BENIGNI TUMORJI

mo bolnike z nadomestki za enteralno hranjenje. V nekate-

Najpogostejše benigne neoplazme tankega črevesa so ade-

rih primerih je na mestu operacija (odstranitev prizadete-

nomi, hamartomi, leomiomi in lipomi, ki so običajno klini­

ga črevesa), v najhujših pa je edino zdravljenje totalna pa-

čno nemi in jih najdemo naključno pri endoskopiji ali ob­

renteralna prehrana.

dukciji. Preostale redke benigne neoplazme tankega čre­ vesa­so fibromi, nevrofibromi, hemangiomi, limfangiomi in psevdolipomi. Poleg hamartomov, ki histopatološko ne

DIVERTIKLI TANKEGA ČREVESA

spadajo med neoplazme, se pojavljajo v tankem črevesu ade­nomi in drugi benigni tumorji v sklopu številnih polipo-

Opredelitev. Črevesni divertikli so izbočenja črevesne ste-

znih sindromov prebavil, kot so s Peutz-Jeghersov sindrom,

ne v obliki mešičkov. Njihovo ustje običajno meri 5–10 mm.

familiarna polipoza kolona idr.

Običajno so prirojeni. Pridobljeni divertikli, za razliko od

Težave nastopijo pri delni ali popolni zapori črevesne sve-

prirojenih, nimajo last­nega mišičnega sloja, njihova stena

tline. Pogosto tudi pri odraslih nastopi intususcepcija. Po-

je sestavljena iz mukoze in submukoze, prekrite s serozo

gosto se pojavijo tudi prikrite krvavitve.

(peritonejem). Zaradi njihove nežne strukture lahko prihaja do zapletov, ki se pri prirojenih ne pojavijo, npr. do pre-

MALIGNI TUMORJI

drtja. Divertikle tankega črevesa lahko najdemo v katerem

Kljub temu da sluznica dvanajstnika in tankega črevesa ob-

koli delu tankega črevesa. Z izjemo Meckelovega divertikla

sega 90 odstotkov vse sluznice prebavil, so maligni tumor-

so najpogostejši v duodenumu in jejunumu.

ji v dvanajstniku in tankem črevesu redki. Zajemajo manj kot 2 odstotka vseh malignih tumorjev v prebavilih. Inci-

Meckelov divertikel je najpogostejša klinično pomembna

denca je 1 na 100.000 prebivalcev. Najpomembnejši dejav-

kongenitalna anomalija prebavne cevi in je ostanek omfa-

niki tveganja za razvoj malignih tumorjev tankega črevesa

lomezenteričnega duktusa. Običajno leži na proksimalni

so družinska polipoza kolona, hereditarni nepolipozni rak

meji ileuma (približno 100 cm oralno od ileocekalne val-

kolona (Lynchev sindrom), Crohnova bolezen in celiakija.

vule). Običajno ga pokriva normalna sluznica ileuma, iz-

Njihov nastanek povezujejo tudi s kajenjem, prekomernim

jemoma pa ektopična sluznica želodca, pankreasa ali ko-

uživanjem alkohola in obsevanjem trebuha.

592

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Adenokarcinomi so najpogostejši v dvanajstniku in so najpogosteje periampularno. Tanko črevo je drugo najpogostejše mesto nastanka gastroenteropankreatičnih nevroendokrinih tumorjev. Nevroendokrini

BOLEZNI DEBELEGA ČREVESA

tumorji tankega črevesa predstavljajo eno tretjino vseh nevro-

ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA

endokrinih tumorjev prebavil. Incidenca je 0,3 na 100.000 pre-

Debelo črevo delimo na desni kolon, ki obsega cekum,

bivalcev. Ena četrina je hormonsko aktivnih.

ascendentni kolon in kolon transverzum do vraničnega za-

Primarne limfome najdemo največkrat v ileumu. Ločiti jih mo-

voja in levi kolon, ki obsega descendentni kolon, kolon si-

ramo od diseminiranega malignega limfoma, ki se sekundar-

gmoideum in rektum. Celotno debelo črevo je dolgo od 1,2

no razširi na črevo. Izjemno redke so novotvorbe v Meckelo-

do 1,6 m.

vem divertiklu (karcinoid, leiomiosarkom, adenokarcinom).

Ascendetni in descendentni kolon ter rektum ležijo retro-

Med mezenhimskimi neoplazmami so najpogostejši gastro­

peritonealno in so pritrjeni na zadnjo trebušno steno, zato

intestinalni stromalni tumorji (GIST). Nekateri raki kot je npr.

niso gibljivi. Cekum, kolon transversum in kolon sigmoide-

maligni melanom lahko zasevajo v steno tankega črevesa.

um ležijo v duplikaturi peritoneja in so zato gibljivi. Sestava stene kolona je enaka kot v tankem črevesu, razli-

Klinična slika. Bolezenski simptomi so neznačilni. Pri

kuje se le v razporeditvi vzdolžnih mišičnih vlaken. Vzdolž­

dveh tretjinah bolnikov se pojavi krčevita ali difuzna bole-

na mišična vlakna cekuma in kolona tvorijo tri vzdolžne

čina v trebuhu, ki je slabo lokalizirana. Pri tretjini bolnikov

trakove na površini črevesa, ki jih imenujemo tenije. Med

so navzoči simptomi in znaki delne ali popolne zapore svet­

tenijami so prečna izbočenja, havstracije. Njihova globina

line črevesa, ki so posledica infiltracije stene. Ker so mali-

oz. izrazitost je odvisna od sposobnosti krčenja vzdolžnih

gni tumorji po navadi dobro vaskularizirani, se nagibajo k

tenij. Krožna mišična vlakna so enaka kot v drugih delih

spontanim krvavitvam. Krvavitve so lahko prikrite in prive-

votlega dela prebavil. Specializirana struktura krožnih mi-

dejo do anemije ali pa so obilnejše in se kažejo kot hemo-

šic je notranji analni sfinkter.

hezija ali melena, vendar nikoli kot hematemeza. Perfora-

Sluznica debelega črevesa se razlikuje od sluznice tanke-

cija črevesa in peritonitis nastopita pri 10 odstotkih bolni-

ga črevesa po tem, da nima vilozne strukture in Panetho-

kov. Pri tumorjih dvanajstnika, ki vraščajo v predel papile

vih celic. Med epitelijskimi absorpcijskimi celicami je mno-

Vateri, se pojavi zlatenica.

go čašastih celic, ki izločajo zaščitno sluz. V sluznici so šte-

Pri telesnem pregledu lahko pri četrtini bolnikov otipljemo

vilni solitarni limfatični folikli, ki segajo tudi v submukozo.

tumor.

Najgostejši so v cekumu. Desno polovico kolona do vraničnega zavoja prekrvljajo

Diagnostični postopek pri sumu na neoplazmo tankega

veje zgornje mezenterične arterije, levi kolon (descendens

črevesa začnemo z računalniškotomografsko ali magnetno­

in sigmo) pa veje spodnje mezenterične arterije. Arterije

resonančno enterografijo, kapsulno endoskopijo in entero­

spremljajo mezenterične vene in limfne žile, ki se zbirajo

skopijo. Z računalniškotomografsko angiografijo lahko

v zgornje mezenterične bezgavke. Rektum in analni kanal

ugo­tovimo večjo krvavitev v tankem črevesu. Večje tumor-

prekrvljajo hemoroidalne arterije in vene, limfna drena-

ske tvorbe lahko odkrijemo z ultrazvočno preiskavo trebu-

ža pa se zbira v hipogastričnih in preaortalnih bezgavkah.

ha. Z njo lahko ugotavljamo tudi limfomsko infiltracijo in

Des­ni kolon do polovice transverzuma oživčuje parasimpa-

zadebelitev črevesne stene.

tično vagusovo nitje, distalni del pa pelvični živci. Simpa-

Za odkrivanje manjših neoplastičnih tvorb ter za natanč-

tične in parasimpatične niti končujejo v ganglijih enterič-

nejšo oceno velikosti in lokalizacije moramo pogosto na-

nega živčnega sistema v steni kolona.

praviti še računalniško tomografijo.

Kolon vsebuje veliko število anaerobnih komenzalnih bakterij. Komenzalne črevesne bakterije vsebujejo številne pre-

Zdravljenje je predvsem kirurško. Leiomiosarkome in ade-

bavne encime, ki razgrajujejo neprebavljive snovi in vlak­

nokarcinome odstranimo s segmentno resekcijo prizadete­

na, ki pripotujejo v kolon.

ga dela tankega črevesa in pripadajočega mezenterija. Ve-

Debelo črevo opravlja dve osnovni funkciji: absorpcijo in

likokrat so mogoče le paliativne obvodne operacije. Pri

transport. V debelem črevesu se absorbirajo voda in elek-

zdrav­ljenju metastatskih nevroendokrinih tumorjev gradu-

troliti. Tekoča vsebina, ki pride iz tankega črevesa, se tako

sa 1 in 2 uspešno uporabljamo dolgo delujoči oktreotid in

postopoma spremeni v gostejše blato. Absorpcijo in sekre-

biološka zdravila. Pri zdravljenju neresektabilnih ali meta-

cijo vode in elektrolitov uravnavajo številni membranski

statskih gastrointestinalnih stromalnih tumorjev uspešno

prenašalci, kanalčki in črpalke na kolonocitih, ki so enake

uporabljamo oralno zdravljenje z imatinibom.

kot v enterocitih tankega črevesa. Transport elektrolitov in

INTERNA MEDICINA

593

4 BOLEZNI PREBAVIL vode je moten pri sekretorni diareji in pri cistični fibrozi. V

pojavljajo vsaj enkrat tedensko tri mesece zapored in so po-

normalnih razmerah je prebavna funkcija debelega čreve-

vezane z motnjami v odvajanju blata. Simptomi se morajo

sa zanemarljiva, pomembna pa postane kot kompenzacij­

pojaviti najmanj šest mesecev pred postavitvijo diagnoze in

ski mehanizem, kadar je absorptivna sposobnost tankega

neprekinjeno trajati vsaj tri mesece.

črevesa zmanjšana zaradi bolezni ali kirurškega posega.

Sindrom razdražljivega črevesa ni ena sama bolezen, tem-

Absorpcija. Tekoča vsebina, ki priteka skozi ileocekalno

več skupek simptomov, ki nastanejo zaradi številnih in raz-

valvulo, se spremeni v blato, ker se v debelem črevesu re-

ličnih bolezenskih stanj. Dejavniki, ki so vzrok za nastanek

sorbirajo voda in elektroliti. Aktivni absorpciji natrija sledi

sindroma razdražljivega črevesa, so spremembe v črevesni

osmozno vezana voda. Skupaj z natrijem se resorbira tudi

mikrobioti in prepustnosti črevesa, imunsko stanje čreve-

klor, v zamenjavo za klorove ione pa se izločajo bikarbona-

sa, gibljivost, visceralna oživčenost, interakcije na osi mož-

tni. Bikarbonat v črevesu reagira s kislinami, ki nastajajo

gani – črevo, psihosocialni dejavniki idr.

ob razgradnji hrane. V tej reakciji nastaja ogljikov dioksid.

V klinični praksi delimo sindrom razdražljivega črevesa na

Absorpcija je najintenzivnejša v ascendentnem in trans­

štiri podskupine:

verznem kolonu. Na absorpcijo vode in elektrolitov vpliva-

• sindrom razdražljivega črevesa s prevladujočim zaprtjem

jo hormoni, peptidi in nevrotransmiterji PINES. Na absorptivno sposobnost črevesa vplivajo tudi segmentne kontrakcije, ki omogočajo mešanje črevesne vsebine in stik vsebine s sluznico. Sposobnost debelega črevesa, da sočasno z vodo absorbira tudi v vodi topna zdravila (antiholinergike,

(IBS-C), • sindrom razdražljivega črevesa s prevladujočo drisko

(IBS-D), • sindrom razdražljivega črevesa z mešanim odvajanjem

(IBS-M) ter

ksantine, steroide, glikozide digitalisa), izrabljamo v klini­

• neopredeljeni sindrom razdražljivega črevesa (IBS-U),

čni praksi, zato jih lahko dajemo v obliki svečk ali klizem.

pri katerem bolniki izpolnjujejo merila za sindrom raz­

Črevo lahko absorbira največ šest litrov vode in 800 mmol

dražljivega črevesa, vendar jih ne moremo uvrstiti v no­

natrija dnevno. Če pritok iz ileuma preseže to količino, pri-

beno izmed podskupin (slika 4.18).

de zaradi nezmožnosti reabsorpcije do driske.

Ker še ne poznamo natančno vseh patofizioloških meha-

V kolonu se absorbirajo tudi maščobne kisline kratkih ve-

nizmov in vzrokov bolezni, je definicija sindroma razdraž­

rig, ki se sprostijo pri bakterijski fermentaciji v tankem čre-

ljivega črevesa še vedno mogoča le na podlagi skupka kli-

vesu neabsorbiranih spojin in so poglavitno hranilo epite-

ničnih simptomov, ki jih poznamo kot merila Roma IV.

lijskih celic kolona. Sekrecija. Fiziološko prevladuje v kolonu absorpcija nad

Ponavljajoče se trebušne bolečine

sekrecijo. V debelo črevo se izločajo nekatere kovine (svinec, živo srebro, bizmut, kalcij).

Ponavljanje vsaj enkrat tedensko v zadnjih 3 mesecih

Motiliteta kolona. Gibanje kolona predstavljajo tri vrste kontrakcij: segmentne, peristaltične in veliki peristaltični valovi. Segmentalne kontrakcije so posledica krčenja tenij,

Povezanost z vsaj dvema od naslednjih meril

sproži pa jih nateg stene hauster, ko pripotuje blato. Skrčenje dveh sosednjih hauster povzroči mešanje vsebine črevesa in tako omogoči kontakt vsebine z mukozo in olajša absorpcijo. Transport črevesne vsebine omogoča propulzivna peristaltika. Sestavljajo jo počasna nepravilna krčenja, ki se sprožijo v proksimalnih segmentih, zajamejo

Bolečine, povezane z odvajanjem blata

Bolečine, povezane s spremembo pogostosti odvajanja blata

Bolečine, povezane s spremembo konsistence blata

Slika 4.18 Diagnostična merila Roma IV

nekaj havstracij in se širijo v kavdalni smeri, ter veliki peristaltični valovi, ki nastanejo 2- do 3-krat dnevno. Ti za-

Epidemiologija. Ocenjujejo, da ima sindrom razdražljive-

čenjajo sredi transverznega kolona in potisnejo črevesno

ga črevesa od 10 do 15 odstotkov ljudi v svetu. Najpogoste-

vsebino proti danki. Če je v danki blato, povzroči ta val nje-

je se pojavlja v Aziji, v Evropi pa v Veliki Britaniji in Nemči-

govo izpraznitev. Velike peristaltične valove sproži gastro-

ji. Bolezen je pogostejša pri ženskah in pri mlajših od 50 let.

količni refleks, ki je najmočnejši po zajtrku. Etiopatogeneza. Etiologija je slabo pojasnjena. Pri nastan-

SINDROM RAZDRAŽLJIVEGA ČREVESA

ku najverjetneje sodelujejo vplivi okolja, genetski dejavni-

Opredelitev. Sindrom razdražljivega črevesa (angl. iritable

ki, intoleranca za hrano, bakterijska naselitev tankega čre-

bowel syndrome, IBS) je funkcionalna črevesna bolezen,

vesa, vnetje ter nepravilnosti serotoninskih signalov v pre-

ki se kaže s ponavljajočimi se trebušnimi bolečinami, ki se

bavilih. Ravno zadnje omenjeno ima najverjetneje najpo-

594

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

membnejšo vlogo pri nastanku sindroma razdražljivega

ov odvajanj z oceno 6 ali 7 po bristolski lestvici blata in

črevesa. Normalno delovanje prebavil je odvisno od pravil-

manj kot 25 odstotkov odvajanj z oceno 1 ali 2 po bristol-

nega delovanja osi možgani – črevo. Pomemben del ome-

ski lestvici blata;

njene osi je enterični živčni sistem (ENS), njegov najpo-

• IBS z mešanim odvajanjem (IBS-M) – več kot 25 odstot-

membnejši nevrotransmiter je ravno serotonin. Serotonin

kov odvajanj z oceno 1 ali 2 po bristolski lestvici blata in

se veže na serotoninske receptorje 5-HT1, kar sproži peri-

več kot 25 odstotkov odvajanj z oceno 6 ali 7 po bristolski

staltiko in sekrecijo črevesne vsebine. Z vezavo na receptorje 5-HT4 serotonin uravnava motiliteto črevesja, z vezavo na receptorje 5-HT3 pa uravnava zaznavanje bolečine.

lestvici blata; • neopredeljen IBS (IBS-U) – izpolnjevanje diagnostičnih

meril za IBS, ki jih ne moremo uvrstiti v nobenega izmed naštetih podtipov.

Klinična slika. Bolniki navadno pridejo z večletno anamne100

zo bolečin ali napetosti v trebuhu, ki jih spremljajo driske ali zaprtja. Bolečina je ponavadi povezana z odvajanjem blata, z odvajanjem trdega ali tekočega blata in s pogostno-

imajo tudi občutek nepopolne izpraznitve. Tožijo tudi zaradi nespečnosti, fibromialgij in bolečin v hrbtu. Težave se pri ženskah pogosto poslabšajo ob spolnem odnosu, saj ima večina bolnic z iritabilnim kolonom disparevnijo. Pri telesnem pregledu so bolniki videti zdravi, zato ne ugotovimo odstopov od normale.

75 50

sluz. Praznjenje lahko spremlja hudo napenjanje, pogosto

ta), kliničnega pregleda, laboratorijskih testov, s katerimi izključimo druge bolezni (celotna krvna slika, C-reaktiv­ni protein, kalprotektin, testi za celiakijo, koncentracija žolč-

0

Diagnozo postavimo na podlagi petih ključnih dejavnikov: izsledkov anamneze (dnevnik stolic, konsistenca bla-

IBS-C

IBS-M

IBS-U

IBS-D

25

sto bolniki odvajajo tudi samo sluz ali z blatom pomešano

% trdnega in grudičastega blata

stjo odvajanja. Ponoči bolečina navadno ni prisotna. Pogo-

0

25

50

75

100

% kašastega in tekočega blata Slika 4.19 Delitev sindroma razdražljivega črevesa

nih kislin, koprokulture), endoskopskega pregleda spod­ njih prebavil (kolonoskopija z biopsijami) in slikovne dia­ gnostike (abdominalni ultrazvok in računalniška tomografija trebuha). Za sindrom razdražljivega črevesa ne obstaja noben specifični bolezenski označevalec, zato si pri postavitvi diagnoze pomagamo z merili Roma IV. Diagnozo lahko postavimo, če ima bolnik tri značilne simptome razdražlji-

Tip 1: Ločene kepe v obliki orehov Tip 2: Klobasa z grudicami Tip 3: Klobasa ali kača z razpokami na površini

vega črevesa. Pri mladih bolnikih brez alarmantnih simptomov lahko postavimo diagnozo le na podlagi anamneze

Tip 4: Klobasa ali kača, mehko in gladko

in statusa. Izjema so bolniki z IBS-D, pri katerih opravimo dodatno testiranje na celiakijo. Pri bolnikih po petdesetem letu in pri tistih z alarmantnimi simptomi (hujšanje, krvavitev v prebavila, slabokrvnost) je treba opraviti dodatne preiskave, predvsem kolonoskopijo. Glede na prevladujoče odvajanje blata v štirinajstdnevnem obdobju, ki spremljajo kronično trebušno bolečino, razlikujemo štiri tipe IBS (sliki 4.19 in 4.20):

Tip 5: Mehko, kepice z jasnimi robovi Tip 6: Kosmičasti kosi z raztrganimi robovi Tip 7: Povsem tekoče blato Slika 4.20 Bristolska klasifikacija odvajanja blata

• IBS s prevladujočim zaprtjem (IBS-C) – več kot 25 odstot-

kov odvajanj z oceno 1 ali 2 po bristolski lestvici blata in

Diferencialna diagnoza. Pomisliti moramo na številna

manj kot 25 odstotkov odvajanj z oceno 6 ali 7 po bristol-

druga obolenja, kot so mikroskopski kolitis, kronična vne-

ski lestvici blata;

tna črevesna bolezen, rak debelega črevesa in danke, sin-

• IBS s prevladujočo drisko (IBS-D) – več kot 25 odstotk-

INTERNA MEDICINA

drom bakterijskega preraščanja tankega črevesa, ­celiakija,

595

4 BOLEZNI PREBAVIL prehranska intoleranca idr. Večino jih lahko izključimo že

šajo vse simptome sindroma razdražljivega črevesa, tj. bo-

na podlagi anamneze in kliničnega pregleda ter glavnih

lečino, napihovanje in vetrove. Rifaksimin je neabsorptiv-

bio­kemičnih preiskav.

ni antibiotik, ki je znatno izboljšal simptome sindroma razdražljivega črevesa in napenjanje.

Zdravljenje se začne z natančno razlago narave bolezni,

Selektivni antagonisti 5-HT3 alosetron, ondansetron in ra-

zagotovilom, da gre za benigno bolezen, ter s pogovorom o

mosetron so se izkazali kot uporabni pri obvladovanju bo-

smiselnosti dodatnih preiskav in specifičnega zdravljenja.

lečine, pogostosti pozivov k odvajanju in urgence pri žen-

Zdravljenje mora temeljiti na vrsti simptomov in resnosti

skah s hudo obliko IBS-D. Eluksadolin je novejši mešani

bolezni, pri čemer si pomagamo z lestvico resnosti simpto-

agonist mi-receptorjev in antagonist delta opioidnih recep­

mov sindroma razdražljivega črevesa (angl. IBS symptom

torjev, ki so ga razvili za zdravljenje bolnikov z IBS-D. V

severity scale).

dveh velikih raziskavah tretje faze se je zdravilo v primerja-

S spremembo življenjskega sloga (telesna dejavnost, ob-

vi s placebom izkazalo kot učinkovito pri obvladovanju tre-

vladovanje stresa, zadostna količina spanja) lahko izbolj-

bušnih bolečin in driske.

šamo simptome.

Spazmolitiki so uporabni za zdravljenje bolečin pri vseh

Prehrana. Temelj zdravljenja ostaja dodajanje prehranskih

podtipih sindroma razdražljivega črevesa. Izsledki meta-

vlaknin, vendar je njihova klinična korist na prvi pogled

analize so pokazali, da so učinkoviti tudi pri preprečeva-

omejena. V nedavni metaanalizi dvanajstih raziskav so

nju ponavljajočih se simptomov sindroma razdražljivega

ugo­tovili neznatne razlike v obvladovanju simptomov med

črevesa. V nedavni metaanalizi so dokazali tudi precejšnjo

testno in kontrolno skupino. Šele izsledki podanalize razi-

učinkovitost olja poprove mete (ki prav tako deluje spaz-

skav so pokazali koristnost vodotopnih vlaknin ter dokaza-

molitično) pri vseh simptomih sindroma razdražljivega čre-

li tudi, da lahko netopne vlaknine nekatere simptome sin-

vesa in tudi pri trebušni bolečini.

droma razdražljivega črevesa, kot sta raztezanje trebuha in

Triciklični antidepresivi so učinkoviti pri zdravljenju vseh

vetrovi (flatulenca), celo poslabšajo.

podtipov sindroma razdražljivega črevesa. Po dvomeseč-

Upoštevanje načel diete FODMAP (angl. Fermentable, Oli-

nem zdravljenju z amitriptilinom v odmerku 10 mg dnev-

go-, Di-, Mono-saccharides And Polyols) z omejitvijo fer-

no se je pri bolnikih z IBS-D izboljšala konsistenca blata in

mentabilnih oligosaharidov, disaharidov, monosaharidov

zmanjšal občutek nepopolnega izpraznjenja po odvajanju,

in polihidroksialkoholov v prehrani je po izsledkih ene od

nekateri bolniki so se celo popolnoma odzvali na zdravlje-

raziskav povezano z manjšim vrenjem v črevesu, kar pri

nje z odsotnostjo vseh simptomov. Izsledki nedavne meta-

določenem številu bolnikov pomembno izboljša simptome

analize so pokazali učinkovitost zdravljenja s selektivnimi

bolezni, medtem ko jim v drugi raziskavi razlike med testno

zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI). Pri izbiri

in kontrolno skupino ni uspelo dokazati.

vrste antidepresiva so v pomoč tudi morebitni drugi bolni-

Za zdravljenje simptomov IBS-C so na voljo številni pe-

kovi simptomi (nespečnost, anksioznost ipd.).

riferno delujoči agensi. Polietilenglikol (PEG) se je izkazal

Obetajoči načini zdravljenja so še presaditev fekalne mikro-

kot uporabno sredstvo za uravnavanje konsistence blata,

biote, zdravljenje z zelišči in številni komplementarni načini,

napenjanja ob odvajanju in števila odvajanj, na razteza-

a njihove učinkovitosti v večjih raziskavah še niso dokazali.

nje trebuha in napihnjenost pa ni imel nikakršnega vpliva.

Pri nekaterih bolnikih z vztrajajočimi simptomi moramo v

Lubiproston je selektivni agonist tipa 2 kalcijevih kanalč-

terapevtski postopek vključiti tudi druge strokovnjake, npr.

kov, ki je glede na rezultate dveh velikih raziskav značil-

psihoterapevta in psihologa.

no izboljšal simptome IBS-C. Linaklotid, peptid, ki deluje kot agonist gvanilatciklaze C, se je po izsledkih dveh razis­

LITERATURA

kav tretje faze pri obvladovanju simptomov IBS-C izkazal

Chey WD, Kurlander J, Eswaran S. Irritable bowel syndrome: a

za učinkovitejše sredstvo od placeba.

clinical review. JAMA 2015;313:945–58.

Pri bolnikih z IBS-D je v uporabi sintetični agonist opio­

Palsson OS, Whitehead WE, Miranda AL, Chang L, Chey W, Crowel MD.

idnih receptorjev loperamid, ki glede na izsledke razi-

Development and validation of the Rome IV diagnostic questionnaire

skav izboljša konsistenco blata, zmanjša urgenco odvaja-

for adults. Bowel disorders. Gastroenterology 2016;150:1481–91.

nja in število pozivov k odvajanju, podatki o vplivu na trebušno bolečino pa so si nasprotujoči. Vse več navedb pod-

MIKROSKOPSKI KOLITIS

pira uporabo vezalcev žolčnih kislin. Po izsledkih raziskav

Opredelitev. Mikroskopski kolitis se kaže s kronično ne­

so imeli bolniki v testni skupini bolj konsistentno blato in

krvavo drisko in histološkimi znaki vnetja sluznice debele-

manj težav z njegovim prehodom. Tudi probiotiki lahko ko-

ga črevesa ob normalnem makroskopskem endoskopskem

ristijo; v nedavni metaanalizi so namreč potrdili, da izbolj-

izgledu sluznice debelega črevesa – od tod izvira tudi ime

596

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

bolezni. K mikroskopskem kolitisu uvrščamo limfocitni ko-

na v trebuhu, napihnjenost, slabost, hujšanje in flatulenca.

litis in kolagenozni kolitis, ki se ločita na mikroskopski rav-

Pri aktivni bolezni je kakovost življenja bolnikov občutno

ni po patohistološkem izgledu.

znižana. Pri kliničnem pregledu ne najdemo posebnosti.

Epidemiologija. Mikroskopski kolitis se najpogosteje poja-

Diagnozo postavimo s kolonoskopijo s številnimi biopsi-

vlja pri ženskah med 50. in 70. letom starosti, čeprav lahko

jami sluznice debelega črevesa. Diagnoza mikroskopskega

prizadene tudi otroke in adolescente. Bolezen je pogostej-

kolitisa namreč temelji na karakterističnih patohistoloških

ša pri bolnikih z drugimi avtoimunskimi boleznimi, kot so

značilnostih biopsij iz endoskopsko normalne (oz. edema-

revmatološka obolenja, sladkorna bolezen, celiakija, tiroi-

tozne) sluznice debelega črevesa. Biopsije zgolj rektalne

ditis. Incidenca bolezni je v porastu, ocenjena je na 12–21

sluznice za postavitev/izključitev diagnoze mikroskopske-

primerov na 100.000 ljudi na leto.

ga kolitisa običajno ne zadostujejo, zato samo z rektoskopijo ne moremo zanesljivo izključiti bolezni. Opraviti je torej

Etiopatogeneza. Zelo verjeten vzrok je pretiran imunski

treba celotno kolonoskopijo s številnimi biopsijami sluz­

odziv na luminalne antigene pri genetsko predisponiranih

nice vzdolž celotnega kolona, ki je potrebna tudi zaradi iz-

bolnikih. Pogostejše pojavljanje mikroskopskega kolitisa v

ključitve drugih vzrokov vodene driske, predvsem kolorek-

določenih družinah in povezava z geni za HLA poudarjata

talnega raka in kronične vnetne črevesne bolezni.

pomen genetike pri etiologiji bolezni. Na vlogo luminalnih

Običajne laboratorijske preiskave so neznačilne, iz kopro-

faktorjev pri mikroskopskem kolitisu kaže izboljšanje vnet­

kultur ne izoliramo patogenov. Fekalni kalprotektin, mar-

ja po diverziji fekalnega toka po formaciji ileostome in po-

ker vnetne aktivnosti v črevesni sluznici pri kronični vnetni

novitev bolezni po ponovni vzpostavitvi kontinuitete čre-

črevesni bolezni, je lahko povišan, vendar pa negativni iz-

vesja. Ni jasno, kateri luminalni antigeni so pomembni,

vid ne izključuje mikroskopskega kolitisa.

vendar omenjajo žolčne kisline, toksine, zdravila (acetilsalicilno kislino, nesteroidne antirevmatike, zaviralce pro-

Diferencialna diagnoza. Izključiti je treba druge bolezni,

tonske črpalke, sertraline) in črevesno mikrobioto. Dejav-

ki se kažejo s kronično nekrvavo drisko (celiakija, driska

niki tveganja so genetsko nagnjenje – pozitivna družinska

zaradi žolčnih kislin in laktozna intoleranca).

anamneza, ženski spol (razmerje ženske moški je 5 : 1), starost (pojavnost je najvišja med 50. in 70. letom starosti), ka-

Prognoza. Bolezen je kronična s fluktuirajočim potekom,

jenje (2- do 3-krat večje tveganje), pridružena avtoimunska

med katerim se izmenjujejo poslabšanja z remisijo. Posa-

obolenja in nekatera zdravila (acetilsalicilna kislina, neste-

mezni bolniki imajo lahko zapleten potek zaradi neodziv-

roidni antirevmatiki).

nosti na zdravila. Resnih zapletov pri mikroskopskem koli-

Na celični ravni imajo vodilno vlogo v patogenezi bolezni

tisu ni. Opisanih je nekaj primerov iatrogenih (najpogoste-

intraepitelni CD8+ limfociti T. Glavni mehanizem driske pri

je pri kolonoskopiji) in celo spontanih perforacij črevesja,

mikroskopskem kolitisu je znižana absorpcija Na in Cl s

ki bi lahko bile posledica sluznične poke in zahtevajo kirur-

pridruženo aktivno sekrecijo Cl–. Vodena driska je torej po-

ško zdravljenje.

+

–

sledica osmoze v lumen črevesa in aktivne sekrecije. Zdravljenje. Najučinkovitejše je zdravljenje z budezoniRazdelitev. Mikroskopski kolitis glede na patohistološke

dom, lokalno delujočim glukokortikoidom. Peroralni bude­

značilnosti razdelimo na limfocitni kolitis in kolagenozni

zonid (9 mg dnevno 6–8 tednov) je uspešen pri več kot 80

kolitis. Trenutno velja prepričanje, da gre za dva spektra

odstotkih bolnikov, vendar pa se po končanem zdravljenju

iste bolezni.

klinični simptomi ponovijo pri 60–80 odstotkih, zato je po-

Za limfocitni kolitis je značilno povečano število površin-

trebno trajno vzdrževalno zdravljenje z nižjim odmerkom

skih intraepitelnih limfocitov (več kot 20/100 epitelnih ce-

budezonida.

lic), za kolagenozni kolitis pa zadebeljena kolagenska plast

Za lajšanje simptomov je učinkovit antidiaroik loperamid.

pod epiteljem (več kot 10 mikrogramov). Tako pri limfocit­

Smernice priporočajo začetno kratkotrajno zdravljenje z

nem kot pri kolagenoznem kolitisu je povečana gostota

budezonidom. Loperamid in/ali holestiramin lahko alter-

limfocitov v epiteliju in lamini propriji.

nativno uporabimo pri blagih oblikah. Pri ponovitvi bolezni po ukinitvi budezonida svetujejo ponovno uvedbo bu-

Klinična slika. Bolezen se navadno začne postopno, v 40

dezonida kratkotrajno intermitentno ali trajno v nižjem od-

odstotkih pa je začetek nenaden. Glavni simptom je kronič-

merku. Pri hudi obliki mikroskopskega kolitisa, ki ni od-

na nekrvava driska, ki se pojavlja tudi ponoči. Pogosto so

zivna na budezonid, so opisani uspešni poskusi s tiopurini

pridružene fekalna urgenca ali celo inkontinenca, boleči-

(azatioprin, 6-merkaptopurin) in zaviralci TNF-alfa.

INTERNA MEDICINA

597

4 BOLEZNI PREBAVIL Izjemno redko je pri hudi obliki bolezni zaradi neodzivno-

ostenje divertikla povzroči vnetje in nekrozo. Tako lahko na-

sti na zdravila potrebno kirurško zdravljenje (diverzijska

stanejo zapleti: od majhnih abscesov v črevesni steni pa vse

ileostoma ali kolektomija).

do perikoličnih abscesov in ob morebitni perforaciji do lokalnega peritonitisa (peridivertikulitisa). Pri divertiku­litisu

LITERATURA

je bolečina izrazita in trajna. Ker ima večina bolnikov diver-

Munch A, Aust D, Bohr J in sod. Microscopic colitis: Current status,

tikle v sigmi, je običajno občutljiv levi spodnji kvadrant tre-

present and future challenges: statements of the European Micro-

buha, bolečina pa pogosto seva v levi ledveni predel. Spre-

scopic Colitis Group. J Crohns Colitis 2012;6:932–45. Dosegljivo na

mljajo jo splošni znaki vnetja. Bolnik nad prizadetim prede-

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1873994612002565.

lom zaradi draženja peritoneja zateza trebušno mišičje. Pogosto je tipen boleč infiltrat. Tudi rektalni digitalni pregled

DIVERTIKLI DEBELEGA ČREVESA

je lahko boleč. Neredko je bolnikom slabo in bruhajo. Z la-

Opredelitev. Pridobljeni divertikli v debelem črevesu so

boratorijskimi preiskavami najdemo povišane vrednosti pa-

herniacije mukoze skozi mišični plašč debelega črevesa.

rametrov vnetja in v krvni sliki levkocitozo.

Divertikli lahko nastanejo v katerem koli delu širokega čre-

Pri perforaciji vnetega divertikla lahko nastane lokalni ali

vesa, razen v področju rektuma. Najpogostejši so v sigmi –

(redko) difuzni peritonitis. Z razširitvijo vnetnega procesa­

tu jih najdemo pri 95 odstotkih bolnikov z divertikulozo ko-

zunaj črevesne stene v okolico nastanejo perikolični absce­

lona, od tega le v sigmi pri 65 odstotkih bolnikov.

si ali fistule v sosednje organe. Zdravljenje teh bolnikov je kirurško.

Pogostnost. V razvitem svetu znaša prevalenca divertiku-

Krvavitev iz divertikla. Nastopi pri 5–15 odstotkih bolnikov

loze kolona v različnih obdobjih življenja od 5 do 45 odstot-

z divertikli. Blato in ostanki hrane, ki se naberejo v diver-

kov. Njena pogostnost narašča s starostjo. Avtopsijske štu-

tiklu, lahko povzročijo nekrozo sluznice ali mehanično po-

dije kažejo, da se pojavlja pri 5 odstotkih prebivalcev, mlaj-

škodujejo žilje v sluznici mešička in povzročijo krvavitve.

ših od 40 let, pri 30 odstotkih prebivalcev, starih med 40 in

To je najpogostejši vzrok krvavitve v črevesje pri bolnikih,

60 let, in pri 65 odstotkih prebivalcev, starejših od 60 let.

starejših od 60 let. Pogosteje se pojavi pri bolnikih, ki preje-

Pri mlajših od 50 let so divertikli pogostejši pri moških, pri

majo antikoagulantna zdravila in nesteroidne antirevmati-

starejših od 50 let pa pri ženskah.

ke. Krvavitev iz divertiklov običajno ne spremljajo bolečine in se pojavi neodvisno od vnetja. V večini primerov se zau-

Etiopatogeneza. Natančen mehanizem nastanka in razvo-

stavijo samodejno.

ja divertiklov ni znan. Epidemiološke študije kažejo, da je za nastanek divertiklov odločilen vpliv načina življenja

Diagnoza. Za potrditev oz. določitev razširjenosti diverti-

(čezmerna telesna teža, pomanjkanje telesne aktivnosti,

kuloze lahko opravimo rentgensko kontrastno slikanje čre-

uživanje hrane z malo vlakninami ipd.). Vsekakor gre za

vesa (slika 4.21). S kontrastom prikažemo tudi morebitne

večvzročno dogajanje. Tudi spremembe vezivnega tkiva v

zožitve črevesa, ki so lahko posledica črevesnega spazma,

steni črevesa vplivajo na večjo pogostnost divertiklov, npr.

edema črevesne stene ali brazgotine po ponavljajočih se di-

pri bolnikih z Marfanovim sindromom.

vertikulitisih. Ker je simptomatika divertikuloze neznačilna, se lahko zgodi, da spregledamo drugo, za bolnika uso-

Klinična slika. Velika večina bolnikov z divertikli nima te-

dnejše dogajanje (malignom). Pravilno ravnanje zahteva,

žav in jih odkrijemo slučajno. Zdravljenje v tem primeru ni

da po umiritvi simptomov dosledno priključimo rentgenski

potrebno. Kadar so navzoči simptomi, so običajno blagi in

preiskavi še popolni koloskopski pregled. Pri bolnikih z di-

neznačilni. Bolniki imajo ponavljajoče se blage do zmerne

vertikulozo kolona je potrebna pri koloskopiji večja previ-

krčevite bolečine v spodnjem delu trebuha (največkrat v pre-

dnost – počasno napredovanje in minimalno napihovanje,

delu levega spodnjega kvadranta), ki jih lahko spremlja za-

da ne bi povzročili perforacije divertiklov.

prtje ali driska. Bolečine so intenzivnejše v fazi transportne

Pri kliničnem in laboratorijskem sumu na divertikulitis

peristaltike pred iztrebljanjem in včasih tudi po njej. Poteka-

praviloma začnemo stopenjsko diagnostiko z ultrazvočno

jo brez sočasnih kliničnih ali laboratorijskih znakov vnetja.

preiskavo, s katero zaznamo zadebelitev črevesne stene, zvečine pa lahko potrdimo ali izključimo tudi perikolični

Zapleti

absces. Bolj občutljiva in specifična preiskava je računalni-

Akutni divertikulitis. Pojavi se pri 15–20 odstotkih bolnikov

ška tomografija (CT), s katero prikažemo zadebeljeno steno

z divertikli. Vzrok zanj je mehaničen. V divertiklu zadržano

črevesa, vnetje perikoličnega maščevja in morebitne peri-

in zgoščeno blato s pritiskom moti normalno krvno oskrbo

količne abscese. Koloskopski pregled je v akutni fazi diver-

njegove tanke stene, sočasna invazija bakterij v okvarjeno

tikularne bolezni kontraindiciran zaradi visokega tveganja

598

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

za perforacijo črevesa.

zato na palpacijo občutljiv predel lienalne fleksure, pri di-

Pri krvavitvah uporabljamo za določitev točnega mesta

vertikulozi pa sigma. V akutnem stadiju obeh bolezni je en-

dve nizko invazivni preiskavi – CT-angiografijo in radio­

doskopski pregled, ki bi edini dokončno ločil med njima,

izotopsko slikanje. CT-angiografija je dobro dostopna prei­

dokaj tvegan in ga opravimo šele, ko izključimo divertikuli-

skava z visoko občutljivostjo za krvavitev, saj zazna izgubo

tis s slikovnimi metodami (CT).

krvi, ki je večja od 0,3 ml/minuto. Boljšo občutljivost dosežemo z radioizotopskim slikanjem. V ta namen z radioak-

Zdravljenje in sekundarna preventiva. Asimptomatska

tivno snovjo označimo bodisi eritrocite bodisi žveplov kolo-

divertikuloza ne potrebuje zdravljenja, temveč ukrepe, ki

id. Scintigrafija je občutljiva za krvavitve z izgubo krvi nad

naj preprečijo nastanek zapletov. Priporočamo zmerno te-

0,1 ml/min in omogoča večkratne ponovne ocene do 24 ur

lesno aktivnost. Bolnikom s čezmerno telesno težo svetuje-

po aplikaciji radioaktivnega sredstva v obtok. Kadar zazna-

mo hujšanje. S hrano, ki vsebuje dovolj vlaknin, zmanjša-

mo akutno krvavitev lahko s selektivno angiografijo zau-

mo zaprtje in povečamo prostornino blata. S tem zmanjša-

stavimo krvavitev s selektivno embolizacijo krvaveče žile.

mo znotrajčrevesni pritisk, potreben za potiskanje blata, ki je soodgovoren za nastanek divertiklov. Bolnikom s hujšim zaprtjem svetujemo zdravljenje z laktulozo. Pri simptomatski divertikulozi lahko predpišemo blage spazmolitike (butil-skopolamin). Bolnikom z blažjo obliko divertikulitisa naročimo počitek, črevo pa razbremenijo z uživanjem hrane, ki daje malo neprebavljenih ostankov. Predpišemo tudi 7- do 10-dnevno zdravljenje z oralnim antibiotikom s širokim spektrom delovanja (npr. amoksicilin s klavulansko kislino, kombinacija kinolona z metronidazolom). Pri hujših oblikah divertikulitisa z zapleti, ko se vnetje širi v perikolično tkivo in so izraženi tudi znaki peritonitisa, je potrebna karenca in popolna parenteralna prehrana. Parenteralno dajemo antibiotike, učinkovite proti po Gramu nega­tivnim bakterijam in anaerobom (kinolon in metronidazol). Pred tem bolniku odvzamemo hemokulture. Anti­ bio­tično zdravljenje nadaljujemo 7–10 dni. Kirurško zdravljenje. Potrebno je v 15–30 odstotkih primerov je . Indikacije so: • zaplet, ki neposredno ogroža bolnikovo življenje (npr.

per­foracija divertikla), Slika 4.21 Divertikli sigmoidnega črevesa (rentgensko kontrastno slikanje)

• zaplet, ki ga tudi z intenzivnim konservativnim zdravlje­

njem ne moremo pozdraviti (perikolični absces, fistule ipd.),

Diferencialna diagnoza. Simptomatska divertikuloza in karcinom v zgodnjem stadiju imata podobne neznačilne

• pogoste ponavljajoče se epizode divertikulitisa (segmen­

t­na resekcija prizadetega črevesa v času remisije),

simptome, lahko se pojavljata celo skupaj. Obe bolezni sta

• nerazjasnjena diferencialnodiagnostična dilema, ko la­

pogosti in nastopata pri bolnikih enake starosti. Čeprav di-

hko malignom izključimo le z resekcijo prizadetega dela

vertikulozo odlično prikažemo z običajnim kontrastnim sli-

črevesa.

kanjem, pa z rentgenskim pregledom ne moremo izključiti sočasnega karcinoma. Zato je v vseh nejasnih primerih tre-

ISHEMIČNI KOLITIS

ba opraviti tudi koloskopski pregled.

Opredelitev. Ishemični kolitis je bolezen debelega črevesa,

Težave so tudi z razlikovanjem akutnega divertikulitisa od

ki ga povzroča nezadosten krvni obtok v črevesu. Ponavadi

nekaterih drugih akutnih abdominalnih stanj. Akutni di-

zajame samo del debelega črevesa, redkeje je prizadeto de-

vertikulitis cekuma je nemogoče ločiti od akutnega apendi-

belo črevo v celoti.

citisa. Ishemični kolitis je težko ločiti od akutnega divertikulitisa, še posebno če bolnik hkrati krvavi. V pomoč nam

Etiopatogeneza. Bolezen se pojavlja pri bolnikih nad šest-

je podatek, da je pri ishemični bolezni pogosteje prizadet in

desetim letom starosti in je posledica prehodne hipoperfu-

INTERNA MEDICINA

599

4 BOLEZNI PREBAVIL zije širokega črevesa. Pogosti razlogi zanjo so srčno popu-

dilatacija zožitev ali kirurško zdravljenje z resekcijo priza-

ščanja, sepsa, šok, operacije na aorti in srčne obvodne ope-

detega črevesa.

racije. Pri mladih se ishemija širokega črevesa pojavi po teku na dolge proge in pri uživanju kokaina.

Diferencialna diagnoza. Pri akutno nastali klinični sliki

Najpogosteje je prizadeto črevo v področju vraničnega za-

diferencialno diagnostično največkrat pomislimo na akut­

voja. Tam se namreč prepletata področji oskrbe zgornje in

no mezenterialno ishemijo. Pri kroničnih oblikah pa priha-

spodnje mezeterične arterije. Angiografija ponavadi ne pri-

ja v poštev ulcerozni kolitis in karcinom debelega črevesa.

kaže hemodinamsko pomembnih sprememb na žilju. Rek-

Karcinom zlahka ugotovimo s koloskopijo, ulcerozni koli-

tum je prizadet zelo redko, saj del oskrbe s krvjo prejme iz

tis pa je včasih tudi endoskopsko in histološko težko ločiti

iliakalnih arterij. Prizadetost proksimalnega dela debelega

od intestinalne ishemije, še posebno če tudi histološka sli-

črevesa (ki pripada povirju zgornje mezenterične arterije)

ka ni značilna.

ima slabšo prognozo. Ishemični kolitis v tem področju ima mija (ishemična prizadetost tankega črevesa).

AKUTNA PSEVDOOBSTRUKCIJA KOLONA (OGILVIEJEV SINDROM)

Ishemija kolona je lahko reverzibilna in se popravi v ne-

Opredelitev. Akutna psevdoobstrukcija kolona je akutna

kaj tednih. Pri blažji ishemiji, ki pa traja dolgo, se razvije-

huda distenzija kolona neznanega vzroka, ki se pojavlja

jo kronične spremembe – kronični ulkusi ali zožitve na me-

pretežno pri ljudeh, starejših od sedemdeset let.

podobno patogenezo in zdravljenje kot mezenterialna ishe-

stih celjenja. Redko so spremembe hude in ireverzibilne in lahko povzro-

Klinična slika. Bolezen se začne z nenadnim pojavom na-

čijo gangreno in perforacijo črevesa.

pihnjenosti v trebuhu, ki otežkoča dihanje. Najpogosteje se pojavi nekaj dni po operaciji na medenici ali po ginekolo-

Klinična slika. Bolniki zbolijo z blažjo, krčevito bolečino

ških operacijah. Pri pregledu ima bolnik močno napihnjen

v trebuhu, ki jo spremljajo številni pozivi na blato. Bolniki

in hipertimpaničen trebuh, ki pa ni boleč.

odvajajo s krvjo pomešano blato, vendar je izguba krvi navadno majhna. Težavam so lahko pridružene slabost, bru-

Diagnoza. Na nativni rentgenski sliki trebuha je kolon moč-

hanje in inapetenca.

no razširjen (akutni megakolon) in izpolnjen z zrakom. O

Pri telesnem pregledu je predel prizadetega dela kolona ob-

megakolonu govorimo lahko takrat, ko je premer črevesa ve-

čutljiv pri palpaciji, na mestu vnetja je včasih tipna zatrdli-

čji od 6 cm. Kadar se premer cekuma poveča na 12 cm ali pre-

na. V začetku so pri blagi ishemiji navzoči tudi znaki pe-

mer levega hemikolona na 10 cm, grozi perforacija črevesa.

ritonealnega draženja s povratno bolečino, ki pa v nekaj

Pred odločitvijo o zdravljenju je potrebno s kliničnim pre-

urah popolnoma izginejo.

gledom (ki vključuje rektalni pregled) in računalniško to-

Pri fulminantnem ishemičnem kolitisu se zaradi hude ire-

mografijo izključiti obstrukcijo črevesa.

verzibilne ishemije pokažejo znaki peritonitisa, bolniki so prizadeti, imajo napet trebuh, ileus, levkocitozo in poviša-

Zdravljenje je mehansko z dekompresijo kolona z vstavi-

ne vrednosti laktata. Posledica transmuralne nekroze čre-

tvijo črevesne cevke v rektum. Bolnike postimo, po potrebi

vesne stene je njeno predrtje.

vstavimo tudi nazogastrično sukcijo. Dodajamo jim infuzije in prokinetike – cisaprid, eritromicin ali neostigmin. Ka-

Diagnozo postavimo s kolonoskopijo, pri kateri so vid­ne

dar dilatacija doseže kritično mejo, je potrebna dekompre-

različne stopnje ishemične prizadetosti sluznice. Fulmi-

sija, ki jo lahko opravimo s koloskopijo, pri kateri aspirira-

nantni ishemični kolitis je moč že v sklopu urgent­ne obrav-

mo zrak iz črevesa. Akutna psevdoobstrukcija po navadi iz-

nave potrditi z računalniško tomografijo s kontrast­ nim

zveni v nekaj dneh.

sred­stvom, ki omogoča ustrezno oceno stopnje pri­zadetosti­ črevesne stene in načrtovanje zdravljenja. Angio­grafija je za razliko od mezenterialne ishemije redko indicirana.

KOLOREKTALNI RAK

Zdravljenje bolezni z blagim potekom je zgolj podporno.

Epidemiologija. Kolorektalni rak (rak na debelem čreve-

Bolnika postimo, zdravimo ga z infuzijami, antibiotiki so

su in danki) je najpogostejši maligni tumor na prebavilih

redko potrebni. Pri fulminantnem poteku z znaki peritoni-

in drugi po pogostnosti med vsemi malignomi. Najvišjo in-

tisa pa je potrebna resekcija prizadetega dela črevesa.

cidenco beležijo v deželah blagostanja – v Severni Ameri-

Zdravljenje kroničnega ishemičnega kolitisa z zdravili ni

ki, v državah Evropske skupnosti in v Avstraliji. Ocenjuje-

uspešno. Če so težave hude, pride v poštev endoskopska

jo, da vsako leto zboli okoli 1.300.000 ljudi in da jih zaradi

600

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

tega raka umre več kot 700.000. V Evropi rak debelega čre-

nabirajo (seštevajo). Za nastanek raka pa so poleg števil-

vesa in danke obsega 13 odstotkov vseh primerov raka in

nih različnih genskih mutacij potrebne še epigenetske

12,2 odstotka vseh smrti zaradi raka. Slovenija se po breme-

spremembe.

nu raka debelega črevesa in danke skupaj s srednjeevrop-

Rak je posledica nabiranja genskih napak v treh vrstah ge-

skimi državami uvršča med države z največjima pojavno-

nov – onkogenih, tumorskih zaviralnih genih (TSG) in mu-

stjo in umrljivostjo. Po podatkih registra raka za Slovenijo

tatorskih (MMR). Rak, ki nastane kot posledica sprememb

je leta 2010 v Sloveniji za rakom debelega črevesa in dan-

v genih somatskih celic, je sporadični rak, tisti, ki je posle-

ke zbolelo 1724, umrlo pa 792 bolnikov. Umrljivost in obo-

dica mutacij v zarodnih celic, pa je dedni rak.

levnost za rakom debelega črevesa in danke se v ZDA in

Genetske spremembe povzročijo genomsko nestabilnost

v številnih evropskih državah, vključno s Slovenijo, v za-

rakavih celic, ki jo lahko dokazujemo z molekularno genet-

dnjih letih predvsem zaradi organiziranega presejanja ter

skimi testi iz izolirane celične DNA ali pa s hibridizacijo v

zgodnjega odkrivanja in odstranjevanja predrakavih spre-

histoloških preparatih in situ.

memb zmanjšujeta. Tako smo leta 2013 v Sloveniji ugotovili

Genomsko nestabilnost, ki je izražena na ravni kromoso-

1375 primerov raka debelega črevesa in danke.

mov, imenujemo kromosomska nestabilnost in jo označujemo s kratico CIN (chromosomal instability). Večina (80–

Etiopatogeneza. Kancerogeneza je dolgotrajen proces

85 odstotkov) sporadičnih kolorektalnih karcinomov ter

ki poteka od prve spremembe v celici v dnu kripte, pre-

karcinomi v sklopu družinskih adenomatoznih polipoz

ko preneoplastičnih sprememb do adenokarcinoma. Mo-

(FAP in AFAP) so CIN pozitivni.

del stopenjske kancerogeneze prikazuje slika 4.22. S pre-

Druge vrste genskih mutacij, vpletenih v nastanek kolorek-

učevanjem sprememb v DNA iz biopsij črevesa so dokaza-

talnega raka, so mutacije v genih, ki so odgovorni za popra-

li, da spremlja napredovanje histoloških sprememb soča-

vljanje napak pri podvojevanju DNA; BER (Base Excision

sno nabiranje genskih sprememb, ki potekajo vzporedno

Repair) in MMR (Mismatch Repair geni). Vrojena mutacija

z neoplastično progresijo iz normalnega zdravega epitela

v sistemu genov BER je odgovorna za kancerizacijo polipov

v polno izražen rak. Rak debelega črevesa ali danke pre-

v sklopu MAP, mutacije v sistemu MMR pa za karcinome v

haja v na videz urejenem sosledju iz benigne v maligno

sklopu Lynchevega sindroma in za 15–20 odstotkov spora-

alteracijo v histopatološko prepoznavnih stadijih. Celič-

dičnih karcinomov. Mutacije v sistemu genov MMR povzro-

ne genske spremembe so zvečine somatske in se s časom

čajo mikrosatelitno nestabilnost, ki jo označujemo z MSI

CIN (kromosomska nestabilnost) Nestabilnost genov v celičnem ciklusu (npr. družina BUB) Kromosomi

5q

12p

18q

17p

Ključni geni

APC

K-ras

DCC (SMAD4)

p53

Normalna sluznica

Zgodnji adenom

Intermediarni adenom

Pozni adenom

Karcinom

Ključni geni

APC

K-ras

TGFBR2, BAX 13q

Kromosomi

5q

12p

18q

Motnje v popravljanju DNA: npr. MLH1, MSH2, MSH6 MSI (mikrosatelitna nestabilnost)

INTERNA MEDICINA

17p

Slika 4.22 Fearon-Vogelsteinov model genskih sprememb pri stopenjski kancerogenezi sporadičnega raka na debelem črevesu in danki Legenda: APC – gen adenomatous polyposis coli, hMLH1 – mismatch repair geni.

601

4 BOLEZNI PREBAVIL (microsatelite instability). Tumorje označujemo s statusom

ta tveganje za nastanek kolorektalnega karcinoma. Telesna

MSI-H (high), kadar je veliko število sekvenc v mikrosate-

aktivnost zmanjšuje tveganje zato, ker pospešuje peristalti-

litih spremenjenih, ali MSI-L (low), kadar je število majh-

ko, skrajša prehodni čas črevesne vsebine in poveča ener-

no. Kadar pa te nestabilnosti ni, označimo tumorje kot MSS

getsko porabo.

(microsatelite stable).

Kronična vnetna črevesna bolezen. Ulcerozni kolitis po-

Poleg mutacij pa sodelujejo v nastanku raka tudi epigenet-

veča tveganje za zgodnji razvoj črevesnega raka za 8- do 30-

ske spremembe v sistemu genov MMR. Najpogostejša epi-

krat, odvisno od razširjenosti in trajanja bolezni. Crohnova

genetska sprememba je hipermetilacija citozina v otočkih

bolezen in radiacijski kolitis tudi povečata tveganje za na-

CpG (Cytosine-phosphat-Guanine islands). Ta tip genske

stanek črevesnega raka.

okvare je navzoč v 80 odstotkih vseh kolorektalnih karcino-

Genetski dejavniki in dedne oblike kolorektalnega raka.

mov; označujemo jo s CIMP (CpG Islands Methylation Phe-

Genetski dejavniki so pomembni pri dednih in tudi pri spo-

notype). Ker gre za spremembe v genih MMR, kažejo ti tu-

radičnih karcinomih, ki se pogosteje pojavljajo pri sorodni-

morji tudi visoko mikrosatelitno nestabilnost (MSI-H).

kih bolnikov z rakom debelega črevesa.

Genomski profil kolorektalnega raka vpliva na njegovo klinično, histološko in biološko sliko. Tako so tumorji MSI lo-

Klinična slika. Zgodnji simptomi kolorektalnega raka so

kalizirani pretežno v proksimalnem kolonu, so diploidni

neznačilni. Dvanajst odstotkov zdravih ljudi brez raka išče

in imajo boljše preživetje kot tumorji MSS. Tumorji CIN so

zdravniško pomoč zaradi motenj v odvajanju blata, obča-

aneuploidni in imajo slabšo prognozo. V zadnjih letih se

snih bolečin v trebuhu in ker so opazili kri na blatu, to-

genomski profil kolorektalnega raka izkazuje tudi kot po-

rej zaradi simptomov, ki so sumljivi za raka. Najpogostejši

memben napovedni dejavnik odgovora na kemoterapijo­in

znaki bolezni so občasna bolečina v trebuhu, sprememba

zdravljenje z biološkimi učinkovinami. Tako tumorji z mu-

ritma iztrebljanja, občutek nepopolne izpraznitve črevesa,

tacijo onkogena RAS ne odgovarjajo na zdravljenje s cetu­xi­

slabost, bruhanje, hujšanje in splošno slabo počutje, krva-

mabom ali panitumumabom. 5- fluorouracil, najpogosteje­

vitve iz tumorja, predrtje črevesa in delna ali popolna za-

uporabljani citostatik v zdravljenju napredovalega kolo-

pora izločanja črevesne vsebine. Krvavitev je običajno pri-

rektalnega karcinoma, deluje samo na tumorje MSS. Iden-

krita, predvsem pri tumorjih v predelu ascendentnega ko-

tifikacija mehanizmov, vpletenih v posamezne genomske

lona. Zaradi krvavitve se razvije anemija zaradi pomanjka-

profile kolorektalnega raka, je že pripeljala do molekular-

nja železa, ki je pri tovrstnih tumorjih običajno prvi znak,

ne tipizacije tumorjev, v bližnji prihodnosti pa do izbire te-

zaradi katerega pride bolnik k zdravniku. Včasih je krva-

rapije, ki bo optimalna za posameznega bolnika.

vitev lahko tudi akutna. Takrat je blato pomešano s svetlo krvjo in sluzjo. Če bolnik, zdravljen z antikoagulacij-

Dejavniki tveganja. Neposrednega vzroka za nastanek ko-

skimi sredstvi, začne krvaveti iz danke, je zelo verjetno, da

lorektalnega raka ne poznamo. Najpomembnejši dejavni-

je vzrok krvavitve rak. Delno ali popolno zaporo črevesne

ki tveganja so neustrezna prehrana, premajhna telesna ak-

vsebine največkrat povzročijo tumorji v descendentnem

tivnost, adenomatozni polipi črevesne sluznice, kronične

in sigmoidnem delu debelega črevesa. Klinični znaki, kot

vnetne bolezni črevesja, hormonski ter genetski dejavniki

so motnje v odvajanju blata, povečana uporaba odvajal,

in obsevanje.

stanjšano blato (blato v obliki svinčnika), pojav hemoroi-

Prehrana. Tveganje zbolevanja za kolorektalnim rakom

dov in bolečih krčev, so pri starejšem bolniku sumljivi za

povečuje energetsko bogata prehrana, ki vsebuje veliko

rak v predelu levega dela debelega črevesa. Zaradi akutne

mesa, maščob in beljakovin. Zaščitno vlogo ima prehrana z

maligne zapore črevesne vsebine nastane ileus s tipično

žiti, zelenjavo in sadjem, ki vsebuje veliko vlaknin in vita-

klinično sliko. Če je ileocekalna valvula okvarjena, so za-

minov A, C, D ter kalcija. Zaradi boljše motilitete črevesa in

radi distenzije tankega črevesa simptomi ileusa neznačil-

hitrejšega iztrebljanja blata taka hrana zmanjša nezažele-

ni in običajno nastanejo neopazno. Predrtje (perforacija)

ne vplive kancerogenov, kot so fekapentini, triketosteroidi

debelega črevesa zaradi raka je lahko akutna ali kronična.

in heterociklični amini, ter žolčnih kislin na črevesno slu-

Značilni znaki akutnega predrtja so bolečina, defans, zvi-

znico. Vlaknine vežejo kancerogene in žolčne kisline, po-

šana telesna temperatura in otipljiva zatrdlina. Kronično

leg tega pa zaradi večje mase blata skrajšajo čas prehaja-

predrtje črevesa lahko nastane neopazno, če se napravi fi-

nja blata skozi črevo, zaradi česar je črevesna sluznica kraj-

stula v tanko črevo (enterokolična fistula), v drugi del de-

ši čas izpostavljena njihovemu škodljivemu delovanju. Kal-

belega črevesa, v nožnico (rektovaginalna fistula) ali v seč-

cij v prehrani se veže z žolčnimi kislinami v netopne soli

ni mehur (rektovezikalna fistula). Prvi znak takega predr-

in ima zato zaščitno vlogo pred nastankom kolorektalne-

tja so lahko pneumaturija (uhajanje plina s sečem) ali po-

ga raka. Čezmerno pitje alkoholnih pijač in kajenje poveča-

gostejše urinarne infekcije.

602

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Diagnoza. V diagnostičnem postopku je na prvem me-

specifičnosti CEA in CA 19-9 ne uporabljamo v zgod­nji dia­

stu natančna družinska in osebna anamneza. S pomočjo

gnostiki ali kot presejalni test za odkrivanje asimptomat-

usmerjene anamneze ugotovimo morebitne dejavnike tve-

skih bolnikov.

ganja in morebitne dednostne dejavnike. Pri vsakem bolni-

Endoskopija debelega črevesa in danke (rektoskopija, sig­

ku, starejšem od 40 let, ki ima anemijo zaradi pomanjkanja

moidoskopija, kolonoskopija) je najbolj pomembna dia­

železa, neznačilne bolečine v trebuhu, spremembe v izpraz­

gnostična metoda v odkrivanju raka debelega črevesa in

njevalnem ritmu in je opazil kri v blatu, moramo posumiti

danke. Omogoča natančen pregled sluznice črevesa in bi-

na raka. Še posebno moramo biti pozorni pri ljudeh s pove-

optični odvzem tkiva ter polipov za histološko preiskavo.

čanim tveganjem za nastanek raka (tabela 4.40).

S pomočjo endoskopije lahko opišemo velikost in lego tumorja ter obliko tumorske rasti. Najbolj zanesljiva preisko-

Tabela 4.40 • • • • •

Skupine višjega tveganja za razvoj kolorektalnega raka

olniki z adenomi B Bolniki s kroničnimi vnetnimi boleznimi črevesa Bolniki po operacijah raka na debelem črevesu in danki Potomci staršev z rakom na debelem črevesu in danki Člani družin s hereditarnimi oblikami kolorektalnega raka

valna metoda je kolonoskopija, ki z največjo verjetnostjo potrdi ali izključi navzočnost tumorja. Velike multicentrične raziskave so pokazale, da je bil le pri 5 odstotkih kolonoskopskih preiskav rezultat lažno negativen. Endoluminalni endoskopski ultrazvok uporabljamo v specializiranih ustanovah za določitev lokalne razširjenosti raka, kar je pomembno pri načrtovanju zdravljenja. Dvojno kontrastno irigografijo le redko uporabljamo v dia-

Pri kliničnem pregledu lahko zatipamo povečane dimeljske

gnostiki kolorektalnega raka. Nadomestila jo je magnetno

bezgavke, povečana jetra in vranico, redkeje tumor v po-

resonančna ali računalniška enterografija, ki omogoča na-

dročju debelega črevesa. Ti znaki govorijo za napredova-

tančno lokalizacijo tumorja v črevesu.

li karcinom. Pregled s prstom ali digitorektalni pregled je

Z ultrazvočno preiskavo trebuha ali z računalniško tomo-

poleg splošnega kliničnega pregleda sestavni del klinične-

grafijo lahko odkrijemo večje tumorje v trebuhu ter zasev-

ga pregleda. S preprosto in nebolečo preiskavo lahko ugo-

ke v abdominalnih bezgavkah in jetrih.

tovimo večino tumorjev v danki. S hematestom odkrivamo

PET CT uporabljamo pri ugotavljanju morebitnih oddalje-

prikrite (okultne) krvavitve v blatu. Krvavitve iz tumorja so

nih zasevkov pred radikalnim kirurškim zdravljenjem.

pogosto le občasne, zato moramo test ponoviti vsaj trikrat. Bolniki morajo 2 do 3 dni pred izvedbo testa uživati hrano,

Klasifikacija TNM in zamejitev bolezni. Kolorektalni rak

ki vsebuje veliko stročnic, žit, sadja in zelenjave. Negativen

običajno raste infiltrativno, zaseva limfogeno v bezgav-

rezultat ne pomeni, da bolnik nima raka in da ob kliničnem

ke in hematogeno v druge organe, najpogosteje v jetra.

sumu na raka ni potrebna nadaljnja diagnostika.

Za izbiro primernega načina zdravljenja in ugotavljanja

Zadnji rezultati velikih kliničnih raziskav so pokazali, da je

prognoze bolezni je potrebna enotna klasifikacija bolez­

hematest negativen pri 20 do 30 odstotkih bolnikov s kolo-

ni. Danes največ uporabljamo klasifikacijo TNM, s kate-

rektalnim rakom. Pozitiven test je indikacija za nadaljnjo

ro opredelimo globino vraščanja tumorja oz. preraščanja

endoskopsko diagnostiko.

črevesne stene, zasevke v regionalnih bezgavkah in odda-

S krvnimi preiskavami ne moremo ugotoviti bolezni. Spre-

ljene zasevke (tabela 4.41).

membe v kompletni krvni sliki, diferencialni beli krvni sliki in sedimentaciji eritrocitov so neznačilne. Včasih je prvi simptom anemija zaradi pomanjkanja železa, ki nastane zaradi prikrite krvavitve. Običajno je mikrocitna in hipokrom­ na, serumsko železo in feritin sta znižana, TIBC pa zvišana. Spremembe v biokemičnih izvidih so običajno posledica razširjene bolezni: povišane laktatne dehidrogenaze (LDH) pri zasevkih v pljučih in jetrih, povišane aminotransferaze, alkalne fosfataze in gama-GT pri zasevkih v jetrih. Med tumorskimi označevalci se je edino karcinoembrionič-

Tabela 4.41 Stadij

Stadiji črevesnega raka po klasifikaciji UICC TNM T (tumor)

N (bezgavke)

M (zasevki)

I

T1, T2

N0

M0

II

T3, T4

N0

M0

III

Vsak T

N 1, N 2

M0

IV

Vsak T

Vsak N

M1

Legenda: UICC – Unione Internationale contre le cancre.

ni antigen (CEA) pokazal kot klinično sprejemljiv, vendar je povišan le pri 60 odstotkih bolnikov s kolorektalnim ra-

T1 pomeni, da tumor vrašča v submukozo; T2 pomeni, da

kom. Karboanhidratni antigen 19-9 (CA 19-9) je pri bolnikih

tumor vrašča v mišične sloje (lamino muscullaris proprio)

s kolorektalnim rakom manj senzitiven. Povišan je le pri 20

črevesne stene, T3 pomeni, da tumor vrašča v perikolič-

do 40 odstotkih bolnikov. Zaradi premajhne občutljivosti in

no perirektalno maščevje. T4 pomeni, da tumor prerašča

INTERNA MEDICINA

603

4 BOLEZNI PREBAVIL steno­črevesa, sega prek seroze in vrašča v sosednje orga-

primarnega tumorja, histološko opredeliti in potrditi tu-

ne. N0 pomeni, da ni zasevkov v regionalnih bezgavkah; N1

mor, odkriti morebitne adenome in sinhrone tumorje v dru-

pomeni, da so zasevki v najmanj treh regionalnih bezgav-

gih delih črevesa, določiti lokalno razširjenost tumorja, pri-

kah; N2 pomeni, da so zasevki v več kot štirih regionalnih

zadetost regionalnih bezgavk in ugotoviti morebitne odda-

bezgavkah. M0 pomeni, da ni oddaljenih zasevkov; M1 po-

ljene zasevke. Glede na rezultate predoperativnih preiskav

meni oddaljene zasevke.

se odločamo o načinu zdravljenja (slika 4.23).

Predoperativna zamejitev raka debelega črevesa vključu-

Kirurško zdravljenje kolorektalnega raka je najpogostejši

je klinični pregled, odvzem krvi za kompletno krvno sli-

način zdravljenja bolnikov v vseh stadijih bolezni. V zelo

ko, osnovne biokemične preiskave krvi (jetrni in ledvični

zgodnjem stadiju (stadij I) lahko tumor v celoti odstranimo

testi) in CEA- (karcinoembrionalni antigen), rentgensko ali

z elektroresekcijo med kolonoskopijo. Radikalna operacija

CT‑sliko pljuč, ultrazvok ali računalniško tomografijo tre-

(R0) je edini način zdravljenja, ki daje bolniku možnost oz-

buha in kolonoskopijo. Pri raku danke je ob tem treba na-

dravitve. Omejene resekcije so indicirane samo v primerih

rediti še magnetnoresonančno preiskavo male medenice in

paliacije, kadar je bolnik v slabem splošnem stanju in z ra-

izjemoma endoskopski ultrazvok.

kom v napredovalem stadiju, ki neposredno ogroža življe-

Pri prognozi je pomembna tudi klasifikacija R, ki se nana-

nje (ileus, predrtje).

ša na ostanek tumorja po operaciji in opredeli radikalnost

Standardna radikalna resekcija (hemikolektomija) je mo-

operacije; R0 ni ostanka tumorja, R1 pomeni mikroskopski

noblok resekcija ustreznega dela črevesa z zadostnim var-

ostanek, R2 pa makroskopsko viden ostanek. Obenem je za

nostnim robom z vsem pripadajočim mezenterijem in bez­

prognozo in nadaljnje zdravljenje pomembno, da je bilo

gavkami ter prekinitvijo pripadajočih žil na odcepiščih.

pregledanih vsaj dvanajst občrevesnih bezgavk, histopa-

Razširjena radikalna resekcija zajema praviloma še obe so-

tološka preiskava resekcijskih robov, določitev stopnje tu-

sednji drenažni področji. Pri raku zgornje tretjine danke iz-

morske diferenciacije in venske invazije in lokalizacija tu-

vedemo sprednjo anteriorno resekcijo, pri raku srednje tre-

morja v desnem ali v levem hemikolonu.

tjine nizko sprednjo resekcijo z mezorektalno ekscizijo, izjemoma ekscizijo danke. Pri raku spodnje tretjine pa nare-

Zdravljenje. Pred zdravljenjem moramo določiti mesto

dimo ekscizijo (amputacijo danke).

Kolorektalni rak Kolonoskopija in histološka potrditev Laboratorijske preiskave krvi CEA UZ trebuha rtg pc Primarni rak Rak danke

Zasevki

Rak debelega črevesa

Magnetna resonanca T3-4 N1 Kemoterapija in obsevanje

604

Resektabilni

Neresektabilni Kemoterapija

T1-2 N0 Operacija

Simptomatsko zdravljenje

Slika 4.23 Predoperativni diagnostični postopki pri kolorektalnem raku Legenda: CEA – karcinoembrionični antigen.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Pooperativna – dopolnilna (adjuvantna) kemoterapija in

fluoropirimidini. Ob napredovanju bolezni priporočamo

obsevanje

kombinacijo zdravljenja, ki ga bolnik še ni prejel.

Tovrstno zdravljenje priporočajo pri rizičnih bolnikih z drugim stadijem bolezni. To so bolniki z velikimi, slabo dife-

Sledenje. Za sedaj ni trdnih dokazov, da redno sledenje

renciranimi tumorji, s perilimfatično ali perinevralno inva-

izboljša preživetje bolnikov z rakom debelega črevesa in

zijo in bolniki, ki so bili operirani v ileusu ali zaradi predr-

danke. Vendar je nadzor nad radikalno zdravljenimi bol-

tja črevesa.

niki potreben zaradi možnosti nastanka metahronega raka

Dopolnilna, šestmesečna kemoterapija s 5-fluorouracilom in

ali drugih rakov, zaradi razmeroma učinkovitega zdravlje-

folno kislino z oksaliplatinom ali brez njega ali s kapecitabi-

nja solitarnih zasevkov v pljučih, jetrih in jajčnikih, pravo-

nom (Xeloda) je standardni način zdravljenja radikalno ope-

časnega zdravljenja s kemoterapijo in vzdrževane kakovo-

riranih bolnikov s tretjim stadijem kolorektalnega raka, saj

sti življenja. Najpomembnejši napovednik ponovitve bole-

izboljša petletno preživetje bolnikov za 15 do 17 odstotkov in

zni je njen stadij. Rak se ponovi pri manj kot 10 odstotkih

zmanjša tveganje za ponovitev bolezni za okoli 40 odstotkov.

bolnikov s stadijem I, pri 40 odstotkih bolnikov s stadijem

Pri bolnikih z operabilnim rakom danke z drugim ali tre-

II in pri 50 odstotkih bolnikov s stadijem III. Običajno ugo-

tjim stadijem priporočamo predoperativno ali pooperativ-

tovimo ponovitev bolezni v obdobju 2 do 3 let po radikal-

no obsevanje skupaj s pooperativno kemoterapijo. Z ob-

ni operaciji. Po petih letih se bolezen ponovi pri manj kot 5

sevanjem se zmanjša število lokalnih ponovitev bolezni,

odstotkih bolnikov.

preživetje bolnikov pa se ne poveča bistveno. Pri bolnikih

Klinični znaki so še vedno najboljši pokazatelj ponovitve

s tretjim stadijem raka danke po končani predoperativni

bolezni. Z natančno anamnezo in kliničnim pregledom lah-

kemoradioterapiji in operaciji priporočamo še dopolnilno

ko posumimo na ponovitev bolezni. Simptomi, kot so nez­

zdravljenje s kemoterapijo.

na­čilne bolečine v trebuhu, tenezmi, anoreksija, hujšanje,

Sistemsko zdravljenje bolnikov z metastatskim čreves­

povišana telesna temperatura v popoldanskem času, ka-

nim rakom. Kolorektalni rak najpogosteje metastazira v re-

šelj, zlatenica, motnje v defekacijskem ritmu, bolečine v

gionalne bezgavke, v jetra, pljuča, plevro, kosti, jajčnike in

kosteh, ki so se pojavile več mesecev po operaciji, so zna-

možgane. Metahroni rak (rak na drugem delu debelega čre-

menja, da se je bolezen ponovila.

vesa) se razvije pri 10 do 20 odstotkih radikalno operira-

Pri asimptomatičnih bolnikih so nam pri odkrivanju pono-

nih bolnikov.

vitve bolezni lahko v pomoč laboratorijske preiskave (kom-

Zasevki v jetrih so neposredni vzrok smrti četrtine bolni-

pletna krvna slika, kreatinin, sečnina, alkalna fosfataza,

kov. Nezdravljeni bolniki le redko preživijo dve leti. Z re-

gama-GT, aminotransferaze, LDH in CEA). Plazemska kon-

sekcijo jetrnih zasevkov je mogoča tudi ozdravitev. Petletno

centracija CEA ima osrednjo vlogo pri spremljavi tistih bol-

preživetje bolnikov po resekciji jetrnih zasevkov R0 znaša

nikov, ki so imeli zvišan CEA pred operacijo karcinoma. Če

od 20 do 45 odstotkov. Po radikalni operaciji raka na danki

je pri asimptomatskem bolniku CEA višji od 10 ng/ml in se

pa so pogoste tudi lokalne ponovitve raka.

ob ponovnem pregledu poveča, je skoraj gotovo, da se je

Zdravljenje z obsevanjem in kemoterapijo je paliativni na-

bolezen ponovila. Z dodatnimi preiskavami (rentgensko

čin zdravljenja bolnikov z metastatskim rakom. Odloči-

slikanje pljuč, ultrazvok trebuha, računalniška tomografija

tev o vrsti zdravljenja je odvisna od številnih prognostič-

spodnjega dela trebuha pri bolnikih z rakom danke in en-

nih dejavnikov, kot so razširjenost bolezni, predhodna do-

doskopija) ugotovimo mesto ponovitve bolezni. Ker se pri

polnilna kemoterapija, stanje telesne zmogljivosti, starost,

nekaterih bolnikih pri ponovitvi bolezni ne poviša CEA, so

spremljajoče bolezni in bolnikova sprejemljivost do zdrav­

tudi pri asimptomatskem bolniku potrebne občasne endo-

ljenja. Srednje preživetje nezdravljenih bolnikov je 6 do 8

skopske in ultrazvočne preiskave. Prvi dve leti po operaci-

mesecev. S kemoterapevtiki (5-fluorouracil, kapecitabin,

ji so kontrolni pregledi bolnikov vsake tri mesece, nato vsa-

irinotekan, oksaliplatin) skupaj s tarčnimi zdravili (beva-

kih šest mesecev, po petih letih pa enkrat letno.

cizumab, cetuksimab, panitumumab) podaljšamo srednje

Pri bolnikih z anus pretrom moramo vedno preizkusiti pre-

preživetje na več kot 33 mesecev in tudi izboljšamo kako-

hodnost anus pretra za prst, da pravočasno odkrijemo mo-

vost življenja.

rebitne maligne stenoze. Vsake tri mesece kontroliramo

Pri bolnikih s solitarnimi zasevki v jetrih in pljučih je ope-

CEA. Enkrat letno naredimo ginekološki pregled, vsaki dve

racija na prvem mestu. Pri bolnikih, pri katerih operacija ni

leti pa mamografijo pri ženskah. Pri bolnikih, ki pred ope-

mogoča zaradi števila ali umestitve zasevkov, je zdravljenje

racijo niso imeli totalne kolonoskopije, napravimo prvo

prvega izbora kombinirano zdravljenje z bevacizumabom

kontrolno totalno kolonoskopijo dvanajst mesecev po ope-

ali s cetuksimabom v kombinaciji s kemoterapijo z irino­

raciji. Pri bolnikih, ki so imeli pred operacijo kolonosko-

tekanom ali oksaliplatinom in intravenskimi ali oralnimi

pijo, pa prvo kontrolno kolonoskopijo napravimo tri leta

INTERNA MEDICINA

605

4 BOLEZNI PREBAVIL po operaciji. Če je kolonoskopski izvid normalen, pono-

mutiranega gena, predstavljajo 5–10 odstotkov vseh kolo-

vimo kolonoskopijo vsakih 36 mesecev. Pri bolnikih z ra-

rektalnih rakov. Podedovano dovzetnost za raka debele-

kom danke vsakih 12 mesecev naredimo še rektoskopijo, po

ga črevesa in danke nosijo tumor zaviralni geni in geni, ki

mož­nosti z endoluminalnim ultrazvokom.

so odgovorni za popravo napak v podvojevanju DNA (geni MMR), ki nastajajo pri delitvi celice. Prirojene mutacije se

Prognoza. Obolevnost in z njo povezana umrljivost zaradi

prenašajo v spolnih celicah in so navzoče v vseh celicah

raka na debelem črevesu po vsem svetu stalno narašča kljub

telesa. Zato nosilci teh genov pogosto zbolijo za več raz-

novim diagnostičnim postopkom. V zadnjem desetletju je bil

ličnimi vrstami raka. Ker se že rodijo z enim mutiranim

narejen velik napredek v razumevanju molekularnih, bio­

alelom, se rak pojavi pri mlajših ljudeh in z veliko večjo

kemičnih in epidemioloških značilnostih ter terapevtskih

pogostnostjo kot pri spontanih mutacijah. Za zgodnje od-

možnostih pri črevesnem raku. V ta namen v večini držav

krivanje rakov v tej skupini je najpomembnejša genetska

pripravljajo ali že izvajajo programe presejanja prebivalstva.

obravnava.

Presejanje. S presejanjem odkrivamo prekanceroze in zgod­

Genetska obravnava vključuje natančno preverjanje celo-

nje oblike raka. Tako lahko pomembno zmanjšamo zbole-

tne medicinske dokumentacije, vključno z analizo prever-

vanje in umrljivost zaradi kolorektalnega raka. V preseja-

jene in usmerjene družinske anamneze, preverjanje ana-

nju najpogosteje uporabljamo teste za odkrivanje prikrite

mneze operativnih posegov, usmerjen klinični pregled, ve-

krvavitve v blatu pri ljudeh v starosti od 50 do 74 let vsaki

zan na sindrom, psihosocialno podporo, oceno ogroženosti

dve leti. Hematest z gvajakom izkorišča peroksidazno dejav-

in priporočila, genetsko testiranje ob podpisu obveščenega

nost hema, ki se po stiku z gvajakom obarva modro. Novejši

soglasja za testiranje in obravnavo v okviru multidiscipli-

imunokemični testi (FIT), ki jih uporabljamo za presejanje v

narnega tima za genetsko svetovanje in testiranje.

Sloveniji, imajo boljše razmerje med občutljivostjo in specifičnostjo in omogočajo odkrivanje večjega števila malignih

Indikacije za napotitev na genetsko testiranje so znana

sprememb in polipov. Imunokemični test zazna protitele-

patogena mutacija v družini ali bolniki z več kot desetimi

sa, ki so specifična za človeški hemoglobin. Po priporoči-

diagnosticiranimi adenomi pri kolonoskopiji ali bolnik s

lu Evropskega sveta iz leta 2004 je bil v Sloveniji v letu 2009

kolorektalnim rakom ali rakom endometrija, ki ustreza vsaj

vzpostavljen državni program presejanja in zgodnjega od-

enemu izmed naštetih meril:

krivanja predrakavih sprememb in raka na debelem črevesu

• diagnoza postavljena pred 50. letom starosti,

in danki – program Svit. Program zajema ciljno populacijo

• visoko izražena mikrosatelitna nestabilnost (MSI-high)

približno 620.000 obvezno zdravstveno zavarovanih prebi-

ali izražanje enega ali več proteinov za popravljanje neu-

valcev Slovenije, starih 50–74 let. Ti so vsako drugo leto va-

jemanja (MMR protein),

bljeni na testiranje na prikrito krvavitev po imunokemijski

• metahroni rak,

metodi, ki jo izvajamo v okviru programa. Odzivnost pova-

• več kot en sorodnik v prvem kolenu s kolorektalnim ra-

bljenih za sodelovanje v programu je približno 61-odstotna.

kom ali rakom endometrija, ki je pred 50. letom starosti

Preiskovance s pozitivnim izvidom presejalnega testa napo-

zbolel za rakom, ali več kot dva sorodnika v prvem ali

timo na kolonoskopijo k enemu od 55 endoskopistov, ki de-

drugem kolenu z rakom, ne glede na starost ob diagnozi,

lajo v 21 pooblaščenih kolonoskopskih centrih. Od skupaj

• familiarna polipoza,

1409 primerov raka, ki so bili odkriti po pozitivnem testu

• dezmoidni tumor,

na prikrito krvavitev v blatu v programu v prvem in drugem

• multifokalna ali bilateralna kongenitalna hipertrofija

presejalnem krogu, je bilo 71,6 odstotka rakov v zgodnji fazi (tj. stadiju I in stadiju II), 23,4 odstotka primerov raka je bilo zdravljenih z radikalno endoskopsko odstranitvijo.

pig­mentnega epitelija mrežnice, • kribriformna morularna varianta papilarnega raka ščit­

nice ali hepatoblastomom, • multipli gastrointestinalnimi hamartomski polipi ali se­

LITERATURA

ri­rani polipi.

Velenik V, Oblak I, Brecelj E in sod. Priporočila za obravnavo bolnikov z rakom debelega črevesa in danke. Ljubljana: Onkološki In-

Najbolj pogosti sindromi, povezani z visokim tveganjem

štitut; 2017.

za raka debelega črevesa in danke so Lynchev sindrom, družinska adenomatozna polipoza (FAP), atenuirana fa-

SINDROMI DRUŽINSKEGA KOLOREKTALNEGA RAKA

miliarna adenomatozna polipoza, polipoza, povezana z

Opredelitev. Sindromi kolorektalnega raka, ki se pojavlja-

­MUTYH (MAP), Peutz-Jeghersov sindrom, sindrom juvenil-

jo v posameznih družinah in so povezani z dedovanjem

ne polipoze, serirani polipozni sindrom.

606

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Lynchev sindrom ali družinski nepolipoidni tip raka je

Presejalno testiranje je potrebno pri vseh članih družine v

avtosomno dominantno dedna dovzetnost za raka z visoko

prvem kolenu. Ker je Lynchev sindrom poleg kolorektalne-

penetranco in z dokazano mutacijo v enem od genov MMR.

ga povezan z nastankom številnih drugih rakov, potrebuje-

Genska mutacija je značilna za družino. Pogostnost nepoli­

jo ti bolniki nadzor nad vsemi organi, v katerih bi se utegnil

poznega družinskega raka je med 1/2000 ali celo 1/200.

pojaviti rak. Nosilci gena morajo biti v dosmrtnem zdrav­

Rak debelega črevesa pri Lynchevem sindromu je pretežno

stvenem nadzoru. S pravočasnim odkrivanjem nosilcev ge-

lokaliziran v desni polovici kolona in nastane iz solitarne-

nov in preventivnimi pregledi lahko preprečimo nastanek

ga adenoma. Običajno nastane pred 50. letom starosti. Pri

raka ali ga odkrijemo v zgodnjih stadijih.

bolnikih se zaradi podedovane genske mutacije v genih po-

Muir-Torrejev sindrom je posebna oblika bolezni, poveza-

prave mutacijskih napak pogosti tudi drugi metahroni in

na s kožnim karcinomom in keratoakantomi.

sinhroni tumorji, kot so rak dojke, rak endometrija, rak

Polipoze kolona so opisane v poglavju polipi kolona.

jajčnikov, rak želodca, rak trebušne slinavke, rak tankega črevesa in rak urinarnega in biliarnega trakta ter tumorji možganov (običajno glioblastom). Metahroni rak v drugem delu debelega črevesa ali v drugih organih se pojavi v dese-

POLIPI KOLONA

tih letih pri več kot 60 odstotkih bolnikov.

V kolonu in rektumu se pojavljajo adenomi, hiperplastič-

Diagnozo Lynchevega sindroma danes postavimo s pomo-

ni, hamartomatozni in vnetni polipi. Vzdolž prebavne

čjo kliničnih meril, ki slonijo na družinski anamnezi (ta-

cevi se lahko v polipoidni obliki pokažejo tudi nevroen-

bela 4.42), in z genomsko analizo operativno odstranjene-

dokrine neoplazme, gastrointestinalni stromalni tumorji

ga tumorja. Od leta 2002 se uveljavljajo revidirana klinična

(GIST-i) in limfomi. So počasi rastoči izrastki črevesne

merila Bethesda (tabela 4.43), ki določajo, pri katerih bol-

mukoze, ki imajo na splošno nizek maligni potencial

nikih je nujno treba opraviti test na mikrosatelitno nesta-

(manj kot 1 odstotek). Ker pa je prevalenca polipov v

bilnost (MSI).

sploš­ni populaciji zelo visoka, predstavljajo pomembno

Revidirani Bethesda kriteriji omogočijo pravilno postavitev

predispozicijo za raka debelega črevesa. Lahko gre za so-

diagnoze Lynchevega sindroma v 94 odstotkih.

litarne lezije, multipli se pojavljajo predvsem v sklopu

Tumorji, ki nastajajo pri Lynchevem sindromu, so MSI-H.

dednih polipoznih sindromov in imajo navadno večji ma-

Na histoloških preparatih tumorjev MSI-H opravi pravilo-

ligni potencial.

ma patolog prvo genetsko presejanje in z imunohistokemijskimi barvanji določi navzočnost mutacije enega od genov

ADENOMI

MMR. Nato sledi iskanje navzočnosti zarodne mutacije v

Opredelitev. So najpogostejši polipi v debelem črevesu. So

bolnikovi krvi. Bolniki, ki imajo na histologiji ugotovljeno

potencialne prekanceroze iz katerih se lahko razvije rak de-

mutacijo enega gena MMR, krvni mutacijski test pa je nega-

belega črevesa ali danke. Lahko se pojavljajo kot sporadič-

tiven, imajo sporadični karcinom in ne spadajo v družino z

ni, solitarni ali multipli polipi ali pa nastajajo v sklopu dru-

Lynchevim sindromom.

žinskih adenomatoznih polipoz.

Tabela 4.42 • • • • • •

Klinični kriteriji za določitev nepolipoznega družinskega raka – amsterdamski kriteriji II

saj trije sorodniki imajo rak na debelem črevesu in danki, rak endometrija, tankega črevesa, uretre ali renalnega pelvisa. V Eden od sorodnikov je sorodnik v prvem kolenu drugih dveh. Prizadeti sta vsaj dve zaporedni generaciji. Eden od sorodnikov je bil ob diagnozi kolorektalnega raka mlajši od 50 let. Pri raku debelega črevesa in danke mora biti izključena družinska adenomatozna polipoza. Tumorji morajo biti dokazani s histološkim pregledom.

Tabela 4.43

Bethesda kriteriji za ugotavljanje mikrosatelitne nestabilnosti (MSI) v tumorjih debelega črevesa in danke

• Bolniki, mlajši od 50 let, z rakom debelega črevesa ali danke. • Bolniki s sinhronim ali metahronim rakom debelega črevesa ali z drugimi tumorji, opisanimi pri Lynchevem in Muir-

Torrejevem sindromu, neodvisno od starosti.

• B olniki, mlajši od 60 let, s histološko sliko tumorja, ki govori v prid MSI-H. • Bolniki z najmanj enim sorodnikom prvega kolena z diagnozo raka debelega črevesa ali danke ali z drugimi tumorji,

opisanimi pri Lynchevem in Muir-Torrejevem sindromu, mlajši od 50 let.

• Rak debelega črevesa ali danke ali drugi tumorji, opisani pri Lynchevem in Muir-Torrejevem sindromu, ugotovljeni v

kateri koli starosti pri dveh sorodnikih prvega ali drugega kolena.

INTERNA MEDICINA

607

4 BOLEZNI PREBAVIL Epidemiologija. Populacijske študije so odkrile, da ima

JUVENILNI POLIPI (HAMARTOMI)

30-50 odstotkov populacije nad petdesetim letom starosti

So benigne cistične polipoidne strukture iz mukusnih žle-

polipe v kolonu, s starostjo njihovo število narašča. Vznik­

znih celic. Najpogosteje jih odkrijemo pri dečkih med dru-

nejo lahko kjerkoli, več kot polovica se jih pojavi v distal-

gim in petim letom starosti in kot solitarne lezije ali multi-

nem delu descendentnega kolona. Moški zbolevajo pogos­

ple lezije (pri 30 odstotkih). Prizadenejo 1-2 odstotka otrok.

teje kot ženske. Večje tveganje za razvoj adenomov imajo

Sporadični juvenilni polipi ne alterirajo maligno, v sklopu

sorodniki prvega kolena bolnika z rakom debelega črevesa

juvenilne polipoze pa lahko. Rastejo na dolgih pecljih in so

ali danke, še posebno če je rak odkrit pred šestdesetim le-

večinoma popolnoma asimtpomatski. Kadar pride do torzi-

tom starosti. V teh družinah razlik med spoloma ni. Epide-

je peclja, lahko zakrvavijo.

miološki podatki kažejo na povezavo med dolgoletnim kajenjem in nastankom adenomov. Kot dejavniki tveganja za

VNETNI POLIPI

razvoj adenomov se omenjajo tudi uživanje večjih količin

Niso pravi polipi, temveč so psevdopolipi. Pojavljajo se pri

alkohola, rdečega mesa, prekomerna telesna teža. Telesna

kronično vnetni črevesni bolezni pogosteje pri ulceroznem

dejavnost se je pokazala kot zaščitni dejavnik.

kolitisu. Med polipi, ki majo eritemotozen, vneten izgled in so običajno pokriti s purulentnim in fibrinskim eksuda-

Klinična slika. Adenomi so večinoma asimtpomatski. Pri-

tom so otočki zdrave ali vneto vnetno spremenjene čreve-

bližno 20 odstotkov jih prikrito krvavi in dajejo pozitiven he-

sne sluznice.

matest v blatu. Krvavitve navadno povzročajo večji polipi, ki imajo na površini ulceracijo. Redko povzročajo intususcep-

POLIPOZE KOLONA

cijo. Vilozni adenomi lahko povzročijo hipersekretorne sin-

O polipozi govorimo, kadar v črevesu ugotovimo več de-

drome, ki povzročajo hipokaliemijo in povečano izločanje

set do sto polipov. Večina polipoz je dednih in pri večini so

mukusa; v tovrstnih polipih pogosteje vznikne karcinom.

izolirani geni, ki so odgovorni za nastanek polipoznega sidroma. Tovrstni sindromi so pogosto povezani tudi s spre-

Diagnoza. Večino adenomov odkrijemo naključno pri kolo-

membami drugih organov ali tkiv in spadajo v sindrome

noskopiji. V zadnjem času se za odkrivanje polipov upora-

družinskega raka. Število, lokalizacija polipov, zunajčreve-

bljata tudi računalniško tomografska virtualna kolonosko-

sne manifestacije bolezni, histološki tip in genske mutaci-

pija, ki je po specifičnosti in občutljivosti primerljiva kolo-

je jih med seboj ločijo v različne skupine polipoznih sin-

noskopiji; ter kapsulna endoskopija, prirejena za pregled

dromov. Polipi v sklopu polipoz se lahko morfološko raz-

debelega črevesa. Slabost slednjih dveh preiskav je, da sta

likujejo od sporadičnih polipov. Poleg tega ni redko, da se

zgolj diagnostični in tako bolnik potrebuje še kolonoskopi-

pri enem bolniku pojavijo sočasno dva ali več različnih ti-

jo v kolikor ima odkrit polip.

pov polipov. Večina sindromov nosi ime avtorjev, ki so prvi opisali polipozo.

Zdravljenje. Večino polipov odstranimo s kolonoskopijo. Večje polipe ali take, pri katerih se kažejo znaki maligne al-

SINDROM DRUŽINSKE ADENOMATOZNE POLIPOZE (FAP)

teracije pa odstranjujemo z operacijo. Presejanje bolnikov,

Opredelitev. Družinska adenomatozna polipoza je avtoso-

odkrivanje in odstranjevanje adenomov ter skrbno slede-

mno dominantna bolezen, za katero je značilno veliko šte-

nje bolnikov po polipektomijah so osnovni ukrepi s kateri-

vilo polipov v rektumu in kolonu, ki običajno nastanejo v

mi preprečujemo nastanek raka debelega črevesa in danke.

drugem desetletju življenja. Skoraj vsi bolniki zbolijo za rakom debelega črevesa in danke, če polipoze ne odkrijemo

HIPERPLASTIČNI POLIPI

in zdravimo pravočasno.

Najdemo jih pri 10-12 odstotkih kolonoskopij kot naključne najdbe. So sluznične spremembe, ki vsebujejo večje število

Epidemiologija. Sindrom družinske adenomatozne polipo-

glandularnih celic kot preostala sluznica, imajo zmanjša-

ze je vzrok za manj kot en odstotek vseh kolorektalnih kar-

no količino citoplazemskega mukusa, odsoten je jedrni hi-

cinomov. V Evropski uniji je breme bolezni 3–10/100.000

perkromatizem in atipija. Tradicionalno so se hiperplastič-

prebivalcev, kar znese 11.300–37.600 posameznikov s tovr-

ni polipi smatrali za benigne lezije, v zadnjem času pa so

stno boleznijo v Evropski uniji.

se pojavili dokazi, da imajo lahko hiperplastični polipi des­ nega kolona maligni potencial, sploh kadar gre za seratne

Etiopatogeneza. Sindrom družinske adenomatozne po-

lezije in/ali kadar se prezentirajo v sklopu hiperplastične-

lipoze je genetska bolezen, pri kateri pride do mutacije v

ga polipoznega sindroma). Večinoma so majhni (< 5 mm) in

genu APC, ki je lociran na dolgi roki kromosoma 5 (5q21).

locirani v rektosigmoidu.

APC je klasični tumor supresorski protein, izguba normal-

608

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

ne funkcije APC je zgodnji dogodek v karcinogenezi, tako

mom so potrebne stalne rektoskopske kontrole in sprot­

familiarni kot sporadični, ki se zgodi na stopnji preadeno-

no odstranjevanje polipov. Endoskopijo zgornjih prebavil

ma. Sindrom družinske adenomatozne polipoze je posledi-

opravimo dve leti po ugotovljeni polipozi kolona in jo po-

ca zelo heterogenega spektra mutacij, kar pomeni velik iz-

navljamo tudi kasneje. Družinska polipoza je dominantno

ziv za molekularno diagnostiko, večina mutacij pa povzro-

dedna bolezen z visoko penetranco, kar pomeni, da polovi-

či prehiter zaključek sinteze verige proteina.

ca bolnikovih sorodnikov prvega kolena nosi mutiran gen

Večina bolnikov ima družinsko obremenjenost z bolezni-

APC in da bodo vsi nosilci gena zboleli. Zato je presejalno

jo, pri približno 25–30 odstotkih se bolezen pojavi na novo,

genetsko testiranje sorodnikov obvezno.

brez klinične ali genetske obremenjenosti svojcev obolenativnih celic APC, pri atenuirani družinski adenomatozni

SINDROM AFAP (ATENUIRANA FAMILIARNA ADENOMATOZNA POLIPOZA)

polipozi pride do specifičnih mutacij APC. Če gre za muta-

Sindrom atenuirane (oslabljene) družinske adenomatozne

cijo gena MUTYH, govorimo o sindromu MAP (MUTYH as-

polipoze (prej imenovana družinska adenomatoza kolona s

sociated polyposis).

ploskimi polipi – flat adenoma sindrom) je avtosomno do-

lega. Deduje se avtosomno dominantno z mutacijo germi-

minantno dedna specifična mutacija gena APC. Od sindroKlinična slika. Ker začenja nastajanje in rast polipov naj-

ma družinske adenomatozne polipoze se razlikuje po tem,

pogosteje v distalnem kolonu in rektumu pri starosti 15 let,

da je navzoče manjše število polipov, običajno več kot de-

postane večina bolnikov simptomatskih s krvavimi diareja-

set in manj kot trideset, in da se karcinom razvije kasneje.

mi v starosti 25–30 let. Značilnost bolezni so številni polipi,

Za razliko od bolnikov s sindromom družinske adenoma-

ki so posejani po vsej dolžini kolona. Približno deset let po

tozne polipoze, bolniki z atenuirano familiarno adenoma-

diagnozi polipov kolona se pri večini bolnikov pojavijo po-

tozno polipozo tudi nimajo kongenitalne hipertrofije pig­

lipi v dvanajstniku in v želocu. Pri polovici bolnikov se po-

mentnega epitela retine, dezmoidnih tumorjev in drugih

javijo tudi polipi v jejunumu, pri nekaterih pa v ileumu. Po-

zunajčrevesnih bolezni. To vrsto polipoze ugotavljamo kas­

gosto so navzoči tudi zunaj črevesni znaki pridruženih ano-

neje, najpogosteje v starosti 45 let, kolorektalni rak se po-

malij in bolezni (tabela 4.44).

javi v starosti 55 let in več. Histološko so polipi adenomi. Obravnava bolnikov, njihova spremljava in zdravljenje je

Tabela 4.44

Zunajčrevesni znaki familiarne adenomatozne polipoze

Karcinomi

Druge lezije

Možgani (meduloblastom) Ščitnica Dvanajstnik Pankreas Hepatoblastom Žolčevodi

Kongenitalna hiperplazija pigmentnega epitelija retine Nazofaringealni angiofibrom Radiopačne lezije čeljusti Prekomerno število zob Lipomi, fibromi, epidermoidne ciste Dezmoidni tumorji Želodčni adenomi, polipi fundičnih žlez Duodenalni, jejunalni, ilealni adenomi Café au lait spots Adenomi in karcinomi lojnic Keratoakantomi

enako kot pri sindromu družinske adenomatozne polipoze, zdravljenje pričnemo kasneje. Prvo kolonoskopijo izvedemo pri petnajstih letih. Če ne najdemo polipov v tej starosti, naredimo drugo kolonoskopijo pri dvajsetih letih in nato vsaki dve leti. Nadzirati moramo tudi zgornji del prebavil. Ker število polipov ni tako veliko kot pri sindromu družinske adenomatozne polipoze, jih lahko odstranjujemo sproti, zato kolektomija po navadi ni potrebna.

GARDNERJEV SINDROM Je fenotipska različica družinske adenomatozne polipoze. Adenomatozi črevesja se pridružujejo še multiple dermoidne ciste, osteomi čeljusti in lobanje, zobne anomalije in različni tumorji mezodermalnega izvora (fibromi, dezmoidi itn.).

Diagnoza. Pogoj za postavitev diagnoze je več kot sto polipov, ki so histološko adenomi. Z genetsko analizo potrdimo

TURCOTOV SINDROM

zarodno mutacijo APC.

Gre za fenotipsko različico družinske adenomatozne polipoze. Adenomatozi kolona je pridružen v 80 odstotkih me-

Zdravljenje je operativno. Ker je število polipov preveliko

duloblastom osrednjega živčevja.

za polipektomije, maligna alteracija pa neizbežna, jo zdravimo z elektivno totalno kolektomijo z ileoanastomozo ali

SINDROM MAP (MUTYH ASSOCITED POLYPOSIS)

pa pustimo rektum na mestu. Starost, ob kateri opravimo

Je avtosomno recesivni sindrom (je avtosomna recesivna

preventivno kolektomijo, je odvisna od starosti najmlajše-

oblika FAP), ki je posledica bialelne mutacije gena MUTYH,

ga bolnika z rakom debelega črevesa v družini, vedno pa

ki spada v skupino genov, odgovornih za popravljanje z

pred 40. letom starosti. Pri bolnikih z ohranjenim rektu-

oksidativnim stresom povzročenih napak DNA. ­Fenotipsko

INTERNA MEDICINA

609

4 BOLEZNI PREBAVIL se MAP lahko izrazi kot polipoza, vendar ne vedno. Polipi­

vesa in danke, redkeje v tankem črevesu in želodcu. Pri bol-

se tipično pojavijo šele v odrasli dobi okoli 50. leta in so

nikih sta bili doslej izolirani dve mutaciji: mutacija v genu

manj številčni kot pri mutaciji gena APC. Kolorektalni rak

SMAD4 na kromosomu 18q21 in mutacija v BMPR1A na kro-

običajno nastane, če je prisotnih več deset polipov, lahko

mosomu 10q23, ki ju odkrijemo pri polovici bolnikov. Pri

pa nastane tudi, če ni polipov. Tveganje za kolorektalni rak

polovici bolnikov mutacije še niso poznane. Prevalenca bo-

je okoli štiriodstotno. Ob tem obstaja tudi večje tveganje za

lezni je 0,6–1/100.000 v razvitih deželah, medtem ko je v

druge rake, kot so rak jajčnikov, rak mehurja, rak dojk in

deželah v razvoju najpogostejša polipoza. Pri polovici bol-

rak endometrija.

nikov je družinska anamneza negativna. Pojavi se v drugem desetletju življenja, najpogosteje v sta-

SINDROM HIPERPLASTIČNE POLIPOZE (SERIRANE LEZIJE)

rosti osemnajst let.

Prizadene 1/2000 ljudi. Običajno je bolezen asimptomat-

Klinično se pokaže s krvavitvijo iz prebavil, največkrat s he-

ska. Hiperplastični polipi so adenomi, posebne histološke

mohezijo ali pa z anemijo, intususcepcijo ali s ponavljajoči-

zgradbe z nazobčano strukturo, običajno sesilni ali ploski

mi se napadi bolečin v trebuhu. Večina bolnikov ima 50 do

in za razliko od pravih hiperplastičnih polipov maligno al-

100 polipov vzdolž celotne prebavne cevi do rektuma. Poli-

terirajo podobno kot adenomi. Diagnosticiramo jo navadno

pi v črevesu so običajno pecljati, v želodcu pa lahko tudi se-

pri starejših odraslih. Polipi so pretežno v proksimalnem

silni. Zrastejo do 5 cm premera. Bolniki z juvenilno polipo-

kolonu in pri 54 odstotkih bolnikov tam nastane tudi rak.

zo imajo za dva- do trikrat višje tveganje za razvoj raka kot splošna populacija ali bolniki s solitarnimi juvenilnimi po-

SINDROM HEREDITARNE MEŠANE POLIPOZE (HMPS – HEREDITARY MIXED POLYPOSIS SYNDROME)

lipi. Zato moramo te bolnike trajno koloskopsko nadzirati in jim opravljati polipektomije.

Je redka avtosomno dominantno dedna bolezen, ki je označujejo atipični juvenilni polipi, adenomi kolona in kolorek-

COWDENOV SINDROM

talni karcinom. Povzroča jo mutacija gena CRAC1 na kro-

Je zelo redka avtosomno dominantno dedna orokutana ha-

mosomu 15 q13-q14. Polipi so hiperplastični, adenomski,

martomska polipoza z gastrointestinalno polipozo. Preva-

juvenilni ali mešane histologije. Srednja starost bolnikov

lenca je 1/ milijon. V prebavilih so od dlesni in jezika naprej

pri postavitvi diagnoze je 32 let.

razsejani številni drobni, zvečine sesilni polipi, ki segajo vse do anusa. Povzroča jo vrojena mutacija v genu PTEN na

PEUTZ-JEGHERJEV SINDROM

kromosomu 10q23.3. Ker je največje število polipov v tan-

Je avtosomno dominantna bolezen, vezana na mutacijo tu-

kem črevesu, se najpogosteje pokaže kot malabsorpcijski

mor supresornega gena STK1/LKB1 v germinalnih celicah na

sindrom. Bolezen nima zvišanega tveganja za raz­voj raka

kromosomu 19p13.3. Pogostnost je med 1/60.000 in 1/300.000

debelega črevesa, pogost pa je rak dojke, redkeje rak šči-

ljudi. Za bolezen so značilni hamartomski polipi ter depoziti

tnice, 75 odstotkov bolnikov ima golšo, fibrocistično bole-

melanina v ustnicah in ustni sluznici. Bolniki s tovrstnim sin-

zen dojk, leiomiome maternice zgodnjega pojava, makro-

dromom imajo petnajstkrat večje tveganje za nastanek kolo-

cefalijo, mentalno retardacijo in displastični gangliocitom

rektalnega raka in povečano tveganje za nastanek raka jajč-

cerebeluma.

nikov, maternice, testisov, dojk in trebušne slinavke. Pri več kot 60 odstotkih bolnikov najdemo polipe v debe-

SINDROM BANNAYAN-RUVALCABA-RILEY

lem in tankem črevesu, pri približno polovici v želodcu in

Spada v sklop hamartomatomskih polipoz. Značilni so šte-

pri slabi tretjini v rektumu. Polipi so lahko veliki in povzro-

vilni lipomi, hamartomska polipoza prebavil, makrocefa-

čajo simptome. Navadno so pecljati in merijo med 5 in 50

lija, hemangiomi in kasnitev v razvoju. Večina polipov je

mm. V polovici primerov maligno alterirajo do sedemdese-

v distalnem ileumu in kolonu. Germinalna mutacija gena

tega leta starosti. Opisovani so tudi ekstraintestinalni poli-

PTEN se razlikuje od mutacije, ki povzroča Cowdenov sin-

pi v nosu, žolčniku in dihalnem traktu.

drom. Tudi pri tem sindromu je povečano tveganje za pojav

Klinično se bolezen pokaže z bolečinami v trebuhu, krvavit­

karcinomov dojke, ščitnice in maternice, medtem ko tvega-

vami ali intususcepcijo v starosti dveh do dvajset let.

nje za rak prebavil ni zvišano.

Zdravljenje je lahko endoskopsko ali operativno, odvisno od velikosti in lokalizacije polipov.

SINDROM CRONKHITE-CANADA V črevesu so navzoči hamartomski polipi juvenilnega tipa, po-

JUVENILNA POLIPOZA

leg tega pa še ektodermalne spremembe (hiperpigmentacije,

Je redek avtosomno dominantno deden polipozni sindrom,

alopecija, onihodistrofija). Bolezen ne spada med prekance-

ki ga označujejo številni hamartomski polipi debelega čre-

roze in ni dedna. Polipoza ni omejena samo na debelo črevo.

610

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

LITERATURA Carmack SW, Genta RM, Graham DY, Lauwers GY. Managment of gastric polyps: a pathology-based guide for gastroenterologists.

zimogenih granulah in se aktivirajo šele v dvanajstniku. • V zimogenih zrncih acinarnih celic je navzoč tripsinski

inhibitor (SPINK 1).

Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:331–41.

• Tripsin se lahko z avtolizo razgradi sam.

Oines M, Helsingen LM, Bretthauer M, Emilson L. Epidemiology

• V pankreatičnem tkivu, sekretih in v plazmi sta navzoča

and risk factors of colorectal polyps. Best Pract Res Clin Gastro­

tripsinska inhibitorja – alfa-1-antitripsin in alfa-2-makro­

enterol 2017;31:419–24.

globulin. Endokrini del obsega 1–2 odstotka celotne mase žleze in

BOLEZNI TREBUŠNE SLINAVKE ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA

zajema Langerhansove otočke, ki se nahajajo med acinusi. Langerhansove otočke sestavljajo endokrine celice: • Celice alfa proizvajajo glukagon, ta se izloča pri nizkih

vrednostih krvnega sladkorja in zvišuje sladkor v krvi.

Trebušna slinavka ali pankreas je lobulirana žleza, ki leži

• Celice beta proizvajajo insulin in amilin. Insulin se

retroperitonealno pod želodcem v višini prvega do drugega

pospešeno izloča po jedi in pri večji vrednosti sladkorja

ledvenega vretenca med vranico in dvanajstnikom. Dolga

in aminokislin v krvi. Znižuje raven krvnega sladkorja v

je 12–15 cm in tehta 50–120 g. Anatomsko jo razdelimo na

krvi, ki se zato skladišči v jetrnih in mišičnih celicah kot

glavo, ki je njen najširši del, telo in rep, ki je najtanjši del in

glikogen, v maščobnih tkivih pa se pretvori v maščobo.

sega do vranice. Pod trebušno slinavko potekajo velike žile,

Amilin upočasnjuje praznjenje želodca in povzroča

kot sta aorta in vena cava, ter žile, ki dovajajo kri jetrom in drugim notranjim organom. Žlezo sestavljata eksokrini in endokrini del. Ta delitev se nanaša na njeno delovanje.

občutek sitosti. • Celice delta proizvajajo somatostatin. Somatostatin urav­

nava oz. zavira izločanje insulina in glukagona ter drugih hormonov, kot so rastni hormon, gastrin idr. • Celice PP (celice gama) proizvajajo pankreatični poli­

Eksokrini del obsega večino žleze. Osnovno morfološko gradbeno enoto acinus sestavljata dva funkcionalna tipa celic – acinarne in duktalne. Med acinusi leži vezivno tkivo

peptid, ki uravnava sekrecijo drugih pankreatičnih hor­ monov. • Celice epsilon proizvajajo grelin. Grelin se izloča, ko je

s številnimi kapilarami in živčnimi končiči.

želodec prazen. Deluje na hipotalamus in povzroča ob­

Acinarne celice izločajo prebavne encime amilazo, lipa-

čutek lakote. Obenem poveča izločanje želodčne kisline

zo in proteaze v raztopini, ki je podobna plazmi. Amilaza

in motiliteto prebavnega trakta. S tem pripravi telo na

omogoča razgradnjo ogljikovih hidratov, proteaze beljako-

prihajajoči obrok hrane.

vin in lipaza maščob. Duktalne celice izločajo velike količine tekočine z visoko koncentracijo natrijevega bikarbonata. Ta je potreben za nevtralizacijo s kislino prepojene hrane, ki v dvanajstnik pride iz

RAZVOJNE ANOMALIJE

želodca, saj lahko prebavni encimi iz trebušne slinavke delu-

Med embrionalnim razvojem nastane trebušna slinavka iz

jejo le v alkalnem okolju. Prebavni encimi, ki jih izločajo ek-

združitve dveh zasnov – ventralne in dorzalne. Dorzalna za-

sokrine celice trebušne slinavke, potujejo iz trebušne slinav-

snova sprednjega črevesa raste hitro in tvori del glave in pro-

ke po pankreasovem vodu in se skupaj z žolčem iz žolčevo-

cesusa uncinatusa, telo in rep žleze. Ventralna zasnova, ki

da v Vaterjevi papili izlijejo v dvanajstnik, kjer se aktivirajo.

izvira iz embrionalnega žolčevoda, raste počasneje in tvori

Dnevno izloči pankreas v dvanajstnik do 3 litre soka, v ka-

preostali del glave in procesusa uncinatusa. V času razvoja

terem je 22 različnih encimov – 15 proteaz, 3–6 amilaz in li-

pride do zasuka ventralne zasnove in do združitve obeh za-

paza. Pankreatični sok vsebuje aktivirano lipazo in amila-

snov in tako nastane glavno izvodilo trebušne slinavke (Wir-

zo, drugi encimi so uskladiščeni v acinarnih celicah v zimo-

sungov vod). Žolčevod in glavni pankreatični vod vstopata v

genih zrncih v obliki neaktivnih proencimov in se aktivirajo

dvanajstnik skozi Vaterjevo papilo. Proksimalni del dorzal-

šele v dvanajstniku. V fizioloških pogojih aktivira enteroki-

nega izvodila ostane bolj ali manj zakrnel in vstopa v dva-

naza v dvanajstniku tripsinogen v aktivni tripsin, ki sproži

najstnik nad Vaterjevo papilo prek majhne akcesorne papile.

verižno aktivacijo vseh drugih pankreatičnih encimov.

Ta ostanek dorzalnega voda imenujemo Santorinijev vod.

Zaradi nevarnosti avtodigestije žleze je vzpostavljenih več fizioloških zaščitnih mehanizmov:

Akcesorno pankreatično tkivo. Akcesorno pankreatično

• Encimi so shranjeni v obliki neaktivnih proencimov v

tkivo (pancreas aberrans, pankreasne ektopije, akcesorni

INTERNA MEDICINA

611

4 BOLEZNI PREBAVIL pankreas, heterotopije) je ektopično tkivo v steni dvanajst­

Anomalijo povezujejo s pogostejšimi pankreatitisi; ko pov-

nika, želodca, jejunuma, v Meckelovem divertiklu, redke-

zroča težave, jo zdravimo kirurško ali endoskopsko (papilo­

je v skupnem hepatičnem vodu, žolčniku, jetrih, vranici

tomija papile minor).

ali drugje. Ektopično tkivo z žlezo nima anatomskega stika. Tkivo je enako tkivu trebušne slinavke, odvodni kanal

Kongenitalne ciste na trebušni slinavki so z epitelijem opete

akcesornega pankreasa pa se običajno odpira v črevo oz.

votline, napolnjene s serozno tekočino, v kateri so pankrea-

svetlino organa, v katerem je. Kadar takšnega izvoda ni, se

tični encimi. Običajno so solitarne, lahko pa so tudi multiple.

razvijejo ciste.

Ciste so lahko klinično asimptomatične ali pa zaradi pritiska

Akcesorni pankreas redko povzroča simptome. Običajno ga

na okolišne organe povzročajo bolečine, zaporo dvanajstni-

odkrijemo naključno pri endoskopskih preiskavah, opera-

ka ali žolčnih vodov. V teh primerih je indicirana operacija.

ciji ali obdukciji. Anularni pankreas. Anularni pankreas nastane pri nepra-

AKUTNI PANKREATITIS

vilnem zasuku ventralne in dorzalne zasnove trebušne slinavke, zaradi česar se obe zasnovi pomanjkljivo spojita.

Opredelitev. Akutni pankreatitis je akutno vnetje trebušne

Anularni pankreas v obliki prstana objema dvanajstnik.

slinavke. Klinično ga označujeta bolečina v trebuhu in dvig

Zaradi zažetja dvanajstnika lahko že v otroštvu povzroča

pankreatičnih encimov. Glede na potek ga razdelimo na

simptome dvanajstnikovega zoženja, pogosto pa šele v tre-

blago in zmerno potekajoči (intersticijski edematozni pan-

tjem ali četrtem desetletju življenja. Kadar je zožitev moč-

kreatitis) in težko potekajoči (nekrotizantni) pankreatitis.

na, nastopijo klinični simptomi zožitve in znaki dilatacije prestenotičnega dela dvanajstnika. V tem primeru je indi-

Epidemiologija. Akutni pankreatitis je ena najpogostejših

cirano kirurško zdravljenje (gastrojejunostomija). Anularni

bolezni prebavil. Pojavlja se pri 10–80/100.000 oseb letno.

pankreas je lahko tudi slučajni ugotovek pri endoskopskem

Incidenca narašča za 3–4 odstotke letno. Najvišja prevalen-

pregledu, kirurškem posegu ali obdukciji.

ca je v ZDA (79,8/100.000 na leto) in na Finskem (70/100.000 prebivalcev na leto). V Sloveniji je leta 2006 znašala inci-

Pankreas divizum. Pankreas divizum je anomalija, ki je

denca 47/100.000 prebivalcev na leto in je bila višja kot pet

posledica pomanjkljive in nepopolne združitve dorzalne in

let prej. Najpogosteje se bolezen pokaže med 40. in 60. le-

ventralne zasnove trebušne slinavke in vsak del žleze ohra-

tom starosti. Moški obolevajo pogosteje kot ženske.

ni svoj lastni izvodilni sistem. Večji del dorzalne zasnove izloča svoje izločke skozi Santorinijev vod oz. akcesorno –

Etiologija. Najpogostejši vzrok za nastanek pankreatiti-

manjšo papilo. Izvodilo manjšega dela trebušne slinavke,

sa so žolčni kamni in prekomerno pitje alkohola (več kot

ki se razvije iz ventralne zasnove, se izliva skozi Vaterjevo

80 odstotkov primerov), drugi vzroki so redki (tabela 4.45).

papilo skupaj z žolčevodom. Ocenjujejo, da ima to razvojno

Nastane pri 3 do 7 odstotkih bolnikov z žolčnimi kamni in

anomalijo trebušne slinavke 2 do 6 odstotkov ljudi.

pri 10 odstotkih ljudi, ki prekomerno uživajo alkohol.

Tabela 4.45

Etiologija akutnega pankreatitisa

Mehanska

Žolčni kamni, stenoza Vaterjeve papile, pankreatični ali periampularni rak, obstrukcija dvanajstnika

Toksična

Etanol, metanol, zastrupitev z organofosfati

Metabolna

Hiperlipidemija, hiperkalciemija

Zdravila

α-metildopa, kodein, enalapril, mesalazin, simvastatin, salicilati, tetraciklini, sulfonamidi, metronidazol, furosemid, tiazidi, estrogeni, tamoksifen, deksametazon, sulfasalazin, valproična kislina, azatioprin, aminosalicilati, kalcij

Okužbe

Virusi (mumps, HIV, virus Coxackie, CMV, hepatitis B, HSV), bakterije (mikoplazma, legionella, leptospira, salmonela), paraziti (ascaris, toksoplazma)

Poškodbe

Topa ali penetrantna poškodba trebuha, endoskopska retrogradna holangiopankreatografija (ERCP), iatrogena poškodba med operacijo

Kongenitalna

Holedohokela tipa V, pankreas divizum

Žilna

Ishemija, embolija, vaskulitis (poliarteritis nodoza, sistemski lupus eritematozus)

Razno

Po ERCP, nosečnost, transplantacija ledvice, pomanjkanje alfa-1-antitripsina

Genetska

Cistična fibroza

612

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Redko nastane kot zaplet endoskopske retrogradne holan-

tednu bolezni. Obsežnost nekroze ne korelira s tveganjem

giopankreatografije (ERCP). Pri 10 do 20 odstotkih bolnikov

za okužbo. Diagnozo okužbe postavimo ob prisotnosti plin-

kljub natančni anamnezi, kliničnemu pregledu in opravlje-

skih vključkov na CT ali z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo,

nim preiskavam ne ugotovimo vzroka, takrat govorimo o

ki je pozitivna na bakterije oz. glive.

idiopatskem pankreatitisu. Klinična slika. Večina bolnikov zboli z močno bolečino v Patogeneza. Akutni pankreatitis nastane zaradi intraaci-

zgornjem delu trebuha. Bolečina se najpogosteje pojavi v

narne aktivacije proteolitičnih encimov. Ti povzročijo avto­

epigastriju in izžareva navzad v hrbet, navzgor v prsni koš

digestivno poškodbo trebušne slinavke. Okvara mikrocir-

ali pod levi rebrni lok. Lahko jo spremljata slabost in bru-

kulacije in sproščanje vnetnih mediatorjev še dodatno po-

hanje. Pri kliničnem pregledu lahko najdemo napet trebuh

slabšata stanje. Zaenkrat ni jasno, zakaj pri približno 80

z odsotno peristaltiko, trebuh je občutljiv na palpacijo. Bol-

odstotkih bolnikov pride do intersticijskega, ne pa do ne-

niki s hudim akutnim pankreatitisom imajo lahko zvišano

krozantnega pankreatitisa.

telesno temperaturo, tahipnejo, tahikardijo, hipoksemijo

Nekateri bolniki s hudo pankreatično poškodbo razvijejo

in hipotenzijo. Pri biliarnem pankreatitisu lahko opisano

sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS), ki ga verje-

kli­nično sliko spremlja zlatenica ali znaki akutnega holan-

tno posredujejo aktivirani encimi trebušne slinavke in cito-

gitisa.

kini, sproščeni v obtok iz vnete trebušne slinavke. Kompenzacijski sindrom protivnetnega odziva (CARS) uravnoteži

Diagnoza. Za postavitev diagnoze akutnega pankreatitisa

SIRS in omogoči okrevanje. Neuravnoteženost med SIRS in

sta potrebna dva od treh pogojev:

CARS povzroči hudo okvaro organa z visoko obolevnostjo

• značilna akutna abdominalna bolečina;

in umrljivostjo.

• več kot trikrat nad zgornjo mejo zvišana vrednost serum­

Med akutnim pankreatitisom je ogrožena črevesna pregra-

ske koncentracije lipaze ali amilaze;

da. Bakterije prestopijo iz črevesja in lahko povzročijo lokal-

• značilne spremembe na UZ, CT ali MRI s kontrastom.

no in sistemsko okužbo. Posledice bakterijske translokacije

Serumska koncentracija amilaze naraste 6–12 ur po nasto-

so lahko smrtonosne. Lokalna bakterijska okužba pankrea­

pu simptomov. Njen razpolovni čas je približno 10 ur, na

tičnih in peripankreatičnih tkiv se pojavi pri približno 30

normalno vrednost se vrne v 3 do 5 dneh. Zvišanje amila-

odstotkih bolnikov s hudim akutnim pankreatitisom.

ze v serumu nad trikratno zgornjo mejo normale ima 67- do

Pri biliarnem akutnem pankreatitisu je sprožilni dejavnik

83-odstotno občutljivost za diagnozo akutnega pankreati-

žolčni kamen, ki se prehodno ali trajno zagozdi v nivoju

tisa in 85- do 98-odstotno specifičnost. Pri približno 20 od-

Vaterjeve papile. Zapora oz. edem na tem delu povzroči re-

stotkih bolnikov z alkoholnim pankreatitisom ne pride do

fluks žolča v pankreatični kanalikularni sistem s posledič-

zvišanja amilaze nad trikratno zgornjo mejo normale zara-

nim povišanim intraduktalnim tlakom.

di nezmožnosti nastanka amilaze v parenhimu pankrea-

Pri hipertrigliceridemiji pride zaradi delovanja pankrea-

sa. Pri 50 odstotkih bolnikov s hiperlipemičnim pankreati-

tične lipaze v pankreatičnih kapilarah do sproščanja pros­

tisom ne pride do trikratnega povišanja zaradi tega, ker tri-

tih maščobnih kislin iz serumskih trigliceridov v toksičnih

gliceridi motijo določanje amilaze v serumu.

koncentracijah.

Serumska lipaza ima 82- do 100-odstotno občutljivost in specifičnost za akutni pankreatitis. Lipaza v serumu se dvi-

Razdelitev. Za opredelitev jakosti akutnega pankreatitisa

gne v 4–8 urah po pojavu simptomov, po 24 urah doseže

uporabljamo posodobljeno klasifikacijo iz Atlante, ki raz-

vrh in se vrne na normalno vrednost v 8 do 14 dneh. Zvi-

vršča akutni pankreatitis v dve obliki: intersticijski edema-

šanje lipaze se pojavi prej in traja dlje kot zvišanje amila-

tozni pankreatitis in nekrotizantni pankreatitis.

ze in je zato še posebno uporabno pri bolnikih, ki pridejo

Intersticijski edematozni pankreatitis ugotovimo pri 80

do zdravnika več kot 24 ur po pojavu bolečine. Lipaza ima

odstotkih bolnikov. Značilno je difuzno (občasno lokalizi-

v primerjavi z amilazo tudi boljšo občutljivost pri bolnikih

rano) povečanje trebušne slinavke zaradi edema, ki je po-

z alkoholnim pankreatitisom.

sledica vnetja. Prisotna je lahko tudi peripankreatična te-

Povišanje amilaze in lipaze lahko najdemo tudi pri drugih

kočina. Simptomi ponavadi izzvenijo v enem tednu.

bolezenskih stanjih: rak trebušne slinavke, akutni holecis­

Nekrotizantni pankreatitis. Do nekroze trebušne slinavke

titis, ob prisotnosti pankreatolitov, po ERCP, poškodbi, ce-

in peripankreatičnega tkiva pride pri 5–20 odstotkih bolni-

liakiji, diabetični ketoacidozi, makroamilazemiji, makroli-

kov. Nekrotično tkivo se lahko utekočini ali pa ostane soli-

pazemiji, ledvični odpovedi, kroničnem pankreatitisu itd.

dno, sčasoma se lahko resorbira samo od sebe. Pride lah-

Na biliarni pankreatitis pomislimo pri bolnikih, ki imajo

ko tudi do okužbe nekroze, kar je izjemno redko v prvem

ob sprejemu povišano serumsko koncentracijo s­ erumskih

INTERNA MEDICINA

613

4 BOLEZNI PREBAVIL aminotransferaz za več kot trikrat (95-odstotna pozitivna

in nekroze. Po štirih tednih pride ponavadi do enkapsulacije

napovedna vrednost), ali pa najdemo na UZ/CT/MR raz-

nekrotične kolekcije. Takrat govorimo o zamejeni nekrozi.

širjen skupni žolčevod oz. holedoholitiazo. Kljub temu ima

Okužena nekroza. Nanjo pomislimo ob izrazitem poslab-

10–20 odstotkov bolnikov z biliarnim pankreatitisom nor-

šanju bolezni in ob kliničnih znakih sepse. Na CT s kontras­

malen hepatogram.

tom lahko najdemo v nekrozi plinske vključke. Če obstoji

Ob odsotnosti žolčnih kamnov in z anamnestičnim podat-

dvom, opravimo aspiracijsko biopsijo s tanko iglo.

kom o dolgotrajnem vnosu alkohola govorimo o alkohol-

Sistemski zapleti. Akutni pankreatitis lahko sproži poslab-

nem pankreatitisu.

šanje pridruženih bolezni, kot sta koronarna srčna bolezen

V prid hiperlipemičnega akutnega pankreatitisa govori zvi-

in kronična pljučna bolezen.

šanje trigliceridov v serumu nad 11 mmol/l.

Odpoved organov. Ocenjujemo tri organske sisteme: dihala, kardiovaskularni sistem in sečila (ledvice). Odpoved or-

Zapleti akutnega pankreatitisa

ganov ocenjujemo s pomočjo modificiranega Marshallo-

Lokalni zapleti. Pri lokalnih zapletih najdemo akutno peri-

vega točkovnika (tabela 4.46). Definirana je kot seštevek 2

pankreatično tekočinsko kolekcijo, pankreatično psevdoci-

točk ali več pri posameznem organskem sistemu.

sto, akutno nekrotično kolekcijo, zamejeno nekrozo, trombozo lienalne ali portalne vene in nekrozo črevesja. Na lokalne zaplete pomislimo, kadar vztraja ali se ponovno pojavi bolečina v trebuhu, če pride do ponovnega povišanja serumske koncentracije amilaze ali lipaze, ali če se pojavi poslabšanje v delovanju organskih sistemov oz. se razvijejo klinični znaki sepse. Lokalne zaplete moramo opredeliti s slikovnimi preiskavami.

Tabela 4.47

Znaki sindroma sistemskega vnetnega odziva (SIRS)

Pulz > 90 utripov/min Telesna temperatura < 36 °C ali > 38 °C Število levkocitov < 4 x 109/l ali > 12 x 109/l Pospešeno dihanje > 20/min ali pCO2 < 4,27 kPa

Akutna peripankreatična tekočinska kolekcija in pankreatična psevdocista. Do nastanka tekočinske kolekcije pride

Potek. Akutno vnetje trebušne slinavke poteka v dveh fa-

ponavadi v zgodnji fazi intersticijskega edematoznega pan-

zah. V zgodnji fazi se v prvem tednu bolezni sproži pro­

kreatitisa. Večinoma ostane kolekcija sterilna in se resorbi-

vnetni lokalni odziv na poškodbo trebušne slinavke. Kadar

ra sama od sebe. Če kolekcija vztraja več kot štiri tedne, ima

protivnetni mehanizmi, ki se aktivirajo nekoliko kasneje,

na CT s kontrastom dobro definirano steno in ne vsebuje so-

ne zamejijo vnetja, se v sistemsko cirkulacijo pospešeno iz-

lidnih vključkov, govorimo o pankreatični psevdocisti.

ločajo visoke koncentracije vnetnih mediatorjev. Aktivacija

Akutna nekrotična kolekcija in zamejena nekroza. O akut­

levkocitov in okvara mikrocirkulacije sta poglavitna vzroka

ni nekrotični kolekciji govorimo v prvih štirih tednih od za-

za nastanek sindroma sistemskega vnetnega odziva (SIRS)

četka akutnega pankreatitisa. Te kolekcije vsebujejo tekočino

(tabela 4.47). Če se razvije SIRS, obstaja večje tveganje za

Tabela 4.46

Modificirani Marshallov točkovnik

Organski sistem

Število točk 0

1

2

3

4

> 400

301–400

201–300

101–200

≤ 101

Ledvice* (kreatinin, µmol/l) ≤ 134

134–169

170–310

311–439

>439

Srce in ožilje (sistolni krvni tlak, mmHg)**

< 90, odziven na < 90, neodziven tekočino na tekočino

< 90, pH < 7,3

< 90, pH < 7,2

Pljuča (PaO2/FiO2)

> 90

Pri neventiliranih bolnikih lahko ocenimo FiO2 iz: Dodatek kisika (l/min)

FiO2 (%)

Brez

21

2

25

4

30

6–8

40

9–10

50

Seštevek točk ≥ 2 pomeni okvaro organa. Legenda: * – pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo določimo število točk na podlagi poslabšanja glede na bazalno vrednost, ** – brez inotropne podpore.

614

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

lokalne zaplete in za okvaro delovanja enega ali več organ-

physiology and chronic health examination II score), SIRS

skih sistemov (multiorganska odpoved).

(angl. systemic inflammatory response syndrome), BISAP

Za pozno fazo je značilno vztrajanje sistemskih znakov

(angl. bedside index of severity in acute pancreatitis score)

vnetja ali prisotnost lokalnih zapletov. Do tega pride le pri

in CTSI (angl. CT severity index). Ransonovih meril ne upo-

srednje oz. hudo potekajočem pankreatitisu.

rabljamo več, saj so metaanalize pokazale, da slabo napo-

Opredelitev resnosti akutnega pankreatitisa. Za razvrsti-

vejo potek pankreatitisa.

tev stopnje resnosti vnetja trebušne slinavke uporabljamo

Lestvica BISAP je pettočkovni sistem, po katerem lahko

atlantsko klasifikacijo iz leta 2012. Glede na prisotnost lo-

ovrednotimo prognozo že znotraj 24 ur od začetka zdravlje-

kalnih zapletov in prehodne (< 48 ur) ali perzistentne (> 48

nja. Sestavljena je iz petih postavk: vrednost sečnine višja

ur) odpovedi posameznih organskih sistemov razvrščamo

od 8,9 mmol/l, spremenjen mentalni status (GCS < 15), iz-

akutni pankreatitis v tri oblike (tabela 4.48).

polnjeni vsaj dve merili za SIRS, starost nad 60 let in prisotnost plevralnega izliva. Bolniki z 0–2 točk imajo majh-

Tabela 4.48

Resnost akutnega pankreatitsa

Blagi akutni pankreatitis • Brez odpovedi organov • Brez lokalnih ali sistemskih zapletov Zmerno hudi akutni pankreatitis • Odpoved organov, ki izzveni v 48 urah • Lokalni ali sistemski zapleti brez perzistentne okvare organov Hudo potekajoči akutni pankreatitis • Perzistentna okvara organov (> 48 ur) • Odpoved enega organa • Multiorganska odpoved

no umrljivost (pod 2 odstotka), bolniki s 3–5 točkami imajo višjo umrljivost (nad 15 odstotkov). Nevarnostni dejavniki za hudo potekajoči akutni pankreatitis so tudi indeks telesne mase nad 30 (telesna teža/telesna višina2), hematokrit višji od 44, naraščajoča serumska koncentracija sečnine in dvig koncentracije CRP nad 150, ki po 48 urah ne upade. Z resnostjo akutnega pankreatitisa korelirajo CT najdbe. CT s kontrastom, ki ga opravimo vsaj 72 ur po začetku simptomov, odkrije in oceni prisotnost kolekcij in nekroz v trebušni slinavki in ob njej. Aktivnost serumske amilaze in lipaze ni merilo jakosti vnetja trebušne slinavke ali napovedni dejavnik resnosti poteka.

Pri 75–80 odstotkih bolnikov poteka akutni pankreatitis v klinično blagi obliki. Značilen je intersticijski edem trebuš­

Zdravljenje. Vsi bolniki z akutnim pankreatitisom morajo

ne slinavke brez odpovedi organov in lokalnih ali sistem-

biti hospitalizirani.

skih zapletov. Bolezen izzveni v nekaj dnevih. Umrljivost v

Nadomeščanje tekočin. Pomembno je zgodnje (v prvih 12–

tej skupini bolnikov je manj kot 1 odstotek. Ti bolniki ne po-

24 urah) nadomeščanje tekočine z infuzijo izotonične kri-

trebujejo slikovnih preiskav.

staloidne raztopine. Začnemo z 250 do 500 ml na uro. Za-

Za srednje hudo potekajoči akutni pankreatitis so značil-

dostno tekočinsko nadomeščanje pomembno vpliva na po-

ni lokalni/sistemski zapleti ali pa se prehodno pojavi odpo-

tek bolezni, saj zmanjša tveganje za nastanek lokalnih za-

ved vsaj enega od organov, ki izzveni znotraj 48 ur. Primer

pletov (nekroz) v trebušni slinavki in tveganje za nastanek

lokalnega zapleta je peripankreatična kolekcija, ki povzro-

oz. trajanje SIRS.

či več dni trajajočo bolečino, levkocitozo in povišano teles­

Analgetiki. Zaradi hude bolečine potrebujejo bolniki dobro

no temperaturo. Primer sistemskega zapleta je poslabšanje

analgetično zdravljenje. Uporabljamo intravenske analge-

koronarne srčne bolezni ali kronične pljučne bolezni, ki jo

tike, običajno so to opioidi – tramadol ali piritramid. Ob

sproži akutni pankreatitis.

bruhanju je smiselna uvedba antiemetika.

Pri bolnikih s hudo potekajočim akutnim pankreatitisom

Hranjenje. Bolniki z blago obliko akutnega pankreatitisa

je prisotna perzistentna odpoved enega ali več organov.

lahko začnejo uživati hrano z nizko vsebnostjo maščob, ko

Običajno razvijejo ti bolniki enega ali več lokalnih zaple-

minejo bolečine in bruhanje. Uživanje probiotikov ni smi-

tov. Umrljivost bolnikov s hudim akutnim pankreatitisom

selno. Tudi pri bolnikih s hudo obliko akutnega pankreati-

je 20-odstotna. Bolnikom, pri katerih pride do dlje časa tra-

tisa je priporočljivo čim prej začeti enteralno hranjenje, saj

jajoče odpovedi vsaj enega organa že v prvih dneh od za-

se tako zmanjšajo umrljivost, število zapletov zaradi okužb

četka simptomov, se umrljivost poveča na 36–50 odstotkov.

in možnost nastanka multiorganske odpovedi.

Pri okuženi nekrozi je smrtnost več kot 60-odstotna.

Antibiotiki. Smernice iz leta 2013 priporočajo uvedbo anti-

Ocena resnosti akutnega pankreatitisa. V prvih 24 urah

biotične terapije pri bolnikih z akutnim pankreatitisom ob

je navadno mogoče napovedati hud potek akutnega pan-

okužbi zunaj trebušne slinavke (akutni holangitis, pljučni-

kreatitisa z uporabo kliničnih, laboratorijskih in radiolo-

ca, okužba sečil, sepsa, okužba žilnega katetra). Profilak-

ških dejavnikov tveganja, od katerih so bili mnogi vklju-

tična terapija z antibiotiki pri akutnem pankreatitisu ni

čeni v sisteme točkovanja, kot so APACHE II (angl. Acute

upravičena. Če se klinično stanje poslabšuje ali se po 7–10

INTERNA MEDICINA

615

4 BOLEZNI PREBAVIL dneh ne začne izboljševati, je treba pomisliti na okuženo

tja, ki potekajo zelo podobno akutnemu pankreatitisu, in

pankreatično ali ekstrapankreatično nekrozo. Opraviti je

lokalni zapleti zaradi vpliva na priležne organe. Bolezen

treba CT s kontrastom in/ali tankoigelno biopsijo z name-

zmanjša kakovost življenja in skrajša preživetje bolnikov.

nom pridobitve bakteriološkega vzorca za razmaz po Gramu in kulturo. Nato začnemo z empiričnim antibiotičnim

Epidemiolgija. Incidenca kroničnega pankreatitisa je 5–10

zdravljenjem. Priporočajo rabo antibiotikov iz skupin kar-

na 100.000 prebivalcev. Prevalenca je 50–120 na 100.000

bapanemov, kinolonov ali metronidazola, ki so se izkaza-

prebivalcev. Moški zbolevajo trikrat pogosteje kot ženske,

li za uspešne pri zmanjševanju števila kirurških intervencij

večinoma v starosti med 35. in 55. letom. Incidenca je soraz-

in zniževanju umrljivosti. Rutinska uporaba protiglivičnih

merna s povprečno količino zaužitega alkohola. Prekomer-

zdravil v kombinaciji z antibiotiki ni priporočena. Pri simp-

no uživanje alkohola je vzrok za 50–84 odstotkov primerov

tomatskih bolnikih z inficirano nekrozo na antibiotičnem

(tabela 4.49). Idiopatski ali sporadični kronični pankreati-

zdravljenju moramo nekrozo odstraniti bodisi z minimal-

tis je druga najpogostejša oblika, zajema 28 odstotkov kro-

no invazivnimi metodami (perkutana drenaža, endoskop-

ničnih pankreatitisov. Drugi vzroki so redki. Pri kroničnih

ska nekrektomija) ali kirurško.

alkoholikih, starostnikih in bolnikih z napredovalo ledvič-

Pri bolnikih z akutnim biliarnim pankreatitisom igra po-

no boleznijo ter sladkorno boleznijo, ki niso imeli nikakr-

membno terapevtsko vlogo endoskopska retrogradna ho-

šnih kliničnih znakov za kronični pankreatitis, na obduk-

langiopankreatografija (ERCP). Gre za kombinirano endo-

cijah pogosto najdemo fibrozno spremenjeno trebušno

skopsko in rentgensko preiskavo žolčnih in pankreatičnih

slinavko, kar kaže na to, da histološka merila sama niso

izvodil, katere občutljivost za ugotavljanje žolčnih kamnov

zadost­na za postavitev diagnoze kronični pankreatitis.

je 97- do 100-odstotna. S pomočjo čim hitreje opravljenega ERCP z endoskopsko sfinkterotomijo odstranimo zagozde-

Vzroki kroničnega pankreatitisa pri odraslem

ni žolčni kamen in tako zagotovimo nemoteno odtekanje

Tabela 4.49

žolča ter pankreatičnih izločkov. Izvajamo jo zlasti pri bol-

Alkohol 70 % Idiopatski 20 % Drugi 10 %

nikih s hudo obliko akutnega biliarnega pankreatitisa, pri potrjeni holedoholitiazi in s pridruženim akutnim holangitisom. Dokončno zdravljenje biliarnega pankreatitisa je holecistektomija, ki naj bi bila opravljena 2 do 4 tedne po odpustu iz bolnišnice. Pri bolnikih z akutnim hiperlipemičnim pankreatitisom za hitro zmanjševanje serumskih trigliceridov uporablja-

• • • • • • •

Hereditarni Hiperparatiroidizem Hipertrigliceridemija Avtoimunski Obstrukcija vodov Poškodba vodov Pankreas divizum

mo plazmaferezo. Gre za učinkovito terapevtsko metodo, ki jo izvajamo, dokler koncentracija trigliceridov v serumu ne

Etiopatogeneza. V nastanku fibroze sodeluje več dejavni-

pade pod 11 mmol/l.

kov. Prvi je znižanje sekrecije bikarbonata zaradi genetskih dejavnikov, vpliva alkohola ali mehanične obstrukcije.

LITERATURA

Dru­gi dejavnik je intraparenhimska aktivacija prebavnih

Banks PA, Bollen TL, Dervenis C in sod. Classification of acute

encimov, zaradi genetskih dejavnikov in/ali v kombinaciji

pancreatitis – 2012: revision of the Atlanta classification and defi-

z vplivom okoljskih dejavnikov (kajenje in alkohol). V pan-

nitions by international consensus. Gut 2013;62:102–11.

kreatičnih vodih se oborijo proteinski precipitati s sekun-

Štabuc B, Rihtaršič A. Akutni pankreatitis. Gastroenterolog 2017;

darnimi kalcifikacijami, kar povzroči duktalno hipertenzi-

21:5–11.

jo in acinarno atrofijo. Povečan pritisk v žlezi povzroči kronično ishemijo. Vnetje dodatno spodbujajo prosti radikali, katerih raven je povišana pri kajenju in uživanju alkohola.

KRONIČNI PANKREATITIS

Alkoholni kronični pankreatitis. Kljub temu da je alkohol najpogostejši vzrok ze kronični pankreatitis, se ta bolezen

Opredelitev. Kronični pankreatitis je bolezen stalnega ali

pojavi pri manj kot 5 odstotkih prekomernih uživalcev al-

po­ navljajočega vnetja pankreatičnega parenhima zaradi

kohola. Za razvoj alkoholnega kroničnega pankreatitisa je

različnih vzrokov. Posledica je fibrotična preobrazba organa

potrebno uživanje vsaj 80 g alkohola na dan vsaj 6–12 let ne

in izguba eksokrine in endokrine funkcije z malabsorpcijo

glede na tip alkohola. Kajenje je neodvisni dejavnik tvega-

in sladkorno boleznijo. Najpogostejši simptom je kronična

nja in pospeši napredovanje bolezni neodvisno od uživanja

abdominalna bolečina, ki ni sorazmerna s stopnjo vnetja in

alkohola. Povezano je s poslabšanjem bolečin in s kalcina-

okrnjenostjo funkcije organa. Pogosti so akutni zagoni vne-

cijami v pankreasu.

616

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Idiopatski (sporadični) kronični pankreatitis zavzema do

Obstrukcija je lahko posledica benignih ali malignih tu-

28 odstotkov primerov kroničnega pankreatitisa. Lahko se

morjev ali lokalnih zapletov po akutnem pankreatitisu.

pojavi v drugem in tretjem desetletju (zgodnji tip) ali v še-

Pri večini kroničnih pankreatitisov nastajajo v pankreatič-

stem do sedmem desetletju življenja (pozni tip). Za zgodnji

nih vodih proteinski precipitati, ki lahko kalcinirajo in pov-

tip sta značilna kronična bolečina in zelo počasen nasta-

zročajo obstrukcijo.

nek kalcinacij ter pankreatične insuficience. Pri poznem

Pancreas divisum je anatomska različica, pri kateri med

tipu so bolečine manj pogoste, pogosteje in hitreje pa na-

razvojem ne pride do združenja ventralnega (glavnega) in

stanejo kalcinacije in eksokrina ter endokrina pankreatič-

dorzalnega (akcesornega) dela pankreatičnega voda. Razli-

na insuficienca. Pri 45 odstotkih bolnikov so našli genet-

čica je prisotna pri 5–10 odstotkih ljudi in je verjetno doda-

ske dejavnike, ki povečajo verjetnost nastanka kroničnega

tni dejavnik tveganja za kronični pankreatitis.

pankreatitisa. Gre za mutacije v genih za encime, povezane

Tropski pankreatitis je pogosta oblika kroničnega pankreati-

z aktivacijo, sekrecijo, inaktivacijo ter degradacijo tripsina

tisa v tropskih in subtropskih predelih Azije. Jasnih meril za

(PRSS1, KPA1, CFTR, CTCR, CEL). Večina mutacij ni domi-

ločevanje od idiopatkega pankreatitisa ni. Kot pri idiopatskem

nantnih in so povezane le z večjim tveganjem za bolezen.

pankreatitisu so ugotovljeni genetski dejavniki tveganja.

Genske mutacije so pogostejše tudi pri bolnikih s kronič-

Pankreatitis v otroštvu je povezan z določenimi sindrom-

nim pankreatitisom zaradi povečanega uživanja alkohola.

skimi genetskimi obolenji, najpogosteje s cistično fibrozo.

Avtoimunski pankreatitis. Opisan je v posebnem poglavju. Dedni (hereditarni) pankreatitis. Mutaciji N29I in R128H v

Razdelitev. Za razdelitev bolezni v stopnje lahko upora-

genu tripsinogena (SPINK1) sta prisotni pri dveh tretjinah

bimo več različnih klinično/funkcionalno/morfoloških

dednega pankreatitisa.

točkovnikov in klasifikacij (Manchester, Rosemont, ABC,

Primarni hiperparatiroidizem je povezan z akutnim in kro-

­M-ANNEHEIM), ki kronični pankreatitis ločujejo glede na

ničnim pankreatitisom. En odstotek bolnikov s kroničnim

etiologijo in v stadije. Zadnje evropske smernice priporoča-

pankreatitisom ima primarni hiperparatiroidizem, 12 od-

jo prospektivne validacije omenjenih točkovnikov in njiho-

stotkov bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom pa ima

ve uvrstitve v sheme terapije.

pankreatitis s kalcinacijami v trebušni slinavki ali brez njih.

Klasifikacija M-ANNHEIM (tabela 4.50) poskuša povezati

Holecistolitiaza ali holedoholitiaza ne povzročita kronič-

etiologijo, stopnjo napredovanja bolezni in prognozo. Te-

nega pankreatitisa. Žolčni kamni so pogost vzrok akutnih

melji na domeni, da je pri večini bolnikov kronični pankrea­

zagonov bolezni.

titis posledica medsebojnega delovanja več dejavnikov

Hipertrigliceridemija le redko povzroči nastanek kronič-

(M – multiple). Dejavniki so razdeljeni v skupine z začetni-

nega pankreatitisa.

cami A (alcohol), N (nicotine), N (nutrition), H (hereditary),

Kronična obstrukcija pankreatičnega voda lahko povzroči

E (efferent duct factors), I (immunological factors), M (me-

sliko kroničnega pankreatitisa proksimalno od obstrukcije.

tabolic and miscellaneous factors). Glede na klinično sliko

Tabela 4.50

M-ANNHEIM etiološka delitev kroničnega pankreatitisa

Alkohol

• Zmerno uživanje < 20g dnevno • Povečano uživanje 20–80 g dnevno • Pretirano uživanje >80 g dnevno

Nikotin

• Kumulativno kajenje (zavojčki – leta)

Prehrana (angl. Nutrition)

• Visokokalorična prehrana z veliko vsebnostjo maščob in beljakovin • Hiperlipidemija

Dednost (angl. Hereditary)

• Hereditarni in družinsko pogojeni pankreatitis • Idiopatski pankreatitis z zgodnjim ali kasnim začetkom • Tropski pankreatitis

Dejavniki eferentnih vodov (angl. Eferent duct factors)

• • • •

Imunski dejavniki

• Avtoimunski pankreatitis • Pankreatitis povezan s KVČB, Sjögrenovim sindromom ali avtoimunskimi

Metabolični in drugi dejavniki

• Hiperkalciemija ali hiperparatiroidizem • Kronična ledvična bolezen • Zdravila

Pankreas divisum in druge prirojene anomalije Obstrukcija pankreatičnih vodov Posttravmatsko brazgotinjenje pankreasa Disfunkcija pankreatičnega sfinktra

boleznimi (primarni sklerozantni holangitis, primarna biliarna ciroza)

INTERNA MEDICINA

617

4 BOLEZNI PREBAVIL ter bolečino in njeno jakost predlagajo pet stadijev, asimp-

neha brez jasnega vzroka. Tako intervali brez bolečin kot in-

tomatski stadij 0 in štiri simptomatske stadije (tabela 4.51).

tervali z bolečino so nepredvidljivi in neenakomerni, zato je vodenje bolnika s kroničnim pankreatitisom individualno.

Tabela 4.51

M-ANNHEIM – klasifikacija stadija kroničnega pankreatitisa

STADIJ 0: ASIMPTOMATSKI KRONIČNI ­PANKREATITIS – SUBKLINIČNA OBLIKA

a) Naključna najdba (pri obdukciji) b) Po enkratni epizodi akutnega pankreatitisa c) Akutni pankreatitis z zapleti

STADIJ I : BREZ PANKREATIČNE INSUFICIENCE

a) Rekurentni akutni pankreatitis b) Rekurentna kronična bolečina v trebuhu c) Ia/Ib z zapleti

STADIJ II: DELNA PANKREATIČNA INSUFICIENCA

Večina raziskav je pri vsaj polovici bolnikov ugotovila počas­ no manjšanje jakosti bolečin med napredovanjem bolezni. Pri nekaterih pride tudi do izginotja bolečin, ponavadi v napredovalem stadiju pankreatične insuficience s prisotnimi kalcinacijami. Deset odstotkov bolnikov s kroničnim pankreatitisom z izraženo eksokrino ali endokrino insuficienco nima bolečin. Kronična bolečina je posledica ishemije in vnetja v trebušni slinavki. Pri nekaterih bolnikih je lahko posledica zvišanega pritiska v duktalnem sistemu trebušne slinavke, ki nastane zaradi obstrukcije. Pri tovrstnih bolnikih

a) Izolirana endokrina (ali ­­eksokrina) ­insuficienca brez bolečine b) Izolirana ­endokrina ­(ali ­eksokrina) ­insuficienca z bolečino c) IIa/b z zapleti

je endoskopsko ali kirurško drenažno zdravljenje učinkovi-

STADIJ III: POPOLNA PANKREATIČNA INSUFICIENCA

Eksokrina pankreatična insuficienca pomeni zmanjšano

a) Eksokrina in endokrina insuficienca z ­bolečino (ki ­potrebuje analgetično terapijo) b) IIIa z zapleti

STADIJ IV: KONČNI STADIJ (IZGORELOST PANKREASA)

a) Pankreatična insuficienca brez bolečine b) Pankreatična insuficienca brez bolečine z zapleti

to. Nevrogena kronična bolečina je posledica neposredne aktivacije nociceptivnih poti in centralne ojačitve. Ta bolečina lahko ne izgine tudi po totalni pankreatektomiji. izločanje pankreatičnih encimov in bikarbonata. Za pojav steatoreje se mora zmanjšati količina izločenih prebavnih encimov za 90–95 odstotkov, tako da se ta simptom pojavi v napredovali fazi kroničnega pankreatitisa, ponavadi 10– 20 let po prvih simptomih. Posledica eksokrine pankreatične insuficience so malnutricija, ki je lahko prisotna že dol-

Klinična slika. Kronični pankreatitis lahko poteka v obli-

go pred steatorejo, in drugi abdominalni simptomi (driska,

ki ponavljajočih se akutnih zagonov in/ali s stalno boleči-

meteorizem, bolečine).

no. S postopnim uničenjem žleze nastaneta malabsorpci-

Sladkorna bolezen nastane zaradi endokrine pankreatič-

ja zaradi eksokrine insuficience in sladkorna bolezen zara-

ne insuficience v napredovali fazi kroničnega pankreatiti-

di endokrine insuficience. Lahko so prisotni tudi simptomi

sa. Pogostejša je po operativni terapiji in pri tropskem pan-

obstrukcije žolčevoda, dvanajstnika ali velikih žil (portalne

kreatitisu. Po več kot 25 letih nastane pri 40–83 odstotkih

ali lienalne vene), ki povzroči portalno hipertenzijo.

bolnikov. Pri sladkorni bolezni podtipa IIIc je zaradi sočas­

Akutna poslabšanja. Ponavljajoči napadi akutnega alko-

nega zmanjšanega izločanja glukagona večje tveganje za

holnega pankreatitisa so najpogostejši prvi simptom kro-

hude in podaljšane hipoglikemije.

ničnega alkoholnega pankreatitisa. Pri večini bolnikov so

Drugi zapleti

že prisotni histološki znaki kroničnega pankreatitisa, ven-

Psevdociste so pogoste. Psevdociste so pankreatične ali pe-

dar do 40 odstotkov bolnikov nikoli ne bo imelo eksokrine

ripankreatične kolekcije z visoko vsebnostjo pankreatičnih

in ali endokrine insuficience. Akutni zagoni nastanejo za-

encimov. Lahko imajo komunikacijo z glavnim pankrea­ti­

radi dolgotrajnega prekomernega uživanja alkohola. Tudi

čnim vodom. Predvsem večje psevdociste lahko povzroča-

druge oblike kroničnega pankreatitisa pogosto spremljajo

jo obstrukcijo želodca, dvanajstnika ali biliarnega sistema.

akutna poslabšanja, ki so klinično enaka akutnemu pan-

Lahko se okužijo in povzročijo sepso, lahko spontano per-

kreatitisu. Nekateri bolniki s kroničnim pankreatitisom ni-

forirajo v peritonealno votlino ali votli organ, npr. v prs­ni

majo akutnih poslabšanj.

koš, ali pa pride do krvavitve v psevdocisto.

Kronična bolečina. Pri večini bolnikov s kroničnim pankrea­

Vnetni tumor glave pankreasa. Ob kroničnem vnetju lah-

titisom je vodilni simptom kronična abdominalna bolečina,

ko pride do povečanja predvsem glave trebušne slinavke,

ki je lahko epizodna ali stalna. Večinoma je locirana v epi-

ki prav tako lahko povzroči obstrukcijo dvanajstnika ali bi-

gastriju s sevanjem v hrbet, pogosto jo spremlja navzea. Bo-

liarnega sistema.

lečine so pogosto hujše po obroku in ponoči. Posledično se

Akutne krvavitve so posledica portalne hipertenzije ob

bolniki bojijo jesti. Simptom odklanjanja hrane zaradi stra-

trombozi portalne ali lienalne vene s krvavitvijo iz želodč-

hu pred težavami imenujemo sitofagija. Bolečina se med po-

nih varic. Zelo redko pride do arterijske krvavitve iz psevdo­

tekom kroničnega pankreatitisa spreminja. Nastopa v inter-

anevrizme lienalne arterije.

valih, ki trajajo nekaj dni, tednov ali mesecev in potem pre-

Rak trebušne slinavke. Pri bolnikih s kroničnim pankrea-

618

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

titisom je tveganje za nastanek raka trebušne slinavke tri-

in najbliže zlatemu standardu za postavitev diagnoze, ven-

najstkrat večje. Največje tveganje je pri bolnikih s heredi-

dar so zaradi svoje invazivnosti neuporabni v vsakodnevni

tarnim pankreatitisom (69-krat), ki ga dodatno poveča ka-

klinični praksi.

jenje. Za rakom trebušne slinavke zbolijo kar štirje od dese-

Posredni testi so neagresivni. Temeljijo na pretvorbi z izo-

tih bolnikov s kroničnim hereditarnim pankreatitisom.

topom ali barvilom označene kemične spojine, ki v dvanajstniku zapade encimski digestiji z enim od pankreatičnih

Diagnoza. Kronični pankreatitis je počasi napredujoča bo-

encimov. Kadar je izločanje ali delovanje encimov zmanj-

lezen. Diagnoza sloni na klinični sliki, laboratorijskih izvi-

šano, je namerjena koncentracija odcepljenih delov mole-

dih, morfološki diagnostiki in funkcionalnih testih. Na kro-

kul, ki jih izmerimo v seču, v blatu ali v izdihanem zraku,

nični pankreatitis moramo pomisliti pri vsakem bolniku,

znižana ali pa jih celo ni.

ki ima nerazloženo ponavljajočo se ali kronično bolečino

Merjenje količine maščob v tridnevni kolekciji blata ob stan-

v trebuhu. V začetni fazi bolezni so laboratorijski testi nor-

dardni dieti je v praksi težko izvedljivo in ga ne opravljamo.

malni, razen ob akutnih poslabšanjih. Prav tako v začet­

Kvalitativna analiza enkratnega vzorca blata za količino ma-

ni fazi ne moremo ugotoviti eksokrine insuficience. Veči-

ščob je močno odvisna od količine zaužitih maščob in je po-

na bolnikov ima tako simptome že dolgo pred postavitvijo

zitivna le pri bolnikih z že razvito steatorejo.

dia­gnoze. Za postavitev diagnoze lahko uporabimo diagno-

V vsakodnevni klinični praksi za ugotavljanje eksokrine in-

stični točkovnik M-ANNHEIM (tabela 4.52), s katerim opre-

suficience trebušne slinavke uporabljamo določanje elasta-

delimo verjetnost kroničnega pankreatitisa. Ob značilni

ze v blatu. Če je elastaze manj kot 200 mikrogramov na gram

klinični sliki (ponavljajoči se akutni pankreatitisi, kronična

blata, gre za eksokrino insuficienco (blaga, če je elastaza

bolečina v trebuhu) mora biti izpolnjeno še vsaj eno merilo.

med 100 in 200 μg/g blata, zmerna, če je elastaza med 50 in

Ob diagnozi je potrebna opredelitev etiologije (alkohol, ka-

100 μg/g blata, in huda, če je elastaza nižja od 50 μg/g blata).

jenje, hiperlipidemija, primarni hiperparatiroidizem, dru-

Nizke vrednosti lahko povzročita tudi driska in bakterijsko

žinska anamneza). Pri starosti do 20 let in pri vseh bolni-

preraščanje tankega črevesa. Po evropskih priporočilih mo-

kih z idiopatskim pankreatitisom je treba izključiti cistič-

ramo določiti elastazo v blatu pri vseh bolnikih s kliničnim

no fibrozo bodisi z elektroforezo pota ali z genetskim testi-

sumom za kronični pankratitis. Določanje elastaze je bolj na-

ranjem, s katerim ugotovimo najpogostejše mutacije CFTR.

tančna metoda, kot je metoda določanja himotripsina v bla-

Testi eksokrine pankreatične funkcije

tu. Dihalni test 13C, pri katerem po obroku z mešanimi trigli-

Neposredni testi pankreatične funkcije merijo izločanje

ceridi merimo 13C v izdihanem zraku, je zelo občutljiva meto-

pankreatičnih encimov in bikarbonata v dvanajstnik po

da za ugotavljanje eksokrine pankreatične insuficience, ven-

stimulaciji s holecistokinin sekretinom. So zelo občutljivi

dar njeno uporabo omejuje dolgo trajanje testa (tabela 4.53).

Tabela 4.52

M-ANNHEIM – klasifikacija stadija kroničnega pankreatitisa

Ob značilni klinični sliki kroničnega pankreatitisa (rekurentni akutni pankreatitis, bolečina v trebuhu) še: Dokazan kronični pankreatitis

• • • •

Kalcinacije v pankreasu Zmerne ali značilne spremembe na pankreatičnih vodih Dokazana pankreatična eksokrina insuficienca Značilna histološka slika

Verjeten kronični pankreatitis

• • • •

Blage spremembe pankreatičnih vodov Rekurentne ali perzistentne psevdociste Zmanjšano eksokrino delovanje Endokrina insuficienca

Možen kronični pankreatitis

• Klinična slika brez drugih kriterijev morfoloških ali funkcionalnih sprememb

Tabela 4.53

Testi za pankreatično eksokrino insuficienco (PEI) Blaga PEI

Zmerna PEI

Huda PEI

Senzitivnost

Senzitivnost

Senzitivnost

Fekalna elastaza

54 %

75 %

95 %

Himotripsin v blatu

< 50 %

60 %

80–90 %

Maščobe v blatu

0%

0%

78 %

Dihalni test C

62–100 %

75–100 %

90–100 %

13

INTERNA MEDICINA

619

4 BOLEZNI PREBAVIL Slikovne preiskave. Prva slikovna preiskava ob sumu na kro-

Bolečino lahko uspešno zdravimo tudi endoskopsko in ki-

nični pankreatitis je ultrazvok trebuha, s katerim lahko ugoto-

rurško predvsem v zgodnji fazi bolezni, ko analgetiki, kot

vimo kronični pankreatitis le v napredovali fazi. Veliko boljšo

je tramadol, niso učinkoviti. Pri bolnikih z obstrukcijo pan-

občutljivost in primerljivo diagnostično zanesljivost imajo en-

kreatičega voda zaradi manj invazivnega posega kot prvo

doskopski ultrazvok in magnetnoresonančna preiskava ter ra-

priporočajo endoskopsko zdravljenje, čeprav je kirurško

čunalniška tomografija. Endoskopsko retrogradno holan­gio­­

zdravljenje bolj učinkovito.

pankreatografijo v diagnostiki kroničnega pankreatitisa zara-

Cilj endoskopskega zdravljenja je dekompresija obstruira-

di mogočih resnih zapletov le redko uporabljamo.

nega pankreatičnega voda. Zdravljenje je učinkovito le pri

Endoskopski ultrazvok ima osrednjo vlogo v diagnostiki

obstruktivni pankreatični bolečini z dilatacijo pankreatič-

in v sledenju bolnikov s kroničnim pankreatitisom in je po

nega voda (> 5 mm), pri strikturah voda in/ali pankreatič-

priporočilih prva preiskava pri sumu na kronični pankrea-

nih intraduktalnih kamnih. Endoskopskega zdravljenja ne

titis. Z uporabo kontrasta in elastografije se lahko njegova

uporabljamo pri asimptomatičnih bolnikih, razen v prime-

diagnostična natančnost poveča. Ob sumu na raka trebuš­

ru biliarne obstrukcije ali večje psevdociste. Endoskopska

ne slinavke lahko opravimo endoskopsko ultrazvočno vo-

ekstrakcija kamnov s košarico je neuspešna v 80 odstotkih

deno biopsijo (tabela 4.54).

pri kamnih, večjih od 5 mm, zato v tem primeru priporočajo zunajtelesno drobljenje kamnov (ESWL) z naknadno od-

Zdravljenje. Cilji zdravljenja kroničnega pankreatitisa so

stranitvijo fragmentov z endoskopsko retrogradno holan-

odprava bolečine, zdravljenje lokalnih zapletov, izboljša-

giopankreatografijo. Z zunajtelesnim drobljenjem kamnov

nje eksokrine insuficience in urejanje endokrine insuficien­

se bolečine pomembno zmanjšajo ali izginejo pri 70–96 od-

ce (sladkorne bolezni). Zdravljenje akutnih zagonov kroni­

stotkih bolnikov.

čnega pankreatitisa se ne razlikuje od zdravljenja akutnega

Pri strikturah pankratičnega voda naredimo balonsko dilata-

pankreatitisa. Ker gre v večini primerov za alkoholike in ka-

cijo in vstavimo opornico ali več vzporednih plastičnih opor-

dilce, je prvi in glavni ukrep popolna abstinenca in prene-

nic, ki jih imajo bolniki vsaj eno leto. Bolečine se pomemb-

hanje kajenja. Prenehanje uživanja alkohola upočasni na-

no zmanjšajo in se pri dveh tretjinah bolnikov ne ponovijo

predovanje bolezni in zmanjša bolečine. Kajenje je poveza-

po odstranitvi opornice. Če se bolečina po šestih tednih ne

no s hitrejšim napredovanjem bolezni.

zmanjša, je treba proučiti možnosti kirurškega zdravljenja.

Zdravljenje bolečine pri kroničnem pankreatitisu je zelo za-

Pri bolnikih z vnetnim tumorjem glave pankreasa (pove-

pleteno in individualno, vedno pa nujno potrebno, saj boleči-

čana glava na več kot 4 cm) in bolečinami je umestna re-

na pomembno zniža kakovost življenja. Zdravljenje bolečine

sekcija glave pankreasa z drenažo glavnega pankreatične-

je najprej medikamentozno. Začnemo s paracetamolom in ne-

ga voda z ohranitvijo dvanajstnika ali brez tega. Namen

steroidnimi protivnetnimi učinkovinami, nadaljujemo s tra-

operacije je zmanjšanje bolečine in pritiska na okolne or-

madolom. Velikokrat so potrebni močni opioidi, ki jih daje-

gane. Pri bolnikih s kroničnimi neobvladanimi bolečina-

mo oralno. Če opioidi niso učinkoviti, jih ukinemo. Do pet od-

mi brez povečane glave pankreasa in dilatiranim vodom

stotkov bolnikov na terapiji z opioidi razvije sindrom narkoti­

opravimo drenažno operacijo – pankreatikojejunostomi-

čnega črevesa, pri katerem se bolečine z odmerkom opioida

jo z ­Roux‑en‑Y vijugo ali celo totalno pankreatektomijo, po

še poslabšajo. Zaradi nevrogene komponente kronične bole-

možnosti z avtotransplantacijo Langerhansovih otočkov B.

čine priporočamo še uporabo pregabalina. Pri nekaterih bol-

Biliarna obstrukcija. Endoskopsko zdravljenje biliarne ob-

nikih uporabljamo tudi antidepresive. S dodajanjem pankrea­

strukcije z multiplimi vzporednimi plastičnimi opornicami

tičnih encimov med obroki pomembno zmanjšamo eksokri-

ali oplaščenimi samorazteznimi opornicami je uspešno v

no insuficienco in malabsorpcijo, ne zmanjšamo pa bolečine.

90 odstotkih. Bolnik mora sodelovati v zdravljenju in pri-

Tabela 4.54

Slikovne preiskave pri kroničnem pankreatitisu Senzitivnost

Specifičnost

CT

60–80 %

90–100 %

ERCP

70–80 %

80–100 %

MRCP

88 %

98 %

UZ

60–81 %

70–97 %

EUZ

80–100 %

80–100 %

Legenda: CT – računalniška tomografija, ERCP – endoskopska retrogradna holangiopankreatografija, MRCP – magnetnoresonančna holangiopankreatografija, UZ – ultrazvočna preiskava, EUZ – endoskopski ultrazvok.

620

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

hajati na redne menjave opornic, sicer lahko pride do sep-

Podtip 1 obsega 4–6 odstotkov kroničnih pankreatitisov.

tičnih zapletov. Pri nekompliantnih bolnikih in pri bolni-

Moški zbolevajo dvakrat pogosteje kot ženske, običajno po

kih z vnetnim tumorjem glave pankreasa priporočajo ope-

petdesetem letu starosti. Kronično vnetje trebušne slinav-

rativno terapijo.

ke v 60 odstotkih spremlja prizadetost drugih organov, kot

Psevdociste velikosti nad 5 cm so povezane z zapleti – bo-

so žolčni vodi, žleze slinavke, ledvice, retroperitonej in bez­

lečino, obstrukcijo, okužbo ali krvavitvijo. Intervencije

gavke. Tako lahko kronični pankreatitis spremljajo striktu-

so lahko endoskopske, kirurške ali radiološke s podobno

re žolčnih vodov, hilarna limfadenopatija, sklerozirajoči

učinkovitostjo, a večjo morbiditeto za kirurško in radiolo-

sialoadenitits, retroperitonealna fibroza in tubulointersti-

ško interventno terapijo. Smernice priporočajo endoskop-

cijski nefritits. Prizadetost drugih organov se lahko pojavi

sko drenažo simptomatskih psevdocist kot prvo metodo iz-

pred pankreatitisom, hkrati z njim ali po njegovem začet-

bora. Endoskopska terapija asimptomatskih kroničnih cist,

ku. Strikture žolčnih vodov imajo enak slikovni izgled kot

večjih od 5 cm, je smiselna zaradi velike možnosti zaple-

pri primarnem sklerozirajočem holangitisu, a so odzivne

tov. Perkutane drenaže kroničnih cist ne priporočajo zaradi

na glukokortikoide. V prizadetih organih je prisotna limfo-

možnosti nastanka pankreatično-kutane fistule.

plazmocitna infiltracija s številnimi IgG4-pozitivnimi vnet­

Malnutricija. Priporočajo redno spremljanje statusa pre-

nicami (več kot deset celic na vidno polje). Histološko ugo-

hranjenosti (npr. točkovnik NRS-2002 (angl. Nutritional

tovimo limfoplazmocitni sklerozirajoči pankreatitis.

Risk Screening 2002), opisan v poglavju Klinična prehrana)

Podtip 2 je redkejši, enako pogost pri obeh spolih, vrh inci-

in po potrebi določitev ravni v maščobi topnih vitaminov (A,

dence je pri petdesetih letih. Pogosteje se pojavlja pri bolni-

D, E, K), cinka, magnezija in glikiranega hemoglobina. Pri

kih s kronično vnetno črevesno boleznijo. Sočasne prizade-

bolnikih z malnutricijo je indicirano peroralno nadomeš­

tosti drugih organov ali zvišanih IgG4 ni. Diagnozo postavi-

čanje pankreatičnih encimov in dietetsko svetovanje. Diet

mo s histološkim pregledom.

z manj maščobami ne priporočajo, razen v primeru neobvladane steatoreje. Večina bolnikov ne potrebuje prehran-

Klinična slika. Najpogostejša klinična manifestacija avto-

skih dodatkov. Pri bolnikih s kroničnim pankreatitisom in

imunskega pankreatitisa je zaporna zlatenica, pridruženi

izraženo eksokrino insuficienco je veliko tveganje za osteo­

so lahko tudi drugi simptomi in znaki prizadetosti trebušne

porozo in patološke zlome, zato priporočajo redno merje-

slinavke, kot so bolečina in povišane vrednosti pankreatič-

nje kostne gostote in ravni vitamina D.

nih encimov. V trebušni slinavki je pankreatični vnetnoce-

Sladkorna bolezen. Pri bolnikih s kroničnim pankreatiti-

lični infiltrat, ki je s slikovnimi preiskavami viden kot so-

som priporočajo letno spremljanje Hb1Ac in glukoze na te-

litarna tumorska lezija ali pa difuzno povečana trebušna

šče. Ob blagi hiperglikemiji in abstinenci lahko uvedemo

slinavka. Pankreatični vod ima lahko dolge strikture brez

zdravljenje z metforminom, drugi peroralni antidiabetiki

pomembne proksimalne dilatacije voda. V kronični fazi bo-

niso priporočljivi. Zdravljenje sladkorne bolezni je opisano

lezni se pojavita eksokrina insuficienca s steatorejo in mo-

v poglavju Sladkorna bolezen.

tena toleranca za glukozo zaradi sočasne prizadetosti endokrine funkcije. Kalcinacije opažamo redko in le po dol-

Prognoza. Deset letno preživetje bolnikov s kroničnim pan-

gotrajni bolezni.

kreatitisom je 70 odstotkov, 20-letno preživetje je 45 odstotkov. Umrljivost je 3-4x večjan kot pri ljudeh brez kronične-

Diagnoza. Pri pacientih s kroničnim pankreatitisom, nez­

ga pankreatitisa. Nadaljevanje uživanja alkohola je pove-

nane etiologije moramo pomisliti na avtoimunski pankrea-

zano s slabšim preživetjem. Pri 20 odstotkih bolnikov je

titis. Običajno se prične avtoimunski pankreatitis z akutnim

smrt posledica zapleta recidivnega pankreatitisa. Drugi

zagonom, kroničnimi bolečinami ali tiho nastalo zlatenico.

bolniki umrejo zaradi malnutricije ali drugih bolezni, po-

V diagnostiki uporabljamo mednarodne diagnostične smer-

vezanih s kajenjem, ki je pogosto pri alkoholikih. 40 odstot-

nice, ki temeljijo na kombinaciji slikovnih preiskav, serum-

kov pacientov s kroničnim pankreatitisom ni pridobitveno

skega IgG4, debeloigelne biopsije trebušne slinavke ali am-

zaposlenih ali pa je invalidsko upokojenih zaradi posledic

pule Vateri ter odziva na zdravljenje s glukokortikoidom.

te bolezni ali alkoholizma. Zdravljenje začnemo z metilprednizolonom v odmerku 30–

AVTOIMUNSKI PANKREATITIS

40 mg dnevno oz. 0,6 mg na kg telesne teže. Po četrtem ted­

Opredelitev. Avtoimunski pankreatitis je kronično fibrotič-

nu zdravljenja začnemo s stopenjskim zniževanjem odmer-

no vnetje trebušne slinavke; odziva se na zdravljenje z glu-

kov. Zdravljenje traja največ 12 tednov. Pri kontraindikaci-

kokortikoidi in pogosto posnema simptome raka trebušne

jah za steroide lahko uporabimo rituksimab. Po dveh do

slinavke.

treh tednih zdravljenja pride do kliničnega izboljšanja in

INTERNA MEDICINA

621

4 BOLEZNI PREBAVIL regresije morfoloških sprememb trebušne slinavke, izboljša-

papilarni mucinozni karcinom). Pankreatoblastom, solidni

ta se tudi endokrina in eksokrina funkcija trebušne slinavke.

psevdopapilarni karcinomi, mešano eksokrino endokrini

Do normalizacije serumskih IgG4 pride šele po več mesecih.

karcinomi, sarkomi in limfomi so zelo redki. Najpogostejši so duktalni adenokarcinomi, saj predstavljajo 95 odstotkov

DEDNI (HEREDITARNI) PANKREATITIS

vseh malignih tumorjev.

Epidemiologija. Obsega manj kot 0,3 odstotka primerov kroničnega pankreatitisa.

Epidemiologija. Adenokarcinom trebušne slinavke je sedmi najpogostejši rak in četrti najpogostejši vzrok smrti zara-

Etiopatogeneza. Mutaciji N29I in R128H v genu tripsinoge-

di raka v Evropi. S to diagnozo živi v Evropi več kot 100.000

na (SPINK1) so prisotne pri dveh tretjinah dednega pankrea­

bolnikov, v Sloveniji okoli 400. Po podatkih Registra raka

titisa z 80-odstotno penetranco in z avtosomno dominan-

RS je leta 2013 leta na novo zbolelo 350 ljudi, 183 moških in

tnim dedovanjem.

167 žensk. Ocenjujejo, da je 2016 leta na novo zbolelo 407 ljudi, 221 moških in 186 žensk.

Klinična slika in diagnoza. Na hereditarni pankreatitis po-

Incidenca v zadnjem desetletju narašča. Bolezen je pogo-

sumimo, kadar ni jasnega vzroka za kronični pankreatitis

stejša po 55. letu starosti. Bolezen ima slabo prognozo, saj

in ima bolnik vsaj enega sorodnika z nepojasnjenim kro-

le 20 odstotkov bolnikov preživi eno leto po postavitvi dia-

ničnim pankreatitisom. Po definiciji, ki jo uporablja evrop-

gnoze. Ocenjujejo, da bo zaradi raka trebušne slinavke leta

ski register dednega pankreatitisa in družinskega raka tre-

2030 umrlo več bolnikov, kot zaradi raka debelega črevesa

bušne slinavke (EUROPAC), ima bolnik s hereditarnim pan-

in danke ali raka dojk.

kreatitisom vsaj dva sorodnika prvega kolena ali tri sorodnike drugega kolena dveh ali več generacij s kroničnim

Etiopatogeneza. Adenokarcinom nastane iz premalignih

pankreatitisom nepojasnjenega vzroka.

(displastičnih) lezij, zaradi kopičenja pridobljenih muta-

Običajno se hereditarni pankreatitis pojavi pred dvajsetim

cij v onkogenih, tumorskih supresorskih genih in v genih,

letom starosti kot ponavljajoči se akutni pankreatitis. Potek

odgovornih za vzdrževanje genoma. Pri sporadičnih ra-

akutnih epizod pankreatitisa se v ničemer ne razlikuje od

kih ugotavljamo mutacijo K-ras onkogena pri 85 odstotkih

akutnega pankreatitisa drugih vzrokov. Bolnik lahko obču-

bolnikov, inaktivacijo tumorskih supresorskih genov p16

ti le ponavljajoče se nenadne bolečine v epigastriju. Nava-

in p53, MADH4 (DPC4 ali SMAD4) pri 95, 75 in 55 odstot­kih

dno imajo bolniki dve do štiri ponovitve letno, redko pri-

bolnikov. Inaktivacija supresorskih genov običajno na­

de ob njih do zapletov, kot so nekroze, tromboza vranične

stane v kasnem obdobju kancerogeneze. Pri tumorjih ugo-

vene, nastanek psevdocist, ali celo do smrti. Tudi kronični

tavljamo povečano izraženost številnih rastnih dejavni-

pankreatitis, ki se razvije po opisanih epizodah, se ne raz-

kov in njihovih receptorjev, kot so družina epidermalnih

likuje od idiopatskega juvenilnega kroničnega pankreatiti-

rastnih dejavnikov, vaskularni endotelni rastni dejavnik

sa pri otrocih ali kroničnega idiopatskega ali alkoholnega

in fibroblastni rastni dejavnik, in povečano izločanje cito-

pankreatitisa pri odraslih.

kinov, kot so IL-1, IL-6, IL-8 in tumorje nekrotizirajoči faktor alfa. Ti dejavniki zavirajo programirano celično smrt in

LITERATURA

pospešujejo rast tumorja, angiogenezo in metastaziranje.

Löhr JM, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J in sod. United European gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis

Dejavniki tveganja. Najpomembnejši dejavniki tveganja

and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United European

za nastanek raka trebušne slinavke so starost, kajenje ciga-

Gastro­enterol J 2017;5:153–99.

ret, kronični alkoholni pankreatitis in sladkorna bolezen.

Okazaki K, Chari ST, Frulloni L in sod. International consensus­for

Ocenjujejo, da je 30 odstotkov rakov posledica kajenja ciga-

the treatment of auto­immune pancreatitis. Pancreatology 2017;

ret. Novejše raziskave so pokazale, da pitje kave ne poveča

17:1–6.

tveganja za nastanek raka, medtem ko povečuje tveganje uživanje mesa in hrane z malo zelenjave in svežega sadja. Tveganje za raka povečujeta tudi debelost (BMI > 30) in te-

RAK NA TREBUŠNI SLINAVKI

lesna nedejavnost. Družinska obremenjenost z rakom trebušne slinavke in dedno pogojene bolezni, kot so heredi-

Opredelitev. Maligne tumorje trebušne slinavke delimo na

tarni pankreatitis, Lynchev sindrom, sindrom ataksija-tele-

duktalne adenokarcinome (mucinozni, adenoskvamozni,

angiektazija, Peutz-Jeghersov sindrom, družinski rak dojk

pečatnocelični in anaplastični (nediferenciran) karcinom),

in družinski displastični nevus sindrom, so vzrok za 10 od-

na acinarne karcinome (cistadenokarcinom, intraduktalni

stotkov rakov trebušne slinavke.

622

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Klinična slika. Bolezenski simptomi se pojavijo razme-

peri­ toneju se v trebušni votlini nabira prosta tekočina

roma pozno in so odvisni od lokalizacije tumorja v trebu-

(ascites). Za karcinom glave pankreasa, ki zajame spodnji

šni slinavki (tabela 4.55). Najpogostejši klinični simptomi

del žolčevoda, je značilen Courvoisierjev znak.

bolezni so bolečina, hujšanje in zlatenica. Bolečina je podobna kot pri kroničnem pankreatitisu. Pogosto izžareva

Diagnoza. Rak na trebušni slinavki ugotovimo s slikovni-

pod levi rebrni lok, levo lopatico in v hrbet. Pri lokalizaci-

mi prikazi (z ultrazvokom, endoultrazvokom, računalniško

ji raka v trupu in repu trebušne slinavke so bolečine izrazi-

tomografijo in ERCP) in potrdimo s citološkim pregledom

tejše v hrbtu, kar lahko zamenjamo z lumbalgijo. Hujšanje

punktata pankreasa.

povzroča huda inapetenca. Zlatenica je razmeroma kasen

Laboratorijske preiskave so v diagnostiki raka na trebu-

simptom, ki nastane zaradi pritiska ali preraščanja tumor-

šni slinavki manj pomembne. S preiskavami krvi bolezni

ja na žolčevod. Zaporna zlatenica po navadi nastopi brez

ne moremo ugotoviti. Pogosto je zvišana sedimentacija,

bolečin. Pogosto jo spremlja hud srbež kože. Pri nekaterih

navzoča je slabokrvnost. Pri zlateničnih bolnikih so zviša-

bolnikih se rak pokaže s sliko akutnega pankreatitisa ali s

ni direktni bilirubin, alkalna fosfataza, gama-GT in transa-

pojavom sladkorne bolezni.

minaze, lahko tudi pankreatična encima. CA19-9 ima med tumorskimi označevalci največjo občutljivost (70 odstot-

Tabela 4.55

Simptomi in znaki adenokarcinoma trebušne slinavke

Bolečina v trebuhu Izguba telesne teže Zlatenica Sladkorna bolezen Povečana jetra Courvoisierjev znak Ascites Navzea Inapetenca Tromboflebitisi in flebotromboze Splenomegalija

kov) in specifičnost (87 odstotkov). V diagnostiki zgodnjega raka je manj primeren, saj običajno v zgodnjem stadiju ni povišan. Določanje CEA ni primerno zaradi majhne občutljivosti in specifičnosti. Novejše raziskave so pokazale, da lahko tkivni inhibitor metaloproteinaz tipa I (TIMP) poveča občutljivost in specifičnost CA19-9. V slikovni diagnostiki tumorjev trebušne slinavke sta na prvem mestu ultrazvočna preiskava in računalniška tomografija (CT). V diagnostiki se uporabljajo še: endoskopski ultrazvok (EUZ), duodenoskopija in magnetnoresonančna tomografija (MRI)) (slika 4.24), ki jim po potrebi dodajamo še PET (pozitronsko emisijsko tomografijo) in laparaskopi-

Rak na trebušni slinavki pogosto spremlja vnetje ven na

jo. Slikovne preiskave uporabljamo za diagnostiko in za za-

spodnjih okončinah, ki se selijo (tromboflebitis migrans),

mejitev bolezni. Občutljivost ultrazvoka za tumorje trebu-

in flebotromboza globokih ven medenice in okončin.

šne slinavke je 70-odstotna, specifičnost do 90-odstotna. Z

Pri kliničnem pregledu lahko kar pri četrtini bolnikov otip­

gastroduodenoskopijo lahko ugotovimo preraščanje raka

ljemo v zgornjem delu trebuha tumor, številni pa imajo­

na dvanajstnik, z EUZ lahko pri potencialno resektabil-

zaradi metastaz povečana, grčasta, trda jetra. Neredka

nih tumorjih, varno naredimo biopsijo. Najboljša metoda

je blastomska tromboza portalne ali vranične vene. Ta-

za ugotavljanje in za zamejitev tumorjev trebušne slinav-

krat otipamo povečano vranico. Pri bolnikih z zasevki po

ke je računalniška tomografija s kontrastnim sredstvom.

KLINIČNI ZNAKI Zlatenica, bolečina, utrujenost, hujšanje, družinska anamneza Abdominalni UZ / CT Normalna trebušna slinavka, izvodila Ni tumorja

Omejen tumor T1, T2 Stadij I

Lokalno napredovali tumor T3, T4, N0-1 Stadij II, III

Zasevki Tx, Nx, M1 Stadij IV

Išči drug vzrok

Večrezinski CT trebuha EUZ; Ca 19-9 EUZ biopsija

Večrezinski CT trebuha Ca 19-9 UZ biopsija

Večrezinski CT trebuha Ca 19-9 UZ biopsija

Operacija

Paliativna operacija ERCP + opornica Kemoterapija

ERCP + opornica Obvodne operacije Kemoterapija

Ob sumu: PET-CT Večrezinski CT trebuha EUZ MRCP / ERCP

INTERNA MEDICINA

Slika 4.24 Diagnostični algoritem tumorjev trebušne slinavke

623

4 BOLEZNI PREBAVIL S ­pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) je mogoče razli-

operaciji. Pri raku trupa trebušne slinavke pa je na mestu

kovati vnetne spremembe v trebušni slinavki od raka, ven-

leva subtotalna pankreatektomija z ali brez splenektomije.

dar le pri bolnikih brez hiperglikemije in akutnega vnetja.

Rak trebušne slinavke se ponovi pri 80 odstotkih bolnikov

Z laparoskopijo lahko bolj natančno ocenimo razširjenost

v prvih dveh letih po radikalni operaciji. Pri takih bolnikih

bolezni, saj slikovna diagnostika običajno ne prikaže povr-

je glede na rezultate novejših kliničnih raziskav smiselno

šinskih zasevkov na jetrih in po peritoneju.

zdravljenje z dopolnilno kemoterapijo, ki pomembno izboljša preživetje bolnikov. Med vsemi kemoterapevtiki je najbolj

Diferencialna diagnoza. V diferencialni diagnozi raka tre-

učinkovit gemcitabin sam ali v kombinaciji s kapecitabinom.

bušne slinavke moramo pomisliti tudi na nevroendokrine

Pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom in pri bolnikih

tumorje trebušne slinavke.

z oddaljenimi zasevki, predvsem v jetrih, pljučih ali abdominalnih bezgavkah, in pri zelo starih bolnikih lahko na-

Klasifikacija TNM in zamejitev bolezni. Za zamejitev

redimo paliativne operativne posege (biliodigestivna ana-

bolez­ni uporabljamo klasifikacijo TNM, s katero opredeli-

stomoza), ki izboljšajo kakovost življenja predvsem pri bol-

mo tumor glede na velikost in lokalizacijo v žlezi, regional-

nikih z zaporno zlatenico, hudo bolečino in duodenalno

ne bezgavke in oddaljene zasevke (tabela 4.56). T1 pome-

obstrukcijo. Biliarne obvodne operacije je v zadnjih letih

ni, da je tumor < 2 cm in je omejen na žlezo, T2 pomeni, da

zamenjalo endoskopsko vstavljanje opornic (stentov), ki je

je tumor > 2 cm in je omejen na žlezo, T3 pomeni, da tumor

enako učinkovito in ima manj neželenih učinkov.

prerašča žlezo, vendar ne vrašča v velike žile. T4 pomeni,

Bolnike z lokalno napredovalim, neoperabilnim rakom

da se tumor širi v okolico žleze ali vrašča v velike žile. N0

zdravimo z obsevanjem in kemoterapijo. V simptomatskem

pomeni, da ni zasevkov v regionalnih bezgavkah, N1 po-

zdravljenju je najpomembnejše lajšanje bolečine. Ne glede

meni, da so zasevki v regionalnih bezgavkah. M0 pomeni,

na morebitne stranske učinke zdravil za lajšanje bolečine

da ni oddaljenih zasevkov, M1 pomeni oddaljene zasevke.

moramo bolniku odpraviti telesno bolečino.

Tabela 4.56

Stadiji raka trebušne slinavke po klasifikaciji TNM

Stadij

T (tumor)

N (bezgavke)

M (zasevki)

I IIa IIb III IV

T1–T2 T3 T1–T3 T4 Kateri koli T

N0 N0 N1 Kateri koli T Kateri koli T

M0 M0 M0 M0 M1

Zdravljenje raka in prognoza. Radikalno kirurško zdravlje-

NEVROENDOKRINI TUMORJI PANKREASA Opisani so v poglavju Bolezni endokrinih žlez.

BOLEZNI JETER

nje je edino ozdravitveno zdravljenje. Mogoče je le pri 20 od-

ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA

stotkih bolnikov, pri katerih je rak omejen na trebušno sli-

Jetra so največja žleza v telesu. Pri odraslem človeku teh-

navko in ne vrašča v zgornjo mezenterično arterijo ali v ce-

tajo okoli 1500 g. Ležijo v desnem zgornjem kvadrantu tre-

liakalne žile. Le 20 odstotkov radikalno operiranih bolnikov

bušne votline, tik pod prepono in segajo v medioklaviku-

preživi pet let, predvsem tisti, pri katerih je bil tumor manjši

larni liniji od višine petega medrebrnega prostora do tik iz-

od 2 cm in ni bilo zasevkov v regionalnih bezgavkah.

pod desnega rebrnega loka. Jetra so razdeljena v režnje ali

Pri raku glave trebušne slinavke sta standardni operaci-

lobuse. Desni jetrni reženj je od levega ločen s srpasto jetr-

ji subtotalna pankreatoduodenektomija po Whipplu in

no vezjo (falciformnim ligamentom), od kavdatnega, ki je v

pilorus ohranjajoča pankreatoduodenektomija (PPPD).

zadajšnjem delu visceralnega površja jeter, s spodnjo votlo

Standardna Whipplova resekcija obsega resekcijo distal-

veno, od kvadratnega pa z žolčnikom. Kavdatni reženj je iz-

ne tretjine želodca, žolčnika, holeduhusa, dvanajstnika,

bočenje v zadajšnjem delu visceralnega površja jeter, ki ga

proksi­malnih 10 cm jejunuma, glave in dela trupa trebu-

omejujejo jetrna lina, sulkus spodnje votle vene in narasti-

šne sli­ navke, peripankreatičnih, zgornjih mezenteričnih

šče hepatogastričnega ligamenta. Kvadratni reženj je pre-

in hepatoduodenalnih bezgavk. PPPD je mogoča pri tu-

del v sprednjem delu visceralnega površja jeter, ki ga ome-

morjih, pri katerih ni zasevkov v perigastričnih bezgav-

jujejo jetrna lina, žolčnik in okrogla jetrna vez.

kah, ni preraš­čanja kapsule trebušne slinavke in ni vrašča-

Jetra imajo dvojno oskrbo s krvjo. Portalna vena, ki nastane

nja tumorja v dvanajstnik. Tovrstna operacija lahko izbolj-

z združitvijo vranične vene ter zgornje in spodnje mezente-

ša kakovost življenja bolnikov, medtem ko sta pooperativ-

rične vene, dovaja v jetra vensko kri iz želodca, črevesa in

na smrtnost in petletno preživetje enaka kot pri Whipplovi

vranice. S portalno vensko krvjo prihajajo iz črevesa v je-

624

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

tra ogljikovi hidrati, aminokisline in peptidi, nekatere maš­

nulo, zato je ta na periferiji acinusa. Cono dve tvorijo hepa-

čobe, hormoni in druge snovi. Kri v portalni veni preskrbi

tociti med obema drugima. Celice v coni ena so prve preskr-

jetrom 75 odstotkov kisika. Hepatična arterija se odcepi iz

bljene s krvjo, ki je bogata s kisikom in hranljivimi snovmi,

celiakalnega debla in dovaja v jetra arterijsko kri. Preskrbi

zato so odpornejše proti strupom, zadnje podležejo nekro-

preostalih 25 odstotkov kisika. Portalna vena in hepatična

zi in prve regenerirajo. Celice v conah dve in tri, ki so bolj

arterija vstopata v jetra skozi jetrno lino (porto hepatis) na

oddaljene od aferentnih žil, dobijo kri z manj hranljivimi

visceralni površini jeter. Po vstopu v jetra se razdelita v veji

snovmi in kisika, so bolj občutljive za strupe, prve podleže-

za levi in desni jetrni reženj. Žilam se pridružita levi in des­

jo nekrozi in se zadnje obnovijo.

ni hepatični žolčni vod, ki se nato v porti hepatis združita v skupni hepatični (jetrni) vod. Tri glavne hepatične vene (desna, srednja, leva) se vlivajo v spodnjo veno kavo. Lobus kavdatus pa ima s spodnjo veno kavo neposredno povezavo prek različnega števila (10– 20) kratkih hepatičnih ven. Funkcionalno anatomsko razdelimo jetra na osem segmentov. Vsak ima ustrezen portalni pedikel, ki ga sestavljajo segmentna veja hepatične arterije, portalne vene in žolčni vod. Funkcionalna anatomija je zlasti pomembna v jetrni kirurgiji (slika 4.25). Slika 4.26 Sestava jetrnega acinusa

Legenda: 1, 2, 3 – cone jetrnega acinusa, THV – terminalna hepa­ tična vena, BD – žolčni vod, HA – jetrna arterija, TPV – terminalna portalna vena.

II

VII

VIII

I

IV

Hepatociti sestavljajo 90 odstotkov jetrnih celic. Vsaka pa-

III

renhimska jetrna celica ima tri funkcionalno različne površine: sinusoidno, kanalikularno in lateralno. Sinusoidna površina je v neposrednem stiku s krvjo, zato je pomembna za

VI

privzem snovi iz krvi in sekrecijo krvnih sestavin, ki jih tvo-

V

rijo jetra. Kanalikularna površina dveh sosednjih hepatocitov omejuje žolčni kanalikul in je pomembna pri izločanju žolča. Z

Slika 4.25 Shema jetrnih segmentov

lateralno površino se hepatociti tesno medsebojno stikajo. Prek teh površin potekajo medsebojne informacije. Steno

Morfološko je osnovna strukturna enota organa jetrni re-

sinusoida sestavlja porozna mreža endotelijskih in Kupffer-

žnjič (lobulus). To je del jetrnega parenhima, ki obdaja ter-

jevih celic. Med temi in hepatocitom leži Dissejev prostor.

minalno hepatično venulo (centralno veno) in ima obliko

Za razliko od kapilar drugje v telesu pa sinusoidna stena

šesterokotnika. Na obrobju režnjiča ležijo portalna polja

nima bazalne membrane, kar omogoča neposreden stik si-

(portalne triade), ki jih sestavljajo portalna vena, hepatič-

nusoidne površine hepatocita s krvjo. V Dissejevih prosto-

na arterija in žolčni vod. V jetrnem režnjiču so jetrne celi-

rih so še Itove celice (jetrne zvezdaste celice). Zvezdaste ce-

ce (hepatociti) razporejene v gredice, ki se žarkasto širijo

lice tvorijo majhen del jetrnega parenhima, vendar so po-

od centralne vene. Med gredicami jetrnih celic so sinusoidi.

glavitno mesto shranjevanja vitamina A v jetrih in igrajo

Kri iz portalne vene in hepatične arterije teče skozi sinusoi-

ključno vlogo v portalni hipertenziji in v procesu fibroge-

de v zbiralne centralne vene. Ob upoštevanju take morfolo-

neze. Pri jetrni okvari se zvezdaste celice fenotipsko pre-

ške ureditve jetrnega režnjiča opisuje patolog spremembe

obrazijo, izgubijo maščobo, postanejo vretenasti miofibro-

kot centrolobularne in periportalne. Taka ureditev je zelo

blasti s številnimi vzporednimi povesmi aktina alfa tik pod

preprosta in dovoljuje mikroskopske opise jetrnih bolezni,

celično membrano. Krčijo in širijo se pod vplivom številnih

vendar ne ustreza funkciji posameznih delov jeter, ki je ve-

vazoaktivnih spojin in so ključne pri uravnavi sinusoidne-

zana predvsem na organizacijo žilne oskrbe. Jetrni acinus

ga krvnega pretoka in pri nastanku portalne hipertenzije

je funkcionalna mikrocirkulacijska enota jeter (slika 4.26).

(slika 4.27).

Običajno delimo acinus v funkcionalne cone. Cono ena se-

Ekskrecijski jetrni sistem se začenja z žolčnimi kanalikuli

stavljajo jetrne celice okoli portalne triade, cono tri pa del

(premera 1 ± 0,5 μm). Žolč, ki se izloči iz hepatocitov v žolč-

parenhimskih celic, ki obkrožajo terminalno hepatično ve-

ni kanalikul, teče v žolčne duktule, od koder se steka v in-

INTERNA MEDICINA

625

4 BOLEZNI PREBAVIL terlobularne žolčne vode (premera 20 do 40 μm), ki so že v

nevusov. Nanj lahko naletimo tudi pri revmatoidnem artri-

portalnih poljih. Ti vodi pa tvorijo sistem žolčnih izvodil, ki

tisu, hipertirozi, nosečnosti, pojavlja pa se tudi družinsko.

po velikosti narašča in se v porti hepatis združi v ekstrahe-

Zlatenica spremlja akutne in kronične jetrne bolezni. Koža

patična žolčna izvodila.

je rumeno sivo obarvana, zlasti po trupu pri primarni bi-

Hepatociti imajo osrednjo vlogo v različnih presnovnih pro-

liarni cirozi, samo v kožnih gubah pa pri hemokromatozi.

cesih. Jetra so pomembna v intermediarni presnovi oglji­

Ksantomi na komolcih ali dlaneh se pojavijo pri dolgotrajni

kovih hidratov, maščob in aminokislin. Sintetizirajo in raz-

holestazi in primarni biliarni cirozi, običajno so povezani s

grajujejo plazemske beljakovine. Jetra so tudi osrednji or-

krvno vrednostjo holesterola petkrat povišano od normale.

gan za presnovo hormonov in zdravil. Poleg hepatocitov imajo pomembno vlogo tudi Kupfferjeve celice; s fagocitozo odstranjujejo bakterije in endotoksine, ki prispejo s portalno krvjo iz črevesa.

Tabela 4.57

Posebno pomembni anamnestični podatki pri bolnikih z jetrno boleznijo

Družinska anamneza

• H emolitična anemija • G enetično pogojene bolezni jeter (hemokromatoza,

Wilsonova bolezen)

E

Poklicna anamneza

H

• I zpostavljenost okužbi z virusom hepatitisa B, C ali G • Izpostavljenost vinilkloridu, beriliju, polikloriranim

bifenilom

Transfuzije, injekcije, droge, tetoviranje • V irusni hepatitis B

D

f

f

f

E

K Slika 4.27 Celilčna sestava stene sinusoida

Legenda: K – Kupfferjeva celica, f – fenestra, E – endotelna celica, H – hepatocit, D – Dissejev prostor.

SIMPTOMI IN ZNAKI Pri obravnavi bolnika z jetrno boleznijo moramo upoštevati družinsko anamnezo (družinska hemolitična anemija, družinska hiperbilirubinemija, hemokromatoza, Wilsonova bo­lezen), zvedeti o pitju alkohola, uživanju različnih zdra-

• V irusni hepatitis C • Virusni hepaititis G

Uživanje alkohola

• Alkoholna okvara jeter

Zdravila

• Jetrne bolezni zaradi zdravil

Srbež, zlatenica v nosečnosti • Holestaza v nosečnosti

Spolne navade

• Tvegani spolni odnosi

Potovanja (za dobo 30 let) • T ropske okužbe • Virusni hepatitis B

Jetrnocelični rak

vil ter izpostavljenosti industrijskim strupom. Z natančno anamnezo lahko posumimo na okužbo s hepatotropnimi

Endokrine spremembe so najpogostejše pri alkoholni jetr-

virusi (transfuzije, poklic, potovanja, tvegani spolni odno-

ni cirozi. Pri moških sta zmanjšana libido in potenca. Testisi

si) (tabela 4.57). Simptomi in znaki, našteti v tabeli 4.58,

so majhni, izgine sekundarna poraščenost, pojavi se gineko-

pomagajo pri diferencialni diagnostiki jetrnih bolezni. S

mastija. Pri ženskah z jetrno cirozo se prsi običajno zmanjša-

kliničnim pregledom bolnika s kronično jetrno boleznijo

jo, menstruacija je neredna, lahko nastopi amenoreja.

ugotovimo značilne kožne znake.

Trebuh je lahko žabje oblike zaradi navzočnosti ascite-

Pajkasti nevusi so razporejeni v območju zgornje vene

sa. Umbilikalna kila govori za to, da ascites obstaja že dalj

kave. Vsebujejo centralno arteriolo, iz katere kot pajkove

časa. Pri jetrnih tumorjih je trebuh asimetričen. Pri hepato­

noge izhajajo številne majhne žilice. Merijo do 0,5 cm v pre-

celularnem karcinomu pa pogosto nad jetri slišimo sisto-

meru. Pajkasti nevusi lahko izginejo, če se zboljša funkci-

lični šum.

ja jeter, in obratno – njihovo število se poveča ob poslabša-

Razširjene podkožne vene na lateralni strani trebuha nas­

nju bolezni. Najpogosteje jih vidimo pri alkoholni jetrni ci-

tanejo pri bolnikih s portalno hipertenzijo zaradi anasto-

rozi, prehodno tudi pri virusnem hepatitisu in med drugim

moz med portalnim venskim sistemom in venami v parie­

in petim mesecem nosečnosti.

talnem peritoneju, na sprednji trebušni steni pa zaradi

Teleangiektazije se pojavijo pri primarni biliarni cirozi v

anastomoz med umbilikalno in epigastrično veno. Redkeje

sklopu sindroma CREST (C – kalcinoza, R – Raynaudov fe-

naletimo pri cirozi na venec zelo razširjenih ven okoli pop-

nomen, E – motena motiliteta požiralnika, S – sklerodakti-

ka – caput medusae. Včasih ga spremlja značilen šum.

lija, T – teleangiektazija).

Povečana jetra otipljemo pod desnim rebrnim lokom. Oce-

Palmarni eritem. Lahko se pojavi neodvisno od pajkastih

njujemo velikost, čvrstost organa, površino, občutljivost in

626

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.58

Simptomi, ki so pomoč v diferencialni diagnozi pri bolnikih z jetrno boleznijo

Simptom

Bolezen

Bolečine pod desnim rebrnim lokom

Krčevita bolečina: žolčni kamni Stalna topa bolečina: okužbe in vnetja jeter in žolčnika

Anoreksija, temen urin, vročina, zlatenica

Virusni hepatitis, alkoholni hepatitis

Jutranja slabost in anoreksija

Alkoholna bolezen jeter, akutna jetrna bolezen, maligna bolezen

Hujšanje

Malabsorpcija pri holestazi

Srbenje

Pri holestazi

Suha usta/oči

Sjögrenov sindrom, povezan s PBC

Legenda: PBC – primarna biliarna ciroza.

respiratorno pomičnost. Za nekaj centimetrov povečana

rubina je sorazmerno slabo občutljiv test zaradi velikih re-

mehka jetra z zaobljenim, delno privihljivim robom so pri

zerv v funkcijski sposobnosti jeter. Razločevanje tipov zvi-

jetrni steatozi. Povečana trda jetra z ravnim, neprivihljivim,

šanja bilirubina uporabljamo za razločevanje hiperbiliru-

priostrenim robom otipamo pri jetrni cirozi. Trda, poveča-

binemij, hemolize in okvare hepatocitov ali ovire v žolč-

na, neboleča in grčasta jetra vzbujajo sum na maligen me-

nem pretoku.

tastatični proces.

Bilirubin obarva seč temno. Bilirubinurija se pojavi takrat,

Povečana vranica pod levim rebrnim lokom je lahko posle-

kadar je povišan direktni bilirubin v serumu.

dica portalne hipertenzije. Psihične in nevrološke spremembe lahko nastanejo pri kateri koli jetrni bolezni in so znak okvarjene presnove jetr­ nih celic. Značilne so osebnostne in duševne spremembe (obrnjen ritem spanja, razdražljivost, neprimerno vedenje, apatija), okrnjena zavest, motnje motorike – plahutajoči tremor. Jetrni zadah ugotovimo pri bolnikih z močno napredovalo kronično jetrno boleznijo. Nastane zaradi zvišane koncen-

Tabela 4.59

Serumski označevalci hepatobiliarne bolezni

Hepatocelularna nekroza

• A spartat aminotransferaza (AST) • Alanin aminotransferaza (ALT)

Holestaza

• A lkalna fosfataza • G ama-glutamiltransferaza (gama-GT) • B ilirubin

tracije merkaptanov v izdihanem zraku.

PREISKOVALNE METODE Diagnoza jetrnih bolezni je zapleten proces, saj obstaja le malo kliničnih znakov in laboratorijskih preiskav, značilnih za njihove posamezne oblike. Smotrno sestavljanje anamnestičnih podatkov in rezultatov preiskav pojasni vzrok nastanka bolezni ter usmeri zdravljenje. Z anamnezo, laboratorijskimi in slikovnimi preiskavami lahko ugotovimo povzročitelja jetrne bolezni, ločimo akutno bolezen od kronične, ugotovimo napredujočo kronično bolezen in ocenimo funkcionalno rezervo jeter. Za prognozo je pomembna ocena stopnje jetrne okvare. Pri končni stopnji jetrne odpovedi presaditev jeter spremeni prognozo bolnikov.

Tabela 4.60

Biokemični testi jetrne funkcije

Transport organskih amionov • • • •

Bromsulftaleinski test Test indocianin zelenila Serumski bilirubin Serumske žolčne kisline

Presnovna kapaciteta jeter

• P resnova zdravil (aminopirinski dihalni test) • Eliminacija galaktoze • Sinteza uree

Sintetska sposobnost jeter • • • •

Albumin Faktorji strjevanja krvi Globulini Lipoproteini

Biokemični testi. Biokemični testi služijo za odkrivanje,

Urobilinogen v seču je normalno navzoč le v sledovih. V

ocenjevanje in spremljanje nepravilnosti v delovanju jeter

distalnem ileumu in debelem črevesu bakterije bilirubin

in celične integritete. Našteti so v tabelah 4.59 in 4.60.

najprej dekonjugirajo, nato pa razgradijo na urobilinoge-

Serumski bilirubin (celoten do 17 μmol/l) je pri jetrnih bo-

ne. Večina se jih izloči z blatom, del pa se jih reabsorbira in

leznih povišan običajno kot posledica motnje v konjugaci-

ponovno izloči z žolčem oziroma z urinom. Povišan urobili-

ji bilirubina, zato gre pretežno za konjugirano (direktno)

nogen v seču povzroči povečana tvorba bilirubina. Pri hole­

hiper­bilirubinemijo. Vrednost serumskega celotnega bili-

statski zlatenici urobilinogena v urinu ni.

INTERNA MEDICINA

627

4 BOLEZNI PREBAVIL Alkalna fosfataza je encim, ki ga tvorijo kosti, črevo, jetra

ski čas je podaljšan, kadar je znižan protrombin ali sočasno

in placenta. Večina alkalne fosfataze, ki jo tvorijo jetrne ce-

še fibrinogen, faktorji V, VII, X. Protrombinski čas se lahko

lice, se izloča v žolč skozi jetrne kanalikule in z njim v čre-

podaljša pri holestazi zaradi motene absorpcije v maščo-

vo. Povišana vrednost alkalne fosfataze je znanilec tako in-

bah topnega vitamina K, pri parenhimski jetrni okvari pa

tra- kot ekstrahepatične holestaze. Pri zaporni zlatenici al-

zaradi zmanjšane sinteze koagulacijskih faktorjev, ki sesta-

kalna fosfataza regurgitira v plazmo. Holestaza tudi pospe-

vljajo protrombinski kompleks. Ločitev razkrije K-vitamin-

ši sintezo alkalne fosfataze v jetrnih celicah.

ski test. Bolnikom injiciramo vitamin K. Pri holestazi z vita-

Aminotransferaze : aspartat-aminotransferaza (AST) in ala-

minom K se protrombinski čas normalizira, pri parenhim-

nin-aminotransferaza (ALT) sta občutljiva kazalnika paren-

ski jetrni okvari ostane nespremenjen.

himske jetrne okvare. Za okvaro jetrnih celic je bolj speci-

Ceruloplazmin je krvna feroksidaza – encim, ki veže baker

fična ALT. AST je navzoča tudi v drugih tkivih (srce, skelet­

v krvi. Koncentracija ceruloplazmina je znižana pri 60–95

ne mišice, ledvice, možgani), ALT pa primarno v jetrih in

odstotkih bolnikov z Wilsonovo boleznijo.

ledvicah. ALT je citoplazmatski encim, medtem ko je AST

Lipidi in lipoproteini v plazmi. Pri intrahepatični in eks-

navzoča v citoplazmi in v mitohondrijih celic. Zato AST od-

trahepatični holestazi so povišani holesterol in fosfolipidi.

raža predvsem mitohondrijsko okvaro hepatocitov. AST in

Pri jetrni cirozi je vrednost holesterola v plazmi normalna

ALT sta povišani pri skoraj vseh jetrnih boleznih. Najviš-

ali znižana. Znižanje holesterola je znak zelo oslabljenega

je vrednosti dobimo pri virusnem hepatitisu, jetrni okva-

delovanja jeter. Zvišane trigliceride v serumu najdemo pri

ri povzročeni s strupi (zelena mušnica) in šoku. Pri kronič-

nealkoholni jetrni zamastitvi.

nih jetrnih boleznih, holestazi in neoplazmah so vrednosti AST in ALT blago do zmerno povišane. Pri alkoholni je-

Ultrazvočna preiskava jeter. Ultrazvočna preiskava je

trni bolezni ima diagnostično vrednost razmerje AST : ALT,

neinvazivna in po potrebi jo lahko naredimo ob bolniko-

ki je večje od dva.

vi postelji. Z ultrazvokom pregledamo jetrni parenhim,

Čeprav so jetrne bolezni najpogostejši vzrok zvišanja ami-

žolčne vode, portalni in hepatični venski sistem. Struktu-

notransferaz, pa se encima lahko zvišata tudi pri hudih fi-

re, ki odbijajo ultrazvočno valovanje, so na sliki svetlejše

zičnih naporih, pri hemolizi, mišični poškodbi. Tudi v teh

(hiper­ehogene), tiste, ki ga prepuščajo, pa temnejše (hi-

primerih je močneje zvišana AST.

poehogene). Z ultrazvočno preiskavo ugotavljamo žarišč-

Gamaglutamilna transferaza (gama-GT) je encim, ki se

ne spremembe (ciste, abscese, metastaze, primarne tu-

nahaja v vseh delih hepatobiliarnega trakta, najdemo pa

morje, hemangiome in druge lezije) (sliki 4.28 in 4.29).

ga tudi v ledvicah, trebušni slinavki in tankem črevesju. Vrednosti encima so zvišane pri parenhimski jetrni okvari, pa tudi pri holestazi in metastazah v jetrih. Ob sočasnem povečanju alkalne fosfataze kaže na to, da je vzrok povečanju alkalne fosfataze bolezen jeter. Bolniki, ki dlje časa uživajo nekatera zdravila (sedative, cimetidin, antiepileptike, triciklične antidepresive, oralne kontraceptive, furosemid, heparin in metotreksat), imajo v plazmi povišano vrednost gama-GT. Zvišano koncentracijo encima v serumu imajo tudi bolniki, ki zmerno ali čezmerno pijejo alkohol. Povečana aktivnost v serumu se pojavi še pred drugimi patološkimi jetrnimi testi. Po prenehanju uživanja zdravil in pitja alkohola se po dveh do petih tednih vrednost ­gama-GT­povrne na normalo. Bolniki s sladkorno boleznijo, hipertirozo, revmatoidnim artritisom in obstruktivno boleznijo pljuč imajo pogosto zvi­šano gama-GT. Vzrok ni znan. Gama-GT ostaja lahko

Slika 4.28 Amebni absces jeter (ultrazvok)

zvi­šana tudi več tednov po akutnem miokardnem infarktu. Serumske beljakovine. V jetrnih celicah nastajajo števil-

Zaznamo jih, ko dosežejo velikost enega do dveh centimet­

ne beljakovine, med katerimi so najpomembnejši albumin,

rov. Pod kontrolo ultrazvoka lahko naredimo punkcijo ali

faktorji strjevanja krvi (protrombin, fibrinogen, faktorji V,

biopsijo. Ultrazvočna preiskava ima osrednjo vlogo v dia­

VII, IX in X) in ceruloplazmin. V zdravem organizmu jetra

gnostiki holecistolitiaze. Z ultrazvočno preiskavo lahko

normalno sintetizirajo 12 g albumina dnevno. Protrombin-

posumimo na portalno hipertenzijo s prikazom ­razširjene

628

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

portalne vene, povečane homogene vranice ter razširjenih gastričnih ven, ki izhajajo iz hilusa vranice. Natančna ocena višine portalne hipertenzije kot tudi višine zapore v pretoku krvi skozi portalni sistem omogoča uporaba Dopplerjeve ultrazvočne preiskave. Razširjeni intrahepatalni žolčni vodi, ki jih vidimo z ultrazvokom, so znak ekstrahepatične zapore žolčnih poti.

Slika 4.30 Sklerozantni holangitis (retrogradna holangiografija) ugotavljanju difuznih parenhimskih jetrnih bolezni je boljša od ultrazvoka, saj z merjenjem gostote loči med normalnim tkivom, zamaščenimi jetri, hemokromatozo ipd. (slika 4.31). Magnetnoresonančna tomografija je občutljiva metoda za odkrivanje žariščnih okvar v jetrih in ima lahko boljšo ločljivost kot računalniška tomografija, še posebej v cirotično spremenjenih jetrih. Zelo je uporabna tudi v ugotovljanju hemokromatoze. Po injiciranju kontrasta lahko prikaSlika 4.29 Hemagiom jeter (ultrazvok)

žemo žolčne in pankreatične vode ali pa abdominalno žilje. Angiografijo jeter uporabljamo zelo redko v diagnostiki

Radiološka diagnostika jetrnih bolezni. Radiološke prei­

primarnih in sekundarnih tumorjev ter portalne hiperten-

skave vključujejo pregledno rentgensko sliko trebuha, endo­

zije. Danes jo zvečine uporabljamo za lokalno zdravljenje

skopsko retrogradno holangiografijo, računalniško tomo-

jetrnih tumorjev s citostatiki in embolizacijo.

grafijo, nuklearno magnetnoresonančno tomografijo in an-

Arteriografija hepatične arterije pokaže patološko ž­ilje

giografijo (arteriografija hepatične arterije). Diagnostično

benignih in malignih jetrnih tumorjev ter razkrije žilne

endo­skopsko retrogradno holangiografijo in angiografijo sta

ano­ma­lije, npr. hemangiome, anevrizme in arteriovenske

danes zamenjali magnetnoresonančna holangiopankreato-

fistule (slika 4.32). Tovrstno slikanje uporabljamo tudi pri

grafija (MRCP) in magnetnoresonančna angiografija (MRA).

poškodbah jeter, pri katerih pokaže izvor krvavitve in po-

Pregledna rentgenska slika trebuha je preprosto rentgen-

maga kirurgu pri izbiri zdravljenja. Pri malignih tumorjih

sko slikanje. S takšnim pregledom lahko ugotovimo kalci-

lahko skozi kateter, ki je v hepatični arteriji, ciljano dajemo

nacije v parenhimu (ehinokokno cisto, absces, zasevek) ali

kemo­terapevtike.

zrak v abscesu. Ocena velikosti jeter in vranice je le približna. Na jetrno bolezen lahko posumimo, kadar pri slikanju ugotovimo ascites. Endoskopska retrogradna holangiografija se uporablja predvsem pri interventnih endoskopskih posegih v holedo­ husu (odstranjevanje kamnov, vstavljanje opornic, širitev zožitev). Diagnostično vrednost ima še vedno pri sklerozirajočem holangitisu (slika 4.30). Sicer jo je v diagnostiki zamenjala neinvazivna magnetnoresonančna holangiopankreatografija. Računalniška tomografija jeter ima pred ultrazvočno prei­ skavo več prednosti. Ponovljivost je boljša, prikaže povezanost jeter z ekstrahepatičnim tkivom, kar je pomembno pri oceni razširjenosti malignega procesa. Natančnost preiskave povečamo z uporabo kontrastnih sredstev. Pri

INTERNA MEDICINA

Slika 4.31 Primarni jetrnocelični tumor levega režnja (računalniška tomografija)

629

4 BOLEZNI PREBAVIL biopsijskega vzorca omogoča primerna tehnična obdelava tkiva. Standardnim histološkim tehnikam – barvanju s hematoksilin-eozinom, trikromom, orceinom, aldehid fuksinom ipd. – sledijo izbrane specialne metode. Med njimi so najpomembnejše imunohistokemične z monoklonskimi protitelesi, kot tudi sodobne tehnike molekularne biologije. S ponovnimi biopsijami lahko sprem­ljamo uspeh zdravljenja, saj krvni izvidi ne korelirajo dovolj s histološkimi spremembami v jetrih. Posebno velik pomen ima jetrna biopsija po transplantaciji jeter, če se pojavijo patološki jetrni testi, saj je lahSlika 4.32 Hipervaskularna lezija – fokalna nodularna hiper­plazija Biopsija jeter je odločilnega pomena pri opredelitvi in klasifikaciji vrste in stopnje jetrne okvare, saj omogoča napoved nadaljnjega poteka bolezni in izbiro ustreznega zdravljenja. Indikacije za biopsijo so opredeljene (tabeli 4.61 in 4.62).

Tabela 4.61

Indikacije za jetrno biopsijo

Diagnoza, določanje stadija in gradusa: • A lkoholne jetrne bolezni • Nealkoholnega steatohepatitisa • Avtoimunskega hepatitisa

Določanje stadija in gradusa – pri odločitvi za zdravljenje: • H epatitisa B • H epatitisa C

Diagnoza stadija bolezni pri hemokromatozi Diagnoza Wilsonove bolezni s kvantitativno oceno vsebnosti bakra Ocena holestatične jetrne bolezni:

ko vzrok zavrnitveni odziv, ki ga moramo hitro prepoznati in zdraviti. Tabela 4.62

Kontraindikacije za jetrno biopsijo

Absolutne

• B olnik, ki ne sodeluje • Anamneza o nerazloženi krvavitvi • Hemoraška diateza • PČ < 0,50 • INR > 1,5 • trombociti < 50 G/l • uporaba NSAR ali aspirina 7–10 dni pred biopsijo • Kadar ni mogoče dobiti krvi za transfuzijo • Sum na hemangiom ali drugi vaskularni tumor • Sum na ehinokokno cisto jeter

Relativne • • • •

Bolezenska debelost Hemofilija Ascites Okužba v spodnji desni plevralni votlini ali pod desno prepono

Legenda: PTČ – protrombinski čas, NSAR – nesteroidni antirevmatiki.

• P rimarni sklerozantni holangitits • Primarna biliarna ciroza

Laparaskopija je invazivna diagnostična metoda, ki omo-

Ocena patoloških jetrnih testov ob negativnih ali nezanesljivih izvidih seroloških testov

biopsijo. Preiskavo opravimo v splošni anesteziji in pri bol-

Ocena škodljivih učinkov zdravljenja z zdravili

bolniku, ki ne sodeluje ali ima črevesno zaporo ali prebole-

Diagnoza jetrnih tumorjev Ocena transplantiranih jeter prejemnika Ocena transplantiranih jeter donorja Ocena bolnika z zvišano telesno temperaturo neznanega izvora – sočasno z bakteriološko analizo punktata

Bolnika punktiramo v srednji aksilarni liniji pod zgornjo mejo jetrne zamolkline. V izjemnih primerih se lahko odločimo tudi za transjugularno biopsijo jeter (ta-

goča pregled peritonealne votline. Omogoča tudi vodeno niku, ki ima primerno hemostazo. Kontraindicirana je pri li generalizirani peritonitis.

Tabela 4.63 • • • • • •

Indikacije za transjugularno biopsijo jeter

Huda koagulopatija Masivni ascites Huda debelost Sum na vaskularni tumor ali jetrno peliozo Hkratna vpeljava TIPS Neuspeh perkutane jetrne biopsije

bela 4.63). Stebričast punkcijski vzorec jetrnega tkiva, ki omogoča zanesljivo diagnozo, je velik 10 do 20 mm.

Molekulno biološke metode, zlasti reakcija verižnega po-

Čeprav zajema le eno petdesettisočinko jetrnega pa-

množevanja (PCR), si vedno bolj utirajo pot tudi v rutin-

renhima, je dovolj velik za histomorfološko vrednote-

sko klinično diagnostiko. Uporabljamo jih predvsem v dia­

nje difuznega in enakomerno izraženega bolezenske-

gnostiki virusnih bolezni in pri nekaterih vrojenih jetrnih

ga dogajanja v jetrih. Svetlobni mikroskopski pregled

boleznih.

630

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Normalne laboratorijske vrednosti so odvisne od spola,

PRISTOP K BOLNIKU S PATOLOŠKIMI JETRNIMI TESTI

starosti, krvne skupine in postprandialnega stanja ter sa­ me po sebi ne izključujejo jetrne bolezni (npr. fluktuiranje vrednosti pri okužbi z virusom hepatitisa C).

Opredelitev in etiopatogeneza. Biokemični jetrni testi služijo za odkrivanje, ocenjevanje in spremljanje nepravilno-

Razdelitev. Glede na konstelacijo jetrnih encimov govori-

sti v delovanju jeter in njihove celične integritete (tabela

mo o hepatocelularnem, holestatskem in mešanem tipu je-

4.64). Lahko odražajo jetrnocelično nekrozo, holestazo ali

trne okvare (tabela 4.65).

mešani tip jetrne okvare. Razdelimo jih na tiste, s katerimi v prvi vrsti opredelimo sintetsko sposobnost jeter (protrombinski čas, albumin), integriteto hepatocitov (aspar-

Tabela 4.65

Tipi jetrne okvare

tat-aminotransferaza, alanin-aminotransferaza), in tiste,

Tip jetrne okvare

ALT : AF

ki odražajo nepravilnosti biliarnega sistema in/ali pretoka

Hepatocelularni tip

≥ 5-krat

Holestatski tip

≤ 2-krat

Mešani tip

> 2-krat do < 5-krat

žolča (bilirubin, alkalna fosfataza, gama-GT). Vzroki za patološke jetrne teste so številni in vključujejo infektivne (virusni hepatitisi), metabolne (nealkoholna zamaš­ čenost jeter, Wilsonova bolezen, hemokromatoza, pomanjkanje alfa-1-antitripsina), imunološke (avtoimunski hepati-

Vrednosti encimov so izražene kot večkratnik zgornje normalne vrednosti. Legenda: ALT – alanin-aminotransferaza, AF – alkalna fosfataza.

tis, primarni sklerozirajoči holangitis, primarni biliarni holangitis), vaskularne, infiltrativne, neoplastične, toksične

Diagnoza. Natančna anamneza in klinični pregled sta

(alkoholna okvara jeter) in z zdravili povzročene jetrne bolez­

ključna za nadaljnjo obravnavo in ustrezno interpretaci-

ni. Pomisliti moramo tudi na nejetrne vzroke patoloških jetr-

jo patoloških jetrnih testov. Anamneza mora obsegati po-

nih testov kot so kongestivna hepatopatija pri srčnem popuš­

datke o uživanju alkohola, zdravil, zeliščnih pripravkov in

čanju, šokovna jetra (hipoperfuzija jeter), mišične bolezni,

prehranskih dopolnil. Povprašati moramo o tveganih spol-

bolezni ščitnice, celiakija in insuficienca nadledvične žleze.

nih odnosih, predhodnih transfuzijah krvnih pripravkov,

Tabela 4.64

Biokemični jetrni testi Normalna funkcija

Pomen patoloških vrednosti

ALT

Kataliza prenosa aminoskupine alanina

↑↑: hepatocelularna okvara

AST

Kataliza prenosa aminoskupine L-aspartata

↑↑: hepatocelularna okvara, poškodba miocitov (rabdomioliza, fizični napor, miokardni infarkt)

Alkalna fosfataza

Kosti, tanko črevo, placenta in kanalikularna membrana hepatocitov, funkcija ni znana

↑↑: holestatska okvara jeter (biliarna obstrukcija in/ali poškodba, z zdravili povzročena jetrna okvara), infiltrativne bolezni jeter (sarkoidoza, amiloidoza), neoplastične bolezni jeter, kongestivna hepatopatija, bolezni kosti, normalna rast kosti v obdobju otroštva in adolescence, nosečnost

Gama-GT

Celična membrana različnih tkiv (jetra, ledvice, trebušna slinavka, vranica)

↑↑: holestatska okvara jeter (sočasno povišanje gamaGT in AF potrjuje jetrni izvor AF)

Celokupni bilirubin

Razgradni produkt hema

↑↑: biliarna obstrukcija, motnje metabolizma bilirubina, hepatitis, ciroza, akutna jetrna odpoved

Indirektni bilirubin

Nekonjugirana oblika

↑↑: hemoliza, nekatere dedne motnje metabolizma bilirubina (Gilbertov sindrom)

Direktni bilirubin

Konjugirana oblika

↑↑: obstrukcija žolčnih poti, okvarjena funkcija hepatocitov (kronična bolezen jeter, ciroza, jetrna odpoved), nekateri genetski sindromi (Rotorjev sindrom, DubinJohnsonov sindrom)

Protrombinski čas

Čas strjevanja krvi

Podaljšan pri prizadeti funkcijski spodobnosti jeter zaradi različnih vzrokov (ciroza, akutna jetrna odpoved)

Albumin

Reaktant akutne faze, sinteza v jetrih

Sinteza ↓↓ pri prizadeti funkcijski spodobnosti jeter zaradi različnih vzrokov

Legenda: AST– aspartat-aminotransferaza, ALT – alanin-aminotransferaza, AF – alkalna fosfataza, gama-GT – gamaglutamilna transpeptidaza.

INTERNA MEDICINA

631

4 BOLEZNI PREBAVIL ­hemodializah, tetoviranju ali intravenskem uživanju drog.

drugih vzrokov jetrne okvare.

Pri sumu na prirojene metabolne bolezni jeter je pomemb-

Hepatocelularni in mešani tip jetrne okvare. Diagnostič-

na natančna družinska anamneza. Klinični pregled lah-

ni algoritem obravnave patoloških jetrnih testov, značil-

ko razkrije zlatenico in znake hepatične encefalopatije, ob

nih za hepatocelularni in mešani tip jetrne okvare, pri-

čemer moramo pri do sedaj zdravem bolniku pomisliti na

kazuje slika 4.33. Diagnostična obravnava je odvisna od

akutno jetrno odpoved. Ascites, pajkasti nevusi, mišična

stopnje porasta vrednosti aminotransferaz in klinične sli-

atrofija, splenomegalija in Dupuytrenove kontrakture pa

ke. Ločimo pet stopenj, ki so opisane v tabeli 4.66. Naj-

so značilni za že razvito jetrno cirozo.

višje vrednosti (≥ 10-kratno povišanje nad zgornjo normalno vrednost) ugotavljamo pri akutnih virusnih hepa-

Nenormalni jetrni testi: hepatocelularni/mešani tip okvare AST, ALT > 10-x Natančna anamneza: - nedavna hipotenzija - jemanje paracetamola - izpostavljenost toksinom (zelena mušnica)

Izključiti virusno etiologijo (HAV IgM, HBV DNA, HCV, HEV)

AST, ALT < 10-x V skladu z anamnestičnimi in kliničnimi podatki opravimo dodatne laboratorijske preiskave: - preiskave na virusne hepatitise (HBV, HCV, HSV, EBV, CMV) - nedavna potovanja: HAV, HEV - mlajši od 30 let: baker in ceruloplazmin - avtoimnski vzroki: ANA, ASMA, AMA, IgG, IgM - pridružena pljučna bolezen: alfa-1 antitripsin +/- fenotipizacija - moški, postmenopavzalne ženske: železo, feritin, saturacija transferina, HFE genetsko testiranje - driska, anemija: serologija na celiakijo

NEGATIVNO - Anamneza jemanja zdravil – z zdravili povzročena jetrna okvara? - Metabolni sindrom? - Nealkoholna zamaščenost jeter? - Zloraba alkohola?

POZITIVNO - Hepatitis C, B, A, E, delta - Avtoimunski hepatitis - Hemokromatoza - Wilsonova bolezen - Pomanjkanje alfa-1 antitripsina

Slikovna diagnostika za opredelitev steatoze, ciroze ali Budd-Chiarijevega sindroma: UZ, CT/MR

Razmisliti o biopsiji jeter za potrditev diagnoze in/ali opredelitev stopnje jetrne okvare

Slika 4.33 Diagnostični algoritem obravnave patoloških jetrnih testov, značilnih za hepatocelularni in mešani tip jetrne okvare Legenda: AST – aspartat-aminotransferaza, ALT – alanin-aminotransferaza, HAV – virusni hepatitis A, HBV – virusni hepatitis B, HCV – virusni hepatitis C, HEV – virusni hepatitis E, EBV – virus Epstein-Barr, HSV – virus herpes simpleks, CMV – citomegalovirus, ANA – antinuklearna protitelesa, ASMA – protitelesa proti gladkim mišicam, AMA – antimitohondrijska protitelesa.

titisih (A, B, D, E), jetrni okvari, povzročeni z nekaterimi zdravili in toksini (zelena mušnica, paracetamol, preparati OTC), in šokovnih jetrih (hipoperfuzija in posledična hepatocelularna nekroza). Za šokovna jetra je značilna hitra normalizacija vrednosti aminotransferaz po reperfuziji jeter. Pri kroničnih jetrnih boleznih, alkoholnem hepatitisu, holestazi in neoplazmah so vrednosti AST in ALT blago do zmerno povišane (≤ 10-kratno povišanje nad zgornjo normalno vrednost). Za alkoholni hepatitis so značilni povišanje AST in ALT v razmerju 2 : 1, povišane vrednosti gama-GT, levkocitoza, zlatenica in povišana telesna temperatura. Tabela 4.66

Stopnje povišanja aminotransferaz

Povišanje ALT in AST

Stopnja

< 2-krat

1 – mejno

Večinoma nenevarno

2 – blago

Kronične jetrne bolezni

> 5- do 15-krat

3 – zmerno

Akutni hepatitis

> 15-krat

4 – veliko

Mogoča akutna jetrna odpoved

> 100-krat

5 – zelo veliko

Ishemična okvara jeter

2- do 5-krat

Legenda: AST – aspartat-aminotransferaza, ALT – alanin-amino­ transferaza. Vrednosti encimov so izražene kot večkratnik zgornje normalne vrednosti.

Holestatski tip jetrne okvare. Diagnostični algoritem obravnave patoloških jetrnih testov, značilnih za holestatski tip jetrne okvare, prikazuje slika 4.34. Alkalna fosfataza in gama-GT sta lahko povišani pri hepatocelularni okvari kot tudi pri biliarni obstrukciji in pomagata pri razlikovanju jetrnih in nejetrnih vzrokov hiperbilirubinemije. Vzroki povišanja AF so opisani v tabeli 4.67. Hiperbilirubi-

S specifičnimi biokemičnimi, imunoserološkimi in genet-

nemija je lahko posledica povišanih vrednosti konjugira-

skimi preiskavami lahko neposredno diagnosticiramo vi-

nega (direktnega) ali nekonjugiranega (indirektnega) bili-

rusne hepatitise in nekatere metabolne bolezni jeter, kot

rubina. Predominantno nekonjugirana hiperbilirubinemi-

so hemokromatoza, Wilsonova bolezen in pomanjkanje al-

ja je posledica hemolize, motenj v metabolizmu bilirubi-

fa-1-antitripsina. Diagnoza alkoholne okvare jeter, nealko-

na (Gilbertov sindrom) ali z zdravili povzročenih motenj v

holne zamaščenosti jeter, ki je najpogostejši vzrok patološ­

konjugaciji (indinavir, atazanivir) ali transportu bilirubi-

kih jetrnih testov v razvitem svetu in je povezana z meta-

na (rifampin, kloramfenikol, gentamicin). Konjugirana hi-

bolnim sindromom, ter z zdravili povzročene jetrne okva-

perbilirubinemija je posledica obstrukcije žolčnih vodov

re, pa temelji predvsem na natančni anamnezi in izključitvi

(holedoholitiaza, holangiokarcinom, tumorji), ki jo opre-

632

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

delimo s slikovnodiagnostičnimi postopki. Če s slikov-

Sintetsko sposobnost jeter opredelimo z določanjem vred­

no diagnostiko izključimo biliarno obstrukcijo, moramo

nosti albuminov in protreombinskega časa. Albumin je marker sintetske funkcije jeter. Ima relativno dolgo razpolovno dobo (17–20 dni) in zato ni

Nenormalni jetrni testi: holestatski tip Indirektna hiperbilirubinemija

Izključiti hemolizo – LDH, število retikulocitov, razmaz periferne krvi

pa nižje vrednosti pri kronični jetrni bolezni

Direktna hiperbilirubinemija Povišana AF Povišana gama-GT

pomenijo slab prognostični znak. Nižje vred­ nosti so lahko tudi posledica slabe prehranje-

1.UZ trebuha 2.Določitev AMA, IgM 3.Anamneza jemanja zdravil ali zelišč

Ni hemolize Gilbertov sindrom Z zdravili povzročena motnja v metabolizmu bilirubina (npr. rifampin)

primeren za oceno akutne jetrne okvare, pač

Brez biliarne dilatacije Holedoholitiaza

sorpcije ali enteropatij. sobnosti jeter, ki je zlasti pomemben pri akutni jetrni okvari (npr. masivna hepatocelular-

Kamni vidni na UZ Ne

Biopsija jeter

bolizmom beljakovin, bolezni ledvic, malabProtrombinski čas je marker sintetske spo-

Biliarna dilatacija Da

nosti, sistemskih bolezni s povečanim kata-

na nekroza se lahko kaže v podaljšanem protrombinskem času ob normalnih vrednostih albumina). Vrednosti protrombinskega časa

EUZ, MR/MRCP (ali ERCP

so lahko povsem normalne pri kompenzirani cirozi, dokler ne pride do pomembno zmanj-

Primarna biliarna ciroza PSC malih vodov Z zdravili povzročena okvara jeter Dubin-Johnsonov sindrom

šane sintetske sposobnosti jeter. Protrombinski čas ni zanesljiv kazalnik tveganja za krvavitev pri bolnikih z jetrno cirozo. Protrombinski čas se lahko podaljša pri holestazi zaradi

Vodi spremenjeni v smislu ogrlice z nanizanimi biseri

Primarni/sekundarni sklerozantni holangitis

Strikture

Lezija trebušne slinavke »double duct sign«

ERCP s krtačenjem, CA 19-9

EUZ ± ERCP, opredelitev lezije pankreasa – FNA, krtačenje pankreatičnega voda

Holangiokarcinom

Neoplazma (adenokarcinom trebušne slinavke, limfom, nevroendokrini tumor)

Slika 4.34 Diagnostični algoritem obravnave patoloških jetrnih testov, značilnih za holestatski tip jetrne okvare

Legenda: LDH – laktat dehidrogenaza, AMA – antimitohondrijska protitelesa, UZ – ultra­zvok, EUZ – endoskopski ultrazvok, ERCP – endoskopska retrogradna holedo­ho­ pankreatografija, MR – magnetna resonanca, MRCP – magnetnoresonančna ho­langio­­ pankreatografija, CA19-9 – karboanhidratni antigen, PSC – primarni sklerozirajoči holangitis.

motene absorpcije v maščobah topnega vitamina K, pri parenhimski jetrni okvari pa zaradi zmanjšane sinteze koagulacijskih faktorjev, ki sestavljajo protrombinski kompleks. Ločimo ju s K-vitaminskim testom. Bolnikom injiciramo vitamin K. Pri holestazi se z aplikacijo vitamina K protrombinski čas normalizira, medtem ko pri parenhimski jetrni okvari ostane nespremenjen. Klinična slika. Pri bolniku s patološkimi jetrnimi testi zaradi akutne jetrne odpovedi navadno ugotavljamo zlatenico, hepatično encefalopatijo različne stopnje ali le nespecifične simptome, kot so splošna oslabe-

pomisliti na primarni sklerozirajoči holangitis in primarni

lost, utrujenost, slabost ali bolečine v trebuhu, zlasti pod

biliarni holangitis. Primarni sklerozirajoči holangitis dia-

DRL (hepatomegalija). Bolniki s kronično jetrno bolezni-

gnosticiramo na podlagi značilnih sprememb žolčnih vo-

jo so večinoma asimptomatski, medtem ko se pri napredo-

dov, vidnih na MRCP (in/ali ERCP), ki pa ni njuno diagno-

vali jetrni cirozi izrazijo znaki dekompenzacije jetrne bo-

stičen za primarni sklerozirajoči holangitis malih vodov. V

lezni z ascitesom, encefalopatijo, krvavitvami iz varic in

tem primeru je za dokončno diagnozo potrebna biopsija je-

zlatenico.

ter. PBC navadno prizadene ženske, značilno so pozitivna

Za prvo trimesečje nosečnosti je značilna hiperemesis

antimitohondrijska protitelesa (M2) in povišane vrednosti

gravidarum, ki jo označujejo vztrajno bruhanje in pato-

IgM. Med dedne vzroke konjugirane hiperbilirubinemije

loški jetrni testi v 50 odstotkih. Zdravljenje je podporno.

spadata Dubin-Johnsonov sindrom (mutacija v kanaliku-

Intrahepatalna holestaza v nosečnosti se kaže s srbeči-

larnem transporteju za bilirubin) in Rotorjev sindrom, ki

co in se značilno pojavi v drugi polovici nosečnosti. Zla-

imata benigen potek in ju ločimo na podlagi histološkega

tenica je prisot­na v 10–20 odstotkih, povišanje amino-

izvida biopsije jeter.

transferaz je blago. V tretjem trimesečju se lahko razvije

INTERNA MEDICINA

633

4 BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.67

Vzroki povišanja alkalne fosfataze

Hepatobiliarni vzroki

Drugi vzroki

• Zapora žolčevoda: žolčni kamni, malignom, paraziti, • Bolezni kosti: tumorji in metastaze, Mb. Paget,

zožitev Duktopenija, holangiopatija pri AIDS-u Holestatske jetrne bolezni (PBC, PSC, holangiopatija IgG4) Medikamentozna hepatopatija Granulomske bolezni jeter: sarkoidoza, tuberkuloza, granulomatozni hepatitis • Infiltracija jeter: amiloidoza, difuzni malignom, limfom jeter • Ciroza, hepatocelični rak • Ishemična holangiopatija, sindrom izginjajočih žolčnih vodov, akutna zavrnitev presadka jeter • Sepsa, absces • Zastojno srčno popuščanje • Popolna parenteralna prehrana • Intrahepatalna holestaza v nosečnosti • • • •

• • • • • • • •

osteomalacija Hipertiroza Hiperparatiroidizem 3. trimester nosečnosti, otroci Kronična ledvična odpoved Okužbe, vnetne bolezni Limfom, izven jetrni malignomi Sladkorna bolezen Želodčni ulkus

Legenda: : AIDS – sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti, PBC – primarni biliarni holangitis, PSC – primarni sklerozirajoči holangitis.

preeklampsija, ki jo določa trimesečje hipertenzije, peri-

serumu je 5,1 do 17,1 μmol/l. Ločimo konjugirani (direktni)

fernih edemov in protei­nurije. Jetrni testi so lahko izrazi-

bilirubin od nekonjugiranega (indirektni). Indirektna hi-

teje povišani (10- do 20-krat). Sindrom HELLP pomeni he-

perbilirubinemija nastane zaradi čezmerne tvorbe bilirubi-

molizo, povišane jetrne encime in trombocitopenijo. Naj-

na zaradi povečanega razpada eritrocitov, zaradi okvarje-

večkrat se pojavi v tretjem trimesečju, lahko pa tudi po

nega vstopa bilirubina v jetrno celico iz krvi zaradi spre-

porodu. V tretjem trimesečju nosečnosti se lahko razvije

memb v celici in zaradi znižane konjugacije ob prirojenem

tudi t.i. akutna zamaščenost jeter v nosečnosti. Histolo-

ali pridobljenem pomanjkanju ali odsotnosti konjugacij-

ško gre za mikrovezikularno maščobno infiltracijo, ki

skega encima. Direktna hiperbilirubinemija nastane zaradi

lahko napreduje v akutno jetrno odpoved, zato je nujno

okvarjenega izločanja bilirubina (intra- ali ekstrahepatal-

spremljanje vrednosti jetrnih encimov vključno s sintet-

na holestaza). Klinični znak, ki spremlja hiperbilirubine-

sko funkcijo jeter (PČ, albumini).

mijo je zlatenica.

Zdravljenje. Temelji na vzroku jetrne okvare in je lahko

DEDNE HIPERBILIRUBINEMIJE

simptomatsko ali vzročno. Ključna je zgodnja prepoznava

Dedne hiperbilirubinemije povzročajo dedne napake bodi-

akutne jetrne odpovedi, ki je definirana kot koagulopatija

si v presnovi ali izločanju bilirubina. Zvečine so benigne.

(INR > 1,5) z encefalopatijo in novonastalo zlatenico v pr-

Jetrni testi so normalni. Za bolnike velja, da so bolj rumeni

vih osmih tednih od manifestacije jetrne bolezni pri bol-

kot bolni (tabela 4.68).

niku brez do sedaj znane bolezni jeter. Ključni sta zgodnja prepoznava akutne jetrne odpovedi in urgentna transplan-

Sindrom Crigler-Najjar tipa I je redka avtosomno domi-

tacija jeter, ki je edino učinkovito zdravljenje.

nantna dedna bolezen, ki je brez jetrne presaditve vedno smrtna. Osnovna motnja je popolno pomanjkanje encim-

Prognoza. Je odvisna od vzroka jetrne okvare, ustreznega

ske aktivnosti glukuronilne transferaze. Doslej je opisanih

zgodnjega ukrepanja in nadaljnjega sledenja.

40 različnih mutacij. Zbolijo homozigoti. Smrt je posledica možganske okvare (kernikterusa), ki jo povzroči kopiče-

LITERATURA

nje barvila v bazalnih ganglijih, ki se zato obarvajo rume-

Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG clinical guideline: Evaluation of

no. Kadar novorojenci preživijo, se pri njih v adolescenci

abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol 2017;112:18–35.

razvijejo znaki bilirubinske encefalopatije. Zdravimo jih s presaditvijo jeter.

HIPERBILIRUBINEMIJE

Sindrom Crigler-Najjar tipa II je zmerna nekonjugirana hiperbilirubinemija. Mutacija gena UGT1 zniža katalitično de-

Opredelitev. Hiperbilirubinemija je povišana koncentraci-

lovanje glukuronilne transferaze na 10 do 40 odstotkov nor-

ja bilirubina v krvi. Normalna koncentracija bilirubina v

malne aktivnosti. Zbolijo homozigoti. Bolezen je klinično

634

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.68

Dedne hiperbilirubinemije

Ime

Dedovanje

Napaka v presnovi

Serumski bilirubin Nekonjugiran

Konjugiran

Crigler-Najjar tipa I

Avtonomno recesivno

Odsotnost glukuronilne transferaze

> 200 μmol/l

Minimalen

Crigler-Najjar tipa II

Avtonomno recesivno

Znižanje glukuronilne transferaze < 200 μmol/l

Minimalen

Gilbertov sindrom

Avtonomno dominantno Znižanje glukuronilne transferaze < 50 μmol /l

Minimalen

Dubin-Johnson sindrom

Avtonomno recesivno

Zmanjšana ekskrecija iz hepatocita (ABCC2)

Minimalen

< 4 μmol/l

Rotorjev sindrom

Avtonomno recesivno

Zmanjšan vstop v hepatocit in shranjevanje

Minimalen

< 4 μmol/l

zelo podobna Gilbertovem sindromu.

POPORODNA ZLATENICA Fiziološka zlatenica pri novorojencih. V fetalnem življe-

Gilbertov sindrom označuje zmerna in nihajoča indirek-

nju se plodov nekonjugirani bilirubin prek posteljice pre-

tna hiperbilirubinemija, ki se pojavlja pri 2 do 12 odstot-

nese v materino kri in konjugira v materinih jetrih. Plod

kih prebivalstva. Bilirubin ne preseže vrednosti 20 do 90

nima konjugacijskega encima. Ker se glukuronilna trasfe-

μmol/l; poviša se ob postu ali nizkomaščobni dieti, med-

raza razvije šele po porodu, se 97 odstotkov zdravih in nor-

tem ko se po dajanju fenobarbitona (encimskega induk-

malnih otrok rodi z hiperbilirubinemijo, 65 odstotkov pa jih

torja) normalizira. Stanje se pokaže klinično v drugem do

ima blago zlatenico, ki se pojavi tretji dan po porodu ter iz-

tretjem desetletju življenja. Raziskave genov so pokaza-

gine do enajstega dne. Za fiziološko zlatenico je več vzro-

le, da obstajata dve vrsti Gilbertovega sindroma. Pri blaž-

kov: pomanjkanje encima glukuronil transferaze, višja cir-

ji obliki (bilirubin doseže vrednosti 25 do 30 μmol/l po

kulirajoča prostornina eritrocitov in njihova krajša življenj-

24-urnem postu) je mutacija v boksu TATA. Ta oblika bo-

ska doba. Neonatalno črevo tudi (za razliko od odraslega)

lezni je avtosomsko recesivno dedna. Drugo, redkejšo in

reabsorbira velike količine nekonjugiranega bilirubina iz

hujšo obliko Gilbertovega sindroma (bilirubin brez posta

tankega črevesa.

naraste nad 50 μmol/l) pa povzroči mutacija v kodirajo-

Nekonjugirana hiperbilirubinemija pri nedonošenčkih.

či regiji gena UGT1, ki je enaka kot pri Crigler-Najjarjevem

Po prezgodnjem porodu se pojavi v prvem tednu po poro-

sindromu tipa II, le da so ti bolniki heterozigoti. Ta oblika

du pri nedonošenčku zmerna ali huda indirektna hiperbili-

Gilbertove bolezni je avtosomsko dominantno dedna. Če-

rubinemija. Razlog zanjo je nezrelost presnove in transpor-

prav je Gilbertova bolezen benigna, pa se lahko pri bolni-

ta bilirubina. Bilirubin se 24 ur po porodu začne zviševati

kih zaradi znižane glukuronidacije ksenobiotikov pojavi

do vrednosti, ko lahko nastopi kernikterus. Zlatenica lahko

povečana toksičnost zdravil.

traja več kot en teden. Zdravimo jo s fototerapijo.

Za zdravljenje pri zmernih stopnjah uporabljajo fototerapijo.

Zlatenica dojenih otrok. Indirektna bilirubinemija lahko doseže vrednosti tudi do 250 μmol/l. Mine nekaj dni po pre-

Dubin-Johnsonov sindrom je benigna hiperbilirubinemi-

kinitvi dojenja. Vzrok ni znan, sumijo pa, da estrogeni in

ja, ki jo označuje kronična intermitentna konjugirana hi-

dolgoverižne maščobne kisline v materinem mleku zavira-

perbilirubinemija. Je avtosomsko recesivno dedna. Zaradi

jo delovanje glukuronilne transferaze.

genske mutacije na kanalikularni membrani ni multispecifičnega organskega anionskega transporterja ABCC2, zato

HOLESTAZA

je moten kanalikularni transport organskih anionov (ko-

Dvig konjugiranega bilirubina povzroči tudi holestaza. Ho-

njugiranega bilirubina, rentgenskih kontrastnih sredstev,

lestaza je motnja v odtoku žolča v jetrih ali zaradi obstruk-

bromsulftaleina). Jetra so močno pigmentirana, v njih se

cije ekstrahepatalnih žolčnih poti. Glede na lokalizacijo

kopiči temno rjav ali črn pigment.

motnje v odtoku žolča jo delimo na intrahepatalno in ekstrahepatalno, intrahepatalno pa še v hepatocelično in ho-

Rotorjev sindrom je oblika popolnoma asimptomatične

langiocelično. Holestaza je lahko primarna zaradi priro-

benigne konjugirane hiperbilirubinemije. Okvara ni na-

jene ali pridobljene motnje v sekreciji žolča, ki je pogosta

tančneje raziskana, vedno več pa je dokazov, da gre za

spremljevalka številnih jetrnih bolezni.

okvaro vstopa bilirubina v jetrno celico in shranjevanja

Holestaza je lahko asimptomatska in jo ugotovimo na-

v njej.

ključno pri pregledu krvi. Poglavitni biokemični kazalniki

INTERNA MEDICINA

635

4 BOLEZNI PREBAVIL ­holestaze sta zvišana alkalna fosfataza in gama GT. Kadar

Familiarne intrahepatalne holestaze so redke in so pove­

je alkalna fosfataza zvišana več kot 1,5-krat nad normalo in

zane z genetskimi mutacijami genov, ki kodirajo za sekre­

gama GT več kot trikrat nad normalo, je potrebna diagno-

torne membranske beljakovine žolčnih kanalikulov. Vklju-

stična obravnava bolnika.

čujejo tri izjemno redke oblike progresivne familiarne intra-

Simptomi in znaki simptomatske holestaze so srbež, utruje-

hepatalne holestaze in benigno rekurentno intrahepatal-

nost, zlatenica, ksantelazme, aholično ali svetlo blato in bi-

no holestazo. Podobne mutacije so našli tudi pri nekaterih

lirubinurija. Ko proces napreduje, se pojavijo zlatenica, hi-

ženskah, ki razvijejo nosečniško holestazo in pri majhni

perholesterolemija in malabsorpcija maščob in v maščobah

sku­pini bolnikov s holesterolnimi žolčnimi kamni.

topnih vitaminov, kar povzroči steatorejo in hipovitaminoze

Klinična značilnost vseh bolezni je huda zlatenica in srbež,

A, D, E in K, ki se najprej pokažejo z znižanjem protrombi-

ki se lahko pojavi že ob rojstvu, je lahko občasna ali pa se

na v krvi. V krvi najdemo sicer konjugirano hiperbilirubine-

slabša z napredovanjem jetrne bolezni. Značilen biokemi­

mijo, zvišanje žolčnih kislin, alkalne fosfataze in gama GT.

čni izvid je normalna ali minimalno povišana gama GT in

Diferencialna diagnoza holestaze je težka. Prvi korak v dia­

visoko zvišanje serumskega bilirubina, normalen holeste-

gnostiki je ločitev intra- od ekstrahepatalne holestaze (ta-

rol in zelo visoka koncentracija žolčnih kislin v serumu, pri

beli 4.69 in 4.70).

histološkem pregledu jeter pa so v žolčnih kanalikulih čepki pigmenta. Vnetja ni. V začetku bolezni je to edina histo-

Tabela 4.69

Vzroki intrahepatalne holestaze pri odraslih bolnikih

Hepatocelična holestaza

dravila in strupi Z Wilsonova bolezen Hemokromatoza Pomanjkanje alfa-1 antitripsina Virusni hepatitisi Avtoimunski hepatitisi Alkoholni in nealkoholni steatohepatitis Nosečnost Popolna parenteralna prehrana Sepsa Pooperativna stanja Bolezni čezmernega kopičenja protoporfirina Familiarne intrahepatalne holestaze Benigna rekurentna intrahepatalna holestaza Maligne infiltrativne bolezni – krvne bolezni, metastatski rak • Benigne infiltrativne bolezni – sarkoidoza, amiloidoza in druge granulomaozne bolezni, bolezni kopičenja • Paraneoplastični sindromi – Hodgkinova bolezen, karcinom ledvic • Kongenitalna fibroza jeter • Nodularna regenerativna hiperplazija • Vaskularne bolezni – Budd-Chiarijev sindrom, venookluzivna bolezen, kongestivna hepatopatija • Ciroza • • • • • • • • • • • • • • •

Holangiocelična holestaza • • • • • • • • •

rimarna biliarna ciroza P Primarni sklerozantni holangitis IgG4 pridružen holangitis Idiopatska odrasla duktopenija Carolijeva bolezen Cistična fibroza Zdravila Reakcija presadka proti gostitelju Sekundarni sklerozantni holangitisi

loška sprememba, pozneje pa zaradi dolgotrajne holestaze nastanejo spremembe, podobne sekundarni biliarni cirozi. Bolezni zdravimo s transplantacijo jeter. Druge holestatične bolezni jeter so opisane v poglavjih Zdravila in jetra, Bolezni jeter v nosečnosti, Primarni biliar­ ni holangitis, Primarni sklerozirajoči holangitis in Odrasla duktopenija.

LITERATURA European Association for the Study of Liver: EASL clinical practice guidelines: Management of cholestatic liver disease. J Hepatol 2009;51:237–67.

VIRUSNI HEPATITISI Opredelitev. Hepatotropni virusi povzročajo akutno ali kronično vnetje jeter – hepatitis. Poznamo pet glavnih virusov hepatitisa: A, B, C, D in E, ki povzročijo akutni hepatitis. Okužba z virusi hepatitisa B, C in D lahko napreduje v kronični hepatitis. Akutni hepatitis lahko povzročijo tudi okužbe z nehepatotropni virusi: Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), herpes simplex (HSV), varicella zoster (VZV), rdečke, ošpice idr. Kar 7–10 odstotkov akutnih in 5–10 odstotkov kroničnih hepatitisov ne uspemo etiološko opredeliti. V nerazvitih deželah z nizkimi higienskimi standardi je najpogostejša okužba s hepatitisoma A in E, v razvitih deželah pa okužbe s hepatitisoma B in C. Zaradi možnosti preprečevanja okužbe s cepljenjem in osveščanja prebivalstva glede nevarnosti okuž-

Tabela 4.70 • • • •

Vzroki ekstrahepatalne holestaze

olčni kamni Ž Tumorji Ciste Strikture

636

be in načinov prenosa upada pojavnost akutnega hepatitisa.

HEPATITISA A in E Opredelitev. Okužba z virusoma hepatitisa A (HAV) in E (HEV) povzroča akutno vnetje jeter.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Epidemiologija. Hepatitis A je najpogostejši virusni hepa-

tudi povečane periferne bezgavke in vranico. Okrevanje tra-

titis, ki je razširjen po vsem svetu in se ponavadi pojavlja v

ja 3–6 tednov. Fulminantna oblika je zelo redka in se poja-

epidemijah. Ocenjujejo, da se vsako leto okuži 1,4 milijona

vi pri manj kot enem odstotku bolnikov. Preboleli hepatitis

ljudi. Endemična področja so države v razvoju z nizkimi hi-

A zapušča trajno imunost. Okužba s hepatitisom A pri otro-

gienskimi standardi, kjer okužbe potekajo v epidemijah in

cih do šestega leta starosti poteka pri več kot polovici otrok

se do 10. leta starosti okuži večina prebivalstva. V Sloveni-

brez simptomov. Okužba s hepatitisom A v nosečnosti je po-

ji se je v zadnjih letih zbolevnost močno zmanjšala, zadnja

vezana s težjim potekom in zapleti, kot je prezgodnji porod.

večja epidemija je bila v 70. letih prejšnjega stoletja. Hepati-

Pri okužbi s hepatitisom E ima kar 60 odstotkov bolnikov

tis E je razširjen predvsem v Aziji, Afriki, na Srednjem Vzho-

dalj časa trajajočo zlatenico. Fulminantni hepatitis se raz-

du in v centralni Ameriki, kjer povzroča epidemije, v raz-

vije pri 0,5–3 odstotkih bolnikov. Iz nepoznanega razloga

vitih državah pa se pojavlja kot sporadična oblika pretež­

se pojavlja najpogosteje v nosečnosti in kar 15–25 odstotkov

no pri bolnikih, ki so pripotovali iz endemičnih predelov.

nosečnic umre zaradi akutne jetrne odpovedi.

V Sloveniji imamo le posamične primere. Epidemiologija je zelo podobna kot pri hepatitisu A. Ocenjujejo, da se letno

Diagnozo potrdimo z biokemičnimi, serološkimi in virolo-

okuži tri milijone ljudi.

škimi preiskavami. Biokemično sta zvišani aminotransferazi ALT in AST ter bilirubin. Okužbo s hepatitisoma A in E

Etiopatogeneza. Hepatitis A je enterovirus, ki spada v dru-

potrdimo z določitvijo specifičnih protiteles IgM (­anti-HAV,

žino Picornaviridae. Ima enovijačno RNA. Poznamo šest

anti-HEV). En mesec po okužbi se že pojavijo protitelesa

genotipov. V kužnem materialu preživi več mesecev, odpo-

IgG, ki ostanejo navzoča vse življenje. Okužbo s hepatiti-

ren je na organska topila. Uničijo ga temperatura nad 85

som A lahko dokažemo tudi z imunoelektronsko mikrosko-

stopinj Celzija, klor, formaldehid in ultravijolična svetloba.

pijo blata, okužbo s hepatitisom E pa s prisotnostjo HEV

Hepatitis E je majhen enterovirus brez ovojnice, ki spada

RNA v serumu (metoda PCR).

v družino Hepeviridae. Ima enovijačno RNA. Poznamo se-

Akutno okužbo z virusom hepatitisa A potrdimo z navzoč-

dem genotipov. V zunanjem okolju je neodporen, uniči ga

nostjo protiteles IgM anti-HAV v serumu – v treh do štirih

temperatura nad 70 stopinj Celzija.

mesecih jih nadomestijo IgG anti-HAV, ki ostanejo navzo-

Okužba s hepatitisoma A in E je bolezen umazanih rok, saj

ča vse življenje.

je prenos okužbe fekalno-oralen z okuženo hrano, vodo ali s tesnim stikom z bolnikom. V blatu okuženih se izločata

Zdravljenje je simptomatsko. Bolnišnično zdravljenje po-

že 2–3 tedne, preden zbolijo, in še več tednov po ozdravitvi.

trebujejo le bolniki s fulminantno obliko bolezni.

Kroničnih vironoscev ne poznamo. Za hepatitis E so rezervoar domače (prašiči, govedo, drobnica) in divje živali (zaj-

Prognoza. Okužba z virusi hepatitisa A in E ne pušča posle-

ci, srnjad), saj se človek dokazano lahko okuži z uživanjem

dic, značilno je popolno ozdravljenje. Pri imunsko oslab­

nezadostno toplotno obdelanega mesa.

ljenih bolnikih po presaditvah organov, zlasti jeter, lahko

Virusa hepatitisov A in E vstopita v organizem skozi sluzni-

okužba s hepatitisom E poteka kronično, kar se kaže s povi-

co prebavil in s portalno krvjo v jetra, kjer se razmnožuje-

šanimi aminotransferazami v laboratorijskih izvidih.

ta v hepatocitih. Poškodba hepatocitov je posledica celično

Okužbo s hepatitisom A uspešno preprečujemo s cepljenjem.

posredovanega imunskega odziva (CD8+ limfociti T in naravne celice ubijalke).

HEPATITIS B Opredelitev. Virus hepatitisa B (HBV) povzroča akutno ali

Klinična slika hepatitisov A in E je zelo podobna, vendar

kronično vnetje v jetrih.

ima hepatitis E pogosteje težji potek. Inkubacijska doba je 15–50 dni, v povprečju pri hepatitisu A 30 dni in pri hepa-

Epidemiologija. Okužba z virusom hepatitisa B je velik glo-

titisu E 40 dni.

balni zdravstveni problem in poglavitni vzrok kroničnega

Inkubacijski dobi sledi prodromalna faza s povišano tem-

hepatitisa, ciroze in hepatocelularnega karcinoma na sve-

peraturo, slabim počutjem, slabostjo, bruhanjem, drisko,

tu. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije se je na

inapetenco, tiščanjem pod desnim rebrnim lokom, utruje-

svetu okužilo 2,5 milijarde ljudi, približno 240 milijonov lju-

nostjo in bolečinami po sklepih in mišicah. Potem se po-

di je kronično okuženih, so nosilci plaščnega antigena (HB-

javi zlatenica, ki traja 1–3 tedne, počutje se ob tem izbolj-

sAg). V ZDA in v Evropi je prevalenca nizka (pod 2 odstot-

ša. Zunajjetrni zapleti, kot so miokarditis, vaskulitis, artri-

ka), okužba se zgodi v odrasli dobi s tveganimi spolnimi

tis, ledvična odpoved, so redki. Pri kliničnem pregledu po-

odnosi in med intravenskimi uživalci prepovedanih drog.

leg zlatenice ugotovimo tipno povečana mehka jetra, lahko

V endemičnih področjih podsaharske  ­Afrike,  ­Azije  in  v

INTERNA MEDICINA

637

4 BOLEZNI PREBAVIL ­Sredozemlju, kjer je prevalenca visoka (nad 8 odstotkov),

protitelesa.

se okužba zgodi v otroštvu in večinoma poteka kroni­čno.

Akutni fulminantni hepatitis. Silovit imunski odziv pov-

Prevalenca v Sloveniji je manj kot enoodstotna. Zaradi

zroči akutno jetrno odpoved.

cep­ljenja otrok se prevalenca hepatitisa B v razvitih drža-

Kronični virusni hepatitis se razvije pri nezadostnem

vah zmanjšuje. Zaradi posledic okužbe vsako leto umre od

imunskem odzivu. Lahko poteka asimptomatično, takrat

500.000 do milijon okuženih. V letih 1990–2013 se je števi-

govorimo o prikritih kroničnih nosilcih HBsAg, ali pa kot

lo smrti zaradi posledic okužbe povečalo za 33 odstotkov.

zmerno aktivno vnetje v jetrih in povzroči cirozo jeter. Virus se nahaja v vseh telesnih tekočinah. Za prenos so naj-

Etiopatogeneza. Virus hepatitisa B je virus DNA iz druži-

pomembnejše kri, slina in semenska tekočina. Odrasli se

ne Hepadnaviridae in je eden najmanjših, saj popoln viri-

najpogosteje okužijo s krvjo (transfuzije, vbodi z okuženo

on meri 42 nm. Poznamo devet genotipov. Sestavljen je iz li-

iglo – predvsem intravenski uživalci prepovedanih drog) in

pidnega dvosloja in beljakovinske ovojnice s plaščnim an-

pri spolnih odnosih z okuženimi osebami, pri katerih je tve-

tigenom (HBsAg), iz nukleokapside z beljakovino sredice,

ganje 30- do 40-odstotno (sluznica, semenska tekočina).

tj. antigen sredice (HbcAg), iz od RNA odvisne polimera-

Otroci se okužijo s prenosom z matere ob porodu (perina-

ze DNA in virusnega genoma. Virusni genom je delno dvo-

talno) ali s tesnimi stiki (horizontalno).

vijačna in delno enovijačna krožna DNA, ki nosi zapise za beljakovine ovojnice, sredice, HBeAg (označevalec pomno-

Razdelitev. Naravni potek okužbe je odvisen od starosti

ževanja in kužnosti), virusno polimerazo in beljakovino X

bolnika ob okužbi (slika 4.35) Perinatalna okužba je skoraj

(aktivacija prepisovanja genov).

vedno asimptomatska in pri 90 odstotkih bolnikov preide v

Virus hepatitisa B se po vstopu v hepatocit transportira v

kronično. Okužba v zgodnjem otroštvu, med tretjim in pe-

jedro, kjer se začne pomnoževanje virusne DNA. V proce-

tim starosti, je običajno asimptomatska in preide v kronič-

su pomnoževanja virusa v jedru nastane kovalentno zapr-

no pri 30 odstotkih okuženih otrok.

ta krožna DNA (cccDNA, angl. covalently closed circular

Okužba s HBV je lahko akutna ali kronična.

DNA), ki ostane v jedru hepatocitov in drugih celic dosmr-

Akutna okužba je spontano ozdravljiva pri 90 odstotkih

tno ter se v stanjih imunske oslabljenosti lahko ponovno

okuženih odraslih in zapusti trajno imunost. V 70 odstot-

aktivira. Virus hepatitisa B se v celoti sintetizira v hepatoci-

kih poteka akutna okužba s hepatitisom B pri odraslih kot

tu, najdemo ga tudi v bezgavkah, kostnem mozgu, limfoci-

subklinični ali anikterični hepatitis, le pri 30 odstotkih

tih, vranici in trebušni slinavki. Virioni se izločijo preko ce-

okuženih kot ikterični hepatitis. Pri 0,1–0,5 odstotka oku-

ličnih ekskretornih poti brez poškodbe celice, tako da virus

ženih se razvije akutna jetrna odpoved.

hepatitisa B ni neposredno citopatogen.

Kronična okužba se razvije pri 10 odstotkih odraslih okuže-

Do poškodbe jetrnih celic pride zaradi celičnega imunske-

nih bolnikov. Med njimi jih 10–30 odstotkov razvije kronični

ga odziva na antigene virusa, preko CD8+-citotoksičnih

hepatitis B, 70–90 odstotkov pa je zdravih nosilcev HbsAg.

limfocitov T. Jakost bolezni je odvisna od imunskega sta-

Kronična okužba povzroči cirozo jeter z zapleti, med kateri-

nja organizma (starost), od lastnosti virusa in od virusnega

mi je najnevarnejši hepatocelularni karcinom. Ta nastane

bremena. Močnejši kot je imunski odziv in več kot je okuže-

pri 0,5 odstotka bolnikov s kroničnim hepatitisom B na leto,

nih jetrnih celic, hujši je potek okužbe.

pri 2–5 odstotkih bolnikov s cirozo na leto in pri manj kot 0,1

Akutni zmerni hepatitis. Večinoma je imunski odziv blag ali

odstotka zdravih nosilcev HBsAg na leto.

srednje izražen in uniči vse z virusom okužene celice, v se­

Glede na biokemične kazalnike aktivnosti okužbe z virusom

rumu dosmrtno ostanejo anti-HBc in anti-HBs (zaščitna)

hepatitisa B (prisotnost HBsAg, HBeAg, količino HBV DNA v

Ozdravitev

Akutna okužba perinatalna / v otroštvu

Okužba pri odraslem

Kronična okužba

Kronična okužba

Blag ali zmeren kronični hepatitis

Ozdravitev

Nosilstvo virusa

Ciroza Dekompenzacija

638

Transplantacija / smrt

Hepatocelularni karcinom

Slika 4.35 Naravni potek okužbe z virusom hepatitisa B

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

serumu) ter prisotnost jetrne okvare (ALT v serumu, izvid je-

laboratorijskih izvidih aminotransaminaz. Za postavitev di-

trne biopsije ali neinvazivna ocena fibroze jeter) ločimo pet

agnoze in opredelitev okužbe na akutno ali kronično imamo

faz kronične okužbe s hepatitisom B. Faze si ne sledijo kro-

na voljo laboratorijske serološke označevalce in določitev vi-

nološko, bolniki so lahko leta v določeni fazi bolezni. Bistvo

remije s plazemsko koncentracijo HBV DNA. Od seroloških

nove nomenklature faz kroničnega hepatitisa B je ločevanje

označevalcev določamo virusni beljakovini HBsAg in HBeAg

med okužbo in hepatitisom (tabela 4.71). Za peto fazo, ki ni

ter štiri protitelesa proti virusnim beljakovinam: anti-HB-

prikazana v tabeli, je značilna izguba HBsAg iz seruma z la-

sAg, celotni anti-HBc, IgM anti-Hbc, anti-HBe.

boratorijsko nezaznavno HBV DNA in normalno ALT. Takrat

V laboratorijskih preiskavah poleg jetrnih encimov (AST,

govorimo o nezaznavni (okultni) okužbi.

ALT, AF, GGT) in bilirubina ocenimo še sintetsko funkcijo jeter (albumin, PČ/INR) ter izključimo sočasno okužbo s

Klinična slika. Inkubacijska doba traja v povprečju 60–90 dni.

hepatitisi A, D in C ter HIV.

Akutni virusni hepatitis B poteka z neznačilnimi simptomi

Pri vseh bolnikih opravimo ultrazvok trebuha in izključimo

ali asimptomatično. Pogosti simptomi so zlatenica, utruje-

jetrno okvaro zaradi drugih vzrokov. Bolnikom s kroničnim

nost, bolečine v trebuhu, inapetenca, slabost, bruhanje,

virusnim hepatitisom B napravimo neinvazivno ali invaziv-

malo povišana temperatura, bolečine v mišicah. Fulminan-

no oceno jetrne okvare. Neinvazivno oceno naredimo s pre-

tni hepatitis poteka kot akutna jetrna odpoved. Redko se

hodno elastografijo (TE, angl. transient elastography), s ka-

pojavijo zunajjetrni sindromi, kot so nodozni poliarteritis,

tero ocenimo stopnjo fibroze jeter, invazivno z biopsijo je-

membranoproliferativni glomerulonefritis, aplastična ane-

ter, s katero ugotovimo aktivnost vnetja, obseg nekroze in

mija, mešana krioglobulinemija. Simptomi izzvenijo v 4–6

fibroze v jetrih (tabela 4.72).

tednih. Pri kliničnem pregledu odkrijemo zlatenico in otipamo povečana jetra.

Zdravljenje. Akutni virusni hepatitis B zdravimo simpto-

Kronični virusni hepatitis B večinoma poteka brez simpto-

matsko. Če poteka v hujši obliki, zdravimo s protivirusnimi

mov in ga odkrijemo naključno pri laboratorijskih pregle-

zdravili (entekavir, tenofovir). Fulminanti akutni hepatitis

dih krvi zaradi drugih razlogov. Bolniki pogosto navajajo

poteka kot akutna jetrna odpoved in ga zdravimo z urgen-

nespecifično utrujenost. V laboratorijskih izvidih sta ami-

tno presaditvijo jeter.

notransferazi blago povišani. Bolezen lahko odkrijemo, ko

Kronični hepatitis HBV zdravimo, če je v aktivni obliki, ki jo

so prisotni klinični znaki jetrne ciroze. Tudi pri kronični

opredelimo s parametri: koncentracija HBV DNA > 2000 IE/

okužbi so možni zunajjetrni simptomi, enaki kot pri aku-

ml, povišana ALT in/ali vsaj zmerna poškodba jeter v histo-

tnem virusnem hepatitisu.

loškem izvidu biopsije. Zdravimo tudi vse bolnike s kompenzirano ali dekompenzirano cirozo jeter, bolnike z viso-

Diagnoza. Na okužbo z virusom hepatitisa B lahko posu-

ko viremijo in normalno ALT, ki so starejši od 30 let, bolnike

mimo pri anamnezi tveganega vedenja (nezaščiteni spol-

z zunajjetrnimi sindromi ter bolnike s pozitivno družinsko

ni odnosi, vbod z možno okuženo iglo, intravenski uži-

z anamnezo za hepatocelularni rak jeter. Cilj zdravljenja sta

valci prepovedanih drog), klinični sliki akutne ali kronič-

izguba HBsAg in serokonverzija, to je pojav anti-HBs, nega-

ne jetrne okvare ter pri vseh naključno odkritih patoloških

tivizacija HBV DNA in normalizacija ALT.

Tabela 4.71

Naravni potek kronične okužbe z virusom hepatitisa B: biokemični označevalci okužbe in jetrne okvare HBeAg-pozitivni

HBeAg-negativni

Kronična okužba

Kronični hepatitis

Kronična okužba

Kronični hepatitis

HBsAg

Močno povišan

Močno/srednje povišan

Nizek

Srednje povišan

HBeAg

Pozitiven

Pozitiven

Negativen

Negativen

HBV DNA

> 10 IU/ml

10 –10 IU/ml

< 2000 IU/ml

>2000 IU/ml

ALT

Normalna

Povišana

Normalna

Povišana

Zmerna/huda

Nič

Zmerna/huda

FAZA 1

FAZA 2

FAZA 3

FAZA 4

Perinatalna okužba Izguba HBeAg redka Zelo kužni bolniki

Mladi odrasli < 30 let Pogosto izguba HBeAg

Nizko tveganje za cirozo Zelo redka in HCC serokonverzija HBsAg Izguba HBsAg pri 1–3 % /leto

7

Jetrna okvara Nič/minimalno Značilnosti

4

7

Legenda: : HCC – hepatocelularni karcinom, ALT – alanin aminotransferaza.

INTERNA MEDICINA

639

4 BOLEZNI PREBAVIL Tabela 4.72 HBsAg

Serološke oznake različnih faz akutne in kronične okužbe z virusom hepatitisa B

HBeAg

IGM anti HBc

IgG anti HBc

Anti HBs

Anti HBe HBV DNK Razlaga

Akutna okužba +

+

+

+++

Zgodnja faza

+

+

Serološko okno

+/–

Faza resolucije

+++

Imunska toleranca (faza 1)

+/–

Imunoreaktivna faza (faza 2)

+++

Kronični HBeAg pozitivni hepatitis (faza 2)

+

+/–

Inaktivni nosilec (faza 3)

+

++

Kronični HBeAg negativni hepatitis (faza 4)

+/–

Prikrita okužba (faza 5)

+

+

+

Kronična okužba +

+

+ +

+ +

+

+ +

+

+

Prikrita okužba + Protivirusna zdravila delimo na nukleozidne analoge (la-

tisu B je tveganje za nastanek jetrne ciroze v petih letih med

mivudin, entekavir, telbivudin) in nukleotidne analoge

8- do 20-odstotno. Pri bolnikih s kompenzirano jetrno ciro-

(ade­fovir in tenofovir) ter pegilirani interferon-alfa. Med

zo je petletno tveganje za dekompenzacijo ciroze 20-odsto-

zdravljenjem z lamivudinom, adefovirom in telbivudinom

tno. Pri bolnikih s cirozo je letno tveganje za nastanek he-

pogosto nastane rezistenca, ki je pri zdravljenju z entekavi-

patocelularnega raka 2- do 5-odstotno.

rom in tenofovirom zelo redka. Mlajše bolnike z visoko ALT in nižjo viremijo lahko zdravimo

Posebne skupine bolnikov. Vse nosečnice testiramo na

z interferonom v subkutanih injekcijah, zdravilo ima veliko

okužbo z virusom hepatitisa B. Nosečnicam z aktivno okuž-

stranskih učinkov, zdravljenje traja 24–48 tednov. Večinoma

bo predpišemo antivirusna zdravila v tretjem trimesečju in

bolnike zdravimo z entekavirjem ali tenofovirjem, ki sta v obli-

še vsaj tri mesece po porodu za zmanjšanje perinatalnega

ki tablet in imata malo stranskih učinkov. Z zdraviloma hitro

prenosa okužbe.

dosežemo negativizacijo viremije (nezaznavna HBV DNA), red-

Vse bolnike pred uvedbo imunosupresivnega zdravljenja in

ko pa dosežemo serokonverzijo HbsAg v pojav zaščitnih proti-

kemoterapije moramo testirati na okužbo z virusom hepa-

teles anti-HBs, tako da je zdravljenje dolgotrajno, lahko dosmr-

titisa B. Bolnike s pozitivnim HbsAg zdravimo, bolnike po

tno. Z zdravljenjem zaustavimo napredovanje jetrne okvare.

prebolelem virusnem hepatitisu B z zdravili zaščitimo pred

Histološko se zmanjša obseg vnetja in fibroza delno regredira.

možno reaktivacijo okužbe.

Med zdravljenjem vsakih šest mesecev laboratorijsko kontroliramo viremijo in ALT ter z rednimi ultrazvočnimi pregledi jeter

HEPATITIS D

opravljamo presejanje za hepatocelularni karcinom.

Opredelitev. Virus hepatitisa D povzroča akutno ali kronič-

Bolnike s cirozo jeter zdravimo podporno, dekompenzira-

no vnetje jeter samo pri okuženih z virusom hepatitisa B, ki

na ciroza je indikacija za zdravljenje s presaditvijo. Po pre-

so pozitivni za HBsAg.

saditvi jeter bolniki dosmrtno prejemajo antivirusna zdravila, ker se ob imunsupresivnem zdravljenju okužba z viru-

Epidemiologija. Približno 5–8 odstotkov nosilcev HBsAg v

som hepatitisa B lahko ponovi.

svetu je hkrati okuženih z virusom hepatitisa D. Okužba je endemična v državah Srednje Azije, v Indiji ter sredozem-

Preprečevanje okužbe s HBV. Okužbo preprečujemo z

skih državah. V zahodni Evropi je okužba z virusom hepa-

osveščanjem ljudi glede tveganega vedenja, usposablja-

titisa D zelo redka, v Sloveniji je ni. Incidenca okužbe v za-

nje zdravstvenih delavcev glede previdnostnih ukrepov pri

dnjih letih upada zaradi cepljenja proti hepatitisu B.

ravnanju s krvjo in s testiranjem darovane krvi, organov, semenske tekočine. Uporabimo lahko pasivno imunizacijo

Etiopatogeneza. Virus hepatitisa D je nepopoln virus RNA.

(hiperimuni IgG) in aktivno, tj. cepljenje.

Virusni delec sestavljajo plaščne beljakovine s HBsAg in hepatitis D antigen (HDVAg), ki ga kodira enovijačna RNA.

Prognoza. Pri nezdravljenem kroničnem virusnem hepati-

640

Poznamo tri genotipe. Pri hkratni okužbi z virusom hepati-

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

tisa B virus hepatitisa D v hepatocitu zavre pomnoževanje

mu odzivu. Od genetskega polimorfizma IL28B je verjetno

virusa B in je citopatogen. Histološko je za okužbo značilna

odvisna spontana eradikacija virusa iz organizma. Okvara

mikrovezikularna steatoza. Okužba z virusom hepatitisa D

jeter je pretežno povzročena z imunskim odzivom, s sproš­

se večinoma prenaša s krvjo med intravenskimi uživalci ne-

čanjem citokinov iz CD4+ limfocitov T in s citotoksičnimi

dovoljenih drog ali s transfuzijo okužene krvi.

CD8+ limfociti T. Histološko ugotovimo vnetni infiltrat različne jakosti, nekroze hepatocitov in fibrozo različne stop­

Klinična slika

nje. Kronična okužba je agresivna in v visokem odstotku

Pri akutni hkratni okužbi z virusom hepatitisa B je klinič-

povzroča jetrno cirozo z zapleti, zlasti pri pridruženem

na slika blaga in večinoma sledi spontana ozdravitev. Ful-

škod­ljivem uživanju alkohola, sladkorni bolezni, pri starej-

minantni hepatitis je pogostejši, okužbo z virusom hepati-

ših bolnikih in koinfekciji z virusom hepatitisa B ali HIV.

tisa D odkrijemo pri 30 odstotkih fulminantih hepatitisov

Okužba se prenaša predvsem z okuženo krvjo z naključni-

pri okužbi z virusom hepatitisa B. Poteka v dveh zagonih

mi vbodi zdravstvenih delavcev ter zaradi menjavanja igel

s povišanjem aminotransferaz in zlatenico. Pri 5 odstotkih

pri intravenskih uživalcih nedovoljenih drog. Transfuzije

bolnikov se razvije kronični hepatitis D.

so bile vzrok okužbe pred letom 1989. Prenos okužbe s slino

Pri superinfekciji nosilcev HbsAg poteka hepatitis s tež-

ali spolnimi stiki je zelo redek. Koinfekcija z virusom HIV

jim potekom in skoraj vsi bolniki razvijejo kronični hepati-

poveča verjetnost prenosa okužbe z virusom hepatitisa C

tis, ki pri 60–70 odstotkih napreduje v cirozo jeter.

pri spolnih stikih in verjetnost prenosa z matere na otroka.

Diagnoza okužbe z virusom hepatitisa D je serološka in virološka. Okužbo dokažemo v serumu s navzočnostjo HBsAg in HDV RNA ali protiteles IgM anti-HDV. Zdravljenje je simptomatsko, akutno jetrno odpoved zaradi fulminantnega hepatitisa zdravimo s presaditvijo jeter. Z zdravili zdravimo kot zdravimo okužbo z virusom hepatitisa B. Preprečevanje. Veljajo enaki ukrepi kot pri okužbi z virusom hepatitisa B.

Tabela 4.73

Skupine s povišanim tveganjem za okužbo s HCV

• Rojeni med letoma 1945 in 1965 • Uporabniki intravenskih prepovedanih drog • HIV-pozitivni • Prejemniki transfuzij, krvnih pripravkov ali presajenih

organov pred letom 1992

• Bolniki na hemodializi • Nepojasnjeno zvišana ALT • Otroci, rojeni HCV-okuženim materam • Zdravstveni delavci po stiku z okuženo krvjo Legenda: ALT – alanin aminotransferaza, HCV – virus hepatitisa C.

HEPATITIS C Opredelitev. Virus hepatitisa C (HCV) povzroči akutno ali

Razdelitev. Okužba s HCV je akutna ali kronična. Akutna

kronično vnetje jeter.

okužba s HCV se razvije v akutni hepatitis pri 30 odstotkih okuženih. Pri ostalih se razvije kronični hepatitis, ki je ve-

Epidemiologija. Po podatkih Svetovne zdravstvene organi-

činoma asimptomatski do razvoja jetrne ciroze, ki nastane

zacije je v svetu okuženih 130–150 milijonov ljudi, v Evro-

pri do 40 odstotkih kronično okuženih bolnikov v 25–30 le-

pi okoli 15 milijonov. Prevalenca je ocenjena na do 3 odstot-

tih. Pri bolnikih z jetrno cirozo pride do dekompenzacije ci-

ke svetovnega prebivalstva, najvišja je v Egiptu, kjer dose-

roze pri 3 odstotkih bolnikov na leto in do nastanka hepato-

ga skoraj 40 odstotkov. V Sloveniji je prevalenca do 0,5-od-

celularnega raka pri 1–5 odstotkih bolnikov na leto.

stotna, višja je pri skupinah z večjim tveganjem za okužbo (tabela 4.73). Pri nas podobno kot v zahodni Evropi in Ame-

Klinična slika. Inkubacijska doba traja v povprečju 50 dni.

riki, prevladuje genotip 1. Okužba se zgodi v odrasli dobi,

Akutni virusni hepatitis C poteka s podobnimi znaki kot

pri otrocih je redka. Pred odkritjem virusa so bile transfuzi-

drugi akutni hepatitisi, vendar ponavadi v blažji obliki.

je najpogostejši vzrok za okužbo.

Fulminantni potek je redek. Okužba najpogosteje izzveni spontano, če bolniki razvijejo zlatenico. Po spontani

Etiopatogeneza. Virus hepatitisa C je hepatotropni virus

eradikaciji virusa in serokonverziji v anti-HCV ni trajne

RNA, ki spada v rod Flaviviridae. Poznamo sedem genoti-

imunosti.

pov, katerih razširjenost je geografsko različna. Virus po

Kronični virusni hepatitis C poteka brez simptomov in okuž-

vstopu v hepatocit ne vstopi v jedro. V času okužbe v plaz-

bo večinoma odkrijemo naključno pri ugotovljenih patolo-

mi določamo viremijo, tj. število kopij HCV RNA. Značilno

ških jetrnih testih. Od simptomov bolniki najpogosteje nava-

je, da hitro mutira in se zato verjetno lažje izogne imunske-

jajo utrujenost, inapetenco, nespecifične bolečine­v ­mišicah

INTERNA MEDICINA

641

4 BOLEZNI PREBAVIL in sklepih. Kronična okužba povzroča tudi zunaj­jetrne sin-

nost dekompenzacije ciroze in pojav hepatocelularnega kar-

drome, kot so mešana krioglobulinemija, membran­ski glo-

cinoma ter s tem potrebo po zdravljenju s presaditvijo jeter.

merulonefritis, obodna polinevropatija ter različne kožne,

Od leta 2011 imamo na voljo nova neposredno delujoča pro-

očesne, endokrinološke manifestacije. Kronični hepatitis C

tivirusna zdravila, ki se uporabljajo v medsebojnih kombi-

lahko odkrijemo šele v fazi jetrne ciroze z zapleti.

nacijah ter z ribavirinom ali brez njega. Neposredno delujoča protivirusna zdravila delujejo na nestrukturne belja-

Diagnoza. Na okužbo z virusom hepatitisa C posumimo

kovine virusa, ki sodelujejo pri pomnoževanju virusne RNA

pri skupinah ljudi s povečanim tveganjem, pri kliničnem

in pri sintezi strukturnih virusnih beljakovin (tabela 4.74).

sumu na hepatitis katere koli etiologije in pri naključno

Zdravljenje je oralno, pogosto lahko le v eni tableti na dan,

ugotovljenih patoloških jetrnih testih.

traja večinoma do 12 tednov. Režim zdravljenja je odvisen

Prva laboratorijska preiskava je določitev protiteles an-

od genotipa. Uspeh zdravljenja je več kot 90-odstoten.

ti‑HCV v serumu. Če so protitelesa pozitivna, gre lahko za

Po zdravljenju bolnike sledimo še vsaj tri leta vsakih šest

akutni ali kronični hepatitis ali stanje po preboleli okužbi.

mesecev. Določamo HCV RNA in ALT v serumu. Bolnike z

Akutni hepatitis potrdimo s prisotnostjo HCV RNA v plaz-

jetrno cirozo sledimo dosmrtno, vsakih šest mesecev opra-

mi, povišanimi jetrnimi encimi in bilirubinom. Ob tem do-

vimo ultrazvok trebuha zaradi zgodnjega odkrivanja hepa-

ločamo še parametre sintetske funkcije jeter (albumin, PČ/

tocelularnega karcinoma.

INR). Izključimo tudi koinfekcijo z drugimi hepatotropnimi virusi in HIV.

Prognoza ozdravljenih bolnikov brez pomembne fibroze

Če so protitelesa anti-HCV prisotna in je HCV RNA dvakrat

jeter je dobra. Desetletno preživetje bolnikov s kompenzi-

negativna v razmaku treh mesecev, gre za preboleli HCV.

rano cirozo jeter je 79-odstotno. Bolnike z dekompenzirano

Kronični hepatitis potrdimo s prisotnostjo HCV RNA šest

cirozo zdravimo s presaditvijo jeter. Nezdravljen virusni he-

mesecev po okužbi. Pri kronični okužbi določimo še geno-

patitis C se v presadku ponovi in zaradi imunosupresivne

tip HCV, ker je od tega odvisen režim zdravljenja. Ti bolniki

terapije kronični hepatitis C hitro napreduje v cirozo jeter.

imajo malo zvišani jetrni aminotransferazi in običajno normalen bilirubin. Jetrno okvaro opredelimo z biopsijo jeter

LITERATURA

in histološkim pregledom.

Matičič M. Virusni hepatitisi. V: Tomažič J, Strle F, ur. Infekcijske

Od slikovnih preiskav vsem bolnikom napravimo ultrazvok

bolezni. Ljubljana: Združenje za infektologijo, Slovensko zdrav­

jeter za izključitev znakov ciroze jeter in morebitnega hepa-

niško društvo; 2017. str. 350–69.

tocelularnega karcinoma. Za oceno stopnje fibroze pri kro-

European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 clinical

ničnem hepatitisu C uporabljamo še neinvazivno elasto-

practice guidelines on the management of hepatitis B virus

grafijo (angl. transient elastography, TE).

infection. J Hepatol 2017;67:370–98.

Zdravljenje. Akutni virusni hepatitis C zdravimo podporno, simptomatsko. Cilj zdravljenja kroničnega virusnega hepatitisa C je trajni vi-

AVTOIMUNSKI HEPATITIS

rološki odgovor oz. negativna HCV RNA v serumu šest mese-

Opredelitev. Avtoimunski hepatitis je kronični hepatitis, ki

cev po končanem zdravljenju. Zdravimo vse bolnike s kronič-

nastane zaradi imunsko posredovanega uničenja hepatoci-

nim virusnim hepatitisom C, ker s tem preprečimo napredo­

tov. Označujejo ga hipergamaglobulinemija, prisotnost

va­nje jetrne okvare in nastanek ciroze. Zdravljenje je zlasti

avto­protiteles in povišane aminotransferaze. Običajno do-

pomembno pri bolnikih s cirozo jeter, ker zmanjšamo verjet-

bro odgovori na imunosupresivno zdravljenje.

Tabela 4.74

Skupine neposredno delujočih protivirusnih zdravil za HCV

Tarča

Zaviralec proteaze NS3/4A

Zaviralci NS5A

Učinek

Vplivajo na sintezo virusnih beljakovin

Preprečujejo povezovanje med virusnimi proteini in RNA

Preprečujejo sintezo virusne RNA

Ime zdravila

Simeprevir Grazoprevir Paritaprevir Glecaprevir Voxilaprevir

Daclatasvir Ledipasvir Elbasvir Ombitasvir Velpatasvir Pibrentasvir Ruzasvir

Sofosbuvir Dasabuvir

642

Zaviralec polimeraze NS5B

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Epidemiologija. Avtoimunski hepatitis je redka bolezen s

ki imajo izražene druge znake, značilne za avtoimunski he-

prevalenco 15–25/100.000 prebivalcev. Pogosteje se poja-

patitis. Nekateri bolniki ob postavitvi diagnoze avtoimun-

vlja pri ženskah. Pojavlja se v vseh starostih z vrhoma v pu-

skega hepatitisa nimajo v serumu navzočih tipičnih avtopro-

berteti ter med četrtim in šestim desetletjem.

titeles. Pri 25 odstotkih teh bolnikov se kasneje pojavijo ASMA ali ANA, pri 30 odstotkih pa anti-SLA/LP ali pANCA.

Etiopatogeneza. Vzrok bolezni ni poznan. Zdi se, da dejavnik

Pred postavitvijo diagnoze je treba izključiti virusne hepa-

iz okolja (patogen, toksin ali zdravilo) pri genetsko dovzet­nih

titise, pomanjkanje alfa-1-antitripsina, hereditarno hemo-

posameznikih sproži z limfociti T posredovano vnetje.

kromatozo, Wilsonovo bolezen, primarni biliarni holangitis, primarni sklerozirajoči holangitis in okvaro jeter zara-

Klinična slika je raznolika. Pogosti so nespecifični simp-

di zdravil ali alkohola. Za postavitev diagnoze je nujna je-

tomi, kot so utrujenost, oslabelost, neješčnost, bolečina v

trna biopsija, ki pokaže infiltracijo limfocitov in plazmatk

sklepih in bolečina v trebuhu. Pri kliničnem pregledu naj-

na meji med portalnim poljem in parenhimom, hepatocit­

pogosteje ugotavljamo zlatenico in tipamo povečana jetra,

ne rozete in emperipolezo (prisotnost celice znotraj večje

lahko pa odkrijemo že znake jetrne ciroze. Bolezen lahko

celice). Pri postavitvi diagnoze nam je v pomoč točkovalnik

izbruhne akutno s klinično sliko jetrne odpovedi, pri pribli-

z visoko občutljivostjo in specifičnostjo (tabela 4.75).

žno tretjini bolnikov je bolezen asimptomatska. Pogosto so prisotne druge imunsko posredovane bolezni, kot so avto-

Razdelitev. Glede na profil avtoprotiteles ločimo dva tipa

imunske bolezni ščitnice, revmatoidni artritis in celiakija.

avtoimunskega hepatitis. Tip 1 s protitelesi ANA, SMA, anti-SLA/LP ali atipični-

Diagnoza. Aminotransferazi sta povišani, lahko do območ­

mi p-ANCA je pogostejši in ima praviloma dobro progno-

ja hudega akutnega hepatitisa. Povišani so gamaglobulini

zo. Pri majhnem deležu bolnikov razvoj bolezni lahko

v serumu, s prevladovanjem IgG. IgM v serumu so običaj-

sprožijo zdravila, npr. minociklin in nitrofurantoin, mož­

no blago povišani, medtem ko je vrednost IgA običajno nor-

ni sprožilec so tudi zeliščni pripravki in prehranska do-

malna. Alkalna fosfataza je povišana nad dvakratno zgornjo

polnila. Nekateri avtorji bolnike s protitelesi anti-SLA/LP

normalno vrednost le pri 21 odstotkih bolnikov in nikoli ne

obravnavajo ločeno kot tip 3, vendar ta delitev ni splo-

presega štirikratne vrednosti. Avtoprotitelesa, zlasti ANA,

šno sprejeta.

ASMA in anti-LKM, so ključna za diagnozo avtoimunskega

Tip 2 s protitelesi anti-LKM1, anti-LKM3 ali anti-LC1. Bol-

hepatitisa. Visoki titri ANA (≥ 160) so diagnostični, medtem

niki so praviloma mlajši in imajo slabšo prognozo.

ko nižji titri (1:40 do 1:80) ne izključujejo bolezni pri bolnikih,

Sindrom prekrivanja. V skupino s tem sindromom spadajo

Tabela 4.75

Poenostavljena diagnostična merila za avtoimunski hepatitis

Avtoprotitelesa*

ANA ali SMA

Titer ≥ 1 : 40

1 točka

Titer ≥ 1 : 80

2 točki

LKM-1

Titer ≥ 1 : 40

2 točki

SLA/LP

Prisotna

2 točki

Povišani

1 točka

> 1,1-x nad zgornjo mejo

2 točki

Imunoglobulini

IgG ali gamaglobulini Histologija jetrne biopsije

Skladna z avtoimunskim hepatitisom

1 točka

Tipična za avtomunski hepatitis

2 točki

Atipična za avtoimunski hepatitis

0 točk

Pridruženi virusni hepatitis

Odsotnost virusnega hepatitisa

2 točki

Prisotnost virusnega hepatitisa

0 točk

Verjetni avtoimunski hepatitis: ≥ 6 točk; definitivni avtoimunski hepatitis: ≥ 7 točk. Legenda: ANA – protijedrna protitelesa, LKM-1 – protitelesa proti ledvičnim in jetrnim mikrosomalnim antigenom, SLA/LP – protitelesa proti topnim antigenom jeter in trebušne slinavke. * – skupno največ dve točki na račun avtoprotiteles.

INTERNA MEDICINA

643

4 BOLEZNI PREBAVIL bolniki z biokemijskimi in morfološkimi značilnostmi hole-

LITERATURA

statskih bolezni jeter, ki jih klinično histološko ali imuno-

European Association for the Study of the Liver. EASL clinical prac-

loško ne moremo razlikovati od primarnega biliarnega ho-

tice guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971–1004.

langitisa in primarnega sklerozirajočega holangitisa. Zdravljenje. Cilj zdravljenja je doseči biokemijsko (normalizacija aminotransferaz in imunoglobulinov IgG) ter histo-

AKUTNA JETRNA ODPOVED

loško (normalen histopatološki izvid) remisijo bolezni, s či-

Opredelitev. Akutno ali fulminantno jetrno odpoved ozna-

mer preprečimo napredovanje bolezni.

čuje nenaden pojav hepatične encefalopatije s pridruženo

Zdravljenje začnemo z indukcijskim odmerkom metilpred­

motnjo koagulacije, zlatenico in večorgansko odpovedjo

nizolona (0,4–0,8 mg/kg), ki mu dodamo azatioprin, sprva

pri bolnikih brez poprej znane jetrne bolezni.

v odmerku 50 mg, nato pa ga povišamo do vzdrževalnega odmerka 1–2 mg/kg. Odmerek glukokortikoida postopoma

Epidemiologija. Akutna jetrna odpoved je redka bolezen,

znižujemo, ob ugodnem biokemijskem odzivu vse do vzdr-

njena incidenca v razvitem svetu je 1–5 bolnikov na milijon

ževalnega odmerka 6 mg. Pri bolnikih, ki ne prenašajo aza-

prebivalcev na leto. Najpogosteje zbolevajo mladi odrasli.

tioprina ali pa je zaradi levko- ali trombocitopenije, ki lahko spremljata cirozo, kontraindiciran, je možna monotera-

Etiopatogeneza. Najpogostejši vzroki za akutno jetrno od-

pija s sistemskim glukokortikoidom v padajočem odmerku.

poved v vzhodnem svetu so hepatotropni virusi, najpogo-

Pri bolnikih, ki bi jih neželeni učinki glukokortikoidov lah-

steje okužba s HBV, v zahodnem svetu pa zdravila, pred-

ko ogrozili, je smiselno zdravljenje z budezonidom v od-

vsem zastrupitev s paracetamolom in idiosinkratične reak-

merku 3 x 3 mg dnevno in azatioprinom. Pri budezonidu

cije. Drugi vzroki akutne jetrne odpovedi so: akutna ishe-

so neželeni učinki redkejši, saj se ga 90 odstotkov presnovi

mična okvara zaradi hipotenzije ob sepsi ali srčni odpovedi,

ob prvem prehodu skozi jetra. Ne uporabljamo ga pri razvi-

akutni Budd-Chiarijev sindrom, maligna infiltracija jeter,

ti jetrni cirozi, saj zaradi portosistemskih obvodov učinko-

vročinski udar, zastrupitev z gobami in drogami, odpoved

vina zaobide jetra.

jeter v nosečnosti, fulminantno potekajoči avtoimunski he-

Vzdrževalno zdravljenje mora trajati vsaj tri leta oz. vsaj

patitis in akutna Wilsonova bolezen (tabela 4.76).

dve leti po normalizaciji aminotransferaz in IgG. Manj kot

Nenadno poslabšanje delovanja jeter, ki so vključena v šte-

10 odstotkov bolnikov ostane v remisiji tudi po ukinitvi

vilne presnovne in imunske procese, povzroči encefalopa-

vzdrževalne imunosupresivne terapije. Odločitev o preki-

tijo, koagulopatijo in večorgansko odpoved.

nitvi zdravljenja temelji na izvidu jetrne biopsije, natančno spremljanje bolnika pa je ključno za zgodnjo prepozna-

Razdelitev. Glede na časovni interval med pojavom zlate­

vo ponovitve bolezni. Pri z zdravili sproženem avtoimun-

nice in hepatične encefalopatije akutno jetrno odpoved

skem hepatitisu dolgotrajno vzdrževalno zdravljenje veči-

razdelimo na hiperakutno, pri kateri od pojava zlatenice

noma ni potrebno, bolezen se po ukinitvi imunosupresivne

do nastopa hepatične encefalopatije mine do 7 dni, aku-

terapije le redko ponovi.

tno, pri kateri je ta interval 8–28 dni, in subakutno z inter-

Pri nezadovoljivem odzivu na zdravljenje je v prvi vrsti tre-

valom, daljšim od 28 dni. Prognoza je najboljša pri hipera-

ba preveriti komplianco bolnika in pravilnost diagnoze,

kutni in najslabša pri subakutni jetrni odpovedi.

med zdravila drugega reda pa spadajo mofetil mikofenolat

Če od začetka bolezni do pojava hepatične encefalopatije

in kalcinevrinski zaviralci.

mine več kot 28 tednov, ne govorimo več o akutni jetrni od-

Pri bolnikih, pri katerih se bolezen kaže kot akutna jetrna

povedi, ampak o kronični jetrni bolezni.

odpoved, je običajno potrebna takojšnja presaditev jeter, saj se slabo odzivajo na glukokortikoide. Pri sindromih pre-

Klinična slika. Na začetku bolezni prevladujejo nespecifič-

krivanja je zdravljenje individualizirano, pogosto pa vklju-

ni simptomi: utrujenost, inapetenca, slabost, bruhanje, vro-

čuje še ursodeoksiholno kislino.

čina in bolečina v trebuhu. Sledita zlatenica in hepatična encefalopatija, ki lahko hitro, tudi v le nekaj urah, napredu-

Prognoza. Na imunosupresivno zdravljenje prvega reda

je do kome. Pri bolnikih z jetrno komo se lahko zviša intra-

se odzove 85–90 odstotkov bolnikov. Desetletno preživetje

kranialni tlak in pojavi možganski edem, ki je najpogostej-

zdravljenih bolnikov presega 90 odstotkov in se ne razli-

ši vzrok smrti bolnikov z akutno jetrno odpovedjo. Zaradi

kuje od preživetja splošne populacije. Pri bolnikih z razvi-

oslabljene sintetske funkcije jeter pride do motenj v koagu-

to cirozo je letno tveganje za pojav jetrnoceličnega raka 1-

laciji in krvavitev, zaradi oslabljene imunosti pa do okužb,

do 2-odstotno.

ki so drugi najpogostejši vzrok smrti teh bolnikov. Akutno

644

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

jetrno odpoved v več kot polovici primerov spremlja akutna

pajkasti nevusi, caput medusae, ginekomastija), gre najver-

ledvična odpoved, pogosti sta tudi respiratorna odpoved in

jetneje za akutno poslabšanje kronične jetrne bolezni in ne

hipotenzija. Klinična slika akutne jetrne odpovedi spominja

za akutno jetrno odpoved. Poleg anamneze in fizikalnega

na sepso z večorgansko odpovedjo oz. na septični šok.

pregleda so nam v diagnostiki v pomoč slikovne preiskave

Zaradi ključne vloge jeter v številnih metabolnih poteh so pri

(ultrazvok, CT, magnetna resonanca jeter), s katerimi lah-

akutni jetrni odpovedi prisotne presnovne motnje, najnevar-

ko potrdimo ali izključimo akutni Budd-Chiarijev sindrom

nejše so hipoglikemija in motnje acidobaznega ravnotežja –

in maligno infiltracijo jeter, s CT glave pa izključimo druge

najpogosteje metabolna acidoza in respiratorna alkaloza.

vzroke motene zavesti, predvsem možgansko krvavitev.

Tabela 4.76

Vzroki akutne jetrne odpovedi

1. Virusne okužbe • • • • • •

Hepatitis A, B, D, E Herpes simplex Citomegalovirus Virus Epstein-Barr Virus varicella zoster Hemoragična mrzlica

2. Zdravila in toksini • • • • • • • • • • • • • •

Paracetamol Antibiotiki in tuberkulostatiki Nesteroidni antirevmatiki Salicilati (Reyev sindrom) Antiepileptiki (fenitoin, valproat, karbamazepin) Anestetiki (halotan) Imunosupresivi (ciklofosfamid, metotreksat) Tirostatiki Antilipemiki Antidepresivi Zelena mušnica Beli fosfor Kokain, ekstazi Zeliščna in alternativna zdravila

3. Vaskularni vzroki • • • •

Budd-Chiarijev sindrom Venookluzivna bolezen Ishemični hepatitis Vročinski udar

4. Odpoved jeter v nosečnosti

• Akutna zamaščenost jeter v nosečnosti • Sindrom HELLP

5. Drugi vzroki • • • •

Akutna Wilsonova bolezen Fulminantno potekajoči avtoimunski hepatitis Maligna infiltracija jeter (limfom, metastaze) Sepsa

Diagnoza. Pri obravnavi bolnika z akutno jetrno odpovedjo sta najpomembnejši anamneza in heteroanamneza, s katero lahko odkrijemo etiologijo jetrne odpovedi in jo vzročno zdravimo. Pri fizikalnem pregledu bolnika z akutno jetrno odpovedjo navadno opazimo zlatenico, povečana jetra najdemo pri virusnem hepatitisu, maligni infiltraciji jeter, srčnem popuščanju in akutnem Budd-Chiarijevem sindromu. Pri Wilsonovi bolezni lahko ugotovimo Kayser-Fleischerjev

Zdravljenje. Simptomatsko oz. podporno zdravljenje akutne jetrne odpovedi je kompleksno in multidisciplinarno. Bolezen zdravimo vzročno, če je to mogoče: z N-acetilcisteinom pri zastrupitvi s paracetamolom, z metilprednizolonom pri fulminantno potekajočem avtoimunskem hepatitisu in z indukcijo poroda pri odpovedi jeter v nosečnosti. Pri akutnem Budd-Chiarijevem sindromu je na mestu vstavitev transjugularnega intrahepatičnega portosistemskega spoja za dekompresijo jeter. Pomembno je neprekinjeno spremljanje bolnikovega stanja in premestitev v transplantacijski center, takoj ko se pojavi hepatična encefalopatija. Bolnik z akutno jetrno odpovedjo spada v enoto intenzivne terapije, saj se njegovo stanje lahko naglo slabša, zato je pri kritično bolnih ključnega pomena pravočasna odločitev za presaditev jeter, če izpolnjujejo merila za nujno transplantacijo. Za presaditev jeter pri bolnikih z akutno jetrno odpovedjo se pri nas odločamo glede na merila King's College, ki upoštevajo etiologijo bolezni, starost bolnika, trajanje zlatenice, vrednosti bilirubina, kreatinina in protrombinskega časa ter pH arterijske krvi (tabela 4.77). Merila so različna za akutno jetrno odpoved zaradi zastrupitve s paracetamolom in za drugo etiologijo jetrne odpovedi. Tabela 4.77

Merila King's College za nujno presaditev jeter

A. Akutna jetrna odpoved zaradi paracetamola

pH < 7,3 (ne glede na stopnjo hepatične encefalopatije) ali vsa tri navedena merila: • Hepatična encefalopatija stopnje 3 ali 4 • INR > 6,5 • Kreatinin > 300 μmol/l

B. Akutna jetrna odpoved zaradi drugih vzrokov

INR > 6,5 ne glede na stopnjo hepatične encefalopatije ali katera koli tri merila od navedenih: • Starost pod 10 ali nad 40 let • Etiologija (ne A-E, indeterminirani hepatitis, zdravila, Wilsonova bolezen) • > 7 dni od nastopa zlatenice do pojava hepatične encefalopatije • INR > 3,5 • Bilirubin > 300 μmol/l

obroč, pri vseh bolnikih pa motnjo zavesti zaradi hepatične encefalopatije različne stopnje.

Prognoza. Prognoza akutne jetrne odpovedi je slaba. Pred

Če pri fizikalnem pregledu bolnika z akutno jetrno okvaro

ero zdravljenja s presaditvijo jeter je bila smrtnost bolnikov

odkrijemo znake kronične jetrne bolezni (palmarni eritem,

z akutno jetrno odpovedjo višja od 80 odstotkov. V zadnjih

INTERNA MEDICINA

645

4 BOLEZNI PREBAVIL letih, zahvaljujoč napredku intenzivne medicine, multidisci-

je odvisen od količine popitega alkohola. Devetdeset odstot-

plinarnemu pristopu in transplantaciji jeter pa je preživetje

kov ljudi, ki prekomerno uživajo alkohol, ima enostavno za-

bolnikov z akutno jetrno odpovedjo višje od 75 odstotkov.

maščenost jeter, ki je ob abstinenci reverzibilna. Ob nadaljevanju uživanja alkohola se steatozi pridruži vnetje, govorimo

Posebne skupine bolnikov. Cilj zdravljenja nosečnic z

o alkoholnem stetaohepatitisu, ki napreduje v fibrotični pre-

akutno jetrno odpovedjo je čim hitrejši varen porod.

ustroj jeter in posledično cirozo jeter. Alkoholni steatohepati-

Pri majhnih otrocih je ocena hepatične encefalopatije ote-

tis lahko nastane tudi v cirotičnih jetrih in poteka kot akutna

žena, zato diagnozo akutne odpovedi pri njih postavimo na

jetrna odpoved z visoko smrtnostjo. Končna stopnja jetrne

podlagi koagulopatije.

okvare, tj. ciroza jeter, se razvije pri približno 10 odstotkih ti-

Starostnike z akutno jetrno odpovedjo obravnavamo ena-

stih, ki prekomerno uživajo alkoholne pijače, običajno so to

ko kot mlajše.

stalni pivci, ki zaužijejo več kot 40 do 60 g alkohola na dan.

LITERATURA

Epidemiologija. Po oceni Svetovne zdravstvene organiza-

Ahmad J, Friedman SL, Dancygier, ur. Mount Sinai expert guides:

cije (WHO) je 3,3 milijona smrti, tj. 6 odstotkov vseh smrti,

Hepatology. Wiley Blackwell; 2014.

na svetu mogoče pripisati posledicam škodljivega uživanja

European Association for the Study of the Liver. Electronic address:

alkohola. Po podatkih WHO naj bi bilo 50 odstotkov vseh

[email protected], Clinical practice guidelines panel,

jetrnih ciroz posledica uživanja alkohola. V svetu največ al-

Wendon, Cordoba J, Dhawan A, in sod. EASL clinical practical

kohola na prebivalca zaužijejo v Vzhodni Evropi, vendar

guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J

tudi 55 milijonov prebivalcev EU uživa prekomerne količi-

Hepatol 2017;66:1047–81.

ne alkohola. Prekomerno uživanje alkohola je eden glavnih dejavnikov tveganja za številne bolezni. Etiopatogeneza. Alkohol je neposredno toksičen za jetra.

ALKOHOLNA JETRNA BOLEZEN

Na nastanek in razvoj jetrne okvare vplivajo še genetski de-

Opredelitev. Alkoholna jetrna bolezen je posledica preko-

javniki in dejavniki okolja, med katerimi sta najpomemb-

mernega uživanja alkoholnih pijač, kar pomeni pri ženskah

nejša debelost in kajenje.

več kot 20 g in pri moških več kot 30 g alkohola na dan. Gre

Polimorfizmi genov za glavne encime presnove alkohola,

za klinični sindrom, ki se histološko pokaže kot enostavna

to sta alkoholna dehidrogenaza in acetaldehidna dehidro-

zamaščenost jeter oz. steatoza, alkoholni hepatitis ter ciroza

genaza, vplivajo na hitrost presnove alkohola. Od genet-

jeter z zapleti ali brez njih. Nastanek alkoholne jetrne okvare

skih dejavnikov je odvisna tudi stopnja steatoze, imunski

JETRNA CELICA

Gladki endoplazemski retikulum

NADP NADPH MEOS

Etilni alkohol

ADH NAD

H2O

Oksidiran glutation

Toksični radikali

Vezava na glutation

Acetat

Acetaldehid

H

+

Glukoza

Piruvat

Alfa-glicero fosfat Trigliceridi

Laktat Hipoglikemija

646

H+

MK

O2

Purini

Prepreka v transportu elektronov

NADH

Sečna kislina

Ksantin oksidaza

ATP

Amino kisline

Acetaldehid Beljakovine

Moteno izločanje beljakovin

O2

Ciklus citronske kisline

H2O CO2

Ketoni

Kopičenje maščob v celici, steatoza jeter

Ketoza Povišane maščobe v krvi Povišan laktat v krvi Fibrinogeneza, hiperurikemija

Slika 4.36 Biokemični mehanizmi alkoholne jetrne okvare

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

odziv na oksidativni stres in aktivacija molekularnih pro-

fibrotični preustroj jeter z nastankom psevdonodulov.

cesov fibroze.

Jetrna ciroza je večinoma mikronodularna. Običajno jo

Alkohol se v jetrnih celicah oksidira v acetaldehid s cito-

spremlja grobokapljična steatoza. Sčasoma lahko preide iz

solno alkoholno dehidrogenazo preko mikrosomskega eta-

mikro- v makronodularno obliko.

nol oksidirajočega sistema ter preko peroksisomskih katalaz. Alkoholna dehidrogenaza je prisotna tudi v drugih celicah, npr. v želodčni sluznici. Alkohol je encimski induktor, tako da pri občasnih pivcih alkohola večina presnove poteka preko sistema alkoholne dehidrogenaze, pri kroničnih

Normalna jetra 80–90 % Steatoza 20–40 %

pivcih pa preko mikrosomskega sistema (slika 4.36). Celični in molekularni mehanizmi alkoholne jetrne okvare niso

Fibroza

8–20 %

popolnoma pojasnjeni. Steatoza, tj. kopičenje maščob v hepatocitih, je prva reakcija jeter na prekomeren vnos alkohola. Ta je posledica motene oksidacije lipidov zaradi porušenega razmerja med NADH in NAD. Posledično se povečata sinteza maščobnih kislin in trigliceidov ter privzem prostih maščobnih kislin iz maščevja in hilomikronov iz črevesne sluznice.

Spol Količina zaužitega alkohola HCV, HBV, HIV Hemokromatoza Dedni dejavniki Debelost Kajenje

Ciroza Alkoholni + steatohepatitis

20–40 %

3–10 %

Dekompenzacija

HCC

Slika 4.37 Naravni potek alkoholne jetrne okvare

Legenda: HCV – okužba z virusom hepatitisa C, HBV – okužba z virusom hepatitisa B, HCC – hepatocelični karcinom.

Če pri kroničnem uživanju alkohola enostavni steatozi sledi poškodba hepatocitov in vnetni odgovor, govorimo o al-

Klinična slika. V začetnih fazah alkoholne bolezni jeter so

koholnem steatohepatitisu. Za nastanek alkoholnega stea­

bolniki asimptomatski. Pri kliničnem pregledu ugotovimo

tohepatitisa poznamo vsaj pet molekularnih patogenetskih

lahko obojestransko hipertrofijo parotidnih žlez in perifer-

poti. Alkohol se večinoma metabolizira v acetaldehid, ki

no polinevropatijo. V fazi alkoholne steatoze bolniki nava-

vezan na celične proteine in DNA z reaktivnimi kisikovimi

jajo nespecifično tiščanje pod desnim rebrnim lokom, sla-

presnovki povzroči okvaro celičnih membran in mitohon-

bost in bruhanje. Steatotična jetra so lahko povečana, meh-

drijev in sproži imunski odziv. Acetaldehid je signalna mo-

ka, palpatorno občutljiva. Alkoholni hepatitis poteka v bla-

lekula fibrogeneze, ki neposredno poveča izražanje kolage-

gi obliki, ko sta simptomom steatoze pridruženi zlatenica

na v jetrnih zvezdastih celicah.

in inapetenca. V težki obliki alkoholni steatohepatitis pote-

Alkohol poveča prepustnost črevesne sluznice in s tem

ka kot akutna jetrna odpoved, še posebno če ima bolnik ci-

translokacijo bakterijskih lipopolisaharidov in drugih bak-

rozo jeter. Sprožilni dejavnik je običajno okužba ali pa krva-

terijskih produktov iz črevesa v portalno kri. Ti v jetrih ak-

vitev iz zgornjih prebavil. Bolniki so prizadeti, močno zlate-

tivirajo Kupfferjeve in zvezdaste celice, da izločajo provnet­

nični, zavest je pogosto motena v sklopu hepatične encefa-

ne citokine, kot je npr. TNF-alfa, in spodbujajo vnetni od-

lopatije, pridruženo je febrilno stanje, bolečine v trebuhu,

ziv. Kljub intenzivnemu propadanju jetrnih celic so rege-

bruhanje, inapetenca. Alkoholni hepatitis, ki se kaže z vro-

neratorni procesi močno omejeni, kar dodatno prispeva k

čino, zlatenico, bolečo hepatomegalijo in levkocitozo, je

obsežni nekrozi jeter in težkemu kliničnemu poteku. Proce-

treba ločiti od metastatičnega karcinoma, holangitisa in

si fibrogeneze z nastankom regeneratornih psevdonodulov,

jetr­nega abscesa, saj je zmota za bolnika lahko usodna. Al-

tj. jetrne ciroze, so torej posledica neposrednih toksičnih

koholna jetrna ciroza je lahko klinično asimptomatska in jo

učinkov alkohola, njegovih metabolitov, reaktivnih kisiko-

ugotovimo naključno s kliničnim pregledom bolnika. Pogo-

vih presnovkov in vnetnega imunskega odziva (slika 4.37).

sti so pajkasti nevusi in ginekomastija. Lahko se pokaže z znaki dekompenzirane bolezni z ascitesom, hepatično en-

Razdelitev. Glede na histološko sliko razdelimo alkoholno

cefalopatijo ali krvavitvijo iz ezofagealnih varic. Za bolni-

jetrno okvaro na posamezne faze, ki se lahko prekrivajo.

ke s pridruženo nealkoholno zamaščenostjo jeter ob povi-

Jetrna steatoza: kopičenje maščobnih kapljic v hepatocitih

šani telesni teži in/ali metabolnem sindromu oz. tiste s pri-

centrolobularno, večinoma gre za grobokapljično steatozo.

druženo okužbo z virusom hepatitisa C pomeni prekomer-

Alkoholni steatohepatitis: balonske degenerativne spre-

no uživanje alkohola večje tveganje za agresivnejši potek

membe hepatocitov z Mallory-Denkovimi hialinimi telesci

fibroze z zgodnejšim razvojem jetrne ciroze.

(možna so velika področja nekroze), kanalikularna holestaza in polimorfonuklearni nevtrofilni vnetni infiltrat. Razra-

Diagnoza. Alkoholno jetrno bolezen diagnosticiramo z

šča se perisinusoidalno vezivo in s povezovanjem perivenu-

ana­mnezo, kliničnim pregledom in krvnimi preiskavami.

larnih predelov s portalnimi polji fibrozno premoščanje, tj.

Pomembni anamnestični podatki so količina popitega

INTERNA MEDICINA

647

4 BOLEZNI PREBAVIL ­alkohola v enem dnevu/tednu, pogostnost uživanja alko-

se po sedmih dneh zdravljenja bilirubin ne zniža, prekine-

holnih pijač, trajanje uživanja alkoholnih pijač, obdobja

mo zdravljenje z glukokortikoidi. To zdravljenje podaljša

abstinence, predhodno zdravljenje odvisnosti. Podatek o

kratkoročno preživetje, na dolgoročnega (> 6 mesecev) pa

vrsti zaužitega alkohola je manj pomemben.

nima vpliva. Uporabimo lahko tudi pentoksifilin v odmer-

CDT (angl. Carbohydrate deficient transferrin) je kot ozna-

ku 3-krat 400 mg na dan, ki zmanjša pojavnost hepatore-

čevalec preteklega uživanja alkohola dober test za potrdi-

nalnega sindroma, na preživetje bolnikov pa nima vpliva.

tev uživanja alkohola pri tistih, ki zanikajo pitje. Vrednosti

V Sloveniji bolnikov z alkoholnim hepatitisom ne zdravimo

aminotransferaz so običajno povišane za manj kot šestkrat.

s presaditvijo jeter. Bolniki z alkoholno jetrno cirozo z za-

AST je bolj povišana kot ALT in razmerje med AST in ALT,

pleti so kandidati za zdravljenje s presaditvijo jeter, če vsaj

večje od 2, je značilno za alkoholno jetrno bolezen. Gama-

šest mesecev ne uživajo alkohola.

glutamil transferaza je povišan in najbolj občutljiv, vendar nespecifičen test za alkoholizem oz. alkoholno jetrno okvaro. Alkalna fosfataza v serumu je lahko močno zvišana, zlasti pri bolnikih z alkoholnim hepatitisom in holestazo. V

JETRNA CIROZA

rdeči krvni sliki je pogosto izražena makrocitoza, pri akut­

Opredelitev. Jetrna ciroza je končni stadij številnih kronič-

nem alkoholnem hepatitisu so navzoče levkocitoza, trom-

nih jetrnih bolezni. Opredeljuje jo značilna klinična labora-

bocitopenija in zlatenica. Nespecifični spremembi v seru-

torijska in histološka slika. Makroskopsko in histološko jo

mu pri akutnem in kroničnem alkoholizmu sta še zvišani

označujejo difuzna fibroza s preoblikovanjem normalne je-

sečna kislina in hipertrigliceridemija. V serumu so zvišani

trne arhitekture in regeneracijski nodusi. Zaradi trajne po-

bilirubin, CRP in feritin, protrombinski čas je podaljšan, v

škodbe in regeneracijskih procesov pride do odlaganja se-

proteinogramu je navzoča hipoalbuminemija in povišana

stavin ekstracelularnega matriksa, to so kolagen, glikopro-

vrednost imunoglobulinov IgA.

teini in proteoglikani, v jetrni parenhim. V fazi jetrne fibro-

Slikovne preiskave (ultrazvok, računalniška in magnetno-

ze, ki jo histološko razdelimo v štiri stopnje, je bolezen še

resonančna tomografija) so neznačilne. Z njimi izključimo

reverzibilna, če odstranimo vzročni dejavnik. Ciroza jeter je

druge vzroke jetrne okvare. Za natančno opredelitev je nuj-

ireverzibilen proces, vendar z ustreznim zdravljenjem lah-

na jetrna biopsija.

ko preprečimo napredovanje in zaplete bolezni.

Zdravljenje. Za zdravljenje je bistvena abstinenca alkohol-

Etiologija. Pravih epidemioloških podatkov o prevalen-

nih pijač. Jetrna steatoza je popolnoma reverzibilna in ne

ci ciroze med prebivalstvom ni. Večina epidemioloških po-

pušča posledic.

datkov navaja število hospitalizacij in smrti. Umrljivost za-

Zdravljenje alkoholnega hepatitisa je kompleksno, odvisno od

radi zapletov jetrne ciroze je v Združenih državah Ameri-

kliničnega poteka in poteka hospitalno. Blažje oblike zdravi-

ke ocenjena na 35.000 primerov oziroma 1,2 odstotka vseh

mo z zadostnim tekočinskim in prehranskim vnosom, z vno-

in je deveti najpogostejši vzrok smrti. V Evropi je četrti naj-

som vitaminov skupine B (B1, B6, B12) in folne kisline. Absti-

pogostejši vzrok smrti, v svetovnem merilu pa štirinajsti.

nenčni sindrom zdravimo z benzodiazepini. Pri vsakem bolni-

Vzroki jetrne ciroze se v svetu razlikujejo glede na geograf-

ku moramo izključiti morebitno okužbo in jo ustrezno zdraviti.

ski položaj, socioekonomski status, glede na prevalenco

Pri težki obliki alkoholnega hepatitisa bolniki pogosto po-

okužb z virusi hepatitisa, prekomerno prehranjenost in uži-

trebujejo zdravljenje v intenzivni enoti zaradi motene za-

vanje alkohola. V državah blagostanja je ob prekomernem

vesti, hudih okužb s sepso zaradi okužbe sečil, spontane-

uživanju alkohola nealkoholna steatoza jeter najpogostejši

ga bakterijskega peritonitisa in pljučnice ter odpovedova-

vzrok. V Aziji in podsaharski Afriki sta najpogostejši vzrok

nja ledvic. Najhuje poteka alkoholni hepatitis pri bolnikih

kronična okužba z virusi hepatitisov B in C. V Sloveniji je

z zapleti jetrne ciroze. Takrat govorimo o akutnem poslab-

najpogostejši vzrok jetrne ciroze prekomerno uživanje al-

šanju kronične jetrne okvare. Pri težki obliki alkoholnega

kohola. Pogosto je navzočih več dejavnikov hkrati. Najpo-

steatohepatitisa ocenimo težavnost in prognozo z matema-

gostejši kombinaciji vzročnih dejavnikov sta alkohol in he-

tičnimi modeli, ki nam pomagajo pri odločitvi za zdravlje-

patitis C ali nealkoholna steatoza jeter.

nje z glukokortikoidi. Uporabimo lahko izračun Maddrey

Drugi vzroki jetrne ciroze so redki. Holestatične bolezni,

(angl. Maddrey Discriminant Function) ali MELD (angl.

kot so primarni sklerozirajoči holangitis, primarni biliar-

Model for End Stage Liver Disease). Pri vrednostih Maddrey

ni holangitis, sindrom izginevanja žolčevodov in sekun-

več kot 32 oz. MELD več kot 18–21 uvedemo zdravljenje z

darna biliarna ciroza, povzroče destrukcijo žolčnih izvo-

glukokortikoidi, metilprednizolon 32 mg na dan oralno 28

dil in pos­ledično kronično vnetje in jetrno cirozo. Motnje

dni, sledi postopna ukinitev v naslednjih štirih tednih. Če

v metabolizmu železa (hemokromatoza) in bakra (Wilso-

648

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

nova bolezen) so prav tako redek etiološki dejavnik. Do je-

Odvečni ekstracelularni matriks se odlaga v Dissejevem

trne ciroze lahko privedejo tudi motnje v jetrnem odtoku

prostoru (prostor med hepatociti in sinusoidi) in s tem za-

(Budd-­Chiarijev sindrom, sindrom obstrukcije sinusoidov)

pira endotelijske fenestre, kar povzroči kapilarizacijo sinu-

in avtoimunski hepatitis. Zelo redek vzrok jetrne ciroze je

soidov. Kapilarizacija in skrčenje stelatnih celic je poglavi-

pomanjkanje alfa-1-antitripsina.

tni vzrok povečanega upora v jetrnem venskem obtoku in

V otroški dobi in pri mladostnikih so poglavitni vzrok me-

portalne hipertenzije.

tabolne jetrne bolezni. Pri 10–15 odstotkih bolnikov etiološkega dejavnika jetrne ciroze ne moremo ugotoviti, takrat

Klinična slika. Bolniki z jetrno cirozo so običajno vrsto let

govorimo o kriptogeni jetrni cirozi.

brez večjih težav. Ta stadij bolezni imenujemo kompenzira-

Razdelitev ciroz prikazuje tabela 4.78.

ni stadij in ne daje značilnih kliničnih znakov. V tem obdob­ ju so v ospredju neznačilni simptomi, kot so slabše splošno počutje, hitrejša utrujenost, zmanjšan apetit in hujšanje. V

Tabela 4.78

Razvrstitev ciroz

MORFOLOŠKA • Mikronodularna • Makronodulana • Mešana ETIOLOŠKA

Posthepatitična

• K ronični virusni hepatitisi B, C in D • Avtoimuni hepatitis

Alkoholna Metabolna • • • •

Hemokromatoza Wilsonova bolezen Pomanjkanje alfa-1 antitripsina Nealkoholni steatohepatitis

• • • •

rimarna biliarna ciroza P Primarni sklerozantni holangitis Sindrom izginevanja žolčevodov Sekundarna biliarna ciroza

Holestatična

Motnje v jetrnem odtoku

• B udd-Chiarijev sindrom • S indrom obstrukcije sinusoidov • Kardialna ciroza

Povzročene z zdravili Ciroza indijskih otrok Kriptogena

začetnem stadiju bolezen največkrat odkrijemo naključno, ko pri pregledu bolnika odkrijemo znake ciroze, pri pregledu krvi odkrijemo patološke jetrne teste ali če z ultrazvokom odkrijemo povečana in spremenjena jetra. V napredovani fazi in pri dekompenzirani jetrni cirozi se pojavijo številni simptomi in znaki, saj pri razviti jetrni cirozi ni organa, ki ne bi bil prizadet. Pajkaste nevuse opazujemo po koži prsnega koša in hrbta. Na dlaneh je viden palmarni eritem in kontraktura dlanske aponevroze – ­Dupuytrenova kontraktura. Zaradi zlatenice je koža sivkasto rumena. Zaradi srbeža so po koži lahko vidne številne razpraskanine. Lahko so navzoče podkožne krvavitve zaradi motenj v strjevanju krvi. Na obrazu pogosto vidimo in otipljemo povečani obušesni žlezi, ki sta neboleči, mehki in neprirasli. Zaradi endokrinih motenj nastane feminizacija moških (izguba dlak, ginekomastija, hipogonadizem), pri ženskah oligo- ali amenoreja, izguba prsi in pelvične razporeditve maščobe. Kolateralne vene včasih opazno prosevajo skozi podkožje, navzoča je diastaza rektusov in pogosto popkovna kila. Otipljemo lahko povečana jetra in povečano vranico. Prisotni so edemi in ascites, zaradi slednjega je trebuh žabje oblike. Napredovala bolezen se lahko poka-

Patogeneza. Jetrna fibroza je odraz neravnovesja med iz-

že s krvavitvijo iz varic, s spontanim bakterijskim peritoni-

gradnjo in razgradnjo ekstracelularnega matriksa v jetr-

tisom in hepatično encefalopatijo (tabela 4.79).

nem parenhimu. Ta obdaja hepatocite in je sestavljen iz kolagena, predvsem podvrst I, III in V, glikoproteinov in proteoglikanov. Ekstracelularni matriks je derivat stelatnih celic, ki se nahajajo v perisinusoidalnem prostoru. Njihova aktivnost je skrbno nadzorovana in v primeru poškodbe jetrnega parenhima poraste. Gre za zapleten mehanizem aktivacije, v katerem so udeleženi številni signalizacijski dejavniki, ki jih izločajo Kupfferjeve celice in endote-

Tabela 4.79 • • • • • •

Najpogostejši zapleti jetrne ciroze

rvavitev iz varic K Ascites Spontani bakterijski peritonitis Hepatorenalni sindrom Hepatična encefalopatija Jetrnocelični rak

lijske celice jetrnih sinusoidov. Poznano je, da pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C aktivacija citokinskega trans-

V kasni fazi jetrne ciroze so pogosto izražene slaba prehra-

formirajočega rastnega faktorja beta 1 (TGF-beta1) stimuli-

njenost, sarkopenija in kaheksija. Slaba prehranjenost je

ra stelatne celice, kar posledično poveča nastajanje kolage-

posledica slabega vnosa zaradi inapetence, povečanega

na tipa I. Večje nastajanje vnetnih citokinov, predvsem in-

nastajanja kahektina (TNF-alfa), hipermetabolnega sta-

terlevkina 6 in interlevkina 8, je povezano s stopnjo jetrne

nja zaradi kroničnega vnetja, znižane sintetske sposobno-

okvare in lahko nakazuje končno jetrno odpoved.

sti jeter, zgodnje sitosti zaradi pritiska ascitesa na želodec,

INTERNA MEDICINA

649

4 BOLEZNI PREBAVIL ­dispepsije ali malabsorpcije hranil iz črevesa.

Dvig jetrnih encimov je odvisen od vrste ciroze ter stopnje jetrnocelične nekroze in holestaze. Znižanje albumina in po-

Diagnozo jetrne ciroze lahko zanesljivo postavimo le z jetr-

daljšan protrombinski čas ter znižanje sečnine so kazalniki

no biopsijo in patohistološkim pregledom, kar je še vedno

slabe sintetične in presnovne funkcije jeter. Lahko se pojavita

zlati standard v diagnostičnem algoritmu. V zadnjih letih

tudi sladkorna bolezen ali hipoglikemija. Spremembe elek­

prihajajo tudi novi, neinvazivni kazalniki jetrne fibroze in

trolitnega in acidobaznega ravnotežja so odsev sekundarne-

ciroze, kot sta elastografija in fibrosken, pri katerih s pomo-

ga hiperaldosteronizma ali okvarjenega delovanja ledvic.

čjo ultrazvoka ugotavljamo fibrozo oz. cirozo jeter.

Hipergamaglobulinemija je poliklonalna, različne stopnje

Laboratorijske preiskave uporabljamo za klinično potrdi-

in odvisna od bolezni, ki je privedla do ciroze. Ob hiperspleni­

tev bolezni in njeno vzročno opredelitev ter določitev sta-

zmu se lahko pojavi trombocitopenija, levkopenija, bicitope­

dija bolezni. Ker s ciljanim zdravljenjem lahko ustavimo na-

nija ali pancitopenija. Amonijak v krvi je lahko zvišan tudi

predovanje bolezni, vedno poskušamo opredeliti vzrok. Ob

brez klinično zaznavne slike hepatične encefalopatije.

tem se moramo zavedati, da v nastanku bolezni lahko so-

Med slikovnimi preiskavami ima osrednje mesto ultrazvoč-

deluje več vzročnih dejavnikov. Ugotavljanje vzroka bolezni

na preiskava trebuha in po potrebi magnetnoresonančna

je pomembno tudi za svetovanje in presejanje sorodnikov

ali računalniška tomografija. Endoskopija zgornjih preba-

pri genetskih boleznih jeter ali okužbah z virusi hepatitisov.

vil je potrebna za potrditev obstoja varic v požiralniku; nuj-

Etiološka opredelitev bolezni zahteva potrditev povzročite-

na pa je, kadar bolnik krvavi.

lja in izključitev drugih dejavnikov, zato pri vsakem bolni-

Potek ciroze se razlikuje od bolnika do bolnika in je odvi-

ku s cirozo opravimo preiskave na vse morebitne povzroči-

sen od številih dejavnikov: vzroka ciroze, sintetske funkci-

telje. Za jetrno cirozo značilne, vendar nespecifične poseb-

je jeter, možnosti zdravljenja ali odstranitve povzročitelja

nosti biokemičnih parametrov obsegajo dvig vseh jetrnih

bolezni in nastanka jetrnoceličnega raka. Zato prognoza ni

encimov, znižanje albumina in dvig gamaglobulinov v pro-

lahka, a je pomembna, tako v luči novih zdravljenj, kot tudi

teinogramu ter podaljšan protrombinski čas (tabela 4.80).

časovne umestitve jetrne transplantacije. Za opredelitev stadija bolezni uporabljamo klasifikacijo po

Tabela 4.80

Laboratorijske preiskave pri jetrni cirozi

OSNOVNE

• • • • • • • • • • • •

Hemogram Protrombinski čas, INR Glukoza v krvi Elektroliti Sečnina Kreatinin Železo in TIBC Amonijak Bilirubin AST in ALT Alkalna fosfataza in gama-GT Proteinogram

VZROČNA OPREDELITEV BOLEZNI

• • • • • • •

erološke preiskave na virus hepatitisov B in C S Feritin Baker in ceruloplazmin Alfa-1 antitripsin Lipidogram Koncentracija imunoglobulinov Serološke preiskave na avtoprotitelesa • ANA • ASMA • AMA • Anti-LKM-1 • Anti-SLA • ANCA

TUMORSKI OZNAČEVALEC

• Alfa-fetoprotein

URINSKE PREISKAVE

• K oncentracija beljakovin • Izločanje Na+ v 24-urnem urinu • Izločanje bakra v 24-urnem urinu

650

Child-Pugh, ki na podlagi dveh kliničnih in treh laboratorijskih kazalcev razdeli bolnike z jetrno cirozo v tri skupine (tabela 4.81). Ker je najuspešnejši način zdravljenja jetrne ciroze transplantacija jeter, je pomembno predvideti skupino bolnikov, ki ji bo presaditev podaljšala življenje. Zato v zadnjih letih, poleg Child-Pughove klasifikacije (CTP), uporabljamo še druge prognostične modele in točkovne sisteme. MELD (angl. model end stage liver disease) (tabela 4.82) temelji na treh vedno razpoložljivih in dostopnih spremenljivkah: bilirubinu, kreatininu in INR. MELD 1 imajo bolniki z normalnimi vrednostmi bilirubina 17 μmol/l in kreatininom 10 mmol/l. Izračunavamo sprotno in ga spreminjamo, glede na izvide. Zdravljenje. Specifičnega zdravljenja jetrne ciroze ni. Napredovanje bolezni lahko zaustavimo, če odstranimo oz. ozdravimo vzrok za nastanek bolezni. Terapije, ki so specifične za posamezne vrste ciroz, so opisane pri posameznih kroničnih jetrnih boleznih. Zdravljenje zapletov jetrne ciroze pa je enako ne glede na povzročitelja bolezni. Ker je poglavitni mehanizem, ki pripelje do ciroze, razrast veziva, so v preizkušanju številne učinkovine, ki naj bi zaustavile napredovanje fibroze. Edino uspešno zdravljenje jetrne ciroze je presaditev jeter. Sledenje bolnika s cirozo. Bolnike s cirozo spremljamo v rednih časovnih intervalih zato, da pravočasno pristopimo k transplantaciji in odkrijemo zgodnji jetrnocelični karcinom.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.81

Klasifikacija jetrne ciroze po Child-Pugh

Merila

1 točka

2 točki

3 točke

Celokupni bilirubin (μmol/l)

< 34

34–51

> 51

Serumski albumin (g/l)

> 35

28–35

< 28

Prisotnost ascitesa

Odsoten

Zmeren, medikamentozno obvladljiv

Tesen in/ali refraktaren ascites

Vrednost INR

< 1,7

1,7–2,3

> 2,3

Hepatična encefalopatija

Odsotna

Stopnja I–II

Stopnja III–IV

Stadij bolezni

Seštevek točk

Klinična slika

1-letno preživetje

2-letno preživetje

Child-Pugh A

5–6

Kompenzirana jetrna ciroza

100 %

85 %

Child-Pugh B

7–9

Pomembno okrnjena funkcija

81 %

57 %

Child-Pugh C

10–15

Dekompenzirana ciroza

45 %

35 %

Tabela 4.82

Točkovalni sistem MELD

šane tvorbe beljakovin v jetrih. Poveča se tudi transsinusoidalna filtracija limfe v jetrih. Limfa se sicer sprva izloči s po-

MELD = 9,57 x logaritem (kreatinin) + 3,78 x logaritem (celokupni bilirubin) + 11,2 x logaritem (INR) + 6,43

večanim pretokom skozi duktus toracikus – ko pa je presežen

Dosegljivo na: http//www.unos.org/resources/meldpeldcalculator.asp

dno v peritonealno votlino in prispeva k nastanku ascitesa.

prag mogočega pretoka skozenj, začne prestopati neposreBolniki z jetrno cirozo in ascitesom imajo hemodinamsko pomembne motnje v sistemskem krvnem obtoku, ki se kažejo

Bolnike s stabilno, kompenzirano cirozo spremljamo na

z zmanjšanim sistemskim žilnim uporom, znižanim srednjim

šest mesecev. Nadziramo klinično stanje in krvne preiska-

arterijskim tlakom, nenormalno razporeditvijo krvnega volu-

ve. V sklop spremljave jetrne funkcije spadajo krvna slika,

mna z zmanjšanim minutnim volumnom krvi. Obenem nastane

jetrni testi, testi ledvične funkcije, INR in ultrazvok jeter.

aktivacija vazokonstrikcijskih in antinatriuretičnih mehaniz-

Poleg tega spremljamo stanje in razvoj ezofagealnih varic

mov, med katerimi sta najpomembnejša aktivacija sistema re-

(glej Portalna hipertezija).

nin-angiotenzin-aldosteron in simpatičnega živčnega sistema. Poleg zadrževanja soli, ki je posledica prej opisanih meha-

ZAPLETI JETERNE CIROZE

nizmov in je pomemben dejavnik nastanka ascitesa, imajo

Najbolj pogosti zapleti jetrne ciroze so portalna hiperten­

bolniki tudi zmanjšano sposobnost izločanja vode, kar pov-

zij­a, krvavitev iz varic, hepatična encefalopatija, ascites,

zroči dilucijsko hiponatremijo in vazokonstrikcijo v ledvicah.

hepa­torenalni sindrom, spontani bakterijski peritonitis in

Vazokonstrikcija renalnega žilja pripelje do nastanka ledvič-

hepatopulmonalni sindrom.

ne odpovedi pri teh bolnikih, t.i. hepatorenalnega sindroma. Zmanjšanje skupnega sistemskega žilnega upora je posle-

ASCITES PRI JETRNI CIROZI

dica vazodilatacije v področju splanhničnega žilja, med-

Opredelitev. Ascites je navzočnost proste tekočine v peri-

tem ko je žilni upor v področju ledvic, mišic in celo mož-

tonealnem prostoru in je najpogostejši zaplet jetrne ciroze.

ganov povečan. Natančni mehanizmi, ki povzročijo splanh-

Nastane zaradi neravnovesja Starlingovih sil na ravni jetr-

nično vazodilatacijo, niso poznani, zelo verjetno so posledi-

nih sinusoidov.

ca povečanega izločanja vazoaktivnih snovi, kot so dušikov oksid in vazodilatacijski peptidi. Zaradi splanhnične vazo-

Etiopatogeneza. Neposredni vzrok za nastanek ascitesa je po-

dilatacije pride do nenormalne razporeditve volumna krvi

večan hidrostatski tlak zaradi portalne hipertenzije in zmanj-

z zmanjšanim pretokom skozi srce, pljuča in velike arterije.

šan onkotski tlak zaradi znižane koncentracije albumina v se-

Zmanjšan minutni pretok in padec krvnega tlaka zazna-

rumu bolnikov z jetrno cirozo. Do povečanja hidrostatskega

jo baroreceptorji, ki sprožijo povečano izločanje vazo-

tlaka pride zaradi pritiska regeneracijskega tkiva na jetrne si-

konstrikcijskih in antinatriuretičnih snovi (npr. renina

nusoide, kar povzroči portalno hipertenzijo. Znižan onkotski

in vazopresina – antidiuretskega hormona), kar povzroči

tlak je posledica hipoalbuminemije, ki nastane zaradi zmanj-

­zadrževanje soli in posledično zadrževanje vode v telesu,

INTERNA MEDICINA

651

4 BOLEZNI PREBAVIL ­predvsem v trebušni votlini, in posledično privede do dilu-

kovin. Še bolj natančno lahko razlikujemo med transuda-

cijske hiponatriemije (slika 4.38).

tom in eksudatom, če določimo razliko med koncentracijo albumina v serumu in ascitesu. Pri transudatu je ta raz-

Klinična slika. Ascites pri bolniku z jetrno cirozo nastaja

lika večja od 11 g/l, kar kaže na to, da je ascites posledica

postopno več tednov in se praviloma pojavi pred perifer-

portalne hipertenzije in ne drugih patogenetskih mehaniz-

nimi edemi (v nasprotju z ascitesom nekaterih drugih etio­

mov. Koncentracija beljakovin v ascitesu je tudi pomemben

logij, npr. ob srčnem popuščanju). V krajšem času lahko

pokazatelj tveganja za nastanek spontanega bakterijskega

nastane, kadar se nenadoma poslabša jetrna funkcija (ob

peritonitisa.

okužbi ali krvavitvi). Ascites klinično dokažemo, kadar je v trebušni votlini več kot 500 ml tekočine.

Presaditev jeter

Tabela 4.83

Ciroza Povzroči

TIPS

Zmanjša

Portalna hipertenzija +

Vazodilatatorni dejavniki (NO)

Splanhnična arteriolna vazodilatacija Povzroči

Nenormalna razporeditev krvnega obtoka

Zmanjšan efektivni cirkulatorni volumen (ECV) +

Diuretiki

Paracenteza

Zmanjša

Odstrani / zmanjša

Spodbujena os renin-angiotenzinaldosteron

Ledvična retenca soli +

Povečan kapilarni filtracijski koeficient

Ascites

Slika 4.38 Patogeneza nastanka ascitesa po arterijski vazo­ dilatatorni teoriji in možnosti terapevtskega ukrepanja Diagnoza. Vsakemu bolniku z ascitesom moramo opraviti diagnostično punkcijo. Če na podlagi klinične slike ocenimo, da gre za nezapleteni ascites v sklopu jetrne ciroze,

Sestava ascitesa pri cirozi

Transudat Specifična teža Beljkovine Število levkocitov Razlika koncentracije albumina (serum – ascites)

< 1016 g/L < 25 g/L 11 g/L

Tveganje zanj je pri vrednostih beljakovin pod 10 g/l povečano zaradi manjše vsebnosti protimikrobnih učinkovin v ascitesu (komplement, fibronektin). V ascitesu vedno določimo tudi število nevtrofilcev, katerih vrednost je pri nezapletenem ascitesu nižja od 250/mm3. Kadar na podlagi klinične slike sumimo, da vzrok ascitesu ni portalna hipertenzija, so potrebne dodatne biokemijske, mikrobiološke in citološke preiskave ascitesa. V tabeli 4.84 so prikazani najpogostejši vzroki nastanka ascitesa.

Tabela 4.84

Najpogostejši vzroki ascitesa

Ascites zaradi jetrne bolezni

Drugi, nejetrni vzroki ascitesa

• Jetrna ciroza • Akutna jetrna odpoved

• Zastojna srčna odpoved • Pljučna hipertenzija

• Alkoholni hepatitis • Tromboza vene porte

• Nefrotski sindrom • Tuberkuloza

• Budd-Chiarijev sindrom • Metastatska prizadetost

• Karcinomatoza peritoneja • Miksedem

• Venookluzivni sindrom

• Akutni pankreatitis • Limfatična obstrukcija

jeter

(hilozni acites)

• Imunološki vzroki (npr.

sistemski lupus erite­ma­ tozus)

določimo v dobljeni tekočini specifično težo, koncentracijo beljakovin in albumina ter število levkocitov in njihovo

Zdravljenje. Medikamentozno obladovanje ascitesa je od-

diferenciacijo.

visno od obsega ascitesa in je prikazano v tabeli 4.85. Naj-

Pri bolnikih s portalno hipertenzijo se v peritonealnem pro-

večkrat je potrebno dvotirno diuretično zdravljenje s spiro-

storu zaradi povečanega pritiska v jetrnih sinusoidih nabi-

nolaktonom in furosemidom v standarnem razmerju 5 : 2

ra tekočina z malo beljakovinami. Tako povzročeni ascites

(spironolakton 100 mg, furosemid 40 mg), odmerke pa ob

(npr. pri jetrni cirozi ali srčnem popuščanju) je transudat

rednem spremljanju telesne teže in serumskih elektrolitov

s specifično težo, manjšo od 1016, ter koncentracijo belja-

ustrezno prilagajamo. Ob znižani serumski koncentraciji na-

kovin, nižjo od 25 g/l (tabela 4.83). Pri boleznih peritoneja

trija pod 130 mmol/l ukinemo diuretično terapijo. Omejitev

(npr. karcinomatozi, tuberkuloznem peritonitisu) je ascites

vnosa tekočin svetujemo vsem bolnikom, še posebno bolni-

eksudat in ima večjo specifično težo ter vsebuje več belja-

kom s koncentracijo serumskega natrija pod 125 mmol/l.

652

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Epidemiologija. Spontani bakterijski peritonitis nastaTabela 4.85

ne pri 15–26 odstotkih bolnikov z jetrno cirozo, predvsem

Zdravljenje ascitesa

Stopnja

Definicija

Zdravljenje

I. stopnja

Minimalna količina pro- Ni potrebno ste tekočine, zaznavna z ultrazvočno preiskavo

II. stopnja Zmeren ascites, prisotna je simetrična distezija abdomna

Redukcija natrija v prehrani, omejitev vnosa tekočin, diuretiki

III. stopnja Tesen ascites

Izpraznilna paracenteza, nadomeščanje humanega albumina 8 g/l ascitesa, diuretiki

pri tistih, pri katerih je koncentracija albumina v ascitesu manjša od 10 g/l. Bakteriemija in naselitve bakterij v ascitesu nastanejo zaradi povečane prepustnosti črevesne sluz­ nice in oslabljenega delovanja retikuloendotelnega sistema v jetrih pri bolnikih z jetrno cirozo. Etiopatogeneza. Spontani bakterijski peritonitis nastane zaradi spontane translokacije mikroorganizmov iz gastro­ intestinalnega trakta in hematogenega razsoja. Okužba je ponavadi monobakterijska. Najpogostejši povzročitelji so Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella spe-

Če ascitesa ne moremo obladovati z nefarmakološkimi ukre-

cies in druge gramnegativne enterobakterije. Zaradi zmanj-

pi in dvotirno diuretično terapijo ali pa ob tej pride do poslab-

šane opsonizacijske aktivnosti ascitesa je njihova rast ne-

šanja ledvične funkcije, hepatične encefalopatije ali elek­

nadzorovana. Opsonizacijska aktivnost ascitesa je odvisna

trolitnih motenj, govorimo o proti diuretikom odporni obliki

od koncentracije beljakovin in komponent komplementa v

ascitesa. Pojavlja se pri desetih odstotkih bolnikov. Potrdimo

ascitesu in je pomembno zmanjšana pri bolnikih, ki ima-

ga s furosemidnim testom. Bolniku, ki je bil prej tri dni brez

jo koncentracijo beljakovin v ascitesu manjšo od 10 g/l.

diuretskega zdravljenja, damo 80 mg furosemida i.v., nato

Bakterije izločajo endotoksin, ki poveča sintezo in izplav­

osem ur zbira urin. Manj kot 50 mmolov natrija v zbranem

ljanje dušikovega oksida (NO) iz žilnega endotelija. Duši-

urinu kaže, da gre za ascites, odporen proti diuretikom. Pri

kov oksid je nestabilen in se hitro pretvori v nitrite in nitra-

nekaterih bolnikih uspešno diuretično zdravljenje ascitesa ni

te, ki povečajo prepustnost žilja, poveča se aktivnost reni-

mogoče, ker imajo ob zdravljenju z diuretiki stranske učinke,

na, aldosterona in antidiuretičnega hormona. Posledica je

ki onemogočajo optimalen odmerek tovrstnih zdravil. Na di-

zmanjšano izločanje natrija v urinu in sočasna retenca te-

uretike neodzivni in z diuretiki nevodljivi ascites zdravimo s

kočin.

paracentezami in nadomeščanjem albumina. Terapija izbora

Dejavniki tveganja za nastanek spontanega bakterijskega

so izpraznilne paracenteze ali vstavitev transjugularnega in-

peritonitisa pri bolnikih z jetrno cirozo so prikazani v ta-

trahepatalnega portosistemskega obvoda.

beli 4.86.

Pri bolnikih s tesnim ascitesom je popolna razbremenilna paracenteza (popolna izpraznitev ascitesa z enim posegom) najprimernejša izbira zdravljenja. S sočasno nadomestno infuzijo 8 g albumina na vsak liter odstranjenega ascitesa preprečimo hiter padec minutnega volumna in posledične hemodinamske zaplete. Po izpraznitvi moramo nadaljevati diuretično zdrav­ ljenje v odmerku, ki prepreči ponovno nabiranje ascitesa. Pri bolnikih z jetrno cirozo in ascitesom odsvetujemo zdravila iz skupine nesteroidnih protivnetnih zdravil zaradi možnosti akutne ledvične odpovedi, hiponatriemije in re-

Tabela 4.86

Dejavniki tveganja za razvoj spontanega bakterijskega peritonitisa pri bolnikih z jetrno cirozo

• Napredovala jetrna bolezen (ciroza Child C) • Koncentracija beljakovin v ascitesu pod 10 g/l • Krvavitev iz prebavil (poveča permeabilnost črevesne

sluznice in s tem translokacijo bakterij ter oslabi delovanje retikuloendotelnega sistema v jetrih) • Preboleli spontani bakterijski peritonitis – ponovitve bolezni so namreč pogoste in se pri večini bolnikov brez antibiotične zaščite pojavi že v enem letu

zistence na diuretično terapijo. Prav tako so odsvetovani zaviralci ACE, ki lahko zaradi sinergističnega delovanja s

Klinična slika je neznačilna, le redki bolniki imajo tipič-

spironolaktonom povzročijo hiperkaliemijo in hipotenzije.

ne simptome in znake akutne peritonealne okužbe z vro-

Zaviralci alfa-1 (npr. prazosin) povečajo retenco natrija in

čino, mrzlico, difuzno abdominalno bolečino, palpatorno

vode in s tem poslabšajo bolnikovo tekočinsko bilanco. Izo­

občutljivostjo in odsotno peristaltiko. Spontani bakterijski

gibamo se tudi aminoglikozidom in dipiridamolu, ki lahko

peritonitis lahko poteka brez značilnih znakov in simpto-

povzročita okvaro ledvic.

mov okužbe. Vročina je lahko edini znak bolezni, pogosto pa se okuž-

SPONTANI BAKTERIJSKI PERITONITIS

ba kaže le kot poslabšanje jetrne funkcije, s hepatično en-

Opredelitev. Spontani bakterijski peritonitis je okužba asci-

cefalopatijo, kot septični šok, poslabšanje ledvične funkci-

tesa pri imunsko kompromitiranih bolnikih z dekompen­

je ali neodzivnost na diuretično terapijo. Lahko se pojavijo

zirano jetrno cirozo.

krvavitve v prebavno cev. Ledvična insuficienca se razvije

INTERNA MEDICINA

653

4 BOLEZNI PREBAVIL pri tretjini bolnikov s spontanim bakterijskim peritoniti-

Preprečevanje. Ponovitve bolezni pri bolnikih z jetrno ci-

som; lahko se pojavi kljub pozdravljeni okužbi in pomeni

rozo so pogoste in se brez antibiotične zaščite pojavljajo kar

slabo prognozo.

v 70 odstotkih v enem letu. Zato je pri vseh bolnikih z jetrno cirozo, ki so preboleli spontani bakterijski peritonitis,

Diagnozo potrdimo z laboratorijsko preiskavo punktata

indicirana antibiotična zaščita z norfloksacinom v odmer-

ascitesa. Pri spontanem bakterijskem peritonitisu je asci-

ku 400 mg dnevno, dokler imajo ascites oz. do transplanta-

tes navadno moten, ima značilnosti transudata, koncentra-

cije jeter. S tem se pogostnost ponovitve zmanjša s 70 na 20

cija beljakovin v ascitesu pa je ponavadi nizka, pod 10 g/l.

odstotkov v enem letu. Profilaktično zdravljenje (norfloksa-

Ključno za postavitev diagnoze je število nevtrofilcev v

cinom v odmerku 2-krat 400 mg dnevno ali z amoksicilin

mm3 ascitesa. Če je število nevtrofilnih levkocitov večje ali

klavulansko kislino 2-krat 1000 mg dnevno en teden) je po-

enako 250, gre za spontani bakterijski peritonitis, ne glede

trebno pri vseh bolnikih z ascitesom in pridruženo akutno

na to, ali so klinični simptomi in znaki okužbe navzoči ali

gastrointestinalno krvavitvijo in pri bolnikih, pri katerih je

ne, in ne glede na to, ali je kultura ascitesa pozitivna ali ne-

serumska koncentracija albuminov nižja od 10 g/l.

gativna. Mikrobiološka kultura ascitesa je negativna v 60 odstotkih. Takrat govorimo o kultura-negativnem sponta-

PORTALNA HIPERTENZIJA

nem bakterijskem peritonitisu. Bakterascites je ascites, v

Opredelitev. Portalna hipertenzija je trajno zvišanje tlaka

katerem so kulture ascitesa pozitivne, vendar ni značilne-

v portalni veni in je odraz zvišanega gradienta tlakov med

ga povišanja nevtrofilcev v ascitesu. Sekundarni bakterij-

portalno veno in spodnjo veno kavo (angl. Hepatic venous

ski peritonitis je posledica lokaliziranega vnet­ja v trebušni

pressure gradient, HVPG).

votlini ali perforacije intraabdominalnega organa. Etiologija in razdelitev. Portalno hipertenzijo razdelimo Zdravljenje. Okužba se pozdravi v 75 do 90 odstotkih, ven-

glede na anatomsko mesto nastanka na pre-, intra- ali post­

dar je spontani bakterijski peritonitis resno zdravstveno

hepatično, intrahepatično pa na presinusoidalno, sinusoi-

stanje z 20- do 30-odstotno smrtnostjo, predvsem zaradi

dalno in postsinusoidalno (slika 4.39). V 90 odstotkih pri-

hepatorenalnega sindroma. Zdravilo izbora so cefalospori-

merov je portalna hipertenzija sinusoidalna, njen poglavitni

ni tretje generacije in albumini, s katerimi lahko prepreči-

vzrok pa je jetrna ciroza. Vzrok zvišanja tlaka v portalni veni

mo ledvično odpoved in nastanek hepatorenalnega sindro-

je lahko tudi pred vstopom krvi v jetra ali pri izstopu. Naj-

ma (tabela 4.87).

pogostejši vzrok prehepatične portalne hipertenzije je tromboza portalne ali lienalne vene, najpogostejši vzrok post­

Tabela 4.87

hepatične portalne hipertenzije pa tromboza hepatičnih

Zdravljene spontanega bakterijskega peritonitisa

ven. Tromboze so najpogosteje posledica prirojenih in pri-

Cefalosporini tretje gen- Odmerek 2 g na 6 ur i.v. v eracije, npr. cefotaksim skupnem trajanju 5–10 dni

dobljenih trombofilij v sklopu mieloproliferativnih bolezni.

Humani albumin

mmHg, gre za predklinično portalno hipertenzijo, če je nad

HVPG se normalno giblje med 3 do 5 mmHg. Če je med 5 in 9

1,5 g/kg TT ob postavitvi diagnoze, nato 1 g/kg po dveh dneh

10 mmHg, gre za klinično pomembno portalno hipertenzijo

Posthepatična

Postsinusoidalna Spodnja vena kava Hepatična vena

Intrahepatična

Sinusoidi

Sinusoidalna

Portalni trakt Portalna venula Portalna vena Prehepatična Hepatična arteriola

654

Lienalna vena Presinusoidalna Zgornja Slika 4.39 Razvrstitev portalne mezenterična vena hipertenzije

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

z nastankom varic.

znamenj, ki so napovedni kazalnik prve varikozne krvavitve (angl. red cherry spots), saj je na tem delu stena varice

Patogeneza. Nastanek varic pri bolniku z jetrno cirozo je

stanjšana.

posledica zvišanega upora v jetrih zaradi spremenjene zgradbe jetrnega parenhima zaradi fibroze, regeneratornih

Zdravljenje. Cilj zdravljenja portalne hipertenzije je zmanj-

nodulov in intrahepalne vazokonstrikcije in zaradi poveča-

ševanje tveganja za krvavitev in izboljšanje kakovosti življe-

nega pretoka v portalni veni zaradi splanhnične vazodila-

nja. Z zdravili ali z endoskopskimi posegi uspešno znižamo

tacije (slika 4.40).

portalno hipertenzijo in pretok skozi požiralnikove varice.

Pri HVPG nad 10 mmHg pride do nastanka varic, saj se za-

Primarna prevencija. Pri vsakem bolniku z na novo ugoto­

radi zvišanega tlaka v portalni veni odprejo embrionalne

vljeno cirozo naredimo presejalno ezofagogastroskopijo.

venske povezave – kolaterale, ki povezujejo portalno veno

Če ugotovimo majhne varice, je tveganje za krvavitev manj-

s spodnjo veno kavo (portosistemski šanti). Kolaterale med

še od 10 odstotkov v dveh letih. Ti bolniki ne potrebujejo

levo gastrično veno, kratkimi gastričnimi venami in siste-

preventivnega zdravljenja, izjema so bolniki z jetrno cirozo

mom vene azygos prek interkostalnih, diafragmalnih in

stadij Child Pugh C. Bolnike z majhnimi varicami požiralni-

ezofagealnih ven povzročijo nastanek submukoznih varic v

ka endoskopsko kontroliramo na 2–3 leta in tako spremlja-

požiralniku. Kolaterale med zgornjimi hemoroidalnimi ve-

mo njihov razvoj. Če ugotovimo večje varice, ob primar-

nami portalnega sistema ter srednjimi in spodnjimi hemo-

nih preventivnih ukrepih uvedemo neselektivni zaviralec

roidalnimi venami sistemskega obtoka povzročijo hemoro-

receptorjev beta s ciljem zmanjševanja portalnega krvne-

ide. V falciformnem ligamentu se razširijo paraumbilikalne

ga tlaka. Za najbolj uspešni zdravili sta se izkazala propra-

vene, ki odvajajo kri iz leve veje portalne vene v popek in v

nolol in karvediol. Zdravili znižujeta portalni pritisk tako,

vene trebušne stene. Kolaterale med jetri in trebušno pre-

da znižata pretok krvi v portalnem povirju in v kolatera-

pono ter retroperitonealne kolaterale so redke.

lah. Zdravili znižata tveganje za prvo krvavitev za 40 od-

Varikozna krvavitev je najresnejši zaplet portalne hiperten-

stotkov. Propranolol dajemo dvakrat dnevno v odmerku, ki

zije. Varikozna krvavitev pri dekompenzirani jetrni cirozi je

postopno zniža srčno frekvenco v mirovanju za 25 odstot-

povezana z visoko umrljivostjo. Je vzrok smrti pri tretjini

kov. Ob skrbnem nadzoru povišujemo odmerek vsak dru-

bolnikov. Enoletno preživetje bolnikov po varikozni krva-

gi dan. Upad srčne frekvence do 25 odstotkov ali 55 utripov

vitvi je okoli 43-odstotno. Letno zakrvavi 15 odstotkov bol-

v minuti ne zahteva manjšanja odmerka. Večina bolnikov

nikov z velikimi varicami. Napetost žilne stene varice, rde-

potrebuje 40 do 80 mg propranolola dvakrat dnevno. Od-

či znak na varicah, ki ga vidimo endoskopsko, in portalni

govor na zdravilo se pri posameznih bolnikih razlikuje in je

tlak, višji od 12 mmHg, so največji dejavniki tveganja za va-

nepredvidljiv. Pri tretjini bolnikov je takšno zdravljenje ne-

rikozno krvavitev.

učinkovito. Pri bolnikih, pri katerih so zaviralci receptorjev beta kontraindicirani ali pa jih ne prenašajo, naredimo

Diagnoza. Pri vseh bolnikih pri postavitvi diagnoze novo-

elektivno endoskopsko ligacijo velikih varic.

odkrite jetrne ciroze opravimo endoskopski pregled zgor-

Sekundarna prevencija. V prvem letu po prvi varikozni kr-

njih prebavil za oceno prisotnosti varic. Te razdelimo gle-

vavitvi ponovno zakrvavi kar 60 do 70 odstotkov bolnikov,

de na lokacijo (varice požiralnika, varice želodca) in glede

zato je pri teh bolnikih čez 6 do 8 tednov potrebna elektiv-

na velikost. Ocenjujemo tudi morebitno prisotnost rdečih

na endoskopska ligacija varic ali elektivni transjugularni

Anatomski: fibroza, noduli, kapilarizacija sinusoida

Ciroza Povečan upor portalnemu dotoku

Funkcionalni: miofibroblasti, endotelne celice, kolaterale Ascites

Portalna hipertenzija GE varice Zadrževanje Na in vode

Vazodilatacija Povečan volumen plazme Hiperkinetičen obtok

INTERNA MEDICINA

Slika 4.40 Patofiziologija portalne hipertenzije

Legenda: GE varica – gastroezofagealne varice

655

4 BOLEZNI PREBAVIL intrahepatalni portosistemski obvod (angl. transjugular in-

Etiopatogeneza. Vzrok za nastanek hepatične encefalo-

trahepatic portosystemic shunt, TIPS). To je metalna opor-

patije sta zmanjšana funkcija parenhimskih jetrnih ce-

nica, ki predstavlja znotrajjetrni šant med hepatalnimi in

lic in portalna hipertenzija s portosistemskimi anasto-

portalnimi venami. Vstavitev je smiselna pri bolnikih, ki

mozami. Biokemični vzrok še ni pojasnjen, vse več pa je

ponovno zakrvavijo iz požiralnikovih ali želodčnih varic in

dokazov, da je poglavitni nevrotoksin amonijak, saj je ta

pri katerih je endoskopsko zdravljenje neuspešno, pri dru-

v arterijski krvi zvišan kar pri 90 odstotkih bolnikov. Po-

gih zapletih portalne hipertenzije, kot npr. proti diuretikom

leg amonijevega iona so udeležene še druge učinkovi-

odporen ascites ali fluidotoraks, ali pri hudem hipersple-

ne, ki prehajajo preko hematoencefalne bariere in vpliva-

nizmu in predvsem pri bolnikih, ki so predvideni za presa-

jo na delovanje centralnega živčnega sistema. Poglavitni

ditev jeter. Vstavitev opornice razbremeni jetrni in splanh-

vir amonijaka so prebavila. V krvni obtok vstopa amoni-

nični pretok in varice se zmanjšajo ali izginejo. Kirurški ob-

jak prek portalne vene in zdrava jetra ga skoraj v celoti ce-

vodi so primerni za bolnike brez hepatične encefalopatije z

pijo v sečnino in glutamin. Pri jetrni cirozi z razvitimi por-

ohranjeno jetrno funkcijo, pri katerih se krvavitve ponav­

tosistemskimi anastomozami gre amonijak mimo jeter v

ljajo zaradi večkratnih stenoz transjugularnega intrahepa-

sistemsko cirkulacijo in doseže možgane ter druge orga-

tičnega portosistemskega šanta.

ne. Amonijak je nevrotoksičen in povzroča edem astroci-

V primeru akutne varikozne krvavitve v požiralniku je po

tov, okvari glutaminergično nevrotransmisijo in obenem

doseženi hemodinamski stabilizaciji zdravljenje izbire en-

porablja energijo, potrebno za oksidativno celično pres­

doskopsko ligiranje varic. Če te možnosti ni, je dopustna

novo. Zaradi zmanjšane deaminacije v jetrih se v krvi in

tudi uporaba tkivnega adherensa (N-butil-2-ciano-akrilat,

možganih poveča tudi koncentracija aromatičnih amino-

Histoacril®), ki ga uporabljamo tudi pri krvavečih varicah

kislin, koncentracija aminokislin z razvejeno verigo pa se

želodca v predelu kardije in fundusa. Med akutno varikozno

zniža. K nastanku encefalopatije prispevajo številni dejav-

krvavitvijo bolnik že pred endoskopskim posegom prejme

niki (tabela 4.88).

vazoaktivna zdravila iz skupine somatostatinskih analogov (terlipresin, somatostatin), ki jih prejema do konca krvavitve oz. največ pet dni. Bolnikom predpišemo širokospektralni antibiotik in zaviralce protonske črpalke. Če krvavitve ni mogoče obvladati endoskopsko, je indicirana vstavitev Seng­staken-Blakemorove sonde ali nujna vstavitev trans­ jugularnega intrahepatalnega portosistemskega obvoda.

HEPATIČNA ENCEFALOPATIJA Opredelitev. Hepatična encefalopatija je reverzibilna presnovna encefalopatija. Označuje jo skupek številnih nevroloških in možganskih motenj, ki so posledica spremenjenih hemodinamskih razmer in oslabele metabolne funkcije jeter ob napredovani jetrni cirozi. Epidemiologija. Hepatična encefalopatija je eden od simptomov dekompenzirane jetrne ciroze. Incidenca in prevalenca hepatične encefalopatije je povezana s stopnjo jetrne okvare in obsegom razvitih portosistemskih obvodov. Prevalenca hepatične encefalopatije pri bolnikih z jetrno cirozo je 30- do 40-odstotna. Ocenjujejo, da je prisotna pri 10 do 14 odstotkih bolnikov ob postavitvi diagnoze jetrne ciroze in pri 16 do 21

Tabela 4.88

Dejavniki, ki sprožijo hepatično encefalopatijo v cirozi

Zdravila

• Benzodiazepini • Narkotiki • Alkohol

Zvišana tvorba, absorpcija in vstop amonijaka v možgane • • • • • •

Povečan vnos prehranskih beljakovin Krvavitev iz prebavil Okužbe Hipokaliemija Obstipacija Metabolna alkaloza

Dehidracija • • • • •

Bruhanje Diareja Krvavitev Duiretiki Paracenteza velikega volumna

Portosistemski šanti • TIPS • Kirurški šanti

Žilne okluzije

• Tromboza portalne vene • Tromboza hepatične vene

Razvoj jetrnoceličnega raka

odstotkih bolnikov z znano dekompenzirano jetrno cirozo. Subklinična, minimalna hepatična encefalopatija se gle-

Najpogostejši vzroki poslabšanja hepatične encefalopati-

de na izsledke dosedanjih raziskav pojavlja pri 20 do 80

je so okužbe, gastrointestinalna krvavitev, prekomerni od-

odstotkih bolnikov z jetrno cirozo. Dvoletno preživetje pri

merki diuretikov, elektrolitske motnje, zdravila s sedativ-

bolnikih s hepatično encefalopatijo je ocenjeno manj kot

nim učinkom in zaprtje. Najpogostejši sprožilni dejavniki

50-odstotno. Prevalenca hepatične encefalopatije pri neci-

za epizodično in perzistentno hepatično encefalopatijo so

rotičnih boleznih jeter s portalno hipertenzijo ni poznana.

prikazani v tabeli 4.89.

656

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.89

Sprožilni dejavniki epizodične in ponavljajoče se hepatične encefalopatije

Epizodična hepatična encefalopatija

Ponavljajoča se (rekurentna) hepatična encefalopatija

• Okužbe • Krvavitev v prebavila

• Elektrolitske motnje, predvsem hipokaliemija,

metabolna alkaloza

• Dehidracija zaradi neustrezne uporabe diuretikov,

• Okužba • Neopredeljeni, nejasni vzroki

• Elektrolitske motnje, predvsem hipokaliemija,

• Zaprtje • Dehidracija zaradi neustrezne uporabe diuretikov,

odvajal

metabolna alkaloza • Zaprtje • Neopredeljeni, nejasni vzroki

odvajal

• Gastrointestinalna krvavitev

Klinična slika. Klinična slika zajema širok nabor od nezna-

Posebna entiteta je hepatična mielopatija, ki se lahko po-

čilnih nevroloških in psihiatričnih manifestacij do motenj

javi pri bolnikih z dolgotrajnimi portokavalnimi obvodi. V

zavesti in kome.

ospredju je predvsem motorična disfunkcija. Za to skupino

Bolnik s subklinično hepatično encefalopatijo ima okrnjen

bolnikov je značilna prizadetost spodnjih okončin s hiper-

delovni spomin in zmožnost koncentracije, je psihomoto-

refleksijo, spastičnostjo ali celo paraplegijo ob sicer mini-

rično upočasnjen, s spremenjeno prostorsko vizualizacijo.

malno spremenjenem stanju zavesti.

Motnje v ritmu spanja so pogoste pri bolnikih z zgodnjimi

Hepatično encefalopatijo razdelimo glede na osnovno jetr-

stopnjami hepatične encefalopatije. Subklinično hepatič-

no bolezen, stopnjo hepatične encefalopatije, časovni in-

no encefalopatijo lahko potrdimo z usmerjenimi psihomet­

terval in sprožilne dejavnike (tabela 4.90).

ričnimi testi in meritvami možganskih valov.

Minimalna hepatična encefalopatija se kaže v subtilnih

Ob progresu hepatične encefalopatije se bolniki osebnost­

intelektualnih in kognitivnih motnjah, ki jih odkrijemo le s

no spremenijo, pride do motenj čustvene lege, iritabilnosti

psihometričnimi testi. Z uporabo psihometričnega testira-

in dezinhibicije. Kasneje se pojavijo še znaki spremenjene

nja so raziskovalci opazili, da imajo bolniki s cirozo, ki so

zavesti in motoričnih sposobnosti. Značilne so tudi mot­nje

kazali navidezno normalni mentalni status, merljive defici-

v dnevnem ritmu spanja.

te pri intelektualnem delu, dolgotrajnem spominu in spo-

V napredovani fazi so bolniki s hepatično encefalopatijo

sobnostih učenja, zato je ta stopnja hepatične encefalo-

prostorsko in časovno dezorientirani, prisotne so različne

patije posebno pomembna pri bolnikih, ki opravljajo inte-

stopnje motnje zavesti od somnolence, stuporja in vse do

lektualno delo. Taki bolniki so tudi bolj pogosto vpleteni v

kome. Lahko imajo tudi znake piramidne in/ali ekstrapira-

prometne nesreče.

midne prizadetosti.

Epizodična hepatična encefalopatija je lahko spodbujena

Pri nekomatoznih bolnikih lahko ugotavljamo številne ne-

s sprožilci ali spontana. Pojavi se lahko samo enkrat; kadar

vrološke izpade, kot so hipertonija, hiperrefleksija, pozi-

se ponavlja, govorimo o ponavljajoči se hepatični encefalo-

tivni Babinskijev refleks, globoki tetivni refleksi pa oslabi-

patiji, ki potrebuje občasna zdravljenja in aktivno iskanje

jo ali celo izginejo v fazi kome. Izolirani nevrološki izpadi v

sprožilnega dejavnika.

področju posameznih možganskih ali perifernih živcev so

Perzistentna (kronična) hepatična encefalopatija vklju-

redki, prav tako tudi epileptični napadi.

čuje kognitivne motnje, ki vplivajo na socialno in poklicno

Tabela 4.90

Razdelitev hepatične encefalopatije

Oblike HE

Nomenklatura

Tip A

Encefalopatija ob akutni jetrni odpovedi

Tip B

Encefalopatija ob portosistemskem obvodu in brez jetrne bolezni

Tip C

Encefalopatija združena z jetrno cirozo in portalno hipertenzijo/sistemskimi šanti

Podkategorija

Podskupine

Epizodična HE

Precipitirana Spontana Rekurentna

Perzistentna HE

Blaga Huda Odvisna od zdravljenja

Minimalna HE

INTERNA MEDICINA

657

4 BOLEZNI PREBAVIL Tabela 4.91

Razdelitev hepatične encefalopatije glede na izraženost klinične slike

Stopnja 0

Subklinična oblika, normalni mentalni status, minimalne spremembe v spominu, koncentraciji, intelektualnih sposobnostih, koordinaciji

Stopnja 1

Blaga zmedenost, zvišana ali znižana čustvena lega z evforijo ali depresijo, zmanjšana koncentracija, upočasnjeni kognitivni procesi, agitacija, motnje spanja

Stopnja 2

Dremavost, letargija, osebnostne spremembe, neustrezno vedenje, nezmožnost kognicije

Stopnja 3

Somnolenten bolnik, ki ga še lahko zbudimo, dezorientiranost v času in prostoru, zmedenost, amnezija, okrnjen govor, oslabljene zaznavne funkcije

Stopnja 4

Koma

delovanje bolnika in nekognitivne abnormnosti v obliki ek-

resonančna preiskava možganov in lumbalna punkcija.

strapiramidalnih simptomov in/ali motenj spanja. Ta vrsta

Ko smo postavili diagnozo hepatične encefalopatije, je nas­

hepatične encefalopatije potrebuje trajno zdravljenje.

lednji korak ocenitev stadija (tabela 4.92). Za oceno stadija

Glede na izraženost klinične slike razdelimo hepatično en-

v kliniki uporabljamo oceno stadije od 1–4, v višjih stadijih

cefalopatijo v 5 stopenj (tabela 4.91)

3 in 4 pa tudi glasgowsko lestvico za oceno stanja zavesti.

Poslabšanja hepatične encefalopatije. Najpogostejši vzroki poslabšanja so okužbe, gastrointestinalna krvavitev,

Zdravljenje bolnikov s hepatično encefalopatijo temelji na

prekomerni, neustrezni odmerki diuretikov, elektrolitske

zniževanju tvorbe amonijaka v prebavilih in spremembah

motnje, zdravila z sedativnim učinkom in zaprtje. Sprožil-

cirkulirajočih aminokislin.

ni dejavniki se razlikujejo glede na obliko hepatične ence-

Prvi ukrep je iskanje in zdravljenje ali odstranitev sprožil-

falopatije in so v tabeli 4.89 prikazani v padajočih deležih

nega dejavnika. Bolniku prehodno zmanjšamo ali ukine-

glede na pogostost.

mo diuretično terapijo in ga hidriramo. Posebno pozorni moramo biti na hitro popravo hipokaliemije. Hipokaliemi-

Diagnozo hepatične encefalopatije postavimo na podlagi­

ja spodbuja nastajanje amonijaka v ledvicah in povzroča

anamneze, klinične slike in laboratorijskih preiskav. V

metabolično alkalozo, ki olajša prehod amonijaka v mož-

akut­ni fazi epizodične hepatične encefalopatije ali pri po-

gane. Že samo ta ukrep lahko popolnoma popravi hepatič-

slabšanju kronične hepatične encefalopatije skušamo ugo-

no encefalopatijo.

toviti sprožilni dejavnik in izključiti druge bolezni, ki so

Drugi ukrep je nižanje tvorbe amonijaka v prebavilih z raz-

lahko vzrok hiperamoniemije. Pri kliničnem pregledu bol-

topino laktuloze. Laktuloza je sintetični disaharid, ki se ne

nika s hepatično encefalopatijo ugotovimo znake napredo-

resorbira iz prebavil. Ko doseže debelo črevo, ga bakteri-

vale jetrne bolezni.

je razgradijo v laktat in ocetno kislino. Ko se laktuloza raz-

Pri postavljanju diagnoze hepatične encefalopatije pomaga

grajuje, zniža pH črevesne vsebine in tako zmanjša ioniza-

tudi določitev koncentracije amonijevega iona v krvi. Za he-

cijo in absorpcijo amonijaka. Laktilol je derivat disaharida

patično encefalopatijo ni specifičnih sprememb v elektro-

iz galaktoze in sorbitola, ki ga črevesne disaharidaze ne hi-

encefalogramu. Da bi izključili druge vzroke motnje zavesti

drolizirajo. V debelo črevo prispe nespremenjen, tam pa ga

sta včasih potrebni računalniška tomografija ali magnetno-

bakterije pretvorijo v kisline. Laktuloza in laktilol delujeta

Tabela 4.92

Stadiji hepatične encefalopatije

Opis simptomov

Stadij 0 (minimalna HE)

Stadij 1

Stadij 2

Stadij 3

Somnolenca do stuporja Zmedenost

Psihiatrični simptomi

Hipersomnija, insomnia, obrnjen ritem spanja Blaga evforija ali depresija Motnje koncentracije

Časovna dezorientacija Počasno odgovarjanje Spremembe osebnosti

Nevromuskularni simptomi

Plahutajoči tremor

Nerazumljiv govor Hipo- ali hiperaktivni Sprememba rokopisa refleksi Plahutajoči tremor Ataksija Nistagmus

658

Stadij 4

Nezavest

Odsotnost refleksov Babinski Klonus Rigidnost Koma

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

tudi kot osmotski odvajali. Odmerek laktuloze 45–90 g/dan

odvajal, akutna tubulna nekroza, parenhimske bolezni led-

prilagajamo tako, da ima bolnik do tri mehke stolice dnev-

vic, obstruktivna nefropatija in okvara kot neželeni stran-

no. Če pri bolnikih ni mogoče oralno zdravljenje, damo lak-

ski učinek zdravil (predvsem aminoglikozidi, nesteroidna

tulozo prek klizme.

protivnetna zdravila) ali kontrastnega sredstva.

Pri bolnikih z rekurentim tipom C jetrne encefalopatije pri-

Hepatorenalni sindrom tipa I se pogosto pojavlja pri ful-

poročamo trajno zdravljenje z laktulozo. Omejitev beljako-

minantnih jetrnih okvarah, kot je alkoholni hepatitis, in pri

vin ni potrebna, razen v primeru rezistence ali intoleran-

dekompenzaciji jetrne ciroze, katere najpogostejši vzroki

ce na laktulozo. Pri bolnikih, ki se jim hepatična encefalo-

so okužbe, predvsem spontani bakterijski peritonitis, in kr-

patija poslabša ob uživanju beljakovin, je primerna nado-

vavitev iz prebavil. Za hepatorenalni sindrom tipa I je zna-

mestitev živalskih beljakovin z beljakovinami rastlinskega

čilno 100-odstotno povišanje vrednosti kreatinina nad iz-

izvora. Te vsebujejo manjšo količino metionina in aroma-

hodiščno vrednost oziroma nad 133 mmol/l.

tičnih aminokislin, zato se pri njihovi razgradnji sprošča

Hepatorenalni sindrom tipa II je pogostejši pri bolnikih z

manj amoniaka.

refraktarnim ascitesom.

Če po izključenih drugih reverzibilnih vzrokih klinična slika kronične hepatične encefalopatije vztraja in se ne izbolj­ ša ob standardnem zdravljenju z laktuloznimi odvajali, uvedemo zdravljenje z rifaksiminom.

HEPATORENALNI SINDROM Opredelitev. Hepatorenalni sindrom je napredujoča oligurična ledvična odpoved, ki nastane zaradi sistemskih hemodinamskih sprememb pri bolnikih z napredovalo kronično jetrno boleznijo, lahko tudi pri bolnikih z akutno jetrno odpovedjo. Glede poteka imamo dve različni obliki hepatorenalnega sindroma. Tip I z naglim slabšanjem ledvične funkcije ima zelo slabo prognozo, povprečno preživetje znaša le dva tedna. Pogosta sprožilna dejavnika za nastanek sta okužba in krvavitev v prebavila. Za tip II je značilna relativno ohranjena jetrna funkcija in stabilno zmerno slabšanje ledvične funkcije. Pričakovano preživetje teh bolnikov znaša nekaj mesecev.

Tabela 4.93

Diagnostična merila za hepatorenalni sindrom

• Dokazana ciroza z ascitesom • Serumski kreatinin nad 133 μmol/l • Odsotnost šoka • Odsotnost hipovolemije, ni izboljšanja delovanja

ledvične funkcije dva dni po ukinitvi diuretikov in sočasnem nadomeščanju humanih albuminov v odmerku 1 g/kgTT/dan do skupnega odmerka 100 g/ dan

• Bolnik ne prejema ali pred kratkim ni prejel nefro­tok­

sičnih zdravil

• Odsotnost parenhimske ledvične okvare (proteinurija

< 0,5 g/dan, mikrohematurija < 50 eritrocitov na vidno polje velike povečave), ultrazvočno izključena obstruktivna nefropatija

• Drugi laboratorijski izvidi: volumen urina < 500 ml

dnevno, natrij v urinu < 10 mEq/l, natrij v serumu < 130 mEq/l, osmolarnost urina > osmolarnost plazme

Etiopatogeneza. Zaradi hemodinamskih sprememb pri jetr-

Zdravljenje. Bolnike s hepatorenalnim sindromom zdravi-

ni cirozi pride do dilatacije splanhničnega žilja, kar povzro-

mo z infuzijo humanih albuminov in selektivnim vazopre-

či znižan srednji arterijski tlak. To povzroči povečano dejav-

sinskim agonistom terlipresinom, ki povzroči konstrikcijo

nost vazokonstrikcijskih mehanizmov (renin-angiotenzin

splanhničnega žilja. S tem povečamo krožeči volumen krvi,

in simpatični živčni sistem) in povečano izločanje antidiu-

kar zmanjša za ledvični pretok škodljivo kompenzatorno de-

retskega hormona. Posledica tega je konstrikcija ledvičnega

lovanje sistemskih vazokonstriktornih mehanizmov. Tovrst­

žilja in zmanjšan pretok skozi ledvice s posledično oligurijo.

no zdravljenje traja do dva tedna. Prehodno večtedensko izboljšanje ledvične funkcije dosežemo pri tretjini bolnikov.

Diagnoza. Na hepatorenalni sindrom pomislimo pri vsa-

V tem času je mogoče bolnika pripraviti na presaditev jeter.

kem bolniku z napredovalo jetrno boleznijo (običajno z

Nekirurški portosistemski šant – transjugularna intrahe-

ascitesom) in z napredujočo oligurično ledvično odpoved-

patična portosistemska opornica – pri bolnikih s hepato-

jo, ki se ne izboljša po ukinitvi diuretskega zdravljenja in

renalnim sindromom prehodno izboljša ledvično funkci-

po infuziji humanih albuminov. Merila za postavitev diag­

jo vendar pogosto poslabša jetrno funkcijo in izzove različ-

noze hepatorenalnega sindroma so opisana v tabeli 4.93.

ne zaplete (hepatična encefalopatija, okužbe), zato se za ta

Diagnoza hepatorenalnega sindroma temelji na izključitvi

način zdravljenja odločamo zelo redko.

drugih vzrokov ledvične okvare. Pri poslabšanju ledvične-

Zdravljenje s hemodializo je pri večini bolnikov nesmisel-

ga delovanja pri bolniku z jetrno cirozo moramo pomisliti

no. Upravičeno je lahko kot premostitev pri bolniku, ki se

tudi na druge vzroke ledvične okvare: prerenalna ledvična

mu je razvil hepatorenalni sindrom, ko čaka na skorajšnjo

okvara zaradi dehidracije ob nesmotrni rabi diuretikov in

presaditev jeter. To so bolniki z akutno jetrno odpovedjo in

INTERNA MEDICINA

659

4 BOLEZNI PREBAVIL bolniki, pri katerih se je hepatorenalni sindrom razvil po-

kroagregati albumina) in plinsko analizo krvi. Kar 41 od-

tem, ko so že pripravljeni na presaditev jeter (tabela 4.94)

stotkov bolnikov umre v 2,5 leta po pojavi dispneje. Ker je edino uspešno zdravljenje presaditev jeter, je pomembno,

Tabela 4.94

Zdravljenje hepatorenalnega sindroma

• Aktivno iskanje in izključevanje okužbe. Če bolnik pre-

jema antibiotično terapijo, je ne prekinjamo. Ne uporabljamo profilaktičnega antibiotičnega zdravljenja.

• Neselektivnih zaviralcev beta zaradi primarne pre-

vencije varikoznih krvavitev ne ukinjamo. Pri visokih odmerkih (> 120 mg) moramo odmerke prilagoditi.

• Paracenteza pri tesnem ascitesu • Selektivna vazokonstrikcijska zdravila: analogi

somatostatina, npr. terlipresin v začetnem odmerku 1 mg na 4–6 ur, odmerek lahko povečamo na 2 mg na 4–6 ur. Odgovor na terapijo spremljamo z upadom vrednosti serumskega kreatinina. Kontraindikacije za uporabo terlipresina sta ishemična bolezen srca, periferna ishemija udov. Poleg analogov somatostatina lahko uporabimo tudi druga vazoaktivna zdravila, npr. noradrenalin, midodrin in oktreoid.

• Humani albumini (1 g/kg TT prvi dan, nato 40 g

dnevno)

• Pentoksifilin lahko uporabimo v odmerku 400 mg na

8 ur pri bolnikih s hepatorenalnim sindromom tipa I in alkoholnim hepatitisom, vendar ne vpliva na preživetje. Njegov renoprotektivni učinek ni potrjen.

• TIPS sicer izboljša preživetje pri bolnikih s hepatore-

nalnim sindromom tipa I, vendar je pri tej skupini bolnikov redko uporabljen zaradi kontraindikacij.

• Hemodializa predstavlja nadomestno in prehodno

da prepoznamo stanje. Portopulmonalna hipertenzija je pljučna hipertenzija, ki se pojavi ob portalni hipertenziji in je lahko posledica portosistemskih šantov in hiperkinetičnega krvnega obtoka. Čeprav natančen vzrok nastanka ni znan, pa je najverjetnejša razlaga navzočnost humoralnih vazoaktivnih spojin v pljučnem obtoku, ki jih obolela jetra ne morejo metabolizirati. Smrt je posledica desnostranskega srčnega popuščanja. Jetrna transplantacija lahko izboljša stanje. Na portopulmonalno hipertenzijo posumimo, kadar bolniki navajajo utrujenost, ortopnejo, bolečino v prsih ter sinkope in hemoptize. Hepatični fluidotoraks se razvije pri 5–10 odstotkih bolnikov z jetrno cirozo. Hepatični fluidotoraks pomeni pojav nad 500 ml tekočine v plevralni votlini pri bolniku s cirozo brez srčnega popuščanja in brez bolezni pljuč. Hepatični fluidotoraks je posledica prehoda tekočine iz ascitesa v plevralno votlino prek diafragmalnega defekta. Diafragmalni defekti predstavljajo drobne luknjice velikosti < 1 mm v tetivnem delu prepone. Prehod tekočine spodbudi negativni intratorakalni pritisk. Zato imajo ti bolniki majhen ascites. V večini primerov se pojavi na desni strani (85 odstotkov),

obliko zdravljenja, enako kot pri ledvičnih okvarah drugih etiologij.

redkeje levo ali bilateralno. Hepatični fluidotoraks je znak

• Transplantacija jeter je izbira zdravljenja za hepatore-

tomi se ne razlikujejo od simptomov hidrotoraksa, le da so

nalni sindrom tipa I in II. Preživetje je 65-odstotno.

napredovale jetrne ciroze. Smrtnost je 20-odstotna. Simpob tem navzoči tudi simptomi in znaki jetrne ciroze. Bolniki z jetrno cirozo, pri katerih s periferno oksimetrijo

ZUNAJJETRNE BOLEZNI PRI JETRNI CIROZI PRIZADETOST PLJUČ PRI JETRNI CIROZI

ugotavljamo saturacijo manj kot 94 odstotkov brez dodanega kisika, potrebujejo nadaljnjo pulmološko obravnavo.

Hepatopulmonalni sindrom (HPS) se običajno pojavlja pri manj kot 10 odstotkih bolnikov z jetrno cirozo. Lahko

MOTNJE V NASTAJANJU IN STRJEVANJU KRVI

nastane tudi pri bolnikih brez ciroze, ki imajo portalno hi-

Jetra imajo pomembno vlogo v metabolizmu železa, vita-

pertenzijo. Povzroča ga močna razširitev pljučnega žilja,

mina B12 in folatov ter pri odstranjevanju vnetnih citokinov

ki je pos­ledica oslabljenega jetrnega očistka pulmonalnih

(TNF, interlevkin-1). Cirozo jeter pogosto spremljata sple-

vazodilatatorjev iz krvi ali pa tvorba vazodilatatornih spo-

nomegalija in hipersplenizem. Pri teh bolnikih je izraže-

jin v okvarjenih jetrih. Nesorazmerje med ventilacijo in

na blaga do zmerna pancitopenija s prizadetostjo vseh treh

perfuzijo je posledica strukturnih sprememb na ravni alve-

vrst krvnih celic.

olarnih kapilar. Prizadeti so predvsem bazalni deli pljuč.

Število trombocitov redko pade pod 50.000/mm3. Kinetične

Značilni so progresivna dispnea, betičasti prsti in ciano-

raziskave so pokazale izrazito kopičenje trombocitov v vrani-

za. Dispnea in hipoksija se poslabšata v stoječem položa-

ci, medtem ko njihova življenjska doba ni pomembno skraj-

ju in izboljšata v ležečem položaju. Diagnostična merila za

šana. Spontane krvavitve so redke. Glavni vzroki tromboci-

HPS so prisotnost jetrne bolezni in/ali portalne hiperten-

topenije so povečan razpad trombocitov v vranici, motena

zije, povišan gradient kisika v alveolarnih kapilarah nad

tvorba v kostnem mozgu in povečan razpad zaradi imunskih

15 mmHg (oz. nad 20 mmHg pri bolnikih, starejših od 65

mehanizmov. Splenomegalija je glavni vzrok trombocitope-

let) in prisotnost dilatiranih alveolarnih kapilar. Diagnozo

nije pri jetrni cirozi. Alkohol, pomanjkanje folatov in zdra-

HPS postavimo z različnimi slikovnimi preiskavami (eho-

vila prispevajo k nastanku trombocitopenije z neposrednim

kardiografija s kontrastom, scintigrafija z označenimi ma-

zaviralnim učinkom na trombocitopoezo v kostnem mozgu.

660

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

V nasprotju s trombociti je življenjska doba eritrocitov za-

vzporedno s F V. Pomanjkanje proteina C je vzporedno s

radi hipersplenizma skrajšana za četrtino do polovice. Re-

po­manjkanjem drugih od K vitamina odvisnih faktorjev

tikulocitoza je pogosta pri kroničnih jetrnih boleznih in je

strje­vanja.

odraz poskusa kostnega mozga, da bi kompenziral skraj-

Čeprav je pri jetrnih obolenjih znižana raven naravnih zavi-

šano preživetje eritrocitov, vendar je tvorba običajno neza-

ralcev koagulacije, klinično redko opažamo trombemboliz-

dostna, zato se izrazi anemija. Makrocitozo ugotovimo pri

me. Vzrok je verjetno v tem, da je sinteza zaviralcev in pro-

dveh tretjinah bolnikov s kronično jetrno boleznijo in pri

koagulantov II, VII, XI in X znižana v približno enaki meri.

90 odstotkih alkoholikov. Natančen mehanizem nastanka makrocitoze pri jetrnih bolnikih ni znan. Vsekakor je po-

NEVROLOŠKA SIMPTOMATIKA

membna povišana vsebnost holesterola in fosfolipidov v

Nevrološka simptomatika se kaže s številnimi simptomi in

membrani eritrocitov.

znaki, ki so lahko posledica okvare centralnega ali perifer-

Pogosto ugotovimo znižano ali normalno koncentracijo že-

nega živčevja. Najpogostejša nevrološka okvara je hepatič-

leza v serumu ob znižanem ali normalnem TIBC, podob-

na encefalopatija. Redkeje se pojavi pridobljena hepatoce-

no kot pri anemiji zaradi kroničnih bolezni. Najpogostej-

rebralna degeneracija in hepatična mielopatija. Hepatoce-

ši vzrok nizke koncentracije železa v serumu so krvavitve

rebralna degeneracija se kaže z demenco, dizartrijo, atak­

v prebavni trakt. Serumsko železo je vezano na beljako-

sijo, intencijskim tremorjem in horeoatetozo, hepatična

vino transferin, ki nastaja v jetrih. Vrednost TIBC je pred-

mielopatija pa s spastično paraparezo in z minimalno sen-

vsem odvisna od koncentracije transferina, zato visok TIBC

zorično prizadetostjo. Lahko se razvije psevdobulbarna pa-

v glavnem kaže na pomanjkanje železa. Pri bolnikih z jetr-

raliza, para- ali tetrapareza. Za periferno nevropatijo ciroze

no cirozo je TIBC pogosto znižan zaradi zmanjšane sinte-

je značilna vodilna aksonsko senzorično-motorična poli­

ze transferina v jetrih. Dodatno informacijo nam posreduje

nevropatija. Motnje prevodnosti v živčnih vlaknih so veči-

indeks zasičenosti transferina. Nizka vrednost kaže na po-

noma blage, pri nekaterih bolnikih pa se razvije distalna iz-

manjkanje železa, povišana vrednost pa je zgodnji kazal-

guba senzibilitete, parestezije, odsotnost patelarnih reflek­

nik preobremenitve z železom in pomeni presejalni test za

sov in blaga motorična oslabelost.

hemokromatozo. Običajno je pri jetrni cirozi vrednost feritina v serumu povišana zaradi vnetja, zato povišan serum-

SLADKORNA BOLEZEN

ski feritin ni kazalnik nasičenosti z železom. Povečan volu-

Kar 20–60 odstotkov bolnikov z jetrno cirozo ima sladkor-

men eritrocitov (MCV), ki je pogost pri jetrni cirozi in alko-

no bolezen, blizu 90 odstotkov pa moteno toleranco za glu-

holizmu, prikrije pomanjkanje železa v telesu.

kozo. Pogosteje se pojavi pri bolnikih s hemokromatozo,

Vitamin B12 in folna kislina se skladiščita v jetrih. V jetrih je

nealkoholnim steatohepatitisom, alkoholni jetrni cirozi in

5–10 mg vitamina B12, kar je 50–90 odstotkov vseh zalog vi-

pri kroničnem hepatitisu C. Hepatogeni diabetes se slabša

tamina B12 v telesu. Bolniki s kronično jetrno boleznijo ima-

s popuščanjem jetrne funkcije in ga lahko štejemo med ka-

jo znižano zalogo vitamina B12 in folata v jetrih.

zalnike napredovale jetrne bolezni. Zaradi jetrne okvare in hepatotoksičnosti oralnih hipoglikemičnih zdravil je zdra-

Motena sinteza faktorjev strjevanja krvi. V zgodnji fazi je-

vljenje zapleteno.

trne bolezni so najpogosteje znižane vrednosti faktorjev II, VII, IX in X. Znižani so lahko, še preden se pojavijo drugi

CIROTIČNA KADIOMIOPATIJA

znaki jetrne bolezni. Zaradi kratke razpolovne dobe se pri

Cirotična kadiomiopatija je posledica slabše krčljivosti srč-

jetrnih boleznih najprej zniža faktor VII, nato faktorja F II

ne mišice, zmanjšane funkcije adrenergičnih receptorjev

in F X in na koncu F IX.

beta in/ali motnje prevodnosti. Pojavi se pri bolnikih v na-

Vitamin K je potreben za sintezo faktorjev II, VII, IX in X

predovalem stadiju ciroze – Child B in Child C. Cirotično

in tudi za sintezo zaviralcev koagulacije proteinov C in S.

kardiomiopatijo označujeta motena sistolična in diastolič-

Pri zaporni zlatenici in biliarni cirozi ugotavljamo zmanj-

na funkcija miokarda in elektrofiziološke motnje s podalj-

šano sintezo teh beljakovin. Pri različnih jetrnih obolenjih

šanjem intervala QT. Kronotropni odgovor na adrenergične

se ob dajanju vitamina K koncentracija protrombina v krvi

agoniste beta je zmanjšan. Zaradi periferne vazodilatacije

ne poveča, saj v celici ni dekarboksilacije prekurzorja, iz

so očitni znaki srčnega popuščanja redki.

katerega z dekarboksilacijo nastane protrombin. Pri bolni-

Vodilni simptomi cirotične kardiomiopatije so dispneja,

kih s pomanjkanjem vitamina K ali pri bolnikih, ki preje-

znižana telesna zmogljivost, edemi in ascites. Ker so simp-

majo varfarin, se koncentracija protrombina po dajanju vi-

tomi srčnega popuščanja in dekompenzacije jetrne ciro-

tamina K poviša.

ze podobni, je včasih diferencialna diagnoza težka. Pogla­

Znižanje antitrombina III običajno ni zelo izrazito in je

vitna razlika med srčnim popuščanjem in ­dekompenzacijo

INTERNA MEDICINA

661

4 BOLEZNI PREBAVIL jetrne ciroze je v vzroku za nastanek dispneje. Pri cirozi je

LITERATURA

dispneja posledica hidrotoraksa ali pritiska tesnega ascite-

European Association for the Study of the Liver (EASL) guidelines.

sa, znaki zastoja v pljučih ali pljučni edem pa se ne poja-

http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-

vijo. Zdravljenje cirotične kardiomiopatije je enako kot pri

-guidelines Dostopano 25 december 2017.

srčnem popuščanju. Popravi se po izboljšanju jetrne funkcije. Lahko se popravi tudi po presaditvi jeter.

BAKTERIJSKE OKUŽBE

PRIMARNI BILIARNI HOLANGITIS

Bakterijske okužbe so pri bolnikih z jetrno cirozo je zara-

Opredelitev. Primarni biliarni holangitis (staro poimeno-

di oslabljenega delovanja jeter in zavrta imunskega odgovo-

vanje je bilo primarna biliarna ciroza) je kronična napredu-

ra pogoste, resne in nemalokrat smrtne. Kar 32–34 odstotkov

joča holestatična jetrna bolezen. Njena poglavitna značil-

bolnikov z jetrno cirozo ima bakterijsko okužbo ob sprejemu v

nost je uničenje intrahepatalnih žolčnih vodov in granu-

bolnišnico ali pa se okužijo med hospitalizacijo. Tudi bolniš­

lomsko vnetje, ki se sčasoma razvije v cirozo.

nične okužbe pri bolnikih z jetrno cirozo so pogostejše (pojavljajo se v 15–35 odstotkih) kot pri drugih hospitaliziranih

Epidemiologija. Primarni biliarni holangitis je bolezen

bolnikih, pri katerih znašajo 5–7 odstotkov. Najpomembnejši

žensk srednjih let, le deset odstotkov bolnikov je moških.

dejavniki tveganja za bakterijske okužbe pri bolnikih z jetrno

V Evropi je pojavnost ocenjena na 1 do 2 na 100.000 letno.

cirozo so krvavitev iz prebavil, invazivni diagnostični in tera-

Ena izmed tisočih žensk, starejših od 40 let, ima primarni

pevtski postopki ter stopnja jetrne okvare. Pri bolnikih s kom-

biliarni holangitis.

penzirano jetrno cirozo stopnje Child A so bakterijske okužbe razmeroma redke in se pojavljajo v 15 odstotkih primerov,

Etiopatogeneza. Etiološko primarni biliarni holangitis ni

pri bolnikih z napredovalo jetrno boleznijo stopnje Child C

pojasnjen, njegov nastanek je posledica prepleta dednega

pa so veliko pogostejše. Kar 50 odstotkov bolnikov iz te sku-

nagnjenja in dejavnikov okolja. Je avtoimunska bolezen, za

pine preboleva okužbo med hospitalizacijo. Zaradi oslablje-

katero so značilna plazemska protimitohondrijska protite-

ne imunosti okužbe pri bolnikih z jetrno cirozo pogosto po-

lesa (AMA) in avtoreaktivne celice T, ki uničujejo holangio­

tekajo brez kliničnih, jetrna ali ledvična funkcija, hepatična

cite. Napredujoča izguba malih intrahepatalnih žolčevo-

encefalopatija ali ascites, neodziven na diuretično zdravlje-

dov povzroči vse hujšo holestazo in nato cirozo.

nje, so po navadi edini znaki okužbe. Ker okužbe pri bolni-

Številni bolniki s primarnim biliarnim holangitisom ima-

kih z jetrno cirozo pogosto potekajo asimptomatsko, jih mo-

jo motnje humoralne in celične imunosti in sočasno znake

ramo iskati aktivno. Ob sprejemu v bolnišnico oz. ob sumu na

drugih avtoimunskih bolezni. Sjögrenov sindrom, Raynau-

okužbo pri bolnikih z jetrno cirozo napravimo laboratorijske

dov sindrom in avtoimunska bolezen ščitnice so pri bol-

analize krvi, diagnostično punkcijo ascitesa, rentgenogram

nikih s primarnim biliarnim holangitisom do petnajstkrat

prsnih organov, analizo urina in urinokulturo po Sanfordu.

pogostejši.

Ob sumu na okužbo pri bolnikih z jetrno cirozo takoj po odvzemu kužnin začnemo z empiričnim antibiotičnim zdravlje-

Histologija. Primarni biliarni holangitis se značilno razvija

njem, ki ga po prejemu kultur kužnin po potrebi ustrezno pri-

v štirih histoloških stadijih.

lagodimo. Izogibati se moramo aminoglikozidnih antibioti-

Stadij I – portalni ali holangitični stadij. Značilnost je po-

kov zaradi njihove nefrotoksičnosti. Smrtnost zaradi okužb

stopno uničevanje septalnih in interlobularnih žolčnih vo-

pri bolnikih z jetrno cirozo je visoka in pri naših bolnikih zna-

dov. Poškodovane žolčne vode obkrožajo gosti infiltrati

ša 30 odstotkov vse smrtnosti bolnikov z jetrno cirozo.

mononuklearnih celic – zvečine limfocitov T (CD 8+). Oblikujejo se značilni nespecifični granulomi. Glede na histolo-

ENDOKRINOLOŠKE MOTNJE

ški videz sprememb v jetrih so bolezen poimenovali nesu-

Endokrinološke motnje so prav tako pogoste. Moški izgub­

purativni destruktivni holangitis.

ljajo poraščenost po telesu, razvije se ginekomastija, ki je

Stadij II – periportalni stadij. Značilnost tega stadija je

posledica primarnih endokrinoloških motenj, lahko tudi

zmanjšanje števila žolčevodov v posameznih portalnih po-

kot neželeni stranski učinek zdravljenja s spironolakto-

ljih in proliferacija atipičnih, slabo oblikovanih žolčevo-

nom. Testisi postanejo atrofični, pojavi se impotenca, žen-

dov z nepravilnimi svetlinami v drugih. Spremlja jih raz-

ske izgubijo menstruacijo. Kostna bolezen, značilna za ci-

rast veziva (fibroza). S širjenjem vnetja v okolico portalnih

rozo, je hepatična osteodistrofija, ki zajema različne obli-

polj (periportalno) nastajajo razdiralne nekroze in holesta-

ke kostne okvare. Najpogosteje (kar pri 30 do 48 odstotkih)

za. Na mestih propadajočih žolčnih vodov se zbirajo limfa-

najdemo osteopenijo ali osteoporozo.

tični folikli.

662

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Stadij III – septalni stadij. Označuje ga brazgotinjenje,

za, gama-GT, redko pa bilirubin, ki nikoli ne presega vred­

zato se imenuje tudi precirotični stadij. Vezivo se začne

nosti 30 mmol/l. Aminotransferazi sta lahko v mejah nor-

med­sebojno povezovati, nastajajo portalno-portalni fibroz­

malnih vrednosti ali le malo zvišani.

ni mostički, ki preustrojijo zgradbo jeter z oblikovanjem

V nadaljnjem razvoju bolezni se pojavljajo klinični para-

psevdonodulov. Izrazita je odsotnost malih žolčnih vodov

metri, ki bi lahko značilno nakazali razvoj jetrne ciroze,

in periportalno poudarjena holestaza.

nesorazmerno pa rastejo vrednosti alkalne fosfataze, gama-

Stadij IV – cirotični stadij. To je končni stadij bolezni. Pol-

GT in bilirubina. Pojavijo se hipoprotrombinemija, znaki

no razvita makronodularna in hkrati iregularna ciroza je

hipersplenizma, hipoalbuminemija in hipergamaglobu­li­

podobna drugim postnekrotičnim cirozam, le da jo histolo-

nemija. V poznem, že oblikovanem cirotičnem stadiju, ko

ško označuje odsotnost žolčevodov v portalnih poljih. Moč-

se zniža esterifikacija holesterola, opazimo močan dvig

no je izražena holestaza, v propadajočih perifernih hepato-

LDL, HDL pa se zniža iz prej močno zvišane vrednosti.

citih pa se čezmerno kopiči baker.

Zaradi steatoreje so lahko znižani vitamin A v serumu in od vitamina K odvisni koagulacijski faktorji. Močno so

Klinična slika. Bolezen je lahko popolnoma asimptomat-

zvečane tudi žolčne kisline v krvi.

ska in jo ugotovimo naključno s kliničnim pregledom (po-

Za primarni biliarni holangitis so značilna protitelesa pro-

večana jetra) ali biokemično (dvig alkalne fosfataze). Ka-

ti piruvatni dehidrogenazi mitohondrijev – AMA anti-PDH,

dar je simptomatska, je običajno prvi simptom utrujenost,

ki so navzoča pri 95 odstotkih bolnikov. Raven protiteles

lahko tudi močan srbež kože. Zelo redko se sočasno s srbe-

AMA anti-PDH ustreza histološki stopnji bolezni in sovpa-

žem kože pojavi tudi zlatenica. Bolniki lahko poiščejo po-

da z znanimi prognostičnimi znaki.

moč prvič že s polno razvito sliko jetrne ciroze ali pa šele ob

Bolniki z intrahepatično holestazo in značilnimi protitelesi v

njenih zapletih, kot so krvavitev iz varic v požiralniku, asci-

plazmi (AMA anti-PDH) za postavitev diagnoze ne potrebu-

tes in hepatična encefalopatija.

jejo biopsije jeter. Biopsija je potrebna za potrditev diagnoze

Pri telesnem pregledu opazimo temnejšo kožo, lahko ksan-

pri bolnikih brez značilne serologije in pri bolnikih, kjer su-

tome in ksantelazme, pajkaste nevuse po koži ter razpras­

mimo na sočasni avtoimunski hepatitis (sindrom prekriva-

kanine. Skoraj vedno so jetra povečana, v poznejših stadi-

nja), nealkoholni steatohepatitis ali drug vzrok za holestazo.

jih tudi vranica. Bolniki imajo lahko driske in hujšajo. Pogosti so žolčni kamni.

Diferencialna diagnoza. Najpogostejša in najtežavnejša je diferencialna diagnoza med avtoimunskim hepatitisom

Sočasne bolezni. Mnogi bolniki s primarnim biliarnim ho-

in primarnim biliarnim holangitisom, posebno zato, ker se

langitisom imajo hkrati tudi številne druge avtoimunske bo-

bolezni lahko tudi prekrivata. Razločevanje je pomembno

lezni, najpogosteje Sjögrenov sindrom, Raynaudov fenomen

zaradi različnega zdravljenja. Pri avtoimunskem hepatitisu

in avtoimunski tiroiditis, redkeje pa revmatoidni artritis, der-

so AMA anti-PDH redko pozitivna, propadanje žolčevodov

matomiozitis in sistemski lupus eritematozus. Primarni bili-

je histološko omejeno ali ga sploh ni. Klinični potek bole-

arni holangitis sočasno s sklerodermijo in Sjögrenovim sin-

zni je drugačen. Pri avtoimunskem hepatitisu je ALT povi-

dromom opazujemo v sklopu sindroma CREST. Sklerodermi-

šan več kot petkrat nad zgornjo referenčno vrednostjo.

ja se običajno pokaže le kot sklerodaktilija, izrazit pa je t.i.

Sarkoidoza, ki lahko nastopa tudi sočasno s primarnim bi-

sindrom sicca s suhimi usti in suhim keratokonjunktivitisom.

liarnim holangitisom, je pogost diferencialno diagnostič-

Primarni biliarni holangitis pogosto spremljata tudi pljuč-

ni problem. Obe bolezni povzročata granulome v jetrih. Pri

na sarkoidoza in hipertiroza ali pa hipotiroza.

sarkoidozi nikoli ne ugotovimo AMA anti-PDH, pa tudi ni-

Posebne bolezenske zaplete lahko povzroča sočasni pojav

koli ne napreduje v cirozo.

mebranoproliferativnega glomerulonefritisa IgM ali ledvič-

Primarni sklerozantni holangitis ima značilno morfološko

ne tubularne acidoze, ki jo povzroči odlaganje bakra v dis­

sliko spremenjenih žolčevodov in nima avtoprotiteles AMA

talnih tubulih.

anti-PDH.

Rak na dojki je 4,4-krat pogostejši pri bolnicah s primar-

Druge kronične jetrne bolezni kot je npr. sindrom izgineva-

nim biliarnim holangitisom kot pri preostali ženski popula-

nja žolčevodov, ki jih povzročajo zdravila, lahko ugotovimo

ciji. Pogosta je steatoreja zaradi pankreatične insuficience.

le s skrbno anamnezo. Tudi klinični potek se razlikuje, saj

S primarnim biliarnim holangitisom je pogosto povezana

se z zdravili povzročena jetrna bolezen največkrat razkrije

tudi celiakija. Resen zaplet primarnega biliarnega holangi-

z zlatenico, ki hitro napreduje.

tisa je osteoporoza, ki lahko privede do patoloških zlomov. Zdravljenje. Cilj zdravljenja je predvsem odprava kožnega Diagnoza. Na začetku bolezni je povečana alkalna fosfata-

INTERNA MEDICINA

srbeža in zaviranje razvoja ciroze.

663

4 BOLEZNI PREBAVIL Proti kožnemu srbežu uporabljamo holestiramin, ki ga morajo bolniki jemati s štiriurnim zamikom glede na druga zdravila. Rifampicin velja za zdravilo drugega reda, bolniki, ki jim ta zdravila ne pomagajo, lahko prejmejo naltrekson ali sertralin. Čeprav gre za avtoimunsko bolezen, so se vsa doslej uveljavljena imunosupresivna zdravila izkazala za neučinkovita (glukokortikoidi, azatioprin, penicilamin). Standardno zdravljenje danes je ursodeoksiholna kislina. V odmerkih po 13–15 mg na kg telesne teže dnevno zmanjša klinično simptomatiko in izboljša laboratorijske izvide in tudi histološke spremembe ter odloži čas jetrne presaditve. Bolniki, ki se na zdravljenje z ursodeoksiholno kislino ne odzovejo, lahko ob njej prejmejo obetiholno kislino. Ker se v maščobah topni vitamini slabše absorbirajo iz prebavil, jih je treba parenteralno nadomeščati. Napredovanje jetrne ciroze je indikacija za presaditev jeter. Kadar je poseg uspešen, je življenje po njem normalno, z daljšim pričakovanim preživetjem, kot ga sicer dopušča tovrstna okvara jeter. Spremljanje bolnikov. Asimptomatske bolnike, ki smo jim postavili diagnozo primarnega biliarnega holangitisa, spremljamo klinično in z laboratorijskimi izvidi na tri mesece. Ko se začenjajo jetrne testi poslabševati, začnemo z zdravljenjem. Sindrom prekrivanja. Nekaj bolnikov (5–10 odstotkov) s primarnim biliarnim holangitisom kaže klinično, histološko ali serološko sliko avtoimunskega hepatitisa. To imenujemo sindrom prekrivanja. Za postavitev diagnoze je potrebna biopsija jeter. Poleg zdravljenja z ursodeoksiholno

Tabela 4.95

Jetrne bolezni, povzročene s čezmernim kopičenjem železa

GENETSKE BOLEZNI, POVZROČENE S ČEZMERNIM KOPIČENJEM ŽELEZA Hemokromatoza

HFE pridružena hemokromatoza (hemokromatoza tip 1) Juvenilna hemokromatoza (hemokromatoza tip 2) Z mutacijo hemojuvelina (hemokromatoza tip 2 A) Z mutacijo hepcidina (hemokromatoza tip 2 B) Hemokromatoza, združena z mutacijo transferinskega receptorja 2 (hemokromatoza tip 3) • Feroportinska bolezen tip B • • • • •

Nehemokromatotične genetske ­bolezni, povzročene s čezmernim kopičenjem železa • Feroportinska bolezen tip A • A(hipo)ceruloplazmija • A(hipo)transferinemija

BOLEZNI, POVZROČENE ­ZARADI ­SEKUNDARNEGA ČEZMERNEGA KOPIČENJA ŽELEZA

• Anemije • Talasemija major • Sideroblastna anemija • Kronična hemolitična anemija • Aplastična anemija • Pomanjkanje piruvatne kinaze • Na piridoksin občutljiva anemija • Parenteralni vzroki čezmernega kopičenja železa • Transfuzije eritrocitov • Injekcije dekstran-železa • Dolgotrajna hemodializa • Kronične jetrne bolezni • Porphiria cutanea tarda • Hepatitis C • Hepatitis B • Alkoholna jetrna bolezen • Nealkoholni steatohepatitis • Stanje po portokavalnem šantu • Dismetabolni sindrom preobremenitve z železom Legenda: HFE – gen za hemokromatozo.

kislino ti bolniki potrebujejo tudi klasično imunosupresivno zdravljenje.

HEREDITARNA HEMOKROMATOZA Opredelitev. Hereditarna hemokromatoza tip1 je najpogo-

LITERATURA

stejša gensko pogojena bolezen kopičenja železa. Deduje se

Purohit T, Cappell MS.Primary biliary cirrhosis: Patho­phy­

avtosomno recesivno in je posledica treh mutacij na genu

sio­logy, clinical presentation and therapy. World J Hepatol

HFE, ki jih označimo kot C282Y, H63D in S65C. Med sloven-

2015;7:926–41.

skimi bolniki s hereditarno hemokromatozo jih ima 76 odstotkov mutacije z visokim tveganjem za razvoj družinske hemokromatoze tip I, to so: homozigoti C282Y/C282Y in se-

JETRNE BOLEZNI, POVZROČENE S ČEZMERNIM KOPIČENJEM ŽELEZA

stavljeni heterozigoti C282Y/H63D ali C282Y/S65C. Druge mutacije HFE, ali pa mutacije drugih proteinov vključenih v presnovo železa (hemojuvelin, hepcidin, transferinski re-

Jetrne bolezni, ki nastanejo kot posledica čezmernega ko-

ceptor, feroportin), se pojavljajo pri drugih redkih oblikah

pičenja železa v telesu, so lahko vrojene (primarne) ali pri-

družinske hemokromatoze (tipi od II do IV).

dobljene (sekundarne). Zaradi napredka v kliničnih in genetskih raziskavah je bolezen, ki smo jo prej imenovali s

Epidemiologija. Prevalenca C282Y homozigotov se spremi-

skupnim imenom hemokromatoza, danes preimenovana v

nja v odvisnosti od geografske regije. Najvišja je na Irskem,

bolezni čezmernega kopičenja železa in je razdeljena v več

kjer znaša do 12,5 odstotkov, medtem ko je v državah južne

podskupin, ki se ločijo med seboj po fenotipu in genskih

Evrope izredno redka. V slovenski populaciji je pogostnost

mutacijah (tabela 4.95).

genotipov z visokim tveganjem za razvoj dedne hemokro-

664

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

matoze tip I (C282Y/C282Y, C282Y/H63D in C282Y/S65C) 0,9

Hemokromatoza tipa 2 ali juvenilna hemokromatoza je

odstotna. Kljub visoki prevalenci je penetranca bolezni niz-

tako kot hemokromatoza tipa 1 avtosomno recesivno dedna

ka. Bolezen se polno razvije le pri 10 odstotkih homozigo-

bolezen, vendar zbolevajo mlajši. Tip 2A je povezan z mu-

tov. Druge genetsko pogojene bolezni kopičenja železa so

tacijo v genu za hemojuvelin, tip 2B pa z mutacijo v genu

izredno redke.

za hepcidin. Hemokromatoza tipa 3 je vezana na mutacijo gena za

Etiopatogeneza. Jetra so osrednji organ uravnavanja pre-

transferinski receptor tipa 2 na kromosomu 7.

snove in skladiščenja železa v telesu. V jetrnih celicah je

Hemokromatoza tip 4 se deduje avtosomno dominantno,

uskladiščenega 0,5 do 1 g železa v obliki feritina in hemosi-

poteka tako kot hemokromatoza tipa 1. Povzroča jo mutaci-

derina. Količina sintetiziranega feritina je odvisna od kon-

ja gena za feroportin 1. Penetranca gena je popolna, vsi no-

centracije železa v krvi. Kadar ga je veliko, se sinteza feriti-

silci zbolijo. Razširjena je po vsem svetu.

na poveča in obratno. Gen HFE kodira protein, ki se nahaja na površini jetrnih,

Klinična slika. Vse večja ozaveščenost o hemokromatozi in

črevesnih in nekaterih imunskih celic in je vpleten v pro-

možnost genetskega testiranja omogočata zgodnejšo iden-

dukcijo hepcidina, ki je najpomembnejši hormon v regula-

tifikacijo bolezni, zato je danes kar 75 odstotkov bolnikov

ciji železa v telesu. Hepcidin se sintetizira v jetrih in urav-

ob postavitvi diagnoze asimptomatskih. Hemokromatoza

nava tako absorpcijo železa kot njegovo sproščanje iz za-

tipa 1 se pri moških klinično pokaže med 55. in 60. letom

log. Sintezo hepcidina spodbujajo povečane zaloge železa

starosti. Pri ženskah v reproduktivnem obdobju z rednimi

v telesu in vnetje, znižujejo pa anemija in hipoksija. Mu-

menstruacijami, ki so fiziološke »venepunkcije«, se v pov-

tacija gena HFE zmanjša tvorbo hepcidina in s tem pove-

prečju pokaže deset let pozneje. Za juvenilno hemokroma-

ča absorpcijo železa iz prebavil in njegovo nalaganje v tki-

tozo je značilno, da zbolevajo mlajši, ženske pa so prizade-

vih in organih.

te enako pogosto kot moški.

Poleg feritina in hepcidina jetra sintetizirajo tudi transfe-

Zgodnji simptomi in znaki prekomernega kopičenja žele-

rin, ki je glavni transportni protein za železo.

za so nespecifični. Med najpogostejšimi simptomi so kro-

Dnevno se pri zdravem posamezniku iz tankega čreves-

nična utrujenost in splošna oslabelost, artralgije, nelagod-

ja absorbira 1–2 mg železa, kar nadomesti dnevne izgube

je in nespecifične bolečine v trebuhu (ki po venepunkcijah

skozi gastrointestinalni trakt in kožo ter z znojenjem. Pri

izzvenijo), impotenca in izguba libida, kožne spremembe

hemokromatozi regulatorni mehanizmi odpovejo, dnevno

(hiperpigmentacije), simptomi ter znaki srčnega popušča-

se lahko absorbira tudi 8–10 mg železa. Kopičenje železa v

nja in sladkorne bolezni. S hemokromatozo sta povezani

otroštvu in adolescenci zaradi večjih potreb v obdobju rasti

tudi zmanjšana rodnost in amenoreja. Klasični trias, hepa-

ni izrazito, prav tako ne pri ženskah v rodnem obdobju za-

tomegalija, diabetes in kožne hiperpigmentacije (bronasti

radi izgub z menstruacijo in povečanih potreb v nosečno-

diabetes) so redko navzoči. Klinični simptomi jetrne bole-

sti in obdobju laktacije. Pri moškem srednjih let s hemokro-

zni so neznačilni in se običajno pokažejo šele, ko je ciro-

matozo je v telesu v različnih organih lahko nakopičenega

za že razvita. Pri 30 odstotkih bolnikov se razvije hepatoce-

že 20–30 g železa. Poškodba jeter in drugih organov je po-

lični rak. Kožni znaki so navzoči pri 80 odstotkih bolnikov.

sledica odlaganja železa in z železom sproženih oksidativ-

Osvetljeni deli kože so temnejši zaradi zvišanega melanina

nih procesov.

v koži, nalaganja hemosiderina in povečanega število melanocitov ob stanjšanju epidermisa. Skoraj polovica bolni-

Razdelitev

kov s hemokromatozo ima sladkorno bolezen, ki je posledi-

Hemokromatoza tipa 1 je monogenska bolezen, ki je po-

ca fibroze pankreasa in propadanja celic B in pogosto zah-

sledica treh različnih mutacij (C282Y, H63D in S65C) v genu

teva zdravljenje z insulinom. Po venepunkcijah je sladkor-

HFE, ki leži na kratkem kraku kromosoma 6. Zbolevajo ho-

na bolezen navadno lažje vodljiva. Prizadetost srca se kaže

mozigoti C282Y/C282Y in sestavljeni heterozigoti C282Y/

kot kongestivna srčna odpoved, v ospredju so znaki popuš­

H63D ali C282Y/S65C. Penetranca bolezni je pri homozigo-

čanja desnega srca in aritmije, ki se ne odzivajo na anti­

tih C282Y/C282Y nizka, pomembno vlogo pri nastanku kli-

aritmike. Železo se namreč ne kopiči le v miokardu, temveč

nične bolezni imajo tako dejavniki okolja kot genetski de-

tudi v prevodnem sistemu srca. V sklopu hemokromatoze

javniki. Med dejavniki okolja ima pomembno vlogo uživa-

se v 10 odstotkih pojavi tudi hipotiroidizem zaradi kopiče-

nje alkohola, ki zniža sintezo hepcidina in posledično še

nja železa, fibroze in limfocitne infiltracije ščitnice.

pospeši in poveča obremenitev z železom. Med genetskimi dejavniki je pomemben spol; ženske kažejo manjšo obre-

Diagnoza hemokromatoze temelji na biokemičnih prei­ska­

menitev z železom.

vah krvi in genetskem testu določanja mutacije. Od ­preiskav

INTERNA MEDICINA

665

4 BOLEZNI PREBAVIL krvi sta najpomembnejša indeks nasičenosti transferina na

vijo klinični znaki bolezni in preden so okvarjeni tarčni

tešče in koncentracija feritina v serumu.

organi. Indikacije za venepunkcijo so prikazane v tabeli

Indeks koncentracija železa v serumu x 100 nasičenosti = _____________________________ TIBC transferina

4.97. Z venepunkcijo 1 E krvi (1 E = 500 ml krvi) odstranimo 200–250 mg železa. Bolniki s hemokromatozo imajo v telesu navadno 25 do 50 g odvečnega železa, zato potrebu-

Z indeksom nasičenja transferina in meritvijo koncentra-

jejo veliko število venepunkcij. Venepunkcije ponavljamo

cije feritina v serumu odkrijemo do 94 odstotkov bolnikov.

tedensko, dokler ni hematokrit nižji od 0,37 ali hemoglo-

Pri vrednostih nasičenosti transferina nad 45 odstotkov in

bin pod 100 g/l. Ko pade koncentracija feritina v krvi na

koncentraciji feritina v serumu nad 200 mcg/l pri ženskah

10 μg/l, so zaloge železa v telesu izpraznjene in takrat pre-

oz. nad 300 μg/l pri moških posumimo na hemokromatozo

idemo na vzdrževalne 3–4 venepunkcije letno. Zdravlje-

in za potrditev diagnoze opravimo genetsko testiranje (ta-

nje je dosmrtno.

bela 4.96).

Z venepunkcijami upočasnimo ali celo povsem zaustavimo napredovanje okvare večine tarčnih organov. Tveganje za

Tabela 4.96

Diagnostika hemokromatoze Normalno Hemokromatoza

hepatocelularni karcinom v cirotičnih jetrih ostane kljub venepunkcijam, pri necirotičnih jetrih pa se to tveganje z venepunkcijami zmanjša.

Železo v krvi (μmol/l)

10–26

> 32

Če zaradi anemije z venepunkcijami ne moremo več nadalje-

Indeks nasičenosti transferina (%)

25–45

> 45

vati, lahko uporabimo deferoksamin, ki je kelirajoči agens z

Feritin (μg/l)

15–200

> 300

visoko afiniteto za železo. Apliciramo ga intravensko, novejša učinkovina deferasiroks pa se uporablja peroralno. Kelirajoče agense redko uporabljamo za zdravljenje heredi-

Bolniki s hemokromatozo tipa 1 so homozigoti C282Y/C282Y

tarne hemokromatoze, so pa terapija izbora pri sekundar-

ali sestavljeni heterozigoti C282Y/H63D ali C282Y/S65C.

nih vzrokih preobremenitve z železom, kot so sindromi dis­

Za postavitev diagnoze navadno ni potrebna biopsija jeter,

eritropoeze (talesemija, hemolitične anemija), pri katerih

je pa koristna pri ugotavljanju stopnje jetrne bolezni. Histo-

anemija onemogoča venepunkcije.

loški pregled razkrije značilno nabiranje železa v hepatocitih, različno stopnjo jetrne fibroze ali že razvito cirozo jeter. V jetrnem tkivu lahko kvantitativno določimo vsebnost železa, ki je pri hemokromatozi nad 150 μmol/g tkiva. Za oceno vsebnosti železa v jetrih lahko uporabljamo tudi magnet­ no resonanco. Zvišane serumske vrednosti feritina so za hemokromatozo visoko občutljive, zato jo normalne vrednosti feritina z veliko verjetnostjo izključujejo. Zaradi nizke specifičnosti pa moramo pri bolnikih s povišano serumsko koncentracijo

Tabela 4.97

Indikacije za venepunkcijo

Bolnik

Feritin (µg/l)

< 18 let

> 200

Ženska – nenoseča, reproduktivno obdobje > 200 Noseča ženska

> 500

Ženska v menopavzi

> 200

Moški

> 300

feritina izključiti druge vzroke hiperferitinemije: kronično uživanje alkohola, vnetje (CRP), celično nekrozo (AST, ALT,

Prognoza. Bolniki s hereditarno hemokromatozo, ki smo

CK), neoplazme, nealkoholno zamaščenost jeter in meta-

jih z venepunkcijami začeli zdraviti pred pojavom klinič-

bolni sindrom (BMI, lipidogram, krvni sladkor, krvni tlak).

nih znakov bolezni in pred razvojem ciroze, imajo normal-

Pri interpretaciji serumskih vrednosti železa in saturacije

no pričakovano življenjsko dobo. Venepunkcije pri bolni-

transferina je potrebna previdnost, saj ne odražata telesnih

kih, ki imajo klinično izraženo bolezen brez ciroze, izbolj-

zalog železa neposredno. Pri pomanjkanju železa v hrani,

šajo preživetje. Bolniki z jetrno cirozo pa so izpostavljeni

po krvavitvi ali po menstruaciji pri ženskah, ob dojenju in v

tveganju za dekompenzacijo jetrne ciroze in razvoj hepato-

nosečnosti, je koncentracija železa v serumu namreč lahko

celularnega karcinoma, ki je glavni vzrok smrti pri bolnikih

normalna, enako koncentracija feritina.

s hereditarno hemokromatozo.

Zdravljenje. Najučinkovitejši način zdravljenja jetrnih bo-

Posebne skupine bolnikov. Pri nosečnici s hereditarno hemo-

lezni zaradi čezmernega kopičenja železa so venepunkci-

kromatozo odsvetujemo rutinsko nadomeščanje železa. Med

je, s katerimi iz telesa odstranimo presežek železa in vzdr-

normalno potekajočo nosečnostjo ženska izgubi približno 1 g

žujemo njegove normalne vrednosti. Z njimi pri bolnikih

železa. Z venepunkcijami počakamo do obdobja po porodu.

s hereditarno hemokromatozo začnemo, preden se poja-

V družini bolnika s hemokromatozo genetsko testiramo so-

666

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

rojence. Pri nosilcih mutacij, ki nimajo prekomernega ko-

dotelnega sistema (Kupfferjevih celicah). Kopičenje železa

pičenja železa, enkrat letno preverjamo nasičenost trans-

je hitro in predvidljivo. Ena enota krvi (500 ml) vsebuje 200

ferina in feritin.

do 250 mg železa. Tako bolnik, ki potrebuje zaradi anemije mesečno tri enote krvi, nakopiči 8 g železa v enem letu, kar

NEHEMOKROMATOTIČNE GENETSKE BOLEZNI ZARADI PREOBREMENITVE Z ŽELEZOM

že zadostuje za zgodnje znake bolezni. Najhuje sta prizadeta miokard in jetra.

Feoportinska bolezen tipa A je posledica mutacije feroportinskega gena, ki se kaže s čezmernim kopičenjem že-

Klinična slika. Bolezni zaradi sekundarnega kopičenja že-

leza v mezenhimalnih celicah. Bolezen je posledica okvar-

leza imajo podobno klinično sliko kot hereditarna hemo-

jenega sproščanja železa iz mezenhimskih celic. Zato imajo

kromatoza.

bolniki nizko ali le malo zvišano nasičenost transferina in zvišan feritin ter blago mikrocitno anemijo. Pri mladih žen-

LITERATURA

skah se bolezen lahko pokaže kot sideropenična anemija in

Ahmad J, Friedman SL, Dancygier, ur. Mount Sinai expert guides:

potrebuje nadomeščanje železa.

Hepatology. Wiley Blackwell; 2014.

Bolezen poteka z jetrno fibrozo, ciroza se ne razvije. Histo-

European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Prac-

loško je železo v jetrih zvečine v Kupfferjevih celicah, v poz­

tice Guidelines for HFE Hemochromatosis. J Hepatol 2010;53:3–22.

nejših stadijih pa se lahko kopiči tudi v hepatocitih. Diagnozo postavimo z biokemičnimi preiskavami, z magnetnoresonančno preiskavo in z jetrno biopsijo, potrdimo pa jo z gensko analizo. Ker se železo nabira v retikuloendo-

POMANJKANJE ALFA-1-ANTITRIPSINA

telnih celicah, je na magnetnoresonančni preiskavi značil-

Opredelitev. Pomanjkanje alfa-1-antitripsina (AAT) je de-

no kopičenje železa v vranici in v jetrih. To jo tudi razlikuje

dna bolezen jeter in pljuč, ki najpogosteje nastane zara-

od hemokromatoze tipa 1.

di motenega sproščanja alfa-1-antitripsina iz hepatocitov

Zdravljenje je z venepunkcijami, vendar jih pri večini bolni-

v krvni obtok. Pomanjkanje alfa-1-antitripsina je posledi-

kov ni mogoče izvajati tedensko. Kljub visokemu feritinu se

ca mutacije gena serpina 1 na 14. kromosomu, ki kodira

hitro pojavita anemija in sideropenija. Kadar se pojavi ane-

alfa-1-antitripsin. Klinično se kaže kot pljučni emfizem, ki

mija, ki preprečuje venepunkcije, je na mestu poskus adju-

se pojavi v tretjem do četrtem desetletju življenja. Priza-

vantnega zdravljenja z eritropoetinom.

detost jeter je redkejša in lahko prizadene tako otroke kot odrasle.

Hereditarna a(hipo)ceruloplazmija je izjemno redka in spada v skupino bolezni sirot. V klinični sliki vodijo nev­

Epidemiologija. Prevalenca nosilcev mutiranega gena

ro­loškimi simptomi (degenaracija retine, ekstrapiramidni

med Evropejci je od 1 na 1500 do 1 na 3500 prebivalcev, naj-

simptomi, cerebralna ataksija in demenca). Bolniki imajo

višja je v severni Evropi in na Iberskem polotoku. Penetran-

tudi mikrocitno anemijo in diabetes. V krvi je nizko železo

ca bolezni je nizka, zboli manj kot 10 odstotkov nosilcev

in nasičenost transferina, feritin pa je visok. Znižan ali ne-

mutiranega gena. Bolezen je enako pogosta pri moških in

merljiv je ceruloplazmin. Za bolezen je odgovorna mutacija

ženskah, belci so prizadeti pogosteje kot druge rase.

v ceruloplazminskem genu. Etiopatogeneza. Alfa-1-antitripsin je glikoprotein, ki se sin­ Hereditarna a(hipo)transferinemija prav tako spada v

tetizira pretežno v jetrih in izloča v kri. Je reaktant akutne

skupino bolezni sirot. Gre za mutacijo v transferinskem

faze vnetja in deluje kot antiproteaza. Njegovo najpomemb­

genu. Klinično se kaže s hudo mikrocitno anemijo in pa-

nejše delovanje je inhibicija elastaze nevtrofilcev. Če ga

renhimskim čezmernim kopičenjem železa, biokemič­

primanjkuje, elastaza raztopi makromolekule alveolarne-

no pa z izredno nizko koncentracijo transferina v plazmi­

ga intersticija (kolagen, proteoglikane in fibronektin) in

(<  0,1 g/l).

nastane pljučni emfizem. Ker zboli le 10–15 odstotkov homozigotov sklepamo, da so za nastanek bolezni pomembni

BOLEZNI ZARADI SEKUNDARNEGA ČEZMERNEGA KOPIČENJA ŽELEZA

tudi dejavniki okolja, predvsem kajenje. Snovi v tobačnem

Čezmerno odlaganje povzroča pretiran vnos železa v telo s

-antitripsina v serumu, zato kajenje močno pospeši nasta-

hrano, največkrat s številnimi transfuzijami. Za razliko od

nek pljučne bolezni. Pri bolnikih s fenotipom ZZ, za katere

hemokromatoze, kjer se železo kopiči v hepatocitih, je za-

je značilna prizadetost jeter, se mutirani alfa-1-antitripsin

nje značilno nabiranje železa v celicah jetrnega retikuloen-

kopiči v jetrih, kar povzroči jetrno okvaro.

INTERNA MEDICINA

dimu lahko inaktivirajo že tako minimalne količine alfa-1-

667

4 BOLEZNI PREBAVIL Razdelitev. Znanih je več kot sto različnih alelov gena serpi-

citoplazmi hepatocitov, ki jih imunohistokemično oprede-

na 1. Ločimo jih s pomočjo izoelektričnega fokusiranja – ti-

limo kot alfa-1-antitripsin.

sti, ki v elektroforezi potujejo hitreje, so označeni s črkami z začetka abecede, počasnejši pa s črkami s konca abecede.

Zdravljenje. Pri zdravljenju emfizema in preprečevanju res­

Glede na koncentracijo alfa-1-antitripsina v plazmi in glede

piratornih okužb sledimo pulmološkim priporočilom (glej

na njegovo funkcijsko sposobnost razlikujemo štiri skupine.

poglavje Bolezni dihal). Specifičnega zdravljenja prizadetosti

• Fenotip MM opredeljujeta normalna koncentracija in

jeter v sklopu pomanjkanja alfa-1-antitripsina ni. Pri bolnikih

nor­malno delovanje alfa-1-antitripsina.

• Za fenotip ZZ in fenotip SS je značilno pomanjkanje ­alfa-

1-antitripsina, ZZ zbolevajo tako za emfizemom kot jetrno

z jetrno cirozo in zapleti je potrebna presoja o primernosti za transplantacijo jeter. Bolnike cepimo proti hepatitisoma A in B in jim odsvetujemo uživanje alkohola (slika 4.41).

boleznijo, SS pa le za emfizemom. Pri bolnikih z alelom Z se alfa-1-antitripsin zaradi zamenjave glutamina z lizi­ nom ne more izločiti iz hepatocita, v njem se aku­mu­lira

Potrjeno pomanjkanje alfa-1 antitripsina

in povzroči apoptozo, koncentracija alfa-1-anti­tripsina v serumu pa je znižana.

Simptomatski

Asimptomatski

• Bolniki, ki sploh ne sintetizirajo alfa-1-antitripsina, so

izjemno redki, pljučna prizadetost v tej skupini je naj­huj­ ša, jetrna bolezen pa se ne razvije. • Disfunkcionalni aleli sintetizirajo normalno količino

Redno sledenje - hepatogram - spirometrija

Bolezen jeter

Bolezen pljuč

Obravnava zapletov jetrne ciroze

Prenehanje kajenja Razumna uporaba bronhodilatatorjev in glukokortikoidov Zdravljenje z AAT

alfa-1-antitripsina, ki pa ni funkcionalen. Klinična slika. Klinična slika je odvisna od tipa mutacije. Večina simptomov je posledica prizadetosti pljuč, razvije

Kandidati za presaditev jeter

se panlobularni emfizem. Prvi simptomi (kašelj, piskanje) so navadno intermitentni, zato jih lahko zamenjamo z astmo. Dispneja se pojavi v starosti 30–45 let, kar je 20–30 let prej kot pri kadilcih z normalno koncentracijo alfa-1-anti-

Presaditev jeter

tripsina, ki razvijejo emfizem. Fenotip ZZ se kaže s prizadetostjo jeter, ki se navadno razvije pred respiratorno simptomatiko in je posledica akumula-

Napredovanje pljučne bolezni kljub zdravljenju

Kirurško zmanjšanje volumna pljuč Presaditev pljuč

Slika 4.41 Algoritem zdravljenja pomanjkanja alfa-1-antitripsina (AAT)

cije mutiranega alfa-1-antitripsina v jetrih. Jetrna okvara se niti klinično niti laboratorijsko ne razlikuje od jetrnih bo­

Prognoza. Pri 20 odstotkih homozigotov ZZ ugotovimo priza-

lezni drugega izvora. Pri otrocih se manifestira kot neona-

detost jeter. Presaditev jeter je učinkovito zdravljenje bolnikov

talni hepatitis, neonatalna holestaza ali celo kot ciroza. Bo-

z zapleti jetrne ciroze, ki je posledica pomanjkanja alfa-1-an-

lezen se lahko pokaže tudi kasneje v otroštvu ali pozni ado-

titripsina, njihovo petletno preživetje je višje od 90 odstotkov.

lescenci s klinično sliko razvite ciroze in portalne hipertenzije. Odrasli navadno zbolijo v tretjem ali četrtem desetletju

Posebne skupine bolnikov. Pri nosečnicah s pomanjkanjem

življenja s kroničnim hepatitisom, jetrno steatozo, ciro-

alfa-1-antitripsina je povečano tveganje za spontane splave in

zo ali hepatocelularnim karcinomom. Pomanjkanje alfa-1-

mrtvorojenost. Pri otrocih z jetrno cirozo, ki je posledica po-

-antitripsina se lahko kaže tudi kot panikulitis, vaskulitis,

manjkanja alfa-1-antitripsina, je indicirana presaditev jeter.

membranoproliferativni glomerulonefritis in pankreatitis.

LITERATURA Diagnoza. Diagnostičnega pomena je znižana raven al-

Ahmad J, Friedman SL, Dancygier, ur. Mount Sinai expert guides:

fa-1-antitripsina v krvi ob klinično dokazani prizadetosti

Hepatology. Wiley Blackwell; 2014.

pljuč (spirometrija, rentgensko slikanje prsnega koša), zlati standard za diagnozo bolezni pa je fenotipizacija alfa-1-antitripsina z izoelektričnim fokusiranjem. Genska analiza navadno ni potrebna, prav tako ne biopsija jeter, je pa ta

WILSONOVA BOLEZEN

koristna za opredelitev stopnje jetrne okvare. V histoloških

Opredelitev. Wilsonova bolezen je redka avtosomno rece-

vzorcih jetrnega tkiva lahko najdemo za pomanjkanje al-

sivna motnja v metabolizmu bakra, ki jo povzroča mutacija

fa-1-antitripsina značilna PAS-pozitivna eozinofilna zrnca v

gena ATP7B na 13. kromosomu, ki kodira od ATP odvisno

668

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

bakrovo črpalko. Znanih je več kot 300 mutacij, ki so pove-

predhodne bolezni jeter, sčasoma pa bolezen brez izrazitih

zane z Wilsonovo boleznijo.

kliničnih simptomov napreduje v cirozo z zapleti. Akutna (fulminantna) Wilsonova bolezen je vzrok za 6–12

Epidemiologija. Prevalenca bolnikov z Wilsonovo bolezni-

odstotkov vseh akutnih (fulminantnih) jetrnih odpovedi.

jo je ocenjena na 3 bolnike na 100.000 prebivalcev, preva-

Čeprav je pri teh bolnikih navadno že prisotna jetrna ciro-

lenca nosilcev gena pa je 1 na 100 prebivalcev. Zbolijo ho-

za, je klinična slika burna, bolezen hitro napreduje v jetr-

mozigoti in sestavljeni heterozigoti, ki nosijo dva različna

no in ledvično odpoved in je nezdravljena smrtna v oko-

mutirana alela. Sorojenci bolnika z Wilsonovo boleznijo

li 95 odstotkih. Akutna jetrna odpoved v sklopu Wilsonove

imajo 25 odstotkov možnosti, da zbolijo, medtem ko je verje-

bolezni je bolezen mladih ljudi, štirikrat pogostejša je pri

tnost bolezni pri potomcih obolelih ocenjena na 1 proti 200.

ženskah kot pri moških in se lahko pojavi pri bolnikih, ki so prekinili zdravljenje Wilsonove bolezni. Na akutno Wil-

Etiopatogeneza. Wilsonova bolezen je bolezen prekomer-

sonovo bolezen pomislimo pri mladem ikteričnem bolniku

nega kopičenja bakra v telesu, ki je posledica njegovega ne-

z znaki akutne jetrne in ledvične odpovedi, pridruženo he-

zadostnega izločanja z žolčem. Baker se absorbira v tankem

molitično anemijo, zmernim zvišanjem (do 10-krat) transa-

črevesu in po portalnem krvnem obtoku vstopi v jetra. Pri

minaz in nizko alkalno fosfatazo.

Wilsonovi bolezni je okvarjena črpalka, ki je odgovorna za transport bakra v hepatocitu, njegovo inkorporacijo v apoceruloplazmin in izločanje bakra z žolčem. Ker se homeo-

Tabela 4.98

staza bakra vzdržuje izključno preko biliarne ekskrecije,

Jetrna bolezen

Klinična slika Wilsonove bolezni

Asimptomatska hepatomegalija Izolirana splenomegalija Perzistentno zvišanje aminotransferaz (AST, ALT) Steatoza Akutni hepatitis Avtoimunskemu hepatitisu podobna jetrna bolezen Ciroza Akutna jetrna odpoved

bakra v jetrih. V jetrih se sintetizira apoceruloplazmin, na

• • • • • • • •

katerega se veže baker, in tako nastane ceruloplazmin, ki

Nevrološki simptomi

pride pri Wilsonovi bolezni do okvare tarčnih organov zaradi kopičenja bakra v njih in zaradi oksidativnega stresa. Ceruloplazmin je encim, ki sodeluje v presnovi železa. V presnovi bakra nima nobene vloge, ker pa vsebuje 90 odstotkov bakra, ki je v krvi, je posredni kazalnik presnove

Motnje gibanja (tremor, neželeni gibi) Slinjenje, dizartrija Rigidna distonija Psevdobulbarna paraliza Krči Migrena Nespečnost

boleznijo znižana, ni pa to vzrok za bolezen.

• • • • • • •

Wilsonova bolezen se lahko manifestira kot čista jetrna bo-

Psihiatrični simptomi

se izloči v kri, presežek bakra pa se izloči z žolčem. Ker zaradi okvare bakrove črpalke ne pride do vezave bakra na apoceruloplazmin in s tem do tvorbe ceruloplazmina, je koncentracija ceruloplazmina v krvi bolnikov z Wilsonovo

Depresija Nevroze Spremembe osebnosti Psihoze

ja napredovale jetrne bolezni z nevrološko in psihiatrično

• • • •

simptomatiko. Akutna ali fulminantna Wilsonova bolezen

Drugi organski sistemi

lezen, kot nevrološka ali psihiatrična bolezen, pri kateri naključno odkrijemo prizadetost jeter, ali kot kombinaci-

poteka kot akutna (fulminantna) jetrna odpoved, ki je brez presaditve jeter navadno smrtna. Klinična slika. Wilsonovo bolezen največkrat odkrijemo med 5. in 35. letom starosti. Zgodnejši nastop bolezni je po-

• • • • • •

Ledvice: aminoacidurija in nefrolitiaza Skelet: zgodnja osteoporoza in artritis Kardiomiopatija, motnje ritma Pankreatitis Hipoparatiroidizem Motnje menstrualnega ciklusa, nerodnost, recidivni spontani abortusi

vezan s slabšo prognozo. V ospredju so lahko znaki jetrne prizadetosti, nevropsihiatrična prizadetost ali kombinacija

Prizadetost centralnega živčevja pri Wilsonovi bolezni se

napredovale jetrne bolezni z nevrološko simptomatiko. Bo-

lahko pokaže z nevrološkimi, vedenjskimi in/ali psihiatrič-

lezenski znaki so posledica nalaganja bakra v jetrih, osre-

nimi simptomi. Nevrološki simptomi se ne pojavijo pred še-

dnjem živčevju, roženici, ledvicah in eritrocitih (tabela 4.98).

stim letom in le redko po petdesetem letu življenja, najpo-

Simptomi in znaki Wilsonove bolezni jeter so lahko podob-

gosteje pa med osmim in osemnajstim letom. Začetni

ni kateri koli drugi jetrni bolezni. Pri nekaterih bolnikih se

simptomi so lahko subtilni in se kažejo v spremembi oseb-

bolezen pokaže kot krajša epizoda zlatenice, ki je običaj-

nosti in vedenja, blagem tremorju, labilnem razpoloženju,

no opredeljena kot akutni seronegativni hepatitis in pogo-

s težavami pri govoru in pisanju, ki jih lahko zmotno pripi-

sto izzveni sama po sebi. Pri večini bolnikov v anamnezi ni

šemo motnjam vedenja v puberteti. Pozneje se pogosto

INTERNA MEDICINA

669

4 BOLEZNI PREBAVIL pojavijo anksioznost, depresija, seksualni ­ekshibicionizem

bolezni jeter lahko v normalnem območju.

ali celo prava psihoza. Poglavitni simptom nevrološke Wil-

Koncentracija bakra v serumu je običajno znižana, saj je se-

sonove bolezni so progresivne motnje gibanja (ataksija,

rumska vrednost bakra odraz bakra inkorporiranega v ce-

dis­tonija, tremor) z dizartrijo, disfagijo, apraksijo in aki-

ruloplazmin, vendar pa tudi normalna ali celo zvišana vre-

netično-rigidnim sindromom, ki je podoben Parkinsono-

dnost ne izključuje Wilsonove bolezni.

vemu in ga zato imenujemo juvenilni parkinsonizem.

Za postavitev diagnoze je najpomembnejša določitev kon-

Baker se v očeh odlaga v Descemetovo membrano roženi-

centracije bakra v 24-urnem urinu. Bolniki z Wilsonovo bo-

ce kot Kayser-Fleischerjev obroč, ki je zelenkasto rjave bar-

leznijo v 24 urah s sečem izločijo več kot 100 μg (1,6 μmol)

ve in ga na obrobju roženice vidimo s prostim očesom ali po

bakra, vendar povečano izločanje bakra z urinom najdemo

presvetlitvi s špranjsko svetilko. Prisoten je pri 95 odstotkih

tudi pri akutni jetrni odpovedi, holestatskih jetrnih bole-

bolnikov z nevrološko simptomatiko in pri 50–62 odstotkih

znih in avtoimunskem hepatitisu. V nejasnih primerih lah-

bolnikov z jetrno boleznijo. Ugotavljamo ga tudi pri nekate-

ko opravimo d-penicilaminski test, ki pa za odrasle bolnike

rih holestatskih boleznih jeter.

ni standardiziran. Bolnik zaužije 500 mg d-penicilamina,

Ledvična okvara je posledica odlaganja bakra v ledvičnih

ki je vezalec bakra, ob začetku zbiranja urina in ponovno

tubulih in se klinično kaže s sliko Fanconijevega sindroma.

po dvanajstih urah. Test je pozitiven, kadar je izločanje ba-

Na Coombsovem testu negativna hemolitična anemija je

kra v 24 urnem urinu višje od 1600 μg oz. 25 μmol. Biopsija

lahko prvi simptom Wilsonove bolezni, navadno pa je pri-

jeter za potrditev diagnoze Wilsonove bolezni ni potrebna,

družena napredovali jetrni bolezni.

je pa indicirana kadar diagnoze z neinvazivnimi metodami ne moremo z gotovostjo potrditi. Histološka slika pri Wilso-

Diagnoza. Preiskave za potrditev Wilsonove bolezni vklju-

novi bolezni ni diagnostična, vendar pa nam biopsija jeter

čujejo: koncentracijo serumskega ceruloplazmina, serum-

omogoča kvantitativno določitev vsebnosti bakra v jetrih.

skega bakra, bakra v 24-urnem urinu in kvantitativno dolo-

Normalna koncentracija bakra v jetrih ne presega 55 μg na

čanje vsebnosti bakra v jetrnem tkivu (slika 4.42).

gram suhega tkiva, pri Wilsonovi bolezni pa je ta vrednost

Koncentracija ceruloplazmina v serumu je znižana pri 85-

višja od 250 μg.

95 odstotkih bolnikov z Wilsonovo boleznijo, vendar je zni-

Obvezni del obravnave bolnika z Wilsonovo boleznijo je

žanje ceruloplazmina v serumu diagnostično za Wilsonovo

natančen nevrološki pregled, za opredelitev eventualnih

bolezen le v povezavi s Kayser-Fleischerjevim obročem. Ce-

strukturnih sprememb centralnega živčnega sistema pa je

ruloplazmin je lahko znižan tudi pri obsežni jetrni nekrozi

na mestu CT ali MR glave.

in jetrni cirozi katerekoli etiologije (znižana sinteza belja-

Na voljo so tudi genetsko-molekularni testi, ki omogočajo

kovin), pri nefrotskem sindromu ali eksudativnih entero-

identifikacijo več kot 95 odstotkov mutiranih alelov, vendar

patijah (izguba beljakovin) in malabsorpcijskem sindro-

se v praksi redko uporabljajo.

mu. Ker je ceruloplazmin reaktant akutne faze vnetja, se zviša pri vnetjih, okužbah ali poškodbah kot tudi pri aktiv-

Zdravljenje. Cilj zdravljenja je vzdrževanje negativne bi-

ni vnetni jetrni bolezni, zato je pri aktivni Wilsonovi

lance bakra v organizmu. Zdravljenje je dosmrtno. Wilso-

Prizadetost jeter + nevropsihiatrični simptomi KF + Celuloplazmin < 0,2 g/l Normalen baker v 24-urnem urinu

KF – Celuloplazmin < 0,2 g/l Zvišan baker v 24-urnem urinu

KF + Celuloplazmin > 0,2 g/l Zvišan baker v 24-urnem urinu

KF + Celuloplazmin < 0,2 g/l Zvišan baker v 24-urnem urinu

Biopsija jeter s kvantifikacijo vsebnosti bakra v jetrnem tkivu < 50 µg/g suhe teže Diagnoza izključena

50–250 µg/g suhe teže Negativno

Analiza Pozitivno mutacije

> 250 µg/g suhe teže Diagnoza potrjena

KF – Ceruloplazmin > 0,2 g/l Normalen baker v 24-urnem urinu

Slika 4.42 Diagnostični algoritem obravnave Wilsonove bolezni Legenda: KF – Kayser-Fleischerjev obroč.

670

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

novo bolezen zdravimo z zdravili in s transplantacijo jeter.

tisa (angl. non-alcoholic steatohepatitis, NASH), ki lahko

Cink zavira absorpcijo bakra iz črevesa, kelatorji (d-peni-

napreduje v fibrozo in cirozo jeter z vsemi zapleti. Pri neal-

cilamin, trientin hidroklorid) pa povečajo izločanje bakra

koholnem steatohepatitisu se lahko pojavi tudi hepatoce-

z urinom. Zdravljenje s kelatorji, predvsem z d-penicilami-

lični karcinom že v precirotičnem višjem stadiju fibroze. Hi-

nom, ki ima številne neželene učinke (alergijska reakcija,

trejše napredovanje fibroze je dokazano povezano s sočas­

supresija kostnega mozga, nefrotski sindrom), lahko pre-

no arterijsko hipertenzijo.

hodno poslabša nevrološko simptomatiko. Trientin ima manj stranskih učinkov in ga bolniki bolje prenašajo.

Epidemiologija. V svetovnem merilu je nealkoholna za­

Bolniki z Wilsonovo boleznijo in dekompenzirano jetrno ci-

maščenost jeter najpogostejši vzrok kronične jetrne bo-

rozo z zapleti in bolniki s fulminantno potekajočo Wilso-

lezni. Pogostost NAFLD se je v zadnjih 20 letih podvoji-

novo boleznijo in akutno jetrno odpovedjo so kandidati za

la in je vse večji javnozdravstveni problem. Moški in žen-

presaditev jeter.

ske zbolevajo enako pogosto, največkrat med 40. in 60. letom starosti. Pogostnost v zahodnem svetu je pri odraslih

Prognoza. Nezdravljena Wilsonova bolezen je smrtna, ve-

ocenjena na 15−30 odstotkov, pri otrocih na 9 odstotkov in

čina bolnikov umre zaradi zapletov jetrne bolezni. Pro-

pri prekomerno prehranjenih na 58 odstotkov. Enostavna

gnoza zdravljenih asimptomatskih bolnikov je odlična.

zamaščenost jeter pri 2,5 odstotka bolnikov napreduje v

Pri bolnikih z jetrno cirozo lahko pride do dekompenza-

nealkoholni steatohepatitis, ki pri 30 odstotkih bolnikov

cije kljub ustreznemu zdravljenju, zato je pri njih potreb-

napreduje v cirozo jeter. Ocenjujejo, da je bilo v preteklo-

na presoja o primernosti za presaditev jeter. Prognoza po

sti 30−75 odstotkov primerov kriptogene ciroze posledica

transplantaciji jeter je odlična, saj v presajenih jetrih ge-

neprepoznanega nealkoholnega steatohepatitisa. Glede

netski defekt ni prisoten. Nevropsihiatrična simptomati-

na epidemiološke podatke iz ZDA je nealkoholni hepati-

ka po transplantaciji jeter ne napreduje, je pa reverzibil-

tis na tretjem mestu med vzroki za napotitev na zdravlje-

nost omejena.

nje s presaditvijo jeter.

Posebne skupine bolnikov. Med nosečnostjo je potrebno

Etiopatogeneza. Najpomembnejši dejavnik tveganja za

nadaljevati zdravljenje s cinkom in kelatorji, saj je redna

raz­voj je metabolni sindrom, ki vključuje debelost, slad-

terapija povezana z boljšim izidom nosečnosti. Zaradi bolj-

korno bolezen tipa 2, hipertrigliceridemijo, zvišan krvni

šega varnostnega profila ima trientin prednost pred d-peni-

tlak in znižano vrednost serumskih lipoproteinov HDL.

cilaminom. Kelatorji se uporabljajo v najnižjem učinkovi-

Razvoj zamaščenosti jeter sprožijo lahko tudi prehitro

tem odmerku. Enaka priporočila veljajo tudi za zdravljenje

hujšanje, dolgotrajno stradanje, popolna parenteralna

otrok z Wilsonovo boleznijo.

prehrana, jejunoilealni obvozi in sindrom kratkega črevesa. Uživanje zdravil, kot so amiodaron, nifedipin, diltia-

LITERATURA

zem, tamoksifen, estrogeni, glukokortikoidi in metotrek-

Ahmad J, Friedman SL, Dancygier, ur. Mount Sinai expert guides:

sat, lahko povzročijo zamaščenost jeter, prav tako delova-

Hepatology. Wiley Blackwell; 2014.

nje nekaterih toksinov.

European Association for Study of Liver. EASL clinical practice

Nealkoholna zamaščenost jeter je v 7−16 odstotkih prisot­

guidelines: Wilson´s disease. J Hepatol 2012;56:671–85.

na tudi pri bolnikih z normalno telesno težo. Pomemben dejavnik tveganja za nastanek zamaščenosti jeter je verjet­ no energijsko prebogata hrana, predvsem količinsko preobilna prehrana ter hrana, bogata z nasičenimi maščobnimi

NEALKOHOLNA ZAMAŠČENOST JETER

kislinami in holesterolom. Fruktoza v prehrani je pri bolnikih z zamaščenostjo jeter pomemben dejavnik tveganja za

Opredelitev. Nealkoholna zamaščenost jeter (angl. non-al-

nastanek nealkoholnega steatohepatitisa.

coholic fatty liver disease, NAFLD) je posledica kopičenja

Glede na izsledke epidemioloških in biokemijskih raziskav

maščob v jetrnih celicah pri osebah, ki ne uživajo preko-

je za nealkoholno zamaščenost jeter odločilna insulinska

mernih količin alkohola (ženske < 20 g/dan, moški < 30 g/

neodzivnost, ki spremeni presnovo maščob in poveča pri-

dan) in nimajo drugih vzrokov za kronično jetrno bolezen.

liv prostih maščobnih kislin (angl. free fatty acids, FFA) v

Dejavniki tveganja so debelost, ugotovljen metabolni sin-

jetra. Ob povečani sintezi trigliceridov v jetrih in ob hkra-

drom in/ali insulinska neodzivnost. Nealkoholna zamaš­

tnem zmanjšanju njihovega odliva preko delcev VLDL

čenost jeter obsega spekter bolezenskih sprememb v jetrih,

(angl. very low-density lipoprotein), se trigliceridi kopiči-

od enostavne steatoze jeter do nealkoholnega steatohepati-

jo v jetrnih celicah.

INTERNA MEDICINA

671

4 BOLEZNI PREBAVIL Ko koncentracija prostih maščobnih kislin v jetrnih celi-

todo za oceno stopnje fibroze ponovimo vsaj na pet let.

cah preseže zmožnosti mitohodrijske oksidacije, se te zač-

Pri diagnozi zamaščenosti jeter si lahko pomagamo s toč­

no presnavljati v mikrosomih s pomočjo lipoperoksidaci-

kovniki z izračunom verjetnosti za zamaščenost jeter. In-

je. Ob tem nastajajo toksični kisikovi presnovki, ki ob pri-

deks zamaščenosti jeter (angl. fatty liver index) je algori-

sotnosti še drugih dejavnikov sprožijo vnetni odgovor in

tem, ki temelji na štirih kazalnikih, indeksu telesne mase

so odgo­vorni za nastanek steatohepatitisa, fibroze in ci-

(ITM), obsegu pasu, vrednosti trigliceridov in vrednosti ga-

roze jeter.

ma-glutamilne transferaze (GGT). Občutljivost za jetrno

Pri nosilcih določenih različic gena PNPLA3, ki kodira be-

stea­tozo je 0,84. Indeks, nižji od 30, izključuje steatozo je-

ljakovino v encimskih kompleksih fosfolipaz, lahko nasta-

ter, indeks nad 60 pa jo potrjuje.

ne zamaščenost jeter v odsotnosti insulinske neodzivnosti.

Za oceno napredovanja jetrne okvare (tj. stopnje fibroze)

Pri teh bolnikih je večje tveganje za agresivnejši potek bole-

uporabljamo serumske označevalce in točkovnike, ki te-

zni in za nastanek hepatoceličnega karcinoma.

meljijo na matematičnih modelih za oceno stopnje fibroze (angl. NAFLD fibrosis score) in merilce fibroze (angl. fibro-

Razdelitev. Nealkoholno zamaščenost jeter razdelimo na:

meter).

• enostavno obliko, tj. jetrno steatozo, ki jo histološko

Fibroscan oz. prehodna elastografija je neinvazivna me-

opre­delimo kot kopičenje maščob v več kot 5 odstotkih

toda za oceno jetrne fibroze glede na izmerjeno trdoto je-

jetrnih celic brez znakov njihove poškodbe.;

ter (angl. liver stiffness measurement, LSM). V kombinaciji

• napredovalo obliko, tj. nealkoholni steatohepatitis, ki

ga histološko opredelimo kot kopičenje maščob v jetrnih

s točkovnikom NAFLD Fibrosis Score je metoda primerljiva z biopsijo jeter pri ugotavljanju fibroze jeter.

celi­cah z znaki njihove poškodbe (steatoza, balonsko spre­menjeni hepatociti, kopičenje vnetnih celic) ter z

Zdravljenje. Dokazano učinkovitih zdravil, s katerimi bi

raz­lično stopnjo fibroze.

pozdravili nealkoholno zamaščenost jeter in nealkoholni steatohepatitis, ali uveljavljenega načina zdravljenja ne

Klinična slika. Večina bolnikov nima težav ali simptomov.

poznamo. Cilj zdravljenja nealkoholne zamaščenosti je-

Bolezen odkrijemo naključno ob laboratorijskih pregledih

ter je zmanjšanje steatoze in preprečevanje napredovanja

krvi ali po ultrazvočni preiskavi trebuha. Običajno so bolni-

steatoze v steatohepatitis in fibrozo. Najpomembnejše je

ki prekomerno prehranjeni in imajo pridruženo arterijsko

preprečevanje dejavnikov tveganja za insulinsko neodziv-

hipertenzijo in/ali sladkorno bolezen.

nost in zdravljenje pridruženih bolezni v sklopu metabolnega sindroma. Vsem bolnikom svetujemo zdrav življenjski

Diagnoza. Pri bolniku, ki ga pregledujemo zaradi drugih

slog, torej zdravo prehrano z nizko vsebnostjo nasičenih

težav, ob sumu na zamaščenost jeter izključimo prekomer-

maščob in holesterola ter redno aerobno telesno dejavnost.

no uživanje alkoholnih pijač in druge vzroke jetrne okva-

Svetujemo omejitev oz. popolno abstinenco alkohola. Pri

re (serologija na virusne hepatitise, avtoprotitelesa, test

prekomerno prehranjenih bolnikih svetujemo znižanje te-

HEP2, zaloge železa in bakra), sladkorno bolezen, hiperli-

lesne teže za 7–10 odstotkov, kar izboljša histološki izvid je-

pidemijo. V laboratorijskih izvidih ugotavljamo povišane

trne biopsije. Pri bolezenski debelosti (ITM > 40 ali ITM > 35

vrednosti transaminaz: aspartat aminotransferaza (AST) in

s pridruženimi z debelostjo povezanimi boleznimi) je pri-

alanin aminotransferaza (ALT), ki sta običajno povišani 1-

poročljiv bariatrični kirurški poseg. Hiperlipidemijo zdra-

do 2-krat, redko več kot 5-krat nad normalnima vrednosti-

vimo s statini. Za zdravljenje z zdravili, ki zmanjšajo insu-

ma. Razmerje med ALT in AST, večje od 1, ugotavljamo pri

linsko neodzivnost, in s pioglitazonomin ter vitaminom E

50 odstotkih bolnikov z enostavno steatozo in pri 80 odstot-

še ni trdnih dokazov o njihovi učinkovitosti. Jetrno cirozo z

kih bolnikov z nealkoholnim steatohepatitisom.

zapleti lahko zdravimo s presaditvijo jeter.

Ultrazvočna preiskava, ki jo najpogosteje uporabljamo za slikovni prikaz zamaščenosti, pokaže hiperehogena jetra.

Prognoza. Naravnega poteka bolezni ne moremo napo-

Redkeje se odločimo za pregled z računalniško tomografijo

vedati. Vrednost doslej opravljenih epidemioloških razi­

ali magnetno resonanco. Občutljivost ultrazvočne preiska-

skav je relativna – večina bolnikov ob diagnozi zamaš­

ve je okoli 80-odstotna, če je steatoza prisotna v 30 odstot-

čenosti jeter spremeni svoj življenjski slog, kar spreme-

kih jetrnih celic.

ni naravni potek bolezni. V petih do desetih letih naj bi

Biopsija jeter je nedvomno edina preiskava, s katero v ne­jas­

se jetrna ciroza razvila pri 10 odstotkih bolnikov z neal-

nih primerih zanesljivo potrdimo zamaščenost jeter, pred-

koholnim steatohepatitisom. V splošni populaciji imajo

vsem pa ocenimo morebitno napredovanje bolezni v steato-

bolniki z nealkoholno zamaščenostjo jeter večjo umrlji-

hepatitis in fibrozo. Jetrno biopsijo kot najzanesljivejšo me-

vost. Pogosteje zbolijo za rakom (zlasti hepatoceličnim),

672

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

za srčno-žilnimi boleznimi, sladkorno boleznijo tipa 2.

nevarna za plod in mater. Večina z nosečnostjo povezanih

Pri njih je večje tveganje za zaplete in smrt pri invazivnih

jetrnih bolezni se ponovi tudi pri ponovnih nosečnostih.

in kirurških posegih.

LITERATURA

FIZIOLOŠKE SPREMEMBE JETRNE FUNKCIJE V NOSEČNOSTI

Blond E, Disse E, Cuerq C in sod. EASL-EASD-EASO Clinical Practi-

Med nosečnostjo se volumen krvi progresivno veča do 30.

ce Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver dise-

tedna nosečnosti. Takrat je za 50 odstotkov večji kot pred

ase. Diabetologia 2017;60:1218–22.

nosečnostjo. Volumenska ekspanzija plazme je posledica

European Association for the Study of the Liver (EASL); Europe-

učinkov steroidnih hormonov in višjih koncentracij aldo-

an Association for the Study of Diabetes (EASD); European As-

sterona ter renina. Zaradi povečanega volumna plazme pri-

sociation for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO cli-

de do dilucije rdečih krvnih celic in znižane koncentraci-

nical practice guidelines for the management of non-alcoholic

je albumina. Proteini prosto z difuzijo prestopajo posteljico

fatty liver disease. J Hepatol 2016;64: 1388–402.

in vstopajo v plodov krvni obtok. Tako fetalni alfa-fetoprotein (AFP) prehaja iz plodovega krvnega obtoka v krvni obtok matere, zaradi česar je koncentracija AFP med nosečnostjo zvišana. Serumska aktivnost aminotransferaz (AST,

JETRNE BOLEZNI V NOSEČNOSTI

ALT), gamaglutamilne transpeptidaze (gama-GT), celokup­

Jetrne bolezni v nosečnosti so lahko vzročno povezane z

nega bilirubina in žolčnih kislin ostane med nosečnostjo

nosečnostjo, lahko nastanejo naključno ali pa se med no-

nespremenjena. Vsako povišanje jetrnih testov zahteva na-

sečnostjo poslabšajo ali celo prvič klinično izrazijo. Motnje

tančno diagnostiko (slika 4.43). Aktivnost alkalne fosfata-

v delovanju jeter v nosečnosti se pojavljajo pri treh do petih

ze se v zadnjem trimesečju poveča tudi do štirikrat. Vzrok

odstotkih nosečnic.

je vdor izoencimov posteljice v krvni obtok. Blaga levkoci-

Pri postavitvi diagnoze nam je v veliko pomoč podatek o

toza (do 15 x 109) in povišana sedimentacija eritrocitov sta

trajanju nosečnosti (tabela 4.99).

prisotni pri normalno potekajoči nosečnosti.

V prvem trimesečju je najpogostejša hiperemeza (hyperemezaradi krvavitev iz varic požiralnika. V tretjem trimesečju

JETRNE BOLEZNI ZGODNJE NOSEČNOSTI SLABOST IN JUTRANJE BRUHANJE

se pojavijo za nosečnost najbolj značilne in najbolj nevar-

Opredelitev. To sta značilna zgodnja simptoma nosečnosti.

ne jetrne bolezni; sindrom HELLP in akutna jetrna steato-

V skrajnih primerih, ko sta bruhanje in slabost neustavlji-

za, ki lahko povzročita akutno jetrno odpoved in sta smrtno

va, govorimo o hyperemesis gravidarum.

sis gravidarum). V drugem trimesečju je povečano tveganje

Tabela 4.99

Znaki in simptomi jetrnih bolezni v nosečnosti

Simptom/znak

Bolezen jeter v nosečnosti

Tromesečje

Srbež kože

Intrahepatalna holestaza nosečnosti

2. ali 3.

Zlatenica

Hyperemesis gravidarum Intrahepatalna holestaza ASN Preeklampsija ali eklampsija Sindrom HELLP

1. 2. ali 3. 2. ali 3. 2. ali 3. 2. ali 3.

Bolečina v zgornjem trebuhu (epigastrij ali pod desnim rebrnim lokom)

ASN Preeklampsija ali eklampsija Sindrom HELLP Akutna ruptura jeter Budd-Chiarijev sindrom

2. ali 3. 2. ali 3. 2. ali 3. 3. 3.

Slabost in bruhanje

Hyperemesis gravidarum ASN Preeklampsija ali eklampsija Sindrom HELLP

1. 2. ali 3. 2. ali 3. 2. ali 3.

Trombocitopenija z diseminirano intravaskularno koagulacijo in brez nje

ASN Preeklampsija ali eklampsija Sindrom HELLP

2. ali 3. 2. ali 3. 2. ali 3.

Legenda: : ASN – akutna steatoza nosečnosti, HELLP – sindrom HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count).

INTERNA MEDICINA

673

4 BOLEZNI PREBAVIL

Patološki jetrni testi Prvo trimesečje

Drugo trimesečje

Tretje trimesečje

Blago povišan bilirubin, AST / ALT do 4-kratno povišanje

AST / ALT 10-50kratno povišanje

Bilirubin 6-8-kratno povišanje, AST / ALT 5-10-kratno povičanje

Navzeja, slabost

Hiperemeza

Srbež, povišane žolčne kisline

Povišan LDH in sečna kislina, trombocitopenija

Encefalopatija, zlatenica

Intrahepatalna holestaza nosečnosti

Preeklampsija, sindrom HELLP

Akutna steatoza v nosečnosti

Slika 4.43 Diferencialnodiagnos­ tični pristop k patološkim jetrnim testom v nosečnosti

Epidemiologija. V prvem tromesečju 60–70 odstotkov no-

preiskavami. Okužbo z virusi hepatitisov A, B, C in E izklju-

sečnic toži zaradi slabosti, najmanj 40 odstotkov jih ima

čimo s serološkimi testi. Bolezni ločimo med seboj z ultra­

pridruženo bruhanje. Značilno se simptomi pojavijo v 4. do

zvočno preiskavo trebuha in endoskopijo zgornjih prebavil.

6. tednu nosečnosti, vrh dosežejo v 8. do 12. tednu. Običajno simptomi izzvenijo do 20. tedna nosečnosti. V 20 odstot-

Zdravljenje je simptomatsko, usmerjeno proti slabosti in

kih primerov lahko slabost vztraja tudi po porodu. Hudo

bruhanju. Hospitalizacija je potrebna pri nosečnicah s hu-

bruhanje, ki zahteva hospitalizacijo, je redko in se pojavi v

dim in vztrajajočim bruhanjem, ki lahko povzroči dehidra-

2 odstotkih vseh nosečnosti.

cijo in hujšanje.

Etiopatogeneza. Na nastanek slabosti in bruhanja vplivajo

AKUTNI VIRUSNI HEPATITIS

številni dejavniki, kot so hormonske spremembe, spreme-

Zlatenica v nosečnosti je najpogosteje posledica akutnega

njena motiliteta želodca in črevesa, okužba s Helicobacter

virusnega hepatitisa. Klinični potek v prvem in drugem tri-

pylori in psihosocialni dejavniki. Estrogen in progesteron

mesečju je enak kot zunaj nosečnosti, v tretjem trimesečju

vplivata na motiliteto želodca in povzročita upočasnitev

pa je potek hujši. V nosečnosti je najbolj nevaren akutni he-

tranzitnega časa skozi črevo. Patološki ščitnični hormo-

patitis E, ki je lahko smrten. Na virusni hepatitis moramo

ni so prisotni pri dveh tretjinah vseh bolnic s hiperemezo,

pomisliti, kadar anamnestično pridobimo podatek o poto-

vendar ni dokazov, da bi prehodna gestacijska tirotoksiko-

vanju nosečnice v endemične kraje. Diagnozo postavimo s

za negativno vplivala na potek nosečnosti, in ne zahteva

pozitivnimi serološkimi testi. Zdravljenje ni potrebno, prav

usmerjenega zdravljenja. Po nekaterih raziskavah je pojav-

tako ni potrebna prekinitev nosečnosti.

nost hiperemeze manjša pri nosečnicah, ki jemljejo vita-

Hepatitis A ne vpliva na potek nosečnosti, prav tako no-

minske pripravke s folno kislino.

sečnost ne vpliva na naravni potek okužbe s hepatitisom A. Hepatitis B. Priporoča se sistematično presejanje nosečih

Diagnoza. Hyperemesis gravidarum v prvem tromese-

žensk na okužbo. Virus se lahko na plod prenese med no-

čju pogosto spremljajo patološki jetrni testi brez drugih

sečnostjo, med porodom ali po porodu. Najpogosteje do pre-

kliničnih znakov jetrne bolezni. Kar pri 50 odstotkih bol-

nosa virusa pride med porodom, saj imunski sistem novoro-

nic sta zvišani AST in ALT, vendar ne prek 2 µkat/l. Okuž-

jenca ni zmožen odpraviti okužbe. Infektivnost matere in vi-

bo s Helico­bacter pylori lahko preverimo z neinvazivnimi

rusno breme sta neposredno povezana. Stopnja perinatalne

preiska­va­mi (npr. antigen v blatu, ureazni dihalni test). Ga-

okužbe ploda je pri bolnicah s pozitivnim H ­ BeAg višja, saj se

stroskopija je indicirana le v primeru medikamentozno re-

okuži 90 odstotkov otrok. Otroci mater s pozitivnim HBsAg

fraktarne slabosti in bruhanja, ob hematemezi in meleni.

morajo že prvi dan dobiti cepivo, drugi in tretji odmerek pa pri starosti enega ter šest mesecev. Pri nekaterih ženskah, ki

V diferencialni diagnozi moramo pomisliti na jetrne bole-

so zdrave prenašalke, lahko po porodu nastopi zagon aku-

zni, ki potekajo s podobno klinično sliko, predvsem na aku-

tnega hepatitisa. Incidenca spontanega prezgodnjega poro-

tne virusne hepatitise, z zdravili povzročeno jetrno okvaro,

da je višja pri bolnicah, ki imajo v popkovnični krvi prisotna

holedoholitiazo ali na druge bolezni zgornjih prebavil, kot je

HBV DNA. Zaradi tega svetujejo pri vseh nosečnicah s hepa-

npr. ulkusna bolezen (tabela 4.100). Te bolezni izključimo s

titisom B poostren nadzor med nosečnostjo in v puerperiju.

674

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.100 Diferencialna diagnoza jetrnih bolezni v nosečnosti Bolezen

Simptom

Zlatenica

Tromesečje

Laboratorij

Hyperemesis

Slabost, bruhanje

Blaga

1. ali 2.

Bil < 60 µmol/l, ALT < 3 µmol/l

Intrahepatalna holestaza nosečnosti

Srbež kože

1–4 tedne po srbežu

2. ali 3.

Bil < 100 µmol/l, ALT < 50 µkat/l, ↑ žolčne kisline

ASN

Bolečina v zgornjem trebuhu, slabost bruhanje, zmedenost v poznem stadiju

Pogosta

3.

ALT < 9 µkat/l, hipoglikemija DIK > 75 %, ↑ bil in ↑ amonijak v poznem stadiju

Sindrom HELLP

Bolečina v zgornjem trebuhu, slabost, bruhanje, slabo počutje

Pozno

3.

ALT < 9 µkat/l, Trombociti > 100.000 mm3, hemoliza, ↑ LDH, DIK v 20–40 %

Virusni hepatitis

Slabost, bruhanje temperatura Pogosto

Kadar koli

ALT > 9 µkat/l, ↑ bilirubin, redko DIK

Preeklampsija ali eklampsija

Bolečina v zgornjem Redko pozna trebuhu, edemi, hipertenzija, spremembe mentalnega stanja

3.

ALT > 9 µkat/l (razen če gre za infarkt), proteinurija, DIK v 7 %

Žolčni kamni

Bolečina v zgornjem trebuhu, slabost, bruhanje, temperatura

Kadar koli

Pri holedoholitiazi ↑ bilirubin in gama GT

Pri kamnih v žolčevodu

Legenda: ASN – akutna steatoza nosečnosti, HELLP– sindrom HELLP (hemolysis, alevated liver enzymes, low platelet count), Bil – bilirubin, ALT – alanin aminotransferaza, LDH – laktat dehidrogenaza, gama GT – gama glutamil transpeptidaza, DIK – diseminirana intravaskularna koagulacija.

Hepatitis C ocenjujejo, da ima 1 do 2 odstotka žensk med

stotkov. Tako kot pri imunokompromitiranih bolnikih lah-

starostjo 20 in 39 let kronični hepatitis C. Do sedaj je bilo

ko okužba pri nosečnicah povzroči akutno jetrno odpoved,

opisanih zelo malo primerov akutnega hepatitisa C med

zlasti kadar se okužijo v tretjem trimesečju. Pogost je sub-

nosečnostjo. Po nekaterih raziskavah kronični hepatitis C

klinični potek, ki je posledica primarne okužbe. Proti dia-

poveča tveganje za gestacijski diabetes, prezgodnji porod,

gnozi nas usmerijo herpetične spremembe po ustih in zu-

nizko porodno težo, intrahepatalno holestazo v nosečnosti

nanjem spolovilu. Prizadete bolnice so navadno anikterič-

in je v povezavi z okrnjenim fetalnim razvojem. Ni dokazov,

ne in z zoženo zavestjo. V sklopu herpetičnega encefalitisa

ki bi potrjevali povezavo med vplivom nosečnosti na narav-

se lahko razvije encefalopatija. Laboratorijsko ugotavlja-

ni potek okužbe. Vertikalni prenos med materjo in plodom

mo dvig koncentracije aminotransferaz in koagulopati-

je redek in je pogostejši pri visokih titrih (število kopij RNA

jo. Za dober izid zdravljenja je odločilno zgodnje zdravlje-

HCV > 106/ml). Prisotnost RNA HCV v materinem mleku ne

nje. Dia­gnoza je serološka, z metodo PCR določamo viru-

pomeni tveganja za okužbo otroka.

sno DNA. Zdravimo z aciklovirjem in tako preprečimo pre-

Hepatitis D. Prvi pogoj za okužbo z virusom hepatitisa D je

nos virusa na plod.

hkratna akutna ali kronična okužba s hepatitisom B. Ni dohepatitisom D.

JETRNE BOLEZNI POZNE NOSEČNOSTI INTRAHEPATALNA HOLESTAZA NOSEČNOSTI

Hepatitis E. Akutni hepatitis E lahko v tretjem trimesečju pov-

Opredelitev. Holestaza v nosečnosti je oblika intrahepatal-

zroči fulminantno jetrno odpoved. Umrljivost dosega 20 od-

ne holestaze. Nanjo pomislimo, kadar se patološki jetrni te-

stotkov. Okužba matere s hepatitisom E je bila v nekaterih

sti pojavijo v tretjem trimesečju nosečnosti.

kazov, da bi nosečnost vplivala na naravni potek okužbe s

razi­skavah v povezavi z znotrajmaternično smrtjo ploda. Nosečim ženskam je odsvetovano potovanje v endemične kraje.

Etiopatogeneza. Vzrok holestaze ni znan. Mutacije gena MDR3 (ABCB4) so verjetno povezane s 15 odstotki primerov

AKUTNI HEPATITIS ZARADI OKUŽBE Z VIRUSOM HERPESA SIMPLEKSA

holestaze v nosečnosti. Verjetni vzrok je posledica kombi-

Akutni hepatitis zaradi okužbe z virusom herpesa simplek­

staza v nosečnosti je pogostejša pri nosečnicah iz Skandi-

sa je treba prepoznati, saj smrtnost dosega skoraj 50 od-

navije in Čila. Pogosteje se pojavi v mrzlih mesecih. L ­ ahko

INTERNA MEDICINA

nacije okolnih, hormonskih in genetskih dejavnikov. Hole-

675

4 BOLEZNI PREBAVIL jo sproži tudi okužba sečil. Pogostejša je pri nosečnicah, ki

protitelesa (AMA), gre zelo verjetno za primarni biliarni ho-

so bile zdravljene s pripravki estrogena in progesterona.

langitis. Virusni hepatitis izključimo s serološkimi testi. Pomisliti moramo še na druge bolezni, ki se kažejo s holesta-

Klinična slika. Prvi in tudi najpogostejši simptom je srbež.

zo: benigna rekurentna intrahepatalna holestaza, toksična

Najizrazitejši je na koži dlani in stopal, najhujši je pono-

okvara jeter in obstrukcija žolčnih poti.

či. Pri kliničnem pregledu lahko ugotovimo razpraskanine po koži. Le pri 10 do 25 odstotkih bolnic je prisotna zlateni-

Tveganje za plod. Holestaza med nosečnostjo pomeni tve-

ca. V poteku bolezni se intenzivnost simptomov nemalo-

ganje za plod, in sicer so pri teh nosečnostih višje pojavnosti

krat manjša in veča. Kadar pa je holestaza progresivna, se

fetalnega distresa, nepojasnjenih znotrajmaterničnih smr-

lahko pojavi steatoreja, ki je sicer najpogosteje subklinič-

ti ploda in prezgodnjega poroda. Pri bolnicah z vrednostjo

na in le redko povzroči hipovitaminozo maščobno topnih

žolčnih kislin več kot 40 μmol/l je večje tveganje za fetal-

vitaminov. Dva tedna po porodu običajno pride do klinič-

no hipoksijo in aspiracijo mekonija. Poostren nadzor teh no-

nega in laboratorijskega izboljšanja. V zelo redkih prime-

sečnic zmanjša tveganje za prizadetost ploda. Prav tako pri-

rih holestaza vztraja. To lahko nakazuje na pridruženo bo-

poročajo zgodnji porod takoj, ko se razvijejo plodova pljuča.

lezen žolčnih vodov (primarni sklerozirajoči holangitis ali primarni biliarni holangitis). Smrtnost otrok je ob porodu

PREEKLAMPSIJA IN EKLAMPSIJA

štirikrat večja kot pri neoboleli populaciji.

Opredelitev. Preeklampsija je stanje, ki zajema več organskih sistemov zaradi diseminirane intravaskularne koagu-

Diagnoza. Zaradi nepredvidljivega poteka bolezni je posta-

lacije. Značilna je endotelna okvara in disfunkcija organov

vitev diagnoze težka. Najpogosteje se pojavi v tretjem trime-

pri materi ter ishemija posteljice. Preeklampsija se pojavi

sečju, redkeje v prvem in drugem. Serumska alkalna fosfa-

pri 3 do 10 odstotkih nosečnosti. Pogostejša je v drugi polo-

taza je le blago povišana, gama-glutamil transpeptidaza je

vici nosečnosti in lahko traja do šest tednov po porodu. Po-

normalna ali le blago povišana. Serumske aminotransfera-

gosteje se pojavi pri ženskah, ki so prvič noseče, in pri no-

ze so lahko povišane do 17 μkat/l in še višje. V teh primerih

sečnicah, ki nosijo več kot en plod. Kadar se pojavijo tonič-

jo je diferencialno diagnostično težko ločiti od akutnega vi-

no-klonični krči, govorimo o eklampsiji.

rusnega hepatitisa. Bilirubin, predvsem direktni bilirubin, je lahko zvišan, vendar skoraj nikoli ne nad 85 μmol/l. Kon-

Diagnoza. Merili za postavitev diagnoze sta povišanje krv-

centracija žolčnih kislin je zvišana od 10- do 100-krat nad

nega tlaka nad 140/90 mmHg po 20. tednu nosečnosti pri

normalo in je poleg srbeža kože glavna značilnost bolezni.

ženskah, ki so bile pred nosečnostjo normotenzivne, in

Protrombinski čas je podaljšan. Nosečnice, ki so prebolele

proteinurija. Laboratorijsko ugotovimo povišane amino-

holestazo v nosečnosti, po porodu nimajo trajne okvare je-

transferaze (do 20 μkat/l), serumski bilirubin je le mini-

ter, imajo pa višje tveganje za žolčne kamne, holecistitis in

malno zvišan.

pankreatitis. Pri okoli 70 odstotkih bolnic se holestaza pojavi pri ponovnih nosečnostih.

Klinična slika. Prepoznava jetrne bolezni v tem stanju je otežena zaradi znakov preeklampsije. Pogosti so edemi, ar-

Zdravljenje. Zdravljenje je simptomatsko. Za lajšanje simp-

terijska hipertenzija, oligurija, trombocitopenija in motnja

tomov uporabljamo holestiramin, ki ga veže žolčna kislina.

zavesti. Najpogostejša oblika jetrne bolezni pri nosečnicah

Ker holestiramin zavira absorpcijo vitamina K, priporočajo

s preeklampsijo je sindrom HELLP. Ta se lahko zaplete s he-

dodajanje vitamina K. Zaradi preprečevanja velikih krvavi-

patičnim hematomom, rupturo ali okužbo. Nedavne razis­

tev ob porodu moramo morebitno pomanjkanje vitamina K

kave so pokazale, da obstaja več različnih fenotipov pre-

odpraviti še pred porodom. Ursodeoksiholna kislina zmanj-

eklampsije. Preeklampsija je pogostejša pri nosečnicah z

ša intenzivnost srbeža in lahko zniža stopnjo zapletov plo-

akutno zamaščenostjo jeter v nosečnosti.

da. Matere in tudi plod dobro prenašajo zdravilo. Večina avtorjev priporoča jemanje zdravila v odmerku 15 mg/kg/dan.

Zapleti. Nevarni zapleti so infarkt, hematom ali raztrganje

Kadar srbež vztraja kljub terapiji, je treba pospešiti porod.

jeter. Značilna je nenadna huda bolečina v trebuhu s povišano telesno temperaturo. Lahko so prisotni znaki hipo-

Diferencialna diagnoza. V diferencialni diagnozi holesta-

volemičnega šoka. Raztrganje jeter je katastrofalen zaplet

ze pri nosečnicah je na prvem mestu primarni biliarni ho-

in lahko povzroči smrt nosečnice. Umrljivost je visoka, saj

langitis, ki se lahko prvič klinično manifestira prav med

umre do 75 odstotkov nosečnic in 60 odstotkov plodov. Ob

nosečnostjo. Kadar po porodu ne pride do laboratorijske-

zapletih se pojavita še trombocitopenija in za diseminirano

ga izboljšanja in se v serumu pojavijo antimitohondrijska

intravaskularno koagulacijo značilna koagulopatija. Ob za-

676

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

pletih je povišanje aminotransferaz bolj izrazito, tudi prek 50 μkat/l. Ob sumu na zaplet opravimo ultrazvok trebuha in CT/MR jeter. Zdravljenje. Zdravimo s transfuzijami krvi in pri raztrganju jeter operativno. V redkih primerih je potrebna nujna pre-

Tabela 4.101 Značilni laboratorijski izvidi za sindrom HELLP 1. Mikroangiopatska hemolitična anemija (v peri­ fernem razmazu vidni shistociti), znižan serumski haptoglobulin in zvišana vrednost serumske LDH

saditev jeter.

2. Serumska LDH povišana za dvakratnik zgor­nje referenčne vrednosti in AST povišana za dvakratnik zgornje referenčne vrednosti ali bilirubin > 21 μmol/l

SINDROM HELLP

3. Trombociti < 100 x 109/L

Opredelitev. V eklampsiji ali pa tudi brez nje se lahko v tre-

4.'Mila oblika' sindroma HELLP je d ­ efinirana kot prisotnost enega ali dveh meril

tjem trimesečju nosečnosti razvije sindrom HELLP. V klinični sliki vodi hemolitična zlatenica (H), sočasno z dvigom jetrnih encimov (angl. elevated liver enzymes, EL) in

Hemoliza je ponavadi blaga. V perifernem razmazu vidi-

trombocitopenijo (angl. low platelets, LP). To je znak hude

mo fragmentirane rdeče krvne celice – shistocite. Serum-

jetrne okvare in zahteva takojšnjo prekinitev nosečnosti.

ska LDH je povišana, prav tako aminotransferazi. Lahko so

Sindrom HELLP se razvije pri 1–2 primerih na 1000 noseč-

prisotni znaki holestaze. Serumski bilirubin je blago povi-

nosti in pri eni petini nosečnic s preeklampsijo. Najpogos­

šan, kar je v skladu s hemolizo. Vrednost D-dimerja je po-

tejši je med 22. in 36. tednom nosečnosti, lahko pa nastopi

višana. Slikovna diagnostika je smiselna pri nosečnicah s

še 48 ur po porodu. Laboratorijski testi se normalizirajo dva

klinično sliko hude bolečine v trebuhu, s širjenjem bole-

tedna po porodu.

čine v vrat ali ramena in v primeru hipotenzije in znakov hipovolemičnega šoka. S CT ali MR trebuha lahko diagno-

Etiopatogeneza. Preeklampsija in sindrom HELLP sta ver-

sticiramo primere intrahepatalne krvavitve ali jetrnega in-

jetno posledica nepravilnega razvoja posteljice, zaradi če-

farkta. Jetrna biopsija je le v redkih primerih potrebna za

sar ta ni zmožna zagotoviti fiziološkega porasta plodove-

postavitev diagnoze in je zaradi povišanega tveganja za za-

ga krvnega obtoka. Perfuzija posteljice je zato zmanjšana

plete odsvetovana (iatrogena raztrganina jeter, intrahepa-

in se še zmanjšuje z napredovanjem nosečnosti. Klinična

talna krvavitev).

slika je lahko posledica produktov, ki jih posteljica izloča v krvni obtok. Pomembna je tudi genetska komponenta, saj

Diferencialna diagnoza. Sindrom HELLP je zelo težko lo-

se bolezen pojavlja pri nosečnicah, katerih matere so ime-

čiti od akutne steatoze v nosečnosti. Značilna je progresiv-

le enako diagnozo.

na jetrna okvara, lahko so prisotni tudi znaki jetrne odpovedi. Klinična slika je podobna akutnem hepatitisu, vendar

Klinična slika. V klinični sliki je prisotna hemoliza, porast

so izraženi tudi periferni edemi in diastolična hipertenzija.

aminotransferaz, trombocitopenija, hipertenzija in protei­n­

Kljub temu povišanje aminotransferaz pri nosečnicah po-

urija. Koncentracije aminotransferaz in trombocitov nima-

gosto napačno diagnosticirajo kot posledico akutnega viru-

jo napovedne vrednosti za klinični potek sindroma ­HELLP.

snega hepatitisa. Simptomatika se lahko spremeni, kadar

Za tipično klinično sliko sindroma HELLP je značilna bole-

se pojavi subkapsularni hematom ali raztrganje jeter. Dife-

čina pod desnim rebrnim lokom, v prsnem košu ali v epi-

rencialnodiagnostično moramo pomisliti na druge vzroke

gastriju. Pogosto so pridruženi slabost, bruhanje, glavobol

trombocitopenije vključno z imunsko trombocitopenično

in zamegljen vid. Pri nekaterih nosečih ženskah je lahko

purpuro, trombotično trombocitopenično purpuro in anti-

prisotna le trombocitopenija. Nekatere bolnice trpijo za-

fosfolipidnim sindromom.

radi splošne oslabelosti, kar lahko diferencialnodiagnostično spominja na virusno okužbo. Težave se v večini pri-

Zdravljenje. Ključno je podporno zdravljenje. Pred poro-

merov začnejo po 27. tednu nosečnosti. Pozna oblika sin-

dom je zaželeno budno spremljanje nosečnosti in ploda,

droma HELLP se lahko izrazi po porodu, tudi kadar znaki

po možnosti v enoti intenzivne terapije. Pri nekaterih bol-

pre­eklampsije ob porodu niso prisotni. Zlatenica spremlja

nicah pride ob ustrezni podporni terapiji do padca amino-

manj kot pet odstotkov vseh primerov. Če se razvije dise-

transferaz in porasta vrednosti trombocitov. V takih prime-

minirana intravaskularna koagulacija, se lahko pojavita še

rih lahko podaljšamo čas nosečnosti do dokončnega razvo-

pljučni edem in akutna ledvična okvara.

ja ploda, čeprav je rast ploda ob že izraženi preeklampsiji upočasnjena. Pri hudo izraženi obliki so potrebne transfu-

Diagnoza. Diagnozo postavimo na podlagi klinične sli-

zije trombocitov in hemodializa. Pri nekaterih nosečnicah

ke in značilnih laboratorijskih izvidov (tabela 4.101).

dajemo z namenom spodbujanja razvoja pljuč pri p ­ lodu

INTERNA MEDICINA

677

4 BOLEZNI PREBAVIL glukokortikoide že pred porodom. V skrajni sili je indici-

Pogostnost. Pojavi se pri 1 na 13.000–16.000 porodov.

rano zdravljenje z nujno presaditvijo jeter, čeprav pravo-

Simptomi začenjajo okoli 36. tedna nosečnosti. Kar v 25 od-

časna diagnoza in dobro voden porod zmanjšata potrebo

stotkih se akutna steatoza jeter v nosečnosti ponavlja tudi

po skrajnih terapevtskih ukrepih. Nepravočasno ukrepa-

v naslednjih nosečnostih. Tako kot sindrom HELLP se tudi

nje poveča tveganje za razvoj diseminirane intravaskular-

akutna steatoza nosečnosti lahko pojavi tudi po porodu.

ne koagulacije, akutne ledvične okvare, abrupcijo postelji-

Pogosteje so prizadete ženske v prvi nosečnosti in tiste, ki

ce in raztrganje jeter. Smrtnost bolezni je 3-odstotna. Pribli-

nosijo več plodov.

žno tretjina novorojencev mater s sindromom HELLP umre zaradi diseminirane intravaskularne koagulacije, trombo-

Etiopatogeneza. Akutna steatoza nosečnosti je mikrovezi-

citopenije ali prezgodnjega poroda.

kularna steatoza jeter, ki je posledica hude poškodbe mito­ hondrijske betaoksidacije maščobnih kislin, kar pelje v

RAZTRGANINA, HEMATOM IN INFARKT JETER

energetsko smrt celic. Okvara betaoksidacije maščobnih ki-

Opredelitev in etiopatogeneza. Jetrni hematom in raztrga­

slin je lahko posledica vrojenega ali pridobljenega pomanj-

nina jeter pri bolnicah s preeklampsijo sta posledica peri-

kanja encimov. Prirojeno pomanjkanje encima LCHAD

portalne krvavitve pod Glissonovo ovojnico, ki se zaradi

(long chain fatty acid dehidrogenaze) so našli pri 19 odstot-

krvi raztegne in odlušči od jetrnega parenhima. Ob raztrga-

kih mater in plodov z akutno steatozo nosečnosti in sindro-

nini ovojnice nastane hematoperitonej. Spontana raztrga-

mom HELLP. Če je mati nosilka genetske mutacije, se ute-

nina jeter lahko predstavlja zaplet preeklampsije in sindro-

gne bolezen ponoviti tudi v naslednjih nosečnostih. Zato

ma HELLP. Najpogosteje se izrazi v tretjem trimesečju ali

pri bolnicah, ki so razvile bodisi sindrom HELLP ali pa aku-

v zgodnjem poporodnem obdobju. Hiperkoagulabilna sta-

tno steatozo, priporočajo genetsko ali biokemično testira-

nja, na primer prisotnost antifosfolipidnih protiteles in fak-

nje matere in otrok. Najpogosteje se manifestira med 34. in

torja V Leiden lahko povečajo tveganje za jetrni infarkt. Gre

37. tednom nosečnosti. Opisani so bili tudi primeri v bolj

za nevarno stanje z visoko smrtnostjo.

zgodnji nosečnosti, v 19. in 20. tednu. Prizadete nosečnice imajo pogosteje plod moškega spola (2,7 : 1). Preeklampsija

Klinična slika. Klinično se raztrganina in hematom kaže-

spremlja bolezen v 21 do 64 odstotkih in je tudi pogostejša

ta kot distenzija trebuha z bolečino in hemodinamsko ne-

pri ženskah v prvi nosečnosti in z več plodovi.

stabilnostjo. Pri jetrnem infarktu, ki je zaplet preeklampsije, se pojavijo vročina, levkocitoza, anemija in zvišane ami-

Klinična slika. Pogosti začetni simptomi so slabost, bru-

notransferaze. V najhujših primerih pride do večorganske

hanje in bolečina v trebuhu. Polna klinična slika se razvi-

odpovedi vključno z jetrno odpovedjo. Do raztrganine, he-

je v treh tednih. Lahko je prisoten srbež, zelo redka je hole­

matoma in infarkta jeter najpogosteje pride v sklopu pre­

staza. Pojavita se utrujenost in anoreksija. Bolezen lahko

eklampsije, pri starejših nosečnicah in po več nosečnostih.

hitro napreduje v akutno jetrno odpoved z zlatenico, hepa­ tično encefalopatijo, diseminirano intravaskularno koa-

Diagnoza. Diagnozo postavimo s potrditvijo znakov raz-

gulacijo in hipoglikemijo, ki jo lahko spremlja akutna led-

trganine jeter na slikovni diagnostiki (ultrazvok, računal-

vična odpoved in diabetes insipidus. Laboratorijsko ugo-

niška ali magnetna tomografija) in s paracentezo, s katero

tavljamo podaljšan protrombinski čas, znižano vrednost

ugotovimo hemoragični izliv.

fibri­nogena in levkocitozo. Koncentracija aminotransferaz je pogosto zvišana (do 13 μkat/l). Alkalna fosfataza pora-

Zdravljenje. Pri subkapsularnem hematomu opravimo em-

ste do desetkrat nad referenčno vrednost, prav tako pora-

bolizacijo hepatične arterije. V primeru neuspešne emboli-

ste bilirubin, albumin pade lahko tudi za 15 g/l, prisotna

zacije je potrebno operativno zdravljenje. Pooperativni po-

je levkocitoza. Lahko nastane hipoglikemija. V periferni

tek se lahko zaplete z DIK ali z jetrno odpovedjo. Opisani so

krvi so navzoči normoblasti in levkocitoza. Pogosto pride

primeri ortotopične jetrne presaditve po urgentni hepatek-

do prezgodnjega poroda, nožnične krvavitve, zmanjšane

tomiji zaradi raztrganine jeter in prehodne vstavitve porto-

gibljivosti ploda.

sistemskega obvoda kot premostitve do presaditve. Ukrepati moramo takoj, sočasno izzovemo porod.

Diagnoza. Diagnozo postavimo na podlagi klinične slike in značilnih laboratorijskih izvidov v poznem poteku

AKUTNA STEATOZA V NOSEČNOSTI

nosečnosti. Pomagamo si s Swansejevimi diagnostičnimi

Opredelitev. Akutna steatoza v nosečnosti je akutna odpo-

merili. Za postavitev diagnoze akutne steatoze v noseč­

ved jeter v nosečnosti. Lahko nastopa samostojno, lahko

nosti mora biti prisotnih najmanj šest od spodaj naštetih

pa je združena s sindromom HELLP ali eklampsijo.

meril (tabela 4.102). Slikovna diagnostika nam ni v ­pomoč

678

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

pri diagnosticiranju akutne steatoze v nosečnosti. Jetrna

zni zaradi preeklampsije, sindroma HELLP ter hemoragič-

biopsija pokaže mikrovezikularno maščobno infiltracijo

ne in ishemične jetrne okvare. Nujno je pravočasno prepoz­

jeter, ki je najbolj izražena v hepatocitih, ki obdajajo cen-

nati hepatični hematom ali raztrganino, saj se lahko zapoz­

tralne vene.

nela postavitev diagnoze konča usodno.

Tabela 4.102 Diagnostična merila za akutno steatozo v nosečnosti Ascites ali hiperehogena jetra na ultrazvoku Koagulopatija (PČ > 14 s / INR > 1,5 ali aPTČ > 34 sekund) Porast koncentracije amonijaka (> 47 μmol/l) Porast koncentracije AST ali ALT (> 0,7 μkat/l ) Porast koncentracije serumskega bilirubina (> 14 μmol/l) Porast koncentracije serumskega urata (> 340 μmol/l) Encefalopatija Hipoglikemija (< 4 mmol/l) Levkocitoza (> 11 x 109/L) Jetrna biopsija pokaže mikrovezikularno steatozo Polidipsija/poliurija

KRONIČNE JETRNE BOLEZNI IN PORTALNA HIPERTENZIJA V NOSEČNOSTI Ženske v rodni dobi s pomembno kronično jetrno bolez­ nijo in cirozo imajo pogosto anovulatorni menstrualni ciklus ali pa so amenoreične. Portalna hipertenzija, ascites in kompenzatorna dilatacija submukoznih ezofagealnih varic, ki so povezava portalne cirkulacije z veno acigos, se lahko pojavijo pri nosečih ženskah z necirotično portalno hipertenzijo kot posledica fiziološkega porasta cirkulirajočega volumna plazme. Celo ob odsotnosti vzrokov za portalno hipertenzijo lahko pride do dilatacije sub­ mukoznih ven požiralnika zaradi fiziološko povečane cirkulacije in kompresije spodnje votle vene zaradi rastočega uterusa. Dilatirane vene, ki jih lahko vidimo pri endo­

Ledvična okvara (kreatinin > 150 μmol/l)

skopskem pregledu, ne pomenijo večjega tveganja za kr-

Bruhanje

vavitev.

Za postavitev diagnoze akutne steatoze v nosečnosti mora biti prisot­ nih najmanj šest od naštetih meril.

Pri bolnicah s kronično jetrno boleznijo in portalno hipertenzijo je ob zanositvi visoko tveganje za disekcijo vranične arterije, krvavitev iz maternice, jetrno dekom-

Zdravljenje. Bolnice z akutno steatozo v nosečnosti mora-

penzacijo in krvavitev iz varic požiralnika. Krvavitev iz

jo biti zdravljene in nadzorovane v enoti intenzivne terapi-

varic požiralnika pri nosečnicah s prej znano cirozo in

je. Zgodnja diagnoza in predčasni porod sta ključna ukre-

portalno hipertenzijo se pojavlja pri 18 do 50 odstotkih

pa, ki zmanjšata umrljivost matere in ploda. Številni avtorji

nosečnic. Terapevtska metoda izbora za obravnavo krva-

svetujejo porod s carskim rezom najkasneje v 24 urah od za-

večih varic požiralnika je enaka kot pri nenoseči popu-

četka klinične slike. Okrevanje bolnic lahko poteka še dol-

laciji, to je zaustavljanje krvavitve s postavitvijo elastič-

go časa po porodu. Podporno zdravljenje vključuje transfu-

nih ligatur. Postavitev transjugularnega intrahepatične-

zijo krvnih pripravkov, mehanično ventilacijo, hemodializo

ga portosistemskega šanta (TIPS) je metoda izbora v pri-

in antibiotično terapijo. Hepatična encefalopatija se zdra-

merih, ko krvavitev ni mogoče zaustaviti endoskopsko.

vi tako kot pri nenosečih bolnicah z laktuloznimi klizmami.

Uporaba blokatorjev beta za namene primarne preven-

Hipoglikemijo zdravimo z infuzijami koncentrirane gluko-

tive pri nosečnicah z varicami požiralnika ni bila validi-

ze. Bolnice z diabetesom insipidusom zdravimo z deamino-

rana v raziskavah. Nekateri avtorji svetujejo preventiv-

-D-arginin-vazopresinom (DDAVP). V primerih fulminantne

no postavitev elastičnih ligatur, vstavitev TIPS ali porod

odpovedi jeter je potrebna presaditev jeter. Večina bolnic si

s carskim rezom za zmanjšanje tveganja krvavitev med

ob ustreznem podpornem zdravljenju povsem opomore. Po

nosečnostjo. Zdravljenje ascitesa in hepatične encefalo-

dosedanjih analizah je preživetje nosečnic z akutno steato-

patije pri nosečnicah je enako kot pri nenosečnicah. Edi-

zo v nosečnosti skoraj 100-odstotno. Perinatalna umrljivost

na možna terapija hude jetrne dekompenzacije je orto­

novorojencev prizadetih mater je 7-odstotna.

topna presaditev jeter.

Diferencialna diagnoza. V diferencialni diagnozi moramo

LITERATURA

pomisliti na druge vzroke akutne jetrne odpovedi, vključ-

Sands EB, Friedman LS. Mount Sinai expert guides: Gastro­

no z akutnim virusnim hepatitisom in toksično jetrno okva-

enterology. Chichester, West Sussex: John Wiley & Sons; 2015.

ro. Redkejše oblike virusnih hepatitisov, kot sta hepatitis E

Chapter 9.

in hepatitis zaradi okužbe z virusom herpesa simleksa po-

Sleisenger MH, Mark F, Friedman S, Brandt LJ. Sleisenger and

tekata pri nosečnicah v hujši obliki kot pri nenosečih žen-

Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology,

skah. Diagnozo ovržemo z negativnimi serološkimi testi.

diagnosis, management. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2015.

Težje je akutno steatozo v nosečnosti ločiti od jetrne bole-

Chapter 39.

INTERNA MEDICINA

679

4 BOLEZNI PREBAVIL V drugi fazi pride do nastanka esterskih vezi in s tem vodo-

Z ZDRAVILI POVZROČENE JETRNE OKVARE

topnih konjugatov, ki se lahko izločijo z žolčem ali urinom. Pri konjugaciji sodelujejo encimi, kot so glukuronil transfe-

Opredelitev. Jetrna okvara je eden najpogostejših nežele-

raze, sulfotransferaze, glutation transferaze itd. Ti encim-

nih učinkov zdravil. Okvare so lahko posledica prekomer-

ski sistemi imajo relativno nizko kapaciteto in omejujejo hi-

nega odmerka zdravila ali njegovega toksičnega metaboli-

trost eliminacije zdravila. V tretji fazi pride do izločanja

ta, ki nastane v jetrih. Lahko so predvidljive, odvisne od od-

zdravila, njegovih metabolitov ali konjugatov v žolč. Pri

merka zdravila (neidiosinkratične) ali nepredvidljive (idio-

tem sodeluje več transportnih proteinov, kot so proteini

sinkratične). Glede na razmerje zvišanja encimov alanin

ABC (angl. adenosine triphosphate binding cassete). Za

aminotransferaze in alkalne fosfataze jih delimo na hepa-

svoje delovanje potrebujejo energijo v obliki adenozin tri-

tocelični, holestatski ali mešani tip jetrne okvare. Pred pos­

fosfata (ATP).

tavitvijo diagnoze je treba izključiti druge vzroke jetrne

Hepatotoksične učinkovine poškodujejo predvsem mitohon-

okvare. Letna incidenca z zdravili povzročenih jetrnih

drije in plazemske membrane. Tako preneha nastajati ener-

okvar znaša 20 novih primerov na 100.000 prebivalcev. V

gija, poruši se ionsko ravnotežje in prekine celovitost celi-

Sloveniji ocenjujejo, da samo Univerzitetni klinični center

ce. Večina pomembnih hepatotoksinov se mora najprej me-

Ljubljana na leto sprejme na internistične oddelke 1200–

tabolno aktivirati. V celici delujejo skupaj z reaktivnimi ki-

1500 bolnikov zaradi neželenih učinkov zdravil, podatkov

sikovimi zvrstmi (ROS) kot prosti radikali, kar privede do

o z zdravili povzročeno jetrno okvaro ni.

nastanka oksidativnega stresa. Reaktivni metaboliti se lah-

Eden najpogostejših vzrokov za z zdravili povzročeno jetr-

ko ireverzibilno vežejo na makromolekule, predvsem protei-

no okvaro sta paracetamol in amoksicilin/klavulanska ki-

ne in lipide, in povzročijo inaktivacijo pomembnih encimov.

slina. Znanih je več kot 900 zdravil, toksinov in zelišč, ki

Poškodba ključnih organelov tako povzroči intracelični stres

povzročajo poškodbe jeter. Tretjina vseh primerov fulmi-

in s tem aktivacijo signalnih poti ter transkripcijskih dejav-

nantne jetrne odpovedi se zgodi zaradi uporabe zdravil (ta-

nikov, kar povzroči celično smrt. Pri toksični okvari igrajo

bela 4.103).

pomembno vlogo tudi neparenhimske jetrne celice. Kup­ pferjeve celice in levkociti lahko pod določenimi pogoji in-

Etiopatogeneza. Večina zdravil je lipofilnih, zato jih jetra z

ducirajo celično smrt s pomočjo apoptoze ali nekroze.

lahkoto privzamejo, težje pa jih izločijo nespremenjena v žolč

Poleg aktivacije nespecifičnih vnetnih procesov je pri idio­

ali urin. V jetrih zato obstajajo inducibilne metabolne poti. V

sinkratični okvari jeter pomembna imunska interakcija

prvi fazi eliminacije pride do oksidacije, redukcije in hidro-

med metaboliti in celičnimi proteini, ki privede do nastan-

lize zdravila. Večino teh reakcij katalizirajo mikrosomalne

ka neoantigenov (haptenov) oz. proteinskih kompleksov,

oksidaze, med katere spada tudi družina citokromov P450.

ki so lahko tarča imunskega sistema. Pride lahko tudi do

Tabela 4.103 Učinkovine, ki lahko povzročijo jetrno okvaro Zdravila

Alfa-metildopa Alopurinol Amiodaron Amoksicilin/klavulanska kislina Anabolni steroidi Azatioprin Dantrolen Diltiazem Disulfiram Eritromicin Estrogeni Etretinat Fenilbutazon Fenitoin Floksuridin Flufenazin Flukloksacilin Flukonazol Glibenklamid Halotan Heparin Imipramin

680

Indinavir Izoniazid Kaptopril Karbamazepin Ketokonazol Kinidin Klorpropramid Labetalol Metotreksat Nesteroidni antirevmatiki Niiacin Nitrofurantoin Paracetamol Propiltiouracil Statini Sulfonamid Tolbutamid Trazadon Trimetoprim/sufametoksazol Valproat Vitamin A Zafirlukast Zaviralci proteaz

Zelišča

Čeladnica (Scutellaria) Drobnocvetna kasija, sena (Senna alexandrina) Encian (Gentiana) Kava-kava (Piper methysticum) Krezeotni grm (Larrea tridentata) Metlinka (Ephedra sinica) Droge

Kokain MDMA (3,4-metilendioksimetilamfetamin) PCP (fenciklidin) Toksini

Dimetilformamid (C3H7NO) Dimetilnitropropan (C3H7NO2) Hidrazin/diamid (N2H4) Klorofluorokarbon (CFC) Tetraklorometan (CCl4) Toluen (C7H8, C6H5CH3) Trikloroetilen (C2HCl3) Triklorometan/kloroform (CHCl3)

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

disregu­lacije imunskega sistema in nastanka specifičnih in

Pogosti primeri zdravil, ki povzročijo z imunskim odgovo-

nespecifičnih avtoprotiteles.

rom povezano okvaro jeter, so zaviralci konvertaze angio-

Jetrne okvare, povzročene z zdravili, so lahko hepatocelu-

tenzina, alopurinol, fenitoin, diklofenak, amoksicilin/kla-

larne, holestatične ali mešane, po trajanju in nastanku pa

vulanska kislina in triciklični antidepresivi.

lahko akutne ali kronične (tabela 4.104).

Neimunsko povzročena jetrna okvara jeter običajno

Mehanizmi nastanka okvare jeter

na­stane kasneje kot v prvem letu po uporabi zdravila.

Idiosinkratična (nepredvidljiva) okvara jeter je posledi-

Ob tem ni sistemskih znakov, ponovna uporaba zdravi-

ca nastanka reaktivnih metabolitov, ki so lahko posledica

la pa ni povezana z naglim ponovnim nastopom j­etrne

genetskega polimorfizma, indukcije in inhibicije metabol-

okvare.

nih encimov ali membranskih transporterjev. Zdravila, ki

Z zdravili povzročeni hepatitis, ki je podoben avtoimun-

najpogosteje povzročajo idiosinkratični tip okvare jeter, so

skemu hepatitisu. V laboratorijskih izvidih poleg poviša-

amoksicilin/klavulanska kislina, nesteroidna protivnetna

nih vrednosti aminotransferaz izstopajo visoke vrednosti

zdravila in izoniazid.

gamaglobulinov ter protijedrnih in/ali protiteles proti an-

Neidiosinkratične okvare jeter so odvisne od odmerka

tigenom gladkih mišic. Pogosti povzročitelji tega tipa od-

zdravila. Paracetamol je najpogostejši primer zdravila, ki

ziva so nitrofurantoin in fluorokinoloni. Ločevanje med z

povzroča od odmerka odvisno okvaro. Do okvare jeter pri-

zdravili povzročenim avtoimunskemu podobnim hepatiti-

de kmalu po zaužitju zdravila.

som in pravim avtoimunskim hepatitisom je težko, neko-

Alergijsko imunsko povzročena okvara jeter je posledica

liko lahko pomaga izvid jetrne biopsije. Razlikovanje med

nastanka antigenov, ki nastanejo po vezavi zdravila ali nje-

obema je pomembno zato, ker bolniki, ki imajo z zdravilom

govega reaktivnega metabolita na sestavine hepatocita

povzročeni avtoimunskemu podobni hepatitis, ne potrebu-

(haptenizacija). Za nastanek alergijske reakcije na hapten

jejo dolgotrajnega imunosupresivnega zdravljenja z gluko-

je potreben še dodatni dejavnik, ki ga največkrat predsta-

kortikoidi.

vljajo vnetni citokini. Zato so te reakcije pogostejše pri vne-

Na nastanek z zdravili povzročenih jetrnih okvar vplivajo

tnih procesih v jetrih (AIDS, hepatitis C, steatohepatitis).

tudi dejavniki okolja. Posebno močno vplivajo spol, starost

Imunsko pogojene reakcije lahko spremljajo vročina, kožni

in nekatere bolezni, predvsem pa že navzoča jetrna bolezen

izpuščaj, eozinofilija in prisotnost avtoprotiteles. Navadno

(tabela 4.105). Uživanje alkohola ni povezavo z večjim tve-

se pojavi med drugim in šestim tednom zdravljenja, ob po-

ganjem za nastanek idiosinkratične reakcije, pomeni pa ve-

novni uporabi zdravila pa hitro pride do ponovne okvare.

čje tveganje okvare jeter.

Tabela 4.104 Tipi z zdravili povzročene jetrne okvare Povezana zdravila Jetrna okvara

Hepatocelični

Paracetamol, acetilsalicilna kislina, alopurinol, amiodaron, baklofen, ciprofloksacin, HAART, imatinib, izoniazid, ketokonazol, lizinopril, losartan, metotreksat, NSAR, rifampin, statini, tetraciklini, valproat

Holestatski

Amoksicilin/klavulanska kislina, anabolni steroidi, klorpromazin, klopidogrel, eritromicin, estrogen, oralni kontraceptivi

Mešani

Amoksicilin/klavulanska kislina, anabolni steroidi, azatioprin, karbamazepin, klindamicin, enalapril, eritromicin, nitrofurantoin, fenitoin, sulfonamidi, TMP-SMX, verapamil

Histološka slika

Z zdravili povzročeni avtoimunski hepatitis

Atorvastatin, halotan, hidralazin, metildopa, nitrofurantoin, zaviralci TNF-alfa

Steatohepatitis

Amiodaron, tamoksifen, valproat

Steatoza

Metotreksat, NRTI, tetraciklin, valproat

Granulomatoza

Alopurinol, amiodaron, karbamazepin, diltiazem, hidralizin, penicilamin, prokainamid, fenitoin, sulfonamidi

Fibroza

Metotreksat

Regenerativna nodularna hiperplazija

Azatioprin, bleomicin, ciklofosfamid, klorambucil, doksorubicin, interlevkin-2, trastuzumab

Legenda: HAART – visoko aktivna antiretrovirusna terapija, NRTI – nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, NSAR – nesteroidni antirevmatiki, TMP-SMX – trimetoprim-sulfametoksazol, TNF – tumor nekrotizirajoči faktor.

INTERNA MEDICINA

681

4 BOLEZNI PREBAVIL jemanja zdravila. Časovni interval med izpostavljenostjo Tabela 4.105 Dejavniki tveganja za z zdravili povzročeno jetrno okvaro in najpogostejša zdravila DEJAVNIKI TVEGANJA

ZDRAVILO

Ženski spol

Nitrofurantoin, sulfonamidi

Moški spol

Azatioprin, amoksicilin s klavulansko kislino

Starejši

Izoniazid, amoksicilin s klavulansko kislino

Mladi

Valproična kislina

Kronični alkoholizem

Acetaminofen, izoniazid, metotraksat

zdravilu in postavitvijo diagnoze imenujemo latentno obdobje. Pri postavitvi diagnoze moramo najprej pomisliti na druga jetrna obolenja, še posebno na virusne hepatitise. Nealkoholna zamaščenost jeter je najpogostejše jetrno obolenje, pri katerem so aminotransferaze povišane za 2- do 5-krat, alkalna fosfataza pa 2- do 3-krat. Vzrok povišanih jetrnih encimov je lahko tudi okužba z virusom hepatitisa E. Tip jetrne okvare izračunamo s pomočjo faktorja R. Pri večini bolnikov se stanje izboljša po ukinitvi zdravila. Za jetrno biopsijo se odločimo, kadar ni jasne časovne povezanosti med zaužitjem zdravil in nastankom jetrne okvare (slika 4.44).

Malnutricija ali stradanje Paracetamol

V razlikovanju med posameznimi oblikami jetrnih okvar si

Nosečnost

Izoniazid, tetraciklin

Diabetes

Metotreksat

Kronične jetrne bolezen

Metotreksat, niacin

HIV-okužba

Dapsoe, trimetoprin sulfametoksazol

HBV- ali HCV-okužba

Antiretrovirusna zdravila, tuberkulostatiki

notransferaza (ALT) več kot trikrat povišana nad zgornjo

Genetska predispozicija

Fenitoin, sulfonamidi, izoniazid, antikonvulzivi

je alkalna fosfataza (AF) več kot dvakrat povišana nad zgor-

pomagamo z izračunavanjem odnosa povečanja ALT in alkalne fosfataze (AF), izraženega kot mnogokratnik normale (tabela 4.106). Pri hepatocelični okvari je R več kot 5, ob tem je alanin aminormalno vrednostjo. Pri holestatski je R manj kot 2, ob tem njo normalno vrednostjo. Pri mešanem tipu okvare pa je R med 2 in 5, ALT je več kot trikrat povišana.

Diagnoza. Izpostavljenost zdravilu je prvi pogoj za postavitev diagnoze z zdravili povzročene jetrne okvare. Zna-

Zdravljenje bolnikov z z zdravili povzročeno jetrno okva-

ki idiosinkratičnega odziva se običajno pojavijo v šestih

ro je podporno in zahteva dolgotrajno spremljanje kli-

mesecih po izpostavljenosti, lahko pa že po nekaj dneh

ničnega stanja in laboratorijskih vrednosti. Vse bolnike

Korak 1 Ocena izpostavljenosti

Anamneza (zdravila, dodatki)

Korak 2 Izključevanje drugih jetrnih bolezni

Akutne bolezni Hepatitis A, B, C ± E Alkohol Pomisli na EBV, CMV, AIH, Wilsonovo bolezen, če je starost < 40 let

Kronične bolezni Nealkoholna zamaščenost jeter, pomanjkanje alfa-1antitripsina, hemokromatoza, celiakija

Razno Biliarna obstrukcija, ishemični hepatitis, sindrom Budd-Chiari, PPP, kongestivna hepatopatija

Korak 3 Ukinitev zdravila

Druge jetrne bolezni so izključene ali sum na imponirano ZZPJO

Ukinitev potencialno hepatotoksičnega zdravila na podlagi: 1. Časovne povezanosti 2. Tipa okvare

Opazovanje, ali se jetrna funkcija popravlja

Korak 4 Ocena resnosti stanja

1. Bilirubin > 35 μmol/l ali 2. Jetrna funkcija se po ukinitvi zdravila ne popravlja oz. se slabša 3. Sum na z zdravili povzročen AIH

Čas izpostavljenosti

Tip okvare: hepatocelični, holestaza, mešani

Bilirubin > 35 μmol/l nadaljuj s koraki 2-4 hkrati

Hepatolog

Slika 4.44 Diagnostični algoritem pri obravnavi bolnikov z z zdravili povzročeno jetrno okvaro

Legenda: AIH – avtoimunski hepatitis, EBV – Epstein-Barr virus, CMV – citomegalovirus, NZJ – nealkoholna zamaščenost jeter, PPP – popolna parenteralna prehrana.

Tabela 4.106 Diferencialna diagnoza oblik z zdravili povzročenih jetrnih okvar Klinična slika

ALT

AF

Odnos ALT/AF

Hepatocelularna

> 3 ULN

Holestatična

> 2 ULN

> 2 ULN

3 ULN

> 2 ULN

>25

Legenda: ALT – alanin aminotransferaza, AF – alkalna fosfataza, ULN – mnogokratnik normalne vrednosti izražen v IU (mednarodne enote).

682

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

bi morali obravnavati hepatologi. Najprej je treba prene-

tenega transporta žolča in ali vnetne okvare holangiocitov.

hati jemati zdravilo. Po prenehanju jemanja zdravila se jetrna funkcija popolnoma popravi. Pri bolnikih z zlate-

Klinične oblike

nico to lahko traja 30 do 40 dni, pri nekaterih bolnikih

Čista (kanalikularna) holestaza je posledica škodljivega

s hudo holestazo pa tudi do enega leta. Na splošno ve-

delovanja zdravil na membranske transporterje za žolč-

lja, da ima hepatocelični tip okvare slabšo prognozo kot

ne kisline. Najpogostejši povzročitelji so spolni hormoni –

holestatski ali mešani. Alergijskoimunska okvara jeter se

anabolni steroidi in oralni kontraceptivi, citarabin in aza­

lahko odzove na zdravljenje z glukokortikoidi. Z zdravili

tioprin. Običajno je čista holestaza asimptomatska, lahko

povzročeni avtoimunskemu podobni hepatitis zdravimo

pa se pri bolnikih pojavita srbež kože in zlatenica. Bioke-

z glukokortiko­idi. Pri holestatskem tipu okvare jeter pri-

mično jo označuje zvišanje direktnega bilirubina, vodilni

poročajo urso­deoksi­holno kislino, ki pa ni posebej učin-

dvig AF > 2 N ali razmerje ALT/AF ≤ 2. Diferencialno dia­

kovita. N-acetil­cistein uporabljamo pri zastrupitvi s pa-

gnostično moramo izključiti zaporo žolčevodov in vse dru-

racetamolom. Bolnike z akutno jetrno odpovedjo, ki iz-

ge jetrne bolezni, ki bi utegnile povzroči podobno klinično

polnjujejo merila King's College, zdravimo s transplanta-

sliko. Smrtnost v tej skupini je med 1- do 8-odstotna.

cijo jeter.

Holestatična jetrna okvara zaradi okvare holangiocitov je pogostejša predvsem pri starejših. Najpogosteje jo pov-

AKUTNA HEPATOCELULARNA OKVARA

zročajo amoksicilin s klavulansko kislino, makrolidi, ni-

Opredelitev. Akutna hepatocelularna okvara poteka z jas­

trofurantoin, naproksen, sulfonilura, terbenifin, ciklospo-

no izraženo klinično sliko akutnega hepatitisa ali pa z mi-

rin in fenotiazinski nevroleptiki. Poteka z bolečinami v tre-

nimalnimi kliničnimi znaki.

buhu, zlatenico, bolečimi povečanimi jetri in temperaturo,

Subklinična okvara nastane pri 5–10 odstotkih bolnikov in

tako da je zelo podobna zapori žolčevodov ali holangiti-

v prvih tednih jemanja številnih zdravilih. Bolniki so po-

su. Občasno jo spremljajo splošni znaki alergije in takrat

polnoma brez težav in patološke jetrne teste odkrijemo na-

je dia­gnoza lažja. Diferencialno diagnostično moramo iz-

ključno. O subklinični okvari govorimo, kadar je zvišanje

ključiti zaporo žolčevodov in vse druge jetrne bolezni, ki bi

ALT < 3 N. Zdravila ne ukinjamo, bolnike pa moramo nadzi-

uteg­nile povzročiti podobno klinično sliko.

rati s spremljanjem aktivnosti jetrnih encimov. Če aktivnost

Mešani tip označuje mešana klinična slika akutnega hepa-

jetrnih encimov narašča ali se pojavijo simptomi jetrne bo-

titisa in holestaze. Biokemično jo označuje zvišanje enci-

lezni, moramo zdravilo ukiniti.

mov ALT/AST > 3 N, zvišanje AF >2 N in odnos med obema

O klinično pomembni hepatocelularni okvari govorimo,

med 2 in 5. Ta tip jetrne okvare ima najnižjo smrtnost.

kadar je zvišanju aminotransferaz pridružen dvig celokupnega bilirubina v serumu ali zvišanje INR. Pri tej vrsti re-

Zdravljenje. Pri izraženih kliničnih slikah z zdravili pov-

akcije je okvara hepatocitov tako močna, da je prizadela

zročene jetrne okvare je prvi in nujni ukrep takojšnja uki-

dve pomembni funkciji jeter – izločanje žolča in sintezo be-

nitev zdravila.

ljakovin – koagulacijskih faktorjev. Takšen tip okvare povzroča prek sto različnih zdravil, pa tudi nekatera zelišča,

Prognoza. Pri večini zdravil se jetrni testi popravijo hitro,

ter prepovedane droge – kokain in sintetični derivat amfe-

pri nekaterih zdravilih pa se jetrna okvara lahko prehodno

tamina ekstazi.

celo poslabša. Holestaza in mešana okvara običajno izzvenita šele po treh mesecih ali več po ukinitvi zdravila. Kadar

Klinična slika je podobna akutnemu virusnemu hepatiti-

pa okvara povzroči holangitis ali destrukcijo malih žolčnih

su. V krvi ugotovimo dvig aminotransferaz ALT in AST in

vodov, se lahko tudi po ukinitvi zdravila nadaljuje v kronič-

dvig direktnega bilirubina pogosto več kot trikrat nad nor-

no holestatično jetrno bolezen.

malo. Pred postavitvijo diagnoze moramo izključiti vse znane povzročitelje jetrne bolezni in zaporo žolčevodov.

KRONIČNE Z ZDRAVILI POVZROČENE JETRNE OKVARE

Pri takšni sliki jetrne okvare moramo zdravilo takoj ukiniti.

Opredelitev. To so okvare, ki trajajo dlje kot tri mesece in so

Bolniki spadajo pod skrben nadzor specialista, največkrat

posredno vzročno povezane z jemanjem zdravil ob izklju­

celo v bolnišnico. Tveganje smrti zaradi akutne jetrne od-

čit­vi drugih jetrnih bolezni.

povedi je v tej skupini do 10-odstotno. Diagnoza. Ugotoviti, ali so bolnikove težave dejansko po-

AKUTNA HOLESTATIČNA JETRNA OKVARA

sledica neželenega učinka zdravila, ni preprosta. Veliko

Opredelitev. Holestatična bolezen je drugi najpogostejši tip

število neželenih učinkov zdravil spregledamo, ker ne po-

po zdravilih povzročene jetrne okvare. Nastane zaradi mo-

sumimo, da bi utegnilo biti vzrok nenadnemu pojavu jetr-

INTERNA MEDICINA

683

4 BOLEZNI PREBAVIL ne bolezni zdravilo. Ponovna uvedba zdravila, ki je spro-

zdravila je odvisen od stopnje jetrne bolezni (po Child-­

žilo okvaro, lahko pripelje do ponovitve bolezni ali celo

Pughu), hemodinamskih sprememb v portalnem obtoku,

do akutne jetrne odpovedi in smrti. Zato je opredelitev

funkcionalnosti metabolnih encimov in tipa jetrne bolezni.

suma ali dokaz, da je zdravilo vzrok jetrni bolezni, klinič-

Vendar večino zdravil, ki se metabolizirajo v jetrih, lahko

no zelo pomembna.

varno uporabljamo pri bolnikih z jetrnimi boleznimi. Večino

Za postavitev suma na jetrno okvaro, povzročeno po

zdravil zato lahko varno uporabljamo pri bolnikih z jetrnimi

zdravilih, je poglavitna natančna anamneza. Pomemb-

boleznimi, izogibati se moramo le nekaterim (tabela 4.107).

ni so podatki o zdravilu in odmerku, kadar bolnik uživa

Odmerke zdravil z obsežnim jetrnim metabolizem moramo

več zdravil hkrati pa časovno sosledje jemanja posame-

znižati (tabela 4.108). Zvišano hepatotoksičnost imajo redka

znih zdravil, saj je lahko interakcija zdravil sprožila je-

zdravila in to le pri nekaterih oblikah kronične jetrne bole-

trno okvaro. Pomemben je tudi čas pojava jetrne okva-

zni (tabela 4.109). Tem zdravilom se zato izogibamo.

re – na začetku zdravljenja, med jemanjem zdravila, po končanem zdravljenju. Pomembni so tudi podatki o poprej ugotovljeni jetrni bolezni in njenem morebitnem poslabšanju ob uživanju zdravila. Ne smemo pa tudi poza-

ŽILNE BOLEZNI JETER

biti bolnika povprašati o pitju zdravilnih čajev ali uživa-

Opredelitev. Skupna značilnost žilnih bolezni jeter je ovi-

nju prehrambenih dopolnil.

ran pretok krvi v jetrih in nastanek portalne hipertenzije v

JETRNE BOLEZNI IN ZDRAVILA

Tabela 4.109 Zdravila z zvišano hepatotoksičnostjo pri kroničnih jetrnih boleznih ZDRAVILO

JETRNA BOLEZEN

Metotreksat

Alkoholna jetrna bolezen, steatohepatitis

menijo delovanje zdravil. Znižanje jetrnega pretoka, portosis-

Rifampin

Primarna biliarna ciroza

temski obvodi, ascites ter zmanjšano število in funkcija hepa-

HAART

Hepatitis B/C

tocitov lahko okvarijo jetrni metabolizem in očistek zdravil.

Ibuprofen

Hepatitis C

Ker je pri cirozi zmanjšana sinteza albumina, je tudi razpolo-

Tuberkulostatiki

Hepatitis B/C

žljivost prostega zdravila za privzem v tkiva zvišana. V hole-

Oralni kontraceptivi

Ženske z jetrnimi tumorji, zlatenica med nosečnostjo

Metimazol

Hepatitis B

tudi tkivni odgovor na zdravila, kot sta primer povečane ob-

Vitamin A

Alkoholna jetrna bolezen

čutljivosti na psihotropna zdravila in NSAR pri jetrni cirozi.

Legenda: HAART (highly active antiretroviral therapy) za zdravljenje aidsa.

Pri kroničnih jetrnih boleznih, še posebno pri cirozi, nastanejo številne patofiziološke spremembe, ki lahko močno spre-

statičnih jetrnih bolezni je lahko zmanjšano izločanje metabolitov zdravil z žolčem. Pri jetrni cirozi je lahko spremenjen

Učinek jetrne bolezni na metabolizem zdravil in očistek

Tabela 4.107 Zdravila, kontraindicirana pri kroničnih jetrnih boleznih Metotreksat Niacin Naltrekson Metformin Fenelizin Dantrolen Valproična kislina

Pemolin Tolkapon Statini Takrin Konjugirani estrogeni Fenofibrat Metildopa

Felbamat Tiklopidin Klonazepam Zalcitabin Bosentan Ambrisentan Eletripan

Gefibroksil Terbinafin Rosiglitazon Pioglitazon Acitrecin Verapamil

Tabela 4.108 Zdravila, pri katerih je treba zmanjšati odmerek pri kroničnih jetrnih boleznih Fluoksetin Valproična kislina Sertralin Repaglinid Conivaptan Teofilin Fosamprenavir

684

Limotrigin Indinavir Moricizin Duloksetin Letrozol Modafinil Cetirizin

Risperidon Venlafaksin Verapamil IFN beta-1a Nimodipin Amprenavir

Losartan Tramadol Topiramat Bupropion Trandolapril Sildenafil

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

necirotičnih jetrih, ki je zaradi svojih zapletov povezana z

predvsem mlajše bolnike. Prevalenca je ocenjena na 1 od-

visoko umrljivostjo. Okvare in posledice, ki jih povzročijo

stotek prebivalstva. Med najpogostejše žilne bolezni jeter

žilne poškodbe in bolezni, so odvisne od anatomske loka-

sodi motnja odtoka, t.j. sindrom Budd-Chiari in motnja vto-

cije zapore in od hitrosti nastanka (tabela 4.110)

ka t.j. tromboza portalne vene. Etiopatogeneza. Žilne bolezni jeter so heterogena skupina bolezni. Najpogostejše so posledica tromboz splanhnične-

Tabela 4.110 Žilne bolezni jeter Motnje jetrnega odtoka • K ongenitalne membrane spodnje vene kave

• Tromboza spodnje vene kave s trombozo hepatičnih

ven ali brez nje • Tromboza hepatičnih ven • Flebitis hepatičnih ven • Endotelialitis pri reakciji presadka na gostitelja • Fleboskleroza • Kronična pasivna kongestija jeter • Alkoholna jetrna bolezen • Indijska ciroza otrok • Venookluzivna bolezen ali sindrom obstrukcije sinusoidov

ga žilja, ki so večinoma posledica prirojenih ali pridobljenih trombofilij, mieloproliferativnih bolezni in hormonskih dejavnikov (nosečnost, oralni kontraceptivi). Razdelitev. Glede na anatomsko lokacijo zapore krvnega pretoka ločimo prehepatično t.j. vtočno motnjo, intrahepatično motnjo na nivoju sinusoidov ter posthepatično t.j. odtočno motnjo (tabela 4.111).

SINDROM BUDD-CHIARI Opredelitev. Sindrom Budd-Chiarijev (BCS) povzroči ob-

Sinusoidalne motnje

• J etrna pelioza • J etrna bolezen v nosečnostni toksemiji

strukcija odtoka iz jeter na kateri koli ravni, od malih hepatičnih venul do združitve hepatičnih ven s spodnjo veno

Okvare portalne vene

• T romboza • P ileflebitis s trombozo • Fleboskleroza – necirotična portalna fibroza

kavo in do desnega atrija. Epidemiologija. Prevalenca sindroma Budd-Chiari je ocenjena na 5 primerov na milijon prebivalcev. Pogostej-

Po hitrosti nastanka ločimo akutno in kronično obliko.

ši je pri ženskem spolu. Letna umrljivost je ocenjena na

Akut­na zapora vtočne portalne vene ali njenih vej povzroči

2.8 odstotka.

hemoragične infarkte jetrnega parenhima, kronična oz. počasi nastajajoča zapora pa atrofijo prizadetega jetrnega pa-

Etiopatogeneza. Ločimo primarno in sekundarno obliko.

renhima. Akutna zapora odtočnih žil, tj. jetrnih ven ali spod­

O primarnem Budd-Chiarijevem sindromu govorimo, ka-

nje vene kave (Budd-Chiarijev sindrom), povzroči ishemič-

dar je vzrok obstrukcije znotraj žile (tromboza ali membra-

no nekrozo jetrnega parenhima in akutno jetrno odpoved.

na), ter o sekundarnem, kadar je vzrok pritisk ali invazi-

Kronična motnja v odtoku povzroči postopen nastanek fi-

ja od zunaj (abscesi, tumorji, ciste). Motenemu venskemu

broze in ciroze jeter (kongestija jeter pri desnostranskem

odtoku sledijo sinusoidalna kongestija, ishemija in nekro-

srčnem popuščanju z razvojem kardialne ciroze).

za hepatocitov. Posledično pride do celjenja s centrilobularno fibrozo in regeneratornimi nodusi. Najpogostejši

Epidemiologija. Žilne bolezni jeter so redke bolezni, a so

vzrok primarnega Budd-Chiarijevega sindroma je trombo-

pomemben vzrok jetrnih bolezni, saj ponavadi prizadenejo

za hepatične vene zaradi trombofilije, ki je lahko prirojena

Tabela 4.111

Žilni vzroki jetrnih bolezni glede na anatomsko mesto zapore

Prehepatični vzroki • • • • •

Tromboza lienalne vene Tromboza portalne vene Kongenitalna stenoza portalne vene Zunanji pritisk na portalno veno Arteriovenske malformacije

Intrahepatični vzroki

Posthepatični vzroki

• Jetrna ciroza • Jetrna pelioza • Idiopatska necirotična portalna

• Tromboza hepatičnih ven (Budd-

hipertenzija

Chiarijev sindrom)

• Sindrom obstrukcije sinusoidov • Kongenitalne malformacije spodnje

vene kave

• Tromboza spodnje vene kave s

trombozo hepatičnih ven ali brez nje • Flebitis hepatičnih ven • Fleboskleroza • Konstriktivni perikarditis • Bolezni trikuspidalne zaklopke

INTERNA MEDICINA

685

4 BOLEZNI PREBAVIL ali pridob­ljena. Pridobljene so pogoste pri malignih, mie-

lečini v trebuhu pojavi sočasno ascites, pri pregledu pa oti-

loproliferativnih in sistemskih vnetnih boleznih. Za vse je

pljemo povečana in boleča jetra.

značilno hiperkoagulabilno stanje, ki je odraz neravnoves-

Subakutni ali kronični Budd-Chiarijev sindrom. Bolečine

ja med aktivacijskimi in inhibitornimi mehanizmi v kaska-

v trebuhu so tope in trajajo več mesecev. Zaradi naraščajo-

di strjevanja krvi.

če portalne hipertenzije se pozneje razvije ascites, lahko pa tudi krvavitev iz varic požiralnika. Klinična slika je podob-

Tabela 4.112 Etiološki dejavniki Budd-Chiarijevega sindroma

na dekompenzirani jetrni cirozi.

Dejavniki tveganja za BCS

Diagnoza. Na bolezen pomislimo pri bolniku s kronično je-

Pogostnost (v odstotkih)

trno boleznijo, kadar je obilen ascites v nesorazmerju z bla-

Trombofilija • Prirojena • Pridobljena

21 44

Mieloproliferativne bolezni Mutacije JAK 2

49 29

močno zvišani aminotransferazi in močno znižani koagu-

Hormonski dejavniki Oralni kontraceptivni dejavniki Nosečnost

38 33 6

Pri dveh tretjinah bolnikov postavimo diagnozo s pomočjo

Paroksizmalna nočna hemoglobinurija

19

Sistemske vnetne bolezni

23

Lokalni dejavniki

0

go okvaro jetrne funkcije. Vsi jetrni testi, vključno z bilirubinom, so lahko malo povišani. Pri fulminantni obliki sta lacijski faktorji krvi. Ascites je transudat. ultrazvočnega in dopplerskega pregleda hepatalnega žilja. Preiskava prikaže zaporo hepatičnih ven in za Budd-Chiarijev sindrom značilne intrahepatične in subkapsularne kolateralno razširjene vene. Kadar to ne uspe, opravimo računalniško tomografsko ali magnetnoresonančno angio­ grafijo. Za razlikovanje Budd-Chiarijevega sindroma in

V sklopu prirojenih trombofilij so najpogostejši vzroki po-

venookluzivne bolezni sta potrebna biopsija jeter in pato­

manjkanje antitrombina, proteinov C in S. Pri 0–5 odstot-

histološki pregled.

kih bolnikov z BCS najdemo pomanjkanje antitrombina,

Pri sumu na Budd-Chiarijev sindrom moramo izključiti

pomanjkanje proteina C pri 4–20 odstotkih in pomanjka-

trombofilijo.

nje proteina S pri 0–7 odstotkih bolnikov. Pri teh bolnikih pogosto opažamo tudi mutacije za faktor Leiden V, in

Zdravljenje. Bolezen zdravimo z antikoagulantnimi zdra-

sicer v 7 do 32 odstotkih. Večina bolnikov so homozigoti

vili. Po postavitvi diagnoze začnemo z aplikacijami niz-

za omenjeno mutacijo, primeri Budd-Chiarijevega sindro-

komolekularnega heparina, sočasno uvedemo varfarin.

ma so opisani tudi pri heterozigotnih prenašalcih. Priso-

S heparinom prenehamo, ko dosežemo terapevtsko ob-

tnost antifosfolipidnih protiteles najdemo pri 5–15 odstot-

močje INR, to je med 2–3. Antikoagulantno zdravljenje je

kih bolnikov. Pogostejša je tudi hipofibrinoliza. Omenje-

dolgotrajno, običajno trajno. Diuretike in alfa-adrener-

ne mutacije so pomemben etiološki dejavnik za nastanek

gične blokatorje dajemo zaradi obvladovanje ascitesa in

Budd-Chiarijevega sindroma in nanje mislimo v sklopu

portalne hipertenzije. Če medikamentozno zdravljenje ni

diagnostičnega algoritma. V tabeli 4.112 so predstavljena

učinkovito, vstavimo transjugularni intrahepatalni por-

bolezenska stanja, ki lahko privedejo do Budd-Chiarijeve-

tosistemski obvod (angl. transjugular intrahepatic por-

ga sindroma.

tosystemic shunt, TIPS). Pri akutnem Budd-Chiarijevem sindromu lahko pos­kusimo s trombolizo. Pri fulminantni

Klinična slika je heterogena. Budd-Chiarijev sindrom lah-

obliki je pogosto potrebno zdravljenje s transplantacijo

ko poteka asimptomatično in ga naključno odkrijemo pri

jeter. Pri 4 odstotkih bolnikov z Budd-Chiarijevim sindro-

pregledih bolnikov z mieloproliferativnimi boleznimi; lah-

mom se pojavi hepatocelularni rak, zato vse bolnike re-

ko poteka fulminantno s klinično sliko akutne jetrne od-

dno sledimo.

povedi ali subakutno in kronično. Ob postavitvi diagnoze stotkih, bolečine v trebuhu pri 61 odstotkih in varice poži-

SINDROM OBSTRUKCIJE JETRNIH SINUSOIDOV ALI VENOOKLUZIVNA BOLEZEN

ralnika pri 58 odstotkih bolnikov. Pri približno 15 odstotkih

Bolezen je po klinični sliki podobna Budd-Chiarijevemu

bolnikov najdemo poleg Budd-Chiarijevega sindroma tudi

sindromu. Gre za odtočno motnjo, ki kot počasen netrom-

pridruženo trombozo vene porte.

botični obliterativni bolezenski proces zajame drobne ter-

Akutni Budd-Chiarijev sindrom se kaže z bolečinami v tre-

minalne hepatične venule in jetrne sinusoide. Bolezen

buhu, hepatomegalijo, ascitesom in šokom. V visokem od-

je najpogosteje posledica zdravljenja z visokimi odmerki

stotku je bolezen smrtna. Nanj posumimo, kadar se ob bo-

imunosupresivnih zdravil pri bolnikih z malignimi oz. av-

najdemo ascites pri 83 odstotkih, hepatomegalijo pri 67 od-

686

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

toimunskimi bo­leznimi ter po presaditvah organov (najpo-

času uporabljamo tudi balonsko angioplastiko ali vstavi-

gosteje po presaditvi krvotvornih matičnih celic). Diagno-

tve žilne opornice. Kirurška trombektomija je uspešna pri

zo postavimo z jetrno biopsijo. Zdravimo z odstranitvijo

30 odstotkih bolnikov.

sprožilnega dejavnika.

Pri otrocih je najpogostejši vzrok tromboze vene porte omfalitis, ki povzroči tromboflebitis umbilikalne in portalne

TROMBOZA VENE PORTE

vene, ali kanulacija umbilikalne vene.

Opredelitev. Tromboza vene porte nastane zaradi krvnega strdka v portalni veni ali njenih vejah. Zapora je lahko po-

ZNOTRAJJETRNE ŽILNE BOLEZNI

polna ali delna. Tromb se lahko širi vse do mezenteričnih

Intrahepatično portalno hipertenzijo delimo na presinusoi­

in splanhničnih ven.

dalno, sinusoidalno in postsinusoidalno. V 90 odstotkih primerov je portalna hipertenzija sinusoidalna, njen pogla-

Pogostnost. Prevalenca tromboze vene porte je ocenjena

vitni vzrok pa je jetrna ciroza. Patogenetski mehanizem na-

na 1 odstotek populacije.

stanka portalne hipertenzije v sklopu jetrne ciroze je opisan v poglavju Jetrna ciroza in njeni zapleti.

Etiopatogeneza. Tromboza portalne ali lienalne vene je pos­ledica tromboze zaradi prirojenih ali pridobljenih trom-

Jetrna pelioza je morfološko razširjenje sinusoidov in po-

bofilij, mieloproliferativnih bolezni, jetrne ciroze, malignih

jav s krvjo napolnjenih votlin v jetrih. Etiološko je povezana

ali sistemskih vnetnih bolezni, neposrednega pritiska lezij,

z zdravili (oralnimi kontraceptivi, androgeni, imunosupre-

pankreatitisa ter travmatskih ali iatrogenih poškodb v pod­

sivi, citostatiki), najdemo jo pri bolnikih z razvitim aidsom.

ročju portalnega venskega pleteža.

Bolniki so lahko brez simptomov, lahko pa imajo akutno jetrno odpoved. Jetra so povečana, prisotni so znaki portalne

Klinična slika. Vodilni simptom akutne tromboze vene

hipertenzije. Diagnozo postavimo z jetrno biopsijo.

porte je nenadna bolečina v trebuhu, ki se pojavlja pri 90 odstotkih bolnikov. Pridruženi so znaki sistemskega vnet­

Idiopatska necirotična portalna hipertenzija je posledi-

nega odgovora (angl. Systemic Inflammatory Response

ca obstrukcije pretoka krvi v jetrnem parenhimu na rav-

Syndrome, SIRS). Če se tromb širi distalno v mezenterial-

ni terminalnega portalnega žilja. Diagnozo postavimo z

ni venski sistem, lahko povzroči akutni mezenterialni in-

izključit­vijo vseh drugih vzrokov portalne hipertenzije in

farkt, kar se kaže kot akutni abdomen. Lahko pride tudi do

z biopsijo. Z biopsijo jeter izključimo cirozo jeter ter bolez­

multiorganske odpovedi, ki je povezana z visoko, 60-odsto-

ni, ki v predcirotični fazi povzročajo portalno hipertenzi-

tno umrljivostjo. Pri kronični trombozi portalne vene nasta-

jo (npr. primarna biliarna ciroza), izključimo granuloma-

ne kavernozna transformacijo portalne vene. Pogosta je pri

tozne bolezni in kongentalno fibrozo jeter. Z ultrazvočno

bolnikih z jetrno cirozo, pri katerih je pogosto asimptomat-

dopplersko preiskavo izključimo tromboze portalne vene

ska. Nanjo pomislimo, kadar ne najdemo drugega vzroka

in Budd-Chiarijev sindrom. Pri zdravljenju je ključna pre-

dekompenzacije jetrne ciroze. Laboratorijski izvidi so obi-

saditev jeter.

čajno v normalnem območju. Ascites je prisoten pri polovici bolnikov. V klinični sliki izstopa splenomegalija.

LITERATURA EASL clinical practice guidelines: Vascular diseases of the liver. J

Diagnozo postavimo s pomočjo ultrazvočnega dopplerske-

Hepatol 2016;64:179–202.

ga pregleda trebuha, ki prikaže odsoten pretok v povirju vene porte. Diagnozo potrdimo z računalniško tomografsko angiografijo in magnetnoresonančno angiografijo.

PRESADITEV JETER

Zdravljenje. Vedno iščemo sprožilni dejavnik tromboze. Iz-

Opredelitev. Presaditev jeter je danes najuspešnejši način

ključiti moramo trombofilijo in maligne bolezni. Cilj anti-

zdravljenja bolnikov z akutno jetrno odpovedjo, napredo-

koagulantnega zdravljenja je rekanalizacija portalne vene

valo jetrno cirozo ali napredovalo kronično jetrno bolezni-

in preprečitev širjenje tromba v mezenterialne vene. Zdrav­

jo. Prvo uspešno transplantacijo jeter na svetu je napravil

ljenje je dolgotrajno. Do reekanalizacije pride šele po šestih

Starzl s sodelavci leta 1963 v Združenih državah Amerike,

mesecih neprekinjenega antikoagulantnega zdravljenja.

prva uspešna presaditev jeter v Sloveniji je bila opravljena

Pri več kot polovici bolnikov ne dosežemo rekanalizacije.

1995 leta. Od takrat pa do konca leta 2016 smo v UKC Lju-

Pri teh nastaneta ascites in portalna hipertenzija.

bljana presadili jetra 283 bolnikom. Njihovo enoletno preži-

Pri akutni trombozi je učinkovito tromboliza. V zadnjem

vetje je bilo 84,2-, petletno pa 76,6-odstotno.

INTERNA MEDICINA

687

4 BOLEZNI PREBAVIL

Tabela 4.113 Indikacije za presaditev jeter 1. Kronične jetrne bolezni z zapleti

1. Holestatske bolezni jeter: primarni sklerozirajoči holangitis (PSC), primarni biliarni holangitis (PBC), sekundarna biliarna ciroza 2. Hepatocelularne jetrne bolezni: alkoholna bolezen jeter, avtoimunski hepatitis (AIH), kriptogena jetrna ciroza, kronični virusni hepatitis C in kronični virusni hepatitis B 3. Žilne bolezni jeter: npr. Budd-Chiarijev sindrom

2. Jetrni tumorji

Hepatocelularni karcinom, epiteloidni hemangioendolteliom, izolirane metastaze NET v jetrih, hemangiomatoza jeter

3. Akutna (fulminantna) jetrna odpoved

Hepatotropni virusi (HBV), zdravila, fulminantno potekajoči AIH, fulminantna Wilsonova bolezen, akutni Budd-Chiarijev sindrom, zastrupitev z drogami in gobami, odpoved jeter v nosečnosti

4. Metabolne bolezni jeter

Hereditarna hemokromatoza, pomanjkanje alfa-1-antitripsina, Wilsonova bolezen, hiperoksalurija tipa 1, družinska homozigotna hiperholesterolemija, družinska amiloidoza

Indikacije za presaditev jeter razdelimo v štiri skupine (ta-

povedi. Bolnike s fulminantno jetrno odpovedjo, ki izpol-

bela 4.113).

njujejo merila za nujno presaditev jeter, uvrstimo na pred-

Napredovale kronične jetrne bolezni z zapleti. Pri bolni-

nostni seznam za transplantacijo jeter. V okviru Evrotran-

kih z napredovalo kronično jetrno boleznijo oz. jetrno ciro-

splanta je ustrezen organ navadno na voljo v nekaj dneh.

zo se za presaditev jeter odločamo glede na prisotnost za-

Presnovne (metabolne) bolezni jeter. Hereditarna hemo-

pletov jetrne ciroze, Child-Pughovo klasifikacijo in točkov-

kromatoza, Wilsonova bolezen in pomanjkanje alfa-1-anti-

nik MELD.

tripsina so presnovne bolezni jeter, ki privedejo do jetrne

Zapleti jetrne ciroze, ki so indikacija za presaditev jeter, so

ciroze in njenih zapletov in so zato indikacija za presadi-

ponavljajoče se krvavitve iz varic, refraktarni ascites, spon-

tev jeter. Hiperoksalurija tipa 1, družinska homozigotna hi-

tani bakterijski peritonitis oz. ponavljajoče se okužbe, he-

perholesterolemija in družinska amiloidoza pa so presnov-

patična encefalopatija, hepatopulmonalni sindrom, hepa-

ne bolezni, ki imajo sicer svoj izvor v jetrih, vendar jeter ne

torenalni sindrom in hepatocelični karcinom (HCC). Presa-

prizadenejo. Ker povzročajo življenje ogrožajoče zaplete na

ditev jeter je pri bolnikih z jetrno cirozo upravičena takrat,

drugih organih, je pri njih indicirana transplantacija jeter.

ko je pričakovano preživetje ob naravnem poteku bolezni krajše od pričakovanega preživetja po presaditvi jeter, to

Kontraindikacije za presaditev jeter. Število absolutnih

je pri bolnikih, ki jih po Child-Pughovi klasifikaciji uvrsti-

kontraindikacij se je v zadnjih letih zmanjšalo. Nekateri

mo v razred B ali C, oz. pri tistih, ki zberejo več kot 15 točk

absolutni razlogi zoper presaditev jeter so postali relativni

po MELD-u. Vrednost MELD in s tem verjetnost trimeseč-

in se v teh primerih za presaditev odločimo na podlagi in-

nega preživetja izračunamo po posebni logaritemski enač-

dividualne ocene prednosti in tveganja posega. Absolutne

bi iz vrednosti bilirubina, kreatinina in INR. Vrednosti med

kontraindikacije so AIDS, ne pa HIV-pozitivnost, neobvla-

6 in 40 odražajo med 90- in 7-odstotno verjetnost trimeseč-

dana sepsa, napredovala kardiopulmonalna bolezen, ne-

nega preživetja.

jetrni malignomi, neozdravljena odvisnost od alkohola ali

Jetrni tumorji. Hepatocelularni karcinom je ena najpogo-

drog, indeks telesne mase nad 40 in anatomske anomalije,

stejših indikacij za presaditev jeter (glej poglavje Hepatoce-

ki onemogočajo presaditev.

lularni karcinom). Drugi tumorji jeter, pri katerih je indici-

Starost nad 65 let je relativna kontraindikacija, odločamo

rana presaditev jeter, so našteti v tabeli 4.113.

se individualno glede na biološko starost.

Akutna (fulminantna) jetrna odpoved je nenaden pojav hepatične encefalopatije s pridruženo motnjo koagulacije,

Priprava na presaditev jeter, transplantacija jeter in sle-

zlatenico in večorgansko odpovedjo pri bolnikih brez prej

denje bolnikov po presaditvi. Obravnava bolnikov pote-

znane jetrne bolezni. Najpogostejši vzroki zanjo v zaho-

ka timsko. Bolniki, ki so kandidati za presaditev jeter, so po

dnem svetu so zdravila, predvsem paracetamol, na vzhodu

predstavitvi na transplantacijskem konziliju sprejeti v bol-

pa hepatotropni virusi, predvsem virus hepatitisa B. Drugi

nišnico na pripravo na presaditev jeter. Priprava vsebuje

vzroki za akutno jetrno odpoved so našteti v tabeli 4.113. Za

preiskave za oceno srčne, pljučne in ledvične funkcije, iz-

urgentno presaditev jeter pri bolnikih z akutno jetrno odpo-

ključitev nejetrnih rakastih obolenj in nevroloških bolezni,

vedjo se pri nas odločamo glede na merila King's College,

zdravljenje okužb in odstranitev morebitnih virov okužb,

ki so različna za akutno jetrno odpoved zaradi zastrupitve

cepljenje proti hepatitisoma A in B ter pnevmokoku in te-

s paracetamolom in za drugo etiologijo akutne jetrne od-

meljito psihološko pripravo bolnikov in njihovih svojcev na

688

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

poseg. Po končani pripravi bolnike, pri katerih ne najdemo

rokoki. Poseben problem so odporne bolnišnične bakteri-

zadržkov za transplantacijo jeter, uvrstimo na čakalno listo

je. Večina bakterijskih okužb se razvije takoj po presaditvi,

za presaditev jeter. Med čakanjem na poseg jih redno spre-

povezane so s kirurškim posegom in zdravljenjem v inten-

mljamo in zdravimo zaplete, ki bil lahko preprečili ali za-

zivni enoti.

pletli operacijo. Po presaditvi jeter se bolniki zdravijo na ki-

V prvih mesecih po presaditvi, ko je imunosupresija naj-

rurški kliniki, po odpustu iz bolnišnice pa jih spremljamo

močnejša, bolnike ogrožajo oportunistične infekcije: okuž-

v transplantacijski hepatološki ambulanti sprva enkrat te-

ba s citomegalovirusom in invazivne glivične okužbe.

densko, nato dvakrat mesečno, kasneje pa redkeje, indivi-

Za citomegalovirusno okužbo najpogosteje zbolijo CMV-

dualno glede na potek zdravljenja in rehabilitacije ter gle-

seronegativni prejemniki CMV-seropozitivnih jeter, lahko

de na pridružene zaplete in kronične bolezni.

pa pride tudi do endogene reaktivacije citomegalovirusa. Okužba s citomegalovirusom povzroči številne zaplete:

Zapleti po presaditvi jeter. Zaplete po transplantaciji jeter

hepatitis, kolitis, pnevmonitis, retinitis. Za preprečevanje

delimo na zgodnje, ki se pojavljajo v prvih mesecih po presa-

reaktivacije citomegalovirusne okužbe bolniki vsaj tri

ditvi, in pozne, ki se pojavljajo kasneje. Med zgodnje štejemo

mesece po presaditvi jeter prejemajo valganciklovir.

kirurške zaplete – biliarne in vaskularne, akutno zavrnitve-

Invazivne glivične okužbe po transplantaciji jeter najpogo-

no reakcijo in okužbe, med pozne pa kronično zavrnitveno

steje povzročata Candida in Aspergillus. Okužbe s Pneumo-

reakcijo, ponovitve osnovne bolezni, malignome in okužbe.

cystis jirovecii uspešno preprečujemo s trimetoprim sulfa-

Kirurški zapleti. Delimo jih na vaskularne, ki se pojavljajo

metoksazolom, ki ga bolniki prejemajo prvih šest mesecev

pri do 7 odstotkih in biliarne, ki se pojavljajo pri do 32 od-

po presaditvi jeter.

stotkih bolnikov po presaditvi jeter. Najpogostejši vaskular-

Ponovitev osnovne bolezni. Vse bolezni, ki privedejo do je-

ni zapleti so tromboze in stenoze jetrne arterije ali portalne

trne ciroze in njenih zapletov, se v transplantiranih jetrih

vene, najpogostejši biliarni zapleti pa so iztekanje žolča in

lahko ponovijo, večina v 10–20 odstotkih. Reinfekcijo pre-

zožitve žolčnih poti, največkrat na mestu biliarne anastomo-

sadka z virusom hepatitisa B preprečujemo s protivirusnimi

ze. Večina vaskularnih zapletov zahteva kirurško zdravlje-

zdravili in imunoglobulini (HBIG). Za zdravljenje kronične-

nje, biliarne zaplete pa navadno razrešimo endoskopsko.

ga hepatitisa C se odločamo individualno, nekatere bolni-

Zavrnitvena reakcija. Hiperakutna zavrnitvena reakcija je

ke zdravimo pred presaditvijo, druge pa po presaditvi jeter.

redka, pojavi se v prvih dneh po presaditvi jeter in povzroči

Novonastali avtoimunski hepatitis ali ponovitve avtoimun-

odpoved presadka. Edino učinkovito zdravljenje je retran-

skega hepatitisa v transplantiranih jetrih zdravimo s prila-

splantacija jeter.

goditvijo imunosupresivnega zdravljenja in z glukokortiko-

Akutna zavrnitvena reakcija se pojavlja pri 25 odstotkih

idi. V transplantiranih jetrih se lahko ponovijo tudi hole-

bolnikov. Najpogostejša je v prvih tednih po transplanta-

statske jetrne bolezni – primarni sklerozirajoči holangitis

ciji. Je reverzibilna. Lahko jo odkrijemo naključno, zaradi

in primarni biliarni holangitis. Pri do 20 odstotkih bolni-

patoloških jetrnih testov ob rutinskem kontrolnem pregle-

kov, transplantiranih zaradi hepatocelularnega karcino-

du, lahko pa poteka burno, z bolečino pod DRL, zlateni-

moma pride do ponovitve bolezni, navadno v prvih dveh

co in vročino. Jetrni testi so patološki, vendar neznačilni,

letih po presaditvi. Do recidiva alkoholizma pride pri 10–

zato akutne zavrnitvene reakcije glede na klinično sliko in

15 odstotkih bolnikov, ki so bili transplantirani zaradi alko-

laboratorijske izvide ne moremo ločiti od drugih zapletov

holne jetrne ciroze.

po presaditvi jeter, kot so biliarni in vaskularni zapleti ter

Maligne bolezni. Rak je drugi najpogostejši vzrok smrti

okužbe. Za diagnozo je ključna biopsija jeter. Zdravimo jo s

bolnikov po presaditvi jeter. Za rakom 10 let po transplan-

pulzi metilprednizolona.

taciji jeter zboli do 19 odstotkov bolnikov, v 15 letih pa do

Kronična zavrnitvena reakcija se po presaditvi jeter poja-

34 odstotkov, kar je zaradi imunosupresivnega zdravljenja

vlja pri 5 odstotkih bolnikov, v prvih mesecih po transplan-

kar 3- do 4-krat pogosteje kot v splošni populaciji. Najpogo-

taciji je redka, navadno je ireverzibilna. Učinkovitega zdra-

stejši rak po presaditvi jeter je kožni rak, po pogostnosti mu

vljenja ne poznamo. Posledica je lahko odpoved presadka

pri naših bolnikih sledijo kolorektalni karcinom, karcinom

in potreba po retransplantaciji. Klinično poteka kot napre-

pljuč, holangiokarcinom, karcinom mehurja, maligni me-

dujoča holestaza z zlatenico. Za postavitev diagnoze je po-

lanom, karcinom farinksa in karcinom prostate.

trebna biopsija jeter. Okužbe. Zaradi imunosupresivnega zdravljenja so okužbe

Imunosupresija po presaditvi jeter

pogost zaplet in vodilni vzrok smrti bolnikov po presadi-

Kalcinevrinski zaviralci (takrolimus, ciklosporin) so te-

tvi jeter. Najpogostejši povzročitelji okužb po presaditvi je-

meljna imunosupresivna zdravila po presaditvi jeter; po-

ter so bakterije, predvsem gramnegativne bakterije in ente-

leg povečanega tveganja za okužbe in malignome imajo še

INTERNA MEDICINA

689

4 BOLEZNI PREBAVIL ­številne druge neželene učinke, kot so nefrotoksičnost, hi-

me, ampak tudi za srčno-žilne zaplete. Za njihovo prepre-

perkaliemija, arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen,

čevanje je ključnega pomena zgodnje odkrivanje in zdrav­

hiperlipidemija, nevrotoksičnost (tremor, polinevropatija),

ljenje dejavnikov tveganja. Nefrotoksičnosti se poskušamo

hipertrihoza, gingivalna hiperplazija, motnje v metaboliz-

izogniti s prilagoditvijo imunosupresivnega zdravljenja in

mu kosti. Ravni takrolimusa in ciklosporina preverjamo ne-

omejitvijo predpisovanja drugih nefrotoksičnih zdravil. Ar-

posredno pred zaužitjem jutranjega odmerka zdravila.

terijsko hipertenzijo, sladkorno bolezen in hiperlipidemi-

Mofetil mikofenolat uporabljamo v kombinaciji s kalcinev­

jo zdravimo po veljavnih priporočilih, enako osteoporozo.

rinskimi zaviralci, ker dodatek mofetil mikofenolata omo-

Zdravilo prve izbire pri zdravljenju arterijske hipertenzije

goča znižanje odmerka kalcinevrinskih zaviralcev in s tem

so zaviralci kalcijevih kanalčkov. Statini so varni in učin-

zmanjšanje njihovih neželenih učinkov, predvsem nefro-

koviti pri zdravljenju hiperlipidemije, najprimernejša sta

toksičnosti, ne da bi se zato povečala nevarnost zavrnitve

parvastatin in fluvastatin, ker se ne vpleteta v metabolizem

presajenega organa. Neželena učinka mofetil mikofenolata

kalcinevrinskih zaviralcev.

sta supresija kostnega mozga (levkopenija, anemija, trombocitopenija) in driska.

Življenje po presaditvi jeter. Bolniki po presaditvi jeter ži-

Zaviralci mTOR. Everolimus uporabljamo v kombinaciji s

vijo normalno, brez večjih omejitev. Spodbujamo jih pri je-

kalcinevrinskimi zaviralci z istim ciljem kot mofetil miko­

manju predpisanih zdravil in vzdrževanju zdravega življenj-

fenolat, torej zmanjšati nefrotoksičnost. Zaradi svojega an-

skega sloga. Svetujemo jim zdravo uravnoteženo prehrano

tiproliferativnega delovanja je primeren zlasti za bolnike z

z veliko vlakninami, malo maščobami in omejitvijo soli. Po-

malignomi. Neželeni učinki everolimusa so supresija ko-

membna je redna telesna dejavnost, vzdrževanje normal-

stnega mozga (levkopenija, anemija, trombocitopenija),

ne telesne teže, izogibanje alkoholu, kajenju in pretirane-

driska, upočasnjeno celjenje ran, okužbe in hiperlipidemi-

mu izpostavljanju soncu. Svetujemo jim cepljenje proti se-

ja. Sirolimusa pri transplantaciji jeter ne uporabljamo.

zonski gripi, klopnemu meningoencefalitisu, revakcinacije

Glukokortikoidi. Bolniki jih navadno jemljejo 3–6 me-

proti pnevmokoku vsakih pet let in izogibanje okužbam. V

secev po presaditvi jeter. Imajo številne neželene učinke:

sklopu spremljanja po presaditvi jeter z namenom zgodnje-

sladkorna bolezen, okužbe, Cushingov sindrom, osteopo-

ga odkrivanja predrakavih sprememb in raka vsakih 6–12

roza, arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, hirzuitizem,

mesecev opravimo ultrazvočni pregled trebuha, enkrat let­

razjede želodca in dvanajstnika, katarakta. Z njimi uspe-

no rentgenogram pljuč in srca, prav tako enkrat letno der-

šno zdravimo akutno zavrnitveno reakcijo.

matološki, stomatološki in oftalmološki pregled, ginekolo-

Budezonid je glukokortikoid, ki se v 85–90 odstotkih me-

ški pregled pri ženskah, urološki pregled in PSA pri moških,

tabolizira ob prvem prehodu skozi jetra, zato ima le redko

mamografijo in merjenje kostne gostote na 2 leti in kolono-

sistemske neželene učinke. Po transplantaciji jeter ga upo-

skopijo na 3–5 let oziroma pogosteje, če odkrijemo in od-

rabljamo za zdravljenje ponovitve ali novonastalega avto­

stranimo polipe. Sledenje je v tem primeru odvisno od šte-

imunskega hepatitisa v presajenih jetrih.

vila, velikosti in histološkega izvida odstranjenih polipov.

Azatioprin. Uporabljamo ga za zdravljenje avtoimunske-

Nosečnost po presaditvi jeter naj bo načrtovana, od presa-

ga hepatitisa v presajenih jetrih. Najpomembnejša neželena

ditve jeter do zanositve naj mine vsaj eno leto in s tem ob-

učinka sta supresija kostnega mozga in hepatotoksičnost.

dobje najpogostejših zapletov in okužb. Nosečnice po pre-

Interakcije med zdravili. Koncentracijo kalcinevrinskih zavi-

saditvi jeter imajo sicer povečano tveganje za nekatere za-

ralcev zvišajo makrolidni antibiotiki, klindamicin, tetracikli-

plete in kongenitalne malformacije, vendar je ob skrbnem

ni, antimikotiki, proteazni zaviralci, oralni kontraceptivi, alo-

spremljanju ginekologa in hepatologa tveganje majhno.

purinol in sok grenivke. Koncentracijo kalcinevrinskih zavi-

Oralni kontraceptivi so pri bolnicah po transplantaciji je-

ralcev znižajo rifampicin, antiepileptiki in šentjanževka. Po-

ter varni in učinkoviti.

sebna previdnost je potrebna pri predpisovanju potencialno nefrotoksičnih zdravil, kot so nekateri antibiotiki (gentamicin, vankomicin), antimikotiki in nesteroidni antirevmatiki.

JETERNI TUMORJI

Obvladovanje neželenih učinkov imunosupresivnih

JETRNI INCIDENTALOMI

zdra­vil. Zaradi številnih neželenih učinkov imunosupresiv-

Opredelitev. Jetrni incidentalomi so naključno odkrite le-

nih zdravil, kot so nefrotoksičnost, arterijska hipertenzija,

zije jeter.

sladkorna bolezen, hiperlipidemija in prekomerna telesna teža, ki pospešujejo aterosklerozo, imajo bolniki po presa-

Pogostost. Ocenjujejo, da jih odkrijemo kar pri 20 odstot-

ditvi jeter povečano tveganje ne le za okužbe in maligno-

kih ljudi, ki prihajajo na ultrazvočni pregled trebuha.

690

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Etiologija. Naključna fokalna lezija v jetrih je lahko po iz-

stike imamo v mislih odločitev o zdravljenju. Ko se na pod-

gledu cistična ali solidna, po naravi benigna ali maligna.

lagi z opravljenih preiskav odločimo, da zdravljenje ni na

Lahko nastane v zdravih jetrih ali pa v kronično obolelem

mestu, preiskave prekinemo.

organu. Delimo jih v benigne lezije, ki ne potrebujejo nadaljnje diagnostike in zdravljenja (hemangiom, fokalna

BENIGNI JETRNI TUMORJI

nodularna hiperplazija, enostavne ciste, fokalne maščob-

Razdelitev. Benigne jetrne tumorje delimo po osnovnem

ne lezije, lipom, leiomiom), benigne lezije, ki potrebujejo

tipu celice, iz katerih se razvijejo (tabela 4.114).

nadaljnjo diagnostiko in zdravljenje (adenom, biliarni cist­

Najpogostejša benigna jetrna tumorji pri odraslih sta he-

adenom, absces, ehinokokna cista, granulomatozno vnet­

mangiom in fokalna nodularna hiperplazija, pri otrocih pa

je, vnetni psevdotumor), in v maligne lezije, ki potrebujejo

hemangioendoteliom.

takojšnjo obravnavo (metastaze, hepatocelični rak, holangiokarcinom, cistadenokarcinom, limfom, angiosarkom).

Klinična slika. Večina benignih jetrnih tumorjev pri odraslih je klinično nemih. Včasih povzročajo težave, ki so ne-

Klinična slika je po navadi nema ali pa ima bolnik nezna-

značilne, npr. tiščanje ali bolečino pod desnim rebrnim lo-

čilne dispeptične težave. Zato je po odkritju incidentalo-

kom, občutek polnosti trebuha. Včasih si bolniki sami oti-

ma potrebna najprej obsežna in ciljana anamneza ter skr-

pajo bulo v trebuhu. Bolečina je redka, kadar se pojavi je

ben klinični pregled. V anamnezi so še posebno pomembni

znak distenzije Glissonove kapsule.

podatki o morebitni jetrni bolezen, okužbi z virusom HBV

Redko se bolezen pokaže z nenadno, ostro bolečino in s po-

ali HCV in drugih mogočih vzrokih jetrnih bolezni. V dru-

rastom telesne temperature, ki jo povzroči krvavitev v tu-

žinski anamnezi se osredinimo na podatke o malignomih

morju. Kadar tumor zakrvavi v prosto trebušno votlino, se

in jetrnih boleznih, predvsem genetskih. Pomembno cilja-

tem simptomom pridruži še hipovolemični šok.

no vprašanje bolniku je, ali je bil morda že operiran zaradi

Pri telesnem pregledu izjemoma lahko otipamo povečana jetra.

raka. Zaradi strahu bolniki ta podatek zelo radi zamolčijo. Pri telesnem pregledu smo pozorni na znake kronične jetr-

Diagnoza. Krvne preiskave in jetrni testi so običajno v me-

ne bolezni in brazgotine po operacijah. Pri bolniku lahko

jah normale. Prva slikovna preiskava je ultrazvok trebu-

otipamo povečana jetra ali pa tumorsko maso. V klinični

ha, ki ga po potrebi dopolnimo z računalniško tomografi-

pregled bolnika z incidentalom jeter spadajo tudi natanč-

jo, magnetno resonanco in jetrno biopsijo.

ni pregledi vseh tkiv in organov, ki bi utegnila biti izvor metastaz v jetrih.

HEMANGIOM Opredelitev. Hemangiom je benigni žilni tumor.

Diagnostika. Zaradi številne in različne patologije, zahtevnih in dragih preiskav ter emocionalne obremenitve bol-

Epidemiologija. Pogosto ga odkrijemo pri ženskah v staro-

nikov je pomemben racionalni pristop. Izbira in vrstni red

sti od 30. do 50. leta.

preiskav sta odvisna od bolnikove starosti in spola ter navzočnosti jetrne bolezni. Pri mladih ženskah do štiridesete-

Klinična slika. Hemagiom je ponavadi solitaren, v 30 od-

ga leta brez jetrne bolezni je lezija v 95 odstotkih benigna.

stotkih so multipli. Mali hemangiomi (do 4 cm v premeru)

V nasprotju s tem pa pri moških in ženskah nad šestdese-

in več kot polovica velikih (nad 4 cm v premeru) ne povzro-

tim letom z jetrno boleznijo, predstavlja fokalna lezija v je-

čajo nobenih težav. Simptomi se pojavljajo v 15 odstotkih in

trih v 80–95 odstotkih primarni hepatocelularni karcinom.

so posledica pritiska na sosednje organe. Spontane rupture

V diagnostiki incidentalomov uporabljamo biokemične,

hemangioma so redke.

serološke in slikovne preiskave. Krvne preiskave vključujejo krvno sliko, jetrne teste, testi-

Diagnoza. Prva preiskava je ultrazvočni pregled jeter. Ul-

ranje na virusa hepatitisa B in C ter tumorske označevalce

trazvok je značilen, ne pa specifičen. Pokaže hiperehoge-

– AFP, CEA, Ca19-9, Ca 125, PSA, pri sumu na nevroendokri-

no, homogeno, jasno omejeno lezijo v jetrih.

ni tumor pa še CgA.

Kadar je izvid ultrazvoka dovolj jasen, druga diagnostika

Prva slikovna preiskava je ultrazvok, nato pa si lahko sle-

ni potrebna. V primeru, da je izvid ultrazvočnega pregle-

dijo še računalniškotomografski ali magnetnoresonanč-

da nezanesljiv, pa lahko v nadaljnji diagnostiki izbiramo

ni pregled s kontrastom, računalniškotomografska ali ma-

med računalniško tomografijo in magnetno resonanco. Ra-

gnetnoresonančna angiografija, radioizotopna slikanja,

čunalniška tomografija pokaže nativno dobro omejeno hi-

PET CT, citološka ali histološka punkcija, v skrajnem pri-

podenzno maso. Po intravenskem vnosu kontrasta ostane

meru pa tudi eksplorativna laparatomija. Ves čas diagno-

v arterijski fazi center hipodenzen, obrobje pa se obarva.

INTERNA MEDICINA

691

4 BOLEZNI PREBAVIL Tabela 4.114 Klasifikacija jetrnih tumorjev

Epidemiologija. Je redek tumor. Prevalenca je okoli 0,01 odstotek. Zvečine se pojavlja pri mlajših ženskah okoli 30.

Izvor

Benigni

Maligni

leta starosti, pri katerih je v veliki večini povezan z več-

Hepatocelularni

• Adenom • Regeneratorni

• Hepatocelularni

letnim jemanjem hormonskih kontraceptivov, debelostjo,

noduli • Nodularna regenerativna hiperplazija • Fokalna nodularna hiperplazija

karcinom • Fibrolamelarni karcinom • Hepatoblastom

• Holangiokarcinom • Cistadeno­karci­

Mezemhimalni

• Angiosarkom • Epiteloidni

hemangio­ endoteliom • Angiolipom Heterotopni

• Adrenalni/

pankreatični

Klinična slika. Adenomi so lahko solitarni, 20 odstotkov je multiplih (jetrna adenomatoza), veliki do 30 cm. Pogosteje so v desnem jetrnem režnju. Dve tretjini žensk z ade-

Holangiocelularni • Adenom žolčnih vodov • Biliarni cistadenom • Hemagiom • Epiteloidni

sladkorno boleznijo in hemokromatozo.

nom

hemangio­ endoteliom • Primarni limfom • Metastaze

nomom čuti bolečine v trebuhu. Ker se večina adenomov boči iz površine jeter in so bogato prekrvljeni na obrobju, pogosto zakrvavijo ali rupturirajo v trebušno votlino. Nosečnost pospešuje rast adenomov, tako da prej pritajeni postanejo simptomatični in pogosto tudi zakrvavijo. Pri kliničnem pregledu lahko otipamo samo povečana jetra ali pa je izvid popolnoma normalen. Diagnoza. Laboratorijski izvidi so normalni. Diagnozo postavimo s pomočjo slikovnih metod in jetrne biopsije.

Zdravljenje. Hemangiome zdravimo le izjemoma, kadar

Zdravljenje. Po prenehanju jemanja oralnih kontracep-

povzročajo težave, jih odstranimo operativno. Pri multipli

tivov so opisana spontana izginotja tumorjev. Zato pri

hemangiomatozi, povezani s težavami ali zapleti, je indici-

asimptomatičnem adenomu jeter bolnicam najprej svetu-

rana presaditev jeter.

jemo, naj prenehajo uživati oralne kontraceptive, in jih čez pol leta naročimo na kontrolni ultrazvočni pregled. Če se

FOKALNA NODULARNA HIPERPLAZIJA

velikost adenoma ni povečala, zdravljenje ni potrebno. Ka-

Opredelitev. Je benigna reakcija jeter na prirojene arterio-

dar adenom raste in je večji od 5cm je indicirano operativ-

venske malformacije. Najpogosteje se pojavlja pri mlajših

no zdravljenje.

ženskah med 20. in 50. letom.

ADENOM ŽOLČNIH VODOV Klinična slika. V 90 odstotkih je naključno odkrita lezija,

je vedno majhna, skoraj nepomembna lezija, na katero na-

bodisi med operacijami ali pri ultrazvočnem pregledu in je

leti operater naključno. Adenom žolčnih vodov je asimpto-

vedno asimptomatična. Pri telesnem pregledu lahko otipa-

matičen. Pomemben je izključno za diferencialno diagnozo

mo povečana jetra.

z benigno hamartomsko spremembo, kot je von Meyenburgov kompleks, ali adenokarcinomom.

Diagnoza. Laboratorijski izvidi pa so vsi normalni. Fokalji kaže kot ostro omejen majhen nodul z značilno central-

BILIARNI HAMARTOM (VON MEYENBURGOV KOMPLEKS)

no ležečo brazgotino, ki se zvezdasto širi proti obrobju.

je hamartomska malformacija, ki nastopa kot del spektra

Če ni značilne brazgotine si pomagamo z magnetnoreso-

policistične bolezni jeter in ledvic. Spremembe so običajno

nančno preiskavo s kontrastnim sredstvom ali z radioizo-

multiple in lahko makroskopsko dajejo vtis policističnih je-

topno preiskavo s tehnecijem, ki pokaže zvišano kopiče-

ter. Najdemo jih lahko v povezavi s policistično boleznijo,

nje radiokoloida. Fokalna nodularna hiperplazija je edi-

kongenitalno jetrno fibrozo in Carolijevo boleznijo. Klinič-

ni jetrni tumor, ki vključuje celice RES, ki so sposobne ko-

no je pritajen, pomen ima le v diferencialni diagnozi ade-

pičiti koloid.

noma in adenokarcinoma.

Zdravljenje ni potrebno.

LIPOMATOZNI TUMORJI

na nodularna hiperplazija se na računalniški tomografi-

so bili v preteklosti zelo redko opisani, danes pa tovrstne,

JETRNI ADENOM

klinično popolnoma neme lezije, prikaže pregled z ul-

Opredelitev. Jetrni adenom je benigna novotvorba jetrnih

trazvokom ali računalniško tomografijo. Zvečine so lipomi

celic, ki zraste v zdravih jetrih. Lahko maligno alterira.

in angiolipomi in nimajo malignega potenciala.

692

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

CISTIČNE LEZIJE JETER

Lastnost vseh malignih tumorjev jeter je agresivna lokal-

Cistične lezije jeter predstavljajo heterogeno skupino bolez­

na rast, ki povzroča enake lokalne simptome pri razširjenih

ni z zelo različno etiologijo. Jetrne ciste so lahko solitarne

tumorjih ne glede na to, ali so ti primarni ali metastatski.

ali multiple, zelo redko pa gre za policistično bolezen jeter in ledvic. V veliki večini ne povzročajo nobenih simptomov

Klinična slika. Lokalni simptomi so topa bolečina v prede-

in so naključne najdbe. Velike ciste lahko zakrvavijo, rup-

lu jeter zaradi raztezanja ali vnetja Glissonove ovojnice, ne-

turirajo, se okužijo ali mehansko pritiskajo na sosednje or-

nadna ostra bolečina spremljana z dvigom telesne tempe-

gane in povzročajo simptome zaradi pritiska.

rature in levkocitozo ali anemijo, ki jih povzročajo krvavitve v tumor ali nekroze in ascites. Ta je lahko posledica por-

Enostavne ciste najdemo pri 1 odstotku prebivalstva. So

talne hipertenzije zaradi jetrne ciroze ali tromboze portalne

običajno solitarne in jih ugotovimo v kateri koli starosti. Ve-

ali hepatalne vene (sindrom Budd-Chiarijev) ali zaradi kar-

like so od 1 do 3 cm in več. Pogosteje so v desnem jetrnem

cinoze peritoneja.

režnju in pogosteje pri ženskah. Ultrazvočni izvidi enostav-

Inapetenca, slabosti, hujšanje in včasih tudi bruhanje so

ne ciste imajo značilno sliko. Citologija ni potrebna. Labo-

lahko kazalniki splošnega propadanja organizma – tumor-

ratorijski izvidi so po navadi normalni. Zapleti so redki. Ka-

ske kaheksije ali pa posledica lokalnega pritiska tumorja

dar so velike in simptomatske, je na mestu operativna od-

na votli del prebavil.

stranitev ali zmanjšanje ciste ali resekcija jeter.

Zlatenica je lahko znak obsežne prizadetosti jeter s tumorjem ali pa je posledica pritiska ali vraščanja tumorja v žolč-

Cistadenom. Biliarni cistadenom in njegova maligna inači-

na izvodila. Vsi tumorji lahko nenadoma zakrvavijo v tre-

ca cistadenokarcinom so najpogostejše cistične oblike jetr-

buh in povzročijo sliko akutnega abdomna.

nih malignomov. Tumor je redek, nekoliko pogosteje se po-

Tumorji na zgornji ploskvi jetrnih režnjev lahko vraščajo v

javlja pri ženskah. Ultrazvočni izvid je značilen. Za posta-

trebušno prepono in povzročajo bolečino v desni rami, za-

vitev diagnoze je potrebna citološka punkcija. Zdravljenje

radi dviga prepone pa se pojavijo atelektaze v bazalnih pre-

je operativno.

delih pljuč, lahko tudi desnostranski plevralni izliv.

Policistična bolezen jeter je kongenitalna bolezen. Ker je

Diagnoza. Diagnozo postavimo s pomočjo kliničnega pre-

dolgo asimptomatska, jo pretežno diagnosticiramo šele v

gleda, laboratorijskih preiskav, tumorskih označevalcev,

starosti 40 ali 50 let. Pogosto je združena z avtosomno do-

slikovnih preiskav in z biopsijo. Med laboratorijskimi prei-

minantno dedno policistično boleznijo ledvic. Simptomi

skavami je značilno zvišanje alkalne fosfataze, gama-GT in

se pojavijo ob krvavitvi v cisto in zaradi pritiska. Pritisk na

laktatne dehidrogenaze (LDH). Aminotransferazi sta obi-

por­talno veno lahko povzroči portalno hipertenzijo in krva-

čajno normalni. Pri majhnih tumorjih je običajno biliru-

vitev iz varic požiralnika, pritisk na žolčna izvodila pa nji-

bin normalen. Pri hepatocelularnem karcinomu so n ­ avzoči

hovo zaporo. Ob nezapleteni policistični bolezni so krvni

bio­kemični izvidi, značilni za jetrno cirozo. V krvi določa-

izvidi normalni. Ultrazvočni izvid je značilen. Velike, simp-

mo tudi tumorske označevalce: alfa-fetoprotein, karcino-

tomatske ciste zdravimo operativno.

embrionični antigen idr. V slikovni diagnostiki uporabljamo pretežno slikovne teh-

Carolijeva bolezen je redka kongenitalna anomalija, ki jo

nike z uporabo kontrasta – ultrazvok, računalniško tomo-

označujejo številne razsejane cistične dilatacije intrahepa-

grafijo, nuklearno magnetno resonanco in v nekaterih pri-

talnih žolčnih vodov, ki tvorijo ciste. V njih nastajajo kamni

merih radioizotopne preiskave jeter. Pod ultrazvočno kon-

– intrahepatična litiaza, pogosti so tudi holangitisi. Bole-

trolo izvajamo ciljane punkcije tumorjev za cito- in histo­

zen zdravimo z ursodeoksiholno kislino in z resekcijo jeter,

loške preiskave.

kadar je potrebno. Zdravljenje. Ne glede na tip tumorja je bolezen ozdravljiva

MALIGNI JETRNI TUMORJI

le, kadar lahko tumor odstranimo operativno ali kadar lah-

Opredelitev. Jetra so organ, v katerem se pogosto pojavljajo

ko presadimo jetra. Operabilnost določajo stadij tumorja,

malignomi, ki so lahko primarni ali sekundarni (metasta-

njegova anatomska lega, splošno bolnikovo stanje, pri me-

zni). V deželah blagostanja so na prvem mestu metastaz­

tastaznih tumorjih pa še odsotnost primarnega tumorja in

ni tumorji, medtem ko je v deželah tretjega sveta, pred-

tip tumorja, ki je povzročil zasevek. Od neoperativnih mož­

vsem v Aziji in Afriki, najpogostejši primarni jetrnocelični

nosti danes vedno pogosteje uporabljamo kemoterapijo –

rak. Razdelitev malignih jetrnih tumorjev prikazuje tabe-

bodisi sistemsko ali pa lokalno, perkutano alkoholno skle-

la 4.114.

rozacijo (PEI) in radiofrekvenčno ablacijo (RFA). O n ­ ačinu

INTERNA MEDICINA

693

4 BOLEZNI PREBAVIL zdravljenja odloča tip tumorja in razširjenost bolezni v je-

nealkoholni steatohepatitis in okužba z virusi hepatitis B

trih.

in C, so prekancerozna stanja. Tveganje poveča prekomerna telesna teža, kajenje in prekomerno uživanje alkohola.

PRIMARNI HEPATOCELULARNI KARCINOM

Petletna kumulativna incidenca primarnega hepatocelu-

Opredelitev. Primarni hepatocelularni karcinom (HCC)

larnega karcinoma v cirozi je 2- do 6-odstotna. Sočasna

je malignom jetrnih celic in predstavlja 85–90 odstotkov

okužba z obema virusoma zviša tveganje za dva- do šest-

primarnih jetrnih tumorjev. Ponavadi nastane v cirotično

krat. Hepatocelularni karcinom se navadno razvije 20 do 30

spremenjenih jetrih, nealkoholnem steatohepatitisu in pri

let po okužbi z virusoma HBV ali HCV in približno deset let

bolnikih okuženih s hepatitisom B in C.

po nastanku ciroze. Čeprav natančen mehanizem kancerogeneze še ni znan, pa

Epidemiologija. Primarni hepatocelularni karcinom je na

prevladuje mnenje, da je primarni hepatocelularni karci-

petem mestu pogostnosti raka na svetu in tretji najpogo-

nom posledica kroničnega hepatitisa in ciroze, ki prek raz­

stejši vzrok smrti zaradi raka. Letno zboli na svetu več kot

voja displazije in nabiranja genetskih napak pripelje do

600.000 ljudi in približno enako število jih tudi umre. Pri-

raka. Zaradi integracije virusne HBV DNA v genom gostite-

marni hepatocelularni karcinom kaže izrazito geografsko

lja pa je HBV tudi neposredno kancerogen. Takšen mehani-

razporeditev. Področja visoke incidence s 39–98,9/100.000

zem naj bi povzročil primarni hepatocelularni karcinom pri

so v centralni Afriki in Aziji, kjer je tudi na prvem mestu po-

okuženih ljudeh brez jetrne bolezni. V nasprotju s HBV, pa

gostnosti vseh malignomov. Med področja z nizko inciden-

se HCV, ki je virus RNA, ne integrira v hepatocit in zanj ni

co trije primeri na 100.000 prebivalcev spadajo ZDA, Evro-

dokazov, da bi bil neposredno kancerogen.

pa in Avstralija. Zemljepisna razširjenost in prevalenca primarnega hepatocelularnega karcinoma sta zelo podobni

Klinična slika. Zgodnji hepatocelularni karcinom je asimp-

porazdelitvi okužbe z virusoma hepatitisa B in C in nealko-

tomatski in ga lahko odkrijemo naključno pri ultrazvočnem

holne zamaščenosti jeter. V ZDA ocenjujejo, da bo do 2030

pregledu trebuha in pri bolnikih s cirozo, ki jih nadziramo

hepatocelularni rak tretji najpogostejši vzrok smrti zaradi

z rednimi ultrazvočnimi pregledi. Simptomi napredovalega

raka. Porast incidence je najverjetneje posledica epidemi-

tumorja niso značilni in se običajno pokažejo s poslabša-

je okužbe z virusi hepatitisa, alkoholizma, debelosti z ne-

njem klinične slike ciroze in pojavom ascitesa, zlatenice ali

alkoholnim steatohepatitisom, boljšega odkrivanja bolezni

pa z bolečino v trebuhu in hujšanjem bolnika. Tumor lah-

in daljšega preživetja bolnikov z jetrno cirozo.

ko zakrvavi v prosto trebušno votlino in povzroči hemope-

Moški zbolevajo za hepatocelularnim karcinomom dvakrat

ritonej, lahko se okuži in daje sliko abscesa ali holangitisa.

pogosteje od žensk. V centralni Afriki zbolevajo mlajši mo-

Medtem ko smo še pred desetimi leti odkrivali hepatocelu-

ški od 25. do 45. leta starosti, na Japonskem, Kitajskem in v

larni karcinom v kasni, razširjeni obliki, pa danes, zaradi

Evropi pa okoli 60. leta.

uvedbe presejanja bolnikov z jetrno cirozo, vedno pogosteje odkrivamo zgodnje in majhne tumorje.

Etiologija. Hepatocelularni karcinom zraste v 80 odstotkih v cirotično spremenjenih jetrih. Ciroza, ne glede na vzrok,

Diagnoza. Ultrazvočno odkrite jetrne lezije, ki so večje od

Nodus v cirotičnih jetrih (UZ) < 1 cm

1˗2 cm

> 2 cm

Ponovni UZ čez 4 mesece

CT s KS v 4 fazah in (ali) MR s KS

CT s KS v 4 fazah ali MR s KS

Za HCC značilen izvid (obe slikovni preiskavi)

Za HCC značilen izvid

Nodus raste ali se spreminja

Nodus nespremenjen

Opredelitev glede na velikost

UZ vsake 4 mesece ˗ 1 leto Negativen izvid

694

DA

NE

DA

NE

HCC

Biopsija

HCC

Biopsija

Slika 4.45 Diagnostika hepatoceličnega karcinoma

Legenda: UZ – ultrazvok, HCC – hepatocelularni karcinom, CT s KS – računalniška tomografija s kontrastnim sredstvom, MR s KS – magnetnoresonančna tomografija s kontrastnim sredstvom.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

enega centimetra, moramo dodatno slikovno opredeliti.

ključna tudi njegova dinamika. Medtem ko pri rasti raka v

Spre­­membe v cirotičnih jetrih, manjše od enega centime-

jetrih konstantno narašča, pa pri vnetnih procesih niha.

tra, terjajo spremljanje z uporabo ene izmed slikovnih metod vsake štiri mesece eno leto. Za hepatocelularni karcinom

Zamejitev bolezni. Natančna opredelitev bolezni oziroma do-

je značilna dobra arterijska ožiljenost, zato sta pri prepozna-

ločitev stadija omogoči napoved poteka bolezni in izbiro zdrav­

vi nujni računalniškotomografska ali magnetnoresonančna

ljenja pri posameznih bolnikih. Za razliko od drugih malignih

preiskava z uporabo kontrastnega sredstva. Značilen vzorec

solidnih tumorjev moramo pri bolnikih s hepatocelularnim

privzema kontrastnega sredstva v arterijski fazi, viden z upo-

karcinomom ob razširjenosti raka in stanju telesne zmogljivo-

rabo obeh izbranih metod, zadošča za postavitev diagnoze.

sti bolnika upoštevati še funkcijo jeter oz. stopnjo jetrne ciroze.

Perkutana igelna biopsija je potrebna pri vseh jetrnih spre-

Ocena jetrne funkcije in stopnje jetrne okvare temeljita na

membah, ki vzniknejo v necirotičnih jetrih, in tistih, pri ka-

kliničnem pregledu in laboratorijskih preiskavah (serum-

terih postavitev diagnoze HCC ni mogoča z uporabo kombi-

skih koncentracij bilirubina, transaminaz, alkalne fosfata-

nacije slikovnih preiskav. Igelna biopsija je zaradi težavnega

ze, laktatne dehidrogenaze, albumina, proteinov, določa-

vzorčenja nezanesljiva zlasti pri diagnostiki drobnih tumor-

nja protrombinskega časa in INR).

jev, velikih med enim in dvema centimetroma. Pri bolnikih z

Stopnjo jetrne ciroze opredelimo s pomočjo točkovanja

nediagnostičnim izvidom biopsije sta potrebna skrbno slede-

MELD (Model for end stage liver disease) ali pa s pomočjo

nje velikosti sprememb in uporaba dodatnih slikovnih metod

Child-Pughove klasifikacije. Child-Pughova shema točko­

ali ponovna biopsija ob njihovi morebitni rasti (slika 4.45).

vanja zajema klinične in laboratorijske kazalnike jetrnega

Alfa-fetoprotein je tumorski označevalec, ki je lahko zvišan

delovanja (ascites, encefalopatija, bilirubin, albumini, pro-

v serumu bolnikov s primarnim hepatocelularnim karcino-

trombinski čas/INR) in omogoča razvrstitev bolnikov s kro-

mom. Kadar njegova serumska koncentracija presega 200

nično jetrno okvaro v tri prognostične razrede: A (5–6 točk),

μg/l, je ob navzočnosti vidne fokalne lezije v jetrih diagno-

B (7–9 točk) in C (10–15 točk).

stičen. Ker kar 40 odstotkov primarnega hepatocelularnega

Za zamejitev bolezni uporabljamo klasifikacijo BCLC (Bar-

karcinoma ne kaže povišanega alfa-fetoproteina, ocenjuje-

celona clinic liver cancer), ki upošteva razširjenost raka,

mo samo njegovo zvišanje. Kadar je negativen, ne izključu-

funkcijo jeter in stanje telesne zmogljivosti ter opredeli na-

je hepatocelularnega karcinoma. Poleg tega je lahko lažno

čin zdravljenja omejenega, lokalno napredovalega in meta-

pozitiven pri reaktivacijah hepatitisa, zato je pri spremljavi

statskega hepatocelularnega karcinoma (slika 4.46).

HCC Stadij A-C PST 0-2, Child A-B

Stadij 0 PST 0, Child A Zelo zgodnji stadij 0 en nodus < 2 cm karcinom in situ

Zgodnij stadij A en nodus ali 3 nodusi ≤ 3 cm PST 0

En nodus

3 nodusi ≤ 3 cm

Portalni tlak in bilirubin zvišana

Pridružene bolezni

NE

DA

Resekcija

NE Transplantacija

Srednji stadij B multifokalni HCC PST 0

Stadij D PST > 2, Child C Napredovali stadij C Portalna invazija N1, M1 PST 1-2

Končni stadij D

DA RF / PEI

Zdravljenje z namenom ozdravitve Srednje preživetje > 60 mesecev, petletno 40-70 %

TACE

Sorafenib

Cilj: 20 % SP: 20 mesecev

Cilj: 40 % SP: 11 mesecev

Simptomatsko Cilj: 10 % SP < 3 mesece

Slika 4.46 Zamejitev hepatocelularnega karcinoma po klasifikaciji BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)

Legenda: HCC – hepatocelularni karcinom, PST – stanje telesne zmogljivosti, PEI – alkoholna sklerozacija tumorja, RFA – radiofrekvenčna ablacija, TACE – transarterijska kemoembolizacija, SP – srednje preživetje.

INTERNA MEDICINA

695

4 BOLEZNI PREBAVIL Zdravljenje bolnikov s hepatocelularnim karcinomom terja

mo radioembolizacijo z 90itrijem.

usklajeno sodelovanje hepatologov, radiologov, intervent­

Sistemsko zdravljenje s sorafenibom, oralnim večkinaz­

nih radiologov, kirurgov, patologov in onkologov.

nim zaviralcem, ki zavira tako proliferacijo tumorskih

Resekcija dela jeter je zdravljenje z namenom ozdravit­

celic kot tudi angiogenezo, je prvo sistemsko zdravljenje.

ve, namenjeno bolnikom z zgodnjim hepatocelularnim

Dajemo ga pri bolnikih neresektabilnim ali metastatskim

kar­cinomom, katerih splošno stanje dopušča tovrsten po-

hepatocelularnim rakom z ohranjeno jetrno funkcijo po

seg. Pri ustrezno izbranih bolnikih z ohranjenim delova-

Child-Pughovi klasifikaciji A ali B 7 točk. Ob napredovanju

njem jeter (Child-Pugh A), brez portalne hipertenzije in z

bolezni po sorafenibu lahko zdravimo z regorafenibom.

zgodnjim rakom je petletno preživetje celo do 70-odstotno. Vendar se bolezen po petih letih ponovi pri več kot 70 od-

Zgodnje odkrivanje primarnega hepatocelularnega karci-

stotkih operiranih.

noma izvajamo s presejalnim testiranjem bolnikov z jetrno

Presaditev jeter pri bolnikih z zgodnjim hepatocelularnim

cirozo katere koli etiologije in bolnikov s hepatitisom B in

karcinomom omogoči odstranitev tako zaznanih kot tudi

C. Nadzor je smiseln, kadar je mogoče ozdravitveno zdra-

drobnih, nezaznanih tumorjev in hkrati pomeni najboljše

vljenje. Tarčna populacija za presejanje so bolniki s ciro-

zdravljenje jetrne ciroze. Primerna je le za bolnike, ki ima-

zo stadija Child A. S presejanjem lahko odkrijemo 30–60

jo en sam tumor velikosti do 5 cm ali tri tumorje velikosti 3

odstotkov zgodnjih in zelo zgodnjih HCC. Presejalno testi-

cm ali manj (t.i. milanski kriterij), saj je preživetje po presa-

ranje izvajamo z ultrazvočnim pregledom jeter vsakih šest

ditvi jeter pri bolnikih z bolj razširjenim hepatocelularnim

mesecev. Sledenje prekinemo, kadar preide ciroza v termi-

rakom slabše kot po drugih načinih zdravljenja. Tako je

nalno fazo in se bolnikovo splošno stanje močno poslabša

presaditev jeter začetno zdravljenje bolnikov z zgodnjo in

in onemogoča nadaljnje zdravljenje.

zmerno ali močno napredovalo cirozo (Child-Pugh B ali C). Lokalno zdravljenje je ablacija ali embolizacija. Učinko-

FIBROLAMELARNI JETRNI KARCINOM

vitost ablacije dolgoročno ne dosega rezultatov kirurškega

je redka oblika primarnega jetrnega tumorja, ki se poja-

zdravljenja (resekcije ali presaditve), zato je lokalno zdrav­

vlja predvsem pri mladih moških. Tumor zraste v zdravih

ljenje namenjeno bolnikom, pri katerih resekcija ali trans­

jetrih, je zelo dobro omejen, običajno s kapsulo. Histolo-

plantacija nista mogoči.

ško ga označujejo močna fibroplazija in drobne celice, iz-

Najpogosteje uporabljani metodi ablacije sta perkutana

polnjene z eozinofilnimi vakuolami, ki vsebujejo alfa-1-an-

alkoholna sklerozacija (PEI) in radiofrekvenčna ablaci-

titripsin. Po operacijah je preživetje dolgo in bolniki imajo

ja (RFA). Zdravljenje z ablacijo mora zajeti ves tumor in je

možnost celo popolne ozdravitve.

zato primerno le za zdravljenje majhnih tumorjev velikosti štirih centimetrov ali manj. Za zdravljenje lezij med tre-

DRUGI MALIGNI JETRNI TUMORJI

mi in petimi centimetri je mogoča kombinacija ablacije in

Hepatoblastom je najpogostejši tumor pri otrocih, ki zase-

embolizacije.

da 62 odstotkov vseh primarnih jetrnih tumorjev otrok. V

Transarterijska embolizacija (TAE) in transarterijska ke-

Angliji zboli eden na 100.000 otrok.

moembolizacija (TACE) sta najpogosteje uporabljeni obliki

Najpogosteje, kar v 90 odstotkih, zbolevajo otroci, mlajši

zdravljenja z dokazanim izboljšanjem preživetja pri bolni-

od pet let, redkeje mladostniki, opisani so celo pri odraslih

kih v srednjem stadiju hepatocelularnega karcinoma (sta-

do 60. leta starosti.

dij B po razvrstitvi BCLC). Metodi temeljita na perkutanem

Običajno je prvi simptom hepatoblastoma povečanje trebu-

intraarterijskem selektivnem vbrizgavanju e­ mbolizacijskih

ha in tipljiva bula, ki jo opazijo starši. Otroci hujšajo in ima-

delcev v arterijo, ki prehranjuje tumor (pri TAE), ali selek-

jo bolečine v trebuhu. Zlatenica je izredno redka.

tivnem vbrizgavanju kemoterapevtika v kombinaciji z no-

Jetrni tumor je velik in lahko sega tudi v malo medenico. Fan-

silcem (pri TACE). Srednji čas preživetja pri tovrstnem

tje lahko kažejo znake prezgodnje pubertete. Tumor izloča

zdrav­ljenju je daljši od 20 mesecev. Kemoterapevtik (do-

horionske gonadotropine in alfa-fetoprotein, ki lahko dose-

ksorubicin) kombiniramo z embolizacijskimi sredstvi ali

že zelo ekstremno visoke vrednosti celo do 1.000.000 ng/ml.

mi­kro­delci (angl. drug eluting beads, DEB). Ti nase vežejo

Tumor je ozdravljiv samo z operacijo, vendar je ob postavi-

do­ksorubicin, kar omogoča počasno in nadzorovano spro-

tvi diagnoze že več kot polovica neoperabilnih. Predopera-

ščanje učinkovine v tarčnem tkivu, ki se začne šele ob stiku

tivna kemoterapija odstotek uspešnega operativnega pose-

s krvjo. Tako zmanjšajo uhajanje zdravila v sistemski obtok

ga malo poveča. Indicirana je tudi presaditev jeter.

in s tem povezane neželene učinke zdravljenja. Pri bolnikih z inoperabilnimi velikimi tumorji, ki so omeje-

Maligni mezenhimski jetrni tumorji so zelo redki. Najpo-

ni na jetra, ali v primeru tromboze portalne vene uporablja-

gostejši med njimi je angiosarkom, ki se pojavlja največkrat

696

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

pri ljudeh, izpostavljenih delovanju vinilklorida, ali tistih,

mo ultrazvok, računalniško tomografijo, magnetno reso-

ki so pred desetletji prejeli rentgensko kontrastno sredstvo

nanco in PET (pozitronsko emisijsko tomografijo). Z ultraz-

thorotrast. Tudi pri kronični zastrupitvi z arzenom (v pitni

vočnim pregledom, kombiniranim s citološko punkcijo, ki

vodi) naj bi bil pogostejši. Sarkomi se večinoma razvijejo v

potrdimo navzočnost malignih celic.

necirotičnih jetrih, rastejo zelo hitro in imajo visoko umr-

Metastatični tumorji neznanega izvora so posebna klinič-

ljivost. Šele histološki pregled jih loči od drugih jetrnih tu-

na enota. Takšnih bolnikov je kar 3 do 5 odstotkov, pri 27

morjev. Izjema v skupini je epitelijski hemagioendoteliom,

odstotkih od teh pa niti avtopsija ne uspe odkriti izvora tu-

ki je predvsem tumor žensk (od 20. do 50. leta) in ima do-

morja. Največkrat tako zasevajo karcinom pankreasa, že-

bro prognozo. Zaseva le v 28 odstotkih, pa še takrat je pre-

lodca in pljuč ali maligni melanom, posebno očesni, ki se

živetje dolgo. Pri teh tumorjih je indicirana presaditev jeter.

tudi 20 let po odstranitvi primarnega tumorja lahko pojavi z jetrnimi zasevki. Prognoza večine teh bolnikov je zelo

Kaposijev sarkom je bil do pojava aidsa izjemno redek tu-

slaba, saj je povprečno preživetje od 2 do 6 mesecev. Zato je

mor v Evropi, vendar ga v zadnjih letih vedno pogosteje

agresivno iskanje primarnega tumorja vprašljivo.

opisujejo kot aidsu pridruženi tumor, tudi v jetrih. Diagnoza temelji na skrbni anamnezi in kliničnem preglePrimarni jetrni limfom je izredno redek tumor, saj je doslej

du, vključno vseh telesnih odprtin (vagine, genitalij, rektu-

opisanih le okoli 20 primerov.

ma), pregledu urina in blata na navzočnost krvi, CT pregledu pljuč in trebuha ter uporabi tumorskih označevalcev, ki

METASTATIČNI JETRNI TUMORJI

lahko pokažejo izvor tumorja. Citološki izvid jetrnega punk-

Opredelitev. Metastatični jetrni tumorji so najpogostejše

tata pri večini bolnikov odkrije adenokarcinom, vendar red-

novotvorbe v jetrih. V jetra najpogosteje zasevajo tumorji

keje opredeli slabo diferenciran karcinom ali sarkom.

črevesa in želodca (kar pri 50 odstotkih bolnikov) in tudi trebušne slinavke (75 odstotkov).

Zdravljenje je odvisno od primarnega tumorja, ki je povzročil zasevke. Pri večini tumorjev so zasevki v jetrih znak

Klinična slika. Ker so zasevki v jetrih skoraj vedno odsev

sistemske razširitve bolezni, zato jih zdravimo s sistemsko

sistemskega razsoja in poznega stadija bolezni, so vodil-

kemoterapijo, ki se izboljšuje iz leta v leto. Zasevke na ke-

ni simptomi slabo počutje, utrujenost in hujšanje. Pogoste

moterapijo neodzivnih tumorjev zdravimo simptomatično.

so subfebrilne temperature in nočno potenje. Lokalni zna-

Zasevki kolorektalnega raka ne štejejo za posledico sistem-

ki se ne razlikujejo od onih, ki jih povzročajo primarni jetr-

skega razsoja bolezni in jih zdravimo lokalno. Zdravljenje

ni tumorji. Pri pregledu lahko otipamo povečane metasta-

je lahko operativno (metastazektomija) ali z intraaterijsko

zne bezgavke nad ključnicama (Virchowova bezgavka) ali

ciljano kemoterapijo oz. s kombinacijo obeh. Operativna

drugje po telesu.

metastazektomija je indicirana, kadar je bil primarni tumor

Ob jetrnih zasevkih endokrinih tumorjev prebavil (insuli-

odstranjen v celoti in se ni ponovil. Danes zdravljenje obi-

nom, karcinoid, glukagonom) je vedno navzoča klinična

čajno kombiniramo s pred- in pooperativno kemoterapijo.

slika čezmernega izločanja hormonov.

LITERATURA Diagnoza. Najznačilnejša encimska testa, ki kar v 90 od-

EASL-EORTC Clinical practice guidelines: management of hepato-

stotkih govorita v prid jetrnim zasevkom, sta dvig alkalne

cellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908–43.

fosfataze in laktatne dehidrogenaze (LDH). Pogosto je zvišana tudi gama glutamil-transpeptidaza. Vendar so tudi ob difuznih zasevkih lahko jetrni testi popolnoma normalni. Med preostalimi biokemičnimi kazalniki je lahko v proteinogramu navzoče minimalno znižanje albumina z nakaza-

BOLEZNI ŽOLČNIKA IN ŽOLČNIH VODOV

nim dvigom globulinov alfa2 in gama. V hemogramu je po-

ANATOMIJA IN FIZIOLOGIJA

gosta levkocitoza, tudi z levkemoidno reakcijo.

Žolčnik je vreča hruškaste oblike dolžine 7 do 10 cm in ši-

Navzočnost ali dvig tumorskih označevalcev je odvisna od

rine 2 do 4 cm, ki leži v jamici spodnje ploskve desnega je-

primarnega tumorja. Veliko tumorjev, ne glede na primarni

trnega režnja. Navadno ima prostornino 30 do 50 ml. Vsak

izvor, povzroči dvig karcinoembrioničnega antigena v seru-

dan v jetrih nastane do 1000 ml žolča, petina ga odteče

mu (CEA), ki je sicer najbolj značilen antigen za rak debele-

nespremenjenega v dvanajstnik, preostanek pa se zliva v

ga črevesa in danke.

žolčnik, kjer se shranjuje in koncentrira.

Za potrditev kliničnega suma na jetrne zasevke uporablja-

Notranjo površino žolčnika openja sluznica z globokimi

INTERNA MEDICINA

697

4 BOLEZNI PREBAVIL gubami, ki se pri vnetju lahko divertikulozno razširijo v

ampule) meri v dolžino 4 do 6 mm. Sestavljajo ga trije fun-

­Rokitansky-Aschoffove votline. Zunanjo površino prekriva

cionalni deli: sfinkter ampule, holedohalni sfinkter in pan-

peritonej, ki prehaja nanj z jeter. Žolčnik s skupnim žolče-

kreatični sfinkter. Osrednja naloga sfinktra je uravnavanje

vodom povezuje 4 cm dolg cistični vod, ki aktivno sodelu-

pretoka žolča v dvanajstnik in preprečevanje refluksa vse-

je pri regulaciji toka žolča iz žolčnika in v žolčnik. Anatom-

bine dvanajstnika v žolčevod in pankreatični vod. S spre-

skega sfinktra sicer nima, funkcionalne preiskave pa kaže-

minjanjem pritiska v žolčevodu pa usmerja tudi tok jetrne-

jo, da žolčnikov vod zaradi gladkih mišic v steni in sluznič-

ga žolča v žolčnik. Primarno je sfinkter v stanju kontrakcije

nih gub (Heisterjeva spiralna zaklopka) deluje kot sfinkter.

in preprečuje iztok žolča v prazen dvanajstnik. Pri 10–15

Žolčnik preskrbuje cistična arterija, ki je navadno veja de-

odstotkih bolnikov sta ustji pankreatičnega in biliarnega

sne hepatične arterije. Ker žolčnik drugih kolateral razen ci-

duktalnega sistema ločeni. Inervacija Oddijevega sfinktra

stične arterije nima, je še posebno dovzeten za ishemično

je holinergična in adrenergična. Draženje alfa-adrenergič-

poškodbo in nekrozo ob vnetju ali motenem arterijskem je-

nega nitja povzroči kontrakcijo sfinktra, beta nitja pa nje-

trnem obtoku. Cistična vena odvaja vensko kri v portalno

govo relaksacijo. Acetilholin skrči sfinkter. Oddijev sfinkter

veno. Oživčenje s simpatičnimi vlakni izhaja iz celiakalne-

je zelo občutljiv za nizke odmerke opiatov, ki povzročijo

ga pleteža, ki se vije preko vej hepatične arterije in portalne

močno kontrakcijo. Amilnitrat sprosti sfinkter. Nifedipin in

vene. Visceralna bolečina se prevaja po simpatičnih vlaknih

diltiazem znižujeta bazalni tlak sfinktra, skrajšujeta traja-

in je pogosto prenešena pod desni rebrni lok, v epigastrij in

nje in zmanjšujeta število faznih kontrakcij.

v hrbet pod desno lopatico. Parasimpatična vlakna izhaja-

Žolčnik skupaj z Oddijevim sfinktrom in cističnim vodom

jo iz vagusa in sodelujejo pri regulaciji motilitete žolčnika.

omogoča kontrolirano sproščanje žolča v dvanajstnik, kjer

V jetrih je skupno več kot dva kilometra žolčnih vodov, s

ima pomembo vlogo v prebavi lipidov. Krčenje žolčnika urav­

skupno prostornino okoli 20 ml. Žolčni vodi so opeti z resi-

nava peptidni hormon holecistokinin, ki se sprosti iz dva­

častim epitelijem, kar poveča notranjo površino vodov za

najstnikovih celic ob stiku z želodčno kislino, maščobami in

5,5-krat. Epitelij ima pomembno vlogo v toku in koncentra-

aminokislinami iz hrane. Holecistokinin deluje neposred­no

ciji žolča in je pod vplivom hormona sekretina. Žolč se po

na gladko mišičje žolčnikove stene in tudi posredno prek va-

duktulih steka v levi in desni hepatični vod, ki se v porti

gusnega nitja. Polnitev žolčnika po jedi uravnavajo peptid­

hepatis združita v okoli 3 cm dolg skupni hepatični vod. Ko

ni hormoni: vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), motilin in

se mu pridruži še žolčnikov vod, se izvodilo imenuje žolče-

pankreatični peptid, ki se sprostijo iz dvanajstnikove sluz­

vod (holedohus). Žolčevod meri v dolžino 5 do 15 cm in leži

nice ob stiku z žolčnimi kislinami in pankreatičnimi enci-

v omentumu (omentum minor) pred portalno veno in des­

mi. Sekrecijo peptidnih hormonov močno spodbuja tripsin.

no od hepatične arterije. Normalno je žolčevod širok od 5

Ti hormoni zavrejo sproščanje holecistokinina in žolčnik se

do 15 mm. Širina narašča s starostjo in se poveča po hole-

sprosti. Tako se vzpostavi negativna povratna zveza.

cistektomiji. Žolčevod nato zavije retroperitonealno za prvi del dvajstnika in se nato skozi glavo trebušne slinavke zliva v svetlino dvanajstnika. V spodnjem delu se mu navadno pridruži še glavni pankreatični vod. Z združitvijo nastane Vaterjeva ampula, ki se prek papile major odpre v dvanajst­

FUNKCIONALNA BOLEZEN ŽOLČNIKA IN ŽOLČNIH VODOV

nik (slika 4.47).

Opredelitev. Funkcionalne bolezni žolčnika in žolčnih vo-

Preampularni del žolčevoda in pankreatičnega voda ob-

dov označuje biliarna bolečina v epigastriju ali pod desnim

kroža sloj gladkih mišic, ki tvorijo sfinkter holedohusa in

rebrnim lokom, ki ni posledica žolčnih kamnov ali druge

sfinkter pankreatikusa. Oddijev sfinkter (sfinkter Vaterjeve

znane bolezni.

1. Kratek skupni kanal

2. Ni skupnega kanala Žolčevod

Žolčevod

Pankreatični vod

Pankreatični vod

Stena dvanajstnika

698

3. Dolg skupni kanal Žolčevod

Pankreatični vod Sfinkter ampule (Oddijev sfinkter)

Slika 4.47 Anatomske variante žolčevoda in pankreatičnega voda

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

Biliarno koliko opredelimo kot občasno bolečino v epigas­

Diagnoza. Diagnostična merila za diskinezijo Oddijevega

triju in/ali pod desnim rebrnim lokom, ki traja vsaj 30 mi-

sfinktra vključujejo tipično biliarno bolečino, ki jo spremlja

nut in se razvije postopoma ter mine po največ 6 urah. Ja-

bodisi dvig jetrnih encimov bodisi razširjen holedohus (> 8

kost bolečine moti vsakodnevne dejavnosti in bolnika pri-

mm). Izključiti moramo žolčne kamne ali druge struktur-

pelje do zdravnika. Ni povezana z odvajanjem blata, je ne-

ne nepravilnosti. Diagnozo lahko podpremo s patološkim

odvisna od lege telesa in neodzivna na zdravljenje z zdravi­li

izvidom manometrije Oddijevega sfinktra in hepatobiliar-

za zaviranje učinka želodčne kisline. Lahko je povezana z

ne scintigrafije.

bruhanjem in slabostjo ter bolnika zbudi iz spanja. Izžare-

Med endoskopsko retrogradno holangiopankreatografijo v

va v hrbet ali pod desno lopatico.

biliarni sistem vbrizgamo kontrast in subjektivno ocenjujemo, kako odteče iz žolčnega sistema. Z vstavitvijo merilne-

Epidemiologija. Ocenjujejo, da se biliarna bolečina brez

ga katetra lahko napravimo manometrijo biliarnega in pan-

dokazanih žolčnih kamnov pojavlja pri 8 odstotkih mo-

kreatičnega sfinktra. Patološka najdba je zvišanje bazalne-

ških in 20 odstotkih žensk. Funkcionalne bolezni biliarne-

ga tlaka nad 35–40 mmHg.

ga trakta so pogosta indikacija za holecistektomijo. Zdravljenje. Cilj zdravljenja je odstranitev bolečine in pre-

DISKINEZIJA ŽOLČNIKA

prečitev ponavljajočih epizod pankreatitisa. Pri bolnikih z

Diagnozo funkcionalne bolezni žolčnika postavimo z iz-

dokazano obstrukcijo Oddijevega sfinkta opravimo endo-

ključevanjem. Nujna je tipična biliarna bolečina v odsotno-

skopsko sfinkterotomijo Odijevega sfinktra. Nedavna razi-

sti žolčnih kamnov ali mulja v žolčniku. Redkeje uporablja-

skava je pokazala, da sfinkterotomija pri bolnikih brez po-

mo funkcionalno preiskavo – scintigrafijo žolčnika po apli-

višanja bazalnega tlaka ni nič bolj učinkovita od navidez­

kaciji holecistokinina, ki lahko pokaže zmanjšano praznje-

nega (placebo) posega. Medikamentozna terapija vključuje

nje žolčnika. Normalne serumske vrednosti bilirubina ter

zdravljenje z ursodeoksiholno kislino, blokatorji kalcijevih

jetrnih in pankreatičnih encimov nas še dodatno usmerijo

kanalčkov, nitrati ali trimebutinom in je le deloma uspeš­

k tej diagnozi, vendar pa za postavitev diagnoze niso nujne

na.

(saj so lahko te vrednosti patološke iz drugih razlogov, kot je npr. zamaščenost jeter). Zdravljenje. Holecistektomija lahko odstrani biliarno bolečino pri bolnikih s scintigrafsko dokazanim upočasnjenim praznjenjem žolčnika.

PRIROJENE ANOMALIJE ŽOLČNIKA IN ŽOLČEVODA Prirojene anomalije žolčnika so redke in zajemajo agenezijo žolčnika, bilobarni žolčnik z enim cističnim vodom ali

DISKINEZIJA ODDIJEVEGA SFINKTRA

podvojitvijo obojega, septiran žolčnik in kongenitalni di-

Opredelitev. Je benigna motnja okvare kontraktilnosti mi-

vertikel žolčnika. Tudi združevanje cističnega in skupne-

šice Oddijevega sfinktra.

ga hepatičnega voda ima več anatomskih različic. Ker te niso povezane s posebno simptomatiko ali boleznimi, jih

Etiopatogeneza. Lahko gre za trajno moteno kontraktil-

morata poznati predvsem rentgenolog in kirurg. Zaradi po-

nost mišičja sfinktra kot posledico fibroze ali vnetja (skle-

gostnosti anomalij žolčnih izvodil danes ni več v rabi poi-

roza Vaterjeve papile). Vzrok za intermitentno obstrukcijo

menovanje prirojene anomalije, temveč kar variante vtoka

je lahko motena motiliteta zaradi mišičnega spazma. Pogo-

žolčnih vodov.

sto so težave posledica kombinacije obeh vzrokov. To povzroči slabše praznjenje in zastoj žolča v žolčevodu s posledično dilatacijo žolčevoda in biliarno bolečino. Diagnozo diskinezije Oddijevega sfinktra lahko postavimo potem, ko smo s preiskavami izključili vse organske bolezni.

ŽOLČNI KAMNI Opredelitev. Glede na kemično sestavo in makroskopski izgled so žolčni kamni holesterolski (v 75 odstotkih) ali pig­

Klinična slika. Diskinezija Oddijevega sfinktra poteka s

mentni (v okoli 25 odstotkih), zelo redko (v manj kot 0,5 od-

klinično sliko biliarnih kolik ali idiopatskega rekurentnega

stotkih) gre za kamne iz kalcijevega karbonata ali maščob-

pankreatitisa. Podobno klinično sliko ima tudi stenoza Od-

nih kislin. Čisti holesterolski kamni so običajno veliki in so-

dijevega sfinktra, ki je lahko posledica vnetja, brazgotinje-

litarni. Mešani holesterolski kamni vsebujejo več kot 70

nja po pankreatitisu, prehoda kamna prek papile ali intra-

odstotkov holesterola in so praviloma multipli. Pigmentne

operativnih poškodb.

kamne sestavlja kalcijev bilirubinat in jih delimo na črne in

INTERNA MEDICINA

699

4 BOLEZNI PREBAVIL rjave pigmentne kamne. Črni kamni so pogostejši (20 od-

sporteja holesterola v žolč ter tako povzroči prenasičenost

stotkov) kot rjavi (4 odstotki). Žolčni kamni so lahko v žolč-

žolča s holesterolom. Približno 30 odstotkov žolčnih hole-

niku (holecistolitiaza) ali v intrahepatičnih in ekstrahepa-

sterolovih kamnov je kalcificiranih. Kalcijev karbonat, ki se

tičnih vodih (holedoholitiaza).

obarja v žolčnikovem žolču, lahko tvori nidus, na katerega se kasneje lepijo holesterolovi kristali, ali pa se kalcijev

Epidemiologija. Žolčni kamni so velik zdravstveni in eko-

karbonat useda na površino holesterolskih kamnov.

nomski problem razvitega sveta. Prevalenca narašča, pri

Posebna oblika holesterolne holelitiaze je holelitiaza z niz-

splošni populaciji znaša od 10 do 20 odstotkov. Narašča po

kimi fosfolipidi. Pri tej obliki je vzrok holesterolovih žolč-

40. letu in v starosti nad 65 let dosega že okoli 30 odstotkov,

nih kamnov znižana koncentracija fosfolipidov v žolču, ki

pri ženskah, starejših od 70 let, celo do 50 odstotkov. Žen-

je posledica okvarjenega transporterja fosfolipidov v žolč

ske imajo dvakrat več holesterolskih kamnov kot moški, pri

zaradi vrojene mutacije gena ABCB4 (MDR3). Zbolevajo he-

pigmentnih kamnih pa je razmerje približno 1 : 1.

terozigoti. Značilno zbolevajo bolniki, mlajši od 40 let. Pri ženskah se lahko prvi napad pojavi v zadnjem tromesečju

Patogeneza. Žolč je vodna raztopina soli žolčnih kislin,

nosečnosti ali po porodu. V več kot polovici primerov so

fosfolipidov in holesterola. Holesterol je v vodi netopen in

žolčni kamni združeni z intrahepatično holestazo noseč-

v vodni raztopini emulgira le v prisotnosti zadostne količi-

nosti. Pozitivna je tudi družinska anamneza.. Za bolezen

ne fosfolipidov in soli žolčnih kislin. Za prenasičenje je od-

je značilna pogosta ponovitev kamnov po holecistektomiji.

govorna hipersekrecija holesterola iz hepatocita ali zmanj-

Pigmentni črni (zahodni tip) žolčni kamni so sestavljeni

šana koncentracija žolčnih soli in fosfolipidov v žolču ali

iz kalcijevega bilirubinata. Navadno so majhni in amorfni,

pa kombinacija obojega. Ker takšen žolč pogojuje nastanek

na preseku pa homogeni in gladki. Pri več kot 50 odstot-

kamnov, ga imenujemo litogeni žolč.

kih bolnikov so vidni na rentgenski pregledni sliki trebu-

Dejavniki tveganja. Holesterolni kamni so posledica pre-

ha, ker vsebujejo kalcijev karbonat in kalcijev fosfat. Naj-

hrambnih navad in so pogostejši v razvitem zahodnem sve-

večkrat se nahajajo v žolčniku. Ti kamni so pogosti pri kro-

tu. Na Japonskem so bili holesterolni kamni redki, po letu

nični hemolizi (hemolitične anemije, jetrna ciroza, umetne

1970, ko so začeli privzemati prehranjevalne navade Zaho-

srčne zaklopke itn.).

da, se je njihova pogostnost povečala. Holesterolni žolčni

Rjavi pigmentni (orientalski) kamni so mehki in laminira-

kamni so pogostejši pri ženskah, ker progesteron zmanjša

ni, sestavljeni iz kalcijevega bilirubinata, kalcijevih soli in

motiliteto žolčnika, estrogeni pa zvišujejo izločanje hole-

maščobnih kislin. Mikroskopsko so porozni, rentgensko pa

sterola v žolč. Žolčni kamni so trikrat pogostejši pri ljudeh

radiolucentni. Pogosteje jih srečujemo v žolčnih vodih. Na-

s prekomerno telesno težo in so pogost spremljevalec hi-

stajajo pri okužbah žolčevodov in infestaciji z Ascaris lum-

tre izgube telesne teže. Kar pri 25 odstotkih bolnikov, ki hi-

bricoides ali Clonorchis sinensis. V zahodnem svetu jih naj-

tro hujšajo, nastanejo žolčni kamni v šestnajstih tednih. Do

demo pri primarnem sklerozirajočem holangitisu, priroje-

50 odstotkov prekomerno prehranjenih posameznikov ima

nih malformacijah žolčnih izvodil, pri Carolijevi bolezni in

po bariatričnih operacijah žolčne kamne. Pogosteje zbole-

ob navzočnosti tujkov v skupnem žolčnem vodu.

vajo z žolčnimi kamni tudi sladkorni bolniki, starejši od 60 let, in bolniki z boleznijo terminalnega ileuma ali po njego-

KAMNI V ŽOLČNIKU (HOLECISTOLITIAZA)

vi resekciji. Podobno je po vagotomijah, med dolgotrajno

Klinična slika. Dve tretjini bolnikov s kamni v žolčniku

popolno parenteralno prehrano, stradanjem in pri nizkem

nima kliničnih težav, v teh primerih govorimo o asimpto-

vnosu kalorij s hrano. Zdravili klofibrat in gemfibrozil pov-

matski holecistolitiazi. Žolčne kamne ugotovimo naključ-

zročata nastanek žolčnih kamnov.

no pri ultrazvočnem pregledu trebuha, ki je bil indiciran

Holesterolovi kamni. Najpogostejši vzrok litogenega žolča

zaradi drugih bolezni.

je zvišana sekrecija holesterola ob normalni sekreciji dru-

Najpogostejši in značilni simptom holecistolitiaze je biliar-

gih dveh sestavin. Takšen mehanizem botruje nastanku ve-

na kolika. Bolniki jo po navadi opisujejo kot nenadno in

čine holesterolovih kamnov, še posebno pri debelih ljudeh.

stalno trajajočo bolečino v epigastriju in/ali pod desnim re-

Znižana sekrecija žolčnih kislin z normalno sekrecijo hole-

brnim lokom, ki nepretrgoma traja 15 do 30 minut in se lah-

sterola pa je vzrok litogenemu žolču pri normalno hranje-

ko širi tudi pod desno lopatico in/ali nazaj v hrbet. Boleči-

nih in pri bolnikih po resekciji ileuma.

no lahko spremljata slabost in bruhanje. Pri telesnem pre-

V zadnjih letih so raziskovalci ugotovili tudi genetsko pre-

gledu je bolnik anikteričen in afebrilen. Trebuh je mehak,

dispozijo za nastanek holesterolovih kamnov, ki je vezana

spontano in na otip boleč pod desnim rebrnim lokom, naj-

na mutacijo gena, ki kodira hepatokanalikularni holeste-

pogosteje v srednji klavikularni črti, v žolčnikovi loži. Tu

rolni transporter ABCG8. Mutacija zveča učinkovitost tran-

lahko včasih tipamo tudi boleč in povečan žolčnik. Kadar

700

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

bolečina traja več kot 12 ur, moramo pomisliti na zaplet

na sočasno hemolizo.

(holecistitis, holangitis ali pankreatitis).

S transabdominalnim ultrazvokom uspemo prikazati žolčne kamne v žolčevodu le pri 40 odstotkih bolnikov. Endo-

Diagnoza. Laboratorijske preiskave so običajno normalne.

skopski ultrazvok (EUZ) ima v diagnostiki osrednjo vlogo

Pri 10 do 20 odstotkih bolnikov se lahko prehodno blago

zaradi visoke občutljivosti (95-odstotna) in specifičnosti

povišajo bilirubin in jetrni encimi. Diagnozo postavimo z

(97-odstotna). Magnetnoresonančna holangiopankreato-

ultrazvočnim pregledom, ki pokaže lego in velikost žolčni-

grafija (MRCP) ima enako napovedno vrednost za holedo-

ka, debelino žolčne stene ter velikost in število morebitnih

holitiazo kot endoskopski ultrazvok. Endoskopske retro-

konkrementov.

gradne holangiopankreatografije (ERCP) v diagnostiki ne uporabljamo več.

Zdravljenje. Asimptomatske holecistolitiaze ne zdravimo. V času biliarne kolike bolnika postimo, bolečine lajšamo

Zdravljenje. Bolnike postimo in simptomatsko zdravimo

s spazmolitiki (skopolamin butilbromid, trospijev klorid)

s spazmolitiki in analgetiki, ki jim ob znakih vnetja do-

in analgetiki. Zdravljenje simptomatske holecistolitiaze

damo antibiotike. Biliarno obstrukcijo zaradi žolčnega

je holecistektomija, ki jo v veliki večini lahko napravimo

kam­na v žolčevodu najpogosteje razrešimo endoskopsko

laparaskopsko. V zadnjih letih kirurgi uveljavljajo kirur-

z endoskopsko retrogradno holangiopankreatografijo.

ške pristope prek naravnih odprtin. Imenujejo se metode

Endoskop s stransko optiko (duodenoskop) nam omogo-

­NOTES (natural orifice transluminal endoscopic surgery).

ča optimalen prikaz Vaterjeve papile. V papilo po vodilni

Holecistektomije izvajajo transvaginalno, transrektalno in

žici uvedemo tanek kateter in v biliarni sistem vbrizgamo

transgastrično.

rentgensko kontrastno sredstvo. Z rentgenskim apara­tom tako prikažemo biliarno drevo in ugotovimo vzrok ob-

KAMNI V ŽOLČEVODU (HOLEDOHOLITIAZA)

strukcije. Z elektroresekcijskim rezilom (papilotomom)

Patogeneza. Kamni v žolčevodu lahko nastanejo v žolčevo-

na­ pravimo elektroresekcijo holedohalnega sfinktra in

du ali vanj migrirajo iz žolčnika ali intrahepatičnih žolčnih

sprostimo izhod žolčevoda v dvanajstnik ter omogočimo­

vodov. Lahko jih najdemo tudi pri holecistektomiranih bol-

spontano izločenje manjših kamnov. Kadar se kamni ne

nikih. Kamni (še posebno majhni) se iz žolčevoda večino-

izločijo spontano, jih zdrobimo in izvlečemo s pomočjo

ma izločijo spontano.

balonov ali košari. V izbranih primerih pride v poštev direktna holangioskopija, pri kateri v holedohus name-

Klinična slika. Pogosto so asimptomatski. Za razliko od

sto katetra vstavimo tanko kamero in pod endoskopskim

asimptomatske holecistolitiaze njen potek ni benigen, saj

nadzorom zelo velike kamne zdrobimo z hidravlično ali

so pogosti življenje ogrožajoči zapleti.

lasersko litotripsijo.

Vodilni simptom holedoholitiaze je biliarna kolika. Bolni-

Če zaradi motene koagulacije ni mogoča elektroresekcija

ki bruhajo ali pa jih sili na bruhanje. Kadar kamen zama-

sfinktra, obstrukcijo začasno razrešimo z vstavitvijo pla-

ši odtok žolča v dvanajstnik, se pojavi zlatenica, ob vnetju

stične opornice. Pri bolnikih z holedoholitiazo in zapleti­

pa tudi vročina (holangitis). Pri telesnem pregledu so lah-

(holangitis, pankreatitis) moramo biliarno obstrukcijo raz-

ko bolniki prizadeti zaradi bolečin in ikterični, pri palpaci-

rešiti čim prej. Pri bolnikih, ki imajo tudi holecistolitiazo,

ji trebuha pa občutljivi pod desnim rebrnim lokom. Trebuh

po endoskopski retrogradni holangiopankreatografiji in

je navadno napet in meteorističen.

endoskopski sfinkterotomiji opravimo še elektivno holecis­ tektomijo.

Diagnoza. Laboratorijsko ugotavljamo zvišano vrednost ce­lokupnega bilirubina na račun direktnega, prehodno zvi­ šanje aminotransferaz, alkalne fosfataze in gama-gluta­min transferaze. Pankreasni encimi so normalni ali neznat­no

POLIPI ŽOLČNIKA

zvišani (manj kot trikratnik zgornje normalne vrednosti).

Najpogosteje so polipi žolčnika posledica lipidnih depozi-

Prehodno povišanje jetrnih in pankreatičnih encimov s hi-

tov ali vnetja. Prevalenca je 1- do 4-odstotna. Pogosto gre za

tro normalizacijo laboratorija vidimo pri spontani izločit­

naključne najdbe med holecistektomijo. Neoplastičnih je le

vi kamna. Vnetni parametri (število levkocitov v krvi in se-

5 odstotkov vseh polipov žolčnika, najbolj pogosti so holes­

rumska vrednost C-reaktivnega proteina) so ob nezaplete-

terolni polipi. Elektivna holecistektomija je smiselna pri

ni holedoholitiazi normalni. Povišanje je znak zapleta –

bolnikih z bolečino in pri tistih, ki imajo hkrati prisotne še

akutnega holangitisa. Pri povišanju bilirubina > 170 µmol/l

žolčne kamne. Holecistektomija se priporoča, če so polipi

moramo pomisliti na maligno etiologijo obstrukcije ali pa

večji od 10 mm.

INTERNA MEDICINA

701

4 BOLEZNI PREBAVIL cistično tekočino. Za holecistitis je značilna bolečina, ki na-

VNETNE BOLEZNI ŽOLČNIKA

stopi po pritisku s sondo (ultrazvočni Murphyjev znak). Zadebeljena stena žolčnika ni specifična najdba, saj jo vi-

AKUTNI HOLECISTITIS

dimo pri številnih drugih stanjih (npr. srčno popuščanje,

Epidemiologija. Je najpogostejši zaplet žolčnih kamnov.

akutna ledvična okvara).

Ženske v srednjem življenjskem obdobju zbolevajo dvakrat pogosteje kot moški.

Zdravljenje. Potrebna je hospitalizacija, bolnika z vnetim žolčnikom postimo, hidriramo ga z infuzijami tekočin in

Patogeneza. Akutno vnetje žolčnika je v 90 odstotkih pos­

popravljamo morebitno elektrolitsko in acidobazno nerav-

ledica nenadne zapore žolčnikovega voda s kamnom. Za-

novesje. Za ublažitev bolečin uporabljamo spazmolitike in

pora žolčnikovega voda povzroči zastoj žolča v žolčniku, ki

analgetike, ki ne krčijo Oddijevega sfinktra. Potrebna je čim-

se napne, njegova stena pa se stanjša. Pritisk na krvne in

prejšnja operacija. Operacije izvajamo laparaskopsko. Bol-

limfne žile v žolčnikovi steni povzroči ishemijo in vnetje.

niki z nezapletenim holecistitisom po operaciji ne potrebuje-

Hudo vnetje, ki zajame celotno žolčnikovo steno, se lahko

jo antibiotika, pri sumu na zaplet (empiem, gangrena ali per-

razširi v okolico, žolčnikova stena fokalno nekrotizira in se

foracija žolčnika) pa je indiciran širokospektralni antibiotik.

lahko predre. Na začetku je vnetje vedno sterilno, po nekaj

Tudi vse vrste zapletov holecistitisa zdravimo operativno.

dneh se sekundarno okuži pri približno polovici bolnikov. Prognoza. Zapora v žolčnikovem vodu se lahko sprosti, kaKlinična slika. Pri 75 odstotkih bolnikov je vodilni simp-

dar kamen pade nazaj v žolčnik. V teh primerih se vnetje

tom nenaden napad hudih bolečin pod desnim rebrnim lo-

umiri. Kadar zapora ostane, nastopijo zapleti.

kom, ki se širi okoli pasu navzad navzgor proti desni lopatici. Bolečina se lahko okrepi med dihanjem. Traja 12 do 18

Zapleti holecistitisa

ur ter ciklično narašča in pojenjuje. Bolniki pogosto bruha-

Hidrops žolčnika. Žolčnik je zapolnjen s tekočino in sluz-

jo in imajo visoko vročino. Ravno čas trajanja bolečine (dlje

jo, ki se izločata iz vnete stene, kjer zastajata zaradi zapo-

kot 6 ur) nam pomaga pri razločevanju med bolečino zara-

re. Organ se poveča, stena se močno stanjša. Takrat žolčnik

di holecistitisa ali biliarno koliko.

lahko tudi otipamo.

Pri pregledu navajajo bolečino na pritisk pod desnim re-

Empiem žolčnika. Zaradi translokacije bakterij pride do

brnim lokom, ki je še posebno močna pri globokem vdihu

sekundarne okužbe hidropsa žolčnika, ta se napolni z gno-

(Murphyjev znak). Včasih jih zaboli šele, ko preiskovalec

jem. Simptomi, ki opozarjajo na razvoj empiema, so pojav

odmakne roko. Na pritisk napnejo tudi trebušno steno.

intermitentne temperature, stalna bolečina v trebuhu in

Bolniki z zapleti akutnega holecistitisa (gangrena žolčnika

splošno slabšanje bolnikovega stanja.

ali perforacija) imajo visoko telesno temperaturo in znake

Gangrenozni holecistitis. Žolčnikova sluznica postaja za-

peritonealnega draženja.

radi vnetja in okužbe gangrenozna ali pa nastajajo v njej

Blaga zlatenica (koncentracija bilirubina 34–68 µmol/l) je

razjede. Zaradi tega se lahko vnetje razširi skozi žolčnikovo

prisotna v 20 odstotkih primerov in je pogostejša pri sta-

steno v soseščino in nastane periholecistitični, subhepa-

rejših bolnikih. V 30 odstotkih je žolčnik palpatorno tipen,

tični ali subfrenični absces. Žolčnik lahko perforira v pro-

zlasti pri bolnikih s prvim napadom.

sto trebušno votlino in povzroči difuzni biliarni peritonitis. Perforacija v sosednje organe (dvanajstnik, tanko ali debe-

Diagnoza. Akutni holecistitis je najpogostejši vzrok akutne

lo črevo) povzroči tvorbo fistule, skozi katero se kamen iz

bolečine pod desnim rebrnim lokom. V laboratorijskih krv-

žolčnika izloči v črevo. Velik žolčni kamen se lahko zagozdi

nih izvidih so povišani vnetni kazalniki (levkocitoza s po-

v Bauchinijevi valvuli in povzroči biliarni ileus.

višanim deležem nezrelih celic, CRP), blago (do petkratni-

Akutni emfizemski holecistitis. Povzroča ga okužba žolčni-

ka zgornje normalne vrednosti) so povišane vrednosti jetr-

ka z bakterijami, ki proizvajajo pline – klostridiji, anaerobni

nih encimov, blago (do trikratnika zgornje normalne vredno-

streptokoki, Escherichia coli. Več kot 20 odstotkov bolnikov

sti) sta lahko povišani pankreatični amilaza in lipaza. Kadar

ima sladkorno bolezen. Je fulminantna oblika holecistitisa,

je bilirubin višji od 68 µmol/l moramo pomisliti na sočasno

ki nezdravljen povzroči smrt bolnika zaradi septičnega šoka.

holedoholitiazo. Pri močno povišanih pankeatičnih enci-

Na pregledni sliki trebuha vidimo v žolčniku zrak.

mih gre za sočasni akutni biliarni pankreatitis. Najustreznej-

Mirizzijev sindrom. Žolčni kamen se v redkih primerih za-

ša slikovna diagnostična preiskava je ultrazvočni pregled, ki

gozdi v vratu žolčnika in povzroči kompresijo holedohusa

pokaže žolčne kamne, zadebeljeno in razslojeno steno žolč-

ali skupnega hepatičnega voda. Prisotna je zlatenica. Lah-

nika (> 4 mm ob normalni vrednosti albuminov) ter perihole-

ko se razvije fistula.

702

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

AKUTNI AKALKULOZNI HOLECISTITIS

in hipotenzija zaradi septikemije, govorimo o R ­ eynoldsovi

Je akutno vnetje žolčnika brez žolčnih kamnov. Največkrat

pentadi.

se razvije po operacijah, multiplih poškodbah, obsežnih

Simptomi in znaki bolezni so posledica staze žolča zara-

opeklinah ali po porodu. Vzrok vnetja ni pojasnjen. Opisan

di obstrukcije z žolčnim kamnom in posledično bakterijsko

je pri pnevmokokni sepsi, aktinomikozi, brucelozi in tu-

superinfekcijo. Bakterije iz gnoja v holedohusu hitro prei-

berkulozi ali ob virusnih infekcijah. Pri bolnikih z aidsom

dejo v kri in povzročijo biliarno sepso.

lahko povzroči okužba s citomegalovirusom in kriptosporo akalkulozni holecistitis. Zlasti pri starejših bolnikih se raz-

Etiopatogeneza. Okužbo žolčnih izvodil omogoči moten

vije brez predhodne poškodbe ali stresa. Lahko ga vidimo

odtok žolča v dvanajstnik, ki je nujen vendar ne zadosten

pri bolnikih po presaditvi kostnega mozga in pri bolnikih,

pogoj za razvoj holangitisa. Najpogostejši vzrok za obstruk-

ki prejemajo kemoterapijo. Najpogosteje se razvije pri sta-

cijo so žolčni kamni (v 85 odstotkih), redkeje tumorji, bili-

rejših moških bolnikih. Opisan je tudi pri nekaterih sistem-

arne strikture, infestacija holedohusa s paraziti, zamaše-

skih vaskulitičnih sindromih: nodozni poliarteritis, sistem-

ni drenažni katetri in prirojene anomalije žolčnih vodov.

ski lupus eritomatozus, vaskulitis IgA in eosinofilna granu-

Bakterije iz dvanajstnika vstopijo v biliarni duktalni sis-

lomatoza s poliangitisom. Klinično je značilen fulminanten

tem. Vnetje je lahko tudi iatrogeno kot posledica posegov

potek. Nemalokrat so edini simptomi ali znaki nepojasnje-

na žolčnih odvodilih (endoskopske ali perkutane holangi-

na vročina, hipotenzija, levkocitoza ali hiperamilazemija.

ografije). Infekcijo povzroči tudi naselitev bakterij pri širo-

V polovici primerov se do postavitve diagnoze že razvijejo

ko odprtih povezavah žolčnih izvodil s črevesom (bilodige-

zapleti z gangreno ali perforacijo žolčnika. Umrljivost je vi-

stivne anastomoze). Najpogostejši povzročitelji holangitisa

soka, od 10- do 50-odstotna.

so E. coli, nekatere Klebsiele, Pseudomonas, Proteus, Streptococcus faecalis in anaerobi iz vrst Bacteroides in Clostridi-

KRONIČNI HOLECISTITIS

ae. Pri tretjini bolnikov je okužba polimikrobna. Pri aidsu

Opredelitev. Bolezen lahko poteka kot serija ponavljajočih

so najpogostejši povzročitelji citomegalovirus, kriptospori-

se napadov akutnega holecistitisa ali z neznačilnimi zmer-

diji in Candida albicans. Vdor bakterij iz okuženega žolče-

nimi in dolgotrajnimi težavami.

voda v jetrni venski krvotok je odvisen od tlaka v biliarnem sistemu in s tem stopnje obstrukcije.

Klinična slika. Bolečina se lahko pojavi v žlički, pod levim rebrnim lokom ali celo samo v hrbtu pod desno lopatico.

Klinična slika. Na holangitis pomislimo vedno, kadar zla-

Bolniki tožijo o napetosti v trebuhu po jedi, muči jih fla-

tenični bolnik dobi vročino. Nezdravljeni gnojni holangi-

tulenca in spahovanje po jedi. Po mastni hrani se pojavi

tis je smrten.

slabost. Pogosto opisujejo, da se jim po jedi želodec napihne kot balon. Neznačilni simptomi so tudi vročina nezna-

Diagnoza. V diagnostiki holangitisa uporabljamo tokijska

nega izvora, pomanjkanje apetita in hujšanje. Pri pregle-

merila (tabela 4.115) V laboratorijskih krvnih izvidih so po-

du bolnika običajno ne najdemo nobenih posebnosti. Izje-

višani vnetni kazalniki (levkocitoza, CRP), povišane so

mno redko (pri 1 do 3 odstotkih) otipamo povečan žolčnik.

vrednosti jetrnih encimov, navzoča je direktna hiperbili­ ru­binemija. Med mrzlico in visoko telesno temperaturo

Diagnoza. Pri ultrazvočni preiskavi je žolčnik po navadi

(> 38,5 stopinj Celzija) so hemokulture pozitivne pri polo-

manjši in ima zadebeljeno steno. V njem so kamni. V steni

vici bolnikov. Ultrazvočni pregled pokaže razširjene intra­

kronično vnetega žolčnika se lahko nabira kalcij in povzro-

hepatalne žolčne vode in kamne ali tumor v žolčevodu.

ča t.i. porcelanasti žolčnik, ki ga lahko vidimo z nativnim

Endoskopska retrogradna holangiografija lokalizira vzrok

slikanjem trebuha. Pri bolnikih s porcelanastim žolčnikom

in lokacijo zapore. Pri preiskavi lahko pridobimo žolč za

se v kar 20 odstotkih razvije rak.

bakteriološke in citološke preiskave. CT trebuha ni primerna slikovna preiskava za žolčne kamne brez zapletov, upo-

Zdravljenje je laparaskopska holecistektomija.

rabljamo jo za diagnostiko zapletov, kot so absces ali perforacija žolčnika.

BAKTERIJSKA VNETJA ŽOLČNIH VODOV (HOLANGITIS) Opredelitev. Najresnejši in najnevarnejši zaplet holedoho-

Zdravljenje. Cilj zdravljenja je vzpostavitev normalnega

litiaze je akutni bakterijski holangitis. Klinično ga označu-

odtoka žolča, znižanje tlaka v žolčevodu in odprava vzroka

jejo trije simptomi: bolečina pod desnim rebrnim lokom,

okužbe. Z endoskopsko retrogradno holecistopankreatiko-

vročina in zlatenica (Charcotova triada). Triada je prisotna

grafijo (ERCP) in endoskopsko sfinkterotomijo opredelimo

v 70 odstotkih primerov. Če se pojavijo še motnje v zavesti

in razrešimo vzrok biliarne obstrukcije. Če endoskopske

INTERNA MEDICINA

703

4 BOLEZNI PREBAVIL ­retrogradne holecistopankreatikografije ni mogoče opraviti, opravimo perkutano biliarno drenažo. Bolnike zdravimo empirično s širokospektralnim antibiotikom. Glede na

SKLEROZIRAJOČI HOLANGITIS

tokijsko klasifikacijo opredelimo resnost holangitisa s tre-

Sklerozirajoči holangitis je bolezen, ki se kaže z močnim

mi stopnjami, višja stopnja označuje težji potek holangiti-

zoženjem odprtine žolčevodov. Pogostejši vzroki so opisa-

sa (tabela 4.116). Pri hudo potekajočem akutnem holangiti-

ni v tabeli 4.117. Skupna značilnost sindroma je progresiv-

su je potrebna urgentna biliarna drenaža, pri zmerno hudo

no zoževanje žolčevodov s fibrozo, ki končno preide v se-

potekajočem holangitisu moramo opraviti biliarno drenažo

kundarno biliarno cirozo s posledično funkcionalno od-

v 72 urah. Blago potekajoči holangitis lahko zdravimo kon-

povedjo organa. Pri 10–15 odstotkih bolnikov se razvije

servativno z antibiotiki, vzrok obstrukcije kasneje diagno-

holangiokarcinom.

sticiramo in zdravimo kasneje.

Tabela 4.115 Tokijska diagnostična merila za akutni holangitis A. Sistemsko vnetje

• Vročina in/ali mrzlica • Laboratorijski izvidi: sistemski vnetni odgovor

B. Holestaza

• Z latenica • P atološki jetrni testi

C. Slikovna diagnostika

Tabela 4.117 Vzroki sklerozirajočega holangitisa Bolezni pomanjkljive imunosti

• G enetske • A ids • R eakcija presadka proti gostitelju

Okužbe • B akterijski z biliarno obstrukcijo • P araziti (Clonorhis sinensis) • Oportunistične infekcije

• R azširjen holedohus • V iden vzrok biliarne obstrukcije (kamen, zožitev, stent)

Vaskularni vzroki • P oškodbe

Potrjena diagnoza: prisotno vsaj eno od diagnostičnih meril A, vsaj eno od diagnostičnih meril B in vsaj eno od diagnostičnih meril C. Suspektna diagnoza: prisotno eno od diagnostičnih meril A ter eno od diagnostičnih meril B ali C.

Zdravila

• H epatična arterijska kemoterapija • Koagulopatije • Kavstiki (pri zdravljenju cist ehinokoka) • Tiabendazol

Histiocitoza X

Tabela 4.116 Tokijska klasifikacija ocene težavnosti poteka holangitisa Stopnja III (hudo potekajoči akutni holangitis)

Akutni holangitis z ­disfunkcijo ­vsaj ­enega ­od organskih sistemov: • Srčno-žilni sistem (hipotenzija, ki terja vazopresorno zdravljenje) • Nevrološka disfunkcija (motnja zavesti) • Respiratorna disfunkcija (PaO2/FiO2 < 300) • Ledvična disfunkcija (oligurija, serumski kreatinin nad 177 μmol/l) • Jetrna disfunkcija (INR > 1,5) • Hematološka disfunkcija (Tr < 100 x 109/l) Stopnja II (zmerno potekajoči akutni holangitis)

Akutni holangitis z dvema meriloma: • Levkocitoza > 12 x 109/l ali levkopenija < 4 x 109/l • Febrilno stanje z > 39 °C • Starost ≥ 75 let • Celokupni bilirubin > 86 μmol/l • Hipoalbuminemija < 70 % spodnje normalne vrednosti Stopnja I (blago potekajoči akutni holangitis)

Akutni holangitis, ki ne izpolnjuje meril za stopnjo III ali II

PRIMARNI SKLEROZIRAJOČI HOLANGITIS Opredelitev. Primarni sklerozirajoči holangitis je napredujoče zoževanje žolčevodov, ki se konča s skoraj popolno obliteracijo svetlin vodov in s sekundarno biliarno cirozo. Bolezenski proces lahko prizadene holedohus ali manjše intrahepatalne žolčne vode ali pa oboje. Kar v 70 odstotkih nastopi sočasno z ulceroznim kolitisom. Prevalenca bolez­ ni, izračunana iz prevalence ulceroznega kolitisa, znaša 1 do 4 bolnike s primarnim sklerozantnim holangitisom na 100.000 prebivalcev. Pri vsakem bolniku z ulceroznim kolitisom, ki ima povišane holestatske encime, moramo pomisliti na primarni sklerozirajoči holangitis. Etiopatogeneza. Danes menimo, da je bolezen imunske narave. Od drugih avtoimunskih bolezni ga loči neodzivnost na zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili in pretež­ no zbolevanje moških. Vnetni proces se postopoma umi-

V primeru sočasne holecistolitiaze je treba opraviti elek-

ka naraščajoči fibrozi (sklerozi) žolčnih izvodil, zaradi če-

tivno holecistektomijo. Pri starejših, polimorbidnih bolni-

sar se odprtina žolčevodov oži. Pri 20 odstotkih bolnikov se

kih se za elektivno holecistektomijo oz. kirurško zdravlje-

razvije v intra- ali ekstrahepatalnih vodih t.i. dominantna

nje odločimo le v primeru recidivnih holangitisov ali endo­

biliarna struktura. Končna stopnja bolezni je ciroza.

skopsko nerazrešljivih stenoz (vzpostavitev bilodigestivne anastomoze).

704

Klinična slika. Pri večini bolnikov s kronično vnetno čreves­

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

no boleznijo ugotovimo primarni sklerozirajoči holangitis

za med primarnim sklerozirajočim holangitisom z domi-

v asimptomatski fazi s patološkimi jetrnimi testi. V tej fazi

nanto stenozo in holangiokarcinomom. Ločitev je izje-

so lahko že prisotne značilne spremembe na žolčnih vodih.

mnega pomena pri odločitvi za presaditev jeter. Pogosto s

Med 15 do 44 odstotkov bolnikov je odkritih v asimptomat-

preiskavami ne uspemo ločiti obeh bolezni. V teh prime-

ski fazi. V biokemični fazi so bolniki še vedno asimptomat-

rih se pred presaditvijo odločamo tudi za operativno eks­

ski, vendar je prisoten porast serumske alkalne fosfataze z

plorativno laparatomijo in pregled žolčevodov s holedo-

različno visokim porastom bilirubina in aminotransferaz.

hoskopijo.

V simptomatskem stadiju poteka bolezen s simptomi kro-

Težave povzroča tudi ločitev med primarnim biliarnim ho-

nične holestaze z utrujenostjo, srbežem kože in počasnim

langitisom in primarnim sklerozirajočim holangitisom ma-

pojavom zlatenice zapornega tipa in s steatorejo. Pogosto

lih vodov, še posebno zato, ker se bolezni lahko prekrivata.

se nacepi še bakterijska okužba, ki jo spremlja dvig tem-

Primarni biliarni holangitis je pretežno bolezen žensk. Av-

perature in holedoholitiaza. Še posebno so ti simptomi in

toprotitelesa anti-PDH so navzoča v serumu skoraj vedno

znaki izraženi pri bolnikih z dominantno strikturo žolče-

pri primarnem biliarnem holangitisu, redkeje pri primar-

voda. Včasih pa bolezen ugotovimo šele v fazi dekompen-

nem sklerozirajočem holangitisu. Pri primarnem biliarnem

zirane jetrne ciroze. Pri bolnikih se pojavijo tudi metabol-

holangitisu so pogoste sočasne druge avtoimunske bolez­

na kostna bolezen in znaki pomanjkanja v maščobi topnih

ni, redek pa je ulcerozni kolitis.

vitaminov.

Redka oblika na steroide odzivnega holangitisa z zožitvami pankreatičnega in biliarnega voda poteka z dvigom

Diagnozo postavimo na podlagi klinične slike in/ali s krv-

IgG4 in se klinično in slikovno ne razlikuje od primarne-

nimi in slikovnimi preiskavami, ki jim po potrebi dodamo

ga sklerozirajočega holangitisa. Ločimo ga z določanjem

tudi jetrno biopsijo.

IgG4 v serumu.

Med laboratorijskimi izvidi sta v začetni fazi najpogosteje

Ishemična holangiopatija ima podobno klinično in radio­

zvišana holestazna encima – najpogosteje zvišani alkalna

loško sliko. Stenoze so posledica ishemije zaradi okluzije

fosfataza in gama GT, včasih sta blago zvišani tudi obe ami-

drobnih vej hepatične arterije. Nastane po intrahepatičnih

notransferazi. Pri tretjini bolnikov je zvišana koncentracija

infuzijah citostatikov, pri napredovalem aidsu, po presadi-

globulinov gama, IgM pa pri več kot polovici. Hipoprotrom-

tvi jeter, po radioterapiji (obsevanje trebuha), pri nodoz­

binemija je vedno navzoča. Hipoprotrombinemija je v začet-

nem polarteritisu in aterosklerozi.

ku bolezni znak pomanjkljive absorpcije vitamina K. Kasne-

Holangiokarcinom težko ločimo od stenoze sklerozirajoče-

je, ko se razvije ciroza, pa je hipoprotrombinemija posledi-

ga holangitisa. Zato ob endoskopskem slikanju žolčevodov

ca okvarjene sintetične sposobnosti jeter. V krvi so navzoča

jemljemo brise za citološki pregled in v rednih časovnih

tudi avtoprotitelesa proti nevtrofilnim levkocitom (pANCA).

intervalih bolnikom določamo koncentracijo tumorskega

Koncentracija bakra v jetrnem tkivu in v urinu je zvišana,

označevalca CA 19-9 v krvi.

koncentracija serumskega ceruloplazmina pa znižana. Diagnozo postavimo z magnetnoresonančno ali endoskop-

Zdravljenje. Cilj zdravljenja je odvisen od stopnje bolezni. Na

sko holangiografijo, s katero odkrijemo za primarni sklero-

začetku bolezni je cilj odstranjevanje simptomov. Med naj-

zirajoči holangitis značilno ogrlično sliko žolčevodov. Pri

pomembnejše spadata srbež kože in holangitis. Srbež kože

večini bolnikov kaže celotni sistem žolčevodov zožitve, ki se

zdravimo z antihistaminiki in holestiraminom. Pri bakterij-

izmenjujejo z razširitvami. Pri manjšem številu bolnikov pa

skem holangitisu je potrebno zdravljenje z antibiotiki. Kadar

so zožitve navzoče samo v intrahepatičnih ali samo ekstra-

se pojavijo stenoze žolčevoda, poskušamo endoskopsko z ba-

hepatičnih žolčevodih. Pri nekaterih bolnikih se razvije iz-

lonsko dilatacijo razširiti zožena mesta ali pa uvedemo v ho-

razita zožitev žolčevoda na enem mestu. V teh primerih go-

ledohus opornico. Endoskopsko zdravljenje je najbolj učin-

vorimo o t. i. dominantni stenozi. Pri nekaterih bolnikih pa

kovito pri bolnikih z dominantno zožitvijo. V medikamento-

je lahko holangiografija normalna. Ti bolniki imajo klinič-

znem zdravljenju uporabljamo ursodeoksiholno kislino, ki

no in laboratorijsko znake holestaze, značilne spremembe

zniža serumske vrednosti jetrnih encimov, vendar ne izbolj-

pa na drobnih žolčevodih, ki jih holangiografija ne prikaže.

ša preživetja bolnikov ali podaljša časa do presaditve jeter in

Zelo značilne so histološke spremembe žolčnih vodov, ki

tudi ne zmanjša incidence holangiokarcinoma. Kadar se raz-

kažejo koncentrično fibrozo okoli žolčevodov in histološke

vije dekompenzirana ciroza in se pojavijo zapleti portalne hi-

stopnje razvoja bolezni v štirih stadijih, podobno kot pri-

pertenzije, je edino učinkovito zdravljenje presaditev jeter.

marna biliarna ciroza.

Desetletno preživetje po presaditvi je 70-odstotno.

Diferencialna diagnoza. Najtežja je diferencialna diagno­

Prognoza. Primarni sklerozirajoči holangitis je kronična

INTERNA MEDICINA

705

4 BOLEZNI PREBAVIL napredujoča bolezen, ki v nekaj letih pripelje do ciroze. Povprečno preživetje asimptomatskih bolnikov brez presaditve jeter je 10 do 12 let in veliko krajše pri bolnikih, pri ka-

TUMORJI NA ŽOLČNIKU IN ŽOLČNIH IZVODILIH

terih je bila diagnoza postavljena v simptomatski fazi bole-

BENIGNI TUMORJI

zni. Pri 10 do 15 odstotkih bolnikov s primarnim sklerozan-

Benigni tumorji žolčnika so redki. Najpogostejši so ade-

tnim holangitisom se razvije holangiokarcinom.

nomi. Redkejši benigni tumorji žolčnika so fibrom, lipom,

Približno 90 odstotkov vseh bolnikov s primarnim sklero-

miom, karcinoid in hemangiom. Izjemno redki benigni tu-

zirajočim holangitisom ima pridruženo kronično črevesno

morji žolčevoda so papilomi.

bolezen, od tega jih ima največ 5 odstotkov Crohnovo bo-

Adenomi žolčnika lahko rastejo prisesani na sluznico ali na

lezen, 85 odstotkov pa ulcerozni kolitis. Kljub močni sopo-

peclju. Največkrat so solitarni, le v 10 odstotkih multipli.

javnosti obe bolezni napredujeta neodvisno druga od dru-

Adenome na žolčniku štejemo za prekancerozno spremem-

ge. Pogosteje je diagnoza kronične vnetne črevesne bolezni

bo. Približno 10 odstotkov adenomov, ki so večji od 1 cm,

postavljena pred primarnim sklerozirajočim holangitisom.

nosijo in situ karcinom.

Lahko pa holangitis diagnosticiramo več let po opravljeni

Adenomi so klinično večinoma nemi in jih odkrijemo na-

totalni kolektomiji zaradi ulceroznega kolitisa.

ključno pri holecistektomiji, opravljeni zaradi žolčnih kam­ nov ali kroničnega vnetja, ali pri ultrazvočni preiskavi. Ka-

SKLEROZIRAJOČI HOLANGITIS IN BOLEZNI POMANJKLJIVE IMUNOSTI

dar z ultrazvočnim pregledom odkrijemo polip (> 10 mm) v žolčniku, je na mestu holecistektomija.

Sklerozirajoči holangitis je opisan v sklopu nekaterih redkih družinskih sindromov imunskega pomanjkanja, poseb-

RAK NA ŽOLČNIKU

no pri otrocih.

Epidemiologija. Rak na žolčniku je po pogostnosti na petem mestu malignomov prebavil. Ženske zbolevajo trikrat

Na steroide odziven holangitis ali z IgG4 povezan sklero-

pogosteje kot moški, incidenca narašča s starostjo. Pogo-

zirajoči holangitis lahko nastopa sočasno z avtoimunskim

stejši je v Indiji, Južni Ameriki in Aziji, v zahodnem svetu je

pankreatitisom. Klinična in radiološka slika bolezni se ne

redkejši. Rak na žolčniku je pogosto naključna najdba pri

razlikujeta od primarnega sklerozirajočega holangitisa. Di-

holecistektomiji ali pri ultrazvočnem pregledu bolnikov za-

ferencialno diagnostično so pomembno povišani IgG4 v se-

radi žolčnih kamnov. Le pri tretjini bolnikov ga diagnosti-

rumu. Bolezen zdravimo z glukokortikoidi.

ciramo že pred kirurškim posegom, ki je edino možno kurativno zdravljenje.

Holangiopatija pri aidsu je sindrom biliarne obstrukcije zaradi striktur žolčevodov, ki so posledica okužb. Bolezen

Etiopatogeneza. Vzrok nastanka raka na žolčniku je ver-

se razvije pri tretjini bolnikov z aidsom. Poglavitni povzro-

jetno multifaktorski. Dejavniki tveganja so žolčni kamni,

čitelji so Cryptosporidium parvum, mikrosporidium, cito-

porcelanast žolčnik, adenomski polipi žolčnika in primar-

megalvirus in Cyclospora cayatensis.

ni sklerozirajoči holangitis. Histološko gre pri veliki veči-

Holangiopatija se pojavi pri bolnikih z aidsom, ki imajo števi-

ni (80–95 odstotkov) bolnikov za adenokarcinom. Raste

lo CD4 pod 100/mm3. Lahko je celo prvi simptom aidsa. Bol-

lokalno infiltrativno in hitro vrašča v sosednje organe in

niki imajo diarejo in tožijo za bolečino pod desnim rebrnim

strukture. Zaseva limfogeno in hematogeno.

lokom in v epigastriju. Temperatura in zlatenica se pojavita le pri 20 odstotkih. Diareja je posledica okužbe tankega črevesa.

Klinična slika. Rak na žolčniku je asimptomatski vse do-

Med laboratorijskimi izvidi sta močno zvišani gama GT

kler ne pride do lokalne invazije preko stene žolčnika. Pri

in alkalna fosfataza, aminotransferazi pa blago. Diagno-

50 do 75 odstotkih bolnikov raka žolčnika odkrijemo na-

zo postavimo z ultrazvočnim pregledom in ERCP preiska-

ključno med holecistektomijo zaradi druge indikacije in z

vo. ERCP je indiciran zaradi odvzema materiala za mikro-

neznačilnimi simptomi.

biološke preiskave iz žolčnih izvodil in iz tankega črevesa. Za AIDS-holangiopatijo je poleg strikture intrahepatalnih

Diagnoza. Krvne preiskave pokažejo za zaporno zlateni-

žolčnih vodov značilna še stenoza papile Vateri.

co značilne izvide. Med tumorskimi označevalci je zviša-

Zdravimo z endoskopsko papilotomijo, pri dominantni ste-

na koncentracija CEA in CA 19-9 v krvi. Ultrazvočni pre-

nozi pa z vstavitvijo opornic. Čeprav je vzrok okužba, pa

gled lahko pokaže zadebeljeno steno ali tumorsko maso,

zdravljenje z zdravili ni uspešno. Zdravljenje z ursodeoksi-

ki v celoti zapolnjuje žolčnik in vrašča v sosednje organe.

holno kislino 300 mg trikrat dnevno zniža zvišane holesta-

Diagnozo potrdimo z CT ali magnetno resonanco, ki nam

tične encime.

omogočata tudi opredelitev razširjenosti bolezni in načrto-

706

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PREBAVIL

vanje kirurškega zdravljenja.

razvitem stadiju. Klinična slika je odvisna od anatomske lokacije tumorja. Če raste v obliki tumorja na intrahepatičnih

Zdravljenje. Ozdravitvena operacija je mogoča le pri 10 do

vodih, ne povzroči zapore žolčevodov. Pri Klatskinovem tu-

30 odstotkih bolnikov, pri tretjini je izvedljiva paliativna

morju in tumorjih v srednji in spodnji tretjini holedusa pa

operacija, pri tretjini pa je poseg le eksplorativen. Najpo-

je običajno vodilni simptom napredujoča zlatenica brez bo-

gostejše operacije za rak na žolčniku so holecistektomija z

lečin in srbež kože. Pri tretjini bolnikov se zaradi sekundar-

odstranitvijo bezgavk in resekcijo jetrnih segmentov IV in

ne okužbe pojavijo zanki bakterijskega holangitisa. Pogo-

V. Standardno zdravljenje napredovale bolezni je paliativ-

sto imajo bolniki ob postavitvi diagnoze že znake razvite

no zdravljenje s cisplatinom in gencitabinom.

maligne bolezni s hujšanjem, anoreksijo in splošno telesno oslabelostjo. Kadar tumor zraste pod vstopom žolčnikove-

RAK NA ŽOLČEVODU

ga voda, otipamo povečan neboleč žolčnik (­Courvoisierjev

Epidemiologija. Je najpogostejši tumor holedohusa in

znak).

drugi najpogostejši primarni jetrni tumor. Incidenca naDiagnoza. S krvnimi preiskavami lahko ugotovimo side-

rašča.

ropenično anemijo (papilarni tumorji radi krvavijo) in za Etiopatogeneza. Vzrok bolezni ni znan. Tveganje za razvoj

zaporno zlatenico značilne biokemične izvide. Tumorski

raka na žolčevodu je tridesetkrat višje pri bolnikih s pri-

marker CA19-9 je povišan pri 85 odstotkih bolnikov z na-

marnim sklerozirajočim holangitisom. Ti bolniki zboleva-

predovalim rakom, občutljivost (40–70 odstotna) in spe-

jo za rakom tudi 20 do 30 let prej kot preostala populacija.

cifičnost (50–80 odstotna) sta relativno nizki. Pogosto je

Pogosteje se razvije tudi pri kronični vnetni črevesni bole-

povišan ob biliarni obstrukciji, zato ga moramo določiti,

zni, pri Carolijevi bolezni in pri cističnih anomalijah žolč-

ko je ta razrešena. Prva diagnostična metoda je ultrazvoč-

nih izvodil, pa tudi pri hepatolitijazi in rekurentnih pioge-

ni pregled trebuha, ki lahko prikaže tumor in posledično

nih holangitisih. V Aziji je pogost vzrok okužba s Clonorhis

biliarno obstrukcijo. Za potrditev diagnoze pa napravi-

sinensis in Opistorchis viverrini. Ljudje se okužijo z uživa-

mo CT s kontrastom ali magnetno resonanco, s katerima

njem surovih rib.

opredelimo tumor in morebitne zasevke. Z Bismuthovo klasifikacijo opredelimo anatomsko lego tumorja. Endo-

Razvrstitev. Histološko so skoraj vsi čisti zmerno diferenci-

skopska retrogradna holecistopankretikografija ali ma-

rani tubularni adenokarcinomi. Značilna je izrazita dezmo-

gnetnoresonančna holangiopankreatografija imata po-

plastična reakcija z intenzivno fibrozo. Rak na žolčevodu

membno vlogo v predoperativni pripravi in omogočata

raste lokalno infiltrativno in vrašča v jetra, portalno veno

načrtovanje kirurške resekcije, ki je edino kurativno zdra-

in pankreas. Glede na mesto nastanka jih razvrščamo v tri

vljenje.

skupine (slika 4.48). Klatskinov tumor označuje karcinom v predelu skupnega hepatičnega voda in začetnem delu ho-

Zdravljenje. Bolnika lahko ozdravi samo operacija ali pre-

ledohusa. Karcinom v distalnem holedohusu težko ločimo

saditev jeter.

od raka trebušne slinavke.

Kirurška resekcija je mogoča pri manj kot tretjini bolnikov. Petletno preživetje radikalno operiranih bolnikov je med 20 do 40 odstotki. Endoskopska retrogradna pankreatiko-

Zgornja tretjina 60 %

holedohografija omogoča citološko krtačenje in/ali biop­ sijo in s tem histološko potrditev maligne bolezni pred paliativnim kemoterapevtskim zdravljenjem. V paliativ-

Srednja tretjina 20 %

ni obrav­navi ima pomembno vlogo vzpostavitev biliarne drenaže, ki jo opravimo endoskopsko z vstavitvijo samo­ raztez­ne opornice, ali s perkutano transhepatično biliarno drenažo, ki nam omogoča vstavitev zunanje in/ali notra-

Spodnja tretjina 20 %

nje drenaže ter samoraztezne opornice. Standardno zdrav­ ljenje napredovale bolezni je paliativno zdravljenje s cis­ platinom in gencitabinom.

Slika 4.48 Pogostnost lokacije tumorja v žolčevodu

Presejanje. Presejanje za raka na žolčnih vodih je smiselno le pri bolnikih s primarnim sklerozirajočim holan­

Klinična slika. Rak na žolčevodu povzroča simptome šele v

INTERNA MEDICINA

gitisom.

707

4 BOLEZNI PREBAVIL

TEMELJNI UČBENIKI IN MONOGRAFIJE Podolsky DK, Camilleri M, Fitz JG, ur. Yamada's Textbook of Gastroenterology. Chichester: Wiley Blackwell; 2016. Feldman M, Friedman LS and Brandt LJ. Gastrointestinal and Liver Disease. 10th edition. Saunders Elsevier; 2015. Mount Sinai expert guides: Gastroenterology. 1st edition. Cedars-Sinai; 2015. str. 160–169. Hawkey CJ, Bosch J, Richter JE, Garcia-Tsao G, ur. Textbook of clinical gastroenterology and hepatology, 2nd edition. Oxford: Wiley-Blackwell; 2012. str. 11–15.

708

INTERNA MEDICINA

5

Tomaž Kocjan

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI B

A

C

UVOD V ENDOKRINOLOGIJO Endokrinologija je veda o kemičnih komunikacijskih siste­ mih, s pomočjo katerih organizem nadzoruje fiziološka do­ gajanja, potrebna za vzdrževanje homeostaze. Po analogiji z drugimi komunikacijskimi sistemi vsebuje enote za proi­

Žila Č

E

D

zvajanje prenašalcev signalov (endokrine celice in endokri­

Nevron

ne nevrone), prenašalce signalov (kemične glasnike – hor­ mone) ter prejemnike (celice različnih tkiv, ki vsebujejo ustrezne receptorje). Endokrini sistem je kompleksno pove­ zan z drugima komunikacijskima sistemoma, ki povezujeta različne celice in organe v telesu, z živčevjem in imunskim sistemom. Z raznolikimi učinki ureja procese razvoja, rasti in presnove. Hormoni oz. kemični glasniki se tvorijo v somatičnih en­ dokrinih celicah, ki so združene v žleze ali pa so razpršene

Notranjost cevastega organa

Žila

Nevron

Slika 5.1 Delovanje hormonov

Legenda: A – avtokrino delovanje, B – parakrino delovanje, C – endokrino delovanje, Č – lumokrino delovanje, D – nevroendokrino delovanje, E – hormon deluje kot nevrotransmiter na sinapsah.

po različnih tkivih (npr. epitelne celice v prebavnem trak­ tu, miociti v srcu, adipociti v maščobnem tkivu itd.). Drugo

Endokrini organi. Endokrinologija tradicionalno prouču­

mesto nastanka hormonov in drugih kemičnih glasnikov so

je »klasične« endokrine žleze, ki tvorijo in izločajo hormo­

nevrosekrecijske celice, ki so lahko združene v možganska

ne. V možganih se nahajajo hipotalamus, adenohipofiza,

jedra. Hormoni oz. kemični glasniki pridejo do ciljnih ce­

nevrohipofiza in epifiza ali češarika. Med periferne klasič­

lic ali tkiv po različnih poteh (slika 5.1). Hormon oz. celični

ne endokrine žleze prištevamo ščitnico, obščitnice, nadled­

glasnik lahko deluje že v celici, v kateri je nastal (A – avto­

vični žlezi (skorjo in sredico), jajčnika in modi ter endokrini

krino delovanje). Nadalje lahko prehaja v sosednje celice in

del trebušne slinavke – Langerhansove otočke.

uravnava njihovo delovanje. Ta način imenujemo parakri­

Hormone tvorijo in izločajo tudi drugi organi npr. ledvice,

no delovanje (B). Klasično pojmovanje delovanja hormo­

maščobno tkivo, srce, želodec, črevo idr. Ledvice tvorijo re­

nov je, da se hormon tvori v eni celici, se izloči in nato po­

nin, ki pretvarja angiotenzinogen v angiotenzin I, in eritro­

tuje po krvnem obtoku do ciljnega organa – endokrino de­

poetin, ki spodbuja nastajanje eritrocitov v kostnem mo­

lovanje (C). Če hormon potuje od mesta tvorbe do mesta de­

zgu. Maščobno tkivo tvori in izloča številne hormone adi­

lovanja po svetlini črevesja, je to lumokrino delovanje (Č –

pocitokine, kot so leptin, ki regulira hranjenje, telesno te­

npr. gastrin, ki deluje na celice v distalnem delu črevesja).

žo in spolno dozorevanje, rezistin in adiponektin, ki vpliva­

Endokrini nevroni tvorijo hormone, ki se sproščajo v krvni

ta (v nasprotni smeri) na občutljivost za insulin in sta vple­

obtok (D – nevroendokrina aktivnost) ali pa kot nevrotran­

tena v nastanek sladkorne bolezni tipa 2. Srce tvori atrijski

smiterji spreminjajo procese na sinapsah (E).

natriuretični peptid, ki pospeši izločanje soli in vode.

INTERNA MEDICINA

709

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI SINTEZA HORMONOV Hormone lahko uvrstimo v štiri glavne skupine glede na ke­

LC

mično zgradbo: beljakovine in peptide, steroide, amine in

R

produkte maščobnih kislin – eikozanoide (prostaglandini, levkotrieni, tromboksan). Med hormone uvrščamo tudi pli­ ne – npr. dušikov oksid (NO). Peptidni hormoni se tvorijo tako, da se genski zapis po specifičnem dražljaju prepiše na RNK. Sledi prevod v prote­

EC

Holesterol

Kortizol

Pregnenolon

in (slika 5.2). Večina novonastalih peptidnih hormonov se prepiše najprej v neaktivni obliki in se kasneje z odcepit­

Progesteron

vami posameznih delov pretvori v končni, biološko aktivni

Deoksikortizol

hormon. Tako je npr. prvotna oblika parathormona (PTH) prepro-PTH. Sledi odcepitev »prepeptida« (signalne belja­

Jedro

kovine). Končno se v Golgijevem aparatu odcepi še »pro­ peptid« in biološko aktivni parathormon se shrani v sekre­ tornih zrncih ter se po specifičnem dražljaju izloči v kri.

Slika 5.3 Sinteza steroidnih hormonov (kortizola)

Legenda: LC – lipoproteini, ki vsebujejo holesterol, R – receptor za lipoproteine, EC – endogeno nastali holesterol.

DNK Hormoni, nastali iz aminskih kislin so kateholamini in šči­

RNK

tnični hormoni. Sinteza kateholaminov se začne s pretvorbo

Ri

tirozina v dopamin, ki se skladišči v sekrecijskih granulah, kjer se pretvori v noradrenalin. Tvorba adrenalina iz noradre­ nalina je mogoča samo v celicah sredice nadledvične žleze. Sinteza ščitničnih hormonov poteka tako, da se prohor­

preproPTH

mon (tiroglobulin) izloči v folikle in skladišči kot koloid. Hormon dobi aktivno obliko šele po eksocitozi in ­fagocitozi

proPTH

tiroglobulina.

PTH G

Eikozanoidi nastajajo iz polinezasičene arahidonske kisli­ ne. Najznačilnejši predstavniki eikozanoidov so prostaglan­ dini, prostaciklini, levkotrieni in tromboksani.

Slika 5.2 Sinteza peptidnih hormonov

Legenda: DNK – deoksiribonukleinska kislina, RNK – ribonukleinska kislina, PTH – paratiroidni hormon, Ri – ribosom, G – zrnce Golgijevega aparata.

Dušikov oksid (NO) nastaja iz L-arginina s pomočjo NO-sintaze v endoteliju, kjer povzroča vazodilatacijo in de­ luje antiaterogeno, v živčnih vlaknih, kjer deluje kot nevro­

Steroidni hormoni nastajajo iz holesterola. Ta se tvori znot­

transmiter, in v makrofagih.

raj celic iz acetil koencima A ali pa ga celica prevzame s pomočjo plazemskih receptorjev za lipide. Začetni del sin­

DELOVANJE HORMONOV NA CELICE

teze vseh steroidnih hormonov je pretvorba holesterola v

Hormoni delujejo na celico tako, da se vežejo na posebne

pregnenolon z odcepitvijo stranske verige s pomočjo enci­

makromolekule, ki prepoznavajo hormone in jih imenuje­

ma P450 dezmolaze, ki je ključni omejevalec hitrosti sinte­

mo receptorji. Receptorji imajo do določenih hormonov ve­

ze vseh steroidnih hormonov. Nadaljnje pretvorbe pregne­

liko afiniteto in majhno kapaciteto. Tako je mogoč natan­

nolona v preostale steroidne hormone potekajo s pomočjo

čen odgovor tarčne celice na manjše količine hormona. Re­

reakcij, ki jih tudi katalizirajo encimi iz skupine citokrom

ceptorji so lahko vpeti v celično membrano (membranski

P450 (različne hidroksilaze) in dehidrogenaze. Sinteza kor­

receptorji) ali pa plavajo v citoplazmi, po vezavi hormona

tizola je prikazana na sliki 5.3. Steroidni hormoni se v celici

in drugih regulatornih molekul, pa se preselijo v celično je­

ne kopičijo, temveč se takoj izločajo.

dro, kjer delujejo (jedrni receptorji).

710

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Membranske receptorje lahko delimo v več podskupin

jo cAMP-odvisne proteinske kinaze, diacilglicerol-odvisne

(slika 5.4), kot so receptorji s sedmimi transmembranskimi

proteinske kinaze C idr. Proteine G, ki delujejo spodbuja­

podenotami (npr. receptor za acetilholin, parathormon),

joče, označimo z Gs, tiste, ki delujejo zavorno, pa z Gi. Ne­

receptorji z eno transmembransko podenoto (npr. receptor

kateri hormoni z vezavo na membranski receptor aktivira­

za epidermalni rastni faktor), receptorji, ki so sestavljeni iz

jo znotrajcelično enoto receptorja, ki pridobi encimsko ak­

več podenot (npr. heterodimer iz dveh zunajceličnih pode­

tivnost (npr. tirozin kinazo), drugi pa se vežejo na receptor­

not alfa in dveh transmembranskih podenot beta je recep­

sko beljakovino v sklopu ionskih kanalčkov in jim spreme­

tor za insulin), in ionski kanali.

nijo propustnost. Število receptorjev v celici je običajno proporcionalno z

N

učinkom hormona na celične aktivnosti. Proces desenzi­ bilizacije (t.i. »down regulation«) je eden od fizioloških

N

procesov uravnavanja učinkovanja hormonov s pomočjo uravnavanja števila celičnih receptorjev. Ob prebitku hor­ mona se ob razgradnji kompleksa hormon-receptor v lizo­ somih razgradi tudi receptor. Tako se zmanjša število re­ ceptorjev. Ob nizkih količinah hormona pa se obnovi re­ ceptorski del kompleksa in povečuje število celičnih recep­

C I

II

C

torjev (»up regulation«).

III

Slika 5.4 Nekateri tipi membranskih receptorjev

Legenda: I – receptor s sedmimi transmembranskimi podenotami, II – receptor z eno transmembransko podenoto, III – ionski kanalček.

Jedrni receptorji so sestavljeni iz treh podenot: iz podenote za vezavo hormona, iz podenote za vezavo na DNK in iz po­ denote, ki veže znotrajcelične proteine, potrebne za regula­ cijo genskega prepisa (slika 5.6).

G protein

G protein

Ac

ATP

GTP

cAMP

Aktivacija proteinskih kinaz A

G protein

cGMP

Aktivacija proteinskih kinaz G

N

II

III C

N Slika 5.6 Jedrni receptor

Legenda: I – podenota, ki veže znotrajcelične proteine, potrebne za regulacijo genskega prepisa, II – podenota za vezavo na DNK, III – podenota za vezavo hormona.

H

fC PIP2

I

Gc

Jedro DAG

Ko

Tk P

Aktivacija proteinske kinaze C

Znotrajcelični Ca ↑

Slika 5.5 Znotrajcelična dogajanja po vezavi hormona na membranski receptor Legenda: Ac – adenilat-ciklaza, Gc – gvanilat-ciklaza, fC – fosfolipaza C, Tk – tirozin-kinaza, PIP2 – fosfatidilinozitolbifosfat, DAG – diacilglicerol, P – fosfat.

DNK RNK

Ko se hormon veže na membranski receptor, se sprožijo ak­ tivnosti, ki posežejo v presnovo celice (slika 5.5). Vezava

Ri

hormona na receptor lahko aktivira t.i. protein G, ki nada­ lje aktivira različne encime (adenilat-ciklazo, gvanilat-ci­ klazo ali fosfolipazo C) in s tem sproži kaskado znotrajce­ ličnih reakcij. Glavni znotrajcelični drugotni prenašalci so cAMP, Ca2+, inozitol trifosfat in diacilglicerol. Različne pro­ teine nato na serinskih in treoninskih predelih fosforilira­

INTERNA MEDICINA

Proteini Slika 5.7 Dogajanja po vezavi hormona na jedrni receptor

Legenda: H – hormon, Ko – kofaktorji (proteini, ki nadzirajo genski prepis), Ri – ribosom.

711

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Hormoni (steroidi in derivati aminokislin) prosto prehajajo

spolne hormone vežoči globulin). Hormone vežejo tudi ne­

celično membrano. V citoplazmi ali v jedru se vežejo na spe­

specifične vezalne beljakovine, kot so albumini in prealbu­

cifičen del jedrnega receptorja. Aktivirani kompleks se veže

mini (npr. vezava testosterona z albumini). Te vezi so manj

na točno določen del DNK. Ob vezavi z dodatnimi proteini,

stabilne. Hormon, ki je vezan na beljakovino, praviloma ne

ki nadzirajo genski prepis, se začne (ali pa zavre) prepisova­

more vstopiti v celico in je biološko neaktiven. Vezani hor­

nje DNK in posledična sinteza specifičnih beljakovin (slika

moni so zaloga hormonov; lahko se takoj sprostijo in de­

5.7). Funkcionalne okvare receptorjev ali celo njihova odsot­

lujejo na ustreznih mestih. Razmerje med količino vezane­

nost so lahko vzrok endokrinim boleznim. Končni učinek je

ga in prostega hormona v plazmi je odvisno od koncentra­

lahko enak kot pri pomanjkanju ali odsotnosti hormona. Ta

cije hormona, koncentracije vezalne beljakovine in afinite­

stanja imenujemo sindromi rezistence na hormon.

te hormona do vezalne beljakovine. Biološka aktivnost hor­ mona je odvisna še od nekaterih dejavnikov. Hitrost diso­

SPROŠČANJE HORMONOV

ciacije hormona od vezalne beljakovine lahko preseže hi­

Steroidni hormoni se iz celic izločijo, takoj ko nastanejo.

trost kapilarnega prestopa v določen organ. Tako lahko hi­

Kateholamini v sredici nadledvičnic in v simpatičnih živč­

trost kapilarnega prestopa in prepustnost membran vpliva­

nih končičih se shranjujejo v kromafinih granulah in se iz­

ta na količino prostega hormona in vivo.

ločajo ob vezavi acetilholina na nikotinske receptorje na

Sama sprememba količine vezalne beljakovine pri normal­

granulnih membranah. Peptidni hormoni se v majhnih ko­

nih regulacijskih mehanizmih ne more spremeniti hormon­

ličinah kopičijo v citoplazemskih granulah in se ob počas­

skega ravnotežja. Pri večji količini vezalne beljakovine je

nem bazalnem izločanju sprostijo v večjih količinah šele po

delež prostega hormona manjši. Samo prosti hormon sode­

ustreznem dražljaju.

luje pri uravnavanju tvorbe s pomočjo povratnih zvez. Niz­

Sproščanje večine hormonov je periodično ali ritmično.

ke vrednosti prostega hormona spodbudijo izločanje večjih

Pulzatilno sproščanje gonadotropinov pri odraslih se spre­

količin nadrejenih regulacijskih hormonov. Zato se pove­

minja iz minute v minuto in ima hkrati dnevni in sezonski

čata tvorba in sproščanje teh hormonov in doseže primer­

ciklus. Sproščanje kortizola je nepretrgano, vendar prav ta­

na raven prostega aktivnega hormona – hormonsko stanje

ko v pulzih, z izrazitim dnevno-nočnim ritmom; sproščanje

se uravnovesi. To lahko lepo razložimo z delovanjem ščitni­

ščitničnih hormonov pa se spreminja z letnimi sezonami.

ce: povečana količina vezalne beljakovine za ščitnične hor­

Večino ritmov uravnava »biološka ura«, ki se nahaja v su­

mone (TBG), npr. v nosečnosti, zniža količino prostega tiro­

prakiazmatičnem jedru hipotalamusa. Povezana je z gan­

ksina (T4). Posledica tega je povečano izločanje tirotropina

glijskimi celicami mrežnice, z epifizo in drugimi predeli hi­

(TSH), ki pospeši sintezo in izločanje T4 iz ščitnice. Pospe­

potalamusa.

šena tvorba T4 se nadaljuje toliko časa, da so vezalne belja­

Pri pulzatilnem in ritmičnem sproščanju oz. tvorbi hormo­

kovine zopet zasičene, količina prostega T4 pa primerna.

nov ima skoraj vedno pomembno vlogo nevrogena regula­

Normalna količina prostega T4 znova zavira tvorbo in izlo­

cija. Pulzatilno sproščanje hormonov opredeljuje njihovo

čanje TSH, zato se delovanje ščitnice normalizira.

učinkovitost (primerni pulzi gonadoliberina (GnRH) – nor­

Ko določamo koncentracije večine hormonov v plazmi, za­

malno sproščanje luteinizirajočega hormona (LH); neneh­

jamemo celotno koncentracijo vezanih in prostih hormo­

no sproščanje GnRH – zavira tvorbo in sproščanje LH). Iz­

nov. Zato moramo pri vrednotenju rezultatov upoštevati,

guba pulzatilnosti ali ritma v izločanju hormonov je pove­

da lahko sprememba beljakovinske slike bistveno vpliva

zana z disfunkcijo ali boleznijo žlez (npr. pri Cushingovem

na dobljeni rezultat. Tako npr. estrogeni v kontracepcijskih

sindromu ni dnevno-nočnega ritma kortizola). Pulzatilnost

tabletah povečajo vezalno beljakovino za kortizol, zato so

in dnevni ritem hormonov moramo upoštevati, ko ocenju­

koncentracije kortizola lažno večje. Za natančnejši rezultat

jemo rezultate določitev hormonov.

uporabljamo določitev prostih hormonov, katerih koncen­ tracija ni odvisna od vezalnih beljakovin (npr. prosti ščit­

PRENOS HORMONOV

nični hormoni), vendar za nekatere hormone ni v rutinski

Hormoni potujejo od mesta tvorbe do mesta njihovega de­

rabi, npr. za serumski kortizol.

lovanja po krvi, limfi ali medcelični tekočini. Večina pepti­ dnih hormonov in aminov je topnih v plazmi. Njihova živ­

PRESNOVA HORMONOV

ljenjska doba je kratka (razpolovna doba je od 3 do 7 mi­

Hormoni se v nespremenjeni obliki izločajo samo v zelo

nut). Glikoproteinski hormoni imajo daljšo življenjsko do­

majhnih količinah s sečem ali žolčem. Razgradnja hormo­

bo. Steroidni in ščitnični hormoni niso topni v vodi in potu­

nov poteka na mestu, kjer učinkujejo, v jetrnih ali ledvičnih

jejo v plazmi skoraj v celoti vezani na proteine. Vezalni pro­

celicah ali pa na obeh mestih. Proteinski in peptidni hor­

teini so lahko specifični za določen hormon (npr. SHBG –

moni se večinoma razgradijo v celici, kjer delujejo. Razgra­

712

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

dijo jih proteaze. Steroidi in ščitnični hormoni se pretvori­

zemske koncentracije enega hormona večinoma nezadost­

jo s pomočjo različnih kemičnih reakcij v jetrih v topne pre­

no za opredeljevanje hormonskega stanja. Določeno pla­

snovke, ki se nato lahko izločijo s sečem ali z žolčem.

zemsko koncentracijo enega od hormonov periferne endo­ krine žleze lahko vrednotimo samo skupno s koncentracijo ustreznega regulacijskega hormona ali ustrezne regulacij­

Tvorba in izločanje hormonov sta pod vplivom regulacij­

ske snovi (slika 5.9).

skih mehanizmov. Posebnost endokrinega sistema je, da hormoni sami ali s svojimi metabolnimi učinki v povratnih zvezah uravnavajo lastne regulacijske mehanizme. Povra­

Visoka

URAVNAVANJE TVORBE HORMONOV

tne zveze so lahko negativne ali pozitivne.

dokrini organ (ščitnica, nadledvična žleza, gonade). V ne­ vronih hipotalamusa se tvorijo sprožilni in zaviralni dejav­ niki, ki potujejo po aksonih do mediane eminence. Tam so skladiščeni, dokler ne pride impulz, da se sprostijo v hipo­ fizni portalni obtok. Tako dosežejo receptorje na celičnih membranah adenohipofize in sprožijo izločanje in tvorbo specifičnih tropnih hormonov (npr. adrenokortikotropin (ACTH), TSH, LH). Ti delujejo na periferne žleze in sprožijo izločanje perifernih hormonov, ki v povratni zvezi zavrejo izločanje tropnih hormonov adenohipofize in izločanje hi­ potalamičnih faktorjev (slika 5.8).

Normalno delovanje Primarna odpoved nadrejenega endokrinega organa

Avtonomno izločanje perifernega hormona

Nizka

sistem hipotalamus – prednji reženj hipofize – periferni en­

Koncentracija tropnega hormona Normalna

Tipičen primer za negativno povratno zvezo je regulacijski

Avtonomno izločanje tropnega hormona ali rezistenca na periferni hormon

Primarna odpoved perifernega endokrinega organa

Nizka

Normalna

Visoka

Koncentracija perifernega hormona

hT Sprostilni hormon Tropni hormon

+

+

hF

Slika 5.9 Medsebojno razmerje perifernih in tropnih hor­ monov pri okvarah hormonskih osi

−

Primeri: nizka koncentracija plazemskega kortizola in vi­

−

soke koncentracije plazemskega ACTH – okvara delovanja

Periferni hormon

pŽ

Slika 5.8 Princip negativne povratne zveze Legenda: + – spodbujanje, – – zaviranje.

skorje nadledvične žleze; nizka koncentracija plazemskega kortizola in nizka koncentracija plazemskega ACTH – po­ manjkljivo delovanje adenohipofize. Mogoče je tudi, da sta hkrati zvišana periferni in ustrezni tropni hormon, kar lahko označuje periferno tkivno odpor­ nost proti hormonu (visok insulin v plazmi in visok krv­ ni sladkor). Medsebojne povezave delovanja perifernih in

Povratne zveze delujejo tudi med sprožilnimi in zaviralni­

nadrejenih žlez ali drugih regulacijskih snovi in perifer­

mi dejavniki hipotalamusa in prednjega režnja hipofize.

nih žlez uporabljamo v diagnostične namene. Z dodatkom

Te so model za kratko zanko povratne zveze. O ultrakratki

spodbujajočih ali zavirajočih hormonov ali drugih snovi

zanki povratne zveze govorimo tedaj, ko hormoni lokalno,

lahko preverjamo dejansko delovanje žlez.

na mestu nastajanja zavirajo lastno sintezo. Večinoma so povratne zveze negativne. Najbolj raziska­

EPIDEMIOLOGIJA ENDOKRINIH BOLEZNI

na pozitivna povratna zveza je med visoko koncentracijo

Sladkorna bolezen (glej ustrezno poglavje) in bolezni ščit­

estradiola v sredini menstrualnega ciklusa in izločanjem

nice so izredno pogoste s prevalenco med 5 in 10 odstot­

LH (ovulacijski vrh izločanja LH).

ki v odrasli populaciji, zato sladkorne bolnike usmerjeno

Tudi druge, od hipofize neodvisne žleze imajo svoje regula­

obravnavajo diabetologi, bolnike s sumom na bolezen šči­

torje. Tako je tvorba insulina odvisna od koncentracije krv­

tnice pa tirologi. Endokrinologija v ožjem smislu obsega

nega sladkorja, tvorba parathormona od koncentracije pla­

številna, zelo različna bolezenska stanja vseh ostalih žlez

zemskega kalcija, tvorba AVP od osmolalnosti plazme itn.

z notranjim izločanjem in sistemske bolezni kosti. Skupni

Zaradi regulacijskih mehanizmov, ki temeljijo na načelu

imenovalec večine teh stanj je, da so precej redkejša, in

povratnih zvez (pozitivnih ali negativnih), je določanje pla­

lahko celo ustrezajo definiciji redke bolezni, ki jo ima manj

INTERNA MEDICINA

713

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI kot en človek na 2000 ljudi. Obstaja tudi nekaj izjem, kot

potalamične sproščevalne in zaviralne hormone, ki urav­

so osteo­poroza, ki prizadene vsako tretjo žensko in vsake­

navajo izločanje hormonov prednjega režnja hipofize.

ga šestega moškega po petdesetem letu, sindrom policistič­

Hipofiza ali možganski privesek leži v koščeni vdolbini, ki

nih jajčnikov, ki ga ima 5–10 odstotkov žensk v rodni dobi,

jo tvori streha sfenoidnega sinusa na lobanjskem dnu, v

in naključno odkriti tumorji nadledvičnic, ki so prisotni pri

t.i. turškem sedlu, ki je zgoraj pokrito z zadebeljeno duro –

10 odstotkih starejših od 65 let. Primarni aldosteronizem je

dia­fragmo sedla. Ta ločuje hipofizo od možganov, skoznjo

najpogostejši vzrok sekundarne arterijske hipertenzije, ki

poteka hipofizni pecelj. Lateralne stene turškega sedla tvo­

ga najdemo pri vsaj 5 odstotkih hipertonikov.

ri dura kavernoznega sinusa. Normalna hipofiza tehta 0,5 do 1 g in meri približno 6 mm x 13 mm, zgornji del ob peclju

ZNAČILNI SIMPTOMI IN ZNAKI

je konkaven. V adolescenci je večja, tedaj je njen zgornji del

Hormoni nadzorujejo številne telesne funkcije, zato se en­

lahko izbočen. V nosečnosti zraste celo na dvojno velikost.

dokrine bolezni običajno kažejo s kombinacijo več simpto­

Hipofizni hormoni so uskladiščeni v sekrecijskih zrncih.

mov in znakov, ki so lahko združeni v značilne sindrome

Imunocitokemično barvanje, s katerim dokazujemo posa­

(npr. hipertiroza ali hipotiroza pri motnjah delovanja ščit­

mezne hormone v celicah, razloči pet vrst hipofiznih celic,

nice). Glavni simptomi vključujejo spremembe apetita in

ki izločajo šest hipofiznih hormonov:

telesne teže, motnje prebave, povečano znojenje, pretira­

• somatotropne (izločajo rastni hormon – STH),

no žejo, pitje in odvajanje velikih količin urina, utrujenost,

• laktotropne (izločajo prolaktin – PRL),

glavobole, motnje libida in erektilno disfunkcijo. Pri žen­

• kortikotropne (izločajo adrenokortikotropin – ACTH in

skah se pogosto poruši tudi menstrualni ciklus. Ob teles­ nem pregledu lahko ugotovimo tipične spremembe v izgle­ du bolnika, v poraščenosti in barvi kože ali pa zatipamo go­

sorodne peptide), • gonadotropne (izločajo luteinizirajoči hormon – LH in

folitropin – FSH),

molj v ščitnici. Pri moškem moramo biti pozorni na morebi­

• tirotropne (izločajo tirotropin – TSH).

tno prisotnost žleznega tkiva dojk (ginekomastija) in po po­

V zadnjem režnju hipofize (nevrohipofizi) so poleg žil in hi­

trebi napraviti še pregled genitalij.

pofiznih celic živčna vlakna, ki vsebujejo nevrosekrecijska zrnca, v katerih sta hormona oksitocin in AVP. V embrionalnem razvoju nastane zadnji reženj hipofize

.

HIPOTALAMUS IN HIPOFIZA

(nevrohipofiza) tako, da se nevroektoderm iz možganske baze spusti v turško sedlo. Sprednji reženj (adenohipofiza) nastane iz celic primitivne ustne votline (iz Rathkejeve vre­

Hipotalamus in hipofiza tvorita funkcionalno celoto, ki po­

če), ki potujejo navzgor.

vezuje dva ključna integracijska sistema – živčni in endo­

Hipofiza je najbogateje prekrvljen organ v človeškem telesu,

krini. Oba integracijska sistema usklajujeta delovanje po­

prejema 0,8 ml krvi/g tkiva v minuti. Napajata jo dva glav­

sameznih organov, zagotavljata dinamično ravnovesje in

na vira: zgornji hipofizni arteriji vstopata v hipofizo nad dia­

stalnost notranjega celičnega okolja ter skrbita za rast, do­

fragmo sedla, spodnji hipofizni arteriji pa pod njo. Oba pa­

zorevanje in reprodukcijo organizma.

ra arterij izvirata iz notranjih karotidnih arterij. Zgornji hipo­ fizni arteriji tvorita v mediani eminenci in zgornjem delu hi­

ANATOMSKI ORIS

pofiznega peclja primarno kapilarno mrežo, iz katere izvira­

Hipotalamus je majhno območje na možganski bazi, le­

jo dolge ravne portalne vene, ki potekajo po peclju do adeno­

ži nad križiščem vidnih živcev in za njim ter nad hipofizo.

hipofize. Tam se razvejejo v sinusoide, ki oblivajo otočke hi­

Spodnji del hipotalamusa (mediana eminenca) tvori dno

pofiznih celic. Okrog kapilarnega pleteža v mediani eminen­

tretjega možganskega ventrikla in je prek hipofiznega pec­

ci je hematoencefalna bariera okrnjena, kapilare imajo endo­

lja povezan s hipofizo. Hipotalamus sestavljajo številna je­

telijske fenestracije, ki omogočajo prehod velikih hormonskih

dra, ki so skupki teles živčnih celic. Nekatere živčne celice

molekul iz tkiva v krvni obtok in obratno. Primarna kapilarna

lahko tvorijo in izločajo hormone, zato jih imenujemo ne­

mreža v mediani eminenci, portalne vene v peclju in mreža si­

vroendokrine celice. V supraoptičnem in paraventrikular­

nusoidov v adenohipofizi tvorijo portalni krvni obtok, ki je iz­

nem jedru so velike nevroendokrine celice, njihovi aksoni

redno pomemben. Hipotalamičnim hormonom, ki se izločajo

se končujejo v nevrohipofizi in sproščajo oksitocin ter an­

v kapilarno mrežo v mediani eminenci, omogočajo, da v veli­

tidiuretični hormon (arginin-vazopresin – AVP). Hormo­

kih koncentracijah neposredno prispejo do celic adenohipo­

na delujeta predvsem na maternico in dojke (oksitocin) ter

fize. Kri lahko po portalnem sistemu teče tudi v obratni sme­

ledvice (AVP). Majhne nevroendokrine celice v omenjenih

ri in omogoča kratko negativno povratno zvezo, po kateri hi­

in drugih hipotalamičnih jedrih sintetizirajo in izločajo hi­

pofizni hormoni zavirajo izločanje hipotalamičnih hormonov.

714

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Tabela 5.1

Hipotalamični, hipofizni in periferni hormoni

Hipotalamični hormon

Hipofizni hormon

Periferni hormon

Somatoliberin (GHRH)

rastni hormon (STH) ↑

IGF-1

Somatostatin (SST)

STH ↓

IGF-1

Kortikoliberin (CRH)

Adrenokortikotropin (ACTH)

Kortizol, DHEA, (aldosteron)

Tiroliberin (TRH)

Tirotropin (TSH)

Tiroksin (T4), trijodtironin (T3) Estradiol/testosteron; inhibin

Gonadoliberin (GnRH)

Gonadotropina LH in FSH

Vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP)

Prolaktin (PRL) ↑

Dopamin

Prolaktin ↓

Arginin vazopresin (AVP)

ACTH

Kortizol

Oksitocin Legenda: IGF-1 – insulinu podobni rastni faktor 1, DHEA – dehidroepiandrosteron, LH – luteinizirajoči hormon, FSH – folitropin, AVP – arginin-vazopresin (antidiuretični hormon).

FIZIOLOŠKI ORIS

Hipofiza je endokrina žleza, ki je nadrejena trem perifer­

Hipotalamus je s številnimi živčnimi potmi povezan z dru­

nim žlezam. S hormonom TSH uravnava delovanje ščitni­

gimi deli osrednjega živčnega sistema in tako pod nadzo­

ce, z ACTH delovanje skorje nadledvičnih žlez in z gonado­

rom višjih možganskih centrov. Poleg endokrinih funkcij

tropini delovanje gonad. To so njene ciljne žleze. Hormo­

opravlja številne druge: uživanje hrane uravnava s centri za

ni ciljnih žlez po negativni povratni zvezi zavirajo tvorbo

lakoto in sitost, uživanje tekočine s centrom za žejo, vpliva

in izločanje hipotalamičnih sproščevalnih hormonov in ne­

na ritem budnosti in spanja, uravnava telesno temperaturo,

posredno hipofiznih tropnih hormonov: ščitnični hormoni

cirkadiane ritme in delovanje avtonomnega živčevja. Dolo­

zavirajo izločanje TRH in TSH, kortizol CRH in ACTH, tes­

čeni centri so odgovorni za čustva, kot sta apatija in bes,

tosteron oz. estradiol zavirata izločanje GnRH in LH, inhi­

drugi pa sodelujejo pri višjih miselnih funkcijah. Poglavit­

bin pa izločanje FSH. STH in PRL nimata ciljnih žlez, am­

na usklajevalna naloga hipotalamusa je nevroendokrino

pak delujeta na številna tkiva v organizmu, ki imajo ustre­

uravnavanje izločanja hipofiznih hormonov in prek njih tu­

zne receptorje. PRL deluje neposredno na dojke, nadledvič­

di hormonov drugih endokrinih žlez. Vpliva na rast, energij­

ne žleze, gonade, ledvice itn., STH pa spodbudi nastajanje

sko bilanco, na presnovne procese, uravnava prilagajanje

posrednika insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1)

na stres in razmnoževanje. Hipotalamične, hipofizne in

v jetrih in ledvicah (v veliko manjši količini tudi v številnih

hor­mone ciljnih žlez prikazuje tabela 5.1, posamezna hipo­

drugih organih), ki posreduje učinke STH na skoraj vsa tki­

talamična jedra in njihovo funkcijo pa tabela 5.2.

va v telesu; spodbuja predvsem prenos aminokislin v celi­

Hipotalamični hormoni uravnavajo izločanje hipofiznih

ce, sintezo beljakovin, rast mišic, kosti in hrustanca. STH

hormonov, vplivajo pa tudi na proliferacijo hipofiznih ce­

lahko deluje na tkiva tudi brez posredovanja IGF-1, tako ne­

lic in sintezo hipofiznih hormonov. Nekateri delujejo spod­

posredno spodbuja lipolizo in oksidacijo prostih maščob­

bujevalno, drugi zaviralno. Delovanje hipotalamičnih hipo­

nih kislin kot vir energije ter štedi glukozo, tako da zveču­

fizotropnih hormonov običajno ni omejeno le na uravnava­

je celično odpornost za insulin z zaviranjem postreceptor­

nje enega hormona hipofize: TRH sprošča npr. PRL in TSH,

ne kaskadne poti.

v določenih okoliščinah pa tudi ACTH in STH. GnRH spod­

Polipeptidni molekuli STH in PRL sta si po strukturi precej

buja izločanje LH in FSH iz gonadotropnih celic. Somatosta­

podobni, celice, ki ju izločajo, imajo skupno matično celi­

tin zavira izločanje STH, TSH in veliko hormonov drugih en­

co. Tako hipofizni adenomi, ki nastanejo iz mamosomato­

dokrinih celic. Glavni zaviralec izločanja PRL je nevrotran­

tropne matične celice, izločajo oba hormona hkrati. Tudi

smiter dopamin, ki zavira tudi izločanje TSH, gonadotropi­

ACTH je polipeptid, ki nastaja v celicah ACTH s cepljenjem

nov in (v patoloških razmerah) STH. Le delovanji CRH in

izvirne molekule proopiomelanokortina (POMC) na ACTH,

GHRH sta dokaj specifični. V uravnavanju izločanja hipofi­

betalipotropin (beta-LPH) in N-terminalni del. Pri človeku

znih hormonov prevladuje spodbujevalni učinek hipotala­

nadaljnje cepljenje ne poteka, zato ne nastaja melanocite

mičnih sproščevalnih hormonov, le izločanje PRL je pod to­

spodbujajoči hormon (MSH). Pigmentacijo kože spodbuja

ničnim zaviralnim vplivom dopamina. Če se prekine pove­

ACTH z vezavo na receptorje za MSH.

zava med hipotalamusom in hipofizo, se poveča izločanje

TSH ter gonadotropina LH in FSH so glikoproteini, ki jih se­

PRL, izločanje preostalih hipofiznih hormonov pa usahne.

stavljata dve različni podenoti. Podenota alfa je enaka za

INTERNA MEDICINA

715

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Tabela 5.2

Hipotalamična jedra in njihove funkcije

Jedro

Glavna funkcija ali nevrohormon, ki ga izloča

Supraoptično

Arginin vazopresin (AVP, antidiuretični hormon): osmoregulacija, regulacija volumna zunajcelične tekočine Oksitocin: kontrakcije maternice in iztiskanje mleka

Paraventrikularno

Magnocelularno paraventrikularno jedro: AVP, oksitocin: enaki učinki kot zgoraj Parvocelularno paraventrikularno jedro: TRH: regulacija ščitnice CRH: regulacija skorje nadledvičnic, simpatičnega živčnega ­sistema in sredice nadledvičnic; uravnavanje apetita AVP: sočasno izražen s CRH, regulacija skorje nadledvičnic VIP: sproščanje prolaktina (?)

Suprakiazmatično

Biološka ura, regulator cirkadianih ritmov in epifize

Arkuatno

GHRH: spodbuja izločanje rastnega hormona GnRH: spodbuja izločanje gonadotropinov (FSH and LH) Dopamin: zavira izločanje PRL Somatostatin: zavira izločanje rastnega hormona Regulacija apetita (nevropeptid Y, alfa-MSH)

Periventrikularno

Somatostatin: neposredno zavira izločanje rastnega hormona iz hipofize; jedro z največ somatostatinskih nevronov

Ventromedialno

GHRH (kot zgoraj) Somatostatin: zavira izločanje rastnega hormona Center za sitost

Dorzomedialno

Središče predelave podatkov – prejema podatke iz ventromedialnega jedra in lateralnega hipotalamusa in pošilja podatke v paraventrikularno jedro

Lateralni hipotalamus

Center za lakoto (melanin-koncentrirajoči hormon, anoreksini)

Sprednji hipotalamus

Termoregulacija: »ohlajevalni center« Anteroventralni predel tretjega ventrikla: regulacija žeje

Zadnji hipotalamus

Termoregulacija: »ogrevalni center«

Legenda: TRH – tiroliberin, CRH – kortikoliberin, VIP – vazoaktivni intestinalni polipeptid, GHRH – somatoliberin, GnRH – gonadoliberin, alfa-MSH – alfa melanocite spodbujajoči hormon, FSH – folitropin, LH – luteinizirajoči hormon.

vse tri hormone in je vrstno specifična, podenota beta pa je

lo­kalne simptome, ki so posledica mehaničnih okvar raz­

nosilka biološke aktivnosti hormona, vendar deluje le v po­

ličnih struktur v tem predelu. Lokalni simptomi so npr. gla­

vezavi s podenoto alfa. V nekaterih hormonsko neaktivnih

vobol, izpadi v vidnem polju zaradi okvare križišča vidnih

hipofiznih adenomih se tvori le ena vrsta podenot, največ­

živcev, motena bulbomotorika zaradi okvare okulomotorič­

krat alfa, ki služi kot tumorski označevalec v diagnostiki in

nih živcev (okulomotorius, abducens in trohlearis) v kaver­

pri spremljanju zdravljenja teh adenomov. AVP in oksitocin

noznem sinusu itn. Lokalni simptomi prevladujejo pri veli­

sta nonapeptida in se sproščata v kri iz nevrohipofize. AVP

kih tumorjih, poškodbah, krvavitvah in pri nekaterih vne­

deluje na celice distalnih tubulov in zbiralc v ledvicah, ta­

tjih tega območja.

ko da poveča njihovo prepustnost za vodo. Veže se na spe­

Poleg lokalnih nastanejo tudi sistemski znaki bolezni, ki

cifične receptorje V2 na tubulnih celicah in povzroči pre­

so posledica motenega izločanja enega ali več hipotalamič­

mik vodnih kanalčkov akvaporinov (AQP-2) iz notranjosti

nih ali hipofiznih hormonov. Hormonsko aktivni hipofizni

na luminalno površino celic. Skozi akvaporine voda lahko

adenomi povzročajo klinično sliko čezmernega delovanja

prehaja iz razredčenega seča v hipertonični intersticij led­

enega ali več hipofiznih hormonov (akromegalija, sindrom

vične sredice. Seč se koncentrira, voda pa ostaja v telesu.

amenoreje galaktoreje, Cushingova bolezen, sekundarna

AVP spodbuja tudi hipofizne ACTH-celice, predvsem med

hipertiroza itn.). Ko adenom izloča enega od tropnih hor­

(kroničnim) stresom. Oksitocin povzroča krčenje maternice

monov, ki čezmerno spodbuja svojo ciljno žlezo, prevladu­

med porodom in spodbuja mioepitelijske celice v doječi

jejo klinični znaki hipersekrecije hormona ciljne žleze. Ana­

dojki, ki iztisnejo mleko do prsnih bradavic.

logno razmerje se vzpostavi pri pomanjkljivem izločanju hi­ potalamičnih ali hipofiznih tropnih hormonov: ni spodbu­

PATOFIZIOLOŠKI ORIS

janja ciljne žleze, zato se razvije klinična slika pomanjkanja

Bolezni hipotalamično-hipofiznega območja povzročajo

ustreznega perifernega hormona. Kadar je osnovna mot­nja

716

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

na ravni hipofize ali hipotalamusa, govorimo o sekundar­

v tabeli 5.3, nekatere podrobneje obravnava poglavje o hi­

ni (ali celo terciarni) insuficienci ciljne žleze; če je prizade­

pofiznih tumorjih. Eden najpogostnejših vzrokov hipotala­

ta sama ciljna žleza, je to primarna insuficienca. Pomanj­

mične ali hipofizne okvare, ki je lahko le prehodna ali pa

kljivo izločanje STH pri otrocih povzroča zaostajanje v rasti

trajna in se kaže s pomanjkanjem ACTH in nekaterih drugih

in zmanjšano odpornost za hipoglikemijo, pri odraslih pa

hipofiznih hormonov, je poškodba glave. Zato priporočamo

zmanjšanje mišične mase, nabiranje centralne maščobe, hi­

hormonsko testiranje takoj po poškodbi, če sumimo na pri­

tro utrudljivost, osteoporozo, nagnjenost k depresiji. Pri po­

zadetost hipofizno nadledvične osi. Če je bolnik v hujšem

manjkanju PRL ženska po porodu ne more dojiti.

stresnem stanju, zadošča določitev bazalne koncentracije kortizola. Sicer pa pri bolnikih testiramo vse hipotalamič­ no hipofizno periferne osi najprej tri mesece in nato eno le­

HIPOTALAMIČNI SINDROMI

to po poškodbi. Zaradi okvare dopaminergičnih nevronov ali hipofiznega

Opredelitev. Hipotalamični sindromi so skupki znakov in

peclja se pogosto pojavi hiperprolaktinemija. Zelo redko

simptomov, ki nastanejo zaradi prizadetosti različnih pre­

se razvije klinična slika čezmernega izločanja hormonov,

delov hipotalamusa. Hormonske motnje se kažejo zvečine

npr. prezgodnja puberteta, ker nekateri tumorji (germino­

kot pomanjkanje hipotalamičnih in posledično hipofiznih

mi, hamartomi, kraniofaringeomi, ganglionevromi) lahko

hormonov.

izločajo beta humani horionski gonadotropin ali GnRH ali pa spodbujajo izločanje GnRH iz hipotalamusa. Zelo redki hipotalamični tumorji izločajo GHRH in povzročijo giganti­

Tabela 5.3

Razvrstitev hipotalamičnih bolezni

Prirojeno pomanjkanje hipofiziotropnih hormonov • P omanjkanje GnRH – Kallmannov sindrom • Pomanjkanje TRH – terciarna hipotiroza • Pomanjkanje GHRH – hipotalamična nizka rast

Hipotalamični tumorji • • • • • • • •

Kraniofaringeom Arahnoidna cista Germinom Hamartom Gangliocitom Gliom Horistom Hordom

zem ali akromegalijo. Pri naštetih bolezenskih stanjih (tabela 5.3) nastanejo tu­ di številne neendokrine motnje v delovanju hipotalamusa (tabela 5.4). Hiperfagija in hipotalamična debelost pogosto spremljata hipotalamične tumorje ali se pojavita po ope­ rativnih posegih ali poškodbah v tem področju. Ker gre za nagonsko hlastanje po hrani, odpovedo običajni pristopi k zdravljenju, kot so diete in vedenjska terapija.

Tabela 5.4

Neendokrini znaki in simptomi hipotalamične okvare

Infiltracije hipotalamusa

Motnje hranjenja

Okužbe

Moteno uravnavanje telesne temperature

Poškodbe

Moten vnos tekočine in regulacija vodnega ravnovesja • A dipsija z esencialno hipernatriemijo

• S arkoidoza • L angerhansova histiocitoza X • Metastaze • T uberkuloza • M eningitis • E ncefalitis • P rekinitev hipofiznega peclja • Poškodba hipotalamusa (tudi operativna) • Obsevanje

Žilne bolezni

• I nfarkt • A nevrizma, subarahnoidalna krvavitev • Arteriovenska malformacija Legenda: GnRH – gonadoliberin, TRH – tiroliberin, GHRH – soma­to­liberin.

• H iperfagija – hipotalamična debelost • Kaheksija • Anoreksija nervoza (funkcionalne motnje) • Hipertermija • Hipotermija • Poikilotermija

• P olidipsija • S indrom neustreznega izločanja antidiuretičnega

hormona (arginin vazopresina, AVP) (SNIAVP)

• Diabetes insipidus

Motnje spanja in zavesti • • • •

Somnolenca Obrnjen ritem spanja in budnosti Akinetični mutizem Koma

Motnje obnašanja in čustvovanja

Neosnovan bes Strah ali groza Apatija Hiperseksualno obnašanje

rijo in prizadenejo tudi hipofizo neposredno ali posredno

• • • •

zaradi motenega uravnavanja hipofiznih hormonov. Nepo­

Motnje pomnjenja

Etiopatogeneza in klinične značilnosti. Bolezni, ki se po­ javljajo v območju hipotalamusa (tabela 5.3), se pogosto ši­

sredna prizadetost je pogosta zaradi tumorjev, ki so našteti

INTERNA MEDICINA

• Izguba kratkega spomina

717

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Sum na hipotalamično okvaro podajajo tudi nepojasnjeni

ga pri hujšanju. Z vedenjsko-kognitivnim vodenjem bolni­

porasti (ali padci) telesne temperature brez znakov okužbe

kov od zgodnjega otroštva lahko preprečimo nastanek ek­

ali drugih očitnih vzrokov. Adipsična ali esencialna hiper­

stremne debelosti.

natremija je posledica okvare osmoreceptorjev, zaradi ka­ tere bolnik ne čuti žeje in zato ne pije. Običajno se veže z

Bardet-Biedlov sindrom je avtosomno recesivna dedna

delnim diabetes insipidusom in hipotalamično debelostjo,

motnja s pigmentno distrofijo mrežnice (retinitis pigmen­

pogosto je navzoč tudi hipopituitarizem. Pri koncentraciji

tosa), duševno zaostalostjo, centralno debelostjo, polidak­

Na med 160 in 180 mmol/l se pojavi utrujenost, slabost, mi­

tilijo in hipogonadotropnim hipogonadizmom.

šična občutljivost in krči, anoreksija in malodušje, nad 180 mmol/l pa stupor in koma.

Laurence-Moonov sindrom je podoben Bardet-Biedlove­

Nekatere bolezni, kot diabetes insipidus in sindrom neu­

mu, le da bolniki nimajo polidaktilije, razvijejo pa napre­

streznega izločanja antidiuretičnega hormona (SNIAVP),

dujočo spastično paraparezo.

bodo opisane v nadaljevanju. Biemondov sindrom je tudi avtosomno recesivna bolezen

POSEBNI HIPOTALAMIČNI SINDROMI

z motenim duševnim razvojem, centralno debelostjo, poli­

Hipotalamični hipogonadizem, olfaktorno genitalna dis-

daktilijo ali brahidaktilijo in hipogonadotropnim hipogo­

plazija ali Kallmannov sindrom. Je najpogostnejša oblika

nadizmom, namesto pigmentne distrofije mrežnice pa se

prirojenega hipogonadotropnega hipogonadizma, ki se po­

pojavlja kolobom šarenice.

javlja sporadično ali se deduje, incidenca je 1 na 10.000. Za­ radi okvare gena KAL1 na lokusu Xp22.3 sta motena migra­ cija GnRH-nevronov od olfaktorne plakode do hipotalamusa in razvoj olfaktornega bulbusa. Bolezen lahko povzročijo tu­

HIPOFIZNI TUMORJI

di drugačne mutacije. Bolniki imajo hipogonadizem zaradi

Opredelitev. Hipofizni tumorji so neoplazme, ki zrastejo v

pomanjkanja GnRH in lahko tudi okvarjen voh. Moški zboli­

turškem sedlu ali njegovi neposredni bližini. Skoraj ved­

jo štirikrat pogosteje kakor ženske. Dečki se rodijo z retinira­

no so benigni in nastanejo iz celic hipofize (adenomi) ali iz

nimi modi in mikropenisom. Puberteta ne nastopi. Bolnike

ostankov kraniofaringealnega voda (kraniofaringeomi); v

lahko zdravimo z GnRH v črpalki, ki sprošča hormon vsakih

hipotalamično-hipofiznem območju pa lahko nastanejo tu­

90 minut bolniku pod kožo in vzpostavi normalno izločanje

di tvorbe, ki izvirajo iz drugih tkiv: meningeomi, suprase­

LH in FSH. Bolj preprosto je zdravljenje neplodnosti z go­

larni germinomi, gliomi, hordomi, epidermoidne ciste, he­

nadotropini, ki jih bolnik prejema dvakrat tedensko v obli­

mangiomi, kostni tumorji, zasevki malignomov itn.

ki injekcij v mišico. Humani rekombinantni FSH spodbudi spermatogenezo. Sicer pa bolniki za nastanek in vzdrževa­

Epidemiologija. Najpogostnejši med hipofiznimi tumor­

nje sekundarnih spolnih znakov, mišične mase in prepre­

ji so hipofizni adenomi. Najdejo jih pri 10 do 15 odstotkih

čevanje nastanka osteoporoze prejemajo testosteron v obli­

umrlih, ki jih obducirajo. Polovica se jih barva na PRL. Pri

ki gela ali depo injekcij. Če se ne pojavijo kontraindikacije,

večini najdeni adenomi v življenju niso povzročali nobenih

bolniki prejemajo testosteron vse življenje.

jasnih bolezenskih znakov. Pojavnost klinično pomembnih hipofiznih adenomov je 2/100.000 na leto, prevalenca pa

Sindrom Prader-Willi se pojavlja pri enem od 25.000 živo­

20/100.000 prebivalcev. Hipofizni adenomi, ki povzročajo

rojenih otrok. Nastane zaradi mikrodelecije na očetovem

klinične simptome, zavzemajo do 15 odstotkov vseh intra­

kromosomu 15q11-q13, na materinem kromosomu pa ta

kranialnih novotvorb.

predel ni aktiven. Otroci imajo hipotono mišičje, zaostaja­ jo v rasti zaradi motene hipotalamične regulacije izločanja

Patomorfološki in patofiziološki oris.

STH, zaostajajo v psihičnem razvoju in so mentalno retar­

Hipofizne adenome razdelimo glede na velikost in način

dirani, včasih hipogonadni (hipogonadotropni hipogona­

rasti na mikroadenome, če merijo v premeru manj kot 1 cm,

dizem), že v zgodnjem otroštvu se pojavi debelost zaradi iz­

in makroadenome, če so večji od 1 cm, klinično uporabno

razite hiperfagije. Bolniki nagonsko iščejo hrano, jedo tudi

razdelitev podaja tabela 5.5.

ostanke in hrano za živali. So nizke rasti, ekstremno debe­

Hipofizni adenomi se pojavljajo v odrasli dobi, le izjemoma

li, z motnjami spanja, tudi zaradi prekinitev dihanja (sleep

v otroštvu. Celice so lahko visoko diferencirane in vsebuje­

apnoe). Imajo popadljiv značaj z izbruhi napadalnega ob­

jo sekrecijska zrnca. Takšni adenomi običajno izločajo ene­

našanja. Nadomestno zdravljenje z STH izboljša mišični to­

ga ali več hipofiznih hormonov hkrati. Nekateri adenomi

nus, zveča telesno zmogljivost, izboljša dihanje in poma­

kljub temu, da vsebujejo sekretorna zrnca, ne izločajo hor­

718

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

monov in so klinično nemi. Drugi adenomi so manj diferen­

ali hormonsko neaktivnih.

cirani, včasih rastejo precej invazivno in postanejo zelo ve­

Sodobna patomorfoška razdelitev hipofiznih adenomov

liki. Širijo se lahko supraselarno in paraselarno v kavernoz­

sloni na imunohistokemičnem barvanju, ki v celicah prika­

ni sinus. Tedaj povzročajo izpade v vidnem polju oz. mot­

že hipofizne hormone (tabela 5.6). Sama navzočnost pep­

nje v motoriki očesnih mišic. Velikokrat povzročajo tudi hi­

tidnih hormonov v tumorskih celicah še ne pomeni, da se

popituitarizem, ker stisnejo in uničijo hipofizo. Pri bolnikih

hormon izloča tudi v krvni obtok. Zato se lahko tudi funkci­

s hipofiznim adenomom pogosto ugotovimo hiperprolakti­

onalno nemi tumorji imunohistokemično obarvajo. Za kli­

nemijo, ki je lahko posledica izločanja PRL iz tumorja ali

nično neme ACTH-adenome je značilno, da rastejo še po­

pa nastane zaradi pritiska tumorja na hipofizni pecelj, kar

sebno agresivno.

prekine inhibicijski vpliv hipotalamusa na izločanje PRL in koncentracija PRL poraste, vendar redko prek 150 µg/l (in­ direktna hiperprolaktinemija).

Tabela 5.5

Klinična razdelitev hipofiznih adenomov glede na velikost in rast

Tumorska stopnja

Velikost tumorja

1

Mikroadenom < 1 cm

2

Intraselarni makroadenom > 1 cm

3a

Neinvazivni makroadenom s supraselarnim širjenjem

3b

Invazivni makroadenom s supraselarnim širjenjem

4

Gigantski invazivni makroadenom

Družinski hipofizni adenomi. Poznamo štiri pojavne oblike: • v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa 1 skupaj z

adenomi obščitničnih žlez in hormonsko aktivnimi tu­ morji trebušne slinavke, • v sklopu Carneyjevega kompleksa, ki je posledica inakti­

virajoče mutacije gena za tip 1-alfa regulatorno podenoto

Tabela 5.6

Patomorfološka klasifikacija hipofiznih adenomov po imunocitokemičnih in elek­ tronskomikroskopskih kriterijih

Tumor

Delež (%)

Laktotropni adenomi (prolaktinomi) • redkozrnati • gostozrnati

30

Somatotropni adenomi • Redkozrnati • Gostozrnati • Mamosomatotropni • Mešani somatotropno laktotropni adenomi • Acidofilni adenomi matične celice

20

Kortikotropni adenomi • Aktivni • Nemi

15

Gonadotropni adenomi/ hormonsko neaktivni adenomi

30

Tirotropni adenomi

1

Plurihormonski adenomi

2

Onkocitomi in adenomi »null cell«

1

Hipofizni karcinomi

0,4

ga rezultata STH med oralnim glukoznim tolerančnim tes­

µg/l (določitev s kemiluminiscentno metodo)

tom (glej zgoraj).

• zvečana koncentracija IGF-1 za starost in spol, • MR prikaže hipofizni adenom (v 98 odstotkih primerov).

Zdravljenje. Cilji zdravljenja so:

Oralni glukozni tolerančni test. Bolezen dokažemo z oral­

• doseči »varne« koncentracije STH pod 1 µg/l v dnevnem

nim glukoznim tolerančnim testom (s 75 g glukoze), med

profilu, pri katerih se umrljivost bolnikov izenači z umr­

katerim določamo krvni sladkor in STH bazalno in po 30,

ljivostjo v splošni populaciji;

60 in 120 minutah. Pri uporabi visokoobčutljive kemilu­

• normalizacija koncentracije IGF-1 za starost in spol;

miniscentne metode in standarda WHO IS 98/574 za dolo­

• odstraniti, zmanjšati ali preprečiti razraščanje STH-ade­

čanje STH je mejna vrednost, pod katero naj se STH zni­

noma.

ža med oralnim glukoznim tolerančnim testom pri zdravem

Algoritem zdravljenja akromegalije prikazuje slika 5.12.

človeku, 0,4 µg/l. Bazalna koncentracija STH v plazmi je

Operativno zdravljenje. STH-adenom operativno odstra­

običajno zvišana in se med testom ne zniža pod 0,4 µg/l,

nimo po transsfenoidalni poti. Če tumorja ni mogoče od­

lahko se celo poveča ali ostane nespremenjena. Lažno po­

straniti v celoti, se mora kirurg potruditi, da odstrani čim

zitivni rezultat (nezadostno znižanje STH) vidimo pri bol­

več adenomskega tkiva, ker je potem nadaljevanje zdravlje­

nikih s kronično ledvično in jetrno odpovedjo, pri podhra­

nja uspešnejše. Radikalna odstranitev mikroadenomov po

njenih, pri slabo urejenih diabetikih, adolescentih in nar­

transsfenoidalni poti uspe pri 70 do 90 odstotkih akrome­

komanih na heroinu.

galikov. Transsfenoidalno operacijo naj izvaja izkušen nev­

Insulinu podoben rastni faktor 1 (IGF-1). Bazalna koncen­

rokirurg, ki na leto opravi vsaj 50 takih posegov. Operaci­

tracija STH v plazmi ni v sorazmerju z aktivnostjo akrome­

ja makroadenomov s supraselarnim ali paraselarnim širje­

galije, ker se STH izloča v pulzih in ima kratko razpolovno

njem privede do popolne ozdravitve pri 30 do 50 odstotkih

dobo. Aktivnost bolezni se bolje kaže v koncentraciji IGF-

bolnikov. Ob postavitvi diagnoze je 70 odstotkov STH-ade­

1, ki ima razpolovno dobo 15 ur in je drugo merilo za dokaz

nomov že makroadenomov. Nekaj študij je pokazalo boljši

akromegalije.

izid operacije STH- makroadenomov po predhodnem šest­

Z bromergokriptinskim testom ugotavljamo, ali agonisti

mesečnem zdravljenju z analogi somatostatina.

dopamina znižajo STH v plazmi. V tem primeru lahko bol­

Zdravljenje z zdravili. Kadar adenoma z operacijo ne od­

nika zdravimo z bromergokriptinom ali drugim dopamin­

stranimo v celoti, se odločimo za dodatno zdravljenje z

skim agonistom, če nam adenoma z operacijo ni uspelo od­

zdravili, redkeje za obsevanje. Akromegalijo lahko zdravi­

straniti v celoti.

mo s sintetičnimi analogi somatostatina, agonisti dopami­

Kadar je vzrok akromegalije ektopično izločanje STH, obi­

na in antagonistom STH-receptorjev.

čajno ni odziva na nobenega od omenjenih testov.

Dopaminski agonisti znižajo koncentracijo STH v plazmi

Pri bolnikih z akromegalijo obvezno določimo koncentra­

do »varne« koncentracije 1 µg/l pri zelo redkih bolnikih.

cijo PRL, ker adenom pogosto sočasno izloča oba hormona.

Zdravljenje je uspešnejše pri bolnikih z mešanimi hipofiz­

Napravimo tudi teste za ugotavljanje delovanja drugih hi­

nimi STH- in PRL-adenomi. Koncentracija PRL se običajno

pofizno perifernih osi, ker hipofizni adenom lahko povzro­

normalizira, STH pa zniža. Uporabljamo bromergokriptin,

či nastanek hipopituitarizma.

ki normalizira IGF-1 pri 10 odstotkih bolnikov, in kabergo­

Morfološka opredelitev. S hormonskimi testi dokažemo bo­

lin, ki mu to uspe pri skoraj 30 odstotkih. Bromergokriptin

lezen, morfološko pa jo opredelimo s slikanjem z magnet­

jemljejo bolniki z akromegalijo 2- do 3-krat dnevno, kaber­

no resonanco hipotalamično-hipofiznega območja, ki pri­

golin, ki je bolj učinkovit in ima zelo dolgo razpolovno do­

kaže razsežnost in lego adenoma. Z določitvijo vidnega po­

bo, pa 2- do 3-krat tedensko. Slednji ima tudi manj neže­

lja opredelimo prizadetost vidnih živcev v primeru supra­

lenih učinkov. Učinkovit odmerek bromergokriptina je pri

selarnega širjenja adenoma.

zdravljenju akromegalije mnogo večji kot pri zdravljenju prolaktinomov. Določiti ga moramo pri vsakem bolniku po­

Diferencialna diagnoza. Nekateri ljudje imajo akromegal­

sebej, tako da bromergokriptin postopno višamo in ob kon­

ne poteze, ki niso posledica čezmernega delovanja STH. Z

trolnih pregledih določamo koncentracijo STH in IGF-1 v

natančno anamnezo in primerjavo starih fotografij ugoto­

plazmi. Običajni dnevni odmerek je od 10 do 40 mg. Ustre­

vimo, da so taki že od mladosti. Včasih lahko akromegali­

zen odmerek kabergolina je 0,5 do 4,5 mg tedensko.

726

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

ko bolj učinkovito zmanjša izločanje STH kot prva dva, ven­

Klinični znaki akromegalije

dar pogosto povzroča hiperglikemijo in sladkorno bolezen, ki po ukinitvi zdravila običajno izzvenita. Med zdravljenjem

Normalen

z analogi somatostatina so pri približno polovici bolnikov

Povečan

Izmeri IGF-1

ugotovili vsaj 20-odstotno zmanjšanje STH-adenomov. Prve dni zdravljenja z analogi somatostatina se lahko po­

STH med OGTT

javi driska, ki kasneje izgine, po dolgotrajnem zdravljenju

> 0,4 µg/l akromegalija

< 0,4 µg/l akromegalija izključena

na. Analogi zavirajo tudi izločanje insulina iz trebušne sli­ navke in izločanje insulinskega sekretagoga – glukagonu podobnega peptida (GLP-1), še posebej pasireotid. Učinki

MR hipofize STH adenom

pa žolčni kamni, ker analog zavira izločanje holecistokini­

zdravljenja akromegalije z analogom somatostatina se zač­

Normalna hipofiza

no kazati že nekaj dni po uvedbi zdravila s prenehanjem glavobola, čezmernega potenja, z zmanjšanjem mehkih tkiv na obrazu in udih, akromegalne poteze se ublažijo.

Oceni verjetnost NE uspešne operacije DA Transsfenoidalna Analog SST operacija STH med OGTT < 0,4 IGF-1 normalen

Ektopično izločanje STH ali GHRH ?

na analoge somatostatina, lahko uporabimo večje odmerke (n.pr. 60 mg oktreotida na štiri tedne). Antagonist STH-receptorjev pegvisomant so naredili iz

STH med OGTT > 0,4 IGF-1 povečan

DA

STH < 1 µg/l IGF-1 normalen

v izjemnih primerih postane analog sčasoma manj učinko­ vit. Pri bolnikih z akromegalijo, ki kažejo delno odpornost

Zmanjšanje adenoma

molekule humanega STH z zamenjavo devetih aminoki­ slin, razpolovni čas so mu povečali z vezavo 4 do 5 mole­ kul polietilenglikola. Pegvisomant ima večjo afiniteto za

Analog SST 1. generacije Kontrole

Učinek zdravljenja traja, dokler bolnik prejema zdravilo, le

STH-receptorje kot STH, preprečuje pa njihovo dimerizaci­ jo in aktivacijo. Bolniki si ga dajejo pod kožo vsak dan v od­

NE

Antagonist STH-R Analog SST 2. generacije (Kabergolin) Kombinirano zdravljenje Stereotaktično obsevanje Slika 5.12 Diagnoza in zdravljenje akromegalije

Legenda: IGF-1 – insulinu podobni rastni faktor 1, STH – rast­ ni hormon, OGTT – oralni glukozni tolerančni test, MR – magnetno resonančno slikanje, GHRH – somatoliberin, SST – somatostatin, STH-R – receptor za rastni hormon.

merku 10 do 40 mg. Zelo učinkovito zmanjša klinične zna­ ke akromegalije in tvorbo IGF-1, ki se normalizira pri večini bolnikov, na adenom in izločanje STH pa ne vpliva. Zdravi­ lo je zelo drago in je namenjeno bolnikom, pri katerih niso bili učinkoviti operacija in druga zdravila. Kombinirano zdravljenje z zdravili. Če zdravljenje z enim zdravilom ni dovolj učinkovito, dodamo še drugo, npr. brom­ergokriptin ali kabergolin, posebno če hipofizni ade­ nom ob rastnem hormonu izloča tudi prolaktin. Pri bolni­ kih, ki jim z analogi somatostatina ne uspemo urediti akro­ megalije in imajo viden ostanek STH-adenoma, lahko uve­ demo kombinacijo zdravljenja z dolgo delujočim analogom somatostatina, ki jih bolnik prejema vsake štiri tedne, in pegvisomantom, ki si ga v tem primeru daje pod kožo le en­

Analogi somatostatina, naravnega zaviralca izločanja STH

krat do dvakrat tedensko v odmerku 40 do 80 mg.

(oktreotid in lanreotid), normalizirajo koncentracijo IGF-1

Obsevanje. Pri bolnikih, pri katerih smo izčrpali vse mo­

in STH pri 20 do 65 odstotkih bolnikov. Zdravljenje lahko

žnosti zdravljenja z zdravili, pa kljub temu ostaja akrome­

začnemo s kratkodelujočim oktreotidom v odmerku 0,1 mg

galija nekontrolirana, se odločimo za stereotaktično radio­

vsakih 8 ur s.c. za nekaj dni, da preverimo, ali bo bolnik pre­

kirurgijo. Obsevanje odložimo pri mlajših bolnikih, ker pri

našal zdravilo, večinoma pa kar takoj uvedemo dolgodelu­

polovici bolnikov povzroči hipopituitarizem.

joči oktreotid, ki se daje globoko v mišico na 4 tedne v od­ merku 10, 20 ali 30 mg. Lanreotid je drugi analog somatosta­

Sledenje in vodenje bolnikov z akromegalijo. Po operaci­

tina, dolgodelujoča oblika se za razliko od oktreotida daje

ji lahko preverimo njeno uspešnost z določanjem STH med

pod kožo v odmerku 60, 90 ali 120 mg enkrat mesečno. Ana­

oralnim glukoznim tolerančnim testom že po nekaj dnevih,

log somatostatina nove generacije je pasireotid, ki nekoli­

sočasno preverimo tudi PRL. IGF-1 določimo šele več tednov

INTERNA MEDICINA

727

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI po operaciji zaradi dolge razpolovne dobe hormona. Napra­

tem, ko nastopi spanec. Povečano izločanje je povezano iz­

vimo teste za delovanje hipofizno perifernih osi. Testiranje

ključno s spanjem in ni podrejeno posebnemu diurnalne­

ponovimo po treh mesecih in načeloma ob letu. Bolnike, ki

mu ritmu. Pri večini bolnikov s hiperprolaktinemijo so za­

so imeli ali še imajo akromegalijo, kontroliramo do konca

brisana dnevno-nočna nihanja koncentracije PRL. V ­krvi je

življenja. Če bolezen zdravimo z zdravili, je pogostnost kon­

PRL v mono-, di- in polimerni obliki. Z radioimunsko meto­

trol odvisna od vrste zdravila in urejenosti bolezni.

do določanja PRL zajamemo vse tri oblike. Pri zdravih žen­ skah prevladuje monomerna oblika, pri bolnicah s hiper­

Potek bolezni in prognoza. Kljub trajno povečanemu izlo­

prolaktinemijo in ohranjenim menstruacijskim ciklusom

čanju STH rastejo distalni deli – akra in organi – le določen

pa so ugotovili 70 do 90 odstotkov PRL v polimerni, bio­

čas (nekaj let), potem pa ohranjajo svojo velikost. Nezdrav­

loško manj aktivni obliki (makroprolaktinemija). Pri veči­

ljeni akromegaliki imajo v povprečju za deset let krajše živ­

ni bolnic s kliničnimi znaki hiperprolaktinemije prevladu­

ljenje. Polovica bolnikov z aktivno boleznijo umre pred 50.

je monomerni PRL.

letom starosti. Glavni vzrok smrti so srčnožilne bolezni. Če

PRL sproži laktacijo iz dojk, na katere so poprej (med no­

akromegalijo pozdravimo, se umrljivost izenači z umrljivo­

sečnostjo) delovali estrogeni in progesteron. Pri nekaterih

stjo ostale populacije. V STH-adenomu zelo redko nastane

nižjih živalskih vrstah povzroča retenco natrija, kalija in

infarkt, ki privede do spontane ozdravitve in normalizacije

vode v telesu. Podobno vlogo mu pripisujejo pri nastanku

izločanja STH. Zaradi slabše prognoze moramo bolezen od­

predmenstruacijskih oteklin pri ženskah. Pospešuje tudi

kriti in zdraviti čim prej.

pretvorbo 25-hidroksiholekalciferola v 1,25-dihidroksihole­ kalciferol v ledvicah in je tako pomemben pri presnovi kal­ cija med nosečnostjo in dojenjem.

PROLAKTINOMI IN HIPERPROLAKTINEMIJA

Koncentracija PRL je zvečana v nekaterih fizioloških stanjih: • med spanjem,

Opredelitev. Prolaktinomi so najpogostejši hormonsko ak­

• telesnim naporom,

tivni hipofizni tumorji in najpogostejši patološki vzrok hi­

• stresom,

perprolaktinemije. Hiperprolaktinemija je najpogostejša

• nosečnostjo in dojenjem,

hormonska motnja hipotalamično-hipofiznega območja in

• draženjem prsnih bradavic,

je vzrok neplodnosti pri skoraj tretjini žensk s sekundarno

• spolnim aktom,

amenorejo. Pri moških zmanjšuje libido in povzroča mot­

• v prenatalnem in perinatalnem obdobju življenja.

nje v potenci in neplodnost.

Patološko zvečanje koncentracije PRL nastane po treh me­ hanizmih:

Epidemiologija. Pri avtopsijah so našli mikroprolaktinome

• avtonomno izločanje PRL iz hipofiznih adenomov,

pri 5 do 10 odstotkih odraslih ljudi. Le 5 odstotkov hipo­

• zmanjšano zavorno delovanje dopamina na prolaktinske

fiznih prolaktinomov postane klinično pomembnih in jih

celice hipofize (okvare hipotalamusa in hipofiznega pec­

odkrijemo. Pri ženskah se to dogaja dvakrat pogosteje kot

lja, farmakološki dejavniki),

pri moških. Bolnice so ob odkritju prolaktinoma stare pov­

• čezmerno spodbujanje prolaktinskih celic, ki presega fi­

prečno 26, bolniki pa 45 let. Pri ženskah, ki imajo izraže­

ziološko tonično inhibicijo (nevrogeni, farmakološki,

ne znake čezmernega izločanja PRL, najdemo zvečine mi­

hor­monski dejavniki).

kroprolaktinome, pri moških pa makroprolaktinome, ki že

Vzroke hiperprolaktinemije lahko razvrstimo v nekaj sku­

povzročajo simptome lokalnega širjenja in pritiska tumorja

pin (tabela 5.8). Najpogostejši vzrok so patološke spremem­

na tkiva okrog turškega sedla. Razlike v epidemioloških ka­

be v območju hipofize in hipotalamusa – hipofizni in hipo­

zalnikih med spoloma so posledica različnih znakov bolez­

talamični tumorji, vnetni in infiltrativni procesi, poškodbe

ni pri moškem in ženski.

hipotalamusa ali hipofiznega peclja. Prolaktinomi so hipofizni adenomi, ki avtonomno izločajo

Etiopatogeneza. Sistemski klinični znaki prolaktinomov

PRL. Po velikosti jih razdelimo v mikroprolaktinome, ki so

so posledica hiperprolaktinemije, tj. zvečane koncentraci­

manjši od 1 cm, in makroprolaktinome, ki so večji od 1 cm.

je PRL v serumu. Normalna serumska koncentracija PRL je

Histološko so si dokaj podobni, razlikujejo pa se po načinu

do 17 µg/l pri moških in do 25 µg/l pri ženskah. Koncentra­

rasti. Po navadi so kromofobni, celice so redkozrnate. Koli­

cije PRL so pri ženskah nekoliko večje kot pri moških za­

čina sekrecijskih zrnc je v obratnem sorazmerju s sekrecij­

radi neposrednega vpliva estrogenov na prolaktinske celi­

sko aktivnostjo in serumskimi koncentracijami PRL. Z imu­

ce. PRL se izloča v pulzih, ki jih je 5 do 15 na dan. Izločanje

nohistokemičnim barvanjem v zrncih dokažemo PRL. Pri

PRL in amplituda pulzov se povečata 60 do 90 minut po­

večini prolaktinomov njihova velikost grobo korelira s

728

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Tabela 5.8

Vzroki in pogostnost hiperprolaktinemije

VZROKI

KONCENTRACIJA PRL ZVEČANA Vedno Pogosto Včasih

Hipofizni Prolaktinomi STH-adenomi Drugi hormonsko aktivni adenomi Hormonsko neaktivni tumorji s supraselarnim širjenjem Sindrom praznega turškega sedla Avtoimunsko vnetje adenohipofize Hipotalamični Hipotalamični tumorji: Kraniofaringeomi Germinomi Meningeomi Metastaze Infiltrativni procesi: Sarkoidoza Tuberkuloza Eozinofilni granulom Langerhansova histiocitoza Poškodbe, obsevanje Razvojne malformacije Hormonski Primarna hipotiroza Vpliv estrogenov: Kontraceptivi Nosečnost Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) Presnovni Kronična ledvična odpoved Jetrna ciroza Hranjenje (beljakovine) Nevrogeni Osrednji: Telesni napor Duševni stres Hipoglikemija Periferni: Dojenje Poškodbe prsnega koša Herpes zoster na prsnem košu Farmakološki Blokatorji dopaminskih receptorjev Nevroleptiki (fenotiazini, butirofenoni) Antiemetiki • Metoklopramid • Domperidon • Sulpirid Sproščevalci dopamina: Reserpin Alfa-metildopa Antagonisti receptorjev H2: Cimetidin i.v. Opioidi: Akutno Kronično TRH GABA Serotonin Zaviralci ponovnega privzema serotonina Proteazni inhibitorji: ritonavir, indinavir, zidovudine

X

X

X X X X

X X X X X X X X X X

X

X

X

X X X X X

X X X

X

X X

X X X X X X X X X X X

X

X X

Legenda: PRL – prolaktin, STH – rastni hormon, TRH – tiroliberin, GABA – gama-aminobutirična kislina.

INTERNA MEDICINA

729

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI serumsko koncentracijo PRL. Mikroprolaktinomi imajo maj­

buje beljakovine. Šibak spodbujajoči učinek pripisujejo

hen rastni potencial, zato se v več letih ne povečajo bistve­

aminokislinama triptofanu in argininu.

no, koncentracije PRL ostajajo enake. Le okrog 3 odstotki

Nevrogeni vzroki. Po nevrogeni poti se zveča izločanje PRL

mikroprolaktinomov zrastejo v makroprolaktinome. Neka­

med draženjem prsnih bradavic, med sesanjem ali drugač­

teri makroprolaktinomi rastejo hitro, invazivno vraščajo v

nim draženjem aferentnih niti interkostalnih živcev (dru­

kost in duro, širijo se v sfenoidni sinus, nad turško sedlo in

gega do šestega), npr. zaradi herpesa zostra, poškodbe ali

obenj. Koncentracije PRL so zelo velike. Mikro- in makro­

opeklin stene prsnega koša in pri uporabi bergel. Stres za­

prolaktinomi se razlikujejo tudi po občutljivosti za dopa­

časno zveča koncentracijo PRL v sorazmerju s stopnjo stre­

minske agoniste in po gostoti kapilarne mreže v tumorju.

sa. Učinkovit dražljaj za izločanje PRL je hipoglikemija, ki

Mikroadenomi so gosteje prepredeni s kapilarami, zato do­

tudi deluje po stresnem mehanizmu.

mnevajo, da jih preplavljajo večje količine hipotalamičnih

Farmakološki vzroki. Hiperprolaktinemijo lahko povzroča­

zaviralnih dejavnikov (dopamin) in preprečujejo njihovo

jo številna zdravila. Iatrogena hiperprolaktinemija je zelo po­

razraščanje. Dopaminski agonisti učinkovito zmanjšujejo

gosta. Hormoni TRH, estrogeni in VIP delujejo neposredno

večino makroprolaktinomov, pa tudi mikroprolaktinome.

na prolaktinske celice. Antipsihotiki (fenotiazini, butirofeno­

Zelo redki prolaktinomi so maligni in metastazirajo v razne

ni in drugi) imajo lastnosti antagonistov dopamina in z blo­

predele osrednjega živčevja ali zunaj njega. Prolaktinomi se

kado dopaminskih receptorjev povzročajo zvečanje PRL tu­

lahko pojavljajo tudi v sklopu MEN tipa 1.

di čez 200 µg/l. Koncentracije PRL se zmanjšajo na normalno

Drugi hormonsko aktivni hipofizni adenomi tudi lahko iz­

vrednost 48 do 96 ur po ukinitvi dolgotrajnega zdravljenja.

ločajo PRL. Najpogosteje, v 20 do 40 odstotkih, ugotavlja­

Antipsihotiki, ki povzročajo hiperprolaktinemijo, so:

mo hiperprolaktinemijo pri bolnikih z akromegalijo.

• klasični antipsihotiki (prve generacije),

Indirektna hiperprolaktinemija. Hipofizni tumorji, ki se

• amisulprid,

širijo nad turško sedlo, lahko povzročajo hiperprolaktine­

• paliperidon,

mijo zaradi stiskanja ali prekinitve hipofiznega peclja, kar

• risperidon,

imenujemo indirektna hiperprolaktinemija. Enako povzro­

• zotepin.

čajo hiperprolaktinemijo tudi hipotalamični tumorji, meta­

Antiemetiki iz skupine ortopramidov, v katero spadajo

staze, spremembe po obsevanju osrednjega živčevja, gra­

zdravila metoklopramid, sulpirid in domperidon, so učin­

nulomatozna in druga vnetja oz. infiltracije v hipotalamič­

koviti antagonisti dopamina. Med kroničnim jemanjem la­

no-hipofiznem območju ter sindrom praznega turškega se­

hko zvečajo koncentracijo PRL na petnajstkratno izhodno

dla (invaginacija arahnoidee z likvorjem v turško sedlo in

vrednost.

posledična utesnitev hipofize, ki ima lahko funkcionalne

Druga zdravila. Hiperprolaktinemijo povzročata tudi anti­

posledice ali pa ne). Le zelo velike hipotalamične okvare

hipertenziva reserpin in alfa-metildopa, t.i. zmanjševalca

uničijo dopaminergično živčevje in tako zmanjšajo dopa­

dopamina. Cimetidin, antagonist histaminskih receptorjev

minergični tonus. Koncentracije PRL so v teh primerih le

H2, poveča izločanje PRL, le če ga dajemo v veno. Opia­ti

zmerno zvečane in po navadi ne presegajo 150 µg/l.

(morfin, heroin, metadon, pentazocin) akutno zvečajo kon­

Hormonski in presnovni vzroki. PRL je zvišan pri primarni

centracijo PRL do 100 µg/l, po dolgotrajni uporabi pa se

hipotirozi, pri kateri je premalo ščitničnih hormonov, da bi

razvije toleranca in so koncentracije PRL le mejno zvečane.

zavrli izločanje TRH, ki čezmerno spodbuja izločanje TSH

Tudi endogeni opioidi (enkefalini, beta endorfini) spodbu­

in PRL. Estrogeni v kontracepcijskih tabletah lahko povzro­

dijo izločanje PRL. Izločanje PRL lahko zvečujejo še sero­

čijo blago hiperprolaktinemijo, medtem ko v nosečnosti, ko

tonin in njegovi agonisti ter selektivni zaviralci ponovnega

se izločajo v velikih količinah, povzročijo hipertrofijo in hi­

privzema serotonina, ki se na široko uporabljajo za zdrav­

perplazijo PRL-celic. Zato se poveča celotna hipofiza, kon­

ljenje depresije.

centracija PRL pa se v zadnjem trimesečju zveča na deset­

O idiopatični hiperprolaktinemiji govorimo, ko ne najde­

kratno normalno vrednost. Ker učinkujejo estrogeni tudi

mo vzroka zvečane koncentracije PRL. Najverjetneje jo pov­

na hipofizo zarodka, ima novorojenček prve mesece po roj­

zročajo zelo majhni prolaktinomi, ki jih ne zaznamo z mor­

stvu hiperprolaktinemijo. Zaradi zvečane količine estroge­

fološkimi preiskavami.

nov v obtoku se razvije blaga hiperprolaktinemija tudi pri

Paraneoplastični vzroki. PRL lahko izločajo nekateri mali­

nekaterih bolnicah s policističnimi jajčniki.

gnomi (hipernefromi, pljučni karcinomi). Hiperprolaktine­

Koncentracije PRL so zvečane pri bolnikih s kronično od­

mija je tedaj del paraneoplastičnega sindroma.

povedjo ledvic in pri bolnikih z jetrno cirozo, ker je upoča­ snjena razgradnja PRL oz. zmanjšan očistek PRL.

Klinična slika. Prolaktinomi povzročajo sistemske znake zara­

Izločanje PRL se zveča po hranjenju, posebno če obrok vse­

di hiperprolaktinemije in lokalne znake zaradi rasti tumorja.

730

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Hiperprolaktinemija povzroča pri ženskah:

• neplodnost z oligo- ali azoospermijo,

• motnje menstruacijskega ciklusa,

• ginekomastija in

• neplodnost,

• redko galaktoreja.

• galaktorejo,

Hiperprolaktinemija zmanjšuje nastajanje testosterona za­

• hirsutizem,

radi zaviralnega učinka na izločanje GnRH in na delovanje

• akne,

LH na Leydigove celice. Moški z dalj časa trajajočo hiper­

• sekundarno osteoporozo,

prolaktinemijo so običajno impotentni in neplodni.

• upad libida in

Kadar hiperprolaktinemijo povzroči makroprolaktinom ali

• duševne spremembe.

drug večji tumor v hipotalamično-hipofiznem območju,

Stopnja motenosti menstruacijskega ciklusa se ujema s stop­

ima bolnik poleg sistemskih znakov hiperprolaktinemije še

njo hiperprolaktinemije. Pri mejno zvečanih koncentraci­

znake lokalnega razraščanja tumorja, lahko hipopituitari­

jah PRL se skrajša lutealna faza. Bolnica sicer ima ovula­

zem in diabetes insipidus.

cije, a ne more zanositi. Naslednja stopnja so anovulacij­ ski ciklusi. Pri večjih koncentracijah PRL se začne ciklus

Diagnoza in diferencialna diagnoza. Če bolnik (­bolnica)

podaljševati, nastane oligomenoreja; pri koncentracijah

navaja sistemske znake hiperprolaktinemije, nima pa še

PRL, ki so večje od 100 µg/l, je večina bolnic amenoroičnih.

zna­kov razraščanja tumorja v območju hipofize, najprej

Neplodnost je posledica motenj menstruacijskega ciklusa.

s skrbno anamnezo izključimo farmakološke – iatrogene

PRL moti delovanje hipotalamično-hipofizno-gonadne osi

vzro­ke. Bolezni jeter in ledvic, ki povzročajo hiperprolakti­

na več ravneh. Povečane koncentracije PRL zavirajo nasta­

nemijo, so že v tako napredovalem stadiju, da jih prepo­

janje in izločanje GnRH v hipotalamusu. Zaradi zmanjša­

znamo na prvi pogled. Nato usmerjeno povprašamo o kro­

nega izločanja GnRH gonadotropne celice hipofize nazadu­

ničnem draženju prsi in o morebitnih poškodbah ali opera­

jejo na predpubertetno stopnjo, izločanje LH se zmanjša in

cijah prsnega koša. Po kliničnem pregledu sledi določitev

ni več pulzirajoče. PRL zmanjša občutljivost gonad za go­

PRL in TSH. Zelo pomembno je, da kri za PRL odvzamemo

nadotropine, zavira dozorevanje ovarijskih foliklov in na­

v jutranjih urah v bazalnih pogojih trikrat zapored v 15-mi­

stajanje estrogenov ter progesterona.

nutnih presledkih in izključimo vpliv stresa. PRL se namreč

Pri okrog 30 odstotkih bolnic se razvije hirsutizem. PRL

izloča v zagonih in je stresni hormon. Če dobimo zvečane

spodbuja nastajanje androgenov v skorji nadledvičnih žlez,

vrednosti, moramo določitev PRL ponoviti, da lahko potr­

povzroča pa tudi znižanje SHBG in estradiola v serumu.

dimo diagnozo. Koncentracija PRL veliko pove o izvoru hi­

Podatki o pojavnosti galaktoreje pri hiperprolaktinemič­

perprolaktinemije. Če je večja od 200 µg/l, imamo z veliko

nih bolnicah so zelo različni. Razlike nastanejo zaradi raz­

verjetnostjo opraviti s prolaktinomom.

ličnih tehnik, ki jih uporabljajo za iztiskanje mleka iz dojk

Makroprolaktinemija je pojav, ko so molekule PRL poveza­

in različno strogih definicij galaktoreje. Da bi nastala ga­

ne v konglomerate (makromolekule, tako imenovani big-

laktoreja, morajo podobno kot pri laktaciji delovati na doj­

big PRL), en konglomerat ima aktivnost ene molekule PRL.

ko estrogeni, progesteron in PRL. Hiperprolaktinemija brez

RIA prepozna vsako molekulo, ki je sestavni del konglome­

poprejšnje priprave dojke z estrogeni in progesteronom po

rata, kot samostojno molekulo PRL, zato je rezultat meritve

navadi ne povzroči galaktoreje. Zato je pri moških galak­

lažno visoka koncentracija PRL. Obdelava seruma s polieti­

toreja izredno redka. Pri ženskah z galaktorejo ne ugotav­

len glikolom (PEG) pred analizo z RIA nam da realno kon­

ljamo vedno hiperprolaktinemije, prav tako bolnice s hi­

centracijo PRL.

perprolaktinemijo ne razvijejo vedno galaktoreje. Bolnice s

Odvzem krvi za PRL

hiperprolaktinemijo imajo pogosto znižano kostno ­gostoto,

• Vstaviti vensko kanilo, bolnik se umirja.

celo osteoporozo. Nastane zaradi pomanjkanja estrogenov.

• Odvzeti po 1 ml krvi 15, 30 in 45 minut po venepunkciji.

Izguba kostne mase je tem večja, čim dlje traja hiperpro­

• Zmešati enake volumne krvi iz vseh treh vzorcev v eni

laktinemija.

epruveti, centrifugirati = pooling.

Zmanjšanje libida pripisujejo zmanjšanemu izločanju

• Vzorec seruma poslati v laboratorij za določitev PRL z

GnRH; malodušje, anksioznost, razdražljivost in druge ve­

RIA. Označiti, če želimo določitev PRL po predhodni ob­

denjske motnje, ki se pojavijo pri ženskah s hiperprolakti­

delavi s polietilenglikolom (PEG-PRL) zaradi suma na

nemijo, so posledica vpliva PRL na osrednje živčevje in po­

makroprolaktinemijo.

manjkanja estrogenov.

Naredimo slikanje hipotalamično-hipofiznega območja

Pri moških so znaki povečanega izločanja PRL:

z magnetno resonanco. Magnetna resonanca prikaže tu­

• izguba libida,

morje velikosti nekaj milimetrov, morebitne premike ali

• impotenca,

poškodbe hipofiznega peclja in natančno razmeji širjenje

INTERNA MEDICINA

731

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­večjih tumorjev. Če raste tumor nad turško sedlo, moramo

Prilagajanje odmerkov. Neželenim učinkom se izognemo s

bolniku opraviti pregled vidnega polja, očesnega ozadja in

počasnim večanjem odmerka zdravila na dva do tri dni, za­

po potrebi določitev vidnih izzvanih potencialov.

čenjamo pa z 1,25 mg bromergokriptina ali 0,25 mg kaber­ golina med večerjo. Redki bolniki kljub vsemu ne prenaša­

Zdravljenje. Ko smo ugotovili vzrok hiperprolaktinemije,

jo teh zdravil.

izberemo tak način zdravljenja, ki odstrani vzrok: ukinemo

Koncentracija PRL se pri večini mikroprolaktinomov in po­

ali zamenjamo zdravilo, ki zvečuje koncentracijo PRL, na­

lovici makroprolaktinomov normalizira prve tedne zdrav­

domeščamo levotiroksin pri hipotirozi, operativno odstra­

ljenja z dopaminskimi agonisti. Med zmanjšanjem koncen­

nimo ekspanzivni proces, ki pritiska na hipofizni pecelj,

tracije PRL in manjšanjem tumorja niso našli korelacije.

ali hipofizni adenom, ki poleg drugih hormonov izloča tu­

Večina prolaktinomov se začne manjšati takoj po uvedbi

di PRL. Če potrdimo prolaktinom, ga zdravimo z zdravili.

dopaminskega agonista, tako nekateri bolniki z izpadi v

Zdravljenje z dopaminskimi agonisti. Prolaktinom in idio­

vid­nem polju zaznajo izboljšanje že prvi dan zdravljenja.

patično hiperprolaktinemijo zdravimo z dopaminskimi ago­

Pri drugih opazimo manjšanje tumorja šele po več mesecih.

nisti, za razliko od zdravljenja drugih hipofiznih adenomov,

Zato velja vztrajati pri zdravljenju makroprolaktinomov z

pri katerih je na prvem mestu čimprejšnja operativna odstra­

zdravili vsaj pol leta, če ni akutnih zapletov zaradi pritiska

nitev tumorja. Zdravljenje prolaktinomov spada v domeno

na vidne živce. Z manjšanjem tumorja se popravi tudi delo­

endokrinologa. Cilji, ki jih želimo doseči z zdravljenjem, so:

vanje preostale hipofize. Dopaminski agonisti učinkovito

• zmanjšati izločanje PRL na normalne vrednosti,

zmanjšajo koncentracijo PRL, tako da se obnovi normalen

• zagotoviti normalen menstruacijski ciklus oz. plodnost,

menstruacijski ciklus z ovulacijami, galaktoreja izgine vča­

• zmanjšati tumorsko gmoto prolaktinoma,

sih že po nekaj dneh zdravljenja in normalizira se vedenj­

• obnoviti normalen vid in bulbomotoriko (če prolaktinom

ski vzorec. Pri moških se obnovita normalna spermatoge­

raste supra- in/ali paraselarno),

neza in potenca.

• ohraniti normalno delovanje preostale hipofize.

Večkrat se pojavi vprašanje, zakaj bi zdravili bolnice z mi­

Najstarejše zdravilo iz skupine dopaminskih agonistov, s

kroprolaktinomom ali idiopatično hiperprolaktinemijo, če

katerimi lahko dosežemo te cilje, je bromergokriptin, pol­

ne želijo zanositi in jih amenoreja ne moti. Z normalizaci­

sintetični derivat lisergične kisline iz skupine alkaloidov

jo PRL in rednimi ciklusi se pri teh bolnicah izboljša dušev­

rženega rožička. Sodobnejše zdravilo je kabergolin. Dopa­

no počutje, odpravijo se znaki hipoestrogenemije, prepreči

minski agonist se veže na dopaminske receptorje D2 nor­

se nastanek osteoporoze. Zato velja uvesti dopaminski ago­

malnih in adenomskih prolaktinskih celic ter zavira na­

nist za dobo 6 do 12 mesecev in oceniti učinke. Če so za bol­

stajanje in izločanje PRL. Celice se skrčijo, nekatere ne­

nico ugodni, nadaljujemo zdravljenje dve leti, nato obča­

krotizirajo, prolaktinom se zmanjša. Ti učinki so rever­

sno ukinjamo dopaminski agonist, vendar šele, ko na MR

zibilni, prolaktinom se lahko po ukinitvi dopaminskega

posnetkih hipofize adenoma ni več videti, in izmerimo kon­

agonista hitro poveča na izhodno velikost. Zato moramo

centracijo PRL 6 do 8 tednov kasneje. Če je povečana, na­

biti zelo previdni, ko ukinjamo zdravljenje pri bolnikih z

daljujemo zdravljenje. Pri makroprolaktinomih prekinemo

makroprolaktinomi.

zdravljenje z dopaminskimi agonisti šele, ko na MR hipofi­

Če bolnik zdravilo zaužije med jedjo, se resorpcija upoča­

ze ni več videti adenoma in so koncentracije PRL med zdra­

sni in koncentracija v krvi počasi naraste, kar zmanjša po­

vljenjem že dalj časa normalne.

javnost neželenih učinkov. Bromergokriptin dajemo dva­

Operativno zdravljenje prolaktinomov je indicirano le, če

krat na dan med jedjo. Pri mikroprolaktinomih zadostu­

je prolaktinom odporen in neodziven na dopaminske ago­

je za normalizacijo PRL navadno že 2,5 do 7,5 mg, pri ma­

niste. Prolaktinomi po operaciji namreč zelo pogosto reci­

kroprolaktinomih pa so potrebni odmerki od 7,5 do 15 mg

divirajo. Zato se za operativno zdravljenje odločimo le pri

na dan. Kabergolin bolniki jemljejo v odmerku 0,5 do 2 mg

redkih prolaktinomih, ki niso občutljivi za dopaminske

le enkrat do dvakrat na teden, vedno zvečer pred spanjem.

agoniste, ali pa, če bolniki ne prenašajo zdravil.

Učinkoviteje zmanjšuje velikost prolaktinomov kot bromer­

Obsevanje. V nekaterih centrih bolnike z makroprolaktino­

gokriptin in ima manj neželenih učinkov.

mi tudi obsevajo. Pri nas se za obsevanje odločimo le izje­

Neželeni učinki. Bromergokriptin ima neželene učinke, ki so

moma – po neuspešni operaciji in neučinkovitem zdravlje­

bolj izraženi ob večjih odmerkih in na začetku zdravljenja:

nju z dopaminskimi agonisti.

• slabost, bruhanje, • vrtoglavice, ortostatska hipotenzija,

Prolaktinom in nosečnost. Ko bolnica z mikroprolakti­

• nabrekanje nosne sluznice,

nomom zanosi, lahko bromergokriptin ali kabergolin uki­

• zaprtje.

nemo. V nosečnosti se lahko prolaktinom poveča zaradi

732

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

­vpliva velikih količin estrogenov, posebno v zadnjem tri­

to-optična displazija, ali pa nastane zaradi inaktivirajočih

mesečju. Tedaj poraste koncentracija PRL nesorazmerno

mutacij v pomembnih transkripcijskih faktorjih, ki so po­

bolj, kakor bi pričakovali za obdobje nosečnosti. Če se tu­

trebni za razvoj in diferenciacijo posameznih hipofiznih ce­

mor širi nad turško sedlo in nastanejo motnje vida ali gla­

lic. Tako mutacija gena PIT-1 povzroči pomanjkanje STH,

vobol, znova uvedemo dopaminski agonist, da se tumor

PRL in TSH, mutacija gena PROP-1 pa pomanjkanje vseh hi­

zmanjša. Zdravili nista teratogeni.

pofiznih hormonov, razen ACTH.

Pri makroprolaktinomih je potrebno daljše zdravljenje z

Najpogostejši klasični vzrok bolezni so tumorji hipotala­

bromergokriptinom ali kabergolinom, da bi se tumor pred

mično-hipofiznega območja in operacije ali obsevanja te­

zanositvijo čim bolj zmanjšal. Med nosečnostjo se pove­

ga predela. V manj razvitih deželah je pogost vzrok post­

ča okrog 35 odstotkov makroprolaktinomov, zato izbiramo

partalna nekroza hipofize (Sheehanova bolezen), ki nasta­

med dvema vrstama zdravljenja: bolnice nadaljujejo z do­

ne po padcu krvnega tlaka zaradi krvavitve med porodom

paminskim agonistom med nosečnostjo oz. v drugi polovici

ali po njem. Redkeje nastane hipopituitarizem po avtoimu­

nosečnosti, ko je spodbujevalni učinek estrogenov na rast

nem (limfocitnem) hipofizitisu, ki se pogosteje pojavi pri

prolaktinoma največji, ali pa prolaktinom pred zanositvijo

ženskah v zadnjem delu nosečnosti ali v prvem letu po po­

in po uvodnem zmanjšanju z zdravilom odstranimo opera­

rodu. Za razliko od hipopituitarizma, ki je posledica tumor­

tivno. Če dopaminski agonist ne zmanjša prolaktinoma, je

ja, sta pri avtoimunem hipofizitisu najpogosteje prizadeti

operacija pred zanositvijo obvezna.

kortikotropna in tirotropna funkcija, somatotropna in go­ nadotropna pa sta običajno ohranjeni. Bolezen začne s hu­

Prognoza. Bolezen je kronična, zdravljenje z dopaminskimi

dim glavobolom, hipofiza je na magnetnoresonančnih po­

agonisti traja leta. Če prolaktinom ne povzroči lokalnih zaple­

snetkih difuzno povečana, hipofizni pecelj pa zadebeljen.

tov in hipopituitarizma, ima za preživetje dobro prognozo.

Avtoimunsko vnetje hipofize (in drugih organov) se pogo­ steje pojavlja kot zaplet zdravljenja z novimi protitumorski­ mi zdravili, ki izrazito spodbujajo odziv imunskega sistema

HIPOPITUITARIZEM

(npr. ipilimumab). Dokaj pogost vzrok hipopituitarizma so poškodbe glave,

Opredelitev. Hipopituitarizem je posledica delnega ali po­

subarahnoidalne krvavitve, ishemična možganska kap in

polnega prenehanja delovanja sprednjega režnja hipofize s

obsevanje malignih tumorjev centralnega živčnega siste­

pojavom sekundarne hipotiroze, sekundarnega hipogona­

ma. Vzroki so našteti v tabeli 5.9.

dizma in/ali sekundarnega hipokorticizma, sindroma po­

Po operaciji ali poškodbi odpove sprednji reženj hipofize hi­

manjkanja STH pri odraslem, pri otroku pa še zaostajanja v

tro, sicer pa hipofizna funkcija zaradi rasti hipofiznega tu­

rasti. Panhipopituitarizem pomeni odpoved vseh funkcij

morja usiha počasi, postopoma izpadajo posamezne osi.

sprednjega režnja hipofize, torej pomanjkanje STH, LH,

Najprej usahne STH, potem gonadotropini, nato ACTH in

FSH, TSH, PRL in ACTH.

nazadnje TSH, vendar to ni trdno pravilo. Tudi pri Sheeha­ novi bolezni se običajno razvije polna klinična slika šele ne­

Epidemiologija. Prevalenca hipopituitarizma je 45,5 pri­

kaj mesecev po porodu, izjemoma pa lahko tudi zelo hitro.

merov na 100.000 prebivalcev, incidenca pa 4,2 primera na 100.000 prebivalcev in narašča s starostjo. Pojavnost bole­

Klinična slika. Znaki in simptomi hipopituitarizma so ne­

zni je verjetno podcenjena, saj novejše raziskave kažejo, da

specifični in se običajno razvijejo postopoma. Bolniki so

se hipopituitarizem (pomanjkanje vsaj enega hipofiznega

občutljivi za mraz, hitreje se utrudijo, utrujenost se sto­

hormona) razvije pri četrtini ponesrečencev po zmernih in

pnjuje proti popoldnevu in večeru. Potrebujejo več spanja,

hujših poškodbah glave in pri skoraj polovici bolnikov po

običajno tudi popoldan. Navajajo upad libida in potence,

subarahnoidnih krvavitvah. Drugi doslej premalo prouče­

pri ženskah se pojavi amenoreja. Osebnostno se spremeni­

vani vzroki hipopituitarizma so obsevanje možganskih tu­

jo, so brez elana, nezainteresirani in pasivni. Običajno je

morjev zunaj področja hipotalamusa in hipofize, ki prive­

treba vse podatke pri jemanju anamneze iz njih izvleči ali

de do hipopituitarizma v 41 odstotkih primerov, in operaci­

jih izvemo od svojcev.

je teh tumorjev ali ishemična možganska kap, ki povzročita

Prav zaradi otopelosti in ravnodušnosti, ki je značilna za

hipopituitarizem v 38 oz. 19 odstotkih.

bolnike z nezdravljenim hipopituitarizmom, sami od sebe ne obiščejo zdravnika. Zato jih odkrijemo sorazmerno po­

Etiopatogeneza. Prirojeni hipopituitarizem nastane zara­

zno, včasih zgolj slučajno ali pa jih zaradi hujšega poslab­

di nepravilnosti v embrionalnem razvoju hipofize. Povezan

šanja ob okužbi ali drugem zapletu svojci pripeljejo v bol­

je lahko z drugimi prirojenimi malformacijami, kot je sep­

nišnico v slabem stanju.

INTERNA MEDICINA

733

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI posledica pomanjkanja glukokortikoidov in STH ter večje Tabela 5.9

Vzroki hipopituitarizma

Tumorji hipotalamo-hipofiznega področja: • • • •

Hipofizni adenomi Kraniofaringeomi Meningeomi, germinomi, astrocitomi Metastaze (karcinom dojke, karcinom pljuč)

Poškodbe in fizikalni vzroki: • • • • •

Po operaciji tumorjev Po obsevanju možganskih tumorjev Poškodba glave Subarahnoidalna krvavitev Po implantaciji itrija

Avtoimunski vzrok:

občutljivosti na endogeni insulin; hipotiroze; hipotermije; izgube natrija in intoksikacije z vodo (zaradi pomanjkanja kortizola in posledično povečanega izločanja arginin vazo­ presina). Bolniki imajo znižan krvni sladkor, hiponatriemi­ jo, so hipotenzivni, bradikardni in običajno podhlajeni.

Tabela 5.10

Rastni hormon (somatotropin): • P ri otroku: zaostajanje v rasti

• Pri odraslem: • spremenjena telesna sestava:

↓ mišična masa, ↑ maščoba ↓ mineralna gostota kosti • ↓ mišična moč in ↓ aerobna zmogljivost • ↓ kakovost življenja • ↓ kognitivne sposobnosti

• Limfocitni hipofizitis

Okužbe (redke): • • • •

Tuberkulozni meningitis Sifilis Bruceloza Mikoze

Klinični znaki pomanjkanja hormonov hipofize

ACTH (sekundarna insuficienca skorje nadledvičnih žlez):

Utrujenost Slabost Hipotenzija Hipoglikemija Zmanjšana pigmentacija kože

• Sarkoidoza • Langerhansova histiocitoza • Hand-Schüller-Christianova bolezen

• • • • •

Bolezni žilja in motnje v prekrvavitvi hipofize:

TSH (sekundarna hipotiroza):

Granulomatoze:

• • • • • •

Postpartalna nekroza hipofize (Mb. Sheehan) Huda diabetična angiopatija Tromboza kavernoznega sinusa Temporalni arteritis Anevrizma arterije karotis interne Možganska kap

Drugi vzroki:

• Nejasne fibroze (verjetno po avtoimunem hipofizitisu) • Hemokromatoza (infiltracija z makrofagi, napolnjenimi

s hemosiderinom)

Bolniki z dalj časa trajajočo boleznijo imajo suho, tanko, voščeno kožo, ki je slabo pigmentirana in bleda. Blede so tudi prsne bradavice. Sekundarne poraščenosti skoraj ni,

• U trujenost • O bčutljivost na mraz

Gonadotropini (sekundarni hipogonadizem): • P ri otroku izostanek pubertete • Pri moškem • impotenca, upad libida • atrofija testisov, aspermija • zmanjšanje sekundarne poraščenosti • sprememba telesne sestave • Pri ženski • primarna ali sekundarna amenoreja • upad libida • atrofija genitalij • zmanjšanje sekundarne poraščenosti

Legenda: ACTH – adrenokortikotropin, TSH – tirotropin.

obrvi so na zunanjih delih zredčene, pri moških brada ze­ lo počasi raste. Okrog oči in ust imajo fine gubice, ki daje­

Diagnoza. Na hipopituitarizem posumimo na podlagi ana­

jo vtis prezgodaj ostarelega obraza. Pri moškem so testisi

mneze in klinične slike. Dokažemo ga s hormonskimi prei­

mehkejši in manjši, ženske imajo majhno maternico, atro­

skavami.

fično nožnico in so brez menstruacije. Pri otrocih izostane

Okvirno ugotavljamo hipofizno funkcijo tako, da določimo

puberteta in rast se upočasni. Izrazite bradikardije, kot jo

bazalne koncentracije hipofiznih hormonov in hormonov

srečamo pri primarni hipotirozi, ni, in tudi hipotenzija ni

ciljnih žlez in tako ugotovimo izpade posameznih hipofi­

tako izrazita kot pri Addisonovi bolezni, ker je minimal­

zno perifernih osi. Pri bolniku s hipofiznim tumorjem na­

no bazalno izločanje ščitničnih hormonov in izločanje mi­

pravimo teste pred operacijo tumorja in 7 do 14 dni ter tri

neralokortikoidov še ohranjeno. Večina bolnikov ima bla­

mesece po operaciji. Običajno ponovimo teste eno leto po

go normocitno anemijo. Krvni sladkor je nižji, vendar ne

operaciji, ker si lahko hipofiza sčasoma opomore.

povzroča simptomov, dokler bolezen ne iztiri zaradi večjih

Gonadotropno funkcijo hipofize preverjamo s koncentra­

obremenitev ali stresov. Telesna teža je običajno normalna.

cijami LH, FSH in testosterona pri moškem oz. estradiola

Klinični znaki pomanjkanja posameznih hormonov hipofi­

pri ženski. Če je estradiol/testosteron znižan, gonadotropi­

ze so navedeni v tabeli 5.10.

ni pa so znižani ali še normalni, je to dokaz pomanjkljivega

Bolniki s hipopituitarizmom lahko pod večjimi obremeni­

izločanja gonadotropinov. Če ima ženska normalne men­

tvami dekompenzirajo in zapadejo v hipopituitarno komo.

struacije, je to biološki dokaz normalnega izločanja gona­

Koma se razvije zaradi več dejavnikov: hipoglikemije, ki je

dotropinov in njihovih koncentracij ni treba določati. Pri

734

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

ženski po menopavzi določimo le FSH, ki je normalno po­

Funkcijsko rezervo hipofize za izločanje STH preverimo z

večan v klimakterično območje.

insulinskim tolerančnim testom (če ni kontraindikacij),

Tirotropno funkcijo preverimo z določitvijo koncentracij

med katerim se mora koncentracija STH povečati nad 3 µg/l.

TSH in prostega T4 ter morda T3. Če sta ščitnična hormona

Pri otrocih uporabljamo tudi test z L-dopo in propranolo­

znižana oz. če je T4 znižan, T3 pa v primerjavi z njim soraz­

lom, ki z blokado adrenergičnih receptorjev beta in s sti­

merno visok (zaradi povečane periferne pretvorbe) in TSH

mulacijo dopaminskih receptorjev povzroči zvišanje STH.

znižan ali še normalen, izvidi dokazujejo sekundarno hipo­

Veliko specifičnost in senzitivnost ima kombinirani test s

tirozo zaradi nezadostnega izločanja TSH.

hipotalamičnim GHRH in sekretagogom za STH (GHRP),

Kortikotropno funkcijo hipofize lahko testiramo na več načinov:

med katerim mora STH porasti nad 7 µg/l. Vedno določi­

• Običajno uporabimo hitri ACTH-test. Z injekcijo 1 µg (ali

mo še IGF-1, ki je ob pomanjkanju STH običajno (ne pa ved­

0,25 mg) tetrakosaktida (1-24 ACTH) i.v. sprožimo izloča­

no) znižan.

nje kortizola iz nadledvičnih žlez. Če je endogeno izloča­

Za opredelitev izločanja PRL običajno zadostuje določitev

nje ACTH usahnilo, je skorja nadledvičnih žlez atrofična

bazalne koncentracije PRL.

in na enkratno spodbudo z zunanjim ACTH ne odgovori

Druge preiskave. Etiologijo bolezni opredelimo z dobro ana­

z zadostnim izločanjem kortizola, kar je posreden dokaz

mnezo, pomagamo si še z magnetnoresonančnim prika­

pomanjkanja ACTH. Po 30 minutah mora kortizol nor­

zom hipotalamo-hipofiznega območja, pregledom o ­ česnega

malno porasti nad 500 nmol/l. Rezultati testa niso zane­

ozadja, s krvnimi in serološkimi preiskavami na vnetja.

sljivi (lahko so lažno normalni) prve tri do štiri tedne po nastanku hipopituitarizma. Toliko časa je potrebno, da

Diferencialna diagnoza. Vedeti moramo, da vsaka utruje­

skorja nadledvičnic zaradi pomanjkanja ACTH atrofira.

nost in upad libida še ne pomenita odpovedi hipofize. Ne­

• Z insulinskim tolerančnim testom. Bolnik mora biti ves

kateri zmotno mislijo, da je hujšanje simptom usihanja hi­

čas testa pod zdravniškim nadzorom. V veno mu vbriz­

pofiznih funkcij. Prvi bolniki s hipopituitarizmom, ki jih je

gamo 0,1 ali 0,15 enote kratko delujočega insulina/kg te­

opisal Simmonds, so bili namreč suhi in od tedaj zmotno

lesne teže. Jemljemo kri za določitev glukoze, kortizola

velja, da je kaheksija vodilni simptom te bolezni. Bolniki

in STH čez 30, 45, 60, 90 in 120 minut. Roko, iz kate­

s hipopituitarizmom imajo zvečine normalno ali čezmerno

re jemljemo kri za določitev glukoze, ogrevamo z moč­

telesno težo.

no žarnico, da dobimo arterielizirano kri. Hipoglikemija

Včasih bolnicam z anoreksijo nervozo, ki so praviloma

(koncentracija glukoze < 2,2 mmol/l) prek hipotalamusa

amenoroične zaradi nizke telesne teže, pripišejo diagnozo

sproži sekrecijo CRF, ta spodbudi izločanje ACTH iz hipo­

hipopituitarizem. Pri njih je izločanje gonadotropinov re­

fize, ACTH pa izločanje kortizola iz skorje nadledvičnih

verzibilno zavrto in se normalizira, ko se zredijo, ACTH in

žlez. Če kortizol med testom ne poraste nad 550 nmol/l,

kortizol ter STH pa se izločajo čezmerno.

gre za odpoved hipofizno-nadledvične osi. Za insulinski

Teže je ločiti odpoved hipofize od primarne odpovedi

tolerančni test se odločimo, ko želimo sočasno preveri­

več perifernih žlez (avtoimuni pluriglandularni sindrom,

ti tudi izločanje STH. Test je kontraindiciran pri bolnikih

Schmidtov sindrom). K diagnozi pomaga temna pigmen­

s koronarno boleznijo, epilepsijo, motnjami srčnega rit­

tacija kože in določitev hipofiznih hormonov, ki so pri

ma, z nezdravljeno hipotirozo in tistih z bazalno koncen­

Schmidtovem sindromu zaradi pomanjkanja hormonov

tracijo kortizola pod 140 nmol/l. Po testu mora bolnik ob­

ciljnih žlez zvišani.

vezno zaužiti obrok hrane, opazujemo ga še dve uri.

Splošna oslabelost in hipogonadizem sta vodilna simpto­

• Bolniku v stresni situaciji (npr. prizadetemu, hipoten­

zivenemu bolniku na urgenci) določimo bazalno kon-

ma tudi pri jetrni cirozi in distrofični miotoniji, vendar pri njiju ni diagnostične dileme.

centracijo kortizola, preden uvedemo nadomeščanje s hidrokortizonom. Kortizol, manjši od 140 nmol/l, z go­

Zdravljenje. Če je mogoče, odstranimo primarni vzrok bole­

tovostjo potrdi insuficienco hipofizno-nadledvične osi,

zni, kar redko privede do restitucije hipofizne funkcije, če je

koncentracije nad 500 ali pri kritično bolnem nad 800

bila že prizadeta. Včasih po operativni odstranitvi tumorja ali

nmol/l pa z veliko verjetnostjo izključujejo insuficienco.

zmanjšanju prolaktinoma z dopaminskim agonistom opaža­

• Z metopironskim testom (redko). Metopiron zavre sinte­

mo izboljšanje delovanja hipofize, pogosteje pa se po opera­

zo kortizola, zato se prekine negativna povratna zveza

ciji večjega tumorja delovanje hipofize poslabša. Manjkajo­

in poraste koncentracija ACTH. Če ne zaznamo zvišanja

če hormone je treba nadomeščati. Ker je nadomeščanje hipo­

koncentracije ACTH naslednje jutro po zaužitju metopi­

fiznih tropnih hormonov, ki so polipeptidi, nesmiselno, za­

rona, je to dokaz zmanjšane funkcijske rezerve hipofize

pleteno in drago (dajati bi jih morali parenteralno), nadome­

za izločanje ACTH.

ščamo hormone ciljnih žlez ustrezno sekundarni odpovedi.

INTERNA MEDICINA

735

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Pri okrnjeni kortikotropni funkciji je potrebno nadomešča­

enkrat letno. Testosteron mu omogoči normalno spolno ži­

nje glukokortikoidov z 20 (redko 30) mg hidrokortizona na

vljenje, vzdržuje sekundarne spolne znake, mišično maso,

dan, razdeljenega v dva do tri odmerke. Običajna shema je­

kostno gostoto, psihično ravnovesje, ne vzpostavi pa plod­

manja hidrokortizona je 10 mg zjutraj kmalu po vstajanju, 5

nosti. Ostale podrobnosti in kontraindikacije za zdravljenje

mg 5 ur po prvem odmerku in 5 mg 4 ure po drugem odmer­

s testosteronom so navedene v poglavju Modo (hipogonadi­

ku. Nekateri ne uspejo jemati hidrokortizona v treh dnev­

zem). Da bi se vzpostavila spermatogeneza, je potrebno pa­

nih odmerkih, ampak ga jemljejo dvakrat: zjutraj 10 do 15

renteralno zdravljenje z gonadotropini.

mg in zgodaj popoldan 5 do 10 mg. Izločanje mineralokorti­

Ženske jemljejo estrogensko-gestagenski preparat, s čimer

koidov je ohranjeno. Z določanjem profila kortizola ob na­

posnemamo normalen menstruacijski ciklus. Za indukcijo

domestnem zdravljenju preverimo primernost odmerkov

ovulacije in nosečnosti je potrebno parenteralno zdravljenje

in jih prilagodimo posamezniku. Drobnejši bolniki rabijo

z gonadotropini, ki ga izvajajo le v specializiranih ginekolo­

v povprečju manj hidrokortizona, debelejši oz. večji bolni­

ških ustanovah. Nadomestno zdravljenje s spolnimi hormo­

ki pa več. Bolniku pojasnimo, da je jemanje hidrokortizo­

ni omogoča normalno spolno življenje, psihično ravnovesje,

na zanj življenjsko pomembno in ga ne sme opustiti. Vedeti

zavira aterogenezo in obenem pomembno preprečuje nasta­

mora, da je treba v primeru vročinske bolezni, poškodbe in

nek osteoporoze. Bolnice naj prejemajo estrogene ali kombi­

v drugih stresnih situacijah odmerek zdravila zvečati za 2-

nacijo estrogenov z gestageni vsaj do 50. leta starosti.

do 3-krat. Če bolnik zaradi bruhanja ali nezavesti ne more

Pomanjkanje STH pri otroku povzroči zaostajanje v rasti.

uživati zdravil, jih mora prejemati v injekcijah ali infuzijah,

Rast se ne ustavi popolnoma, temveč upočasni, tako da

med operacijo in neposredno po njej potrebuje hidrokor­

otrok zraste le okrog 1 cm na leto. Zdravimo s sintetičnim

tizon v infuziji v odmerku 200–300 mg/24 ur. Tudi ko pre­

človeškim rastnim hormonom, ki si ga bolniki dajejo pod­

boleva okužbo, mora ustrezno zvečati odmerek hidrokorti­

kožno vsak večer pred spanjem. Manjkajoči STH nadome­

zona, nikakor pa ga ne sme opustiti, kot nekateri zmotno

ščamo tudi pri odraslih s hudim pomanjkanjem STH (ko

mislijo. Vsem bolnikom s pomanjkanjem kortizola izdamo

STH med insulinskim tolerančnim testom ne poraste prek

glukokortikoidno kartico z navodili, kako nadomeščati hi­

3   µg/l), ker poveča mišično maso, zmanjša količino maš­

drokortizon v stresnih stanjih.

čobnega tkiva, ugodno vpliva na lipide, izboljša delovno

Kadar je prizadeta tirotropna funkcija, dajemo bolnikom

sposobnost, razpoloženje, kognitivne funkcije in življenj­

0,05 do 0,2 mg levotiroksina na dan, jemljejo ga zjutraj na

sko kakovost. Tudi zdravljenje z rastnim hormonom začne­

tešče. Nadomeščanje levotiroksina začnemo šele potem, ko

mo z nizkimi odmerki in jih počasi v več mesecih individu­

bolnik že prejema hidrokortizon, sicer poslabšamo bolni­

alno priredimo posamezniku na podlagi kliničnih znakov in

kovo stanje in poglobimo znake hipokorticizma. Začetni

koncentracije IGF-1, ki jo skušamo vzdrževati v zgornji polo­

odmerek levotiroksina mora biti nizek, običajno 0,05 mg

vici normalnih vrednosti za bolnikovo starost. Zato potre­

dnevno (pri bolnikih s srčno okvaro ali nagnjenostjo k arit­

bujejo mlajši bolniki večje odmerke (0,5 do 0,8 mg na dan),

mijam 0,025 mg), povečamo ga po 7–10 dneh glede na kon­

starejši pa le 0,2 do 0,5 mg. Ženske, ki prejemajo estrogene,

centracijo T4 v krvi. Pri odmerjanju levotiroksina si z vred­

potrebujejo nekoliko večje odmerke kot moški iste starosti,

nostjo TSH pri bolnikih s hipopituitarizmom ne moremo

ker estrogeni povzročajo odpornost za STH v jetrih.

pomagati. Pomembno je, da bolniki s hipofiznim tumor­

Zdravljenje hipopituitarne kome oz. iztirjenega hipopitui­

jem in pomanjkanjem TSH pred operativnim posegom do­

tarizma začnemo nemudoma, običajno že na terenu ali v

volj dolgo (nekaj tednov) prejemajo ščitnične hormone, ker

urgentni ambulanti. Parenteralno dajemo 5-odstotno glu­

eutirotično stanje zagotavlja ugodnejši pooperativni potek

kozo v fiziološki raztopini, glukokortikoide v visokih od­

in manj zapletov.

merkih (hidrokortizon 100 mg v veno takoj in nato 200 do

Pri okrnjeni gonadotropni funkciji prejema moški testoste­

300 mg/24 ur v trajni infuziji) in nizke odmerke levotiroksi­

ron v obliki depo pripravka, ki ga injiciramo v zadnjično

na (0,05 mg na dan), če ga bolnik prej ni dobival. Odmerke

mišico v 10- do 14-tedenskih presledkih (testosteron unde­

hidrokortizona naslednje dni ustrezno manjšamo, pri tem

kanoat 1000 mg), ali pa si vsako jutro namaže 1-odstotni

upoštevamo bolnikovo stanje in bolezen, ki je privedla do

testosteronski gel 50 do 100 mg na nadlahti. Če je hipopi­

poslabšanja. Shema za nadomeščanje hidrokortizona med

tuitarizem trajal dalj časa, začnemo nadomestno zdravlje­

stresom (operacijo) in po njem je navedena v poglavju o Ad­

nje s polovičnimi odmerki in jih po več mesecih postopo­

disonovi bolezni.

ma zvečamo na običajne. Pred uvedbo testosterona mora bolnik opraviti pregled prostate, določiti mu moramo PSA

Prognoza. Za bolnike s hipopituitarizmom je značilna ve­

(za prostato specifični antigen) in določitve ponavljati pr­

čja umrljivost, predvsem zaradi srčno-žilnih bolezni. Po­

vo leto vsake tri mesece (če je starejši od 50 let), potem pa

sebno velika je pri ženskah, ki so zbolele v rodnem obdo­

736

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

bju in niso redno prejemale estrogenske nadomestne tera­ pije. Pri njih je pogosta možganska kap. Bolj so ogroženi tudi bolniki, ki imajo dodatne hipotalamične motnje, npr. bolniki s kraniofaringeomi. Povečano umrljivost pripisuje­ jo med drugim pomanjkanju STH.

DIABETES INSIPIDUS Opredelitev. Diabetes insipidus je bolezen s poliurijo in po­ lidipsijo. Poliurijo opredelimo kot izločanje več kot 3 l raz­ redčenega urina na dan (> 40 ml/kg/24 ur pri odraslem ali > 100 ml/kg/24 ur pri otroku). Klasifikacija. Ločimo štiri glavne mehanizme: • pomanjkljivo izločanje AVP (centralni, nevrogeni ali hipo­

talamični diabetes insipidus), • neobčutljivost ledvic za AVP (nefrogeni diabetes insipidus), • primarna polidipsija – primarna motnja je čezmerno uživa­

nje tekočine, • zaradi motenega centra za žejo v hipotalamusu (dipsoge­

na polidipsija) ali pa nastane zaradi psihičnih – čustvenih ali kognitivnih – motenj (psihogena polidipsija) (dipsogeni dia­betes insipidus), • pospešena razgradnja AVP v nosečnosti (gestacijski diabe­

tes insipidus).

Tabela 5.11

Oblike diabetes insipidusa

CENTRALNI DIABETES INSIPIDUS Dedne oblike: Dominantno dedna Recesivno dedna Oblika s sladkorno boleznijo, slepoto, naglušnostjo in atonijo mehurja (Wolframov sindrom) Pridobljene oblike: Idiopatski Poškodba (nevrokirurški poseg, poškodba glave) Tumorji (veliki adenomi hipofize, metastaze v hipo­ta­lamus, kraniofaringeomi, pinealomi) Granulomatoze (sarkoidoza, Langerhansova­ histiocitoza, eozinofilni granulom) Okužbe (meningitis, encefalitis) Vaskularni vzroki (Sheehanov sindrom, anevrizme) PRIMARNA POLIDIPSIJA1 Polidipsična Psihogena NEFROGENI DIABETES INSIPIDUS Dedna oblika: Recesivno dedno vezana na spolni kromosom Pridobljene oblike: Kronične ledvične bolezni (kronična odpoved ledvic, policistična bolezen ledvic) Presnovne motnje (hipokalemija­, hiperkalcemija­, amiloidoza) Zdravila (litij, demeclocycline, barbiturati) Osmotska diureza (sladkorna bolezen, postobstruktivna­uropatija, manitol) Dolgotrajna primarna polidipsija privede zaradi izpiranja sredice ledvic do prehodnega nefrogenega diabetes insipidusa.

1

Etiopatogeneza. Bolnik ni sposoben koncentrirati urina, za­ to ga izloča do 15 ali več litrov na dan. Če nima drugih hipo­

Relativno pogosto nastane centralni diabetes insipidus po

talamičnih motenj, zaradi žeje nadomešča izgubo vode s pit­

možganski poškodbi. Akutna oblika bolezni se je pojavila pri

jem in tako vzdržuje vodno ravnovesje. Centralni diabetes in­

22 odstotkih bolnikov s poškodbo glave in vztrajala dolgoroč­

sipidus se manifestira, ko je uničenih najmanj 80 odstotkov

no kot kronični diabetes insipidus pri okrog 7 odstotkih.

nevronov, ki tvorijo AVP. Če je prizadeto supraoptično jedro

Trajni diabetes insipidus pogosteje nastane po transkrani­

(nevroni) ali supraoptično-hipofizna živčna pot nad media­

alnih operacijah hipofize kot po transsfenoidalnih. Diabe­

no eminenco, je diabetes insipidus trajen. Prehodni diabetes

tes insipidus je po operaciji večkrat le prehodnega znača­

insipidus pa nastane po uničenju nevrohipofize ali prekinitvi

ja in traja nekaj dni. Včasih se razvije postoperativni diabe­

supraoptično hipofizne poti pod mediano eminenco.

tes insipidus v treh fazah (posebno če nastane zaradi pre­

Centralni ali hipotalamični diabetes insipidus ima preva­

kinitve hipofiznega peclja). Začetni diabetes insipidus tra­

lenco 1/25.000, spola sta enako prizadeta. Razvrstimo ga v

ja nekaj ur do nekaj dni in je posledica akutne okvare ne­

dve glavni skupini – dedne (družinske) in pridobljene (se­

vronov AVP, nato sledi antidiuretična faza, ko se iz poško­

kundarne) oblike (tabela 5.11).

dovanih nevronov nekontrolirano sprošča že prej sintetizi­

Dedni centralni diabetes insipidus se deduje dominantno,

rani AVP in lahko povzroči sindrom neustreznega izločanja

redkeje recesivno in predstavlja le 5 odstotkov vseh oblik

antidiuretičnega hormona (SNIAVP). Traja 2 do 14 dni, na­

bolezni. Pojavi se že v zgodnjem otroštvu. Posebna oblika

to se diabetes insipidus znova pojavi kot dokončno stanje

diabetes insipidusa se pojavlja skupaj s sladkorno bolezni­

ali pa sčasoma izzveni.

jo, atrofijo vidnih živcev, senzorinevralno naglušnostjo in

Redko povzročijo diabetes insipidus tumorji hipofize, ki

nepravilnostmi uropoetskega trakta (Wolframov sindrom).

se širijo v hipotalamus, pogosteje pa se razvije, če v to ob­

Pridobljeni centralni diabetes insipidus. Najpogostnejša

močje metastazira karcinom dojke ali bronhija. Pogosto ga

oblika bolezni je idiopatski centralni diabetes insipidus (30

povzroči kraniofaringeom.

do 50 odstotkov), ki je posledica (avtoimunskega) vnetja in

Bolezni žil in infekcijske bolezni, ki redko povzročajo diabe­

propadanja nevronov, v katerih nastaja AVP.

tes insipidus, običajno prizadenejo še druge hipotalamične

INTERNA MEDICINA

737

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI funkcije – zaznavanje žeje, uravnavanje temperature itn.

mo biti na diurezo, nepojasnjena poliurija zadošča, da pre­

Nefrogeni diabetes insipidus se prav tako pojavlja družin­

poznamo bolezen in jo ustrezno zdravimo.

sko ali pa je pridobljen (sekundarni). Pri tej obliki je izlo­ čanje AVP normalno. Dedna oblika je zelo redka. Po nava­

Diagnoza. Kadar se diabetes insipidus pojavi po nevroki­

di so prizadeti receptorji V2 za AVP ali pa postreceptorni

rurškem posegu v hipotalamično-hipofiznem področju, ni­

znotrajcelični mehanizmi (ciklični AMP, kanalčki akvapori­

so potrebne posebne preiskave, s katerimi bi dokazali bo­

ni). Pridobljena oblika se pojavlja v sklopu ledvičnih bolez­

lezen. Ko etiologija poliurije in polidipsije ni tako očitna,

ni, ki prizadenejo ledvično sredico in papile (obstruktivna

je treba narediti več preiskav. Predvsem moramo izključi­

uropatija, pielonefritis, amiloidoza, policistična bolezen

ti dipsogeno in psihogeno polidipsijo ter ločiti med cen­

ledvic, radiacijski nefritis, Sjögrenov sindrom, nefropatija

tralnim in nefrogenim diabetes insipidusom. Le centralno

lahkih verig). Pri kronični ledvični odpovedi je zmanjšana

obliko lahko zdravimo z nadomeščanjem AVP. Pri bolniku s

koncentracijska sposobnost ledvic posledica več dejavni­

primarno polidipsijo lahko z AVP povzročimo zastrupitev z

kov, od katerih je najpomembnejša osmotska diureza, ker

vodo. Bolnik namreč nadaljuje s pitjem, zaradi eksogenega

de­luje le še nekaj nefronov, skozi katere je pretok pospešen.

AVP pa ne more izločiti prebitka vode. Pri sumu na central­

Hiperkalcemija, hipokaliemija in litij okvarjajo kanalčke

ni diabetes insipidus naredimo te preiskave:

akvaporine v distalnih ledvičnih tubulih in tako zmanjša­

Izključimo druge vzroke poliurije:

jo koncentracijsko sposobnost ledvic. Ti postanejo občutlji­

• sladkorno bolezen (sladkor v krvi in urinu),

vi za AVP šele več tednov po prenehanju presnovne motnje.

• kronično ledvično bolezen (dušični retenti),

Dipsogeni diabetes insipidus. Primarna motnja je čezmerno

• hipokaliemijo, hiperkalcemijo (K+, Ca++ v serumu),

pitje tekočine, posledica je poliurija. Vzrok je lahko moteno,

• zdravila: diuretike (tudi kombinirane pripravke), mani­

pretirano zaznavanje žeje ali pa psihiatrična bolezen. Pribli­

tol, litij, metoksifluran, demeklociklin, gliburid, gliben­

žno 20 odstotkov bolnikov s kronično shizofrenijo ima psiho­

klamid.

geno polidipsijo, ki je lahko tudi posledica zdravljenja. Vča­

Določimo osmolalnost seruma in urina, ko bolnik po želji pi­

sih pomaga zamenjava antipsihotika s klozapinom, ki naj ne

je. Pri pravem diabetes insipidusu je serumska osmolalnost v

bi povzročal polidipsije. Tudi druge psihične motnje se lahko

mejah normale, pri primarni polidipsiji pa je zaradi kronične

kažejo s polidipsijo. Pomaga omejitev vnosa tekočine.

hiperhidracije znižana oz. je na spodnji meji normale. Osmo­

Gestacijski diabetes insipidus je posledica čezmerne raz­

lalnost urina je v obeh primerih nižja od osmolalnosti plaz­

gradnje AVP z encimom vazopresinazo iz skupine cistein­

me (hipostenurija). Normalna osmolalnost jutranjega urina

skih aminopeptidaz, ki izvira iz placente. Po porodu izzve­

(> 1200 mK oz. 650 mOsmol/kg), ki kaže dobro koncentracij­

ni. Zdravimo ga enako kot centralni diabetes insipidus – z

sko sposobnost, izključuje diagnozo diabetes insipidus. Obi­

desmopresinom.

čajno je znižana serumska koncentracija sečnine. Koncentracijski poskus. Pomembno je, da bolnik zadnjih

Klinična slika. Idiopatski centralni diabetes insipidus se

12 ur pred testom pije, kolikor ga je volja. Ko prekinemo

pojavi akutno, tako da bolnik lahko navede točen dan in

vnos tekočine, začne naraščati osmolalnost plazme, kar je

uro nastopa poliurije in žeje. Bolniki z močno izraženo bo­

dražljaj za izločanje AVP, ta pri zdravem sproži koncentri­

leznijo morajo stalno piti, zaradi tega se spremeni njihov

ranje urina. Med testom, ko bolnik praviloma 8 ur ne sme

način življenja. Okolica odklonilno reagira, družina ga želi

piti, v enournih presledkih merimo osmolalnost plazme in

prepričati, naj se že vendar neha neprestano nalivati, bol­

urina ter volumen izločenega urina (po potrebi še specifič­

nika moti tudi nočno zbujanje, ko mora piti in hoditi na vo­

no težo urina). Porast osmolalnosti urina čez 1500 mK (800

do, tako da se lahko na bolezen nacepijo še psihične mot­

mOsmol/kg) ali specifične teže urina čez 1020 izključuje

nje – razdražljivost, nervoza itn. Bolnik, ki je pri zavesti in

dia­gnozo diabetes insipidus. Če v fazi žejanja bolnik urina

nima drugih hipotalamičnih motenj, poliurijo kompenzira

ne koncentrira dovolj, test nadaljujemo z eksogenim AVP

s polidipsijo, tako da kliničnih znakov dehidracije ali zna­

(dDAVP – desmopresin 20 µg = dva vpiha na nosni pretin).

kov elektrolitskih motenj ni.

Merimo volumen in osmolalnost urina naslednjih 6 ur. Od­

Drugače je pri nezavestnem bolniku ali pri bolniku, ki ima

slej bolnik lahko pije, vendar ne več kot je dvojni volumen

okrnjen center za žejo. Razvije se hiperosmolarni sindrom

urina, ki ga je izločil med testom. Če se telesna teža zniža za

z visokimi koncentracijami serumskega natrija in klora, ker

5 odstotkov, moramo prekiniti test z žejanjem, bolniku dati

bolnik ne more nadomestiti izgube vode s pitjem. Taka sli­

desmopresin in takoj dovoliti pitje.

ka se razvije po akutni poškodbi glave, ki povzroči diabetes

Zdrav človek koncentrira urin čez 1500 mK (800 mOsmol/

insipidus in nezavest, ali po obsežnih nevrokirurških po­

kg). Eksogeni AVP ne povzroči nadaljnjega porasta osmo­

segih v hipotalamično-hipofiznem območju. Pozorni mora­

lalnosti urina.

738

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Pri kompletnem centralnem diabetes insipidusu ostane

bolnik zaužije, in v obliki tablet, ki se stopijo pod jezikom

osmolalnost urina med žejanjem znižana in se po desmo­

(60 in 120 µg), odmerja se podobno kot pršilo. Potrebe po

presinu zviša, vendar ne na normalo.

des­mopresinu so zelo različne, razpon odmerkov pršila je

Pri parcialnem diabetes insipidusu poraste osmolalnost

od 10 do 100 µg, odmerkov tablet pa od 100 do 1000 µg na

urina med žejanjem nekoliko nad osmolalnost plazme,

dan. Desmopresin (dDAVP) je dvakrat močnejši od AVP in

des­mopresin pa povzroči še nadaljnji porast.

deluje 12 ur, vazopresorni učinek je minimalen. Odmerek

Bolnik s primarno polidipsijo se odzove kvalitativno, ven­

moramo določiti za vsakega bolnika posebej, tako da ob

dar ne kvantitativno ustrezno. Med žejanjem koncentrira

postop­nem višanju določamo bilanco tekočin in osmolal­

urin izdatneje kot bolnik z diabetes insipidusom, ne pa ta­

nost seruma in jutranjega urina. Zmanjšamo poliurijo, pre­

ko kot zdrav. Po desmopresinu osmolalnost urina ne pora­

kinemo nikturijo, ne prizadevamo pa si normalizirati diu­

ste, ker ima funkcionalno obliko nefrogenega diabetesa in­

reze (pod 2 l na dan), ker obstaja nevarnost predoziranja

sipidusa zaradi trajnega izpiranja koncentracijskega gradi­

hormona in posledične zastrupitve z vodo (hiponatriemi­

enta v ledvični sredici. Šele po dolgotrajnejši omejitvi uži­

je). Zdravilo skoraj nima neželenih učinkov, le zelo redki

vanja tekočine se ledvici lahko normalno odzoveta na en­

bolniki občutijo pritisk v glavo, bledico in hitrejše bitje srca

dogeni AVP.

(vazopresorni učinek) kratek čas po dajanju zdravila.

Pri nefrogeni obliki diabetes insipidusa osmolalnost uri­

Sintetične analoge AVP uporabljamo obvezno pri zdravljenju

na ne poraste niti v fazi žejanja niti po dajanju AVP in osta­

hudih in zmernih oblik diabetes insipidusa, običajno pa se

ne nižja od osmolalnosti plazme.

za tako zdravljenje odločimo tudi pri blagih oblikah bolezni.

Poskus z zdravljenjem. Če nimamo možnosti merjenja AVP

Nefrogeni diabetes insipidus. Pridobljene oblike zdravimo

in s koncentracijskim testom nismo prišli do diagnoze, lah­

vzročno – odstranimo presnovno motnjo ali ukinemo zdra­

ko naredimo poskus z zdravljenjem: bolniku 14 dni dajemo

vilo, ki je povzročilo okvaro akvaporinov. Včasih, pri del­

enkrat na dan v nos desmopresin v nizkem odmerku in ga

nem nefrogenem diabetes insipidusu, pomagajo veliki od­

opazujemo. Pri bolniku s primarno polidipsijo se bo razvi­

merki desmopresina (4 µg v mišico dvakrat na dan ali tri­

la napredujoča dilucijska hiponatriemija. Pri bolniku s par­

krat 400 µg oralno). Na voljo so še:

cialnim nefrogenim diabetes insipidusom ne bo prišlo do

• tiazidni diuretiki (hidroklorotiazid 25 mg na dan),

nobenih sprememb. Poliurija in polidipsija se bosta zmanj­

• nesteroidni antirevmatiki (ibuprofen 200 mg na dan),

šali, če ima bolnik parcialni centralni diabetes insipidus.

• manj slana dieta in

Slikovna preiskava. Če potrdimo centralni diabetes insipi­

• kombinacija vseh treh.

dus, napravimo magnetnoresonančno slikanje hipotala­

Vsi najbrž delujejo tako, da zmanjšajo glomerulno filtraci­

musa, hipofize in okolice. Če ne odkrijemo tumorja, pono­

jo, zato v distalni nefron priteče manjši volumen urina.

vimo slikanje čez 12 do 24 mesecev, da ne bi spregledali po­ časi rastočega germinoma ali drugega tumorja. Pri avto­ imunem vnetju AVP nevronov vidimo zadebeljen hipofizni pecelj. Nevrohipofiza se pri zdravih ljudeh na T1 obteženih slikah prikaže kot izrazito svetla lisa, pri idiopatskem ali

SINDROM NEUSTREZNEGA IZLOČANJA ANTIDI­ URETIČNEGA HORMONA (SNIAVP)

avtoimunem diabetes insipidusu pa običajno ta hiperinten­

Opredelitev. Za SNIAVP je značilna nesorazmerno veli­

zivni signal ni viden.

ka koncentracija AVP ob znižani osmolalnosti plazme. ­SNIAVP se pojavlja veliko pogosteje, kot ga prepoznamo.

Zdravljenje. Poliurija, ki presega 3 litre, je za bolnika lahko

Spremlja najrazličnejše bolezni in patološka stanja.

že neprijetna. Dolgotrajna obsežna poliurija lahko povzro­ či distenzijo ali atonijo sečnega mehurja, hidroureter in hi­

Etiopatogeneza. Če se iz kakršnega koli razloga AVP izlo­

dronefrozo, pa tudi sekundarni funkcionalni nefrogeni dia­

ča nenadzorovano in bolnik ob tem normalno pije, pride do

betes insipidus. Zato je bolezen treba zdraviti.

čezmernega zadrževanja tekočine v telesu in širjenja zunaj­

Centralni diabetes insipidus zdravimo s sintetičnim ana­

celičnega prostora, nastane dilucijska hiponatriemija, te­

logom AVP, desmopresinom. Ta deluje pretežno na argi­

lesna teža poraste. Hipervolemija zavre os renin-angioten­

nin-vazopresinske receptorje V2 v ledvicah in le malo na

zin-aldosteron, pojavi se obilna natriurija. Očistek proste

receptorje V1 v žilni steni. Pri nas uporabljamo pripravek

vode je zaradi čezmernega delovanja AVP zmanjšan, osmo­

v pršilu, ki si ga bolnik vpihne na nosni pretin vsakih 12

lalnost urina je v primerjavi s plazemsko zvečana.

ur, redko je potrebno odmerjanje na 8 ur, pri blažji obliki

Sindrom nima enotne etiologije, marveč se pojavlja v sklo­

bolez­ni pa samo zvečer v odmerku 1–2 vpiha po 10 µg. De­

pu številnih bolezni (tabela 5.12). Pri nekaterih bolni­

smopresin je na voljo tudi v obliki tablet po 200 µg, ki jih

kih gre torej za ektopično izločanje AVP, najpogosteje iz

INTERNA MEDICINA

739

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­mikro­celularnega karcinoma pljuč, iz karcinoida ali kar­

mOsm/kg) ob znižani plazemski osmolalnosti,

cinoma pankreasa. V drugih primerih je vzrok neustrezno

• bolnik je klinično euvolemičen (brez znakov hipovolemi­

povečanega izločanja AVP zvišana centralna spodbuda in

je: ortostaza, tahikardija, zmanjšan kožni turgor, izsušene

tvorba AVP v hipotalamičnih jedrih (bolezni osrednjega

sluznice; brez znakov hipervolemije: edemi ali ascites),

živčevja ali pljuč, zdravila). Sindrom je pogost pri starejših

• čezmerno izločanje natrija z urinom (> 30 mmol/l kljub

ljudeh, ker niso sposobni učinkovito zavreti izločanja AVP.

hiponatriemiji), • normalno delovanje ledvic, ščitnice in skorje nadledvič­

Tabela 5.12

Vzroki sindroma neustreznega izločanja AVP

MALIGNOMI

Karcinom bronha, dvanajstnika, pankreasa­, sečnega mehurja­, uretra, prostate Timom Mezoteliom Limfom, levkemija Ewingov sarkom BOLEZNI OSREDNJEGA ŽIVČNEGA SISTEMA

Meningitis, encefalitis Guillain-Barréjev sindrom Možganski tumorji Absces Poškodba glave Možganska krvavitev Tromboza kavernoznega sinusa Hidrocefalus Atrofija malih in velikih možganov Shy-Dragerjev sindrom Porfirija BOLEZNI PLJUČ

Pljučnica Tuberkuloza Emfizem Cistična fibroza Pnevmotoraks Astma RAZNO

Zdravila: vazopresin, oksitocin, klorpropamid, vinkristin, vinblastin, cisplatin, tiazidi, fenotiazini, karbamazepin, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina Akutna psihoza, delirium tremens Idiopatski sindrom neustreznega­ izločanja­ arginin­ vazopresina­

nih žlez, • bolnik pred kratkim ni prejemal diuretikov.

Za potrditev diagnoze torej napravimo preiskave: • natrij v serumu in sočasno v urinu, • osmolalnost plazme in enkratnega vzorca urina, • hitri ACTH-test (določamo kortizol bazalno in 30 minut

po stimulaciji), • TSH in prosti T4, • sečnina, kreatinin in glukoza v serumu.

Primerjamo osmolalnost plazme in urina in vodimo bilan­ co tekočin, ki objektivizira zastoj tekočine v telesu. V ne­ katerih ustanovah določajo koncentracijo AVP v plazmi ali urinu, ki je pri SNIAVP ob znižani osmolalnosti plazme ne­ ustrezno visoka. Lahko naredimo obremenitev z vodo (če bolnik ni prizadet) in merimo osmolalnost plazme in urina. Iz tega izračunamo očistek proste vode, ki je znižan. Iščemo vzrok SNIAVP (tabela 5.12).

Tabela 5.13

Simptomi hiponatriemije

Blagi

Zmerni

Hudi

Anoreksija

Bruhanje

Krči

Navzea

Zmedenost

Koma

Glavobol

Osebna spremenjenost

Smrt

Mišični krči

Ataksija

Diferencialna diagnoza. SNIAVP moramo razlikovati od Klinična slika. Odvisna je od stopnje in hitrosti nastanka

drugih vrst hiponatriemije. Pri SNIAVP gre za dilucijsko hi­

hiponatriemije. Bolniki s serumsko koncentracijo natrija,

ponatriemijo, pri kateri je količina celotnega natrija nor­

večjo od 125 mmol/l, po navadi nimajo hujših težav in ne

malna, količina tekočine v telesu pa povečana. Podobna

potrebujejo zdravljenja same hiponatriemije. Ob manjših

vodno-elektrolitska motnja spremlja hipotirozo in pomanj­

koncentracijah natrija se pojavijo različni simptomi, ki so

kanje glukokortikoidov, zato opredelimo delovanje ščitni­

posledica nevroloških motenj (tabela 5.13). Bolniki so eu­

ce in skorje nadledvičnih žlez, preden postavimo diagnozo

volemični kljub zadrževanju vode v telesu. Voda se namreč

­SNIAVP. Hiponatriemija z zmanjšano količino natrija v tele­

enakomerno razporedi v znotrajceličnem in zunajceličnem

su, ki jo spremlja hipovolemija, nastane zaradi izgube na­

prostoru, ker sočasno z vodo ne zadržujejo natrija.

trija in vode skozi ledvice ali prebavila oz. zaradi opeklin. Hipo­natriemija s povečano količino celotnega natrija v tele­

Diagnoza. Kadar pri bolniku odkrijemo hiponatriemijo, ki

su in s hipervolemijo spremlja popuščanje srca, dekompen­

je ne moremo pojasniti, in so navzoča naslednja merila,

zirano jetrno cirozo, nefrotski sindrom in ledvično odpoved.

lahko postavimo diagnozo SNIAVP:

Diagnostični algoritem hiponatriemije prikazuje slika 5.13.

• hiponatriemija z ustrezno znižano plazemsko osmolal­

nostjo (< 500 mK ali 270 mOsm/kg), • osmolalnost urina neustrezno visoka (> 186 mK ali 100

740

Zdravljenje. Če je mogoče, odstranimo vzrok ali ozdravimo bo­ lezen, ki je povzročila neustrezno izločanje antidiuretičnega

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Koncentracija serumskega Na ↓

Celotni Na v telesu Količina vode v telesu Pogosti vzroki

Hipovolemija Na ↓↓↓ H2O ↓

Renalne izgube

- Diuretiki - Mineralokortikoidno pomanjkanje - Nefritis z izgubo soli Koncentracija Na v seču (mmol/l)

Normovolemija Na ~ H2O ↑

Ekstrarenalne izgube

- Bruhanje - Driska - Opekline

> 30

< 10

- SNIAVP - Hipotiroza - Glukokortikoidno pomanjkanje - Esencialna hiponatriemija (sick-cell syndrome)

Hipervolemija Na ↑ H2O ↑↑↑

- Srčna odpoved - Ciroza - Nefrotski - Ledvična sindrom odpoved

> 30

< 10

> 30

Slika 5.13 Diagnostični algoritem hiponatriemije

hormona. Če vzročno zdravljenje SNIAVP ni izvedljivo,

docrinol Metab 2014;99:3933–51.

zdra­vimo hiponatriemijo:

Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, in sod.; Endocrine Society.

Omejimo uživanje tekočin na 500 do 750 ml v 24 urah in

Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an E ­ ndocrine So­

skušamo vzdrževati koncentracijo natrija na 130 mmol/l

ciety clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:

(ne višje). Taka omejitev je med daljšim obdobjem za bol­

273–88.

nika neprijetna, zato v hujših primerih uvedemo zdravlje­

Spasovski G, Vanholder R, Allolio B in sod. Clinical practice guide­

nje z zdravili.

line on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Eur J E ­ ndocrinol

Poskusimo lahko s furosemidom 40 do 80 mg na dan in

2014;170:G1–47.

nadomeščamo sol (3 g NaCl na dan). Vaptani. Kronični SNIAVP lahko zdravimo s selektivni­ mi zaviralci receptorjev V2, vaptani, s katerimi povzroči­ mo nefrogeni diabetes insipidus, torej povečano izločanje čiste vode (aquaresis). Predstavnika sta tolvaptan in koni­

ŠČITNICA

vaptan, razvijajo pa še druge. Vaptane uporabljajo tudi za

ANATOMIJA

zdravljenje srčnega popuščanja in dekompenzirane jetrne

Žleza ščitnica leži na sprednjem delu vratu pred sapnikom.

ciroze. V Evropi so že registrirani, pri nas jih zaenkrat še ni­

Sega od spodnjega dela tiroidnega hrustanca do petega

mamo. Evropske smernice za obravnavo hiponatriemije jih

hrustančnega loka sapnika. Učinkovito delovanje plodove

ne priporočajo.

ščitnice se vzpostavi v drugem trimesečju nosečnosti. Pri

Za intravensko infuzijo hipertonične raztopine NaCl

odraslih tehta do 15 g. Sestavljena je iz dveh režnjev, ki sta

se odločimo pri bolniku, ki ima zmerne do zmerno hude

povezana z istmusom. Osnovna strukturna in funkcional­

simptome hiponatriemije (tabela 5.13). Uporabljamo 3-od­

na enota ščitnice so ščitnični folikli. Steno folikla sestav­

stotno raztopino NaCl. Hitrost korekcije hiponatriemije je

ljajo folikularne celice (tirociti), svetlino izpolnjuje koloid,

odvisna od hitrosti nastanka elektrolitske motnje in ogro­

ki vsebuje pretežno tiroglobulin (Tg) in nanj vezane ščitnič­

ženosti bolnika. Če je hiponatriemija nastala v manj kot

ne hormone. Poleg folikularnih vsebuje ščitnica še para­

48 urah, so simptomi hujši, zato je korekcija lahko hitrej­

folikularne celice (celice C), ki so razporejene med folikli.

ša (1–2 mmol/l/uro). V prvih 24 urah naj koncentracije na­ trija ne bi zvečali za več kot 10 mmol/l, v prvih 48 urah pa

FIZIOLOŠKI ORIS

ne za več kot 18 mmol/l. Pri manj ogroženem bolniku in

Tirociti tvorijo in izločajo ščitnična hormona tetrajodtiro­

pri počasneje nastali hiponatriemiji naj bo hitrost korekci­

nin oz. tiroksin (T4) in trijodtironin (T3). Na sliki 5.14 so pri­

je 0,5 ­mmol/l/uro. Princip zdravljenja je natančneje opisan

kazani najpomembnejši koraki v sintezi ščitničnih hormo­

v poglavju Motnje v presnovi vode in natrija.

nov. Ključni element v sintezi ščitničnih hormonov je jod v obliki jodida (I–).

LITERATURA

Odrasel človek naj bi po priporočilih SZO dnevno zaužil

Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S, in sod.; Endocrine Society. Ac­

približno 150 do 200 µg joda. Zaužiti jod se absorbira iz pre­

romegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin En­

bavil kot jodid. Folikularne ščitnične celice koncentrirajo

INTERNA MEDICINA

741

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Bazolateralna membrana I‫־‬

I‫־‬

I‫־‬

NIS Na

+

TIROCIT

Na -K ATPaza +

TSH

+

Tg

TPO

transportne beljakovine, ki jo imenujemo Na+/I– simporter (NIS). NIS povezuje prenos Na+ v celico vzdolž elektroke­ mijskega gradienta s sočasnim prehodom I– v celico. Naj­ prej se na NIS vežeta 2 Na+, nato pa še 1 I–. Trans­port jo­

MIT

dida poganja elektrokemijski gradient za natrij, ki ga po­

DIT

novno vzpostavlja Na+-K+-ATPaza. Ohranja nizek intracelu­ larni natrij na račun hidrolize ATP. NIS lahko prenaša tu­ di tiocianat (SCN–), pertehnetat in še druge anione. Tiocia­

H2O2

TSH-R

nat kompetitivno zavira transport jodida. Njegova serum­ ska raven je zvišana na primer pri kadilcih, kar lahko po­

Tg

Lizosom

KRI

kot 100 μg joda dnevno. Transport jodida poteka s pomočjo

Apikalna membrana

T4

T3

stane pomembno ob pomanjkanju joda. Močnejši zaviralec

T4

transporta jodida je perklorat (ClO4–), ki ga NIS ne prenaša

T3

in deluje kot blokator. Ta učinek izkoriščamo pri zdravlje­ nju hipertiroze, ki je posledica preko­mernega vnosa joda.

KOLOID

Po vstopu v ščitnično celico prehaja jodid transcelularno od bazolateralne (membrane, ki je v stiku z zunajceličnim prostorom) do apikalne membrane (membrane, ki meji na lumen oz. je v stiku s koloidom). Prehod jodida skozi api­ kalno membrano poteka preko vsaj dveh različnih apikal­

Slika 5.14 Sinteza ščitničnih hormonov

Legenda: TSH – tirotropin, TSH-R – receptor za TSH, NIS – Na /I simporter, I– – jodid, TPO – encim tiroidna peroksidaza, Tg – tiroglo­ bulin, H2O2 – vodikov peroksid, MIT – monojodtirozin, DIT – dijodtirozin, T4 – tetrajodtironin, tiroksin, T3 – trijodtironin. +

–

nih kanalov, od katerih je bolj raziskan membranski pro­ tein pendrin. Jodid prehaja v koloid, pri čemer se na meji med apikalno membrano in koloidom odvija sinteza ščit­ ničnih hormonov. Jodid najprej oksidira pod vplivom en­ cima tiroidna (ščitnična) peroksidaza (TPO), ki leži v api­

3, 5, 3’, 5’ - tetrajodtironin (T4) I

HO

kalni celični membrani, in v navzočnosti H2O2 (vodikovega

I CH2

O I

I

CH

COOH

HO

tirozin (DIT). TPO nato katalizira povezavo dveh DIT v T4 in povezavo MIT in DIT v T3 (slika 5.15). Ščitnica izloča T4 in T3 v krvni obtok glede na potrebe organizma – uravnavanje sproščanja poteka prek hipotalamo-hipofizno-ščitnične

I CH2

O I

zilnih ostankov tiroglobulina (organifikacija) predhodniki ščitničnih hormonov: 3-monojodtirozin (MIT) in 3,5-dijod­

NH2

3, 5, 3’ - trijodtironin (T3) I

peroksida). Pod vplivom TPO nastanejo z jodiranjem tiro­

CH NH

COOH 2

Slika 5.15 Kemijski formuli ščitničnih hormonov

osi. Pod vplivom tirotropina (TSH), ki se veže na receptor za TSH (TSH-R), prehajajo delci koloida v tirocit z endoci­ tozo, povežejo se z lizosomi v fagolizosome, sledi sprošča­ nje T4 in T3 s tiroglobulina s pomočjo endopeptidaz (proteo­ liza). T4 in T3 prehajata v kri skozi bazalno membrano tiro­ cita kot prosta hormona. Večina tiroglobulina ostane v ščit­

jodid proti elektrokemijskemu gradientu z aktivnim tran­

nici, nekaj pa ga prehaja v krvni obtok.

sportom. Notranjost tirocita je v primerjavi z zunajceličnim

Ščitnica izloča približno 80 % T4 in 20 odstotkov T3. V ščit­

prostorom negativna; transmembranski potencial znaša

nici nastaja ves T4, večina T3 pa nastaja zunaj ščitnice iz T4

približno –50 mV. V fizioloških pogojih je koncentracija jo­

z dejodiranjem na mestu 5'. T3 je biološko veliko bolj učin­

dida v tirocitu 20- do 40-krat večja kot v plazmi. Jodid, ki se

kovit kot T4, ki ga imenujejo tudi »prohormon«. Z dejodira­

ne nakopiči v ščitnici, se izloči skozi ledvice z urinom. Ko­

njem na mestu 5 pa nastaja reverzni T3 (rT3), ki je biološko

ličino z urinom izločenega jodida lahko merimo in je rela­

neaktiven. Pri hudih neščitničnih boleznih, kot so npr. je­

tivno dobro merilo preskrbljenosti organizma z jodom. Me­

trna ciroza, iztirjena sladkorna bolezen, opekline, febrilna

toda je zlasti primerna za raziskave določenih populacij,

stanja in stanja po večjih operacijah, je zmanjšana pretvor­

pri čemer mora biti število vključenih posameznikov dovolj

ba T4 v T3. Produkcija rT3 ostaja normalna, zmanjšana pa je

veliko, da se izognemo napakam, ki so posledica razredči­

razgradnja rT3, zato se poveča njegova ­koncentracija. Na­

tve urina. Po priporočilih SZO naj bi izločali z urinom več

stopi t.i. sindrom neščitnične bolezni, imenovan tudi sin­

742

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

drom nizkega T3, za katerega so značilni normalna koncen­ tracija TSH in T4, znižan T3 in zvišan rT3. Pri kritično bolnih je lahko znižan tudi T4 (sindrom nizkega T4) ali celo TSH. Zdravljenje s preparati, ki vsebujejo T4 ali T3, ne izboljša prognoze. Ščitnični hormoni se v več kot 99 odstotkih prenašajo veza­ ni na transportne beljakovine, manj kot 1 odstotek je pro­ stih. Le prosti hormoni so učinkoviti v tkivih. TBG (thyro­

T3, T4

–

Hipotalamus TRH Somatostatin + – – Dopamin, Hipofiza – – glukokortikoidi

xine-binding globulin, globulin, ki veže T4) veže približno

T3

70 odstotkov T4 in T3 in ima zelo veliko afiniteto za vezavo. Koncentracija TBG je povečana med nosečnostjo. Trans­ tiretin veže približno 10–15 odstotkov hormonov, albumin in drugi prenašalci pa 15–20 odstotkov hormonov z naj­ manjšo afiniteto. Biološki razpolovni čas T4 je skoraj 7 dni, T3 0,75 dneva, rT3 pa samo 4 ure. Transportne beljakovine

nizma. 80 odstotkov razgradnje ščitničnih hormonov pote­

T3

ka z dejodiranjem. 20 odstotkov hormonov se izloča z žol­

celice prehajajo prosti ščitnični hormoni z difuzijo in/ali s pomočjo membranskih transportnih beljakovin. V celicah

–

T4

fer, saj se hormoni sproščajo z njih glede na potrebe orga­

fatom, lahko pa se tudi deaminirajo ali dekarboksilirajo. V

–

Prebitek I TSH – + + TSI Ščitnica

so zunajščitnično skladišče hormonov in delujejo kot pu­

čem po predhodnem konjugiranju z glukuronatom ali sul­

T4

Slika 5.16 Uravnavanje delovanja ščitnice s spodbujeval­ nimi in zaviralnimi vplivi

Legenda: TSH – tirotropin, I– – jodid, TRH – tiroliberin, TSI – angl. thyroid stimulating immunoglobin, protitelo proti receptorju za TSH, + – spodbujanje, – – zaviranje.

se T3 veže na specifične jedrne tiroidne receptorje. T3 vežejo z veliko afiniteto, T4 pa z desetkrat manjšo afiniteto. Kom­

Avtoregulacija, drugi način uravnavanja delovanja ščitni­

pleks hormon-receptor deluje kot transkripcijski faktor v

ce, omogoča normalno sintezo ščitničnih hormonov ne gle­

promotorskem področju DNA in stimulira prepisovanje ge­

de na preskrbo organizma z jodom. V primeru presežka jo­

nov, ki so pod vplivom ščitničnih hormonov. T3 naj bi na ne­

dida v serumu se poveča tudi koncentracija jodida v tiroci­

genomski način tudi neposredno povečal transport snovi

tu. Presežek jodida zavira organifikacijo, verjetno prek jo­

(npr. glukoze, aminokislin) skozi celično membrano. Ščit­

diranih organskih spojin, najverjetneje jodlipidov. Jodlipi­

nični hormoni so v organizmu odgovorni za normalen po­

di zavirajo oksidazo NADPH, zato je znižana sinteza H2O2,

tek različnih fizioloških procesov in praviloma stimulirajo

ki je eden od ključnih substratov v sintezi ščitničnih hor­

presnovo skoraj vseh snovi, tudi njih samih. V času razvoja

monov. Sinteza ščitničnih hormonov je zaradi tega zmanj­

so potrebni za normalno rast in razvoj možganov.

šana. Pojav imenujemo akutni Wolff-Chaikoffov učinek. Po

Negativna povratna zanka hipotalamus–hipofiza–ščit­

približno 48 urah se ščitnica prilagodi zvišani koncentra­

nica je najpomembnejši mehanizem uravnavanja delova­

ciji jodida v serumu. Pojav so poimenovali beg iz akutne­

nja ščitnice (slika 5.16). Celice adenohipofize izločajo TSH.

ga Wolff-Chaikoffovega učinka. Zmanjša se količina protei­

Njegovo sproščanje uravnavata hipotalamični hormon ti­

na NIS v membrani, kar zmanjša privzem jodida v tirocit

roliberin (TRH) in koncentracija prostih ščitničnih hormo­

in vsebnost jodida v celici pod kritično inhibicijsko raven,

nov v serumu. T3 se veže na jedrne receptorje za T3 v tiro­

to pa omogoči, da se vzpostavijo normalni procesi v sinte­

tropnih celicah v hipofizi. Zvišana koncentracija ščitnič­

zi hormonov. Koncentracija jodida v plazmi, intracelularni

nih hormonov v serumu zmanjša izločanje TSH in TRH. Iz­

jodid in organsko vezan jod v tirocitu so normalno v ravno­

ločanje TSH zavirajo somatostatin, dopamin in glukokorti­

težju in vplivajo na privzem jodida v tirocit in na sintezo ter

koidi. TSH se sprošča pulzatilno. Pomemben je dnevni ri­

izločanje ščitničnih hormonov. Avtoregulacija omogoča, da

tem TSH. Najvišje koncentracije doseže med 20.30 zvečer

lahko dnevni vnos joda pri človeku z zdravo ščitnico variira

in 8.30 zjutraj. Nihanja TSH so pri zdravih običajno v ob­

med 30 µg in nekaj mg, ne da bi se spremenila koncentraci­

močju normalnih vrednosti, redkeje pa nekoliko zunaj te­

ja ščitničnih hormonov.

ga območja. TSH se na površini ščitnične celice veže na specifični receptor (TSH-R) in nato prek dveh glavnih si­

PATOFIZIOLOŠKI ORIS

gnalnih poti stimulira vse faze metabolizma jodida in sin­

Najpomembnejši motnji v delovanju ščitnice sta hipertiro­

teze hormonov.

za in hipotiroza.

INTERNA MEDICINA

743

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Tabela 5.14

Vzroki hipertiroze

Čezmerna stimulacija žleze • P rotitelesa, ki se vežejo na receptor za TSH in čezmerno spodbudijo delovanje žleze (bazedovka), P • Čezmerno izločanje TSH ali TSH podobnih snovi (adenom hipofize, hCG), R

Ščitnično tkivo, ki se ne odziva na regulacijske mehanizme

• L okalizirano in diseminirano avtonomno tkivo, P • Hormonsko aktivna oblika folikularnega karcinoma, R • Ektopično tkivo (struma ovarii), I

Čezmerno izplavljanje shranjenih hormonov zaradi prizadete strukture žleze • • • •

ashimotov tiroiditis (hipertirotična faza), P H Subakutni tiroiditis, P Radiacijski tiroiditis po zdravilnem odmerku 131I, R Hipertiroza zaradi amiodarona (tip II), R

Zunanji dejavniki

• O bremenitev z jodom (hipertiroza zaradi amiodarona tip I, rentgenska kontrastna sredstva), R • Previsoki odmerki preparatov ščitničnih hormonov, R

Legenda: P – pogosto, R – redko, I – izjemno redko.

Hipertiroza. S tem pojmom označujemo sindrom, ki nasta­

a ne atrofičen. Pojavi se hiperhidroza dlani in stopal, lahko

ne zaradi izpostavljenosti tkiv čezmernim količinam ščitnič­

tudi palmarni eritem. Lasje so mehki, tanki, difuzno izpa­

nih hormonov in sposobnosti tkiv, da na to odgovorijo. Pou­

dajo. Na nohtih se lahko pojavi oniholiza.

dariti želimo, da je hipertiroza sindrom in ne bolezen. Zato

Srce in ožilje. Pogoste so motnje srčnega ritma – najpogo­

je pomembno, da v diagnostičnem postopku ugotovimo, ka­

stejša je sinusna tahikardija, v 5–10 odstotkih pa atrijska fi­

tera bolezen je hipertirozo povzročila, saj je od tega odvisen

brilacija s hitrim odgovorom prekatov. Lahko je prehodna

način zdravljenja. Tabela 5.14 prikazuje poglavitne vzroke

in preide v sinusni ritem običajno 8–12 tednov po začetku

hipertiroze. V prvo skupino so uvrščene motnje v uravnava­

zdravljenja, ali pa je trajna. Prekatne motnje ritma so zelo

nju delovanja žleze, ki jih le redko povzroča čezmerno izlo­

redke. Normalna srčna frekvenca je izjemno redka in jo sre­

čanje TSH (sekundarna hipertiroza), še redkeje hCG (zgod­

čamo le pri bolnikih, ki uživajo antiaritmike, ali pri bolni­

nja, zlasti večplodna nosečnost, horiokarcinom), najpogo­

kih z drugimi motnjami srčnega ritma (npr. bolezen sinus­

steje pa protitelesa, ki se vežejo na TSH-R in ga čezmerno

nega vozla). Motnje ritma se lahko pojavijo že pri latentni

vzdražijo in so navzoča pri bolnikih z bazedovko. Na območ­

hipertirozi (znižan TSH, normalna prosta T4 in T3). Zaradi

j­ih s pomanjkanjem joda, med katera je včasih sodila tudi

zvečane koncentracije eritropoetina in zvečane reabsopci­

Slovenija, je pogost vzrok hipertiroze avtonomno tkivo v žle­

je natrija, ki povečata volumen krvi, in zaradi zvečane frek­

zi, medtem ko sta ektopično tkivo ali hormonsko aktivni fo­

vence je povečan minutni volumen srca. Zlasti pri starejših

likularni karcinom izredno redka. Kratke epizode hipertiro­

je zato sistolični krvni tlak nekoliko zvišan. Diastolični krv­

ze zasledimo pri vnetnih procesih v žlezi, ko se zaradi des­

ni tlak je znižan zaradi znižanega perifernega žilnega upo­

trukcije foliklov izplavljajo uskladiščeni hormoni. Iatrogene

ra. Kontraktilnost srčne mišice se poveča zaradi simpatične

oblike hipertiroze so posledica obremenitve z jodom pri

stimulacije in neposrednega vpliva ščitničnih hormonov

zdravljenju z amiodaronom ali pri diagnostičnih posegih z

na srčno mišico. Poveča se srčno delo, kar lahko povzro­

rentgenskimi kontrastnimi sredstvi, lahko pa tudi posledica

či hipertrofijo srčne mišice. Bolniki so slabše zmogljivi, dis­

neustreznega odmerjanja preparatov ščitničnih hormonov

pnoični pri naporu, lahko se pojavijo bolečine v prsih, po­

ali namernega zaužitja čezmerne količine ščitničnih hormo­

dobne angini pektoris. Bolečine so posledica nesorazmer­

nov (thyrotoxicosis factitia). Simptomi hipertiroze so odvis­

ja med preskrbo s kisikom in potrebami po kisiku, neka­

ni od trajanja bolezni, ki je hipertirozo povzročila, od kon­

teri pa opisujejo tudi spazme koronarnih arterij. Pri starej­

centracije ščitničnih hormonov, od starosti bolnikov (starej­

ših bolnikih lahko hipertiroza razkrije koronarno bolezen.

ši imajo manj simptomov simpatične aktivacije in več kar­

Popuščanje srca je pogostejše pri starejših bolnikih z atrij­

dio­vaskularnih simptomov), od spremljajočih bolezni in

sko fibrilacijo in s predhodno srčno boleznijo (npr. z zviša­

zdravil, ki jih bolniki že jemljejo.

nim krvnim tlakom, okvaro zaklopk, s koronarno bolezni­

Splošni znaki. Bolniki so nemirni, utrujeni, imajo palpi­

jo). Klirens digoksina je pri hipertirozi zvišan, zato so obi­

tacije, hujšajo kljub normalnemu ali povečanemu apetitu.

čajno potrebni višji odmerki.

Čezmerno se potijo in tresejo, slabo prenašajo vročino.

Dihala. Zvečani sta poraba kisika in frekvenca dihanja, zni­

Koža. Običajno je topla, vlažna, mehka, epidermis je tanek,

žani sta vitalna kapaciteta in difuzijska kapaciteta za CO.

744

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Zaradi slabosti dihalnih mišic lahko bolniki navajajo dis­

hudega pomanjkanja joda v času nosečnosti in v poporod­

pnejo pri naporu.

nem obdobju in so ga odpravili v večini razvitih držav, tu­

Prebavila. Pasaža hrane je pospešena, ugotavljamo lahko

di pri nas. Kongenitalno hipotirozo, ki je posledica motenj

steatorejo in malabsorpcijo. Rahlo in reverzibilno sta zviša­

v razvoju žleze, odkrijemo z neonatalnim presejanjem (do­

na alkalna fosfataza in bilirubin.

ločitvijo TSH iz kapljice krvi pri novorojenčku tri dni po roj­

Živčevje in mišičje. Miopatija je posledica katabolnega de­

stvu). S takojšnjim zdravljenjem preprečimo škodljive po­

lovanja ščitničnih hormonov in je odvisna od trajanja hi­

sledice hipotiroze na razvoj otroka. Sekundarna hipotiroza

pertiroze. Značilna je atrofija proksimalnih mišic v rame­

zaradi motnje na ravni hipofize je redka, običajno je posle­

nih in stegnih, zato imajo bolniki težave pri dviganju rok,

dica tumorja hipofize, stanja po operaciji tumorja hipofize

pri hoji po stopnicah in dviganju iz počepa. Serumska kon­

ali poporodne nekroze. Še redkejša je terciarna hipotiroza,

centracija kreatin-kinaze (CK) je normalna ali znižana. Hi­

ki nastane zaradi motnje na ravni hipotalamusa. Včasih je

pertirotični bolniki se hitreje utrudijo. Pogosto je navzoč fin

hipotiroza prehodna, na primer pri subakutnem tiroiditisu.

tremor okončin. Redko, pogosteje pri Azijcih, srečamo tiro­

Tudi hipotiroza zaradi nekaterih zdravil, kot so amiodaron,

toksično periodično paralizo, za katero so značilni napadi

litij, zaviralci tirozinske kinaze, je lahko prehodna.

mišične slabosti, ki trajajo od nekaj ur do nekaj dni in jih lahko sproži fizični napor ali hranjenje. Med napadi je zni­ žana serumska koncentracija kalija.

Tabela 5.15

Psihično stanje. Bolniki so psihično labilni, razdražljivi,

Nezadostno delovanje ščitnice (primarna hipotiroza)

slabo spijo, teže se koncentrirajo, lahko so agitirani. Red­ ko se hipertiroza kaže s simptomi psihoze. Pri apatični obli­ ki, ki je pogostejša pri starejših, se lahko pojavijo depresi­ ja, apatija in letargija. Endokrini sistem in presnova. Pri ženskah so lahko nav­ zoče motnje v menstruacijskem ciklusu (oligo- in amenore­ ja), zmožnost zanositve je zmanjšana. Pri moških se lahko pojavi reverzibilna ginekomastija. Resorpcija kosti je pove­ čana bolj kot izgradnja, zato se lahko pri dolgotrajni hiper­ tirozi razvije osteoporoza, ki pa se delno izboljša po zdrav­ ljenju ščitnične bolezni. Lahko se zviša serumska koncen­ tracija kalcija, kar zniža serumsko koncentracijo parathor­ mona. Poveča se izločanje kalcija z urinom. Sladkorna bo­ lezen je teže vodljiva, potrebni so višji odmerki insulina. Zvečana je poraba kisika in energije. Razgradnja lipidov

Vzroki hipotiroze

• Posledica propada parenhima zaradi avtoimunske

bolezni (Hashimotov tiroiditis), P

• Posledica uničenja tkiva z: P • operacijo • radioaktivnim jodom • zunanjim obsevanjem vratu (npr. zaradi limfoma) • Razvojna okvara, R • Posledica blokirajočih protiteles proti receptorju za

TSH, R

• Pomanjkanje joda, R

Motnja v uravnavanju (sekundarna, terciarna hipotiroza) • Moteno delovanje hipofize, R • Moteno delovanje hipotalamusa, I

Prehodna hipotiroza

• Po ukinitvi supresijskega zdravljenja golše, I • Po subakutnem tiroiditisu, P • Vpliv zdravil (tirostatiki, litij, amiodaron, jod, zaviralci

tirozinske kinaze), P

Legenda: P – pogosto, R – redko, I – izjemno redko.

prevlada nad sintezo, zato so znižane koncentracije celo­ kupnega holesterola ter holesterola LDL in HDL.

Klinična slika je odvisna od izraženosti in hitrosti nastan­ ka hipotiroze, starosti bolnika ter pridruženih bolezni. Za­

Hipotiroza je sindrom, ki nastane zaradi nezadostne sin­

četno obliko hipotiroze, t.i. latentno oziroma subklinično

teze ščitničnih hormonov. Tabela 5.15 prikazuje poglavitne

hipotirozo (zvišan TSH, normalna prosta T4 in T3), večkrat

vzroke hipotiroze. Pri več kot 90 odstotkih bolnikov je hipo­

odkrijemo povsem naključno. Metabolne spremembe pri

tiroza posledica nezadostnega delovanja ščitnice (primar­

latentni hipotirozi so podobne kot pri manifestni (zvišan

na hipotiroza). Zanjo je značilno, da ščitnica kljub povečani

TSH, znižana prosta T4 in/ali T3), zato tudi to stanje zahte­

stimulaciji (zvišana serumska koncentracija TSH) ne zmo­

va ustrezno zdravljenje. Manifestne hipotiroze običajno ni

re izdelati dovolj hormonov. Najpogostejši vzrok za primar­

težko prepoznati, čeprav se pri starejših bolnikih, posebno

no hipotirozo je avtoimunska bolezen Hashimotov tiroidi­

pri tistih s hipotirozo zaradi Hashimotovega tiroiditisa, bo­

tis. Pogosta vzroka za primarno hipotirozo sta še operacija

lezen razvija tako počasi, da lahko simptome zmotno pripi­

ščitnice (tiroidektomija) in zdravljenje z radioaktivnim jo­

šemo staranju. Z izrazom miksedem označujemo popolno­

dom. Redkeje povzroči hipotirozo zunanje obsevanje vra­

ma izraženo klinično sliko hude hipotiroze.

tu zaradi neke druge, najpogosteje maligne bolezni. Redko

Splošni znaki. Bolniki so brezvoljni, zaspani, utrujeni,

povzročijo hipotirozo blokirajoča protitelesa, ki se vežejo na

otek­li, imajo odebeljen jezik, so pozabljivi, slabše prenaša­

TSH-R. Endemski kretinizem je sinonim za hudo hipotirozo

jo nizke temperature, so zaprti, imajo slabši apetit, poraste

z motnjami v telesnem in duševnem razvoju, ki je posledica

jim telesna teža.

INTERNA MEDICINA

745

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Koža. Koža je hladna, epidermis je grob, suh in zadebeljen.

Kri. Za hipotirozo je značilna normokromna, normocitna

Na ekstenzorni strani okončin se lahko pojavi hiperkera­

anemija, kar naj bi bila prilagoditev zmanjšani porabi ki­

toza. V podkožju se kopičijo glikozaminoglikani. Poraste

sika. Zmanjšana je eritropoeza (nizek eritropoetin, hipoce­

osmozni tlak v tkivu, ki povzroči zadrževanje vode in na­

lularen kostni mozeg). Vzporedno se lahko pri 10 odstotkih

trija in s tem edem, na katerega vplivata tudi zvečana pre­

bolnikov s Hashimotovim tiroiditisom pojavi perniciozna

pustnost kapilar in motena limfna drenaža. Bled, voskast

anemija kot posledica motene resorpcije vitamina B12. Prav

videz kože je najverjetneje posledica vazokonstrikcije, ki

tako je lahko zmanjšana resorpcija železa. Včasih se podalj­

sčasoma privede do atrofije kože in adneksov (izpadanje

ša čas krvavitve, lahko je motena funkcija trombocitov.

las, dlak, obrvi). Spremembe med nadomestnim zdravlje­

Endokrini sistem in presnova. Bolnice s hipotirozo ima­

njem postopno izginejo.

jo motnje menstruacijskega ciklusa. Pogoste so metroragije

Srce in ožilje. Srčna frekvenca je normalna ali znižana.

in menoragije. Krvavitve so močnejše zaradi motenj koagu­

Nadprekatne motnje ritma so redke, lahko pa se, za razliko

lacije. Amenoreja in včasih galaktoreja sta posledici zviša­

od hipertiroze, pojavijo prezgodnji prekatni utripi ali pre­

nega prolaktina (PRL). Zmožnost zanositve je zmanjšana.

katna tahikardija. Zvečan je periferni žilni upor, zato je pri

Pri Hashimotovem tiroiditisu sta redko lahko prizadeti tu­

20 do 40 odstotkih hipotirotičnih bolnikov zvišan diastolič­

di nadledvični žlezi. V tem primeru najprej začnemo zdra­

ni krvni tlak. Oslabljeni sta sistolična in diastolična funk­

viti insuficienco nadledvičnic z nadomeščanjem hidrokor­

cija prekatov. Zmanjšan je minutni volumen srca. Hipoti­

tizona, čez nekaj dni pa še hipotirozo, saj lahko z zdrav­

rotični bolniki lahko z aktivnostjo zmanjšajo periferni žilni

ljenjem samo hipotiroze povzročimo addisonsko krizo. Pri

upor in povečajo minutni volumen srca. Srčna tona sta tišja

hipotirotičnih bolnikih s sladkorno boleznijo, zdravljenih

zaradi motene sistolične funkcije, včasih pa tudi zaradi pe­

z insulinom, so pogostejše hipoglikemične reakcije zaradi

rikardialnega izliva. Zaradi povečane prepustnosti kapilar

počasnejše razgradnje insulina. Bolniki s hipotirozo imajo

je namreč povečana količina albuminov in vode v intersti­

lahko zvišano koncentracijo celokupnega holesterola, ho­

ciju, lahko tudi v perikardu. Perikardialni izliv je najpogos­

lesterola LDL ter trigliceridov.

teje klinično nepomemben. Poraba kisika je pri hipotirozi zmanjšana, ob nadomestnem zdravljenju hipotiroze pa se

DIAGNOSTIKA ŠČITNIČNIH BOLEZNI

poveča. Pogostnost koronarne ateroskleroze je pri hipoti­

Anamneza. Pomembni so anamnestični podatki o golša­

rotičnih bolnikih s hipertenzijo večja, zato moramo pri sta­

vosti oz. boleznih ščitnice v družini, o predhodnem kirur­

rejših bolnikih previdneje uvajati nadomestno zdravljenje.

škem posegu na ščitnici, zdravljenju z radiojodom, tirosta­

Potrebno je tudi čimprejšnje ustrezno zdravljenje koronar­

tiki in drugimi zdravili, ki lahko vplivajo na delovanje ščit­

ne bolezni. Hipotiroza lahko zviša koncentracijo kreatin ki­

nice, o morebitnem obsevanju vratne regije, o nedavnem

naze (frakcijo MM) in koncentracijo mioglobina. Popušča­

porodu ter podatki o morebitnih avtoimunskih boleznih, ki

nje srca izključno zaradi hipotiroze je redko.

se pogosto lahko pojavijo sočasno z avtoimunsko bolezni­

Dihala. Čezmerna telesna teža pri hipotirozi in hipotiro­

jo ščitnice.

za sama zmanjšujeta pljučno funkcijo. Ugotavljajo rahlo zmanjšano difuzijsko kapaciteto za CO, zmanjšano pljuč­

Telesni pregled. Klinični pregled ščitnice začnemo z in­

no kapaciteto pri naporu in povečan transalveolarni gradi­

spekcijo prednje vratne regije pri normalnem položaju gla­

ent za kisik. Pogostejši je sindrom apneje v spanju. Lahko

ve, pri retrofleksiji in požiranju. Normalno velike ščitnice,

se pojavi plevralni izliv, ki je uni- ali bilateralen, običajno

razen pri zelo suhih ljudeh, ne vidimo. Kadar je ščitnica vid­

majhen in klinično nepomemben.

no povečana, govorimo o golši. Oceniti želimo, ali je ščitni­

Prebavila. Pogosta je upočasnjena motiliteta črevesja z za­

ca spremenjena difuzno ali nodozno. Pri velikih in pred­

prtjem, ki se lahko stopnjuje celo do paralitičnega ileusa.

vsem retrosternalnih golšah so lahko razširjene vene na

Pogostejši je atrofični gastritis (v 10 odstotkih). Ascites se

vratu in na zgornjem delu prsnega koša, kar je odraz kom­

pojavi redko. Jetrni testi so lahko blago patološki, a se ob

presije na zgornjo veno kavo. Palpacijo opravimo tako, da

zdravljenju normalizirajo.

stojimo za bolnikom in ščitnico tipamo z obema kazalcema

Živčevje in mišičje. Upočasnijo se gibi in govor, podaljša­

in sredincema. S palpacijo želimo opredeliti velikost (tabela

jo kitni refleksi, pojavita se senzorična ali kombinirana na­

5.16), konsistenco, občutljivost, premakljivost žleze in mo­

glušnost. Pogostejši je sindrom zapestnega prehoda.

rebitno navzočnost, velikost in položaj nodusov. Ocenimo

Psihično stanje. Motene so spominske funkcije, zmanjšani

tudi, ali žleza sega za prsnico. Vedno palpiramo tudi obe

so motivacija, koncentracija in sposobnost reševanja pro­

stranski regiji vratu, pred sternokleidomastoidnima miši­

blemov. Bolniki se pogosto ne zanimajo za okolico, lahko

cama in za njima in nadključnični kotanji, kjer iščemo mo­

imajo znake depresije.

rebitne povečane bezgavke. Pri bazedovki lahko zaradi po­

746

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

večanega pretoka krvi skozi ščitnico občutimo brnenje. Pri

nih področij v njej. Vedno jo vrednotimo skupaj s kliničnim

avskultaciji v primeru bazedovke slišimo šum nad ščitnico.

pregledom, zlasti palpatornim izvidom, in z ultrazvokom ščitnice. Preiskava temelji na sposobnosti aktivnih ščit­

Tabela 5.16

Velikost ščitnice po merilih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO)

Velikost ščitnice Inspekcija in palpacija

0

Je ne vidimo in ne tipamo.

Ia

Je ne vidimo, jo pa tipamo.

Ib

Jo vidimo pri iztegnjenem vratu in tipa­ mo, nodus v žlezi.

II

Vidimo jo pri normalnem položaju vratu.

III

Zelo velika golša

ničnih celic, da kopičijo jodid in podobne anione s pomo­ čjo NIS. Za scintigrafijo lahko uporabljamo 99mTc-pertehne­ tat (tehnecijev pertehnetat), s katerim prikažemo vstop jo­ da v ščitnične celice, ter 123I in 131I (obliki radiojoda) za pri­ kaz vstopa in organifikacije joda. Žarke gama, ki jih odda­ jajo, zazna posebna kamera in jih s pomočjo računalnika pretvori v sliko. Danes uporabljamo kamero gama s koli­ matorjem »pinhole« in ločljivostjo pod en centimeter. Za rutinsko scintigrafijo ščitnice uporabljamo izotop 99mTc za­ radi njegovih ugodnih fizikalnih lastnosti (razpolovni čas 6

Ultrazvok ščitnice je danes obvezen sestavni del klinič­

ur in nizka energija žarkov gama, ki jih oddaja). Pri opisu

nega pregleda ščitnice. Vedno ga opravimo pri prvem pre­

scintigrama ocenimo velikost in lego ščitnice ter intenziv­

gledu bolnika v tirološki ambulanti. Uporabljamo 5 do 10

nost in homogenost kopičenja izotopa.

MHz linearno sondo. Žlezo vedno pregledamo v prečnih in

Hiperaktivna, t.i. »vroča« področja pomenijo verjetno nav­

vzdolžnih prerezih v celoti. Ocenimo velikost žleze, z merit­

zočnost avtonomnega tkiva v ščitnici. »Hladna« področja,

vijo premerov in z uporabo formul pa lahko izračunamo vo­

ki ne kopičijo izotopa, pa so sumljiva za malignom, zlasti

lumen ščitnice. O normalno veliki ščitnici govorimo, kadar

če so ultrazvočno hipoehogena. V tem primeru moramo

volumen obeh režnjev ne presega 10 do 15 ml. Nato oceni­

opraviti ultrazvočno vodeno biopsijo tega področja. Popol­

mo odbojnost (ehogenost), ki je odvisna od zgradbe ščitni­

no odsotnost kopičenja izotopa v celotni ščitnici in visoko

ce in debeline podkožnega tkiva, in enakomernost zgradbe

aktivnost ozadja najdemo pri presežku joda in subakutnem

(homogenost). Opredelimo navzočnost in lego morebit­nih

tiroiditisu. Indikacije za scintigrafijo ščitnice s 99mTc prika­

nodusov, cist ali kalcinacij v žlezi. Pri normalno odbojni ali

zuje tabela 5.17.

izo­ehogeni žlezi je odbojnost večja kot odbojnost okolnih mišic, ki so hipoehogene in jih uporabljamo kot merilo eho­ genosti. Hipoehogena in nehomogena zgradba je značilna za bazedovko in za Hashimotov tiroiditis. Pri sub­akutnem tiroiditisu najdemo v žlezi hipoehogena področja, ki zve­ zno in neostro prehajajo v zdravo tkivo. Dodat­no informa­ cijo nam nudi barvni Doppler, ki prikaže prekrvljenost žle­ ze. Ta je močno povečana pri bazedovki, izrazito zmanjša­ na pa pri subakutnem tiroiditisu in tipu II hipertiroze zara­ di presežka joda. Nodusi v žlezi so lahko izo‑, hiper-, hipo­

Tabela 5.17

Indikacije za scintigrafijo ščitnice s 99m Tc-pertehnetatom

• Tipen ali ultrazvočno viden nodus, večji od 1 cm • Multinodozna golša • Sum na navzočnost avtonomnega tkiva • Kontrola po aplikaciji terapevtske doze 131I zaradi

avtonomnega tkiva

• Po tiroidektomiji • V diagnostiki kongenitalne hipotiroze

ehogeni ali mešani. Neredko so tudi cistično spremenjeni in kalcinirani. Senzitivnost ultrazvoka za oceno sprememb

Podobne fizikalne lastnosti kot 99mTc ima 123I, ki je ciklotron­

v ščit­nici je zelo velika, saj nam omogoča oceno sprememb

ski produkt in je teže dostopen, daje pa nam kakovostne po­

velikosti enega milimetra, specifičnost pa je relativno majh­

snetke in glede na scintigram s 99mTc tudi nekatere dodatne

na. Samo z uporabo ultrazvoka ni mogoče zanesljivo razli­

informacije o patologiji ščitnice. Scintigram ščitnice z

kovati med malignimi in benignimi ščit­ničnimi nodusi, tu­

opravimo v sklopu meritev kopičenja izotopa pred zdrav­

di v kombinaciji z barvnim Dopplerjem ne. Glede maligno­

ljenjem s terapevtsko aktivnostjo 131I, pri iskanju ektopične­

sti so posebno sumljivi hipoehogeni, neostro omejeni nodu­

ga ščitničnega tkiva in pri odkrivanju morebitnih meta­staz

si z mikrokalcinacijami. Pri teh nodusih je nujno opraviti ul­

diferenciranih ščitničnih karcinomov. 131I ima razpolovni čas

trazvočno vodeno tankoigelno biopsijo. Z ultrazvokom lah­

8 dni, pri razpadu odda le 10 odstotkov žarkov gama, ki ima­

ko ocenimo tudi okolne strukture na vratu (obščitnične žle­

jo visoko energijo. Sevalna obremenitev bolnika in osebja je

ze, bezgavke, sapnik).

zaradi tega dokaj visoka, zato ga uporabljamo le za zdravlje­

I

123

nje bolezni ščitnice, za diagnostiko pa pri nas ne več. Scintigrafija ščitnice je slikovna metoda za dvodimenzio­ nalen prikaz velikosti in lege ščitnice, daje pa nam tudi in­

RTG sapnika nam pomaga pri oceni sprememb lege ali zo­

formacijo o funkcijskem stanju celotne žleze ali posamez­

žitve sapnika, ki jih lahko povzroča golša.

INTERNA MEDICINA

747

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI CT in MRI vratu in zgornjega mediastinuma uporablja­

(antiTPO) proti tiroglobulinu (antiTg) in proti receptorju za

mo pri diagnostiki retrosternalne golše in oceni razširjeno­

TSH (antiTSH-R).

sti ščitničnih karcinomov.

Tiroglobulin. Bolnikom z nodozno golšo določamo serum­ sko koncentracijo tiroglobulina (Tg), ki je po navadi nizka.

Laboratorijske preiskave ščitnice. Klinično oceno funkcij­

Zvečane vrednosti lahko najdemo pri različnih ščitničnih

skega stanja ščitnice potrdimo z laboratorijskimi izidi.

boleznih (golša, bazedovka, subakutni tiroiditis, ciste, fo­

TSH. Osnovni parameter, ki ga določamo, je serumska

likularni karcinom). Tiroglobulin je pomemben tumorski

koncentracija TSH. Uporabljamo teste tretje generacije,

marker pri obravnavi bolnikov z diferenciranim ščitničnim

pri katerih je funkcionalna občutljivost zelo velika (za­

karcinomom, posebno za sledenje bolnikov in odkrivanje

znajo 0,02 mE/l ali manj), kar nam omogoča, da z veli­

morebitnega recidiva.

ko verjetnostjo razlikujemo med ev-, hiper- ali hipotiro­

Drugi tumorski označevalci. Pri bolnikih z medularnim

zo. Normalna koncentracija TSH pomeni normalno funk­

karcinomom ščitnice so zvečane serumske koncentracije

cijsko stanje ščitnice – evtirozo. Različni dejavniki lahko

kalcitonina, lahko tudi tumorskega markerja CEA.

vplivajo na določitev ravni TSH v laboratoriju. Pomemben je dnevni ritem izločanja TSH, zato svetujemo odvzem kr­

Biopsija s tanko iglo (punkcija) in citološka analiza

vi med 10. in 16. uro. Tudi številna zdravila lahko vplivajo

punktata. Je sorazmerno malo invazivna metoda za ugo­

na raven TSH. Njegovo izločanje zavirajo analogi somato­

tavljanje narave ščitnične bolezni. Omogoča zgodnje od­

statina, dopamin in glukokortikoidi. Pri interpretaciji iz­

krivanje malignih tumorjev in diagnostiko vnetij ščitnice.

vidov je pomembno, da vemo, katera zdravila bolnik pre­

S pomočjo citologije ločimo bolezni, ki potrebujejo kirur­

jema.

ško zdravljenje (npr. papilarni karcinom, folikularni tu­

Prosta T4 in T3. Kadar so vrednosti TSH mejno normalne

morji), od tistih, pri katerih imajo prednost drugi načini

ali zunaj normalnih okvirov, v laboratorijih z dobro labora­

zdravljenja (npr. anaplastični karcinom, maligni limfomi,

torijsko prakso vedno določijo še prosti T4 in prosti T3. Ne­

Hashimotov tiroiditis). Indikacijo za biopsijo postavimo na

katera stanja (nosečnost), bolezni (jetrne bolezni, nefrotski

podlagi anamneze, palpacije, ultrazvočnega in scintigraf­

sindrom) in zdravila (oralni kontraceptivi, steroidi, opiati)

skega pregleda žleze. Citolog, usmerjen v patologijo ščitni­

zvišajo koncentracije vezalnih beljakovin za ščitnične hor­

ce, mora biti seznanjen z osnovnimi podatki o bolniku in

mone in s tem koncentracije celokupnih (vezanih in pro­

z diagnostičnim problemom, da lahko oceni vzorec in po­

stih) ščitničnih hormonov. Z določanjem prostih hormonov

da mnenje. Tako lahko tudi manj številni elementi v vzorcu

se izognemo tem motnjam. Z uporabo novejših in občutlji­

pomagajo pri razjasnitvi sprememb v žlezi. Če je vzorec do­

vejših metod za določevanje TSH je postal tako rekoč ne­

volj velik, lahko pogosto že s samo citološko analizo posta­

potreben TRH-test, s katerim smo včasih ocenjevali odziv­

vimo končno diagnozo.

nost hipofize na stimulacijo s TRH. Interpretacijo serum­

Biopsija s tanko iglo je aspiracijska biopsija z iglo z zuna­

skih koncentracij TSH, prostega T4 in prostega T3 prikazu­

njim premerom od 0,6 do 0,8 mm. Optimalen odvzem vzor­

je tabela 5.18.

ca omogoča ultrazvočno vodena biopsija. Vzorec je kaplji­

Avtoprotitelesa. V diagnostiki avtoimunske bolezni ščit­

ca tkiva, iz katerega pripravimo citološki preparat in ga po­

nice določamo koncentracije protiteles proti ščitničnim an­

barvamo po Giemsi. Dodatno lahko uporabljamo tudi dru­

tigenom: protiteles proti tiroidni (ščitnični) peroksidazi

ga barvanja (po Papanicolaou, citokemična in imunocito­

Tabela 5.18

Interpretacija osnovnih laboratorijskih testov ščitnice

TSH

pT4

pT3

Interpretacija

↓TSH

↑pT4

↑pT3

Hipertiroza

↓TSH

N pT4

N pT3

Latentna (subklinična) hipertiroza

↓ ali N TSH

↓pT4

↓pT3

Sekundarna hipotiroza

N ali ↓TSH

N ali ↓pT4

↓pT3

Huda neščitnična bolezen – sindrom nizkega T3 (in T4)

N TSH

N ali ↑pT4

N ali ↓pT3

Učinek amiodarona na normalno ščitnico

N TSH

N pT4

N pT3

Evtiroza – normalno funkcijsko stanje

↑TSH

N ali ↓pT4

N ali ↓pT3

Hipotiroza

↑TSH

↑pT4

↑pT3

Sekundarna hipertiroza ali rezistenca na ščitnične hormone

Legenda: TSH – tirotropin, pT4 – prosti tiroksin, pT3– prosti trijodtironin, N – normalno.

748

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

kemična barvanja). Od pravilnega, standardiziranega od­

prvem kolenu, ki imajo tudi avtoimunsko bolezen ščitnice.

vzema vzorca in priprave brisa je v veliki meri odvisno šte­

Čeprav je klinični potek bazedovke in Hashimotovega tiroi­

vilo in ohranjenost dobljenih celic, primernih za citološko

ditisa različen, lahko obe bolezni zasledimo v isti družini in

analizo. Citološko oceno postavimo v skladu z Bethesda

celo pri enojajčnih dvojčkih. Sklepamo lahko, da imata obe

sistemom za klasifikacijo citoloških slik. Diagnostične ka­

obliki bolezni podobno genetsko ozadje.

tegorije so navedene v tabeli 5.19.

Pomembni dejavniki okolja so dolgotrajen vnos čezmernih količin joda, kajenje, zdravila in okužbe. Na področjih z za­

Tabela 5.19

Sistem Bethesda za oceno citoloških slik. Priporočene kategorije (verjetnost za malignom)

Bethesda I (1–4 %)

• Nediagnostičen vzorec (kri, samo cistična tekočina,

acelularen vzorec)

Bethesda II (0–3 %)

• Benigno (ustreza benignemu folikularnemu nodusu,

Hashimotov tiroiditis, subakutni tiroiditis)

Bethesda III (5–15 %)

• Atipija nejasnega pomena (atipične celice, ki v celoti

ne zadoščajo za sum na malignost ali za folikularno neoplazmo)

Bethesda IV (15–45 %)

• Folikularna neoplazma ali sum na folikularno

­neoplazmo, onkocitna neoplazma

dostno jodno preskrbo je prevalenca avtoimunske bolezni nekajkrat višja kot na področjih s pomanjkanjem joda. Jod namreč v višjih koncentracijah deluje neposredno citotoksič­ no, bolj jodiran tiroglobulin pa je bolj imunogen. Kajenje je z bazedovko povezano šibko, pomembno pa z nastankom ščit­ nične orbitopatije. Povezave kajenja s Hashimotovim tiroidi­ tisom niso potrdili. Hashimotov tiroiditis ugotavljajo pri 10 odstotkih bolnikov, zdravljenih z interferonom alfa, baze­ dovko pa pri 30 odstotkih bolnikov z multiplo sklerozo, ki so prejeli monoklonska protitelesa antiCD52. Tudi terapija z amiodaronom, litijem ali antiretrovirusnimi zdravili je lahko povezana z nastankom avtoimunske bolezni ščitnice. Med endogenimi dejavniki omenjajo ženski spol, poporod­

Bethesda V (60–75 %)

no obdobje, odziv na stres in nizko porodno težo. Večjo pre­

• Sum na malignom

valenco pri ženskah razlagajo z učinki estrogenov na imun­

Bethesda VI (97–99 %)

ski sistem, genetskimi dejavniki in fetalnimi mikrohimeriz­

• Značilna citološka slika za malignom

mi. V nosečnosti se zaradi večje imunotolerance praviloma izboljšajo številne avtoimunske motnje, tudi avtoimunska bolezen ščitnice. Po porodu se zmanjša imunosupresija ob

AVTOIMUNSKE BOLEZNI ŠČITNICE

vzpostavitvi prvotnega stanja, kar je povezano s pojavom ali poslabšanjem avtoimunske bolezni. Tako se v poporod­

Avtoimunske bolezni ščitnice sodijo med najpogostejše ščit­

nem obdobju avtoimunska bolezen ščitnice pogosto klinič­

nične bolezni. Običajno potekajo kot bazedovka, Hashimo­

no izrazi; v 90 odstotkih ugotavljamo poporodni tiroiditis,

tov tiroiditis ali poporodni tiroiditis. Zanje je značilna lim­

v 10 odstotkih pa bazedovko. Ugotovili so, da se pri bolni­

focitna infiltracija ščitnice in imunska reaktivnost proti

kih z bazedovko klinična bolezen pogosto izrazi po predho­

specifičnim ščitničnim antigenom. Glavni ščitnični antige­

dnem stresnem dogodku. Stres naj bi učinkoval prek stimu­

ni so tiroidna peroksidaza (TPO), tiroglobulin (Tg) in recep­

lacije hipotalamo-hipofizno-nadledvične osi. Bolniki z niz­

tor za TSH (TSH-R). Protitelesa antiTPO so šibko citotoksič­

ko porodno težo pogosteje zbolijo zaradi avtoimunske bo­

na, protitelesa antiTg pa nimajo prepoznane vloge v pato­

lezni ščitnice, kar povezujejo z motnjo razvoja in dozoreva­

genezi avtoimunske bolezni ščitnice. Protitelesa antiTPO in

nja timusa, ki je ključen organ za nastanek imunotoleran­

antiTg služijo predvsem kot označevalec avtoimunskega

ce za avtoantigene.

procesa in ne vplivajo na potek, izid ali zdravljenje. Protite­ lesa antiTSH-R vključujejo stimulirajoča protitelesa TSI

BAZEDOVKA (GRAVESOVA BOLEZEN)

(thyroid stimulating immunoglobulin), ki se na receptor

Opredelitev. Za bazedovko so značilna stimulirajoča proti­

vežejo in ga aktivirajo podobno kot TSH, ter blokirajoča

telesa antiTSH-R, ki s spodbujanjem receptorja za TSH

protitelesa, ki z vezavo na receptor preprečijo delovanje

spodbujajo ščitnične celice k čezmerni tvorbi ščitničnih

TSH. V serumu so lahko navzoča skupaj s protitelesi TSI in

hormonov in povzročajo hipertirozo. Protitelesa stimulira­

zmanjšujejo njihov učinek. Učinek blokirajočih protiteles

jo hipertrofijo in hiperplazijo žleze ter angiogenezo, zato se

redko prevlada, kar vodi v hipotirozo.

ščitnica običajno poveča in je izrazito prekrvljena. Pri bol­

Avtoimunske bolezni ščitnice so izid zapletenega medse­

nikih pogosto najdemo tudi protitelesa antiTPO in/ali anti­

bojnega učinkovanja genetskih dejavnikov, dejavnikov

Tg. Za klinično sliko so značilni simptomi in znaki hiperti­

okolja in endogenih dejavnikov, do 80 odstotkov k celotni

roze ter difuzno povečana ščitnica s hipoehogenim ultra­

nagnjenosti pa naj bi prispevali genetski dejavniki.

zvočnim vzorcem. Pogosti so tudi znaki očesne prizadetosti

Ocenjujejo, da imajo bolniki kar 50 odstotkov sorodnikov v

ali tako imenovana ščitnična orbitopatija.

INTERNA MEDICINA

749

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Epidemiologija. Incidenca bazedovke v Sloveniji v zadnjih

razdelimo na 1 do 2 dnevna odmerka, propiltiouracil pa na

letih je približno 30 do 35 primerov/100.000 prebivalcev.

2 do 3. Neželeni učinki tirostatikov so lahko blagi (v 1–5 od­

Pri ženskah se bazedovka pojavlja 5-krat pogosteje kot pri

stotkih rdečica, urtikarija, artralgije, prehodna granuloci­

moš­kih. Izrazi se lahko v vsaki starosti z vrhom okrog 40.

topenija) ali hudi (agranulocitoza v 0,2–0,5 odstotkih, zelo

leta starosti, redko v času nosečnosti in pogosteje v popo­

redko pa toksični hepatitis, holestaza, aplastična anemija,

rodnem obdobju.

vaskulitis). Ker se agranulocitoza po navadi pojavi nenado­ ma, redne kontrole krvne slike niso potrebne. Bolnike opo­

Klinična slika. Čeprav se bolezen lahko pojavi v vseh živ­

zorimo, da morajo ob vsakem vročinskem obolenju takoj

ljenjskih obdobjih, najpogosteje zbolijo mlajše ženske. Obi­

poiskati zdravniško pomoč.

čajno je navzoča izrazita klinična slika hipertiroze z vsaj za­

Zdravljenje običajno začnemo z dvakrat 20 mg tiamazola,

četno obliko ščitnične orbitopatije, zelo redko pa dermopati­

po 10 do 14 dnevih odmerek znižamo na dvakrat 10 mg. Do­

ja (obravnavamo ju pozneje). Simptomi in znaki hipertiroze

kler se koncentracije ščitničnih hormonov ne normalizi­

trajajo običajno nekaj tednov ali mesecev. Najpogosteje bol­

rajo, priporočamo počitek. Še nekaj mesecev potem naj se

nik navaja nemir, utrujenost, palpitacije, močnejše znojenje

bolniki ne izpostavljajo večjim telesnim ali duševnim napo­

in tresenje, slabo prenaša vročino ter hujša kljub normalne­

rom. Glede na klinično sliko dodamo še blokator receptor­

mu ali povečanemu apetitu. Lahko ima pospešeno prebavo.

jev beta. Najpogosteje se odločimo za propranolol, ker po­

Značilne so tahikardne motnje srčnega ritma, predvsem si­

leg učinkov na receptorje beta zavira periferno pretvorbo T4

nusna tahikardija, redkeje pa atrijska fibrilacija. Pogosto je

v T3, zmanjšuje tremor in deluje blago anksiolitično. Na pr­

izražen fin tremor rok. Ščitnica je običajno difuzno poveča­

vem kontrolnem pregledu po štirih do šestih tednih odme­

na, lahko tudi čvrstejše konsistence. Redkeje je normalno

rek tiamazola običajno znižamo, pozneje pa po nekaj me­

velika. Navzočnost brnenja (palpacija) ali šumenja (avskul­

secih pogosto dodamo še levotiroksin (L-tiroksin, L-T4) (25–

tacija) nad žlezo odražata izrazito povečan pretok krvi v ščit­

50 µg), da se izognemo iatrogeni hipotirozi. Zdravljenje tra­

nici in sta dokaj zanesljiva znaka bazedovke.

ja ob rednih kontrolah (vsake 3 mesece) od 9 do 15 mese­ cev. Končamo ga, ko se protitelesa antiTSH-R normalizirajo

Diagnoza. Klinično sliko, ki je pogosto značilna, potrdi­

in dosežemo stabilno evtirotično stanje. Če nam v tem ča­

mo z laboratorijskimi izvidi: koncentracija TSH je zniža­

su ne uspe normalizirati koncentracije antiTSH-R ali celo

na, koncentraciji prostega T4 in prostega T3 pa sta zvišani.

ščitničnih hormonov, če ima bolnik hudo ščitnično orbito­

Zvišana so protitelesa antiTSH-R, v 60 do 80 odstotkih tu­

patijo, če je alergičen za tirostatike ali če se bolezen pono­

di protitelesa antiTPO in v 20 do 40 odstotkih protitelesa

vi, se običajno odločimo za zdravljenje z radiojodom (131I)

antiTg. Ultrazvočno je žleza najpogosteje difuzno poveča­

ali redkeje za tiroidektomijo. Zdravljenje z 131I je zelo pogo­

na, struktura pa je hipoehogena in lisasta. Barvni Doppler

sta in varna oblika definitivnega zdravljenja bazedovke. O

pokaže izrazito povečano prekrvitev. Scintigram s 99mTc za

njem več govorimo v poglavju o avtonomnem tkivu. Tiroi­

diagnozo bolezni običajno ni potreben, pokaže pa izrazito

dektomija prihaja v poštev predvsem pri bolnikih z zelo ve­

povečano kopičenje izotopa v ščitnici.

liko golšo. Z obema postopkoma zmanjšamo količino aktiv­ nega tkiva in s tem umirimo avtoimunski proces. Cilj zdrav­

Zdravljenje. Bolezen začnemo zdraviti s tirostatiki. Uporab­

ljenja je doseči hipotirozo, ki jo preprosteje kot hipertirozo

ljamo derivate tiouree, predvsem tiamazol (metimazol),

in brez nevarnosti zdravimo z levotiroksinom.

redkeje propiltiouracil. Tega uporabljamo pri alergiji na tia­ mazol ter v prvem trimestru nosečnosti, ker ima v tem ob­

Prognoza. V večini primerov uspemo s tirostatiki v nekaj

dobju manj škodljivih učinkov na plod. Tirostatiki aktivno

tednih obvladati hipertirozo. Bolezen zdravimo vsaj 9 me­

prehajajo v ščitnično celico. Zavirajo jodiranje tiroglobuli­

secev, ker so izkušnje pokazale, da se ponovi v 80 odstot­

na in reakcijo vezave, v kateri nastajajo ščitnični hormoni,

kih, če zdravimo manj kot 6 mesecev. Pri bolnikih, ki prej­

torej procese, ki jih katalizira TPO. Z jodidom v kompleksni

mejo 131I, je zdravljenje uspešno v več kot 90 odstotkih.

reakciji tekmujejo za aktivna mesta na TPO. Razpolovni čas tirostatikov v tirocitu je obratno sorazmeren z znotrajcelič­

ŠČITNIČNA ORBITOPATIJA (tiroidna orbitopatija, Grave­

no količino jodida. Pri hipertirozi, ki je posledica presež­

sova orbitopatija, Gravesova oftalmopatija, endokrina or­

ka joda, so zato tirostatiki slabše učinkoviti kot pri drugih

bitopatija, endokrina oftalmopatija, TAO – thyroid-associa­

oblikah hipertiroze. Poleg učinkov v tirocitu propiltiouracil

ted orbitopathy, TED – thyroid-associated eye disease).

zavira še periferno pretvorbo T4 v T3. Oba tirostatika deluje­ ta tudi imunosupresivno. Tiamazol ima daljšo razpolovno

Opredelitev. Ščitnična orbitopatija je najpogostejši neščit­

dobo v serumu kot propiltiouracil, zato po navadi tiamazol

nični znak Gravesove bolezni oz. bazedovke. Pojavi se lahko

750

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

tudi pri bolnikih z bazedovko, ki še nikoli niso bili hiperti­

Diagnoza. Diagnozo ščitnične orbitopatije n ­ajpogosteje

rotični, imajo pa zvišano serumsko koncentracijo protiteles

postavimo klinično na podlagi značilnih simptomov in ­

antiTSH-R (evtirotična oz. oftalmična Gravesova bolezen),

znakov. Diagnoza je lažja, če ugotovimo istočasno prisot­

pa tudi pri bolnikih s Hashimotovim tiroiditisom. Ščit­nična

nost avtoimunske bolezni ščitnice, vendar to ni potreben

orbitopatija je avtoimunsko pogojena vnetna bolezen, ki

pogoj. Kadar klinična slika ni prepričljiva, kadar je propto­

prizadene predvsem obočesne strukture – veke, očes­ne mi­

za nesimetrična ali enostranska in pri sumu na distiroidno

šice in orbitalno maščevje. Pri večini bolnikov najprej na­

optično nevropatijo pa so v pomoč slikovne diagnostične

stane retrakcija zgornjih vek, zaradi povečanja volumna

metode, kot so ultrazvok in predvsem CT in MRI orbite.

orbitalnega maščevja se pomakne zrklo naprej in nastane proptoza, kar vse povzroči večjo izpostavitev očesa in zato

Zdravljenje. Ščitnična orbitopatija je bolezen, ki s časom

občutek peska v očeh in solzenje. Če so prizadete tudi zuna­

postane neaktivna tudi brez zdravljenja. Lahko pa pusti

nje očesne mišice, nastane težja oblika bolezni, pri kateri je

trajne funkcionalne okvare, ki se kažejo s slabšim oz. dvoj­

motena gibljivost oči in bolniki lahko vidijo dvojno.

nim vidom, kot tudi trajne okvare, ki močno spremenijo videz bolnika. Z zgodnjo diagnozo in zdravljenjem pogo­

Epidemiologija. Pri bolnikih z bazedovko je sicer odvisna

sto lahko preprečimo težje posledice bolezni. Pomembna

od občutljivosti preiskovalnih metod, vendar velja, da ima

je čimprejšnja vzpostavitev in vzdrževanje evtiroze. Vsem

približno 30 odstotkov bolnikov z bazedovko klinične zna­

bolnikom z bazedovko, ki kadijo, odločno svetujemo pre­

ke ščitnične orbitopatije, ki pa so lahko zelo različni in tudi

nehanje kajenja. Pri blažjih oblikah bolezni priporočamo

različno izraženi – od blagih subjektivnih težav do protruzije

hrano, bogato s selenom.

oči, diplopije in optične nevropatije. Po navadi se ščit­nična

Med preprostimi postopki, ki lahko ublažijo simptome, sve­

orbitopatija pojavi istočasno kot hipertiroza pri bazedovki,

tujemo lokalno vlaženje oči z umetnimi solzami brez kon­

lahko pa tudi do eno leto prej ali do pet let kasneje kot hi­

zervansov in zaščitna očala za zmanjšanje občutka peska,

pertiroza; pri dveh tretjinah bolnikov jo ugotovimo istočasno

solzenja in fotofobije.

kot avtoimunsko hipertirozo oz. znotraj šestih mesecev pred pojavom ščitnične bolezni ali šest mesecev po njem. Do de­ setkrat pogostejša je pri ženskah kot pri moš­kih, vendar pa je izrazita oblika očesne bolezni štirikrat pogostejša pri mo­ ških. Ščitnična orbitopatija je veliko pogostejša pri kadilcih. Klinična slika. Najpogosteje sta prva klinična znaka ščit­ nične orbitopatije spremenjen zunanji izgled in težave za­

Tabela 5.20

Stopnje izraženosti ščitnične orbitopatije (po priporočilih EUGOGO)

Blaga

Zmerna do izrazita Bolniki, katerih vid ni ogrožen, ima­

jo pa zaradi očesne bolezni tako oteženo vsakdanje življenje, da zdravljenje upraviči neželene učinke imunosupresivnega zdravljenja (pri aktivni bolezni) oz. kirurškega posega (pri neaktivni bolezni)

radi izpostavljenosti očesne površine: občutek peska v očeh, fotofobija in izdatnejše solzenje. 90 odstotkov bol­ nikov s ščitnično orbitopatijo ima retrakcijo zgornje veke, kar jim daje bolščav jezen izraz. Pogost znak je zaostajanje zgornje veke pri pogledu navzdol. Bolniki s ščitnično orbi­ topatijo često ne morejo povsem zapreti oči, zato se poveča možnost okvare roženice, ki lahko privede tudi do razjede

Bolniki, katerih težave z­ aradi ščitnične orbitopatije manj izrazito vplivajo na n ­ jihovo vsakdanje življenje

Vid ogrožajoča

Bolniki s ščitnično n ­ evropatijo in/ali razjedo roženice

Legenda: EUGOGO, European Group on Graves’ Orbitopathy.

na roženici, ta pa brez ustrezne terapije povzroči izgubo vi­ da. Zaradi povečanja volumna orbitalnega maščevja in/ali

O vrsti zdravljenja se odločimo glede na stopnjo izraženo­

zunanjih očesnih mišic je pri bolnikih s ščitnično orbito­

sti ščitnične orbitopatije, pri kateri poleg prizadetosti meh­

patijo zrklo pogosto potisnjeno naprej, kar imenujemo pro­

kih tkiv upoštevamo tudi vpliv očesnih težav na bolnikovo

ptoza ali eksoftalmus. Bolniki včasih čutijo tudi bolečino za

vsakdanje življenje (tabela 5.20). Za odločanje o vrsti zdrav­

očmi ali bolečino pri premikanju oči. Zaradi otekline mišic

ljenja je zelo pomembno ugotoviti tudi aktivnost bolezni,

je omejena gibljivost oči. Mišice niso enakomerno prizade­

saj je imunomodulatorno zdravljenje učinkovito le pri ak­

te, zato nastane dvojni vid. V najtežjih primerih lahko za­

tivni bolezni. Določanje aktivnosti bolezni ni preprosto, saj

radi neposrednega pritiska zadebeljenih zunanjih očesnih

zanj še nimamo kvantitativnega laboratorijskega kazalni­

mišic na vidni živec v vrhu orbite nastane distiroidna optič­

ka. Ščitnična orbitopatija poteka v dveh fazah: v aktivni ali

na nevropatija (angl. Disthyroid Optic Neuropathy – DON),

progresivni, ki traja od 6 do 18 mesecev, sledi ji neaktiv­

ki se kaže s spremenjenim zaznavanjem barv (barve vidijo

na ali stabilna faza. Poleg trajanja bolezni si za opredelitev

sprane) in poslabšanjem vidne ostrine.

aktivnosti bolezni pomagamo z ocenjevanjem p ­ risotnosti

INTERNA MEDICINA

751

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI značilnih znakov vnetja in podamo stopnjo klinične aktiv­

se pojavi še tiroidna akropatija, kot zadebelitev in otekanje

nosti (CAS – Clinical Activity Score). Ocenjujemo prisotnost

prstov rok in nog, ki so lahko tudi boleči.

znakov kliničnega vnetja mehkih tkiv (tabela 5.21). Z eno ni trije ali več, je to znak aktivne bolezni. Upoštevamo tudi

HASHIMOTOV TIROIDITIS (kronični limfocitni ­tiroiditis, avtoimunski tiroiditis)

spremembe proptoze, bulbomotorike in vidne ostrine.

Opredelitev. Hashimotov tiroiditis je najpogostejša avto­

V aktivni fazi bolezni najpogosteje uporabljamo glukokorti­

imunska bolezen ščitnice in ena najbolj pogostih avtoimun­

koide per os vsak drugi dan ali intravenozno enkrat na te­

skih bolezni nasploh. Kljub zvišani koncentraciji protiteles

den več zaporednih tednov. Učinkovito je tudi retrobulbar­

v serumu je delovanje žleze lahko vrsto let normalno in je

no obsevanje, ki ga pogosto kombiniramo s sočasnim zdrav­

bolnik brez težav. Sledi postopno zmanjševanje delovanja

ljenjem s sistemskimi glukokortikoidi.

ščitnice z začetno latentno hipotirozo, ki napreduje v mani­

točko vrednotimo vsakega od sedmih znakov; če so prisot­

festno hipotirozo. Nekateri bolniki imajo v poteku bolezni eno ali več prehodnih kratkotrajnih obdobij blage hipertiro­ Tabela 5.21

Klinična aktivnost ščitnične orbitopatije (CAS – Clinical Activity Score)

ze, ki klinično spominjajo na bazedovko. Pri Hashimotovem

Bolečina (2)

Bolečina za očmi v mirovanju Bolečina za očmi, ob premikanju oči

TPO, v 40–70 odstotkih pa tudi protitelesa antiTg. Koncen­

Rdečina (2)

Rdečina vek Rdečina veznice

Oteklina (3)

Oteklina vek Oteklina žmurke Oteklina veznice – hemoza

ke bolniki nimajo stimulirajočih protiteles antiTSH-R, prav

Prisotnost treh ali več naštetih znakov (≥ 3/7) je znak aktivne bolezni.

značilnim pojavom 6 tednov do 12 mesecev po porodu, po­

tiroiditisu so v več kot 90 odstotkih zvišana protitelesa anti­ tracija protiteles ni v korelaciji s klinično sliko in ne vpliva na potek, zdravljenje in izid bolezni. Za razliko od bazedov­ tako za bolezen ni značilna prizadetost drugih organov. Poporodni tiroiditis je oblika Hashimotovega tiroiditisa z tek bolezni pa je raznolik. Pogosto kratkotrajnemu obdob­

Za zdravljenje ščitnične orbitopatije, ki ni več aktivna vsaj

ju hipertiroze sledi prehodno obdobje hipotiroze, včasih pa

šest mesecev, je indicirana t.i. rehabilitativna kirurška tera­

bolezen poteka le s kratkotrajno hipertirozo ali hipotirozo.

pija. Ta zajema dekompresijo orbite za zmanjšanje protru­

V enem letu se pri večini ponovno vzpostavi evtirotično sta­

zije, korekcijo strabizma za odpravo dvojnega vida, podalj­

nje, v 25–30 odstotkih pa je hipotiroza trajna. Bolezen naj

šanje vek za zmanjšanje odprtine očesne reže in blefaro­

bi se pojavila pri 5–9 odstotkih žensk v poporodnem ob­

plastiko za zmanjšanje nakopičenega obočesnega maščev­

dobju, pogosteje pri bolnicah s pozitivnimi protitelesi an­

ja pod vekami.

tiTPO v zgodnji nosečnosti ali pri bolnicah s sladkorno bo­ leznijo tipa I.

Dejavniki tveganja. Najpomembnejši dejavniki tveganja za razvoj ščitnične orbitopatije so kajenje, stresno življenje,

Epidemiologija. Prevalenco Hashimotovega tiroiditisa v

slabo uravnavana raven ščitničnih hormonov, ženski spol

splošni populaciji na področjih z zadostnim vnosom joda

in pozitivna družinska anamneza za ščitnično orbitopatijo.

ocenjujejo na približno 18-odstotno, pri ženskah nad 50. le­ tom pa do 30-odstotno. Ščitnična protitelesa so pri ženskah

ŠČITNIČNA DERMOPATIJA (lokalizirani miksedem, pretibialni miksedem, pretibialna dermopatija)

zvišana dvakrat pogosteje kot pri moških, bolezen pa od­

Ščitnična dermopatija je zunajščitnična manifestacija ba­

Povprečna starost bolnikov, ki jim pri nas postavimo dia­

zedovke. Najpogosteje je lokalizirana pretibialno. Izražena

gnozo Hashimotov tiroiditis, je 50 let. Hashimotov tiroidi­

je pri 4 odstotkih bolnikov z bazedovko. Skoraj vsi bolniki

tis imajo pogosteje bolniki z drugimi avtoimunskimi bolez­

z dermopatijo imajo ščitnično orbitopatijo, običajno hude

nimi, kot so Addisonova bolezen, sladkorna bolezen tipa I,

stopnje, in praviloma visoko koncentracijo protiteles an­

Sjögrenov sindrom, miastenija gravis, primarna biliarna ci­

ti-TSH-R. Histopatološko ugotavljajo aktivacijo fibroblastov

roza, perniciozna anemija, vitiligo idr. Koincidenca bolezni

in akumulacijo glikozaminoglikanov ter edem dermisa, kar

je najverjetneje posledica podobnih patogenetskih meha­

povzroča motnjo v limfnem obtoku. Klinično se najpogos­

nizmov pri genetsko predisponiranem posamezniku in vi­

teje kaže kot čvrst nevtisljiv edem spodnjih okončin, koža

soke prevalence Hashimotovega tiroiditisa.

krijemo pri ženskah 5- do 10-krat pogosteje kot pri moških.

spominja na pomarančno lupino. Lahko ima obliko rdeč­ kastorjavkastih plakov, hujše oblike pa nodulov ali elefan­

Klinična slika. Klinična slika je pestra in odvisna od funk­

tiaze. Tiroidno dermopatijo zdravimo lokalno z glukokorti­

cijskega stanja oz. od faze bolezni. Obdobje hipertiroze je

koidnimi kremami. Pri 7 odstotkih bolnikov z dermopatijo

običajno kratko, simptomi pa so blažji kot pri bazedovki.

752

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Ni zunajščitničnih manifestacij bolezni. Če je bolnik evtiro­

zdraviti tudi koronarno bolezen. Začnemo z 12,5 ali 25 µg le­

tičen ali v obdobju latentne hipotiroze, običajno nima težav,

votiroksina in odmerek vsakih 14 dni zvišamo za 12,5 ali 25

razen morda lokalnega občutka tujka ali tiščanja v predelu

µg, dokler ne dosežemo ustrezne substitucije. Uvajanje le­

vratu. V tem obdobju bolezen pogosto odkrijemo naključ­

votiroksina mora biti pri nosečnici hitrejše, saj so ščitnič­

no. Hipotiroza običajno napreduje počasi in jo zaradi tega

ni hormoni nujni za rast in razvoj ploda, predvsem v prvem

pogosto prepoznamo pozno, saj lahko simptome in znake

trimestru nosečnosti. Ob ustrezni substituciji so potreb­

pripišemo staranju ali pridruženim boleznim. Klinična sli­

ne kontrole TSH na 4 do 6 tednov v prvi polovici nosečno­

ka napredovale hipotiroze je značilna. V ospredju so hu­

sti, v drugi polovici nosečnosti pa je potrebna ena kontrola

da utrujenost, upočasnjenost, naglušnost, glavoboli, hripa­

TSH. Pri poporodnem tiroiditisu je hipertiroza pogosto bla­

vost, otekanje, značilne spremembe kože, povečanje teles­

ga in kratkotrajna, zato zdravljenje s tirostatiki običajno ni

ne teže in upočasnjena prebava. Ščitnica je lahko palpator­

potrebno. Hipotirozo zdravimo z levotiroksinom. Glede na

no normalna ali majhna (atrofična oblika), lahko pa je tu­

funkcijsko stanje je zdravljenje prehodno ali trajno.

di povečana (hiperplastična oblika). Običajno je čvrste, trše konsistence. Redko ima bolnik zaradi raztezanja ščitnične

Prognoza. Hipertiroza je običajno blaga in v nekaj mese­

kapsule ob limfatični proliferaciji bolečine v ščitnici.

cih spontano izzveni. Pri hipotirozi nam z uvedbo levoti­ roksina uspe v nekaj tednih ali mesecih normalizirati kon­

Diagnoza. V hipertirotični fazi je koncentracija TSH zniža­

centracijo ščitničnih hormonov in TSH, vendar pa so lahko

na, koncentraciji prostega T4 in prostega T3 pa sta zvišani.

simptomi hipotiroze navzoči še več mesecev po tem. Zdrav­

Ko bolezen prehaja v hipotirozo, pada koncentracija ščitnič­

ljenje hipotiroze je trajno, izjema so bolnice s prehodno hi­

nih hormonov in narašča koncentracija TSH. V hipotirotič­

potirozo po porodu. V naslednjih nosečnostih je nujna kon­

ni fazi je TSH zvišan, koncentraciji prostega T4 in prostega T3

trola TSH ob zanositvi in v poporodnem obdobju.

pa sta v spodnjem območju normalnih vrednosti ali znižani. Na hipotirozo moramo pomisliti, če ima bolnik zvišano kon­ centracijo holesterola. Bolniki s Hashimotovim tiroiditisom imajo značilno zvišano koncentracijo protiteles antiTPO in/

TIROIDITISI

ali antiTg. Žleza je ultrazvočno majhna, normalno velika ali

Tiroiditisi so poleg golše najpogostejša in zelo heterogena

povečana, struktura pa je hipoehogena, robovi so pogosto

skupina ščitničnih bolezni. Kljub zelo različnim vzrokom po­

neravni, navzoči so grobi odboji zaradi razraščanja vezivne­

tekajo klinično pogosto podobno. Razlikovati jih moramo za­

ga tkiva. Kadar se v poteku bolezni žleza nenadoma poveča,

radi različnega zdravljenja in prognoze. V tabeli 5.22 ločuje­

je potreben ponovni ultrazvočni pregled s tankoigelno biop­

mo tiroiditise po etiologiji na avtoimunske (ki smo jih že ob­

sijo morebitnega sumljivega mesta, saj je znano, da se pri

ravnavali) in neavtoimunske. Iatrogeni tiroiditis po zdravil­

teh bolnikih v ščitnici pogosteje pojavljajo limfomi.

nem odmerku 131I je opisan v poglavju o radiojodnem zdrav­ ljenju avtonomnega tkiva ščitnice, destruktivni tiroiditis pri

Zdravljenje. Hipertiroza je pri teh bolnikih največkrat bla­

amiodaronski hipertirozi tipa II pa v poglavju o motnjah de­

ga in je običajno ne zdravimo. Tudi evtirotične faze bolezni

lovanja ščitnice zaradi presežka joda. Zadnje tri oblike tiroi­

ne zdravimo. Hipotirozo zdravimo z levotiroksinom, ki ga

ditisa, navedene v tabeli 5.22, se pojavljajo izjemno redko.

uvajamo postopno. Začnemo s 25 ali 50 µg dnevno, po 14 dnevih pa odmerek zvišamo za 25 do 50 µg. Pozneje odme­ rek prilagajamo koncentraciji TSH. Ko dosežemo ustrezno substitucijo, zadošča kontrola TSH enkrat letno, kar bolni­ ki običajno opravijo pri svojem zdravniku. Večini bolnikov zadošča 100 do 150 µg levotiroksina dnevno, zdravilo mo­ rajo jemati zjutraj na tešče, zdravljenje pa je trajno. Kadar so potrebni višji odmerki, moramo pomisliti na slabo so­ delovanje bolnika ali na motnje absorpcije (npr. celiakija, sočasno jemanje preparatov kalcija ali železa, blokatorjev protonske črpalke, sočasno zaužitje kave ali mleka). Uvaja­ nje levotiroksina mora biti pri bolnikih, pri katerih sumimo ali vemo, da imajo koronarno bolezen, počasnejše. Levoti­ roksin namreč pospeši metabolizem in porabo kisika, kar lahko poslabša koronarno bolezen. Zato je treba sočasno

INTERNA MEDICINA

Tabela 5.22

Vrste tiroiditisov

Avtoimunski tiroiditisi

• H ashimotov tiroiditis, P • bazedovka, P • poporodni tiroiditis, P

Neavtoimunski tiroiditisi

• S ubakutni tiroiditis, P • Akutni tiroiditis (bakterijski), R • Iatrogeni (radiacijski tiroiditis po zdravilnem

odmerku 131I, tiroiditis po zunanjem obsevanju vratu, destruktivni tiroiditis, ki povzroča hipertirozo zaradi amiodarona tipa II), R • Granulomatozni (tuberkuloza, sarkoidoza), I • Mešane oblike (amiloidoza, hemokromatoza, HIV), I • Riedlov (iz skupine z IgG4 povezanih bolezni), I Legenda: P – pogosto, R – redko, I – izjemno redko.

753

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI SUBAKUTNI TIROIDITIS (virusni, de Quervainov, ­granulomatozni tiroiditis)

velja, da normalno kopičenje izotopa v ščitnici tako rekoč

Opredelitev. Subakutni tiroiditis je vnetno obolenje ščitni­

na biopsija, s katero dokončno opredelimo bolezen.

izključi možnost te bolezni. Redko je potrebna še tankoigel­

ce, ki je povezano z virusnimi okužbami, traja nekaj tednov ali mesecev in se spontano pozdravi. Je najpogostejši vzrok

Diferencialno diagnostično ga moramo ločiti od akutnega

za bolečino v ščitnici.

tiroiditisa, krvavitve v ščitnico, hitro rastočega karcinoma in bolečega Hashimotovega tiroiditisa.

Epidemiologija. Pojavnost bolezni pri nas je 9–10 prime­ rov / 100.000 prebivalcev. Pogosteje se pojavlja pri ženskah

Zdravljenje. Potek bolezni je samoomejujoč. Lažje oblike

in v starostnem obdobju 30–50 let. Zelo redko se pojavi v

bolezni zdravimo z blažjimi analgetiki (npr. paracetamol)

nosečnosti ali pri otrocih.

ali nesteroidnimi antirevmatiki, težje potekajoče pa z glu­ kokortikoidi per os. Uporabljamo metilprednizolon (ali

Etiologija. Ker se pogosto pojavi po virusnem vnetju zgor­

ekvivalentne preparate) v odmerku 24 do 32 mg dnevno,

njih dihal, menijo, da bi ga lahko povzročala virusna okuž­

ob čemer hitro, običajno v 24–48 urah, pride do izrazite­

ba. Pojavlja se sezonsko – najpogosteje v poletnih mese­

ga zmanjšanja bolečine in otekline v ščitnici. Odmerek po­

cih, kar sovpada z vrhom okužb z enterovirusi. Povezujejo

stopno tedensko znižujemo. Pri 20 odstotkih bolnikov se

ga tudi z mumpsom, adeno- in drugimi virusi. Za bolezen

bolezen po znižanju odmerka poslabša. Takrat odmerek

obstaja genetska predispozicija HLA-Bw 35 (v vseh etnič­

zdravila prehodno zvišamo. Zdravljenje običajno traja 4–6

nih skupinah).

tednov. Če so ščitnični hormoni v začetku bolezni izrazito zvišani, lahko hipertirozo zdravimo simptomatsko z bloka­

Klinična slika. Bolezen lahko poteka od skoraj asimpto­

torji receptorjev beta, medtem ko zdravljenje s tirostatiki ni

matske oblike do izrazito simptomatske z bolečino v ščitni­

indicirano. Prehodno ali trajno hipotirozo zdravimo z levo­

ci, splošnim slabim počutjem, mialgijami in artalgijami ter

tiroksinom.

zvišano telesno temperaturo. Bolniki pogosto navajajo, da jih boli »grlo«, vendar z usmerjeno anamnezo hitro posta­

Prognoza. V večini primerov pride do popolne ozdravitve

ne jasno, da je bolečina lokalizirana nižje na vratu, ne pa v

in normalizacije ščitnične funkcije. Le v 5–15 odstotkih je

grlu ali žrelu. Bolezen ima praviloma dvofazni potek: akut­

hipotiroza trajna, zato moramo po 6–9 mesecih levotirok­

ni fazi bolečine in pogosto zvišane koncentracije ščitnič­

sin poskusno ukiniti in preveriti, ali se je ščitnična funkcija

nih hormonov sledi faza okrevanja s prehodno hipotirozo.

v tem obdobju normalizirala.

V akutni fazi je povečana vsa ščitnica ali samo njen del, je palpaciji zelo obzirni. Bolečina se lahko širi v spodnjo če­

AKUTNI TIROIDITIS (infekcijski, bakterijski, gnojni tiroiditis­­)

ljust, uho ali zatilje, pogosto se poslabša ob požiranju, ki­

Opredelitev. Akutni tiroiditis je bakterijsko vnetje ščitnice.

trše konsistence in palpatorno boleča, zato moramo biti pri

hanju, kašljanju ali obračanju glave. Lahko se seli iz enega v drugi ščitnični reženj. Bolniki imajo lahko tudi simptome

Etiologija. Bolezen je zelo redka. V primerjavi z drugimi or­

in znake pridružene hipertiroze.

gani v telesu je ščitnica zelo odporna proti okužbam z bak­ terijami. K temu prispevajo dobra prekrvljenost žleze, veli­

Diagnoza. Postavimo jo na podlagi tipične klinične slike,

ka vsebnost joda v ščitnici, ki naj bi deloval baktericidno,

laboratorijskih izvidov in značilnega ultrazvoka ščitnice. V

pa tudi čvrsta vezivna ovojnica, ki jo ločuje od drugih struk­

laboratorijskih izvidih izstopa močno zvišana sedimenta­

tur na vratu. Zato se gnojno vnetje ščitnice pri zdravih od­

cija eritrocitov ob normalnih ali mejno zvišanih levkocitih,

raslih pojavi izjemno redko, večinoma pri tistih z že pred­

diferencialna krvna slika je normalna. Normalna hitrost se­

hodno prisotno boleznijo ščitnice (golša, Hashimotov tiroi­

dimentacije eritrocitov tako rekoč izključi to bolezen v di­

ditis, karcinom ščitnice), pri katerih pride do razširitve pov­

ferencialni diagnozi. Pomembno je vedeti, da je določanje

zročitelja iz vnetnega procesa na vratu ali do hematogene­

CRP v diagnostiki te bolezni manj uporabno, saj se vredno­

ga razsoja iz oddaljenega vnetnega žarišča ob sepsi. Naj­

sti pri posameznih bolnikih gibajo od le mejno zvišanih do

pogostejša povzročitelja akutnega tiroiditisa pri odraslih

ekstremno visokih. Ščitnična hormona sta v akutni fazi zvi­

sta Staphylococcus aureus in Streptococcus pyogenes. Večje

šana, TSH pa znižan. Ultrazvočno je ščitnica povečana, s

tveganje za infekcijski tiroiditis imajo imunokompromitira­

hipoehogenimi področji, ki neostro prehajajo v zdravo tki­

ni bolniki (bolniki z aidsom, bolniki na imunosupresivnem

vo. Včasih je treba opraviti še scintigrafijo ščitnice, ki poka­

zdravljenju po presaditvi organa, bolniki z rakom, zdravlje­

že znižano kopičenje radioindikatorja. Tudi v tem primeru

ni s kemoterapijo, in bolniki, ki prejemajo imunomodula­

754

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

cijsko zdravljenje). Pri njih so pogostejše oportunistične

posegi za dekompresijo dihalne poti in požiralnika. Če je

okužbe, vključno z glivami in paraziti, ki imajo lahko manj

prizadeta funkcija ščitnice, je potrebno nadomestno zdrav­

buren in bolj kroničen potek kot akutni bakterijski tiroidi­

ljenje hipotiroze.

tis. Pri otrocih se akutni tiroiditis najpogosteje pojavlja za­ radi embrioloških fistul na vratu, predvsem fistule pirifor­ mnega sinusa, ki sega do levega režnja ščitnice.

EVTIROTIČNA DIFUZNA IN NODOZNA GOLŠA

Klinična slika. Bolniki so običajno močno prizadeti, sploš­

Opredelitev. Golša je vidno, tipno in/ali ultrazvočno pove­

no oslabeli, imajo visoko telesno temperaturo in druge sis­

čana ščitnica. Za evtirotično difuzno golšo je značilno ena­

temske znake bakterijske okužbe. Ščitnica je ob palpaciji

komerno, za nodozno golšo pa nodozno (neenakomerno,

boleča, tipamo oteklino, koža nad ščitnico je topla in por­

vozličasto) povečanje ščitnice brez avtoimunskega ali vnet­

dela. Če se razvije absces, zatipamo fluktuacijo.

nega procesa in brez funkcijske motnje. Včasih odkrijemo noduse tudi v normalno veliki ščitnici, v zadnjih letih zlasti

Diagnoza. TSH je običajno normalen. V krvi bomo ugotovi­

ob ultrazvočnem ali drugem slikovnem pregledu vratu za­

li povišano raven CRP in levkocitozo s pomikom v levo. Na

radi suma na kakšno drugo bolezen. Takšne noduse ime­

scintigramu ščitnice je prizadeto področje hipofunkcijsko,

nujemo incidentalomi oziroma naključne najdbe. Izraz en­

na ultrazvoku pa hipoehogeno. Tankoigelna biopsija poka­

demska golšavost po definiciji SZO pomeni, da ima golšo

že granulocitne infiltrate z nekrozo in včasih tudi bakteri­

več kot 5 odstotkov otrok, starih med 6 in 12 let, in da izlo­

je. Iz aspirata napravimo izolacijo povzročitelja in antibio­

čajo z urinom manj kot 100 µg joda dnevno. Sicer je golša

gram, saj nam le to omogoča usmerjeno zdravljenje okuž­

sporadična.

be. CT in MR vratu sta nam v pomoč predvsem za oprede­ litev fistule piriformnega sinusa in paratiroidnih abscesov.

Epidemiologija. Epidemiološka raziskava na populaciji slovenskih sedmošolcev je v letih 1991 do 1994 pokazala,

Diferencialno diagnostično ga moramo ločiti od subakut­

da ima več kot 10 odstotkov otrok golšo, povprečna kon­

nega tiroiditisa, krvavitve v ščitnico in hitro rastočega ma­

centracija joda v urinu pa je bila 82,9 µg joda/g kreatinina.

lignoma ščitnice.

Podatki so nas uvrščali med področja z blagim pomanjka­ njem joda. Jodiranje kuhinjske soli se je v Sloveniji v začet­

Zdravljenje. Zelo pomembno je, da akutni gnojni tiroidi­

ku leta 1999 povečalo z 10 mg kalijevega jodida (KI)/kg so­

tis čim prej prepoznamo in ustrezno zdravimo, sicer so bol­

li na 25 mg KI/kg soli. Rezultati novejših raziskav so poka­

niki življenjsko ogroženi. Začetno empirično antibiotično

zali, da je jodna preskrba sedaj ustrezna, saj se je koncen­

zdravljenje vključuje uporabo širokospektralnih antibioti­

tracija joda v urinu povečala na 148 µg/L. Incidenca difuz­

kov (npr. piperacilin/tazobaktam), ki ga nato čim prej pri­

ne golše se je zmanjšala s 35 primerov na 100.000 prebival­

lagodimo antibiogramu izoliranega povzročitelja. Če pride

cev v letu 1999 na 5,6 primerov na 100.000 prebivalcev v le­

do razvoja abscesa, pri bolniku pa ne ugotavljamo dobrega

tu 2009. Incidenca nodusov v ščitnici pa se je povečala in

odgovora na uvedeno antibiotično zdravljenje, sta potrebni

znaša sedaj približno 1 na 1.000 prebivalcev. Povečanje je

incizija in drenaža abscesa, v nekaterih primerih celo delna

verjetno posledica večjega števila opravljenih ultrazvočnih

resekcija ščitnice. Če ugotovimo embrionalno fistulo, je do­

preiskav vratu in s tem večjega števila naključnih najdb v

končna terapija kirurška odstranitev fistule.

ščitnici. Na področjih z ustrezno jodno preskrbo sicer opa­ žajo golšo pri 10 odstotkih ljudi, starih med 30 in 59 let. Ul­

RIEDLOV TIROIDITIS (iz skupine z IgG4 povezanih ­bolezni)

trazvok ščitnice pri neselekcioniranih populacijah pokaže nodozne spremembe pri 30 do 65 odstotkih preiskovancev.

Riedlov tiroiditis je zelo redka bolezen nepojasnjene etiolo­ gije, za katero je značilna obsežna fibroza ščitnice in okol­

Etiopatogeneza. Na rast ščitnice vplivajo različni dejavniki.

nih struktur v vratu. Bolezen je pogosto povezana z idio­

Eden od najpomembnejših je pomanjkanje joda. Kjer je vnos

patsko fibrozo na drugih mestih v telesu, v desetih letih po

joda manjši od priporočenega, so ščitnice povprečno večje

diagnozi so pri 30 odstotkih bolnikov z Riedlovim tiroiditi­

kot na področjih z ustreznim vnosom joda. Tudi TSH deluje

som ugotavljali retroperitonealno ali mediastinalno fibro­

kot rastni dejavnik. Povzroča predvsem hipertrofijo foliklov

zo. V zadnjem času so ga na podlagi novih imunoloških

in vpliva na druge rastne dejavnike. Ugotav­ljajo tudi genet­

spoznanj začeli prištevati v skupino z IgG4 povezanih bo­

sko nagnjenost za pojav nodusov. Rast žleze lahko povzroča­

lezni. V zdravljenju zaradi protivnetnega učinka uporablja­

jo tudi spremembe v znotrajceličnih mehanizmih, odgovor­

mo glukokortikoide, po potrebi v kombinaciji s kirurškimi

nih za kontrolo delitve, nekatera zdravi­la (npr. litij), pa tudi

INTERNA MEDICINA

755

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI tiocianat v serumu kadilcev s svojim vplivom na N ­ a+/I– sim­

ka ščitnice so bolj sumljivi scintigrafsko »hladni« nodusi.

porter zavirajo kopičenje jodida. Ta vpliv je pomemben le na

Z ultrazvočno vodeno tankoigelno biopsijo punktiramo no­

geografskih področjih, kjer je vnos joda prenizek.

duse, ki imajo palpatorne ali ultrazvočne značilnosti, po­

Običajno se ščitnica najprej poveča difuzno. Ščitnične ce­

vezane z večjo verjetnostjo za raka ščitnice ter noduse, ki

lice v isti žlezi so različno občutljive na rastne dejavnike

so bili v preteklosti citološko nesumljivi in so kasneje zra­

in imajo različen rastni potencial. Ker celice z različnim ra­

sli. Če sumimo, da golša oži sapnik, je potrebno še rentgen­

stnim potencialom v žlezi niso razporejene enakomerno,

sko slikanje sapnika. Zožitev sapnika lahko dokažemo tudi

njihove hčerinske celice pa ostanejo v skupinah, sčasoma

s spirometrijo, pri kateri ugotovimo značilno obliko krivu­

golša postane nodozna. Novonastali folikli se med seboj

lje pretok-volumen (glej poglavje Dihala). Pri sumu na re­

razlikujejo po metabolizmu jodida. Nekateri bolj, drugi pa

trosternalno golšo se odločimo za računalniško tomografi­

manj kopičijo jodid. S tem si razložimo »hladne« in »vroče«

jo mediastinuma.

noduse na ščitničnih scintigramih. Zdravljenje. Golše oziroma nodusov, ki ne povzročajo težav Klinična slika. Golša običajno raste navzpred, lahko tudi

in niso citološko sumljivi, ni treba zdraviti. Večine golš ne

navzdol v sprednji mediastinum. Simptomi in znaki se po­

zdravimo, ampak se odločimo za spremljanje. Z leti golše

javijo relativno pozno, ko golša že precej zraste, in so posle­

lahko stagnirajo, rastejo ali pa se zmanjšajo. Kadar zdrav­

dica pritiska na strukture na vratu. Pri golši, ki raste v me­

nik z anamnezo, inspekcijo ali palpacijo posumi, da golša

diastinum, se simptomi običajno pokažejo prej. Če je ščit­

raste, bolnika ponovno napoti k tirologu.

nica zmerno povečana, bolniki običajno nimajo težav, ali

Če se odločimo za zdravljenje, imamo na voljo tri možnosti:

pa so te blage. Nekdo iz okolice ali sami lahko opazijo ote­

zdravila, tiroidektomijo in radiojod.

klino na vratu, lahko imajo občutek tujka, pritiska v vra­

V zadnjih letih, ko imamo ustrezno jodno preskrbo, se za

tu, motijo jih tesni ovratniki. Večji pritisk na sapnik pov­

dodajanje joda v obliki KI praktično več ne odločamo. Zdra­

zroči dispnejo, občutek dušenja, redkeje kašelj. Če se sap­

vljenje je namreč učinkovito in primerno predvsem za bol­

nik še bolj zoži, se pojavi stridor, najprej le pri naporu, na­

nike z difuzno golšo na področjih s premajhnim vnosom jo­

to pa tudi v mirovanju. Disfagija je zaradi lege požiralnika

da. Za takšen način zdravljenja se na teh področjih odloča­

redka. Pritisk na vene (jugularis, subklavijo, zgornjo veno

jo pri mlajših bolnikih, pri katerih v žlezi verjetno še ni av­

kavo) povzroči zastoj v venah, lahko pa tudi sindrom zgor­

tonomnega tkiva. Pri bolnikih z avtonomnim tkivom lah­

nje vene kave. Redko pride zaradi kompresije ali razteza­

ko dodaten vnos joda sproži ali poslabša hipertirozo. Pred

nja povratnega živca (rekurensa) do pareze ali paralize gla­

uvedbo jodida je treba izključiti tudi avtoimunsko bolezen

silk ter hripavosti.

ščitnice, saj jo lahko dodaten vnos joda poslabša. Druga medikamentozna možnost je zdravljenje z levotiroksinom,

Diagnoza. Velikost golše klinično opredelimo z inspekcijo

ki zniža koncentracijo TSH in s tem zmanjša golšo ali pre­

in palpacijo. Obstaja več klasifikacij velikosti žleze. Klasi­

preči njeno nadaljnjo rast. Pred leti so preparate levotiro­

fikacija SZO je uporabna predvsem za epidemiološke razi­

ksina uporabljali za zdravljenje golše veliko pogosteje kot

skave (tabela 5.16). Pri kliničnem delu poenostavimo raz­

v današnjem času. Učinkovit je bil predvsem pri difuznih

delitev:

golšah, za nodozne golše pa dolgoročni rezultati niso bi­

• stopnja 0 – ščitnice ne vidimo in ne tipamo,

li prepričljivi. Če bi se odločili za zdravljenje z levotiroksi­

• stopnja I – ščitnice ne vidimo pri normalnem položaju

nom, bi ga morali odmerjati tako, da bi bil TSH v spodnjem

vratu, jo pa tipamo, • stopnja II – vidimo jo pri normalnem položaju vratu in ti­

pamo,

območju normalnih vrednosti in ne znižan, saj to poveča incidenco osteoporoze in motenj srčnega ritma. Po ukini­ tvi levotiroksina se golša po navadi hitro spet poveča (re­

• stopnja III – velika, dobro vidna golša,

bound). Vsebnost joda v ščitnici se namreč ob zdravljenju

• stopnja IV – zelo velika golša, ki povzroča kompresijske

z levotiroksinom zmanjša, ker se zaradi manjše lastne sin­

simptome.

teze hormonov zmanjša privzem jodida. Če bi želeli prepre­ čiti rast golše, bi morali levotiroksin jemati vse življenje. Ta

Opišemo tudi konsistenco žleze, velikost nodusov, more­

način zdravljenja smo praktično opustili.

bitne zastojne vene, bezgavke. Sledi ultrazvočna preiska­

Za tiroidektomijo se odločimo, kadar je citologija suspek­

va žleze. Opišemo vse spremembe v žlezi, njihovo ehoge­

tna, ob stenozi traheje zaradi golše, kadar golša raste, kadar

nost in velikost. Pri nodusih, večjih od enega centimetra,

povzroča kompresijske simptome in bolnika moti, pri zelo

opravimo scintigram ščitnice s 99mTc-pertehnetatom. S tem

velikih golšah. Običajno opravijo pri nesuspektni citologi­

dobimo informacije o funkcijskem stanju nodusov. Za ra­

ji enostransko ali obojestransko subtotalno tiroidektomijo,

756

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

pri suspektni citologiji pa obojestransko totalno oz. skoraj

pri približno 10 odstotkih bolnikov, ki so kronično zdravlje­

totalno tiroidektomijo, včasih tudi lobektomijo. Možna za­

ni z amiodaronom in živijo na področjih s pomanjkanjem

pleta operacije sta predvsem dva: okvara povratnega živca

joda, hipotiroza zaradi amiodarona pa je na teh področjih

(rekurensa), ki povzroči prehodno ali trajno hripavost zara­

redkejša. Na področjih, kjer je preskrba z jodom zadostna,

di pareze glasilk, in poškodba ali odstranitev paratiroidnih

naj bi imelo do 20 odstotkov z amiodaronom zdravljenih

žlez, ki uravnavajo raven kalcija, kar povzroči prehodni ali

bolnikov hipotirozo, hipertiroza pa je redka (< 1 odstotek).

trajni hipoparatiroidizem. Zapleta se pojavita pri približno

V tirološki ambulanti Klinike za nuklearno medicino v Lju­

odstotku bolnikov. Po operaciji je običajno potrebno nado­

bljani, ki zajame približno polovico prebivalcev Slovenije,

meščati levotiroksin. Svetujemo enkrat letno določitev TSH

smo v zadnjih letih odkrili hipertirozo zaradi presežka jo­

pri osebnem zdravniku in posvet s tirologom, če je izvid pa­

da pri 60 bolnikih letno, hipotirozo zaradi presežka joda pa

tološki in je treba odmerek levotiroksina prilagoditi.

pri 20 bolnikih letno. Incidenca motenj delovanja ščitnice

Za zdravljenje s terapevtskim odmerkom radiojoda

I se

zaradi presežka joda je torej 8/100.000. Pri večini bolnikov

običajno odločimo pri starejših bolnikih z golšo, pri tistih,

je bil vir presežka joda amiodaron, redko rentgenska kon­

ki odklanjajo tiroidektomijo, pri bolnikih z recidivno golšo,

trastna sredstva.

131

saj je pri njih verjetnost zapletov ob ponovni tiroidektomiji večja, in pri bolnikih, ki že imajo parezo glasilke. Tudi bol­

Etiopatogeneza. Avtonomno tkivo v ščitnici ni sposobno

nike z retrosternalno golšo lahko varno zdravimo z radiojo­

avtoregulacije, zato vnos prevelike količine joda povzroči

dom. Opisujejo, da so se golše po zdravljenju z radiojodom

nenadzorovano čezmerno tvorbo in sproščanje ščitničnih

zmanjšale tudi za polovico, vendar je po navadi treba apli­

hormonov in hipertirozo. Stopnja tveganja za razvoj hiper­

cirati višjo aktivnost kot pri zdravljenju hipertiroze. Edina

tiroze je odvisna od preskrbe z jodom pred vnosom večje

neželena posledica zdravljenja golše z

I je hipotiroza, ki

količine joda, od obsega in trajanja vnosa joda ter od volum­

nastopi običajno nekaj let po zdravljenju z radiojodom in jo

na in aktivnosti avtonomnega tkiva. Avtoimunska bolezen

zdravimo z levotiroksinom. Zato svetujemo po zdravljenju

ščitnice (bazedovka, Hashimotov tiroiditis) je pogostejša

z radiojodom enkrat letno kontrolo TSH.

na področjih z zadostno preskrbo z jodom, ob dodatnem

131

vnosu joda pa se bolezen lahko poslabša. Pri bolnikih z ba­ Prognoza. Na področjih s pomanjkanjem joda se golša lah­

zedovko, ki so v remisiji po zdravljenju s tirostatiki, prese­

ko pojavi že v mladosti, na področjih z zadostno preskrbo

žek joda lahko izzove recidiv bolezni in hipertirozo. Pri Ha­

z jodom pa običajno pozneje. Večina golš raste zelo počasi.

shimotovem tiroiditisu lahko hipotiroza nastane pri dolgo­

Difuzne golše se pogosto sčasoma spremenijo v nodozne, v

trajnem vnosu čezmernih količin joda. Glavna vira joda v

njih pa se z leti lahko razvije tudi avtonomno tkivo, ki delu­

medicini sta amiodaron in rentgenska kontrastna sredstva,

je neodvisno od regulacijskih mehanizmov.

v zadnjih letih pa včasih predstavljajo problem tudi multi­ vitaminski preparati, ki najpogosteje vsebujejo 100 do 200 µg joda in jih posamezniki uživajo daljše obdobje. Na ta na­

MOTNJE DELOVANJA ŠČITNICE ZARADI PRESEŽKA JODA

čin včasih celo podvojijo priporočeni vnos joda, kar zdrava ščitnica tolerira, bolezensko spremenjena pa ne. Amiodaron je učinkovit antiaritmik, ki vsebuje 37 odstot­

Opredelitev. Motnje delovanja ščitnice zaradi presežka jo­

kov joda (75 mg v 200 mg tableti). Je lipidotopen in se v or­

da vključujejo nastanek ali poslabšanje hipotiroze ali hi­

ganizmu kopiči predvsem v maščevju, miokardu, jetrih, ro­

pertiroze ob vnosu prekomerne količine joda v telo, običaj­

ženici in v ščitnici. Od tod se počasi sprošča in dejodira ter

no ob predhodno bolezensko spremenjeni ščitnici. Zdrava

predstavlja vir obremenitve z jodom tudi po prenehanju

ščitnica se z mehanizmom avtoregulacije prilagodi poveča­

zdravljenja. Razpolovni čas odstranitve iz organizma je 30

nemu vnosu joda in kljub presežku joda ohrani normalno

do 100 dni. Ker je po strukturi podoben ščitničnim hormo­

tvorbo in sproščanje ščitničnih hormonov.

nom (slika 5.17), kompetitivno zavira encim dejodazo tip I in s tem pretvorbo T4 v T3 v tkivih. Zato je pri kroničnem zdrav­

Epidemiologija. V prejšnjem stoletju je incidenca hiper­

ljenju z amiodaronom tudi pri normalni ščitnici serumska

tiroze zaradi presežka joda rasla na tistih področjih s po­

koncentracija prostega T4 v zgornjem območju normalnih

manjkanjem joda, kjer so začeli izvajati program nadome­

vrednosti ali celo zvišana in serumska koncentracija pro­

ščanja joda – jodno profilakso. Zadnja leta se pojavlja vse

stega T3 v spodnjem območju normalnih vrednosti ali zni­

več bolnikov z motnjami delovanja ščitnice zaradi uporabe

žana. Zaradi podobnosti s ščitničnimi hormoni amiodaron

z jodom bogatih snovi v zdravstvu, predvsem amiodarona

zavira vezavo T3 na jedrne receptorje in tako povzroči pe­

ter rentgenskih kontrastnih sredstev. Hipertiroza se pojavi

riferno rezistenco na ščitnične hormone, vendar običajno

INTERNA MEDICINA

757

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI I

O C O

CH2

CH2 CH3

O CH2 CH2 N H CH2 CH3 I CH2 CH2 CH3

prevlada učinek hipertiroze. Poleg tega ima amiodaron tu­

Slika 5.17 Kemijska formula amio­ darona

vah. V laboratorijski sliki ugotavljamo znižan TSH ob zviša­

di neposredni toksični učinek na tirocite.

nih prostih ščitničnih hormonih, prosti T4 je relativno višji

Ločimo dve vrsti hipertiroze, ki ju povzroča amiodaron. Lo­

od prostega T3. Na scintigramu s 99mTc je kopičenje izotopa

čevanje med obema tipoma je pogosto težavno, mehaniz­

običajno zavrto. Na obremenitev z jodom kaže tudi zvišana

ma se lahko tudi prepletata.

koncentracija joda v urinu. Pri ločevanju med tipom I in ti­

Hipertiroza tipa I nastane zaradi čezmerne tvorbe ščitnič­

pom II hipertiroze zaradi amiodarona si pomagamo z barv­

nih hormonov ob obremenitvi z jodom, kadar je ščitnica

nim Dopplerjem. Pri tipu I je žleza prekrvljena, pri tipu II

bolezensko spremenjena (avtonomno tkivo, bazedovka).

pa je prekrvljenost močno zmanjšana ali je ni.

Pri hipertirozi tipa II je ščitnica lahko normalna. Hipertiro­

Pri hipotirozi zaradi presežka joda ugotavljamo zvišan TSH

za nastane zaradi neposrednega toksičnega učinka amio­

ob še normalnih ali že znižanih prostih ščitničnih hormo­

darona na ščitnične celice s posledičnim tiroiditisom in iz­

nih. Ščitnična protitelesa antiTPO in antiTg so lahko zviša­

plavljanjem ščitničnih hormonov v krvni obtok.

na ali negativna.

Amiodaron lahko zaradi visoke vsebnosti joda pri bolnikih z avtoimunsko boleznijo ščitnice, včasih pa tudi pri ščitnič­

Zdravljenje. Pri hipertirozi zaradi presežka joda je nujna

no zdravih posameznikih, izzove ali poslabša hipotirozo.

prekinitev vnosa snovi, ki vsebuje jod. Hipertirozo zdravi­

Rentgenska kontrastna sredstva imajo zelo visoko vseb­

mo s tirostatiki (tiamazol, propiltiouracil) v visokih odmer­

nost joda, med 140 in 400 mg/ml. Je stabilno vezan, pro­

kih ter s perkloratom, ki zavira vstop joda v ščitnico. Če su­

stega jodida je le do nekaj 10 µg/ml. Količina apliciranega

mimo, da je amiodaron povzročil hipertirozo tipa II, dodamo

rentgenskega kontrastnega sredstva znaša glede na vrsto

še glukokortikoid. Zdravljenje je največkrat težavno, evtiro­

preiskavne metode od nekaj ml do nekaj 100 ml, vendar se

zo običajno dosežemo šele po nekaj mesecih. Kadar je klinič­

vodotopni kontrast ob normalnem delovanju ledvic v krat­

ni potek bolezni zapleten in konservativni ukrepi ne pripo­

kem času izloči z urinom. Pri bolnikih z ledvično odpoved­

morejo k izboljšanju, je indicirana zgodnja tiroidektomija.

jo je izločanje kontrasta moteno, zato lahko jod v kontrastu

Bolnika s hipotirozo zaradi presežka joda zdravimo s pre­

ob sočasni bolezni ščitnice (avtonomno tkivo, bazedovka)

parati levotiroksina, zdravljenja z amiodaronom pa ni tre­

izzove ali poslabša hipertirozo. Zaradi kratkotrajne obre­

ba prekiniti.

menitve z jodom rentgenska kontrastna sredstva ne pov­ zročajo hipotiroze.

Priporočila za obravnavo bolnika pred načrtovanim vnosom večje količine joda.

Klinična slika. Pri hipertirozi zaradi presežka joda je naj­

Pred načrtovanim kroničnim zdravljenjem z amiodaronom

pogostejša prizadetost kardiovaskularnega sistema z mot­

je smiselna napotitev bolnika k tirologu, ki bo glede na funk­

njami srčnega ritma, hipertiroza lahko poslabša že navzo­

cijsko in morfološko stanje ščitnice predlagal te ukrepe:

čo bolezen srca. Klinična diagnoza je pogosto težka, ker se

• če je ščitnica normalna, je potrebna kontrola TSH vsakih

klinična slika lahko razvije postopoma, bolnikove težave

6 mesecev po začetku zdravljenja z amiodaronom,

pa zmotno pripišemo kronični bolezni ali staranju. Bolniki

• kadar ima bolnik v žlezi avtonomno tkivo, je amiodaron

imajo običajno palpatorno povečano in nodozno spreme­

kontraindiciran, dokler z radioaktivnim jodom ne uniči­

njeno žlezo. Hipotiroza zaradi presežka joda je lahko laten­ tna ali manifestna, lahko je trajna, ali pa izzveni po zmanj­ šanju vnosa joda.

mo avtonomnih žarišč, • pri avtoimunski bolezni ščitnice so po uvedbi amiodaro­

na potrebne redne kontrole TSH. Pri bolniku z motnjo ritma v urgentni ambulanti je nujno

Diagnoza. Ob sumu na hipertirozo zaradi presežka joda je

pred aplikacijo amiodarona anamnestično in palpatorno

pomembna natančna anamneza o zdravilih, ki jih je prejel

oceniti bolezen ščitnice in se v primeru povečanega tvega­

bolnik, in o morebitnih rentgenskih kontrastnih preiska­

nja odločiti za drug antiaritmik.

758

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Pred načrtovano preiskavo z rentgenskimi kontrastnimi

jo samo posamezni simptomi ali znaki prekomernega delo­

sredstvi je ob povečanem tveganju (anamneza bolezni ščit­

vanja žleze. Najpogostejši simptomi so izguba telesne teže,

nice, tipno povečana ščitnica) potrebno določiti TSH. Ka­

motnje srčnega ritma ali srčno popuščanje, nemir, čustve­

dar je TSH znižan, je pred preiskavo priporočljivo opredeli­

na labilnost.

ti ščitnično bolezen in v primeru avtonomnega tkiva v ščit­ nici aplicirati radioaktivni jod. Če je preiskava z rentgen­

Diagnoza. Najpomembnejša preiskava je scintigrafija ščit­

skim kontrastnim sredstvom nujna, pa lahko s perkloratom

nice s 99mTc-pertehnetatom ali z 123I. Avtonomno tkivo je na

(20 kapljic 2 uri pred preiskavo in nato 3 x 15 kapljic 2–3 ted­

scintigramu vedno hiperaktivno, kopičenje izotopa v pre­

ne po preiskavi) zmanjšamo vstop joda v ščitnico in tako

ostanku žleze pa je po navadi delno ali popolnoma zavr­

zmanjšamo tveganje za poslabšanje hipertiroze.

to (slika 5.18). Pri diseminirani obliki najdemo intenzivno kopičenje izotopa v celotni žlezi. TSH je običajno znižan ali popolnoma zavrt, prosti T4 in prosti T3 pa sta normalna,

AVTONOMNO TKIVO ŠČITNICE (toksični adenom, Plummerjeva bolezen)

mejno ali pa zmerno zvišana. Avtonomno tkivo izloča več T3 kot T4, zato je v serumu bolj povišan prosti T3. Spremem­ be, ki jih najdemo z ultazvokom, niso specifične. Običajno

Opredelitev. O avtonomnem tkivu ščitnice govorimo, ka­

vidimo noduse različne ehogenosti in velikosti. Avtonomni

dar del ščitnice ali cela žleza deluje neodvisno od regula­

nodusi so pogosto hipoehogeni in dobro prekrvljeni, pogo­

cijskih mehanizmov. Sinteza in izločanje ščitničnih hormo­

sto najdemo v njih ciste in vložke kalcija. Malignomi v hi­

nov potekata neodvisno od TSH, motena pa je tudi avtore­

perfunkcijskih nodusih ščitnice so zelo redki (< 1 odstotek),

gulacija. Če imamo v žlezi eno omejeno področje, ki deluje

zato tankoigelna biopsija in citološka analiza punktata obi­

samostojno, govorimo o solitarnem avtonomnem nodusu

čajno nista potrebni.

(solitarni toksični adenom), kadar je teh področij več, gre za multifokalno avtonomijo, če pa cela žleza deluje avto­ nomno, gre za diseminirano obliko avtonomnega tkiva. Epidemiologija. Bolezen je pogosta na področjih s po­ manjkanjem joda, med katere je do pred kratkim spadala tudi Slovenija. Incidenca bolezni pri nas je okoli 25 prime­ rov na 100.000 prebivalcev. Najpogostejša je multifokalna oblika, ki se pojavi v približno 50 odstotkih, solitarni av­ tonomni nodus v 30 in diseminirana oblika v 20 odstotkih. Etiopatogeneza. Ugotovili so vrsto različnih mutacij genov za TSH-R ali za protein G. Posledica mutacij je aktivacija adenilatne ciklaze in sinteza ter izločanje ščitničnih hor­ monov, ki je stalno in neodvisno od TSH. Klinična slika. Simptomi in znaki pri bolnikih z avtonom­ nim tkivom so lahko posledica golše in/ali motenega de­ lovanja ščitnice. Bolniki imajo povečano ščitnico, lahko v obliki solitarnega nodusa, multinodozne ali difuzne gol­ še. Delovanje ščitnice je lahko normalno, lahko je navzo­

Slika 5.18 Scintigram ščitnice s radiojodom

Tc pred zdravljenjem z

99m

Viden je »vroč« nodus v levem ščitničnem režnju. Tkivo ob nodusu in v desnem režnju ne kopiči izotopa.

ča latentna ali pa manifestna hipertiroza. Razvoj avtonom­ nega tkiva je po navadi počasen, zato lahko traja nekaj let,

Diferencialna diagnoza. Pri bolnikih z evtirotično nodoz­

preden se izrazi hipertiroza. Funkcijsko stanje žleze je od­

no golšo je funkcijsko stanje ščitnice normalno, kopičenje

visno od volumna avtonomnega tkiva, preskrbe z jodom in

izotopa v nodusih pa je zmanjšano ali enako kot v preo­

starosti bolnika. Pri bolnikih z avtonomnim tkivom ščitni­

stanku žleze. Za razlikovanje avtoimunske bolezni ščitni­

ce lahko vnos večje količine joda v organizem (amiodaron,

ce od diseminiranega avtonomnega tkiva je treba določi­

rentgenska kontrastna sredstva) sproži ali močno poslab­

ti ščitnična protitelesa (antiTPO, antiTg in anti TSH-R), ki

ša hipertirozo. Simptomi in znaki hipertiroze se lahko iz­

so pri avtonomnem tkivu negativna. Dobro diferenciran fo­

razijo v celoti, posebno pri starejših bolnikih pa se pojavi­

likularni karcinom ščitnice se na scintigramu s 99mTc lahko

INTERNA MEDICINA

759

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI prikaže kot hiperaktivno področje, medtem ko je na scinti­

nice, tako da se pri bolnikih, ki prejmejo

gramu z 123I gomolj hipofunkcijski. V tem primeru je treba

nomnega tkiva, pojavi bazedovka. Pri bolnikih z bazedov­

I zaradi avto­

opraviti tankoigelno biopsijo nodusa.

ko in ščitnično orbitopatijo aplikacija 131I ne poslabša ščit­

131

nične orbitopatije, če so ob aplikaciji bolniki ustrezno za­ Zdravljenje. Metoda izbora je aplikacija I, ki je preprost,

ščiteni z glukokortikoidi in je zdravljenje z 131I pravočasno.

učinkovit in varen način zdravljenja. Po zaužitju se naglo in

Zdravljenje z

popolnoma resorbira iz želodca oz. zgornjega dela tankega

dojenja.

črevesa in nakopiči v avtonomnem tkivu ščitnice. 131I pri ra­

še nekaj tednov po prenehanju dojenja, zato je dojenje po­

dioaktivnem razpadu v več kot 90 odstotkih odda žarke be­

trebno prekiniti vsaj 6 tednov pred aplikacijo 131I. Zanositev

ta, ki imajo v tkivu doseg 1 do 2 mm. Povzročijo propad ce­

je treba odložiti za vsaj 6 mesecev po aplikaciji

lic v avtonomnem tkivu, zdravo tkivo pa prejme le majhno

tes­tiranje pred aplikacijo

dozo sevanja. Končni učinek aplikacije

I je fibroza ščit­

kopiči izotop,131I ne smemo aplicirati. 131I lahko varno apli­

ničnih celic, izdatno pa se zmanjša tudi volumen nodusa

ciramo tudi mlajšim bolnikom in otrokom po presoji pedia­

ali ščit­nice. Pri avtonomnem tkivu s tirostatiki ne dosežemo

tra in tirologa, vendar ne mlajšim od 5 let.

131

131

I je kontraindicirano v času nosečnosti in

131

I se intenzivno kopiči v dojki v časi laktacije in

131

131

I. Kadar

I pokaže, da ščitnica premalo

131

trajne remisije bolezni, zato so kontraindicirani, z izjemo kratkotrajnega zdravljenja hipertirotičnega bolnika pred ti­ roidektomijo. Tirostatiki zmanjšajo izločanje hormonov iz avtonomnega tkiva, kar povzroči normalizacijo TSH in po­ sledično aktivacijo preostanka ščitničnega tkiva, ki se nor­ malno odziva na TSH. V tem primeru je treba odložiti apli­ kacijo 131I, ki je najprimernejša oblika zdravljenja. 131I upo­ rabljamo tudi za zdravljenje bazedovke v primeru recidiva bolez­ni, neuspešnega zdravljenja s tirostatiki oz. poslabša­ nja ščitnične orbitopatije. V zadnjem času uporabljamo 131I tudi za zmanjšanje velikosti ščitnice pri bolnikih z evtiro­ tično difuzno oz. nodozno golšo. V nekaterih centrih računajo aplicirano aktivnost

I po

131

formulah, ki upoštevajo volumen ščitnice oz. avtonomne­ ga tkiva in odstotek kopičenja testne aktivnosti izotopa po določenem času. Drugod in tudi pri nas pa apliciramo fik­ sne aktivnosti: pri bazedovki od 550 do 740 MBq, pri avto­ nomnem tkivu pa od 740 do 950 MBq (Bq je definiran kot en razpad izotopa v sekundi). Rezultati obeh načinov zdrav­ ljenja so primerljivi. Zdravljenje z I je uspešno, kadar pri 131

bolniku šest mesecev po aplikaciji ni več hipertiroze. Pri

Slika 5.19 Scintigram ščitnice s ljenju z radiojodom

Tc tri mesece po zdrav­

99m

»Vroč« nodus v levem ščitničnem režnju (slika 5.18) je postal »hladen«, tkivo ob nodusu sedaj kopiči izotop.

naših bolnikih je uspeh zdravljenja pri enkratni aplikaciji I približno 90-odstoten, le redki bolniki pa prejmejo več

131

kot dva odmerka

I. Nekaj tednov po aplikaciji

Obsežne epidemiološke raziskave so pokazale, da je zdrav­

I se pri

ljenje z 131I varno. Niso opazili zvišane pojavnosti karcino­

avtonomnem tkivu preostanek ščitničnega tkiva reaktivira,

ma ščitnice oz. karcinomov drugih organov ter škodljivih

tako da so bolniki običajno evtirotični (slika 5.19). Pozneje

vplivov na potomstvo.

je treba bolnike klinično in laboratorijsko spremljati enkrat

Poleg žarkov beta oddaja 131I tudi žarke gama, ki so bolj pro­

letno, ker se lahko pojavi hipotiroza. Zgodnji neželeni uči­

dorni in imajo doseg nekaj metrov. Predstavljajo glavni vir

nek aplikacije I je radiacijski tiroiditis, ki ga opazimo pri

sevalne obremenitve bolnika in okolice. Po veljavni zako­

5 do 10 odstotkih bolnikov. Kaže se z bolečino v področju

nodaji o varstvu pred ionizirajočim sevanjem lahko ambu­

ščitnice, ki se pojavi en teden do dva po aplikaciji I, blago

lantno apliciramo aktivnosti do 800 MBq oz. mora biti hi­

zvišano telesno temperaturo in zvišanimi vnetnimi para­

trost doze v bolniku ob odpustu pod 40 μSv/h. Pri višjih ak­

metri (SR, CRP). Uspešno ga zdravimo z antiflogistiki oz. z

tivnostih je treba bolnike hospitalizirati. Vsak bolnik mora

glukokortikoidi, pogosto pa izzveni tudi spontano. Aplika­

biti seznanjen z načeli, učinki in morebitnimi zapleti apli­

cija

I ne poslabša hipertiroze, tako da predhodno zdrav­

kacije 131I, podpisati mora tudi pisno soglasje. Ob odpustu

ljenje s tirostatiki ni potrebno. Pri manj kot 5 odstotkih bol­

prejme navodila glede ravnanja, v katerih je posebno pou­

nikov lahko aplikacija I sproži avtoimunsko bolezen ščit­

darjeno izogibanje stikom z majhnimi otroki in nosečnica­

131

131

131

131

131

131

760

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

mi. Če je oseba pri svojem vsakodnevnem delu v stiku z nji­

pertirotične krize.

mi, potrebuje bolniški stalež. Trajanje je odvisno od aplici­

Osnovni ukrepi:

rane aktivnosti I.

• koncentracijo ščitničnih hormonov poskušamo akutno

131

Za tiroidektomijo se pri avtonomnem tkivu odločimo v pri­

zniževati z visokimi odmerki tirostatikov (40 do 60 mg tia­

meru velike golše, ki povzroča kompresijske znake, ali ob

mazola na 6 ur oralno, na voljo je tudi intravenska oblika

sumu na malignom ščitnice.

tiamazola ali 100 mg propiltiouracila na 6 do 8 ur oralno);

V zadnjem času v nekaterih centrih zdravijo avtonomne no­

• če krize ni sprožila obremenitev z jodom, prihaja v po­

duse s perkutano injekcijo etanola. V nekaj seansah v go­

štev tudi dodajanje joda (5-odstotna Lugolova raztopina

molj vbrizgajo 1 do 9 ml koncentriranega etanola. Nežele­ni

0,5 ml na 12 ur oralno); jod dajemo le po predhodnem od­

učinki (bolečina, krvavitev, prehodna ali trajna pareza po­

merku tirostatika;

vratnega živca) so dokaj pogosti, zato pri nas tega načina ne uporabljamo.

• nekateri priporočajo tudi litijev karbonat v odmerku 300

mg na 6 ur. Litijev karbonat prav tako kot jod zmanjša sproščanje ščitničnih hormonov iz tirocita;

Prognoza. Prognoza bolnikov z avtonomnim tkivom ščitni­

• kadar so zgornji ukrepi slabše učinkoviti ali neučinkovi­

ce je odlična ne glede na način zdravljenja. Po zdravljenju

ti (običajno pri hipertirotični krizi ob obremenitvi z jo­

hipertiroze z 131I se lahko razvije hipotiroza, zato je potreb­

dom), prihaja v poštev tudi zgodnja tiroidektomija. Pred

no bolnikom dosmrtno enkrat letno kontrolirati TSH.

operacijo se lahko odločimo za plazmaferezo, s katero znižujemo koncentracijo ščitničnih hormonov. Splošni ukrepi so še pomembnejši za preživetje bolnika:

NUJNA STANJA V TIROLOGIJI

• predvsem moramo nadomestiti izgubljeno tekočino (in­

fuzija fiziološke raztopine z glukozo do 8 litrov na dan);

HIPERTIROTIČNA KRIZA

• uravnati morebitno elektrolitsko neravnovesje;

Epidemiologija. Nastopi lahko pri kateri koli obliki hiperti­

• znižati telesno temperaturo (hlajenje, antipiretik);

roze, vendar je na srečo zelo redka. Smrtnost se giblje med

• zaradi zmanjšane adrenokortikalne rezerve dodajamo

10 in 75 odstotki. Običajno je izid dolgotrajne nezdravlje­

glukokortikoide (200 do 300 mg hidrokortizona dnevno

ne hipertiroze. Med pogostejše sprožilne dejavnike sodi­

i.v. ali 2 mg deksametazona na 6 ur oralno ali i.v.);

jo okužba, nepripravljen operativni poseg, hud psihičen

• glede na stanje srca in krvni tlak se odločimo tudi za blo­

stres, akut­na psihoza, poškodba, porod in obremenitev z

katorje beta (propranolol 40 do 80 mg na 6 ur oralno),

jodom. Pato­fiziološki mehanizmi še niso pojasnjeni.

zdravljenje srčnega popuščanja, inotropna in vazopre­ sorna zdravila.

Klinična slika. Značilni znaki so: • visoka temperatura (nad 39 °C),

HIPOTIROTIČNA KRIZA

• psihomotorni nemir, ki lahko preide v somnolenco in

Epidemiologija. Je redek zaplet hipotiroze, pogostnost je

komo, zmedenost, delirij, apatija,

odvisna od ravni zdravstvenega varstva. Smrtnost je viso­

• motnje srčnega ritma (sinusna tahikardija, fibrilacija

ka. Je izid dolgotrajne nezdravljene hipotiroze, na nasta­

atrijev s tahikardnim odgovorom ventriklov, ventrikular­

nek pa vplivajo sprožilni dejavniki, kot so okužba, podhla­

ne ekstrasistole), srčno popuščanje,

ditev, zdravila (sedativi, anestetiki, narkotiki, amiodaron),

• slabost, bruhanje, driska, bolečina v trebuhu, ikterus.

cerebrovaskularni zapleti, srčno popuščanje ali poškodbe.

Na hipertirotično krizo pomislimo pri nemirnem bolniku s tahikardijo, visoko telesno temperaturo in povečano ščitni­

Klinična slika. Značilni znaki so:

co. Če je ob tem navzoča tudi ščitnična orbitopatija, potem

• podhlajenost,

diagnoza že na prvi pogled ni težavna, bistveno težavnejša

• motnje spomina in koncentracije, depresija, letargija, iz­

pa je pri oligosimptomatični klinični sliki. Navzoči so tudi

guba zavesti do kome,

laboratorijski znaki hipertiroze, vendar koncentracija ščit­

• bradikardija, tihi toni, srčno popuščanje, hipotenzija,

ničničnih hormonov ni v korelaciji s klinično sliko.

• hipoventilacija, plevralni izliv, • motnje požiranja, slabost, abdominalna bolečina, kon­

Zdravljenje sestavljajo osnovni ukrepi, s katerimi poskuša­

stipacija, ascites, paralitični ileus.

mo kar se da hitro znižati koncentracije ščitničnih hormo­ nov v serumu, in splošni ukrepi, s katerimi naj bi izboljšali

Klinična diagnoza pogosto ni takoj jasna, saj se hipotiro­

bolnikovo splošno stanje. Ukrepi vključujejo tudi zdravlje­

tična kriza običajno razvije pri starejših bolnikih, klinič­

nje spremljajočih bolezni, ki so prispevale k nastanku hi­

na slika pa je lahko močno podobna cerebrovaskularnemu

INTERNA MEDICINA

761

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­inzultu ali zastrupitvi. Še posebej moramo pri teh bolnikih

Rake ščitnice delimo na diferencirani rak (papilarni, foliku­

misliti na možnost okužbe, ki običajno ne poteka z značil­

larni), medularni rak in nediferencirani oziroma anaplastič­

nimi simptomi in znaki (bolnik je lahko afebrilen, vnetni

ni rak, ki ga ima manj kot 5 odstotkovbolnikov. Med druge

parametri pa niso pričakovano zvišani). Navzoči so labora­

maligne ščitnične tumorje spadajo primarni limfom (< 2 od­

torijski znaki primarne hipotiroze z običajno izredno nizki­

stotka) in izredno redki angiosarkom ščitnice. Ščitnica je or­

mi koncentracijami T4.

gan, v katerega lahko zasevajo drugi raki (tabela 5.23). Raki ščitnice se glede agresivnosti med seboj zelo razliku­

Zdravljenje se nekoliko razlikuje od zdravljenja običajne

jejo. Tako imata papilarni mikrokarcinom in minimalno in­

hipotiroze, pri katerem postopno dvigujemo dnevni od­

vazivni folikularni rak benigen potek z desetletnim preži­

merek levoT4. Tukaj damo visok začetni odmerek, običaj­

vetjem, večjim od 95 odstotkov, medtem ko spada anaplas­

no 500 µg levotiroksina intravensko prvi dan, nato 300 µg

tični rak med najbolj maligne tumorje, saj le 10 odstotkov

dva do tri dni. Nadaljujemo z vzdrževalnim zdravljenjem. S

bolnikov živi dlje kot leto dni. Mladi bolniki imajo boljšo

takim načinom zdravljenja skušamo zapolniti povsem iz­

prognozo od starejših. Rak ščitnice je edini maligni tumor,

praznjene rezerve T4 v serumu. Potrebno je nadomeščanje

pri katerem je starost vključena v TNM klasifikacijo. Bolni­

tekočine in elektrolitov, ogrevanje ter dodajanje glukokor­

ki, mlajši od 45 let, imajo le stadij bolezni I ali II, starejši pa

tikoidov zaradi izčrpanosti nadledvičnih žlez. Zdravljenje

imajo lahko tudi stadija bolezni III in IV (tabela 5.24).

z antibiotiki je potrebno že ob najmanjšem sumu, da ima bolnik bakterijsko okužbo.

Epidemiologija. Tako kot v vseh razvitih državah inciden­ ca raka ščitnice tudi v Sloveniji iz leta v leto narašča. Str­ mo naraščanje incidence gre predvsem na račun zgodnjih

MALIGNI ŠČITNIČNI TUMORJI

stadijev papilarnega raka, kar je verjetno posledica boljše diagnostike. Incidenca raka ščitnice se razlikuje pri različ­

Maligni ščitnični tumorji so redki in predstavljajo približno 1

nih rasah in je različna na različnih geografskih področjih,

odstotek vseh rakov. Rak lahko vznikne iz tirocitov (papilarni,

predvsem v povezavi z vsebnostjo joda v okolju (prehrani).

folikularni) ali parafolikularnih celic C (medularni). Najpogo­

Več kot je joda v okolju, večja je incidenca papilarnega raka.

stejši je papilarni rak, ki ga ima več kot 80 odstotkov bolnikov,

Tudi v Sloveniji opažamo porast papilarnega raka ter manj­

drugi po pogostnosti je z 10 odstotki folikularni rak.

še število bolnikov s folikularnim in anaplastičnim rakom,

Tabela 5.23

Maligni ščitnični tumorji

ŠČITNIČNI RAKI

RAZLIČICE

Papilarni rak

Mikrokarcinom Klasični Folikularna različica, inkapsulirana: • brez transkapsularne invazije • s transkapsularno invazijo Folikularna različica, neinkapsulirana Visokocelična (»tall cell«) različica Kribriformno-modularna različica Difuzna sklerozirajoča različica Kolumnarnocelična različica

Folikularni rak

Onkocitna različica – minimalno invazivni Široko invazivni

Slabo diferencirani rak

Inzularni

Anaplastični (nediferencirani) rak

Brez dobro diferencirane komponente Z dobro diferencirano komponento

Medularni rak

Sporadični Dedni

DRUGI MALIGNI TUMORJI V ŠČITNICI

Limfom Angiosarkom Zasevki

762

Raka dojke Raka ledvice Raka pljuč

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Tabela 5.24

TNM klasifikacija papilarnega in folikularnega raka ščitnice

T-stadij bolezni Ni znakov tumorja T0 T1a Tumor ≤ 1 cm, brez ekstratiroidne ekstenzije T1b Tumor > 1 cm in ≤ 2 cm v največjem premeru, brez ekstratiroidne ekstenzije T2 Tumor > 2 cm in ≤ 4 cm v največjem premeru, brez ekstratiroidne ekstenzije T3 Tumor > 4 cm v največjem premeru, omejen na ščitnico ali Ne glede na velikost tumorja z minimalnim ekstratiroidnim širjenjem (širjenje v sternotiroidno mišico ali v



T4a



T4b

peritiroidna mehka tkiva) Tumor katerekoli velikosti s širjenjem izven kapsule ščitnice, če vrašča v podkožna mehka tkiva, grlo, sapnik, požiralnik ali povratni živec Tumor katerekoli velikosti, ki vrašča v prevertebralno fascijo ali oklepa arterijo karotis ali žile v mediastinumu

N-stadij bolezni N0 Ni zasevkov v bezgavkah N1a Zasevki v regiji VI (pretrahealne, paratrahealne, prelaringealne/delfijske bezgavke) N1b Zasevki v unilateralnih, bilateralnih ali kontralateralnih vratnih (regija I, II, III, IV ali V) ali retrofaringealnih



ali zgornjih mediastinalnih bezgavkah (regija VII)

M-stadij bolezni Ni oddaljenih zasevkov M0 M1 Oddaljeni zasevki Stadij bolezni Bolniki, ob diagnozi stari manj kot 45 let

I

Katerikoli T

Katerikoli N

M0

II

Katerikoli T

Katerikoli N

M1

T1A

N0

M0

T1b

N0

M0

II

T2

N0

M0

III

T1a

N1a

M0

T2

N1a

M0

T3

N0

M0

T3

N1a

M0

T1a

N1b

M0

T1b

N1b

M0

T2

N1b

M0

T3

N1b

M0

T4a

N0

M0

T4a

N1a

M0

T4a

N1b

M0

T4b

Katerikoli N

M0

Katerikoli T

Katerikoli N

M1

Bolniki, ob diagnozi stari 45 let ali več

I

IVa

IVb

* AJCC Cancer staging manual. 7th edition. New York: Springer-Verlag; 2010.

odkar uporabljamo bolj jodirano kuhinjsko sol.

zan vzročni dejavnik nastanka papilarnega raka ščitnice.

Glede na podatke Registra raka Slovenije je zaradi raka ščit­

Nas­tanek raka spodbudijo že nizke doze, ki so večje od 100

nice v naši državi leta 2016 zbolelo 156 ljudi, največ jih je bi­

mGy in so lahko posledica večje okoljske radioaktivnosti

lo starih od 35 do 60 let. Ščitnični rak je pri ženskah trikrat

zaradi različnih vzrokov, kot so področja v okolici jedrskih

pogostejši kot pri moških.

eksplozij ali nesreč jedrskih reaktorjev (notranje obsevanje zaradi vdihavanja radioaktivnega joda v zraku) ali stanja

Etiopatogeneza

po obsevanju telesa zaradi zdravljenja malignih ali drugih

Ionizirajoče sevanje. Ščitnica je do petega leta starosti ze­

bolezni (zunanje obsevanje). Ogroženost za nastanek je ve­

lo radiosenzitiven organ, in ionizirajoče sevanje je doka­

čja pri večji prejeti dozi sevanja in nižji starosti prejemnika,

INTERNA MEDICINA

763

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI zato je negativni vpliv sevanja na ščitnico večji pri otrocih.

Medularnega raka imajo približno 4 odstotki bolnikov z ra­

V ZDA so otrokom v obdobju od leta 1930 do 1950 z obseva­

kom ščitnice. Uvrščamo ga med nevroendokrine tumorje in

njem zdravili akne, hemangiome in povečane tonzile. Pri

nastane iz parafolikularnih celic ščitnice (celice C), ki tvo­

teh bolnikih se je po latentni dobi 10–20 let močno poveča­

rijo kalcitonin. Medularni rak izloča tudi druge bioaktivne

la incidenca raka ščitnice.

snovi. Kalcitonin je idealen tumorski označevalec. Imunoci­

Somatske mutacije so med ključnimi vzroki za nastanek

tokemični in imunohistokemični dokaz kalcitonina v citolo­

raka ščitnice. Inducirane (sevanje, kemikalije) ali sponta­

škem oziroma histološkem vzorcu potrdi diagnozo. Določa­

ne mutacije sprožijo spremembe v protoonkogenih in tu­

nje kalcitonina in CEA v serumu bolnikov omogoča sprem­

mor supresorskih genih, ki povzročijo nenadzorovano deli­

ljanje stanja bolezni, njun podvojitveni čas pa napove, kako

tev tirocitov in dediferenciacijo celic. Prisotnost nekaterih

agresivna je bolezen. Medularni rak najpogosteje zaseva v

mutiranih genov v tumorskem tkivu poveča stopnjo tvega­

bezgavke na vratu, jetra, pljuča in kosti. Pojavlja se kot spo­

nja za ponovitev ali diseminacijo ščitničnega raka, bolj kot

radični rak v približno 80 odstotkih ali kot ded­ni rak v pri­

bi jo sicer pričakovali samo na podlagi histologije.

bližno 20 odstotkih. Bolniki s sporadičnim medularnim ra­

Zarodne mutacije so podlaga za dedne sindrome, pri ka­

kom so praviloma stari približno 50 let, medtem ko so bol­

terih se rak ščitnice pojavlja kot glavna bolezen sindroma

niki z dedno obliko medularnega raka ščitnice mlajši. Sta­

oziroma le ena izmed bolezni (npr. multipla endokrina neo­

rost teh bolnikov je odvisna od vrste mutacije protoonko­

plazija (MEN) tipa 2, Gardnerjev sindrom).

gena RET in je od 1 do 75 let. Dedni medularni rak je osnov­ na bolezen MEN tipa 2, ki je opisana v ustreznem poglavju.

Značilnosti nekaterih vrst raka ščitnice

Vzrok za nastanek dednega medularnega raka so zarodne

Papilarni rak je najpogostejši ščitnični rak z zelo dobro

mutacije protoonkogena RET na desetem kromosomu, ki se

prognozo. Lahko je solitaren ali multicentričen in hitro za­

dedujejo avtosomno dominantno, s skoraj popolno prodor­

seva v vratne bezgavke, a je prognoza kljub temu dobra, saj

nostjo, a različno pojavnostjo. Več kot 95 odstotkov nosilcev

pojav zasevkov v vratnih bezgavkah ne vpliva na preživetje.

mutacije zboli zaradi medularnega raka do 75. leta življenja;

Oddaljene zasevke, predvsem v pljuča in/ali kosti ima samo

v kateri starosti pa je odvisno od vrste mutacije.

2–10 odstotkov bolnikov. Pri istem stadiju bolezni imajo ne­

Določanje zarodnih mutacij v krvi bolnikov z medularnim

kateri redki histološki podtipi raka lahko agresivnejši potek.

rakom in njihovih ožjih krvnih sorodnikov je temelj gen­

Papilarni mikrokarcinom je poseben podtip raka. Ima ga

skega presejanja. Gensko testiramo vsakega bolnika z me­

približno polovica bolnikov, ki jih zdravimo zaradi raka ščit­

dularnim rakom po njegovi ozaveščeni privolitvi na prei­

nice. Po definiciji Svetovne zdravstvene organizacije ima­

skavo. Če ugotovimo mutacijo, testiramo še njegove sorod­

jo bolniki z mikrokarcinomom tumor premera 10 mm ali

nike. Med njimi tako lahko odkrijemo nosilce mutacij, še

manj. Bolniki imajo izjemno dobro prognozo in dvajsetlet­

preden se razvije medularni rak. Če takrat nosilcem muta­

no za tumor specifično preživetje je večje od 99 odstotkov.

cije operativno odstranimo ščitnico, preprečimo razvoj me­

Folikularni rak je solitaren in redko zaseva v bezgavke, v

dularnega raka. Govorimo o preventivni operaciji.

približno 10 odstotkih pa zaseva v pljuča oziroma kosti. Mi­

Maligni limfom ščitnice se pojavlja kot ne-Hodgkinov ali

nimalno invazivna oblika in rak pri bolnikih, mlajših od

B-celični limfom ščitnice v 2 odstotkih ščitničnih maligno­

45 let, imata zelo dobro prognozo, saj je petletno prežive­

mov. Avtoimunski tiroiditis je znana etiološka podlaga za

tje več kot 95-odstotno; pri bolnikih z zasevki je desetletno

razvoj malignega limfoma ščitnice. Klinično gre za hitro ra­

preživetje le 60-odstotno. Problem folikularnega raka v ščit­

stoči tumor ščitnice, ki vrašča v sosednje anatomske struk­

nici je, ima enako citološko sliko kot folikularni adenom,

ture. Pojavlja se pri starejši populaciji. Klinično je slika po­

kar citolog opredeli kot folikularno neoplazmo (Bethesda

dobna anaplastičnemu raku. Pri pomembem razlikovanju

IV); bolniku svetujemo kirurški poseg. Končno diagnozo

malignomov so citologu v pomoč imunocitokemična bar­

postavi patohistolog.

vanja. Lokaliziran maligni limfom ima po zdravljenju s ke­

Anaplastični rak je eden najbolj malignih tumorjev, saj po­

moterapijo in obsevanjem dobro prognozo.

lovica bolnikov umre v treh mesecih. Povprečno so bolniki stari od 60 do 70 let, samo izjemoma zbolijo mlajši od 50 let.

Diagnostika

Klinično se pojavi kot hitro rastoč tumor ščitnice, ki v ne­

Anamneza naj vključuje natančno družinsko anamnezo za

kaj tednih zajame okolne strukture in je fiksiran na okolico.

izključitev/potrditev dednega raka ščitnice v sklopu različ­

Bolnik ima pogosto kompresijske simptome in je hripav. Od­

nih sindromov (MEN tipa 2, Cowdenova bolezen, familiar­

daljene zasevke ima kar polovica bolnikov že ob prvem pre­

na adenomatozna polipoza, Carneyev kompleks, Werner­

gledu. Večina bolnikov je brez prave možnosti za kurativno

jev sindrom) in podatek o morebitnem obsevanju vratu v

zdravljenje, zato je zdravljenje usmerjeno v lajšanje težav.

preteklosti. Pomembni anamnestični podatki so še hitrost

764

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

rasti tumorja ščitnice, hripavost, težave s požiranjem, te­

dia­gnostiki. Pri bolnikih z medularnim rakom določamo v

žave z dihanjem in bolečine v skeletu, ki lahko kažejo na

serumu tumorska označevalca kalcitonin in CEA.

agresivnost in razširjenost tumorja. Pri kliničnem pregledu smo pozorni na asimetrijo vratu, velikost tumorja, njegovo

Zdravljenje. Večina bolnikov z rakom ščitnice ima izjemno

pomičnost glede na okolna tkiva, na morebitne povečane

dobro prognozo, zato jih ne smemo po nepotrebnem zdra­

vratne bezgavke in na tip dihanja.

viti preveč agresivno. Pri bolj napredovalih in nevarnih ra­

Sledijo slikovne preiskave, od katerih je temeljna in najpo­

kih je glavni cilj zdravljenja podaljšanje celokupnega in

membnejša ultrazvočna preiskava ščitnice in vratnih be­

zaradi raka specifičnega preživetja bolnikov ter zmanjša­

zgavk. Ultrazvočne značilnosti, povezane z večjo verjetno­

nje tveganja za ostanek ali ponovitev bolezni. S kirurškim

stjo raka ščitnice, so hipoehogeni solidni nodus ali delno

zdravljenjem odstranimo tumor v celoti in bezgavke be­

cistični nodus s hipoehogenim solidnim delom, nepravi­

zgavčnih lož, v katerih smo predoperativno dokazali zasev­

len rob nodusa, preraščanje zunaj ščitnice, nodus, ki je viš­

ke. Tako zmanjšamo tveganje za ponovitev in progres bole­

ji kot širši na prečnem prerezu, in mikrokalcinacije. V teh

zni. Odstranitev cele ščitnice omogoči zdravljenje z radioj­

primerih ultrazvočno preiskavo vedno nagradimo z ultra­

odom, ko je to potrebno. Stadij bolezni natančno opredeli­

zvočno vodeno tankoigelno biopsijo za postavitev citološke

mo šele, ko kirurško odstranimo tumor in celo ščitnico, be­

diagnoze. To je glavna diagnostična metoda, s katero lah­

zgavčne lože, v katerih so zasevki, in po ablaciji in testira­

ko pred zdravljenjem opredelimo različne patološke proce­

nju z radiojodom. Vse navedeno omogoči opredelitev tve­

se v ščitnici in tako z določeno verjetnostjo ločimo maligne

ganja za ponovitev bolezni, nadaljnje zdravljenje, ustrezno

od benignih sprememb. Citopatološki izvid mora biti napi­

sledenje in nadzor glede ponovitve bolezni.

san v skladu s klasifikacijo po Bethesdi (tabela 5.19). Za ul­

Kirurško zdravljenje je temeljno zdravljenje bolnika z ra­

trazvočno vodeno tankoigelno biopsijo se odločimo tudi,

kom ščitnice. Pri bolnikih z medularnim rakom ščitnice

če ima nodus sumljive palpatorne značilnosti ali če nodus,

mora kirurg vedno odstraniti ščitnico v celoti (totalna tiroi­

ki je bil v preteklosti citološko nesumljiv, raste.

dektomija). Totalna tiroidektomija oziroma skoraj totalna

Ultrazvočna preiskava vratnih bezgavk je indicirana ve­

tiroidektomija (z do 2 ml ostanka ščitničnega tkiva) je opti­

dno, ko je prisoten citološko dokazan rak (Bethesda VI) ali

malen kirurški poseg pri vseh bolnikih s papilarnim rakom

citološko sumljiv tumor (Bethesda V). Pri folikularnih in

premera med 1 in 4 cm ali s folikularnim rakom.

onkocitnih neoplazmah ščitnice (Bethesda IV) je verjetnost

Totalno ali skoraj totalno tiroidektomijo in odstranitev ce­

raka, ki je že zaseval v vratne bezgavke manj kot 5-odstot­

lotnega tumorja naredimo pri bolniku z rakom ščitnice > 4

na, zato dodatni UZ vratnih bezgavk ni potreben. Če histo­

cm ali z masivnim ekstratiroidnim razraščanjem (klinični

loška preiskava pokaže, da je šlo za raka ščitnice, UZ vrat­

stadij T4) ali s klinično prisotnimi zasevki v vratnih bezgav­

nih bezgavk opravimo po operativnem posegu na ščitnici.

kah ali oddaljenimi zasevki (klinični stadij M1). Tumorja v

Ultrazvočno preiskavo vratnih bezgavk opravi običajno ra­

celoti ne moremo odstraniti, kadar vrašča v grlo, sapnik,

diolog, usmerjen v vratno patologijo, ki v izvidu navede

požiralnik ali velike žile.

elemente, pomembne za oceno sumljivosti bezgavk (veli­

Če ima bolnik predoperativno paralizo glasilke, pride v poš­

kost, okrogla oblika bezgavke, odsotnost hilusa, izrazita

tev tudi samo lobektomija, to je odstranitev le tistega režnja

hipoehogenost, nepravilni rob in strukturne spremembe –

ščitnice, v katerem je tumor.

nekroze, fokalni kortikalni nodusi, kalcifikacije). V prime­

Lobektomija z istmektomijo je optimalen kirurški poseg

ru sumljivih bezgavk opravimo ultrazvočno vodeno tankoi­

za bolnike z rakom, manjšim od 1 cm, če je tumor unifoka­

gelno biopsijo za postavitev citološke diagnoze.

len, intratiroidno ležeč, brez predhodnega obsevanja vra­

CT in MR sta indicirani le pri bolnikih s sumom na lokalno

tu, brez družinske anamneze in brez zasevkov v vratnih be­

napredovali rak in/ali s številnimi in masivnimi bezgavka­

zgavkah. Enak poseg je dovoljen tudi pri bolnikih s papilar­

mi. Pri bolnikih z rakom ščitnice (razen z medularnim ra­

nim rakom premera med 1 in 4 cm, brez rasti tumorja iz šči­

kom) se izogibamo uporabi jodnega kontrastnega sredstva.

tnice ali zasevkov v vratnih bezgavkah, z nizkim tveganjem

Uporabimo ga le, če je to zares potrebno.

za ponovitev bolezni.

Scintigrafijo ščitnice s

Tc ali I običajno po potrebi opra­

Lobektomija z istmektomijo je bolj varen kirurški poseg

vi že tirolog (tabela 5.17). Če sumimo na metastatsko bole­

od totalne tiroidektomije, saj opravimo kiruški poseg le na

zen, je smiselno opraviti 18F-FDG PET-CT.

eni strani in tako vedno ostanejo povratni živec in obšči­

Vedno določimo TSH. Serumski tiroglobulin uporabljamo

tnične žleze na drugi strani nepoškodovani. Če operiramo

kot tumorski označevalec pri spremljanju bolnikov z dife­

ščit­nico le na eni strani, je dopustno tveganje za ­poškodbo

renciranim rakom ščitnice po končanem zdravljenju, pred

­povratnega živca 0,5-odstotno, če pa operiramo na obeh

zdravljenjem pa zaradi nizke specifičnosti nima vloge v

straneh, je dopustno tveganje 1-odstotno. Po totalni ali sko­

INTERNA MEDICINA

99m

123

765

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI raj totalni tiroidektomiji lahko nastane prehodni ali trajni

Pooperativno zdravljenje. Popolna ali delna resekcija ščit­

hipoparatiroidizem. Trajna okvara obščitnih žlez je dopust­

ničnega raka (prisotnost ali odsotnost bolezni) vpliva na

na v 1–2 odstotkih. Trajno okrnjeno delovanje povratnega

odločitev o dodatnem zdravljenju (radioaktivni jod, dodat­

živca povzroči hripavost. Poškodba obeh povratnih živcev

na kirurgija ali drugo zdravljenje). Pooperativno zdravlje­

je nedopustna. Posledici za bolnika sta namreč hripavost

nje in sledenje prilagodimo dejavnikom tveganja za pono­

oziroma afonija in stridorozno dihanje, ki navadno zahteva

vitev bolezni in bolnikovemu splošnemu stanju. Serumska

intubacijo ali začasno traheostomo.

koncentracija tiroglobulina po operaciji (ob zdravljenju z

Dokončanje tiroidektomije po enostranski lobektomiji ščit­

levotiroksinom ali ob povišanem TSH) pomaga oceniti, ali

nice pride v poštev pri bolnikih s papilarnim ali folikular­

je prisoten ostanek ščitnice in kakšen bo potek bolezni. Na

nim rakom, večjim od 1 cm, z multifokalnim papilarnim mi­

serumsko koncentracijo tiroglobulina vpliva: število nor­

krokarcinomom ščitnice ter pri bolnikih s papilarnim rakom

malnih celic ščitnice, število rakavih celic diferenciranega

premera med 1 in 4 cm, pri katerem histologija ni potrdila

ščitničnega raka, serumska koncentracija TSH, funkcional­

predpostavk za lobektomijo. Primeren čas za ponovni ope­

na občutljivost metode za določitev serumske koncentraci­

rativni poseg je v prvih sedmih dneh ali po več kot treh me­

je tiroglobulina, čas po totalni tiroidektomiji in zdravljenju

secih od prve operacije. Prve tri mesece je namreč možnost

z radiojodom.

zapletov večja zaradi reparatornih procesov, ki močno ote­

Zdravljenje z radiojodom (131I). Na odločitev o zdravljenju

žijo prepoznavo povratnega živca in obščitnih žlez.

z radiojodom vplivajo obseg operacije, histološki tip raka,

Terapevtsko disekcijo lateralnih vratnih bezgavk opravi­

stadij bolezni, starost bolnika, napovedni dejavniki glede

mo pri bolniku, ki ima citološko dokazane zasevke v be­

ponovitve bolezni in preživetja, koncentracija tiroglobuli­

zgavkah lateralnih vratnih lož. Z rakom prizadete bezgav­

na po operativnem posegu, spremljajoče bolezni, predvi­

ke iz osred­nje vratne lože je treba vedno odstraniti in po­

dena življenjska doba in želje bolnika.

slati na intra­operativno histološko preiskavo. Če je v be­

Absolutni kontraindikaciji za aplikacijo sta nosečnost in

zgavki prisoten zasevek, izpraznimo vso ložo. Elektivno

dojenje, relativne kontraindikacije pa so trombocitopenija,

odstranimo celotno centralno ložo pri bolniku s papilar­

levkopenija, anemija, infekt, psihična nestabilnost in za­

nim rakom stadija T3 ali T4, pri bolniku s klinično prizade­

sevki v možganih.

timi lateralnimi vratnimi bez­gavkami in pri vseh bolnikih

Zdravljenje z radiojodom lahko izvedemo vsaj dva meseca po

z medularnim rakom ščitnice.

prenehanju dojenja in vsaj en mesec od preiskave s CT z jo­

Aktivno sledenje brez operativnega posega. Možen način

dnim kontrastnim sredstvom. Potrebna je dvotedenska die­

obravnave bolnikov s papilarnim rakom ščitnice z nizkim

ta z malo joda. Doseči moramo serumsko koncentracijo TSH

tveganjem za napredovanje bolezni je tudi aktivno sledenje.

> 30 mU/l, in sicer z rekombinantnim humanim (rh) TSH ali z

Pri izbiri bolnika za aktivno sledenje moramo upoštevati tri

opustitvijo levotiroksina za 2 do 4 tedne. Radiojod apliciramo

dejavnike: ultrazvočne značilnosti tumorja ščitnice in vrat­

peroralno na tešče ali vsaj 4 ure po lahkem obroku.

nih bezgavk, bolnika in njegovo voljo ter možnost sledenja

Ablacije z radiojodom rutinsko ne svetujemo bolnikom

pri izkušenem tirologu oziroma radiologu. Glede na ultra­

po lobektomiji ščitnice oziroma bolnikom po totalni tiroi­

zvočno preiskavo so za sledenje primerni dobro omejeni tu­

dektomiji, ki imajo majhno tveganje za ponovitev bolezni.

morji < 1 cm, ki se ne širijo zunaj ščitnice, imajo plašč zdra­

Glede na stadij diferenciranega ščitničnega raka uporabi­

vega ščitničnega tkiva med tumorjem in povratnim živcem,

mo različne doze radiojoda (od 1,8 do 5,6 GBq). Radiojod­

imajo oster kot proti sapniku in nimajo patoloških bezgavk.

no ablacijo ali terapijo izpeljemo na hospitalnem oddelku.

Za sledenje so primerni bolniki, stari nad 60 let, ki so priprav­

Izolacija bolnika traja 2 do 5 dni, po odpustu pa se mora

ljeni sodelovati pri takšnem načinu obravnave. Neprimerni

bolnik držati navodil o omejitvah stikov glede na izmerjeno

za sledenje so mlajši od 18 let in ženske, ki so noseče ali na­

hitrost padanja doze. Po zdravljenju ženskam odsvetujemo

črtujejo nosečnost. Neprimeren za sledenje je tudi bolnik, če

zanositev eno leto, moški pa morajo preprečiti spočetje tri

citologija pokaže agresivni tumor, se tumor širi zunaj ščitni­

mesece. Osebam, ki so opustile levotiroksin, zaradi hipoti­

ce, ima zasevke v bezgavkah ali oddaljenih organih ali če iz­

roze odsvetujemo upravljanje motornih vozil še vsaj 14 dni

kušen tirolog oziroma radiolog ni na voljo.

po zdravljenju.

Aktivno sledimo bolnike prvi dve leti na 6 do 12 mesecev.

Pozni neželeni učinki radiojodne terapije so disfunkcija sli­

Ob vsaki kontroli se ponovno odločimo za nadaljnje aktiv­

navk in kserostomija, pri moških prehodna neplodnost pr­

no sledenje ali za kirurško zdravljenje. Po dveh letih lahko

ve mesece po radiojodnem zdravljenju, pri kumulativni do­

ob izključitvi rasti tumorja ali pojava zasevkov v bezgavkah

zi > 14,8 GBq lahko trajna sterilnost. Zelo redko nastanejo

postopno podaljšujemo intervale med kontrolami na 12 do

hipoplazija kostnega mozga, levkemija ali drugi sekundar­

24 mesecev.

ni malignomi.

766

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Zdravljenje z levotiroksinom. TSH spodbuja rast folikular­

zdravljenja ali močno napredovalimi spremljajočimi bole­

nega in papilarnega raka ščitnice ter njunih onkocitnih raz­

znimi. Bolniki s persistentnim papilarnim ali folikularnim

ličic. TSH zato znižamo prek povratne zanke z jemanjem le­

rakom morajo imeti zavrt TSH, kar ne velja za bolnike z me­

votiroksina.

dularnim in anaplastičnim rakom. Sledimo jih na 3 do 12

Bolnike z bolj nevarnimi raki ščitnice zdravimo z zavo­

mesecev, ko ponavljamo slikovne preiskave.

ro TSH, pri kateri želimo doseči serumsko koncentracijo

Bolnika z lokalno in/ali področno ponovitvijo raka lahko

TSH manj od 0,1 mU/l in serumsko koncentracijo prostega

zdravimo z operativnim posegom, radiojodom, radiofre­

T3 znotraj referenčnega območja. Na priporočeno stopnjo

kvenčno ablacijo, krioablacijo, etanolsko ablacijo, kemo­

zavore TSH s ščitničnimi hormoni pri bolniku vplivajo tve­

embolizacijo, perkutanim obsevanjem brez kemoterapije

ganje za ponovitev bolezni, trajanje zdravljenja (začetno,

ali s kemoterapijo ali pa ga aktivno spremljamo.

po dveh letih oziroma po več kot petih letih), učinkovitost

Prognoza bolnika z zasevki je odvisna od številnih dejav­

zdravljenja, starost in spremljajoče bolezni.

nikov (histološki tip raka, razporeditev in število zasevkov,

Iatrogena latentna hipertiroza, ki jo uporabljamo pri zavor­

breme tumorja, starost ob pojavu zasevkov, kopičenje radio­

nem zdravljenju, lahko povzroči atrijsko fibrilacijo, pove­

joda in 18F-FDG PET-CT). Na način zdravljenja vplivajo tu­

čanje mase srčne mišice in poslabšanje ishemične bolezni

di splošno stanje bolnika in spremljajoče bolezni. Bolnike

srca, kar je pogosto pri starejših osebah. Osteoporoza pogo­

s počasi napredujočim asimptomatskim metastatskim di­

steje nastane pri ženskah po menopavzi. Onkolog pretehta,

ferenciranim rakom ščitnice zdravimo najprej kirurško (lo­

ali bolnika bolj ogroža rak ščitnice ali latentna hipertiroza.

koregionalna odstranitev tumorja in odstranitev ščitnice),

Bolniki z nizkim tveganjem za ponovitev bolezni in tisti s

z radiojodom, perkutanim obsevanjem in z zavoro TSH z

serumsko koncentracijo tiroglobulina < 0,2 µg/l imajo lah­

levotiroksinom. Solitarni zasevek ali nekaj zasevkov lahko

ko serumsko koncentracijo TSH le v spodnji polovici refe­

zdravimo s kirurško ekscizijo ali perkutanim obsevanjem

renčnega območja (0,27 do 2,0 mU/l). To velja tudi za bol­

še pred začetkom sistemske terapije. S takšnimi posegi lah­

nike, ki so imeli lobektomijo ali niso imeli ablacije ostan­

ko zmanjšamo bolnikove težave in dosežemo dober palia­

ka ščitnice z radiojodom in imajo majhno tveganje za po­

tivni učinek. Kirurško zdravljenje je pomembno za prepre­

novitev bolezni.

čitev zapletov, če gre za tumor v osrednjem živčnem siste­

Perkutano obsevanje. Predoperativno obsevanje pride v

mu. V primeru hitre rasti tumorja ali obsežne, na radiojod

poštev pri mejno operabilnih oz. neoperabilnih tumorjih z

refraktarne bolezni uporabimo sistemsko zdravljenje s ki­

namenom zmanjšati tumor ter omogočiti operabilnost. Ob­

naznimi inhibitorji.

sevanje s polno terapevtsko dozo pride v poštev le pri ne­

Če se bolezen ponovi v oddaljenih organih in zasevki ko­

operabilnih tumorjih.

pičijo radiojod, bolnike zdravimo z radiojodom. Če zasev­

Indikacije za pooperativno perkutano obsevanje so: pT4-tu­

ki ne kopičijo radiojoda, pride v poštev aktivno spremlja­

mor z mikroskopskim ali makroskopskim ostankom bolez­

nje, prekutano obsevanje, zdravljenje z kinaznimi inhibi­

ni pri starejših od 45 let, pT4-tumor, ki ne kopiči radiojoda,

torji in/ali kemoterapijo ali pa bolnike le aktivno spremlja­

in obsežni zasevki v bezgavkah na vratu s širjenjem preko

mo in jim lajšamo težave.

kapsule bezgavke pri starosti nad 60 let.

Za zdravljenje s kinaznimi inhibitorji, ki imajo zelo veliko

Obsevanje poteka praviloma z intenzitetno modulirano ra­

neželenih sopojavov, se odločimo, če zasevki hitro rastejo

dioterapevtsko tehniko (IMRT) s fotonskim snopom. Obse­

ali bolniku povzročajo težave. Paliativno obsevamo simpto­

valno polje obsega ležišče ščitnice oziroma tumorja, vratne

matske oddaljene zasevke, ko operacija ni mogoča ali funk­

bezgavčne regije II–VI in bezgavke zgornjega mediastinu­

cionalno ni smiselna (npr. kostni zasevki, možganski za­

ma do višine razcepišča sapnika.

sevki). Lokoregionalno uporabimo obsevanje, kadar tumor

Zdravljenje bolnika s ponovitvijo bolezni in oddaljenimi

povzroča oviro dihalnim ali prebavnim potem in ko dru­

zasevki. Pri bolnikih s ponovitvijo bolezni na vratu mora­

go zdravljenje ne prihaja v poštev zaradi komorbidnosti ali

mo glede na zelo dobra dolgoročna preživetja ustrezno pri­

obsežnosti bolezni. Kemoterapija z doksorubicinom pride

lagoditi zdravljenje, da z zdravljenjem ne povzročimo več

v poštev, če tumorji ne odgovorijo na zdravljenje s kinazni­

škode kot koristi. Imamo dve možnosti: aktivno spremlja­

mi inhibitorji, pri zelo hitro napredujočih in slabo diferen­

nje ali zdravljenje. Odločitev o načinu zdravljenja mora biti

ciranih rakih, če je bolnik v primernem stanju zmogljivosti.

vedno sprejeta na multidisciplinarnem konziliju in je ved­ no individualno prilagojena posameznemu bolniku.

Opredelitev razsežnosti tumorja, prognoza in sledenje

Asimptomatske bolnike s počasnim progresom zaradi zelo

bolnikov. Diferencirani rak ščitnice (papilarni, folikular­

počasnega napredovanja bolezni aktivno spremljamo. Ak­

ni) je v primerjavi z drugimi raki poseben zaradi svojega

tivno spremljamo tudi bolnike s številnimi hudimi zapleti

počasnega naravnega poteka bolezni. Posledično z­ aradi

INTERNA MEDICINA

767

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI diferenciranega raka ščitnice umre zelo malo bolnikov.

tiste z upadanjem serumske koncentracije protiteles an­

Sistem TNM (tabela 5.24), ki se sicer uporablja v onkologiji

tiTg ter brez strukturno dokazane bolezni.

za oceno razsežnosti tumorja in prognozo bolezni, ima za­

Uvrstitev v posamezno skupino učinka zdravljenja vpli­

to pri veliki večini bolnikov z rakom ščitnice omejeno vred­

va na nadaljnje sledenje ali morebitno dodatno zdravlje­

nost. Uporabljamo ga lahko za napoved prognoze bolni­

nje bolnikov. Tako imajo bolniki v prvi skupini samo redne

ka glede preživetja, neuporaben pa je za oceno verjetnosti

kontrolne preglede na 1–2 leti in samo nadomestno zdrav­

ponovitve bolezni, ki je mnogo pogostejša kot smrt zaradi

ljenje z levotiroksinom. Pri bolnikih v drugi skupini so pre­

bolezni. Od verjetnosti ponovitve bolezni je odvisna odlo­

gledi pogostejši in uporabljamo zavorno zdravljenje z levo­

čitev o dodatnem zdravljenju (radioaktivni jod, kirurgija,

tiroksinom. Ob porastu tiroglobulina opravimo dodatne

obsevanje, vrsta hormonskega zdravljenja) in način ter po­

preiskave in po potrebi dodatno zdravljenje. Pri bolnikih v

gostost sledenja bolnikov po končanem zdravljenju.

tretji skupini opravimo dodatno zdravljenje ali samo pogo­

Oceno verjetnosti ponovitve bolezni opravimo večkrat, saj

stejše kontrolne preglede glede na številne klinično patolo­

se spreminja s časom. Prvič jo opravimo po začetnem kirur­

ške dejavnike: velikost, lokacija, hitrost rasti, kopičenje ra­

škem zdravljenju, ko dobimo podatke o primarnem tumor­

diojoda, aktivnost na PET-CT in specifična patologija spre­

ju in regionalnih bezgavkah (histološki tip in velikost tu­

memb. Pri bolnikih v četrti skupini opravljamo kontrolne

morja, širjenje zunaj ščitnice, vaskularna invazija, število

preglede in slikovno diagnostiko ter določanje tiroglobuli­

in velikost področnih zasevkov). Bolnike delimo glede na

na in protiteles antiTg. Če postanejo spremembe sumljive,

verjetnost ponovitve bolezni v tri skupine:

naredimo dodatno slikanje ali biopsijo.

1. nizko tveganje: intratiroidni rak, ≤ 5 bezgavk z mikroza­

Metode, ki jih uporabljamo pri sledenju, so klinični pre­

sevki (< 0,2 mm);

gled, določitev serumske koncentracije tiroglobulina in

2. srednje tveganje: agresivna histologija, minimalna eks­

pro­titeles antiTg. Sprva določamo serumsko koncentracijo

tratiroidna ekstenzija, vaskularna invazija, > 5 metastat­

ti­roglobulina in protiteles antiTg na 6 do 12 mesecev, kasne­

skih bezgavk premera 0,2 do 3 cm;

je pa glede na tveganje za ponovitev bolezni oziroma uči­

3. veliko tveganje: obsežna ekstrakapsularna ekstenzija,

nek zdravljenja. Bolnikom, ki jemljejo ščitnične hormone,

nepopolna odstranitev tumorja, oddaljeni zasevki ali za­

vsaj enkrat letno določimo serumsko koncentracijo TSH.

sevki v bezgavki > 3 cm.

Pri bolnikih z medularnim rakom ščitnice v času sledenja

Drugič opravimo oceno verjetnosti ponovitve bolezni že

poleg kliničnega pregleda določamo vrednosti tumorskih

med sledenjem bolnikov po dveh letih in nato ustrezno pri­

označevalcev kalcitonina in CEA ter izračunavamo njune

lagodimo sledenje. Pri tej oceni upoštevamo klinični potek

podvojitvene čase.

bolezni in odgovor na zdravljenje ter čas po zdravljenju. Po­

Bolnike, ki imajo majhno ali srednje tveganje za ponovitev

magamo si z določitvijo serumskih koncentracij tiroglobu­

bolezni in imajo odličen učinek zdravljenja, sledimo na 12 do

lina in TSH ter z ultrazvočno preiskavo vratu. Prvič določi­

24 mesecev. Bolnikom z visokim tveganjem za ponovitev bo­

mo koncentracijo tiroglobulina šele 6 tednov po operativ­

lezni in vsem bolnikom z nepopolnim odgovorom na zdravlje­

nem posegu. Če je po ablaciji ščitnice z radiojodom serum­

nje (biokemično ali strukturno) ali z nedoločenim učinkom

ska koncentracija tiroglobulina več kot 1 μg/l, opravimo UZ

na zdravljenje, moramo meriti serumsko koncentracijo tiro­

vratnih bezgavk, in če gre za naraščanje koncentracije tiro­

globulina na 6 do 12 mesecev. Sledenje bolnikov je dosmrtno.

globulina, scintigrafijo z radiojodom ob rhTSH ter po potre­

Daleč najpogosteje se bolezen ponovi v bezgavkah na vra­

bi tudi preiskavo PET-CT. Učinek zdravljenja ocenimo kot:

tu/mediastinumu (v 74 odstotkih), medtem ko se sistemska

1. odličen: ni kliničnih, biokemičnih ali slikovnih dokazov

ponovitev bolezni zgodi bistveno redkeje (v 21 odstotkih).

bolezni; 2. biokemično nepopolni učinek: zvišana serumska kon­

Najpogostejše mesto sistemske ponovitve bolezni so plju­ ča (v 63 odstotkih).

centracija tiroglobulina ali naraščajoča serumska kon­

Prognoza bolnikov s ponovitvijo bolezni je odvisna od tega,

centracija protiteles antiTg ob odsotnosti bolezni, ki bi jo

za kakšno ponovitev gre. Bolniki s samo biokemično pono­

lahko strukturno dokazali;

vitvijo imajo dolgoročno preživetje 20 let in več v 100 od­

3. strukturno nepopolni učinek: s slikovnimi preiskavami

stotkih, bolniki z morfološko ponovitvijo pa v 85 odstotkih.

persistentna ali na novo dokazana lokoregionalna bole­

Bolniki z oddaljenimi zasevki imajo dolgoročno preživetje

zen ali oddaljeni zasevki;

pod 50 odstotki.

4. nedoločen učinek: nespecifične biokemične ali struktur­ ne spremembe, ki jih ne moremo z gotovostjo uvrstiti kot

LITERATURA

benigne ali maligne. V to skupino uvrstimo bolnike s sta­

Thyroid disease manager: http://www.thyroidmanager.org.

bilnimi serumskimi koncentracijami protiteles antiTg in

Haugen BR, Alexander EK, Bible KC in sod. 2015 American Thyroid

768

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Association management guidelines for adult patients with

zanko­CRH-ACTH-kortizol na kateri koli ravni. Posredniki so

thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American

interlevkini, TNF-alfa in interferoni.

Thyroid Association Guidelines Task Force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016;26:1–133.

Renin-angiotenzin-aldosteron. Renin proizvajajo juksta­ glomerularne celice v ledvicah. Dražljaj za sproščanje oz. zaviranje sta spremembi perfuzijskega tlaka v ledvicah in

NADLEDVIČNI ŽLEZI

koncentracije natrija v glomerularnem filtratu. Renin v krvnem obtoku katalizira pretvorbo angiotenzinogena v angiotenzin I. Angiotenzin I se pod vplivom encima angio­

FUNKCIONALNA ANATOMIJA

tenzin konvertaze (ACE) pretvori v angiotenzin II, ki prek

Nadledvični žlezi sta paren organ in ležita ekstraperitone­

angiotenzinskih receptorjev sproži sintezo in izločanje al­

alno nad zgornjima poloma ledvic v višini enajstega prsne­

dosterona iz glomerulozne cone nadledvičnic. Sistem re­

ga vretenca do prvega ledvenega vretenca. Vsaka žleza teh­

nin-angiotenzin je navzoč tudi lokalno in modificira izlo­

ta v povprečju 4 do 5 g, sestavljena pa je iz skorje mezen­

čanje aldosterona po parakrini poti. Pri izločanju aldoste­

himalnega izvora in sredice nevroektodermalnega izvora.

rona iz nadledvičnic ima pomembno vlogo tudi serumska

Skorja predstavlja 90 odstotkov žlezne mase, v njej pote­

koncentracija kalija, ki neposredno vpliva na glomeruloz­

ka sinteza steroidov. Sestavljajo jo glomerulozna cona, kjer

no cono (nizka koncentracija kalija zavira izločanje aldo­

nastajajo mineralokortikoidi, in prepleteni fascikularna ter

sterona), v manjši meri pa neposredno ali posredno sode­

retikularna cona, ki tvorita glukokortikoide in spolne hor­

lujejo tudi ACTH, atrijski natriuretični polipeptid in dopa­

mone, predvsem dehidroepiandrosteron (DHEA). Nadled­

min. Aldosteron z vezavo na mineralokortikoidne recep­

vični žlezi sta glede na svojo velikost med najbolje prekr­

torje v distalnih zbiralnih kanalčkih ledvic pospešuje za­

vljenimi organi. Skorja je tudi oživčena. Dnevni ritem korti­

drževanje natrija in posledično izločanje kalija ter vodi­

zola in kompenzatorna hipertrofija sta pod delnim živčnim

kovega iona. S tem prispeva k uravnavanju znotrajcelič­

vplivom. V skorji nadledvičnic najdemo tudi mnogo makro­

nega volumna, krvnega tlaka in elektrolitskega ter acido­

fagov, ki izločajo citokine (IL-1, IL-6) in peptide (VIP), ter

baznega ravnovesja. Na ta način po načelu klasičnih ne­

limfocite, ki izločajo adrenokortikotropinu podobne snovi.

gativnih povratnih zvez zavira izločanje renina. Aldoste­

Sredico si lahko poenostavljeno predstavljamo kot povečan

ron vpliva poleg tega na prestrukturiranje srčne mišice in

simpatični ganglij, v njej nastajajo kateholamini ter neka­

na spremembe žilne stene. Učinkuje posredno prek akti­

teri peptidi.

vacije genov za tvorbo beljakovin, ki sodelujejo pri vnetju in pri nastanku fibroze, pa tudi neposredno na gladko mi­

FIZIOLOŠKI ORIS

šičje žilne stene.

Delovanje nadledvičnih žlez opredeljujejo trije funkcional­ ni sklopi.

Sredica nadledvične žleze je del simpatikoadrenalnega sistema, ki ga sestavljajo še gangliji simpatičnega živčnega

CRH-ACTH-kortizol (androgeni). Začetek te zanke je v pa­

sistema. Nevrotransmiterji v tem sistemu so kateholamini,

raventrikularnem jedru hipotalamusa, kjer se s­proščata

ki se tvorijo iz aminokisline tirozina. Dopamin deluje veči­

kortikoliberin (CRH) in arginin-vazopresin (AVP). Peptida

noma v centralnem živčnem sistemu, noradrenalin na pe­

po aksonih potujeta v mediano eminenco, od tam po hi­

rifernih simpatičnih živčnih končičih in centralno, adrena­

pofiznem portalnem obtoku dosežeta adenohipofizo. Pod

lin pa izloča sredica nadledvične žleze neposredno v krvni

njunim vplivom se v adrenokortikotropnih celicah hipofi­

obtok. Simpatična aktivnost je pod kontrolo možganov, ki

ze tvori proopiomelanokortin (POMC), ki se nato razgradi

na podlagi številnih dejavnikov, kot so koncentracija glu­

v podenote kot so beta-lipoprotein, beta-endorfin, mela­

koze in razni hormoni, npr. ACTH, prek preganglijskih sim­

nocite stimulirajoči hormon (MSH) in adrenokortikotropin

patičnih nevronov v prsni in ledveni hrbtenjači posreduje­

(ACTH). ACTH po krvnem obtoku doseže ACTH-receptorje v

jo ustrezne regulatorne signale na periferijo. Taka organi­

skorji nadledvičnic. Pod vplivom ACTH nastaja v skorji nad­

zacija omogoča hitre, vendar kratkotrajne reakcije zaradi

ledvične žleze predvsem kortizol. V manjši meri ima ACTH­­

kratke razpolovne dobe kateholaminov. Kateholamini prek

vpliv tudi na nastajanje androgenih hormonov nadledvične

svojih receptorjev vplivajo na številne presnovne procese v

žleze (DHEA, androstendion). Kortizol ima zaviralni učinek

telesu in na srčno-žilni sistem. Adrenalin se razgradi v me­

na začetne dele hormonske zanke na hipotalamičnem in

tanefrin, noradrenalin pa v normetanefrin, medtem ko po

hipofiznem nivoju. S tem je zanka negativne povratne zve­

drugi encimski poti iz obeh nastane vanilmandljeva kisli­

ze sklenjena. Imunski sistem lahko modificira hormonsko

na (VMA).

INTERNA MEDICINA

769

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ne bolezni pomanjkljiv učinek glukokortikoidov na celič­

ODPOVED SKORJE NADLEDVIČNIH ŽLEZ

ni ravni (angl. critical illness-related corticosteroid insuffi­ ciency – CIRCI).

Opredelitev. Primarna odpoved skorje nadledvičnih žlez ali Addisonova bolezen pomeni pomanjkanje glukortiko­

Klinična slika. Večina simptomov in znakov odpovedi

idov zaradi bolezni nadledvičnih žlez, sekundarna odpo­

skorje nadledvičnic je nespecifičnih (tabela 5.25), zato bol­

ved skorje nadledvičnih žlez pa nastane zaradi pomanjka­

nik pred postavitvijo pravilne diagnoze običajno obišče več

nja ACTH. Pomembna razlika med obema je pomanjkanje

kot tri zdravnike, vsak drugi bolnik pa je odkrit šele, ko pri­

mineralokortikoidov, ki se lahko pojavi le pri primarni od­

de do nastopa akutne odpovedi skorje nadledvičnic oz. ad­

povedi, nikdar pa pri sekundarni, saj je v tem primeru os re­

disonske krize. To je sorazmerno redko urgentno stanje,

nin–angiotenzin–aldosteron ohranjena v celoti.

ki pa je, če ostane neprepoznano in ni ustrezno zdravlje­ no, skoraj brez izjeme smrtno. Sprožilni dejavnik ali povod

Epidemiologija. Odpoved skorje nadledvičnic zaradi en­

za razvoj krize je najpogosteje okužba, lahko pa tudi dehi­

dogenega vzroka prizadene le pet ljudi od 10.000. Pri dveh

dracija, kirurški poseg brez ustreznega glukokortikoidnega

gre za primarno odpoved skorje nadledvičnic zaradi izgu­

kritja, poškodba, porod, akutni miokardni infarkt ali akut­

be ali uničenja nadledvičnih žlez ali blokade v sintezi ste­

na psihoza. Glavni dejavnik, ki prispeva k razvoju krize, je

roidnih hormonov, pri preostalih treh pa gre za sekundarno

pomanjkanje aldosterona. Pomanjkanje kortizola igra pri

odpoved skorje nadledvičnic zaradi motnje kortikotropne

razvoju hipotenzije, ki je glavni problem, le manjšo vlogo.

osi v predelu hipotalamusa in hipofize. Bistveno pogos­

Zaradi tega ima večina bolnikov z addisonsko krizo primar­

tejša je zavora te osi zaradi kroničnega zdravljenja z gluko­

no odpoved nadledvičnic, manj pa sekundarno. Za razvoj

kortikoidi, saj lahko nastopi pri 1 odstotku vse populacije

krize so bolj ogroženi starejši od 60 let.

oziroma kar pri 3 odstotkih starejših od 65 let. Etiopatogeneza. Najpogostejši vzrok za primarno odpoved

Tabela 5.25

Simptomi in znaki odpovedi skorje nadledvičnih žlez

je avtoimunski adrenalitis (70 %), ki se lahko razvije samo­

Simptom ali znak

stojno ali pa v sklopu avtoimunih poliglandularnih sindro­

Utrujenost

100

mov s sočasno prizadetostjo drugih endokrinih žlez. Drugi,

Izguba apetita

100

precej redkejši vzroki so infekcijski adrenalitis (tuberkuloza,

Prebavni simptomi • Slabost • Bruhanje • Zaprtje

92 86 75 33

diseminirane glivične okužbe, HIV), obojestranska kirur­ ška ali medikamentozna adrenalektomija (mitotan, metira­ pon, ketokonazol, etomidat), karcinomska ali limfomska in­ filtracija nadledvičnic, sarkoidoza, hemokromatoza, amiloi­ doza in nekatere dedne bolezni. Do nenadne, obojestranske nekro­ze nadledvičnic pride lahko zaradi infarkta, krvavitve ob antikoagulantni terapiji ali sepse (meningokok – Water­ house-Friderichsenov sindrom, Pseudomonas aeruginosa). Daleč najpogostejši vzrok sekundarne odpovedi skorje nad­ ledvičnic je zavora hipotalamo-hipofizno-nadledvične osi zaradi kroničnega zdravljenja s sintetičnimi glukokortiko­

Hujšanje (Ortostatska) hipotenzija Hiperpigmentacija Vitiligo

Pogostnost (%)

100 88–94 94 10–20

Hiponatriemija

88

Hiperkaliemija

64

Povišani dušični retenti

55

Anemija

40

idi. Sekundarna odpoved nadledvičnic se lahko razvije še pri bolnikih s hipopituitarizmom zaradi tumorja, infiltra­

Bolniki v addisonski krizi so zelo prizadeti, hudo izsušeni,

cije ali infarkta v hipotalamo-hipofiznem področju, po ne­

hipotenzivni, šokirani. Dodatno navajajo še nespecifične

vrokirurških posegih in obsevanju, pa tudi po poškodbi

simptome, kot so izguba apetita, slabost in bruhanje. Pogo­

glave ali subarahnoidalni krvavitvi.

sto je navzoča v trebuhu difuzna bolečina neznanega vzro­

Omeniti velja še odpoved nadledvičnic pri kritično bolnem,

ka, ki se poslabša ob globoki palpaciji in lahko posnema

ki označuje pomankljiv odgovor hipotalamo-hipofizno-na­

akutni abdomen. Povišana telesna temperatura je posledi­

dledvične osi v hudem stresu, kot je npr. septični šok.

ca okužbe ali pa osnovne bolezni same. Kasneje v poteku

Manjši del teh bolnikov ima klasično odpoved nadledvič­

lahko prevladujejo simptomi s strani centralnega živčev­

nic po predhodnem zdravljenju z glukokortikoidi ali zaradi

ja, kot so zaspanost, zmedenost ali koma. Če gre za bolni­

strukturnih sprememb v hipotalamo-hipofizno-nadledvič­

ka s kronično, neprepoznano primarno odpovedjo, opazi­

ni osi. Pri večini drugih pa gre za glede na resnost osnov­

mo na tipičnih mestih (obraz, vrat, hrbtišča d ­ lani, ­komolci,

770

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

­kolena, členki, dlančne gube, prsne bradavice, perinej, po­

zdravljenje z mineralokortikoidi pa uravnavamo glede na

pek, notranja stran ustnic in bukalna sluznica) značilne

plazemsko reninsko aktivnost (PRA), vrednosti elektro­

rjavkaste hiperpigmentacije, ki nastanejo zaradi odlaganja

litov in meritve krvnega tlaka leže in stoje. Če se odloči­

melanina ob kronično povišanem ACTH. Pri akutno nasta­

mo tudi za nadomeščanje DHEA, spremljamo še serumski

li primarni odpovedi (npr. bilateralna nekroza nadledvič­

DHEA-sulfat (DHEAS), pri bolnicah pa tudi androstendion

nic) in vseh oblikah sekundarne odpovedi hiperpigmenta­

in prosti testosteron oz. celokupni testosteron ter spolne

cij seveda ni.

hormone vežoči globulin (SHBG).

Kronična odpoved ima dodatne nespecifične simptome in znake, kot so utrujenost, šibkost, bolečine v mišicah in huj­

Diferencialna diagnoza je zaradi nespecifičnih simpto­

šanje zaradi pomanjkanja glukokortikoidov ter ortostatska

mov primarne odpovedi skorje nadledvičnih žlez zelo ši­

hipotenzija zaradi pomanjkanja mineralokortikoidov. Po­

roka, največkrat pa imajo podobno klinično sliko neka­

manjkanje DHEA, šibkega androgena iz nadledvičnic, lah­

tere vrste karcinoma, zlasti bronhogeni, ki lahko povzro­

ko pri bolnicah povzroči suho kožo, izgubo libida in sekun­

či tudi hiperpigmentacijo kože, zastrupitev s težkimi kovi­

darne poraščenosti (priloga 5.2).

nami (železo, srebro), malabsorpcijski sindrom, kronična ledvična odpoved in hemokromatoza. Pomembno je vede­

Diagnoza. Če sumimo na addisonsko krizo, čakanje na dia­

ti, da utrujenost pri odpovedi skorje nadledvičnih žlez mi­

gnostiko ali celo rezultate testov v nobenem primeru ne sme

ne po počitku, kar je ravno obratno kot psihogena utruje­

odložiti začetka zdravljenja. Napravimo osnovne laborato­

nost, ki je običajno zjutraj hujša kot po aktivnosti. Večino

rijske preiskave. Hemogram pokaže blago normocitno ane­

miopatij, ki povzročajo mišično šibkost, zlahka ločimo po

mijo in limfocitozo, včasih tudi značilno eozinofilijo. Če gre

prizadetosti posameznih mišičnih skupin in značilnih la­

za krvavitev v nadledvičnici, ugotovimo nenaden padec he­

boratorijskih izvidih.

moglobina in hematokrita. Med biokemičnimi prei­skavami je pri primarni odpovedi pogosto, ne pa vedno, prisotna

Zdravljenje

kombinacija hiponatriemije in hiperkaliemije. Povišani so

Addisonska kriza. Pri addisonski krizi je treba ukrepati ta­

lahko dušični retenti zaradi prerenalne ledvične odpove­

koj. Zdravimo hipotenzijo z agresivnim nadomeščanjem

di. Včasih najdemo hiperkalcemijo in blago metabolno aci­

tekočine v obliki 5-odstotne glukoze v fiziološki raztopini,

dozo, redkeje hipoglikemijo. Ta je pogostejša pri sekundar­

pri čemer naj bolnik sprva dobi 1000 ml v dveh do štirih

ni odpovedi, za katero je značilna še hiponatriemija, med­

urah, lahko tudi več, če je potrebno in varno glede na nje­

tem ko je koncentracija kalija normalna. Začetni endokri­

govo srčno rezervo. Ključno zdravilo je hidrokortizon, ki

nološki testi so omejeni na odvzem vzorca krvi za določitev

ga damo čimprej, in sicer najprej 100 mg v bolusu po mo­

kortizola. V stresnih razmerah vrednost kortizola pod 400

žnosti i.v., na terenu lahko tudi i.m., nato pa zaradi kratke

nmol/l verjetno pomeni odpoved, čeprav ne poznamo ab­

razpolovne dobe v prvih 24 urah še 300 mg v kontinuira­

solutnega diagnostičnega praga. Če ne gre za krizo, je za­

ni infuziji. Takšni stresni odmerki hidrokortizona in infu­

nesljivo patološka šele bazalna vrednost kortizola pod 140

zija začasno odpravijo potrebo po nadomeščanju minera­

nmol/l. Večinoma bo treba za dokončno potrditev diagnoze

lokortikoidov, ki manjkajo pri bolnikih s primarno odpo­

napraviti še hitri ACTH-test. Pri nas se je zadnja leta uvelja­

vedjo. Intenzivno iščemo in zdravimo sprožilni dejavnik,

vil test z 1 µg sintetičnega 1–24 ACTH i.v. in določitvijo korti­

ki je običajno okužba. Takšno zdravljenje mora privesti do

zola po 30 minutah. Če je ta vrednost v bazalnih razmerah

bistvenega izboljšanja v 24 do 48 urah, ko lahko postopno

več kot 500 nmol/l, je odpoved nadledvičnic izključena. V

zmanjšamo dnevni odmerek hidrokortizona. Običajno to

večini primerov bo hitri ACTH-test zadoščal za diagnozo

storimo tako, da ga vsak dan razpolovimo, če seveda kli­

odpovedi nadledvičnic. Z določitvijo A ­ CTH lahko primar­

nično stanje bolnika to dopušča. V treh do petih dneh tako

no odpoved nadledvičnic, pri kateri je povišan A ­ CTH­v se­

običajno že preidemo na peroralno terapijo s hidrokortizo­

rumu, ločimo od sekundarne odpovedi, ki je posledica po­

nom 40 mg/dan, ki ga dajemo v odmerku 20 mg zjutraj ta­

manjkanja ACTH zaradi prizadetosti hipofize oz. hipotala­

koj po vstajanju, 10 mg 5 ur po prvem odmerku in 10 mg 4

musa. V teh primerih bo ACTH torej znižan ali neustrezno

ure po drugem odmerku.

normalen. Če gre za primarno odpoved, opravimo še rent­

Kronična odpoved. Takšen peroralni odmerek običajno

genski pregled pljuč zaradi možnosti tuberkuloze, pred­

uporabimo kot začetni tudi pri novoodkritih bolnikih s kro­

vsem pa računalniško tomografijo nadledvičnih žlez zara­

nično odpovedjo. Za trajno zdravljenje odmerek hidrokorti­

di možnosti zasevkov ali drugih infiltratov.

zona dodatno znižamo na 10 mg, 5 mg in 5 mg v enakih ča­

Za dolgoročno ureditev nadomestnega zdravljenja s hidro­

sovnih presledkih kot zgoraj. Bolniki s primarno odpovedjo

kortizonom si pomagamo z dnevnim profilom kortizola­,

nadledvičnic, posebno tisti z večjo telesno maso, ­običajno

INTERNA MEDICINA

771

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI potrebujejo večje odmerke (15, 10 in 5 mg). Bolniki, ki ne že­

puščanja. Stopnja poslabšanja je sorazmerna višini dnev­

lijo jemati hidrokortizona v treh odmerkih, ga lahko jemlje­

nega odmerka glukokortikoidov, kar potrjuje domneve, da

jo le dvakrat dnevno, pri čemer vzamejo dve tretjini dnev­

nadomestno zdravljenje, ki ga trenutno uporabljamo, ni

nega odmerka zjutraj, ostalo pa med 14. in 17. uro (npr. 15

optimalno. V zadnjem času zato poročajo o prvih rezulta­

mg zjutraj in 5 mg popoldne). Če je potrebno, pri bolnikih

tih zdravljenja s tabletami hidrokortizona z različnimi na­

s primarno odpovedjo postopno uvedemo še sintetični mi­

čini podaljšanega sproščanja, poskušajo pa tudi s konti­

neralokortikoid fludrokortizon v enkratnem, jutranjem od­

nuirano podkožno infuzijo hidrokortizona prek insulinske

merku 0,05 do 0,2 mg/dan. Nekateri avtorji priporočajo

črpalke.

pri bolnicah tudi dodajanje DHEA 25–50 mg/dan, saj pri glavni vir androgenov.

ODPOVED SKORJE NADLEDVIČNIH ŽLEZ ZARADI ­KRONIČNEGA ZDRAVLJENJA Z GLUKOKORTIKOIDI

Bolnika in njegove svojce posebej opozorimo na ukrepanje

Glukokortikoidi so zaradi svojih močnih protivnetnih in do­

v stresnih razmerah, kot so razne okužbe ali manjši kirur­

mnevnih imunosupresivnih učinkov v široki klinični rabi.

ški posegi v lokalni anesteziji, ko je treba odmerek hidro­

Sintetični glukokortikoidi so močnejši kot hidrokortizon, ta­

kortizona prehodno podvojiti ali potrojiti. Če hidrokortizo­

ko da 20 mg hidrokortizona po moči ustreza 4 mg metilpred­

na bolniki ne morejo zaužiti zaradi bruhanja, je treba da­

nizolona ali 0,75 mg deksametazona. Kljub svoji korist­nosti

jati hidrokortizon v kontinuirani infuziji (tudi do 300 mg/

ima tako zdravljenje tudi številne neželene učinke, med

dan). Enako ukrepamo pri večjih kirurških posegih v splo­

drugim sekundarno odpoved skorje nadledvičnih žlez za­

šni anesteziji in med porodom (slika 5.20). Tudi pred zah­

radi zavore delovanja hipotalamo-hipofizno-nadledvične

tevnejšimi diagnostičnimi preiskavami, kot sta endoskopi­

osi. Vedno ni moč napovedati, ali bo prišlo do razvoja od­

ja zgornjih ali spodnjih prebavil, mora bolnik dobiti bolus

povedi. Jakost in odmerek uporabljenega glukokortikoida

50 do 100 mg hidrokortizona i.m. ali i.v. Vse bolnike opre­

ter trajanje zdravljenja so namreč pomembni, vendar žal ne

mimo z enotno evropsko kartico, ki opozarja na nujnost na­

idealni napovedni kazalniki. Tako domnevamo, da so insu­

domeščanja z glukokortikoidi, po možnosti pa tudi s hidro­

ficientni vsi tisti bolniki, ki so se dalj časa zdravili z gluko­

kortizonom in jih ustrezno educiramo za samoinjiciranje.

kortikoidi in že klinično izgledajo cushingoidno ali pa so

Nadomestno hormonsko zdravljenje bo dosmrtno. Izjema

prejemali več kot 16 mg metilprednizolona dnevno (oz. ek­

so bolniki, ki imajo zavrto hipotalamo-hipofizno-nadled­

vivalent) več kot tri tedne. Do zavore osi običajno pride tudi

vično os po zdravljenju z glukokortikoidi, pri čemer lah­

pri vseh, ki so nekaj tednov jemali glukokortikoid zvečer ali

ko pričakujemo, da se bo delovanje osi popravilo v letu ali

pred spanjem. Zelo malo verjetno je, da bi bili insuficien­

dveh po ukinitvi zdravljenja.

tni bolniki, ki so prejemali glukokortikoide krajši čas kot tri

ženskah v fizioloških razmerah nadledvičnica predstavlja

tedne ali izmenično vsak drugi dan. Pri vseh drugih bolni­ kih na kroničnem zdravljenju z glukokortikoidi ni moč za­ nesljivo napovedati, kako bodo ta zdravila vplivala na de­ lovanje nadledvičnic. Nenadno prenehanje zdravljenja z glukokortikoidi ali hitro znižanje odmerka lahko povzroči simptome odpovedi nad­ ledvičnic, zato glukokortikoide vedno ukinjamo postop­no. Izjema so bolniki, ki so glukokortikoide prejemali tri tedne ali manj, pa še v teh primerih se lahko pri starejših, sla­ botnih ali hudo bolnih odločimo drugače. Osnovno pravi­ lo ukinjanja glukokortikoidov je, da sprva odmerek nižamo hitro (npr. metilprednizolon za 8 mg/dan na en do dva te­ Slika 5.20 Glukokortikoidno kritje pri operacijah bolnikov z odpovedjo skorje nadledvičnic

Hidrokortizon prejemajo bolniki v kontinuirani infuziji, manjše odmerke pa v obliki tablet razdeljene na tri dele, od katerih je jutranji največji, zadnji, pozno popoldanski, pa najmanjši.

dna pri odmerkih nad 48 mg/dan), nato pa vse počasneje (npr. metilprednizolon za 4 mg/dan na en do dva tedna pri odmerkih med 16 mg in 48 mg/dan) in počasneje (npr. me­ tilprednizolon za 2 mg/dan na en do dva tedna pri odmer­ kih pod 16 mg/dan).

Prognoza. Smrtnost je povečana v glavnem zaradi srč­

Ko bolnik, ki se je kronično zdravil z glukokortikoidi, preje­

no-žilnih bolezni in bolezni dihal. Slabša je tudi življenj­

ma le še 4 mg metilprednizolona dnevno in predvidevamo,

ska kakovost bolnikov do stopnje, ki je primerljiva z dia­liz­

da takšnega zdravljenja zaradi umiritve osnovne bolez­ni

nimi bolniki ali z bolniki, ki se zdravijo zaradi srčnega po­

ne bo več potreboval, svetujemo prevedbo na hidrokorti­

772

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

zon 10 mg zjutraj takoj po vstajanju, 5 mg 5 ur po prvem

ja povzroči obojestransko hiperplazijo skorje nadledvičnih

odmerku in 5 mg 4 ure po drugem odmerku. Bolnika je tre­

žlez. Ektopični tumor je lahko drobnocelični pljučni rak,

ba tudi natančno poučiti o ustreznem ukrepanju v stresnih

bronhialni nevroendokrini tumor, tumor pankreatičnih

razmerah, kot velja za vse bolnike z odpovedjo nadledvič­

otočkov, timom, feokromocitom ali medularni karcinom

nic. Že čez nekaj dni je nato moč napraviti hitri ACTH-test

ščitnice. Zelo redko ektopični tumor namesto ACTH izloča

i.v., pri čemer naj na dan testa bolnik jutranji odmerek hi­

CRH. Najbolj pogosti od ACTH neodvisni obliki Cushingo­

drokortizona vzame šele po testu. S hidrokortizonom nato

vega sindroma sta adenom in karcinom skorje nadledvič­

bolnik nadaljuje vse do normalnega izvida testa. Testiranje

nice, pri katerih enostransko avtonomno izločanje kortizo­

po potrebi ponavljamo na vsakih 6 mesecev. Ko se delova­

la iz tumorja povzroči zavoro izločanja ACTH iz hipofize in

nje osi postopno popravlja, svetujemo opuščati najprej po­

atrofijo skorje druge, zdrave nadledvične žleze. Redka obo­

poldanski odmerek hidrokortizona, nazadnje pa jutranje­

jestranska od ACTH neodvisna makronodularna hiperpla­

ga. Včasih potrebuje bolnik hidrokortizon dalj časa, kot to

zija skorje nadledvičnic je lahko idiopatska ali pa nastane

kažejo laboratorijski izvidi, saj lahko pride med zdravlje­

zaradi izražanja neobičajnih receptorjev v skorji nadledvič­

njem z glukokortikoidi do razvoja psihične in telesne odvi­

nic, kar pripelje do tega, da jo k hiperplaziji spodbuja bo­

snosti. Med samim kroničnim zdravljenjem z glukokortiko­

disi gastrični inhibitorni peptid, noradrenalin, lahko tudi

idi delovanja hipotalamo-hipofizno-nadledvične osi nima

vazopresin. Primarna pigmentirana nodularna hiperplazi­

smisla preverjati, pač pa v stresnih razmerah vedno ukre­

ja skorje nadledvičnic je prav tako redek vzrok Cushingove­

pamo, kot da gre za odpoved.

ga sindroma. V slabi polovici primerov nastopa le kot ena izmed manifestacij avtosomno dominantno dednega Car­ neyevega kompleksa, za katerega so značilne še številne pi­

ODPOVED SREDICE NADLEDVIČNIH ŽLEZ

gmentirane kožne lise barve bele kave, pojav hipofiznih in ščitničnih adenomov, atrijskih miksomov in drugih tumor­

Izolirana odpoved ali odsotnost sredice obeh nadledvičnih

jev. Omeniti velja še ciklični Cushingov sindrom, pri kate­

žlez večinoma nima posledic, ker jo nadomesti sinteza nor­

rem se obdobja povišanega izločanja kortizola izmenjujejo

adrenalina v simpatičnem avtonomnem živčnem sistemu.

s povsem normalnim delovanjem skorje nadledvičnih žlez.

Klinično pomembna postane pri sladkornih bolnikih, ki

Stanje je verjetno pogostejše, kot smo mislili še pred nekaj

doživijo hipoglikemijo. V tem primeru pomanjkljivo izloča­

leti, in lahko predstavlja hud diagnostični problem. Običaj­

nje adrenalina ne sproži običajne glikogenolize v jetrih, kar

no je posledica ACTH-adenoma hipofize, redko ektopične­

poglobi in podaljša hipoglikemijo.

ga izločanja ACTH.

CUSHINGOV SINDROM Opredelitev. Cushingov sindrom je posledica kronične iz­

Tabela 5.26

Razdelitev in pogostnost oblik Cushingo­ vega sindroma

ACTH odvisne oblike:

• Cushingova bolezen (centralna, hipofizna

monov, kar povzroča povečan katabolizem beljakovin in

oblika) • Ektopični ACTH-sindrom • Ektopični CRH-sindrom

stalno glukoneogenezo.

ACTH neodvisne oblike:

postavljenosti prekomerni količini glukokortikoidnih hor­

Epidemiologija. Gre za redko bolezen z letno incidenco 5 do 6 primerov na milijon prebivalcev. Bistveno pogostejši je iatrogeni (eksogeni) Cushingov sindrom, ki nastane zaradi uporabe sintetičnih glukokortikoidov v terapevtske namene.

• Adenom nadledvične žlezežo • Karcinom nadledvične žlezeo • Primarna pigmentirana nodularna

adrenalna hiperplazija

• Makronodularna adrenalna hiperplazija

65–70 % 10–15 %   60 odstotkih), feokromoci­

celic C, ki izločajo kalcitonin. Največkrat se to zgodi v tret­

tomi (pri 20 odstotkih), cistadenomi in nevroendokrini tu­

jem desetletju življenja, v sklopu MEN 2B pa pogosto v naj­

morji trebušne slinavke. Ločimo dva glavna tipa bolezni.

zgodnejšem otroštvu.

Bolniki s tipom I ne razvijejo feokromocitoma, pač pa ve­

Feokromocitom se običajno pojavi približno 10 let kasneje

čino vseh ostalih tipičnih tumorjev. Sindrom VHL tip II po­

in le izjemoma kot prva manifestacija sindroma. Vsaj v tret­

meni veliko tveganje za razvoj feokromocitoma, lahko pa

jini primerov je obojestranski. Zelo redko je maligen ali zu­

ga še nadalje razdelimo glede na incidenco ledvičnega kar­

naj nadledvičnih žlez. Pogosto je dolgo časa prikrit in veči­

cinoma. Ta je malo verjeten pri podtipu IIA in zelo verjeten

noma brez simptomov. Nenadna hipersekrecija katehola­

pri podtipu IIB, medtem ko bolniki s podtipom IIC sploh ni­

minov je za bolnika lahko usodna.

majo ledvičnih karcinomov in hemangioblastomov.

Primarni hiperparatiroidizem je posledica hiperplazije več žlez, vendar so za razliko od MEN 1 ponovitve bolezni po

Epidemiologija. Bolezen je redka, prevalenca je 2–3 na

zdravljenju redke.

100.000 prebivalcev. Ustrezna obravnava bolnika in priza­

Kožna lihen amiloidoza se redko pokaže kot srbeč, pigmen­

detih družinskih članov je mogoča le, če motnjo prepozna­

tiran papularen izpuščaj, ki se lušči in leži med lopaticama

mo dovolj zgodaj.

ali na ekstenzorni površini udov. Etiopatogeneza. Gen VHL leži na kromosomu 3 in no­ Diagnostika. Zaradi nevarnosti zgodnjega razvoja medular­

si zapis za pVHL, tumorski supresorski protein, ki poma­

nega karcinoma ščitnice je ključno genetsko testiranje bol­

ga inaktivirati s hipoksijo inducibilni faktor (HIF). Izguba

nika in tudi njegovih družinskih članov. Če bolnik že ima ta

funkcije VHL proteina pri bolnikih v tkivih povzroči sta­

karcinom, je treba pred zdravljenjem vedno najprej izklju­

nje, ki je identično hipoksiji, torej kopičenje HIF, kljub te­

čiti še feokromocitom. Ker so kateholamini in metanefrini v

mu da je oksigenacija povsem normalna. HIF je transkrip­

urinu pri MEN 2 večkrat lažno negativni, določamo tudi pla­

cijski faktor, ki sproži nekontrolirano prepisovanje genov

zemske metanefrine in normetanefrine. V primeru negativ­

za žilne in druge rastne faktorje, kar povzroči razrast žilnih

nih izvidov biokemične preiskave ponavljamo enkrat letno.

in drugih tumorjev.

Pri MEN 2A je treba spremljati tudi serumski kalcij. Klinična slika. Prvi simptomi in znaki sindroma VHL se Zdravljenje se začne z odstranitvijo morebitnega feokromo­

lahko pojavijo že v otroštvu, najbolj pogosto pa se to zgodi

citoma. V zadnjem času se uveljavlja laparoskopska delna

v starosti okrog 25 let. Hemangioblastomi so dobro omeje­

adrenalektomija. Pri nosilcih mutiranega gena je treba v ide­

ni, s kapilarnim žiljem bogati, benigni tumorji, ki ne rastejo

alnem primeru opraviti preventivno totalno tiroidektomijo z

invazivno in ne zasevajo, lahko pa vršijo pritisk na bližnje

INTERNA MEDICINA

787

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI živčne strukture ali zakrvavijo. Pri sindromu VHL so značil­

kasneje priporočajo enkrat letno opraviti tudi MR central­

no multipli in zrastejo pod tentorijem, kar je ravno obrat­

nega živčevja in slikovne preiskave trebuha.

no kot pri sporadičnih hemangioblastomih. Če zrastejo na mrežnici ali v optičnem živcu, jih imenujemo angiomi. Tu­ di tukaj so multipli in običajno obojestranski. Ko zakrvavi­ jo, lahko povzročijo izgubo vida.

AVTOIMUNI POLIGLANDULARNI SINDROMI

Svetlocelični ledvični karcinomi so pozna manifestacija bo­

Opredelitev. Avtoimuni poliglandularni sindrom je posledi­

lezni in se pojavijo po štiridesetem letu. Razvijejo se lahko

ca avtoimune prizadetosti dveh ali več endokrinih žlez, kar

iz ledvičnih cist ali povsem na novo. Običajno so multicen­

z izjemo prehodne hipertiroze pripelje do njihove odpovedi.

trični in obojestranski. Feokromocitomi pri bolnikih s sindromom VHL tip II zra­

Etiopatogeneza. Za razvoj avtoimunih poliglandularnih

stejo zgodaj, lahko tudi v otroštvu. Pogosto so multipli in

sindromov je poleg genske predispozicije potreben tu­

se pojavijo v obeh nadledvičnicah ali zunaj njih. Značilno

di sprožilni dejavnik, najverjetneje virus. V serumu bolni­

je, da so bolniki le malo simptomatski zaradi nizke vsebno­

kov so navzoča avtoprotitelesa proti različnim žleznim be­

sti kateholaminov v tumorju in odsotnosti pretvorbe nora­

ljakovinam, vendar okvaro žlez v večji meri povzročijo ce­

drenalina v adrenalin, kar je posledica pomanjkanja ustre­

lični imunski mehanizmi. Pri klinično izraženi avtoimun­

znih encimov.

ski okvari ene od endokrinih žlez zasledimo avtoprotitele­

Ciste in cistadenomi trebušne slinavke so običajno asimp­

sa proti še kakšni od žlez (najpogosteje ščitnici) v višjem

tomatski nevroendokrini tumorji, ki so večinoma hormon­

odstotku kot pri kontrolni populaciji. Pogosto so pridruže­

sko neaktivni, lahko pa sčasoma zasevajo v jetra.

ne tudi druge avtoimune bolezni. Glede na nekatere etiopa­ togenetične in klinične značilnosti delimo avtoimune poli­

Diagnostika temelji na genetskem testiranju, ki ga je treba

glandularne sindrome v dva glavna tipa.

opraviti tudi pri vseh krvnih sorodnikih bolnika s sindro­

Tip I je zelo redka avtosomno recesivna bolezen (inciden­

mom VHL, pri bolnikih, ki imajo vsaj en za sindrom VHL

ca manj kot 1 na 100.000), ki prizadene nekoliko več žensk

tipičen tumor in pozitivno družinsko anamnezo za podob­

kot moških. V večini evropskih držav gre le za posamezne

ne lezije, pri bolnikih, ki imajo vsaj dve tipični manifesta­

primere, nekaj več bolnikov je na Finskem in na Sardini­

ciji sindroma, in pri vseh tistih, pri katerih se značilni tu­

ji. Imenujemo ga tudi avtoimuna poliendokrinopatija-kan­

morji pojavijo pred 40. letom starosti. Če je genetski test po­

didiaza-ektodermalna distrofija (APECED). Nastane kot po­

zitiven, je treba bolnike napotiti tudi na genetsko svetova­

sledica mutacij v t.i. AIRE (»autoimmune regulator«) ge­

nje, saj imajo njihovi otroci 50 odstotkov možnosti, da bo­

nu na kromosomu 21. Običajno se razkrije s tetaničnimi kr­

do imeli okvarjen VHL-gen.

či zaradi hipoparatiroidizma ali trdovratno kandidiazo ko­ že in sluznic okrog desetega leta starosti. Nadledvična od­

Zdravljenje simptomatskih hemangioblastomov je kirurško,

poved se razvije pet do deset let kasneje. Pogost je še po­

vse druge pa le natančno spremljamo. Angiome na mrežnici

jav primarnega hipogonadizma in malabsorpcijskega sin­

zdravimo takoj po odkritju z lasersko fotokoagulacijo ali kri­

droma, bolniki pa imajo tudi znake ektodermalne distro­

oterapijo. V rezistentnih primerih so že uspešno preizkusi­

fije, npr. hipoplazijo sklenine, okvaro nohtov in roženice.

li antagoniste žilnih rastnih faktorjev (anti-VEGF). Ko so led­

Tip II je bistveno pogostejši od tipa I, z incidenco 1–2 pri­

vični karcinomi večji od 3 cm, priporočajo delno nefrekto­

mera na 10.000. Ženske prizadene do trikrat pogosteje kot

mijo, da bi ohranili čim več ledvičnega parenhima. Pri bol­

moške. Njegova glavna značilnost je primarna odpoved na­

nikih, ki so že potrebovali bilateralno nefrektomijo, pride v

dledvičnic med dvajsetim in štiridesetim letom starosti. Po­

poštev presaditev ledvice. Vedno, ko predvidevamo kirurško

gosti sta tudi avtoimunska bolezen ščitnice, zlasti kronič­

zdravljenje, je treba najprej izključiti feokromocitom, ki ga

ni limfocitni tiroiditis, in sladkorna bolezen tip I. Poliglan­

prav tako zdravimo kirurško po običajni predpripravi. Ope­

dularna prizadetost se razvije počasi v dvajsetih letih ali

racija pride v poštev tudi za tumorje trebušne slinavke.

več. Približno polovica primerov je družinskih. Dedovanje je lahko avtosomno recesivno, avtosomno dominantno z

Prognoza bolnikov s sindromom VHL je močno odvisna

nepopolno penetranco in poligensko. Očitna je povezava z

od tega, kdaj postavimo diagnozo bolezni in kako natanč­

nekaterimi HLA-aleli. Podrobnejše značilnosti avtoimunih

no je spremljanje teh bolnikov. Njihova povprečna življenj­

poliglandularnih sindromov so predstavljene v tabeli 5.37.

ska doba je namreč 49 let. Večina jih umre zaradi ledvične­ ga karcinoma. Letni okulistični pregledi in določitve kate­

Klinična slika se načelno ne razlikuje od tiste pri priza­

holaminov so tako potrebni že pred desetim letom starosti,

detosti posameznih žlez. Ob tem si velja zapomniti, da je

788

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

­klinična slika posamezne endokrinopatije zaradi večorgan­

Prizadetosti posameznih žlez se pojavljajo zaporedoma, za­

ske prizadetosti lahko spremenjena. Včasih je celo prikrita

to moramo pri teh bolnikih opravljati redne letne (in po po­

in se razkrije šele po uvedbi zdravljenja (uvedbi ščitničnih

trebi seveda tudi predčasne) laboratorijske kontrole, da bi

hormonov pri hipotirozi lahko sledi klinična manifestacija

lahko pravočasno začeli z zdravljenjem.

nadledvične odpovedi). Diferencialno diagnostično je mogoč predvsem malab­ Diagnozo prizadetosti posameznih žlez postavimo z obi­

sorpcijski sindrom, ki lahko nastopa tudi v sklopu avtoimu­

čajnimi diagnostičnimi postopki. Pri tem moramo vedeti,

nih poliglandularnih sindromov, redkeje anoreksija nervo­

da so izvidi pogosto neznačilni zaradi prizadetosti več rav­

za, hemokromatoza ali timom v sklopu miastenije gravis. V

ni hormonskih osi (npr. pri nizki koncentraciji testosterona

otroštvu moramo misliti še na nekatere redke sindrome, ki

zaradi primarne testikularne okvare najdemo sorazmerno

poleg drugih manifestacij vključujejo motnje delovanja en­

neustrezen porast gonadotropinov, kar je odsev sočasnega

dokrinih žlez, npr. sindrom Kearns-Sayre (miopatija s hipo­

avtoimunskega hipofizitisa). Nekateri priporočajo tudi do­

paratiroidizmom, primarnim hipogonadizmom, sladkorno

ločanje avtoprotiteles zaradi potrditve avtoimunske narave

boleznijo tip I in hipopituitarizmom), Wolframov sindrom

bolezni, odkrivanja bolnikov, ki bodo verjetno razvili avto­

ali DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes melitus, atrofija

imuni poliglandularni sindrom, in presejanja asimptomat­

optičnih živcev in gluhost), sindrom POEMS (razrast plaz­

skih sorodnikov teh bolnikov, vendar jih pri nas (z izjemo

matk s polinevropatijo, organomegalijo, endokrinopatijo,

ščitničnih protiteles) ne določamo rutinsko. Prognostična

proteinom M in kožnimi spremembami) itn.

vrednost različnih protiteles je različna. Pozitivni titri nad­ ledvičnih protiteles tako napovedujejo klinično manifestno

Zdravljenje se ne razlikuje od tistega pri prizadetosti po­

nadledvično odpoved pri 40 odstotkih bolnikov, medtem

sameznih žlez. Upoštevati je treba morebitno sočasno pri­

ko se razvije motnja delovanja ščitnice le pri 5 do 10 odstot­

zadetost prebavil, ki lahko spremeni resorpcijo zdravil,

kih od tistih s pozitivnimi ščitničnimi protitelesi.

in paziti na pravilno zaporedje uvajanja nadomestnega

Tabela 5.37

Značilnosti avtoimunih poliglandularnih sindromov AVTOIMUNI POLIGLANDULARNI SINDROMI TIP I

TIP II

Dedovanje

Avt. recesivno

Poligensko

Genetika

Gen AIRE

Geni HLA DR3 in DR4

Spol

Oba enako

Večinoma ženski

Začetek

Otroštvo

Odrasla doba (20–60 let)

Addisonova bolezen

++

++

Hipoparatiroidizem

++

–

Kron. mukokutana kandidiaza

++

–

Bazedovka

–

+

Kronični limfocitni tiroiditis

+/–

++

Perniciozna anemija

+ (zgodaj)

+/–

Sladkorna bolezen tipa 1

+/–

++

Primarni hipogonadizem

++ (ženske)

+/–

Vitiligo

+

+

Kronični aktivni hepatitis

+

–

Alopecija

+

+/–

Malabsorbcijski sindrom

+

–

Celiakija

+

–

Hipopituitarizem

+

+/–

Miastenija gravis

–

+/–

Klinična slika

Legenda: ++ – pogosto, + – včasih, +/– – redko, – – nikoli, gen AIRE – autoimuni regulator genov.

INTERNA MEDICINA

789

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­zdrav­ljenja (najprej dodamo hidrokortizon, šele čez nekaj

Etiopatogeneza. Genetska okvara ali mutacija v tumorskem

dni pa ščitnične hormone). Imunoterapija je v fazi klinične­

tkivu verjetno povzroči delovanje sicer neaktivnega genske­

ga preskušanja.

ga predela, kar privede do sinteze in izločanja hormona.

Prognoza bolnikov s tipom I je slaba, saj jih nemalo umre že

Klinična slika. Po osnovni kemijski strukturi (zaporedje ami­

ob koncu drugega ali tretjega desetletja življenja. Že kmalu

nokislin) se ektopični hormoni ne razlikujejo od običajnih,

po desetem letu starosti zbolevajo zaradi pogostih oportunis­

toda iztirjenost presnovnih procesov v tumorskem tkivu pri­

tičnih okužb, muči jih nepojasnjena kronična utrujenost.

vede do končnega izdelka, ki se po biološkem delovanju in/

Glavni vzrok smrti je kronični aktivni hepatitis. Prognoza pri

ali po antigenski aktivnosti močno razlikuje od pravega hor­

tipu II je enaka kot pri prizadetosti posameznih žlez.

mona. Določanje ektopičnih hormonov z običajnimi labora­ torijskimi metodami je zato tehnično zahtevno. Tudi klinični znaki, ki jih opažamo pri hiperfunkcijskih stanjih endokrinih žlez so lahko odsotni, zato ektopične hormonske sindrome

EKTOPIČNI HORMONSKI SINDROMI

večkrat prezremo. Najpogosteje naletimo na hiperkalcemijo,

Opredelitev. Ektopični hormonski sindrom pomeni izloča­

SNIAVP ali Cushingov sindrom zaradi ektopičnega izločanja

nje nekega hormona iz tkiv, ki niso del endokrine žleze, ki

ACTH (tabela 5.38). Klinična pomembnost ektopičnega hor­

ta hormon običajno izloča. Pretirana in patološka sinteza

monskega izločanja je odvisna predvsem od narave tumor­

tega hormona, ki ni pod kontrolo običajnih regulatornih

ja. Pri benignih, majhnih in počasi rastočih tumorjih so po­

mehanizmov, je posledica bolezenskega procesa, najpogo­

sledice hormonskega izločanja v ospredju klinične slike, npr.

steje novotvorbe. Paraneoplastični sindrom je širši pojem,

bronhialni nevroendokrini tumor s klinično sliko Cushingo­

ki obsega vse simptome in znake zaradi dogajanj, ki so od­

vega sindroma. Pri večjih, hitro napredujočih tumorjih, so le

daljena od primarnega tumorja, a iz njega izvirajo, npr. tu­

dodatna, klinično nepomembna laboratorijska najdba, npr.

di tvorbo protiteles.

napredovali pljučni karcinom, ki ­izloča biološko n ­ eaktivni

Tabela 5.38

Ektopični hormonski sindromi

Klinična manifestacija

Hormon

Tumorji, ki ga izločajo

Hiperkalcemija (Humoralni učinki)

PTHrP Calcitriol TNF, TGF-beta, IL-1 ((PTH))

Solidni tumorji – planocelularni karcinomi kože, pljuč in ledvic Limfomi, melanom, mikrocel. karcinom pljuč Plazmocitom Drobnocelični rak pljuč

Hiperkalcemija (Osteolitični zasevki)

TGF-beta IL-1 TNF LT, PTHrP

Ploščatocelični rak pljuč Rak dojke Hipernefrom Plazmocitom

SNIAVP

AVP

Drobnocelični rak pljuč, k ­ arcinomi ­mehurja, ­pankreasa, ­prostate, limfomi

Cushingov sindrom

ACTH, (CRH)

Drobnocelični rak pljuč, bronhialni in GEP NET, feokromoci­ tom, medularni karcinom ščitnice, drugi karcinomi

(Akromegalija)

GH-RH, ((STH))

Bronhialni in GEP NET, drobnocelični rak pljuč, feokromoci­ tom

Ginekomastija, ((Hipertiroza))

hCG

Trofoblastni tumorji, pljučni rak, tumorji testisa, ovarija, nadledvičnice in dojke, osteosarkom

Arterijska hipertenzija in hipokalemija

Renin

Hipernefrom, karcinom pljuč, pankreasa in jeter, tumorji ovari­ ja

Hipoglikemija

Insulin IGF-2

GEP NET Karcinomi jeter, nadledvičnice, želodca, ­debelega črevesa, pljuč itd., sarkomi, limfomi

Navali rdečice

Kalcitonin

Feokromocitom, GEP NET, rak nadledvičnice, pljuč, ­prostate, dojke itd, akutna levkemija

Polinevropatija, kaheksija

IL-1 beta, IL-6, TNF, VEGF Sindrom POEMS

Legenda: ACTH – adrenokortikotropin, CRH – kortikoliberin, PTHrP – PTH-ju soroden peptid, TNF – tumorski nekrotizirajoči faktor, TGFbeta – transformirajoči rastni faktor beta, IL-1 – interlevkin 1, IL-6 – interlevkin 6, LT – limfotoksin, GEP – gastroenteropankreatični, NET – nevroendokrini tumor, IGF-2 – insulinu podoben rastni faktor 2, VEGF – žilni endotelijski rastni faktor, POEMS – razrast plazmatk s polinevropatijo, organomegalijo, endokrinopatijo, proteinom M in kožnimi spremembami, ( ) – redko, (( )) – zelo redko.

790

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

ACTH. Pljučni karcinomi lahko izločajo tudi biološko aktiv­ ni ACTH, vendar se značilna klinična sli­ka ­Cushingovega sin­ droma ne razvije, ker prevlada kahek­sija zaradi osnovne bo­ lezni. Navzoča je le trdovratna hipoka­li­emija kot posledica mineralokortikoidnega učinka visokih koncentracij korti­ zola. Včasih posledice ektopičnega hormon­skega izločanja vplivajo na kakovost preživetja, ki je sicer odvisno od osnov­ ne bolezni, npr. hiperkalcemija pri plazmocitomu. Diagnoza. Pri postavljanju diagnoze upoštevamo te postulate: • dokaz neendokrine novotvorbe hkrati z dokazano poveča­

no količino hormona v serumu in/ali seču, • neodvisnost koncentracije hormona od fizioloških ureje­

valnih mehanizmov (zavore, spodbujanja),

Regulatorni hormoni Tiroksin Kortizol Prolaktin

Estradiol

+

Sistemski hormonski učinki

Permisivni hormoni Rastni hormon Insulin Kortizol

̵

Aromataza

Testosteron Slika 5.23 Shematski prikaz hormonov, ki vplivajo na rast žleznega tkiva dojke pri bolnikih z ginekomastijo

• odstranitev endokrine žleze, ki običajno izloča hormon,

nima vpliva na njegovo koncentracijo, • zmanjšanje koncentracije hormona do normalnega obmo­

čja po odstranitvi tumorja, • ponovni porast koncentracije hormona v primeru recidiva

tumorja,

Epidemiologija. V puberteti se prehodno pojavi ginekoma­ stija kar pri 60 do 70 odstotkih dečkov, starih 13 do 14 let. Njena pogostnost med odraslo populacijo naj bi se giba­ la med 4 odstotki pri zdravih nabornikih do 40 odstotkov pri starejših od 50 let. Najpogosteje najdemo pri odras­lih

• dokaz hormona v tumorskem tkivu (imunohistokemija).

bolnikih z ginekomastijo perzistentno pubertetno gineko­

Navajajo tudi dodatna strožja merila (dokaz arteriovenske

mastijo (25 %), ginekomastijo kot posledico različnih zdra­

razlike v koncentraciji hormona v predelu tumorja, dokaz iz­

vil (10–25 %), idiopatsko ginekomastijo (25 %), jetrno ci­

ločanja hormona v tkivni ali celični kulturi, dokaz za hormon

rozo (8   %), primarni hipogonadizem (8 %), tumorje tes­

specifične prenašalne ribonukleinske kisline v tumorskem

tisa (3   %), sekundarni hipogonadizem (2 %), hipertirozo

tkivu), ki pa ne spadajo v rutinski diagnostični postopek.

(1,5 %) in kronično ledvično popuščanje (1 %). Posebno ve­

Čeprav so sprva menili, da bi ektopični hormoni lahko po­

lja omeniti, da ima ginekomastijo tudi do 75 odstotkov bol­

stali primerni znanilci za zgodnje odkrivanje nekaterih ra­

nikov z rakom prostate, ki se dolgotrajno zdravijo z antian­

kastih bolezni, se ta pričakovanja niso izpolnila.

drogenimi zdravili. Natančnejšo etiopatogenetsko razdeli­ tev vzrokov ginekomastije podaja tabela 5.39.

GINEKOMASTIJA

Diagnoza. Poleg usmerjene anamneze (zdravila!) in klinič­ nega pregleda, ki naj obvezno vključuje tudi pregled aksilar­ nih bezgavk ter genitalni status, napravimo v začetni opre­

Opredelitev. Ginekomastijo opredelimo histološko kot be­

delitvi še določitve jetrnih testov in dušičnih retentov. Na­

nigno razrast žleznega tkiva dojke pri moškem. Klinično

daljnja obravnava obsega določitev serumske koncentracije

ugotovimo elastično ali čvrsto simetrično rezistenco, ki se

testosterona, estradiola, LH, PRL, TSH, DHEAS in b ­ eta-hCG.

od prsne bradavice koncentrično širi navzven in je pri pri­

V sumljivih primerih, ko tkivo ni koncentrično razporejeno

bližno polovici bolnikov obojestranska. Če ima tipno tkivo

okoli mamile in je grčasto, prideta v poštev mamografija in

dojke premer vsaj 4 cm oz. vsaj 2 cm v primeru bolečnosti

tankoigelna biopsija za izključitev karcinoma dojke.

ali rasti, kar govori za nedavno nastale spremembe, gre po arbitrarni definiciji za patološko ginekomastijo.

Diferencialna diagnoza. Najpomembneje je razlikovati eno­ stransko ginekomastijo od karcinoma dojke. Ta je bistveno

Etiopatogeneza ginekomastije je razvidna iz slike 5.23, na

redkejši, običajno trše konsistence in neboleč. Leži asimetrič­

kateri so shematsko prikazani hormoni, ki učinkujejo na

no glede na prsno bradavico, ki je lahko spremenjena, uvle­

tkivo dojke. Ključni dejavnik je porušeno razmerje med

čena ali z navzočim izcedkom (10 %). Včasih je že moč otipati

spodbujevalnim učinkom estrogenov in zaviralnim učin­

povečane pazdušne bezgavke. Drugi redki vzroki povečanja

kom androgenov. Do tega privede sprememba njunih kon­

dojke so nevrofibromi, limfangiomi, lipomi in dermoidne cis­

centracij ali koncentracije vezalne beljakovine. Mogoči

te. Pogosta najdba pri debelih je psevdoginekomastija. Gre

vzrok je tudi pospešena pretvorba androgenov v estrogene

za simetrično, obojestransko odlaganje maščobe v predel

s pomočjo encima aromataze v maščobnem tkivu.

dojk, vendar brez razrasti na otip čvrstejšega žleznega tkiva.

INTERNA MEDICINA

791

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Tabela 5.39

Vzroki ginekomastije

FIZIOLOŠKA GINEKOMASTIJA • Pri novorojenčku • V puberteti • Pri odraslem

PATOLOŠKA GINEKOMASTIJA

Presežek estradiola: • Feminizirajoči tumorji testisa in nadledvičnice • Zvišana aktivnost aromataze (debelost, staranje, družinsko) • Eksogeni estrogeni ali sorodne snovi (marihuana, digoksin) • Eksogeni hormoni (testosteron, anabolni steroidi) • Zaviralci proteaze (za zdravljenje HIV, npr. efavirenz) • Ektopično izločanje beta-hCG iz tumorja (pljuča, jetra) Pomanjkanje testosterona, odpornost nanj ali porušeno razmerje z estradiolom: • Primarni in sekundarni hipogonadizem • Prirojena ali pridobljena odpornost na androgene • Zdravila: ketokonazol, heroin, metadon, alkohol, mitotan, antagonisti androgenov (spironolakton, bikalutamid, flutamid, ciproteron acetat), GnRH agonisti, blokatorji 5-alfa-reduktaze (finasterid) Presežek regulatornih hormonov: • Hipertiroza • Akromegalija ali zdravljenje z rastnim hormonom • Hiperprolaktinemija • Cushingov sindrom Sistemske motnje: • Odpoved organov (jetrna ciroza, kronična ledvična bolezen) • Prehranske motnje (refeeding, okrevanje po kronični bolezni, hemodializa) Drugi vzroki: • Lokalna poškodba ali poškodba prsnega koša, po torakotomiji • Herpes zoster • Perzistentna pubertetna ginekomastija • Idiopatska ginekomastija • Zdravila: amiodaron, blokatorji beta, kalcijevi antagonisti, antidepresivi, kaptopril, enalapril, nitrati, teofilin, heparin, izoniazid, metronidazol, ciklosporin, metotreksat, omeprazol, diazepam, narkotični analgetiki, fenitoin, amfetamini Zdravljenje. Po možnosti ukinemo zdravila, ki povzroča­

večji meri že nadomesti vezivo. V kozmetično in psihično

jo ginekomastijo. Redko pride v poštev vzročno zdravljenje

motečih primerih takrat pomaga le poseg kirurga plastika.

(npr. odstranitev feminizirajočih tumorjev, nadomestno da­

Bolnikom z rakom prostate na antiandrogeni terapiji lahko

janje testosterona pri hipogonadizmu itn.). Pri pubertetni

že preventivno predpišemo tamoksifen, ki je učinkovit tudi

ginekomastiji je na mestu opazovanje, saj spremembe po­

v prvih šestih mesecih po pojavu ginekomastije. Ker je tre­

gosto nazadujejo že v šestih mesecih, v veliki večini (95 od­

ba to zdravilo jemati ves čas antiandrogenega zdravljenja,

stotkov) pa po dveh letih. Če je ginekomastija zelo bole­

v nekaterih centrih dojki raje preventivno obsevajo.

ča ali drugače moteča, se lahko odločimo za kratkotrajno zdravljenje z zdravili, ki jih sicer uporabljamo predvsem pri odraslih z idiopatsko ginekomastijo. Običajno predlagamo tri- do šestmesečni poskus zdravljenja s selektivnim modu­ latorjem estrogenskih receptorjev tamoksifenom 2 x 10 mg

MODO

dnevno, če od začetka težav ni minilo več kot šest mesecev.

EMBRIOLOGIJA IN ANATOMIJA

Tamoksifen ublaži bolečnost v do 80 odstotkih primerov,

Embriološki razvoj spolnih žlez (gonad) se začne v 5. te­

pri dobri polovici bolnikov pa tudi občutno zmanjša gine­

dnu nosečnosti. Modo in moška spolovila se razvijejo iz in­

komastijo. Manj je izkušenj s sorodnim zdravilom raloksi­

termediarnega mezoderma. Najprej se na trebušni steni v

fen 60 mg dnevno. Teoretično bi pričakovali, da bodo pri

področju nad praledvico (mesonefros) pri obeh spolih po­

zdravljenju ginekomastije učinkoviti tudi zaviralci aroma­

javita spolni gubi. V 6. tednu v področje spolnih gub pripo­

taze, vendar se to v klinični praksi ni potrdilo. Tudi pri ve­

tujejo zarodne celice. Če ne, se gonada ne bo razvila (disge­

čini odraslih bolnikov se odločimo za opazovanje, saj spre­

neza gonad). Diferenciacija moškega spola se začne v 7. te­

membe na dojkah po ukinitvi zdravil, ki so povzročila gi­

dnu in je pod kontrolo več genov. Glavno vlogo ima kromo­

nekomastijo, in/ali vzročnem zdravljenju v glavnem spon­

som Y, na katerem je področje SRY (angl. sex determining

tano regredirajo. To se ne zgodi pri dolgotrajnih ginekoma­

region Y), odgovorno za odrejanje spola. V tem področju je

stijah, ki trajajo več kot 6 do 12 mesecev, ker žlezno tkivo v

gen TDF (angl. testis determining factor), ki neposredno ali

792

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

prek drugih genov odredi razvoj moda. Najprej se v modu

zagotavlja histološka zgradba mod. Semenske cevke (tubu­

razvijejo Sertolijeve celice, ki obdajo primordialne zarod­

li seminiferi) in intersticij so anatomsko ločeni in funkcio­

ne celice in tako tvorijo semenske nitke, iz katerih bodo po

nalno povezani. Funkcijo mod uravnavajo hipotalamič­

rojst­vu nastale semenske cevke. Približno teden dni kasne­

no-hipofizni ter lokalni kontrolni mehanizmi (parakrini in

je se v modu pojavijo tudi Leydigove celice. Glavna nalo­

avtokrini). Večino volumna mod sestavljajo semenske cev­

ga Sertolijevih celic v zarodkovem modu je proizvodnja an­

ke, manjši del pa intersticij. V cevkah poteka spermatoge­

ti-Müllerjevega hormona, ki povzroči atrofijo zasnov žen­

neza (eksokrina funkcija testisa), intersticij pa deluje kot

skega spolovila (Müllerjevih vodov) v moškem zarodku in

endokrini in parakrini organ. Modo se nahaja v mošnji zu­

sodeluje pri aktivaciji spuščanja testisa. Leydigove celice

naj trebušne votline, kjer je temperatura vsaj za 3 °C nižja

izlo­čajo testosteron, ki je odgovoren za razvoj ostalih moš­

od telesne, kar je pogoj za uspešno spermatogenezo.

kih spolnih organov (nadmodka, semenovoda in pomož­

Semenske cevke (tubuli seminiferi) so dolge cilindrične

nih spolnih žlez). Dihidrotestosteron, ki nastane iz testo­

tvorbe premera 300 do 400 μm, ki predstavljajo 60–80 od­

sterona ob pomoči 5α-reduktaze, spodbudi razvoj zunanje­

stotkov prostornine moda. V semenskih cevkah nastaja­

ga spolovila (penis, skrotum) in prostate. Proizvodnjo te­

jo in zorijo semenčice. Stena semenskih cevk najverjetne­

stosterona v zarodku v začetku spodbuja humani horionski

je vpliva tudi na funkcijo Sertolijevih celic, ki so nanjo pri­

gonadotropin (hCG), kasneje, po 20. tednu, pa njegovo vlo­

trjene. Intersticijski prostor med njimi je izpolnjen z veziv­

go prevzame zarodkov luteinizirajoči hormon (LH).

nim tkivom in obilico krvnih in limfnih žil, živcev, skupkov

Spust moda. V razvoju potujeta modi iz svoje osnovne le­

Ley­digovih in drugih celic (makrofagov, limfocitov, fibro­

ge v 10. prsnem nivoju do končne lege v modnik. Spust, ki

blastov). Tubuli seminiferi in intersticijske celice so obdani

se odvija čez vse življenje in utero, je stalno pod kontro­

z intersticijsko tekočino, ki sodeluje pri endokrinem in pa­

lo hormonov. Do 3. meseca se modo spušča pasivno, nato

rakrinem uravnavanju delovanja moda.

pa se začne premikati, ko vstopa s peritonejem, v globoki

Sertolijeve celice predstavljajo 30 odstotkov volumna epi­

prstan dimeljskega kanala in v modnik ob koncu 7. mese­

tela semenskih cevk. Skupaj s peritubularnimi celicami mo­

ca. Gubernakulum, to je mezenhimska struktura, ki pove­

da predstavljajo krvno-modno prepreko med intersticijem in

zuje modo s trebušno steno, kot tudi visok tlak v trebušni

notranjostjo semenskih cevk. Njihova naloga je opora in pre­

votlini, razvoj in zorenje nadmodka vplivajo na spust mo­

hrana zarodnih celic, ki jih obdajajo in s katerimi so v tesni

da. Slabo spuščeno modo je lahko tudi posledica disgene­

povezavi ves čas razvoja in zorenja (med spermatogenezo).

ze moda. Ob rojstvu modi nista funkcionalni, čeprav sta hi­

Sertolijeva celica je v tesnem stiku z več celicami zarod­nega

stološko in anatomsko dokončani. Do dviga testosterona in

epitela hkrati, ki so na različnih stopnjah razvoja in zrelo­

sprožitve spermatogeneze pride šele ob puberteti. Tabela

sti. Sertolijeve celice se odzivajo na testosteron in folitropin

5.40 predstavlja dogodke v razvoju mod in reproduktivne­

(FSH) in impulze posredujejo zarodnim celicam med sper­

ga moškega trakta.

matogenezo. Sertolijeve celice kontrolirajo zorenje in migra­ cijo zarodnih celic in omogočajo pretok snovi med tubular­

Anatomija in histologija

nim in intersticijskim delom testisa. Soudeležene so v sinte­

Modo je parna moška spolna žleza, ki ima volumen med 12

zi specifičnih proteinov. Najpomembnejši so inhibin, prote­

in 30 ml, tvori in izloča moške spolne hormone ter ustvarja

in za vezavo androgenov ABP (angl. androgen binding pro­

pogoje za razvoj in zorenje moških spolnih celic. Ti funkciji

tein) in anti-Müllerjev hormon. Inhibin je glikoprotein, ki v

Tabela 5.40

Mejniki razvoja spolovil pri moškem

Dogodek

Čas razvoja

Nediferencirane gonade 5.–7. teden Primordialne germinalne celice kolonizirajo gonadni greben. Moda

Spust mod

Nastanek semenskih izvodil

INTERNA MEDICINA

8. teden

Medularni in modovi povezki

19. teden

Modovi povezki so sestavljeni iz primordialnih germinalnih celic in Sertolijevih celic.

12. teden

Modi dosežeta ingvinalni prostor.

28. teden

Modi migrirata skozi dimeljski kanal.

33. teden

Modi sta v modniku.

Puberteta

Povezki se luminizirajo; nastanejo ravne semenske cevke in mreža cevk. Odvodne cevke moda povezujejo mrežo cevk z mezonefričnim vodom, iz katerega se razvi­ jejo nadmodek (rep in telo), semenovod, seminalne vezikule in ejakulatorni vod.

793

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI negativni povratni zanki zavira sproščanje FSH iz hipofize.

sta. Lahko leži na fasciji zunanje poševne trebušne mišice

Leydigove celice se nahajajo v intersticiju testisa, ki zavze­

(obliquus externus), lahko je transverzalno na drugi strani,

ma okoli 10 odstotkov volumna testisa. Celice so številne

femoralno, perinealno ali prepenilno. Lahko je tudi ekto­

(10–20 odstotkov volumna intersticija). Spodbuja jih lutei­

pično v trebušni votlini in leži ob jetrih ali ob vranici.

nizirajoči hormon (LH), receptorji za LH na steni Leydigo­

Pridružene napake. Najbolj pogoste napake so povezane z

vih celic pa nastanejo pod vplivom FSH. Leydigove celice

napakami trebušne stene – s hidrokelo in prirojeno dimelj­

sintetizirajo in izločajo androgene. Izločeni testosteron de­

sko hernijo. Lahko so tudi povezane z napakami urinskega

luje endokrino, parakrino in avtokrino, po negativni povra­

trakta, npr. z ekstrofijo mehurja, hipospadijo ali epispadijo.

tni zanki zavira izločanje LH iz hipofize in gonadoliberina (GnRH) iz hipotalamusa. Sekrecija testosterona je dnevno

FIZIOLOGIJA

ritmična z najvišjimi vrednostmi zjutraj in najnižjimi pozno

Delovanje mod nadzoruje hipotalamo-hipofizno-gonadna

ponoči. Testosteron se izloča v lumen semenskih cevk s po­

os z izločanjem GnRH, FSH in LH (slika 5.24). Modo izloča

močjo ABP, ki ga izločajo Sertolijeve celice. Večji del testo­

moški spolni hormon testosteron in ustvarja pogoje za ra­

sterona se v periferni cirkulaciji veže na spolne hormone ve­

zvoj in zorenje moških spolnih celic. Leydigove celice spro­

žoči globulin (SHBG) in le manjši del (2 odstotka) je prost.

ščajo testosteron pod vplivom LH. FSH deluje neposredno na semenske cevke. V njihovi svetlini doseže testosteron,

Gonadna disgeneza, sindrom disgeneze moda, motnje

ki je vezan na ABP, tudi do 80-krat večjo koncentracijo, kot

razvoja spola in pridružene napake

je v serumu, kar je pomembno pri spodbujanju spermato­

Gonadna disgeneza je izraz, ki označuje motnje gonadne

geneze. Spermatogenezo uravnava še vrsta rastnih dejavni­

diferenciacije, ki jih povzročajo aberacije v številu in struk­

kov in razni transkripcijski faktorji. Nanjo vplivajo tudi mo­

turi kromosomov. Gonadna disgeneza se razlikuje od sin­

lekule za popravljanje DNK in regulatorji apoptoze.

droma disgeneze moda, ki je skupek napak v semenu in spolovilih zaradi izpostavljenosti zarodka genetskim muta­

Testosteron. Poleg spodbujanja spermatogeneze omogoča

cijam in endokrinim motilcem.

testosteron normalno spolnost (libido, erektilno funkcijo,

Sindrom disgeneze moda. Izraz kemični endokrini motil­

doživljanje orgazma), je anabolni hormon in povečuje miši­

ci so prvič uporabili leta 1993, ko so tudi poročali, da lah­

čno maso in moč, zavira kostno resorpcijo, spodbuja tvor­

ko previsoka izpostavljenost estrogenom med nosečnostjo

bo kostnine in povečuje mineralno kostno gostoto.

povzroči neplodnost pri moških potomcih v odraslem ob­ dobju. Izraz sindrom disgeneze moda je nastal leta 2001.

Hipotalamus

̵

Toksičnost kemikalij na reprodukcijo se kaže v poslabšanju reproduktivne funkcije moškega (v znižanju libida, spre­

+ GnRH

membah spolnega obnašanja, motnjah spermatogeneze in

Hipofiza

̵

delovanju hormonov) in škodljivih vplivih na potomstvo.

̵

Izpostavljenost moških fetusov in utero endokrinim motil­ cem lahko vodi v hipogonadizem in sterilnost. Zmanjšana

LH +

+ FSH

stavljenosti endokrinim motilcem.

TESTIS

Moške spolne napake so pogoste; lahko so pridružene ali genskih mutacij. Kadar ob rojstvu spolni organi ne ustreza­ jo spolnim hormonom otroka, gre za motnje razvoja spola. Slabo spuščeno modo je najbolj pogosta prirojena napaka

Leydigove celice

Testosteron

specifične. Velikokrat so posledice kromosomskih napak ali

tivne spremembe germinalnih celic, vpliva na plodnost in

ljeno med spustom v modnik. Tako modo je nad notranjim dimeljskim obročem v abdomnu ali retroperitonealno; ne vidimo ga in ne tipamo. Ektopično je modo, ki se ne spušča po navadni poti spu­

794

+ + ABP

Zarodni epitelij SPERMATOGENEZA

ni ali mehanski. Slabo spuščeno modo povzroči degenera­

Kriptorhizem pomeni, da spusta moda ni ali je modo ustav­

Sertolijeve celice +

spolovil. Vzroki za slabo spuščeno modo so lahko endokri­

nastanek raka moda.

+ FSH

Inhibin

razdalja med modnikom in anusom je posredni znak izpo­

+

Sistemsko delovanje Slika 5.24 Regulacija delovanja mod

Legenda: GnRh – gonadoliberin, FSH – folitropin, LH – luteinizirajoči hormon, ABP – androgene vezujoča beljakovina, + – spodbujanje, – – zavora.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Spodbuja eritropoezo v kostnem mozgu, sintezo eritropoeti­

Motnje v delovanju mod so lahko posledica razvojnih ne­

na v ledvicah in povečuje število eritrocitov. Ugodno vpliva

pravilnosti moda ali izoliranih motenj v funkciji mod (sin­

na kognitivne funkcije, na razpoloženje, čustvovanje in sto­

tezi androgenov), kar privede do klinične slike moškega hi­

rilnost moškega. Povzroča sekundarno telesno poraščenost

pogonadizma (tabela 5.41).

in pojav sekundarnih spolnih znakov. Moda izločajo 5–7 mg testosterona na dan, 98 odstotkov testosterona v serumu je

MOŠKI HIPOGONADIZEM

vezanega, 60 odstotkov na SHBG, 38 odstotkov pa na albu­

Opredelitev. Moški hipogonadizem je stanje, ko modi ne

mine. Torej sta le 2 odstotka testosterona prosta in aktivna.

izločata dovolj testosterona ali ne tvorita dovolj semenčic,

Po konverziji v dihidrotestosteron (s 5α-reduktazo) in estra­

običajno pa gre za kombinacijo obeh motenj. V ospredju je

diol (z aromatazo) testosteron dodatno vpliva na spolno dife­

skupek znakov in simptomov, ki so posledica motenega iz­

renciacijo, rast las in poraščenost, kostno maso in prostato.

ločanja ali delovanja androgenov. Vzroka za to sta lahko zni­ žana tvorba in izločanje testosterona v modu ali neobčut­

Spermatogeneza je proces nastajanja in zorenja semenčic.

ljivost ciljnih tkiv za testosteron. Znižana tvorba testostero­

Poteka v treh fazah, imenovanih spermiocitogeneza, meio­

na je lahko posledica primarne okvare mod (hipergonado­

za in spermiogeneza. Prva faza se začne z delitvijo primar­

tropni ali primarni hipogonadizem) ali neustreznega izlo­

nih zarodnih celic (spermatogonijev), pri čemer se nekatere

čanja LH kot posledice centralne hipotalamično-hipofizne

obnavljajo, nekatere pa diferencirajo v spermatocite prvega

motnje (hipogonadotropni ali sekundarni hipogonadizem).

reda (spermiocitogeneza). Spermatociti se po meiozi spre­

Najpogosteje je moški hipogonadizem posledica motenega

menijo v celice s haploidnim številom kromosomov (sper­

delovanja Leydigovih celic, kar povzroči moteno delovanje

matide). Iz spermatid se oblikujejo zrele semenčice sper­

semenskih kanalčkov s posledično neplodnostjo. Neplod­

matozoidi (spermiogeneza). Število semenčic v semenskem

nost pa je lahko posledica izoliranega neustreznega delo­

izlivu je odvisno od števila spermatogonijev, ki se vključi­

vanja semenskih cevk, ki ga ne spremlja nujno tudi insufi­

jo v meiotsko delitev. Proces spermatogeneze od začetka do

cienca Leydigovih celic.

diferenciacije zrele semenčice traja 64 dni, nato pa se še do 12 dni po sprostitvi v svetlino semenskega kanalčka na­

Klinični znaki. So odvisni od nastanka motnje (pred pu­

daljuje zorenje semenčice ob transportu skozi nadmodek.

berteto ali po njej), stopnje prizadetosti mod in od t­ rajanja

Tabela 5.41

Klasifikacija hipogonadizmov glede na vzrok nastanka

Bolezen

Vzrok

Pomanjkanje androgenov

Neplodnost

Testis

Prirojena anorhija

Prirojena izguba moda v fetalnem obdobju

+

+

Pridobljena anorhija

Kirurški poseg, vnetje, tumor, torzija, travma

+

+

Pravi hermafroditizem

Genetska motnja gonadne diferenciacije

+

+

Klinefelterjev sindrom

Mejotična non-disjunction

+

+

46,XX moški

Translokacija dela kromosoma Y

+

+

Noonanov sindrom

Prirojena okvara gena

+

+

Moški psevdohermafroditizem

Encimska motnja v sintezi testosterona

+

+

Tumorji mod

?

+

+

Hipoplazija Leydigovih celic

Mutacija LH-receptorjev

+

(+)

Aplazija germinalnih celic

Prirojena ali pridobljena

–

+

Zastoj spermiogeneze

Prirojen ali pridobljen

–

+

Testikularna feminizacija

Popolna okvara funkcije receptorjev za androgene

–

+

Razcep mošnje in hipospadija

Delna okvara funkcije receptorjev za androgene

+

+

Motnje ciljnih tkiv

Reifensteinov sindrom

Delna okvara funkcije receptorjev za androgene

–

+

Perineoskrotalna hipospadija s psevdovagino

Deficit 5-alfa reduktaze

(+)

+

Bulbospinalna mišična atrofija

Defekt receptorjev za androgene

(+)

–

INTERNA MEDICINA

795

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI motnje (prehodni – funkcionalni hipogonadizem zaradi

mo mladostnikov popolni pubertetni razvoj. Pri odraslem

akutne ali kronične bolezni, hudega stresa ali trajni hipo­

moškem je namen nadomeščanja sistemsko delovanje tes­

gonadizem).

tosterona. Vendar nadomestno zdravljenje s testostero­

Pri odraslem moškem so klinični znaki hipogonadizma

nom ni dovolj, da bi dosegli potrebne visoke koncentraci­

slaba sekundarna poraščenost, ginekomastija, znižan libi­

je testosterona v intersticiju mod, nasprotno, z nadomešča­

do in potenca, manjši volumen semenskega izliva, motnje

njem testosterona lahko še dodatno zavremo spermatoge­

v razpoloženju in kognitivnih funkcijah ter neplodnost. Za

nezo zaradi zavore izločanja gonadotropinov. Moški s hipo­

težke oblike hipogonadizma so značilni videz obraza (krož­

gonadotropnim hipogonadizmom lahko pričakujejo vsaj

ne gube okoli ust in oči), pičla sekundarna telesna poraš­

delno obnovo spermatogeneze po večmesečnem prejema­

čenost, razporeditev maščevja po ženskem tipu, slabše raz­

nju gonadotropinov v injekcijah. Indikacije za zdravljenje

vite mišice, atrofija mod, manjša prostata in osteoporoza.

z androgeni so:

Pri hitro nastali izgubi testosteronske stimulacije se opisa­

• hipogonadizem,

nim simptomom lahko pridružijo še navali vročine, podob­

• zapoznela puberteta.

ni menopavzalnim pri ženskah.

Uporabljajo jih tudi za uravnavanje (pre)hitre telesne rasti

Pri adolescentih se hipogonadizem pokaže z motenim

zaradi delovanja na epifizne hrustance. Na področju kon­

spol­nim razvojem, puberteta ne nastopi. So evnuhoidne­ga

tracepcije pri moškem so šele v eksperimentalni fazi upora­

habitusa – z dolgimi okončinami, neporaščeni, s slabo raz­

be. Kot anabolike jih zlorabljajo za povečanje mišične mase.

vitimi mišicami in visokim glasom. Testisa sta majhna (vo­

Namen hormonske nadomestne terapije s testosteronom je

lumen testisa manjši od 2 ml, največji premer testisa manj­

vzpostaviti fiziološke koncentracije testosterona.

ši od 2 cm).

Pripravki za parenteralno dajanje so najpogosteje estri te­ stosterona (enantat, cipionat, undekanoat), ki so dolgo­

Diagnoza. Diagnozo postavimo na podlagi kliničnih zna­

trajnega delovanja. Pri nas uporabljamo testosteron unde­

kov hipogonadizma in jo potrdimo z izvidom nizkih vred­

kanoat v obliki depo injekcij v odmerku 1000 mg. Zdravilo

nosti testosterona v serumu. Kri za določitev testosterona

se daje globoko v mišico na 10 do 14 tednov, razmike med

jemljemo med 7. in 11. uro zjutraj, ker se testosteron izlo­

injekcijami prilagodimo posamezniku glede na koncentra­

ča v značilnem dnevno-nočnem ritmu z najvišjimi koncen­

cijo testosterona in klinične podatke.

tracijami zjutraj. Če je le mogoče, opravimo tudi analizo se­

Transdermalno nadomeščanje testosterona v obliki 1-od­

menskega izliva. Normalen spermiogram potrdi normalno

stotnega testosteronskega gela je bolj fiziološko in omogo­

delovanje osi hipotalamus–hipofiza–modo.

ča doseganje stabilnih koncentracij testosterona v serumu.

Za opredelitev vzroka hipogonadizma je nujna določitev se­

Bolniki si gel mažejo na nadlahti ali zgornji del trebuha

rumske koncentracije FSH in LH. Pri primarni okvari mod

vsako jutro. Sproščanje testosterona iz gela posnema dnev­

sta serumski koncentraciji FSH in LH povečani (hipergona­

ni ritem testosterona v serumu.

dotropni ali primarni hipogonadizem). Ob sumu na genet­

Oralni pripravki derivatov testosterona pri nas niso registri­

ski vzrok hipogonadizma naredimo kromosomsko analizo

rani. Njihova varnost in učinkovitost sta vprašljivi.

ali usmerjene genetske preiskave. Pri centralnem hipotala­

Kontraindikacije. Absolutna kontraindikacija za nado­

mično-hipofiznem hipogonadizmu sta serumski koncen­

mestno zdravljenje s testosteronom so androgensko odvi­

traciji FSH in LH znižani ali neustrezno normalni (hipogo­

sni karcinomi prostate in dojke. Relativne kontraindikaci­

nadotropni ali sekundarni hipogonadizem). Pri tej obliki

je so hiperplazija prostate, mentalna retardacija, psihoze,

moramo obvezno določiti tudi koncentracijo PRL in opre­

apnea med spanjem in eritrocitoza (hematokrit > 0,52). Pri

deliti druge hipofizno periferne osi, sledi slikanje hipotala­

dolgotrajni uporabi so zato nujni klinični pregledi prostate,

mo-hipofiznega področja z magnetno resonanco.

določanje PSA (za prostato specifični antigen) pri bolnikih,

Pri razločevanju zapoznelega nastopa pubertete od motenj

starejših od 50 let, in spremljanje hematokrita.

gonadne funkcije je v peripubertetnem obdobju izrednega pomena ocena volumna mod. Če je volumen mod večji od 4 ml, je zelo verjetno, da se je puberteta začela, če pa je manj­ ši od 4 ml, je treba določiti koncentracijo testosterona in

PRIROJENE OBLIKE PRIMARNEGA (HIPERGONADOTROPNEGA) HIPOGONADIZMA IN MOTNJE V DIFERENCIACIJI SPOLA

gonadotropinov.

POPOLNI AGONADIZEM (PRIROJENA ODSOTNOST MOD) Zdravljenje. Cilj zdravljenja z androgeni je nadomeščanje

Epidemiologija. Obojestransko prirojeno odsotnost tkiva mod

in vzdrževanje androgene stimulacije. Pri hipogonadizmu

(anorchia) pričakujemo lahko pri enem izmed 20.000 genetskih

v zapoznelem pubertetnem obdobju z androgeni doseže­

moških. Enostranska odsotnost je 4-krat pogostejša motnja.

796

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Etiopatogeneza. Ločimo jo od izgube mod zaradi travme,

s Klinefelterjevim sindromom mozaične oblike imajo manj

tumorjev, vnetij, torzije ali terapevtske kastracije (karci­

izraženo klinično simptomatiko. Pri nekaterih med njimi je

nom prostate) ter nehotne kirurške odstranitve med orhi­

v modu lahko fokalno ohranjena spermatogeneza, tudi v

dopeksijo ali herniotomijo. Anorhijo moramo ločiti od atro­

semenskem izlivu lahko ugotovimo posamezne semenčice.

fije testisa, ko lahko njegov ostanek potrdimo tudi histolo­ ško. Najpogostejši vzrok za odsotnost moda je intrauterina

Diagnoza sindroma temelji na ugotavljanju tipičnih klinič­

torzija, manj pogosto mutacija gena SRY (v spol determini­

nih znakov in potrditvi z izvidom kariotipa. Laboratorijski

rajoči regiji kromosoma Y), zelo redko pa mutacije v neka­

izvidi kažejo znižane vrednosti testosterona ter višje vred­

terih drugih genih.

nosti estrogenov in SHBG v serumu. Koncentraciji LH in po­

Fenotipski videz genitalij je odvisen od gestacijske starosti

sebno FSH sta zvišani. Pri nemozaični obliki bolezni so bol­

zarodka, ko je propadlo tkivo moda. Če je tkivo moda uni­

niki azoospermatiki. Biopsija testisa za potrditev dia­gnoze

čeno pred obdobjem sekrecije testosterona, bo oseba razvi­

ni potrebna. V redkih primerih lahko pričakujemo le posa­

la fenotipske značilnosti moškega psevdohermafroditizma

mezne spermatozoide v tkivu testisa. Nadomestna hormon­

z ženskim zunanjim spolovilom. Pri osebah, pri katerih je

ska terapija s testosteronom pri moških s Klinefelterjevim

modo sprva izločalo testosteron v embrionalnem obdobju

sindromom izboljša življenjsko kakovost in odpravi zaple­

razvoja, se bodo razvili moški spolni organi.

te, kot so osteoporoza, mišična slabost, impotenca in ane­ mija.

Diferencialno diagnostično je treba izključiti kriptorhi­

Pri nekaterih moških s Klinefelterjevim sindromom mozai­

zem. Test s hCG (humanim horionskim gonadotropinom)

čne oblike so v semenskem izlivu ali tkivu testisa navzo­

bo pri bolnikih s kriptorhizmom povzročil porast ravni tes­

či posamezni spermatozoidi. Po osamitvi le-teh jih lahko

tosterona v serumu. Bolnik prejme hCG 20.000 E na začet­

uporabijo v postopku oploditve z biomedicinsko pomočjo.

ku testa in čez dva dni, serumski testosteron merimo pred

Semenčico vbrizgajo v citoplazmo jajčne celice (intracito­

testom, čez dva in čez štiri dni.

plasmic sperm injection – ICSI). Zaradi pričakovane večje pogostnosti aneuploidij (predvsem disomij) v takšnih se­

Zdravljenje. Fenotipski moški z obojestransko prirojeno

menčicah je tudi večja verjetnost spočetja otrok s kombina­

anorhijo potrebuje nadomestno terapijo s testosteronom v

cijo kromosomov 47,XXY ali 47,XXX.

pubertetnem obdobju in kasneje. Fenotipska ženska potre­ buje hormonsko nadomestno terapijo z estrogeni. Spolovi­

46,XX MOŠKI

la interseksualnega videza zahtevajo operativno korekcijo.

Je fenotipsko moški z ženskim kariotipom, ki nima niti zu­

Enostranske prirojene anorhije ni treba zdraviti.

nanjih niti notranjih ženskih spolnih organov. Prevalenco ocenjujejo na 1/20.000. Modi sta majhni. Navzoča je gine­

SINDROM 47,XXY (KLINEFELTERJEV SINDROM)

komastija. V ejakulatu ni semenčic (azoospermija). Kon­

S prevalenco 0,2 odstotka je najpogostejša oblika moškega

centracija gonadotropinov in estradiola v serumu je zvi­

hipergonadotropnega hipogonadizma in najbolj pogosta

šana, koncentracija testosterona pa nižja. Vzrok motnje je

aneuploidija spolnih kromosomov pri moškem. Pri skupini

translokacija segmenta DNK (gen SRY – Sex Determining

neplodnih moških je prevalenca med 2 in 8 odstotkov, pri

Region Y) kromosoma Y na kromosom X, kar je dovolj, da

tistih z ugotovljeno azoospermijo pa 15 odstotkov. Pri okoli

se začne razvoj gonad v testise, ne zadošča pa za razvoj

80 odstotkih primerov je vzrok prirojena numerična kromo­

spermatogeneze. Neplodnosti ni mogoče zdraviti. Potrebna

somska aberacija 47,XXY, pri ostalih 20 odstotkih gre naj­

je nadomestna hormonska terapija s testosteronom.

pogosteje za mozaicizem 46,XY/47,XXY in redkeje za dru­ ge oblike (dodatni kromosomi Y 48,XXYY, strukturne ne­

NOONANOV SINDROM

pravilnosti kromosoma X, dodatni kromosom X 48,XXXY).

Sindrom genetskega izvora prizadene moške z incidenco 1/5000. Gen, odgovoren za nastanek Noonanovega sindro­

Klinična slika. Posebne fenotipske značilnosti postanejo

ma, je lociran na kromosomu 12.

izrazite šele po nastopu pubertete. Bolniki so običajno vi­

Osebe pridejo pozno v puberteto in ostanejo nizke rasti in

soki, okončine so nesorazmerno dolge glede na trup, nav­

pravilnih proporcev. Moda so običajno nespuščena, manj­

zoči so ginekomastija in majhna testisa (priloga 5.4). Tipič­

šega volumna. Pogosto so neplodni.

ni znaki so vezani na izpad delovanja testosterona. Z leti se

Fenotipske značilnosti (ptoza, hipertelorizem, nizko na­

mišična masa zmanjšuje in razvija se osteoporoza. Pri bol­

sajena ušesa, poševno antimongoloidno postavljeni veki,

nikih so znaki virilizacije različno izraženi. Potenca in libi­

kratek vrat, pterigium in cubitus valgus) so bile razlog, da

do sta običajno zmanjšana, bolniki pa so neplodni. Bolniki

so sindrom nepravilno imenovali moški Turner.

INTERNA MEDICINA

797

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI PRAVI HERMAFRODITIZEM

lijevih celic zarodka. Posledica je nepopolna regresija Mül­

Bolniki imajo v gonadi zastopano tkivo jajčnika in tkivo

lerjevih kanalov pri normalnih moških. Moški imajo nor­

mod (ovotestis) ali pa je na eni strani razvit jajčnik, na dru­

malno razvito zunanje spolovilo in moda. Pogost je krip­

gi pa modo. Zunanji videz genitalij ob rojstvu je najpogo­

torhizem. Rudimenti maternice in jajcevodov so v ingvinal­

steje interseksualen. Gonadotropini so lahko v normalnem

nem kanalu.

območju ali rahlo zvišani. Koncentracije estradiola in pro­

Agenezija Leydigovih celic. Motnja nastane zaradi hipo­

gesterona so odvisne od faze ovarijskega ciklusa. Za posta­

plazije ali agenezije Leydigovih celic, ali okvare receptorjev

vitev diagnoze je potrebna biopsija (navzočnost ovarialnih

za LH in hCG na Leydigovih celicah. Bolniki imajo ženske

foliklov in semenskih cevk moda) ter kariotipizacija.

ali ambiseksualne spolne organe. Imajo moda. Gonado­ tropini v serumu so zvišani, koncentracije testosterona pa

MOŠKI PSEVDOHERMAFRODITIZEM

nizke.

Za razliko od pravega hermafroditizma, pri katerem je so­ časno navzoče tkivo mod in jajčnikov, so pri moškem psev­

POMANJKANJE 5ALFA-REDUKTAZE

dohermafroditizmu gonadne in kromosomske značilnosti

Nepopolni moški hermafroditizem nastane zaradi avto­

moškega nedvoumne (46, XY), zunanji videz genitalij pa

somno recesivne oblike dedovanja okvare encima 5alfa-re­

je ženski ali interseksualnih značilnosti. Moški psevdoher­

duktaze, ki pretvarja testosteron v dihidrotestosteron. Za­

mafroditizem lahko nastane zaradi nepravilnosti v tvorbi

radi pomanjkanja encima 5alfa-reduktaze nastanejo mo­

androgenov, odsotnosti odgovora na androgene sicer an­

tnje v razvoju zunanjega spolovila, za katerega je potreben

drogensko odzivnih tkivih (sindrom neodzivnosti na an­

dihidrotestosteron. Moda so hipoplastična, zunanje spolo­

drogene) ali neustreznega delovanja hormona, ki zavira

vilo pa podobno ženskemu. Bolnike ob rojstvu zaradi moč­

raz­voj Müllerjevih kanalov (anti-Müllerjev hormon). Naj­

no izražene hipospadije in različno razvite nožnice običaj­

pogostejši vzroki moškega psevdohermafroditizma so:

no proglasijo za ženske.

Napaka v tvorbi testosterona. Pomanjkanje encimov, ki

Koncentracije testosterona in estrogenov so v normalnih

sodelujejo v sintezi testosterona, lahko privede do nepo­

mejah za moške. Po puberteti je povečano razmerje kon­

polne maskulinizacije zaradi izostanka sekretorne aktiv­

centracij testosterona in dihidrotestosterona. V puberteti

nosti moda med kritičnim obdobjem spolne diferenciaci­

postanejo tudi zunanji spolni organi občutljivi za testoste­

je. Nezadostno tvorbo testosterona lahko povzročijo napa­

ron, zato taki bolniki v času pubertete spremenijo fenotip­

ke v delovanju katerega koli encima v sintezni poti od ho­

ski videz: pojavi se klitoromegalija, dobijo tudi moške dru­

lesterola do testosterona. Napake v delovanju encimov ho­

gotne spolne znake (postava, globok glas, poraščenost).

lesterol 20,22-desmolaze, 3beta-hidroksisteroidne dehidro­

Pri fenotipskih ženskah s povečanim klitorisom postavimo

genaze, 17alfa-hidroksilaze in 17beta-hidroksisteroidne de­

diagnozo s potrditvijo povišanega razmerja testosteron/di­

hidrogenaze se dedujejo avtosomno recesivno. Nepravilno­

hidrotestosteron (še posebno po stimulaciji s hCG) in s ka­

sti v delovanju encimov, ki sodelujejo v sintezi testostero­

riotipom (46,XY). Zaradi nevarnosti maligne alteracije go­

na, se lahko odražajo tudi v moteni sintezi steroidov nad­

nad in virilizacije v pubertetnem obdobju priporočamo go­

ledvične žleze. Moški z nepravilnim delovanjem encima

nadektomijo.

20,22-desmolaze običajno niso sposobni za življenje. Tisti, ki preživijo otroštvo, imajo tudi odpoved skorje nadledvič­

SINDROM NEODZIVNOSTI NA ANDROGENE

nih žlez. Enako usodo imajo tudi bolniki z motenim delova­

Vzrok sindroma neodzivnosti na androgene so mutacije v

njem 3beta-hidroksisteroidne dehidrogenaze. Deficit 17al­

genu za androgeni receptor (AR), ki se nahaja v regiji q11–12

fa-hidroksilaze bo povzročil razvoj moškega psevdoherma­

na dolgem kraku X kromosoma. Neodzivnost na androgene

froditizma z nezadostnim razvojem drugotnih spolnih zna­

je lahko delna ali popolna. Okvare delovanja androgenega

kov. Encim 17beta-hidroksisteroidna dehidrogenaza urav­

receptorja zaradi delecije ali inaktivirajoče mutacije lahko

nava pretvorbo androstendiona v testosteron in pretvor­

pomembno spremenijo njegovo funkcijo na različnih stop­

bo estrona v estradiol. Moški s pomanjkanjem tega encima

njah delovanja. Ni neposredne povezave med različnimi ti­

imajo žensko zunanje spolovilo, moda pa so v ingvinalnem

pi mutacij receptorja in bolnikovim fenotipom.

kanalu ali velikih sramnih ustnah. V puberteti lahko nasto­

Nepopolna testikularna feminizacija se klinično kaže z

pi virilizacija ali feminizacija z ginekomastijo. Koncentraci­

različnimi znaki, od skoraj popolnega izostanka virilizaci­

je LH, androstendiona in estrona so zvišane, koncentracija

je do fenotipsko popolne maskulinizacije. Motnja v delova­

testosterona je nizka.

nju androgenih receptorjev je včasih lahko komaj zaznav­

Nepopolna regresija Müllerjevih kanalov. Vzrok je motnja

na, bolezen se odkrije med preiskavami neplodnosti zaradi

v sintezi ali izločanju anti-Müllerjevega hormona iz Serto­

azoospermije ali oligospermije. Samo manjšina neplodnih

798

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

moških ima povišan testosteron in LH, kar postavi sum na

Poškodba mod. Torzija povzroči odmrtje moda in lahko

obstoj neodzivnosti na androgene. Čim večji je indeks ob­

prizadene še drugo modo.

čutljivosti za androgene (produkt LH x testosteron), tem ve­ čja je verjetnost za obstoj mutacije androgenega receptorja.

Okvara mod po kemoterapiji in obsevanju. Citotoksična

Reifensteinov sindrom. Pri nekaterih bolnikih najdemo

zdravila, posebno alkilirajoči citostatiki, okvarjajo gonade.

perineoskrotalno hipospadijo, razklano mošnjo, hipoplas­

Po kemoterapiji ostane polovica moških neplodnih, veliko

tično modo in normalno pubično in aksilarno poraščenost.

jih potrebuje nadomestno zdravljenje s testosteronom. Tu­

So bolj virilizirani kot osebe s testikularno feminizacijo,

di obsevanje, npr. v zdravljenju Hodgkinove bolezni, pov­

vendar manj kot tisti, ki imajo normalno delujoče receptor­

zroči okvaro mod.

je za androgene. Bulbospinalna mišična atrofija (Kennedyjeva bolezen) je

Kronične bolezni, zdravila in okvara mod. Katerakoli kro­

recesivna, na X kromosom vezana mutacija dela gena za

nična bolezen lahko neposredno zmanjša delovanje mod,

androgene receptorje, ki prizadene le moške. Pri bolniku

pogosto pa zavre tudi izločanje GnRH in gonadotropinov.

ugotovimo nevrološke izpade, ginekomastijo in sekundar­

Hipogonadizem je pogosto pridružen kronični ledvični od­

no neplodnost.

povedi, jetrni cirozi, hemokromatozi in številnim drugim

Bolniki s popolno neobčutljivostjo za androgene (testiku­

boleznim. Prehodni hipogonadizem povzroči tudi kronič­

larna feminizacija ali Morrisov sindrom) so ženske (fenotip­

no zdravljenje z večjimi odmerki glukokortikoidov, s sul­

sko in psihično) kljub normalnemu moškemu kariotipu

fasalazinom, kolhicinom, ali čezmerno uživanje alkohola.

(46,XY). Zaradi izostanka delovanja androgenov se ne raz­ ga hormona pa ni razvoja Müllerjevih kanalov. Nožnica je

SEKUNDARNI (HIPOGONADOTROPNI) HIPOGONADIZEM

kratka (razvita le iz urogenitalnega sinusa) in se slepo kon­

Primarna motnja je v hipotalamo-hipofiznem področju: mo­

ča. Ženska nima maternice, jajčnikov in jajcevodov. Ima

tena je bodisi hipotalamična regulacija – izločanje GnRH –

moda, ki so nameščena v medenici ali ingvinalnem kanalu.

ali pa je primarna motnja v hipofiznem izločanju gonado­

Diagnozo običajno postavijo v puberteti, ko pride do razvo­

tropinov. Zato so te oblike hipogonadizma podrobno opisa­

ja dojk, ne pa tudi do menarhe. Pojav pubične in pazdušne

ne v poglavju o hipotalamusu in hipofizi. Mednje štejemo:

poraščenosti običajno izostane. Koncentracije testosterona

• Kallmannov sindrom;

v serumu so normalne ali blago zvišane glede na normal­

• idiopatski hipogonadotropni hipogonadizem;

ne vrednosti za moške. Koncentracije LH in FSH so zviša­

• sindrom plodnega evnuha – zaradi delnega pomanjka­

ne. Koncentracije estradiola so višje od vrednosti, normal­

nja GnRH so razvoj mod in spermiogeneza še vsaj delno

nih za moške. V popubertetnem obdobju je potrebna go­

ohranjeni, izločanje testosterona pa je premajhno za nor­

vijejo Wolffovi kanali, zaradi aktivnosti anti-Müllerjeve­

nadektomija zaradi nevarnosti pojava tumorjev. V tem ob­ dobju je treba začeti s hormonskim nadomestnim zdravlje­ njem z estrogeni.

malno virilizacijo; • hipotalamična sindroma Prader-Willi in Laurence-Moon-­

Biedl imata pridružen hipogonadotropni hipogonadizem;

Pridobljeno neodzivnost za androgene lahko povzroči

• prirojena hipoplazija nadledvičnic je recesivno dedna

uporaba blokatorjev androgenih receptorjev, kot sta spiro­

bolezen, ki jo povzroča mutacija gena DAX1 (transkrip­

nolakton ali flutamid.

cijski faktor) na kromosomu X. Takoj po rojstvu se pri dečkih pokažejo znaki primarne odpovedi skorje nadled­

PRIDOBLJENE OBLIKE PRIMARNEGA ­(HIPERGONADOTROPNEGA) HIPOGONADIZMA Pridobljene oblike primarnega hipogonadizma so posledi­ ca vnetja, poškodbe, kemične okvare ali obsevanja mod.

vičnic, v času pubertete pa znaki hipogonadotropnega hipogonadizma; • hipogonadizem kot del hipopituitarizma (glej poglavje

Bolezni hipofize); • hipogonadotropni hipogonadizem nastane tudi zaradi

Orhitis. Vnetja mod so lahko bakterijska ali virusna. Pri če­ trtini moških, ki prebolevajo mumps po puberteti, se soča­

čezmernega izločanja prolaktina (PRL) (glej prolaktino­ mi in hiperprolaktinemija);

sno razvije orhitis, ki v 25 do 50 odstotkih povzroči trajni

• funkcionalni hipogonadotropni hipogonadizem spre­

primarni hipogonadizem. Tudi pri bolnikih z okužbo HIV

mlja hujše akutne bolezni, kot so miokardni infarkt, sep­

ali pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi lahko nastane

sa, poškodba, in po ozdravitvi izzveni.

vnetje in posledična odpoved mod. Vnetni procesi v tkivu

Čeprav je neplodnost zaradi hipogonadotropnega hipogo­

moda lahko trajno okvarijo steroidogenezo, spermatogene­

nadizma redka (0,5–1 % vseh vzrokov), je pomembna,

zo in prehodnost izvodil.

saj jo lahko zdravimo. Z dodajanjem gonadotropinov ali

INTERNA MEDICINA

799

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­analogov GnRH sprožimo spermatogenezo. Istočasno pre­

znatno manjšo amplitudo kot pri mladih moških, vendar še

kinemo zdravljenje s testosteronom. Po 18 mesecih zdrav­

enako frekvenco. Zato je zmanjšano delovanje LH na Leydi­

ljenja dosežemo v dveh tretjinah primerov ustrezno kon­

gove celice. Sočasno je prizadeto delovanje mod zaradi de­

centracijo semenčic, volumen moda se podvoji. Spontane

generativnih starostnih procesov in slabše preskrbe s krvjo.

zanositve v tem časovnem intervalu nastanejo praviloma

Gre torej za kombinirano motnjo na primarni in sekundar­

pri bolnikih s pridobljenim hipogonadotropnim hipogona­

ni ravni, zato so koncentracije gonadotropinov lahko še

dizmom. Pri idiopatskih oblikah je število pridobljenih se­

normalne, celo nekoliko povečane ali mejno znižane. Po­

menčic velikokrat prenizko, da bi moški postali očetje po

zno nastali hipogonadizem pri moških in menopavza pri

naravni poti. Najboljša napovedovalca odziva na zdravlje­

ženskah se razlikujeta po nastanku in drugih merilih (tabe­

nje sta volumen mod in čas začetka bolezni: moški z vo­

la 5.42), zato poimenovanje andropavza ni ustrezno.

lumnom moda, večjim od 8 ml in moški s popubertetnim

Izločanje in delovanje testosterona motijo tudi zdravila

hipogonadotropnim hipogonadizmom imajo hitrejši odziv

(glukokortikoidi, spironolakton, anabolni steroidi, bloka­

od tistih z modom, manjšim od 4 ml, in z začetkom bolez­

torji beta adrenergičnih receptorjev, pomirjevala idr.).

ni pred puberteto. Ostali prognostični dejavniki za pridobi­ tev semenčic in zanositev so: prejšnje uspešno zdravljenje

Epidemiologija. V ameriških prospektivnih študijah so

z gonadotropini, naravno dokončana puberteta, mlajši mo­

ugotavljali visoko prevalenco pomanjkanja testosterona, ki

ški brez drugih dejavnikov za neplodnost in normalno de­

je naraščala s starostjo, medtem ko je multicentrična evrop­

lovanje drugih hipotalamo-hipofizno-perifernih osi. Če ne

ska študija EMAS (European Male Ageing Study), ki je zaje­

pride do spontane zanositve, uporabimo gonadotropine v

la pretežno zdrave moške, ugotovila relativno nizko pojav­

kombinaciji s postopkom ICSI. Pri ICSI uporabimo semen­

nost pozno nastalega hipogonadizma med moškimi, stari­

čice iz ejakulata (sveže ali zamrznjene). ICSI uvedemo po 12

mi 40 do 80 let – 2,1 odstotka, med moškimi, starimi 70 do

mesecih zdravljenja.

80 let, pa 5,1 odstotka. Ugotavljajo, da sta pri moških z vi­ sokimi vrednostmi testosterona manjši splošna umrljivost

POZNO NASTALI HIPOGONADIZEM

in umrljivost za srčno-žilnimi boleznimi kot pri tistih z niž­

Opredelitev. Pozno nastali hipogonadizem je skupek simp­

jimi. Vzročna povezava ni dokazana. Pri bolnikih z metabo­

tomov, ki se pojavljajo pri zrelih moških kot posledica usiha­

ličnim sindromom se pozno nastali hipogonadizem pojav­

nja moškega spolnega hormona testosterona. Večina simp­

lja že zgodaj, po 30. letu, in je navzoč pri visokem odstotku

tomov je nespecifičnih, saj se lahko pojavljajo tudi pri različ­

bolnikov ne glede na starost.

nih drugih stanjih ali boleznih, vendar je ključnega pomena prisotnost motenj v spolnosti: zmanjšana spolna sla, odso­

Klinična slika. Klinični znaki hipogonadizma pri odraslem

tnost jutranjih erekcij in erektilne motnje. Ostali simptomi so

moškem so:

telesni in duševni (čustveno-razpoloženjski in kognitivni).

• zmanjšan libido in slabše ali odsotne erekcije, • nihajoče razpoloženje, zmanjšane kognitivne sposobno­

Etiopatogeneza. Vzrok pozno nastalega hipogonadizma pri moških je zmanjšano izločanje testosterona, ki začne usihati po 35. letu. Pri nekaterih je usihanje testosterona pospešeno zaradi pridruženih bolezni kot so debelost, me­

sti (motnje pomnjenja in pozornosti), utrujenost, depre­ sivno razpoloženje in razdražljivost, • manjša telesna poraščenost, tanjša suha koža s pomanj­

kljivim izločanjem loja,

tabolični sindrom, sladkorna bolezen. Pri vitkih moških, ki

• zmanjšana mišična masa in moč,

gojijo zdrav življenjski slog, se izločanje testosterona z le­

• zmanjšana mineralna kostna gostota (osteopenija in os­

ti načeloma ne zmanjšuje. Pri pozno nastalem hipogona­

teo­poroza),

dizmu je moteno delovanje hipotalamusa, ki izloča manj

• povečano kopičenje visceralnega maščevja,

GnRH, hipofiza pa posledično izloča LH v pulzih, ki imajo

• anemija.

Tabela 5.42

Razlike med menopavzo pri ženskah in pozno nastalim hipogonadizmom pri moških Menopavza

Pozno nastali hipogonadizem

Nastanek

Naenkrat v 1–2 letih

Postopen – več desetletij

Razširjenost

Pri vseh ženskah

Pri 2–5 % moških

Stopnja pomanjkanja hormonov

Popolno pomanjkanje estradiola

Delno pomanjkanje testosterona

Vzrok

Primarna odpoved jajčnikov

Kombinacija primarnega in sekundarnega hipogonadizma

800

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Opisanim simptomom se lahko pridružijo še navali vroči­

maščobnem tkivu. Je redka in običajno prehodnega zna­

ne, podobni menopavzalnim pri ženskah, ki nastopijo, ko

čaja;

so koncentracije testosterona izrazito nizke.

• sindrom prekinitev dihanja med spanjem je pogost pri

debelejših moških in se med nadomestnim zdravljenjem Diagnoza. Nadomestno zdravljenje s testosteronom je po

s testosteronom lahko poslabša;

naših in mednarodnih smernicah upravičeno, ko je jutra­

• poliglobulija (Ht > 0,52) – nevarnost razvoja poliglobulije

nja serumska koncentracija testosterona v bazalnih pogo­

je velika pri bolnikih s kroničnimi pljučnimi boleznimi,

jih znižana pod 10 nmol/L ob obvezno navzočih motnjah v

zato pri njih bolj pogosto kontroliramo hematokrit;

spolnosti. Simptome semikvantitativno opredelimo z vpra­

• kožne reakcije na mestu aplikacije zdravila so zelo redke;

šalnikom AMS (Ageing Male Symptoms), ki ga ne upora­

• ni dokazov, da bi testosteron povzročil nastanek raka

bljamo za postavitev diagnoze, ampak lahko služi kot iz­

prostate, prav gotovo pa spodbuja njegovo rast. Zato je

hodišče za oceno učinkov nadomestnega zdravljenja s te­

treba pred uvedbo testosterona z gotovostjo izključiti

stosteronom, tako da število zbranih točk pred zdravlje­

subklinične oblike raka prostate.

njem primerjamo s številom točk med zdravljenjem. Zniža­

Absolutne kontraindikacije za zdravljenje s testostero­

ne vred­nosti testosterona moramo potrditi vsaj dvakrat. Če

nom:

je znižan celokupni testosteron, določimo še SHBG in izra­

• karcinom prostate,

čunamo prosti testosteron. Vzrok znižane koncentracije te­

• karcinom dojke,

stosterona opredelimo z določitvijo LH in FSH. Izključimo

• poliglobulija.

hiperprolaktinemijo.

Relativne kontraindikacije: • srčno popuščanje (NYHA razred 3 in 4),

Zdravljenje. Če ob pojavu značilnih spolnih simptomov

• sindrom prekinitev dihanja med spanjem,

potrdimo hipogonadizem in izključimo druge bolezenske

• benigna hipertrofija prostate.

vzroke, bolnika lahko uspešno zdravimo z nadomeščanjem

Če se poveča zadrževanje tekočine v telesu ali če nastopi­

testosterona. Pri nas so na voljo injekcije testosteron un­

jo mikcijske motnje, ukinemo testosteron. Testosterona na­

dekanoata in gel za lokalno aplikacijo z 1-odstotnim testo­

čeloma ne dajemo bolnikom z jetrno cirozo, posebno če še

steronom. Nadomeščanje testosterona povečuje nevarnost

uživajo alkoholne pijače.

razraščanja raka na prostati, ki pred uvedbo nadomestne­ ga zdravljenja ni bil prepoznan. Rak prostate je v starosti

Diferencialna diagnoza. Izključiti je treba vzroke, ki pre­

najpogostejši rak pri moških. Zato mora bolnik pred tovrst­

hodno zavrejo izločanje testosterona: ekstremen dolgotra­

nim zdravljenjem opraviti pregled pri urologu in določitev

jen napor (maraton), prebolevanje akutne bolezni, zloraba

specifičnega prostatičnega antigena (PSA). Določimo izho­

alkohola in drog.

diščno vrednost hematokrita, ker testosteron spodbuja eri­ tropoezo. Če hematokrit med zdravljenjem preseže mejo

Prognoza. Prospektivnih randomiziranih študij, ki bi do­

0,52, se zaradi povečane viskoznosti krvi poslabša mikro­

kazovale daljše preživetje moških, ki prejemajo testoste­

cirkulacija, lahko se razvije tromboza večjih žil. Prvo leto

ron, še ni. Prospektivne epidemiološke študije pa dokazu­

zdravljenja z nadomeščanjem testosterona določamo PSA

jejo, da je splošna in srčno-žilna umrljivost moških z viš­

in hematokrit vsake tri mesece, nato pa po presoji, obvezno

jim endogenim testosteronom manjša kot tistih z nižjim. Z

pa vsaj enkrat letno. Enkrat letno mora starejši bolnik ime­

nadomestnim zdravljenjem s testosteronom se izboljša ži­

ti tudi digitorektalni pregled prostate.

vljenjska kakovost, kognitivne sposobnosti, telesna sesta­

Nadomestno zdravljenje s testosteronom ima običajno ugo­

va in zmogljivost.

dne učinke na telesno sestavo, mišično moč, mineralno ko­ stno gostoto, erektilno funkcijo, lahko izboljša kognitivne sposobnosti in razpoloženje ter življenjsko kakovost. Po za­ dnjih izsledkih testosteron ne pospešuje aterogeneze, uči­

MOŠKA NEPLODNOST

nek na presnovo lipidov je običajno ugoden. Testosteron

Neplodnost je bolezen, opredeljena kot nezmožnost doseči

včasih učinkovito zdravi tudi depresijo, povezano s hipo­

nosečnost po 12 ali več mesecih načrtovanih in nezaščitenih

gonadizmom, ki je pogost vzrok samomorov starostnikov.

spolnih odnosov. Neplodnih je 10–15 odstotkov parov; pri

Neželeni učinki zdravljenja s testosteronom:

50–60 odstotkih neplodnih parov je vzrok za neplodnost pri

• akne (na začetku zdravljenja – redko, prehodno);

moškem (pri 30 odstotkih parov samo pri moškem, pri 20–

• ginekomastija nastane zaradi pretvorbe testosterona v

30 odstotkih parov pri moškem in ženski). Poleg telesnega

estradiol s pomočjo encima aromataze, ki ga je veliko v

pregleda vsebuje klinična obravnava neplodnega moškega

INTERNA MEDICINA

801

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI analizo semena, merjenje hormonov, histologijo mod in sli­

ter levkocite in okrogle celice. Leta 1999 je SZO določila

kovno diagnostiko. Hitro se odločimo tudi za določitev ka­

povprečne vrednosti semenskih značilnosti, ki jih je ugoto­

rio­tipa. Danes je zdravljenje le še redkokdaj vzročno. Izbor

vila pri plodnih moških. Manjkale so nižje vrednosti, pod

semenčic in uporaba postopkov oploditve z biomedicinsko

katerimi moškega lahko ocenimo za neplodnega. To po­

pomočjo (OBMP) reši namreč večino primerov moške ne­

manjkljivost so odpravili leta 2010 (tabela 5.43). Podatke so

plodnosti. Preventiva igra pomembno vlogo.

pridobili od 1941 moških partnerjev iz 14 držav z vsega sve­ ta. Kriterij je bil spontana zanositev, dosežena v obdobju do

OBRAVNAVA NEPLODNEGA MOŠKEGA IN MOŠKEGA IZ NEPLODNEGA PARA

12 mesecev, odkar je partnerica prenehala s kontracepcijo.

K začetni obravnavi spadajo reproduktivna anamneza in

kar je lahko povezano z delno ali popolno obstrukcijo ali pa

dve analizi semena. Če se pri tem pokažejo nenormalnosti,

z motnjo spermatogeneze različnega izvora.

je potrebna popolna obravnava. Popolni pregled opravi an­

Gibljivost semenčic določimo najkasneje 1 uro po izlivu

drolog, urolog ali drugi specialist reprodukcije. S preiska­

pod 400-kratno povečavo. Pregledamo vsaj 10 do 15 na­

vami pri moškem lahko začnemo prej, ko gre za moškega z

ključno izbranih polj. Semenčice ločimo na gibljive v sme­

družinsko anamnezo neplodnosti in splavnosti pri partne­

ri (hitro in počasno), gibljive na mestu in negibljive. Doda­

rici, za moškega z osebno anamnezo slabo spuščenega mo­

tne informacije o gibljivosti pridobimo z računalniško vo­

da, varikokele, poškodbe na modu, vnetja reproduktivnega

deno analizo.

trakta in zdravljenja zaradi neoplazije, kemoterapije in ob­

Normalna gibljivost omogoča premik semenčic in oplodi­

sevanja. Seme pri moških, starejših od 35 let, je slabše ka­

tev. Nizka gibljivost semenčic ali astenozoospermija lahko

kovosti kot pri mlajših moških.

izvira iz napačnega ravnanja v laboratoriju, npr. če smo gi­

Koncentracija semenčic pod 5 x 106/ml je nizka ali nična,

bljivost ocenili pozno po oddaji, po predolgi abstinenci ali Klinični pregled definira, če je neplodnost primarna ali se­

če je bilo seme izpostavljeno prenizkim temperaturam. Pa­

kundarna, če obstaja anamneza poškodb na modu in raz­

tološki dejavniki z negativnim vplivom na gibljivost so lev­

vad. Sledita splošni telesni pregled in pregled moda, nad­

kociti in protitelesa, manj pogosto pa nenormalna aksone­

modka, semenovoda in po potrebi tudi prostate.

ma, snop mikrotubulov, ki potekajo skozi rep semenčice in omogočajo njeno gibanje. Kombinacija gibljivosti in kon­

Spermiogram. Preiskovanci pridobijo seme z masturbaci­

centracije semenčic najbolje napoveduje nosečnost v po­

jo po 2 do 5 dni trajajoči abstinenci. Z makroskopsko ana­

stopku intrauterine inseminacije (IUI).

lizo ugotovimo količino, barvo, utekočinjenje in viskoz­

Morfologija. Pri morfologiji ocenjujemo obliko glave, vra­

nost semena. Z mikroskopsko analizo semena ocenjujemo

tu in repa semenčice. Opišemo tudi ostanke citoplazme. Pri

koncentracijo, gibljivost, morfologijo in vitalnost semenčic

nas uporabljamo oceno, ki sloni na strogih Krügerjevih kri­

Spodnje (5. centil z intervali zaupanja) referenčne vrednosti semenskih značilnosti pri plodnih moških (desni stolpec), tj. moških, katerih partnerice so zanosile v obdobju 12 mesecev ali manj (SZO, 2010). Primerjava z referenčnimi vrednostmi iz leta 1999 (srednji stolpec)

Tabela 5.43

Značilnost semena

Volumen semena (ml)

Normalne referenčne vrednosti (SZO, 1999)

Spodnje referenčne vrednosti pri plodnih moških (SZO, 2010)

≥2

1,5 (1,4–1,7)

Skupek gibljivosti (v smeri in na mestu, %)

40 (38–42)

Gibljivost v smeri (hitra in počasna) (%)

≥ 50

32 (31–34)

Vitalnost (%)

≥ 50

58 (55–63)

Skupno število semenčic (x 106/ejakulat)

≥ 40

39 (33–46)

Koncentracija semenčic (x 10 /ml)

≥ 20

15 (12–16)

6

Morfologija (% normalnih semenčic)

4,0 (3,0–4,0)

Druge značilnosti

pH

≥ 7,2

≥ 7,2

Cink (μmol/ejakulat)

≥ 2,4

≥ 2,4

Fruktoza (μmol/ejakulat)

≥ 13

≥ 13

Nevtralna alfa-glukozidaza (mU/ejakulat)

≥ 20

≥ 20

Levkociti (10 /ml)

< 1,0

< 1,0

MAR-test (mixed agglutination reaction) (%)

< 50

< 50

6

802

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

terijih. Po tej metodi je spodnja vrednost normale pri plod­

Določimo LH, FSH in testosteron, po potrebi še PRL.

nem moškem 4 odstotki normalno oblikovanih semenčic. Vitalnost. Mrtve semenčice (nekrozoospermija) ločimo od

Genetske preiskave. Zaradi visoke prevalence kromo­

semenčic s patološkim repom s pomočjo eozinskega te­

somskih aberacij pri neplodnem moškem pri bolnikih z

sta. Pred postopkom ICSI je uporaben tudi test HOS (angl.

neobstruktivno azoospermijo in hudo oligozoospermijo

hypo-osmotic swelling).

(< 5 x 106 semenčic/ml ejakulata) določimo kariotip, išče­

Mikrobiološke teste indiciramo ob nepojasnjeni neplod­

mo delecije kromosoma Y in jih napotimo na genetsko

nosti, anamnezi vnetja in ob prisotnosti vnetnih parame­

svetovanje.

trov (levkociti, kisikovi prosti radikali) v ejakulatu. Protitelesa proti semenčicam. Merjenje protiteles proti se­

Odprta biopsija moda (TESE, angl. Testicular sperm ex­

menčicam v semenu je indicirano ob anamnezi kirurgije

traction). Opravimo jo pri bolnikih z azoospermijo. Pripo­

spolovil, poškodbe, obstrukcije vodov, ob vnetju genitalne­

ročljivo je, da med biopsijo odvzamemo tkivo na različnih

ga trakta, aglutinacijah semenčic in ob večkratno neuspeš­

mestih v obeh modih. Kar pri dobri polovici primerov na­

nem postopku oploditve z biomedicinsko pomočjo.

mreč le nekaj semenskih cevk vsebuje semenčice. Uspeh je

Medtem ko je temeljna analiza semena obvezna pri vsakem

odvisen predvsem od histološkega izvida in od ocene kako­

moškem iz neplodnega para, izbirni in raziskovalni funk­

vosti spermatogeneze, ki jo ocenimo z uporabo Johnsenove

cio­nalni testi nadstandardne analize semena niso potrebni

lestvice od ocene 1 (nič germinalnih celic) do ocene 10 (se­

pri diagnozi moške neplodnosti. Koristni so lahko pri neka­

menčice prisotne). Dodatni dejavniki so starost, indeks te­

terih moških z nepojasnjeno neplodnostjo ali pri zdravlje­

lesne mase, delecija kromosoma Y, inhibin B in anti-Mül­

nju, npr. pri izbiri metode postopkov oploditve z biomedi­

lerjev hormon ter prisotnost spermatid v ejakulatu. Niti

cinsko pomočjo.

FSH, sam ali v kombinaciji z volumnom mod, se ni izka­ zal kot dober kazalnik. Verjetnost, da v bioptatu pridobimo

Hormonske preiskave. Pri neplodnih moških jih opravi­

semenčice, je večja pri obstruktivni azoospermiji (100 od­

mo, če ugotovimo:

stotkov) kot pri neobstruktivni (0–75 odstotkov) in večja pri

• motnjo spermatogeneze, ki se izraža v nizki koncentraci­ji

hipogonadotropnem hipogonadizmu (73 odstotkov) kot pri

semenčic (kriptozoospermija ali azoospermija) in manj­

Klinefelterjevem sindromu (57 odstotkov).

šem volumnu mod, • erektilno disfunkcijo in

Vzroki moške neplodnosti. S pomočjo kliničnega pregle­

• klinične znake, ki kažejo na endokrinopatijo.

da, spermiograma, vrednosti hormonov in ocene histologije

Tabela 5.44

Vzroki moške neplodnosti

Vrsta neplodnosti

Poimenovanje

Neplodnost zaradi Pojasnjena znanega vzroka neplodnost

Analiza semena Vzroki

Nenormalna

Neplodnost brez Prava nepojasnjena znanega vzroka moška neplodnost Neprava nepo­ jasnjena moška neplodnost

Normalna

Incidenca

Slabo spuščeno modo

8,4 %

Varikokela

14,8 %

Vnetje

9,3 %

Imunska neplodnost

3,9 %

Motnje ejakulacije/erekcije

2,4 %

Skupaj

Sistemska obolenja

2,2 %

Stanje po zdravljenju rakastega obolenja

6,8 %

Genetski vzroki

8,0 %

Obstrukcije (vazektomija, CABVD, drugo)

2,2 %

Druge nepravilnosti (med njimi so endokrinopatije)

2,0 %

Vzroka ni, tudi funkcionalni testi so normalni

30,0 %

30,0 %

Nepravilni funkcionalni testi

10,0 %

10,0 %

60,0 %

Legenda: CABVD – prirojena bilateralna odsotnost semenovodov.

INTERNA MEDICINA

803

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Tabela 5.45

Vzroki moške neplodnosti in načini zdravljenja

VZROK

ZDRAVLJENJE VZROČNO ZDRAVLJENJE

Hipogonadotropni hipogonadizem – Kallmannov sindrom Gonadotropini Hipofizna insuficienca

Gonadotropini

Prolaktinom

Agonisti dopamina

Vnetje

Antibiotiki

Obstruktivna azoospermija

Anastomoza, TESE

Imunska neplodnost

Imunosupresija

Motnja erekcije

Zaviralci PDE-5, prostaglandini

Retrogradna ejakulacija

Imipramin, midodrin ZGODNJE ODKRIVANJE – PREVENTIVA

Slabo spuščeno modo

Orhidopeksija do 1. leta starosti, GnRH, hCG

Varikokela

Optimizacija stanja partnerice, kirurgija in intervencijska radiologija

Tobak, alkohol, psihološki stres, zdravila, mamila, toksične snovi: težke kovine, topila, hlapi, policiklični aromatski ogljikovodiki, pesticidi in cement, mehanične vibracije, sedentarnost in segrevanje mod

Izogibanje

Spolna vnetja

Edukacija o spolno prenosljivih okužbah, pravočasna uporaba antibiotikov

Zdravljenje rakastih bolezni

Zaščita gonad, zamrzovanje semena

Pozna puberteta

Testosteron, GnRH, hCG EMPIRIČNO ZDRAVLJENJE

Nepojasnjena neplodnost

Različna zdravljenja SIMPTOMATSKO ZDRAVLJENJE

Huda oblika neplodnosti in neuspešna druga zdravljenja

OBMP (IUI, IVF, ICSI, IMSI, TESE) Gojenje primordialnih germinalnih celic in vitro danes še ni mogoče zaradi tehničnih in etičnih zadržkov.

Legenda: TESE – odprta biopsija moda (angl. testicular sperm extraction), PDE – fosfodiesteraza, GnRH – gonadoliberin, hCG – humani horionski hormon, OBMP – oploditev z biomedicinsko pomočjo, IUI – intrauterina inseminacija, IVF – klasična oploditev in vitro, ICSI – neposredni vnos semenčice v citoplazmo sekundarnega oocita ali jajčeca, IMSI – neposredni vnos morfološko izbrane semenčice v citoplazmo oocita.

moda odkrijemo vzrok za neplodnost pri 60 odstotkih ne­

Tumorji Leydigovih celic so redki (1–2 odstotka vseh tu­

plodnih moških, pri 30 odstotkih pa ne (prava nepoja­

morjev testisa). Pred puberteto izločajo androgene in so

snjena neplodnost); kljub normalnemu spermiogramu

vzrok prezgodnje pubertete. Po puberteti lahko izločajo

pri 10 odstotkih neplodnih moških odkrijemo nepravil­

estrogene, zato pojav tumorja spremljata še ginekomasti­

nost v funkciji semenčic z dodatnimi testi (neprava nepo­

ja in impotenca. Modi sta velikokrat asimetrični, manjše

jasnjena neplodnost). Najpogostejši vzroki za pojasnjeno

tumorje pa odkrijemo le z ultrazvokom.

moško neplodnost so slabo spuščeno modo (8 odstotkov),

Tumorji Sertolijevih celic so zelo redki tumorji mod. Izlo­

varikokela (15 odstotkov) in stanja po orhitisu (9 odstot­

čajo estrogene in povzročijo ginekomastijo.

kov) (tabela 5.44). Tabela 5.45 prikazuje vrsto zdravljenja moške neplodnosti glede na vzrok. Posebno pomembna je preventiva okvar zaradi slabo spuščenega moda ali tve­

LITERATURA

ganega načina življenja in razvad.

Zorn B , ur. Andrologija. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Littera Picta; 2014. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ in sod.; Task Force, Endocrine

HORMONSKO AKTIVNI TUMORJI MOD Endokrino aktivnost razvijejo stromalni tumorji mod.

804

Society. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endo­crine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol ­Metab­ 2010;95:2536–59.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

granulozne celice in v približno 150 dneh oblikujejo pri­

JAJČNIK

marne folikle. Z razvojem v sekundarni folikel (> 120 dni) se število skladov granuloznih celic namnoži in okoli njih se pojavi bazalna membrana, jajčno celico obda amorf­

ANATOMIJA IN EMBRIOLOGIJA

na zona pellucida, iz vezivne strome pa nastaneta notra­

Anatomija. Jajčnik je parna ženska spolna žleza (35 mm x

nji in zunanji sloj celic teke. Ko se med granuloznimi celi­

25 mm x 15 mm), ki leži v jajčnikovi jamici na lateralni steni

cami začne pojavljati folikularna tekočina, doseže folikel

male medenice, pod razcepiščem skupne arterije v zunanjo

stopnjo preantralnega terciarnega folikla in meri v preme­

in notranjo iliakalno arterijo. Medialna ploskev je obrnje­

ru 0,2 mm. Zgodnjo folikulogenezo in ciklično selekcijo fo­

na proti maternici, lateralna pa meji na retroperitonealno

liklov, ki vstopajo v antralno fazo, uravnava anti-Müllerjev

potekajoči sečevod. S sprednjega roba prehaja na dorzalno

hormon, ki nastaja v granuloznih celicah.

stran peritonealna duplikatura mesovarium, ki se nadalju­ je v široko maternično vez. Lego mu ohranjata še čvrst ve­

Antralna faza. V antralni fazi je razvoj jajčnih foliklov od­

zivni lig. ovarii proprium in peritonealna duplikatura lig.

visen od gonadotropinov in traja povprečno 85 dni, do ovu­

suspensorium ovarii, ki vsebuje jajčnikovo arterijo in veno.

lacije v tretjem zaporednem ciklusu. Ko se prostori s teko­

Jajčnik prehranjuje tudi veja uterine arterije, ki anastomo­

čino zlijejo med seboj v eno votlino, folikel doseže stopnjo

zira z jajčnikovo arterijo.

zgodnjega antralnega terciarnega folikla (0,2 do 0,5 mm), začne se aromatizacija androgenov v estrogene, receptor­

Embriologija. Gonadi se začneta razvijati v tretjem embrio­

ji za folitropin (FSH) so polno aktivni in skupaj z estradio­

nalnem tednu kot vzdolžna spolna grebena medialno od

lom spodbujajo proliferacijo granuloznih celic. Ko zgodnji

razvijajočih sečil. Istočasno se pojavijo v steni rumenja­

antralni folikli dosežejo polno velikost 5 mm, lahko vstopi­

kovega mehurčka praspolne celice (klične ali zarodne ce­

jo v zaključno fazo dozorevanja, saj začne naraščati serum­

lice) in potujejo v naslednjih dveh tednih ameboidno nav­

ska koncentracija FSH že pred začetkom menstruacije za­

zgor do spolnih grebenov. V šestem embrionalnem tednu,

radi negativne povratne zveze z estradiolom. Začetni dvig

ko vdrejo v spolna grebena, skupaj z namnoženimi epitelij­

koncentracije FSH pred pojavom menstruacije povzroči se­

skimi celicami v primitivnih kličnih povezkih oblikujejo in­

lekcijo antralnih folikov, ki kot kohorta 5 do 7 poznih an­

diferentne gonade. Pred sedmim embrionalnim tednom ra­

tralnih terciarnih foliklov vstopijo v naslednji ciklus.

zvoja se gonadi ženskega in moškega zarodka ne razlikuje­ ta, nato nastopi diferenciacija spola. Odsotnost kromoso­

Ovarijski ciklus. Ciklično dozorevanje jajčne celice in z njo

ma Y in s tem gena SRY je pogoj za oblikovanje jajčnika.

povezano nastajanje spolnih hormonov sestavljata ovarij­

Primitivni spolni povezki razpadejo v posamezne skupine

ski ciklus. Delimo ga na folikularno in luteinsko fazo, njegov

celic, te kasneje v osrednjem delu jajčnika izginejo in na­

ciklični vzorec pa temelji na negativni in pozitivni povratni

domesti jih žilna stroma, ki tvori jajčnikovo sredico. Žen­

zvezi med ovarijskimi hormoni in gonadotropini (slika 5.25).

ske praspolne celice (oogoniji) se mitotično delijo, po 22.

Folikularna faza. V folikularni fazi so pozni antralni folikli

embrionalnem tednu pa vstopijo v prvo mejotsko delitev in

glavno mesto nastajanja androgenov in estrogenov. Sinteza

kot diploidne nezrele jajčne celice (primarni oociti ali oo­

androgenov (androstendiona in testosterona) je odvisna od

citi prvega reda) skupaj z epitelijskimi celicami oblikujejo

prisotnosti luteinizirajočega hormona (LH). Receptorje LH

do rojstva deklice njeno celotno zalogo primordialnih jajč­

najdemo samo na celicah notranjih slojev teke. Androgena

nih foliklov.

vstopita v krvni obtok skozi kapilare v zunanjem sloju celic teke, prestopita tudi bazalno membrano in se v granuloznih

FIZIOLOGIJA JAJČNIKA

celicah spremenita v estrogene (estradiol in estron). Na sin­

V jajčniku dozorevajo spolne celice in nastajajo spolni hor­

tezo estrogenov neposredno vpliva FSH zaradi spodbujanja

moni. Njegova osnovna funkcionalna enota je jajčni foli­

aktivnosti encima aromataze. Sinteza je odvisna tudi od ab­

kel. Razvoj jajčnih foliklov (folikulogeneza) poteka v dveh

solutnega števila granuloznih celic in števila receptorjev za

fazah: preantralni in antralni fazi.

FSH, ki so prisotni samo na granuloznih celicah. To siner­ gistično delovanje LH in FSH na različne folikularne celice

Preantralna faza. V preantralni fazi, ki traja več mesecev,

imenujemo dvocelična dvogonadotropinska teorija nastaja­

se folikli razvijajo od primordialnih do preantralnih terci­

nja ovarijskih steroidnih hormonov (slika 5.26).

arnih foliklov neodvisno od prisotnosti gonadotropinov.

Zaradi naraščajoče serumske koncentracije estradiola zač­

Sploščene folikularne celice rekrutiranih primordialnih fo­

ne v sredini folikularne faze upadati sproščanje FSH iz hipo­

liklov se spremenijo v izoprizmatske do visokoprizmatske

fize (negativna povratna zveza). Zato se iz kohorte poznih

INTERNA MEDICINA

805

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Slika 5.25 Ciklično spreminjanje gonadotropinov in ovarijskih hor­ monov

Legenda: FSH – folitropin, LH – lute­ini­ zirajoči hormon.

antralnih foliklov izloči en vodilni (dominantni) folikel, ker

sterona v estradiol. Folestatin deluje kot prenašalna belja­

ima večje število receptorjev FSH, večjo proliferacijo granu­

kovina za aktivin, ima le avtokrino regulatorno delovanje

loznih celic in večjo občutljivost na FSH, preostali pa posto­

in ne vpliva na povratno zvezo s hipofizo. Rast in prolife­

poma postanejo atretični in propadejo.

racijo granuloznih celic uravnavajo tudi insulinu podobni

V avtokrino in parakrino regulacijo folikularnega mikro­

rast­ni faktorji (IGF-I in IGF-II), nekatere vezavne beljako­

okolja so vpleteni tudi nesteroidni hormoni in rastni faktor­

vine za IGF (IFGBP1-5) in epidermalni rastni faktor (ERF).

ji in nekateri sodelujejo v povratni zvezi s hipofizo. Inhibin

Dominantni folikel z najvišjo koncentracijo estradiola v fo­

B nastaja v granuloznih celicah v zgodnji folikularni fazi in

likularni tekočini in najnižjim razmerjem med androgeni

zmanjšuje izločanje FSH. Aktivin nasprotuje delovanju in­

in estrogeni ustvarja ustrezne pogoje za dozorevanje jajč­

hibina, spodbuja sproščanje FSH iz hipofize, vpliva na ve­

ne celice. Kot odgovor na uspešno stimulacijo z FSH se mo­

zavo na receptorje granuloznih celic ter pospešuje s FSH

rajo v pozni folikularni fazi pojaviti na granuloznih celicah

inducirano aromatizacijo androstendiona v estron in testo­

tudi receptorji LH. Pri dovolj veliki serumski koncentraciji

806

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

pozitivna in 24 do 36 ur pred ovulacijo se sproži začetek vr­ ha LH.

TEKA CELICA

Vrh LH je odgovoren za končno dozorevanje jajčne celice in

Holesterol

zaključek prve mejotske delitve. Oblikujeta se sekundarni oocit (oocit drugega reda), ki je haploidna dvokromatidna jajčna celica z večino citoplazme, in majhno prvo polarno te­

cAMP

LH

lesce (polocit). Takoj ji sledi druga mejotska delitev, ki se za­ ustavi v metafazi in se dokonča samo, če pride do oploditve.

Androstendion Testosteron

Predovulacijski porast serumske koncentracije progestero­ na povzroči tudi vzporedni vrh FSH, ki ima več nalog: • v celicah kumulusa sproži nastajanje hialuronske kisli­

ne, da se jajčna celica lahko loči od notranje stene foli­

GRANULOZNA CELICA

kla, in • v granuloznih celicah nastajajo proteolitični encimi in

Androstendion Testosteron

prostaglandini. Tako se na omejenem mestu stena razgradi in s kontrakci­ jami okolnih gladkih mišičnih celic pride do iztisa jajčne

cAMP

FSH

celice navzven prek stanjšane stene (ovulacija). Predovula­

Aromatizacija

cijski vrh FSH je pomemben tudi za nastanek ustrezne koli­ čine novih receptorjev LH na granuloznih celicah, ki bodo

Estron

Estradiol

po ovulaciji omogočili njihovo luteinizacijo. Luteinska faza. Po ovulaciji se stena zapre, antrum napol­ ni mešanica folikularne tekočine, krvi, limfe in fibrina. Gra­

Slika 5.26 Dvocelični dvogonadotropinski model nastajanja ovarijskih steroidnih hormonov

Legenda: FSH – folitropin, LH – luteinizirajoči hormon, cAMP – ciklični adenozin-monofosfat.

nulozne celice se povečajo in spremenijo v luteinizirane ce­ lice in skupaj z notranjim slojem celic teke oblikujejo rume­ no telesce (corpus luteum). Že 48 ur po ovulaciji luteinske celice granuloze izločajo progesteron, luteinske celice te­

estradiola, ki je prisotna vsaj 48 ur, in ob njej zaradi nepo­

ke pa estrogene.

srednega delovanja progesterona v hipotalamusu se spre­

Pospešena steroidogeneza je posledica:

menita pulzni vzorec izločanja GnRH in zaviralni učinek na

• obilne angiogeneze, ki doseže center rumenega telesca 4

izločanje LH iz hipofize. Negativna povratna zveza postane

dni po ovulaciji in mu omogoča dobro prekrvavitev, ter

LH

HCG

FSH

Progesteron 2

4

6

8

10

12

Dnevi INTERNA MEDICINA

14 16 Ovulacija

18

20 4 6 Implantacija

8

10

Tedni

12

14

Slika 5.27 V nosečnosti humani horionski gonadotropin vzdržuje delovanje rumenega telesca. Legenda: FSH – folitropin, LH – luteini­ zirajoči hormon, HCG – humani horionski gonadotropin.

807

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI • uspešne akumulacije receptorjev LH v zadnjem delu foli­

kularne faze.

rupturiranih delov endometrijskih žlez, vendar je po svoji količini bistveno manjša kot v prvih dneh. Pod vplivom

Steroidogeneza doseže svoj vrh osmi do deveti dan po ovu­

estrogenov začno epitelijske celice iz robov odprtih žlez

laciji. Rumeno telo izloča tudi inhibin A, ki prav tako dose­

preraščati razgaljeno vezivno stromo. S proliferacijo veziv­

že vrh v sredini folikularne faze. Zaradi negativne povrat­

nih celic nastaja nova funkcionalna plast endometrija. Mi­

ne zveze s hipofizo sinergistično delovanje progesterona in

totsko aktivnost in proliferacijo žil spodbujajo tudi v stromi

estradiola postopno zmanjšuje sproščanje LH, estradiol in

nastajajoči rastni faktorji VEGF in TGF-β. Žleze so najprej

inhibin A pa zmanjšujeta izločanja FSH. Ko serumska kon­

ravne in ozke, v kasni proliferacijski fazi pa se zvijugajo in

centracija LH doseže kritično vrednost, pod katero se lu­

pred ovulacijo je endometrij debel od 2 do 3 mm.

tealna funkcija ne vzdržuje več, sledi regresija rumenega

Sekrecijska faza se začne po ovulaciji pod vplivom proge­

telesca. Propadle celice odstranijo makrofagi, na njihovem

sterona. Žlezne celice kopičijo glikogen in močno vakuo­

mestu nastane brazgotina iz gostega vezivnega tkiva, ki jo

lizirajo. V sredini sekrecijske faze dosežejo žleze največjo

imenujemo belo telesce (corpus albicans).

zvijuganost in začne se sekrecija v njihov lumen. Ob spiral­

Če pride do oploditve, vgnezdeni zarodek izloča humani

nih arterijah se pojavi stromalna predecidualizacija, sama

horionski gonadotropin (hCG), ki podaljša funkcionalnost

stroma je edematozna in kapilare segajo do površine endo­

rumenega telesa, saj ima enako biološko aktivnost kakor

metrija. Regresija rumenega telesca in padec koncentraci­

LH (slika 5.27). V nosečnosti humani horionski gonadotro­

je progesterona povzroči vazokonstrikcijo spiralnih arterij.

pin vzdržuje delovanje rumenega telesca.

Sledi ji ishemija in odmiranje kapilarnih endotelijskih celic

Zaradi regresije rumenega telesca, majhnih serumskih kon­

nad zožitvijo, te pa so vzrok krvavitvi v endometrij, njego­

centracij progesterona, estradiola in inhibina A začne dva

vi nekrozi in luščenju funkcionalnega dela med menstru­

do tri dni pred menstruacijo ponovno naraščati sproš­ča­

acijo. Na koncu menstruacijske faze ostane samo bazalna

nje FSH in LH iz hipofize kot posledica spremembe pulzne

plast endometrija.

frekvence gonadoliberina (GnRH). Ponovni dvig koncen­ tracije FSH povzroči selekcijo foliklov, ki po povprečno 70

Menstruacijski ciklus so sinhronizirane spremembe na

dneh razvoja v antralni fazi kot nova kohorta poznih an­

ravni jajčnika, jajcevodov, maternice in nožnice. Vzdržu­

tralnih terciarnih foliklov vstopijo v zadnjih 14 dni razvo­

jejo ga povratne zveze s hipofizo in hipotalamusom, ki se

ja. Obdobje naraščanja FSH od predmenstrualnega začet­

na reakcijo tarčnih tkiv odzivata s spremenjeno sintezo in

ka do sredine folikularne faze imenujemo okno FSH in ne­

sproščanjem gonadotropnih hormonov.

posredno vodi selekcijo dominantnega ovulacijskega foli­ kla (slika 5.28). Endometrijski ciklus. Cikličnemu nastajanju hormonov v

AMENOREJA

jajčniku sledijo endometrijske spremembe, ki jih delimo v

Opredelitev. Normalne menstrualne krvavitve se pojavlja­

tri faze: menstruacija ter proliferacijska in sekrecijska faza.

jo običajno v razmaku 21 do 35 dni (eumenoreja). Krvavitve,

Menstruacija je ciklična krvavitev iz maternice zaradi luš­

pri katerih so razmiki med menstruacijami od 6 tednov do

čenja sekrecijsko spremenjenega endometrija. Prvi dan

6 mesecev, imenujemo oligomenoreja. Amenoreja pomeni

menstruacije označujemo kot prvi dan vaginalne krvavi­

izo­stanek menstruacije za več kot 6 mesecev, je lahko pre­

tve, normalno traja od 4 do 8 dni in po skupni količini kr­

hodna, občasna ali stalna.

vi ne presega 80 ml.

Amenoreja ni samostojna bolezen, ampak simptom, ki se

Proliferacijska faza se začne četrti do peti dan ciklusa, ko

pojavlja v nekaterih fizioloških razmerah ali spremlja mot­

je končano luščenje funkcionalnega sloja endometrija.

nje v delovanju hipotalamusa, hipofize, jajčnikov, materni­

Menstruacijska krvavitev se lahko nadaljuje in izhaja iz

ce ali nožnice.

100 pg/ml

10 IU/l 8 IU/

50 pg/ml Inhibin B

5 IU/l 4 IU/l Menstruacija 23

808

24

25

26

27

0 1 Dan ciklusa

2

FSH LH

3

4

5

Slika 5.28 Spreminjanje gonado­ Inhibin A tropinov in ovarijskih hormonov v prehodu med luteinsko in foliku­ larno fazo Legenda: FSH – folitropin, LH –luteini­ zirajoči hormon.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Tabela 5.46

Vrste in vzroki amenoreje

Hipotalamične amenoreje (hipogonadotropne) • Funkcionalne motnje: čezmerna telesna aktivnost, hujšanje, stres, anorexia nervosa, namišljena nosečnost (pseudocyesis) • Tumorji in infiltrativne lezije • Izolirano pomanjkanje GnRH (Kallmannov sindrom) • Psihotropna zdravila Hipofizne amenoreje (hipogonadotropne)

• H ipopituitarizem • H iperprolaktinemija • P rirojene motnje: izolirano pomanjkanje gonadotropinov

Ovarijske amenoreje (večina hipergonadotropnih)

genezija gonad in disgeneza gonad ob normalnem ali patološkem kariotipu A Pomanjkanje encimov jajčnika, ki sodelujejo v steroidogenezi Sindrom rezistentnega jajčnika Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) Prezgodnja odpoved jajčnikov zaradi avtoimune bolezni ali mozaičnih oblik ovarijske disgeneze Tumorji jajčnika, ki uničijo tkivo jajčnika, ali tumorji, ki izločajo veliko estrogenov, androgenov ali hCG (humanega horionskega gonadotropina) • Obsevalna terapija in kemoterapija tumorjev • • • • • •

Periferne amenoreje (eugonadotropne)

• Anatomske nepravilnosti rodil, ki povzročijo motnje pri odtekanju menstrualne krvi (kriptomenoreje). V to skupino

sodijo zlepljene sramne ustne, nepredrta deviška kožica, prečna pregrada nožnice, agenezija ali stenoza vratu mater­ nice ali agenezija nožnice. Povzročijo zastoj in kopičenje menstrualne krvi v nožnici ali maternici. • Anomalije razvoja maternice ali agenezija maternice in nožnice (Sindrom Mayer-Küster-Rokitansky) • Razvojne nepravilnosti zaradi endokrinih motenj: testikularna feminizacija – sindrom neobčutljivosti za androgene, moški hermafroditizem z inhibicijo Müllerjevih vodov • Pridobljene okvare maternice ali maternične sluznice z atrofijo endometrija: posttravmatske sinehije (Ashermanov sin­ drom) ali sinehije vnetnega izvora. V to skupino spada tudi stenoza vratu maternice zaradi vnetja ali kirurškega posega (konizacije). Bolezni štitnice in nadledvičnih žlez • • • • • •

Hipotiroza Hipertiroza Kongenitalna adrenalna hiperplazija Cushingov sindrom Addisonova bolezen Virilizirajoči tumorji nadledvične žleze

Fiziološke amenoreje so tiste v predpubertetni dobi, v no­

sih zaradi suhe nožnice (disparevnija), vazomotorna simp­

sečnosti, med dojenjem ter po menopavzi. Amenorejo kot

tomatika navalov vročine, osteopenija oz. osteoporoza, izo­

simptom lahko povzročijo tudi različna neginekološka bo­

stanek ali slabše razviti sekundarni spolni znaki in poraš­

lezenska stanja.

čenost. Drugi znaki so povezani z etiološkimi vzroki ame­

Primarna amenoreja je odsotnost menarhe pri dekletu,

norej in so lahko zelo raznoliki: znaki androgenizacije,

starem 16 let ali več, ki ima razvite drugotne spolne znake.

manjša telesna višina in drugi znaki Turnerjevega sindro­

Prevalenca je 0,3 odstotka.

ma (ovarijska disgeneza), golša in ščitnična simptomatika,

Sekundarna amenoreja je odsotnost spontane krvavit­ ve

galaktoreja, znaki, povezani s hipopituitarizmom ipd.

(menstruacije) v obdobju, daljšem od šest mesecev pri žen­ ski, ki je že menstruirala. V rodni dobi ima sekundarno ame­

Diagnoza. Diagnozo amenoreje oz. njenega vzroka postavi­

norejo okoli 3 odstotke žensk. Veliko pogosteje spremlja tiste

mo s pomočjo podatkov iz anamneze, fizikalnega pregleda

ženske, ki se zdravijo zaradi neplodnosti (okoli 10 odstotkov).

ter endokrinoloških testov. S klinično preiskavo ocenjujemo

Amenoreje ločimo po vzroku za nastanek: tiste, ki so pogo­

izgled in sorazmerje telesa, sekundarne spolne značilnosti, z

jene z motnjami delovanja hipofize in hipotalamusa (cen­

ginekološko preiskavo pa zunanji izgled spolovila in rodila.

tralne amenoreje), tiste, ki imajo vzrok v ovariju (ovarijske

Natančnejšo oceno rodil, še posebno maternične votline in

amenoreje) ali v patoloških spremembah maternice ali nož­

endometrija, je mogoče opraviti z ultrazvočnim pregledom.

nice (periferne amenoreje) (tabela 5.46).

Osnovni testi, s katerimi opredelimo vzrok amenoreje, so določitve serumskih vrednosti:

Klinična slika. Ob daljšem izostanku menstruacije so lah­

• FSH in LH,

ko navzoči znaki zmanjšanega izločanja in delovanja estro­

• prolaktina (PRL) in

genov: pičla vaginalna sekrecija, težave pri spolnih odno­

• tirotropina (TSH).

INTERNA MEDICINA

809

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Določanje estradiola v serumu ne pove dosti, saj imajo že

Etiopatogeneza

njegove normalne vrednosti velik razpon. Ko so navzoči zna­

Funkcionalne hipotalamične amenoreje. Pogosti vzroki

ki androgenizacije, določamo serumske koncentracije testo­

so dolgotrajen stres, kronične bolezni, izguba telesne teže

sterona, androstendiona in dehidroepiandrosteron-sulfata

ali premajhna telesna teža in čezmerna telesna aktivnost.

(DHEAS). Osnovne vzroke za nastanek amenoreje ugotavlja­

Ta vrsta amenoreje se pojavlja pri anoreksiji nervozi, red­

mo tudi s testi, s katerimi izzovemo menstrualno krvavitev.

keje pri bulimiji. Pogosta je pri ženskah, ki intenzivno tre­

Test s progesteronom izvedemo s 5- do 7-dnevnim dajanjem

nirajo vzdržljivostne športne zvrsti (tek na dolge proge, tek

gestagenov (npr. medroksiprogesteron 2-krat 10 mg na dan).

na smučeh), in pri baletkah, pri katerih se prepletata oba

Krvavitev se pojavi tri do pet dni po prenehanju terapije le v

dejavnika – čezmerna telesna dejavnost in majhna telesna

primeru, ko je bil endometrij predhodno primerno stimuli­

teža. Pojavlja se tudi pri rekreativnih športnicah, ki preti­

ran z endogenim estradiolom. Če izzovemo krvavitev (poziti­

ravajo s telesno dejavnostjo. Eden neposrednih patogenet­

ven test), imamo opraviti z normo- ali hiperes­trogenemijsko

skih dejavnikov je premajhna količina telesne maščobe in

amenorejo. Negativen test (krvavitev izostane) dokazuje hi­

zato nizka koncentracija hormona maščobnih celic – lepti­

poestrogenemijsko ali pa uterino ameno­rejo.

na, ki se na ravni hipotalamusa vpleta v urejanje hipotala­

Estrogensko-gestagenski test. Za razlikovanje med hipoes­

mo-hipofizno-gonadne osi.

trogenemijsko in uterino amenorejo se poslužujemo estro­

Organske oblike hipotalamične amenoreje so posledica

gensko-gestagenskega testa s tabletami, ki vsebujejo kom­

okvare hipotalamusa zaradi rasti tumorja, zaradi poškod­

binacijo estrogena in gestagena (običajno tablete za pre­

be, krvavitve, okužbe (tabela 5.46). Redek vzrok hipotala­

prečevanje zanositve). Po odtegnitvi tablet bolnica krvavi

mične amenoreje je hipogonadotropni hipogonadizem ali

le v primeru, če je endometrij proliferiral. Če je test negati­

Kallmannov sindrom, nastane pa zaradi motenega embrio­

ven (krvavitev izostane), gre za okvarjen endometrij (uteri­

nalnega razvoja nevronov, ki izločajo GnRH, pogosto ga

na amenoreja), odsotnost maternice ali oviro pri odtekanju

spremlja okvarjen voh. Bolnice imajo primarno amenorejo,

krvi iz maternice ali nožnice.

puberteta ne nastopi. Incidenca bolezni je 1/10.000 novoro­ jenih, pogosteje se pojavlja pri moških kot ženskah (4 : 1).

Zdravljenje. Skušamo odpraviti vzrok amenoreje. V prime­ rih, ko vzroka ni mogoče odpraviti, se odločimo za nadomest­

Diagnoza. Diagnozo hipotalamična amenoreja postavimo

no zdravljenje s spolnimi hormoni. V izbranih primerih pos­

z izključevanjem drugih vrst amenorej (hipofizne, ovarij­

kušamo povrniti plodnost bolnice s spodbujanjem ovulacije.

ske in periferne). Bolnice imajo znižane ali nizko normalne

Namen zdravljenja z estrogeni je vzpostaviti normalno es­

gonadotropine, posebno LH, FSH je v normalnem območju

trogensko stanje. Pred uvedbo zdravljenja moramo izklju­

za folikularno fazo ciklusa. Gonadotropinska konstelacija

čiti vse kontraindikacije za jemanje estrogenov. Nadomeš­

je torej podobna tisti pred puberteto. Test s progesteronom

čanje estrogenov je lahko oralno, parenteralno, transvagi­

je negativen – prekinitvene krvavitve ni. Pri funkcionalnih

nalno ali transdermalno. Pri bolnicah, ki imajo materni­

oblikah z magnetno resonanco ne odkrijemo nepravilnosti,

co, je nujno treba dodati gestagen, ki prepreči hiperplazi­

pri organskih oblikah pa se v hipotalamusu prikaže pato­

jo endometrija in omogoči njegovo sekretorno transforma­

morfološki vzrok hipotalamične okvare.

cijo. Po prekinitvi dodajanja gestagena se pojavi menstru­ alna krvavitev.

Zdravljenje. V prvi vrsti odstranimo vzrok hipotalamične

Ko želimo vzpostaviti ovulacijo, uporabimo klomifen ci­

amenoreje. Če to ni mogoče, lahko vzpostavimo normal­

trat ali spodbujanje z gonadotropini, redkeje z GnRH. Pri

no izločanje gonadotropinov z intermitentnim dajanjem

neplod­nosti zaradi hiperprolaktinemije uporabljamo dopa­

GnRH s črpalko, preprosteje pa spodbudimo ovulacijo z

minske agoniste (glej poglavje Hiperprolaktinemija in pro­

injekcijami gonadotropinov, če bolnica želi zanositi. Če ni­

laktinomi).

ma te želje, ji predpišemo hormonsko nadomestno zdrav­ ljenje ali kontracepcijske tablete, da preprečimo nastanek

HIPOTALAMIČNE AMENOREJE

osteoporoze in druge posledice dolgotrajnega pomanjkanja

Opredelitev. Hipotalamične amenoreje so najpogostejše

estrogenov.

hipogonadotropne amenoreje. Nastanejo zaradi motenega pulzatilnega izločanja GnRH, kar povzroči moteno izloča­

HIPOFIZNE (HIPOGONADOTROPNE) AMENOREJE

nje gonadotropinov, posebno LH. Posledica je moteno do­

Opredelitev. Hipofizne amenoreje nastanejo zaradi okvare

zorevanje ovarijskih foliklov in odsotnost ovulacijskega vr­

gonadotropnih celic hipofize. Najpogostejšo funkcionalno

ha LH. Vzroki hipotalamičnih amenorej so v večini prime­

okvaro gonadotropnih celic povzroča hiperprolaktinemi­

rov funkcionalni, veliko redkeje pa organski.

ja (glej poglavje Hipotalamus in hipofiza), organsko pa hi­

810

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

pofizni tumorji. Tedaj se amenoreja pojavlja v sklopu hipo­

vrat zaradi duplikature kože (pterygium colli), nizko nasa­

pituitarizma. Hiperprolaktinemijo ugotovimo pri 30 odstot­

jeno lasišče na vratu, širok prsni koš in prirojene razvojne

kih žensk s sekundarno amenorejo.

nepravilnosti notranjih organov (koarktacija aorte, dilata­ cija aortnega loka, bikuspidalna aortna zaklopka, nepra­

Zdravljenje hiperprolaktinemije je opisano v ustreznem

vilnosti ledvic in sečevodov). Sekundarni spolni znaki so

poglavju. Druge bolnice s hipogonadotropno amenorejo

odsotni, bolnice imajo primarno, lahko pa tudi sekundarno

zdravimo z nadomeščanjem hormonov; ko želijo zanositi,

amenorejo. Pri mozaičnih variantah Turnerjevega sindro­

pa z gonadotropini.

ma je večinoma prisotna sekundarna amenoreja brez pri­ druženih nepravilnosti notranjih organov. Trajanje men­

OVARIJSKE AMENOREJE RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI JAJČNIKOV

struacijskega ciklusa je odvisno od zalog in hitrosti propa­

Opredelitev. Gonadna disgeneza je pomanjkljiv razvoj go­

opazujemo tudi pri ženskah, ki imajo delecijo ali transloka­

nad. Če je prisotna zasnova, vendar se jajčnika iz nje nista

cijo v predelu Xq13-q26 (skupina genov POF1 in POF2),

razvila, govorimo o aplaziji. Agenezija je razvojna nepra­

medtem ko nepravilnosti kratkega kraka kromosoma X v

vilnost, pri kateri ni niti zasnove za razvoj gonad. Namesto

splošnem ne motijo delovanja jajčnikov.

jajčnika najdemo gonadni trak, ki ga sestavlja vezivno tki­

Testikularna feminizacija. Motnje v razvoju spola so po­

vo, brez primordialnih foliklov. Če so folikli prisotni, ven­

sledica neodzivnosti na androgene, zaradi mutacij v genu

dar sta jajčnika manjša od povprečne velikosti, stanje opi­

AR, ki kodira androgeni receptor. Fenotip je pri popolni ne­

sujemo kot hipoplazijo, nezadostno celično in volumsko

odzivnosti ženski, z ženskim zunanjim spolovilom, nožni­

razvitost organa. Neodvisno od vzroka in obsega uvrščamo

ca se konča slepo, testisi pa ostanejo v trebušni votlini ali

vsa našteta stanja med motnje v razvoju spola.

v ingvinalnem kanalu. Retinirani testisi se pogosto malig­

danja primordialnih foliklov. Podoben klinični potek lahko

no preobrazijo, zato jih moramo operativno odstraniti že v Epidemiologija. Gonadna disgeneza je prisotna pri 1/4.500

otroštvu. Dojke so lahko minimalno razvite zaradi perifer­

živorojenih otrok.

ne aromatizacije androgenov v estrogene.

Etiopatogeneza. Pri osebah z ženskim fenotipom delimo

Diagnoza. Običajno jo postavimo v pubertetnem obdobju

vzroke za gonadno disgenezo v več skupin glede na kro­

zaradi primarne amenoreje ali že v otroštvu kot viriliza­

mosomski spol (tabela 5.47). Najpogostejši vzrok je izguba

cija zunanjega spolovila. Ob kliničnem pregledu tudi do­

enega kromosoma X (Turnerjev sindrom in njegove razli­

ločimo serumske vrednosti gonadotropinov, estradiola in

čice).

drugih steroidnih hormonov. Prisotnost gonad in mater­ nice opredelimo s slikovnimi metodami (ultrazvočni preg­

Klinična slika. Klinična slika je odvisna od etiologije go­

led, MR male medenice), redkeje je potrebna laparoskopi­

nad­ne disgeneze. Ločimo tri osnovne slike:

ja. S citogenetskimi in molekularnogenetskimi preiskava­

• primarna amenoreja brez sekundarnih spolnih znakov,

mi ugotavljamo vzrok gonadne disgeneze. Zaradi pogostih

• primarna amenoreja z razvitimi sekundarnimi spolnimi

raz­vojnih nepravilnosti drugih organov moramo opraviti

znaki in

tudi ustrezne preiskave srca, ledvic in okostja.

• sekundarna amenoreja.

Turnerjev sindrom. Za bolnice je značilen hipergonado­

Zdravljenje. Bolnice z disgenezo gonad potrebujejo ­hormonsko

tropni hipogonadizem. Fenotip oblikujejo nizka rast, širok

nadomestno zdravljenje. Namen zdravljenja je s­ podbuditi

Tabela 5.47

Vzroki za gonadno disgenezo pri osebah z ženskim fenotipom

VZROK

PRIMERI

Nepravilnosti v številu spolnih kromosomov

45,X (klasični Turnerjev sindrom); ­mozaicizem ­kromosoma X (45,X/46,XX in 45,X/47,XXX)

Nepravilnosti v zgradbi spolnih kromosomov

Delecije/duplikacije kratkega (Xp) ali dolgega kraka (Xq); izokromosom X; translokacije med kromosomom X in avtosomnim kromosomom

Mutacije v različnih genih na spolnih ali avtosom­ Premutacija v genu FMR1 (premutacija sindroma fragilnega kromosoma nih kromosomih pri kromosomskem spolu 46,XX X); mutacije v genu FOXL2 (sindrom BPES); mutacije v genu LMNA (Ma­ loufov sindrom); mutacije v genu LARS2 (Perraultov sindrom) Mutacije v različnih genih na spolnih ali avtosom­ Mutacije v genu AR (neodzivnost na testosteron ali testikularna femini­ nih kromosomih pri kromosomskem spolu 46,XY zacija); mutacije v genu za encim 5-alfa reduktaza

INTERNA MEDICINA

811

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI razvoj sekundarnih spolnih znakov in kasneje prepreči­

primordialnih foliklov ali pospešene folikularne atrezije.

ti posledice hipoestrogenemije. Pri bolnicah, ki imajo kro­

Ko se zaloge primordialnih foliklov zmanjšajo pod kritično

mosom Y, je treba laparoskopsko odstraniti gonadno tkivo,

število 1000–1500, se menstruacijski ciklus konča.

saj lahko nastane disgerminom ali gonadoblastom v 20 do

Vzroki za prezgodnjo menopavzo so številni – genetski, av­

30 odstotkih. Bolnice z disgenezo gonad in razvito materni­

toimunski in iatrogeni, v več kot polovici primerov pa so

co lahko uresničijo biološko materinstvo s podarjeno jajč­

multifaktorski ali ostanejo nepojasnjeni (idiopatska POI).

no celico.

Novejša poročila dokazujejo tudi pomembno vzročno pove­ zanost s kemičnimi povzročitelji hormonskih motenj.

ANOVULACIJSKA AMENOREJA

Genetski vzroki so večinoma enaki kot pri ovarijski disge­

Opredelitev. Anovulacijska amenoreja je motnja v ciklič­

nezi. Odsotnost enega kromosoma X moti mitotično delitev

nem dozorevanju jajčne celice in z njo povezanem nasta­

praspolnih celic v oogonije in v naslednji stopnji oogeneze

janju spolnih hormonov. Neposredna posledica so motnje

tudi mejotično delitev v primarne oocite. Za diferenciacijo

endometrijskega ciklusa.

sta potrebni dve kopiji genov skupine SHOX, ki fiziološko uidejo inaktivaciji enega kromosoma X, zato je število pri­

Epidemiologija. Amenorejo ima 75 do 85 odstotkov žensk

marnih jajčnih foliklov zmanjšano že v fazi intrauterinega

z anovulacijo, motnje ovulacije pa so prisotne pri 18 do 25

razvoja in pospešena atrezija se nadaljuje tudi po rojstvu.

odstotkih neplodnih žensk.

Do kritičnega zmanjšanja njihovega števila lahko pride že v otroškem obdobju in POI nastopi pred menarho s klinič­

Etiopatogeneza. Anovulacija je lahko posledica motenj v

no sliko primarne amenoreje ali kadar koli pred 40. letom.

nastajanju in izločanju gonadotropinov (hipogonadotrop­

Nekatere genske nepravilnosti (mutacije v genih FOXL2,

na amenoreja), sindroma policističnih jajčnikov (evgonado­

BMP15, GALT, NOBOX, FIGLA, v skupini genov POF1 in

tropna amenoreja) ali hiperprolaktinemije. Redek vzrok je

POF2, premutacija v genu FMR1) neposredno vplivajo tu­

neodzivnost jajčnika na gonadotropine zaradi mutacij v ge­

di na hitrost folikularne atrezije, zato se ob normalnem za­

nu za receptorja FSH ali LH, genetske napake so lahko pri­

četnem številu primordialnih foliklov njihova zaloga hitre­

sotne tudi v genih, ki so povezani s sintezo inhibina.

je zmanjšuje proti kritični vrednosti. Avtoimunski mehanizem povzroči POI v 20 odstotkih. Po­

Klinična slika, diagnoza in zdravljenje so odvisni od etio­

gosti spremljajoči bolezni sta avtoimunska bolezen šči­

logije anovulacije. Obdobja amenoreje se lahko izmenju­

tnice in Addisonova bolezen, pri katerih se lahko pojavi­

jejo z obdobji oligomenoreje, za bolnice je značilna tudi

jo tudi protiovarijska protitelesa ali protitelesa za recep­

neplodnost. Zato so diagnostični postopki in zdravljenje

torje FSH in LH ter protitelesa za zono pelucido jajčne ce­

usmerjeni v želje bolnice glede zanositve ali pa v regula­

lice. Pri bolnicah z avtoimunim poliglandularnim sindro­

cijo endometrijskega ciklusa in preprečevanje hiperplazi­

mom tipa 1 se POI pojavlja v 60 odstotkih, pri tipu 2 pa v

je endometrija.

25 odstotkih.

Za opis sindroma policističnih jajčnikov in hiperprolakti­

Med iatrogene vzroke prezgodnje menopavze spadajo ki­

nemije glej ustrezno poglavje.

rurški posegi na adneksih ter radioterapija in kemoterapi­ ja, ki najprej prizadeneta hitro se deleče granulozne celice

PREZGODNJA OVARIJSKA INSUFICIENCA

in celice teke, kasneje antralne folikle in nato preantralne

Opredelitev. Menopavza je zadnja spontana menstruacija.

folikle. Odpoved jajčnika je odvisna od vrste in odmerka ci­

Če nastopi pred 40. letom starosti, jo opredelimo kot pre­

tostatika ter starosti bolnice v času zdravljenja. S starostjo

zgodnja menopavza, pred 45. letom pa kot zgodnja meno­

postaja jajčnik bolj občutljiv. V zgodnjem reproduktivnem

pavza. Izraz prezgodnja odpoved jajčnikov se opušča za­

obdobju lahko z zamrzovanjem jajčne celice ali tkiva jajčni­

radi psihološko negativne povezave z reševanjem neplod­

ka pred predvidenim zdravljenjem s kemo- ali radioterapijo

nosti; nadomestil ga je izraz prezgodnja ovarijska insufici­

ohranimo bolničin genetski material.

enca (POI). Klinična slika. Hormonske spremembe povzročijo simpto­ Epidemiologija. V splošni populaciji ima POI 1 do 2 odstot­

me in klinične znake, ki jih s skupnim imenom opisujemo

ka žensk, starih manj kot 40 let, in 0,1 odstotka žensk, mlaj­

kot menopavzni sindrom (glej stran/poglavje Menopavzni

ših od 30 let.

prehod in pomenopavza). Prevladujejo vazomotorni simp­ tomi (vročinski oblivi in nočno potenje), nespečnost, spre­

Etiopatogeneza. Prezgodnje izčrpanje funkcionalnega tki­

membe razpoloženja ter motnje koncentracije in spomina.

va jajčnikov je posledica zmanjšanega začetnega števila

Spremljajo jih lahko spolne motnje z disparevnijo.

812

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Diagnoza. Diagnozo potrdimo s povečano serumsko kon­

nic so pokazale mikrodelecije v področju 16p11.2 in 17q12.

centracijo FSH > 40 IE/l, ki jo določimo vsaj dvakrat v raz­

Znani povzročitelj je tudi intrauterina izpostavljenost die­

miku vsaj enega meseca. Pri vseh bolnicah s hipergonado­

tilstilbestrolu.

tropno amenorejo pred 40. letom starosti je treba opravi­ ti genetske preiskave, transvaginalni ultrazvočni pregled,

Klinična slika. Ker so nepravilnosti v razvoju Müllerje­

izmeriti mineralno kostno gostoto in opredeliti pridružene

vih vodov zelo raznolike, je klinična slika odvisna od ob­

bolezni drugih endokrinih žlez.

sega nepravilnosti in od prisotnosti pregrade pri odteka­ nju menstrualne krvi. Bolnice imajo normalne sekundar­

Zdravljenje. Nadomestno hormonsko zdravljenje z estrogen­

ne spolne znake, amenoreja pa je posledica motenj odte­

sko gestagenskim pripravkom je indicirano pri vseh ženskah

kanja, saj se kri nabira nad anatomsko prepreko. Imenu­

s POI vsaj do 50. leta starosti. Bolnice potrebujejo genetsko

jemo jo tudi kriptomenoreja ali lažna amenoreja (ameno­

svetovanje in psihično podporo. POI je najpogosteje trajna,

rea spuria). Pregrade nožnice so lahko tudi vzrok za bole­

čeprav so opisane tudi prehodne oblike bolezni. Nekatere

če spolne odnose (disparevnija) ali otežen in podaljšan po­

bolnice kljub povečanim gonadotropinom občasno izloča­

rod (distocija).

jo dovolj estrogenov in imajo lahko celo ovulacije. Spontane

Mayer-Rokitansky-Küster-Hauserjev sindrom je agenezi­

zanositve opisujejo v 3 do 5 odstotkih primerov. Zdravljenje

ja Müllerjevih vodov. Za sindrom so značilni odsotnost nož­

neplodnosti je omejeno na postopke oploditve z biomedicin­

nice ter agenezija, aplazija ali huda hipoplazija maternice.

sko pomočjo z doniranimi jajčnimi celicami.

Zunanje spolovilo je normalno razvito, nožnica je razvita samo v spodnjem delu do himna, jajcevoda pa sta poveza­ na med seboj z vezivnim trakom. Redko je razvita hipopla­

PERIFERNE AMENOREJE RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI MÜLLERJEVIH VODOV

stična maternica z delno delujočim endometrijem.

Opredelitev. Razvojne nepravilnosti delimo v tri skupine:

skupina in obsegajo dvojno maternico (uterus didelphys),

• agenezija Müllerjevih vodov,

enorogo ali dvorogo maternico in pregrade (septum). Pri

• motnje navpičnega (longitudinalnega) spajanja in

enorogi maternici (uterus unicornis) je votlina maternice

• motnje prečnega (transverzalnega) spajanja.

običajno normalno razvita, razviti so tudi maternični vrat

Motnje prečnega spajanja Müllerjevih vodov so največja

in jajcevoda. Drugi, rudimentarni rog lahko komunicira z Epidemiologija. Njihova skupna prevalenca v splošni po­

votlino maternice ali pa ne. Če je v zaprtem rudimentarnem

pulaciji je 6- do 7-odstotna, pri ženskah s ponavljajočimi se

rogu prisoten endometrij, se lahko po menarhi pojavijo cik­

splavi jih najdemo v 16 odstotkih, skupaj s primarno ame­

lične bolečine v trebuhu. Najbolj pogosta razvojna nepra­

norejo pa se pojavljajo v 10 odstotkih. Zaradi skupnega em­

vilnost je pregrada maternice, ki lahko bistveno vpliva na

brionalnega razvoja jih v 35 odstotkih spremlja enostranska

reproduktivno sposobnost ženske (ponavljajoči splavi, pre­

agenezija ledvic, v 10 do 15 odstotkih kostne nepravilnosti,

zgodnji porod, položajne in razvojne nepravilnosti ploda).

redkeje nepravilnosti srčno-žilnega sistema in gluhost.

Motnje navpičnega spajanja nastanejo med kavdalnim de­ lom Müllerjevih vodov in urogenitalnim sinusom ter pri ka­

Etiopatogeneza. Parni paramezonefritični vod (Müllerjev

nalizaciji nožnice. Vidna je aplazija materničnega vratu ali

vod) se razvije v 6. tednu embrionalnega razvoja kot inva­

prečna pregrade nožnice, ki je lahko obstruktivna ali pre­

ginacija celomskega epitelija, lateralno od zgornjega de­

hodna. Zaradi motenj v odtekanju menstrualne krvi nasta­

la mezonefritičnega voda. Njegov razvoj se lahko nadalju­

ne s krvjo napolnjena nožnica (hematokolpos) in/ali ma­

je samo v ženskem zarodku, brez prisotnosti inhibitornega

ternica (hematometra). Zatekanje krvi skozi jajcevode v tre­

de­javnika, ki ga tvorijo Sertolijeve celice. Voda rasteta drug

bušno votlino povzroči hematoperitonej. Podobno klinič­

proti drugemu in se v 9. tednu v medialni liniji zlijeta v en

no sliko vidimo tudi pri zaprti deviški kožici (hymen im­

vod ter oblikujeta maternico, iz zgornjih ločenih polovic pa

perforatus).

nastaneta jajcevoda. Na spodnjem polu nastajajoče mater­ nice raste navzdol tuberkel, se približa urogenitalnemu si­

Diagnoza. Razvojno nepravilnost opredelimo s kliničnim in

nusu in skupaj z njim oblikuje nožnico.

ultrazvočnim pregledom, redkeje je potrebna laparoskopija.

Genetski vzroki niso jasno opredeljeni. Odkriti so številni geni kandidati (npr. LHX1, KLHL4, WNT4), vendar mutacije,

Zdravljenje je odvisno od vrste razvojne nepravilnosti. De­

ki bi zanesljivo povzročile agenezijo vodov, niso poznane.

klice z agenezijo Müllerjevih vodov se psihoseksualno nor­

Napredek v iskanju vzrokov so prinesle asociacijske študi­

malno razvijajo ob pravočasnem in strokovnem vodenju ter

je na celotnem genomu. Prve analize na večjem številu bol­

sodelovanju staršev. Rekonstrukcija nožnice je primerna

INTERNA MEDICINA

813

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI šele v popubertetnem obdobju in je odvisna od ­sodelovanja bolnice po operaciji in njene psihosocialne zrelosti. Bolni­ ce s popolno agenezijo Müllerjevih vodov so lahko genet­ sko matere le v primeru, da zarodek donosi druga ženska

drogenov, 2. oligo- ali anovulacija z motnjami menstrualnega cikla (oligo- ali amenoreja), 3. izključitev bolezni, ki povzročajo podobno klinično sli­

(nadomestna mati).

ko (hiperprolaktinemija, Cushingov sindrom, neklasična

Motnje prečnega spajanja zdravimo s kirurško korekcijo,

oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije, androgeni­

enako tudi obstruktivne pregrade. Čimprejšnje zdravljenje

zirajoči tumorji, motnje v delovanju ščitnice).

je pomembno pri obstruktivnih razvojnih nepravilnostih, saj

Rotterdamska klasifikacija sindroma policističnih jajčni­

zadrževanje menstrualne krvi okvari reproduktivni trakt.

kov, ki je nastala z dogovorom ameriškega in evropskega združenja za reproduktivno medicino (European Society

PRIDOBLJENE PERIFERNE AMENOREJE

for Human Reproduction and Embryology ESHRE/Ameri­

Opredelitev. Pridobljene periferne amenoreje so vedno se­

can Society for Reproductive Medicine ASRM) leta 2003, v

kundarne in sledijo obdobju normalnega menstruacijske­

postopek ugotavljanja vključuje tudi ultrazvočno diagno­

ga ciklusa.

stiko. Po teh merilih je za postavitev diagnoze potrebno, da sta navzoči dve od treh navedenih meril:

Etiopatogeneza in klinična slika. Vzroki so iatrogeni ali posledica dolgotrajnega jemanja zdravil.

1. oligo- ali anovulacija z motnjami menstrualnega cikla (oligo- ali amenoreja),

Zaradi poškodbe bazalne plasti endometrija pri kirur­

2. klinični in/ali biokemični znaki androgenizacije,

ških posegih lahko nastanejo znotrajmaternične sinehije

3. policistični ovariji na ultrazvoku. Za diagnozo zadostu­

(Asher­manov sindrom), invazivni posegi na materničnem

je tipična slika (povečan volumen in število antralnih fo­

vratu pa lahko povzročijo stenozo ali obliteracijo cervikal­

liklov) vsaj enega jajčnika. Razvrstitev foliklov znotraj

nega kanala. V teh primerih gre za pridobljeno motnjo od­

jajčnika, volumen strome jajčnika in ožiljenje strome ne

tekanja menstrualne krvi.

štejejo za diagnostični znak sindroma policističnih jajč­

Amenoreja zaradi atrofije maternične sluznice je lahko po­

nikov.

sledica dolgotrajnega jemanja zdravil, ki vplivajo na men­

Sindrom policističnih jajčnikov moramo razlikovati od mor­

struacijski ciklus. Najpogostejša amenoreja te vrste se poja­

fološkega pojma policistični jajčniki, ki predstavlja zna­čilno

vi po dolgotrajnem jemanju hormonskih kontracepcijskih

ultrazvočno sliko jajčnika z velikim številom foli­klov, ki ni

tablet (amenoreja post pill).

nujno povezana s kliničnimi znaki sindroma poli­cističnih jajčnikov. Policistični izgled jajčnika ima 25 odstotkov zdra­

Terapija znotrajmaterničnih sinehij in stenoze cervikalne­

vih žensk z rednimi menstruacijami in brez znakov andro­

ga kanala je kirurška, z odstranjevanjem zarastlin v mater­

genizacije. Policistične jajčnike najdemo le pri 67 do 86 od­

nični votlini oz. z dilatacijo cervikalnega kanala. Pri bolni­

stotkih bolnic s sindromom policističnih jajčni­kov. Polici­

cah s pokontracepcijsko amenorejo moramo izključiti pre­

stični jajčniki torej niso nujno povezani s hirsu­tizmom, oli­

zgodnjo ovarijsko insuficienco.

go- ali amenorejo in neplodnostjo. Epidemiologija: Klasična oblika sindroma policističnih

SINDROM POLICISTIČNIH JAJČNIKOV Opredelitev. Sindrom policističnih jajčnikov (PCOS) je naj­

jajčnikov (po kriterijih NIH) se pojavlja pri 5–10 odstotkih žensk v rodni dobi. Devetdeset odstotkov žensk z neredni­ mi menstruacijami ima sindrom policističnih jajčnikov.

pogostejša hormonska motnja pri ženskah v rodnem obdo­ bju in najpogostejši vzrok neplodnosti pri ženskah z mot­

Etiopatogeneza. Bolezen se pojavlja družinsko, geni kan­

njami menstrualnega cikla. Sindrom je heterogene etiologi­

didati za nastanek sindroma policističnih jajčnikov vklju­

je in klinične slike. Glavne značilnosti so motnje menstrua­

čujejo tiste, ki uravnavajo folikulogenezo, kakor tiste, ki re­

cijskega cikla, znaki androgenizacije in presnovne motnje,

gulirajo izločanje in delovanje insulina ter izločanje andro­

predvsem insulinska rezistenca. Najpogosteje se simptomi

genov. Ob genetskem nagnjenju so pomembni tudi zunanji

pojavijo že ob menarhi.

vplivi, predvsem porast telesne teže, ki poslabša vse klinič­

Za opredelitev sindroma uporabljamo več meril. Sindrom

ne, presnovne in biokemične znake bolezni. Ženski feno­

policističnih jajčnikov po merilih National Institutes of

tip je raznolik in je opisan spodaj, pri moških pa se kaže s

Health (NIH) iz leta 1990 opredelimo kot:

prezgodnjo plešavostjo, z insulinsko rezistenco in večjo po­

1. klinični znaki androgenizacije (hirsutizem, akne, moški

javnostjo sladkorne bolezni tipa 2. Disfunkcija jajčnika in

tip plešavosti) in/ali zvečana serumska koncentracija an­

veliko število antralnih foliklov v jajčniku dopušča razla­

814

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

go, da je za nastanek sindroma pomembno fetalno obdob­

ši karcinom endometrija zaradi dolgotrajnega spodbujanja

je. Prizadeti jajčnik je genetsko predviden za izločanje več­

z estrogeni, ki so pri bolnicah zvečani (estriol nastaja s pe­

jih koncentracij androgenov že in utero, v otroštvu in med

riferno pretvorbo androgenov v maščobnem tkivu), ob po­

mladostnim obdobjem.

manjkanju progesterona (ker ni ovulacij, ne nastane rumeno telo) pa ni sekretorne preobrazbe endometrija in posledične

Klinična slika. Bolezen je heterogena, pojavi se s puberte­

krvavitve. Pogostejši je tudi ovarijski karcinom. Sindrom po­

to in običajno počasi napreduje. Hitra poslabšanja nasto­

licističnih jajčnikov ščiti bolnice pred osteoporozo.

pijo s porastom telesne teže. Klinične znake lahko razdeli­ mo v tri skupine:

Diagnoza. Diagnozo postavimo na podlagi anamneze o oli­

• androgenizacija,

go- ali amenoreji in klinične slike androgenizacije ali pove­

• motnje menstrualnega cikla in neplodnost,

čane koncentracije androgenih hormonov ter z ultrazvoč­

• presnovne motnje.

no ugotovitvijo policističnih jajčnikov. Z ultrazvočno pre­ iskavo ugotovimo policistične jajčnike tudi pri 20 odstot­

Androgenizacija se kaže kot čezmerna telesna porašče­

kih zdravih žensk z rednimi menstruacijami in brez znakov

nost ali hirsutizem, terminalne dlake rastejo na mestih, ki

androgenizacije. Obratno imajo lahko bolnice izražen sin­

so značilno poraščena pri moških. Lahko se kaže kot mo­

drom policističnih jajčnikov, pa nimajo z UZ vidnih policis­

ška plešavost z izpadanjem las na temenu glave in poglob­

tičnih jajčnikov. Torej ta kriterij ni nujen za postavitev dia­

ljenimi čelnimi zažemi. Tretja oblika je aknavost, ki traja še

gnoze. Bolnici izmerimo telesno višino in težo ter izraču­

po puberteti.

namo indeks telesne mase. Z merjenjem obsega pasu ugo­

Motnje menstrualnega cikla. Osnovna motnja je odsot­

tovimo centralno debelost. Poraščenost semikvantitativno

nost ovulacije zaradi čezmernega izločanja androgenov iz

ovrednotimo s točkovanjem po Ferrimanu in Gallweyu.

ovarijske teke.

Laboratorijske preiskave: testosteron, spolne hormone ve­

Bolnice imajo:

žoči globulin (SHBG), DHEAS, androstendion, LH, FSH,

• oligomenorejo (menstruacija se pojavi na 6 tednov do 6

PRL. Napravimo lahko še 1-miligramski (kratki) deksame­

mesecev) ali • sekundarno amenorejo, ko je izostanek menstruacije

daljši od 6 mesecev.

tazonski test, da izključimo Cushingov sindrom, in določi­ mo 17-hidroksiprogesteron (17-OHP), da izključimo pozno nastalo obliko kongenitalne adrenalne hiperplazije. An­

Zaradi tega tri četrtine bolnic ni plodnih.

drogeni so običajno rahlo zvečani ali celo v zgornjem ob­

Presnovne motnje. Približno polovica bolnic s sindromom

močju normalnih vrednosti. Koncentracija LH je lahko zna­

policističnih jajčnikov je debelih. Neodvisno od debelo­

tno večja od koncentracije FSH, kar pa ni pogoj za diagno­

sti imajo intrinzično periferno insulinsko rezistenco in po­

zo. Tudi PRL je lahko rahlo zvečan, vendar običajno ne čez

sledično hiperinsulinemijo, 20 do 40 odstotkov bolnic ima

50 μg/l. Za opredelitev presnovnih motenj napravimo oral­

moteno toleranco za glukozo ali sladkorno bolezen tipa 2.

ni glukozno tolerančni test in lipidogram.

V enako stari populaciji zdravih žensk je prevalenca 5- do 10-odstotna. Nekatere bolnice imajo akantosis nigrikans,

Diferencialna diagnoza. V diagnostičnem postopku je tre­

kožne spremembe na vratu in v pazduhah, ki nastanejo za­

ba izključiti druge vzroke oligo- ali amenoreje in androge­

radi hude insulinske rezistence. Delovanje insulina je mo­

nizacije:

teno v presnovi ogljikovih hidratov, ne pa v spodbujanju

• hiperprolaktinemijo,

steroidogeneze. Insulin v jajčnikih neposredno spodbuja

• prezgodnjo menopavzo,

tvorbo androstendiona in testosterona.

• Cushingov sindrom,

Zaradi insulinske rezistence imajo bolnice lahko še druge

• pozno nastalo obliko kongenitalne adrenalne hiperplazije,

znake metaboličnega sindroma:

• androgenizirajoče (virilizirajoče) tumorje.

• arterijsko hipertenzijo,

Pri slednjih se simptomi pojavijo iznenada in se hitro slab­

• zvečane trigliceride,

šajo. Spremljajo jih znaki virilizacije, kot so klitoromegali­

• znižano koncentracijo holesterola HDL,

ja, povečanje mišične mase in poglobljen moški glas, česar

• manjše, goste in bolj aterogene delce holesterola LDL.

pri sindromu policističnih jajčnikov praviloma ni. Te spre­

Pri bolnicah so ugotovili moteno fibrinolizo, zvečano kon­

membe nastanejo zaradi zelo velike koncentracije andro­

centracijo CRP (določen z visoko občutljivo metodo) in dru­

genih hormonov, ki jih izločajo androgenizirajoči tumorji.

ge dejavnike tveganja za aterosklerozo. Bolnice v zrelih le­

Koncentracija LH je v tem primeru najpogosteje zavrta. Pri

tih pogosteje zbolevajo za srčno-žilnimi boleznimi.

Cushingovem sindromu in pri hiperprolaktinemiji se lahko

Pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov je pogostej­

razvijejo policistični jajčniki.

INTERNA MEDICINA

815

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Zdravljenje. Če je bolnica debela, je prvi ukrep sprememba

in motnje v koagulaciji.

življenjskega sloga – uravnotežena dietna prehrana z manj

Uspešno vzpostavi ovulacijske cikluse tudi metformin, ki

kalorijami in povečana redna telesna dejavnost. Zmanjša­

ni teratogen, ne povzroča hiperstimulacije jajčnikov in se

nje telesne teže za 3 do 10 odstotkov že bistveno izboljša

uspešno uporablja za zdravljenje neplodnosti pri sindro­

menstrualni ciklus. Z zmanjšanjem maščobnega tkiva in

mu policističnih jajčnikov. Ugodne učinke na plodnost ima

povečano telesno dejavnostjo se izboljša presnovno stanje,

predhodno zdravljenje z metforminom, ki mu sledi klo­

zmanjša se insulinska rezistenca in koncentracija androge­

mifen citrat, ali pa klomifen citrat dodamo metforminu.

nov. Sindrom policističnih jajčnikov zdravimo glede na vo­

Zdrav­ljenje neplodnosti vodi ginekolog endokrinolog.

deči simptom, ki bolnico moti.

Zdravila, ki povečujejo občutljivost za insulin, lahko us­

Ureditev menstruacije. Če bolnica želi le ureditev menstru­

pešno zmanjšajo izločanje androgenov iz jajčnikov in vzpo­

acije, se odločimo za kontracepcijske tablete. Gestagenska

stavijo ovulacijske cikluse. Uporabljamo metformin (1700 do

komponenta v zdravilu je lahko obenem antiandrogen, npr.

2000 mg, razdeljeno v dva dnevna odmerka), ki v nekaj me­

ciproteron acetat ali drospirenon. Ciproteron acetat lahko

secih izboljša hormonske in presnovne kazalnike, pomaga

dodajamo posebej v večjem odmerku, da zmanjšamo zna­

pa tudi pri hujšanju. Metformin ne zmanjšuje koncentraci­

ke androgenizacije. Kontracepcijske tablete uredijo ciklus,

je glukoze v krvi. Ne smemo ga uporabljati pri ledvičnem ali

zmanjšajo izločanje LH in posledično izločanje androgenov.

srčnem popuščanju zaradi nevarnosti nastanka laktacidoze.

Ugodno vplivajo na kožo, aknavost se zmanjša, učinki na po­

Njegov učinek na znake androgenizacije je šibek. Preizkuša­

raščenost pa so različni – pri nekaterih se zmanjša, pri dru­

li so tudi zdravljenje z drugimi zdravili, ki zvečujejo občutlji­

gih ni učinka. Neželeni učinek hormonske terapije je lahko

vost za insulin, na primer z agonisti GLP-1, vendar zdravila

znaten porast telesne teže, ker so bolnice s sindromom poli­

kljub dobrim učinkom na presnovo in telesno težo najbrž ne

cističnih jajčnikov nagnjene k debelosti. Ta zaplet nas po­

bodo v rutinski uporabi, ker so predraga in se dajejo v obliki

gosto odvrne od predpisovanja hormonskih kontraceptivov.

podkožnih injekcij. Zagotovo ima na presnovne motnje naj­

Znake androgenizacije (hirsutizem, moško plešavost)

ugodnejši vpliv sprememba življenjskega sloga s povečano

zdravimo z antiandrogeni, kot je spironolakton (odmerki so

in redno telesno dejavnostjo, zdravo manj kalorično prehra­

100 mg na dan), ki kompetitivno zavira androgene recep­

no in posledičnim zmanjšanjem telesne teže.

torje, pospeši razgradnjo androgenov in zmanjšuje njihovo izločanje iz jajčnikov. Spironolakton lahko kombiniramo s

Prognoza. Bolnice s sindromom policističnih jajčnikov

kontraceptivi. Zdravila delujejo na novo nastale dlake, zato

imajo insulinsko rezistenco, večjo pojavnost sladkorne bo­

se učinki zdravljenja začno kazati šele po treh do šestih me­

lezni tipa 2, arterijske hipertenzije in drugih dejavnikov

secih zdravljenja. Bolnice moramo opozoriti na to. S prene­

tve­ganja za aterosklerozo, zato pogosteje zbolevajo za srč­

hanjem zdravljenja se poraščenost običajno poslabša. Zato

no-žilnimi boleznimi. Pri njih se pogosto razvije sindrom

dajemo spironolakton dve do tri leta, nato ga počasi ukine­

prekinitev dihanja med spanjem, ki je neodvisen dejavnik

mo, tako da razpolavljamo odmerke na tri mesece do 25 mg

tveganja za srčno-žilne bolezni. Zaradi znakov androgeni­

vsak drugi dan. Če se v pol leta stanje poslabša, ponovno

zacije in debelosti so nagnjene k depresiji in anksioznosti.

uvedemo spironolakton.

Pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov je pove­

Bolnice si lahko dlake odstranjujejo mehansko, zelo učin­

čano tveganje za nastanek karcinoma endometrija zaradi

kovito je zdravljenje z laserjem, ki uniči korenine dlak, ki so

kronične anovulacije. Nižjo stopnjo zanositve in večje tve­

v anafazi. Z več ponovitvami se poraščenost trajno zmanjša.

ganje za nastanek spontanih splavov pri tistih bolnicah, ki

Zdravljenje neplodnosti zajema spremembe življenjskega

zanosijo, povezujejo z dolgotrajnim delovanjem višjih kon­

sloga in spodbujanje ovulacije z antiestrogenom klomifen

centracij LH v serumu.

citratom, ki je zdravilo prvega izbora. Priporočeno trajanje zdravljenja je vsaj 6 do 9 ciklov. Če to ni uspešno, pa sti­ mulacijo ovulacije poskusimo z gonadotropini po ustalje­ nih programih. Težava pri stimulaciji z gonadotropini je ne­

MENOPAVZNI PREHOD IN POMENOPAVZA

predvidljiva reakcija jajčnikov, v skoraj 5 odstotkih se lahko

Opredelitev. Perimenopavza je obdobje, ki zajema čas me­

med spodbujanjem ovulacije z gonadotropini razvije sin­

nopavznega prehoda in prvo leto po menopavzi. Zgodnje

drom hiperstimulacije jajčnikov. Za ta najpogostejši zaplet

pomenopavzno obdobje obsega prvih pet do osem let po

spodbujanja ovulacije, ki lahko ogrozi življenje bolnice, so

menopavzi; sledi mu obdobje pozne pomenopavze, ki traja

značilni znatno povečani jajčniki, pojav ascitesa (pri tež­

do konca življenja (slika 5.29).

jih oblikah plevralni in perikardialni izliv), oligurija in/ali anurija, hemokoncentracija, levkocitoza, hipoproteinemija

816

Etiopatogeneza. Menopavzni prehod se začne okoli 40. Leta

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Menarha

Stadij

Menopavza (0)

-5

Terminologija

-4

-3b

-3a

-2

REPRODUKTIVNO OBDOBJE Zgodnje

Trajanje Menstruacijski Nereden/ ciklus reden

Vrh

Pozno

Spremenljivo Reden

-1

+1a

+1b

MENOPAVZNI PREHOD Zgodnji Pozni Perimenopavza Spremenljivo 1-3 leta

Obdobja Reden Spremembe Spremembe frekvence regularnosti/ amenoreje ≥ 60 dni variabilnost ciklusa ≥ 7 dni

+1c

+2

POMENOPAVZA Zgodnja 2 leti 1+1

3-6 let

Pozna Do konca življenja

Slika 5.29 Menopavza in stadiji reproduktivnega staranja starosti, lahko pa že prej, in ga delimo v zgodnjo in pozno

nja ter motnje koncentracije in spomina. V poznem pome­

fazo. V zgodnji fazi menopavznega prehoda se spremeni re­

nopavznem obdobju vse bolj izstopajo simptomi in znaki

gularnost menstruacijskega ciklusa, variacije znotraj dese­

urogenitalne atrofije, ki zajamejo nožnico, zunanje spolo­

tih zaporednih ciklusov so večje kot sedem dni. Za pozno

vilo in vezivno-mišične strukture medeničnega dna. Sprem­

fazo menopavznega prehoda so značilna obdobja ameno­

ljajo jih tudi spolne motnje z disparevnijo. V pomenopavzi

reje, ki trajajo 60 dni ali več, poruši se regularnost ciklusa

izzveni zaščitni učinek estrogenov na žilno steno, prav tako

in ta postane nereden z variacijami več kot 20 dni med za­

se spremenijo učinki na presnovo lipoproteinov in lipidov.

porednimi ciklusi.

Pospeši se ateroskleroza in z njo narašča delež srčno-žilnih

Spremembe so posledica postopnega zmanjševanja števila

bolezni. Pridružijo se jim izgubljanje mišične mase (sarko­

in tudi kakovosti jajčnih foliklov, upad plodnosti pa se po­

penija) in kostnine (osteoporoza).

javi že v starosti okrog 37 let. Manjša kohorta foliklov izlo­ ča manj estradiola. Zato se zaradi negativne povratne zveze

Zdravljenje. Menopavzne simptome in znake zdravimo in­

okrepi delovanje hipofize. Spodbuda z blago zvečanimi se­

dividualno. Pomembno je osveščanje o zdravem načinu

rumskimi koncentracijami FSH lahko vzdržuje menstrua­

živ­ljenja s spodbujanjem redne telesne aktivnosti in pri­

cijski ciklus še nekaj let in znižanje serumske koncentraci­

merne uravnotežene prehrane. Še vedno pa je najučinkovi­

je estradiola nastopi šele eno do dve leti pred menopavzo.

tejše hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ), zato je pr­

Po 40. letu starosti vse več dominantnih foliklov ne doseže

vi izbor za srednje močne in zelo izrazite težave.

ovulacijske zrelosti. Pojavijo se ciklusi brez ovulacije, ki se

Hormone vnašamo v telo v različnih farmacevtskih obli­

podaljšujejo in vodijo v redke (> 38 dni) in neredne (varia­

kah (tablete, obliži, pršila, kreme in geli, injekcije, vaginal­

cija > 20 dni) menstruacije ali celo v obdobja amenorej. Ko

ni obročki) in v različni sestavi. Bistvo zdravljenja je nado­

se zaloge primordialnih foliklov zmanjšajo pod 1000–1500,

meščanje estrogenov, dodatek progesterona ali ustreznega

nastopi menopavza.

gestagena pa zaščiti endometrij pred hiperplazijo in karci­

V zgodnji pomenopavzi prevladujejo fiziološki procesi pri­

nomom (kombinirano zdravljenje).

lagajanja na spremenjeno hormonsko ravnotežje v tele­

Ločimo sekvencijsko in kontinuirano hormonsko nadome­

su in na pomanjkanje estrogenov. Serumska koncentraci­

stno zdravljenje. Sekvencijsko zdravljenje je kombinirano

ja estradiola postopno pada prvi dve leti po menopavzi do

ciklično, posnema menstruacijski ciklus, ženske imajo ob

vrednosti, ki je desetkrat manjša kot med ovulacijo. Zmanj­

tem mesečno odtegnitveno krvavitev, in je zato primerno za

ša se tudi serumska koncentracija estrona, vendar je nje­

perimenopavzno obdobje. Kadar krvavitve pri dolgotrajni

gov relativni padec manjši kot pri estradiolu, samo 50 od­

uporabi hormonskega nadomestnega zdravljenja niso za­

stotkov. Obratno kot velja za estradiol, pa serumska kon­

želene, je smiselno kontinuirano kombinirano zdravljenje,

centracija FSH prvi dve leti po menopavzi še vedno niha in

predvsem v pomenopavznem obdobju, za ženske, ki ­imajo

doseže največje vrednosti 5 do 8 let po menopavzi.

maternico. Kontraindikacije za hormonsko nadomestno zdravljenje

Klinična slika. Hormonske spremembe povzročijo simpto­

so:

me in klinične znake, ki jih s skupnim imenom opisujemo

• rak dojke,

kot menopavzni sindrom. V zgodnjem pomenopavznem

• hormonsko odvisni rak jajčnika,

obdobju prevladujejo vazomotorni simptomi (vročinski ob­

• srčno-žilne bolezni (koronarna bolezen, možganska kap,

livi in nočno potenje), nespečnost, spremembe razpolože­

INTERNA MEDICINA

tranzitorna ishemična ataka),

817

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI • hiperplazija ali rak endometrija,

pa so glavni klinični znaki neredni menstruacijski ciklus z

• nepojasnjena krvavitev iz nožnice,

velikimi variacijami med zaporednimi ciklusi, anovulacija

• arterijska ali venska trombembolija,

in hipermenoreja. Zaradi prekomernega izločanja estroge­

• aktivna bolezen jeter.

nov je rast endometrija spremenjena, pojavi se kompleks­

Sama prisotnost dejavnikov tveganja za nastanek srčno-žil­

na hiperplazija, ki je lahko tudi atipična. V pomenopavz­

nih bolezni, kot sta arterijska hipertenzija in sladkorna bo­

nem obdobju je najpogostejši simptom ponovna krvavitev

lezen, ki sta ustrezno zdravljeni, ne pomeni kontraindi­

iz maternice, prav tako zaradi hiperplazije endometrija, ki

kacije za hormonsko nadomestno zdravljenje. Tveganje za

lahko preraste v endometrijski karcinom.

srčno-žilne bolezni se ne poveča, če hormonsko nadomest­

Če tumorske celice izločajo androgene, so bolnice zara­

no zdravljenje uporabljajo ženske, stare od 50 do 59 let, in

di visoke serumske koncentracije androgenov amenoroi­

če pri začetku jemanja od menopavze ni minilo več kot de­

čne in virilizirane: imajo povečan klitoris, poraščene so

set let. Tveganje za nastanek venskih trombembolizmov je

izrazito po moškem tipu, imajo androgeno alopecijo, doj­

povečano, vendar manjše pri transdermalnih oblikah hor­

ki pa atrofični, glas postane globlji in lahko se poveča mi­

monskega nadomestnega zdravljenja. Pojavnost raka dojk

šična masa.

je manjša kot 1/1000 na leto uporabe hormonskega nado­ mestnega zdravljenja, kar je enako tveganju zaradi sede­

Zdravljenje. Tumorje zdravimo z operacijo, največkrat z la­

čega načina življenja, debelosti ali pitja ene enote alkoho­

paroskopsko operativno tehniko, zelo velike tumorje pa z

la na dan.

laparotomijo. Zdravljenje malignih tumorjev je odvisno od stadija bolezni, histopatološke opredelitve tipa tumorja in starosti bolnice. Osnovno zdravljenje je enako, kot velja za

HORMONSKO AKTIVNI TUMORJI JAJČNIKA

vse maligne tumorje jajčnikov: kirurška odstranitev tumor­ ske mase skupaj z jajčniki in jajcevodoma (adneksektomi­

STROMALNI TUMORJI JAJČNIKOV

ja), odstranitev maternice (histerektomija), slepiča (apen­

Opredelitev. Stromalne tumorje jajčnika razdelimo v pra­

dektomija), omentuma (omentektomija) ter pelvičnih in pa­

ve stromalne tumorje, tumorje spolnih kortikalnih povez­

raaortnih bezgavk (limfadenektomija). Po operaciji lahko

kov (tumorji »sex cord«) in mešane kortikalno-stromalne

dodatno zdravimo s kemoterapijo in/ali radioterapijo. Pri

tumorje (WHO 2014). Hormonsko so aktivni:

mladih bolnicah z začetnim stadijem malignega obolenja

• med pravimi stromalnimi tumorji: tekomi in tumorji Ley­

(možnost patohistološkega pregleda po metodi zmrzlega re­

digovih celic, • med tumorji kortikalnih povezkov: granuloznocelični in

tumorji Sertolijevih celic, in

za) ter ugodnimi prognostičnimi dejavniki, ki želijo ohraniti sposobnost rojevanja, ni potrebna odstranitev makroskop­ sko normalnega kontralateralnega jajčnika in maternice.

• med mešanimi kortikalno-stromalnimi: Sertoli-Leydigo­

vi, Leydig-granuloznocelični in granulozno-tekacelični

GERMINATIVNI TUMORJI JAJČNIKOV

tumorji.

Opredelitev. Germinativne tumorje jajčnika razdelimo v

Glede na biološki potek so predvsem benigni, malignih je

tumorje praspolnih celic (tumorji spolnih zarodnih celic)

3 do 5 odstotkov tekomov, 20 odstotkov granuloznoceličnih

in tumorje pluripotentnih embrionalnih celic. Tumorje, ki

tumorjev in 10 do 20 odstotkov mešanih kortikalno-stro­

nastanejo iz ženskih praspolnih celic, imenujemo disger­

malnih tumorjev.

minomi, iz pluripotentnih embrionalnih celic pa nastanejo teratomi. Če je njegov biološki potek maligen, govorimo o

Epidemiologija. Celotna skupina stromalnih tumorjev

embrionalnem karcinomu – tumor tvorijo maligne embrio­

predstavlja 7 do 8 odstotkov vseh tumorjev jajčnikov, de­

nalne celice. Včasih maligne embrionalne celice obdržijo

lež hormonsko aktivnih pa obsega 1 do 2 odstotka. Razvije­

sposobnost diferenciacije. Če se diferencirajo v embrional­

jo se pri bolnicah v perimenopavzi in pomenopavzi, le 5 od­

na tkiva, nastane teratokarcinom, če pa se diferencirajo v

stotkov granuloznoceličnih tumorjev se pojavi pred puber­

zunajembrionalna tkiva, nastaneta tumor rumenjakove

teto in 10 odstotkov tekomov pri ženskah, mlajših od 30 let.

vrečke ali horiokarcinom.

Klinična slika. Tumorji so običajno enostranski, izločajo

Epidemiologija. Med vsemi tumorji jajčnika je germinativ­

estrogene, zelo redko tudi progesteron ali androgene. Kli­

nih tumorjev jajčnika 15 do 25 odstotkov, med malignimi tu­

nični znaki so odvisni od starosti bolnice in hormonske ak­

morji jajčnika pa le 1 do 3 odstotki, vendar predstavljajo 70

tivnosti tumorja. Pri deklicah pred puberteto lahko nastane

odstotkov vseh malignih tumorjev jajčnika v starostni sku­

predčasna telarha in menarha. V reproduktivnem obdobju

pini deklic in mladostnic.

818

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Klinična slika. Germinativni tumorji jajčnika lahko izloča­

bo prišlo do sprememb. Po uvedbi hormonske terapije je

jo različne hormone in specifične proteine. Pri disgermino­

potrebno redno spremljanje zaradi ocene učinka zdravlje­

mu najdemo zvišane vrednosti humanega horionskega go­

nja, prilagajanja odmerkov zdravil in preprečevanja neže­

nadotropina (hCG), pri tumorjih rumenjakove vrečke feto­

lenih učinkov. Zdravljenje prilagodimo glede na morebitne

protein alfa (AFP), horiokarcinom in embrionalni karcinom

sočasne bolezni, pričakovane koristi in tveganja. Pri neka­

pa izločata velike količine hCG. Klinični znaki so odvisni od

terih osebah se že samo s hormonsko terapijo spolna disfo­

starosti bolnice in hormonske aktivnosti tumorja, predčas­

rija pomembno zmanjša in se za operacijo sploh ne odloči­

no lahko nastopi puberteta ali pa se pojavijo ameno­reja,

jo. Po ovariektomiji ali orhidektomiji nadaljnje zdravljenje

hirsutizem ali neredne krvavitve.

poteka sicer enako kot pri bolnicah in bolnikih s primarnim hipogonadizmom.

Zdravljenje. Osnove zdravljenja so enake kot pri ostalih tu­

Endokrinološka obravnava trans-moških (Female to Ma-

morjih jajčnikov (glej Zdravljenje stromalnih tumorjev).

le – FtM). Hormonsko terapijo s testosteronom lahko uve­ demo, če oseba nima absolutnih kontraindikacij, kot so no­ sečnost, policitemija, koronarna bolezen in karcinom doj­

LITERATURA

ke. Pri osebah z relativnimi kontraindikacijami, kot so kar­

Takač I, Geršak K, ur. Ginekologija in perinatologija. Maribor: Uni­

cinom maternice, hepatopatija, srčno popuščanje, ishemi­

verza v Mariboru, Medicinska fakulteta; 2016.

čna bolezen srca, obstruktivna apneja v spanju, težko vod­

Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA in sod; Endocrine Society. Di­

ljiva hiperlipidemija in agresivnost, je treba presojati tvega­

agnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine

nje in koristi morebitnega zdravljenja individualno.

Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol M ­ etab 2013;98:

Testosteron je v Sloveniji na voljo v obliki transdermalnega

4565–92.

gela in intramuskularnih injekcij. Prednost gela je, da ga je

de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV in sod. Revised global consen­

mogoče v primeru pojava neželenih učinkov takoj ukiniti.

sus statement on menopausal hormone therapy. Maturitas 2016;

Slabost te oblike zdravljenja je, da pri nekaterih osebah mo­

91:153–5.

ti običajni življenjski ritem. Po aplikaciji zdravila namreč še vsaj šest ur ni priporočljivo kopanje in prhanje, paziti je tre­

ENDOKRINOLOŠKA OBRAVNAVA TRANSSEKSUALNIH OSEB

ba tudi, da druga oseba ne pride v stik s področjem kože, na katerega je bilo aplicirano zdravilo. Intramuskularni testo­ steron undekanoat lahko dajemo na približno dvanajst ted­ nov, torej le štiri- do petkrat letno. Ta oblika zdravljenja je

O spolni disforiji govorimo pri osebah v duševni stiski za­

manj ugodna v primeru pojava neželenih učinkov.

radi neujemanja lastne spolne identitete s spolom, ki je bil

Večina učinkov maskulinizirajoče hormonske terapije se

določen ob rojstvu. Proces za zmanjšanje spolne disforije

pojavi v prvih šestih mesecih po uvedbi in se nato stopnju­

oz. za potrditev spolne identitete se začne s psihiatrično in

je do največjega učinka, ki ga lahko dosežemo v dveh do

psihološko obravnavo, ki potrdi spolno disforijo in izključi

petih letih. Pričakovani učinki so povečanje mišične mase

(drugo) psihopatologijo. Ko psihiater in psiholog ocenita,

in moči, prerazporeditev telesne maščobe, povečano delo­

da je psihično stanje osebe stabilno, da oseba v večji meri

vanje lojnic, povečana poraščenost, globlji glas, nastanek

živi življenje v skladu s spolno identiteto in da ima zadovo­

pleše, amenoreja, povečanje klitorisa in atrofija vagine.

ljivo podporo v socialnem okolju, jo napotita v obravnavo k

Uporabljamo najmanjše še učinkovite odmerke testostero­

drugim članom interdisciplinarnega konzilija za potrditev

na in se izogibamo suprafiziološkim odmerkom, saj tako

spolne identitete, ki ga poleg psihiatra sestavljajo endokri­

zmanjšamo verjetnost za pojav neželenih učinkov, kot so

nolog, kirurg plastik, ginekolog, urolog in otorinolaringo­

pretirana agresivnost, venska tromboza, retenca tekočin in

log. Psihoterapevtska obravnava je nujna v vseh delih pro­

obstruktivna apneja v spanju. Z laboratorijskimi testi išče­

cesa, saj pomaga pri prilagoditvi na nove življenjske oko­

mo morebitno policitemijo in hepatopatijo. Preverjamo, ali

liščine. Endokrinolog najprej oceni izhodiščno hormon­

so se razvili metabolni zapleti: porast telesne teže, hiper­

sko stanje in preveri morebitne kontraindikacije za uvedbo

lipidemija, arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen tipa

feminizirajoče ali maskulinizirajoče hormonske terapije.

2, mejna bazalna glikemija in motena toleranca za gluko­

Če ni kontraindikacij, oseba po pogovoru o pričakovanih

zo. Ob hormonski terapiji so potrebni tudi redni ginekolo­

ugod­nih in možnih neželenih učinkih takšne terapije pod­

ški pregledi.

piše privolitev. Pomembno je, da ima oseba realistična pri­

Endokrinološka obravnava trans-žensk (Male to Fema-

čakovanja glede sprememb, ki jih je mogoče doseči s hor­

le – MtF). Pri trans-ženskah z antiandrogeni znižamo nivo

monsko terapijo in tudi glede časovnega okvira, v katerem

in učinke testosterona, zato lahko uporabimo nižje in bolj

INTERNA MEDICINA

819

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­varne odmerke estrogenov. Kot antiandrogen dajemo spi­ ronolakton ali ciproteron acetat. Spironolakton, ki je bolj znan kot antagonist mineralokortikoidnih receptorjev, de­

NEVROENDOKRINI TUMORJI

luje tudi kot antagonist androgenih receptorjev in zavira sintezo androgenov. Ob terapiji s spironolaktonom je treba

Difuzni nevroendokrini sistem tvorijo nevroendokrine celi­

spremljati ledvično funkcijo in serumski kalij zaradi mož­

ce živčnega ali epitelijskega izvora, ki v citoplazmi vsebuje­

nega pojava hiperkaliemije. Ciproteron acetat je gestagen z

jo sekretorna zrna. Tvorijo, skladiščijo in izločajo različne

antiandrogenim učinkom, ki lahko povzroči hepatopatijo in

biogene amine, nevropeptide in peptidne hormone. Med

pomanjkanje vitamina B12. V nekaterih centrih raje uporab­

drugim sestavljajo parenhim sprednjega dela hipofize,

ljajo agoniste GnRH (npr. goserelin, buserelin ali triptore­

Langerhansovih otočkov trebušne slinavke, sredice nad­

lin) v obliki injekcij ali implantatov, ki se vežejo na hipofiz­

ledvičnice, ščitnice in obščitnic. Kot del difuznega nevro­

ne receptorje GnRH. Zaradi stalne stimulacije se število teh

endokrinega sistema so razpršene v bronhialni sluznici in

receptorjev zmanjša, kar povzroči tudi zmanjšanje izloča­

sluznici gastrointestinalnega trakta, kjer sodelujejo v za­

nja gonadotropinov in hipogonadotropni hipogonadizem.

pleteni regulaciji sekrecije, absorpcije, motilitete in celične

Pričakovani učinki antiandrogene terapije so rast dojk,

proliferacije ter diferenciacije.

zmanjšan libido, erektilna disfunkcija, zmanjšanje testi­

Posamezni deli nevroendokrinega sistema kažejo zelo raz­

sov, zmanjšanje mišične mase in moči ter povečanje deleža

lično tendenco k neoplaziji. Pogosti so predvsem adenomi

maščobnega tkiva. Za zmanjšanje plešavosti in poraščeno­

sprednjega dela hipofize, feokromocitomi in adenomi ob­

sti po moškem tipu uporabljamo zaviralce 5-alfa reduktaze

ščitnic, ki so opisani v ustreznih poglavjih.

(finasterid in dutasterid), ki zmanjšajo tudi delovanje lojnic in vplivajo na konsistenco kože. Absolutne kontraindikacije za uvedbo estrogenske terapi­ je so pretekli trombembolični dogodki, hiperkoagulabil­

NEVROENDOKRINI TUMORJI PREBAVIL

no stanje, karcinom dojke, končna jetrna odpoved, makro­

Nevroendokrini tumorji (NET) prebavil so redka, vendar

prolaktinom in kajenje. Estrogen je pri nas zaenkrat na vo­

pomembna skupina tumorjev prebavil. V Evropi njihovo

ljo v peroralni in transdermalni obliki. Tveganje za nežele­

incidenco ocenjujemo na 5/100.000 letno, prevalenco pa

ne učinke se povečuje sorazmerno z odmerkom, zato upo­

na 32/100.000. Lahko so solitarni ali multipli, po nastanku

rabljamo najnižje še učinkovite odmerke in se izogibamo

sporadični ali pa v sklopu multiple endokrine neoplazije

suprafiziološkim odmerkom. Po uvedbi terapije klinično in

(MEN) tipa 1. Kljub temu, da rastejo počasi, so pogosto ma­

laboratorijsko spremljamo pojav možnih neželenih učin­

ligni. Kadar so hormonsko aktivni se večkrat klinično poka­

kov, kot so venski trombembolizmi, žolčni kamni, hepato­

žejo tako zgodaj, da je primarni tumor težko odkriti. La­hko

patija, hipertrigliceridemija, porast telesne teže, srčno-žil­

izločajo insulin, glukagon, gastrin, vazoaktivni intesti­

ni zapleti, hipertenzija, hiperprolaktinemija, sladkorna bo­

nalni  polipeptid (VIP), somatostatin, adrenokor­tikotropin

lezen tipa 2 in njene predstopnje. Glede nadomeščanja ge­

(­ACTH), kortikoliberin (CRH), somatoliberin (GHRH), kro­

stagenov zaenkrat ni jasnih stališč.

mogranine, sinaptofizin, pankreatični polipeptid (PP), hu­

Prvi učinki hormonske terapije se pojavijo več mesecev po

mane horionske gonadotropine (hCG) alfa in beta, neuro­

uvedbi in se stopnjujejo lahko tudi še do pet let. Verjet­nost

tenzin, serotonin, parathormonu sorodne peptide in hista­

za neželene učinke je odvisna od odmerka in vrste hormon­

min. Določanje serumske ravni teh hormonov je zato os­

skega preparata, pa tudi od osebnih značilnosti (npr. bolez­

novni pogoj za postavitev diagnoze, vendar vseh naštetih

ni, dedne predispozicije in zdravju škodljivih razvad), zato

ne določamo rutinsko. Večina tumorjev sicer izloča številne

ni mogoče predvideti razvoja neželenih učinkov pri dolo­

peptidne hormone, vendar je klinična slika najčešče odraz

čeni osebi.

čezmernega izločanja enega – prevladujočega – hormona. Najpogostejši klinični sindromi so:

LITERATURA

• karcinoidni sindrom,

The World Professional Association for Transgender Health (WPATH)

• Zollinger-Ellisonov sindrom pri gastrinomu,

standards of care for the health of transsexual, transgender, and gen­

• hipoglikemični sindrom pri insulinomu,

der nonconforming people. 7 edition. 2011. http://www.wpath.org.

• sindrom nekrolitičnega migrirajočega eritema pri gluka­

th

Wylie K, Knudson G, Khan SI, Bonierbale M, Watanyusakul S, Baral S. Serving transgender people: clinical care considerations and ser­ vice delivery models in transgender health. Lancet 2016;388(10042): 401–11.

820

gonomu, • Verner-Morissonov sindrom ali watery diarrhea, hypoka­

liemia, achlorhydria (WDHA) sindrom pri vipomu. Izjemoma se pojavita Cushingov sindrom ali akromegalija,

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

somatostatinom pa ima tako neznačilno klinično sliko, da

lega črevesa je najpomembnejša endoskopska dia­gnostika,

ga prepoznamo le s težavo. Pankreatični polipeptidom se

ki omogoča hkratno biopsijo in s tem histološko diagnozo,

kli­nično kaže le z lokalno rastjo, kot tudi vsi drugi tumorji,

pri tumorjih tankega črevesa pa včasih uporabimo kapsul­

ki ne izločajo hormonov.

no endoskopijo. Z endoskopskim ultrazvokom ugotavlja­

Razdelitev nevroendokrinih tumorjev prebavil. Starej­

mo lokalno razširjenost nevroendokrinih tumorjev želod­

ša histopatološka klasifikacija nevroendokrinih tumorjev

ca, trebušne slinavke in danke. Pri zamejitvi bolezni poleg

prebavil iz leta 1980 je za večino tovrstnih tumorjev upo­

običajnih slikovnih preiskav (CT) uporabljamo tudi scinti­

rabljala izraz karcinoid, kar je povzročalo nerazumevanje

grafijo ali pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) z ozna­

med patologi in kliniki. Kliniki so namreč kot karcinoid v

čenimi analogi somatostatina (scintigrafijo z 111In-oktreoti­

ožjem smislu opredeljevali tumorje, ki so izločali serotonin

dom – oktreosken, ali PET z 68Ga-DOTA-­TATE). Ta funkci­

in povzročali karcinoidni sindrom.

onalna slikanja izkoriščajo dejstvo, da celice nevroendo­

Po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije iz le­

krinih tumorjev večinoma vsebujejo somatostatinske re­

ta 2010 razvrščamo nevroendokrine tumorje prebavil v tri

ceptorje, zato prikažejo primarni tumor v 80 do 90 odstot­

skupine. Za razvrstitev je ključnega pomena proliferacijska

kih, odlična so tudi za prikaz zasevkov zunaj trebuha. Na

aktivnost tumorja, ki jo patohistolog izrazi s številom de­

ta način v skoraj 90 odstotkih prikažemo vsaj eno od ma­

lečih se celic v desetih vidnih poljih visoke povečave mi­

nifestacij nevroendokrinih tumorjev: jetrne zasevke, pove­

kroskopa ali z odstotkom delečih se jeder, ki izražajo prote­

čane mezenterične bezgavke ali primarni tumor. Ker se ne­

in KI-67. Dobro diferencirani nevroendokrini tumorji (gra­

vroendokrini tumorji lahko pojavijo v sklopu MEN 1, mora­

dus 1) imajo proliferacijsko aktivnost, ki je nižja od treh od­

mo pomisliti tudi na morebitno sočasno prizadetost neka­

stotkov, srednje diferencirani nevroendokrini tumorji (gra­

terih endokrinih žlez.

dus 2) proliferacijsko aktivnost med 3 in 20 odstotki, za sla­ bo diferencirane nevroendokrine karcinome (NEC, gradus

Zdravljenje. Ozdravitev bolnikov z dobro diferencirani­

3), pa je značilna proliferacijska aktivnost nad 20 odstotki.

mi nevroendokrinimi tumorji omogoča le radikalno kirur­

Poleg gradusa sta neodvisna napovedna dejavnika bolezni

ško zdravljenje. Blažilno zdravljenje pri napredovali bolezni

še mesto primarnega tumorja in stadij bolezni glede na kla­

vključuje operativno zdravljenje zasevkov, radiofrekvenčno

sifikacijo TNM.

ablacijo, zdravljenje z dolgodelujočimi somatostatinskimi

Klinično delimo nevroendokrine tumorje v hormonsko ak­

analogi (oktreotid, lanreotid), tarčno zdravljenje (everoli­

tivne in neaktivne.

mus, sunitinib) in peptidno radionuklidno zdravljenje z itri­ jem ali lutecijem. Pri hormonsko neaktivnih nevroendokri­

HORMONSKO NEAKTIVNI NEVROENDOKRINI TUMORJI

nih tumorjih se za zdravljenje z oktreotidom po najnovejših

Opredelitev. Takšni tumorji so najpogostejši nevroendokri­

priporočilih odločimo pri bolnikih z jetrnimi zasevki dobro

ni tumorji prebavil z ocenjeno letno incidenco dveh do treh

diferenciranega nevroendokrinega karcinoma, in sicer v od­

primerov na 100.000 prebivalcev. Zrastejo počasi iz primi­

merku 30 mg oktreotida vsakih 28 dni, saj tako dokazano

tivnih zarodnih enterokromafinih celic, najpogosteje v steni

upočasnimo napredovanje bolezni. Zdravljenje s kemote­

prebavnega trakta (tanko črevo 28 odstotkov, slepič 22 od­

rapijo pri dobro diferenciranih nevroendokrinih tumorjih z

stotkov, kolon 9 odstotkov), lahko pa tudi drugje v telesu

nizkim proliferacijskim indeksom Ki67 ni uspešno, pri sred­

(trebušna slinavka 17 odstotkov, pljuča 9 odstotkov, jajčnik,

nje diferenciranih (gradus 2) pa je učinkovito le pri nevro­

timus). Od pojava prvih simptomov, ki jih lahko pripišemo

endokrinih tumorjih trebušne slinavke. Pri slabo diferenci­

tumorju, do dokončne diagnoze lahko mine tudi več let.

ranih nevroendokrinih karcinomih priporočajo kombinaci­ jo etopozida in cisplatina, ki pa sta nefro- in kardiotoksična.

Klinična slika. Bolniki imajo neznačilne simptome in zna­

Obsevanje pride v poštev le za zasevke v kosteh.

ke, ki so odvisni od organa, iz katerega vznikne tumor, od lege tumorja, invazije v sosednja tkiva in morebitnih zasev­

Prognoza nevroendokrinih tumorjev je v primerjavi z dru­

kov. Lahko tožijo o bolečini, pojavijo se zlatenica, hujša­

gimi malignimi tumorji prebavil mnogo boljša. Zaradi po­

nje, krvavitev iz prebavil, spremenjen ritem odvajanja bla­

časne rasti tumorja in njegovih zasevkov znaša povprečno

ta, redkeje znaki zapore votlega organa.

petletno preživetje bolnikov več kot 80 odstotkov. Progno­ za je najboljša, če je tumor lokaliziran (petletno preživetje

Diagnoza. Mnogo nevroendokrinih tumorjev prebavil od­

95 odstotkov), slabša, če zaseva v lokalne bezgavke (65 od­

krijemo naključno med endoskopskimi ali radiološkimi po­

stotkov), in daleč najslabša, če gre že za oddaljene zasevke

stopki, ki smo jih indicirali zaradi drugih vzrokov. Za odkri­

(< 20 odstotkov). V tem primeru je srednje preživetje bolni­

vanje nevroendokrinih tumorjev prebavil želodca in debe­

kov manj kot dve leti.

INTERNA MEDICINA

821

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI KARCINOIDNI SINDROM

idnega sindroma je določanje 5-hidroksi-indolocetne ki­

Opredelitev. To je oznaka za skupek simptomov, ki so po­

sline (5-HIAA), končnega razgradnega produkta presno­

sledica delovanja serotonina, histamina, kalikreina in dru­

ve serotonina, v 24-urnem seču. Žal je občutljivost testa le

gih polipeptidov, biogenih aminov ter prostaglandinov, ki

75-odstotna, saj blago zvišane ali celo normalne vrednosti

jih izloča nevroendokrini tumor. Ker se izločene snovi ob

5-­HIAA lahko ugotovimo pri karcinoidnih sindromih zaradi

prehodu skozi jetra inaktivirajo, se karcinoidni sindrom

bronhialnega ali želodčnega nevroendokrinega tumorja. Ti

razvije pri manj kot 10 odstotkih bolnikov z nevroendokri­

tumorji namreč sploh ne izdelujejo serotonina ali pa to poč­

nim tumorjem. Večinoma pomeni navzočnost hormonsko

no le v manjši meri. Pri vrednotenju 5-HIAA v seču moramo

aktivnih zasevkov nevroendokrinih tumorjev v jetrih, red­

biti previdni, saj nekatere snovi v hrani (predvsem v bana­

keje pa, da primarni tumor zunaj prebavil (npr. v pljučih ali

nah, slivah, orehih in čokoladi) lažno zvišujejo vrednosti.

jajčniku) izloča hormone neposredno v veliki krvni obtok

Nasprotno nekatera zdravila (ACTH, fenotiazini, heparin,

brez prehoda skozi jetra.

izoniazid, metildopa in zaviralci monoaminooksidaze) vre­ dnosti 5-HIAA v seču lažno znižujejo. Zaradi slabe specifič­

Klinična slika. Najpogostejši in najznačilnejši simptom

nosti odsvetujemo določanje kromogranina kot presejalni

karcinoidnega sindroma so nenadna obdobja navalov rde­

test. V dvomljivih primerih priporočajo določanje serotoni­

čice na koži obraza, vratu in zgornjega dela trupa, ki trajajo

na, histamina, bradikinina in drugih hormonov v plazmi

20 do 30 sekund. Večinoma se pojavijo spontano, včasih pa

ali provokacijske teste z adrenalinom oz. pentagastrinom,

jih izzovejo določena hrana, alkohol, razburjenje ali odva­

vendar teh preiskav pri nas rutinsko ne uporabljamo. Dru­

janje blata. Sčasoma postanejo vse daljši, koža je prizade­

ge diagnostične preiskave se ne razlikujejo od tistih pri hor­

ta bolj difuzno in izgleda cianotično. Pri bolnikih z atipič­

monsko neaktivnih nevroendokrinih tumorjev.

nim karcinoidnim sindromom, ki se pojavi pri nevroendo­ krinem tumorju v pljučih, želodcu ali proksimalnem dva­

Diferencialno diagnostično pridejo v poštev predvsem dru­

najstniku, so ti navali že od samega začetka po navadi bis­

gi vzroki navalov rdečice (menopavza, panične atake, avto­

tveno bolj izraziti, prizadenejo tudi okončine in trajajo ure

nomna nevropatija pri sladkornem bolniku, zdravila, medu­

ali celo dneve. Koža je češnjevo rdeča ali škrlatna. Pogosto

larni karcinom ščitnice, feokromocitom, avtonomna dience­

ostane trajno zadebeljena in spremenjena v smislu telean­

falna epilepsija, mastocitoza, idiopatsko) in sekretorne dris­

giektazij, razvije se rinofima. Pridružena so lahko obdobja

ke (kronična zloraba odvajal, gastrinom, vipom, m ­ edularni

strahu, tresenja, solzenja, slinjenja in padcev krvnega tla­

karcinom ščitnice, vilozni adenom rektuma, idiopatsko).

ka. Eksplozivne driske so po navadi najbolj moteča kompo­ nenta sindroma. Bolnik lahko odvaja tudi do 30-krat dnev­

Zdravljenje. Če nevroendokrine tumorje spremlja karcino­

no. Blato je vodeno in ni krvavo. Driska se ne umiri niti ob

idni sindrom, to večinoma pomeni, da gre že za obsež­ne

postu, kar je tipično za sekretorno drisko. Epizode bronho­

zasevke v jetrih, ki jih kirurg lahko le izjemoma odstrani

spazma imajo za posledico piskanje in dušenje. Pogosto,

radikalno. Bolniki tako niso dokončno ozdravljeni, pride

zlasti pri bronhialnem nevroendokrinem tumorju, sprem­

pa do pomembnega prehodnega simptomatskega izboljša­

ljajo navale zardevanja. Za prizadetost srca so patognomo­

nja. Uporabljamo lahko tudi vse druge oblike paliativnega

nični fibrozni plaki, ki se odlagajo najpogosteje na endo­

zdrav­ljenja, ki so opisane pri hormonsko neaktivnih nevro­

kard zaklopk v desnem srcu in jih okvarijo. Posledična hu­

endokrinih tumorjev. Ključnega pomena je predvsem simp­

da trikuspidalna insuficienca vodi v sprva desnostransko,

tomatsko zdravljenje karcinoidnega sindroma. Bolnike je

kasneje pa globalno srčno popuščanje. Levo srce je priza­

treba poučiti, da se izogibajo okoliščinam, ki sprožijo na­

deto le, če gre za bronhialni nevroendokrini tumor ali de­

pade. Blago drisko lahko obvladamo s kodeinom ali hole­

sno-levi šant, sicer se izločki tumorja razgradijo v pljučih.

stiraminom, bronhospazem pa s teofilinom, glukokortiko­

Vseh kliničnih znakov karcinoidnega sindroma ne moremo

idi ali klorpromazinom. V poštev pride tudi beta2-adrener­

pojasniti z delovanjem visokih koncentracij serotonina v

gični agonist albuterol, ki ne sproži napadov rdečice, ven­

plazmi. Serotonin sicer povzroča fibrozo endokarda, driske

dar zaenkrat pri nas ni na voljo. Pri želodčnih nevroendo­

in hipotonijo, ne pa kožne pordelosti. Vzrok temu je morda

krinih tumorjih, ki izločajo histamin, priporočamo anta­

bradikinin ali pa substanca P in prostaglandin E.

goniste receptorjev H1 in H2. Pri nevroendokrinih tumorjih tankega črevesa, ki izločajo predvsem serotonin, so učinko­

Diagnoza. Če sumimo na karcinoidni sindrom, moramo

vitejši antagonisti serotonina (npr. ciproheptadin, metiser­

najprej dokazati, da so simptomi resnično posledica nev­

gid). Ker je sinteza serotonina v tumorju močno pospešena,

roendokrinega tumorja, in nato še lokalizirati sam tumor.

moramo včasih nadomeščati kofaktor pri tej sintezi niacin,

Najbolj uporabna začetna preiskava za dokaz karcino­

da bi preprečili razvoj pelagre.

822

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Pri bolnikih s hudimi simptomi karcinoidnega sindroma

v mezenterialno deblo, omentum, jetra, žolčnik, ovarije in

so edina učinkovita zdravila dolgo delujoči analogi soma­

paratiroidne žleze. Gastrinomi v sklopu MEN 1 se pojavljajo

tostatina, ki zavirajo izločanje večine intestinalnih hormo­

pri mlajših (pod 40 let), običajno so drobni, multipli in be­

nov. Neželeni učinki so večinoma blagi in sprejemljivi: bo­

nigni. Večina jih zraste v pankreasu, redko v dvanajstniku.

lečine v trebuhu, steatoreja, žolčni kamni. Običajni odme­ rek dolgo delujočega oktreotida (LAR) je 20 do 30 mg (izje­

Etiopatogeneza. Vzrok za klinične simptome gastrinoma

moma do 60 mg) globoko v mišico enkrat na 28 dni. Enako

je avtonomna in prekomerna sekrecija gastrina. Gastrin je

učinkovit je tudi lanreotid v odmerku 90 do 120 mg globoko

poglavitni spodbujevalec želodčne sekrecije in trofični hor­

podkožno enkrat na 28 dni. Oktreotid je poleg nadomešča­

mon za parietalne in enterokromafinim celicam podobne

nja tekočin tudi ključno zdravilo za zdravljenje ali prepre­

celice (ECL) v želodcu. Trofični učinek hipergastrinemije na

čevanje karcinoidne krize (300 do 500 µg i.v. ali s.c.). Gre za

parietalne celice se zrcali v njihovi hiperplaziji in v hiper­

resen, potencialno smrtni zaplet, ki ga lahko sprožijo pal­

sekreciji želodčne kisline, na celice ECL pa s hiperplazijo

pacija ali operacija tumorja, indukcija anestezije, resekci­

in nastankom nevroendokrinih tumorjev želodca. Poglavit­

ja jetrnih zasevkov, kemoterapija ali embolizacija jetrne ar­

na posledica hipersekrecije gastrinoma je peptična razje­

terije, zlasti pri obsežni bolezni. Kaže se s hudo rdečico, iz­

da. Želodčna kislina, ki je tanko črevo ne uspe nevtralizira­

razitim nihanjem krvnega tlaka, motnjami srčnega ritma,

ti, povzroča peptične razjede tudi na sluznici tankega čre­

bronhospazmom, zmedenostjo in motnjami zavesti, kar

vesa. Ker je volumen tekočine v želodcu izjemno velik (po­

traja več ur, lahko tudi dni. Če ima bolnik, ki je mlajši od 60

raste lahko na 20 l dnevno), premaga absorptivno zmoglji­

let, z dobro nadzorovanim karcinoidnim sindromom, zara­

vost črevesa in povzroči diarejo. Zaradi nizkega pH v dva­

di osnovne bolezni tudi hemodinamsko pomembno okva­

najstniku in tankem črevesu se pankreatična lipaza inakti­

ro srčnih zaklopk, je kandidat za zgodnjo vstavitev umet­

vira, žolčne soli pa se oborijo in rezultat obojega je steato­

ne zaklopke.

reja (slika 5.30).

Prognoza bolnikov s karcinoidnim sindromom je slaba, saj

Gastrinom

imajo večinoma že oddaljene zasevke. Njihovo srednje pre­ živetje je manj kot dve leti. Glavna vzroka smrti sta prizade­

Hipergastrinemija

tost srca in kaheksija zaradi prizadetosti mezenterija.

GASTRINOM ALI ZOLLINGER-ELLISONOV SINDROM

↑ parietalna celična masa ↑ kislinska sekrecija

Opredelitev. Gastrinom je nevroendokrini tumor prebavil, ki ga klinično označujejo simptomi in znaki, povzročeni z nenadzorovano in prekomerno tumorsko sekrecijo gastri­ na. Klinični sindrom imenujemo tudi Zollinger-Ellisonov sidrom, po raziskovalcih, ki sta ga prva opisala. Epidemiologija. Gastrinom je redek tumor, ki se pojavlja z letno incidenco 0,5–2 na milijon prebivalcev in pri 0,1–1 od­ stotka bolnikov s peptično razjedo. Gastrinom lahko zraste v dvanajstniku (70 odstotkov pri­ merov), trebušni slinavki (25 odstotkov) ali v bližini pan­ kreasa v t.i. gastrinomskem trikotniku, ki ga omejujejo so­

Peptični ulkus

Intestinalna hiperacidnost ↓ žolčnih soli ↓ aktivnost lipaze Diareja Steatoreja Hipokaliemija

Slika 5.30 Patogeneza Zollinger-Ellisonovega sindroma

točje cističnega voda in holedohusa zgoraj, prehod druge­ ga dela dvanajstnika v tretji del spodaj, medialno pa pre­

Klinična slika. Zollinger-Ellisonov sindrom nima značilne

hod vratu pankreasa v korpus. Ker odrasli pankreas nima

klinične simptomatike. Simptomatika je podobna peptični

gastrinskih celic, je gastrinom v pankreasu ektopičen in iz­

razjedi z bolečino v trebuhu, zgago (zaradi refluksa), pogo­

vira iz nezrelih pluripotent­nih duktalnih celic pankreasa.

sto jo spremlja diareja. Pri tretjini bolnikov je diareja lah­

Približno 90 odstotkov gastrinomov je malignih.

ko edini simptom. Ulkusna bolezen se lahko klinično pr­

Gastrinom se v 25 odstotkih pojavlja v sklopu MEN 1. Spora­

vič pokaže z zapleti, največkrat s krvavitvijo, redkeje s per­

dični gastrinomi se pojavljajo pretežno pri starejših ljudeh

foracijo. Zaradi neznačilne simptomatike preteče običajno

(nad 60. letom starosti), so solitarni in maligni. Večina se

do postavitve diagnoze šest let. Na Zollinger-Ellisonov sin­

jih razraste zunaj pankreasa – v bezgavke, v hilus vranice,

drom pomislimo, kadar peptična razjeda ni povzročena z

INTERNA MEDICINA

823

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI okužbo s H. pylori ali z uživanjem nesteroidnih antirevma­

uporabljamo provokacijski test s sekretinom. Injekcija se­

tikov in kadar je odporna na zdravljenje. Nanj pomislimo

kretina povzroči porast gastrina pri gastrinomu, pri drugih

tudi takrat, kadar spremlja peptični ulkus diareja in kadar

oblikah hipergastrinemije pa ne. Manj zanesljiv test je pro­

so ulkusi številni in na neobičajnih lokacijah (npr. v jeju­

vokacijski test s kalcijem.

numu). Pomemben podatek dobimo tudi iz družinske ana­

Stopenjsko izvajanje morfološke diagnostike je odvisno

mneze. Pri bolnikih z gastrinomom v sklopu MEN 1 se obi­

od razširjenosti tumorja. Ker ima velika večina bolnikov s

čajno pojavi najprej klinična slika hiperparatiroidizma, še­

sumom na gastrinom že opravljeno eno ali več gastroskop­

le pozneje slika Zollinger-Ellisonovega sindroma.

skih preiskav zaradi ponavljajočih peptičnih razjed, zače­

Gastrinom redko povzroča simptome lokalne rasti. Simpto­

njamo usmerjeno diagnostiko iskanja primarnega tumorja

mi so odvisni od lokalizacije primarnega tumorja, podobni

z endoskopskim ultrazvokom. Ta odkrije tumorje, ki so več­

so lahko kot pri karcinomu pankreasa ali želodca ali pa na­

ji od 5 mm. Druge preiskave, kot npr. računalniška tomo­

stanejo zaradi metastatskega povečanja jeter.

grafija in magnetnoresonančna preiskava trebuha, so v is­

Pri kliničnem pregledu pri majhnih tumorjih ne ugotovi­

kanju primarnega tumorja manj zanesljive. Za potrditev ali

mo nobenih posebnosti. Nekateri bolniki navajajo bolečino

izključitev jetrnih metastaz uporabljamo najprej ultrazvok

na pritisk v žlički, podobno kot bolniki z običajno peptič­

trebuha, potem pa še računalniško tomografijo ali magnet­

no razjedo. Velike tumorje lahko zatipamo v epigastriju kot

noresonančno preiskavo. Pri bolnikih z gastrinomom ve­

nejasno omejeno rezistenco, pri jetrnih metastazah pa oti­

dno opravimo tudi scintigrafijo ali pozitronsko emisijsko

pamo povečana in včasih na pritisk občutljiva jetra.

tomografijo z označenim oktreotidom, ki nam pokaže pri­ marni tumor in odkrije oddaljene metastaze. S to preiska­

Diagnostika je pri gastrinomu stopenjska in obsega teste za

vo obenem lahko ocenimo, če bo tumor odgovoril na zdrav­

določanje hormonske hipersekrecije, morfološke preiska­

ljenje z oktreotidom.

ve za lokalizacijo tumorja in razmejitev tumorskega stadi­

Določanje tumorskega označevalca. Pred operacijo ali pred

ja ter določanje tumorskega označevalca. Kadar posumimo

začetkom zdravljenja z zdravili spada poleg določitve kon­

na gastrinom, je prva preiskava meritev serumske koncen­

centracije gastrina tudi meritev serumske koncentracije, za

tracije gastrina. Ko ugotovimo, da ima bolnik hipergastrine­

nevroendokrine tumorje značilnega, tumorskega označeval­

mijo, moramo izključiti druge vzroke hipergastrinemije (ta­

ca kromogranina A, ki je običajno zvišan. Po radikalni ope­

bela 5.48) in s preiskavami najti primarni tumor. Ko smo od­

raciji se kromogranin A normalizira, po uspeš­nem zdravlje­

krili, kje ta leži, nadaljujemo s preiskavami, ki so potreb­

nju z zdravili pa se njegova serumska koncentracija zniža.

ne za razmejitev tumorskega stadija, ob koncu pa se glede na rezultate vseh preiskav odločamo o načinu zdravljenja.

Zdravljenje. Primarni cilj zdravljenja je radikalna odstra­ nitev tumorja, kadar je operabilen, ali pa zmanjševalne

Tabela 5.48

Vzroki hipergastrinemije na tešče

operacije, če so le mogoče. Namen radikalne operacije je popolna ozdravitev, namen zmanjševalnih operacij pa je

• Perniciozna anemija z atrofijo želodčne sluznice in

znižanje hormonske hipersekrecije in lažje obvladovanje

• R esekcija želodca ali vagotomija • Zdravljenje z blokatorji receptorjev H2 ali inhibitorji

no trajno zdravljenje z inhibitorji protonske črpalke v viso­

aklorhidrijo

• • • • •

protonske črpalke ronična ledvična odpoved K Sindrom retiniranega gastričnega antruma Resekcija tankega črevesa Kronična pilorična obstrukcija Hiperplazija antralnih gastrinskih celic

simptomov bolezni. Kadar tumor ni operabilen, je potreb­ kih odmerkih in z oktreotidom.

INSULINOM Opredelitev. Insulinom je redek tumor, ki povzroča spon­ tane hipoglikemije zaradi nenadzorovanega avtonomnega izločanja insulina.

Določitev hormonske hipersekrecije. Osnovna preiskava je določanje koncentracije serumskega gastrina na tešče, ki

Epidemiologija. Pojavlja se v vseh starostnih obdobjih,

je pri gastrinomu običajno povišan desetkrat nad zgornjo

najpogosteje med 40. in 50. letom starosti, približno ena­

referenčno vrednostjo. Normalen ali minimalno zvišan se­

ko pri obeh spolih. Pojavnost je 2 do 4 bolnike na milijon

rumski gastrin ne izključi gastrinoma. V teh primerih kom­

prebivalcev.

biniramo meritev serumske koncentracije gastrina s 24-ur­ no meritvijo pH v želodcu. Za gastrinom je značilno, da je

Etiopatogeneza. Gre za hormonsko aktiven tumor trebu­

pH želodca < 3 vseh 24 ur meritve. Kadar pa je 24-urni pH v

šne slinavke, ki je pretežno benigne narave (v 90 odstot­

želodcu > 3, lahko gastrinom izključimo. V mejnih primerih

kih). Praviloma je solitaren (v 90 odstotkih) in lokaliziran

824

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

v trebušni slinavki (v 99  odstotkih), ektopični insulinomi

vseh insulinomov, lažno pozitivnih rezultatov pa test tako

so redkost. Večinoma so sporadični, lahko pa kot sestav­

rekoč ne daje. Nekateri priporočajo samo 48-urni test, ker

ni del MEN 1, pri kateri se običajno pojavlja večje število in­

se hipoglikemija v večini primerov pojavi že v tem času.

sulinomov. Maligni insulinomi se običajno manifestirajo z

Ustrezen odziv na zmanjšano koncentracijo serumske glu­

metastazami v jetrih in področnih bezgavkah že ob posta­

koze (< 2,5 mmol/l) je zmanjšana ali celo nezaznavna kon­

vitvi diagnoze.

centracija tako insulina kot peptida C, pri nezavrtem endo­

Gre za majhne tumorje (> 90 odstotkov je manjših od 2 cm).

genem izločanju insulina, kot je v primeru insulinoma, pa

Večji tumorji so zelo redki, saj se simptomatika pojavi, že

sta koncentraciji insulina in peptida C v serumu normal­

preden tumor doseže večje dimenzije.

ni ali celo povečani. Povečana koncentracija insulina in

Opisani so tudi redki primeri sočasne sladkorne bolezni ti­

zmanjšana koncentracija peptida C govorita za prisotnost

pa 2 in insulinoma.

eksogenega insulina.

Insulinom ne nastane iz zrelih celic beta, temveč iz matič­ nih celic duktalno-acinarnega sistema trebušne slinavke.

Lokalizacija tumorja. Po postavitvi diagnoze je potrebna

Lahko je tudi multihormonalen, kar pomeni, da poleg insu­

lokalizacija, ki pa zaradi majhnosti tumorja ni vedno uspeš­

lina izloča še druge polipeptide (npr. proinsulin, glukagon,

na. Na voljo so številne slikovne preiskave, ki se med seboj

somatostatin, gastrin itn.), ki so lahko tudi hormonsko ak­

razlikujejo po občutljivosti in specifičnosti, pa tudi dostop­

tivni in pestrijo klinično sliko.

nosti in invazivnosti. Običajno začnemo z najbolj dostopno

Osnovna motnja je nepravilno uravnavanje skladiščenja

in neinvazivno preiskavo, to je transabdominalni ultrazvok,

insulina v sekretornih zrnih, zato prihaja do nenadzorova­

s katero odkrijemo le do 70 odstotkov tumorjev, zato je tre­

nega, pretežno avtonomnega in časovno ter količinsko ne­

ba opraviti še dodatno preiskavo, kot so računalniška tomo­

fiziološkega izločanja insulina.

grafija, magnetna resonanca ali scintigrafija s somatostatin­

Nenadzorovano izločanje insulina iz tumorja povzroča hi­

skim analogom (oktreotid). Če kljub temu insulinoma ne lo­

poglikemijo zaradi zavrtega sproščanja glukoze iz jeter in

ciramo, se odločimo za invazivnejše preiskave, kot sta endo­

le v manjši meri zaradi povečane porabe glukoze v miši­

skopski ultrazvok in selektivna arteriografija, katerih obču­

cah in maščevju.

tljivost in specifičnost je zelo odvisna od preiskovalca. Kirurg si lahko med operacijo z neposredno ultrazvočno

Klinična slika. Glavna klinična značilnost insulinoma je

preiskavo trebušne slinavke uspešno prikaže še tako prikri­

hipoglikemija na tešče, katere simptomatika ni povsem

te tumorje.

značilna in se običajno izraža z diskretnimi nevroglikope­ ničnimi znaki in simptomi (zmedenost, razdražljivost, apa­

Zdravljenje. Kirurška odstranitev (enukleacija) tumorja z

tija, motnje vida in govora), redkeje z bolj očitnimi adrener­

ohranitvijo vitalnega dela trebušne slinavke je metoda iz­

gičnimi znaki (potenje, tremor in palpitacije), zato je pogo­

bora. Ko operacija ni mogoča, pridejo v poštev manj inva­

sto ne prepoznamo oziroma jo pripišemo drugim boleznim.

zivni posegi, kot npr. alkoholna ali radiofrekvenčna ablaci­

Ni neobičajno, da bolnike pred postavitvijo prave diagno­

ja in medikamentozno zdravljenje. Uporabljamo zaviralce

ze tudi več let vodijo pod različnimi neustreznimi nevrološ­

izločanja insulina, npr. diazoksid, ali dolgo delujoče soma­

kimi ali psihiatričnimi diagnozami. Ker težave prenehajo

tostatinske analoge (oktreotid in lanreotid). Svetujemo tudi

po hranjenju, si bolniki pomagajo s pogostimi obroki, pre­

dieto s pogostimi in manjšimi obroki brez prečiščenih slad­

velik energijski vnos pa sčasoma vodi v povečanje telesne

korjev. Kemoterapija pri zdravljenju malignih insulinomov

mase, vendar le pri približno polovici bolnikov. Ob daljšem

je le malo uspešna.

ponavljanju hipoglikemij se lahko zmanjšajo intelektualne sposobnosti in pojavijo motnje razpoloženja in čustvova­

GLUKAGONOM

nja. Postprandialne hipoglikemije so pri insulinomu redke.

Gre za zelo redek tumor (pojavnost 1 na 20 milijonov pre­ bivalcev), ki pretežno izloča glukagon, redkeje tudi druge

Diagnoza

polipeptide. Je solitaren, velik tumor (5–10 cm), pogosto se

Stradalni test. Za postavitev diagnoze je treba dokazati ne­

pojavlja v repu trebušne slinavke. V večini primerov je ma­

zavrto endogeno izločanje insulina ob hipoglikemiji. V ta

ligne narave. Ob diagnozi so pogosto prisotne mestastaze

namen uporabljamo stradalni test, to je popolno stradanje

v jetrih. Značilni so nekrolitični migrirajoči eritem po koži

do 72 ur, pri katerem periodično določamo koncentracije

obraza, trebuha, mednožja in okončin ter hujšanje, driske,

glukoze, insulina in peptida C v serumu. Če v tem času ne

venske tromboze in motnje presnove glukoze. Diagnozo

pride do hipoglikemije, opazovanca na koncu testa še te­

postavimo z dokazom povečane koncentracije glukagona

lesno obremenimo. Tako potrdimo približno 98 odstotkov

v serumu. Lokalizacija tumorja je zaradi njegove ­velikosti

INTERNA MEDICINA

825

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI običajno lažja kot pri insulinomu. Zdravljenje je pravilo­

LITERATURA

ma kirurško. Metastaze v jetrih lahko zdravimo z radiofre­

Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G in sod. ENETS consensus guide­

kvenčno ablacijo. Medikamentozno zdravljenje s somato­

lines update for the manage­ ment of patients with functional

statinskimi analogi (oktreotid, lanreotid) izboljša simpto­

pancre­atic neuro­endocrine tumors and non-functional pancreatic

matiko. Kemoterapija ni učinkovita.

neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2016;103:153–71. Öberg K Knigge U, Kwekkeboom D in sod. Neuroendocrine gastro-

VIPOM

entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for

Vipomi so redki nevroendokrini tumorji (pojavnost 1 na 10

diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23 suppl 7:

milijonov prebivalcev), ki prekomerno izločajo vazoaktivni

vii124–30.

intestinalni polipeptid (VIP), kar se klinično izrazi kot huda vodena driska s posledično hipovolemijo, metabolno acido­ zo in hipokaliemijo. Klinično sliko imenujemo Verner-Mor­ risonov sindrom ali sindrom WDHA (watery diarrhea, hypo­

TEMELJNI UČBENIKI IN MONOGRAFIJE

kalemia, achlorhydria). Tudi vipomi lahko izločajo druge poli­peptidne hormone, prostaglandine, serotonin itn., kar

Wass J, Owen K, ur. Oxford handbook of endocrinology and diabetes.

popestri klinično sliko. Običajno so solitarni, locirani v re­

3rd edition. Oxford: Oxford University Press; 2014.

pu trebušne slinavke. Pogosto so že ob odkritju prisotne me­

Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, ur. Williams

tastaze. Diagnozo postavimo ob značilni vodeni driski in po­

textbook of endocrinology. 13th edition. Philadelphia: Elsevier; 2016.

večanih vrednostih VIP v serumu. Tumor lokaliziramo po­

Jameson JL, De Groot LJ, ur. Endocrinology, adult and pediatric, 7th

dobno kot ostale nevroendokrine tumorje trebušne slinav­

edition. Philadelphia: Elsevier; 2015.

ke. Zdrav­ljenje je kirurško, ker pa gre v večini primerov že

Braverman LE, Cooper DS, ur. Werner & Ingbar's the thyroid. A

za metastatsko obliko, je ozdravitev redka. Somatostatin­

fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincot Williams &

ski analogi uspešno blažijo simptomatiko. Pomembno je tu­

Wilkins; 2013.

di podporno in simptomatsko zdravljenje z nadomeščanjem

Pfannenstiel P, Hotze LA, Saller B. Schilddrüsenkrankheiten: Dia­gno­

tekočin in elektrolitov ter korekcijo metabolne acidoze.

se und Therapie. Berlin: Berliner Medizinische Verlagsanstalt; 1999. Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility.

SOMATOSTATINOM

8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2010.

To je izjemno redek tumor (pojavnost 1 na 40 milijonov pre­ bivalcev). Prekomerno izloča somatostatin, kar povzroči sin­ drom s steatorejo, hujšanjem, anemijo, aklorhidrijo, moteno presnovo glukoze, motnjami delovanja žolčnika in žolčnimi kamni. Klinična slika je precej nespecifična, zato tumor od­ krijemo pozno in pogosto po naključju (npr. ob holecistek­

MOTNJE PRESNOVE KALCIJA IN KOSTNE BOLEZNI

tomiji). Diagnozo potrdimo z dokazom povečanih vredno­

Okostje je eden največjih organskih sistemov. Telesu daje

sti somatostatina v serumu. Tumor je običajno velik (pov­

oporo in varuje življenjsko pomembne organe glave in prs­

prečno 4,5 cm), solitaren in se nahaja v glavi trebušne sli­

nega koša, služi kot sistem vzvodov, na katerega se pripe­

navke, redkeje po poteku črevesja, ter v centralnem in peri­

njajo mišice, zagotavlja prostor, v katerem se vrši hemato­

fernem živčevju. Pogosto je maligen in zaseva v jetra, zato je

poeza, skladišči znaten del maščobnega tkiva in vrsto mi­

kirurško zdravljenje uspešno le v redkih primerih. Učinkovi­

neralov, igra ključno vlogo v homeostazi kalcija in fosfatov.

to simptomatsko zdravljenje omogočata oktreotid in inter­

Je močno vaskularizirano in dobiva okrog 10 odstotkov srč­

feron alfa. Zdravljenje s kemoterapijo ima omejene učinke.

nega minutnega volumna.

PANKREATIČNI POLIPEPTIDOMI Gre za zelo redke nevroendokrine tumorje trebušne slinav­ ke. Lahko so nesekretorni ali pa izločajo polipeptide, ki ni­

STRUKTURA KOSTI

majo izraženega kliničnega učinka. V večini primerov je to

Kosti so sestavljene iz kortikalnega in trabekularnega dela

pankreatični polipeptid, zato takšno ime tumorja. Običaj­

v razmerju 80 : 20. Kortikalna kost je v diafizah dolgih kosti

no ne povzročajo težav in jih ugotovimo le naključno, lah­

in subperiostalno. Ploščate kosti, vretenca in epifize dolgih

ko pa se klinično izrazijo zaradi svoje lokacije in mase (npr.

kosti so predvsem trabekularni (slika 5.31). Čeprav je trabe­

bolečina v trebuhu, zlatenica). Večinoma so solitarni in po­

kularne kosti manj, je površina tega dela kosti mnogo večja

gosto zasevajo v jetra.

od površine kortikalnega (2/3 na trabekularnem in 1/3 na

826

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

kortikalnem delu kosti), kar je praktično pomembno. Pre­

kolagen tipa I (90–95 odstotkov vseh beljakovin). Pri od­

snovni procesi se namreč odvijajo samo na površini kosti.

raslem človeku so kolagenska vlakna razporejena tako, da

Biokemično je kost sestavljena iz organskih in anorganskih

tvorijo lamele. V trabekularni kosti in v periostu ležijo la­

sestavin. Oba dela sta tesno povezana.

mele paralelno druga ob drugi, v kortikalni kosti pa kon­ centrično ob krvnih žilah in obdajajo Haversove kanale. Krožno razporejene lamele in Haversov kanal tvorijo oste­ on (Haversov sistem). Osteoni se med seboj povezujejo prek

Epifiza

transverzalnih (Volkmannovih) kanalov. Od preostalih be­ ljakovin sta pomembna še osteokalcin in osteonektin, ki

Rastna ploskev

imata pomembno vlogo pri mineralizaciji osteoida. Vloga

Metafiza

proteoglikanov ni raziskana.

KOSTNE CELICE

Trabekularna kost

Osteoblasti so enojedrne celice, ki se razvijejo iz mezen­ himskih celic strome kostnega mozga in se ne delijo več. Zreli osteoblasti vsebujejo večje količine alkalne fosfataze. Tvorijo organski del kosti (osteoid), osteokalcin in razne lo­

Kortikalna kost

kalne faktorje. Imajo receptorje za parathormon, kalcitri­ ol, insulinu podobni rastni faktor (IGF)-1, Wnt (angl. wing­

Diafiza Endostalna površina

less/integrated), estrogene, prostaglandine in citokine. Glavna naloga osteoblastov je, da gradijo kost. Vplivajo tu­ di na razgradnjo kosti, tako da sintetizirajo lokalne faktor­ je, ki spodbujajo tvorbo in delovanje osteoklastov. Med nji­ mi sta najpomembnejša ligand receptorja za aktivacijo je­

Periost

drnega faktorja kapa B (RANKL) in makrofagni kolonije sti­ mulirajoči faktor (M-CSF). Preko sinteze in izločanja osteo­ protegerina lahko diferenciacijo in delovanje osteoklastov

Zaprta rastna ploskev

tudi zavirajo. Osteoklasti so velike mnogojedrne celice, ki poskrbijo za razgradnjo kosti. Izvirajo iz hematopoetičnih celic makrofa­ gno-monocitne vrste. Sintetizirajo lizosomske encime (tar­ trat rezistentno kislo fosfatazo, katepsin K, metaloprotei­ nazo in druge), jih izločajo v zunajcelični prostor in lokal­

Slika 5.31 Vzdolžni presek dolge kosti v obdobju rasti

no znižujejo pH. Tako pripravijo idealne pogoje za topljenje kristalov hidroksiapatita. Razgali se kolageni matriks, ki ga

ANORGANSKE SESTAVINE KOSTI

kasneje razgradijo kolagenaze. Nastajanje in delovanje oste­

Anorganski del kosti (67 odstotkov kostne mase) sestavlja­

oklastov spodbujata interlevkin (IL)-1 in IL-6, predvsem pa

jo pretežno kalcij in fosfati. V kosteh je uskladiščeno 99 od­

M-CSF in RANKL. Tako kalcitonin kot estrogeni neposredno

stotkov vsega kalcija, ki je vezan kot kalcijev fosfat, ta pa

zavirajo delovanje osteoklastov prek svojih receptorjev.

se v kosti nahaja v dveh oblikah: kot amorfni kalcijev fosfat in v kristalih hidroksiapatita. V amorfnem kalcijevem fos­

Osteociti so preoblikovani osteoblasti, ki so zagozdeni

fatu je kalcij labilno vezan in se stalno izmenjuje s kalcijem

med kostne lamele. Predstavljajo več kot 90 odstotkov vseh

v telesnih tekočinah (to je približno 0,5 g kalcija dnevno).

kost­nih celic. Med seboj komunicirajo po dendritičnih po­

Stabilno je kalcij vezan v kristalih hidroksiapatita. Druge

daljških in zaznavajo statične obremenitve kosti. Prejete si­

anorganske sestavine v kosteh so magnezij, natrij, kalij, ci­

gnale po mreži kanalikulov posredujejo pre-/osteoblastom

trat in karbonat.

na površini in tako nadzorujejo gradnjo in razgradnjo ko­ sti. Omogočajo tudi hitro sproščanje kalcija iz kosti in ta­

ORGANSKE SESTAVINE KOSTI

ko zagotavljajo uravnoteženost notranjega okolja. Osteo­

Organske sestavine (33 odstotkov kostne mase) so beljako­

citi imajo enako kot osteoblasti receptorje za citokine,

vine, proteoglikani in kostne celice. Glavna beljakovina je

­parathormon, kalcitriol in estrogene.

INTERNA MEDICINA

827

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Površino mirujoče kosti prekrivajo neaktivni ploščati osteo­

sodelujeta alkalna fosfataza in osteokalcin. Del osteobla­

blasti, ki prav tako komunicirajo z osteociti in izločajo rast­

stov ostane ujet v kostnem matriksu in se pretvori v osteoci­

ne dejavnike, ki spodbujajo diferenciacijo aktivnih osteo­

te. Površino novonastale kosti prekrijejo neaktivni plošča­

blastov.

ti osteoblasti (faza mirovanja). V vsakem ciklu razgradnja kosti traja 2 do 4 tedne, gradnja kosti pa 4 do 6 mesecev. V dobi odraščanja gradnja kosti preseže njeno razgradnjo in kostna masa se veča do skrajne točke, ki jo določajo gen­

KOSTNA PRENOVA

ska zasnova, hormoni in zunanji dejavniki. V starosti se ko­

Kost je dinamično tkivo, ki se vse življenje razgrajuje in po­

ličina kostne mase fiziološko manjša.

novno gradi. Na ta način se ohranja čvrstost kosti, vzdržuje

Uravnavanje intenzivnosti kostne prenove poteka na več

se tudi ravnovesje mineralov. Proces razgradnje in gradnje

ravneh s pomočjo uravnavanja aktivnosti in števila osteo­

kosti imenujemo kostna prenova ali remodelacija (slika

blastov in osteoklastov. Sistemska kontrola poteka prek

5.32).

hormonov, lokalna, bolj pomembna, pa prek citokinov, rast­nih in diferenciacijskih dejavnikov. Njihovo usklajeno delovanje vzdržuje stalno ravnovesje med kostno razgrad­ njo in gradnjo (t.i. coupling).

Mirovanje

Lokalni faktorji. Lokalno delujeta dva glavna regulatorna sistema. Sistem RANKL/RANK/osteoprotegerin je ključen v proce­ su nastajanja osteoklastov in razgradnje kosti. RANKL na­

Razgradnja

staja v osteoblastih, predvsem pa v osteocitih, osrednjih re­ gulatorjih kostne prenove. Spodbuja nastanek novih osteo­ klastov, pospešuje delovanje zrelih osteoklastov in prepre­ čuje njihovo apoptozo, ko se veže na RANK (receptor akti­

Preobrat

vatorja za jedrni faktor kapa B) na celični membrani osteo­ klastov. Njegovo delovanje zavira osteoprotegerin, ki se ve­ že na RANKL in preprečuje nastanek novih osteoklastov, aktivacijo zrelih osteoklastov in zavira razgradnjo kosti. Razmerje med RANKL in osteoprotegerinom je torej ključ­

Gradnja

no za lokalno uravnavanje razgradnje kosti. Tudi IL-1, ki ga izločajo aktivirani monociti in osteoblasti, je močan aktivator osteoklastov. Zvišan je pri osteoporozi, pri malignih boleznih, ki potekajo s pospešeno razgradnjo ko­ sti, in pri revmatoidnem artritisu. Tumorski nekrozni faktor

Končana prenova

je v svojem delovanju zelo podoben IL-1. Pospešuje nasta­ janje in delovanje osteoklastov. M-CSF se tvori v monocitno makrofagni liniji celic in v osteoblastih. Spodbuja nastaja­

Slika 5.32 Faze prenove kosti

nje novih osteoklastov iz njihovih predhodnikov. Signalna pot Wnt je osrednja pot v osteoblastih. Z njeno

Proces poteka v več fazah. V prvi fazi se neaktivni plošča­

aktivacijo se s stimulacijo osteoblastogeneze, proliferaci­

ti osteoblasti razmaknejo in razgali se kostna površina (fa­

je in preživetja nezrelih osteoblastov ter s preprečevanjem

za aktivacije). Razgaljena kost kemotaktično privabi oste­

apoptoze osteoblastov in osteocitov poveča gradnja ko­

oklaste (faza pridobivanja osteoklastov), ki se prilepijo na

sti, zmanjša pa razgradnja zaradi sočasne zavore sistema

kostno površino in izdolbejo Howshipovo lakuno (faza raz­

­RANKL/RANK/osteoprotegerin. Eden glavnih zaviralcev si­

gradnje). V fazi preobrata se osteoklasti odmaknejo, dno

gnalne poti Wnt je sklerostin, ki ga izločajo osteociti.

votline očistijo mononuklearni fagociti in ga obložijo s ce­

Za gradnjo kosti je pomemben še transformirajoči rastni fak­

mentno plastjo. Sledi faza privabljanja osteoblastov, ki sin­

tor (TGF) beta, ki se tvori v celicah limfocitne vrste in celi­

tetizirajo kolagen in druge proteine novega osteoida. Oste­

cah strome kostnega mozga. Zavira pretvorbo predhod­nikov

oid zapolni izdolbeno Howshipovo lakuno in se postopo­

v osteoklaste in zavira delovanje že zrelih osteoklas­tov. V su­

ma mineralizira. V tem procesu primarne mineralizacije

perdružino TGF beta spadajo tudi kostno morfogenetski pro­

828

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

teini (BMP). BMP-2, BMP-4 in BMP-6 pospešujejo nastajanje

približno 45 odstotkov kalcija vezanega na plazemske pro­

in delovanje osteoblastov. IGF, rastni faktor iz trombocitov,

teine, večinoma na albumin, do 10 odstotkov pa na majhne

in fibroblastni rastni faktorji prav tako spodbujajo nastaja­

anione, kot sta citrat in fosfat. Približno 45 odstotkov kalci­

nje novih osteoblastov iz osnovnih progenitorskih celic.

ja v plazmi je ioniziranega, prostega, in samo ta je fiziolo­ ško dejaven (slika 5.34).

Hormoni Parathormon pospešuje razgradnjo kosti tako, da prek os­ teo­blastov spodbuja diferenciacijo in delovanje osteoklas­ tov.

ČREVO Ca 1 g/dan

Kalcitonin zavira razgradnjo kosti neposredno z zavoro de­

KOST

Ca 0,2 g/dan

lovanja osteoklastov.

Zunajcelična tekočina

Kalcitriol ob zadostni količini kalcija pospešuje minerali­ zacijo kosti, tako da spodbuja osteoblaste k povečani sinte­ zi osteokalcina in osteonektina. Podobno kot parathormon posredno spodbuja tudi razgradnjo kosti.

Ca 0,8 g/dan

Ca 9,8 g/dan

Ca 0,5 g/dan

Ca 10 g/dan

Rastni hormon pospešuje tvorbo IGF-1 v jetrih in tvorbo kal­ citriola. Tako posredno vpliva na pospešeno gradnjo kosti.

LEDVICA

Insulin pospešuje sintezo kostnega kolagena in tvorbo hru­

Ca 1 kg

stanca. Sodeluje tudi pri mineralizaciji kosti. Glukokortikoidi zavirajo delovanje osteoblastov in pospe­

Ca v urinu 0,2 g/dan

šujejo razgradnjo kosti, ker zavrejo absorpcijo kalcija iz čre­ vesa in tako posredno spodbujajo izločanje parathormona. Ščitnični hormoni pospešujejo prenovo kosti v celoti s pre­

Slika 5.33 Dnevna izmenjava kalcija v telesu

vladujočo razgradnjo. Na osteoklaste delujejo posredno

Celokupni kalcij: 2,1 - 2,6 mmol/l

prek spodbujanja osteoblastov. Estrogeni zavirajo aktivacijo kostne prenove z zmanjša­ njem apoptoze osteocitov in vzdržujejo gradnjo kosti, ta­ ko da spodbujajo diferenciacijo in preprečujejo apoptozo osteo­blastov. Poleg tega osteoblaste spodbujajo, da izlo­ čajo več osteoprotegerina in manj RANKL ter vplivajo ne­

45 % - v plazmi kot fiziološko aktiven ionizirani (ali prosti) kalcij

45 % - vezan na albumin

posredno na osteoklaste, pri čemer delujejo s signalizacijo RANK, kar vse zmanjša razgradnjo kosti.

PRESNOVA KALCIJA

pH 7,40

V človeškem telesu je od vseh mineralov največ kalcija. Povprečno odraslo človeško telo ga vsebuje približno 1 kg.

10 % - vezan na majhne anione (npr. fosfat, citrat)

Slika 5.34 Razporeditev kalcija v krvi

Kar 99 odstotkov kalcija je v kosteh, samo 900 mg v zunaj­ celični tekočini (slika 5.33). Glavno vlogo v vzdrževanju ho­

Kljub temu laboratoriji v glavnem določajo le serumsko

meostaze kalcija imajo kosti, črevo in ledvice. Če povprečni

koncentracijo celotnega (vezanega in ioniziranega) kalci­

posameznik dnevno zaužije 1000 mg kalcija, se ga absorbi­

ja. Ko se koncentracija proteinov, zlasti pa albumina, spre­

ra približno 200 mg. Vsak dan se približno 10 g kalcija filtri­

meni, se spremeni tudi koncentracija vsega kalcija, čeprav

ra v ledvicah, večina se ga reabsorbira, okrog 200 mg pa iz­

koncentracija ioniziranega kalcija ostane relativno stabil­

loči v seču. Normalno lahko 24-urna kalciurija variira med

na. Takšne spremembe vsega kalcija lahko za hitro orienta­

100 do 300 mg (2,5 do 7,5 mmol). Večina kalcija v kosteh je

cijo računsko »korigiramo« glede na srednjo koncentracijo

stabilno vezanega, približno 500 mg pa se ga kot rezultat

albumina, ki znaša 40 g/l. Govorimo o »korigiranem kalci­

normalne kostne prenove dnevno sprosti iz kosti v zunajce­

ju«. Izračunamo ga tako, da koncentraciji celotnega kalcija

lično tekočino. Enaka količina kalcija se dnevno v kosteh

odštejemo 0,2 mmol/l za vsako zvišanje albumina za 10 g/l,

tudi naloži. Vse to zagotavlja kalcijevo homeostazo.

pri vsakem znižanju albumina za 10 g/l pa mu 0,2 mmol/l

V krvi se kalcij nahaja v treh oblikah. Če je pH normalen, je

prištejemo.

INTERNA MEDICINA

829

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI V alkalozi se več kalcija veže na albumin, poveča pa se tu­

časovnim zamikom prav tako prispeva k zvišanju plazemske

di delež vezave na citrat in fosfat. Tako pade koncentraci­

koncentracije kalcija. Enak učinek ima povečanje reabsorp­

ja prostega, ioniziranega kalcija. Včasih je to dovolj, da se

cije kalcija v ledvičnih tubulih, kar prav tako povzroči parat­

pojavijo simptomi in znaki hipokalcemije, čeprav je kon­

hormon. Pospešuje tudi 1-alfa-hidroksilacijo 25-hidroksi­ho­

centracija celotnega plazemskega kalcija v mejah normale.

lekalciferola v ledvicah in nastanek aktivne oblike vitamina

Pri acidozi je obratno, koncentracija ioniziranega kalcija se

D. Ta pospeši resorpcijo kalcija in fosfata iz črevesa, kar do­

zveča. Pri motnjah acidobaznega ravnovesja je zato najbo­

datno pripomore k dvigu plazemskega kalcija.

lje določiti ionizirani kalcij.

HORMONI, KI URAVNAVAJO PRESNOVO KALCIJA

Obščitne žleze Prekurzorji

Koncentracija kalcija v zunajcelični tekočini je zaradi po­

31

mena za številne celične funkcije zelo natančno uravnava­

84

1

pre-pro-PTH

na. To zagotavljata parathormon in 1,25-dihidroksiholekal­ ciferol (kalcitriol). Oba hormona (in fibroblastni rastni fak­ tor (FGF) 23) sodelujeta pri uravnavanju koncentracije ne­

6 1

organskega fosfata v zunajceličnem prostoru. Kalcitonin

pro-PTH

ima v homeostazi kalcija obrobno vlogo. Parathormon (PTH) je polipeptid sestavljen iz 84 aminoki­ slin. Tvori se kot veliki prekurzor pre-pro-PTH (115 amino­ kislin) v glavnih celicah obščitnic. Te so običajno štiri in le­

Plazma

1

slin. Nastane pro-PTH, ki se izloči v plazmo. V plazmi se

COOH

Mesto cepitve

nice oz. se obščitnice nahajajo kjerkoli na vratu ali v media­ Pre-pro-PTH se že v obšćitnicah cepi in izgubi 25 aminoki­

84

34

i-PTH

NH2

žijo za ščitnico. Izjemoma so lahko navzoče dodatne obščit­ stinumu.

84

1

34

Aktivni

NH2

N-končni del PTH

84

odcepi še šest aminokislin in nastane parathormon. Biolo­

COOH

ška aktivnost parathormona je odvisna od amino končnega dela (1- do 34-aminokislinski ostanki proteinske molekule

44

parathormona) (slika 5.35). Izločanje parathormona iz obščitnic je odvisno od plazem­ ske koncentracije ioniziranega kalcija in v manjši meri tudi od plazemske koncentracije magnezija. Nizka raven kalcija

Neaktivni

C-končni del PTH

68

Neaktivni Srednji del molekule PTH Slika 5.35 Nastanek aktivne oblike parathormona (PTH)

spodbudi izločanje parathormona, hiperkalcemija in vita­ min D pa tvorbo in izločanje parathormona zavreta.

Parathormon zavira reabsorpcijo fosfatov v ledvičnih tubu­

Blaga hipomagnezemija spodbudi izločanje parathormo­

lih in znižuje njihovo plazemsko koncentracijo. V zadnjem

na, izrazita jo zniža.

času je dokazano, da povečana plazemska koncentracija

Parathormon zvišuje plazemsko koncentracijo kalcija in zni­

fosfata poveča izločanje parathormona in povzroča hiper­

ža plazemsko koncentracijo fosfata. V kosteh pospešuje hi­

plazijo obščitnic (tabela 5.49).

tro sproščanje kalcija v zunajcelični prostor prek osteocitov.

Intaktni (biološko aktivni) parathormon ima v krvi kratko

Vitamin D ima na ta proces permisivni učinek. Parathormon

razpolovno dobo, samo 3 do 4 minute. Presnavlja se v jetrih

spodbuja osteoklaste k razgradnji kosti, kar z določenim

in ledvicah. Tako so v krvi hkrati aktivni intaktni parathor­

Tabela 5.49

Delovanje parathormona

Delovanje

Učinek

Kost

Hitro sproščanje kalcija prek osteocitov ↑ razgradnja z osteoklasti

↑ plazemski ionizirani kalcij

Ledvice

↑ reabsorpcija kalcija ↓ reabsorpcija fosfata ↑ 1-alfa-hidroksilacija 25-hidroksiholekalciferola ↓ reabsorpcija bikarbonata

↑ plazemski ionizirani kalcij ↓ znižanje serumskega fosfata ↑ povečana absorpcija kalcija in fosfata iz črevesa Acidoza (posledično ↑ plazemski ionizirani kalcij)

830

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

mon in njegovi neaktivni delčki, zato uporabljamo analiz­

­25-(OH) vitamin D dodatno hidroksilira na prvem ogljiko­

ne metode, ki določajo samo biološko aktivni intaktni pa­

vem atomu in nastane 1,25-dihidroksi vitamin D z razpolov­

rathormon (iPTH).

no dobo 6 do 8 ur, ki je biološko aktivna oblika vitamina D (kalcitriol oziroma hormon D), ali na 24. ogljikovem atomu,

Kalcitriol. Kalcitriol je hormon, ki nastane iz vitamina D po

ko nastane 24,25-dihidroksiholekalciferol, ki je biološko

hidroksilaciji v jetrih (25-hidroksilacija) in ledvicah (1-al­

neaktiven. Proces 1-alfa-hidroksilacije v ledvicah je za raz­

fa hidroksilacija) (slika 5.36). Vitamin D se tvori pod vpli­

liko od 25-hidroksilacije zelo natančno reguliran. Parathor­

vom ultravijoličnih žarkov v koži iz 7-dehidroholesterola.

mon in nizka plazemska koncentracija fosfatov ga pospe­

Nahaja se tudi v hrani živalskega izvora, in sicer predvsem

šujeta, kalcij, kalcitriol in FGF23 pa ga zavirajo (slika 5.37).

v mast­nih ribah iz severnih morij (npr. losos, polenovka),

Kalcitriol deluje tako, da se z visoko afiniteto veže na jedrni

v ribjem olju in jajčnem rumenjaku, kot vitamin D3 (hole­

receptor za vitamin D (VDR), ki nato uravnava prepis DNA

kalciferol). V hrani rastlinskega izvora najdemo vitamin

v RNA. Najpomembnejši učinek kalcitriola je pospeševanje

D2 (ergokalciferol) z enakovredno biološko aktivnostjo in z

absorpcije kalcija iz hrane. Prenos skozi črevesno steno je

enako potjo aktivacije. Vitamin D, ki nastaja v koži, je ko­

aktiven in poteka s pomočjo beljakovin, ki se tvorijo v ente­

ličinsko bistveno pomembnejši, v običajni prehrani ga na­

rocitih in vežejo kalcij. Kalcitriol olajša tudi že tako ali tako

mreč zaužijemo v povprečju le okrog 2,5 µg (100 IE) dnevno.

učinkovito črevesno absorpcijo fosfata, istočasno pa stimu­

Pomanjkanje vitamina D je torej večinoma posledica pre­

lira izločanje fosfaturičnega hormona FGF23.

majhnega izpostavljanja soncu.

V fizioloških odmerkih kalcitriol posredno pripomore k pri­

Koža

Prehrana

7-dehidroholesterol UV žarki

Holekalciferol (vitamin D3) Ergokalciferol (vitamin D2)

Holekalciferol (vitamin D3)

ste in spodbuja tvorbo osteokalcina. V visokih koncentra­ cijah kalcitriol spodbuja osteoklaste in razgradnjo kosti ter podobno kot parathormon povzroči sproščanje kalcijevih in fosfatnih ionov v zunajcelični prostor. VDR je prisoten v večini tkiv in celic v telesu, zato domneva­ jo, da ima kalcitriol učinke tudi na druga tkiva, ki niso veza­ na na homeostazo kalcija. Dokazali so, da je pomemben za

Plazma

ekspresijo vsaj dvestotih genov. Vpliva na celično diferenci­

Jetra

25-hidroksilacija

acijo v zdravem in rakastem tkivu, pozitivno naj bi deloval na imunski odgovor. Številne opazovalne raziskave so ugo­

25-(OH) vitamin D

tovile povezavo med pomanjkanjem vitamina D in slabšimi

Plazma

lezni (npr. sladkorna bolezen tipa 1, multipla skleroza ali

izhodi nosečnosti, zvišanim tveganjem za avtoimunske bo­

1-alfa-hidroksilacija 24-hidroksilacija

Ledvica 1,25-(OH) vitamin D (kalcitriol ali hormon D)

merni mineralizaciji kosti. Neposredno deluje na osteobla­

24,25-(OH) vitamin D (neaktivna oblika)

revmatoidni artritis), več vrst raka (npr. kolorektalni rak, rak dojke), srčno-žilne bolezni in višjo umrljivost. Žal zaen­ krat še nimamo na voljo rezultatov randomiziranih, s place­ bom kontroliranih raziskav, v katerih bi zanesljivo dokazali, da dodatek in zvišanje koncentracije vitamina D lahko spre­

Slika 5.36 Tvorba aktivne oblike vitamina D

meni pojavnost ali klinični potek teh stanj.

Vitamin D se veže na vitamin D vežoči protein in potuje po

Kalcitonin. Kalcitonin je polipeptid, sestavljen iz 32 ami­

plazmi do jetrnih celic, v katerih poteka hidroksilacija na

nokislin. Tvorijo ga C-celice ščitnice. Fiziološki vpliv na ho­

25. ogljikovem atomu, ki ni natančno uravnavana in tako

meostazo kalcija ni poznan. Dejstvo je, da bolniki po po­

odraža količino vitamina D, ki vstopi v krvni obtok. Nasta­

polni odstranitvi ščitnične žleze nimajo kliničnih ali bioke­

ne 25-hidroksiholekalciferol (25-(OH) vitamin D), ki je malo

mičnih znakov, ki bi jih lahko pripisali popolnemu pomanj­

biološko aktiven in predstavlja glavni presnovek vitamina

kanju kalcitonina. Niti obratno, bolniki z medularnim kar­

D v plazmi, v kateri se nahaja v večjih količinah, tako da je

cinom ščitnice, ki imajo visoke koncentracije kalcitonina,

lahko dostopen za merjenje. Večinoma se veže na vitamin

ne kažejo skeletnih ali drugih znakov presežka kalcitoni­

D vežoči protein, zato se njegova običajna razpolovna do­

na. V poskusih z visokimi farmakološkimi odmerki kalcito­

ba, ki je 2 do 3 tedne, znatno skrajša v stanjih, kot je nefrot­

nina so dokazali, da zavre delovanje osteoklastov in zmanj­

ski sindrom, pri katerem se izgublja vezalna beljakovina.

ša razgradnjo kosti.

Končna stopnja aktivacije se zgodi v ledvicah, kjer se

Plazemske koncentracije kalcitonina so zvišane med

INTERNA MEDICINA

831

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­nosečnostjo­in dojenjem, pa tudi pri kritično bolnih. Ne­

ga izoencima je povečana aktivnost celotne alkalne fosfata­

koliko nižje so po menopavzi. Kalcitonin so našli tudi v ste­

ze v serumu vedno, ko je pospešena gradnja nove kosti. Ce­

ni črevesa in v centralnem živčnem sistemu, kjer deluje

lotna aktivnost alkalne fosfataze v serumu dobro odraža le

kot nevrotransmiter. Izloča ga več malignomov endokrinih

hitro potekajoče procese na kosti, pri počasnih in manj in­

žlez, zato lahko služi kot tumorski označevalec.

tenzivnih procesih, kot npr. pri osteoporozi, pa ne. Merje­ nje koncentracije kostnega izoencima ima zato mnogo več­ jo diagnostično uporabnost.

DIAGNOSTIČNE METODE

PINP se sprošča pri sintezi kolagena tipa I. Lahko ga dolo­ čamo v serumu. Je dober označevalec tvorbe nove kosti pri

LABORATORIJSKE PREISKAVE

uporabi zdravil z anabolnim delovanjem.

Kalcij. Koncentracija kalcija v plazmi je pri zdravem člove­

Osteokalcin tvorijo osteoblasti ob navzočnosti vitamina K.

ku stalna in se pri posamezniku v življenju ne spreminja.

Določamo ga z različnimi imunokemijskimi metodami. Vi­

Normalne vrednosti kalcija v serumu so 2,1 do 2,6 mmol/l.

soke vrednosti označujejo pospešeno delovanje osteobla­

Fosfat. Normalna koncentracija fosfata v serumu je 0,8 do

stov. Znižane vrednosti označujejo zavrto delovanje osteo­

1,4 mmol/l. Odvisna je predvsem od reabsorpcije fosfata v

blastov.

ledvičnih tubulih. Kalciurija. Normalno se s sečem izloča od 100 mg do 300

Označevalci kostne razgradnje

mg (2,5 - 7,5 mmol) kalcija dnevno.

Prečni povezovalki N in C telopeptidov kolagena tipa 1. Z

25-hidroksi vitamin D (25-(OH) vitamin D). Zalogo vitami­

imunokemijskimi metodami lahko določamo amino in kar­

na D v telesu najbolje opredelimo z določanjem serumske

boksi končne skupine telopeptidov kolagena tipa 1, ki se

koncentracije 25-(OH) vitamina D. Serumske koncentraci­

sproščajo med razgradnjo kosti (NTX in CTX). Te razgradne

je pod 50 nmol/l pomenijo očitno pomanjkanje vitamina D,

produkte kolagena tipa 1 določamo v seču in serumu. Do­

serumske koncentracije med 50 in 75 nmol/l označujemo

ločanje CTX v serumu rutinsko uporabljamo med zdravlje­

kot nezadostne.

njem z antiresorptivi.

Serumska koncentracija 1,25-dihidroksiholekalciferola ne odraža zalog vitamina D. Smiselno jo je določati le pri pri­

SLIKOVNA DIAGNOSTIKA

dobljenih in prirojenih motnjah presnove 25-(OH) vitamina

Rentgensko slikanje je osnovna diagnostična metoda pri

D in fosfata, kar vključuje kronično ledvično bolezen in ne­

obravnavi kostnih bolezni. Uporabljamo ga za prikaz zlo­

katera druga redka stanja.

mov, nekaterih tumorjev in vnetij. Rentgenske slike so ko­ ristne tudi v diagnostični obravnavi rahitisa, osteomalaci­

Označevalci kostne gradnje. Serumska alkalna fosfataza,

je, Pagetove bolezni, hiperparatiroidizma, izrazite osteo­

osteokalcin in PINP (aminoterminalni del propeptida pro­

poroze in nekaterih prirojenih kostnih bolezni. Pri pre­

kolagena tipa I) so označevalci tvorbe nove kosti.

snovnih kostnih boleznih moramo rentgenske spremem­

Serumska alkalna fosfataza. Z določanjem celotne serum­

be vrednotiti skupaj z rezultati kliničnega pregleda in izvi­

ske aktivnosti alkalne fosfataze zajamemo aktivnost vsaj

di laboratorijskih preiskav, včasih pa nadgraditi s kostno

dveh izoencimov – jetrnega in kostnega. V dobi odraščanja

biopsijo.

je kostna frakcija prevladujoča. V odrasli dobi prispevata k celotni aktivnosti alkalne fosfataze vsaka približno 50 od­

Dvoenergijska rentgenska absorpciometrija (DXA) je zla­

stotkov. V starosti, zlasti pri ženskah po menopavzi, nara­

ti standard za merjenje mineralne kostne gostote. S to prei­

šča aktivnost obeh izoencimov, tako da je aktivnost celotne

skavo lahko pri preiskovancu ocenimo tveganje za zlom in

alkalne fosfataze za 20 do 40 odstotkov višja od povprečne

postavimo diagnozo osteoporoze še pred prvim zlomom.

v odrasli dobi pred menopavzo. Pri približno četrtini zdra­

Metoda je neinvazivna, hitra, varna in zelo natančna, za­

vih ljudi najdemo v plazmi tudi črevesni izoencim alkalne

to lahko meritve ponavljamo, kar izkoriščamo za spremlja­

fosfataze, zaradi katere se po obroku aktivnost celotne al­

nje zdravljenja.

kalne fosfataze poviša. Placentarni izoencim alkalne fosfa­

Princip meritve temelji na uporabi snopa rentgenskih žar­

taze se nahaja v serumu nosečnic med 16. in 20. tednom no­

kov dveh energij, ki ga naprava usmeri skozi telo. Pri niž­

sečnosti. Tvori se tudi v celicah slabo diferenciranih malig­

jih energijah je razlika v oslabitvi snopa pri prehodu skozi

nih tumorjev, zato se uporablja kot tumorski označevalec.

kost ali mehko tkivo velika, pri visokih energijah pa majh­

Kostni izoencim alkalne fosfataze je specifični produkt

na. Naprava posname preiskovano področje in izmeri osla­

osteoblastov in je merilo njihove aktivnosti, zato ga lahko

bitev snopa vsake energije posebej, nato pa na podlagi raz­

uporabljamo pri ocenjevanju kostne prenove. Na račun te­

like med oslabitvama izračuna količino kostnine.

832

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

V klinični praksi vedno izmerimo mineralno kostno gosto­

nenevarna metoda, s katero lahko neodvisno od DXA oce­

to ledvenih vretenc in kolka, včasih tudi podlakti. Merjenje

nimo tveganje za zlome. Za postavitev diagnoze osteoporo­

vsega telesa je uporabno v pediatriji in za oceno telesne se­

ze na podlagi kriterijev SZO ga ne moremo uporabiti, tudi

stave. Na DXA spadajo vsi posamezniki z dejavniki tvega­

za spremljanje zdravljenja ni primeren. Za uvedbo zdravlje­

nja za razvoj osteoporoze ali s sekundarnimi vzroki zanjo,

nja osteoporoze na podlagi izvida QUS se lahko odločimo

bolniki z rentgensko dokazano osteopenijo in/ali deforma­

le izjemoma, če bolnik ne more napraviti meritve z DXA. Pri

cijami hrbtenice, z izgubo telesne višine ali poudarjeno to­

tem moramo upoštevati tudi njegove klinične dejavnike

rakalno kifozo.

tveganja za zlom. QUS lahko služi kot presejalna metoda,

Kalcifikacije bezgavk, aorte, trebušne slinavke, osteoartro­

saj v kombinaciji s kliničnimi dejavniki tveganja za zlom

za, zlomi vretenc in različni kovinski tujki motijo meritve.

prepozna posameznike, ki imajo nizko tveganje za zlom in

Preiskave ne delamo v nosečnosti. Z DXA počakamo vsaj

ne potrebujejo meritve z DXA. Uporabljamo ga tudi kot

72 ur, če je imel bolnik nedavno preiskavo prebavil s kon­

sredstvo, ki opozarja na pomen osteoporoze.

trastnim sredstvom ali scintigrafsko preiskavo. Če ima bol­

Primerjavo različnih metod za oceno kostne gostote prika­

nik osteosintetski material, bomo za meritev uporabili dru­

zuje tabela 5.50.

go priporočeno področje. Scintigrafija okostja. Preiskava je najpogosteje uporablje­ Kvantitativna računalniška tomografija (QCT). S QCT je

na metoda za prikaz benignih in malignih sprememb v ske­

mogoče ločeno izmeriti kostno gostoto kortikalnega in tra­

letu. Kot radiofarmak uporabimo metilendifosfonat (MDP),

bekularnega dela vretenc in se izogniti artefaktom, ki na­

označen s tehnecijem 99m. Damo ga intravensko, nato pa

stopajo pri DXA. Bolnika slikamo skupaj s standardom, ra­

se adsorbira na površini hidroksiapatitnih kristalov na me­

čunalnik pa nato izračuna vsebnost mineralov na cm ko­

stih aktivne mineralizacije. Stopnja kopičenja v kosti je od­

sti. Na ta način za razliko od DXA dobimo podatek o volu­

visna od lokalne vaskularizacije, predvsem pa od osteobla­

metrični mineralni kostni gostoti. Doza sevanja pri preiska­

stne aktivnosti, torej od gradnje kosti. Ker patološki proce­

vi s QCT je visoka, zato ni v rutinski klinični rabi. Za uved­

si v kosteh, kot so npr. zlomi, vnetja in zasevki, povzročijo

bo zdravljenja osteoporoze na podlagi izvida QCT se lahko

lokalno povečanje kostne prenove, to večinoma pomeni tu­

odločimo le izjemoma, če bolnik ne more napraviti meritve

di zvečano kopičenje radiofarmaka na teh mestih, kar po­

z DXA. Pri tem moramo upoštevati tudi njegove klinične de­

snamemo z gama kamero. Danes uporabljamo v glavnem

javnike tveganja za zlom.

zelo natančne kamere SPECT (angl. single photon emission

Za oceno mikroarhitekture kosti uporabljamo visoko ločlji­

computed tomography).

3

vo periferno kvantitativno računalniško tomografijo (HRpQCT), mikrokvantitativno računalniško tomografijo (µCT)

KOSTNA BIOPSIJA

in visoko ločljivo magnetnoresonančno slikanje (HR-MRI).

Kostna biopsija je invazivna preiskovalna metoda, s kate­

Te metode so razvili za raziskovalne namene in so zelo dra­

ro dobimo informacijo o kakovosti zgradbe kosti in kvanti­

ge. Zaenkrat še nič ne kaže, da se bodo pojavile tudi v kli­

tativne histomorfometrične parametre o kostni strukturi in

nični uporabi.

njeni prenovi. Smiselno jo je opraviti, kadar z drugimi me­ todami ne moremo postaviti dokončne diagnoze. V poštev

Kvantitativni ultrazvok (QUS) petnice je preprosta, hitra in Tabela 5.50

pride pri ledvični osteodistrofiji, sumu na o ­ steomalacijo,

Primerjava različnih metod za oceno kostne gostote DXA

QCT

QUS

Skladnost s T-vrednostmi SZO

√

–

–

Dokazano napove tveganje za zlom

√

√

√

Izbira kandidatov za zdravljenje

√

?

?

Primerna za spremljanje zdravljenja

√

√

–

Stabilna nastavitev

√

√

–

Dobra natančnost

√

√

–

Na voljo so zanesljiva referenčna območja

√

√

–

Minimalna

Visoka

Odsotna

Obremenitev preiskovanca s sevanjem

Legenda: SZO – Svetovna zdravstvena organizacija, DXA – dvoenergijska rentgenska absorpciometrija, QCT – kvantitativni CT, QUS – kvantitativni UZ, √ – primerljivo z DXA, ? – le v izjemnih primerih, – – neustrezna metoda v teh primerih.

INTERNA MEDICINA

833

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI nejasni kostni bolezni v otroštvu ali pri osteoporozi z nena­

pa, če je ta zvišan zaradi ledvične bolezni. Huda hiperkal­

vadnim potekom.

cemija (nad 3,7–4,5 mmol/l) ogroža življenje. Bolnik lahko

Za diagnostiko je priporočljivo dobiti vzorec, ki vsebuje tra­

pade v komo, grozi mu tudi srčni zastoj.

bekularno in kortikalno kostnino tako na periostalni kot endostalni površini. Optimalno področje za kostno biopsijo je greben črevnice. Kožo in pokostnico lokalno anestezira­ mo in nato z električnim svedrom odvzamemo kostni vzo­ rec, ki ga fiksiramo, toda ne dekalciniramo, temveč vklopi­ mo v metilmetakrilat. Z mikrotomom narežemo vzorec na tanke rezine, ki jih obarvamo po različnih metodah. Oce­ njujemo volumen trabekularne kosti, količino osteoida, stopnjo mineralizacije in aktivnost osteoklastov. Če želimo oceniti dinamiko kostne rasti, damo bolniku v razmiku 14 dni dvakrat tetraciklin, ki se veže na kalcijev fosfat in odloži na mestu novonastale kosti. Tako oceni­ mo hitrost njene tvorbe. Boljše podatke od običajne histo­ loške preiskave kostnega vzorca daje histomorfometrična metoda. Metoda temelji na stereoloških načelih in omogo­ ča kvantitativno analizo sestavin kosti.

BOLEZNI S HIPERKALCEMIJO Opredelitev. O hiperkalcemiji govorimo, kadar je koncen­ tracija serumskega kalcija večja od 2,6 mmol/l. Hiperkalce­ mija je lahko znak resne sistemske bolezni in vedno zahte­ va opredelitev. Etiologija. Najpogostejša vzroka hiperkalcemije sta hiper­

Tabela 5.51

Vzroki hiperkalcemije

MOTNJA V DELOVANJU OBŠČITNIC • • • •

Primarni hiperparatiroidizem Terciarni hiperparatiroidizem Družinska hipokalciurična hiperkalcemija Zdravljenje z litijem

DRUGI VZROKI • • • • •

Malignomi Humoralna hiperkalcemija Lokalna osteolitična hiperkalcemija Hiperkalcemija pri limfomih Ektopično izločanje parathormona

Presežek vitamina D

• Z astrupitev z vitaminom D ali njegovimi analogi • Granulomatoze

V povezavi s pospešeno kostno prenovo • H ipertiroza • I mobilizacija

Zdravila • • • • •

Tiazidi Zastrupitev z vitaminom A Aminofilin ali teofilin Teriparatid ali parathormon Foskarnet

• • • • • • •

kutna in kronična ledvična odpoved A Odpoved nadledvičnic Feokromocitom Končna jetrna odpoved Popolna parenteralna prehrana Hipofosfatemija Zastrupitev z manganom

Drugo

paratiroidizem in maligna bolezen (90 odstotkov vseh pri­ merov). Po pogostnosti nato sledijo ledvične bolezni in pre­

Zdravljenje. Če poznamo vzrok hiperkalcemije, jo skušamo

sežek vitamina D (tabela 5.51). Blaga hiperkalcemija poteka

zdraviti vzročno, kot npr. pri zastrupitvi z aktivnimi analogi

običajno asimptomatsko.

vitamina D, ki jih takoj ukinemo. Asimptomatskih bolnikov s serumsko koncentracijo kalcija manjšo od 3,0 mmol/l ur­

Simptomi in znaki. Izrazitejša hiperkalcemija, ne glede na

gentno ne zdravimo. Simptomatski bolniki s hiperkalcemi­

vzrok, povzroča utrujenost, izgubo apetita, slabost, bruha­

jo, večjo od 3,0 mmol/l, in vsi s kalcijem nad 3,5 m ­ mol/l ne

nje, zaprtje, depresijo, duševne motnje, bolečine v trebuhu

glede na simptome, potrebujejo takojšnje zdravljenje (tabe­

(redko zaradi pankreatitisa), spremembe v EKG (skrajšanje

la 5.52). Ključna je rehidracija, običajno z 2 do 4 litri fizio­

dobe QT) in včasih motnje srčnega ritma. Direktno deluje

loške raztopine na dan, kar poveča izplavljanje kalcija sko­

na tubule in prepreči normalno reabsorpcijo vode, kar pri­

zi ledvice. Bolnikom s srčnim popuščanjem ali z okrnjeno

pelje do nefrogenega diabetes insipidusa in poliurije, izra­

ledvično funkcijo lahko po rehidraciji, če je potrebno, do­

zite žeje in pogosto do znatne dehidracije. Klinična slika ni

damo tudi furosemid intravensko, s čimer preprečimo hi­

vedno v soodvisnosti z nivojem serumskega kalcija. Odziv­

pervolemijo in hkrati pospešimo izplavljanje kalcija.

nost na hiperkalcemijo je namreč individualna, pomemb­

Po rehidraciji priporočamo še intravenski bisfosfonat, obi­

na je tudi hitrost njenega nastanka. Simptomi so pogostej­

čajno zoledronsko kislino, vendar le, če ledvična funkcija ni

ši pri serumski koncentraciji kalcija nad 3,0 mmol/l. Posle­

močneje okrnjena (glomerulna filtracija > 35 ml/minuto). Če

dica kronično visokih serumskih koncentracij kalcija (nad

je, uporabimo denosumab. Polni učinek teh zdravil se poka­

3,2 mmol/l) so kalcifikacije v ledvicah (ledvični kamni ali

že v dveh dneh. Za premostitev lahko uporabimo kalcitonin,

nefrokalcinoza), koži, žilni steni, roženici, pljučih, srcu in

ki že v dveh do šestih urah po aplikaciji zniža serumski kal­

želodcu. Razvije se lahko ledvična odpoved. Kalcifikacije

cij. Žal je njegov hipokalcemični učinek prehoden. Serumski

se pojavijo že ob normalnem serumskem fosfatu, še hitreje

kalcij začne namreč zaradi tahifilaksije postopno naraščati

834

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Tabela 5.52

Zdravljenje hiperkalcemije

čanja parathormona iz obščitnic. Je najpogostejši vzrok hi­ perkalcemije in ena najpogostejših endokrinih bolezni. Inci­ denca je dva primera na 1000 ljudi letno. Zboleva približno

Zdravilo

Odmerek

Fiziološka raztopina

2–4 l/dan

štirikrat več žensk kot moških. Primarni hiper­paratiroidizem

Furosemid (po rehidraciji, če

20–40 mg/1-x do 2-x/dan i.v.

pomenopavzne ženske v šesti in sedmi dekadi.

Pamidronat (zavora

60–90 mg v 250– 500 ml fiziološke raztopine v 2–4 urah

(rehidracija)

ima bolnik srčno popuščanje ali ledvično odpoved) kostne razgradnje)

kostne razgradnje)

Zoledronska kislina (zavora

4 mg v 100 ml fiziološke raztopine v vsaj 15 minutah

Denosumab (zavora

60–120 mg s.c.

Kalcitonin (zavora kostne

4–8 IE/kg telesne teže/6–8 ur s.c.

Metilprednisolon ali ekvivalent (zavira absorpcijo

40–60 mg/dan hidrokortizon 100 mg /8 ur i.v. (akutna, izrazita hiperkalcemija)

kostne razgradnje)

razgradnje, pospešuje izločanje kalcija z urinom)

kalcija iz črevesa; pri zastrupitvi z vitaminom D, sarkoidozi, limfomu)

Hemodializa

se lahko pojavi v kateri koli starosti, veči­noma pa prizadene

Etiopatogeneza. Etiologija primarnega hiperparatiroidizma je očitna le pri manjšem delu bolnikov, ki so imeli v otroštvu obsevanje vratu ali so bili izpostavljeni radioaktivnemu seva­ nju. K razvoju bolezni domnevno prispeva tudi dolgotrajno zdravljenje z litijem. Pri bolnikih pod 25 let, s pozitivni dru­ žinski anamnezi, predhodni neuspešni operaciji obščitnic ali odsotnosti simptomov hiperkalcemije moramo biti pozorni tudi na dedne oblike (5 odstotkov). Družinski primarni hiper­ paratiroidizem se lahko pojavlja sam ali pa v sklopu multiple endokrine neoplazije tipa 1 in tipa 2A. Posebna dedna entite­ ta je družinska hipokalciurična hiperkalcemija, ki je opisana v poglavju o drugih vzrokih hiperkalcemije. Pri 80 do 85 odstotkih bolnikov povzroča primarni hiper­ paratiroidizem benigni, solitarni adenom obščitnice. Red­ ko najdemo hkrati dva ali več adenomov (pri 5 odstotkih). Adenomi se lahko nahajajo na mestu obščitnic, v ščitnici,

že po 24 urah, čeprav nadaljujemo zdravljenje.

timusu ali drugje v mediastinumu. Pri 10 do 15 odstotkih

Glukokortikoidi so primerno zdravilo, če je hiperkalcemija

gre za hiperplazijo vseh štirih obščitnic. Karcinom obšči­

posledica povečane absorpcije kalcija iz prebavil, npr. za­

tnice je zelo redek (< 1 odstotek), običajno raste invazivno v

radi presežka vitamina D pri sarkoidozi in drugih granu­

okolne strukture in zaseva v oddaljene organe.

lomatoznih boleznih ali pri zastrupitvah z vitaminom D.

Ključna patofiziološka motnja pri primarnem hiperparati­

Prav tako so učinkoviti pri hiperkalcemiji zaradi limfoma

roidizmu je izguba negativne povratne zanke med ionizi­

ali plazmocitoma. Pri akutni življenje ogrožajoči hiperkal­

ranim kalcijem in parathormonom. Hiperkalcemija v nor­

cemiji damo glukokortikoide v visokih odmerkih (hidrokor­

malnih razmerah zavre izločanje parathormona iz obščit­

tizon 100 do 300 mg/dan) intravensko. Pri kroničnih hiper­

nic, pri primarnem hiperparatiroidizmu pa se to ne zgodi.

kalcemijah, npr. zaradi sarkoidoze, dajemo glukokortiko­

Celice v adenomih obščitnic izgubijo običajno občutljivost

ide v manjših odmerkih (npr. metilprednizolon 40 mg/dan)

na kalcij, zato se parathormon izloča avtonomno, neodvi­

in v obliki tablet vsaj 10 dni.

sno od serumske ravni kalcija. Pri hiperplaziji obščitnic je

Pri hiperkalcemiji, ki je ne moremo obvladati z zdravili, na­

mehanizem negativne povratne zanke na ravni posamezne

pravimo hemodializo z dializno raztopino brez kalcija. Bol­

celice ohranjen, vendar zvišanje števila celic povzroči raz­

nika čimprej mobiliziramo, ker imobilizacija pospešuje raz­

voj hiperkalcemije.

gradnjo kosti. Nekateri terapevtski ukrepi so odvisni od etiopatogeneze

Klinična slika. Simptomatika primarnega hiperparatiroi­

hiperkalcemije. Hiperkalcemija pri bolniku s kostnimi za­

dizma je pestra. Bolezen je bila v preteklosti običajno odkri­

sevki ali ob popolni imobilizaciji je posledica izplavljanja

ta šele pri bolnikih s prizadetostjo skeleta ali ledvic, med­

kalcija iz kosti, zato bo omejitev kalcija v prehrani le ma­

tem ko so v današnjem času bolniki v do 80 odstotkih pri­

lo pripomogla k znižanju koncentracije serumskega kalci­

merov asimptomatski, saj je bolezen prepoznana v zgod­

ja. Nasprotno je pri bolniku s hiperkalcemijo zaradi presež­

nejši fazi, ko z rutinsko laboratorijsko preiskavo naključno

ka vitamina D, ki pospešuje absorpcijo kalcija iz črevesa,

ugotovimo hiperkalcemijo. Najnovejša entiteta je normo­

omejitev kalcija v prehrani zelo učinkovita.

kalcemični hiperparatiroidizem, za katerega sta značilna normokalcemija in povišana koncentracija parathormona

PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM

brez sekundarnega vzroka.

Opredelitev. Primarni hiperparatiroidizem se razvije kot po­

Klinična slika je odvisna od trajanja bolezni, stopnje hiper­

sledica neustrezno povečane, nenadzorovane tvorbe in izlo­

kalcemije in delovanja parathormona na tarčne organe.

INTERNA MEDICINA

835

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Ledvice. Ledvični kamni so eden glavnih zapletov bolezni.

Diagnoza. Anamneza in klinični pregled nista tipična za

K razvoju kamnov, ki so običajno sestavljeni iz kalcijeve­

primarni hiperparatiroidizem, lahko pa pomagata izključi­

ga oksalata in kalcijevega fosfata, med drugim prispeva hi­

ti druge vzroke hiperkalcemije. Tudi adenomi obščitnic za­

perkalciurija. Ledvične kamne naj bi imelo približno 20 od­

radi majhnosti običajno niso tipni. Ključne so laboratorij­

stotkov bolnikov s primarnim hiperparatiroidizmom. Siste­

ske preiskave. Diagnostična je kombinacija hiperkalcemije

matično presejanje asimptomatskih bolnikov kaže na pre­

in zvečane (ali neustrezno normalne) koncentracije parat­

cej višjo prevalenco (25–55 odstotkov). Od 3 do 8 odstotkov

hormona. Izjema je normokalcemični primarni hiperpara­

bolnikov z ledvičnimi kamni, sestavljenimi iz kalcijevega

tiroidizem, pri katerem ob kalciju v zgornjem območju nor­

oksalata ali kalcijevega fosfata, ima primarni hiperparati­

male najdemo zvečan parathormon, pri čemer moramo z

roidizem. Pri bolnikih s primarnim hiperparatiroidizmom

dodatnimi preiskavami izključiti vzroke, ki bi lahko pripe­

lahko pride tudi do odlaganja kalcinacij v ledvični paren­

ljali do višjih vrednosti parathormona, npr. pomanjkanje

him in do razvoja nefrokalcinoze, kar vodi do ledvične od­

vitamina D.

povedi.

Kalcij moramo določiti vsaj dvakrat v krvnem vzorcu na te­

Kosti. Klasična oblika skeletne prizadetosti (osteitis fibro­

šče. Bolniki z napredovalo boleznijo imajo višje koncentra­

sa cystica) je danes redka (< 5 odstotkov). V tem primeru

cije kalcija, višje koncentracije parathormona in običajno

bolniki lahko tožijo zaradi nejasnih bolečin v kosteh, red­

tudi večje adenome.

keje pride do patološkega zloma na mestu kostne ciste. Iz­

Ker parathormon poveča izločanje fosfatov in bikarbona­

jemoma ob napredovali kostni prizadetosti lahko opazimo

ta s sečem, se pri delu bolnikov razvijeta hipofosfatemija in

deformacije ali otekline prizadetih kosti. Posebno značil­

hiperkloremična acidoza. Zaradi acidoze se dodatno zveča

na je oteklina spodnje čeljusti zaradi rjavega tumorja. Bolj

koncentracija ioniziranega kalcija, ki je zato bolj občutlji­

običajna manifestacija je generalizirana osteoporoza zara­

va za iskanje primarnega hiperparatiroidizma kot koncen­

di pospešene kostne prenove.

tracija celotnega kalcija. Če je prizadeta kost, je zvišana se­

Prebavila. Zaradi hiperkalcemije bolniki izgubijo apetit,

rumska alkalna fosfataza, enako tudi bolj specifični ozna­

to­žijo zaradi slabosti, bruhanja in zaprtja. Ulkusna bolezen

čevalci kostne prenove. Le približno tretjina bolnikov je hi­

naj bi spadala med klasične manifestacije primarnega hi­

perkalciuričnih. Koncentracija 25-(OH) vitamina D je obi­

perparatiroidizma, vendar prepričljive patofiziološke pove­

čajno znižana, koncentracija 1,25-(OH) vitamina D pa nor­

zave ni. Izjema so bolniki z MEN tipa 1. Zvečanje tveganja

malna ali zvišana zaradi vpliva parathormona na konverzi­

za akutni ali kronični pankreatitis je prav tako vprašljivo,

jo. Ugotovimo lahko normocitno anemijo.

vsekakor pa se ta domnevni zaplet pojavlja redko, saj ima

Ultrazvok sečil napravimo pri vseh, tudi pri asimptomat­

velika večina bolnikov danes le blago hiperkalcemijo.

skih bolnikih zaradi morebitnih ledvičnih kamnov in ne­

Živčno-mišične in psihične motnje. Klasična slika proksi­

frokalcinoze, ki terjajo bolj agresivno zdravljenje.

malne miopatije z motnjami hoje je redka, mnogi bolniki

Dvoenergijska rentgenska absorpciometrija (DXA) je prva

pa tožijo zaradi povečane utrudljivosti in šibkosti, lahko v

in pogosto edina preiskava za ugotavljanje kostne prizade­

kombinaciji s pešanjem intelektualnih zmogljivosti. Depre­

tosti. Vedno merimo na vseh treh mestih. Bolniki s primar­

sija in anksioznost sta pogostejši kot v splošni populaciji,

nim hiperparatiroidizmom imajo namreč običajno bolj pri­

ni pa trdnih dokazov, da se psihično stanje po sanaciji bo­

zadeto kortikalno kot trabekularno kost. Mineralna kost­

lezni popravi. Pri hujši hiperkalcemiji lahko pride do razvo­

na gostota na distalni podlahtnici je zato tipično znižana,

ja psihoze in končno do stuporja in kome.

na ledveni hrbtenici pa ohranjena, medtem ko so vrednosti

Srčno-žilni sistem. Kalcifikacije miokarda, zaklopk in žil

na kolku nekje vmes. Približno 15 odstotkov bolnikov ima

pri hudih oblikah primarnega hiperparatiroidizma zvečajo

obraten vzorec. Tveganje za vse vrste osteoporoznih zlo­

srčno-žilno umrljivost. Pri blažji bolezni je moč najti subtil­

mov je zvečano.

ne spremembe na žilju, zaenkrat pa ni podatkov, da bi ne­

Rentgenske preiskave so potrebne le pri bolj izraziti bolez­

gativno vplivale na preživetje. Incidenca arterijske hiper­

ni z laboratorijskimi znaki kostne prizadetosti. Najznačil­

tenzije je zvečana, vendar sanacija bolezni le redko omili

nejša skeletna sprememba je subperiostalna kostna raz­

ali odpravi zvišan krvni tlak.

gradnja, ki je najbolj očitna na srednjih in končnih falan­

Drugi znaki. Zaradi hiperkalcemije in hiperkalciurije se

gah prstov rok (slika 5.38). Na lobanji vidimo sliko »soli in

razvijeta poliurija in polidipsija. Pri dolgo časa neprepo­

popra«. Pojavljajo se kostne ciste. V dolgih kosteh, najbolj

znani bolezni se kristali kalcijevega pirofosfata lahko od­

tipično pa v čeljusti, se lahko pojavijo rjavi tumorji. Večino­

lagajo v sklepe, kar posnema klinično sliko protina (psev­

ma je vidna le povsem neznačilna osteopenija skeleta, zlas­

doprotin ali pirofosfatna artropatija), pogostejši je tudi pra­

ti kortikalne kosti.

vi protin.

Kostna biopsija ne spada med rutinske preiskave. Značil­

836

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

no je povečanje resorpcijske površine, večje število osteo­

rije (tabela 5.53), lahko pa tudi vsem drugim, še zlasti ti­

klastov, osteocistična osteoliza in pri napredovali obliki

stim, ki odklanjajo redno zdravniško spremljanje.

bolezni razrast veziva v kostnem mozgu. Lokalizacijske preiskave napravimo pri bolnikih, ki so kan­didati za operativno zdravljenje, da bi olajšali delo ki­ rurgu, ne pa v diagnostične namene. Skušamo lokalizira­ ti adenom obščitnice. Klasični preiskavi v ta namen sta ul­ trazvočna preiskava vratu in odštevna scintigrafija obščit­ nic, redkeje prideta v poštev računalniška tomografija in magnetna resonanca. V zadnjem času scintigrafijo zaradi višje senzitivnosti in specifičnosti izpodriva PET-CT s holi­ nom (slika 5.39). PET-CT, scintigrafija, računalniška tomo­ grafija in magnetna resonanca pomagajo tudi pri lokaliza­ ciji adenoma v mediastinumu. Kadar prva operacija ni uspešna ali se po sicer uspešni ope­ raciji bolezen ponovi, v primeru negativnih neinvazivnih preiskav ponekod napravijo še selektivno kateterizacijo vratnih ven z odvzemi vzorcev krvi za določitev koncentra­ cije parathormona. Slika 5.39 Večji adenom obščitnice za levim ščitničnim režnjem (PET-CT s holinom) V zadnjem času je kirurška terapija izbora minimalno in­ vazivna paratiroidektomija, pri kateri kirurg odstrani samo adenom. Pred posegom, ki lahko poteka v lokalni anestezi­ ji, in takoj po odstranitvi adenoma odvzamemo kri za do­ ločitev parathormona. Če se koncentracija parathormona po odstranitvi adenoma zniža za 50 odstotkov, kirurg lahko konča poseg, sicer pa nadaljuje z eksploracijo vratu. Po uspešni operaciji je treba kontrolirati serumski kalcij, ker se pogosto razvije vsaj prehodna hipokalcemija. Preo­ stale obščitnice so namreč nekaj časa zavrte, zato po potre­ bi nadomeščamo kalcij in dodajamo vitamin D. Običajno traja hipokalcemija samo nekaj dni. Pri starejših bolnikih, Slika 5.38 Subperiostalna resorpcija na končnih in srednjih falangah prstov rok

ki so imeli pred operacijo višje vrednosti serumskega kalci­ ja, parathormona in alkalne fosfataze ter velik adenom in rentgensko dokazane spremembe na kosteh, lahko priča­

Diferencialna diagnoza. V poštev pridejo vsa stanja, ki

kujemo izrazito in dolgotrajno, tudi večtedensko hipokal­

pov­zročajo hiperkalcemijo (tabela 5.51), demineralizacijo

cemijo, ker se kalcij in fosfat hitro odlagata v kosteh (sin­

ske­leta in ledvične kamne.

drom lačnih kosti). Izkušen kirurg ozdravi 95 odstotkov

Najbolj pomembno je prepoznati hiperkalcemijo zaradi

bolnikov že prvič. Zapleti po prvem operativnem posegu na

malignoma. Povedna je koncentracija parathormona, ki

vratu so redki.

je za razliko od primarnega hiperparatiroidizma značilno

Bolnike, ki ne izpolnjujejo kriterijev za operacijo ali opera­

nizka.

cije ne želijo, spremljamo in po potrebi zdravimo z zdravili. Svetujemo določitev kalcija, kreatinina in parathormona v

Zdravljenje. Operacija je edina možnost za ozdravitev pri­

serumu enkrat letno, merjenje kostne gostote pa na dve le­

marnega hiperparatiroidizma. Operativni poseg je indici­

ti. Ni moč napovedati, pri katerem bolniku in kdaj bo prišlo

ran pri vseh bolnikih s klasičnimi simptomi bolezni, kot

do napredovanja bolezni. Če se pojavijo zapleti ali se mine­

so napadi ledvičnih kamnov, prizadetost skeleta ali epizo­

ralna kostna gostota pomembno zniža, (ponovno) predla­

da hude hiperkalcemije. Operacijo svetujemo tudi vsem

gamo operativni poseg.

asimptomatskim bolnikom, ki izpolnjujejo določene krite­

Omejitev kalcija v prehrani ni potrebna. Priporočamo

INTERNA MEDICINA

837

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Tabela 5.53

Indikacije za operativno zdravljenje asimptomatskega primarnega hiperparatiroidizma

Meritev Serumski kalcij

> 0,25 mmol/l nad zgornjo mejo normale

Skelet

a) Mineralna kostna gostota (DXA): T-vrednost < –2,5 SD na ledveni hrbtenici, kolku, vratu stegnenice ali distalnem radiusu b) Zlom vretenca, ugotovljen z rentgenom, CT ali VFA

Ledvice

a) Očistek kreatinina < 60 ml/minuto b) 24-urna kalciurija > 10 mmol/dan in zvišano tveganje za ledvične kamne, ugotovljeno na podlagi biokemične analize c) Ledvični kamni ali nefrokalcinoza, ugotovljeni z rentgenom, UZ ali CT

Starost

< 50 let

Legenda: DXA – dvoenergijska rentgenska absorpciometrija, CT – računalniška tomografija, VFA – ocena zlomov vretenc, UZ – ultrazvok.

uživanje dovolj velikih količin tekočine in gibanje. Po­

Etiopatogeneza. Pri kronični ledvični bolezni zaradi ne­

membno je zapolniti zaloge vitamina D, ob tem sprva pogo­

zmožnosti ledvice, da bi izločila breme fosfata, pride do po­

steje določamo serumske koncentracije kalcija.

višanja FGF-23, ki ga izločajo kosti in zavira nastajanje ak­

Če ugotovimo osteoporozo na DXA ali gre že za osteporo­

tivne oblike vitamina D. Pomanjkanje kalcitriola zmanjša

zni zlom, lahko pomenopavzne ženske zdravimo z estroge­

absorpcijo kalcija v črevesju in privede do blage hipokalce­

ni, ki zvečajo mineralno kostno gostoto. Zaradi antiresorp­

mije, ki je značilna za ledvično bolezen, in skupaj s pomanj­

tivnega učinka na kost tudi blago znižajo koncentracijo kal­

kanjem kalcitriola zvišuje izločanje parathormona iz obšči­

cija in kalciurijo, serumska koncentracija parathormona pa

tnic. Z napredovanjem ledvične okvare k temu prispeva tu­

ostane nespremenjena. Mineralno kostno gostoto prav tako

di povišana vrednost fosfata v krvi, ki neposredno spodbudi

zvečajo bisfosfonati in denosumab. Oboji prehodno znižajo

tvorbo in izločanje parathormona. Za več podrobnosti glej

serumski kalcij, medtem ko parathormon ostane po bisfos­

poglavje Mineralno-kostna bolezen v sklopu Bolezni ledvic.

fonatih običajno nespremenjen in se nekoliko zviša po de­ nosumabu. Podatkov o protizlomni učinkovitosti teh zdra­

Diagnoza. Diagnostični postopek pri bolnikih s sekundar­

vil pri bolnikih s primarnim hiperparatiroidizmom nimamo.

nim hiperparatiroidizmom je prav tak kot pri primarnem

Kalcimimetik cinakalcet zveča občutljivost receptorja za

hiperparatiroidizmu. Določamo koncentracijo serumske­

kalcij, s tem zavre sproščanje parathormona in zniža reab­

ga kalcija in fosfatov, alkalno fosfatazo, iPTH, 25-(OH) vita­

sorpcijo kalcija v ledvičnih tubulih. S cinakalcetom norma­

min D v serumu, ocenimo tudi ledvično delovanje. Koncen­

liziramo serumski kalcij pri 70 do 80 odstotkih bolnikov s

tracija kalcija je pri sekundarnem hiperparatiroidizmu nor­

primarnim hiperparatiroidizmom, zato ga lahko samega

malna ali znižana, fosfat je večinoma povišan, včasih ni­

ali v kombinaciji z bisfosfonatom predpišemo bolnikom s

zek ali normalen. Alkalna fosfataza je običajno visoka za­

simptomatsko boleznijo, ki ne želijo operacije ali pa niso

radi povečane prenove kosti. Koncentracija iPTH v serumu

kandidati zanjo.

je povečana in doseže najvišje vrednosti ravno pri bolnikih s sekundarnim hiperparatiroidizmom. 25-(OH) vitamin D je

SEKUNDARNI IN TERCIARNI HIPERPARATIROIDIZEM

normalen ali znižan. Običajno kot vzrok ugotovimo kronič­

Opredelitev. Sekundarni hiperparatiroidizem je fiziološka

no ledvično bolezen.

prilagoditev paratiroidnih žlez na kronično hipokalcemijo

Rentgensko vidne spremembe na okostju so dokaj značil­

in je najpogosteje posledica kronične ledvične bolezni ali

ne za sekundarni hiperparatiroidizem. Na srednjih in konč­

pomanjkanja vitamina D, redko pa tudi motene absorpci­

nih falangah prstov rok so vidne subperiostalne kostne re­

je kalcija pri kroničnih črevesnih boleznih (huda Crohno­

sorpcije. Skoraj patognomonična za sekundarni hiperpara­

va bolezen ali celiakija) ali stanja po obvodni operaciji za­

tiroidizem je trakasta osteoskleroza pod terminalnimi plo­

radi debelosti. Pri sekundarnem hiperparatiroidizmu so

ščami korpusov vretenc. Neenakomerna osteoskleroza kal­

povečane vse obščitnice. Če stanje, ki povzroči sekundar­

varije ustvarja tipično sliko lobanje, posute s poprom in so­

ni hiperparatiroidizem, traja zelo dolgo, privede do nastan­

ljo. V dolgih kosteh so lahko vidni cistični rjavi tumorji, vi­

ka enega ali več adenomov obščitnic. V nastalih adenomih

dne so tudi kalcificirane srednje velike in velike arterije.

se parathormon tvori avtonomno in neodvisno od fiziolo­ ških regulacijskih mehanizmov. Govorimo o terciarnem hi­

Klinična slika ni značilna in je opisana v poglavju Mine­

perparatiroidizmu, ki je po klinični sliki zelo podoben pri­

ralno-kostna bolezen v sklopu Bolezni ledvic, prav tako

marnemu.

zdrav­ljenje.

838

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

DRUGI VZROKI HIPERKALCEMIJE

jo. Potrebni so visoki odmerki, ki presegajo 50.000 IE dva­

Družinska hipokalciurična hiperkalcemija se deduje av­

krat ali trikrat tedensko. Pogosteje jo izzove zdravljenje z

tosomno dominantno. Ključna za razvoj te bolezni je mu­

aktivnimi oblikami vitamina D (1-alfa-(OH) vitamin D ali

tacija receptorja za kalcij na celicah obščitnic, ki zmanjša

kalcitriol), ki se izognejo notranjemu fiziološkemu nadzo­

njihovo občutljivost za spremembe v serumski koncentra­

ru presnove vitamina D. Na srečo imajo kratko razpolov­

ciji kalcija. To privede do funkcionalnega hiperparatiroi­

no dobo, zato se po prekinitvi zdravljenja serumska kon­

dizma z običajno asimptomatsko hiperkalcemijo, ki nasto­

centracija kalcija normalizira v nekaj dneh. Nasprotno je

pi ob rojstvu. Serumska koncentracija parathormona je ne­

pri zastrupitvi z vitaminom D potreben večtedenski nadzor

ustrezno normalna ali zmerno zvišana. Izločanje kalcija s

nad bolnikom, ker se vitamin D kopiči v maščevju in lahko

sečem je vsaj relativno zmanjšano glede na hiperkalcemijo,

še tedne učinkuje na raven kalcija. Pri hujši hiperkalcemi­

kar je podlaga za postavitev diagnoze. Zdravljenje večino­

ji bolnike zdravimo z glukokortikoidom, kar hitro normali­

ma ni potrebno. Bolezen vztraja tudi po subtotalni odstra­

zira plazemski kalcij.

nitvi obščitnic, ki ni indicirana. Sarkoidoza in druge granulomatoze. Približno 10 odstot­ Zdravljenje z litijem. Litij uporabljamo za zdravljenje psi­

kov bolnikov s sarkoidozo ima hiperkalcemijo, 20 odstot­

hiatričnih bolezni. Hiperkalcemijo s sočasnim povišanjem

kov pa hiperkalciurijo. Redkeje se hiperkalcemija razvije

parathormona povzroča pri približno 5 odstotkih bolnikov.

pri tuberkulozi, histoplazmozi, gobavosti in drugih granu­

Mehanizem ni dokončno pojasnjen. Ker po prekinitvi zdrav­

lomatozah. Makrofagi v granulomih vsebujejo 1-alfa-hidro­

ljenja z litijem hiperkalcemija izgine, serumska koncentra­

ksilazo in neustrezno tvorijo kalcitriol, ki spodbudi absorp­

cija parathormona pa se normalizira, verjetno le spodbuja

cijo kalcija iz črevesa in tako povzroči hiperkalcemijo. Bol­

izločanje parathormona iz obščitnic. Možno je, da spodbu­

nikom odsvetujemo sončenje in omejimo hrano, ki vsebuje

ja tudi reabsorpcijo kalcija v ledvičnih tubulih.

kalcij in vitamin D. Ključno je zdravljenje osnovne bolezni. Bolnikom s sarkoidozo dodamo glukokortikoide v odmer­

Hiperkalcemija pri malignih boleznih je vzrok za 90 od­

ku 40 do 60 mg metilprednizolona (ali ekvivalenta) dnev­

stotkov hiperkalcemij pri hospitaliziranih bolnikih in je ne­

no. Glukokortikoidi normalizirajo serumsko raven kalcija v

gativen prognostični dejavnik. Mehanizmov za nastanek

približno 10 dneh. Če ne pride do normalizacije kalcija, mo­

hiperkalcemije pri malignih boleznih je več.

ramo izključiti druge bolezni, npr. hiperparatiroidizem ali

V okrog 80 odstotkih gre za humoralno hiperkalcemijo za­

malignom.

radi tvorbe parathormonu podobnega proteina (PTHrP) v nekaterih tumorjih, ki močno pospeši razgradnjo in zavre

Hipertiroza. Hiperkalcemija pri hipertirozi je pogosta (do

gradnjo kosti ter poveča reabsorpcijo kalcija v ledvičnih tu­

50 odstotkov bolnikov), vendar blaga, in je posledica po­

bulih. PTHrP je iz 141 aminokislin sestavljen hormon in ima

spešene razgradnje kosti. Z ozdravitvijo hipertiroze se nor­

enako N-končno skupino kot pravi parathormon. Izločajo

malizira tudi raven serumskega kalcija.

ga lahko skoraj vsi maligni tumorji, v glavnem pa skvamoz­ ni karcinomi pljuč, požiralnika, kože in vratu maternice, pa

Imobilizacija zavre gradnjo in znatno pospeši razgradnjo

tudi karcinom dojke in ledvice. Zelo redko ga izločajo be­

kosti, zato lahko v kombinaciji z drugim vzrokom pospe­

nig­ni tumorji, npr. tumorji jajčnika, insulinom in feokro­

šene kostne prenove (npr. v mladosti, pri Pagetovi bolez­ni,

mocitom.

difuznem plazmocitomu ali karcinomu dojke s kostnimi za­

V slabih 20 odstotkih je hiperkalcemija posledica zasevkov

sevki) povzroči hiperkalciurijo in hiperkalcemijo. Starost­

v kosteh, ki z različnimi citokini spodbudijo osteoklaste, da

na odvisnost tega fenomena je razvidna iz opazovanj; hi­

povzročijo lokalno osteolizo (npr. karcinom dojke, difuzni

perkalcemija se nikoli ne pojavi pri popolnoma nepokret­

plazmocitom, limfom, levkemija). V teh primerih je parat­

nih starejših bolnikih, ki utrpijo možgansko kap, in je obi­

hormon zavrt.

čajna pri imobiliziranih otrocih in adolescentih s paraple­

Pri redkih bolnikih z limfomi in ovarijskimi disgerminomi

gijo ali tetraplegijo.

so poročali o hiperkalcemiji, ki je bila posledica povečane­ ga izražanja 1-alfa-hidroksilaze in intenzivne sinteze kalci­

Zdravljenje s tiazidi. Tiazidni diuretiki in indapamid po­

triola v tumorskem tkivu.

spešujejo reabsorpcijo kalcija v proksimalnih ledvičnih tu­

Izjemno redko je hiperkalcemija posledica ektopičnega iz­

bulih, tako zmanjšajo izločanje kalcija s sečem in povzro­

ločanja parathormona iz malignega tumorja.

čijo prehodno hiperkalcemijo. Zaradi negativne povratne kontrole se približno teden dni kasneje raven kalcija v seru­

Zastrupitev z vitaminom D redko povzroči hiperkalcemi­

INTERNA MEDICINA

mu ponovno normalizira. Pri bolnikih s pospešeno ­prenovo­

839

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI kosti ta mehanizem odpove in s tiazidnimi diuretiki lahko

ni. Verjetno je posledica odlaganja kalcijevih soli v vnetem

sprožimo hiperkalcemijo pri blagi asimptomatski obliki hi­

tkivu trebušne slinavke in presežka prostih maščobnih ki­

perparatiroidizma, ko so serumske koncentracije kalcija še

slin v obtoku.

normalne. Zastrupitev z vitaminom A. Hiperkalcemijo povzročijo vi­ soki odmerki vitamina A (> 50.000 IE/dan) ali pa retino­ idi (analogi vitamina A), ki jih uporabljamo za zdravljenje aken, drugih dermatoloških bolezni in v kemoterapiji. Hi­ perkalcemija je najverjetneje posledica pospešene razgrad­ nje kosti. Addisonova bolezen. Blaga hiperkalcemija se pojavi pri odpovedi nadledvičnic, zlasti v addisonski krizi. Vzrok ni pojasnjen. Kalcij v serumu se normalizira po zdravljenju z glukokortikoidi in primerni hidraciji. Feokromocitom. Hiperkalcemija pri bolnikih s feokromo­ citomom je lahko posledica pridruženega hiperparatiroi­ dizma ali pa feokromocitom izloča parathormonu podo­ ben protein (PTHrP). Morda lahko tudi kateholamini dovolj spodbudijo razgradnjo kosti in povzročijo blago hiperkal­ cemijo. Okužba s HIV. Hiperkalcemija je lahko posledica zdravlje­ nja s foskarnetom, odpovedi nadledvičnic ali sekundarnih malignomov (npr. limfoma). Humani imunodeficitni virusi (HIV) in citomegalovirusi neposredno delujejo na skelet in spodbujajo razgradnjo kosti.

BOLEZNI S HIPOKALCEMIJO Opredelitev. Hipokalcemija je znižanje serumskega kalcija pod 2,1 mmol/l. Etiologija. Hipokalcemija je pogosta klinična težava z raz­ ličnimi vzroki (tabela 5.54). Hipoparatiroidizem je redek, večinoma je posledica operativnih posegov na vratu. Bolj pogosto se srečamo s pomanjkanjem ali motnjami v pre­ snovi vitamina D. V teh primerih se izrazita hipokalcemija razvije le, če bolniku damo močno antiresorptivno zdravi­ lo, npr. denosumab ali močan bisfosfonat, kot je zoledron­ ska kislina. Hipokalcemijo zasledimo še pri kronični led­ vični bolezni in pri izraziti hipomagnezemiji.

Tabela 5.54

Vzroki hipokalcemije

MOTNJA V DELOVANJU OBŠČITNIC

Odsotnost obščitnic ali parathormona • Kongenitalna • Dedni hipoparatiroidizem • Avtoimuni poliglandularni sindrom tipa I • Di Georgejev sindrom • Hipoparatiroidizem po kirurških posegih na vratu • Infiltrativne bolezni • Hemokromatoza • Sarkoidoza • Amiloidoza • Wilsonova bolezen • Zasevki • Hipoparatiroidizem po zdravljenju z radioaktivnim jodom ali obsevanju Motnje v izločanju parathormona • Hipermagnezemija in hipomagnezemija • Mutacija receptorjev, odzivnih na kalcij • Respiratorna alkaloza Odpornost tarčnih organov • Hipomagnezemija • Psevdohipoparatiroidizem V POVEZAVI Z VITAMINOM D • P omanjkanje vitamina D • • • • •

Antikonvulzivna zdravila Motnje v 25-hidroksilaciji (jetrna bolezen, izoniazid) Motnje v 1alfa-hidroksilaciji (ledvična odpoved) Od vitamina D odvisni rahitis tipa I Odpornost tarčnih organov (od vitamina D odvisni rahitis tipa II, fenitoin)

DRUGO

• O bsežno odlaganje v skelet • Osteoblastni zasevki (zlasti karcinom prostate) • Sindrom lačnih kosti • Motnja razgradnje kosti • Denosumab • Bisfosfonati • Kelacija • Foskarnet • Infuzija fosfata • Transfuzija krvnih pripravkov s citratom • Infuzija kontrasta, ki vsebuje EDTA • Fluorid • Hipokalcemija pri novorojencu • Nezrelost • Asfiksija • Mati s sladkorno boleznijo • Mati s primarnim hiperparatiroidizmom • Okužba s HIV (zdravila, moten odziv na parathormon) • Kritična bolezen • Akutni pankreatitis • Šok, sepsa • Bolniki v intenzivnih enotah • Obsežne opekline

Prava ali zaradi znižane serumske koncentracije albumi­ na le navidezna hipokalcemija se lahko prehodno pojavi

Klinična slika je odvisna od stopnje in trajanja hipokalce­

pri bolnikih s sepso, obsežnimi opeklinami ali akutno led­

mije. Kronična hipokalcemija je lahko kljub zelo nizki kon­

vično odpovedjo. Pri bolnikih z akutnim pankreatitisom se

centraciji serumskega kalcija povsem asimptomatska. Bol­

lahko razvije hipokalcemija, ki sovpada z resnostjo bolez­

niki z akutno hipokalcemijo imajo najpogosteje simpto­

840

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

me, ki so posledica povečane živčno-mišične vzdražnosti.

cih po operativnem posegu, medtem ko do 5 odstotkov bol­

Najprej se pojavijo parestezije s pozitivnim Chvostekovim

nikov razvije trajni hipoparatiroidizem.

­in/­ali Trousseaujevim znakom. Ob bolj izraženi hipokal­

Avtoimuni hipoparatiroidizem. Med drugimi vzroki je naj­

cemiji nastopi tetanija z značilnimi karpopedalnimi spaz­

pogostejši avtoimuni hipoparatiroidizem, ki je lahko izoli­

mi, mišičnimi trzljaji in krči. Pri najhujši hipokalcemiji lah­

ran, pogosteje pa v sklopu avtoimunega poliglandularne­

ko pride do laringospazma, bronhospazma, epileptičnega

ga sindroma tipa I.

napada in kome. V EKG je podaljšana doba QT, pojavijo se

Motnje v presnovi magnezija lahko povzročijo funkcional­

lahko aritmije in srčno popuščanje.

ni hipoparatiroidizem. Hipermagnezemija zavre parathor­ mon, klinično bolj pomembna pa je huda hipomagnezemi­

Zdravljenje. Bolnika s simptomatsko hipokalcemijo zdra­

ja, ki prav tako moti izločanje parathormona, kot tudi nje­

vimo s kalcijevim glukonatom intravensko (10 ml 10 odstot­

govo delovanje na ledvice in kosti. Dolgotrajno bruhanje,

ne raztopine v 100 ml 5-odstotne glukoze intravensko v de­

driske, ulcerozni kolitis, črevesne ali biliarne fistule, mal­

setih minutah), nadaljujemo z dolgotrajno infuzijo kalcije­

absorpcijski sindrom, akutni pankreatitis in kronični alko­

vega glukonata do izginotja simptomov. Praktični napotek

holizem so stanja, ki jih spremlja pomanjkanje magnezija.

za zdravljenje: 10 ampul 10-odstotnega kalcijevega gluko­

Tudi povečanje izločanja magnezija s sečem lahko povzroči

nata damo v 1 liter 5-odstotne glukoze v infuziji, ki teče s

hipomagnezemijo. Magnezij se v seču izloča skupaj s kalci­

hitrostjo 50 ml na uro. Zelo previdno moramo dajati kal­

jem in natrijem. Tako je izguba magnezija velika pri hiper­

cij pri bolnikih, ki so digitalizirani, da ne sprožimo motenj

kalciuriji, pri osmotski diurezi zaradi glukozurije, po dol­

ritma. Dodamo lahko tudi kalcitriol 1,0 do 2,0 µg intraven­

gotrajnem zdravljenju s furosemidom in nekaterimi citosta­

sko. Sočasno je treba zdraviti morebitno hipomagnezemijo.

tiki. Alkohol pospešuje izločanje magnezija s sečem, kar je

Kronično hipokalcemijo zdravimo praviloma z nadomeš­

verjetno glavni razlog za pomanjkanje magnezija pri kro­

čanjem kalcija v obliki tablet, z vitaminom D oz. z aktivni­

ničnih alkoholikih.

mi analogi vitamina D in včasih tudi s tiazidnimi diuretiki.

Obsevanje. Redkeje se hipoparatiroidizem pojavi po obse­

Glede na osnovni vzrok hipokalcemije lahko uporabimo tu­

vanju vratu in mediastinuma ter po aplikaciji radiojoda za­

di bolj specifično zdravljenje, če je na voljo.

radi zdravljenja hipertiroze. Infiltracija. Redki, vendar klinično pomembni sta infiltra­

HIPOPARATIROIDIZEM

cija in uničenje obščitnic zaradi bolezni odlaganja ali za­

Opredelitev. Hipoparatiroidizem je bolezen, ki nastane za­

sevkov.

radi odsotnega ali premajhnega izločanja parathormona iz

Prirojeni hipoparatiroidizem je izredno redka avtosomno

obščitnic. Incidenca hipoparatiroidizma je okrog 30 prime­

recesivno dedna bolezen, ki je posledica aplazije ali hipo­

rov na 100.000 prebivalcev na leto. Približno 75 odstotkov

plazije obščitnic. Če prirojeno aplazijo obščitnic spremljajo

bolnikov je ženskega spola in starejših od 45 let.

aplazija timusa in srčne hibe, gre za Di Georgejev sindrom. Mutacija receptorja za kalcij na celicah obščitnic poveča

Etiopatogeneza. Pomanjkanje parathormona zaradi hipo­

njihovo občutljivost za spremembe v serumski koncentra­

paratiroidizma različnih vzrokov (tabela 5.54) povzroči

ciji kalcija, kar privede do funkcionalnega hipoparatiroi­

zmanjšanje reabsorpcije kalcija v ledvičnih tubulih, kakor

dizma s hipokalcemijo. Motnja se deduje avtosomno domi­

tudi zmanjšanje razgradnje kosti in aktivnosti 1-alfa-hidro­

nantno. Poznani so tudi sporadični primeri zaradi mutaci­

ksilaze v ledvicah. Posredno zmanjša aktivnost 1-alfa-hi­

je de novo.

droksilaze v ledvicah tudi hiperfosfatemija, ki je posledica zmanjšanega izločanja fosfata v seču zaradi pomanjkanja

Klinična slika. Klinični znaki hipoparatiroidizma so pred­

parathormona. Vse to vodi do zmanjšane količine kalcitri­

vsem posledica hipokalcemije. Njihova intenzivnost je od­

ola in zmanjšanja absorpcije kalcija iz črevesa. Zmanjšanje

visna od stopnje in hitrosti zniževanja koncentracije kalcija

reabsorpcije kalcija v ledvičnih tubulih in absorpcije kalcija

v plazmi. Kronična hipokalcemija in hiperfosfatemija lahko

iz črevesa ter v manjši meri tudi zmanjšana razgradnja kosti

pripeljeta do kalcifikacij mehkih tkiv, ki se tipično pojav­ljajo

povzročijo za hipoparatiroidizem značilno hipokalcemijo.

v predelu bazalnih ganglijev in intracerebralno (ekstrapi­

Okvara obščitnic po kirurškem posegu. Približno 75 od­

ramidni znaki, psihoza) ter v ledvicah (ledvični kamni, ne­

stotkov bolnikov ima hipoparatiroidizem zaradi okvare ob­

frokalcinoza), lahko pa jih vidimo še v sklepih, očeh, ko­

ščitnic po kirurškem posegu na sprednjem delu vratu, naj­

ži in žilju. Posledica dolgotrajne bolezni je tudi katarakta.

večkrat po operaciji golše in obščitnic, redkeje po operaci­

Mnogo bolnikov se pritožuje zaradi kognitivne disfunkcije,

jah zaradi malignomov. Večina ima le prehodno motnjo de­

utrujenosti in pomanjkanja energije. Zvišana je incidenca

lovanja obščitnic, ki se v celoti popravi v prvih šestih mese­

anksioznosti in depresije, kakovost ž­ ivljenja pa je slabša.

INTERNA MEDICINA

841

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Koža je suha, se lušči, nohti so krhki in vzdolž­no razbraz­

polovno dobo, kar omogoča hitro prilagajanje odmerka

dani, pogosta je kandidiaza na koži, sluznici ustne votline

zdravila. Dodatno predpišemo holekalciferol za zapolnitev

in vagine. Morda je zvišana tudi incidenca drugih okužb.

zalog vitamina D. Če se ob zdravljenju pojavi hiperkalciuri­

Če je bila hipokalcemija navzoča že v zgodnjem otroštvu,

ja, dodamo tiazidni diuretik ali indapamid, pri čemer mo­

so navzoče tudi motnje v rasti zob. Zobovje je podvrženo

ramo biti pozorni na možni razvoj hipomagnezemije ali hi­

kariesu in običajno zgodaj izpade.

pokaliemije. Za dieto z malo fosfati ali predpis fosfatnega vezalca se odločamo le pri znatnem zvišanju serumskega

Diagnoza. Diagnostična je kombinacija hipokalcemije in

fosfata (npr. nad 2,1 mmol/l).

nemerljive ali zelo nizke (< 20 ng/l) koncentracije parat­

Med zdravljenjem z aktivno obliko vitamina D in kalcijem

hormona v serumu. Kalcij moramo korigirati na albumin

moramo v prvem mesecu zdravljenja skrbno spremljati kal­

in praviloma hipokalcemijo potrditi vsaj dvakrat v razmi­

cij v serumu in seču ter določiti prave odmerke zdravil. Če

ku vsaj dveh tednov. Fosfat je običajno v zgornjem območju

je stanje stabilno, kasneje zadoščajo kontrole na 6 ali 12

normale ali zvišan, kar pa ni med diagnostičnimi kriteriji.

mesecev.

Izločanje kalcija v seču niha glede na vnos kalcija, po uved­

Bolnike, pri katerih s standardnim zdravljenjem ne dose­

bi nadomeščanja kalcija pa je večinoma zvišano zaradi po­

žemo zadovoljive urejenosti, ki potrebujejo zelo visoke od­

manjkanja parathormona. Koncentracija 1,25-(OH)2 vitami­

merke kalcija in aktivne oblike vitamina D, imajo hiperkal­

na D in označevalcev kostne prenove je v spodnjem obmo­

ciurijo, ledvične kamne, nefrokalcinozo ali oslabljeno led­

čju normale. Določiti je treba tudi magnezij in 25-(OH) vi­

vično funkcijo (oGF < 60 ml/minuto), hiperfosfatemijo, ma­

tamin D. V EKG je podaljšana doba QT. Na računalniški to­

labsorpcijo in/ali slabšo kakovost življenja, lahko zdravi­

mografiji so pri kronični bolezni lahko vidne kalcinacije v

mo z nadomeščanjem parathormona. Pri nas je zaenkrat

predelu bazalnih ganglijev, na UZ sečil pa ledvični kamni.

na voljo le teriparatid, rekombinantni analog parathormo­

Rentgenske spremembe na kosteh niso značilne. Z DXA

na (1–34), ki ga dajemo v obliki podkožnih injekcij dvakrat

ugotovimo nadpovprečne vrednosti mineralne kostne go­

dnevno, ponekod v tujini pa tudi analog parathormona (1–

stote na vseh mestih, kostna biopsija pa pokaže za bolezen

84) za podkožno dajanje enkrat na dan. Omejitev takšnega

tipično sliko upočasnjene kostne prenove. Genetsko testi­

zdravljenja je visoka cena.

ranje je indicirano pri mladih bolnikih, pozitivni družinski anamnezi in prizadetosti več endokrinih žlez.

PSEVDOHIPOPARATIROIDIZEM

Diagnozo kroničnega hipoparatiroidizma po operacijah na

Psevdohipoparatiroidizem je skupina redkih sporadičnih

vratu lahko napravimo šele 6 mesecev po posegu.

in dednih bolezni, ki se razvijejo zaradi neodzivnosti tarč­ nih organov na parathormon. Nekateri bolniki imajo tipič­

Diferencialna diagnoza. V poštev pridejo načelno vsi dru­

ne telesne spremembe, kot so nizka rast, okrogel obraz,

gi vzroki hipokalcemije, v glavnem pa psevdohipoparatiro­

kratke četrta in peta metakarpalna in metatarzalna kost,

idizem in pomanjkanje vitamina D, pri čemer je za razliko

debelost, kalcinacije v mehkih tkivih in pogostejša mental­

od hipoparatiroidizma koncentracija parathormona v seru­

na zaostalost. Pričakovano izstopata hipokalcemija in hi­

mu zvišana. Motnje v presnovi magnezija povzročajo funk­

perfosfatemija. Ker vrednosti parathormona niso zmanjša­

cionalni hipoparatiroidizem.

ne, pač pa sekundarno povečane in je neodzivnost na pa­ rathormon selektivna, je izločanje kalcija s sečem nizko.

Zdravljenje. Želimo preprečiti simptome in znake hipokal­

Psevdohipoparatiroidizem zdravimo enako kot hipopara­

cemije, vzdrževati serumski kalcij na spodnji meji normale

tiroidizem. Cilj je normalizacija biokemičnih parametrov.

ali tik pod njo, zmnožek kalcija in fosfata pa pod 4,4mmol2/l2.

Ker se kost normalno odziva na parathormon, ga moramo

Poleg tega se moramo izogniti hiperkalciuriji in hiperkalce­

zavreti v normalno območje, drugače pospeši kostno pre­

miji ter razvoju ledvičnih kamnov, nefrokalcinoze in drugih

novo, enako kot pri bolnikih s hiperparatiroidizmom.

zunajskeletnih kalcifikacij. Standardno zdravimo z nadomeščanjem kalcija v obliki ta­ blet kalcijevega karbonata ali kalcijevega glukonata v od­ merku 1000 do 2000 mg dnevno. Vitamin D dajemo v aktiv­ ni obliki, ker je zaradi pomanjkanja parathormona zmanj­

KOSTNE BOLEZNI

šana pretvorba 25-(OH) vitamina D v kalcitriol. Uporabimo

OSTEOPOROZA

lahko kalcitriol v odmerku 0,25 do 2,0 µg dnevno ali sinte­

Opredelitev. Osteoporoza je najpogostejša presnovna bole­

tični analog 1-alfa-(OH) vitamin D v odmerku 0,5 do 4,0 µg

zen kosti. Označujeta jo nizka kostna masa in porušena mi­

dnevno. Oba preparata delujeta hitro in imata kratko raz­

kroarhitektura kostnega tkiva, kar poveča lomljivost kosti

842

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Slika 5.40 Zdrava (A) in osteo­ porozna (B) kost (slika 5.40). Osteoporozni (nizkoenergetski, netravmatski)

V letu 2010 smo v Evropski skupnosti za oskrbo tovrstnih

zlomi ali zlomi zaradi krhkosti kosti zato nastajajo že zara­

zlomov porabili 39 milijard evrov, v Sloveniji pa 55 milijo­

di sile, enake ali manjše kot pri padcu s stojne višine. Za

nov evrov. Najpogostejši osteoporozni zlomi so zlom za­

posedanje vretenc zaradi osteoporoze zadošča le sila gravi­

pestja, vretenc, kolka in proksimalne nadlahtnice. Njihovo

tacije oz. telesne teže. Klinično osteoporozo najbolje opre­

število strmo narašča po 70. letu. Zlomi zapestja se običaj­

delimo kot povečano tveganje za zlom. Del tega tveganja

no pojavljajo med 50. in 60. letom, zlomi vretenc med 60. in

zajame epidemiološka definicija osteoporoze na podlagi

70. letom, povprečna starost pri zlomu kolka je 79 let. Naj­

merjenja mineralne kostne gostote (Svetovna zdravstvena

več je zlomov vretenc, medtem ko sta deleža zlomov zapest­

organizacija, SZO, 1994), ki osteoporozo opredeli kot

ja in kolka približno enako zastopana (slika 5.41). Število

zmanj­šanje mineralne kostne gostote za 2,5 ali več standar­

zlomov pri ženskah je nekajkrat večje kakor pri moških.

dne deviacije (SD) od njene največje vrednosti v mladosti,

Ženske imajo namreč običajno nižjo kostno maso in živijo

glede na raso in spol. Kadar je zmanjšanje med 1 in 2,5 SD

dlje. Pet let po zlomu kolka ali vretenca je smrtnost približ­

govorimo o nizki kostni masi ali osteopeniji (tabela 5.55).

no 20 odstotkov višja, kot bi pričakovali glede na starost, že v prvem letu po zlomu kolka pa umre do 20 odstotkov bol­

Epidemiologija. V Sloveniji ima osteoporozo definirano po

nikov, zlasti moških. Nič manj pomembno ni, da osteopo­

kriterijih SZO v starosti 50–59 let 12,4 odstotka žensk, v sta­

roza z zlomi spremeni življenje starejših oseb, ga zaznamu­

rosti 70–79 let 27,6 odstotka, v starosti nad 80 let pa že 48,5

je z izgubo samostojnosti, pokretnosti in napravi manj ka­

odstotka. Pri moških v Sloveniji je delež osteoporoze med

kovostnega.

60.–69. letom starosti 13,1 odstotka, v obdobju 70–79 let pa 17,1 odstotka. Še bolj pomembno je, da bosta vsaka tre­

Etiopatogeneza. V dobi odraščanja se več kosti zgradi kot

tja 50-letna ženska oz. vsak šesti enako star moški do kon­

razgradi in tako se veča količina kostne mase. Količina kor­

ca živ­ljenja utrpela vsaj en osteoporozni zlom. Osteoporo­

tikalnega dela kosti se veča približno do 30. leta starosti,

za postaja zaradi pogostnosti osteoporoznih zlomov eden

trabekularne kosti pa nekako do 25. leta starosti. Tako je do

glavnih zdravstvenih problemov razvitih družb.

30. leta starosti dosežena največja kostna masa. ­Največja

Tabela 5.55

Epidemiološka opredelitev osteoporoze (Svetovna zdravstvena organizacija, 1994)

Mineralna kostna gostota (MKG)

Kriterij

Normalna

T-vrednost ≥ 1 SD

Osteopenija (majhna kostna masa)

T-vrednost > –2,5 SD in < –1,0 SD

Osteoporoza

T-vrednost ≤ –2,5 SD

Huda osteoporoza

T-vrednost ≤ –2,5 SD in osteoporozni zlom

Legenda: T-vrednost – primerjava izmerjene MKG s povprečno največjo MKG v mladosti, glede na raso in spol, SD – standardna deviacija.

INTERNA MEDICINA

843

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI kostna masa je, glede na del okostja, v 60 do 80 odstotkih

nje jajčnikov in se izrazito zmanjša količina estrogenov, je

odvisna od genske zasnove. Mnogo genov uravnava rast

izguba kosti, predvsem trabekularnega dela, pri ženskah

skeleta in opredeljuje kostno maso, med njimi so najbolj

mnogo večja kakor pri moških. V starosti je izguba trabe­

raziskani geni za kolagen tipa 1 (COL1 A1) in za receptor vi­

kularne kostne mase pri ženskah približno 0,5 odstotka le­

tamina D. Negenetski dejavniki, ki negativno vplivajo na iz­

tno, 3 do 5 let po menopavzi pa kar 3 odstotke letno. Moški

gradnjo največje kostne mase v otroštvu in dobi odrašča­

izgubljajo približno 0,5 odstotka kostne mase letno. Propa­

nja, so pomanjkanje kalcija v prehrani, pomanjkanje teles­

da tudi kortikalni del kosti, vendar počasneje in v kasnej­

ne dejavnosti, zakasnela puberteta, daljša obdobja ameno­

šem življenjskem obdobju.

reje in različne kronične bolezni.

Pospešeno izgubo kostne mase v perimenopavzalnem in zgodnjem pomenopavzalnem obdobju sproža pomanjkanje

40

estrogenov, ki so močni zaviralci razgradnje kosti. Pomemb­

Letna incidenca na 1000 žensk

no vlogo v tem dogajanju ima tudi oksidativni stres. S sta­ ranjem se namreč v telesu kopičijo škodljive reaktivne kisi­

30

kove zvrsti, predvsem vodikov peroksid, superoksidni ani­

Vretence

on in hidroksilni radikal. V mehanizme izgube kostne mase so vpleteni še manjša telesna aktivnost, izguba mišične ma­ se (sarkopenija), pomanjkanje vitamina D, znižana koncen­

20

tracija kalcitriola, zmanjšana absorpcija kalcija iz črevesa in

Kolk 10

zvišana koncentracija parathormona (slika 5.43).

Zapestje

50

60

Starost (leta)

Staranje

70

80

Slika 5.41 Incidenca zlomov vretenc, kolka in zapestja pri ženskah glede na starost

↓vitamin D ↓telesna aktivnost ↓absorpcija Ca ↓mišična masa ↓kalcitriol

kostne mase, ki traja do konca življenja. Vzrok za manjša­ nje kostne mase po 40. letu starosti je pospešena razgrad­ nja kosti ob nespremenjeni stopnji tvorbe nove kosti ali zmanjšana in upočasnjena gradnja kosti ob nespremenje­ ni stopnji razgradnje.

Kostna masa

Doseganje maksimalne kostne mase

Osteoblasti

Izguba mehanične stimulacije osteocitov

↑RANK ligand ↓osteoprotegerin

↓Gradnja kosti

Od 30. do 40. leta starosti so procesi gradnje in razgradnje kosti uravnoteženi, potem se začne fiziološko manjšanje

Pomanjkanje estrogenov

Sekundarni hiperparatiroidizem ↑razgradnja kosti

Pre-osteoklasti

Osteoklasti

↓kostna masa Porušena mikroarhitektura kosti Plato

Starostna izguba kostne mase Menopavza

Osteoporozni zlom Slika 5.43 Patogeneza nastanka osteoporoze pri ženskah

Legenda: RANK ligand – ligand receptorja za aktivacijo jedrnega faktorja kapa B.

Moški Prag zloma

Ženske

30 40 Starost (leta) Slika 5.42 Shematični prikaz sprememb kostne mase in tve­ ganja za zlom v odvisnosti od starosti

Za razvoj osteoporoze pri starejših moških je verjetno po­ membno postopno zmanjševanje sekrecije androgenov iz testisov in nadledvičnih žlez, še bolj pa znižan nivo estro­ genov, ki v tej populaciji najbolje korelira z nizko kostno maso in zvečanim tveganjem za zlom. Negativen vpliv ima tudi zmanjšanje izločanja rastnih dejavnikov, kot sta rastni

Ko se začne manjšanje kostne mase, je ta proces nekaj let

hormon in IGF-1.

enako intenziven pri obeh spolih (slika 5.42). Po menopav­ zi (včasih že nekaj mesecev pred njo), ko preneha delova­

844

Dejavniki tveganja ki lahko pospešijo nastanek osteopo­

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

roze, so našteti v tabeli 5.56. Tveganje za nastanek osteo­

Klasifikacija osteoporoze. Ločimo dve veliki skupini oste­

poroze je v veliki meri odvisno od največje kostne mase,

oporoze: primarno in sekundarno. Primarna osteoporoza

dosežene v mladosti, in od hitrosti izgube kosti med stara­

je pogostnejša in nastane po menopavzi oz. v starosti. Zelo

njem. Predvsem so osteoporozi izpostavljene ženske bele

redko se pojavi primarna osteoporoza pri otrocih, adoles­

in azijske rase, z zgodnjo menopavzo (pred 45. letom staro­

centih in mladih odraslih, izredno redko v nosečnosti. Bo­

sti), katerih najbližji sorodniki so imeli zlome ob manjših

lezni, stanja in zdravila, ki povzročajo sekundarno osteo­

poškodbah, ki kadijo in imajo majhno teles­no težo. Doda­

porozo, so našteta v tabeli 5.57.

tni dejavniki za osteoporozo so kronične bolezni, čezmer­ no pitje alkohola in jemanje nekaterih zdravil, predvsem glukokortikoidov. Glavni dejavniki tveganja za zlom so starost, majhna mine­ ralna kostna gostota, majhna telesna teža, predhodni oste­ oporozni zlomi, zlom kolka pri starših in pospešena raz­ grad­nja kosti.

Tabela 5.56

Dejavniki tveganja za osteoporozo

(podvojitev tveganja za vsako dekado)

Endokrini

• P rezgodnja menopavza • O bdobja amenoreje (daljše od 12 mesecev)

Genetski

• O steoporozni zlom kolka pri starših • Bela ali azijska rasa • Ženski spol

Življenjske navade

Telesna nedejavnost Malo kalcija v prehrani (< 0,5 g/dan) Pitje alkohola (> 14 enot/teden) Kajenje

Drugo • • • •

Razdelitev osteoporoze

PRIMARNA OSTEOPOROZA

• • • •

Pomenopavzna Senilna Juvenilna Nosečnostna

SEKUNDARNA OSTEOPOROZA

Starost

• • • •

Tabela 5.57

ajhna telesna teža (< 60 kg) M Kronične bolezni jeter, ledvic, revmatoidni artritis Hipertiroza Zdravila: glukokortikoidi, antiepileptiki, heparin

Ni zloma brez padca. Izjema je delovanje gravitacije pri po­ sedanju vretenc. Zmanjšana koordinacija gibov, nestabil­ nost (zaradi bolezni ali zdravil, posebno benzodiazepinov) in nagnjenost k padcem so zato pomembni dejavniki tve­ ganja za zlom. Zmanjšanje mineralne gostote kosti za samo eno standar­ dno deviacijo pomeni 2- do 3-krat večje tveganje za zlom. Bolniki z osteoporozo, ki so že utrpeli zlom, imajo 10-krat večje tveganje za dodatne zlome. Kostna geometrija je od mineralne kostne gostote povsem

Endokrine bolezni • Hipogonadizem • Hipertiroza • Hiperparatiroidizem • Hiperkorticizem • Sladkorna bolezen • Akromegalija Bolezni prebavil • Gastrektomija • Celiakija • Kronična vnetna črevesna bolezen • Malabsorpcijski sindrom • Primarna biliarna ciroza • Alaktazija Hematološke bolezni • Difuzni plazmocitom • Sistemska mastocitoza • Limfoproliferativne in mieloproliferativne bolezni • Gaucherova bolezen Revmatološke bolezni in bolezni vezivnega tkiva • Revmatoidni artritis • Ankilozirajoči spondilitis • Marfanov in Ehlers-Danlosov sindrom Drugi vzroki • Imobilizacija • Anoreksija nervoza • Hiperkalciurija • Kronična obstruktivna pljučna bolezen • Transplantacija • Kronični alkoholizem • HIV Zdravila • Glukokortikoidi • Ščitnični hormoni • Zaviralci aromataze • Analogi GnRH • Antikonvulzivna zdravila • Metotreksat • Ciklosporin • Heparin • Antiretrovirusna zdravila

neodvisen dejavnik tveganja za zlom. Kot primer navajamo dolžino vratu femurja, ki ga merimo od lateralnega roba

Primarna osteoporoza

trohantra do notranjega roba medenice. Pri krajši razdalji

Pomenopavzalna osteoporoza. Pojavi se pri ženskah med

je trdnost kolka večja, ne glede na mineralno kostno gosto­

50. in 70. letom starosti. Za to obliko osteoporoze so značil­

to. S tem si razlagamo manjše število zlomov kolka ob ena­

ni kompresijski zlomi vretenc, zlomi reber, medenice, naj­

ki mineralni kostni gostoti pri Japonkah in drugih azijskih

bolj distalnega dela radiusa in ulne, torej tistih kosti, pri

narodih kot pri belkah.

katerih prevladuje trabekularna komponenta.

INTERNA MEDICINA

845

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Senilna osteoporoza. Pojavlja se v starosti nad 70 let. V

Glukokortikoidna osteoporoza je najpogostejša oblika se­

tem obdobju je prenova kosti počasnejša. Zmanjšana je ko­

kundarne osteoporoze. Je ena vodilnih manifestacij Cushin­

ličina trabekularne in tudi kortikalne kosti. Kompresijskim

govega sindroma. Epidemiološko bolj pomembno je, da se

zlomom vretenc in zlomom ploščatih kosti se pridružijo še

razvije tudi po peroralnem ali parenteralnem zdravljenju z

zlomi dolgih kosti, predvsem kolka. Ta tip osteoporoze za­

glukokortikoidi v odmerku vsaj 4 mg metilprednisolona (ali

jame v večjem številu tudi moške.

ekvivalent) dnevno vsaj tri mesece. Posebno so občut­ljivi

Juvenilna osteoporoza je redka bolezen, ki večinoma

otroci, mladostniki, ženske v perimenopavzalnem ali zgod­

spontano izgine. Pojavi se v starosti 8 do 14 let z boleči­

njem pomenopavzalnem obdobju in starejši. Glukokortiko­

nami v križu in s kompresijskimi zlomi vretenc. Zlomijo se

idi že v prvih treh do šestih mesecih zdravljenja močno pos­

lahko tudi metafize dolgih kosti. Po nekaj letih se kosti pos­

pešijo razgradnjo kosti, tako da pride do naglega upada mi­

topno izdatno mineralizirajo in dobijo normalno ali skoraj

neralne kostne mase za kar 6 do 12 odstotkov v prvem letu

normalno strukturo. Vzrok bolezni je verjetno pomanjklji­

dni. Kasneje se razgradnja upočasni, dolgoročno pa posta­

va gradnja kosti.

ne pomembna močno zmanjšana gradnja kosti. Glukokorti­

Nosečnostna osteoporoza se klinično manifestira s kom­

koidi namreč neposredno zavirajo delovanje osteo­blastov.

presijskimi zlomi vretenc, ki povzročajo bolečine in defor­

Dodatne negativne učinke imajo, ker zavrejo delovanje hi­

macijo hrbtenice. Po porodu začne mineralna gostota kosti

pofize in zmanjšajo izločanje gonadotropinov ter spolnih

spontano naraščati. Ta redka oblika osteoporoze je lahko

hormonov. Razvije se tudi sekundarni hiperparatiroidizem,

manifestacija genetske bolezni kosti, ki je bila prisotna že

ki je posledica zmanjšane črevesne absorpcije kalcija in zve­

pred nosečnostjo. Med nosečnostjo in dojenjem sicer lahko

čane kalciurije (slika 5.44). Osteoporozni zlom utrpi 30–50

pride do prehodne izgube kostne mase, ki pa običajno ni

odstotkov bolnikov, ki se dolgotrajno zdravijo z glukokorti­

dejavnik tveganja za osteoporozo.

koidi. V glavnem gre za zlome vretenc.

Sekundarna osteoporoza Osteoporoza pri hipertirozi je posledica pospešene preno­

Glukokortikoidi

ve kosti s prevladujočo razgradnjo. Bolj je prizadeta korti­ kalna kost. Po ozdravitvi hipertiroze osteoporoza izgine. Osteoporoza zaradi hipogonadizma. Najbolj očitna je osteoporoza zaradi pomanjkanja spolnih hormonov po

↓ absorpcija kalcija iz črevesa

↓ spolni hormoni

↓delovanje osteoblastov

↑ apoptoza osteocitov

obojestranski kirurški odstranitvi jajčnikov pri mladih žen­ skah. Ženske z dolgotrajno sekundarno amenorejo (npr. ek­ stremne športnice, baletke) razvijejo osteoporozo. Pri moš­ kih je hipogonadizem med tremi najpogostejšimi vzroki se­ kundarne osteoporoze. Postransplantacijska osteoporoza nastane zaradi dolgo­ trajnega zdravljenja z imunosupresivnimi zdravili (gluko­ kortikoidi, ciklosporinom, azatioprinom). Pri teh bolnikih

↑ izločanje kalcija v urinu

↑ delovanje osteoklastov

↑ parathormon ↑ razgradnja kosti

↓ tvorba kosti

je običajno že pred transplantacijo navzoča osteopenija ali osteoporoza zaradi osnovne bolezni. Po transplantaci­

Slika 5.44 Glukokortikoidna osteoporoza

ji jeter ali srca pride do zlomov vretenc pri približno tretjini bolnikov, po transplantaciji pljuč pa približno pri 15 odstot­

Druge oblike osteoporoze. Osteoporoza zaradi primarne bi­

kih. Z uvajanjem novih imunosupresivnih sredstev, npr. ta­

liarne ciroze in malabsorpcijskega sindroma nastane zaradi

krolimusa, skrajšamo ali celo odpravimo obdobje zdravlje­

motenj v metabolizmu vitamina D. Zdravljenje z antiepilep­

nja z glukokortikoidi in s tem zmanjšamo število bolnikov z

tiki, posebno s fenitoinom in fenobarbitonom se prav tako

najhujšimi oblikami osteoporoze.

vplete v presnovo vitamina D. Alkohol deluje neposredno na

Imobilizacijska osteoporoza je lahko lokalizirana na del

kostne celice, poleg tega lahko povzroči hipogonadizem. Tu­

okostja, ki je imobiliziran, ali pa generalizirana pri popol­

di zdravljenje raka dojke z zaviralci aromataze in zdravljenje

noma nepokretnem ležečem bolniku. Primer imobilizacij­

raka prostate z GnRH analogi pomembno prispeva k razvo­

ske osteoporoze je osteoporoza pri astronavtih, ki dalj časa

ju osteoporoze in povečanju tveganja za zlom. Osteoporoza

prebijejo v breztežnostnem prostoru. Pri imobilizaciji pri­

pri revmatoidnem artritisu je posledica stimulacije razgrad­

de do pospešene razgradnje kosti, ki je posebno izrazita pri

nje kosti, morda je v začetni fazi bolezni zavrta tudi tvorba

mladih ali pri tistih, ki imajo pospešeno prenovo kosti (npr.

kosti. Pri difuznem plazmocitomu tvorijo maligne celice fak­

pri bolnikih s Pagetovo boleznijo, pri hipertirozi).

torje, ki lokalno pospešujejo razgradnjo kosti.

846

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Klinična slika. Osteoporozo imenujemo tudi tiha bolezen,

Vse druge klinične in laboratorijske preiskave napravimo v

saj do prvega zloma večinoma nima simptomov in znakov.

glavnem zato, da izključimo bolezni, ki jih lahko osteopo­

Le občasno bolniki tožijo o bolečinah v križu in dolgih ko­

roza spremlja ali posnema (tabela 5.58).

steh. Ob kompresijskem zlomu vretenca se pojavi močna bole­ čina, ki se med gibanjem stopnjuje. Običajno pride do zlo­ mov med sedmim prsnim in petim ledvenim vretencem. Značilno zanje je, da jih povzročijo že majhne telesne obre­ menitve, npr. dvigovanje lažjih bremen, vstajanje iz sede­ čega položaja ali celo kašelj. Bolečina mine spontano po 4 do 6 tednih. Kasnejši dodatni zlomi vretenc vodijo do de­ formacije hrbtenice in kronične tope bolečine v hrbtu. Bo­ lečina v hrbtu ni vedno sorazmerna s stopnjo osteoporoze. Kadar pride do postopne deformacije vretenc, je bolnik lah­ ko povsem brez bolečin. Nevrološki zapleti ob zlomu vre­ tenc so redki. Zaradi kompresijskih zlomov prsnih in led­ venih vretenc se zmanjša telesna višina tudi do 20 cm, na­ stane značilna torakalna kifoza. Če so zlomi vretenc števil­

Tabela 5.58

Diagnostični postopek pri bolniku z osteoporozo

Obvezno • • • • • • • • •

Anamneza Klinični pregled Hemogram Kreatinin Kalcij, fosfat, alkalna fosfataza AST, ALT TSH Proteinogram (če zlom vretenca) Testosteron (če kandidat za nadomeščanje)

Neobvezno • • • •

entgensko slikanje prsne in ledvene hrbtenice R Določanje kazalnikov razgradnje in gradnje kosti Določanje 25-(OH) vitamina D Biopsija kosti po dvojnem označevanju s tetraciklini

ni, je hrbtenica tako močno ukrivljena, da rebra slonijo na zgornjem robu medenice.

Tveganje za zlom. V zadnjih letih so ugotovili, da samo z

Najhujši zaplet osteoporoze je zlom kolka, ki nastane zara­

upoštevanjem izvida DXA spregledamo večji del bolnikov,

di zmanjšanja kortikalnega in trabekularnega dela kosti. Ni­

ki bodo utrpeli osteoporozni zlom. K tveganju za zlom nam­

koli ne nastane spontano, lahko pa že ob manjši poškodbi.

reč pomembno prispevajo tudi parametri čvrstosti kosti, ki

Zlomi kosti pri osteoporozi ne nastanejo samo zaradi ko­

jih zaenkrat še ni moč preprosto izmeriti ali oceniti. Klinič­

ličinskega zmanjšanja kostnine, temveč tudi zaradi struk­

no jih lahko posredno ovrednotimo s podatki o dejavnikih

turnih kostnih sprememb: trabekule se tanjšajo, fenestrira­

tveganja za zlom, ki so neodvisni od mineralne kostne gos­

jo in nato izginejo, prostori med trabekulami pa se večajo.

tote. Obsežna analiza epidemioloških podatkov je pokaza­

Mikrofrakture se zaradi upočasnjenih remodelacijskih pro­

la, da sta najpomembnejša neodvisna klinična dejavnika

cesov v starosti ne popravljajo več pravočasno in popolno.

za zlom starost in spol, poleg teh pa še predhodni osteo­

Tako pride do zloma že ob majhnem padcu ali obremenitvi.

porozni zlomi, indeks telesne mase, zlom kolka pri star­ ših, kronična uporaba glukokortikoidov (metilprednizolon

Diagnoza. Za postavitev diagnoze zadošča osteoporozni

ali ekvivalent vsaj 4 mg dnevno vsaj tri mesece kadar ko­

zlom vretenca ali kolka. Pred prvim zlomom lahko osteo­

li v živ­ljenju), kajenje, pretirano uživanje alkohola, revma­

porozo ugotovimo z merjenjem mineralne kostne gosto­

toidni artritis in drugi sekundarni vzroki osteoporoze. Nji­

te s pomočjo dvoenergijske rentgenske absorpciometrije

hov skupni vpliv na tveganje za zlom ovrednotimo s pomo­

(DXA). Mineralna kostna gostota predstavlja namreč najpo­

čjo računalniškega modela FRAX, ki je prosto dostopen na

membnejši posamični dejavnik tveganja za zlom. Izmerimo

spletni strani shef.ac.uk/FRAX/. Uporabimo ga lahko za

jo v področju najpogostejših in najpomembnejših osteopo­

ženske po menopavzi in za moške, stare več kot 50 let; izra­

roznih zlomov na ledveni hrbtenici in kolku, včasih tudi na

čunamo verjetnost za štiri glavne osteoporozne zlome (vre­

podlakti (priloga 5.5). Ker je meritev zelo natančna, varna,

tenca, kolk, zapestje, nadlahtnica) in ločeno za zlom kolka

hitra in dobro ponovljiva, omogoča tudi spremljanje spre­

v naslednjih desetih letih.

memb mineralne kostne gostote med zdravljenjem. Novej­ še naprave DXA lahko dobro prikažejo morebitne osteopo­

Klinični pristop. Anamneza pri ženskah mora vsebovati

rozne zlome vretenc (ocenjevanje vretenčnih zlomov, VFA,

podatke o njihovi generativni funkciji, o porodih, dojenju,

angl. Vertebral Fracture Assessment).

menstrualnem ciklu, nastopu menopavze, znamenjih kli­

Rentgen je klasična metoda za oceno osteoporoznih zlo­

makterija. Bolnike je treba povprašati o boleznih prebavil,

mov vretenc. Če zlomov ni, lahko posumimo na osteoporo­

jeter in ledvic, zbrati podatke o ledvičnih in žolčnih kam­

zo šele v njeni napredovali fazi, ko izguba kostne mase zna­

nih, številu in časovnem zaporedju prebolelih zlomov ko­

ša že približno 30 odstotkov. Zato tovrstno slikanje ni pri­

sti ter uživanju zdravil. Pozorni moramo biti na uživanje

merno za diagnozo osteoporoze, pač pa je potrebno bolni­

hormonskih pripravkov (glukokortikoidov, ščitničnih ali

ke z rentgensko vidno osteopenijo napotiti na DXA.

spolnih hormonov, tudi kontraceptivov, a ­ ntiandrogenov,

INTERNA MEDICINA

847

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­zaviralcev aromataze), antacidov in antikonvulzivov. Po­

no ribjemu repu. Terminalne plošče so gostejše in poglob­

membne so prehrambene navade, pri čemer poskušamo

ljene, kar je posledica številnih mikrofraktur. V zadnji fazi

vsaj približno opredeliti povprečni dnevni vnos kalcija (ko­

pride do osteoporoznih zlomov enega ali več vretenc (slika

ličino mleka in mlečnih izdelkov). Zanima nas način življe­

5.45). Ločimo kompresijske, impresijske in klinaste zlome,

nja, zabeležimo npr. obseg redne telesne vadbe, uživanje

ki jih lahko semikvantitativno razdelimo v tri stopnje. Za

alkohola in kajenje. Iz družinske anamneze je pomemben

osteoporozni zlom vretenca gre, če se njegova višina zniža

podatek o pojavljanju osteoporoze in zlasti o osteoporoz­

za vsaj 20 odstotkov (slika 5.46).

nih zlomih pri starših. Izrazito slabše počutje, pomanjkanje apetita in izguba teles­ ne teže opozarjajo na navzočnost drugih bolezni. Bolnik z močno izraženo osteoporozo, celo tak s številnimi kompre­ sijskimi zlomi vretenc, ne daje vtisa, da je hudo prizadet, tu­ di ne navaja splošne slabosti in le redko izgublja telesno težo. Pri kliničnem pregledu izmerimo telesno višino, opišemo ukrivljenost hrbtenice in iščemo znake, značilne za bolezni, ki jih osteoporoza samo spremlja. Če se bolnik zmanjša od mladosti za več kot 4 cm, moramo pomisliti, da je morda že prišlo do klinično nemega osteoporoznega zloma vretenca. Vsem bolnikom moramo določiti hemogram, kreatinin, se­ rumski kalcij, fosfat, alkalno fosfatazo, AST, ALT in TSH, da ne bi spregledali spremljajočih bolezni. Če gre za zlom vretenca napravimo še proteinogram. Določitev celokup­ nega testosterona pride v poštev pri tistih moških, ki bi bi­ li kandidati za nadomestno zdravljenje z njim. Pri primar­ ni osteoporozi so vsi našteti kazalniki v mejah normalnih vrednosti. Določitve 25-(OH) vitamina D v serumu so potrebne pri su­ mu na osteomalacijo ali pri bolnikih z osteoporozo in bolez­ nijo prebavnih poti. Pri primarni osteoporozi ga ni treba do­ ločati. Določanje koncentracije parathormona v serumu je potrebno pri bolnikih s sumom na hiperparatiroidizem. Z določanjem kazalnikov gradnje kosti (amino terminal pro­ peptida prokolagena tip I (PINP), redkeje osteokalcin, kost­ no specifična alkalna fosfataza) in razgradnje (C-terminal­ ni telopeptidi kolagena tipa I v plazmi (CTX)) dobimo vpo­ gled v kostno prenovo. Včasih nas prav ti kazalniki usmer­ jajo pri izbiri zdravil in njihovih odmerkih. Določamo jih pri zapletenih oblikah osteoporoze pred začetkom zdravlje­ nja, med zdravljenjem pa če hočemo preveriti učinek pred­ pisanega zdravila oz. doslednost pri jemanju zdravila (ad­ herenca). Nativno rentgensko slikanje prsne in ledvene hrbtenice pri­ kaže morfološke spremembe na hrbtenici. Med prvimi rent­

Slika 5.45 Rentgenska slika hrbtenice – osteoporoza

Legenda: Difuzno zmanjšana mineralna kostna gostota ledvene hrbtenice z osteoporoznimi zlomi vretenc (glavice puščic).

genskimi znaki osteoporoze je difuzno zmanjšana gosto­ ta skeleta, predvsem korpusov vretenc. Trabekule so vide­

Biopsije iliakalne kosti ne izvajamo pogosto. S histološkim

ti, kot da so vzdolžno razčesane z glavnikom. Pri napredo­

pregledom opredelimo hitrost presnove in stopnjo minerali­

valih oblikah se posamezne trabekule ne vidijo več, korpus

zacije tako dobljene kosti. Za biopsijo kosti se bomo odločili,

je kot mlečno steklo in je obdan s stanjšanim, vendar ostro

kadar sumimo na prikrito osteomalacijo pri mladih bolnikih.

občrtanim korteksom, kot bi bil narisan z ostrim svinčni­ kom. Nukleus pulposus se postopoma boči v oslabljen kor­

Diferencialna diagnoza. Če ugotovimo osteoporozo, mora­

pus in spreminja njegovo obliko v bikonkavno in podob­

mo najprej izključiti vse bolezni, pri katerih se osteoporoza

848

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Normalno (stopnja 0) Klinast zlom

Impresijski zlom

Kompresijski zlom

Blaga deformacija (stopnja 1) 20-25 %

Zmerna deformacija (stopnja 2) 25-40 %

Huda deformacija (stopnja 3) > 40 %

Slika 5.46 Semikvantitativna razdelitev osteoporoznih zlomov vretenc po Genantu

pojavlja kot vzporeden klinični znak. Nekatere endokrine

na (modre beločnice, tanka koža, spremenjeni zobje, hiper­

bolezni (npr. hiperkorticizem, hipertiroza, hipogonadizem)

mobilni sklepi) zlahka zamenjamo za primarno osteoporo­

imajo značilno klinično sliko in jih običajno ugotovimo že s

zo. Pravilno diagnozo bomo napravili z genetskimi testi.

kliničnim pregledom, nato pa še potrdimo s hormonskimi testi.

Preprečevanje osteoporoze se začne že v otroštvu in mla­

Primarni hiperparatiroidizem ima značilno biokemično in

dosti, ko lahko z zdravim načinom življenja; s prehrano, ki

rentgensko sliko, nekaj več težav povzroča normokalcemič­

vsebuje dovolj kalcija, s primerno telesno aktivnostjo na

na oblika bolezni.

soncu, ki zagotovi dovolj vitamina D, in z izogibanjem škod­ ljivim razvadam (kajenje, alkohol) zgradimo največjo mo­

Tabela 5.59

Diferencialna diagnoza osteoporoze, osteoma­ lacije, Pagetove bolezni in hiperparatiroidizma na podlagi biokemičnih kazalnikov v krvi

gočo količino kostne mase v okviru individualne genske in rasne opredelitve. Preventivno lahko ukrepamo tudi v ob­ dobju, ko se začne količina kostne mase manjšati. Zlasti

Bolezni

Ca

P

AF

Osteoporoza

n

n

n

Osteomalacija

n↓

↓

↑

poročamo zmerno, redno telesno vadbo, s katero obreme­

Hiperparatiroidizem

↑

↓

↑n

njujemo okostje s težo telesa (npr. hoja in ne plavanje). Sa­

Pagetova bolezen

n

n

↑↑

mo s telesno vadbo niti ne preprečimo niti ne ozdravimo

Legenda: Ca – kalcij, P – fosfat, AF – alkalna fosfataza, n – normalno, ↓ – znižano, ↑ – zvišano.

pomembna je telesna vadba, ki vpliva na vse okostje, ven­ dar bolj na kosti, ki so obremenjene neposredno. Zato pri­

osteoporoze, lahko pa izboljšamo gibljivost in koordinaci­ jo gibov ter tako posredno preprečimo marsikateri usodni padec in zlom.

Še težje je razlikovati med prikrito obliko osteomalacije in

Zelo pomembna je ocena tveganja za padec pri starejši po­

osteoporozo oziroma med difuznim plazmocitomom ali

pulaciji, ki jo osteoporozni zlomi najbolj ogrožajo. Vzroki

me­tastatskim karcinomom in osteoporozo. Hemogram in

za padce so lahko zunanji (slaba osvetlitev, drseče prepro­

osnovne biokemične analize krvi (tabela 5.59) običajno za­

ge, strme stopnice) ali pa na strani bolnika (slab vid, orto­

doščajo za razjasnitev nizke mineralne kostne gostote ali

statska hipotenzija ob zdravilih, preveliki odmerki pomir­

rentgenske slike, ki oponaša osteoporozo. Če sumimo na

jeval, slabokrvnost, kognitivni upad itd.). Ukrepi, ki zmanj­

osteomalacijo, vendar ni tipične biokemične slike, mora­

šajo tveganje za padce, lahko v enaki ali celo večji meri pri­

mo opraviti biopsijo kosti po predhodnem dvojnem marki­

spevajo k manjši pojavnosti osteoporoznih zlomov, kot

ranju s tetraciklini. Histomorfološka ali histomorfometrič­

zdravila, ki so uperjena le k povečevanju trdnosti kosti.

na analiza nedekalciniranega bioptičnega kostnega vzorca je odločilna za diagnozo osteomalacije. Blago obliko osteo­

Zdravljenje osteoporoze obsega tri stopnje in izpad katere

genesis imperfekte v odrasli dobi, brez družinske anamne­

koli od njih zmanjšuje učinkovitost zdravljenja, to je prepre­

ze in brez drugih kliničnih znakov motene tvorbe kolage­

čevanje prvih ali nadaljnjih osteoporoznih zlomov.

INTERNA MEDICINA

849

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Prva stopnja. Predstavljajo jo ukrepi opisani pri prepreče­

soncu v zmernih količinah pa postaja v starejšem obdobju,

vanju osteoporoze, torej zdrav način življenja.

ko postaja mobilnost vse manjša, vse redkejša (manj izho­

Druga stopnja je že bolj specifična za kost in predpostavlja

dov, vezanost na posteljo oz. sobo). Hkrati z leti strmo pada

zadosten vnos kalcija in zadosten vnos oz. tvorbo vitamina

zmožnost nastajanja vitamina D v koži. Dnevne potrebe po

D v organizmu. Vsem bolnikom priporočamo tudi zadosten

vitaminu D so pri starejši populaciji 800–1000 enot dnev­

vnos beljakovin (1 g/kg telesne teže na dan).

no (20–25 µg), kar je ob omenjenih okoliščinah tako rekoč

Kalcij je najpomembnejša prehrambena prvina za prime­

nemogoče vnesti s hrano, zato so potrebni dodatki. Po na­

ren razvoj zdrave kosti in ohranitev njene trdnosti. Hrana,

vadi predpisujemo vitamin D3 (holekalciferol) v obliki kap­

razen mleka in mlečnih izdelkov, ni bogata s kalcijem. Tako

ljic. Pri začetni uvedbi nadomeščanja vitamina D pri bolni­

je pogostnost pomanjkljive oskrbe kar precejšnja, posebno

kih z osteoporozo najprej zapolnjujemo zaloge z odmerkom

kadar je ob slabi oskrbi navzoča še zmanjšana absorpcija.

2000 E dnevno, po 4 tednih pa preidemo na vzdrževanje z

Potrebe po kalciju se v življenju spreminjajo. Za otroke do

odmerkom 800–1000 enot dnevno. Vitamin D3 lahko daje­

12 let priporočajo dnevni vnos 800–1000 mg kalcija, za od­

mo tudi v ustrezno višjem odmerku le enkrat na teden. Ho­

raščajočo mladino do 24. leta 1200–1500 mg, po 25. letu sta­

lekalciferol ima široko terapevtsko okno, zato se predozira­

rosti 1000 mg in za ženske po menopavzi oz. za moške, sta­

nja ne bojimo, saj nastopi šele pri dolgotrajnejšem jemanju

rejše od 70. let 1200 mg. Ženskam, zdravljenim z estrogeni,

10.000 enot ali več dnevno. Le bolnikom z okrnjeno ledvič­

tudi po menopavzi zadostuje 1000 mg kalcija dnevno. Glav­

no funkcijo (očistek kreatinina < 60ml/min) in morda tudi

ni vzrok za večjo potrebo po kalciju po menopavzi in v sta­

bolnikom, ki prejemajo glukokortikoide ali nekatere anti­

rosti je zmanjšana absorpcija kalcija iz črevesa. V obdobju

konvulzive, predpisujemo aktivne oblike vitamina D kot sta

rasti se absorbira 75 odstotkov zaužitega kalcija, pri odras­

1-alfa-(OH) vitamin D3 (alfakalcidol) ali 1,25-(OH)2 vitamin

lih pa se absorpcija zmanjša na 30 do 50 odstotkov.

D3 (kalcitriol). Ob zdravljenju z aktivnimi oblikami vitami­

Najboljši način za zagotovitev zadostne količine kalcija je

na D moramo občasno spremljati kalcij v serumu in po mo­

prehrana. Glavni vir kalcija so mleko in mlečni izdelki. Ose­

žnosti tudi v seču.

bam, ki ne marajo ali ne prenašajo mleka zaradi intoleran­

Tretja stopnja. Šele ko zadostimo prvima dvema stopnja­

ce za laktozo, svetujemo jogurt, sir, skuto. Med ženskami z

ma, nastopi tretja, tj. zdravljenje z zdravili. Zdravila za os­

osteoporozo je kar 23 odstotkov takih s pomanjkanjem lak­

teo­porozo delujejo kot zaviralci kostne razgradnje (antire­

taze. Vsi nizkokalorični mlečni izdelki vsebujejo dovolj kal­

sorptivi) in kot pospeševalci tvorbe nove kosti (anaboliki).

cija, zato jih lahko priporočamo ženskam v klimakteriju,

Večina zaviralcev kostne razgradnje utrjuje kost predvsem

ki se izogibajo hrani z veliko mleka in mlečnih izdelkov iz

na račun okrepitve sekundarne mineralizacije, kar se odra­

strahu, da bi se zredile. Kalcij se nahaja tudi v zelenih list­

ža v dvigu mineralne kostne gostote, in preprečujejo nadalj­

natih povrtninah (izjema je špinača), školjkah, mandelj­

njo izgubo kostnega tkiva. V zdravljenju osteoporoze upo­

nih, majhnih ribah. Samo za orientacijo: kalcija je v skode­

rabljamo naslednje zaviralce razgradnje kosti: bisfosfona­

lici mleka 238 mg, v lončku jogurta 222 mg in v treh velikih

te, estrogene (hormonsko nadomestno zdravljenje), selek­

žlicah skute 210 mg.

tivne modulatorje estrogenskih receptorjev in denosumab.

Kalcijevi pripravki so v obliki tablet kalcijevega karbona­

Pospeševalci tvorbe kosti so rekombinantne izvedenke pa­

ta, kalcijevega citrata in kalcijevega glukonata. Kalcijev ci­

rathormona (segment 1-34 – teriparatid ali 1-84 PTH). Učin­

trat se nekoliko bolje resorbira kot kalcijev karbonat. Kal­

kovitost zdravil za osteoporozo ocenjujemo glede na njiho­

cij je priporočljivo vzeti popoldne in še zlasti zvečer, saj ta­

vo sposobnost preprečevanja oz. zmanjšanja števila zlo­

ko zmanjšamo pospešeno prenovo kosti, ki se pojavi med

mov (tabela 5.60). Podatki v literaturi se med seboj lahko

spanjem. Predpostavljamo, da naša prehrana vsebuje pri­

razlikujejo glede na preiskovano populacijo (znižana mine­

bližno 500 do 900 mg kalcija dnevno, zato običajno doda­

ralna kostna gostota s predhodnimi zlomi ali brez njih), vr­

mo še 500 mg.

sto študij (observacijske ali interventne) in statistične ana­

Vitamin D je potreben za absorpcijo kalcija iz črevesa, vpli­

lize (vnaprej načrtovane ali post hoc).

va pa tudi na delovanje mišičnih vlaken. Njegova posred­

Bisfosfonati so analogi pirofosfatov, ki se slabo resorbirajo

na vloga pri preprečevanju osteoporoznih zlomov se torej

iz črevesa in nalagajo v kosti, kjer se vežejo na kristale hi­

odraža tako prek kosti kot prek mišične moči, ki prepreču­

droksiapatita. Razgradnjo kosti zavirajo tako, da delujejo

je padce. Pomanjkanje vitamina D je zelo razširjeno, po­

na osteoklaste, zmanjšujejo njihovo število in aktivnost. V

sebno med starejšimi ljudmi. Vitamin D nastaja pod vpli­

kosti se zadržujejo več let. Njihovo delovanje je zato lahko

vom sončnih žarkov, pri nas le v času od aprila do oktobra,

vidno še dolgo po ukinitvi zdravljenja. Predstavljajo najbolj

in to le, če se za krajši čas (10–15 min) izpostavimo soncu

razširjeno skupino zdravil za zdravljenje osteoporoze. Med

med 10. in 16. uro brez zaščitnega faktorja. Izpostavljanje

neželenimi učinki se lahko pojavijo težave v zgornjem pre­

850

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

bavnem traktu (refluks, draženje, redkeje ulkusi) in mišič­

ni. To v glavnem velja ravno za ženske, ki so starejše od 60

no-skeletne bolečine. Osteonekroza čeljusti je redka in jo v

let ali več kot 10 let po menopavzi, torej za populacijo, ki je

praksi vidimo tako rekoč le pri bolnikih z rakastimi bolez­

bistveno bolj ogrožena za osteoporozne zlome, kot so žen­

nimi, ki prejemajo več kot 10-krat višje odmerke parenteral­

ske neposredno po menopavzi. Sedaj velja, da hormonsko

nih bisfosfonatov, kot so predpisani za zdravljenje osteopo­

nadomestno zdravljenje predpišemo le tistim ženskam, ki

roze. S trajanjem zdravljenja verjetno nekoliko narašča tve­

imajo izrazite menopavzalne težave in še to največ za 5 let.

ganje za drug redek zaplet – atipične zlome stegnenice. Ti

V tem obdobju odlično ščiti tudi kost, vendar nima trajnih

prečni ali kratki poševni zlomi z značilnostmi stresnih zlo­

učinkov in moramo zato po ukinitvi takšnega zdravljenja

mov se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta

nadaljevati z drugimi zdravili.

tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno gr­

Selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev. Pred­

čo. Pogosto bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah

stavnik te skupine zdravil, ki je že dolgo v klinični upora­

že več tednov ali mesecev pred pojavom takšnega zloma.

bi, je raloksifen. Na kost in lipide deluje podobno ugodno

Alendronat dajemo enkrat tedensko v odmerku 70 mg veči­

kot estrogeni, na dojke in endometrij pa ravno obratno in

noma v obliki, ki že vsebuje holekalciferol (5600 enot). Zve­

ne povzroča neželenih učinkov, pač pa celo znižuje tvega­

ča mineralno kostno gostoto in pomembno zmanjša število

nje za rak na dojki. Deluje kot sorazmerno šibek zaviralec

zlomov vretenc, kolka in drugih nevretenčnih zlomov. Ri­

kostne razgradnje, ki zmanjšuje tveganje za zlome vretenc,

sedronat je v tabletah po 35 mg in jih bolnik jemlje enkrat

ne pa tudi za zlome kolka ali druge nevretenčne zlome. No­

tedensko, ter v tabletah po 75 mg, ki jih bolnik vzame dva

ve generacije teh zdravil so verjetno učinkovite tudi pri pre­

zaporedna dneva v mesecu. Je močan zaviralec razgrad­

prečevanju nevretenčnih zlomov, vendar se zaenkrat niso

nje kosti, ki je podobno učinkovit kot alendronat. Ibandro­

uveljavile. Med neželenimi učinki velja omeniti pomemb­

nat, ki dokazano zmanjša število zlomov vretenc in pri bolj

no povečano tveganje za venske trombembolizme, medtem

ogroženi populaciji tudi število nevretenčnih zlomov, je v

ko na pojavnost koronarne srčne bolezni in na endometrij

obliki enkratmesečne tablete po 150 mg ali v obliki kratko­

nimajo vpliva. Raloksifen morda minimalno poveča tvega­

trajne injekcije, ki jo bolnik dobi le vsake tri mesece. Paren­

nje za možgansko kap pri ogroženih bolnicah.

teralno zdravljenje je dobrodošlo za bolnike, ki peroralnih

Denosumab je humano monoklonsko protitelo, ki zavira

bisfosfonatov ne prenašajo zaradi težav v zgornjih prebavi­

receptorski aktivator RANKL (ligand receptorja za aktivaci­

lih. Zoledronska kislina je najmočnejši bisfosfonat. Dajemo

jo jedrnega faktorja kapa B) in tako deluje kot najmočnejši

jo v kratki infuziji, in sicer 5 mg enkrat letno. Zmanjša števi­

znani zaviralec kostne razgradnje. Za zdravljenje osteopo­

lo zlomov vretenc, kolka in drugih nevretenčnih zlomov, po

roze ga dajemo v obliki ene podkožne injekcije vsakih 6 me­

zlomu kolka pa tudi smrtnost.

secev. Zmanjša tveganje za vse vrste osteoporoznih zlomov.

Peroralne bisfosfonate lahko predpišemo bolnikom z oce­

Poveča tveganje za kožni ekcem, medtem ko na pojavnost

njeno glomerulno filtracijo nad 30 ml/minuto, zoledronsko

okužb zelo verjetno ne vpliva. Po dolgotrajnem zdravljenju

kislino pa bolnikom z ocenjeno glomerulno filtracijo nad

z denosumabom so poročali o nekaj primerih osteonekroze

35 ml/minuto.

čeljusti in atipičnih zlomov stegnenice. Ob uvedbi zdravila

Hormonsko nadomestno zdravljenje z estrogeni v kombi­

lahko pride do razvoja simptomatske hipokalcemije.

naciji s progestageni ali brez njih je bilo včasih zelo razšir­

Teriparatid (rekombinantni humani parathormon) v

jena oblika preprečevanja in zdravljenja osteoporoze. Veli­

obliki dnevnih podkožnih injekcij spodbuja tvorbo nove,

ka prospektivna ameriška študija pa je pokazala, da je tak­

kakovostne trabekularne kosti. Zmanjša tveganje za vre­

šno zdravljenje bolj nevarno, kot smo mislili. Dolgotrajno

tenčne in nevretenčne zlome. Zaradi visoke cene ga pred­

zdravljenje z visokimi odmerki konjugiranega konjskega

pišemo le bolnicam in bolnikom s primarno ali glukokorti­

estrogena v kombinaciji z medroksiprogesteron acetatom

koidno osteoporozo, ki utrpijo nov osteoporozni zlom vre­

pomembno poveča obolevnost za rakom na dojkah, pove­

tenca, kolka ali proksimalne nadlahtnice po vsaj letu dni

ča število obolelih za vensko trombozo in pljučno emboli­

ustreznega zdravljenja z drugimi zdravili za osteoporozo.

jo, poveča število možganskih kapi. Kljub ugodnemu vpli­

Predhodno zdravljenje ni pogoj, če gre za osteoporozni

vu na lipidni status je pri tistih ženskah, ki že imajo okvar­

zlom vretenca med jemanjem glukokortikoidov. Med neže­

jene koronarne arterije, nevarnost za ponovne srčnožilne

lenimi učinki so najpogostejši glavobol, slabost, omotica in

dogodke večja. Hormonsko nadomestno zdravljenje doka­

mišični krči.

zano zmanjša zbolevnost za rakom na debelem črevesu in

Komu predpisati zdravila za osteoporozo. Bistvo zdravlje­

tudi število osteoporoznih zlomov vretenc, kolka in nevre­

nja osteoporoze je preprečevanje zlomov. Večina zdravil

tenčnih zlomov. Če seštejemo pozitivne in negativne učin­

uspe nevarnost za zlome zmanjšati približno na polovico.

ke dolgotrajnega tega zdravljenja, prevladajo torej negativ­

Na odločitev za določeno zdravilo vpliva poleg značilnosti

INTERNA MEDICINA

851

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI Tabela 5.60

Učinkovitost zdravil za osteoporozo v preprečevanju zlomov

Zdravilo

Zlomi vretenc

Nevretenčni zlomi

Zlomi kolka

+ +

+ +

+ +

Denosumab

+

+

+

Hormonsko nadomestno zdravljenje

+

+

+

Raloksifen

+

–

–

Teriparatid (1-34 rhPTH)

+

+

–

Bisfosfonati • • • •

Alendronat Risedronat Ibandronat Zoledronska kislina

+ +

+a +

– +

Legenda: + – dokazana učinkovitost, – – učinkovitost ni dokazana, – statistična analiza post hoc, rhPTH – rekombinantni humani parathormon. a

in želja bolnika predvsem vrsta že prebolelega zloma ali

(glej odstavek Tveganje za zlom). Prag za zdravljenje je odvisen

ogroženost zanj. Za starejše bolnike po 70. letu, ko naglo

od več dejavnikov, tudi ekonomskih, ki so različni po državah.

raste pojavnost zlomov kolka, npr. raje izberemo zdravilo z

Merila za uvedbo zdravil so:

dokazi o preprečevanju tudi te vrste zlomov, medtem ko so

• osteoporozni zlom vretenca ali kolka;

za mlajše bolnike ravno tako ustrezna zdravila, ki nimajo

• visoko tveganje za zlom glede na FRAX; zdravilo uvede­

teh dokazov (tabela 5.60). Največ zlomov bomo preprečili,

mo, če je izračunano tveganje za glavne osteoporozne

če bomo zdravili tiste bolnike z osteoporozo, ki so za zlome

zlome (kolk, vretence, nadlahtnica, zapestje) v nasled­

najbolj ogroženi. Pri tem si pomagamo z izračunom tvega­

njih desetihletih večje od 20 odstotkov in/ali če je tvega­

nja za zlom, ki nam ga prikaže računalniški program FRAX

nje za zlom kolka večje od 5 odstotkov;

Ženske nad 50 let Starost

-4,5

-4,0

-3,5

T-vrednost -3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0

50-60 60-65 65-70 > 70 Izključitev sekundarnih vzrokov

Zdravljenje

FRAX

Tveganje > 20/5 %

Zdravljenje

Tveganje < 20/5 %

Preventiva

Moški nad 50 let Starost

-4,5

-4,0

T-vrednost -3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0

50-70

70-75 75-80 > 80

852

Izključitev sekundarnih vzrokov

Zdravljenje

FRAX

Tveganje > 20/5 %

Zdravljenje

Tveganje < 20/5 %

Preventiva

Slika 5.47 Ženske in moški stari nad 50 let, ki jih po izključitvi sekundarnih vzrokov lahko zdravi­ mo z zdravili za osteoporozo

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

• znižana mineralna kostna gostota, izmerjena z DXA, pri čemer

Peroralne bisfosfonate lahko dajemo neprekinjeno pet do

moramo upoštevati tudi starost in spol bolnika (slika 5.47).

deset let, parenteralni bisfosfonat zoledronsko kislino pa

Spremljanje in neuspeh zdravljenja. Bolnike z osteoporozo

tri do šest let. Dalj časa zdravimo bolnike z višjim tvega­

kontroliramo na eno do dve leti. Med usmerjeno anamne­

njem za zlom, ki so že utrpeli osteoporozne zlome vretenc,

zo jih povprašamo o morebitnih zlomih in padcih, pa tu­

kolka ali imajo več drugih osteoporoznih zlomov. Enako ve­

di o prenašanju zdravil. Bolnika pregledamo in mu izmeri­

lja za tiste, ki sicer nimajo zlomov, imajo pa na kontrolni

mo telesno višino. Pomembno je zmanjšanje telesne višine

meritvi z DXA po petih (treh) letih zdravljenja mineralno

nad 4 cm od mladosti in/ali nad 2 cm od vrednosti pred le­

kostno gostoto na kolku še vedno v območju osteoporoze.

tom dni, saj je lahko posledica osteoporoznih zlomov vre­

Po petih (treh) letih se lahko odločimo tudi za zamenjavo

tenc. Dokažemo jih z rentgenskim slikanjem.

bisfosfonata z drugim zdravilom. Bolnike z nizkim tvega­

Zdravilo za osteoporozo je učinkovito, če pomembno zmanj­

njem za zlom zdravimo s peroralnimi bisfosfonati pet let, z

ša tveganje za zlome. Zdravila za doseganje učinkov potre­

zoledronsko kislino pa tri leta. Sledi dve- do triletni premor

bujejo čas. Poleg tega tveganja za zlome ne morejo povsem

v zdravljenju, nato ponovno ocenimo bolnikovo tveganje

izničiti. Kljub temu nov osteoporozni zlom, še zlasti nov

za zlom in potrebo po uvedbi zdravil. Med premorom bol­

zlom vretenca, kolka ali proksimalne nadlahtnice, po vsaj

niki jemljejo vitamin D in po potrebi kalcijeve nadomestke.

letu dni zdravljenja za bolnika vedno pomeni neželen dogo­

Pri bolnikih z nizkim tveganjem bomo zdravilo večinoma

dek in neuspeh zdravljenja. Zlomi nekaterih kosti niso po­

ponovno uvedli šele, ko bo prišlo do pomembnega zmanj­

vezani z osteoporozo in njenim zdravljenjem. To velja pred­

šanja MKG ali do osteoporoznega zloma. Druge bolnike

vsem za zlome lobanje, dlančnic, prstov, stopala in gležnja.

lahko začnemo zdraviti z zdravilom po določenem času, če

Zdravljenje osteoporoze običajno spremljamo z DXA. Učin­

ocenimo, da je njihovo tveganje za zlom dovolj visoko.

kovitost zdravila lahko tako ugotovimo tudi posredno, če stabilizira ali zveča mineralno kostno gostoto. Za neuspeh

OSTEOMALACIJA

zdravljenja gre, če s kontrolnim merjenjem izmerimo zmanj­

Opredelitev. Značilna je motena mineralizacija organske­

šanje mineralne kostne gostote, ki je večje od napake meri­

ga kostnega matriksa, ki nastaja med prenovo odraslega

tve. V klinični praksi to pomeni odklon navzdol na kolku

skeleta. Večinoma nastane zaradi pomanjkanja vitamina

ali ledveni hrbtenici za vsaj 4 ali 5 odstotkov. Če zdravljenje

D. Ekvivalent osteomalacije pri otrocih je rahitis, ki poleg

ni uspešno, svetujemo ponovitev laboratorijskih preiskav

kosti prizadene tudi hrustanec v rastnih ploščah epifiz, kar

za izključevanje sekundarnih vzrokov osteoporoze, preve­

ima za posledico tipične deformacije skeleta.

rimo sodelovanje pri zdravljenju, vnos vitamina D in kalcija ter ocenimo tveganje za padce. Lahko zamenjamo zdravilo,

Epidemiologija. Pogostnost osteomalacije ni znana. Zad­

in sicer po načelu, da šibkejši antiresorptiv (npr. raloksifen)

nja leta odkrijemo manj primerov, ker je dodajanje vitami­

nadomestimo z močnejšim (npr. bisfosfonat), peroralnega

na D zelo razširjeno. Kljub temu slabi polovici Evropejcev,

(npr. alendronat) s parenteralnim (npr. denosumab), mo­

starejših od 50 let, vitamina D še vedno primanjkuje, kar

čan antiresorptiv pa z anabolnim zdravilom (teriparatid).

pomeni, da bomo v klinični praksi naleteli tudi na bolnike

Trajanje zdravljenja je odvisno predvsem od bolnikove­

z osteomalacijo, še zlasti v povezavi z gastroenterološkimi

ga tveganja za zlom, pa tudi od vrste zdravila. Pomemb­

boleznimi in malabsorpcijo.

no je vedeti, da bisfosfonati, ki ostanejo v kosteh še več let po ukinitvi, ohranjajo zaščitni učinek na kost tudi več let

Etiopatogeneza. Glavni vzrok osteomalacije je pomanjka­

po prenehanju jemanja, vsa druga zdravila za osteoporo­

nje vitamina D zaradi premalo izpostavljanja soncu in/ali

zo pa nimajo teh lastnosti. Njihov učinek se po prenehanju

uporabe krem za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

zdrav­ljenja bolj ali manj hitro izgubi, zato glede maksimal­

Dodatna vzroka sta pomanjkanje vitamina D v prehrani

nega trajanja zdrav­ljenja upoštevamo klinične raziskave,

­in­/­ali malabsorpcija. Osteomalacijo zaradi ­malabsorpcije

v katerih so npr. raloksifen dajali do osem let. Teriparatid

vidimo pri celia­kiji, po resekciji želodca ali dela tankega

lahko dajemo dve leti in to le enkrat v življenju. Zdravljenje

črevesa in po bariatričnih kirurških posegih. Pri kroničnih

nato nadaljujemo z enim od antiresorptivov. Hormonsko

jetrnih boleznih je v ospredju nezadostna 25-hidroksilaci­

nadomestno zdravljenje običajno traja do pet let. Za deno­

ja vitamina D, pri ledvičnih boleznih pa zmanjšana hidro­

sumab imamo podatke o deset­letnem varnem zdravljenju.

ksilacija 25-(OH) vitamina D. Hipofosfatemija zaradi pove­

Ko ga ukinemo, pride do nagle pospešitve kostne prenove

čane izgube fosfatov s sečem je pomemben vzrok prirojenih

in upada MKG, ponovno se zviša tveganje za zlome vretenc,

in pridobljenih oblik osteomalacije (tabela 5.61). Pogosto

zato zdravljenje še kako leto nadaljujemo z drugim antire­

so vzroki za nastanek osteomalacije kombinirani, npr. pri

sorptivom, običajno z bisfosfonatom.

ledvični odpovedi se zvišajo fosfati, zniža se raven kalcija v

INTERNA MEDICINA

853

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­serumu, poveča se izločanje parathormona, ki pospeši pre­

žijo, da jih bolijo kosti. Kosti so občutljive tudi na pritisk.

snovo kosti, hkrati se v okvarjeni ledvici ne hidroksilira 25-

Deformacije so pri odraslih večinoma odsotne. Značilno je

(OH) vitamin D. Taki bolniki se tudi ne izpostavljajo soncu.

zmanjšana moč predvsem proksimalnih mišičnih skupin.

Vse našteto privede do izrazite osteomalacije.

Za bolnike je največja težava dvigovanje in sedanje na ni­ zek sedež ter hoja po stopnicah tako navzgor kot navzdol.

Tabela 5.61

Vzroki za nastanek osteomalacije

Pomanjkanje ali motnja v presnovi vitamina D

• Premajhno izpostavljanje kože ultravijoličnim sončnim

žarkom • Pomanjkanje vitamina D v hrani • Malabsorpcija: celiakija, resekcija želodca, želodčni obvod, resekcija dela tankega črevesa, Crohnova bolezen • Motnja hidroksilacije v jetrih: huda kronična jetrna bolezen • Okvara ledvic: ledvična osteodistrofija • Ledvične izgube: nefrotski sindrom • Zvečana razgradnja: antikonvulzivna zdravila • Okvarjeni/odsotni encimi za aktivacijo vitamina D (proti vitaminu D odporni rahitis tipa 1) • Okvarjen receptor za vitamin D (proti vitaminu D odporni rahitis tipa 2) Hipofosfatemija zaradi izgube fosfata skozi ledvice • N a kromosom X vezani hipofosfatemični rahitis • Avtosomno dominantni ali avtosomno recesivni

hipofosfatemični rahitis • Onkogena (tumorska) osteomalacija • Fanconijev sindrom Drugo

• H udo pomanjkanje kalcija v prehrani • Zastrupitev s kadmijem ali aluminijem • Hipofosfatazija

Tudi po ravnem je lahko njihova hoja »racajoča«. V hujših primerih lahko bolniki postanejo povsem nepokretni in ve­ zani na posteljo. Kliničnim znakom osteomalacije se pri­ družijo še znaki osnovne bolezni, ki je privedla do osteo­ malacije (npr. steatoreja pri celiakiji, sistemske težave za­ radi bolezni ledvic, jeter itn.). Diagnoza. Pomembni so anamnestični podatki o izpostav­ ljenosti soncu in o prehrambnih navadah, pa tudi o more­ bitnih predhodnih operacijah na želodcu in črevesju. Bol­ nike bomo vprašali za bolezni jeter in ledvic, zanimal nas bo opis blata, spremembe pri uriniranju, sprašujemo jih po znakih hipokalcemije, kot so mravljinci in krči. Klinični pregled pri odraslih večinoma ne bo odkril nič posebnega, tipične deformacije bodo namreč vidne le pri otrocih z rahitisom. Biokemične spremembe so odvisne od patogenetskega me­ hanizma, ki je povzročil osteomalacijo. Ključna je določi­ tev koncentracije 25-(OH) vitamina D, ki je večinoma zni­ žana pod 25 ali celo pod 12,5 nmol/l. To povzroči znižanje serumskega kalcija in fosfata zaradi zmanjšane absorpcije iz črevesja. Hipokalcemija spodbudi izločanje parathormo­ na, ki ponovno zviša kalcij na vrednosti okrog spodnje me­

Osteomalacija po dolgotrajnem zdravljenju z antikon-

je normale. Fosfat se nasprotno dodatno zniža zaradi fosfa­

vulzivnimi zdravili je verjetno posledica vpletanja zdravil

turičnega učinka parathormona. Zvišana alkalna fosfataza

v presnovo vitamina D v jetrih in posledičnega znižanja za­

odraža zvečano aktivnost osteoblastov v sklopu sekundar­

log 25-(OH) vitamina D.

nega hiperparatiroidizma. V seču je izločanje kalcija nizko,

Hipofosfatemični (proti vitaminu D odporni) rahitis je lah­

označevalci kostne prenove pa so običajno visoki.

ko prirojen ali pridobljen. Tip 1 je posledica odsotnosti ali po­

Pri prirojeni hipofosfatemiji je serumski fosfat nizek, serum­

manjkanja encimov za aktivacijo vitamina D, tip 2 pa okvar­

ski kalcij, alkalna fosfataza in zaloga vitamina D pa so nor­

jenega receptorja za vitamin D. Nasprotno na kromosom X

malni. Pri kronični ledvični bolezni so visoke serumske kon­

vezani hipofosfatemični rahitis nastane zaradi mutacije v

centracije fosfata, sečnine in kreatinina, nizka pa je serum­

genu PHEX. Posledično se zvišajo fibroblastni rastni faktor

ska koncentracija kalcija. Pri redkih ledvičnih tubulnih de­

(FGF) 23 in drugi fosfatonini ter spodbudijo povečano izlo­

fektih je navzoča še metabolna acidoza (Fanconijev sindrom).

čanje fosfata v ledvičnih tubulih. Bolezen je fenotipsko he­

Rentgensko lahko najdemo za osteomalacijo značilne psev­

terogena, opisane so tudi avtosomno dominantne in recesiv­

dofrakture ali Looserjeve pregraditvene cone. Pojavljajo se

ne dedne oblike. Otroci kljub zdravljenju zaostajajo v rasti.

simetrično in so posledica nepopolnega zdravljenja mikro­

Onkogena (tumorska) osteomalacija je redka, huda obli­

fraktur z nabiranjem osteoida in veziva. Vidne so kot line­

ka osteomalacije z izrazito hipofosfatemijo, ki je posledica

arne svetline, usmerjene vertikalno na korteks kosti, v po­

izločanja FGF23 ali drugega fosfatonina iz običajno majh­

znejših fazah obdane s sklerozo (slika 5.48).

nih, benignih mezenhimskih tumorjev, kot so npr. heman­

Pri dvomu, ali gre za osteomalacijo, je potreben pregled bi­

giopericitom, sklerozirajoči angiom ali angiofibrom. Opisa­

optičnega vzorca nedekalcinirane kosti. Biopsijo opravimo

ni so tudi primeri malignih mezenhimskih tumorjev, kot sta

z manjšo silo, ker je kost mehka. Histomorfometrično ugo­

osteosarkom ali fibrosarkom.

tavljamo povečano širino in površino nemineraliziranega osteoida. Stopnja mineralizacije je pri posameznih bolnikih

Klinična slika je različno močno izražena. Bolniki lahko to­

854

različna, običajno pa je obarvanje s tetraciklinom med osteo­

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

idom in mineralizirano kostjo slabo vidno ali celo odsotno.

normalizira. Spremljamo tudi izločanje kalcija v seču, ki se

Vidimo lahko velike razlike v širini trabekul in resorpcijske

ob uspešnem zdravljenju postopno zveča.

lakune v sklopu sekundarnega hiperparatirodizma.

Odmerek vitamina D prilagodimo vzroku, ki je privedel do njegovega pomanjkanja. Pri običajnem pomanjkanju vita­ mina D zadošča že 2000 IE vitamina D dnevno. Kadar gre za malabsorpcijo ali ledvično okvaro, so potrebni višji odmer­ ki, pogosto pa dajemo kar aktivne oblike vitamina D (alfa­ kalcidol ali kalcitriol v dnevnem odmerku 0,25 do 1,0 µg). Sočasno zdravimo osnovno bolezen, ki je privedla do osteo­ malacije (npr. dieta brez glutenov pri celiakiji). Vsem bolnikom z osteomalacijo praviloma dodajamo tudi kalcij. Bolniki s kronično ledvično boleznijo potrebujejo fos­ fatne vezalce. Nasprotno bolnikom s prirojenim ali pridoblje­ nim izgubljanjem fosfata skozi ledvice, fosfat nadomeščamo. Enako velja za bolnike z onkogeno osteomalacijo, dokler ne uspemo odkriti tumorja in ga odstraniti. Takrat namreč izgi­ ne tudi presnovna motnja in s tem kostna bolezen. Nova terapevtska možnost za bolnike z na kromosom X ve­ zanim hipofosfatemičnim rahitisom bo monoklonsko pro­ titelo proti FGF23, ki se je v raziskavah izkazalo bolje kot klasično zdravljenje.

PAGETOVA BOLEZEN Opredelitev. Pagetova bolezen ali osteitis deformans je Slika 5.48 Psevdofraktura (Looserjeva pregraditvena cona) pri osteomalaciji

kronična benigna bolezen ene ali več kosti. Njena glavna značilnost je lokalizirana motnja v kostni prenovi. Najprej zelo veliki osteoklasti pospešeno razgrajujejo kost, sledi

Diferencialna diagnoza. Osteomalacijo moramo ločiti od

intenzivna tvorba nove kosti. Obolela kost ima nepravilno

drugih presnovnih kostnih bolezni, zlasti od osteoporoze.

strukturo, je lahko širša, pogosto deformirana, bolj vasku­

Pomembno je vedeti, da je izvid meritve mineralne kostne

larizirana in lomljiva kot zdrava.

gostote z DXA pri bolniku z osteomalacijo lahko povsem identičen izvidu pri osteoporozi.

Epidemiologija. V glavnem prizadene starejše od 40 let,

Če je oslabelost proksimalnih mišičnih skupin zelo izrazi­

nekaj več moških kot žensk. V Zahodni Evropi, Severni

ta, moramo pomisliti tudi na revmatično polimialgijo, mio­

Ameriki, Avstraliji in na Novi Zelandiji (prevalenca 0,7 do

patijo pri malignomih, mišično distrofijo, dermatomiozitis

4,6 odstotkov pri populaciji nad 55 let) je za osteoporozo

in polimiozitis. Bolečine v kosteh povzročajo tudi limfopro­

druga najpogostejša kostna bolezen. V naših krajih je red­

liferativne bolezni in difuzni plazmocitom.

ka. Večina bolnikov je s področja zgornje Mežiške doline, kjer je okolje onesnaženo s svincem.

Preprečevanje in zdravljenje. Osteomalacijo je mogoče preprečiti s primernim izpostavljanjem sončni svetlobi in s

Etiopatogeneza. Povzročitelj bolezni ni znan. Med 15 in 30

prehrano, ki vsebuje dovolj vitamina D.

odstotkov bolnikov ima pozitivno družinsko anamnezo z

Vitamin D je zelo učinkovit v zdravljenju osteomalacije, ki

avtosomno dominantnim vzorcem dedovanja. Penetranca

je posledica pomanjkanja vitamina D zaradi prehranskih

ni popolna. Nagnjenost za razvoj bolezni povečajo mutaci­

razlogov ali malabsorpcije. Takojšnji odgovor na zdravlje­

je v genih, ki so povezani z aktivacijo in delovanjem oste­

nje z vitaminom D potrdi pravilnost diagnoze. Najprej izgi­

oklastov. K nastanku Pagetove bolezni morda prispeva tu­

nejo bolečine v mišicah, gibljivost se poveča. Bolečine v ko­

di kronična okužba z nekaterimi virusi, predvsem z viru­

steh pa se v prvi fazi lahko celo stopnjujejo. Serumska kon­

som ošpic. Na mestu bolezensko spremenjene kosti so na­

centracija kalcija in vitamina D se počasi večata do norma­

mreč v jedrih in citoplazmi osteoklastov našli virusom po­

le, medtem ko koncentracija parathormona v plazmi pada.

dobne delčke. Domnevajo, da običajna virusna okužba,

Koncentracija fosfatov v plazmi se poveča. Alkalna fosfata­

morda zgodaj v življenju, pri genetsko predisponiranih lju­

za v plazmi se lahko prehodno poveča, nato se postopoma

deh poškoduje osteoklaste, kar se v odrasli dobi odrazi kot

INTERNA MEDICINA

855

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI ­Pagetova bolezen. Kot mogoče vzroke navajajo še zunanje

so lahko tudi asimptomatske.

dejavnike, težke kovine, med njimi tudi svinec. Ob histološkem pregledu kosti so vidni številni in nenor­

Diagnoza. Pomembna je pozitivna družinska anamneza.

malni osteoklasti, ki imajo do sto jeder. Osteoblasti so nor­

Pri kliničnem pregledu smo pozorni na prisotnost topline,

malni, njihovo število pa pomnoženo. Novonastala kost

občutljivosti ali deformacije kosti lobanje, hrbtenice, me­

ni normalna. Zanjo je značilna mozaična slika primitivne

denice in okončin. Pri aktivni Pagetovi bolezni med labo­

kosti z nepravilno položenimi lamelami. Kostni mozeg je

ratorijskimi izvidi izstopa močno zvišana alkalna fosfata­

prepreden s fibroznim vezivnim tkivom in krvnimi žilami.

za v serumu, ki odraža hiperaktivno prenovo kosti. Njena

Kost­ni matriks je lahko nepopolno mineraliziran.

vrednost, še bolje pa vrednost njene kostne frakcije, ko­ relira z obsežnostjo in aktivnostjo bolezni. Zvišani so tudi

Klinična slika. Prizadeta je lahko ena kost (monoostotska

drugi označevalci kostne prenove. Kisla fosfataza je le mi­

oblika) ali več kosti (poliostotska oblika). Pri poliostotski

nimalno zvišana. Koncentracija kalcija in fosfatov v seru­

obliki so praviloma prizadete asimetrične kosti. Najpogos­

mu je običajno normalna. Hiperkalcemija in hiperkalciu­

teje sta prizadeti medenica in hrbtenica.

rija se lahko razvijeta pri imobiliziranih bolnikih. Razširje­

Večina bolnikov z monoostotsko obliko nima težav. Bole­

nost in aktivnost bolezenskega procesa ugotovimo s scin­

zen lahko odkrijemo naključno, ko iščemo vzrok zvišane

tigrafijo skeleta. Prizadeti deli skeleta zelo intenzivno ko­

alkalne fosfataze v serumu ali opravimo rentgensko prei­

pičijo radioizotop, vendar so scintigrafske spremembe ne­

skavo kosti zaradi drugega razloga.

specifične. Za postavitev diagnoze Pagetove bolezni je po­

Najpogostejši simptom je bolečina v predelu obolele kosti,

trebno rentgensko slikanje. Ugotovimo lahko značilno po­

ki se lahko pojavi tako v mirovanju kot pri gibanju. Koža

večanje volumna obolelega dela kosti. V začetku bolezni in

nad prizadeto kostjo je topla. Boleč in vnet je lahko tudi

pri mladih bolnikih prevladuje razgradnja kosti, ki je vidna

sklep, ki se prilega oboleli kosti (sekundarni artritis). De­

na dolgih kosteh ali na lobanji. Na dolgih kosteh je osteo­

formacije kosti so najbolj vidne na golenici, ki je upognjena

liza ostro omejena in pogosto v obliki črke V (podoba pla­

naprej in na stegnenici, ki je upognjena navzven. Lobanja

mena sveče), medtem ko so na lobanji vidni ostro omejeni

je tipično deformirana: glava je izrazito velika, izstopa čel­

osteolitični defekti (osteoporosis circumscripta). Pospešeni

ni del. Zaradi okvare koščenega polža bolniki lahko ogluši­

razgradnji kosti sledi kaotična tvorba nove kosti, kar se na

jo. Deformacija lobanje redko povzroči ohromitve možgan­

rentgenski sliki prikaže kot zadebelitev in deformacija ko­

skih živcev in okvare možganskega debla s posledičnimi

sti. Pri starejših bolnikih so pogosto vidne nepopolne frak­

motnjami požiranja, govora in ravnotežja. Zaradi bazilar­

ture (mikrofrakture ali fisure) na konveksni strani največje

ne invaginacije se izjemoma razvije obstruktivni hidrocefa­

upognjenosti deformiranih dolgih kosti, predvsem na gole­

lus. Zadebeljena kostna masa vretenc, povečana vaskulari­

nici in stegnenici.

zacija in kompresijske frakture vretenc ogrožajo hrbtenja­

Običajno drugi diagnostični postopki niso potrebni. CT pri­

čo. Pojavi se lahko paraplegija ali tetraplegija.

de v poštev le pri zlomih, MR pa če želimo oceniti možnost

Hudo obliko Pagetove bolezni izjemoma spremlja srčno po­

sarkoma ali zasevkov v zaradi Pagetove bolezni spremenje­

puščanje, ki je posledica povečanega minutnega volumna

ni kosti. Za ločevanje poliostotske Pagetove bolezni in kost­

zaradi povečane vaskularizacije v oboleli kosti. Bolj pogo­

nih zasevkov nekateri svetujejo PET-CT. V takih primerih

sto imajo starejši bolniki hkrati Pagetovo bolezen in srčno

lahko izjemoma napravimo še kostno biopsijo, ki pride v

bolezen, ki nista v vzročni zvezi.

poštev tudi, če hočemo izključiti druge sistemske bolezni

Redek zaplet Pagetove bolezni je sarkom (< 1 odstotek). Kli­

kosti, npr. osteomalacijo.

nično lahko nanj posumimo, če se pri bolniku z že znano Pagetovo boleznijo nenadoma pojavi nova deformacija ko­

Diferencialna diagnoza. Pagetovo bolezen lahko zamenja­

sti ali močnejša bolečina. Rentgensko je vidna značilna de­

mo z osteomalacijo, ker je pri obeh boleznih zvišana aktiv­

strukcija kosti. Sklerotične lezije so manj značilne od litič­

nost alkalne fosfataze v serumu. Različna je le rentgenska

nih. Periostalne reakcije ni videti. Na scintigramu skeleta

slika obeh bolezni. Če ne gre drugače, ju ločimo na podlagi

se prikaže nema lezija, ki ne prevzema izotopa, za razliko

biopsije in histološke slike kosti. Karcinom prostate z oste­

od primarnih lezij, ki so posledica Pagetove bolezni.

oblastnimi zasevki v kosti lahko posnema Pagetovo bole­

Resen zaplet Pagetove bolezni je zlom obolele kosti, ki se

zen, vendar le v prvem primeru najdemo ob zvišani alkal­

največkrat zgodi subtrohanterno ali na diafizi stegnenice.

ni fosfatazi tudi znatno zvišano kislo fosfatazo. Rentgen­

Zaradi povečane vaskularizacije lahko bolnik ob zlomu iz­

ska slika fibrozne displazije je včasih podobna Pagetovi bo­

gubi večje količine krvi. Bolj pogoste so fisure vzdolž kon­

lezni, obe entiteti pa lahko ločimo po biokemičnih kazalni­

veksne površine deformiranih kosti spodnjih okončin, ki

kih in klinični sliki.

856

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

Zdravljenje. Zdravimo večino bolnikov z aktivno Pageto­

Etiopatogeneza. Vzrok za nastanek osteogenesis imperfek­

vo boleznijo, ki so ogroženi zaradi zapletov. Uporablja­

ta je v več kot 90 odstotkih motnja v sintezi kolagena tipa I.

mo bisfosfonate, ki delujejo kot zaviralci razgradnje ko­

Genske mutacije (COL1A1 ali COL1A2) povzročijo motnjo v

sti. Zdravilo prvega izbora je zoledronska kislina 5 mg v

tvorbi proalfa 1 ali proalfa 2 verig kolagena tipa I. V zadnjem

enkratni 15-minutni infuziji, s katero večinoma dosežemo

času odkrivajo tudi oblike z mutiranimi ne-kolagenskimi ge­

remisijo, ki traja vsaj pet let. Bolnikom predpišemo tudi

ni, vendar podobnimi fenotipi. Do danes je skupno opisanih

kalcijeve pripravke in vitamin D, da preprečimo hipokal­

17 tipov bolezni. Prvi štirje so tradicionalni, avtosomno do­

cemijo. Če je zoledronska kislina zaradi oslabljene ledvič­

minantno dedni tipi (tabela 5.62), ostali so precej redkejši.

ne funkcije kontraindicirana, lahko izjemoma uporabimo manj učinkovit peroralni bisfosfonat. Najpogosteje pride v poštev risedronat v odmerku 30 mg dnevno dva mese­ ca, slabša možnost je alendronat v odmerku 40 mg dnev­ no šest mesecev. Učinek zdravljenja preverimo z določanjem aktivnosti (ce­

Tabela 5.62

Tradicionalna klinična razvrstitev osteogenesis imperfekta (Sillence, avtosomno dominantno dedovanje, prizadeti gen COL1A1 ali COL1A2)

Tip

Fenotip

Klinični znaki

I

Blag, nedeformantni

Najpogostejša in najblažja oblika Malo zlomov po puberteti Normalna telesna zgradba Pogosto gluhost Modrikaste sklere Povečana gibljivost sklepov Malo ali nič deformacij kosti

II

Perinatalno smrten

Perinatalna smrt Multipli zlomi Kratke okončine

III

Progresivno deformantni

Najhujša oblika pri preživelih Kostne deformacije Izjemno nizka telesna rast Nepopolna dentinogeneza Pogosto gluhost

IV

Zmerno deformantni

Zmerne kostne deformacije in nizka telesna rast Normalno obarvane sklere Nenormalni zobje

lokupne ali kostne) serumske alkalne fosfataze in/ali dru­ gih označevalcev kostne prenove. Če je bolezen zelo aktiv­ na, lahko to storimo že čez 6 do 12 tednov, večinoma pa je bolje počakati, da pride do maksimalne zavore pospeše­ ne kostne prenove čez približno 6 mesecev. Za vzdrževanje čim daljše remisije bolezni moramo biokemične parametre znižati pod sredino referenčnega območja. Pri bolnikih z osteolitičnimi lezijami opravimo kontrolno rentgensko slikanje čez leto dni, kasneje pa po potrebi v primeru bolečin v kosteh ali dviga biokemičnih označeval­ cev, ki so boljši pokazatelj relapsa bolezni kot simptomi. Po uspešnem zdravljenju z zoledronsko kislino laboratorijske teste ponavljamo enkrat letno. Enako ravnamo tudi pri bol­ nikih z monoostotsko obliko Pagetove bolezni, pri katerih se še nismo odločili za zdravljenje. Zdravljenje z bisfosfonatom ponovimo tudi, da bi prepreči­

Klinična slika

li slabšanje sluha, v primeru razvoja paraplegije ali srčne­

Osteogenesis imperfekta tipa I je najpogostejša in najblaž­

ga popuščanja v zvezi s Pagetovo boleznijo. Bisfosfonat je

ja oblika. Bolniki imajo običajno številne zlome v otroštvu,

indiciran še pred zamenjavo sklepa pri bolniku s hudo obli­

po puberteti pa le malo. Ta oblika poteka brez izrazitih de­

ko sekundarnega artritisa, pred korektivno operacijo izra­

formacij kosti in življenjska doba ni skrajšana. Sklere so

zite deformacije dolgih kosti ali drugim kirurškim posegom

modrikaste. Koža je tanka. Pogosta je tudi gluhost, ki je lah­

na kosti, npr. zaradi razvoja sarkoma. Tako namreč zmanj­

ko posledica zloma majhnih ušesnih koščic. Značilna je po­

šamo vaskularizacijo obolelega predela, na katerem želimo

večana gibljivost sklepov, medtem ko so rupture tetiv redke.

opraviti kirurški poseg.

Pri osteogenesis imperfekta tipa II so prizadeti novoro­ jenci običajno mrtvorojeni ali pa umrejo v nekaj dneh ali

OSTEOGENESIS IMPERFEKTA (SINDROM KRHKIH KOSTI)

tednih po rojstvu zaradi multiplih zlomov prsnega koša in

Opredelitev. Glavna značilnost bolezni je krhkost kosti s

patologije kolagena v pljučih. Običajno so navzoči tudi šte­

posledičnimi zlomi, deformacijami in zastojem v rasti. Pri­

vilni zlomi vseh ostalih kosti, izrazita je deformacija celot­

zadeta so tudi druga tkiva, ki vsebujejo vezivo, zato imajo

nega skeleta, okončine so nenormalno kratke.

bolniki lahko modre sklere, moteno denticijo, okvare slu­

Osteogenesis imperfekta tipa III je najhujša oblika, ki je

ha, izredno upogljive sklepe, skoliozo, pogoste podplut­

še združljiva z življenjem. Bolniki lahko utrpijo stotine zlo­

be in krvavitve. Intenzivnost bolezni je zelo različna, lah­

mov, so zelo nizke rasti in imajo izrazite deformacije ske­

ko povzroči plodovo smrt, ali le subklinično osteoporozo.

leta. Okončine so kratke in izbočene, hrbtenica je kifosko­

posledičnih dihalnih zapletov, lahko tudi zaradi dodatne

liotična, lobanja pa deformirana. Ti bolniki niso sposobni Epidemiologija. Incidenca bolezni je 1/15.000 novorojenih

hoditi. Na mestih zlomov se tvori hiperplastični kalus, ki

otrok.

se lahko razvije spontano brez predhodnega zloma. ­Tvorba

INTERNA MEDICINA

857

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI kalusa je združena z bolečino in znaki vnetja. Bolniki so

Posebno skrb moramo posvetiti bolnikom s tipom III, ki

pogosto gluhi in imajo motnje v tvorbi dentina. Njihova živ­

imajo izrazito deformirane kosti. Taki bolniki lahko živijo

ljenjska doba je skrajšana.

dolgo in so normalno inteligentni. Kirurške korekcije kosti

Osteogenesis imperfekta tipa IV je zmerna oblika s feno­

niso uspešne. Bolje si je prizadevati za ustrezno rehabilita­

tipom, ki je po izraženosti in kliničnih značilnostih nekje

cijo in prilagoditev na življenje s telesno okvaro.

vmes med tipoma I in III. Za bolnike so značilne krhke ko­ sti, nizka telesna rast, normalna barva beločnic in nenor­ malni zobje.

DRUGE REDKE BOLEZNI KOSTI

Diagnoza. Klinične diagnoze osteogenesis imperfekta obi­

MARFANOV SINDROM

čajno ni težko napraviti. Tipa I in IV imata pozitivno dru­

Marfanov sindrom je dominantno dedna bolezen, ki se po­

žinsko anamnezo in lomljive kosti, tip I še modre beločni­

javlja pri 1/5.000 novorojenih. Motena je sinteza fibrilina, ki

ce, tip IV pa nizko rast in defektne zobe. Pri tipu II za di­

je sestavina kosti, podpornih ligamentov leč in tkiv, ki ima­

agnozo zadošča že rentgenski posnetek zlomljenih kosti

jo v svoji sestavi elastin, kot npr. stena aorte. Izstopa priza­

intrauterino ali ob rojstvu. Diagnozo tipa II lahko napra­

detost srčno-žilnega sistema, okostja in oči. Klinična slika

vimo že v 20. tednu nosečnosti z ultrazvokom ali rentge­

je lahko izražena zelo različno.

nom. Po potrebi je na voljo genska potrditev diagnoze, ki

Tipični bolnik je zelo visok z nesorazmerno dolgimi okon­

zahteva testiranje DNA na mutacije v genih za COL1A1 in

činami. Prsti so dolgi, tanki (arahnodaktilija), sklepi pa

COL1A2.

neobičajno upogljivi. Prsni koš je pogosto kifoskolioti­

Rentgensko je bolezen v odrasli dobi zelo podobna osteo­

čen. Dislokacija leč je lahko navzoča že ob rojstvu ali pa

porozi z značilno difuzno zmanjšano gostoto skeleta, stanj­

se pojavi kasneje. Klinično so najpomembnejše anevrizme

šanim korteksom in trabekulami ter posledičnimi osteopo­

ascendentnega in trebušnega dela aorte, malformacije srč­

roznimi zlomi na nosilnih delih skeleta. Najizrazitejše so

nih zaklopk, zlasti insuficienca aortne zaklopke in disek­

rentgenske spremembe na dolgih kosteh (stegnenici, gole­

cija aorte.

nici, nadlaktnici, kosteh podlakti). Enhondralna osifikacija

Diagnoza je klinična in je lahko pri neznačilni klinični sliki

je prizadeta manj kot periostalna apozicija. Diafize dolgih

in negativni družinski anamnezi precej težavna.

kosti so zato ozke v nasprotju s sorazmerno širokimi epifi­

Zdravljenje usmerimo v simptome, ki so moteči in ogroža­

zami. Pogostni so zlomi v različnih fazah celjenja ter defor­

jo življenje. Ključno je vodenje pri kardiologu in pravočas­

macije, ki so posledica starih zaceljenih zlomov. Značilnost

no operativno zdravljenje. Tudi skoliozo lahko popravimo

celjenja zlomov je ustvarjanje izredno obilnega kalusa, ki

operativno. Včasih je treba zamenjati očesni leči.

lahko obda celotno diafizo. DXA pokaže izrazito znižano mineralno kostno gostoto bol­

EHLERS-DANLOSOV SINDROM

nikov v primerjavi z njihovimi vrstniki. Biokemične spre­

Ehlers-Danlosov sindrom je heterogena skupina večino­

membe niso značilne. Prenatalna diagnoza je mogoča v pr­

ma avtosomno dominantno ali recesivno dednih bole­

vem trimestru z analizo plodove DNA.

zni, ki so posledica motnje v tvorbi kolagena. Prevalenca je med 1/2.5000 do 1/5.000. Do sedaj je opisanih 13 pod­

Diferencialna diagnoza. Tip II, ki se pokaže ob rojstvu,

tipov bolezni z zelo različno prognozo. Večina bolnikov

moramo razlikovati od drugih smrtnih pritlikavosti s krat­

ima le nenormalno elastično kožo, ki se slabo zdravi po

kimi okončinami, kot so hipofosfatemija, ahondrogeneza

poškodbi, in čezmerno gibljive sklepe s pogostejšimi iz­

in ahondroplazija. V puberteti lahko zamenjamo tip I ali IV

pahi in zgodnjim razvojem osteoartritisa. Redkejše so de­

z juvenilno osteoporozo.

formacije skeleta (skolioza, nizka telesna rast). Tveganje za zlome je kljub normalni mineralni kostni gostoti lah­

Zdravljenje. Kljub letom raziskav še vedno ne poznamo op­

ko zvišano.

timalnega zdravljenja. Zdravljenje z i.v. bisfosfonati verjet­

Najbolj nevaren je vaskularni tip sindroma, ki ogroža bolni­

no izboljša mineralno kostno gostoto in zmanjša boleči­

ke zaradi anevrizme ali disekcije aorte. Možna je tudi rup­

ne, zato je v rutinski rabi, čeprav nimamo trdnih dokazov

tura maternice ali debelega črevesa.

o protizlomni učinkovitosti teh zdravil pri otrocih in odra­ slih z osteogenesis imperfekta. Nova terapevtska možnost

HIPOFOSFATAZIJA

za blažje oblike bolezni pri bolnikih z zaključeno rastjo je

Hipofosfatazija je redka avtosomno recesivna bolezen, ki

teriparatid, morda tudi denosumab. Potekajo številne razi­

je posledica mutacije gena za tkivno nespecifično alkalno

skave s celičnimi in različnimi genskimi terapijami.

fosfatazo. Zaradi pomanjkanja alkalne fosfataze sta moteni

858

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

mineralizacija kosti in denticija. Ločimo pet tipov bolezni.

OSTEOPETROZA

Klinična slika variira od zgodnje smrti pri perinatalni obli­

Osteopetroza je zelo redek heterogen klinični sindrom, za kate­

ki do asimptomatskih odraslih bolnikov.

rega je značilna nezmožnost osteoklastov, da razgradijo kost.

Bolezen je tudi v odrasli dobi klinično zelo heterogena.

Posledično je mineralna kostna gostota zvišana. Poznane so tri

Značilna je zgodnja izguba stalnih zob, osteoporoza in mi­

oblike bolezni. Avtosomno recesivno dedna infantilna osteope­

šično-skeletne bolečine. Pogoste so bolečine in zmanjšana

troza ima zelo slabo prognozo in se konča s smrtjo v zgodnjem

gibljivost v sklepih zaradi hondrokalcinoze. Nekateri bol­

otroštvu zaradi odpovedi kostnega mozga. Pri odraslih ločimo

niki so prizadeti zaradi ponavljajočih se zlomov, ki se sla­

dve avtosomno dominantno dedni obliki. Tip 1 odkrijemo samo

bo celijo. V anamezi jih približno polovica navaja rahitis

z rentgenskim slikanjem in ima nizko tveganje za zlome. Pri ti­

v otroštvu in prehitro izgubo mlečnih zob. Pri histološkem

pu 2 je skleroza skeleta bolj intenzivna, tveganje za zlome pa

pregledu kosti vidimo čezmerno količino osteoida, podob­

zvišano. Zelo zvečana je tudi kisla fosfataza v serumu.

no kot pri osteomalaciji. Specifično zdravljenje z asfotazo alfa (sintetično humano

CAMURATI-ENGELMANNOVA BOLEZEN

alkalno fosfatazo) v obliki podkožnih injekcij je ponekod

Camurati-Engelmannova bolezen (progresivna diafizna dis­

že na voljo za bolnike z zgodnjim začetkom in težjim pote­

plazija) je zelo redka prirojena avtosomno dominantna bole­

kom bolezni. Preostale bolnike so poskusili zdraviti s teri­

zen. Do sedaj so na svetu opisali 200 primerov. Nastane za­

paratidom. Pomembno je, da se izogibamo antiresorptiv­

radi mutacij v genu za TGF beta 1. Klinično se kaže kot pro­

nim zdravilom, kot so bisfosfonati in denosumab, saj lah­

gresivno širjenje diafiz dolgih kosti, kar povzroča bolečine

ko bolnikom škodijo.

v udih, težave pri hoji in utrujenost. Če je prizadeta tudi lo­ banja, ima bolnik še nevrološke težave. Mišičje je slabo raz­

FIBROZNA DISPLAZIJA

vito in atrofično, prav tako podkožno tkivo. Potek bolezni je

Fibrozna displazija je sporadična skeletna bolezen, za ka­

nepredvidljiv. Lahko se pojavijo spontane remisije. Bolečine

tero je značilna razrast fibroznega tkiva znotraj kosti. Oce­

v kosteh včasih popustijo po zdravljenju z glukokortikoidi.

njujejo, da prizadene 1/30.000 oseb. Fibrozno tkivo se po­ gosteje pojavi samo v eni kosti (monoostotska oblika), red­

PROGRESIVNA OSIFICIRAJOČA FIBRODISPLAZIJA

ko pa v več kosteh (poliostotska oblika). Prizadeta je lahko

Progresivna osificirajoča fibrodisplazija je izredno redka do­

katera koli kost, najpogosteje pa lobanjska baza, obrazne

mi­nantno dedna bolezen vezivnega tkiva, za katero so zna­

kosti in proksimalni metafizi obeh stegnenic. Vzrok bolezni

čilni malformacija palca in ponavljajoče epizode bolečih

je mutacija gena za alfa podenoto proteina G.

oteklin mehkih tkiv in mišic, ki se končajo s heterotop­no

Klinično se razkrije z bolečinami v kosteh, deformacijami

osifikacijo. Povzroči jo mutacija v genu za receptor za kostni

skeleta ali zlomi. V približno 3 odstotkih primerov je del

morfogenetični protein (BMP) tipa 1.

McCune-Albrightovega sindroma, za katerega so značilne

Nenadne boleče otekline mehkih tkiv se pojavijo spontano

še rjavkaste kožne spremembe (café-au-lait) in različne en­

ali po najmanjši poškodbi. Znaki vnetja trajajo približno 2

dokrinopatije, predvsem prezgodnja puberteta, hipertiro­

tedna, nato mišica otrdi in čez mesec dni se v njej pojavi

za in akromegalija. Pri znatnem delu bolnikov ugotovimo

kost­no tkivo. Bolezen najprej prizadene zgornje paraspinal­

izgubljanje fosfatov skozi ledvice. Maligna transformacija

ne mišice, nato se širi na ramenski obroč, kolke, kolena in

kostnih sprememb je možna, vendar redka (< 1 odstotek).

postopno onemogoči gibanje. Ovirano je tudi hranjenje, de­

Diagnozo postavimo na podlagi klinične slike, rentgenskih

lovanje srca in pljuč.

in patohistoloških značilnosti. Scintigrafija najbolje prika­

Na rentgenski sliki sta značilno spremenjena palec na nogi

že obseg prizadetosti skeleta. Alkalna fosfataza je običajno

in vratna hrbtenica. Na mestu obolelih mehkih tkiv je vidno

zvišana, prav tako CTX. Opredeliti moramo tudi morebitne

po strukturi povsem normalno ektopično kostno tkivo. Bio­

presnovne motnje, predvsem hipofosfatemijo in presežek

kemične preiskave so normalne.

rastnega hormona, ki pomenita slabšo prognozo, če osta­

Uspešnega zdravljenja ne poznamo. Prognoza je slaba.

neta nezdravljena. V diferencialni diagnozi dela največ težav kostna nevrofi­ bromatoza. V zdravljenju uporabljamo večinoma parenteralne bisfos­

TEMELJNI UČBENIKI IN MONOGRAFIJE

fonate, čeprav ni trdnih dokazov, da so učinkoviti. V nedav­

• Rosen CJ, ur. Primer on the metabolic bone diseases and disor­

nih raziskavah so bolečine v kosteh uspeli zmanjšati z de­

ders of mineral metabolism. 8th edition. New York: The Ameri­

nosumabom in tocilizumabom. Kadar grozi ali se že pojavi zlom, je potrebna kirurška intervencija.

INTERNA MEDICINA

can Society for Bone and Mineral Research; 2013. • www.shef.ac.uk/FRAX.

859

5 BOLEZNI ENDOKRINIH ŽLEZ IN KOSTI

860

INTERNA MEDICINA

Vilma Urbančič Rovan

6 DEBELOST IN METABOLIČNI SINDROM

BOLEZNI PRESNOVE stazo; veliki adipociti debelih ljudi rekrutirajo makrofage iz cirkulacije, spodbujajo vnetje in izločajo več dejavnikov, ki povzročajo insulinsko rezistenco in aterogenezo. Maščobno tkivo ni le skladišče za odvečno energijo, temveč

Opredelitev. Debelost je kronična bolezen, za katero je zna­

je največji endokrini organ, saj adipociti tvorijo ter izloča­

čilno čezmerno kopičenje maščevja v telesu. Povzroča mot­

jo snovi z endokrinimi, parakrinimi in avtokrinimi učinki

nje v telesnih funkcijah in presnovnih procesih. Debelost

– adipocitokine (leptin, adiponektin, faktor tumorske ne­

zmanjšuje življenjsko kakovost, zvečuje obolevanje za šte­

kroze – TNF-alfa, IL-1, IL-6, rezistin, visfatin, lipin), s kate­

vilnimi boleznimi in skrajšuje življenjsko dobo. Ker dobi­

rimi uravnavajo apetit, porabo energije, občutljivost tkiv na

va razsežnosti pandemije, je velik zdravstveni in družbeno­

insulin, žilno in kostno biologijo, imunski sistem, odgovor

ekonomski problem. Za kajenjem je na drugem mestu med

na stres, spolno dozorevanje in reprodukcijo. Odzivajo se

odpravljivimi dejavniki tveganja za bolezni srca in ožilja, ki

na aferentne dražljaje, ki prihajajo iz centralnega živčevja

so glavni vzrok umrljivosti v sodobni civilizaciji.

in klasičnih endokrinih žlez, saj imajo različne receptorje, s katerimi se vključujejo v regulacijske zanke (receptorji za

Epidemiologija. Že nekaj desetletij se med prebivalstvom

insulin, kateholamine, kortizol, rastni hormon, spolne hor­

po vsem svetu povečuje indeks telesne mase (ITM), tako da

mone, angiotenzin, receptorja PPAR gama in delta). V adi­

ima večina prebivalcev v razvitih državah povečano teles­

pocitih se tvorijo encimi, ki vplivajo na presnovo lipidov (na

no težo ali je debela. Raziskava CINDI je za obdobje 2001–

hormone občutljiva lipaza, lipoproteinska lipaza, ki se iz­

2012 ugotovila, da se delež anketiranih odraslih prebival­

loča v krvni obtok), na renin-angiotenzin-aldosteronski sis­

cev Slovenije z indeksom telesne mase, manjšim od 25,

tem (angiotenzinska konvertaza), na presnovo glukokorti­

skozi leta raziskave ne spreminja, delež čezmerno hranje­

koidov (11-beta hidroksisteroidna dehidrogenaza tipa 1) idr.

nih (z indeksom telesne mase 25–29,9) ostaja enak ali se

Abdominalna (visceralna) maščoba se razlikuje od podkož­

celo znižuje (37,2 %), vendar se s časom povečuje število

ne periferne maščobe po presnovnih značilnostih: sestav­

debelih oseb (17,4 %). Povečevanje deleža debelih je pred­

ljena je iz velikih adipocitov, ki so odporni proti insulinu

vsem na račun porasta debelosti pri moških. Večji delež de­

in imajo veliko adrenergičnih receptorjev beta 1 in beta 2,

belosti je v starejši starostni skupini (55–64 let). Tako sve­

več receptorjev angiotenzina 1 in glukokortikoidnih recep­

tovne kot slovenske raziskave kažejo nesorazmerno velik

torjev. So metabolično zelo aktivni, sproščajo veliko prostih

porast najhujših stopenj debelosti (stopnji II in III) in na

maščobnih kislin in citokinov (npr. faktor tumorske nekro­

močan vpliv socialnega statusa na pojavnost debelosti.

ze – TNF-alfa, IL-6), ki povzročijo odpornost proti insulinu v mišičnem tkivu in jetrih. Pri ljudeh z obilno abdominal­

Etiopatogeneza

no maščobo so v adipocitih ugotovili povečano aktivnost

Adipociti in maščobno tkivo. Maščobno tkivo sestavlja­

11-beta hidroksisteroidne dehidrogenaze tipa 1, encima, ki

jo predvsem maščobne celice (adipociti). V procesu adipo­

lokalno pretvarja neaktivni kortizon v aktivno obliko korti­

geneze se preadipociti razvijejo v zrele adipocite, ki so

zol. Kortizol spodbuja diferenciacijo preadipocitov v adipo­

sposobni kopičiti odvečno zaužito energijo kot maščobo.

cite in nastajanje in kopičenje maščobe okrog trebušnih or­

Majhni adipociti vitkih oseb vzdržujejo metabolično homeo­

ganov (podobno kot pri Cushingovem sindromu).

INTERNA MEDICINA

861

6 BOLEZNI PRESNOVE Uravnavanje telesne teže. Endokrini in nevrološki dejav­

vostjo, največkrat zaradi srčno-žilnih bolezni. Večina oseb

niki v kompleksnem prepletu vplivajo na težo s pomočjo

z debelostjo ima prisotne dejavnike tveganja za srčno-žil­

uravnavanja vnosa in porabe energije v telesu. Ta regula­

ne bolezni ali pa se ti z večjo verjetnostjo razvijejo, če že

cijski sistem natančno prilagaja svoje delovanje glede na

niso prisotni. Tveganje za zaplete debelosti narašča s stop­

zunanje in notranje telesno okolje in skuša vzdrževati do­

njo debelosti, vendar je individualno lahko ob enaki teži

ločeno »ciljno telesno težo« (set-point). Že zelo majhna od­

zelo različno.

stopanja od normalnega delovanja bi na dolgi rok lahko povzročila velika odstopanja telesne teže. Fiziološki meha­

Metabolični sindrom. Pri ljudeh z obilo visceralne maščo­

nizem, ki vzdržuje stabilno telesno težo, je ena največjih

be se razvije skupek kliničnih in presnovnih znakov, ki jih

ovir pri poskusih znižanja telesne teže.

imenujemo metabolični sindrom. Ker pospešeno potekajo

Različni hormonski, metabolični in nevrološki signali vpli­

procesi aterogeneze, sta močno zvečani obolevnost za srč­

vajo na apetit prek kompleksne mreže signalnih hipotala­

no-žilnimi boleznimi in umrljivost. Povečana ogroženost za

mičnih peptidov, ki so integrirani v serotoninergične, kate­

metabolne zaplete in srčno-žilne bolezni se lahko pojavlja

holaminergične, endokanabinoidne in opioidne signalne

tudi pri ljudeh z normalnim indeksom telesne mase. Po­

procese. Poglavitni hormon v tem prepletu je leptin, ki ga

gosteje se pojavlja pri telesno neaktivnih in narašča s sta­

izdelujejo adipociti in deluje predvsem na hipotalamus, pri

rostjo. Metabolični sindrom opredelimo po kriterijih Med­

čemer vpliva na apetit, porabo energije in na nevroendo­

narodne zveze za diabetes (IDF); metabolični sindrom je

krine funkcije. Hormonski signali vključujejo leptin, insu­

prisoten, če ima oseba tri od petih navedenih dejavnikov:

lin, kortizol, melanokortine in črevesne peptide. Grelin na­

• obseg pasu: moški ≥ 94 cm, ženske ≥ 80 cm;

staja predvsem v želodcu in spodbuja apetit. Peptid YY

• trigliceridi: ≥ 1,7 mmol/l (oziroma zdravljenje z antilipid­

(PYY), holecistokinin in drugi peptidi nastajajo predvsem

nimi zdravili za znižanje trigliceridov);

v tankem črevesu in delujejo na hipotalamus neposredno

• HDL-holesterol: moški ≤ 1,0 mmol/l, ženske ≤ 1,3 mmol/l

in prek vagusa. Pomemben vpliv na telesno težo imajo tudi

(oziroma zdravljenje z antilipidnimi zdravili za zvišanje

psihološki in kulturni dejavniki. Največji delež celotne porabe telesne energije zavzema ba­ zalni metabolizem (60–70 %). Dedni dejavniki. Glede na genetske in fenotipske značil­ nosti delimo tri tipe debelosti: • monogenske oblike, ki se kažejo s specifičnimi sindromi

HDL-holesterola); • arterijski krvni tlak: sistolični ≥ 130 mm Hg oziroma dia­

stolični ≥ 85 mm Hg (oziroma zdravljenje z antihiperten­ zivnimi zdravili); • glukoza v krvi na tešče: ≥ 5,6 mmol/l (oziroma zdravljenje

s hipoglikemičnimi zdravili).

(npr. sindrom Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl); gre za

Skupni imenovalec vseh petih meril je odpornost proti in­

redke primere ekstremne debelosti, ki se navadno pojavi

sulinu in posledična hiperinsulinemija, ki v nadaljevanju

že v zgodnjem otroštvu zaradi mutacije v posameznih ge­

napreduje do hiperglikemije. Koncentracija LDL-holestero­

nih za proteine, ki uravnavajo energetsko bilanco;

la je lahko tudi normalna, vendar so delci LDL manjši, go­

• monogenske oblike brez specifičnih sindromov so prisot­

sti in bolj aterogeni, kar skupaj s povečano koncentracijo

ne pri petih odstotkih zelo debelih ljudi; večina teh mu­

trigliceridov in zmanjšano koncentracijo HDL-holesterola

tacij prizadene signalno pot leptin/melanokortin, ki je

imenujemo aterogena dislipidemija.

poglavitna v regulaciji hipotalamusa pri vnosu hrane; • poligenske oblike; debelost pogosto zaznamo v določenih

Patogeneza nekaterih bolezni, povezanih z debelostjo.

družinah, vendar je težko ločiti med vplivom družinskega

Serumska koncentracija leptina je premo sorazmerna ko­

okolja in dedovanjem, ki je obenem navadno poligensko.

ličini maščobnega tkiva. Pri debelosti se v območju hipo­

Odkrili so že več kot 250 genetskih označevalcev, ki vpli­

talamusa razvije selektivna neobčutljivost za leptin, zato

vajo na spremenljivke, s katerimi opredelimo stanje pre­

zavorni učinki leptina na hranjenje niso učinkoviti. Lep­

hranjenosti, kot so indeks telesne mase, debelina kožne

tin vseeno čezmerno spodbuja simpatično živčevje, ki pov­

gu­be, obseg pasu, odstotek maščobe v telesu. Trenutno

zroča zadrževanje soli in vode v telesu s spodbujanjem re­

iden­tificirane genetske različice (tako redke kot pogoste)

nin-angiotenzin-aldosteronske osi, z delovanjem na srce

razložijo manj kot pet odstotkov variance telesne teže pri

pa zveča srčno frekvenco, minutni volumen srca, in tako

ljudeh. Običajno se deduje le nagnjenost k debelosti, od

povzroča arterijsko hipertenzijo. Najtesneje je z debelostjo

dejavnikov okolja pa je odvisno, ali se bo debelost razvila.

povezan nastanek odpornosti proti insulinu in posledično sladkorne bolezni tipa 2.

Patološke posledice debelosti. Debelost je povezana z

Debelost povzroča hipertrofijo levega prekata, spremenita

več kot dvesto pridruženimi boleznimi in zvečano umrlji­

se struktura srčne mišice in njena funkcija. Lahko se poja­

862

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

vita diastolična in sistolična disfunkcija. Debelost je neod­

telesne mase. Zelo aktivnemu športniku z indeksom tele­

visni dejavnik tveganja za kronično srčno popuščanje, ki

sne mase 32 kg/m2 in 15 odstotki maščobe v telesu seveda ni

je glavni vzrok smrti pri hudo debelih ljudeh. Zaradi čez­

treba hujšati. Bolj je hujšanje potrebno pri osebi z inde­

mernega priliva prostih maščobnih kislin in vnetnih adipo­

ksom telesne mase 33 kg/m2, ki je malo telesno dejavna in

citokinov iz visceralnih maščobnih zalog v jetra se razvije

ima zelo povečan obseg pasu.

nealkoholna zamaščenost jeter, ki lahko napreduje v steato­ hepatitis in jetrno cirozo. Debelost se lahko pojavi tudi pri hipotirozi, insulinomu, Cushingovem sindromu, sindromu policističnih jajčnikov in okvari hipotalamusa (tumor ali poškodba). Porast telesne teže lahko povzročijo nekateri antipsihotiki, antidepresivi, oralna kontracepcija ter dolo­ čeno zdravljenje epilepsije in sladkorne bolezni (tabela 6.1). Hormonske motnje so zelo redek primarni vzrok debelosti. Veliko pogosteje so posledica debelosti in ne njen vzrok. Tabela 6.2 prikazuje bolezni, na katere moramo biti pozor­ ni pri bolniku z debelostjo. Z zdravljenjem debelosti odpra­ vimo ali zmanjšamo težave, ki jih povzročajo te bolezni. Opredelitev debelosti. Zaradi priročnosti prehranjenost

Tabela 6.2

Bolezni, na katere moramo biti pozorni pri bolniku z debelostjo

Srčno-žilne bolezni: ishemična bolezen srca, arterijska hiper­tenzija, možganska kap, globoka venska tromboza, kronični limfedem Bolezni dihal: sindrom prekinitve dihanja med spanjem, primarna alveolarna hipoventilacija, restriktivna motnja ventilacije Presnovne motnje: aterogena dislipidemija, sladkorna bolezen tipa 2 Bolezni prebavil: hiatusna hernija z gastroezofagealnim refluksom, žolčni kamni, nealkoholni steatohepatitis, zamaščenost jeter, ciroza, hemoroidi Skelet in sklepi: degenerativni osteoartritis

navadno izrazimo z indeksom telesne mase (ITM, tabela

Rodila in spolnost: sindrom policističnih jajčnikov, neplod­ nost, motnje menstrualnega cikla, težave s spolnostjo

6.3), s katerim ocenimo tveganje za srčno-žilno obolevnost.

Sečila: pogoste okužbe sečil, stresna inkontinenca

Čeprav čezmerno kopičenje maščevja pogosto enačimo s telesno težo, pa je na individualni ravni zanesljivost indek­ sa telesne mase manjša, ker je lahko relativna sestava te­ lesa zelo različna, predvsem pri nižjih vrednostih indeksa

Tabela 6.1

Psihične motnje: depresija, anksioznost, slaba samopodoba Rak: povečana pojavnost raka na požiralniku, žolčniku, trebušni slinavki, mehurju, dojkah, ledvicah, maternici, materničnem vratu, prostati ter na debelem črevesu in danki

Zdravila povezana s porastom telesne teže

Skupina zdravil

Lahko povzročijo zvečanje teže Manj porasta teže, izguba teže ali nevtralni vpliv na težo

Antipsihotiki

Klozapin Risperidon Olanzapin

Ziprasidon Aripiprazol Asenapin Amisulprid in sulpirid Flufenazin Haloperidol

Antidepresivi in stabilizatorji razpoloženja

Citalopram Litij Zaviralci MAO Triciklični antidepresivi Venlafaksin Mirtazapin Paroksetin

Bupropion Fluoksetin Agomelatin

Antiepileptična terapija

Kabramazepin Gabapentin Valproat

Lamotrigin Topiramat

Terapija za sladkorno bolezen Insulin

Metformin Akarboza GLP-1 agonisti SGLT-2 inhibitorji DPP-4 inhibitorji

Antihipertenzivna terapija

Alfa in beta blokatorji

Zaviralci konvertaze angiotenzina Antagonisti angiotenzinskih receptorjev Kalcijevi antagonisti

Kontracepcija

Oralna kontracepcija

Pregradne metode Maternični vložek

Sulfonilsečnine Tiazolindioni

Opomba: MAO – monoaminooksidaza, GLP-1 – glucagon-like peptide-1, SGLT-2 – sodium-glucose cotransporter 1, DPP-4 – dipeptidilpeptidaza 4.

INTERNA MEDICINA

863

6 BOLEZNI PRESNOVE Količino intraabdominalnega ali visceralnega maščev­

liko manj pa indeks telesne mase in zvečana telesna teža.

ja ocenimo z merjenjem obsega pasu v srednji točki med

Izogibati se je treba zastraševanjem oziroma vzbujanju

spod­njim robom rebrnega loka in grebenom črevnične ko­

krivde z zdravstvenimi posledicami. Neprimerne so poeno­

sti na koncu normalnega izdiha. Ogroženost za srčno-žilne

stavljene fraze (npr. »Hujšanje je enostavno.« »Več gibanja,

zaplete zaradi debelosti je večja pri moških z obsegom pasu

manj hrane.«) Če bolnik želi pomoč, je treba izvajanje pri­

več kot 94 cm in pri ženskah z obsegom pasu več kot 80 cm.

tiska nanj zamenjati s spodbujanjem iskanja poti za spre­

Zelo zvečana ogroženost je pri moških z obsegom pasu več

membo življenjskih navad in s krepitvijo bolnikove zavesti

kot 102 cm in pri ženskah z obsegom pasu več kot 88 cm

o možnem uspehu.

(pri starostnikih so možna odstopanja – manjša telesna vi­ Tabela 6.4

šina, kifoza, skolioza). Tabela 6.3

Indeks telesne mase in stanje prehranjenosti

Indeks telesne mase (ITM, kg/m2)

Prehranjenost

< 18,5

podhranjenost

18,5–24,9

normalna telesna teža

25–29,9

čezmerna telesna teža

30–34,9

debelost I. stopnje (blaga)

35–39,9

debelost II. stopnje (zmerna)

> 40

debelost III. stopnje (huda)

Pridruženo tveganje. Klasifikacijske sheme debelosti, ki vključujejo samo antropometrične parametre bolnika ali

Stopnja debelosti

Lastnosti, ki so povezane z debelostjo

0

Brez jasnih dejavnikov tveganja (npr. krvni tlak, raven serumskih lipidov in glukoze v mejah normale), brez telesnih ali duševnih težav, brez funkcionalnih omejitev ali vpliva debelosti na počutje.

1

Prisotnost z debelostjo povezanih subklinič­ nih dejavnikov tveganja (npr. mejna hiper­ tenzija, prediabetes, zvišana raven jetrnih encimov). Blage telesne težave (npr. dispneja ob zmer­ nih naporih, občasne bolečine, utrujenost), lažja psihopatologija ali slabše počutje, manjše funkcionalne omejitve.

2

Prisotnost z debelostjo povezanih kroničnih bolezni (npr. arterijska hipertenzija, sladkor­ na bolezen tipa 2, obstruktivna apneja med spanjem, osteoartritis, sindrom policističnih jajčnikov, refluksna bolezen, anksiozna mot­ nja), zmerne omejitve pri vsakodnevnih de­ javnostih, zmeren vpliv na splošno počutje

3

Prisotnost okvare organov (npr. srčno popuš­ čanje, stanje po miokardnem infarktu, zaple­ ti sladkorne bolezni, omejujoči osteoartritis), prisotnost pomembne psihopatologije ali po­ membnih omejitev pri vsakodnevnih dejav­ nostih, pomembno zmanjšana kakovost ži­ vljenja

4

Huda oviranost zaradi z debelostjo poveza­ nih kroničnih bolezni (lahko tudi končna stopnja odpovedi organov), huda omejujoča psihopatologija, hude omejitve dnevnih de­ javnosti, zelo zmanjšana kakovost življenja

opredeljujejo le enega od zapletov, so največkrat nezadost­ ne za oceno skupne ogroženosti bolnika, saj ne vključujejo celotne komorbidnosti in funkcionalnega statusa bolnika. Edmontonski klasifikacijski sistem debelosti (EOSS – Ed­ monton Obesity Staging System, tabela 6.4) je namenjen kli­nični oceni tveganja, ki ga lahko pripišemo telesni teži, in veliko bolje korelira z umrljivostjo teh bolnikov, kot pa sto­ penjska klinična opredelitev debelosti. Zato je lahko dober vodnik pri načrtovanju invazivnosti terapije, ko se ob na­ črtovanju ukrepov soočamo z dobrimi učinki terapevtskih ukrepov in z njihovimi morebitnimi stranskimi učinki. Obravnava debelosti

Edmontonski klasifikacijski sistem debelosti

Partnerski terapevtski odnos med bolnikom in zdrav­ stvenim osebjem. Mnogi debeli so navadno nezadovoljni

Kljub temu da želi večina bolnikov z zvečano telesno težo

s svojimi kilogrami, ki so lahko hkrati stalen vir frustracij.

to zmanjšati, pa niso vsi pripravljeni na spremembe, ki bi

Njihov lastni občutek neustreznosti dodatno krepi pritisk

bile potrebne za doseganje tega cilja. Zato moramo na za­

družbe in medijev. Pogosto se temu pritisku pridružijo še

četku obravnave najprej oceniti bolnikovo pripravljenost

zdravstveni delavci, kar bolnike že na začetku obravnave

za spremembo. S takim pristopom odpremo vrata komuni­

postavi v obrambni položaj. Zato je pomembno, da bolnik

kaciji, hkrati pa pustimo bolniku svobodo, da sam usmer­

že na začetku obravnave dobi občutek podpore, ne obso­

ja reševanje težav. Odprti pristop nam omogoči, da že na

janja. Preseči mora strah pred ponovnim poskusom hujša­

začetku obravnave ugotovimo bolnikov odnos do more­

nja, da lahko v partnerstvu z zdravstveno ekipo opravi te­

bitne spremembe in da njegovo pripravljenost uvrstimo v

žavno nalogo zmanjšanja in vzdrževanja telesne teže, ki

eno od petih stopenj Prochaskovega stopenjskega modela

mu je že tolikokrat spodletela.

sprememb življenjskih navad (tabela 6.5). Svetovanje pri­

Pomembno je, kako naslovimo problem zvečane telesne

lagodimo stopnji, na kateri je bolnik. Vedno poskušamo

teže. Bolniki najbolje sprejemajo izraz telesna teža, neko­

z bolnikom doseči prestop z nižje na višjo stopnjo za eno

864

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

stop­ničko, vse dokler ne pridemo do stopnje vzdrževanja,

Kako zmanjšati telesno težo. V strategiji hujšanja svetuje­

ki prav tako zahteva podporo zdravstvene ekipe. Pozornost

mo spremembo prehranjevalnih navad, redno telesno de­

moramo nameniti tudi vprašanju, ali motivacija za spre­

javnost, uvedbo ali prilagoditev farmakološkega zdravlje­

membo izhaja iz bolnika, ali pa se ta za spremembo odloča

nja in v težjih primerih tudi kirurško zdravljenje (tabela

zaradi pritiska okolice.

6.6). Če se bolnik odloči za zmanjšanje telesne teže, si na­ vadno že sam ustvari neko predstavo, kako bi se tega lotil

Tabela 6.5

Prochaskov stopenjski model sprememb življenjskih navad

I.  Brez pripravlje­no­ Bolnik nima namena spremeniti sti za spremembo obnašanja v bližnji prihodnosti (v naslednjih šestih mesecih). II. Pripravljenost za Bolnik ima uvid v neprimernost spremembo trenutnega stanja in resno razmi­ šlja o spremembi (v naslednjih še­ stih mesecih). III. Priprava na spremembo

Bolnik se pripravlja na spremem­ bo v naslednjem mesecu (namen in manjše spremembe).

IV. Ukrepanje

Bolnik spreminja obnašanje, doje­ manje ali okolje z namenom pre­ seganja problema (najobsežnejša sprememba obnašanja).

V. Vzdrževanje

Bolnik skuša preprečiti relaps in zadržati kar je pridobil v obdobju ukrepanja.

glede na svoje osebne značilnosti. Bolnikov načrt je lahko podlaga za nadaljnje ukrepe. Naloga zdravstvene ekipe je, da skupaj z bolnikom ta načrt prilagodi in tudi opozori na morebitna nerealna pričakovanja. Nefarmakološko zdravljenje (tabela 6.7). Ob obravnavi mo­ ramo z anamnezo pridobiti podatke o prehranjevalnih na­ vadah in telesni aktivnosti. Povprašamo o količini hrane, ki jo zaužijejo med glavnimi obroki, o prehranskem kon­ tekstu (ali jedo/kuhajo sami, v restavraciji, kdaj v dnevu), občutku lakote, morebitnem prisilnem prenajedanju, ob­ čutku sitosti, ali jedo, ko so utrujeni ali spočiti, o celodnev­ nem energijskem vnosu, sestavi obrokov, odnosu do hrane, prehranjevanju v primeru odsotnosti lakote, prehranjeva­ nju po končanih dietah. Dieta. Na splošno je za zmanjšanje telesne teže potreb­ na negativna energijska bilanca, dokler ne dosežemo cilj­ ne teže. Za zmanjšanje telesne teže lahko uporabimo diete

Do katere teže naj bolnik shujša. Odgovor na to vprašanje

z zmanjšano količino maščob, diete z zmanjšano količino

je vedno individualen. Tudi če poznamo razmeroma jas­

ogljikovih hidratov ali mediteransko dieto. Glede na bolni­

na dognanja o tem, katera telesna teža je povezana z naj­

kove želje so možne še diete druge vrste, saj raziskave ka­

manjšo umrljivostjo in obolevnostjo, te številke ne morejo

žejo podobno učinkovitost različnih diet glede dosežene te­

biti prvo vodilo pri svetovanju. Za uspeh hujšanja je najpo­

lesne teže in urejenost metaboličnih parametrov. Ne glede

membnejša bolnikova sposobnost za trajne spremembe v

na strategijo hujšanja je glede na kronično naravo debelo­

telesni teži. Optimalna teža tako ni statistična kategorija,

sti pomembno predvsem to, da bolnik lahko jasno potrdi,

temveč pomeni težo, ki jo bolnik lahko doseže z zdravim

da bi tako lahko živel daljše obdobje. Če tega ne more trditi,

živ­ljenjskim slogom, ob katerem se počuti dobro, in jo zmo­

se bo najverjetneje telesna teža kmalu ponovno zvečala. Za

re vzdrževati. Sicer bo novo težo zelo težko obdržal. Prime­

hujšanje v primeru pridruženih bolezni ali v primeru diet z

ren splošni cilj je od 5- do 10-odstotno zmanjšanje telesne

zelo nizko kalorično vrednostjo je zaželen multidisciplinar­

teže, saj lahko tako znižanje zmanjša tveganja za zaplete

ni pristop strokovne ekipe, ki lahko obravnava več vidikov

debelosti oziroma jih izboljša, če so že prisotni. Cilj prila­

zdravljenja in tudi morebitne zaplete.

godimo tudi glede na pridružene bolezni. Pri oceni cilja je

Telesna dejavnost izboljša metabolične parametre tvega­

pomembno vodilo količina intraabdominalnega maščevja,

nja za srčno-žilne bolezni, tudi če se ob vadbi telesna teža

ki je metabolično še posebno neugodno.

ne zmanjša. Dodatno pomaga pri hujšanju s pozitivnim

Tabela 6.6

Terapevtski ukrepi glede na ITM

Zdravljenje/stopnja ITM

25–26,9

27–29,9

30–34,9

35–39,9

≥ 40

+

+

+

+

+

–

V primeru pridruženih bolezni

+

+

+

–

–

Izjemoma

V primeru pridruženih bolezni

+

Ukrepi za zdrav življenjski slog Farmakoterapija

Kirurški poseg

Legenda: ITM – indeks telesne mase.

INTERNA MEDICINA

865

6 BOLEZNI PRESNOVE Tabela 6.7

Nefarmakološko zdravljenje debelosti Prehrana

• Za 500–700 kcal zmanjšan dnevni

vnos hrane

• Individualno glede na osebne in

kulturne želje

• U poraba različnih diet • Uporaba nadomestnih obrokov • V primeru diet z zelo nizko

kalorično vrednostjo je zaželeno zdravniško spremljanje

Telesna aktivnost • Vsaj 150 minut aerobne telesne

vadbe tedensko, vadba 3- do 5-krat na teden • Vaje za moč, ki vključujejo večje mišične skupine 2- do 3-krat tedensko • Preprečevanje neaktivnosti (dolgotrajno sedenje) • Individualni programi, ki upoštevajo osebne značilnosti in morebitne gibalne omejitve

Sprememba življenskega sloga • Spremljanje (vnosa hrane, vadbe,

teže)

• O blikovanje realnih ciljev • Edukacija (individualna,

skupinska, telemedicina)

• S amoobvladovanje • Z manjševanje stresa • V primeru potrebe psihološka

obravnava

• K ognitivno-vedenjska terapija • M otivacijski intervju • U poštevanje socialnega okolja

bolnika

učinkom na počutje in motivacijo. Ima potencial, da pozi­

šanje telesne teže ni velik. Povezan je z gastrointestinalni­

tivno vpliva na simptome depresije vsaj tako učinkovito kot

mi stranskimi učinki.

nekateri antidepresivi. Ob hujšanju je telesna dejavnost po­

Agonisti GLP-1 (npr. eksenatid in liraglutid) vplivajo na

membna za zaščito mišične mase, ki bi se brez telesne de­

težo z delovanjem na inkretinski sistem. GLP-1 je peptidni

javnosti ob stradanju čezmerno zmanjšala. Telesna dejav­

hormon, ki je vključen v uravnavanje apetita in vnosa hra­

nost z zvečanjem količine mišične mase zviša stopnjo

ne. Zadnje čase se v zdravljenju vse bolj uveljavlja pri slad­

bazalnega metabolizma. Bolniki, ki so ob hujšanju manj te­

kornih bolnikih zaradi hkratnega ugodnega vpliva na težo

lesno dejavni, pogosteje ponovno pridobijo telesno težo

in glikemijo. Injiciramo ga s pomočjo injektorja.

kot tisti, ki ob hujšanju telovadijo. Zelo pomembno je, da se

Bupropionijev klorid v kombinaciji z naltreksonijevim

izognemo poškodbam, saj vsaka poškodba lahko pomeni

kloridom. Naltrekson je mu-opioidni antagonist, bupro­

daljše mirovanje ter s tem negativno vpliva na proces huj­

pion je šibek zaviralec ponovnega privzema dopamina in

šanja.

nor­ adrenalina. Natančni nevrokemični učinki zmanjše­

Skrite pasti. Preden bolniku svetujemo glede zmanjše­

vanja apetita pri tej kombinaciji niso povsem pojasnjeni.

vanja telesne teže, moramo s pozorno anamnezo zaznati

Učinkovini uravnavata vnos hrane prek vpliva na mezolim­

morebitne ovire, ki bi lahko pomembno ovirale bolnikov

bični dopaminergični sistem za nagrajevanje.

uspeh pri hujšanju. Če spregledamo pogoste vzroke za ne­

Bariatrični kirurški posegi. To so kirurški posegi na pre­

uspeh pri zdravljenju debelosti, to lahko nepotrebno ško­

bavilih, s katerimi lahko dosežemo znatno in dolgoročno

di terapevtskemu odnosu, hujšanje pa ostane neuspešno.

znižanje telesne teže. So najučinkovitejša metoda za zdrav­

Bolnik se pogosto ne zaveda, da lahko te pasti preprečuje­

ljenje debelosti. Zaradi ugodnega vpliva na dejavnike tve­

jo uspeh, in se hitro pridruži mnenju terapevta, da se bol­

ganja za srčno-žilne bolezni in sladkorno bolezen te pose­

nik ne trudi dovolj. Zato je treba te pasti dejavno iskati.

ge imenujemo tudi metabolični kirurški posegi. Kirurško

Neprimeren poskus hujšanja lahko zmanjša bolnikovo sa­

zdravljenje debelosti lahko izboljša ali celo odpravi sin­

mozavest, poslabša anksioznost, depresivnost ali obstoječe

drom obstruktivne apneje v spanju ter omili potek gastro­

teles­ne bolezni (tabela 6.8).

ezofagealne refluksne bolezni in jetrne bolezni, povezane z

Farmakološko zdravljenje za zniževanje telesne mase je

zamaščenostjo jeter. Po operaciji se zmanjša tudi potencial

skozi zgodovino doživela veliko več ali manj neuspešnih

za maligna obolenja, povezana z debelostjo.

pos­kusov, ki so jih zaznamovali številni stranski učinki in

Pozitivne spremembe na telesno težo in metabolične pro­

majhna učinkovitost, tako da so morali večino zdravil uma­

cese lahko v veliki meri pripišemo spremembam fizioloških

kniti s tržišča. Nova zdravila so učinkovitejša in imajo bolj­

procesov. Spremeni se fiziologija grelina, GLP-1, peptida YY

ši varnostni profil, vendar bo za dokončno oceno varnosti

in vagalnih signalov, kar se skupaj z zmanjšanjem količine

še potrebno nekaj časa. Uporabo zdravil zaenkrat omejuje­

maščobnega tkiva odrazi v zmanjšanem vnetju in izboljša­

ta relativno visoka cena in dejstvo, da je za učinek potreb­

nem endokrinem in parakrinem delovanju maščevja. Dol­

no trajno zdravljenje. Po ukinitvi zdravila se teža pogosto

goročni podatki o varnosti bariatričnih kirurških posegov

povrne na začetno težo pred jemanjem zdravil. Farmakolo­

so zaenkrat pomanjkljivi.

ško terapijo vedno kombiniramo z nefarmakološkim zdra­

Indikacije. O možnosti bariatričnega kirurškega posega

vljenjem.

razmislimo pri debelosti z indeksom telesne mase nad 40

Orlistat je zaviralec črevesne lipaze. Potencial za zmanj­

kg/m2 ali z indeksom telesne mase nad 35 kg/m2 s spremlja-

866

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Tabela 6.8

Ovire pri zdravljenju debelosti Ovire

Ukrep

Pomen ukrepa

Debelost ni prepoznana kot Izobraževanje bolnikov in kronično stanje zdravstvenega osebja o debelosti

Le trajna sprememba življenjskih navad vodi v dolgoročno spremembo telesne teže

Časovne ovire

Ocena bolnikove motivacije in pripravljenosti za spremembo Prilagoditev strategije glede na bolnikov časovni okvir Uporaba nadomestnih obrokov

Načrtovanje zdrave diete, pripravljanje zdrave hrane in telesna vadba so dejavnosti, ki potrebujejo svoj čas

Slaba podpora okolice (družinskih članov, službe)

Identifikacija težav in svetovanje

Podpora okolice je pomembna za uspeh hujšanja

Duševne

Prepoznavanje in zdravljenje depresije, posttravmatske stresne motnje, pomanjkanja pozornosti in motnje hiperaktivnosti

Izboljšanje depresije ali impulzivnega obnašanja pomaga pri zdravljenju debelosti

Motnje hranjenja

Aktivno iskanje morebitnih motenj hranjenja

Motnje hranjenja lahko ovirajo poskuse hujšanja

Bolezni odvisnosti

Aktivno iskanje in zdravljenje odvisnosti od alkohola ali kemičnih substanc

Bolezni odvisnosti lahko ovirajo poskuse hujšanja

Spanje

Aktivno iskanje obstruktivne apneje v spanju

Zdravljenje obstruktivne apneje v spanju zmanjša tveganje za srčnožilne bolezni in poškodbe. Večja spočitost olajša poskuse hujšanja

Bolečina

Zmanjševanje bolečine

Bolezni gibal Srčno-žilne bolezni

Diagnostika in obravnava slabše gibljivosti, npr. zaradi okvare sklepov, hrbtenice. Odsotnost omejujočih simptomov Obravnava simptomov srčno-žilnih bolezni omogoča večjo stopnjo fizične aktivnosti (angina pektoris, klavdikacijska bolečina)

Dihala

Diagnostika in zdravljenje vzrokov dispneje

Prebavila

Prepoznavanje in obravnava simptomov refluksne bolezni

Preprečevanje uporabe hrane za izogibanje simptomov gastroezofagealnega refluksa

Endokrine motnje

Prepoznavanje in zdravljenje hipotiroze, Cushingove bolezni, sindroma policističnih ovarijev, hipogonadizma, okvar hipotalamusa (tumor ali travma) in insulinoma

Izključevanje endokrinoloških vzrokov je upravičeno v primeru suma na podlagi drugih kliničnih dejavnikov

Izbira zdravil, ki nimajo potenciala za zvečanje telesne teže

Preprečevanje iatrogenega večanja teže

Spremljajoče bolezni

Zdravila

jočimi boleznimi. Morebitno vključitev kirurških posegov

plete, zahtevo po stalnem spremljanju v medicinskem sis­

še posebno vrednotimo pri osebah, ki imajo zelo povečano

temu, zahtevo po trajnem nadomeščanju nekaterih

tveganje za zaplete debelosti ali sladkorne bolezni oziroma

vi­ta­­minov in mineralov ter posebnem režimu prehrane.

so ob tem dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni kljub

Operacijski poseg. Glede na anatomske spremembe, ki jih

farmakoterapiji in ukrepom za izboljšanje življenjskega

povzročimo z operacijo, delimo bariatrične kirurške pose­

sloga slabo urejeni. Bariatrični kirurški posegi so kontrain­

ge na restriktivne, malabsorpcijske in kombinirane. Zmanj­

dicirani pri hudi ali nezdravljeni bipolarni motnji, nestabil­

šanje želodca preprečuje vnos velikih količin hrane, izklju­

ni shizofreniji in psihozi, nezdravljeni bulimiji in pri trdo­

čitev večjega dela črevesa iz funkcionalne prebavne poti pa

vratni odvisnosti od alkohola ali kemičnih substanc. Ob

povzroči malabsorpcijo. Najpogostejša operativna posega

odločitvi za operativni poseg je treba skrbno pretehtati ra­

sta želodčni obvod in vzdolžna resekcija želodca. Operativ­

zloge za in proti ter pri vsakem bolniku posebej oceniti smi­

ni posegi, ki spremenijo anatomijo zgornjih prebavil (že­

selnost in izbiro bariatričnega operacijskega posega. Ose­

lodčni obvod in vzdolžna resekcija želodca), so za uspešno

bam, ki se odločajo za bariatrični kirurški poseg, je treba

izgubo telesne teže in remisijo sladkorne bolezni učinko­

jasno predstaviti pričakovane ugodne učinke operacije,

vitejši kot posegi, ki samo zmanjšajo prostornino želodca

možne dolgoročne posledice po kirurškem posegu, pridru­

(npr. prilagodljiv želodčni trak). Biliopankreatični obvod

žena tveganja in možne zgodnje ali pozne pooperativne za­

z divertikulizacijo dvanajstnika se uporablja redkeje, ob

INTERNA MEDICINA

867

6 BOLEZNI PRESNOVE njem so pogostejši stranski učinki malabsorpcije. Izbira najprimernejšega bariatričnega operacijskega posega je

SLADKORNA BOLEZEN

zapleten postopek v sklopu multidisciplinarne obravnave. Pri izbranih bolnikih lahko za potrebe hujšanja namestimo tudi znotrajželodčni balon. Balon je namenjen tudi bolni­ kom, pri katerih je pred kirurškim posegom potrebna večja izguba telesne teže, da bi se izognili zapletom ob operaciji,

OPREDELITEV, DIAGNOZA, PATOGENEZA, KLINIČNA SLIKA

in bolnikom, ki niso primerni kandidati za kirurški poseg.

OPREDELITEV

Spremljanje po posegu in zapleti. Po bariatričnem kirur­

Sladkorna bolezen zajema več presnovnih bolezni, ki jim

škem posegu operirani potrebujejo spremljanje in podporo

je skupna hiperglikemija. Hiperglikemija nastane zara­

do konca življenja, znotraj intenzivne bariatrične poopera­

di pomanjkljivega izločanja insulina, njegovega pomanj­

tivne oskrbe pa najmanj dve leti. Spremljanje vključuje oce­

kljivega delovanja ali obojega. Kronična hiperglikemija

no stanja hranjenosti, prehransko svetovanje in podporo,

povzroča kronično okvaro, motnjo ali celo odpoved de­

spremljanje pridruženih bolezni in/ali zapletov, prilagodi­

lovanja različnih organov, posebno oči, ledvic, živcev,

tev farmakološkega zdravljenja, svetovanje in podporo gle­

srca in žilja.

de telesne aktivnosti, individualizirano psihološko podpo­ ro in možnost vključitve v podporno skupino.

Razvrstitev. Etiološka razdelitev sladkorne bolezni zajema

Pri kandidatih za bariatrično operacijo je že pred posegom

vse oblike kronične hiperglikemije in upošteva njihove etio­

zelo pogosto pomanjkanje mikrohranil. Po operaciji se za­

patogenetične značilnosti. Sladkorna bolezen je razvršče­

radi malabsorpcije esencialnih hranilnih snovi, vitaminov

na v štiri osnovne oblike, dopolnjujeta pa jo še vmesni ka­

in mineralov pogosto razvije dodatna nedohranjenost, kar

tegoriji nenormalne glukoregulacije: motena toleranca za

se najpogosteje odraža z anemijo ali nevrološkimi zapleti;

glukozo in mejna bazalna glikemija (tabela 6.9).

lahko pride do zmanjšanja kostne gostote, zato je potrebno spremljanje. Pomanjkanje lahko nastane kljub nadomeš­ čanju, zato je potrebno skrbno spremljanje. Bolniki morajo do konca življenja prejemati preparate z nadomestnimi mi­ nerali in vitamini, potrebno je tudi nadomeščanje kalcija,

Tabela 6.9

Razdelitev sladkorne bolezni na glavne kategorije

SLADKORNA BOLEZEN Tip 1

vitamina D, železa in vitamina B12. Odmerke kalcija je treba

• Imunsko povzročena • Idiopatična

razdeliti čez dan, preparate kalcija in železa pa jemati loče­

Tip 2

no. Nadomeščanje vitamina D in B12 je prilagodimo serum­

Nosečnostna sladkorna bolezen

skim vrednostim ob kontrolnih pregledih.

Drugi tipi

Po odpustu iz intenzivne bariatrične metabolične poopera­

• Monogenski diabetes (npr. maturity onset diabetes of

tivne oskrbe je treba omogočiti najmanj enkrat letno oceno

• Pankreatogena sladkorna bolezen (npr. po

prehranskega statusa in ustreznosti nadomeščanja makroin mikrohranil. Zaželeno je, da spremljanje poteka v okvi­ ru modela oskrbe bolnika s kronično boleznijo, ki vključu­ je več ravni zdravstvene obravnave.

LITERATURA Freedhoff Y, Sharma AM. A practical guide to office-based obesity

the young – MODY)

pankreatitisih, karcinomu pankraesa, operativnih posegih na trebušni slinavki, cistična fibroza ipd.) • Z zdravili spodbujena sladkorna bolezen (npr. po kortikosteroidih, po terapiji HIV, po transplantaciji organov, tiazidni diuretiki ipd.) • V sklopu endokrinopatij (npr. Cushingov sindrom, akromegalija ipd.) • V sklopu nekaterih genetskih sindromov (lipoatrofični diabetes, Wolframov sindrom, Turnerjev sindrom ipd.)

management. Canadian Obesity Network; 2010. Prosto dostopno na: http://www.obesitynetwork.ca/best-weight.

Pod pojmom sladkorna bolezen v ožjem pomenu razumemo

De Luca M, Angrisani L, Himpens J in sod. Indications for surgery

tip 1 ali tip 2 te bolezni, ker ju ima velika večina vseh bolnikov.

for obesity and weight-related diseases: Position statements from

Sladkorna bolezen tipa 1. Pri sladkorni bolezni tipa 1 gre

the International Federation for the Surgery of Obesity and Meta­

večinoma za imunsko povzročeno uničenje celic beta in

bolic Disorders (IFSO). Obes Surg 2016;26:1659.

zato hudo pomanjkanje insulina. V zgodnji fazi bolezni

Agrawal S, ur. Obesity, bariatric and metabolic surgery: A practical

lahko pri več kot 85 odstotkih bolnikov dokažemo navzoč­

guide. 1. izdaja. Springer; 2015.

nost različnih antigenov, med katerimi je glutamin dekar­

AACE/ACE comprehensive clinical practice guidelines form medi­

boksilaza (GAD) navzoča pri večini. Prav tako lahko ugo­

cal care of patients with obesity. Endocr Pract 2016;22 Suppl 3:1–

tovimo številna protitelesa proti antigenom na insulinski

203. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27219496.

celici (ICA), proti insulinu (IAA) in druga protitelesa (npr.

868

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

anti-Zn8 transporter), kar odraža avtoimunsko dogajanje.

kot sicer (glej podpoglavje o nosečnostni sladkorni bolez­

Obstaja tudi redkejša avtoimunska oblika, ki jo imenujemo

ni). Drugačnost teh meril je epidemiološko utemeljena z

počasi potekajoči tip 1 (LADA – latent autoimmune diabe­

mejnimi vrednostmi krvne glukoze, nad katerimi sta bis­

tes in adults). Pojavi se običajno v srednji starosti in poča­

tve­no večji verjetnosti neugodnega izida nosečnosti (raz­

si napreduje, tako da po poteku spominja bolj na bolezen

voj­nih anomalij in makrosomije) in razvoja sladkorne bo­

tipa 2. Ocenjujemo, da gre pri 5 do 10 odstotkih sladkorne

lez­­ni pri materi kasneje v življenju.

bolezni, ki se pojavi po tridesetem letu starosti, za sladkor­ no bolezen tipa 1.

Epidemiologija. V Sloveniji nimamo registra bolnikov s

Redko gre za enako obliko bolezni brez znakov avtoimuno­

sladkorno boleznijo. Na podlagi raziskav Nacionalnega in­

sti (idiopatična oblika).

štituta za javno zdravje pa je za Slovenijo ocenjena preva­

Tipična sladkorna bolezen tipa 1 se praviloma pokaže v

lenca sladkorne bolezni pri osebah, starih nad 15 let, 6,9

mladosti, čeprav zanjo ni starostne omejitve.

odstotka. Velika večina odraslih bolnikov ima sladkorno

Sladkorna bolezen tipa 2 je neprimerno pogostejša in na­

bolezen tipa 2. Prevalenca je v otroškem in adolescentnem

stane zaradi zmanjšanja sposobnosti izločanja insulina, obi­

obdobju nizka, skoraj vsi imajo tip 1. Prevalenca motene to­

čajno pri osebah z zmanjšano občutljivostjo tkiv za insulin.

lerance za glukozo in mejne bazalne glikemije je približno

Tip 2 običajno odkrijemo v asimptomatski obliki v srednji

tolikšna kot prevalenca sladkorne bolezni. Delež neodkritih

ali pozni starosti, ocenjujejo pa, da je pri večini bolnikov

bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 oz. moteno toleranco

navzoč že več let pred odkritjem. Čeprav značilno nastane

za glukozo in mejno bazalno glikemijo je sorazmerno velik.

v starosti, se vse pogosteje pojavlja tudi v otroštvu in zgod­

Sladkorno bolezen tipa 1 običajno odkrijemo pred tridese­

nji odrasli dobi, predvsem v povezavi z debelostjo. Klinične

tim letom starosti. V otroškem in mladostniškem obdobju je

razlike med obema tipoma prikazuje tabela 6.10.

vrh pojavljanja v puberteti, opazno pa je tudi sezonsko ni­

Drugi tipi sladkorne bolezni zajemajo stanja kronične hi­

hanje pojavljanja z vrhom v jesensko-zimskem obdobju. In­

perglikemije, pri katerih je znan vzrok sladkorne bolezni

cidenca v otroškem obdobju v Sloveniji je 9,4/100.000 pre­

(npr. kronični pankreatitis s hudo prizadetostjo celotnega

bivalcev na leto. Opazen je stalen porast incidence za 3,7

organa, ki povzroči tudi izgubo celic beta), ali pa stanja,

odstotka. Skupno število bolnikov s sladkorno boleznijo

pri katerih se sladkorna bolezen pogosteje pojavlja zaradi

tipa 1 v Sloveniji ocenjujemo na 5000. Družinsko pojavlja­

danes še neznanih vzrokov (npr. redki genetični sindromi).

nje tipa 1 ni izrazito, bratje in sestre bolnika zbolevajo v 5 do

Njihov pregled prikazuje tabela 6.9.

6 odstotkih (do 20 odstotkov pri HLA-identičnih), pri mo­

Nosečnostna sladkorna bolezen. Posebno mesto pripada

nozigotnih dvojčkih pa ne zbolijo vsi drugi v paru. V Evro­

gestacijskemu diabetesu ali nosečnostni sladkorni bolezni.

pi je največja prevalenca na severu Evrope in najmanj na

Ta pojem zajema hiperglikemijo, ki ustreza diagnostičnim

jugu (z izjemo Sardinije), v svetu pa je najnižja v ekvatorial­

merilom sladkorne bolezni v nosečnosti in jo odkrijemo v no­

nem pasu in največja na severnem področju (Skandinavija,

sečnosti, po porodu pa izzveni. Diagnostične meje glikemije

Kanada). Slovenija ima srednje veliko incidenco. Vzrok tem

za diagnozo gestacijskega diabetesa so nekoliko drugačne

razlikam sta genetična osnova in delovanje okolja.

Tabela 6.10

Značilnosti sladkorne bolezni tipa 1 in tipa 2

ZNAČILNOST

TIP 1

TIP 2

Običajna starost

Pod 30 let

Nad 30 let

Običajna telesna teža

Normalna

Povečana

Anamneza

Burna

Manj izrazita

Nagnjenost h ketoacidozi

Velika

Majhna

Oblika poslabšanja

Ketoacidoza

Hiperglikemični hiperosmolarni sindrom

Odvisnost od insulina

Zgodnja

Kasnejša

Rodbinska nagnjenost

5–10 %

50 %

Skladnost enojajčnih dvojčkov

50 %

80 %

Pogostnost HLA DR3, DR4

95 %

Ni povečana

Avtoimunske značilnosti

Da

Ne

Pomanjkanje insulina

Absolutno

Relativno

Odpornost na insulin

Ne

Da

INTERNA MEDICINA

869

6 BOLEZNI PRESNOVE Sladkorno bolezen tipa 2 odkrijemo praviloma po štiri­

Diagnoza je zanesljiva pri jasni klinični simptomatiki, zna­

desetem letu starosti, največ okrog 55. leta, po 65. letu pa

čilni za hiperglikemijo, in nedvomno zvečani koncentraciji

manj. Ocenjujejo, da je na svetu okrog 415 milijonov odras­

glukoze v krvi. Če bolnik nima simptomov, je treba dvakrat

lih bolnikov s sladkorno boleznijo, od tega jih ima več kot

ob različnih dnevih laboratorijsko (ne z glukometrom) po­

90 odstotkov sladkorno bolezen tipa 2. Prevalenca sladkor­

trditi hiperglikemijo v območju, ki dokazuje sladkorno bo­

ne bolezni se močno povečuje v populacijah z za to bolezen

lezen. Potrebna je namreč velika zanesljivost diagnoze, ki

dovzetno genetično osnovo, pri katerih se tradicionalni na­

praviloma velja vse življenje.

čin življenja umika modernemu. Vzrok je v pojavljanju de­

Raven glikiranega hemoglobina (HbA1c) nad 6,5 odstot­

belosti, h kateri te populacije nagibajo ob zadostni ponud­

ka kot diagnostični kriterij je mogoče uporabiti le, kadar

bi hrane in opustitvi gibanja. Največji porast incidence se

je v državi na voljo enotna standardizirana metoda z ena­

tako dogaja na Bližnjem Vzhodu, v jugovzhodni Aziji, za­

kimi referenčnimi vrednostmi, ki je dostopna na primarni

hodnem Pacifiku ter v afriških državah. Slovenija ima po­

ravni (kar za Slovenijo še ne drži). Uporaba tega kriterija

dobno prevalenco tipa 2 kot sosednje države.

je privlačna, saj za njegovo določitev ni treba biti tešč. Za dia­gnozo sladkorne bolezni sta v odsotnosti simptomov hi­

POSTAVITEV DIAGNOZE

perglikemije potrebni dve vrednosti nad 6,5 odstotka, po­

Sladkorna bolezen je etiološko heterogena, ima pestro kli­

manjkljivost pa je, da nižja vrednost od 6,5 odstotka ne iz­

nično sliko in je pogosto asimptomatična. Kljub klinič­

ključuje sladkorne bolezni (tabela 6.11). Tudi podatek o

ni heterogenosti so diagnostična merila enotna. Diagnozo

glukozuriji ni uporaben za diagnozo sladkorne bolezni.

ugotovimo na podlagi določanja glukoze v krvi, ne glede na to, ali ima bolnik simptome ali ne. Najznačilnejša opor­ na točka za diagnozo sledi že iz opredelitve bolezni – treba je dokazati hiperglikemijo. Diagnoza ni težka pri jasnih kliničnih znamenjih, npr. pri žeji, poliuriji, hujšanju in hkratni prepričljivo povišani glu­ kozi v krvi. Težje je postaviti diagnozo pri bolniku brez simp­ tomov, če je koncentracija glukoze le nekoliko višja od zgor­ nje meje za zdravo prebivalstvo. V teh primerih upoštevamo merila za mejne vrednosti med patološkim in normalnim območjem, ki so določene na podlagi epidemioloških štu­ dij. Te študije so kot merilo za sladkorno bolezen upošteva­ le tveganje za retinopatijo, ki je specifičen zaplet sladkorne bolezni. Retrogradni pregled predhodnih vrednosti krvne glukoze je omogočil določitev tiste mejne vrednosti glukoze

Tabela 6.11

Glikirani hemoglobin

GLIKIRANI HEMOGLOBIN (HbA1c) nastane ob neencim­ ski vezavi glukoze na molekulo hemoglobina v eritro­ citih. Če je raven glukoze v krvi zvišana, to povzroči in­ tenzivnejšo glikacijo hemoglobina. Odstotek glikiranega hemoglobina odraža glikemično zgodovino zadnjih 2–3 mesecev, kolikor je povprečna življenjska doba eritroci­ tov v kaplji krvi. Glede na večje tveganje za pojav kro­ ničnih mikrovaskularnih zapletov ob HbA1c nad 7 % in relativno majhno povečanje tveganja ob HbA1c do 7 % je postavljena meja za optimalno dolgoročnejše uravna­ vanje glukoze za večino bolnikov pod 7,0 %. HbA1c kot merilo dolgoročne glikemije je lahko lažno višji npr. ob anemiji zaradi pomanjkanja železa ali vitamina B12, lažno nizek pa npr. ob napredovali jetrni ali ledvični okvari, he­ molitični anemiji, po transfuziji.

(bodisi na tešče, po obroku ali zaužitju glukoze), nad katero se pojavi pomembno tveganje za njen nastanek.

Merila za diagnozo

Določanje krvne glukoze na tešče je standardni način za

Sladkorna bolezen. Po merilih, sprejetih v Svetovni zdrav­

postavljanje diagnoze, vendar sladkorna bolezen lahko ob­

stveni organizaciji, gre za sladkorno bolezen, če je glukoza

staja tudi pri mejno zvišani koncentraciji na tešče, izjemo­

v krvi na tešče (brez kaloričnega vnosa vsaj 8 ur) 7,0 mmol/l

ma celo pri normalni.

ali več oz. kadar koli 11,1 mmol/l ali več (tabela 6.12). Podat­

Najblažjo motnjo v presnovi glukoze (ko je ta v plazmi na

ki se nanašajo na glukoza oksidazno laboratorijsko metodo

tešče še normalna ali le blago povečana) ugotavljamo tako,

za določanje glukoze v plazmi venske krvi. Prav tako gre za

da dokažemo nesposobnost organizma, da porast krvne

sladkorno bolezen, če je vrednost 11,1 mmol/l ali več dve uri

glukoze po zaužitju ogljikohidratnega obroka v normal­

po standardizirani oralni obremenitvi s 75 g glukoze.

nem času vrne v normalno območje. S tem dokažemo

Zgornja meja normalne glukoze v krvi na tešče je 6,0 mmol/l.

zmanj­šano toleranco (intoleranco) za glukozo. Standardi­

Področje med 6,1 in 6,9 mmol/l ustreza mejni glukozi v krvi,

ziran diagnostični test za to je oralni glukozni tolerančni

pri katerem lahko podrobneje opredelimo stanje tolerance

test (OGTT). Uporaben je tudi podatek o krvni glukozi po

za glukozo z oralnim glukozno tolerančnim testom. Preisko­

običajnem ogljikohidratnem obroku, če izpolnjuje merila

vanec popije v 5 minutah 2 do 4 dl vode s 75 g glukoze. Gluko­

za diagnozo, kot so opisana v naslednjem odstavku. Bolj

zo v krvi izmerimo pred zaužitjem tekočine in v 120. minuti

izraženo motnjo tolerance za glukozo lahko ugotovimo že z

za tem. Normalno je glukoza v krvi po drugi uri testa pod 7,8

meritvijo glukoze v krvi na tešče.

mmol/l; če je 11,1 mmol/l ali več, gre za sladkorno bolezen.

870

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Motena toleranca za glukozo. Območje glukoze od vključ­

Presejanje na sladkorno bolezen

no 7,8 do vključno 11,0 mmol/l v 120. minuti oralnega glu­

Presejanje na sladkorno bolezen tipa 1 ni smiselno, ker se

kozno tolerančnega testa ni normalno. Posameznik s takim

pokaže sama z izrazito klinično sliko. Odkrivanje v fazi av­

rezultatom ima moteno toleranco za glukozo (MTG).

toimunosti še pred izbruhom bolezni pri osebah z večjim

Mejna bazalna glikemija. Osebe, ki imajo glukozo v krvi na te­

tveganjem (npr. bratje ali sestre obolelih) ni smiselno, ker

šče nad normalno mejo in pod mejo, značilno za sladkorno bo­

še ni niti zanesljive napovedne metode niti možnosti pre­

lezen (6,1 do 6,9 mmol/), imajo motnjo, ki jo imenujemo mejna

prečevanja prehoda v sladkorno bolezen tipa 1.

bazalna glikemija (MBG). Večina bolnikov z moteno toleran­

Presejanje na sladkorno bolezen tipa 2. Presejanje je naj­

co za glukozo ima tudi mejno bazalno glikemijo, vendar je

bolj smiselno v skupinah prebivalstva s povečanim tvega­

pri manjšem številu bolnikov mogoča tudi prva brez druge in

njem za to bolezen. Upoštevati je treba, da je večina ne­

obratno. Te odražajo, katera metabolična motnja je v ospred­

odkritih bolnikov v asimptomatski fazi. Najbolj preprosta

ju – motnja produkcije glukoze ponoči v jetrih, ki določa viši­

metoda odkrivanja sladkorne bolezni je določanje glukoze

no glukoze na tešče, ali motnja sposobnosti izločanja insulina

v krvi na tešče. Osebe, za katere je priporočljivo presejanje

po zaužitju glukoze, ki določa višino glukoze v drugi uri testa.

zaradi sladkorne bolezni, so:

Mejna bazalna glikemija in motena toleranca za glukozo

a) vse starejše od 40 let, posebno če imajo:

sta velikokrat le prehodni stanji v razvoju sladkorne bole­ zni tipa 2. Toleranca za glukozo ni statičen pojav, temveč se

• indeks telesne mase > 25 kg/m2 (oziroma moški obseg

trebuha > 94 cm in ženske > 80 cm),

spreminja v času in v odvisnosti od okoliščin, npr. od spre­

• sladkorno bolezen v prvem kolenu sorodstva,

membe telesne teže, hormonskega stanja v nosečnosti, zdra­

• arterijsko hipertenzijo,

vil, ki vplivajo na toleranco. Ustrezno temu se lahko spreme­

• trigliceride nad 2,2 mmol/l in HDL-holesterol pod 0,9

ni tudi kategorija, ki ji v danem trenutku pripada bolnik.

mmol/l ali zdravljeno hiperlipidemijo; b) tudi mlajše od 40 let, če imajo še dodatne dejavnike tve­

Tabela 6.12

ganja, kot so: Diagnostične vrednosti glukoze v krvi

• anamneza predhodno zvišane glukoze v krvi (npr. ob

terapiji s steroidi),

Glukoza v venski plazmi (mmol/l)

Diabetes zanesljiv

Motena toleranca za glukozo

Mejna bazalna glikemija

Glukoza na tešče

≥ 7,0

–

6,1–6,9

• hujša duševna motnja oz. zdravljenje z antipsihotiki,

Glukoza kadar koli

≥ 11,1

–

–

• anamneza o aterosklerotičnih boleznih srca in žilja,

Glukoza v 120. min OGTT

≥ 11,1

7,8–11,0

–

• ženske s sindromom policističnih ovarijev in ITM 30

Legenda: OGTT – oralni glukoza tolerančni test.

• mejna bazalna glikemija ali motena toleranca za glu­

kozo,

kg/m2, • ženske, ki so imele nosečnostno sladkorno bolezen ali

če so rodile težke otroke (več kot 4 kg). Pogoji za diagnozo. Diagnostiko opravimo, ko je bolnik v nega miokardnega infarkta ipd. Obremenilni test z glukozo

ETIOPATOGENEZA SLADKORNE BOLEZNI NORMALNA HOMEOSTAZA PRESNOVE

izvajamo z upoštevanjem razmer, ki izključujejo moteče de­

Homeostaza presnove je natančno uravnan proces. Presno­

javnike (tabela 6.13). Za otroke in odrasle, težke manj kot 45

va sestoji iz anabolnih in katabolnih procesov. Ti so med

kg, veljajo enaka diagnostična merila, le da količino zauži­

seboj uravnovešeni, tako da je telesna teža stalna in da so

te glukoze določimo glede na telesno težo. Izvajanje testa v

tkiva zadostno oskrbljena z gorivom. Najpomembnejši ana­

nosečnosti je opisano v ustreznem podpoglavju.

bolni in antikatabolni hormon je insulin, katabolni pa so

stabilnem stanju in brez akutnih bolezni, npr. okužbe, akut­

glukagon, adrenalin, kortizol in rastni hormon. Tabela 6.13

Pogoji za izvedbo obremenilnega testa z glukozo

Začetek testa med 7. in 8. uro zjutraj, po 8 urah posta 3 dni pred testom običajna prehrana z dovolj ogljikovih hidratov in brez zdravil, ki motijo toleranco za glukozo

Tvorba, izločanje in mehanizem delovanja insulina. Insu­ lin nastaja v celicah beta Langerhansovih otočkov trebušne slinavke. Prvi proizvod je preproinsulin (109 aminokislin), po odcepitvi dela molekule pa nastane proinsulin (86 ami­

Nekaj tednov stabilno zdravstveno stanje in običajna telesna dejavnost

nokislin). Njegova terciarna struktura se preoblikuje z dvema

Pred testom in med njim brez kajenja in kave, med testom tudi mirovanje

gama A in B. Proinsulin se cepi v insulin (51 aminokislin) in

INTERNA MEDICINA

disulfidnima vezema, ki sta na insulinski molekuli med veri­ vezalni peptid (C-peptid, 31 aminokislin), štiri a ­ minokisline

871

6 BOLEZNI PRESNOVE se pri tem odcepijo. Končni izločki celic beta so insulin (95

Po vezavi insulina pride do avtofosforilacije številnih tiro­

odstotkov), peptid C v ekvimolarni količini in proinsulin (5

zinskih ostankov na znotrajceličnem delu podenote beta,

odstotkov). Z eksocitozo se izločijo v krvni obtok.

aktivacije tirozinske kinaze in tirozinske fosforilacije pro­

Biosinteza insulina v celicah beta izredno občutljivo rea­

teinov, ki so substrati insulinskega receptorja in jih ozna­

gira na spremembe v koncentraciji glukoze. Dražljaj je naj­

čujemo z oznako IRS.

močnejši v zgornjem območju njene normalne koncentraci­

Glukozni prenašalci. Celične membrane so neprehodne

je. Signal za biosintezo (in izločanje) prihaja od receptorja

za glukozo, zato so za prehod potrebni proteinski prena­

za glukozo, ki je na površini celice beta. Poleg glukoze lah­

šalni sistemi. Doslej so odkrili dve družini teh prenašalcev:

ko pospešijo izločanje insulina še druge snovi, kot so ma­

z natrijem povezane prenašalce SGLT1 (sodium-glucose co­

ščobne kisline, ketoni, aminokisline, posebno arginin in

transporter 1) in SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2),

levcin. Izločanje insulina iz celic beta spodbuja tudi inkre­

ki se nahajajo predvsem v prebavilih in ledvicah in delujejo

tin glukagonu podobni peptid-1 (glucagon-like peptide-1,

s pomočjo aktivnega prenosa proti koncentracijskemu gra­

GLP-1), ki ga izločajo celice L tankega črevesa.

dientu glukoze, ter skupino proteinov GLUT, ki delujejo po

Pri zdravi osebi je osnovna (antikatabolna) koncentracija in­

principu olajšane difuzije v smeri koncentracijskega gradi­

sulina približno 10 nmol/l (5 do 15 mE/l). Dnevno se pri 70

enta. GLUT-1 je osnovni glukozni prenašalec z največjo afi­

kg težkem človeku izloči okrog 340 nmol (50 enot) insulina.

niteto za glukozo, posebno pomemben za prenos glukoze

Največja koncentracija je v splanhničnem področju, kamor

prek hematoencefalne bariere in nemotene preskrbe mož­

se insulin izloča iz pankreasa. Pri prvem prehodu skozi jetra

ganov z glukozo. GLUT-4 je glavni glukozni prenašalec, od­

ga 20 do 70 odstotkov jetra odstranijo iz portalne cirkulacije

ziven na insulin, in se primarno nahaja v mišičnih celicah

(ekstrakcija je večja po hranjenju, ko so potrebni večji učinki

in adipocitih. V bazalnih pogojih, ko ni insulinske stimu­

insulina v jetrih). Insulin se v krvi v glavnem nahaja v neve­

lacije, se prenašalec GLUT-4 v 90 odstotkih nahaja v intra­

zani obliki. Za njegovo delovanje je potrebna vezava na spe­

celularnih veziklih. Po insulinski stimulaciji se ravnovesje

cifični receptor (glikoprotein) na površini celice (slika 6.1).

recikliranja spremeni v korist translokacije GLUT-4 iz intra­ celularnih depo veziklov k celični membrani. Sledi zlitje s

Celica B

Insulin

Receptor

S S

plazemsko membrano in končni učinek te reakcije je pove­ čan prehod glukoze skozi celično membrano.

a a 130K 130K

S S b 95K

Metabolizem glukoze in insulinska rezistenca. Na celič­

S S b 95K

Glukoza

ni ravni se odpornost proti insulinu (rezistenca) kaže kot neučinkovitost fizioloških koncentracij insulina, da spod­ budijo glukozni prenos v skeletno mišičje, jetra in maščob­ no tkivo. Vzroki so lahko v zmanjšanem številu insulinskih

-T yr

-

receptorjev na površini celice, zmanjšani znotrajcelični

4

AT P

PO

koncentraciji glukoznih prenašalcev GLUT-4 ali na post­ receptorski ravni. V času mejne bazalne glikemije, motene

AD

P

Celična membrana

Intracelularni encimi, proteini RNA, DNA, sinteza

Mediatorji in/ali fosforilacija

tolerance za glukozo in zgodnje sladkorne bolezni je odpor­ nost proti insulinu predvsem na ravni receptorjev. Z leti pa

Translokacija transporterja za glukozo

Slika 6.1 Shema delovanja insulina na celice

se vse bolj izraža postreceptorska odpornost, ki nato pre­ vladuje. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so našli zmanjšano število receptorjev za insulin in zmanjšano de­ lovanje tirozin kinaze. Toksični učinki hiperglikemije so dodatni razlog za zmanjšanje števila receptorjev. Eden od

Insulinski receptor spada v skupino membransko veza­

mehanizmov toksičnosti je verjetno reverzibilno zaviranje

nih receptorjev tipa tirozinskih beljakovinskih kinaz. Je

tirozin kinaze prek protein kinaze C na receptorski pod­

transmembranski glikoprotein z značilno zgradbo iz dveh

enoti beta. Posledica receptorske motnje je zmanjšana ob­

podenot alfa in dveh podenot beta, povezanih prek disul­

čutljivost za delovanje, kar pomeni, da je za enak učinek

fidnih mostov v heterotetramer. Podenota alfa leži zunaj­

insulina potrebna njegova večja koncentracija. Pri samo

celično in služi za vezavo insulina, medtem ko je podeno­

receptorski motnji je še vedno mogoč maksimalni učinek

ta beta transmembranski protein, ki gleda z enim delom

insulina, vendar na račun njegove večje koncentracije. Is­

v zunajcelični in z drugim delom v znotrajcelični prostor.

točasno je večkrat navzoče tudi moteno delovanje encima

Znotrajcelični del podenote beta vsebuje tirozinsko kinazo.

glikogen sintaze v mišicah, kar količinsko največ prispeva

872

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

k neodzivnosti na insulin. Te okvare so verjetno gensko po­

Metabolični sindrom, ki nastane pri sladkorni bolezni, je

gojene, vse pa prispevajo h globalni neučinkovitosti insuli­

mnogo obširnejši, kot bi lahko sklepali samo po motnji urav­

na v perifernih tkivih.

navanja glukoze. Zajame tudi presnovo maščob, beljakovin, vode in mineralov. Povzroča številne nepravilnosti, npr. mot­

Insulin in metabolizem hranil. Glavno delovanje insulina

njo presnove bazalne membrane kapilar, pericitov, živčnih

kot anabolnega hormona je skladiščenje energije in pospe­

in Schwannovih celic, leče, aterogenezo itn. Posledica so

ševanje celične rasti. Omogoča vstopanje glukoze v nekate­

kronične okvare posameznih organov in organskih sistemov

ra tkiva, v katerih se oksidira, ali se uskladišči kot glikogen

(glej poglavje o kroničnih zapletih sladkorne bolezni).

v mišicah in jetrih. Insulin:

Pri sladkorni bolezni tipa 2, moteni toleranci glukoze in

• zavira sproščanje glukoze iz jeter v kri,

mejni bazalni glikemiji je motnja uravnavanja glukoze

• pospešuje sintezo beljakovin in zavira proteolizo, kar je

samo del obširnejšega patološkega kompleksa. Sinonimi

najpomembnejše za mišice, v katerih je beljakovin največ,

zanj so sindrom X, presnovni ali metabolični sindrom. Ta

• v maščobnem tkivu spodbuja nastanek maščob in zavira

sin­drom je skupek različnih dejavnikov tveganja, ki jim

lipolizo.

je skupna hiperinsulinemija: odpornosti tkiv na insulin,

Izločanje insulina je stalno, vendar pa močno naraste po

zmanjšane tolerance za glukozo, abdominalne (visceralne)

absorpciji hranil po obroku, ko se njegova koncentracija v

debelosti, zvišanega krvnega tlaka ter zvišanih vrednosti

krvi poveča za približno šestkrat. Osnovna zanka delova­

trigliceridov v krvi in znižanih vrednosti HDL (glej poglavje

nja je: dvig koncentracije glukoze → dvig koncentracije in­

Metabolični sindrom).

sulina → posledični padec koncentracije glukoze → posle­ dični padec koncentracije insulina.

SLADKORNA BOLEZEN TIPA 1

Po obroku mešane hrane se pod vplivom insulina zapolni­

Ločimo imunsko povzročeno in idiopatično obliko bolezni.

jo energijske zaloge za takojšnje potrebe v obliki glikogena, dograjujejo se beljakovinske strukture, energijski presežek

Imunsko povzročena sladkorna bolezen tipa 1. Čeprav je

pa se uskladišči v maščobe. Na tešče je zaradi nizke koncen­

klinična slika ob pojavu bolezni običajno močno izražena

tracije glukoze izločanje insulina minimalno, medtem ko

in nenadna, pa je po navadi le končni proces tihega večlet­

je povečano izločanje hormonov s hiperglikemičnim učin­

nega avtoimunskega procesa, ki počasi okvarja celice beta

kom, kar omogoča, da so z glukozo stalno preskrbljene ce­

Langerhansovih otočkov. Dokončna oblika bolezni nastane

lice, ki so odvisne od nje. Vloga glukagona je predvsem za­

v štirih fazah (slika 6.2)

ščita pred hipoglikemijo med obroki, vloga adrenalina pa je

SPROŽILNI DEJAVNIK

varovanje v akutnih stresnih stanjih. Oba sprožita glikoge­ nolizo. Glukokortikoidi inducirajo encime glukoneogeneze in so pomembni pri daljšem stresu. V fiziološkem katabol­

GENETSKA PREDISPOZICIJA

nem stanju je koncentracija katabolnih hormonov visoka,

Izločanje insulina normalno

Metabolični sindrom sladkorne bolezni. Pri znatnem po­ manjkanju insulina (seveda lahko v kombinaciji manjšo od­

Masa celic B

koncentracija insulina pa – čeprav zelo nizka – še vedno dovolj visoka, da katabolizem ne preseže fizioloških mej.

Imunske nenorm.

DIABETES Krvni sladkor normalen

CP+ CP-

Izločanje insulina zmanjšano

zivnostjo perifernih tkiv nanj) so oslabljeni procesi anabo­ lizma, povečani pa so procesi katabolizma. Presnova poteka kakor pri podaljšanem stradanju. Pospešene so lipoliza, proteoliza in glukoneogeneza. V vseh teh procesih nastaja glukoza, katere poraba je zmanjšana zaradi pomanjkanja insulina (ali tudi njegove neučinkovitosti v perifernih tki­

Slika 6.2 Naravni tok propadanja celic B pri tipu 1 sladkorne bolezni Legenda: CP – peptid C (kazalec izločanja insulina).

vih). Glukoza v krvi se začne kopičiti in ko preseže ledvični prag, se izloča v urin. Vodno ravnovesje je zadovoljivo, do­

Dedna nagnjenost. Ob rojstvu je masa celic beta normal­

kler pitje tekočin nadomešča izgubljeno vodo. Pri zelo hu­

na. Nekateri so zaradi dedne nagnjenosti sprejemljivi za

dem pomanjkanju insulina (kot je značilno za bolezen tipa

raz­voj bolezni. Najočitnejša je povezava z geni sistema

1) pride zaradi močno pospešene lipolize do sproščanja ma­

MHC (major histocompatibility complex). Največje tvega­

ščobnih kislin in tvorbe ketonov. Razvija se ketoacidoza, ki

nje za sladkorno bolezen tipa 1 imajo nosilci heterozigotne­

skupaj z dehidracijo ogroža življenje sladkornega bolnika.

ga genotipa DR3/DR4, 90 do 95 odstotkov bolnikov ima pa

INTERNA MEDICINA

873

6 BOLEZNI PRESNOVE vsaj enega od obeh antigenov. Ti (anti)geni niso specifični

je citotoksičen, vendar se zdi, da je ta način malo pomem­

za sladkorno bolezen, saj jih v 50 odstotkih najdemo tudi

ben za propad večine celic beta. Našteta protitelesa niso

pri zdravih osebah. Povezanost med geni sistema HLA, ki

specifična samo za celice beta, temveč tudi za druge celice

sodelujejo pri oblikovanju imunskega odziva, in sladkorno

Langerhansovih otočkov. Druge celice ne propadejo, ker se

boleznijo tipa 1 nas navaja na misel, da je nastanek bolezni

proti njim ne aktivira celična imunost.

povezan z imunskimi mehanizmi. Z nastankom sladkorne

Protitelesa so na vrhuncu imunskega dogajanja navzoča

bolezni tipa 1 povezujejo še polimorfizme promotorja za in­

najbrž pri vseh bolnikih, ob odkritju bolezni pa jih najdemo

sulinski gen in lokuse, povezane s funkcijo celic beta.

pri 90 odstotkih bolnikov. Njihov titer se zniža po enem letu

Čeprav je genetična osnova očitno pomembna, pa vseka­

do dveh. V tej fazi je izločanje insulina že pomanjkljivo in

kor ni edina odločujoča. Drugače si ni mogoče razlagati, da

toleranca za glukozo se slabša, tako da je koncentracija krv­

zboli 30–70 odstotkov enojajčnih dvojčkov, potem ko eden

nega sladkorja lahko občasno nekoliko zvečana. Ta faza je

že ima sladkorno bolezen tipa 1. Za nastanek bolezni je

lahko presenetljivo dolga, tudi do deset let in več.

očit­no pomembno tudi delovanje okolja.

Ko propade 80 odstotkov celic beta, se razvije trajna hiper­

Sprožilec uničenja celic beta iz okolja. Pri bolniku z ded­no

glikemija. Izločanje insulina ni zadostno in se zmanjšuje še

nagnjenostjo začne določen sprožilec proces propadanja

naprej. Kljub počasnemu razvoju je klinična manifestacija

celic beta. Osumljeni so virusi (virus rubele, citomegalo­

burna. Hitro presnovno poslabšanje nastane zaradi pospe­

virus, enterovirusi – npr. coxsackievirus – in virus influen­

šenega slabšanja sekrecijske sposobnosti še živih celic beta.

ce), čeprav dokazi (sezonsko javljanje tipa 1 v času splošnih

Nastane začarani krog, v katerem se povečuje koncentraci­

okužb, po epidemijah) niso trdni.

ja glukoze in zmanjšujeta občutljivost ter število receptorjev

Vpletenost imunskega odziva. Propadanje celic beta po­

za glukozo na celicah beta. Hiperglikemija namreč zmanjša

teka po poti avtoimunskega, za organ specifičnega uniče­

občutljivost in število receptorjev za glukozo, kar dodatno

vanja lastnega tkiva. Langerhansovi otočki so infiltrirani z

zmanjša izločanje insulina in zveča koncentracijo glukoze

limfociti, predvsem z aktiviranimi limfociti T. V krvi najde­

v krvi. Morebitno prehodno povečanje potrebe po insulinu

mo protitelesa proti celici beta in insulinu. Celice beta uni­

(npr. ob okužbi) še dodatno pospeši presnovno poslabša­

čijo v prvi vrsti aktivirani citotoksični limfociti T.

nje, ki se pogosto izrazi s ketoacidozo. Za vzdrževanje življe­

Osnova avtoimunskega procesa je spoznavanje lastnih an­

nja je potrebno trajno nadomeščanje insulina.

tigenov za tuje. Pomoto si razlagamo z izražanjem antige­

Naštete faze so značilne za razvoj bolezni pri večini bolni­

nov razreda II MHC na površini celice beta, kjer ti normal­

kov. Pri 10 odstotkih bolnikov se titer protiteles ne zniža.

no niso navzoči. Če ima celica beta te antigene, pride do

Pri manjšem odstotku bolnikov lahko najdemo še druga av­

učinkovite predstavitve lastnih antigenov (antigen 64 K,

toprotitelesa, govorimo o poliglandularnem avtoimunskem

antigen heat-shock 65 idr.) limfocitom T in sproži se avto­

sindromu s klinično prizadetostjo (ali brez nje) različnih or­

imunski odziv proti celici beta. Za nenormalno izražanje

ganov, npr. ščitnice, nadledvičnih žlez, ovarijev, obščitnic,

antigenov MHC II na celici beta naj bi bili odgovorni zuna­

parietalnih celic želodčne sluznice, hipofize.

nji dejavniki, npr. virusi, toksini ali interferon gama, ki ga

Pri mnogih posameznikih z večjim statističnim tveganjem

izločajo makrofagi ob nespecifičnem vnetju.

za bolezen (predvsem gre za sorodnike v prvem kolenu, po­

Poleg tega k nastanku avtoagresije prispeva spremenjena

sebno če so HLA haploidentični) najdemo protitelesa v vi­

terciarna struktura antigenov razreda II MHC (HLA DQ beta

sokem titru in znake aktivacije celične imunosti. Vendar pa

non-Asp 57) na makrofagih. Sproščeni antigeni iz poškodo­

pri večini ne pride do bolezni.

vane celice beta normalno ne sprožijo avtoimunskega odzi­ va. Neprepoznavanje je povezano z navzočnostjo aspartata

Idiopatična sladkorna bolezen tipa 1

v verigi antigena HLA DQ beta, ki prostorsko ovira vezavo

Ta oblika bolezni je mnogo redkejša kot imunsko povzroče­

lastnih antigenov celice beta v vezalno mesto antigena HLA

na oblika. Gre za obliko bolezni s spremenljivo potrebo po

DQ. Če v molekulski regiji HLA DQ beta ni aspartata, je spo­

insulinu in z genetičnim ozadjem, brez povezave z antigeni

znavanje mogoče in sproži se avtoimunska kaskada.

HLA. Večina bolnikov z idiopatično obliko je afriškega ali

V imunsko aktivni fazi so našli tudi zmanjšano število zaviral­

azijskega porekla.

nih limfocitov T, kar bi lahko omogočilo avtoimunski proces. teles na antigene, ki so sestavni deli citoplazme in mem­

SLADKORNA BOLEZEN TIPA 2, MOTENA TOLERANCA ZA GLUKOZO IN MEJNA BAZALNA HIPERGLIKEMIJA

brane celice beta (ICA – islet cell antibody, ICSA – islet cell

Genska podlaga za razvoj bolezni je precej močnejša kot

surface antibody) in tudi njeni produkti (IAA – insulin au­

pri tipu 1, saj je sopojavnost zbolevnosti med enojajčnimi

toantibody). Del ICA je sposoben aktivirati komplement in

dvojčki skoraj popolna. Gre za poligensko obolenje, ki ga

Vzporedno teče tudi humoralni odziv s tvorbo vrste proti­

874

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

prek epigenetskih modifikacij modulirajo vplivi iz okolja.

generativne spremembe s sorazmerno dobro ohranjenimi

Najpomembnejše epigenetske modifikacije vključujejo me­

celicami beta. Opazno je odlaganje amiloida, ki mu pripi­

tilacijo DNA, modifikacijo histonov in spremembe, poveza­

sujejo tudi morebitno vpletenost v nenormalno delovanje

ne z nekodirajočo RNA. Nastop bolezni ni buren in verjetno

celic beta. K oslabitvi sposobnosti celic beta za izločanje in­

poteka prek faze zmanjšane tolerance za glukozo. Trajna

sulina pripomore tudi kronična hiperglikemija.

hiperglikemija nastaja na treh ravneh; to so:

Odpornost proti insulinu. Pri sladkorni bolezni tipa 2, mo­

• trebušna slinavka, pri kateri je moteno spoznavanje kon­

teni toleranci za glukozo in debelosti so našli vrsto dejav­

centracije glukoze, izločanje insulina pa ni usklajeno s

nikov periferne neodzivnosti. Ta nastane zaradi motenj

spodbujanjem,

na receptorski ali poreceptorski ravni. Pri večini bolnikov

• periferna tkiva (mišične in maščobne celice), v katerih

postanejo celice neodzivne na delovanje insulina,

z boleznijo tipa 2 sta tekom bolezni navadno navzoči obe motnji, njuna izraženost pa se razlikuje od bolnika do bol­

• jetra, v katerih je povečana tvorba glukoze v procesu glu­

nika. Posledica receptorske motnje je zmanjšana občutlji­

koneogeneze zaradi pomanjkljivega zaviranja z insuli­

vost za delovanje insulina, kar pomeni, da je za enak uči­

nom ali povečanega delovanja glukagona.

nek potrebna večja koncentracija. Pri poreceptorski motnji

Trebušna slinavka. Pri zdravi osebi je normalno izločanje

se v celoti zmanjša velikost učinka insulina, saj ga ovirajo

insulina na tešče sorazmerno šibko (pri debelih nekoliko

motnje v prenosu signala, delovanju sistema za prenos glu­

močnejše), po spodbujanju z glukozo pa izdatno. Velikost

koze v celico ali v celičnih presnovnih poteh. Dejansko so

odziva je odvisna od koncentracije glukoze po obremenit­

ugotovili zmanjšanje števila prenašalcev glukoze in njiho­

vi, ta pa je premo sorazmerno odvisna od koncentracije na

ve aktivnosti, motnjo oksidativne poti presnove glukoze in

tešče. Razmerje med odzivom insulina na spodbujanje z

motnjo delovanja glikogen sintaze v mišicah. Prav tej pripi­

glukozo in višino koncentracije glukoze na tešče nakazuje

sujejo velik pomen, saj k neodzivnosti količinsko največ do­

Starlingovo krivuljo insulina (slika 6.3). Pri mejno večji kon­

prinesejo mišice. Glikogen sintaza ureja neoksidativno pot

centraciji nad normalno je odgovor nekoliko izrazitejši, pri

presnove glukoze in zato dopuščajo možnost, da je hiper­

okrog 8 mmol/l pa precej večji od normalnega. Pri večjih

glikemija kompenzacijski mehanizem za upočasnjeno ne­

koncentracijah se niža do izrazito nezadostnega odgovora.

oksidativno in oksidativno presnovo glukoze v celicah. Te okvare so verjetno genetično pogojene, vse pa povzročijo globalno neučinkovitost insulina v perifernih tkivih. Nadzor nad sproščanjem glukoze iz jeter. Normalno insu­ lin in zvečana koncentracija glukoze uspešno zavreta sprošča­

Insulin v krvi

nje glukoze iz jeter. Pri sladkorni bolezni tipa 2 se to ne zgodi. Mogoči vzroki so neodzivnost jetrnih celic na insulin, prene­ hanje učinka glukoze zaradi kronične hiperglikemije ali pa zvečana koncentracija glukagona v krvi (slepota celic alfa za glukozo), ki jo sicer najdemo pri sladkorni bolezni tipa 1 in 2. Normalna toleranca za glukozo

MTG

DIABETES TIPA 2

Glukoza v krvi

Slika 6.3 Starlingova krivulja izločanja insulina pri normalni in moteni toleranci za glukozo in pri tipu 2 sladkorne bolezni Legenda: MTG – motena toleranca za glukozo.

NOSEČNOSTNA SLADKORNA BOLEZEN Nosečnostna sladkorna bolezen je časovno in vzročno po­ vezana z nosečnostjo. Med normalno nosečnostjo se v dru­ gem in tretjem trimesečju poveča odpornost proti insulinu za zagotovitev zadostne količine hranil (glukoze, aminoki­ slin in maščobnih kislin) za optimalno rast ploda. Noseč­

Naravni potek sladkorne bolezni tipa 2 je večinoma preha­

nostna sladkorna bolezen se pa pojavi, ko – verjetno ob

janje skozi naštete faze hiperglikemije. V vsaki fazi je izlo­

predhodni okvari sekretorne zmogljivosti celice B in pred­

čanje insulina nezadostno, saj je hiperglikemija stalno nav­

hodni insulinski rezistenci na ravni postreceptorske okvare

zoča. V zgodnji fazi izdatnejše izločanje neuspešno skuša

insulinske signalizacije – telo nosečnice ni sposobno vzdr­

preseči zvečano neodzivnost perifernih tkiv, v padajočem

ževati normalne koncentracije glukoze v krvi (poglavje No­

delu krivulje pa je izločanje količinsko nezadostno. Ob ve­

sečnostna sladkorna bolezen).

čjih presnovnih zahtevah (debelost) je ta nezadostnost še večja. Pri tem je očitno okrnjeno prepoznavanje glukoze kot

DRUGI TIPI SLADKORNE BOLEZNI

dražljaja, saj so še ohranjeni odgovori na arginin in gluka­

V to skupino spadajo različne oblike sladkorne bolezni, ki

gon. Patohistološka slika Langerhansovih otočkov kaže de­

se pojavljajo v različnih znanih okoliščinah, pri katerih je

INTERNA MEDICINA

875

6 BOLEZNI PRESNOVE vzročna zveza povsem očitna, ali pa gre za pogostejše pojav­

slika pa je vsekakor v skladu s stopnjo presnovne motnje.

ljanje v zvezi z nekaterimi stanji (tabela 6.9). Sočasna ded­

Funkcionalni sindrom. Simptomi so razložljivi z glukozu­

na nagnjenost k motnji tolerance pospeši pojav bolez­ni.

rijo in kroničnim katabolnim stanjem. Glukozurija povzro­

Pri monogenski obliki sladkorne bolezni gre za avtosom­

ča osmotsko diurezo, ki se izrazi z večjo količino urina (poli­

no dominantno bolezen z okvaro gena, ki je ključno pove­

urija), uriniranjem ponoči (nikturija), posledično izsušitvijo,

zan z metabolizmom glukoze (npr. hepatocyte nuclear fac­

ki vzdržuje stalno žejo in občutek suhih ust. Tako kronična

tor alfa, HNF1-alfa). Zato se sladkorna bolezen manifestira

izsušitev kot katabolizem povzročata utrujenost in zmanj­

zgodaj, navadno pred petindvajsetim letom starosti, v dru­

šanje telesne teže. Nekateri bolniki omenjajo tudi povečan

žini je prisotna vsaj v dveh generacijah, oboleli imajo na­

apetit. Pri ženskah je pogost genitalni pruritus zaradi glivič­

vadno normalno težo.

nega vulvovaginitisa, pri moških pa balanitis. Hiperglikemi­

Sladkorna bolezen MODY (angl. maturity onset diabetes of

ja lahko povzroča motnje vida zaradi motnje refrakcije leče.

the young) je sicer po obnašanju bolj podobna sladkorni

Pri zelo izraženem pomanjkanju insulina se katabolizem

bolezni tipa 2, oboleli imajo dolga leta dobro urejeno glike­

lahko stopnjuje do ketoacidoze (predvsem pri tipu 1), ki na­

mijo ob peroralnem zdravljenju. Znanih je več vrst mutacij,

stane zaradi nebrzdane lipolize, ali do hiperglikemičnega

ki povzročijo monogensko sladkorno bolezen.

hiperosmolarnega sindroma (predvsem pri tipu 2), pri ka­

Vzrok sladkorne bolezni je očiten po uničenju trebušne sli­

terem je v ospredju klinične slike huda izsušenost (glej po­

navke zaradi nekrozantnega ali kroničnega pankreatiti­

glavje o akutnih zapletih).

sa, karcinoma ali po kirurški pankreatektomiji, saj gre za

Organski sindrom. Simptomi in znaki so odvisni od vrste

zmanjšanje mase celic beta.

kroničnega zapleta. Posebno pri bolezni tipa 2 so kronični

Pri okrepljenem izločanju insulinu nasprotnih hormonov

zapleti sladkorne bolezni pogosto navzoči že ob diagnozi,

(adrenalina pri feokromocitomu, tiroksina pri hipertirozi,

kar kaže na dolgo navzočo bolezen v asimptomatični obliki.

glukokortikoidov pri hiperkorticizmu, rastnega hormona

Nevrološka simptomatika se lahko pojavi v kateri koli obli­

pri akromegaliji) je vzrok hiperglikemije njihovo delovanje

ki kot prvi znak bolezni, posebno pri bolezni tipa 2 (pri ka­

v tkivih, ki je nasprotno insulinu. Podobni učinki se pojavi­

teri je ob ugotovitvi bolezni lahko navzoča v približno 15

jo pri uporabi glukokortikoidov. Sladkorna bolezen zaradi

odstotkih). Najpogosteje gre za periferno senzorično po­

drugih zdravil je po patogenezi manj jasna. Tiazidni diu­

linevropatijo s simetrično izgubo občutka za dotik, bol­

retiki verjetno oslabijo izločanje insulina s hipokaliemijo

nik ima lahko tudi parestezije in pekoče bolečine distalne­

(znižana koncentracija kalija ovira izločanje insulina).

ga dela spodnjih okončin, posebno na stopalih. Prehodna

Vzročna povezava z nekaterimi genetičnimi sindromi, pri

pareza možganskih živcev je lahko prvi znak sladkorne

katerih je sladkorna bolezen pogostejša (Turnerjev, Kline­

bolez­ni, prav tako akutni zastoj urina pri ženskah zaradi

felterjev, Laurence-Bardet-Moon-Biedlov sindrom, Fried­

avtonom­ne nevropatije mehurja.

reichova ataksija), ni znana, debelost in dedno nagnjenje

Diabetična retinopatija je lahko navzoča ob odkritju bolez­

pa sta pri nekaterih prav gotovo pomembna.

ni pri 5 do 10 odstotkih bolnikov z boleznijo tipa 2. Enako velja za sivo mreno.

KLINIČNA SLIKA

Ni redko, da ugotovimo hiperglikemijo šele ob preiskavah

Klinično sliko sladkorne bolezni sestavljajo simptomi in

v zvezi z aterosklerotičnimi boleznimi, ki se kažejo v obliki

znaki, ki nastanejo zaradi presnovne motnje (funkcionalni

klavdikacij ali gangrene spodnjih okončin, ishemične mož­

sindrom) in kroničnih zapletov sladkorne bolezni (organ­

ganske kapi ali srčnega infarkta. Znano je, da ima le tretji­

ski sindrom).

na bolnikov s srčno-žilnimi boleznimi in prej neznano slad­

Navzočnost in teža klinične slike ob odkritju bolezni sta od­

korno boleznijo normalno toleranco za glukozo. Ostali dve

visni od stopnje izraženosti bolezni in od njenih kroničnih

tretjini imata neprepoznano sladkorno bolezen ali mejno

zapletov, ki so lahko že razviti, ko ugotovimo sladkorno bo­

bazalno glikemijo oz. moteno toleranco za glukozo.

lezen. Oboje je odvisno od tipa sladkorne bolezni. Tip 1 se

Odsotnost klinične slike ne izključuje sladkorne bolezni.

večinoma pojavi z burno presnovno sliko, ki se lahko stop­

Mnogo bolnikov z boleznijo tipa 2 ali moteno toleranco za

njuje do ketoacidoze. Kroničnih zapletov ni še kakih pet let

glukozo (pa tudi z nosečnostno ali drugimi vrstami slad­

po začetku bolezni. Nasprotno se bolezen tipa 2 pokaže z

korne bolezni) odkrijemo pri sistematskih pregledih ali

blago in počasno presnovno simptomatiko, pogosto pa so

povsem naključno pri pregledih zaradi drugih bolezni, še

navzoči že tudi kronični zapleti. Mnogo bolnikov s tipom 2

toliko bolj pogosto pri tistih, ki jim je pridružena, npr. pri

je ob odkritju brez simptomov, ker nimajo glukozurije ali pa

kroničnem pankreatitisu, akromegaliji, Cushingovi bolez­

je ta premalo obilna, da bi bolniku povzročala težave. Dru­

ni, avtoimunski endokrinopatiji (hipertirozi, Addisonovi

ge oblike sladkorne bolezni se kažejo različno, presnovna

bo­lezni) itn.

876

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Pri odkritju sladkorne bolezni se značilni bolnik močno

ja) in diabetična nevropatija (s sladkorno boleznijo povzro­

razlikuje glede na oba osnovna tipa bolezni. Pri tipu 1 je

čena okvara živčevja). Ti zapleti so specifični za sladkorno

mlad in shujšan, pogosto visoke rasti. Pri tipu 2 gre tipič­

bolezen. Sladkorna bolezen in arterijska hipertenzija sta

no za starejšo osebo z značilno velikim obsegom trebuha

povsod, ne le v razvitem svetu, vodilna vzroka za končno

(80 odstotkov je debelih), pogosteje žensko, ki ima zaradi

ledvično odpoved. V razvitem svetu je diabetična retinopa­

debelosti abdominalnega tipa androidno obliko trupa. Po­

tija med najpogostejšimi vzroki slepote, ki bi jo bilo mogo­

zorni smo na podatke o telesni teži – kdaj je nastopilo po­

če preprečiti. Sladkorni bolniki s kardiovaskularno avto­

večanje telesne teže, maksimalna teža, namerno/nenamer­

nomno nevropatijo so ogroženi za motnje srčnega ritma in

no hujšanje. Več kot 50 odstotkov novo odkritih bolnikov s

nenadno srčno smrt.

sladkorno boleznijo tipa 2 ima hkrati tudi arterijsko hiper­ tenzijo in motnjo v presnovi maščob.

Etiopatogeneza. Pri nastanku kroničnih zapletov sladkor­

Posebnosti pri telesnem pregledu pri bolniku s sladkor­

ne bolezni je ključnega pomena kronična hiperglikemija, ki

no boleznijo. Poleg celovitega kliničnega pregleda po­

povzroča ponavljajoče akutne spremembe v celičnem me­

sebno pozornost namenjamo telesni teži, indeksu telesne

tabolizmu in kumulativne dolgoročne spremembe stabil­

mase in obsegu trebuha. Opredeljujemo prisotnost orto­

nih makromolekul. Dodatno vlogo igrajo neodvisni dejav­

statske hipotenzije, posebno natančno pregledamo mesta

niki, kot npr. hipertenzija in hiperlipidemija ter genetsko

aplikacije insulina ter stopala in noge. Pregled nog je sicer

pogojena občutljivost. Učinki hiperglikemije se najizrazite­

podrobno opisan v podpoglavju Diabetična noga. Glede na

je kažejo na treh vrstah celic: kapilarnih endotelijskih ce­

to, da so pri bolnikih s sladkorno boleznijo pogosteje pri­

licah očesne mrežnice, mezangijskih celicah v ledvičnem

zadeti zobje in dlesni, ne pozabimo opraviti tudi pregleda

glomerulu ter nevronih in Schwannovih celicah v perifer­

ustne votline.

nih živcih. Zdi se, da te celice v nasprotju z večino drugih telesnih celic, ki so prav tako izpostavljene kroničnemu hi­ perglikemičnemu okolju, ne morejo zmanjšati transporta

KRONIČNI ZAPLETI

glukoze v celico. Zaradi zvečane oksidacije glukoze se v mi­ tohondrijih zveča produkcija superoksidnih anionov, kar

UVOD

čezmerno aktivira štirih mehanizme: poliolne poti, znotraj­

Sladkorna bolezen spada med najpogostejše kronične bo­

celično tvorbo prekurzorjev produktov končne glikacije

lezni v razvitem svetu. Obolevnost in umrljivost sladkor­

(angl. advanced glycation end products, AGE), aktivacijo

nih bolnikov sta večji kot pri ljudeh brez sladkorne bolezni.

proteinske kinaze C in heksozaminsko pot.

Mnogo bolj kot akutna poslabšanja ogrožajo sladkorne bol­

Za razliko od mikroangiopatičnih zapletov so v etiopatoge­

nike kronični zapleti.

nezo makroangiopatičnih vpleteni še drugi dejavniki, med katerimi je najpomembnejša odpornost proti insulinu. Pri

Razdelitev. Kronične zaplete sladkorne bolezni v grobem

osebah z normalno toleranco za glukozo je tudi po korekci­

razdelimo na mikro- in makroangiopatične (sinonima mi­

ji za enajst znanih kardiovaskularnih dejavnikov tveganja

krovaskularni in makrovaskularni zapleti).

tveganje za bolezni srca in ožilja kar dvakrat večje pri tistih

Makroangiopatični zapleti (cerebralna in koronarna ma­

z odpornostjo proti insulinu kot pri tistih brez nje. Posledi­

kroangiopatija ter makroangiopatija arterij udov) za slad­

ca odpornosti proti insulinu je zvečan pretok prostih ma­

korno bolezen niso specifični, gre za pospešen proces

ščobnih kislin iz adipocitov v arterijske endotelne celice,

ateroskleroze. Sladkorni bolniki so dva- do trikrat bolj

zato se zveča oksidacija prostih maščobnih kislin v mito­

ogroženi za bolezni srca in ožilja, ki sicer v splošni popu­

hondrijih, kar enako kot zvečana oksidacija glukoze prive­

laciji prizadenejo 20–25  odstotkov ljudi. Tveganje za gan­

de do zvečane tvorbe prostih radikalov, s tem pa do aktiva­

greno in amputacijo okončine pri sladkornih bolnikih je

cije istih štirih mehanizmov, kot so navedeni zgoraj.

kar 15-krat večje kot pri ljudeh brez sladkorne bolezni, saj

Pri nastanku kroničnih zapletov sladkorne bolezni igrajo

je skoraj polovica netravmatskih amputacij spodnje okon­

pomembno vlogo tudi drugi dejavniki tveganja: arterijska

čine opravljenih pri sladkornih bolnikih.

hipertenzija, hiperlipidemija, kajenje, debelost.

Mikroangiopatični zapleti. Sladkorna bolezen poškoduje tudi drobno žilje, zato ta skupek bolezni imenujemo mikro­

Presejalne teste na kronične zaplete napravimo ob odkrit­

vaskularni zapleti sladkorne bolezni. Mikrovaskularni za­

ju sladkorne bolezni tipa 2 ter od petega leta trajanja slad­

pleti so diabetična ledvična bolezen (s sladkorno bolezni­

korne bolezni tipa 1 dalje. Če so izvidi normalni, jih nato

jo povzročena ledvična bolezen), diabetična retinopatija

ponavljamo enkrat letno. Ko se pojavijo zapleti, potrebu­

(s sladkorno boleznijo povzročena okvara očesnega ozad­

jejo bolniki kakovostno in pravočasno zdravljenje, da bi

INTERNA MEDICINA

877

6 BOLEZNI PRESNOVE preprečili najhujše stopnje kroničnih zapletov, kot so mož­

terapevtskimi pristopi že ireverzibilne. Glomerulna fil­

ganska kap, miokardni infarkt, odpoved ledvic, ki potrebu­

tracija začne upadati in približno polovica bolnikov po­

je nadomestno zdravljenje, slepota in amputacije. Nujna je

trebuje nadomestno zdravljenje v naslednjih sedmih do

celostna obravnava bolnika in energično zdravljenje vseh

desetih letih.

dejavnikov tveganja. Diabetična ledvična bolezen pri bolniku s sladkorno bo­

DIABETIČNA LEDVIČNA BOLEZEN

leznijo tipa 2 ima podobne stopnje, vendar ima nekatere

Opredelitev. Diabetična ledvična bolezen je vodilni vzrok

druge značilnosti.

za končno ledvično odpoved. Povezana je z zelo velikim

• Skoraj v polovici primerov se pojavlja brez zvečane albu­

tveganjem za bolezni srca in ožilja. Skoraj vsi bolniki ima­

minurije.

jo tudi diabetično retinopatijo. Lahko jo preprečujemo z

• Zmerno ali zelo zvečana albuminurija oz. proteinurija je

intenzivnim zdravljenem krvnega tlaka in hiperglikemije.

lahko navzoča že ob odkritju sladkorne bolezni, saj na­

Odkrijemo jo lahko zelo zgodaj z določanjem ocenjene glo­

tančnega začetka sladkorne bolezni tipa 2 večinoma ne

merulne filtracije oz. serumskega kreatinina in albuminu­

poznamo.

rije oz. proteinurije. Bolniki z makroalbuminurijo oz. pro­

• Zmerno zvečana albuminurija je slabši napovedni dejav­

teinurijo so podskupina bolnikov z najkrajšim preživetjem.

nik za napredovanje ledvične bolezni kot pri sladkorni bolezni tipa 1, saj je lahko posledica arterijske hiperten­

Etiopatogeneza. Osnovni patogenetski mehanizem je kro­ nična hiperglikemija. Različni rastni dejavniki, angioten­

zije, srčnega popuščanja in drugih dejavnikov, ki so po­ gosteje navzoči pri sladkorni bolezni tipa 2.

zin II, endotelin in AGE so vpleteni v njen nastanek. Prva

• Arterijska hipertenzija je pogosto pridružena sladkorni

patofiziološka sprememba je spremenjeno razmerje med

bolezni tipa 2, zato je pogosteje pridružena tudi zmerno

konstrikcijo aferentne in eferentne arteriole, čemur sledi

oz. visoko zvečani albuminuriji oz. proteinuriji. Arterij­

glomerulna hiperperfuzija in hiperfiltracija. Prizadeta je

ska hipertenzija v tej povezavi ni posledica diabetične

tudi bazalna membrana glomerula, ki je bolj prepustna za

ledvične bolezni.

male molekule velikosti albuminov. Ledvično telesce v ce­

Bolniki s sladkorno boleznijo imajo pogosto hiporeninemi­

loti se poveča, poveča se količina zunajceličnega matriksa,

čni hipoaldosteronizem, zaradi česar nagibajo k hiperkalie­

zadebeli se bazalna membrana, poveča se mezangij, v na­

miji že spontano ali ob uvedbi zaviralcev angiotenzin­ske

predovanju bolezni se pojavi vse več fibroze. Podobni pro­

konvertaze. Večje je tudi tveganje za kontrastno nefropa­

cesi potekajo tudi na ravni ledvičnih tubulov. Kajenje moč­

tijo, še posebno če je diabetični ledvični bolezni pridruže­

no pospešuje slabšanje ledvičnega delovanja.

na dehidracija.

Stopnje ledvične bolezni

Klinična slika. Diabetična ledvična bolezen je klinično ne­

Diabetična ledvična bolezen pri bolniku s sladkorno bo­

ma vse do pojavov zapletov kronične ledvične bolezni.

leznijo tipa 1 ima več stopenj. • V prvem letu sladkorne bolezni sta navzoči hiperperfuzi­

Diagnoza. Pri bolniku s sladkorno boleznijo tipa 2 želimo

ja ledvičnih telesc in hipertrofija ledvice, glomerulna fil­

na podlagi kliničnih in laboratorijskih podatkov ter klinič­

tracija je zvečana.

nega poteka oceniti verjetnost, da ima diabetično ledvič­

• V prvih petih letih se glomerulna filtracija normalizira,

no bolezen ali kronično ledvično bolezen druge vrste (ta­

zadebeli se glomerulna bazalna membrana, ledvično te­

bela 6.14). Velik delež bolnikov s sladkorno boleznijo tipa

lesce hipertrofira, razširi se volumen mezangija.

2 ima kronično ledvično bolezen brez albuminurije oz. pro­

• Pet do deset let po začetku sladkorne bolezni se pri pri­

teinurije. Za dokončno diagnozo bi bila potrebna ledvična

bližno tretjini bolnikov pojavi prekomerno izločanje

biopsija, ki pa jo opravimo le izjemoma, in sicer takrat ka­

albumina z urinom, kar imenujemo zmerno zvečana al­

dar sumimo na drugo ledvično bolezen, za katero obsta­

buminurija (prej mikroalbuminurija). To je prvi klinično

ja specifično zdravljenje. Pri sladkorni bolezni tipa 1 ob ti­

očiten znak diabetične ledvične bolezni in je pomemben

pičnem kliničnem poteku in sočasni diabetični retinopatiji

napovedni dejavnik za napredovanje diabetične ledvič­

laže ugotovimo diagnozo diabetične ledvične bolezni.

ne bolezni. Krvni tlak se poveča, vendar je večinoma še v normalnem območju. • V naslednjih letih albuminurija narašča v območje ze­

Presejalna testa sta merjenje albuminurije in izračunava­ nje ocenjene glomerulne filtracije.

lo zvečane albuminurije (prej makroalbuminurija). Na

Albuminurijo vrednotimo z določanjem razmerja med kon­

tej stopnji so strukturne spremembe ledvice z običajnimi

centracijama albumina in kreatinina v srednjem curku dru­

878

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

gega jutranjega vzorca urina ali v naključnem vzorcu. Glede

ledvične bolezni; pri izbiri zdravil uporabljamo zdravila, ki

na visoko biološko variabilnost je potrebnih več določitev.

so glede na preostalo ledvično delovanje še dovoljena oz.

Ukrepanje:

ustrezno prilagodimo odmerke. Tveganje za hipoglikemijo

• razmerje albumin/kreatinin pod 3 g/mol: normoalbumi­

je pri teh bolnikih večje.

nurija, presejanje ponovimo čez eno leto;

Ciljni krvni tlak je za večino bolnikov nekoliko nižji kot za

• razmerje albumin/kreatinin 3 g/mol ali več: izključimo

bolnike brez sladkorne bolezni, to je 140/85 mmHg ali manj.

okužbo sečil in določimo razmerje v treh vzorcih urina,

Pri stalni proteinuriji sistolni tlak znižamo pod 130 mmHg,

v obdobju treh do šestih mesecev. Kadar sta dve od treh

če ob tem lahko zagotovimo redno spremljanje glomerulne

vrednosti v območju od 3 do 30 g/mol, ima bolnik zmer­

filtracije. Shemo zdravljenja uredimo tako, da ne prihaja do

no zvečano albuminurijo. Kadar sta dve od treh vrednosti

hipotenzivnih obdobij. Zdravili izbora sta zaviralec angio­

30 g/mol ali več, ima bolnik zelo zvečano albuminurijo.

tenzinske konvertaze ali antagonist angiotenzinskih recep­ torjev, za doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka pa je

Ocenjeno glomerulno filtracijo izračunajo v laboratoriju

treba v večini primerov kombinirati več zdravil. Zaviralec

praviloma z uporabo enačbe CKD-EPI, ki sporoči izračuna­

angiotenzinske konvertaze ali antagonist angiotenzinskih

no vrednost skupaj z izmerjeno koncentracijo serumskega

receptorjev lahko uvedemo tudi pri bolnikih z normalnim

kreatinina. Pri izračunu je treba upoštevati tudi omejitve,

krvnim tlakom in zvišano albuminurijo nad 30 g/mol.

ko izračun ni dovolj točen, predvsem starost (nad 75 let)

Dislipidemijo zdravimo s statini.

(več v poglavju Bolezni ledvic). Za postavitev diagnoze sta

Pri ocenjeni glomerulni filtraciji pod 30 ml/min/1,73 m2

potrebni dve vrednosti vsaj tri mesece narazen.

omejimo vnos beljakovin na 0,8 g na kilogram telesne teže dnevno. Bolnikom z večjim tveganjem za napredovanje

Tabela 6.14

Kriteriji, po katerih se odločamo, ali ima bolnik s kronično ledvično boleznijo dia­ betično ledvično bolezen

Diabetična ledvična bolezen je verjetnejša, kadar:

• ima bolnik zelo zvečano albuminurijo oz. zmerno

zvečano albuminurijo in hkrati diabetično retinopatijo.

Diabetična ledvična bolezen je manj verjetna, kadar:

kronične ledvične bolezni odsvetujemo dnevni vnos belja­ kovin nad 1,3 g na kilogram telesne teže dnevno. Hemodializno zdravljenje je pri sladkorni bolezni poveza­ no z večjim številom zapletov (hipotenzije zaradi avtonom­ ne nevropatije, težka konstrukcija arteriovenske fistule, pospešeno slabšanje diabetične retinopatije); umrljivost

• bolnik nima diabetične retinopatije, • je glomerulna filtracija majhna ali se hitro zmanjšuje, • se proteinurija hitro povečuje ali je navzoč nefrotski

zaradi bolezni srca in ožilja je večja kot pri bolnikih brez

• je hipertenzija refraktrarna, • je navzoč aktiven urinski sediment, • so navzoči simptomi in znaki za druge sistemske

posebno kadar gre za sočasno transplantacijo trebušne sli­

sindrom,

sladkorne bolezni in je glavni vzrok smrti teh bolnikov. Transplantacija ledvice je dobra terapevtska možnost, še navke in je mogoče v centrih, ki lahko zagotovijo ustrezno

bolezni,

oskrbo.

po uvedbi zaviralcev reninangiotenzinskega sistema.

DIABETIČNA RETINOPATIJA

• se glomerulna filtracija zniža za več kot 30 odstotkov

Opredelitev. Gre za kronično okvaro mrežnice, ki je pogost Kadar ugotovimo kronično ledvično bolezen, ji določimo

zaplet sladkorne bolezni in je najpogostejši vzrok slepote

stopnjo in ukrepamo, kot je obširneje opisano v poglavju o

med delovno aktivnimi.

ledvičnih boleznih. Etiopatogeneza. Patomorfološko gre za izgubo pericitov, Zdravljenje. Vsak bolnik naj pozna stanje svojih ledvic in

kar oslabi tesne stike med endotelnimi celicami kapilar. Po­

načrt nadaljnjega ukrepanja. Spodbujamo samooskrbo na

sledice so povečana prepustnost žilja mrežnice, spremem­

področju zdravljenja glikemije, krvnega tlaka, dislipidemi­

be v krvnem pretoku in spremembe mikrožilja, rezultat pa

je, svetujemo zdravo prehranjevanje, gibanje, skrb za ciljno

je ishemija mrežnice. Odziv na ishemijo je neovaskulariza­

telesno težo in odsvetujemo kajenje. Ukrepe uvedemo gle­

cija. Novonastalo žilje je manj kakovostno in rado zakrva­

de na stopnjo kronične ledvične bolezni, načrtujemo pravo­

vi. Nastanejo krvavitve v steklovino, fibroza in nato odstop

časne ponovne klinične in laboratorijske preglede, da lahko

mrežnice. Ključni dejavniki tveganja so trajanje sladkorne

ocenimo hitrost napredovanja ledvične bolezni, diagnosti­

bolezni, kronična hiperglikemija in arterijska hipertenzija.

ciramo in zdravimo zaplete ledvičnega popuščanja ter pra­ vočasno začnemo s pripravo na nadomestno ledvično zdrav­

Stopnje. V tabeli 6.15 je razvrstitev diabetične retinopatije.

ljenje. Več o tem v poglavju o ledvičnih bolez­nih.

Navedeno je poenoteno poimenovanje s kraticami.

Ciljni HbA1c je za večino bolnikov enak kot za bolnike brez

Neproliferativna diabetična retinopatija je lahko lahka

INTERNA MEDICINA

879

6 BOLEZNI PRESNOVE (R1a), zmerna (R1b), težka (R1c) in zelo težka (R1c), pri ka­

Klinična slika. Diabetična retinopatija lahko dolgo poteka

terih najdemo na očesnem ozadju mikroanevrizme, manj­

brez simptomov, spremembe na mrežnice nastajajo poča­

še krvavitve in mehke eksudate, ob napredovanju bolezni

si, lahko samo na enem očesu, zato se jih bolnik ne zaveda.

se pojavijo spremenjene vene, intraretinalne mikrovasku­

Prvi simptom je lahko lokaliziran izpad vidnega polja za­

larne anomalije ter številnejše in obsežnejše krvavitve. V

radi krvavitve ali odstopa mrežnice. Nenadno poslabšanje

tem stadiju diabetične retinopatije se lahko pojavi maku­

vida je lahko posledica krvavitve v steklovino pri že napre­

larni edem, ki pomembno okvari vid.

dovali proliferativni diabetični retinopatiji. Meglen vid se

Proliferativna diabetična retinopatija je lahko zgodnja

lahko pojavi zaradi makularnega edema. Diferencialno dia­

(R2a), z visokim tveganjem (R2b) in napredovala (R2c), ka­

gnostično je treba upoštevati možnost katarakte, ki je pri

tere glavna značilnost je neovaskularizacija očesnega ozad­

sladkorni bolezni pogostejša.

ja. Neovaskularizacija je lahko prisotna ob žilnih lokih ali na papili, lahko povzroči krvavitev v steklovino ali odstop

Diagnoza. Presejalni test za diabetično retinopatijo je pre­

mrežnice. Tudi tej stopnji je lahko pridružen edem makule.

gled očesnega ozadja, metoda izbora je slikanje očesnega

Slepota lahko nastane ob progresiji diabetične retinopatije

ozadja s fundus kamero, ki se v Sloveniji sistematično iz­

zaradi sprememb v makuli pri napredovalem makularnem

vaja v centrih za presejanje za diabetično retinopatijo. Če

edemu ali v sklopu proliferativne diabetične retinopatije z

je izvid normalen, je potreben pregled enkrat na leto. Po­

odstopom makule.

gostejši pregled je potreben, če ima bolnik visoko tveganje za napredovanje bolezni (hitro znižanje koncentracije glu­

Tabela 6.15

Mednarodna klasifikacija diabetične reti­ nopatije (Royal College of Ophthalmologists. 1997. Guidelines for the management of diabetic retinopathy, London)

koze v krvi, neurejena arterijska hipertenzija, ledvična od­ poved, nosečnost). Zdravljenje je potrebno, če ima bolnik težko ali zelo težko neproliferativno diabetično retinopati­

Brez DR R0

Brez kliničnih znakov, značilnih za DR

jo, edem makule ali proliferativno diabetično retinopatijo.

Lahka NPDR R1a

Vsaj ena ali več mikroanevrizem Ne vključuje drugih kliničnih značilnosti

fijo T in s fluoresceinsko angiografijo.

Zmerna NPDR R1b

Krvavitve, mikroanevrizme Mehki eksudati (­ishemija ­aksonske plasti mrežnice) Venske abnormnosti, IRMA (intrareti­ nalne mikrovaskularne anomalije) Ne vključuje kliničnih ­znakov težke in zelo težke NDR

Težka NPDR R1c

Makularni edem potrdimo z optično koherenčno tomogra­ Poseben pojav je poslabšanje vida ob odkritju sladkorne bolezni in začetnem zdravljenju glikemije; to poslabšanje vida se izraža kot zamegljen vid. Pripisujemo ga prehod­ nim spremembam v lomnosti leče zaradi kopičenja sorbito­ la. Težave praviloma minejo v nekaj dneh ali tednih. Zdravljenje. Napredovanje bolezni uspešno zaviramo z

Krvavitve, mikroanevrizme v vseh štirih kvadrantih ali venske ­abnormnosti v dveh ali več kvadrantih ali IRMA v vsaj enem kvadrantu

zdravljenjem hiperglikemije, arterijske hipertenzije in dis­

Zelo težka NPDR R1c

Vsaj dve od meril za težko NPDR

betični makularni edem zdravimo z intravitrealno aplika­

Zgodnja PDR R2a

NV Ne vključuje meril kliničnih spre­ memb, značilnih za PDR z visokim tveganjem in napredovalo PDR

PDR z visokim tveganjem R2b

NV papile, ki obsega več kot četrtino premera papile NV papile in ­krvavitev pred mrežnico ali v steklovini ali NV ob krvnih žilah, ki ­obsega več kot polovico p ­ remera papile in krvavitev pred mrežnico ali v steklovino

Napredovala PDR Očesno ozadje ­nepregledno ­zaradi R2c krvavitev pred mrežnico ali v steklovino Odstop mrežnice v makuli Legenda: DR – diabetična retinopatija, NPDR – neproliferativna diabetična retinopatija, PDR – proliferativna diabetična retinopatija, NV – neovaskularizacija papile.

880

lipidemije. Zdravljenje potrebujejo bolniki z edemom ma­ kule, s težko ali z zelo težko neproliferativno diabetično retinopatijo ali s proliferativno diabetično retinopatijo. Dia­ cijo zaviralcev žilnega endotelnega rastnega dejavnika (VEGF) ali glukokortikoidov. Težko, zelo težko neprolifera­ tivno ali proliferativno diabetično retinopatijo zdravimo z lasersko fotokoagulacijo mrežnice, včasih tudi v kombina­ ciji z intravitrealno farmakoterapijo. V nekaterih stanjih je za ohranjanje vida uspešna tudi ope­ rativna terapija, npr. vitrektomija. Zdravljenje z acetilsali­ cilno kislino v antiagregacijskem odmerku ne poveča tve­ ganja za krvavitev v oko. Če bolnik oslepi, potrebuje čim boljšo rehabilitacijo. Nosečnice s prednosečnostno sladkorno boleznijo naj pre­ gled po možnosti opravijo še pred zanositvijo ter v 28. ted­ nu, ob predhodno prisotni diabetični retinopatiji pa pogo­ steje ter tudi šest mesecev po porodu. Hitra optimizacija visokih glikemij, če je takšno klinično stanje, naj se opravi

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

šele po oftalmološkem pregledu, saj se lahko ob hitrem zni­

in ima ključno vlogo pri razvoju diabetičnega stopala. Za­

ževanju glikemije prehodno poslabša diabetična retinopa­

njo je značilna simetrična in od dolžine nevrona odvisna

tija, zato lahko v tem primeru opravimo profilaktično laser­

prizadetost senzoričnih in motoričnih živcev. Pojavi se na

sko fotokoagulacijo.

distalnih delih spodnjih okončin, zgornje okončine zajame redko. Širi se proksimalno po vzorcu nogavic-rokavic.

Preventiva. Pomembno je, da bolniku pojasnimo tveganje

Okvara perifernega senzoričnega živčevja se razvija

za pojav diabetične retinopatije in s tem povezanega po­

postop­no in je v več kot 50 odstotkih asimptomatska. Kaže

slabšanja vida, pomen rednih pregledov in pravočasnega

se kot izgubljen oz. oslabljen občutek za dotik, bolečino, vi­

laserskega ali intravitrealnega zdravljenja. Pojasnimo mu

bracijo in temperature, kar lahko potrdimo z objektivnimi

tudi, da je v primeru postopnega slabšanja vida potreben

testi. Izpade senzibilitete s skupnim izrazom imenujemo iz­

pregled pri okulistu v štirih tednih, v primeru nenadne­

guba zaščitne občutljivosti na stopalu in je negativni simp­

ga poslabšanja vida pa takoj. Z rednimi očesnimi pregle­

tom – odsotnost nečesa, česar bolniki ne opazijo. Posledič­

di, praviloma s fotografiranjem očesnega ozadja, ter pravo­

no na stopalu nastanejo neboleče poškodbe. Zaradi okvar

časnim zdravljenjem lahko zelo uspešno obvarujemo vid.

proprio­cepcije se spremeni tudi mehanika hoje. Pozitivni simptomi okvare senzoričnega nevrona se kažejo s počasi

DIABETIČNA NEVROPATIJA

napredujočimi spontanimi bolečinami, ki jih bolniki obču­

Opredelitev. Diabetična nevropatija je skupni izraz za raz­

tijo kot mravljinčenje, mrazenje, zbadanje, pekoče boleči­

lične klinične ali subklinične oblike primarnih nevropatij,

ne stopal v mirovanju, nemirne noge, krče ipd. Bolečine so

ki se pojavljajo pri sladkornih bolnikih in jim ne moremo

lahko paroksizmalne ali stalne s spreminjajočo se jakost­

določiti drugega vzroka.

jo. Simptomi so najbolj izraženi ponoči. Pogosto je prisot­ na alodinija. Bolečina je pri 10–20 odstotkih bolnikov tako

Epidemiologija. Diabetična polinevropatija je najpogostej­

huda, da jo je treba zdraviti.

ši kronični zaplet sladkorne bolezni. V literaturi naletimo

Okvara perifernega motoričnega živčevja povzroči atrofi­

na zelo različne podatke o njeni razširjenosti: prisotna je v

jo in izgubo moči v distalnih mišičnih skupinah spodnjih

7–60 odstotkih. Prevalenca diabetične nevropatije narašča

udov. Stopnja atrofije narašča z oddaljenostjo in je najbolj

s trajanjem in višino glikemije. Dodatno pospešujejo raz­

izražena na intrinzičnih (lumbrikalnih in interosalnih) mi­

voj nevropatije tudi dejavniki tveganja za kardiovaskularne

šicah stopala. Neravnovesje med intrinzičnimi in ekstrin­

bolezni: dislipidemija, hipertenzija, kajenje in starost. Naj­

zičnimi mišicami stopala povzroči deformacijo stopala s hi­

pogostejša oblika je distalna simetrična senzorimotorična

perekstenzijo v metatarzofalangealnih sklepih in fleksijo v

polinevropatija, ki predstavlja 75–80 odstotkov vseh diabe­

interfalangealnih sklepih. Razvije se značilna deformacija

tičnih polinevropatij. Lahko je prisotna že v obdobju predia­

noge z razvojem kladivastih oz. krempljastih prstov. Poru­

betesa, ob odkritju sladkorne bolezni tipa 2 je prisotna pri

šena anatomija stopala ima za posledico nepravilno razpo­

7–15 odstotkih bolnikov, po dvajsetih letih jo ima 50 odstot­

reditev plantarnih pritiskov. Na mestih največje obremeni­

kov bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in 20 odstotkov

tve lahko zaradi mehaničnega pritiska nastane razjeda.

bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1.

Avtonomna nevropatija je pogosta in pomembno vpliva na kakovost življenja in preživetje bolnikov s sladkorno bolezni­

Klinična slika. Diabetična nevropatija prizadene motorično,

jo. Kljub temu spada med najmanj prepoznane zaplete slad­

senzorično in avtonomno živčevje in se najprej izrazi na naj­

korne bolezni. Njen nastanek je postopen in neopazen. Priza­

daljših živčnih vlaknih. Glede na izraženost kliničnih zna­

dene vse avtonomno živčevje. Avtonomna visceromotorična,

kov jo delimo na generalizirano in žariščno (tabela 6.16).

vazomotorična in senzorična vlakna oživčujejo vse notranje organe. Okvara teh vlaken se izrazi v subklinični ali klinič­

Tabela 6.16

Razdelitev diabetične nevropatije

Žariščne in večžariščne

Generalizirane

Mononevropatije

Distalna simetrična senzori­ motorična polinevropatija

Radikulopleksopatije Utesnitvene nevropatije

Akutna boleča nevropatija Avtonomna nevropatija

ni obliki okvare notranjega organa ali organskega sistema. Klinična slika avtonomne nevropatije vključuje številne funkcionalne motnje: motnje v regulaciji krvnega tlaka in srčne frekvence, motnje v adaptaciji na svetlobo in temo, gastroparezo, atonijo sečnega mehurja, erektilno disfunk­ cijo in nočne driske. Okvara sudomotoričnega nitja se izra­ zi kot gustatorno znojenje ali anhidroza. Ta pripomore k raz­voju diabetičnega stopala.

Distalna simetrična senzorimotorična polinevropatija

Avtonomna nevropatija, zlasti kardiovaskularna avtonom­

(DSSMPN) je najpogostejša oblika diabetične nevropatije

na nevropatija (motnje v regulaciji krvnega tlaka in srčne

INTERNA MEDICINA

881

6 BOLEZNI PRESNOVE ­frekvence), je povezana s povečano obolevnostjo in umrljivo­

anamneze, klinične slike (pljuskanje ob perkusiji), gas­

stjo, petletna smrtnost bolnikov s kliničnimi znaki avtonom­

troskopije, rentgenskega slikanja želodca s kontrastom,

ne nevropatije je približno 30-odstotna. Smrtnost pri slad­

poskusa s prokinetičnimi zdravili (metoklopramid, dom­

kornih bolnikih s kardiovaskularno avtonomno nevropatijo

peridon), v primeru hudih težav pa s preiskavami praz­

je višja predvsem zaradi nenadnih motenj srčnega ritma. Druge oblike nevropatije so izredno redke.

njenja želodca. • Diagnozo diabetične obstipacije postavimo na podlagi

Akutna boleča nevropatija se lahko razvije ob nenadnem iz­

anorektalne manometrije in z določanjem časa pasaže

boljšanju urejenosti glikemije (z zdravljenjem povzročena

skozi kolon.

nevropatija oz. insulinski nevritis) ali hitri nenamerni izgu­

• Diagnozo diabetične driske postavimo po izključitvi dru­

bi telesne teže (diabetična nevropatska kaheksija). Odraža

gih vzrokov, natančnejša opredelitev je v domeni gastro­

se kot huda, na zdravljenje odporna bolečina s pridruženi­ mi komponentami avtonomne disfunkcije. Traja lahko več mesecev in običajno mine spontano.

enterologa. • Diagnozo atonije žolčnika postavimo na podlagi kvanti­

tativne holecistografije.

Žariščne oblike nevropatije se izrazijo kot prizadetost enega

• Določimo koncentracijo pankreasnega polipeptida.

samega perifernega ali kranialnega živca (mononevropati­

Ocena avtonomne funkcije očesne zenice:

ja), lahko je prizadetih več živcev hkrati (multipla mono­

• pupilografija,

nevropatija). Pri radikulopatijah gre za prizadetost živčnih

• pupilometrija.

korenov na prsnem košu ali trebuhu. Žariščne nevropati­

Ocena avtonomne funkcije genitourinarnega trakta

je se manifestirajo s parezo pripadajoče muskulature, seg­

• Diagnozo erektilne disfunkcije zaradi diabetične nevro­

mentno bolečino in motnjami senzibilitete.

patije postavimo na podlagi anamneze po izključitvi dru­ gih vzrokov (vaskularni, psihogeni, iatrogeni, endokrini)

Diagnozo diabetične nevropatije postavimo po izključitvi

in po terapevtskem poskusu z zaviralcem ­fosfodiesteraze

drugih vzrokov (kronične vnetne demielinizacijske nevro­

tipa 5 (PDE5, kadar ni kontraindiciran zaradi terapije z

patije, vaskulitisov, sistemskih bolezni veziva, disfunkcije

nitrati).

ščitnice, pomanjkanja vitamina B12, okužbe s HIV, maligno­

• Diagnozo mikcijskih motenj postavimo na podlagi post­

mov, pretiranega uživanja alkohola, nevropatije ob ledvič­

mikcijske ultrazvočne preiskave mehurja, EMG sfinktrov

ni odpovedi, iatrogene nevropatije itn.) na podlagi anamne­

in urodinamskih preiskav.

ze, kliničnega pregleda, laboratorijskih oz. instrumentalnih

Ocena sudomotorične funkcije:

preiskav (testi za oceno senzorične funkcije, tetivni refleksi,

• kvantitativni sudomotorični aksonski refleks, termoregu­

elektromiografija, biopsija živca, biopsija kože).

latorni test znojenja, simpatični kožni odgovor,

Testi za oceno senzorične funkcije:

• diagnostični test z barvnim indikatorjem za znoj.

• preizkus občutljivosti na dotik z 10-gramskim Semmes-

Zgodnje ugotavljanje diabetične nevropatije je ključno pri

Weinsteinovim monofilamentom,

preprečevanju nadaljnjih zapletov, ki močno p ­ oslabšajo

• preizkus občutka za bolečino oz. zbodljaj,

kakovost življenja oz. povečujejo umrljivost bolnikov s

• preizkus občutljivost za toplotno zaznavanje,

slad­­korno boleznijo. Zato vsakemu bolniku že ob o ­ dkritju

• preizkus občutka za vibracijo z glasbenimi vilicami – 128 Hz.

sladkorne bolezni tipa 2 in pet let po odkritju sladkorne bo­

Ob sumu na avtonomno nevropatijo opravimo dodatne tes­

lezni tipa 1 opravimo presejalni pregled za odkrivanje nev­

te za oceno delovanja avtonomnega živčevja.

ropatije, ki je v prvi vrsti usmerjen v oceno senzorične funk­

Preiskave za oceno kardiovaskularne avtonomne nevro­

cije. Preglede nato ponavljamo vsaj enkrat letno.

patije: • merjenje krvnega tlaka leže in stoje (test na ortostatsko

hipotenzijo),

Zdravljenje. Nastanek diabetične nevropatije in njeno na­ predovanje lahko upočasnimo z dobro urejenostjo glike­

• merjenje diastolnega tlaka med stiskom pesti,

mije. Pomembna je tudi odstranitev oz. zmanjšanje drugih

• spektralna analiza variabilnosti srčne frekvence v miro­

dejavnikov, ki pospešijo nastanek nevropatije (kajenje, pre­

vanju in provokacijskih testih (test z nagibno mizo, Val­

komerno uživanje alkohola, dejavniki tveganja za kardiovas­

salvov preizkus, test globokega dihanja),

kularna obolenja), in aerobna telesna aktivnost, ki ima do­

• merjenje porasta tlaka med ledeno omočitvijo roke,

kazano ugoden vpliv na avtonomno in periferno živčevje.

• merjenje porasta tlaka v četrti fazi Valsalvovega preizkusa,

Bolečo diabetično polinevropatijo zdravimo stopenjsko.

• testiranje spontane baroreceptorske senzitivnosti.

Med nefarmakološkimi metodami zdravljenja poleg redne

Preiskave za oceno avtonomne funkcije prebavil

aerobne vadbe uporabljamo predvsem TENS – transkuta­

• Diagnozo diabetične gastropareze postavimo na podlagi

no/površinsko električno draženje živcev. Pri farmakolo­

882

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

škem zdravljenju so na voljo zdravila različnih skupin. Po

kardiovaskularnih oz. makrovaskularnih zapletov, hkrati pa

slovenskih smernicah so zdravila prve izbire antiepilepti­

velike klinične študije niso potrdile zmanjšanja kardiovasku­

ki (pregabalin in gabapentin) in antidepresivi (duloksetin

larne ogroženosti bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in do­

in amitriptilin), med zdravila druge izbire spadajo lokalni

bro urejenostjo glikemije. Poleg hiperglikemije se pri bolnikih

agensi in tramadol, zdravila tretje skupine so ostali opio­

s sladkorno boleznijo tipa 2 sočasno pojavljajo drugi ateroge­

idi in botulinov toksin. Preparati vitamina B1 in tioktične

ni dejavniki – sindrom zmanjšane občutljivosti za insulin oz.

kisline spadajo med pogojno učinkovita zdravila. Na izbiro

insulinska rezistenca, slabša fibrinolitična aktivnost, zvečana

zdravila vpliva na eni strani protibolečinski učinek, na dru­

agregabilnost trombocitov in večja nagnjenost h koagulaciji.

gi pa vpliv zdravila na kakovost bolnikovega življenja. Če

Poleg sladkorne bolezni na razvoj makrovaskularnih zaple­

zdravilo prve izbire nima zadostnega terapevtskega učin­

tov vplivajo tudi drugi dejavniki tveganja, ki jih najdemo

ka, ga zamenjamo z drugim zdravilom prve izbire ali do­

tudi pri osebah brez sladkorne bolezni. To so dislipidemija

damo drugo zdravilo prve izbire. V primeru, da so zdravi­

z zvečano koncentracijo trigliceridov, zmanjšano koncen­

la prve in druge skupine kontraindicirana ali neučinkovita,

tracijo zaščitnega holesterola HDL in močno aterogenimi

uvedemo zdravilo druge oz. tretje skupine.

majhnimi in gostimi delci LDL, zvišan krvni tlak, predvsem

Zdravljenje kardiovaskularne avtonomne ­ nevropatije

sistolična hipertenzija, debelost abdominalnega tipa, kaje­

je simptomatsko. Obsega povečan vnos tekočin, ­fizikalne

nje, spol in starost. Vsak od klasičnih dejavnikov tveganja,

ukrepe (elastične kompresijske nogavice, telesna ­dejavnost,

ki so prisotni tudi pri osebah brez sladkorne bolezni, pove­

počasno vstajanje iz postelje itn.). Pri zdravljenju ortostat­

ča tveganje za makrovaskularne zaplete pri bolniku s slad­

ske hipotenzije pridejo v poštev podporni ukrepi in zdrav­

korno boleznijo dvakrat bolj kot pri osebi brez sladkorne

ljenje z zdravili (npr. midodrin, klonidin, fludrokortizon).

bolezni. Tveganje za makroangiopatijo je izrazito veliko pri

Pred kirurškim posegom pri bolniku s kardiovaskularno av­

bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, ki razvijejo diabetič­

tonomno nevropatijo nanjo opozorimo anesteziologa.

no ledvično bolezen, saj se pri njih pojavijo hipertenzija,

Diabetično gastroparezo zdravimo s prokinetičnimi zdravi­

hiperlipidemija in drugi, manj raziskani mehanizmi atero­

li (metoklopramid, domperidon) ali eritromicinom. Pri ne­

geneze. Ti bolniki, ki jim preprečimo smrt zaradi odpove­

obvladljivi slabosti in bruhanju ob diabetični gastroparezi

di ledvic z nadomestnim ledvičnim zdravljenjem, večino­

pride v poštev elektrostimulacija želodca. Pri zaprtju so v

ma umrejo zaradi srčnožilnih vzrokov.

pomoč osmotska odvajala, piridostigmin, prukaloprid in li­ naklotid; pri diabetični driski pride v poštev simptomatska

Klinična slika

terapija s sintetičnimi opioidi ali loperamidom, pri najbolj

Koronarna bolezen. Sladkorna bolezen je močan ateroge­

odpornih primerih pa terapevtski poskus z oktreotidom.

ni dejavnik in jo prištevamo med glavne dejavnike tvega­

Erektilno disfunkcijo zdravimo z zaviralci fosfodiesteraze.

nja za razvoj srčno-žilne bolezni. Bolnik s sladkorno bolez­

Če je to zdravljenje neuspešno ali kontraindicirano, prihaja­

nijo ima enako tveganje za koronarni dogodek kot bolnik

jo v poštev druge možnosti (npr. intrauretralna ali intrakaver­

brez sladkorne bolezni in z že znanim koronarnim obole­

nozna zdravila, vakuumski pripomoček ali penilni vsadki).

njem (predhodnim miokardnim infarktom). Bolniki s sladkorno boleznijo ne samo, da pogosteje utrpijo

MAKROVASKULARNI ZAPLETI

srčni infarkt, zaradi agresivnejšega poteka ateroskleroze in

Opredelitev. Sladkorna bolezen tipa 2 je sinonim za pospe­

večje razširjenosti aterosklerotskih okvar imajo po prebole­

šeno aterosklerozo. Ateroskleroza se pri sladkornih bolni­

lem srčnem infarktu slabšo prognozo in približno dvakrat

kih v povprečju razvije 15 let prej kot pri njihovih vrstnikih

večjo smrtnost kot tisti brez nje. Koronarna srčna bolezen

brez sladkorne bolezni, aterosklerotične spremembe pa za­

(angina pektoris, akutni miokardni infarkt) je najpogostej­

jamejo večje področje arterijskega žilja in tudi žile manj­

ši vzrok smrti pri sladkorni bolezni.

šega premera. Klinično se izrazijo kot koronarna srčna bo­

Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 so pretežno starejše ose­

lezen, možganska kap in periferna arterijska bolezen oz.

be, ki imajo večinoma metabolični sindrom. Zato ni prese­

obliterativna ateroskleroza spodnjih udov. Makroangiopa­

netljivo, da so pri njih 2- do 4-krat pogostejše srčno-žilne bo­

tija je odgovorna za približno 75 odstotkov smrti pri diabe­

lezni. Neredko so navzoče že pri odkritju sladkorne bolezni.

tikih, največ smrti pa povzroči srčni infarkt.

Tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 so srčno-žil­ ne bolezni bolj pogoste. Večje pojavljanje srčnega infarkta

Etiopatogeneza. Vodilni dejavnik, ki pri sladkorni bolezni

lahko zaznamo že okrog 30. leta starosti. S starostjo se tve­

pospeši aterosklerozo, ni povsem jasen. Izsledki opazoval­

ganje hitro povečuje, posebno pri ženskah v primerjavi z

nih študij in sekundarne analize več kliničnih raziskav na­

onimi brez sladkorne bolezni.

kazujejo, da neurejena glikemija povečuje tveganje za razvoj

Posebnost koronarne bolezni pri diabetesu je sorazmerno

INTERNA MEDICINA

883

6 BOLEZNI PRESNOVE pogosta odsotnost bolečine, kar lahko otežuje spoznavanje

skupina sindromov, pri kateri nevropatija, ishemija in in­

akutnega koronarnega sindroma. Najpogostejši znak je dis­

fekcija privedejo do okvare tkiva, to pa ima v končni fazi za

pneja, ki ni razložljiva drugače. Normalen izvid elektrokar­

posledico zbolevnost, lahko tudi amputacijo.

diograma v mirovanju ne izključuje ishemije miokarda, pri utemeljenem sumu je potrebna naprednejša diagnostika.

Klinična slika

Možganska kap je zaradi pospešene ateroskleroze mož­

Nevropatična noga. Nevropatija prizadene motorično, sen­

ganskih žil pogostejša pri bolnikih s sladkorno boleznijo

zorično in avtonomno živčevje. Zaradi motorične nevropati­

tipa 2. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je ­relativno

je atrofirajo mišice, ki jih oživčujejo prizadeti živci, razvije se

tveganje še večje, ker gre za mlajše osebe. Znatno je tudi

značilna deformacija – kladivasti/krempljasti prsti (slika 6.4).

zvečana umrljivost pri možganski kapi oz. po njej.

Ob tem se spremeni razporeditev pritiskov na stopalo pri hoji,

Periferna arterijska bolezen prizadene predvsem arterije

na mestih povečanega pritiska se obilno tvori trda koža (hi­

nog. Periferna arterijska bolezen je prisotna pri 30 odstotkih

perkeratoza, slika 6.5), pod njo pa sčasoma nastane razjeda.

sladkornih bolnikov po 50. letu starosti. Pri bolnikih s slad­ korno boleznijo so praviloma močneje okvarjeni distalni ar­ terijski odseki spodnjih udov – največkrat golenske arterije. Pri več kot 50 odstotkih bolnikov je periferna arterijska bo­ lezen asimptomatska. Tretjina bolnikov navaja intermitent­ ne klavdikacije – specifične bolečine in krče v mečih in ste­ gnih med hojo, ki popustijo v mirovanju. Pri 10 odstotkih sladkornih bolnikov s periferno arterijsko boleznijo je pri­ sotna kritična ishemija. Kaže se kot bolečina v mirovanju ali kot okvara tkiva. Slaba arterijska prekrvitev je vzrok sla­ bemu celjenju ran na stopalih, kar poleg nevropatije prispe­ va h kronični razjedi pri sindromu diabetičnega stopala in v najslabšem primeru povzroči gangreno, ki zahteva amputa­ cijo dela spodnje okončine (glej poglavje o diabetični nogi). Prepoznavo periferne arterijske bolezni pri bolnikih s slad­ korno boleznijo dodatno otežuje hkratna prisotnost peri­ ferne senzorične diabetične nevropatije, zaradi katere so klavdikacijske bolečine manj izražene ali pa jih bolnik sploh nima. Zato je pri bolniku s sladkorno boleznijo in pe­ riferno arterijsko boleznijo večja verjetnost, da je prva ma­ nifestacija šele kritična ishemija ali gangrena stopala. Posebna oblika arterioskleroze na spodnjih okončinah je kalcinacija medije (mediokalcinoza ali Mönckebergova bo­

Slika 6.4 Kladivasti (krempljasti) prsti pri bolniku z moto­ri­ čno diabetično nevropatijo

lezen). Kaže se kot cevasta kalcinacija medije in ne povzro­ ča zapore. Pri meritvi tlaka na spodnjih okončinah zaradi

Zaradi senzorične nevropatije bolnik slabo čuti dotik, bo­

nestisljivosti arterije povzroči lažno visoke vrednosti.

lečino in temperaturo, zato je velika nevarnost poškodb (tujki v čevljih, ostri predmeti na tleh, pretesni čevlji) in

Preprečevanje. Bistvenega pomena je dobro zdravljenje

opeklin (s prevročo vodo za umivanje ali s suho vročino –

dejavnikov tveganja (glej poglavje Preprečevanje kronič­

termofor, radiator) (slika 6.6). Zaradi motene propriocepci­

nih zapletov).

je je spremenjena mehanika hoje. Ob tem nastajajo mikro­ travme na skeletu stopal.

DIABETIČNA NOGA

Zaradi nevropatije avtonomnega nitja, ki oživčuje žleze

Epidemiologija. Gangrena in izguba okončine spadata

znojnice, je znojenje zmanjšano ali odsotno, zato je koža

med najhujše zaplete sladkorne bolezni. Najbolj ogroženi

suha in rada razpoka, skozi razpoke pa lahko vstopajo pa­

so bolniki z razjedo na nogi, ki jo prej ali slej dobi kar 15 od­

togeni mikroorganizmi.

stotkov sladkornih bolnikov.

Razjede na nevropatični nogi nastanejo na mestih največ­ je obremenitve. Običajno jih obdaja debel rob porožene­

Etiopatogeneza, klasifikacija in klinična slika. Po defini­

le kože, dno pa je čisto, brez nekrotičnih oblog (slika 6.7).

ciji Svetovne zdravstvene organizacije je diabetična noga

Razjede so neboleče.

884

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

zadostne arterijske prekrvitve se razvijejo sprva trofične motnje (kot pergament tanka koža, pičla ali odsotna dlaka­ vost, spremembe nohtov), kasneje pa razjede, ki jih najde­ mo tipično tam, kjer se dotikajo noga obutve ali prsti med seboj (slika 6.8). Hiperkeratoze ob robovih razjed je malo ali nič, na dnu pa je običajno fibrinozno-nekrotična oblo­ ga. Razjede na ishemični nogi so boleče in se nerade celijo. Nadaljnje slabšanje ishemije privede do odmrtja – gangre­ ne prstov ali stopala (slika 6.9). Pogosteje kot izolirano ishemijo srečamo kombinacijo obeh oblik – nevroishemično nogo.

Slika 6.5 Hiperkeratoze na stopalih z razjedami pri bolniku z diabetično nevropatijo

Slika 6.7 Nevropatična razjeda

Obilen hiprkeratotičen rob, vitalno dno, lokacija: na mestu največje obremenitve.

Slika 6.6 Senzorična nevropatija

Vidne so oparine – mehurji zaradi umivanja v vreli vodi.

Slika 6.8 Ishemična noga

Razjeda na stični površini med 4. in 5. prstom.

Ishemična in nevroishemična noga. Neurejena sladkorna bolezen je poleg povišanega krvnega tlaka, dislipidemije,

Preprečevanje in zdravljenje. Bolnike, ki so ogroženi za

družinske obremenjenosti in kajenja pomemben dejavnik

nastanek razjede na stopalu, odkrijemo s presejalnim tes­

tveganja za žilne okvare. Prizadete so tako male (mikro­

tom, ki obsega usmerjeno anamnezo, inspekcijo stopal (de­

angiopatija) kot velike žile (makroangiopatija). Zaradi ne­

formacije, barva kože), oceno temperature kože, palpacijo

INTERNA MEDICINA

885

6 BOLEZNI PRESNOVE stopalnih pulzov ter oceno zaščitne občutljivosti (pregled z

Dobro organizirana mreža ambulant za diabetično nogo

monofilamentom). Vsakemu sladkornemu bolniku bi mo­

omogoča pogoje za pomembno zmanjšanje števila ampu­

rali pregledati noge najmanj enkrat letno, najbolj ogrože­

tacij zaradi diabetične gangrene.

nim pa ob vsakem ambulantnem pregledu. Nastajanje razjed preprečujemo z zdravstveno vzgojo bol­

PREPREČEVANJE KRONIČNIH ZAPLETOV

nikov in svojcev ter s primerno obutvijo.

Najpomembnejši cilj zdravljenja hiperglikemije je pre­ prečevanje zapletov. Pomembno je zgodnje intenzivno zdravljenje hiperglikemije, saj so koristi v obliki zmanjša­ nja mikrovaskularnih in makrovaskularnih zapletov vidne še dolga leta zatem, ko se glikemija morda celo zviša. To imenujemo »metabolični spomin«. Na drugi strani pa agre­ sivno zniževanje hiperglikemije pri bolnikih z že razviti­ mi kroničnimi zapleti, predvsem z zelo visoko srčno-žilno ogroženostjo, ne izboljša bolnikovih izidov oz. lahko celo zveča umrljivost. Zato se glikemični cilji pri bolnikih z no­ voodkrito sladkorno boleznijo (ciljni HbA1c pod 6,5 odstot­ kov) razlikujejo od tistih, ki veljajo za polimorbidne bolni­ ke oz. za tiste, ki zaradi pričakovane kratke življenjske dobe ne bi doživeli dolgoročnih koristi intenzivnega zdravljenja hiperglikemije (ciljni HbA1c 7–8 odstotkov). Multifaktorsko zdravljenje. Poleg zdravljenja hiperglikemi­ je je nujno tudi zdravljenje vseh drugih dejavnikov tveganja: • skrb za zdrav življenjski slog, s spodbujanjem preneha­

nja kajenja pri kadilcih, • doseganje ciljnega krvnega tlaka, • doseganje ciljnih vrednosti predvsem LDL-holesterola, • protitrombocitna zaščita v sekundarni preventivi srčno-

žilnih bolezni. Zaradi pospešene ateroskleroze je ocena srčno-žilne ogro­ Slika 6.9 Ishemična diabetična noga Vidna je suha gangrena prstov.

ženosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo drugačna kot pri osebah brez sladkorne bolezni. Tako npr. vse bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 uvrščamo v kategorijo velike ali

Zdravljenje razjed je lahko konservativno ali kirurško. Obse­

zelo velike ogroženosti (tabela 6.24 v poglavju Sladkorna

ga počitek in razbremenitev prizadetega mesta, sprotno od­

bolezen in dislipidemija). Prav tako se ciljne vrednosti krv­

stranjevanje hiperkeratotičnih oblog, redno prevezovanje z

nega tlaka in LDL-holesterola pri bolnikih s sladkorno bo­

ustrezno oblogo ter pravočasno in pravilno zdravljenje okuž­

leznijo razlikujejo od tistih v ostali populaciji (glej ustrez­na

be. Okužba noge je pogost vzrok za poslabšanje sladkorne

poglavja). Protitrombocitne zaščite kljub pospešeni atero­

bolezni, ki ga ne bi smeli spregledati. Sladkornemu bolni­

sklerozi v primarni preventivi srčno-žilnih dogodkov rutin­

ku z okužbo nejasnega izvora moramo nujno pregledati tudi

sko ne priporočajo, saj pričakovane koristi večinoma ne od­

noge. Antibiotikov ne dajemo lokalno, temveč vedno sistem­

tehtajo povečanega tveganja za krvavitve. Protitrombocitna

sko. Bolnik z okuženo razjedo na nogi običajno rabi kirur­

zaščita v sekundarni preventivi se ne razlikuje od tiste pri

ško zdravljenje. Ob sistemskih znakih okužbe (mrzlica, povi­

bolnikih brez sladkorne bolezni. Pri stabilni koronarni bo­

šana telesna temperatura, zvišane vrednosti laboratorijskih

lezni in periferni arterijski bolezni priporočajo trajno zdra­

kazalcev vnetja) je nujna napotitev h kirurgu, priporočljivi

vljenje z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg dnevno,

sta hospitalizacija in parenteralna antibiotična terapija. Pra­

po akutnem koronarnem dogodku enoletno dvotirno zdra­

vočasna napotitev h kirurgu marsikdaj reši okončino, zamu­

vljenje z acetilsalicilno kislino in zaviralcem P2Y12, nato

jena pa lahko ogroža celo bolnikovo življenje.

pa trajno zdravljenje z acetilsalicilno kislino, po nekardio­

Nivo amputacije določimo na podlagi natančne ocene arterij­

embolični ishemični možganski kapi pa uvedemo dvotir­

ske prekrvitve, pred amputacijo pa je smiselno poskusiti tudi

no zdravljenje z acetilsalicilno kislino in dipiridamolom ali

z revaskularizacijskim posegom – perkutanim ali kirurškim.

enotirno zdravljenje s klopidogrelom.

886

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Ker bolniki težko vztrajajo pri rednem jemanju preventiv­

hrana). Kot vir ogljikovih hidratov so bolj priporočena pol­

ne terapije, sploh če njene koristi niso takoj vidne, je tre­

nozrnata žita, stročnice, zelenjava, sadje in mleko, odsve­

ba zdravljenje napraviti za bolnika čim bolj prijazno in pre­

tovana pa so živila, ki vsebujejo veliko dodanih sladkorjev,

pros­to (odmerki ob istem času, kombinirana terapija) ter

maščob oz. soli, vključno s pijačami z dodanimi sladkorji.

ob vsakem stiku sodelovanje preverjati in krepiti.

Prav tako so primernejša živila z nižjim glikemičnim inde­ ksom in večjim deležem prehranske vlaknine. Neprimerni

Prognoza. Dosledno vztrajanje pri multifaktorskem pristo­

so t.i. posebni izdelki za bolnike s sladkorno boleznijo, ki

pu prinaša bolnikom številne koristi: bolnikom s sladkor­

največkrat vsebujejo veliko količino maščob in drugih do­

no boleznijo tipa 2, ki so jih pred 21 leti osem let zdravi­

datkov. Pri maščobah ima pomembno vlogo vsebnost po­

li z intenzivnim multifaktorskim pristopom, so prihranili

sameznih maščobnih kislin. Priporočene so zlasti monone­

osem let življenja in številne srčno-žilne dogodke. Pri bol­

nasičene maščobne kisline, ki se nahajajo npr. v oljčnem in

nikih z diabetično ledvično boleznijo so ugotovili, da so

repičnem olju, in nekatere dolgoverižne omega-3-maščob­

deset let po presaditvi trebušne slinavke, torej po desetih

ne kisline, ki se nahajajo npr. v ribah in oreščkih. Izogiba­

letih vzdrževanja normoglikemije, izginile histološke spre­

ti pa se je treba nasičenim in trans-maščobnim kislinam.

membe, značilne za diabetično nefropatijo. Zato upamo,

Več različnih vrst diet (diete z majhno vsebnostjo maščob,

da bodo izboljšave v terapiji hiperglikemije (tehnični pri­

diete z majhno vsebnostjo ogljikovih hidratov itd.) je ime­

pomočki, novi insulini in nova neinsulinska antihipergli­

lo ugodne učinke na urejenost sladkorne bolezni oz. zniža­

kemična zdravila) s čim varnejšim približevanjem normo­

nje telesne mase, vendar pa nimamo prepričljivih dokazov

glikemiji spremenile tudi naše pristope k preprečevanju in

o prednostih posamezne diete pred drugimi.

zdravljenju kroničnih zapletov sladkorne bolezni.

Namesto podajanja zgolj splošnih informacij o zdravi pre­ hrani se vse bolj uveljavljajo modeli opolnomočenja bolni­ kov in njihovih svojcev, da bodo ti sposobni samostojnih

ZDRAVLJENJE

odločitev, ugodnih za njihovo zdravje. Priporočila za izbiro primerne hrane tako niso enotna za vse bolnike s sladkor­

NEFARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE

no boleznijo tipa 2. Pri izbiri vrste živil svetujemo individu­

Življenjski slog z zdravim načinom prehranjevanja, zadost­

alni pristop, ki upošteva bolnikove potrebe, želje, omejitve

no telesno dejavnostjo in primerno telesno maso je temelj­

in kulturne posebnosti. Namesto osredinjenja na makro- in

ni ukrep v zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2. Za bolni­

mikrohranila je priporočljivo bolnikom podati čim bolj kon­

ke s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2 je zdrav življenjski

kretna navodila za načrtovanje obrokov. Pomemben pouda­

slog pomemben za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti.

rek je dan tudi opredelitvi primerne velikosti obrokov.

Omogoča boljši nadzor nad glikemijo in drugimi dejavniki

Za zmanjšanje telesne mase ter ugodne učinke na dejavni­

tveganja za srčno-žilne bolezni. Pri osebah z mejno bazal­

ke tveganja za bolezni srca in ožilja je največkrat potreben

no glikemijo in osebah z moteno toleranco za glukozo lah­

intenzivnejši program izvajanja nefarmakoloških ukrepov,

ko zdrav življenjski slog prepreči oz. odloži razvoj sladkor­

ki vključuje kombinacijo uživanja zdrave hrane, izvajanja

ne bolezni tipa 2.

zadostne telesne vadbe in spremembe vedenjskih vzorcev. Potrebno je tudi redno spremljanje bolnikov. Po priporočih

Prehrana. Izbira primerne hrane in stanju bolnikove pre­

naj bi čezmerno težki in debeli bolniki zmanjšali telesno

hranjenosti ustrezen energijski vnos lahko pomembno iz­

maso za vsaj 5 do 10 odstotkov in jo nato vzdrževali. Za vsa­

boljšata urejenost glikemije (priloga 6.1). V raziskavah, ki

kega bolnika je smiselno napraviti osebni načrt nefarmako­

so proučevale vpliv tovrstnih izobraževalnih programov,

loškega zdravljenja.

se je delež HbA1c zmanjšal za 0,5 do 2,0 odstotka, odvis­

Priporočila glede uživanja alkoholnih pijač so za bolnike s

no od trajanja sladkorne bolezni. Glavna težava pri veči­

sladkorno boleznijo enaka kot za splošno populacijo. Čez­

ni raziskav je sicer njihova relativna kratkotrajnost, zato

merno uživanje alkoholnih pijač zveča tveganje za bolezni

še ni dokončno znan pomen spremembe življenjskega slo­

jeter, arterijsko hipertenzijo in nekatere oblike raka. Uživa­

ga na daljši rok. Začetno svetovanje o primerni prehrani se

nje alkoholnih pijač lahko zveča tudi tveganje za hipoglike­

je izkazalo za zelo učinkovito pri zniževanju ravni krvnega

mijo in vpliva na sposobnost prepoznavanja hipoglikemije.

sladkorja, in nekateri bolniki so lahko z zdravim načinom življenja glikemijo dobro urejali še več let.

Telesna dejavnost. Redna telesna dejavnost je poveza­

Optimalni deleži ogljikovih hidratov, beljakovin in maščob

na z boljšo urejenostjo glikemije in manjšim tveganjem za

v prehrani niso dorečeni. Priporočila so načeloma enaka

­srčno-žilne bolezni. Pomen telesne dejavnosti se je izka­

kot za osebe brez sladkorne bolezni (glej tudi poglavje Pre­

zal celo za večjega, kot bi pričakovali zgolj zaradi z­ nižanja

INTERNA MEDICINA

887

6 BOLEZNI PRESNOVE ­ravni glikemije ali zmanjšanja telesne mase. Učinki so ugo­

no ni uspešno in da večina bolnikov sorazmerno hitro po­

dni tako pri tistih, ki na teden izvajajo okoli 150 minut zmer­

trebuje dodatno peroralno antihiperglikemično zdravilo z

ne telesne dejavnosti, kot pri tistih, ki so trikrat na teden in­

namenom dosegati individualne cilje urejenosti glikemije

tenzivneje telesno dejavni po 30 minut (skupno 90 minut).

in tako preprečiti pojav kroničnih zapletov sladkorne bo­

Kadar bolnik nima kontraindikacij, svetujemo izvajanje vaj

lezni. Pri izboru zdravila v dvo- ali tritirnem zdravljenju se

za mišično moč vsaj dvakrat tedensko. Večja intenzivnost

odločamo izrazito individualno, upoštevaje tveganje za hi­

telesne dejavnosti je povezana z izrazitejšim zmanjšanjem

poglikemijo, bolnikovo izhodno telesno težo ter pridružene

deleža HbA1c in z zvečanjem telesne zmogljivosti. Zažele­

bolezni. Primarno pa pri izboru ostajata vpliv na dobro gli­

no je izvajanje kombinacije aerobne vadbe in vaj za mišič­

kemično urejenost ter bolnikova varnost. Glede na mesto

no moč. V eni izmed raziskav je sprememba življenjskega

delovanja in na mehanizme delovanja poznamo več sku­

sloga, ki je vključevala telesno dejavnost in dieto z izgubo

pin zdravil (tabela 6.17).

telesne mase za 5 do 7 odstotkov, zmanjšala tveganje za na­ predovanje motene tolerance za glukozo v sladkorno bole­ zen tipa 2 za 58 odstotkov. Učinek enkratne vadbe na insulinsko občutljivost navadno traja od 24 do 72 ur, odvisno od trajanja, vrste in intenziv­ nosti vadbe. Ker obdobje zvečane občutljivosti na insulin načeloma ne presega 72 ur, je priporočeno, naj čas brez te­ lesne dejavnosti ne bo daljši od dveh dni. Za dodatne ugod­ ne učinke na zdravje Svetovna zdravstvena organizacija odraslim osebam priporoča vsaj 300 minut zmerno inten­ zivne telesne dejavnosti tedensko oz. vsaj 150 minut vad­ be za mišično moč tedensko oz. kombinacijo obeh. Poleg tega priporočajo prekinjati dolgotrajnejše sedenje (več kot 90 minut) z aktivnimi odmori. Pred svetovanjem programa telesne dejavnosti je priporočljivo oceniti telesne zmožnosti posameznega bolnika in upoštevati njegovo starost ter zdravstveno stanje. Svetovano je postopno stopnjevanje telesne dejavnosti glede na bolnikove sposobnosti in pridružena stanja. Telesna dejavnost je pri določenih stanjih lahko kontraindicirana zaradi nevarnosti zapletov ali možnosti poškodbe, npr. pri srčno-žilnih boleznih, hudi periferni nevropatiji, hudi avtonom­ ni nevropatiji, preproliferativni in proliferativni

Tabela 6.17

Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni

Zaviralci glukoneogeneze • Bigvanidi (metformin)

Spodbujevalci izločanja insulina

• Dolgodelujoči (sulfonilsečnine) • Kratkodelujoči (glinidi)

Zaviralci razgradnje ogljikovih hidratov v črevesu • Akarboza

Spodbujevalci občutljivosti tkiv za insulin • Tiazolidindioni

Zdravila z delovanjem na inkretinski sistem • Agonisti receptorjev GLP-1 • Zaviralci encima DPP-4

Zdravila z delovanjem na glukozurijo

• Zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev-2 (SGLT-2)

Insulini • • • • • • •

Ultrakratkodelujoči (analogni) Kratkodelujoči (humani) Srednjedolgodelujoči (humani) Dolgodelujoči (analogni) Ultradolgodelujoči (analogni) Dvofazni (analogni) Dvofazni (humani)

Legenda: GLP-1 – glucagon-like peptide-1, SGLT-2 – sodiumglucose cotransporter 1, DPP-4 – dipeptidilpeptidaza 4.

retinopatiji. Bolniki, ki se zdravijo z insulinom ali sekretagogi in načrtujejo telesno dejavnost, morajo raven glukoze

Zaviralci glukoneogeneze

v krvi preveriti pred telesno dejavnostjo, med njo, takoj po

Bigvanidi. Glavni in edini predstavnik te skupine je metfor­

dejavnosti in nato še nekaj ur kasneje. Odmerke zdravil je

min (tabela 6.18). Je zdravilo prvega izbora in tudi najbolj

treba pred dejavnostjo navadno ustrezno zmanjšati in/ali

pogosto predpisano zdravilo pri bolnikih s sladkorno bo­

zaužiti dodatni obrok ogljikovih hidratov ter tako preprečiti

lez­nijo tipa 2. Natančen mehanizem njegovega osnovnega

nastanek hipoglikemije. Pri izrazito zvišani ravni glukoze v

delovanja še vedno ni popolnoma pojasnjen. Antihipergli­

krvi (nad 14 mmol/l), še zlasti ob pridruženi ketonemiji oz.

kemični učinki metformina potekajo prek zaviranja gluko­

ketonuriji, pa telesna dejavnost zaradi tveganja za razvoj

neogeneze in lipogeneze v jetrih ter povečanja privzema

presnovnih zapletov ni priporočena.

glukoze v periferna tkiva, predvsem skeletne mišice. Poleg osnovnih antihiperglikemičnih učinkov ima metformin do­

FARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE

datne, ugodne, t.i. pleiotropne učinke na srčno-žilni sistem

Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 uvajamo

in rakava obolenja, preučujejo pa tudi njegove ugodne

takrat, ko samo z nefarmakološkimi ukrepi ne dosegamo

učinke pri številnih drugih boleznih. Potrdili so njegovo

več ciljev zdravljenja. Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2

srčno-žilno varnost. Ker ne spodbuja izločanja insulina, v

je stopenjsko, pri čemer ostaja temeljno zdravilo metfor­

monoterapiji navadno ne povzroča hipoglikemije. Pričaku­

min. Iz klinične prakse vemo, da to zdravljenje dolgoroč­

jemo lahko, da se bo pri bolniku z novoodkrito sladkorno

888

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Tabela 6.18

Pregled zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2

Zdravilo

Število odmerkov

Dnevni odmerek

Enota zdravila vsebuje

500–3000

500, 850, 1000 mg

ZAVIRALCI GLUKONEOGENEZE

Metformin

1–2

SPODBUJEVALCI IZLOČANJA INSULINA – dolgodelujoči (sulfonilsečnine)

Glibenklamid

1–2

5–20 mg

5 mg

Gliklazid

1–2

80–240 mg

80 mg

Gliklazid MR

1

30–120 mg

30 mg

Glikvidon

1–2

30–120 mg

30 mg

Glimepirid

1

1–6 mg

1, 2, 3 mg

Glipizid

1–2

5–20 mg

5 mg

Glipizid XL

1

5–20 mg

5, 10 mg

SPODBUJEVALCI IZLOČANJA INSULINA – kratkodelujoči (glinidi)

Repaglinid

Št. obrokov hrane

1,5–16 mg

0,5, 1, 2 mg

ZAVIRALCI RAZGRADNJE OGLJIKOVIH HIDRATOV V ČREVESU

Akarboza

Št. obrokov hrane

150–300 mg

50, 100 mg

ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA INKRETINSKI SISTEM – zaviralci DPP-4

Sitagliptin

1

25–100 mg

25, 50, 100 mg

Vildagliptin

2

100 mg

50 mg

Saksagliptin

1

5 mg

2,5 mg, 5 mg

Linagliptin

1

5 mg

5 mg

ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA INKRETINSKI SISTEM – agonisti receptorjev GLP-1

Eksenatid

2 s.c.

10–20 μg

Liraglutid

1 s.c.

0,6–1,8 mg

Liksisenatid

1 s.c.

10–20 μg s.c.

Eksenatid LAR

1x na teden s.c.

2 mg

Dulaglutid

1x na teden s.c.

0,75–1,5 mg

ZAVIRALCI SGLT-2

Dapagliflozin

1

10 mg

5 mg, 10 mg

Empaglifozin

1

25 mg

10 mg, 25 mg

1–2

500/2,5–2000/20 mg

500/2,5, 500/5 mg

KOMBINIRANA ZDRAVILA

Metformin + glibenklamid Sitagliptin + metformil

1–2

50/500–100/2000 mg

50/850, 50/1000 mg

Vildagliptin + metformin

2

100/1700–100/2000 mg

50/850, 50/1000 mg

Saxagliptin + metformin

1–2

5/500, 100/2000 mg

5/850, 50/1000 mg

Linagliptin + metformin

1–2

5/500–5/2000 mg

5/850, 5/1000 mg

Dapagliflozin + metformin 1–2

5/500–5/2000 mg

5/850, 5/1000 mg

Empagliflozin + metformin 1–2

5/500–5/2000 mg

5/850, 5/1000 mg

Legenda: GLP-1 – glucagon-like peptide-1, SGLT-2 – sodium-glucose cotransporter 1, DPP-4 – dipeptidilpeptidaza 4. Opomba: Tiazolidindionov na slovenskem tržišču ni.

boleznijo tipa 2 po dveh mesecih zdravljenja z metforminom

drugih neželenih učinkov oz. morebitnih kontraindikacij.

v skupnem odmerku 2000 mg dnevno vrednost HbA1c v pov­

Najpogosteje ga uporabljamo v kombinaciji s sulfonilsečni­

prečju znižala za 1,0–1,4 odstotka, vrednost glukoze na tešče

nami ali z insulinom. V tem primeru lahko pričakujemo za

pa za 2,9 mmol/l. Metformin lahko kombiniramo tako rekoč z

15–25 odstotkov zmanjšano porabo insulina, manjši prirast

vsemi drugimi peroralnimi antihiperglikemičnimi zdravili.

telesne teže in manjšo pojavnost hipoglikemij kot pri mono­

Terapevt pri izboru zdravila, s katerim kombinira metformin,

terapiji z insulinom. Najpogostejši neželeni učinki metformi­

upošteva možnost pojava hipoglikemij, prirast telesne teže in

na so v prebavilih, saj lahko povzroča napenjanje, drisko,

INTERNA MEDICINA

889

6 BOLEZNI PRESNOVE krče, slabost, bruhanje. Redko lahko povzroči kovinski okus

šajo nihanje plazemskih koncentracij učinkovine v krvi ter s

v ustih. Neželeni učinki nastanejo običajno ob hitri titraciji

tem zmanjšajo tveganje za hipoglikemije. Bolnike s hipogli­

zdravila ali takojšnji uvedbi visokih odmerkov. Običajno so

kemijo moramo po jemanju preparatov sulfonilsečnin obve­

učinki na prebavila prehodne narave in s časom izzvenijo. V

zno sprejeti v bolnišnico na opazovanje, saj lahko dolgotraj­

večini izzvenijo tudi ob zmanjšanju odmerka zdravila oz. ob

ni učinek sulfonilsečnin povzroči ponovitev hipoglikemije.

zamenjavi za obliko s podaljšanim ali zakasnelim sprošča­

Pomemben stranski učinek je tudi povečanje telesne mase

njem. Ob njegovi dolgotrajni uporabi se lahko pojavi pomanj­

za okrog 2–4 kg. Sulfonilsečnine so kontraindicirane v času

kanje vitamina B12. Najbolj nevaren stranski učinek je z met­

akutnih zapletov sladkorne bolezni, vročinskih stanj, pred

forminom povezana laktacidoza; ta se pojavlja v zelo redkih

večjimi operativnimi posegi in med njimi ter ob poškodbah.

primerih pri predobstoječi hudi kronični ledvični okvari ali napredovalem srčnem popuščanju s hipoperfuzijo tkiv, ki

Kratkodelujoči spodbujevalci izločanja insulina

zato pomenita relativno kontraindikacijo za uporabo metfor­

Glinidi. To je skupina zdravil, ki učinkovito uravnava hiper­

mina. Varno ga uporabljamo do glomerulne filtracije nad 45

glikemijo v obdobju po zaužitju hrane, saj vpliva na hitro

ml/min/1,73m2. S previdnostjo in v prilagojenem odmerku do

izločanje insulina ob obrokih (tabela 6.18). Od sulfonilseč­

1000 mg dnevno ga uporabljamo pri glomerulni filtraciji med

nin se razlikujejo po tem, da se na receptor celic beta veže­

30 in 45 ml/min/1,73m2 in kadar obstaja tveganje za nenadno

jo hitro in samo za kratek čas. V Sloveniji uporabljamo le

poslabšanje ledvičnega delovanja, pri katerem pričakujemo

repaglinid. Ker ima zdravilo kratek čas delovanja, je nevar­

znižanje glomerulne filtracije pod 45 ml/min/1,73m2. Pri glo­

nost hipoglikemije v primerjavi s sulfonilsečninami manj­

merulni filtraciji pod 30 ml/min/1,73m je metformin kontra­

ša. Odmerjamo ga pred glavnimi obroki hrane. Če bolnik iz­

indiciran. Zdravilo običajno ukinemo v času akutnih obolenj,

pusti obrok hrane, mora opustiti tudi pripadajoči odmerek

pred predvidenimi radiološkimi preiskavami s kontrastnimi

zdravila. Repaglinid zniža koncentracijo glukoze na tešče

sredstvi ter pred operativnimi posegi in med njimi.

za približno 3–5 mmol/l, po obrokih do 4 mmol/l in HbA1c

2

za 1–2 odstotka. Enako je učinkovit pri debelih in nedebelih Dolgodelujoči spodbujevalci izločanja insulina

bolnikih. Lahko ga kombiniramo z metforminom ali z ba­

Sulfonilsečnine spodbujajo izločanje insulina iz celic beta

zalnim insulinom. Pogosto se odločamo za uvedbo pri bol­

trebušne slinavke tako, da se vežejo na receptor SUR1 na

nikih s steroidnim diabetesom. Pričakovani prirastek tele­

membrani celice (tabela 6.18). To sproži izločanje insuli­

sne mase je manjši kot pri zdravljenju s sulfonilsečninami.

na iz zrnc, v katerih je uskladiščen insulin. Sulfonilsečni­

Zdravilo se v 90 odstotkih izloča skozi jetra in žolčevode,

ne spodbujajo samo izločanje že uskladiščenega insulina.

zato ga lahko dajemo tudi bolnikom z ledvično okvaro.

Dolžina njihovega delovanja je odvisna od vezave na recep­ tor SUR 1 in od razpolovne dobe pripravka. Sulfonilsečnine

Zaviralci razgradnje ogljikovih hidratov v črevesu

lahko uporabljamo kot samostojno zdravilo, vendar ne kot

Akarboza je edini predstavnik te skupine zdravil, ki se upo­

prvo zdravilo izbora pri osebah s čezmerno telesno maso in

rablja pri nas (tabela 6.18). Zdravilo deluje lokalno v sluz­

debelih. Učinkovito znižajo koncentracijo glukoze na tešče

nici tankega črevesa in zavira encime glukozidaze alfa, ki

za približno 2–3 mmol/l in HbA1c za 1–2 odstotka. Zdravlje­

razgrajujejo ogljikove hidrate. S tem upočasnijo njihovo

nje s to skupino zdravil je uspešno le omejen čas, ker zaradi

absorpcijo v kri, kar se odraža z manjšim porastom kon­

napredovanja popuščanja celic beta sčasoma postane neu­

centracije glukoze po obroku. Zdravilo dajemo pred vsa­

činkovito. Danes v zdravljenju pogosteje uporabljamo tre­

kim glavnim obrokom. Če bolnik izpusti obrok, opusti tudi

tjo generacijo sulfonilsečnin, ki so farmakološko pripravlje­

odmerek za ta obrok. Zdravilo je edini peroralni antidiabe­

ne tako, da se učinkovina sprošča glede na celodnevni ritem

tik, ki ima manj kot 2 odstotka sistemske absorpcije, zato

glukoze v krvi. Odmerjamo jih enkrat dnevno, kar omogo­

tako rekoč nima sistemskih učinkov. Raziskave kažejo, da z

ča boljše sodelovanje bolnika pri zdravljenju. V to skupino

uporabo zdravila pri osebah z moteno toleranco za glukozo

spadajo gliklazid, glimepirid in glipizid. Med starejšo gene­

lahko upočasnimo nastanek sladkorne bolezni tipa 2. Učin­

racijo sulfonilsečnin ima še vedno pomembno vlogo glikvi­

kovitost akarboze se kaže v znižanju postprandialne glike­

don, ki se presnavlja v jetrih in skoraj v celoti (95 %) izloči

mije za približno 4 mmol/l in HbA1c za 0,5 odstotka. Njena

skozi žolčni sistem ter je zato varno zdravilo pri bolnikih z

uporaba je indicirana v primerih, ko gre za izolirano post­

ledvičnim popuščanjem. Ob neustreznem odmerjanju sul­

prandialno hiperglikemijo. Stranski učinki so prisotni pri

fonilsečnine lahko povzročajo hipoglikemijo in povečanje

30 odstotkih bolnikov in so vezani na prebavila (flatulen­

telesne teže. Prav učinkovine s kratkim razpolovnim časom

ca, kolike, driske), zato je pomembno, da odmerek zdravi­

so primerne za vgraditev v sisteme s podaljšanim sprošča­

la počasi povečujemo do maksimalnega. Drugače ta skupi­

njem, ki omogočajo jemanje enkrat dnevno in s tem zmanj­

na zdravil ni več omenjena v večini mednarodnih smernic.

890

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Spodbujevalci občutljivosti za insulin

enkrat dnevno ali enkrat tedensko. Agonisti GLP-1 znižajo

Tiazolidindioni. To so zdravila, ki neposredno ter ciljano de­

HbA1c za 0,7 do 1,5 odstotka. Uporabljajo se v kombinacij­

lujejo na neodzivnost na insulin v perifernih tkivih in izbolj­

skem zdravljenju z metforminom, sulfonilsečninami, tiazo­

šajo delovanje celic beta trebušne slinavke (tabela 6.18). V

lidindioni ali kot del trotirne terapije, pri čemer dosežejo do­

manjši meri tudi zavirajo glukoneogenezo. Delujejo torej na

datno znižanje Hba1c za 0,4 do 1,9 odstotka. Agonisti GLP-1

osnovne patofiziološke mehanizme pri sladkorni bolezni

pomembno znižajo telesno težo, v povprečju za 2 do 4 kg.

tipa 2. Glavni predstavnik te skupine je pioglitazon. Stranski

Še posebno so učinkoviti pri bolnikih z ITM nad 30 kg/m2.

učinki zdravila so retenca soli in tekočine, periferni edemi,

Ugoden učinek imajo tudi na znižanje sistoličnega krvnega

porast telesne mase, ni izključena možnost jetrne okvare,

tlaka in na druge označevalce srčno-žilnih obolenj. Števil­

zato je treba pred zdravljenjem in med njim občasno nadzo­

ne raziskave potrjujejo ugodne učinke agonistov GLP‑1 na

ro­vati jetrne teste. Pioglitazona ne predpisujemo bolnikom s

kardiovaskularni sistem in s tem manjše tveganje za kardio­

srčnim popuščanjem, z nestabilno koronarno boleznijo, z je­

vaskularne dogodke. Najpogostejši stranski učinki so sla­

trno okvaro, nosečnicam, doječim materam, otrokom in mla­

bost, bruhanje in driska. Ti neželeni učinki so običajno pre­

dostnikom, kakor tudi ne med akutnimi boleznimi in stanji.

hodni. Slabost in bruhanje sta v primeru uporabe oblik s podaljšanim sproščanjem manj pogosta. Agonisti GLP-1 ne

Zdravila, ki delujejo na inkretinski sistem (tabela 6.18).

povzročajo hipoglikemije, lahko pa poslabšajo hipoglikemi­

Inkretini so polipeptidni hormoni, ki jih izločajo endokrine

jo, kadar se kombinirajo z učinkovinami, ki povzročajo hi­

celice gastrointestinalnega trakta in pomembno sodelujejo

poglikemijo, npr. sulfonilsečninami in insulinom. Rezultati

pri fiziološkem uravnavanju homeostaze glukoze. Vplivajo

kliničnih raziskav kažejo na povečano tveganje za pankrea­

na več kot 70 odstotkov celotne sekrecije insulina iz trebuš­

titis in holecistitis, zato jih odsvetujemo bolnikom z večjim

ne slinavke pri posameznem obroku. Inkretinski učinek je

tveganjem za akutni pankreatitis. Rezultati raziskav kažejo

pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 močno oslabljen,

tudi na možno večje tveganje za raka trebušne slinavke, pri

kar pomembno prispeva k pojavu postprandialne glikemi­

uporabi liraglutida pa za neoplazme ščitnice, vendar zaen­

je. Pri uravnavanju glikemije sta pomembna GLP-1 (gluka­

krat niso uspeli potrditi vzročne povezave z agonisti GLP-1.

gonu podobni peptid 1; angl. glucagon like polypeptide-1)

Agoniste GLP-1 uporabljamo tudi v fiksni kombinaciji z ba­

in GIP (gastrični insulinotropni polipeptid; angl. glucose

zalnimi insulinskimi analogi v enem injektorju. Zdravilo

dependent insulinotropic polypeptide). GLP-1 spodbuja iz­

injiciramo enkrat dnevno v odmernih korakih. Posamezni

ločanje insulina, zavira izločanje glukagona, zavira praz­

odmerni korak vsebuje 1 enoto insulina in ustrezno količino

njenje želodca in z neposrednimi učinki v možganih v pre­

analoga GLP-1, kar zagotavlja visoko učinkovitost v zniževa­

delu hipotalamusa povečuje občutek sitosti. GIP samo

nju HbA1c. Trenutno obstaja fiksna kombinacija kratkode­

spodbuja izločanje insulina. Naravne inkretine v 2–4 mi­

lujočega agonista GLP-1 liksisenatida z insulinom glargin in

nutah deaktivira encim dipeptidilpeptidaza 4 (DPP-4), ki je

dolgodelujočega agonista GLP-1 liraglutida z ultradolgode­

specifičen prav za omenjena inkretina. Z dvema farmakolo­

lujočim bazalnim insulinom degludekom. Obe fiksni kom­

škima pristopoma izkoriščamo te lastnosti za zdravljenje:

binaciji uporabljamo za izboljšanje urejenosti glikemije v

analogi GLP-1 oponašajo delovanje endogenega inkretina

kombinaciji s peroralnimi antihiperglikemičnimi zdravili,

GLP-1, zaviralci encima DPP-4 pa preprečujejo deaktivacijo

če ta zdravila – sama ali v kombinaciji z agonisti receptor­

naravnih inkretinov in tako podaljšajo njihovo delovanje.

jev GLP-1 ali bazalnim insulinom – ne zagotavljajo ustrezne

Agonisti GLP-1. Zdravila iz te skupine so polipeptidi, zato

urejenosti glikemije. Neželeni učinki so vezani na posame­

jih je treba podobno kot insulin injicirati podkožno. Vežejo

zno komponento zdravila. Znano je, da dodatek agonista

se na receptor za GLP-1, ki je na celici beta, in ga aktivirajo.

GLP-1 izniči negativne učinke insulina na povečanje telesne

To povzroči od glukoze odvisno povečanje izločanja insuli­

teže in zmanjša tveganje za hipoglikemije.

na. Glede na trajanje vezave na receptor jih delimo na krat­

Zaviralci DPP-4. Ta skupina peroralnih zdravil preprečuje

kodelujoče (eksenatid, liksisenatid) in dolgodelujoče (ekse­

hidrolizo endogenih inkretinov z encimi DPP-4 in tako po­

natid s podaljšanim sproščanjem, liraglutid, dulaglutid).

večuje plazemske koncentracije aktivnih oblik GLP-1 in GIP.

Kratkodelujoči agonisti GLP-1 primarno znižujejo postpran­

S povečanjem količine aktivnih endogenih inkretinov se po­

dialno glikemijo zaradi upočasnjevanja praznjenja želodca,

veča izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona, kar

medtem ko imajo dolgodelujoči agonisti močan učinek na

je odvisno od ravni glukoze v krvi. Zdravila odmerjamo en­

glukozo na tešče zaradi svojega insulinotropnega delovanja

krat ali dvakrat dnevno. Trenutno uporabljamo sitagliptin,

ter učinka na glukagon. Zaradi farmakokinetičnih lastno­

vildagliptin, saksagliptin in linagliptin. Zdravila iz te skupi­

sti kratkodelujoče agoniste GLP-1 injiciramo enkrat ali dva­

ne manj učinkovito znižajo glukozo od sulfonilsečnin, met­

krat dnevno, medtem ko dolgodelujoče lahko odmerjamo

formina ali agonistov GLP-1. V monoterapiji ali kombinaciji

INTERNA MEDICINA

891

6 BOLEZNI PRESNOVE z metforminom ne povzročajo hipoglikemij in znižajo glike­

za srčno-žilne bolezni. Ugodno je vplivalo tudi na ledvično

mijo po obroku v povprečju do 3 mmol/l ter HbA1c od 0,6–

funkcijo. V kombinaciji z metforminom ne povzročajo hi­

0,8 odstotka. Zdravila imajo nevtralen vpliv na telesno maso

poglikemij. Je pa pojavnost hipoglikemij večja v kombina­

in jih pogosto uporabljamo v kombinacijskem zdravljenju z

cijah s sulfonilsečnino ali insulinom. Pojavnost drugih ne­

metforminom, sulfonilsečnino oz. v tritirnem zdravljenju.

želenih učinkov je v največji meri posledica glukozurije in

Redkeje jih uporabljamo v kombinaciji z insulinom. Jemanje

se kaže kot 2- do 4-krat večje tveganje za glivične okužbe.

je omejeno pri ledvičnem popuščanju, pri katerem je treba

Bolj pogoste so te okužbe pri ženskah. Običajno zadostu­

odmerek sitagliptina, sakasagliptina ter vildagliptina ustre­

je lokalno antimikotično zdravljenje in po izzvenetju težav

zno prilagoditi glede na ocenjeno glomerulno filtracijo. Od­

ni treba ukinjati zdravila. Prav tako je potrebna previd­nost

merka linagliptina ni treba prilagoditi, saj se zdravilo izloča

uporabe teh zdravil pri bolnikih, ki so nagnjeni k dehidra­

skozi jetra in žolčne poti, zato je varno pri vseh stopnjah led­

ciji, hipotenziji oz. imajo kronično ledvično okvaro. Takrat

vične okvare. Pri tej skupini zdravil ne opažamo pomembnih

so zdravila tudi kontraindicirana. Pri bolnikih, starih več

stranskih učinkov, opisano je morda večje tveganje za dolo­

kot 75 let, zaenkrat ta skupina zdravil ni priporočljiva. Ven­

čeno vrsto okužb, vendar je odstotek pojavljanja teh zaple­

dar pa trenutno poteka kar nekaj kliničnih raziskav, ki za­

tov redek. Nekatere raziskave so pokazale večje tveganje za

jema to populacijo bolnikov. Pri bolnikih s sladkorno bole­

akutni pankreatitis, tako da jih odsvetujemo bolnikom z ve­

znijo tipa 2, zdravljenih z zaviralci SGLT-2, so zabeležili tudi

čjim tveganjem zanj. Raziskave za oceno srčno-žilne varno­

redke primere diabetične ketoacidoze. Zato je treba upošte­

sti so pri alogliptinu in saksagliptinu ugotavljale večje tvega­

vati možnost diabetične ketoacidoze pri bolnikih, ki imajo

nje za poslabšanje srčnega popuščanja, sicer pa ta zdravila

značilne simptome, tudi če nimajo visokih vrednosti glu­

ne povečajo ali zmanjšajo tveganja za srčno-žilna obolenja.

koze v krvi.

Zdravila z delovanjem na glukozurijo

Insulin

Zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (angl. sodi-

Insulinska terapija je za večino bolnikov ob napredovanju

um glucose co-transporter-2, SGLT-2). Ta skupina zdravil

sladkorne bolezni najbolj kakovosten način zdravljenja.

zmanjšuje hiperglikemijo z zmanjšanjem reabsorpcije glu­

Zdravljenje z insulinom začnemo takrat, ko nefarmakolo­

koze v proksimalnih ledvičnih tubulih. Prenašalni protein

ški ukrepi in zdravljenje z največjimi odmerki peroralnih

za natrij in glukozo je prisoten v proksimalnih ledvičnih tu­

antihiperglikemičnih zdravil v kombinaciji ne zadoščajo za

bulih in je odgovoren za večji del reabsorpcije filtrirane glu­

vzdrževanje ciljne ravni urejenosti glikemije:

koze iz svetline ledvičnega tubula. Pokazalo se je, da je pri

• pri HbA1c nad 7 odstotkov pri dvotirni ali tritirni peroral­

bolnikih s sladkorno boleznijo obseg reabsorpcije gluko­

ni antihiperglikemični terapiji,

ze v ledvicah povečan, kar lahko prispeva k vztrajno zviša­

• pri HbA1c nad 9 odstotkov ob enotirni peroralni terapiji v

ni koncentraciji glukoze v krvi. Zdravila z zaviranjem pre­

primeru visoke hiperglikemije in izražene klinične slike.

našalca SGLT-2 zmanjšajo reabsorpcijo filtrirane glukoze in

Zdravljenje z insulinom je pri nekaterih vrstah sladkorne bo­

znižajo prag za izločanje glukoze v ledvicah. To povzroči

lezni nujno, pri drugih pa vsaj zelo koristno. Gre za nadome­

povečano izločanje glukoze z urinom, kar posledično pri­

stno zdravljenje, saj z eksogenim insulinom nadomeščamo

pomore k izboljšanju hiperglikemije. Njihov antihiperglike­

popolno ali delno pomanjkanje endogenega insulina. Vsi in­

mični učinek je za razliko od drugih antihiperglikemičnih

sulini so beljakovine in jih je zato mogoče dajati le parente­

zdravil, npr. sulfonilsečnin ali zaviralcev DPP-4, povsem

ralno, to je v podkožje, mišico ali veno (tja samo kratkode­

neodvisen od učinkov insulina. V monoterapiji znižajo

lujoče insuline). Hitrost začetka in dolžina delovanja nista

HbA1c od 0,6–1 odstotka. Podobno znižanje imajo tudi v

odvisni le od vrste insulina, temveč še od drugih dejavnikov:

kombinacijskem zdravljenju z drugimi peroralnimi anti­

odmerka (velikost depoja pod kožo), telesne toplote, mesta

hiperglikemičnimi zdravili kot tudi z insulinom. Ugoden

dajanja, prekrvljenosti podkožja, telesne dejavnosti itn.

učinek na znižanje telesne mase in krvni tlak je pomemb­

Po sestavi molekule ločimo humane insuline in njihove

na novost pri tej skupini zdravil. V povprečju so bolniki,

analoge.

ki prejemajo zaviralec SGLT-2, znižali telesno maso od 2–3

• Humani insulin se imenuje tako zato, ker je njegova mo­

kg, kar je v največji meri posledica izgube kalorij z gluko­

lekula identična z molekulo človeškega insulina.

zurijo. Poleg ugodnega učinka na telesno maso so potrjeni

• Analogi so podobni humanim insulinom, niso pa ena­

tudi ugodni učinki na znižanje tako sistoličnega kot diasto­

ki, zato imajo nekoliko ustreznejše farmakokinetične la­

ličnega krvnega tlaka, v povprečju za 4/2 mmHg. Zdravlje­

stnosti in farmakodinamične učinke. Danes pogosteje

nje z zaviralcem SGLT-2 empagliflozinom je bolnikom z zelo

upo­rabljamo insulinske analoge, te še posebno v zdrav­

visoko srčno-žilno ogroženostjo dodatno znižalo tveganje

ljenju sladkorne bolezni tipa 1.

892

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Po trajanju delovanja delimo insuline na (tabela 6.19):

linov močno zmanjšala in jih v zdravljenju sladkorne bolez­

• ultrakratkodelujoče analoge: delujejo 3–4 ure (lispro –

ni tipa 1 tako rekoč ne uporabljamo, v uporabo prihajajo

Humalog , aspart – NovoRapid , glulisin – Apidra ), ®

®

novi, predvsem ultradolgodelujoči insulini, kot sta glargin

®

• kratkodelujoče humane insuline: delujejo do 6 ur (Actra­

U300 in degludek. Bazalni insulini zagotavljajo dolgotraj­

pid HM , Humulin R ), ®

no, stabilno sproščanje insulina, s čimer pokrijejo pribli­

®

• srednjedolgodelujoče humane insuline (NPH insulini):

žno 50 odstotkov celodnevnih potreb po insulinu. Idealni

delujejo do 18 ur (Insulatard , Humulin N ), ®

bazalni insulin zagotavlja dolgotrajno (vsaj 24 ur) konstan­

®

• dolgodelujoče analoge: delujejo do 24 ur (glargin – Lan­

tno sproščanje insulina s hitrim nastopom učinka in hitro

tus , Abasaglar , detemir – Levemir ), ®

®

dosego stacionarnega stanja, z minimalnimi variacijami v

®

• ultradolgodelujoče analoge: delujejo do 42 ur (glargin

delovanju brez odklonov ter minimalno inter- in intraindi­

U300 – Toujeo , degludek – Tresiba ). ®

vidualno variabilnostjo. Idealno bazalni insulin omogoča

®

Po funkcionalnosti delimo insuline na bazalne in prandialne.

enkrat dnevno aplikacijo, kadar koli tekom dneva. Poleg

• Bazalni insulini. Srednjedolgo-, dolgo- in ultradolgodelu­

ustrezne učinkovitosti bazalnega insulina je pomembna

joče insuline imenujemo bazalni insulini, ker posnemajo

tudi njegova varnost. Idealni insulin naj bi imel minimalno

bazalno izločanje insulina.

tveganje za povzročanje hipoglikemije, še posebno nočnih

• Prandialni insulini. Kratko- in ultrakratkodelujoče insu­

in hudih oblik hipoglikemije.

line imenujemo tudi prandialni insulini, ker z njimi po­

Pregled farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti

snemamo postprandialno izločanje insulina (slika 6.10).

novih dolgodelujočih in ultradolgodelujočih bazalnih insu­

Največ novosti je bilo v zadnjem desetletju v razvoju bazal­

linov je prikazan v tabeli 6.20.

nih insulinov. Medtem ko se je uporaba srednjedolgih insu-

Dvofazni insulini. Poleg posameznih insulinov poznamo ­tu­di

Tabela 6.19

Pregled insulinskih pripravkov v Sloveniji v letu 2017 Delovanje v urah po vbrizgu podkožno*

Naziv insulina

Začetek

Vrh*

Konec*

Apidra (glulisin)

0,15

0,5–2

Do 4

Humalog (lispro)

0,15

0,5–2

Do 4

NovoRapid (aspart)

0,15

0,5–2

Do 4

Actrapid HM

0,5

1–3

Do 6

Humulin R

0,5

1–3

Do 6

Humulin N

1,5

2–6

Do 18

Insulatard

1,5

2–6

Do 18

Lantus (glargin)

1

Nima

Do 24

Levemir (detemir)

1

Nima

Do 24

Tujeo (glargin U300)

-

Nima

Do 36

Tresiba (degludek)

-

Nima

Do 42

Humulin M3 (30/70)

0,5

1–8

Do 16

Mixtard 30 (30/70)

0,5

1–8

Do 16

Humalog Mix 25

0,15

Dvofazni

< 24

Humalog Mix 50

0,15

Dvofazni

< 24

Novomix 30

0,15

Dvofazni

< 24

Novomix 50

0,15

Dvofazni

< 24

Ultrakratko delovanje (analogni insulini)

Kratko delovanje (humani insulini)

Srednjedolgo delovanje (humani insulini)

Dolgo delovanje (analogni insulin)

Ultra dolgo delovanje (analogni insulini)

Dvofazno delovanje (humani insulini)

Dvofazno delovanje (analogni insulini)

Legenda: HM – humani insulin. * Časi delovanja so povzeti po podatkih proizvajalcev in so le okvirni, saj so odvisni od velikosti odmerka in od drugih okoliščin.

INTERNA MEDICINA

893

6 BOLEZNI PRESNOVE Tabela 6.20

Primerjava dolgodelujočih in ultradolgodelujočih bazalnih insulinov

Insulin

Detemir

Glargin U100

Glargin U300

Mehanizem podaljšanega delovanja

Degludek

Vezava na albumine

Precipitat v nevtralnem mediju

Precipitat v nevtralnem Heksamerna mediju, pripravljen v struktura manjši površini

t1/2

12,5 h

12,5 h

19 h

25 h

tdelovanje

≤ 18–23 h

≤ 24 h

≤ 36 h

> 42 h

Razmerje med delovanjem v prvih in drugih 12 urah

50 : 50

60 : 40

50 : 50

50 : 50

Koncentracija insulina v plazmi

Analog humanega kratkodelujočega insulina (lispro, aspart, glulisine) Humani kratkodelujoči insulin Humani srednjedolgo delujoči insulin (NPH) Dolgo delujoči analog (detemir)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Dolgodelujoči analog (glargin, degludec)

Čas po vbrizgu v podkožje (ure)

20

22

24

Slika 6.10 Profili delovanja različnih vrst insulinov po vbrizgu v podkožje

že vnaprej pripravljene mešanice kratkodelujočih in dolgo­

ljenje z insulinom so:

delujočih insulinov (dvofazni insulini). Tudi v tej skupini

• sladkorna bolezen tipa 1 od začetka bolezni,

se poleg dvofaznih humanih insulinov pojavljajo dvofazni

• sladkorna bolezen tipa 2, potem ko je peroralno zdravlje­

analogni insulini. Odmerke insulina izražamo v mednarodnih enotah (E). Insuline imamo na voljo v koncentraciji 100 E/ml, kar je

nje postalo neuspešno ali ga bolnik ne prenaša, • nekatere druge oblike sladkorne bolezni, npr. pankreato­

gena, nosečnostna itn.

splošno sprejeti standard. Na voljo pa so tudi insulini ve­

Pri zdravljenju z insulinom uporabljamo lahko posamezne

čjih koncentracij, pri katerih je isto število enot dano v

insuline ali pa različne kombinacije kratkodelujočega in

manjšem volumnu (lispro U200, degludek U200, glargin

srednjedelujočega ali dolgodelujočega insulina v enem do

U300).

več odmerkih na dan, lahko tudi dvofazne insuline v enem

Začasno zdravljenje z insulinom. Indikacije za začasno

ali dveh odmerkih, redkokdaj tudi v treh odmerkih na dan.

zdravljenje z insulinom so:

Odmerki insulina so individualni in se tudi pri istem bolni­

• akutni zapleti sladkorne bolezni (diabetična ketoacido­

ku pogosto spreminjajo.

za, hiperosmolarni sindrom in druga stanja akutne hi­

Kot splošno navodilo za orientacijo velja, da je za primerno

perglikemije),

insulinizacijo organizma pri povprečnem bolniku potreb­

• pomembnejše okužbe,

no od 0,6 do 0,8 E insulina na kg telesne teže na dan. Hujša

• večji kirurški posegi,

debelost, zlasti visceralna, in druga stanja odpornosti tkiv

• hujše poškodbe,

proti insulinu lahko odmerek povečajo tudi za 2- do 3-krat.

• drugi stresi,

Najoptimalnejša je kombinacija takih vrst insulinov, veli­

• nosečnost,

kosti in števila odmerkov ter časa injiciranja, ki ustreza sta­

• začasno zdravljenje z glukokortikoidi itn.

nju sladkorne bolezni in bolnikovim trenutnim potrebam

Podrobnosti o insulinskem zdravljenju pri akutnih zapletih

in zmožnostim.

sladkorne bolezni, v posebnih okoliščinah in med operaci­

Normalno trebušna slinavka trajno izloča neko osnovno

jo so opisane v posebnem poglavju.

količino insulina, ki je navzoča ves čas in krije osnovne pre­

Trajno zdravljenje z insulinom. Indikacije za trajno zdrav­

snovne potrebe organizma. To bazalno sekrecijo insulina

894

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

posnemamo z dajanjem bazalnega insulina podkožno en­

jo ciljev glikemične urejenosti ali če je to potrebno glede

krat ali dvakrat dnevno.

na bolnikov življenjski slog.

Ob obrokih hrane pride do hitrega in kratkega dodatnega

Pri zgodnjem uvajanju zdravljenja z insulinom oseb s

izločanja insulina za uravnavanje postprandialne glikemi­

sladkorno boleznijo tipa 2 začenjamo praviloma s prepro­

je, kar posnemamo z dajanjem ultrakratkodelujočega ali

stimi shemami, npr:

kratkodelujočega insulina pred obroki.

• samo z bazalnim insulinom zvečer ali zjutraj (slika 6.11),

Za vzdrževanje bazalne insulinemije lahko injiciramo:

• z dvofaznim insulinom zvečer ali zjutraj (slika 6.12).

• 1-krat dnevno ultradolgodelujoči analog humanega insu­

Oba algoritma sta primerna za ambulantno uvajanje insu­

lina ali

linske terapije, nista pa primerna za hospitalno uvajanje

• 1-krat dnevno dolgodelujoči analog humanega insulina

ali

insulinskega zdravljenja, pri katerem mora potekati uvaja­ nje mnogo hitreje, kot dovoljujeta oba algoritma. Pri uved­

• 1-krat dnevno srednjedolgodelujoči humani insulin ali

bi bazalnega insulina zvečer ali zjutraj običajno pustimo

• 2-krat dnevno srednjedolgodelujoči humani insulin.

peroralna antidiabetična zdravila v ustaljenih odmerkih.

Za vzdrževanje postprandialne insulinemije injiciramo:

Odmerek bazalnega insulina po algoritmu prilagodimo do

• humani kratkodelujoči insulin 30 do 45 minut pred obro­

ciljne vrednosti glikemije na tešče, ki je običajno od 4–7

kom ali

mmol/l, pri starejših in krhkih bolnikih je ta vrednost obi­

• analogni kratkodelujoči insulin 10 do 15 minut pred

obrokom.

čajno višja od 5–8 mmol/l ali celo do 10 mmol/l. Pri bolnikih, ki začnejo zdravljenje z dvofaznim insulinom

Bazalno-bolusna shema. Insulinsko shemo, ki zajema

zvečer ali zjutraj, običajno zadržimo vsaj eno peroralno an­

obe skupini hkrati, imenujemo tudi bazalno-bolusna

tihiperglikemično zdravilo, praviloma metformin ali zavi­

­shema in je najboljši približek fiziološkim zahtevam orga­

ralec SGLT‑2, drugih pa ne. Posebno previdni smo pri zače­

nizma (pri klasičnem insulinskem zdravljenju). Upora­

tnem uvajanju, ko bolnik začne z dvofaznim insulinom

bljamo jo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (če ne

zvečer. Takrat razpolovimo odmerek sulfonilsečnine, ki jo

­uporabljajo insulinske črpalke) in pri sladkornih bolnikih

dajemo enkrat dnevno, pri dvakrat dnevnem pa izpustimo

tipa 2, ki z enostavni­mi insulinskimi shemami ne dosega-

večerni odmerek. Ko bolnik začne z dvema injekcijama

Začnite z bazalnim insulinom pred spanjem. Začetna dnevna doza naj bo 10 IE ali 0,2 IE/kg telesne teže. Kontrolirajte GK v kapilarni krvi zjutraj na tešče vsak dan. Zvečajte večerno dozo bazalnega insulina za 2 IE/3 dni, dokler ni GKt med 4 in 7 mmol/l; odmerek lahko povečujemo za 4 IE/3 dni, če je GKt > 10 mmol/l. Zmanjšajte večerni odmerek bazalnega insulina za 4 IE (oziroma za 10 odstotkov, če je doza > 60 IE), kadar je GKt < 4 mmol/l ali če so prisotne nočne hipoglikemije (pri hipoglikemijah čez dan zmanjšajte odmerek sekretagoga). Če je HbA1c > 7 % (po 3-6 mesecih) Če je GKt 4 do 7 mmol/l, kontrolirajte GK pred kosilom, pred večerjo in pred spanjem in če so te nad ciljem, dodajte drugi insulin; začetni odmerek tega je 4 IE, titrirajte ga po 2 IE/3 dni. Če je GK pred kosilom nad ciljem dodajte prandialni insulin pred zajtrkom.

Če je GK pred večerjo nad ciljem dodajte bazalni insulin zjutraj ali prandialni pred kosilom.

Če je GK pred spanjem nad ciljem dodajte prandialni insulin pred večerjo.

Če je HbA1c > 7 % (po 3 mesecih) Kontrolirajte GK pred obroki. Če so vrednosti nad ciljem, dodajte (če še nima) ali povečajte odmerek jutranjega bazalnega insulina.

INTERNA MEDICINA

in

Kontrolirajte GK dve uri po obrokih. Če so vrednosti nad ciljem, povečajte odmerek prandialnega insulina.

Slika 6.11 Začetek zdravljenja z bazalnim insulinom in stop­ njevanje zdravljenja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2

Legenda: HbA1c – glikirani hemo­ globin, GK – glukoza v plazmi, GKt – glukoza v plazmi na tešče, NPH – srednjedolgodelujoči humani insulin, IE – mednarodna enota. Opomba: dvofazne insuline lahko uvedemo že v tem algoritmu, ka­dar razmerje med bazalnim in pran­ dial­nim insulinom ustreza raz­merju enega od dvofaznih insulinov, če bolnik ne želi večkratnih aplikacij insulina na dan ali če zanje nima primernih pogojev oziroma okoliščin.

895

6 BOLEZNI PRESNOVE Začnite z dvofaznim insulinom (25-odstotnim ali 30-odstotnim) pred večerjo. Začetni dnevni odmerek je 10 IE ali 0,2 IE/kg teže. Kontrolirajte GK v kapilani krvi zjutraj na tešče vsak dan. Spremenite večerni odmerek bazalnega insulina glede na povprečje meritev treh dni, dokler ni Gkt med 4 in 7 mmol/l (vendar brez nočnih hipoglikemij). GKt od 4 do 7 in HbA1c < 7 % (po 3 do 6 mesecih), enako dalje* Gkt od 4 do 7 in HbA1c > 7 % Dodajte jutranji odmerek dofaznega insulina pred zajtrkom: - začnite s 4 IE pred zajtrkom, - spreminjajte odmerek glede na GK pred večerjo (GKpv), upoštevajte povprečje meritev treh dni. GKt, GKpv v cilju in HbA1c < 7 %, enako dalje* GKt in GKpv v cilju, HbA1c > 7 % Kontrolirajte GK dve uri po kosilu. Če ta ni v cilju, dodajte odmerek dvofaznega insulina 4 IE pred kosilom ali kratkodelujoči analog pred kosilom. Spreminjajte odmerke glede na meritve GK po kosilu.

Slika 6.12 Začetek zdravljenja z dvofaznim insulinom in stop­ njevanje zdravljenja pri bol­ni­ kih s sladkorno boleznijo tipa 2 Legenda: GK – glukoza v plazmi, GKt – glukoza v plazmi na tešče, GKpv – glukoza v plazmi pred večerjo, IE – mednarodna enota, * HbA1c 7 odstotkov je meja intervencije, cilj zdravljenja pa je HbA1c < 6,5 odstotka. Opomba: Algoritma na slikah 6.11 in 6.12 sta prirejena za ambulantno uvajanje zdravljenja z insulinom.

dvofaznega insulina, sulfonilsečnino ukinemo. Tudi pri

potrebni ustrezni odmerki insulina, ki jih je treba nepre­

tem ciljne vrednosti glikemije prilagodimo i­ndividualno,

stano izračunavati in prilagajati. Da bo zdravljenje uspeš­

upoštevaje bolnikove klinične značilnosti.

no, je zelo pomembno, da bolnik usvoji funkcionalno na­

V nadaljnjem poteku bolezni, ki je napredujoča, pričakuje­

domeščanje insulina, še posebno štetje ogljikovih hidratov.

mo stopnjevanje insulinskega zdravljenja v skladu z izvidi

Smiselno je torej, da količino insulina prilagodimo količini

spremljanja glukoze v krvi. Tak postopni pristop po načelu

ogljikovih hidratov, ki jo namerava zaužiti posameznik. To

od preprostega k zapletenemu je dokazano učinkovit, va­

lahko dosežemo tako, da se natančno pouči o štetju oglji­

ren in najlaže sprejemljiv za bolnika.

kovih hidratov in da pozna svoje insulinsko/ogljikohidra­

Redkeje uvajamo insulin drugače.

tno razmerje (faktor OH) ter razume, kako ga uporabiti. Cilj

• Pri bolnikih, ki imajo težave samo s postprandialnimi

uporabe faktorja OH je preprečevanje porasta glukoze v

hi­ perglikemijami, lahko začnemo zdravljenje samo s

krvi nad začetno vrednost pred obrokom.

pran­dialnimi odmerki ultrakratkodelujočih ali kratkode­

Pri osebah, ki jim insulinsko zdravljenje šele uvajamo in jih

lu­jočih insulinov ob nadaljevanju z enim peroralnim an­

želimo od začetka privajati na popolno nadomeščanje insu­

tihiperglikemikom (npr. z metforminom).

lina (npr. pri sladkorni bolezni tipa 1), lahko odmerke insu­

• Pri mlajših bolnikih s sladkorno bolezni tipa 2, ki so pri­

lina izračunamo orientacijsko tako, da najprej izračunamo

pravljeni na intenzivnejše samovodenje, se lahko odloči­

povprečni dnevni terapevtski odmerek insulina, ki je v pov­

mo za bazalno-bolusno shemo na začetku insulinskega

prečju 0,6 do 0,8 E/kg telesne mase, pri visceralno debelih

zdravljenja; v tem primeru ukinemo peroralne antihiper­

tudi 1 E/kg telesne mase ali več. Od tega odmerka uporabimo

glikemike. Izjemoma bolniku pustimo metformin, če ima

40 do 50 odstotkov kot bazalni insulin, 60 do 50 odstotkov

prekomerno telesno težo in klinično prisotne komponen­

pa kot prandialni insulin; tega razdelimo na 50 odstotkov

te metaboličnega sindroma.

pred zajtrkom, 30 odstotkov pred kosilom in 20 odstotkov

Funkcionalna insulinska terapija (FIT) je način zdrav­

pred večerjo. Teoretično izračunane deleže odmerkov insu­

ljenja z insulinom, s katerim čim bolj sledimo bolniko­

lina nato preverimo s pogostimi meritvami glukoze v krvi v

vim življenjskim okoliščinam in fiziološkim potrebam. Za

bolnikovih vsakodnevnih življenjskih okoliščinah.

to uporabljamo že omenjeno bazalno-prandialno insulin­

Zdravljenje z insulinsko črpalko. Ta oblika zdravljenja omo­

sko shemo. Izvajamo jo lahko z običajnimi injektorji za da­

goča neprekinjeno podkožno dovajanje ultrakratkodelu­

janje insulina ali pa z insulinsko črpalko, v kateri uporab­

jočega insulina in je danes najboljši približek fiziološkemu

ljamo samo ultrakratkodelujoči insulin. Za posnemanje

izločanju insulina, ki ga zaznavamo pri zdravih ljudeh. In­

normalnega izločanja insulina pa ne zadostujejo samo in­

sulinsko črpalko sestavljajo trije osnovni deli, in sicer telo

sulinska shema in ustrezni tehnični pripomočki, temveč so

črpalke, ki vsebuje elektromotor, ki poganja insulin, raču­

896

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

nalniški čip, ki nadzoruje delovanje črpalke, rezervoar, v

samezniku in njegovi potrebi po insulinu tudi do pol ure

katerega napolnimo insulin, in infuzijski set, po katerem se

natančno. Pred začetkom zdravljenja z insulinsko črpalko

insulin pretaka iz rezervoarja v podkožje (slika 6.13). Bolnik

je treba bolniku najprej izračunati celotno dnevno količi­

si s priloženo sprožilno napravo sam vstavi katetrski sistem

no insulina. Klinične izkušnje so pokazale, da bolnik pri

v podkožje trebuha in izvleče vodilno iglo. V podkožju tre­

prehodu na zdravljenje z insulinsko črpalko potrebuje 25–

buha ostane le 6–8 mm dolga teflonska kanila, po kateri se

30 odstotkov manj celotne dnevne količine insulina kot na

insulin dovaja v telo. Kanila je s katetrsko cevko povezana

intenzivirani insulinski shemi s pomočjo mehanskih injek­

z rezervoarjem insulina, ki ga bolnik sam vstavi v črpalkino

torjev. Od tega predstavlja 40–50 odstotkov količino bazal­

telo. Kateter je na kožo pritrjen s posebnim lepilnim trakom,

nega celodnevnega odmerka in 50–60 odstotkov količino

ki je priložen katetrskemu setu. Bolnik katetrski sistem in

celotnega dnevnega bolusnega odmerka.

rezervoar z insulinom menja na tri dni. Novejša generacija

S to obliko zdravljenja pri bolniku s sladkorno boleznijo

insulinskih črpalk ima lahko integriran tudi glukozni sen­

tipa 1 lahko dosežemo dobro presnovno urejenost sladkor­

zor, ki na pet minut meri vrednosti glukoze v podkožju. Čr­

ne bolezni ob manjšem številu hipoglikemij.

palka vbrizgava insulin stalno kot bazalni odmerek, ki je

Pri nas trenutno obvezno zdravstveno zavarovanje krije to

določen za vsako uro dneva posebej. Profil odmerka je pro­

zdravljenje le pri sladkorni bolezni tipa 1 in pri nosečnicah

gramiran v spomin črpalke in ga je mogoče poljubno spre­

ne glede na tip bolezni, pri bolnikih s sladkorno bolezni­

minjati. Pred obroki oz. takrat, ko je treba korigirati hiper­

jo tipa 2 pa še ne. Pri črpalkah je večje tveganje za akut­no

glikemijo, bolnik dodatno sproži bolusni odmerek insulina

poslabšanje glikemije ali celo ketoacidozo, ker bolniki ni­

z namenom, da so vrednosti glukoze v zadovoljivih mejah.

majo v telesu neke stalne količine insulina, kot pri običaj­

Črpalka omogoča različne oblike bolusnega dovajanja in­

nem vbrizgavanju z injektorji. Klinične izkušnje kažejo, da

sulina (enojni, podaljšani, dvojni bolus).

je treba pred uvedbo zdravljenja z insulinsko črpal­ko na­ tančno preučiti stopnjo motiviranosti bolnika za dobro ure­ jenost bolezni. Če bolnik doslej ni redno izvajal samokon­ trole, ni primeren za to obliko zdravljenja. Kljub razvoju t.i. »pametnih« črpalk, ki omogočajo trajno merjenje glukoze v podkožju, je zdravljenje z insulinsko črpalko tudi danes za bolnika s sladkorno boleznijo tipa 1 zelo zahtevno. Terja dobro znanje o funkcionalnem nadomeščanju insulina, kot seveda tudi redno samokontrolo glukoze v krvi. Neželeni učinki insulinskega zdravljenja. Insulin ima kot vsako zdravilo tudi nekaj neželenih učinkov. Hipoglikemija je najpogostejši neželeni učinek. Vzroki za­ njo so lahko nepravilen odmerek insulina, izpustitev ali nezadostna količina obroka hrane, nenačrtovana telesna dejavnost, bruhanje, motnje v absorpciji hrane v črevesu, alkoholne pijače itn. (podrobno razlago hipoglikemije glej v poglavju Hipoglikemija). Bolnik lahko uspešno preprečuje nastanek hipoglikemije s preprečitvijo navedenih vzrokov in s sprotno samokontro­

Slika 6.13 Risba insulinske črpalke

lo. Če je mogoče, že ob prvih simptomih in znakih ukrepa, tako da s testnimi lističi potrdi hipoglikemijo, nato pa zau­

Pred začetkom zdravljenja z insulinsko črpalko vsakega

žije nekaj hrane, bogate s škrobom (kruh ipd.). Če je razvoj

bolnika ob pomoči zdravstvenega tima seznanimo s tehnič­

hipoglikemije hiter, lahko zaužije tudi sladkor ali sladkano

nimi karakteristikami in programiranjem črpalke. Bolnik

pijačo. Pri moteni zavesti in motnji požiranja je hranjenje

se z zdravnikom dogovori o novem načinu vodenja slad­

prepovedano. Takrat je treba dati v veno koncentrirano glu­

korne bolezni. V začetnih korakih zdravljenja z insulinsko

kozo v količini od 50 do 200 ml oz. do prebujanja bolnika.

črpalko je cilj določitev količine bazalnega insulina, ki bo

Lahko damo tudi glukagon od 1 do največ 3 mg v žilo, miši­

ohranjal stabilno vrednost glukoze v krvi, brez potrebe po

co ali podkožje (glej poglavje o hipoglikemiji).

dodatnih odmerkih insulina ali obrokih hrane. Bazalne od­

Lipodistrofija (lipoatrofija ali lipohipertrofija) je lokalna

merke insulina dovaja insulinska črpalka v telo nepreki­

sprememba v podkožnem maščevju. Pri uporabi sodobnih

njeno po vnaprej določenem programu; prilagojeni so po­

insulinov je prava redkost.

INTERNA MEDICINA

897

6 BOLEZNI PRESNOVE Preobčutljivost za insulin je izjemno redka. Alergija lahko

Telemedicina. Ne glede na obliko zdravljenja in tip slad­

spontano izzveni po nekem času. Preobčutljivost je pogos­

korne bolezni se pri analizi stanja in vodenju bolezni vse

teje lokalna reakcija z rdečino, srbenjem in infiltratom na

bolj uveljavljajo tehnologije s področja računalništva in te­

mestu injekcije kmalu po vbrizgavanju, ki spontano izgi­

lekomunikacij. Ponujajo poglobljen in sprotni nadzor nad

ne po več urah. Mogoče so tudi takojšnje reakcije s sistem­

vodenjem bolezni in s tem vse boljše ter posamezniku pri­

skimi znaki (urtikarija, hipotonija, tahikardija, palpitacije,

lagojeno zdravljenje. Prav tako zdravstvenemu timu omo­

dis­pneja, bronhospazem, anafilaktični šok), vendar so sil­

gočajo spremljanje bolnikov na daljavo (telemedicina).

no redke. V vseh teh primerih zamenjamo vrsto insulina ali pa izvedemo desenzibilizacijo.

SAMOVODENJE

Insulinski edemi se lahko pojavijo na začetku zdravljenja z

Redno izvajanje meritev glukoze v krvi (samokontrola) je

insulinom. Lahko so posledica zastajanja soli in vode v te­

pomemben del samovodenja sladkorne bolezni, saj bolni­

lesu kot neposredni učinek insulina, ki pa je prehodne na­

ku zagotavlja ključne podatke za ustrezno in sprotno prila­

rave in kmalu izzveni spontano. Prehodno diuretično zdrav­

gajanje zdravljenja in življenjskega sloga. Posledično lahko

ljenje je redko potrebno.

zmanjša tveganje za nastanek akutnih in kroničnih zaple­ tov sladkorne bolezni.

TEHNIČNI PRIPOMOČKI

Meritve glukoze v krvi morajo izvajati vsi bolniki, ki se

Bolniki pri zdravljenju sladkorne bolezni uporabljajo raz­

zdravijo z insulinom. Še zlasti to velja za bolnike s sladkor­

lične tehnične pripomočke.

no boleznijo tipa 1. Dodatno pa samokontrolo priporoča­ mo tudi nekaterim drugim bolnikom, ki se zdravijo s pero­

Elektronski merilniki glukoze. Za določanje ravni gluko­

ralnimi zdravili ali nefarmakološkimi ukrepi. Ključno je, da

ze v krvi v zadnjem času večinoma uporabljamo elektron­

so bolniki sposobni razumeti izmerjene vrednosti krvnega

ske merilnike glukoze, ki so vse manjši, hitrejši in natanč­

sladkorja in da znajo nato ustrezno ukrepati. Tako lahko

nejši. Bolnik v merilnik vstavi testni listič in nanj nanese

spremljajo osnovno urejenost glikemije, ocenijo vpliv spre­

kapljo kapilarne krvi. Vzorec krvi pridobi tako, da se z lan­

membe življenjskega sloga na glikemijo, potrdijo morebi­

ceto zbode v jagodico prsta na roki. Po nekaj sekundah se

tno hipoglikemijo, spremljajo spremembe glikemije v času

rezultat meritve izpiše na zaslonu merilnika. Redno izvaja­

telesne dejavnosti ali akutne bolezni (npr. okužbe) itd. Bol­

nje meritev omogoča bolniku, da sam sproti nadzira krvni

nikom je treba omogočiti strukturirano izobraževanje o iz­

sladkor, torej izvaja samokontrolo (glej tudi poglavje Samo­

vajanju samokontrole in interpretaciji meritev.

kontrola in samovodenje). Rezultate zapisuje v dnevnik sa­

Okvirne ciljne vrednosti glukoze v krvi na tešče so 4–7

mokontrole, lahko pa jih tudi analizira s pomočjo ustrezne­

mmol/l, po obroku pa pod 10 mmol/l. Ciljne vrednosti so

ga računalniškega programa.

lahko individualno prilagojene glede na bolnikove zmožno­ sti, pridružene bolezni, trajanje sladkorne bolezni, tvega­

Mehanski injektorji. Insulin in še nekatera druga antidia­

nje za hipoglikemijo in pričakovano življenjsko dobo. Pogo­

betična zdravila se vbrizgavajo v podkožje, za kar bolniki

stnost in čas izvajanja meritev sta prilagojena bolnikovim

uporabljajo posebne mehanske injektorje (žargonsko ime­

potrebam in terapevtskim ciljem. Pri bolnikih, ki se zdra­

novane tudi »peresniki«). Na injektorje privijejo majhno,

vijo z insulinom, osnovo predstavljajo meritve pred obroki

tanko iglico in si nato vbrizgajo ustrezni odmerek zdravila.

in pred spanjem, lahko pa tudi po obrokih (t.i. profil glike­ mije). Največkrat so za boljšo urejenost glikemije in zmanj­

Insulinska črpalka. Zadnje čase vedno več bolnikov s slad­

šanje tveganja za hipoglikemije potrebne pogostejše meri­

korno boleznijo tipa 1 v zdravljenju uporablja insulinsko

tve glukoze v krvi. Določanja glukoze v urinu ne svetujemo.

črpalko, ki insulin neprestano dovaja v podkožje po po­

Za merjenje glukoze v krvi večinoma uporabljamo elek­

sebni cevki. V pomoč pri uravnavanju ravni glukoze je lah­

tronske merilnike glukoze (glej tudi poglavje Tehnični pri­

ko tudi senzorski sistem za neprekinjeno merjenje gluko­

pomočki). Natančnost in zanesljivost samokontrole je od­

ze, katerega senzor je prav tako vstavljen v podkožje in ki

visna tako od pripomočka kot od bolnikove sposobnosti

je lahko v brezžični povezavi z insulinsko črpalko. Delova­

izvajanja samokontrole. Zato je pomembno, da na začetku,

nje insulinske črpalke v povezavi s senzorskim sistemom in

kasneje pa vsaj enkrat letno, ocenimo bolnikovo sposob­

ustreznim računalniškim algoritmom je tehnično vse bolj

nost izvajanja samokontrole in vrednotenja izmerjenih re­

izpopolnjeno, vendar dovajanje insulina še ni povsem sa­

zultatov ter preverimo pripomočke za samokontrolo.

modejno, zato bolniki za njihovo uporabo potrebujejo ve­

Bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 1 ob poslabšanju ure­

liko znanja in izurjenosti (glej poglavje o zdravljenju z in­

jenosti glikemije oz. v času prebolevanja akutne bolezni

sulinom).

dodatno svetujemo določanje ketonov v krvi ali v urinu,

898

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

kadar je glukoza v krvi izraziteje povišana (> 14 mmol/l) ali

nov zaradi hude acidoze in nezadostne prekrvitve.

ima bolnik simptome, značilne za diabetično ketoacidozo.

Diabetična ketoacidoza in diabetični aketotični hiperosmo­

Čeprav je izvajanje meritev glukoze zelo pomemben ele­

larni sindrom nista povsem ločeni entiteti. Gre za zapleta,

ment zdravljenja sladkorne bolezni, ima tudi določene

ki predstavljata le skrajna konca presnovne iztirjenosti ob

ome­jitve. Posamezne meritve pokažejo le trenutno vred­

izrazitem pomanjkanju insulina. Ketoacidoza je sicer bolj

nost glukoze v krvi. Posledično lahko ostanejo vmesna ob­

značilna za sladkorno bolezen tipa 1, pri kateri je endogena

dobja izrazitejših zvišanj ali znižanj ravni glukoze nepre­

tvorba insulina povsem odsotna. Pri delno ohranjenem de­

poznana. Zato se kot komplementarna metoda vse bolj

lovanju trebušne slinavke pa količina endogenega insulina

uveljavljajo senzorski sistemi za neprekinjeno merjenje

običajno zadostuje, da se ketoacidoza ne razvije, vendar ne

glukoze (glej poglavje Tehnični pripomočki). Po drugi stra­

prepreči hiperosmolarnega sindroma, ki je tako bolj znači­

ni pa lahko pogostejša samokontrola pomeni tudi poveča­

len za sladkorno bolezen tipa 2. Kljub temu se v redkih pri­

no obremenitev za bolnika.

merih tudi pri tej lahko pojavi diabetična keotacidoza, kar

Zahtevnejša raven samovodenja je izvajanje funkcionalne

imenujemo »h ketozi nagnjena sladkorna bolezen tipa 2«.

insulinske terapije, ki med drugim vključuje tudi določanje vsebnosti ogljikovih hidratov v posameznih obrokih (t.i.

Sprožilni dejavniki. Okužba je najpogostejši sprožilni de­

štetje ogljikovih hidratov). S tehtanjem in opredelitvijo se­

javnik za diabetično ketoacidozo in diabetični hiperosmo­

stave posameznih živil bolnik že vnaprej predvidi, kolikšen

larni sindrom.

odmerek insulina bo potreboval glede na svoje pretekle iz­

Med pogostejše sprožilne dejavnike za diabetični hiperos­

kušnje. Tovrstno znanje morajo nujno usvojiti tisti bolniki,

molarni sindrom spadajo še tako imenovani nemi miokar­

ki uporabljajo insulinsko črpalko.

dni infarkt, možganska kap, mezenterialna ishemija, akutni pankreatitis, alkoholni opoj ter nekatera zdravila (gluko­ kortikoidi, tiazidni diuretiki, zaviralci kalcijevih kanalčkov,

AKUTNI ZAPLETI

propranolol in fenitoin). Opisani so tudi primeri hudih ni­ hanj glikemije in celo ketoacidoze pri ženskah pred začet­

DIABETIČNA KETOACIDOZA IN ­DIABETIČNI ­AKETOTIČNI HIPEROSMOLARNI SINDROM

kom menstruacije. V do 10 odstotkih primerov diabetične

Epidemiologija. Kljub boljši zdravstveni vzgoji je incidenca

Za nastanek diabetičnega hiperosmolarnega sindroma so

še vedno visoka, za diabetično ketoacidozo 4,6 do 8,0/1000

ogroženi starostniki z novonastalo sladkorno boleznijo tipa

sladkornih bolnikov letno, za diabetični hiperosmolarni

2, pa tudi bolniki z znano sladkorno boleznijo, ki postane­

aketotični sindrom pa < 1/1000 sladkornih bolnikov letno.

jo hiperglikemični in se tega ne zavedajo ali pa niso ustrez­

ketoacidoze ni mogoče ugotoviti sprožilnega dejavnika.

no oskrbovani. Etiopatogeneza. Pri obeh akutnih zapletih je temeljni etio­

Ponavljajoče diabetične ketoacidoze predstavljajo okrog

patogenetski mehanizem absolutno ali relativno pomanj­

15 odstotkov primerov in so pogostejše pri ženskah ter ose­

kanje insulina v kombinaciji s povečanim učinkom kontra­

bah z nižjo izobrazbo in slabšim socialnim položajem. Do

regulatornih hormonov (glukagon, kortizol, kateholamini

20 odstotkov ponavljajočih diabetičnih ketoacidoz je posle­

in rastni hormon). Posledica je nenadzorovani katabolizem

dica opustitve ali neustreznega odmerjanja insulina zaradi

in hiperosmolarno stanje.

psihičnih motenj in spremljajočih motenj hranjenja.

Rezultat pomanjkanja učinka insulina sta pospešena gluko­ neogeneza in glikogenoliza v jetrih, medtem ko je privzem

Anamneza in klinična slika. Diabetična ketoacidoza obi­

glukoze v perifernih tkivih močno zmanjšan. Zato se izra­

čajno nastopi pri mladem, normalno prehranjenem bolni­

zito poveča koncentracija glukoze v serumu. Posledica hi­

ku s sladkorno boleznijo tipa 1. Nastanek je hiter, 24 do 48

perosmolarnega stanja je osmotska diureza in nenadzo­

ur. Diabetični hiperosmolarni sindrom pogosteje vidimo

rovana izguba večjih količin vode in elektrolitov. Brez

pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2; njegov

zadost­nega nadomeščanja tekočine se razvije šok.

nastanek je počasen, od nekaj dni do več tednov.

Pomanjkanje insulina povzroči izrazit katabolizem. Pro­

Za obe motnji je značilna močno izražena hipovolemija, ki

teoliza in lipoliza po eni strani omogočata alternativni vir

je posledica poliurije. Bolniki z ohranjeno zavestjo so obi­

energije za homeostazo celic, po drugi strani pa zagotavlja­

čajno žejni. Prisotna je hipotenzija in tahikardija.

ta substrate za pospešeno glukoneogenezo. Nastale proste

Diabetično ketoacidozo pogosto spremljajo bolečine v tre­

maščobne kisline se v jetrih oksidirajo do ketonov, njihovo

buhu, slabost in bruhanje, kar je posledica acidoze ali me­

prekomerno kopičenje pa prispeva k nastanku metabolne

zenterialne hipoperfuzije ob hipovolemiji. Značilno je kom­

acidoze. Smrt je običajno posledica odpovedi vitalnih orga­

penzatorno pospešeno globoko (Kussmaulovo) dihanje in

INTERNA MEDICINA

899

6 BOLEZNI PRESNOVE acetonski zadah.

Poleg osnovnih biokemičnih preiskav in plinske analize

Motnja zavesti se običajno pojavi v kasnejšem poteku za­

krvi, ki so potrebne za postavitev diagnoze, so preiskave

pletov, ob nastanku izrazite hipovolemije, hudih elektrolit­

usmerjene v iskanje najpogostejših sprožilnih dejavnikov

nih motenj ali ob nastopu hude acidoze.

hiperglikemičnega zapleta. Ker imamo opravka z elektro­

Pri obeh zapletih je pogosto prisotna hipotermija, zato je

litskimi motnjami, vedno posnamemo EKG. Laboratorijske

treba pri normalni ali povišani telesni temperaturi posumi­

značilnosti obeh zapletov prikazuje tabela 6.21.

ti na spremljajočo okužbo. Diferencialna diagnoza. Metabolno acidozo pogosto sre­ Laboratorijske preiskave in diagnoza. Preiskave so usmer­

čamo pri ledvični okvari, lahko pa tudi pri zastrupitvah

jene v postavitev diagnoze in iskanje sprožilnega dejav­

(salicilati, metanol, etilenglikol, paraldehid) in pri stanjih

nika. Hiperglikemija je glavna značilnost obeh zapletov,

tkivne hipoksije (laktacidoza). Za razliko od drugih našte­

vendar je pri diabetičnem hiperosmolarnem sindromu obi­

tih vzrokov metabolne acidoze pri ledvični okvari anionska

čajno bolj izražena, saj koncentracija glukoze v krvi običaj­

vrzel ni povečana. Ketoacidozo lahko srečamo pri izrazitem

no presega 50 mmol/l, medtem ko je pri diabetični ketoaci­

stradanju in prekomernem pitju alkohola.

dozi lahko le blago povečana in redko presega 30 mmol/l.

Simptomatika z bolečino v trebuhu, slabostjo in bruhanjem

Metabolna acidoza s prisotnostjo ketonov je poglavitna

je lahko tako zelo izrazita, da je treba pomisliti tudi na akut­

značilnost diabetične ketoacidoze, na podlagi katere lahko

ni abdomen, še zlasti pri vztrajanju simptomatike po korek­

postavimo diagnozo. Tudi pri diabetičnem hiperosmolar­

ciji acidoze.

nem sindromu opažamo metabolno acidozo, ki pa je obi­

Vzroki za motnjo zavesti so številni. Pomisliti moramo na

čajno blaga in posledica več dejavnikov – ledvične okvare,

okužbo, možgansko kap, znotrajlobanjsko krvavitev, za­

kopičenja laktata in tudi ketonov.

strupitev, elektrolitske in hormonske motnje. Ker gre za

Pri obeh zapletih je prisotno absolutno pomanjkanje vode

sladkornega bolnika, je treba med prvimi ukrepi izključi­

in elektrolitov (natrij, kalij, klor, magnezij, kalcij, fosfat),

ti hipoglikemijo.

glede na njuno razmerje so njihove izmerjene koncentra­

Razlikovanje med akutno hiperglikemijo in hipoglikemijo

cije lahko zelo različne. Poglavitna značilnost in pogoj za

na podlagi klinične slike prikazuje tabela 6.22.

postavitev diagnoze diabetičnega hiperosmolarnega sin­ droma je močno povečana osmolalnost seruma, največ na

Zdravljenje. Diabetična ketoacidoza in diabetični hiper­

račun glukoze, pa tudi natrija, ki je pogosto nad 160 mmol/l.

osmolarni sindrom sta nujni stanji, ki terjata takojšnje

Osmolalnost izračunamo po enačbi:

zdrav­ljenje v bolnišnici. Zdravljenje obeh zapletov je zelo podobno in v prvi vrsti vključuje nadomeščanje tekočine,

Osmolalnost = (2 x Serumski Na) + Serumska glukoza

elektrolitov in insulina, zdravljenje sprožilnega vzroka ter preprečevanje trombemboličnih zapletov. Priporočila za

Normalne vrednosti so 275 do 295 mmol/kg. Sečnine ne

zdravljenje prikazuje slika 6.14.

vključujemo v formulo, ker prosto prehaja med zunaj- in

Nadomeščanje tekočine. Z infuzijami tekočine povečamo

znotrajceličnim prostorom. Ledvična okvara je pogosta, za­

zunajcelični volumen (znotraj- in zunajžilni) in znova

radi večje izgube tekočine je bolj izrazita pri diabetičnem

vzpostavimo perfuzijo ledvic in drugih vitalnih organov. Če

hiperosmolarnem sindromu.

ne gre za bolnika s pomembnim srčnim popuščanjem, je

Tabela 6.21

Diagnostična merila za diabetično ketoacidozo (DKA) in diabetični aketotični hiperosmolarni sindrom (DAHS) Blaga

DKA zmerna

Huda

DAHS

Glukoza v plazmi (mmol/l)

> 14

> 14

> 14

> 33

pH arterijske krvi

7,25 do 7,30

7,00 do 7,24

< 7,00

> 7,30

Bikarbonat v serumu (mmol/L)

15 do 18

10 do 15

< 10

> 15

Ketoni v urinu *

Pozitivni

Pozitivni

Pozitivni

Nizki

Ketoni v serumu *

Pozitivni

Pozitivni

Pozitivni

Nizki

Osmolalnost seruma (mOsm/kg) **

Različno

Različno

Različno

> 320

Anionska vrzel ***

> 10

> 12

> 12

< 12

Stanje zavesti

Normalno

Normalno/sopor

Sopor/koma

Sopor/koma

Legenda: * – semikvantitativno, ** – izračun: 2 x Na+ v serumu + glukoza v serumu (mmol/l), ***– izračun: [Na+]–([Cl–] + [HCO3–])(mmol/l). Povzeto po: Kitabchi AE, Diabetes Care 2006;29:2739–48.

900

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Tabela 6.22

Razlike v klinični sliki med diabetično ketoacidozo in hiperglikemično komo

Značilost

Diabetična ketoacidoza

Hipoglikemična koma

Začetek

Počasen

Hiter

Znaki dehidracije

Suha koža in sluznice

Normalna ali vlažna koža

Znaki stimacije simpatikusa

Ne, razen tahikardije

Tahikardija, perspiracija

Dihanje

Globoko, hitro, Kussmaulovo

Normalno

Gastrointestinalni simptomi

Navzeja, bruhanje, bolečine v trebuhu Malo, včasih navzeja

Urin

Glukozurija, ketonurija

Običajno normalen

Krvni sladkor

Hiperglikemija

Hipoglikemija

Zdravljenje diabetične ketoacidoze in diabetičnega hiperosmolarnega sindroma Nadomeščanje tekočine

Nadomeščanje insulina

Korekcija acidoze

Nadomeščanje kalija

Ostali ukrepi

Ocenjena izguba: do 100 ml/kg tt

Vrsta: Kratkodelujoči

1M NaHCO3

1M raztopina KCl ali K3PO4

Zdravljenje vzroka

Nadomestiti v 24-48 urah

Način aplikacije: Kontinuirana intravenska infuzija s črpalko

A. Diureza vsaj 50 ml/h in S-K+ < 5,3 mmol/l Odmerek: 20-30 ml/h v infuzijski raztopini

Preprečevanje trombemboličnih zapletov

Vrsta tekočine: - 0,9 % NaCl (če S-Natrij < 150 mmol/l) - 5 % glukoza (če S-Natrij > 150 mmol/l) - 5 % glukoza v 0,9 % NaCl (če S-glukoza < 15 mmol/l) Hitrost infuzije: - 1. ura: 1 - 1,5 l - 2.-6. ura: 500 ml/h - 7.-24. ura: do 200 ml/h

Začetni odmerek: 0,1 E/(kg·tt·h) (6-8 E/h) Zmanjšanje odmerka: - hipokaliemija - prehitro znižanje glukoze (> 10 mmol/l·h) Zvečanje odmerka: - koncentracija bikarbonata se ne povečuje - padec glukoze je premajhen

Odmerek: 100 ml v intravenski infuziji, teče 1 uro Pogoji: - pH < 6,9 - huda hiperkaliemija (S-K+ > 6,5 mmol/l in značilne spremembe v EKG - napredovala ledvična okvara - laktacidoza

B. S-K+ < 3,5 mmol/l Odmerek: 20-30 ml/h brez insulina v infuzijski raztopini

Nadzor vitalnih funkcij Urinski kateter

Slika 6.14 Zdravljenje dia­be­ti­ čne ketoacidoze in diabeti­čne­ ga hiperosmolarnega sindroma

začetna hitrost infuzije 1000 ml v prvi uri, nato pa 500 ml

Pri zmanjšanih koncentracijah kalija v krvi je treba odme­

na 1 do 2 uri. Izbira infuzijske tekočine je odvisna od stop­

rek insulina zmanjšati ali ga celo ukiniti, da ne pride do

nje dehidracije, koncentracije elektrolitov in diureze. Za­

hude hipokaliemije in z njo povezanih aritmij, zastoja srca

čnemo z 0,9- ali 0,45-odstotno raztopino NaCl. Ko koncen­

ali odpovedi dihalne muskulature.

tracija glukoze v plazmi pade pod 15 mmol/l, nadaljujemo s

Nadomeščanje elektrolitov. Čeprav je absolutna količina

5-odstotno glukozo.

kalija v telesu močno zmanjšana, je ob začetku zdravljenja

Nadomeščanje insulina. Uporabljamo kratkodelujoči in­

pogosto prisotna blaga do zmerna hiperkaliemija. Ob nado­

sulin, humani ali analogni, v majhnih odmerkih v konti­

meščanju tekočine in insulina, zlasti v prvih urah, se koncen­

nuirani intravenski infuziji z infuzijsko črpalko. Ni doka­

tracija kalija v plazmi hitro zmanjša, najbolj zaradi pomika

zov o koristnosti začetnega intravenskega bolusa insulina.

kalija v celice, delno pa zaradi povečanja volumna zunajce­

Običajni odmerek je 0,1 E/kg telesne teže na uro (običajno

lične tekočine in zaradi nadaljnjih izgub kalija z urinom. Kalij

6 do 8 E na uro). Zavedati se moramo, da cilj zdravljenja pri

zato začnemo nadomeščati, že ko je ta še v območju normoka­

diabetični ketoacidozi ni zgolj zmanjševanje koncentracije

liemije. Zaradi hitrih sprememb koncentracije kalija ob začet­

glukoze (zaželeno za 3 do 5 mmol/l na uro), temveč zausta­

ku zdravljenja je treba sprva predvideti kontrole elektrolitov

vitev ketogeneze in korekcija metabolne acidoze.

na 1 do 2 uri, nato na daljša časovna obdobja. Ob ­odsotnosti

INTERNA MEDICINA

901

6 BOLEZNI PRESNOVE diureze je nadomeščanje kalija bolj konservativno.

haja do hipoglikemij. Hipoglikemija, ki je lahko posledica

Prav tako je treba spremljati koncentracijo natrija, ki se

zdravljenja ali pa znanilec težko potekajoče bolezni z viso­

praviloma povečuje zaradi dodatnega vnosa natrija v infu­

ko smrtnostjo, je prav tako neodvisen dejavnik za smrtnost

zijskih tekočinah in sočasnega premika glukoze in vode v

kritično bolnih.

celice ob zdravljenju z insulinom. Korekcija acidoze. Dajanje insulina je temeljni ukrep pri

Diagnoza. Na hiperglikemijo v urgentni ambulanti ali v bol­

zdravljenju metabolne acidoze pri diabetični ketoacidozi.

nišnici lahko naletimo pri bolnikih s prej znano in zdrav­

Ob ustreznem nadomeščanju insulina pričakujemo spontan

ljeno sladkorno boleznijo, pri bolnikih s predhod­no nepre­

porast pH in serumskega bikarbonata. Mnenja glede nado­

poznano in nezdravljeno sladkorno boleznijo, ki jo mo­ra­mo

meščanja bikarbonata pri zdravljenju diabetične ketoacido­

po odpustu iz bolnišnice potrditi s standard­nimi diagnostič­

ze ostajajo deljena. Na splošno velja priporočilo, da ga zač­

nimi merili, in na stresno hiperglikemijo pri hudo bolnih –

nemo nadomeščati šele pri pH arterijske krvi pod 6,9.

presnovna motnja v tem primeru izzveni po sana­ciji osnov­

Drugače je pri diabetičnem hiperosmolarnem sindromu, pri

ne bolezni. Skrajni stopnji hiperglikemičnega sindroma sta

katerem vzrok metabolne acidoze običajno ni zgolj ketoge­

diabetična ketoacidoza in diabetični aketo­tični hiperosmo­

neza, temveč predvsem ledvična okvara oz. laktacidoza. Ta­

larni sindrom, ki sta opisani že v prejšnjem poglavju.

krat je nadomeščanje bikarbonata indicirano bolj zgodaj.

Hospitaliziranim bolnikom s hiperglikemijo je smiselno do­

Preprečevanje trombemboličnih zapletov. Bolnik z diabe­

ločiti HbA1c, ki nam da informacijo o urejenosti sladkorne

tično ketoacidozo in diabetičnim hiperosmolarnim sindro­

bolezni pred sprejemom v bolnišnico in do neke mere po­

mom je ogrožen za vensko trombozo zaradi zmanjšanega

maga razlikovati med stresno hiperglikemijo in od prej pri­

znotrajžilnega volumna, zmanjšanega minutnega volumna

sotno sladkorno boleznijo.

srca in povečane viskoznosti krvi. Zato je smiselna zaščita z nizkomolekularnim heparinom ali v primeru prisotnosti

Zdravljenje. Ciljne vrednosti glikemije pri bolnišničnem

­ledvične okvare s standardnim heparinom.

zdravljenju niso povsem enotno definirane, vendar trenu­ tno velja priporočilo, da pri kritično bolnih glikemijo vzdr­

POSLABŠANJE SLADKORNE BOLEZNI OB AKUTNI HUDI BOLEZNI IN STRESNA HIPERGLIKEMIJA

žujemo v območju med 7,8 in 10,0 mmol/l, pri drugih bol­

Etiopatogeneza. V normalnih razmerah se presnovna ho­

po obroku. Cilj urejanja glikemije je torej skorajšnja nor­

meostaza vzdržuje z natančnim ravnovesjem med anabol­

malizacija glikemije brez povzročitve hipoglikemije ter čim

nim hormonom insulinom in katabolnimi hormoni (glu­

manjša glikemična variabilnost.

kagonom, kateholamini in do določene meje tudi rastnim

Hiperglikemijo pri akutno bolnem urejamo z insulinom.

hormonom). V stresnih okoliščinah se ravnovesje poruši,

Per­oralnih antihiperglikemičnih zdravil se pri akutno bol­

zlasti pri bolniku s sladkorno boleznijo. Izločanje adrena­

nih praviloma izogibamo, saj se potreba po insulinu in vnos

lina, noradrenalina, kortizola in glukagona se poveča, iz­

hrane lahko zelo hitro spreminjata, poleg tega je ob more­

ločanje insulina in acetilholina pa zmanjša. Zato se pove­

bitni prizadetosti ledvic ali jeter, spremenjeni telesni sesta­

ča tvorba glukoze v jetrih, zmanjšajo pa se poraba glukoze

vi in prehranskem stanju (hipervolemija, kaheksija, hipo­

v tkivih, občutljivost perifernih tkiv za insulin ter občutlji­

albuminemija) lahko močno spremenjena farmakokinetika

vost Langerhansovih otočkov za glukozo.

teh zdravil. Peroralna antihiperglikemična zdravila pride­

Stresna hiperglikemija nastane ob poškodbah, kirurških

jo v poštev šele po sanaciji akutnega stanja. Način aplikaci­

posegih, opeklinah, hipoksiji, hipotermiji, sepsi, okluziv­

je insulina (slika 6.15) je odvisen od stopnje hiperglikemije,

ni žilni bolezni (npr. akutni miokardni infarkt). Skupna pot

stanja zavesti, hemodinamske stabilnosti in zmožnosti bol­

je aktivacija simpatika, zavora parasimpatika in povečano

nika, da se hrani in pije per os. Bolniku, ki ne je in ne pije,

izločanje hipofiznih hormonov. Insulinsko rezistenco pove­

ki bruha, ki je hemodinamsko nestabilen, ki ima motnjo za­

čajo tudi adrenalin, kortizol in rastni hormon. Občutljivost

vesti, ter bolniku, pri katerem je načrtovan poseg, za ka­

za insulin je odvisna tudi od stopnje hiperglikemije pred

terega mora biti tešč, smemo aplicirati insulin (praviloma

stresnim dogodkom, to pa je razlaga za večjo pojavnost dia­

kratkodelujoči humani) izključno v kontinuirani intraven­

betične ketoacidoze ob sepsi, travmi in kirurških posegih

ski infuziji, v začetnem odmerku 0,1 IE/kg telesne teže/h.

pri slabo urejenih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Odmerek prilagajamo sproti, na podlagi pogostih kontrol

Hiperglikemija je neodvisen pokazatelj obolevnosti in umr­

glikemije (vsaj štirikrat dnevno, po potrebi vsako uro).

ljivosti pri hospitaliziranih bolnikih s sladkorno boleznijo

Za subkutano aplikacijo insulina se lahko odločimo pri bol­

kot tudi pri tistih brez nje. Urejenost glikemije je v teh oko­

niku, ki je neprizadet, hemodinamsko stabilen, je in pije,

liščinah torej pomembna, vendar je treba paziti, da ne pri­

ne bruha in nima načrtovanih posegov ali preiskav, ki ter­

902

nikih pa pod 7,8 mmol/l pred obrokom in pod 10,0 mmol/l

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

jajo tešče stanje. V tem primeru upoštevamo načelo fizio­

sladkorna bolezen tipa 1 ali tipa 2 znana že pred nosečno­

loškega nadomeščanja insulina: z eksogenim insulinom

stjo, govorimo o prednosečnostni sladkorni bolezni. Če v

pokrivamo bazalne in prandialne potrebe po insulinu, v

zgodnji nosečnosti prvič izmerimo hiperglikemijo, diagno­

primeru visokih vrednosti glikemije pa dodajamo še korek­

stično za sladkorno bolezen, gre pri nosečnici najverjetneje

cijske odmerke. Za kritje bazalnih potreb uporabljamo

za prednosečnostno sladkorno bolezen, ki pred zanositvijo

sred­nje- ali dolgodelujoče insulinske pripravke (NPH insu­

ni bila diagnosticirana.

lin ali dolgodelujoči analog), za kritje prandialnih potreb

Nosečnostno sladkorno bolezen pa definiramo kot hipergli­

in korekcijske odmerke pa praviloma uporabljamo ultra­

kemijo v nosečnosti, pri kateri glikemije na tešče ali v OGTT

kratkodelujoči insulinski analog. Pokrivanje bazalnih po­

ne dosegajo diagnostičnih kriterijev za sladkorno bolezen,

treb z dodatnim odmerkom ultrakratkodelujočega analoga

dosegajo pa vrednosti, ki so diagnostične za nosečnostno

ni sprejemljivo. Bolnikovo celotno dnevno potrebo po insu­

sladkorno bolezen. Pri nosečnostni sladkorni bolezni se to­

linu (skupni dnevni odmerek) ocenimo na podlagi njegove

leranca za glukozo po porodu praviloma normalizira.

telesne teže, pri večini bolnikov je začetni skupni dnevni

Hiperglikemija lahko v prvih tednih povzroči nastanek

odmerek telesna teža pomnožena z 0,4, od tega odpade po­

anomalij (diabetična embriopatija), pozneje v ­nosečnosti

lovica na bazalne in druga polovica na prandialne potrebe.

pa povzroči anatomske in funkcionalne spremembe pri

Še posebno skrbno moramo obravnavati bolnike s sladkor­

otroku, ki jih imenujemo diabetična fetopatija. Pri otrocih

no boleznijo tipa 1. Ti bolniki potrebujejo stalno nadome­

mater s sladkorno boleznijo so perinatalni zapleti pogostej­

ščanje insulina, tudi v teščem stanju in ob normoglikemiji.

ši. Nosečnost močno poslabša urejenost glikemije pri pred­

Ob nepredvidljivih okoliščinah (npr. čakanje na operaci­

nosečnostni sladkorni bolezni in lahko poslabša stanje nje­

jo) je najboljša rešitev kontinuirana intravenska infuzi­

nih kroničnih zapletov.

ja insulina (npr. 0,5–1,0 enote/uro), pri manjših posegih,

Hiperglikemija je tudi vzrok večjemu številu spontanih

pri katerih so zapleti manj pričakovani, pa zadostuje zgolj

splavov in poznih intrauterinih smrti.

zmanjšanje bazalnega odmerka (za 20–50 odstotkov). Za preprečitev morebitne hipoglikemije pogosto sočasno upo­ rabimo intravensko infuzijo glukoze.

VPLIV SLADKORNE BOLEZNI NA RAZVOJ OTROKA IN POTEK NOSEČNOSTI Teratogeneza. Hiperglikemija je teratogena. Natančen me­ hanizem nastanka anomalij ni znan, najverjetneje pa je

Bolnik s hiperglikemijo

hiperglikemija glavni teratogeni dejavnik. Pojavnost ano­ NE

Pri zavesti? Hemodinamsko stabilen? Se hrani in pije per os?

malij je štirikrat večja, kadar je raven glikiranega hemoglo­ DA

bina večja od treh standardnih deviacij nad normalno vre­ dnostjo, in dvanajstkrat večja, če HbA1c presega normalno vred­nost za več kot šest standardnih deviacij. Za hipoglikemijo ni dokazov, da bi bila teratogena.

Insulin v kontinuirani intravenski infuziji Začetni odmerek: 0,1 IE/kgTT/h)

Insulin s.c. Fiziološko urejanje glikemije: CDO = 0,4 IE/kgTT/dan Bazalna potreba = 50 % CDO = 0,2 IE/kgTT/dan NPH insulin: 0,1 IE/kgTT zjutraj + 0,1 IE/kgTT pred spanjem Dolgodelujoči analog: 0,2 IE/kgTT pred spanjem Prandialna potreba = 50 % CDO = 0,2 IE/kgTT/dan: zajtrk 50 %, kosilo 30 %, večerja 20% Korekcijski odmerki

Slika 6.15 Obravnava bolnika s hiperglikemijo Legenda: CDO – celokupni dnevni odmerek.

Za sladkorno bolezen najznačilnejša anomalija je sindrom kavdalne regresije, ki nastane večinoma pri zelo slabo ure­ jeni sladkorni bolezni z deležem glikiranega hemoglobina nad 10 odstotki. Najpogostejše so anomalije srca in velikih žil, hrbteničnega kanala ter sečnih poti. Prekomerna rast otroka. Glukoza prehaja skozi placento z olajšano difuzijo, zato je raven v fetalni krvi enaka gluko­ zi v materini krvi. Zato hiperglikemija pri nosečnici povzro­ či pri otroku hiperinsulinemijo, ki povzroči čezmerno ko­ pičenje maščobnega tkiva, povečanje jeter, vranice in srca. Pospešeno je dozorevanje skeleta. Porodna teža je pogosto večja od 4000 g, kar je vzrok za večje število porodnih po­

SLADKORNA BOLEZEN IN NOSEČNOST

škodb in carskih rezov pri nosečnicah s sladkorno bolezni­ jo. Tipičen izgled makrosomnega otroka matere s sladkor­

Sladkorna bolezen je najpogostejša kronična bolezen v no­

no boleznijo je debel, okrogel, pletoričen obraz, povečana

sečnosti. Hiperglikemija v nosečnosti pomembno pove­

količina podkožnega maščevja trupa in napeta svetleča se

ča tveganje za zaplete v nosečnosti in pri otroku. Če je bila

koža, pokrita z obilnim lanugom (slika 6.16).

INTERNA MEDICINA

903

6 BOLEZNI PRESNOVE Pri porodu nosečnice s sladkorno boleznijo mora biti nav­

javljajo vnetja sečnih poti, arterijska hipertenzija, polihi­

zoč neonatolog, ki pomaga pri morebitni porodni poškod­

dramnion, preeklampsija in prezgodnji porod.

bi in odkrije morebitne anomalije in zaplete pri otroku. Anatomske in funkcijske spremembe, ki so pogosto nav­

VPLIV NOSEČNOSTI NA SLADKORNO BOLEZEN

zoče pri otrocih mater s sladkorno boleznijo, imenujemo

V prvih tednih nosečnosti so spremembe metabolizma

diabetična fetopatija ali sindrom otroka matere s sladkor­

anabolične. Porast estrogena in progesterona povzroči hi­

no boleznijo in vključujejo hepatosplenomegalijo, preho­

perplazijo celic beta trebušne slinavke, izloča se več insu­

dno hipertrofično kardiomiopatijo, hiperplazijo celic beta

lina, poveča se občutljivost tkiv za insulin. Kopičijo se za­

pankreasa in policitemijo. Posledice neustreznega delova­

loge hranil, ki se porabijo v drugi polovici nosečnosti, ko

nja organov so akutna dihalna stiska, hiperbilirubinemija,

se metabolizem spremeni v katabolno fazo. Pri sladkornih

hipoglikemija, hipokalcemija in hipomagnezemija. Zaradi

bolnicah se v prvih 15 tednih pojavi nagnjenost k hipogli­

policitemije lahko pride do hiperviskoznega sindroma, hi­

kemijam, zlasti v nočnem času. V drugi polovici nosečno­

pertrofična kardiomiopatija lahko povzroči prehodno srč­

sti porast placentarnega laktogena in kortizola povzroča

no popuščanje.

pojav odpornosti tkiv proti insulinu, pospešena je gluko­ neogeneza in v obdobju stradanja je pospešena poraba za­ log hranil. V tem obdobju imajo sladkorne bolnice izrazit porast potrebe po insulinu, večje je tveganje za razvoj dia­ betične ketoacidoze. Vpliv nosečnosti na kronične zaplete pri nosečnicah s prednosečnostno sladkorno boleznijo. Diabetična retino­ patija se na novo pojavi v nosečnosti v približno 10 odstot­ kih, neproliferativna retinopatija zmerne stopnje napreduje v težjo obliko v 30 odstotkih. Dejavniki tveganja za poslab­ šanje retinopatije so hujša retinopatija pred nosečnostjo,

Slika 6.16 Makrosomni otrok matere s sladkorno boleznijo

slabo urejena sladkorna bolezen ob zanositvi, naglo manj­ šanje glikemij in pogoste hipoglikemije. Napredovanje reti­

Intrauterina umrljivost. Pri nosečnicah s sladkorno bole­

nopatije bistveno pospeši pridružena hipertenzija. Prepro­

znijo ugotavljamo petkrat večjo nepojasnjeno pozno intra­

liferativna in proliferativna retinopatija morata biti pred

uterino umrljivost.

nosečnostjo ustrezno zdravljeni s fotokoagulacijo, sicer ob­ staja veliko tveganje za izgubo vida v nosečnosti.

Perinatalna umrljivost. Perinatalna umrljivost zaradi pri­

Proteinurija zaradi diabetične nefropatije se v nosečnosti

rojenih anomalij, prezgodnjega poroda in porodnih po­

večinoma močno poveča, očistek kreatinina se zmanjša pri

škodb se je v zadnjih dvajsetih letih zaradi boljše zdrav­

tretjini bolnic. Diabetična nefropatija v nosečnosti povzroči

stvene oskrbe pomembno zmanjšala, in sladkorne bolnice

v 42 odstotkih preeklampsijo, do intrauterinega zastoja ra­

imajo 95 odstotkov možnosti, da imajo zdravega otroka. Če

sti pride v 17 odstotkih, 56 odstotkov nosečnic rodi pred 37.

je sladkorna bolezen v nosečnosti ustrezno zdravljena, je

tednom nosečnosti in perinatalna umrljivost je petkrat ve­

perinatalna umrljivost, če odštejemo umrljivost zaradi pri­

čja. Diabetična avtonomna nevropatija je vzrok gastropare­

rojenih anomalij, enaka kot pri nosečnicah brez sladkorne

ze, ki v nosečnosti pogosto zahteva parenteralno prehrano.

bolezni. Večjo perinatalno umrljivost imajo otroci nosečnic

Akutni miokardni infarkt je najpogostejši vzrok smrti no­

z mikrovaskularnimi zapleti.

sečnice z dolgo trajajočo sladkorno boleznijo, zato je treba pred nosečnostjo vedno opraviti preiskave za opredelitev

Povečano tveganje za pojav sladkorne bolezni pri otro­

ishemične bolezni srca.

ku. Izpostavljenost hiperglikemiji in utero je dejavnik tve­ bolezni tipa 2 pri potomcu. Povečano tveganje je neodvisno

PREDNOSEČNOSTNO SVETOVANJE ŽENSKAM S PREDNOSEČNOSTNO SLADKORNO BOLEZNIJO

od dednih dejavnikov in ga pripisujejo vplivu intrauterine­

Z dobro urejeno sladkorno boleznijo ob zanositvi je mogo­

ga okolja na odpornost proti insulinu.

če zmanjšati število prirojenih anomalij na raven, ki je nav­

ganja za nastanek metaboličnega sindroma in sladkorne

zoča v populaciji brez sladkorne bolezni. Dobro urejenost Vpliv sladkorne bolezni na potek nosečnosti. Pri noseč­

sladkorne bolezni ob zanositvi je mogoče doseči le s pred­

nicah s sladkorno boleznijo se v nosečnosti pogosteje po­

nosečnostnim svetovanjem vsem ženskam s sladkorno bo­

904

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

leznijo v rodni dobi.

NOSEČNOSTNA SLADKORNA BOLEZEN

Prednosečnostno svetovanje obsega:

Opredelitev. Nosečnostna sladkorna bolezen je opredelje­

• seznanitev ženske z vplivom slabo urejene sladkorne bo­

na kot intoleranca za glukozo, ki se pojavi v nosečnosti in

lezni na pojav prirojenih anomalij pri otroku,

ne dosega tiste, ki je prisotna pri sladkorni bolezni.

• svetovanje zanesljive kontracepcije do časa, ko je noseč­

Nezdravljena ali slabo zdravljena nosečnostna sladkorna

nost zaželena in sladkorna bolezen primerno urejena,

bolezen povzroča makrosomijo, poveča se tveganje za po­

• ugotavljanje primernosti bolnice s sladkorno boleznijo

rodne poškodbe in perinatalne zaplete, značilne za otroka

za nosečnost. Kontraindikacije za nosečnost so:

matere s sladkorno boleznijo. Večje je tveganje za perina­ talno smrtnost.

• slabo urejena sladkorna bolezen, • ishemična bolezen srca,

Diagnoza. Nosečnostna sladkorna bolezen poteka brez

• ledvično popuščanje z oceno glomerulne filtracije (oGF)

simptomov. Z namenom odkrivanja sladkorne bolezni pri

pod 30 ml/min,

nosečnici že ob prvem pregledu določimo glukozo na tešče.

• nefrotski sindrom,

Če je v nosečnosti glukoza po osmih urah teščosti enaka

• nezdravljena težka neproliferativna in proliferativna dia­

ali višja od 5,1 mmol/l, to že zadostuje za diagnozo noseč­

betična retinopatija.

nostne sladkorne bolezni. Če pa je koncentracija glukoze na tešče pred 24. tednom nosečnosti enaka ali višja od 7

ZDRAVSTVENA OSKRBA NOSEČNICE S SLADKORNO BOLEZNIJO TIPA 1 IN TIPA 2

mmol/l ali v naključnem vzorcu krvi enaka ali višja od 11,1

Izid nosečnosti je bistveno boljši, če za nosečnico skrbijo

ki je bila prisotna že pred nosečnostjo. Vsem nosečnicam z

specialisti z ustreznim znanjem in izkušnjami za vodenje

vrednostjo na tešče pod 5,1 mmol/l med 24. in 28. tednom

nosečnic s sladkorno boleznijo.

opravimo dveurni oralni glukozni tolerančni test s 75 g glu­

Vse nosečnice s sladkorno boleznijo potrebujejo intenzivi­

koze. Diagnostične vrednosti glukoze v venski plazmi pri­

rano insulinsko terapijo z večkratdnevnim dajanjem insuli­

kazuje tabela 6.23.

mmol/l, smatramo, da ima nosečnica sladkorno bolezen,

na ali neprekinjeno podkožno infuzijo insulina. Celodnevni odmerek insulina se v času nosečnosti več kot podvoji. Potrebna je samokontrola krvnega sladkorja več­ krat na dan in sprotno prilagajanje odmerkov insulina. Vse nosečnice po potrebi izvajajo tudi merjenje ketonemije, bo­ disi neposredno v kapilarni krvi ali z določanjem ketonuri­ je. Nosečnica mora znati interpretirati rezultate laboratorij­ skih testov ter primerno ukrepati.

Tabela 6.23

Diagnostični test za nosečnostno sladkorno bolezen

Določitev glukoze

Diagnostična vrednost glukoze v krvi (mmol/l)

Na tešče

≥ 5,1

Po 1 uri

≥ 10,0

Po 2 urah

≥ 8,5

Skrben nadzor ploda je potreben zlasti po 30. tednu no­ sečnosti. Potrebni so pogostejši ultrazvočni pregledi, mer­

Za diagnozo zadostuje že, če je dosežena ali presežena ena

jenje pretoka v plodovih žilah, kardiotokografija in ocena

vrednost.

biofizikalnega profila. Zadnjih deset dni pred rokom poro­ da je nosečnica običajno hospitalizirana na perinatalnem

Zdravljenje. Potrebna je dietna prehrana z individualno,

oddelku, ker je potreben vsakodnevni nadzor nad stanjem

glede na indeks telesne mase določeno energijsko vredno­

ploda.

stjo. Če glukoza v kapilarni krvi na tešče preseže 5,3 mmol/l

Odločitev o času poroda je odvisna od zdravstvenega sta­

in/ali po obrokih 6,6 mmol/l, je potrebno zdravljenje z in­

nja nosečnice, navzočih kroničnih zapletov sladkorne bo­

sulinom. V izjemnih primerih lahko uporabimo metformin

lezni ter od stanja in zrelosti ploda. V primeru zapletov, ki

in glibenklamid.

napovedujejo predčasni porod, moramo oceniti zrelost plo­ dovih pljuč in po potrebi dodati glukokortikoide za pospe­

Prognoza. Približno polovica žensk, ki so imele nosečnost­

šitev dozorevanja pljuč. Carski rez napravimo le v primeru,

no sladkorno bolezen, ima pet let po opazovani nosečnosti

da to zahtevajo zapleti sladkorne bolezni, ginekološko sta­

sladkorno bolezen tipa 2. Tveganje je večje pri tistih, ki jim

nje ali slabo stanje ploda. Med porodom in dokler se poro­

je bila nosečnostna sladkorna bolezen odkrita pred 24. ted­

dnica ne hrani, je potrebna infuzija glukosaliničnih razto­

nom nosečnosti, pri tistih, pri katerih so bile navzoče izra­

pin z dodatkom kratkodelujočega insulina.

zite hiperglikemije, ter pri debelih.

Po porodu se odmerki insulina ponovno zmanjšajo in so

Sladkorna bolezen tipa 1 se pojavi v 5 do 10 odstotkih pri­

nekoliko nižji od tistih, ki so bili potrebni pred nosečnostjo.

merov.

INTERNA MEDICINA

905

6 BOLEZNI PRESNOVE To priporočimo že pri vednostih 130–139/85–89 mmHg. Pri

SLADKORNA BOLEZEN IN PRIDRUŽENE BOLEZNI

sladkorni bolezni pri vrednostih 140/90 mmHg ali več pravi­

O multimorbidnosti oz. polimorbidnosti govorimo takrat, ko

treba začeti pravočasno, saj je hitro znižanje krvnega tlaka

ima posameznik dve ali več kroničnih bolezni. Pogostnost

povezano z dodatnim učinkom na srčno-žilne bolezni, pri

narašča s starostjo – po nekaterih podatkih naj bi bilo poli­

čemer pa se izogibamo preveč agresivnemu zniževanju krv­

morbidnih kar 66 odstotkov ljudi, starejših od 65 let. Poli­

nega tlaka zaradi mogoče ishemične okvare vidnega živca.

morbidnost je povezana s slabšo kakovostjo življenja, večjo

Cilji zdravljenja. V primerjavi z bolniki brez sladkorne bo­

umrljivostjo, polipragmazijo, večjo pogostnostjo neželenih

lezni je znižanje diastolnega krvnega tlaka proti nižjim cilj­

interakcij med zdravili, pa tudi z večjo pogostnostjo hospita­

nim vrednostim povezano z dodatnimi ugodnimi učinki.

lizacij in večjimi stroški zdravljenja. Polimorbidnost je pogo­

Ciljni krvni tlak je zato pod 140/85 mmHg. Ciljno vrednost

sta tudi med osebami s sladkorno boleznijo. Pri zdravljenju

krvnega tlaka prilagodimo pri hipotenziji ali če sumimo na­

pridruženih bolezni je nujna celostna obravnava bolnika in

njo ter pri starejših, pri katerih cilje prilagodimo bolnikovi

ne osredotočenost na posamezno bolezensko stanje.

psihofizični zmogljivosti. Ciljni krvni tlak je pri že navzoči

loma hkrati uvedemo tudi zdravila. Zdravljenje z zdravili je

proteinuriji pod 130 mmHg sistolnega ob rednem spremlja­

SLADKORNA BOLEZEN IN ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

nju ledvične funkcije.

Pogostnost in pomen visokega krvnega tlaka pri sladkor­

Izbor zdravil. Običajno začnemo s kombinacijo dveh zdra­

ni bolezni

vil, pri čemer je eno zaviralec angiotenzinske konvertaze

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je krvni tlak zelo

ali antagonist angiotenzinskih receptorjev. Dokazi obstaja­

pogosto višji od normalnega. Patogenetski dejavniki, ki

jo za naslednje kombinacije:

vplivajo na porast krvnega tlaka, so hiperinsulinemija, po­

• diuretik in zaviralec angiotenzinske konvertaze,

večanje volumna zunajcelične tekočine in zmanjšana po­

• diuretik in antagonist angiotenzinskih receptorjev,

dajnost arterij. Porast krvnega tlaka je tudi del klinične sli­

• kalcijev antagonist in zaviralec angiotenzinske konvertaze.

ke diabetične ledvične bolezni.

Ciljni krvni tlak pogosto dosežemo šele s kombinacijo treh ali

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 se arterijska hiper­

več razredov zdravil. Pri kombiniranju se skušamo izogniti

tenzija pojavi praviloma v sklopu diabetične ledvične bolez­

kombinaciji tradicionalnih zaviralcev receptorjev beta (ate­

ni. Krvni tlak začne naraščati približno tri leta po začetku

nolol, metoprolol) in višjih odmerkov tiazidnih ali njim po­

zmerno zvišane albuminurije, ki je najzgodnejši znak dia­

dobnih diuretikov, saj lahko poslabšajo presnovno urejenost.

betične ledvične bolezni. Povišan krvni tlak je pogostejši

Poleg pravočasnega uvajanja zdravljenja so za učinkovito

pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 tudi takrat, kadar

zdravljenje potrebne pogoste meritve krvnega tlaka v zdrav­

so navzoči tudi drugi znaki metaboličnega sindroma. Ker

stveni ustanovi in titracija zdravil do ciljnih vrednosti krvne­

pa je kliničnih raziskav na tej populaciji bolnikov mnogo

ga tlaka oz. do terapevtskih meja (nezaželene so predvsem

manj kot za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2, obravna­

hipotenzije), ob upoštevanju meritev krvnega tlaka doma, če

vo in zdravljenje načrtujemo enako kot za bolnike s slad­

jih bolnik izvaja, ter dolgoročnega sodelovanja bolnika.

korno boleznijo tipa 2.

SLADKORNA BOLEZEN IN DISLIPIDEMIJA Zdravljenje. Diagnostični kriteriji in siceršnja oskrba v zve­

Opredelitev. Pri večini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2

zi z arterijsko hipertenzijo (izključevanje sekundarnih vzro­

ima dislipidemija značilnosti t.i. aterogene dislipidemije, pri

kov, ocena asimptomatske in klinične okvare organov in

bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 pa je lipidogram na prvi

podobno) so enaki kot za bolnike brez sladkorne bolezni.

pogled normalen ali celo ugoden. Ker je izhodiščno tvega­

Pri zdravljenju arterijske hipertenzije je ključno sodelo­

nje za srčno-žilne bolezni pri bolnikih s sladkorno boleznijo

vanje bolnika. Za uspešno vodenje so pomembne meritve

močno zvečano, je treba v kontekstu kompleksne multifak­

krvnega tlaka v domačem okolju, zato naj bolniki razu­

torske obravnave sladkorne bolezni dislipidemijo zdraviti še

mejo, kakšen je namen teh meritev, kako in kdaj ga meri­

posebno agresivno. Agresivno zdravljenje dislipidemije naj­

jo, kam naj ga zapisujejo in kakšna je ciljna vrednost, ki je

več prispeva k zmanjšanju srčno-žilnega tveganja.

doma nižja kot v zdravstveni ustanovi. Če te meritve bolni­ ku vzbujajo nelagodje ali so zanj zavajajoče, jih odsvetuje­

Epidemiologija. Tveganje za srčno-žilne bolezni in

mo. Več v poglavju o arterijski hipertenziji.

srčno-žilno smrt je pri bolnikih s sladkorno boleznijo

Zdravljenje začnemo s spodbujanjem zdravega načina živ­

tipa 2 vsaj dvakrat večje v primerjavi z osebami brez nje.

ljenja s poudarkom na znižanem vnosu soli, kar lahko zni­

Če se sladkorna bolezen tipa 2 pojavi v starosti 50 let

ža sistolni krvni tlak za 4–10 mmHg in je osnova zdravljenja.

lahko pričakujemo za približno šest let krajše preživetje

906

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

v primerjavi z osebami brez sladkorne bolezni. Okrog 60

Za lipidogram bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 in do­

odstotkov tega skrajšanja je posledica zgodnejše srčno-

bro urejeno glikemijo, ki nimajo sočasno izraženega meta­

žilne smrti. Glavni vzrok zanjo je ishemična bolezen srca.

boličnega sindroma, so v primerjavi s splošno populacijo

Tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je srčno-žilno

značilne celo nižje ravni trigliceridov in LDL-holesterola ter

tveganje pomembno zvečano, še posebno če sta prisotni

visoko normalna ali celo zvečana raven HDL-holesterola.

mikroalbuminurija in ledvična bolezen.

Tak lipidogram je posledica zdravljenja z insulinom, ki zve­ ča aktivnost lipoproteinske lipaze v maščevju s posledično

Etiopatogeneza. Pri osebah z metaboličnim sindromom,

pospešeno presnovo delcev VLDL.

vključujoč osebe s prediabetesom in bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2, odpornost proti insulinu povzroči preobli­

Diagnoza. Opisana je v poglavju Motnje v presnovi maščob.

kovanje lipidograma v t.i. aterogeno dislipidemijo. Zanjo so značilne sočasna prisotnost malih gostih delcev LDL,

Zdravljenje je odvisno od stopnje srčno-žilne ogroženosti

zvečana raven apolipoproteina B (apoB), zvečana raven tri­

bolnika s sladkorno boleznijo. Pri bolnikih s sladkorno bo-

gliceridov na tešče in po obrokih, nizka raven HDL-holeste­

leznijo za oceno srčno-žilne ogroženosti ne uporabljamo

rola in nizka raven apolipoproteina A (apoA). Raven LDL-

uveljavljenih točkovnikov ocene ogroženosti (npr. SCORE,

holesterola pri aterogeni dislipidemiji je podobna kot pri

Framingham). Srčno-žilna ogroženost večine bolnikov

osebah brez značilnosti aterogene dislipidemije, saj slad­

s sladkorno boleznijo je zelo velika ali velika. Nobenega

korna bolezen sama po sebi ne vpliva na raven LDL-hole­

bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2 ni moč uvrstiti v skupino

sterola, so pa ti delci kvalitativno spremenjeni – so manjši,

z zmerno ali majhno srčno-žilno ogroženostjo. V skupino

gostejši, nagnjeni k oksidaciji in posledično bolj aterogeni,

zmerne srčno-žilne ogroženosti lahko uvrstimo le bolnika s

ker pospešeno prehajajo v žilno steno, kjer jih makrofagi

sladkorno boleznijo tipa 1, ki je mlajši od 40 let in je brez

fagocitirajo s pomočjo t.i. »scavenger« receptorjev. Kvalita­

okvare tarčnega organa ali dodatnih dejavnikov tveganja

tivno so spremenjeni tudi delci HDL, ki so manj funkcional­

(tabela 6.24). Splošna načela zdravljenja z nefarmakološkimi

ni in jih jetra pospešeno odstranjujejo iz krvi. Zaradi nižje

ukrepi so opisana v poglavju Motnje v presnovi maščob.

ravni HDL-holesterola je zmanjšano odstranjevanje delcev

Primarni cilj zdravljenja je usmerjen v nižanje ravni LDL-

LDL iz perifernih tkiv in krvi. Zaradi zvečane produkcije hi­

holesterola do ciljnih vrednosti (tabela 6.25). Zdravilo

lomikronov in t.i. »ostankov« v črevesnih celicah ter sočas­

prvega izbora so statini. Sekundarni cilj zdravljenja je t.i. ne-

nega upočasnjenega odstranjevanja teh iz krvi je prisot­na

HDL-holesterol, s katerim ocenjujemo raven vseh delcev, ki

hiperlipidemija po obrokih. Posledično so pri aterogeni dis­

vsebujejo aterogeni ApoB. Znano je, da imajo osebe z visoko

lipidemiji zvečane tudi ravni drugih delcev, ki vsebujejo

ravnijo ne-HDL-holesterola pri enaki ravni LDL-holesterola

aterogeni apoB (ostanki hilomikronov, delci VLDL in IDL).

večje srčno-žilno tveganje. Izračun ne-HDL-holesterola

Vse te delce skupaj poimenujemo »ne-HDL-holesterol«. Vsi

je preprost – od celotnega holesterola odštejemo HDL-

opisani mehanizmi so vzrok za pospešeno aterosklerozo

holesterol. Ciljni ne-HDL-holesterol določimo tako, da ciljni

pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

vrednosti za LDL prištejemo 0,8 (tabela 6.25).

Tabela 6.24

Stopnje srčno-žilne ogroženosti bolnikov s sladkorno boleznijo *

ZELO VELIKA SRČNO-ŽILNA OGROŽENOST • Potrjena srčno-žilna bolezen • Sladkorna bolezen tipa 2 in i) okvara tarčnega organa (npr. mikro­

albuminurija) ali ii) dodatni dejavnik tveganja (kajenje, zvišan krvni tlak, LDL-holesterol nad 3,0 mmol/l oz. zdravljenje s hipolipemiki) • Sladkorna bolezen tipa 1 in i) okvara tarčnega organa (npr. mikro­ albuminurija) ali ii) starost nad 40 let in dodatni dejavnik tveganja

VELIKA SRČNO-ŽILNA OGROŽENOST

• Sladkorna bolezen tipa 2 brez i) okvare tarčnega organa ali ii) dodatnih

dejavnikov tveganja

• Sladkorna bolezen tipa 1 in starost nad 40 let brez i) okvare tarčnega

organa ali ii) dodatnih dejavnikov tveganja

ZMERNA SRČNO-ŽILNA OGROŽENOST

• Sladkorna bolezen tipa 1 pri bolnikih, ki so mlajši od 40 let in brez

i) okvare tarčnega organa ali ii) dodatnih dejavnikov tveganja

• Nihče s sladkorno boleznijo tipa 2

MAJHNA SRČNO-ŽILNA OGROŽENOST

• Nihče s sladkorno boleznijo

* Povzeto po evropskih smernicah ESC/EAS 2016 in slovenskih prilagoditvah smernic iz leta 2012.

INTERNA MEDICINA

907

6 BOLEZNI PRESNOVE Tabela 6.25

Ciljne ravni LDL-holesterola in ne-HDL-holesterola pri bolnikih s sladkorno boleznijo*

LDL-holesterol je primarni cilj

• Zelo velika srčno-žilna ogroženost: LDL-holesterol < 1,8 mmol/l ali znižanje

ravni za vsaj 50 %, če je izhodiščna raven med 1,8 in 3,5 mmol/l

• Velika srčno-žilna ogroženost: LDL-holesterol < 2,6 mmol/l ali znižanje ravni

za vsaj 50 %, če je izhodiščna raven med 2,6 in 5,2 mmol/l

• Majhna do zmerna srčno-žilna ogroženost: LDL-holesterol < 3,0 mmol/l

Ne-HDL-holesterol je sekundarni cilj

• Zelo velika srčno-žilna ogroženost: < 2,6 mmol/l • Velika srčno-žilna ogroženost: < 3,4 mmol/l • Majhna do zmerna srčno-žilna ogroženost: < 3,8 mmol/l

* Povzeto po evropskih smernicah ESC/EAS 2016.

Kljub temu da je za aterogeno dislipidemijo značilna tudi

rezistenco, izboljšajo urejenost glikemije in profil serum­

zvečana raven trigliceridov, so koristi dodatnega znižanja

skih maščob ter znižajo krvni tlak.

ravni trigliceridov, potem,ko smo že dosegli ciljno raven

V stopenjski obravnavi debelosti pri sladkornih bolnikih

LDL-holesterola, slabo podprte z dokazi. Priporočen pa je

se o terapiji odločamo na podlagi telesne teže, uspešnosti

razmislek o dodatku fibrata k statinu pri bolnikih z velikim

obvladovanja dejavnikov tveganja in pridruženih bolezni

tveganjem, pri katerih kljub optimalnem odmerku statina

(glej sliko 6.17). Ko izbiramo antidiabetično terapijo, je tre­

ostaja raven trigliceridov višja od 2,2 mmol/l. Pri bolnikih z

ba upoštevati tudi učinek farmakoterapije na telesno težo.

ravnijo trigliceridov na tešče enako ali več od 5 mmol/l, pri

Prednost imajo v primeru zvišane telesne teže zdravila, ki

katerih splošni ukrepi za znižanje ravni trigliceridov niso

imajo potencial za znižanje telesne teže (inhibitorji SGLT‑2,

uspešni, je treba uvesti fibrat z namenom znižanja tvega­

agonisti GLP-1) ali imajo vsaj nevtralen učinek (metformin,

nja za akutni pankreatitis.

inhibitorji DPP-4, akarboza). Potrebna je previdnost pri zdravilih, ki lahko ob neustreznem odmerjanju povzročijo

Prognoza. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se enako zni­

porast telesne teže (insulin, sulfonilsečnine). Dodatno mo­

žanje ravni LDL-holesterola izrazi v podobnem relativnem

ramo biti pozorni tudi na zdravila za pridružene bolezni, ki

zmanjšanju tveganja za srčno-žilne dogodke in umrljivost

so prav tako lahko vzročni dejavnik za debelost.

kot pri osebah brez nje. Bariatrična kirurgija in sladkorna bolezen. Kljub večtir­

SLADKORNA BOLEZEN IN DEBELOST

nemu farmakološkemu zdravljenju sladkorne bolezni je še

Prevalenca sladkorne bolezni tipa 2 se zvezno povečuje v po­

vedno pridruženo pomembno rezidualno tveganje za za­

vezavi z indeksom telesne mase. V območju hujših stopenj

plete in prezgodnjo umrljivost. Temu tveganju se v prime­

debelosti doseže kar petkrat večjo verjetnost kot pri osebah

ru bolezenske debelosti pridružijo še zapleti debelosti, kar

z normalnim indeksom telesne mase. Za osebe s sladkor­

ima za posledico znatno zvišanje umrljivosti. Kljub temu

no boleznijo tipa 2 in čezmerno telesno težo je zaželeno,

da so ob bariatričnih kirurških posegih možni številni za­

da zmanjšajo telesno težo, saj s tem zmanjšajo insulinsko

pleti, pa tudi trenutno klasično zdravljenje za sladkorno

Bolnik s sladkorno boleznijo tipa 2 ITM ≥ 40

ITM = 35-39,9

ITM = 30-34,9

Prednostna ocena o možnosti operacije

Nefarmakološko in farmakološko zdravljenje SB

Nefarmakološko in farmakološko zdravljenje SB

Kronično slabo urejena glikemija Priporočen kirurški poseg

908

Urejena glikemija

Kronično slabo urejena glikemija

Ocena o smiselnosti kirurškega posega

ITM ≤ 30

Urejena glikemija

Nefarmakološko in farmakološko zdravljenje SB

Slika 6.17 Algoritem ukrepanja v stopenjski obravnavi debe­ losti pri sladkornih bolnikih

Legenda: ITM – indeks telesne mase.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

bolezen ni brez resnih neželenih učinkov. Zdravljenje z ba­

pleti še nikoli niso bili prisotni (tabela 6.26).

riatrično kirurgijo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa

Najpogosteje so remisijo sladkorne bolezni po želodčnem

2 z zelo zvišano telesno težo je učinkovitejše glede obvla­

obvodu dosegli mlajši bolniki, s krajšim trajanjem sladkor­

dovanja glikemije od trenutnega nekirurškega zdravljenja,

ne bolezni, z manj zapleti sladkorne bolezni, brez družin­

se pa po kirurški terapiji pojavlja več negativnih stranskih

ske anamneze sladkorne bolezni, bolniki brez terapije z in­

učinkov zdravljenja, dolgoročni podatki o varnosti kirur­

sulinom in bolniki z večjo perioperativno izgubo telesne

ških posegov pa so zaenkrat pomanjkljivi.

teže. Remisija sladkorne bolezni ni edini cilj operacije, saj

Pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z višjim

pri bolnikih s sladkorno boleznijo z zmanjšano rezervo ce­

indeksom telesne mase kot 35 kg/m se opredelimo do ki­

lic beta (z nizkimi vrednostmi c-peptida) z operacijo dose­

rurškega zdravljenja, še posebno pri tistih, ki imajo močno

žemo veliko znižanje telesne teže, izboljšanje glikemije in

povečano tveganje za zaplete debelosti ali sladkorne bolez­

pridruženih bolezni.

2

ni oz. nadzor nad dejavniki tveganja za srčno-žilne bolez­ ni kljub farmakoterapiji in ukrepom za izboljšanje življenj­ skega sloga ni učinkovit. Trenutno ni dovolj dokazov, da bi na splošno priporočali bariatrični kirurški poseg pri osebah s sladkorno boleznijo in indeksom telesne mase med 30 in 35 kg/m2. Pri teh osebah se o morebitnem posegu odločamo individualno. Pred operacijo je treba preveriti, ali pri bolni­

Tabela 6.26

Remisija sladkorne bolezni po bariatričnem kirurškem posegu

Delna remisija

• Izpolnjeni kriteriji za prediabetes • Trajanje najmanj eno leto • Brez zdravljenja za urejanje glikemije

Popolna remisija

Bariatrični kirurški poseg vpliva na izboljšanje glikemije

• Vrednosti glukoze v ciljnem območju • Trajanje najmanj eno leto • Brez zdravljenja za urejanje glikemije

prek zmanjšanega energijskega vnosa, delovanja na inkre­

Dolgotrajna remisija

ku z insulinsko terapijo ne gre za sladkorno bolezen tipa 1.

tinski sistem in izločanja glukagona, vpliva na hormone, ki

• Popolna remisija, ki traja najmanj 5 let

uravnavajo tek (grelin, PYY, GLP-1), spremembe v presnovi žolčnih kislin, vpliva na receptorje za hranila v prebavilih

STEROIDNA SLADKORNA BOLEZEN

in na delovanje prek vagalnih nevroloških učinkov. Rezul­

Opredelitev. Glukokortikoidi lahko povzročijo ali poslab­

tat posega je spremenjena anatomija, ki vpliva na metabol­

šajo motnjo v presnovi ogljikovih hidratov. Če pri bolniku,

no ugodne spremembe črevesne flore. Zaradi zmanjšanja te­

ki se zdravi s sistemskimi glukokortikoidi, motnjo potrdimo

lesne teže pride do sprememb v telesni sestavi, zmanjšanja

s splošno priznanimi diagnostičnimi kriteriji za sladkor­no

vnetnih dogajanj in do ugodnih sprememb adipokinov. Manj

bolezen, je to lahko:

je mikrovaskularnih zapletov sladkorne bolezni, zmanjšajo

• predhodno neprepoznana ali na novo nastala sladkorna

se dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni. Nimamo pa še

bolezen tipa 2; ta ne izzveni po ukinitvi zdravljenja z glu­

jasnega odgovora na vprašanje, kako bariatrični poseg vpli­ va na dolgoročno funkcijo celic beta trebušne slinavke. Z bariatričnimi kirurškimi posegi lahko pri velikem deležu oseb s sladkorno boleznijo tipa 2 dosežemo izboljšanje ure­

kokortikoidi; ali • steroidni diabetes, pri katerem se po ukinitvi zdravljenja

z glukokortikoidi vzpostavi spet normalna toleranca za ogljikove hidrate.

jenosti ali celo popolno normalizacijo urejenosti glikemije

Ne glede na tip sladkorne bolezni je treba zdraviti hipergli­

– remisijo. Kmalu po operaciji večina bolnikov s sladkor­

kemijo, saj ta povečuje obolevnost in umrljivost.

no boleznijo ne potrebuje farmakološkega zdravljenja gli­ kemije. V tem času še posebno priporočamo smotrno sa­

Epidemiologija. Sladkorna bolezen se ob zdravljenju z glu­

mokontrolo glukoze zaradi prilagoditve zdravljenja za

kokortikoidi pojavi v povprečju pri 20 odstotkov bolnikov.

urejanje glikemije. Remisija sladkorne bolezni po operaciji

Na incidenco novonastale sladkorne bolezni oz. na poslab­

je lahko samo prehodna. Sčasoma se lahko ponovno poja­

šanje sladkorne bolezni vplivajo:

vi hiperglikemija, ki jo je treba zdraviti. V primeru remisi­

• dnevni in celokupni odmerek glukokortikoida,

je sladkorne bolezni so cilji zdravljenja pridruženih bolez­

• shema in trajanje zdravljenja z glukokortikoidi,

ni enaki kot za osebe s sladkorno boleznijo. Prav tako je

• dejavniki, kot so zvišana glukoza v krvi v anamnezi, de­

potrebno presejanje za zaplete sladkorne bolezni po ena­

belost, starost, telesna nedejavnost, prehrana, bogata z

kem protokolu kot za bolnike s sladkorno boleznijo. V pri­

ogljikovimi hidrati, zdravljenje z infuzijami glukoznih

meru dolgotrajne remisije (popolna remisija, ki traja več

raztopin, vnetje, čustveni stres.

kot pet let) so možne prilagoditve ciljev zdravljenja pridru­ ženih bolezni oz. tudi zmanjšanje frekvence presejanja mi­

Patogeneza. Glukokortikoidi na presnovo delujejo po več

krovaskularnih zapletov ali celo njihova opustitev, če ti za­

poteh (slika 6.18). Manjši odmerki povečajo odpornost proti

INTERNA MEDICINA

909

6 BOLEZNI PRESNOVE

Glukokortikoidi

Maščevje

Insulinska rezistenca

Čezmerna lipoliza (proste maščobne kisline, diacilglicerol, ceramid)

Adipokini Vnetni citokini

Pankreas

Disfunkcija celic beta

Skeletne mišice

Insulinska rezistenca Moten od insulina odvisen privzem glukoze

Hiperglikemija

Jetra

Insulinska rezistenca Motena supresija glukoneogeneze in glikogenolize

Sladkorna bolezen

Slika 6.18 Patofiziologija na­ stan­ ka s steroidi povzročene sladkorne bolezni

Prirejeno po: Dunford EC, Riddell MC. The Metabolic implications of glucocorticoids in a high-fat diet setting and the counter-effects of exer­cise. Metabolites 2016;6:pii:E44.

insulinu v mišicah in v maščobnem tkivu, večji odmerki pa

• raven glukoze v krvi,

povečajo proizvodnjo glukoze v jetrih, ob tem pa zavirajo

• osnovna bolezen,

izločanje insulina iz celic beta v trebušni slinavki.

• vrsta glukokortikoida, način vnosa, odmerek, shema in

Diagnostika. Ob uporabi večjih odmerkov glukokortikoidov

• telesna teža,

najpogosteje nastane hiperglikemija v 48 urah, zato se pri­

• morebitno predhodno zdravljenje z antidiabetično tera­

predvideno trajanje zdravljenja z glukokortikoidi,

poroča v tem času pogosto merjenje glukoze v krvi. V pri­

pijo.

meru dolgotrajnejšega zdravljenja z glukokortikoidi se zara­

Cilja zdravljenja z glukokortikoidi povzročene hiperglikemi­

di stopničastega porasta koncentracije glukoze po obrokih

je sta glukoza na tešče pod 6,1 mmol/l in 2 uri po jedi pod 7,8

priporoča redno spremljanje postprandialne glukoze, pred­

mmol/l. Intenzivno zdravljenje potrebujejo predvsem bol­

vsem dve uri po kosilu. Koncentracija glukoze v serumu na

niki z malignomi, pri katerih je treba doseči glukozo pred

tešče ni diagnostična. Diagnostični pomen določitve gliki­

vsemi obroki pod 6,4 mmol/l, in imunsko kompromiti­rani

ranega hemoglobina (HbA1c) še ni bil ovrednoten.

bolniki, ki imajo vstavljen centralni venski kateter. Pri teh je ob slabšem urejanju glikemije zelo povečano tveganje za

Posledice s steroidi povzročene hiperglikemije. Slabo

nastanek okužb, predvsem glivičnih.

zdravljenje z glukokortikoidi povzročene hiperglikemije

Zdravljenja ne potrebujejo ambulantni imunsko nekom­

poslabša bolnikovo prognozo. Podaljša se čas zdravljenja

promitirani bolniki z blago steroidno hiperglikemijo ter ho­

osnovne bolezni, zaradi škodljivega vpliva na imunski sis­

spitalni imunsko nekompromitirani bolniki z blago asimp­

tem se poveča pogostnost težjih okužb (sepse, pljučnice,

tomatsko hiperglikemijo ob načrtovanem le nekajdnevnem

glivične okužbe), poslabša se potek malignomov, zmanjša

zdravljenju z glukokortikoidi.

se učinkovitost kemoterapije, pri prejemnikih transplanti­

Za odločitev glede izbire zdravljenja je lahko v pomoč she­

ranih organov se poveča odstotek zavrnitve za 60 odstot­

ma po Tamez-Pérezu (slika 6.19).

kov. V redkih primerih nastane tudi diabetični aketotični

Zdravljenje s peroralnimi antidiabetičnimi zdravili pri­

hiperosmolarni sindrom.

haja v poštev le pri blažjih oblikah steroidnega diabetesa

O morebitnem vplivu s steroidi povzročene hiperglikemije na

ob ambulantnem zdravljenju z nizkimi odmerki glukokorti­

kronične zaplete sladkorne bolezni ni veliko podatkov, so pa

koidov. Repaglinid je zelo primeren za zdravljenje blažje

ugotovili večjo incidenco in poslabšanje poteka makrovasku­

oblike steroidnega diabetesa ob enkratnem (jutranjem) od­

larnih zapletov pri bolnikih z že znano sladkorno boleznijo.

merku glukokortikoida, ko bolniki velikokrat pred večerjo ne potrebujejo zdravila, zjutraj pa največkrat dvakrat večji

Zdravljenje. Cilji zdravljenja so enaki kot pri sladkorni bole­

odmerek kot opoldan. Zdravljenje z glikvidonom je možno

zni tipa 2 in za zdravljenje veljajo iste smernice kot za zdrav­

pri ledvičnih bolnikih. Od dolgodelujočih spodbujevalcev

ljenje nekritično bolnih, ki ne potrebujejo hospitalizacije.

izločanja insulina prihaja v poštev le gliklazid, in sicer ob

Hiperglikemijo je treba začeti zdraviti, ko dvakrat dnevno

shemi zdravljenja z glukokortikoidi dvakrat ali večkrat

raven glukoze preseže 12 mmol/l. Na izbiro antidiabetične­

dnevno, pa še v teh primerih obstaja možnost nastanka

ga zdravljenja vplivajo:

nočne hipoglikemije. Agonisti GLP-1 receptorja zelo

910

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

FPG ≥ 7,0 mmol/l; kadar koli ≥ 11,1 mmol/l FPG ≤ 11,1 mmol/l Brez predhodne SB ali predhodno zdravljen le z nefarmakološkimi ukrepi ali nizkimi odmerki oralnih zdravil ob nizkih odmerkih GK

FPG ≥ 11,1 mmol/l Predhodno zdravljen z antidiabetičnimi zdravili, visoki odmerki GK

Metformin Sekretagogi Zaviralci DPP-4 Rezistentna hiperglikemija

Urejena glikemija Naprej

INSULIN

Slika 6.19 Kriteriji za uvedbo zdravljenja z insulinom oz. oral­­nimi antidiabetiki

 GK zjutraj NPH 0,4 IE/kg TT  GK zjutraj ali večkrat dnevno Prandialni insulin pred obroki

 GK večkrat dnevno 0,4 E/kg TT: NPH 30 % + prandialni insulin 70 %

Rezistentna hiperglikemija (BG ≥ 11,1 mmol/l) Povečati dnevni odmerek insulina za 20 % na 2 do 3 dni

Legenda: FPG – glukoza v plazmi na tešče, BG – glukoza v krvi kadar koli, GK – glukokortikoidi, TT – telesna teža, NPH – srednjedolgodelujoči in­ su­lin. Povzeto po: Tamez-Pérez HE in sod. Steroid hyperglycemia: Prevalence, early detection and therapeutic re­ com­mendations: A narrative review. World J Diabetes 2015;6:1073–81.

učin­kovito preprečujejo presnovne učinke glukokortiko­i­

prilagajanja odmerka insulina v poštev tudi uporaba pred­

dov, saj znižajo glukozo v krvi po jedi, izboljšajo delovanje

hodno pripravljene insulinske mešanice (25 ali 30 %) v ju­

celic beta trebušne slinavke, povečajo občutljivost za insu­

tranjem odmerku. Ker je težko takoj izbrati najoptimalnejše

lin, spodbudijo vstop glukoze v periferna tkiva, zavirajo na­

odmerke, je treba ob uvedbi pogosto dodajati popravljalne

stajanje in izločanje glukagona, upočasnijo praznjenje že­

odmerke kratkodelujočega insulina, pri katerih upošteva­

lodca, zmanjšajo tek, povečajo sekrecijo adiponektina in

mo, da ob zdravljenju z glukokortikoidi ena enota dodat­

znižajo postprandialno dislipidemijo. Manj učinkoviti so

nega kratkodelujočega insulina v povprečju zniža glukozo

za­viralci DPP-4.

za 2,2 mmol/l.

Zdravljenje z insulinom je zaradi predvidljivosti učinka in­ dicirano ob vsaki resnejši hiperglikemiji oz. večjih odmer­ kih glukokortikoida. Pri aplikaciji metilprednizolona en­ krat na dan najpogosteje zadostuje srednjedolgodelujoči

SLADKORNA BOLEZEN V POSEBNIH OKOLIŠČINAH

insulin NPH, pri dalj časa delujočem glukokortikoidu (npr.

Vsaka sprememba ritma prehrane in telesne dejavnosti ali

deksametazon) oz. pri shemi aplikacije glukokortikoida

pojav stresne okoliščine poslabša urejenost glikemije in

večkrat na dan pa včasih pride v poštev tudi dolgodelujo­

pomeni dodatno grožnjo za bolnika s sladkorno bolezni­

či insulinski analog. Pri večjih odmerkih glukokortikoidov

jo. Med posebne okoliščine prištevamo poleg zdravljenja z

je treba največkrat zdraviti hiperglikemijo s prandialnim

glukokortikoidi in drugimi diabetogenimi zdravili ter okužb

kratkodelujočim humanim insulinom ali kratkodelujočim

in akutnih bolezni, ki so opisane v posebnem poglavju, še:

analogom večkrat dnevno, občasno tudi v kombinaciji z

• operacijo,

bazalnim insulinom.

• diagnostični ali terapevtski poseg, ki zahteva podaljša­

Kratkodelujoči insulin omogoča zdravljenje z različno veli­

no teščost,

kimi odmerki pred posamičnimi obroki. Ob aplikaciji glu­

• motnjo hranjenja,

kokortikoida enkrat na dan bolnik potrebuje največ­ji odme­

• aktivne počitnice s spremembo v prehrani, telesni dejav­

rek insulina pred zajtrkom, precej manjšega pred kosilom

nosti ter ritmu spanja in budnosti,

in najmanjšega pred večerjo, ko velikokrat tudi ne potrebu­

• daljše potovanje,

je dodatnega insulina. V primeru načrtovanega dalj časa

• vožnjo avtomobila.

trajajočega ambulantnega zdravljenja z glukokortikoidi v

Vse zahtevajo dodatno ukrepanje, saj lahko povzročijo za­

spreminjajočem se odmerku prihaja zaradi poenostavitve

plete: hipoglikemijo, hiperglikemijo, stresno hiperglikemijo,

INTERNA MEDICINA

911

6 BOLEZNI PRESNOVE povečano variabilnost glukoze v krvi, redkeje diabetično

ki se za operacijo pripravlja doma.

ketoacidozo (DKA) ali diabetični aketotični hiperosmolarni

Odmerjanje antidiabetičnih zdravil dan pred operacijo.

sindrom (DAHS). Ustrezno ukrepanje zajema:

Zjutraj in opoldan praviloma bolnik vzame svojo običajno

• primerno izbiro ciljnih vrednosti koncentracije glukoze

diabetično terapijo, razen če je že dan pred operacijo pred­

v krvi,

videna sprememba v prehrani. Izjema so zaviralci SGLT-2, ki

• zadostno število meritev glukoze v krvi, po potrebi tudi

ketonov v krvi ali v urinu,

jih ne sme vzeti že dan pred posegom. Prilagajanje peroral­ ne terapije dan pred operativnim posegom je prikazano v ta­

• prilagajanje terapije.

beli 6.27. Večerni odmerek bazalnega insulina (glargin, leve­ mir, degludek, NPH) mora bolnik zmanjšati na 80 odstotkov,

SLADKORNA BOLEZEN IN OPERACIJA

prav tako nočno dovajanje insulina z insulinsko črpalko.

Med operacijo in po njej so bolniki s sladkorno boleznijo iz­

Odmerjanje kratkodelujočega prandialnega insulina je od­

postavljeni večjemu tveganju kot osebe brez nje. K poslab­

visno od obrokov hrane. Če bolnik preneha uživati hrano,

šanju urejenosti glikemije pomembno prispevajo osnovna

si preneha vbrizgavati kratkodelujoči prandialni insulin.

bolezen, stres in anestezija. Najpogostejši zapleti so okuž­

Spremembe v terapiji zahtevajo pogostejše meritve gluko­

be, podaljšano celjenje ran, ishemija miokarda, aritmije,

ze, najmanj pred glavnimi obroki in pred spanjem. Če bol­

mož­ganska kap, ileus, akutna ledvična odpoved. Operi­

nik pred operacijo dobiva parenteralno prehrano oz. in­

ranci s sladkorno boleznijo potrebujejo dalj časa pomoč pri

fuzije, je treba meriti glukozo v krvi na 2 do 4 ure. V tem

ven­tilaciji ter daljšo bolnišnično oskrbo in imajo povečano

primeru se insulin dovaja z infuzijsko raztopino ali z insu­

smrt­nost. Najbolj so ogroženi bolniki:

linsko črpalko ločeno od parenteralne prehrane.

• z napredovalo diabetično nefropatijo – večja možnost

Operativno obdobje. Operacijo je treba načrtovati v jutra­

ledvične odpovedi, • z diabetično polinevropatijo – manj cirkulatorno stabil­

ni, še zlasti ob prizadetem avtonomnem živčevju, • z boleznijo koronarnih žil – možnost nastanka ishemije

miokarda in aritmij.

njih urah, saj je takrat laže doseči ciljne vrednosti gluko­ ze. Ciljna vrednost glikemije med operacijo je 7,8 do 10,0 mmol/. Če je pred operacijo koncentracija glukoze v krvi pod 6 ali nad 15 mmol/l, je treba odložiti elektivne operaci­ je. Pri nujnih je pomembno dobiti podatek o prejetih antidia­

Predoperativno obdobje. Prognoza je bistveno slabša pri

betičnih zdravilih in o zaužitih obrokih hrane. Prilagajanje

bolnikih s pred operacijo neprepoznano sladkorno bolez­

peroralne antidiabetične terapije je razvidno iz tabele 6.27.

nijo, zato je smiselno vsaki osebi, predvideni za operaci­

Dovajanje insulina med operacijo je treba prilagajati priča­

jo, predhodno poleg elektrolitov izmeriti tudi koncentraci­

kovanemu učinku že prejetih zdravil na dan operacije oz.

jo glukoze v krvi.

dan pred njo oz. spremembam glikemije. Med operacijo je

Za zmanjšanje tveganja je treba optimalno urediti glikemi­

treba poleg insulina zagotoviti ustrezen vnos energetske­

jo. Urejanje glikemije je še zlasti zahtevno, če je v predope­

ga substrata, vode in elektrolitov, kar najlaže dosežemo s

rativni pripravi predvidena večja sprememba v prehrani.

pomočjo raztopine 500 ml 5-odstotne glukoze ali raztopi­

Najpogosteje urejanje glikemije zahteva sprememenjene

ne 5-odstotne glukoze v 0,9-odstotni raztopini NaCl z do­

odmerke zdravil za sladkorno bolezen, včasih tudi njihovo

datkom humanega kratkodelujočega insulina (4 do 12 IE)

zamenjavo. To najbolje svetuje diabetolog na zadnjem obi­

ter dodatkom 10 mEkv KCl, če ni nevarnosti nastanka hi­

sku bolnika, če je opozorjen na bližajočo se operacijo. Pred­

perkaliemije. Najprimernejša hitrost infuzije je največkrat

hodni obisk diabetologa je še zlasti pomemben za bolnika,

125 ml/h, manjša je nujna pri bolnikih s srčnim popušča­

Tabela 6.27

Peroralna antidiabetična zdravila dan pred operacijo in na dan operacije

Oralna zdravila

Dan pred operacijo

Operativni dan Majhen poseg

Velik poseg

Sekretagogi

Vzame

Ne vzame

Ne vzame

Zaviralci SGLT-2

Ne vzame

Ne vzame

Ne vzame

Tiazolidindioni

Vzame

Vzame

Ne vzame

Metformin

Vzame *

Vzame *

Ne vzame

Zaviralci DPP-4

Vzame

Vzame

Vzame

* Ne vzame, če je ocenjena glomerularna filtracija < 45 ml/min ali če je načrtovana uporaba kontrastnih rentgenskih sredstev. Legenda: SGLT-2 – sodium-glucose cotransporter 1, DPP-4 – dipeptidilpeptidaza 4.

912

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

njem. Če je treba urejati glikemijo neodvisno od dodajanja

sečnine, izpostavljen nevarnosti hude hipoglikemije.

tekočin, dovajamo insulin z infuzijsko črpalko. Med ope­

Če je bolnikov prvi obrok hrane šele opoldan, svetujemo

racijo merimo glukozo v krvi na 30 do 120 minut in ob na­

neposredno pred njim največkrat polovični odmerek 24 ur

raščanju njene koncentracije povečamo odmerek insulina,

delujočih sulfonilsečnin (gliklazid, glipizid SR itd.), običaj­

ob zmanjševanju pa upočasnimo hitrost dovajanja infuzij­

ni jutranji odmerek 12 ur delujoče sulfonilsečnine (glikvi­

ske raztopine z insulinskim kritjem ali pa jo nadomestimo

don), običajni opoldanski odmerek sekretagoga repagli­

z raztopino brez dodanega insulina. Ob vrednosti glukoze

ni­ da, inhibitorja alfa glukozidaze. Pred opoldanskim

pod 7,8 mmol/l ustavimo dovajanje insulina, ob vrednosti

obro­kom lahko vzame tudi zaviralec SGLT-2.

pod 6 mmol/l uvedemo infuzijo 5-odstotne glukoze brez do­

Če je bolnikov prvi obrok šele večerja, je največkrat smi­

danega insulina.

selno, da ostane ob nizkih oz. asimptomatskih vrednostih krvnega sladkorja brez 24 ur delujoče sulfonilsečnine, le ob

Pooperativno obdobje. Ciljna glikemija je med 4,4 in 10

višjih vrednostih ali simptomih hiperglikemije vzame 25 do

mmol/l, v intenzivnih enotah med 6,1 in 10,0 mmol/l, če

50 odstotkov običajnega odmerka. V tem primeru mora na­

pa je bolnik nagnjen k hipoglikemijam, med 7,8 in 10,0

slednji dan zmanjšati običajni jutranji odmerek 24 ur delu­

mmol/l. Koncentracijo glukoze v krvi izmerimo najmanj

joče sulfonilsečnine na 75 odstotkov. Bolniki, zdravljeni z

štirikrat dnevno, pred obroki in pred spanjem, v intenziv­

repaglinidom, glikvidonom, inhibitorjem alfa glukozidaze,

nih enotah na 2 do 4 ure, ob akutnih zapletih tudi na pol

zaviralcem DPP-4 in metforminom, vzamejo pred večerjo

ure. Vzdrževanje normoglikemije pomembno zmanjša in­

običajni večerni odmerek zdravila, ki ga prejemajo zvečer.

cidenco pooperativnih zapletov, predvsem okužb, pospeši se celjenje rane. Dokler bolnik ne uživa hrane per os, gli­

Bolniki, zdravljeni z intenzivirano konvencionalno insu­

kemijo urejamo kot med operacijo. Ko začne uživati hrano

linsko terapijo (bazal-bolus) z večernim odmerkom bazal­

per os, urejamo glikemijo s podkožnim injiciranjem krat­

nega insulina, morajo tega zmanjšati že prejšnji večer na 80

kega insulina pred obroki in bazalnega pred spanjem. Pri

odstotkov. Če si bazalni insulin vbrizgavajo zjutraj, zmanjša­

bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je po operaciji ob pre­

jo zjutraj odmerek 24 ur delujočega bazalnega insulina na 80

bolevanju okužb in drugih akutnih stanjih priporočljivo

odstotkov, srednjedolgodelujočega insulina NPH pa na 50

spremljanje ketonemije, saj imajo lahko že ob porastu kon­

do 66 odstotkov. Prandialni insulin si začnejo injicirati šele

centracije glukoze nad 15 mmol/l diabetično ketoacidozo.

ob zaužitju hrane. Morebitno hiperglikemijo (> 10 mmol/l)

Pred odpustom iz bolnišnice uvedemo bolnikovo predhod­

popravljajo s podkožnim vbrizgavanjem majhnih odmerkov

no diabetično terapijo. Če se izkaže za neučinkovito, uve­

kratkodelujočega insulina (2 do 6 E) s tem, da morajo predvi­

demo še pred odpustom zdravljenje z insulinom po obi­

deti znižanje glukoze v krvi za 2 do 3 mmol/l ob 1 E insulina.

čajnem protokolu (edukacija), da zadovoljivo usposobimo bolnika ali vsaj svojce.

Bolniki, zdravljeni z dvofaznim insulinom dvakrat dnev­ no, jutranji odmerek izpustijo. Če si ga vbrizgajo šele pred

SLADKORNA BOLEZEN IN PODALJŠANA TEŠČOST

kosilom, največkrat zmanjšanega na 1/2 do 2/3, morajo na

Številne preiskave in manjši terapevtski posegi zahtevajo

50 odstotkov zmanjšati večerni odmerek bifaznega insuli­

podaljšano teščost, med katero je ciljna glikemija med 7 in

na ali ga celo izpustiti. Če zaužijejo prvi obrok hrane šele

10 mmol/l. Če bolniki izvajajo samokontrolo, morajo na ta

zvečer, si takrat injicirajo običajni večerni odmerek dvofaz­

dan meriti krvni sladkor vsaj štirikrat dnevno.

nega insulina. Če se zdravijo s tremi odmerki dvofaznega insulina dnevno, si ob zaužitih obrokih injicirajo običajne

Pri bolnikih, ki se zdravijo s peroralno terapijo, se pri ju­

odmerke insulina.

tranjih zdravilih za sladkorno bolezen odločamo tako kot pred operacijo (tabela 6.27). Če teščost sega le v dopoldan­

Hospitaliziranim bolnikom za čas podaljšane teščosti najpo­

ske ure, se največkrat hkrati s prvim obrokom hrane časov­

gosteje njihovo redno terapijo nadomestimo z infuzijo 5-od­

no premakne zaužitje jutranjega sekretagoga v običajnem

stotne glukoze ali 5-odstotne glukoze v fiziološki raztopini z

odmerku, tudi zaviralca SGLT-2. Podaljšanje teščosti v po­

ustreznim insulinskim kritjem ter s hitrostjo med 80 in 125

poldanske ure zelo oteži uravnavanje glikemije, saj bolniki

ml/h. Tako jim zagotovimo ustrezen vnos ogljikovih hidra­

na peroralni terapiji največkrat ne izvajajo samokontrole.

tov in zadostno hidracijo, kar je zlasti pomembno za bolnike

Medtem ko ni pričakovati zapletov pri zdravljenju z zaviral­

s sladkorno boleznijo tipa 1, da preprečimo nastanek ketoze.

cem DPP-4 in bigvanidi, če upoštevamo omejitev, navedeno v tabeli 6.27, pa je bolnik, ki bi zaužil neustrezen odmerek

Če priprava na poseg zahteva manjši vnos hrane že dan

sekretagoga, še zlasti 24 ur delujočega preparata sulfonil­

pred podaljšano teščostjo, npr. pred kolonoskopijo, je tre­

INTERNA MEDICINA

913

6 BOLEZNI PRESNOVE ba že dan pred preiskavo pogosteje meriti glukozo v krvi in

palke, mora ves čas potovanja dovajati insulin za bazalne

tudi ustrezno zmanjšati odmerke zdravil, najbolje tako kot

potrebe po algoritmu glede na lokalno uro dneva. Odmer­

predvideva protokol priprave za kolonoskopijo.

ke prandialnega insulina mora prilagajati obrokom hrane. Daljša potovanja zahtevajo tudi ustrezno prilagajanje pero­

Meritve glukoze. Ob podaljšani teščosti so priporočljive

ralne terapije, še zlasti je treba biti pazljiv pri zdravljenju s

meritve glukoze vsaj štirikrat dnevno, v primeru nevarno­

24 ur delujočimi preparati sulfonilsečnin.

sti nastanka hipoglikemije na 1 uro. Če se kljub vsem pre­

Na potovanjih je zelo pomembno pravilno hranjenje insuli­

ventivnim ukrepom koncentracija glukoze zniža pod 4,0

na. V poletnih mesecih oz. ob temperaturah nad 25 stopinj

mmol/l ali nastanejo simptomi hipoglikemije, mora bolnik

Celzija je najprimernejše hranjenje v izolacijski vrečki ali v

zaužiti 2 dl bistrega jabolčnega soka ali 2 dl vode z dodani­

hladilni torbi, kjer pa insulin ne sme imeti neposrednega

mi 4 malimi žlicami kuhinjskega sladkorja. Uspeh zdravlje­

stika z zamrznjenim vložkom. V mrazu je treba insulin hra­

nja mora preveriti po 15 minutah oz. do dosega ciljnih vre­

niti pod oblačili čim bliže telesu.

dnosti glukoze naprej v 15-minutnih presledkih.

Bolnikom s sladkorno in koronarno boleznijo ali hujšo stop­ njo srčnega popuščanja odsvetujemo daljše polete z letalom.

SLADKORNA BOLEZEN NA POTOVANJU IN POČITNICAH

Dializni bolniki morajo pred odhodom rezervirati dializno

Na daljših potovanjih in na počitnicah je ciljna glikemija

mesto v dializnem centru, najbližjemu kraju počitnikovanja.

pred obroki med 4,4 in 7,8 mmol/l, po jedi pod 10 mmol/l. Preživljanje počitnic je pogosto povezano s povečano te­

SLADKORNA BOLEZEN IN VOŽNJA AVTOMOBILA

lesno dejavnostjo (smučanje, plavanje, razni drugi športi,

Čeprav sladkorna bolezen ne pomeni pomembnega tvega­

hoja), ob kateri se poveča občutljivost celic na insulin. Bol­

nja za prometne nezgode, mora imeti voznik pred vožnjo

niki morajo zmanjšati odmerke hipoglikemičnih peroral­

glukozo v krvi nad 5,6 mmol/l, če je nagnjen k hipoglike­

nih zdravil oz. insulin – bazalnega za 10 do 20 odstotkov,

mijam, pa nad 7 mmol/l. Ob vožnji, daljši od 60 minut, si

prandialnega pa tudi za 30 do 50 odstotkov. Spremenjene

mora redno kontrolirati glukozo v krvi na 1 uro in vsaki dve

odmerke insulina in sekretagogov največkrat potrebujejo

uri zaužiti dodatni obrok. Ves čas vožnje mora imeti dose­

še 2 do 3 dni po vrnitvi v domače okolje. Zdravljeni z insuli­

gljive pripomočke za samokontrolo in samopomoč: gluko­

nom ali sekretagogi morajo imeti pred telesno dejavnostjo

meter, sladkor ali glukozni gel ali sladke napitke, gluka­

glukozo v krvi zaradi nevarnosti nastanka hipoglikemije

gon, osvežilno brezalkoholno pijačo.

nad 7 mmol/l. Pred plavanjem morajo zaužiti dodatni oglji­

Ob najmanjšem sumu na hipoglikemijo mora zapeljati varno

kohidratni obrok (30 g ogljikovih hidratov) brez dodat­nega

na rob cestišča, si izmeriti glukozo v krvi in ob prenizki vred­

insulinskega kritja. Bolniki, zdravljeni z insulinsko črpal­

nosti zaužiti 15 do 20 g glukoze ali drugih nadomestkov. To

ko, morajo to pred plavanjem odklopiti.

ponavlja na 15 minut, dokler si ne izmeri ciljne vrednosti glu­

Na potovanje oz. počitnice mora bolnik vzeti zadostno ko­

koze v krvi. Če ugotovi hipoglikemijo, sme vožnjo nadaljeva­

ličino insulina in pripomočkov za samokontrolo za vse ob­

ti šele po 30-minutnem počitku z normoglikemijo, saj ima

dobje, po potrebi tudi glukagon. Vse mora hraniti v origi­

pred tem zmanjšane vozniške sposobnosti.Iz varnostnih raz­

nalni embalaži na vedno dosegljivem mestu, na letalu v

logov mora voznik sopotnika pred začetkom vožnje seznani­

ročni prtljagi. Na potovanju mora imeti s seboj tudi obrok

ti z znaki hipoglikemije in potrebnimi ukrepi.

hrane in vodo. Slabše hidriran bolnik s sladkorno boleznijo

Sladkorni bolniki z resnejšo obliko diabetične retinopatije,

tipa 1 je veliko bolj dovzeten za nastanek diabetične keto­

napredovalo diabetično nevropatijo, nezavedajočimi se hi­

acidoze. Priporočljivo je, da si bolnik pred odhodom na po­

poglikemijami, s srčno-žilno boleznijo, ki bi lahko ovirala

čitnice priskrbi tudi seznam generičnih imen insulinov in

varno vožnjo, ne morejo biti več vozniki.

drugih zdravil, ki jih prejema, naslov najbližje zdravstvene ustanove na cilju potovanja, za polete z letalom pa potre­ buje še zdravniško potrdilo s podatkom, da ima sladkorno bolezen, ter navedbo imen insulinov, injektorja, črpalke,

POSTTRANSPLANTACIJSKA SLADKORNA BOLEZEN

glukometra, prožilne naprave, lističev, lancet in igel. Če

Opredelitev. Sladkorno bolezen, ki jo odkrijemo na novo v

bolnik potuje z letalom največ prek štirih časovnih pasov

času po presaditvi organov, imenujemo posttransplantacij­

in je potovanje krajše od treh dni, si injicira bazalni insu­

ska sladkorna bolezen. Največ podatkov o tej vrsti sladkor­

lin v rednih časovnih intervalih, kot bi si ga injiciral doma,

ne bolezni imamo za bolnike po presaditvi ledvic. V prvem

ne glede na lokalno uro dneva. Če potuje prek več časovnih

letu po presaditvi je njena pojavnost 15- do 30-odstotna. Ve­

pasov oz. za več kot tri dni, mora prilagoditi zdravljenje z

likokrat je že pred presaditvijo prisotna določena stopnja

bazalnim insulinom. Če se zdravi s pomočjo insulinske čr­

motnje v uravnavanju glukoze, predvsem neprepoznana

914

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

motena toleranca za glukozo. Ugotovili so, da ima kar 50

ki zajema simptome in znake, ki kažejo na hipoglikemijo. V

odstotkov bolnikov, ki se pripravljajo na presaditev ledvic,

vsakdanji praksi in v strokovnem slovstvu oba pojma ena­

do takrat neprepoznano moteno toleranco za glukozo, mej­

čimo in uporabljamo izraz hipoglikemija v širšem smislu,

no bazalno glikemijo ali celo sladkorno bolezen.

torej tudi kot klinični pojem. Tako ga razumemo tudi v na­ daljnjem besedilu.

Etiopatogeneza. Procesi, ki povzročijo posttransplantacij­

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo z an­

sko sladkorno bolezen, so deloma enaki kot pri sladkorni

tihiperglikemičnimi zdravili, je hipoglikemija dogovor­

bolezni tipa 2, v veliki meri pa k njenemu razvoju prispe­

no opre­deljena kot vsaka izmerjena glikemija, manjša od

vajo za presaditev specifični dejavniki. Med temi so najpo­

3,5  mmol/l, tudi če bolnik ob tem nima simptomov hipo­

membnejši imunosupresivi, saj so nekateri izmed njih dia­

glikemije. Pri osebah brez sladkorne bolezni je hipoglike­

betogeni (npr. glukokortikoidi, takrolimus, cikosporin),

mija klinični sindrom, zato v odsotnosti Whipplove triade

poleg tega pa tudi stres, povezan z operativnim posegom,

(izmerjena nizka koncentracija glukoze v krvi, simptomi in

morebitni zapleti (npr. okužbe), manj intenzivno gibanje v

znaki nizke koncentracije glukoze v krvi ter korekcija simp­

zgodnjem obdobju po presaditvi, pri presaditvi ledvic pa

tomov po zaužitju ogljikovih hidratov) praviloma ni moč

tudi nenadno izboljšanje delovanja ledvic z učinkovitej­

govoriti o hipoglikemiji. Pri mlajših, zdravih, izrazito aste­

šo razgradnjo endogenega insulina. Ti dejavniki delujejo

ničnih osebah namreč niso redke glikemije na tešče med 2

tako na zmanjšanje občutljivosti za insulin kot na slabša­

in 3 mmol/l, ne da bi ob tem imele kakršne koli težave.

nje izločevalne funkcije celic beta. Kljub temu da se imu­ nosupresivi med seboj razlikujejo glede na tveganje za po­

Etiopatogeneza. Glukoza je eno najpomembnejših goriv

jav sladkorne bolezni, prednostno izbiramo najugodnejšo

organizma, od nje je odvisno pravilno delovanje mnogih

imunosupresijsko shemo za preživetje presadka, ne pa pre­

organov in tkiv. Organizem ima na voljo več mehanizmov

prečevanja sladkorne bolezni.

za natančno vzdrževanje glikemije v ozkih fizioloških me­ jah. Motnje v delovanju teh mehanizmov lahko omogoči­

Diagnozo sladkorne bolezni postavimo po ustaljenih pri­

jo zmanjšanje koncentracije glukoze pod normalno mejo

poročilih. Prepoznava je posebno pomembna zato, ker je

(hipoglikemija). Če organizem reagira na tako zmanjšanje

neodvisno od drugih dejavnikov povezana s slabšim preži­

koncentracije glukoze z ustreznimi kliničnimi znaki, govo­

vetjem presadka in večjo umrljivostjo.

rimo o hipoglikemični reakciji. Hipoglikemija in hipoglike­ mična reakcija ne potekata vedno vzporedno, saj se po eni

Zdravljenje. Zaenkrat se zdi najoptimalnejša uporaba insu­

strani hipoglikemična reakcija lahko pojavi že pri komaj

lina. Pri neinsulinski terapiji je lahko težava odvisnost far­

znižani glikemiji (v redkih primerih celo pri normalni gli­

makokinetike in farmakodinamike mnogih zdravil od spre­

kemiji), po drugi strani pa mnoge osebe ob izrazito zniža­

minjajoče se ledvične funkcije, interakcija z imunospresivi.

ni glikemiji komaj reagirajo (ali celo sploh ne) s sliko hipo­ glikemične reakcije.

LITERATURA

Koncentracija glukoze v krvi, pri kateri se pojavi klinično

Zaletel J, Ravnik Oblak M, ur. Slovenske smernice za klinično obrav­

očitna hipoglikemija, je sicer določena dokaj ohlapno, saj

navo sladkorne bolezni tipa 2. 3. izdaja. Ljubljana: Diabetološko

je prag zaznave različen pri različnih osebah. Najpogosteje

združenje Slovenije; 2016.

priznana laboratorijska meja za zanesljivo hipoglikemijo je

Standards of Medical Care in Diabetes – 2017. Diabetes Care 2017;40

od 2,2 do 2,8 mmol/l.

(Suppl 1). Dostopno na http://care.diabetesjournals.org/content/di­

Znaki aktivacije adrenergičnega nitja (alarm) se po navadi

acare/suppl/2016/12/15/40.Supplement_1.DC1/DC_40_S1_final.pdf.

pojavijo pri glikemiji pod 2,8 mmol/l, klinično očitni znaki

Vujičić S, Poljanec Bohnec M, Žargaj B, ur. Sladkorna bolezen. Pri­

nevroglikopenije (pomanjkanje glukoze v možganih) pod

ročnik za zdravstvene delavce. Ljubljana: Slovensko osteološko dru­

približno 2,2 do 2,5 mmol/l in nezavest pri glikemiji približ­

štvo; 2013.

no 1 mmol/l. Navedene meje so orientacijske, kajti reakcija posameznika na znižano koncentracijo glukoze v krvi je iz­ razito individualna.

HIPOGLIKEMIJA

Razvrstitev hipoglikemij. Hipoglikemije lahko razvrstimo različno. Klinično najbolj uporabna je vzročna razvrstitev

Opredelitev. Strogo vzeto je hipoglikemija laboratorijski ali

na (tabela 6.28):

merski pojem (koncentracija glukoze v krvi, manjša od 2,2

• hipoglikemije pri bolnikih s spremljajočo boleznijo ali

do 2,8 mmol/l), hipoglikemična reakcija pa klinični pojem,

INTERNA MEDICINA

zdravljenih z zdravili,

915

6 BOLEZNI PRESNOVE • hipoglikemije pri na videz zdravih osebah.

akcija organizma na kritični padec koncentracije gluko­

V povezanosti z obroki hrane delimo hipoglikemije v:

ze v krvi.

• postprandialne ali reaktivne hipoglikemije (nastanejo

približno 2 do 4 ure po obroku hrane),

• Nevroglikopenični znaki so neposredna posledica po­

manjkanja glukoze v osrednjem živčevju.

• hipoglikemije na tešče ali več kot 4 ure po zadnjem obro­

ku hrane. Gre zgolj za načelno povezanost z obroki. Znano je, da lah­ ko npr. insulinom povzroča tudi postprandialne hipoglike­ mije, čeprav so zanj bolj značilne hipoglikemije na tešče. Obratno pa stanja po želodčnem obvodu lahko poleg zna­ čilnih postprandialnih hipoglikemij povzročajo tudi hipo­ glikemije na tešče. Glede na klinično sliko hipoglikemije razdelimo v: • blage hipoglikemije: bolnik hipoglikemijo spozna in jo je

sam sposoben korigirati; • hude hipoglikemije: potrebna je pomoč druge osebe, ker

Tabela 6.29

Klinična slika hipoglikemije

ADRENERGIČNA SLIKA

NEVROGLIKOPENIČNA SLIKA

• Znojenje

• Kognitivne motnje

• Palpitacije

• Moten vid, izguba

• Tremor prstov

• Občutek nemoči

• Vznemirjenost

• Lakota

• Bledica

• Parestezije okrog ust

• Zvečanje krvnega tlaka

• Neobičajno vedenje

prepoznavanja barv

• Nevrološki izpadi

si bolnik zaradi kognitivnih motenj oziroma motnje zave­

• Generalizirani krči

sti ni sposoben pomagati sam. Običajno je takrat raven

• Izguba zavesti

glukoze v krvi pod 2,8 mmol/l.

Izrazitost prvih je zlasti odvisna od hitrosti padca koncen­ Tabela 6.28

Vzročna razdelitev hipoglikemij

HIPOGLIKEMIJE PRI ­BOLNIKIH S ­SPREMLJAJOČO BOLEZNIJO ALI ZDRAVLJENIH Z ZDRAVILI

Zdravila in druge snovi • Insulin in insulinski sekretagogi • Alkohol • Druga zdravila in substance Hipoglikemije pri kritično bolnih • Sepsa • Napredovala ledvična odpoved • Odpoved delovanja jeter (akutna in kronična) • Hudo srčno popuščanje • Huda podhranjenost Hipoglikemije zaradi pomanjkanja nekaterih hormonov • Kortizol • Rastni hormon • Glukagon Hipoglikemije pri malignomih zunaj trebušne slinavke HIPOGLIKEMIJE PRI NAVIDEZ ZDRAVIH OSEBAH

Hipoglikemije zaradi endogenega hiperinsulinizma • Insulinom • Funkcionalne motnje delovanja celic beta trebušne slinavke – Hipoglikemija zaradi stanja po želodčnem obvodu – Ne-insulinomska pankreatogena hipoglikemija • Avtoimuna hipoglikemija • Hipoglikemija povzročena s sekretagogi insulina • Drugi vzroki Naključno povzročena, fakticijska in zlonamerno povzro­ čena hipoglikemija

tracije glukoze v krvi, izrazitost drugih pa bolj od trenut­ ne koncentracije glukoze v krvi in posledično v možgano­ vini. Ni nujno, da so eni in drugi znaki navzoči istočasno. Pri običajnem poteku hipoglikemije so prve spremembe za­ znavne na področju diskretnih funkcij osrednjega živčev­ ja. Te motnje na subklinični ravni začasno okrnijo nekatere sposobnosti osrednjega živčevja, ki so pomembne za opra­ vila s povečanim tveganjem za bolnika in okolico (npr. v prometu). Tem diskretnim spremembam sledijo bolj očit­ ni adrenergični in nato nevroglikopenični znaki. Oboji so praviloma reverzibilni, le pri zelo podaljšani in sočasno hudi hipoglikemiji lahko pride do nepovratnih nevroloških okvar in izjemoma tudi do smrti. Klinična slika hipoglike­ mije je lahko zelo raznolika in pogosto ne sledi opisu v lite­ raturi. Njen potek je v veliki meri odvisen od njenega vzro­ ka, od neposrednih okoliščin nastanka hipoglikemije in od pogostnosti predhodnih hipoglikemij. Diagnoza Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je prepoznava hipogli­ kemije preprosta. Zaradi pogostosti hipoglikemij in mož­ nega nezavedanja hipoglikemij je za potrditev treba le iz­ meriti glikemijo pod 3,5 mmol/l. V vsakdanjem življenju so bolniku pri prepoznavi hipoglikemij v veliko pomoč gluko­

Klinična slika. Hipoglikemična reakcija se kaže z različni­

metri z uporabo diagnostičnih lističev za merjenje glukoze

mi subjektivnimi zaznavami in objektivnimi telesnimi zna­

v krvi. Z odvzemom kaplje krvi iz prsta ali iz ušesne mečice

ki (tabela 6.29).

izmerimo koncentracijo glukoze v krvi v nekaj sekundah ne

• Adrenergični znaki so odraz delovanja nekaterih insuli­

glede na okoliščine. Pri pravilno opravljenem testu je mož­

nu nasprotnih hormonov (npr. kateholaminov) in odziva

na napaka določitve do 15-odstotna, kar je za prepoznavo

simpatičnega živčevja, kar je opozorilna in obrambna re­

hipoglikemije dovolj natančno.

916

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Spontana hipoglikemija Pogoj za diagnozo: potrjena Whipplova triada Klinični vtis

Navidezno zdravi

Spremljajoče bolezni

Med hipoglikemijo določiti ravni insulina, Kritično bolni C-peptida, proinsulina, beta-hidroksi butirata, Jasna klinična slika presejanje na prisotnost sulfonilsečnine in insulinskih protiteles

Hormonska insuficienca

Maligna bolezen izven pankreasa

Dokaz pomanjkanja hormonov

Zvečano razmerje pro-IGF II / IGF II Nizka raven insulina

Eksogeni vzrok hiperinsulinizma

Endogeni vzrok hiperinsulinizma

Insulinom

Izključiti zdravila in druge snovi

Funkcionalne motnje delovanja celic beta pankreasa

Avtoimuna hipoglikemija

Pozitiven 72-h ·Pozitiven test z meša- Pozitivna stradalni test nim obrokom protitelesa ·Negativno testiranje Pozitivna za insulinom slikovna diagnostika ·Dokazana nezidoblastoza

OAD

Insulin

Pozitiven Diskrepanca screening med insuliza OAD nom in Cpeptidom

Slika 6.20 Ugotavljanje vzroka hipo­gli­kemiji pri osebah brez sladkorne bolezni

Legenda: IGF – insulinu podoben rastni faktor (insulinlike growth factor), OAD – oralni anti­diabetiki. Povzeto po: Martens P. Eur J Intern Med 2014;25: 415–21.

Pri osebah, ki se ne zdravijo zaradi sladkorne bolezni,

pravimo bolnikove težave, in na druge ukrepe, s katerimi

hipoglikemijo zanesljivo potrdi le prisotnost Whipplove

zdravimo osnovni vzrok hipoglikemije in preprečujemo po­

triade:

novitve.

• izmerjena nizka koncentracija glukoze v krvi, • simptomi in znaki nizke koncentracije glukoze v krvi ter • korekcija simptomov po zaužitju ogljikovih hidratov.

Ker so spontane hipoglikemije redke, je treba nizko ra­ ven glukoze izmeriti z referenčno metodo. V zdravstve­ nih ustanovah uporabljamo kot standardno metodo dolo­ čanja glukoza-oksidazno metodo, pri kateri so normalne

Tabela 6.30

Primeri obrokov, ki vsebujejo 20 g ogljikovih hidratov

• 2 0 g glukoze v obliki glukoznih tablet (5 tablet) • 4 čajne žličke (ali 4 vrečke po 5 g), po možnosti

raztopljenega v vodi

• 2 dcl sadnega soka • 1 velika žlica medu

koncentracije glukoze med 3,5 in 6,1 mmol/l. Če med spon­ tanimi simptomi in znaki, sumljivimi za hipoglikemije, ni­

Takojšnji ukrepi. Če je bolnik pri zavesti in lahko učinko­

smo potrdili Whipplove triade, je treba hipoglikemijo iz­

vito požira, priporočamo zaužitje 20 g ogljikovih hidratov

zvati s testiranjem. Če sumimo na hipoglikemijo na tešče,

(tabela 6.30). Po 15 minutah določimo koncentracijo glu­

uporabimo 72-urni stradalni test. Pri sumu na hipoglike­

koze v krvi, in v primeru, da je koncentracija glukoze v krvi

mijo po obrokih pa bolnika obremenimo z obrokom, ki

nižja kot 4 mmol/l, mora bolnik zaužiti dodatnih 15 do 20 g

vsebuje hrano, za katero bolnik pove, da mu povzroča te­

ogljikovih hidratov. V primeru hude hipoglikemije, ko bol­

žave, ali opravimo test obremenitve z mešanim obrokom

nik ni sposoben učinkovito požirati, uporabimo raztopino

hrane.

glukoze (20 do 50 %) intravensko. Običajno apliciramo 10

Po potrditvi hipoglikemije je treba opredeliti vzrok za njen

do 25 g glukoze v 1 do 3 minutah (npr. 50 ml 50-odstotne

nastanek (slika 6.20, tabela 6.28).

glukoze i.v. vsebuje 25 g glukoze). Hudo hipoglikemijo ko­ rigiramo tako, da se koncentracija glukoze v krvi poviša na

Zdravljenje hipoglikemije delimo na takojšnje ukrepe, s

10 mmol/l ali več.

katerimi zvišamo koncentracijo glukoze v krvi ter s tem od­

Kadar nimamo venskega pristopa, uporabimo za k ­ orekcijo

INTERNA MEDICINA

917

6 BOLEZNI PRESNOVE hude hipoglikemije injekcijo 1 mg glukagona (s.c., i.m.).

sladkorne bolezni in starost bolnika. Večinoma se pojavlja­

Učinek pričakujemo v 10 minutah. Pomembno je vedeti, da

jo med zdravljenjem z insulini ali sekretagogi insulina (sul­

je pri alkoholni hipoglikemiji glukagon neučinkovit zaradi

fonilsečnine, glinidi), pri zdravljenju z drugimi antihiper­

praznih zalog glikogena.

glikemičnimi zdravili pa so praviloma zelo redke. Tveganje

Ko se bolnik po hudi hipoglikemiji ovede, mora zaužiti

za hipoglikemije se zveča, če zdravilo, ki praviloma ne pov­

obrok hrane, ki vsebuje približno 40 g ogljikovih hidratov

zroča hipoglikemij, kombiniramo z insulinom ali sekreta­

in beljakovine (npr. cela žemlja in 2 dl mleka).

gogom insulina.

Kadar gre za hudo hipoglikemijo po peroralnih antihiper­

Hipoglikemije so najpogostejše pri sladkorni bolezni tipa 1.

glikemikih, kljub takojšnji korekciji hipoglikemije bolnika

V povprečju bolnik s sladkorno boleznijo tipa 1 doživi eno

hospitaliziramo, ker je hipoglikemija praviloma dolgotraj­

do dve simptomatski hipoglikemiji na teden in eno hudo

na oziroma se lahko ponovi.

hipoglikemijo na leto. Tveganje za hipoglikemije pri bolni­

Dolgoročno preprečevanje hipoglikemij je odvisno od

kih s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenih z insulinom, je

vzroka. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravi­

trikrat manjše. Tveganje za hipoglikemijo narašča s traja­

jo z insulinom ali sekretagogi insulina, je zelo pomembno

njem sladkorne bolezni.

izobraževanje bolnika s ciljem opolnomočenja bolnika za

Klinični pomen. Hipoglikemije so najpomembnejša ovira

vodenje sladkorne bolezni (učenje o simptomih in znakih

pri doseganju glikemičnih ciljev, poslabšujejo kakovost živ­

hipoglikemije, predvidevanju, preprečevanju in prepo­

ljenja bolnika in ožjih svojcev, so vzrok za absentizem in

znavanju hipoglikemije, ukrepih ob hipoglikemiji). Bol­

hospitalizacije ter so zaradi tega povezane z velikimi stro­

nikom s hipoglikemijami individualno prilagodimo režim

ški. Blage hipoglikemije običajno ne povzročajo hujših ne­

zdravljenja v tistega z manjšim tveganjem za hipoglikemi­

posrednih posledic. Vendar pogoste hipoglikemije, tudi če

jo (uporabimo zdravila z manjšim tveganjem za hipoglike­

so le blage, sčasoma povzročijo motnjo v odzivu kontrare­

mije, uvedemo analoge insulina, razmislimo o insulinski

gulatornih mehanizmov in privedejo do sindroma nezave­

črpalki in sistemu za kontinuirano monitoriranje gluko­

danja hipoglikemij: bolnik se na hipoglikemijo ne odzove

ze) in individualno prilagodimo ciljne vrednosti glukoze

z adrenergičnimi simptomi in znaki. Ker hipoglikemije ne

v krvi.

zazna pravočasno in ne ukrepa, je izguba zavesti lahko prvi

Metoda izbora pri zdravljenju insulinoma je kirurška resek­

znak hipoglikemije. Zaradi tega so pri teh bolnikih hude hi­

cija, pri neresektabilnih insulinomih uporabljamo diazo­

poglikemije nekajkrat pogostejše. Hude hipoglikemije po­

ksid in oktreotid.

večujejo tveganje za poškodbe in pospešujejo kognitivni

Kirurško zmanjšanje tumorske mase in onkološko zdra­

upad. Pogostejše so pri polimorbidnih oz. t.i. »krhkih« bol­

vljenje sta izborni metodi pri preprečevanju hipoglikemij,

nikih. Smrtnost bolnikov s hudimi hipoglikemijami je več­

ki jih povzročajo veliki solidni tumorji zunaj trebušne sli­

ja. Ni povsem jasno, ali je večja umrljivost posledica hude

navke.

hipoglikemije, ali pa je umrljivost posledica polimorbidno­

Pri neinsulinomski pankreatogeni hipoglikemiji pride v po­

sti in krhkosti bolnika.

štev delna resekcija trebušne slinavke. Postprandialne hipoglikemije preprečujemo z dieto, v ka­

HIPOGLIKEMIJE PRI OSEBAH BREZ SLADKORNE BOLEZNI

teri omejimo ogljikove hidrate, po operacijah zgornjih pre­

Hipoglikemije pri osebah brez sladkorne bolezni so redke,

bavil svetujemo pogostejše manjše obroke hrane, pri hipo­

zato je za potrditev potrebna Whipplova triada. V nadalje­

glikemijah po želodčnem obvodu pa sta včasih uspešna

vanju so hipoglikemije opisane na način vzročne razdelit­

akarboza in analogi somatostatina, v primeru njunega ne­

ve. Ker se simptomi, sumljivi za hipoglikemijo, pri nekate­

uspeha pride pri hudih oblikah v poštev delna resekcija tre­

rih stanjih pogosto pojavljajo v postprandialnem obdobju,

bušne slinavke.

je ob vzročni razdelitvi dodan še opis reaktivnih (postpran­

Avtoimune hipoglikemije so trdovratne za zdravljenje, vča­

dialnih) hipoglikemij in vzrokov zanje.

sih so uspešni glukokortikoidi in imunosupresivi, bolezen pa včasih izgine spontano.

HIPOGLIKEMIJE PRI BOLNIKIH S SPREMLJAJOČIMI BOLEZNIMI ALI BOLNIKIH, ZDRAVLJENIH Z ZDRAVILI

HIPOGLIKEMIJE PRI BOLNIKIH S SLADKORNO BOLEZNIJO

Nekatera bolezenska stanja, zdravljenje z zdravili in alko­

Pogostnost. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo so hipo­

bolezni, ki lahko povzročijo hipoglikemije, razdelimo v tri

glikemije pogoste. Tveganje zanje je odvisno od številnih

skupine: kritične bolezni, hipoglikemije zaradi pomanjka­

dejavnikov, od katerih so najpomembnejši vrsta in inten­

nja nekaterih hormonov in hipoglikemije pri malignomih

zivnost antihiperglikemičnega zdravljenja, tip in trajanje

zunaj celic beta trebušne slinavke (tabela 6.28).

918

holni eksces lahko povzročijo hipoglikemijo. Spremljajoče

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Hipoglikemije pri kritično bolnih. Napredovala ledvič­

Zdravila

na odpoved, napredovala akutna in kronična jetrna odpo­

Najpogostejši povzročitelji hipoglikemije so insulin in

ved, hudo srčno popuščanje in sepsa so razmeroma pogosti

sulfonilsečnine, uporabljeni pri zdravljenju sladkorne bo­

vzroki hipoglikemij pri hospitaliziranih bolnikih.

lezni. V teh primerih je etiološka opredelitev preprosta.

Hipoglikemija pri ledvični odpovedi je posledica zmanj­

Blokatorji receptorjev beta, predvsem neselektivni, npr.

šanja klirensa insulina v ledvicah, okrnjene ledvične

propranolol, so občasno opisovani kot možni povzročite­

glu­ko­neogeneze in zmanjšane zaloge glikogena v jetrih

lji hipoglikemij, ne le pri sladkornih bolnikih, zdravljenih

za­radi pridruženega skromnega kaloričnega vnosa ter ka­

z insulinom, temveč tudi pri drugih bolnikih. Mehanizem

he­ksije.

delovanja ni znan. Domnevajo, da povzročijo motnjo v glu­

Pri jetrni odpovedi je posledica praznih zalog glikogena

koneogenezi v jetrih, zlasti v kombinaciji z uživanjem alko­

zaradi okrnjene glukoneogeneze v jetrih. Za njen nastanek

hola, opustitvijo hrane ali med hujšim telesnim naporom.

mora biti uničenega več kot 80 odstotkov jetrnega paren­

Salicilati so mogoči povzročitelji hipoglikemije zlasti pri

hima.

otrocih.

Pri sepsi je posledica s citokini zvečane porabe glukoze in s

Od drugih učinkovin navajajo še kinin, dizopiramid, sulfa­

citokini povzročene okrnjene glukoneogeneze.

metoksazol-trimetoprim, pentamidin, sulfonamide, buta­

Pri hudem srčnem popuščanju vzrok ni povsem pojas­

zolidine, sulfinpirazon, fibrate, kloramfenikol, tetracikli­ne,

njen. Menijo, da je deloma posledica kongestije jeter ob

alopurinol, probenecid, izoniazid, inhibitorje monoamino­

des­nostranskem srčnem popuščanju.

oksidaze, hipoglicine, perheksilin, isoproterenol, haloperi­

Huda podhranjenost je v pogojih normalnega življenja sil­

dol, gvanetidin idr.

no redek vzrok spontanih hipoglikemij. Ugotovimo jo lah­ ko npr. pri anoreksiji nervozi ali pri hudi kaheksiji v končni

Alkoholna hipoglikemija je ena od pogostejših hipogli­

fazi razvoja hudih sistemskih bolezni.

kemij. Incidenca je verjetno bistveno večja, kot je je de­ jansko odkrite, saj pri akutno opitem človeku prepogosto

Hipoglikemije zaradi pomanjkanja nekaterih hormonov.

pripisujemo vse znake učinku alkohola. Alkoholna hipo­

Kortizol in rastni hormon sta pomembna pri preprečevanju

glikemija ne nastane samo zaradi alkohola, temveč vedno

hipoglikemij ob podaljšanem stradanju. Panhipopituitari­

v kombinaciji zaužitja alkoholne pijače ob slabi hranjeno­

zem, Addisonova bolezen in izolirano pomanjkanje rastne­

sti (pri kroničnem alkoholiku), ob sočasni kronični jetrni

ga hormona so lahko vzroki hipoglikemije na tešče zaradi

okvari (npr. cirozi) in ob hkratnem premajhnem hranjenju

okrnjene glukoneogeneze.

v času opitosti. Vse te okoliščine zmanjšajo zaloge glikoge­ na v jetrih, po drugi strani pa presnova zaužitega etanola v

Hipoglikemije pri malignomih zunaj trebušne slinavke.

jetrih zavira glukoneogenezo iz piruvata v glukozo. S tem

Najpogosteje spontane hipoglikemije povzročajo fibrosar­

sta zavrti glavni poti tvorbe in mobilizacije glukoze iz jeter,

komi, maligni limfomi, rabdomiosarkomi, hepatomi, mezo­­

kar že po nekajurnem stradanju lahko povzroči hudo hi­

teliomi, hemangiopericitomi, redkeje a ­denokarcinomi

poglikemijo. Ta ni v povezavi s količino zaužitega alkoho­

pre­bavil in nadledvičnic. Verjetni mehanizmi nastanka hi­

la niti z izrazitostjo znakov alkoholne zastrupitve. Pogosto

po­­glikemije pri malignomih so:

se pojavlja hipoglikemija šele, ko že pojenjujejo znaki opi­

• nekateri tumorji tvorijo citokine, ki v jetrih zavirajo glu­

tosti. Kronična okvara jeter ni pogoj za alkoholno hipogli­

koneogenezo in/ali glikogenolizo; • nekateri tumorji izločajo nepopolno procesiran, insulinu

kemijo. Pomembno je, da pri vsakem opitem človeku z mo­ tnjo zavesti objektivno izključimo hipoglikemijo.

podoben rastni dejavnik II (pro-IGF-II; angl. insulin-like growth factor), ki ima šibek hipoglikemični učinek (1 do

HIPOGLIKEMIJE PRI NAVIDEZNO ZDRAVIH OSEBAH

2 odstotka insulinskega učinka), lahko pa ta postane kli­

Hipoglikemije pri navidezno zdravih osebah so razmeroma

nično pomemben, kadar tumor izloča zelo velike količi­

redke. Pri odkrivanju vzroka svetujejo med epizodo hipogli­

ne teh polipeptidov;

kemije določiti celoten nabor preiskav, ki jih uporabljamo

• metastatično uničenje skorje nadledvičnic (s posledič­

v diagnostiki vzrokov: v plazmi je treba poleg ravni glukoze

nim hipokorticizmom) in/ali večjega dela jetrne mase (z

določiti še ravni insulina, C-peptida, proinsulina in beta­

okrnjeno glukoneogenezo in zmanjšanimi zalogami jetr­

-hidroksi butirata ter opraviti presejanje na prisotnost sul­

nega glikogena).

fonilsečnine in insulinskih protiteles (slika 6.20).

Zdravljenje teh hipoglikemij je simptomatsko, prognoza pa je odvisna od možnosti zdravljenja in prognoze osnov­

Hipoglikemije zaradi endogenega hiperinsulinizma

ne bolezni.

Mednje uvrščamo hipoglikemije, ki jih sproži čezmerno

INTERNA MEDICINA

919

6 BOLEZNI PRESNOVE izločanje endogenega, torej lastnega insulina. Ob pogo­

hipoglikemije glede na čas nastanka. Če jo potrdimo, je po­

ju nizke ravni glukoze v plazmi pod 3,0 mmol/l značilno

trebna vzročna opredelitev.

potrdimo še relativno visoko raven insulina (vsaj 3 µE/ml),

Klinična slika. Klinično gre v večini primerov za blage

C‑peptida (vsaj 0,2 nmol/l), proinsulina (vsaj 5,0 pmol/l),

adrenergične in/ali nevroglikopenične simptome in zna­

odsotnost sulfonilsečninskih in insulinskih protiteles.

ke hipoglikemije, ki jih bolnik praviloma zazna pravočas­

Insulinom. Opisan je v poglavju o endokrinih tumorjih.

no in jih tudi sam prekine s ponovnim zaužitjem hrane ali

Funkcionalne motnje delovanja celic beta trebušne sli­

sladkane tekočine. Tako rekoč nikdar ne povzročijo huj­

navke. Mednje uvrščamo hipoglikemijo po bariatričnih

ših motenj zavesti ali očitne nevrološke simptomatike.

posegih (po želodčnem obvodu) in t.i. neinsulinomsko

Včasih so bolnikove težave povsem neznačilne za hipo­

pankreatogeno hipoglikemijo. Histološko se kažejo s hiper­

glikemijo in se lahko kažejo kot skupek nevrotičnih zna­

plazijo in hipertrofijo celic beta trebušne slinavke – nezido­

kov. Prav rednost pojavljanja po obroku nas napoti na mi­

blastoza. Hipoglikemije se večinoma pojavljajo v postpran­

sel o postprandialni hipoglikemiji. Nikoli se ne pojavljajo

dialnem obdobju, redko na tešče.

na tešče.

Avtoimuna hipoglikemija je posledica spontane tvorbe

Diagnoza. Za ugotavljanje teh hipoglikemij je pomembno

monoklonalnih protiteles proti lastnemu insulinu ali insu­

določanje glukoze v plazmi v postprandialnem obdob­ju

linskemu receptorju pri ljudeh, ki prej nikoli niso prejema­

med spontano nastalimi simptomi ali v testu po običajnem

li insulina. Hipoglikemije zaradi tvorbe protiteles proti in­

mešanem obroku hrane. V preteklosti so v diagnostiki teh

sulinu se lahko pojavijo postprandialno, na tešče ali v obeh

stanj uporabljali peturni oralni glukozno tolerančni test

obdobjih. Menijo, da se protitelesa vežejo na insulin, ki se

(OGTT) s 75 g glukoze. Večina ga danes odsvetuje, ker daje

sprosti iz celic beta kot odgovor na zaužiti obrok. Iz kom­

preveč lažno pozitivnih rezultatov. Vsaj 10 odstotkov pov­

pleksov insulina in protitelesa se insulin povsem nepredvi­

sem zdravih ljudi ima namreč v 4 do 6 urah 75 g glukoz­

dljivo sprošča, postane biološko aktiven in povzroči endo­

no tolerančnega testa glikemijo pod 2,8 mmol/l in ob tem

geno hipoglikemijo.

nima hipoglikemičnih simptomov. Osebam, pri katerih je bila izmerjena raven glukoze pod 2,8 mmol/l med 75 g glu­

Hipoglikemije zaradi zunanjih vzrokov hiperinsulinizma

koznotolerančnim testom, praviloma med testom z meša­

Razen pri bolnikih s sladkorno boleznijo moramo na hipo­

nim obrokom niso izmerili hipoglikemične vrednosti. Edini

glikemijo, povzročeno z insulinom ali sekretagogi insulina,

nedvoumni dokaz postprandialne hipoglikemije je ugoto­

pomisliti v vseh primerih, ko vzrok hipoglikemije ni pojas­

vitev nizke glikemije (pod 2,8 mmol/l) in sočasnih klinič­

njen. V teh primerih lahko gre za naključno uporabo sub­

nih znakov po mešanem obroku hrane.

stanc, nastalo zaradi pomote (npr. napaka pri predpisu ali

Diferencialna diagnoza. Pri večini postprandialnih te­

izdaji zdravila, naključno zaužitje zdravila iz domače za­

žav brez dokazano znižane glikemije gre za postprandial­

loge, prisotnost sulfonilsečnine v substancah, kupljenih

no adrenergično stimulacijo. Za ta stanja je primernejši iz­

prek spleta), ali namerno uporabo insulina ali sekretago­

raz idiopatični postprandialni sindrom. Izjemoma se za

gov insulina (fakticijska hipoglikemija) v sklopu sindroma

diagnozo reaktivne hipoglikemije lahko skriva insulinom.

lažnivega kljukca (Münchausnov sindrom). Redkeje gre za

Včasih pride do postprandialne hipoglikemije tudi pri pov­

namerno vbrizganje velike količine insulina bodisi v samo­

sem zdravih osebah po zaužitju večjih količin enostavnih

morilne namene bodisi z namenom kaznivega dejanja. Ek­

sladkorjev sočasno z žganimi alkoholnimi pijačami. Zna­

sogeno poreklo insulina lahko ugotovimo z dokazom viso­

na je npr. t.i. »hipoglikemija džin in tonik«. Postprandialno

ke koncentracije insulina v serumu (znatno nad 3 µE/ml)

hipoglikemijo lahko ugotovimo tudi pri nekaterih zelo red­

ob sočasno nizki ali nedokazljivi koncentraciji serumskega

kih prirojenih encimskih napakah v otroštvu, npr. pri ga­

C‑peptida (pod 0,2 nmol/l), katerega endogeno izločanje je

laktozemiji, prirojeni netoleranci za fruktozo, preobčutlji­

večinoma zavrto ob velikem eksogenem odmerku insulina.

vosti za levcin itn.

Za dokaz hipoglikemije, povzročene s sulfonilsečnino, je treba potrditi prisotnost sulfonilsečnine v plazmi, saj sicer

Alimentarna hipoglikemija

te hipoglikemije ni moč razlikovati od endogenega hiper­

Pojavlja se pri bolnikih, ki so bili operirani na zgornjih pre­

insulinizma.

bavilih (gastrektomija, vagotomija, piloroplastika, resekci­ ja požiralnika, gastroenterostoma idr.). Simptomi se poja­

POSTPRANDIALNE (REAKTIVNE) HIPOGLIKEMIJE

vljajo 1 do 2 uri po obroku pri 5 do 37 odstotkih bolnikov

Opredelitev. Tovrstne hipoglikemije se večinoma pojavlja­

po teh operacijah. Ne smemo je zamenjati s pogastrekto­

jo 2 do 4 ure po zaužitju hrane, še zlasti če je ta bogata z

mijskim sindromom (angl. dumping syndrome), ki se javi

enostavnimi ogljikovimi hidrati. Poimenovanje opredeljuje

po navadi že pol ure po jedi in ima nekoliko drugačno kli­

920

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

nično sliko in druge mehanizme nastanka. Alimentarna hi­

LITERATURA

poglikemija nastane zaradi hitrega prehoda želodčne vse­

Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB in sod. Evaluation and manage­

bine, zaradi česar se hitro absorbira večja količina glukoze

ment of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society clinical

iz črevesja v kri, posledična hiperglikemija pa sproži obil­

practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:709–28.

nejše izločanje insulina iz celic beta trebušne slinavke. Po­

Martens P, Tits J. Approach to the patient with spontaneous hypogly­

membno vlogo imajo tudi inkretini, ki se izločajo iz čreve­

cemia. Eur J Intern Med 2014;25:415–21.

sne sluznice kot odgovor na prisotnost hranil v črevesju in

Pongrac Barlovič D, Klavs J. Hipoglikemija. Slovenske smernice za

spodbudijo izločanje insulina.

klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2, leto 2016. Dostop­no na http://endodiab.si/wp-content/uploads/sites/2/2015/12/7.-Hipo­

Hipoglikemija po želodčnem obvodu

glikemija.pdf.

Zaradi razcveta bariatrične kirurgije se bomo s to hipogli­

Murad MH, Coto-Yglesias F, Wang AT in sod. Clinical review: Drug-

kemijo, ki se sicer redko pojavi po želodčnem obvodu, sre­

induced hypoglycemia: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab

čevali vse pogosteje. Lahko se začne pojavljati več mesecev

2009;94:741–5.

ali celo let po želodčnem obvodu. Gre za hipoglikemijo za­ radi endogenega hiperinsulinizma, povzročenega s hiper­ sekrecijo GLP-1. Nekateri menijo, da bi lahko hiperstimula­ cija z GLP-1 povzročila tudi hiperplazijo celic beta trebušne

MOTNJE V PRESNOVI PORFIRINOV

slinavke (nezidoblastozo), ki je pogosta najdba ob delnih resekcijah pankreasa pri teh bolnikih. V posameznih pri­

Opredelitev. Porfirije so heterogena skupina praviloma

merih so potrdili sočasno prisotnost insulinoma.

ded­ nih metabolnih bolezni, lahko pa tudi pridobljenih motenj v biosintezi hema. Motnja je posledica pomanjka­

Hipoglikemija pri zgodnji fazi sladkorne bolezni tipa 2

nja aktivnosti encima v biosintetski verigi hema. Dedno

Nekateri bolniki s prediabetesom ali z blago sladkorno bo­

pomanjkanje je poznano za sedem encimov. Do motnje v

leznijo tipa 2 imajo med 4. in 5. uro 75 g oralnega glukoz­

sintezi hema lahko pride tudi pri prirojeni tirozinemiji, za­

no tolerančnega testa testa glikemijo pod 2,8 mmol/l. Od

strupitvi s svincem, pri prekomernem uživanju alkohola in

njih ima ob tem hipoglikemično simptomatiko le približno

pomanjkanju železa. Bolezenska stanja povzročijo vmesni

70 odstotkov, od teh pa ima manj kot 5 odstotkov znake hi­

produkti, ki se kopičijo pred encimskim blokom in so nepo­

poglikemije po običajnem mešanem obroku hrane. Pojav

sredno ali posredno toksični.

je torej zelo redek, klinično ni pomemben in je praviloma prehodne narave. Vzrok temu pojavu naj bi bilo zapoznelo,

Epidemiologija. V severnih deželah sta najpogostejši aku­

vendar čezmerno izločanje insulina.

tna intermitentna porfirija in porfirija kutanea tarda. Najve­ čjo prevalenco ima severni del Norveške in Švedske (pribli­

Idiopatična reaktivna hipoglikemija. Ta vrsta hipoglike­

žno 2 odstotka), na Škotskem zboli 1 na 50.000 prebivalcev.

mije se pojavlja 3 do 4 ure po mešanem obroku, bogatem

V Južni Afriki je pri belcih najpogostejša porfirija variegata,

z ogljikovimi hidrati. Nikdar se ne pojavlja na tešče. Po na­

pri Bantujcih pa porfirija kutanea tarda.

vadi je blaga. Lahko ima neznačilno sliko in mine sponta­ no ali po zaužitju hrane. Pojavlja se zlasti pri osebah, ki

Biosinteza hema. Hem je produkt metabolizma porfiri­

so astenične, čustveno labilne, anksiozne, z raznimi psiho­

nov in je ena najpomembnejših molekul evkariontskih ce­

somatskimi težavami, psihonevrotičnimi potezami, zna­

lic. Tetrapirolni obroč s centralno vezanim atomom železa

ki labilnosti vegetativnega živčevja itn. Poudariti moramo,

omogoča hemu prenos kisika in elektronov. Hem je proste­

da simptomov, podobnih hipoglikemiji v postprandialnem

tična skupina številnih življenjsko pomembnih proteinov:

obdobju, pri teh osebah često ne spremlja nizka raven glu­

hemoglobina, mioglobina, mitohondrijskih citokromov (ci­

koze, zato v teh primerih ne gre za postprandialno hipogli­

tokromi dihalne verige), mikrosomalnih citokromov, cito­

kemijo. Po nekaterih podatkih naj bi le 25 odstotkov vseh

kroma P450, ki je pomemben za metabolizem steroidov in

oseb s postprandialno simptomatiko hipoglikemije tudi de­

za detoksifikacijo različnih tujih organskih spojin, katalaz,

jansko imelo pomembno znižano koncentracijo glukoze v

peroksidaz (obramba pred prostimi radikali) in še drugih

plazmi, to je pod 2,8 mmol/l. Mehanizem prave idiopatič­

pomembnih encimov. Sinteza poteka v vseh metabolno ak­

ne postprandialne hipoglikemije ni znan. Po navadi ne gre

tivnih celicah, največ se ga sintetizira v kostnem mozgu (85

za funkcionalno prekomerno izločanje insulina. Le pri red­

odstotkov) in v jetrih.

kih posameznikih so dokazali zvišane koncentracije insu­

Najbolj raziskana je sintezna pot hema, ki poteka v jetrih.

lina v serumu.

Tvorba pirolnih obročev porfirinov se začne v m ­ itohondrijih

INTERNA MEDICINA

921

6 BOLEZNI PRESNOVE iz glicina in sukcinil CoA (slika 6.21), ki se pretvorita v

Razdelitev. Porfirije razdelimo glede na klinično sliko na

5-amino-levulonsko kislino (ALA) v reakciji, ki jo katalizira

akutne in neakutne, glede na mesto kopičenja ­metabolitov,

encim sintaza levulonske kisline (ALAS). Dve molekuli ALA

ki povzročijo bolezen, pa na hepatične in eritropoetične

se nato združita in tvorita pirolni obroč protoporfirinogena,

(tabela 6.32).

nato sledi vrsta reakcij, ki na koncu privedejo do nastanka tetrapirolnega obroča hema, v katerega se nato lahko vgra­ di atom železa. V jetrih in najverjetneje tudi v drugih tkivih

Tabela 6.32

je sinteza hema nadzorovana s količino hema v celici, ki je odvisna od njegove porabe in razgradnje. Aktivnost sinteta­ ze aminolevulonske kisline v jetrih povečajo v maščobi top­

HEPATIČNA Akutna

Akutna intermitentna Hereditarna koproporfirija

jo citokrom P450. Pri tvorbi citokroma P450 se hem porabi, povečane tvorbe sintaze aminolevulonske kisline.

ERITROPOETIČNA

Porfiria variegata

na zdravila, kemične snovi in endogene snovi, ki inducira­ zmanjšanje njegove količine pa v nekaj minutah privede do

Razdelitev porfirij

Neakutna Porfiria cutanea tarda

Kongenitalna eritro­ poetična porfirija Eritropoetična protoporfirija

Citoplazma

Mitohondrij glicin + sukcinil-CoA ALAS

+

ka 6.22. Diagnostiko začnemo z določanjem porfirinov ozi­

5-aminolevulonat

roma njihovih prekurzorjev v urinu oziroma eritrocitih, ki hem

ALAD

FK porfobilinogen PBG preuroporfirinogen UPG III S UPG III S uroporfirinogen I uroporfirinogen II

protoporfirin PPGD protoporfirinogen UGPD

Diagnostični postopek pri sumu na porfirijo prikazuje sli­

KPGO koproporfirinogen III

koproporfirinogen I (izločanje z blatom)

so zelo občutljivi in specifični testi (glej posamezne oblike porfirij). Porfirijo nato opredelimo z dodatnimi biokemijski­ mi testi in z analizo mutacije gena.

AKUTNE PORFIRIJE AKUTNA INTERMITETNA PORFIRIJA Opredelitev. Je ena najpogostejših akutnih porfirij. Če­ prav se deduje avtosomno dominantno, se petkrat pogo­ steje pojavlja pri ženskah. Prevalenca bolezni je med 1 in 10/100.000. Najverjetneje na pojavnost vplivajo hormonski

Slika 6.21 Sinteza hema

Legenda: ALAS – 5-aminolevulonat sintetaza, ALAD – deltaaminolevulonska dehidrataza, PBGD – porfobilinogen deaminaza (imenovana tudi hidroksimetilbilan sintaza, HMBS), UPG III S – uroporfirinogen sintetaza, KPGO – koproporfirinogen oksidaza, PPGO – protoporfirinogen oksidaza, FK – ferokelataza.

dejavniki. Do prve manifestacije bolezni pride najpogosteje med puberteto in 30. letom starosti. Pogostnost in resnost napadov so zelo različni, pri nekaterih ostane bolezen la­ tentna kljub navzočim sprožilnim dejavnikom.

Patogeneza. Pomanjkanje encima in kopičenje intermedia­

Etiologija. Vzrok bolezni je pomanjkanje encima porfobili­

tne spojine pred encimskim blokom določajo biokemično in

nogen deaminaze. Znanih je približno 90 različnih mutacij

klinično obliko bolezni (tabela 6.31). Do manifestacije bolezni

gena, zato je aktivnost encima lahko zelo različna in s tem

pride pri več kot 50-odstotnem zmanjšanju aktivnosti encima.

tudi klinična slika. Aktivnost encima je večinoma zadostna

Tabela 6.31

Bolezni zaradi pomanjkanja encimov v sintezi hema

Pomanjkanje encima

Dedovanje

Bolezen

ALAD (5-aminolevulonska dehidrataza)

AR

porfirija zaradi pomanjkanja ALAD

PBGD (porfobilinogen deaminaza)

AD

akutna intermitentna porfirija

UPG III S (uroporfirinogen sintetaza)

AR

kongenitalna eritropoetična porfirija

KPGO (koproporfirinogen oksidaza)

AD

hereditarna koproporfirija

PPGO (protoporfirinogen oksidaza)

AD

porfirija variegata

FK Ferokelataza

AD/AR

eritropoetična protoporfirija

Legenda: AD – avtosomno dominantno, AR – avtosomno recesivno, AD/AR – nejasen način delovanja

922

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Abdominalna bolečina, nevrološki simptomi

Abdominalna bolečina, kožna fotosenzibilnost

Kožna fotosenzibilnost pri odraslih

Sum na HKP

Sum na PCT

Sum na PALAD, AIP, PV PBG v urinu Močan sum

Negativen

Pozitiven

ALA v urinu

Ponovi ob znakih

Fekalni porfirini

Porfirini v urinu

Pozitivni

Negativna

Pozitivna

Negativni

Pozitivni

Ponovi ob znakih

Možna PALAD

Porfobilinogen deaminaza v eritrocitih

Porfirini v urinu

Potrditev ZPP v polni krvi

Negativni Ponovitev testa ob izrazitih simptomih

Porfirini v serumu

Možna je psevdoporfirija

Pozitiven

Pozitivna

Pozitivni

Pozitivni

PALAD

AID

HKP

PV

Biopsija kože PKT

Slika 6.22 Diagnostični algo­ri­ tem pri sumu na porfirijo

Legenda: PALAD – porfirija zaradi pomanjkanja ALAD, AIP – akutna inter­mitentna porfirija, HKP – here­ ditarna koproporfirija, PKT – porfi­ rija kutanea tarda, PV – porfirija varie­ gata, ALA – aminolevulinska kisli­na, PBG – porfobilinogen, ZPP – cink-protoporfirin.

za sintezo normalnih količin hema. Ob povečanih potrebah

ba, psihični stres ali splošna anestezija. Pri ženskah se lahko

po molekuli hema zaradi stradanja, navzočnosti določenih

akutni napad pojavlja ciklično pred menstruacijo. Pred akut­

zdravil ali pri povečani razgradnji hema, pa je sinteza tega

nim napadom se pojavi izrazito zaprtje, ki ga lahko spremlja

nezadostna, da bi zavirala aminolevulonat sintetazo

tudi pareza sečnega mehurja, utrujenost, razdražljivost in

(ALAS). Zato latentna bolezen preide v manifestno, za kate­

nespečnost. Značilen bolnik je ženska v rodni dobi z boleči­

ro je značilna povečana koncentracija 5-amino-levulonske

no v trebuhu, mišično oslabelostjo, hiponatremijo, neznačil­

kisline (ALA). Zaradi nezadostne aktivnosti porfobilinogen

nimi psihičnimi in nevrološkim motnjami in temnim rdečka­

deaminaze se kopiči porfobilinogen. V urinu se v povečani

stim urinom, ki se na svetlobi obarva izraziteje rdeče.

količini izločata 5-amino-levulonska kislina in porfobilino­

Glavna značilnost bolezni je zelo huda akutna bolečina v

gen, ki daje urinu ob izpostavitvi svetlobi rdečo barvo. Zu­

trebuhu, ki se širi ledveno, (tabela 6.33). Bolečina je nevro­

naj akutnih napadov je izločanje omenjenih metabolitov

patskega izvora. Palpacija trebuha je lahko neboleča, lah­

lahko normalno (latentna faza).

ko pa je navzoča difuzna občutljivost trebuha. Peristaltika je

Simptomi bolezni so posledica okvare perifernega, avto­

slišna. Bolečino spremlja pomanjkanje apetita s siljenjem na

nomnega in centralnega živčnega sistema. Mehanizem na­

bruhanje oz. bruhanje. Lahko je navzoče počasno praznje­

stanka ni jasen. Histološko najdemo degenerativne spre­

nje želodca in pri kliničnem pregledu najdemo hipersonoren

membe v aksonih perifernih živcev, vedno so navzoče

poklep v predelu nad želodcem. Navzoče je zaprtje. Na rent­

spre­membe v sprednjih rogovih hrbtenjače in v jedrih po­

genogramu trebuha je lahko vidno razširjenje debelega čre­

daljšane hrbtenjače, v centralnem živčevju se razrašča glia.

vesa. Anestezija in laparoskopija se lahko končata s smrtjo.

Začetne lezije živčnega sistema v akutnem napadu so me­

Nevropatija je navzoča pri polovici akutnih napadov. Nav­

tabolne in avtopsija umrlih v akutnem napadu porfirije je

zoča je motorična prizadetost, lahko so navzoče parestezi­

lahko skoraj povsem normalna.

je. Paraliza se začne periferno in se širi proksimalno. Pri ne­ katerih je prvi znak bolezni prizadetost mišic ramenskega

Klinična slika. Sprožilni dejavniki akutnega napada so hipo­

obroča. Nevropatija napreduje hitro in zajame tudi dihalne

kalorična dieta, zaužitje novega zdravila, oralni kontracep­

mišice. Prizadeto je tudi avtonomno živčevje. Najpogoste­

tivi, zaužitje alkohola, akutna virusna ali bakterijska okuž­

je so navzoči hipertenzija, tahikardija, potenje, bledica in

INTERNA MEDICINA

923

6 BOLEZNI PRESNOVE ­povišana telesna temperatura. Lahko se pojavi tudi nepri­

Preprečevanje napadov. Pri bolnikih z znano encimsko

merno izločanje antidiuretičnega hormona s krči in motnjo

okvaro sledimo izločanje metabolitov, ki nam lahko naz­

zavesti. Pogoste so duševne motnje, kot so agitacija, mani­

nanijo razvoj akutnega napada. Bolniki morajo opazovati

ja, depresija, halucinacije in psihoza. Psihične spremembe

barvo urina in ob pojavu rdečkaste obarvanosti laboratorij­

so lahko navzoče tudi zunaj akutnih napadov.

sko določimo izločanje ALA in porfobilinogena. Bolnike poučimo o dejavnikih, ki sprožijo napad. Dobiti

Tabela 6.33

Simptomi in znaki akutne porfirije

Simptomi Gastrointestinalni

• Bolečina v trebuhu • Zaprtje • Diareja

Nevrološki

• Bolečine v okončinah, križu,

prsnem košu in vratu • Pareze • Paraliza dihalnih mišic • Psihične motnje • Krči Srčnožilni

• Tahikardija • Arterijska hipertenzija

Ocenjena incidenca (%)

85–95 43–84 5–12 50–70 42–68 9–20 40–58 10–20 64–85 36–55

morajo pisna navodila, katerih zdravil ne smejo dobiti. Napad pogosto sproži operativni poseg zaradi stradanja, psihičnega stresa in uporabe »porfirinogenih« anestetikov in analgetikov. Z ustrezno perioperativno parenteralno pre­ hrano ter s primernim izborom anestetikov in analgetikov operacija ne sproži napada. Pri ženskah, ki imajo napade pred menstruacijo, lahko te preprečimo z analogom gonadoliberina (GnRH). Pri večini žensk poteka nosečnost brez zapletov. Razpoznavanje latentne akutne porfirije. Pri nosilcih gena za akutno porfirijo, ki nimajo akutnih napadov, je dia­ gnoza bolezni težka. Osebe lahko navajajo izjemno utruje­ nost, zmanjšano mišično moč, bolečine v križu in stegnih, parestezije, napade težkega dihanja in napade tahikardije.

Diagnoza. Na bolezen pomislimo pri nepojasnjeni boleči­

Navzoče so lahko psihične spremembe, nespečnost in na­

ni v trebuhu in izločanju temnega urina, ki se na svetlo­

padi krčev. Ob pozitivni družinski anamnezi diagnozo po­

bi obarva rdečkasto. Za presejalni test uporabimo Erlichov

stavimo z identifikacijo mutacije.

aldehidni reagent, ki ga dodamo bolnikovem urinu v raz­ merju 1 : 1. Pri večji količini porfobilinogena se urin obar­

PORFIRIJA VARIEGATA

va rdeče. Bolezen potrdimo z določitvijo povečane količine

Značilna je kombinacija akutnih napadov, kot jih poznamo pri

porfobilinogena v urinu (slika 6.22).

akutni intermitentni porfiriji, in znakov kožne porfirije. Vzrok bolezni je avtosomno dominantno dedno pomanjkanje proto­

Zdravljenje. Bolnik mora takoj začeti dobivati glukozne na­

porfirinogen oksidaze (PPGO). Kopičita se 5-amino-levulonska

pitke (400 mg glukoze dnevno) ali infuzijo 2000 ml 20-od­

kislina in protoporfirinogen. Lahko se pojavljajo akutni napa­

stotne glukoze dnevno. Potrebni so tudi močni neopiatni ali

di kot pri akutni intermitentni porfiriji, poleg tega je navzoča

opiatni analgetiki. Nemir in nespečnost zdravimo s kratko­

občutljivost kože za sončno svetlobo in mehanske poškodbe.

delujočimi benzodiazepini ali s hipnotiki (klorpromazin in

Spremembe kože so enake kot pri porfiriji kutanei tardi.

promazin). Specifično zdravilo je hemin, to je metaloporfi­ lonat sintetaze v jetrih in s tem zmanjša nastajanje aminole­

PORFIRIJA ZARADI POMANJKANJA 5-­AMINO-LEVULONAT DEHIDRATAZE

vulonske kisline in porfobilinogena. Zdravilo uporabimo za

Bolezen se razvije zaradi avtosomno dominantno dednega

zmerne in hude simptome bolezni, pri blagih simptomih pa,

pomanjkanja delta-5-amino-levulonat dehidrataze. Pri ho­

če po dveh dneh zdravljenja z glukozo ti ne izginejo. Priporo­

mozigotih poteka bolezen podobno kot pri akutni intermi­

čeni odmerek je 1–4 mg na kg telesne teže na dan v obliki lio­

tentni porfiriji. Bolezen potrdimo z določitvijo prekomerne­

filiziranega hematina ali hem arginata intravensko v infuzi­

ga izločanja 5-amino levulonske kisline v urinu (slika 6.22).

rin, pridobljen iz eritrocitov, ki zavira aktivnost 5-aminolevu­

ji, ki teče 10–15 minut. Pri izrazitih simptomih lahko dajemo odmerek. Zdravilo dajemo, dokler so navzoči znaki akutne­

NEAKUTNE HEPATIČNE PORFIRIJE PORFIRIJA KUTANEA TARDA

ga napada, kar je navadno 4 dni. Tahikardijo in hipertenzi­

Opredelitev. Bolezen je v večini primerov pridobljena in

jo zdravimo s propranololom, ki ga titriramo glede na srčno

pri večini nastane zaradi prekomernega uživanja alkohola.

frekvenco, praviloma pa so potrebni veliki odmerki.

Lahko jo povzročijo tudi nekatere toksične snovi, na primer

Nekateri bolniki imajo bolečine v trebuhu tudi zunaj akut­

halogenirani ogljikovodiki. Pri nekaterih najdemo zmanj­

nih napadov, kar pomeni tveganje razvoja analgetične za­

šano aktivnost uroporfirinogen dekarboksilaze, ki se dedu­

svojenosti.

je avtosomno dominantno.

zdravilo v odmerku 3 mg na 12 ur, kar je maksimalni dnevni

924

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Klinična slika. Značilna je bulozna dermatoza, ki nastane

zo, ki omogoča vezavo železa v tetrapirolni obroč. Znane so

na soncu izpostavljenih delih kože. Na koži se sprva pojavi­

številne mutacije, ki pogojujejo biokemično mani­festacijo

ta rdečica in edem, nato pa se pojavijo bulozne spremembe,

in klinično sliko bolezni.

ki jih. spremlja srbenje. Pogosto pride v bulah do krvavitev. Po ozdravljenju ostanejo obsežne brazgotine, ki povzročijo

Klinična slika. Pri dojenčkih in otrocih lahko že krajša iz­

deformacije obraza in prstov. Pogoste so hiperpigmentaci­

postavljenost soncu povzroči hudo pekočo bolečino na

je kože, pri ženskah hirsutizem. Skoraj pri vseh bolnikih je

koži, ki traja še nekaj ur po izpostavitvi. Pozneje se poja­

navzoča hepatopatija s patološko ravnijo jetrnih transami­

vita oteklina in rdečina kože, ki je bila izpostavljena son­

naz. Histološke spremembe so podobne kot pri alkoholni je­

cu. Daljša izpostavljenost povzroči boleč in srbeč bulozni

trni okvari. Sideroza je praviloma navzoča, včasih je navzoč

izpuš­čaj. Včasih je navzoča bolečina brez objektivnih zna­

aktivni kronični hepatitis.V serumu je povišana raven žele­

kov kožne prizadetosti. Sčasoma koža na izpostavljenih de­

za in povečana je nasičenost transferina. Pri četrtini bolni­

lih, zlasti nad sklepi, postane hrapava, zadebeljena, po­

kov je navzoča sladkorna bolezen in redkeje sistemski lupus

dobna usnju. Okrog ust se pojavijo kruste in ragade ustnih

eritematozus. Možen zaplet je pojav jetrnega karcinoma.

kotov in vzdolžne gube, ki daje ustom izgled »krapovih ust«. Prizadetost jeter se lahko kaže kot majhne spremem­

Diagnoza. Med napadom so povišani porfirini v urinu.

be v funkciji, lahko pa pride do odpovedi jeter.

Zdravljenje. Pri pridobljenih oblikah je temelj zdravljenja

Diagnoza. Bolezen potrdimo z določitvijo povišanih vred­

abstinenca alkohola. Obremenitev z železom zmanjšamo z

nosti protoporfirinov v eritrocitih (slika 6.22). Pri asimpto­

venepunkcijami. Do kliničnega izboljšanja je potreben od­

matskih osebah bolezen odkrijemo z določitvijo zmanjšane

vzem 500 ml krvi tedensko. Spremljamo raven celotne ko­

aktivnosti ferokelataze v limfocitih ali z določitvijo mutaci­

ličine porfirinov v plazmi, ki se normalizira, ko je feritin v

je gena za ferokelatazo.

normalnem območju. Povečano izločanje uroporfirina iz telesa dosežemo z dajanjem antimalarika klorokvina v od­

Zdravljenje. Najpomembnejše je izogibanje tako direktni

merku 125 mg dvakrat tedensko.

kot indirektni sončni svetlobi oziroma na soncu nositi za­ ščitno obleko in rokavice. Priporočljiva so mazila, ki vse­

ERITROPOETIČNE PORFIRIJE KONGENITALNA KOPROPORFIRIJA

bujejo sredstva za porjavitev kože, kot je dihidroksiaceton.

Je izjemno redka oblika porfirije, ki nastane zaradi avtosom­

karotena dnevno. Dolgotrajno zdravljenje z betakarotenom

no recesivno dednega pomanjkanja aktivnosti encima uro­

lahko povzroči rumeno obarvanje kože, ki ga omilimo s so­

porfirinogen kosintetaze. Značilno za bolezen je preko­

časnim jemanjem kantaksantina. Pri mnogih bolnikih to

merno kopičenje uroporfirina in koproporfirina v kostnem

zdravljenje omili fotosenzibilizacijo do te mere, da omogo­

mozgu, ki se posledično kopiči v tkivih in se v povečani ko­

či bolnikom normalno življenje. Upočasnitev jetrne okva­

ličini izloča v urinu in blatu. Diagnozo postavimo na pod­

re lahko dosežemo s prekinitvijo enterohepatične cirkula­

lagi določitve porfirinov v urinu in eritrocitih (slika 6.22).

cije protoporfirina z uživanjem holestiramina, v nekaterih

Znaki bolezni se pojavijo v prvih letih življenja. Reakcija

primerih pomaga plazmafereza in zdravljenje s heminom.

Za sistemsko zdravljenje uporabljamo 120 do 180 mg beta­

kože na sončno svetlobo (obsežne bulozne spremembe) je nos in ušesa so iznakažena, nohti odpadejo, brazgotinjenje

DRUGE BOLEZNI, POVEZANE Z MOTNJO­ V PRESNOVI PORFIRINOV

kože rok privede do deformacij dlani, ki spominja na krem­

Zastrupitev s svincem povzroči zaviranje 5-aminolevulo­

pelj. Zobje so rdečerjavo obarvani (eritrodontia). Degene­

nat dehidrataze (ALAD), koproporfinogen oksidaze (KPGO)

rativne spremembe oči povzročijo slepoto. Urin je roza do

in ferokelataze (FK). V eritrocitih se kopiči protoporfirin, v

vinsko rdeč. Osnoven terapevtski ukrep je izogibanje son­

urinu je povečano izločanje 5-aminolevulonske kisline in

cu. Najuspešnejša je presaditev krvotvornih matičnih celic.

koproporfirina. Povečana količina protoporfirina se v eri­

še izrazitejša kot pri porfiriji kutanei tardi. Zaradi so obraz,

trocitih veže s cinkom in ostaja v eritrocitih, kar pojasnjuje

ERITROPOETIČNA PROTOPORFIRIJA

odsotnost fotosenzibilizacije. Anemija je deloma posledica

Opredelitev. Eritropoetična protoporfirija je pogostejša kot

inhibitornega učinka svinca na sintezo hema, deloma pa je

kongenitalna porfirija. Deduje se avtosomno dominantno

posledica zmanjšane sinteze globina in povečane hemolize.

in se pojavi pri dojenčkih ali zgodnjem otroštvu. Prevalen­

Klinična slika zastrupitve s svincem je podobna kot akutni

ca bolezni se ocenjujejo na 1 : 75.000 do 1 : 200.000. Bolezen

intermitentni porfiriji.

nastane zaradi mutacije gena, ki določa encim ferokelata­

Najobčutljivejša preiskava za dokaz zastrupitve s svincem je

INTERNA MEDICINA

925

6 BOLEZNI PRESNOVE najdba zmanjšane aktivnosti 5-aminolevulonat dehidrataze

ve pa so povezale dislipidemije z nastankom aterosklero­

in povečana količina protoporfirina v eritrocitih. V klinični

tičnih sprememb na arterijah.

praksi pa se večinoma uporablja določitev povečanega izlo­

V Sloveniji ima kar okoli dve tretjini odraslih vrednosti ho­

čanja 5-aminolevulonske kisline in koproporfirina v urinu.

lesterola nad zgornjo priporočeno mejo, hipertrigliceri­ demijo pa so ugotavljali pri 20–30 odstotkih. Poleg hiper­

Kronični alkoholizem. Etanol zavira delovanje številnih

holesterolemije so vse bolj pomembne tudi druge motnje

encimov v sintezi hema. To je vzrok za sideroblastno ane­

presnove maščob, ki so pretežno pogojene z nezdravim živ­

mijo. Pri alkoholikih najdemo v urinu povečano izločanje

ljenjskim slogom. V ospredju je aterogena dislipidemija, ki

uroporfirina, 5-aminolevulonske kisline in porfobilinogena.

je povezana z debelostjo in metaboličnim sindromom. Pre­ komerno telesno težo ima namreč že okoli 50 odstotkov, de­

Hereditarna tirozinemija. Nastajanje sukcinilacetona za­

belih pa je 30 odstotkov odraslih Slovencev.

vira 5-aminolevulonat dehidratazo. V urinu določimo po­ večano izločanje 5-aminolevulonske kisline.

LITERATURA

MAŠČOBE V KRVI – STRUKTURA IN VLOGA PLAZEMSKIH LIPOPROTEINOV

Andersen K, Boomer JR. The porphyrias: advances in diagnosis

Maščobe (v nadaljnjem besedilu lipidi) se v človeški krvi

and treatment. Blood 2012;120:4496–504.

prenašajo pretežno v obliki lipoproteinov, sestavljenih iz li­ pidov in apolipoproteinov. Najpomembnejši enostavni lipi­

OPOMBA GLEDE VROJENIH BOLEZNI PRESNOVE

di, ki jih najdemo v lipoproteinih, so maščobne kisline, sfingozin in holesterol, najpomembnejši kompleksni lipidi pa holesterolski estri, triacilglicerol, fosfatidilholin (leci­ tin), fosfatidiletanolamin (cefalin) in sfingomielin. Za fizio­

Redke bolezni iz te skupine, ki se lahko pojavljajo v odrasli

loške razlike med kompleksnimi lipidi je odgovorna sesta­

dobi, so opisane tudi v drugih poglavjih te knjige; za tiste,

va njihovih maščobnih kislin (nasičene, mononenasičene

ki pa so večinoma vezane na otroško in mladostniško obdo­

in polinenasičene). Večina maščobnih kislin iz hrane služi

bje, torej obdobje, ki sodi v domeno pediatrične stroke, pri­

za zadovoljevanje energetskih potreb in rasti celic. Nekate­

poročamo bralcu enega od temeljnih učbenikov pediatrije.

re med njimi (npr. visokonenasičene maščobne kisline, kot sta arahidonska in eikozapentaenoična) pa so tudi prekur­ zorji ali modulatorji bioregulatornih molekul (npr prosta­

MOTNJE V PRESNOVI MAŠČOB

glandinov, tromboksana in levkotrienov). Apolipoproteine (apoproteine) označujemo s črkami in rimskimi številkami. Njihove molekulske mase obsegajo širok razpon, od manj

Vlogo maščob v prehrani omenjajo že zgodovinski pisni viri.

kot 6 kDa za apo-C-I do več kot 500 kDa za nekatere apolipo­

V sodobnem času pa je v medicini glavni izziv raziskovanje

proteine B in apo(a). Njihovo relativno količino, razporeje­

pomena zvišanih plazemskih koncentracij holesterola v po­

nost in mesto sinteze prikazuje tabela 6.34. Shematsko je

vezavi z nastankom, napredovanjem in pojavljanjem zaple­

struktura lipoproteinske molekule prikazana na sliki 6.23.

tov aterosklerotičnega bolezenskega procesa v človeških ar­

Razvrščamo jih glede na gostoto:

terijah, ki je nesporno vodilni vzrok celokupne smrtnosti. O

• lipoproteini visoke gostote ali HDL (angl. high density li­

izjemnem pomenu te biomolekule za človekovo zdravje in bolezni zgovorno priča dejstvo, da je bilo za raziskovanje ho­ lesterola do sedaj podeljenih že trinajst Nobelovih nagrad.

poproteins), • lipoproteini vmesne gostote ali IDL (angl. intermediate

density lipoproteins), • lipoproteini nizke gostote ali LDL (angl. low density li­

Epidemiologija. Bolezni srca in žilja, povezane z atero­ sklerozo, so v razvitem svetu že desetletja najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti. Bolezni obtočil povzročijo okoli 40 odstotkov vseh smrti, klinično izraženo obliko aterosklerotične bolezni (srčni infarkt, možgansko kap, an­

poproteins), • lipoproteini zelo nizke gostote ali VLDL (angl. very low

density lipoproteins), • hilomikroni, ki so bogati predvsem s trigliceridi in jih

najdemo v plazmi po maščobnem obroku.

gino pektoris, bolezen žilja na udih) pa ima v anamnezi

Pri dislipidemijah sta lahko struktura in sestava plazem­

6–7 odstotkov odraslih. Obsežne epidemiološke raziskave

skih lipoproteinov spremenjena.

so dokazale povezanost ravni krvnega holesterola in srčno­

Koncentracije maščob v plazmi se zelo spreminjajo glede na

-žilnih obolevnosti in umrljivosti, patoanatomske raziska­

prehrano in genetske razlike, ki vplivajo na njihovo presnovo.

926

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Tabela 6.34

Značilnosti apolipoproteinov Plazemska koncentracija (v mg/dl)

Apolipoprotein

Delež (%) apolipoproteinov v posameznih lipidih

HDL

LDL

IDL

Tkivni vir

VLDL

Apo-A-I

130

64

Jetra, črevo

Apo-A-II

40

20

Jetra, črevo

Apo-A-IV

–

Jetra, črevo

Apo-B-48

–

Črevo

Apo-B-100

80

63

36

Jetra

Apo-C-I

6

6

95

1

3

Jetra

Apo-C-II

3

1

4

7

Jetra

Apo-C-III

12

4

15

40

Jetra

Apo-D

10

3

Apo-E

5

2

Apolipoprotein

Fosfolipid

5,0

NE

DA

DA

Zdravila: STATINI, EZETIMIB VEZALCI ŽK, (NIACIN)

Uspeh

LDL > 5,0 TG > 5,0

LDL 2,5-5,0

LDL 2,5-5,0 TG 1,7-4,6

Koronarna bolezen ali koro- NE narna ogroženost >20% v 10 letih

Uspeh

NE

TG 1,7-5,0

DA

Koronarna bolezen ali koro- NE narna ogroženost >20% v 10 letih

Zdravila: STATINI, FIBRATI, (NIACIN)

DA

NE

TG > 5,0

DA

DA

Kombinirano zdravljenje z zdravili, dodatni postopki

NE

DA

DA

Zdravila: FIBRATI, OMEGA-3 MK, (NIACIN)

Uspeh

NE

Kombinirano zdravljenje z zdravili

Koronarna bolezen ali koro- NE narna ogroženost >20% v 10 letih DA

DA

NE

Kombinirano zdravljenje z zdravili

Slika 6.29 Algoritem ukrepanja ob dislipidemiji

Legenda: LDL – lipoproteini majhne gostote, TG – trigliceridi, ŽK – žolčne kisline, MK – maščobne kisline.

O verjetnosti primarne oz. podedovane hiperlipidemije se odlo­

Družinska hiperholesterolemija. Deduje se avtosomno

čamo predvsem na podlagi podatkov iz družinske anamneze.

dominantno. Poznamo že prek tisoč različnih za bolezen

Če posumimo na dedno motnjo, povprašamo bolnika po podat­

odgovornih mutacij. V državah zahodne poloble najdemo

kih iz rodovnika prvega in drugega kolena (starši, bratje in se­

heterozigotno obliko pri enem od 200–500 prebivalcev, ho­

stre, otroci, stari starši, tete, strici). Povprašamo ga po njihovi

mozigotno pa pri 1–2 osebah na milijon prebivalcev. Najpo­

starosti, pojavnosti dislipidemij, morebitnih manifestnih obli­

gostejša genetska motnja je mutacija v genu za receptor

kah bolezni srca in žilja, starosti, pri kateri so se pojavile pri po­

LDL, kar ima za posledico njihovo odsotnost ali pomanjka­

sameznikih težave, starosti ob morebitnem usodnem dogodku

nje (pri heterozigotih imamo na voljo le okoli 50 odstotkov

in navzočnosti drugih glavnih neodvisnih dejavnikih tveganja.

delujočih receptorjev LDL). Običajno je mogoče zvišane

INTERNA MEDICINA

935

6 BOLEZNI PRESNOVE Tabela 6.36

Vzroki sekundarnih lipoproteinskih motenj (tiste, ki jih v klinični praksi srečamo najpogosteje, so natisnjene okrepljeno)

HIPERHOLESTEROLEMIJA • Prehrana z veliko nasičenimi maščobami

• Disglobulinemija

• Hipotiroidizem

• Akutna intermitentna porfirija

• Obstruktivna jetrna bolezen

• Zdravila: oralni kontraceptivi, ciklosporin, tiazidi

• Nefrotski sindrom • Anoreksija nervoza

HIPERTRIGLICERIDEMIJA • Prehrana z veliko oglikovimi hidrati

• Pretirano uživanje alkohola

• Debelost

• Nosečnost

• Sladkorna bolezen

• Zdravila: estrogen, izotretinoin, zaviralci receptorjev

beta, glukokortikoidi, vezalci žolčnih kislin, tiazidi

• Hipotiroidizem • Kronična ledvična insuficienca • Lipodistrofija

• Akutni hepatitis

• Glikogenoze

• Sistemski lupus eritematozus

• Monoklonske gamapatije

• Ilealna obvodna operacija

• Aids: zaviralci proteaz

• Stres

• Sepsa

HIPOHOLESTEROLEMIJA • Podhranjenost

• Monoklonska gamapatija

• Malabsorpcija

• Kronična bolezen jeter

• Hipertiroidizem

• Mieloproliferativne bolezni

• Kronične okužbe: aids, tuberkuloza

ZNIŽAN HDL • Kajenje cigaret

• Podhranjenost

• Debelost

• Zdravila: zaviralci receptorjev beta, anabolni steroidi

vrednosti holesterola izmeriti že ob rojstvu. Manifestna ko­

režah očesnih vek) in arkus roženice.

ronarna bolezen se pri obolelih pojavi zelo zgodaj, pri ho­

Heterozigotne oblike bolezni včasih ni lahko opredeliti, v

mozigotih lahko že v drugem desetletju življenja, pri ne­

diferencialno diagnostiko vključujemo družinski defekt

zdravljenih heterozigotnih moških v povprečju pred 45.

apo-B in družinsko kombinirano hiperlipidemijo.

letom, pri ženskah pa okoli 55. leta starosti. V zahodni civi­

Zaradi izjemne ogroženosti za aterosklerotično bolezen in

lizaciji je mogoče najti heterozigotno družinsko hiperhole­

njene potencialno usodne zaplete sta nujna zgodnje odkri­

sterolemijo pri kar 5 odstotkih oseb, ki so utrpele srčni in­

vanje in začetek agresivnega zdravljenja. Kljub sorazmerno

farkt pred 60. letom starosti.

omejeni učinkovitosti v smislu zniževanja holesterola LDL

Pri heterozigotih, pri katerih je število receptorjev LDL raz­

je ključnega pomena v zdravljenju dieta z majhno vsebnost­

polovljeno, je vrednost LDL zvišana 2- do 4-krat, vrednost

jo nasičenih maščob, običajno je treba tem bolnikom takoj

celokupnega holesterola je od 8,0 do 12,0 mmol/l, pri ho­

predpisati tudi zdravila. Poudariti velja, da so zaviralci re­

mozigotih pa je LDL zvišan kar za 6- do 8-krat nad normal­

duktaze HMG-CoA (statini) prav pri tej bolezni povzroči­

no območje. Klinično postavimo diagnozo na podlagi vred­

li pravo revolucijo v zdravljenju. Danes je mogoče pri bolni­

nosti LDL nad 90. percentilo pri dveh ali več sorodnikih v

kih s heterozigotno DH bodisi z monoterapijo s statini bodisi

prvem kolenu, družinske anamneze in navzočnosti ksanto­

s kombinacijo statina in ezetimiba, vezalca žolčnih kislin

mov. Med tipične klinične znake spadajo depoziti holeste­

ali zaviralcev PCSK9 v večini primerov vrednosti LDL zniža­

rolskih estrov v obliki tuberoznih ksantomov na Ahilovih

ti vse do želenih, s smernicami opredeljenih ciljnih vredno­

tetivah in/ali tetivah mišic iztezalk rok, lahko pa tudi med

sti. Zdravljenje homozigotne oblike je težavnejše in bolj za­

prsti rok, na komolcih, kolenih in/ali zadnjici. Pogoste, če­

pleteno, saj je bolezen v večini primerov odporna na dietne

prav za bolezen netipične, so tudi ksantelazme (depoziti v

ukrepe, v veliki meri pa tudi na zdravila, ki jih imamo na vo­

936

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

ljo. Pogosto bolnike s homozigotno obliko zdravimo z aferezo

ničnim smernicam obravnave hiperlipidemij. Pomembna

LDL, v izbranih primerih tudi s transplantacijo jeter ali porto­

je sprememba prehranskih navad, ki privedejo do zmanj­

kavalno obvodno operacijo. Uporaba genske terapije ostaja

šanja lipidov, bolnik mora shujšati. Če je sočasno navzo­

zaenkrat na znanstveno raziskovalni, eksperimentalni ravni.

ča sladkorna bolezen, je potrebna njena dosledna skrbna obravnava. Bolniki s hipertrigliceridemijo se morajo izogi­

Poligenska hiperholesterolemija je najpogostejša genet­

bati uporabi estrogenov in uživanju alkohola. Od zdravil

ska motnja, ki povzroča izolirano zvišanje vrednosti celo­

predpisujemo prvenstveno statine še zlasti ob bolj izraže­

kupnega holesterola in holesterola LDL. Povezana je z

ni hiperholesterolemiji oz. fibrate ob prevladujoči hipertri­

iz­­razito povečano koronarno ogroženostjo. Specifičnega do­

gliceridemiji. Če je potrebno, je smiselno tudi zdravljenje s

loč­­ljivega vzroka zanjo ne poznamo, zdi se, da je v bole­zen

kombinacijami zdravil, npr. statinov s fibrati, ezetimibom,

vpletenih več genov. Domnevajo, da pri spodbujanju sin­teze

nikotinsko kislino ali vezalci žolčnih kislin.

LDL in/ali zmanjšanju njihovega plazemskega očistka sode­ lujejo genetski in prehranski, mogoče pa tudi drugi dejavni­

Hipertrigliceridemijo najdemo pri določenih primarnih,

ki iz okolja. Bolezen naj bi imelo kar 1 do 5 odstotkov prebi­

genetskih motnjah, kot so družinska kombinirana hiperli­

valcev. Vrednosti celokupnega holesterola so običajno nižje

pidemija, družinska endogena hipertrigliceridemija (z zvi­

kot pri heterozigotni družinski hiperholesterolemiji, ksan­

šanimi VLDL) in družinska mešana hipertrigliceridemija (z

tomi se pojavijo zelo redko. Zvišanje LDL je zmerno (4 do

zvišanimi VLDL in hilomikroni). Bolnike z visoko hipertri­

6,2 mmol/l). Zvišane vrednosti LDL ugotovimo v prvem kole­

gliceridemijo (> 5,0 mmol/l), še zlasti pa tiste s hilomikro­

nu le pri sedmih odstotkih sorodnikov bolnikov s poligensko

nemijo ogroža predvsem pojav pankreatitisa, saj pride ob

hiperholesterolemijo. Zdravljenje hudih oblik je podobno

povečanju plazemske viskoznosti do upočasnitve pretoka

zdravljenju heterozigotne družinske hiperholesterolemije,

krvi skozi obtok trebušne slinavke.

čeprav kombinirano zdravljenje običajno ni potrebno. Družinska kombinirana hiperlipidemija je zelo pogo­ sta genetska hiperlipidemija (ima jo 0,5 do 1 odstotka lju­

ZDRAVLJENJE DISLIPIDEMIJ

ža z različnimi lipoproteinskimi fenotipi – lahko se kaže s

KLINIČNA OBRAVNAVA BOLNIKOV Z ZVIŠANIMI VREDNOSTMI HOLESTEROLA LDL

pretežno zvišanimi VLDL, zvišanimi LDL ali obojim. Zno­

Namen zdravljenja zvišanih vrednosti holesterola LDL je v

traj posamezne obolele družine je mogoče najti vse tri tipe,

prvi vrsti preprečevanje nastanka, napredovanja in pojavlja­

vzorec pa se lahko spreminja tudi pri prizadetem posame­

nja zapletov ateroskleroze. Ateroskleroza prizadene najpogo­

zniku. Povezana je z veliko ogroženostjo za nastanek, na­

steje koronarne in možganske arterije in arterije udov, aorto

predovanje in pojavljanje zapletov aterosklerotične bolezni

ter arterije v ledvicah. V klinični praksi naše ukrepe z name­

koronarnih arterij. Ker temeljne okvare še ne poznamo, je

nom sistematičnosti in doslednega zdravljenja delimo na:

treba bolezen razumeti kot sindrom – pri obolelih odkriva­

1) primarno preventivo oziroma preprečevanje prvega po­

di), deduje se avtosomno dominantno in se klinično izra­

mo nekakšno mešanico bolezenskih stanj, z različnimi pre­ snovnimi motnjami in možnimi genetskimi označevalci. Ker nimamo specifičnih diagnostičnih kriterijev za družin­

java in 2) sekundarno preventivo oz. preprečevanje ponovnega po­ javljanja zapletov aterosklerotične bolezni.

sko kombinirano hiperlipidemijo, diagnozo postavimo, če

Primarno preprečevanje temelji na obsežnih podatkih, ki

ob zanesljivi anamnezi hiperlipidemije in zgodnje koronar­

povezujejo vrednosti zvišanega holesterola LDL in zvečano

ne bolezni v družini pri bolniku in vsaj enem od sorodnikov

ogroženost za aterosklerozo. Povezanost je najmočnejša z ate­

v prvem kolenu odkrijemo enega izmed omenjenih lipopro­

rosklerozo koronarnih arterij. Razpolagamo s številnimi eks­

teinskih fenotipov. Bolezen se običajno izrazi šele po 20. letu

perimentalnimi in kliničnimi dokazi, da je mogoče z zmanj­

starosti. Bolniki so pogosto hipertenzivni in čezmerno težki,

ševanjem holesterola LDL upočasniti napredovanje in celo

lahko imajo sladkorno bolezen in/ali protin. Vred­nost celo­

spodbuditi nazadovanje aterosklerotičnih lezij žilne stene ter

kupnega holesterola je v območju med 6,5 in 9,0 mmol/l. Pri

zmanjšati srčno-žilno in splošno umrljivost v populaciji.

kar dveh tretjinah bolnikov so trigliceridi le blago do zmer­ no zvišani (2,0 do 6,0 mmol/l), čeprav je mogoča tudi huda

Spremembe prehrane (dieta). Temelj vsake obravnave

hipertrigliceridemija in celo hilomikronemija.

hiperlipidemije tako v primarni kot v sekundarni preven­

Zaradi velike pogostnosti in zgodnjega pojavljanja resnih

tivi ateroskleroze – pri kateri ciljamo predvsem na zviša­

aterosklerotičnih zapletov je zelo pomembno zgodnje od­

ne vred­nosti holesterola v LDL – je svetovanje za ustrezno

krivanje bolezni. Pri zdravljenju sledimo standardnim kli­

spremembo prehrane, redna telesna dejavnost, p ­ renehanje

INTERNA MEDICINA

937

6 BOLEZNI PRESNOVE kajenja in spreminjanje drugih dejavnikov življenjskega

Uporaba margarin, ki vsebujejo rastlinske stanole in stero­

sloga, ki povečujejo ogroženost za obolevnost in umrljivost

le, lahko zaradi zmanjševanja absorpcije holesterola v tan­

zaradi bolezni srca in žil.

kem črevesu zniža plazemski holesterol LDL za 5 do 10 od­

Prehranska priporočila temeljijo na svetovanju glede koli­

stotkov.

čine, vrste in priprave hrane (mnemotehnično pravilo 3K

Če nam po približno treh mesecih upoštevanja takšnih

– količina, kakovost, kuhanje) (glej tudi poglavje Klinična

priporočil ni uspelo zadovoljivo znižati lipidov, proučimo

prehrana). Posameznike s hiperlipidemijo spodbujamo, da

sprejemljivost dodatnih, še strožjih prehranskih ukrepov,

v vsakodnevni prehrani sistematično zmanjšajo vsebnost

pri katerih sicer še vedno priporočamo največ 30 odstotkov

nasičenih maščob in holesterola. V tipičnem dnevnem pre­

energijske vrednosti iz maščob, ob tem pa naj obravnavani

hranskem vzorcu zahodne civilizacije se namreč še vedno

zaužije manj kot 7 odstotkov nasičenih maščob in manj kot

nahaja v povprečju kar 35 odstotkov energije v obliki ma­

200 mg holesterola dnevno. Taka prehrana je skoraj vegeta­

ščob (od tega 15 odstotkov nasičenih), dnevno zaužijemo

rijanska in za številne posameznike, zlasti dolgoročno, tež­

do 500 mg holesterola. V »zdravi« prehrani, ki naj bi bila

ko sprejemljiva oz. izvedljiva. Po spremembi običajne pre­

priporočljiva za večino ljudi (starejših od dveh let), priporo­

hrane v zgoraj navedeno se lahko koncentracija holesterola

čamo zagotavljanje 30 odstotkov energijskih potreb v obliki

LDL zmanjša v povprečju do 10 odstotkov, ob dodatni zao­

maščob (od tega manj kot 10 odstotkov nasičenih) in manj

stritvi oz. zmanjšanju vnosa nasičenih maščob in holeste­

kot 300 mg dnevnega vnosa holesterola. Pri osebah z izoli­

rola pa še za dodatnih 5 do 7 odstotkov.

rano hiperholesterolemijo priporočamo zamenjavo polno­

Med ljudmi obstajajo pomembne razlike v odzivnosti na

mastnih mlečnih izdelkov, jajčnih rumenjakov, mesa in olj

različne stopnje prehranskih ukrepov, tako da pred do­

(s pretežno vsebnostjo nasičenih maščobnih kislin) s svežo

končnim ovrednotenjem njihove učinkovitosti ponovimo

zelenjavo in sadjem, kompleksne ogljikove hidrate (še po­

laboratorijske meritve plazemskih vrednosti maščob.

sebno polnozrnate izdelke) in mlečne izdelke iz posnetega mleka. Pomembno je poudariti tudi velikost obrokov. Z be­

Primarno preprečevanje ateroskleroze. Uveljavljene stro­

ljakovinami in maščobami bogat del obroka (mesni del) naj

kovne smernice za preprečevanje nastanka, napredovanja

ne obsega več kot 115 g, kar pomeni velikost približno ene­

in pojavljanja zapletov ateroskleroze vsebujejo priporoči­

ga kompleta igralnih kart. Eden najpomembnejših nasve­

lo, po katerem naj bi izmerili plazemski holesterol odra­

tov je popolno izogibanje transnasičenim maščobnim kisli­

slim osebam najmanj enkrat vsakih pet let. Merjenje naj

nam, ki nastajajo npr. s cvrtjem hrane.

bi vključevalo določitev celotnega lipoproteinskega profi­

Tabela 6.37

Ciljne ravni lipidograma pri različnih skupinah odraslih oseb z dislipidemijo

Skupina Splošno priporočene vrednosti za odraslo populacijo

(z majhno absolutno ogroženostjo)

Celokupni holesterol

Holesterol LDL

Holesterol HDL

< 5,0 mM/l

< 3,0 mM/l

> 1,1 mM/l (moški), < 1,7 mM/l > 1,3 mM/l (ženske)

< 2,5 mM/l

> 1,1 mM/l (moški), > 1,3 mM/l (ženske)

< 1,7 mM/l

< 1,8 mM/l

> 1,1 mM/l (moški), > 1,3 mM/l (ženske)

< 1,7 mM/l

Trigliceridi

Visoko ogrožene osebe, kot npr.:

1. osebe z ocenjeno absolutno ogroženostjo za koronarni dogodek > 20 % (po framinghamski tabeli ogroženosti) oz. > 5 % v prihodnjih 10 letih za usodni srčno-žilni dogodek (po tabelah ogroženosti SCORE) < 4,5 mM/l 2. bolniki z zelo izraženim posameznim dejavnikom tveganja za aterosklerotično žilno bolezen (npr. skupnim holesterolom > 8,0 mM) 3. bolniki z urejeno sladkorno boleznijo in brez dodatnih dejavnikov tveganja za aterosklerotično žilno bolezen Zelo visoko ogrožene osebe, kot npr.:

1. bolniki z manifestno aterosklerotično boleznijo 2. bolniki s sladkorno boleznijo in dodatnimi dejavniki tveganja za aterosklerotično žilno bolezen 3. osebe z ocenjeno absolutno ogroženostjo za koronarni dogodek > 40 % (po framinghamski tabeli ogroženosti) oz. > 10 % v prihodnjih 10 letih za usodni srčno-žilni dogodek (po tabelah ogroženosti SCORE)

938

< 4,0 mM/l

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

la, na podlagi katerega je mogoče ob upoštevanju drugih

Na podlagi enačbe koronarne ogroženosti, izdelane na

dejavnikov tveganja kar najbolj zanesljivo oceniti posame­

pod­lagi izsledkov framinghamske raziskave ocenimo ver­

znikovo ogroženost za aterosklerotično arterijsko bolezen.

jetnost pojava koronarnega dogodka (angina pektoris, srč­

Kot zgornje normalne so na podlagi dogovora opredeljene

ni infarkt, nenadna srčna smrt), lahko pa tudi skupno ab­

tiste vrednosti holesterola oz. trigliceridov, nad katerimi se

solutno ogroženost posameznika, da bo utrpel usodni

začne strmo povečevati ogroženost za bolezni srca in žilja.

srč­no-žilni dogodek (enačba ogroženosti SCORE) (za pove­

Pravilo 5-3-2-1. Glede ciljnih vrednosti (tabela 6.37) velja

zavo na spletni mesti – glej referenci na koncu poglavja). V

zaradi enostavnosti pri sicer zdravih odraslih osebah upo­

okvirih primarnega preprečevanja aterosklerotične bolezni

števati pravilo 5-3-2-1. Koncentracija celokupnega holeste­

ukrepamo glede hiperlipidemije na podlagi ocene ogrože­

rola naj bo pod 5 mmol/l, LDL pod 3 mmol/l, trigliceridov

nosti, ki jo izrazimo z verjetnostjo za pojav dogodka pri do­

pod 2 mmol/l, holesterola HDL pa nad 1 mmol/l.

ločeni osebi v prihodnjih desetih letih. Mejna vrednost

Neodvisni dejavniki tveganja za aterosklerozo. Za odlo­

ogroženosti, nad katero opredelimo posameznika kot zelo

čanje glede vrste in intenzivnosti terapevtskih ukrepov je

ogroženega in ga obravnavamo podobno kot bolnika z nav­

treba poleg vrednosti celokupnega holesterola oz. holeste­

zočo manifestno obliko ateroskleroze, je 20 odstotkov po

rola LDL poznati še navzočnost in vrednosti nekaterih dru­

framinghamski enačbi oziroma 5 odstotkov po enačbi

gih dejavnikov tveganja:

­SCORE. Pri ukrepanju se ravnamo po algoritmu (slika 6.30).

• nespremenljivi dejavniki tveganja (spol, starost, družin­

ska anamneza prezgodnje koronarne ali druge lokaliza­

Sekundarno preprečevanje zapletov ateroskleroze. V po­

cije aterosklerotične žilne bolezni),

stopkih t.i. sekundarnega preprečevanja ponovnih zaple­

• spremenljivi vedenjski dejavniki tveganja (kajenje, neu­

strezna prehrana, telesna nedejavnost),

tov ateroskleroze moramo bolnike z obstoječo boleznijo (na koronarnih, možganskih ali perifernih arterijah) glede li­

• biološki dejavniki tveganja (znižane vrednosti HDL, zvi­

pidov diagnostično obdelati že v času pojava in zdravlje­

šane vrednosti trigliceridov, vrednost krvnega tlaka,

nja prvega manifestnega dogodka, pozneje pa redno spre­

sladkorna bolezen, debelost).

mljamo vrednosti lipidnega profila najmanj enkrat letno.

Na podlagi navzočnosti oz. vrednosti dejavnikov tveganja

Ciljne vrednosti plazemskih maščob so strožje oz. nižje od

določimo skupno absolutno ogroženost za pojav koronarne

tistih, ki veljajo v postopkih primarne preventive, koncen­

bolezni s pomočjo tabel oziroma kalkulatorjev ogroženosti.

tracija holesterola LDL naj bo pod 1,8 mmol/l (tabela 6.37).

Celokupni holesterol > 5,0 mmol/l

Koronarna ogroženost > 20 %** v 10 letih

NE

DA 1. Določitev celotnega lipidogama (celokupni holesterol, HDL holesterol, trigliceridi, izračun LDL holesterola) 2. Svetovanje sprememb življenjskega sloga, cilji: celokupni holesterol < 5,0mmol/l, LDL < 3,0 mmol/l, trigliceridi < 2,0 mmol/l, HDL > 1,0 mmol/l 3. Kontrola lipidograma čez 3 mesece

Celokupni holesterol > 5,0 mmol/l ali LDL > 3,0 mmol/l DA

INTERNA MEDICINA

1. Svetovanje sprememb življenjskega sloga, cilji: celokupni holesterol < 5,0 mmol/l, LDL < 3,0 mmol/l, trigliceridi < 2,0 mmol/l, HDL > 1,0 mmol/l 2. Kontrola lipidograma najmanj 1x / 5 let

Celokupni holesterol < 5,0 mmol/l in LDL holesterol < 3,0 mmol/l: vzdrževanje spremenjenega življenjskega sloga in kontrola 1x letno. NE

V kolikor absolutna ogroženost za koronarni* dogodek vztraja > 20 %** v 10 letih, je potreben razmislek glede zdravljenja z zdravili in znižanje holesterola na < 4,5 mmol/l in LDL holesterola na < 2,5 mmol/l. Vzdrževanje življenjskega sloga in pričetek zdravljenja z zdravili.

Slika 6.30 Obravnava dislipi­ demij v primarni in sekundarni preventivi ateroskleroze

Cilj zdravljenja je zmanjšanje vred­ nosti koncentracij celokupnega hole­ sterola pod 5,0 mM, LDL holesterola pod 3,0 mM in trigliceridov pod 2,0 mM, zaželena vrednost HDL holesterola je nad 1,0 mM. Vrednost koronarne ogroženosti, nad katero stanje ocenimo kot »koronarni ekvi­ valent«, je 20 odstotkov v prihodnjih 10 letih. *V najnovejših evropskih smernicah se namesto absolutne ogroženosti za pojav koronarnega dogodka oce­nju­ je ogroženost za usodni srčno-žil­ ni dogodek katere koli lokalizacije ate­ roskleroze (koronarna bolezen, mož­ ganska kap, periferna arterijska žilna bolezen). **Dogovorjena mejna vrednost za ve­liko absolutno celotno srčno-žilno ogro­ženost* je 5 odstotkov v pri­hod­ njih 10 letih.

939

6 BOLEZNI PRESNOVE ­Terapevtsko gledano je treba tudi pri teh bolnikih v prvi vr­

in pitja alkohola ter redna telesna dejavnost). Če imajo bol­

sti spremeniti življenjski slog, zlasti prehrano, nujna je red­

niki čezmerno telesno težo, je nujno dosledno spodbuja­

na, vsakodnevna telesna dejavnost, običajno pa tudi takoj­

nje za njeno zmanjšanje – cilj je doseči indeks telesne mase

šnje zdravljenje z lipolitičnimi zdravili.

25 kg/m2 ali manj. Najpomembnejše je zmanjšanje skupne­ ga dnevnega kaloričnega vnosa in vnosa maščob, čeprav

Učinki zniževanja plazemskih maščob na aterosklerotič­

lahko pride ob sočasnem povečanem vnosu ogljikovih hi­

no leho. Uspešnost zniževanja krvnih maščob je zelo rele­

dratov do zvišanja trigliceridov in zmanjšanja HDL. V takih

vantna za koncept nazadovanja (regresije) aterosklerotične

primerih svetujemo zamenjavo nasičenih maščob z mono-

lehe. Že izsledki klasičnih študij na primatih iz sedemdese­

oz. polinenasičenimi maščobami, ki ne zvišujejo LDL.

tih let prejšnjega stoletja so nakazali možnost morfoloških

Ob hudi hipertrigliceridemiji s hilomikronemijo je potreb­

sprememb aterosklerotičnih leh ob prenehanju uživanja

na prehrana z ekstremno majhno vsebnostjo maščob (le 30

aterogene prehrane. Izkazalo se je, da se ob tovrstni dieti

do 50 g dnevno) in izogibanje prostim sladkorjem. Bolni­

količina lipidov v lehi zmanjša, poveča pa se vsebnost ve­

kom z dednim pomanjkanjem lipoproteinske lipaze svetu­

zivnega tkiva. Zniževanje plazemskih lipidov, bodisi s spre­

jemo, da si pripravljajo hrano s trigliceridi, ki vsebujejo sre­

membo prehrane ali z zdravljenjem z zdravili, lahko zmanj­

dnje dolge maščobne kisline (npr. s prečiščenim maslom

ša tudi vnetje v lehi, kar se kaže z zmanjšanjem nabiranja

ghee (gi), kokosovim maslom in/ali palmovim oljem), saj

makrofagov in izraženosti različnih biomolekul, tudi vnet­

se te po absorpciji v črevesju ne vključijo v hilomikrone in

nih posrednikov in označevalcev. Zdravljenje z zdravili za

nespremenjene vstopajo v portalno kri. Ob hudi hipertrigli­

zniževanje krvnih maščob (lipolitiki) zmanjša nastajanje

ceridemiji priporočamo tudi visoke odmerke omega-3-ma­

reaktivnih oksidativnih produktov v žilni steni in izboljša

ščobnih kislin, ki zmanjšujejo sintezo trigliceridov. Tudi pri

vazodilatacijsko delovanje. Pozitivne učinke zmanjševanja

zdravljenju hipertrigliceridemije so vodilo pridružene kon­

plazemskih maščob lahko razumemo v smislu »stabiliza­

centracije LDL in HDL. Če so vrednosti trigliceridov nad

cije« aterosklerotičnih leh, kar pomeni njihovo spremem­

5,0 mmol/l, se povečuje tveganje za nastanek pankreatiti­

bo iz oblike, nagnjene k raztrganju in posledični trombozi

sa, zato priporočamo neposredno osredinjenost na zniža­

(take so lehe s tankim vezivnim pokrovom, veliko vsebno­

nje trigliceridov; če so vrednosti trigliceridov zvišane manj

stjo maščob in številnimi makrofagi), v lehe z debelejšim

(izolirano in v območju 2,2 do 5,0 mmol/l) pa stanje zdravi­

vezivnim pokrovom, manjšo vsebnostjo maščob in manj­

mo le v primerih, da so sočasno navzoči še drugi dejavniki

šim številom makrofagov. Poleg morfoloških sprememb se

tveganja za aterosklerozo.

dogodijo tudi funkcionalne, kot je npr. zmanjšanje koncen­ tracije in aktivnosti tkivnega faktorja ter izraženosti mo­

ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE DISLIPIDEMIJ

lekul, ki delujejo kot posredniki in pospeševalci vnetja.

Vsa zdravila, ki jih trenutno uporabljamo v klinični praksi,

Učinkovito zmanjševanje števila pomembnih kliničnih srč­

so usmerjena v zmanjševanje plazemskih koncentracij ma­

no-žilnih dogodkov ob zdravljenju s statini je pripeljalo do

ščob, zato jih lahko poimenujemo tudi lipolitična zdravila

njihove široke uporabe v klinični praksi. Njihov lipolitični

ali lipolitiki (tabela 6.38).

učinek zanesljivo pripomore k večjemu delu njihovega ko­ ristnega biološkega delovanja, zdi pa se, da imajo ta zdra­

Zaviralci reduktaze HMG-CoA (statini) so najbolj učin­

vila poleg lipolitičnega učinka tudi sposobnost neposred­

kovita zdravila za zdravljenje hiperholesterolemije (pred­

nega protivnetnega delovanja.

vsem zvišanih vrednosti holesterola LDL). V obsežnih kli­ ničnih raziskavah se je izkazalo, da zmanjšujejo specifično

OBRAVNAVA BOLNIKOV Z ZVIŠANIMI VREDNOSTMI TRIGLICERIDOV IN/ALI ZNIŽANIMI VREDNOSTMI HDL

umrljivost za aterosklerotično žilno (zlasti koronarno) bo­

Dokazi, da je mogoče z zmanjševanjem vrednosti trigliceri­

Statini zavirajo encim reduktazo HMG-CoA, ki katalizira

dov in/ali zvišanjem vrednosti HDL zmanjšati dolgoročno

najpomembnejšo stopnjo v biosintezi holesterola (pretvor­

ogroženost za pojav prvih ali ponovnih zapletov ateroskle­

bo v HMG-CoA-mevalonat), in so selektivni za jetra, v kate­

roze, so manj obsežni in prepričljivi kot tisti, ki veljajo za po­

rih se sintetizirata dve tretjini endogenega holesterola.

vezanost zmanjševanja ogroženosti z zmanjševanjem LDL.

Tako se zmanjša količina v celicah nastalega holesterola in

Pri bolnikih z izolirano hipertrigliceridemijo in v primerih,

poveča število receptorjev LDL na hepatocitih – končna po­

ko so tej motnji pridružene visoke vrednosti LDL, je potreb­

sledica je pospešen receptorsko posredovan očistek hole­

na predvsem sprememba življenjskega sloga. Večinoma

sterola LDL iz krvnega obtoka. Statini znižujejo tudi vred­

edini in velikokrat tudi zadostni način zdravljenja je diet­

nosti plazemskih trigliceridov. Šlo naj bi za povečanje

no in drugo nefarmakološko zdravljenje (opustitev kajenja

privzemanja VLDL prek receptorjev LDL, po drugi strani pa

940

leznijo, pa tudi skupno umrljivost.

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

Tabela 6.38

Lipolitična zdravila Velikost učinka na lipoproteine

Zdravila

Način delovanja

Zaviralci HMG-CoA reduktaze: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, prava­ statin, rosuvastatin, simvastatin

Zavirajo sintezo ↓ LDL za 25–60 %, holesterola, ↓ TG za 10–40 % zvečajo število LDL receptorjev, ↑ HDL za 5–10 % zvečanje plazem­ skega očistka LDL

Pogostejši neželeni stranski Kontraindikacije učinki

Interakcije z zdravili

Kombinirana uporaba

Moteno delovanje jeter < 2 %, hud miozitis < 1 %, ↑ CK, motnjave očesne leče

Akutne in kronič­ ne bolezni jeter, nosečnost, doje­ nje, nezanesljiva kontracepcija v rodni dobi, akutna resna poslabšanja zdravstvenega stanja

Fibrati, nikotinska kislina, ketokona­ zol, ciklosporin, eritromicin, kuma­ rinski preparati

Ezetimib, vezalci žolčnih kislin, fibrati (povečano tveganje za miozi­ tis ob kombinaciji z gemfibrozilom!), zaviralci PCSK9

Nikotinska kislina: Zavira sintezo niacin, VLDL in LDL v niaspan jetrih, zavira lipo­ lizo v maščevju; podrobno mehani­ zem ni znan

↓ TG za 30–55 % ↓ VLDL za 25–35 % ↓ LDL za 20–30 %

Rdečica, srbež, suha koža, motnje delovanja jeter, ta­ hikardija, atrijske aritmije, navzeja, ↑ HDL za 20–35 % driska, motena toleranca za gluko­ zo, hiperurikemija

Preobčutljivost, jetrne bolezni/ zlatenica, ulkusna bolezen, huda hipotenzija, hole­ cistolitiaza, vnetne črevesne bolezni, hiperurikemija, srčne aritmije

Sinergistično delovanje z ganglijskimi zavi­ ralci v zdravljenju hipertenzije

Vezalci žolčnih kislin, zaviralci HMG-CoA redukta­ ze, fibrati

Vezalci žolčnih kislin: holestipol, holestiramin, holesevelam

Prekinjanje enterohepatične recirkulacije žolč­ nih kislin; ↑ sinteze novih žolčnih kislin iz holesterola; ↑ števila LDL receptorjev, zvečanje plazem­ skega očistka LDL

↓ LDL za 20–35 %

Zaprtje, napetost v Zapora biliarnih ↓ absorpcija želodcu, navzeja vodov, huda hiper­ fenilbutazona, trigliceridemija fenobarbitala, šči­ tničnih hormonov, digoksina, kuma­ rinov, tiazidnih diuretikov, neka­ terih antibiotikov; vežejo lipidotopne vitamine (A, D, E, K)

Nikotinska kislina, zaviralci HMG-CoA reduktaze (statini), fibrati

Fibrati: bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat

↑ LPL in ↑ hidroli­ ↓ TG za 20–50 % ↑ litogenost žolča, za TG, ↑ ali ↓ LDL žolčni kamni? ↓ sinteza VLDL, ↑ HDL za 10–30 % ↑ katabolizem LDL, ↑ sinteza HDL

↑ HDL za 3–5 % ↑ TG za 10 %

Zaviralci absorbci­ ↓ absorpcije ↓ LDL za 20 % je holesterola: holesterola in ezetimib fitosterolov v ↓ TG za 20–50 % črevesu; selektivna ↑ HDL za 10–30 % zavora prenašalca holesterola v ščet­ kastem epiteliju enterocitov Zaviralci PCSK9: alirokumab, evolokumab

Vezava PCSK9 in zmanjšanje razgradnje LDL receptorjev

Glavobol, utruje­ nost, bolečine v trebuhu, driska, utrujenost, bole­ čine v mišicah, bolečine v sklepih, okužbe zgornjih dihal, sinusitis, kašelj

↓ LDL za 60–70 % Kožne reakcije ob injekcijskem ↓ TG za 10–30 % mestu, alergije, ↑ HDL za 5–10 % okužbe zgornjih dihal in sečil, bolečine v križu, artralgije

Jetrne okvare (vključno s primarno biliarno cirozo), predhodna bolezen žolčnika, ledvična insufici­ enca, diabetična nefropatija, noseč­ nost, dojenje

↑ antikoagula­ cijska aktivnost kumarinskih pre­ paratov s pridruže­ nim ↑ tveganjem za miozitis

Preobčutljivost, akutne in kronične bolezni jeter, nepo­ jasnjena, vztrajno zvišana aktivnost jetrnih encimov

Antacidi (znižajo Zaviralci HMG-CoA največjo doseženo reduktaze (statini), koncentracijo), fibrati holestiramin, ciklosporin, fibrati

Preobčutljivostne reakcije na zaviral­ ce PCSK9

Zaviralci HMG-CoA reduktaze (statini), nikotinska kislina, vezalci žolčnih kislin, ezetimib

Zaviralci HMG-CoA reduktaze (statini), ezetimib

Legenda: CK – kreatinkinaza, TG – trigliceridi, LPL – lipoprotienska lipaza, VLDL – lipoproteini zelo majhne gostote, LDL – lipoproteini majhne gostote, HDL – lipoproteini velike gostote, PCSK9 – proprotein konvertaze subtilizin/kexin tip 9.

zavora sinteze holesterola pomeni tudi manj razpoložljive­

logijo ateroskleroze pomembnih poteh. Vplivajo na spremi­

ga substrata za nastajanje VLDL in njihove sekrecije iz jeter

njanje sestave in oksidacije lipoproteinov, obseg in hitrost

v obtok. Statini naj bi delovali še v vrsti drugih za patofizio­

proliferacije celic, žilno reaktivnost, mehanizme strjevanja

INTERNA MEDICINA

941

6 BOLEZNI PRESNOVE krvi in njene reološke lastnosti, imeli pa naj bi tudi imuno­

bi bilo treba zaradi njih prekiniti zdravljenje. Jemanje sta­

modulirajoče učinke.

tinov so nekateri povezovali s spominskimi motnjami, ven­

Ob običajnih odmerkih statini zmanjšujejo vrednost celo­

dar se je v številnih raziskavah izkazalo, da so te izjemno

kupnega holesterola za 20 do 30 odstotkov, holesterola LDL

redke. Izkazalo se je nasprotno, statini učinkujejo pozitiv­

pa za 25 do 40 odstotkov; s povečevanjem odmerkov je mo­

no pri osebah z Alzheimerjevo demenco oz. celo zavirajo

goče doseči še večja zmanjšanja (tudi preko 60 odstotkov).

njeno napredovanje.

Statini povzročijo tudi 10- do 20-odstotno znižanje koncen­

Kontraindikacije za zdravljenje s statini so akutne in kro­

tracije trigliceridov. Obseg znižanja je odvisen od izhodišč­

nične bolezni jeter, nepojasnjeno povečanje aktivnosti se­

ne vrednosti, zato lahko z višjimi odmerki močnejših stati­

rumskih aminotransferaz, nosečnost, dojenje, akutna res­

nov (ki lahko znižajo holesterol LDL za 50 do 60 odstotkov)

na poslabšanja zdravstvenega stanja (sepsa, hipotenzija,

znižamo trigliceride tudi za 30 do 45 odstotkov. Vrednosti

velike kirurške operacije, nekontrolirana epilepsija, trav­

holesterola HDL se ob zdravljenju s statini zvišajo za 5 do

ma in hude presnovne, endokrine ali elektrolitske motnje).

10 odstotkov. Največji učinek na zmanjšanje LDL se pojavi

Poleg preverjanja učinkovitosti z merjenjem vrednosti pla­

v 2 do 3 tednih, temu sledi pri manjšem deležu bolnikov po­

zemskih lipidov je treba pred zdravljenjem in med njim ob­

novno blago povišanje LDL (fenomen »statinskega bega«).

časno spremljati vrednosti jetrnih funkcijskih testov. La­

Zdravljenje s statini za več kot 30 odstotkov zmanjša pogo­

boratorijsko kontrolo priporočamo običajno po prvih treh

stnost pojavljanja zapletov ateroskleroze (na koronarnih,

mesecih zdravljenja, pozneje zadošča kontrola enkrat letno.

možganskih in perifernih arterijah). Ker je zdravljenje hiperlipidemije zmeraj dolgotrajno, nače­

Nikotinska kislina (niacin) je vodotopni vitamin B-kom­

loma dosmrtno, se velja nekoliko podrobneje posvetiti var­

pleksa, ki ga je veliko v mesu, ribah in žitih. Zavira lipo­

nostnemu profilu teh zdravil. Statini izkazujejo sorazmerno

lizo v maščevju, čemur sledi zmanjšanje prenosa prostih

malo škodljivih stranskih učinkov. Ob največjih odmerkih

maščobnih kislin v jetra in zmanjšanje sinteze VLDL, ter

teh zdravil pride pri 2-5 odstotkih zdravljenih do blagih pre­

inhibira jetrno sintezo in sekrecijo lipoproteinov, ki vsebu­

hodnih povečanj aktivnosti jetrnih encimov, do povečanja

jejo apo-B-100 (predvsem VLDL).

aktivnosti serumskih aminotransferaz nad trikratno nor­

V odmerkih 2 do 3 g/dan zniža vrednost celokupnega hole­

malno vrednost (ob čemer je treba prekiniti zdravljenje) pa

sterola in holesterola LDL za okoli 20 do 30 odstotkov, vred­

pri manj kot 2 odstotkih bolnikov. Redek, čeprav potencial­

nost trigliceridov za 35 do 55 odstotkov, vrednost holeste­

no zelo resen zaplet je pojav miopatije, ki se kaže z mišični­

rola HDL pa zviša za 20 do 35 odstotkov. Zdravilo ima torej

mi bolečinami, laboratorijsko pa s povečanjem aktivnosti

ugodne učinke na vse tri poglavitne plazemske lipoprotei­

encima kreatin kinaze v serumu. To se zgodi pri manj kot

ne (VLDL, LDL in HDL). Učinkovito je za zdravljenje hiper­

1 odstotku bolnikov, ki jih zdravimo samo s statinom, je pa

holesterolemije, kombinirane hiperlipidemije in sindro­

pogostejše (pri približno 2 do 3 odstotkih), če sočasno daje­

ma nizkega HDL. Zaradi sposobnosti zmanjševanja sinteze

mo zdravila, katerih presnova poteka prek citokroma P450

VLDL je niacin eno izmed zdravil prvega izbora pri zdrav­

3A4 (gemfibrozil, niacin, eritromicin, itrakonazol, cimeti­

ljenju hipertrigliceridemije. Zmanjšuje tudi alimentarno li­

din, metotreksat, ciklosporin), ali če ima bolnik kronično

pemijo, Lp(a), majhne, goste delce LDL in fibrinogen.

ledvično bolezen. Občutljivost za interakcije z zaviralci ci­

Neprijeten stranski učinek je pordevanje kože s srbežem ali

tokroma P450 3A4 se razlikuje med različnimi statini; po­

brez njega, kar zelo omejuje njegovo sprejemljivost pri bol­

membno vlogo ima v presnovi lovastatina, simvastatina

nikih. Kožni simptomi se sicer umirijo po nekaj tednih jema­

in atorvastatina, medtem ko so za presnovo fluvastatina,

nja, zelo pa jih lahko omejimo, če začnemo zdravljenje z zelo

pravastatina in rosuvastatina pomembni drugi encimi. Po­

majhnimi odmerki, ki jih povečujemo postopoma. Srbežu in

gostejše so bolečine v mišicah in sklepih (pri okoli 10 od­

rdečici se lahko izognemo tudi z dajanjem sodobnejših oblik

stotkih zdravljenih), ki pa jih ni mogoče vedno neposredno

zdravila s počasnejšim sproščanjem. Bolnikom svetujemo,

povezati z delovanjem zdravila. Pred začetkom zdravljenja

da jemljejo zdravilo med obroki ali takoj po njih. Bolniku

s statini zato bolnike opozorimo, da zdravniku nemudoma

lahko 30 minut pred zaužitjem zdravila predpišemo aspirin

sporočijo pojav nepojasnjene občutljivosti, slabosti ali bo­

(250 mg), s čimer se lahko izognemo s prostaglandini posre­

lečine v mišicah, še posebno če se našteta simptomatika

dovanim učinkom, med katere spada tudi rdečica kože.

pojavi sočasno s splošno slabostjo ali zvišano telesno tem­

Med redkejše sopojave spadajo zvišanje aktivnosti jetrnih

peraturo. Manjšina bolnikov ima simptome v prebavnem

encimov, prebavni simptomi, motena toleranca za glukozo

traktu (zgaga, bolečine v trebuhu, driska, zaprtje), po po­

in zvišanje vrednosti sečne kisline v serumu z uričnim ar­

gostnosti sledijo glavobol, kožni izpuščaji in motnje spa­

tritisom ali brez njega.

nja. Tovrstni učinki so neobičajni in le redko tako hudi, da

Kontraindikacije za zdravljenje z niacinom so jetrne bolez­

942

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

ni/zlatenica, ulkusna bolezen, huda hipotenzija, holecisto­

VLDL v plazmo. Gemfibrozil in fenofibrat spodbujata ak­

litiaza, vnetne črevesne bolezni, hiperurikemija.

tivnost jedrnega transkripcijskega dejavnika, imenovane­

Pred začetkom zdravljenja določimo koncentracijo krvnega

ga PPAR alfa (iz angl. peroxisome proliferator activator re­

sladkorja, sečne kisline, aktivnosti aminotransferaz in al­

ceptor alfa), ki povečuje aktivnost lipoproteinske lipaze in

kalne fosfataze. Te preiskave ob spremembah odmerka po­

produkcijo apo-A-I. K znižanju trigliceridov lahko pripomo­

navljamo v 6- do 8-tedenskih intervalih, pozneje zadostuje

re tudi spodbujanje peroksisomske oksidacije maščobnih

kontrola enkrat letno.

kislin. Spodbujanje PPAR alfa posreduje pri vplivu na zvi­ šanje HDL, saj uravnavajo transkripcijo apo-A-I in apo-A-II.

Vezalci (izmenjevalci) žolčnih kislin v črevesju nespecifič­

Fibrate uporabljamo predvsem za zdravljenje bolnikov

no vežejo žolčne kisline. Posledica je večje izločanje žolčnih

s kombinirano hiperlipidemijo ali hipertrigliceridemijo.

soli v fecesu in prekinitev njihove enterohepatične recirkula­

Zdravljenje z gemfibrozilom ali fenofibratom privede do

cije. Zmanjšanje reabsorpcije žolčnih kislin poveča vstop ho­

zmanjšanja vrednosti plazemskih trigliceridov za 20 do 50

lesterola v poti njihovega nastajanja, posledično zmanjšanje

odstotkov, pomembno se zmanjšajo tudi njihove postpran­

znotrajcelične koncentracije holesterola pa poveča tudi šte­

dialne vrednosti. Vrednost HDL se zviša za 10 do 30 odstot­

vilo receptorjev LDL na površini hepatocitov in pospešeno

kov. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se poslabšajo tole­

odstranjevanje LDL iz plazme. Ta zdravila so uporabna pred­

rance za ogljikove hidrate, poročali so celo, da jo izboljšajo.

vsem za zdravljenje bolnikov z zvišanimi vrednostmi hole­

Ob zdravljenju s fibrati se lahko ob sicer koristnem zniža­

sterola LDL in normalnimi vrednostmi trigliceridov. V praksi

nju koncentracij trigliceridov in povišanju HDL zgodi pa­

jih uporabljamo predvsem pri tistih, ki ne prenašajo stati­

radoksno zvišanje vrednosti LDL. Ob zdravljenju s fibrati

nov, pri hudi hiperholesterolemiji pa v kombinaciji z njimi.

nastali delci LDL so večji in manj gosti, kar pomeni med

Vezalci žolčnih kislin so učinkovita in varna zdravila, zato

drugim stanje sorazmerno manjše aterogenosti. Vse nave­

jih svetujemo predvsem za zdravljenje otrok, mladih, odra­

deno ima konkretne klinične koristi na zmanjšanje pojav­

slih moških in žena v rodni dobi, ki imajo zmerno zvišane

nosti koronarne bolezni (> 30 odstotkov), še posebno pri

vrednosti holesterola. Povzročijo od odmerka odvisno zni­

osebah z razmerjem LDL/HDL večjim od 5 in koncentracijo

žanje celokupnega holesterola za 15 do 25 odstotkov in ho­

trigliceridov nad 4,6 mmol/l ter pri prekomerno težkih bol­

lesterola LDL za 20 do 35 odstotkov (holestiramin dajemo v

nikih, pri katerih praviloma ugotavljamo sočasno navzoč­

odmerkih 4 do 24 g/dan, holestipol 5 do 30 g/dan, holese­

nost več dejavnikov tveganja.

velam pa 2,6 do 3,8 g/dan). Vrednosti holesterola HDL se

Kratkoročno bolniki ta zdravila dobro prenašajo; glavni ne­

lahko zmerno zvišajo (3 do 5 odstotkov). Klinično se je zdrav­

želeni sopojav je relativno blag neprijeten občutek v zgor­

ljenje s holestiraminom izkazalo za koristno tako v raziska­

njem delu trebuha ali slabost, redko pa se lahko pojavljajo

vah primarnega kot tudi sekundarnega preprečevanja ko­

glavobol, utrujenost, tesnobnost, vrtoglavice, motnje spa­

ronarne bolezni. Pri osebah s hiperholesterolemijo brez

nja, mišične bolečine, izguba libida in alopecija. Do zviša­

znane bolezni se je pojavljanje vseh oblik koronarne bole­

nja jetrnih encimov pride pri 2 do 3 odstotkih bolnikov, ob

zni in smrti zmanjšalo za okoli 20 odstotkov.

čemer pa običajno ni treba prekiniti zdravljenja. Redek je

Ker se zdravila iz prebavil ne absorbirajo, ne poznamo sistem­

pojav hepatitisa. Ob zdravljenju s fibrati zelo redko pride

ske toksičnosti. Omejitev uporabe pomeni predvsem sla­bo

do miopatije z miozitisom.

prenašanje pri nekaterih bolnikih in nagnjenje k zviše­vanju

Kontraindikacije so jetrne okvare (vključno s primarno bili­

trigliceridov po mehanizmu kompenzatornega povečanja je­

arno cirozo), predhodna znana bolezen žolčnika, ledvična

trne sinteze VLDL, zato jih ne smemo dajati osebam s hiper­

odpoved, diabetična nefropatija, nosečnost, dojenje.

trigliceridemijo. Med gastrointestinalne sopojave spadajo

Svetujemo spremljanje vrednosti jetrnih encimov po začet­

slabost, zaprtje, napenjanje in flatulacija. Bolniki najbolje

ku zdravljenja, pozneje pa enkrat letno.

pre­našajo holesevelam, ki ne povzroča zaprtja. Kontraindikacije so popolna biliarna obstrukcija in vrednost

Zaviralci absorpcije holesterola. Ezetimib selektivno zavi­

plazemskih trigliceridov na tešče nad 4,6 mmol/l. Pozorni

ra črevesno absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih

moramo biti pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo,

sterolov (fitosteroli), ne da bi pri tem vplival na absorpci­

ki imajo gastrointestinalno avtonomno nevropatijo, saj lah­

jo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, steroidnih

ko z zdravljenjem povzročimo zaprtje in celo impakcijo blata.

hormonov ali v maščobi topnih vitaminov A in D. V človeš­ kem organizmu zmanjša absorpcijo holesterola za okoli 50

Fibrati naj bi spodbujali aktivnost lipoproteinske in jetr­

odstotkov. Ezetimib v enaki meri zavira tako absorpcijo s

ne lipaze, kar povzroči povečanje katabolizma s trigliceri­

hrano zaužitega holesterola kot tudi holesterola iz žolča, ki

di bogatih lipoproteinov in vpliva na zmanjšanje sekrecije

tvori večino v črevesu navzočega holesterola.

INTERNA MEDICINA

943

6 BOLEZNI PRESNOVE Zdravljenje izključno z ezetimibom zmanjša raven holeste­

Z dodajanjem monoklonskih protiteles proti PCSK9 pri bolni­

rola LDL v povprečju do 20 odstotkov. Ob kombiniranem

kih, zdravljenih s statini, povzročimo dodatno, do 70-odsto­

zdravljenju s statinom sočasna zavora obeh glavnih virov

tno znižanje holesterola LDL. S kombiniranim zdravljenjem

holesterola v telesu zagotovi komplementarno delovanje

je tako mogoče dosegati v sodobnih smernicah priporočene,

na znižanje ravni plazemskega holesterola, raven holeste­

na videz izjemno nizke ciljne plazemske koncentracije tudi

rola LDL pa se lahko zniža za več kot 60 odstotkov. Dvojna

pri zelo ogroženih bolnikih z izhodiščno zelo visokim hole­

zavora doseže tudi večje znižanje ravni trigliceridov in ne­

sterolom LDL (ob npr. družinski hiperholesterolemiji).

koliko bolj zviša raven holesterola.

Zaviralce PCSK9 dajemo v obliki podkožnih injekcij, za sta­

Zdravilo je indicirano, če pri bolnikih s hiperholesterole­

bilen dolgoročni učinek pa se je izkazalo, da jih je smisel­

mijo zdravljenje s srednje velikimi odmerki statinov ne za­

no dajati na 2 oz. 4 tedne. Dosedanje obsežne klinične razi­

došča, uporaba statina ni primerna ali bolnik ne prenaša

skave so potrdile učinkovitost teh zdravil za zmanjševanje

statina. S kombiniranim zdravljenjem s statinom in ezeti­

klinično manifestnih srčno-žilnih dogodkov ter splošne

mibom se izognemo uporabi najvišjih mogočih dnevnih

umrljivosti, pa tudi njihovo dolgoročno varnost. Neželenih

odmerkov statinov, ob čemer je sicer pogostejše pojavljanje

stranskih učinkov je malo, prevladujejo kožne reakcije ob

neželenih stranskih učinkov (zlasti mišične simptomatike).

mestu injekcijskega vboda, alergijske reakcije, večja je tudi

Ezetimib velika večina bolnikov prenaša zelo dobro.

pojavnost okužb zgornjih dihal in sečil.

Zaviralci delovanja PCSK9 (evolokumab, alirokumab). Za­

Ribja olja. Z uživanjem velikih odmerkov (več kot 4 g dnev­

vora oziroma omejitev delovanja PCSK9 prepreči s to serin­

no) omega-3-maščobnih kislin iz rib, med katere spadata

sko proteazo posredovano razgradnjo receptorjev za LDL

predvsem eikozapentaenoična kislina in doksoheksaenoi­

in poveča njihovo gostoto na površini hepatocitov, posle­

čna kislina, lahko pomembno zmanjšamo vrednosti trigli­

dica je pospešeno odstranjevanje (očistek) LDL in drugih

ceridov. Zmanjšujejo jetrno sintezo in povečujejo obrat tri­

aterogenih lipoproteinov iz plazme. Kot najbolj napreden

gliceridov VLDL ter pospešijo katabolizem hilomikronov (s

pristop za zaviranje delovanja PCSK9 so se izkazala huma­

čimer se zmanjša predvsem postprandialna lipemija). Do­

na anti-PCSK9 monoklonska protitelesa, ki prek opisanega

dajanje teh preparatov je smiselno pri hudih oblikah hiper­

mehanizma povečujejo funkcijsko vzdržljivost receptorjev

trigliceridemije, še zlasti v primerih, ki so odporni na druge

za LDL in obseg recikliranja receptorjev za LDL ter posle­

vrste zdravljenja. Ob jemanju 4 g prečiščenega ribjega olja

dično znatno znižajo plazemsko koncentracijo holesterola

dnevno (ki vsebuje 85 odstotkov omega-3-maščobnih kislin)

LDL (slika 6.31).

je znašalo povprečno zmanjšanje koncentracije trigliceridov

Monoklonsko protitelo prepreči vezavo PCSK9 na LDL-R

LDL delec PCSK9 LDL-R

Endosom

Za r

azgr

LDL-R je recikliran

adn

jo

PCSK je Lizosom preusmerjena iz endoplazemskega retikuluma v Golgijev aparat,kjer vstopi v sekretorno pot

944

Golgi

Slika 6.31 Shematičen prikaz vloge PCSK9 v razgradnji re­ ceptorjev za LDL in mehanizma delovanja monoklonskih pro­ titeles, zaviralcev PCSK9

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI PRESNOVE

pri bolnikih s hudo hipertrigliceridemijo do 45 odstotkov.

mo vrednosti holesterola v območju 1,3 do 2,6 mmol/l. Ob

Istočasno so sicer ugotavljali do 20-odstotno zvišanje LDL,

tem je znižana vrednost LDL, vrednosti HDL pa so normal­

vrednost holesterola HDL pa se ni pomembno spreminjala.

ne. Heterozigoti so asimptomatski, homozigoti pa imajo za­ radi še nižjih vrednosti LDL malabsorpcijo maščob in lipi­

Kombinirano zdravljenje z uporabo več zdravil z različni­

dotopnih vitaminov, podobno kot pri abetalipoproteinemiji.

mi mehanizmi delovanja je indicirano zlasti pri hudih disli­ pidemijah, ko z monoterapijo in nefarmakološkimi ukrepi

Abetalipoproteinemija je redka, avtosomno recesivna ded­

ne dosežemo ciljnih vrednosti lipidov v krvi.

na bolezen, pri kateri je motnja posledica mutacije gena za

Za učinkovito znižanje vrednosti holesterola LDL so učin­

prenašalno beljakovino za trigliceride v mikrosomih (MTP,

kovite predvsem kombinacije statinov z zaviralci absorp­

microsomal triglyceride transfer protein). Pri homozigotih

cije holesterola ali zaviralci PCSK9. Kombinacija statina

so vrednosti holesterola manjše od 1,3 mmol/l in tako rekoč

in fibrata je uporabna zlasti v zdravljenju sočasnih viso­

ne vsebujejo VLDL, IDL, LDL in hilomikronov. Ker se ma­

kih vrednosti LDL in hipertrigliceridemije, treba pa se je ob

ščobe iz prehrane in vitamina A in E prenašajo iz črevesja

tem zavedati zlasti tveganja za pojav miopatije oz. mioziti­

v hilomikronih, ugotavljamo malabsorpcijo maščob in lipi­

sa (ki se pojavi pri 2 do 3 odstotkih tako zdravljenih bolni­

dotopnih vitaminov. Pomanjkanje vitamina E pri dojenčkih

kov). Za zdravljenje visokih vrednosti LDL in nizkega HDL

in v zgodnjem otroštvu lahko povzroči nev­rološke motnje.

lahko uporabimo kombinacije statinov in niacina ali pa ve­

Zadostno nadomeščanje vitaminov omogoča normalno in

zalcev žolčnih kislin in niacina.

zdravo življenje.

Afereza LDL in nekatere druge, redkeje uporabljane te­

Ekstremna zmanjšanja HDL. Zmerno znižanje vrednosti

rapevtske možnosti. Afereza LDL je postopek, s katerim iz

celokupnega holesterola lahko povzročijo tudi ekstremna

krvi odstranjujemo lipoproteine, ki vsebujejo apo-B. Je var­

zmanjšanja HDL. Ob tem gre običajno za posledice muta­

na in učinkovita terapevtska možnost ob zelo hudih obli­

cij v genu za apo-A-I in njegovega pomanjkanja v plazmi.

kah hiperlipidemije. Pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, heterozigotih za to bolezen, ki se sla­

Sistemske bolezni. Nizke vrednosti holesterola v plazmi

bo odzivajo na zdravljenje z dieto in zdravili, ali pa pri tistih,

so lahko tudi posledica številnih sistemskih bolezni. Sla­

ki ne prenašajo zdravil, je mogoče z aferezo znat­no zniža­

ba prehranjenost, pogosto posledica alkoholizma ali/in bo­

ti vrednosti holesterola LDL. S posameznim postopkom se

lezni prebavil, lahko povzroči znižanje celokupnega hole­

lahko pri homozigotni DH koncentracije LDL zmanjšajo za

sterola in holesterola LDL. Vrednosti holesterola se znižajo

okoli 75 odstotkov, HDL za 15 odstotkov, trigliceridov za 50

tudi ob hipertiroidizmu. Pri bolnikih z aidsom lahko izme­

odstotkov in Lp(a) za 70 odstotkov. Aferezo LDL uporablja­

rimo vrednosti holesterola pod 2 mmol/l. Hipoholesterole­

mo v 14- do 21-dnevnih razmikih. Kljub zelo učinkovitemu

mijo ugotovimo ob hudem poteku neoplazem, še posebno

aparaturnem zdravljenju ves čas nadaljujemo dieto in da­

tistih, ki prizadenejo hematopoetični sistem. Zaradi pove­

janje zdravil.

čanega katabolizma lipoproteinov lahko pride do zelo po­

Ob izčrpanju vseh drugih terapevtskih možnosti lahko so­

membnega znižanja LDL in HDL tudi pri drugih boleznih

časno ali v kombinaciji z aferezo LDL ob hudi refraktarni

s splenomegalijo, vključno z boleznimi kopičenja maščob

hiperholesterolemiji pomislimo tudi na transplantacijo je­

(kot sta npr. Gaucherova ali Niemann-Pickova bolezen).

ter, portokavalni obvod, plazmaferezo ali delno obvodno operacijo ileuma.

LITERATURA Gotto AM ml., Pownall HJ, ur. Manual of lipid disorders. Phila­ delphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. str. 1–482.

HIPOHOLESTEROLEMIJA

Ballantyne CM, ur. Clinical lipidology. A companion to Braunwald’s Heart Disease. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2014. str. 1–568.

Znižane vrednosti holesterola (pod 3,0 mmol/l) pri odraslih

Catapano AL, Graham IM, DeBacker G in sod. 2016 ESC/EAS guide­

so lahko posledica redkih podedovanih motenj ali pa se­

lines for the management of dyslipidaemias.  Eur Heart J 2016;37:

kundarna posledica določenih bolezni.

2999–3058. European Association of Preventive Cardiology HeartScore. Spletna

Hipobetalipoproteinemija. Mutacije v genu za apo-B-100,

stran http://www.heartscore.org.

ki jim sledi okvara sinteze ali pa nastajanje razcepljenih

Framingham Coronary Heart Disease Risk Score. Spletna stran

oblik proteina, so lahko vzrok hipobetalipoproteinemiji. Te

https://www.mdcalc.com/framingham-coronary-heart-disease-risk­

mutacije se dedujejo kodominantno, heterozigotom izmeri­

-score.

INTERNA MEDICINA

945

6 BOLEZNI PRESNOVE

946

INTERNA MEDICINA

7

Jadranka Ponikvar, Buturović,Jakob Jaka Gubenšek Jadranka Buturović

BOLEZNI SEČIL

ANAMNEZA IN PREGLED BOLNIKA Z LEDVIČNO BOLEZNIJO

družinah lahko pri več sorodnikih pojavi IgA nefropatija ali pa fokalna segmentna glomeruloskleroza. Zato je v sklopu družinske anamneze zelo pomembno vprašati, ali je bila pri katerem od bolnikovih krvnih sorodnikov odkrita led­

Številne ledvične bolezni dolgo časa potekajo skoraj brez

vična bolezen in katera bolezen. Posebno pomemben po­

simptomov in znakov, zaradi česar te bolezni pogosto pre­

datek je, ali je pri katerem od krvnih sorodnikov prišlo do

poznamo pozno. Ledvično bolezen večkrat odkrijemo na­

končne ledvične odpovedi.

ključno, ko na izvidih, pridobljenih zaradi drugih razlogov, ali na preiskavah, opravljenih na preventivnih pregledih,

ANAMNEZA PRETEKLIH BOLEZNI

ugotovimo povišan serumski kreatinin ali nepravilnosti pri

Anamneza pridruženih obolenj. Številne sistemske bolezni

preiskavah urina. Seveda se ne smemo zadovoljiti z inter­

lahko v svojem poteku okvarijo ledvice, najpogosteje arterij­

pretacijo, da je ledvične bolezni klinično nemogoče prepo­

ska hipertenzija in sladkorna bolezen. Obe bolezni okvarjata

znati. Marsikatera ledvična bolezen namreč povzroča simp­

žile, zato ni presenetljivo, da pogosto okvarita tudi ledvice,

tome in znake, ki so lahko diskretni, vendar jih ob dobro

ki so eden od najbolj prekrvljenih organov z veliko količino

opravljeni anamnezi in skrbnem kliničnem pregledu lahko

malih žil. Pri oceni morebitnega vpliva obeh bolezni na led­

prepoznamo. Tako bomo diagnozo postavili zgodaj v pote­

vice so pomembni podatki o trajanju in urejenosti bolezni

ku bolezni in ne šele v fazi napredovale ledvične bolezni.

ter morebitni okvari drugih organov. Posebnega pomena sta diabetična in hipertenzijska retinopatija, saj gre za prizade­ tost žil enake velikosti, kot je značilno za prizadetost žil pri

ANAMNEZA

diabetični nefropatiji ali hipertenzijski nefrosklerozi. Bolez­ ni ledvic so pogostejše pri bolnikih s srčno-žilnimi obolenji,

Pri anamnezi so poleg podatkov o trenutnih simptomih

zato je pomembno pridobiti podatke o do sedaj ugotovlje­

zelo pomembni tudi podatki o družinski in poklicni obre­

ni srčni bolezni, prebolelem miokardnem infarktu ali cere­

menjenosti, podatki o ugotovljenih nenormalnostih v pre­

brovaskularnem inzultu ter ugotovljeni periferni arterijski

teklosti in podatki o morebitni prisotnosti sistemskih bo­

bolezni. Ledvice so pogosto prizadete pri sistemskih avto­

lezni, ki lahko prizadenejo tudi ledvice. V nadaljevanju

imunskih boleznih, predvsem pri sistemskem lupusu erite­

bomo našteli najpomembnejše podatke, po katerih sprašu­

matozusu, sistemskih vaskulitisih, sistemski sklerozi, Sjö­

jemo v sklopu posameznih delov anamneze.

grenovem sindromu, sarkoidozi in kronični vnetni črevesni bolezni ter pri nekaterih hematoloških obolenjih, kot so di­

DRUŽINSKA ANAMNEZA

seminirani plazmocitom, kronična limfatična levkemija in

Številne ledvične bolezni se lahko prenašajo s staršev na

limfomi. Okvara ledvic je lahko tudi posledica drugih bole­

otroke zaradi že znanih ali pa zaenkrat še nepoznanih ge­

zni sečil, predvsem kadar te povzročajo obstrukcijo v toku

netskih mutacij. Tipične ledvične bolezni, ki se dedujejo in

urina in hidronefroze, kot na primer bolezni prostate in me­

katerih mutacije poznamo, so avtosomno dominantna ali

hurja ter sečni kamni. Motnje v toku urina pogosto povzroča­

recesivna policistična bolezen ledvic, Alportov sindrom in

jo ponavljajoče okužbe sečil, ki lahko privedejo do kronične

Fabryjeva bolezen. Med glomerulonefritisi se v določenih

ledvične bolezni zaradi nastanka kroničnega pielonefritisa.

INTERNA MEDICINA

947

7 BOLEZNI SEČIL Dosedanja anamneza ledvične bolezni. Pri presoji etio­

no. Večinoma bolniki stežka ocenijo točno dnevno količino

logije ledvične bolezni in presoji tveganja za neugoden

urina, zato je zelo pomemben pokazatelj morebitne poliu­

nadaljnji potek bolezni so pomembni podatki o doseda­

rije redno nočno odvajanje urina, kar imenujemo nikturija.

njem poteku, predvsem o predhodnih določitvah serum­

Nikturija je lahko eden prvih pokazateljev ledvične bole­

skega kreatinina in preiskavah urina. Tovrstne informa­

zni. Ob prvem pregledu pri nefrologu bolniki pogosto poro­

cije največkrat pridobimo iz bolnikovega zdravstvenega

čajo o nikturiji, ki je prisotna že več let pred prvim pregle­

kartona pri osebnem zdravniku, iz morebitnih pregledov

dom. Pri ledvičnih boleznih nastane kot posledica okvare

v sklopu medicine dela ter iz predhodnih hospitalizacij.

tubulov, zaradi katere pride do motene koncentracijske

Če je pri bolniku že ugotovljena diagnoza ledvične bole­

sposobnosti ledvic. Nikturija je prisotna tudi pri drugih bo­

zni, jo je seveda pomembno navesti, pa tudi čas postavi­

leznih, ki povzročajo poliurijo (npr. diabetes insipidus, ne­

tve diagnoze ter morebitna zdravljenja, ki jih je bolnik že

urejena sladkorna bolezen, kronična hiperkalciemija), pri

prejel.

srčnem popuščanju in pri boleznih, ki povzročajo obstruk­ cijo v toku urina, npr. pri hipertrofiji prostate. Prav v tem

SEDANJA ANAMNEZA

primeru bolniki praviloma poročajo tudi o oslabljenem cur­

Spremembe v izgledu urina. V normalnih pogojih je urin

ku urina in oteženem začetku mikcije, pri napredovali bo­

bister, po barvi pa različnih odtenkov rumene barve – od

lezni pa tudi o občutku nepopolnega izpraznjenja mehur­

temno rumene, kadar je urin zelo koncentriran, do povsem

ja in inkontinenci.

prozorne, kadar je zelo razredčen. Moten urin je lahko posledica okužbe sečil, pri katerih je

Otekanje se pojavi samo pri nekaterih ledvičnih boleznih.

motnost posledica velike količine levkocitov in bakterij v

Najbolj značilno je za nefrotski sindrom in akutni nefritič­

urinu. Motnost se lahko pojavi tudi pri kontaminaciji uri­

ni sindrom, pojavlja se tudi v napredovali fazi kronične

na z izločki spolovil.

ledvične bolezni in v nekaterih primerih akutne ledvične

Penjenje urina pomeni nastanek večje količine pene na

okvare. Pomemben je podatek o nedavnem porastu telesne

površini urina po uriniranju in kaže na veliko količino be­

teže, na podlagi katerega lahko sklepamo o stopnji hiper­

ljakovin v urinu.

volemije oz. količini presežne vode. Vselej poskušamo pri­

Makrohematurija, pri kateri je urin rdeče ali rjave bar­

dobiti tudi podatek o hitrosti nastanka edemov oz. o tre­

ve, ima velik klinični pomen. Rdeče obarvan urin je več­

nutku, ko je bolnik prvič opazil otekanje, iz česar lahko

krat posledica krvavitve iz mehurja (npr. pri raku mehurja

ocenimo čas nastanka bolezni, predvsem pri nefrotskem

ali akutnem cistitisu) ali iz sečevodov (npr. pri sečnih ka­

sindromu in akutnem nefritičnem sindromu.

mnih), posebno če so v urinu prisotni tudi koaguli. Rdeč urin se pojavi lahko tudi pri ledvičnih boleznih. Rjav urin

Bolečina in simptomi pri okužbi sečil. Tipični simptomi

je značilen za makrohematurijo v sklopu glomerulonefriti­

cistitisa so:

sov. Tipično pride do tovrstnega zapleta po preboleli okuž­

• dizurija – pekoč občutek v sečnici med odvajanjem urina,

bi predvsem respiratornega trakta, zato v sklopu sedanje

• polakisurija – pogosto odvajanje majhnih količin urina,

anamneze bolnike sprašujemo tudi po nedavno prebolelih

• tiščoče ali pekoče bolečine v področju mehurja (supra­

okužbah. Rjav urin se lahko pojavi tudi pri masivni hemo­

pubično).

globinuriji ali mioglobinuriji, ki sta posledici masivne he­

Dizurija se pojavlja tudi pri uretritisu, vendar običajno ni

molize in rabdomiolize.

tako izrazita in povezana s polakisurijo. Pri akutnem pielonefritisu imajo bolniki običajno tudi led­

Spremembe v načinu odvajanja urina. Zdravi odrasli lju­

veno bolečino v predelu prizadete ledvice. Bolečina je zna­

dje odvajajo urin povprečno 3- do 5-krat dnevno, količinsko

čilno topa oziroma tiščoča in vztrajna. Napad ledvičnih

pa 400 do 2500 ml na dan.

kamnov oz. renalna kolika se kaže s količino bolečino, ki

Oligurija in anurija. Odvajanje 100 do 400 ml urina dnev­

postopno narašča in pada ter je običajno za bolnika nezno­

no imenujemo oligurija, odvajanje manj kot 100 ml dnevno

sna. Mnogi bolniki z ledvičnimi kamni imajo tudi manj iz­

pa anurija. Zmanjšano odvajanje urina se pojavi zelo redko

razite, občasne zbadajoče bolečine v ledvenem predelu.

pri boleznih ledvičnega parenhima; značilno je za akutni nefritični sindrom. Bistveno pogosteje opažamo oligurijo

Uremični simptomi. Ko ledvična bolezen napreduje do

ali anurijo pri akutnih ledvičnih okvarah, predvsem zara­

končne ledvične odpovedi, se postopoma začnejo pojavlja­

di prerenalnih vzrokov, npr. zaradi hipovolemije, sepse ali

ti simptomi uremije. Nekoliko pogosteje se pojavljajo pri

poslabšanja srčnega popuščanja.

postopnem napredovanju kronične ledvične bolezni kot

Poliurija pomeni odvajanje več kot 2,5–3,0 litra urina dnev­

pri akutni ledvični okvari. Največkrat jih srečamo pri bol­

948

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI SEČIL

nikih, ki niso vedeli, da imajo kronično ledvično bolezen in pridejo prvič v stik z nefrologom šele ob končni odpove­ di. Uremija je posledica uremičnih toksinov, ki so prisotni v

vične odpovedi, • režim dializnega zdravljenja, dializni pristop in predvi­

dena suha teža (teža bolnika v stanju normovolemije),

povišani koncentraciji pri končni odpovedi. Po začetku dia­

• količina dnevne diureze,

liznega zdravljenja simptomi tipično izzvenijo, lahko pa se

• morebitni zapleti dializnega zdravljenja oz. končne ledvič­

pojavijo tudi pri dializnih bolnikih, kadar dializno zdravlje­

ne odpovedi (npr. renalna anemija, mineralno-kostna bo­

nje ni zadovoljivo. Toksini imajo negativne vplive na različ­

lezen ledvičnih bolnikov, okužbe, srčno-žilna obolenja).

ne organske sisteme, zato je klinična slika lahko zelo pestra ter prizadetost posameznih organskih sistemov navajamo

ANAMNEZA PRI BOLNIKIH PO TRANSPLANTACIJI LEDVICE

približno po pogostosti od najpogostejših do najredkejših:

Pri bolnikih po transplantaciji ledvice je treba pridobiti sle­

• utrujenost,

deče podatke:

• inapetenca, slabost, siljenje na bruhanje, kovinski obču­

• osnovna ledvična bolezen, ki je privedla do končne led­

in se razlikuje od bolnika do bolnika. Uremične simptome

tek v ustih, • nespečnost, • uremična srbečica, • uremični gastritis, • trombocitna disfunkcija z nagnjenostjo h krvavitvi (npr.

epistaksa), • uremični perikarditis, • uremična encefalopatija, • uremična nevropatija (perifernega ali avtonomnega živ­

čevja),

vične odpovedi, • datum in vrsta transplantacije ledvice (presaditev ledvi­

ce umrlega ali živega darovalca), • morebitni zapleti po transplantaciji, predvsem: • zavrnitve in kakšno zdravljenje je bilo uporabljeno, • okužbe, • srčno-žilni zapleti, • morebitni nedavni pomembni simptomi, predvsem: • simptomi, povezani z delovanjem presadka (npr. koli­

čina diureze, otekanje, povišanje krvnega tlaka),

• uremični pnevmonitis, pankreatitis, enterokolitis itn.

• simptomi morebitnih okužb (npr. povišana telesna

Simptomi drugih organskih sistemov. Poleg simpto­

• simptomi srčno-žilnih zapletov (npr. stenokardija, dis­

temperatura, dizurija, kašelj), mov ledvične bolezni moramo v okviru sedanje anamne­

pneja ob naporu, intermitentna klavdikacija).

ze bolnika vprašati in zapisati še osnovne simptome, ve­ zane na druge organske sisteme (npr. srčno-žilni sistem,

SOCIALNA ANAMNEZA IN RAZVADE

respiratorni trakt, gastrointestinalni trakt). Pomembno

Nekatere ledvične bolezni so lahko posledica izpostavlje­

je siste­matsko preveriti morebitno prisotnost simptomov

nosti toksičnim substancam (npr. težkim kovinam, aristo­

sistem­skih avtoimunskih bolezni, kot so npr. utrujenost,

lohični kislini), zato je treba pridobiti tudi podatke tako o

nepojasnjeno povišana telesna temperatura, sklepne bo­

trenutnem kot tudi o preteklem delovnem in bivalnem oko­

lečine in otekline, jutranja okorelost, mialgije, kožni izpu­

lju bolnika. Zaradi velikega bremena, kakršno je kronična

ščaji, razjede v ustih ali na spolovilu, suhost ustne slu­

ledvična bolezen za bolnika, je dobro presoditi tudi, v kak­

znice ali oči, vnetja oči, Raynaudov fenomen, težave pri

šnih socialnih razmerah živi bolnik in kakšno pomoč lah­

požiranju, kronični kašelj, kronični sinuzitisi, anamne­

ko pričakuje npr. od družine. Kajenje je dejavnik tveganja

za ponavljajočih se spontanih splavov idr. (glej poglavje o

za kronično ledvično bolezen, zloraba alkohola in drugih

revmatskih boleznih). V sklopu iskanja morebitnih hema­

drog pa lahko povzroči elektrolitne motnje.

toloških obolenj, ki prizadenejo tudi ledvice, sprašujemo predvsem po bolečinah v kosteh, npr. v ledveni hrbteni­

ANAMNEZA JEMANJA ZDRAVIL IN ALERGIJA

ci (diseminiran plazmocitom), ali po tipičnih simptomih

Zelo pomembno je pridobiti natančne podatke o zdravilih,

za limfome: nepojasnjeno povišana telesna temperatura,

ki jih bolnik trajno jemlje; pomembno je povprašati tudi po

nočno znojenje in hujšanje. Pri ženskah so pomembni tu­

občasnem jemanju drugih zdravil, predvsem analgetikov.

di ginekološka anamneza in morebitni zapleti v doseda­

Nesteroidni antirevmatiki so namreč pogost razlog akutne

njih nosečnostih.

ledvične okvare ali pa vzrok za nastanek nekaterih paren­ himskih ledvičnih obolenj, predvsem nefrotskega sindro­

ANAMNEZA PRI BOLNIKIH, ZDRAVLJENIH Z DIALIZO

ma in akutnega intersticijskega nefritisa. Akutno in kronič­

Pri bolnikih, ki so zdravljeni z dializo (hemodializo ali peri­

no ledvično okvaro lahko povzročijo tudi nekatera zelišča

tonealno dializo), je pomembno pridobiti sledeče podatke:

in gobe. Nujno je pridobiti podatek o morebitni alergiji,

• osnovna ledvična bolezen, ki je privedla do končne led­

predvsem za zdravila.

INTERNA MEDICINA

949

7 BOLEZNI SEČIL ne ascitesa. Tako povečane ledvice bomo tudi zatipali. Zna­

KLINIČNI PREGLED

čilna je grčasta površina ledvic, ki je posledica številnih cist. Normalno velikih ledvic pa s palpacijo praviloma ni

Povišani krvni tlak. Arterijska hipertenzija je zelo pogost

mogoče otipati. Izjemoma lahko zatipamo zelo velik tumor

spremljevalec kronične ledvične bolezni. Povišan krvni

ledvice. Ob hudem zastoju urina v mehurju lahko zatipamo

tlak je eden od značilnih kliničnih znakov pri bolnikih z

povečan mehur kot rezistenco, ki izhaja iz male medeni­

akutnim nefritičnim sindromom, s sindromom hitro napre­

ce in sega suprapubično. Pri avskultaciji trebuha ocenjuje­

dujočega glomerulonefritisa ter kroničnim glomerulonefri­

mo morebitni šum stenoze renalne arterije. S stetoskopom

tisom. Osemdeset do sto odstotkov bolnikov z napredovalo

poslušamo 1–2 cm nad popkom in približno 2 cm lateral­

kronično ledvično boleznijo ima povišan krvni tlak. Povi­

no od mediane linije. Pri približno polovici bolnikov s po­

šanje krvnega tlaka je lahko prvi znak neprepoznane kro­

membno stenozo renalne arterije bomo na tem mestu sliša­

nične ledvične bolezni ali nas opozori na napredovanje že

li sistolni šum. Slišen sistolni šum na tem mestu ne pomeni

znane ledvične bolezni. Pojav arterijske hipertenzije pri

zanesljivo pomembne stenoze renalne arterije, saj lahko

mlajših od 20 in starejših od 50 let ali z zdravili težko obvla­

slišimo tudi prenesen šum, na primer šum aortne stenoze.

dljiva arterijska hipertenzija je lahko znak stenoze renalne

V sklopu kliničnega pregleda nativne ledvice izvajamo tudi

arterije (renovaskularna hipertenzija). Parenhimska led­

ledveni poklep (poklep z ulnarnim predelom dlani na me­

vična bolezen, predvsem nekateri glomerulonefritisi (npr.

stu ledvice v predelu ledvičnega kota), ki je pri akutnem

IgA-nefropatija), in renovaskularna hipertenzija sta lahko

pie­lonefritisu praviloma boleč.

v ozadju maligne arterijske hipertenzije. Klinični pregled transplantirane ledvice. Transplantirana Volumski status. Pri bolnikih z ledvično boleznijo ali okva­

ledvica se praviloma nahaja v levi ali desni iliakalni loži.

ro je ob kliničnem pregledu vselej treba opredeliti morebi­

Lokacijo ledvice bomo prepoznali že po brazgotini poope­

tno prisotnost hipervolemije ali hipovolemije.

racijske rane. Pod brazgotino praviloma zatipamo presaje­

Hipervolemija. Kadar je blažje stopnje, ugotavljamo pred­

no ledvico. Ocenjujemo palpatorno bolečnost in elastičnost

vsem simetrične vtisljive edeme spodnjih okončin, ki pravi­

presajene ledvice. Palpatorna bolečnost in neelastičnost

loma ne izginejo čez noč. Ker se otekline zaradi gravitacijskih

ledvice sta lahko pokazatelja hude zavrnitve, ki pa sta v

sil pojavljajo na mestih, ki so najnižja, je pri nepokretnih bol­

praksi redkokdaj prisotna. Sistolni šum v področju presa­

nikih razporeditev edemov drugačna – predvsem v sakral­

jene ledvice lahko kaže na stenozo renalne arterije presa­

nem predelu in na zadnjem delu stegen in goleni. Pri nefrot­

jene ledvice.

skem sindromu se lahko pojavi tudi otekanje okoli oči, a ne zmeraj. V sklopu ocene hipervolemije opravimo tudi avskul­

Klinični pregled dializnega pristopa. Bolniki, ki se zdra­

tacijo pljuč (prisotnost inspiratornih pokov ob zastoju teko­

vijo s peritonealno dializo, imajo v trebušno votlino vstav­

čine v pljučih) in oceno polnjenosti vratnih ven. Pri izraziti

ljen peritonealni kateter; bolniki, ki se zdravijo s hemodia­

hipervolemiji, ki jo imenujemo tudi anasarka, se poleg ote­

lizo, pa imajo bodisi dializni kateter bodisi arteriovensko

kanja okončin lahko pojavijo tudi ascites, plevralni izlivi in

(a.-v.) fistulo. Pri peritonealnih in dializnih katetrih ob kli­

otekanje trebušne stene, redkeje perikardni izliv.

ničnem pregledu ocenjujemo predvsem izstopišče katetra,

Hipovolemija je pogost razlog za akutno ledvično okvaro.

na katerem lahko pride do okužbe. Pri arteriovenski fistu­

Pri blažji stopnji hipovolemije lahko opazimo suho ustno

li ocenjujemo delovanje fistule z avskultacijo in palpacijo.

sluznico. Pri bolnikih, ki dihajo skozi usta, bo sluznica je­

Pri avskultaciji slišimo šum, ki je pri dobro delujoči fistu­

zika suha, v primeru sočasne hipovolemije pa bo suha tu­

li neprekinjen, sistolo-diastoličen in nizkofrekvenčen. Pri

di sluznica pod jezikom. Pri bolj izraziti hipovolemiji bomo

palpaciji čutimo brnenje, ki ga povzroča visok pretok kr­

lahko opazili zmanjšan turgor kože, suhost pazduh, vdrtost

vi skozi fistulo. Z inspekcijo ocenjujemo razvitost fistule ter

oči, prazne vratne vene, tahikardijo, ortostatsko hipotenzi­

morebitne zaplete (npr. anevrizmatske razširitve, vnetja,

jo in spremenjen kognitivni status. Pri najhujših stopnjah

stanjšanje kožnega pokrova). S posebnimi testi lahko kli­

hipovolemije pride do šokovnega stanja s hipotenzijo, izra­

nično ocenimo tudi prisotnost stenoze na fistuli, bodisi na

zitejšo motnjo zavesti ter hladno periferijo.

odvodni veni bodisi perianastomotično.

Klinični pregled nativne ledvice. Z inspekcijo opazimo le

Znaki uremije. Pri kliničnem pregledu uremičnih bolnikov

izrazito povečane ledvice, kakršne so lahko pri bolnikih z

lahko opazimo:

avtosomno dominantno policistično boleznijo ledvic, pri

• uremični zadah,

katerih izgled trebuha spominja na prisotnost večje količi­

• spremenjeno barvo kože, ki je lahko sivkasto-rumenka­

950

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI SEČIL

sto obarvana, ali pa bledico kože in vidnih sluznic zaradi

rulno filtracijo v določeni časovni enoti. Količino snovi v

renalne anemije,

urinu pa pridobimo z zmnožkom koncentracije te snovi v

• kožne razpraskanine zaradi uremične srbečice,

urinu (Kurin) z volumnom urina (Vurin) v enaki časovni eno­

• pri uremičnem perikarditisu slišimo perikardno trenje,

ti. Tako dobimo enostavno enačbo za določanje glomerul­

pri večjem perikardnem izlivu pa so lahko prisotni tudi

ne filtracije (GF):

znaki tamponade, • za uremično encefalopatijo sta značilna tremor rok (aste­

riksis). Znaki drugih organskih sistemov. Posebno smo pozorni

Kplazma x GF = Kurin x Vurin Kurin x Vurin GF = ―― ――――― Kplazma

na znake morebitnih srčno-žilnih bolezni in na znake sis­ temskih avtoimunskih bolezni, kot so kožne spremembe

Desni del enačbe imenujemo tudi očistek določene snovi.

(metuljast eritem lic, purpura, nekroze, livedo retikularis

Inulin je edina snov, ki popolnoma izpolnjuje vse potrebne

idr.), ulkuse na vidnih sluznicah, artritis itn. (glej poglavji

pogoje za določanje glomerulne filtracije (prosto filtriranje,

o boleznih obtočil in revmatskih boleznih). Glede na simp­

odsotnost tubulne reabsorbcije in sekrecije). Očistek inu­

tome, ki jih navaja bolnik, je lahko potreben tudi pregled

lina je torej enak glomerulni filtraciji. Z določanjem očist­

spolovila ali digitalni rektalni pregled prostate.

ka inulina izmerimo celokupno glomerulno filtracijo obeh ledvic, ki predstavlja seštevek glomerulne filtracije posa­

LABORATORIJSKE, SLIKOVNE IN FUNKCIJSKE PREISKAVE

meznih delujočih nefronov.

Aferentna arteriola

Eferentna arteriola

Tok krvi

OCENJEVANJE LEDVIČNEGA DELOVANJA V ledvicah se odvijajo številni procesi: glomerulna filtraci­ ja, tubulna reabsorpcija in sekrecija, koncentriranje in raz­

Glomerul

redčevanje urina, odstranjevanje kislin z urinom ter nasta­ janje in razgradnja hormonov, kot so renin, angiotenzin II, prostaglandini, bradikinin, eritropoetin in 1,25-dihidroksi vitamin D3. Če želimo razumeti načine, s katerimi ocenju­ jemo ledvično delovanje, moramo sprva razumeti osnove ledvične fiziologije. Osnovne fiziološke enote ledvičnega tkiva so nefroni, ki jih sestavljajo glomeruli s pripadajočimi tubuli in žiljem (slika 7.1). V glomerulu se odvija glomerulna filtracija (GF), med

Glomerulna filtracija Tubulna reabsorpcija

Peritubulne kapilare

Tubulna sekrecija

katero se določen del plazme izloči iz glomerulnih kapilar v Bowmanov prostor. To tekočino imenujemo ultrafiltrat. Ul­

Ledvična vena

trafiltrat nato potuje skozi ledvične tubule in se na koncu izloči v ledvični meh. Med potovanjem po tubulu se odvi­ jajo procesi tubulne reabsorpcije in sekrecije, ki v največji meri določajo končno sestavo urina. Za oceno ledvičnega delovanja največkrat uporabljamo do­

Seč Slika 7.1 Shematski prikaz nefrona, njegovih osnovnih struktur ter fizioloških procesov

ločitev glomerulne filtracije. Idealna snov za določanje glo­ merulne filtracije se neovirano filtrira v procesu glomerul­

V patoloških stanjih pride do prehodne ali trajne odpove­

ne filtracije, obenem pa se med prehodom skozi tubule ne

di delovanja določenega števila nefronov, posledično se tu­

reabsorbira ali secernira. To pomeni, da je količina snovi,

di zmanjša celokupna glomerulna filtracija. Glomerulna

ki pride s filtracijo v Bowmanov prostor, povsem enaka, kot

filtracija zato predstavlja neke vrste oceno količine delu­

je količina te snovi v izločenem urinu (slika 7.2). Količino

jočih nefronov, vendar to ne drži povsem. V začetni fazi

snovi, ki se filtrira v določeni časovni enoti, definiramo kot

ledvične bolezni pride sočasno z odpovedovanjem nefro­

zmnožek koncentracije te snovi v plazmi (Kplazma) z glome­

nov do hiperfiltracije v preostalih delujočih nefronih, s tem

INTERNA MEDICINA

951

7 BOLEZNI SEČIL pa ­ostane celokupna glomerulna filtracija nespremenje­

di ledvična bolezen zelo verjetno stabilna.

na. Ker je hiperfiltracijski odziv omejen, pride z napredo­

V zadnjem času je vse bolj jasno, da določanje glomerulne

vanjem ledvične bolezni in vse večjim propadanjem nefro­

filtracije ni pomembno samo za obravnavo ledvičnih bolez­

nov sčasoma do upadanja celokupne glomerulne filtracije.

ni, temveč je uporabno tudi v drugih kliničnih situacijah.

Z določanjem celokupne glomerulne filtracije torej ni mo­

Znižana glomerulna filtracija je na primer znan in pomem­

goče zaznati povsem začetnih oblik nekaterih ledvičnih bo­

ben dejavnik tveganja za srčno-žilne zaplete, zato moramo

lezni. Po drugi strani pa nekatere ledvične bolezni v začetni

take bolnike še bolj intenzivno obravnavati, kot bi jih le na

fazi, še pred propadanjem nefronov, povzročijo hiperfiltra­

podlagi prisotnosti drugih, tradicionalnih dejavnikov tve­

cijo v glomerulih in s tem povečanje celokupne glomerulne

ganja za srčno-žilne zaplete (npr. arterijska hipertenzija,

filtracije. To velja predvsem za diabetično ledvično bolezen

sladkorna bolezen, kajenje, …).

in bolezni z veliko proteinurijo ali s sliko nefrotskega sin­

Mnoga zdravila se izločajo skozi ledvice, zato moramo nji­

droma. Povišana glomerulna filtracija v teh primerih torej

hove odmerke prilagajati stopnji glomerulne filtracije, sicer

ne pomeni neobičajno dobrega delovanja ledvic, temveč je

lahko nastanejo hudi stranski učinki zaradi predoziranja.

odraz bolezenskega procesa.

Zmanjšana glomerulna filtracija je tudi dejavnik tvega­ nja za nastanek akutne ledvične okvare ob zdravljenju ali dia­gnostičnih preiskavah z nefrotoksičnimi substancami (npr. kontrastne radiološke preiskave), zaradi česar mora­

Tok krvi

mo v takih situacijah skrbno premisliti o indikaciji za upo­ rabo nefrotoksičnega sredstva oziroma izpeljati ukrepe za zmanjšanje možnosti akutne ledvične okvare. Različne kli­ nične situacije pri katerih je pomembno, da določimo stop­ njo glomerulne filtracije, so opisane v tabeli 7.1.

METODE ZA DOLOČITEV GLOMERULNE FILTRACIJE

Kplazmi x GF

Očistek inulina je zlati standard za merjenje glomerulne fil­

Ni tubulne reabsorpcije

Peritubulne kapilare

tracije. Inulin je fruktozni polimer velikosti 5200 Da, ki ga normalno ni v telesu. Za določanje očistka inulina je po­ trebno vzdrževanje konstantne plazemske koncentracije s kontinuirano infuzijo, zaradi natančnega zbiranja urina

Ni tubulne sekrecije

pa je potrebna kateterizacija sečnega mehurja. Očistek na­ to določimo s pogostimi meritvami koncentracije inulina v

Ledvična vena Kseču x Vseča Slika 7.2 Princip določanja glomerulne filtracije s snovmi, ki se v glomerulu prosto filtrirajo in se v tubulih ne reab­sor­ birajo in ne secernirajo

Pri snoveh, ki ustrezajo tem pogojem, je količina snovi, ki se filtrira v Bowmanov prostor (Kplazmi x GF) enaka količini snovi, ki je prisotna v seču (Kseču x Vseča). Legenda: Kplazmi – koncentracija snovi v plazmi, Kseču – kon­cen­tracija snovi v seču, Vseča – volumen seča v določeni časovni enoti, GF – glomerulna filtracija v določeni časovni enoti.

urinu in plazmi ter z meritvami količine (volumna) urina. Pravilna izvedba postopka je zahtevna, zato se v praksi ne uporablja. Za določanje glomerulne filtracije se uporabljajo tudi dru­ ge snovi, kot so ioheksol, iotalamat, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, ki pa so vse po vrsti neidealne, saj prihaja bodisi do tubul­ ne sekrecije ali reabsorbcije omenjenih snovi. Očistek teh snovi torej ni povsem enak glomerulni filtraciji. Pri upora­ bi 51Cr-EDTA in

Tc-DTPA določamo GF z nuklearno-me­

99m

dicinskimi tehnikami. Postopek je relativno preprost, ven­ dar vključuje odmerek radioaktivnega sevanja, ki pa je zelo majhen.

Kljub omenjenim zadržkom pa določanje glomerulne filtra­ cije še vedno predstavlja enega najboljših načinov za odkri­

Očistek kreatinina in ocenjevanje stopnje glomerulne fil-

vanje in spremljanje ledvičnih bolezni. Če se glomerulna

tracije z meritvijo serumskega kreatinina

filtracija zmanjša, moramo iskati in zdraviti bodisi akutno

Očistek kreatinina. V rutinski praksi najpogosteje določa­

ledvično okvaro (ALO) ali kronično ledvično bolezen (KLB),

mo glomerulno filtracijo z določitvijo serumske koncentra­

odvisno od hitrosti upadanja glomerulne filtracije. Če se

cije kreatinina in merjenjem očistka kreatinina. Kreatinin

glomerulna filtracija poveča, to pomeni, da se ledvično de­

nastaja v telesu iz kreatina kot končni presnovek pri raz­

lovanje izboljšuje, če je glomerulna filtracija stabilna, je tu­

gradnji mišic. Njegovo nastajanje je sorazmerno mišični

952

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI SEČIL

Tabela 7.1

Klinične okoliščine, v katerih je pomembno določati glomerulno filtracijo

Klinični pomen

Trenutna vrednost GF

Spreminjanje GF

Diagnoza

Potrditev KLB Ocena darovalca ledvice

Potrditev ALO Ugotovitev napredovanja KLB

Prognoza

Tveganje za zaplete KLB Tveganje za SŽ zaplete Tveganje za smrt * Tveganje za ALO ob nefrotoksičnih diagnostičnih preiskavah

Tveganje za ledvično odpoved

Zdravljenje

Ugotavljanje primernega odmerka za zdravila, ki se izločajo skozi ledvice Odločitev o napotitvi k nefrologu Odločitev o konstrukciji žilnega pristopa za HD Odločitev o začetku dializnega zdravljenja Odločitev o uvrstitvi na čakalno listo za presaditev ledvice

Spremljanje nefrotoksičnosti zdravil

Legenda: GF – glomerulna filtracija, KLB – kronična ledvična bolezen, ALO – akutna ledvična okvara, SŽ – srčno-žilni, HD – hemodializa. * Zmanjšana glomerulna filtracija je znan dejavnik tveganja za smrt pri številnih kliničnih stanjih, npr. po srčni operaciji, po miokardnem infarktu, pri sepsi in drugih stanjih.

masi in konstantno. S pomočjo koncentracije kreatinina v

zbran. V stabilnem stanju je nastajanje kreatinina kon­

serumu in urinu in dnevne (24-urne) količine izločenega

stantno in odvisno le od količine mišične mase, ki jo lah­

urina lahko izračunamo očistek kreatinina:

ko približno ocenimo s celokupno telesno težo. Če je led­

Koncentracija kreatinina v 24-urnem urinu (µmol/l) x Količina urina (ml) Okreatinina (ml/min) = _________________________________________________ Koncentracija kreatinina v plazmi (µmol/l) x 1440 (min)

vično delovanje stabilno, se bo z urinom izločila povsem enaka količina kreatinina kot je v določenem času tudi na­ stala, s čemer ledvice ohranjajo konstantno serumsko kon­ centracijo kreatinina. Količina kreatinina v ustrezno zbra­

Količina urina je izražena v časovni enoti (1440 minut ali

nem urinu bo torej enaka hitrosti nastajanja kreatinina, ki

24 ur). Izračunani očistek preračunamo na 1,73 m telesne

znaša pri moških 20 do 25 mg/kg telesne teže/dan (177 do

površine:

221 µmol/kg telesne teže/dan) in pri ženskah 15 do 20 mg/

2

kg telesne teže/dan (133 do 177 µmol/kg telesne teže/dan). Površina (m2) = Teža (kg)0,54 x Višina (cm)0,40 x 0,02

Seveda lahko na ta način ocenjujemo primernost zbrane­ ga urina le pod pogojem, da je ledvično delovanje stabilno.

Normalne vrednosti so pri moških 120 ± 25 ml/min/1,73 m2

Če bomo namreč zbirali 24-urni urin v trenutku, ko se led­

površine, pri ženskah 95 ± 20 ml/min/1,73 m površine.

vično delovanje poslabšuje, bomo v urinu zabeležili manj­

Pri interpretaciji očistka kreatinina se moramo zavedati ne­

šo količino kreatinina, kot je dejansko nastala v določeni

katerih pomanjkljivosti te metode. Kreatinin se sicer v glo­

časovni enoti. Zato ob poslabševanju ledvičnega delovanja

merulih prosto filtrira in se ne reabsorbira v tubulih, že pri

narašča serumska koncentracija kreatinina. Obratno bomo

normalnem ledvičnem delovanju pa se v manjši meri izloča

pri izboljševanju ledvičnega delovanja ugotovili v urinu ve­

tudi s tubulno sekrecijo. Očistek kreatinina je torej že v nor­

čjo količino kreatinina, kot je dejansko nastala v določeni

malnih pogojih nekoliko višji od glomerulne filtracije. Pri

časovni enoti. Zaradi teh razlogov lahko z očistkom krea­

napredovali ledvični bolezni se z zmanjševanjem glomerul­

tinina ocenimo glomerulno filtracijo samo pri bolnikih s

ne filtracije vse bolj povečuje tubulna sekrecija kreatinina.

stabilnim ledvičnim delovanjem. Pri akutni ledvični okvari

Pri nižjih vrednostih glomerulne filtracije torej očistek kre­

določanje očistka kreatinina ne odraža dejanske glomerul­

atinina vse bolj in bolj precenjuje njeno dejansko vrednost.

ne filtracije (slika 7.3).

2

Dodaten problem pri interpretaciji očistka kreatinina je zbi­ ranje 24-urnega urina. Lahko se zgodi, da je zbranega manj

Serumska koncentracija kreatinina. Zaradi težav poveza­

urina, kot se ga je dejansko izločilo v 24 urah. V tem pri­

nih z zbiranjem 24-urnega urina in določanjem očistka

meru bo količina kreatinina v takem vzorcu manjša, kot

kreatinina­je v praksi najpogostejši način ocenjevanja glo­

bi bila v pravilno zbranem vzorcu. Posledično bo izmerjen

merulne filtracije določanje in interpretacija serumske­ga

očistek kreatinina nižji, kot je dejansko. Ker so podobne na­

kreatinina. Tudi tovrsten pristop ima določene omejitve in

pake v praksi pogoste, moramo obvezno ob vsakem dolo­

pasti. Iz enačbe za očistek kreatinina lahko vidimo, da sta

čanju očistka kreatinina tudi oceniti, ali je bil urin pravilno

očistek kreatinina oziroma glomerulna filtracija in kreatinin

INTERNA MEDICINA

953

v serumski koncentraciji kreatinina. Nasprotno pa pri niž­ jih vrednostih glomerulne filtracije tudi manjša spremem­ ba v glomerulni filtraciji povzroči precejšnje spremembe v serumski koncentraciji kreatinina. Povedano drugače: pri

50

nizkih serumskih koncentracijah kreatinina je le ta relativ­ no slab pokazatelj dejanske glomerulne filtracije, pri viso­

0

2

kih koncentracijah pa relativno dober pokazatelj dejanske 0

1

4

glomerulne filtracije. Zato je pri bolnikih z ledvično bolez­

Nastajanje in izločanje kreatinina v ledvicah

nijo in relativno dobrim ledvičnim delovanjem glomerulno

2

3

filtracijo bolje določati z očistkom kreatinina. Pozitivna bilanca

1

700

Nastajanje kreatinina Izločanje = glomerulna filtracija x serumski kreatinin

0

0

1

2

3

4

Serumski kreatinin

160 Serumski kreatinin (μmol/l)

ni filtraciji povezane z relativno majhnimi spremembami

Glomerulna filtracija

100

80

Serumski kreatinin (µmol/l)

Nastajanje in izločanje kreatinina (g/dan)

Glomerulna filtracija (ml/min)

7 BOLEZNI SEČIL

530

350

175 0

0

1

2

3

4

Slika 7.3 Učinek nenadnega zmanjšanja glomerulne filtra­ cije na serumsko koncentracijo kreatinina in novega ravno­ ves­nega stanja, pri katerem je nastajanje in izločanje kreati­ nina konstantno

Pri nenadnem zmanjšanju glomerulne filtracije za 50% se v ledvicah prehodno filtrira in secernira le polovico iz mišic nastalega kreatinina, zato se serumska koncentracija kreatinina zviša. Zaradi tega se v delujočih nefronih izločanje kreatinina s filtracijo in sekreacijo znova poveča in normalizira, serumska koncentracija kreatinina pa ostane zvečana. Če glomerulna filtracija ni stabilna (če se npr. še naprej zmanjšuje), je tudi izločanje kreatinina z glomerulno filtracijo in sekrecijo v tubulih zmanjšano in serumska koncentracija narašča; za oceno delovanja ledvic v takšnem primeru ne moremo uporabljati očistka kreatinina, saj ni ravnovesnega stanja med nastajanjem in izločanjem kreatinina.

0

0

40 80 120 Glomerulna filtracija (ml/min)

160

Slika 7.4 Razmerje med serumsko koncentracijo kreatinina in glomerulno filtracijo Serumska koncentracija kreatinina v zgodnjih fazi ledvične bolezni ne odraža realnega zmanjšanja glomerulne filtraci­ je. V začetni fazi ledvične bolezni se glomerulna filtracija kljub propadanju glomerulov še ne zmanjša zaradi kom­ penzatorne hipertrofije preostalih normalnih ali manj po­ škodovanih nefronov. Poveča se tudi sekrecija kreatinina v

obratno sorazmerna. V enačbi nastopa še celokupno dnev­

tubulih (celo za 50 odstotkov) in njegova razgradnja v čre­

no izločanje kreatinina z urinom, ki pa je praviloma kon­

vesju, kar dodatno poveča izločanje kreatinina. Če ledvična

stantno in odvisno od mišične mase. Enačbo lahko mate­

bolezen napreduje, tudi večja sekrecija kreatinina v tubu­

matično opredelimo na sledeči način:

lih in večji katabolizem kreatinina v črevesju ne omogočata 1

Okreatinina oz. GF = k (konstanta) x _______________________________ Koncentracija serumskega kreatinina

zadostnega izločanja kreatinina, zato se zviša serumska koncentracija kreatinina. Nekatera zdravila, kot so cimeti­ din, trimetoprim in probenecid pa zaradi kompetitivne in­

Razmerje med glomerulno filtracijo in serumskim kreati­

hibicije sekrecije kreatinina v tubulih povečajo serumsko

ninom lahko ponazorimo s sliko 7.4, ki prikazuje obratno

koncentracijo kreatinina, ne da bi se spremenila GF.

sorazmerno povezavo med obema in temelji na meritvi de­

Drugi problem je način določanja koncentracije kreatini­

janske glomerulne filtracije z radioizotopsko metodo. Ob

na v laboratorijih. Uporabljajo se namreč različne metode,

pogledu nanjo postane hitro jasno, da so pri višjih vred­

kar do neke mere onemogoča primerjave vrednosti iz raz­

nostih glomerulne filtracije velike spremembe v glomerul­

ličnih laboratorijev. Najbolj natančna metoda ­določanja

954

INTERNA MEDICINA

BOLEZNI SEČIL

­serumske koncentracije kreatinina je izotopska dilucijska

in CKD-EPI. Obe enačbi poleg vrednosti serumskega kre­

masna spektrometrija (IDMS), ki je draga in je rutinsko ni

atinina upoštevata še vpliv starosti, spola in rase. V obeh

mogoče uporabljati. IDMS je zaradi natančnosti postala re­

primerih so enačbo sestavili s primerjanjem vrednosti se­

ferenčna metoda. Ker z drugimi analitskimi metodami tak­

rumskega kreatinina in dejansko, izmerjeno glomerulno

šne natančnosti ne dosežemo, je bilo potrebno narediti

filtracijo. Nedavno objavljene smernice predlagajo, naj za

umeritveni standardni referenčni material, s pomočjo ka­

oceno glomerulne filtracije uporabljamo predvsem enač­

terega proizvajalci analizatorjev umerijo uporabljeno me­

bo CKD-EPI, ki naj bi bila bolj zanesljiva pri višjih vredno­

todo določanja serumskega kreatinina. Na ta način so po­

stih GF. Ocena glomerulne filtracije (oGF) s pomočjo enač­

stale vrednosti kreatinina primerljive med posameznimi

be je danes v vsakdanji praksi temelj določanja glomerulne

laboratoriji in ocena GF s pomočjo enačb realnejša.

filtracije in velja za primeren način določanja glomerulne

Pomemben problem ocenjevanja glomerulne filtracije s po­

filtracije v večini kliničnih okoliščin. Smernice predlagajo,

močjo serumskega kreatinina izhaja iz dejstva, da koncen­

naj laboratoriji ob vsaki določitvi serumskega kreatinina

tracija serumskega kreatinina ni odvisna samo od glome­

vedno izračunajo še oGF in ga navedejo v izvidu.

rulne filtracije. Ker je nastajanje kreatinina v telesu odvisno

Velika prednost omenjenih enačb je, da z njimi laže od­

od mišične mase, imajo ljudje z manjšo mišično maso, kot

krijemo bolnike z zmanjšano glomerulno filtracijo, kot če

so na primer ženske, starostniki in podhranjeni bolniki,

bi se ravnali le glede na vrednost serumskega kreatinina.

nižje vrednosti serumske koncentracije kreatinina. Obrat­

Predvsem starostniki imajo lahko še ob normalnih ali mini­

no imajo osebe z veliko mišično maso (npr. športniki) viš­

malno povišanih vrednostih serumske koncentracije krea­

ji serumski kreatinin ob enaki stopnji ledvičnega delovanja

tinina že pomembno znižano vrednost glomerulne filtraci­

kot osebe z manjšo mišično maso. Serumska koncentracija

je. Z uporabo enačbe bomo prej odkrili bolnike s kronično

kreatinina je lahko povečana tudi po zaužitju večje količine

ledvično boleznijo in lahko preprečili njeno napredovanje.

mesa, saj ta vsebuje veliko kreatina, ki se presnovi v kreati­

Prepoznali bomo tudi bolnike s povečanim tveganjem za

nin. Pri ocenjevanju glomerulne filtracije s pomočjo serum­

srčno-žilne zaplete (oGF pod 60 ml/min/1,73 m2) ali za raz­

skega kreatinina moramo torej vedno upoštevati oziroma

voj akutne ledvične okvare ob uporabi nefrotoksičnih sub­

oceniti, kakšno mišično maso ima bolnik.

stanc. Kljub vsemu pa imajo tudi enačbe svoje slabosti. Za­ vedati se moramo, da so bile enačbe sestavljene na podlagi

Ocenjevanje stopnje glomerulne filtracije s pomočjo

rezultatov omejenega števila ambulantnih bolnikov, za­

enačb, ki temeljijo na koncentraciji serumskega kreatini-

to ni nujno, da zanesljivo ocenjujejo glomerulno filtracijo

na. Zaradi omenjenih težav pri ocenjevanju GF s pomočjo

pri populaciji vseh bolnikov z znižano glomerulno filtra­

serumskega kreatinina so bile v zadnjih letih razvite šte­

cijo. Enačbe bodo napačno ocenile glomerulno filtracijo

vilne enačbe. Namen enačb je bolje oceniti glomerulno fil­

predvsem pri bolnikih, ki imajo izrazito zmanjšano mišič­

tracijo. Glavni namen vseh enačb je bil čimbolj zmanjšati

no maso (npr. kahektični bolniki, bolniki z anoreksijo, bol­

vpliv mišične mase na koncentracijo serumskega kreatini­

niki po amputacijah, bolniki z živčno-mišičnimi obolenji),

na. Zato enačbe vsebujejo tiste spremenljivke, ki najbolje

saj ti niso bili vključeni v študije. V teh primerih bo enačba

opredeljujejo mišično maso v populaciji: spol, starost, tele­

precenila dejansko glomerulno filtracijo, kar moramo upo­

sna teža in rasa. Različne enačbe vsebujejo različne kombi­

števati pri kliničnem delu. Zaradi omenjenih zadržkov še

nacije teh dejavnikov.

vedno velja, da moramo v kliničnih okoliščinah, v katerih

Cockroft-Gaultova enačba je bila prva enačba, ki se je uve­

je pomembno pridobiti natančno oceno glomerulne filtra­

ljavila. Poleg serumske koncentracije kreatinina je upošte­

cije, določiti očistek kreatinina s pomočjo pravilno zbrane­

va še telesno težo, starost in spol. Ta enačba se je uporablja­

ga 24-urnega urina. Ker ima tudi ta pristop svoje slabosti,

la v večini študij, kjer so določali primerne odmerke zdravil

se v primerih, ko je natančna določitev glomerulne filtra­

pri bolnikih z znižano GF, zato tudi danes praviloma upo­

cije velikega kliničnega pomena, odločamo za natančnejše

rabljamo to enačbo za določitev pravilnega odmerka tistih

meritve glomerulne filtracije, ki so bile opisane v začetku

zdravil, ki se primarno izločajo preko ledvic. Enačbo so se­

poglavja (npr. določitev s pomočjo 51Cr-EDTA). Enačbe na

stavili s primerjanjem serumske koncentracije kreatinina

podlagi kreatinina bodo precenile dejansko glomerulno fil­

in očistka kreatinina, tako da z enačbo pravzaprav ocenju­

tracijo tudi v primerih akutne ledvične okvare, saj se v teh

jemo slednjega in ne dejanske glomerulne filtracije. Posle­

primerih vrednost serumskega kreatinina postopno zvišu­

dično veljajo za to enačbe enake omejitve in zadržki, ki smo

je in doseže novo stabilno raven šele v nekaj dnevih (slika

jih našteli že v poglavju o očistku kreatinina.

7.3). V teh primerih nam tudi določitev očistka kreatinina

Enačbi MDRD in CKD-EPI. V zadnjem času za oceno glo­

ne bo v pomoč, saj jo lahko opravljamo samo ob stabilnem

merulne filtracije uporabljamo dve novejši enačbi: MDRD

ledvičnem delovanju. Delovanje ledvic bomo pri akutni

INTERNA MEDICINA

955

7 BOLEZNI SEČIL ledvični okvari ocenjevali predvsem z dinamiko spreminja­

od povprečja. Kljub začetnim dobrim izkušnjam, predvsem

nja serumske koncentracije kreatinina in z drugimi klinič­

v zgodnjem obdobju kronične ledvične bolezni, serumski

nimi parametri, predvsem s količino diureze.

cistatin C zaradi visoke cene v praksi rutinsko določamo le v izbranih primerih.

Drugi merilci glomerulne filtracije Sečnina nastaja pri presnovi beljakovin v jetrih. Serum­

METODE ZA DOLOČITEV TUBULNE OKVARE

ska koncentracija je nepredvidljiva in predvsem odvisna

Ledvični tubuli imajo pomembno vlogo pri uravnavanju

od vnosa beljakovin s hrano. Pri zdravem človeku je običaj­

homeostaze vode, elektrolitov in acidobaznega stanja. Mot­

no razmerje med serumsko koncentracijo sečnine in krea­

nje v delovanju tubulov se zato največkrat kažejo kot elek­

tinina 1:10. V proksimalnem tubulu se 40 do 50 odstotkov

trolitne motnje ali motnje v acidobaznem stanju. Metode za

sečnine pasivno resorbira. Tubulna reabsorpcija sečnine

določitev tubulne okvare so podrobneje opisane v ustrez­

je odvisna od glomerulne filtracije. V stanjih, ko pride do

nih poglavjih, ki obravnavajo omenjena stanja. Določanje

zmanjšanja krvnega pretoka, pri majhnem toku urina v tu­

tubulne proteinurije in encimurije je podrobneje opisano v

bulih in povečanem izločanju antidiuretičnega hormona,

poglavju o laboratorijski analizi urina.

do česar pride ob dehidraciji ali ob poslabšanju srčnega po­ puščanja, se sečnina v večji meri pasivno z vodo resorbira v

LITERATURA

tubulih, zato je razmerje med serumsko sečnino (v mmol/l)

Stevens LA, Levey AS. Measured GFR as a confirmatory test for es­

in krea­tininom (v µmol/l) večje od 0,1. Nastajanje sečnine

timated GFR. J Am Soc Nephrol 2009;20:2305–13.

v telesu je povečano tudi pri krvavitvah, poškodbah tkiv,

Sandilands EA, Dhaun N, Dear JW, Webb DJ. Measurement of renal

zvišani telesni temperaturi, zdravljenju z glukokortikoidi

function in patients with chronic kidney disease. Br J Clin Pharma­

in tetraciklini. Serumska koncentracija sečnine je zmanj­

col 2013;76:504–15.

šana pri jetrnih bolnikih, alkoholikih, uživanju nizko be­

Huang J, Gretz N, Weinfurter S. Filtration markers and determina­

ljakovinske hrane in pri podhranjenosti. V praksi je njena

tion methods for the assessment of kidney function. Eur J Pharma­

uporaba za oceno glomerulne filtracije nezanesljiva in jo

col 2016;790:92–8.

odsvetujejo. Cistatin C je beljakovina iz skupine cisteinskih proteaznih inhibitorjev. Nastaja v vseh jedrnih celicah s konstanto hi­

LABORATORIJSKA ANALIZA URINA

trostjo in ima majhno molekulsko maso. V glomerulih se fil­

Z oceno glomerulne filtracije pridobimo podatek o delova­

trira, v tubulih se ne secernira, ampak se v njih popolnoma

nju ledvic, pregled urina pa je tista preiskava, ki nas usmeri

resorbira in razgradi, tako da ne prehaja več v krvni obtok

v vzrok oz. vrsto bolezni, ki je povzročila motnjo v delovanju

in je zato primeren endogeni marker za oceno glomerulne

ledvic. Bolezensko najdbo v urinu (proteinurijo ali albumi­

filtracije. Pri nenadnem zmanjšanju