Las vacunas [1 ed.] 8400109635, 9788400109639

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Las vacunas

La historia de las vacunas nos demuestra que son el método preventivo más eficaz contra las enfermedades conocidas y las emergentes, capaces de provocar pandemias. Ningún otro preparado farmacológico ha salvado tantos millones de vidas ni ha permitido erradicar o controlar tantas enfermedades. Evitan sufrimientos y muertes, y además aportan beneficios también a las personas no vacunadas y aquellas de riesgo que viven en su entorno, gracias a la famosa inmunidad de grupo. Las innovaciones introducidas por la ingeniería genética, la profundización en el estudio del sistema inmune y de los microorganismos han hecho posible el desarrollo de vacunas de tipología muy diversa. Así, los calendarios de vacunación se han ido ampliando y han contribuido a que el número de casos y de muertes por enfermedades infecciosas haya disminuido de forma significativa en el último siglo. La pandemia por COVID-19 ha supuesto un cambio radical en muchas de nuestras actitudes y responsabilidades con respecto a la salud personal y global, pero sobre todo ha implicado un nuevo escenario en el desarrollo de vacunas, obtenidas en un tiempo récord. Nunca en la historia de la humanidad se había dispuesto de tantos recursos humanos y económicos para un objetivo común.

ISBN: 978-84-00-10963-9

¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?

¿QUÉ SABEMOS DE? LAS VACUNAS

Una colección de libros que acerca la ciencia y sus desarrollos tecnológicos al público general a través de sus protagonistas. El personal investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) contextualiza y explica los avances del conocimiento en textos pensados para que la sociedad tenga acceso a las claves de la investigación de forma amena y directa. Desde 2009 ¿Qué sabemos de? publica títulos sobre todas las áreas del saber que atienden tanto a temas de actualidad como a cuestiones generales de la ciencia y la tecnología.

¿QUÉ SABEMOS DE?

M.ª Mercedes Jiménez Sarmiento, Nuria E. Campillo y Matilde Cañelles

¿QUÉ SABEMOS DE?

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Las vacunas María Mercedes Jiménez Sarmiento, Nuria E. Campillo y Matilde Cañelles

María Mercedes Jiménez Sarmiento Doctora en Ciencias Biológicas por la Universidad Autónoma de Madrid y máster en Periodismo y Comunicación de la Ciencia, Tecnología, Medioambiente y Salud por la UC3M. Es científica titular del CSIC en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas. Conjuga la investigación con la divulgación científica

Nuria E. Campillo Martín Licenciada y doctora en Ciencias Químicas por la Universidad Autónoma de Madrid. Es científica titular en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, donde investiga en el campo del desarrollo de fármacos. Actualmente trabaja en el ICMAT.

Matilde Cañelles López Licenciada en Biología por la Universidad Estatal de Moscú y doctora en Biología Molecular por la Universidad de Cantabria. Es investigadora científica en el área de Filosofía de la Ciencia en el grupo Ciencia, Tecnología y Sociedad (CTS) del Instituto de Filosofía del CSIC (IFS-CSIC).

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María Mercedes Jiménez Sarmiento, Nuria E. Campillo y Matilde Cañelles

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Colección ¿Qué sabemos de? COMITÉ EDITORIAL Pilar Tigeras Sánchez, CSIC Carmen Guerrero Martínez, CSIC Pura Fernández Rodríguez, CSIC Arantza Chivite Vázquez, Editorial Los Libros de la Catarata Javier Senén García, Editorial Los Libros de la Catarata Carmen Viamonte Tortajada, Cyan Proyectos Editoriales Manuel de León Rodríguez, CSIC Isabel Varela Nieto, CSIC Alberto Casas González, CSIC Rafael Huertas García-Alejo, CSIC

CONSEJO ASESOR Carlos Andrés Prieto de Castro, CSIC Dolores González Pacanowska, CSIC Elena Castro Martínez, CSIC Avelino Corma Canós, CSIC Ginés Morata Pérez, CSIC Pilar Goya Laza, CSIC Rosina López-Alonso Fandiño, CSIC María Victoria Moreno Arribas, CSIC David Martín de Diego, CSIC Miguel Ángel Puig-Samper, CSIC Jaime Pérez del Val, CSIC Elena García Armada, CSIC

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© María Mercedes Jiménez Sarmiento, Nuria E. Campillo y Matilde Cañelles, 2022 © CSIC, 2022 http://editorial.csic.es [email protected] © Los Libros de la Catarata, 2022 Fuencarral, 70 28004 Madrid Tel. 91 532 20 77 www.catarata.org isbn (csic):

978-84-00-10963-9 978-84-00-10964-6 isbn (catarata): 978-84-1352-437-5 isbn electrónico (catarata): 978-84-1352-438-2 nipo: 833-22-047-X nipo electrónico: 833-22-048-5 depósito legal: M-9.717-2022 thema: PDZ/MBNK/NHTF isbn electrónico (csic):

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Catarata,

El Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Los Libros de la

por su parte, solo se hacen responsables del interés científico de

sus publicaciones.

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Índice

INTRODUCCIÓN 7 CAPÍTULO 1. La lucha contra las enfermedades infecciosas: los microorganismos 17 CAPÍTULO 2. Historia de las vacunas 31 CAPÍTULO 3. Nuestro sistema inmunitario y cómo actúan las vacunas sobre él 40 CAPÍTULO 4. Tipos de vacunas 50 CAPÍTULO 5. Seguridad y eficacia de las vacunas 58 CAPÍTULO 6. Campañas de vacunación y erradicación de enfermedades 69 CAPÍTULO 7. Movimientos antivacunas 76 CAPÍTULO 8. ¿Por qué hay enfermedades para las que no se han conseguido aún vacunas? 85

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CAPÍTULO 9. Nuevos conocimientos, nuevas vacunas 97 CAPÍTULO 10. Un nuevo escenario en el desarrollo de vacunas 104 CAPÍTULO 11. Las vacunas salvan vidas 111 EPÍLOGO 117 BIBLIOGRAFÍA 119

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Introducción

“Más vale prevenir que curar”, dice el refrán y, desde luego, es en las vacunas donde se cumple en su totalidad y por lo que han supuesto un avance sin precedentes en la lucha con­ tra las enfermedades. La historia de las vacunas, cuyo nombre acuñó Edward Jenner por sus experimentos con el ganado vacuno, nos de­ muestra que son el método preventivo mostrado más eficaz contra enfermedades conocidas desde la Antigüedad y tam­ bién contra las denominadas “enfermedades emergentes” que, siendo desconocidas, son capaces de provocar pande­ mias como la que hemos sufrido desde el año 2020. Desgraciadamente, no para todas las enfermedades te­ nemos vacunas desarrolladas y aprobadas, pero la investiga­ ción científica es imparable. Las innovaciones introducidas por la ingeniería genética, la profundización en el estudio del sistema inmune y de los microorganismos (entre ellos los pa­ tógenos causantes de enfermedades) han hecho posible el de­ sarrollo de vacunas de tipología muy diversa. Así, como veremos a lo largo del libro, las vacunas eran, en principio, vacunas vivas, los propios patógenos inoculados que, bien atenuados, bien similares a los causantes de enfermedades,

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se encargaban de preparar y estimular a nuestro sistema in­ mune desencadenando una respuesta protectora que evitaba el desarrollo de la enfermedad en caso de exponerse al pató­ geno. Actualmente, ya no solo se preparan a partir del pató­ geno, sino a partir de componentes o estructuras más peque­ ñas, ya que estos preparados realizan la misma función. De esta manera, los calendarios de vacunación para pre­ venir enfermedades se han ido ampliando a lo largo del tiempo a la vez que se demostraba la eficacia y la seguridad de las vacunas. Las vacunas son preparados profilácticos que se admi­ nistran antes para prevenir una enfermedad en contraposi­ ción a los medicamentos o preparados terapéuticos, que se prescriben una vez contraemos una enfermedad para curar­ la. Pero actualmente y, como veremos, esa distinción ya no existe para tratar algunas enfermedades, porque también se están desarrollando vacunas denominadas “pasivas”, que previenen y curan, para enfermedades no infecciosas como, por ejemplo, el cáncer. Pero aquí trataremos las enfermedades infecciosas, las causadas por microorganismos patógenos y que además se pueden contagiar, que forman parte de nuestra historia como seres vivos en continuo contacto con el medio que nos rodea.

La historia contada a través de las epidemias Los historiadores reconocen cada vez más que las enferme­ dades infecciosas han tenido efectos importantes en el curso de la historia. De la misma forma, los biólogos evolucionistas se dan cuenta de que las enfermedades infecciosas, como causa principal de morbilidad y mortalidad humanas, han ejercido también importantes fuerzas selectivas sobre nues­ tros genomas. Las migraciones de las poblaciones humanas, a lo largo de las etapas de la historia y su incursión en distintos ecosistemas

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del planeta, ha contribuido a una interacción más dinámica con animales, plantas, insectos, y con el mundo microbiológi­ co. Algunos microorganismos establecieron relaciones de sim­ biosis, con beneficio mutuo o de no agresión, pero influyendo en nuestro genoma. Pero en otras ocasiones ocasionan enfer­ medad y muerte, actuando como agentes de selección natural. Tabla 1 Las cuatro transiciones epidemiológicas en la transmisión de algunas enfermedades infecciosas asociada a determinantes socioculturales.

ETAPAS HISTÓRICAS

FACTORES DETERMINANTES

TRANSMISIÓN DE INFECCIONES

Transición de la era paleolítica hacia la era neolítica hace aproximadamente 12.000 años

Primeras ciudades y asentamientos humanos asociados a la domesticación de animales y plantas

Tuberculosis Malaria Infecciones virales (i.e., sarampión)

Edad Media

Incremento en enfrentamientos Plaga bubónica militares entre diferentes Malaria imperios en Europa y Asia Disentería

Exploración marítima y era colonial europea

Circunnavegación y viajes transatlánticos favoreciendo la migración de poblaciones, animales y vectores

Lepra Viruela Tuberculosis Sífilis Fiebre amarilla Malaria

Globalización

- Deforestación, - Explosión demográfica, - Incremento en la movilidad humana asociado a tecnologías avanzadas, - Cambios climáticos

VIH Tuberculosis SARS Ébola y otras fiebres hemorrágicas virales (i.e., fiebre de Lassa, fiebre amarilla) Chikungunya Zika Malaria Fiebre tifoidea Enfermedad de Chagas

Fuente: C. Franco-Paredes y A. J. Rodríguez-Morales (2019): “El comodín de la historia universal: las enfermedades infecciosas”, Revista pediátrica del hospital de niños (Buenos Aires), 61(274), pp. 146-154.

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Las epidemias ocasionadas por esas enfermedades han in­ ­fluenciado en la política, la economía y la sociedad, moldeando la historia y el mundo tal y como lo conocemos (McNeill, 1976). En la tabla 1 se muestran al menos cuatro transiciones epide­ miológicas: el Neolítico con los primeros asentamientos hu­ manos; la Edad Media, con la famosa plaga de peste negra en Europa y Asia; la expansión al nuevo mundo y el colonialismo europeo, y la actual era de globalización. La conquista euro­ pea sobre los nativos americanos, la incapacidad de los euro­ peos para conquistar los trópicos durante muchos siglos o el fracaso de la invasión de Rusia por parte de Napoleón son solo algunos de los ejemplos. Los avances tecnológicos actuales, junto con las in­ fraestructuras sanitarias y de salud pública, proporcionan una falsa percepción de primacía y poder del ser humano olvidando que no estamos exentos de la implacable fuerza del mundo microbiológico (Paredes et al., 2019). Sin em­ bargo, la historia y la evolución de la especie humana están naturalmente ligadas a la de los agentes infecciosos, sus re­ servorios (animales) y sus vectores de transmisión (artrópo­ dos) (Lewis, 1978). Los resultados de las investigaciones sobre los orígenes de distintas enfermedades infecciosas indican que un patóge­ no que infecta exclusivamente a los animales puede transfor­ marse en un patógeno que infecta exclusivamente a los hu­ manos. Muchas de estas enfermedades, sabemos, solo pueden mantenerse en grandes y densas poblaciones humanas y se expanden gracias a la globalización. Parte de la solución pretendemos exponerla en el pre­ sente libro, la prevención mediante las vacunas. Otra, impor­ tante e imprescindible, la implantación de un sistema global de alerta temprana para monitorear los patógenos que infec­ tan a las personas expuestas no solo a animales domésticos, sino también a animales salvajes como hemos visto en la pan­ demia por COVID-19.

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Vacunas para vencer enfermedades La historia de las vacunas, como veremos en los siguientes capítulos, no comenzó con la primera vacuna desarrollada por Edward Jenner a finales del siglo XVIII. Existe evidencia de que en China, y posteriormente en Oriente Próximo, em­ pleaban de forma preventiva la inoculación de pústulas de viruela (o variolización) desde el siglo XI (Quezada, 2020). Destacaremos el importante lugar en la historia de las vacunas de la expedición española para llevar la vacuna de la viruela al Nuevo Mundo cuando las condiciones de conser­ vación eran precarias. La enfermera Isabel Zendal cuidó de los huérfanos a los que se les fue inoculando la vacuna duran­ te la travesía para su conservación1. Figura 1 Vacunas desarrolladas desde el siglo XX hasta la actualidad. 2020

COVID-19

2019

2009

Ébola

Gripe A (H1N1)

Hepatitis E

2012

2006

1991

1935

Difteria

1921

1984

Fiebre amarilla

Tosferina

Tifus

1926

1938

1974

Varicela

Virus del papiloma humano (VPH) Hepatitis A

1923

Tuberculosis

1998

Enfermedad de Lyme y rotavirus

Meningitis

Hepatitis B

1981

1952

Poliomielitis

Ántrax

1954

Rubéola

1969

1963

Sarampión

Parotiditis (paperas)

1967

La vacuna contra la rabia de 1885 de Louis Pasteur fue la siguiente en tener un impacto en las enfermedades huma­ nas. Posteriormente, le siguieron vacunas contra la difteria, el tétanos, el carbunco, el cólera, la peste, la fiebre tifoidea y la tuberculosis. El cultivo de virus en el laboratorio dio lugar a 1. Véase “Pandemics that changed History”, History, en https://bit.ly/3Cy8nuB

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descubrimientos e innovaciones en la creación de vacunas contra la poliomielitis, el sarampión, las paperas y la rubéola. Vacunas que redujeron enormemente la carga de morbilidad. Las vacunas activan nuestro sistema inmunitario, prepa­ rándolo para defender nuestro organismo de aquellos mi­ croorganismos patógenos con los que todavía no ha estado en contacto. Es como engañar a nuestro cuerpo provocando una in­ fección ficticia. ¿Cómo? La respuesta inmune consiste, en general, en una serie de eventos en cascada que van escalando si el organismo no es capaz de controlar la infección rápidamente. Ante una infección primero, se moviliza el sistema inmu­ nitario denominado innato, y si no es suficiente para acabar con el patógeno, se moviliza el sistema inmunitario adaptati­ vo, más sofisticado y que depende del tipo de patógeno. Una vez que una persona ha pasado una infección, en su cuerpo quedan células del sistema inmune denominadas de memo­ ria, que rondarán en la sangre y órganos, desarrollando inme­ diatamente una respuesta inmune específica si la persona vuelve a ser atacada por el mismo patógeno. En los seres hu­ manos existe una preponderancia del sistema inmune innato en niños (que aún no han desarrollado la inmunidad adapta­ tiva) y ancianos (en los cuales esta se va “extinguiendo”) y eso es importante, como veremos posteriormente. Con la vacunación, conseguimos que las defensas de nuestro cuerpo estén preparadas por si la infección o conta­ gio ocurriera.

Tipos de vacunas Tradicionalmente, las vacunas que a todos nos inocularon casi recién nacidos se han desarrollado a partir de los propios mi­ croorganismos (o muy similares) causantes de la enfermedad,

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pero estando estos atenuados o inactivados. Si la capacidad antigénica (la que provoca una respuesta inmune) se localiza en una toxina liberada por el patógeno, ésta también se ha utilizado para la producción de vacunas Hay también vacunas que utilizan partes específicas co­ mo una proteína, un azúcar o la cápsida del virus como las que protegen contra hepatitis B, VPH (virus del papiloma hu­ mano), tosferina, entre otras. Como sucede con cualquier medicamento, las vacunas no están exentas de efectos adversos, aunque esta posibilidad es muy reducida. El beneficio es en todos los casos mucho ma­ yor que el riesgo, de ahí que las vacunas incluidas en el calen­ dario vacunal lo estén por recomendación de las autoridades sanitarias al haber demostrado su eficacia y los beneficios que aportan. No hay que olvidar que las vacunas se administran cuando estás sano, por eso son las preparaciones farmacológi­ cas más reguladas, vigiladas y seguras que existen. Los calendarios de vacunación establecidos en cada país han contribuido a que el número de casos y de muertes por enfermedades infecciosas haya disminuido de forma signifi­ cativa en el último siglo. En general, las tasas de vacunación infantil siguen creciendo a nivel mundial, lo que indica que es una medida de salud pública aceptada.  Sin embargo, asistimos desde hace unas décadas a la aparición de los movimientos antivacunas que han sido res­ ponsables de la disminución de las tasas de aceptación de las vacunas y del aumento de brotes de enfermedades infecciosas que ya estaban controladas. Entre este extremo y los entusias­ tas, cada vez hay más personas que dudan y que se sienten inseguras por la vacunación. Y es un derecho preguntar y so­ licitar información si se duda sobre la seguridad y la eficacia de las vacunas, como la de cualquier otro tratamiento. La obligatoriedad de la vacunación es un dilema ético difícil de resolver, pero hay que recordar que está en juego la salud, no solo individual, sino de la sociedad en su conjunto.

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A pesar de todos los esfuerzos por conseguir vacunas para la prevención de enfermedades, aún hay algunas, como la tuberculosis, la malaria y el sida, de las que todavía no se dispone, por lo que millones de personas se siguen viendo afectadas por estas patologías. Las razones son variadas y fundamentalmente se corresponden con características pro­ pias de la enfermedad, por lo que la investigación científica realizada en cada una de ellas permite avanzar en tratamien­ tos y prevención. Es de esperar que las nuevas tecnologías de desarrollo de vacunas, auspiciadas por la emergencia sanita­ ria por COVID-19, aporten importantes avances en la conse­ cución de vacunas contra estas enfermedades. Podemos destacar las vacunas basadas en el material ge­ nético, ADN y ARN. Entre sus numerosas ventajas destacan la facilidad y rapidez de fabricación; el inconveniente princi­ pal es que necesitan un transportador o vector para que lle­ gue de forma segura, sin sufrir alteraciones. Se han desarro­ llado membranas lipídicas (liposomas) o en otros casos un virus modificado que penetra en las células, pero no provoca enfermedad alguna. El abanico es actualmente de lo más di­ verso, lo que supone una esperanza para alcanzar nuevas va­ cunas eficaces de forma segura y rápida. La pandemia por COVID-19 ha supuesto un cambio ra­ dical en muchas de nuestras actitudes y responsabilidades con respecto a la salud personal y global, pero sobre todo ha implicado un nuevo escenario en el desarrollo de vacunas. Se han conseguido diversas vacunas en un tiempo récord, me­ nos de un año, que nos protegen de la enfermedad grave y del fallecimiento. Esta rapidez, como veremos, ha aumentado en cierta medida la desconfianza hacia la seguridad y eficacia de las mismas, por lo que se hace necesario pormenorizar las razones de la consecución de tal hito histórico. En primer lugar, se partía de conocimientos adquiridos previos en el desarrollo inicial de las vacunas para el SARSCoV-1 y el MERS-CoV, adaptando los procesos existentes, y

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se iniciaron de forma muy temprana y simultáneamente los ensayos de fase I y II. Los ensayos de fase III comenzaron después del análisis intermedio de los resultados de las fases anteriores, manteniendo las etapas de ensayos clínicos en pa­ ralelo. Las agencias reguladoras, debido a la situación de emergencia, realizaban evaluaciones de forma continua para adelantar plazos y, además, las empresas farmacéuticas co­ menzaron la producción a gran escala (a riesgo) de varias vacunas. Por último, nunca en la historia de la humanidad se había dispuesto de tantos recursos humanos y económicos para un objetivo común, de tal manera que son varias las va­ cunas que llegaron a la meta, lo que está permitiendo, gracias a una campaña de vacunación eficaz, inmunizar al mayor nú­ mero de personas. Ningún otro preparado farmacológico ha salvado tantos millones de vidas como las vacunas ni ha permitido erradicar o controlar tantas enfermedades. Las vacunas han jugado un importantísimo papel en mejorar la calidad de vida de las per­ sonas en todo el planeta. Previenen enfermedades y evitan sufrimientos y muertes. Además, benefician tanto a las perso­ nas vacunadas como a las no vacunadas y aquellas de riesgo que viven en su entorno (inmunidad de grupo). Sin duda, un descubrimiento científico en continuo desarrollo y, por su­ puesto, al servicio de la humanidad.

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CAPÍTULO 1

La lucha contra las enfermedades infecciosas: los microorganismos

Las enfermedades infecciosas están causadas por el creci­ miento y reproducción de organismos patógenos (o las toxi­ nas que liberan). Si se transmiten de individuo a individuo, entonces se denominan infectocontagiosas. Algunas se trans­ miten por picaduras de insectos u otros animales; también nos podemos contagiar consumiendo alimentos o agua con­ taminados, o simplemente por estar expuestos al medioam­ biente.

Características generales de las enfermedades infecciosas Estas enfermedades se caracterizan por la aparición de distin­ tos síntomas, generalmente fiebre, malestar general y decai­ miento. Una infección es una agresión para nuestro organismo y para defendernos nuestro cuerpo desarrolla una respuesta inmune que describiremos en el capítulo 3. Una enfermedad infecciosa se desarrolla en tres etapas consecutivas. En primer lugar, el periodo de incubación, que es el tiempo comprendido entre la entrada del agente y la

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aparición de los primeros síntomas. Aquí el patógeno se mul­ tiplica y disemina por células y tejidos, y también puede transmitirse a otros individuos. La duración de esta etapa de­ pende de la enfermedad. La segunda es cuando aparecen los síntomas característicos y se trata del periodo de desarrollo de la enfermedad. En este periodo el enfermo es tratado, si exis­ te una terapia aprobada, para ayudar a vencer la infección. Por último, el tercero, es cuando la enfermedad comienza a remitir, los síntomas van desapareciendo y el organismo se recupera, se denomina periodo de convalecencia.

Microorganismos patógenos Los causantes de las enfermedades infecciosas son invisibles a nuestros ojos, la mayoría mide menos que una milésima de milímetro (micra) y solo se visualizan a través de microsco­ pios, por eso se los denomina microorganismos. En la figura 2 se detallan las magnitudes de microorganismos compara­ dos con el cabello humano visible a simple vista. Figura 2 Tamaños de los microorganismos.

Cabello humano Eritrocito Moléculas pequeñas

1Å

ADN, ARN, Macromoléculas proteínas

1 nm

VIRUS

10 nm 0,01μm

PROTOZOOS

BACTERIAS

100 nm 0,1 mm

1 μm

10 μm

100 μm

1 mm

microscopio óptico microscopio electrónico

1 mm = 1 milímetro = 10 -3 m = milésima parte de un metro 1 μm = 1 micrómetro = 10 -6 m = milésima parte de un milímetro 1 nm = 1 nanómetro = 10 -9 m = milésima parte de un micrómetro 1 Å = 1 Angstrom = 10 -10 m = décima parte de un nanómetro

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Hay que destacar que la mayoría de los microorganismos son inocuos, es más, son esenciales para el desarrollo de la vida en la tierra. Muchos de ellos son beneficiosos, como los que consti­ tuyen nuestra microbiota intestinal y genital. Estos microor­ ganismos conviven con nosotros, nos ayudan en funciones de digestión e impiden el crecimiento de otros microorga­ nismos dañinos. Otros ejemplos se muestran en el cuadro siguiente. Microorganismos beneficiosos Hay bacterias que viven en nuestro cuerpo, protegiéndolo y, a cambio, obtienen alimento; a menudo, su ausencia nos provoca enfermedades. En el cuerpo humano, se encuentran en la cavidad oral, en el intestino, la vagina, etc. Estas áreas tienen un pH ligeramente ácido debido a estos microbios, lo que ayuda a frenar el crecimiento excesivo de patógenos. Otras bacterias del suelo son beneficiosas para la agricultura, como el grupo de especies bacterianas llamados rhizobacterium, que utilizan el nitrógeno atmosférico y lo transforman en compuestos asequibles para las plantas, actuando de abono natural. En los productos lácteos, bacterias del género Lactobacillus son las responsables de la formación del yogurt y de otras leches fermentadas. Producen vitamina K, lactato y peróxido de hidrógeno. Debemos añadir aquí las bacterias y hongos productores de antibióticos y, entre los microorganismos eucarióticos unicelulares, no olvidarnos de las levaduras que fermentan el vino, la cerveza y el pan: Saccharomyces cerevisiae.

Pero los que son patógenos pueden incluso provocar­ nos la muerte. Entre estos se encuentran bacterias, virus, pero también hongos que producen micosis, levaduras, co­ mo las que provocan la candidiasis, y también organismos unicelulares denominados protozoos, como las amebas. Tam­ ­bién hay microorganismos patógenos que atacan plantas y animales.

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Como seres vivos, no podemos olvidar que interactua­ mos con el medioambiente y con el resto de organismos vi­ vos, y esto incluye a los que nos provocan enfermedades. Conocer las enfermedades, sus remedios y tratamientos ha sido un proceso largo que ha relacionado medicina y ciencia a lo largo de la historia. Hay conocimientos de remedios y en­­ fermedades incluso antes de la cultura griega, pero fue Hipó­­ cra­­tes quien sentó las bases del ejercicio médico. Civilizaciones de­­sarrolladas previamente como la mesopotámica, egipcia, del medio y lejano oriente fueron transmitiendo conocimientos hasta el nacimiento de la microbiología, en el que fue trascen­ dental la invención del microscopio en 1676 por Anton van Leeuwenhoek.

Teoría miasmática y teoría microbiana de las enfermedades A mediados del siglo XVII, el médico inglés Thomas Sy­­ denham y Giovanni Maria Lancisi formularon la teoría mias­ mática de las enfermedades, achacando a los miasmas los causantes de las enfermedades. Denominaban miasmas al conjunto de emanaciones fétidas de suelos y aguas impuras, lo que parecía explicar por qué las epidemias eran comunes en los barrios sucios y malolientes donde malvivía la pobla­ ción más pobre. Una de sus mayores defensoras fue la enfer­ mera británica Florence Nightingale, precursora en el siglo XIX de los servicios sanitarios públicos. En este mismo siglo se fueron sucediendo los descu­­ brimientos de agentes causantes y sus posibles terapias, sentando las bases de la teoría microbiana de las enferme­ dades. Destacan los experimentos de Louis Pasteur para refutar la generación espontánea, y de Robert Koch, que fundamentó los principios para establecer las causas de las enfermedades infecciosas, entre otros eminentes científicos

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que contribuyeron al surgimiento de la microbiología como ciencia de los microorganismos, de los que conocemos, según algunas estimaciones, tan solo el 1% de los que existen. Este tamaño tan pequeño tiene grandes ventajas con im­ portantes efectos biológicos. Los microorganismos tienen una relación superficie/volumen elevada y, como consecuen­ cia, tienden a crecer y multiplicarse muy rápido porque el intercambio de nutrientes se produce a gran velocidad. Una consecuencia es que se favorece una evolución más acelerada, ya que, al multiplicarse con un tiempo de generación muy corto, la frecuencia de las mutaciones aumenta significativa­ mente. Además, los microorganismos se adaptan mejor y más rápidamente a las condiciones ambientales del medio. Más adelante veremos que los virus se comportan de manera dife­ rente.

Cómo son los microorganismos infecciosos y qué enfermedades producen Aunque anteriormente también hemos nombrado las enfer­ medades producidas por hongos y protozoos, son las enferme­ ­dades producidas por bacterias y virus las que nos ocupan principalmente porque son los principales causantes de las epidemias y pandemias que han asolado las poblaciones hu­ manas y los animales domésticos, enfermedades conocidas incluso desde los orígenes de nuestra especie.

Cómo es una bacteria Son las bacterias las reinas del mundo vivo. Descendientes directos de las primeras formas de vida, surgieron hace miles de millones de años y es seguro que permanecerán más tiem­ po que el resto de los organismos vivos.

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Con una estructura celular más simple que cualquiera de nuestras células, miden apenas unas pocas micras y son capa­ ces de vivir en ambientes tan extremos como las aguas terma­ les a 90 ºC cercanas a volcanes y mantenerse tan frescas entre los hielos de los polos terrestres. Tabla 2 Enfermedades causadas por bacterias. ENFERMEDAD

AGENTE

PRINCIPALES SÍNTOMAS

Brucelosis

Brucella spp.

Fiebre ondulante adenopatía, endocarditis, neumonía

Carbunco

Bacillus anthracis

Fiebre, pápula cutánea, septicemia

Cólera

Vibrio cholerae

Fiebre, diarrea, vómitos, deshidratación

Difteria

Corynebacterium diphtheriae

Fiebre, amigdalitis, membrana en la garganta; lesiones en la piel

Amigdalitis

Streptococcus pyogenes

Fiebre, malestar general, eritema faríngeo, adenopatías cervicales

Erisipela

Streptococcus spp.

Fiebre, eritema, prurito, dolor

Fiebre Q

Coxiella burnetii

Fiebre alta, cefalea intensa, mialgia, confusión, vómitos, diarrea

Fiebre tifoidea

Salmonella typhi, S. paratyphi

Fiebre alta, cefalalgia, estupor, tumefacción de la mucosa nasal, lengua tostada, úlceras en paladar, aumento de tamaño de hígado y bazo, diarrea, perforación intestinal

Legionelosis

Legionella pneumophila

Fiebre, neumonía

Neumonía

Streptococcus Fiebre alta, expectoración amarillenta pneumoniae, Staphylococcus o sanguinolenta, dolor torácico aureus, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma spp., Chlamydia spp.

Tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis o Bacilo de Koch

Tétanos

Clostridium tetani

Fiebre, parálisis

Salmonela

Salmonella spp.

Fiebre, diarrea, náuseas y calambres abdominales

Peste bubónica

Yersinia pestis

Fiebre, inflamación de ganglios linfáticos, dolor de cabeza y vómitos

Lepra

Mycobacterium leprae

Lesiones cutáneas, ausencia de sensibilidad en extremidades, deformación

Fiebre, cansancio, sudor nocturno; necrosis pulmonar

Fuente: Wikimedia Commons, https://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_infecciosa/

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Entre las muchas especies de bacterias, las patógenas son capaces de provocarnos enfermedades como el tétanos, la peste, la difteria, el cólera, la tuberculosis o la lepra (tabla 2); enfermedades que nos han acompañado desde nuestra exis­ tencia como especie y que han diezmado poblaciones en su­ cesivas epidemias. Todas las bacterias tienen en común una envuelta o pa­ red que las hace muy resistentes y las protege. Esta adqui­­ sición evolutiva les ha permitido expandirse enormemente jugando un papel fundamental en todos los ecosistemas de nuestro planeta, lo que les ha valido el título de reinas de la supervivencia. En el caso de las bacterias patógenas, es su reproducción masiva en nuestras células, tejidos y órganos, o la liberación de potentes toxinas que atacan nuestro cuerpo, la causa de las enfermedades que padecemos. Su resistente pared las prote­ ge de los ataques que nuestro sistema inmune desarrolla para evitar la invasión por todo el organismo, lo que generaría sep­ ticemia y una muerte rápida e inevitable. Los antibióticos, muchos de ellos producidos por bacte­ rias beneficiosas, son la terapia más habitual, pero las bac­­ terias consiguen desarrollar resistencias que generan actual­ mente un grave problema de salud pública. Figura 3 Esquema con los componentes esenciales de una bacteria. Pared celular bacteriana: estructura exclusiva esencial que las protege del ataque de otros organismos. Está formada por complejos de polisacáridos, proteínas y lípidos formando una red espesa y resistente

ADN: material genético: instrucciones para la vida ARN: intermediario con información para la fabricación de proteínas Ribosomas: leen la información del ARN y fabrican las proteínas Proteínas: realizan todas las funciones esenciales

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Por ese motivo, las vacunas son nuestras aliadas contra muchas infecciones bacterianas. En la figura 3 se muestra muy esquemáticamente los componentes de una célula bacteriana. Los procesos vitales son muy similares a los que se realizan en nuestras células, pero su organización es diferente debido a su pequeño ta­­ maño. En el interior se concentra el material genético en un solo cromosoma formado por ADN, moléculas de ARN co­ mo intermediarios de información y proteínas, auténticas tra­ bajadoras de todo el metabolismo necesario para la vida y la formación de todas las estructuras celulares. La concentra­ ción de moléculas en el interior de una bacteria se ha estima­ do en 400 g/L. Es precisamente la pared lo que evita la destrucción de las bacterias por diferencia de presión osmótica entre el inte­ rior, muy concentrado, y el exterior, mucho más diluido. Además de un crecimiento rápido que puede ocasionar la infección, hay bacterias que secretan toxinas que contribu­ yen a aumentar su virulencia y al desarrollo de síntomas de enfermedad, participando en la generación de la respuesta inmune. Estas toxinas tienen aplicaciones potenciales en in­ vestigación médica como en el desarrollo de nuevos medi­ camentos contra el cáncer y otras enfermedades. La toxina del ántrax, del cólera y la toxina botulínica son algunas de ellas.

Cómo es un virus Capítulo aparte merecen los virus. Son muy diferentes a cual­ quier organismo celular porque sencillamente no son células. En la figura 4 se representa un virus con forma icosaédrica y envuelta, pero los hay de diversas formas y la envuelta puede no estar presente.

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Figura 4 Esquema con los componentes esenciales de un virus.

Proteínas de la envuelta reconocidass por receptores celulares

Envuelta lipoproteica

Cápsida proteica

Material genómico: ARN o ADN

Están compuestos por dos tipos de moléculas, los ácidos nucleicos como material genético y las proteínas de cápsida y/o lipoproteínas protectoras de la envuelta. Debido a su gran simplicidad, invaden células vivas, a las que obligan a trabajar exclusivamente para reproducir más virus. Figura 5 Ciclo vital de un virus. 1 Unión a la membrana

2 Introducción mediante endocitosis

3a Replicación de material genético del virus

4 Ensamblaje de nuevos virus

ARN

RIBOSOMAS Retículo endoplásmico 3b Síntesis de proteínas víricas

Núcleo

5 Liberación

Fuente: Traducido y adaptado del ciclo vital de la hepatitis C a partir de una imagen de GrahamColm, Wikipedia.

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En la figura 5 se muestra un ejemplo de su ciclo vital. Una vez el virus se internaliza, después de unirse a receptores de las membranas celulares, las células infectadas dejan de realizar su función para ponerse exclusivamente al servicio de la formación de nuevos virus, lo que provoca daños en tejidos y órganos, causando enfermedades en plantas y animales. El vi­ rus de la viruela, la rabia, el ébola, el VIH, el del zika, el del mo­ saico del tabaco en las plantas, etc., causan enfermedades infec­ ciosas, de las que algunos ejemplos se detallan en la tabla 3. Tabla 3 Enfermedades causadas por virus. ENFERMEDAD

AGENTE

PRINCIPALES SÍNTOMAS

Dengue

Flavivirus

Fiebre, dolor intenso en las Por picadura articulaciones y los músculos, de insecto inflamación de los ganglios linfáticos y erupción ocasional de la piel

TRANSMISIÓN

Fiebre amarilla

Flavivirus

Fiebre alta, ictericia, sangrado Por picadura de insecto de la nariz y la boca, vómito negro, bradicardia a pesar de la fiebre, deshidratación

Fiebre hemorrágica del ébola

Filovirus

Fiebre alta, postración, mialgia, Por picadura artralgia, dolor abdominal, de insecto cefalea, erupciones hemorrágicas en todo el cuerpo

Gripe

Influenzavirus

Fiebre, astenia, anorexia, Aerosoles y gotas cefalea, malestar general, tos y entre animales seca, dolor de garganta, gastroenteritis, vómitos, diarrea

Inflamación del hígado, fiebre, Hepatitis A, B, C A: Enterovirus (VHA); B: Orthohepadnavirus cansancio, náuseas, diarrea, (VHB); C: Hepacivirus dolor (VHC) Herpes

Herpesvirus

Ampollas cutáneas en la boca Por contacto (herpes labial), en los genitales con la superficie (herpes genital) o en la piel infecciosa (herpes zóster)

Mononucleosis

Virus de Epstein-Barr

Fiebre, faringitis, inflamación de los ganglios linfáticos, fatiga

Parotiditis

Paramixovirus

Fiebre, cefalea, dolor e inflamación de las glándulas salivales

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ENFERMEDAD

AGENTE

PRINCIPALES SÍNTOMAS

Peste porcina

Pestivirus

Fiebre, adelgazamiento, leucopenia, temblores, parálisis, muerte

TRANSMISIÓN

Poliomielitis

Enterovirus

Inflamación en las neuronas motoras en columna vertebral y cerebro que ocasiona parálisis y atrofia muscular

Rabia

Rhabdovirus

Fiebre, vómitos, confusión, Por mordedura agresividad, alucinaciones, de perro convulsiones, parálisis, diplopía, hidrofobia, coma, muerte

Resfriado común

Rinovirus, coronavirus, Estornudos, secreción, Aerosoles y gotas adenovirus, echovirus, congestión y picor nasal, dolor entre animales coxsackievirus de garganta, tos, cefalea, malestar general

Rubéola

Rubivirus

Fiebre, cefalea, erupciones en la piel, malestar general, faringitis, inflamación dolorosa de ganglios

Sarampión

Morbillivirus

Fiebre, erupciones en la piel, tos, rinitis, diarrea, neumonía, encefalitis, picazón

Varicela

Virus varicela-zóster

Fiebre, cefalea, malestar general, adelgazamiento, erupción cutánea en forma de ampollas

Viruela

Orthopoxvirus

Fiebre alta, malestar, cefalea, fuerte erupción cutánea en forma de pústulas que dejan graves cicatrices en la piel

Rotavirus

Flavivirus

Dolor de cabeza, fiebre, malestar general, diarrea, indigestión

Por comida

Malaria

Flavivirus

Fiebre, malestar general, erupciones en la piel

Por picadura de insecto

COVID-19

SARS-CoV-2. Familia coronavirus

Aerosoles y gotas Fiebre, cefalea, pérdida de respiratorias gusto y olfato, malestar general, insuficiencia respiratoria aguda, neumonía, reacción inflamatoria aguda. Puede ser asintomática

Por contacto cercano

Fuente: Wikimedia Commons, https://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_infecciosa/

Ante una infección por virus generalmente se tratan los síntomas para atenuarlos. Las estrategias de desarro­­ llo de antivirales como inhibidores de la replicación son

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costosas, aunque suelen tener buenos resultados como en la infección por VIH. De nuevo, las vacunas surgen como la gran esperanza para eliminar las enfermedades causadas por virus.

El origen de las enfermedades infecciosas. Los postulados de Koch Los postulados de Koch fueron formulados a finales del siglo XIX por el microbiólogo Robert Koch y aplicados por él mis­ mo para establecer la etiología de la tuberculosis, pero se ge­ neralizaron para el resto de las enfermedades infecciosas, ya que permiten averiguar cuál es el agente causante. En sus investigaciones, Koch descubrió que el patógeno se encontraba siempre en la sangre de los animales enfer­ mos, por lo que, en una primera fase de investigación, tomó pequeñas muestras de sangre de estos animales y se las inoculó a animales sanos, observando que la enfermedad se desarrollaba. En una segunda fase, Koch encontró que el patógeno podía aislarse de los individuos enfermos y culti­ varse en el laboratorio sin perder su capacidad patogénica, ya que si se les inoculaba a nuevos individuos, la enferme­ dad volvía a aparecer. A partir de estas investigaciones propuso los siguientes postulados, que se detallan en la figura 6 y que se pueden re­ sumir en los siguientes puntos: • La bacteria patógena debe aislarse siempre de animales enfermos y nunca de animales sanos. • Cuando un animal está enfermo la bacteria debe aislarse en cultivo puro. • Si la bacteria se inocula a otro individuo debe reproducirse la enfermedad. • La bacteria debe aislarse nuevamente en cultivo puro.

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TÉCNICAS

Mediante la tinción de los microorganismos y visualización mediante técnicas de microscopía

Mediante cultivo en el laboratorio

Mediante la utilización de animales de experimentación

Se debe volver a aislar en el laboratorio

POSTULADOS

1. El microorganismo patógeno sospechoso debe estar presente en TODOS los casos de enfermedad y ausente en animales sanos

2. El microorganismo patógeno sospechoso debe poder cultivarse en cultivo puro (aislamiento)

3. Las células de un cultivo puro del microorganismo patógeno aislado debe causar la enfermedad en animales sanos

4. El microorganismo patógeno debe ser aislado y ser idéntico al original

Observación al microscopio de sangre o tejido

Cultivo en laboratorio

Extracción de muestras

Inoculación del patógeno a un animal sano

Crecimiento en medio sólido con muestras de los animales enfermos y sanos

Observación al microscopio del tejido con patógeno

Animal enfermo

Presencia de patógenos

Colonias del patógeno

Tejido con patógeno

Animal enfermo

Figura 6 Imagen gráfica de los postulados de Koch.

Ausencia de patógenos

Tejido sin patógeno

Cultivo puro que debe ser el mismo patógeno aislado inicialmente

Animal sano

La aplicación de estos postulados, publicados en 1890, a los estudios microbiológicos permitió el desarrollo de la in­ vestigación en enfermedades infecciosas y en tan solo 25 años se identificaron la mayoría de los patógenos que causaban en­ fermedades con altas tasas de mortalidad entre la población. Además, estos postulados introducen por primera vez en la microbiología el método experimental. Posteriormente, y gracias al avance del conocimiento científico, se han observado excepciones a estos postulados. Por ejemplo, se han descubierto enfermedades causadas por más de un patógeno (polimicrobianas) como la rinitis atrófi­ ca. Otras están causadas por patógenos oportunistas que pro­ vocan enfermedades en individuos con el sistema inmune deprimido, como los enfermos de cáncer, de fibrosis quística y los que han sufrido quemaduras. También hay patógenos intracelulares obligados que no pueden ser cultivados en me­ dios artificiales, sino que necesitan células vivas, como los vi­ rus y algunas bacterias. Por último, se ha descubierto que existen bacterias que reducen al máximo su metabolismo y no se consiguen crecer en medios artificiales hasta que no recuperan su actividad normal. Actualmente, los postulados de Koch siguen constituyen­ do la base para averiguar el origen de una enfermedad y son una herramienta muy valiosa para la rápida identificación de nuevos patógenos (enfermedades emergentes y reemergentes), con el fin de aplicar tratamientos preventivos (Fuentes, 2007). Como evidencia científica ante las actitudes negacionis­ tas, han podido ser demostrados en multitud de estudios científicos y apenas han sufrido modificación alguna, por lo que conservan toda su vigencia y validez.

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CAPÍTULO 2

Historia de las vacunas

Cómo el ser humano aprendió a “entrenar” al sistema inmu­ nitario para prevenir infecciones por medio de vacunas es una historia épica de perseverancia, capacidad de deducción y creatividad (Littman, 1973; Domingo, 1997; Desmond et al., 2021). Vamos a intentar resumir esta historia en unas pince­ ladas que nos permitirán percibir la magnitud de la empresa y el valor de los resultados alcanzados.

La veterinaria y su papel en la historia de las vacunas No se puede entender el desarrollo de las vacunas sin la ve­ terinaria. Es para combatir las enfermedades en animales de ganadería y compañía como se desarrollaron los primeros intentos de inmunización. Tampoco hay que olvidar expre­ sión “inmunidad de rebaño”, tan utilizada hoy en día, viene precisamente de la veterinaria. De hecho, el enfoque de las campañas de vacunación, que se centran más en los resulta­ dos a nivel de poblaciones que de individuos, en contraste con la medicina tradicional, que se centraba en el individuo,

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también es un resultado de haberse originado a partir de la lucha contra enfermedades animales (Lombard et al., 2007). No es de extrañar, por tanto, que la primera vacuna que se desarrolló, la de la viruela, tuviera su origen en experimen­ tación con los animales de interés comercial, en este caso con las vacas.

Edward Jenner y la vacuna de la viruela En 1796, Edward Jenner, un médico rural que trabajaba en el sur de Inglaterra, descubrió que un virus de vaca podía pro­ teger a los humanos de la viruela. En aquellos momentos no se sabía lo que era un virus ni cómo nos protegía el sistema inmunitario de los agentes infecciosos. Entonces, ¿cómo pu­ do este médico hacer semejante descubrimiento? Para ello primero veamos por qué fue precisamente la viruela la prime­ ra enfermedad contra la que se inventó una vacuna. Esta enfermedad se cree que surgió por primera vez en paralelo con el desarrollo de la agricultura, en África, alrede­ dor del año 10000 a. C. La primera evidencia que tenemos de las lesiones que produce en la cara se remonta a las momias egipcias. Además, durante una epidemia en Grecia en el año 430 a. C. ya se observó que aquellos que sobrevivían la enfer­ medad no la contraían de nuevo. Esto constituye la primera referencia a la inmunidad adquirida, ni más ni menos que ¡2.262 años! antes de que Ilya Metchnikoff describiera por primera vez la inmunidad en 1882. Es un buen ejemplo de cómo la práctica de la medicina en general ha ido por delante de las teorías: el médico está en contacto directo con la muer­ te, no puede esperar que se desarrolle una teoría. Pues bien, la viruela marcó (literalmente) a la humani­ dad durante los muchos siglos en que estuvo campando a sus anchas por el mundo. La combinación entre su alta mortali­ dad y las secuelas que dejaba en el rostro, desfigurándolo en

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aquellos que la sobrevivían, convirtió esta enfermedad en una pesadilla. Se cree que la viruela contribuyó al declive del Im­­ perio romano con las pestes antoninas, que acabaron con ca­ si la mitad de la población. Y posteriormente contribuyó a diezmar a la población indígena cuando los conquistadores portugueses y españoles llegaron a América. La enfermedad no distinguía ni por edad ni por origen social: mataba igual­ mente a campesinos que a reyes, y se cebaba especialmente con los niños, alcanzando una mortalidad cercana al 98%. No es de extrañar, pues, que se dedicaran grandes esfuerzos a combatirla. Los primeros avances se produjeron con la llamada “va­ riolización”, que consistía en exponer a personas (sobre todo niños) ante enfermos que presentaban un curso leve de la enfermedad. En China fueron más allá y, cien años antes del descubrimiento de Jenner, ya utilizaban pastillas que conte­ nían pulgas de vacas enfermas de la versión bovina del virus. Es el primer caso conocido de inmunización oral. Fue una mujer, lady Mary Wortley Montagu, quien introdujo la vario­ lización en Inglaterra a principios del siglo XVIII, tras quedar desfigurada y perder un hijo a causa de la enfermedad. De este modo, logró proteger a su hija de la enfermedad y contri­ buyó a extender la variolización en Inglaterra. En las zonas rurales de Inglaterra se sabía que las orde­ ñadoras de vacas lecheras que se habían contagiado al or­­ deñar una vaca enferma de la viruela bovina no enfermaban de la versión humana de la viruela. Pero solo fue cuando Edward Jenner (que había sido entrenado en el método cien­ tífico en Londres) escuchó este dato directamente de una or­ deñadora cuando decidió sistematizar los conocimientos ad­ quiridos sobre la enfermedad y, más importante, experimentar en condiciones controladas. Así, Jenner pasó un tiempo observando las pústulas en las manos de lecheras que enfermaban de viruela bovina y planificó su primer experimento. Este consistió en tomar el

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líquido de una de esas pústulas e inocularlo a un niño de 8 años a través de unas incisiones en el brazo. Al cabo de seis semanas, Jenner variolizó al niño, no observando ninguna re­ acción, y lo mismo ocurrió unos meses después. Y así fue có­ mo, sin saber lo que era un virus ni cómo funcionaba la inmu­ nidad, se inventó la primera vacuna. Y de ahí también el nombre “vacuna”, que procede de “vaca”. La vacuna de la viruela se comenzó a producir utilizando el suero procedente de las pústulas que aparecían en la zona en la que se inoculaba virus procedente de las vacas. En aque­ llos tiempos, al no existir aún la refrigeración, no se podía al­ macenar este suero por más de diez días.

Javier de Balmis, Isabel Zendal y la Real Expedición Filantrópica de la Vacuna La vacuna de la viruela llega a España en 1800, durante el reinado de Carlos IV, quien precisamente había perdido a su hija a causa de esta terrible enfermedad. Así, el rey decidió enviar una expedición, liderada por Francisco Javier de Balmis (un médico alicantino) para llevar la vacuna a todos los rinco­ nes del imperio español en las Américas. El problema era có­ mo conseguir que la vacuna no se estropeara durante tan lar­ go trayecto. A Balmis se le ocurrió la idea de llevar la vacuna en forma de “transporte humano”. Se trataba de crear una cadena humana donde se inocularía el virus a una persona y, de las pústulas de esta persona, se variolizaría a la siguiente, de modo que en todo momento hubiera una persona con pústulas de las que extraer la vacuna (Olmedo y Trujillo, 2019; Ludert et al., 2017). Para ello, decidió llevar en el barco a 22 niños huérfanos que actuarían como “transportadores” de la vacuna. De los niños se ocupaba la enfermera Isabel Zendal, madre de uno de los niños que viajaban. La expedición fue un éxito,

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llevando la vacuna y los medios para poder producirla a las islas Canarias, América Latina e incluso China. Se estima que fueron vacunadas 250.000 personas, sin contar las que lo se­ rían más tarde gracias a los medios y enseñanzas que ellos dejaron. Cuando Jenner supo sobre esta expedición, dijo que “no podía imaginar un ejemplo de filantropía más noble y extenso que este en los anales de la medicina”. Todavía pasaría mucho tiempo hasta que la humanidad pudiera erradicar la viruela, que de hecho es la única enfer­ medad de la que se ha conseguido completamente con una vacuna. Esto no ocurriría hasta el año 1979, y tras completar estrictas campañas de vacunación masiva de la población in­ fantil. El ejemplo de la viruela pone en contexto la gran velo­ cidad con la que se ha conseguido producir una vacuna y promover las campañas de vacunación en el caso de la enfer­ medad COVID-19.

Louis Pasteur y el nacimiento de la medicina moderna El siglo XIX se puede considerar glorioso para el campo de la microbiología y la vacunación. Uno de sus protagonistas fue Louis Pasteur, un médico y microbiólogo francés cuya visión y buen hacer permitieron sentar las bases de la salud pública, tal como la conocemos hoy en día, así como de la medicina moderna. Aunque hoy en día nos parezca increíble, una de sus primeras contribuciones fue demostrar la inexistencia de la generación espontánea, es decir, demostró que todo ser vivo procede de otro ser vivo. También fue el primero en pro­ poner la teoría de las enfermedades producidas por gérme­ nes —ojo, cuando decimos gérmenes nos referimos a las bacterias—. Todavía pasaría mucho tiempo hasta que se des­ cubrieran los virus. Pero este ya fue un gran avance para la medicina, pues conociendo el germen que producía la enfer­ medad, esta se podía combatir. Y, además, el saber que las

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enfermedades las producían organismos muy pequeños que no podíamos ver permitió introducir el concepto de “esterili­ zación”, es decir, el proceso por el cual, con ayuda de calor, eliminamos los microorganismos en un objeto o superficie. Pasteur no se limitó a describir los gérmenes que produ­ cían enfermedades, sino que fue más allá y los cultivó, obser­ vando que, tras hacerlo durante varios meses, estos perdían virulencia; es decir, la enfermedad era más leve. Y así se le ocurrió inocular con estos “gérmenes atenuados” a los ani­ males, que con esto quedaban inmunizados ante versiones más virulentas de la misma enfermedad. Este método sentaría las bases para uno de los tipos de vacunas más utilizados ac­ tualmente: los que se basan en virus o bacterias atenuados. Precisamente esta estrategia de los microbios atenuados la utilizó Pasteur para combatir una enfermedad altamente mortífera entre el ganado, el ántrax. Pasteur diseñó un expe­ rimento en el cual dividía a las vacas en dos grupos: a uno de los grupos inoculaba el ántrax y al otro, previo a la inocula­ ción, lo trataba con una versión atenuada del mismo. Mientras que en el grupo no tratado previamente murieron todos los animales, en el tratado sobrevivieron todos. Constituyó el pri­ mer caso conocido de ensayo preclínico de una vacuna. No es de extrañar que Pasteur haya quedado en los ana­ les de la historia de la medicina como uno de los personajes que más han influido y cambiado el curso de esta. Con él podemos trazar el origen de la medicina moderna y de los ensayos estrictos para comprobar la eficacia de las vacunas.

La vacuna contra la poliomielitis: avatares en la producción de vacunas en tiempos modernos Otra de las terribles enfermedades a las que se ha enfrentado la humanidad en tiempos ya más recientes es la poliomielitis. Se trata de una enfermedad que afecta sobre todo a los niños,

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con alta letalidad y capaz de dejarlos incapacitados cuando sobreviven a ella. Esta enfermedad ha sido prácticamente erradicada, subsistiendo a nivel endémico solo en dos países: Pakistán y Afganistán. Figura 7 Cartel alentando a la vacunación de la poliomielitis.

La historia de la vacuna de la poliomielitis (o simple­ mente “polio”) es también una historia épica con éxitos y fra­ casos que ha contribuido enormemente a establecer los mé­­ todos modernos de ensayos clínicos y vacunación (Vas­­hish­­tha et al., 2016). La polio causaba estragos en el mundo entero (incluyendo los países con un sistema de salud pública más avanzado) en los años cincuenta, lo que llevó a invertir gran­ des esfuerzos en desarrollar una vacuna. La primera vacuna consistía en una versión inactivada del virus de la poliomielitis y fue desarrollada en 1955 por Jonas Salk. Esta vacuna fue testada en el mayor ensayo clínico que se había realizado hasta entonces, involucrando a 1,8 mi­ llones de niños, los cuales recibieron la vacuna, un placebo o

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nada. La vacuna demostró tener un 60-70% de eficacia con­ tra una de las cepas de poliovirus y un 90% contra las dos restantes. Los resultados del ensayo (a diferencia de hoy en día, que se publican en revistas científicas) fueron anunciados en la radio en 1955, e inmediatamente la vacuna fue aprobada para su administración. Uno de los problemas que presentaba esta vacuna era la baja duración de la protección. Por ello, en paralelo, se comenzaron a buscar alternativas. Una de ellas fue una vacuna de virus atenuados de administración oral, desarrollada por Albert Sabin y colaboradores y aprobada en 1960. La facilidad de administración y una mayor duración de la protección llevaron a favorecer el uso de la vacuna oral, sobre todo en países en desarrollo. Ninguna de las dos vacunas estuvo exenta de controver­ sias. La vacuna de Salk perdió gran credibilidad cuando una empresa americana llamada Cutter Laboratories produjo un lote de vacunas donde el virus no había sido inactivado co­ rrectamente, lo que resultó en una parálisis en 250 personas (Offit, 2006). La vacuna de Sabin también presentó proble­ mas, al dilucidarse que podía dar lugar al raro e infrecuente fenómeno llamado “polio paralítica asociada a vacuna”, don­ de el virus inactivado revertía al estado virulento y podía crear brotes de la enfermedad. Dado que la vacuna oral era más efectiva, disminuyendo la transmisión del virus, esta se utilizó cuando la incidencia era muy alta, mientras que al disminuir la transmisión se pa­ saba a usar la vacuna inactivada de Salk, que protegía bien de la enfermedad. A pesar de los incidentes ocurridos, se puede decir que la vacunación de la polio es otro gran éxito de la humanidad en su lucha contra las enfermedades infecciosas, habiendo prevenido millones de muertes (figura 7). Se nos quedan en el tintero algunas otras vacunas pro­ ducidas a lo largo de la historia, y tampoco hay que olvidar que no ha sido posible obtener vacunas contra muchas otras

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enfermedades, entre ellas el sida, como veremos en el capítu­ lo 8. Sin embargo, estas que hemos descrito son excelentes ejemplos de cómo los descubrimientos que se han realizado para producir cada una de ellas han servido para facilitar y acelerar el proceso de obtención de la siguiente. Así hasta la vacuna contra el COVID-19, que se ha producido en el in­ creíble plazo de un año.

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CAPÍTULO 3

Nuestro sistema inmunitario y cómo actúan las vacunas sobre él

Cómo funciona el sistema inmunitario Todos los organismos multicelulares, desde las plantas a los humanos, tenemos algún sistema para protegernos de pató­ genos externos que pueden comprometer nuestra salud y, en última instancia, nuestra vida. Este sistema se va complicando a medida que el organismo se va haciendo más complejo, has­ ta alcanzar su máximo en los mamíferos. El sistema inmuni­ tario ha sido, después del cerebro, el que ha llevado más tiem­ po desentrañar. En este sentido, las funciones claves del timo se descubrieron en la década de los sesenta por Jacques Miller, mientras que William Harvey ya había descrito la función cir­ culatoria del corazón en 1628. La diferencia es abismal: ¡más de 300 años! Este retraso, junto con el tipo de modelos utilizados para investigarlo, ha resultado en que existan aún importantes lagu­ nas en el conocimiento sobre el sistema inmunitario humano. Una de estas lagunas, que ha sido especialmente nefasta du­ rante la pandemia de COVID-19, consiste en que no sabemos muy bien cómo evoluciona el sistema inmunitario con la edad en los humanos. ¿La razón? Que el modelo más ampliamente

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utilizado ha sido el ratón, y concretamente ratones jóvenes, y después este conocimiento se ha extrapolado a los humanos, con dos inconvenientes: en primer lugar, así como los ratones al nacer ya tienen un sistema inmunitario completamente de­ sarrollado, el de un niño recién nacido está aún “en pañales” y no se desarrollará completamente hasta los 10-12 años. En segundo lugar, al haberse estudiado sobre todo en ratones jóvenes, no se ha tenido en cuenta la “senescencia inmunoló­ gica”, que resulta en una pérdida importante de la capacidad de generar respuesta inmune con la edad. En resumen: sabe­ mos mucho sobre el sistema inmunitario humano, pero nos hubiera venido bien saber aún más durante esta última pan­ demia.

Tipos de células del sistema inmunitario Pues bien, vamos con lo que sí sabemos sobre el sistema in­ munitario (Murphy et al., 2016). Los componentes principa­ les de este sistema de defensa son células que circulan por nuestra sangre y linfa (figura 8). Estas células pertenecen bien al sistema inmunitario innato (un sistema con el que na­ cemos de fábrica y que no evoluciona ni distingue unos pató­ genos de otros) o al sistema inmunitario adaptativo (un siste­ ma más sofisticado que distingue a un patógeno de otro y va más allá: recuerda y elimina a los patógenos con los que nos hemos encontrado anteriormente). El sistema innato se compone de células, como los ma­ crófagos, células asesinas naturales, mastocitos o granuloci­ tos, que literalmente “se comen” a los patógenos o células infectadas: no son sofisticadas, pero sí eficaces. También se integran en este sistema las células dendríticas, que aparte de participar en este tipo de funciones, sirven de enlace entre el sistema inmunitario innato y el adaptativo, ya que presentan en su superficie trocitos de los patógenos para facilitar el

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trabajo de las células del sistema inmune adaptativo. Los ni­ ños que no son amamantados utilizan principalmente este tipo de inmunidad innata, hasta que se desarrolla la inmuni­ dad adaptativa. Por eso es tan importante la lactancia: la ma­ dre, además de nutrientes, le pasa al niño defensas (en forma de anticuerpos) que el niño no es capaz aún de producir. En el sistema adaptativo existen dos tipos de células, cu­ yo nombre proviene del órgano que las produce: las células T (de thymus en inglés, ‘timo’) y las células B (de bone marrow en inglés, ‘médula ósea’). Otro componente importante (del que todos hemos oído hablar mucho en los últimos dos años) son los anticuerpos, unas moléculas grandes segregadas por las células B. A su vez, las células T y B pueden ser “naive” (las que nunca se han encontrado con un patógeno) o “de memoria” (las que ya se han encontrado con un patógeno y son capaces de recordarlo y atacarlo si se lo vuelven a encon­ trar). Una de las cuestiones más apasionantes de la inmuno­ logía es la combinación de especificidad y variedad de las cé­ lulas que componen el sistema inmunitario adaptativo. Es decir, cada una está diseñada para reconocer a un “antígeno” (un trocito de proteína) de un patógeno distinto, y lo mismo ocurre con los anticuerpos que estas producen. Las dos preguntas obvias que nos surgen cuando aún no sabemos mucho sobre el desarrollo del sistema inmunitario son: ¿cómo puede el organismo producir defensas contra ene­ migos a los que aún no ha encontrado y no sabe si encontrará en toda su vida? ¿Cómo puede ser que no se produzcan células que reconozcan a otras células de nuestro organismo o a otros organismos no patógenos? La respuesta sería a través de un proceso altamente sofisticado de producción y selección de cé­ lulas que se produce en el timo y en la médula ósea y que solo se da en mamíferos. Por desgracia es un proceso tan complejo que no tendríamos espacio aquí para detallarlo. Nos queda­ mos en que los humanos, cuando alcanzamos los 10-12 años, tenemos una batería de células inmunitarias específicas para

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todo tipo de patógenos que nos puedan atacar durante los muchos años de vida que nos quedan. Las células del sistema inmunitario adaptativo tienen un funcionamiento más sofisticado que las del innato. Las células B segregan anticuerpos, los cuales se unen a los patógenos y los “marcan” para su destrucción. Cuando una célula B se encuentra por primera vez con el patógeno para el que está “predestinada”, se divide muchas veces generando más células B específicas para ese mismo patógeno. Algunas de estas se quedarán circulando por el organismo durante muchos años y constituyen las “células B de memoria”. Por otra parte, las cé­ lulas T tienen dos funciones: 1) reconocer y destruir células de nuestro organismo que han sido infectadas por el patógeno pa­ ra el que son específicas, y 2) orquestar la respuesta inmune innata y adaptativa contra su patógeno específico. Al igual que las células B, las T también se dividen cuan­ do se encuentran con el patógeno y generan células T “de memoria” que se quedarán por años en el organismo, de mo­ do que un subsiguiente ataque por el mismo patógeno se con­ trolará con más rapidez. Hay dos tipos de células T, las CD4 y las CD8, con funciones especializadas, donde las células CD4 actúan como “organizadoras” de la comunicación con las células B y la orquestación de la respuesta inmunitaria, mientras que las células CD8, menos numerosas, están más involucradas en el ataque a células infectadas. Entre estos dos sistemas existen dos tipos de células, las células gamma-delta gd y las células T asesinas naturales, que funcionan como células del sistema inmunitario innato en el aspecto de que no reconocen partes concretas de patógenos, sino más bien atacan y destruyen lo que consideran que es un patógeno o una célula infectada, pero después conservan me­ moria de aquellos patógenos a los que han atacado. Son célu­ las aún poco estudiadas, pero sobre las que se van descu­ briendo nuevos e importantes aspectos, y parece que juegan un papel importante en la inmunidad de la mucosa (la capa

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que recubre todas las zonas de entrada a nuestro organismo, como la boca, la parte interna de la nariz y las vías aéreas su­ periores). Figura 8 Células del sistema inmunitario. Sistema inmunitario innato Célula dendrítica

Macrófago

Sistema inmunitario adaptativo Célula B

Célula gd

Célula T

Mastocito Anticuerpos

Célula asesina natural

Granulocito

Célula T CD4

Célula T asesina natural

Célula T CD8

Cómo cambia el sistema inmunitario con la edad Como ya hemos adelantado, el sistema inmunitario no fun­ ciona del mismo modo en niños, adultos y ancianos; esto es algo a tener en cuenta al diseñar y ensayar vacunas y trata­ mientos (Montecino-Rodríguez et al., 2013). En los niños recién nacidos predomina el sistema inmunitario innato, aun­ que poco a poco van desarrollando el adaptativo y creando memoria de las infecciones pasadas y vacunas recibidas. Una vez el niño alcanza los 10-12 años, su sistema inmunitario alcanza la madurez, y continuará creando “memoria” de los patógenos que lo van atacando. ¿En qué consiste entonces esa memoria? En unos cien­ tos de células B y T muy longevas (pueden durar toda la vida si nos cuidamos) que se quedan en el organismo actuando como “vigías” por si al mismo patógeno se le ocurre atacar­ nos de nuevo. Estas células pueden quedarse circulando por

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el torrente sanguíneo o, por el contrario, asentarse en los órganos donde el patógeno en cuestión nos pueda atacar. Factores como el estrés, la alimentación, tratamientos con­ tra otras enfermedades o la misma edad del individuo pue­ den afectar la permanencia de estas células en el organismo. Una vez que mueren, son irrecuperables, tendríamos que pasar de nuevo la infección para generarlas de nuevo. Por eso las personas que llevan una vida tranquila y saludable suelen ser tan longevas. Sin embargo, incluso teniendo todo el cuidado del mundo con la alimentación y el estrés, inevi­ tablemente la persona no solo va perdiendo memoria de las enfermedades pasadas, sino que pierde la capacidad de ge­ nerarla de nuevo. Una de las consecuencias de esta pérdida de memoria inmunitaria consiste en que los ancianos vuel­ ven a depender de la inmunidad innata para defenderse de los patógenos, al igual que pasaba cuando eran bebés. Esto, por una parte, los deja más desprotegidos frente a enferme­ dades, y por otra los pone en peligro de sufrir reacciones descontroladas de su sistema inmunitario, como veremos en el siguiente apartado.

Cuando el sistema inmune descarrila: tormenta de citoquinas En la respuesta inmunitaria, como en casi todo, a veces es peor el remedio que la enfermedad. Lo que comienza con una respuesta orquestada contra un patógeno se convierte en un proceso imparable que puede acabar con la vida del enfer­ mo incluso cuando ya se ha eliminado el patógeno. Es lo que se llama “tormenta de citoquinas” (Fajgenbaum et al., 2021). Las citoquinas son moléculas señalizadoras (citoquinas, qui­ mioquinas, enzimas) que segregan algunas células del sistema inmunitario (principalmente las llamadas “efectoras”, mu­ chas de las cuales son del tipo T CD4). Sirven para señalizar

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a otras células del sistema inmunitario y organizar la respues­ ta inmunitaria. Las consecuencias de la segregación de citoquinas resul­ tan en un estado llamado “inflamación”, que conlleva fiebre, acumulación de líquidos en el órgano afectado y otros sínto­ mas característicos. La inflamación es buena si está controla­ da y ciertamente ayuda en la eliminación de un patógeno. Pero si se descontrola, puede resultar en una tormenta de citoquinas. Suele darse en casos en que existe una infección bacteriana dispersa (es decir, que afecta a varios órganos simultáneamen­ te). Este proceso de hiperinflamación puede resultar en fallo multiorgánico y muerte. Cuando una tormenta de citoquinas afecta a un órgano tan importante como los pulmones, tam­ bién puede resultar en muerte del paciente. Este efecto se pro­ duce con el COVID-19, especialmente en personas de más edad (les cuesta controlar el proceso inflamatorio) o en perso­ nas con patologías como diabetes u obesidad, que de por sí implican un alto grado de inflamación (Sette et al., 2021). Por eso ha sido especialmente importante vacunar a estos sectores de la población durante esta pandemia. Tabla 4 Elementos de la tormenta de citoquinas, tipos de células que las segregan, sobre qué células actúa cada sustancia, y si produce atracción al sitio de infección (efecto de ‘reclutamiento’) o señalización para atacar a células infectadas (‘citotoxicidad’).

TIPOS DE CÉLULA EFECTORA

SUSTANCIAS QUE SEGREGAN (CITOQUINAS, QUIMIOQUINAS, ENZIMAS) EFECTO

Células T CD4 Th1

Interleucina 2, Interferón g

Reclutamiento

Macrófagos, células dendríticas

Células T CD4 Th2

Interleucinas 4, 5, 13

Reclutamiento

Eosinófilos, basófilos

Células T CD4 Th9

Interleucinas 9 y 10

Reclutamiento

Mastocitos

Células T CD4 Th19

Interleucinas 17, 21 y 22

Reclutamiento

Neutrófilos

Linfocitos T citotóxicos

Interferón g, perforina, granzima

Citoxicidad

Células infectadas por virus

CÉLULAS A LAS QUE AFECTAN

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Cómo actúan las vacunas sobre el sistema inmunitario Una vacuna es un instrumento que los humanos hemos dise­ ñado para presentar al organismo una parte de un patógeno, o ese mismo patógeno inactivado, de manera que nuestro sis­ tema inmunitario esté entrenado para combatir a ese patógeno si un día es atacado por él. Sería como enseñarle a una persona una foto de un delincuente con todos sus instrumentos y ar­ mas, de manera que la persona sepa a quién se va a enfrentar si este intenta atacarla. En este aspecto, las vacunas se dividen en dos tipos: las que contienen solo una parte del patógeno (vacu­ nas de ADN, ARNm o proteína) o las vacunas que contienen el microorganismo completo (atenuado o inactivado) (en el próximo capítulo lo veremos con más detalle). El mecanismo de actuación sobre el sistema inmunitario de ambos tipos de vacunas es parecido. Las primeras presen­ tan al organismo una pieza del patógeno (es útil la similitud con los juegos de LEGO: una pieza del juego). Inmediatamente, el sistema inmunitario reconoce esta pieza como una amena­ za y comienza a montar la respuesta inmune: macrófagos, in­ flamación, células B, anticuerpos, células T, etc. La persona puede sentir síntomas parecidos a una enfermedad, ya que el sistema inmunitario no distingue si lo que está viendo es una simple pieza o el patógeno entero. Cuando, al cabo de un tiempo, la persona recibe la segunda dosis de la vacuna, el sistema inmunitario vuelve a reconocerla y, esta vez, decide que este es un patógeno que el cuerpo va a encontrar a menu­ do y debe recordarlo. Las células T y células B específicas proliferan y algunas de ellas se quedarán circulando por el cuerpo en forma de “células de memoria” que montarán una rápida respuesta si nuestro cuerpo es atacado por el patógeno verdadero. ¿Cómo funcionan las vacunas de patógeno atenuado? Del mismo modo, solo que estas presentan al organismo la construcción completa de LEGO, no una sola pieza. En este

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caso, la respuesta inmune es más completa, ya que se generan anticuerpos contra varias partes del patógeno y no contra una sola. El inconveniente es que estas vacunas suelen ser más laboriosas de producir y no son tan bioseguras como las de­ más. Por eso, en el caso del COVID-19 se está desarrollando una batería de vacunas distintas, de modo que se ha podido conseguir muy pronto una vacuna eficaz.

La inmunidad de grupo La inmunidad de grupo (o de rebaño) es un concepto epide­ miológico adoptado de la veterinaria y que define aquel nivel de inmunidad (bien sea por haber pasado la infección o por vacunación) de una población que garantiza que la infección no se propaga más y la epidemia desaparece (Jones et al., 2020). Este término fue utilizado por primera vez por George Potter en Estados Unidos en 1916 en referencia a una epide­ mia de abortos contagiosos entre el ganado. Los ganaderos estaban desesperados y sacrificaban al ganado por miedo a que la enfermedad se extendiera. Sin embargo, George Potter mantenía que este enfoque era incorrecto y que lo que se debía hacer era conservar a aquellas crías que fueran nacien­ do porque el solo hecho de que nacieran significaba que la madre era inmune al agente infeccioso que causaba la enfer­ medad. De ese modo, iría aumentando el porcentaje de cabe­ zas de ganado que serían inmunes, hasta que el patógeno dejara de propagarse por no encontrar individuos suscepti­ bles a la enfermedad. Este porcentaje se estimó en un 70%. Posteriormente, la expresión “inmunidad de rebaño” se co­ menzaría a aplicar también para enfermedades humanas. No obstante, la adopción de este concepto para el caso de epidemias humanas no es trivial. En primer lugar, una medida ampliamente utilizada en ganadería como es el sa­ crificio de reses infectadas es inviable en humanos, por

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razones obvias. Además, el caso de los abortos espontáneos contagiosos es uno de los pocos en los que el término se apli­ ca perfectamente, ya que todos los nuevos individuos que van creciendo son inmunes al patógeno. Según ha ido pasando el tiempo, se ha ido comprobando que la aplicación al caso de epidemias humanas es complicada. Primero, porque la defi­ nición asume que la persona inmune a la enfermedad no la transmite, lo cual no es siempre verdad, como hemos podido comprobar recientemente con el COVID-19. Segundo, en el caso de una epidemia típica (y no la concreta de abortos es­ pontáneos con la que se acuñó el término), porque van apare­ ciendo nuevos miembros de la población que no son inmunes, concretamente los niños que nacen, con lo cual va a haber siempre una bolsa de personas no inmunes. Esto también se ha comprobado con la pandemia de COVID-19, en la que la va­ cuna para niños ha llegado mucho más tarde que la de adultos. Otro problema es la aparición de variantes del virus con más alta transmisión o con capacidad de evadir la respuesta inmu­ ne. Todo esto hace que el porcentaje de inmunidad de la pobla­ ción necesario para eliminar la transmisión sea un poco elusivo y, en algunos casos, muy difícil de alcanzar.

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CAPÍTULO 4

Tipos de vacunas

Las vacunas se pueden desarrollar utilizando diversas plata­ formas o procesos, empleando desde patógenos debilitados o inactivos a segmentos o partes del patógeno, e incluso toxinas de bacterias o solo el material genético de los virus. Como aca­ bamos de ver en el capítulo anterior, nuestro sistema inmunita­ rio es capaz de recordar “su lucha” contra los patógenos, de forma que la segunda vez que se enfrente a un patógeno cono­ cido su respuesta para combatirlo será mucho más rápida y eficaz. Y en esta premisa se basan las vacunas. Las vacunas desarrolladas tradicionalmente son de distin­ tos tipos, según el componente que genera la inmunidad. Son las vacunas que nos han inoculado a la mayoría de nosotros desde nuestro nacimiento según los calendarios de vacunación vigentes (se verá en el capítulo 6). En los últimos años se han desarrollado vacunas utilizando material genético, ADN y ARN. Todos somos conscientes de que en los dos últimos años estas plataformas genéticas han ganado una gran relevancia, al ser empleadas para el desarrollo de las vacunas contra el SARSCoV-2 (capítulo 9). Las vacunas deben cumplir o presentar ciertas caracte­ rísticas, además de conseguir producir una respuesta eficaz del sistema inmunitario (De Andrés et al., 2017):

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• Reproducir una respuesta inmunológica similar a la infec­ ción natural. • Deben ser seguras, no presentar toxicidad (como cual­ quier medicamento que se desarrolle). • Idealmente se debe conseguir inmunidad a largo plazo. • Ser capaces de producir una respuesta inmune fuerte en un porcentaje alto de la población. • Tener una preparación estable para que la vacuna siga siendo activa en diferentes condiciones. • Deben ser baratas para poder ser administradas al mayor porcentaje posible de la población. Las vacunas se pueden clasificar de forma general en: vivas (atenuadas), inactivas, de subunidades, toxoides, genéticas y de vectores recombinantes, aunque existen varias clasificacio­ nes (figura 9). Figura 9 Tipos de vacunas. VACUNAS ATENUADAS

VACUNAS INACTIVAS Completas

Proteínas

FRAGMENTOS Toxoides Polisacáridos

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Clasificación microbiológica Esta clasificación trata si están desarrolladas con bacterias (vacunas bacterianas) o con virus (vacunas víricas).

Clasificación en función de la tecnología utilizada en la fabricación Atenuadas. Una de las primeras aproximaciones o platafor­ mas que se utilizó para el desarrollo de vacunas consistió en la utilización del patógeno completo debilitado (atenuado), capaz de reproducir la infección, pero sin reproducir el daño tisular. Dado que son muy similares a la infección natural que ayudan a prevenir, crean una respuesta inmunitaria fuerte y de larga duración y pueden proteger durante toda una vida contra el patógeno y la enfermedad que causa. Estas vacunas se pue­ den desarrollar utilizando diferentes métodos: el más utilizado es “hacer pasar” el patógeno que provoca la enfermedad a tra­ vés de diferentes cultivos celulares o embriones animales. El virus crece en estos cultivos o embriones no humanos, lo que significa que a la vez va perdiendo su capacidad de replicarse en células humanas. Por lo tanto, el virus va atenuando su ca­ pacidad de replicación en seres humanos y cuando nos vacu­ nan el virus no puede replicarse, no puede infectar al organis­ mo, pero nuestro sistema inmunológico sí reacciona ante este virus atenuado, generando anticuerpos frente a él. Uno de los riesgos de esta forma de atenuar mediante pases seriados, aunque muy bajo, es la posibilidad de rever­ sión de las mutaciones y que “vuelva” el fenotipo virulento del virus. Pero gracias al avance de las herramientas tecnoló­ gicas, como la modificación genética del ADN, se pueden eli­ minar los genes responsables de su virulencia, es decir, se ate­ núa de forma controlada y por tanto se elimina cualquier riesgo de reversión.

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De este tipo son las vacunas actuales contra el saram­ pión, las paperas, rubéola, viruela, varicela o fiebre amarilla (tabla 5). Tabla 5 Tipo de vacunas del calendario actual de vacunación

VACUNAS

SIGLA/NOMBRE GENÉRICO TIPO DE VACUNA

Hepatitis B

HB

Vacuna inactivada, constituida la principal proteína de superficie del virus (HBsAg).

Difteria, tétanos DTPa/TDpa y tosferina

La vacuna de la difteria no existe en forma monocomponente y se presenta siempre en forma combinada con la del tétanos y otros componentes vacunales como tosferina, Haemophilus influenzae tipo b, poliomielitis inactivada (VPI) o hepatitis B. La vacuna de la difteria se produce tras eliminar la capacidad patógena de la toxina de la difteria mediante el uso de formaldehído y posteriormente se adsorbe en sales de aluminio para aumentar su capacidad inmunogénica. La vacuna de la tosferina es también inactivada.

Poliomielitis

La vacuna de la poliomielitis es de tipo inactivada y forma parte de las vacunas hexavalentes y de las pentavalentes (difteria, tétanos, tosferina, H. influenzae tipo b [pentavalentes] y hepatitis B [hexavalentes]), así como de la vacuna Tdpa-VPI (tétanos, difteria, tosferina acelular y polio).Hay una vacuna monocomponente, tipo VPI potencia aumentada pero actualmente solo es accesible como “medicación extranjera”, para personas no inmunizadas que vayan a viajar por ejemplo a zonas endémicas de poliomielitis.

VPI

Haemophilus Hib influenzae tipo b

1ª generación: las vacunas estaban compuestas por el polisacárido capsular polirribosiribitol fosfato de Hib, pero generaba muy poca inmunogenicidad en niños menores de 18 meses. 2ª generación: vacunas conjugadas a transportadores proteínicos que inducen una respuesta inmunológica timodependiente y producen una mayor inmunogenicidad en lactantes e inducen memoria e inmunidad de rebaño.

Neumococo

La vacuna frente al neumococo contiene polisacáridos capsulares conjugados a un transportador proteico (VNC10 y VNC13) y son antígenos T-dependientes e inducen memoria inmunológica, dando lugar a respuestas secundarias de anticuerpos mucho más rápidas y con concentraciones más elevadas que la otra vacuna que hay frente a neumoco, el tipo VNP, la que contiene los polisacáridos puros (VNP23). Estas vacunas contienen antígenos T-independientes y son poco inmunogénicas por debajo de los 2 años de edad. La administración repetida de esta vacuna induce menor cantidad de anticuerpos.

VNC

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VACUNAS

SIGLA/NOMBRE GENÉRICO TIPO DE VACUNA

Rotavirus

RV

Dos vacunas disponibles en Europa y en el resto del mundo: • Pentavalente bovina-humana: utiliza la cepa de rotavirus bovino. Contiene cinco cepas atenuadas que expresan cada una la proteína de superficie VP7 de diferentes rotavirus humanos. • Monovalente humana atenuada: rotavirus humano aislado de un niño con gastroenteritis pasada por diferentes cultivos de células Vero para su atenuación.

Meningococo B

MenB

Vacuna recombinante obtenida por tecnología de “vacunología inversa” que contiene 3 antígenos del meningococo B combinados con vesículas de la membrana de una cepa diferente.

Meningococos C MenC y ACWY MenACWY

Vacunas inactivadas que contienen polisácaridos capsulares.

Sarampión, SPR rubéola, parotiditis (triple vírica)

Estas vacunas están compuestas por cepas atenuadas del virus correspondiente, combinadas con otros componentes en forma de triple vírica (sarampión, rubéola y parotiditis) o bien tetravírica (con varicela añadida); esta última ha sido comercializada recientemente en nuestro país.

Varicela

Var

Esta vacuna está compuesta por virus atenuado. Existe en forma de vacuna monocomponente frente a la varicela o combinada (tetravírica).

Virus del papiloma humano

VPH

Esta vacuna esta compuesta por virus inactivados conteniendo proteínas estructurales L1 (VLPs) no infecciosas obtenidas por técnicas de recombinación genética.

Inactivas. Las vacunas inactivadas se componen bien de la versión muerta del patógeno completo que causa la enferme­ dad o solo de alguna fracción clave del agente infeccioso. Estas vacunas no suelen proporcionar una inmunidad tan fuerte como la de las vacunas vivas. Para mejorar la respuesta inmunitaria se incluyen a menudo en la vacuna los adyuvan­ tes. Estos compuestos son capaces de aumentar la respuesta inmunitaria sin producir efectos secundarios. Pueden reque­ rir más dosis con el tiempo (vacunas de refuerzo) para tener una inmunidad continua. Hay vacunas inactivadas contra la hepatitis A, la gripe (inyectable), la polio (cuando es inyecta­ ble) o la rabia.

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Basadas en el microorganismo completo. Estas son desarro­ lladas a partir del patógeno muerto o inactivado, para ello se utilizan procedimientos físicos, con calor o radiación o quími­ cos, empleando compuesto cómo el formaldehído y los agen­ tes quelantes tales como el óxido de etileno, propiolactona, etilenoimina, etc. Al utilizar los microorganismos muertos, estas vacunas son muy seguras y fáciles de transportar ya que no necesitan condiciones especiales. Basadas en alguna subunidad del patógeno. Estas vacunas están formadas por partes o subunidades clave del patógeno (proteína externa, un azúcar o la cápsula que los envuelve) y ofrecen una respuesta inmunitaria muy fuerte. Son vacunas denominadas de subunidades, vacunas recombinantes, poli­ sacáridas y combinadas. De esta tipología son las vacunas que nos protegen contra hepatitis B, VPH (virus del papiloma hu­ mano), tosferina, entre otras. Existen tres tipos de vacunas dependiendo del fragmen­ to que se utilice: • Basadas en proteínas. Utilizan proteínas antigénicas que sean capaces de producir una buena respuesta inmuni­­ taria. • Basada en toxoides. Utilizan la toxina que es fabricada por el patógeno que causa la enfermedad, de tal manera que la respuesta inmunitaria va dirigida contra la toxina. Suelen necesitar dosis de refuerzo y se utilizan para proteger con­ tra la difteria o el tétanos. • Basadas en polisacáridos. Se utilizan las cadenas de los polisacáridos que forman la pared capsular de ciertas bacterias. Este tipo de vacunas de polisacáridos puros es­ tán disponibles para neumococo, meningococo (serogru­ pos A, C, Y, W135) y fiebre tifoidea (polisacáridoVi). Dentro de este grupo están las vacunas conjugadas o combinadas, compuestas por cadenas de polisacáridos y

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proteínas transportadoras consiguiendo mejorar la res­ puesta inmunológica en niños (Pineda Solas, 2005). Recombinantes. Se consiguen a partir de la clonación de ge­ nes que codifican proteínas antigénicas específicas en una cé­ lula huésped. Dentro de este grupo, podemos encontrar las vacunas contra la hepatitis B y el virus del papiloma, que se preparan introduciendo un segmento del gen del virus en el genoma de una levadura. Sintéticas. Obtenidas a partir de polipéptidos que copian la secuencia primaria de aminoácidos de los determinantes an­ tigénicos del virus.

Clasificación según su composición Vacunas monovalentes. Están formadas por un solo tipo de antígeno del virus, como por ejemplo la vacuna del virus de la hepatitis B. Vacunas polivalentes. Contienen distintos tipos antigénicos de una misma especie, sin inmunidad cruzada entre ellos. En este grupo podemos encontrar la vacuna antineumocócica y la vacuna oral de la poliomielitis. Vacunas combinadas. Contienen antígenos que pertenecen a dos o más patógenos como por ejemplo la vacuna triple vírica: en una sola aplicación se administra sarampión, rubéola y parotiditis. Este tipo de vacunas aumentan el nú­ mero de antígenos en los calendarios de inmunizaciones sis­ temáticas; con un menor número de inyecciones permiten obtener mejores coberturas vacunales (Moraga-Llop et al., 2008).

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Clasificación según su uso sanitario Vacunas programadas o sistémicas. Son las vacunas que pre­ sentan un interés general o comunitario, es decir, que están indicadas para toda la población formando parte de los pro­ gramas de vacunación de los distintos países. Las vacunas sistémicas son las que forman parte del calendario de vacuna­ ción infantil. Vacunas no sistemáticas. Son aquellas que no se administran como parte de un programa de salud pública y tienen una indicación individual ante una situación particular de riesgo, brotes epidémicos o viajes.

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CAPÍTULO 5

Seguridad y eficacia de las vacunas

Seguridad de las vacunas Las vacunas actuales presentan un perfil de bioseguridad muy alto, bastante por encima del resto de los medicamen­ tos. Tomemos como ejemplo la vacuna contra el COVID-19. Según el 11º Informe de Farmacovigilancia sobre Vacunas COVID-19 (15/12/2021), elaborado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), hasta el 12 de diciembre de 2021 se habían administrado en España 72.396.742, habiéndose registrado 53.407 notificaciones de acontecimientos adversos, esto supone que un 0,074% de la población ha sufrido algún efecto adverso, de los cuales, 10.522 (0,014%) fueron consideradas graves. Si nos trasladamos al campo de los medicamentos hay estudios que muestran que el 41% de los pacientes ambulato­ rios tratados con fármacos y hasta el 46% de los individuos hospitalizados sufrieron en algún momento alguna reacción adversa a medicamentos (RAM). En España, el 37% de las causas graves de consulta en centros de atención primaria están relacionadas con los tratamientos farmacológicos (medi­ ­camentos) según el Estudio sobre la seguridad de los pacientes

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en atención primaria (APEAS). Entre 2008 y 2015 se produ­ jo una tasa de mortalidad de 0,1 por cada 100.000 habitantes por RAM2. Hay que tener en cuenta que las vacunas, a diferencia de los medicamentos, se administran a un porcentaje muy eleva­ do de la población (figura 10) y, por lo tanto, la información posterior a la administración de la vacuna (postvigilancia) es muy extensa y útil para mejorar tanto la eficacia como la se­ guridad de las mismas. Además, las vacunas, también a dife­ rencia de los medicamentos, se administran para evitar enfer­ medades y por lo tanto es necesario que no causen más daños de los que podría ocasionar la enfermedad; es decir, el bene­ ficio de la administración de la vacuna tiene que ser mayor que el riesgo de sufrir una reacción adversa severa3. Figura 10 Cobertura de vacunación a nivel mundial en 2019, por tipo de vacuna. BCG DTP1 DTP3 HepB DB HepB3 HiB3 HPV última MCV1 MCV2 PCV3 Pol3 RCV1 Rota última

88% 90% 85% 43% 85% 72% 15% 85% 71% 48% 86% 71% 39%

0

20

40

60

80

100

Porcentaje de individuos vacunados

Fuente: Statista 2021 (OMS).

2.  Más información en https://bit.ly/3q5UQWe 3.  Véase https://bit.ly/3w5W5Z1

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Reacciones adversas o eventos adversos Ya lo adelantó Paracelso: “Todas las sustancias son venenos; no existe ninguna que no lo sea. La dosis diferencia a un ve­ neno de una medicina” (Von der Besucht, Paracelso, 1567). Cualquier medicamento presenta efectos secundarios, ningu­ no es 100% seguro. Hay dos tipos de efectos (tabla 6) que pueden provocar tanto un medicamento como una vacuna: • Evento adverso (EA): cualquier incidente médico que ocurre posteriormente a la administración de la vacuna­ ción de manera temporal (durante unas semanas, ¡no echemos la culpa a la pobre vacuna de lo que nos pase dos años después!) y que puede o no estar relacionado con la administración de la vacuna, sin que exista necesariamente una relación causal entre ambos. • Reacción adversa (RA) medicamentosa: cualquier efecto perjudicial para la salud cuando se administra la vacuna (o el medicamento) a la dosis necesaria y al evaluarse se llega a la conclusión de que hay una relación clara entre la vacu­ na y la reacción adversa (figura 11). Tabla 6 Clasificación de los efectos adversos relacionados. TIPO DE REACCIÓN

CAUSA DE LA REACCIÓN

Por el contenido de la vacuna

Por uno o más de los componentes Enrojecimiento, dolor y o las propiedades de las vacunas tumefacción en el brazo después de la vacuna

SÍNTOMAS

Relacionada con un Por defectos en la calidad de defecto de calidad un producto o productos o de la vacuna dispositivos en su administración

Insuficiente inactivación del virus de la polio

Causada por un error de vacunación

Inadecuada manipulación, prescripción o administración de la vacuna

Transmisión de una infección por vial contaminado

Ansiedad asociada con la vacunación

Reacción causada por la ansiedad Sincope vasovagal tras la por la vacunación vacunación

Evento coincidente con la vacunación

Causas distintas a las citadas antes

Fiebre causada por una infección precedente o coincidente

Fuente: Adaptado de https://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-3

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Figura 11 Evaluación de la relación causa-efecto de reacciones adversas graves. Características clínicas Resultados médicos - Enfermedades anteriores - Diagnóstico comprobado de la reacción o lesión - Resultados experimentales coherentes con la relación causa-efecto Relación temporal Asociación (tiempo, lugar)

Reacciones anteriores similares

Calidad de los datos - Coherencia - Reproducibilidad - Fiabilidad

Relación causa-efecto

¿Otras causas? Búsqueda de otras posibles causas (otros tratamientos, factores de riesgo, susceptibilidad, error programático) Especificad e intensidad de la asociación

Fuente: Adaptada de la OMS.

Las garantías de seguridad que tiene que presentar una va­ cuna deben ser máximas teniendo en cuenta que se administran a personas sanas y sobre todo a niños. Los comités correspon­ dientes evalúan todos los requisitos que deben cumplir, como trataremos posteriormente, con el fin de comprobar si claramen­ te se cumple que el beneficio es muy superior a los riesgos.

Desarrollos y requisitos necesarios para la aprobación de una vacuna Para que una vacuna sea aprobada para su uso, tanto por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como por otros reguladores en los países de la Unión Europea o la Admi­­nis­­ tración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en Estados Uni­­ dos, debe pasar varias pruebas científicas, médicas e indus­ triales (desarrollo industrial). Las primeras pruebas incluyen comprobar la calidad de la vacuna: pureza, los ingredientes que lleva y cómo se fabrica. Después se pasa a comparar la seguridad y eficacia de las

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vacunas; primero en animales (estudios preclínicos) y luego en humanos (estudios clínicos). Todas estas pruebas siguen unos procedimientos y protocolos establecidos por las agen­ cias reguladoras. Investigación preclínica y ensayos clínicos El desarrollo de una vacuna es un proceso largo y lleno de obstáculos, como el de cualquier otro medicamento. De una gran cantidad de vacunas candidatas, solo unas cuantas cum­ plen con los requisitos para ser aprobadas por las autoridades correspondientes. En España es la AEMPS el organismo encargado de auto­ rizar los ensayos clínicos, revisar los resultados y autorizar la comercialización de las vacunas. En la Unión Europea están controlados por la EMA y otros organismos reguladores, y en Estados Unidos por la FDA. Además, un comité de la Orga­­ni­­ zación Mundial de la Salud (OMS) hace recomendaciones pa­ ra los productos biológicos utilizados a nivel internacional. Tabla 7 Fase de los ensayos clínicos. FASE

Nº DE SUJETOS* OBJETIVOS

I

20-80

Se estudia la seguridad y reactogenicidad de las vacunas. Primeros datos de inmunogenicidad.

II

100-15.000

Optimización de la dosis y pauta posológica. Continuación con los estudios de seguridad e inmunogenicidad.

III

300-60.000

Estudios de inmunogenicidad. Seguridad y reactogenicidad.

IV 100 a varios (postcomercialización) miles**

Eficacia e inmunogenicidad en otros grupos de población. Interacción con otras vacunas.

Vigilancia Población postcomercialización general

Detención de reacciones adversas. Efectividad en la población.

* El número de participantes es orientativo y puede variar en función del tipo de vacuna. ** Muy variable según los objetivos del estudio. Fuente: https://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-3

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El proceso de desarrollo de una vacuna incluye tres grandes etapas que a continuación desarrollaremos. En la ta­ bla 7 se resumen cuáles son las características de cada fase (objetivos y número de sujetos). Etapa de exploración o investigación básica Esta etapa corresponde a la investigación básica en el labora­ torio y dura entre 1-4 años en promedio. En este tiempo se estudiarán los conceptos básicos: • Estudio de los mecanismos por los cuales el patógeno infec­ ta el organismo y caracterización de la respuesta inmune. • Identificación de las proteínas claves del patógeno, las que se puedan emplear para generar una respuesta inmunitaria controlada. • Estudio de mercado. • Análisis de los modelos animales más adecuados para uti­ lizar en la etapa preclínica. • Elaboración de la formulación provisional. Etapa preclínica En esta etapa hay que estudiar y confirmar que la vacuna es segura (no es tóxica) y que es capaz de producir una respues­ ta inmunitaria eficaz. Para ello se estudia en sistemas de culti­ vos de tejidos o cultivos de células y en animales; primero en modelos más sencillos, como en ratones, y después en perros o monos. Gracias a estos estudios se puede prever la respues­ ta inmune que tendrá lugar en nuestro organismo. También se estima la dosis inicial segura para la siguien­ te etapa, los estudios clínicos, así como un método seguro para aplicar la vacuna. Muchas vacunas candidatas no van más allá de esta eta­ pa, ya que no pueden generar la respuesta inmunológica

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deseada o no son seguras, mostrando efectos secundarios graves. Esta etapa suele durar de 1 a 2 años. Solicitud de IND Cuando ya se tienen los datos de eficacia y seguridad de la vacuna en modelos animales (fase preclínica) y la vacuna ya está lista para comenzar el estudio en humanos se recopilan todos los resultados obtenidos en las fases anteriores (investi­ gación básica y preclínica) junto con la tecnología de fabrica­ ción de la vacuna y se presenta en las correspondientes agen­ cias reguladora del medicamento (FDA, AEMPS) en forma de solicitud de investigación de un nuevo medicamento (IND, por sus siglas en inglés). En esta solicitud también hay que describir las características del estudio clínico que se va a lle­ var a cabo. Etapa clínica Una vez que se ha aprobado la solicitud IND, se procederá a estudiar la vacuna en humanos. La etapa clínica consta de tres fases, más una cuarta posterior a la aprobación: • Fase I. Se estudia la seguridad de las vacunas, la dosis máxima tolerable, así como posibles efectos secundarios, y se comprueba el alcance de la respuesta inmunológica. Esta fase involucra a un pequeño grupo de adultos sanos entre 20 y 80 años, sin ninguna patología previa conocida para que el estudio no se vea afectado por otros factores. Si la vacuna está dirigida a los niños, primero se estudia en adultos y se irá reduciendo la edad hasta llegar al objetivo. Los ensayos de fase I pueden ser doble ciego (ni los volun­ tarios ni los sanitarios saben lo que están administrando). • Fase II. El objetivo de esta segunda fase es seguir estudian­ do su seguridad, la capacidad inmunogénica, e ir ajus­­tando

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la dosis propuesta y la forma de administración. El nú­ mero de voluntarios es mayor, entre 200 y 500. Los en­­ sayos en esta fase son aleatorios y bien controlados, e in­ cluyen a un grupo de placebo (puede ser una solución salina, una vacuna para otra enfermedad o alguna otra sustancia). • Fase III. La finalidad en este punto es evaluar la eficacia real de la vacuna junto con la seguridad de la vacuna en un grupo más grande de personas (pueden incluir a cientos de miles en uno o más países), realizando un seguimiento de cualquier síntoma que surja para detectar cualquier po­ sible efecto adverso. Puede ocurrir que algunos efectos se­ cundarios raros o poco frecuentes no ocurran en las dos primeras fases, ya que es un número pequeño, por eso es necesario probarlo con un número grande para poder identificar efectos secundarios raros y muy poco frecuen­ tes. Además, se analiza la evolución de la respuesta inmune del grupo vacunado frente al no vacunado (grupo con­ trol). Estos estudios son aleatorios y doble ciego y utilizan placebo. Aprobación y autorización oficial Una vez que la fase III finaliza con éxito, la empresa reúne toda la documentación para completar una solicitud de auto­ rización oficial para productos biológicos donde las agencias correspondientes (EMA, FDA…) examinarán tanto la efica­ cia como la seguridad de la vacuna Posteriormente, la correspondiente agencia inspecciona­ rá la fábrica donde se producirá la vacuna y aprobará el eti­ quetado de la misma. Después de emitir la autorización oficial, las agencias re­ guladoras vigilan la producción de la vacuna, incluyendo las instalaciones, y revisarán las pruebas que hace el fabricante a los lotes de vacunas.

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Poscomercialización Una vez que se da la autorización a la vacuna y se comienza su administración, se realiza un seguimiento constante. Diversos organismos y sistemas se ocupan de vigilar la efectividad y la seguridad de las vacunas después de haber sido aprobadas. Entre ellos se incluyen los ensayos de la fase IV, el Sistema de Notificación de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS) y el Enlace de Datos sobre la Seguridad de las Vacunas (VSD). Todos estos datos permiten a la comunidad científica co­ nocer los efectos y la seguridad de la vacuna permitiendo mo­ dificar los programas vacunales. Fase IV de los ensayos Los ensayos de la fase IV son estudios opcionales que pueden realizar las farmacéuticas después de conseguir la autoriza­ ción para su comercialización con el fin de seguir estudiando tanto su seguridad como su eficacia.

Eficacia y efectividad de las vacunas Ambos términos se refieren a la capacidad de las vacuna para controlar la enfermedad y la fórmula para obtenerlas es la misma (figura 12). Sin embargo, las condiciones donde se calculan una y otra son completamente diferentes: la eficacia es la niña mimada, ya que se calcula en las condiciones ideales de los ensayos clínicos. Pero antes de ver con más detalle cada concepto hay que diferenciar entre las vacunas que son eficaces/efectivas para prevenir la enfermedad y las que lo son también para prevenir la infección, es decir, que son esterilizantes. Estas permiten que el sistema inmunitario sea capaz de evitar que el patóge­ no se replique dentro de nuestro cuerpo.

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No todas las vacunas son esterilizantes; por ejemplo, las vacunas que están en este momento utilizándose para luchar contra el COVID-19 no lo son, aunque sí nos protegen de la enfermedad severa y la muerte. La eficacia se calcula en los ensayos clínicos, en concreto en la fase III. Como acabamos de ver que es un estudio con­ trolado, son condiciones ideales y se comparan los resultados obtenidos de los voluntarios elegidos vacunados frente al gru­ po placebo. La efectividad se calcula en condiciones reales, cuando se administra a todo tipo de personas y se compara frente a las personas no vacunadas. Como ocurre con cualquier medi­ camento, ninguna vacuna es efectiva al cien por cien en todas las personas vacunadas. La efectividad en un individuo de­ pende de varios factores, por ejemplo: • • • • • •

Edad. Otras enfermedades. Tiempo desde la vacunación. Contacto previo con la enfermedad. Modo de administración de la vacuna. Tipo de vacuna.

Por ejemplo, la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) es muy efectiva. Por lo general, la res­ puesta inmunitaria dura toda la vida y tiene una efectividad del 97-99% entre los niños que reciben dos dosis. Con algunas vacunas, como las desarrolladas para el COVID-19, algunas personas pueden contraer la enferme­ dad después de recibir las dos dosis de la vacuna. Esto puede ser por diferentes motivos o porque la persona no ha desarro­ llado una protección suficiente contra la enfermedad o debi­ do a que la inmunidad disminuye con el tiempo. En estos casos, sin embargo, los síntomas de la persona suelen ser más leves de lo que hubieran sido sin la vacuna.

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Figura 12 Eficacia frente a efectividad de las vacunas. Ensayos clínicos Población general

50.000 voluntarios 50.00 Vacuna

Placebo

Grupo placebo (control, GC) (25.000)

Grupo vacuna (GV) (25.000)

162 infectados

8 infectados

Eficacia=

Incidencia GC - Incidencia GV Eficacia=95% Incidencia GC*100

No vacunados (NV) N Efectividad= = infectado

Vacunados (GV)

Incidencia NV - Incidencia GV Incidencia NV*100

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CAPÍTULO 6

Campañas de vacunación y erradicación de enfermedades

La mortandad infantil fue un enorme problema para la hu­ manidad hasta que se descubrieron los antibióticos y las va­ cunas. La muerte de niños a causa de enfermedades, sobre todo entre los más desfavorecidos, era asumida con resigna­ ción y considerada algo natural e inherente a la vida misma. Gracias al avance de la medicina se comienzan a aplicar téc­ nicas de esterilización, se descubren los antibióticos y, junto con las vacunas, se comienza a percibir la muerte infantil co­ mo algo anecdótico en los países desarrollados. Hoy en día, la muerte de un niño por enfermedad infec­ ciosa con remedio conocido en el primer mundo suele ser causa de revuelo mediático (un indicio de cuán raro es). Un reto que queda por delante es conseguir que lo mismo ocurra en países en desarrollo, donde todavía no llegan vacunas ni medicamentos para todos.

Vacunación infantil: cuándo se establecen los calendarios de vacunación Las vacunaciones infantiles comenzaron con la viruela, enfer­ medad que asoló la población infantil hasta bien entrado el

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siglo XX en muchos países, entre ellos España. Al inicio de la Guerra Civil ya se consideraba erradicada en nuestro país, gracias a la vacunación infantil, pero debido al caos sanitario generado por la guerra, volvieron a aparecer brotes y no será hasta los años cincuenta que se consigue erradicar completa­ mente. Desde entonces, todos los niños fueron vacunados de viruela, hasta que en 1980 la enfermedad se consideró erradi­ cada a nivel mundial y se dejó de vacunar. Tabla 8 Calendario de vacunación correspondiente a la Comunidad de Madrid. EDAD

ENFERMEDAD (DENOMINACIÓN DE LA VACUNA)

2 meses

Hepatitis B (HB), difteria/tosferina/tétanos (DTPa), enfermedades por Haemophilus influenzae (Hib), poliomielitis (VPI), enfermedades neumocócicas (VNC)

4 meses

Hepatitis B (HB), difteria/tosferina/tétanos (DTPa), enfermedades por Haemophilus influenzae (Hib), poliomielitis (VPI), enfermedades neumocócicas (VNC), meningitis (MenC)

11 meses

Hepatitis B (HB), difteria/tosferina/tétanos (DTPa), enfermedades por Haemophilus influenzae (Hib), poliomielitis (VPI), enfermedades neumocócicas (VNC)

12 meses

Meningitis (MenC), sarampión/rubéola/parotiditis (SRP)

15 meses

Varicela (Var)

4 años

Sarampión/rubéola/parotiditis (SRP), varicela (Var)

6 años

Difteria/tétanos/tosferina (Tdpa)

12 años

Meningitis (Men4), varicela (Var), papiloma humano (VPH)

14 años

Tétanos/difteria (Td)

La segunda enfermedad contra la que se comenzó a va­ cunar sistemáticamente a los niños fue la poliomielitis, debido a su alta mortalidad y a las importantes secuelas entre los supervivientes (Gross, 2021). Aun así, la vacunación de la poliomielitis no estuvo exenta de polémicas e interrupciones, sobre todo a raíz del incidente en los laboratorios Cutter, en Estados Unidos. Tras una interrupción de la vacunación y la puesta en marcha de nuevo con una vacuna más segura, la

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poliomielitis entra también en el programa de vacunación in­ fantil y se comienzan a establecer los calendarios de vacuna­ ción, pues algunas vacunas llevan varias dosis espaciadas en el tiempo. El calendario de vacunación, que varía ligeramente por países, fue establecido sobre los años cincuenta en Estados Unidos y Reino Unido, y fue adoptado después por diversos países. Es una herramienta útil para estandarizar las pautas de vacunación y llevar un registro de qué niños han recibido qué vacunas y con qué lotes. En España actualmente se ad­ ministran 11 vacunas (con ligeras variaciones por comuni­ dades autónomas, aquí nos referimos a la Comunidad de Madrid, tabla 8).

Cartilla de vacunación y colegios La introducción de los calendarios de vacunación trajo con­ llevó el intento por controlar que no surgieran en los colegios brotes de las enfermedades para las que ya existían vacunas. Esto, junto con la necesidad de controlar qué lotes de las va­ cunas habían recibido los niños por si surgían problemas con alguno, desembocó en la implantación de las cartillas de va­ cunación. Una cartilla de vacunación es algo tan sencillo como una tabla en la que se enumera qué vacunas se le han puesto a un niño, el lote y en qué fecha se ha administrado. Es un instru­ mento muy útil para los médicos, que con el tiempo se incor­ poró a los colegios. Poco a poco, todos los colegios comenza­ ron a exigir la cartilla a los alumnos que se matriculaban, con el fin de prevenir brotes de las enfermedades. Se trata de una medida alternativa a la vacunación obligatoria y existe en muchos países, entre ellos España. Gracias al establecimiento de los calendarios vacunales y las cartillas de vacunación, muchos países desarrollados han

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dejado atrás los tiempos en que periódicamente había en los colegios brotes de enfermedades infantiles, muchas de las cuales podían acabar con la vida de los niños o dejarles se­ cuelas de por vida. Esto nos produce una impresión de falsa seguridad, con lo que periódicamente aparecen casos en que se relajan estas medidas y comienzan a aparecer brotes de nuevo. En 2010, en España hubo un caso muy sonado en el barrio de Albaicín en Granada, donde se daba en aquellos momentos una baja cobertura vacunal (Martínez Romero et al., 2011). Se produjo un brote importante de saram­ pión que afectó a varios colegios, hasta tal punto que los pediatras de la zona afectada y el Servicio de Medicina Pre­ ­ventiva del Hospital Virgen de las Nieves de Granada alerta­ ron de la gravedad del problema, estudiaron el entorno fa­ miliar y tomaron las medidas oportunas. Detectaron que había dos grupos definidos de padres que no vacunaban a sus hijos: aquellos de nivel socioeconómico bajo que no lo hacían por dejadez y otro grupo de nivel socioeconómico medio-alto que lo hacían por convicción. El primer grupo comenzó a vacunar a los hijos cuando se les alertó del pro­ blema. Sin embargo, los padres del segundo grupo esgri­ mían argumentos de tipo “las vacunas no sirven para na­ da”, “las vacunas producen autismo” o simplemente “las vacunas son malas a largo plazo” y no se los pudo conven­ cer. Finalmente, se tuvo que tratar el tema por la vía judi­ cial, ya que la actitud de este grupo de padres ponía en peligro la salud pública. El juez dio la razón a los pediatras y obligó a vacunar a un grupo grande de niños, lo cual acabó con el brote. Este es un buen ejemplo de que no nos podemos confiar: el hecho de que hoy en día no se produzcan brotes de las en­ fermedades infantiles cubiertas por los calendarios vacunales no significa que la situación no se pueda revertir si dejamos de vacunar.

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Campañas de vacunación infantil a lo largo de la historia La primera campaña de vacunación masiva que se recuerda (después de la Real Expedición Filantrópica de la Vacuna, a la que nos hemos referido anteriormente) se produjo en Nueva York en 1947, cuando apareció un brote de viruela poco antes de un desfile de Semana Santa y se creó una situación poten­ cialmente peligrosa. El comisario de salud de la ciudad de­­ cidió intervenir, organizando una campaña de vacunación masiva muy bien controlada, que incluyó a todos los adultos (aunque hubieran sido vacunados anteriormente) y a los niños, que fueron vacunados en los colegios. En tan solo un mes se vacunó a seis millones de personas. Como resultado, algo que podía haber sido un desastre sanitario se quedó en do­­ce infec­ ciones y dos muertes. Además, esto demostró, en primer lu­ gar, que la vacunación funcionaba contra las epidemias. En segundo lugar, el valor de la prevención: cuanto antes se ac­ túa, antes se ataja el problema y más vidas se salvan. La siguiente gran campaña de vacunación infantil se produjo contra la poliomielitis y también en Estados Unidos, aunque en paralelo en muchos países desarrollados en la pri­ mavera de 1955. Fue una campaña accidentada debido al in­ cidente de los laboratorios Cutter, ya mencionado. Una vez solventado el problema, la vacunación continuó exitosamen­ te. Con esta extensiva campaña se salvaron innumerables vi­ das y, hoy en día, podemos decir que la poliomielitis está prácticamente erradicada. El más reciente ejemplo de campaña masiva de vacuna­ ción lo hemos vivido de primera mano con las vacunas contra el COVID-19, que se han desarrollado en tiempo récord y se han administrado también a gran velocidad. El número de vidas salvadas gracias a estas vacunas es incalculable, por no hablar de las secuelas de la enfermedad que se han evitado en aquellas personas que hubieran sobrevivido a ella.

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Enfermedades erradicadas gracias a las vacunas Antiguamente, la enfermedad (y la muerte como consecuen­ cia de ella) se consideraba algo inherente a la vida misma. Los médicos atribuían las enfermedades a una combinación de factores misteriosos que se concentraban en el aire que respi­ ramos (los llamados “miasmas”), en el agua, en la tierra o en nuestro propio cuerpo. El enfoque era mágico y supersticio­ so: se aplicaban sanguijuelas para extraer la sangre del enfer­ mo, confiando en que así se extraería también la enfermedad, y se cambiaba de aires confiando en que ello contrarrestaría la enfermedad. Muy a menudo se desconocía la causa exacta de la muerte de una persona. Solo con la llegada de la medicina moderna, con Jenner, Koch, Pasteur y Fleming, se introduce un estilo más proac­ tivo en el que se intenta conocer el origen de la enfermedad y también se pretende atajar la expansión de esta. Se utilizarán medidas externas al enfermo (esterilización, higiene, medicinas) o se potenciarán las defensas internas del paciente por medio de la vacunación. Así, los campos de la vacunología y la micro­ biología fueron avanzando en paralelo, en una revolución que desembocará en la medicina y la salud pública que conocemos actualmente. El ser humano ya no se doblega dócilmente a los envites de la enfermedad y la muerte. Ahora se investiga activa­ mente, se descubre al culpable y se lo ataca con todo un arse­ nal de medidas que permiten salvar vidas y evitar sufrimiento. Es en este contexto de avance de la ciencia médica y de estandarización de las medidas de salud pública que se consi­ gue comenzar a atajar y contener enfermedades. Por el mo­ mento, la única enfermedad que se ha erradicado completa­ mente gracias a la vacunación es la viruela, hecho que sucedió en 1980, como declaró la OMS. La siguiente enfermedad que sigue a la viruela en este proceso de erradicación es la po­­ liomielitis, de la que, como ya hemos mencionado, ya solo que­ dan casos residuales en Afganistán y Pakistán. Por desgracia,

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la inestabilidad política de esta conflictiva zona probablemen­ te retrasará este objetivo tan ansiado por la OMS (Jiménez, Cañelles y Campillo, 2020). Tras estas dos enfermedades, las que se incluyen habi­ tualmente en el calendario de vacunación infantil se conside­ ran controladas, pero aún lejos de la erradicación (como he­ mos visto anteriormente con el caso del sarampión). Esto está relacionado con la desigual distribución de vacunas cuando se comparan los países desarrollados con los países en desa­ rrollo. Por eso es tan importante fomentar iniciativas que au­ menten la vacunación infantil en zonas donde en estos mo­ mentos se vacuna menos a los niños. Hay otras enfermedades con las que los seres humanos convivimos y aún no podremos erradicar, al menos en un futuro cercano. Las causas son variadas y de ellas hablaremos posteriormente: los virus que mutan muy rápidamente (co­ mo la gripe) y evaden la respuesta inmune desarrollada con­ tra una versión anterior. La única solución ante este tipo de virus es la vacunación periódica de las personas vulnerables a ella, como se hace en los países desarrollados cada otoño con la vacuna de la gripe. Otro tipo de enfermedades son aquellas para las que no hemos podido desarrollar una vacuna a pesar del incansable esfuerzo en la investigación científica. Es el ca­ so del VIH, causante del sida: aún no se ha conseguido desa­ rrollar una vacuna y la enfermedad se combate por medio de medicaciones antirretrovirales. En cualquier caso, gracias a las vacunas se ha conseguido no solo erradicar enfermedades, sino también reducir enor­ memente el número de víctimas mortales que se producen cada año debido a enfermedades infecciosas. El ejemplo de la vacuna contra el COVID-19 nos ha servido también de re­ cordatorio de que todos los medios que se inviertan en inves­ tigación biomédica relacionada con el desarrollo de vacunas son pocos. Al fin y al cabo, en este caso la falta de medios desemboca en deterioro de la salud y en vidas humanas.

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CAPÍTULO 7

Movimientos antivacunas

“¡Os aseguro que la vacunación hará que al vacunado le crezcan cuernos bovinos en la frente! ¡No se pueden desafiar las leyes de la naturaleza, que son también las leyes de Dios, sin pagar un alto precio!”. Javier Moro, A flor de piel

Los movimientos antivacunas no son algo nuevo, son es tan antiguos como la vacunación; de hecho, se puede decir que nacieron prácticamente al mismo tiempo (figura 13). Figura 13 Breve historia del movimiento antivacunas. Introducción variolización en Europa por lady Mary Wortley Montagu

Nace la liga antivacunas y en Reino Unido

1720

1853

1870

1890

1798 Descubrimiento primera vacuna (E. Jenner)

Ley de vacunación obligatoria en Reino Unido para bebés

Médicos alemanes realizan un manifiesto contra la vacuna de la viruela

Nace el movimiento antivacunas en EE UU tras una visita del activista británico W. Tebb

1880 El movimiento antivacunas consigue derogar las leyes de vacunación obligatoria en varios estados

Controversia sobre la vacuna contra la DTP

1970

La era de las redes sociales

2021

2015

Estudio realizado por el CCDH: “Los 12 de las publicaciones antivacunas en redes sociales”

Muere Pau, Wakefield se retracta de su un niño de artículo 6 años, de difteria, enfermedad erradicada en España desde 1986

2010

1998 Wakefield publica su articulo donde relaciona la triple vírica y el autismo

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Como hemos visto el capítulo 2, E. Jenner presentó su artículo en la Royal Society of London en 1798 con los resul­ tados de vacunación de trece personas con material infeccio­ so de las pústulas de vacas enfermas (Riedel, 2005; Wolfe y Sharp, 2002) y unos años más tarde, en concreto en 1800, se comenzó con la vacunación generalizada. Sin embargo, nada más comenzar, tanto E. Jenner como la vacunación se topa­ ron con la sinrazón de la época, pues surgió una feroz crítica desde diferentes estamentos —tanto desde la Iglesia como del mundo académico y científico— que se basaba en opiniones sobre todo religiosas y sanitarias. Desde ese momento, el mo­ vimiento antivacunas ha ido mostrando su reticencia a la va­ cunación, como se verá a continuación.

Las leyes de la vacunación en Inglaterra En 1853, en Inglaterra se hace obligatoria la vacunación para bebés desde los 3 meses de edad (Ley de Vacunación), am­ pliándose hasta los 14 años en 1867, también de forma obli­ gatoria, y penalizándose la no vacunación. Estas leyes que obligaban a la vacunación de los niños hicieron que un por­ centaje importante de la población se opusiera a la vacuna­ ción. Nacen así dos ligas, la Liga Antivacunación y la Liga contra la vacunación obligatoria. Durante los años siguientes, estas asociaciones ejercen muchas presiones y organizan ma­ nifestaciones, consiguiendo finalmente en 1885 el fin de las multas que se imponían por no vacunar a los niños y que se incluyera la cláusula de conciencia en la nueva Ley de Vacu­­ nación de 1898, que permitía a las personas optar por no va­­ cunarse por razones morales. Este movimiento antivacunas fue especialmente intenso en Leicester, donde tuvieron lugar las mayores manifestacio­ nes y presiones para intentar derogar las leyes (o al menos la obligatoriedad) y donde realmente nacieron ambas ligas. Fue

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precisamente en esta ciudad donde el médico forense de la ciudad, como alternativa a la vacunación, obligaba a que to­ dos los casos de viruelas fueran dados a conocer para aislar al enfermo, poner en cuarentena a la familia y desinfectar la vi­ vienda de los afectados. Este método se conoció como el mé­ todo Leicester4 y aún en la actualidad los grupos antivacunas lo citan como alternativa a la vacunación. Sin embargo, esto puede funcionar en una población pequeña, pero a medida que esta crece, este método se vuelve insostenible. Esto es lo que pasó en 1893 cuando las personas tuvieron que aislarse en casa en lugar de poder ser atendidos en un hospital duran­ te una epidemia que provocó cientos de muertes.

Las ligas antivacunas en Estados Unidos A finales del siglo XIX comenzaron en Estados Unidos las campañas de vacunación y con ello los movimientos antivacu­ nas, gracias también a la visita que en 1879 hizo a Nueva York W. Tebb, un activista antivacunas británico. De hecho, fue res­ ponsable, en parte, de la creación de la Sociedad Antivacuna­ ­ción de Estados Unidos. Después se fundó la Liga contra la vacunación obligatoria de Nueva Inglaterra en 1882 y la Liga Antivacunación de Nueva York en 1885. Estas sociedades pre­ sionaron y lucharon para conseguir eliminar en varios estados las leyes de vacunación obligatoria (Wolfe y Sharp, 2002).

Controversia sobre la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tosferina (DTP) En los años setenta surgió en varios países una importante con­ troversia con la vacuna frente a la difteria, tétanos y tosferina (DTP) debido a un artículo científico que se publicó en la 4.  Puede consultarse en https://bit.ly/3JeTXSG

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revista científica Archives of Disease in Childhood (Kulenkampff et al., 1974), donde se detallaban las complicaciones neurológi­ cas que supuestamente habían sufrido 36 niños como conse­ cuencia de haber recibido la vacuna DTP. Esta publicación ge­ neró un gran revuelo y como consecuencia la tasa de vacunación en varios países disminuyó drásticamente. En Reino Unido, por ejemplo, descendió de un 81 a un 31% en 1977, con la conse­ cuencia de la reaparición de la enfermedad y la muerte de va­ rios niños (Picazo, 2011). A raíz de este movimiento y de la confusión que se creó, la Joint Committee on Vaccination and Immunisation (comisión mixta sobre vacunación e inmuniza­ ción) comenzó un estudio nacional sobre encefalopatía infantil en el Reino Unido. El estudio identificaba a cada niño de entre 2 y 36 meses hospitalizado por enfermedades neurológicas y estudiaba si la administración de la vacuna estaba relacionada o no con el aumento de riesgo de sufrir daños neurológicos. Los resultados de este y otros estudios que se realizaron a lo largo de los años mostraron que el riesgo era muy bajo, no apreciándose correlación entre la inmunización y el riesgo de sufrir daño neu­ rológico (Picazo, 2011; Stratton, Howe y Johnston, 1994).

El autismo y su relación con la triple vírica En 1998, a partir del análisis de doce casos, el gastroenterólogo británico Andrew Wakefield publicó en la revista científica The Lancet un artículo que afirmaba que existía una relación entre la vacuna triple vírica (contra el sarampión, parotiditis o pape­ ras y rubéola) y el autismo. Evidentemente, este trabajo generó un gran revuelo y controversia tanto en el mundo sanitario co­ mo entre las familias. Años más tarde, se demostró que el mé­ dico tenía diferentes intereses y en 2010 se retractó pública­ mente y confesó haber manipulado los resultados del estudio. Posteriormente, en 2015, se publicó en la revista The Jour­ ­nal of The American Medical Association (JAMA) los resultados

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de un estudio realizado con más de 95.000 niños donde se de­ mostraba que no había ninguna relación entre el autismo y la vacuna triple vírica.

Los grupos antivacunas y las redes sociales Con las redes sociales, los argumentos de los grupos antivacunas se han viralizado rápidamente entre los usuarios de las mismas. Además, la información en las redes sociales está generalmente polarizada entre quienes defienden las vacunas y los que están en contra, y la gente en general suele informarse dentro de sus propios grupos o comunidades, eligiendo o seleccionando solo aquella información que está en consonancia con sus opiniones y creencias, lo que se denomina “sesgo de confirmación”. En marzo del 2021, el Center for Countering Digital Hate (CCDH, centro para la lucha contra el odio digital) pu­ blicó un informe donde mostraba que tan solo 12 personas, con nombre y apellidos, son las responsables del 65% de las publicaciones antivacunas publicadas en redes sociales como Facebook y Twitter entre el 1 de febrero y el 26 de marzo de 2021. Todos son personas influyentes con muchos seguidores en las redes, de forma que sus mensajes se distribuyen muy rápidamente creándose una red de desinformación y bulos que en general no son inocentes ni desinteresados y que po­ nen en peligro la salud humana.

Consecuencias de la no vacunación Afortunadamente, muchos de nosotros no hemos vivido con miedo a enfermar de viruela, poliomielitis, rubéola, entre otras tantas enfermedades, y esto ha sido gracias a las vacunas. La vacunación ha conseguido erradicar varias enfermedades y controlar otras tantas. La disminución de la vacunación puede

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suponer además del aumento de casos graves y la mortalidad, la reaparición de enfermedades ya erradicadas. Figura 14 Comparación en la incidencia de la vacuna de la tosferina en diferentes países. Hungría

Antigua Alemania del Este Antigua Alemania del Este 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0

600 500 500 400 400 300 300 200 100 200 100 0 0 1945

1962 1962

Incidencia por 100.000 Incidencia por 100.000

1945 Polonia Polonia8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0

1975 Año 1975 Año

1990 1990

0 1974 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 1974 76 78 80 82 84 Año 86 88 90 92 94 96 EE UU Año EE UU12

Incidencia por 100.000 Incidencia por 100.000

Incidencia por 100.000 Incidencia por 100.000

Incidencia por 100.000 Incidencia por 100.000

Hungría 600

12 10

10 8 8 6 6 4 4 2

0 1974 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 1974 76 78 80 82 84Año 86 88 90 92 94 96 Año

2 0

0 1960

1960

Suecia

1955

1940

0

1940

1955

Federación Rusa

1970 Año 1970 Año

1985 1985

Incidencia por 100.000 Incidencia por 100.000

30 20

10

Cese vacunación Administración vacuna (1981) Administración

Cese vacunación

10

vacuna (1981) 0 1965 1975 1985 1995 0 1955 Año 1985 1955 1965 1975 1995 Año Inglaterra y Gales

10

0 0 1974 76 78 80 82 84 86 88 90 92 84 86 88 90 92 1974 76 78 80 82Año

93%

81%

93%

81%

300 200 100 200

10

Año Fuente: Adaptado de Gangarosa et al.

20

500400 Se introduce DTP 400 300

40 30 20

30 20

Inglaterra y Gales 500 Se introduce DTP

Federación Rusa 40

1990 1990

Japón Incidencia por 100.000 Incidencia por 100.000

50 0

1980 Año 1980 Año

Japón Se introduce 40 DTP (1947) Se introduce 40 30DTP (1947)

Incidencia por 100.000 Incidencia por 100.000

Incidencia por 100.000 Incidencia por 100.000

Suecia Se introduce DTP 300 300250 Se introduce DTP La cobertura vacunal disminuye sustancialmente 200 250 La cobertura vacunal disminuye sustancialmente 150 200 100 150 10050

1970 1970

31% 31%

100 0 0

1940 1950 1940 1950

(1998).

1960

1960

1970

Año 1970 Año

1980 1980

1990

1990

Ya hemos visto antes que en la década de los setenta en Reino Unido disminuyó la tasa de vacunación contra la tos­­ ferina debido a un informe donde se relacionaba el daño

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neurológico de 36 niños con la administración de la vacuna. Este descenso aumentó los brotes epidémicos de tosferina, que causaron la muerte de varios niños. Pero este evento no solo ocurrió en el Reino Unido. En otros países de Europa hubo también un descenso en la administración de la vacuna de la tosferina debido a los movimientos antivacunas. Esta relación entre la disminución o la suspensión de la vacunación y el im­ pacto fue analizado y publicado en 1998 por Gangarosa et al. En la figura 14 se observan los dos grupos de países: aquellos que no pararon la vacunación, como Hungría o Estados Unidos, y aquellos que cesaron o la disminuyeron como Reino Unido, Suecia, Japón y Rusia. Por ejemplo, en Suecia, la tasa vacunal pasó de un 90% en 1974 a un 12% en 1979. En el periodo 1980-1983, la incidencia anual de ca­­ sos de tosferina en el rango de edad 0-4 años aumentó a 3.370 por 100.000 habitantes. En Suecia duró el periodo sin vacunación hasta 1996. En el caso de Japón, la disminución fue de un 80% en 1974 a un 10% en 1976. En 1979 tuvo lugar una epidemia de tosferina con más de 13.000 casos y 41 muertes.

Ética de la vacunación Las vacunas han sido uno de los grandes avances de la huma­ nidad en cuanto a la salud pública; sin embargo, conlleva un gran número de temas éticamente controvertidos. Vamos a reflexionar sobre algunos de estos temas, aunque seguramen­ te otros quedaran en el tintero. Binomio seguridad/libertad La no obligatoriedad de las vacunas supone una menor seguri­ dad para la población; sin embargo, la imposición a vacunarse debe estar muy bien justificada, ya que la obligatoriedad puede

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suponer una injerencia del Estado en la libertad y en la vida privada de las personas. Además, hay que tener en cuenta que la imposición de la vacunación puede conllevar un mayor re­ chazo a la misma y un aumento del movimiento antivacunas. De hecho, en países como España donde la vacunación no es obligatoria, estos movimientos son residuales. Un ejemplo lo vemos con la actual pandemia y el alto nivel de vacunación que tenemos, sin la necesidad de imponer la vacunación obli­ gatoria. Eficacia social La vacunación masiva ha permitido erradicar enfermedades como la viruela o controlar otras como el sarampión. Sin em­ bargo, si se analizan los datos, claramente se observa que la eficacia de las vacunas no es igual en todos los países. Por ejemplo, más del 95% de las muertes actuales por sarampión se registran en países de bajos ingresos con una infraestructu­ ra sanitaria deficiente. Este hecho se observa igualmente en la pandemia de COVID-19. En septiembre de 2021, los datos eran bastante dramáticos: en la Unión Europea, dos tercios de la población ya contaba con al menos una dosis; Latinoamérica estaba casi en el 58% y América del Norte en el 55%. África, sin embargo, apenas había podido vacunar al 5,9% de su po­ blación (según países que aportan datos). Investigación y ensayos de las vacunas El debate ético también se centra en la investigación y en en­ sayos clínicos para el desarrollo de las vacunas, donde se in­ cluyen temas como el diseño de los estudios clínicos, las po­ blaciones o los lugares geográficos donde se van a estudiar. El desarrollo de las vacunas, tal como se ha visto en el capítulo 5, pasa por varias etapas, lo que conlleva varios años de inves­ tigación y la inclusión de expertos de diferentes disciplinas,

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así como las compañías farmacéuticas, de las que se supone que no pueden tener conflicto de intereses. Éticamente, también resulta controvertido a quién in­ cluir en los grupos control al diseñar los estudios clínicos, so­ bre todo cuando se está estudiando una vacuna para prevenir enfermedades graves como la tuberculosis o el sida. Muchas vacunas se desarrollan para la población infantil y hay que tener muy claro la seguridad y eficacia de las vacunas para estas poblaciones. Coste-beneficio A diferencia de los fármacos, las vacunas están destinadas a prevenir las enfermedades, no a tratarlas. Por lo tanto, hay que tener en cuenta también el coste-beneficio tanto en tér­ minos de riesgo como económicos. Cuando se trata de prevenir una enfermedad mediante la vacunación, evaluar el riesgo puede ser complicado y presenta varias aristas. Por un lado, están algunos padres que no terminan de entender por qué sus hijos tienen que vacunarse de enfermedades que ya no implican riego para la salud. Aunque gracias a las altas tasas de vacunación, esas enfermedades ya no son peligrosas y mu­ chas ya están erradicadas. Por otro lado, el riesgo se presenta cuando es una enfermedad emergente, como ha ocurrido con el SARS-CoV-2, donde había gente que se preguntaba: ¿por qué me tengo que vacunar?, ¿estoy en riesgo de pasar la en­ fermedad de forma grave? En definitiva, altas tasas de vacunación pueden marcar di­ ferencias abismales en la mortalidad o gravedad de la enfer­­ medad, tal y como se está demostrando con la pandemia de COVID-19.

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CAPÍTULO 8

¿Por qué hay enfermedades para las que no se han conseguido aún vacunas?

Aún hoy, y sobre todo en los países menos desarrollados, más de seis millones de personas mueren al año por tuberculosis, malaria o sida. La tuberculosis es actualmente una de las diez enfer­ medades que causan mayor número de muertes, mayoritaria­ mente en países en desarrollo, por lo que se considera una enfermedad asociada a la pobreza. Está causada por la bacte­ ria Mycobacterium tuberculosis que, como ocurre con los virus, es un patógeno intracelular obligado. Es muy contagiosa y se transmite directamente entre personas por inhalación de los aerosoles que transportan los gérmenes al toser o estornudar. Aunque afecta inicialmente a los pulmones, también puede perjudicar otros órganos. La bacteria es capaz de persistir años en el interior de las células sin provocar daños, por lo que se considera que aproximadamente un tercio de la pobla­ ción mundial es porta­dora asintomática. Los medicamentos contra la tuberculosis son bastante tóxicos, pero consiguen evitar la muerte, que sería inevitable en el 50% de los casos en ausencia de tratamiento. Robert Koch descubrió en 1882 la bacteria causante de la enfermedad. En 1904, los investigadores Albert Calmette

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y Camille Guérin obtuvieron una cepa atenuada que se llamó BCG (Bacillus Calmette Guerin), que se empezó a emplear como vacuna en 1921, siendo todavía hoy la única disponible. En 1974, se incluyó en el programa de la OMS en niños. La vacuna no reduce el riesgo de infección, pero previene la pro­ pagación del bacilo por la sangre gracias a la activación de linfocitos T efectores y de memoria en las personas vacuna­ das. El desarrollo de medidas higiénicas y la mejora de la nu­ trición han contribuido, junto con la vacunación, a reducir la incidencia en países desarrollados. Pero la vacuna BCG no es lo suficientemente eficaz para conseguir erradicarla. Es una vacuna con baja eficacia, sobre todo en niños y, además, al ser una vacuna viva, es difícil con­ seguir que los lotes sean homogéneos, por lo que la actividad protectora de las diferentes preparaciones de BCG es variable. Por último, no se puede administrar la vacuna a personas in­ munosuprimidas, como ocurre en las infectadas por el VIH, por el riesgo de desarrollar una tuberculosis grave. Actualmente hay varios ensayos clínicos en distintas fases con el fin de me­ jorar esta vacuna y desarrollar nuevas. Contra el sida, aún no disponemos de ninguna.

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida: sida Está causado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que contiene como material genético una molécula de ARN de una cadena. Apenas dos años después de la primera descripción en 1981 de casos de esta nueva enfermedad, se con­ seguía aislar el agente infeccioso, un virus que ha causado, en 40 años, 40 millones de fallecimientos y con el que conviven actual­ mente cerca de otros 40 millones de personas. Cada año se diag­ nostican dos millones de enfermos y fallecen más del 30%. Realmente se denomina sida a una variedad de enferme­ dades que son causadas por la infección del VIH. Este virus

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ataca las células del sistema inmune como las células T helper (del inglés, ayudadoras, específicamente células CD4+), ma­ crófagos y células dendríticas, provocando un debilitamiento en el sistema inmune (un esquema general del ciclo de vida de un virus se muestra en la figura 5). Como consecuencia, la persona contagiada está en riesgo de contraer infecciones y cánceres que pueden ser mortales. Tras la infección inicial, el periodo de incubación es prolongado y puede no presentarse síntoma alguno o bien se puede experimentar un periodo breve de sintomatología similar a un leve resfriado. A medida que la infección progresa, interfiere más con el sistema inmu­ nitario, aumentando el riesgo de otras infecciones como la tuberculosis, además de las infecciones oportunistas y tumo­ res que raramente afectan a las personas con un sistema in­ munitario sano. El contagio se produce a través de contacto estrecho con fluidos corporales, sangre, semen, fluidos vaginales, leche ma­­ terna, pero nunca por sudor, saliva u orina. Se consideran factores de riesgo las relaciones sexuales sin protección y compartir jeringas y agujas. Se cree que este virus tuvo su origen en África y se trans­ firió de los animales a los humanos a comienzos del siglo XX. Después de años de investigación, a mediados de la década de los noventa se consiguieron medicamentos antirretrovirales, diseñados para interrumpir la replicación del virus, que, aún con múltiples efectos adversos, han conseguido que la enferme­ dad sea crónica, al menos en pacientes del primer mundo. La investigación en nuevos medicamentos ha conseguido dismi­ nuir tanto el número de pastillas como sus efectos secundarios, incluso reducirse a solo una pastilla diaria. Pero incluso aunque la enfermedad se vuelva crónica, suelen aparecer resistencia a los fármacos antirretrovirales y, a menudo, infecciones oportu­ nistas. Además, existe una importante comorbilidad asociada a la infección por VIH en adultos, como epilepsia, reflujo gas­ troesofágico, cáncer de próstata, depresión, diabetes, etc.

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También se ha desarrollado la profilaxis preexposición, una pastilla que protege del VIH si se toma antes de mantener relaciones sexuales sin protección, y a pesar de haber conse­ guido un buen control de la enfermedad a un coste razonable mediante la utilización de medicamentos genéricos, la enfer­ medad sigue cruelmente afectando a poblaciones vulnerables y sin acceso a la medicación en más de la mitad de los casos. El desarrollo histórico de la llamada gran epidemia de finales del siglo XX comenzó con el desconocimiento, la in­ vestigación de la causa y la forma de contagio, la estigmatiza­ ción de los enfermos y el desarrollo de técnicas innovadoras de diagnóstico, como los test de anticuerpos conocidos como ELISA (ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas). La investigación en esta enfermedad nos ha traído tam­ bién modificaciones en nuestra conducta y cambios en algu­ nas costumbres. Por ejemplo, en medidas profilácticas, desde el uso de guantes en las consultas del dentista, material dese­­ chable en agujas y jeringas, test serológicos en sangre y órga­ nos en las donaciones, insistencia en la profilaxis en relacio­ nes sexuales con el uso extensivo de preservativos, etc. El control de la enfermedad se efectúa mediante el diag­ nóstico y el tratamiento. Los grandes retos, después de 40 años, son mejorar aún más la terapia para eliminar completamente el virus de la persona infectada y conseguir una vacuna.

¿Estamos cerca de obtener una vacuna para prevenir el sida? Las razones por las que no se ha conseguido aún, después de 40 años del descubrimiento del virus VIH, son fundamental­ mente dos. Es un virus que cambia muy rápido, es altamente variable y con una tasa de mutación muy elevada, lo que hace que sea muy complicado aislar estructuras mínimamente es­ tables del virus que no sufran modificación para utilizarlas en

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el desarrollo de las vacunas. Otra razón es que el virus es ca­ paz de permanecer en forma latente, pasar desapercibido pa­ ra nuestro sistema inmune en forma de reservorio. La vacuna debería ser, entonces, profiláctica y terapéuti­ ca: además de prevenir la infección, debería eliminar el virus en su forma de latencia. Las vacunas probadas en ensayos clínicos hasta ahora no han demostrado una eficacia suficiente5. Una de ellas, con vectores virales de origen aviar y conteniendo secuencias de varios genes del VIH, se inició en fase I en Tailandia en el año 2003 y demostró un efecto modesto en la prevención. Pos­­ teriormente se probó también en Sudáfrica, ambos territorios con gran incidencia de contagios. Cabe pensar que incluso con baja efectividad se podría reducir el número de casos, que están cerca de los mil diarios. En 2016 se inició otro ensayo con virus modificados ge­ néticamente para reducir la posible virulencia y capacidad de replicación del virus. La vacuna se mostró segura y eficaz con respecto a los niveles de anticuerpos generados y actualmente se encuentra en ensayo clínico en fase II. La eliminación de virus en los pacientes para conseguir la total curación pasa por la reactivación de los virus latentes pa­­ra poder eliminarlos y la estimulación del sistema inmune para que los destruya más eficazmente. Una de las estrategias es la acti­ vación de linfocitos T citotóxicos que destruyen las células in­ fectadas; es la denominada estrategia de “choque y muerte”. Se están desarrollando también otras estrategias de “bloqueo y en­ cierro” que aprovechan el conocimiento sobre virus antiguos ya integrados en nuestro genoma, inofensivos debido a que ca­ recen de secuencias y genes presentes en el VIH. La estrategia se dirige al bloqueo de esas secuencias para hacer inofensivos los virus del sida para siempre. Esta innovadora investigación se está llevando a cabo por el grupo HOPE (Colaboración pa­ ra la Obstrucción del VIH mediante Epigenética Programada). 5.  Puede consultarse https://bit.ly/362CVZv

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En el CSIC se está colaborando en el desarrollo de una vacuna a partir de la combinación de tres inmunógenos. Este nuevo prototipo de futura vacuna ya ha pasado la fase del ensayo de seguridad y respuesta inmunológica con un cente­ nar de pacientes y está listo para pasar a las fases II y III de eficacia clínica. En este proyecto internacional colaboran, además del laboratorio del doctor Mariano Esteban (CNBCSIC), la Fundación Bill y Melinda Gates e investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH). El Hospital Clínic de Barcelona desarrolla un prototipo de vacuna preventiva basado en la envuelta del virus que, tras los resultados obtenidos en laboratorio y modelos animales, prevé iniciar próximamente su desarrollo clínico. Actualmente hay más proyectos de vacunas preventivas en diferentes fases de investigación clínica: Scripps-IAVI, un proyecto de vacuna que se encuentra en fase I6 y una vacuna de la farmacéutica Janssen, basada en la misma tecnología que la desarrollada contra el COVID-19. Son adenovirus mo­ dificados conteniendo secuencias del virus VIH. Es una vacu­ na que mezcla varias secuencias de proteínas en mosaico y que a comienzos del año 2021 ya se encontraba iniciada la fase III. Actualmente, se encuentran varios desarrollos de vacuna a punto de iniciar la primera fase clínica con la tecnología de ARNm que tan excelentes resultados han mostrado con la prevención contra el COVID-19, después de haber obtenido resultados muy prometedores en animales. Esperemos que algunos de estos prototipos consigan obtener los niveles de eficacia mínimos para su aprobación definitiva. Es importante destacar en la lucha contra esta enferme­ dad la campaña internacional de para controlar la epidemia mediante el objetivo 95-95-95 del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/Sida (ONUSIDA). Este obje­ tivo pasa por diagnosticar para 2030 al menos al 95% de 6.  En https://bit.ly/3tXn5HI

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personas infectadas por VIH, que el 95% de ellas reciban te­ rapia continuada y que el 95% de las tratadas alcancen una carga viral del VIH indetectable. La campaña, además, se ha propuesto que la sociedad elimine totalmente el estigma que conlleva esta enfermedad, algo que está también en nuestra mano y va más allá de la vacuna.

La malaria La malaria es una enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium y transmitida a través de la picadura de las hembras de varias especies de mosquitos de la especie Anopheles. El nombre procede del italiano medieval y equivale a ‘mal aire’. También se denomina “paludismo”, del latín palu­ dis, de palus, ‘ciénaga, pantano’, porque es más frecuente en zonas pantanosas o aguas superficiales donde anidan y cre­ cen las larvas de los mosquitos vectores de la enfermedad. Se sabe que la malaria ha infectado a los humanos du­ rante más de 50.000 años y probablemente hayamos evo­­ lucionado conjuntamente puesto que también se han descu­ bierto especies cercanas a los parásitos humanos de la malaria en los chimpancés. Las primeras referencias históricas sobre fiebres periódicas de la malaria datan de unos 2.700 años a. C. en China. Anualmente, afecta a más 200 millones de personas y mata a más de 400.0007. La OMS otorga a un país la certifi­ cación de que ha eliminado el paludismo cuando este ha de­ mostrado, con pruebas rigurosas y creíbles, que la cadena de transmisión autóctona por mosquitos se ha detenido a nivel nacional durante al menos los últimos tres años consecutivos8. También se debe demostrar que se puede evitar la transmisión 7. Véase World Malaria Report, en https://bit.ly/3w2LLBg 8.  En https://bit.ly/3i6R3Ub

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de la enfermedad si esta reaparece. China se ha incorporado en el año 2021 a la lista de países libres de malaria. En España, donde era endémica, se erradicó en 1964. Cómo se contrae y se desarrolla la malaria El microorganismo causante es un protozoo que, una vez ha penetrado en nuestro organismo a través de la picadura de un mosquito infectado, se transforma en una especie de espora, de­ nominada “esporozoíto”. Estos se introducen en el hígado y se replican. De esta manera, miles de parásitos se liberan en el to­ rrente sanguíneo, infectan los glóbulos rojos, donde se multipli­ can aún más, y los destruyen causando los síntomas de la enfer­ medad. El ciclo de vida simplificado del protozoo Plasmodium se indica en el esquema representado en la figura 15. Figura 15 Ciclo de vida del parásito de la malaria en el mosquito y en humanos. 8 Liberación de esporozoítos hacia glándulas salivales listos para infectar 7 El cigoto anida en la pared del intestino del mosquitodonde forman nuevos parásitos

1 Un mosquito infectado pica e introduce los parásitos

EN EL MOSQUITO

6 Dentro del mosquito, los gametos se fusionan formando el huevo o cigoto

EN EL HUMANO

2 El parásito viaja al hígado. En las células del hígado se reproduce y se liberan más parásitos 4-5 días después 3 Infectan a los glóbulos rojos formando más parásitos que siguen destruyendo, y también gametos 4 Los gametos femeninos y masculinos que circulan en la sangre

Los síntomas son fiebre, escalofríos, sudoración y dolor de cabeza. También pueden aparecer náuseas, vómitos, tos, heces con sangre, dolores musculares, ictericia, defectos de la coagulación sanguínea y, finalmente, insuficiencia renal o

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hepática, distrés respiratorio, ruptura del bazo, trastornos del sistema nervioso central, coma y, en muchos casos, la muerte. Durante los tres primeros años se sufren recidivas, es decir, los síntomas de la enfermedad reaparecen. El origen de estas recidivas no se conoció hasta 1980 cuando se descubrió que el parásito permanecía latente en el hígado. Plamodium falciparum es el parásito que produce la mala­ ria más aguda y grave debido a que secuestra los glóbulos rojos de la sangre, evita el paso de estos por el bazo y, por tanto, su destrucción. Produce la denominada malaria cerebral, con alte­ raciones en el nivel de conciencia, acidosis metabólica, ictericia o hemorragias. La enfermedad es más grave en niños y mujeres embarazadas. Se distribuye por África y Asia y son las zonas rurales más pobres las que presentan mayor prevalencia de la enfermedad. También  Plasmodium vivax,  Plasmodium mala­ riae y Plasmodium ovale pueden causar la enfermedad. P. vi­ vax se encuentra en Asia, África, Oceanía, América y en los úl­ timos años ha resurgido en Europa del Este. Puede producir fiebres recurrentes, lesiones en el cerebro y el hígado, pero rara­ mente causa la muerte (Torrades, 2001). La malaria ha resurgido en las últimas décadas en áreas donde había sido erradicada y también en zonas anterior­ mente no afectadas debido a la acción humana sobre el me­­ dioambiente. El cambio climático, las nuevas prácticas agrí­ colas o la deforestación actúan favorablemente a la expansión de la enfermedad porque está facilitando la formación de criaderos del mosquito vector. Tradicionalmente, la lucha contra la malaria se ha desa­ rrollado en varios frentes. El primer tratamiento eficaz fue la quinina, compuesto procedente de la corteza del árbol perua­ no cinchona, traído a Europa por los jesuitas en el siglo XVII. Contra el parásito y los diferentes estadios por los que pasa en nuestras células, se utiliza actualmente la cloroquina, la primaquina y unos derivados obtenidos de la planta Artemisia annua, utilizada tradicionalmente por la medicina

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china, denominadas “artemisininas”. Estos compuestos, acti­ vos contra diferentes formas del parásito, fueron descubiertos por la científica china Tu Youyou, que en el año 2015 ganó el Premio Nobel de Fisiología. Las artemisininas, combinadas con otros tratamientos antipalúdicos, han contribuido a sal­ var miles de vidas. Contra el vector, una actuación muy efectiva puesta en práctica en España fue la desecación de humedales para evi­ tar el crecimiento de las larvas del mosquito. Una muestra de una estrategia innovadora contra la ma­ laria es la que está desarrollando en África el proyecto BOHEMIA (Broad One Health Endectocide-based Malaria Intervention in Africa)9, un ensayo clínico liderado por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal). El objeti­ vo es demostrar la eficacia de la ivermectina, un fármaco uti­ lizado directamente contra el vector transmisor, ya que, en principio, cualquier artrópodo que se alimente con sangre que contenga este compuesto debería morir. La dispensación de ivermectina en población vulnerable debería eliminar la presencia de mosquitos en dicha población. Tradicionalmente se han utilizado insecticidas, algunos ya en desuso como el DTT por sus efectos nocivos. La utili­ zación de mosquiteras impregnadas con otros insecticidas menos dañinos se está mostrando también como una estrate­ gia muy efectiva. Una de las preocupaciones crecientes es que los mosqui­ tos se están volviendo resistentes a los insecticidas y también los parásitos a los medicamentos que se emplean para comba­ tirlo. Además, aunque la combinación de estrategias ha su­ puesto un éxito para la erradicación de la malaria en varios países, siguen apareciendo nuevos problemas. Por ejemplo, se ha observado una reducción de insectos que pican en el inte­ rior de las casas y en horas nocturnas como consecuencia del uso de mosquiteras e insecticidas, pero por este motivo se 9.  En https://bit.ly/3KMaPAs

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favorece el ataque de los insectos en el exterior y durante el amanecer o el atardecer. De nuevo, el desarrollo de vacunas como método pre­ ventivo se muestra esencial en la lucha contra una enferme­ dad que afecta a millones de personas. Vacunas contra la malaria Las investigaciones para encontrar una vacuna contra la ma­ laria comenzaron a principios del siglo XX sin mucho éxito. Más de cien años después, continúan más de un centenar de ensayos clínicos (Duffy y Gorres, 2020). Ya hemos visto anteriormente la complejidad del ciclo biológico del protozoo del género Plasmodium, de los que existen más de 200.000 variantes, con diferente composición antigénica entre sus diferentes fases y entre todas las especies, lo que contribuye a la dificultad de conseguir vacunas con una eficacia mayor. A lo largo de los años, se ha ido incrementando la carac­ terización molecular de los distintos estadios del parásito para utilizar antígenos en su superficie. Así, se investiga en vacunas contra los esporozoítos para bloquear su entrada al hígado, contra las formas liberadas del hígado para disminuir la seve­ ridad de la enfermedad y evitar la liberación a la sangre y su entrada en los glóbulos rojos. A principios de octubre del año 2021, la OMS recomen­ dó la administración de la primera vacuna contra la malaria10. La vacuna RTS,S (comercialmente Mosquirix, Glaxo­­ Smith­­Kline) llega después de más de treinta años de investi­ gación, está basada en proteínas recombinantes y su eficacia es del 40%. Después de un proyecto piloto en Ghana, Kenia y Malawi en 2019, la recomendación abarca la inmunización de niños en el África subsahariana y otras regiones con riesgo alto/moderado de transmisión por P. falciparum. La EMA la 10.  Más información en https://bit.ly/3td44Sw

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aprobó en 2015 y los resultados del ensayo clínico final se publicaron en 2021 (Chandramohan et al., 2021) Pero la investigación continúa porque aún hay mucho por hacer y conseguir. El descubrimiento de nuevos antíge­ nos, la utilización de anticuerpos monoclonales, los nuevos desarrollos de vacunas estructurales y la utilización de molé­ culas como el ARNm ampliarán la eficacia de la RTS,S y mejorarán, probablemente, las vacunas candidatas existentes.

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CAPÍTULO 9

Nuevos conocimientos, nuevas vacunas

La vacunología es la ciencia multidisciplinar que se dedica al desarrollo y estudio de las vacunas, estudiando desde los componentes antigénicos hasta el impacto que puedan tener diferentes estrategias de vacunación en la población. Como ha ocurrido con otras disciplinas, la vacunología ha evolucio­ nado desde sus inicios, tanto en las estrategias para identificar las dianas o componentes antigénicos en el desarrollo de nue­ vas vacunas como en la forma de administración.

Estrategias dirigidas a la identificación de nuevos antígenos Históricamente, la metodología que se ha utilizado para el desarrollo de las vacunas estaba basada en un procedimiento empírico que seguía el proceso “aísla-inactiva o atenúa-inyec­ ta” (Bocanegra-García et al., 2011). Los avances tanto en ge­ nómica como bioinformática, proteómica, etc., entre varias “ómicas”, han permitido la secuenciación masiva y el análisis posterior de secuencias de ADN tanto a mayor velocidad co­ mo a menor coste, y este desarrollo se ha visto reflejado en la

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vacunología pues, gracias a esto, se puede secuenciar rápida­ mente y con mucha más facilidad el genoma de cualquier microorganismo en cuestión de semanas, como hemos visto en la actual pandemia. Si podemos secuenciar el genoma, po­ demos por tanto conocer qué proteínas va a codificar ese pa­ tógeno, es decir, podemos conocer su arsenal armamentístico. Actualmente se emplean otras estrategias para el desarrollo de las vacunas, como la vacunología inversa o la estructural. Veamos brevemente como ha cambiado. La vacunología inversa hace uso de la predicción teórica, in silico, a partir de la secuencia completa del genoma del pa­ tógeno y con una gran cantidad de información para poder predecir e identificar aquellos genes que van a codificar pro­ teínas antigénicas y que se conservan a lo largo de las familias relacionadas con dicho microorganismo. Una vez identifica­ dos teóricamente estos genes viene la parte de caracterización experimental que consiste en expresar la proteína a partir del gen y purificarla, y después estudiar su capacidad inmunogé­ nica, primero in vitro y después in vivo. Un ejemplo muy exitoso ha sido el desarrollo de la vacu­ na frente a meningococo B (4CMenB). De los 2.158 genes de Neisseria meningitidis, mediante el análisis bioinformático se seleccionaron 570 genes conservados que podían expresar proteínas antigénicas. De estas, 350 se pudieron clonar y ex­ presar 350 en E. coli. De estas se seleccionaron 35 proteínas que se estudiaron in vitro y las más prometedoras pasaron al estudio in vivo, donde se seleccionaron 7 antígenos para en­ sayos clínicos. En 2013 se comercializó esta primera vacuna que incluye hasta 3 de estos antígenos. Complementaria a es­ ta estrategia está la estructural. Se basa en el hecho que nues­ tro sistema inmunitario solo reconoce una parte del antígeno, lo que se conoce como epítopo. Y estos epítopos se seleccio­ nan a partir de la secuencia y la estructura tridimensional de las proteínas antigénicas y de su unión con los anticuerpos de nuestro sistema inmunitario.

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Nuevas vacunas Las técnicas innovadoras de ingeniería genética revolucionaron las ciencias biológicas a partir de la segunda mitad del siglo pasa­ do. Estas tecnologías, cuyos últimos avances en la edición génica le han valido el Premio Nobel de Química de 2020 a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, también han impulsado la in­ vestigación de vacunas, con tecnología de ADN recombinante, ARN mensajero y nuevas técnicas de administración. Incluso, han ampliado los objetivos hacia vacunas para enfermedades no infecciosas como la adicción, el cáncer y las alergias. En las últimas décadas y gracias al auge de la biología molecular y la modificación genética que implica el uso y mo­ dificación de ácidos nucleicos (ADN y ARN), está siendo muy útil el desarrollo de nuevas plataformas para la obten­ ción de vacunas tanto para nuevas como viejas enfermedades (González-Romo et al., 2015). Estas nuevas plataformas pre­ sentan varias ventajas frente a las vacunas clásicas: • Proceso de preparación y de desarrollo de las vacunas más seguro que las tradicionales, ya que no se trabaja con el patógeno. • La producción de estas vacunas es más fácil y rápida de optimizar pues la mayoría de los productos que se utilizan son sintéticos. • Aunque la mayoría de las vacunas tradicionales son seguras, las atenuadas pueden presentar algún riesgo, particularmente en pacientes inmunosuprimidos, mientras que las vacunas gé­ nicas no presentan ningún riesgo al no contener el patógeno. Gracias a estas nuevas plataformas y a la investigación que se ha llevado a cabo durante estas décadas ha sido posi­ ble, entre otros motivos, desarrollar en un tiempo récord las vacunas que están en el mercado: las de ARN (Moderna y Pfizer) y la recombinante de Oxford/AstraZeneca.

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ADN recombinante Como hemos visto, el avance en las diferentes disciplinas ómicas ha permitido avanzar en el conocimiento del material genético y su manipulación mediante la tecnología del ADN recombinante, que no es más que una molécula de ADN for­ mada por la unión artificial de dos fragmentos de ADN de microorganismo diferentes. ¿Qué es entonces la técnica del ADN recombinante? Es el conjunto de herramientas que permite aislar un gen de un organismo para posteriormente manipularlo e insertarlo en otro fragmento de ADN. Vacunas recombinantes La recombinación genética ha permitido desarrollar vacunas a gran escala y de forma económica al poder insertar el frag­ mento del genoma que codifica a un antígeno determinado en otro microorganismo, como levaduras, líneas celulares de mamíferos o plantas para que lo fabrique en grandes cantida­ des. Un ejemplo pueden ser las vacunas contra la hepatitis B y más recientemente frente al virus del papiloma humano. Vacunas recombinantes de vectores virales Un tipo particular de vacunas desarrolladas mediante mani­ pulación genética son las vacunas recombinantes de vectores virales. Estas vacunas se desarrollan insertando en el genoma de un microorganismo no patogénico, que es el vector, uno o más genes, que codifican antígenos, de otro microorganismo pató­ geno, de forma que cuando el microorganismo no-patogénicovector entre en nuestro organismo y comience a replicarse, no solo expresará sus proteínas, sino también las de los genes in­ sertados, es decir, las del microorganismo patogénico, produ­ ciendo por tanto la respuesta inmunitaria. Estos microorganis­ mos modificados genéticamente-vectores se conocen como

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“vectores quiméricos” y tienen que tener dos características: 1) ser lo suficientemente grandes para poder insertar grandes cantidades de “ADN invitado”, y 2) no ser patógenos, es decir, que no produzcan enfermedades en los seres humanos. Algunos de los vectores virales que se utilizan son el vi­ rus vaccinia (recordamos que es el virus de la viruela bovina y no es infeccioso para los seres humanos) para desarrollar las vacunas contra la gripe, la rabia y hepatitis B, o el adenovirus humano y de chimpancés que se han utilizado por ejemplo en algunas vacunas contra el SARS-CoV-2. Vacunas recombinantes atenuadas o inactivadas genéticamente Gracias a la técnica del ADN recombinante se ha podido au­ mentar la seguridad de las vacunas vivas atenuadas frente a virus y a bacterias. Sobre todo, ha sido de gran utilidad para el desarrollo de las vacunas frente a bacterias pues la atenuación de las bacterias no ha sido una tarea fácil. Por ejemplo, esta técnica se ha empleado para desarrollar la va­ cuna frente a la tosferina, modificando genéticamente el genoma de la bacteria Bordetella pertussis para producir una toxina no tóxica pero que, sin embargo, sí va a conseguir una respuesta inmunitaria, incluso mayor que la toxina ob­ tenida con métodos fisicoquímicos convencionales (Ra­ ­ ppuoli et al., 2014). Vacunas de ácidos nucleicos Las vacunas de ácido nucleico o genéticas emplean la inmu­ nización directa con la porción de ADN o ARN que codifica la proteína o proteínas que se utilizan como componentes in­ munogénicos. Estos ácidos nucleicos pueden introducirse di­ rectamente en las células del organismo sin necesidad de uti­ lizar otro vector viral.

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Comparando las estrategias de ADN y ARN, la primera muestra más ventajas en cuanto a estabilidad y distribución. No obstante, dado que el ADN necesita entrar en el núcleo de la célula del organismo, esto puede implicar un riesgo de inte­ gración y mutación del vector en el genoma del huésped. Las vacunas de ARN están basadas en la preparación de moléculas de ARN, derivadas del genoma del virus y que son capaces, una vez dentro de la célula hospedadora, de fabricar la proteína que interesa para producir la respuesta del sistema inmunitario. La ventaja de estas vacunas es que son muy se­ guras; el inconveniente es la inestabilidad de la molécula de ARN y la entrada en la célula. Para ello se están desarrollando diferentes estrategias para evitar que el ARN se biodegrade al entrar en la célula. Las vacunas contra el COVID-19 de Pfizer y Moderna son vacunas de ARN.

Biología sintética La síntesis de genes en el laboratorio con menos de 1 error en 10.000 bases se ha utilizado muy recientemente, emergiendo co­ mo una herramienta muy útil para desarrollar vacunas. Por ejem­ plo, se ha utilizado esta aproximación para desarrollar una vacuna contra un virus de la gripe potencialmente pandémico. Gracias a esta aproximación la vacuna se ha podido desarrollar en cues­ tión de unos pocos días en lugar de los típicos 2-3 meses nece­ sarios con las tecnologías convencionales (Rappuoli et al., 2014).

Nuevos adyuvantes Como ya hemos comentado anteriormente, el objetivo de los adyuvantes es reforzar la respuesta inmune contra el antígeno. Desde que se introdujo su uso en la segunda década del siglo XX, su importancia ha ido aumentado, ya que no solo se ha visto que

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se refuerza la respuesta inmune, sino que se necesita menos dosis del antígeno que se suministra y, en el caso de haya que suminis­ trar más de una dosis, el tiempo entre dosis se puede extender. Durante los últimos años, la aproximación que se está uti­ lizando para mejorar los adyuvantes está basada en la combina­ ción de los mismos para intentar potenciar el efecto que tiene cada uno de ellos por separado. Hay dos de ellos que ya están en uso: AS03 y AS04. El AS03 es una emulsión formada por vita­ mina E, escualeno y polisorbato, que estimula macrófagos y cu­ ya activación genera citocina (IL6). El AS04 está formado por sales de aluminio y monofosforil lípido A (MLP), y actúa a tra­ vés de su unión con el receptor TLR4, induciendo una fuerte inmunidad humoral y celular, mayoritariamente Th1.

Nuevas formas de administración En la última década se está trabajando en el desarrollo de otras vías de administración como por ejemplo las vacunas de mucosas. Las mucosas (nasal, oral, ocular, rectal, vaginal, etc.) cubren la superficie interna de nuestro cuerpo y muchas infecciones empiezan en estas zonas. Este tipo de administra­ ción presenta un gran número de ventajas como el control temprano de la infección o que no requiere de inyecciones, aunque presenta algunas limitaciones como la inestabilidad el antígeno en la zona de administración. Otra prometedora vía de administración, sobre todo pa­ ra los más pequeños, son las vacunas comestibles. Gracias al avance de la biotecnología es posible transferir el gen patóge­ no a una planta para que sea esta quien produzca la proteína del patógeno en las hojas, tubérculos o granos, de forma que cuando nos comamos el fruto resultante de la planta, este en­ tre en contacto con la mucosa del trato digestivo se genere la respuesta inmune. Ya hay varias vacunas comestibles en fase clínica (Kurup et al., 2020).

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CAPÍTULO 10

Un nuevo escenario en el desarrollo de vacunas

A finales de 2019 se produjo un acontecimiento inesperado que cambió radicalmente nuestra vida a nivel global: la apari­ ción en trabajadores de un mercado de la ciudad china de Wuhan de un nuevo síndrome respiratorio debido a un coro­ navirus. Los coronavirus habitualmente infectan animales tan­ to domésticos como salvajes, pero en ocasiones pueden “sal­ tar” la barrera entre especies e infectar a los seres humanos. Los primeros casos de este nuevo coronavirus detectados en humanos padecían un síndrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en inglés), similar a los detectados en el año 2003 que padecían SARS-CoV-1. Más tarde, en 2012, la enfermedad apareció en Oriente Medio, causada por otro co­ ronavirus (MERS-CoV). La aparición de estas enfermedades obligó a la OMS en ambos casos a declarar una pandemia por la gran transmisión y gravedad ocasionadas por ambas espe­ cies de coronavirus. En las dos ocasiones, la pandemia se pudo atajar antes de que los virus se expandieran globalmente, pues el índice de mortalidad era elevado, 10 y 35%, respectivamente. Pero con este nuevo coronavirus no ha ocurrido así. La OMS, ante la rápida expansión del número de casos, decretó el 31 de enero de 2020 la situación de pandemia global. Es

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decir, la enfermedad se podía propagar y afectar a toda la población mundial porque era un virus desconocido para nuestro sistema inmune (capítulo 3). A partir de esa fecha, todos conocemos la historia. Aunque no es objeto de este libro, brevemente podemos exponer que la eficaz transmisión del virus por el aire y el estilo de vida globalizado con una alta movilidad entre países favorecieron la rápida expansión de la enfermedad. Ante el desarrollo de síntomas graves y la mortalidad, que en pobla­ ciones vulnerables y ancianas llega a ser de más del 25%, se decretaron una serie de medidas de contención con el fin de evitar la saturación de los hospitales y el aumento de muertes innecesarias. Estas fueron el confinamiento, las limitaciones en los contactos, la higiene y desinfección, el uso continuado de mascarilla y las restricciones de movilidad para atajar la transmisión. Todo ello a la espera de la solución: la vacuna.

Por qué se han desarrollado tan rápido las vacunas contra el COVID-19 Desde el primer momento, cuando se conoció el agente cau­ sante, se puso en conocimiento de toda la comunidad científi­ ca la información que iba apareciendo, los datos que se obte­ nían casi en tiempo real, los análisis realizados para solucionar cuanto antes el grave problema de salud mundial. Todo era nuevo, también para el desarrollo de una investigación científi­ ca acostumbrada a tiempos más largos, pero los resultados y conclusiones, aun siendo igualmente rigurosos, urgían. En una colaboración e inversión de recursos humanos y económicos sin parangón en toda la historia de la humanidad se comenzó a investigar sobre tratamientos, métodos de con­ tención y, por supuesto, en la vacuna. Esta se anticipaba co­ mo la solución a esta enfermedad, que volvió patas arriba nuestra forma de vivir y también de pensar.

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Era el momento de que las autoridades sanitarias utiliza­ ran toda la tecnología, los nuevos métodos de análisis, la ob­ tención de resultados y su evaluación. Había urgencia, pero un producto destinado a prevenir una enfermedad no podía ser aprobado sin las garantías de seguridad y eficacia requeri­ das. El reto era formidable y debían responder tanto los cien­ tíficos como las autoridades reguladoras. Con respecto a la investigación, miles de laboratorios adaptaron y modificaron su objeto de estudio. Los datos sobre los componentes del virus, espícula, envuelta, material genético se pusieron a disposición de toda la comunidad científica a me­ dida que se iban conociendo. Las tecnologías de vacunas que se habían comenzado a desarrollar contra SARS y MERS se retomaron. La investigación previa realizada para las vacunas contra el ébola y el sida (capítulo 8) se adaptaron con la infor­ mación del nuevo coronavirus. Expertos en tecnologías de ma­ terial genético modificaron y sintetizaron ADN y ARN mensa­ jero rediseñados para adecuarlos al patógeno (capítulo 9). En pocos meses, decenas de miles de voluntarios se ofrecieron para participar en ensayos clínicos multitudinarios. El resultado de todo este descomunal esfuerzo, de esta carrera global contra la enfermedad, ha desembocado en va­ rias vacunas disponibles que han comenzado a administrarse en menos de un año. ¿Cómo ha sido posible desarrollar en ese tiempo vacunas seguras y eficaces? Ya hemos visto la complejidad del desarrollo de vacunas en sus distintas fases (capítulo 5) y cómo se comprueba que son seguras y eficaces, así como la necesidad de aprobación de las autoridades sanitarias nacionales e internacionales para investigar y administrar las mismas. Analizaremos brevemen­ te la situación que se ha dado durante la pandemia por SARSCoV-2 y sus diferencias con respecto al desarrollo tradicional de las vacunas y su aprobación. De esta manera, comprende­ remos mejor la rapidez del desarrollo de estas nuevas vacunas contra SARS-CoV-2.

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El desarrollo de vacunas tradicionales puede llevar quin­ ce años o más (capítulos 2 y 4). Como se indica en la figura 16, se comienza con una fase de descubrimiento prolongada en el tiempo que implica el diseño y realización de múltiples experimentos en los que se van investigando los agentes in­ fecciosos y su forma de actuación. A continuación, se realizan los experimentos preclínicos, estudios de toxicología y tam­ bién el desarrollo de procesos de producción. Durante este proceso, se presenta una solicitud de investigación de nuevo fármaco (IND) y se comienzan los ensayos clínicos que, co­ mo ya hemos visto, se componen de tres fases secuenciales. Hasta que no se completa una y se analizan y revisan los re­ sultados, no se solicita la siguiente fase. Al completar los ensayos de fase III, y si se han cumplido los puntos finales predeterminados (end points), se presenta una solicitud de licencia biológica (BLA, biologics license appli­­ cation) que es revisada por las agencias reguladoras hasta que finalmente se autoriza. Una vez en este punto, se comienza la producción a gran escala. Pero la emergencia sanitaria mundial ha obligado a ace­ lerar algunos, si no todos, los pasos que tradicionalmente lle­ vaban mucho tiempo, pero sin eliminar aquellos que asegu­ ran la eficacia, la calidad y la seguridad de las vacunas. Como vemos en la figura 16, para el SARS-CoV-2 el desarrollo de vacunas ha seguido un proceso temporal acele­ rado. Estos son los motivos: • En primer lugar, se disponía de los conocimientos adquiri­ dos previos en el desarrollo inicial de vacunas para SARS y MERS, por lo que la fase primera de desarrollo fue más rápida que para otras vacunas. • Las solicitudes IND se resolvieron con urgencia y se ini­ ciaron los ensayos de fase I y II casi de forma simultánea. Los ensayos de fase III se iniciaron después del análisis intermedio de los resultados de las fases anteriores, de tal

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2-4 años

Desarrollo preclínico Estudios toxicológicos

Solicitud de investigación en nuevo medicamento (IND)

1-2 años

FASE I

Desarrollo parcialmente preexistente y paralelo

meses

Desarrollo preclínico Estudios toxicológicos

FASE II

FASE I

Fases de ensayos clínicos solapadas

Solicitud de investigación en nuevo medicamento (IND)

Producción a riesgo

FASE III

meses

Ensayos clínicos

2 años

FASE II

Ensayos clínicos 5-7 años en total

Fuente: Adaptado y traducido de Krammer (Nature, 2020) por Mercedes Jiménez.

Estudios previos realizados para SARS-CoV y MERS-CoV

meses

Diseño y estudios preclínicos exploratorios

Estructura y secuencia del antígeno escogido

Desarrollo de vacunas contra SARS-CoV-2

Años

Diseño y estudios preclínicos Exploratorios

Estructura y secuencia del antígeno escogido

Desarrollo tradicional

1-2meses

De 10 meses a 1,5-2 años en total

1-2 años

Revisión por agencias reguladoras (FDA, EMA)

Revisión por las Agencias reguladoras (FDA, EMA, etc)

Revisión continua

Solicitud de licencia biológica (BLA)

2-3 años

FASE III

Solicitud de licencia biológica (BLA)

Figura 16 Esquema del proceso de desarrollo tradicional de vacunas y el desarrollo acelerado debido a la pandemia por COVID-19.

15 años o más

Producción a gran escala y distribución

manera que se solaparon etapas de ensayos clínicos al rea­ lizarse en paralelo (ensayos adaptativos). • Las empresas productoras de vacunas, en comunicación constante con las agencias reguladoras, coordinaron la ro­ lling review (evaluación continua), que permite a las agen­ cias decidir más rápido sin tener que esperar a recibir la solicitud formal. • Además, las empresas farmacéuticas comenzaron la pro­ ducción a gran escala (a riesgo), aun sin saber si las vacu­ nas iban a cumplir con los requisitos de seguridad y efica­ cia imprescindibles para ser aprobadas. Como miembro de la Unión Europea, España participa con expertos de la Agencia del Medicamento y Productos Sanitarios en la EMA, que ha realizado la evaluación conti­ nua de estas vacunas. Durante la evaluación continua, el Co­­ mité de Medicamentos Humanos (CHMP) de la EMA revisa los datos sobre eficacia, seguridad y calidad a medida que están disponibles a partir de los estudios en curso. Por tanto, la evaluación continua permite acortar los plazos y acelerar el proceso de evaluación y aprobación de vacunas durante una emergencia de salud pública. Para comprender esta aceleración en la producción de vacunas no podemos olvidar que, además de la experiencia con el SARS-CoV-1 y MERS, las nuevas tecnologías aplica­ das en el desarrollo de vacunas que hemos enumerado en el capítulo 9 permiten una producción más rápida en algunos casos que las vacunas tradicionales de agentes infecciosos atenuados o inactivados. También hay que destacar que, por ejemplo, la investigación de la utilización terapéutica del ARN mensajero sintético llevaba más de treinta años en desarrollo. A partir de los estudios de la molécula de ARN y tras conocer su función y su modo de acción en las células se pen­ só en su posible potencial terapéutico si se consiguiera intro­ ducir ARN mensajero en las células. Después de años de

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investigación, el reto se ha logrado, y no solo para vacunas, sino para múltiples aplicaciones (en enfermedades raras, por ejemplo), siendo una de las tecnologías más prometedoras. Otras ventajas son la rapidez de producción y su ver­ satilidad, que han permitido que varias de las preparacio­ nes basadas en esta tecnología hayan sido las primeras va­ cunas en ser administradas para prevenir la enfermedad por COVID-19. Así, nos encontramos que los avances previos en investi­ gación científica sobre agentes infecciosos, la microbiología, la virología, la ingeniería genética y las nuevas aplicaciones tecnológicas, junto a una evaluación precisa y sin descanso, han permitido la obtención de vacunas en un tiempo récord. Esto demuestra una vez más el poder transformador de la ciencia y su evolución hacia soluciones cada vez más rápidas y revolucionarias. Pero siempre con la esencia de la seguridad y el rigor. Una rapidez similar a la que caracteriza la actualización tecnológica de nuestros móviles u ordenadores.

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CAPÍTULO 11

Las vacunas salvan vidas

Las pandemias y su efecto sobre la humanidad El ser humano ha coexistido siempre con los microorganis­ mos, para bien y para mal, y cuando decimos “coexistido”, también nos referimos al nivel celular. No olvidemos que nuestro cuerpo contiene el mismo número de células que de bacterias, y de esa convivencia surgen muchos beneficios para nosotros (digestión, inmunidad, incluso influyen en el estado de ánimo). Pero también es verdad que los microor­ ganismos han causado muchos quebraderos de cabeza y su­ frimientos a la humanidad a lo largo de los siglos. Las pan­ demias se conocen desde que existen archivos históricos, pero se han sucedido periódicamente desde que los huma­ nos pasamos de ser cazadores-recolectores a ser agricultores y ganaderos. Este cambio supuso la concentración de la po­ blación en zonas concretas propicias a la agricultura y co­ menzó un contacto más estrecho con los animales, ponién­ doselo fácil a los microorganismos para propagarse de una persona a otra. La primera pandemia de la que se tienen registros suce­ dió durante la guerra del Peloponeso en el año 430 a. C. y se

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extendió por Libia, Etiopía y Egipto, llegando a afectar a los pobladores de Atenas, que en aquellos momentos estaba cer­ cada por los espartanos. Por los síntomas descritos, se pien­ sa que fue tifus. Desde entonces, las pandemias se han ido sucediendo, coincidiendo a menudo con guerras o hambru­ nas (que son propicias porque la falta de alimentos e higie­ ne, así como el estrés, disminuyen nuestras defensas). Otra fuente de pandemias han sido las conquistas, ya que los conquistadores podían ser portadores de una enfermedad a la que eran inmunes y transmitirla a la población conquis­ tada que, no habiendo estado nunca en contacto con el pa­ tógeno, no tenía defensa alguna. Este fue el caso de la con­ quista de América por españoles y portugueses, quienes llevaron allí la viruela, con la que en Europa se llevaba tiem­ po conviviendo, ocasionando numerosas muertes entre la población indígena. Por suerte, también nosotros llevamos la solución con la vacuna, como se ha explicado en el capí­ tulo 2.

Muertes por enfermedades infecciosas antes y después de las vacunas Ya hemos mencionado en los capítulos 3 y 6 que los niños han sido siempre grandes víctimas de las enfermedades infec­ ciosas. Las razones son que, por una parte, su sistema inmu­ nitario no está aún plenamente desarrollado y, por otra, que todavía no se han enfrentado con muchos patógenos por su corta edad., de ahí que las grandes campañas de vacunación se hayan centrado sobre todo en ellos, como en el caso de la poliomielitis y otras infecciones típicas de la infancia. Para hacernos una idea, podemos comparar cuántas personas mo­ rían al año en Estados Unidos a causa de las doce enfermeda­ des que se incluyen en el calendario de vacunación antes y después de la implementación del mismo. Pues bien, entre

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1936 y 1945, murió una media de 10.402 personas al año, y la media de población en Estados Unidos en esos años se si­ tuaba en 134 millones de personas.; es decir, moría 1 de cada 12.882 personas, la mayoría de ellos niños. Sin embar­ go, en 2004 murieron de esas mismas enfermedades tan solo 31 personas; teniendo en cuenta que la población de Estados Unidos ese año era de 292 millones de personas, murieron 1 de cada 9.419.354 personas, ¡731 veces menos! Se estima que la vacunación infantil en Estados Unidos previene unas 33.000 muertes y 14 millones de casos de enfermedades infecciosas por cada cohorte de niños que nace (Roush et al., 2007). Otro sector de población que está expuesto a enferme­ dades infecciosas es el de los mayores de 65 años, cuyo sis­ tema inmunitario está en declive. Gracias a las campañas de vacunación masivas contra la gripe que se desarrollan cada otoño en los países desarrollados, se salvan innumerables vidas de personas que pueden disfrutar de sus nietos y reco­ ger los bien ganados frutos de toda una vida de trabajo. Durante la pandemia de COVID-19, se estima que en Estados Unidos se han podido salvar 139.000 vidas en los primeros cinco meses tras las vacunaciones masivas (Rey­­ nolds, 2021). En este aspecto, un buen ejemplo práctico de la cantidad de vidas que pueden salvar las vacunas lo tene­ mos también en Estados Unidos, donde ha habido dispari­ dad en el nivel de vacunación por estados. Así, los estados predominantemente demócratas han alcanzado porcentajes más altos de vacunación, mientras que en los estados donde predominan votantes republicanos este porcentaje ha sido más bajo. Una vez que las vacunas han comenzado a hacer su efecto, se han detectado importantes diferencias en los nú­ meros de hospitalizaciones y muertes como se observa en la figura 17. Por tanto, cada vez que se desarrolla una vacuna nueva, su inoculación generalizada salva innumerables vidas a lo

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largo de los años. En este contexto, sorprende que histórica­ mente se haya dedicado mucha menos financiación guber­ namental al desarrollo de vacunas que a otras áreas que también salvan vidas, como por ejemplo la defensa. Es de esperar que la pandemia de COVID-19 sirva de recordato­ rio de que la inversión en biomedicina no es algo que pode­ mos activar cuando surge el problema, sino que debe ser un esfuerzo continuo que rendirá sus frutos cuando nos ataque la siguiente enfermedad o el siguiente patógeno. No olvide­ mos que, tras esta pandemia, aún seguirán al acecho otros patógenos que puedan hacer peligrar la salud pública, y qui­ zá la próxima vez no se consiga desarrollar una vacuna tan rápido como en esta ocasión. Figura 17 Muertes por COVID-19 (media de 7 días) en Massachusetts (alto grado de vacunación) comparado con Luisiana (bajo grado de vacunación). Fallecidos en el estado de Luisiana (EE UU) 43,80% vacunados 18 sept. 2021 Fallecidos: 0 Media semanal: 52

100

50

0

1 junio 19 agosto

24 enero

6 nov.

13 abril

1 julio

18 sept.

Fallecidos en el estado de Massachusetts (EE UU) 67,03% vacunados

200

16 sept. 2021 Fallecidos: 16 Media semanal: 13

150 100 50 0

26 mayo

14 agosto

21 enero

2 nov.

Fallecimientos

11 abril

30 junio

18 sept.

Media semanal

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Vacunación en el tercer mundo Un problema que presenta el desarrollo de vacunas es que la investigación se financia y se desarrolla en los países ricos. Esto resulta en dos fenómenos: en primer lugar, se investiga poco en enfermedades que solo aparecen en regiones pobres y, en segundo lugar, a menudo los países pobres no se pueden permitir comprar los productos desarrollados en zonas ricas. De este modo, se producen muchísimas muertes en el tercer mundo que se podrían evitar con planificación y solidaridad. Un triste ejemplo es el de la vacuna contra el ébola. Esta fie­ bre hemorrágica altamente contagiosa y letal se describió por primera vez en 1976 a raíz de dos brotes que aparecieron en África central, aunque se piensa que ya existía anteriormente. Después se fueron sucediendo distintos brotes que afectaron solo a países africanos. Sin embargo, en 2014 surgió un brote que se convirtió en epidemia en África y finalmente en epide­ mia global al afectar a varios países de distintos continentes. Solo fue en este momento cuando se desarrolló una vacuna, es decir, cuando los países ricos se vieron amenazados. Este es un buen ejemplo que demuestra que la financiación en in­ vestigación biomédica no debe restringirse a aquello que nos afecta aquí, hoy y ahora. Por el contrario, se debe actuar en lo que afecta a más personas y se cobra más vidas, independien­ temente del nivel de riqueza de un país. Para bien o para mal, los humanos hoy en día estamos todos interconectados en un mundo globalizado y además vamos en el mismo barco; no podemos mirar a otro lado cuando los problemas sanitarios no nos afectan a nosotros. Respecto a la compra de medicinas y vacunas, en el caso de la pandemia de COVID-19 se ha visto un avance impor­ tante, con la creación de la iniciativa COVAX, auspiciada por la OMS, que está canalizando el envío de vacunas a países que no pueden comprarlas. Esperemos que iniciativas de este tipo no sean solo resultado del “susto” global que nos hemos

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llevado con esta pandemia y realmente su implementación sea sistemática.

¿Qué nos depara el futuro? En estos momentos, aún no tenemos suficiente perspectiva para valorar el efecto de la pandemia de COVID-19 sobre el campo del desarrollo de vacunas y, en general, sobre la bio­ medicina. Pero solo el hecho de haber conseguido reducir el periodo de producción de vacunas desde los 12-15 años que se tardaba anteriormente a tan solo un año ya es un indicio de la enorme huella que dejará este periodo en la historia de la biomedicina. Azuzados por la acumulación de muertes a cau­ sa de un nuevo virus, hemos demostrado que podemos cola­ borar globalmente, compartir la información científica en tiempo real, desarrollar campañas de vacunación masivas en tiempo récord. Son cambios que, al igual que la colaboración global y el compartir la información científica en tiempo real, probablemente han llegado para quedarse. Los nuevos métodos de producción de vacunas desarro­ llados (como las de ADN y ARNm) nos servirán para ir com­ batiendo nuevos patógenos de manera cada vez más eficiente. Podemos estimar cuántas vidas se han salvado gracias a las vacunas contra el COVID-19, pero es imposible calcular el número de vidas (y serán muchas, con toda seguridad) que se salvarán gracias al conocimiento y el know-how generado a raíz de esta pandemia.

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Epílogo

Nos planteamos la escritura de este libro con el objetivo de dar a conocer el complejo mundo de las vacunas y su enorme impacto en la salud de la humanidad. Absolutamente nada hubiera sido igual sin la implica­ ción de los microorganismos patógenos en las numerosas pla­ gas y pandemias que han asolado poblaciones y modificado el curso de la historia. Conocer los microorganismos patógenos y las enferme­ dades que producen es ahora mucho más rápido por lo que también lo es desarrollar métodos profilácticos para preve­ nirlas. La pandemia por COVID-19 nos ha hecho reflexionar, entre otras muchas cosas, sobre la enorme vulnerabilidad del ser humano y el poder que la investigación científica ha jugado, juega y continuará jugando para resolver los problemas que nos causan la lucha por la supervivencia del resto de seres vi­ vos, sean estos beneficiosos o no. Y aunque los inicios de la microbiología comenzaron con la curiosidad de un comercian­ te de telas que con las lentes que pulió pacientemente observó por primera vez el inmenso mundo microscópico, fueron cien­ tíficos y médicos deseosos de encontrar las respuestas a las

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causas de las enfermedades los que impulsaron el conoci­ miento hacia los tratamientos y su prevención. Resulta curioso que el desarrollo de las vacunas para prevenir enfermedades comenzara con la exposición al agen­ te causante hace 150 años, e incluso antes, y que desentrañar cómo responde nuestro cuerpo a las enfermedades infeccio­ sas mediante la respuesta de nuestro sistema inmunitario aún no se conozca del todo en pleno siglo XXI. Afortunadamente, la ciencia avanza y las vacunas, no nos cansamos de decirlo, salvan vidas. El efecto de las vacunas ha tenido un valor incalculable en evitar muerte y sufrimiento en millones de personas y en mejorar nuestra calidad de vida. A pesar de todo lo anterior, las vacunas no son bien reci­ bidas ni aceptadas en algunos segmentos de la población. A muchas personas, el hecho de producir una vacuna en un tiempo tan corto les ha sorprendido e incluso ha podido in­ fluir en su inicial reticencia y desconfianza. Pero las razones, como hemos visto, no dejan lugar a dudas.

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Títulos de la colección ¿Qué sabemos de?

1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas 2. El Alzheimer. Ana Martínez 3. Las matemáticas del sistema solar. Manuel de León, Juan Carlos Marrero y David Martín de Diego

4. El jardín de las galaxias. Mariano Moles Villamate 5. Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech 6. Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón 7. El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel González González 8. Las matemáticas y la física del caos. Manuel de León y Miguel Ángel F. Sanjuan 9. Los neandertales. Antonio Rosas 10. Titán. María Luisa Lara 11. La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo 12. Las migraciones de España a Iberoamérica desde la Independencia. Consuelo Naranjo Orovio 13. El lado oscuro del universo. Alberto Casas 14. Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma 15. Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba 16. Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá y Julio César Tello

17. La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal 18. El dolor. Pilar Goya Laza y María Isabel Martín Fontelles 19. Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa 20. El vino. María Victoria Moreno-Arribas 21. Plasma: el cuarto estado de la materia. Teresa de los Arcos e Isabel Tanarro 22. Los hongos. María Teresa Tellería 23. Los volcanes. Joan Martí Molist 24. El cáncer y los cromosomas. Karel H. M. van Wely 25. El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez 26. La química verde. José Manuel López Nieto 27. Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego 28. Los avances de la química. Bernardo Herradón García 29. Exoplanetas. Álvaro Giménez 30. La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza 31. Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado 32. Incendios forestales. Juli G. Pausas 33. Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira 34. Meteoritos. Josep María Trigo Rodríguez

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35. Parasitismo. Juan José Soler 36. El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo 37. Exploración planetaria. Rafael Rodrigo 38. La geometría del universo. Manuel de León 39. La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés 40. La vida al límite. Carlos Pedrós-Alió 41. El significado de innovar. Elena Castro Martínez e Ignacio Fernández de Lucio 42. Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué 43. Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga 44. La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado 45. La cultura escrita. José Manuel Prieto 46. Biomateriales. María Vallet Regí 47. La caza como recurso renovable y la conservación de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán 48. Rompiendo códigos. Manuel de León y Ágata Timón 49. Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos 50. Las células madre. Karel H. M. van Wely 51. Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero 52. La locura. Rafael Huertas 53. Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño 54. Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi 55. Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones 56. El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco 57. Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón 58. Terapia génica. Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias y Eduardo Pásaro 59. Las hormonas. Ana Aranda 60. La mirada de Medusa. Francisco Pelayo 61. Robots. Elena García Armada 62. El Parkinson. Carmen Gil y Ana Martínez 63. Mecánica cuántica. Salvador Miret Artés 64. Los primeros homininos. Antonio Rosas 65. Las matemáticas de los cristales. Manuel de León y Ágata Timón 66. Del electrón al chip. Gloria Huertas Sánchez, Luisa Huertas Sánchez y J. L. Huertas Díaz

67. La enfermedad celíaca. Yolanda Sanz Herranz y María del Carmen Cénit Laguna 68. La criptografía. Luis Hernández Encinas 69. La demencia. Jesús Ávila 70. Las enzimas. Francisco J. Plou 71. Las proteínas dúctiles. Inmaculada Yruela Guerrero 72. Las encuestas de opinión. Joan Font Fàbregas y Sara Pasadas del Amo 73. La alquimia. Joaquín Pérez Pariente 74. La epigenética. Carlos Romá Mateos 75. El chocolate. María Ángeles Martín Arribas 76. La evolución del género Homo. Antonio Rosas 77. Neuromatemáticas. José María Almira y Moisés Aguilar 78. La microbiota intestinal. Carmen Peláez y Teresa Requena 79. El caballito de mar. Miquel Planas Oliver 80. El olfato. Laura López-Mascaraque y José Ramón Alonso 81. Las algas que comemos. Miguel Herrero y Elena Ibáñez 82. Los riesgos de la nanotecnología. Marta Bermejo Bermejo y Pedro A. Serena Domingo

83. Los desiertos y la desertificación. Jaime Martínez Valderrama 84. Matemáticas y ajedrez. Razvan Iagar 85. Las malas hierbas. César Fernández-Quintanilla y José Luis González Andújar 86. Los alucinógenos. José Antonio López Sáez 87. Inteligencia artificial. Ramón López de Mántaras y Pedro Meseguer 88. Las matemáticas de la luz. Manuel de León y Ágata Timón 89. Cultivos transgénicos. José Pío Beltrán 90. El Antropoceno. Valentí Rull 91. La gravedad. Carlos Barceló Serón

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92. Cómo se fabrica un medicamento. María del Carmen Fernández Alonso y Nuria E. Campillo

93. Los falsos mitos de la alimentación. Miguel Herrero 94. El ruido. Pedro Cobo Parra y María Cuesta Ruiz 95. La locomoción. Adrià Casinos Pardo 96. Antimateria. Beatriz Gato Rivera 97. Las geometrías y otras revoluciones. Marina Logares 98. Enanas marrones. María Cruz Gálvez Ortiz 99. Las tierras raras. Ricardo Prego Reboredo 100. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas 101. La tabla periódica de los elementos químicos. José Elguero Bertolini 102. La aceleración del universo. Pilar Ruiz Lapuente 103. Blockchain. David Arroyo Guardeño, Jesús Díaz Vico y Luis Hernández Encinas 104. El albinismo. Lluís Montoliu José 105. Biología cuántica. Salvador Miret Artés 106. Islam e islamismo. Cristina de la Puente 107. El ADN. Carmen Mora Gallardo y Karel H. M. van Wely 108. Big data. David Ríos Insua y David Gómez-Ullate Oteiza 109. Verdades y mentiras de la física cuántica. Carlos Sabín 110. La quiralidad, el mundo al otro lado del espejo. Luis Gómez-Hortigüela Sainz 111. Las diatomeas y los bosques invisibles del océano. Pedro Cermeño Aínsa 112. Los bacteriófagos. Lucía Fernández Llamas, Diana Gutiérrez Fernández, Ana Rodríguez González y Pilar García Suárez

113. Nanomecánica. Daniel Ramos Vega 114. Cerebro y ejercicio. José Luis Trejo y Coral Sanfeliu 115. Enfermedades raras. Francesc Palau 116. La innovación y sus protagonistas. Elena Castro Martínez e Ignacio Fernández de Lucio

117. Marte y el enigma de la vida. Juan Ángel Vaquerizo 118. Las matemáticas de la pandemia. Manuel de León y Antonio Gómez Corral 119. Ciberseguridad. David Arroyo Guardeño, Víctor Gayoso Martínez y Luis Hernández Encinas

120. Pensar en español. Reyes Mate 121. La esclerosis múltiple. Leyre Mestre y Carmen Guaza 122. Por qué y cómo se hace la ciencia. Pere Puigdomènech 123. Nanotecnología para el desarrollo sostenible. Pedro A. Serena Domingo 124. Los coloides. Rodrigo Moreno Botella 125. De la micro a la nanoelectrónica. José M. de la Rosa 126. Las hormigas. José Manuel Vidal Cordero 127. Nuevos usos para viejos medicamentos. Nuria E. Campillo, María Mercedes Jiménez Sarmiento y María del Carmen Fernández Alonso

128. El Neolítico. Juan F. Gibaja Bao, Millán Mozota Holgueras y Juan José Ibáñez 129. Los superalimentos. Jara Pérez Jiménez 130. El vacío. José Ángel Martín Gago 131. Los robots y sus capacidades. Elena García Armada 132. Los alimentos ultraprocesados. Javier Sánchez Perona

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Las vacunas

La historia de las vacunas nos demuestra que son el método preventivo más eficaz contra las enfermedades conocidas y las emergentes, capaces de provocar pandemias. Ningún otro preparado farmacológico ha salvado tantos millones de vidas ni ha permitido erradicar o controlar tantas enfermedades. Evitan sufrimientos y muertes, y además aportan beneficios también a las personas no vacunadas y aquellas de riesgo que viven en su entorno, gracias a la famosa inmunidad de grupo. Las innovaciones introducidas por la ingeniería genética, la profundización en el estudio del sistema inmune y de los microorganismos han hecho posible el desarrollo de vacunas de tipología muy diversa. Así, los calendarios de vacunación se han ido ampliando y han contribuido a que el número de casos y de muertes por enfermedades infecciosas haya disminuido de forma significativa en el último siglo. La pandemia por COVID-19 ha supuesto un cambio radical en muchas de nuestras actitudes y responsabilidades con respecto a la salud personal y global, pero sobre todo ha implicado un nuevo escenario en el desarrollo de vacunas, obtenidas en un tiempo récord. Nunca en la historia de la humanidad se había dispuesto de tantos recursos humanos y económicos para un objetivo común.

ISBN: 978-84-00-10963-9

¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?

¿QUÉ SABEMOS DE? LAS VACUNAS

Una colección de libros que acerca la ciencia y sus desarrollos tecnológicos al público general a través de sus protagonistas. El personal investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) contextualiza y explica los avances del conocimiento en textos pensados para que la sociedad tenga acceso a las claves de la investigación de forma amena y directa. Desde 2009 ¿Qué sabemos de? publica títulos sobre todas las áreas del saber que atienden tanto a temas de actualidad como a cuestiones generales de la ciencia y la tecnología.

¿QUÉ SABEMOS DE?

M.ª Mercedes Jiménez Sarmiento, Nuria E. Campillo y Matilde Cañelles

¿QUÉ SABEMOS DE?

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Las vacunas María Mercedes Jiménez Sarmiento, Nuria E. Campillo y Matilde Cañelles

María Mercedes Jiménez Sarmiento Doctora en Ciencias Biológicas por la Universidad Autónoma de Madrid y máster en Periodismo y Comunicación de la Ciencia, Tecnología, Medioambiente y Salud por la UC3M. Es científica titular del CSIC en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas. Conjuga la investigación con la divulgación científica

Nuria E. Campillo Martín Licenciada y doctora en Ciencias Químicas por la Universidad Autónoma de Madrid. Es científica titular en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, donde investiga en el campo del desarrollo de fármacos. Actualmente trabaja en el ICMAT.

Matilde Cañelles López Licenciada en Biología por la Universidad Estatal de Moscú y doctora en Biología Molecular por la Universidad de Cantabria. Es investigadora científica en el área de Filosofía de la Ciencia en el grupo Ciencia, Tecnología y Sociedad (CTS) del Instituto de Filosofía del CSIC (IFS-CSIC).