Kuby Inmunologia (7ed)

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Kuby

Inmunología

ERRNVPHGLFRVRUJ

Íconos usados en este libro Péptido antigénico

Receptor de célula T

Anticuerpo

CD3

Timocito inmaduro

Célula TH

Neutrófilo

Basófilo

Célula dendrítica

CD8

Célula TC

Célula plasmática

Célula B

CD4

Monocito

 clase I

Receptor de citocina

 clase II

Célula T citotóxica

Célula del estroma de la médula ósea

Célula asesina natural

Eritrocito

Eosinófilo

Célula presentadora de antígeno  clase II

CD8

CD4 Célula propia alterada

Célula B

Plaquetas

Mastocito

Macrófago

 clase I

Célula TC

Citocina

Célula TH

Kuby

Inmunología Judith A. Owen Haverford College

Jenni Punt Haverford College

Sharon A. Stranford Mount Holyoke College con la colaboración de

Patricia P. Jones Stanford University

Séptima edición

Traducción: Bernardo Rivera Muñoz

ERRNVPHGLFRVRUJ MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORK SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO

Director editorial: Javier de León Fraga Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Supervisor de producción: Juan José Manjarrez de la Vega

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosiicación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

KUBY. INMUNOLOGÍA. Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2014, respecto a la tercera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN: 978-607-15-1126-3

Clave CTP 12/13

Translated from the seventh English edition of: Kuby. Inmunology. Copyright © 1992, 1994, 1997, 2000, 2003, 2007, 2013 by W. H. Freeman and Company. All Rights Reserved ISBN: 978-1492-1919-8 1234567890

2356789014

Impreso en México

Printed in Mexico

Comité asesor para la revisión cientíica de la edición en español Dr. en C. Francisco Raúl Chávez Sánchez Coordinador de Enseñanza de Inmunología Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) Dr. en C. Rommel Chacón Salinas Departamento de Inmunología Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Instituto Politécnico Nacional Dra. Susana del Toro Arreola Profesor-Investigador Laboratorio de Inmunología, Departamento de Fisiología, Universidad de Guadalajara MCs Carlos Francisco Espinoza Vázquez Maestro en Ciencias Microbiológicas con Área Terminal Médica Catedrático Titular y Coordinador de Inmunología en el Departamento de Ciencias Biológicas y Facultad de Medicina, Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP) Profesor invitado al curso de Inmunología del Posgrado en Microbiología Médica, Instituto de Ciencias de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (ICUAP)  Catedrático invitado al curso de Inmunología de la Licenciatura de Biomedicina (BUAP) Catedrático adjunto a la Materia de Biología molecular e Inmunología a los Posgrados de Endodoncia en UAT y Ortodoncia-periodoncia en UPAEP Dra. María C. Jiménez Martínez Profesora de Inmunología Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM)  Jefe Departamento de Inmunología, Unidad de Investigación Instituto de Otalmología “Fundación Conde de Valenciana” Dr. Gerardo Rivera Silva PhD Profesor de Inmunología Básica Departamento de Ciencias Básicas  Universidad de Monterrey (UDEM) MC Alma Rosa Toledo benítez Profesora y Coordinadora de la Academia de Inmunología Facultad de Medicina Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (BUAP)

A todos nuestros estudiantes, becarios y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunología una fuente de alegría y emoción, así como a nuestras familias que hicieron posible estas carreras. Esperamos que las generaciones futuras de estudiantes de inmunología encuentren que este tema es tan fascinante y gratiicante como nosotras lo hemos hecho.

Acerca de las autoras Las cuatro autoras somos investigadoras y maestras activas que hemos recibido subvenciones de investigación de los National Institutes of Health (nih) y la National Science Foundation (nsf). Hemos prestado servicio en diversos puestos como revisoras de propuestas de subvenciones para la nsf, los nih, el Howard Hughes Medical Institute hhmi, y otros organismos patrocinadores, así como en la evaluación de manuscritos enviados para publicación en revistas de inmunología. Además, todas somos miembros activos de la American Association of Immunologists y hemos prestado servicio a nuestra organización nacional de diversas maneras.

Judy Owen tiene títulos de B.A. y M.A. (Hons) de la Cambridge University. Obtuvo su Ph.D. en la University of Pennsylvania con el fallecido Dr. Norman Klinman, y su beca posdoctoral con el Dr. Peter Doherty en inmunología viral. Fue nombrada miembro del profesorado del Haverford College, uno de los primeros colegios para estudiantes de pregrado en ofrecer un curso de inmunología, en 1981. Imparte muchos cursos de laboratorio y conferencias en bioquímica e inmunología; ha recibido varios premios de enseñanza y tutoría. Es participante en el First Year Writing Program y ha estado involucrada en el desarrollo del plan de estudios en toda la universidad.

Jenni Punt recibió su A.B. en el Bryn Mawr College (magna cum laude) y se especializó en biología en el Haverford College. Recibió su vmd (summa cum laude) y Ph.D. en inmunología en la University of Pennsylvania, y fue una becaria Damon Runyon-Walter Winchell Physician-Scientist con el Dr. Alfred Singer en los National Institutes of Health. Fue nombrada miembro del profesorado del Haverford College en 1996, donde imparte biología celular e inmunología, y realiza investigación en el desarrollo de células T y la hematopoyesis. Ha recibido varios premios de enseñanza y contribuido al desarrollo de iniciativas de planes de estudios universitarios. Juntas, Jenni Punt y Judy Owen desarrollaron e impartieron el primer AAI Introductory Immunology, que ahora se ofrece anualmente.

Sharon Stranford obtuvo su B.A. con honores en Biology en la Arcadia University y su Ph.D. in Microbiology and Immunology en la Hahnemann (ahora Drexel) University, donde estudió autoinmunidad con el patrocinio de la Multiple Sclerosis Foundation. Cursó estudios posdoctorales en inmunología del trasplante en la Oxford University en Inglaterra, lo cual fue seguido por una beca en la University of California, San Francisco, trabajando sobre el hiv/sida con el Dr. Jay Levy. De 1999 a 2001, Sharon fue una Visiting Assistant Professor of Biology en el Amherst College, y en 2001 se unió al profesorado del Mount Holyoke College como una Clare Boothe Luce Assistant Professor. Imparte cursos sobre introducción a la biología, biología celular, inmunología y enfermedades infecciosas, así como un nuevo curso interdisciplinario llamado Controversies in Public Health.

Pat Jones se graduó en el Oberlin College en Ohio con Highest Honors in Biology y obtuvo su Ph.D. in Biology with Distinction en la Johns Hopkins University. Fue una becaria posdoctoral de la Arthritis Foundation durante dos años en el Department of Biochemistry and Biophysics de la University of California, San Francisco, Medical School, lo cual fue seguido por dos años como una becaria posdoctoral nsf en los Departments of Genetics and Medicine/Immunology en la Stanford University School of Medicine. En 1978 fue nombrada Assistant Professor of Biology en Stanford y ahora es profesora de tiempo completo. Pat ha recibido varios premios de enseñanza de pregrado, fue la Director fundadora del h.D. Program in Immunology y en julio de 2011 asumió el cargo de Director of Stanford Immunology, un puesto que coordina actividades de inmunología en toda la universidad.

Contenido

Sección I. Introducción

capítulo 1

Perspectiva general del sistema inmunitario

1

Una perspectiva histórica de la inmunología

2

Los estudios de vacunación tempranos abrieron el camino hacia la inmunología

2

La vacunación es un esfuerzo continuo y mundial

3

La inmunología se trata más que sólo de vacunas y enfermedades infecciosas

4

La inmunidad involucra componentes tanto humoral como celular

6

¿De qué modo el sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas?

9

Conceptos importantes para entender la respuesta inmunitaria de mamíferos

11

Los agentes patógenos tienen muchas formas y deben romper primero las barreras naturales

12

La respuesta inmunitaria se adapta con rapidez para que reúna las características necesarias para combatir la agresión

12

Las moléculas de reconocimiento de agente patógeno pueden ser codiicadas en la línea germinal o generadas al azar

14

La tolerancia asegura que el sistema inmunitario evite destruir al huésped

15

La respuesta inmunitaria está compuesta de dos extremos interconectados: inmunidad innata e inmunidad adaptativa

16

Las respuestas inmunitarias adaptativas típicamente generan memoria

17

El bueno, el malo y el feo del sistema inmunitario

19

Las respuestas inmunitarias inapropiadas o disfuncionales pueden dar lugar a toda una gama de trastornos

19

La respuesta inmunitaria hace desaiante el trasplante de tejido

22

El cáncer plantea un desafío singular para la respuesta inmunitaria

22

Resumen

23

RefeRencias

23

sitios web útiles

23

PReguntas de estudio

24

capítulo 2

Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario 27 Células del sistema inmunitario

27

Las células madre hematopoyéticas tienen la capacidad para diferenciarse hacia muchos tipos de células sanguíneas

28

La hematopoyesis es el proceso mediante el cual las células madre hematopoyéticas se desarrollan hacia células sanguíneas maduras

32

Células de la línea mieloide son las primeras que responden a infección 32 Las células de la línea linfoide regulan la respuesta inmunitaria adaptativa

37

Órganos linfoides primarios: donde se desarrollan las células inmunitarias 41 La médula ósea proporciona nichos para que las células madre hematopoyéticas se autorrenueven y se diferencien hacia células mieloides y linfocitos B

41

El timo como un órgano linfoide primario donde maduran las células T

41

Órganos linfoides secundarios: donde se inicia la respuesta inmunitaria Los órganos linfoides secundarios están distribuidos en todo el cuerpo, y comparten algunas características anatómicas

48

48

x

Inmunología La fosforilación sobre residuos de serina y treonina también es un paso común en vías de señalización 74

Los órganos linfoides están conectados entre sí y con tejido infectado, por medio de dos sistemas circulatorios: la sangre y los linfáticos

48

El ganglio linfático es un órgano linfoide secundario altamente especializado

50

El bazo organiza la respuesta inmunitaria contra agentes patógenos transportados por la sangre

53

El MALT organiza la respuesta a antígenos que entran a tejidos mucosos La piel es una barrera inmunitaria innata e incluye también tejido linfoide

53 56

La fosforilación de fosfolípidos de membrana recluta proteínas que contienen dominio PH hacia la membrana celular

75

La desintegración de PIP2 inducida por señal, por PLC, causa un incremento de la concentración citoplasmática de ion calcio

75

La ubiquitinación puede inhibir la transducción de señal o aumentarla

76

Vías de señalización que se encuentran con frecuencia

77

Los tejidos linfoides terciarios también organizan una respuesta inmunitaria y la mantienen

57

La vía de la PLC induce liberación de calcio y activación de PKC

77

Resumen

60

RefeRencias

60

La cascada de Ras/Map cinasa activa la transcripción por medio de AP-1

78

sitios web útiles

61

La PKC activa el factor de transcripción NF-κB

79

PReguntas de estudio

61

La estructura de los anticuerpos

80

Los anticuerpos están constituidos de múltiples dominios de inmunoglobulina

80

capítulo 3

Los anticuerpos comparten una estructura de dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas

81

Receptores y señalización: receptores de célula b y de célula T

Hay dos clases principales de cadenas ligeras de anticuerpo

85

Hay cinco clases principales de cadenas pesadas de anticuerpo

85

66

Los anticuerpos y los fragmentos de anticuerpos pueden servir como antígenos

86

La unión de receptor-ligando ocurre por medio de múltiples enlaces no covalentes

66

Cada uno de los dominios de las cadenas pesada y ligera de anticuerpo media funciones especíicas

88

¿Cómo se cuantiica la fuerza de interacciones receptorligando?

66

La cristalografía de rayos X se ha usado para deinir la base estructural de la unión antígeno-anticuerpo

90

Las interacciones entre receptores y ligandos pueden ser multivalentes

67

La expresión de receptor y ligando puede variar en el transcurso de una respuesta inmunitaria Las concentraciones locales de citocinas y otros ligandos pueden ser en extremo altas

Interacciones receptor-ligando

Estrategias comunes usadas en muchas vías de señalización

65

Transducción de señal en células B

91

68

La unión a antígeno da lugar a acoplamiento de moléculas adaptadoras y enzimas hacia el complejo de membrana de BCR-Igα/Igβ

91

68

Las células B usan muchas de las vías de senalización torrente abajo antes descritas

92

Las células B también reciben señales por medio de co-receptores

94

69

Receptores de célula T y señalización

95

La unión a ligando puede inducir cambios conformacionales en el receptor, o agrupación del receptor, o ambos

71

El receptor de célula T es un heterodímero con regiones variable y constante

95

Algunos receptores requieren moléculas asociadas a receptor para emitir una señal de activación celular

71

El complejo de transducción de señal de célula T incluye CD3

98

La agrupación de receptor inducida por ligando puede alterar la ubicación de receptor

71

Los co-receptores de célula T CD4 y CD8 también se unen al MHC

99

La fosforilación de tirosina es un paso temprano en muchas vías de señalización 73

La Lck es la primera tirosina cinasa activada en la señalización de célula T

100

Las proteínas adaptadoras recolectan miembros de vías de señalización

Las células T usan estrategias de señalización torrente abajo similares a las de las células B

100

74

Contenido Resumen

101

RefeRencias

102

sitios web útiles

102

PReguntas de estudio

103

capítulo 4

Receptores y señalización: citocinas y quimiocinas

Enfermedades relacionadas con citocina

xi 134

El choque séptico es relativamente común y en potencia mortal

135

El choque tóxico bacteriano se origina por inducción por superantígenos de la secreción de citocinas por células T

135

La actividad de citocinas está implicada en cánceres linfoides y mieloides

137

Las tormentas de citocinas pueden haber causado muchas muertes durante la epidemia de gripe española de 1918 137

105

Propiedades generales de las citocinas y quimiocinas

106

Las citocinas median la activación, proliferación y diferenciación de células blanco

107

Las citocinas tienen muchas funciones biológicas

107

Las citocinas pueden desencadenar y apoyar la activación de subpoblaciones de células T especíicas

107

La activación celular puede alterar la expresión de receptores y moléculas de adhesión

109

Las citocinas están concentradas entre células secretoras y blanco

110

La señalización por medio de receptores múltiples puede ainar una respuesta celular

110

Seis familias de citocinas y moléculas receptoras asociadas Las citocinas de la familia IL-1 promueven señales proinlamatorias

Terapias basadas en citocina Resumen

138

RefeRencias

138

sitios web útiles

139

PReguntas de estudio

140

Sección II. Inmunidad innata

capítulo 5

Inmunidad innata Barreras anatómicas para la infección

111 113

137

141 143

Las barreras epiteliales evitan la entrada de agentes patógenos al interior del organismo

143

Las proteínas y los péptidos antimicrobianos matan probables invasores

145

Las citocinas de la familia de la hematopoyetina (clase I) comparten motivos estructurales tridimensionales, pero inducen diversas funciones en las células blanco

116

Los microbios son reconocidos por receptores sobre células fagocíticas

147

La familia de citocinas interferón (clase II) fue la primera en descubrirse

119

Los microbios fagocitados son muertos por múltiples mecanismos

151

Los miembros de la familia de citocinas TNF pueden emitir señales para desarrollo, activación o muerte

123

La fagocitosis contribuye al recambio celular y la eliminación de células muertas

152

La familia de la IL-17 es una agrupación de citocinas proinlamatorias recién descubierta

127

Las quimiocinas dirigen la migración de leucocitos por el cuerpo

129

Receptores de reconocimiento de patrones celulares activan respuestas contra microbios y daño celular

153

133

Los receptores tipo Toll reconocen muchos tipos de moléculas de agentes patógenos

153

Antagonistas de citocina

Fagocitosis

Respuestas innatas celulares inducidas

147

152

El antagonista del receptor de IL-1 bloquea el receptor de citocina IL-1

133

Receptores de lectina tipo C se unen a carbohidratos sobre la supericie de agentes patógenos extracelulares

158

Los antagonistas de citocina pueden derivarse de división del receptor de citocina

134

Receptores tipo gen-I inducibles por ácido retinoico se unen a RNA viral en el citosol de células infectadas

160

Algunos virus han desarrollado estrategias para explotar la actividad de citocinas

134

DAMP

Los receptores tipo Nod son activados por diversos PAMP, y otras sustancias perjudiciales

160

xii

Inmunología La expresión de proteínas de la inmunidad innata es inducida por emisión de señales de PRR

160

Respuestas inlamatorias

166

167

Proteínas de la respuesta de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata y a la inlamación

168

Células asesinas naturales

168

Regulación y evasión de respuestas innata e inlamatoria

169

Las respuestas innata e inlamatoria pueden ser perjudiciales

169

Las respuestas innata e inlamatoria están reguladas de manera tanto positiva como negativa

172

173

Interacciones entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo

173

El sistema inmunitario innato activa respuestas inmunitarias adaptativas y las regula

174

Los adyuvantes activan respuestas inmunitarias innatas para incrementar la eicacia de inmunizaciones

175

Algunos mecanismos de eliminación de agente patógeno son comunes a respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas

Ubicuidad de la inmunidad innata

200

201

Receptores del complemento conectan agentes patógenos marcados con complemento a células efectoras

201

El complemento aumenta la defensa del huésped contra infección

204

El complemento media la interfaz entre las inmunidades innata y adaptativa

207

El complemento ayuda en la fase de contracción de la respuesta inmunitaria

207

El complemento media la eliminación de sinapsis en el CNS

210

210

La actividad del complemento está regulada de manera pasiva por la estabilidad de proteína y la composición de la supericie celular

210

El inhibidor de C1, C1INH, promueve la disociación de los componentes de C1

211

Los factores aceleradores de la degradación promueven la degradación de C3 convertasas

211

El factor I degrada C3b y C4b

212

La protectina inhibe el ataque por MAC

213

176

176

Los vegetales se fundamentan en respuestas inmunitarias innatas para combatir infecciones

177

Las respuestas inmunitarias innatas de invertebrados y vertebrados muestran tanto similitudes como diferencias

177

Resumen

180

RefeRencias

181

sitios web útiles

182

PReguntas de estudio

182

capítulo 6

La vía clásica es iniciada por unión a anticuerpo

C5 inicia la generación del MAC

La regulación de la actividad del complemento

Los agentes patógenos han adquirido por evolución mecanismos para evadir respuestas innata e inlamatoria

Principales vías de activación del complemento

200

Las diversas funciones del complemento

La inlamación se produce por respuestas innatas desencadenadas por infección, daño de tejido o sustancias perjudiciales

Sistema del complemento

Las tres vías del complemento convergen en la formación de la C5 convertasa

187 189 190

Las carboxipeptidasas pueden desactivar las anailatoxinas C3a y C5a 213

Deiciencias de complemento

213

Estrategias microbianas de evasión del complemento

214

Algunos agentes patógenos interieren con el primer paso de la activación del complemento mediada por inmunoglobulina

215

Proteínas microbianas se unen a proteínas del complemento y las desactivan

215

Proteasas microbianas destruyen proteínas del complemento

215

Algunos microbios imitan proteínas reguladoras del complemento o se unen a las mismas

215

Los orígenes evolutivos del sistema del complemento

215

Resumen

219

RefeRencias

220

La vía de la lectina es iniciada cuando proteínas solubles reconocen antígenos microbianos

195

sitios web útiles

221

La vía alternativa es iniciada de tres maneras

196

PReguntas de estudio

221

Contenido

Sección III. Inmunidad adaptativa: receptores de antígeno y MHC capítulo 7

Organización y expresión de genes que codiican para receptor de linfocito 225 El enigma de la estructura de gen que codiica para inmunoglobulina

226

Los investigadores propusieron dos modelos teóricos tempranos de la genética de anticuerpos

226

Experimentos que constituyeron avances importantes revelaron que múltiples segmentos de gen codiican para la cadena ligera

227

Organización de múltiples genes, de genes que codiican para Ig

231

Los genes que codiican para la cadena ligera κ comprenden segmentos V, J y C

231

Los genes que codiican para la cadena ligera λ forman pares de cada segmento J con un segmento C particular

231

La organización de gen que codiica para cadena pesada incluye segmentos VH, D, JH y CH

232

El mecanismo de recombinación V(D)J

232

xiii

El gen que codiica para la cadena β se descubrió simultáneamente en dos laboratorios diferentes

249

Una búsqueda del gen que codiica para la cadena α llevó en lugar de eso al gen que codiica para la cadena γ

250

Los genes que codiican para TCR pasan por un proceso de reordenamiento muy similar al de los genes que codiican para Ig

251

La expresión de TCR es controlada mediante exclusión alélica

253

La expresión de gen que codiica para TCR está estrechamente regulada

253

Resumen

255

RefeRencias

256

sitios web útiles

257

PReguntas de estudio

258

capítulo 8

Complejo mayor (principal) de histocompatibilidad y presentación de antígeno La estructura y función de moléculas de MHC

261 262

Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera de proteína pequeña

262

La recombinación es dirigida por secuencias señal

233

Los segmentos de gen son unidos por la RAG1/2 recombinasa

Las moléculas clase II tienen dos cadenas de glucoproteína no idénticas

262

234

Las moléculas clases I y II muestran polimorismo en la región que se une a péptidos

263

La recombinación V(D)J da lugar a un gen que codiica para región variable de Ig funcional

235

La recombinación V(D)J puede ocurrir entre segmentos transcritos en la misma dirección o en direcciones opuestas

239

Cinco mecanismos generan la diversidad de anticuerpos en células B vírgenes

239

Expresión de receptor de célula B

242

Organización general y herencia del MHC

267

El locus del MHC codiica para tres clases principales de moléculas

268

La disposición de exón/intrón de los genes que codiican para las clases I y II releja su estructura de dominio

270

Las formas alélicas de genes que codiican para el MHC se heredan en grupos enlazados llamados haplotipos

270

La exclusión alélica asegura que cada célula B sólo sintetice una cadena pesada y una cadena ligera

242

Las moléculas de MHC se expresan de manera codominante

271

La edición de receptor de receptores en potencia autorreactivos ocurre en cadenas ligeras

243

Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad en los ámbitos tanto del individuo como de especie

273

La transcripción del gen que codiica para Ig está estrechamente regulada

245

El polimorismo del MHC tiene importancia funcional

276

Función del MHC y patrones de expresión

Las células B maduras expresan anticuerpos tanto IgM como IgD por medio de un proceso que involucra empalme de mRNA

246

Genes que codiican para receptor de célula T y expresión de receptor de célula T

247

El entendimiento de la estructura proteínica del TCR fue crucial para el proceso del descubrimiento de los genes

247

277

Las moléculas de MHC presentan antígenos tanto intracelulares como extracelulares

278

La expresión de MHC clase I se encuentra en todo el organismo

278

La expresión de moléculas de MHC clase II está restringida principalmente a células presentadoras de antígeno

279

xiv

Inmunología La expresión del MHC puede cambiar con condiciones cambiantes

279

Las células T están restringidas a reconocer péptidos presentados en el contexto de alelos del MHC propios

281

La evidencia sugiere diferentes vías de procesamiento y presentación de antígeno

284

La vía endógena de procesamiento y presentación de antígeno

285

Los péptidos son generados mediante complejos de proteasa llamados proteasomas

285

Los péptidos son transportados desde el citosol hacia el RER

285

Los chaperones ayudan al montaje de péptido con moléculas de MHC clase I

286

La vía exógena de procesamiento y presentación de antígeno

Las células T pasan por selecciones positiva y negativa

305

La selección positiva asegura restricción a MHC

307

La selección negativa (tolerancia central) asegura la autotolerancia

310

La paradoja de la selección: ¿por qué el humano no elimina todas las células que selecciona de manera positiva?

312

Un modelo alternativo puede explicar la paradoja de la selección tímica

313

¿Las selecciones positiva y negativa ocurren en la misma etapa de desarrollo, o en secuencia?

314

Compromiso de línea

288

314

Se han propuesto varios modelos para explicar el compromiso de línea

314

Los timocitos doble positivo pueden comprometerse hacia otros tipos de linfocitos

316

Los péptidos son generados a partir de antígenos internalizados en vesículas endocíticas

288

Salida desde el timo y maduración inal

316

La cadena invariante guía el transporte de moléculas de MHC clase II hacia vesículas endocíticas

289

Otros mecanismos que mantienen la autotolerancia

316

Los péptidos se montan con moléculas de MHC clase II al desplazar CLIP

289

Presentación cruzada de antígenos exógenos

291

Las células dendríticas parecen ser el tipo de célula presentadora cruzada primaria

292

Mecanismos y funciones de la presentación cruzada

292

Presentación de antígenos no peptídicos

293

Resumen

295

RefeRencias

295

sitios web útiles

296

PReguntas de estudio

296

Sección IV. Inmunidad adaptativa: desarrollo

capítulo 9

Desarrollo de células T

299

Desarrollo temprano de timocito

301

Los timocitos progresan por cuatro etapas doble negativo

301

Los timocitos pueden expresar receptores TCRαβ o TCRγδ

302

Los timocitos DN pasan por selección β, que da lugar a proliferación y diferenciación

Selecciones positiva y negativa Los timocitos “aprenden” restricción a MHC en el timo

303

304 305

Las células TREG regulan de manera negativa respuestas inmunitarias

317

Los mecanismos periféricos de tolerancia también protegen contra timocitos autorreactivos

318

Apoptosis

318

La apoptosis permite que las células mueran sin desencadenar una respuesta inlamatoria

318

Diferentes estímulos inician la apoptosis, pero todos activan caspasas

318

La apoptosis de células T periféricas está mediada por la vía extrínseca (Fas)

320

La selección negativa mediada por TCR en el timo induce la vía apoptótica intrínseca (mediada por mitocondrias)

321

Miembros de la familia Bcl-2 pueden inhibir apoptosis o inducirla

321

Resumen

324

RefeRencias

325

sitios web útiles

326

PReguntas de estudio

327

capítulo 10

Desarrollo de células b El sitio de hematopoyesis

329 330

El sitio de generación de células B cambia durante la gestación

330

La hematopoyesis en el hígado fetal diiere de la que se observa en la médula ósea de adulto

332

xv

Contenido

Desarrollo de células B en la médula ósea Las etapas de la hematopoyesis son deinidas por marcadores de supericie celular, expresión de factor de transcripción y reordenamientos de gen que codiica para inmunoglobulina Las etapas más tempranas en la diferenciación de linfocitos culminan en la generación de un progenitor linfoide común

332

Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades coestimuladoras características 365 Los superantígenos son una clase especial de activadores de células T

366

334

Diferenciación de células T 337

368

Las células T auxiliares pueden dividirse en subgrupos

370

La diferenciación de subgrupos de células auxiliares T está regulada por citocinas polarizantes

371

Los pasos más tardíos del desarrollo de célula B dan lugar a compromiso al fenotipo de célula B

339

Las células B inmaduras en la médula ósea son en extremo sensibles a la inducción de tolerancia

344

Los subgrupos de células auxiliares T efectoras se distinguen por tres propiedades

372

Muchas células B autorreactivas, mas no todas, son eliminadas dentro de la médula ósea

345

Las células T auxiliares quizá no queden comprometidas de manera irrevocable a una línea

378

Las células B exportadas desde la médula ósea aún son funcionalmente inmaduras

345

Las células B B-2 primarias maduras migran hacia los folículos linfoides

Los subgrupos de células T auxiliares desempeñan funciones cruciales en la salud y la enfermedad inmunitarias

378

349

Desarrollo de células B B-1 y de la zona marginal Las células B B-1 se derivan de una línea de desarrollo separada Las células de la zona marginal comparten características fenotípicas y funcionales con células B B-1, y surgen en la etapa T2

Comparación del desarrollo de células B y de células T

Memoria de células T 351 351

379

Las células T vírgenes, efectoras y de memoria despliegan amplias diferencias de la expresión de proteína de supericie

379

Las TCM y TEM se distinguen por su ubicación y compromiso hacia función efectora 380 352

352

Resumen

354

RefeRencias

355

sitios web útiles

355

PReguntas de estudio

356

Sección V. Inmunidad adaptativa: respuestas de efectores

¿Cómo y cuándo surgen células de memoria?

380

¿Qué señales inducen compromiso hacia célula de memoria?

381

¿Las células de memoria relejan la heterogeneidad de células efectoras generadas durante una respuesta primaria?

381

¿Hay diferencias entre células T de memoria CD4+ y CD8+?

381

¿De qué modo las células de memoria se mantienen durante muchos años?

381

Resumen

381

RefeRencias

382

sitios web útiles

383

PReguntas de estudio

383

capítulo 11

Activación, diferenciación y memoria de células T Activación de célula T, y la hipótesis de las dos señales Se requieren señales coestimuladoras para la activación y proliferación óptimas de células T

capítulo 12

357 358 359

La anergia clonal sobreviene en ausencia de una señal coestimuladora

363

Las citocinas proporcionan la señal 3

364

Activación, diferenciación y generación de memoria de células b Respuestas de células B dependientes de T

385 388

Los antígenos dependientes de T requieren ayuda de células T para generar una respuesta de anticuerpos

388

El reconocimiento de antígeno por células B maduras proporciona una señal de supervivencia

389

xvi

Inmunología Las células B encuentran antígeno en los ganglios linfáticos y el bazo

390

El reconocimiento de antígeno unido a célula por células B da lugar a diseminación en la membrana

391

¿Qué causa la agrupación de los receptores de célula B en el momento de unión a antígeno?

392

La agrupación de receptor de antígeno induce internalización y presentación de antígeno por la célula B Las células B activadas migran para encontrar células T especíicas para antígeno Las células B activadas se mueven hacia el espacio extrafolicular o hacia los folículos para formar centros germinales Las células plasmáticas se forman dentro del foco primario

416

393

Los anticuerpos median de diversas maneras la depuración y la destrucción de agente patógeno

416

393

Los isotipos de anticuerpos median diferentes funciones efectoras

419

Los receptores Fc median muchas funciones efectoras de anticuerpos

423

395 395 396

La hipermutación somática y la selección de ainidad ocurren dentro del centro germinal

398

Casi todas las células B recién generadas se pierden al inal de la respuesta inmunitaria primaria

Respuestas efectoras: inmunidades mediada por células y mediada por anticuerpos 415 Funciones efectoras mediadas por anticuerpos

Otras células B activadas se mueven hacia los folículos e inician una respuesta de centro germinal

La recombinación de cambio de clase ocurre dentro del centro germinal después de contacto con antígeno

capítulo 13

401

Respuestas efectoras mediadas por células

427

Los linfocitos T citotóxicos reconocen y matan células infectadas o tumorales por medio de activación de receptor de célula T

428

Las células asesinas naturales reconocen y matan células infectadas y células tumorales por su ausencia de MHC clase I

435

Las células NKT tienden un puente entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo

441

Evaluación experimental de la citotoxicidad mediada por células

444

403

El cocultivo de células T con células extrañas estimula la reacción de linfocitos mixta

444

Algunas células del centro germinal completan su maduración como células plasmáticas

403

La actividad de CTL puede demostrarse mediante lifólisis mediada por células

445

La memoria de células B proporciona una respuesta rápida y fuerte a infección secundaria

404

La reacción de injerto contra huésped es una indicación in vivo de citotoxicidad mediada por células

446

Respuestas de célula B independientes de T

406

Resumen

446

RefeRencias

447

sitios web útiles

448

PReguntas de estudio

448

Antígenos independientes de T estimulan la producción de anticuerpos sin la necesidad de ayuda de células T

406

Dos subclases recién descubiertas de células B median la respuesta a antígenos independientes de T

407

Regulación negativa de células B

411

La señalización negativa por medio de CD22 desactiva emisión de señales de BCR innecesaria

411

La señalización negativa por medio del receptor FcγRIIb inhibe la activación de célula B

411

Las células B B-10 actúan como reguladores negativos al secretar IL-10

411

Resumen

412

RefeRencias

413

sitios web útiles

414

PReguntas de estudio

414

capítulo 14

La respuesta inmunitaria en el espacio y el tiempo Conducta de las células inmunitarias antes de la introducción de antígenos

451 455

Los linfocitos vírgenes circulan entre tejidos linfoides secundarios y terciarios

455

Los linfocitos vírgenes muestrean células del estroma en los ganglios linfáticos

461

Los linfocitos vírgenes exploran en búsqueda de antígeno a lo largo de redes en el ganglio linfático

461

Contenido

Conducta de las células inmunitarias durante la respuesta inmunitaria innata

464

Las células presentadoras de antígeno viajan a ganglios linfáticos y presentan antígeno procesado a células T

465

El antígeno no procesado también gana acceso a células B de ganglios linfáticos

465

Conducta de células inmunitarias durante la respuesta inmunitaria adaptativa

467

+

Las células T CD4 vírgenes suspenden sus movimientos después de unirse a antígenos Las células B buscan ayuda por parte de células T CD4+ en la frontera entre el folículo y la paracorteza del ganglio linfático

468

468

Métodos de obtención de imágenes dinámicas se han usado para abordar una controversia acerca de la conducta de células B en centros germinales

470

Las células T CD8+ son activadas en el ganglio linfático por medio de una interacción multicelular

471

Los linfocitos activados salen del ganglio linfático y recirculan

472

Resumen del entendimiento actual

472

La respuesta inmunitaria se contrae en el transcurso de 10 a 14 días

474

Conducta de células inmunitarias en tejidos periféricos

474

xvii

Los anticuerpos IgE actúan al formar enlaces covalentes de receptores Fcε sobre la supericie de células de la inmunidad innata

487

La emisión de señal de receptor de IgE se encuentra estrechamente regulada

491

Las células de la inmunidad innata producen moléculas de las cuales dependen los síntomas de hipersensibilidad tipo I

491

Las hipersensibilidades tipo I se caracterizan por respuestas tanto tempranas como tardías

494

Hay varias categorías de reacciones de hipersensibilidad tipo I

494

La hipersensibilidad tipo I tiene una base genética

497

Se dispone de pruebas diagnósticas y de tratamientos para reacciones de hipersensibilidad tipo I

498

La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar incrementos de la incidencia de alergia

501

Reacciones de hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II)

501

Las reacciones de transfusión son un ejemplo de hipersensibilidad tipo II

501

La enfermedad hemolítica del recién nacido se produce por reacciones tipo II

503

La anemia hemolítica puede ser inducida por fármacos

504

Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)

505

Los receptores de quimiocina y las integrinas regulan el direccionamiento de linfocitos efectores hacia tejidos periféricos

474

Los inmunocomplejos pueden dañar diversos tejidos

505

Los linfocitos efectores responden a antígeno en múltiples tejidos

475

La hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos puede resolverse de manera espontánea

505

Resumen

480

Los autoantígenos pueden estar involucrados en reacciones mediadas por inmunocomplejos

506

RefeRencias

481

sitios web útiles

482

Las reacciones de Arthus son reacciones de hipersensibilidad tipo III localizadas

506

enlaces a videos

482

PReguntas de estudio

483

Sección VI. El sistema inmune en la salud y enfermedad capítulo 15

Alergia, hipersensibilidades e inlamación crónica

506

El inicio de una respuesta de DTH tipo IV comprende sensibilización por antígeno

507

La fase efectora de una respuesta de DTH clásica es inducida por una segunda exposición a un antígeno sensibilizante

507

La reacción de DTH puede detectarse mediante una prueba cutánea

508

La dermatitis por contacto es una respuesta de hipersensibilidad tipo IV

508

Inlamación crónica

485

Alergia: una reacción de hipersensibilidad tipo I

486

Los anticuerpos IgE son la causa de la hipersensibilidad tipo I

487

Muchos alergenos pueden desencadenar una respuesta tipo I

Hipersensibilidad de tipo retardado (tipo IV) (DTH)

487

509

Las infecciones pueden causar inlamación crónica

510

Hay causas no infecciosas de inlamación crónica

510

La obesidad se asocia con inlamación crónica

510

La inlamación crónica puede causar enfermedad sistémica

510

Resumen

513

RefeRencias

515

xviii

Inmunología

sitios web útiles

515

PReguntas de estudio

516

capítulo 16

Tolerancia, autoinmunidad y trasplante

517

Establecimiento y mantenimiento de tolerancia 518 El secuestro de antígeno es un medio para proteger antígenos propios contra ataque La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B autorreactivas La tolerancia periférica regula células autorreactivas en la circulación

Autoinmunidad

519 520 520

525

Algunas enfermedades autoinmunitarias establecen como objetivo órganos especíicos

526

Algunas enfermedades autoinmunitarias son sistémicas

529

Infecciones virales

555

Muchos virus son neutralizados por anticuerpos

556

La inmunidad mediada por células es importante para el control de virus y la eliminación de los mismos

556

Los virus emplean varias estrategias para evadir mecanismos de defensa del huésped

556

La gripe ha sido la causa de algunas de las peores pandemias en la historia

557

Infecciones bacterianas

561

Las respuestas inmunitarias a bacterias extracelulares e intracelulares pueden diferir

561

Las bacterias pueden evadir mecanismos de defensa del huésped a varias etapas diferentes

563

La tuberculosis es controlada principalmente por células T CD4+

564

La difteria puede controlarse mediante inmunización con toxoide desactivado

565

Infecciones parasitarias

565

Factores tanto intrínsecos como extrínsecos pueden favorecer la susceptibilidad a enfermedad autoinmunitaria 531

Los parásitos protozoos explican enormes cargas de enfermedad en todo el mundo

565

Se han propuesto varios mecanismos posibles para la inducción de autoinmunidad

533

Diversas enfermedades se originan por gusanos parasitarios (helmintos)

567

Las enfermedades autoinmunitarias pueden tratarse mediante inmunosupresión general o especíica para vía

534

Aspectos inmunitarios del trasplante

536

Infecciones micóticas

569

La inmunidad innata controla casi todas las infecciones micóticas

569

La inmunidad contra hongos patógenos puede ser adquirida

571

El rechazo de trasplante ocurre con base en principios inmunológicos

536

El rechazo de injerto sigue una evolución clínica predecible

541

La terapia inmunosupresora puede ser general o especíica para blanco

543

La tolerancia inmunitaria a aloinjertos es favorecida en ciertas circunstancias

Algunas enfermedades infecciosas nuevas dignas de mención han aparecido recientemente

572

545

Algunos órganos se prestan más a trasplante clínico que otros

Las enfermedades pueden reaparecer por diversas razones

573

546

Resumen

549

RefeRencias

550

sitios web útiles

551

PReguntas de estudio

551

Enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes

Vacunas

571

574

Puede lograrse inmunidad protectora mediante inmunización activa o pasiva

574

Hay varias estrategias de vacuna, cada una con ventajas y desafíos singulares

578

Vacunas conjugadas o multivalentes pueden mejorar la inmunogenicidad y el resultado

583

capítulo 17

Los adyuvantes se incluyen para aumentar la respuesta inmunitaria a una vacuna

585

Enfermedades infecciosas y vacunas

Resumen

586

RefeRencias

587

sitios web útiles

588

PReguntas de estudio

588

La importancia de barreras para la infección y la respuesta innata

553 554

xix

Contenido

capítulo 18

Trastornos de inmunodeiciencia 593 Inmunodeiciencias primarias

593

Las inmunodeiciencias combinadas alteran la inmunidad adaptativa

597

Las inmunodeiciencias de células B muestran producción deprimida de uno o más isotipos de anticuerpos

601

601

Las deiciencias de complemento son relativamente comunes

603 603

Los trastornos de inmunodeiciencia se tratan mediante terapia de reemplazo

604

Modelos de inmunodeiciencia en animales se han usado para estudiar la función inmunitaria básica

604

Inmunodeiciencias secundarias

629

Genes asociados con cáncer controlan la proliferación y la supervivencia celulares

630

La transformación maligna involucra múltiples pasos

633

Antígenos tumorales

Las alteraciones de componentes innatos también pueden tener repercusiones sobre las respuestas adaptativas

La inmunodeiciencia que altera la regulación inmunitaria puede manifestarse como autoinmunidad

El descubrimiento de oncogenes allanó el camino para el entendimiento de la inducción de cáncer

606

634

Los antígenos especíicos para tumor son singulares para células tumorales

636

Los antígenos asociados con tumor son proteínas celulares normales con patrones de expresión singulares

636

Respuesta inmunitaria al cáncer

638

La inmunoedición protege contra el crecimiento de tumor, y lo promueve

639

Se han identiicado vías inmunitarias clave que median la erradicación de tumor

639

Algunas respuestas inlamatorias pueden promover el cáncer

642

Algunas células tumorales evaden el reconocimiento y la activación inmunitarios

643

Inmunoterapia del cáncer

La infección por HIV/SIDA ha cobrado millones de vidas en todo el mundo

607

El retrovirus HIV-1 es el agente causal del SIDA

644

608

Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse a células tumorales

644

El HIV-1 se propaga por contacto íntimo con líquidos corporales infectados

610

Las citocinas pueden usarse para aumentar la respuesta inmunitaria a tumores

646

Estudios in vitro han revelado la estructura del HIV-1 y su ciclo de vida

612

Las células T especíicas para tumor pueden ser expandidas y reintroducidas en pacientes

647

La infección por HIV-1 lleva a deterioro gradual de la función inmunitaria

615

Nuevas vacunas terapéuticas pueden aumentar la respuesta inmunitaria antitumoral

647

La investigación activa estudia el mecanismo de progresión hacia SIDA

616

La manipulación de señales coestimuladoras puede mejorar la inmunidad contra el cáncer

647

Las terapias de cáncer combinadas están dando resultados sorprendentes

648

Resumen

649

Los agentes terapéuticos inhiben la replicación de retrovirus

619

Una vacuna quizá sea la única manera de detener la epidemia de infección por HIV/SIDA

621

RefeRencias

650

Resumen

623

sitios web útiles

650

RefeRencias

623

PReguntas de estudio

651

sitios web útiles

624

PReguntas de estudio

624

capítulo 19

Cáncer y el sistema inmunitario

Sección VII. Métodos experimentales capítulo 20

627

Terminología y tipos comunes de cáncer

627

Sistemas y métodos experimentales

653

Transformación maligna de células

628

Generación de anticuerpos

654

Las alteraciones del DNA pueden inducir transformación maligna

629

Los anticuerpos policlonales son secretados por múltiples clonas de células B especíicas para antígeno

654

xx

Inmunología Un anticuerpo monoclonal es el producto de una célula B estimulada única

654

En la microscopia de inmunoluorescencia se usan anticuerpos conjugados con colorantes luorescentes

669

Los anticuerpos monoclonales pueden modiicarse para uso en el laboratorio o la clínica

655

La microscopia de luorescencia confocal proporciona imágenes tridimensionales de extraordinaria claridad

670

La microscopia de luorescencia multifotón es una variación de la microscopia confocal

670

La obtención de imágenes intravital permite la observación de respuestas inmunitarias in vivo

671

Técnicas basadas en inmunoprecipitación

656

La inmunoprecipitación puede realizarse en solución

656

La inmunoprecipitación de antígenos solubles puede efectuarse en matrices de gel

656

La inmunoprecipitación permite la caracterización de moléculas unidas a células

657

Reacciones de aglutinación Las reacciones de hemaglutinación pueden usarse para detectar cualquier antígeno conjugado a la supericie de eritrocitos Las reacciones de inhibición de la hemaglutinación se usan para detectar la presencia de virus y de anticuerpos antivirales La aglutinación bacteriana puede usarse para detectar anticuerpos contra bacterias

Ensayos de anticuerpos basados en unión de moléculas a soportes de fase sólida Los radioinmunoensayos se usan para medir las concentraciones de proteínas y hormonas biológicamente importantes en líquidos corporales En los ELISA se utilizan anticuerpos o antígenos unidos de manera covalente a enzimas

658

658

658 659

659

659

Clasiicación de células activadas por magnetismo

677

Análisis del ciclo celular

678

La captación de timidina tritiada ( H) fue uno de los primeros métodos usados para evaluar división celular

678

Los análisis colorimétricos para división celular son rápidos y eliminan el uso de isótopos radiactivos

678

En ensayos basados en bromodesoxiuridina para división celular se utilizan anticuerpos para detectar DNA recién sintetizado

678

El yoduro de propidio permite el análisis del estado del ciclo celular de poblaciones de células

678

El carboxiluoresceína succinimidil éster puede usarse para dar seguimiento a la división celular

679

Ensayos de muerte celular

679

51

660 662

Los ensayos ELISPOT miden moléculas secretadas por células individuales

663

Métodos para determinar la ainidad de interacciones antígeno-anticuerpo

672

3

En el diseño del ELISA deben considerarse diversas opciones metodológicas

La inmunoelectrotransferencia Western permite identiicar una proteína especíica en una mezcla de proteínas compleja

Citometría de lujo

664

664

El ensayo de liberación de Cr fue el primer ensayo usado para medir muerte celular

679

La anexina V marcada con luorescencia mide la fosfatidilserina en la envoltura lipídica externa de células apoptóticas

680

El ensayo TUNEL mide fragmentación de DNA generada por apoptosis

680

Los ensayos de caspasa miden la actividad de enzimas involucradas en la apoptosis

681

Métodos bioquímicos usados para elucidar vías de transducción de señal

681

La diálisis de equilibrio puede usarse para medir la ainidad de anticuerpo por antígeno

665

A menudo se usan inhibidores bioquímicos para identiicar intermediarios en vías de emisión de señales

681

La resonancia de plasmón de supericie ahora se utiliza comúnmente para mediciones de ainidad de anticuerpo

667

Se usan muchos métodos para identiicar proteínas que interactúan con moléculas de interés

682

Visualización microscópica de células y estructuras subcelulares

Sistemas experimentales en animales enteros

682

La investigación en animales está sujeta a pautas federales que protegen a sujetos de investigación no humanos

682

Las cepas endogámicas pueden reducir la variación experimental

683

669

Las cepas resistentes congénicas se usan para estudiar los efectos de loci de genes particulares sobre respuestas inmunitarias

684

669

Los experimentos de transferencia adoptiva permiten el examen in vivo de poblaciones de células aisladas

684

668

En los estudios inmunocitoquímicos e inmunohistoquímicos se usan anticuerpos conjugados con enzimas para crear imágenes de tejidos ijos

668

En la microscopia inmunoelectrónica se utilizan cuentas de oro para visualizar antígenos unidos a anticuerpo

669

Técnicas de obtención de imágenes basadas en inmunoluorescencia La luorescencia puede usarse para visualizar células y moléculas

Contenido Los animales transgénicos portan genes que han sido introducidos artiicialmente

684

Las tecnologías de introducción (knock-in) y deleción (knockout) reemplazan una copia de gen endógeno con una copia de gen no funcional o sometida a procedimientos de ingeniería 685

apéndice ii

Citocinas

b-1

apéndice iii

El sistema Cre/Iox permite la deleción de gen inducible en tejidos seleccionados

687

Resumen

689

RefeRencias

690

sitios web útiles

690

PReguntas de estudio

691

Quimiocinas y receptores de quimiocina Glosario Respuestas a las preguntas de estudio

apéndice i

Antígenos CD

xxi

Índice

C-1 G-1 RES-1 I-1

A-1

Información adicional disponible en el Centro de Aprendizaje en línea (On-line Center): www.mhhe.com/medicina/owen/kuby_inmuno7e

Recuadros en Kuby 7a. ed. Enfoque clínico

Experimento clásico

Recuadro 1-1

Recuadro 2-1

Recuadro 1-2 Recuadro 1-3 Recuadro 2-2 Recuadro 3-2

Recuadro 4-2 Recuadro 4-4 Recuadro 5-2

Recuadro 6-2 Recuadro 7-3

Recuadro 8-2 Recuadro 8-4 Recuadro 9-2

Recuadro 9-3 Recuadro 10-1 Recuadro 11-2 Recuadro 11-4 Recuadro 13-1 Recuadro 15-2 Recuadro 15-3 Recuadro 16-1 Recuadro 16-2

Recuadro 16-4 Recuadro 17-1 Recuadro 18-1

Recuadro 19-1

Controversia en cuanto a las vacunas: ¿qué es verdad y qué es mito? pág. 5 Anticuerpos pasivos y la carrera Iditarod pág. 8 La hipótesis de la higiene pág. 20 Células madre —usos clínicos y potencial pág. 42 Los defectos en la proteína emisora de señales de célula B, Btk, llevan a agammaglobulinemia ligada a X pág. 93 Terapia con interferones pág. 120 Citocinas y obesidad pág. 136 Defectos genéticos en componentes de las respuestas innata e inlamatoria asociados con enfermedad pág. 170 El sistema del complemento como un blanco terapéutico pág. 208 Algunas inmunodeiciencias se producen por recombinación alterada de gen que codiica para receptor pág. 255 Alelos del MHC y susceptibilidad a ciertas enfermedades pág. 277 Las deiciencias de TAP pueden llevar a síndrome del linfocito desnudo pág. 287 ¿De qué modo las células T que causan diabetes tipo 1 escapan a la selección negativa? pág. 311 El fracaso de la apoptosis causa homeostasis defectuosa de linfocitos pág. 322 Desarrollo de células B en el individuo de edad avanzada pág. 333 Bloqueo coestimulador pág. 364 Qué revela una enfermedad acerca del papel isiológico de las células TH17 pág. 376 Anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer pág. 420 Aspectos genéticos del asma y la alergia pág. 498 Diabetes tipo 2, obesidad e inlamación pág. 511 Es necesario tener agallas para ser tolerante pág. 523 ¿Por qué las mujeres son más susceptibles a autoinmunidad que los varones? Diferencias de género en la enfermedad autoinmunitaria pág. 528 ¿Hay futuro clínico para el xenotrasplante? pág. 548 El virus de la gripe pandémico de 1918: ¿debe publicarse o ser destruido? pág. 557 Prevención de infección por HIV de lactantes por medio de tratamiento antirretroviral pág. 610 Una vacuna para prevenir cáncer cervical, y más pág. 637

Evolución Recuadro 2-4 Recuadro 5-3 Recuadro 7-2 Recuadro 8-1

Recuadro 2-3 Recuadro 3-1 Recuadro 3-3 Recuadro 6-1 Recuadro 7-1

Recuadro 8-3 Recuadro 9-1

Recuadro 10-3 Recuadro 11-1 Recuadro 12-1

Recuadro 13-2

Recuadro 15-1

Recuadro 16-3

Avances Recuadro 4-1 Recuadro 4-3

Recuadro 5-1 Recuadro 6-3

Recuadro 10-2 Recuadro 11-3 Recuadro 12-2

Recuadro 14-1 Recuadro 14-2

Variaciones sobre temas anatómicos pág. 57 Respuestas inmunitarias innatas de vegetales pág. 178 Evolución de receptores de linfocitos recombinados pág. 240 El dulce olor de la diversidad pág. 275

Aislamiento de células madre hematopoyéticas pág. 29 El descubrimiento de un timo—y dos pág. 46 La elucidación de la estructura de anticuerpo pág. 82 El descubrimiento del receptor de células T αβ pág. 96 El descubrimiento de la properdina pág. 198 Experimento de Hozumi y Tonegawa: la recombinación de DNA ocurre en genes que codiican para inmunoglobulina en células somáticas pág. 227 Demostración de restricción de células T CD8+ a MHC propio pág. 282 La información acerca de selección tímica proveniente de los primeros ratones transgénicos TCR ha pasado la prueba del tiempo pág. 308 Las etapas de desarrollo de célula B: caracterización de las fracciones de Hardy pág. 341 Descubrimiento del primer receptor coestimulador: CD28 pág. 362 Prueba experimental de que ocurrieron hipermutación somática y selección inducida por antígeno dentro de los centros germinales pág. 399 Reconsideración de la memoria inmunológica: las células NK se juntan a los linfocitos como células capaces de memoria pág. 442 El descubrimiento y la identiicación de IgE como el portador de hipersensibilidad alérgica pág. 488 La exposición a antígenos durante etapas tempranas de la vida favorece la inducción de tolerancia pág. 546

Recuadro 17-2

Recuadro 20-1

Métodos usados para mapear el secretoma pág. 111 ¿De qué modo la unión de quimiocina a un receptor de supericie celular da lugar a movimiento celular a lo largo del gradiente de quimiocina? pág. 130 Inlamasomas pág. 162 Staphylococcus aureus emplea diversos métodos para evadir la destrucción por el sistema del complemento pág. 216 El papel de miRNA en el control del desarrollo de células B pág. 336 ¿Cuántos complejos de TCR deben unirse para desencadenar activación de células T? pág. 368 Nuevas ideas sobre ayuda de células B: no todas las células que ayudan a células B a hacer anticuerpos son células T pág. 408 Técnicas de obtención de imágenes dinámicas pág. 452 Regulación molecular de la migración celular entre tejidos y dentro de los mismos pág. 456 Una estrategia de vacuna de preparación y tracción para prevenir enfermedades de transmisión sexual pág. 586 Descripción detallada de la citometría de lujo pág. 674

xxiv

Inmunología

Prefacio

Al igual que todos los autores previos de este libro, nos hemos dedicado al concepto de que la inmunología se enseña y aprende mejor de una manera basada en experimentos, y hemos retenido ese hincapié en esta edición. Nuestro objetivo es que los estudiantes completen un curso de inmunología no sólo con una irme comprensión del contenido, sino también con un sentido claro de cómo se hicieron descubrimientos clave, qué preguntas interesantes persisten, y cómo podrían responderse mejor. Creemos que este método asegura que los estudiantes dominen conceptos inmunológicos fundamentales e interioricen una visión de la inmunología como un proceso activo y continuo. Guiada por esta visión, la nueva edición ha sido extensamente actualizada para relejar los avances recientes en todos los aspectos de nuestra disciplina.

nueva autoría Como un nuevo equipo de autoras, aportamos la experiencia tanto en investigación como en la enseñanza de pregrado al desarrollo de esta nueva edición, que sigue relejando una dedicación a la excelencia pedagógica originalmente modelada por Janis Kuby. Seguimos respetando profundamente la singular contribución de Kuby a la enseñanza de la inmunología, y esperamos y coniamos en que esta nueva manifestación de su creación simplemente contribuya a su considerable legado.

2a

1

Ganglio linfático

P

3

P

P

B

B T T

5a

T

4

B

5b Memoria

2b

N

B

T

Figura 1-9 perspectiva general Colaboración entre las inmunidades innata y adaptativa en la resolución de una infección.

Un nuevo capítulo que constituye una piedra angular (capítulo 14) integra los eventos de una respuesta inmunitaria en una historia completa, con particular referencia a las técnicas de obtención de imágenes avanzadas que han quedado disponibles desde que se escribió la edición previa. De esta manera, los detalles moleculares y celulares que se abordan en los capítulos 2 a 13 se representan en contexto, un paisaje en movimiento de eventos de la respuesta inmunitaria en el tiempo y el espacio (igura 14-5).

entendimiento de la inmunología como un todo Partimos de la base de que el sistema inmunitario es una red integrada de células, moléculas y órganos, y que cada componente se basa en la función apropiada del resto. Esto plantea un desafío pedagógico porque para entender el conjunto, es necesario obtener conocimiento básico de muchos fragmentos de información relacionados que no siempre se desarrollan unos sobre otros de una manera lineal simple. En reconocimiento de este desafío, esta edición presenta dos veces la “imagen grande”; primero como una perspectiva general introductoria a la inmunología, y después, 13 capítulos más adelante, como una integración de los detalles que los estudiantes han aprendido en el texto interpuesto. Especíicamente, el capítulo 1 se ha revisado para que sea más accesible para estudiantes que nunca han estudiado inmunología. El capítulo proporciona una perspectiva histórica breve del campo, y una introducción a algunos de los participantes clave y su implicación en la respuesta inmunitaria, sin perder de vista conceptos fundamentales (igura 1-9, Perspectiva general). Una nueva sección aborda directamente algunos de los principales obstáculos conceptuales, pero deja los detalles celulares y moleculares para capítulos posteriores.

Figura 14-5 Una célula T (azul) en una red ibroblástica (rojo y verde) en el ganglio linfático.

xxv

Prefacio

enfoque en los fundamentos El orden de los capítulos en la séptima edición se ha revisado para que releje mejor la secuencia de eventos que ocurren de manera natural durante la respuesta inmunitaria in vivo. Esto ofrece a los instructores la oportunidad de llevar a sus estudiantes por los pasos de una respuesta inmunitaria en una secuencia lógica, una vez que han aprendido las características esenciales de los tejidos, las células, las estructuras moleculares, interacciones de unión de ligando-receptor y vías de emisión de señales necesarias para el funcionamiento del sistema inmunitario. El sitio que tiene la inmunidad innata a la vanguardia de la respuesta inmunitaria le permite ocupar el lugar que le corresponde como el primer, y a menudo el único, aspecto de la inmunidad que un organismo necesita para hacer frente a un fenómeno adverso inmunitario. De modo similar, el capítulo sobre complemento está situado dentro de la secuencia en un lugar que pone de relieve su función como un puente entre los procesos inmunitarios innato y adaptativo. Sin embargo, reconocemos que cada instructor aborda de manera diferente un curso de inmunología. En consecuencia, hemos diseñado al máximo posible cada uno de los capítulos de modo que pueda ser independiente y ofrecerse en un orden alternativo.

• Un tratamiento ampliado y actualizado de la inmunidad innata (capítulo 5), que ahora incluye cobertura integral de las muchas defensas físicas, químicas y celulares que constituyen el sistema inmunitario innato, así como las maneras en las cuales activa la inmunidad adaptativa y la regula. • Reescritura sustancial de los capítulos sobre el complemento (capítulo 6) y el reordenamiento de genes que codiican para receptor de antígeno (capítulo 7). Estos capítulos se han revisado exhaustivamente para mayor claridad tanto en el texto como en las iguras. La descripción del sistema del complemento se ha actualizado para incluir la participación de proteínas del complemento en aspectos tanto innatos como adaptativos de la inmunidad. • Una presentación reestructurada del mhc, con la adición de nueva información importante para las vías de presentación cruzada (capítulo 8) (igura 8-22b). b) Presentación cruzada y activación de Célula dendrítica que efectúa presentación cruzada

CTL

por

DC

Antígeno exógeno TLR

desafío en todos los niveles

Vía de entrecruzamiento

Si bien este libro está escrito para estudiantes nuevos en inmunología, las autoras también pretenden desaiar a estudiantes a profundizar en el campo, y apreciar las conexiones con otros aspectos de la biología. En lugar de reducir los temas difíciles a formas vagas y simplistas, los presentamos con el nivel de detalle y claridad necesarios para permitir al estudiante que se está iniciando en inmunología a encontrar y entender información que tal vez necesite en el futuro. Esto ofrece al estudiante de nivel superior un fundamento a partir del cual puede progresar a la investigación de avances y controversias en la literatura inmunológica actual. Los recuadros de enfoques complementarios se han usado para añadir matices o detalle a exposiciones de experimentos o ideas particulares sin menoscabo del lujo de información. Estos recuadros, que abordan métodos experimentales, conexiones evolutivas, aspectos clínicos o material avanzado, también permiten a los instructores adaptar su uso de manera apropiada a cursos individuales. Proporcionan excelentes puntos de lanzamiento para pláticas en clase más intensa relacionadas con el material. Algunos de los cambios y mejorías más visibles comprenden:

MHC

• Un capítulo reescrito sobre las células y órganos del sistema inmunitario (capítulo 2) que incluye imágenes actualizadas que relejan el nuevo entendimiento de los microambientes donde el sistema inmunitario del huésped se desarrolla y responde. • La consolidación de vías de emisión de señales en dos capítulos: el capítulo 3 incluye una introducción básica a las interacciones ligando:receptor y los principios de emisión de señales de receptor, así como a moléculas y vías especíicas involucradas en la emisión de señales por medio de receptores de antígenos. El capítulo 4 incluye una introducción más completa a la función de las citocinas y las quimiocinas en la respuesta inmunitaria.

clase I CD8 CD3

CD80/CD86 CD28

IL-2

Célula TC virgen

Figura 8-22b La activación de células TC vírgenes por antígeno exógeno requiere otorgamiento de licencia a DC y presentación cruzada. • Capítulos especializados se dedican al desarrollo de células T y la activación de las mismas (capítulo 9 y capítulo 11, respectivamente). El capítulo 11 ahora incluye descripciones actuales de los múltiples subgrupos de células T auxiliares que regulan la respuesta inmunitaria adaptativa. • Capítulos sustancialmente reescritos sobre el desarrollo de células B y la activación de las mismas (capítulos 10 y 12, respectivamente) que abordan las ubicaciones isiológicas, así como la naturaleza de las células que interactúan implicadas en estos procesos. • Una exposición actualizada del papel de células y moléculas efectoras en la eliminación de infección (capítulo 13), incluso un tratamiento más a fondo de las células nk y nkt. • Un nuevo capítulo que describe avances en el entendimiento y la visualización de la conducta y las actividades dinámicas de las células inmunitarias en tejido secundario y terciario (capítulo 14). • Revisión y actualización sustanciales de los capítulos clínicos (capítulos 15 a 19), incluso la adición de varios recuadros de enfoque nuevos relevantes en clínica.

xxvi

Inmunología

• Versiones revisadas y actualizadas del capítulo inal sobre métodos (capítulo 20), y los apéndices de antígenos cd, quimiocinas y citocinas y sus receptores. En todo el libro se intenta proporcionar un contexto de “ver el cuadro completo” para apreciar detalles necesarios de una manera que facilita mayor entendimiento por parte del estudiante.

2 Célula T

Citocinas inhibidoras

Célula T

TGF β

1

Privación de citocina

IL-2R

FoxP3

3

TCR

APC

Inhibición de células presentadoras de antígeno

MHC

avances recientes y otras adiciones 4

La inmunología es un campo que crece con rapidez, con nuevos descubrimientos, avances en técnicas, y conexiones previamente no reconocidas que salen a la luz a diario. La séptima edición se ha actualizado a fondo de principio a in, y ahora integra el material y los conceptos nuevos que siguen. • Nuevos tipos y subtipos de células inmunitarias, así como la plasticidad fenotípica que es posible entre ciertos subtipos de células inmunitarias. • Una apreciación mayor del amplio rango de mecanismos de los cuales depende la inmunidad innata, y la naturaleza de las funciones de las respuestas innatas en la detección de peligro, inducción de inlamación y conformación de la respuesta adaptativa (igura 5-18).

TLR4 o TLR5

Dectina-1

TH1

Célula T

Figura 9-10 Cómo las células T reguladoras desactivan células T tradicionales. Suministro de antígeno a células T Seno subcapsular (SCS)

Ganglio linfático

presentando Linfático antígeno aferente DC

Folículo de células B

Bacterias Virgen

Citotoxicidad

Célula T

IFN-γ

Antígeno

IL-12 TLR3, 7, 9

Hongos IL-6 IL-23 Virus

Virgen

TH17

IL-17

IL-10

TLR2/1

Virgen

Helminto

TH2

IL-4 IL-5 IL-13

TLR2/6

Complejo tricelular (célula T CD8+, célula T CD4+ y DC)

Red de

FRC

Zona de células T (paracorteza)

Figura 14-11a Cómo el antígeno viaja hacia un ganglio linfático. Hongos IL-10 RA TGF-β

CD28

CD80/86

TCR

MHC II con péptido

Virgen

Treg

IL-10 TGF-β

Figura 5-18 La emisión de señales diferencial por medio de de células dendríticas inluye sobre las funciones de células T auxiliares.

PRR

• Regulación de la inmunidad, incluso nuevos tipos de células reguladoras, mensajeros químicos inmunosupresores y los papeles que éstos desempeñan, por ejemplo, en la tolerancia y en la naturaleza de respuestas a diferentes tipos de antígenos (igura 9-10). • Las funciones del microbioma y de organismos comensales en el desarrollo y la función de la inmunidad, así como las conexiones entre éstos y muchas enfermedades crónicas. • Una nueva apreciación de las subestructuras microambientales que guían interacciones de células inmunitarias con antígeno y entre sí (igura 14-11a). • Muchos avances técnicos, especialmente en áreas de obtención de imágenes y secuenciación, que han aumentado colectivamente el entendimiento de la función inmunitaria y las interacciones celulares, lo que permite ver la respuesta inmunitaria en su contexto anatómico natural, y en tiempo real (igura 14-5).

conexiones con el laboratorio, la clínica y más allá En esta septima edición hemos hecho un esfuerzo concertado por integrar al texto aspectos experimentales y clínicos de la inmunología. El capítulo 2 presenta ilustraciones de células y tejidos inmunitarios junto con cortes histológicos o, cuando es posible, micrografías electrónicas, de modo que los estudiantes puedan ver cómo se ven en realidad. En todo el libro se usan datos experimentales para demostrar la base del conocimiento (igura 3-4b), y en los capítulos clínicos al inal del libro (capítulos 15 a 19) se describen nuevos avances, nuevos desafíos, y conexiones recién apreciadas entre el sistema inmunitario y enfermedad.

Figura 3-4b Secreción direccional de citocinas (color rosa).

Prefacio

Recuadros con aspectos interesantes Asociados con cada capítulo hay recuadros con materiales adicionales que proporcionan información especializada sobre estudios que tienen importancia histórica (Experimentos clásicos) que cambiaron la manera en que los inmunólogos consideraron el campo, nuevos avances dignos de mención (Avances) que han ocurrido desde la última edición, la importancia clínica de temas particulares (Enfoque clínico) y la evolución de aspectos del funcionamiento inmunitario (Evolución). Ejemplos de esos recuadros son “La estrategia de vacuna de preparación y tracción”, “Defectos genéticos en componentes de las respuestas innata e inlamatoria asociados con enfermedad”, “El papel de miRNA en el control del desarrollo de células B”, y un recuadro de “Células madre —usos clínicos y potencial” actualizado. Hemos hecho participar a nuestros estudiantes de pregrado en la creación de algunos de estos recuadros, que creemos que se han beneiciado mucho a partir de su perspectiva sobre cómo

xxvii

presentar material interesante con eicacia a sus compañeros de estudios.

Pensamiento crítico y análisis de datos La integración de evidencia experimental en todo el libro mantiene a los estudiantes enfocados en el cómo y por qué. Descripciones detalladas y claras del estado actual del campo proporcionan a los estudiantes el conocimiento, las habilidades y el vocabulario para leer de manera crítica la literatura primaria. Las preguntas de estudio actualizadas y revisadas al inal del capítulo varían desde recuerdo simple de información hasta análisis de datos originales o propuesta de hipótesis para explicar preguntas que quedan en el campo. Los recuadros de Experimento clásico en todo el libro ayudan a los estudiantes a apreciar los experimentos trascendentales en inmunología, y cómo se realizaron, lo cual proporciona un puente a los artículos de investigación primaria y recalca el análisis de datos en cada paso.

xxviii

Inmunología

Agradecimientos Debemos un agradecimiento especial a las personas que ofrecieron ideas perspicaces, que proporcionaron revisiones detalladas que llevaron a mejorías importantes, y que proporcionaron el apoyo para hacer posible la escritura de este libro. Estos colaboradores notables incluyen al Dr. Stephen Emerson, Dr. David Allman, Dra. Susan Saidman, Dr. Nan Wang, Nicole Cunningham y los muchos estudiantes de pregrado que proporcionaron inestimables perspectivas de estudiantes a nuestros capítulos. Esperamos que el producto inal releje la alta calidad de las aportaciones de estos expertos y colegas, y de todos los listados a continuación que proporcionaron análisis y guía cruciales. También agradecemos a los autores previos de inmunología de Kuby, cuyos valiosos esfuerzos ahora apreciamos aún más profundamente. Su compromiso para la claridad, para proporcionar el material más actualizado en una disciplina que avanza con rapidez, y para mantener el enfoque experimental de las exposiciones establecieron el estándar que es la base para lo mejor de este libro. También reconocemos que este libro representa el trabajo no sólo de sus autores y editores, sino también de todos aquellos cuyos experimentos y escritos nos proporcionaron ideas, inspiración e información. Agradecemos a ustedes y recalcamos que todos los errores e inconsistencias de interpretación son sólo nuestros. Agradecemos a los revisores que siguen por sus comentarios y sugerencias acerca del manuscrito durante la preparación de esta séptima edición. Su experiencia y conocimientos han contribuido mucho al libro. Lawrence R. Aaronson, Utica College Jefrey K. Actor, University of Texas Medical School at Houston Richard Adler, University of Michigan-Dearborn Emily Agard, York University, North York Karthik Aghoram, Meredith College Rita Wearren Alisauskas, Rutgers University John Allsteadt, Virginia Intermont College Gaylene Altman, University of Washington Angelika Antoni, Kutztown University Jorge N. Artaza, Charles R. Drew University of Medicine and Science Patricia S. Astry, SUNY Fredonia Roberta Attanasio, Georgia State University Elizabeth Auger, Saint Joseph’s College of Maine Avery August, Penn State University Rajeev Aurora, Saint Louis University Hospital Christine A. Bacon, Bay Path College Jason C. Baker, Missouri Western State College Kenneth Balazovich, University of Michigan-Dearborn Jennifer L. Bankers-Fulbright, Augsburg College Amorette Barber, Longwood University Brianne Barker, Hamilton College Scott R. Barnum, University of Alabama at Birmingham

Laura Baugh, University of Dallas Marlee B. Marsh, Columbia College Rachel Venn Beecham, Mississippi Valley State University Fabian Benencia, Ohio University Main Campus Charlie Garnett Benson, Georgia State University Daniel Bergey, Black Hills State University Carolyn A. Bergman, Georgian Court College Elke Bergmann-Leitner, WRAIR/Uniformed Services University of Health Services Brian P. Bergstrom, Muskingum College Susan Bjerke, Washburn University of Topeka Earl F. Bloch, Howard University Elliott J. Blumenthal, Indiana University-Purdue University Fort Wayne Kathleen Bode, Flint Hills Technical College Dennis Bogyo, Valdosta State University Mark Bolyard, Union University Lisa Borghesi, University of Pittsburgh Phyllis C. Braun, Fairield University Jay H. Bream, Johns Hopkins University School of Medicine Heather A. Bruns, Ball State University Walter J. Bruyninckx, Hanover College Eric L. Buckles, Dillard University Sandra H. Burnett, Brigham Young University Peter Burrows, University of Alabama at Birmingham Ralph Butkowski, Augsburg College Jean A. Cardinale, Alfred University Edward A. Chaperon, Creighton University Stephen K. Chapes, Kansas State University Christopher Chase, South Dakota State University homas Chiles, Boston College Harold Chittum, Pikeville College Peter A. Chung, Pittsburg State University Felicia L. Cianciarulo, Carlow University Bret A. Clark, Newberry College Patricia A. Compagnone-Post, Albertus Magnus College Yasemin Kaya Congleton, Bluegrass Community and Technical College Vincent A. Connors, University of South Carolina-Spartanburg Conway-Klaassen, University of Minnesota Lisa Cuchara, Quinnipiac University Tanya R. Da Sylva, York University, North York Kelley L. Davis, Nova Southeastern University Jefrey Dawson, Duke University Joseph DeMasi, Massachusetts College of Pharmacy & Allied Health

Agradecimientos Stephanie E. Dew, Centre College Joyce E. S. Doan, Bethel University Diane Dorsett, Georgia Gwinnett College James R. Drake, Albany Medical College Erastus C. Dudley, Huntingdon College Jeannine M. Durdik, University of Arkansas Fayetteville Karen M. Duus, Albany Medical College Christina K. Eddy, North Greenville University Anthony Ejiofor, Tennessee State University Jennifer Ellington, Belmont Abbey College Samantha L. Elliott, Saint Mary’s College of Maryland Lehman L. Ellis, Our Lady of Holy Cross College Sherine F. Elsawa, Northern Illinois University Uthayashanker Ezekiel, Saint Louis University Medical Center Diana L. Fagan, Youngstown State University Rebecca V. Ferrell, Metropolitan State College of Denver Ken Field, Bucknell University Krista Fischer-Stenger, University of Richmond Howard B. Fleit, SUNY at Stony Brook Sherry D. Fleming, Kansas State University Marie-dominique Franco, Regis University Joel Gaikwad, Oral Roberts University D. L. Gibson, University of British Columbia-Okanagan Laura Glasscock, Winthrop University David Glick, Kings College Elizabeth Godrick, Boston University Karen Golemboski, Bellarmine University Sandra O. Gollnick, SUNY Bufalo James F. Graves, University of Detroit-Mercy Demetrius Peter Gravis, Beloit College Anjali D. Gray, Lourdes University Valery Z. Grdzelishvili, University of North Carolina-Charlotte Carla Guthridge, Cameron University David J. Hall, Lawrence University Sandra K. Halonen, Montana State University Michael C. Hanna, Texas A & M-Commerce Kristian M. Hargadon, Hampden-Sydney College JL Henriksen, Bellevue University Michelle L. Herdman, University of Charleston Jennifer L. Hess, Aquinas College Edward M. Hofmann, University of Florida Kristin Hogquist, University of Minnesota Jane E. Hufman, East Stroudsburg University of Pennsylvania Lisa A. Humphries, University of California, Los Angeles Judith Humphries, Lawrence University Mo Hunsen, Kenyon College Vijaya Iragavarapu-Charyulu, Florida Atlantic University Vida R. Irani, Indiana University of Pennsylvania Christopher D. Jarvis, Hampshire College Eleanor Jator, Austin Peay State University

xxix

Stephen R. Jennings, Drexel University College of Medicine Robert Jonas, Texas Lutheran University Vandana Kalia, Penn State University-Main Campus Azad K. Kaushik, University of Guelph George Keller, Samford University Kevin S. Kinney, De Pauw University Edward C. Kisailus, Canisius College David J. Kittlesen, University of Virginia Dennis J. Kitz, Southern Illinois University-Edwardsville Janet Klutinger, University of British Columbia-Okanagan Rolf König, University of Texas Medical Branch at Galveston Kristine Krats, University of Minnesota-Duluth Ruhul Kuddus, Utah Valley University Narendra Kumar, Texas A&M Health Science Center N. M. Kumbaraci, Stevens Institute of Technology Jesse J. Kwiek, he Ohio State University Main Camp John M. Lammert, Gustavus Aldolphus College Courtney Lappas, Lebanon Valley College Christopher S. Lassiter, Roanoke College Jennifer Krat Leavey, Georgia Institute of Technology Melanie J. Lee-Brown, Guilford College Vicky M. Lentz, SUNY College at Oneonta Joseph Lin, Sonoma State University Joshua Loomis, Nova Southeastern University Jennifer Louten, Southern Polytechnic State University Jon H. Lowrance, Lipscomb University Milson J. Luce, West Virginia University Institute of Technology Phillip J. Lucido, Northwest Missouri State University M.E. MacKay, hompson Rivers University Andrew P. Makrigiannis, University of Ottawa Greg Maniero, Stonehill College David Markwardt, Ohio Wesleyan University John Martinko, Southern Illinois University Andrea M. Mastro, Penn State University-Main Campus Ann H. McDonald, Concordia University Lisa N. McKernan, Chestnut Hill College Catherine S. McVay, Auburn University Daniel Meer, Cardinal Stritch University JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Brian J. Merkel, University Wisconsin-Green Bay Jiri Mestecky, University of Alabama at Birmingham Dennis W. Metzger, Albany Medical College Jennifer A. Metzler, Ball State University John A. Meyers, Boston University Medical School Yuko J. Miyamoto, Elon College Jody M. Modarelli, Hiram College Devonna Sue Morra, Saint Francis University Rita B. Moyes, Texas A&M Annette Muckerheide, College of Mount Saint Joseph Sue Mungre, Northeastern Illinois University

xxx

Inmunología

Kari L. Murad, College of Saint Rose Karen Grandel Nakaoka, Weber State University Rajkumar Nathaniel, Nicholls State University David Nemazee, University of California, San Diego Hamida Rahim Nusrat, San Francisco State University Tracy O’Connor, Mount Royal College Marcos Oliveira, University of the Incarnate Word Donald Ourth, University of Memphis Deborah Palliser, Albert Einstein College of Medicine Shawn Phippen, Valdosta State University Melinda J. Pomeroy-Black, La Grange College Edith Porter, California State University, Los Angeles Michael F. Princiotta, SUNY Upstate Medical University Gerry A Prody, Western Washington University Robyn A. Pufenbarger, Bridgewater College Aimee Pugh-Bernard, University of Colorado at Denver Pattle Pun, Wheaton College Sheila Reilly, Belmont Abbey College Karen A. Reiner, Andrews University Margaret Reinhart, University of the Sciences in Philadelphia Stephanie Richards, Bates College Sarah M. Richart, Azusa Paciic University James E. Riggs, Rider University Vanessa Rivera-Amill, Ponce School of Medicine Katherine Robertson, Westminster College James L. Rooney, Lincoln University Robin S. Salter, Oberlin College Sophia Sarafova, Davidson College Surojit Sarkar, Penn State University-Main Campus Perry M. Scanlan, Austin Peay State University Ralph Seelke, University Wisconsin-Superior Diane L. Sewell, University Wisconsin-La Crosse Anding Shen, Calvin College Penny Shockett, Southeastern Louisiana University Michael Sikes, North Carolina State University Maryanne C. Simurda, Washington and Lee University Paul K. Small, Eureka College Jonathan Snow, Williams College Ralph A. Sorensen, Gettysburg College Andrew W. Stadnyk, Dalhousie University Faculty of Medicine Douglas A. Steeber, University Wisconsin-Milwaukee Viktor Steimle, University of Sherbrooke, Sherbrooke Douglas J. Stemke, University of Indianapolis Carolyn R. Stenbak, Seattle University Jennifer Ripley Stueckle, West Virginia University Kathleen Sullivan, Louisiana Technical College Alexandria Susmit Suvas, Oakland University Gabor Szalai, University of South Carolina

Seetha M Tamma, Long Island University-C.W. Post Matthew J. Temple, Nazareth College Kent R. homas, Wichita State University Diane G. Tice, SUNY Morrisville Sara Sybesma Tolsma, Northwestern College Clara Tóth, Saint homas Aquinas College Bebhinn Treanor, University of Toronto Scarborough Allen W. Tsang, Bowman Gray Medical School Amar S. Tung, Lincoln University Lloyd Turtinen, University Wisconsin-Eau Claire Timothy M VanWagoner, Oklahoma Christian/ University of Oklahoma HSC Evros Vassiliou, Kean University Vishwanath Venketaraman, Western University of Health Sciences Kathleen Verville, Washington College Katherine A. Wall, University of Toledo Helen Walter, Mills College Christopher Ward, University of Alberta Benjamin S. Weeks, Adelphi University Ben B. Whitlock, University of Saint Francis Robert Winn, Northern Michigan University Candace R. Winstead, California Polytechnic State UniversitySan Luis Obispo Dorothy M. Wrigley, Minnesota State University Jodi L. Yorty, Elizabethtown College Sheryl Zajdowicz, Metropolitan State University of Denver Mary Katherine Zanin, he Citadel he Military College of South Carolina Gary Zieve, SUNY at Stony Brook Michael I. Zimmer, Purdue Calumet Gilbert L. Zink, University of the Sciences in Philadelphia Patty Zwollo, College of William & Mary Por último, agradecemos a nuestros experimentados y talentosos colegas en W. H. Freeman and Company. Un agradecimiento particular a los miembros del equipo de producción Philip McCafrey, Sherrill Redd, Heath Lynn Silberfeld, Diana Blume, Lawrence Guerra, Janice Donnola, Christine Buese y Elyse Reider. También agradecemos al equipo editorial de Lauren Schultz, Susan Winslow, Allison Michael, Yassamine Ebadat e Irene Pech. No obstante, expresamos un agradecimiento muy especial a nuestra editora de desarrollo, Erica Champion, y a nuestra coordinadora de desarrollo, Sara Ruth Blake. Erica nos ha guiado desde el principio con una visión aguda, paciencia ininita, y gran capacidad narrativa y de expresión clara. Sara nos mantuvo organizadas y apegadas a fechas límite con determinación heroica. La participación de estos dos talentosos miembros del equipo ha hecho posible esta edición y sus ambiciosas aspiraciones.

1

Sección I. Introducción

Perspectiva general del sistema inmunitario

E

l sistema inmunitario evolucionó para proteger a los organismos multicelulares contra agentes patógenos. Altamente adaptable, deiende al cuerpo contra invasores tan diversos como los pequeños (~ 30 nm) virus intracelulares que causan la poliomielitis, y tan grandes como el parásito gigante, el gusano del riñón Dioctophyme renale, que puede crecer hasta 100 cm de longitud y 10 mm de ancho. Esta diversidad de agentes patógenos potenciales requiere una gama de mecanismos de reconocimiento y destrucción para estar a la par con la variedad de invasores. Para lograr esta proeza, los vertebrados han adquirido por evolución una red complicada y dinámica de células, moléculas y vías. Si bien pueden encontrarse elementos de estas redes en todos los miembros de los reinos vegetal y animal, este libro se enfocará en el altamente evolucionado sistema inmunitario de mamíferos. El sistema inmunitario funcional completo comprende tantos órganos, moléculas, células y vías en un proceso tan interconectado y a veces circular ¡que a menudo es difícil saber dónde empezar! Avances recientes en la obtención de imágenes de células, la genética y la bioinformática, así como en las biologías celular y molecular, han ayudado a entender con gran detalle molecular muchos de los participantes individuales. Sin embargo, un enfoque en los detalles (y hay tantos) puede hacer desaiante dar un paso atrás para tener una perspectiva más amplia, y a menudo es dicha perspectiva la que motiva a estudiar la inmunología. De hecho, al campo de la inmunología pueden atribuirse la vacuna que erradicó la viruela, la capacidad para trasplantar órganos entre seres humanos, y los fármacos usados en la actualidad para tratar el asma. Por ende, el objetivo de los autores en este capítulo es presentar el trasfondo y los conceptos en inmunología que ayudarán a tender un puente entre el detalle celular y molecular que se presenta en capítulos subsiguientes, y la perspectiva completa de una respuesta inmunitaria. Un entendimiento claro de cada uno de los muchos participantes involucrados ayudará a apreciar la intrincada coordinación de un sistema inmunitario que hace todo esto posible. El estudio de la inmunología ha producido historias asombrosas y fascinantes (algunas de las cuales el lector encontrará en este libro), en las que el huésped y el microbio se enfrascan en batallas que se libran tanto durante minutos como durante milenios. Empero, el sistema inmunitario también es mucho más que un componente aislado del organismo, meramente responsable de misiones de búsqueda y destrucción. De hecho, se relaciona con muchos de los otros sistemas del cuerpo, entre ellos los sistemas endocrino,

una célula fagocítica (macrófago, en color verde) fagocitando la bacteria que causa tuberculosis (anaranjado). max Planck institute for infection biology/dr. volker brinkmann

■ ■

■

1

Una perspectiva histórica de la inmunología Conceptos importantes para entender la respuesta inmunitaria de mamíferos El bueno, el malo y el feo del sistema inmunitario

nervioso y metabólico, y sin duda quedan más conexiones por descubrir. Por último, cada vez ha quedado más claro que los elementos de la inmunidad desempeñan funciones clave en la regulación de la homeostasis en el organismo para un equilibrio sano. La información que se recoge a partir del estudio del sistema inmunitario, así como de sus conexiones con otros sistemas, probablemente tendrá repercusiones resonantes a través de muchos campos de ciencias básicas y biomédicos, por no mencionar en el futuro de la medicina clínica. Este capítulo empieza con una perspectiva histórica, que delinea los inicios del estudio de la inmunología, en su mayor parte impulsados por el deseo del ser humano de sobrevivir a brotes importantes de enfermedad infecciosa. Esto va seguido por la presentación de algunos conceptos clave que son datos característicos importantes de la respuesta inmunitaria de mamíferos, muchos de los cuales pueden no haberse encontrado en otro sitio en la biología básica. No se pretende presentar aquí una perspectiva general completa del sistema inmunitario de mamíferos, sino más bien un medio de salvar los grandes obstáculos conceptuales que suelen encontrarse conforme se empiezan a describir la complejidad y la naturaleza interconectada de la respuesta inmunitaria. Esperamos que esto despierte la sed de aprender y prepare al lector para una exposición más a fondo de los componentes especíicos de la inmunidad que

2

SECCIÓN I

|

Introducción

se presentan en los capítulos subsiguientes. Se concluye con algunas situaciones clínicas desaiantes, como casos en los cuales el sistema inmunitario no actúa o se convierte en el agresor, y dirige sus asombrosos poderes contra el huésped. Los capítulos inales de este libro presentan una cobertura más a fondo de esos y otros aspectos médicos de la inmunología.

una perspectiva histórica de la inmunología La disciplina de la inmunología surgió a partir de la observación de que los individuos que se habían recuperado de ciertas enfermedades infecciosas a partir de entonces estaban protegidos contra la enfermedad. El término latín immunis, que signiica “exento”, es la fuente de la palabra del español inmunidad, un estado de protección contra enfermedad infecciosa. Quizá la referencia escrita más temprana al fenómeno de la inmunidad puede rastrearse hasta Tucídides, el gran historiador de la guerra del Peloponeso. Al describir una peste en Atenas, escribió en 430 a.C., que sólo quienes se habían recuperado de la peste podían cuidar de los enfermos porque no contraerían la enfermedad una segunda vez. Si bien las primeras sociedades reconocieron el fenómeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 años antes de que el concepto se convirtiera de manera exitosa en práctica médicamente eicaz.

Los estudios de vacunación tempranos abrieron el camino hacia la inmunología Los primeros intentos registrados por inducir deliberadamente inmunidad fueron efectuados por los chinos y los turcos durante el siglo xv. Estuvieron tratando de prevenir la viruela, una enfermedad que es mortal en alrededor de 30% de los afectados, y que deja a los sobrevivientes desigurados de por vida (igura 1-1). Los reportes sugieren que las costras secas derivadas de pústulas de viruela eran inhaladas o insertadas en pequeños cortes en la piel (una técnica llamada variolación) a in de prevenir esta temida enfermedad. En 1718, Lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embajador británico en Constantinopla, observó los efectos positivos de la variolación sobre la población turca nativa, e hizo que la técnica se practicara en sus propios hijos. El médico inglés Edward Jenner más tarde hizo un avance gigante en el desarrollo deliberado de inmunidad, nuevamente dirigido hacia la viruela. En 1798, intrigado por el hecho de que las ordeñadoras que habían contraído la enfermedad leve viruela del ganado vacuno eran inmunes después a la mucho más grave viruela, Jenner razonó que introducir líquido de una pústula de viruela vacuna en personas (esto es, inocularlas) podría protegerlas contra la viruela. Para probar esta idea, inoculó a un niño de ocho años de edad con líquido de una pústula de viruela vacuna, y más tarde infectó intencionalmente al niño con viruela. Como predijo, el niño no presentó viruela. Aunque esto representó un avance importante, esta clase de estudios en seres humanos no podrían efectuarse bajo los estándares actuales de la ética médica. La técnica de Jenner de inocular con viruela vacuna para proteger contra viruela se difundió rápidamente en toda Europa. Con todo, transcurrieron cerca de 100 años antes de que esta técnica se aplicara a otras enfermedades. Como suele suceder en la ciencia, un hallazgo fortuito, combinado con observación astuta, llevaron

Figura 1-1 Niño africano con el exantema típico de viruela en la cara, el tórax y los brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, genera una tasa de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices desigurantes [Centers for Disease Control and Prevention.]

al siguiente avance importante en inmunología: la inducción de inmunidad contra el cólera. Louis Pasteur había logrado cultivar la bacteria que causa el cólera aviar, y conirmó esto al inyectarla en pollos que a continuación presentaron cólera mortal. Después de regresar de unas vacaciones de verano, él y sus colegas reanudaron sus experimentos; inyectaron algunos pollos con un cultivo bacteriano viejo. Los pollos enfermaron, pero para sorpresa de Pasteur, se recuperaron. Interesado, Pasteur a continuación preparó un cultivo fresco de la bacteria con la intención de inyectar esta cepa letal en algunos pollos que nunca habían tenido exposición. No obstante, según se cuenta, tuvo una disponibilidad limitada de pollos con estas características y, por ende, usó una mezcla de pollos previamente inyectados y aves no expuestas. Inesperadamente, sólo murieron los pollos que nunca habían estado expuestos, mientras que los pollos con exposición previa al cultivo bacteriano más viejo estuvieron por completo protegidos contra la enfermedad. Pasteur emitió la hipótesis de que el envejecimiento había debilitado la virulencia del agente patógeno, y que esta cepa debilitada o atenuada podía administrarse para proporcionar inmunidad contra la enfermedad; más tarde demostró que así era. Llamó a esta cepa atenuada una vacuna (del latín vacca, que signiica “vaca”) en honor de la investigación de Jenner con la inoculación de viruela vacuna. Pasteur extendió estos hallazgos a otras enfermedades, y demostró que era posible atenuar un agente patógeno y administrar la cepa atenuada como una vacuna. En un experimento ahora clá-

Perspectiva general del sistema inmunitario sico efectuado en el pequeño pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur vacunó por vez primera a un grupo de ovejas con la bacteria del ántrax (carbunco) (Bacillus anthracis) que fue atenuada mediante tratamiento con calor. A continuación expuso las ovejas vacunadas, junto con algunas ovejas no vacunadas, a un cultivo virulento del bacilo del ántrax; todas las ovejas vacunadas vivieron y todos los animales no vacunados murieron. Esos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de la inmunología. En 1885, Pasteur administró su primera vacuna a un ser humano, un niño que había sido mordido repetidas veces por un perro rabioso (igura 1-2); el niño, Joseph Meister, fue inoculado con una serie de preparaciones de virus de la rabia atenuados. La vacuna antirrábica es una de las pocas que pueden ser exitosas cuando se administran poco después de la exposición, en tanto el virus todavía no haya llegado al sistema nervioso central y empezado a inducir síntomas neurológicos. Joseph vivió y más tarde se hizo cuidador en el Pasteur Institute, que fue abierto en 1887 para tratar a las muchas víctimas de rabia que empezaron a llegar en gran número cuando se difundió el éxito de Pasteur; en la actualidad persiste como un instituto dedicado a la prevención y el tratamiento de enfermedades infecciosas.

La vacunación es un esfuerzo continuo y mundial El surgimiento del estudio de la inmunología y el descubrimiento de las vacunas están estrechamente enlazados. El desarrollo de vacunas eicaces para algunos agentes patógenos aún es un impor-

Figura 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur viendo a Joseph Meister recibir la vacuna antirrábica. [Fuente: tomado de Harper’s Weekly 29:836; cortesía de la National Library of Medicine.]

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CAPÍTULO 1

3

tante desafío, que se comenta con mayor detalle en el capítulo 17. Aun así, a pesar de muchos obstáculos biológicos y sociales, la vacunación ha dado algunas de las historias de éxito más profundas en términos de disminuir las tasas de mortalidad en todo el mundo, especialmente en niños de muy corta edad. En 1977 se observó el último caso conocido de viruela adquirida de modo natural en Somalia; esta temida enfermedad se erradicó mediante la aplicación universal de una vacuna similar a la usada por Jenner alrededor de 1790. Una consecuencia de la erradicación es que la vacunación universal se hace innecesaria, lo que es un enorme beneicio porque casi todas las vacunas plantean al menos un riesgo leve para las personas vacunadas. Aun así, en muchos casos es innecesario que todos los individuos sean inmunes para proteger a la mayoría de la población. A medida que una masa crítica de personas adquiere inmunidad protectora, sea por medio de vacunación o por infección, puede servir como un amortiguador para el resto. Este principio, llamado inmunidad de la manada, funciona al disminuir el número de individuos que pueden albergar un agente infeccioso y diseminarlo, lo que disminuye de manera importante la probabilidad de que los individuos susceptibles queden infectados. Esto plantea una importante consideración altruista: si bien muchos seres humanos podrían sobrevivir a enfermedades infecciosas para las cuales reciben una vacuna (como la gripe), esto no es cierto para todos. Algunos individuos no pueden recibir la vacuna (p. ej., los de muy corta edad o los que tienen alteraciones inmunitarias) y la vacunación nunca es 100% eicaz. En otras palabras, entre la población humana, los individuos susceptibles, no inmunes, pueden beneiciarse a partir de la inmunidad generalizada de sus vecinos. De cualquier modo, hay un aspecto más oscuro para la erradicación y el inal de la vacunación universal. Con el tiempo, el número de personas sin inmunidad a la enfermedad empezará a aumentar, lo que inalizará la inmunidad de la manada. La vacunación antivariólica terminó en su mayor parte entre principios y mediados del decenio de 1970-1979, lo cual dejó a bastante más de la mitad de la población mundial actual susceptible a la enfermedad. Esto signiica que la viruela, o una versión usada como arma, ahora se considera una amenaza de bioterrorismo potencial. En respuesta, aún se están desarrollando nuevas y más seguras vacunas antivariólicas, la mayor parte de las cuales se usa para vacunar a personal militar estadounidense que se cree tiene mayor riesgo de posible exposición. En Estados Unidos y otras naciones industrializadas, las vacunas han eliminado muchas enfermedades propias de la niñez que eran la causa de muerte de muchos niños de corta edad hace tan sólo 50 años. El sarampión, la parotiditis, la varicela, tos ferina, tétanos, diteria y poliomielitis, alguna vez consideradas una parte inevitable de la niñez, ahora son en extremo raras o inexistentes en Estados Unidos debido a las prácticas de vacunación actuales (cuadro 1-1). Apenas es posible estimar los ahorros para la sociedad originados a partir de la prevención de estas enfermedades. Además del sufrimiento y la mortalidad, el costo del tratamiento de estas enfermedades y sus consecuencias o secuelas (como parálisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y hace que los costos de la inmunización parezcan pequeños. De hecho, estimados recientes sugieren que simplemente aumentar el uso de algunas vacunas durante la niñez en las naciones más pobres, que en la actualidad sufren la mayor parte de las repercusiones de estas enfermedades infecciosas de la niñez, podría generar importantes beneicios económicos y para la vida de los seres humanos.

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SECCIÓN I

CuADRO 1-1

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Introducción

Casos de enfermedad infecciosa seleccionados en Estados Unidos antes y después de la introducción de vacunas eficaces

Enfermedad

CASOS ANUALES/AÑO

CASOS EN 2010

Antes de la vacunación

Después de la vacunación

Reducción (%)

Viruela

48 164

0

100

Difteria

175 885

0

100

Sarampión

503 282

26

99.99

Parotiditis

152 209

2 612

98.28

Tos ferina

147 271

27 550

81.29

Poliomielitis paralítica

16 316

0

Rubéola (sarampión alemán)

47 745

5

Tétanos Infección por Haemophilus inluenzae invasivo

1 314 (muertes) 20 000

26 (casos) 3 151

100 99.99 98.02 84.25

FUENTE: Adaptado de W. A. Orenstein et al., 2005. Health Afairs 24:599 y CDC statistics of Notiiable Diseases.

Por ejemplo, se estima que tan sólo la neumonía infantil —la cual es causada principalmente por Streptococcus pneumoniae (también conocidos como Pneumococcus) y por Haemophilus inluenzae tipo B (también conocido como Hib)— ocasionará 2.7 millones de muertes durante la niñez en naciones en desarrollo durante el siguiente decenio si las estrategias de vacunación en estas regiones permanecen sin cambios. Pese a los muchos éxitos de los programas de vacunación, como la erradicación de la viruela, persisten muchos desafíos para la vacunación. Quizá el principal desafío actual es el diseño de vacunas eicaces contra importantes asesinos como el paludismo y el sida. Al disponer de una mayor comprensión del sistema inmunitario, más las herramientas de las biologías molecular y celular, la genómica y la proteómica, los cientíicos se encontrarán en una mejor postura para lograr progresos en torno a la prevención de estas enfermedades infecciosas emergentes y otras. Un problema adicional es el hecho de que millones de niños en países en desarrollo mueren por enfermedades que son por completo prevenibles mediante vacunas disponibles y seguras. Los costos de fabricación altos, la inestabilidad de los productos, y los problemas de reparto, mantienen estas vacunas fuera del alcance de quienes podrían beneiciarse de ellas. Este problema podría resolverse en muchos casos al desarrollar vacunas de futura generación que sean económicas, estables ante el calor, y que se administren sin una aguja. Por último, la información errónea y los mitos que rodean la eicacia de las vacunas y los efectos secundarios de las mismas siguen obstaculizando muchos programas de vacunación que en potencia salvan vidas (véase el recuadro Enfoque clínico, en la página 5).

La inmunología se trata más que sólo de vacunas y enfermedades infecciosas Para algunas enfermedades, los programas de inmunización pueden ser la mejor defensa o incluso la única defensa eicaz. Encabezan esta lista las enfermedades infecciosas que pueden causar enfermedad grave o incluso la muerte en individuos no vacunados, en especial las transmitidas por microbios que también

se diseminan con rapidez entre huéspedes; sin embargo, la vacunación no es la única manera de prevenir enfermedades infecciosas o de tratarlas. Lo primero y más importante es prevenir la infección, en la cual el acceso a agua limpia, las prácticas de higiene adecuadas y las dietas ricas en nutrientes pueden inhibir la transmisión de agentes infecciosos. En segundo lugar, algunas enfermedades infecciosas son autolimitadas, fácilmente tratables, y no mortales para la mayoría de los individuos, lo que las hace blancos poco probables para programas de vacunación costosos; éstas incluyen el resfriado común, causado por rinovirus, y el herpes labial que se produce por infección por virus del herpes simple. Por último, algunos agentes infecciosos simplemente no se prestan a vacunación. Esto podría deberse a diversos factores, como el número de variantes moleculares diferentes del organismo, la complejidad del régimen requerido para generar inmunidad protectora, o la incapacidad para establecer las respuestas de memoria inmunitaria necesarias (más adelante se aborda esto más a fondo). Un avance importante en el tratamiento de enfermedades infecciosas se logró cuando se introdujeron los primeros antibióticos durante el decenio de 1920-1929. En la actualidad hay más de 100 antibióticos diferentes en el mercado, aunque casi todos caen en sólo seis o siete categorías con base en su modo de acción. Los antibióticos son agentes químicos diseñados para destruir ciertos tipos de bacterias. Son ineicaces contra otros tipos de agentes infecciosos, así como contra algunas especies de bacterias. Una tendencia en particular preocupante es el aumento continuo de resistencia a antibióticos entre cepas que tradicionalmente eran tratables con estos fármacos, lo que hace que el diseño de antibióticos de siguiente generación y de nuevas clases de fármacos adquiera importancia creciente. Si bien también se dispone de fármacos antivirales, casi ninguno es eicaz contra muchos de los virus más comunes, incluso el de la gripe. Esto hace que la vacunación preventiva sea el único recurso real contra muchos agentes infecciosos debilitantes, incluso los que rara vez causan mortalidad en adultos sanos. Por ejemplo, debido a la alta tasa de mutaciones del virus de la gripe, cada año debe prepararse una nueva vacuna contra la gripe con base en una

Perspectiva general del sistema inmunitario

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CAPÍTULO 1

5

RECUADRO 1-1

ENfOquE CLíNICO

Controversia en cuanto a las vacunas: ¿qué es verdad y qué es mito? A pesar del historial de éxito mundial de las vacunas en la mejoría de la salud pública, algunos opositores airman que las vacunas hacen más daño que bien y ejercen presión para que los programas de vacunación durante la niñez se eliminen o se disminuyan. No cabe duda de que las vacunas representan problemas de seguridad singulares, porque se administran a personas que están sanas. Además, hay acuerdo general en que las vacunas se deben probar y regular de manera rigurosa, y que el público debe tener acceso a información clara y completa acerca de ellas. Si bien las airmaciones de los críticos de las vacunas se deben evaluar, muchas pueden ser respondidas mediante examen cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo reciente es la airmación de que las vacunas administradas a lactantes y niños de muy corta edad pueden contribuir a la incidencia creciente de autismo. Esto empezó con la sugerencia de que el timerosal, un aditivo a base de mercurio usado para inhibir el crecimiento bacteriano en algunas preparaciones de vacunas desde el decenio de 1930-1939, estaba causando autismo en niños. En 1999, los U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) y la American Association of Pediatrics (AAP) emitieron una recomendación conjunta de que los fabricantes de vacunas empezaran a eliminar gradualmente el uso de timerosal en ellas. Esa recomendación se basó en el incremento del número de vacunas administradas a lactantes y tuvo por objeto mantener a los niños en los máximos de exposición a mercurio recomendados por la Environmental Protection Agency (EPA) o por debajo de los mismos. Aun así, con el lanzamiento de esta recomendación, grupos de defensa del público liderados por padres empezaron una campaña mediática para fundamentar un caso que demostraba lo que ellos creían que era un enlace entre vacunas y

una epidemia de autismo. Estas recomendaciones de la AAP y los temores del público llevaron a una notoria declinación durante la segunda mitad de 1999 de los recién nacidos estadounidenses vacunados contra la hepatitis B. Hasta la fecha, en ningún estudio idedigno se ha mostrado un enlace cientíico entre el timerosal y el autismo. De hecho, los casos de autismo en niños han seguido aumentando desde que se eliminó el timerosal de todas las vacunas para niños en 2001; pese a la evidencia en sentido contrario, algunos aún creen en esta airmación. Un estudio de 1998 que apareció en The Lancet, una importante revista médica británica, incentivó más estos grupos de defensa de padres y las organizaciones contra las vacunas. En el artículo, publicado por Andrew Wakeield, se airmó que la vacuna contra sarampión-parotiditis-rubéola (MMR) causó trastornos generalizados del desarrollo en niños, incluso trastornos del espectro autista. Durante más de un decenio de investigación subsiguiente no se ha logrado fundamentar estas airmaciones, y 10 de los 12 autores originales del artículo más tarde retiraron su apoyo a las conclusiones del estudio. En 2010 The Lancet se retractó del artículo original cuando se mostró que los datos en el estudio habían sido falsiicados para llegar a las conclusiones deseadas. De cualquier modo, durante los años que transcurrieron entre la publicación original del artículo en Lancet y su retractación, se atribuye a este caso la disminución de las tasas de vacunación contra MMR desde un máximo de 92% hasta un mínimo de casi 60% en ciertas áreas del Reino Unido. La expansión resultante de la población de individuos susceptibles llevó a tasas endémicas de sarampión y parotiditis, especialmente en varias áreas de Europa y se le atribuyen miles de hospitalizaciones prolongadas y varias muertes en niños infectados.

predicción de los genotipos prominentes que es probable que se encuentren en la siguiente temporada; esta vacuna es más eicaz en algunos años que en otros. Si surge una cepa endémica más mortal e inesperada, habrá una carrera entre su diseminación y la manufactura de una nueva vacuna y la administración de la misma. Con la facilidad actual para realizar viajes alrededor del mundo, el surgimiento de una cepa pandémica de gripe podría superar con mucho la devastación desencadenada por la pandemia de gripe de 1918, que originó más de 50 millones de muertes.

¿Por qué ha habido un deseo tan fuerte por aferrarse a la creencia de que las vacunas durante la niñez están enlazadas con trastornos del desarrollo en niños a pesar de mucha evidencia cientíica de lo contrario? Una posibilidad radica en la sincronización de los dos eventos. Con base en las recomendaciones actuales de la AAP, en Estados Unidos la mayoría de los niños recibe 14 vacunas distintas y un total de hasta 26 vacunas hacia los dos años de edad. En 1983, los niños recibían menos de la mitad de este número de vacunas. Conjúntese esto con la aparición de los primeros signos de autismo y otros trastornos del desarrollo en niños, que pueden sobrevenir de manera bastante repentina y alcanzan un máximo alrededor de los dos años de edad. Se cree que este aumento agudo del número de vacunaciones que los niños de corta edad reciben en la actualidad, y la coincidencia cronológica de los síntomas de autismo iniciales, incitaron estos temores. Añada la disminución creciente de la educación cientíica básica del público general y la abundancia de maneras de reunir esa información (sea correcta o no). Conforme los padres preocupados buscan respuestas, puede empezar a verse cómo incluso enlaces que carecen de apoyo cientíico podrían empezar a aianzarse conforme las familias lidian con la tarea de cómo hacer evaluaciones inteligentes del riesgo para la salud pública. La mayoría de los cientíicos rechazó hace mucho tiempo la noción de que las vacunas causan autismo. A pesar de esto, está claro que es necesario hacer más investigación para llenar la brecha entre la percepción del público y el entendimiento cientíico. Gross, L., 2009. A broken trust: Lessons from the vaccine-autism wars. PLoS Biology 7:e1000114. Larson, H.J., et al., 2011. Addressing the vaccine conidence gap. Lancet 378:526.

Empero, la erradicación de las enfermedades infecciosas no es el único objetivo importante de la investigación en inmunología. Como se verá más adelante, la exposición a agentes infecciosos forma parte de la historia evolutiva del ser humano, y el aniquilamiento de todas estas criaturas podría en potencia ser más perjudicial que beneicioso, tanto para el huésped como para el ambiente. Gracias a muchos avances técnicos que permiten que los descubrimientos cientíicos pasen con mayor eiciencia desde el laboratorio del investigador hasta la aplicación

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SECCIÓN I

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Introducción

al paciente, los médicos ahora pueden manipular la respuesta inmunitaria de maneras que nunca antes fueron posibles. Así, por ejemplo, los tratamientos para reforzar, inhibir o redirigir los esfuerzos especíicos de células inmunitarias, se están aplicando al tratamiento de enfermedad autoinmunitaria, cáncer y alergia, así como de otros trastornos crónicos; estos esfuerzos ya se están extendiendo y salvando vidas. De igual modo, un entendimiento más claro de la inmunidad ha puesto de relieve la naturaleza interconectada de los sistemas corporales, lo que ha proporcionado información singular hacia áreas como biología celular, genética humana y metabolismo. Si bien una cura para el sida y una vacuna para prevenir la infección por hiv

CuADRO 1-2

aún son dos blancos primarios para muchos cientíicos que estudian esta enfermedad, se ha obtenido mucho conocimiento sobre ciencias básicas a partir del estudio de este virus y su interacción con el sistema inmunitario del ser humano.

La inmunidad involucra componentes tanto humoral como celular Pasteur mostró que la vacunación funcionaba, pero no entendió cómo. Algunos cientíicos creyeron que la protección inmune en individuos vacunados estaba mediada por células, mientras

Premios Nobel por investigación inmunológica

Año

Receptor

País

Investigación

1901

Emil von Behring

Alemania

Antitoxinas séricas.

1905

Robert Koch

Alemania

Inmunidad celular a la tuberculosis.

1908

Elie Metchnikof Paul Ehrlich

Rusia Alemania

Función de la fagocitosis (Metchnikof ) y de antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad.

1913

Charles Richet

Francia

Anailaxia.

1919

Jules Bordet

Bélgica

Bacteriólisis mediada por complemento.

1930

Karl Landsteiner

Estados Unidos

Descubrimiento de los grupos sanguíneos del ser humano.

1951

Max Theiler

Sudáfrica

Desarrollo de la vacuna contra la iebre amarilla.

1957

Daniel Bovet

Suiza

Antihistamínicos.

1960

F. Macfarlane Burnet Peter Medawar

Australia Gran Bretaña

Descubrimiento de tolerancia inmunitaria adquirida.

1972

Rodney R. Porter Gerald M. Edelman

Gran Bretaña Estados Unidos

Estructura química de anticuerpos.

1977

Rosalyn R. Yalow

Estados Unidos

Desarrollo de radioinmunoensayo.

1980

George Snell Jean Dausset Baruj Benacerraf

Estados Unidos Francia Estados Unidos

Complejo principal de histocompatibilidad.

1984

Niels K. Jerne Cesar Milstein Georges E. Köhler

Dinamarca Gran Bretaña Alemania

Teorías reguladoras de la inmunidad (Jerne) y avances tecnológicos en el desarrollo de anticuerpos monoclonales (Milstein y Köhler).

1987

Susumu Tonegawa

Japón

Reordenamiento de gen en la producción de anticuerpos.

1991

E. Donnall Thomas Joseph Murray

Estados Unidos Estados Unidos

Inmunología del trasplante.

1996

Peter C. Doherty Rolf M. Zinkernagel

Australia Suiza

Función del complejo principal de histocompatibilidad en el reconocimiento de antígeno por células T.

2002

Sydney Brenner H. Robert Horvitz J. E. Sulston

Sudáfrica Estados Unidos Gran Bretaña

Regulación genética del desarrollo de órgano y de la muerte celular (apoptosis).

2008

Harald zur Hausen Françoise Barré-Sinoussi Luc Montagnier

Alemania Francia Francia

Función del HPV en la causa del cáncer cervical (Hausen) y el descubrimiento del HIV (Barré-Sinoussi y Montagnier).

2011

Jules Hofman Bruce Beutler Ralph Steinman

Francia Estados Unidos Estados Unidos

Descubrimiento de los principios activadores de la inmunidad innata (Hofman y Beutler) y función de las células dendríticas en la inmunidad adaptativa (Steinman).

Perspectiva general del sistema inmunitario

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CAPÍTULO 1

7

Figura 1-3 Dibujo por Elie Metchnikof de células fagocíticas que rodean una partícula extraña (izquierda), e imagen moderna de un fagocito fagocitando la bacteria que causa la tuberculosis (derecha). Metchnikof describió por vez primera el proceso de fagocitosis, o ingestión de materia extraña por leucocitos y acuñó su nombre. En la actualidad, es posible obtener imágenes de células fagocíticas con gran detalle usando técnicas de microscopia avanzadas. [Dibujo reproducido con autorización de The British Library:7616.h.l9, Lectures on the comparative Pathology of Inlammation delivered at the Pasteur Institute in 1891, traducido por F. A. Starling y E. H. Starling, con láminas de ll’ya ll’ich Mechnikov, 1893, p. 64, ig. 32. Fotografía cortesía del Dr. Volker Brinkmann/Visuals Unlimited, Inc.]

que otros postularon que un agente soluble brindaba protección. La investigación experimental de Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890 proporcionó la primera información acerca del mecanismo de inmunidad, por lo cual se otorgó a Von Behring el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1901 (cuadro 1-2). Von Behring y Kitasato demostraron que el suero —el componente líquido, no celular, recuperado a partir de sangre coagulada— de animales previamente inmunizados con diteria podía transferir el estado inmune a animales no inmunizados. En 1883, aún antes del descubrimiento de que un componente del suero podía transferir inmunidad, Elie Metchnikof, otro ganador del Premio Nobel, demostró que las células también contribuyen al estado inmune de un animal. Observó que ciertos leucocitos, que denominó fagocitos, ingirieron (fagocitaron) microorganismos y otro material extraño (igura 1-3, izquierda). Al notar que estas células fagocíticas eran más activas en animales que habían sido inmunizados, Metchnikof emitió la hipótesis de que células, más que componentes del suero, eran los principales efectores de la inmunidad. Las células fagocíticas activas identiicadas por Metchnikof probablemente fueron monocitos y neutróilos de la sangre (capítulo 2), de los cuales ahora se pueden obtener imágenes con técnicas de microscopia muy soisticadas (igura 1-3, derecha).

inmunidad humoral Durante décadas hubo un acalorado debate sobre mediadores de la inmunidad celulares en contraposición con solubles. En la búsqueda del agente protector de la inmunidad, varios investigadores a principios del decenio de 1900-1910 ayudaron a caracterizar el componente inmune activo en el suero sanguíneo; este componente soluble podía neutralizar toxinas o precipitarlas, y aglutinar bacterias. En cada caso, el componente se nombró con base en la actividad que mostró: antitoxina, preci-

pitina y aglutinina, respectivamente. Al principio se creyó que cada actividad dependía de distintos componentes del suero, pero durante el decenio de 1930-1939, principalmente por los esfuerzos de Elvin Kabat, se mostró que todas estas actividades dependían de una fracción del suero llamada inicialmente globulina gamma (ahora inmunoglobulina). Las moléculas activas solubles en la fracción de inmunoglobulina del suero ahora se denominan comúnmente anticuerpos. Dado que estos anticuerpos se encontraban en los líquidos corporales (conocidos en esa época como los “humores” corporales), los eventos inmunitarios en los cuales participaron se llamaron inmunidad humoral. La observación de Von Behring y Kitasato se aplicó rápidamente a la práctica clínica. Se administró antisuero, la fracción del suero que contiene anticuerpos proveniente de un individuo expuesto al agente patógeno, derivado en este caso de caballos, a pacientes que sufrían diteria y tétanos. Una anécdota impactante de esta aplicación se describe en el recuadro Enfoque clínico en la página 8; en la actualidad aún hay terapias que se fundamentan en la transferencia de inmunoglobulinas para proteger a individuos susceptibles. Por ejemplo, el uso urgente de suero inmune, que contiene anticuerpos contra venenos de serpiente o de escorpión, es una práctica común para tratar a víctimas de mordeduras. Esta forma de protección inmune que se transiere entre individuos se llama inmunidad pasiva porque quien la recibe no montó su propia respuesta inmune contra el agente patógeno. Los recién nacidos se beneician a partir de la inmunidad pasiva por la presencia de anticuerpos maternos en su circulación. La inmunidad pasiva también puede usarse como una medida preventiva (proilaxis) para reforzar el potencial inmune de personas con alteraciones inmunitarias o que anticipan exposición futura a un microbio particular. Si bien la inmunidad pasiva puede proporcionar una solución rápida, es breve y limitada, y las células que producen estos anticuerpos no se están transiriendo. Por otro lado, se dice que

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SECCIÓN I

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Introducción

ENfOquE CLíNICO

Anticuerpos pasivos y la carrera Iditarod En 1890,

los inmunólogos Emil Behring y Shibasaburo Kitasato, que trabajaban juntos en Berlín, reportaron un experimento extraordinario. después de inmunizar a conejos con tétanos y a continuación recolectar suero sanguíneo a partir de estos animales, inyectaron una pequeña cantidad de suero (líquido libre de células) inmune en la cavidad abdominal de seis ratones; 24 horas más tarde infectaron a los ratones tratados y testigos no tratados con bacterias del tétanos virulentas vivas. Todos los ratones testigos murieron en el transcurso de 48 h luego de la infección, mientras que los ratones tratados no sólo sobrevivieron, sino que no mostraron efectos de infección; este experimento que constituye un hito demostró dos aspectos importantes. En primer lugar, mostró que después de la inmunización aparecieron en el suero sustancias que podían proteger a un animal contra agentes patógenos. En segundo lugar, esta investigación demostró que la inmunidad se podía adquirir de manera pasiva o transferir de un animal a otro al tomar suero de un animal inmune e inyectarlo en uno no inmune. Estos experimentos y otros subsiguientes no pasaron inadvertidos. ambos investigadores inalmente recibieron títulos nobiliarios (Behring pasó a ser Von Behring, y Kitasato, el Barón Kitasato).

algunos años más tarde, en 1901, Von Behring recibió el primer Premio Nobel en Fisiología y Medicina (cuadro 1-2). Estas observaciones tempranas y otras prepararon el camino para la introducción de la inmunización pasiva en la práctica clínica. durante los decenios de 1930-1939 y 19401949, la inmunoterapia pasiva, la dotación de resistencia a agentes patógenos por medio de transferencia de anticuerpos desde un donante inmunizado hacia un receptor no inmunizado, se usó para prevenir sarampión y hepatitis a, o para modiicar su evolución. después, la experiencia clínica y avances en la tecnología de la preparación de inmunoglobulina han hecho de este método una práctica médica estándar. La inmunización pasiva basada en la transferencia de anticuerpos se utiliza ampliamente en el tratamiento de inmunodeiciencia y de algunas enfermedades autoinmunitarias. También se usa para proteger a individuos contra la exposición anticipada a agentes infecciosos y tóxicos contra los cuales carecen de inmunidad. Por último, la inmunización pasiva puede salvar la vida durante episodios de ciertos tipos de infección aguda, como después de exposición al virus de la rabia. La inmunoglobulina para inmunización pasiva se prepara a partir del plasma combi-

la administración de una vacuna, o la infección natural, engendra inmunidad activa en el huésped: la producción de la inmunidad propia de un individuo. La inducción de inmunidad activa puede proporcionar al sujeto una protección renovable y prolongada contra el organismo infeccioso especíico. Esta protección prolongada proviene de células de memoria, que proporcionan protección durante años o incluso décadas después de la exposición inicial (véase más adelante).

inmunidad mediada por células Surgió una controversia entre quienes abrazaban el concepto de la inmunidad humoral y los que concordaban con el concepto de Metchnikof de inmunidad impartida por células especíicas, o inmunidad mediada por células. Las contribuciones relativas de las dos fueron el tema de amplios debates en esa época. Ahora es obvio que ambas son correctas, la respuesta inmunitaria completa requiere componentes tanto celulares como humorales

nado de miles de donantes. En efecto, los receptores de estas preparaciones de anticuerpos están recibiendo una muestra de los anticuerpos producidos por muchas personas contra una amplia diversidad de agentes patógenos: 1 g de globulina inmune por vía intravenosa (IVIG) contiene alrededor de 1018 moléculas de anticuerpos, y reconoce más de 107 antígenos diferentes. un producto derivado de la sangre de un número tan grande de donantes conlleva el riesgo de albergar agentes patógenos, en particular virus; este riesgo se minimiza mediante técnicas de producción modernas. La manufactura de la IVIG comprende tratamiento con solventes, como etanol, y el uso de detergentes que son altamente eicaces para desactivar virus como el HIV y el virus de la hepatitis. además de tratamiento contra enfermedad infecciosa, o situaciones agudas, la IVIG también se utiliza en la actualidad para tratar algunas enfermedades crónicas, incluso varias formas de deiciencia inmunitaria. En todos los casos, la transferencia de inmunidad pasiva sólo proporciona protección temporal. uno de los casos más famosos de terapia con anticuerpos pasiva ocurrió en 1925, cuando se diagnosticó un brote de difteria en lo que entonces era el remoto puesto fronterizo de Nome, alaska. Había anticuer-

(solubles). Los estudios tempranos de las células inmunes quedaron obstaculizados por la falta de modelos en animales deinidos desde el punto de vista genético, y de técnicas de cultivo de tejidos modernas, mientras que en los estudios tempranos con suero se aprovechó la disponibilidad fácil de sangre y de técnicas bioquímicas establecidas para puriicar proteínas. Por ende, la caracterización de la inmunidad humoral antecedió a la información acerca de la inmunidad celular. En un experimento clave efectuado durante el decenio de 1940-1949, Merrill Chase, quien laboraba en he Rockefeller Institute, logró conferir inmunidad contra la tuberculosis al transferir leucocitos entre cobayos. Hasta ese punto, los intentos por desarrollar una vacuna o terapia con anticuerpos eficaz contra la tuberculosis habían fracasado. De este modo, la demostración de Chase ayudó a reavivar el interés por la inmunidad celular. Con el surgimiento de técnicas mejoradas de cultivo de células y de transferencia de las mismas durante el decenio de 1950-1959, se identiicó al linfocito como el tipo

Perspectiva general del sistema inmunitario

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CAPÍTULO 1

REcuadRo 1-2

White Mountain Golovin Koyuk Galena Nulato Nome Ruby Nenana Safety Elim Kaktag Cripple Shaktoolik Unalakleet Nikolai Ophir Takotna Rohn McGrath Skwentna Rainy Pass Yentna Finger Lake Willow Anchorage Pista de aterrizaje Cambpell

figuRa 1 (Izquierda) Leonhard Seppala, el noruego que en 1925 condujo un equipo de perros de trineo para transportar anticuerpos contra la difteria de Nenana a Nome, alaska. (derecha) Mapa de la ruta actual de la Iditarod Race, que conmemora esta entrega histórica de anticuerpos que salvaron vidas. [Fuente: Underwood & Underwood/Corbis.]

pos especíicos para difteria, que podían salvar vidas, disponibles en anchorage, pero no había caminos abiertos, y el clima era demasiado peligroso para vuelos. La historia cuenta que 20 mushers prepararon relevos de trineos tirados por perros para cubrir los casi 1 126 km (700 millas) que separan Nenana, el inal de la vía ferroviaria, y la remota Nome. En este relevo, dos noruegos

y sus perros cubrieron territorio en particular difícil de transitar, y soportaron condiciones de ventisca: Leonhard Seppala (igura 1, izquierda) que cubrió el territorio más peligroso, y Gunnar Kaasen, quien condujo los dos tramos inales en condiciones de niebla densa, detrás de su perro líder Balto. Kaasen y Balto llegaron a tiempo para salvar a muchos de los niños en el pueblo. Para con-

de célula del cual dependen las inmunidades tanto celular como humoral. Poco después, experimentos con pollos, iniciados por Bruce Glick en la Mississippi State University, indicaron la existencia de dos tipos de linfocitos: linfocitos T (células T), derivados del timo, y linfocitos b (células b), derivados de la bolsa de Fabricio en las aves (que surge a partir de la cloaca). En un giro conveniente de nomenclatura que hace más fácil de recordar los orígenes de las células B y T, el equivalente de mamífero de la bolsa de Fabricio es la médula ósea (bone marrow), el lugar donde se desarrollan las células B en mamíferos. Ahora se sabe que la inmunidad celular es impartida por las células T y que los anticuerpos producidos por las células B conieren inmunidad humoral. La controversia real acerca de los papeles de la inmunidad humoral en contraposición con la celular se resolvió cuando se mostró que los dos sistemas están entrelazados y quedó claro que ambos son necesarios para una respuesta inmunitaria completa contra casi todos los agentes patógenos.

memorar este acontecimiento heroico, más tarde ese mismo año se colocó una estatua de Balto en el central Park, en la ciudad de Nueva York, donde sigue en pie hoy en día; este viaje es conmemorado cada año en la carrera de Iditarod de trineos tirados por perros. En la igura 1, derecha, se presenta un mapa que muestra la ruta actual de esta travesía de más de 1 609 km (1 000 millas).

¿De qué modo el sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas? Uno de los grandes enigmas que confrontaron los primeros inmunólogos fue qué determina la especiicidad de la respuesta inmunitaria para un material extraño particular, o antígeno, el término general para cualquier sustancia que desencadena una respuesta específica por linfocitos B o T. Alrededor de 1900, Jules Bordet en el Pasteur Institute expandió el concepto de inmunidad más allá de las enfermedades infecciosas, al demostrar que sustancias no patogénicas, como eritrocitos de otras especies, también podían servir como antígenos. Con todo, el suero de un animal que había sido inoculado con material no infeccioso pero por lo demás extraño (no propio) reaccionaría con el material inyectado de una manera especíica. Las investigaciones de Karl Landsteiner y de quienes le siguieron mostraron que inyectar casi cualquier sustancia química orgánica extraña a un animal podía inducir producción de anticuerpos que se

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SECCIÓN I

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Introducción

unirían de manera especíica a la sustancia química. Estos estudios demostraron que los anticuerpos tienen una capacidad de un rango de reactividad casi ilimitado, incluso respuestas a compuestos que sólo se habían sintetizado recientemente en el laboratorio, ¡y que de otro modo no se encontraban en la naturaleza! Además, se mostró que moléculas que diferían en el más pequeño detalle, como un solo aminoácido, podían ser distinguidas por su reactividad con diferentes anticuerpos. Se propusieron dos teorías principales para explicar esta especiicidad: la selectiva y la instruccional. La concepción más temprana de la teoría selectiva se remonta a Paul Ehrlich en 1900. En un intento por explicar el origen de los anticuerpos séricos, Ehrlich propuso que las células en la sangre expresaban diversos receptores, que llamó receptores de cadena lateral, que podían unirse a agentes infecciosos y desactivarlos. Al tomar prestado un concepto usado por Emil Fischer en 1894 para explicar la interacción entre una enzima y su sustrato, Ehrlich propuso que la unión del receptor a un agente infeccioso era como la adaptación entre una cerradura y una llave. Ehrlich sugirió que la interacción entre un agente infeccioso y un receptor unido a célula induciría a la célula a producir más receptores con la misma especiicidad, y a liberarlos (figura 1-4). En la mente de Ehrlich, las células eran pluri-

Figura 1-4 Representación de la teoría de cadena lateral de Paul Ehrlich para explicar la formación de anticuerpos. En la teoría inicial de Ehrlich, la célula es pluripotente por cuanto expresa varios receptores o cadenas laterales diferentes, todos con especiicidades distintas. Si un antígeno encuentra esta célula y se adapta bien con una de sus cadenas laterales, se desencadena la síntesis de este receptor, y el receptor se liberará. [Tomado de Ehrlich’s Croonian lecture of 1900 to the Royal Society.]

potentes, y expresaban varios receptores distintos, cada uno de los cuales podía ser “seleccionado” individualmente. De acuerdo con la teoría de Ehrlich, la especiicidad del receptor estaba determinada en el huésped antes de su exposición al antígeno extraño y, por ende, el antígeno seleccionaba el receptor apropiado. Finalmente, casi todos los aspectos de la teoría de Ehrlich resultarían ser correctos, con el siguiente reinamiento menor: en lugar de que una célula sintetice muchos receptores, cada célula sintetiza muchas copias de sólo un receptor unido a membrana (una especiicidad). Por ende, se requiere un ejército de células, cada una con una especiicidad de antígeno diferente. La célula B seleccionada puede ser desencadenada para que prolifere y para que secrete muchas copias de estos receptores en forma soluble (ahora llamados anticuerpos) una vez que ha sido seleccionada por unión a antígeno. Durante los decenios de 1930-1939 y 1940-1949, la teoría selectiva fue puesta en duda por diversas teorías instruccionales, las cuales sostenían que el antígeno desempeñaba un papel fundamental en la determinación de la especiicidad de la molécula de anticuerpo. De acuerdo con los defensores de la teoría instruccional, un antígeno particular serviría como una plantilla alrededor de la cual se plegaría el anticuerpo —algo así como un molde para impresión—. De este modo, la molécula de anticuerpo adoptaría una coniguración complementaria a la de la plantilla antígeno. Este concepto fue postulado por vez primera por Friedrich Breinl y Felix Haurowitz alrededor de 1930, y fue redeinido por Linus Pauling durante el decenio de 1940-1949 en términos del plegamiento de proteína. Durante el decenio de 1950-1959, las teorías selectivas resurgieron como resultado de nuevos datos experimentales. Por medio de la información obtenida por F. Macfarlane Burnet, Niels Jerne y David Talmadge, este modelo se reinó hacia una hipótesis que llegó a conocerse como la teoría de la selección clonal. Esta hipótesis se ha reinado y ahora se acepta como un paradigma subyacente de la inmunología moderna. De acuerdo con esta teoría, un linfocito B o T individual expresa muchas copias de un receptor de membrana que es especíico para un antígeno único, separado; esta especiicidad de receptor única está determinada en el linfocito antes de que quede expuesto al antígeno. La unión de antígeno a su receptor especíico activa la célula y hace que prolifere hacia una clona de células hijas que tienen la misma especiicidad de receptor de la célula original. Las teorías instruccionales fueron formalmente refutadas durante el decenio de 1960-1969, época en la cual estaba surgiendo información acerca de la estructura de la proteína, rna y dna que aportaría nuevos datos respecto al fastidioso problema de cómo un individuo podía sintetizar anticuerpos contra casi cualquier cosa, no vista de antemano. En la igura de perspectiva general 1-5 se presenta un esquema muy básico de la selección clonal en las ramas humoral (células B) y celular (células T) de la inmunidad. Ahora se sabe que las células B producen anticuerpos, una versión soluble de su proteína receptora, que se unen a proteínas extrañas, y las marcan para destrucción. Las células T, de las cuales hay varias formas, también usan sus receptores de célula T unidos a supericie para detectar antígeno. Estas células pueden desempeñar una gama de funciones una vez seleccionadas por encuentro con antígeno, incluso la secreción de compuestos solubles para ayudar a otros leucocitos (como linfocitos B), y a la destrucción de células huésped infectadas.

Perspectiva general del sistema inmunitario

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CAPÍTULO 1

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1-5

fIGuRA DE PERSPECtIvA GENERAL

Un esbozo de las ramas humoral y mediada por células (respuesta celular) del sistema inmunitario Proteínas extrañas o agentes infecciosos

Cuerpo vertebrado Respuesta humoral (linfocitos B)

Respuesta mediada por células (linfocitos T) Receptor de linfocitos T

Linfocito B B

T

T

Receptor de linfocitos T +

Receptor de linfocito B

+ Antígeno

Antígeno T Linfocitos B secretora de anticuerpos seleccionada por antígeno

T Muerte de células infectadas

B

Anticuerpo

Linfocitos T seleccionadas por antígeno

+ Antígeno

Secreción de citocina

Eliminación de antígeno

La respuesta humoral comprende interacción de linfocitos B con proteínas extrañas, llamadas antígenos, y su diferenciación hacia células secretoras de anticuerpos. El anticuerpo secretado se une a proteínas extrañas o a agentes infecciosos, y ayuda a eliminarlos del organismo.

conceptos importantes para entender la respuesta inmunitaria de mamíferos En la actualidad, más que nunca, se está empezando a entender en los ámbitos molecular y celular cómo una vacuna o una infección da pie al desarrollo de inmunidad. Como se pone de

La respuesta mediada por células comprende diversas subpoblaciones de linfocitos T, que pueden desempeñar muchas funciones, entre ellas la secreción de mensajeros solubles que ayudan a dirigir otras células del sistema inmunitario y dirigen la muerte de células infectadas.

relieve por los estudios históricos antes descritos, esto involucra un sistema complejo de células y compuestos solubles que han evolucionado para proteger al ser humano contra una enorme gama de invasores de todas formas, tamaños y estructuras químicas. En esta sección se cubre la gama de organismos que desafían el sistema inmunitario, y varios de los conceptos nuevos e importantes que son datos característicos singulares de cómo el sistema inmunitario desempeña esta tarea.

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SECCIÓN I

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Introducción

Los agentes patógenos tienen muchas formas y deben romper primero las barreras naturales Los organismos que causan enfermedad se llaman agentes patógenos, y el proceso mediante el cual inducen enfermedad en el huésped se llama patogenia. Los agentes patógenos del ser humano pueden agruparse en cuatro categorías principales con base en características compartidas: virus, hongos, parásitos y bacterias (cuadro 1-3). En la igura 1-6 se dan algunos ejemplos de organismos de cada categoría. Como se verá en la sección siguiente, el sistema inmunitario puede explotar algunas de las características compartidas que son comunes para grupos de agentes patógenos, pero no para el huésped, para reconocimiento y destrucción. El microambiente en el cual la respuesta inmunitaria empieza a surgir también puede inluir sobre el resultado; el mismo agente patógeno puede tratarse de manera diferente dependiendo del contexto en el cual se encuentra. Algunas áreas del organismo, como el sistema nervioso central, virtualmente están en la “zona vedada” para el sistema inmunitario porque la respuesta inmunitaria podría hacer más daño que el agente patógeno. En otros casos, el ambiente puede emitir indicios direccionales inherentes para células inmunitarias; por ejemplo, el sistema inmunitario tolera algunos compuestos extraños que entran por medio del tracto digestivo, incluso los microbios comensales que ayudan al ser humano a digerir alimentos. Aun así, cuando estos mismos agentes extraños entran al torrente sanguíneo típicamente reciben un tratamiento mucho más agresivo. Así, cada encuentro con un agente patógeno desencadena un grupo distinto de estrategias que depende de la naturaleza del invasor y del microambiente en el cual ocurre el desencadenamiento. Cabe hacer notar que las vías inmunitarias no se activan sino hasta que organismos extraños rompen las barreras físicas del cuerpo. Las barreras obvias comprenden la piel y las mucosas. La acidez del contenido gástrico, de la vagina y de la transpiración plantea una barrera más para muchos organismos, que son incapaces de crecer en condiciones de pH bajo. La importancia de estas barreras se hace obvia cuando son superadas. Las morde-

CuADRO 1-3

duras de animales pueden transmitir rabia o tétanos, mientras que las heridas por punción producidas por insectos pueden transmitir los agentes causales de enfermedades como el paludismo (mosquitos), la peste (pulgas) y la enfermedad de Lyme (garrapatas). Se observa un ejemplo notorio en víctimas de quemaduras, que pierden la piel protectora en el sitio de la quemadura y deben recibir tratamiento enérgico con fármacos a in de prevenir las infecciones bacterianas y micóticas desenfrenadas que a menudo aparecen a continuación.

La respuesta inmunitaria se adapta con rapidez para que reúna las características necesarias para combatir la agresión Con lo anterior en mente, una defensa eicaz depende mucho de la naturaleza del agente patógeno invasor. Las células y las moléculas que quedan activadas en una respuesta inmunitaria dada dependen de las estructuras químicas presentes en el agente patógeno, de si reside dentro de las células huésped o fuera de las mismas y de la ubicación de la respuesta. Esto significa que es necesario que se detecten y que se evalúen de manera apropiada diferentes estructuras químicas e indicios microambientales, lo que inicia la estrategia de respuesta más eicaz. El proceso de reconocimiento de agente patógeno comprende una interacción entre el organismo extraño y una o varias moléculas de reconocimiento expresadas por las células huésped. Aunque estas moléculas de reconocimiento a menudo son receptores unidos a membrana, también pueden participar receptores solubles o moléculas de reconocimiento secretadas. Los ligandos para estas moléculas de reconocimiento pueden incluir agentes patógenos enteros, fragmentos antigénicos de agentes patógenos, o productos secretados por estos organismos extraños. El resultado de esta unión a ligando es una cascada intracelular o extracelular de eventos que inalmente da pie al marcado del agente patógeno y la destrucción del mismo —a lo cual se hace referencia simplemente como la respuesta inmunitaria—. La totalidad de esta respuesta

Principales categorías de agentes patógenos del ser humano

Principales grupos de agentes patógenos del ser humano

Ejemplos especíicos

Enfermedad

Virus de la poliomielitis Virus de la variola Virus de la inmunodeiciencia humana Virus de la rubéola

Poliomielitis (polio) Viruela

Hongos

Candida albicans Tiña del cuerpo Cryptococcus neoformans

Candidiasis (algodoncillo) Tiña Meningitis criptocócica

Parásitos

Especies de Plasmodium Leishmania major Entamoeba histolytica

Paludismo Leishmaniasis Colitis amebiana

Bacterias

Mycobacterium tuberculosis Bordetella pertussis Vibrio cholerae Borrelia burgdorferi

Tuberculosis Tos ferina Cólera Enfermedad de Lyme

virus

SIDA

Sarampión

Perspectiva general del sistema inmunitario

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CAPÍTULO 1

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a) Virus: rotavirus

b) Hongo: Candida albicans

c) Parásito: Filaria

d) Bacteria: Mycobacterium tuberculosis

Figura 1-6 Agentes patógenos que representan las princi-

(algodoncillo) o vaginitis en individuos inmunosuprimidos o en los que están tomando antibióticos que matan lora bacteriana normal. c) Parásitos: la forma larvaria de ilarias, un gusano parasitario, que está siendo atacada por macrófagos. alrededor de 120 000 000 de personas en todo el mundo padecen alguna forma de ilariasis. d) Bacterias: Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa tuberculosis, que está siendo ingerida por un macrófago de ser humano. [a) dr. Gary Gaugler/Getty Images; b) SPIV-

pales categorías de microorganismos que causan enfermedad en seres humanos. a) Virus: micrografía electrónica de transmisión, de rotavirus, una causa importante de diarrea en lactantes. El rotavirus explica alrededor de 1 000 000 de muertes de lactantes cada año en países en desarrollo y la hospitalización de alrededor de 50 000 lactantes por año en Estados unidos. b) Hongos: Candida albicans, una levadura que habita en la boca, la garganta, los intestinos y el tracto genitourinario de seres humanos; C. albicans comúnmente causa un exantema oral

en realidad es la participación de un sistema complejo de células que pueden reconocer un agente patógeno y matarlo o fagocitarlo (inmunidad celular), así como de muchísimas proteínas solubles que ayudan a dirigir el marcado y la destrucción de invasores extraños (inmunidad humoral). La naturaleza de la respuesta inmunitaria variará dependiendo del número y el tipo de moléculas de reconocimiento que participan en la misma; por ejemplo, todos los virus son agentes patógenos intracelulares obligatorios, pequeños, que pasan la mayor parte de su ciclo de vida residiendo dentro de las células huésped. Por ende, una estrategia de defensa eicaz debe involucrar identiicación de células huésped infectadas junto con reconocimiento de la supericie del agente patógeno. Esto signiica que algunas células inmunitarias deben ser capaces de

Photo Researchers; c) oliver Meckes/Nicole ottawa/Eye of Science/Photo Researchers; d) Max Planck Institute for Infection Biology/dr. Volker Brinkmann.]

detectar cambios que ocurren en la célula huésped después de que queda infectada. Esto se logra por medio de una gama de células citotóxicas, pero en especial los linfocitos T citotóxicos (también conocidos como CTL o células Tc), como parte del extremo celular de la inmunidad. En este caso, moléculas de reconocimiento colocadas dentro de las células son clave para la respuesta inicial. Estos receptores intracelulares se unen a proteínas virales presentes en el citosol, e inician un sistema de aviso temprano, que alerta a la célula respecto a la presencia de un invasor. El sacriicio de células infectadas por virus a menudo se convierte en la única manera de en verdad erradicar este tipo de agente patógeno. En general, este sacriicio es por el bien del organismo entero, aunque en algunos casos puede causar alteraciones de la función normal; por ejemplo, el virus de la inmunodeicien-

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SECCIÓN I

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Introducción

cia humana (hiv) infecta un tipo de célula T llamada célula T auxiliar (célula TH). Estas células se llaman auxiliares porque guían la conducta de otras células inmunitarias, incluso células B y, por ende, son esenciales para seleccionar la vía que toma la respuesta inmunitaria. Una vez que demasiadas de estas células quedan destruidas, o que por lo demás se hacen no funcionales, muchos de los indicios direccionales necesarios para una respuesta inmunitaria sana faltan, y se hace problemático combatir todos los tipos de infecciones. Como se comenta más adelante en este capítulo, la inmunodeiciencia resultante permite que ocurran infecciones oportunistas y que en potencia maten al paciente. Mecanismos inmunitarios similares pero distintos son desplegados para mediar el descubrimiento de agentes patógenos extracelulares, como hongos, casi todas las bacterias y algunos parásitos; dichos mecanismos dependen principalmente de moléculas de reconocimiento de supericie celular o solubles que sondean los espacios extracelulares del organismo. En este caso, las células B y los anticuerpos que producen como parte de la inmunidad humoral desempeñan importantes funciones. Por ejemplo, los anticuerpos pueden pasar hacia espacios en el cuerpo a los cuales las células B mismas pueden ser incapaces de llegar y ayudan a identiicar agentes patógenos que se ocultan en estos sitios que están fuera del alcance. Los parásitos de gran tamaño plantean otro problema, pues son demasiado grandes como para que las células fagocíticas los envuelvan. En este caso, células que pueden depositar sustancias tóxicas o secretar productos que inducen la expulsión (p. ej., estornudo, tos, vómitos) se convierten en una mejor estrategia. Conforme se estudian las complejidades de la respuesta inmunitaria de mamíferos, vale la pena recordar que no existe una solución única para todos los agentes patógenos. Al mismo tiempo, estas diversas vías inmunitarias desempeñan su trabajo con considerable superposición de estructura y de función.

Las moléculas de reconocimiento de agente patógeno pueden ser codiicadas en la línea germinal o generadas al azar Casi todos los agentes patógenos expresan al menos algunas estructuras químicas que típicamente no se encuentran en mamíferos. Los patrones moleculares asociados con agente patógeno (o pamp) son estructuras extrañas comunes que caracterizan grupos enteros de agentes patógenos. Son estas estructuras antigénicas singulares las que el sistema inmunitario con frecuencia reconoce primero. Los animales, tanto invertebrados como vertebrados, han evolucionado para expresar varios tipos de proteínas de supericie celular y solubles que reconocen con rapidez muchos de estos pamp, una forma de establecimiento de peril de agente patógeno; por ejemplo, las bacterias encapsuladas poseen una cubierta de polisacárido con una estructura química singular que no se encuentra en otras células bacterianas o de ser humano. Los leucocitos expresan de manera natural diversos receptores, denominados en conjunto receptores de reconocimiento de patrón (prr), que reconocen de manera especíica estos residuos de azúcar, así como otras estructuras extrañas comunes. Cuando los prr detectan estas estructuras químicas, una cascada de eventos marca el agente patógeno para destrucción. Los prr son proteínas codiicadas en el dna genómico y siempre son expresados por muchas células inmunitarias diferentes. Así, estas moléculas de reconocimiento codiicadas por la línea germinal, conservadas, son una primera línea de defensa para la detección rápida de muchos de los

identiicadores químicos típicos portados por los invasores más comunes. Un corolario importante y potente para esto es que permite la categorización o el rápido establecimiento de peril de la clase de agente patógeno en cuestión; esto es clave para las rutas que la respuesta inmunitaria seguirá después y, por ende, para la adaptación ina de la respuesta inmunitaria conforme se desarrolle. Por ejemplo, los virus a menudo exponen estructuras químicas singulares sólo durante su replicación dentro de células huésped; muchas de ellas pueden ser detectadas por medio de receptores intracelulares que se unen a porciones químicas expuestas mientras aún están dentro de la célula huésped, lo que puede desencadenar una respuesta antiviral inmediata en la célula infectada que bloquea la replicación adicional del virus. Al mismo tiempo, esto inicia la secreción de señales de aviso químicas enviadas a células cercanas para ayudarlas a protegerse contra infección (¡un sistema de vecino vigilante!). Esta categorización temprana sucede por medio de un sistema de rastreo sutil que permite que la respuesta inmunitaria tome nota de cuáles moléculas de reconocimiento estuvieron involucradas en el evento de detección inicial, y que se transmita esa información a células inmunitarias que muestran respuesta subsiguiente, lo que permite que la respuesta de seguimiento empiece a enfocar la atención sobre el tipo probable de agresión que está en proceso. Las interacciones entre huéspedes y agente patógeno son una carrera armamentista continua; los agentes patógenos evolucionan para expresar estructuras singulares que evitan la detección por el huésped, y el sistema de reconocimiento codiicado por la línea germinal del huésped coevoluciona para estar a la altura de estos nuevos desafíos. De cualquier modo, puesto que los agentes patógenos por lo general tienen ciclos de vida mucho más breves que sus huéspedes vertebrados, y algunos utilizan dna polimerasas propensas a error para replicar su genoma, los agentes patógenos pueden evolucionar rápidamente para evadir los sistemas de reconocimiento codiicados por el huésped. Si ésta fuera la única defensa del ser humano, la respuesta inmunitaria del huésped se haría obsoleta con rapidez gracias a estas estrategias de evitación de tiempo real usadas por los agentes patógenos. ¿De qué modo el sistema inmunitario puede prepararse para esto? ¿Cómo puede el dna del ser humano codiicar para un sistema de reconocimiento para cosas que cambian de maneras al azar con el tiempo? Más aún, ¿cómo puede el ser humano construir un sistema para reconocer nuevas estructuras químicas que tal vez surjan en el futuro? Por fortuna, el sistema inmunitario de vertebrados ha adquirido por evolución una respuesta inteligente —pero que consume muchos recursos— a este dilema: favorecer el azar en el diseño de algunas moléculas de reconocimiento. Esta estrategia, llamada generación de diversidad, sólo es empleada por linfocitos B y T en desarrollo. El resultado es un grupo de células B y T en el cual cada una expresa muchas copias de una molécula de reconocimiento única, lo que da lugar a una población con el potencial teórico de mostrar respuesta a cualquier antígeno que pueda llegar (igura 1-7). Esta proeza se logra al reordenar y editar el dna genómico que codiica para los receptores de antígeno expresados por cada linfocito B o T. Similar al método de replicación de dna propenso a error empleado por los agentes patógenos, este sistema permite que el azar participe en la generación de un menú de moléculas de reconocimiento que muestran respuesta. No obstante, como podría imaginar el lector, este corte y empalme de cromosomas conlleva cierto riesgo. Muchas células

Perspectiva general del sistema inmunitario

Deleción

Generación de diversidad

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CAPÍTULO 1

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Selección y expansión clonales

2

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2 Antígeno

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2

2

2 Célula madre

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2

3 2

4

Órganos linfoides primarios

Figura 1-7 Generación de diversidad y selección clonal en linfocitos t y B. La maduración en células T y B, que ocurre en órganos linfoides primarios (médula ósea para las células B y timo para las células T) en ausencia de antígeno, produce células con una especiicidad antigénica comprometida, cada una de las cuales expresa muchas copias de receptor de supericie que se une a un antígeno particular. En esta igura se ilustran diferentes clonas de células B (1, 2, 3 y 4). Las células que no mueren o que no quedan eliminadas durante este proceso de maduración y de eliminación de células que no reúnen las características necesarias, pasan hacia la circulación del organismo, y están disponibles para interactuar con antígeno. ahí, ocurre selección clonal cuando una de

B y T no sobreviven a esta intervención quirúrgica del dna o a los procesos de control de calidad que le siguen, todos los cuales tienen lugar en órganos linfoides primarios: el timo para las células T y la médula ósea para las células B. Las células sobrevivientes pasan a la circulación del cuerpo, donde están disponibles si se encuentra su antígeno especíico, o cognado. Cuando los antígenos se unen a los receptores de supericie sobre estas células, desencadenan selección clonal (igura 1-7). La proliferación subsiguiente de la clona de células seleccionada crea un ejército de células, todas con el mismo receptor y que se encargan de unirse a una cantidad mayor del mismo antígeno, con el objetivo inal de destruir al agente patógeno en cuestión. En los linfocitos B, estas moléculas de reconocimiento son los receptores de célula B cuando son estructuras de supericie, y anticuerpos en la forma secretada. En los linfocitos T, en los cuales no existe una forma soluble, son receptores de célula T. En 1976, Susumu Tonegawa, que en aquel entonces laboraba en he Basel Institute for Immunology en Suiza, descubrió el mecanismo molecular que está detrás de los eventos de recombinación del dna que generan receptores de célula B y anticuerpos (en el capítulo 7 se cubre esto en detalle), lo cual fue un verdadero punto de inlexión en el entendimiento de la inmunología; por este descubrimiento recibió un amplio reconoci-

Circulación por el cuerpo

estas células encuentra su antígeno cognado o especíico. La proliferación clonal de una célula activada por antígeno (número 2 o color rosado en este ejemplo) lleva a muchas células que pueden activarse con el antígeno y destruirlo, más células de memoria que pueden ser llamadas a ilas durante una exposición subsiguiente. Las células B secretan anticuerpos, una forma soluble del receptor, reactivos con el antígeno activador. Tienen lugar procesos similares en la población de linfocitos T, lo que da lugar a clonas de células T de memoria y células T efectoras; estas últimas incluyen células TH activadas, que secretan citocinas que ayudan en el desarrollo adicional de inmunidad adaptativa, y linfocitos T citotóxicos (CTL) que pueden matar células huésped infectadas.

miento, incluso el Premio Nobel en Fisiología o Medicina de 1987 (cuadro 1-2).

La tolerancia asegura que el sistema inmunitario evite destruir al huésped Una consecuencia de generar receptores de reconocimiento al azar es que algunos podrían reconocer al huésped y dirigirse contra el mismo. A in de que esta estrategia funcione con eicacia, el sistema inmunitario debe de algún modo evitar reconocer y destruir accidentalmente tejidos del huésped. Este principio, que se fundamenta en la discriminación de lo propio/extraño, se llama tolerancia, otro dato característico de la respuesta inmunitaria. La investigación a la que se atribuye su esclarecimiento también dio lugar a un Premio Nobel en Fisiología o Medicina, otorgado a F. Macfarlane Burnet y Peter Medawar en 1960. Burnet fue el primero en proponer que la exposición a antígenos extraños durante ciertas etapas de la vida podría dar lugar a un sistema inmunitario que hiciera caso omiso de estos antígenos más tarde. Medawar más tarde probó la validez de esta teoría al exponer embriones de ratón a antígenos extraños y mostrar que estos ratones desarrollaron la capacidad para tolerar estos antígenos en etapas más avanzadas de la vida.

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SECCIÓN I

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Introducción

A in de establecer tolerancia, los receptores de antígeno presentes sobre células B y T en desarrollo deben pasar primero una prueba de falta de capacidad de respuesta contra estructuras del huésped. Este proceso, que empieza poco después de que se producen estos receptores generados al azar, se logra mediante la destrucción o inhibición de cualesquiera células que inadvertidamente hayan generado receptores con la capacidad para dañar al huésped. El mantenimiento exitoso de tolerancia asegura que el huésped siempre sepa la diferencia entre lo propio y lo no propio (por lo general denominado extraño). Un replanteamiento reciente de cómo la tolerancia es mantenida operativamente se llama la hipótesis del peligro, la cual sugiere que el sistema inmunitario constantemente evalúa cada nuevo encuentro más por su potencial para ser peligroso para el huésped, que en función de si es o no propio; por ejemplo, la muerte celular puede tener muchas causas, entre ellas procesos homeostáticos naturales, daño mecánico o infección. Los primeros son una parte normal de los eventos biológicos cotidianos en el organismo y sólo requieren una respuesta de limpieza para eliminar restos; sin embargo, los dos segundos vienen con signos de aviso que incluyen la liberación de contenido intracelular, expresión de proteínas de estrés celular, o productos especíicos para agente patógeno. Estos compuestos de estrés asociados con agente patógeno o con la célula, a veces denominados señales de peligro, pueden desencadenar la participación de moléculas de reconocimiento del huésped especíicas (p. ej., prr) que emiten una señal a células inmunitarias para que participen durante estas causas no naturales de muerte celular. Una consecuencia no intencionada de la autotolerancia robusta es que el sistema inmunitario a menudo hace caso omiso de células cancerosas que surgen en el cuerpo, en tanto estas células sigan expresando estructuras propias que el sistema inmunitario ha sido entrenado para pasar por alto. La tolerancia disfuncional está en la raíz de casi todas las enfermedades autoinmunitarias, que se comentan al inal de este capítulo y con mayor detalle en el capítulo 16. Como podría imaginar el lector, los fracasos en el establecimiento de tolerancia o el mantenimiento de la misma pueden tener resultados clínicos devastadores.

La respuesta inmunitaria está compuesta de dos extremos interconectados: inmunidad innata e inmunidad adaptativa Aunque se hace referencia al “sistema inmunitario”, tiene importancia apreciar que en realidad hay dos sistemas de inmunidad interconectados: innata y adaptativa; ambos sistemas colaboran para proteger el organismo contra invasores extraños. La inmunidad innata incluye mecanismos moleculares y celulares integrados que son codiicados en la línea germinal y son más primitivos desde el punto de vista evolutivo, y se dirigen a prevenir infección o a eliminar con rapidez invasores comunes (capítulo 5); esto incluye barreras físicas y químicas para la infección, así como los receptores codiicados por dna que reconocen estructuras químicas comunes de muchos agentes patógenos (véase prr, antes). En este caso, el resultado es el reconocimiento rápido y la fagocitosis o destrucción del agente patógeno. La inmunidad innata también incluye una serie de proteínas séricas preexistentes, denominadas en conjunto complemento, que se unen a estructuras comunes asociadas a agente patógeno e inician una cascada de eventos de marcado y destrucción (capítulo 6). Esa primera línea de defensa altamente eicaz evita que casi todos los agentes patógenos se esta-

blezcan, o elimina agentes infecciosos en el transcurso de horas luego del encuentro. Los elementos de reconocimiento del sistema inmunitario innato son rápidos; algunos ocurren en el transcurso de segundos tras la rotura de una barrera, pero no son muy especíicos y, por consiguiente, son incapaces de distinguir entre diferencias pequeñas en antígenos extraños. Una segunda forma de inmunidad, conocida como inmunidad adaptativa, está mucho más ainada para diferencias moleculares sutiles. Esta parte del sistema, que se fundamenta en los linfocitos B y T, tarda más tiempo en activarse, pero es mucho más especíica para antígeno. Típicamente, hay una respuesta inmunitaria adaptativa contra un agente patógeno en el transcurso de cinco o seis días después de la rotura de la barrera y la exposición inicial, seguida por una resolución gradual de la infección. La inmunidad adaptativa es más lenta debido en parte a que menos células poseen el receptor perfecto para desempeñar el trabajo: los receptores especíicos para antígeno, generados al azar, se encuentran en las células B y T. También es más lenta porque partes de la respuesta adaptativa se fundamentan en el encuentro y la “categorización” previos de antígenos, emprendidos por procesos innatos. Después del encuentro con antígeno, los linfocitos T y B pasan por selección y proliferación, antes descritas en la teoría de selección clonal de especiicidad de antígeno. Aunque actúan lentamente, una vez que estas células B y T han sido seleccionadas y han perfeccionado su estrategia de ataque, se tornan en formidables oponentes que típicamente pueden resolver la infección. El extremo adaptativo de la respuesta inmunitaria evoluciona en tiempo real como reacción a una infección y se adapta (de ahí el nombre) para reconocer, eliminar y recordar mejor al agente patógeno invasor. Las respuestas adaptativas comprenden un sistema de células y señales químicas complejo e interconectado que se conjuntan para terminar el trabajo iniciado durante la respuesta inmunitaria innata. El objetivo de todas las vacunas contra enfermedad infecciosa es desencadenar el desarrollo de respuestas adaptativas especíicas y duraderas, de modo que el individuo vacunado estará protegido en el futuro cuando llegue el agente patógeno real. Este extremo de la inmunidad es dirigido principalmente por medio de linfocitos B y T después de que entran en acción sus receptores de reconocimiento de antígeno generados al azar. La manera en que esos receptores son generados es una historia fascinante, que se cubre en detalle en el capítulo 7. La mayor parte de este libro se dedica a explicar cómo se desarrollan estas células hasta la madurez (capítulos 9 y 10) y después funcionan en el organismo para protegerlo contra infección (capítulos 11 a 14) o a veces fracasan (capítulos 15 a 19). El número de páginas que se dedican a comentar las respuestas adaptativas no debe dar la impresión de que este extremo de la respuesta inmunitaria es más importante que la inmunidad innata, o que puede trabajar de manera independiente de esta última. De hecho, el desarrollo completo de la respuesta adaptativa depende de vías innatas más tempranas. Las complejidades de sus interconexiones persisten como un área de estudio intenso. El Premio Nobel en Fisiología o Medicina de 2011 se otorgó a tres cientíicos que ayudaron a aclarar estos dos extremos de la respuesta: Bruce Beutler y Jules Hofmann, por descubrimientos relacionados con los eventos de activación importantes para la inmunidad innata, y Ralph Steinman por su descubrimiento del papel de las células dendríticas en la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa (cuadro 1-2). Dado que las vías innatas son las primeras en hacer contacto con los agentes patógenos, las células y moléculas involucradas en este extremo de la respuesta usan

información reunida a partir de su encuentro temprano con el agente patógeno para ayudar a dirigir el proceso de desarrollo de inmunidad adaptativa. De este modo, la inmunidad adaptativa proporciona una segunda, y más completa, línea de defensa, informada por los esfuerzos emprendidos por el sistema innato. Cabe hacer notar que algunas infecciones de hecho son eliminadas por mecanismos inmunitarios innatos solos, en especial las que permanecen localizadas y comprenden números muy bajos de invasores extraños bastante benignos (¡piense en todas aquellas picaduras o mordeduras de insecto o encajamientos de astillas que hemos recibido a lo largo de la vida y que introducen bacterias bajo la piel!). En el cuadro 1-4 se comparan las principales características que distinguen las inmunidades innata y adaptativa. Aunque en aras de la facilidad de la exposición el sistema inmunitario típicamente se divide en estos dos extremos de la respuesta, hay considerable superposición de las células y los mecanismos involucrados en cada uno de estos extremos de la inmunidad. Para que las inmunidades innata y adaptativa funcionen juntas, estos dos sistemas deben ser capaces de comunicarse entre sí; esa comunicación se logra por medio tanto de contacto entre una célula y otra como mediante mensajeros solubles. Casi todas estas proteínas solubles son moléculas tipo factor de crecimiento conocidas por el nombre general de citocinas. Las citocinas y los ligandos de supericie celular pueden unirse con receptores que se encuentran sobre células que muestran respuesta, y emiten señales hacia estas células para que desempeñen nuevas funciones, como la síntesis de otros factores solubles o la diferenciación hacia un nuevo tipo de célula. Un subgrupo de estas señales solubles se llaman quimiocinas porque tienen actividad quimiotáctica, lo que signiica que pueden reclutar células especíicas hacia el sitio. De esta manera, las citocinas, quimiocinas y otros factores solubles producidos por células inmunitarias reclutan células y proteínas solubles importantes para la erradicación del agente patógeno desde dentro del sitio de infección, o les dan instrucciones. Probablemente todos los seres humanos han sentido esta convergencia en la forma de tumefacción, aumento local de la temperatura e hipersensibilidad en el sitio de exposición. Estos eventos son una parte de un proceso de mayor tamaño denominado en conjunto una respuesta inlamatoria, que se cubre con detalle en el capítulo 15.

Las respuestas inmunitarias adaptativas típicamente generan memoria Un atributo de importancia particular, y singular, del extremo adaptativo de la respuesta inmunitaria es la memoria inmunitaria,

CuADRO 1-4

Magnitud de la respuesta inmunitaria

Perspectiva general del sistema inmunitario

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17

CAPÍTULO 1 Repetición de la exposición a antígeno A

Antígeno A

Adaptativa Innata 0

14

28 0

14

28

Tiempo, días Respuesta primaria Respuesta secundaria

Figura 1-8 Las diferencias en las respuestas primaria y secundaria a antígeno inyectado relejan el fenómeno de memoria inmunitaria. cuando se inyecta un antígeno a un animal, produce una respuesta de anticuerpos primaria (azul oscuro) de baja magnitud y duración breve, que alcanza un máximo alrededor de los 10 a 20 días. En algún momento posterior, una segunda exposición al mismo antígeno da lugar a una respuesta secundaria que es de mayor magnitud, alcanza un máximo en menos tiempo (uno a cuatro días) y es más especíica para antígeno que la respuesta primaria. Las respuestas innatas, que carecen de un elemento de memoria y ocurren cada vez que se encuentra un antígeno, no cambian, independientemente de la frecuencia con la cual se ha encontrado este antígeno en el pasado (azul claro).

que es la capacidad del sistema inmunitario para mostrar respuesta de manera mucho más rápida y con mayor eiciencia durante una segunda exposición al mismo agente patógeno. A diferencia de casi cualquier otro sistema biológico, la respuesta inmunitaria de vertebrados ha adquirido por evolución no sólo la capacidad para aprender de (adaptarse a) sus encuentros con antígeno extraño en tiempo real, sino también la capacidad para almacenar esta información para uso futuro. Durante un primer encuentro con antígeno extraño, la inmunidad adaptativa pasa por lo que se denomina una respuesta primaria, durante la cual los linfocitos clave que se usarán para erradicar al agente patógeno son seleccionados de manera clonal, perfeccionados y alistados para resolver la infección. Como se mencionó, estas células incorporan mensajes recibidos a partir de los participantes innatos hacia su respuesta hecha a la medida para el agente patógeno especíico. Todos los encuentros subsiguientes con el mismo antígeno o agente patógeno se denominan la respuesta secundaria (igura 1-8).

Comparación de las inmunidades innata y adaptativa Innata

Adaptativa

Tiempo de respuesta

Minutos a horas

Días

Especiicidad

Limitada y ija

Muy diversa; se adapta para mejorar en el transcurso de la respuesta inmunitaria

Respuesta a la infección repetida

Igual cada vez

Es más rápida y eicaz con cada exposición subsiguiente

Principales componentes

Barreras (p. ej., piel); fagocitos; moléculas de reconocimiento de patrón

Linfocitos T y B; receptores especíicos para antígeno; anticuerpos

18

SECCIÓN I

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Introducción

1-9

fIGuRA DE PERSPECtIvA GENERAL

Colaboración entre las inmunidades innata y adaptativa en la resolución de una infección 2a

1

Ganglio linfático

P

3

P

P

B

B T T

5a

T

4

B

5b Memoria

2b

En este esquema muy básico se muestra la secuencia de eventos que ocurren durante una respuesta inmunitaria; pone de relieve interacciones entre las inmunidades innata y adaptativa. 1. Se introducen agentes patógenos en una mucosa o en una solución de continuidad de la piel (bacterias que entran a la garganta, en este caso), donde son captadas por células fagocíticas (amarillo). 2a. En esta etapa innata de la respuesta, la célula fagocítica pasa por cambios que transportan fragmentos de bacterias hacia un ganglio linfático local para ayudar a activar la inmunidad adaptativa. 2b. Entre tanto, en el sitio de infección fagocitos residentes que encuentran antígeno liberan quimiocinas y citocinas (puntos de color negro) que causan lujo de entrada de líquido y ayudan a reclutar otras células inmunitarias hacia el sitio (inlamación). 3. En el ganglio linfático, las células T (azul) y B (verde) con especiicidad de receptor apropiada son seleccionadas de manera clonal cuando sus

Durante una respuesta secundaria, se vuelven a alistar células de memoria, familiares de los linfocitos B y T inales y más eicientes entrenados durante la respuesta primaria, para que combatan de nuevo. Estas células empiezan casi de inmediato y retoman la defensa exactamente donde la dejaron, y siguen aprendiendo y mejorando su estrategia de erradicación durante cada encuentro subsiguiente con el mismo antígeno. Dependiendo del antígeno en cuestión, las células de memoria pueden permanecer durante décadas después de la conclusión de la respuesta primaria. Los linfocitos de memoria proporcionan el medio para respuestas subsiguientes que son tan rápidas, especíicas para antígeno y eicaces que cuando el mismo agente patógeno infecta el cuerpo una segunda vez, el organismo lesivo a menudo es eliminado sin que haya síntomas. Es la notoria propiedad de memoria que evita que se contraigan muchas enfermedades una segunda vez. La memoria inmunitaria albergada por linfocitos B y T residuales es el fundamento para la vacunación, en la que se utilizan agentes patógenos atenuados o muertos como una manera segura de “educar” al sistema inmunitario para prepararlo para ataques posteriores por agentes patógenos que ponen en peligro la vida. En la igura de perspectiva general 1-9 se ponen de relieve las maneras en las cuales las respuestas inmunitarias innata y adap-

N

B

T

receptores de supericie se unen a antígeno que ha entrado al sistema, y desencadenan la inmunidad adaptativa. 4. La colaboración entre células T y B, y el encuentro continuo con antígeno ocurren en el ganglio linfático, lo que impulsa la proliferación de linfocitos y la diferenciación de los mismos; ello genera células que pueden identiicar de manera muy especíica al agente patógeno, y erradicarlo. Por ejemplo: 5a. Las células B secretan anticuerpos especíicos para el antígeno, que viajan hacia el sitio de infección para ayudar a marcar al agente patógeno y erradicarlo. 5b. además de las células que destruirán al agente patógeno aquí, se generan células T y B de memoria en esta respuesta primaria, y estarán disponibles al inicio de una respuesta secundaria, que será mucho más rápida y mucho más especíica para antígeno. (abreviaturas: T, lifoncito T; B, linfocito B; P, fagocito; N, neutróilo, un tipo de célula inmunitaria.)

tativa funcionan juntas para resolver una infección. En este ejemplo, las bacterias rompen el revestimiento mucoso de la garganta, una barrera cutánea o mucosa, donde son reconocidas y fagocitadas por una célula fagocítica local (paso 1). Como parte del sistema inmunitario innato, la célula fagocítica libera citocinas y quimiocinas que atraen otros leucocitos al sitio de infección, lo que inicia la inlamación (paso 2b). Esa célula fagocítica a continuación puede viajar a un ganglio linfático local, el tejido donde se reúnen antígeno y linfocitos, y lleva antígenos bacterianos a linfocitos B y T (paso 2a). Los linfocitos que tienen receptores especíicos para el antígeno son seleccionados, activados, y empiezan la respuesta inmunitaria adaptativa al proliferar (paso 3). Las células TH activadas ayudan a activar células B, y la expansión clonal de ambos tipos de linfocito ocurre en el ganglio linfático (paso 4). Esto da por resultado muchas células T y B especíicas para el antígeno; las segundas liberan anticuerpos que pueden ijarse al intruso y dirigir su destrucción (paso 5a). La respuesta adaptativa deja células T y B de memoria disponibles para un encuentro futuro, secundario, con este antígeno (paso 5b). Cabe hacer notar que la memoria es una capacidad singular que surge a partir de respuestas adaptativas. La inmunidad innata carece de un componente de memoria.

Perspectiva general del sistema inmunitario A veces, como sucede con algunas vacunas, una ronda de encuentro con antígeno y adaptación es insuiciente para impartir inmunidad protectora contra el agente patógeno en cuestión. En muchos de estos casos, puede desarrollarse inmunidad después de una segunda o incluso una tercera ronda de exposición a un antígeno. Son estas clases de agentes patógenos las que hacen necesario el uso de vacunación de refuerzo. Las vacunaciones de refuerzo son nada más que un segundo o tercer episodio de exposición al antígeno, cada uno de los cuales impulsa una nueva ronda de eventos adaptativos (respuesta secundaria) y reinamientos de la población de linfocitos que muestra respuesta. El objetivo es perfeccionar estas respuestas hasta un nivel suiciente para brindar protección contra el agente patógeno real en alguna fecha futura.

el bueno, el malo y el feo del sistema inmunitario La perspectiva que los autores han presentado hasta ahora describe la respuesta inmunitaria como un sistema interactivo de múltiples componentes que siempre protege al huésped contra invasión por todas las clases de agentes patógenos. Empero, ocurren fallas de este sistema; pueden ser notorias y a menudo atraen mucha atención, a pesar del hecho de que en general son raras. Ciertas situaciones clínicas también plantean desafíos singulares para el sistema inmunitario, incluso trasplantes de tejido entre individuos (¡que probablemente no forman parte de plan evolutivo alguno!) y la aparición de cáncer. En esta sección se describen brevemente algunos ejemplos de fallas comunes y desafíos para el desarrollo de respuestas inmunitarias saludables. Cada una de estas manifestaciones clínicas se cubre con mucho mayor detalle en los capítulos que concluyen este libro (capítulos 15 a 19).

Las respuestas inmunitarias inapropiadas o disfuncionales pueden dar lugar a toda una gama de trastornos La mayor parte de los casos de disfunción o falla inmunitaria cae en una de las tres categorías amplias que siguen:

• Hipersensibilidad (incluso alergia). Ataques demasiado acuciosos contra antígenos benignos comunes pero extraños

• Enfermedad autoinmunitaria. Establecimiento erróneo de

proteínas o tejidos propios como objetivo por células inmunitarias

• Deiciencia inmunitaria. Insuiciencia de la respuesta inmunitaria para proteger contra agentes infecciosos

A continuación se presenta una breve perspectiva general de estas situaciones, y algunos ejemplos de cada una. A su nivel más básico, la disfunción inmunitaria ocurre como resultado de regulación inapropiada que permite que el sistema inmunitario ataque algo que no debe atacar, o no ataque algo que debe atacar. Las hipersensibilidades, incluso alergia, y la enfermedad autoinmunitaria son casos de la primera situación, en la cual el sistema inmunitario ataca un blanco inapropiado. Como resultado, los

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CAPÍTULO 1

19

síntomas pueden manifestarse como inlamación patológica, un lujo de entrada de células y moléculas inmunitarias que dan lugar a síntomas perjudiciales, incluso inlamación crónica y destrucción descontrolada de tejido. En contraste, las deiciencias inmunitarias, causadas por un fracaso para desplegar de manera apropiada la respuesta inmunitaria, por lo general dan lugar a respuestas inmunitarias debilitadas o desreguladas que pueden permitir que los agentes patógenos tomen la delantera. Aquí es un buen momento para mencionar que la respuesta inmunitaria saludable comprende un acto de equilibrio entre vías de agresión inmunitaria y de supresión inmunitaria. Si bien los ataques erróneos (autoinmunidad) o el fracaso para montar una respuesta (inmunodeiciencia) rara vez no se consideran disfuncionales, a veces se olvida considerar la importancia del lado supresor de la respuesta inmunitaria. Las imperfecciones en el extremo inhibitorio de la respuesta inmunitaria, presentes como un freno para equilibrar todos los ataques inmunitarios que el ser humano inicia constantemente, pueden ser igual de profundas. De modo que las respuestas inmunitarias sanas deben considerarse un equilibrio delicado; se pasa gran parte del tiempo con un pie en el pedal del freno y el otro en el acelerador.

Reacciones de hipersensibilidad Las alergias y el asma son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad; ambas se producen por respuestas inmunitarias inapropiadas y demasiado activas a antígenos ambientales inocuos comunes, como polen, alimento o caspa de animales. La posibilidad de que ciertas sustancias induzcan sensibilidad aumentada (hipersensibilidad) más que protección fue reconocida alrededor de 1902 por Charles Richet, quien intentó inmunizar perros contra las toxinas de un tipo de medusa; él y su colega Paul Portier observaron que los perros expuestos a dosis subletales de la toxina reaccionaron casi al instante, y de modo mortal, a un desafío posterior con cantidades incluso diminutas de la misma toxina. Richet concluyó que una vacunación exitosa típicamente da lugar a ilaxia (protección), mientras que la anailaxia (anti-protección) —una sobrerreacción extrema, rápida y a menudo mortal de la respuesta inmunitaria a algo que ha encontrado antes— puede producirse en ciertos casos en los cuales se repite la exposición a antígeno. Richet recibió el Premio Nobel en 1913 por su descubrimiento de la respuesta anailáctica (cuadro 1-2). El término se usa hoy para describir una respuesta alérgica grave, que pone en peligro la vida. Por fortuna, casi ninguna reacción de hipersensibilidad o alérgica en humanos es rápidamente mortal. Hay varios tipos de reacciones de hipersensibilidad; algunas se originan por anticuerpos, y otras son el resultado de actividad de células T (capítulo 15). Con todo, casi todas las respuestas alérgicas o anailácticas involucran un tipo de anticuerpo llamado inmunoglobulina E (IgE). La unión de IgE a su antígeno (alergeno) especíico induce la liberación de sustancias que causan irritación e inlamación, o la acumulación de células y líquido en el sitio. Cuando un individuo alérgico queda expuesto a un alergeno, los síntomas pueden incluir estornudos, sibilancias (igura 1-10), y diicultad para respirar (asma); dermatitis o erupciones cutáneas (urticaria) y, en casos más graves, sofocación debido a constricción de las vías respiratorias después de inlamación extrema. Una fracción importante de los recursos de salud se gasta en el cuidado de quienes sufren alergias y asma. Un fundamento razonado en particular interesante para explicar el aumento inesperado de la enfermedad alérgica se llama la hipótesis de la

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SECCIÓN I

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Introducción

REcuadRo 1-3

ENfOquE CLíNICO

La hipótesis de la higiene En todo el mundo, 300 000 000 de personas sufren asma, y aproximadamente 250 000 murieron por la enfermedad en 2007 (capítulo 15). a partir de 2009, tan sólo en Estados unidos, se diagnostica asma en alrededor de una de cada 12 personas (8.2%). La razón más común para una visita a una sala de urgencias (ER) de hospital es un ataque de asma, lo que representa una tercera parte de las visitas. además de los pacientes que reciben tratamiento en la ER, en 2006 ocurrieron más de 400 000 hospitalizaciones por asma en Estados unidos, con una estancia promedio de tres a cuatro días. En el transcurso de los últimos 25 años se ha duplicado la prevalencia de asma en países industrializados. a esto se suma un aumento generalizado de otros tipos de enfermedades alérgicas durante el mismo periodo. ¿cómo se explica este aumento del asma y las alergias durante las últimas décadas? una idea, llamada la hipótesis de la higiene, sugiere que un decremento de la exposición del ser humano a microbios ambientales ha tenido efectos adversos sobre el sistema inmunitario del mismo. La hipótesis sugiere que varias categorías de enfermedad alérgica o inlamatoria, trastornos todos causados por activación inmunitaria excesiva, se han hecho más prevalecientes en países industrializados gracias a la exposición disminuida a determinadas clases de microbios debido al uso difundido de antibióticos, programas de inmunización y prácticas higiénicas generales en esos países; esa idea fue propuesta por vez primera por d. P. Strachan y colegas en un artículo publicado en 1989 que sugiere un enlace entre la iebre del heno y la higiene doméstica. En fecha más reciente, esta hipótesis se ha expandido para incluir la opinión de algunos de que puede ser un factor contribuidor en muchas enfermedades alérgicas, varios trastornos autoinmunitarios y, en fecha más reciente, enfermedad inlamatoria intestinal. ¿cuál es la evidencia que apoya la hipótesis de la higiene? El apoyo clínico primario proviene de estudios que han mostrado una correlación positiva entre crecer bajo condiciones ambientales que favorecen ambientes ricos en microbios (a veces llamados “sucios”) y una incidencia disminuida de

alergia, en especial asma. Hasta la fecha, la exposición durante la niñez a establos y animales de granja, tener varios hermanos mayores, asistir a la guardería a edad temprana, o crecer en un país en desarrollo, se han correlacionado con menor probabilidad de presentar alergias más tarde en la vida. Si bien las exposiciones a virus durante la niñez no parecen favorecer la protección, la exposición a ciertas clases de bacterias y organismos parasitarios tal vez la favorezca. En los últimos tiempos, la atención se ha enfocado principalmente en clases especíicas de gusanos parasitarios (llamados helmintos), lo cual ha generado nuevas terapias contra la alergia que comprenden exposición intencional. ¿cuáles son los mecanismos inmunológicos propuestos que podrían estar detrás de este enlace entre una falta de exposición a microbios en etapas tempranas de la vida y enfermedad alérgica? El dogma actual que apoya esta hipótesis postula que los millones de años de coevolución de microbios y seres humanos han favorecido un sistema en el cual la exposición temprana a una amplia gama de organismos ambientales comunes ayuda a colocar al sistema inmunitario en un camino de equilibrio homeostático entre agresión e inhibición. Los defensores de este argumento de regulación inmunitaria, a veces denominado la hipótesis de los “viejos amigos”, sugieren que los antígenos presentes en organismos microbianos que han desempeñado un papel prolongado en la historia evolutiva del ser humano (tanto agentes patógenos como microbios inocuos que el ser humano ingiere o que conforman su lora histórica) pueden interactuar con los receptores de reconocimiento de patrón (PPR) presentes sobre células en el sistema inmunitario innato, e impulsarlos a avisar a células involucradas en respuestas adaptativas que aumenten su umbral de activación. Esta hipótesis postula que sin exposición temprana y regular de las células inmunitarias del ser humano a estos viejos amigos y sus antígenos, el desarrollo de respuestas reguladoras u homeostáticas inmunitarias “normales” se altera, lo que prepara al individuo para un sistema inmunitario listo para reaccionar de manera exagerada en el futuro.

Modelos de enfermedad en animales prestan cierto apoyo a esta hipótesis, y han ayudado a los inmunólogos a aprobar esta línea de pensamiento. Por ejemplo, ciertos animales criados en ambientes parcialmente o por completo libres de agentes patógenos muestran más propensión a diabetes tipo 1 o dependiente de insulina, una enfermedad autoinmunitaria causada por ataque inmunitario de células pancreáticas (capítulo 16). Mientras más baja es la carga infecciosa de exposición en estos ratones, mayor es la incidencia de diabetes. animales criados de manera especíica para que porten susceptibilidad genética aumentada que favorece el desarrollo espontáneo de diabetes (llamados ratones NOD, que signiica diabéticos no obesos [non-obese diabetic]) y tratados con diversos agentes infecciosos pueden ser protegidos contra la diabetes. Entretanto, ratones NOD mantenidos en un alojamiento libre de agentes patógenos presentan diabetes de manera casi uniforme. de modo muy parecido a este modelo experimental, se sabe que la susceptibilidad a asma y a casi todas las otras alergias afecta a varios miembros de una familia. Si bien todavía no se han caracterizado todos los genes enlazados con asma, se sabe que la probabilidad de presentar la enfermedad es de 30% si uno de los padres tiene asma y de 70% si ambos progenitores la padecen. Si bien el jurado quizá aún esté deliberando respecto al veredicto detrás de la hipótesis de la higiene, estudios en animales y en seres humanos orientan con claridad hacia papeles fuertes tanto para genes como para el ambiente en la susceptibilidad a alergia. conforme siguen aumentando los datos en apoyo de esta hipótesis, el viejo adagio respecto a un niño sucio —que “así crea defensas”— ¡quizá en realidad resulte ser cierto! Centers for Disease Control and Prevention. 2012. CDC: Preventing Chronic Disease 9: 110054. Liu, a H., and Murphy, J. R. 2003. Hygiene hypothesis: Fact or iction? Journal of allergy and clinical Immunology 111(3):471-478. Okada, H., et al. 2010. The hygiene hypothesis for autoimmune and allergic diseases: An update. clinical and Experimental Immunology 160:1. Sironi, M., and M. Clerici. 2010. The hygiene hypothesis: An evolutionary perspective. Microbes and infection 12:421.

Perspectiva general del sistema inmunitario

Figura 1-10 Paciente que sufre iebre del heno como resultado de una reacción alérgica. Ese tipo de reacciones de hipersensibilidad se produce por sensibilización causada por exposición previa a un antígeno en algunos individuos. En el individuo alérgico se liberan histaminas como parte de la respuesta de hipersensibilidad y causan estornudos, secreción abundante por la nariz, ojos llorosos, y otros por el estilo durante cada exposición subsiguiente al antígeno (ahora llamado un alergeno) [Fuente: Chris Rout/Alamy.]

higiene, y se comenta en el recuadro de Enfoque clínico que se presenta en la página 20.

enfermedad autoinmunitaria A veces el sistema inmunitario funciona mal y ocurre una alteración de la autotolerancia, lo que podría originarse por una incapacidad repentina para distinguir entre lo propio y lo extraño o por una malinterpretación de un componente propio como peligroso, lo que causa un ataque inmunitario contra tejidos del huésped. Ese estado, llamado autoinmunidad, puede dar lugar a varias enfermedades debilitantes crónicas. Los síntomas de autoinmunidad diieren, dependiendo de cuáles tejidos u órganos están siendo atacados. Por ejemplo, la esclerosis múltiple se debe a un ataque autoinmunitario contra una proteína que se encuentra en las vainas nerviosas en el cerebro y el sistema nervioso central, que da lugar a disfunción neuromuscular. La enfermedad de Crohn es un ataque contra tejidos intestinales que conduce a destrucción del epitelio del intestino y absorción inadecuada de alimento. Uno de los trastornos autoinmunitarios más comunes, la artritis reumatoide, se produce por un ataque inmunitario contra articulaciones de las manos, los pies, los brazos y las piernas. Factores tanto genéticos como ambientales probablemente están involucrados en el desarrollo de casi todas las enfermedades autoinmunitarias. Aun así, la combinación exacta de genes y exposiciones ambientales que favorecen la aparición de una enfermedad autoinmunitaria particular es difícil de identiicar, y constituye un área de investigación inmunológica muy activa. Los descubrimientos recientes en estas áreas y la búsqueda de tratamientos mejorados se cubren con mayor detalle en el capítulo 16.

deiciencia inmunitaria Cuando un componente de la inmunidad innata o adaptativa falta o es defectuoso, el huésped casi siempre sufre alguna forma

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CAPÍTULO 1

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de inmunodeiciencia. Algunas de estas deiciencias producen efectos clínicos importantes, incluso la muerte, mientras que otras son de menor magnitud o incluso difíciles de detectar. La deiciencia inmunitaria puede surgir debido a factores genéticos hereditarios (llamadas inmunodeiciencias primarias) o como resultado de alteración/daño por agentes químicos, físicos o biológicos (llamadas inmunodeiciencias secundarias). Ambas formas de deiciencia inmunitaria se comentan con mayor detalle en el capítulo 18. La gravedad de la enfermedad originada por deiciencia inmunitaria depende del número y el tipo de componentes de la respuesta inmunitaria afectados. Un tipo común de inmunodeiciencia primaria en Norteamérica es una inmunodeiciencia selectiva, en la cual sólo falta un tipo de anticuerpo, llamado inmunoglobulina A; los síntomas pueden ser un aumento de ciertos tipos de infecciones, o la deiciencia incluso puede pasar inadvertida. En contraste, una deiciencia más rara pero mucho más extrema, llamada inmunodeiciencia combinada grave (scid), afecta células tanto B como T, y básicamente elimina la inmunidad adaptativa. Sin tratamiento, la scid a menudo da lugar a muerte por infección a una edad temprana. Con mucho, la forma más común de inmunodeficiencia secundaria es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), que se produce por infección por virus de la inmunodeiciencia humana (hiv). Como se comenta en el capítulo 18, los seres humanos no reconocen ni erradican con eicacia este virus. En lugar de eso, ocurre un estado de infección persistente; el hiv se oculta dentro del genoma de las células TH, su tipo de célula blanco, y el tipo de célula inmunitaria que es crucial para guiar la dirección de la respuesta inmunitaria adaptativa. Conforme se monta el ataque inmunitario contra el virus se pierde una cantidad creciente de estas células TH; cuando la enfermedad progresa hacia sida, tantas células TH han quedado destruidas o por lo demás se han hecho disfuncionales, que ocurre un colapso gradual del sistema inmunitario. Al inal de 2010 se estimaba que más de 34 millones de personas sufría esta enfermedad en todo el mundo (el lector podrá obtener números más actuales en www.unaids.org), que puede ser mortal sin tratamiento. Para pacientes que tienen acceso a ellos, en la actualidad ciertos tratamientos antirretrovirales pueden prolongar la vida con infección por hiv por tiempo casi indeinido. De cualquier modo, no se dispone de una vacuna ni de una curación para esta enfermedad. Es importante notar que muchos agentes patógenos generalizados en el ambiente del ser humano no causan problemas para individuos sanos gracias a la inmunidad que se desarrolla después de la exposición inicial. No obstante, los individuos con deiciencias primarias o secundarias de la función inmunitaria se hacen altamente susceptibles a enfermedad causada por estos microbios omnipresentes. Por ejemplo, el hongo Candida albicans, presente casi en todas partes y que no es un problema para la mayoría de los individuos, puede causar un exantema irritante y una infección diseminada en la mucosa de la boca y la vagina en pacientes que sufren deiciencia inmunitaria (igura 1-6b). El exantema resultante, llamado algodoncillo, a veces puede ser el primer signo de disfunción inmunitaria (igura 1-11). Si se le deja sin restricción, C. albicans puede diseminarse y causar candidiasis sistémica, una enfermedad que pone en peligro la vida; esas infecciones por microorganismos omnipresentes que no causan daño en un huésped inmunocompetente, pero que suelen observarse sólo en casos de deiciencia inmunitaria subyacente, se

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SECCIÓN I

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Introducción

Figura 1-11 un paciente con inmunodeiciencia que sufre algodoncillo oral debido a infección oportunista por Candida albicans. [Creative Commons