Las matemáticas de la pandemia [1 ed.] 8400107055, 9788400107055

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Terapia génica. Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias y Eduardo Pásaro Las hormonas. Ana Aranda La mirada de Medusa. Francisco Pelayo Robots. Elena García Armada El Parkinson. Carmen Gil y Ana Martínez Mecánica cuántica. Salvador Miret Artés Los primeros homininos. Paleontología humana. Antonio Rosas Las matemáticas de los cristales. Manuel de León y Ágata Timón Del electrón al chip. Gloria Huertas, Luisa Huertas y José L. Huertas La enfermedad celíaca. Y. Sanz, M. Carmen Cénit y M. Olivares La criptografía. Luis Hernández Encinas La demencia. Jesús Ávila Las enzimas. Francisco J. Plou Las proteínas dúctiles. Inmaculada Yruela Guerrero Las encuestas de opinión. Joan Font Fàbregas y Sara Pasadas del Amo La alquimia. Joaquín Pérez Pariente La epigenética. Carlos Romá Mateo El chocolate. María Ángeles Martín Arribas La evolución del género ‘Homo’. Antonio Rosas Neuromatemáticas. José María Almira y Moisés Aguilar-Domingo La microbiota intestinal. Carmen Peláez y Teresa Requena El olfato. Laura López-Mascaraque y José Ramón Alonso Las algas que comemos. Elena Ibáñez y Miguel Herrero Los riesgos de la nanotecnología. M. Bermejo y P. A. Serena Domingo Los desiertos y la desertificación. J. M. Valderrama Matemáticas y ajedrez. Razvan Iagar Los alucinógenos. José Antonio López Sáez Las malas hierbas. César Fernández-Quintanilla y José Luis González Andújar Inteligencia artificial. R. López de Mántaras Badia y P. Meseguer González Las matemáticas de la luz. Manuel de León y Ágata Timón Cultivos transgénicos. José Pío Beltrán El Antropoceno. Valentí Rull La gravedad. Carlos Barceló Serón Cómo se fabrica un medicamento. M. C. Fernández y N. E. Campillo Los falsos mitos de la alimentación. Miguel Herrero El ruido. Pedro Cobo Parra y María Cuesta Ruiz La locomoción. Adrià Casinos Antimateria. Beatriz Gato Rivera Las geometrías y otras revoluciones. Marina Logares Enanas marrones. María Cruz Gálvez Ortiz Las tierras raras. Ricardo Prego Reboredo El LHC y la frontera de la física. El camino a la teoría del todo. Alberto Casas

101. La tabla periódica de los elementos químicos. José Elguero Bertolini, 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110.

Pilar Goya Laza y Pascual Román Polo

La aceleración del universo. Pilar Ruiz Lapuente Blockchain. D. Arroyo Guardeño, J. Díaz Vico y L. Hernández Encinas El albinismo. Lluís Montoliu Biología cuántica. Salvador Miret Artés Islam e islamismo. Cristina de la Puente El ADN. Carmen Mora Gallardo y Karel H. M. van Wely Big data. David Ríos Insua y David Gómez-Ullate Oteiza Verdades y mentiras de la física cuántica. Carlos Sabín La quiralidad. Luis Gómez-Ortigüela Sainz 111. Las diatomeas y los bosques invisibles del océano. Pedro Cermeño 112. Los bacteriófagos. Lucía Fernández, Diana Gutiérrez, Ana Rodríguez 113. 114. 115. 116.

¿ QUÉ SABEMOS DE?

Las matemáticas de la pandemia

Las matemáticas juegan un papel destacado en la comprensión de las pandemias y en cómo combatirlas; nos ayudan a prevenirlas, a predecirlas y a controlarlas. De hecho, la emergencia de SARS-CoV-2 ha llenado los medios de términos técnicos cuyo origen y correcta interpretación están ligados a conceptos matemáticos; por ejemplo, el modelo SIR, surgido de la lucha contra la malaria, predice la evolución de los contagios mediante ecuaciones diferenciales. Por su parte, las series temporales apuntalan la predicción, así como los procesos de Markov que, desde la actualidad, anticipan el futuro. Estos instrumentos nos hacen saber en la práctica cuándo se producirá el número máximo de contagios para alertar a los hospitales o evitar desplazamientos y reuniones, decidir si una vacuna será útil o no, o conocer las reglas del contagio y la construcción de cortafuegos para proteger a la ciudadanía.

Manuel de León es matemático, profesor de investigación del CSIC y fundador del Instituto de Ciencias Matemáticas. Ha sido miembro del Comité Ejecutivo de la Unión Matemática Internacional (IMU) y del Consejo Internacional de la Ciencia (ICSU). Antonio Gómez Corral es matemático y profesor de la UCM. Sus intereses científicos, tanto de investigación como de divulgación, se centran en las aplicaciones de los procesos estocásticos a problemas biológicos, en especial a la propagación de enfermedades transmisibles.

¿QUÉ SABEMOS DE? Manuel de León y Antonio Gómez Corral LAS MATEMÁTICAS DE LA PANDEMIA

59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100.

y Pilar García

Nanomecánica. Daniel Ramos Vega Cerebro y ejercicio. José Luis Trejo y Coral Sanfeliu Enfermedades raras. Francesc Palau La innovación y sus protagonistas. Elena Castro Martínez e

Ignacio Fernández de Lucio 117. Marte y el enigma de la vida. Juan Ángel Vaquerizo

¿de qué sirve la ciencia si no hay entendimiento?

ISBN: 978-84-00-10705-5

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Las matemáticas de la pandemia Manuel de León y Antonio Gómez Corral

¿QUÉ SABEMOS DE ? 1. El LHC y la frontera de la física. Alberto Casas 2. El Alzheimer. Ana Martínez 3. Las matemáticas del sistema solar. M. de León, J. C. Marrero y D. Martín de Diego

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

El jardín de las galaxias. Mariano Moles Las plantas que comemos. Pere Puigdomènech Cómo protegernos de los peligros de Internet. Gonzalo Álvarez Marañón El calamar gigante. Ángel Guerra Sierra y Ángel F. González González Las matemáticas y la física del caos. M. de León y M. Á. F. Sanjuán Los neandertales. Antonio Rosas Titán. Luisa M. Lara La nanotecnología. Pedro A. Serena Domingo Las migraciones de España a Iberoamérica desde la Independencia.

13. 14. 15. 16.

El lado oscuro del universo. Alberto Casas Cómo se comunican las neuronas. Juan Lerma Los números. Javier Cilleruelo y Antonio Córdoba Agroecología y producción ecológica. Antonio Bello, Concepción Jordá y

17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58.

Consuelo Naranjo Orovio

Julio César Tello

La presunta autoridad de los diccionarios. Javier López Facal El dolor. Pilar Goya Laza y Mª Isabel Martín Fontelles Los microbios que comemos. Alfonso V. Carrascosa El vino. Mª Victoria Moreno-Arribas Plasma. Teresa de los Arcos e Isabel Tanarro Los hongos. M. Teresa Tellería Los volcanes. Joan Martí Molist El cáncer y los cromosomas. Karel H. M. van Wely El síndrome de Down. Salvador Martínez Pérez La química verde. José Manuel López Nieto Princesas, abejas y matemáticas. David Martín de Diego Los avances de la química. Bernardo Herradón García Exoplanetas. Álvaro Giménez La sordera. Isabel Varela Nieto y Luis Lassaletta Atienza Cometas y asteroides. Pedro José Gutiérrez Buenestado Incendios forestales. Juli G. Pausas Paladear con el cerebro. Francisco Javier Cudeiro Mazaira Meteoritos. Josep Maria Trigo Rodríguez Parasitismo. Juan José Soler El bosón de Higgs. Alberto Casas y Teresa Rodrigo Exploración planetaria. Rafael Rodrigo La geometría del universo. Manuel de León La metamorfosis de los insectos. Xavier Bellés La vida al límite. Carlos Pedrós-Alió El significado de innovar. E. Castro Martínez e I. Fernández de Lucio Los números trascendentes. Javier Fresán y Juanjo Rué Extraterrestres. Javier Gómez-Elvira y Daniel Martín Mayorga La vida en el universo. F. Javier Martín-Torres y Juan Francisco Buenestado La cultura escrita. José Manuel Prieto Biomateriales. María Vallet Regí La caza como recurso renovable y la conservación de la naturaleza. Jorge Cassinello Roldán Rompiendo códigos. Vida y legado de Turing. M. de León y Á. Timón Las moléculas: cuando la luz te ayuda a vibrar. José Vicente García Ramos Las células madre. Karel H. M. van Wely Los metales en la Antigüedad. Ignacio Montero El caballito de mar. Miquel Planas Oliver La locura. Rafael Huertas Las proteínas de los alimentos. Rosina López Fandiño Los neutrinos. Sergio Pastor Carpi Cómo funcionan nuestras gafas. Sergio Barbero Briones El grafeno. Rosa Menéndez y Clara Blanco Los agujeros negros. José Luis Fernández Barbón

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Colección ¿Qué sabemos de? COMITÉ EDITORIAL Pilar Tigeras Sánchez, Directora Carmen Guerrero Martínez, Secretaria Pura Fernández Rodríguez Enrique Barba Gómez Arantza Chivite Vázquez Javier Senén García Carmen Viamonte Tortajada Manuel de León Rodríguez Isabel Varela Nieto Alberto Casas González

CONSEJO ASESOR José Ramón Urquijo Goitia Avelino Corma Canós Ginés Morata Pérez Luis Calvo Calvo Miguel Ferrer Baena Eduardo Pardo de Guevara y Valdés Víctor Manuel Orera Clemente Pilar López Sancho Pilar Goya Laza Elena Castro Martínez

Rosina López-Alonso Fandiño María Victoria Moreno Arribas David Martín de Diego Susana Marcos Celestino Carlos Pedrós Alió Matilde Barón Ayala Pilar Herrero Fernández Miguel Ángel Puig-Samper Mulero Jaime Pérez del Val

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Diseño gráfico de cubierta: Carlos Del Giudice Ilustración de cubierta: Manuel de León © © ©

Manuel de León y Antonio Gómez Corral, 2020 CSIC, 2020 http://editorial.csic.es [email protected] Los Libros de la Catarata, 2020 Fuencarral, 70 28004 Madrid Tel. 91 532 20 77 www.catarata.org

isbn (csic):

978-84-00-10705-5 978-84-00-10706-2 isbn (catarata): 978-84-1352-102-2 isbn electrónico (catarata): 978-84-1352-103-9 nipo: 833-20-172-7 nipo electrónico: 833-20-173-2 depósito legal: M-28.421-2020 thema: PDZ/PB/MBNS isbn electrónico (csic):

Reservados todos los derechos por la legislación en materia de Propiedad Intelectual. Ni la totalidad ni parte de este libro, incluido el diseño de la cubierta, puede reproducirse, almacenarse o transmitirse en manera alguna por medio ya sea electrónico, químico, óptico, informático, de grabación o de fotocopia, sin permiso previo por escrito del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Los Libros de la Catarata. Las noticias, los asertos y las opiniones contenidos en esta obra son de la exclusiva responsabilidad del autor o autores.

Catarata,

El Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Los Libros de la

por su parte, solo se hacen responsables del interés científico de

sus publicaciones.

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A mi hija Isabel, que mantiene la conectividad de mi red. M. de L.

A Gemma, María e Inés, por formar parte de mi red de mundo pequeño. A. G. C.

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Índice

INTRODUCCIÓN 9 CAPÍTULO 1. El aspecto del enemigo 13 CAPÍTULO 2. Epidemias y vacunas: Daniel Bernoulli contra Jean le Rond d’Alembert 24 CAPÍTULO 3. Las matemáticas contra la malaria y los modelos mecanicistas 39 CAPÍTULO 4. El modelo SIR y más allá 56 CAPÍTULO 5. Transmisión vertical y la extinción de los apellidos 76 CAPÍTULO 6. Las cadenas de Andrey Markov en biología 89 CAPÍTULO 7. Series temporales y el valor de lo observado 112 CAPÍTULO 8. Los aspectos sociales de una pandemia 125

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EPÍLOGO. ¿Hemos aprendido la lección? 133 AGRADECIMIENTOS 137 BIBLIOGRAFÍA 139

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Introducción

A lo largo de la historia, la humanidad ha afrontado epidemias de diversas magnitudes, algunas devastadoras, como la llamada plaga de Atenas, en el año 430 a. C., en plena Segunda Guerra del Peloponeso. No se conoce la naturaleza de la plaga, pero según el historiador Tucídides, que la contrajo y sobrevivió, la ciudad de Pericles tardó 50 años en recuperarse y, durante esa época, la desesperanza fue tal que sus habitantes perdieron la fe en los dioses y en las leyes ante una inminente muerte. También por Tucídides se sabe que la plaga vino de Etiopía y pasó luego a Egipto, Libia y Grecia. Incluso los espartanos que asediaban Atenas se retiraron por el temor a la epidemia. La peste negra asoló Europa y Asia en el siglo XIV, sien­ do probablemente la pandemia más terrible que ha sufrido la humanidad; su pico se produjo entre los años 1347 y 1353 y solo en Europa se registraron 25 millones de víctimas —es decir, ¡la tercera parte de su población!— y entre 40 y 60 mi­ llones en África y Asia. Se cree que su origen fue de nuevo África y los cálculos indican que se extendió ferozmente por Asia y Europa. Las consecuencias sociales fueron enormes y, posiblemente, fue una de las principales causas del fin de la Edad Media. Otro episodio terrible está asociado a la mal llamada gri­ pe española de 1918 que acabó con 25 millones de vidas en 9

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todo el mundo en sus primeros seis meses, aunque algunas fuentes llegan hasta los 100 millones en total. Comenzó en Estados Unidos, en los campamentos militares donde los sol­­ dados eran preparados antes de ser enviados a Europa durante la Primera Guerra Mundial. La gripe se extendió pronto a Fran­ ­­­cia, Italia y Alemania, y después alcanzó España, país neutral que informó a través de sus periódicos sobre la epidemia sin censuras, al contrario que los países en guerra. Estudios recien­ tes han identificado el agente causal como un virus aviar. En tiempos recientes hemos asistido a la emergencia del SIDA, de la gripe aviar de 2009 o del ébola, mientras que re­ giones enteras del planeta sufren de manera habitual desde hace décadas, incluso siglos, enfermedades como la malaria, el dengue o, más recientemente, el zika. Hemos temblado con las noticias de pandemias causadas por virus de animales, co­ mo el SARS y el MERS, ambos transmitidos desde los mur­ ciélagos. Estos dos últimos casos los producen los coronavi­ rus, es decir, virus que padecen algunos animales y que, en algún momento, sufren una mutación específica que les per­ mite atacar también a los humanos, a veces usando otra espe­ cie como vector de transmisión. Estamos ahora asistiendo a una nueva pandemia, la COVID-19, y nuestros miedos más ancestrales se han puesto de manifiesto. Es el temor a lo desconocido, a la muerte, en definitiva. Pero nuestra situación es muy diferente a la de los antiguos atenienses, o a la de los europeos de la Edad Media, e incluso a los ciudadanos del mundo en el primer cuarto del siglo XX. Sabemos contra quién estamos luchando, trabaja­ mos con herramientas avanzadas en el desarrollo de vacunas y medicamentos que ayuden a los infectados e infectadas. Todo esto que ahora conocemos es fruto de siglos de ciencia, un contexto donde no es tan conocido que las matemáticas juegan un papel destacado y resultan ser un arma decisiva en la lucha frente a los patógenos que causan un buen número de enfermedades contagiosas. De hecho, combatirlas ha lle­ vado al desarrollo de nuevos instrumentos matemáticos, co­ mo iremos viendo a lo largo de las próximas páginas. 10

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Este es, en definitiva, el propósito de este libro: mostrar de la manera más amena posible todas esas herramientas que las matemáticas ponen a nuestra disposición para luchar con­ tra esos enemigos. Esas herramientas son muchas y abarcan prácticamente todo el ámbito de la disciplina, desde las ecua­ ciones diferenciales a la optimización, pasando por la estadís­ tica, las series temporales, las cadenas de Markov, los méto­ dos numéricos, la geometría, etc. Las matemáticas nos ayudan a prevenir, también a predecir y controlar, y por ende ayu­ dan a combatir enfermedades. Este es el viaje que vamos a iniciar con los lectores y lectoras desde este mismo momento.

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CAPÍTULO 1

El aspecto del enemigo

“Un virus es simplemente una mala noticia envuelta en proteínas”. Jean y Peter Medawar, biólogos, 1977

En cualquier guerra —y el combate contra una pandemia es una auténtica guerra—, una de las cuestiones fundamentales es conocer cuáles son las fuerzas contra las que nos enfrenta­ mos. Conocer al enemigo, tanto sus fortalezas como sus debi­ lidades, se convierte así en una cuestión esencial.Y puesto que tratamos con virus, vamos a describirlos con algún detalle. La palabra virus significa etimológicamente ‘veneno o sustancia nociva’. Aunque existen registros históricos milena­ rios de las enfermedades causadas por virus, estos no fueron descubiertos como entidades biológicas hasta finales del siglo XIX. En 1884, el microbiólogo francés Charles Chamberland inventó un filtro con poros de diámetro inferior al de las bac­ terias, de manera que el filtro dejaba pasar los virus, aunque Chamberland desconociese su existencia. Este filtro, conoci­ do hoy como filtro de Chamberland-Pasteur, permitió al biólo­ go ruso Dimitri Ivanovski en 1892 demostrar que los extrac­ tos de hojas molidas de plantas infectadas —con lo que hoy llamamos virus del mosaico del tabaco— seguían siendo infec­ ciosos después de ser filtrados. Pero hubo que esperar a 1899, cuando el microbiólogo neerlandés Martinus Willem Bei­­je­­ rinck, repitiendo los experimentos de Dimitri Ivanovski, llegó a la conclusión de que existían unos entes más pequeños que las bacterias, a los que llamó virus. 13

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No obstante, hasta la invención del microscopio electró­ nico en 1931 por los ingenieros alemanes Ernst Ruska y Max Knoll, no se pudieron obtener las primeras imágenes de los virus. A partir de ese momento, se ha podido fotografiar en detalle a los virus y descubrir así qué aspecto tiene “el enemi­ go”. Hoy en día se han descubierto algunos virus que se pue­ den ver incluso con el microscopio óptico, llamados genérica­ mente megavirus, que pueden llegar a tener un gran tamaño de hasta 0,8 micras de diámetro. No sabemos cómo habría discurrido la historia de la medicina si se hubiese visto este tipo de virus en el siglo XIX.

La geometría de los virus Una de las primeras nociones sobre los virus es que no pue­ den considerarse organismos vivos porque carecen de orgá­ nulos celulares y necesitan de una célula que los albergue pa­ ra reproducirse. Son partículas microscópicas de material genético —pueden contener o bien ácido desoxirribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN)— encerrado en una en­ voltura o cápside que, a veces, como ocurre con los coronavi­ rus, está recubierta de otra envoltura externa constituida por lípidos (membrana lipídica), de ahí la recomendación del uso de agua y jabón que arrastra esta última envoltura. Su tamaño oscila entre 10 y 100 nanómetros, por eso solo son visibles con el microscopio electrónico. A través de este se observan impresionantes arquitecturas moleculares producidas, según el comportamiento del virus, por uniones de macromoléculas que condicionan su funcionamiento. La cápside de los virus presenta distintos tipos de formas geométricas basadas en tres simetrías. En primer lugar, la simetría icosaédrica, en la que la cáp­ side presenta la forma de un poliedro regular, un icosaedro, cuyas caras son triángulos equiláteros. Este es el caso del vi­ rus de la rubeola o el de la hepatitis.

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Figura 1 Ejemplo de simetría icosaédrica. Cápsula

Membrana plasmática

Fimbrias

400 nm

Nucleoide

En segundo lugar, la simetría helicoidal o cilíndrica, don­ de los elementos de la cápside (capsómeros) están dispuestos verticalmente en torno a un eje y pueden presentar o no en­ voltura, como el virus de la gripe o el del mosaico del tabaco. Figura 2 Ejemplo de simetría helicoidal.

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Por último, está la simetría compleja, en la que los capsó­ meros presentan una cabeza en forma de prisma hexagonal, unida a una cola en forma de hélice o muelle y finalizan en una capa de anclaje con varillas rígidas. Eso implica que en ella se combinan elementos de simetría icosaédrica con otros de simetría helicoidal. Figura 3 Ejemplo de simetría compleja.

Estas tres estructuras geométricas básicas para la protec­ ción del material genético ya fueron debatidas por Francis Harry Compton Crick y James Dewey Watson en 1956, tres años después de publicar su trabajo sobre la estructura de doble hélice del ADN. En su artículo “Structure of small vi­ ruses”, publicado en la revista Nature, ambos postularon que, para que la construcción de la cápside sea lo más económica posible, las envolturas de los virus habrían de construirse em­ paquetando bloques idénticos, es decir, usando el mismo tipo de moléculas. Se sigue así un patrón geométrico que conduce a una estructura poliédrica. Francis H. C. Crick y James D. Watson, junto a Maurice Hugh Frederick Wilkins, serían galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1962 “por sus descubri­ mientos sobre la estructura molecular de los ácidos nucleicos 16

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y su importancia para la transferencia de información en ma­ terial vivo”. Sus investigaciones revelaron que el genoma viral solo puede incluir instrucciones para un número limitado de proteínas de cápsides distintas. Este descubrimiento garanti­ zaría la simetría. Sin embargo, existen virus con una aparente simetría es­ férica. Para explicar su existencia hay que referirse a la no­ ción de “tensegridad” —término acuñado por el arquitecto Ri­­chard Buckminster Fuller combinando las palabras “ten­ sión” e “integridad”— que fue introducida en 1962 por el biólogo estructural Donald L. D. Caspar y el bioquímico Aaron Klug, quien recibiría el Premio Nobel de Química en 1982 “por su desarrollo de la microscopía electrónica crista­ lográfica y su aclaración estructural de complejos de ácido nucleico-proteína biológicamente importantes”. En el ar­ ­ tículo seminal de la teoría CK (de Caspar-Klug) de 1962 los autores emplean la fotografía de un edificio de Richard B. Fuller —con forma de cápsula o cúpula geodésica construi­ da ensamblando hexágonos y pentágonos divididos en trián­ gulos— para proponer que la forma esférica de los virus está asociada a una estructura de cúpula geodésica en miniatura, que nos lleva al principio de cuasi-equivalencia asociado a la predicción del lugar de ubicación de las proteínas en la cu­ bierta del virus. Recientemente, los investigadores Reidun Twarock y Antoni Luque de la Universidad de York y la Universidad Estatal de San Diego, respectivamente, han desarrollado un nuevo contexto matemático que permite dar sentido a la ob­ servación, gracias a los avances en la toma de imágenes de virus al microscopio, de diferentes estructuras virales icosaé­ dricas que no pueden ser explicadas con la teoría CK. El con­ texto matemático propuesto por Reidun Twarock y Antoni Luque integra la cuasi-equivalencia de la teoría CK dentro de un conjunto más amplio y sofisticado de principios estructu­ rales que habrían de predecir, con total precisión, la forma de colocación de las proteínas en los contenedores icosaédricos que forman la cápside. 17

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Figura 4 Cápside del Papillomavirus bovino.

Para entender mejor la contribución de la investigadora alemana Reidun Twarock en el campo de la virología es im­ portante observar que adquirió una fuerte formación física y matemática en las universidades de Colonia y Bath, y que sus aportaciones como bióloga matemática parten de un profun­ do conocimiento —adquirido en su tesis doctoral— del mo­ saico de Penrose y del examen al microscopio de la estructura de la familia de virus Paporvaviridae, actualmente elevada al rango de clase como Papovaviricetes, que agrupa a virus pe­ queños de ADN bicatenario1 con amplia distribución mun­ dial y que infectan a animales y humanos. En concreto, la clase Papovaviricetes consta de dos familias: Papillomaviridae, cuyo género más conocido es Papillomavirus, es decir, el agente causal del papiloma humano; y Polyomaviridae, inclu­ yendo agentes causales de diferentes tumores, cuyos géneros más representativos son el virus JC y el virus BK.

1. El término “ADN bicatenario” hace referencia a dos cadenas de polinucleótidos de secuencias complementarias que se entrelazan entre sí formando una doble hélice.

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Figura 5 Mosaico de Penrose.

Hoy es sabido que la información genética de los virus de la clase Papovaviricetes consiste en ácido nucleico de unos 8.000 pares de bases albergados en una cápside de 72 capsó­ metros carente de envoltura viral y caracterizada por una si­ metría icosaédrica de un tamaño aproximado entre 45 y 55 nm. Para llegar a esta descripción Reidun Twarock observó que mientras que los virus icosaédricos agrupan sus proteí­ nas en cápsides de 5 y 6, con un máximo de 12 grupos de 5, en los virus de la clase Papovaviricetes hay 72 grupos de 5, lo cual le llevó a construir un modelo que se asemeja a un mo­ saico de Penrose —una estructura bidimensional— envuelto alrededor de una esfera. Su descubrimiento permite hoy considerar no solo la superficie del virus, sino su estructura tridimensional. En un artículo de 20162 se encuentran resumidas las lí­ ­neas de trabajo actuales donde virología y geometría interac­ ­cionan en la investigación de Reidun Twarock. En concre­ to, su interés y el de sus colaboradores está en el estudio de extensiones afines de grupos de Coxeter no cristalográfi­ cos y la geometría del virus; la teoría del mosaico viral en 2.  “Viruses and geometry: Group, graph and tiling theory open up novel avenues for anti-viral therapy”, publicado en London Mathematical Society Impact 150 Stories.

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virología y bionanotecnología; cómo las transiciones de re­­ tículos proporcionan información sobre transiciones estruc­ turales importantes para la infección; cómo nuevas aplicacio­ nes de la teoría de grafos sirven para cambiar de paradigma en nuestra comprensión de cómo se ensamblan los virus; y cómo nuevos modelos matemáticos para el ensamblaje de vi­ rus sustentan el desarrollo de una terapia antiviral.

La familia de los coronavirus y la zoonosis vírica Bajo el término “coronavirus” se conoce a una amplia familia de virus que incluye algunas variedades del catarro común —por ejemplo, HCoV-OC43, -HKU1, -NL63 y -229E— y otras más letales como el SARS-CoV y el MERS-CoV, surgi­ dos en 2003 y 2012, respectivamente. La terminología SARS proviene de Severe Acute Respiratory Syndrome (es decir, síndrome respiratorio agudo severo) y MERS de Middle East Respiratory Syndrome (síndrome respiratorio de Orien­ ­te Medio). En efecto, SARS y MERS provocan afecciones respiratorias que en algún caso podrían ser mortales. Y ahora tenemos al nombrado SARS-CoV-2 y la enfermedad asocia­ da a él, COVID-19 (Coronavirus disease 2019). Esta distin­ ción es similar a la que existe entre VIH (el virus) y SIDA (la enfermedad). Al tratarse de un virus, cualquier coronavirus contiene código genético (por ejemplo, SARS-CoV-2 contiene una ca­ dena de ARN de unos 29.900 nucleótidos de longitud) y, en particular, posee una envoltura esférica que incluye unas es­ pículas como una corona, de ahí el nombre de este tipo de virus. Las espículas están distribuidas simétricamente y son las que permiten al virus abrirse camino por las membranas de las células y atacarlas desde cualquier ángulo. Los coronavirus SARS-CoV, MERS-CoV y SARSCoV-2 han saltado de animales a humanos, posiblemente de­ bido a su interacción en la naturaleza. En un intento de cuan­ tificar brotes de enfermedades de origen animal en humanos 20

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(zoonosis), investigadores de medicina veterinaria del One Health Institute de la Universidad de California estiman que existen, al menos, 142 patógenos de origen animal que cau­ san enfermedades en humanos. Este número solo se refiere a zoonosis víricas entre mamíferos y humanos, excluyendo a otros microorganismos, como bacterias, hongos o protozoos, y dejando de lado aquellos virus transmitidos a humanos des­ de, por ejemplo, aves, reptiles o anfibios. Mencionamos aquí a los investigadores del One Health Institute, pero ellos no han sido los únicos en documentar este hecho a lo largo de las dos últimas décadas y sobre estas u otras especies. Se estima que el 90% de especies de mamíferos no trans­ miten virus a humanos, o no hay constancia de ello, siendo las especies domesticadas las causantes del 50% de las zoonosis víricas. En particular, los cerdos y las vacas albergan 31 virus zoonóticos, mientras que primates, murciélagos y roedores son responsables del 75,8% de los patógenos de origen vírico. Los motivos habituales que subyacen en la zoonosis vírica son la domesticación y la ganadería intensiva (perros, gatos, cerdos, vacas), el rango geográfico de su hábitat (roedores) y la cercanía genética con los humanos (primates). Figura 6 El aspecto de SARS-CoV-2.

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Sin embargo, la domesticación, la práctica de la ganade­ ría intensiva y la cercanía genética no son elementos suficien­ tes para explicar el hecho de que los brotes zoonóticos hayan crecido hasta representar el 56% de los 12.102 brotes de 215 enfermedades contagiosas registrados en el periodo com­ prendido entre los años 1980 y 2013. Hay que aludir a las acciones intrusivas de los humanos sobre la vida salvaje y sus hábitats para encontrar una explicación. Aunque la presión humana sobre el hábitat de una especie no implica su extin­ ción inmediata, sí incrementa el nivel de competencia con otras especies y resulta en migraciones y la búsqueda de re­ cursos fuera del hábitat que originalmente la alberga. En ese proceso, el riesgo de zoonosis aumenta al observarse un ma­ yor contacto entre animales salvajes y humanos. Los anteriores motivos no parecen ajustarse a los murcié­ lagos y SARS-CoV-2, pero sí a los intermediarios (la civeta de las palmeras común y el dromedario) transmisores de los coro­ navirus causantes de los brotes de SARS en 2003 y de MERS en 2012. Las civetas de las palmeras, por el deterioro de su hábitat, y los dromedarios, por su estrecho contacto con los humanos, han sido los vectores de trasmisión desde los mur­­ ciélagos a los humanos de SARS-CoV y MERS-CoV. En este contexto, el sistema inmunológico de los murciélagos tiene un papel crucial, debido a que son numerosos los virus que alber­ gan a lo largo de su vida sin que estos les afecten de manera sensible, pero sí puedan replicarse de manera excesiva y ser transmitidos a otras especies como virus patógenos. No hay duda de que seguirá habiendo zoonosis víricas en el futuro mientras siga aumentando el número de eventos de contacto entre especies animales y humanos. En dichos eventos, raramente se estudia la antroponosis —o transmisión de un patógeno de origen humano a una especie animal— y menos aún se detecta, salvo que esa antroponosis implique un riesgo evidente para los humanos, como es el caso de la infec­ ción de mascotas (en especial, perros y gatos) y visones por SARS-CoV-2, que ha atraído la atención de los científicos durante el inicio de la pandemia. 22

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La supervivencia de un virus Detrás del mecanismo de supervivencia de un virus, a costa de colonizar una célula y replicarse en su interior, existe un proceso fascinante para biólogos, químicos y médicos donde la geometría del virus juega un papel importante. Los virus suelen entrar en las células en el interior de pequeñas cápsulas (fagosomas o endosomas) que los atra­ pan. Para ello, aprovechan la bajada sistemática del pH en el interior de estas cápsulas para cambiar su estructura es­ pacial e inyectar su material genético en la célula. Cuando eso ocurre solo es cuestión de tiempo que secuestren la ma­ quinaria celular para ponerla a su servicio y se autorrepli­ quen. A la espera de una vacuna, los tratamientos antivirales persiguen atacar uno o varios frentes: • Evitar la entrada. • Evitar que escapen de los endosomas. • Inhibir la replicación del virus. Esta triple vía de ataque ha sido muy exitosa contra el SIDA y representa una de las esperanzas, a corto plazo, para paliar el tremendo impacto de la COVID-19. En referencia a la geometría de los virus antes comentada, el hecho de que la cápside sea la barrera de protección del código genético al­ bergado por el virus, hace que el trabajo de Reidun Twarock y Antoni Luque sea prometedor para entender las propieda­ des físicas de la estabilidad de la cápside y, por lo tanto, para el desarrollo de nuevas terapias antivirales.

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CAPÍTULO 2

Epidemias y vacunas: Daniel Bernoulli contra Jean le Rond d’Alembert

“Deseo simplemente que, en un tema que concierne tan directamente al bienestar de la raza humana, no se tome ninguna decisión sin el conocimiento que puede proporcionar un breve análisis y cálculo”. Daniel Bernoulli, 1760

La viruela es una grave enfermedad contagiosa con una ele­ vada tasa de mortalidad —puede alcanzar el 50% entre aque­ llos que la padecen— que deja unas características cicatrices por el cuerpo e incluso causa ceguera a quien sobrevive. Su agente causal es el virus Variola (‘pústula pequeña’), un virus ADN bicatenario, que se propaga por el contacto con perso­ nas contagiadas o por compartir objetos contaminados con el virus. Hasta la erradicación de la enfermedad declarada for­ malmente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 1980, la viruela ha sido uno de los azotes de la hu­ manidad, pues se propagó en sucesivas epidemias, llegando a convertirse en una de las principales causas de mortandad en muchos países. Para entender su peligrosidad y permanencia en el tiem­ po, tendríamos que decir que se tienen evidencias de su exis­ tencia desde épocas muy tempranas —sobre poblaciones hu­ manas del milenio X a. C.— y que incluso se han encontrado restos del virus en momias egipcias del siglo III a. C. Los re­ latos históricos permiten constatar cómo esta enfermedad ha afectado a Asia (especialmente, China e India), Europa y América. En particular, fueron los europeos quienes llevaron el virus al Nuevo Mundo, causando un impacto catastrófico a nivel demográfico entre las poblaciones nativas; por ejemplo, 24

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se estima que, antes de la llegada de los europeos, el imperio incaico (en quechua, Tawantin suyu) estaba formado por 14 millones de habitantes, mientras que en el siglo XVIII la po­ blación indígena inca se redujo a 1,5 millones. Figura 7 Variola virus, agente causal de la viruela, a la vista del microscopio.

La viruela estaba ya presente en Europa durante la Edad Media, pero no fue hasta el siglo XVII cuando comenzó a causar graves problemas. En el siglo XVIII ya era una enfer­ medad endémica y se mostraba devastadora entre la pobla­ ción europea debido a su desmesurado crecimiento, que pro­ piciaba su propagación. Entre 1761 y 1796, la viruela causó, solo en Londres, entre 3.000 y 15.000 muertes anuales, con­ virtiéndose en un azote para los niños, con una tasa de mor­ talidad entre el 20 y el 30%. A nivel europeo se estima que, en el siglo XVIII, la viruela causaba 400.000 muertes por año —incluyendo la del rey Luis I de España con 17 años, tras un reinado efímero de 229 días—, así como la ceguera de un tercio de las personas que lograban recuperarse, mientras 25

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que en el siglo XX se registraron 300 millones de muertes en todo el mundo. Con cifras tan dramáticas, ¿cómo ha sido posible lograr que a día de hoy la viruela sea una de las dos enfermedades infecciosas —junto a la peste bovina en 2011— erradicadas? La respuesta se encuentra en la promoción, por parte de la antigua Unión Soviética ante la OMS en el año 1958, de un programa de vacunación global, dado que los tratamientos antivirales no eran suficientemente efectivos, y de la intensifi­ cación de las campañas de vacunación masiva desde 1967. Estos acontecimientos permitieron recuperar el prestigio per­ dido a la OMS, tras no poder erradicar el paludismo, y aunar en plena Guerra Fría los esfuerzos de la Unión Soviética, con capacidad para producir vacunas a gran escala, y de Estados Unidos, con gran experiencia organizativa, frente a un virus que presentaba unas características oportunas: su incidencia ya era descendente, el virus solo tenía como reservorio a los humanos y no existían portadores asintomáticos ni casos cró­ nicos. Al margen de la estrategia general de la OMS, la atención primaria en salud, con una orientación transversal y global, jugó un papel crucial en la organización de los servicios sani­ tarios. Para terminar con los últimos rescoldos de la enferme­ dad, en las últimas fases del proceso de erradicación se em­ plearon “anillos de vacunación”. Cuando se diagnosticaba un nuevo caso de viruela, un equipo rastreaba e identificaba a las personas que habían tenido contacto con el infectado, familia­ res y amigos, así como a los contactos individuales de estos, y se procedía a vacunar a todas las personas de ese “anillo”, evi­ tando la propagación fuera de él. Además, el equipo disponía de condiciones bastante favorables para rastrear los contactos de riesgo con tiempo suficiente: para propagarse, la viruela requiere exposiciones cara a cara prolongadas y el tiempo de generación de la viruela es aproximadamente de dos semanas. Después de que el último caso de contagio natural fuera diagnosticado en Somalia en octubre de 1977 y la posterior declaración formal de la OMS sobre su erradicación en 1980, 26

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las campañas de vacunación fueron interrumpidas al supri­ mirse la transmisión del agente causal entre las personas. Esto no significa que no exista el virus Variola, dado que se conservan dos cepas en estado criogénico en los laborato­ rios VECTOR de Novosibirsk (Rusia) y el Centro de Con­­ trol de Enfermedades de Atlanta (Estados Unidos). Su con­ servación ha sido y es motivo de controversia, por el peligro que supondría una transmisión accidental hacia el exterior, pero resulta de interés científico debido a que la vacuna con­ tra la viruela fue elaborada de manera empírica, es decir, sin el conocimiento detallado de la estructura del virus y de los métodos de transmisión al que estamos acostumbrados en la actualidad.

La variolización, un método para reducir el riesgo Podemos decir que la erradicación de la viruela se logró en el siglo XX sin llegar a entender cómo se comportaba y mutaba el virus gracias al uso de métodos de prevención cuestionados durante siglos hasta que Edward Jenner crease la primera va­ cuna contra la viruela en el año 1796. Desde el siglo X se tiene constancia de la inoculación como técnica profiláctica en la lucha contra la viruela. El mé­ todo, posiblemente desarrollado en China e India, consistía en implantar parte de una costra de pus seca de un infectado a un individuo sano mediante una incisión; el implante reali­ zado se cerraba y se dejaba que el individuo sano desarrollara la enfermedad de una manera más leve. En definitiva, el obje­ tivo era estimular una forma suave de infección en un intento de evitar la muerte y los efectos secundarios a los individuos que sobrevivían. Esta técnica se denominó variolización (o variolación) y puede ser considerada una especie de protovacuna, dado que proporcionaba inmunidad frente al virus. La aplicación de la técnica de variolización era arriesgada en el sentido de que en un 2% de las ocasiones conducía a la muerte del individuo, 27

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pero reducía notablemente el riesgo a morir por viruela, que no era inferior al 30%. La variolización se hizo conocida en la Inglaterra del si­ glo XVIII cuando fue importada desde Turquía gracias a la esposa del embajador inglés en ese país, lady Mary Wortley Montagu, quien había observado que los habitantes de la re­ gión turca de Circasia, que se pinchaban con agujas con pus de vacas infectadas de viruela bovina, no contraían la enfer­ medad. Esto llevó a lady Montagu a inocular el virus a sus dos hijos, lo cual repetiría con éxito sobre otras personas a su vuelta a Inglaterra. El método se hizo bastante popular entre la nobleza, pero también fue cuestionado por buena parte de la comunidad médica hasta la elaboración (¡casi noventa años después!) de la primera vacuna contra la viruela por el cientí­ fico Edward Jenner, hoy llamado “el padre de la inmunolo­ gía” y a quien se atribuye haber salvado más vidas que ningún otro científico. En esta historia, lady Montagu no fue la única en usar la técnica de variolización; por ejemplo, el fraile Pedro Manuel Chaparro, de la Orden Hospitalaria de San Juan de Dios, ini­ ció en el año 1765 inoculaciones sistemáticas con pústulas de personas infectadas para prevenir la viruela con gran éxito3. A medida que el SARS-CoV-2 se propaga, es posible que el uso generalizado de mascarillas pueda ser un método de variolización que genere inmunidad al coronavirus. Para ser concretos, el uso de mascarillas previene la diseminación viral del SARS-CoV-2 por la boca y la nariz de los pacientes presintomáticos, sintomáticos y asintomáticos, reduciendo la gravedad de la enfermedad en las personas que se infectan. Este hecho es consistente con las evidencias que existen sobre la patogénesis viral, que sostiene que el inóculo viral recibido determina el nivel de gravedad de la enfermedad. Si esta teoría se confirmase, el uso de mascarillas contribuiría a aumentar la proporción de asintomáticos y, como consecuencia, haría que 3.  Así aparece relatado en el libro Inoculación de las viruelas, publicado en 1778 por fray Domingo de Soria.

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la COVID-19 fuera menos letal. Aumentaría entonces la in­ munidad de la población sin manifestar síntomas graves ni muertes, hasta que una vacuna eficaz y segura estuviera dis­ ponible. Según el informe de la Red Nacional de Vigilan­­cia Epidemiológica (RENAVE), el 47% de los casos de COVID-19 detectados en el periodo comprendido entre el 10 de mayo y principios de septiembre de 2020 se corresponde con perso­ nas que han mostrado síntomas, lo cual es una buena noticia. Eso significa un nada desdeñable 53% de infectados por SARS-CoV-2 asintomáticos.

Daniel Bernoulli contra Jean le Rond d’Alembert El debate surgido entre defensores y detractores de la varioli­ zación en la Inglaterra del siglo XVIII contó con la aportación del matemático Daniel Bernoulli, quien en 1759 construyó el primer modelo matemático de brotes de enfermedades infec­ ciosas. Para entender la originalidad de la contribución de Da­­ niel Ber­­noulli, deberíamos primero señalar su sólida forma­ ción científica como médico y matemático, naciendo en el seno de la increíble familia matemática de los Bernoulli. Daniel Ber­­noulli nació en Groninga, Países Bajos, donde su padre, Johann Bernoulli, era entonces profesor de Matemáticas. En 1705, su padre consiguió una plaza en la Universidad de Basilea y allí se trasladó junto a su familia. Daniel estudió Medicina en Basilea, pero a la vez aprendió en casa matemáti­ cas. Terminó sus estudios de Medicina en 1721, y en 1726 aceptó la oferta de Catalina I de Rusia para ocupar una plaza de profesor en la recién fundada Academia de Ciencias de San Petersburgo, donde permaneció ocho años y coincidió con Leonhard Euler. Volvió como profesor a Basilea y, finalmente, ocupó la cátedra de su padre. Digamos, aunque esta es otra historia, que mantuvo un duro enfrentamiento con el mismo: los Bernoulli eran grandes científicos, pero amantes también de la fama que no gustaban de compartir ni con sus hijos. 29

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Daniel Bernoulli se interesó por la viruela y, basándose en sus pautas de transmisión, publicó en 1760 un artículo en el Mércure de France defendiendo el método de la varioliza­ ción a través del cálculo de probabilidades. Los resultados se presentaron a la Academia de Ciencias de París con la memo­ ria Essai d’une nouvelle analyse de la mortalité causée par la petite vérole et des avantages de l’inoculation pour la prévenir4, pu­ blicada en el año 1766. El modelo de Daniel Bernoulli era bastante sencillo y se basaba en la probabilidad de contraer la viruela y en la de supervivencia una vez infectado, bajo la asunción de que un individuo solo se infectaría una vez al quedar inmunizado en uno u otro caso. Habría que tener en cuenta también la pro­ babilidad de muerte por otras causas. Con unos cálculos no muy complicados, Daniel Bernoulli sería capaz de hallar el porcentaje de individuos en riesgo a una cierta edad x. El modelo permitiría comparar la esperanza de vida con y sin vacuna (matemáticamente debían compararse dos integra­ les), con 3 años más en el primer caso (de 24 a 27 años); si se asumía que al vacunar habría también muertes, el resultado también sería favorable a la variolización. En términos gene­ rales, la conclusión era que la variolización incrementaría la esperanza de vida siempre que el riesgo de muerte por la apli­ cación de la técnica no superase el 10%, como era el caso. Sin embargo, la propuesta de implantar la técnica de va­ riolización en los niños como un procedimiento generalizado en Francia no tuvo éxito. Otro gran matemático, el francés Jean le Rond d’Alembert, se opuso a la propuesta de Daniel Bernoulli con argumentos más vinculados a los derechos de los ciudadanos que de naturaleza matemática. En concreto, Jean le Rond d’Alembert publicó su respuesta en 1761, don­ de señalaba que la teoría de probabilidades no se podía apli­ car a temas como aquel y anteponía los derechos individuales de los ciudadanos frente a los derechos del Estado, ya que 4.  ‘Ensayo de un nuevo análisis de la mortalidad causada por la viruela y de las ventajas de la inoculación para prevenirla’.

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cada persona debía poder decidir una u otra cosa pues las circunstancias individuales eran muy diferentes a diferentes edades. Maximizar la expectativa de vida podría no ser un criterio racional para un individuo. En boca del mismo Jean le Rond d’Alembert: “No debemos sacrificar un bien presente por la esperanza de uno mayor en el futuro pero incierto”. Esto a pesar de la intervención pública de personajes co­ mo el escritor francés Voltaire, que sobrevivió a la viruela y que escribió a favor de Daniel Bernoulli en sus Cartas filosóficas: “Se afirma inadvertidamente en los países cristianos de Europa que los ingleses son tontos y locos. Tontos, porque dan a sus hijos la viruela para evitar que la cojan; y locos, porque sin querer comunican un cierto y terrible moquillo a sus hijos, simplemente para prevenir un mal incierto”. Aunque también habría que ver cómo, en palabras de Voltaire, los ingleses veían al resto de Europa: “Los ingleses, por otro lado, consideran que el resto de los europeos son cobardes y anormales. Cobardes, porque temen hacer pasar a sus hijos por una pequeña molestia; anormales, porque les exponen a morir de un momento a otro de la viruela”. Debemos decir, en honor a la verdad, que la polémica y el debate suscitado entre ambos matemáticos ayudaría a enfocar el problema de una manera sustancial en años posteriores.

Brotes, número de reproducción y campañas de vacunación En el caso de las vacunas modernas, el balance entre el riesgo potencial de una vacuna y sus beneficios sobre el individuo está, en general, mucho más claramente expresado que como lo hizo Daniel Bernoulli en el caso de su modelo matemático. En un extremo están las vacunas, habitualmente muy efecti­ vas y seguras, como la vacuna triple vírica o SPR —un com­ binado de tres componentes virales atenuados para la inmu­ nización frente al sarampión, la parotiditis o paperas y la rubeola—, y en el otro están las enfermedades infecciosas 31

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potencialmente letales, como el sarampión. ¿Es necesario va­ cunar a todos los individuos sanos? ¿Solo deben ser vacuna­ dos los individuos que presenten un cierto perfil de riesgo? ¿Por qué no vacunar a una pequeña, pero suficiente, propor­ ción aleatoria de la población para reducir la incidencia de una enfermedad? Son diversos factores —incluyendo el im­ pacto socioeconómico de la enfermedad y la capacidad para producir vacunas, entre otros— los que determinan las res­ puestas a estas preguntas. Entender y medir la difusión de una enfermedad entre los individuos de una población es crucial si queremos dise­ ñar medidas efectivas de control. Sin una buena comprensión del contagio, existe el riesgo de o bien identificar errónea­ mente el agente causal (en ocasiones, el vector de transmisión del patógeno) o de proponer estrategias simplistas que, en la práctica, demuestren ser ineficaces. Cuando una enfermedad es contagiosa, una medida de control como la vacunación tie­ ne efectos directos e indirectos. Vacunar a un individuo tiene el efecto directo de que se evita que enferme; mientras, se genera el efecto indirecto de que el individuo vacunado no transmitirá la enfermedad a otros y se reduce el tamaño de la subpoblación de individuos sanos no vacunados, dando me­ nos oportunidades al agente causal de propagarse. En un contexto matemático, para entender la potencial incidencia de una estrategia de vacunación es importante ha­ blar de cómo se decide acerca de la proporción de individuos que deben ser vacunados para reducir la propagación del pa­ tógeno. Para ello, es primero necesario entender las dinámicas de transmisión de la enfermedad infecciosa entre los indivi­ duos y la cuantificación de la velocidad de transmisión duran­ te o bien la fase inicial o bien una fase avanzada de expansión de la enfermedad. Supongamos una población formada por N individuos que pueden presentar tres estados ante una enfermedad co­ mo, por ejemplo, la viruela: sano o susceptible a adquirir la en­­ fermedad (S); infectado y con capacidad para transmitir la enfermedad a individuos sanos (I); y recuperado e inmune a 32

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la enfermedad (R), incluyendo incluso la posibilidad de falle­ cer. Nos fijamos entonces en la secuencia de estados S → I → R vinculada al modelo SIR de epidemias, que estudiaremos en los capítulos 3 y 4. Se dice entonces que un brote (o episodio) de la enfer­ medad comienza en el instante en que un individuo infectado entra en contacto con la población de N individuos suscepti­ bles; cuando esto ocurre, nos referimos a un instante de invasión. Pasado un cierto tiempo, el individuo infectado podría recuperarse sin haber transmitido el patógeno que causa la enfermedad a otros individuos o, por el contrario, habiendo transmitido la enfermedad a uno o varios individuos sanos, quienes también podrían o no haber transmitido la enferme­ dad a otros, y estos nuevos infectados a otros, etc. Con el transcurso del tiempo, el individuo inicialmente infectado y los restantes que se hubieran infectado, si existieran, irán pro­ gresivamente recuperándose. El brote finalizará en el mo­ mento en que, por primera vez, la población esté libre de la enfermedad, es decir, no contenga individuos infectados. Si esto no ocurriera, la enfermedad se haría endémica y perma­ necería indefinidamente en la población. Los brotes de las enfermedades infecciosas pueden ser breves o prolongados en el tiempo; durante su transcurso, se puede observar o bien la ocurrencia temprana e inesperada, incluso explosiva, del pico de la epidemia (o máximo número de individuos simultáneamente infectados), que pondrá a prueba la adecuada dimensionalidad de los recursos sanita­ rios, o un pico de la epidemia avanzado en el tiempo; y pue­ den afectar a una elevada proporción de la población o, por el contrario, pasar desapercibidos por afectar a una minoría. ¿Qué podemos saber sobre el impacto que tendrá una enfermedad infecciosa en la etapa inicial de su propagación? Una medida aproximada del impacto que tendrá sobre la po­ blación durante un brote —a priori de naturaleza descono­­ cida en cuanto a longitud temporal y magnitud de infecta­ dos— se obtiene en términos del número de reproducción básico, R0, un parámetro teórico definido como “el número 33

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medio de contagios generados por una persona contagiada”, que representa el máximo potencial epidémico de un patógeno. Figura 8 Un esquema sencillo de propagación de una enfermedad que conduce al valor R0 = 3.

Paciente cero

Imaginemos que cuando el brote finalice fuésemos capa­ ces de determinar quién contagió a quién. El lector podría ser el primer portador del patógeno (por ejemplo, el agente Variola virus causante de la viruela) y haber estrechado la ma­ no, tosido o estornudado delante de otras 3 personas que se contagiaron a su vez, antes de que el lector se recuperase. Luego, cada una de estas 3 personas, de manera análoga al lector, habrían contagiado a otras 3 (y ya van 1 + 3 + 9, es decir, 1 + 3 + 32) que, por circunstancias similares, habrían propagado la infección a otras 3 (actualizando la contabilidad son 1 + 3 + 9 + 27, es decir, 1 + 3 + 32 + 33), y así sucesiva­ mente. Matemáticamente, esto se conoce como progresión geométrica o, como nos hemos acostumbrado a oír en los me­ dios de comunicación durante la expansión de la COVID-19, crecimiento exponencial. En este ejemplo, el factor reproduc­­ tivo básico viene dado por R0 = 3 porque 3 determina la ve­­ locidad de propagación, en particular, indicando que por 1 34

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individuo (infectado) que se recupera, 3 individuos (sanos) se infectan, como se representa en la figura 8. En la práctica, un infectado podría contagiar a 5, en lu­ gar de a 3 individuos, mientras que otro podría contagiar solo a 1. En este sentido, el valor R0 = 3 del factor de reproducción básico es un valor promedio obtenido desde todas las posibles fluctuaciones en los números de contagiados generados por cada infectado, de manera similar al cálculo de la edad media de los individuos que forman un grupo. Por poner algún ejemplo, el sarampión habitualmente tiene un valor R0 entre 12 y 18, dependiendo de la densidad de la población y la es­ peranza de vida, causando brotes explosivos, mientras que la gripe estacional entre 0,9 y 2,1, con brotes que persisten en el tiempo por la capacidad que tiene el virus para mutar y evitar el sistema inmunológico. Tabla 1 Valores estimados de R0 desde datos. BROTE DE LA ENFERMEDAD Y LOCALIZACIÓN

VALOR DE R0 ESTIMADO

Viruela en India, 1968-1973

4,5

Poliomielitis en Europa, 1955-1960

6,0

Sarampión en Ghana, 1960-1968

14,5

SARS, 2002-2003

3,5

Gripe española en Ginebra, 1918

1,5 (oleada de primavera) 3,8 (oleada de otoño)

Gripe H2N2 en Estados Unidos, 1957

1,68

Gripe H1N1 en Sudáfrica, 2009

1,33

Ébola en Guinea, 2014

1,51

Zika en Sudamérica, 2015-2016

2,06

Fuente: Información tomada desde el artículo de Pauline van den Driessche (2017): “Reproduction numbers of infectious disease models”, Infectious Disease Modelling, 2, pp. 288-303.

Con valores tan diferentes, se pone de manifiesto que el valor R0 depende de múltiples aspectos, incluyendo las pro­ piedades del patógeno (cuán contagioso es), la situación de la población (cuán susceptibles son los individuos en función 35

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de factores nutricionales u otras enfermedades que pudieran comprometer el funcionamiento de su sistema inmunológico) y condiciones ambientales (características demográficas, so­ cioeconómicas y climáticas), entre otros. No obstante, R0 no deja de estar basado en un escenario teórico estático e inherentemen­ ­te ligado al instante de invasión, donde el universo de potencia­ les individuos a los que infectar no se ve alterado en número. En un primer momento, la definición de R0 no es matemá­ tica, sino epidemiológica. Sin embargo, en el capítulo 4 habre­ mos de mostrar cómo su valor está íntimamente ligado a las propiedades de los modelos matemáticos subyacentes en el es­ tudio de la propagación de cualquier enfermedad transmisible. El número de reproducción efectivo Re incorpora la ver­ dadera susceptibilidad de la población teniendo en cuenta factores como, por ejemplo, si algunas personas están vacu­ nadas en contra de la enfermedad o si algunas tienen inmuni­ dad debido a que previamente estuvieron expuestas al pató­ geno. El valor Re es menor que el número de reproducción básico R0, es dinámico (es decir, cambia con el tiempo y, por lo tanto, resulta ser aplicable incluso en instantes de tiempo avanzados durante un brote) y es un estimador del potencial de propagación más realista que R0. Con una relación del tipo

donde S(t) denota el número de individuos susceptibles en el instante de tiempo t, se pretende reflejar la variación del nú­ mero de contagios generados por un individuo infectado a lo largo del tiempo y justificar cómo, por ejemplo, las estrategias de intervención (lavado de manos, distanciamiento social, aislamiento, cuarentena) aplicadas durante la pandemia de SARS en 2003 permitieron reducir el valor 2,5 inicial del fac­ tor de reproducción básico R0 a un valor Re por debajo de 1 tras dos meses de estricta aplicación. El concepto de “inmunidad de rebaño” (en inglés, herd im­ ­munity) se utiliza frecuentemente en el diseño de programas 36

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de vacunación. El objetivo es conseguir un porcentaje de in­ dividuos inmunes mediante su vacunación para hacer decli­ nar la incidencia del patógeno. El nivel de inmunidad de reba­ ño clásico se define como

de manera que si la proporción v de individuos de la pobla­ ción recibe una vacuna que da el 100% de inmunidad, el nue­ vo número de reproducción tiene la forma

Si al menos se vacuna a una proporción de vc = hc indivi­ duos, entonces cabría esperar que la población hubiera alcanza­ do la inmunidad de rebaño cuando Rv ≤ 1, en el sentido de que no se observaría un incremento en la transmisión del patógeno y, en particular, sería verosímil su extinción en el caso Rv < 1. Observemos en la tabla 2 cómo de diferentes serían las estrate­ gias de vacunación para algunas enfermedades comunes. Tabla 2 Mínima proporción vc = hc de individuos que habrían de ser vacunados para alcanzar la inmunidad de rebaño frente a las enfermedades de la tabla 1. BROTE DE LA ENFERMEDAD Y LOCALIZACIÓN

PROPORCIÓN vC = hC

Viruela en India, 1968-1973

77,8%

Poliomielitis en Europa, 1955-1960

83,3%

Sarampión en Ghana, 1960-1968

93,1%

SARS, 2002-2003

71,2%

Gripe española en Ginebra, 1918

33,3% (oleada de primavera) 73,7% (oleada de otoño)

Gripe H2N2 en Estados Unidos, 1957

40,5%

Gripe H1N1 en Sudáfrica, 2009

24,8%

Ébola en Guinea, 2014

33,8%

Zika en Sudamérica, 2015-2016

51,5%

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En el supuesto de que la vacuna no fuese perfecta y re­ dujera la susceptibilidad por una fracción E —de modo que E = 1 equivale a una vacuna 100% efectiva—, el nivel de co­ bertura crítico vendría dado por vc = hc/E, implicando que más individuos deben ser vacunados para que la población alcance la inmunidad de rebaño. Como se puede observar, aquí se encuentra la justificación matemática de que el recha­ zo a la vacunación es un lujo al alcance de pequeños grupos de ciudadanos de aquellos países desarrollados donde, gra­ cias a campañas de vacunación eficientes y generalizadas, ha habido muy pocas infecciones en las últimas décadas. Concluimos enfatizando la interpretación, sea cual sea el patógeno en estudio, del número de reproducción cuya apli­ cación moderna se atribuye al epidemiólogo George Mac­­ Donald en 1952, en el contexto de la transmisión de la mala­ ria. El valor de R0 tiene que ser mayor que 1 para estimar, en el inicio del brote, que habrá una epidemia de la enfermedad; como parece natural, cuanto mayor sea, mayor verosimilitud daremos a que la epidemia sea más explosiva. Con un valor de R0 inferior a 1, la enfermedad tiende a desaparecer con el paso del tiempo. La interpretación del valor Re (y de la ver­ sión Rv) es idéntica, pero ligada a un instante de tiempo que no es necesariamente el instante de invasión. Los antecedentes del factor de reproducción parecen en­ contrarse en el trabajo del demógrafo Alfred Lotka en la déca­ da de 1920, quien propuso el número de reproducción como una medida de la tasa de variación —crecimiento o de­­cre­­ cimiento— de una población, así como del médico y matemá­ tico escocés Ronald Ross, a quien dedicamos parte de nues­ tros comentarios en el capítulo 3.

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CAPÍTULO 3

Las matemáticas contra la malaria y los modelos mecanicistas

“This day relenting God / Hath placed within my hand / A wondrous thing; and God / Be praised. At His command, / Seeking His secret deeds / With tears and toiling breath, / I find thy cunning seeds, / O millionmurdering Death. / I know this little thing / A myriad men will save. / O Death, where is thy sting? / Thy victory, O Grave?”5. Poema de Ronald Ross para celebrar su descubrimiento

Este capítulo se centra en dos científicos, sir Ronald Ross y Anderson Gray McKendrick, por ser los precursores del uso de los modelos matemáticos mecanicistas, tanto determinis­ tas como estocásticos, en la lucha contra un implacable ene­ migo de la humanidad, la malaria. A Ronald Ross le hubiera gustado ser escritor, pero su padre dirigió su camino profesional hacia la medicina. De he­ cho, tal era su afición por los poemas, el teatro y la música que sus estudios en St. Bartholomew en Londres no fueron de una intensidad suficiente como para que pudiera entrar en 1879 en el Servicio Médico Indio; a pesar de eso, su forma­ ción médica sería después reforzada en salud pública y bacte­ riología, una nueva ciencia creada por el químico y bacterió­ logo francés Louis Pasteur y el médico y microbiólogo alemán Heinrich Hermann Robert Kock. De los dos exámenes de cualificación para ejercer la medicina general realizados en 1879, solo aprobó el de cirugía, lo que le permitiría pasar el año 1880 navegando en un barco por el Atlántico. Finalmente, 5.  “Este día, Dios que cede / Ha puesto en mi mano / Una cosa maravillosa; Dios / Alabado sea. A sus órdenes, / Buscando sus designios secretos / Con lágrimas y duro trabajo, / Encuentro tus astutas semillas, / Oh, Muerte Asesina de Millones. / Conozco esta pequeña cosa / Una miríada de hombres se salvarán. / Oh, muerte, ¿dónde está tu aguijón? / ¿Tu victoria, oh tumba?”.

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entró a formar parte del Servicio Médico Indio en 1881, sin ser brillante en sus exámenes, siendo primero destinado a Madrás y luego a Bangalore, donde ocupó el puesto de ciru­ jano de la guarnición británica en septiembre de 1883. En esta etapa en Madrás y Bangalore, Ronald Ross dis­ frutó de una cómoda posición colonial en un lugar soleado, lleno de vegetación y jardines, cuya tranquilidad solo se veía alterada por la presencia de mosquitos; en particular, el tan­ que de agua situado al lado de la ventana de su nuevo bunga­ ló en Bangalore parecía atraerlos más que el resto de los alo­ jamientos de la guarnición. Ronald Ross decidió volcar el contenido del tanque, lo cual resultó ser un acierto porque los mosquitos no volvieron a molestarlo. Visto el éxito, consultó a su oficial de intendencia sobre la posibilidad de volcar el resto de los tanques de agua de la guarnición para que los mosqui­ tos desaparecieran. Aunque la respuesta fue negativa, este ex­ perimento ha llegado a nuestros días como el primero dedica­ do al estudio de los mosquitos como vector de transmisión de enfermedades infecciosas. Habría que esperar hasta el año 1894 para que Ronald Ross desarrollara un segundo experi­ mento en Londres durante un año sabático que dedicó a co­ nocer las últimas investigaciones sobre la malaria. A pesar de que la malaria puede haber convivido con los humanos desde hace siglos, incluso milenios, el origen de su nombre se encuentra en la Italia medieval, donde aquellos que contraían la enfermedad la achacaban a la mala aria, es decir, al mal aire. Hoy sabemos que el causante de la malaria en los humanos es el parásito Plasmodium, un hecho descono­ cido cuando Ronald Ross regresó a Londres en 1894. Por consejo del biólogo Alfred Kanthack de St. Bartho­­ lomew, a quien Ronald Ross se había dirigido para conocer los últimos avances contra la enfermedad, Ronald Ross co­ nocería al físico y especialista en medicina tropical escocés Patrick Manson, quien le mostró bajo el microscopio que la sangre de los infectados por malaria contenía parásitos. Pa­­ trick Manson fue una fuente esencial de información para Ronald Ross, hasta el punto de decir sobre él: “Lo visité 40

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frecuentemente y aprendí todo lo que tenía que enseñarme”6, incluyendo la teoría de que los mosquitos podrían ser porta­ dores de la malaria al igual que las infecciones por filariasis observadas por Patrick Manson en China. Para entender la importancia de esta última afirmación hay que mencionar que ya había descubierto que la gente en China se infectaba de lombrices microscópicas, denominadas filarias, que eran —por su tamaño— capaces de introducirse en el flujo sanguí­ neo de una persona y llegar a infectar sus nódulos linfáticos. Patrick Manson constató que cuando los mosquitos se ali­ mentaban de sangre de personas infectadas también podían ingerir filarias y, como consecuencia, transmitirlas a personas sanas a través de sus picaduras. Ronald Ross ya había oído de la hipotética vinculación entre mosquitos y malaria, por ejemplo, a través de la des­ acertada afirmación del geógrafo británico Richard Burton en 1856 sobre la creencia popular en Somalia de que la pica­ dura de los mosquitos provocaba fiebres letales. Richard Burton calificó de “superstición” esa vinculación, achacán­ dola al hecho de que, por casualidad, la máxima densidad de la población de mosquitos y la máxima incidencia de las fie­ bres ocurrieran más o menos en el mismo momento. Patrick Manson formuló sus argumentos sobre la propa­ gación de la malaria por analogía con la filariasis: si los mos­ quitos ingerían los parásitos que provocaban la malaria, en­ tonces estos se reproducirían dentro del mosquito antes de ser transmitidos, de alguna manera, a los humanos. Hubiera sido natural que la vía de llegada a los humanos fuera la in­ gesta de agua contaminada, pero esta vía fue descartada por Ronald Ross con lo que hoy sería un controvertido experi­ mento. A su vuelta a la India, hizo que los mosquitos que previamente se habían alimentado de un paciente infectado depositasen sus huevos en una botella de agua; una vez que los huevos eclosionaron, tres individuos sanos se la bebieron y no enfermaron. 6.  Cita extraída desde el libro Las reglas del contagio, de Adam Kucharski.

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El experimento anterior llevó a Ronald Ross a formular una nueva teoría basada en la picadura del mosquito desde la observación de que, en cada picadura, el mosquito inyecta una pequeña cantidad de saliva. La imposibilidad de experimentar con humanos le condujo a hacerlo con pájaros. En concreto, hizo que los mosquitos se alimentaran desde la sangre de un pájaro infectado y luego provocó que picasen a otros sanos, que enfermaron a los pocos días. Tras diseccionar las glándulas salivares de los pájaros infectados encontró los parásitos cau­ santes de la malaria, descubriendo la vía de transmisión de la enfermedad. Entre 1895 y 1898 Ronald Ross trabajaría en identificar el ciclo de vida del parásito en pájaros, mostrando el papel crucial de los mosquitos del género Anopheles como vec­ tor de transmisión de la malaria entre los humanos. Por estas investigaciones recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1902. Desafortunadamente, este ga­ lardón también implicó que la estrecha relación entre Patrick Manson y Ronald Ross derivase en una profunda enemistad, dado que el mérito del primero en los descubrimientos del segundo no fue públicamente reconocido. En definitiva, la clave para controlar la malaria parecía estar en la disminución de la población de mosquitos, si bien también estaba descartado poder eliminarlos completamente. Varios experimentos desarrollados en Sierra Leona, Suez e Ismailia (Egipto) demostrarían que el control sobre la pobla­ ción de mosquitos implicaba una importante disminución en la incidencia de la malaria sobre los humanos, pero no dieron elementos suficientes a Ronald Ross para demostrar, como él intuía, que la malaria podría detenerse incluso si persistía una pequeña población de mosquitos. Para ello tendría que recu­ rrir a las matemáticas. Para explicarlo con argumentos matemáticos, Ronald Ross descompuso el proceso de transmisión de la malaria desde una persona infectada a otra sana en sus elementos bá­ sicos; es decir, cuántas personas podrían contagiarse en pro­ medio de malaria cada mes en un área geográfica, la propor­ ción de mosquitos que podrían picar a las personas infectadas 42

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y a las sanas, y el tiempo de reproducción de los parásitos dentro de un mosquito infectado. Estos elementos, debida­ mente combinados, constituyen el proceso de infección, que actúa de manera paralela al proceso de recuperación asociado a cada persona infectada. Los cálculos de Ronald Ross se pu­ blicarían en 1901 en su libro The Prevention of Malaria bajo el nombre de teorema del mosquito y, lo que es más importante, permitirían introducir el enfoque “mecanicista” como enfo­ que contrapuesto al “descriptivo”, que imperaba en ese mo­ mento.

Enfoque mecanicista versus enfoque descriptivo El razonamiento descriptivo de la época de Ronald Ross em­ pleaba datos reales y, a partir de ahí, pretendía identificar pautas predecibles. Esto significa que, desde los datos recopi­ lados en campañas previas se determinarían el pico de la in­ fección o de máxima incidencia de la malaria, su instante de ocurrencia y el tiempo que la curva de infectados tardaría en declinar hasta la extinción del patógeno, entre otros aspectos, para hacer pronósticos sobre la incidencia de la enfermedad en el siguiente brote desde las tendencias observadas. Bajo esta concepción del problema, la mecánica de transmisión de la enfermedad no se tiene en cuenta de manera explícita —so­­lo su impacto sobre la población— y no se pueden modificar las asunciones hechas, dado que los datos reales determinan una única situación de trabajo para el investigador. Para describir el enfoque mecanicista vamos a explicar en detalle cómo Ronald Ross validó en 1911 —en la segunda edición de The Prevention of Malaria—, mediante el uso de modelos matemáticos, la conjetura de que una reducción par­ cial de la población de mosquitos resultaría suficiente para hacer desaparecer la malaria. Uno de estos modelos conduce a un sistema de dos ecuaciones diferenciales para los núme­ ros IH(t) de humanos e IM(t) de mosquitos infectados de ma­ laria en el instante t. En el supuesto de poblaciones formadas 43

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por NH humanos y NM mosquitos, las dinámicas de variación del par (IH(t), IM(t)) son gobernadas por dos ecuaciones dife­ renciales

donde p y p’ son las probabilidades de transmisión de la ma­ laria desde un humano a un mosquito y desde un mosquito a un humano, respectivamente, en el instante de la picadura de un humano por un mosquito, y los parámetros α, β y δ repre­ sentan la tasa de recuperación de un humano infectado por malaria, la frecuencia de picadura de un mosquito y la tasa de mortalidad de un mosquito, respectivamente. Es importante observar que el anterior sistema de ecua­ ciones diferenciales tiene, al menos, al punto (0,0) como pun­ to de equilibrio indicando, en particular, la ausencia de mala­ ria. En el contexto matemático, un punto de equilibrio de un sistema de dos ecuaciones diferenciales es cualquier par (a, b) de valores que permite calificar como nula la variabilidad de las trayectorias de (IH(t), IM(t)) mediante sus derivadas; es decir, verificando dIH(t)/dt = dIM(t)/dt = 0, cuando (IH(t), IM(t)) = (a, b). Si pretendiésemos determinar puntos de equilibrio con IH(t), IM(t) > 0 que justificasen la existencia permanente de malaria en los países afectados, habríamos de resolver el siste­ ma de dos ecuaciones no-lineales obtenido desde las anterio­ res ecuaciones diferenciales al tomar dIH(t)/dt = dIM(t)/dt = 0 sobre los miembros de la izquierda, descartando la solución (IH(t), IM(t)) = (0,0). El punto de equilibrio resultante vendría dado por el par (IH(t), IM(t)) con 44

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Una sencilla comprobación nos llevaría a observar que ambos números IH(t) e IM(t) de humanos y de mosquitos in­ fectados de malaria son estrictamente positivos para cual­ quier número inicial NM de mosquitos por encima del umbral crítico :

lo que genera un número de mosquitos infectados de malaria que explicaría la presencia de malaria permanentemente en­ tre la población de humanos. Este sencillo argumento, novedoso en su época y rutina­ rio en la actualidad, permitiría a Ronald Ross concluir que, cuando el número NM de mosquitos es inferior al umbral crítico , la malaria desaparecería debido a que (0,0) sería el único punto de equilibrio en tales circunstancias y a él convergerían las trayectorias de infectados con el paso del tiempo. ¿Por qué este enfoque no es descriptivo? Como pode­ mos observar, con este planteamiento se combinan los proce­ sos de contagio y de recuperación de una manera interactiva en términos de dos ecuaciones diferenciales para IH(t) e IM(t), cuyas propiedades matemáticas pueden ser analizadas con generalidad. Esto permitiría alterar las asunciones específicas sobre los parámetros —los valores de p, p’, α, β y δ, así como el estado inicial de la población— para evaluar lo que ocurri­ ría si, por ejemplo, disminuyera la transmisión de la enferme­ dad o aumentara el número inicial de mosquitos. 45

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Esto significa que, en lugar de buscar patrones estáticos en los datos reales existentes, el enfoque mecanicista permite mirar hacia el futuro y reproducir la evolución de la propaga­ ción de la malaria de manera dinámica.Y lo que es más intere­ sante: mientras que el enfoque descriptivo no permite evaluar a priori una medida de control que no ha sido aplicada, el enfoque mecanicista sí y de forma sencilla y sin coste alguno.

El valor R0 y el umbral crítico Parece natural preguntarse sobre la relación entre el umbral crítico y el valor R0, ya que ambos índices están relaciona­ dos con el comportamiento de la población ante la eventual colonización de los humanos con los parásitos de la malaria en los instantes más tempranos de un brote infeccioso. Consideremos un instante de invasión. En el contexto de la propagación de la malaria nos referimos al momento en que un humano infectado de malaria es introducido en una población de humanos y de mosquitos libre de la enferme­ dad. Este humano infectado permanecerá infectado de mala­ ria durante un promedio de tiempo de 1/α unidades de tiem­ po, durante las cuales recibirá un número promedio total de βNM/αNH picaduras de mosquitos. De esta forma, el individuo infectado infecta en promedio a un total de βpNM/αNH mos­ quitos. Ahora, cada uno de estos mosquitos infectados reali­ zará un número promedio total de βp’/δ picaduras que infec­ tarán a humanos. Este sencillo cálculo nos lleva al valor

que intenta representar —después de la propagación inicial de la malaria desde el único humano infectado hacia los mos­ quitos y una posterior propagación de la enfermedad a otros humanos a través de los mosquitos infectados— el número medio de nuevas infecciones de malaria entre humanos 46

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generadas por el humano inicialmente infectado antes de que se recupere de la enfermedad. Apelando a nuestros comenta­ rios sobre R0 en el capítulo 2, los valores de R0 mayores que 1 estarán asociados a una creciente colonización de los huma­ nos con los parásitos de la malaria. Dejamos que el lector haga la sencilla comprobación ana­ ­lítica de que las desigualdades R0 > 1 y NM > son equiva­ lentes.

La teoría de los eventos En el contexto de los modelos mecanicistas, menos conocidos son los intentos de desarrollar lo que Ronald Ross llamó una teoría de los eventos. Tal y como explica Adam Kucharski en su libro Las reglas del contagio, Ronald Ross pensaba que había dos tipos de eventos: 1. Aquellos que afectan a un individuo de manera inde­ pendiente; por ejemplo, un accidente. 2. Aquellos que dependen de lo que ya ha ocurrido a otros; por ejemplo, una epidemia. En el primer caso, la curva correspondiente al número de individuos infectados tendrá un crecimiento en relación con la probabilidad de que ocurra ese evento. Su pendiente se irá suavizando porque el universo de individuos es redu­ cido. En el segundo caso, habrá un crecimiento exponencial (del que ya hemos hablado en el capítulo 2 y hablaremos en el próximo capítulo) hasta alcanzar una meseta cuando se alcance a toda la población susceptible. En este caso, la cur­ va tendrá forma de S. Esta es justo la forma de la llamada curva logística, introducida por el matemático belga Pierre François Verhulst en 1838. Luego sería Alfred J. Lotka quien señalaría la similitud de las ecuaciones de Ronald Ross con la ecuación logística en su libro Elements of Physical Biology de 1925. 47

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Figura 9 Crecimiento en forma de S de un evento dependiente observado en la trayectoria en un modelo de epidemias. 1.000 800

Trayectoria

600 400 200 20

40

60

80

100

120

Fuente: Wikimedia Commons.

Queriendo profundizar en estas ideas, y consciente de sus limitaciones con los números, Ronald Ross pidió ayuda a una matemática notable, Hilda Hudson7, profesora en el Instituto Técnico de West Ham en Londres, quien publicó su primer trabajo de investigación a la edad de 10 años en la re­ vista Nature. En una serie de tres artículos publicados entre 1916 y 1917, desarrollaron lo que denominaron la medida a priori del dolor (pathometry, en su acepción inglesa), también denominada por el propio Ronald Ross como teoría de eventos o epidemiología constructiva. En la introducción del primer artículo, debido solo a Ronald Ross, se puede encontrar una reflexión importante y de máxima actualidad: Es algo sorprendente que se haya hecho tan poco trabajo matemático sobre el tema de las epidemias y, de hecho, sobre la distribución de las enfermedades en general. El tema no solo es de importancia inmediata para la humanidad, sino que está fundamentalmente relacionado con los números, mientras que vastas masas de estadísticas han estado 7.  Hilda Hudson tiene el honor de ser la primera mujer que impartió una conferencia invitada en un Congreso Internacional de Matemáticos (ICM); en concreto, fue en el ICM de Cambridge (Reino Unido) en 1912.

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esperando durante mucho tiempo un examen adecuado. Pero, más aún, muchos y, de hecho, los principales problemas de la epidemiología de los que dependen en gran medida las medidas preventivas, como la tasa de infección, la frecuencia de los brotes y la pérdida de inmunidad, apenas pueden resolverse por ningún otro método que no sea el del análisis.

Y continúa sus argumentos con: Por ejemplo, las enfermedades por infecciones pueden clasificarse en tres grupos: (1) enfermedades como la lepra, la tuberculosis y el cáncer, que fluctúan comparativamente poco de mes a mes, aunque pueden aumentar o disminuir lentamente en el curso de los años; (2) enfer­­ medades como el sarampión, la escarlatina, la malaria y la disentería, que, aunque están constantemente presentes en muchos países, se recrudecen en epidemias a intervalos frecuentes; (3) enfermedades co­­ mo la peste o el cólera, que desaparecen por completo después de periodos de epidemias agudas.

La pregunta que formulaba entonces está hoy en el cora­ zón de las asunciones básicas e iniciales de cualquier modelo de epidemias: ¿a qué se deben estas diferencias? Como recordó Paul E. M. Fine en 1975, probablemente estos tres artículos sean la mayor contribución desde la medi­ cina tropical a la epidemiología matemática. Paul E. M. Fine también analizó la reclamación de Ronald Ross sobre su prio­ ridad en sus métodos, lo que es verdad. Es sin duda la prime­ ra aproximación al estudio dinámico de las epidemias a priori, y no estático y a posteriori como habían hecho los investigado­ res hasta entonces. Desgraciadamente, el estudio de Ronald Ross sobre la “teoría de los eventos” no continuaría adelante debido a que Hilda Hudson fue reclutada en 1916 por el ejército británico para desarrollar modelos aeronáuticos con motivo de la Pri­­ mera Guerra Mundial, por lo que sería galardonada con una Orden del Imperio Británico. Después de la guerra se tu­­ vieron que enfrentar al desánimo que les produjo que las 49

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autoridades sanitarias británicas ignoraran su trabajo. Solo el paso del tiempo haría que el enfoque mecanicista y la teoría de los eventos fuesen no solo utilizadas en epidemiología, sino en otras áreas como la publicidad, las finanzas, la propaga­ ción de rumores, las redes sociales e internet. Ámbitos donde los brotes de enfermedades, de desinformación, de violencia, de contagio financiero y de relaciones personales se propagan o se desvanecen influidos por leyes aleatorias ocultas que tra­ tan de ser sometidas por las matemáticas.

El modelo SIR de epidemias Los esfuerzos de Ronald Ross por imponer el enfoque meca­ nicista al estudio de la propagación de enfermedades infec­ ciosas no serían los únicos que terminarían imponiéndose décadas más tarde. Uno de los miembros de la expedición a Sierra Leona en 1901, el médico militar escocés Anderson Gray McKendrick, mantuvo con Ronald Ross largas conver­ saciones sobre las matemáticas que el problema requería, siendo luego capaz de ampliar su formación matemática más allá de las ecuaciones diferenciales y lograr los primeros mo­ delos estocásticos de epidemias. Anderson Gray McKendrick no solo fue un seguidor del enfoque mecanicista, sino un in­ cansable desarrollador de estos métodos y activista en su de­ fensa. A él se deben algunos comentarios críticos hacia el es­ tadístico Karl Pearson por su deficiente análisis sobre la propagación de la malaria. Anderson Gray McKendrick se considera hoy el pionero en el uso de herramientas estocásticas en la propagación de enfermedades infecciosas gracias a la publicación en el año 1926 del artículo “Applications of Mathematics to Medical Problems”, que contiene resultados de gran relevancia mate­ mática, como la ecuación en derivadas parciales de McKen­­ drick-Von Foerster. En ese mismo artículo, un modelo de epi­ demias y crecimiento de poblaciones pasó desapercibido hasta que, en el año 1939, William Feller lo redescubriera. El 50

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modelo es hoy conocido con las siglas SIR aludiendo a los tres compartimentos o subpoblaciones en que los individuos de una población de tamaño N constante son clasificados se­ gún su estado —susceptible (S), infectado (I) y resistente o recuperado (R)— ante una enfermedad, y la posible evolución del estado del individuo, S → I → R, a lo largo de la epidemia. En cada instante de tiempo t, la población queda descri­ ta en términos del número S(t) de individuos susceptibles, el número I(t) de individuos infectados y el número R(t) de individuos recuperados e inmunes al patógeno, de modo que S(t) + I(t) + R(t) = N en el supuesto de que no existan na­ cimientos ni muertes de individuos y la población esté aislada de posibles contagios desde el exterior. La identidad S(t) + I(t) + R(t) = N reduce el estudio de la terna (S(t), I(t), R(t)) de variables aleatorias al estudio de dos de ellas, por ejemplo, I(t) y R(t). Figura 10 Representación esquemática del modelo compartimental SIR.

Inspirado por el trabajo de Ross sobre la malaria, An­­der­ s­ on Gray McKendrick dedujo el sistema de ecuaciones dife­ renciales

para la probabilidad Pi,r(t) = P(I(t) = i, R(t) = r) de que, en el instante t, la población esté compuesta por i individuos infec­ tados y r individuos recuperados (por tanto, N – i ­– r indivi­ duos susceptibles), para cualesquiera valores i y r verificando 1 ≤ i + r ≤ N. Estas ecuaciones, con P–1,r(t) = Pi+1,–1(t) = 0, 51

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habrían de ser resueltas bajo las condiciones iniciales Pi,r(0) = 1 si (i,r) = (1,0), y 0 en caso contrario, en el supuesto de un instante de invasión. El lector con conocimientos elementales sobre procesos estocásticos observará que las ecuaciones diferenciales escri­ tas por Anderson Gray McKendrick para Pi,r(t) equivalen a las ecuaciones de Kolmogorov de la cadena de Markov en tiempo-continuo ( ) = {X(t) = (I(t), R(t)): t ≥ 0}, que to­ ma valores sobre el espacio de estados

En el conjunto , los estados (i,r) con i = 0 y 0 ≤ r ≤ N son estados absorbentes y representan la extinción de la en­ fermedad (dado que i = 0) y el tamaño final de la epidemia R(∞) = r, definido como el número total de individuos afec­ tados por el patógeno; mientras que el resto de los estados son transitorios y permiten describir las dinámicas de la pobla­ ción mientras la epidemia está en desarrollo. En términos probabilísticos, el tamaño final de la epide­ mia está vinculado a las probabilidades límite

para 1 ≤ r ≤ N, que pueden ser evaluadas desde su relación con las probabilidades de transición en una etapa de la cade­ na encajada {Xn = (In, Rn): n ∈ {0, 1, ...}} de estados visita­ dos por la cadena de Markov en tiempo-continuo ( ). Estas probabilidades de transición tienen la forma P(i,r),(i’,r’) =   P(Xn+1 = (i’,r’) | Xn = (i,r)) con

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La relación mencionada se deduce condicionando por el evento que hace posible el acceso al estado (i,r): • Una nueva infección, que habría de producirse des­ de el estado (i – 1,r) con probabilidad P(i–1,r),(i,r). Este evento se produce cuando el proceso ( ) visite el estado (i – 1,r), siendo pi–1,r la probabilidad de que esto ocurra. • La recuperación de un individuo infectado, que se produciría con probabilidad P(i+1,r–1),(i,r) desde el estado (i + 1, r – 1), en el supuesto de que el proceso ( ) visita el estado (i + 1, r – 1) con probabilidad pi+1,r–1. El resultado es el sistema de ecuaciones lineales pi,r = pi–1, r P(i–1, r), (i, r) + pi+1, r–1 P(i+1, r–1), (i, r) donde P(–1, r), (0, r) = P(0, r),(1, r) = 0 y P(i+1, –1), (i, 0) = 0. Esta relación permite computar numéricamente la dis­ tribución del tamaño final de la epidemia de manera recursi­ va. Lo más sencillo sería ayudarnos de un ordenador para escribir un sencillo código que, en un primer paso, evaluaría las probabilidades p1,r = 1 y pi,r con 2 ≤ i ≤ N – r, cuando r = 0; en un segundo paso, computaría pi,r con 1 ≤ i ≤ N – r, cuando r = 1; en un tercer paso, computaría pi,r con 1 ≤ i ≤ N – r, cuan­ do r = 2; y así sucesivamente hasta computar la probabilidad p1,r del caso r = N – 1. La distribución del tamaño final de la epidemia sería finalmente evaluada en términos de las probabi­ lidades p0,r, con 1 ≤ r ≤ N, que son computadas desde las pro­ babilidades p1,r, con 0 ≤ r ≤ N – 1, previamente evaluadas. Existe una diferencia esencial entre los modelos de Ro­­ nald Ross y Anderson Gray McKendrick que no puede pasar desapercibida: el sistema de ecuaciones diferenciales de An­­ derson Gray McKendrick se refiere a la ley de probabilidad conjunta entre las variables aleatorias I(t) y R(t) que descri­ ben los números de infectados y resistentes al patógeno, 53

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respectivamente, para cada instante t de tiempo; mientras que el sistema de ecuaciones de Ronald Ross analiza la variabili­ dad de los números H(t) y M(t) de humanos y de mosquitos infectados de malaria como dos funciones del tiempo t. No debemos fijar la atención en el significado de las cantidades analizadas —o bien I(t) y R(t), o H(t) y M(t)—, sino en la naturaleza estocástica del modelo SIR de Anderson Gray McKendrick, donde I(t) y R(t) son variables aleatorias, y en el carácter determinista del modelo de Ronald Ross, donde H(t) y M(t) son funciones reales de variable real. En 1927, Anderson Gray McKendrick iniciaría una fructífera colaboración científica con el bioquímico escocés William Ogilvy Kermack, que daría lugar a una teoría gene­ ral conocida como teoría de Kermack-McKendrick sobre la propagación de enfermedades infecciosas y construida fun­ damentalmente sobre el uso de modelos deterministas. No fueron sus méritos como bioquímico lo que llevaron a William Ogilvy Kermack a los modelos de epidemias, sino la explosión fortuita en el laboratorio del Royal College of Physicians, en Edimburgo, en el verano de 1924, que le roció los ojos con una solución alcalina corrosiva dejándole ciego con 26 años. Durante los dos meses que permaneció conva­ leciente en el hospital memorizó textos matemáticos que le leían amigos y enfermeras con el objetivo de probar cómo podría obtener información por otras vías distintas a la vista que había perdido. Una vez recuperado, William Ogilvy Ker­ ­mack abandonó los experimentos químicos y comenzó a co­ laborar con An­­derson Gray McKendrick, que había abando­ nado el Servicio Médico Indio en 1920 y se había trasladado junto a su familia a Escocia para promocionar hasta ser el director del laboratorio de Edimburgo. La teoría de Kermack-McKendrick extendió nota­­ble­­ mente el trabajo de Ronald Ross, pasando a estudiar las epi­ demias en general y, mediante el uso de modelos compar­­ timentales como el modelo SIR, dio respuesta a preguntas como ¿por qué finaliza una epidemia?, ¿por qué no se conta­­ gian todas las personas? y ¿por qué aparecen brotes aleatorios?, 54

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entre otras. A pesar de que el modelo SIR original se definió en un primer momento como un modelo estocástico, su ver­ sión determinista es más sencilla de tratar —tanto desde la perspectiva analítica, como desde la perspectiva numérica—, y resulta muy precisa cuando el tamaño N de la población es su­­ficientemente grande, como se muestra en el próximo ca­ pítulo.

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CAPÍTULO 4

El modelo SIR y más allá

Con la pandemia de la COVID-19 hemos incorporado a nuestro lenguaje un buen número de términos matemáticos —ritmo de contagio, aplanar la curva, crecimiento exponen­ cial, pico de la epidemia, entre otros— para calificar el estado de la propagación del coronavirus SARS-CoV-2 entre la po­ blación. Tales términos han venido acompañados de medidas de contingencia —como el lavado de manos, el uso de masca­ rillas, la limitación de aforos, el confinamiento y el distancia­ miento social­— que persiguen mitigar el impacto de la pan­ demia en términos del valor R0, dado que un menor número de potenciales contagios implicaría una disminución en el número de personas infectadas y fallecidas. El análisis que a continuación presentamos quiere dar sentido, en un contexto matemático, a los términos mencio­ nados, tomando como referencia la versión determinista del modelo SIR. Con esta elección no pretendemos transmitir la idea errónea de que el modelo SIR es el modelo más adecua­ do para describir la COVID-19, sino tener como referencia un modelo de epidemias sencillo que, con un número peque­ ño de parámetros, nos permita explicar de manera didáctica el problema matemático que subyace en la propagación de SARS-CoV-2 o de cualquier otro patógeno. Una vez cumpli­ do este objetivo, haremos los comentarios oportunos sobre 56

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varias variantes del modelo SIR existentes, algunas de las cuales se están empleando en la lucha contra la COVID-19.

El modelo SIR como punto de partida En el estadio inicial de una epidemia, los responsables de las agencias sanitarias tienen dos objetivos fundamentales: en­ tender las dinámicas de transmisión del patógeno y adoptar las medidas de contención oportunas para controlar los con­ tagios. Estos objetivos están íntimamente relacionados entre sí. Parece natural que una mejor comprensión del proceso de transmisión permitirá poner en práctica medidas de control más eficaces. Por ejemplo, identificar la vulnerabilidad de ciertos grupos de personas frente al patógeno (frente a la COVID-19, los mayores de 70 años o con ciertas patologías previas) ayudará a la implementación de intervenciones espe­ cíficas para proteger a esos colectivos. La relación en el sentido inverso también es informativa, ya que el conocimiento que tengamos del proceso de transmi­ sión puede beneficiarse de las medidas de control que se adopten. En el caso de la tuberculosis, la tasa de contagio del bacilo Mycobacterium tuberculosis —que se transmite por vía aérea, como el SARS-CoV-2— ha podido ser determinada de manera precisa desde el número de contactos respiratorios que ocurren por unidad de tiempo entre una persona infectada con tuberculosis activa y una persona sana, que claramente depen­ derán de las condiciones ambientales, y de la proporción —es­ timada en el 10%— de los contactos respiratorios en que los bacilos son transmitidos en número suficiente como para pro­ ducir la infección de una persona sana. Por ello, la adopción de una medida expeditiva como el confinamiento implicaría una mayor oportunidad de contagio, en el supuesto de que dicha medida no vaya acompañada de pruebas diagnósticas que evi­ ten compartir espacios cerrados con un individuo infectado. La interacción entre la comprensión del proceso de transmisión y las medidas de control está, tanto en el estadio 57

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inicial de la epidemia como en estadios posteriores, ligada al valor R0, aunque con R0 no seamos capaces de medir cómo de letal es un patógeno. En este punto del libro ya sabemos algo sobre las razones que conducen a una variación del ritmo de contagio inicial expresado por el valor R0; es decir, la dura­ ción de la infección en un individuo, las oportunidades que el patógeno encuentra para propagarse, la probabilidad de transmisión en cada una de esas oportunidades y la suscepti­ bilidad del individuo frente al patógeno. Sin duda, estas razo­ nes son aparentemente poco matemáticas. ¿Qué propiedades tiene R0, ahora como índice matemático, para que sea tan de­ terminante en el estudio de una epidemia? ¿Qué fundamen­ tos matemáticos subyacen en el proceso de modificar el valor R0 estimado en 2,68 en China al inicio de la pandemia de la COVID-19 hasta conseguir un valor inferior a 1 después de adoptar medidas de control? En términos de la versión determinista del modelo SIR (figura 10), la propagación de un patógeno está vinculada al sistema de ecuaciones diferenciales para las proporciones s(t) de susceptibles o sanos, i(t) de infectados y r(t) de removidos —aludiendo a los individuos que se recuperan de la enferme­ dad, adquiriendo inmunidad al patógeno, o bien fallecen— respecto al tamaño N de la población, que se asume constan­ te, dado por

donde β es la tasa de infección y α es la tasa de recuperación, en el supuesto de las proporciones iniciales s(0) = s0 > 0, i(0) = 1 – s0 > 0 y r(0) = 0. En lenguaje cotidiano, la primera ecua­ ción nos permite reflejar que la velocidad con la que decrece el número de susceptibles es proporcional al producto s(t) i(t), donde este producto se puede interpretar como la 58

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oportunidad de que una persona susceptible se encuentre con una infectada y el parámetro β mide cómo de verosímil es que el contacto sea exitoso. Es interesante incidir sobre el he­ cho de que β tiene tanto que ver con el número promedio de “encuentros” entre personas susceptibles e infectadas como con el resultado de esa infección. Como discutiremos más adelante, esto tiene implicaciones en las políticas de aisla­ miento y de higiene. A pesar de la sencillez del modelo SIR, no se conocen las expresiones exactas de las proporciones s(t) e i(t) de suscepti­ bles e infectados —podemos descartar el estudio de r(t), dado que queda determinada por i(t) y no aparece involucrada en las ecuaciones para s(t) e i(t)—, salvo una relación entre ellas:

Siempre podemos echar mano de un ordenador para re­ solver numéricamente el sistema formado por las dos prime­ ras ecuaciones diferenciales para valores concretos de las ta­ sas β y α de infección y de recuperación. También podemos extraer información muy valiosa con mayor generalidad, co­ mo se muestra a continuación. Una sencilla interpretación de los signos de las derivadas de s(t), i(t) y r(t) garantiza que la proporción de individuos susceptibles disminuirá (s(t) ≤ s0) hacia su valor final

y la proporción de removidos se incrementará hacia un valor final

mientras que, en ambos casos, existan individuos infectados. Por el contrario, la proporción de infectados aumentará si βs(t) > α y disminuirá si βs(t) < α. 59

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La principal propiedad del modelo SIR, aplicado a cual­ quier patógeno, muestra que la propagación de la enferme­ dad termina con el paso del tiempo —es decir, la enfermedad es no-endémica— o, equivalentemente,

Sin embargo, es necesario distinguir entre dos posibles comportamientos hasta que se produzca la extinción de la enfermedad dependiendo del factor de reproducción básico, que en este modelo se expresa como R0 = β/α: • Cuando R0 < 1 (es decir, en promedio, un individuo infectado se recupera antes de transmitir la enferme­ dad), la relación s(t) ≤ 1 < 1/R0 garantiza que la pro­ porción de infectados disminuye desde el primer mo­ mento (i(t) ≤ 1 – s0) y la enfermedad desaparece con rapidez. En tal caso, la máxima proporción de infecta­ dos durante un episodio de la enfermedad se observa en el instante inicial, siendo su valor imax = 1 – s0. • Cuando R0 > 1 (es decir, en promedio, un individuo infectado transmite la enfermedad antes de recuperar­ se), la proporción de infectados podría decrecer desde el primer momento (i(t) ≤ 1 – s0) si s0 < 1/R0, mientras que podría aumentar inicialmente hasta la máxima proporción

y luego decrecer hasta la extinción cuando s0 > 1/R0. En este segundo caso tiene sentido hablar de epidemia y el pico de la infección se alcanza cuando la propor­ ción de susceptibles coincide con el umbral crítico α/β, es decir, en el instante de tiempo tmax > 0 que veri­ fica s(tmax) = 1/R0. Como mencionamos con anterio­ ridad, el coronavirus SARS-CoV-2 tiene un valor R0 60

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próximo a 2,68, por lo que si asumiéramos como váli­ do el modelo SIR y toda la población fuese susceptible al virus en el instante inicial (hasta el día de hoy, esta circunstancia no sabemos si es así), SARS-CoV-2 po­ dría infectar simultáneamente a casi un cuarto de la población si no fueran aplicadas medidas de precau­ ción o control. La magnitud de imax —pequeña o grande— es funda­ mental para determinar si los recursos sanitarios serán sufi­ cientes o no ante la propagación de un patógeno. Si se quisie­ ra abordar esta cuestión, bastaría con traducir la capacidad del sistema sanitario en términos de un número i* que refleje sus limitaciones (por ejemplo, en términos de la proporción de camas hospitalarias en UCI disponibles, camas hospitala­ rias en planta, recursos sanitarios humanos, etc., para atender a una población de N individuos), y concluir que los recursos son suficientes si se tiene la relación imax ≤ i* o, por el contrario, son insuficientes cuando imax > i*.

¿Qué hacer si se prevé que los recursos sanitarios no serán suficientes? Para entender cómo podemos revertir una situación de alar­ ma, imax > i*, en otra aceptable, imax ≤ i*, es importante hablar de dos conceptos y sobre la relación entre ellos: 1. La velocidad exponencial de crecimiento. 2. Las medidas de contingencia. Para complementar nuestros comentarios sobre R0 en el capítulo 2 y la noción de velocidad exponencial de crecimiento de una epidemia, nos fijamos en la proporción j(t) = i(t) + r(t) 61

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de individuos afectados por la enfermedad hasta el instante t (si se estuviesen realizando tests masivamente a la población para detectar la presencia del patógeno o anticuerpos por ha­ ber sufrido la enfermedad, esta proporción debería coincidir con los datos calificados como casos confirmados); a partir de esta proporción, podemos estimar el número acumulado de fa­ ­llecidos, dado por ρNj(t), donde ρ es el índice de letalidad de la enfermedad. En concreto, el valor ρ = 0,023 estimado en China refleja que el porcentaje de fallecidos entre los afecta­ dos por SARS-CoV-2 es el 2,3%. Matemáticamente, se puede encontrar una expresión explícita para la fracción de individuos afectados por el pató­ geno

que muestra que la proporción j(t) es inversamente propor­ cional a е–βt, de manera que el número acumulado de afecta­ dos Nj(t) se incrementará a la misma velocidad que el valor de е–βt decrezca cuando el tiempo t se incremente. Esta rela­ ción justifica el uso de los términos “velocidad exponencial de crecimiento” para calificar la evolución de una enfermedad en función del tiempo. Como j(t) es una función creciente del tiempo y sus valores mínimo y máximo son 1 – s0 (en el instante de apa­ rición del patógeno) y 1 – s∞ (en el instante de extinción), con 0 < 1 – s0 < 1 – s∞ ≤ 1, su crecimiento no es siempre del mismo tipo. En concreto, existirá un intervalo de tiempo don­ de la velocidad del crecimiento de j(t) aumente hasta alcanzar su valor máximo. Para determinar ese intervalo, traducimos la velocidad de crecimiento de j(t) en términos de su derivada

y determinamos su valor máximo como función de j(t), den­ tro del rango 1 – s0 ≤ j(t) ≤ 1, como hacemos gráficamente en la figura 11. 62

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Desde la figura 11 es sencillo llegar a la conclusión de que la máxima velocidad de crecimiento se alcanzará cuando j(t) = 1/2 y lo hará en un instante de tiempo antes del cual la velocidad de crecimiento crece hasta su valor máximo β/4 y, después del cual, la velocidad comienza a decrecer progresi­ vamente. Desde lo anterior, es claro que la curva del número acumulado de afectados Nj(t) por el patógeno no se suaviza­ ría hasta que el 50% de la población no se hubiera visto afec­ tada por la epidemia, siempre que la epidemia no se extin­ guiera antes. Figura 11 La velocidad de crecimiento de j(t) (es decir, dj(t)/dt) como función de j(t). β/4

Velocidad de cambio dj(t)/dt

0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00

1 – s0

0,0

0,2

1 – s∞

0,4

0,6

Proporción de individuos afectados j(t)

0,8

1,0

En el supuesto de que la enfermedad siguiera propagán­ dose, ¿cómo podemos suavizar la curva del número acumu­ lado de afectados? La respuesta se encuentra entre nuestras observaciones anteriores: Minimizando el valor máximo β/4 de la velocidad de crecimiento. Equivalentemente, disminuyendo las oportunidades pa­ ra que los individuos contacten entre sí y así hacer posible disminuir la tasa de transmisión β, en el mismo sentido que el factor de reproducción básico R0. En este punto, toman 63

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sentido las medidas de distanciamiento social, así como las medidas profilácticas (uso de mascarillas, lavado de manos) dictadas por las agencias sanitarias de los países afectados por SARS-CoV-2. Usaremos un ejemplo para poner de manifiesto las re­ percusiones de una medida de contingencia, como el distan­ ciamiento forzoso entre los ciudadanos, ante la enfermedad COVID-19 asumiendo que el valor R0 = 2,68 del factor re­ productivo —publicado en la revista científica The Lancet— es correcto en el supuesto del modelo SIR; en ese caso, la tasa de contagio estimada es β = 0,19 días–1 y el tiempo medio de transmisión es, aproximadamente, 1/ β = 5,26 días. Tomemos cuatro escenarios, expresando la ausencia de control sobre el patógeno y la adopción de tres niveles de me­ ­didas de contingencia: • Escenario 1: sin medidas de contingencia. Representa la propagación de SARS-CoV-2 sin medidas de control, es decir, β = 0,19 días–1 y R0 = 2,68. • Escenario 2: medidas de contingencia leves. Se ponen en práctica medidas de control de baja intensidad (β’ = 90%β), que conducen a R0 = 2,39. • Escenario 3: medidas de contingencia moderadas. Se po­ nen en práctica medidas de control de intensidad me­ dia (β’’ = 80%β), que conducen R0 = 2,13. • Escenario 4: medidas de contingencia severas. Se ponen en práctica medidas de control de alta intensidad (β’’’ = 50%β), que conducen a R0 = 1,33. Observando detenidamente las figuras 12 y 14, es claro que el pico de infección, en términos de la máxima propor­ ción imax de infectados, disminuye a la vez que el instante tmax de ocurrencia del pico de infección se incrementa cuando se ejecutan medidas de control más severas; en tal caso, una ade­ cuada especificación del umbral i* de capacidad límite de los recursos sanitarios permitirá definir medidas de contingencia concretas, sin que resulten ser excesivas para los ciudadanos. 64

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El incremento del número de días desde el inicio de los con­ tagios hasta alcanzar el pico de infección permite también dar cabida al desarrollo de tratamientos paliativos (antivirales) y acercarnos a la fecha en la que una vacuna pueda estar dispo­ nible y ayude a poner fin definitivamente a la epidemia.

Proporción de infectados activos (%)

Figura 12 Variación de la proporción de infectados i(t) en función de la intensidad de las medidas de contingencia. 25

Escenario 1 Escenario 2 Escenario 3 Escenario 4

20 15 10 5 0

40

60

80

100

Días desde el comienzo de la infección

120

Proporción de infectados totales (%)

Figura 13 Variación de la proporción de individuos afectados j(t) en función de la intensidad de las medidas de contingencia. 80

Escenario 1 Escenario 2 Escenario 3 Escenario 4

60

40

20

0

40

60

80

100

Días desde el comienzo de la infección

120

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Además, la imposición de medidas de contingencia más restrictivas hace que la franja [1 – s0, 1 – s∞] de variación de la proporción de individuos afectados j(t) en la figura 13 se contraiga, al decrecer su valor límite 1 – s∞, lo cual permitirá disminuir el impacto de la enfermedad, medido en términos del número de individuos que se verán afectados. Es importante observar que la tasa de recuperación α se ha mantenido constante en el ejemplo, reflejando que no exis­ te tratamiento específico que permite mejorar el tiempo me­ dio de recuperación. Por ello, todos los esfuerzos de lucha frente a un patógeno emergente, como es el caso de SARSCoV-2, están orientados hacia la disminución de la tasa de contagio β.

75

60

Número máximo de infectados (% de la población)

Tiempo hasta alcanzar el máximo de la epidemia (días)

Figura 14 Tiempo transcurrido hasta alcanzar el pico de infección tmax y proporción máxima de individuos simultáneamente infectados imax en función de la intensidad de las medidas de contingencia. Se retrasa el pico de la epidemia

55

50

45

40 30

40

50

60

70

80

90

100

70 65 60 55 50 Se reduce la altura de la epidemia

45 30

Escenario de intervención (% del β original)

40

50

60

70

80

90

100

Escenario de intervención (% del β original)

Podemos aprovechar el escenario 1 del ejemplo para mostrar que la velocidad de crecimiento de la proporción de afectados —expresada en términos de dj(t)/dt e ilustrada en la figura 11 como una función de j(t)— conduce a la forma de S de la curva de la proporción de afectados, como puede ob­ servarse en la curva del escenario 1 en la figura 13 como una 66

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función del tiempo t. Al inicio de la epidemia, la curva del escenario 1 en la figura 13 tiene un crecimiento muy mode­ rado, es decir, el patógeno tarda en propagarse debido a que el número de infectados se mantiene limitado en el estadio inicial de la epidemia, mientras que el número de suscepti­ bles se mantiene próximo a su tamaño inicial. A pesar de eso, la proporción de afectados crecerá con el paso del tiempo —incrementando incluso su velocidad de crecimiento— y, como consecuencia, la proporción de susceptibles decrecerá progresivamente con el paso del tiempo. Cuando el número de susceptibles sea suficientemente pequeño —lo que, en térmi­ nos matemáticos, equivale a dj(t)/dt = 0 o, equivalentemente, a j(t) = 1/2—, la situación anterior cambiará y el número de re­ cuperaciones y fallecimientos superará al número de infeccio­ nes por unidad de tiempo, de manera que la curva del número de infectados comienza a frenar paulatinamente su crecimien­ to, como se observa en el punto de inflexión de la curva del escenario 1 en la figura 12. El cambio crucial se produce cuan­ do se alcanza el pico de la epidemia en la figura 12 —es decir, di(t)/dt = 0—, dado que, en ese instante de máxima incidencia, existirán tantos individuos recuperados o fallecidos y tan pocos susceptibles que el patógeno no podrá mantener su propaga­ ción y comenzará a declinar hasta la extinción. Cuando termina la epidemia, ¿por qué no se han conta­ giado todos los individuos? Incluso cuando la velocidad de crecimiento de la proporción de infectados se ralentiza, que­ darán individuos susceptibles en la población. Sin embargo, esos individuos serán tan pocos —con el paso del tiempo, cada vez menos— que es muy probable que un individuo infectado se recupere o fallezca antes de generar un contacto contagioso con uno de ellos.

¿Cómo estimar el valor R0? Nuestros comentarios anteriores parecen indicar que las di­ námicas de trasmisión de un patógeno, deducidas desde el 67

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valor R0, dependen del conocimiento inicial de las tasas β y α de infección y de recuperación, respectivamente. Sin embar­ go, la relación

puede ser utilizada de manera retrospectiva para estimar el valor R0 desde la proporción inicial s0 de susceptibles y el ta­ maño final 1 – s∞ de la epidemia; para realizar esta estimación es claro que necesitamos haber observado un episodio de la epidemia, de aquí que la utilidad del estimador

esté vinculada a episodios recurrentes de una enfermedad. En el caso de patógenos emergentes, como es el caso de SARSCoV-2, la estimación del valor R0 se basa frecuentemente en el comportamiento aproximado del número de infectados en el estadio inicial de la epidemia

de modo que, con un conocimiento del tiempo medio de re­ cuperación, es posible usar esta fórmula aproximada para proponer el estimador

desde las proporciones i0 e i(t) de infectados inicial y en el ins­ tante de observación t, en el supuesto de que t sea pequeño. El estimador es siempre mayor que 1 y, como consecuencia, se recomienda su uso en el caso de patógenos emergentes sufi­ cientemente virulentos en su estadio inicial de propagación. ¿Cómo se puede predecir el impacto de la epidemia en el estadio inicial? Para ello, el uso del estimador en lugar del 68

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valor R0 sobre la fórmula lns∞ / s0 = –R0(1 – s∞) permite esti­ mar la proporción s∞ final de susceptibles como la única raíz entre 0 y 1, de manera que incluso es posible determinar que s∞ ≈ e–R0 para valores R0 → ∞, mientras que s∞ ≈ 1 – 2(R0 – 1) cuando R0 ↓ 1. Otra cuestión es determinar las estimaciones de R0 en el contexto estadístico del problema, es decir, desde un conjun­ to de datos observados8.

La biología no actúa de manera instantánea: el modelo SEIR Desde sus orígenes, el modelo SIR ha tenido una exitosa tra­ yectoria. Por eso, no es de extrañar que un siglo después siga siendo el modelo mecanicista de referencia en epidemiología matemática. No obstante, siguiendo la máxima pragmática, so­ lo es un modelo y como tal es tan bueno como su capacidad para ser útil en la práctica. En este sentido, algunas objeciones al modelo han impulsado el desarrollo de variantes, que breve­ mente describimos a continuación, y aproximaciones alternati­ vas, como las variantes estocásticas o los modelos en “red”. La objeción más frecuente se refiere a que el término βs(t)i(t) del modelo SIR implica indirectamente que un indi­ viduo susceptible se convierte en infectado de manera instan­ tánea cuando se produce el contacto con un individuo infec­ tado y dicho contacto es efectivo. Comúnmente, el patógeno infecta progresivamente al individuo, pero los efectos solo se aprecian unos días después de la infección. En el caso del coronavirus SARS-CoV-2, uno de los desafíos es determinar el tiempo en el que un infectado es asintomático pero puede infectar a otros susceptibles. Para acomodar mejor esta cir­ cunstancia en el modelo, la variante SEIR incluye un estado intermedio, denotado por E (abreviatura de “expuesto”), que 8. Tal como aparece recogido en el capítulo 13 del libro de Odo Diekmann, Hans Heesterbeek y Tom Britton, titulado Mathematical Tools for Understanding Infectious Disease Dynamics, publicado en 2013.

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trata de simular ese periodo de latencia o incubación. Dependiendo de la capacidad del individuo expuesto a trans­ mitir —con mayor o menor potencial— o no la enfermedad, el modelo SEIR podría conducir a dos variantes. Figura 15 Esquema del modelo SEIR. El estado E representa el estado del individuo ‘expuesto’ a la infección pero que aún no presenta síntomas.

Este modelo introduce mucha flexibilidad —al incorpo­ rar dos nuevos parámetros: el tiempo medio tL de latencia y la probabilidad еA de que un individuo asintomático sea infec­ cioso— y es, hasta el día de escribir estos comentarios, el más utilizado para hacer predicciones cuantitativas sobre la COVID-19. En concreto, así ha sido por los grupos del Imperial College y de la Universidad de Oxford, o las inicia­ tivas colectivas del Comité Español de las Matemáticas (CEMAT) o de Healthdata. Apelando al significado del factor de reproducción bási­ co, como el número medio de infectados generados por el primer infectado antes de recuperarse, el valor R0 asociado al modelo SIR —que tomaba la expresión = β / α— se con­ vierte ahora en

Es decir, el modelo SIR subestima R0 cuando la trasmi­ sión del patógeno también se observa desde los individuos asintomáticos. Eso son malas noticias, aunque tiene bastante sentido: los individuos asintomáticos siguen propagando el patógeno, con probabilidad еA, aunque no sean conscientes de ello, y el impacto sobre el ritmo de contagio inicial aumen­ ta con el tiempo medio tL de latencia.

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¿Es el aislamiento o la vacunación la solución a nuestros problemas? La siguiente pregunta que podemos hacernos es acerca de la eficacia —a nivel epidemiológico, no biológico— de vacunar a los individuos de una población. Esto se puede hacer antes del brote de la epidemia, en cuyo caso el modelo que resulta sería idéntico a un modelo SIR o SEIR, salvo por el detalle de que la población susceptible inicial sería solo una fracción de la población total. Otra interpretación de este tipo de in­ tervención es el confinamiento sufrido durante los primeros meses de la pandemia de la COVID-19. En este escenario, los pacientes diagnosticados son hospitalizados y aislados para evitar que contagien a otros susceptibles. En tal caso, el mo­ delo suele denominarse SITR (figura 16); el nuevo estado T también puede verse asociado con un modelo de cuarentena (Q, del inglés quarantine) en el que se aísla a los individuos diagnosticados. Figura 16 Modelo SITR, donde algunos individuos infectados son ‘tratados’ (es decir, aislados o vacunados) evitando que se generen posibles infecciones desde ellos.

El modelo SITR también tiene una gran versatilidad, puesto que se pueden contemplar situaciones en las que des­ pués del aislamiento y durante un tiempo medio tA, una frac­ ción δ de individuos sigue siendo infecciosa. En este caso, el valor R0 tomaría la forma 71

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donde la tasa γ es inversamente proporcional al tiempo medio que se tarda en detectar a un nuevo infectado y ponerlo bajo aislamiento. De nuevo, el modelo arroja mucha información sobre la importancia de realizar test a la población —a través del parámetro γ— y de ser cautelosos con las altas hospitala­ rias hasta garantizar que los pacientes no son infecciosos —a través de tA—. Durante la epidemia provocada por el coronavirus SARS-CoV, algunos grupos utilizaron una variante del mo­ delo SITR que casi contiene todas las letras del alfabeto, de­ notada por SEQIJR (figura 17), y permite distinguir entre la cuarentena (Q) y el aislamiento (J) que pueden sufrir los in­ dividuos como medidas de control. Figura 17 El modelo SEQIJR, como un modelo con individuos expuestos (E), en cuarentena (Q) y en aislamiento (J).

¿Qué pasa si no se desarrolla inmunidad perfecta? Nuestra última sopa de letras trata de responder a una pre­ gunta que, durante los primeros meses de la crisis sanitaria provocada por SARS-CoV-2, está en el aire: ¿qué pasará si después de haber estado infectado se puede recaer de nuevo? Para responderla se ha estudiado una familia de modelos 72

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conocidos genéricamente como modelos endémicos, todos ellos variantes del llamado modelo SIRS. Figura 18 Un modelo SIRS, donde los individuos recuperados pueden perder la inmunidad y volver a ser susceptibles.

En estos modelos existe un equilibrio “endémico” en el que siem­ ­pre habrá una fracción de la población infectada que pue­­de dar lugar a ciclos de epidemia que se perpetúan perió­­dicamente. La gripe estacional —causada por los virus Influenzavirus A y B, géneros de virus de ARN— es un ejemplo de enfermedad endémica que, gracias a la vacunación masiva de sujetos sus­ ceptibles de alto riesgo, se mantiene bajo cierto control. Desgraciadamente, la gripe causa miles de fallecidos en España todos los años y cerca de medio millón en todo el mundo, por lo que no debemos minimizar el impacto de esta enfermedad común. No obstante, como dice el saber popular, a veces menos es más y los modelos complejos —con muchas letras en su nombre— traen consigo una mayor incertidumbre en sus pa­ rámetros que puede limitar su utilidad predictiva, por lo que no siempre son preferidos frente a otros más sencillos desde el punto de vista práctico. Una de las ventajas de un modelo simple es que descubrir cuándo el modelo no funciona co­ rrectamente e identificar por qué resulta ser relativamente fácil, mientras que saber cuáles son sus fallos se convierte en una tarea difícil cuando incorpora mayores características y asunciones. Además, no olvidemos que cualquier modelo es una simplificación de la realidad y que el detalle no debe con­ fundirse con una mayor precisión9. 9.  El artículo de revisión de Fred Brauer titulado “Compartmental Models in Epidemiology”, publicado en 2008, permitirá al lector interesado en detalles matemáticos ampliar su curiosidad sobre los modelos SEIR, SITR, SEQIJR,

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El modelo SIR y sus limitaciones En la lucha contra la COVID-19, el modelo SIR es un mode­ lo inicial —la comunidad científica anglosajona usa el tér­ mino toy model para referirse a un modelo de partida que progresivamente se va mejorando— y el ejemplo con datos que hemos usado antes es meramente ilustrativo. Con segu­ ridad, el modelo SIR estará muy alejado de una realidad que, por ahora y hasta que la pandemia provocada por SARS-CoV-2 se estabilice, no conoceremos con detalle. En ese momento, las estimaciones de las tasas de contagio y de recuperación serán más precisas y el modelo se verá seria­ mente modificado por la necesidad o no de distinguir entre susceptibles, infectados-asintomáticos, infectados-sintomá­ ticos, recuperados-infecciosos, recuperados y fallecidos, si se confirman los diferentes indicios epidemiológicos en ese sentido. Incluso la variante del modelo SIR que se construya pu­ diera necesitar de una estructura por edades y patologías pre­ vias de las personas para reflejar diferentes niveles de inciden­ cia (en particular, letalidad) de la enfermedad, e incluso de la oportuna modificación cuando una vacuna efectiva sea cono­ cida. Otros caminos no tan evidentes y que merecen ser ex­ plorados consistirían en asumir que los parámetros del mode­ lo son cambiantes (debido a las medidas de control, al temor de los ciudadanos frente a las noticias, una posible estaciona­ lidad del patógeno…). O, por poner otro ejemplo, la suposi­ ción de que el contagio es proporcional a s(t)i(t) debería mo­ dificarse para reflejar la compleja red social de contactos. En concreto, se sabe que la mayoría de los ciudadanos se mueven en círculos de contactos pequeños, pero algunos individuos, llamados superpropagadores o supercontagiadores, o bien tienen SIRS y otras variantes del modelo SIR, incluyendo aspectos demográficos (nacimientos y muertes que conducen a una población de tamaño variable) y la dependencia de la infecciosidad sobre el paso del tiempo, en el sentido original del trabajo de Anderson Gray McKendrick y William Ogilvy Ker­­ mack de 1927.

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la capacidad de ser más infecciosos que otros o, por cuestio­ nes profesionales o de ocio, pueden llevar la enfermedad de una ciudad a otra o, como en el caso de SARS-CoV-2, de un continente a otro10.

10.  Para conseguir un modelo predictivo suficientemente preciso para la trans­­ misión del SARS-CoV-2, es bienvenido cualquier tipo de esfuerzo multidiscipli­ nar entre epidemiólogos, inmunólogos, neumólogos, bioestadísticos y matemá­ ticos, entre otros. Desde el lado de las matemáticas (http://matematicas.uclm.es/ cemat/covid19/comite-de-expertos/) y, en general, de todas las ramas de la cien­ cia (https://www.informecovid.org/), ya existen algunas iniciativas para desarro­ llar modelos matemáticos más precisos que permitan evaluar cuantitativamente el impacto de estas medidas.

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CAPÍTULO 5

Transmisión vertical y la extinción de los apellidos

En el contexto de las enfermedades contagiosas, la transmi­ sión horizontal se refiere a la transmisión del patógeno entre individuos de la misma especie que no tienen la relación ma­ dre-hijo. En tal caso, no es necesario distinguir entre generacio­ nes o pares del mismo grupo de edades, y la transmisión puede producirse por contacto directo (por ejemplo, tocando, mor­ diendo o lamiendo) o indirecto (por ejemplo, a través del aire, tocando una superficie contaminada o por vía fecal-oral), in­ cluyendo la posibilidad de que otro organismo sea un vector de transmisión o un huésped intermedio; entre estos dos últimos casos se encuentran los mosquitos del género Anopheles en el caso de la malaria y la ingesta de carne de cerdo mal procesada y contaminada por el platelminto parásito Taenia solium cau­ sante de la enfermedad teniasis en los humanos A diferencia de la transmisión horizontal, la vertical im­ plica la transferencia de una enfermedad o un patógeno desde la madre al hijo —en un sentido más amplio, desde el progeni­ tor al descendiente o progenie— y, dependiendo del momen­ to de ocurrencia (antes, durante o después del parto), puede ser congénita, perinatal o neonatal. No obstante, la noción de transmisión vertical no siempre conlleva una consecuencia negativa, como queda mostrado en la descripción, hecha por la genética de poblaciones, de la herencia de un alelo o 76

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característica del padre o la madre a los hijos a lo largo de ge­ ­neraciones sucesivas. Los procesos de transmisión horizontal y vertical no son mutuamente excluyentes, sino que pueden aparecer combina­ dos, como es el caso de la transmisión en el periodo perinatal del VIH —agente causal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA— al hijo desde una madre que se contagió por mantener sexo sin protección, mediante una transfusión de sangre o a través de agujas hipodérmicas. Incluso pueden refe­ rirse a otros organismos, como se ha observado en el proceso de mutación experimentado por las bacterias frente a los antibióti­ cos. Además de que las mutaciones se propagan verticalmente cuando las bacterias se reproducen, las mutaciones también se propagan horizontalmente entre bacterias de la misma genera­ ción debido a la capacidad que tienen las bacterias para sustraer material genético unas de las otras. Mientras que las innovacio­ nes genéticas suelen ser lentamente propagadas en vertical, la transmisión horizontal puede resultar en la adopción rápida de cambios, lo que ha contribuido a la emergencia de superbacterias como el SARM, una cepa de la bacteria Staphylococcus aureus resistente a la penicilina en 1947 y luego a la meticilina, y una segunda cepa SARV resistente a la vancomicina en 1961. Los modelos matemáticos usados para describir gráfica­ mente las dinámicas de un proceso de transmisión vertical imitan los árboles genealógicos elaborados para tener conoci­ miento de nuestros antepasados y de la historia familiar que nos antecede. Este hecho no es una casualidad, dado que el primer proceso, y sin duda el más popular, para el estudio de la transmisión vertical tiene sus raíces en la extinción de los apellidos nobles entre la aristocracia victoriana.

La extinción de los apellidos nobles entre la aristocracia victoriana En la segunda mitad del siglo XIX surgió una curiosa preocu­ pación entre la aristocracia victoriana sobre la posible extinción 77

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de sus apellidos. Para entender el problema (figura 19) es im­ portante observar que esos apellidos se transmitían desde el pa­ dre (no madre) a los hijos, tanto varones como hembras, pero luego eran solo los hijos varones quienes los volvían a transmitir. Figura 19 Una representación esquemática de la transmisión de apellidos siguiendo la línea masculina. Solo los hijos varones transmiten el apellido. Padre/Madre

Hija

Hija

Hijo

Hijo

Hija

Hija

Hija

Esta preocupación tuvo eco entre los estadísticos de la épo­ ca, como muestra el hecho de que sir Francis Galton propusiera en la revista The Educational Times and Journal of the College of Preceptors, el 1 de marzo de 1873, la siguiente cuestión: Cuestión 4001 (Propuesta por Francis Galton). Una nación grande, de la que solo nos ocuparemos de los varones adultos, N en número, y cada uno de los cuales tiene apellidos distintos, coloniza un distrito. Su ley de población es tal que, en cada generación, un a0 por ciento de los varones adultos no tienen hijos varones que lleguen a la edad adulta; a1 tienen uno de esos hijos varones; a2 tienen dos; y así sucesivamente, hasta a5 que tienen cinco. Encontrar (1) qué proporción de los apellidos se ha­ brá extinguido después de r generaciones; y (2) en cuántos casos habrá m personas del mismo apellido. [El proponente observa que una solución general de este problema sería de gran ayuda en algunas investigaciones estadísticas bastante im­ portantes, y que le resulta laborioso resolverlo numéricamente, incluso en los casos especiales más simples, y solo para unas pocas generaciones. En realidad, las generaciones se superpondrían y se mezclarían, pero no 78

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es necesario suponerlas de otra manera que como ocurren en pasos sucesivos.]

El reverendo y matemático Henry William Watson aceptó el desafío y propuso una solución en la misma revista el 1 de agosto de 1873. A raíz del intercambio de ideas entre ellos, pu­ blicarían en 1875 un artículo conjunto, “On the probability of the extinction of families”, en la revista Journal of the Royal Anthropological Institute of Great Britain and Ireland, con la so­ lución a la cuestión de Francis Galton. Aunque los autores no eran conscientes de ello, con ese artículo se redescubrió el tra­ bajo previo del estadístico francés Irénée-Jules Bienaymé sobre la extinción de familias cerradas (por ejemplo, aristocráticas), aunque la publicación original no se ha encontrado. El hecho de que la solución propuesta por Francis Galton y Henry William Watson no fuera formalmente co­ rrecta no ha evitado que el proceso estocástico resultante sea hoy conocido como proceso de Galton-Watson o, para ser jus­ tos con la contribución del estadístico francés, como proceso de Bienaymé-Galton-Watson.

El proceso de Galton-Watson Puede ser interesante construir el proceso en un contexto ge­ neral para que el lector luego pueda identificar aplicaciones diferentes a la original de Francis Galton y, en especial, refe­ ridas a la transmisión vertical de una enfermedad. Consideremos una población de individuos que cambia su configuración en instantes discretos de tiempo n = 0, 1, 2, ..., denominados generaciones, y que, con independencia de la naturaleza de los individuos —personas, organismos, neu­ trones, genes—, lo hace de la siguiente manera: • Cada individuo de la generación n produce un núme­ ro aleatorio de nuevos individuos, denominados descendientes, en la generación n + 1. 79

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• La secuencia Xa, Xb…, formada por los números de descendientes para cada individuo a, b…, está forma­ da por variables aleatorias mutuamente independien­ tes, que son también independientes de los números de descendientes de individuos en las generaciones previas. • Los números Xa, Xb… también son idénticamen­­ te distribuidos con función de masa común F = {pk: k = 0, 1, ... }, donde pk = P(Xa = k). Es decir, la ley de probabilidad que determina el tamaño Xa de la descendencia de un individuo —en concreto, el indi­ viduo a— de la generación n es la misma que la correspon­ diente ley para cualquier otro individuo de esa u otra genera­ ción, y su realización —por ejemplo, el hecho de que el individuo a de la generación n genere k descendientes— no depende del número de descendientes generados por el resto de los individuos de la generación n a la que pertenece o de las generaciones previas. Siguiendo esta descripción, el esta­ do Zn del proceso de Galton-Watson en el instante n es el número de individuos en la generación n. En el problema original de Francis Galton, Zn representa el número de apellidos iguales al del antecesor inicial presen­ tes en la población en la generación n por herencia a lo largo de la línea masculina; en esta contabilidad solo se registrarían los apellidos de los varones adultos, no de las hembras, dado que estas no transmitirán su apellido en generaciones futuras. El hecho de asumir un único antecesor inicial significa que Z0 = 1. Aunque el lector típico de un texto de divulgación como este libro puede que no disponga de conocimientos sobre procesos estocásticos, aquel lector inclinado hacia esa rama de las matemáticas estaría ahora en disposición de observar que las asunciones de independencia e idéntica distribución de las variables aleatorias Xa, Xb… asociadas a cada genera­ ción permiten ver la sucesión Z = {Zn: n = 0, 1, 2, ... } que define el proceso de Galton-Watson como una cadena de 80

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Markov en tiempo-discreto homogénea en el tiempo que to­ ma valores sobre el espacio de estados E = { 0, 1, 2, ... } con probabilidades de transición en una etapa

donde { : k = 0, 1, 2, ... } denota la m-ésima convolución de la función de masa F = {pk: 0, 1, ... } consigo misma. El estado inicial es Z0 = 1. Esta observación avanzada merece algunas aclaraciones: • La propiedad markoviana queda reflejada en el hecho de que el tamaño de la progenie en la (n + 1)-ésima generación —es decir, el evento {Zn+1 = k} — depende de las generaciones pasadas —expresadas en términos de eventos de la forma {Z0 = 1, Z1 = m1, ... Zn = mn}— a través del presente —es decir, del evento {Zn = mn}— y la homogeneidad en el tiempo indica que lo hace sin depender del índice n de la generación del presente, sino solo de la magnitud m o valor del proceso en esa generación. • La noción de m-ésima convolución  { : k = 0, 1, 2, ... } de la función de masa F consigo misma se refiere a la distribución de la suma de m variables aleatorias discretas que toman valores enteros de acuerdo a la distribución de descendencia F. La tabla 3 contiene un sencillo ejemplo en el caso de que la generación n esté formada por dos individuos a y b, y cada uno de ellos pueda generar 0, 1, 2 o 3 descendientes con pro­ babilidades p0 = 1/6, p1 = 1/3, p2 = 1/3 y p3 = 1/6, respectiva­ mente. Las diferentes configuraciones para los descendientes que generan los individuos a y b, mostradas en la tabla 3, conducen al estado Zn+1 en la generación n + 1 en la tabla 4. Por ejemplo, el valor 2/9 que hemos marcado en negrita en la tabla 4 para la probabilidad P(Zn+1 = k | Zn = 2), en el caso k = 2, es obtenido desde los pares (ka, kb) = (0,2), (1,1) 81

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y (2,0), también marcados en negrita en la tabla 3, con res­ pectivas probabilidades 1/18, 1/9 y 1/18; es decir, tomamos los pares (ka, kb) que conducen a un número total de ka + kb = k descendientes en la generación n + 1, y la probabilidad de que esto ocurra, 2/9, equivale a la suma de las probabilidades 1/18, 1/9 y 1/18. Tabla 3 Números Xa = ka y Xa = kb de descendientes de los individuos a y b de la generación n y probabilidades P(Xa = ka, Xb = kb) de ocurrencia. ka

kb

P(Xa = ka, Xb = kb) = pkapkb

0

0

1/36

0

1

1/18

0

2

1/18

0

3

1/36

1

0

1/18

1

1

1/9

1

2

1/9

1

3

1/18

2

0

1/18

2

1

1/9

2

2

1/9

2

3

1/18

3

0

1/36

3

1

1/18

3

2

1/18

3

3

1/36

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Tabla 4 Estado Zn+1 = k del proceso de Galton-Watson en la generación n + 1 para el ejemplo de la tabla 3. k

P(Zn+1 = k | Zn = 2) = pk*2

0

1/36

1

1/9

2

2/9

3

5/18

4

2/9

5

1/9

6

1/36

Quizás sea más intuitivo visualizar, comenzando desde Z0 = 1, el estado del proceso en la (n + 1)-ésima generación desde la relación recursiva

que expresa el número de descendientes en la generación n + 1 desde la contribución a la generación n + 1 del i-ésimo indi­ viduo —es decir, Xi(n+1)— de la generación n. El número de descendientes en la generación n es una variable aleatoria Zn que podría tomar el valor 0, en cuyo caso Zn+1 = 0 y, como consecuencia, Zm = 0 en cualquier generación m posterior a la n-ésima generación.

Dos distribuciones F de descendencia poco interesantes No todas las elecciones de la distribución de descendencia F conducen a un proceso de Galton-Watson interesante. Por ejemplo, si F está concentrada sobre un único punto (es decir, pk = 1 para un cierto número k0), entonces el proceso es 0

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determinista (figura 20) y Zn es el producto del valor k0 con­ sigo mismo n veces, es decir,

dado que Zn = Zn-1k0 y Z0 = 1. En este caso, el proceso no se extingue y crece exponencialmente, lo cual parece imitar el crecimiento de una epidemia y su valor R0. Figura 20 El proceso de Galton-Watson determinista, cuando el número de hijos varones es siempre igual a 1. No olvidemos que el número de hijas no influye en la herencia del apellido. Padre/Madre

Hija

Hijo

Hija

Hijo Hija

Hijo

Hija

Hijo

Figura 21 Supervivencia de un apellido durante n’ = 3 generaciones, sin incluir la inicial, y extinción en la cuarta generación. Padre/Madre

Hijo

Hijo

Hijo

Hija

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Otro proceso poco interesante se tiene cuando F está concentrada sobre los puntos k = 0 y 1, de modo que p0, p1 > 0 y p0 + p1 = 1, como correspondería a descendencias de tama­ ños 0 y 1 de hijos varones en el problema original de Francis Galton. En este caso, la población habría de permanecer en el estado inicial Z0 = 1 durante un cierto número n’ de genera­ ciones —con probabilidad igual a p1n’ —y luego saltaría al es­ tado 0 en la siguiente generación n’ + 1 —con probabilidad p0—, donde permanecería indefinidamente. El estado 0 es, entonces, un estado absorbente y refleja la extinción del pro­ ceso en la generación n’ + 1.

La velocidad de transmisión vertical y la extinción del proceso Para evitar estos casos particulares, el análisis del proceso de Galton-Watson está asociado a la asunción de que la distribución de descendencia no está concentrada sobre un único punto (por ello, pk < 1 para todo k) y asigna pro­ babilidad estrictamente positiva (pk > 0) a, al menos, algún k > 1. En tal caso, un sencillo cálculo sobre la relación recursiva Zn+1 = conduce a una expresión para el tamaño medio de la pobla­ ción en la generación n

en términos del tamaño medio μ de la descendencia de un individuo, dado que Z0 = 1 y E[Zn+1] = E[Zn]μ. De manera semejante a las epidemias y la extinción del patógeno cuando R0