Kuby - Inmunología [8 ed.]

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KUBY. Inmunología, 8e

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CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Después de revisar este capítulo, será capaz de: 1. Trazar una línea de estudio de la inmunología desde el deseo de desarrollar vacunas contra enfermedades infecciosas hasta generar aplicaciones de gran alcance en investigación básica, medicina y otros campos de estudio. 2. Examinar y cuestionar las suposiciones previas relacionadas con la inmunología y categorizar las características únicas del sistema inmunológico. 3. Practicar y aplicar vocabulario específico de inmunología, al tiempo de distinguir células, estructuras y conceptos importantes para el campo de la inmunología. 4. Reconocer la necesidad de equilibrio y regulación de los procesos inmunes y evaluar las consecuencias de la desregulación. 5. Comenzar a integrar los conceptos de la inmunidad en los problemas del mundo real y las aplicaciones médicas.

Un macrófago humano (rojo) que ingiere Mycobacterium tuberculosis (verde), la bacteria que causa la tuberculosis. [Science Photo Library/Science

Source.]

El sistema inmunológico evolucionó para proteger a los organismos multicelulares de los patógenos. Altamente adaptable, defiende el cuerpo contra invasores tan diversos como el pequeño (∼30 nm) virus intracelular que causa la poliomielitis y tan grandes como el gusano de riñón gigante Dioctophyme renale, parásito que puede crecer hasta más de 100 cm de longitud y 10 mm de ancho. Esta diversidad de patógenos potenciales requiere un rango de mecanismos de reconocimiento y destrucción para igualar la multitud de invasores. Para satisfacer esta necesidad, los vertebrados han desarrollado una red compleja y dinámica de células, moléculas y vías. Aunque se pueden encontrar elementos de estas redes en los reinos vegetal y animal, el enfoque de este texto será sobre el sistema inmune altamente evolucionado de los mamíferos. El sistema inmunológico completamente funcional involucra tantos órganos, moléculas, células y vías en un proceso tan interconectado y a veces Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 1 / 42 circular que, a menudo, ¡es difícil saber por dónde empezar! Los avances recientes en imagen celular, genética, bioinformática, así como en biología CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility celular y molecular, nos han ayudado a comprender muchos de los jugadores individuales, con gran detalle molecular. Sin embargo, un enfoque en los detalles (y hay muchos) puede hacer que sea difícil ver el panorama general, y es, con frecuencia, el panorama más amplio lo que nos motiva a estudiar inmunología. De hecho, al campo de la inmunología se le puede atribuir la vacuna que erradicó la viruela, la capacidad de trasplantar de

Dioctophyme renale, parásito que puede crecer hasta más de 100 cm de longitud y 10 mm de ancho. Esta diversidad de patógenos potenciales Universidad del Valle de Mexico ­­ requiere un rango de mecanismos de reconocimiento y destrucción para igualar la multitud de invasores. Para satisfacer esta necesidad, los Access Provided by: vertebrados han desarrollado una red compleja y dinámica de células, moléculas y vías. Aunque se pueden encontrar elementos de estas redes en los reinos vegetal y animal, el enfoque de este texto será sobre el sistema inmune altamente evolucionado de los mamíferos. El sistema inmunológico completamente funcional involucra tantos órganos, moléculas, células y vías en un proceso tan interconectado y a veces circular que, a menudo, ¡es difícil saber por dónde empezar! Los avances recientes en imagen celular, genética, bioinformática, así como en biología celular y molecular, nos han ayudado a comprender muchos de los jugadores individuales, con gran detalle molecular. Sin embargo, un enfoque en los detalles (y hay muchos) puede hacer que sea difícil ver el panorama general, y es, con frecuencia, el panorama más amplio lo que nos motiva a estudiar inmunología. De hecho, al campo de la inmunología se le puede atribuir la vacuna que erradicó la viruela, la capacidad de trasplantar de órganos entre humanos y los medicamentos que se usan hoy en día para tratar el asma.

TÉRMINOS CLAVE

Inmunidad Inmunoglobulina Anticuerpos Inmunidad humoral Inmunidad pasiva Inmunidad activa Inmunidad mediada por células Linfocitos T (células T) Linfocitos B (células B) Antígeno Selección clonal Patógenos Receptores de linfocitos B Receptores de linfocitos T Tolerancia Inmunidad innata Inmunidad adaptativa Respuesta inflamatoria Respuesta primaria Respuesta secundaria

Nuestro objetivo en este capítulo es presentar los antecedentes y los conceptos en inmunología que servirán de base para los detalles celulares y moleculares que se abordan en los capítulos siguientes. Las figuras de panorama general y los conceptos específicos de la inmunología presentados en este capítulo volverán a aparecer en los últimos, donde se describen vías más detalladas. Nuestra esperanza es que, al presentar un andamio conceptual aquí, el panorama general pueda permanecer en el foco de los siguientes capítulos, en los que se exponen los detalles de la coordinación intrincada del sistema inmunológico de los vertebrados. El estudio de la inmunología ha producido historias fascinantes (algunas de las cuales se encuentran en este texto), en las que el hospedero y el Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, microbio se involucran en batallas libradas tanto en minutos como en milenios. Pero el sistema inmunológico es también mucho más que Page un 2 / 42 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility componente aislado del cuerpo, simplemente responsable de las misiones de búsqueda y destrucción. De hecho, se interrelaciona con muchos de los otros sistemas corporales, incluidos los sistemas endocrino, nervioso y metabólico, con más conexiones que indudablemente se descubrirán a su debido tiempo. Se ha hecho cada vez más claro que los elementos de la inmunidad desempeñan un papel clave en la regulación de la homeostasis en

moleculares que se abordan en los capítulos siguientes. Las figuras de panorama general y los conceptos específicos de la inmunología presentados Universidad del Valle de Mexico ­­ en este capítulo volverán a aparecer en los últimos, donde se describen vías más detalladas. Nuestra esperanza es que, al presentar un andamio Access Provided by: conceptual aquí, el panorama general pueda permanecer en el foco de los siguientes capítulos, en los que se exponen los detalles de la coordinación intrincada del sistema inmunológico de los vertebrados. El estudio de la inmunología ha producido historias fascinantes (algunas de las cuales se encuentran en este texto), en las que el hospedero y el microbio se involucran en batallas libradas tanto en minutos como en milenios. Pero el sistema inmunológico es también mucho más que un componente aislado del cuerpo, simplemente responsable de las misiones de búsqueda y destrucción. De hecho, se interrelaciona con muchos de los otros sistemas corporales, incluidos los sistemas endocrino, nervioso y metabólico, con más conexiones que indudablemente se descubrirán a su debido tiempo. Se ha hecho cada vez más claro que los elementos de la inmunidad desempeñan un papel clave en la regulación de la homeostasis en todo el cuerpo, estableciendo un equilibrio saludable. La información obtenida del estudio del sistema inmunológico, así como de sus conexiones con otros sistemas, probablemente tendrá repercusiones resonantes en muchos campos de la ciencia básica y biomédica, por no mencionar el futuro de la medicina clínica. Comenzamos con una perspectiva histórica, trazando los inicios del estudio de la inmunología, en gran medida impulsado por el deseo humano de sobrevivir a los principales brotes de enfermedades infecciosas. A esto le sigue la presentación de algunos conceptos clave que son distintivos importantes de la respuesta inmune de los mamíferos, muchos de los cuales pueden no haberse encontrado en otras partes de la genética y la biología celular. De hecho, un objetivo de este capítulo es abordar malentendidos comunes u obstáculos conceptuales que pueden servir como un impedimento para comprender este campo único. Esperamos que esta introducción estimule las ansias de conocimiento y prepare al lector para una discusión más detallada de los componentes específicos de la inmunidad que se presentan en los siguientes capítulos. Concluimos exponiendo algunas situaciones clínicas desafiantes, como casos en los que el sistema inmunológico no actúa o se convierte en el agresor, y pone sus poderes asombrosos en contra del hospedero. Una cobertura más profunda de estos y otros aspectos médicos de la inmunología se puede encontrar en los capítulos finales de este texto.

UNA PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA INMUNOLOGÍA La disciplina de la inmunología surgió de la observación de que las personas que se habían recuperado de ciertas enfermedades infecciosas estaban después protegidas contra la enfermedad. El término latino immunis, que significa “exento”, es la fuente de la palabra inmunidad, un estado de protección contra enfermedades infecciosas. Quizá la referencia escrita más antigua al fenómeno de la inmunidad se remonta a Tucídides, el gran historiador de la Guerra del Peloponeso. En 430 aC, al describir una epidemia de peste en Atenas, escribió que sólo aquellos que se habían recuperado podían cuidar a los enfermos, porque no contraerían la enfermedad por segunda vez. Por tanto, Tucídides y sus colegas deben haberse dado cuenta de que el cuerpo humano era capaz de “aprender” de la exposición, adquiriendo alguna forma de protección contra enfermedades futuras del mismo tipo. (¡La idea de la enfermedad causada por agentes infecciosos no vistos, o la teoría de los gérmenes, no surgió hasta mucho más tarde!) Aunque las sociedades tempranas reconocieron el fenómeno de la inmunidad adquirida, pasaron casi 2 000 años antes de que el concepto se difundiera en la práctica médica común actual de la vacunación.

Los primeros estudios de vacunación trazaron el camino a la inmunología Los primeros intentos registrados para inducir deliberadamente la inmunidad fueron realizados por los chinos y los turcos en el siglo XV. Intentaban prevenir la viruela, una enfermedad que es fatal en, aproximadamente, 30% de los casos y que deja a los sobrevivientes desfigurados de por vida (figura 1–1). Los reportes sugieren que las costras secas derivadas de pústulas de viruela se inhalaron o insertaron en pequeños cortes en la piel (una técnica llamada variolación) para prevenir esta temida enfermedad. En 1718, Lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embajador británico en Constantinopla, observó los efectos positivos de la variolación en la población turca nativa y realizó la técnica en sus propios hijos. FIGURA 1–1

Niño africano con exantema típico de viruela en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene una tasa de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo se quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease Control.]

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FIGURA 1–1

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Niño africano con exantema típico de viruela en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene una tasa de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo se quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease Control.]

Más tarde, el médico inglés Edward Jenner logró un gran avance en el desarrollo deliberado de la inmunidad, al elegir nuevamente como objetivo la viruela. En 1798, intrigado por el hecho de que las lecheras que habían contraído la enfermedad de la viruela bovina fueran posteriormente inmunes a la viruela, que era mucho más grave, dedujo que la introducción de fluido de una pústula de viruela bovina en las personas (es decir, su inoculación) podría protegerlas de la enfermedad de la viruela. Para probar esta idea, inoculó a un niño de 8 años con líquido de una pústula de la viruela bovina y luego lo infectó intencionalmente con la viruela. Como se predijo, el niño no desarrolló la viruela. Aunque esto representó un progreso importante, como se puede imaginar, este tipo de estudios en humanos no podrían realizarse bajo los estándares actuales de ética médica. La técnica de Jenner de inocular la viruela bovina para proteger contra la viruela se extendió rápidamente por Europa. Sin embargo, pasaron casi 100 años antes de que esta técnica se aplicara a otras enfermedades. Como a menudo sucede en la ciencia, la casualidad combinada con la observación astuta llevó al siguiente gran avance en inmunología: la inducción de la inmunidad contra el cólera. Louis Pasteur había tenido éxito en el cultivo y crecimiento de la bacteria que causa el cólera aviar, y lo confirmó inyectándola en pollos que luego desarrollaron cólera fatal. Después de regresar de unas vacaciones de verano, él y su colega concluyeron sus experimentos inyectando a algunos pollos un cultivo bacteriano viejo. Los pollos se enfermaron, pero, para sorpresa de Pasteur, se recuperaron. Interesado, Pasteur desarrolló un nuevo cultivo de la bacteria con la intención de repetir este experimento nuevamente. Pero, su suministro de pollos era limitado, por lo que probó el nuevo cultivo bacteriano en una mezcla de aves previamente expuestas a las bacterias “viejas” y algunas aves nuevas no expuestas. Inesperadamente, los pollos con una exposición anterior al cultivo bacteriano más antiguo estuvieron completamente protegidos contra la enfermedad y sólo murieron los pollos no expuestos previamente. Pasteur formuló la hipótesis y luego mostró que el envejecimiento había debilitado la virulencia del patógeno bacteriano y que tal cepa debilitada o atenuada podría administrarse para proporcionar inmunidad contra la enfermedad. Llamó a esta cepa atenuada vacuna (del latín vacca, que significa “vaca”), en honor al trabajo de Jenner con la inoculación de la viruela. Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Pagecomo 4 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Pasteur extendió su descubrimiento a otras enfermedades, demostrando que era posible atenuar un patógeno y administrar la cepa atenuada ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility una vacuna. En un experimento, ahora clásico, realizado en el pequeño pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur primero vacunó a un grupo de ovejas con bacterias del ántrax (Bacillus anthracis) que habían sido atenuadas por tratamiento térmico. Luego infectó a las ovejas vacunadas, junto con algunas ovejas no vacunadas, con un cultivo virulento del bacilo del ántrax. Todas las ovejas vacunadas vivieron y todos los animales no

este experimento nuevamente. Pero, su suministro de pollos era limitado, por lo que probó el nuevo cultivo bacteriano en una mezcla de aves previamente expuestas a las bacterias “viejas” y algunas aves nuevas no expuestas. Inesperadamente, los pollos conUniversidad del Valle de Mexico ­­ una exposición anterior al cultivo Access Provided by: bacteriano más antiguo estuvieron completamente protegidos contra la enfermedad y sólo murieron los pollos no expuestos previamente. Pasteur

formuló la hipótesis y luego mostró que el envejecimiento había debilitado la virulencia del patógeno bacteriano y que tal cepa debilitada o atenuada podría administrarse para proporcionar inmunidad contra la enfermedad. Llamó a esta cepa atenuada vacuna (del latín vacca, que significa “vaca”), en honor al trabajo de Jenner con la inoculación de la viruela. Pasteur extendió su descubrimiento a otras enfermedades, demostrando que era posible atenuar un patógeno y administrar la cepa atenuada como una vacuna. En un experimento, ahora clásico, realizado en el pequeño pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur primero vacunó a un grupo de ovejas con bacterias del ántrax (Bacillus anthracis) que habían sido atenuadas por tratamiento térmico. Luego infectó a las ovejas vacunadas, junto con algunas ovejas no vacunadas, con un cultivo virulento del bacilo del ántrax. Todas las ovejas vacunadas vivieron y todos los animales no vacunados murieron. En 1885, Pasteur administró su primera vacuna a un humano, un joven que había sido mordido repetidamente por un perro rabioso (figura 1–2). El niño, Joseph Meister, fue inoculado con una serie de preparaciones atenuadas del virus de la rabia. La vacuna contra la rabia es una de las pocas que puede tener éxito cuando se administra poco después de la exposición, siempre y cuando el virus no haya llegado al sistema nervioso central y haya comenzado a inducir síntomas neurológicos. Joseph vivió y, más tarde, se convirtió en un cuidador en el Instituto Pasteur, el cual se abrió en 1887 para tratar a las numerosas víctimas de rabia que comenzaron a inundarlo cuando se difundió el éxito de Pasteur. Hasta hoy, sigue siendo un instituto dedicado a la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas. FIGURA 1–2

Grabado en madera de Louis Pasteur observando a José Meister recibir la vacuna contra la rabia. [De Harper’s Weekly. 1885; vol. 29:836; cortesía de National Library of Medicine.]

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CONCEPTOS CLAVE Page 5 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Mucho antes de que entendiéramos bastante sobre el sistema inmunológico, ya se estaban estudiando y aplicando los principios clave de este sistema para resolver los problemas de salud pública asociados con las enfermedades infecciosas.

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

CONCEPTOS CLAVE

Mucho antes de que entendiéramos bastante sobre el sistema inmunológico, ya se estaban estudiando y aplicando los principios clave de este sistema para resolver los problemas de salud pública asociados con las enfermedades infecciosas. El principio detrás de la vacunación es que la exposición a formas seguras de un agente infeccioso puede resultar en una futura protección adquirida, o inmunidad, al agente infeccioso real y más peligroso.

La vacunación es una empresa en marcha en todo el mundo La aparición del estudio de la inmunología y el descubrimiento de las vacunas están estrechamente vinculados. El objetivo de la vacunación es exponer al individuo a un patógeno (o un fragmento de patógeno) de una manera segura, que permita que las células inmunitarias respondan desarrollando y perfeccionando una estrategia para combatir dicho patógeno u otros que sean similares. Cuando funciona, este proceso de aprendizaje experiencial puede producir células de memoria extremadamente específicas y de larga vida, capaces de proteger al hospedero del patógeno durante muchas décadas. Sin embargo, el desarrollo de vacunas efectivas contra algunos patógenos sigue siendo un gran desafío, como se discute en el capítulo 17. A pesar de muchos obstáculos biológicos y sociales, la vacunación ha producido algunas de las historias de éxito más profundas en términos de mejorar las tasas de mortalidad en todo el mundo, especialmente en niños muy pequeños. En 1977, el último caso conocido de viruela adquirida naturalmente se vio en Somalia. Esta temida enfermedad fue erradicada por la aplicación universal de una vacuna similar a la utilizada por Jenner en la década de 1790. Una consecuencia de la erradicación es que la vacunación universal se vuelve innecesaria. Este es un beneficio tremendo, ya que la mayoría de las vacunas conllevan, al menos, un riesgo leve para las personas vacunadas. En muchos casos, cada individuo no necesita ser inmune para proteger a la mayoría de la población. Un conjunto esencial de personas que adquiere inmunidad protectora, ya sea a través de la vacunación o la recuperación de una infección, puede servir como un amortiguador para el resto. Este principio, llamado inmunidad del rebaño, funciona al disminuir la cantidad de personas que pueden albergar y diseminar un agente infeccioso, reduciendo significativamente las posibilidades de que los individuos susceptibles se infecten. Implica una consideración altruista importante: aunque muchos de nosotros podemos sobrevivir a enfermedades infecciosas para las cuales recibimos una vacuna (como la gripe), no todas las personas lo logran. Algunas no pueden recibir la vacuna (p. ej., los sujetos muy jóvenes o inmunocomprometidos) y la vacunación nunca es 100% efectiva. En otras palabras, los individuos susceptibles y no inmunes entre nosotros pueden beneficiarse de la inmunidad generalizada de sus vecinos. Por una buena razón, el equilibrio entre la elección personal y el bien público es un área de debate exaltado (véase Enfoque clínico, recuadro 1–1).

RECUADRO 1–1 ENFOQUE CLÍNICO: Controversia sobre las vacunas: valorar la evidencia contra el mito y la libertad personal contra el bien público A pesar del éxito mundial de las vacunas para mejorar la salud pública, algunos opositores afirman que las vacunas son más dañinas que beneficiosas, presionando para eliminar o reducir los programas de vacunación infantil. No se discute que las vacunas representan problemas de seguridad únicos, ya que se administran a personas sanas. Además, existe un acuerdo general de que las vacunas deben probarse y regularse rigurosamente, y que el público debe tener acceso a información clara y completa. Si bien las reclamaciones de los críticos de vacunas deben evaluarse, muchas pueden abordarse mediante un examen cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo es la afirmación de que las vacunas administradas a bebés y niños muy pequeños contribuyen a la creciente incidencia del autismo. Esto comenzó con la sugerencia de que el timerosal, un aditivo a base de mercurio usado para inhibir el crecimiento bacteriano en algunas preparaciones de vacunas desde la década de 1930, estaba causando autismo en los niños. En 1999, el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos (USPHS, U.S. Public Health Service) y la Academia Americana de Pediatría (AAP, American Academy of Pediatrics) recomendaron que los fabricantes de vacunas comenzaran a eliminar gradualmente el timerosal con el objetivo de mantener a los niños en o por debajo de la máxima exposición recomendada al mercurio de la Agencia de Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency). Con el lanzamiento de esta recomendación, los grupos de defensa pública dirigidos por padres comenzaron una campaña impulsada por los medios de comunicación para construir un caso que demostrara un vínculo entre las vacunas y una epidemia de autismo, lo que llevó a una disminución en las tasas de vacunación. Sin embargo, los casos de autismo en niños han seguido aumentando desde que se eliminó el timerosal de todas las vacunas infantiles Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 en 2001, lo cual disipó esta afirmación. Page 6 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Un estudio de 1998 que apareció en Lancet, una prestigiosa revista médica británica, impulsó aún más a las organizaciones antivacunas. El artículo, publicado por Andrew Wakefield, afirmó que la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubeola (MMR, measles-mumps-rubella) causó

(USPHS, U.S. Public Health Service) y la Academia Americana de Pediatría (AAP, American Academy of Pediatrics) recomendaron que los fabricantes Universidad del Valle de Mexico ­­ de vacunas comenzaran a eliminar gradualmente el timerosal con el objetivo de mantener a los niños en o por debajo de la máxima exposición Access Provided by: recomendada al mercurio de la Agencia de Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency). Con el lanzamiento de esta

recomendación, los grupos de defensa pública dirigidos por padres comenzaron una campaña impulsada por los medios de comunicación para construir un caso que demostrara un vínculo entre las vacunas y una epidemia de autismo, lo que llevó a una disminución en las tasas de vacunación. Sin embargo, los casos de autismo en niños han seguido aumentando desde que se eliminó el timerosal de todas las vacunas infantiles en 2001, lo cual disipó esta afirmación. Un estudio de 1998 que apareció en Lancet, una prestigiosa revista médica británica, impulsó aún más a las organizaciones antivacunas. El artículo, publicado por Andrew Wakefield, afirmó que la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubeola (MMR, measles-mumps-rubella) causó trastornos generalizados del desarrollo en niños, incluidos trastornos en el espectro autista. Casi dos décadas de búsquedas posteriores no han podido fundamentar esta afirmación y 10 de los 13 autores originales del documento retiraron más tarde su apoyo a las conclusiones del estudio. En 2010, Lancet se retractó del artículo original cuando se demostró que los datos del estudio se habían falsificado para llegar a las conclusiones deseadas. No obstante, en los años transcurridos entre la publicación original del artículo de Lancet y su retracción, se han acreditado tasas decrecientes de vacunación MMR desde un máximo de 92 a un mínimo de 60% en ciertas áreas del Reino Unido. La expansión resultante de individuos susceptibles en la población condujo a un aumento en las tasas de infección por sarampión y paperas, y se le atribuye miles de hospitalizaciones prolongadas y varias muertes de niños infectados. ¿Por qué ha sido tanta la urgencia de aferrarse a la creencia de que las vacunas están vinculadas al autismo en los niños, a pesar de la evidencia científica que existe de lo contrario? Una posibilidad reside en el momento de los dos eventos. Según las recomendaciones actuales de la AAP, la mayoría de los niños recibe 14 vacunas diferentes y un total de hasta 26 vacunas a la edad de los 2 años. En 1983, los niños recibían menos de la mitad de este número. Combine esto con el inicio de los primeros signos de autismo y otros trastornos del desarrollo en los niños que pueden aparecer repentinamente y alcanzar su pico máximo alrededor de los 2 años de edad. Además, la competencia científica básica entre el público en general ha disminuido, mientras que ha aumentado el número de formas de recopilar información médica (precisa o no). A medida que los padres se preocupan por la búsqueda de respuestas, se puede comenzar a ver cómo incluso los enlaces sin respaldo científico comienzan a hacerse cargo. Es importante destacar que la vacunación no es sólo una opción de salud personal, es un problema de salud pública. Todos los estados requieren que los niños estén vacunados antes de matricularse en el sistema escolar público, aunque se permiten exenciones médicas para los que estén inmunocomprometidos o tengan reacciones alérgicas conocidas a las vacunas. Aproximadamente 20 estados también permiten un rango de exenciones personales, filosóficas o morales, que varían ampliamente en sus especificaciones y documentación requerida. En junio de 2015, California se unió a otros dos estados (Mississippi y West Virginia) al promulgar una ley controvertida (SB277) dirigida a eliminar la cláusula de exención religiosa, que permite a las familias optar por no vacunar a sus hijos por sus creencias religiosas. Las investigaciones han demostrado que los estados con las exenciones más indulgentes tienen las tasas de vacunación más bajas y que existe una correlación significativa entre la facilidad para optar por no participar y las tasas de enfermedades prevenibles por vacunación en ese estado. Esto nos lleva a una pregunta ética importante: ¿cómo trazar una línea entre lo que es una exención permisible y lo que no lo es? En un ejemplo clásico de “tragedia de los bienes comunes”, ¿cómo ponderamos el bien público contra la libertad personal? Las familias que optan por no participar de la vacunación por motivos sociales o religiosos tienden a agruparse con otras familias similares. Esta agrupación de individuos desprotegidos puede aumentar la propagación de la enfermedad y llevar a la erosión de la inmunidad del rebaño, poniendo a toda la comunidad en riesgo. ¿Cómo ponderamos los derechos de los miembros de la comunidad que no son elegibles para la vacunación, como los muy jóvenes, gravemente enfermos o inmunocomprometidos, contra la libertad personal? La historia de la ciencia y la medicina no está exenta de historias de prejuicios y daños, incluidas las vacunas. Sin embargo, si bien puede ser difícil de encontrar las respuestas a estas preguntas, optar por una exención del debate científico racional no debería ser una de ellas. REFERENCIAS

Larson HJ, Cooper LZ, Eskola J, Katz SL, Ratzan S. Addressing the vaccine confidence gap. Lancet. 2011;378:526. Gostin LO. Law, ethics, and public health in the vaccination debates: politics of the measles outbreak. JAMA. 2015;313:1099.

Ahora, hay un lado más oscuro de la erradicación y la finalidad de la vacunación universal. Con el tiempo, el número de personas sin inmunidad a la enfermedad comenzará a aumentar, lo que terminará con la inmunidad de grupo. La vacunación contra la viruela finalizó, en gran parte, a principios o mediados de la década de 1970, lo que deja a más de la mitad de la población mundial actual susceptible a la enfermedad. Esto significa que la viruela, o una versión armada, se considera hoy por hoy una amenaza potencial de bioterrorismo. En respuesta, todavía se están desarrollando vacunas nuevas y más seguras contra la viruela, la mayoría de las cuales se destinan a la vacunación del personal militar de Estados Unidos, que se cree tiene el mayor riesgo de una posible exposición. Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 7 / 42 En Estados Unidos y otras naciones industrializadas, las vacunas han eliminado una gran cantidad de portadores de enfermedades infantiles que CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility fueron la causa de muerte para muchos niños pequeños hace apenas 50 años. El sarampión, las paperas, la varicela, la tos ferina (pertussis), el tétanos, la difteria y la poliomielitis, que antes se consideraban una parte inevitable de la infancia, son ahora extremadamente raras o inexistentes en Estados Unidos debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1–1). Difícilmente se pueden estimar los ahorros para la sociedad derivados de

Ahora, hay un lado más oscuro de la erradicación y la finalidad de la vacunación universal. Con el tiempo, el número de personas sin inmunidad a la Universidad del Valle de Mexico ­­ enfermedad comenzará a aumentar, lo que terminará con la inmunidad de grupo. La vacunación contra la viruela finalizó, en gran parte, a principios o Access Provided by: mediados de la década de 1970, lo que deja a más de la mitad de la población mundial actual susceptible a la enfermedad. Esto significa que la viruela,

o una versión armada, se considera hoy por hoy una amenaza potencial de bioterrorismo. En respuesta, todavía se están desarrollando vacunas nuevas y más seguras contra la viruela, la mayoría de las cuales se destinan a la vacunación del personal militar de Estados Unidos, que se cree tiene el mayor riesgo de una posible exposición. En Estados Unidos y otras naciones industrializadas, las vacunas han eliminado una gran cantidad de portadores de enfermedades infantiles que fueron la causa de muerte para muchos niños pequeños hace apenas 50 años. El sarampión, las paperas, la varicela, la tos ferina (pertussis), el tétanos, la difteria y la poliomielitis, que antes se consideraban una parte inevitable de la infancia, son ahora extremadamente raras o inexistentes en Estados Unidos debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1–1). Difícilmente se pueden estimar los ahorros para la sociedad derivados de la prevención de estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y la mortalidad, el costo de tratar las enfermedades y sus efectos posteriores o secuelas (como parálisis, sordera, ceguera y retrasos en el desarrollo) es inmenso y empequeñece los costos de la inmunización. CUADRO 1–1 Casos de enfermedades infecciosas seleccionadas en Estados Unidos antes y después de la introducción de vacunas efectivas

Enfermedad

Casos anuales/año

Casos en 2016

Antes de la vacunación

Después de la vacunación

Reducción (%)

Viruela

48 164

0

100

Difteria

175 885

0

100

Sarampión

503 282

79^

  99.98

Paperas

152 209

145*

  98.90

Pertussis (“tos ferina”)

147 271

964*

  99.35

Polio paralítica

16 316

0

100

Rubeola (sarampión alemán)

47 745

0*

100

     1 314 (muertes)

   1* (caso)

  99.92

20 000

356* 

  98.22

Tétanos (“trismo”)

Haemophilus influenzae invasivo

Datos de CDC Statistics of Notifiable Diseases (a partir de enero, 2017). El número de casos anuales por año en 2016 aumentó^ o disminuyó* desde 2010.

Aunque estas enfermedades se han erradicado en gran parte de Estados Unidos, los esfuerzos para la vacunación en todo el mundo continúan. En el año 2000 nació la Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI, Global Alliance for Vaccines and Immunization). El objetivo de esta asociación internacional pública y privada es aumentar la cobertura de inmunización para niños en países pobres y acelerar el acceso a nuevas vacunas. En sus primeros 15 años, GAVI afirma haber llegado a 500 millones de niños más, evitando un estimado de 7 millones de muertes. Además de recaudar miles de millones de dólares para finales de 2015, también puede ser su enfoque único lo que ayude a obtener el mayor éxito a largo plazo. La organización permite a los países en desarrollo elegibles establecer su propia agenda y monitorear el progreso, al mismo tiempo que requieren un compromiso financiero. Esto se sustenta mediante el apoyo monetario y no financiero a través de entidades como el Banco Mundial, la Organización Mundial de la Salud, los países donantes y la Fundación Bill & Melinda Gates. El objetivo de GAVI es crear un acceso equitativo tanto a las vacunas establecidas como a las nuevas, para que algún día todas las naciones puedan pagar el precio de estas vacunas en dólares en lugar de vidas. A pesar de los muchos éxitos de los programas de vacunación, como la erradicación de la viruela, aún quedan muchos desafíos. Quizás el mayor reto actual sea el diseño de vacunas efectivas para los principales asesinos, como la malaria y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). A medida que mejoren las herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la proteómica, también crecerá nuestra comprensión del sistema inmunológico, y estaremos mejor posicionados para avanzar hacia la prevención de estas y otras enfermedades infecciosas emergentes. Otro Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 problema es el hecho de que millones de niños en los países en desarrollo mueren a causa de enfermedades que pueden prevenirse por completo Page 8 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility mediante vacunas seguras. Los altos costos de fabricación, la inestabilidad de los productos y la acumulación de algunos problemas de administración impiden que estas vacunas lleguen a las personas que podrían beneficiarse más. Esta situación podría aliviarse en muchos casos mediante el desarrollo de vacunas de futura generación que sean económicas, estables al calor y que se administren sin una aguja. Finalmente, la

a las nuevas, para que algún día todas las naciones puedan pagar el precio de estas vacunas en dólares en lugar de vidas. Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by: A pesar de los muchos éxitos de los programas de vacunación, como la erradicación de la viruela, aún quedan muchos desafíos. Quizás el mayor reto

actual sea el diseño de vacunas efectivas para los principales asesinos, como la malaria y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). A medida que mejoren las herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la proteómica, también crecerá nuestra comprensión del sistema inmunológico, y estaremos mejor posicionados para avanzar hacia la prevención de estas y otras enfermedades infecciosas emergentes. Otro problema es el hecho de que millones de niños en los países en desarrollo mueren a causa de enfermedades que pueden prevenirse por completo mediante vacunas seguras. Los altos costos de fabricación, la inestabilidad de los productos y la acumulación de algunos problemas de administración impiden que estas vacunas lleguen a las personas que podrían beneficiarse más. Esta situación podría aliviarse en muchos casos mediante el desarrollo de vacunas de futura generación que sean económicas, estables al calor y que se administren sin una aguja. Finalmente, la desinformación y el mito que rodea la eficacia de la vacuna y los efectos secundarios continúan obstaculizando muchos programas de vacunación que pueden salvar vidas (véase Enfoque clínico, recuadro 1–1).

CONCEPTOS CLAVE

Los programas de vacunación en todo el mundo, de una forma efectiva, han erradicado o nos han protegido de muchas enfermedades infecciosas previamente mortales, especialmente en niños pequeños. Si muchas personas en un grupo están protegidas de un agente infeccioso, ya sea de forma natural o por medio de la vacunación, es menos probable que este se disemine, y las personas no vacunadas en el grupo también están protegidas inadvertidamente.

La inmunología es algo más que vacunas y enfermedades infecciosas Para algunas enfermedades, los programas de inmunización pueden ser la mejor o, incluso, la única defensa efectiva. En la parte superior de esta lista se encuentran las enfermedades infecciosas que pueden llegar a ser graves o causar la muerte en personas no vacunadas. Las transmitidas por microbios que se propagan rápidamente entre hospederos son especialmente buenas candidatas para la vacunación. Sin embargo, la vacunación, un proceso costoso, no es la única forma de prevenir o tratar enfermedades infecciosas. Muchas infecciones se previenen, ante todo, por otros medios. Por ejemplo, el acceso a agua limpia, buenas prácticas de higiene y dietas ricas en nutrientes contribuyen, en gran medida, a inhibir la transmisión de agentes infecciosos. Además, algunas enfermedades infecciosas son autolimitadas, fáciles de tratar y no letales para la mayoría de los individuos; estas enfermedades son objetivos poco probables para los costosos programas de vacunación. Incluyen el resfriado común, causado por la infección por rinovirus, y los herpes labiales que resultan de la infección por el virus del herpes simple. Por último, algunos agentes infecciosos simplemente no son susceptibles de vacunación. Esto podría deberse a una variedad de factores, como el número de diferentes variantes moleculares del organismo, la complejidad del régimen requerido para generar inmunidad protectora o la incapacidad de establecer las respuestas de memoria inmunológica necesarias (sobre esto volvemos más adelante). Un gran avance en el tratamiento de enfermedades infecciosas se produjo cuando se introdujeron los primeros antibióticos en la década de 1920. Los antibióticos son agentes químicos diseñados para destruir ciertos tipos de bacterias. Son ineficaces contra otros tipos de agentes infecciosos, así como algunas especies bacterianas. En la actualidad, existen más de 100 antibióticos diferentes en el mercado, aunque la mayoría se divide en sólo seis o siete categorías según su modo de acción. Una tendencia particularmente preocupante es el aumento constante de la resistencia a los antibióticos entre las cepas bacterianas tradicionalmente susceptibles a estos medicamentos, lo que hace que el diseño de los antibióticos de próxima generación y las nuevas clases de medicamentos sea cada vez más importante. Aunque los medicamentos antivirales también están disponibles, la mayoría no son efectivos contra muchos de los virus más comunes, incluido el virus de la influenza. Esto hace que la vacunación preventiva sea el único recurso real contra muchos agentes infecciosos debilitantes, incluso aquellos que rara vez causan mortalidad en adultos sanos. Por ejemplo, debido a la alta tasa de mutación del virus de la influenza, cada año debe prepararse una nueva vacuna contra la gripe basándose en una predicción de los genotipos prominentes que probablemente se encuentren en la próxima temporada. Algunos años, esta vacuna es más efectiva que otras. Siempre y cuando surja una cepa pandémica más letal e inesperada, habrá una carrera entre su propagación y la fabricación y administración de una nueva vacuna. Con la facilidad actual de los viajes en todo el mundo, el surgimiento de una pandemia de influenza hoy en día podría sobrepasar la devastación provocada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó hasta 50 millones de muertos. Sin embargo, la erradicación de las enfermedades infecciosas no es el único objetivo digno de la investigación inmunológica. Como veremos más adelante, la exposición a agentes infecciosos es parte de nuestra historia evolutiva. Eliminar todos los microbios de los cuerpos de sus hospederos podría causar más daño que bien, tanto para los hospederos como para el medio ambiente. Gracias a los muchos avances técnicos que permiten que los descubrimientos científicos se muevan de manera eficiente desde el banco hasta la cabecera, los médicos ahora pueden manipular la respuesta inmune de una manera nunca antes posible. Por ejemplo, se están aplicando tratamientos para estimular, inhibir o redirigir los esfuerzos específicos Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 9 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, de las células inmunitarias para tratar enfermedades autoinmunes, cáncer, rechazo de trasplantes y alergias, así como otros trastornos crónicos. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Estos esfuerzos ya están extendiendo y salvando vidas. De manera similar, una comprensión más clara de la inmunidad ha destacado la naturaleza interconectada de los sistemas corporales, proporcionando información única en áreas como la biología celular, la genética humana y el metabolismo. Por ejemplo, mientras que la cura para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la vacuna para la prevención de la infección

Universidad del Valle de Mexico ­­ Sin embargo, la erradicación de las enfermedades infecciosas no es el único objetivo digno de la investigación inmunológica. Como veremos más adelante, la exposición a agentes infecciosos es parte de nuestra historia evolutiva. Eliminar todos los microbios deAccess Provided by: los cuerpos de sus hospederos podría causar más daño que bien, tanto para los hospederos como para el medio ambiente. Gracias a los muchos avances técnicos que permiten que los descubrimientos científicos se muevan de manera eficiente desde el banco hasta la cabecera, los médicos ahora pueden manipular la respuesta inmune de una manera nunca antes posible. Por ejemplo, se están aplicando tratamientos para estimular, inhibir o redirigir los esfuerzos específicos de las células inmunitarias para tratar enfermedades autoinmunes, cáncer, rechazo de trasplantes y alergias, así como otros trastornos crónicos. Estos esfuerzos ya están extendiendo y salvando vidas. De manera similar, una comprensión más clara de la inmunidad ha destacado la naturaleza interconectada de los sistemas corporales, proporcionando información única en áreas como la biología celular, la genética humana y el metabolismo. Por ejemplo, mientras que la cura para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la vacuna para la prevención de la infección por VIH son aún los objetivos principales para muchos científicos que estudian esta enfermedad, gran parte de los conocimientos científicos básicos provinieron del estudio de este virus y su interacción con el sistema inmunológico humano.

CONCEPTOS CLAVE

Más allá de la vacunación, se ha vuelto cada vez más claro que los elementos del sistema inmunológico impactan o regulan muchos otros sistemas corporales y que estos elementos pueden manipularse para el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas.

La inmunidad implica componentes tanto humorales como celulares Pasteur demostró que la vacunación funcionaba, pero no entendía cómo. Algunos científicos creían que la protección inmunitaria en individuos vacunados estaba mediada por células, mientras que otros postularon que un agente soluble proporcionaba protección. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890 proporcionó los primeros conocimientos sobre el mecanismo de la inmunidad, con lo cual Von Behring recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1901 (cuadro 1–2). Von Behring y Kitasato demostraron que el suero —el componente líquido no celular recuperado de la sangre coagulada— de animales previamente inmunizados con difteria podría transferir el estado inmunitario a animales no inmunizados. CUADRO 1–2 Premios Nobel para la investigación inmunológica

Año

Destinatario

País

Investigación

1901

Emil von

Alemania

Antitoxinas séricas

Behring 1905

Robert Koch

Alemania

Inmunidad celular a la tuberculosis

1908

Elie

Rusia

Papel de la fagocitosis (Metchnikoff) y antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad

Metchnikoff

Alemania

Paul Ehrlich 1913

Charles Richet

Francia

Anafilaxia

1919

Jules Bordet

Bélgica

Bacteriolisis mediada por complemento

1930

Karl

Estados

Descubrimiento de grupos sanguíneos humanos

Landsteiner

Unidos

1951

Max Theiler

Sudáfrica

Desarrollo de la vacuna contra la fiebre amarilla

1957

Daniel Bovet

Suiza

Antihistamínicos

1960

F. Macfarlane

Australia

Descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida

Burnet

Gran

Peter Medawar

Bretaña

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, 1972 Rodney R. Gran Estructura química de los anticuerpos ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Porter

Bretaña

Gerald M.

Estados

Page 10 / 42

1957

Daniel Bovet

Suiza

Antihistamínicos

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

1960

1972

1977

1980

F. Macfarlane

Australia

Burnet

Gran

Peter Medawar

Bretaña

Rodney R.

Gran

Porter

Bretaña

Gerald M.

Estados

Edelman

Unidos

Rosalyn R.

Estados

Yalow

Unidos

George Snell

Estados

Jean Dausset

Unidos

Baruj

Francia

Benacerraf

Estados

Descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida

Estructura química de los anticuerpos

Desarrollo de radioinmunoensayo

Complejo mayor de histocompatibilidad

Unidos 1984

1987

Niels K. Jerne

Dinamarca

Teorías de regulación inmunitaria (Jerne) y avances tecnológicos en el desarrollo de anticuerpos monoclonales

César Milstein

Gran

(Milstein y Köhler)

Georges J. F.

Bretaña

Köhler

Alemania

Susumu

Japón

Reorganización de genes en la producción de anticuerpos

E. Donnall

Estados

Inmunología de trasplante

Thomas

Unidos

Joseph Murray

Estados

Tonegawa 1990

Unidos 1996

Peter C.

Australia

Doherty

Suiza

Papel del principal complejo de histocompatibilidad en el reconocimiento de antígenos por las células T

Rolf M. Zinkernagel 2002

Sydney

Sudáfrica

Brenner

Estados

H. Robert

Unidos

Horvitz

Gran

John E.

Bretaña

Regulación genética del desarrollo de órganos y muerte celular (apoptosis)

Sulston 2008

Harald zur

Alemania

Papel de HPV en la causa del cáncer cervical (zur Hausen) y el descubrimiento del VIH (Barré-Sinoussi y

Hausen

Francia

Montagnier)

Françoise

Francia

Barré-Sinoussi Luc Montagnier 2011

Jules

Francia

Descubrimiento de los principios de activación de la inmunidad innata (Hoffmann y Beutler) y el papel de las

Hoffmann

Estados

células dendríticas en la inmunidad adaptativa (Steinman)

Bruce A.

Unidos

Beutler

Estados

Ralph M. Unidos Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Steinman ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 2015

William C.

Estados

Descubrimientos sobre terapias novedosas contra enfermedades parasitarias causadas por lombrices

Campbell

Unidos

(Campbell y Omura) y malaria (Tu)

Page 11 / 42

Luc Montagnier

Universidad del Valle de Mexico ­­ 2011

Jules

Francia

Access Provided by: Descubrimiento de los principios de activación de la inmunidad innata (Hoffmann y Beutler) y el papel de las

Hoffmann

Estados

células dendríticas en la inmunidad adaptativa (Steinman)

Bruce A.

Unidos

Beutler

Estados

Ralph M.

Unidos

Steinman 2015

2016

William C.

Estados

Descubrimientos sobre terapias novedosas contra enfermedades parasitarias causadas por lombrices

Campbell

Unidos

(Campbell y Omura) y malaria (Tu)

Satoshi Мmura

Japón

Youyou Tu

China

Yoshinori

Japón

Ohsumi

Elucidación de los mecanismos subyacentes a la autofagia, implicados en la degradación de las proteínas intracelulares durante la homeostasis y la infección

En 1883, incluso antes del descubrimiento de que un componente del suero podía transferir inmunidad, Elie Metchnikoff, otro ganador del Premio Nobel, demostró que las células también contribuyen al estado inmune de un animal. Observó que ciertos leucocitos, que denominó fagocitos, ingerían (fagocitosis) microorganismos y otros materiales extraños (figura 1–3, izquierda). Al observar que estas células fagocíticas eran más activas en animales que habían sido inmunizados, Metchnikoff supuso que las células, en lugar de los componentes del suero, eran los principales efectores de la inmunidad. Las células fagocíticas activas identificadas por Metchnikoff eran probablemente monocitos y neutrófilos de la sangre (véase capítulo 2), de los cuales ahora se pueden obtener imágenes utilizando técnicas microscópicas muy sofisticadas (figura 1–3, derecha). FIGURA 1–3

Izquierda: Esquema de Elie Metchnikoff de células fagocíticas que rodean una partícula extraña. Derecha: Imagen moderna de un fagocito que envuelve bacterias que causan tuberculosis. Metchnikoff describió por primera vez el proceso de fagocitosis o ingestión de materia extraña por parte de los leucocitos. Hoy en día, se pueden tomar imágenes de las células fagocíticas con gran detalle utilizando técnicas avanzadas de microscopia. [Izquierda: © The British Library Board. Conferencias sobre Patología Comparada de la Inflamación impartidas en el Instituto Pasteur en 1891. Traducido por F. A. Starling y E. H. Starling con placas de Mechnikov, Il’ya Il’ich, 1893, p. 64, fig. 32. Derecha: Science Photo Library/Science Source.]

Inmunidad humoral El debate sobre las células frente a mediadores solubles de inmunidad duró décadas. En busca del agente protector de la inmunidad, varios investigadores a principios del siglo XX ayudaron a caracterizar el componente inmune activo en el suero sanguíneo. Este componente soluble podría neutralizar o precipitar toxinas y podría aglutinar (agrupar) las bacterias. En cada caso, el componente fue nombrado por la actividad que exhibía: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. En un inicio, se pensaba que los diferentes componentes del suero eran responsables de cada actividad, pero durante la década de 1930, principalmente a través de los esfuerzos de Elvin Kabat, se demostró que una fracción del suero primero llamado gamma globulina (ahora inmunoglobulina) era responsable de todas estas actividades. Las moléculas activas solubles en la fracción de inmunoglobulina del suero ahora se conocen comúnmente como anticuerpos. Debido a que estos anticuerpos estaban contenidos en los fluidos corporales (conocidos en ese momento como los humores corporales), los eventos inmunológicos en los que participaron se llamaron inmunidad humoral. Las observaciones realizadas por Von Behring y Kitasato se aplicaron rápidamente a la práctica clínica. El antisuero, la fracción sérica que contiene Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 12Una / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, anticuerpos de un individuo expuesto a patógenos, derivado en este caso de caballos, se administró a pacientes que padecían difteria y tétanos. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility viñeta dramática de esta aplicación se describe en el Enfoque clínico, recuadro 1–2. En la actualidad, todavía existen terapias que dependen de la transferencia de inmunoglobulinas para proteger a las personas susceptibles, por ejemplo, el uso de emergencia de un suero inmune que contiene

actividad, pero durante la década de 1930, principalmente a través de los esfuerzos de Elvin Kabat, se demostró que una fracción del suero primero llamado gamma globulina (ahora inmunoglobulina) era responsable de todas estas actividades. Las moléculas activas solubles en la fracción de Universidad del Valle de Mexico ­­ inmunoglobulina del suero ahora se conocen comúnmente como anticuerpos. Debido a que estos anticuerpos estaban contenidos en los fluidos Access Provided by: corporales (conocidos en ese momento como los humores corporales), los eventos inmunológicos en los que participaron se llamaron inmunidad humoral. Las observaciones realizadas por Von Behring y Kitasato se aplicaron rápidamente a la práctica clínica. El antisuero, la fracción sérica que contiene anticuerpos de un individuo expuesto a patógenos, derivado en este caso de caballos, se administró a pacientes que padecían difteria y tétanos. Una viñeta dramática de esta aplicación se describe en el Enfoque clínico, recuadro 1–2. En la actualidad, todavía existen terapias que dependen de la transferencia de inmunoglobulinas para proteger a las personas susceptibles, por ejemplo, el uso de emergencia de un suero inmune que contiene anticuerpos contra el veneno de la serpiente o escorpión, para tratar a las víctimas de ciertas mordeduras o picaduras venenosas. Esta forma de protección inmunitaria que se transfiere entre individuos se denomina inmunidad pasiva, porque el individuo que la recibió no realizó su propia respuesta inmunitaria contra el patógeno. Los bebés recién nacidos se benefician de la inmunidad pasiva proporcionada por la presencia de anticuerpos maternos en su circulación. La inmunidad pasiva también se puede usar como prevención (profilaxis) para estimular el potencial inmunológico de las personas con inmunidad comprometida o que anticipan una exposición futura a un microbio en particular.

RECUADRO 1–2 ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos pasivos y el Iditarod En 1890, los inmunólogos Emil Behring y Shibasaburo Kitasato, trabajando juntos en Berlín, informaron sobre un experimento extraordinario. Después de inmunizar a conejos con una forma atenuada de tétanos y luego recolectar suero sanguíneo (suero inmune) de estos animales, inyectaron una pequeña cantidad del suero inmune (un líquido libre de células) en la cavidad abdominal de seis ratones. Veinticuatro horas después infectaron a los ratones tratados y a los controles no tratados con bacterias tetánicas virulentas vivas. Todos los ratones de control murieron dentro de las 48 horas de la infección, mientras que los ratones tratados no sólo sobrevivieron, sino que no mostraron efectos de la infección. Este experimento histórico demostró dos puntos importantes. Primero, que las sustancias que podrían proteger a un animal contra patógenos aparecieron en el suero luego de la inmunización. Segundo, que la inmunidad podría adquirirse pasivamente o transferirse de un animal a otro tomando suero de un animal inmune e inyectándolo en uno no inmune. Este y otros experimentos posteriores no pasaron desapercibidos. Ambos hombres finalmente recibieron títulos (Behring se convirtió en Von Behring y Kitasato se convirtió en Baron Kitasato). Unos años más tarde, en 1901, Von Behring recibió el primer Premio Nobel de Fisiología o Medicina (véase cuadro 1–2). Estas primeras observaciones, y otras, allanaron el camino para la introducción de la inmunización pasiva en la práctica clínica. Durante la década de 1930 y 1940, la inmunoterapia pasiva, el fin de la resistencia a patógenos mediante la transferencia de anticuerpos de un donante inmunizado a un receptor no inmunizado, fue utilizada para prevenir o modificar el curso del sarampión y la hepatitis A. Posteriormente, la experiencia clínica y los avances en la tecnología de preparación de inmunoglobulinas han hecho de este enfoque una práctica médica estándar. La inmunización pasiva basada en la transferencia de anticuerpos se usa ampliamente en el tratamiento de la inmunodeficiencia y en algunas enfermedades autoinmunes. También se utiliza para proteger a las personas contra la exposición anticipada a agentes infecciosos y tóxicos contra los cuales no tienen inmunidad. Finalmente, la inmunización pasiva puede salvar vidas durante episodios de ciertos tipos de infección aguda, como después de la exposición al virus de la rabia. La inmunoglobulina para la inmunización pasiva se prepara a partir del plasma combinado de miles de donantes. En efecto, los receptores de estas preparaciones de anticuerpos reciben una muestra de los anticuerpos producidos por muchas personas en una amplia diversidad de patógenos: un gramo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immune globulin) contiene aproximadamente 1018 moléculas de anticuerpos que reconocen más de 107 antígenos diferentes. Sin embargo, un producto derivado de la sangre de un número tan grande de donantes conlleva el riesgo de albergar agentes patógenos, particularmente virus. Este riesgo se minimiza con las técnicas de producción modernas. La fabricación de IVIG implica el tratamiento con solventes, como el etanol, y el uso de detergentes que son altamente efectivos para inactivar virus como el VIH y la hepatitis. Además del tratamiento contra enfermedades infecciosas, o en situaciones agudas, la IVIG también se usa hoy en día para tratar algunas enfermedades crónicas, incluidas varias formas de inmunodeficiencia. En todos los casos, la transferencia de inmunidad pasiva sólo proporciona protección temporal. Uno de los casos más famosos de terapia con anticuerpos pasivos ocurrió en 1925, cuando se diagnosticó un brote de difteria en lo que entonces era el puesto remoto de Nome, Alaska. Los anticuerpos específicos para la difteria que salvaban vidas estaban disponibles en Anchorage, pero no había carreteras abiertas y el clima era demasiado peligroso para el vuelo. La historia nos cuenta que 20 mushers organizaron una carrera de trineos tirados por perros para cubrir las casi 700 millas entre Nenana, el final del recorrido del ferrocarril, y el remoto Nome. En esta carrera, dos noruegos y sus perros cubrieron un territorio particularmente crítico y con condiciones de ventisca: Leonhard Seppala (figura 1, izquierda), quien cubrió el territorio más traicionero, y Gunnar Kaasen, quien condujo las dos etapas finales en condiciones de helada, detrás su perro líder Balto. Kaasen y Balto llegaron a tiempo para salvar a muchos de los niños de la ciudad. Para conmemorar este evento heroico, más tarde, ese mismo año, Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 se colocó una estatua de Balto en el Parque Central, en la ciudad de Nueva York, donde aún hoy se conserva. Este viaje se conmemora todos Pagelos 13 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility años en la carrera de perros de trineo Iditarod Trail. En la figura 1, a la derecha, se expone un mapa que muestra la ruta actual de esta caminata de más de 1 000 millas.

protección inmunitaria que se transfiere entre individuos se denomina inmunidad pasiva, porque el individuo que la recibió no realizó su propia Universidad del Valle de Mexico ­­ respuesta inmunitaria contra el patógeno. Los bebés recién nacidos se benefician de la inmunidad pasiva proporcionada por la presencia de Access Provided by:

anticuerpos maternos en su circulación. La inmunidad pasiva también se puede usar como prevención (profilaxis) para estimular el potencial inmunológico de las personas con inmunidad comprometida o que anticipan una exposición futura a un microbio en particular.

RECUADRO 1–2 ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos pasivos y el Iditarod En 1890, los inmunólogos Emil Behring y Shibasaburo Kitasato, trabajando juntos en Berlín, informaron sobre un experimento extraordinario. Después de inmunizar a conejos con una forma atenuada de tétanos y luego recolectar suero sanguíneo (suero inmune) de estos animales, inyectaron una pequeña cantidad del suero inmune (un líquido libre de células) en la cavidad abdominal de seis ratones. Veinticuatro horas después infectaron a los ratones tratados y a los controles no tratados con bacterias tetánicas virulentas vivas. Todos los ratones de control murieron dentro de las 48 horas de la infección, mientras que los ratones tratados no sólo sobrevivieron, sino que no mostraron efectos de la infección. Este experimento histórico demostró dos puntos importantes. Primero, que las sustancias que podrían proteger a un animal contra patógenos aparecieron en el suero luego de la inmunización. Segundo, que la inmunidad podría adquirirse pasivamente o transferirse de un animal a otro tomando suero de un animal inmune e inyectándolo en uno no inmune. Este y otros experimentos posteriores no pasaron desapercibidos. Ambos hombres finalmente recibieron títulos (Behring se convirtió en Von Behring y Kitasato se convirtió en Baron Kitasato). Unos años más tarde, en 1901, Von Behring recibió el primer Premio Nobel de Fisiología o Medicina (véase cuadro 1–2). Estas primeras observaciones, y otras, allanaron el camino para la introducción de la inmunización pasiva en la práctica clínica. Durante la década de 1930 y 1940, la inmunoterapia pasiva, el fin de la resistencia a patógenos mediante la transferencia de anticuerpos de un donante inmunizado a un receptor no inmunizado, fue utilizada para prevenir o modificar el curso del sarampión y la hepatitis A. Posteriormente, la experiencia clínica y los avances en la tecnología de preparación de inmunoglobulinas han hecho de este enfoque una práctica médica estándar. La inmunización pasiva basada en la transferencia de anticuerpos se usa ampliamente en el tratamiento de la inmunodeficiencia y en algunas enfermedades autoinmunes. También se utiliza para proteger a las personas contra la exposición anticipada a agentes infecciosos y tóxicos contra los cuales no tienen inmunidad. Finalmente, la inmunización pasiva puede salvar vidas durante episodios de ciertos tipos de infección aguda, como después de la exposición al virus de la rabia. La inmunoglobulina para la inmunización pasiva se prepara a partir del plasma combinado de miles de donantes. En efecto, los receptores de estas preparaciones de anticuerpos reciben una muestra de los anticuerpos producidos por muchas personas en una amplia diversidad de patógenos: un gramo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immune globulin) contiene aproximadamente 1018 moléculas de anticuerpos que reconocen más de 107 antígenos diferentes. Sin embargo, un producto derivado de la sangre de un número tan grande de donantes conlleva el riesgo de albergar agentes patógenos, particularmente virus. Este riesgo se minimiza con las técnicas de producción modernas. La fabricación de IVIG implica el tratamiento con solventes, como el etanol, y el uso de detergentes que son altamente efectivos para inactivar virus como el VIH y la hepatitis. Además del tratamiento contra enfermedades infecciosas, o en situaciones agudas, la IVIG también se usa hoy en día para tratar algunas enfermedades crónicas, incluidas varias formas de inmunodeficiencia. En todos los casos, la transferencia de inmunidad pasiva sólo proporciona protección temporal. Uno de los casos más famosos de terapia con anticuerpos pasivos ocurrió en 1925, cuando se diagnosticó un brote de difteria en lo que entonces era el puesto remoto de Nome, Alaska. Los anticuerpos específicos para la difteria que salvaban vidas estaban disponibles en Anchorage, pero no había carreteras abiertas y el clima era demasiado peligroso para el vuelo. La historia nos cuenta que 20 mushers organizaron una carrera de trineos tirados por perros para cubrir las casi 700 millas entre Nenana, el final del recorrido del ferrocarril, y el remoto Nome. En esta carrera, dos noruegos y sus perros cubrieron un territorio particularmente crítico y con condiciones de ventisca: Leonhard Seppala (figura 1, izquierda), quien cubrió el territorio más traicionero, y Gunnar Kaasen, quien condujo las dos etapas finales en condiciones de helada, detrás su perro líder Balto. Kaasen y Balto llegaron a tiempo para salvar a muchos de los niños de la ciudad. Para conmemorar este evento heroico, más tarde, ese mismo año, se colocó una estatua de Balto en el Parque Central, en la ciudad de Nueva York, donde aún hoy se conserva. Este viaje se conmemora todos los años en la carrera de perros de trineo Iditarod Trail. En la figura 1, a la derecha, se expone un mapa que muestra la ruta actual de esta caminata de más de 1 000 millas.

FIGURA 1

Izquierda: Leonhard Seppala, el noruego que condujo un equipo de perros de trineo, en 1925, con el anticuerpo de difteria, desde Nenana hasta Nome, Alaska. Derecha: Mapa de la ruta actual de Iditarod Trail Sled Dog, carrera que conmemora esta entrega histórica de anticuerpos que salvaron vidas. [Corbis.] Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 14 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

FIGURA 1

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

Izquierda: Leonhard Seppala, el noruego que condujo un equipo de perros de trineo, en 1925, con el anticuerpo de difteria, desde Nenana hasta Nome, Alaska. Derecha: Mapa de la ruta actual de Iditarod Trail Sled Dog, carrera que conmemora esta entrega histórica de anticuerpos que salvaron vidas. [Corbis.]

Si bien la inmunidad pasiva puede proporcionar una solución rápida, es de corta duración y limitada, ya que las células que producen estos anticuerpos no se transfieren. Por otro lado, se dice que la infección natural, o la administración de una vacuna, genera inmunidad activa en el hospedero: la producción de la propia inmunidad. La inducción de inmunidad activa puede proporcionar al individuo una protección renovable y duradera contra el organismo infeccioso específico. Como veremos más adelante, esta protección de larga duración proviene de las células de memoria, que brindan protección durante años o, incluso, décadas después de la exposición inicial. Inmunidad mediada por células Tal como se describió anteriormente, se desarrolló una controversia entre quienes sostuvieron el concepto de inmunidad humoral y aquellos que estuvieron de acuerdo con el concepto de inmunidad de Metchnikoff impartida por células específicas o inmunidad mediada por células. Las relativas contribuciones de los dos conceptos fueron ampliamente debatidas en ese momento. Ahora es obvio que ambos son correctos: la respuesta inmune completa requiere tanto de la acción de las células (mediada por células) como de los componentes de anticuerpos solubles (humoral), los últimos derivados de los leucocitos. Los primeros estudios de células inmunes se vieron obstaculizados por la falta de modelos animales definidos genéticamente y técnicas modernas de cultivo de tejidos, mientras que los primeros estudios con suero aprovecharon la disponibilidad de sangre y establecieron técnicas bioquímicas para purificar proteínas. Por tanto, la información sobre la inmunidad celular quedó rezagada con respecto a la caracterización de la inmunidad humoral. En un experimento clave en la década de 1940, Merrill Chase, que trabajaba en el Instituto Rockefeller, logró conferir inmunidad contra la tuberculosis transfiriendo leucocitos entre cobayas. Hasta ese momento, los intentos de desarrollar una vacuna eficaz o una terapia de anticuerpos contra la tuberculosis habían fracasado. Por tanto, la demostración de Chase ayudó a reavivar el interés en la inmunidad celular. Con la aparición de técnicas mejoradas de cultivo celular y transferencia en la década de 1950, el linfocito, un tipo de leucocito, fue identificado como el tipo de célula responsable de la inmunidad tanto celular como humoral. Poco después, los experimentos con pollos iniciados por Bruce Glick en la Universidad Estatal de Ohio indicaron la existencia de dos tipos de linfocitos: los linfocitos T (células T), derivados del timo, y los linfocitos B (células B), derivados de la bolsa de Fabricio en las aves (una consecuencia de la cloaca). El equivalente en los mamíferos de la bolsa de Fabricio es la médula ósea, el hogar de las células B en desarrollo en los mamíferos. Ahora sabemos que la inmunidad celular es impartida por las células T y que los

anticuerpos producidos por las células B confieren inmunidad humoral. La verdadera controversia sobre el papel de la inmunidad humoral frente a la celular se resolvió cuando se demostró que los dos sistemas estaban entrelazados y quedó claro que ambos son necesarios para una respuesta inmune completa contra la mayoría de los patógenos.

CONCEPTOS CLAVE

La inmunidad humoral consiste en combatir los patógenos a través de los anticuerpos, que son producidos por los linfocitos B y se pueden encontrar en los fluidos corporales. Los anticuerpos pueden ser transferidos entre individuos para proporcionar protección inmune pasiva. La inmunidad mediada por células implica el trabajo de los linfocitos T específicos para los patógenos, que pueden actuar directamente para erradicar el agente infeccioso, así como para ayudar a otras células en su trabajo.

¿Cómo reconoce el sistema inmunológico las sustancias extrañas? Uno de los grandes enigmas a los que se enfrentaron los primeros inmunólogos fue cómo se determina la especificidad de la respuesta inmune para Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, un patógeno o material extraño en particular. Alrededor de 1900, Jules Bordet, del Instituto Pasteur, amplió el concepto de inmunidad más allá15 de/ las ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility enfermedades infecciosas, demostrando que sustancias no patógenas, como eritrocitos de otras especies, también podrían provocar una respuesta inmune. El suero de un animal que haya sido inoculado con material no infeccioso, pero de otro modo extraño (no propio), reaccionaría de todas

erradicar el agente infeccioso, así como para ayudar a otras células en su trabajo.

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¿Cómo reconoce el sistema inmunológico las sustancias extrañas? Uno de los grandes enigmas a los que se enfrentaron los primeros inmunólogos fue cómo se determina la especificidad de la respuesta inmune para un patógeno o material extraño en particular. Alrededor de 1900, Jules Bordet, del Instituto Pasteur, amplió el concepto de inmunidad más allá de las enfermedades infecciosas, demostrando que sustancias no patógenas, como eritrocitos de otras especies, también podrían provocar una respuesta inmune. El suero de un animal que haya sido inoculado con material no infeccioso, pero de otro modo extraño (no propio), reaccionaría de todas maneras con el material inyectado de una manera específica. El trabajo de Karl Landsteiner y de aquellos que lo siguieron demostró que inyectar a un animal con cualquier químico orgánico no propio podría inducir la producción de anticuerpos que se unirían específicamente al producto químico. Estos estudios demostraron que los anticuerpos tienen un rango de reactividad casi ilimitado, que incluye ser capaz de responder a compuestos que recientemente se sintetizaron en el laboratorio y que de otra manera no se encuentran en la naturaleza. Además, se demostró que las moléculas que se diferencian en el detalle más pequeño, como por ejemplo un solo aminoácido, podrían distinguirse por su reactividad con diferentes anticuerpos. Para explicar este alto grado de especificidad se propuso la teoría selectiva. La primera concepción de la teoría selectiva se remonta a Paul Ehrlich en 1900. En un intento de explicar el origen del anticuerpo sérico, Ehrlich propuso que las células en la sangre expresaban una variedad de receptores, a los que llamó receptores de cadena lateral, que podrían unirse a agentes infecciosos e inactivarlos. Tomando prestado un concepto utilizado por Emil Fischer en 1894 para explicar la interacción entre una enzima y su sustrato, Ehrlich planteó que la unión del receptor a un agente infeccioso era como el ajuste entre una cerradura y una llave. Ehrlich sugirió que la interacción entre un agente infeccioso y un receptor unido a la célula induciría a la célula a producir y liberar más receptores con la misma especificidad o conformación (figura 1–4). Así, acuñó el término antígeno, cualquier sustancia que provoca una respuesta específica de los linfocitos B o T. En la mente de Ehrlich, las células eran pluripotentes, expresando una serie de receptores diferentes, cada uno de los cuales podría ser “seleccionado” individualmente por el antígeno. Según la teoría de Ehrlich, la especificidad del receptor se determina en el huésped antes de su exposición al antígeno extraño y, por tanto, el antígeno selecciona el receptor apropiado. En última instancia, la mayoría de los aspectos de la teoría de Ehrlich se demostrarían correctos, con el siguiente ajuste menor: en lugar de que una célula produzca muchos receptores, cada célula crea muchas

copias de un solo receptor unido a la membrana (una especificidad). Por tanto, se requiere un ejército de células, cada una con una especificidad de antígeno diferente. Las células B seleccionadas pueden activarse para proliferar y segregar muchas copias de estos receptores en forma soluble (ahora llamados anticuerpos) una vez que han sido seleccionadas por la unión del antígeno. FIGURA 1–4

Representación de la teoría de la cadena lateral de Paul Ehrlich para explicar la formación de anticuerpos. En la teoría inicial de Ehrlich, la célula es pluripotente en el sentido de que expresa un número de receptores o cadenas laterales diferentes, todos con distintas especificidades. Si un antígeno se encuentra con esta célula y tiene un buen ajuste con una de sus cadenas laterales, se activa la síntesis de ese receptor y el receptor será liberado. [The Royal Society.]

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Representación de la teoría de la cadena lateral de Paul Ehrlich para explicar la formación de anticuerpos. En la teoría inicial de Ehrlich, Universidad del Valle de Mexico ­­ la célula es pluripotente en el sentido de que expresa un número de receptores o cadenas laterales diferentes, todos con distintas especificidades. Si Access Provided by:

un antígeno se encuentra con esta célula y tiene un buen ajuste con una de sus cadenas laterales, se activa la síntesis de ese receptor y el receptor será liberado. [The Royal Society.]

A través de las ideas de F. Macfarlane Burnet, Niels Jerne y David Talmadge, esta hipótesis se reestructuró en un modelo que llegó a conocerse como la teoría de la selección clonal. Este modelo se ha refinado aún más a lo largo de los años y ahora se acepta como un paradigma subyacente de la inmunología moderna. De acuerdo con esta teoría, un linfocito B o T individual expresa muchas copias de un receptor de membrana que es específico para un antígeno único y distinto. Esta especificidad de receptor única se determina en los linfocitos antes de que se exponga al antígeno. La unión del antígeno a su receptor específico activa la célula, lo que hace que prolifere en un clon de células hijas que tienen la misma especificidad de receptor que la célula madre. La Figura panorámica 1–5 presenta un esquema muy básico de selección clonal en las ramas de inmunidad humoral (linfocito B) y celular (linfocito T). Ahora sabemos que los linfocitos B producen anticuerpos, una versión soluble de su proteína receptora, que se unen a proteínas extrañas, marcándolas para su destrucción. Los linfocitos T, que vienen en varias formas diferentes, también usan sus receptores de linfocitos T unidos a la superficie para detectar el antígeno. Estas células pueden realizar una variedad de funciones diferentes una vez seleccionadas por el encuentro con el antígeno, incluida la secreción de compuestos solubles para ayudar a otros leucocitos (como los linfocitos B) y la destrucción de las células del huésped infectadas.

CONCEPTOS CLAVE

La inmunidad específica de antígeno se basa en moléculas de superficie llamadas receptores de linfocitos B y T, únicas para cada linfocito individual. Estos receptores se unen a una estructura patógena específica llamada antígeno. La selección clonal es el proceso mediante el cual los linfocitos T y B individuales se involucran con el antígeno y se clonan para crear una población de células reactivas al antígeno con una especificidad de antígeno idéntica.

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 FIGURA 1–5 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility DE PANORAMA GENERAL

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individual. Estos receptores se unen a una estructura patógena específica llamada antígeno. Universidad del Valle de Mexico ­­ La selección clonal es el proceso mediante el cual los linfocitos T y B individuales se involucran con el antígenoAccess Provided by: y se clonan para crear una población de células reactivas al antígeno con una especificidad de antígeno idéntica.

FIGURA 1–5

DE PANORAMA GENERAL Un esquema para las ramas humorales y mediadas por células (celulares) del sistema inmune La respuesta humoral implica la interacción de las células B con proteínas extrañas, llamadas antígenos, y su diferenciación en células secretoras de anticuerpos. El anticuerpo secretado se une a proteínas extrañas o agentes infecciosos, ayudando a eliminarlos del cuerpo. La respuesta mediada por células involucra varias subpoblaciones de linfocitos T, que pueden realizar muchas funciones, incluidas la secreción de mensajeros solubles que ayudan a dirigir otras células del sistema inmunológico y la destrucción directa de células infectadas.

CONCEPTOS IMPORTANTES PARA ENTENDER LA RESPUESTA INMUNE DE LOS MAMÍFEROS Hoy, más que nunca, estamos empezando a comprender a nivel molecular y celular cómo una vacuna o infección conlleva al desarrollo de la inmunidad. Como se destaca en los estudios históricos descritos anteriormente, esto involucra un complejo sistema de células y compuestos solubles que ha evolucionado para protegernos contra una enorme variedad de invasores de todas las formas, tamaños y estructuras químicas. En esta sección, cubrimos el rango de organismos que desafían al sistema inmunológico y varios de los conceptos nuevos e importantes que son distintivos únicos de cómo el sistema inmunológico lleva a cabo esta tarea.

Los patógenos vienen en muchas formas y primero deben romper las barreras naturales Los organismos que causan enfermedades se denominan patógenos, y el proceso mediante el cual inducen la enfermedad en el hospedero se denomina patogenia. Los patógenos humanos se pueden agrupar en cuatro categorías principales, según las características que comparten: virus, hongos, parásitos y bacterias (cuadro 1–3). Como veremos en la siguiente sección, algunas de las características compartidas que son comunes a los grupos de patógenos, pero no al hospedero, pueden ser explotadas por el sistema inmune para su reconocimiento y destrucción. CUADRO 1–3 Principales categorías de patógenos humanos

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Virus Poliovirus CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Virus de la viruela ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

Poliomielitis (polio) Viruela

Virus del síndrome de inmunodeficiencia humana

Sida

Virus del sarampión

Sarampión

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Los organismos que causan enfermedades se denominan patógenos, y el proceso mediante el cual inducen la enfermedad en el hospedero se Universidad del Valle de Mexico ­­ denomina patogenia. Los patógenos humanos se pueden agrupar en cuatro categorías principales, según las características que comparten: virus, Access Provided by: hongos, parásitos y bacterias (cuadro 1–3). Como veremos en la siguiente sección, algunas de las características compartidas que son comunes a los grupos de patógenos, pero no al hospedero, pueden ser explotadas por el sistema inmune para su reconocimiento y destrucción. CUADRO 1–3 Principales categorías de patógenos humanos

Virus

Bacterias

Poliovirus

Poliomielitis (polio)

Virus de la viruela

Viruela

Virus del síndrome de inmunodeficiencia humana

Sida

Virus del sarampión

Sarampión

Virus de la influenza

Influenza

Rinovirus

Resfriado común

Virus del Ébola

Fiebre hemorrágica

Virus Zika

Fiebre zika/enfermedad vírica

Mycobacterium tuberculosis

Tuberculosis

Bordetella pertussis

Tos ferina (pertussis)

Vibrio cholerae

Cólera

Borrelia burgdorferi

Enfermedad de Lyme

Neisseria gonorrhoeae

Gonorrea

Haemophilus influenzae

Meningitis bacteriana y neumonía

Hongos

Parásitos

Candida albicans

Candidiasis (candidiasis bucal)

Tinea corporis

Tiña

Cryptococcus neoformans

Meningitis criptocócica

Aspergillus fumigatus

Aspergilosis

Blastomyces dermatitidis

Blastomicosis

Especies de Plasmodium

Malaria

Leishmania major

Leishmaniasis

Entamoeba histolytica

Colitis amebiana

Schistosoma mansoni

Esquistosomiasis

Wuchereria bancrofti

Filariasis linfática

Fotografías: (color falso) Virus: micrografía electrónica de transmisión de viriones de rotavirus múltiples, una de las principales causas de diarrea infantil. El rotavirus representa aproximadamente 1 millón de muertes infantiles por año en países en desarrollo y la hospitalización de unos 50 000 bebés por año en Estados Unidos. [Dr. Linda M.

Stannard, Universidad de Cape Town/Science Source.] Bacteria: Mycobacterium tuberculosis (naranja), la bacteria que causa la tuberculosis y es ingerida por un macrófago humano. [Max Planck Institute for Infection

Biology/Dr. Volker Brinkmann.] Hongo: Candida albicans, una levadura que habita en la boca, garganta, intestinos y tracto genitourinario humanos; C. albicans comúnmente causa una erupción oral (candidiasis bucal) o vaginitis en personas inmunodeprimidas o en personas que toman antibióticos que matan la flora bacteriana normal. [SPL/ Science

Source.] Parásito: La forma larvaria de un gusano filarial parásito, siendo atacado por macrófagos (amarillo). Aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo tienen algún tipo de filariasis [Oliver Meckes/Nicole Ottawa/Eye of Science/Science Source.]

El microentorno en el que comienza a surgir la respuesta inmune también puede influir en el resultado; el mismo patógeno puede tratarse de manera diferente dependiendo del contexto en el que se encuentra. Algunas áreas del cuerpo, como el sistema nervioso central o el ojo, están virtualmente “limitadas” para el sistema inmunológico, porque la respuesta inmunitaria podría hacer más daño que el patógeno. En otros casos, el ambiente puede Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 19que / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, venir con señales direccionales inherentes para las células inmunes. Por ejemplo, el sistema inmunológico tolera algunos compuestos extraños ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility ingresan a través del tracto digestivo, incluidos los microbios comensales que nos ayudan a digerir los alimentos. Sin embargo, si estos mismos compuestos extraños ingresan al torrente sanguíneo, por lo general reciben un trato mucho más agresivo. Por tanto, cada encuentro con el patógeno

involucra un conjunto distinto de estrategias que dependen de la naturaleza del invasor y del microentorno en el que se produce el combate.

Parásito: La forma larvaria de un gusano filarial parásito, siendo atacado por macrófagos (amarillo). Aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo

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tienen algún tipo de filariasis [Oliver Meckes/Nicole Ottawa/Eye of Science/Science Source.]

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El microentorno en el que comienza a surgir la respuesta inmune también puede influir en el resultado; el mismo patógeno puede tratarse de manera diferente dependiendo del contexto en el que se encuentra. Algunas áreas del cuerpo, como el sistema nervioso central o el ojo, están virtualmente “limitadas” para el sistema inmunológico, porque la respuesta inmunitaria podría hacer más daño que el patógeno. En otros casos, el ambiente puede venir con señales direccionales inherentes para las células inmunes. Por ejemplo, el sistema inmunológico tolera algunos compuestos extraños que ingresan a través del tracto digestivo, incluidos los microbios comensales que nos ayudan a digerir los alimentos. Sin embargo, si estos mismos compuestos extraños ingresan al torrente sanguíneo, por lo general reciben un trato mucho más agresivo. Por tanto, cada encuentro con el patógeno

involucra un conjunto distinto de estrategias que dependen de la naturaleza del invasor y del microentorno en el que se produce el combate. Vale la pena señalar que las vías inmunitarias no se activan hasta que los organismos extraños rompen las barreras físicas del cuerpo. Las barreras obvias incluyen la piel y las membranas mucosas. La acidez del contenido del estómago, de la vagina y de la transpiración representa una barrera adicional para muchos organismos que no pueden crecer en condiciones de pH bajo. Finalmente, las proteínas antimicrobianas solubles secretadas por las células epiteliales en las superficies del cuerpo ayudan a mantener a raya a los patógenos potenciales. Todas estas barreras se discuten en detalle en los capítulos 4 y 13. La importancia de estas barreras se hace evidente cuando se superan. Las picaduras de animales pueden transmitir la rabia o el tétanos, mientras que las heridas por picaduras de insectos pueden transmitir los agentes causantes de enfermedades como la malaria (mosquitos), la peste (pulgas) y la enfermedad de Lyme (garrapatas). Se observa un ejemplo dramático en las víctimas de quemaduras, que pierden la piel protectora en el lugar de la quemadura y deben ser tratadas agresivamente con medicamentos para prevenir las infecciones bacterianas y fúngicas violentas que a menudo siguen.

CONCEPTOS CLAVE

Los patógenos se clasifican en cuatro categorías principales (virus, bacterias, hongos y parásitos) y existen en muchas formas dentro de cada categoría general. La respuesta inicial del sistema inmunológico está determinada tanto por la naturaleza del patógeno como por el entorno en el que se produce este encuentro.

La respuesta inmune se adapta rápidamente al ataque Con lo anterior en mente, una defensa efectiva es aquella que está diseñada específicamente para abordar la naturaleza de la ofensiva patógena invasora. Las células y las moléculas que se activan en una respuesta inmune dada han evolucionado para cumplir con los desafíos específicos planteados por cada patógeno, que incluyen la estructura del patógeno y su ubicación dentro o fuera de las células del hospedero. Esto significa que las diferentes estructuras químicas y señales microambientales deben ser detectadas y evaluadas adecuadamente, iniciando la estrategia de respuesta más efectiva. El proceso de reconocimiento de patógenos implica una interacción entre el organismo extraño y una molécula de reconocimiento (o moléculas) expresada por las células del hospedero. Aunque estas moléculas de reconocimiento son frecuentemente receptores unidos a la membrana, también pueden administrarse receptores solubles o moléculas de reconocimiento secretadas. Los ligandos para estas moléculas de reconocimiento pueden incluir patógenos completos, fragmentos antigénicos de patógenos o productos secretados por estos organismos extraños. El resultado de esta unión al ligando es una cascada de eventos intracelular o extracelular que finalmente conduce al etiquetado y destrucción del patógeno, simplemente conocido como la respuesta inmune. La culminación de esta respuesta es el compromiso de un complejo sistema de células que pueden reconocer y matar o engullir un patógeno (inmunidad celular), así como proteínas solubles que ayudan a organizar el etiquetado y la destrucción de invasores extraños (inmunidad humoral). La naturaleza de la respuesta inmune variará según el número y el tipo de moléculas de reconocimiento involucradas. Por ejemplo, todos los virus son patógenos intracelulares pequeños, obligados, que pasan la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células del hospedero. Por tanto, una estrategia de defensa efectiva debe implicar la identificación de células del hospedero infectadas junto con el reconocimiento de la superficie del patógeno. Esto significa que algunas células inmunitarias deben ser capaces de detectar cambios que ocurren en una célula hospedera después de que se infecta. Esto se logra por un rango de células citotóxicas, pero especialmente por los linfocitos T citotóxicos (también conocidos como C T L, o células TC, cytotoxic T lymphocytes), una parte de la rama celular de la inmunidad. En este caso, las moléculas de reconocimiento posicionadas

dentro de las células son clave para la respuesta inicial. Estos receptores intracelulares se unen a las proteínas virales presentes en el citosol e inician un sistema de alerta temprana, advirtiendo a la célula de la presencia de un invasor. El sacrificio de las células infectadas por virus a menudo se convierte en la única forma de erradicar verdaderamente este tipo de patógeno. En general, este sacrificio es para el bien de todo el organismo, aunque en algunos casos puede causar interrupciones en la función normal. Por ejemplo, Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 el VIH infecta un tipo de linfocito T llamado linfocito T helper (linfocito TH). Estas células se llaman helpers porque guían el comportamiento de Page 20 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, otras células inmunitarias, incluidos los linfocitos B, y, por tanto, son fundamentales para seleccionar la vía que toma la respuesta inmunitaria. Una ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility vez que muchas de estas células se destruyen o se vuelven no funcionales, faltan muchas de las señales direccionales necesarias para una respuesta inmunitaria saludable, y la lucha contra todo tipo de infecciones se vuelve problemática. Como veremos más adelante en este capítulo, la

o células TC, cytotoxic T lymphocytes), una parte de la rama celular de la inmunidad. En este caso, las moléculas de reconocimiento posicionadas Universidad del Valle de Mexico ­­ dentro de las células son clave para la respuesta inicial. Estos receptores intracelulares se unen a las proteínas virales presentes en el citosol e inician un sistema de alerta temprana, advirtiendo a la célula de la presencia de un invasor.

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El sacrificio de las células infectadas por virus a menudo se convierte en la única forma de erradicar verdaderamente este tipo de patógeno. En general, este sacrificio es para el bien de todo el organismo, aunque en algunos casos puede causar interrupciones en la función normal. Por ejemplo, el VIH infecta un tipo de linfocito T llamado linfocito T helper (linfocito TH). Estas células se llaman helpers porque guían el comportamiento de otras células inmunitarias, incluidos los linfocitos B, y, por tanto, son fundamentales para seleccionar la vía que toma la respuesta inmunitaria. Una vez que muchas de estas células se destruyen o se vuelven no funcionales, faltan muchas de las señales direccionales necesarias para una respuesta inmunitaria saludable, y la lucha contra todo tipo de infecciones se vuelve problemática. Como veremos más adelante en este capítulo, la inmunodeficiencia resultante permite que las infecciones oportunistas se apoderen y maten potencialmente al paciente. Se implementan mecanismos inmunes similares, pero distintos, para mediar en el descubrimiento de patógenos extracelulares, como los hongos, la mayoría de las bacterias y algunos parásitos. Estos se basan principalmente en la superficie celular o moléculas de reconocimiento solubles que sondean los espacios extracelulares del cuerpo. En este caso, los linfocitos B y los anticuerpos que producen como parte de la inmunidad humoral desempeñan un papel importante. Por ejemplo, los anticuerpos pueden penetrar en espacios del cuerpo que los linfocitos B pueden no ser capaces de alcanzar, lo que ayuda a identificar los patógenos que se esconden en estos lugares fuera del alcance. Los parásitos de mayor tamaño presentan otro problema, son demasiado grandes para que las células fagocíticas los envuelvan. En casos como estos, las células que pueden depositar sustancias tóxicas o que pueden segregar productos que inducen la expulsión (p. ej., estornudos, tos, vómitos) se convierten en una mejor estrategia. A medida que estudiamos las complejidades de la respuesta inmune de los mamíferos, vale la pena recordar que no existe una solución única para todos los patógenos. Al mismo tiempo, estas diversas vías inmunitarias realizan su trabajo con una considerable superposición en la estructura y en la función.

CONCEPTOS CLAVE

Durante las etapas iniciales de la infección, los receptores que primero reconocen al agente extraño ayudan a la respuesta inmunitaria a categorizar al agresor y adaptar la respuesta inmunitaria posterior. Comienzan a surgir vías únicas que son específicas para diferentes tipos de patógenos, como los linfocitos T citotóxicos que matan a las células hospederas infectadas por virus, los linfocitos T helper que ayudan a otras células inmunitarias y los anticuerpos secretados por los linfocitos B para combatir la infección extracelular.

Las moléculas de reconocimiento de patógenos pueden codificarse como genes o generarse por reordenamiento de ADN Como se puede imaginar, la mayoría de los patógenos expresan, al menos, algunas estructuras químicas que no se encuentran típicamente en los mamíferos. Los patrones moleculares asociados a patógenos (o PAMP, pathogen-associated molecular patterns) son estructuras extrañas comunes que caracterizan grupos completos de patógenos. Son estas estructuras antigénicas únicas las que el sistema inmunológico reconoce con frecuencia primero. Los animales, tanto invertebrados como vertebrados, han evolucionado para expresar varios tipos de superficie celular y proteínas solubles que reconocen rápidamente muchos de estos PAMP: una forma de perfilado de patógenos. Por ejemplo, las bacterias encapsuladas poseen un recubrimiento de polisacárido con una estructura química única que no se encuentra en otras células bacterianas o humanas. Los leucocitos expresan naturalmente una variedad de receptores, denominados colectivamente como receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors), que reconocen específicamente estos residuos de azúcar, así como otras estructuras extrañas comunes. Cuando los PRR detectan estas estructuras químicas, una cascada de eventos marca al patógeno objetivo para su destrucción. Los PRR son proteínas codificadas en el ADN genómico y siempre son expresados por muchas células inmunes diferentes. Estas proteínas conservadas se encuentran en una forma u otra en muchos tipos diferentes de organismos, desde las plantas hasta las moscas de la fruta y los humanos, y representan una primera línea de defensa para la detección rápida de muchos de los identificadores químicos típicos llevados por los invasores más comunes. En conjunto, estos receptores y los procesos celulares que ayudan a actuar constituyen un sistema de respuesta primitivo y altamente conservado conocido como inmunidad innata (que se explica con más detalle a continuación). Un corolario significativo y poderoso de esto es que permite una clasificación temprana o un perfil de los tipos de patógeno en cuestión. Esto es clave para las posteriores respuestas inmunitarias que se seguirán y, por tanto, para la adaptación precisa de la respuesta inmunitaria a medida que se desarrolle. Por ejemplo, los virus frecuentemente exponen estructuras químicas únicas sólo durante su replicación dentro de las células del hospedero. Muchos de estos pueden detectarse a través de receptores intracelulares que se unen a residuos químicos expuestos mientras se Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 encuentran dentro de la célula del hospedero. Esto puede desencadenar una respuesta antiviral inmediata en la célula infectada que bloquea la Page 21 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, replicación del virus. Al mismo tiempo, esto inicia la secreción de señales de advertencia química enviadas a las células cercanas para ayudarlas a ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility protegerse contra la infección (¡un sistema de vigilancia vecinal!). Esta clasificación temprana ocurre a través de un sistema de seguimiento sutil que permite que la respuesta inmune tome nota de cuál de las moléculas de reconocimiento participaron en el evento de detección inicial y transmiten esa

conservado conocido como inmunidad innata (que se explica con más detalle a continuación).

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Access Provided by: Un corolario significativo y poderoso de esto es que permite una clasificación temprana o un perfil de los tipos de patógeno en cuestión. Esto es clave

para las posteriores respuestas inmunitarias que se seguirán y, por tanto, para la adaptación precisa de la respuesta inmunitaria a medida que se desarrolle. Por ejemplo, los virus frecuentemente exponen estructuras químicas únicas sólo durante su replicación dentro de las células del hospedero. Muchos de estos pueden detectarse a través de receptores intracelulares que se unen a residuos químicos expuestos mientras se encuentran dentro de la célula del hospedero. Esto puede desencadenar una respuesta antiviral inmediata en la célula infectada que bloquea la replicación del virus. Al mismo tiempo, esto inicia la secreción de señales de advertencia química enviadas a las células cercanas para ayudarlas a protegerse contra la infección (¡un sistema de vigilancia vecinal!). Esta clasificación temprana ocurre a través de un sistema de seguimiento sutil que permite que la respuesta inmune tome nota de cuál de las moléculas de reconocimiento participaron en el evento de detección inicial y transmiten esa información a las células inmunitarias que responden posteriormente, lo que permite que la respuesta de seguimiento comience a centrar la atención en el posible tipo de asalto en curso. Las interacciones entre el patógeno y el hospedero son una carrera de armamentos en curso; los patógenos evolucionan para expresar estructuras únicas que evitan la detección del hospedero, y el sistema de reconocimiento del hospedero evoluciona a su vez para enfrentar estos nuevos desafíos. Sin embargo, debido a que los patógenos generalmente tienen ciclos de vida mucho más cortos que sus hospederos vertebrados, y algunos usan ADN polimerasas propensas a errores para replicar sus genomas, los patógenos pueden evolucionar rápidamente para evadir los sistemas de reconocimiento codificados por el hospedero. Si esta fuera nuestra única defensa, la respuesta inmune del hospedero se volvería obsoleta rápidamente gracias a estas estrategias de prevención de los patógenos en tiempo real. ¿Cómo puede el sistema inmunológico prepararse para esto? ¿Cómo puede nuestro ADN codificar un sistema de reconocimiento para cosas que cambian de manera aleatoria a lo largo del tiempo? Mejor aún, ¿cómo construimos un sistema para reconocer nuevas estructuras químicas que pueden surgir en el futuro? Afortunadamente, el sistema inmune de los vertebrados ha evolucionado para responder a este dilema, aunque con un uso intensivo de recursos, para favorecer la aleatoriedad en el diseño de algunas moléculas de reconocimiento. Esta estrategia, llamada generación de diversidad, se emplea sólo en el desarrollo de linfocitos B y T. El resultado es un grupo de linfocitos B y T en el que cada célula expresa muchas copias de una molécula de

reconocimiento única, colectivamente, una población de células con el potencial teórico de responder a cualquier antígeno que pueda aparecer (figura 1–6). Esta hazaña se logra reorganizando y editando el ADN genómico que codifica los receptores de antígeno expresados por cada linfocito B o T. Similar al método de replicación de ADN propenso a errores empleado por los patógenos, este sistema permite que la oportunidad tenga un papel en la generación de un menú de moléculas de reconocimiento que respondan. Por tanto, los linfocitos B y T hacen que los receptores de superficie sean únicos para cada individuo, los cuales entonces no se transmiten a la descendencia. Esto contrasta directamente con el ADN que codifica los PRR, que se heredan y se transmiten a la siguiente generación. FIGURA 1–6

Generación de diversidad y selección clonal en linfocitos T y B. La maduración de los linfocitos T y B, que se produce en los órganos linfoides primarios (médula ósea para los linfocitos B y timo para los linfocitos T) en ausencia de antígeno, produce células con una especificidad antigénica comprometida, cada una de las cuales expresa muchas copias del receptor de superficie que se une a un antígeno particular. En esta figura se ilustran diferentes clones de linfocitos B (numeradas 1, 2, 3 y 4). Las células que no mueren o se eliminan durante este proceso de maduración y eliminación pasan a la circulación del cuerpo y están disponibles para interactuar con el antígeno. Allí, se produce la selección clonal específica o relacionada. La proliferación clonal de una célula activada por antígeno (número 2 o rosa en este ejemplo) conduce a muchas células que pueden participar y destruir el antígeno, además de las células de memoria a las que se puede recurrir durante una exposición posterior. Los linfocitos B secretan anticuerpo, una forma soluble del receptor, reactiva con el antígeno activador. Procesos similares tienen lugar en la población de linfocitos T, resultando en clones de linfocitos T de memoria y linfocitos T efectores; las últimas incluyen células TH activadas, que secretan citocinas que ayudan en el desarrollo adicional de la inmunidad adaptativa, y linfocitos T tóxicos (CTL), que pueden matar las células hospederas infectadas.

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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el antígeno, además de las células de memoria a las que se puede recurrir durante una exposición posterior. Los linfocitos B secretan anticuerpo, una Universidad del Valle de Mexico ­­ forma soluble del receptor, reactiva con el antígeno activador. Procesos similares tienen lugar en la población de linfocitos T, resultando en clones de Access Provided by:

linfocitos T de memoria y linfocitos T efectores; las últimas incluyen células TH activadas, que secretan citocinas que ayudan en el desarrollo adicional de la inmunidad adaptativa, y linfocitos T tóxicos (CTL), que pueden matar las células hospederas infectadas.

Sin embargo, como puede imaginarse, este corte y empalme de cromosomas no está exento de riesgos. Muchos linfocitos B y T no sobreviven a esta cirugía de ADN ni a los procesos de control de calidad que siguen, todos los cuales tienen lugar en órganos linfoides primarios: el timo para linfocitos T y la médula ósea para linfocitos B. Las células que sobreviven se mueven hacia la circulación del cuerpo, donde están disponibles si se encuentra su antígeno específico o afín. Cuando los antígenos se unen a los receptores de la superficie en estas células, activan la selección clonal (véase figura 1– 6). La consiguiente proliferación del clon de células seleccionado crea un ejército de células, todas con el mismo receptor y responsables de la unión de más del mismo antígeno, con el objetivo final de destruir el patógeno en cuestión. En los linfocitos B, estas moléculas de reconocimiento son receptores de linfocitos B cuando son estructuras de superficie y anticuerpos en su forma secretada. En los linfocitos T, donde existe una forma soluble, son receptores de linfocitos T. En 1976, Susumu Tonegawa, entonces en el Instituto de Inmunología de Basilea en Suiza, descubrió el mecanismo molecular detrás de los eventos de recombinación de ADN que generan anticuerpos y receptores de linfocitos B (el capítulo 6 trata esto en detalle). Este fue un verdadero punto de inflexión en la comprensión inmunológica; por este descubrimiento recibió un amplio reconocimiento, incluido el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1987 (véase cuadro 1–2).

CONCEPTOS CLAVE

Las respuestas inmunitarias iniciales dependen de las moléculas de reconocimiento que se conservan y reconocen estructuras patógenas comunes. Estas son heredadas. A medida que avanza la respuesta inmune, las moléculas de reconocimiento específicas de antígeno que se generaron aleatoriamente en cada linfocito T y B individual a través de la reorganización del ADN dirigen la mayor parte de la respuesta. Estas no son heredadas.

La tolerancia asegura que el sistema inmunológico evite destruir al hospedero Una consecuencia de la generación de receptores de reconocimiento aleatorios es que algunos podrían reconocer y apuntar al hospedero. Para que la estrategia de diversidad del sistema inmunológico funcione de manera efectiva, se debe evitar de algún modo reconocer y destruir accidentalmente los tejidos del hospedero. Este principio, que se basa en la discriminación de lo no propio/de lo propio, se llama tolerancia, otra característica de la respuesta inmune. Sir Frank Macfarlane Burnet fue el primero en proponer que la exposición a antígenos no propios durante ciertas etapas de la vida podría resultar en un sistema inmunológico que ignoraría estos antígenos más tarde. Sir Peter Medawar probó después la validez de esta teoría al exponer los embriones de ratones a antígenos extraños y al demostrar que estos ratones desarrollaron la capacidad de tolerar estos antígenos más adelante en la vida. A ambos, Burnet y Medawar, se les otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960 por su trabajo fundamental que Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 23 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, caracteriza la tolerancia inmune (véase cuadro 1–2). ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Para establecer la tolerancia, los receptores de antígenos presentes en los linfocitos B y T en desarrollo primero deben pasar una prueba de no respuesta contra las estructuras del hospedero. Este proceso, que comienza poco después de que se producen estos receptores generados

estrategia de diversidad del sistema inmunológico funcione de manera efectiva, se debe evitar de algún modo reconocer y destruir accidentalmente Universidad del Valle de Mexico ­­ los tejidos del hospedero. Este principio, que se basa en la discriminación de lo no propio/de lo propio, se llama tolerancia, otra característica de la Access Provided by:

respuesta inmune. Sir Frank Macfarlane Burnet fue el primero en proponer que la exposición a antígenos no propios durante ciertas etapas de la vida podría resultar en un sistema inmunológico que ignoraría estos antígenos más tarde. Sir Peter Medawar probó después la validez de esta teoría al exponer los embriones de ratones a antígenos extraños y al demostrar que estos ratones desarrollaron la capacidad de tolerar estos antígenos más adelante en la vida. A ambos, Burnet y Medawar, se les otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960 por su trabajo fundamental que caracteriza la tolerancia inmune (véase cuadro 1–2). Para establecer la tolerancia, los receptores de antígenos presentes en los linfocitos B y T en desarrollo primero deben pasar una prueba de no respuesta contra las estructuras del hospedero. Este proceso, que comienza poco después de que se producen estos receptores generados aleatoriamente, se logra mediante la destrucción o inhibición de cualquier célula que haya generado receptores inadvertidamente con la capacidad de dañar al hospedero. El mantenimiento exitoso de la tolerancia garantiza que el hospedero siempre sepa la diferencia entre lo propio y lo no propio

(generalmente denominado “extraño”). Una reciente consideración de cómo se mantiene operativamente la tolerancia es el modelo de peligro o daño. Esta teoría, propuesta por Polly Matzinger en los Institutos Nacionales de la Salud, sugiere que el sistema inmunológico evalúa constantemente cada nuevo encuentro más por su potencial de ser peligroso versus la seguridad para el hospedero, que por si es propio versus no propio. Por ejemplo, la muerte celular puede tener muchas causas, que incluyen procesos homeostáticos naturales, daño mecánico o infección. La primera es una parte normal de los eventos biológicos cotidianos en el cuerpo (“buena muerte”) y sólo requiere una respuesta de depuración para eliminar los desechos. Esto no debería activar, y normalmente no lo hace, una respuesta inmunitaria. Sin embargo, los dos últimos (“muerte adversa”) vienen con signos de advertencia que incluyen la liberación de contenido sólo intracelular, la expresión de proteínas de estrés celular y, en ocasiones, también productos específicos de patógenos. Los compuestos asociados al daño o peligro del hospedero liberados en estas situaciones, denominados colectivamente alarminas, pueden involucrar moléculas de reconocimiento del hospedero específicas (p. ej., los mismos PRR que reconocen los PAMP) que envían una señal a las células inmunitarias para que participen durante estas causas no naturales de muerte celular. En otras palabras, ver “lo no propio” en algunos casos (sin señales de peligro) puede no conducir a una respuesta inmune, mientras que ver “lo propio” en el contexto incorrecto (con señales de peligro) puede llevar a una ruptura en la tolerancia. De hecho, hay un apoyo significativo para esta teoría, incluida la coincidencia entre la exposición a algunos agentes infecciosos y el desarrollo de la autoinmunidad (reactividad inmunitaria contra las estructuras del hospedero). Como se puede imaginar, las fallas en el establecimiento o el mantenimiento de la tolerancia pueden tener resultados clínicos devastadores. Una consecuencia involuntaria de la tolerancia propia es que el sistema inmunológico ignora con frecuencia las células cancerosas que surgen en el cuerpo, siempre y cuando estas células continúen autoexpresando estructuras que el sistema inmunológico ha sido entrenado para ignorar. La tolerancia disfuncional se encuentra en la raíz de la mayoría de las enfermedades autoinmunes, se analiza más adelante al final de este capítulo y con mayor detalle en el capítulo 16.

CONCEPTOS CLAVE

El fenómeno de la autotolerancia, que prohíbe las respuestas inmunes al tejido del hospedero, se mantiene mediante la eliminación o inhibición de las células o receptores que podrían responder a las autoestructuras. El modelo de peligro o daño de la tolerancia propia postula que la respuesta inmune no se activa cuando la muerte de la célula del hospedero ocurre de manera segura, sino sólo cuando esta muerte está acompañada por señales asociadas a daños o peligros producidos por las células del hospedero.

La respuesta inmunitaria se compone de dos ramas interconectadas: inmunidad innata e inmunidad adaptativa Si bien se hace referencia al “sistema inmunológico”, es importante comprender que en realidad existen dos sistemas de respuesta interconectados: innato y adaptativo. Estos dos sistemas colaboran para proteger el cuerpo contra invasores externos. La inmunidad innata incluye mecanismos moleculares y celulares incorporados que son evolutivamente primitivos y están dirigidos a prevenir la infección o eliminar rápidamente a los invasores comunes. Esto incluye barreras físicas y químicas a la infección, así como los receptores codificados por el ADN que reconocen las estructuras químicas comunes de muchos patógenos (véase PRR, más arriba, y capítulo 4). Estos son heredados de nuestros padres y constituyen una respuesta mala y rápida; el resultado es el reconocimiento veloz y la posterior fagocitosis o destrucción del patógeno. La inmunidad innata también incluye una serie de proteínas séricas preexistentes, denominadas colectivamente como complemento, que se unen a estructuras asociadas con patógenos comunes e inician una cascada de eventos de etiquetado y destrucción (capítulo 5). Esta primera línea de defensa altamente efectiva evita que la mayoría de los patógenos se afiancen, o elimina los agentes infecciosos en las primeras horas después del encuentro. Los elementos de reconocimiento del sistema inmunológico innato son rápidos, algunos se producen a los pocos segundos tras la ruptura de barrera, pero no son muy Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 específicos y, por tanto, son incapaces de distinguir entre pequeñas diferencias en antígenos extraños. Page 24 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Una segunda forma de inmunidad, conocida como inmunidad adaptativa, está mucho más en sintonía con las diferencias moleculares sutiles. Esta parte del sistema, que se basa en los linfocitos B y T, tarda más en incorporarse, pero es mucho más específica del antígeno. Por lo general, existe una respuesta inmune adaptativa contra un patógeno dentro de los 5 o 6 días posteriores a la ruptura de la barrera y la exposición inicial, seguida de una

estructuras químicas comunes de muchos patógenos (véase PRR, más arriba, y capítulo 4). Estos son heredados de nuestros padres y constituyen una Universidad del Valle de Mexico ­­ respuesta mala y rápida; el resultado es el reconocimiento veloz y la posterior fagocitosis o destrucción del patógeno. La inmunidad innata también Access Provided by: incluye una serie de proteínas séricas preexistentes, denominadas colectivamente como complemento, que se unen a estructuras asociadas con

patógenos comunes e inician una cascada de eventos de etiquetado y destrucción (capítulo 5). Esta primera línea de defensa altamente efectiva evita que la mayoría de los patógenos se afiancen, o elimina los agentes infecciosos en las primeras horas después del encuentro. Los elementos de reconocimiento del sistema inmunológico innato son rápidos, algunos se producen a los pocos segundos tras la ruptura de barrera, pero no son muy específicos y, por tanto, son incapaces de distinguir entre pequeñas diferencias en antígenos extraños. Una segunda forma de inmunidad, conocida como inmunidad adaptativa, está mucho más en sintonía con las diferencias moleculares sutiles. Esta parte del sistema, que se basa en los linfocitos B y T, tarda más en incorporarse, pero es mucho más específica del antígeno. Por lo general, existe una respuesta inmune adaptativa contra un patógeno dentro de los 5 o 6 días posteriores a la ruptura de la barrera y la exposición inicial, seguida de una resolución gradual de la infección. La inmunidad adaptativa es más lenta, en parte, porque menos células poseen el receptor perfecto para el trabajo: los receptores específicos de antígeno en los linfocitos T y B que se generan a través del reordenamiento del ADN, mencionado anteriormente. También es más lento porque partes de la respuesta adaptativa se basan en el encuentro previo y la “categorización” de antígenos emprendida por procesos innatos. Después del encuentro con el antígeno, los linfocitos T y B se someten a selección y proliferación, de acuerdo con la teoría de selección clonal de la especificidad antigénica descrita anteriormente (véase figura 1–5). Aunque son lentos para actuar, una vez que estos linfocitos B y T han sido seleccionados, replicados y han perfeccionado su estrategia de ataque, se convierten en oponentes formidables que normalmente pueden resolver la infección. La rama adaptativa de la respuesta inmune evoluciona en tiempo real en respuesta a la infección y se adapta (de ahí el nombre) para reconocer, eliminar y recordar mejor al patógeno invasor. Las respuestas adaptativas implican un sistema complejo e interconectado de células y señales químicas que se unen para finalizar el trabajo iniciado durante la respuesta inmune innata. El objetivo de todas las vacunas contra enfermedades infecciosas es provocar el desarrollo de respuestas adaptativas específicas y de larga duración, para que el individuo vacunado esté protegido en el

futuro cuando aparezca el patógeno real. Esta rama de la inmunidad se organiza principalmente a través de los linfocitos B y T luego de la interacción de sus receptores de reconocimiento de antígenos generados al azar. La forma en que se generan estos receptores es una historia fascinante, que se trata en detalle en el capítulo 6 de este texto. Una explicación de cómo estas células se desarrollan hasta la madurez (capítulos 8 y 9), se activan durante una respuesta inmunitaria (capítulos 10 y 11) y luego trabajan en el cuerpo para protegernos de la infección (capítulos 12 a 14) o, a veces, fallarnos (capítulos 15 a 19) ocupa la gran mayoría de este texto. El número de páginas dedicadas a analizar la respuesta adaptativa no debe dar la impresión de que esta rama de la respuesta inmunitaria es más importante o puede funcionar independientemente de la inmunidad innata. De hecho, el desarrollo completo de la respuesta adaptativa depende de vías innatas anteriores. Las complejidades de sus interconexiones siguen siendo un área de intenso estudio. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 fue otorgado a tres científicos que ayudaron a aclarar estas dos ramas de la respuesta: Bruce Beutler y Jules Hoffmann, por descubrimientos relacionados con los eventos de activación importantes para la inmunidad innata, y Ralph Steinman, por su descubrimiento del papel de las células dendríticas en la activación de respuestas inmunitarias adaptativas (véase cuadro 1–2). Debido a que las vías innatas hacen el primer contacto con los patógenos, las células y las moléculas involucradas en esta rama de la respuesta utilizan la información recopilada de su primer encuentro con el patógeno para ayudar a dirigir el proceso de desarrollo inmunitario adaptativo. La inmunidad adaptativa proporciona así una segunda y más

completa línea de defensa, informada por las luchas emprendidas por el sistema innato. Vale la pena señalar que algunas infecciones, de hecho, se eliminan sólo con mecanismos inmunitarios innatos, especialmente aquellos que permanecen localizados e involucran un número muy bajo de invasores extraños bastante benignos. (¡Piense en todas esas picaduras de insectos o astillas que a lo largo de la vida introducen bacterias debajo de la piel!) El cuadro 1–4 compara las características principales que distinguen la inmunidad innata y la adaptativa. Aunque para facilitar la discusión, el sistema inmunológico se divide típicamente en estas dos ramas de la respuesta, hay una superposición considerable de las células y los mecanismos involucrados en cada una de estas ramas de la inmunidad. CUADRO 1–4 Comparación de inmunidad innata y adaptativa

Innata

Adaptativa

Tiempo de respuesta

Minutos a horas

Días

Especificidad

Limitada y fija

Muy diversa; se adapta para mejorar durante el curso de la respuesta inmune

Respuesta a la repetición de la

Igual cada vez

Más rápida y efectiva con cada exposición posterior

infección

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 25 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Componentes mayores Barreras (p. ej., piel); fagocitos; moléculas de Linfocitos T y B; receptores específicos de antígeno; ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility reconocimiento de patrones

anticuerpos

invasores extraños bastante benignos. (¡Piense en todas esas picaduras de insectos o astillas que a lo largo de la vida introducen bacterias debajo de Universidad del Valle de Mexico ­­ la piel!) El cuadro 1–4 compara las características principales que distinguen la inmunidad innata y la adaptativa. Aunque para facilitar la discusión, el Access Provided by:

sistema inmunológico se divide típicamente en estas dos ramas de la respuesta, hay una superposición considerable de las células y los mecanismos involucrados en cada una de estas ramas de la inmunidad. CUADRO 1–4 Comparación de inmunidad innata y adaptativa

Innata

Adaptativa

Tiempo de respuesta

Minutos a horas

Días

Especificidad

Limitada y fija

Muy diversa; se adapta para mejorar durante el curso de la respuesta inmune

Respuesta a la repetición de la

Igual cada vez

Más rápida y efectiva con cada exposición posterior

Barreras (p. ej., piel); fagocitos; moléculas de

Linfocitos T y B; receptores específicos de antígeno;

reconocimiento de patrones

anticuerpos

infección Componentes mayores

CONCEPTOS CLAVE

La respuesta inmune de los vertebrados se puede dividir en dos ramas de inmunidad interconectadas: innata y adaptativa. Las respuestas innatas son rápidas, pero menos específicas de patógenos, utiliza moléculas de reconocimiento heredadas y células fagocíticas. Las respuestas adaptativas son más lentas (tardan días en desarrollarse), pero están altamente especializadas para el patógeno y se basan en receptores de reconocimiento generados aleatoriamente por los linfocitos B y T. La inmunidad innata y adaptativa operan de manera asociada; la activación de los indicadores de respuesta inmunitaria innatos que se requieren estimulan y dirigen el comportamiento de las vías inmunitarias adaptativas posteriores.

Las células y moléculas inmunes pueden encontrarse en muchos lugares Para que una respuesta inmune sea efectiva, las células y moléculas requeridas deben estar donde sea que esté el patógeno. Esto significa que, a diferencia de muchos otros sistemas del cuerpo, que se pueden concentrar en uno o unos pocos órganos especializados (p. ej., los sistemas digestivo y reproductor), el sistema inmunológico está muy disperso. Los depósitos especializados de actividad inmunológica están ubicados en lugares estratégicos del cuerpo, y se puede encontrar que las células inmunitarias residen como centinelas en la mayoría de los otros tejidos. Los leucocitos o sus productos circulan constantemente por el cuerpo visitando estos depósitos en busca de patógenos. Los leucocitos, que median las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas, vienen en muchos tipos diferentes, y uno o más de sus miembros se pueden encontrar en la mayoría de los espacios del cuerpo. Algunos espacios contienen más que otros, como el intestino en comparación con el sistema nervioso, y esto es a menudo acorde con la amenaza potencial en términos de la cantidad total de exposiciones íntimas diarias a los posibles invasores. Las células inmunitarias residentes en el tejido, a veces denominadas células centinelas, suelen permanecer en lugares visibles y relativamente inactivos, a menos que surja una amenaza. Su trabajo es servir como sistema local de alarma y como primeros respondedores, iniciando una cascada de eventos inmunes innatos para activar el sistema. Esa cascada puede comenzar en el sitio de la infección, pero para que se inicie la inmunidad adaptativa, es necesario encontrar los raros linfocitos con receptores específicos para un patógeno en particular. Esto significa que los linfocitos perfectos para el trabajo necesitan terminar de algún modo en el lugar correcto en el momento adecuado. Para resolver este problema de lugar y tiempo, el sistema inmunológico ha desarrollado órganos especializados como los ganglios linfáticos (capítulo 2), donde ocurre la transición de la inmunidad innata a la adaptativa. A través de una vía, el líquido que baña nuestros tejidos se canaliza y se filtra a través de estas estructuras similares a un tamiz antes de ser devuelto a la sangre. A través de otra vía, los linfocitos específicos de antígeno ingresan a estos órganos linfoides, buscando antígenos extraños. Este patrón de recirculación de fluidos y células permite una convergencia relativamente rápida de antígeno y linfocitos específicos de antígeno en la misma ubicación y en un microambiente diseñado para la tarea. El resultado de este Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 encuentro es la selección clonal y el inicio de una respuesta adaptativa. Page 26 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Tener un sistema que se propaga por todo el cuerpo crea desafíos con respecto a la coordinación y la comunicación. Para que las células involucradas en la inmunidad innata y adaptativa trabajen juntas, estos dos sistemas deben poder comunicarse entre sí y coordinar un plan de ataque. Esta comunicación se logra tanto por la comunicación directa de célula a célula como por las proteínas mensajeras que normalmente se secretan y se

Universidad del Valle de Mexico ­­ Para resolver este problema de lugar y tiempo, el sistema inmunológico ha desarrollado órganos especializados como los ganglios linfáticos (capítulo Access Provided by: 2), donde ocurre la transición de la inmunidad innata a la adaptativa. A través de una vía, el líquido que baña nuestros tejidos se canaliza y se filtra a través de estas estructuras similares a un tamiz antes de ser devuelto a la sangre. A través de otra vía, los linfocitos específicos de antígeno ingresan a

estos órganos linfoides, buscando antígenos extraños. Este patrón de recirculación de fluidos y células permite una convergencia relativamente rápida de antígeno y linfocitos específicos de antígeno en la misma ubicación y en un microambiente diseñado para la tarea. El resultado de este encuentro es la selección clonal y el inicio de una respuesta adaptativa. Tener un sistema que se propaga por todo el cuerpo crea desafíos con respecto a la coordinación y la comunicación. Para que las células involucradas en la inmunidad innata y adaptativa trabajen juntas, estos dos sistemas deben poder comunicarse entre sí y coordinar un plan de ataque. Esta comunicación se logra tanto por la comunicación directa de célula a célula como por las proteínas mensajeras que normalmente se secretan y se conocen con el nombre general de citocinas (capítulo 3). Ya sean solubles o unidas a la membrana, estos mensajeros se unen a receptores en las células que responden, induciendo cascadas de señalización intracelular que pueden resultar en la activación, proliferación y diferenciación de las células blanco. Esto suele ser, pero no siempre, mediado por cambios en la transcripción de genes que inducen nuevas funciones en la población de células blanco. Las células blanco ahora pueden tener la capacidad de crear nuevos factores o ligandos propios, o migrar a nuevas ubicaciones con base en un nuevo conjunto de moléculas de adhesión. Un subconjunto de estas señales solubles se llama quimiocinas, porque tienen actividad quimiotáctica, lo que significa que pueden reclutar células específicas para el sitio, como un rastro de migas de pan molecular. De esta manera, las citocinas, las quimiocinas y otros factores solubles producidos

por las células inmunes reclutan células y atraen el líquido al sitio de la infección, lo que brinda ayuda para la erradicación de patógenos. Probablemente, todos hemos sentido esta convergencia en forma de tumefacción, calor y sensibilidad en el lugar de la infección. Estos eventos forman parte de un proceso más amplio denominado colectivamente respuesta inflamatoria, la cual se trata a lo largo de este texto en el contexto de una respuesta inmunitaria normal, y en detalle en los capítulos 4 y 15. Con frecuencia, más de un tipo de citocina o quimiocina participa en estas sesiones de comunicación entre células, y el conjunto único de receptores activados por esta combinación de señales ayuda a afinar el mensaje y la respuesta celular resultante. La Figura de panorama general 1–7 destaca los principales eventos de una respuesta inmune. En este ejemplo, se muestra que las bacterias rompen una barrera mucosa o de la piel, donde son reconocidas y envueltas por una célula fagocítica local (paso 1). Como parte de la respuesta inmune innata, la célula fagocítica local libera citocinas y quimiocinas que atraen a otros leucocitos de la sangre al sitio de la infección, iniciando la inflamación (paso 2). Una célula fagocítica que tiene el patógeno engullido o el propio agente infeccioso luego migra a un ganglio linfático local u otra estructura linfoide secundaria a través de los vasos linfáticos (paso 3). Los linfocitos (células B y T) que se han desarrollado en los órganos linfoides primarios, como la médula ósea y el timo, se abren camino hacia estas estructuras linfoideas secundarias (paso 4), donde ahora pueden unirse al patógeno. Los linfocitos con receptores que son específicos para el patógeno se seleccionan, proliferan y comienzan la fase adaptativa de la respuesta inmune, como se muestra en un ejemplo de ganglio linfático (paso 5). Esto da como resultado muchos linfocitos T y B específicos del antígeno (llamados células efectoras), los últimos liberan anticuerpos que son específicos para el patógeno. Muchas de estas células saldrán del órgano linfoide secundario y se unirán a la sangre que circula por el cuerpo (paso 6). En los sitios del cuerpo que experimentan los efectos de las respuestas innatas o la inflamación, estas células y moléculas efectoras saldrán de los vasos sanguíneos y entrarán en el tejido inflamado (paso 7), migrando hacia el patógeno siendo las células fagocíticas las primeras en responder. Los anticuerpos y las células T ahora pueden unirse o atacar al intruso, dirigiendo su destrucción (paso 8). En la conclusión, la respuesta adaptativa deja atrás los linfocitos T y B de memoria que recuerdan la estrategia utilizada para erradicar el patógeno y pueden emplear esta estrategia nuevamente durante los encuentros subsiguientes. Vale la pena señalar que la memoria es una capacidad única que surge de las respuestas adaptativas; no hay ningún componente de memoria de la inmunidad innata (véase más abajo). FIGURA 1–7

DE PANORAMA GENERAL Colaboración entre la inmunidad innata y adaptativa en la resolución de una infección Este esquema muy básico muestra la secuencia de eventos que ocurren durante una respuesta inmune, destacando las interacciones entre la inmunidad innata y la adaptativa. 1 ) Los patógenos (p. ej., bacterias) pueden ingresar al cuerpo a través de las superficies de la mucosa (p. ej., los pulmones o los intestinos) o una herida en la piel. Después de romper las barreras de las células epiteliales 2 ), las células fagocíticas residentes (amarillas) detectan el patógeno y comienza la etapa innata de la respuesta inmunitaria. Las células fagocíticas que responden experimentan cambios que les permiten combatir la infección localmente a través de la liberación de compuestos antimicrobianos, quimiocinas y citocinas (puntos negros) que también causan la entrada de fluidos que ayuda a reclutar otras células inmunitarias en el sitio (inflamación). 3 ) El patógeno libre y algunas células fagocíticas que han fagocitado al patógeno migran a través de los vasos linfáticos hacia estructuras linfoides secundarias (p. ej., ganglios linfáticos), 4 ) donde se intersectan con los linfocitos que ingresan desde la sangre. La inmunidad adaptativa se inicia en estructuras linfoides secundarias, donde los linfocitos T helper (azules), los linfocitos T citotóxicos (rojos) y los linfocitos B (verdes) con la especificidad de receptor Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 adecuada se unen al patógeno y se seleccionan por clonación, lo que da como resultado muchas rondas de proliferación y diferenciación. 5 ) Estas Page 27 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, células especializadas T y B, junto con sus productos (p. ej., los anticuerpos generados por los linfocitos B), migran fuera del ganglio linfático y ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility finalmente se unen al torrente sanguíneo, siendo bombeadas por el corazón a través del cuerpo. 6 ) Como identifican áreas de infección (representadas por la inflamación de respuestas innatas anteriores) salen de los vasos sanguíneos y 7 ) migran hacia la infección, donde pueden

(amarillas) detectan el patógeno y comienza la etapa innata de la respuesta inmunitaria. Las células fagocíticas que responden experimentan cambios Universidad del Valle de Mexico ­­ que les permiten combatir la infección localmente a través de la liberación de compuestos antimicrobianos, quimiocinas y citocinas (puntos negros) que también causan la entrada de fluidos que ayuda a reclutar otras células inmunitarias en el sitio (inflamación). 3 )Access Provided by: El patógeno libre y algunas células fagocíticas que han fagocitado al patógeno migran a través de los vasos linfáticos hacia estructuras linfoides secundarias (p. ej., ganglios linfáticos), 4 ) donde se intersectan con los linfocitos que ingresan desde la sangre. La inmunidad adaptativa se inicia en estructuras linfoides secundarias, donde los linfocitos T helper (azules), los linfocitos T citotóxicos (rojos) y los linfocitos B (verdes) con la especificidad de receptor adecuada se unen al patógeno y se seleccionan por clonación, lo que da como resultado muchas rondas de proliferación y diferenciación. 5 ) Estas células especializadas T y B, junto con sus productos (p. ej., los anticuerpos generados por los linfocitos B), migran fuera del ganglio linfático y finalmente se unen al torrente sanguíneo, siendo bombeadas por el corazón a través del cuerpo. 6 ) Como identifican áreas de infección (representadas por la inflamación de respuestas innatas anteriores) salen de los vasos sanguíneos y 7 ) migran hacia la infección, donde pueden ayudar a etiquetar y destruir cualquier patógeno restante (la fase efectora). La memoria residual a largo plazo de los linfocitos T y B establece residencias en diferentes lugares del cuerpo (no se muestran), a partir de los cuales estarán disponibles si este patógeno se encuentra nuevamente y puede iniciar una respuesta secundaria más rápida y específica para el antígeno. Se anotan los capítulos relevantes para cada etapa de estas respuestas. (Abreviaturas: TC = célula citotóxica T, TH = linfocito T helper, B = linfocito B, P = fagocito).

CONCEPTOS CLAVE

Los componentes del sistema inmunológico se pueden encontrar en todo el cuerpo, como células centinelas en la mayoría de los tejidos, en la forma de órganos linfoides especializados, y mediante el reclutamiento específico de células inmunitarias y líquido en los sitios de infección. La figura panorámica 1–7 describe el esquema básico de una respuesta inmune y sirve como una vista previa de conceptos esenciales a las etapas de la respuesta inmunitaria, que se analizan en detalle en los capítulos posteriores.

Las respuestas inmunitarias adaptativas generan normalmente memoria Un atributo particularmente significativo y único de la rama adaptativa de la respuesta inmune es la memoria inmunológica. Esta es la capacidad del sistema inmunológico para responder de manera mucho más rápida y con mayor eficiencia durante una segunda exposición al mismo patógeno. A diferencia de casi cualquier otro sistema biológico, la respuesta inmune de los vertebrados ha desarrollado no sólo la capacidad de aprender de (adaptarse a) sus encuentros con antígenos extraños en tiempo real, sino también la capacidad de almacenar esta información para uso futuro. Durante un primer encuentro con un antígeno extraño, la inmunidad adaptativa sufre lo que se denomina una respuesta primaria, durante la cual los linfocitos clave que se utilizarán para erradicar el patógeno se seleccionan de forma clónica, se afilan y se alistan para resolver la infección. Como se mencionó anteriormente, estas células incorporan mensajes recibidos de los mediadores innatos en su respuesta personalizada al patógeno específico. Todos los encuentros subsiguientes con el mismo antígeno o patógeno generalmente se conocen como la respuesta secundaria (figura 1–8). Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Durante una respuesta secundaria, las células de memoria, parientes de los linfocitos B y T finales y más eficientes sometidos a tensiónPage durante 28 / la 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, respuesta primaria, se vuelven a alistar para luchar nuevamente. Estas células comienzan casi de inmediato y se retoman justo donde las dejaron, y ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility continúan aprendiendo y mejorando su estrategia de erradicación durante los siguientes encuentros con el mismo antígeno. Dependiendo del antígeno en cuestión, las células de memoria pueden permanecer durante décadas después de la conclusión de la respuesta primaria. Los linfocitos

Durante un primer encuentro con un antígeno extraño, la inmunidad adaptativa sufre lo que se denomina una respuesta primaria, durante la cual Universidad del Valle de Mexico ­­ los linfocitos clave que se utilizarán para erradicar el patógeno se seleccionan de forma clónica, se afilan y se alistan para resolver la infección. Como Access Provided by: se mencionó anteriormente, estas células incorporan mensajes recibidos de los mediadores innatos en su respuesta personalizada al patógeno específico. Todos los encuentros subsiguientes con el mismo antígeno o patógeno generalmente se conocen como la respuesta secundaria (figura 1–8). Durante una respuesta secundaria, las células de memoria, parientes de los linfocitos B y T finales y más eficientes sometidos a tensión durante la respuesta primaria, se vuelven a alistar para luchar nuevamente. Estas células comienzan casi de inmediato y se retoman justo donde las dejaron, y continúan aprendiendo y mejorando su estrategia de erradicación durante los siguientes encuentros con el mismo antígeno. Dependiendo del antígeno en cuestión, las células de memoria pueden permanecer durante décadas después de la conclusión de la respuesta primaria. Los linfocitos de memoria proporcionan los medios para las respuestas subsiguientes, las cuales son tan rápidas, específicas de antígeno y efectivas, que cuando el mismo patógeno infecta el cuerpo por segunda vez o más, la llegada del organismo ofensivo a menudo ocurre sin síntomas. Es la propiedad notable de la memoria que nos impide contraer muchas enfermedades por segunda vez. La memoria inmunológica albergada por los linfocitos B y T residuales es la base de la vacunación, que utiliza patógenos fragmentados o muertos como una forma segura de “educar” al sistema inmunológico para prepararlo contra ataques posteriores de patógenos que amenazan la vida. Las células de memoria guardan la estrategia utilizada, no el patógeno (o la vacuna), para su posterior referencia durante los encuentros repetidos con el mismo agente infeccioso. FIGURA 1–8

Las diferencias en la respuesta inmune adaptativa primaria y secundaria al antígeno inyectado refleja el fenómeno de la memoria inmunológica. Cuando a un animal se le inyecta un antígeno, produce una respuesta primaria de anticuerpos (azul oscuro) de baja magnitud y corta duración, que alcanza un máximo de aproximadamente 10 a 20 días. En algún momento posterior, una segunda exposición al mismo antígeno da como resultado una respuesta secundaria de mayor magnitud, picos en menos tiempo (1–4 días) y más específica para el antígeno que la respuesta primaria. Las respuestas inmunes innatas (azul claro), que no tienen ningún elemento de memoria y ocurren cada vez que se encuentra un antígeno, no se modifican, independientemente de la frecuencia con la que se haya encontrado este antígeno en el pasado.

A veces, como es el caso de algunas vacunas, una ronda de encuentro y adaptación de antígenos no es suficiente para impartir inmunidad protectora contra el patógeno en cuestión. En muchos de estos casos, la inmunidad puede desarrollarse después de una segunda o, incluso, una tercera ronda de exposición a un antígeno. Es contra este tipo de patógenos que se requiere el uso de inyecciones de refuerzo de la vacuna. Las inyecciones de refuerzo no son más que un segundo o tercer episodio de exposición al antígeno, cada uno de los cuales genera una nueva ronda de eventos adaptativos (respuesta secundaria) y purificación en la población de linfocitos que responden. El objetivo es perfeccionar estas respuestas a un nivel suficiente para ofrecer protección contra el patógeno real en una fecha futura.

CONCEPTOS CLAVE

La primera exposición a un patógeno resulta en una respuesta inmune primaria, que culmina con la creación de células de memoria o linfocitos B y T que permanecen después de la erradicación del patógeno y que pueden activarse durante una exposición posterior a ese mismo patógeno (una respuesta secundaria).

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 LO BUENO, LO MALO Y LO FEO DEL SISTEMA INMUNE Page 29 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La imagen que hemos presentado hasta ahora muestra la respuesta inmune como un sistema interactivo multicomponente que siempre protege al hospedero de la invasión de todo tipo de patógenos. Sin embargo, se producen fallos de este sistema. Pueden ser dramáticos y, a menudo, obtener

La primera exposición a un patógeno resulta en una respuesta inmune primaria, que culmina con la creación de células de memoria o Universidad del Valle de Mexico ­­ linfocitos B y T que permanecen después de la erradicación del patógeno y que pueden activarse durante una exposición posterior a ese Access Provided by: mismo patógeno (una respuesta secundaria).

LO BUENO, LO MALO Y LO FEO DEL SISTEMA INMUNE La imagen que hemos presentado hasta ahora muestra la respuesta inmune como un sistema interactivo multicomponente que siempre protege al hospedero de la invasión de todo tipo de patógenos. Sin embargo, se producen fallos de este sistema. Pueden ser dramáticos y, a menudo, obtener una gran atención, a pesar de que en general son poco frecuentes. Ciertas situaciones clínicas también plantean desafíos únicos para el sistema inmunológico, incluidos los trasplantes de tejidos entre individuos (¡probablemente no sean parte de ningún plan evolutivo!) y el desarrollo del cáncer. En esta sección describimos brevemente algunos ejemplos de fallas y desafíos comunes para el desarrollo de respuestas inmunitarias saludables. Cada una de estas manifestaciones clínicas se cubre con mucho mayor detalle en los capítulos finales de este texto (capítulos 15, 16, 17, 18, 19).

Las respuestas inmunes inadecuadas o disfuncionales pueden dar lugar a una variedad de trastornos La mayoría de los casos de disfunción inmune o falla se encuentran en una de las siguientes tres categorías generales: Hipersensibilidad (alergia): Ataques excesivamente intensos a antígenos benignos comunes, pero extraños. Enfermedad autoinmune: Objetivo erróneo de proteínas o tejidos propios por las células inmunitarias. Inmunodeficiencia: Insuficiencia de la respuesta inmune para proteger contra agentes infecciosos. Desequilibrio inmunológico: Desregulación en el sistema inmunológico que conduce a una actividad aberrante de las células inmunitarias, especialmente inflamación aumentada y/o inhibición inmunitaria reducida. A continuación se presenta una breve descripción de estas situaciones y algunos ejemplos de cada una. En su nivel más básico, la disfunción inmunológica se produce como resultado de una regulación inadecuada que permite al sistema inmunológico atacar algo que no debería o no atacar algo que debería. Las hipersensibilidades, incluida la alergia, y las enfermedades autoinmunes son casos de lo primero, en que el sistema inmunológico ataca a un objetivo inadecuado. Consecuentemente, los síntomas pueden manifestarse como una inflamación patológica: una afluencia de células y moléculas inmunes que produce síntomas perjudiciales, incluida la inflamación crónica y la destrucción desenfrenada de tejidos. En contraste, las deficiencias inmunitarias, causadas por una falla en la implementación adecuada de la respuesta inmunitaria, generalmente resultan en respuestas inmunitarias debilitadas o desreguladas que pueden permitir que los patógenos tengan ventaja. El desequilibrio inmune, un fenómeno que no se ha caracterizado tan bien, puede ser el resultado de cambios en el medio ambiente que interrumpen la homeostasis inmune. Las manifestaciones de esto se presentan normalmente como condiciones alérgicas o autoinmunes, ambos ejemplos de estados muy activos de respuesta inmune. Reacciones de hipersensibilidad Las alergias y el asma son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad. Estos resultan de respuestas inmunitarias inadecuadas y excesivamente activas a antígenos ambientales inocuos comunes, como el polen, los alimentos o la caspa de los animales. La posibilidad de que ciertas sustancias induzcan una mayor sensibilidad (hipersensibilidad) en lugar de protección fue reconocida en 1902 por Charles Richet, quien intentó inmunizar a los perros contra las toxinas de un tipo de medusa. Junto a su colega Paul Portier observó que los perros expuestos a dosis subletales de la toxina reaccionaron casi instantáneamente, y de manera fatal, a un desafío posterior con cantidades mínimas de la misma toxina. Richet llegó a la conclusión de que una vacunación exitosa generalmente da como resultado la filaxis (protección), mientras que, en algunos casos en los que la exposición al antígeno se repite, puede ocurrir la anafilaxis (antiprotección), una reacción exagerada extrema, rápida y a menudo letal de la respuesta inmune a algo que ha encontrado antes. Richet recibió el Premio Nobel en 1913 por su descubrimiento de la respuesta anafiláctica (véase cuadro 1–2). El término se usa hoy para describir una respuesta alérgica grave y potencialmente mortal. Por fortuna, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en humanos no son fatales. Hay varios tipos diferentes de reacciones de hipersensibilidad; algunas son causadas por anticuerpos y otras son el resultado de la actividad de los linfocitos T (véase capítulo 15). Sin embargo, la mayoría de las respuestas alérgicas o anafilácticas involucran un tipo de anticuerpo llamado inmunoglobulina E (IgE). La unión de la IgE a su antígeno específico (alergeno) induce la liberación de sustancias que causan irritación e inflamación, o la acumulación de células y líquidos en el sitio. Cuando una persona alérgica está expuesta a un alergeno, los síntomas pueden incluir estornudos (figura 1–9), sibilancias y dificultad para respirar (asma), dermatitis o erupciones cutáneas (urticaria) y, en casos más graves, ahogamiento debido a vías respiratorias constreñidas después de una inflamación Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 extrema. Una fracción significativa de nuestros recursos de salud se gasta para atender a quienes padecen alergias y asma. En el Enfoque clínico, Page 30 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, recuadro 1–3, se analiza una razón particularmente interesante para explicar el aumento inesperado de la enfermedad alérgica, llamada hipótesis ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility de la higiene, que está relacionada con el desequilibrio inmunológico. FIGURA 1–9

Por fortuna, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en humanos no son fatales. Hay varios tipos diferentes de reacciones de Universidad del Valle de Mexico ­­ hipersensibilidad; algunas son causadas por anticuerpos y otras son el resultado de la actividad de los linfocitos T (véase capítulo 15). Sin embargo, la Access Provided by: mayoría de las respuestas alérgicas o anafilácticas involucran un tipo de anticuerpo llamado inmunoglobulina E (IgE). La unión de la IgE a su antígeno

específico (alergeno) induce la liberación de sustancias que causan irritación e inflamación, o la acumulación de células y líquidos en el sitio. Cuando una persona alérgica está expuesta a un alergeno, los síntomas pueden incluir estornudos (figura 1–9), sibilancias y dificultad para respirar (asma), dermatitis o erupciones cutáneas (urticaria) y, en casos más graves, ahogamiento debido a vías respiratorias constreñidas después de una inflamación extrema. Una fracción significativa de nuestros recursos de salud se gasta para atender a quienes padecen alergias y asma. En el Enfoque clínico, recuadro 1–3, se analiza una razón particularmente interesante para explicar el aumento inesperado de la enfermedad alérgica, llamada hipótesis de la higiene, que está relacionada con el desequilibrio inmunológico. FIGURA 1–9

Paciente que sufre de fiebre del heno como resultado de una reacción alérgica. Tales reacciones de hipersensibilidad resultan de la sensibilización causada por la exposición previa a un antígeno en algunos individuos. En el individuo alérgico, las histaminas se liberan como parte de la respuesta de hipersensibilidad y causan estornudos, secreción nasal, ojos llorosos, entre otras reacciones, durante cada exposición posterior al antígeno (en este contexto, un alergeno). [Chris Rout/Alamy.]

RECUADRO 1–3 ENFOQUE CLÍNICO: Hipótesis de la higiene A partir de 2012, alrededor de 334 millones de personas en todo el mundo tenían asma y aproximadamente 14% de los niños del mundo sufrían síntomas (véase capítulo 15). En Estados Unidos, la razón más frecuente para una visita a la sala de emergencias (ER, emergency room) de un hospital es un ataque de asma, que representa hasta un tercio de todas las visitas. El asma se ve con más frecuencia en los jóvenes y afecta de manera desproporcionada a las minorías. Entre los afroamericanos, 15% de los adultos y más de 18% de los niños en Estados Unidos reportan haber padecido asma. En los últimos 25 años, la prevalencia del asma en los países industrializados se ha duplicado, y también han aumentado otros tipos de enfermedades alérgicas. ¿Qué explica este aumento en el asma y la alergia en las últimas décadas? Una idea, llamada hipótesis de la higiene, sugiere que una disminución de la exposición humana a microbios ambientales previamente comunes ha tenido efectos adversos en el sistema inmunológico humano. La hipótesis sugiere que varias categorías de trastornos causados por un exceso de activación inmune se han vuelto más prevalentes en los países industrializados debido a la menor exposición a clases particulares de microbios, luego del uso generalizado de antibióticos y las prácticas de higiene en general. Esta idea fue propuesta por primera vez por D. P. Strachan en un artículo publicado en 1989, que sugiere un vínculo entre la fiebre del heno y la higiene del hogar. Más recientemente, esta hipótesis se ha ampliado para incluir la opinión de algunos de que la higiene puede ser un factor contribuyente en muchas enfermedades alérgicas, varios trastornos autoinmunes y, más recientemente, la enfermedad inflamatoria intestinal. ¿Cuál es la evidencia que apoya la hipótesis de la higiene? El apoyo clínico principal proviene de estudios que han demostrado una correlación positiva entre condiciones ambientales que favorecen los entornos ricos en microbios (a veces llamados “sucios”) y una menor incidencia de alergias, especialmente el asma. Hasta la fecha, la exposición infantil a establos y animales de granja, tener varios hermanos mayores, asistir a Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 guarderías en las primeras etapas de la vida o crecer en una nación en desarrollo se ha relacionado con una menor probabilidad de desarrollar Page 31 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, alergias. Si bien las exposiciones virales durante la infancia no parecen favorecer la protección, la exposición a ciertas clases de bacterias y ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility organismos parásitos sí. En los últimos tiempos, el foco principal de atención ha sido clases específicas de gusanos parásitos (llamados helmintos), que generan terapias de alergia en la Nueva Era que involucran exposición intencional. Esto le da un significado totalmente nuevo a la frase “¡ve a

algunos de que la higiene puede ser un factor contribuyente en muchas enfermedades alérgicas, varios trastornos autoinmunes y, más Universidad del Valle de Mexico ­­ recientemente, la enfermedad inflamatoria intestinal. Access Provided by:

¿Cuál es la evidencia que apoya la hipótesis de la higiene? El apoyo clínico principal proviene de estudios que han demostrado una correlación positiva entre condiciones ambientales que favorecen los entornos ricos en microbios (a veces llamados “sucios”) y una menor incidencia de alergias, especialmente el asma. Hasta la fecha, la exposición infantil a establos y animales de granja, tener varios hermanos mayores, asistir a guarderías en las primeras etapas de la vida o crecer en una nación en desarrollo se ha relacionado con una menor probabilidad de desarrollar alergias. Si bien las exposiciones virales durante la infancia no parecen favorecer la protección, la exposición a ciertas clases de bacterias y organismos parásitos sí. En los últimos tiempos, el foco principal de atención ha sido clases específicas de gusanos parásitos (llamados helmintos), que generan terapias de alergia en la Nueva Era que involucran exposición intencional. Esto le da un significado totalmente nuevo a la frase “¡ve a comer gusanos!”. ¿Cuáles son los mecanismos inmunológicos propuestos que podrían subyacer a este vínculo entre la falta de exposición microbiana a una edad temprana y la enfermedad alérgica? El dogma actual que apoya esta hipótesis postula que millones de años de coevolución de microbios y humanos han favorecido un sistema en el que la exposición temprana a una variedad de insectos ambientales comunes ayuda a ajustar el sistema inmunológico para lograr el equilibrio ideal entre la agresión y la inhibición. Estos microbios han desempeñado un papel de larga permanencia en nuestra historia evolutiva, como patógenos y como microbios inofensivos que conforman nuestra microbiota histórica. Conocidos como “viejos amigos”, estos organismos pueden interactuar con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) presentes en las células de nuestro sistema inmunológico innato, lo que lleva a estos últimos a advertir a las células involucradas en las respuestas adaptativas para atenuar dichos organismos. Esta hipótesis postula que, sin la exposición temprana y regular de nuestras células inmunitarias a antígenos derivados de estos viejos amigos, el desarrollo de respuestas homeostáticas o reguladoras inmunitarias “normales” se desorganiza, configurándonos para un sistema inmunológico preparado para reaccionar de forma exagerada en el futuro. Los modelos animales de enfermedades prestan cierto apoyo a esta hipótesis y han ayudado a los inmunólogos a investigar esta línea de pensamiento. Por ejemplo, ciertos animales criados en ambientes parcial o totalmente libres de patógenos son más propensos a la diabetes tipo 1 o insulinodependiente, una enfermedad autoinmune causada por un ataque inmunitario de las células pancreáticas (véase capítulo 16). Cuanto menor sea la carga infecciosa de la exposición en estos ratones, mayor será la incidencia de diabetes. Los animales criados específicamente para llevar una susceptibilidad genética mejorada que favorece el desarrollo espontáneo de dia-betes (llamados ratones NOD [non-obese diabetic], por diabéticos no obesos) y tratados con una variedad de agentes infecciosos pueden protegerse de la diabetes. Mientras tanto, los ratones NOD mantenidos en viviendas libres de patógenos desarrollan de manera casi uniforme diabetes. Al igual que en este modelo experimental, se sabe que la susceptibilidad al asma y a la mayoría de las otras alergias es común en las familias, lo que sugiere que los genes y el medio ambiente tienen un papel importante. Mientras que el jurado puede no estar todavía de acuerdo sobre el veredicto detrás de la hipótesis de la higiene, los estudios en animales y humanos señalan claramente que tanto los genes como el medio ambiente desempeñan un rol fundamental en la susceptibilidad a la alergia. A medida que el respaldo de la hipótesis en cuestión continúa creciendo, el viejo dicho de que un niño sucio “es bueno para su sistema inmunológico”, ¡puede ser cierto! Hero Images/Getty Images

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REFERENCIAS

Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989;299(6710):1259–60. Liu AH, Murphy JR. Hygiene hypothesis: fact or fiction? Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003;111:471. Sironi M, Clerici M. The higiene hypothesis: an evolutionary perspective. Microbes and Infection. 2010;12:421.

Enfermedad autoinmune A veces se produce un mal funcionamiento del sistema inmunológico y se produce una falla en la autotolerancia. Esto podría deberse a una repentina incapacidad para distinguir entre lo propio y lo no propio o por una mala interpretación de un componente propio como peligroso, que causa un ataque inmunitario en los tejidos del hospedero. Esta afección, llamada autoinmunidad, puede provocar una serie de enfermedades crónicas debilitantes. Los síntomas de la autoinmunidad difieren en dependencia de qué tejidos u órganos estén bajo ataque. Por ejemplo, la esclerosis múltiple se debe a un ataque autoinmune a una proteína en las vainas nerviosas en el cerebro y el sistema nervioso central que da como resultado una disfunción neuromuscular. La enfermedad de Crohn es un ataque a los tejidos intestinales que conduce a la destrucción de los epitelios intestinales y la malabsorción de los alimentos. Uno de los trastornos autoinmunes más comunes, la artritis reumatoide, se debe a un ataque inmunitario en las articulaciones de las manos, pies, brazos y piernas. Tanto los factores genéticos como los ambientales están probablemente involucrados en el desarrollo de la mayoría de las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, la combinación exacta de genes y exposiciones ambientales que favorecen el desarrollo de cada enfermedad autoinmune en particular es difícil de precisar; la investigación inmunológica en esta área es muy activa. Los descubrimientos recientes y la búsqueda de tratamientos mejorados se tratan con mayor detalle en el capítulo 16. Inmunodeficiencia En la mayoría de los casos, cuando un componente de la inmunidad innata o adaptativa está ausente o es defectuoso, el hospedero sufre alguna forma de inmunodeficiencia. Algunas de estas deficiencias producen efectos clínicos importantes, incluida la muerte, mientras que otras son más leves o, incluso, más difíciles de detectar. La inmunodeficiencia puede surgir debido a factores genéticos hereditarios (denominada inmunodeficiencia primaria) o como resultado de la interrupción/daño por agentes químicos, físicos o biológicos (denominada inmunodeficiencia secundaria). Ambas formas de inmunodeficiencia se discuten con mayor detalle en el capítulo 18. La gravedad de la enfermedad resultante de la deficiencia inmunológica depende de la cantidad y el tipo de componentes de respuesta inmunitaria afectados. Un tipo común de inmunodeficiencia primaria en América del Norte es una inmunodeficiencia selectiva en la que sólo falta un tipo de anticuerpo, llamado inmunoglobulina A; los síntomas pueden ser un aumento en ciertos tipos de infecciones, o la deficiencia puede, incluso, pasar desapercibida. En contraste, una deficiencia más rara, pero mucho más extrema, llamada inmunodeficiencia combinada severa (SCID, severe combined immunodeficiency), afecta a ambos linfocitos T y básicamente elimina la inmunidad adaptativa. Cuando no se trata, la SCID con frecuencia causa la muerte por infección a una edad temprana. El tratamiento más efectivo para la SCID es el trasplante de médula ósea, que puede ser de larga Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 33 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, duración y salvar vidas. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La inmunodeficiencia secundaria o adquirida puede ser causada por una serie de factores, entre ellos, la malnutrición grave, enfermedades crónicas como la diabetes y las infecciones. Por mucho, la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo es la malnutrición grave, es

Universidad del Valle de Mexico ­­ La gravedad de la enfermedad resultante de la deficiencia inmunológica depende de la cantidad y el tipo de componentes de respuesta inmunitaria Access Provided by: afectados. Un tipo común de inmunodeficiencia primaria en América del Norte es una inmunodeficiencia selectiva en la que sólo falta un tipo de

anticuerpo, llamado inmunoglobulina A; los síntomas pueden ser un aumento en ciertos tipos de infecciones, o la deficiencia puede, incluso, pasar desapercibida. En contraste, una deficiencia más rara, pero mucho más extrema, llamada inmunodeficiencia combinada severa (SCID, severe combined immunodeficiency), afecta a ambos linfocitos T y básicamente elimina la inmunidad adaptativa. Cuando no se trata, la SCID con frecuencia causa la muerte por infección a una edad temprana. El tratamiento más efectivo para la SCID es el trasplante de médula ósea, que puede ser de larga duración y salvar vidas. La inmunodeficiencia secundaria o adquirida puede ser causada por una serie de factores, entre ellos, la malnutrición grave, enfermedades crónicas como la diabetes y las infecciones. Por mucho, la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo es la malnutrición grave, es decir, la insuficiencia calórica proteica y de micronutrientes. Se estima que entre 30 y 50% de la población mundial sufre algún tipo de malnutrición, todo lo cual puede afectar la potencia de la respuesta inmunitaria. La neumonía, la diarrea y la malaria se encuentran entre las causas infecciosas más frecuentes de muerte en las poblaciones que sufren de desnutrición. Estas enfermedades, mientras que son causadas por agentes infecciosos, son mucho más propensas a ocasionar la muerte cuando se combinan con la desnutrición y la supresión inmunológica resultante. Seleccionar como objetivo esta condición altamente prevenible podría tener mayor alcance que cualquier otra iniciativa global para combatir la morbilidad y la mortalidad por enfermedades infecciosas, especialmente en niños muy pequeños. Si bien la malnutrición encabeza la lista en términos de número de individuos afectados, la causa más conocida de inmunodeficiencia secundaria es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) que resulta de la infección crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Como se analiza con más detalle en el capítulo 18, los humanos no reconocen y erradican este virus de manera efectiva, que se instala en las células TH. A lo largo de la infección, muchas células TH se destruyen o se vuelven disfuncionales, de modo que se produce un colapso gradual del sistema inmunológico, lo que resulta en un diagnóstico de SIDA. La administración de medicamentos contra el VIH ha aumentado enormemente la esperanza de vida de las personas infectadas, pero el acceso a estos es desigual y más limitado sobre todo en los países más afectados por el SIDA, como los de África oriental y meridional. Es importante tener en cuenta que muchos patógenos generalizados en nuestro entorno no causan problemas para las personas sanas gracias a la inmunidad que se desarrolla después de la exposición inicial. Sin embargo, los individuos con deficiencias primarias o secundarias en la función inmune se vuelven altamente susceptibles a la enfermedad causada por estos microbios ubicuos. Por ejemplo, el hongo Candida albicans, presente en casi todas partes, que no representa un problema para la mayoría de los individuos, puede causar una erupción irritante y una infección que se propaga en la superficie de la mucosa de la boca y la vagina en pacientes con deficiencia inmunológica. La erupción resultante, llamada aftas, a veces puede ser el primer signo de disfunción inmune (figura 1–10). Si no se controla, C. albicans se puede diseminar, causando candidiasis sistémica, una afección potencialmente mortal. Dichas infecciones por microorganismos ubicuos que no causan daño en un hospedero inmunocompetente, pero que a menudo se observan en casos de deficiencia inmunitaria subyacente, se denominan infecciones oportunistas. Varias de las infecciones oportunistas que rara vez se identificaron en los pacientes al inicio de la epidemia de SIDA fueron los primeros signos de que estos pacientes tenían un sistema inmunológico seriamente comprometido y ayudaron a los científicos a identificar la causa subyacente. FIGURA 1–10

Un paciente inmunodeficiente que sufre de candidiasis bucal debido a una infección oportunista con Candida albicans. [Cortesía del

Dr. James Heilman (Wikipedia, CC BY SA).]

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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FIGURA 1–10

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Un paciente inmunodeficiente que sufre de candidiasis bucal debido a una infección oportunista con Candida albicans. [Cortesía del

Dr. James Heilman (Wikipedia, CC BY SA).]

Desequilibrio inmune La respuesta inmune se describe tan a menudo en términos de “guerra” que es difícil apreciar el lado más amable de este sistema. El sistema inmunológico sano implica un acto de equilibrio constante entre las vías inmunitarias que conducen a la agresión y las que requieren inhibición. Si bien rara vez dejamos de calificar los ataques erróneos (como la autoinmunidad) o los fallos para participar (como la deficiencia inmunológica) como disfuncionales, a veces olvidamos considerar la importancia del lado inhibidor de la respuesta inmunitaria. Las imperfecciones en la rama inhibidora de la respuesta inmune, presentes como un balance para equilibrar todos los ataques inmunes que iniciamos con regularidad, pueden ser igualmente profundos. Por tanto, las respuestas inmunitarias saludables deben considerarse como un equilibrio delicado, que pasa gran parte del tiempo con un pie en el freno y otro en el acelerador. Muchas enfermedades, tal vez la mayoría de ellas, no transmisibles (no contagiosas) ahora se han relacionado con una inflamación incontrolada, como un pedal de gas atascado (figura 1–11). Entre estas se incluyen las sospechosas habituales, como los trastornos alérgicos y autoinmunes más comunes. Más sorprendente es que algunas de las principales afecciones médicas crónicas que ponen en peligro la vida, como las enfermedades cardiovasculares, la resistencia a la insulina y la obesidad, también se han relacionado con la inflamación. Las adiciones recientes a esta lista incluyen trastornos neurológicos y del comportamiento, como autismo, depresión y trastorno bipolar. Si estas observaciones son ciertas, ¿qué está inclinando la balanza hacia la inflamación descontrolada sobre la regulación inmune o la homeostasis? Los posibles candidatos incluyen el microbioma, la dieta y el estrés, todos los cuales han demostrado afectar los sistemas inmunológico, digestivo, endocrino y nervioso. Ahora hay pruebas claras, tanto en ratones como en humanos, de una interacción multidireccional entre la dieta, el microbioma y la función inmunológica. En particular, parece que la ausencia de ciertos organismos comensales intestinales, los microbios que viven en nosotros y que no causan daño, y los cambios modernos en la dieta pueden estar vinculados a una escasez de “frenos” en la ecuación del equilibrio inmunológico, ¡dejando el pedal de gas inflamatorio pegado! Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 FIGURA 1–11 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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El papel propuesto del microbioma que regula la función inmune, metabólica y neurológica. La dieta, el ejercicio, el genotipo y los factores ambientales como el estrés y la microbiota del cuerpo tienen una influencia significativa en la composición del microbioma intestinal. A su

trastornos neurológicos y del comportamiento, como autismo, depresión y trastorno bipolar. Si estas observaciones son ciertas, ¿qué está inclinando la balanza hacia la inflamación descontrolada sobre la regulación inmune o la homeostasis? Los posibles candidatosUniversidad del Valle de Mexico ­­ incluyen el microbioma, la dieta y Access Provided by: el estrés, todos los cuales han demostrado afectar los sistemas inmunológico, digestivo, endocrino y nervioso. Ahora hay pruebas claras, tanto en

ratones como en humanos, de una interacción multidireccional entre la dieta, el microbioma y la función inmunológica. En particular, parece que la ausencia de ciertos organismos comensales intestinales, los microbios que viven en nosotros y que no causan daño, y los cambios modernos en la dieta pueden estar vinculados a una escasez de “frenos” en la ecuación del equilibrio inmunológico, ¡dejando el pedal de gas inflamatorio pegado! FIGURA 1–11

El papel propuesto del microbioma que regula la función inmune, metabólica y neurológica. La dieta, el ejercicio, el genotipo y los factores ambientales como el estrés y la microbiota del cuerpo tienen una influencia significativa en la composición del microbioma intestinal. A su vez, esta comunidad de microbios ayuda a mantener la integridad intestinal y a “ajustar” el extenso sistema inmunológico intestinal para crear una homeostasis sistémica. Los cambios en la dieta y otros factores del estilo de vida pueden llevar a la interrupción de esta comunidad, o disbiosis, lo que resulta en desequilibrios inmunitarios que alimentan un estado de sobreestimulación inmune (inflamación crónica, autoinmunidad y enfermedad alérgica). Este estado da como resultado una mayor permeabilidad intestinal y trastornos propuestos a otros sistemas del cuerpo (metabólicos y neurológicos) y se cree que contribuye a condiciones como la diabetes tipo 2, la enfermedad inflamatoria intestinal y los trastornos del estado de ánimo, así como otros.

CONCEPTOS CLAVE

Las disfunciones del sistema inmunológico pueden incluir el bajo rendimiento (deficiencia inmunitaria), así como la actividad excesiva o la inflamación descontrolada (alergia y enfermedad autoinmune). La creciente evidencia sugiere que los cambios ambientales y de comportamiento recientes han inclinado el equilibrio inmunológico hacia la inflamación descontrolada y contribuyen a muchas enfermedades crónicas modernas (p. ej., diabetes, enfermedades del corazón, autismo). Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 36 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

La respuesta inmunitaria hace que el trasplante de tejidos sea desafiante

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

CONCEPTOS CLAVE

Las disfunciones del sistema inmunológico pueden incluir el bajo rendimiento (deficiencia inmunitaria), así como la actividad excesiva o la inflamación descontrolada (alergia y enfermedad autoinmune). La creciente evidencia sugiere que los cambios ambientales y de comportamiento recientes han inclinado el equilibrio inmunológico hacia la inflamación descontrolada y contribuyen a muchas enfermedades crónicas modernas (p. ej., diabetes, enfermedades del corazón, autismo).

La respuesta inmunitaria hace que el trasplante de tejidos sea desafiante Normalmente, cuando el sistema inmunológico se encuentra con células extrañas, responde fuertemente para librar al hospedero del presunto invasor. Sin embargo, en el caso de un trasplante, estas células o tejidos de un donante pueden ser el único tratamiento posible para una enfermedad potencialmente mortal. Por ejemplo, se estima que más de 70 000 personas sólo en Estados Unidos se beneficiarían de un trasplante de riñón. El hecho de que el sistema inmunológico ataque y rechace cualquier órgano trasplantado que no sea propio o que no tenga una coincidencia genética plantea una barrera formidable para este tratamiento que puede salvar vidas, y representa un desafío único para los médicos que tratan a estos pacientes. Si bien el rechazo de un trasplante por parte del sistema inmunológico de un receptor puede verse como un “fracaso”, en realidad es sólo una consecuencia de que el sistema inmunológico funcione correctamente. Los procesos normales de tolerancia que gobiernan la discriminación de lo propio/no-propio y el compromiso inmune causado por señales de peligro (en parte el resultado del trauma causado por el trasplante quirúrgico) conducen a la rápida afluencia de células inmunes y ataques coordinados a las nuevas células residentes. Algunas de estas respuestas de rechazo al trasplante se pueden suprimir con medicamentos inhibidores de la inmunidad, pero el tratamiento con estos medicamentos también suprime la función inmunitaria general, lo que deja al hospedero susceptible a infecciones oportunistas. La investigación relacionada con los estudios de trasplante ha desempeñado un papel importante en el desarrollo del campo de la inmunología. Karl Landsteiner recibió un Premio Nobel en 1930 (mencionado anteriormente por sus contribuciones al concepto de especificidad inmunológica) por el descubrimiento de los grupos sanguíneos ABO humanos, un hallazgo que permitió que las transfusiones de sangre se realizaran de manera segura. En 1980, George Snell, Jean Dausset y Baruj Benacerraf fueron reconocidos por el descubrimiento del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC,

major histocompatibility complex). Estos son los antígenos tisulares que difieren más entre individuos no genéticamente idénticos y, por tanto, son uno de los objetivos principales del rechazo inmunitario de los tejidos trasplantados. Finalmente, en 1990, a E. Donnall Thomas y Joseph Murray se les otorgó el Premio Nobel por los avances en el tratamiento que allanaron el camino para más trasplantes de tejidos clínicamente exitosos (véase cuadro 1–2). El desarrollo de procedimientos que permitan que se acepte un órgano o células extrañas sin suprimir la inmunidad a todos los antígenos sigue siendo un objetivo importante y un desafío para los inmunólogos actuales (véase capítulo 16).

CONCEPTOS CLAVE

El rechazo de un trasplante de tejido es un ejemplo del funcionamiento correcto del sistema inmunológico, que identifica el injerto como alógeno.

El cáncer representa un desafío único a la respuesta inmune Así como el rechazo de injerto es la respuesta esperada de un sistema inmunológico saludable a la adición de tejidos alógenos (si son benignos), la tendencia a ignorar las células cancerosas también podría verse como una respuesta normal a lo que pertenece y se acepta como “propio”. El cáncer, o malignidad, ocurre en las células del hospedero cuando comienzan a dividirse fuera de control. Dado que estas células son de origen propio, los mecanismos de autotolerancia pueden inhibir el desarrollo de una respuesta inmune, lo que hace que la detección y erradicación de las células cancerosas sea un desafío continuo. Dicho esto, está claro que muchas células tumorales expresan proteínas únicas o inadecuadas para el desarrollo, lo que las convierte en posibles blancos para el reconocimiento y eliminación de células inmunitarias, así como en blancos para la intervención terapéutica. Sin embargo, al igual que con muchos patógenos microbianos, el aumento de la inestabilidad genética de estas células en rápida división le da una ventaja en términos de evadir la detección inmune y la maquinaria de eliminación. Ahora sabemos que el sistema inmunológico participa activamente en la detección y el control del cáncer en el cuerpo (véase capítulo 19). La cantidad Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 de trastornos malignos que surgen en individuos con inmunidad comprometida, como aquellos que toman medicamentos inmunosupresores, Page 37 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, destaca el grado en que el sistema inmunológico normalmente controla el desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que tanto los elementos innatos ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility como los adaptativos están involucrados en este proceso, aunque la inmunidad adaptativa probablemente tiene un papel más importante. Sin embargo, las asociaciones entre la inflamación y el desarrollo del cáncer, así como el grado en que las células cancerosas evolucionan para volverse

cancerosas sea un desafío continuo. Dicho esto, está claro que muchas células tumorales expresan proteínas únicas o inadecuadas para el desarrollo, Universidad del Valle de Mexico ­­ lo que las convierte en posibles blancos para el reconocimiento y eliminación de células inmunitarias, así como en blancos para la intervención Access Provided by:

terapéutica. Sin embargo, al igual que con muchos patógenos microbianos, el aumento de la inestabilidad genética de estas células en rápida división le da una ventaja en términos de evadir la detección inmune y la maquinaria de eliminación. Ahora sabemos que el sistema inmunológico participa activamente en la detección y el control del cáncer en el cuerpo (véase capítulo 19). La cantidad de trastornos malignos que surgen en individuos con inmunidad comprometida, como aquellos que toman medicamentos inmunosupresores, destaca el grado en que el sistema inmunológico normalmente controla el desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que tanto los elementos innatos como los adaptativos están involucrados en este proceso, aunque la inmunidad adaptativa probablemente tiene un papel más importante. Sin embargo, las asociaciones entre la inflamación y el desarrollo del cáncer, así como el grado en que las células cancerosas evolucionan para volverse más agresivas y evasivas bajo la presión del sistema inmunológico, han demostrado que la respuesta inmune al cáncer puede tener efectos curativos e inductores de la enfermedad. A medida que los mecanismos de estos elementos se resuelven con mayor detalle, existe la esperanza de que las terapias puedan diseñarse para aumentar o maximizar los efectos antitumorales de las células inmunitarias al mismo tiempo que disminuyen sus actividades de aumento de tumores. Nuestra comprensión del sistema inmunológico claramente ha avanzado mucho en un tiempo bastante corto. Sin embargo, aún queda mucho por aprender acerca de la respuesta inmune de los mamíferos y las formas en que este sistema interactúa con otros sistemas del cuerpo. Si aumentamos nuestro conocimiento, podremos estar mejor capacitados para diseñar formas de modular estas vías inmunitarias a través de la intervención. Esto nos permitiría desarrollar estrategias de prevención y tratamiento más eficaces para el cáncer y otras enfermedades que afectan a la sociedad actual, sin mencionar que nos prepararía para responder rápidamente a las nuevas enfermedades o agentes infecciosos que sin duda surgirán en el futuro.

CONCEPTOS CLAVE

El sistema inmunológico sano tolera o ignora las células identificadas como “propias”, que a menudo incluyen aquellas que se vuelven cancerosas.

CONCLUSIÓN La respuesta inmune de los mamíferos consiste en una red complicada e interconectada de moléculas, células y órganos capaces de protegernos de un conjunto igualmente complejo y cada vez más diverso de invasores microbianos. Como campo básico de estudio, la inmunología es relativamente joven, aunque las sociedades han aplicado principios inmunológicos fundamentales para combatir los agentes infecciosos durante más de un milenio. Si bien estamos en el buen camino para comprender el funcionamiento interno del sistema inmunológico, sólo recientemente se ha hecho evidente que este sistema hace frente a una cuerda floja diaria de desafíos al equilibrio inmune de la agresión frente a la regulación. Asimismo, en contraste con las percepciones comunes y las suposiciones anteriores, hemos llegado a apreciar el sistema inmunológico como una red altamente evolucionada que es sensible a nuestro entorno, así como a otros sistemas corporales. Con este nuevo conocimiento, surge la posibilidad de tratamientos médicos innovadores y una gran cantidad de preguntas nuevas, muchas de las cuales podrían no haber sido reconocidas como parte del ámbito de la respuesta inmune hace sólo una década.

REFERENCIAS Burnet FM. The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity . Cambridge, England: Cambridge University Press; 1959. Descour L. Pasteur and His Work (traducido por A. F. y B. H. Wedd). London, England: T. Fisher Unwin; 1922. Kimbrell DA, Beutler B. The evolution and genetics of innate immunity. Nat. Rev. Genet . 2001;2:256. [PubMed: 11283698] Landsteiner K. The Specificity of Serological Reactions. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1947. Matzinger P. The evolution of the danger theory: interview by Lauren Constable, Commissioning Editor. Expert Rev. Clin. Immu . 2012;8:311. Medawar PB. The Immunology of Transplantation: The Harvey Lectures , 1956–1957. New York: Academic Press; 1958. Metchnikoff E. Immunity in the Infectious Diseases . New York: Macmillan; 1905. Paul W, ed. Fundamental Immunology . 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 38 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Prescott S. Early-life environmental determinants of allergic diseases and the wider pandemic of inflammatory noncommunicable diseases. J. Allergy ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

Clin. Immunol . 2013; 131:23. [PubMed: 23265694]

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RECURSOS EN LÍNEA www.aai.org El sitio web de la Asociación Americana de Inmunólogos contiene una gran cantidad de información de interés para estos especialistas. www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed PubMed La base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina, con más de 9 millones de publicaciones, es la base de datos bibliográfica más completa del mundo sobre literatura biológica y biomédica. También es un sitio muy fácil de usar. www.aaaai.org El sitio de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología incluye una extensa biblioteca de información sobre enfermedades alérgicas. www.who.int/en La Organización Mundial de la Salud dirige y coordina las iniciativas relacionadas con la salud y recopila datos de estadísticas de salud en todo el mundo en beneficio del sistema de las Naciones Unidas. www.cdc.gov Como parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades coordinan los esfuerzos de salud y proporcionan estadísticas sobre la salud y la enfermedad en este país. www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates Sitio web oficial del Premio Nobel de Fisiología o Medicina. www.historyofvaccines.org Sitio web dirigido por el Colegio de Médicos de Filadelfia con datos, artículos y líneas de tiempo relacionados con el desarrollo de vacunas. www.niaid.nih.gov El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas es una rama de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos que se ocupa específicamente de la investigación, la financiación y las estadísticas relacionadas con la inmunología básica, las alergias y las amenazas de enfermedades infecciosas. www.gavi.org La Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI, o Vaccine Alliance) es una iniciativa internacional dirigida a reunir a los sectores públicos y privados involucrados en el acceso y la entrega de vacunas. Comenzó en el 2000 con el objetivo de asegurarse de que haya un acceso equitativo, en todas las naciones, a las vacunas que salvan vidas, especialmente para los niños que viven en países pobres.

PREGUNTAS DE ESTUDIO Haga click para ver las respuestas 1. ¿Por qué la vacuna de Jenner era superior a los métodos anteriores para conferir resistencia a la viruela? 2. ¿El tratamiento para la rabia utilizado por Pasteur confirió inmunidad activa o pasiva al virus de la rabia? ¿Hay alguna manera de atestiguar esto? 3. Los bebés inmediatamente después del nacimiento a menudo corren el riesgo de contraer la infección por el Streptococcus del grupo B. Se propone una vacuna para su administración a mujeres en edad fértil. ¿Cómo puede la inmunización a las madres ayudar a los bebés? 4. Indique a qué rama(s) del sistema inmunológico se aplican las siguientes afirmaciones, utilizando H para la rama humoral y CM para la rama mediada por células. Algunas declaraciones pueden aplicar a ambas ramas (B). a. Involucra a las células B b. Involucra a los linfocitos T Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, c. Responde a la infección bacteriana extracelular ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility d. Involucra anticuerpos secretados

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4. Indique a qué rama(s) del sistema inmunológico se aplican las siguientes afirmaciones, utilizando H para la ramaUniversidad del Valle de Mexico ­­ humoral y CM para la rama mediada por células. Algunas declaraciones pueden aplicar a ambas ramas (B). Access Provided by: a. Involucra a las células B b. Involucra a los linfocitos T c. Responde a la infección bacteriana extracelular d. Involucra anticuerpos secretados e. Mata células propias infectadas por virus 5. La inmunidad adaptativa exhibe varios atributos característicos, que están mediados por linfocitos. Enumere cuatro atributos de inmunidad adaptativa y explique brevemente cómo surgen. 6. Nombre tres características de una respuesta inmune secundaria que la distingan de una respuesta inmune primaria. 7. Mencione ejemplos de las consecuencias leves y graves de la disfunción inmune. ¿Cuál es la causa más común de inmunodeficiencia en todo el mundo hoy en día? 8. Para cada una de las siguientes afirmaciones, indique si la afirmación es verdadera o falsa. Si cree que la afirmación es falsa, explique por qué. a. Se requieren vacunas de refuerzo porque la exposición repetida a un antígeno genera una respuesta inmunitaria más fuerte. b. El gen para el receptor de linfocitos T debe cortarse y unirse para que pueda expresarse. c. Nuestros cuerpos se enfrentan al mayor ataque de invasores extraños a través de nuestra piel. d. El aumento de la producción de anticuerpos en el sistema inmune es impulsado por la presencia de antígeno. e. La inmunidad innata se implementa sólo durante la respuesta primaria, y la inmunidad adaptativa comienza durante una respuesta secundaria. f. Autoinmunidad e inmunodeficiencia son dos términos diferentes para el mismo conjunto de trastornos generales. g. Si recibe inmunoglobulina intravenosa para tratar una mordedura de serpiente, en el futuro estará protegido contra el veneno de este tipo de serpiente, pero no contra el veneno de otros tipos de serpientes. h. La inmunidad innata y adaptativa trabaja en colaboración para organizar una respuesta inmune contra los patógenos. i. Las secuencias genómicas en nuestros linfocitos T circulantes para codificar un receptor de linfocitos T son las mismas que las que llevan nuestros padres en sus linfocitos T. j. Tanto las ramas innatas como las adaptativas de la respuesta inmune serán capaces de responder de manera más eficiente durante una respuesta secundaria. k. Las células de memoria guardan partes del patógeno que encuentran para su uso posterior durante una respuesta secundaria. 9. ¿Cuál fue el significado de que volvieran a inocularse de manera accidental algunos pollos que Pasteur había expuesto previamente a la bacteria que causa el cólera? ¿Por qué crees que estos pollos no murieron después de la primera exposición a esta bacteria? 10. Describa brevemente las cuatro categorías principales de patógenos. ¿Cuáles son, probablemente, las formas más homogéneas y cuáles las más diversas? ¿Por qué? 11. Describa cómo funciona el principio de inmunidad del rebaño para proteger a las personas no vacunadas. ¿Qué características del agente patógeno o del hospedero cree que impactarían más en el grado en que este principio comienza a afianzarse? 12. La idea original de Ehrlich de la teoría selectiva para la especificidad de los linfocitos postulaba que un linfocito expresa muchos receptores específicos de antígeno diferentes, con un antígeno extraño o patógeno que “selecciona” un receptor específico. Ahora sabemos que el resultado de la selección clonal para las células B es la secreción de muchas copias del mismo receptor de células B en forma de un anticuerpo soluble (inmunidad humoral). ¿De qué manera específica se depuró la teoría original de Ehrlich? ¿Cuáles son los desafíos para un modelo original de Ehrlich con la observación anterior de inmunidad humoral? ¿Nuestro modelo actual de selección clonal encaja mejor con esta observación? Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 40 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 13. Compare y contraste la inmunidad innata y adaptativa combinando las siguientes características con la rama correcta de inmunidad, utilizando I para la innata y A para la adaptativa.

patógeno o del hospedero cree que impactarían más en el grado en que este principio comienza a afianzarse?

Universidad del Valle de Mexico ­­

Access Provided by: 12. La idea original de Ehrlich de la teoría selectiva para la especificidad de los linfocitos postulaba que un linfocito expresa muchos receptores específicos de antígeno diferentes, con un antígeno extraño o patógeno que “selecciona” un receptor específico. Ahora sabemos que el resultado de la selección clonal para las células B es la secreción de muchas copias del mismo receptor de células B en forma de un anticuerpo soluble (inmunidad humoral). ¿De qué manera específica se depuró la teoría original de Ehrlich? ¿Cuáles son los desafíos para un modelo original de Ehrlich con la observación anterior de inmunidad humoral? ¿Nuestro modelo actual de selección clonal encaja mejor con esta observación?

13. Compare y contraste la inmunidad innata y adaptativa combinando las siguientes características con la rama correcta de inmunidad, utilizando I para la innata y A para la adaptativa. a. Es el primero en participar en un encuentro inicial con antígeno. b. Es el patógeno más específico. c. Emplea linfocitos T y B. d. Se adapta durante la respuesta. e. Responde de manera idéntica durante una primera y segunda exposiciones al mismo antígeno. f. Responde más efectivamente durante una exposición posterior. g. Incluye un componente de memoria. h. Es el blanco de la vacunación. i. Puede implicar el uso de receptores PAMP. j. Implica la unión de receptores específicos de antígeno a patógenos. k. Puede estar mediado por anticuerpos. 14. ¿Qué se entiende por el término tolerancia? ¿Cómo nos hacemos tolerantes a las estructuras en nuestros propios cuerpos? 15. ¿Qué es un antígeno? ¿Un anticuerpo? ¿Cuál es su relación entre sí? 16. ¿En qué se diferencian los PRR de los receptores de linfocitos B o T? ¿Cuál es más probable que esté involucrado en la inmunidad innata y cuál en la inmunidad adaptativa? 17. En términos generales, ¿qué papel desempeñan las citocinas en el desarrollo de la inmunidad? ¿Cómo se compara esto con las quimiocinas? 18. a. La siguiente declaración es un refrán común en la mayoría de los textos genéticos: “Cada célula de su cuerpo contiene la misma secuencia de ADN y el mismo conjunto de genes”. ¿Hay algo en esta declaración que contradiga específicamente su comprensión del sistema inmunológico? b. Del mismo modo, todos los textos genéticos le dirán que las dos copias de cada uno de sus genes fueron heredadas de sus padres biológicos. ¿Esta declaración está en conflicto con su comprensión de alguna célula específica involucrada en la respuesta inmune? ¿Por qué o por qué no? 19. Si fuera a utilizar la guerra como una metáfora o pensara en la respuesta inmune y el desarrollo de la memoria, ¿cree que la memoria inmunológica es más como cargar una fotografía del enemigo para una rápida identificación futura, o hacer réplicas de las armas más efectivas de la batalla anterior para tener a mano si fueran necesarias, o ambas cosas? 20. ¿Hereda la memoria inmunológica? ¿Por qué o por qué no? ¿Qué tipos de células son responsables de impartir memoria? 21. La rama innata de la inmunidad es responsable de la clasificación inicial de los patógenos peligrosos en categorías basadas en características microbianas comunes y señales microambientales. Durante la respuesta inmune innata, ¿cuál de los siguientes tipos de patógenos esperaría que se tratara de manera más similar: helmintos y virus o bacterias y hongos extracelulares? ¿Por qué? 22. ¿Espera que se produzca una selección clonal en el sitio de una infección o en otro lugar? Explique su respuesta. ¿Hay sitios en el cuerpo en los que se espera poca o ninguna respuesta inmune, incluso si hay un patógeno peligroso presente? ¿Qué tienen en común estos sitios? Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 41 / 42 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, 23. ¿Qué tipo de síntomas podría esperar si el sistema inmunológico no aplicara los frenos después de erradicar un patógeno? ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 24. Se pueden usar antibióticos para erradicar infecciones bacterianas que a veces amenazan la vida. Sin embargo, su uso excesivo o su aplicación

21. La rama innata de la inmunidad es responsable de la clasificación inicial de los patógenos peligrosos en categorías basadas en características Universidad del Valle de Mexico ­­ microbianas comunes y señales microambientales. Durante la respuesta inmune innata, ¿cuál de los siguientes tipos de patógenos esperaría que Access Provided by: se tratara de manera más similar: helmintos y virus o bacterias y hongos extracelulares? ¿Por qué? 22. ¿Espera que se produzca una selección clonal en el sitio de una infección o en otro lugar? Explique su respuesta. ¿Hay sitios en el cuerpo en los que se espera poca o ninguna respuesta inmune, incluso si hay un patógeno peligroso presente? ¿Qué tienen en común estos sitios? 23. ¿Qué tipo de síntomas podría esperar si el sistema inmunológico no aplicara los frenos después de erradicar un patógeno? 24. Se pueden usar antibióticos para erradicar infecciones bacterianas que a veces amenazan la vida. Sin embargo, su uso excesivo o su aplicación liberal, especialmente en bebés y niños pequeños, se ha relacionado con la enfermedad más adelante en la vida. Específicamente, ¿qué tipos de trastornos inmunológicos esperaría ver en personas con exposición frecuente a los antibióticos cuando eran niños? 25. Hay dos teorías diferentes, pero no necesariamente exclusivas, de lo que desencadena una reacción inmune: la teoría de lo propio/no propio y la teoría del peligro o daño. ¿En qué se diferencian estas dos teorías en términos de cómo explican, o no, nuestra respuesta a los microbios comensales que residen en nuestros intestinos?

PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO 1. A pesar de décadas de vacunas seguras y efectivas para tratar algunas de las enfermedades infecciosas más fatales en los niños, el uso de vacunas varía mucho de un país a otro. ¿Qué barreras (físicas, sociales, culturales, logísticas, de moral, etc.) se interponen en el camino de un uso más generalizado de estas vacunas establecidas en los países en desarrollo? ¿Estas mismas barreras influyen en las diferencias regionales que existen en la aplicación de vacunas en los países desarrollados, donde es más probable que se experimenten vacíos de vacunación en las comunidades adineradas? Compare y contraste estas dos situaciones. 2. En 2015, el virus del Zika, transmitido a través de mosquitos infectados, fue identificado como la causa probable de microcefalia en los niños nacidos de madres que se infectaron durante el embarazo. Esta correlación aterradora ha planteado muchas preguntas importantes y urgentes. ¿Cuánto tiempo ha estado presente este virus? ¿Es este un fenómeno nuevo y/o la cepa actual de zika es una nueva variante genética más virulenta de las cepas anteriores? ¿En qué momento, durante el embarazo, las mujeres y sus hijos por nacer son más vulnerables? ¿Las mujeres y sus parejas necesitan protegerse de la infección antes de la concepción y, en caso afirmativo, cuánto tiempo antes? ¿Desarrollamos inmunidad contra el zika después de recuperarnos de una infección? ¿Las mujeres que han desarrollado respuestas de memoria natural deben preocuparse si quedan embarazadas? Usando el reciente brote del virus del Zika como ejemplo, explique brevemente cómo la inmunoterapia pasiva podría, o no, usarse para proteger a las personas con mayor riesgo de contraer la enfermedad de este virus. ¿Qué cree que limita este procedimiento en términos de su uso más generalizado para combatir esta enfermedad infecciosa en particular?

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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KUBY. Inmunología, 8e

CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Después de revisar este capítulo, será capaz de: 1. Describir los tipos de células sanguíneas que forman el sistema inmunológico y comprender los principales eventos que ocurren durante la hematopoyesis, proceso que da lugar a las células inmunes. 2. Identificar los órganos inmunitarios primarios, secundarios y terciarios en vertebrados y describir su función. 3. Reconocer y describir los microambientes en los que las células inmunitarias maduran y cómo desarrolla la respuesta inmune. 4. Identificar varios enfoques experimentales utilizados para comprender cómo se desarrollan las células sanguíneas y las respuestas inmunológicas.

Micrografía electrónica de barrido de los vasos sanguíneos en un ganglio linfático. [Susumu Nishinaga/Science Source.]

Una respuesta inmune exitosa a un patógeno depende de las interacciones coreografiadas finamente entre los diversos tipos de células (véase figura 1–7): células inmunes innatas que constituyen la primera línea de defensa contra los patógenos, células presentadoras de antígenos que comunican la infección a las células linfoides, las cuales coordinan la respuesta inmune adaptativa y generan las células de memoria que previenen futuras infecciones. La coordinación necesaria para una respuesta inmunológica completa es posible gracias a la anatomía y microanatomía especializada del sistema inmunitario, que se dispersa por todo el cuerpo y organiza las células en el tiempo y el espacio. Los órganos linfoides primarios, que incluyen la médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se desarrollan a partir de precursores inmaduros. Los órganos linfoides secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en el intestino y otros tejidos de la mucosa, son zonas donde los linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y de memoria. Dos sistemas circulatorios, el sanguíneo y los vasos linfáticos, conectan estos órganos, uniéndolos en un todo funcional.

TÉRMINOS CLAVE Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Hematopoyesis ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

Células troncales hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells)

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incluyen la médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se desarrollan a partir de precursores inmaduros. Los órganos linfoides Universidad del Valle de Mexico ­­ secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en el intestino y otros tejidos de la mucosa, son zonas donde los Access Provided by:

linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y de memoria. Dos sistemas circulatorios, el sanguíneo y los vasos linfáticos, conectan estos órganos, uniéndolos en un todo funcional.

TÉRMINOS CLAVE

Hematopoyesis Células troncales hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells) Células de linaje mieloide Células de linaje linfoide Órganos linfoides primarios Médula ósea Timo Órganos linfoides secundarios Ganglios linfáticos Bazo Tejidos de barrera (tejido linfoide asociado a mucosa [MALT, mucosaassociated lymphoid tissue] y piel) Sistema linfático Tejido linfoide terciario Zona de linfocitos T Folículo de linfocitos B Centros germinales Sistema de conductos de células reticulares fibroblásticas (FRCC, fibroblastic reticular cell conduit) Células dendríticas foliculares (FDC, follicular dendritic cells)

Cabe destacar que todas las células sanguíneas maduras, incluidos los eritrocitos, granulocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos, surgen de un tipo de célula única, la célula troncal hematopoyética (HSC, hematopoietic stem cell) (figura 2–1). Comenzamos este capítulo con una descripción de la hematopoyesis, el proceso mediante el cual las HSC se diferencian en las células sanguíneas maduras. Describiremos las características y la función de los diversos tipos de células que surgen de las HSC y luego analizaremos la anatomía y microanatomía de los principales órganos linfoides primarios donde se produce la hematopoyesis. Conoceremos los ganglios linfáticos y el bazo en nuestra descripción de los órganos linfoides secundarios. El tejido linfoide secundario de la mucosa distintivo del sistema inmunitario se describe en el capítulo 13. FIGURA 2–1

Hematopoyesis. Las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente dan lugar a células progenitoras linfoides y mieloides. La mayoría de las células inmunitarias maduran en la médula ósea y luego viajan a los órganos periféricos a través de la sangre. Algunos, incluidos los mastocitos y los macrófagos, experimentan una maduración adicional fuera de la médula ósea. Los linfocitos T se desarrollan hasta la madurez en el timo.

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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Hematopoyesis. Las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente dan lugar a células progenitoras linfoides y Universidad del Valle de Mexico ­­ mieloides. La mayoría de las células inmunitarias maduran en la médula ósea y luego viajan a los órganos periféricos a través de la sangre. Algunos, Access Provided by:

incluidos los mastocitos y los macrófagos, experimentan una maduración adicional fuera de la médula ósea. Los linfocitos T se desarrollan hasta la madurez en el timo.

En este capítulo también se incluyen cuatro discusiones con distintos enfoques. En dos Recuadros de Experimentos Clásicos describimos el descubrimiento de un segundo timo y la historia que está detrás de la identificación de células troncales hematopoyéticas. En un Recuadro de Enfoque Clínico, se comentan el uso clínico y lo que prometen las células troncales hematopoyéticas, y finalmente, en un Recuadro de Evolución, describimos algunas variaciones interesantes en la anatomía del sistema inmunitario entre nuestros parientes vertebrados.

HEMATOPOYESIS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE Las células troncales se definen por dos capacidades: 1) la capacidad de regenerarse o “autorrenovarse”, y 2) la capacidad de diferenciarse en diversos tipos de células. Las células troncales embrionarias tienen la capacidad de generar casi todos los tipos de células especializadas en un organismo (en otras palabras, son pluripotentes). Las células troncales adultas, en contraste, tienen la capacidad de dar origen a los diversos tipos de células que especifican un tejido en particular (son multipotentes). Varios órganos adultos albergan células troncales que pueden dar lugar a células específicas para ese tejido (células troncales específicas del tejido). La HSC fue la primera célula troncal específica de tejido identificada y es la fuente de todos nuestros eritrocitos y leucocitos.

Las células troncales hematopoyéticas se diferencian en eritrocitos y leucocitos Las HSC se originan en los tejidos fetales y residen principalmente en la médula ósea de los vertebrados adultos. Se puede encontrar un pequeño número en el bazo y el hígado de los adultos. Independientemente de dónde residan, las HSC son un subconjunto raro: menos de una HSC está presente por 5 × 104 células en la médula ósea. Su cantidad es estrictamente controlada por un equilibrio de división, muerte y diferenciación celular. Su desarrollo está estrechamente regulado por las señales que reciben en los microambientes de los órganos linfoides primarios. Bajo condiciones en las que el sistema inmunológico no está siendo atacado por algún patógeno (estado en reposo o condiciones homeostáticas), la mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas. Algunas de las células hijas conservan las características de las células troncales, es decir, se mantienen renovadas y pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas. Otras células hijas se diferencian en células progenitoras que tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente con un linaje de células sanguíneas en particular. A medida que un organismo envejece, el número de HSC disminuye, lo que demuestra que existen límites para el potencial de autorrenovación de una HSC. Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 3 / 55 CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Cuando hay una mayor demanda de hematopoyesis, por ejemplo, durante una infección o después de la quimioterapia, las HSC muestran Page una enorme ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility capacidad proliferativa. Esto puede ser demostrado en ratones cuyo sistema hematopoyético ha sido completamente destruido por una dosis letal de rayos X (950 rads). Tales ratones irradiados mueren dentro de 10 días a menos que estén infundidos con células de la médula ósea normales de un 8

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Bajo condiciones en las que el sistema inmunológico no está siendo atacado por algún patógeno (estado en reposo o condiciones homeostáticas), la Universidad del Valle de Mexico ­­ mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas. Algunas de las células hijas conservan las Access Provided by: características de las células troncales, es decir, se mantienen renovadas y pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas. Otras células

hijas se diferencian en células progenitoras que tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente con un linaje de células sanguíneas en particular. A medida que un organismo envejece, el número de HSC disminuye, lo que demuestra que existen límites para el potencial de autorrenovación de una HSC. Cuando hay una mayor demanda de hematopoyesis, por ejemplo, durante una infección o después de la quimioterapia, las HSC muestran una enorme capacidad proliferativa. Esto puede ser demostrado en ratones cuyo sistema hematopoyético ha sido completamente destruido por una dosis letal de rayos X (950 rads). Tales ratones irradiados mueren dentro de 10 días a menos que estén infundidos con células de la médula ósea normales de un ratón genéticamente idéntico. Aunque un ratón normal tiene 3 × 108 células de la médula ósea, la infusión de menos de 104 células de la médula ósea de un donante es suficiente para terminar de restaurar el sistema hematopoyético. Nuestra capacidad para identificar y purificar esta pequeña subpoblación ha mejorado considerablemente, y en teoría es posible rescatar los sistemas inmunológicos de los animales irradiados con sólo unas pocas células troncales purificadas, que dan lugar a progenitores que proliferan rápidamente y repueblan el sistema sanguíneo. Debido a su rareza, a los investigadores inicialmente les resultó muy difícil identificar y aislar las HSC. El Recuadro de experimento clásico 2–1 describe los enfoques experimentales que llevaron al primer aislamiento exitoso de las HSC. De manera breve, para estos experimentos se utilizaron ingeniosas estrategias de proceso de eliminación. Los investigadores razonaron que las HSC no diferenciadas no expresarían marcadores de superficie específicos para las células maduras como aquellas pertenecientes a los múltiples linajes sanguíneos (marcadores “Lin”). Utilizaron varios métodos para eliminar las células de la médula ósea que expresaban estos marcadores (células Lin+) y luego examinaron la población restante (Lin−) para determinar su potencial de generar continuamente células sanguíneas a largo plazo. Otros investigadores aprovecharon dos desarrollos tecnológicos que revolucionaron la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20), e identificaron proteínas de superficie, incluidas CD34, Sca-1 y c-Kit, que fueron expresadas por la rara población de HSC y permitió que fueran aisladas directamente.

RECUADRO 2–1 EXPERIMENTO CLÁSICO: Aislamiento de células troncales hematopoyéticas En la década de 1960 los investigadores sabían que las HSC existían y eran una población rara en la médula ósea. Sin embargo, no tenían la tecnología o el conocimiento necesarios para aislar las HSC para estudios clínicos y aplicaciones. ¿Cómo encuentras algo que es muy raro, cuya única característica distintiva es su función, su capacidad para dar lugar a todas las células sanguíneas? Los investigadores adoptaron ingeniosas estrategias para encontrar a la escurridiza HSC y debieron mucho a las tecnologías que evolucionaron muy rápido, incluida la aparición de anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20). Los investigadores reconocieron que era poco probable que las HSC expresaran proteínas específicas que se encuentran normalmente en las células sanguíneas maduras. Usando los anticuerpos monoclonales producidos contra varias células maduras, atraparon y eliminaron las células maduras de las suspensiones de células de la médula ósea. Comenzaron con un proceso llamado paneo (figura 1), en el que el grupo heterogéneo de células de la médula ósea se incubaba con anticuerpos unidos al plástico de la placa. Las células maduras se adhirieron a los anticuerpos y las células que no expresaron estos marcadores de superficie se desprendieron y recolectaron suavemente. Los investigadores demostraron que las células que no se pegaban fueron enriquecidas en células troncales por varios miles de veces con este enfoque. En la figura 1 se muestra una de las primeras imágenes de células troncales humanas aisladas por barrido. Esta estrategia de selección negativa sigue siendo muy útil hoy en día, y las células madre enriquecidas mediante la eliminación de células sanguíneas maduras se denominan células “Lin−”, lo que refleja su falta de marcadores de superficie específicos del linaje. Una vez que los investigadores pudieron identificar las proteínas de superficie expresadas específicamente por las HSC, como CD34, se pudieron usar técnicas para seleccionar positivamente a las células de las poblaciones heterogéneas de células de la médula ósea. El citómetro de flujo ofreció la forma más poderosa de extraer una rara población de un grupo diverso de células. Este instrumento, inventado por el laboratorio Herzenberg y su equipo interdisciplinario de desarrolladores, ha revolucionado la inmunología y la medicina clínica. En pocas palabras, es un instrumento que puede identificar, separar y recuperar células individuales en función de sus patrones de expresión de proteínas y/o genes únicos. Estos patrones son revelados por reactivos fluorescentes incluyendo anticuerpos. Irv Weissman y sus colegas aprovecharon cada uno de estos avances y, utilizando una combinación de selección positiva y negativa, desarrollaron un enfoque eficiente para aislar las HSC (figura 2). En la actualidad, los investigadores están de acuerdo en que las HSC están enriquecidas entre las células que no tienen marcadores maduros (específicos del linaje), pero expresan tanto las proteínas de superficie Sca-1 como c-kit. Estos se denominan células Lin− Sca-1+c-kit+ o células LSk. Incluso este subgrupo, que representa menos del 1% de las células de la médula ósea, son fenotípica y funcionalmente heterogéneas y los Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 investigadores evalúan de forma rutinaria 10 o más marcadores de proteínas adicionales para clasificar los múltiples tipos de células que tienen la CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, capacidad de las células troncales. Este avance es sólo uno de los muchos que surgen de una combinación de creatividad tecnológica y Page 4 / 55 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility experimental, una sinergia que sigue impulsando avances experimentales. REFERENCIAS

para determinar su potencial de generar continuamente células sanguíneas a largo plazo. Otros investigadores aprovecharon dos desarrollos Universidad del Valle de Mexico ­­ tecnológicos que revolucionaron la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20), e Access Provided by:

identificaron proteínas de superficie, incluidas CD34, Sca-1 y c-Kit, que fueron expresadas por la rara población de HSC y permitió que fueran aisladas directamente.

RECUADRO 2–1 EXPERIMENTO CLÁSICO: Aislamiento de células troncales hematopoyéticas En la década de 1960 los investigadores sabían que las HSC existían y eran una población rara en la médula ósea. Sin embargo, no tenían la tecnología o el conocimiento necesarios para aislar las HSC para estudios clínicos y aplicaciones. ¿Cómo encuentras algo que es muy raro, cuya única característica distintiva es su función, su capacidad para dar lugar a todas las células sanguíneas? Los investigadores adoptaron ingeniosas estrategias para encontrar a la escurridiza HSC y debieron mucho a las tecnologías que evolucionaron muy rápido, incluida la aparición de anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20). Los investigadores reconocieron que era poco probable que las HSC expresaran proteínas específicas que se encuentran normalmente en las células sanguíneas maduras. Usando los anticuerpos monoclonales producidos contra varias células maduras, atraparon y eliminaron las células maduras de las suspensiones de células de la médula ósea. Comenzaron con un proceso llamado paneo (figura 1), en el que el grupo heterogéneo de células de la médula ósea se incubaba con anticuerpos unidos al plástico de la placa. Las células maduras se adhirieron a los anticuerpos y las células que no expresaron estos marcadores de superficie se desprendieron y recolectaron suavemente. Los investigadores demostraron que las células que no se pegaban fueron enriquecidas en células troncales por varios miles de veces con este enfoque. En la figura 1 se muestra una de las primeras imágenes de células troncales humanas aisladas por barrido. Esta estrategia de selección negativa sigue siendo muy útil hoy en día, y las células madre enriquecidas mediante la eliminación de células sanguíneas maduras se denominan células “Lin−”, lo que refleja su falta de marcadores de superficie específicos del linaje. Una vez que los investigadores pudieron identificar las proteínas de superficie expresadas específicamente por las HSC, como CD34, se pudieron usar técnicas para seleccionar positivamente a las células de las poblaciones heterogéneas de células de la médula ósea. El citómetro de flujo ofreció la forma más poderosa de extraer una rara población de un grupo diverso de células. Este instrumento, inventado por el laboratorio Herzenberg y su equipo interdisciplinario de desarrolladores, ha revolucionado la inmunología y la medicina clínica. En pocas palabras, es un instrumento que puede identificar, separar y recuperar células individuales en función de sus patrones de expresión de proteínas y/o genes únicos. Estos patrones son revelados por reactivos fluorescentes incluyendo anticuerpos. Irv Weissman y sus colegas aprovecharon cada uno de estos avances y, utilizando una combinación de selección positiva y negativa, desarrollaron un enfoque eficiente para aislar las HSC (figura 2). En la actualidad, los investigadores están de acuerdo en que las HSC están enriquecidas entre las células que no tienen marcadores maduros (específicos del linaje), pero expresan tanto las proteínas de superficie Sca-1 como c-kit. Estos se denominan células Lin− Sca-1+c-kit+ o células LSk. Incluso este subgrupo, que representa menos del 1% de las células de la médula ósea, son fenotípica y funcionalmente heterogéneas y los investigadores evalúan de forma rutinaria 10 o más marcadores de proteínas adicionales para clasificar los múltiples tipos de células que tienen la capacidad de las células troncales. Este avance es sólo uno de los muchos que surgen de una combinación de creatividad tecnológica y experimental, una sinergia que sigue impulsando avances experimentales. REFERENCIAS

Emerson, S. G., et al. 1985. Purification of fetal hematopoietic progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony-stimulating activity. Journal of Clinical Investigation 76:1286. Spangrude, G. J., Heimfeld S., and Weissman I. L.. 1988. Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science 241:58. Shizuru, J. A., Negrin R. S., and Weissman I. L.. 2005. Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the hematolymphoid system. Annual Review of Medicine 56:509.

FIGURA 1

Paneo de células troncales. Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon los anticuerpos que se generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo. Brevemente, los investigadores colocaron una suspensión de células de la médula ósea en placas de plástico recubiertas con anticuerpos que se unirían a múltiples células de la sangre maduras. (“linaje positivo” [Lin+].) Las células que no se pegaron fueron por tanto enriquecidas para HSC (las células de “linaje negativo” [Lin−] deseadas). Se muestra una de las primeras imágenes de HSC aisladas de esta manera. Abreviaturas: S (stem cell): célula troncal; P (progenitor cell): célula progenitora; M (monocyte): Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 5 / 55 CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, monocito; B (basophil): basófilo; N (neutrophil): neutrófilo; Eo (eosinophil): eosinófilo; L (lymphocyte): linfocito; E (erythrocyte): eritrocito.Page [Publicado ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility con permiso de The American Society for Clinical Investigation, from Emerson SG, et al. Purification and demonstration of fetal hematopoietic progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony- stimulating activity. J. Clin. Invest. Sept 1985;76: 1286–1290, Figura 3. Permiso

Universidad del Valle de Mexico ­­ Paneo de células troncales. Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon los anticuerpos que se Access Provided by: generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo. Brevemente, los investigadores colocaron una suspensión de células de la médula ósea en placas de plástico recubiertas con anticuerpos que se unirían a múltiples células de la sangre maduras. (“linaje positivo” [Lin+].) Las células que no se pegaron fueron por tanto enriquecidas para HSC (las células de “linaje negativo” [Lin−] deseadas). Se muestra una de las primeras imágenes de HSC aisladas de esta manera. Abreviaturas: S (stem cell): célula troncal; P (progenitor cell): célula progenitora; M (monocyte): monocito; B (basophil): basófilo; N (neutrophil): neutrófilo; Eo (eosinophil): eosinófilo; L (lymphocyte): linfocito; E (erythrocyte): eritrocito. [Publicado con permiso de The American Society for Clinical Investigation, from Emerson SG, et al. Purification and demonstration of fetal hematopoietic progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony- stimulating activity. J. Clin. Invest. Sept 1985;76: 1286–1290, Figura 3. Permiso transmitido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]

FIGURA 2

Enfoques actuales para el enriquecimiento de las células troncales pluripotenciales en la médula ósea. En el esquema se muestra un enfoque actual empleado con frecuencia para enriquecer las células troncales de la médula ósea, originado por Irv Weissman y sus colegas. a) El enriquecimiento se realiza primero por selección negativa: con el uso de anticuerpos para eliminar las células que no queremos. En este caso, las células indeseadas son las células hematopoyéticas más maduras (indicadas por las letras circuladas en blanco), que se unen a anticuerpos marcados con fluorescencia (anticuerpos Fl). El siguiente paso es la selección positiva: el uso de anticuerpos para aislar las células que queremos (las células troncales y células progenitoras, indicadas por las letras circulares azules y grises). En este caso, los anticuerpos Fl son específicos para Sca-1 y c-kit. Abreviaturas: S: célula troncal; P: célula progenitora; M: monocito; B: basófilo; N: neutrófilo; Eo: eosinófilo; L: linfocito; E: eritrocito. b) El enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente (inmunodeficientes). Sólo los animales que reciben células troncales pluripotenciales sobreviven. El enriquecimiento progresivo de las células madre (hacia la médula ósea completa a las células Lin−, a las células Lin−Sca-1+c-Kit+ [LSK]) se revela por la disminución en el número de células necesarias para restaurar la hematopoyesis. Un enriquecimiento de alrededor de 1 000 veces es posible por este procedimiento.

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente Universidad del Valle de Mexico ­­ (inmunodeficientes). Sólo los animales que reciben células troncales pluripotenciales sobreviven. El enriquecimiento progresivo de las células madre Access Provided by:

(hacia la médula ósea completa a las células Lin−, a las células Lin−Sca-1+c-Kit+ [LSK]) se revela por la disminución en el número de células necesarias para restaurar la hematopoyesis. Un enriquecimiento de alrededor de 1 000 veces es posible por este procedimiento.

Hoy en día, reconocemos varios tipos diferentes de Lin− Sca-1+ c-Kit+ (LSK) HSC, que varían en su capacidad para la autorrenovación y su capacidad para dar lugar a todas las poblaciones de células sanguíneas (pluripotencia). Las HSC a largo plazo (LT-HSC, long-term HSC) son las más inactivas y retienen la pluripotencia a lo largo de la vida de un organismo. Esto da lugar a las HSC a corto plazo (ST-HSC, short-term HSC), que también son predominantemente inactivas, pero se dividen con más frecuencia y tienen una capacidad limitada de autorrenovación. Además de ser un marcador útil para identificar a las HSC, c-Kit es un receptor para la citocina SCF, que promueve el desarrollo de las células progenitoras multipotentes (MPP,

multipotent progenitors). Estas células tienen una capacidad mucho más limitada de autorrenovación, pero proliferan rápidamente y pueden dar lugar a linajes de células linfoides y mieloides.

CONCEPTOS CLAVE

Todos los eritrocitos y leucocitos se desarrollan a partir de las HSC pluripotentes durante un proceso altamente regulado llamado

hematopoyesis. En el vertebrado adulto se produce la hematopoyesis principalmente en la médula ósea, un órgano linfoide primario que apoya la autorrenovación de las células troncales y su diferenciación en varios tipos de células sanguíneas. Las HSC son un tipo raro de células que se renuevan a sí mismas y es multipotente. Las HSC tienen la capacidad para diferenciar y reemplazar rápidamente a las células de la sangre. Primero fueron aisladas por técnicas de selección negativa en donde se enriquecieron para generar células troncales indiferenciadas, pero ahora se aíslan mediante potentes técnicas de clasificación. Las HSC incluyen varias subpoblaciones que varían en su quiescencia y capacidad de autorrenovación. Las HSC de largo plazo son las más inactivas y duraderas. Dan lugar a HSC de corto plazo, las cuales pueden convertirse en MPP más proliferativas, lo que da lugar a tipos de células linfoides y mieloides.

Las HSC se diferencian en linajes de células de la sangre mieloide y linfoide Una HSC que se induce a la diferenciación finalmente pierde su capacidad de autorrenovación a medida que avanza en el proceso de convertirse en una LT-HSC a una ST-HSC y luego a MPP (figura 2–2). En esta etapa, una célula realiza una de las dos opciones de compromiso de linaje. Puede convertirse en una célula progenitora mieloide (a veces denominada progenitor mieloide común o CMP), lo que da lugar a los eritrocitos, las plaquetas y las células mieloides (granulocitos, monocitos, macrófagos y algunas poblaciones de células dendríticas). Las células mieloides son miembros del sistema inmune innato, y son las primeras células en responder a una infección u otras agresiones. Alternativamente, puede convertirse en una célula progenitora linfoide (a veces conocida como un progenitor linfoide común o CLP, common lymphoid progenitor), lo que da lugar a los linfocitos B, linfocitos T, células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), así como a poblaciones específicas de células dendríticas. Los linfocitos B y T son miembros de la respuesta inmune adaptativa y generan una refinada respuesta inmune específica al antígeno que también da lugar a la memoria inmunológica. Los ILC tienen características de células tanto innatas como adaptativas. FIGURA 2–2

Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Regulación de la hematopoyesis por factores de transcripción. Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad Page de las7 / 55 CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility células troncales hematopoyéticas (quiescencia, autorrenovación, multipotencia), así como la diferenciación de los varios linajes que surgen de las HSC. Aquí se muestran varios factores clave. Tenga en cuenta que los eritrocitos y los megacariocitos pueden surgir no sólo de los progenitores mieloides, sino también de las primeras poblaciones de células troncales hematopoyéticas. La regulación hematopoyética es un área activa de

lugar a los linfocitos B, linfocitos T, células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), así como a poblaciones específicas de células dendríticas. Los Universidad del Valle de Mexico ­­ linfocitos B y T son miembros de la respuesta inmune adaptativa y generan una refinada respuesta inmune específica al antígeno que también da lugar Access Provided by:

a la memoria inmunológica. Los ILC tienen características de células tanto innatas como adaptativas. FIGURA 2–2

Regulación de la hematopoyesis por factores de transcripción. Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad de las células troncales hematopoyéticas (quiescencia, autorrenovación, multipotencia), así como la diferenciación de los varios linajes que surgen de las HSC. Aquí se muestran varios factores clave. Tenga en cuenta que los eritrocitos y los megacariocitos pueden surgir no sólo de los progenitores mieloides, sino también de las primeras poblaciones de células troncales hematopoyéticas. La regulación hematopoyética es un área activa de investigación. Este es un posible esquema basado en la información actual.

Datos recientes sugieren que los precursores de los eritrocitos y las plaquetas pueden surgir directamente de las primeras subpoblaciones de LT y STHSC (véase figura 2–2). De hecho, los detalles que están detrás de las opciones de linaje todavía están siendo dilucidadas por los investigadores, quienes continúan identificando poblaciones de células intermedias dentro de estas amplias categorías de progenitores. A medida que los descendientes de las HSC avanzan a lo largo de sus linajes elegidos, también pierden progresivamente la capacidad de contribuir a otros linajes celulares. Por ejemplo, las MPP que se inducen para expresar el receptor Flt-3 pierden la capacidad de convertirse en eritrocitos y plaquetas y se denominan progenitores multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP, lymphoid-primed multipotent progenitors) (figura 2 – 3). A medida que los LMPP se comprometen aún más con el linaje linfoide, los niveles de los antígenos de las células troncales c-Kit y Sca-1 caen, y las células comienzan a expresar RAG1/2 y TdT, enzimas involucradas en la generación de receptores de los linfocitos. La expresión de RAG1/2 define la célula como un progenitor linfoide temprano (ELP, early lymphoid progenitor). Algunos ELP migran fuera de la médula ósea para poblar el timo como progenitores de linfocitos T. El resto de los ELP permanecen en la médula ósea como progenitores de linfocitos B. Sus niveles del receptor de interleucina-7 (IL-7R, interleukin-7 receptor) aumentan, y el ELP ahora se convierte en un CLP, un progenitor que ahora es c-KitlowSca-1lowIL-7R+ y ha perdido su potencial mieloide. Sin embargo, todavía tiene el potencial de madurar en cualquiera de los linajes de linfocitos: linfocitos T, linfocitos B o ILC. FIGURA 2–3

Un ejemplo de compromiso de linaje durante la hematopoyesis: el desarrollo de linfocitos B a partir de las HSC. La maduración de las HSC en los progenitores linfoides, y la pérdida progresiva de la capacidad de diferenciarse en otros linajes de células sanguíneas, se ejemplifica en esta figura, que rastrea específicamente el desarrollo de los linfocitos B a partir de progenitores multipotentes (MPP, multipotent progenitors). A medida que las células maduran de MPP a progenitores multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP) a progenitores linfoides comunes (CLP), Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 8B./ 55 CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, pierden progresivamente la capacidad de diferenciarse en otros leucocitos. Las células pre-B y pro-B se comprometen a convertirse en linfocitos ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Estos cambios también están acompañados por cambios en la expresión de los marcadores de la superficie celular, así como por la adquisición de la actividad RAG y TdT.

FIGURA 2–3

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by: Un ejemplo de compromiso de linaje durante la hematopoyesis: el desarrollo de linfocitos B a partir de las HSC. La maduración de las

HSC en los progenitores linfoides, y la pérdida progresiva de la capacidad de diferenciarse en otros linajes de células sanguíneas, se ejemplifica en esta figura, que rastrea específicamente el desarrollo de los linfocitos B a partir de progenitores multipotentes (MPP, multipotent progenitors). A medida que las células maduran de MPP a progenitores multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP) a progenitores linfoides comunes (CLP), pierden progresivamente la capacidad de diferenciarse en otros leucocitos. Las células pre-B y pro-B se comprometen a convertirse en linfocitos B. Estos cambios también están acompañados por cambios en la expresión de los marcadores de la superficie celular, así como por la adquisición de la actividad RAG y TdT.

Regulación genética del compromiso de linaje durante la hematopoyesis Cada paso que da una célula troncal hematopoyética hacia el compromiso de un linaje particular de células sanguíneas se acompaña de cambios genéticos. Las HSC mantienen un número relativamente grande de genes en un estado “preparado”, lo que significa que son accesibles a la maquinaria transcripcional. Señales ambientales que inducen la diferenciación de las HSC regulan los distintos conjuntos de factores de la transcripción que conducen a la célula a una de varias posibles vías de desarrollo. A medida que las células avanzan por una vía de linaje, las regiones de cromatina cebada que contienen los genes que no son necesarios para la vía de desarrollo seleccionada se apagan. Se han identificado muchos factores de transcripción que regulan la hematopoyesis y las opciones de linaje. Algunos tienen funciones distintas, pero muchos están involucrados en varias etapas de desarrollo y participan en redes reguladoras complejas. Algunos factores de transcripción asociados con la hematopoyesis se ilustran en la figura 2–2. Sin embargo, nuestra comprensión de sus roles continúa evolucionando. Un conjunto de factores parece regular la quiescencia de la HSC, la proliferación y la diferenciación (véase figura 2–2). Recientes técnicas de secuenciación han identificado los “diez mejores” que incluye GATA-2, RUNX1, Scl/Tal-1, Lyl1, Lmo2, Meis1, PU.1, ERG, Fli-1 y Gfi1b, aunque otros están obligados a desempeñar un papel en este proceso. Otros reguladores de la transcripción regulan las opciones de linaje de las células mieloides frente a las linfoides. Por ejemplo, Ikaros es necesario para el desarrollo linfoide pero no para el mieloide; los animales sobreviven en su ausencia, aunque no pueden montar una respuesta inmunológica completa (es decir, están inmunocomprometidos). Los niveles bajos de PU.1 también favorecen la diferenciación linfoide, mientras que los niveles altos de PU.1 dirigen las células a un destino mieloide. La actividad de Notch1, uno de los cuatro miembros de la familia Notch, induce a los progenitores linfoides a convertirse en linfocitos T en lugar de B (véase capítulo 8). El GATA-1 dirige los progenitores mieloides hacia el desarrollo de eritrocitos en lugar de a los linajes de granulocitos/monocitos. El PU.1 también regula la elección entre células eritroides y otros linajes de células mieloides. Distinguir las células sanguíneas Históricamente, los investigadores clasificaron las células según su apariencia bajo un microscopio, a menudo con la ayuda de tinciones. Sus observaciones fueron especialmente útiles para distinguir el linaje mieloide del linfoide, los granulocitos de macrófagos y los neutrófilos de basófilos Downloaded 2021­4­20 10:25 A  Your IP is 187.188.243.23 yCAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, eosinófilos. Las tinciones sensibles al pH, hematoxilina y eosina (H&E) todavía se usan en combinación para distinguir los tipos de célulasPage en frotis de 9 / 55 sangre y tejidos. La tinción básica hematoxilina se une a los ácidos nucleicos basófilos, tiñéndolos de azul, y la tinción ácida eosina (llamada así por ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa.

células eritroides y otros linajes de células mieloides.

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Distinguir las células sanguíneas

Históricamente, los investigadores clasificaron las células según su apariencia bajo un microscopio, a menudo con la ayuda de tinciones. Sus observaciones fueron especialmente útiles para distinguir el linaje mieloide del linfoide, los granulocitos de macrófagos y los neutrófilos de basófilos y eosinófilos. Las tinciones sensibles al pH, hematoxilina y eosina (H&E) todavía se usan en combinación para distinguir los tipos de células en frotis de sangre y tejidos. La tinción básica hematoxilina se une a los ácidos nucleicos basófilos, tiñéndolos de azul, y la tinción ácida eosina (llamada así por Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa. Los microscopistas hicieron inferencias ingeniosas sobre la función celular mediante un examen detallado de las células teñidas y no teñidas. La microscopia de fluorescencia mejoró nuestra capacidad para identificar más detalles moleculares, y en la década de 1980, inspiraron el desarrollo del citómetro de flujo. Esta invención revolucionó el estudio de la inmunología al permitirnos medir rápidamente la presencia de múltiples proteínas internas y de superficie en las células individuales. Las técnicas de imágenes de las células in vivo ahora nos permiten penetrar en las complejidades de la respuesta inmune en el tiempo y el espacio. Junto con nuestra capacidad cada vez mayor de editar genomas animales y celulares, estas tecnologías han revelado una diversidad imprevista de tipos de células hematopoyéticas, funciones e interacciones. Si bien nuestra comprensión de las subpoblaciones celulares es impresionante, de ninguna manera está completa. El cuadro 2–1 enumera los principales tipos de células mieloides y linfoides, así como su esperanza de vida y representación en nuestra sangre. Cuadro 2–1 Características de las células en la sangre humana

Tipo de célula

Células/mm3

Total de leucocitos (%)

Esperanza de vida*

Células mieloides Eritrocitos

5.0 × 106

120 días

 Plaquetas

2.5 × 105

5–10 días

 Neutrófilos

3.7–5.1 × 103

50–70

6 horas a 2 días

 Monocitos

1–4.4 × 102

2–12

Días a meses

 Eosinófilos

1–2.2 × 102

1–3

5–12 días

 Basófilos

< 1.3 × 102

90%) de los timocitos DP. Si un timocito DP se une a complejos de péptido/MHC con afinidad intermedia, se somete a una selección positiva y se le otorga permiso para viajar desde la corteza a la médula, para completar la maduración a un linaje CD4+ o CD8+ de un solo positivo (SP). Si un timocito DP se une a complejos de péptido/MHC con una afinidad muy alta, sufre una selección negativa. La selección positiva está mediada exclusivamente por las interacciones entre los timocitos y las células epiteliales del timo cortical (cTEC, cortical

thymic epithelial cells). Sin embargo, la selección negativa puede estar mediada por múltiples linfocitos tanto en la corteza como en la médula, y puede apuntar a los timocitos en las etapas DP y SP. Es importante destacar que sólo las células epiteliales del timo medular (mTEC, medullary thymic epithelial cells) tienen la capacidad de presentar los antígenos expresados por otros tejidos y son responsables de eliminar los linfocitos T autorreactivos específicos de los tejidos del repertorio. Los mecanismos que eliminan los linfocitos T autorreactivos durante el desarrollo (tolerancia central) no son infalibles y se refuerzan en la periferia mediante una variedad de mecanismos, incluida la actividad de los linfocitos T reguladores. Algunos linfocitos T reguladores surgen en el timo en respuesta a las interacciones de TCR de alta afinidad, una excepción a la “regla” de que las interacciones de alta afinidad conducen a la selección negativa. El desarrollo de los timocitos seleccionados positivamente para el linaje CD4+ o CD8+ también está determinado por la señalización TCR, y se explica mejor por el modelo de señalización cinética del compromiso de linaje. Los timocitos CD4+ y CD8+ que sobreviven a las selecciones positiva y negativa pueden migrar del timo al torrente sanguíneo y completar su maduración en la periferia.

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RECURSOS EN LÍNEA https://www.youtube.com/watch?v=08H5CmDaRjU Este es uno de los maravillosos tutoriales escritos a mano. Incluye información muy básica sobre la progresión celular y no entra en detalles sobre los procesos de selección, pero es un buen video para principiantes. https://youtu.be/9E_UxnC_L2o Una encantadora animación en 3D del desarrollo de los linfocitos T generada como parte del Proyecto de un

maestro por Janice Yau (también se encuentra en http://janiceyau.com/research.html). Esto es de la Universidad de Toronto para el Programa de Graduados en Comunicaciones Biomédicas de Mississauga, donde se pueden encontrar otros videos de distintos procesos biológicos. www.bio.davidson.edu/courses/movies.html Una lista completa de animaciones reunidas, y en muchos casos generadas, por individuos asociados con Davidson College. Véase Desarrollo y Selección de Linfocitos T (http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Flash/Main.html). (Requiere FLASH).

PREGUNTAS DE ESTUDIO Haga click para ver las respuestas 1. Cada una de las siguientes afirmaciones es falsa en una o más formas. Corríjalas (y explique su corrección [s]). a. Los ratones knockout que carecen de moléculas MHC de clase I no producen timocitos maduros CD4+. b. La selección β inicia la selección negativa. c. La selección negativa a antígenos específicos del tejido ocurre sólo en la corteza del timo. d. La mayoría de los timocitos maduran con éxito al linaje de linfocitos T CD4+ o CD8+. e. Los precursores de los linfocitos T expresan tanto CD4 como CD8 y primero entran en la médula de un timo. f. Los timocitos que se unen a los complejos péptido/MHC con alta afinidad se seleccionan positivamente. g. Los timocitos DN progresan a través de varias etapas distinguidas por cambios en la expresión de la inmunoglobulina y CD25. h. Todos los timocitos con receptores de linfocitos T autorreactivos se someten a la selección negativa. i. Los linfocitos T reguladores ayudan a mantener la tolerancia central. j. El compromiso con el linaje de los linfocitos T CD4+ está regulado por Runx3. Downloaded 2021­4­20 10:22 A  Your IP is 187.188.243.23 2. Llene los espacios en blanco: los precursores de los timocitos entran al timo en la unión __________. Se requieren interacciones con __________ Page 37 / 40 CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, ligandos para comprometerse con el linaje de los linfocitos T. Si se seleccionan positivamente, los timocitos DP viajan desde la corteza del timo a la ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility __________. La regulación al alza de __________ les permite abandonar el timo y entrar en la circulación. 3. Mientras que la mayoría de los linfocitos T en nuestros cuerpos expresan un TCR αβ, hasta 5% de los linfocitos T expresan el TCR γδ en su lugar.

h. Todos los timocitos con receptores de linfocitos T autorreactivos se someten a la selección negativa. i. Los linfocitos T reguladores ayudan a mantener la tolerancia central.

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j. El compromiso con el linaje de los linfocitos T CD4+ está regulado por Runx3. 2. Llene los espacios en blanco: los precursores de los timocitos entran al timo en la unión __________. Se requieren interacciones con __________ ligandos para comprometerse con el linaje de los linfocitos T. Si se seleccionan positivamente, los timocitos DP viajan desde la corteza del timo a la __________. La regulación al alza de __________ les permite abandonar el timo y entrar en la circulación. 3. Mientras que la mayoría de los linfocitos T en nuestros cuerpos expresan un TCR αβ, hasta 5% de los linfocitos T expresan el TCR γδ en su lugar. Explique la diferencia entre estos dos tipos de células, en términos de desarrollo y reconocimiento de antígenos. 4. Tiene un anti-CD4 marcado con fluoresceína y un anti-CD8 marcado con ficoeritrina. Utiliza estos anticuerpos para teñir timocitos y células de los ganglios linfáticos de los ratones normales y de ratones knockout para RAG-1. En los formularios a continuación, dibuje las gráficas de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) que usted esperaría.

5. ¿Qué etapas del desarrollo de los linfocitos T (DN1, DN2, DN3, DN4, DP, CD4 SP o CD8 SP) se verían afectadas en ratones con las siguientes modificaciones genéticas? Justifica tus respuestas. a. Ratones que no expresan MHC clase II. b. Ratones que no expresan AIRE. c. Ratones que no expresan la cadena α de TCR. 6. Se tiñen los timocitos con anticuerpos anti-CD3 conjugados con ficoeritrina (PE; rojo) y con anticuerpos de cadena β anti-TCR conjugados con isocianato de fluoresceína (FITC; verde). La mayoría de las células se tiñen con ambas. Sin embargo, encuentras una proporción de células que no se tiñen con ningún anticuerpo. También encuentras una pequeña población que se tiñe con anti-CD3, pero no con anticuerpos anti-TCR β. ¿Qué poblaciones de timocitos podrían representar cada una de estas poblaciones? 7. Usted inmuniza un ratón H2k con ovoalbúmina de pollo (una proteína contra la cual el ratón generará una respuesta inmune) y aísla un linfocito T Downloaded 2021­4­20 10:22 A  Your IP is 187.188.243.23 maduro de CD4+ específico para un péptido de ovoalbúmina. Se clonan los genes αβ TCR de esta línea celular y se utilizan para preparar ratones Page 38 / 40 CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, transgénicos con el haplotipo H2k o H2d . ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility a. ¿Qué enfoque puede utilizar para distinguir los timocitos inmaduros de los timocitos CD4+ maduros en los ratones transgénicos?

6. Se tiñen los timocitos con anticuerpos anti-CD3 conjugados con ficoeritrina (PE; rojo) y con anticuerpos de cadena β anti-TCR conjugados con Universidad del Valle de Mexico ­­ isocianato de fluoresceína (FITC; verde). La mayoría de las células se tiñen con ambas. Sin embargo, encuentras una proporción de células que no Access Provided by:

se tiñen con ningún anticuerpo. También encuentras una pequeña población que se tiñe con anti-CD3, pero no con anticuerpos anti-TCR β. ¿Qué poblaciones de timocitos podrían representar cada una de estas poblaciones? 7. Usted inmuniza un ratón H2k con ovoalbúmina de pollo (una proteína contra la cual el ratón generará una respuesta inmune) y aísla un linfocito T maduro de CD4+ específico para un péptido de ovoalbúmina. Se clonan los genes αβ TCR de esta línea celular y se utilizan para preparar ratones transgénicos con el haplotipo H2k o H2d. a. ¿Qué enfoque puede utilizar para distinguir los timocitos inmaduros de los timocitos CD4+ maduros en los ratones transgénicos? b. ¿Los timocitos de un ratón transgénico TCR de origen H2k tienen una proporción de timocitos CD4+ que es más alta, más baja o la misma que en un ratón de tipo natural? c. ¿Los timocitos de un ratón transgénico TCR de origen H2d tienen una proporción de timocitos CD4+ que es más alta, más baja o la misma que en un ratón de tipo natural? Especula y explica tu respuesta. d. Usted encuentra una manera de “hacer” el epitelio medular de un ratón transgénico TCR H2k exprese y presente el péptido de la ovoalbúmina para el cual su linfocito T es específico. ¿Cómo se vería el perfil de CD4 frente a CD8 de un timo transgénico TCR en estos ratones? e. También encuentra una manera de “hacer” que el epitelio cortical exprese este péptido de ovoalbúmina en su dímero MHC de clase II. ¿Cómo podría ser el perfil CD4 frente a CD8 de este timo transgénico TCR? 8. En sus experimentos con ratones quiméricos clásicos, Zinkernagel tomó la médula ósea de un ratón de un haplotipo MHC (ratón 1) y el timo de un ratón de otro haplotipo MHC (ratón 2), y los trasplantó en un tercer ratón, que fue timectomizado e irradiado letalmente. Luego inmunizó a este ratón reconstituido con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus) y examinó la actividad de los linfocitos T maduros aislados del bazo y los ganglios linfáticos del ratón. Él estaba especialmente interesado en ver si los linfocitos T CD8+ maduros en estos ratones podrían matar linfocitos blanco infectados con LCMV con el haplotipo MHC del ratón 1, 2 o 3. Los resultados de dos experimentos utilizando ratones C57BL/6 de H2b y ratones BALB/c de H2d como donantes de médula ósea y timo, respectivamente, se muestran en el siguiente cuadro.

Lisis de linfocitos blanco infectados con LCMV Donante de médula

Donante de

Receptor irradiado con rayos x

ósea

timo

timectomizado

A

C57BL/6 (H2b)

BALB/c (H2d)

B

BALB/c (H2d)

C57BL/6 (H2b)

Experimento

H 2d

H 2k

H 2b

C57BL/6 × BALB/c

+

−

−

C57BL/6 × BALB/c

−

−

+

a. ¿Por qué no se lisaron los linfocitos blanco H2b en el experimento A, pero se lisaron en el experimento B? b. ¿Por qué los linfocitos blanco H2k no se lisaron en ninguno de los experimentos? 9. Tienes un clon CD8+ CTL (de un ratón H2k) con un receptor de linfocitos T específico para el antígeno H-Y. Se clonan los genes αβ TCR de esta línea celular clonada y se utilizan para preparar ratones transgénicos con el haplotipo H2k o H2d. a. ¿Cómo pueden distinguir los timocitos inmaduros de los timocitos CD8+ maduros en los ratones transgénicos? b. Para cada uno de los siguientes ratones transgénicos, indique con (+) o (−) si el ratón tendría timocitos CD8+ maduros e inmaduros dobles positivos que portan el receptor de linfocitos T transgénicos: hembra H2k, macho H2k, hembra H2d, macho H2d. c. Explica tus respuestas para los transgénicos H2k. d. Explica tus respuestas para los transgénicos H2d. Downloaded 2021­4­20 10:22 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 39 / 40 CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, 10. Para demostrar experimentalmente la selección del timo positivo, los investigadores analizaron los timocitos de ratones H2b normales, que tienen ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility una supresión del gen H2-E de clase II, y de ratones H2b en los que se había eliminado el gen H2-A de clase II.

b. Para cada uno de los siguientes ratones transgénicos, indique con (+) o (−) si el ratón tendría timocitos CD8+ maduros e inmaduros dobles Universidad del Valle de Mexico ­­ positivos que portan el receptor de linfocitos T transgénicos: hembra H2k, macho H2k, hembra H2d, macho H2d. Access Provided by:

c. Explica tus respuestas para los transgénicos H2k. d. Explica tus respuestas para los transgénicos H2d. 10. Para demostrar experimentalmente la selección del timo positivo, los investigadores analizaron los timocitos de ratones H2b normales, que tienen una supresión del gen H2-E de clase II, y de ratones H2b en los que se había eliminado el gen H2-A de clase II. a. ¿Qué moléculas de MHC encontrarías en las células presentadoras de antígenos de los ratones H2b normales? b. ¿Qué moléculas de MHC encontrarías en las células presentadoras de antígenos de los ratones H2b knockout para H2-A? c. ¿Esperaría encontrar linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+ o ambas en cada tipo de ratón? ¿Por qué? 11. Desea determinar el porcentaje de varios tipos de timocitos en una muestra de células del timo de ratón utilizando el método de inmunofluorescencia indirecta. a. Primero tiñe la muestra con anti-CD3 de cabra (anticuerpo primario) y luego con inmunoglobulina anticabra marcada con FITC de conejo (anticuerpo secundario), que emite un color verde. El análisis de la muestra teñida por citometría de flujo indica que 70% de las células están teñidas. Con base en este resultado, ¿cuántas de las células del timo en su muestra están expresando receptores de unión a antígeno en su superficie? ¿Estarían todos expresando el mismo tipo de receptor? Explica tu respuesta. ¿Cuáles son las células no teñidas que quedan? b. Luego, se separan las células CD3+ con el clasificador de células activadas por fluorescencia (FACS, fluorescence- activated cell sorter) y se restauran. En este caso, el anticuerpo primario es anti-CD4 de hámster, y el anticuerpo secundario es anti-hámster inmunoglobulina marcada con PE de conejo, que emite un color rojo. El análisis de las células CD3+ teñidas muestra que 80% de ellas están teñidas. A partir de este resultado, ¿puede determinar cuántos linfocitos TC están presentes en la muestra? Si es así, ¿cuántos linfocitos TC hay? Si no, ¿qué experimento adicional realizaría para determinar la cantidad de linfocitos TC que están presentes?

PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO 1. La susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes a menudo tiene una base genética y se ha relacionado con muchos loci de genes diferentes. Identifique dos genes que podrían estar involucrados en una mayor susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes. Explique su razonamiento. 2. La susceptibilidad a muchas enfermedades autoinmunes se ha relacionado con las variantes del gen MHC. Uno de los mejores ejemplos de dicho enlace lo proporciona la esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis), una enfermedad autoinmune humana causada por los linfocitos T autorreactivos cuya actividad, al final, daña las vainas de mielina que rodean a las neuronas. La susceptibilidad a la MS se ha asociado sistemáticamente con variantes en el gen HLA-DR2. Aunque este enlace fue reconocido por primera vez en 1972, todavía no entendemos completamente la base de esta susceptibilidad. En un artículo de revisión reciente se ofreció una perspectiva sobre las razones del vínculo entre las variaciones de MHC y la enfermedad autoinmune. Los autores afirman: “Los mecanismos que subyacen a la asociación de MHC en la enfermedad autoinmune no se entienden claramente. Una visión de larga data sugiere una ruptura en la tolerancia inmunológica a los antígenos propios a través de la presentación aberrante de clase II de los péptidos propios o extraños a los linfocitos T autorreactivos. Por tanto, parece probable que los alelos específicos del MHC de clase II determinen la orientación de los autoantígenos particulares que dan como resultado asociaciones específicas de la enfermedad”. (Fernando MM, et al. 2008. Defining the role of the MHC in autoimmunity: a review and pooled analysis. PLoS Genetics. 4 :e1000024). a. Parafrasea esta perspectiva, usando tus propias palabras. ¿Qué, específicamente, podrían entender los autores por “presentación de clase II aberrante... a los linfocitos T autorreactivos”? b. (Pregunta avanzada). Aunque esta especulación tiene algún mérito, no resuelve todas las preguntas. ¿Por qué? Plantea una pregunta que inspire esta explicación o no responda. c. (Pregunta muy avanzada). Ofrezca una adición a la explicación (o una alternativa) que ayude a resolver la pregunta que se formuló anteriormente.

Downloaded 2021­4­20 10:22 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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KUBY. Inmunología, 8e

CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Después de revisar este capítulo, será capaz de: 1. Comprender los enfoques experimentales utilizados para identificar y ordenar las distintas etapas celulares del desarrollo de las células B. 2. Explicar los mecanismos que conducen la progresión de las células a través de las distintas etapas del desarrollo de las células B en la médula ósea y el bazo. 3. Describir cómo se programan los eventos de reorganización de los genes de las cadenas pesada y ligera en etapas definidas del desarrollo de las células B. 4. Comparar y contrastar los puntos de control primero y segundo en el desarrollo de las células B en términos de sus etapas, señalización, consecuencias e importancia. 5. Identificar cuatro procesos que garanticen la autotolerancia que operan en las etapas B inmadura y B transicional. 6. Examinar las similitudes y diferencias básicas entre las células B-2, B-1a, B-1b y la zona marginal de las células B.

Las células B en diversas etapas de desarrollo buscan el contacto con células estromales que expresan CXCL12 (células pre-pro-B, izquierda) o IL-7 (células pro-B, derecha). [Publicado con permiso de Elsevier, from Tokoyoda K, et al. Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during development. Immunity. 2004, June;20(6)707–718, Figure 2. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.] image Millones de linfocitos B se generan en la médula ósea del adulto todos los días y se exportan a la periferia. La generación rápida e incesante de nuevas células B se produce en una secuencia de pasos cuidadosamente regulada. Los experimentos de transferencia de células (similares a los descritos en el capítulo 2) que identificaron células madre hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells), en las cuales las HSC del donante marcadas genéticamente se inyectan en recipientes sin marcar, han indicado que el desarrollo de células B de HSC a células B maduras toma de 1 a 2 semanas.

TÉRMINOS CLAVE

Célula B inmadura Receptor de células pre-B B-2 células B B-1 células B Células B de la zona marginal (MZ, marginal zone) Epigenética Ikaros Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, Factor de caja de purina 1 (PU.1) ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility E2A

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B-1 células B Universidad del Valle de Mexico ­­ Células B de la zona marginal (MZ, marginal zone)

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Epigenética Ikaros Factor de caja de purina 1 (PU.1) E2A Foxo1 Factor 1 precoz de células B (EBF1, early B-cell factor 1) Célula pre-pro-B Runx1 SWI/SNF Células Pro-B (progenitoras células B) PAX5 VpreB λ5 Cadena ligera de sustitución (SLC, Surrogate light chain) Células pre-B (precursoras células B) Células pre-B grandes Punto de control de las células pre-B (primera) Células pre-B pequeñas Punto de control de células B inmaduras (segundo) Anérgico Células B de transición (T1, T2, T3) Receptor BAFF (BAFF-R, BAFF receptor) BAFF

El desarrollo de células B comienza en la médula ósea con la división asimétrica de una HSC y continúa a través de una serie de etapas progenitoras progresivamente más diferenciadas hasta la producción de progenitores linfoides comunes (CLP, common lymphoid progenitors), que pueden dar lugar a células B, células T o células linfoides innatas. Estas etapas tempranas de la hema-topoyesis y el desarrollo de linfocitos se describieron en el capítulo 2 (véanse figuras 2–1 y 2–3). Las células progenitoras destinadas a convertirse en células T migran al timo, donde completan su maduración (véase capítulo 8). La mayoría de los CLP que permanecen en la médula ósea entran en la vía de desarrollo de las células B (figura de panorama general 9–1). A medida que avanza la diferenciación, las células B en desarrollo expresan una secuencia controlada con precisión de receptores de superficie celular y moléculas de adhesión. Algunas de las señales recibidas de estos receptores inducen la diferenciación de la célula B en desarrollo; otros desencadenan su proliferación en etapas particulares de desarrollo; y, sin embargo, otros dirigen sus movimientos dentro del entorno de la médula ósea. Estas señales permiten colectivamente la diferenciación del CLP a través de las etapas tempranas de las células B para formar la célula B inmadura que deja la médula para completar su diferenciación en el bazo. Para el investigador, la expresión de diferentes moléculas de la superficie celular en cada etapa de la maduración de las células B proporciona una herramienta experimental inestimable con la cual reconocer y aislar células B presentes en puntos discretos en su desarrollo. Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, FIGURA 9–1 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility DE PANORAMA GENERAL

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superficie celular y moléculas de adhesión. Algunas de las señales recibidas de estos receptores inducen la diferenciación de la célula B en desarrollo; Universidad del Valle de Mexico ­­ otros desencadenan su proliferación en etapas particulares de desarrollo; y, sin embargo, otros dirigen sus movimientos dentro del entorno de la Access Provided by: médula ósea. Estas señales permiten colectivamente la diferenciación del CLP a través de las etapas tempranas de las células B para formar la célula B inmadura que deja la médula para completar su diferenciación en el bazo. Para el investigador, la expresión de diferentes moléculas de la superficie celular en cada etapa de la maduración de las células B proporciona una herramienta experimental inestimable con la cual reconocer y aislar células B presentes en puntos discretos en su desarrollo. FIGURA 9–1

DE PANORAMA GENERAL El desarrollo de células B comienza en la médula ósea y se completa en la periferia El desarrollo de las células B comienza con una célula madre hematopoyética (HSC) y pasa a través de etapas de células progenitoras linfoides progresivamente más comprometidas hasta que alcanza la etapa de células pro-B. En esta etapa, la célula precursora está comprometida de manera irreversible con la línea de las células B, y comienza la recombinación de los genes de inmunoglobulina. Una vez que la IgM completa se expresa en la superficie celular, la célula B inmadura abandona la médula ósea para completar su maduración a través de las etapas de transición T1 y T2 en el bazo. image La función principal de las células B maduras es detectar patógenos y otros antígenos extraños potencialmente dañinos y diferenciarse en células plasmáticas que secretan anticuerpos que protegen al hospedero contra los invasores. Por tanto, los eventos más importantes que ocurren durante el desarrollo de las células B son los reordenamientos de los segmentos de los genes de las cadenas pesada y ligera del receptor de inmunoglobulina para formar el receptor de las células B para el antígeno, determinando su especificidad. Recuerde del capítulo 6 que los reordenamientos del gen de inmunoglobulina comienzan con el reordenamiento del segmento del gen D-a-JH de la cadena pesada, seguido de la unión de los segmentos VH y DJH permitiendo la síntesis de una cadena pesada μ intacta. Esta cadena se aparea inicialmente con una cadena ligera sustituta, lo que permite la expresión en la superficie celular del receptor de células pre-B. Esta forma inicial de inmunoglobulina de membrana (Ig, membrane immunoglobulin) activa varias rondas de división celular, seguida de la reorganización de los segmentos de los genes V y J de la cadena ligera, permitiendo que las células B inmaduras expresen la IgM de membrana (mIgM). Al igual que las células T (véase capítulo 8), las células B en desarrollo deben resolver el problema de crear un conjunto diverso de receptores capaces de reconocer una amplia gama de antígenos, mientras se asegura que las células B autorreactivas sean eliminadas o inactivadas. En varias etapas del desarrollo de las células B se producen procesos responsables de la autotolerancia. El desarrollo de las células B es algo más simple que el de las células T, ya que los receptores de las células B reconocen los antígenos intactos, no los fragmentos de antígenos presentados por las proteínas MHC, y por tanto no son necesarios para ser seleccionados para aquellos que reconocen moléculas auto-MHC. Además, a diferencia del desarrollo de las células T, el desarrollo de las células B está casi completo cuando la célula B abandona la médula ósea; en los mamíferos no hay un equivalente de timo en el que se logre el desarrollo de las células B. En cambio, las células B inmaduras se liberan a la periferia, donde completan su programa de desarrollo en el bazo. En este capítulo, seguiremos el desarrollo de las células B desde sus primeras etapas en los órganos linfoides primarios hasta la generación de células B completamente maduras en los tejidos linfoides secundarios. La mayor parte de este capítulo se centrará en la población de células B predominantes (o convencionales), conocidas como células B B-2 (o células B foliculares), derivadas de la hematopoyesis iniciada por HSC. Sin embargo, al igual que a las células T, existen varios subconjuntos de células B y más adelante en este capítulo abordaremos brevemente cómo los procesos de diferenciación de los subconjuntos minoritarios, es decir, las células B B-1 y las células B de la zona marginal (MZ), se diferencian del programa de desarrollo seguido por las células B B-2 convencionales. Concluiremos con una breve comparación de los procesos de maduración de los linfocitos T y B.

DESARROLLO DE CÉLULAS B EN LA MÉDULA ÓSEA Mientras que, durante el desarrollo embrionario, la hematopoyesis y la formación de células B ocurren en varias estructuras, incluyendo el hígado y el bazo fetal, comenzando alrededor del momento del nacimiento y continuando hasta la edad adulta, estas vías de desarrollo clave ocurren en la médula ósea. La estructura del hueso y la médula ósea se presentó en el capítulo 2 (figura 2–10). Como se describe allí, la médula ósea contiene microambientes o nichos, poblados por células hematopoyéticas y varias células estromales de médula ósea. Las células estromales expresan proteínas (que incluyen ligandos de la superficie celular, citocinas y quimiocinas) que apoyan la supervivencia y división a largo plazo de las HSC y las vías de desarrollo que conducen a la formación de células sanguíneas maduras. En varios puntos de su desarrollo, los precursores de las células B deben interactuar con las células estromales que expresan proteínas particulares que inducen a las células en desarrollo a diferenciarse y moverse en una progresión ordenada de una ubicación a otra dentro de la médula ósea. Por Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 ejemplo, como se ilustra en la figura 9–2a, las HSC comienzan su vida en contacto cercano con los osteoblastos en un área cerca del revestimiento de Page 3 / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, la cavidad endóstica (médula ósea). Este nicho endóstico, como se le conoce, proporciona un entorno propicio para el mantenimiento a largo plazo de ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility las HSC (véase la figura 2–10). Las HSC y las células progenitoras tempranas expresan el receptor c-kit (CD117), que se une al factor de células madre del ligando [(SCF, stem cell factor) expresado como proteína de membrana y secretada], manteniendo las células en este nicho e influyendo en su

microambientes o nichos, poblados por células hematopoyéticas y varias células estromales de médula ósea. Las células estromales expresan Universidad del Valle de Mexico ­­ proteínas (que incluyen ligandos de la superficie celular, citocinas y quimiocinas) que apoyan la supervivencia y división a largo plazo de las HSC y las vías de desarrollo que conducen a la formación de células sanguíneas maduras.

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En varios puntos de su desarrollo, los precursores de las células B deben interactuar con las células estromales que expresan proteínas particulares que inducen a las células en desarrollo a diferenciarse y moverse en una progresión ordenada de una ubicación a otra dentro de la médula ósea. Por ejemplo, como se ilustra en la figura 9–2a, las HSC comienzan su vida en contacto cercano con los osteoblastos en un área cerca del revestimiento de la cavidad endóstica (médula ósea). Este nicho endóstico, como se le conoce, proporciona un entorno propicio para el mantenimiento a largo plazo de las HSC (véase la figura 2–10). Las HSC y las células progenitoras tempranas expresan el receptor c-kit (CD117), que se une al factor de células madre del ligando [(SCF, stem cell factor) expresado como proteína de membrana y secretada], manteniendo las células en este nicho e influyendo en su diferenciación en células progenitoras. Una vez que se diferencia a la etapa de células pre-pro-B, una célula B en desarrollo requiere señales de la quimiocina CXCL12, segregada por ciertas células estromales, para avanzar a la etapa de células pro-B. Las células pro-B luego requieren la señalización de la citocina interleucina (IL, cytokine interleukin)-7, que es secretada por otro subgrupo de células estromales, para madurar hasta la etapa pre-B (figura 9–2b). Muchos de estos factores de las células del estroma sirven para inducir la expresión de factores de transcripción especializados importantes en el desarrollo de las células B. FIGURA 9–2

Las HSC y los progenitores de células B hacen contacto con varios conjuntos de células de la médula ósea a medida que avanzan a través de su programa de desarrollo. a) Las HSC comienzan su programa de desarrollo cerca de los osteoblastos (arriba). También se muestra una HSC entrando desde la sangre (lado izquierdo), que ilustra el hecho de que las HSC son capaces de recirculación en el animal adulto. Las células progenitoras luego se mueven para ganar contacto con las células estromales que expresan CXCL12, donde maduran hasta convertirse en células prepro-B. En el momento en que la diferenciación ha progresado a la etapa de células pro-B, la célula en desarrollo se ha movido para recibir señales de las células estromales que producen IL-7. Después de abandonar la célula estromal que expresa IL-7, la célula pre-B completa su diferenciación y deja la médula ósea como una célula B inmadura. Las células B inmaduras expresan el receptor S1P, que reconoce el quimioatrayente de lípidos 1-fosfato de esfingosina (S1P, sphingosine 1-phosphate) en la sangre. CXCL12 se muestra en púrpura; IL-7 en azul; S1P en rojo. b) Las células B en diversas etapas de desarrollo buscan el contacto con células estromales que expresan CXCL12 (células pre-pro-B, izquierda) o IL-7 (células pro-B, derecha). [Publicado con permiso de Elsevier, from Tokoyoda K, et al. Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during development. Immunity. 2004, June;20(6)707–718, Figure 2. Permission conveyed through Copyright Clearance.] image

Los cambios en los marcadores de la superficie celular, la expresión génica y los reordenamientos genéticos de la inmunoglobulina definen las etapas del desarrollo de las células B La caracterización completa de una vía de desarrollo requiere que los científicos comprendan las características fenotípicas y funcionales de cada tipo de célula en esa vía. Las células en etapas particulares de diferenciación pueden caracterizarse por sus moléculas de superficie, que incluyen moléculas de adhesión y receptores para quimiocinas y citocinas. También se definen por el conjunto de factores de transcripción activos que determinan los genes que se expresan en cada paso del proceso de desarrollo. Finalmente, en el caso de las células B, las etapas de desarrollo también se definen por el estado de la reorganización de los genes de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera. El desarrollo de las células B aún no se comprende completamente; sin embargo, la mayoría de los intermediarios celulares importantes se han definido, y los inmunólogos del desarrollo están llenando constantemente los vacíos en nuestro conocimiento. Los investigadores han empleado varios enfoques experimentales generales para caracterizar el desarrollo de células B. Primero, generaron anticuerpos contra las moléculas (antígenos o marcadores) presentes en la superficie de las células de la médula ósea. Luego determinaron cuáles de estas moléculas estaban presentes al mismo tiempo que otros antígenos, y qué combinaciones de antígenos parecían definir tipos celulares únicos. En segundo lugar, al clasificar las células que tienen combinaciones particulares de marcadores de la superficie celular, y al analizar esas poblaciones celulares para determinar a qué células hijas dieron lugar, así como para la ocurrencia de reordenamientos del gen de inmunoglobulina, los científicos pudieron confirmar el orden en que se producen los reordenamientos génicos de las poblaciones celulares y sus genes. En tercer lugar, los investigadores utilizaron el poder del bloqueo genético para determinar los efectos de eliminar la expresión de un gen en particular, como el factor de transcripción, en el desarrollo de las células B. Sin embargo, un inconveniente del método de eliminación directa es que define sólo la primera etapa en la diferenciación en la que se requiere el factor de transcripción. Las variaciones más recientes incluyen bloqueos condicionales, donde un gen se elimina sólo en un tipo de célula específico o etapa de desarrollo, y experimentos knock-in, donde se inserta un gen con un producto fácilmente detectable (como proteína verde fluorescente [GFP, green fluorescent protein]) en el genoma bajo el mismo control regulador que el gen de interés (p. ej., un factor de transcripción). En el animal knock-in, cada célula en la que se expresa el factor de transcripción puede ser detectada por fluorescencia. Investigaciones recientes sobre el control del desarrollo también han descubierto funciones críticas desempeñados por cambios epigenéticos Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 (cambios que afectan la expresión de un gen que no afectan la secuencia de ADN del propio gen). Estos hallazgos han surgido de los análisis Page 4 / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, moleculares del ADN y la cromatina asociados con genes específicos y sus modificadores. Los cambios epigenéticos incluyen la modificación del ADN ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility por metilación, las alteraciones de la cromatina, como la modificación de histonas y la remodelación de la estructura de la cromatina, y los efectos de los microARN, que pueden inhibir la expresión de proteínas al disminuir la estabilidad de los mARN y su traducción en proteínas. Un enfoque utilizado

en la diferenciación en la que se requiere el factor de transcripción. Las variaciones más recientes incluyen bloqueos condicionales, donde un gen se Universidad del Valle de Mexico ­­ elimina sólo en un tipo de célula específico o etapa de desarrollo, y experimentos knock-in, donde se inserta un gen con un producto fácilmente Access Provided by:

detectable (como proteína verde fluorescente [GFP, green fluorescent protein]) en el genoma bajo el mismo control regulador que el gen de interés (p. ej., un factor de transcripción). En el animal knock-in, cada célula en la que se expresa el factor de transcripción puede ser detectada por fluorescencia. Investigaciones recientes sobre el control del desarrollo también han descubierto funciones críticas desempeñados por cambios epigenéticos (cambios que afectan la expresión de un gen que no afectan la secuencia de ADN del propio gen). Estos hallazgos han surgido de los análisis moleculares del ADN y la cromatina asociados con genes específicos y sus modificadores. Los cambios epigenéticos incluyen la modificación del ADN por metilación, las alteraciones de la cromatina, como la modificación de histonas y la remodelación de la estructura de la cromatina, y los efectos de los microARN, que pueden inhibir la expresión de proteínas al disminuir la estabilidad de los mARN y su traducción en proteínas. Un enfoque utilizado para estudiar los cambios epigenéticos es la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP, chromatin immunoprecipitation). Después de fragmentar la cromatina en pequeños pedazos, se utiliza un anticuerpo contra un factor de transcripción o proteína modificadora de la cromatina para inmunoprecipitar fragmentos de cromatina que contienen esa proteína. Luego, los fragmentos aislados pueden analizarse para determinar los genes a los que se ha unido esa proteína y las metilaciones de ADN asociadas, las modificaciones de histonas y los complejos modificadores de la cromatina. Los avances del recuadro 9–1 describen algunos de los cambios epigenéticos que recientemente se ha demostrado que controlan los pasos clave en el desarrollo de los linfocitos, en particular, la regulación de la progresión a través de las etapas del desarrollo de las células B. Esta es actualmente un área de investigación extremadamente activa.

RECUADRO 9–1 AVANCES: Funciones de los cambios epigenéticos en el control del desarrollo de las células B En el sistema inmunológico, como en cualquier sistema en desarrollo, el control de la expresión de ciertos genes y sus productos proteicos es de importancia clave para la diferenciación gradual de las células madre y progenitoras en células diferenciadas maduras. El control de cada paso en la progresión de las células desde la hematopoyesis temprana hasta el desarrollo de las células B es una cuestión importante que ocupa a los inmunólogos y también es de interés para los clínicos, ya que los defectos en este proceso pueden conducir a inmunodeficiencias o tumores malignos (leucemias y linfomas). Se han identificado varios factores de transcripción en las últimas décadas que controlan la expresión génica durante el desarrollo de las células B, como se describe en el texto. Pero a través de la investigación en muchos sistemas en desarrollo, ha quedado claro que otros mecanismos reguladores controlan la transcripción y traducción de genes. En conjunto, estos se consideran cambios epigenéticos; incluyen los efectos de los ARN no codificantes, como los microARN (también abreviados como miR), sobre la estabilidad y traducción de los ARNm, y la modificación del ADN y las histonas a través de los modificadores de la cromatina. Además de la complejidad del desarrollo de las células B (y T), es necesario reorganizar los segmentos de los genes de las inmunoglobulinas (o TCR), procesos en los que la estructura de la cromatina, la transcripción y las proteínas de unión al ADN también desempeñan funciones clave. Los genetistas saben desde hace mucho tiempo que sólo una pequeña fracción del ADN cromosómico especifica secuencias de proteínas, y los primeros artículos relegaron los segmentos de ADN no codificantes de proteínas al estado algo ignominiosamente descrito de “ADN basura”. En 1993, sin embargo, los científicos que estudiaron el genoma del nematodo Caenorhabditis elegans describieron investigaciones innovadoras de algunas de las secuencias no codificantes de proteínas que identificaron como transcritas pero no traducidas. Mostraron que estas transcripciones primarias se procesaron en pequeños fragmentos de ARN, de 18 a 30 nucleótidos de longitud, que eran capaces de ejercer control sobre los niveles de expresión del ARNm. La biosíntesis de estos microARN sigue un camino similar en eucariotas tan diversos como C. elegans y humanos. Una serie de ribonucleasas, que incluyen Drosha en el núcleo y Dicer en el citoplasma, junto con proteínas de unión a ARN, convierten un transcrito de ARN no codificante en un dúplex de microARN de 18 a 30 nucleótidos, que consiste en el microARN maduro y su cadena antisentido. En un paso final, el microARN maduro, ahora monocatenario, se asocia con un complejo de proteínas denominado complejo de silenciamiento inducido por ARN, o RISC. El microARN maduro funciona mediante la unión complementaria de una región llamada “semilla” de 6 a 8 nucleótidos en su extremo 5’o una región en su ARNm blanco. Una vez que el microARN se ha unido, pueden suceder tres cosas: el ARNm blanco puede programarse para la escisión; el ARNm puede ser desestabilizado, acortando su vida útil; o la traducción del ARNm puede ser reprimida. Un solo microARN puede dirigirse a la síntesis de muchas proteínas, y cada ARNm puede ser el blanco de más de un microARN, lo que aumenta la flexibilidad y la complejidad de este modo de control sobre la expresión génica. Desde un punto de vista teórico, está claro que los cambios en el desarrollo que se producen a medida que maduran las células B requieren cambios rápidos en las concentraciones de proteínas tan importantes como los factores de transcripción y las moléculas pro y antiapoptóticas, entre otras proteínas reguladoras. La necesidad de tales alteraciones rápidas en las concentraciones de proteínas se puede satisfacer de manera eficiente mediante el tipo de mecanismos de control postranscripcional mediado por microARN. La figura 1 muestra ejemplos de factores de transcripción, microARN y modificadores de la cromatina que regulan las etapas de la hematopoyesis y el desarrollo de las células B. Un ejemplo Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 involucra PU.1, que en niveles altos desencadena HSC y células progenitoras para dar lugar a células mieloides, y en niveles bajos induce Page 5 / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, compromiso con la línea linfoide. La PU.1 a altas concentraciones funciona al menos en parte activando la producción del grupo de microARN miR©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 23a; antagonizan el desarrollo linfoide y en su lugar permiten la generación de células mieloides. Otros microARN mejoran o inhiben ciertas transiciones de desarrollo.

Universidad del Valle de Mexico ­­ Desde un punto de vista teórico, está claro que los cambios en el desarrollo que se producen a medida que maduran las células B requieren Access Provided by: cambios rápidos en las concentraciones de proteínas tan importantes como los factores de transcripción y las moléculas pro y antiapoptóticas,

entre otras proteínas reguladoras. La necesidad de tales alteraciones rápidas en las concentraciones de proteínas se puede satisfacer de manera eficiente mediante el tipo de mecanismos de control postranscripcional mediado por microARN. La figura 1 muestra ejemplos de factores de transcripción, microARN y modificadores de la cromatina que regulan las etapas de la hematopoyesis y el desarrollo de las células B. Un ejemplo involucra PU.1, que en niveles altos desencadena HSC y células progenitoras para dar lugar a células mieloides, y en niveles bajos induce compromiso con la línea linfoide. La PU.1 a altas concentraciones funciona al menos en parte activando la producción del grupo de microARN miR23a; antagonizan el desarrollo linfoide y en su lugar permiten la generación de células mieloides. Otros microARN mejoran o inhiben ciertas transiciones de desarrollo. La figura 1 también enumera algunas enzimas epigenéticas y proteínas remodeladoras de cromatina que desempeñan un papel crítico en la regulación de la hematopoyesis y el desarrollo de las células B. La metilación del ADN de la citosina, que genera 5-metilcitosinas, en regiones genómicas ricas en CpG generalmente inhibe la transcripción de genes. Los modificadores de histonas actúan en el extremo N de las colas de histonas a través de la acetilación, la metilación, la fosforilación y otras modificaciones posteriores a la traducción. Algunas de estas modificaciones, incluidas la acetilación y la metilación de la lisina-4 de la histona H3 (“H3K4”, seguidas de 1, 2 o 3 para indicar el número de grupos metilo agregados a un grupo amino de lisina), promueven la transcripción activa, mientras que la adición de grupos metilo en otras lisinas reprime la transcripción. Otras proteínas que se muestran en la figura 1 son los remodeladores de cromatina, que cambian la conformación y composición de la cromatina, regulando así la transcripción (así como la replicación y reparación del ADN). Como ejemplo, el ADN metiltransferasa-1 (DNMT1, DNA methyltransferase-1) desempeña funciones esenciales en el mantenimiento de la capacidad de las HSC para autorrenovarse a través de la división celular y en la promoción del desarrollo linfoide frente al mieloeritroide. Este último puede reflejar la actividad de PU.1: induce la remodelación de la cromatina seguida de la metilación H3K-4me1, que afecta a numerosos genes. El PU.1 es entonces capaz de unirse a esas regiones genómicas, ayudando a inducir la expresión génica. Los roles de algunas de las otras metiltransferasas y los remodeladores de cromatina que se muestran en la figura 1 en etapas posteriores del desarrollo de las células B se analizan en el texto. REFERENCIAS

Baltimore D, Boldin MP, O’Connell RM, Rao DS, and Taganov KD. MicroRNAs: new regulators of immune cell development and function. Nature Immunology. 2008;9 :839. Bao Y and Cao X. Epigenetic control of B cell development and B-cell-related immune disorders. Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 2016;50:301. Vasilatou D, Papageorgiou S, Pappa V, Papageorgiou E, and Dervenoulas J. The role of micro-RNAs in normal and malignant hematopoiesis. European Journal of Haematology 2010;84:1.

FIGURA 1

Factores que regulan el desarrollo de células B. Se muestran las principales etapas del desarrollo de las células B en la médula ósea. Debajo de las flechas (en negro) están los factores clave de transcripción. Encima de las flechas están los microARN (en rojo) y las metilasas de ADN, los modificadores de histonas y los remodeladores de cromatina (en verde) que regulan positiva o negativamente esa progresión del desarrollo. Los ejemplos específicos se describen en este recuadro (para la transición de HSC → CLP) y en el texto para las etapas del desarrollo de las células B. image

CONCEPTOS CLAVE

En un inicio, cerca del momento del nacimiento y extendiéndose a lo largo de la vida adulta, la hematopoyesis, incluido el desarrollo de las células B, ocurre en la médula ósea y está influenciada por varios nichos establecidos por las células estromales. Las etapas del desarrollo de las células B se definen por la presencia de conjuntos de marcadores de la superficie celular (que incluyen receptores de citocinas y quimiocinas y moléculas de adhesión), la expresión de reguladores de transcripción específicos y el estado de reordenamiento de los genes de inmunoglobulina. Las etapas del desarrollo de las células B están controladas por redes de factores de transcripción y por cambios epigenéticos que influyen en la expresión de genes clave. Las células se comprometen cada vez más a convertirse en linfocitos B.

Los primeros pasos en la diferenciación de linfocitos culminan en la generación de un progenitor linfoide común En esta sección, revisaremos brevemente el proceso mediante el cual una célula madre hematopoyética (HSC) en la médula ósea se convierte en un progenitor linfoide común (CLP), descrito más completamente en el capítulo 2. Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 6 /en 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, Como se señaló en el capítulo 2, las HSC expresan un conjunto único de proteínas de superficie, algunas de las cuales desempeñan un papel clave ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility el inicio de la hematopoyesis. Uno de estos, c-kit, es el receptor del factor de células madre (SCF, stem cell factor); su interacción desencadena señales clave que ayudan a inducir la diferenciación en células progenitoras multipotentes (MPP, multipotent progenitor cells). Las HSC también expresan el antígeno 1 asociado a las células madre (Sca-1, también conocido como Ly6D). Tanto c-kit como Sca-1 se expresan en paralelo en las células

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

Los primeros pasos en la diferenciación de linfocitos culminan en la generación de un progenitor linfoide común En esta sección, revisaremos brevemente el proceso mediante el cual una célula madre hematopoyética (HSC) en la médula ósea se convierte en un progenitor linfoide común (CLP), descrito más completamente en el capítulo 2. Como se señaló en el capítulo 2, las HSC expresan un conjunto único de proteínas de superficie, algunas de las cuales desempeñan un papel clave en el inicio de la hematopoyesis. Uno de estos, c-kit, es el receptor del factor de células madre (SCF, stem cell factor); su interacción desencadena señales clave que ayudan a inducir la diferenciación en células progenitoras multipotentes (MPP, multipotent progenitor cells). Las HSC también expresan el antígeno 1 asociado a las células madre (Sca-1, también conocido como Ly6D). Tanto c-kit como Sca-1 se expresan en paralelo en las células progenitoras tempranas, pero los niveles de su expresión disminuyen a medida que las células se comprometen con la línea de las células linfoides (véase la figura 2–3). Los progenitores multipotentes (MPP) generados después de c-kit señalan la capacidad de autorrenovación extensa que caracteriza a las HSC, pero conservan el potencial de diferenciarse en varias líneas hematopoyéticas diferentes. En las células progenitoras unidas a un destino linfoide, los factores de transcripción Ikaros, el factor de caja de purina 1 (PU.1) y E2A participan en las etapas más tempranas del desarrollo de linfocitos. El Ikaros recluta complejos de remodelación de cromatina en regiones particulares del ADN y garantiza la accesibilidad de los genes necesarios para el desarrollo de las células B. Los niveles de PU.1 determinan la diferenciación linfoide frente a la mieloide: los niveles bajos favorecen la diferenciación linfoide, mientras que los niveles más altos favorecen la diferenciación mieloide. El nivel de proteína PU.1 está a su vez regulado por el represor transcripcional Gfi1, que regula a la baja la expresión de PU.1 a los niveles necesarios para la progresión hacia la vía linfoide. La PU.1 actúa al menos en parte iniciando la remodelación del nucleosoma, que es seguida por la modificación de histonas específicas de las regiones genómicas asociadas con la expresión génica (véase el recuadro de avances 9–1). El Ikaros y la PU.1 se combinan para inducir la expresión de E2A, que desempeña funciones críticas en etapas posteriores del desarrollo de las células B (figura 9–3). FIGURA 9–3

La interacción de los factores de transcripción durante el desarrollo temprano de las células B. En los primeros progenitores hematopoyéticos, los factores de transcripción Ikaros y PU.1 inducen la expresión del factor de transcripción E2A. La unión de IL-7 a su receptor, que se expresa por el progenitor linfoide común (CLP) (véase figura 2–3), activa las cinasas JAK1 y JAK3, que activan STAT5. STAT5 estimula la supervivencia del progenitor B, activando la proteína Mcl-1 antiapoptótica, y la proliferación, activando las proteínas de control proliferativas N-Myc y c-Myc. El STAT5 colabora con las proteínas E2A, Runx1 y Foxo1 para promover la expresión del factor 1 temprano de células B (EBF1). El EBF1 a su vez se retroalimenta para mejorar la expresión de E2A y Foxo1. El E2A, EBF1, PU.1 e Ikaros promueven la expresión de PAX5. Juntos, E2A, EBF1, PAX5 y Foxo1 activan muchos genes que conducen a la especificación y compromiso de la línea de las células B. El E2A, EBF1 y PAX5 participan en circuitos de retroalimentación positiva que mejoran los niveles de los tres factores de transcripción. Véase el texto para más detalles. image Estos progenitores también comienzan a expresar el receptor de tirosina cinasa 3 relacionado con Fms (FLT-3). El FLT-3 se une al ligando FLT-3 unido a la membrana en las células estromales de la médula ósea e indica a las células progenitoras que comiencen a sintetizar la cadena α del receptor de IL-7 (IL-7R, IL-7 receptor), que se empareja con la cadena γ común que se encuentra en los receptores para diversas citocinas clase 1. A medida que las células se comprometen cada vez más con la línea linfoide y comienzan a prepararse para reorganizar sus genes receptores de antígeno, comienzan a expresar RAG1/2 y desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT, terminal deoxynucleotidyltransferase), que definen a la célula como una célula progenitora linfoide temprana (ELP, early lymphoid progenitor). Un subconjunto de ELP migra fuera de la médula ósea para sembrar el timo y servir como progenitores de células T (discutido en el capítulo 8). Otros ELP permanecen en la médula ósea como progenitores de células B. A medida que los niveles de IL-7R aumentan, la expresión de las proteínas c-kit y Sca-1 disminuye, y el ELP se convierte en un progenitor linfoide común (CLP). En la etapa CLP, el progenitor en su camino hacia el compromiso de las células B ha perdido el potencial mieloide, pero aún conserva el potencial de madurar a lo largo de las vías que conducen a las células T (en el timo), los citolíticos NK y las células dendríticas convencionales (véase figura 2–3). Las señales recibidas a través del IL-7R, junto con los factores de transcripción E2A y Foxo1 (inducidos por E2A), activan la expresión del factor de transcripción clave el factor temprano 1 de células B (EBF1), que se requiere para los pasos posteriores en la vía de diferenciación de células B (véase figura 9–3). La señalización a través del IL-7R se produce a través de una ruta JAK/STAT (introducida en el capítulo 4 en el contexto de la señalización de interferón). En este caso, la unión de IL-7 a IL-7R activa las proteínas cinasas JAK1 y JAK3 que luego fosforilan y activan STAT5, que dimeriza y entra en el núcleo, donde actúa como un factor de transcripción. Además de activar la expresión de EBF1, la señalización de STAT5 regula la expresión de la molécula antiapoptótica Mcl-1, lo que apoya la supervivencia celular. Los STAT5 y E2A activados también aumentan la expresión de los genes c-Myc y N-Myc, cuyos productos proteínicos activarán la proliferación celular que se producirá más adelante, en la etapa de células pro-B (véase figura 9–3). Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 A medida que madura un CLP destinado a diferenciarse a lo largo de la vía de las células B, la cromatina que contiene el locus de la cadena pesada de la Page 7 / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, inmunoglobulina se vuelve cada vez más accesible, y el linfocito en desarrollo se aproxima al punto en el que está comprometido de manera ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility irrevocable con la línea de las células B.

señalización de interferón). En este caso, la unión de IL-7 a IL-7R activa las proteínas cinasas JAK1 y JAK3 que luego fosforilan y activan STAT5, que dimeriza y entra en el núcleo, donde actúa como un factor de transcripción. Además de activar la expresión de EBF1,Universidad del Valle de Mexico ­­ la señalización de STAT5 regula la Access Provided by: expresión de la molécula antiapoptótica Mcl-1, lo que apoya la supervivencia celular. Los STAT5 y E2A activados también aumentan la expresión de los genes c-Myc y N-Myc, cuyos productos proteínicos activarán la proliferación celular que se producirá más adelante, en la etapa de células pro-B (véase

figura 9–3). A medida que madura un CLP destinado a diferenciarse a lo largo de la vía de las células B, la cromatina que contiene el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina se vuelve cada vez más accesible, y el linfocito en desarrollo se aproxima al punto en el que está comprometido de manera irrevocable con la línea de las células B.

CONCEPTOS CLAVE

Las proteínas derivadas de células estromales de la médula ósea, incluido el factor de células madre (SCF) y la IL-7, inducen a las células hematopoyéticas tempranas a comprometerse cada vez más con la línea linfoide. Una red de reguladores de transcripción activados secuencialmente impulsa la diferenciación hematopoyética, generando progenitores linfoides comunes que dan lugar a la línea de linfocitos B.

Las etapas posteriores del desarrollo de células B dan como resultado un compromiso con el fenotipo de células B y la reorganización por pasos de los genes de inmunoglobulina La figura 9–4 enumera las propiedades importantes —incluida la expresión de proteínas clave y los reordenamientos de los genes de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina— para las etapas de desarrollo de las células B que comienzan con la primera célula comprometida con la línea de las células B: la célula pre-pro-B. Estas etapas han sido definidas por más de un grupo de científicos y, como resultado, dos sistemas de nomenclatura para etapas de desarrollo de células B son de uso común. La primera, y la más utilizada, es la nomenclatura de Basilea (pre-pro-B, pro-B temprana y tardía, pre-B grande y pequeña, inmadura B) desarrollada por Melchers y colegas. El segundo (A, B, C, C′, D, E) es el definido por Hardy y colegas; los experimentos que definieron este sistema de clasificación del desarrollo de células B se describen en detalle en el recuadro de experimento clásico 9–2. FIGURA 9–4

Reorganizaciones del gen de inmunoglobulina y expresión de proteínas marcadoras durante el desarrollo de las células B. Se muestran la expresión de proteínas marcadoras seleccionadas y la sincronización de los reordenamientos del gen de inmunoglobulina durante las etapas del desarrollo de las células B, desde la etapa de las células pre-pro-B hasta la etapa de células B inmaduras. Véase el texto para más detalles. image

RECUADRO 9–2 EXPERIMENTO CLÁSICO: Etapas del desarrollo de las células B: caracterización de las fracciones de Hardy El laboratorio de Richard Hardy fue uno de los primeros en combinar la citometría de flujo y la biología molecular en experimentos diseñados para analizar la maduración de los linfocitos. En este recuadro, describimos lo que hicieron esos investigadores y cómo generaron un modelo de la secuenciación de las etapas del desarrollo de células B a partir de sus datos. Esta caracterización proporciona un excelente ejemplo de cómo se puede emplear este enfoque para identificar distintas etapas de desarrollo de una población mixta. Cuando Hardy y colaboradores comenzaron su caracterización del desarrollo de la línea de las células B a principios de la década de 1980, el trabajo previo sobre el análisis molecular de líneas celulares de médula ósea a largo plazo ya había establecido el reordenamiento secuencial de los genes de inmunoglobulina de cadena pesada y cadena ligera. Además, se había medido la expresión de varios marcadores de la superficie celular en las células de la médula ósea y se había demostrado que varios de estos antígenos se expresaban conjuntamente con B220 (CD45R), que ya se había establecido como un marcador en todas las células la línea B. El enfoque de Hardy fue caracterizar la secuencia de expresión de los marcadores de la superficie celular que se encuentran en las mismas células que B220. La hipótesis era que algunos de estos marcadores podrían expresarse en los primeros progenitores de células B y, por tanto, podrían ayudar a generar un esquema de desarrollo de células B. Para colocar las células que expresan diferentes combinaciones de marcadores en una línea de desarrollo, Hardy y colaboradores clasificaron las células que llevaban cada combinación de sus marcadores seleccionados, y las colocaron en cocultivos con una línea de células estromales de médula ósea. Después de tiempos definidos en cultivo, recolectaron las subpoblaciones y volvieron a caracterizar su expresión de marcador de superficie. También Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 caracterizaron los genes de las cadenas pesada y ligera para determinar cuándo se producen los diversos reordenamientos genéticos. Page 8 / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Los marcadores utilizados en estos experimentos incluían B220 (CD45R) y CD43 (leucosialina), que anteriormente se había demostrado que se expresaban en granulocitos y en todas las células T, pero no estaba presente en las células B maduras, con la excepción de las células plasmáticas. Además, sus experimentos emplearon anticuerpos dirigidos contra el antígeno estable al calor, o HSA (CD24) y BP-1 (aminopeptidasa A), un

establecido como un marcador en todas las células la línea B. El enfoque de Hardy fue caracterizar la secuencia de expresión de los marcadores de Universidad del Valle de Mexico ­­ la superficie celular que se encuentran en las mismas células que B220. La hipótesis era que algunos de estos marcadores podrían expresarse en los Access Provided by: primeros progenitores de células B y, por tanto, podrían ayudar a generar un esquema de desarrollo de células B. Para colocar las células que

expresan diferentes combinaciones de marcadores en una línea de desarrollo, Hardy y colaboradores clasificaron las células que llevaban cada combinación de sus marcadores seleccionados, y las colocaron en cocultivos con una línea de células estromales de médula ósea. Después de tiempos definidos en cultivo, recolectaron las subpoblaciones y volvieron a caracterizar su expresión de marcador de superficie. También caracterizaron los genes de las cadenas pesada y ligera para determinar cuándo se producen los diversos reordenamientos genéticos. Los marcadores utilizados en estos experimentos incluían B220 (CD45R) y CD43 (leucosialina), que anteriormente se había demostrado que se expresaban en granulocitos y en todas las células T, pero no estaba presente en las células B maduras, con la excepción de las células plasmáticas. Además, sus experimentos emplearon anticuerpos dirigidos contra el antígeno estable al calor, o HSA (CD24) y BP-1 (aminopeptidasa A), un antígeno en las células de la médula ósea. Se había demostrado previamente que tanto HSA como BP-1 se expresaban diferencialmente en varias etapas de la diferenciación linfoide. Los primeros experimentos analizaron células para B220 y CD43 (figuras 1 y 2 a). Si bien la mayoría de las células de médula ósea B220+ no expresan CD43, una pequeña población es CD43+. Luego se examinó la expresión de HSA y BP-1 en estas células CD43+. El gráfico de citometría de flujo demostró que las células B220+ CD43+ se resolvieron en tres subpoblaciones pequeñas o fracciones. El primero, etiquetado como A en las figuras 1 y 2b), no expresa ni HSA ni BP-1. El segundo, etiquetado B, expresó HSA pero no BP-1, y el tercero expresó ambos antígenos. El análisis de los reordenamientos del gen Ig en estas poblaciones (aislado por clasificación celular) reveló que no se produjeron reordenamientos genéticos en la fracción A (ahora conocidas como células pre-pro-B), pero que los reordenamientos del segmento del gen D-a-JH habían comenzado en la fracción B (ahora conocido como células pro-B tempranas). El trabajo posterior ha demostrado que los reordenamientos VH a DJH se producen en la fracción C (células pro-B tardías, aunque en ese momento, el método de análisis que Hardy y colaboradores utilizaron no reveló este reordenamiento). El cultivo de células de la fracción C produjo células que expresaban en la membrana (m) cadenas pesadas μ; de manera similar, el cultivo de células de la fracción B también produjo células hijas que expresan cadenas pesadas μ, pero a una frecuencia más baja que las células de la fracción C, lo que sugiere que las células en la fracción C se encontraban aún más a lo largo de la ruta de diferenciación hacia las células B. Además, las tres fracciones diferentes mostraron una dependencia diferencial con la necesidad de adherirse a la capa de células estromales. Las células de la fracción A requerían el contacto de las células estromales para sobrevivir. Las células de la fracción B sobrevivieron mejor en contacto con las células estromales, pero fueron capaces de sobrevivir en un cultivo en el que se separaron de las células estromales por una membrana semipermeable. En estas condiciones, aún podían recibir factores solubles generados por las células estromales, pero se les impidió generar interacciones adhesivas con factores de crecimiento unidos a la superficie de la célula estromal. Las células de la fracción C sobrevivieron y proliferaron en ausencia de contacto con las células estromales. El análisis de los factores secretados por las células del estroma que fueron necesarios para la supervivencia y la proliferación de las células de la fracción B y C revelaron que uno de ellos era la interleucina 7. Por tanto, utilizando los criterios de reordenamientos del gen Ig y el análisis fenotípico de poblaciones de células cultivadas, Hardy y colaboradores pudieron colocar las tres fracciones en secuencia; las células de la fracción A dieron lugar a células de la fracción B, que a su vez maduran en células de la fracción C. El análisis cuidadoso del gráfico de contorno de la fracción C revela que, a su vez, puede subdividirse en función de los niveles de expresión de HSA. Esa población de células que tienen niveles más altos de HSA, así como BP-1, ahora se define como la fracción C’, que corresponde a las células pre-B tempranas o grandes. Hardy y colaboradores dirigieron su atención a aquellas células que expresaban B220 pero que habían perdido CD43, y midieron su expresión en la superficie celular de mIgM (figura 2c). Tres poblaciones de células fueron nuevamente evidentes, que se etiquetaron como D, E y F. Las células pertenecientes a la fracción D expresaron niveles de mIgM de cero a bajo, mostraron una reorganización completa de la cadena pesada y alguna reorganización de la cadena ligera, y corresponden a pequeñas células pre-B. Las células que pertenecen a la fracción E mostraron niveles altos de mIgM así como de B220, un reordenamiento completo de la cadena pesada, y la mayoría de las células en esa fracción también mostraron un reordenamiento del gen de la cadena ligera. Las células de la fracción E son, por tanto, células B inmaduras listas para abandonar la médula ósea. La subsiguiente caracterización posterior de las células de la fracción F mostró que, además de la IgM de superficie, algunas de estas células también expresaban IgD de superficie y, por tanto, representaban células B completamente maduras, probablemente recirculando a través de la médula ósea. Por tanto, los experimentos de Hardy revelaron que el conjunto de células B progenitoras y precursoras en la médula ósea representa una mezcla compleja de células en diferentes etapas de desarrollo, con requisitos variables para el contacto de las células estromales y el apoyo de interleucina. Estos elegantes experimentos todavía tenían una historia más que contar que no apareció en el artículo original, pero que surgió en publicaciones posteriores. El análisis de PCR unicelular de las células de la fracción C mostró que muchos de ellos tenían reordenamientos no productivos en Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, ambos cromosomas de la cadena pesada (véase figura 2). En contraste, todas las células de la fracción C’ demostraron reordenamientos Page 9 / 31 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility productivos en uno de los cromosomas de cadena pe-sada. Por tanto, las células C de fracción representan células B que no han tenido éxito en la reorganización productiva de cualquiera de sus genes de cadena pesada y que, por tanto, morirán por apoptosis. La fracción C’ también incluyó la

médula ósea. Universidad del Valle de Mexico ­­ Por tanto, los experimentos de Hardy revelaron que el conjunto de células B progenitoras y precursoras en la médula ósea representa una mezcla Access Provided by:

compleja de células en diferentes etapas de desarrollo, con requisitos variables para el contacto de las células estromales y el apoyo de interleucina. Estos elegantes experimentos todavía tenían una historia más que contar que no apareció en el artículo original, pero que surgió en publicaciones posteriores. El análisis de PCR unicelular de las células de la fracción C mostró que muchos de ellos tenían reordenamientos no productivos en ambos cromosomas de la cadena pesada (véase figura 2). En contraste, todas las células de la fracción C’ demostraron reordenamientos productivos en uno de los cromosomas de cadena pe-sada. Por tanto, las células C de fracción representan células B que no han tenido éxito en la reorganización productiva de cualquiera de sus genes de cadena pesada y que, por tanto, morirán por apoptosis. La fracción C’ también incluyó la mayor proporción de células en el ciclo celular (es decir, dividiéndose y preparándose para dividirse), proporcionalmente más células que en todas las etapas de células B B220+ en la médula. Esto es consistente con la noción de que la nueva cadena pesada se ha asociado con la cadena ligera sustituta en la etapa C’, formando el complejo receptor de células pre-B que se expresa en la superficie celular y desencadena el periodo de expansión clonal de las células B descrito en este capítulo. REFERENCIAS

Hardy RR, Carmack CE, Shinton SA, Kemp JD, and Hayakawa K. Resolution and characterization of pro-B and pre-pro-B cell stages in normal mouse bone marrow. Journal of Experimental Medicine. 1991;173:1213. Hardy RR, Kincade PW, and Dorshkind K. The protean nature of cells in the B lymphocyte lineage. Immunity. 2007;26:703.

FIGURA 1

Enfoque experimental para el aislamiento de las fracciones de Hardy de la médula ósea. Las células de la médula ósea se tiñeron con anticuerpos contra B220 y CD43 se etiquetaron con diferentes fluorocromos y se clasificaron para células que llevan B220 y CD43. Las células CD43+ se analizaron para determinar su expresión de los marcadores de superficie celular HSA y BP-1, revelando las poblaciones A, B, C y C’. Las células CD43− se analizaron para diferentes niveles de expresión de mIgM e IgD (no se muestra), revelando las poblaciones D, E y F. image FIGURA 2

Caracterización por citometría de flujo de las etapas del desarrollo de las células B en la médula ósea. a) Médula ósea total teñida con anticuerpos contra B220 y CD43. b) BP-1 y expresión de HSA en la población B220+ CD43+ del panel (a). c) Expresión de B220 e IgM en la población B220+ CD43−. Después del aislamiento por clasificación celular, las poblaciones D, E y F se analizaron para determinar el reordenamiento de los genes de cadena pesada y cadena ligera. (Véase la figura 1 y el texto para obtener más detalles). [© 1991 Hardy R, et al. Publicado originalmente en The Journal

of Experimental Medicine.173:1213–1225.DOI:10.1084/jem.173.5.1213, figuras 1 y 2.] image Células Pre-Pro-B Con la adquisición del marcador B220 (CD45R) específico de la línea de células B, y la expresión de niveles crecientes del factor de transcripción EBF1, el progenitor linfoide común en desarrollo ingresa en la etapa de células pre-pro-B. El EBF1 es un importante factor de transcripción en el desarrollo linfoide y, por tanto, la transcripción del gen Ebf1 está en sí misma bajo el control de múltiples factores de transcripción. Además de STAT5, E2A y Foxo1, todos mencionados en la sección anterior, Runx1 también regula la transcripción de Ebf1 (véase la figura 9–3). En el estadio de células pre-proB, EBF1, junto con E2A, se une al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina, promoviendo la accesibilidad de los segmentos del gen D-JH y preparando las células para el primer paso de la recombinación del gen Ig. Las modificaciones de la cromatina epigenética también controlan los reordenamientos del gen de Ig de otra manera, ya que RAG2 debe reconocer la histona H3 metilada para que el complejo RAG1/2 se una a la secuencia de señal de recombinación (RSS) y mediar los reordenamientos de genes (véase capítulo 6). El EBF1 facilita la activación de genes de la línea B que previamente fueron silenciados epigenéticamente a través de interacciones funcionales con el complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF (véase el recuadro de avances 9–1).El EBF1 también contribuye al compromiso de las células con la línea de las células B al inhibir la expresión de Notch1 y GATA-3, que apoyan el desarrollo de las células T, y del factor de transcripción ID2, que promueve el desarrollo de NK y otras células linfoides innatas. (ILC, innate lymphoid cells) y antagoniza el desarrollo de células B y T. Las células pre-pro-B permanecen en contacto con células estromales secretoras de CXCL12 en la médula ósea. Sin embargo, en el estadio temprano de células pro-B, caracterizado por el inicio de la recombinación del gen D-a-JH, la célula en desarrollo se mueve dentro de la médula ósea, buscando Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 10 / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, contacto con células estromales secretoras de IL-7 (véase figura 9–2). ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Células Pro-B

complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF (véase el recuadro de avances 9–1).El EBF1 también contribuye al compromiso de las células con la Universidad del Valle de Mexico ­­ línea de las células B al inhibir la expresión de Notch1 y GATA-3, que apoyan el desarrollo de las células T, y del factor de transcripción ID2, que Access Provided by:

promueve el desarrollo de NK y otras células linfoides innatas. (ILC, innate lymphoid cells) y antagoniza el desarrollo de células B y T. Las células pre-pro-B permanecen en contacto con células estromales secretoras de CXCL12 en la médula ósea. Sin embargo, en el estadio temprano de células pro-B, caracterizado por el inicio de la recombinación del gen D-a-JH, la célula en desarrollo se mueve dentro de la médula ósea, buscando contacto con células estromales secretoras de IL-7 (véase figura 9–2). Células Pro-B En la etapa inicial de células pro-B (células progenitoras B), se completa la recombinación D-a-JH y la célula comienza a prepararse para la unión de VH a DJH. Sin embargo, este evento final de recombinación de la cadena pesada y el establecimiento de un compromiso estable de la línea B esperan la expresión del factor de transcripción de células B por excelencia, PAX5, que luego se expresará a lo largo del desarrollo de las células B hasta que la célula B madura sea activada por antígeno para diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos (véase capítulo 11). El gen

Pax5 se encuentra entre los blancos transcripcionales de EBF1, e Ikaros, PU.1 y E2A también son compatibles con la expresión de PAX5 (véase la figura 9–3). El PAX5 se retroalimenta para reforzar la expresión de EBF1, generando así un poderoso circuito regulador de realimentación. La transcripción de genes controlados por el factor de transcripción PAX5 denota el paso a la etapa tardía del desarrollo de las células pro-B, momento en el cual la expresión de los genes de la línea no-B se bloquea permanentemente. Al igual que EBF1, el PAX5 también puede actuar como un represor transcripcional, bloqueando la expresión del gen Notch1 y, por tanto, cualquier potencial residual de la célula pro-B para desarrollarse a lo largo de la línea de células T. Muchos genes importantes para las células B se activan en la etapa de célula pro-B, bajo el control de PAX5 y otros factores de transcripción. Entre estos se encuentran los genes que codifican la Igα y la Igβ (CD79α,β) y CD19, que encontramos por primera vez en el capítulo 3 (véase figura 3–14). La Igα e Igβ, activadas en las primeras células pro-B, son las cadenas de señalización de los receptores de células B de inmunoglobulina de membrana, y el CD19, expresado en las células pro-B tardías, es uno de los componentes del correceptor de células B. Estudios detallados del control de la expresión del gen mb-1, que codifica la Igα, han revelado complejos cambios epigenéticos subyacentes a su inducción. El EBF1 y E2A contribuyen a la desmetilación del promotor mb-1, lo que permite que PAX5 se una, y los cambios mediados por varios complejos de remodelación de cromatina permiten que esos factores de transcripción activen la expresión génica. La inducción de la expresión de CD19 también se controla epigenéticamente. La remodelación de la cromatina del potenciador del locus Cd19 facilita el reclutamiento de E2A, seguido de la unión de EBF1 y PAX5, que finalmente activa la transcripción del gen Cd19. La expresión de Igα, β y CD19 será esencial para la señalización a través de los receptores de Ig de membrana y la progresión a través de las etapas posteriores del desarrollo de las células B. Además de inducir la transcripción de genes clave de células B, el PAX5 promueve la recombinación VH a DJH al “contraer” el locus IgH, acercando los segmentos del gen VH distantes a los segmentos del gen DJH reordenados (véase capítulo 6). Las células B deficientes en PAX5 pueden sufrir un reordenamiento del gen D-a-JH Ig, pero no son capaces de reorganizar una VH al segmento del gen DJH Ig ya reorganizado, lo que indica que el PAX5 es esencial para el segundo paso del reordenamiento del gen Ig. Al final de la etapa de células pro-B, la mayoría de las células han iniciado la recombinación del segmento del gen VH a DJH Ig, que se completa con el inicio de la etapa temprana de las células pre-B (células B precursoras), lo que les permite expresar la proteína μ de cadena pesada. Células pre-B Entre los genes activados en las células pro-B por EBF1 y PAX5 están los que codifican VpreB y λ5, que juntos comprenden la cadena ligera sustituta (SLC). Dos SLC se emparejan con dos cadenas pesadas μ, formando el receptor de células pre-B (pre-BCR). Los genes para VpreB y λ5 no están incluidos en las familias de genes de cadena ligera. VpreB es homólogo a un dominio de la región V de la cadena ligera, y λ5 es homólogo a las secuencias J + C de la cadena ligera λ. Sin embargo, ambos tienen secuencias adicionales: VpreB tiene 25 aminoácidos adicionales (incluidos múltiples residuos de aminoácidos ácidos [cargados negativamente]) en su terminal C, mientras que λ5 tiene 50 aminoácidos adicionales (enriquecidos en residuos de arginina cargados positivamente) en su terminal N (figura 9–5a). Estas regiones polipeptídicas inusuales contribuyen a las hojas β en los dominios similares a Ig de la cadena ligera sustituta y también se extienden sobre lo que sería el sitio de unión al antígeno, cubriendo la región 3 determinante de la complementariedad de la cadena pesada (CDR3, complementarity-determining region 3) y evitándole un reconocimiento por cualquier antígeno. Los estudios revelaron que varios pre-BCR se autoagregan, probablemente inicialmente en el retículo endoplásmico, y luego se agregan en la superficie de las células pre-B (figura 9–5b). La agregación parece ser causada por interacciones de carga entre las colas cargadas opuestamente de VpreB y λ5. Esta autoagregación independiente del ligando inicia la señalización a través de las cadenas de señalización de Igα/Igβ, con contribuciones del correceptor CD19, similar a la activada por el BCR de las células B maduras (véase capítulo 3). Las señales pre-BCR inician una secuencia de eventos esenciales para el desarrollo de las células B. En ratones, también se requieren señales a través del IL-7R; los animales deficientes en la expresión del receptor de células pre-B o de los componentes de señalización Igα/Igβ no progresan al estadio de las células pre-B. En Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 los seres humanos, las señales del IL-7R no son necesarias para el desarrollo de las células B, pero los defectos en la SLC y la ausencia resultante Page 11del / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility desarrollo de las células B en el bloque pre-BCR resultan en una inmunodeficiencia grave. FIGURA 9–5

cualquier antígeno. Los estudios revelaron que varios pre-BCR se autoagregan, probablemente inicialmente en el retículo endoplásmico, y luego se Universidad del Valle de Mexico ­­ agregan en la superficie de las células pre-B (figura 9–5b). La agregación parece ser causada por interacciones de carga entre las colas cargadas Access Provided by: opuestamente de VpreB y λ5. Esta autoagregación independiente del ligando inicia la señalización a través de las cadenas de señalización de Igα/Igβ,

con contribuciones del correceptor CD19, similar a la activada por el BCR de las células B maduras (véase capítulo 3). Las señales pre-BCR inician una secuencia de eventos esenciales para el desarrollo de las células B. En ratones, también se requieren señales a través del IL-7R; los animales deficientes en la expresión del receptor de células pre-B o de los componentes de señalización Igα/Igβ no progresan al estadio de las células pre-B. En los seres humanos, las señales del IL-7R no son necesarias para el desarrollo de las células B, pero los defectos en la SLC y la ausencia resultante del desarrollo de las células B en el bloque pre-BCR resultan en una inmunodeficiencia grave. FIGURA 9–5

El receptor de células pre-B. a) Diagrama que muestra la composición del pre-BCR: dos cadenas pesadas μ (azul) asociadas con dos cadenas ligeras sustitutas, cada una compuesta de λ5 (un dominio de tipo J + C de cadena ligera; rojo) y VpreB (a dominio tipo V de cadena ligera; amarillo), con colas peptídicas adicionales en el extremo C de VpreB y en el extremo N de λ5. b) Modelos de oligómeros de pre-BCR, sugeridos por cristalografía de rayos X y microscopia electrónica, que involucran las colas cargadas de VpreB y λ5, creando dímeros en dos ángulos diferentes (como se muestra dentro de recuadros punteados). Esta reticulación induce la señalización a través de las cadenas de Igα/Igβ asociadas. c) Secuencia de eventos en células pre-B activadas por señalización pre-BCR activada por agregación/reticulación; los eventos 1 y 2 también requieren señales a través del receptor IL-7 (en ratones, pero no en humanos). Véase el texto para más detalles. [Parte (b) datos de Bankovich AJ, et al. Perspectiva estructural en la función del receptor de células pre-B. Science. 2007;316:291.] image Los eventos desencadenados por la autoagregación del pre-BCR se muestran en la figura 9–5c. La señalización a través del pre-BCR combinado (en ratones) con señales después de la unión de IL-7 al IL-7R induce varias rondas de proliferación (de dos a siete). El gran tamaño de las células en proliferación ha llevado a que estas células pre-B tempranas se llamen células pre-B grandes. Las células que no se han reorganizado de manera productiva y expresan una cadena pesada μ, una que puede asociarse con otra cadena pesada μ y con cadenas ligeras sustitutas para formar un preBCR que transmite señales, se someten a apoptosis. Por tanto, la expresión de un pre-BCR funcional constituye el punto de control (primero) de las células pre-B en el desarrollo de las células B (véase figura 9–4). La proliferación de células pre-B que han logrado una expresión productiva de la cadena pesada genera un conjunto de células hijas, todas con la misma cadena pesada, pero cada una sufrirá distintos eventos de reordenamiento de la cadena ligera. Por tanto, se generarán muchas especificidades diferentes de receptores a partir de cada reordenamiento exitoso de la cadena pesada. Recuerde en el capítulo 8 que un proceso análogo de reordenamiento de la cadena β, seguido de la proliferación antes del reordenamiento α, ocurre en las células T. La señalización del receptor de células pre-B induce la regulación negativa transitoria de RAG1/2 (tanto inhibiendo la transcripción adicional de los genes RAG como por la degradación asociada a la proliferación de la proteína RAG) y la pérdida de la actividad TdT. En conjunto, estos eventos aseguran que, tan pronto como un gen de la cadena pesada se haya reorganizado productivamente y se haya formado un pre-BCR funcional, no será posible una nueva recombinación de la cadena pesada. Esto da como resultado el fenómeno de la exclusión alélica, por lo que los genes de sólo uno de los dos alelos de cadena pesada se pueden expresar en una sola célula B. Como resultado de esta señalización del receptor de células pre-B, la cromatina en el locus de la cadena pesada no reorganizada sufre una serie de cambios físicos que la hacen incapaz de participar en eventos de reordenamiento adicionales. Recuerde que la IL-7 proporcionó una de las señales que llevaron a los loci VH, D y JH a una estrecha relación entre sí al comienzo de la recombinación VHDJH. Una reducción en la expresión de IL-7R debido a cambios en los factores de transcripción en la etapa de células pre-B ahora invierte esa contracción inicial del locus, lo que resulta en la separación física de los segmentos de los genes VH, D y JH en el locus de la cadena pesada no reordenado. Luego de esta extracción se suceden los eventos de desacetilación de la cromatina que desactivan el locus de la cadena pesada no utilizado y lo devuelven a una configuración heterocromática (inactiva, cerrada). Al final de la proliferación celular activada por BCR anterior, varios cambios conducen a la pérdida de la expresión de BCR anterior (véase la figura 9– 5c). La transcripción del gen de la cadena ligera sustituta se termina con una ronda de retroalimentación negativa de señalización a través del receptor de células pre-B, lo que provoca el desplazamiento de EBF1 de los promotores λ5 y VpreB. Además, las divisiones celulares diluyen las proteínas preBCR preexistentes en las superficies de las células. La señalización IL-7R también disminuye. Una vez que las células dejan de proliferar, entran en el estadio tardío o pequeño de las células pre-B. Las células comienzan entonces la recombinación del gen de la cadena ligera. En el ratón, los segmentos de los genes V y J de la cadena ligera κ se reorganizan primero, antes de λ. Estos segmentos de genes habían sufrido cambios epigenéticos inducidos por BCR, típicos de la cromatina expresada activa, como las modificaciones de histonas. Los nuevos factores de transcripción expresados Irf4 e Irf8 y Foxo 1 estimulan el inicio del reordenamiento de la cadena ligera, hecho posible por la reexpresión de las proteínas RAG1/2, una consecuencia tardía de la señalización pre-BCR. Si el primer reordenamiento del segmento génico de la cadena κ no es productivo, comienza el reordenamiento en el segundo cromosoma. Si ninguno Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 de los dos reordenamientos de la cadena κ es exitoso, entonces se intenta un reordenamiento sucesivo en cada uno de los cromosomas de la cadena λ Page 12 / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, (véase la figura 6–15). En los seres humanos, el reordenamiento se inicia aleatoriamente en los loci κ o λ. Muy poca actividad TdT permanece en la ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility etapa de células pre-B pequeñas (véase la figura 6–15) y, por tanto, la adición de la región N ocurre con mucha menos frecuencia en las cadenas ligeras que en las cadenas pesadas.

Universidad del Valle de Mexico ­­ Las células comienzan entonces la recombinación del gen de la cadena ligera. En el ratón, los segmentos de los genes V y J de la cadena ligera κ se reorganizan primero, antes de λ. Estos segmentos de genes habían sufrido cambios epigenéticos inducidos por BCR,Access Provided by: típicos de la cromatina expresada activa, como las modificaciones de histonas. Los nuevos factores de transcripción expresados Irf4 e Irf8 y Foxo 1 estimulan el inicio del reordenamiento de la cadena ligera, hecho posible por la reexpresión de las proteínas RAG1/2, una consecuencia tardía de la señalización pre-BCR. Si el primer reordenamiento del segmento génico de la cadena κ no es productivo, comienza el reordenamiento en el segundo cromosoma. Si ninguno de los dos reordenamientos de la cadena κ es exitoso, entonces se intenta un reordenamiento sucesivo en cada uno de los cromosomas de la cadena λ (véase la figura 6–15). En los seres humanos, el reordenamiento se inicia aleatoriamente en los loci κ o λ. Muy poca actividad TdT permanece en la etapa de células pre-B pequeñas (véase la figura 6–15) y, por tanto, la adición de la región N ocurre con mucha menos frecuencia en las cadenas ligeras que en las cadenas pesadas. Una vez que se ha completado con éxito un reordenamiento del gen de la cadena ligera, el receptor de células B de IgM se expresa en la superficie de la célula y señala a la célula (aparentemente de forma espontánea, sin unión al ligando o autoagregación) para finalizar cualquier reordenamiento adicional de los genes de la cadena ligera. La célula ahora es una célula B inmadura, definida por la expresión de la IgM de membrana. Si los intentos de reordenamiento del gen de inmunoglobulina de cadena ligera (en ambos loci κ y λ) no tienen éxito, las células nacientes mueren por apoptosis; esto constituye el punto de control de la célula B inmadura (segundo) (véase figura 9–4). Sin embargo, dada la disponibilidad de cuatro cromosomas separados en los que se intenta un reordenamiento de la cadena ligera, y la oportunidad de editar cadenas ligeras en el caso de un reordenamiento improductivo (que se discutirá en breve), la mayoría de las células pre-B que hayan reorganizado con éxito sus cadenas pesadas expresarán mIgM y continuarán para formar células B inmaduras.

CONCEPTOS CLAVE

Las etapas del desarrollo de las células B también pueden definirse por el estado de los reordenamientos de genes de inmunoglobulina. Los genes V de cadena pesada se reorganizan primero en las células pre-pro y pro-B, con una recombinación D-a-JH que se produce inicialmente, seguida de la recombinación VH-a-DJH. La cadena pesada se expresa en la superficie celular en combinación con la cadena ligera sustituta, que está formada por VpreB y λ5. Juntas forman el receptor de células pre-B, que se expresa en la superficie celular junto con el complejo de señalización Igα/Igβ. Las señales del receptor de células pre-B y, en ratones, el receptor de IL-7 detienen el reordenamiento del gen VH (asegurando la exclusión alélica de la cadena pesada), confieren una señal de supervivencia y activan varias rondas de división celular, seguidas de reordenamiento del gen de la cadena ligera. Las divisiones celulares permiten que múltiples células B utilicen la misma cadena pesada exitosamente reorganizada en combinación con muchas cadenas ligeras diferentes. La expresión del pre-BCR y el inicio de estos eventos constituyen el punto de control de las células B (primero) antes del desarrollo de las células B. Después del reordenamiento de la cadena ligera en el estadio de células pre-B pequeñas, la expresión del receptor mIgM de células B completas en la superficie celular de las células B inmaduras detiene el reordenamiento del gen de la cadena ligera y confiere una señal de supervivencia, lo que constituye el punto de control de las células B inmadura (segundo) en la formación de células B maduras.

Las células B inmaduras en la médula ósea son sumamente sensibles a la inducción de la tolerancia a través de la eliminación de células autorreactivas Las células B inmaduras tienen un receptor funcional en forma de IgM de membrana, pero aún no han comenzado a expresar la IgD de membrana (presente junto con la IgM de membrana en las células B naïve maduras) o cualquier otra clase de inmunoglobulina. Continúan expresando B220 y CD19 (véase figura 9–4). Una vez que el BCR funcional se ensambla en la membrana de las células B, se debe probar el receptor para determinar si se une a los antígenos propios, a fin de garantizar que salgan de la médula ósea la menor cantidad posible de células B autorreactivas. Esas células B inmaduras que tienen receptores autorreactivos sufren uno de los tres destinos. Algunos se pierden del grupo antes de abandonar la médula ósea por la inducción de la apoptosis mediada por BCR, lo que resulta en la eliminación clonal. Otras células B autorreactivas reactivan sus genes RAG para iniciar el proceso de edición del receptor de la cadena ligera (véase capítulo 6). La pérdida de células B que llevan receptores autorreactivos dentro de la médula ósea por cualquiera de esos mecanismos se conoce como tolerancia central. Como veremos más adelante, algunas células B autorreactivas que reconocen los antígenos propios solubles dentro de la médula ósea pueden sobrevivir para escapar del entorno de la médula ósea, pero se vuelven anérgicas o no responden a cualquier estímulo antigénico adicional. Nuestra comprensión de cómo el sistema inmunológico elimina o neutraliza la autorreactividad se ha visto facilitada por el desarrollo de animales Downloaded 2021­4­20 10:31 A  Your IP is 187.188.243.23 13 / 31 CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, transgénicos que expresan los autoantígenos introducidos deliberadamente y los receptores que los reconocen. Las células B inmadurasPage son muy ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility susceptibles a la inducción de la apoptosis, al menos en parte porque expresan bajos niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL. Se sabe desde hace mucho tiempo que la reticulación de los receptores IgM de las células B inmaduras in vitro (realizada experimentalmente mediante el

apoptosis mediada por BCR, lo que resulta en la eliminación clonal. Otras células B autorreactivas reactivan sus genes RAG para iniciar el proceso de edición del receptor de la cadena ligera (véase capítulo 6). La pérdida de células B que llevan receptores autorreactivos dentro de la médula ósea por Universidad del Valle de Mexico ­­ cualquiera de esos mecanismos se conoce como tolerancia central. Como veremos más adelante, algunas célulasAccess Provided by: B autorreactivas que reconocen los antígenos propios solubles dentro de la médula ósea pueden sobrevivir para escapar del entorno de la médula ósea, pero se vuelven anérgicas o no responden a cualquier estímulo antigénico adicional. Nuestra comprensión de cómo el sistema inmunológico elimina o neutraliza la autorreactividad se ha visto facilitada por el desarrollo de animales transgénicos que expresan los autoantígenos introducidos deliberadamente y los receptores que los reconocen. Las células B inmaduras son muy susceptibles a la inducción de la apoptosis, al menos en parte porque expresan bajos niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL. Se sabe desde hace mucho tiempo que la reticulación de los receptores IgM de las células B inmaduras in vitro (realizada experimentalmente mediante el tratamiento de las células con anticuerpos contra la cadena μ del receptor) provoca la muerte por apoptosis. Por el contrario, realizar los mismos experimentos con células B maduras da como resultado la activación de las células B. David Nemazee y colaboradores se propusieron probar si la respuesta apoptótica de las células B inmaduras in vitro reflejaba lo que sucede en la médula ósea in vivo cuando una célula B inmadura se encuentra con un autoantígeno. El enfoque adoptado por Nemazee y colaboradores fue teóricamente simple, aunque complejo de manera experimental, en particular para el periodo de tiempo en el que se realizó el trabajo (1989). Generaron ratones transgénicos tanto para una cadena pesada como para una cadena ligera específica para la molécula MHC H2-Kk. Por tanto, todas las células B en este ratón tenían BCR específicos sólo para H2-Kk y podían producir sólo anticuerpos específicos anti-H2-Kk. Si las células B inmaduras se someten a una selección para prevenir la autoinmunidad, estas células se seleccionarán en un ratón que exprese la proteína de clase I MHC H2-Kk. Mediante la reproducción adecuada, introdujeron los transgenes de cadena pesada y ligera específicos de H2-Kk en ratones de dos haplotipos MHC diferentes (genotipos). En los ratones del primer grupo (figura 9–6a), cuyas células expresaban proteínas H2-Kd pero no H2-Kk, los investigadores pudieron detectar el BCR transgénico en alta frecuencia en la superficie de las células B y como anticuerpos séricos a altas concentraciones (cuadro 9–1). Esto tiene sentido, ya que el BCR transgénico no reconocería las moléculas H2-Kd, y las células B que lo producen no serían seleccionadas negativamente. Sin embargo, cuando estos animales fueron los ratones donde creó el haplotipo H2k (figura 9–6b), sólo se pudieron detectar niveles bajos de BCR unidos a la membrana y anticuerpos anti-H2-Kk secretados, lo que sugiere que todas las células B inmaduras que portaban los anticuerpos receptores potencialmente autoinmunes habían sido eliminadas por apoptosis en la médula ósea como se esperaría para la selección negativa. FIGURA 9–6

Evidencia experimental de selección negativa (deleción clonal) y edición en cadena ligera de células B inmaduras autorreactivas en la médula ósea. La presencia o ausencia de células B periféricas maduras que expresan un IgM BCR codificado por el transgén que reacciona con la molécula Kk de clase I de MHC H2 se determinó en ratones H2d/d (a) y en ratones H2d/k (byc). a) En los ratones H2d/d transgénicos para el BCR específico de Kk, no había un autoantígeno para que las células B inmaduras se unieran y, por tanto, siguieron madurando, de modo que las células B esplénicas expresaban el anti-Kk codificado por el transgén como Ig de membrana se encontraron en la periferia. b) En los ratones heterocigotos H2d/k transgénicos para el BCR específico de Kk, no había células B maduras en la periferia que expresaran el BCR específico para la proteína del autoantígeno Kk. c) Un análisis más detallado reveló dos destinos de las células B transgénicas en los ratones H2d/k. El reconocimiento del auto-Kk indujo a muchos a sufrir apoptosis. También hubo algunas células B periféricas que expresaron la cadena μ codificada por el transgén, pero una cadena ligera diferente, como resultado de la edición de la cadena ligera en algunas de las células B inmaduras. Con las nuevas cadenas ligeras, estas células B ya no se unen a la molécula Kk y, por tanto, escapan a la selección negativa. image CUADRO 9–1 Expresión del anticuerpo IgM codificado por el transgén específico para la proteína de clase I del MHC H2-Kk

EXPRESIÓN DEL TRANSGÉN ANTI-H2Kk I g M Animal experimental

Número de animales analizados

Como Ig de membrana

Como Ab secretado (μg/mL)

No transgénicos

13

(−)

0.9

−

−

−

A

0.002

++

++

−

B

0.0006

+++

+

±

C

0.0014

++

+

±

++

+

Page 5 / 60 +

++

−

+

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, D 0.005 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility E

0.017

Ishizaka K e Ishizaka T. Identification of γE-antibodies as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology. 1967;99:1187. Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by: Johansson SG y Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology. 1967;13:381.

CUADRO 1 Datos del documento original que identifica a las inmunoglobulinas responsables de la sensibilización de la piel

CANTIDAD RELATIVA DE: Donante de suero

Fracción

Dosis mínima para reacción P-K IgE

U

UNA

IgG

IgA

A

0.04

+

+

−

B

0.008

++

+

−

C

0.26

+

−

±

D

> 0.9

−

−

−

A

0.002

++

++

−

B

0.0006

+++

+

±

C

0.0014

++

+

±

D

0.005

++

+

+

E

0.017

++

−

+

F

0.13

+

−

+

Modificado del cuadro original titulado: Distribution of skin-sensitizing activity and of γG (IgG) and γA (IgA) globulin following diethylaminoethyl (DEAE) Sephadex column fractionation. En: Ishizaka K and Ishizaka T. Identification of γE-antibodies as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology. 1967;99:1187.

CONCEPTOS CLAVE

IgE fue descubierta en la década de 1960 y se demostró que causa reacciones alérgicas.

Muchos alérgenos pueden provocar una respuesta de tipo I Las personas sin alergias generan anticuerpos IgE sólo en respuesta a infecciones parasitarias. Sin embargo, las personas que genéticamente son muy susceptibles a las alergias, una condición conocida como atopia, están predispuestas a generar anticuerpos IgE contra antígenos ambientales comunes, como los que se enumeran en el cuadro 15–1. El análisis químico reveló que la mayoría de los alérgenos, si no todos, son proteínas o glucoproteínas altamente solubles, por lo general, con múltiples epítopos o determinantes antigénicos. Durante muchos años los científicos intentaron, sin éxito, encontrar elementos estructurales comunes entre las moléculas que inducían reacciones alérgicas en individuos susceptibles. Recientemente, varias características que son compartidas por muchos alérgenos han comenzado a proporcionar pistas sobre la base biológica de su actividad. CUADRO 15–1 Alérgenos comunes asociados con la hipersensibilidad de tipo I

Polen de plantas

Medicamentos

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Hierba de centeno Penicilina ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Ambrosía

Sulfonamidas

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glucoproteínas altamente solubles, por lo general, con múltiples epítopos o determinantes antigénicos. Durante muchos años los científicos Universidad del Valle de Mexico ­­ intentaron, sin éxito, encontrar elementos estructurales comunes entre las moléculas que inducían reacciones alérgicas en individuos susceptibles. Access Provided by:

Recientemente, varias características que son compartidas por muchos alérgenos han comenzado a proporcionar pistas sobre la base biológica de su actividad. CUADRO 15–1 Alérgenos comunes asociados con la hipersensibilidad de tipo I

Polen de plantas

Medicamentos

Hierba de centeno

Penicilina

Ambrosía

Sulfonamidas

Hierba Timothy

Anestésicos locales

Abedul

Salicilatos

Alimentos

Productos de insectos

Nueces

Veneno de abejas

Mariscos

Veneno de avispas

Huevos

Veneno de hormigas

Guisantes, frijoles

Cáliz de cucarachas

Leche

Ácaros del polvo

Otros alérgenos Pelo y caspa animal Látex Esporas de moho

Primero, muchos alérgenos tienen una actividad enzimática intrínseca que contribuye a la respuesta alérgica. Por ejemplo, los alérgenos de los ácaros del polvo (el componente alergénico del polvo doméstico), las cucarachas, el polen, los hongos y las bacterias tienen actividad proteasa. Se ha demostrado que algunas de estas proteasas pueden alterar la integridad de las uniones de las células epiteliales, permitiendo que los alérgenos accedan a las células y moléculas subyacentes de los sistemas inmunes innato y adaptativo. Otras, incluida una proteasa (Der p 1) producida por el ácaro del polvo (Dermatophagoides pteronyssinus), escinden y activan componentes del complemento en la superficie de la mucosa. Unas terceras cortan y estimulan los receptores activados por proteasas en las superficies de las células inmunes, aumentando la inflamación. Varias dividen la forma inactiva de la citocina IL-33 producida por las células epiteliales y generan una IL-33 activa que contribuye a las respuestas alérgicas, como se analizará en breve. Por tanto, un factor que distingue los antígenos alergénicos de los no alergénicos puede ser la presencia de actividad proteasa, que afecta a las células y a las moléculas del sistema inmunitario. En segundo lugar, muchos alérgenos contienen patrones moleculares patógeno-asociados (PAMPS, potential pathogen-associated molecular

patterns) (véase el capítulo 4), capaces de interactuar con receptores del sistema de inmunidad innata e iniciar una cascada de respuestas que contribuyen a una respuesta alérgica. En tercer lugar, muchos alérgenos ingresan al hospedero por la vía de los tejidos de la mucosa a concentraciones muy bajas, que tienden a inducir respuestas TH2. IL-4 e IL-13 producidas por las células TH2 inducen el cambio de clase de cadena pesada a IgE durante la generación de células plasmáticas que secretan anticuerpos específicos de alérgenos y de células B de memoria alergenoespecíficas (véase el capítulo 11). Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CONCEPTOS CLAVE CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Los alérgenos son proteínas o glucoproteínas altamente solubles, por lo general, con múltiples epítopos. Muchos alérgenos son proteasas y/o contienen PAMP, los cuales provocan la estimulación del sistema inmune.

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contribuyen a una respuesta alérgica. En tercer lugar, muchos alérgenos ingresan al hospedero por la vía de los tejidos de la mucosa a Universidad del Valle de Mexico ­­ concentraciones muy bajas, que tienden a inducir respuestas T 2. IL-4 e IL-13 producidas por las células T 2 inducen el cambio de clase de cadena H

H

Access Provided by:

pesada a IgE durante la generación de células plasmáticas que secretan anticuerpos específicos de alérgenos y de células B de memoria alergenoespecíficas (véase el capítulo 11).

CONCEPTOS CLAVE

Los alérgenos son proteínas o glucoproteínas altamente solubles, por lo general, con múltiples epítopos. Muchos alérgenos son proteasas y/o contienen PAMP, los cuales provocan la estimulación del sistema inmune. Algunos alérgenos activan a las células TH2, que inducen el cambio de clase de cadena pesada a IgE.

Los anticuerpos IgE actúan enlazando el antígeno, lo que trae como resultado el vínculo cruzado de los receptores Fcε Los anticuerpos IgE por sí solos no causan respuestas dañinas. En cambio, causan hipersensibilidad al enlazarse a los receptores Fc, llamados F cεRI, específicos por sus regiones constantes. Los FcεRI son expresados por una gran variedad de células inmunes innatas, incluidos los mastocitos y los basófilos (capítulo 2). El enlace de los anticuerpos IgE a FcεRI activa a estos granulocitos e induce una cascada de señalización que hace que las células liberen el contenido de los gránulos intracelulares en la sangre o el tejido, un proceso llamado desgranulación (figura 15–2). El contenido de los gránulos varía de una célula a otra, pero es típico que incluyan histamina, heparina y proteasas. Junto a otras moléculas (leucotrienos, prostaglandinas, quimiocinas y citocinas), que son sintetizadas por estos granulocitos activados, estos mediadores actúan sobre los tejidos circundantes y sobre otras células inmunes, causando síntomas de alergia. Un segundo receptor Fcε con menor afinidad para la IgE, el F cεRII, regula la producción de IgE de las células B. FIGURA 15–2

Mecanismo general subyacente a una reacción inmediata de hipersensibilidad de tipo I. La exposición a un alérgeno activa a las células TH2 que estimulan la proliferación de células B, experimentan un cambio de clase de cadena pesada a IgE, y comienzan a diferenciarse en células plasmáticas secretoras de IgE y células B de memoria que expresan receptores IgE de membrana de células B (mIgE). Las moléculas de IgE secretadas se enlazan a receptores Fc específicos de IgE (FcεRI) en mastocitos y basófilos sanguíneos. (Muchas moléculas de IgE con diversas especificidades para este y otros alérgenos pueden enlazarse a FcεRI.) Una segunda exposición al alérgeno conduce a el vínculo cruzado de IgE unida, lo que desencadena la liberación de mediadores farmacológicamente activos desde los mastocitos y basófilos. Estos mediadores causan numerosos efectos, entre ellos la contracción del músculo liso, el aumento de la permeabilidad vascular y la vasodilatación.

El receptor IgE de alta afinidad, FcεR I Los mastocitos y los basófilos expresan constitutivamente altos niveles del receptor de la IgE, FcεRI, que enlaza IgE con una constante de afinidad excepcionalmente alta de 1010 M−1. Esta alta afinidad ayuda a superar las dificultades asociadas con el enlace de los anticuerpos IgE, que están presentes en una concentración extremadamente baja en el suero (1.3 × 10−7 M). Los eosinófilos, las células de Langerhans, los monocitos y las Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 plaquetas también expresan FcεRI, aunque a niveles más bajos. La vida media en suero de IgE es de sólo 2–3 días, la más corta de las diversas clases de Page 8 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, inmunoglobulina (véase cuadro 12–1). Los bajos niveles y la corta vida útil de la IgE en el suero reflejan el bajo número de células plasmáticas ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility productoras de IgE en la mayoría de los individuos, así como la IgE unida por los receptores Fcε de alta afinidad en las células. Sin embargo, cuando se enlaza a su receptor en un granulocito, IgE se mantiene estable durante semanas. El hecho de que FcεRI es el receptor que induce reacciones de

El receptor IgE de alta afinidad, FcεR I

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

Los mastocitos y los basófilos expresan constitutivamente altos niveles del receptor de la IgE, FcεRI, que enlaza IgE con una constante de afinidad excepcionalmente alta de 1010 M−1. Esta alta afinidad ayuda a superar las dificultades asociadas con el enlace de los anticuerpos IgE, que están presentes en una concentración extremadamente baja en el suero (1.3 × 10−7 M). Los eosinófilos, las células de Langerhans, los monocitos y las plaquetas también expresan FcεRI, aunque a niveles más bajos. La vida media en suero de IgE es de sólo 2–3 días, la más corta de las diversas clases de inmunoglobulina (véase cuadro 12–1). Los bajos niveles y la corta vida útil de la IgE en el suero reflejan el bajo número de células plasmáticas productoras de IgE en la mayoría de los individuos, así como la IgE unida por los receptores Fcε de alta afinidad en las células. Sin embargo, cuando se enlaza a su receptor en un granulocito, IgE se mantiene estable durante semanas. El hecho de que FcεRI es el receptor que induce reacciones de hipersensibilidad de tipo I, fue confirmado mediante experimentos realizados en ratones genéticamente modificados para carecer de una de las cadenas de FcεRI. Estos ratones no desarrollan respuestas alérgicas localizadas o sistémicas, a pesar de tener un número normal de mastocitos. La forma estándar de FcεRI es un tetrámero que incluye una cadena α, una cadena β y dos cadenas γ idénticas, enlazadas por disulfuro (figura 15– 3 a). Los monocitos y las plaquetas expresan una forma alternativa que carece de la cadena β. La cadena α de FcεRI, un miembro de la gran familia de inmunoglobulinas, se enlaza directamente a la región Fc de IgE (a través de un único sitio de enlace FcεRI en los dominios pareados Cε3 de las cadenas pesadas de IgE), mientras que las cadenas β y γ son responsables de la transducción de señales. Las cadenas β y γ contienen motivos de activación

inmunorreceptores basados en tirosina (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) (véase el capítulo 3) que están fosforilados por antígenos enlazados en respuesta al vínculo cruzado de IgE y FcεRI. FIGURA 15–3

Diagramas esquemáticos de los receptores FcεRI de alta afinidad y FcεRII de baja afinidad que se enlazan a la región Fc de IgE. a) FcεRI consiste en una cadena α que se enlaza a IgE, una cadena β que participa en la señalización, y dos cadenas γ unidas por disulfuro, que son el componente más importante de la transducción de señales. Las cadenas β y γ contienen ITAM citoplasmáticos, un motivo también presente en el heterodímero Igα/Igβ (CD79α/β) del receptor de células B y en las cadenas CD3 del complejo receptor de células T. b) Es inusual un FcεRII de cadena sencilla, porque es una proteína transmembrana de tipo II, orientada con la membrana con su terminal NH2 dirigida hacia el interior de la célula y su terminal COOH dirigida hacia el espacio extracelular.

La señalización mediada por IgE comienza cuando un alérgeno u otro antígeno se enlaza por un vínculo cruzado de los anticuerpos IgE que previamente habían sido capturados por los receptores de FcεRI de superficie (véase figura 15–2). Aunque los eventos bioquímicos específicos que siguen al vínculo cruzado de los receptores FcεRI varían entre las células y los modos de estimulación, por lo general la cascada de señalización activada por FcεRI se asemeja a la iniciada por los receptores de antígeno y por los receptores del factor de crecimiento (capítulo 3). Brevemente: el vínculo cruzado de IgE induce una agregación y una migración de los receptores hacia las balsas lipídicas de la membrana, seguidas de la fosforilación de motivos ITAM por las tirosina-cinasas asociadas. Las moléculas con función adaptadora se adhieren entonces a los residuos de tirosina fosforilada e inician cascadas de señalización que culminan en la activación de enzimas y/o factores de transcripción. Además, se induce un breve aumento, seguido de una disminución, en los niveles de fosfato cíclico de adenosina(cAMP); ese pico en los niveles de cAMP y el aumento de los niveles de Ca2+ intracelular son importantes porque inducen la desgranulación. También la fosfolipasa A inicia el metabolismo del ácido araquidónico lípido, Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 produciendo mediadores lipídicos inflamatorios. La figura 15–4 identifica sólo algunos de los eventos de señalización específicamente asociados Page 9 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, con la activación de mastocitos y basófilos. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility FIGURA 15–4

activada por FcεRI se asemeja a la iniciada por los receptores de antígeno y por los receptores del factor de crecimiento (capítulo 3). Brevemente: el Universidad del Valle de Mexico ­­ vínculo cruzado de IgE induce una agregación y una migración de los receptores hacia las balsas lipídicas de la membrana, seguidas de la fosforilación Access Provided by: de motivos ITAM por las tirosina-cinasas asociadas. Las moléculas con función adaptadora se adhieren entonces a los residuos de tirosina fosforilada

e inician cascadas de señalización que culminan en la activación de enzimas y/o factores de transcripción. Además, se induce un breve aumento, seguido de una disminución, en los niveles de fosfato cíclico de adenosina(cAMP); ese pico en los niveles de cAMP y el aumento de los niveles de Ca2+ intracelular son importantes porque inducen la desgranulación. También la fosfolipasa A inicia el metabolismo del ácido araquidónico lípido, produciendo mediadores lipídicos inflamatorios. La figura 15–4 identifica sólo algunos de los eventos de señalización específicamente asociados con la activación de mastocitos y basófilos. FIGURA 15–4

Vías de señalización iniciadas por el vínculo cruzado de alérgenos IgE de receptores FcεRI. Al ligar mediante un cruce a los receptores FcεRI, IgE inicia señales que conducen a la desgranulación de los mastocitos, a la liberación de mediadores preempaquetados, a la producción de citocinas y a la generación de leucotrienos y prostaglandinas. Las cascadas de señalización iniciadas por FcεRI son por lo general similares a las iniciadas por los receptores de antígeno. Esta figura ilustra sólo algunos de los actores de esta compleja red de señalización. Brevemente: el vínculo cruzado de FcεRI activa a la tirosina cinasa Lin, que fosforila los receptores ITAM y activa a la tirosina cinasa Syk, que fosforila las moléculas adaptadoras que organizan las respuestas de señalización. Se activan múltiples cinasas, entre ellas la proteína cinasa C (PKC) y varias proteínas

cinasas mitogen activadas (MAPK, mitogen-activated protein kinases). Estas, a su vez, activan a los factores de transcripción (p. ej., NF-κB) que regulan la producción de citocinas. También activan a las lipasas, entre ellas a la fosfolipasa D (PLD), y estimulan un aumento de los iones de calcio libres intracelulares y un aumento transitorio de cAMP, todo lo cual induce la desgranulación. La fosfolipasa A (PLA) se activa e inicia la producción de leucotrienos y prostaglandinas a partir del metabolismo del ácido araquidónico.

La señalización de FcεRI conduce a varias respuestas de mastocitos y basófilos: 1) desgranulación: la fusión de vesículas que contienen múltiples mediadores inflamatorios con la membrana plasmática y la liberación de su contenido (figura 15–5a), 2) la síntesis de citocinas inflamatorias y 3) la conversión del ácido araquidónico en leucotrienos y prostaglandinas, dos mediadores lipídicos importantes en la inflamación. Estos mediadores tienen múltiples efectos a corto y largo plazos en los tejidos que se describirán en breve con más detalle (figura 15–5b). FIGURA 15–5

Efectos de la activación de mastocitos. a) Mastocitos antes de la desgranulación (a la izquierda) y después de la desgranulación (a la derecha) inducida por anticuerpos IgE y antígenos que son enlazados por los anticuerpos. Los mastocitos en reposo tienen numerosos gránulos (vesículas secretoras) almacenados en su citoplasma. Después de que los mastocitos se activan por la adición de anticuerpos IgE (que se enlazan a FcεRI) y un antígeno que se entrelaza a los anticuerpos IgE, los gránulos se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido. Después de la desgranulación se observa una membrana adicional desde los gránulos en la membrana plasmática de la célula. b) Los mastocitos mediadores y sus efectos. Varios estímulos activan a los mastocitos para que secreten diferentes tipos y/o cantidades de productos. Los mastocitos activados liberan inmediatamente mediadores inflamatorios preformados y asociados a gránulos (entre ellos la histamina, las proteasas y la heparina), y son inducidos a generar mediadores de lípidos (como leucotrienos y prostaglandinas), quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento (algunos de los cuales también pueden estar envasados en gránulos). Estos mediadores actúan sobre diferentes tipos de células y tienen ambos efectos: agudos y crónicos. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 10 /al60 Cuando se producen durante largos periodos, los mediadores de mastocitos tienen una influencia significativa en la estructura del tejidoPage porque, CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility mejorar la proliferación de fibroblastos y células epiteliales, aumentan la producción y el depósito de colágeno y otras proteínas del tejido conectivo, por lo que estimulan la generación de vasos sanguíneos, etc. [a) Lorentz A, Baumann A, Vitte J, Blank U. The SNARE machinery in mast cell secretion.

Frontiers in Immunology. 2012; Jun 5; 3:143. doi: 10.3389/fimmu.2012.00143.eCollection 2012. Figure 1.]

antígeno que se entrelaza a los anticuerpos IgE, los gránulos se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido. Después de la Universidad del Valle de Mexico ­­ desgranulación se observa una membrana adicional desde los gránulos en la membrana plasmática de la célula. b) Los mastocitos mediadores y sus Access Provided by: efectos. Varios estímulos activan a los mastocitos para que secreten diferentes tipos y/o cantidades de productos. Los mastocitos activados liberan

inmediatamente mediadores inflamatorios preformados y asociados a gránulos (entre ellos la histamina, las proteasas y la heparina), y son inducidos a generar mediadores de lípidos (como leucotrienos y prostaglandinas), quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento (algunos de los cuales también pueden estar envasados en gránulos). Estos mediadores actúan sobre diferentes tipos de células y tienen ambos efectos: agudos y crónicos. Cuando se producen durante largos periodos, los mediadores de mastocitos tienen una influencia significativa en la estructura del tejido porque, al mejorar la proliferación de fibroblastos y células epiteliales, aumentan la producción y el depósito de colágeno y otras proteínas del tejido conectivo, por lo que estimulan la generación de vasos sanguíneos, etc. [a) Lorentz A, Baumann A, Vitte J, Blank U. The SNARE machinery in mast cell secretion.

Frontiers in Immunology. 2012; Jun 5; 3:143. doi: 10.3389/fimmu.2012.00143.eCollection 2012. Figure 1.]

El receptor IgE de baja afinidad, FcεRII El otro receptor IgE, designado FcεRII y también conocido como CD23, tiene una afinidad mucho menor por IgE (1 × 106 M−1) (figura 15–3b). El receptor CD23 es estructuralmente distinto de FcεRI (es una lectina y una proteína de membrana tipo II), y existe en dos isoformas que difieren sólo ligeramente en el dominio citoplasmático N-terminal. CD23a se encuentra en las células B activadas, mientras que CD23b es inducido en varios tipos de células por la citocina IL-4. Ambas isoformas existen además como formas solubles y unidas a la membrana, esta última generada por la proteólisis de la molécula de la superficie. Es interesante que CD23 se enlace no sólo a IgE, sino también al receptor de complemento CD21. El resultado de la ligadura CD23 depende de sobre cuál ligando él se enlaza (IgE o CD21) y de si lo hace como una molécula soluble o como una molécula unida a la membrana. Por ejemplo, cuando CD23 soluble (sCD23) se enlaza a CD21 en la superficie de las células B sintetizadoras de IgE, la síntesis de IgE aumenta. Sin embargo, cuando CD23 unido a la membrana se enlaza a la IgE soluble, se suprime la síntesis adicional de IgE. Esta es una vía de retroalimentación negativa, cuya función parece ser la de limitar la cantidad de IgE que se sintetiza. CD23 tiene otro papel en las alergias alimentarias: desencadena el transporte de complejos alérgenos IgE a través del epitelio intestinal. CD23 también es expresado por macrófagos y algunas células dendríticas. Los individuos atópicos expresan niveles relativamente altos de CD23 superficial y soluble. Y esto también desencadena macrófagos para liberar citocinas inflamatorias TNF, IL-1, IL-6 y GM-CSF.

CONCEPTOS CLAVE

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 11 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Los anticuerpos IgE se enlazan al antígeno a través de sus regiones variables, y a uno de los dos tipos de receptor Fc a través de sus regiones ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility constantes.

vía de retroalimentación negativa, cuya función parece ser la de limitar la cantidad de IgE que se sintetiza. CD23 tiene otro papel en las alergias Universidad del Valle de Mexico ­­ alimentarias: desencadena el transporte de complejos alérgenos IgE a través del epitelio intestinal. CD23 también es expresado por macrófagos y Access Provided by:

algunas células dendríticas. Los individuos atópicos expresan niveles relativamente altos de CD23 superficial y soluble. Y esto también desencadena macrófagos para liberar citocinas inflamatorias TNF, IL-1, IL-6 y GM-CSF.

CONCEPTOS CLAVE

Los anticuerpos IgE se enlazan al antígeno a través de sus regiones variables, y a uno de los dos tipos de receptor Fc a través de sus regiones constantes. Los mastocitos, los basófilos y, en menor medida, los eosinófilos, expresan FcεRI de alta afinidad y son los principales mediadores de los síntomas de alergia. El vínculo cruzado de los receptores FcεRI con los complejos antígeno-IgE inicia múltiples cascadas de señalización que se asemejan a las iniciadas por los receptores de antígenos. Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos que son estimulados por el vínculo cruzado FcεRI liberan su contenido granular (incluidas la histamina y las proteasas) en un proceso llamado desgranulación. También generan y secretan citocinas inflamatorias y moléculas inflamatorias de lípidos (leucotrienos y prostaglandinas). El segundo receptor IgE, FcεRII de baja afinidad (también conocido como CD23), se encuentra en las células B que expresan IgE y en otras células. Ayuda a regular las respuestas de IgE, transporta a IgE a través del epitelio intestinal e induce que los macrófagos produzcan citocinas inflamatorias.

La señalización del receptor IgE está rigurosamente regulada Dados los poderosos efectos de los mediadores moleculares liberados por mastocitos, basófilos y eosinófilos tras la señalización de FcεRI, no debería sorprendernos que las respuestas estén sujetas a complejos sistemas de regulación. Aquí se ofrecen sólo algunos ejemplos de las formas en que se puede inhibir la señalización a través del receptor FcεRI. Recordemos de capítulos anteriores que las regiones intracelulares de algunos receptores de células T, incluido FcγRIIB, caracterizan a los motivos

inhibidores del inmunorreceptor tirosina (ITIM, immunorreceptor tyrosine inhibitory motifs; véanse el capítulo 11 y la figura 12–4), distintos de ITAM. El vínculo cruzado de estos receptores conduce a la inhibición más que a la activación de las respuestas celulares. Es interesante que los mastocitos expresen tanto al FcεRI activador como al FcγRIIB inhibidor. Por tanto, si un alérgeno se enlaza a las moléculas IgG e IgE, disparará señales a través de ambos receptores Fc. La señal inhibitoria domina. Este fenómeno es parte de la razón por la que obtener anticuerpos IgG contra alérgenos comunes a través de terapias de desensibilización puede ayudar a los pacientes atópicos, como se verá más adelante en el capítulo. Cuantos más anticuerpos IgG alérgeno-específicos tengan, mayor será la probabilidad de que los alérgenos agrupen receptores FcεRI con receptores inhibidores FcγRIIB. Debido a que muchas de las reacciones en la vía de activación corriente abajo de las vías FcεRI son fosforilaciones, las fosfatasas múltiples como SHP, SHIP y PTEN, pueden desempeñar un papel importante en la amortiguación de la señalización del receptor. Por ejemplo, FcγRIIB activa a la fosfatasa SHIP, que elimina los grupos clave, fosfato activador de los intermediarios de la señalización. Además, la tirosina cinasa Lyn puede desempeñar un papel negativo y positivo en la señalización de FcεRI, al fosforilar y activar al FcγRIIB inhibidor. Finalmente, la señalización de FcεRI a través de las cinasas Lyn y Syk también activa a las ubiquitinas ligasas E3, entre ellas, c-Cbl. La ubiquitina ligasa c-Cbl ubiquitina a Lyn y a Syk, así como al propio FcεRI, por lo que desencadena su degradación. Por tanto, la activación de FcεRI contribuye a su propia desaparición, lo que limita la duración de la respuesta.

CONCEPTOS CLAVE

La activación de mastocitos y basófilos por la señalización de FcεRI puede regularse negativamente mediante señales inhibitorias, entre ellas la señalización inhibitoria de FcγRIIB, las fosfatasas que eliminan los residuos clave de fosfato de los intermediarios de la señalización y la ubiquitinilación y degradación de las moléculas de señalización.

Los granulocitos producen moléculas responsables de los síntomas de la hipersensibilidad tipo I Las moléculas liberadas por la desgranulación de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos en respuesta al vínculo cruzado de FcεRI son Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 responsables de las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad tipo I. Estos mediadores inflamatorios actúan sobre los tejidos locales, así como Page 12 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, sobre poblaciones de células efectoras secundarias, incluidos otros eosinófilos, los neutrófilos, las células T, los monocitos y las plaquetas (figura 15– ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 2).

ubiquitinilación y degradación de las moléculas de señalización.

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

Los granulocitos producen moléculas responsables de los síntomas de la hipersensibilidad tipo I Las moléculas liberadas por la desgranulación de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos en respuesta al vínculo cruzado de FcεRI son responsables de las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad tipo I. Estos mediadores inflamatorios actúan sobre los tejidos locales, así como sobre poblaciones de células efectoras secundarias, incluidos otros eosinófilos, los neutrófilos, las células T, los monocitos y las plaquetas (figura 15– 2). Cuando se generan en respuesta a una infección parasitaria, estos mediadores inician procesos de defensa beneficiosos, que incluyen la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular, lo que provoca una afluencia de mediadores plasmáticos y células inflamatorias para atacar al patógeno. Ellos infligen daño directo al parásito. En contraste, la liberación de mediadores inducida por alérgenos produce un aumento innecesario en la permeabilidad vascular e inflamación y este aumento conduce al daño tisular y produce poco beneficio. Los mediadores moleculares se pueden clasificar como primarios o secundarios (cuadro 15–2). Los mediadores primarios se preforman y almacenan en gránulos antes de la activación celular, mientras que los mediadores secundarios se sintetizan después de la activación de la célula objetivo, o se liberan por la descomposición de los fosfolípidos de membrana durante el proceso de desgranulación. Los mediadores primarios más significativos son la histamina, las proteasas, el factor eosinófilo quemotáctico (ECF, eosinophil chemotactic factor), el factor neutrófilo quemotáctico (NCF, neutrophil chemotactic factor) y la heparina. Los mediadores secundarios son el factor activador de plaquetas (PAF, platelet-activating factor), los leucotrienos, las prostaglandinas, la bradiquinina, varias citocinas y varias quimiocinas. Las diversas manifestaciones de hipersensibilidad de tipo I en diferentes tejidos y especies reflejan las variaciones presentes en los mediadores primarios y secundarios. En esta sección se describen brevemente los principales efectos biológicos de varios mediadores claves. CUADRO 15–2 Principales mediadores involucrados en la hipersensibilidad de tipo I

Mediador

Efectos Primario

Histamina, heparina

Aumento de la permeabilidad vascular; contracción del músculo liso

Serotonina (roedores)

Aumento de la permeabilidad vascular; contracción del músculo liso

Factor quimiotáctico de los eosinófilos (ECF-A,

Quimiotaxis de los eosinófilos

Eosinophil chemotactic factor) Factor quimiotáctico de los neutrófilos (NCF-A,

Quimiotaxis de los neutrófilos

Neutrophil chemotactic factor) Proteasas (triptasa, quimasa)

Secreción de moco bronquial, degradación de la membrana basal de los vasos sanguíneos, generación de productos divididos del complemento Secundario

Factor activador de plaquetas

Agregación plaquetaria y desgranulación, contracción de los músculos lisos pulmonares

Leucotrienos (sustancia reactiva lenta de anafilaxia,

Aumento de la permeabilidad vascular, contracción de los músculos lisos pulmonares

SRS-A) Prostaglandinas

Vasodilatación, contracción de los músculos pulmonares lisos, agregación plaquetaria

Bradiquinina

Aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso

Citocinas

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23  IL-1 y TNF-α Anafilaxis sistemática, expresión aumentada de moléculas de adhesión sobre células endoteliales Page 13 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, venosas ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility  IL-4 e IL-13

Inducción de células TH2, aumento de la producción de IgE

(NCF, neutrophil chemotactic factor) y la heparina. Los mediadores secundarios son el factor activador de plaquetas (PAF, platelet-activating factor), Universidad del Valle de Mexico ­­ los leucotrienos, las prostaglandinas, la bradiquinina, varias citocinas y varias quimiocinas. Las diversas manifestaciones de hipersensibilidad de tipo I Access Provided by:

en diferentes tejidos y especies reflejan las variaciones presentes en los mediadores primarios y secundarios. En esta sección se describen brevemente los principales efectos biológicos de varios mediadores claves. CUADRO 15–2 Principales mediadores involucrados en la hipersensibilidad de tipo I

Mediador

Efectos Primario

Histamina, heparina

Aumento de la permeabilidad vascular; contracción del músculo liso

Serotonina (roedores)

Aumento de la permeabilidad vascular; contracción del músculo liso

Factor quimiotáctico de los eosinófilos (ECF-A,

Quimiotaxis de los eosinófilos

Eosinophil chemotactic factor) Factor quimiotáctico de los neutrófilos (NCF-A,

Quimiotaxis de los neutrófilos

Neutrophil chemotactic factor) Proteasas (triptasa, quimasa)

Secreción de moco bronquial, degradación de la membrana basal de los vasos sanguíneos, generación de productos divididos del complemento Secundario

Factor activador de plaquetas

Agregación plaquetaria y desgranulación, contracción de los músculos lisos pulmonares

Leucotrienos (sustancia reactiva lenta de anafilaxia,

Aumento de la permeabilidad vascular, contracción de los músculos lisos pulmonares

SRS-A) Prostaglandinas

Vasodilatación, contracción de los músculos pulmonares lisos, agregación plaquetaria

Bradiquinina

Aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso

Citocinas  IL-1 y TNF-α

Anafilaxis sistemática, expresión aumentada de moléculas de adhesión sobre células endoteliales venosas

 IL-4 e IL-13

Inducción de células TH2, aumento de la producción de IgE

 IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, TGF-β y GM-CSF

Varios efectos (véase el texto)

Histamina La histamina, que se forma por la descarboxilación del aminoácido histidina, es un componente principal de los gránulos de los mastocitos y representa alrededor de 10% del peso de los gránulos. Sus efectos biológicos se observan a los pocos minutos de la activación de los mastocitos. Una vez liberada de los mastocitos, la histamina se enlaza a uno de los cuatro diferentes receptores de histamina, designados H1, H2, H3 y H4. Estos receptores tienen diferentes distribuciones según el tejido y median en diferentes efectos sobre el enlace de histamina. La serotonina también está presente en los mastocitos de los roedores y tiene efectos similares a los de la histamina. La mayoría de los efectos biológicos de la histamina en las reacciones alérgicas están mediados por el enlace de la histamina a los receptores H1. Este enlace induce la contracción de los músculos lisos intestinales y bronquiales, una mayor permeabilidad de las vénulas (venas pequeñas) y una mayor Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 14 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, secreción de moco. La interacción de la histamina con los receptores H2 aumenta la permeabilidad vascular (debido a la contracción de las células ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility endoteliales) y la vasodilatación (al relajar el músculo liso de los vasos sanguíneos), estimula las glándulas exocrinas (secretoras) y aumenta la liberación de ácido en el estómago. El enlace de histamina a los receptores H2 en mastocitos y basófilos suprime la desgranulación, por tanto, en

vez liberada de los mastocitos, la histamina se enlaza a uno de los cuatro diferentes receptores de histamina, designados H1, H2, H3 y H4. Estos Universidad del Valle de Mexico ­­ receptores tienen diferentes distribuciones según el tejido y median en diferentes efectos sobre el enlace de histamina. La serotonina también está presente en los mastocitos de los roedores y tiene efectos similares a los de la histamina.

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La mayoría de los efectos biológicos de la histamina en las reacciones alérgicas están mediados por el enlace de la histamina a los receptores H1. Este enlace induce la contracción de los músculos lisos intestinales y bronquiales, una mayor permeabilidad de las vénulas (venas pequeñas) y una mayor secreción de moco. La interacción de la histamina con los receptores H2 aumenta la permeabilidad vascular (debido a la contracción de las células endoteliales) y la vasodilatación (al relajar el músculo liso de los vasos sanguíneos), estimula las glándulas exocrinas (secretoras) y aumenta la liberación de ácido en el estómago. El enlace de histamina a los receptores H2 en mastocitos y basófilos suprime la desgranulación, por tanto, en última instancia, la histamina es un agente de retroalimentación negativa sobre la posterior liberación de mediadores. El receptor H4 media la quimiotaxis de los mastocitos, mientras que el receptor H3 está menos involucrado en las respuestas de hipersensibilidad de tipo I: modula la actividad neurotransmisora en el sistema nervioso central. Leucotrienos y prostaglandinas Como mediadores secundarios, los leucotrienos y las prostaglandinas no se forman hasta que los mastocitos se someten a desgranulación y la señalización de la fosfolipasa inicia en la membrana plasmática la descomposición enzimática de los fosfolípidos. Una cascada enzimática resultante genera a las prostaglandinas y a los leucotrienos. En una respuesta asmática mediada por hipersensibilidad de tipo I, la contracción inicial de los músculos lisos bronquiales y traqueales humanos está mediada por la histamina; sin embargo, tras 30–60 segundos, la mayor contracción está determinada por los leucotrienos y las prostaglandinas. Activos a niveles nanomolares, los leucotrienos son aproximadamente 1 000 veces más efectivos que la histamina para mediar la broncoconstricción, y también son estimuladores más potentes de la permeabilidad vascular y la secreción de moco. Se cree que, en los humanos, los leucotrienos contribuyen de forma significativa al broncoespasmo prolongado y a la acumulación de moco que se observa en personas con asma. Citocinas y quimiocinas A la complejidad de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I se suma la variedad de citocinas liberadas por los mastocitos y los basófilos. Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos secretan varias citocinas, entre ellas IL-4, IL-5, IL-8, IL-9, IL-13, GM-CSF y TNF-α. Estas citocinas alteran el microambiente local y conducen al reclutamiento y a la activación de células inflamatorias como los neutrófilos y los eosinófilos. Además, IL-4 e IL-13 estimulan una respuesta TH2 y, por tanto, aumentan la producción de IgE por las células B. IL-5 es especialmente importante en el reclutamiento y en la activación de eosinófilos. IL-8, la quimiocina CXCL8, atrae neutrófilos, monocitos, mastocitos, basófilos y varios subconjuntos de células T adicionales al sitio de la respuesta de hipersensibilidad. IL-9 aumenta el número y la actividad de los mastocitos. Las altas concentraciones de la potente citocina inflamatoria TNF-α, secretada por los mastocitos, pueden contribuir al choque en la anafilaxia sistémica. GM-CSF estimula la producción y la activación de células mieloides, entre ellas los granulocitos y los macrófagos. Al mismo tiempo, las quimiocinas secretadas reclutan a otras células hacia el sitio de la reacción.

CONCEPTOS CLAVE

La desgranulación de mastocitos activados, basófilos y eosinófilos libera mediadores primarios preformados: histamina, proteasas, factor quimiotáctico de eosinófilos, factor quimiotáctico de neutrófilos y heparina. La activación también induce la producción de leucotrienos y prostaglandinas, a partir del metabolismo de los lípidos de membrana, así como de citocinas y quimiocinas. Estos mediadores producen los síntomas de respuestas alérgicas. Entre sus muchos efectos, la histamina induce la contracción de los músculos lisos intestinales y bronquiales y aumenta la vasodilatación, la permeabilidad vascular y la secreción de moco y otros fluidos corporales. Los quimioatrayentes reclutan a granulocitos adicionales al sitio de la respuesta. Los leucotrienos y las prostaglandinas son potentes activadores de la contracción bronquial y traqueal del músculo liso, y aumentan la vasodilatación y la permeabilidad vascular.

Las hipersensibilidades de tipo I se caracterizan tanto por respuestas tempranas como por respuestas tardías Las respuestas de hipersensibilidad de tipo I se dividen en una respuesta temprana inmediata, y una o más respuestas de fase tardía, como se muestra para el asma en la figura 15–6. La respuesta temprana ocurre a los pocos minutos de la exposición al alérgeno y, como se describió anteriormente, resulta de la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas desde los mastocitos locales. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, FIGURA 15–6 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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En el asma, la respuesta inflamatoria temprana y la respuesta inflamatoria tardía. Las respuestas tempranas mediadas por el enlace de IgE

Universidad del Valle de Mexico ­­

Las hipersensibilidades de tipo I se caracterizan tanto por respuestas tempranas como por respuestas tardías Access Provided by:

Las respuestas de hipersensibilidad de tipo I se dividen en una respuesta temprana inmediata, y una o más respuestas de fase tardía, como se muestra para el asma en la figura 15–6. La respuesta temprana ocurre a los pocos minutos de la exposición al alérgeno y, como se describió anteriormente, resulta de la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas desde los mastocitos locales. FIGURA 15–6

En el asma, la respuesta inflamatoria temprana y la respuesta inflamatoria tardía. Las respuestas tempranas mediadas por el enlace de IgE a los mastocitos, que desencadenan la desgranulación y la liberación del mediador, se producen en los primeros 30 minutos tras la inhalación de los alérgenos, mientras que las respuestas tardías pueden demorar de 6 a 12 horas. Los efectos de varios mediadores en una vía aérea, representados en sección transversal, se ilustran en el centro y también se describen en el texto. El asma crónica puede provocar efectos más graves, como la interrupción de la barrera epitelial, el engrosamiento de la membrana basal y de la capa muscular lisa, y el aumento del número de las células secretoras de moco.

Sin embargo, horas después de que la fase inmediata de una reacción de hipersensibilidad de tipo I comience a disminuir, los mediadores liberados durante el curso de la reacción inducen una inflamación localizada, llamada reacción de fase tardía. Las citocinas liberadas desde los mastocitos, en particular TNF-α e IL-1, aumentan la expresión de las quimiocinas y de las moléculas de adhesión celular en las células endoteliales venosas, lo que facilita la entrada de los neutrófilos, los eosinófilos y las células TH2 que caracterizan esta fase de la respuesta. Los eosinófilos desempeñan un papel principal en la reacción de fase tardía. El factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF), liberado por los mastocitos durante la reacción inicial, atrae a un gran número de eosinófilos al sitio afectado. Las citocinas liberadas en el sitio, entre ellas IL-3, IL-5 y GM-CSF, contribuyen al crecimiento y a la diferenciación de estas células, que luego se activan mediante el enlace de complejos antígeno-anticuerpo. Esto conduce a la desgranulación y a una mayor liberación de mediadores inflamatorios que contribuyen al daño tisular extenso, típico de la reacción de fase tardía. Los neutrófilos, otro participante importante en las reacciones de fase tardía, son atraídos al sitio de una reacción de tipo I en curso, por el factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF), liberado desde los mastocitos desgranulados. Una vez activados los neutrófilos, estos liberan su contenido de gránulos: las enzimas líticas, el factor activador de plaquetas y los leucotrienos. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Recientemente se ha descrito una tercera fase de hipersensibilidad de tipo I en modelos de reacciones de hipersensibilidad de tipo I en laPage piel. Esta 16 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, tercera fase comienza alrededor de 3 días después del desafío antigénico y alcanza su punto máximo el día 4. También se caracteriza por una ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility infiltración masiva de eosinófilos, pero contrasta con la segunda fase porque requiere de la presencia de los basófilos, que han sido reclutados de la sangre al sitio, por los mediadores producidos en la primera y en la segunda fases de la respuesta. Las citocinas y las proteasas liberadas por los

contribuyen al crecimiento y a la diferenciación de estas células, que luego se activan mediante el enlace de complejos antígeno-anticuerpo. Esto Universidad del Valle de Mexico ­­ conduce a la desgranulación y a una mayor liberación de mediadores inflamatorios que contribuyen al daño tisular extenso, típico de la reacción de Access Provided by:

fase tardía. Los neutrófilos, otro participante importante en las reacciones de fase tardía, son atraídos al sitio de una reacción de tipo I en curso, por el factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF), liberado desde los mastocitos desgranulados. Una vez activados los neutrófilos, estos liberan su contenido de gránulos: las enzimas líticas, el factor activador de plaquetas y los leucotrienos. Recientemente se ha descrito una tercera fase de hipersensibilidad de tipo I en modelos de reacciones de hipersensibilidad de tipo I en la piel. Esta tercera fase comienza alrededor de 3 días después del desafío antigénico y alcanza su punto máximo el día 4. También se caracteriza por una infiltración masiva de eosinófilos, pero contrasta con la segunda fase porque requiere de la presencia de los basófilos, que han sido reclutados de la sangre al sitio, por los mediadores producidos en la primera y en la segunda fases de la respuesta. Las citocinas y las proteasas liberadas por los basófilos actúan sobre las células residentes en los tejidos, como los fibroblastos. Estos fibroblastos luego secretan quimiocinas, que son responsables del reclutamiento de un mayor número de eosinófilos y de neutrófilos en la lesión de la piel. La desgranulación posterior de los eosinófilos y neutrófilos se suma al considerable daño tisular en el sitio del contacto inicial con el alérgeno. Estos experimentos ilustran cómo múltiples subconjuntos de granulocitos pueden cooperar en la inducción de la inflamación alérgica crónica.

CONCEPTOS CLAVE

Las respuestas de hipersensibilidad de tipo I se dividen en una fase temprana, a los pocos minutos de la exposición a alérgenos, que se caracteriza por la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas; y una reacción de fase tardía mediada por citocinas y quimiocinas inflamatorias. Los eosinófilos juegan un papel importante en la respuesta de fase tardía, entre otras razones, por el reclutamiento de neutrófilos. La desgranulación por ambos tipos de células induce a una mayor inflamación y a un mayor daño tisular. Se identificó una tercera fase de respuesta en algunos sitios, incluida la piel, que involucra basófilos y fibroblastos, que luego reclutan otras células que promueven la inflamación continua.

Existen varias categorías de reacciones de hipersensibilidad de tipo I Las manifestaciones clínicas de las reacciones de tipo I pueden variar desde reacciones localizadas, como fiebre del heno y dermatitis atópica, hasta afecciones potencialmente mortales, como anafilaxia sistémica y asma grave. La naturaleza de los síntomas clínicos depende de la ruta por la cual el alérgeno ingresa al cuerpo, así como de su concentración y de la exposición previa del hospedero al alérgeno. La genética también juega un papel, como veremos más adelante. Los síntomas particulares en un individuo alérgico pueden evolucionar con el tiempo. A lo que pudiera comenzar como una dermatitis atópica (que afecta de 15 a 30% de los niños en una etapa temprana de la vida) puede seguirle el desarrollo de asma y/o de alergias alimentarias, un proceso llamado la marcha atópica (alérgica). En esta sección, se describe la patología de las diversas reacciones de hipersensibilidad tipo I. Anafilaxia sistémica El tipo más grave de respuesta alérgica, la anafilaxia, es un estado sistémico, a menudo fatal, que ocurre a los pocos minutos de la exposición a un alérgeno. Por lo general, se inicia por un alérgeno introducido directamente en el torrente sanguíneo o absorbido en la circulación desde el intestino o la piel. Los síntomas incluyen una caída precipitada de la presión sanguínea que conduce a un choque anafiláctico, seguido de la contracción de los músculos lisos que conducen a la defecación, la micción y la constricción bronquiolar, que causa una respiración dificultosa. Esto puede provocar asfixia y la asfixia puede causar la muerte entre los 2 y los 4 minutos posteriores a la exposición al alérgeno. Todos estos síntomas se deben a la desgranulación rápida y generalizada de mastocitos y basófilos, mediada por anticuerpos IgE, y a los efectos sistémicos de su contenido. Se ha encontrado que una amplia gama de alérgenos desencadena esta reacción en los seres humanos susceptibles: el veneno de abejas, el veneno de avispas, el veneno de avispones y las picaduras de hormigas; medicamentos como la penicilina, la insulina y las antitoxinas; alimentos como los mariscos y las nueces, y el látex. Si no se tratan con rapidez, estas reacciones pueden ser fatales. La epinefrina, el fármaco de elección para el tratamiento de reacciones anafilácticas sistémicas, contrarresta los efectos de mediadores como la histamina y los leucotrienos, relaja a los músculos lisos de las vías respiratorias y reduce la permeabilidad vascular. La epinefrina también mejora el gasto cardiaco, algo necesario para prevenir el colapso vascular durante una reacción anafiláctica. Muchas personas con respuestas alérgicas severas portan en todo momento jeringuillas de epinefrina inyectable, lo que les permitiría detener rápidamente una reacción severa. Reacciones de hipersensibilidad localizadas Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 En las reacciones de hipersensibilidad localizadas, los efectos se limitan a un sitio objetivo específico en un tejido u órgano, que a menudo ocurre en Page 17 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, las superficies epiteliales expuestas por primera vez a los alérgenos. Estas reacciones alérgicas localizadas incluyen una amplia gama de reacciones ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility mediadas por IgE: rinitis alérgica (fiebre del heno), asma, dermatitis atópica (eccema), urticaria (erupción cutánea), angioedema (hinchazón de los tejidos profundos) y alergias alimentarias.

lisos de las vías respiratorias y reduce la permeabilidad vascular. La epinefrina también mejora el gasto cardiaco, algo necesario para prevenir el Universidad del Valle de Mexico ­­ colapso vascular durante una reacción anafiláctica. Muchas personas con respuestas alérgicas severas portan en todo momento jeringuillas de epinefrina inyectable, lo que les permitiría detener rápidamente una reacción severa.

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Reacciones de hipersensibilidad localizadas En las reacciones de hipersensibilidad localizadas, los efectos se limitan a un sitio objetivo específico en un tejido u órgano, que a menudo ocurre en las superficies epiteliales expuestas por primera vez a los alérgenos. Estas reacciones alérgicas localizadas incluyen una amplia gama de reacciones mediadas por IgE: rinitis alérgica (fiebre del heno), asma, dermatitis atópica (eccema), urticaria (erupción cutánea), angioedema (hinchazón de los tejidos profundos) y alergias alimentarias. La reacción de hipersensibilidad localizada más común es la rinitis alérgica o fiebre del heno. Los síntomas son resultados de la inhalación de alérgenos comunes en el aire (polen, polvo, caspa de animales, esporas de moho), que son reconocidos por los anticuerpos IgE enlazados a los mastocitos sensibilizados en las conjuntivas y la mucosa nasal. El vínculo cruzado de alérgenos de IgE unida al receptor induce la liberación de histamina y de otros mediadores de los mastocitos tisulares, que luego causan vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar y producción de secreciones en los ojos, las fosas nasales y las vías respiratorias. El lagrimeo, la secreción nasal, los estornudos y la tos son los síntomas principales. Hipócrates introdujo el término asma para describir los ataques de disnea y sibilancias. Al igual que la fiebre del heno, el asma alérgica es desencadenada por la activación y la desgranulación de los mastocitos, con la posterior liberación de mediadores inflamatorios, pero en lugar de ocurrir en la mucosa nasal, la reacción se desarrolla más profundamente, en el tracto respiratorio inferior. La contracción de los músculos lisos bronquiales, la secreción de moco y la inflamación de los tejidos que rodean a las vías respiratorias contribuyen a la constricción bronquial y a la obstrucción de las vías respiratorias. En el asma crónica pueden ocurrir con el tiempo cambios más graves en las vías respiratorias, incluido el daño a las capas epiteliales, la membrana basal engrosada, el aumento de las células productoras de moco y la acumulación de células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y células T) (ver figura 15–6). Además del asma alérgica (atópica), que puede reflejar una predisposición genética a las respuestas alérgicas (asma extrínseca), en otros individuos el ejercicio o el frío pueden inducir un ataque de asma, aparentemente con independencia de la estimulación de alérgenos (asma intrínseca). La conjuntivitis alérgica es una inflamación de la superficie del ojo, iniciada por la liberación del mediador de mastocitos activado por IgE y causada por alérgenos en el aire como el polen. Entre los síntomas de la fase inicial se incluyen picazón, lagrimeo, edema y enrojecimiento, lo cual puede estar acompañado de eosinofilia (niveles locales elevados de eosinófilos) y la inflamación. La dermatitis atópica (eccema alérgico) es una enfermedad de la piel alérgica e inflamatoria. Se observa con mayor frecuencia en niños pequeños y se desarrolla a menudo durante la infancia. Los niveles séricos de IgE suelen ser elevados. El individuo afectado desarrolla un sarpullido, erupciones cutáneas eritematosas (rojas), que pueden llenarse de pus si hay una infección bacteriana acompañante. A diferencia de las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado en la piel (discutidas más adelante), que a menudo involucran a células TH1 o TH17, las lesiones cutáneas en la dermatitis atópica contienen células TH2 y un mayor número de eosinófilos.

La urticaria atópica es resultado de la liberación en la piel de histamina; esto induce a la filtración de pequeños vasos sanguíneos por lo que produce áreas localizadas de enrojecimiento e hinchazón. Una reacción alérgica cutánea más grave y que a veces se observa junto con la urticaria es el angioedema, una hinchazón en las capas profundas de la piel. El angioedema también puede ocurrir en los párpados, la boca (especialmente con alergias alimentarias) y los genitales. Alergias a los alimentos Las alergias alimentarias, cuya incidencia está en aumento, son otro tipo común de atopia. En los niños, las alergias alimentarias pueden causar más respuestas anafilácticas que cualquier otro tipo de alergia, debido al transporte de alérgenos alimentarios a través de la pared intestinal y hacia la circulación. Son más frecuentes en lactantes y niños pequeños (6 a 8%) y disminuyen ligeramente con la madurez. Aproximadamente en 4% de los adultos se presentan reacciones alérgicas atribuibles a los alimentos. Para los niños, los alérgenos alimentarios más comunes se encuentran en la leche de vaca, los huevos, el cacahuete, las nueces, la soja, el trigo, el pescado y los mariscos. Para los adultos son los frutos secos, el pescado y los mariscos son los principales causantes de alergias alimentarias. La mayor parte de los alérgenos alimentarios son glucoproteínas solubles en agua, relativamente estables al calor, al ácido y a las proteasas que, por tanto, se digieren lentamente. Algunos alérgenos alimentarios (p. ej., la glucoproteína principal en el cacahuete, Arah 1 [del nombre latino para el cacahuete, Arachis hypogaea]) también son capaces de actuar directamente como adyuvantes y de promover una respuesta TH2 y la producción de IgE en individuos susceptibles. El vínculo cruzado de IgE por alérgenos, sobre los mastocitos, a lo largo del tracto gastrointestinal superior o del tracto gastrointestinal inferior, puede inducir la contracción y la vasodilatación del músculo liso localizado, lo que trae como resultado síntomas como náuseas, dolor abdominal, vómitos Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 y/o diarrea. Los síntomas se pueden desarrollar en cuestión de minutos o hasta unas 2 horas después de la ingestión de los alérgenos. Algunas Page 18 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, personas también tienen hipersensibilidad oral, lo que da lugar a hormigueo y angioedema en los labios, la boca y la garganta. La desgranulación de ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility mastocitos a lo largo del tracto gastrointestinal puede aumentar la permeabilidad de la capa epitelial mucosa para que el alérgeno ingrese al torrente sanguíneo, donde puede conducir a la anafilaxia. Los basófilos en la sangre también pueden desempeñar un papel importante en los síntomas de una

tanto, se digieren lentamente. Algunos alérgenos alimentarios (p. ej., la glucoproteína principal en el cacahuete, Arah 1 [del nombre latino para el Universidad del Valle de Mexico ­­ cacahuete, Arachis hypogaea]) también son capaces de actuar directamente como adyuvantes y de promover una respuesta T 2 y la producción de IgE H

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en individuos susceptibles.

El vínculo cruzado de IgE por alérgenos, sobre los mastocitos, a lo largo del tracto gastrointestinal superior o del tracto gastrointestinal inferior, puede inducir la contracción y la vasodilatación del músculo liso localizado, lo que trae como resultado síntomas como náuseas, dolor abdominal, vómitos y/o diarrea. Los síntomas se pueden desarrollar en cuestión de minutos o hasta unas 2 horas después de la ingestión de los alérgenos. Algunas personas también tienen hipersensibilidad oral, lo que da lugar a hormigueo y angioedema en los labios, la boca y la garganta. La desgranulación de mastocitos a lo largo del tracto gastrointestinal puede aumentar la permeabilidad de la capa epitelial mucosa para que el alérgeno ingrese al torrente sanguíneo, donde puede conducir a la anafilaxia. Los basófilos en la sangre también pueden desempeñar un papel importante en los síntomas de una alergia alimentaria aguda. Algunas personas pueden desarrollar urticaria cuando un alérgeno alimentario se transporta a los mastocitos sensibilizados en la piel. En algunos casos, las reacciones de alergia a los alimentos pueden ser causadas directamente por las células, así como —o en lugar de— la liberación inducida por IgE de mediadores de mastocitos y basófilos. Los granulocitos pueden ser activados directamente por los alérgenos para desgranularse y los productos de las células T activados por los alérgenos también pueden contribuir a las respuestas locales. Estas y otras reacciones causadas por las alergias a los alimentos se enumeran en el cuadro 15–3. CUADRO 15–3 Bases inmunes para reacciones alérgicas a los alimentos

Trastorno

Síntomas

Desencadenantes

Notas sobre el mecanismo

Efectos en la piel: urticaria,

Enrojecimiento, hinchazón

Alimentos diversos (p. ej.,

Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados

picazón, angioedema

provocada por la ingestión o el

leche, huevos, trigo, soya,

contacto con la piel

cacahuete, nueces, mariscos,

IgE mediada (aguda)

pescado)

Alergia oral

Picazón, hinchazón de la boca

Comidas múltiples

Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados. El polen inhalado puede inducir IgE que reacciona de forma cruzada con las proteínas de los alimentos.

Efectos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, dolor

Comidas múltiples

Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados

Inhalación de proteínas

Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados

intestinal

Sibilancias, asma, rinitis

Constricción bronquial, moco

alimenticias en aerosol

Anafilaxia

Inflamación rápida y

Cacahuete, nueces, pescado,

Respuesta a la distribución sistémica de alérgenos y

multiorgánica que puede

mariscos, leche

anticuerpos IgE

Trigo, mariscos, apio

Puede deberse a cambios en la absorción intestinal

provocar insuficiencia cardiovascular

Anafilaxia inducida por el

Como arriba, pero ocurre

ejercicio

cuando uno hace ejercicio

asociados con el ejercicio

después de comer alimentos desencadenantes

IgE y mediada por células (crónica) Dermatitis atópica

Sarpullido (a menudo en niños)

Huevo, leche, trigo, soya

Las células TH2 de la piel pueden contribuir

Inflamación gastrointestinal

Dolor, pérdida de peso, edema u

Comidas múltiples

Mediada por eosinófilos

obstrucción

Mediada por células (crónica)

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Inflamación intestinal Se observa con mayor frecuencia Leche de vaca (directamente Las células T y TNF-α han sido implicadas ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility provocada por proteínas de

en bebés: diarrea, crecimiento

o vía leche materna), soya,

la dieta (p. ej., enterocolitis,

deficiente y/o heces con sangre

granos, huevo

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sensibilizados en la piel. En algunos casos, las reacciones de alergia a los alimentos pueden ser causadas directamente por las células, así como —o en Universidad del Valle de Mexico ­­ lugar de— la liberación inducida por IgE de mediadores de mastocitos y basófilos. Los granulocitos pueden ser activados directamente por los Access Provided by:

alérgenos para desgranularse y los productos de las células T activados por los alérgenos también pueden contribuir a las respuestas locales. Estas y otras reacciones causadas por las alergias a los alimentos se enumeran en el cuadro 15–3. CUADRO 15–3 Bases inmunes para reacciones alérgicas a los alimentos

Trastorno

Síntomas

Desencadenantes

Notas sobre el mecanismo

Efectos en la piel: urticaria,

Enrojecimiento, hinchazón

Alimentos diversos (p. ej.,

Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados

picazón, angioedema

provocada por la ingestión o el

leche, huevos, trigo, soya,

contacto con la piel

cacahuete, nueces, mariscos,

IgE mediada (aguda)

pescado)

Alergia oral

Picazón, hinchazón de la boca

Comidas múltiples

Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados. El polen inhalado puede inducir IgE que reacciona de forma cruzada con las proteínas de los alimentos.

Efectos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, dolor

Comidas múltiples

Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados

Inhalación de proteínas

Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados

intestinal

Sibilancias, asma, rinitis

Constricción bronquial, moco

alimenticias en aerosol

Anafilaxia

Inflamación rápida y

Cacahuete, nueces, pescado,

Respuesta a la distribución sistémica de alérgenos y

multiorgánica que puede

mariscos, leche

anticuerpos IgE

Trigo, mariscos, apio

Puede deberse a cambios en la absorción intestinal

provocar insuficiencia cardiovascular

Anafilaxia inducida por el

Como arriba, pero ocurre

ejercicio

cuando uno hace ejercicio

asociados con el ejercicio

después de comer alimentos desencadenantes

IgE y mediada por células (crónica) Dermatitis atópica

Sarpullido (a menudo en niños)

Huevo, leche, trigo, soya

Las células TH2 de la piel pueden contribuir

Inflamación gastrointestinal

Dolor, pérdida de peso, edema u

Comidas múltiples

Mediada por eosinófilos

Las células T y TNF-α han sido implicadas

obstrucción

Mediada por células (crónica) Inflamación intestinal

Se observa con mayor frecuencia

Leche de vaca (directamente

provocada por proteínas de

en bebés: diarrea, crecimiento

o vía leche materna), soya,

la dieta (p. ej., enterocolitis,

deficiente y/o heces con sangre

granos, huevo

proctitis)

Información de Sicherer SH y Sampson HA. Food allergy. Annual Review of Medicine. 2009;60:261 y de Yu W, Freeland DMH y Nadeau KC. Food allergy: immune mechanisms, diagnosis and immunotherapy. Nature Reviews Immunology. 2016;16:751.

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CONCEPTOS CLAVE Page 20 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Los síntomas de alergia varían según dónde se produzca la respuesta IgE, por lo que puede ser local o sistémica. El asma, la dermatitis atópica, la conjuntivitis alérgica y la urticaria son ejemplos de respuestas alérgicas locales.

Universidad del Valle de Mexico ­­ Información de Sicherer SH y Sampson HA. Food allergy. Annual Review of Medicine. 2009;60:261 y de Yu W, Freeland DMH y Nadeau KC. Food allergy: immune Access Provided by: mechanisms, diagnosis and immunotherapy. Nature Reviews Immunology. 2016;16:751.

CONCEPTOS CLAVE

Los síntomas de alergia varían según dónde se produzca la respuesta IgE, por lo que puede ser local o sistémica. El asma, la dermatitis atópica, la conjuntivitis alérgica y la urticaria son ejemplos de respuestas alérgicas locales. La anafilaxia se refiere a una respuesta IgE sistémica grave y puede ser causada por la introducción sistémica (p. ej., a través de la sangre) del mismo alérgeno que induce respuestas locales. Los efectos en múltiples órganos pueden ser fatales. Las alergias alimentarias pueden causar respuestas locales (p. ej., en la boca, en la garganta y en el tracto gastrointestinal), así como anafilaxia.

La susceptibilidad a las reacciones de hipersensibilidad tipo I está influenciada por ambos factores: ambientales y genéticos Si bien se ha reconocido durante mucho tiempo que existe un componente genético para las alergias y el asma, ya que tienden a aparecer en las familias, en los últimos años ha quedado claro que la exposición a ciertos factores ambientales, especialmente al principio de la vida, también puede llevar a las personas a ser más susceptibles a estas enfermedades (figura 15–7). En conjunto, tanto los factores genéticos como los ambientales pueden afectar las barreras epiteliales que controlan las infecciones y la entrada de alérgenos en el cuerpo, así como las respuestas inmunes locales resultantes. FIGURA 15–7

Los factores ambientales y la genética influyen en la predisposición a las alergias. Resultan protectores la exposición a entornos con un contenido microbiano significativo, como los que incluyen animales de granja, y las dietas altas en fibra. Por el contrario, entre los factores ambientales que aumentan el desarrollo de las hipersensibilidades de tipo I se incluyen la contaminación del aire (como el humo de camiones y fábricas, el humo de cigarrillos de segunda mano y el ozono típico de los países industrializados occidentales), las dietas bajas en fibras y la baja exposición microbiana (por ejemplo, en áreas con buen saneamiento, y el uso de vacunas y antibióticos). Estos factores contribuyen al deterioro de la integridad de las capas de la barrera epitelial. Las diferencias genéticas también influyen en el sistema inmunitario de la mucosa. El desarrollo de la inmunidad de tipo 2, que involucra a las células dendríticas, a las células ILC2 y a las células TH2 —que promueven la producción de anticuerpos IgE— conduce a respuestas alérgicas.

Factores ambientales que afectan la predisposición a las alergias Varias características de nuestro entorno ayudan a determinar si las personas desarrollarán alergias: las sustancias en el medio ambiente que nos rodea (como las que contaminan el aire), así como lo que llevamos a nuestro cuerpo (como los alimentos). Los microbios a los que estamos expuestos Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 21 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, también cumplen funciones en estos procesos. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Contaminación del aire

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

Factores ambientales que afectan la predisposición a las alergias Varias características de nuestro entorno ayudan a determinar si las personas desarrollarán alergias: las sustancias en el medio ambiente que nos rodea (como las que contaminan el aire), así como lo que llevamos a nuestro cuerpo (como los alimentos). Los microbios a los que estamos expuestos también cumplen funciones en estos procesos. Contaminación del aire Entre los contaminantes del aire que se han asociado con la inducción de alergias se encuentran el humo de las fábricas y los gases que escapan de los camiones diésel. Estos contaminantes están asociados con la dermatitis atópica temprana, que luego puede provocar asma. Estudios recientes han revelado un mecanismo por el cual el aire contaminado puede inducir la dermatitis atópica. Los hidrocarburos aromáticos policíclicos, principales compuestos orgánicos en las partículas de aire contaminado, penetran a través de la capa externa de la piel, se enlazan con el receptor de hidrocarburos de arilo (AhR) de los queratinocitos, y lo activan. Las células AhR-activadas entonces producen sustancias que promueven la hipersensibilidad y la picazón. Estas respuestas, más el rascado que incitan, dañan la barrera epitelial de la piel y, por tanto, permiten que otros alérgenos entren al cuerpo, por tanto, inducen la dermatitis atópica. AhR también activa genes para dos citocinas, la linfopoyetina tímico estromal (TSLP, thymic stromal lymphopoietin) y la IL-33, que, como se verá, promueven respuestas alérgicas locales. El humo de los cigarrillos de segunda mano es otra forma de contaminación del aire. Desde hace tiempo se sabe que la exposición temprana al humo de segunda mano es un factor de riesgo para el asma y, posiblemente, para el eccema. Un estudio reciente de varios miles de niños suecos hasta 16 años mostró que los niños cuyos padres fumaban cuando sus hijos tenían 2 meses de edad tenían más probabilidades de desarrollar síntomas de alergias alimentarias, especialmente a los huevos y al cacahuete, que los niños cuyos padres no fumaban. Animales de granja y bacterias En el otro lado de la ecuación, la exposición a los animales de granja y a sus bacterias puede proteger contra las alergias, entre ellas la fiebre del heno, la dermatitis atópica y el asma. En Europa, Australia, Nueva Zelanda y Estados Unidos hay estudios comparativos de poblaciones que difieren en la exposición a los animales de granja y que han demostrado que vivir con animales de granja protege contra el desarrollo del asma infantil. El polvo de tales granjas, que contiene bacterias de los animales, pudo proteger a los ratones de la hipersensibilidad inducida en las vías respiratorias en un modelo experimental de asma. Otros estudios mostraron que la exposición crónica al polvo de la granja, con bajas dosis de endotoxina bacteriana (LPS), protege a los ratones contra el desarrollo del asma inducida por los ácaros del polvo doméstico. También puede proteger a los niños de desarrollar alergias el tener mascotas. En general, una mayor diversidad de microbiota intestinal parece proteger contra el desarrollo de la hipersensibilidad de tipo I. Las bacterias comensales sanas son importantes para la función inmune normal de los intestinos; por ejemplo, son importantes para el desarrollo de la tolerancia a las sustancias alimenticias (véase el capítulo 13). Por tanto, el uso extensivo de antibióticos que reducen o alteran las poblaciones bacterianas comensales, y que es más común en los países desarrollados, parece dejar a los niños más susceptibles a las alergias. Un estudio reciente mostró que tomar antibióticos (especialmente varias veces) durante el primer año de vida se asocia con un aumento de las alergias alimentarias en niños pequeños. Por el contrario, los suplementos probióticos pueden ser beneficiosos para reducir la probabilidad de alergias; existe alguna evidencia de que administrar probióticos a los niños protege contra el desarrollo del eccema. Esta es un área muy activa de la investigación actual. Dieta La dieta a la que está expuesto un niño antes y después del nacimiento constituye un conjunto importante de influencias ambientales, aunque resultan complejos los efectos de los componentes de la dieta en el control de la susceptibilidad a las alergias. La dieta de una mujer embarazada puede afectar la predisposición alérgica del recién nacido, y algunos estudios han indicado que la lactancia es beneficiosa para la prevención de alergias en el recién nacido. Las dietas altas en fibra vegetal de frutas y verduras, que son más comunes en los países en desarrollo que en los desarrollados, protegen contra el asma y contra las alergias infantiles. La fibra apoya la diversidad microbiana, incluidas las bacterias comensales que digieren la fibra, generando ácidos grasos de cadena corta (acetato, butirato y propionato). Estos compuestos inducen a los macrófagos intestinales y a las células dendríticas a producir proteínas como IL-10, que inhiben las respuestas inmunes de tipo 2 generadas por las células TH2 y las células ILC2 (lo que será analizado en breve; véase también el capítulo 13). Las citocinas secretadas por estas células promueven la producción de IgE y las respuestas alérgicas. Los efectos complejos de la dieta sobre la predisposición alérgica son puestos en evidencia por los hallazgos de que diversos tipos de grasas parecen afectar en forma diferente a las alergias, y de que ciertas vitaminas, que usualmente promueven respuestas inmunes (por ejemplo, las vitaminas A y D), han proporcionado resultados mixtos. Esta sigue siendo un área de investigación fértil e importante. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 La hipótesis de la higiene Page 22 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Los primeros hallazgos de que la susceptibilidad a las condiciones de hipersensibilidad de tipo I es alta en las sociedades industrializadas occidentales y reducida en entornos donde hay una exposición temprana a los microbios, como ocurre en muchos países en desarrollo, condujo a la hipótesis de

a las células dendríticas a producir proteínas como IL-10, que inhiben las respuestas inmunes de tipo 2 generadas por las células TH2 y las células ILC2 (lo que será analizado en breve; véase también el capítulo 13). Las citocinas secretadas por estas células promuevenUniversidad del Valle de Mexico ­­ la producción de IgE y las Access Provided by: respuestas alérgicas. Los efectos complejos de la dieta sobre la predisposición alérgica son puestos en evidencia por los hallazgos de que diversos tipos de grasas parecen afectar en forma diferente a las alergias, y de que ciertas vitaminas, que usualmente promueven respuestas inmunes (por

ejemplo, las vitaminas A y D), han proporcionado resultados mixtos. Esta sigue siendo un área de investigación fértil e importante. La hipótesis de la higiene Los primeros hallazgos de que la susceptibilidad a las condiciones de hipersensibilidad de tipo I es alta en las sociedades industrializadas occidentales y reducida en entornos donde hay una exposición temprana a los microbios, como ocurre en muchos países en desarrollo, condujo a la hipótesis de la higiene. Esta hipótesis propone que la exposición a algunos patógenos durante la infancia y la niñez beneficia a los individuos, por estimular respuestas inmunes distintas de las respuestas de tipo 2 que inducen respuestas de IgE y alergias. Existe cierta evidencia de que, si bien el sistema inmunitario de los recién nacidos puede estar sesgado en la dirección TH2 por el ambiente uterino, ese sesgo disminuye durante los primeros años de vida en los individuos no alérgicos, pero se vuelve más fuerte en los niños alérgicos. La distorsión de las respuestas lejos de las respuestas TH2 parece ocurrir cuando los niños se exponen a infecciones infantiles, lo que refleja la inducción de respuestas TH1 o la supresión de las respuestas TH2 por las células TREG. En los países occidentalizados, donde las infecciones microbianas se reducen como resultado del saneamiento, las vacunas, los antibióticos y la menor exposición a los animales de granja, el sistema inmunitario de un niño puede ser menos propenso a la exposición a infecciones que de otro modo lo reorientarían lejos de las respuestas TH2. Los estudios que prueban varias predicciones de la hipótesis están en curso, y continúa siendo modificado en sus detalles. Como veremos en breve, los inmunólogos están aprendiendo más sobre la patogénesis de las alergias y los roles que juegan los microbios y otros factores ambientales en este proceso; este trabajo ayudará a aclarar la validez de la hipótesis de la higiene. Efectos genéticos sobre la susceptibilidad a las alergias La primera evidencia de que la genética influye en la susceptibilidad a las alergias se produjo en 1916, cuando un estudio mostró que 48% de las personas alérgicas tenían antecedentes familiares de alergias, mientras que sólo 14% de las personas no alérgicas provenían de familias con alergias. El papel de la genética también ha sido indicado por la mayor concordancia (co-ocurrencia) de alergias en gemelos idénticos que en gemelos no idénticos. Ha sido de gran interés la identificación de los genes reales que controlan las respuestas atópicas, ya que eso debería proporcionar pistas sobre los mecanismos que conducen a las respuestas alérgicas. Varios enfoques han llevado a la identificación de varios posibles loci que predisponen. Muchos de estos loci codifican proteínas involucradas en el mantenimiento de la integridad de la barrera epitelial, en la generación y regulación de las respuestas inmunes (p. ej., receptores inmunes innatos, citocinas y quimiocinas y sus receptores, proteínas MHC y factores de transcripción), y en la actividad de moléculas involucradas en desencadenar respuestas alérgicas (p. ej., FcεRI, factores de crecimiento y enzimas proteolíticas). Como se describe en el Avances, recuadro 15–2, la participación de estos genes en las respuestas alérgicas respalda el modelo emergente para la patogénesis de las alergias.

RECUADRO 15–2 AVANCES: La genética del asma y la alergia Controlar la susceptibilidad a las alergias y al asma es claramente complejo, por las contribuciones de los factores ambientales, genéticos y epigenéticos. Por este grado de complejidad no es sorprendente que haya resultado ser una tarea difícil, aunque sea de gran interés, la identificación de los genes involucrados en el control de la vulnerabilidad de un individuo a las respuestas de hipersensibilidad. Sin embargo, desde finales de la década de 1980, el conjunto de herramientas de la genética se ha ampliado notablemente por la disponibilidad de la amplia secuencia de información del genoma, en adición a las bibliotecas de polimorfismos de nucléotidos simples (SNP, single-nucleotid polymorphisms). Estas herramientas, junto con los enfoques genéticos más clásicos, se han utilizado para identificar los genes susceptibles a la hipersensibilidad. Un enfoque para determinar qué genes están asociados con un estado patológico particular, es utilizar el conocimiento de la enfermedad para desarrollar y luego probar genéticamente una “suposición fundamentada” (es decir, una hipótesis) con respecto a los posibles genes candidatos. Por ejemplo, sabemos que las alergias y el asma están asociadas con un alto número de células TH2, que entre otras actividades inducen la expresión de anticuerpos IgE. Los altos niveles de expresión de la interleucina IL-4 inducen la diferenciación de las células T CD4+ activadas hacia el destino de las células TH2. Por consiguiente, se planteó la hipótesis de que los enfermos de asma pueden presentar polimorfismos en regiones Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 estructurales o reguladoras del gen IL4, lo que da lugar a niveles inusualmente altos de producción de IL-4. Page 23 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Usando este marco teórico, los genetistas se centraron en una región del cromosoma 5 humano, 5q31–33, para un análisis detallado. Esta región contiene un grupo de genes de citocinas, entre los cuales se encuentran los genes para IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 y GM-CSF. Un estudio cuidadoso de esta región reveló un polimorfismo asociado con la predisposición al asma que se asigna a la región promotora del gen IL-4, una confirmación de la

Un enfoque para determinar qué genes están asociados con un estado patológico particular, es utilizar el conocimiento de la enfermedad para Universidad del Valle de Mexico ­­ desarrollar y luego probar genéticamente una “suposición fundamentada” (es decir, una hipótesis) con respecto aAccess Provided by: los posibles genes candidatos. Por ejemplo, sabemos que las alergias y el asma están asociadas con un alto número de células TH2, que entre otras actividades inducen la expresión de anticuerpos IgE. Los altos niveles de expresión de la interleucina IL-4 inducen la diferenciación de las células T CD4+ activadas hacia el destino de las células TH2. Por consiguiente, se planteó la hipótesis de que los enfermos de asma pueden presentar polimorfismos en regiones estructurales o reguladoras del gen IL4, lo que da lugar a niveles inusualmente altos de producción de IL-4. Usando este marco teórico, los genetistas se centraron en una región del cromosoma 5 humano, 5q31–33, para un análisis detallado. Esta región contiene un grupo de genes de citocinas, entre los cuales se encuentran los genes para IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 y GM-CSF. Un estudio cuidadoso de esta región reveló un polimorfismo asociado con la predisposición al asma que se asigna a la región promotora del gen IL-4, una confirmación de la hipótesis presentada anteriormente. Además, también se identificaron dos alelos del gen IL-9 que están asociados con una predisposición a la atopia. Un segundo enfoque comienza con una búsqueda basada en estadísticas de genes asociados con estados patológicos particulares; este tipo de búsqueda se denomina encuesta de asociación de genoma completo (GWAS, genome-wide association survey). Los genomas de los individuos que tienen la enfermedad en cuestión, y los de aquellos que no la tienen, se analizan para detectar la presencia de SNP. La asociación estadística significativa de la enfermedad con un polimorfismo particular conduce a un análisis detallado de la secuencia en la región de SNP y a la búsqueda de posibles genes candidatos. La clonación de genes comienza en la región identificada por SNP candidato y luego continúa mediante una búsqueda de secuencias contiguas, hasta que se identifica un gen de interés. Esta técnica se conoce como clonación posicional. Se han identificado de esta manera varios genes importantes en el asma y la atopia. Un tercer enfoque es observar los efectos de las mutaciones de un solo gen que causan defectos del sistema inmunitario y que conducen a condiciones alérgicas y/o niveles excesivos de IgE. Un ejemplo es un síndrome de híper-IgE autosómico dominante, que involucra altos niveles de IgE y un alto número de eosinófilos (eosinofilia). Es causada por una mutación en STAT3, que es involucrado en la señalización activada por varios receptores de citocinas. El cuadro 1 enumera algunos de los genes candidatos que se ha mostrado están asociados con una o varias afecciones asociadas con alergias, entre las que se encuentran niveles altos de IgE, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica/eccema y eosinofilia. Pueden ser tentativos por varias razones algunos de los genes en esta lista. Para algunas de las afecciones ocasionalmente puede haber causas no alérgicas (como el asma inducida por el frío). En segundo lugar, si un gen está estrechamente relacionado con un segundo gen, puede ser el segundo gen el que se asocie principalmente con la afección. Sin embargo, con el supuesto de que estos genes sí afectan la atopia, aquí se describe cómo las variantes genéticas de algunos de los productos genéticos pueden conducir a una mayor susceptibilidad a las condiciones atópicas. Las funciones propuestas de otros genes en el cuadro 1 se pueden encontrar a través de búsquedas en la web. Como se muestra en el cuadro, los productos de estos genes actúan en varios niveles para promover la producción de IgE y las respuestas alérgicas. Algunos son importantes para la diferenciación y para la integridad de las capas de la barrera epitelial; los defectos en estas proteínas permiten la entrada de alérgenos en el cuerpo. Un ejemplo importante es la filagrina (codificada por el gen FLG), una proteína hecha por queratinocitos que interactúa con la queratina para contribuir al aplanamiento y la adhesión de las células de la piel. La filagrina también genera productos de descomposición que mantienen la homeostasis de la piel. Las mutaciones y los polimorfismos que interfieren con la función de la filagrina son los factores de riesgo más fuertes para la dermatitis atópica en las poblaciones europeas y asiáticas. Los portadores de ciertos SNP en la filagrina pueden tener un riesgo 3 veces mayor de desarrollar dermatitis atópica. Como segundo ejemplo, las mutaciones de pérdida de función en el gen DSG1, que codifica a la proteína desmogleína 1, esencial para la formación de desmosomas (que enlazan los queratinocitos de la piel), causan un síndrome de atopia grave, que incluye dermatitis y alergias alimentarias. Las mutaciones en los otros genes de este conjunto también interfieren con la función de barrera de la piel, y aumentan la susceptibilidad a una o varias afecciones asociadas con alergias. Los polimorfismos de las proteínas involucradas en las respuestas innatas en las superficies epiteliales también están asociados con afecciones atópicas. Las variantes genéticas de los genes estrechamente vinculados TLR1, TLR6 y TLR10 (que codifican a TLR 1, 6 y 10, respectivamente) predisponen al individuo a las respuestas IgE ante una variedad de alérgenos, así como al asma. El gen CDHR3 codifica una proteína que es el receptor del rinovirus C, una de las formas del virus del resfriado. Las infecciones con rinovirus durante la más temprana infancia pueden provocar sibilancias y el desarrollo del asma alérgica. Las variantes genéticas de muchos genes que codifican a las citocinas y a los receptores de citocinas están asociadas con una amplia gama de condiciones alérgicas. Se destacan en este grupo los genes de tres citocinas innatas, producidas por células epiteliales en respuesta a la estimulación o daño microbiano —TSlP, IL-25 e IL-33— y el gen IL1RL1, que codifica una cadena del receptor IL-33. Estas citocinas, que pueden ser producidas por células epiteliales en la misma piel, en los pulmones y en los intestinos, son fundamentales para la inducción de respuestas inmunes de tipo 2, que conducen a una variedad de afecciones alérgicas (véase figura 15–8). Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 24de/ 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Las células ILC2 y TH2 que surgen en individuos alérgicos producen IL-4, IL-5 e IL-13, que impulsan la producción de más células TH2, el cambio ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility clase de cadena pesada de las células B a IgE y el reclutamiento y la activación de eosinófilos. Los polimorfismos de los tres genes de esas citocinas y del gen IL4R están asociados con la producción de IgE y de numerosas afecciones alérgicas. Estas citocinas y estos receptores activan factores de

Universidad del Valle de Mexico ­­ Las variantes genéticas de muchos genes que codifican a las citocinas y a los receptores de citocinas están asociadas con una amplia gama de Access Provided by: condiciones alérgicas. Se destacan en este grupo los genes de tres citocinas innatas, producidas por células epiteliales en respuesta a la estimulación o daño microbiano —TSlP, IL-25 e IL-33— y el gen IL1RL1, que codifica una cadena del receptor IL-33. Estas citocinas, que pueden ser producidas por células epiteliales en la misma piel, en los pulmones y en los intestinos, son fundamentales para la inducción de respuestas inmunes de tipo 2, que conducen a una variedad de afecciones alérgicas (véase figura 15–8). Las células ILC2 y TH2 que surgen en individuos alérgicos producen IL-4, IL-5 e IL-13, que impulsan la producción de más células TH2, el cambio de clase de cadena pesada de las células B a IgE y el reclutamiento y la activación de eosinófilos. Los polimorfismos de los tres genes de esas citocinas y del gen IL4R están asociados con la producción de IgE y de numerosas afecciones alérgicas. Estas citocinas y estos receptores activan factores de transcripción específicos que generan respuestas de tipo 2 y activan a los polimorfismos en algunos de sus genes (p. ej., STAT3, STAT6, BCL6, GATA3) que también predisponen a las alergias. STAT6 media las respuestas a IL-4 e IL-13, que no sólo inducen a las células T vírgenes a convertirse en células TH2, sino que también inducen a las células B a cambiar a IgE. Los genes que controlan a otras citocinas, a otros receptores de citocinas y a otros factores de transcripción que modulan a otras células del sistema inmunitario, también están asociados con la atopia. No es sorprendente que las variantes de estos genes, cuyos productos proteicos suprimen la generación o la función de las respuestas de tipo 2 y las alergias, también estén asociadas con afecciones alérgicas. Entre estos se incluyen FOXP3, el regulador transcripcional maestro que promueve la formación de células T reguladoras. Entre las consecuencias de FOXP3 defectuoso y la pérdida de TREG, que causa el síndrome autoinmune de desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X (IPEX, immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-

linked) se encuentran los niveles elevados de IgE y la eosinofilia. Posiblemente también estén relacionados con el papel de las TREG en la supresión de las respuestas alérgicas, los polimorfismos en los genes para IL-2 e IL-2R, que son esenciales para la generación y mantenimiento de TREG y están asociados con condiciones alérgicas. La citocina TGF-β es importante tanto para la generación como para los efectos inhibitorios de TREG sobre las respuestas inmunes. Las variantes de genes para los receptores TGF-β, incluido LRRC32, que se expresa mediante TREG, y para el factor de transcripción que activan, SMAD3, también predisponen a condiciones atópicas. Los polimorfismos en el gen que codifica IL-10, otra citocina inhibidora producida por las células T reguladoras, también están asociados con alergias. Como sería de esperar, los polimorfismos de los genes que controlan la activación de las células T se encuentran entre los que predisponen a las alergias. Al igual que para otras enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, como las enfermedades autoinmunes, las asociaciones más fuertes, esencialmente con todas las condiciones alérgicas, son con los genes que codifican a las proteínas HLA MHC, tanto de clase I como de clase II, que controlan la presentación de péptidos específicos de patógenos y alérgenos. Las mutaciones que afectan a los genes TCR también están asociadas con alergias, al igual que los polimorfismos en los genes que codifican factores de transcripción que inducen respuestas de células T, como NFATC2. Dada la centralidad de la liberación, mediada por IgE, de mediadores de mastocitos y basófilos para causar reacciones alérgicas, no es sorprendente que los polimorfismos en los genes de las dos cadenas del FcεRI, que desencadena la desgranulación después del enlace de anticuerpos IgE y alérgenos, estén asociados con condiciones de alergia. Las moléculas de señalización corriente abajo de ese y otros receptores inmunes como el gen de la fosfolipasa Cγ2, también muestran asociaciones con alergias. Como ahora se están realizando estudios genéticos de poblaciones de diferentes orígenes que pueden variar en su diversidad de polimorfismos genéticos, probablemente se descubrirán genes adicionales asociados con afecciones alérgicas. Conocer los genes que regulan las respuestas alérgicas puede contribuir tanto a nuestra comprensión de los mecanismos que controlan la generación de respuestas alérgicas como al desarrollo de nuevas terapias para prevenir o tratar afecciones alérgicas.

CUADRO 1 Genes de susceptibilidad para enfermedades alérgicas

Sitio probable de actividad

Genes

Integridad de la barrera epitelial

FLG, DSG1, CDSN, KIF3A, SPINK5, CAPN14, LPP, OVOL1, CLLorf30

Detección de patógenos, respuestas innatas

TLR1/6/10, TLR7, TLR9, PYHIN1, CDHR3, DEFB1, CD14

Quimiocinas

CCL5, CCL6, CCL11, CCL24, CCL26

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Citocinas/receptores que activan a las células T CD4+ e ILC; otras funciones de TSLP, IL25, IL33, IL13, IL4, IL5, IL9, IL2, TNFA, IL1RL1, IL2RB, IL4R, Page IL6R, 25 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, IL18R, DENND1B ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility las células T Factores de transcripción en las células inmunes

STAT3, STAT6, BCL6, NFATC2, GATA2, GATA3, RORA, IKZF4, MYC, KLF13

genéticos, probablemente se descubrirán genes adicionales asociados con afecciones alérgicas. Conocer los genes que regulan las respuestas Universidad del Valle de Mexico ­­ alérgicas puede contribuir tanto a nuestra comprensión de los mecanismos que controlan la generación de respuestas alérgicas como al desarrollo Access Provided by:

de nuevas terapias para prevenir o tratar afecciones alérgicas.

CUADRO 1 Genes de susceptibilidad para enfermedades alérgicas

Sitio probable de actividad

Genes

Integridad de la barrera epitelial

FLG, DSG1, CDSN, KIF3A, SPINK5, CAPN14, LPP, OVOL1, CLLorf30

Detección de patógenos, respuestas innatas

TLR1/6/10, TLR7, TLR9, PYHIN1, CDHR3, DEFB1, CD14

Quimiocinas

CCL5, CCL6, CCL11, CCL24, CCL26

Citocinas/receptores que activan a las células T CD4+ e ILC; otras funciones de

TSLP, IL25, IL33, IL13, IL4, IL5, IL9, IL2, TNFA, IL1RL1, IL2RB, IL4R, IL6R,

las células T

IL18R, DENND1B

Factores de transcripción en las células inmunes

STAT3, STAT6, BCL6, NFATC2, GATA2, GATA3, RORA, IKZF4, MYC, KLF13

Tolerancia inmunitaria (TREG)

TGFBR1, TGFBR2, LRRC32, SMAD3, IL10, FOXP3, FOXA1

Activación y señalización celular (incluidas las de las células T, los mastocitos y

Múltiples genes HLA, TCR, FcεR1A/B, PLCG2, PLCL1, PTGER4, PTEN,

los eosinófilos)

ADAM33

Otros (citoesqueleto, glucosilación, proteasa, muerte celular)

DOCK8, WAS, COTL1, PGM3, GSDMA/B

Referencias: Bonnelykke K, Sparks R, Waage J y Milner JD. Genetics of allergy and allergic sensitization: common variants, rare mutations. Current Opinion in Immunology. 2015;36:115 Portelli M A, Hodge E y Sayers I. Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genomewide association. Clinical and Experimental Allergy. 2015;45:21.

Inducción de respuestas alérgicas La creciente comprensión de las influencias genéticas y ambientales en la susceptibilidad a las alergias, y los resultados de las investigaciones sobre las respuestas alérgicas en seres humanos y en ratones, han llevado a un modelo para la inducción de respuestas alérgicas. Es probable que un factor de inicio esencial sea la alteración de la integridad de las capas epiteliales, por deficiencias genéticas o daños ambientales (como el de los patógenos o la contaminación del aire), lo que permite la entrada inicial de alérgenos. Esto se ilustra en la figura 15–8 para las alergias alimentarias, donde la sensibilización inicial a los alérgenos alimentarios a menudo parece tener lugar a través de la piel. Este modelo se apoya en un estudio que mostró que los niños que desarrollaron eccema, en algún momento de sus primeros tres meses de vida, eran entre 6 y 11 veces más propensos a desarrollar alergias al huevo o al cacahuete, respectivamente, al cumplir sus doce meses de edad, que los infantes sin eccema. La mayor susceptibilidad a las alergias alimentarias de los niños con deficiencias hereditarias de filagrina, una proteína que ayuda a mantener la integridad de la barrera epitelial de la piel, respalda el papel de la entrada de alérgenos a través de la piel en la patogénesis de las alergias alimentarias (consultar el recuadro de avances 15–2). FIGURA 15–8

Inducción de la respuesta alérgica alimentaria mediada por IgE. a) Sensibilización a alérgenos. En la piel (o los intestinos), la integridad de la capa epitelial se ve afectada por patógenos, alérgenos alimentarios o por deficiencias genéticas. Las células epiteliales responden a estos estímulos produciendo las citocinas innatas linfopoyetina tímico estromal (TSLP), IL-25 e IL-33. Estas citocinas innatas de tipo 2 influyen en las células dendríticas que han recogido el alérgeno, de modo que cuando presentan péptidos alergénicos a las células T naïve en el ganglio linfático de drenaje, Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 esas células son inducidas a convertirse en células TH2. IL-4 e IL-13 producidas por las células TH2, inducen a las células B a producir anticuerpos IgE. Page 26 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, b ) Desafío de alérgenos en el intestino. Las células epiteliales intestinales responden a daños, patógenos y/o alérgenos produciendo TSLP, IL-33 e IL©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility 25. Estos activan a ILC2 locales (véase el capítulo 13) para producir citocinas tipo 2 IL-13 e IL-5, que reclutan y activan a basófilos y a eosinófilos. IL-25 también estimula a las células TH9 a producir IL-9, que es compatible con los mastocitos. Las células TH2 con memoria específica de alérgenos

FIGURA 15–8

Universidad del Valle de Mexico ­­ Inducción de la respuesta alérgica alimentaria mediada por IgE. a) Sensibilización a alérgenos. En la piel (oAccess Provided by: los intestinos), la integridad de la capa epitelial se ve afectada por patógenos, alérgenos alimentarios o por deficiencias genéticas. Las células epiteliales responden a estos estímulos produciendo las citocinas innatas linfopoyetina tímico estromal (TSLP), IL-25 e IL-33. Estas citocinas innatas de tipo 2 influyen en las células dendríticas que han recogido el alérgeno, de modo que cuando presentan péptidos alergénicos a las células T naïve en el ganglio linfático de drenaje, esas células son inducidas a convertirse en células TH2. IL-4 e IL-13 producidas por las células TH2, inducen a las células B a producir anticuerpos IgE.

b) Desafío de alérgenos en el intestino. Las células epiteliales intestinales responden a daños, patógenos y/o alérgenos produciendo TSLP, IL-33 e IL25. Estos activan a ILC2 locales (véase el capítulo 13) para producir citocinas tipo 2 IL-13 e IL-5, que reclutan y activan a basófilos y a eosinófilos. IL-25 también estimula a las células TH9 a producir IL-9, que es compatible con los mastocitos. Las células TH2 con memoria específica de alérgenos continúan activando a las células B específicas de alérgenos, aumentando la producción de anticuerpos IgE específicos de alérgenos, que continúan estimulando la liberación de mediadores por parte de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos, lo que conduce a síntomas de alergias alimentarias.

En respuesta a los daños, los agentes patógenos, o alérgenos, y las células epiteliales producen a las citocinas innatas linfopoyetina tímico estromal (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), IL-33 e IL-25; estas citocinas, a través de los efectos sobre las células dendríticas presentadoras de antígenos, inducen la diferenciación de las células TH2 específicas de alérgenos (figura 15–8). Las citocinas de TH2, IL-4 e IL-13 inducen a las células B a cambiar a IgE, para generar anticuerpos IgE circulantes que se transportan en la sangre hacia tejido intestinal. En el intestino las células epiteliales, las células ILC2 y las células TH2 y TH9 producen citocinas que reclutan a los mastocitos y basófilos, y los ayudan y activan. Estas células se activan enlazándose a los IgE y a los alérgenos para desgranularse y liberar mediadores que causan los síntomas de las alergias alimentarias —dolor abdominal, vómitos, diarrea y, en ocasiones, anafilaxia.

CONCEPTOS CLAVE

Tanto los factores ambientales (incluida la contaminación del aire, la exposición a los animales de granja y sus bacterias, y la dieta) como la genética influyen en la susceptibilidad a las alergias. La hipótesis de la higiene, propuesta para explicar los aumentos en la incidencia de asma y de alergia en el mundo desarrollado, propone que la exposición temprana a microorganismos inhibe el desarrollo de alergias, al prevenir las respuestas mediadas por células TH2 que inducen anticuerpos IgE y respuestas alérgicas. Entre los genes que tienen variantes asociadas con la predisposición a las alergias y al asma se encuentran los genes que afectan la integridad de la barrera epitelial, los genes que afectan la integridad de las citocinas y las quimiocinas, de las proteínas que controlan las células T reguladoras, de los factores de transcripción y de los receptores y de las proteínas de señalización. Un modelo para la inducción de respuestas alérgicas consistentes con las influencias ambientales y genéticas sobre la susceptibilidad alérgica comienza con la entrada de alérgenos a través de una barrera epitelial alterada, lo que lleva a la activación de las células TH2 y de las células B productoras de IgE, que luego promueven respuestas alérgicas en sitios posteriores de exposición al alérgeno.

Hay pruebas de diagnóstico y tratamientos disponibles para las reacciones alérgicas Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 27 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Es común evaluar la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE mediante pruebas cutáneas, un enfoque de diagnóstico económico y relativamente ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility seguro, que permite la detección simultánea de una amplia gama de antígenos. Se introducen pequeñas cantidades de alérgenos potenciales en sitios específicos de la piel (p. ej., el antebrazo o la espalda), ya sea por inyección intradérmica o por goteo en el sitio de un rasguño superficial. Treinta

Un modelo para la inducción de respuestas alérgicas consistentes con las influencias ambientales y genéticas sobre la susceptibilidad alérgica comienza con la entrada de alérgenos a través de una barrera epitelial alterada, lo que lleva a la activación de Universidad del Valle de Mexico ­­ las células TH2 y de las células B Access Provided by: productoras de IgE, que luego promueven respuestas alérgicas en sitios posteriores de exposición al alérgeno.

Hay pruebas de diagnóstico y tratamientos disponibles para las reacciones alérgicas Es común evaluar la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE mediante pruebas cutáneas, un enfoque de diagnóstico económico y relativamente seguro, que permite la detección simultánea de una amplia gama de antígenos. Se introducen pequeñas cantidades de alérgenos potenciales en sitios específicos de la piel (p. ej., el antebrazo o la espalda), ya sea por inyección intradérmica o por goteo en el sitio de un rasguño superficial. Treinta minutos después, los sitios son reexaminados. El enrojecimiento y la hinchazón (el resultado de la desgranulación local de mastocitos) indican una respuesta alérgica (figura 15–9). Con menos frecuencia, los médicos pueden optar por medir los niveles séricos de IgE total o específica de alérgenos, utilizando tecnologías ELISA o Western blot (véase el capítulo 20). FIGURA 15–9

Pruebas cutáneas de hipersensibilidad. Esta fotografía muestra un ejemplo de una prueba cutánea para una variedad de antígenos. Estos fueron introducidos por inyección superficial y revisados después de 30 minutos. El control positivo para una respuesta es la histamina; el control negativo típico es sólo solución salina. Este individuo es claramente atópico; la prueba cutánea revela respuestas a múltiples alérgenos animales y vegetales. [Foto: Southern Illinois University/Getty Images.]

El tratamiento para las alergias siempre comienza con medidas para evitar la exposición a los alérgenos. Sin embargo, nadie puede evitar el contacto con aeroalérgenos como el polen, por lo que una serie de intervenciones inmunológicas y farmacéuticas están ahora disponibles para aliviar los síntomas de las respuestas alérgicas o, en primer lugar, evitar que ocurran. Medicamentos que reducen los síntomas de las respuestas alérgicas Los descongestionantes que reducen las secreciones nasales de la rinitis alérgica al reducir los vasos sanguíneos inflamados y los tejidos nasales inflamados vienen en píldoras, líquidos, gotas nasales y aerosoles nasales. Entre estos se encuentran la oximetazolina, la fenilefrina y la pseudoefedrina. Estos medicamentos no alivian otros síntomas. Durante muchos años los antihistamínicos han sido los medicamentos más útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica. Estos medicamentos inhiben la actividad de la histamina, uniendo y bloqueando los receptores de histamina en las células objetivo. Los receptores H1 son bloqueados por los antihistamínicos de primera generación, como la difenhidramina y la clorfeniramina, bastante efectivos para controlar los síntomas de la rinitis alérgica. Desafortunadamente, como son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, también actúan sobre los receptores H1 en el sistema nervioso, por lo que pueden tener múltiples efectos secundarios. Como estos medicamentos de primera generación se enlazan a los receptores muscarínicos de acetilcolina, también pueden inducir la sequedad en la boca, la retención urinaria, el estreñimiento, los latidos cardiacos lentos, la sedación y la somnolencia. Los antihistamínicos de segunda generación como la fexofenadina, la loratadina y la desloratadina, desarrollados a principios de la década de 1980, exhiben una significativamente menor reactividad cruzada con los receptores muscarínicos y, por tanto, tienen menos efectos secundarios. Algunos medicamentos, como Claritin y Zyrtec, combinan un descongestionante y un antihistamínico. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Los antagonistas de los leucotrienos, en específico el montelukast, también se han utilizado para tratar las hipersensibilidades de tipo I, yPage son 28 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, comparables, en efectividad, a los antihistamínicos. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Finalmente, los corticosteroides (a menudo denominados esteroides), pueden reducir la inflamación asociada con muchas formas de reacciones

nervioso, por lo que pueden tener múltiples efectos secundarios. Como estos medicamentos de primera generación se enlazan a los receptores Universidad del Valle de Mexico ­­ muscarínicos de acetilcolina, también pueden inducir la sequedad en la boca, la retención urinaria, el estreñimiento, los latidos cardiacos lentos, la Access Provided by:

sedación y la somnolencia. Los antihistamínicos de segunda generación como la fexofenadina, la loratadina y la desloratadina, desarrollados a principios de la década de 1980, exhiben una significativamente menor reactividad cruzada con los receptores muscarínicos y, por tanto, tienen menos efectos secundarios. Algunos medicamentos, como Claritin y Zyrtec, combinan un descongestionante y un antihistamínico. Los antagonistas de los leucotrienos, en específico el montelukast, también se han utilizado para tratar las hipersensibilidades de tipo I, y son comparables, en efectividad, a los antihistamínicos. Finalmente, los corticosteroides (a menudo denominados esteroides), pueden reducir la inflamación asociada con muchas formas de reacciones alérgicas. La terapia de inhalación con corticosteroides como Flonase y Nasacort, en dosis bajas (ahora disponibles sin receta médica) reducen la inflamación al inhibir la actividad innata de las células inmunes, y se han utilizado con éxito para reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques de asma. También disponibles como píldoras o líquidos, los corticosteroides pueden ayudar con otras afecciones alérgicas graves. Como se deben tomar regularmente, y su uso a largo plazo puede causar efectos secundarios, por lo general los corticosteroides de ingestión requieren de receta médica. Sin embargo, para las reacciones alérgicas de la piel (como las picaduras de insectos), las cremas tópicas (usualmente, la hidrocortisona) están disponibles sin receta médica. Medicamentos utilizados para limitar el asma alérgica y la anafilaxia Los ataques de asma y la anafilaxia son dos de las reacciones alérgicas más graves, y se pueden recetar medicamentos para aliviar sus síntomas. En particular, los medicamentos que mejoran la producción del segundo mensajero cAMP ayudan a prevenir la desgranulación de los mastocitos y a contrarrestar la broncoconstricción que ocurre en los ataques de asma. La epinefrina (adrenalina) o los agonistas de la epinefrina como el albuterol, lo hacen uniéndose a los receptores acoplados a la proteína G, que inician señales que generan cAMP. La teofilina, otro fármaco de uso común en el tratamiento del asma, lo hace antagonizando a la fosfodiesterasa (PDE, phosphodiesterase), una enzima que normalmente descompone a cAMP. Se debe recordar que, como se requiere de una breve elevación transitoria de los niveles de cAMP para la desgranulación de mastocitos, los tratamientos que prolongan la elevación de los niveles de cAMP o descomponen cAMP y evitan su aumento transitorio, pueden bloquear la desgranulación. Para el asma se encuentran disponibles como inhaladores, pero con receta. Finalmente, para la anafilaxia —las respuestas alérgicas sistémicas que pueden ocurrir en algunas personas expuestas a los alérgenos alimentarios, a los medicamentos y a las picaduras de insectos— una inyección de epinefrina puede interrumpir la respuesta antes de que las consecuencias (incluida la broncoconstricción y una caída de la presión arterial) puedan causar un choque y, potencialmente, la muerte. Por tanto, se recomienda a las personas susceptibles a estas reacciones alérgicas sistémicas graves que lleven consigo una jeringuilla de epinefrina para poder recurrir a su uso en caso de una emergencia. Inmunoterapias Se han desarrollado anticuerpos terapéuticos anti-IgE; uno de estos anticuerpos, el omalizumab, ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration) y está disponible como agente farmacológico. El omalizumab se enlaza a la región Fc de IgE y evita que IgE se una a FcεRI y desencadene la desgranulación de los mastocitos. Este reactivo se ha utilizado para tratar tanto la rinitis alérgica como el asma alérgica. Sin embargo, para el tratamiento de la rinitis alérgica, el omalizumab no es más efectivo que los antihistamínicos de segunda generación, y rara vez se prescribe debido a su mayor costo y a la necesidad de administrarlo por inyección. También están siendo evaluados por su valor clínico otros reactivos de anticuerpos monoclonales. Desensibilización Durante muchos años los médicos han estado tratando a pacientes alérgicos con la exposición repetida (mediante inyección, aplicación en la piel o debajo de la lengua, o ingestión) a dosis crecientes de alérgenos, en un régimen denominado desensibilización o inmunoterapia. Este modo de tratamiento ataca el mecanismo de la enfermedad del individuo alérgico en la fuente y, cuando funciona, es una forma efectiva de controlar las alergias. Los enfoques iniciales utilizados fueron “inyecciones antialérgicas”, inyecciones para reducir la rinitis alérgica causada por alérgenos ambientales como el polen, los ácaros del polvo, las picaduras de insectos, el moho y la caspa de las mascotas. Estos tratamientos siempre comienzan en el consultorio de un médico por si se da el caso de que ocurra anafilaxia. La administración del alérgeno debajo de la lengua en gotas o en tabletas ahora es común, lo que permite a los pacientes tratarse a sí mismos en casa, un enfoque más fácil y seguro, ya que la administración oral produce menos riesgo de anafilaxia que las inyecciones. Después de alcanzar una dosis de mantenimiento, que puede tomar 3 años, las respuestas a rinitis alérgica pueden eliminarse durante varios años, incluso hasta 12 años en uno de los estudios. La inmunoterapia también puede prevenir el desarrollo del asma. Recientemente se ha invertido un esfuerzo considerable en desarrollar protocolos de desensibilización para las alergias alimentarias, ya que estas alergias a los alimentos comunes dificultan la vida tanto de las personas afectadas como de sus familias, y también dado que las respuestas pueden Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Pagelas 29dosis / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ser graves, e incluso, fatales. La inmunoterapia oral (OIT, oral immunotherapy), consiste en alimentar a los niños aumentando gradualmente ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility (comenzando con cantidades extremadamente pequeñas) de los alérgenos alimentarios, con el objetivo de establecer la desensibilización, una reactividad reducida al alérgeno, mantenida a través de la ingestión regular de la comida. Las dosis iniciales y crecientes del alérgeno alimentario

ahora es común, lo que permite a los pacientes tratarse a sí mismos en casa, un enfoque más fácil y seguro, ya que la administración oral produce Universidad del Valle de Mexico ­­ menos riesgo de anafilaxia que las inyecciones. Después de alcanzar una dosis de mantenimiento, que puede tomar 3 años, las respuestas a rinitis Access Provided by:

alérgica pueden eliminarse durante varios años, incluso hasta 12 años en uno de los estudios. La inmunoterapia también puede prevenir el desarrollo del asma. Recientemente se ha invertido un esfuerzo considerable en desarrollar protocolos de desensibilización para las alergias alimentarias, ya que estas alergias a los alimentos comunes dificultan la vida tanto de las personas afectadas como de sus familias, y también dado que las respuestas pueden ser graves, e incluso, fatales. La inmunoterapia oral (OIT, oral immunotherapy), consiste en alimentar a los niños aumentando gradualmente las dosis (comenzando con cantidades extremadamente pequeñas) de los alérgenos alimentarios, con el objetivo de establecer la desensibilización, una reactividad reducida al alérgeno, mantenida a través de la ingestión regular de la comida. Las dosis iniciales y crecientes del alérgeno alimentario siempre se administran en el consultorio de un médico, debido al posible riesgo de reacciones adversas, que podrían incluir la anafilaxia. El objetivo a largo plazo de OIT es la falta de respuesta, que se mantendría incluso en ausencia de comer el alimento, con la esperanza de lograr una tolerancia a largo plazo a la comida. Se están realizando ensayos clínicos de OIT para alérgenos de cacahuete, huevo, leche de vaca y trigo. Se ha obtenido tolerancia a algunas cantidades de alérgenos alimentarios en la mayoría de estos ensayos, pero hasta ahora solo un subconjunto de los pacientes ha logrado una no-responsividad sostenida, y un número todavía mucho de menor de ellos, una tolerancia a largo plazo. No es sorprendente que estos últimos pacientes parezcan ser individuos que comenzaron con niveles más bajos de anticuerpos IgE específicos para alérgenos. Una modificación reciente de OIT ha sido combinarla con inyecciones de omalizumab (el anticuerpo anti-IgE mencionado anteriormente), para reducir la cantidad de anticuerpos IgE enlazados a mastocitos, disponibles para enlazar los alérgenos de la comida. Los resultados iniciales sugieren que la adición de omalizumab al protocolo de desensibilización puede hacer que OIT se vuelva más efectiva con más rapidez, incluso para combinaciones de alérgenos alimentarios, y también más segura para pacientes con un alto riesgo de reacciones graves. ¿Cómo funciona la desensibilización? Sobre la base de una extensa investigación se han propuesto varios mecanismos, tanto para la inmunoterapia de la rinitis alérgica a los alérgenos transportados por el aire, como para las alergias alimentarias (figura 15–10). La exposición a dosis cada vez mayores del alérgeno proporciona protección al desviar la respuesta de las células T lejos de las células TH2, en lugar de inducir a las células TH1 y TREG. Las citocinas TH1 inducen el cambio de clase de cadena pesada a IgG4 en lugar de a IgE. Los anticuerpos IgG bloquean el enlace de IgE a los alérgenos, pero también se enlazan al receptor inhibidor FcγRIIB; ambos efectos reducen la desgranulación de mastocitos y basófilos. Las citocinas TREG, IL-10 y TGF-β regulan negativamente las respuestas TH2 e inhiben el reclutamiento de basófilos y eosinófilos, por lo que reducen las respuestas inflamatorias locales. A dosis más altas, la inmunoterapia podría inducir la apoptosis o la anergia de las células TH2. FIGURA 15–10

Mecanismos subyacentes a la desensibilización inducida por inmunoterapia. En dependencia de cómo ocurra la exposición, los alérgenos pueden inducir respuestas alérgicas o desensibilización. a) Como se describió anteriormente en este capítulo, temprano en la vida la exposición a un alérgeno puede conducir a la formación de células TH2 y a la producción de IgE específica para alérgenos, que induce la desgranulación y los síntomas alérgicos (véase figura 15–8 para la sensibilización a los alérgenos alimentarios). b) La inyección o ingestión repetida de dosis bajas o crecientes del antígeno puede conducir a la tolerancia inmune, mediante la inducción de células T reguladoras que bloquean la formación o la actividad de las células TH2, o emplean otros mecanismos para inhibir a las células TH2. De forma alternativa o, además, la inmunoterapia puede inducir a la generación de anticuerpos IgG4 que compiten con IgE por enlazarse al antígeno, o inducir la coagrupación de FcεRI con los receptores inhibidores FcγRIIB (véase texto del capítulo), por lo que se evita así la desgranulación de mastocitos y basófilos.

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CONCEPTOS CLAVE CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Las pruebas cutáneas son una forma efectiva de diagnosticar alergias.

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CONCEPTOS CLAVE

Las pruebas cutáneas son una forma efectiva de diagnosticar alergias. Las reacciones alérgicas pueden tratarse con inhibidores farmacológicos de las respuestas celulares y tisulares y de la inflamación, entre ellos los antihistamínicos, los inhibidores de leucotrienos y los corticosteroides. Un anticuerpo anti-IgE también puede ser efectivo, aunque resulta costoso y difícil de administrar. Los enfoques inmunoterapéuticos incluyen intentos de desensibilizar a las personas alérgicas exponiéndolas a niveles crecientes de sus alérgenos. La inmunoterapia mediante inyección o administración sublingual de alérgenos del aire como el polen, el polvo, el veneno de insectos y las proteínas de la caspa de animales han tenido éxito en la prevención de la rinitis alérgica. Se están realizando ensayos clínicos para desensibilizar a los niños con alergias alimentarias, agregando dosis crecientes de alérgenos, lo que podría funcionar al inducir a las células T reguladoras y a las células TH1 en lugar de a las células TH2, y la producción de anticuerpos IgG4 en lugar de anticuerpos IgE.

¿Por qué evolucionaron las respuestas alérgicas? Dado lo peligrosas que pueden ser las respuestas alérgicas, el porqué IgE, el receptor FcεRI y el proceso de desgranulación evolucionaron para causar reacciones de hipersensibilidad tipo I ha sido un enigma. Si bien es imposible saber con certeza por qué la evolución nos ha llevado a donde estamos ahora por cualquier respuesta biológica, los ejemplos de los roles beneficiosos de esta respuesta proporcionan algunas pistas. En respuesta a las infecciones por parásitos de gusanos helmintos, la desgranulación de los eosinófilos por anticuerpos IgE vinculados de forma cruzada por antígenos en la superficie del gusano, liberan enzimas que dañan al gusano. Investigaciones recientes también sugieren que los anticuerpos IgE pueden proporcionar protección contra los venenos de los reptiles (incluidas las serpientes y los monstruos de Gila), insectos como las abejas y las medusas. La desgranulación de mastocitos y basófilos provocada por anticuerpos IgE antiveneno libera proteasas que degradan a los venenos. En un estudio, la inmunización de ratones con veneno de abeja indujo anticuerpos IgE que protegieron a los ratones contra la exposición con una dosis letal del veneno, pero los ratones genéticamente deficientes en IgE, o en el receptor FcεRI, no estaban protegidos. Puede ser que exista alguna relación química o estructural entre los helmintos y los antígenos de veneno, y entre los helmintos y los antígenos más benignos como las proteínas de polen, que ha provocado que estos antígenos más benignos induzcan respuestas de anticuerpos IgE. Es interesante que parte de la desgranulación es activada tanto por proteínas de helmintos como por venenos, por sí mismos, lo que sugiere el beneficio adaptativo de la desgranulación y la liberación de estas enzimas. El papel de IgE puede haber evolucionado para mejorar esa respuesta.

CONCEPTOS CLAVE

Las reacciones de hipersensibilidad tipo I mediadas por IgE pueden haber evolucionado debido a sus funciones protectoras contra los parásitos de gusanos helmintos y contra los venenos de insectos y animales.

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II) Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II implican la destrucción de células mediadas por anticuerpos, por parte de las inmunoglobulinas IgG e IgM. Los anticuerpos enlazados a un antígeno de la superficie celular pueden inducir la muerte de una célula unida por anticuerpos mediante tres mecanismos distintos (véanse los capítulos 5 y 12). Primero, ciertas subclases de inmunoglobulina pueden activar el sistema del complemento, creando poros en la membrana de una célula extraña. En segundo lugar, los anticuerpos pueden mediar en la destrucción celular por citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), donde células citotóxicas que llevan receptores Fc se enlazan a la región Fc de los anticuerpos en las células objetivo y promueven la destrucción celular. Finalmente, el anticuerpo unido a una célula extraña también puede servir como opsonina y puede permitir que las células fagocíticas se enlacen con receptores Fc (después de que el complemento haya sido activado por los anticuerpos enlazados), o con receptores para fragmentos del complemento, como C3b, y fagociten la célula recubierta con el anticuerpo. Sin embargo, cuando son excesivas o mal dirigidas, estas respuestas pueden ser perjudiciales, y ese es el enfoque de esta sección. Aquí examinamos tres ejemplos de reacciones de hipersensibilidad de tipo II. Ciertas enfermedades autoinmunes implican la destrucción celular mediada por autoanticuerpos mediante mecanismos de tipo II y serán descritas en el capítulo 16. Estos mecanismos de muerte celular Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 mediados por anticuerpos también son importantes en el uso de anticuerpos para antígenos tumorales, en algunos tipos de inmunoterapia del31cáncer Page / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, (véase recuadro 12–1 de enfoque clínico y capítulo 19). ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

La reacción a las transfusiones son un ejemplo de la hipersensibilidad de tipo II

receptores Fc se enlazan a la región Fc de los anticuerpos en las células objetivo y promueven la destrucción celular. Finalmente, el anticuerpo unido a una célula extraña también puede servir como opsonina y puede permitir que las células fagocíticas se enlacen con Universidad del Valle de Mexico ­­ receptores Fc (después de que el Access Provided by: complemento haya sido activado por los anticuerpos enlazados), o con receptores para fragmentos del complemento, como C3b, y fagociten la célula recubierta con el anticuerpo. Sin embargo, cuando son excesivas o mal dirigidas, estas respuestas pueden ser perjudiciales, y ese es el enfoque de

esta sección. Aquí examinamos tres ejemplos de reacciones de hipersensibilidad de tipo II. Ciertas enfermedades autoinmunes implican la destrucción celular mediada por autoanticuerpos mediante mecanismos de tipo II y serán descritas en el capítulo 16. Estos mecanismos de muerte celular mediados por anticuerpos también son importantes en el uso de anticuerpos para antígenos tumorales, en algunos tipos de inmunoterapia del cáncer (véase recuadro 12–1 de enfoque clínico y capítulo 19).

La reacción a las transfusiones son un ejemplo de la hipersensibilidad de tipo II Varias proteínas y glucoproteínas en las membranas de los eritrocitos están codificadas por genes con múltiples formas alélicas. Un individuo con el alelo particular de un antígeno para un grupo sanguíneo puede reconocer como extrañas otras formas alélicas en la sangre transfundida y organizar una respuesta de anticuerpos. Los tipos de sangre se denominan A, B u O, y los antígenos de superficie que están asociados con los tipos de sangre se identifican como A, B y H, respectivamente. Es interesante que los antígenos de tipo sanguíneo (ABH) sean carbohidratos, en lugar de proteínas. Esto se demostró mediante experimentos simples en los que la adición de altas concentraciones de azúcares simples particulares inhibe el enlace de los anticuerpos a los eritrocitos que portan tipos particulares de antígenos de eritrocitos. Estas reacciones de inhibición revelaron que los anticuerpos dirigidos a los antígenos del grupo A se enlazan predominantemente a los residuos de N-acetilglucosamina; los dirigidos a los antígenos del grupo B, a los residuos de galactosa, y los dirigidos a los llamados antígenos H, a los residuos de fucosa (figura 15–11a). Nótese que el antígeno H está presente en todos los tipos de sangre. FIGURA 15–11

Grupos sanguíneos ABO (ABH). a) Estructura de azúcares terminales, que constituyen los epítopos distintivos de los antígenos sanguíneos A, B y H. Todas las personas expresan el antígeno H, pero no todas las personas expresan los antígenos A o B. El grupo sanguíneo de aquellos que no expresan los antígenos A o B (pero, como todas las personas, expresan el antígeno H) se conoce como O. b) Los genotipos ABO, sus fenotipos correspondientes, las aglutininas (antígenos) y las isohemaglutininas (anticuerpos que reaccionan a antígenos no hospederos).

Los antígenos A, B y H son sintetizados mediante una serie de reacciones enzimáticas catalizadas por glicosiltransferasas. El paso final de la biosíntesis de los antígenos A y B es catalizado por las transferasas A y B, codificadas por los alelos A y B en el locus genético ABO. Aunque inicialmente se detectaron en la superficie de los eritrocitos, los antígenos del sistema de tipo sanguíneo ABO también se producen en la superficie de otras células, así como en las secreciones corporales. Los anticuerpos dirigidos hacia los antígenos ABH se denominan isohemaglutininas. La figura 15–11b muestra el patrón de antígenos de las células sanguíneas, y las isohemaglutininas expresadas que normalmente se encuentran en la población humana. La mayoría de los adultos poseen anticuerpos IgM contra aquellos miembros de la familia ABH que no expresan. Esto se debe a que los microorganismos comunes expresan antígenos de carbohidratos de estructura muy similar a los carbohidratos del sistema ABH, e inducen una respuesta de células B. Sin embargo, las células B que generan anticuerpos específicos para los antígenos ABH expresados por el hospedero se someten a una selección negativa. Por ejemplo, un individuo con sangre de tipo A reconoce epítopos de tipo B en microorganismos y produce isohemaglutininas a los epítopos de tipo B. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Este mismo individuo no responde a epítopos tipo A en los mismos microorganismos, porque se ha adaptado a ser “tolerante” a epítopos auto-A. Si Page 32 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, un individuo tipo A es transfundido con sangre que contiene células de tipo B, se produce una reacción de transfusión, donde las isohemaglutininas ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility anti-B preexistentes se enlazan a las células sanguíneas B, e inician su destrucción mediante lisis mediadas por el complemento. Los individuos con el tipo de sangre O sólo expresan el antígeno H. Aunque pueden donar sangre a cualquier persona, tienen anticuerpos que reaccionarán tanto a la

sanguíneas, y las isohemaglutininas expresadas que normalmente se encuentran en la población humana. La mayoría de los adultos poseen Universidad del Valle de Mexico ­­ anticuerpos IgM contra aquellos miembros de la familia ABH que no expresan. Esto se debe a que los microorganismos comunes expresan antígenos Access Provided by: de carbohidratos de estructura muy similar a los carbohidratos del sistema ABH, e inducen una respuesta de células B. Sin embargo, las células B que generan anticuerpos específicos para los antígenos ABH expresados por el hospedero se someten a una selección negativa. Por ejemplo, un individuo con sangre de tipo A reconoce epítopos de tipo B en microorganismos y produce isohemaglutininas a los epítopos de tipo B. Este mismo individuo no responde a epítopos tipo A en los mismos microorganismos, porque se ha adaptado a ser “tolerante” a epítopos auto-A. Si un individuo tipo A es transfundido con sangre que contiene células de tipo B, se produce una reacción de transfusión, donde las isohemaglutininas anti-B preexistentes se enlazan a las células sanguíneas B, e inician su destrucción mediante lisis mediadas por el complemento. Los individuos con el tipo de sangre O sólo expresan el antígeno H. Aunque pueden donar sangre a cualquier persona, tienen anticuerpos que reaccionarán tanto a la sangre de tipo A como a la sangre de tipo B. Sus células B anti-A y anti-B nunca se expusieron a los antígenos A o B y, por tanto, nunca se eliminaron. Las manifestaciones clínicas de las reacciones a una transfusión son el resultado de la hemólisis intravascular masiva (destrucción) de los eritrocitos transfundidos, por los anticuerpos más el complemento. Estas manifestaciones pueden ser inmediatas o tardías. Las reacciones que comienzan de inmediato por lo común se asocian con incompatibilidades de los grupos sanguíneos ABO, que conducen a la lisis mediada por el complemento, desencadenada por las isohemaglutininas IgM. En cuestión de horas se puede detectar hemoglobina libre en el plasma; la hemoglobina se filtra a través de los riñones, lo que produce hemoglobinuria, es decir, un exceso de hemoglobina libre en sangre. A medida que la hemoglobina se degrada, su componente de porfirina se metaboliza a bilirrubina, que a niveles altos es tóxica para el organismo. Los síntomas típicos de la bilirrubinemia son fiebre, escalofríos, náuseas, coagulación dentro de los vasos sanguíneos, dolor en la parte baja de la espalda y hemoglobina en la orina. El tratamiento implica el cese inmediato de la transfusión y el mantenimiento del flujo de orina con un diurético, ya que la acumulación de hemoglobina en el riñón puede causar daño agudo a los túbulos renales (necrosis tubular). Los anticuerpos contra otros antígenos de los grupos sanguíneos, como el factor Rh (consultar la siguiente sección), pueden ser el resultado de transfusiones sanguíneas repetidas, porque las diferencias alélicas menores en estos antígenos pueden estimular la producción de anticuerpos. Estos anticuerpos son, por lo general, de la clase IgG. Estas incompatibilidades suelen dar lugar a reacciones de transfusión hemolítica tardías, que se desarrollan entre 2 y 6 días después de la transfusión. Debido a que IgG es menos efectiva que IgM para activar el complemento, es incompleta la lisis mediada por el complemento de los eritrocitos transfundidos. La hemoglobina libre por lo general no es detectada en el plasma o la orina durante estas reacciones. Más bien, muchas de las células transfundidas se destruyen en sitios extravasculares por aglutinación, opsonización y una posterior fagocitosis inducida por macrófagos. Entre los síntomas se incluyen fiebre, aumento de la bilirrubina, ictericia leve y anemia.

CONCEPTOS CLAVE

Las reacciones a las transfusiones son causadas por anticuerpos que se enlazan a los antígenos de los carbohidratos A, B o H, que se expresan en la superficie de los eritrocitos. Las personas con diferentes tipos de sangre (A, B u O) expresan diferentes antígenos de carbohidratos. Son tolerantes a sus propios antígenos, pero generan anticuerpos contra el antígeno (A o B) que no expresan. Todos los individuos expresan el antígeno H, por lo que no se generan anticuerpos para este carbohidrato. La transfusión cruzando diferencias en otros antígenos del grupo sanguíneo estimula la producción de anticuerpos IgG, lo que causa reacciones tardías y menos graves.

La enfermedad hemolítica del recién nacido es causada por reacciones de tipo II La enfermedad hemolítica del recién nacido se desarrolla cuando los anticuerpos IgG maternos, específicos para los antígenos del grupo sanguíneo fetal, cruzan la placenta y destruyen a los eritrocitos fetales. Las consecuencias de dicha transferencia pueden ser leves, graves o letales. La enfermedad hemolítica severa del recién nacido, llamada eritroblastosis fetal, se desarrolla con mayor frecuencia cuando la madre y el feto expresan diferentes alelos del antígeno Rhesus (Rh). Aunque en realidad hay cinco alelos del antígeno Rh, la expresión del alelo D provoca la respuesta inmune más fuerte. Por tanto, las personas que llevan el alelo D del antígeno Rh se designan como Rh+. Una madre Rh− embarazada de un padre Rh+ está en peligro de desarrollar una respuesta al antígeno Rh que el feto puede haber heredado del padre y rechazar al feto Rh+. Durante el embarazo los eritrocitos fetales están separados de la circulación de la madre por una capa de células en la placenta llamada trofoblasto. Durante su primer embarazo con un feto Rh+, una mujer Rh− por lo general no está expuesta a suficientes eritrocitos fetales para activar a sus células B específicas de Rh−. Sin embargo, en el momento del parto, la separación de la placenta de la pared uterina permite que grandes cantidades de sangre del cordón umbilical fetal ingresen a la circulación de la madre. Estos eritrocitos fetales estimulan a las células B específicas de Rh para organizar una respuesta Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 inmune, lo que trae como resultado la producción, en la madre, de células plasmáticas específicas de Rh y células B de memoria. El anticuerpo IgM Page 33 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, secretado elimina a los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación de la madre, pero las células de memoria permanecen, lo que constituye una amenaza ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility para cualquier embarazo posterior con un feto Rh+. Es importante destacar que, dado que los anticuerpos IgM no pasan a través de la placenta, los antígenos anti-Rh IgM no son una amenaza para el feto.

rechazar al feto Rh+. Durante el embarazo los eritrocitos fetales están separados de la circulación de la madre por una capa de células en la placenta Universidad del Valle de Mexico ­­ llamada trofoblasto. Durante su primer embarazo con un feto Rh+, una mujer Rh− por lo general no está expuesta a suficientes eritrocitos fetales para activar a sus células B específicas de Rh−.

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Sin embargo, en el momento del parto, la separación de la placenta de la pared uterina permite que grandes cantidades de sangre del cordón umbilical fetal ingresen a la circulación de la madre. Estos eritrocitos fetales estimulan a las células B específicas de Rh para organizar una respuesta inmune, lo que trae como resultado la producción, en la madre, de células plasmáticas específicas de Rh y células B de memoria. El anticuerpo IgM secretado elimina a los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación de la madre, pero las células de memoria permanecen, lo que constituye una amenaza para cualquier embarazo posterior con un feto Rh+. Es importante destacar que, dado que los anticuerpos IgM no pasan a través de la placenta, los antígenos anti-Rh IgM no son una amenaza para el feto. Sin embargo, la activación de las células de memoria que expresan IgG en un embarazo posterior da como resultado la formación de anticuerpos antiRh IgG, que pueden atravesar la placenta y dañar a los eritrocitos fetales (figura 15–12). En el feto se puede desarrollar una anemia de leve a severa, a veces con consecuencias fatales. Además, la conversión de hemoglobina en bilirrubina puede presentar una amenaza adicional para el recién nacido, porque la bilirrubina soluble en lípidos puede acumularse en el cerebro y causar daño cerebral. Debido a que la barrera hematoencefálica no se completa hasta después del nacimiento, los bebés muy pequeños pueden sufrir daños cerebrales fatales a causa de la presencia de bilirrubina. Afortunadamente, la bilirrubina se fragmenta con rapidez mediante la exposición de la piel a la luz ultravioleta (UV), y los bebés que muestran la apariencia ictérica que significa altos niveles de bilirrubina en la sangre, se tratan en sus cunas con exposición a luz UV (figura 15–13). FIGURA 15–12

Destrucción de eritrocitos Rh positivos durante la eritroblastosis fetal. El desarrollo de la eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del recién nacido) se produce cuando una madre Rh− lleva un feto Rh+ (izquierda). El efecto del tratamiento con el anticuerpo anti-Rh (RhoGAM), usualmente después del primer embarazo, se muestra a la derecha.

FIGURA 15–13

La luz ultravioleta se usa para tratar la bilirrubinemia del recién nacido. [Stephanie Barbary/Shutterstock]

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Universidad del Valle de Mexico ­­ FIGURA 15–13

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La luz ultravioleta se usa para tratar la bilirrubinemia del recién nacido. [Stephanie Barbary/Shutterstock]

La enfermedad hemolítica del recién nacido que es causada por la incompatibilidad Rh en un segundo o posterior embarazo se puede prevenir casi por completo mediante la administración, a la madre, de anticuerpos contra el antígeno Rh, alrededor de las 28 semanas de su primer embarazo, y dentro del marco de las 24 a 48 horas posteriores al primer parto. Los anticuerpos anti-Rh también se administran a mujeres embarazadas después de la amniocentesis. Estos anticuerpos, comercializados como RhoGAM, se enlazan a los eritrocitos fetales que pueden haber entrado en la circulación de la madre y facilitan su eliminación antes de la activación de las células B y la posterior producción de células de memoria. En un embarazo posterior con un feto Rh+, es poco probable que una madre que haya sido tratada con RhoGAM produzca anticuerpos IgG anti-Rh, por tanto, el feto está protegido del daño que ocurriría cuando estos anticuerpos crucen la placenta. El desarrollo de la enfermedad hemolítica del recién nacido causada por la incompatibilidad Rh se puede detectar al analizar el suero materno, a intervalos, durante el embarazo, para detectar anticuerpos contra el antígeno Rh. Un aumento en la titración de estos anticuerpos a medida que avanza el embarazo indica que la madre ha estado expuesta al antígeno Rh y está produciendo cantidades crecientes de anticuerpos. El tratamiento depende de la gravedad de la reacción. Para una reacción severa, al feto se le puede dar una transfusión de intercambio sanguíneo intrauterino para reemplazar los eritrocitos Rh+ fetales con células Rh−. Estas transfusiones se administran cada 10–21 días hasta el parto. En casos menos graves no se administra una transfusión de intercambio sanguíneo hasta después del nacimiento, principalmente para eliminar la bilirrubina; el bebé también se expone a bajos niveles de luz ultravioleta para descomponer la bilirrubina y prevenir el daño cerebral. La madre también puede ser tratada durante el embarazo con plasmaféresis. En este procedimiento se usa un instrumento de separación celular para separar la sangre de la madre en dos fracciones: células y plasma. El plasma que contiene el anticuerpo anti-Rh se desecha y las células se reinfunden en la madre en una solución de albúmina o plasma fresco. Sin embargo, la mayoría de los casos (65%) de enfermedad hemolítica del recién nacido son causados por la incompatibilidad del grupo sanguíneo ABO entre la madre y el feto, y no son graves. Los fetos tipo A o B portados por madres de tipo O desarrollan estas reacciones con mayor frecuencia. Una madre tipo O puede desarrollar anticuerpos IgG contra los antígenos del grupo sanguíneo A o B, mediante la exposición a antígenos del grupo sanguíneo fetal A o B en embarazos sucesivos. Por lo general es leve la anemia fetal resultante de esta incompatibilidad; la principal manifestación clínica es una ligera elevación de la bilirrubina, con ictericia. La exposición del bebé a bajos niveles de luz ultravioleta suele ser suficiente para descomponer la bilirrubina y evitar el daño cerebral. En casos severos, se puede requerir de una transfusión.

CONCEPTOS CLAVE

La enfermedad hemolítica del recién nacido es causada por la reacción de anticuerpos maternos al antígeno Rh, que puede ocurrir si la madre es Rh− y el padre es Rh+. A medida que los eritrocitos de un feto ingresan a la circulación materna durante el embarazo y el parto, la madre desarrollará anticuerpos Rh que pueden causar enfermedad hemolítica en embarazos posteriores. Esto puede ser evitado por varias vías que permiten eliminar a los eritrocitos fetales o a los anticuerpos maternos. También se puede producir una inmunización similar de la madre contra los antígenos del grupo sanguíneo A o B del feto; los anticuerpos antigénicos del grupo sanguíneo causan una enfermedad hemolítica menos grave del recién nacido. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

La anemia hemolítica puede ser inducida por fármacos

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Una madre tipo O puede desarrollar anticuerpos IgG contra los antígenos del grupo sanguíneo A o B, mediante la exposición a antígenos del grupo Universidad del Valle de Mexico ­­ sanguíneo fetal A o B en embarazos sucesivos. Por lo general es leve la anemia fetal resultante de esta incompatibilidad; la principal manifestación Access Provided by:

clínica es una ligera elevación de la bilirrubina, con ictericia. La exposición del bebé a bajos niveles de luz ultravioleta suele ser suficiente para descomponer la bilirrubina y evitar el daño cerebral. En casos severos, se puede requerir de una transfusión.

CONCEPTOS CLAVE

La enfermedad hemolítica del recién nacido es causada por la reacción de anticuerpos maternos al antígeno Rh, que puede ocurrir si la madre es Rh− y el padre es Rh+. A medida que los eritrocitos de un feto ingresan a la circulación materna durante el embarazo y el parto, la madre desarrollará anticuerpos Rh que pueden causar enfermedad hemolítica en embarazos posteriores. Esto puede ser evitado por varias vías que permiten eliminar a los eritrocitos fetales o a los anticuerpos maternos. También se puede producir una inmunización similar de la madre contra los antígenos del grupo sanguíneo A o B del feto; los anticuerpos antigénicos del grupo sanguíneo causan una enfermedad hemolítica menos grave del recién nacido.

La anemia hemolítica puede ser inducida por fármacos Ciertos antibióticos (p. ej., la penicilina, las cefalosporinas y la estreptomicina), así como otros medicamentos conocidos (como el ibuprofeno y el naproxeno), pueden ser absorbidos de manera inespecífica en las proteínas en las membranas de los eritrocitos y después formar un complejo de proteínas farmacológicas. En algunos pacientes, tales proteínas de medicamentos complejos inducen la formación de anticuerpos. Estos anticuerpos se enlazan después al fármaco absorbido, sobre los eritrocitos e inducen una lisis mediada por el complemento y, por tanto, una anemia progresiva. Cuando se retira el medicamento aparece la anemia hemolítica. La penicilina es notable porque puede inducir los cuatro tipos de hipersensibilidad con diversas manifestaciones clínicas (cuadro 15–4). CUADRO 15–4 Reacciones de hipersensibilidad inducida por la penicilina

Tipo de reacción

Anticuerpo o inducida por células

Manifestaciones clínicas

I

IgE

Urticaria, anafilaxia sistémica

II

IgM, IgG

Anemia hemolítica

III

IgG

Enfermedad del suero, glomerulonefritis

IV

Células T

Dermatitis por contacto

CONCEPTOS CLAVE

La anemia hemolítica inducida por fármacos es causada por las respuestas de anticuerpos a los eritrocitos que se han unido a las moléculas o metabolitos del fármaco.

HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR EL COMPLEJO INMUNE (TIPO III) La reacción del anticuerpo con el antígeno genera complejos inmunes. En general, estos complejos antígeno-anticuerpo facilitan que el antígeno sea eliminado por las células fagocíticas y los eritrocitos (véase el capítulo 12). Sin embargo, en algunos casos la presencia de redes de complejos inmunes o de grandes cantidades de complejos inmunes, puede conducir a reacciones de hipersensibilidad de tipo III que dañan los tejidos. La magnitud de la reacción depende de los niveles y el tamaño de los complejos inmunes, de su distribución dentro del cuerpo y de la capacidad del sistema de fagocitos para eliminar a los complejos y así minimizar el daño tisular. La falla en la eliminación de los complejos inmunes también puede ser el resultado de las peculiaridades del antígeno en sí, o de los trastornos en la maquinaria fagocítica. La deposición de complejos inmunes en los vasos sanguíneos o los tejidos inicia reacciones que dan como resultado el reclutamiento en el sitio de componentes del complemento y de neutrófilos, con la consiguiente Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 lesión tisular. Page 36 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Los complejos inmunes pueden dañar tejidos diversos La formación de complejos antígeno-anticuerpo ocurre como parte normal de una respuesta inmune adaptativa. Por lo general es seguida por el

eliminado por las células fagocíticas y los eritrocitos (véase el capítulo 12). Sin embargo, en algunos casos la presencia de redes de complejos inmunes Universidad del Valle de Mexico ­­ o de grandes cantidades de complejos inmunes, puede conducir a reacciones de hipersensibilidad de tipo III que dañan los tejidos. La magnitud de la Access Provided by: reacción depende de los niveles y el tamaño de los complejos inmunes, de su distribución dentro del cuerpo y de la capacidad del sistema de fagocitos

para eliminar a los complejos y así minimizar el daño tisular. La falla en la eliminación de los complejos inmunes también puede ser el resultado de las peculiaridades del antígeno en sí, o de los trastornos en la maquinaria fagocítica. La deposición de complejos inmunes en los vasos sanguíneos o los tejidos inicia reacciones que dan como resultado el reclutamiento en el sitio de componentes del complemento y de neutrófilos, con la consiguiente lesión tisular.

Los complejos inmunes pueden dañar tejidos diversos La formación de complejos antígeno-anticuerpo ocurre como parte normal de una respuesta inmune adaptativa. Por lo general es seguida por el reconocimiento —mediado por el receptor Fc— de esos complejos por los fagocitos, que los engullen y destruyen, por el enlace a los eritrocitos para su eliminación en el bazo o el riñón, y/o por la activación del complemento, que da como resultado la lisis de las células en las que se encuentran los complejos inmunes. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, los complejos inmunes son eliminados de manera ineficiente y pueden depositarse en los vasos sanguíneos o en los tejidos, por lo que preparan el escenario para una respuesta de hipersensibilidad de tipo III. Entre estas condiciones se incluyen: 1) la presencia de antígenos capaces de generar redes antígeno-anticuerpo particularmente extensas, 2) la alta afinidad intrínseca de antígenos para tejidos particulares, 3) la presencia de antígenos altamente cargados (que pueden afectar el engullimiento del complejo inmune), y 4) un sistema fagocítico comprometido. Todos se han asociado con el inicio de respuestas de tipo III. Los complejos inmunes no depurados se enlazan a los mastocitos, neutrófilos y macrófagos a través de los receptores Fc, lo que desencadena la liberación de mediadores vasoactivos y de citocinas inflamatorias, que interactúan con el epitelio capilar y aumentan la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos. Más tarde los complejos inmunes se mueven a través de las paredes capilares hacia los tejidos, donde se depositan y establecen una respuesta inflamatoria localizada. La activación del complemento da como resultado la producción de las quimiocinas anafilatoxinas C3a y C5a, que atraen más neutrófilos y macrófagos (véase el capítulo 5). Estos, a su vez, se activan mediante complejos inmunes que se enlazan a sus receptores Fc para secretar quimiocinas y citocinas proinflamatorias, prostaglandinas y proteasas. Las proteasas atacan a las proteínas de la membrana basal, al colágeno y a la elastina, así como al cartílago. El daño tisular está mediado por radicales libres de oxígeno, liberados por los neutrófilos activados. Además, los complejos inmunes interactúan con las plaquetas e inducen la formación de pequeños coágulos. El depósito del complejo, en los tejidos, puede dar lugar a síntomas como fiebre, urticaria (erupciones cutáneas), dolor en las articulaciones, agrandamiento de los ganglios linfáticos y presencia de proteínas en la orina. La lesión inflamatoria resultante se conoce como vasculitis, si ocurre en un vaso sanguíneo;

glomerulonefritis, si ocurre en los riñones, o artritis, si ocurre en las articulaciones.

CONCEPTOS CLAVE

Los complejos inmunes no depurados pueden inducir la desgranulación de los mastocitos y la inflamación, y se pueden depositar en tejidos y lechos capilares donde inducen más actividad inmune innata, inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis) y daño tisular, como la glomerulonefritis, en los riñones, o la artritis, en las articulaciones.

La hipersensibilidad mediada por el complejo inmune se puede resolver de forma espontánea Si la enfermedad mediada por el complejo inmune es inducida por un único bolo grande de antígeno, que luego se elimina gradualmente, se puede resolver de forma espontánea. La recuperación espontánea se observa, por ejemplo, cuando se inicia la glomerulonefritis después de una infección estreptocócica. Los complejos antígeno estreptocócico-anticuerpo se enlazan a la membrana basal del riñón y establecen una respuesta de tipo III, que se resuelve a medida que se elimina la carga bacteriana. Del mismo modo, los pacientes que reciben tratamiento para diversas afecciones mediante inyecciones de anticuerpos pueden desarrollar respuestas inmunitarias al anticuerpo extraño y pueden generar grandes complejos inmunes. Esto se observó inicialmente durante el uso de anticuerpos contra la toxina diftérica del caballo, en el tratamiento de la difteria, a principios del siglo XX. En inyecciones repetidas con los anticuerpos del caballo, los pacientes desarrollaron un síndrome conocido como enfermedad del suero, que se resolvió tan pronto como se retiraron los anticuerpos. La enfermedad del suero es un ejemplo de una forma sistémica de enfermedad del complejo inmune, que dio como resultado artritis, erupción cutánea y fiebre. Una manifestación más reciente del mismo problema ocurrió en pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales derivados de ratones terapéuticos, diseñados para tratar cánceres. Después de varios de estos tratamientos, algunos pacientes generaron sus propios anticuerpos contra los anticuerpos monoclonales extraños y desarrollaron síntomas similares a los de la enfermedad del suero. Ahora se sabe que la inyección de los anticuerpos del ratón causó una reacción generalizada de tipo III. En muchos casos los anticuerpos terapéuticos fueron eliminados antes de que pudieran alcanzar su objetivo patógeno. Para evitar esta respuesta, los anticuerpos terapéuticos actuales están diseñados genéticamente para reemplazar las regiones específicas de proteínas de anticuerpos del ratón, con las secuencias humanas correspondientes (que entonces se llaman Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 anticuerpos humanizados; véase capítulo 12). Page 37 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility CONCEPTOS CLAVE

Una manifestación más reciente del mismo problema ocurrió en pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales derivados de ratones Universidad del Valle de Mexico ­­ terapéuticos, diseñados para tratar cánceres. Después de varios de estos tratamientos, algunos pacientes generaron sus propios anticuerpos contra Access Provided by: los anticuerpos monoclonales extraños y desarrollaron síntomas similares a los de la enfermedad del suero. Ahora se sabe que la inyección de los

anticuerpos del ratón causó una reacción generalizada de tipo III. En muchos casos los anticuerpos terapéuticos fueron eliminados antes de que pudieran alcanzar su objetivo patógeno. Para evitar esta respuesta, los anticuerpos terapéuticos actuales están diseñados genéticamente para reemplazar las regiones específicas de proteínas de anticuerpos del ratón, con las secuencias humanas correspondientes (que entonces se llaman anticuerpos humanizados; véase capítulo 12).

CONCEPTOS CLAVE

Si hay anticuerpos presentes, un único bolo del antígeno puede producir complejos inmunes que pueden ser eliminados sin problemas, pero la exposición repetida (por ejemplo, la inyección con anticuerpos de una especie diferente) puede causar la enfermedad del suero.

Los autoantígenos pueden participar en las reacciones mediadas por complejos inmunes Si el antígeno presente en el complejo inmune es un autoantígeno (antígeno propio), no se puede eliminar de manera permanente, por tanto, las reacciones de hipersensibilidad de tipo III no pueden ser fácilmente resueltas. En tales situaciones se desarrollan respuestas crónicas de tipo III. Por ejemplo, en el lupus sistémico eritematoso, las respuestas persistentes de anticuerpos a autoantígenos como el ADN, y a diversas proteínas nucleares, son una característica que permite identificar la enfermedad, y los complejos se depositan en las articulaciones, los riñones y la piel de los pacientes. En el cuadro 15–5 se encuentran ejemplos de afecciones resultantes de reacciones de hipersensibilidad de tipo III. CUADRO 15–5 Ejemplos de afecciones que involucran reacciones de hipersensibilidad de tipo III

Enfermedades autoinmunes: Lupus sistémico eritematoso Artritis reumatoide Reacciones farmacológicas: Alergias a la penicilina y sulfonamidas Enfermedades infecciosas: Glomerulonefritis posestreptocócica Meningitis Hepatitis Mononucleosis Malaria Tripanosomiasis

CONCEPTOS CLAVE

La exposición crónica a complejos inmunes contra autoantígenos puede provocar reacciones de hipersensibilidad crónica de tipo III y daño tisular. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Las reacciones de Arthus son reacciones localizadas de hipersensibilidad de tipo III ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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Un ejemplo de una reacción de hipersensibilidad de tipo III localizada se ha utilizado ampliamente como herramienta experimental. Si se inyecta por vía intradérmica a un sujeto, animal o humano, con un antígeno para el cual existen grandes cantidades de anticuerpos circulantes (o han sido

Malaria

Universidad del Valle de Mexico ­­ Tripanosomiasis

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CONCEPTOS CLAVE

La exposición crónica a complejos inmunes contra autoantígenos puede provocar reacciones de hipersensibilidad crónica de tipo III y daño tisular.

Las reacciones de Arthus son reacciones localizadas de hipersensibilidad de tipo III Un ejemplo de una reacción de hipersensibilidad de tipo III localizada se ha utilizado ampliamente como herramienta experimental. Si se inyecta por vía intradérmica a un sujeto, animal o humano, con un antígeno para el cual existen grandes cantidades de anticuerpos circulantes (o han sido introducidos recientemente mediante inyecciones intravenosas), el antígeno se difundirá en las paredes de los vasos sanguíneos locales y grandes complejos inmunes se precipitarán cerca del sitio de la inyección. Esto inicia una reacción inflamatoria que alcanza su punto máximo de 4 a 10 horas después de la inyección, aproximadamente, y se conoce como reacción de Arthus. La inflamación en el sitio de una reacción de Arthus se caracteriza por una hinchazón y una hemorragia localizadas, seguidas de una deposición de fibrina (figura 15–14). Aunque es común que ahora no se use, se usó como ensayo in vivo para detectar la presencia de antígenos y/o anticuerpos, especialmente en situaciones en las que los anticuerpos o el antígeno no se habían purificado. FIGURA 15–14

Una reacción de Arthus. Esta fotografía muestra una reacción de Arthus en el muslo de una mujer de 72 años. Esto ocurrió en el sitio de inyección de un fármaco quimioterapéutico, de 3 a 4 horas después de que la paciente recibiera una segunda inyección (15 días después de la primera). Esta respuesta fue acompañada de fiebre y molestias significativas. [Reproducido con permiso de BMJ Publishing Group, de Boura P, et al. Eosinophilic cellulitis (Wells’ Syndrome) as a cutaneous reaction to the administration of adalimuma. Annals of the Rheumatic Diseases. 2006; June;65(6):839–840. doi:10.1136/ard.2005.044685. Figure 1. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.]

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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de un fármaco quimioterapéutico, de 3 a 4 horas después de que la paciente recibiera una segunda inyección (15 días después de la primera). Esta Universidad del Valle de Mexico ­­ respuesta fue acompañada de fiebre y molestias significativas. [Reproducido con permiso de BMJ Publishing Group, de Boura P, et al. Eosinophilic Access Provided by:

cellulitis (Wells’ Syndrome) as a cutaneous reaction to the administration of adalimuma. Annals of the Rheumatic Diseases. 2006; June;65(6):839–840. doi:10.1136/ard.2005.044685. Figure 1. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.]

Un individuo sensible puede reaccionar a una picadura de insecto a través de una reacción alérgica de tipo I, rápida y localizada, que puede ser seguida, 4–10 horas después, por el desarrollo de una reacción típica de Arthus, caracterizada por un pronunciado eritema y por la presencia de edema. Las reacciones intrapulmonares de tipo Arthus, inducidas por esporas bacterianas, hongos o proteínas fecales secas, en personas con anticuerpos contra estos antígenos, también pueden causar neumonitis o alveolitis. Estas reacciones son conocidas por una variedad de nombres comunes que reflejan la fuente del antígeno. Por ejemplo, la “enfermedad del pulmón del granjero” (EPG), se desarrolla después de la inhalación de actinomicetos del heno mohoso, y “la enfermedad del pulmón del cuidador de aves” es resultado de la inhalación de una proteína sérica en el polvo derivado de heces secas de paloma.

CONCEPTOS CLAVE

Las reacciones de Arthus son ejemplos de respuestas de hipersensibilidad del complejo inmunitario (tipo III) y pueden ser inducidas por picaduras de insectos, así como por la inhalación de proteínas fúngicas o de animales, en individuos con anticuerpos contra estos antígenos. La deposición de complejos inmunes en los vasos sanguíneos puede causar inflamación local y, a veces, inflamación severa de los vasos sanguíneos en la piel y otros tejidos.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO RETARDADO (TIPO IV) La hipersensibilidad tipo IV, comúnmente conocida como hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed type hypersensitivity), constituye la única categoría de hipersensibilidad que es sólo mediada por células en lugar de por anticuerpos. En 1890, Robert Koch observó que las personas infectadas Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 con Mycobacterium tuberculosis desarrollaban una respuesta inflamatoria localizada cuando eran inyectadas por vía intradérmica (es decir, a través Page 40 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, de la piel) con un filtrado derivado de un cultivo de micobacterias. Por tanto, llamó a esta reacción cutánea localizada reacción de la tuberculina. Más ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility adelante, su nombre fue cambiado a hipersensibilidad de tipo tardío o tipo IV, cuando se hizo evidente que gran variedad de otros antígenos también podrían inducir esta respuesta celular (cuadro 15–6). El sello distintivo de una reacción de tipo IV son su inicio mediado por las células T (a diferencia

Universidad del Valle de Mexico ­­

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO RETARDADO (TIPO IV)

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La hipersensibilidad tipo IV, comúnmente conocida como hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed type hypersensitivity), constituye la única categoría de hipersensibilidad que es sólo mediada por células en lugar de por anticuerpos. En 1890, Robert Koch observó que las personas infectadas con Mycobacterium tuberculosis desarrollaban una respuesta inflamatoria localizada cuando eran inyectadas por vía intradérmica (es decir, a través de la piel) con un filtrado derivado de un cultivo de micobacterias. Por tanto, llamó a esta reacción cutánea localizada reacción de la tuberculina. Más adelante, su nombre fue cambiado a hipersensibilidad de tipo tardío o tipo IV, cuando se hizo evidente que gran variedad de otros antígenos también podrían inducir esta respuesta celular (cuadro 15–6). El sello distintivo de una reacción de tipo IV son su inicio mediado por las células T (a diferencia de los anticuerpos), el retraso requerido para que se desarrolle la reacción (por lo general es de 1 a 2 días) y el reclutamiento de macrófagos (a diferencia de los neutrófilos o eosinófilos) como el componente celular primario del infiltrado que rodea el sitio de la inflamación. CUADRO 15–6 Patógenos intracelulares y antígenos de contacto que inducen la hipersensibilidad retardada o de tipo IV

Bacterias intracelulares:

Virus intracelulares:

Mycobacterium tuberculosis

Virus herpes simple

Mycobacterium leprae

Variola (viruela)

Brucella abortus

Virus del sarampión

Listeria monocytogenes Hongos intracelulares:

Antígenos de contacto:

Pneumocystis carinii

Cloruro de picrilo

Candida albicans

Tintes para el cabello

Histoplasma capsulatum

Sales de níquel

Cryptococcus neoformans

Hiedra venenosa Roble venenoso

Parásitos intracelulares:

Leishmania sp

La hipersensibilidad de tipo IV más común es la dermatitis por contacto que ocurre después de la exposición a especies de Toxicodendron, entre las que se incluyen la hiedra venenosa, el roble venenoso y el zumaque venenoso. Este es un importante problema de la salud pública. Aproximadamente de 50 a 70% de la población adulta estadounidense es clínicamente sensible a la exposición a toxicodendron; sólo 10–15% de la población es tolerante a esta exposición. Algunas respuestas pueden ser graves y requieren de hospitalización.

El inicio de una respuesta DTH de tipo IV involucra la sensibilización por antígenos Una respuesta DTH comienza con una sensibilización inicial por un antígeno, seguida de un periodo de al menos 1 a 2 semanas durante el cual las células T específicas del antígeno se activan, se expanden clonalmente y maduran en células T efectoras (figura 15–15a). Diversas células

presentadoras de antígenos (APC, antigen-presenting cells) están implicadas en la inducción de una respuesta DTH, entre ellas los macrófagos, las células dendríticas y las células de Langerhans (células dendríticas que se encuentran en la epidermis), si se trata de una reacción de la piel. Estas células recogen el antígeno y lo transportan a los ganglios linfáticos regionales, donde se activan las células T. En algunas especies, entre ellas los seres humanos, las células endoteliales vasculares expresan moléculas MHC de clase II que también pueden funcionar como APC en el desarrollo de la respuesta DTH. En general, las células T activadas durante la fase de sensibilización de una respuesta DTH tradicional son células T CD4+, Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Pagefunción. 41 / 60 principalmente de los subtipos TH1. Sin embargo, estudios recientes indican que las células TH17 y CD8+ también pueden desempeñar alguna CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility FIGURA 15–15

células T específicas del antígeno se activan, se expanden clonalmente y maduran en células T efectoras (figura 15–15a). Diversas células presentadoras de antígenos (APC, antigen-presenting cells) están implicadas en la inducción de una respuesta DTH,Universidad del Valle de Mexico ­­ entre ellas los macrófagos, las células dendríticas y las células de Langerhans (células dendríticas que se encuentran en la epidermis), si se trata deAccess Provided by: una reacción de la piel. Estas células recogen el antígeno y lo transportan a los ganglios linfáticos regionales, donde se activan las células T. En algunas especies, entre ellas los seres humanos, las células endoteliales vasculares expresan moléculas MHC de clase II que también pueden funcionar como APC en el desarrollo de la respuesta DTH. En general, las células T activadas durante la fase de sensibilización de una respuesta DTH tradicional son células T CD4+, principalmente de los subtipos TH1. Sin embargo, estudios recientes indican que las células TH17 y CD8+ también pueden desempeñar alguna función. FIGURA 15–15

La respuesta DTH. a) En la fase de sensibilización, después del contacto inicial con el antígeno (p. ej., péptidos derivados de bacterias intracelulares), las células CD4+ vírgenes proliferan y se diferencian en células TH1. Las citocinas secretadas por estas células T están indicadas por los puntos negros. b) En la fase efectora, tras la posterior exposición de las células efectoras sensibilizadas TH al antígeno, las células TH1 secretan una variedad de citocinas y quimiocinas, entre ellas IFN-γ. Estos factores atraen y activan a macrófagos y a otras células inflamatorias inespecíficas. Los macrófagos activados son más efectivos en la presentación del antígeno, por lo que así perpetúan la respuesta DTH y funcionan en esta reacción como células efectoras primarias. El subconjunto de células T auxiliadoras TH17 y las células T CD8+ también contribuyen a las respuestas DTH.

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CONCEPTOS CLAVE

En la fase de sensibilización, las células T son activadas por las células presentadoras de antígenos. Estas células T activadas son principalmente de los subtipos TH1, pero también pueden ser células TH17, TH2 y CD8+.

La fase efectora de una respuesta DTH clásica es inducida por una segunda exposición a un antígeno sensibilizador Una segunda exposición al antígeno sensibilizador induce la fase efectora de la respuesta DTH (figura 15–15b). En la fase efectora las células TH1 activadas previamente son estimuladas para secretar una variedad de citocinas, entre ellas el interferón-γ (IFN-γ), TNF-α y la linfotoxina-α (TNF-β), que reclutan y activan a macrófagos y a otras células inflamatorias. Es normal que una respuesta DTH no se haga evidente hasta un promedio de 24 horas después del segundo contacto con el antígeno y, por lo general, alcanza un máximo de 48 a 72 horas después de este estímulo. El inicio tardío de esta respuesta refleja el tiempo requerido para que las citocinas induzcan la entrada localizada de macrófagos y su activación. Una respuesta DTH comienza con una interacción compleja de células y mediadores inespecíficos, que puede dar como resultado su amplificación extensa. Para cuando la respuesta DTH esté completamente desarrollada, sólo alrededor de 5% de las células participantes son células T específicas del antígeno; el resto son macrófagos y otras células inmunes innatas. Las células TH1 a menudo son iniciadores importantes de DTH, pero las células efectoras principales de la respuesta DTH son los macrófagos activados. Las citocinas elaboradas por las células T auxiliares, entre ellas IFN-γ, TNF-α y TNF-β, inducen a los monocitos sanguíneos a adherirse a las células endoteliales vasculares, a migrar de la sangre a los tejidos circundantes y a diferenciarse en macrófagos activados. Como se describe en el capítulo 2, los macrófagos activados exhiben una fagocitosis mejorada y una mayor capacidad para matar microorganismos. Producen citocinas, entre ellas TNF-α e IL-1β, producen también quimiocinas que conducen al reclutamiento de más monocitos y neutrófilos, y mejoran la actividad de las células TH1, amplificando la respuesta. La actividad fagocítica aumentada y la acumulación de enzimas líticas de los macrófagos en el área de la infección, conducen a la destrucción inespecífica de las células y, por tanto, de cualquier patógeno intracelular, como las micobacterias discutidas anteriormente. Además, si bien el

Mycobacterium tuberculosis puede sobrevivir dentro de los endosomas de macrófagos bloqueando su fusión con los lisosomas, en los macrófagos activados por las citocinas derivadas de células T (en particular IFN-γ), este bloqueo se puede relajar, de manera que las bacterias puedan resultar muertas. Por lo general, cualquier patógeno dirigido por las respuestas inmunes se elimina rápidamente con poco daño tisular. Sin embargo, en algunos casos, y en especial si el antígeno no se elimina con facilidad, se puede desarrollar una respuesta prolongada de DTH que se vuelve destructiva para el hospedero, causando una reacción granulomatosa visible. Los granulomas se desarrollan cuando la activación continua de los macrófagos los induce a adherirse estrechamente entre sí. En estas condiciones, los macrófagos asumen una forma epitelioide y, a veces, se fusionan para formar células gigantes multinucleadas (figura 15–16a). Estas células gigantes desplazan a las células de tejido normales, forman nódulos palpables y liberan altas concentraciones de enzimas líticas que destruyen el tejido circundante. La respuesta granulomatosa puede dañar los vasos sanguíneos y provocar una necrosis tisular extensa. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, FIGURA 15–16 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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Una respuesta DTH prolongada puede conducir a la formación de un granuloma, una masa tipo nódulo. a) Las enzimas líticas liberadas

algunos casos, y en especial si el antígeno no se elimina con facilidad, se puede desarrollar una respuesta prolongada de DTH que se vuelve Universidad del Valle de Mexico ­­ destructiva para el hospedero, causando una reacción granulomatosa visible. Los granulomas se desarrollan cuando la activación continua de los macrófagos los induce a adherirse estrechamente entre sí. En estas condiciones, los macrófagos asumen una formaAccess Provided by: epitelioide y, a veces, se fusionan para formar células gigantes multinucleadas (figura 15–16a). Estas células gigantes desplazan a las células de tejido normales, forman nódulos palpables y liberan altas concentraciones de enzimas líticas que destruyen el tejido circundante. La respuesta granulomatosa puede dañar los vasos sanguíneos y provocar una necrosis tisular extensa. FIGURA 15–16

Una respuesta DTH prolongada puede conducir a la formación de un granuloma, una masa tipo nódulo. a) Las enzimas líticas liberadas desde los macrófagos activados en un granuloma pueden causar daño tisular extenso. b) Sección teñida de un granuloma asociado con la tuberculosis, que muestra una región central desprovista de células sanas normales. [b) Biophoto Associates/Getty Images]

La respuesta a M. tuberculosis ilustra la naturaleza de doble filo de la respuesta DTH. La activación de macrófagos que ocurre es esencial para eliminar la infección, pero si la respuesta no elimina la infección, la respuesta DTH persiste y los macrófagos activados emparedan el organismo en el pulmón, intentando contenerlo dentro de una lesión de tipo granuloma llamada tubérculo (figura 15–16b). No obstante, a menudo la liberación de enzimas líticas concentradas desde los macrófagos activados dentro del tubérculo, daña al mismo tejido pulmonar que la respuesta inmune pretende preservar.

CONCEPTOS CLAVE

En la fase efectora, las células T sensibilizadas son reactivadas por una célula presentadora de antígeno, que produce citocinas (p. ej., IFN-γ) Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 que, a su vez, activan a los macrófagos. Page 44 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Los macrófagos producen citocinas inflamatorias y otros mediadores que producen respuestas locales de hipersensibilidad. Durante las infecciones con Mycobacterium tuberculosis, la activación de los macrófagos por las células T en la reacción DTH puede ser

la infección, pero si la respuesta no elimina la infección, la respuesta DTH persiste y los macrófagos activados emparedan el organismo en el pulmón, Universidad del Valle de Mexico ­­ intentando contenerlo dentro de una lesión de tipo granuloma llamada tubérculo (figura 15–16b). No obstante, a menudo la liberación de enzimas Access Provided by:

líticas concentradas desde los macrófagos activados dentro del tubérculo, daña al mismo tejido pulmonar que la respuesta inmune pretende preservar.

CONCEPTOS CLAVE

En la fase efectora, las células T sensibilizadas son reactivadas por una célula presentadora de antígeno, que produce citocinas (p. ej., IFN-γ) que, a su vez, activan a los macrófagos. Los macrófagos producen citocinas inflamatorias y otros mediadores que producen respuestas locales de hipersensibilidad. Durante las infecciones con Mycobacterium tuberculosis, la activación de los macrófagos por las células T en la reacción DTH puede ser benéfica, ya que puede conducir a los macrófagos a matar a la M. tuberculosis intracelular. No obstante, si la infección no se depura, la activación continuada de los macrófagos puede conducir a la muerte celular y al daño de tejido pulmonar, mediante la formación de granulomas.

La reacción DTH se puede detectar mediante una prueba cutánea La presencia de una reacción DTH se puede medir experimentalmente inyectando antígeno por vía intradérmica en un animal, y observando si una lesión cutánea característica se desarrolla días después en el sitio de la inyección. Una reacción positiva de la prueba cutánea indica que el individuo tiene una población de células TH1 sensibilizadas específicamente para el antígeno de prueba. Por ejemplo, para determinar si un individuo ha estado expuesto a M. tuberculosis, se inyecta por vía intradérmica un derivado de la proteína purificada (PPD, purified protein derivative) obtenido de la pared celular de esta micobacteria. El desarrollo de una lesión roja, ligeramente hinchada y firme en el sitio, entre 48 y 72 horas después, indica una exposición previa (figura 15–17). Sin embargo, nótese que una prueba positiva no permite concluir si la exposición se debió a una forma patógena de M. tuberculosis o a la vacunación con una Mycobacterium emparentada, que se usa en algunas partes del mundo. FIGURA 15–17

Prueba cutánea de tuberculina. Esta prueba, también conocida como la prueba de Mantoux, se lleva a cabo inyectando en la piel una pequeña cantidad del derivado de la proteína purificada de M. tuberculosis. La piel se examina de 2 a 3 días después, en busca de enrojecimiento e hinchazón, lo que indica una reacción de hipersensibilidad de tipo IV (DTH), debido a la activación de células T de memoria, específicas para M. tuberculosis.

[Fotos: (arriba y abajo, a la izquierda) Andrew Aitchison/Getty Images; (abajo, a la derecha) Imágenes médicas RM/Bob Tapper]

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility CONCEPTOS CLAVE

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Prueba cutánea de tuberculina. Esta prueba, también conocida como la prueba de Mantoux, se lleva a cabo inyectando en la piel una pequeña Universidad del Valle de Mexico ­­ cantidad del derivado de la proteína purificada de M. tuberculosis. La piel se examina de 2 a 3 días después, en busca de enrojecimiento e hinchazón, Access Provided by: lo que indica una reacción de hipersensibilidad de tipo IV (DTH), debido a la activación de células T de memoria, específicas para M. tuberculosis.

[Fotos: (arriba y abajo, a la izquierda) Andrew Aitchison/Getty Images; (abajo, a la derecha) Imágenes médicas RM/Bob Tapper]

CONCEPTOS CLAVE

La sensibilización previa a M. tuberculosis se puede detectar mediante una prueba cutánea en la que se inyecta una pequeña cantidad de la proteína de M. tuberculosis en la piel. Si hay células T sensibilizadas, se produce una respuesta de hipersensibilidad localizada, que puede ser evaluada después de 48 horas.

La dermatitis por contacto es una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV La dermatitis por contacto es una manifestación común de una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV. La forma más simple de dermatitis por contacto ocurre cuando un compuesto químico reactivo entra en contacto con la piel y se enlaza químicamente a las proteínas de la piel. Péptidos con los residuos de aminoácidos modificados se presentan a las células T en el contexto de los antígenos MHC apropiados. El producto químico reactivo puede ser un producto farmacéutico, un componente de un cosmético o de un tinte para el cabello, un producto químico industrial, como el formaldehído o la trementina; un hapteno artificial, como el fluorodinitrobenceno; un ion metálico como el níquel o el compuesto activo de la hiedra venenosa, el roble venenoso y otras plantas relacionadas. Por ejemplo, los iones de níquel, una causa común de dermatitis por contacto que afecta a 15% de la población (y que a menudo está presente en joyas baratas), se pueden enlazar a residuos de aminoácidos de histidina y generar péptidos modificados (neoantígenos) a los que las células T no son auto-tolerantes. Las células T son activadas por los péptidos modificados y generan una respuesta DTH en la piel. El níquel también se enlaza directamente a los residuos de histidina en el receptor 4 tipo Toll (TLR4) e induce respuestas innatas e inflamatorias independientes de la hipersensibilidad mediada por las células T. La respuesta DTH clásica a los antígenos de Mycobacterium descritos anteriormente está mediada por las células T TH1 CD4+. Sin embargo, ahora sabemos que las reacciones DTH también pueden estar mediadas por otros tipos de células T, entre ellas TH17 y las células T CD8+. Un buen ejemplo es la dermatitis por contacto inducida por las toxinas que se encuentran en las plantas del género Toxicodendron, entre las que se encuentran el roble venenoso y la hiedra venenosa (figura 15–18a). Las toxinas, una familia de alquilcatecoles relacionados, se conocen colectivamente como urushiol (figura 15–18b). Se ha demostrado que la familia urushiol activa las células TH1 inductoras de DTH, las células CD8+ y las células TH17 (figura 15–19). Después de la oxidación en el cuerpo, el urushiol se enlaza de forma covalente a las proteínas de la piel, que pueden ser absorbidas por las células Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 dendríticas en la piel y transportadas al ganglio linfático de drenaje, donde se pueden degradar a péptidos, pueden presentarse enlazadas a las46 / 60 Page CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, proteínas MHC de clase II, y pueden inducir la formación de células TH1. Estas células efectoras sensibilizadas pueden regresar a la piel y liberar ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility quimiocinas, que reclutan a leucocitos en el sitio y a citocinas como IFN-γ y TNF-α, que activan a los macrófagos para liberar citocinas inflamatorias, enzimas líticas y especies de oxígeno reactivas (ROS, reactive oxygen species) que causan daño tisular. El urushiol también puede ingresar a las

sabemos que las reacciones DTH también pueden estar mediadas por otros tipos de células T, entre ellas TH17 y las células T CD8+. Un buen ejemplo es Universidad del Valle de Mexico ­­ la dermatitis por contacto inducida por las toxinas que se encuentran en las plantas del género Toxicodendron, entre las que se encuentran el roble Access Provided by: venenoso y la hiedra venenosa (figura 15–18a). Las toxinas, una familia de alquilcatecoles relacionados, se conocen colectivamente como urushiol (figura 15–18b). Se ha demostrado que la familia urushiol activa las células TH1 inductoras de DTH, las células CD8+ y las células TH17 (figura 15–19). Después de la oxidación en el cuerpo, el urushiol se enlaza de forma covalente a las proteínas de la piel, que pueden ser absorbidas por las células dendríticas en la piel y transportadas al ganglio linfático de drenaje, donde se pueden degradar a péptidos, pueden presentarse enlazadas a las proteínas MHC de clase II, y pueden inducir la formación de células TH1. Estas células efectoras sensibilizadas pueden regresar a la piel y liberar quimiocinas, que reclutan a leucocitos en el sitio y a citocinas como IFN-γ y TNF-α, que activan a los macrófagos para liberar citocinas inflamatorias, enzimas líticas y especies de oxígeno reactivas (ROS, reactive oxygen species) que causan daño tisular. El urushiol también puede ingresar a las células, donde puede enlazarse a proteínas citoplasmáticas, que se pueden degradar a péptidos que ingresan al retículo endoplásmico, y enlazarse a MHC clase I. Las células T CD8+ pueden ser activadas por los péptidos modificados enlazados a MHC clase I y formar células citotóxicas CTL efectores, que en la piel pueden ser activados por las células cutáneas, que expresan MHC clase I con los péptidos enlazados al urushiol, para matar esas células de la piel o liberar citocinas, entre ellas IFN-γ, un importante activador de macrófagos. Hace poco se demostró que también las células TH17 generan respuestas DTH al urushiol. Recuérdese del capítulo 7 que las proteínas CD1 son proteínas de tipo MHC clase I con bolsas hidrofóbicas que se enlazan a los antígenos lipídicos (véase la figura 7–19a). El CD1a humano, expresado por las células dendríticas de Langerhans de la piel, se enlaza al urushiol, y ese complejo activa a las células TH17. Estas células T secretan citocinas proinflamatorias IL-17 e IL-22, que reclutan y activan neutrófilos y macrófagos, que a su vez liberan mediadores inflamatorios y dañinos para los tejidos. FIGURA 15–18

La hiedra venenosa causa dermatitis por contacto debido a su toxina, el urushiol. a) La hiedra venenosa y la forma de la dermatitis por contacto que DTH causa en muchas personas. b) Estructuras de los alquilcatecoles con grupos R variables, cadenas alquilo de 15 a 17 átomos de carbono, que comprenden a la familia de la toxina urushiol. [a): (izquierda) Stuart Monk/Shutterstock; (derecha) John Kaprelian/Science Source]

FIGURA 15–19

La inducción de la dermatitis por contacto por el urushiol puede ser mediada por células T efectoras TH 1, TH 17 y células citotóxicas CTL. Las reacciones DTH cutáneas son causadas por tres diferentes células T efectoras: células efectoras TH1 que reconocen a los péptidos Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 modificados con urushiol enlazados a proteínas MHC clase II en las células de Langerhans; células efectoras TH17 que reconocen el urushiol unido Page 47 / a60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility CD1a en las células de Langerhans y células efectoras CTL CD8+ que reconocen a los péptidos modificados con urushiol presentados por proteínas MHC clase I en células de la piel. Tras la activación, las células T producen quimiocinas y citocinas, que reclutan y activan a macrófagos y a neutrófilos

Universidad del Valle de Mexico ­­ FIGURA 15–19

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La inducción de la dermatitis por contacto por el urushiol puede ser mediada por células T efectoras TH 1, TH 17 y células citotóxicas CTL. Las reacciones DTH cutáneas son causadas por tres diferentes células T efectoras: células efectoras TH1 que reconocen a los péptidos modificados con urushiol enlazados a proteínas MHC clase II en las células de Langerhans; células efectoras TH17 que reconocen el urushiol unido a CD1a en las células de Langerhans y células efectoras CTL CD8+ que reconocen a los péptidos modificados con urushiol presentados por proteínas MHC clase I en células de la piel. Tras la activación, las células T producen quimiocinas y citocinas, que reclutan y activan a macrófagos y a neutrófilos para liberar citocinas inflamatorias, enzimas y ROS, que causan daño tisular local. CTL también pueden matar a las células de la piel que expresan péptidos modificados con urushiol enlazados a proteínas MHC clase I. Consúltese el texto para obtener más información sobre la generación de estas células efectoras a partir de células T vírgenes.

Otros ejemplos de reacciones de hipersensibilidad de tipo IV en la piel son la dermatitis severa asociada con reacciones a algunos medicamentos, causada por las células T CD8+ y las células NK. Estas células citotóxicas inducen la muerte de los queratinocitos y el desprendimiento de la piel o la membrana mucosa. Las enfermedades en las que este mecanismo está activo incluyen el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrosis epidérmica tóxica; pueden ser fatales. El alérgeno en estos casos se puede asociar con medicamentos tan comunes como el medicamento antinflamatorio no esteroideo ibuprofeno. La incidencia de tales complicaciones es mayor en hombres que en mujeres y, por lo general, ocurre en adultos jóvenes. En la actualidad, la mejor manera de evitar una respuesta DTH es evitar el antígeno causante. Una vez que se ha desarrollado la hipersensibilidad, se pueden usar corticosteroides tópicos u orales para suprimir la respuesta inmune destructiva.

CONCEPTOS CLAVE

La dermatitis por contacto es una respuesta DTH de la piel. Moléculas sensibilizadoras, entre ellas los metales como el níquel, se enlazan a proteínas de la piel y crean péptidos modificados que pueden ser reconocidos por las células T. La toxina lipídica de las plantas que contienen urushiol induce la dermatitis por contacto al activar tres tipos de células T efectoras. Se enlaza a proteínas extracelulares e intracelulares en la piel y activa las células TH1 y CD8+ específicas para péptidos modificados con urushiol. También se enlaza a la proteína CD1a en las células de Langerhans de la piel y activa las células TH17 específicas para urushiol.

INFLAMACIÓN CRÓNICA Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Con independencia de si una respuesta inmune se activa de manera apropiada o inapropiada, una respuesta inmune más generalizada hace que uno Page 48 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, se sienta enfermo, por síntomas como la fiebre y los dolores musculares, debidos en gran parte a la actividad de mediadores inflamatorios liberados ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility por las células inmunes innatas. En la mayoría de los casos el malestar disminuye cuando se elimina el agravio (antígeno, alérgeno o toxina). Sin embargo, en algunas circunstancias persiste un estímulo inflamatorio, que genera una respuesta inflamatoria crónica que tiene efectos sistémicos. La

se enlaza a la proteína CD1a en las células de Langerhans de la piel y activa las células TH17 específicas para urushiol. Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

INFLAMACIÓN CRÓNICA Con independencia de si una respuesta inmune se activa de manera apropiada o inapropiada, una respuesta inmune más generalizada hace que uno se sienta enfermo, por síntomas como la fiebre y los dolores musculares, debidos en gran parte a la actividad de mediadores inflamatorios liberados por las células inmunes innatas. En la mayoría de los casos el malestar disminuye cuando se elimina el agravio (antígeno, alérgeno o toxina). Sin embargo, en algunas circunstancias persiste un estímulo inflamatorio, que genera una respuesta inflamatoria crónica que tiene efectos sistémicos. La inflamación crónica es una afección patológica, caracterizada por una expresión persistente y aumentada de citocinas inflamatorias. Un ejemplo que es de lamentar porque aumenta su incidencia, es la diabetes de tipo 2. Estudios recientes también sugieren que la inflamación crónica exacerba la enfermedad cardiaca, la enfermedad renal, el Alzheimer, la autoinmunidad y el cáncer.

Las infecciones pueden causar inflamación crónica Las afecciones inflamatorias crónicas tienen una variedad de causas, algunas de las cuales aún se están identificando (figura 15–20). Algunas son el resultado de infecciones que persisten porque un patógeno tiene acceso continuo al cuerpo. Por ejemplo, la enfermedad periodontal (de las encías) y las heridas no curadas, hacen que el cuerpo sea vulnerable a la invasión continua de microbios y a la estimulación inmunológica. Los patógenos intestinales también pueden contribuir. Aunque nuestras bacterias comensales juegan un papel importante en la disminución de nuestra reacción a los microbios que ingerimos, este mecanismo de protección puede fallar o ser interrumpido por los antibióticos. Los microbios intestinales pueden contribuir a las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (véase el capítulo 13). FIGURA 15–20

Causas y consecuencias de la inflamación crónica. La inflamación crónica tiene causas infecciosas y no infecciosas, entre estas últimas se encuentra la obesidad. Las afecciones inflamatorias crónicas, con independencia de su causa, tienen consecuencias sistémicas comunes, algunas de las cuales están relacionadas con los efectos de los mediadores inflamatorios en el metabolismo (diabetes tipo 2) mientras que otras están relacionadas con los efectos de los mediadores inflamatorios en la organización de los tejidos y en la proliferación celular (p. ej., el cáncer). Otros trastornos también han sido asociados con la inflamación crónica, aunque los mecanismos detrás de esta relación pueden ser indirectos, y aún se están estudiando. La variación genética afecta la inducción y los efectos de la inflamación crónica.

Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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las cuales están relacionadas con los efectos de los mediadores inflamatorios en el metabolismo (diabetes tipo 2) mientras que otras están Universidad del Valle de Mexico ­­ relacionadas con los efectos de los mediadores inflamatorios en la organización de los tejidos y en la proliferación celular (p. ej., el cáncer). Otros Access Provided by:

trastornos también han sido asociados con la inflamación crónica, aunque los mecanismos detrás de esta relación pueden ser indirectos, y aún se están estudiando. La variación genética afecta la inducción y los efectos de la inflamación crónica.

Algunas condiciones inflamatorias crónicas son causadas por agentes patógenos que evaden el sistema inmune y permanecen activos en el cuerpo, estimulando reacciones inflamatorias continuadas de bajo nivel. Los hongos y las micobacterias son dos ejemplos de patógenos que no siempre se eliminan con éxito y que tienen la capacidad de estimular continuamente a las células inmunes que liberan citocinas inflamatorias y otros mediadores.

CONCEPTOS CLAVE

Las infecciones crónicas pueden ser causadas por patógenos que no se eliminan, porque el patógeno tiene acceso continuo al cuerpo o evade con éxito la eliminación inmune.

Hay causas no infecciosas de inflamación crónica Resulta interesante que los patógenos no son las únicas causas de inflamación crónica. El daño físico al tejido también libera moléculas (patrones

moleculares asociados a daños, DAMP, damage-associated molecular patterns; véase el capítulo 4) que inducen la secreción de citocinas inflamatorias y de otros mediadores, típicos de respuestas inmunitarias innatas. Si el daño tisular no se resuelve, el estímulo inflamatorio persiste. Los tumores, los trastornos autoinmunes, la aterosclerosis, las enfermedades cardiacas y la enfermedad de Alzheimer, que son resultado de algún daño tisular que estimula las respuestas inmunitarias innatas y, a veces adaptativas, son ejemplos de causas no infecciosas de inflamación crónica. Sin embargo, la comunidad biomédica se sorprendió al descubrir que hoy día una de las causas no infecciosas más comunes de inflamación crónica es la obesidad, una condición que en principio no sugiere una relación con la inflamación. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 50 / 60 CONCEPTOS CLAVE CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La inflamación crónica puede ser causada por una diversidad de afecciones no infecciosas que provocan daño tisular. Entre estas afecciones se encuentran los tumores y la autoinmunidad.

y de otros mediadores, típicos de respuestas inmunitarias innatas. Si el daño tisular no se resuelve, el estímulo inflamatorio persiste. Los tumores, los trastornos autoinmunes, la aterosclerosis, las enfermedades cardiacas y la enfermedad de Alzheimer, que son resultado de algún daño tisular que Universidad del Valle de Mexico ­­ estimula las respuestas inmunitarias innatas y, a veces adaptativas, son ejemplos de causas no infecciosas de inflamación crónica. Sin embargo, la Access Provided by: comunidad biomédica se sorprendió al descubrir que hoy día una de las causas no infecciosas más comunes de inflamación crónica es la obesidad, una condición que en principio no sugiere una relación con la inflamación.

CONCEPTOS CLAVE

La inflamación crónica puede ser causada por una diversidad de afecciones no infecciosas que provocan daño tisular. Entre estas afecciones se encuentran los tumores y la autoinmunidad. DAMP liberados por el tejido dañado inducen la secreción de citocinas inflamatorias y de otros mediadores y pueden provocar inflamación crónica, si persiste el daño tisular.

La obesidad está asociada con la inflamación crónica Durante mucho tiempo la obesidad ha sido asociada con una constelación de trastornos metabólicos y sistémicos, entre ellos la diabetes de tipo 2. Los mecanismos biológicos responsables de estas asociaciones aún se están investigando. Sin embargo, trabajos recientes sugieren que muchos de los efectos sistémicos de la obesidad están mediados por la inflamación. ¿Qué tiene que ver la obesidad con la inflamación? El sistema inmunitario no es la única fuente de citocinas inflamatorias. Los adipocitos viscerales, es decir, las células grasas que rodean a los órganos (a diferencia de los adipocitos subcutáneos, que se encuentran debajo de la piel), son células muy activas y sensibles. No sólo generan hormonas como la leptina, que regula el metabolismo, sino que también secretan una variedad de mediadores proinflamatorios, entre ellos TNF-α e IL-6, que además pueden reclutar macrófagos hacia el tejido adiposo. ¿Qué desencadena esta liberación? Algunos estudios sugieren que las respuestas al estrés intracelular, asociadas con la acumulación excesiva de lípidos, inducen señales que mejoran la producción de citocinas y de mediadores inflamatorios. Los ácidos grasos libres, una consecuencia común de la obesidad, también pueden desempeñar un papel. Parecen tener la capacidad de enlazarse a los receptores tipo Toll (TLR) en los adipocitos, lo que inicia una cascada de señalización análoga a la inducida por el patógeno, que conduce a la producción de citocinas inflamatorias. Ahora se reconoce que la obesidad es una causa principal de inflamación crónica que, como se verá en breve, tiene graves consecuencias. A pesar de lo anterior, es interesante que aproximadamente 6% de las personas que se consideran obesas por peso no generan citocinas inflamatorias y muestran pocos signos de disfunción metabólica. La base de la capacidad de estas personas para tolerar el exceso de grasa es un área de investigación activa, pero puede ser el resultado de diferencias genéticas.

CONCEPTOS CLAVE

Ahora se reconoce que la obesidad es una de las causas más comunes de inflamación crónica. La obesidad puede provocar inflamación crónica, en parte, porque las células de la grasa visceral (adipocitos) pueden ser estimuladas para producir directamente citocinas inflamatorias. Otras células productoras de citocinas inflamatorias, entre ellas los macrófagos, también se encuentran en el tejido adiposo.

La inflamación crónica puede causar enfermedad sistémica Las consecuencias específicas de la inflamación crónica varían según el tejido de origen, el sexo, la edad y el estado de salud del individuo. Sin embargo, dado que todos los que sufren de inflamación crónica exhiben un aumento de la circulación de mediadores inflamatorios, incluido el trío de citocinas proinflamatorias clásicas (IL-1, IL-6 y TNF-α), no es sorprendente que también muchos sufran de trastornos sistémicos similares (véase la figura 15–20). Inflamación crónica y resistencia a la insulina La diabetes de tipo 2 es una de las consecuencias más comunes de la inflamación crónica. La diabetes es el resultado de una falla en la señalización de la insulina y esta falla conduce a una disfunción metabólica general. La diabetes de tipo 1, que es analizada en el capítulo 16, es causada por la destrucción autoinmune de las células de los islotes pancreáticos que producen insulina. No obstante, la diabetes de tipo 2, es causada por un fallo de las células para responder a la insulina, un estado conocido como resistencia a la insulina, que interfiere con la regulación adecuada de los niveles de Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 glucosa. ¿Qué tiene que ver la inflamación con la resistencia a la insulina? Las citocinas inflamatorias, particularmente TNF-α e IL-6, inducen cascadas Page / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, de señalización que inhiben la capacidad del receptor de insulina para activar los eventos posteriores necesarios. Esta interferencia se debe en51 gran ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility parte a la capacidad de las citocinas para activar JNK, una proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) que a menudo se asocia con el estrés y las respuestas inflamatorias. JNK puede fosforilar e inactivar a IRS-1, un mediador clave de la señalización del receptor de la insulina.

Inflamación crónica y resistencia a la insulina

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Access Provided by: La diabetes de tipo 2 es una de las consecuencias más comunes de la inflamación crónica. La diabetes es el resultado de una falla en la señalización de

la insulina y esta falla conduce a una disfunción metabólica general. La diabetes de tipo 1, que es analizada en el capítulo 16, es causada por la destrucción autoinmune de las células de los islotes pancreáticos que producen insulina. No obstante, la diabetes de tipo 2, es causada por un fallo de las células para responder a la insulina, un estado conocido como resistencia a la insulina, que interfiere con la regulación adecuada de los niveles de glucosa. ¿Qué tiene que ver la inflamación con la resistencia a la insulina? Las citocinas inflamatorias, particularmente TNF-α e IL-6, inducen cascadas de señalización que inhiben la capacidad del receptor de insulina para activar los eventos posteriores necesarios. Esta interferencia se debe en gran parte a la capacidad de las citocinas para activar JNK, una proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) que a menudo se asocia con el estrés y las respuestas inflamatorias. JNK puede fosforilar e inactivar a IRS-1, un mediador clave de la señalización del receptor de la insulina. Esta observación también ayuda a explicar la asociación, reconocida desde hace mucho tiempo, entre la obesidad y la diabetes de tipo 2 (síndrome metabólico). Las citocinas inflamatorias liberadas por los adipocitos viscerales, en respuesta al exceso de lípidos, inducen señales que inhiben la señalización de la insulina, lo que conduce a la resistencia a la insulina, una causa principal de la diabetes de tipo 2. Esto se encuentra directamente respaldado por estudios en modelos de ratones donde la obesidad estaba desacoplada de la inflamación. Los ratones de tipo salvaje, alimentados con una dieta alta en grasas, se volvieron obesos y desarrollaron diabetes de tipo 2. Los ratones que carecían de JNK también se volvieron obesos con la misma dieta, pero no desarrollaron la diabetes. Véase el Enfoque clínico, recuadro 15–3 para un análisis más completo de la asociación entre obesidad, inflamación y diabetes.

RECUADRO 15–3 ENFOQUE CLÍNICO: Diabetes de tipo 2, obesidad e inflamación Ya en la década de 1960 los científicos y médicos que buscaban información sobre la diabetes de tipo 2, la obesidad o la inflamación habían buscado en capítulos separados de libros de fisiología o de patología. La obesidad fue vista como un problema de mal manejo nutricional o de recursos, de psicología o (en el caso de trastornos hormonales raros), de endocrinología. Se sabía que la diabetes de tipo 2 era el resultado de la incapacidad de usar eficazmente la insulina, lo que trae como resultado altos niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia) y, por tanto, era únicamente considerada como una provincia de los endocrinólogos. Sin embargo, el conocimiento sobre cómo funcionan los mediadores inflamatorios y cómo funcionan las células desde donde se liberan nos ha ayudado a comprender los vínculos entre la obesidad y la diabetes de tipo 2. Aquí exploraremos las vías biológicas de intersección que conectan la obesidad, la inflamación y la diabetes de tipo 2. En la actualidad, en Estados Unidos, la obesidad y la diabetes de tipo 2 representan un problema de salud pública de proporciones sorprendentes. A partir de 2016, son obesos 36.5% de los adultos en Estados Unidos (definidos como que tienen un índice de masa corporal [IMC] de 30 o más) y las tasas de obesidad infantil están aumentando rápidamente, con 17% de niños y adolescentes de 2 a 19 años que están cayendo en esta categoría. El problema tampoco se limita a Estados Unidos. La Organización Mundial de la Salud informa que 300 millones de adultos son obesos y que alrededor de mil millones tienen sobrepeso en todo el mundo. Pero, ¿por qué debería ser esto un problema y qué tiene que ver con la inmunología? En la diabetes de tipo 2 los pacientes experimentan un estado de resistencia a la insulina, en el que el cuerpo todavía produce insulina, pero las respuestas a esta se atenúan, y la cantidad de insulina en la circulación no puede hacer su trabajo de expulsar el azúcar de la dieta del torrente sanguíneo y de las células de espera. La primera indicación de que la diabetes de tipo 2 puede ser el resultado de señales inflamatorias —o al menos exacerbarse— se produjo hace casi cien años, cuando se descubrió que los pacientes que recibían salicilato (aspirina) para el dolor o para afecciones inflamatorias mostraron un aumento en la sensibilidad a la insulina. Los estudios publicados en los primeros años del siglo XXI demostraron además que los pacientes que padecen una variedad de enfermedades infecciosas, entre ellas la hepatitis C y el VIH, así como aquellos con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, mostraron resistencia a la insulina. Estas enfermedades comparten la característica común de inducir una respuesta inflamatoria activa. En cada caso, la resistencia a la insulina mejoró con tratamientos basados en medicamentos antinflamatorios. ¿Qué sabemos sobre el mecanismo por el cual la inflamación conduce a la resistencia a la insulina? La insulina señaliza a una célula para importar glucosa enlazándose a una célula receptora de superficie que es miembro de la familia del receptor de tirosina cinasa (RTK, receptor tyrosine

kinase). Cuando la insulina se enlaza al receptor en la superficie externa de la célula, se transmite una señal a la parte intracelular del receptor, que despierta la actividad intrínseca de la tirosina cinasa del receptor (véase el capítulo 3). Las dos mitades del receptor dimérico unido a la insulina se fosforilan entre sí en residuos de tirosina y luego, estos residuos actúan como sitios de acoplamiento para otras proteínas en la cascada de señalización. Un conjunto de seis proteínas llamado proteínas del substrato receptor de insulina (IRS, insulin receptor substrate) están entre los primeros sustratos de importancia vital del receptor de la insulina y entre los que se enlazan a ella. Las proteínas IRS después son fosforiladas por las proteínas RTK y posteriormente actúan como moléculas adaptadoras para transmitir corriente abajo la señal de insulina a las moléculas, como las cinasas PI3 cinasa y Fyn, y las proteínas de atraque Grb2 y SHP2. No obstante, si las proteínas IRS son fosforiladas sobre residuos de serina por cinasas de serina/treonina IRS, se inhibe su capacidad de señalización (figura 1). Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 52 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Las citocinas inflamatorias, como IL-6, IL-1β y TNF-α, se enlazan a los receptores de la superficie celular y señalizan la activación de las cinasas, entre ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility ellas JNK, que fosforilan a IRS-1 en los residuos de serina con lo que inhiben su actividad. Por tanto, las citocinas inflamatorias actúan para inhibir

la señal de insulina, lo que conduce a la resistencia a la insulina. Sin embargo, ¿cuál es la fuente del exceso de citocinas inflamatorias liberadas en

fosforilan entre sí en residuos de tirosina y luego, estos residuos actúan como sitios de acoplamiento para otras proteínas en la cascada de Universidad del Valle de Mexico ­­ señalización. Un conjunto de seis proteínas llamado proteínas del substrato receptor de insulina (IRS, insulin receptor substrate) están entre los Access Provided by: primeros sustratos de importancia vital del receptor de la insulina y entre los que se enlazan a ella. Las proteínas IRS después son fosforiladas por las proteínas RTK y posteriormente actúan como moléculas adaptadoras para transmitir corriente abajo la señal de insulina a las moléculas, como

las cinasas PI3 cinasa y Fyn, y las proteínas de atraque Grb2 y SHP2. No obstante, si las proteínas IRS son fosforiladas sobre residuos de serina por cinasas de serina/treonina IRS, se inhibe su capacidad de señalización (figura 1). Las citocinas inflamatorias, como IL-6, IL-1β y TNF-α, se enlazan a los receptores de la superficie celular y señalizan la activación de las cinasas, entre ellas JNK, que fosforilan a IRS-1 en los residuos de serina con lo que inhiben su actividad. Por tanto, las citocinas inflamatorias actúan para inhibir la señal de insulina, lo que conduce a la resistencia a la insulina. Sin embargo, ¿cuál es la fuente del exceso de citocinas inflamatorias liberadas en personas con diabetes de tipo 2? Los pacientes con diabetes de tipo 2 son, con frecuencia (aunque no siempre), obesos, por lo que los investigadores comenzaron a explorar las relaciones entre la obesidad y la generación de citocinas inflamatorias. Se descubrió que los ratones alimentados con dietas altas en grasas, o aquellos con una predisposición genética a la obesidad, desarrollaron niveles crónicamente elevados de mediadores inflamatorios como TNF-α, IL1β e IL-6, y aumentaron las concentraciones locales de quimiocinas como CCL2, que atraen a las células inmunes —particularmente macrófagos— al tejido adiposo. De aquí que los investigadores promovieran la hipótesis de que los propios nutrientes podrían estar activando vías de señalización que conducen a la liberación de estos mediadores. Pero, ¿con qué receptores interactúan los nutrientes? Una pista proviene de los ratones genéticamente modificados. Los ratones en los que se ha eliminado el gen que codifica al receptor TLR4 están protegidos para la resistencia a la insulina engendrada por una dieta rica en grasas. Esto sugiere que TLR pueden reconocer el exceso de nutrientes e iniciar la respuesta inflamatoria. De hecho, TLR4 y TLR2 han mostrado ser sensibles a altos niveles de ácidos grasos libres. Una segunda observación que implica a TLR4 en la detección de un entorno rico en nutrientes, es que en los ratones los niveles séricos del ligando TLR4

lipopolisacárido (LPS, lipopolysaccharide), un componente de la pared celular bacteriana, se incrementan después de la alimentación. Es posible que en los animales que viven en el ambiente rico en nutrientes, característico de la obesidad, la permeabilidad intestinal permanezca relativamente alta mucho tiempo después de que se completa una comida, lo que permite que las bacterias o su LPS ingresen al sistema, por tanto, estos animales están crónicamente expuestos a bajos niveles de señales inflamatorias. Si TLR están señalando la liberación de citocinas inflamatorias, ¿qué células que expresan TLR están respondiendo? Un número significativo de estudios ha demostrado que la presencia de macrófagos y mastocitos en el tejido adiposo (en la grasa) y el agotamiento de las células que llevan el marcador CD11c (macrófagos, células dendríticas y neutrófilos) aumenta la sensibilidad a la insulina. Además, los macrófagos recién reclutados para expandir el tejido adiposo se pueden diferenciar en un fenotipo proinflamatorio más potente que los macrófagos que normalmente residen en el tejido adiposo magro. Finalmente, un trabajo reciente muestra que algunos adipocitos (células grasas) son capaces de generar citocinas inflamatorias como TNF-α e IL-6. Los adipocitos también expresan TLR que desencadenan la liberación de citocinas. El exceso de lípidos internos también parece estimular las respuestas internas al estrés por parte de los adipocitos, se trata de respuestas que mejoran la producción de citocinas. El sistema inmune adaptativo también puede desempeñar un papel en el control del medio inflamatorio en el tejido adiposo. El tejido adiposo delgado visceral apoya un estado antinflamatorio, con producción de citocinas IL-4 e IL-13 características de las células TH2 e ILC2; también hay amplias TREG, que producen IL-10, que inhiben las respuestas inflamatorias. En contraste, en el tejido adiposo visceral obeso, la hormona leptina induce la formación de células TH1 productoras de IFN-γ; IFN-γ activa la producción de citocinas inflamatorias de macrófagos y también induce la expresión de MHC clase II, y las funciones de presentación de antígeno en macrófagos, células dendríticas, e incluso, células adiposas, lo que estimula aún más a las células T para que produzcan más IFN-γ proinflamatorio. También se encuentran células T CD8+ productoras de IFN-γ. Las células TH17 y γδ, que producen la citocina proinflamatoria IL-17, también pueden contribuir al ambiente inflamatorio en el tejido adiposo obeso. La naturaleza de los antígenos reconocidos por estas células T aún no se ha determinado, pero son posibles candidatos los antígenos bacterianos o los superantígenos de la flora intestinal. Una vez que un animal comienza el camino hacia la obesidad, sus problemas pueden perpetuarse. Los adipocitos que están llenos de grasa tenderán a filtrar ácidos grasos libres en la circulación y estos, a su vez, inducirán una mayor inflamación. De hecho, los ácidos grasos libres y el estrés celular también han demostrado ser desencadenantes adicionales, para las proteínas cinasas, de IRS. Además, los altos niveles de citocinas proinflamatorias bloquean la formación de nuevos adipocitos y reducen la secreción de adiponectina, un importante regulador de la producción de adipocitos. A medida que el adipocito obeso se expande, se acerca a su límite mecánico. Las respuestas celulares al estrés mecánico, o la muerte, conducen a la liberación de citocinas y de ácidos grasos adicionales en la circulación. Sin embargo, los problemas del diabético de tipo 2 no se limitan sólo a los adipocitos. En el hígado, que normalmente es el sitio de la homeostasis de la glucosa, los niveles elevados de citocinas inflamatorias también ayudan a inducir la resistencia a la insulina. La gluconeogénesis (la formación de nueva glucosa) es usualmente inhibida por la insulina, pero en condiciones inflamatorias, la gluconeogénesis ya no se suprime y los altos niveles de glucosa en sangre característicos del Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 diabético de tipo 2 aumentan aún más. En el páncreas, el sitio de producción de la insulina, los niveles altos de glucosa en sangre al inicio inducen la Page 53 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, hiperproliferación de las células beta pancreáticas, pero finalmente ocurre la apoptosis de las células productoras de insulina, lo que exacerba aún ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility más el estado de glucosa en sangre alto. En el cerebro de los animales alimentados con una dieta alta en grasas también se activan vías inflamatorias en el hipotálamo, lo que provoca resistencia a los efectos de la insulina y la leptina, una hormona que normalmente indica saciedad,

proinflamatorias bloquean la formación de nuevos adipocitos y reducen la secreción de adiponectina, un importante regulador de la producción de adipocitos. A medida que el adipocito obeso se expande, se acerca a su límite mecánico. Las respuestas celulares alUniversidad del Valle de Mexico ­­ estrés mecánico, o la muerte, Access Provided by: conducen a la liberación de citocinas y de ácidos grasos adicionales en la circulación. Sin embargo, los problemas del diabético de tipo 2 no se

limitan sólo a los adipocitos. En el hígado, que normalmente es el sitio de la homeostasis de la glucosa, los niveles elevados de citocinas inflamatorias también ayudan a inducir la resistencia a la insulina. La gluconeogénesis (la formación de nueva glucosa) es usualmente inhibida por la insulina, pero en condiciones inflamatorias, la gluconeogénesis ya no se suprime y los altos niveles de glucosa en sangre característicos del diabético de tipo 2 aumentan aún más. En el páncreas, el sitio de producción de la insulina, los niveles altos de glucosa en sangre al inicio inducen la hiperproliferación de las células beta pancreáticas, pero finalmente ocurre la apoptosis de las células productoras de insulina, lo que exacerba aún más el estado de glucosa en sangre alto. En el cerebro de los animales alimentados con una dieta alta en grasas también se activan vías inflamatorias en el hipotálamo, lo que provoca resistencia a los efectos de la insulina y la leptina, una hormona que normalmente indica saciedad, lo que crea un ciclo de retroalimentación positiva: cuanto más gordo es el animal, más necesita comer para alcanzar la saciedad. En resumen, la investigación actual sugiere que los animales obesos presentan un estado de inflamación crónica resultado de la liberación —por los propios adipocitos— de mediadores inflamatorios estimulados por nutrientes, así como por la liberación de macrófagos y mastocitos. Estos medios inflamatorios actúan a su vez en los adipocitos y en otras células para reducir su sensibilidad a la insulina, lo que lleva al síndrome que conocemos como diabetes de tipo 2. REFERENCIAS

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FIGURA 1

Eventos de señalización que vinculan la obesidad y la inflamación con la resistencia a la insulina. Varios factores desencadenan cascadas de señalización que interfieren con las cascadas de señalización del receptor de la insulina. Las citocinas inflamatorias, entre ellas TNF-α, IL6 e IL-1β, son producidas por las células inmunes, así como por los propios adipocitos. Estos, desencadenan eventos de señalización en múltiples células que activan a las cinasas, entre ellas a la cinasa JNK, que inactiva a los sustratos del receptor de insulina (IRS) al fosforilar a los residuos de serina. Por tanto, se ven afectadas la señalización de insulina corriente abajo, y la regulación normal de la glucosa. JNK también puede ser activada (y, por tanto, puede desactivarse la señalización de insulina) por la interacción entre TLR y los ácidos grasos libres, que aumentan en la obesidad.

Inflamación crónica y susceptibilidad a otras enfermedades Como parte del proceso normal de curación, las citocinas inflamatorias también mejoran el flujo de los vasos sanguíneos y la formación de vasos sanguíneos (angiogénesis), inducen la proliferación y activación de fibroblastos y células inmunes y regulan la muerte de las células infectadas o dañadas. En conjunto, estos eventos inducen la remodelación del tejido que les da a las células inmunes un mejor acceso a los patógenos y a las cicatrices que curan las heridas. Sin embargo, la estimulación continua de este proceso de curación tiene consecuencias perjudiciales. La Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 sobrestimulación de los fibroblastos provoca una cicatrización excesiva del tejido (fibrosis), que puede afectar gravemente la función delPage órgano. 54 /La 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility estimulación continua de la proliferación celular aumenta la probabilidad de mutaciones y puede contribuir a la formación o al crecimiento de tumores. La mejora de la formación de vasos sanguíneos también puede perfeccionar la supervivencia de las células en los tumores sólidos.

Inflamación crónica y susceptibilidad a otras enfermedades

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Access Provided by: Como parte del proceso normal de curación, las citocinas inflamatorias también mejoran el flujo de los vasos sanguíneos y la formación de vasos

sanguíneos (angiogénesis), inducen la proliferación y activación de fibroblastos y células inmunes y regulan la muerte de las células infectadas o dañadas. En conjunto, estos eventos inducen la remodelación del tejido que les da a las células inmunes un mejor acceso a los patógenos y a las cicatrices que curan las heridas. Sin embargo, la estimulación continua de este proceso de curación tiene consecuencias perjudiciales. La sobrestimulación de los fibroblastos provoca una cicatrización excesiva del tejido (fibrosis), que puede afectar gravemente la función del órgano. La estimulación continua de la proliferación celular aumenta la probabilidad de mutaciones y puede contribuir a la formación o al crecimiento de tumores. La mejora de la formación de vasos sanguíneos también puede perfeccionar la supervivencia de las células en los tumores sólidos. Aunque enfocarse en las similitudes entre la inflamación aguda y la crónica es útil para comprender algunas de las consecuencias descritas, también es importante no simplificar demasiado la relación. Por ejemplo, aunque la infiltración de neutrófilos es una característica fundamental de la inflamación aguda, los monocitos, los macrófagos y las células T se acumulan durante la inflamación crónica. Los fibroblastos asociados con la inflamación crónica secretan diferentes citocinas y pueden representar diferentes linajes. La variabilidad genética también afecta las condiciones inflamatorias. Las variantes de genes que codifican moléculas involucradas en respuestas innatas e inflamatorias están asociadas con algunas afecciones inflamatorias, como las enfermedades inflamatorias del intestino y las enfermedades autoinflamatorias (véase el capítulo 4). Estos factores y otros subrayan la importancia de considerar cuidadosamente los enfoques para mejorar las condiciones inflamatorias en diferentes situaciones y personalizarlos.

CONCEPTOS CLAVE

Las citocinas inflamatorias asociadas con la inflamación crónica contribuyen a la resistencia a la insulina (diabetes de tipo 2) al interferir con la actividad de las enzimas corriente abajo del receptor de insulina. Mientras que tienen actividades beneficiosas como parte de las respuestas inflamatorias locales, las citocinas producidas durante la inflamación crónica pueden inducir cicatrices en los tejidos, lo que puede conducir a la disfunción orgánica, así como a la proliferación celular y a la angiogénesis, que pueden contribuir al desarrollo de tumores. La genética puede contribuir a las respuestas inflamatorias, como lo indica la asociación de algunos genes que codifican proteínas involucradas en respuestas innatas e inflamatorias con enfermedades inflamatorias.

CONCLUSIÓN Las respuestas inmunes pueden ser un arma de doble filo. Sus funciones para protegernos de las infecciones son esenciales para la vida, como lo demuestran las consecuencias fatales de las enfermedades de inmunodeficiencia que no se tratan (se analizarán en el capítulo 18). Para proporcionar una protección efectiva, se han desarrollado una amplia variedad de mecanismos inmunes innatos y adaptativos, que por lo general nos permiten generar una respuesta que será efectiva contra el tipo de patógeno que ha ingresado a nuestro cuerpo. Pero las respuestas inmunes son, por su propia naturaleza, destructivas, y si esas respuestas son excesivas, persistentes o reactivas con los objetivos equivocados, pueden dañar al cuerpo. Varias de estas afecciones, las cuatro clases de reacciones de hipersensibilidad e inflamación crónica, han sido el foco de este capítulo. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, las que reconocemos como alergias comunes, son causadas por anticuerpos IgE que son enlazados por receptores FcεRI sobre mastocitos, basófilos y eosinófilos, y luego son enlazados por vínculo cruzado con antígenos que los reconocen. Esto induce la desgranulación. Los mediadores que se liberan causan los síntomas comunes de las alergias, entre los que se incluyen las respuestas locales en el tracto respiratorio, para los alérgenos transportados por el aire, y en el tracto gastrointestinal, para los alérgenos alimentarios, pero también pueden ser sistémicas si el alérgeno ingresa al torrente sanguíneo (como puede ocurrir con las picaduras de insectos, los medicamentos como la penicilina y los alimentos). Si bien la IgE y las respuestas de desgranulación de granulocitos que IgE desencadena, probablemente evolucionaron para combatir a los gusanos parásitos y a los venenos de animales e insectos, la anafilaxia y el asma son ejemplos claros de respuestas mal evolucionadas, aunque muchos síntomas alérgicos, como la fiebre del heno, usualmente son sólo inconvenientes. Las respuestas de hipersensibilidad de tipo II y de tipo III son causadas por interacciones normales de anticuerpos IgM e IgG-antígeno, que pueden ser dañinas si están mal dirigidas o si son excesivas. Las reacciones de tipo II son resultado de excesiva muerte celular. Son ejemplos las reacciones a las transfusiones de sangre en las que los anticuerpos y el complemento atacan a las células sanguíneas transfundidas, o a las células fetales que difieren en los antígenos de los grupos sanguíneos; esto puede causar la muerte excesiva de los eritrocitos, por la lisis mediada por el complemento y por los niveles tóxicos de bilirrubina de la hemoglobina liberada. Afortunadamente, las pruebas de grupo sanguíneo pueden prevenir las transfusiones de sangre que no coinciden y hay tratamientos disponibles para prevenir la enfermedad hemolítica de los recién nacidos. El enlace de la penicilina y de otros medicamentos a los eritrocitos puede causar problemas similares, si están presentes los anticuerpos para estos medicamentos. La Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 55 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, hipersensibilidad de tipo III es resultado de niveles excesivos de complejos inmunes; el depósito en los tejidos y la activación del complemento pueden ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility desencadenar respuestas inflamatorias locales como la vasculitis, la glomerulonefritis y la artritis. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV están mediadas por las células T, por lo general células TH1, TH17 y CD8+, que activan respuestas

dañinas si están mal dirigidas o si son excesivas. Las reacciones de tipo II son resultado de excesiva muerte celular. Son ejemplos las reacciones a las Universidad del Valle de Mexico ­­ transfusiones de sangre en las que los anticuerpos y el complemento atacan a las células sanguíneas transfundidas, o a las células fetales que difieren Access Provided by: en los antígenos de los grupos sanguíneos; esto puede causar la muerte excesiva de los eritrocitos, por la lisis mediada por el complemento y por los niveles tóxicos de bilirrubina de la hemoglobina liberada. Afortunadamente, las pruebas de grupo sanguíneo pueden prevenir las transfusiones de sangre que no coinciden y hay tratamientos disponibles para prevenir la enfermedad hemolítica de los recién nacidos. El enlace de la penicilina y de otros medicamentos a los eritrocitos puede causar problemas similares, si están presentes los anticuerpos para estos medicamentos. La hipersensibilidad de tipo III es resultado de niveles excesivos de complejos inmunes; el depósito en los tejidos y la activación del complemento pueden desencadenar respuestas inflamatorias locales como la vasculitis, la glomerulonefritis y la artritis. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV están mediadas por las células T, por lo general células TH1, TH17 y CD8+, que activan respuestas inflamatorias. Estas respuestas pueden ser desencadenadas por bacterias intracelulares y causar daño tisular si no se resuelven, como en la tuberculosis. Otro ejemplo es la dermatitis por contacto inducida en la piel por las toxinas lipídicas del roble venenoso y la hiedra venenosa, que incitan a las células T sensibilizadas a producir quimiocinas y citocinas proinflamatorias, y que también pueden implicar la muerte por parte de las células T CD8+ de las células modificadas por la toxina. Las respuestas inflamatorias crónicas constituyen otra clase de respuestas inmunes beneficiosas que han salido mal. Una amplia gama de causas infecciosas y no infecciosas persistentes pueden conducir a respuestas innatas y adaptativas continuas que traen como resultado la inflamación local crónica, como la que causa el daño pulmonar en la tuberculosis o el daño articular en la artritis o la inflamación sistémica crónica, como la relación inflamatoria entre la obesidad y la diabetes de tipo 2. Se han realizado progresos considerables en los últimos años en la comprensión de las causas de las reacciones de la hipersensibilidad y de la inflamación crónica. Esa información está llevando a enfoques para prevenir, diagnosticar y tratar estas respuestas indeseables del sistema inmune.

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RECURSOS EN LÍNEA www.aaaai.org Este es el sitio web de la American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. Tiene descripciones de varios tipos de respuesta alérgica, recomendaciones actuales de tratamiento y una variedad de recursos. www.webmd.com/allergies Contiene información para el público lego sobre los tipos de reacciones alérgicas y su manejo, incluidos los tratamientos. https://chriskresser.com/how-inflammation-makes-you-fat-and-diabetic-and-vice-versa Esta es una serie interesante y creíble de Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 comentarios de Chris Kresser, quien no fue a la escuela de medicina, sino que se graduó de un programa de medicina alternativa y es abierto sobre su Page 57 / 60 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, interés en examinar los supuestos que subyacen en las prácticas médicas. Sus artículos en línea sobre obesidad e inflamación están informados y ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility claramente escritos. Cuatro excelentes animaciones sobre los cuatro tipos de hipersensibilidad:

www.aaaai.org Este es el sitio web de la American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. Tiene descripciones de varios tipos de respuesta alérgica, recomendaciones actuales de tratamiento y una variedad de recursos. Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

www.webmd.com/allergies Contiene información para el público lego sobre los tipos de reacciones alérgicas y su manejo, incluidos los tratamientos. https://chriskresser.com/how-inflammation-makes-you-fat-and-diabetic-and-vice-versa Esta es una serie interesante y creíble de comentarios de Chris Kresser, quien no fue a la escuela de medicina, sino que se graduó de un programa de medicina alternativa y es abierto sobre su interés en examinar los supuestos que subyacen en las prácticas médicas. Sus artículos en línea sobre obesidad e inflamación están informados y claramente escritos. Cuatro excelentes animaciones sobre los cuatro tipos de hipersensibilidad: https://www.youtube.com/watch?v=2tmw9x2Ot_Q— Tipo I https://www.youtube.com/watch?v=kLaUz58CBMc— Tipo II https://www.youtube.com/watch?v=SyxzU2Sl_Yw— Tipo III https://www.youtube.com/watch?v=C3E5COZ1XC8— Tipo IV

PREGUNTAS DE ESTUDIO Haga click para ver las respuestas 1. Usted tiene en su poder cinco cepas de ratones. Los ratones de cada cepa carecen de un gen específico (es decir, son animales bloqueados (knocked out) en un gen). ¿Cómo podría la respuesta de hipersensibilidad de tipo I de cada cepa knockout (a-e) diferir de la de los ratones de tipo salvaje? ¿Cómo podría diferir la respuesta de hipersensibilidad tipo II? Explique sus respuestas. Cepa a: Los ratones no pueden generar una cadena pesada ε. Cepa b: Los ratones no pueden generar un receptor FcεRI de alta afinidad. Cepa c: Los ratones no pueden generar un receptor FcεRII de baja afinidad. Cepa d: Los ratones son deficientes en la capacidad de generar el complejo de ataque del complemento. Cepa e: Los ratones no pueden expresar CD21. 2. ¿Cuál es la diferencia entre mediadores farmacológicos primarios y secundarios en la respuesta de hipersensibilidad tipo I? Nombre dos de cada uno. 3. ¿Cómo suprime la histamina su propia liberación? 4. Describa dos mecanismos por los cuales se cree que la desensibilización a través de vacunas contra la alergia o la inmunoterapia oral reducen las respuestas de IgE a los alérgenos. 5. Una madre tiene un tipo de sangre Rh+ y el padre tiene un tipo de sangre Rh−. En estas circunstancias el pediatra de la familia no está preocupado por la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad tipo II. Sin embargo, si lo contrario es cierto, y la madre es Rh− y el padre Rh+, el pediatra se preocupa y le pide al obstetra que inyecte anticuerpos a la madre hacia el final de su primer embarazo. Explique su razonamiento en ambos casos. 6. Una madre tiene un tipo de sangre Rh− y el padre tiene un tipo de sangre Rh+. El primer bebé nacido de los padres fue Rh+. Sin embargo, los padres eligen que la madre no reciba RhoGAM. ¿Todos los futuros bebés de esta pareja están en riesgo de sufrir reacciones de hipersensibilidad tipo II? ¿Por qué, o por qué no? 7. Describa la hipersensibilidad de tipo III, caracterizando tanto las células y moléculas iniciadoras como las células y moléculas que provocan los efectos patológicos, e indique dos factores desencadenantes para este tipo de respuesta. 8. Indique qué tipo(s) de reacción(es) de hipersensibilidad (I–IV) se aplican a las siguientes características. Cada característica puede aplicarse a un tipo o a más de un tipo. a. Es una defensa importante contra los patógenos intracelulares. Downloaded 2021­4­20 10:41 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, b. Puede ser inducido por la penicilina. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility c. Implica a la histamina como un mediador importante.

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7. Describa la hipersensibilidad de tipo III, caracterizando tanto las células y moléculas iniciadoras como las células y moléculas que provocan los efectos patológicos, e indique dos factores desencadenantes para este tipo de respuesta.

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8. Indique qué tipo(s) de reacción(es) de hipersensibilidad (I–IV) se aplican a las siguientes características. Cada característica puede aplicarse a un tipo o a más de un tipo. a. Es una defensa importante contra los patógenos intracelulares. b. Puede ser inducido por la penicilina. c. Implica a la histamina como un mediador importante. d. Puede ser inducido por el roble venenoso en personas sensibles. e. Puede provocar asma. f. Ocurre como resultado de una transfusión de sangre no coincidente. g. La forma sistémica de reacción se trata con epinefrina. h. Puede ser inducido por pólenes y ciertos alimentos en personas sensibles. i. Puede implicar la destrucción celular por citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos. j. RhoGAM previene una forma de manifestación clínica. k. Forma localizada, caracterizada por una reacción de ronchas y erupciones. 9. Describa cómo las infecciones pueden provocar inflamación crónica. Dé dos ejemplos. (Sugerencia: uno fue ampliamente analizado en una sección anterior de este capítulo). 10. Como se describe en el texto, un pequeño número de personas obesas (aproximadamente 6%) no padecen del estado inflamatorio crónico característico de la mayoría de las formas de obesidad. a. Estas personas no desarrollan diabetes tipo 2. ¿Por qué no? Proporcione una respuesta específica basada en moléculas. b. Algunos han sugerido que estos individuos expresan polimorfismos genéticos que los hacen menos susceptibles a la inflamación generada por la obesidad. Describa un posible polimorfismo genético que podría desacoplar la obesidad de la inflamación.

ANALICE LOS DATOS Un grupo en Finlandia ha estado investigando la asociación entre la exposición a diversas especies bacterianas y el desarrollo de alergias. Demostraron previamente que los niños que viven en hogares rodeados de bosques y de zonas agrícolas tienen menos probabilidades de padecer de alergias que los de otros entornos, como en las zonas costeras. Los investigadores examinaron a los niños en busca de especies bacterianas que pudieran estar correlacionadas con alergias reducidas y descubrieron que los niños de áreas forestales y agrícolas tenían niveles más altos de bacterias cutáneas del género Acinetobacter que los niños de otras regiones, incluidos los que viven en zonas costeras. Para intentar establecer una relación causal entre la exposición a Acinetobacter y la protección contra las alergias, utilizaron un modelo de ratón donde la exposición intranasal al alérgeno ovoalbúmina puede causar respuestas alérgicas respiratorias. (Fyhrquist N, et al. Acinetobacter species in the skin microbiota protect against allergic sensitization and inflammation. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014;134:1301.) Los ratones fueron inyectados por vía intradérmica varias veces durante 3 semanas con el diluyente salino amortiguado (tamponado) con fosfato (PBS) solo, o con el alérgeno ovoalbúmina (OVA), sin o con Acinetobacter lwoffii (Al) o, los controles, con otras dos bacterias de la piel, Staphylococcus aureus (Sa) o Staphylococcus epidermidis (Se), que está comprobado no se asocian con alergias reducidas en niños. Una semana después de esta sensibilización inicial a OVA, los ratones recibieron tres exposiciones intranasales diarias a ovoalbúmina, después de lo cual se obtuvieron muestras de tejido pulmonar y líquido broncoalveolar. Los resultados de varios ensayos se muestran en la figura: a) números de eosinófilos en el fluido pulmonar y niveles de ARNm de IL-5 e IL-13 en el tejido pulmonar, b) los niveles de IgE e IgG2a anticuerpos específicos para OVA en el suero y c) niveles de IL-10 e IFN-γ en la piel.

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sensibilización inicial a OVA, los ratones recibieron tres exposiciones intranasales diarias a ovoalbúmina, después de lo cual se obtuvieron muestras Universidad del Valle de Mexico ­­ de tejido pulmonar y líquido broncoalveolar. Los resultados de varios ensayos se muestran en la figura: a) números de eosinófilos en el fluido Access Provided by: pulmonar y niveles de ARNm de IL-5 e IL-13 en el tejido pulmonar, b) los niveles de IgE e IgG2a anticuerpos específicos para OVA en el suero y c) niveles de IL-10 e IFN-γ en la piel.

1. ¿Qué indican los tres paneles en la parte a) sobre el efecto de la coinyección de A. lwoffii en la respuesta a OVA? 2. ¿Qué indican los dos paneles en la parte b) sobre el efecto de la coinyección de A. lwoffii sobre la naturaleza de la respuesta de anticuerpos a OVA? 3. ¿Qué indican los dos paneles en la parte c) sobre el efecto de la coinyección de A. lwoffii en el entorno de las citocinas de la piel? 4. Sobre la base de los datos (y lo que ha aprendido acerca de la regulación de las respuestas inmunes y alérgicas), proponga un mecanismo general por el cual la coinyección con A. lwoffii puede reducir la respuesta alérgica a OVA en este estudio. 5. ¿Respaldan estos hallazgos la hipótesis de higiene? Si es así, ¿cómo?

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KUBY. Inmunología, 8e

CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Después de revisar este capítulo, será capaz de: 1. Incorporar los principios de los capítulos anteriores, específicamente los relacionados con la estructura y diversidad del MHC, el desarrollo de los linfocitos y la regulación inmune, con los conceptos de inducción y mantenimiento de la tolerancia, el desarrollo de la autoinmunidad y los eventos inmunes que conducen al rechazo de un aloinjerto. 2. Distinguir entre los eventos y los participantes inmunes involucrados en las vías de la tolerancia central frente a la periférica, y predecir el impacto que las mutaciones seleccionadas tendrán en cada vía. 3. Dados los detalles de los síndromes autoinmunes específicos, clasificar o agrupar las enfermedades similares por sus tipos de moléculas/células efectoras, así como sus objetivos (órganos específicos contra sistémicos), y explicar su justificación. 4. Diseñar, defender y evaluar la efectividad de una terapia dada para el tratamiento de un síndrome autoinmune aplicando el conocimiento básico de los principios inmunológicos presentados aquí y en capítulos anteriores. 5. Utilizar su comprensión de las respuestas inmunes primarias y secundarias para crear una secuencia para los eventos inmunes que ocurren durante las fases de sensibilización y efecto del rechazo del aloinjerto, y explicar cómo las intervenciones terapéuticas específicas pueden alterar los pasos en este proceso. 6. Explicar la relación entre los tres temas de este capítulo (tolerancia, autoinmunidad y trasplante) y por qué forman una agrupación natural.

Dr. Samuel Kountz en Stanford. Kountz realizó el primer trasplante alogénico de riñón en 1961. [University of California, San Francisco, Archivos y Colecciones Especiales.]

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Dr. Samuel Kountz en Stanford. Kountz realizó el primer trasplante alogénico de riñón en 1961. [University of California, San Francisco, Archivos y Colecciones Especiales.]

A fines del siglo XIX, muchos científicos y clínicos europeos comenzaron a darse cuenta de que, en algunos casos, el sistema inmunitario podría funcionar en nuestra contra. En lugar de limitar su ataque a los antígenos extraños, ocasionalmente apuntaba al hospedero. Hubo mucha controversia sobre la validez de este reclamo en aquel momento. De hecho, el propio Paul Ehrlich estaba tan perturbado y reacio a aceptar esta noción que acuñó el término horror autotóxico para describir la repugnante idea del cuerpo atacándose a sí mismo. Durante décadas después, muchos científicos y académicos argumentaron en contra del concepto. De hecho, la publicación de los resultados que respaldaron este concepto se retrasó, y varios seguidores de Ehrlich persistieron, mucho después de su muerte, en refutar la existencia de compuestos en el hospedero que podrían reaccionar contra las autoestructuras. Curiosamente, los argumentos iniciales de Ehrlich se centraron menos en la afirmación de que los compuestos específicos para los autocomponentes no podían existir, sino más bien en su creencia de que el sistema inmune ejercería control sobre ellos. ¡Increíblemente, esta última interpretación está muy cerca de nuestra comprensión actual de los procesos inmunes!

TÉRMINOS CLAVE

Autoinmunidad Tolerancia Selección negativa Células T reguladoras (TREG, regulatory T) Tolerógenos Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Inmunógenos CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Anergia Inmunomodulador

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seguidores de Ehrlich persistieron, mucho después de su muerte, en refutar la existencia de compuestos en el hospedero que podrían reaccionar Universidad del Valle de Mexico ­­ contra las autoestructuras. Curiosamente, los argumentos iniciales de Ehrlich se centraron menos en la afirmación de que los compuestos específicos Access Provided by:

para los autocomponentes no podían existir, sino más bien en su creencia de que el sistema inmune ejercería control sobre ellos. ¡Increíblemente, esta última interpretación está muy cerca de nuestra comprensión actual de los procesos inmunes!

TÉRMINOS CLAVE

Autoinmunidad Tolerancia Selección negativa Células T reguladoras (TREG, regulatory T) Tolerógenos Inmunógenos Anergia Inmunomodulador Mimetismo molecular Alorreactividad Autoinjerto Isoinjerto Aloinjerto Xenoinjerto Histocompatible Enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD, graft-versus-host disease) Tipificación de tejidos Pruebas cruzadas Rechazo hiperagudo Rechazo agudo Rechazo crónico

Hoy en día el síndrome clínico denominado autoinmunidad, en el que el sistema inmunitario ataca a los propios tejidos, apenas genera controversia. Esta respuesta, que dirige la actividad inmune humoral y/o mediada por las células T contra los autocomponentes, es la causa de una serie de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis), la esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis), el lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus), la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, inflammatory bowel disease) y ciertos tipos de diabetes. En pocas palabras, la autoinmunidad es el resultado de una interrupción o un fallo del sistema inmunitario del hospedero para proteger las autoestructuras. Aunque está en aumento, la autoinmunidad sigue siendo rara, y sirve como recordatorio de que los mecanismos para protegernos del ataque autoinmune deben existir. Este proceso y los mecanismos que lo controlan se denominan colectivamente tolerancia o autotolerancia. Los mecanismos que mantienen la autotolerancia lo hacen en parte al establecer lo que pertenece a “nosotros”, aclarando “ellos”. Sin embargo, muchos compañeros benignos e incluso beneficiosos en nuestra historia evolutiva también son tolerados por el sistema inmunitario, como los alimentos y los comensales de los intestinos. En lugar de ignorar o atacar estos apéndices, los mecanismos inmunológicos homeostáticos trabajan constantemente Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 3 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, para mantener un delicado equilibrio, reconocer y proteger de forma segura los autocomponentes y al mismo tiempo organizar ataques inflamatorios ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility contra los invasores patógenos. Nuestra comprensión de los mecanismos que controlan la tolerancia realmente ha florecido en las últimas dos décadas, dando lugar a nuevas formas de entender el sistema inmune en la salud y brindando nuevos tratamientos para la enfermedad autoinmune.

autoestructuras. Universidad del Valle de Mexico ­­ Aunque está en aumento, la autoinmunidad sigue siendo rara, y sirve como recordatorio de que los mecanismos para protegernos del ataque Access Provided by: autoinmune deben existir. Este proceso y los mecanismos que lo controlan se denominan colectivamente tolerancia o autotolerancia. Los mecanismos que mantienen la autotolerancia lo hacen en parte al establecer lo que pertenece a “nosotros”, aclarando “ellos”. Sin embargo, muchos compañeros benignos e incluso beneficiosos en nuestra historia evolutiva también son tolerados por el sistema inmunitario, como los alimentos y los comensales de los intestinos. En lugar de ignorar o atacar estos apéndices, los mecanismos inmunológicos homeostáticos trabajan constantemente para mantener un delicado equilibrio, reconocer y proteger de forma segura los autocomponentes y al mismo tiempo organizar ataques inflamatorios contra los invasores patógenos. Nuestra comprensión de los mecanismos que controlan la tolerancia realmente ha florecido en las últimas dos décadas, dando lugar a nuevas formas de entender el sistema inmune en la salud y brindando nuevos tratamientos para la enfermedad autoinmune. Cuando los procesos de autotolerancia funcionan correctamente, los tejidos del hospedero y los comensales deben permanecer inalterados por el sistema inmune, y sólo deben atacarse los invasores extranjeros antagonistas. Los mecanismos que mantienen la autotolerancia también, por tanto, interpretan de manera bastante natural la introducción de órganos o células extrañas que transportan nuevas proteínas potencialmente dañinas, lo que lleva a un ataque inmune. El trasplante se refiere al acto de transferir células, tejidos u órganos de un sitio a otro, o del donante al receptor. El desarrollo de nuevas prácticas clínicas y técnicas quirúrgicas ha eliminado muchas de las barreras previamente imposibles para un trasplante exitoso, y muchas enfermedades potencialmente mortales ahora pueden tratarse o curarse con este enfoque. Desafortunadamente la continua escasez mundial de órganos para trasplantes deja a decenas de miles de personas esperando un trasplante, a veces durante muchos años. Y, sin embargo, la barrera más formidable para una mayor aplicación de los trasplantes de tejidos y células para tratar la insuficiencia orgánica sigue siendo el sistema inmunitario y su impulso inherente para mantener la autotolerancia. En este capítulo primero describimos nuestra comprensión actual de los mecanismos generales que establecen y mantienen la tolerancia inmune. Cuando estos mecanismos fallan o se interrumpen, la autoinmunidad se vuelve probable, el segundo tema principal de este capítulo. Se describen varias enfermedades autoinmunes humanas comunes que resultan de fallos de estos mecanismos, divididas en categorías de órganos específicos y multiorgánicas (sistémicas). También se incluyen algunos modelos experimentales de autoinmunidad en animales que nos han ayudado a comprender estos trastornos y a diseñar terapias, como son las formas más comunes de tratamiento. En la parte final del capítulo pasamos al tema del trasplante, o situaciones en las que la autotolerancia funciona en nuestra contra. Aquí discutimos algunas de las características de los tejidos más comúnmente trasplantados, los procesos inmunológicos que rigen el rechazo del injerto y las modalidades terapéuticas para suprimir estas respuestas como un medio para mejorar la aceptación del injerto.

ESTABLECIMIENTO Y MANTENIMIENTO DE LA TOLERANCIA El término tolerancia se aplica a las muchas capas de protección impuestas por el sistema inmunitario que evitan la reacción de sus células y anticuerpos contra los componentes del hospedero. En otras palabras, los individuos deben tolerar, o no responder agresivamente contra sus propios antígenos, aunque sus sistemas inmunes atacarán a los patógenos o incluso a las células de otro individuo. Hasta hace relativamente poco se pensaba que la tolerancia estaba mediada principalmente por la eliminación de las células que eran autorreactivas, aquellas con receptores específicos del antígeno que reconocen las autoestructuras. Los estudios contemporáneos de tolerancia proporcionan evidencia de un papel mucho más matizado y activo de las células inmunes en el reconocimiento selectivo de los antígenos propios y microbios comensales. En otras palabras, en

lugar de simplemente ignorarse a sí mismo, el sistema inmunitario reconoce y protege los autocompuestos y los beneficiosos comensales. La caracterización de las células T reguladoras, linfocitos que reconocen las proteínas propias con alta afinidad e inhiben la respuesta inmune, ha abierto nuevas líneas de investigación en los campos de la tolerancia, la autoinmunidad y la ciencia del trasplante. También ha llevado a un nuevo enfoque la atención clínica en la manipulación y el uso de estas células como inmunoterapia. Comenzamos con una discusión sobre cómo la ubicación y el secuestro pueden desempeñar un papel en la protección de algunos sitios y los antígenos específicos del tejido que se encuentran allí desde la exposición al sistema inmune (evasión). Esto es seguido por una descripción de los mecanismos que eliminan muchos linfocitos autorreactivos antes de que puedan causar daño (eliminación), mientras se cultivan ciertas células autorreactivas para la protección de las autoestructuras (compromiso). Colectivamente estos procesos ayudan a crear un ambiente que mantiene un delicado equilibrio de autotolerancia junto con la vigilancia contra los patógenos. Si bien se han realizado muchos avances interesantes en este campo en las últimas décadas, quedan muchas preguntas sin responder.

El secuestro de los antígenos, es uno de los medios para proteger a los antígenos propios contra el ataque Un medio eficaz para evitar la autorreactividad es el secuestro, o la división, de los antígenos lejos de las células inmunes. Por ejemplo, la cámara anterior y el cristalino del ojo se consideran sitios secuestrados, con poco o ningún drenaje linfático. Los antígenos específicos del tejido que se expresan en estos sitios privilegiados están al menos parcialmente aislados de la interacción con muchos elementos del sistema inmune. El secuestro permite a estos antígenos evadir el encuentro con los linfocitos reactivos en circunstancias normales; si el antígeno no está expuesto a las células inmunes, hay pocas posibilidades de reactividad. Sin embargo, una posible consecuencia del secuestro es que el antígeno rara vez, si es que alguna Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 vez, está involucrado en las vías de tolerancia periférica de por vida, como discutiremos en breve. En este caso, cuando las barreras entre las células CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, inmunes y los antígenos secuestrados se rompen (por trauma, p. ej.), el antígeno recién expuesto puede verse como extraño y ser atacado Page 4 / 63 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility agresivamente. El trauma en un ojo es un buen ejemplo, donde la entrada repentina de las células inmunes puede provocar inflamación localmente dañina, destrucción de los tejidos y problemas de la visión. Curiosamente, en estos casos, el otro ojo también puede inflamarse. Esto probablemente

Universidad del Valle de Mexico ­­ Un medio eficaz para evitar la autorreactividad es el secuestro, o la división, de los antígenos lejos de las células inmunes. Por ejemplo, la cámara anterior y el cristalino del ojo se consideran sitios secuestrados, con poco o ningún drenaje linfático. Los antígenos Access Provided by: específicos del tejido que se expresan en estos sitios privilegiados están al menos parcialmente aislados de la interacción con muchos elementos del sistema inmune. El secuestro permite a estos antígenos evadir el encuentro con los linfocitos reactivos en circunstancias normales; si el antígeno no está expuesto a las células inmunes, hay pocas posibilidades de reactividad. Sin embargo, una posible consecuencia del secuestro es que el antígeno rara vez, si es que alguna vez, está involucrado en las vías de tolerancia periférica de por vida, como discutiremos en breve. En este caso, cuando las barreras entre las células inmunes y los antígenos secuestrados se rompen (por trauma, p. ej.), el antígeno recién expuesto puede verse como extraño y ser atacado agresivamente. El trauma en un ojo es un buen ejemplo, donde la entrada repentina de las células inmunes puede provocar inflamación localmente dañina, destrucción de los tejidos y problemas de la visión. Curiosamente, en estos casos, el otro ojo también puede inflamarse. Esto probablemente se deba a la entrada repentina de clones de células inmunes recientemente activadas que reconocen algunos antígenos específicos del tejido recientemente descubiertos. El ejemplo anterior de inflamación repentina en el ojo contralateral, junto con los datos recientes sobre el sistema nervioso central (CNS, central

nervous system), sugiere que nuestra noción de localidades secuestradas o “privilegiadas por el sistema inmunitario” puede simplificarse demasiado. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que el CNS recibe visitas regulares de algunos linfocitos circulantes y que existe drenaje linfático. Del mismo modo, hay tipos de células presentadoras de antígeno que residen en el CNS, y muchos linfocitos autorreactivos, incluso aquellos con receptores que reconocen los componentes del sistema nervioso, se pueden encontrar en individuos sanos. En conjunto, esto sugiere que la supresión activa de las respuestas autoinmunes debe ser bastante ubicua, incluso en sitios que previamente se creía que tenían un acceso limitado a la circulación inmune. Estos “sitios protegidos” pueden tener barreras parciales para la entrada de las células inmunes o particiones que se pueden abrir y cerrar según sea necesario, como vemos con la barrera hematoencefálica. También es posible, incluso probable, que los microambientes donde la inflamación puede ser altamente destructiva, como el CNS, estén estructurados de manera que, en condiciones normales, sesguen el compromiso inmune hacia la tolerancia en lugar de la agresión.

CONCEPTOS CLAVE

En algunos casos, la tolerancia puede verse favorecida por la compartimentación parcial de los antígenos específicos del tejido en sitios sensibles o privilegiados inmunológicamente, lejos de la mayoría de la circulación inmunitaria y de mediadores inflamatorios potencialmente dañinos (evasión).

Los procesos de tolerancia central ocurren en los órganos linfoides primarios Más allá de una compartimentación del antígeno propio lejos del sistema inmune, varios procesos funcionan de manera coordinada para permitir que las autoestructuras vivan íntimamente y en armonía con los elementos del sistema inmune. En los primeros pasos del desarrollo de este proceso, se produce un fenómeno denominado tolerancia central en los órganos linfoides primarios (PLO, primary lymphoid organs): el timo para las células T (capítulo 8) y la médula ósea para las células B (capítulo 9). Vale la pena señalar que la tolerancia central está mediada por mecanismos que fomentan la destrucción (eliminación) y el cultivo (compromiso) de los linfocitos autorreactivos seleccionados en los órganos linfoides primarios. En general, los resultados para las células seleccionadas incluyen apoptosis, anergia o la capacidad de inhibir luego las respuestas inmunes seleccionadas en la periferia. La eliminación es el primer paso del desarrollo en la tolerancia central. Como recordará del capítulo 6, los mecanismos que generan diversidad en los receptores de las células T y B incluyen el reordenamiento genético del ADN en la región variable, más la adición de nucleótidos aleatorios en las uniones entre los segmentos de los genes. Esto significa que las regiones variables que pueden reaccionar con los antígenos propios son inevitables. Si se permitiera que todas estas células T y B se desarrollaran en linfocitos maduros y naïve, la enfermedad autoinmune podría ser bastante común. En cambio, la mayoría de los linfocitos en desarrollo con los receptores que reconocen antígenos propios se eliminan en el timo y la médula ósea antes de que se les permita madurar (figura 16–1a). Este proceso, descrito en detalle en el capítulo 8, se llama selección negativa y da como resultado la inducción de la apoptosis en muchos linfocitos en desarrollo con TCR o BCR de alta afinidad que reconocen el antígeno expresado en los PLO. Gracias al factor de transcripción AIRE, muchos antígenos propios específicos de tejido que se encuentran sólo en órganos particulares también se expresan en las células epiteliales medulares del timo. Esta expresión media la eliminación de las células T autorreactivas potencialmente dañinas que reconocen estos antígenos. De hecho, las mutaciones en el gen AIRE, junto con otros componentes que controlan la tolerancia, pueden conducir a una variedad de síndromes autoinmunes con consecuencias sistémicas o de todo el cuerpo. FIGURA 16–1

Tolerancia central y periférica. a) La tolerancia central se establece mediante la eliminación de los linfocitos en los órganos linfoides primarios Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 (timo para las células T y la médula ósea para las células B) si poseen receptores que pueden reaccionar con los antígenos propios, o por la aparición Page 5 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, de células T reguladoras (TTREG) que pueden inhibir las células autorreactivas. b) La tolerancia periférica implica eliminar, hacer anérgico o suprimir ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility activamente (mediante la inducción de células pTREG) los linfocitos escapados que poseen receptores que reaccionan con los antígenos propios. Este proceso ocurre principalmente en los órganos linfoides secundarios.

reconocen estos antígenos. De hecho, las mutaciones en el gen AIRE, junto con otros componentes que controlan la tolerancia, pueden conducir a una Universidad del Valle de Mexico ­­ variedad de síndromes autoinmunes con consecuencias sistémicas o de todo el cuerpo. Access Provided by:

FIGURA 16–1

Tolerancia central y periférica. a) La tolerancia central se establece mediante la eliminación de los linfocitos en los órganos linfoides primarios (timo para las células T y la médula ósea para las células B) si poseen receptores que pueden reaccionar con los antígenos propios, o por la aparición de células T reguladoras (TTREG) que pueden inhibir las células autorreactivas. b) La tolerancia periférica implica eliminar, hacer anérgico o suprimir activamente (mediante la inducción de células pTREG) los linfocitos escapados que poseen receptores que reaccionan con los antígenos propios. Este proceso ocurre principalmente en los órganos linfoides secundarios.

Una ilustración de la tolerancia central en acción proviene del experimento clásico realizado por Christopher Goodnow y colegas, descrito en el capítulo 9 (véase figura 9–9). Se aparearon ratones transgénicos que expresan lisozima de huevo de gallina (HEL, hen egg lysozyme) con ratones que expresan una inmunoglobulina transgénica específica para HEL, para demostrar que los linfocitos autorreactivos se eliminan o inactivan después del encuentro con el antígeno propio, lo que hace que estos ratones sean incapaces de atacar los antígenos HEL. David Nemazee y sus colegas demostraron que algunas células B en desarrollo pueden experimentar la edición del receptor como una vía de rescate durante la tolerancia central (véase figura 9–6). En este proceso, la región V específica del antígeno se “edita” o se cambia por un segmento genético diferente de la región V mediante recombinación V-J adicional en los loci de la cadena ligera, lo que a veces produce un receptor menos autorreactivo y permite que la célula en cuestión evite la eliminación. Estos procesos de tolerancia central de selección negativa y edición del receptor trabajan para eliminar muchos linfocitos autorreactivos en el timo y la médula ósea antes de su maduración. Además, algunos linfocitos autorreactivos pueden liberarse de los órganos linfoides primarios en un estado anérgico, y luego eliminarse mediante apoptosis en la periferia. En el lado más proactivo de la ecuación, algunos linfocitos con alta afinidad por los antígenos propios en cambio se seleccionan para la supervivencia (comprometidos) durante el desarrollo. Este aspecto de la tolerancia central está más estudiado para las células T en el timo. Estas células autorreactivas seleccionadas para sobrevivir en el timo expresan el factor de transcripción FoxP3, un sello distintivo de este tipo de células. Su papel, Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 6 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, una vez que salen del timo, es suprimir o regular las respuestas autoinmunes a los antígenos propios en la periferia; de ahí su nombre, células T / 63 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility reguladoras (células T ). En la próxima sección sobre células reguladoras, discutiremos el mecanismo de acción de estas y otras células REG

inmunodepresoras. La nomenclatura actual se refiere a estos emigrantes tímicos como células tTR E G aunque la convención anterior los enumeró

en cuestión evite la eliminación. Estos procesos de tolerancia central de selección negativa y edición del receptor trabajan para eliminar muchos linfocitos autorreactivos en el timo y la médula ósea antes de su maduración. Además, algunos linfocitos autorreactivos pueden liberarse de los Universidad del Valle de Mexico ­­ órganos linfoides primarios en un estado anérgico, y luego eliminarse mediante apoptosis en la periferia.

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En el lado más proactivo de la ecuación, algunos linfocitos con alta afinidad por los antígenos propios en cambio se seleccionan para la supervivencia (comprometidos) durante el desarrollo. Este aspecto de la tolerancia central está más estudiado para las células T en el timo. Estas células autorreactivas seleccionadas para sobrevivir en el timo expresan el factor de transcripción FoxP3, un sello distintivo de este tipo de células. Su papel, una vez que salen del timo, es suprimir o regular las respuestas autoinmunes a los antígenos propios en la periferia; de ahí su nombre, células T reguladoras (células TR E G). En la próxima sección sobre células reguladoras, discutiremos el mecanismo de acción de estas y otras células inmunodepresoras. La nomenclatura actual se refiere a estos emigrantes tímicos como células tTR E G aunque la convención anterior los enumeró como células naturales o nTREG. Curiosamente, los TCR de estas células reguladoras muestran una gran afinidad por el antígeno propio, a diferencia de sus homólogos eliminados mencionados anteriormente. ¿Qué explica esta diferencia en el destino? Según una acumulación de estudios, principalmente en ratones, es probable que intervenga una combinación de eventos de señalización tanto positivos como negativos. Las interacciones intercelulares como CD28 con CD80/86 o CD40 con CD40L, así como la presencia de ciertas citocinas, pueden favorecer un resultado sobre el otro. En términos de compromiso de TCR, se ha propuesto un modelo de “golpear y correr”, que sugiere que el compromiso corto, de alta afinidad, pero transitorio del TCR con el antígeno MHC en la médula tímica favorece la generación de las células reguladoras (compromiso). Por otro lado, un compromiso de TCR de alta afinidad más sostenido en el timo parece favorecer la deleción de los linfocitos autorreactivos (mediante eliminación). Las células tTREG que sobreviven migran fuera del timo y son capaces de suprimir las reacciones a los antígenos propios en la periferia, que discutiremos a continuación. Las células CD8+ tTREG son probablemente una población muy pequeña, en comparación con el número de células CD4+ tTREG generadas en el timo. En los estudios que usaron ratones transgénicos específicos para ovoalbúmina TCR, en los que todas las células T son específicas para este antígeno no propio, no se identificaron células CD8+ tTREG que expresan FoxP3. En otros sistemas experimentales, sólo se detectaron células CD8+ tTREG raras que emigraron del timo con este fenotipo regulador natural. Dicho esto, en ratones con deficiencia de AIRE, se descubrió que las células CD8+ tTREG eran cruciales para inhibir la colitis autoinmune. Si bien se sabe mucho menos acerca de esta población que acerca de las células CD4+ tTREG, las células T reguladoras CD8+ también están claramente involucradas en la supresión del compromiso autoinmune y/o comensal.

CONCEPTOS CLAVE

La tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios, donde se eliminan muchos linfocitos autorreactivos antes de que puedan madurar, y se seleccionan otros (al menos en el timo) para luego comprometerse con las respuestas inhibitorias inmunitarias dirigidas a los antígenos propios en los sitios de los tejidos, protegiendo contra la autoinmunidad.

Las células que median la tolerancia periférica se generan fuera de los órganos linfoides primarios A pesar de este elaborado sistema de tolerancia central, algunos linfocitos potencialmente autodestructivos pueden salir de los PLO o evolucionar durante el desarrollo de la inmunidad adaptativa. De hecho, ahora está claro que los linfocitos maduros y naïve con especificidad por antígenos propios no son infrecuentes en la periferia. Dos factores contribuyen a esto: 1) no todos los antígenos propios se expresan en los órganos linfoides centrales donde se produce la selección negativa (incluso con la expresión de AIRE de tipo salvaje), y 2) hay un requisito de umbral para la afinidad con los antígenos propios antes que la deleción clonar se active, permitiendo que algunos clones débilmente autorreactivos sobrevivan al proceso de eliminación. Múltiples protecciones adicionales limitan o redirigen la actividad de estas células inmunitarias fuera de los órganos linfoides primarios. Estos procesos se denominan colectivamente tolerancia periférica y se cree que ocurren principalmente en los órganos linfoides secundarios o en el sitio del tejido donde se expresa el autoantígeno relevante (figura 16–1b). Al igual que la tolerancia central, los mecanismos que median la tolerancia periférica implican un compromiso específico con el autoantígeno que conduce a la inmunodepresión, en lugar de la activación. Típicamente los encuentros entre los linfocitos maduros y naïve y el antígeno conducen a la estimulación de la respuesta inmune. Sin embargo, presentar el antígeno en ciertos contextos o en ubicaciones/microambientes específicos puede conducir a la tolerancia. Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos en lugar de inmunógenos. Aquí el contexto es importante; el mismo compuesto químico puede ser tanto un inmunógeno como un tolerógeno. Una célula T comprometida por un tolerógeno o en un entorno tolerogénico tiene al menos dos posibles destinos además de la apoptosis: anergia Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 (falta de respuesta) o regulación (compromiso que conduce a la supresión). Las células T naïve que ingresan a la vía reguladora en la periferia pueden Page 7 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ser inducidas a expresar FoxP3 y convertirse en células pTR E G (previamente conocidas como inducidas o iTREG), actuando como inhibitorios de la ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility activación de antígenos específicos. Esto podría ocurrir gracias a la falta de coestimulación, la presencia de citocinas inhibitorias o moléculas de superficie, o en relación con el tiempo y el lugar de la exposición. Por ejemplo, durante las etapas fetal y neonatal temprana, cuando el sistema inmune

conduce a la inmunodepresión, en lugar de la activación. Típicamente los encuentros entre los linfocitos maduros y naïve y el antígeno conducen a la Universidad del Valle de Mexico ­­ estimulación de la respuesta inmune. Sin embargo, presentar el antígeno en ciertos contextos o en ubicaciones/microambientes específicos puede Access Provided by:

conducir a la tolerancia. Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos en lugar de inmunógenos. Aquí el contexto es importante; el mismo compuesto químico puede ser tanto un inmunógeno como un tolerógeno. Una célula T comprometida por un tolerógeno o en un entorno tolerogénico tiene al menos dos posibles destinos además de la apoptosis: anergia (falta de respuesta) o regulación (compromiso que conduce a la supresión). Las células T naïve que ingresan a la vía reguladora en la periferia pueden ser inducidas a expresar FoxP3 y convertirse en células pTR E G (previamente conocidas como inducidas o iTREG), actuando como inhibitorios de la activación de antígenos específicos. Esto podría ocurrir gracias a la falta de coestimulación, la presencia de citocinas inhibitorias o moléculas de superficie, o en relación con el tiempo y el lugar de la exposición. Por ejemplo, durante las etapas fetal y neonatal temprana, cuando el sistema inmune aún es inmaduro, la exposición al antígeno puede conducir a respuestas inhibitorias. Del mismo modo, cuando algunos antígenos se introducen por vía oral, la tolerancia puede ser el resultado, mientras que el mismo antígeno administrado como inyección intradérmica o subcutánea puede ser inmunogénico. En otros casos, los antígenos administrados por vía de la mucosa proporcionan inmunidad protectora, como en el caso de la vacuna oral contra la poliomielitis de Sabin. ¡Es complicado! Hay un principio universal para los tolerógenos: son específicos del antígeno. La inactivación de una respuesta inmune no da como resultado una supresión inmune general, sino más bien una inhibición específica para el antígeno tolerogénico. Además de la exposición fetal, los factores que promueven la tolerancia en lugar de la estimulación del sistema inmune por un antígeno dado incluyen los siguientes: Altas dosis del antígeno. Persistencia a largo plazo del antígeno en el hospedero. Introducción intravenosa u oral. Ausencia de adyuvantes (compuestos que mejoran la respuesta inmune al antígeno). Bajos niveles de coestimulación. Presentación del antígeno por las células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cells) inmaduras o no activadas. Finalmente, la posibilidad de daño por los linfocitos autorreactivos está aún más limitada por la necesidad de coordinación entre múltiples tipos de células. Durante una respuesta proinflamatoria, una APC activada debe presentar el antígeno a una célula TH CD4+ naïve, que puede coordinarse con las células B y las células T CD8+ específicas para el mismo antígeno, propagando la respuesta adaptativa. Cuando una o más de estas células faltan o están presentes en un estado inactivo, el resultado puede ser la tolerancia. ¡El nivel de la interacción entre las células inmunes significa que puede ser difícil distinguir la gallina inhibitoria desde el huevo! También significa que un enlace inhibitorio en la cadena de interacciones de las células inmunes puede ayudar a regular o controlar a los otros miembros.

CONCEPTOS CLAVE

Los procesos de tolerancia periférica ocurren después del desarrollo de los linfocitos, cuando se induce a las células inmunes a actuar como inhibitorios de la autorreactividad para el antígeno que se presenta en un contexto no inmunogénico.

Múltiples tipos de células inmunes funcionan en la periferia para inhibir las respuestas autoinmunes Las células inmunitarias reguladoras actúan en los tejidos linfoides secundarios y en los sitios de la inflamación. Una variedad de tipos de células inmunes puede servir como células reguladoras. Algunas portan receptores específicos de antígeno (p. ej., TCR o BCR) para autoestructuras, mientras que otras tienen una función más accesoria (p. ej., pAPC inhibitorios). Lo que todos tienen en común es que regulan negativamente los procesos inmunes cuando participan en la actividad inmune, y son específicos del antígeno. De hecho, la mayoría de las células B y T circulantes con especificidad por los antígenos propios probablemente poseen una función reguladora o inmunoinhibitoria. Si bien las células T reguladoras son las mejores caracterizadas, los subconjuntos de células B, macrófagos y células dendríticas, entre otros, también pueden participar en la regulación. En cualquier caso, el mantenimiento completo de la tolerancia periférica es probablemente una cuestión de equilibrio y trabajo en equipo, con más miembros del equipo aún por identificar. A continuación, describimos algunos de los tipos de células inmunorreguladoras mejor caracterizadas. Células T reguladoras Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 8 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Las células T reguladoras son actualmente un foco de mucha atención en la investigación, donde se ha descubierto que los subconjuntos de linfocitos ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility CD4+ y CD8+ poseen capacidades de amortiguación inmune. Como vimos en el capítulo 10, para que las células T se activen, el TCR debe unirse al antígeno presentado por las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC, major histocompatibility complex) (Señal 1), mientras que al

Si bien las células T reguladoras son las mejores caracterizadas, los subconjuntos de células B, macrófagos y células dendríticas, entre otros, también Universidad del Valle de Mexico ­­ pueden participar en la regulación. En cualquier caso, el mantenimiento completo de la tolerancia periférica es probablemente una cuestión de Access Provided by:

equilibrio y trabajo en equipo, con más miembros del equipo aún por identificar. A continuación, describimos algunos de los tipos de células inmunorreguladoras mejor caracterizadas. Células T reguladoras Las células T reguladoras son actualmente un foco de mucha atención en la investigación, donde se ha descubierto que los subconjuntos de linfocitos CD4+ y CD8+ poseen capacidades de amortiguación inmune. Como vimos en el capítulo 10, para que las células T se activen, el TCR debe unirse al antígeno presentado por las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC, major histocompatibility complex) (Señal 1), mientras que al mismo tiempo la célula T debe someterse a un compromiso coestimulador (Señal 2). La Señal 1 sin la Señal 2, o con diferentes citocinas en el microambiente, puede conducir a resultados diferentes. Los primeros experimentos de Marc Jenkins y sus colegas mostraron que cuando los clones de células T CD4+ se estimulan in vitro a través del TCR solo, sin coestimulación, se vuelven anérgicos. Los datos posteriores mostraron que la interacción entre CD28 en la célula T y CD80/86 (B7) en la APC proporcionó la señal coestimuladora requerida para la activación de las células T. Esto llevó a un examen cuidadoso de la coestimulación, revelando la existencia de otras moléculas que podrían unirse al CD80/86 y el descubrimiento de una molécula relacionada, llamada CTLA-4. Esta molécula inhibe en lugar de estimular la activación de las células T después de unirse a CD80/86. Ahora apreciamos que muchas de esas moléculas entregan señales suplementarias durante el compromiso de las células T, y el grupo de moléculas que regulan el comportamiento de las células T ahora se conoce como inmunomodulador, para cubrir tanto el comportamiento coestimulador como el inhibitorio. Los ratones que carecen de CTLA-4 muestran una proliferación masiva de linfocitos y una enfermedad autoinmune generalizada. Esto sugiere un papel esencial para esta molécula en el mantenimiento de la tolerancia periférica. Fenotípicamente, las células T reguladoras son diversas. No obstante, del estudio de las células CD4+ TREG surgieron algunas características distintivas de las células reguladoras (véase capítulo 8). Estas incluyen la expresión del factor de transcripción FoxP3 y CTLA-4, más altos niveles de la cadena α de IL-2R (CD25). Como se mencionó antes, estas células pueden provenir del timo (células tTREG) o pueden generarse en la periferia a partir de los precursores de FoxP3 naïve y maduros (células pTREG). La importancia de la expresión de FoxP3, que parece ser esencial y suficiente para la inducción de la función inmunodepresora, se puede ver en humanos que heredan una forma mutada de este gen ligado a X, que causa una enfermedad autoinmune multiorgánica (véase sección “Autoinmunidad”, a continuación, y también capítulo 18). La población reguladora de las células T CD8+ está menos caracterizada que el subconjunto CD4+, es menos numerosa y fenotípicamente más diversa. Además de FoxP3 y CTLA-4, a menudo expresan CD8+ αα (a diferencia de las cadenas α y β más comunes), además de los receptores de alta y baja afinidad para IL-2 (CD25 y CD122, respectivamente), marcadores de células dendríticas (CD11c), así como otras moléculas de superficie. Algunas células TREG CD8+ de ratón, como sus contrapartes CD4+, reconocen el antígeno usando moléculas de MHC convencionales. Sin embargo, las células TREG CD8+ mejor caracterizadas están restringidas a las moléculas no clásicas de MHC de clase I: Qa-1 en ratones y HLA-E en humanos. Estas moléculas del MHC no clásicas desempeñan papeles clave en la presentación de los antígenos lipídicos (véase capítulo 7). Los estudios con ratones diseñados para carecer de las células TREG CD8+ restringidas a Qa-1 mostraron que estos animales desarrollan reacciones autoinmunes agresivas contra los antígenos propios, lo que sugiere que esta población está involucrada en la regulación de las respuestas de las células T CD4+ a los antígenos propios para mantener la tolerancia periférica. Del mismo modo, se ha demostrado que la transferencia adoptiva de un subconjunto de células TREG CD8+ induce la tolerancia a los trasplantes cardiacos alogénicos en ratas receptoras y protege a los ratones de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, experimental autoinmune encephalomyelitis), un modelo de esclerosis múltiple. Al estudiar los mecanismos por los cuales las células TREG inhiben las respuestas inmunitarias, se han observado procesos tanto dependientes como independientes del contacto. Se ha demostrado que las células TREG matan las APC o a las células T efectoras directamente, por medio de la granzima y la perforina, así como también modulan la función de otras células que responden al antígeno a través del acoplamiento del receptor de superficie. Un buen ejemplo de esto es la molécula inhibitoria CTLA-4, expresada a altos niveles en las células TREG. Como se muestra en la figura 16–2, la interacción de CTLA-4 en las células TREG con CD80/86 en una APC puede conducir a la inhibición de la función de APC, incluida la expresión reducida de las moléculas coestimuladoras (p. ej., CD28) y las citocinas proinflamatorias como IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis

factor-α). Las propias células TREG también secretan citocinas inhibitorias inmunes, especialmente IL-10, pero también TGF-β e IL-35, suprimiendo la actividad de otras células T cercanas y APC. Finalmente, debido a que las células TREG expresan altos niveles de CD25, el receptor de IL-2 de alta afinidad puede actuar como una esponja, absorbiendo esta citocina promotora del crecimiento y la supervivencia y desalentando aún más la expansión de las células T efectoras inmunoestimuladoras locales. FIGURA 16–2 Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 9 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Inhibición mediada por CTLA-4 de APC por células TR E G. Uno de los mecanismos propuestos utilizados por las células TREG para inhibir las APC

implica la señalización a través del receptor CD80/CD86 (B7). En las APC este compromiso produce una disminución de la expresión de CD80/86, la

factor-α). Las propias células TREG también secretan citocinas inhibitorias inmunes, especialmente IL-10, pero también TGF-β e IL-35, suprimiendo la Universidad del Valle de Mexico ­­ actividad de otras células T cercanas y APC. Finalmente, debido a que las células T expresan altos niveles de CD25, el receptor de IL-2 de alta REG

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afinidad puede actuar como una esponja, absorbiendo esta citocina promotora del crecimiento y la supervivencia y desalentando aún más la expansión de las células T efectoras inmunoestimuladoras locales. FIGURA 16–2

Inhibición mediada por CTLA-4 de APC por células TR E G. Uno de los mecanismos propuestos utilizados por las células TREG para inhibir las APC implica la señalización a través del receptor CD80/CD86 (B7). En las APC este compromiso produce una disminución de la expresión de CD80/86, la activación de la 2,3-dioxigenasa de indoleamina (IDO, indoleamine 2,3-dioxygenase), una enzima que convierte el triptófano en quinurenina, creando un microambiente inmunoinhibitorio) y cambios en la transcripción que conducen a una disminución de la expresión de IL-6 y TNF-α. Al mismo tiempo, la célula TREG absorbe la IL-2 local a través de la molécula CD25 y produce sus propias citocinas inhibitorias que actúan sobre las células T cercanas.

La evidencia de que las células TREG CD4+ pueden controlar la respuesta inmune a los antígenos propios ahora se ha demostrado en muchos entornos experimentales. En experimentos en ratones diabéticos no obesos (NOD, nonobese diabetic) y ratas BioBreeding (BB, biobreeding), dos cepas propensas al desarrollo de diabetes autoinmune, el inicio de la diabetes se retrasó cuando estos animales fueron inyectados con células T CD4+ normales de donantes histocompatibles. La caracterización adicional de las células T CD4+ de ratones donantes no propensos a la enfermedad reveló que un subconjunto que expresa altos niveles de CD25 fue responsable de la supresión de la diabetes. Esta población se caracterizó adicionalmente usando ratones informadores transgénicos que expresaban la proteína fluorescente verde (GFP, green fluorescent protein) fusionada con el factor de transcripción FoxP3 (ratones FoxP3-GFP). Las células T GFP+ pero no las células T GFP− de estos ratones podrían usarse para transferir la actividad inmunodepresora, identificando este factor de transcripción como un regulador principal que controla el desarrollo de estas células. También se ha encontrado que las células TREG CD4+ suprimen las respuestas a algunos antígenos no propios. Por ejemplo, estas células pueden controlar las respuestas alérgicas contra sustancias ambientales inocuas y/o las respuestas a los microbios comensales que forman la microbiota intestinal normal. En ratones manipulados experimentalmente para carecer de células TREG CD4+ (aproximadamente de 5 a 10% de su población Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 10 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, periférica de células T CD4+), la enfermedad inflamatoria intestinal es común. En cepas de ratones que son genéticamente resistentes a la inducción de ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility la enfermedad autoinmune EAE (un modelo murino de MS), el agotamiento de este subconjunto de células T CD4+ hace que los ratones sean susceptibles a la enfermedad, lo que sugiere que estas células reguladoras juegan un papel en la supresión de la autoinmunidad. Ahora hay evidencia

transcripción FoxP3 (ratones FoxP3-GFP). Las células T GFP+ pero no las células T GFP− de estos ratones podrían usarse para transferir la actividad inmunodepresora, identificando este factor de transcripción como un regulador principal que controla el desarrolloUniversidad del Valle de Mexico ­­ de estas células. Access Provided by:

También se ha encontrado que las células TREG CD4+ suprimen las respuestas a algunos antígenos no propios. Por ejemplo, estas células pueden controlar las respuestas alérgicas contra sustancias ambientales inocuas y/o las respuestas a los microbios comensales que forman la microbiota intestinal normal. En ratones manipulados experimentalmente para carecer de células TREG CD4+ (aproximadamente de 5 a 10% de su población periférica de células T CD4+), la enfermedad inflamatoria intestinal es común. En cepas de ratones que son genéticamente resistentes a la inducción de la enfermedad autoinmune EAE (un modelo murino de MS), el agotamiento de este subconjunto de células T CD4+ hace que los ratones sean susceptibles a la enfermedad, lo que sugiere que estas células reguladoras juegan un papel en la supresión de la autoinmunidad. Ahora hay evidencia significativa de que las células pTREG y otros reguladores de la inmunidad están presentes en todo el tejido linfoide asociado al intestino (GALT, gut-

associated lymphoid tissue). Estas células están continuamente expuestas a microbios intestinales y antígenos transmitidos por los alimentos, que pueden desempeñar un papel importante en el ajuste fino de la respuesta inmune, con repercusiones sistémicas (véanse Enfoque clínico, recuadro 16–1 y capítulo 13).

RECUADRO 16–1 ENFOQUE CLÍNICO: Se necesita “intestino” para ser tolerante En la última década se ha desarrollado una apreciación significativa por el papel desempeñado por la microbiota, especialmente en el tracto gastrointestinal, en la regulación del sistema inmune. Específicamente los organismos comensales que comprenden la microbiota intestinal parecen trabajar activamente para inducir tolerancia hacia ellos mismos. Quizás aún más importante, el intestino y los organismos que residen allí parecen jugar un papel clave en el mantenimiento de un nivel de homeostasis sistémica (equilibrio inmunológico) que permita el desarrollo de la tolerancia hacia uno mismo y que establezca el escenario para la identificación y eliminación efectiva de los patógenos (véanse capítulo 13 y Enfoque clínico, recuadro 1–3). Anteriormente se pensaba que las células inmunes “las ignoraban”, ahora se sabe que la microbiota del hospedero participa en una comunicación bidireccional con el sistema inmunitario. Esta conversación cruzada resulta en ventajas tanto para el hospedero como para los microbios. Para estos últimos, esta interacción impulsa la tolerancia inmune a ellos, lo que les permite continuar prosperando en su hogar. Para el hospedero, parece haber múltiples ventajas para la salud inmunológica, dependiendo en cierta medida de la composición de los microbios en cuestión. Por ejemplo, se ha descubierto que los ratones libres de gérmenes albergan defectos en la inmunidad humoral y adaptativa, y en algunas cepas hay una mayor susceptibilidad al desarrollo de la autoinmunidad. En un estudio reciente que analizó las primeras etapas de la artritis reumatoide humana, se encontró una escasez o ausencia de las especies bacterianas específicas en la microbiota intestinal de las personas afectadas. En conjunto, estas observaciones en humanos y en modelos animales sugieren que la comunicación entre los microbios comensales y el sistema inmunitario del hospedero pueden influir en la inducción o la gravedad de algunas enfermedades autoinmunes. Las respuestas de los anticuerpos de los ratones libres de gérmenes a los antígenos exógenos están deprimidas, al igual que las respuestas a la conconavalina A (ConA, conconavalin A), un fuerte mitógeno de las células T. Se descubrió que los animales libres de gérmenes exhiben un sesgo de las citocinas TH2 en respuesta al desafío antigénico, que podría restablecerse al equilibrio mediante la colonización con un solo microbio, específicamente Bacteroides fragilis. Además, este equilibrio inmune restaurado se asoció más fuertemente con la expresión microbiana de una molécula particular: el polisacárido A. Esta asociación sugiere claramente que los microorganismos individuales, y en algunos casos incluso las moléculas individuales expresadas por estos microbios, pueden tener efectos sistémicos en el equilibrio de inmunidad en el hospedero. Esta mayor conciencia de la regulación inmune asociada al intestino ha generado varias hipótesis interesantes relacionadas con la tolerancia. La denominada hipótesis de la microbiota alterada postula que los cambios en la microbiota intestinal debido a modificaciones en la dieta y/o un mayor uso de antibióticos han interrumpido las vías normales mediadas por microbios importantes para regular la tolerancia inmune. Ya existe un vínculo claro entre la microbiota intestinal y la salud del intestino, incluido el papel de ciertos microbios en la regulación de los síndromes inflamatorios del intestino. La evidencia adicional de esto proviene de estudios de trasplante, donde las personas tratadas con terapia de ablación inmune y antibióticos en dosis altas muestran una sobrecolonización con ciertos microbios, a veces patógenos. Estos individuos con frecuencia manifiestan defectos inmunes correlativos, que pueden revertirse manipulando directamente la microbiota intestinal. Pero, ¿cómo influyen nuestros microbios comensales en el equilibrio inmunológico? Algunos afirman que las células epiteliales intestinales (IEC,

intestinal epithelial cells) y las células dendríticas de la mucosa (DC, dendritic cells), expresan varios receptores innatos clave, incluidos los receptores tipo Toll y los receptores tipo NOD (TLR, Toll-like receptors y NLR, NOD-like receptors). Se sabe que las DC de las mucosas en el intestino toman muestras de los contenidos del lumen intestinal. Estas células podrían ser otra conexión entre los microbios comensales y el mantenimiento de la tolerancia. En un estudio realizado por Ruslan Medzhitov y sus colegas, los ratones knockout para el gen MyD88, que codifica una molécula de señalización intracelular, fueron más susceptibles a la lesión intestinal y la autoinmunidad. Esto sugiere que la señalización a través de estos Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, receptores innatos puede en algunos casos inducir tolerancia en lugar de una respuesta inflamatoria. Esto podría explicarse por la entrega de11 / 63 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility señales tolerogénicas y homeostáticas por los antígenos aún indefinidos transportados por la microbiota intestinal. Se están realizando experimentos para identificar los ligandos y receptores específicos importantes para esta conversación cruzada entre la microbiota y el sistema

Pero, ¿cómo influyen nuestros microbios comensales en el equilibrio inmunológico? Algunos afirman que las células epiteliales intestinales (IEC, Universidad del Valle de Mexico ­­ intestinal epithelial cells) y las células dendríticas de la mucosa (DC, dendritic cells), expresan varios receptores innatos clave, incluidos los Access Provided by:

receptores tipo Toll y los receptores tipo NOD (TLR, Toll-like receptors y NLR, NOD-like receptors). Se sabe que las DC de las mucosas en el intestino toman muestras de los contenidos del lumen intestinal. Estas células podrían ser otra conexión entre los microbios comensales y el mantenimiento de la tolerancia. En un estudio realizado por Ruslan Medzhitov y sus colegas, los ratones knockout para el gen MyD88, que codifica una molécula de señalización intracelular, fueron más susceptibles a la lesión intestinal y la autoinmunidad. Esto sugiere que la señalización a través de estos receptores innatos puede en algunos casos inducir tolerancia en lugar de una respuesta inflamatoria. Esto podría explicarse por la entrega de señales tolerogénicas y homeostáticas por los antígenos aún indefinidos transportados por la microbiota intestinal. Se están realizando experimentos para identificar los ligandos y receptores específicos importantes para esta conversación cruzada entre la microbiota y el sistema inmunitario del hospedero. En algunos de estos estudios, la microbiota intestinal se transfiere entre los animales como un medio para ajustar el estado inmune. Del mismo modo, en humanos, los trasplantes fecales se han convertido en una de las muchas herramientas nuevas para los médicos que esperan reequilibrar la actividad inmune en sus pacientes. En caso de que esté pensando en asumir este papel de la microbiota en el equilibrio inmunológico con un grano de sal, es posible que desee volver a pensar. El cloruro de sodio puede ser una nueva adición a la lista de contribuyentes dietéticos para el desarrollo de la vía inmune. Los estudios in

vitro han demostrado que la adición de cloruro de sodio a los cultivos de las células T CD4+ puede impulsar el desarrollo de las células TH17. La expansión de este tipo celular se ha relacionado con el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes. Ahora parece que el dicho “somos lo que comemos” se extiende también al sistema inmune, que tiene un paladar discriminatorio propio. REFERENCIAS

Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004;118:229. Round J, O’Connell R, Masmanian S. Coordination of tolerogenic immune responses by the commensal microbiota. Journal of Autoimmunity. 2010;3 4:220.

Es importante tener en cuenta que se cree que la vía de inhibición por parte de las células T reguladoras es altamente específica del antígeno. Las células TREG inhiben las APC que presentan su antígeno asociado o las células T efectoras que comparten su misma especificidad de antígeno y no las células T con una especificidad diferente. Sin embargo, aprovechando nuevamente los ratones FoxP3-GFP criados con animales transgénicos TCR, se demostró que es posible que las células T FoxP3+ inhiban las células T que reconocen otros antígenos, como ocurre cuando tanto la célula TREG como la célula T “espectadora” reconocen que otro antígeno interactúa con la misma APC. El resultado es la inhibición de la APC, a través de las vías dependientes e independientes del contacto, así como la inhibición de las células T espectadoras a través de los factores inhibitorios solubles y el desmantelamiento de la APC (figura 16–3). Este procesamiento y la presentación simultánea de diferentes antígenos podrían ocurrir naturalmente in vivo cuando los antígenos en cuestión son parte del mismo patógeno, aunque sobre la base de los hallazgos en estos sistemas experimentales esto no fue necesario. Este fenómeno, denominado supresión enlazada, ahora se ha visto en múltiples sistemas experimentales y puede representar otra forma en que las células TREG apoyan la autotolerancia local en los tejidos que carecen de señales de peligro inducidas por los patógenos. FIGURA 16–3

Supresión enlazada mediada por células TR E G. Cuando una sola célula presentadora de antígeno (APC) se involucra simultáneamente con las células T de diferente especificidad, las señales inhibitorias destinadas a una pueden transmitirse a ambas y conducir a una “propagación” de la supresión inmune para incluir a otros antígenos.

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Universidad del Valle de Mexico ­­ Supresión enlazada mediada por células TR E G. Cuando una sola célula presentadora de antígeno (APC) se involucra simultáneamente con las Access Provided by:

células T de diferente especificidad, las señales inhibitorias destinadas a una pueden transmitirse a ambas y conducir a una “propagación” de la supresión inmune para incluir a otros antígenos.

Células B reguladoras y tolerancia de las células B La tolerancia periférica en las células B parece seguir un conjunto similar de reglas. Por ejemplo, los experimentos con ratones transgénicos han demostrado que cuando las células B maduras encuentran la mayoría de los antígenos solubles en ausencia de la ayuda de las células T, se vuelven anérgicas y nunca migran a los centros germinales. De esta manera, el mantenimiento de la tolerancia de las células T a los antígenos propios impone la tolerancia de las células B a los mismos antígenos. Sabemos por varios entornos experimentales y clínicos, donde las células B seleccionadas se agotan o se transfieren adoptivamente, que las células B reguladoras existen y que juegan un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia. Los marcadores de superficie observados en las células B con función supresora o reguladora no presentan un patrón claro. En la actualidad, no hay marcadores fenotípicos de consenso utilizados para caracterizar estas células, aunque la mayoría produce altos niveles de la citocina inhibitoria IL-10, que se usa con frecuencia para definirlas (las células B que producen sólo esta citocina se denominan células B10). Debido a esta diversidad de marcadores de superficie y probables fenotipos, los mecanismos de acción de las células B reguladoras son difíciles de precisar. No obstante, varios sistemas experimentales han destacado un papel in vivo para las células B reguladoras, a veces denominadas células BREG. Por ejemplo, se ha demostrado que las células BREG suprimen las cascadas inflamatorias asociadas con IL-1. En modelos de ratón de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, los animales manipulados con las células B incapaces de secretar IL-10 mostraron activación crónica de células TH1 y un empeoramiento de la enfermedad. Si bien las células B no son las únicas células que pueden producir IL-10, está claro que las células BREG son inhibitorios importantes de la inmunidad adaptativa. Células accesorias con función reguladora La hipótesis de que las células T reguladoras funcionan principalmente mediante el “desmantelamiento” de pAPC ha recibido mucha atención últimamente. Por ejemplo, las células TREG pueden señalar APC, a través de las moléculas de superficie y la secreción de las citocinas, para reducir su Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 13 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, potencial coestimulador. Una reducción en la expresión de CD80/86 en las APC puede ser aún más eficiente en favorecer la inmunodepresión que la ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility destrucción de las APC; no sólo impide que la APC estimule las células T, sino que también fomenta una mayor producción de células reguladoras cuando las células T maduras y naïve interactúan con las APC (véase figura 16–2). De hecho, se ha observado una reducción en la expresión de diversas

activación crónica de células TH1 y un empeoramiento de la enfermedad. Si bien las células B no son las únicas células que pueden producir IL-10, está Universidad del Valle de Mexico ­­ claro que las células B son inhibitorios importantes de la inmunidad adaptativa. REG

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Células accesorias con función reguladora La hipótesis de que las células T reguladoras funcionan principalmente mediante el “desmantelamiento” de pAPC ha recibido mucha atención últimamente. Por ejemplo, las células TREG pueden señalar APC, a través de las moléculas de superficie y la secreción de las citocinas, para reducir su potencial coestimulador. Una reducción en la expresión de CD80/86 en las APC puede ser aún más eficiente en favorecer la inmunodepresión que la destrucción de las APC; no sólo impide que la APC estimule las células T, sino que también fomenta una mayor producción de células reguladoras cuando las células T maduras y naïve interactúan con las APC (véase figura 16–2). De hecho, se ha observado una reducción en la expresión de diversas moléculas coestimuladoras en APC, pero no en MHC clase I o clase II, en varios sistemas experimentales diseñados para estudiar células TREG. Otra célula inmunitaria reguladora que vale la pena mencionar es la célula supresora derivada del mieloides, o MDSC (myeloid-derived suppressor

cell). Estas células se identificaron por primera vez in vivo como células inmunodepresoras encontradas en microambientes protumorales asociados con mal pronóstico (véase capítulo 19). Más recientemente, las MDSC han ganado reconocimiento en situaciones de inflamación crónica, incluidas algunas enfermedades autoinmunes. Las MDSC son un grupo heterogéneo de células mieloides inmaduras que pueden acumularse en los sitios de infección o actividad inmune, suprimiendo las respuestas de las células T específicas del antígeno local. Se ha informado que secretan compuestos inhibitorios, como IL-10, indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), arginasa-1 y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, inducible nitric oxide synthase), y también expresan marcadores de superficie inmunodepresores que regulan negativamente la proliferación de células T, como PD-L1.

CONCEPTOS CLAVE

Las células TREG, que inhiben la reactividad inmune contra su antígeno afín en la periferia, pueden ser CD4+ o CD8+, y típicamente expresan CD25 (cadena α de IL-2R), CTLA-4 (receptor coinhibitorio), más el factor de transcripción del regulador maestro FoxP3. Las células T reguladoras amortiguan las respuestas inmunitarias al inhibir, desmantelar o matar otras células inmunes que responden a su antígeno relacionado, incluidas las células T, las células B y las pAPC. Lo hacen a través de las citocinas inmunodepresoras (IL-10, TGF-β, IL-35), la expresión de las moléculas inhibitorias de la superficie (como CTLA-4), la absorción de IL-2 local (con CD25) y por la citotoxicidad celular. Las poblaciones reguladoras de células B (células BREG) y los macrófagos (MDSC) también pueden suprimir la inflamación, a menudo secretando compuestos como IL-10 y actuando como APC inhibitorias de la inmunidad.

AUTOINMUNIDAD En pocas palabras, la enfermedad autoinmune es causada por el fracaso de los procesos de tolerancia descritos en la sección anterior. Según los NIH, hasta 8% de la población se ve afectada por una de las más de 80 enfermedades autoinmunes que existen. En ciertos casos, el daño a las células u órganos es causado por los anticuerpos. En otros casos, las células T, o ambas células T y anticuerpos, son los culpables. A menudo crónicas y debilitantes, estas enfermedades pueden provocar morbilidad y mortalidad por complicaciones, incluida la intervención médica prolongada. Las enfermedades autoinmunes resultan de la destrucción de autoproteínas, células y órganos por autoanticuerpos o células T autorreactivas. En 1957 Deborah Doniach (figura 16–4) y sus colegas que trabajaban en Londres fueron los primeros en teorizar, y luego mostrar, que los anticuerpos séricos de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto reaccionaban contra los componentes normales de la tiroides. Esta fue la primera enfermedad autoinmune específica de órgano que se caracterizó, rompiendo el hechizo que rodea la controversia sobre si la autorreactividad era incluso posible. Doniach y sus colegas fueron responsables de identificar un factor autoinmune que estaba involucrado en la diabetes juvenil, también conocida como

diabetes tipo 1 (T1D, type 1 diabetes), otra enfermedad autoinmune específica de los órganos. La artritis reumatoide (RA), la esclerosis múltiple (MS) y el lupus eritematoso sistémico (LES) son otros ejemplos de las enfermedades autoinmunes más comunes. En el cuadro 16–1 se enumeran varios de los trastornos autoinmunes más prevalentes, así como sus mediadores inmunes primarios. FIGURA 16–4

Deborah Doniach. Doniach y colaboradores fueron los primeros en demostrar que los anticuerpos contra los componentes normales de la tiroides eran los responsables de la tiroiditis de Hashimoto. [Foto cortesía de Tabitha Doniach.]

Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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FIGURA 16–4

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Deborah Doniach. Doniach y colaboradores fueron los primeros en demostrar que los anticuerpos contra los componentes normales de la tiroides eran los responsables de la tiroiditis de Hashimoto. [Foto cortesía de Tabitha Doniach.]

CUADRO 16–1 Algunas enfermedades autoinmunes en humanos

Enfermedad

Autoantígeno/gen blanco

Efector inmune

ENFERMEDADES AUTOINMUNES ESPECÍFICAS DE LOS ÓRGANOS Enfermedad de Addison

Células suprarrenales

Autoanticuerpos

Anemia hemolítica autoinmune

Proteínas de membrana eritrocitaria

Autoanticuerpos

Síndrome de Goodpasture

Membranas basales renales y pulmonares

Autoanticuerpos

Enfermedad de Graves

Receptor de hormona estimulante de la

Autoanticuerpos

tiroides

(estimulantes)

Proteínas y células tiroideas

Células TH1, autoanticuerpos

Tiroiditis de Hashimoto

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Células beta pancreáticas

Page 15 / 63 Autoanticuerpos Células TH1, autoanticuerpos

Síndrome de Goodpasture

Membranas basales renales y pulmonares

Autoanticuerpos

Universidad del Valle de Mexico ­­ Enfermedad de Graves

Receptor de hormona estimulante de la

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Autoanticuerpos

tiroides

(estimulantes)

Tiroiditis de Hashimoto

Proteínas y células tiroideas

Células TH1, autoanticuerpos

Púrpura trombocitopénica idiopática

Proteínas de la membrana plaquetaria

Autoanticuerpos

Diabetes mellitus tipo 1

Células beta pancreáticas

Células TH1, autoanticuerpos

Miastenia gravis

Receptores de acetilcolina

Autoanticuerpos (bloqueo)

Infarto de miocardio

Corazón

Autoanticuerpos

Anemia perniciosa

Células parietales gástricas; factor

Autoanticuerpos

intrínseco Glomerulonefritis posestreptocócica

Riñones

Complejos inmunes

Infertilidad espontánea

Esperma

Autoanticuerpos

ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES Espondilitis anquilosante

Vértebras

Complejos inmunes

Esclerosis múltiple

Cerebro o materia blanca

Células TH1 y células TC, autoanticuerpos

Artritis reumatoide

Tejido conectivo, IgG

Autoanticuerpos, complejos inmunes

Esclerodermia

Núcleos, corazón, pulmones, tracto

Autoanticuerpos

gastrointestinal, riñones Síndrome de Sjogren

Glándulas salivales, hígado, riñones,

Autoanticuerpos

tiroides Lupus eritematoso sistémico (SLE)

Desregulación inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome

ADN, proteína nuclear, RBC y membranas

Autoanticuerpos, complejos

plaquetarias

inmunes

Multiorgánico/pérdida del gen FoxP3

Faltan células T reguladoras

Multiorgánico/pérdida del gen AIRE

Tolerancia central defectuosa

ligado al cromosoma X (IPEX) Síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1, autoimmune

polyendocrine syndrome type 1)

Las enfermedades autoinmunes a menudo se clasifican como específicas de un órgano o sistémicas, dependiendo de si afectan un solo órgano o múltiples sistemas en el cuerpo. Otro método de agrupación involucra el componente inmune que causa la mayor parte del daño: las células T frente a los anticuerpos. En esta sección, describimos varios ejemplos de enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de los órganos. En cada caso, discutimos el blanco antigénico (cuando se conoce), el proceso causal (ya sea celular o humoral) y los síntomas resultantes. Cuando estén disponibles, también se consideran ejemplos de modelos animales utilizados para estudiar estos trastornos (cuadro 16–2). Finalmente tocamos los factores que se cree que están involucrados en la inducción o el control de la autoinmunidad y los tratamientos para estas afecciones. CUADRO 16–2 Modelos experimentales con animales de las enfermedades autoinmunes

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de la enfermedad humana

Antígeno inductor

Page 16 / 63 Enfermedad transferida por células T

los anticuerpos. En esta sección, describimos varios ejemplos de enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de los órganos. En cada caso, Universidad del Valle de Mexico ­­ discutimos el blanco antigénico (cuando se conoce), el proceso causal (ya sea celular o humoral) y los síntomas resultantes. Cuando estén disponibles, Access Provided by:

también se consideran ejemplos de modelos animales utilizados para estudiar estos trastornos (cuadro 16–2). Finalmente tocamos los factores que se cree que están involucrados en la inducción o el control de la autoinmunidad y los tratamientos para estas afecciones. CUADRO 16–2 Modelos experimentales con animales de las enfermedades autoinmunes

Posible contraparte Modelo animal

de la enfermedad

Enfermedad Antígeno inductor

humana

transferida por células T

ENFERMEDADES AUTOINMUNES ESPONTÁNEAS Ratón diabético no obeso (NOD)

Diabetes tipo 1 (T1D)

Desconocido

Sí

(NZB × NZW) ratón F1

Lupus eritematoso

Desconocido

Sí

Tiroglobulina

Sí

sistémico (SLE) Cepa de pollo obeso

Tiroiditis de Hashimoto

ENFERMEDADES AUTOINMUNES EXPERIMENTALMENTE INDUCIDAS* Miastenia gravis autoinmune experimental

Miastenia gravis

Receptor de acetilcolina

Sí

Esclerosis múltiple (MS)

Proteína básica de mielina (MBP, myelin basic

Sí

(EAMG, experimental autoimmune myasthenia

gravis) Encefalomielitis autoinmune experimental

protein); proteína proteolípida (PLP, proteolipid

(EAE)

protein) Artritis autoinmune (AA, autoimmune arthritis)

Artritis reumatoide (RA)

Mycobacterium tuberculosis (proteoglucanos)

Sí

Tiroiditis autoinmune experimental (EAT,

Tiroiditis de Hashimoto

Tiroglobulina

Sí

experimental autoimmune thyroiditis)

* Estas enfermedades pueden inducirse inyectando a los animales apropiados el antígeno indicado en el adyuvante completo de Freund. Excepto para la artritis autoinmune, los antígenos utilizados corresponden a los antígenos propios asociados con la contraparte de la enfermedad humana. La artritis reumatoide implica la reacción a los proteoglucanos, que son antígenos propios asociados con el tejido conectivo.

Algunas enfermedades autoinmunes se dirigen a órganos específicos Las enfermedades autoinmunes son causadas por los linfocitos inmune estimuladores o por los anticuerpos que reconocen los autocomponentes, lo que resulta en la lisis celular y/o una respuesta inflamatoria en el órgano afectado. Gradualmente, la estructura celular dañada se reemplaza por el tejido conectivo (fibrosis) y la función del órgano disminuye. En una enfermedad autoinmune específica de un órgano, la respuesta inmune generalmente se dirige a un antígeno objetivo exclusivo de un solo órgano o glándula, por lo que las manifestaciones se limitan en gran medida a ese órgano. Las células de los órganos blancos pueden dañarse directamente por los mecanismos efectores humorales o mediados por las células. Alternativamente, los anticuerpos inmunitarios pueden sobreestimular o bloquear la función normal del órgano blanco. Tiroiditis de Hashimoto En la tiroiditis de Hashimoto un individuo produce autoanticuerpos y células TH1 sensibilizadas que son específicas para los antígenos tiroideos. Esta enfermedad es mucho más común en las mujeres, a menudo se manifiesta en la mediana edad (véase Enfoque clínico, recuadro 16–2 para una discusión sobre las diferencias de sexo en la enfermedad autoinmune). Los anticuerpos se forman contra varias proteínas tiroideas, incluidas la tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea. La unión de los autoanticuerpos a estas proteínas interfiere con la absorción del yodo, lo que conduce a una Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 disminución de la función tiroidea y al hipotiroidismo (disminución de la producción de hormonas tiroideas). La respuesta de hipersensibilidad Page 17de / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity) resultante se caracteriza por una infiltración intensa de la glándula tiroides por los linfocitos, los macrófagos y las células plasmáticas, que forman folículos linfocíticos y centros germinales (véase capítulo 15). Estas colecciones de leucocitos a veces pueden fusionarse en ensamblajes espontáneos similares a los ganglios linfáticos, llamados órganos linfoides terciarios. La respuesta inflamatoria

Tiroiditis de Hashimoto Universidad del Valle de Mexico ­­ En la tiroiditis de Hashimoto un individuo produce autoanticuerpos y células TH1 sensibilizadas que son específicas Access Provided by: para los antígenos tiroideos. Esta enfermedad es mucho más común en las mujeres, a menudo se manifiesta en la mediana edad (véase Enfoque clínico, recuadro 16–2 para una discusión sobre las diferencias de sexo en la enfermedad autoinmune). Los anticuerpos se forman contra varias proteínas tiroideas, incluidas la tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea. La unión de los autoanticuerpos a estas proteínas interfiere con la absorción del yodo, lo que conduce a una disminución de la función tiroidea y al hipotiroidismo (disminución de la producción de hormonas tiroideas). La respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity) resultante se caracteriza por una infiltración intensa de la glándula tiroides por los linfocitos, los macrófagos y las células plasmáticas, que forman folículos linfocíticos y centros germinales (véase capítulo 15). Estas colecciones de leucocitos a veces pueden fusionarse en ensamblajes espontáneos similares a los ganglios linfáticos, llamados órganos linfoides terciarios. La respuesta inflamatoria resultante provoca un bocio, o agrandamiento visible de la glándula tiroides, una respuesta fisiológica a la inflamación local causada por los anticuerpos contra las proteínas específicas de la tiroides. Este ataque inmune conduce a una disminución de la función de la glándula y a síntomas como fatiga, letargo y aumento de peso inexplicable. La terapia de reemplazo que implica la administración diaria de tiroxina, la hormona secretada por la glándula tiroides, generalmente produce buenos resultados y permite a las personas vivir una vida normal. Nuevamente esta enfermedad autoinmune es más común en mujeres y la causa es en gran parte inexplicable.

RECUADRO 16–2 ENFOQUE CLÍNICO: ¿Por qué las mujeres son más susceptibles que los hombres a la autoinmunidad? Diferencias de género en la enfermedad autoinmune De los casi 50 millones de personas en Estados Unidos que se cree que viven con enfermedades autoinmunes, aproximadamente 80% son mujeres. Como se muestra en el cuadro 1, la predisposición a la autoinmunidad sesgada por las mujeres es más evidente en algunas enfermedades que en otras. Por ejemplo, la proporción entre mujeres y hombres de las personas que padecen enfermedades como la esclerosis múltiple (MS) o la artritis reumatoide (RA) es de aproximadamente dos o tres a uno, mientras que hay hasta 19 mujeres por cada hombre afectado por tiroiditis de Hashimoto. Se ha reconocido que las mujeres son más susceptibles a las enfermedades autoinmunes durante muchos años. Las razones no se entienden completamente, aunque los avances recientes están ayudando a los científicos a desarrollar hipótesis comprobables sobre estas diferencias de sexo. Si bien puede parecer poco probable, una evidencia considerable sugiere diferencias significativas y generalizadas basadas en el sexo en las respuestas inmunes. En general, las mujeres desarrollan respuestas innatas y adaptativas más vigorosas, tanto humorales como mediadas por células, eliminando las enfermedades infecciosas más rápido que sus contrapartes masculinas. La activación de las células inmunes, la secreción de citocinas después de la infección, el número de células T CD4+ circulantes y las respuestas mitogénicas son más altas en las mujeres que en los hombres. Los estudios de inmunización realizados en ratones y humanos muestran que las hembras producen un mayor número de anticuerpos que los machos; esto es cierto durante las respuestas primarias y secundarias. En el trasplante, las mujeres también sufren una mayor tasa de rechazo del injerto. Como se podría adivinar, esta inmunidad mejorada en las mujeres significa que los hombres, en general, son ligeramente más propensos a las infecciones y tienen más probabilidades de morir de cáncer o enfermedades infecciosas. También significa que tienen menos probabilidades de ser diagnosticados con trastornos autoinmunes. La opinión predominante es que las hormonas sexuales también representan al menos parte de esta diferencia observada en las tasas de autoinmunidad entre hombres y mujeres. La evidencia de esto proviene de las observaciones realizadas en el SLE, donde las mujeres jóvenes en edad de procrear corren el mayor riesgo de contraer la enfermedad. Los brotes de lupus durante el embarazo (un estado alto de estrógenos) y el aumento de las tasas de remisión después de la menopausia (un estado bajo de estrógenos) también apuntan a las hormonas sexuales como posibles reguladores de esta enfermedad autoinmune. El consenso general es que los estrógenos, las hormonas más específicas de la mujer, se asocian con una mayor inmunidad, mientras que los andrógenos, u hormonas masculinas, se asocian con su supresión. En ratones, donde las diferencias de sexo son más fáciles de estudiar, una gran cantidad de literatura documenta respuestas inmunes dimorfas sexuales. Los ratones hembra son mucho más propensos que los ratones machos a desarrollar respuestas TH1 y, en las infecciones para las cuales las respuestas proinflamatorias TH1 son beneficiosas, tienen más probabilidades de ser resistentes a la infección. Un excelente ejemplo es la infección con virus como el virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus), el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus) y el virus de la encefalomielitis murina de Theiler (TMEV, Theiler’s murine encephalomyelitis virus). La eliminación de estos virus se ve reforzada por las respuestas TH1. En otros casos, sin embargo, una respuesta proinflamatoria puede ser perjudicial. Por ejemplo, una respuesta TH1 al virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus) se correlaciona con una enfermedad más grave y una patología significativa. Por tanto, los ratones hembra son más propensos a sucumbir a la infección con LCMV. La importancia del sexo en la infección por LCMV se subraya mediante experimentos que demuestran que los ratones machos castrados se comportan inmunológicamente como las hembras y tienen más probabilidades de experimentar una enfermedad autoinmune que los machos no castrados. También en ratones, el trabajo reciente ha Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 18 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, demostrado que las hormonas sexuales pueden afectar la microbiota intestinal y que estos microbios tienen una fuerte influencia en la Page inmunidad ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility sistémica. Los ratones diabéticos no obesos (NOD) muestran un sesgo femenino significativo hacia el desarrollo de T1D espontánea. Sin embargo, los ratones NOD libres de gérmenes no muestran tal dimorfismo sexual en el desarrollo de la diabetes, y la transferencia de la microbiota específica

infección con virus como el virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus), el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus) y el virus de la encefalomielitis murina de Theiler (TMEV, Theiler’s murine encephalomyelitis virus). La eliminación de estos virus se ve reforzada por Universidad del Valle de Mexico ­­ las respuestas TH1. En otros casos, sin embargo, una respuesta proinflamatoria puede ser perjudicial. Por ejemplo,Access Provided by: una respuesta TH1 al virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus) se correlaciona con una enfermedad más grave y una patología significativa. Por tanto, los ratones hembra son más propensos a sucumbir a la infección con LCMV. La importancia del sexo en la infección por LCMV se subraya mediante experimentos que demuestran que los ratones machos castrados se comportan inmunológicamente como las hembras y tienen más probabilidades de experimentar una enfermedad autoinmune que los machos no castrados. También en ratones, el trabajo reciente ha demostrado que las hormonas sexuales pueden afectar la microbiota intestinal y que estos microbios tienen una fuerte influencia en la inmunidad sistémica. Los ratones diabéticos no obesos (NOD) muestran un sesgo femenino significativo hacia el desarrollo de T1D espontánea. Sin embargo, los ratones NOD libres de gérmenes no muestran tal dimorfismo sexual en el desarrollo de la diabetes, y la transferencia de la microbiota específica de los machos a los intestinos de los ratones NOD hembras los protegió de la diabetes. ¿Qué mantiene esta dicotomía entre los sexos? Una hipótesis plantea que este mayor riesgo de autoinmunidad en las mujeres es un subproducto del papel evolutivo de las mujeres como portadoras de niños. El embarazo puede darnos una pista de cómo el sexo juega un papel en la regulación de la respuesta inmune. Durante el embarazo, es crítico que la madre tolere al feto, que es un tipo de semialoinjerto extraño. Esto hace muy probable, incluso crucial para una implantación exitosa y un desarrollo fetal, que el sistema inmunitario femenino sufra modificaciones importantes durante el embarazo. Recuerde que las mujeres normalmente tienden a acumular más respuestas similares a TH1 que las respuestas TH2. Sin embargo, durante el embarazo, las mujeres desarrollan más respuestas similares a TH2. Se cree que los niveles de esteroides sexuales asociados con el embarazo pueden promover un ambiente antiinflamatorio. A este respecto, es notable que las enfermedades potenciadas por las respuestas similares a TH2, como el SLE, que tiene un fuerte componente mediado por los anticuerpos, pueden exacerbarse durante el embarazo, mientras que las enfermedades que implican respuestas inflamatorias, como la RA y la MS, a veces mejoran en las mujeres embarazadas. Otro efecto del embarazo es el intercambio de células entre la madre y el feto, lo que permite un estado de microquimerismo bidireccional que puede durar décadas o más. Existe evidencia interesante pero aún limitada de que las células fetales alogénicas de larga duración en la madre y las células maternas en la descendencia pueden desempeñar un papel en el equilibrio regulador inmunitario y, por tanto, en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, la enfermedad autoinmune es más común en las mujeres después de años de procreación. De hecho, después del parto, las mujeres con MS, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves muestran tasas más altas de microquimerismo fetal. Estas células se pueden encontrar en la sangre periférica, así como en múltiples órganos, donde incluso se ha demostrado que contribuyen a la curación de las heridas, la regeneración de los tejidos y la inflamación. Si bien el papel y el mecanismo concluyente en la participación de las células fetales en la enfermedad autoinmune materna siguen siendo inciertos, estos datos sugieren que, además de los muchos obsequios del embarazo, los riesgos para la salud de las mujeres pueden persistir durante muchos años. Por supuesto, esto tiene que equilibrarse con una ventaja contra las enfermedades infecciosas; ¿tal vez la “gripe masculina” es real? REFERENCIAS

Brunelleschi S. Immune response and auto--immune diseases: gender does matter and makes the difference. The Italian Journal of Gender-Specific

Medicine. 2016;2(1):5. Rubtsova K, Marrack P, Rubtsov A. Sexual dimorphism in autoimmunity. Journal of Clinical Investigation. 2015;125:2187. Jeanty C, Derderian SC, MacKenzie TC. Maternal-fetal cellular trafficking: clinical implications and consequences. Current Opinion in Pediatrics. 2014;26(3):377.

CUADRO 1 Tasa de prevalencia sexual para enfermedades autoinmunes seleccionadas

Enfermedad autoinmune

Tasa (mujer/hombre)

Tiroiditis de Hashimoto/hipotiroidismo

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Síndrome de Sjogren

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Esclerosis sistémica

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Lupus eritematoso sistémico

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Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Enfermedad de Graves/hipertiroidismo CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Esclerosis múltiple

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Universidad del Valle de Mexico ­­ Jeanty C, Derderian SC, MacKenzie TC. Maternal-fetal cellular trafficking: clinical implications and consequences. Current Opinion in Pediatrics. Access Provided by:

2014;26(3):377.

CUADRO 1 Tasa de prevalencia sexual para enfermedades autoinmunes seleccionadas

Enfermedad autoinmune

Tasa (mujer/hombre)

Tiroiditis de Hashimoto/hipotiroidismo

19:1

Síndrome de Sjogren

16:1

Esclerosis sistémica

12:1

Lupus eritematoso sistémico

9:1

Enfermedad de Graves/hipertiroidismo

7:1

Esclerosis múltiple

3:1

Artritis reumatoide

3:1

Miastenia gravis

2:1

Diabetes mellitus tipo 1 Espondilitis anquilosante

1:1.2 1:3

Datos de Brunelleschi (2016).

Diabetes tipo 1 La diabetes tipo 1 (T 1 D), también conocida como diabetes mellitus insulinodependiente (DMID, insulin-dependent diabetes mellitus), afecta a casi 2 de cada 1 000 niños en Estados Unidos; aproximadamente el doble de la incidencia observada hace sólo 20 años. Se observa principalmente en jóvenes menores de 14 años y es menos común que la diabetes mellitus tipo 2, o no dependiente de insulina. La T1D es causada por un ataque autoinmune contra las células productoras de insulina (células beta) dispersas por todo el páncreas, lo que resulta en una disminución de la producción de insulina y, en consecuencia, un aumento de los niveles de glucosa en sangre. La enfermedad comienza con la infiltración de los linfocitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocyte) y la activación de los macrófagos, a menudo denominada insulitis (figura 16–5), que conduce a una respuesta DTH mediada por células, con la liberación resultante de citocinas y la producción de autoanticuerpos. Se cree que la posterior destrucción de las células beta está mediada por las citocinas liberadas durante la respuesta DTH y por las enzimas líticas liberadas por los macrófagos activados. Los autoanticuerpos específicos para las células beta pueden contribuir a la destrucción celular al facilitar la lisis del complemento mediada por los anticuerpos o la citotoxicidad mediada por las células dependientes de los anticuerpos (ADCC, antibody-dependent

cell-mediated cytotoxicity) (véase capítulo 12). FIGURA 16–5

Insulitis en diabetes tipo 1. Las microfotografías de un islote de Langerhans en a) el páncreas de un ratón normal y b) el páncreas de un ratón con una enfermedad similar a la diabetes mellitus insulinodependiente. Tenga en cuenta la infiltración de linfocitos en el islote (insulitis) en (b). [Cortesía Noel Maclaren MD, Weill Cornell Medicine, and William Riley, University of Texas, Medical Branch at Galveston.]

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FIGURA 16–5

Universidad del Valle de Mexico ­­ Insulitis en diabetes tipo 1. Las microfotografías de un islote de Langerhans en a) el páncreas de un ratón normal y b) el páncreas de un ratón con Access Provided by:

una enfermedad similar a la diabetes mellitus insulinodependiente. Tenga en cuenta la infiltración de linfocitos en el islote (insulitis) en (b). [Cortesía Noel Maclaren MD, Weill Cornell Medicine, and William Riley, University of Texas, Medical Branch at Galveston.]

Las anomalías en el metabolismo de la glucosa asociadas con la diabetes tipo 1 provocan problemas metabólicos graves que incluyen cetoacidosis (acumulación de cetona, un producto de descomposición de la grasa) y aumento de la producción de orina. Las etapas tardías de la enfermedad a menudo se caracterizan por lesiones vasculares ateroscleróticas (que causan gangrena de las extremidades debido al flujo vascular impedido), insuficiencia renal y ceguera. Si no se trata, puede resultar en la muerte. La terapia más común para la T1D es la administración diaria de insulina. Aunque esto es útil, las dosis esporádicas no son lo mismo que la liberación de la hormona metabólicamente regulada, continua y controlada. Desafortunadamente la DT1 puede permanecer sin ser detectada por muchos años, permitiendo que ocurra una pérdida irreparable de tejido pancreático antes de que comience el tratamiento. Recientemente los nuevos enfoques de trasplante estudiados en ratones han producido avances emocionantes en el control de la glucemia. Si esto se puede traducir a la clínica, podría ser prometedor como una cura para esta enfermedad. Uno de los modelos animales mejor estudiados de esta enfermedad es el ratón diabético no obeso (NOD), que desarrolla espontáneamente una forma de diabetes que se asemeja a la T1D humana. Este trastorno también implica la infiltración linfocítica del páncreas y la destrucción de las células beta, y está fuertemente asociado con ciertos alelos de MHC. La enfermedad está mediada por células derivadas de la médula ósea; los ratones normales reconstituidos con una inyección de células de la médula ósea de ratones NOD desarrollarán diabetes, y los ratones NOD sanos que aún no han desarrollado la enfermedad pueden salvarse mediante la reconstitución con células de médula ósea de ratones normales compatibles con MHC. Los ratones NOD alojados en entornos libres de gérmenes muestran una mayor incidencia de diabetes en comparación con aquellos en alojamientos habituales, lo que sugiere que una microbiota diversa (muy probablemente intestinal) puede ayudar a bloquear el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. También hay evidencia en humanos de que las perturbaciones de la microbiota intestinal están asociadas con la diabetes tipo 1. En las exploraciones de todo el genoma, se han identificado más de 20 loci de diabetes dependiente de insulina (Idd, insulin-dependent diabetes) asociados con la susceptibilidad a la enfermedad, incluido al menos un miembro de la familia de receptores de TNF. Miastenia gravis La miastenia gravis es el ejemplo clásico de una enfermedad autoinmune mediada por el bloqueo de los anticuerpos. Un paciente con esta enfermedad produce autoanticuerpos que se unen a los receptores de acetilcolina (AChR, acetylcholine receptors) en las placas motoras de los músculos, bloqueando la unión normal de la acetilcolina e induciendo la lisis mediada por el complemento de las células. El resultado es un debilitamiento progresivo de los músculos esqueléticos (figura 16–6). Finalmente, los anticuerpos causan la destrucción de las células que llevan los receptores ACh. Los primeros signos de esta enfermedad incluyen la caída de los párpados y la incapacidad de retraer las comisuras de la boca. Sin tratamiento, el debilitamiento progresivo de los músculos puede conducir a un deterioro grave de la alimentación, así como a problemas con el movimiento. Sin embargo, con el tratamiento adecuado, esta enfermedad se puede manejar bastante bien y las personas afectadas pueden llevar una vida normal. Los tratamientos están dirigidos a aumentar los niveles de acetilcolina (p. ej., usando inhibitorios de la colinesterasa), disminuyendo la producción de anticuerpos (usando corticosteroides u otros inmunodepresores) y/o eliminando anticuerpos (a través de la plasmaféresis: la eliminación y el intercambio de plasma sanguíneo). FIGURA 16–6

Mecanismo de inducción de la miastenia gravis. En la miastenia gravis, la unión de los autoanticuerpos al receptor de la acetilcolina (AChR) (derecha) bloquea la unión normal de la acetilcolina (puntos de color borgoña) y la posterior activación muscular. Además, el autoanticuerpo antiAChR activa el complemento, que daña la placa motora del músculo; el número de receptores de la acetilcolina disminuye a medida que la enfermedad progresa.

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Mecanismo de inducción de la miastenia gravis. En la miastenia gravis, la unión de los autoanticuerpos al receptor de la acetilcolina (AChR) Universidad del Valle de Mexico ­­ (derecha) bloquea la unión normal de la acetilcolina (puntos de color borgoña) y la posterior activación muscular. Además, el autoanticuerpo antiAccess Provided by:

AChR activa el complemento, que daña la placa motora del músculo; el número de receptores de la acetilcolina disminuye a medida que la enfermedad progresa.

Uno de los primeros modelos animales con enfermedades autoinmunes fue descubierto por casualidad en 1973, cuando conejos inmunizados con AChR purificados de anguilas eléctricas se paralizaron repentinamente. (El objetivo original era generar anticuerpos monoclonales específicos para los AChR de anguila que podrían usarse para la investigación.) Estos conejos desarrollaron anticuerpos contra el AChR extraño que reaccionó de forma cruzada con sus propios AChR. Estos autoanticuerpos bloquearon la estimulación muscular por acetilcolina en la sinapsis y provocaron debilidad muscular progresiva. En un año el estudio de este modelo animal, llamado miastenia gravis autoinmune experimental (EAMG), condujo al descubrimiento de que los autoanticuerpos contra el AChR también eran la causa de la miastenia gravis en los humanos.

CONCEPTOS CLAVE

La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo de una enfermedad autoinmune específica de un órgano donde los autoanticuerpos y las células T reconocen proteínas específicas de la tiroides, lo que lleva a la destrucción del órgano, el hipotiroidismo y la acumulación inflamatoria. La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune específica de un órgano, que generalmente comienza temprano en la vida y es causada por las células T que reconocen los componentes de las células beta del páncreas, lo que lleva a la destrucción de las células beta, la pérdida de la producción de la insulina y la necesidad del tratamiento con insulina de por vida. La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune específica del tejido causada por los anticuerpos que reconocen los receptores de la acetilcolina en las placas motoras de los músculos, bloqueando la unión de este neurotransmisor y provocando una debilidad muscular progresiva.

Algunas enfermedades autoinmunes son sistémicas Con las enfermedades autoinmunes sistémicas, las células autorreactivas reconocen un antígeno o antígenos blancos que se encuentran en múltiples tejidos u órganos. Esto conduce a la inflamación y las interrupciones fisiológicas en múltiples ubicaciones, a veces no conectadas, del cuerpo. Alternativamente la enfermedad autoinmune sistémica puede ser causada por una interrupción en la regulación o el control de la tolerancia. Estas enfermedades surgen porque las células inmunitarias siempre presentes ya no se mantienen bajo control. En cualquier caso, el daño tisular puede ser generalizado e impulsado por la actividad inmune mediada por las células, los autoanticuerpos, la acumulación de complejos inmunes o las combinaciones de estos. Lupus eritematoso sistémico Uno de los mejores ejemplos de una enfermedad autoinmune sistémica es el lupus eritematoso sistémico (S L E o lupus). Al igual que varios de los otros síndromes autoinmunes, esta enfermedad es más común en las mujeres que en los hombres, con una proporción de aproximadamente 9:1 (véase recuadro de enfoque clínico 16–2). Los síntomas del SLE generalmente aparecen entre los 20 y los 40 años de edad, y ocurren con mayor frecuencia en mujeres afroamericanas e hispanas que en las blancas, por razones desconocidas. En gemelos idénticos donde uno sufre de SLE, el otro tiene hasta 60% de posibilidades de desarrollar SLE, lo que sugiere un componente genético. Sin embargo, aunque los parientes cercanos de un paciente con SLE tienen 25 veces más probabilidades de contraer la enfermedad, sólo 2% de estas personas alguna vez desarrollan SLE. Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Las personas afectadas pueden producir autoanticuerpos contra una amplia gama de células o componentes celulares comunes, como elPage ADN 22 y las / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, histonas, así como factores de coagulación, eritrocitos, plaquetas e incluso leucocitos. Los signos y síntomas incluyen fiebre, debilidad, artritis, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility disfunción renal y con frecuencia erupciones cutáneas, especialmente la erupción característica de mariposa en la nariz y las mejillas (figura 16–7). Los autoanticuerpos específicos para los eritrocitos y las plaquetas pueden conducir a una lisis mediada por el complemento, lo que resulta en la

otros síndromes autoinmunes, esta enfermedad es más común en las mujeres que en los hombres, con una proporción de aproximadamente 9:1 Universidad del Valle de Mexico ­­ (véase recuadro de enfoque clínico 16–2). Los síntomas del SLE generalmente aparecen entre los 20 y los 40 años de edad, y ocurren con mayor Access Provided by:

frecuencia en mujeres afroamericanas e hispanas que en las blancas, por razones desconocidas. En gemelos idénticos donde uno sufre de SLE, el otro tiene hasta 60% de posibilidades de desarrollar SLE, lo que sugiere un componente genético. Sin embargo, aunque los parientes cercanos de un paciente con SLE tienen 25 veces más probabilidades de contraer la enfermedad, sólo 2% de estas personas alguna vez desarrollan SLE. Las personas afectadas pueden producir autoanticuerpos contra una amplia gama de células o componentes celulares comunes, como el ADN y las histonas, así como factores de coagulación, eritrocitos, plaquetas e incluso leucocitos. Los signos y síntomas incluyen fiebre, debilidad, artritis, disfunción renal y con frecuencia erupciones cutáneas, especialmente la erupción característica de mariposa en la nariz y las mejillas (figura 16–7). Los autoanticuerpos específicos para los eritrocitos y las plaquetas pueden conducir a una lisis mediada por el complemento, lo que resulta en la anemia hemolítica y la trombocitopenia, respectivamente. Cuando los complejos inmunes de los autoanticuerpos con varios antígenos nucleares se depositan a lo largo de las paredes de los vasos sanguíneos pequeños, se desarrolla una reacción de hipersensibilidad de tipo III (véase capítulo 15). Los complejos activan el sistema del complemento y generan complejos de ataque a la membrana y fragmentos del complemento (C3a y C5a) que dañan las paredes de los vasos sanguíneos y provocan vasculitis y glomerulonefritis (véase capítulo 5). En casos severos, la activación excesiva del complemento produce niveles séricos elevados de ciertos fragmentos del complemento, lo que conduce a la agregación de los neutrófilos y a la unión al endotelio vascular. Con el tiempo, el número de neutrófilos circulantes disminuye (neutropenia) y se desarrollan oclusiones de varios vasos sanguíneos pequeños (vasculitis), lo que puede provocar un daño tisular generalizado. El diagnóstico de laboratorio del SLE implica la detección de los anticuerpos antinucleares (una característica común), que pueden dirigirse contra el ADN, la nucleoproteína, las histonas o el ARN nucleolar. La tinción de inmunofluorescencia indirecta, usando suero de pacientes con SLE, produce un patrón característico de tinción nuclear (figura 16–8) y produce un diagnóstico presuntivo positivo. FIGURA 16–7

Lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus). Dibujo representativo de un hombre con una característica erupción lúpica tipo “mariposa” sobre las mejillas y la nariz. [Wellcome Images/Science Source.]

FIGURA 16–8

Prueba de diagnóstico para SLE. Las diluciones de suero de un paciente se mezclan con células unidas a un portaobjetos de vidrio. Bajo un microscopio de fluorescencia los anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia dirigidos contra los anticuerpos humanos se agregan y revelan la tinción del núcleo, y por tanto la presencia de anticuerpos antinucleares. [Cortesía ORGENTEC Diagnostika GmbH.] Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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FIGURA 16–8

Universidad del Valle de Mexico ­­ Prueba de diagnóstico para SLE. Las diluciones de suero de un paciente se mezclan con células unidas a un portaobjetos de vidrio. Bajo un Access Provided by: microscopio de fluorescencia los anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia dirigidos contra los anticuerpos humanos se agregan y revelan la tinción del núcleo, y por tanto la presencia de anticuerpos antinucleares. [Cortesía ORGENTEC Diagnostika GmbH.]

El estudio de los modelos animales de SLE ha aportado mucha información sobre esta enfermedad, incluido el papel de los genes específicos en la creación de un equilibrio de los linfocitos reguladores a efectores. Si bien existen varios modelos excelentes, el ratón de Nueva Zelanda sigue siendo el sistema de modelo espontáneo más antiguo y mejor caracterizado. Los híbridos F1 de los ratones Nueva Zelanda Negro (NZB, new zealand black) y Nueva Zelanda Blanco (NZW, new zealand white) desarrollan espontáneamente un síndrome autoinmune severo que se parece mucho al SLE humano, aunque cada una de las cepas parentales muestra síntomas autoinmunes leves o variables. Los ratones NZB/W F1 desarrollan anemia hemolítica autoinmune entre los 2 y 4 meses de edad, momento en el cual se pueden detectar varios autoanticuerpos, incluidos los anticuerpos contra los eritrocitos, las proteínas nucleares, el ADN y los linfocitos T. Al igual que en el SLE humano, la incidencia de la autoinmunidad en ratones F1 es mayor en hembras que en machos. Esclerosis múltiple La esclerosis múltiple (M S) es la causa más común de discapacidad neurológica asociada con enfermedad en los países occidentales. La MS ocurre en mujeres aproximadamente 3 veces con más frecuencia que en los hombres (véase recuadro de enfoque clínico 16–2). Esta diferencia entre los sexos representa un aumento desde hace dos décadas, cuando la proporción era más parecida a 2:1, lo que sugiere que los aumentos recientes en la incidencia de la MS han sido principalmente en las mujeres. Al igual que el SLE, la MS se desarrolla con frecuencia en la edad adulta joven a media, de 20 a 40 años de edad, aunque la incidencia en las mujeres más jóvenes también está en aumento. Las personas con esta enfermedad producen células T CD4+ autorreactivas, con las células TH17 y la IL-17 que secretan como sello distintivo. Estas células reclutan otras células para el sitio, fomentando focos inflamatorios a lo largo de la vaina de mielina de las fibras nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Dado que la mielina funciona para aislar las fibras nerviosas, un colapso en la vaina de mielina conduce a numerosas disfunciones neurológicas progresivas, que van desde entumecimiento de las extremidades hasta parálisis o pérdida de la visión. La forma más frecuente de la enfermedad se manifiesta como brotes “recurrentes y remitentes”, intercalados con periodos de recuperación parcial, aunque también se observa una forma crónica y progresiva de la enfermedad. La MS tiene asociaciones genéticas y ambientales, aunque la causa de la enfermedad no se conoce bien. Además de los alelos en el locus DRB1 de MHC clase II, que durante mucho tiempo han sido reconocidos por su asociación, los estudios genómicos en familias afectadas por MS han identificado muchos otros loci potenciales relacionados con esta enfermedad autoinmune, algunos con función inmune. La influencia genética es fuerte pero no absoluta; mientras que la persona promedio en Estados Unidos tiene una probabilidad de 1 en 1 000 de desarrollar MS, esto aumenta a 1 en 20 para los hermanos y a 1 en 4 para un gemelo idéntico. Los estudios epidemiológicos indican que la MS es más común en el hemisferio norte, especialmente en Estados Unidos. La reubicación de las regiones de baja a alta incidencia durante los primeros años imparte un mayor riesgo de la enfermedad. Estos datos sugieren que, además de los fuertes efectos genéticos, un componente ambiental temprano en la vida tiene un profundo impacto en el riesgo de contraer MS. La infección con ciertos virus, especialmente el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), se ha citado durante mucho tiempo como una posible explicación para este gradiente geográfico, aunque los datos recientes sugieren factores más específicos de la región o del estilo de vida, algunos relacionados con la hipótesis de higiene (véanse capítulos 1 y 15). Los factores ambientales que pueden afectar la Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 susceptibilidad a la MS incluyen la dieta, el tabaquismo, la obesidad o el BMI y la exposición a la luz solar. Es probable que esto último esté asociado Page 24 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, con los niveles de la vitamina D y podría explicar el creciente gradiente de susceptibilidad de sur a norte. Curiosamente la vitamina D es un modulador ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility inmune conocido que puede promover respuestas antiinflamatorias. Muchos leucocitos, incluidas las células T, tienen receptores de vitamina D.

los hermanos y a 1 en 4 para un gemelo idéntico. Los estudios epidemiológicos indican que la MS es más común en el hemisferio norte, especialmente Universidad del Valle de Mexico ­­ en Estados Unidos. La reubicación de las regiones de baja a alta incidencia durante los primeros años imparte un mayor riesgo de la enfermedad. Access Provided by: Estos datos sugieren que, además de los fuertes efectos genéticos, un componente ambiental temprano en la vida tiene un profundo impacto en el

riesgo de contraer MS. La infección con ciertos virus, especialmente el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), se ha citado durante mucho tiempo como una posible explicación para este gradiente geográfico, aunque los datos recientes sugieren factores más específicos de la región o del estilo de vida, algunos relacionados con la hipótesis de higiene (véanse capítulos 1 y 15). Los factores ambientales que pueden afectar la susceptibilidad a la MS incluyen la dieta, el tabaquismo, la obesidad o el BMI y la exposición a la luz solar. Es probable que esto último esté asociado con los niveles de la vitamina D y podría explicar el creciente gradiente de susceptibilidad de sur a norte. Curiosamente la vitamina D es un modulador inmune conocido que puede promover respuestas antiinflamatorias. Muchos leucocitos, incluidas las células T, tienen receptores de vitamina D. La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es uno de los modelos animales mejor estudiados de la enfermedad autoinmune y un modelo de roedores para la MS. Esta enfermedad está mediada únicamente por células T y puede ser inducida en una variedad de especies por inmunización con proteína básica de mielina (MBP) o proteína proteolípida (PLP), ambos componentes de las vainas de mielina que rodean las neuronas en el CNS. Dentro de 2 a 3 semanas, los animales desarrollan infiltración celular del CNS, lo que resulta en desmielinización y parálisis. La mayoría de los animales quedarán paralizados y pueden morir. Otros tienen síntomas más leves, algunos con una forma crónica de la enfermedad que se asemeja a la MS recurrente y remitente en humanos. El trabajo reciente en este modelo ha puesto de relieve el papel cada vez más apreciado de la dieta y el microbioma en la susceptibilidad a la enfermedad. Los ratones libres de gérmenes son menos susceptibles a la inducción de EAE, y se ha demostrado que la adición de comensales intestinales particulares exacerba o atenúa la enfermedad. Los estudios en pacientes con MS también han notado una interrupción en la microbiota intestinal asociada con los brotes. Este modelo de la enfermedad en animales pequeños ha proporcionado un sistema importante para probar hipótesis causales y tratamientos para la MS. Artritis reumatoide La artritis reumatoide (R A) es un trastorno autoinmune bastante común, diagnosticado con mayor frecuencia entre las edades de 40 y 60 y, nuevamente, se observa con mayor frecuencia en las mujeres. Esta enfermedad autoinmune también tiene un fuerte componente de susceptibilidad genética y, al igual que con el SLE, el locus HLA-DRB1 está implicado, junto con muchos genes que no son MHC. El síntoma principal es la inflamación crónica de las articulaciones (figura 16–9), aunque los sistemas hematológicos, cardiovasculares y respiratorios también se ven frecuentemente afectados. La mayoría de las personas con RA producen anticuerpos que reaccionan con los antígenos de la proteína citrulinada (donde un residuo de arginina se convierte en el aminoácido no estándar citrulina), así como un grupo de autoanticuerpos llamados factores reumatoides (RF, rheumatoid

factors). Estos últimos son específicos para la región Fc de IgG, en otras palabras, ¡anticuerpos contra anticuerpos! El factor reumatoide clásico es un anticuerpo IgM, aunque puede participar cualquier isotipo. Cuando los RF se unen a la IgG circulante normal, se forman complejos inmunes y se depositan en las articulaciones. Estos pueden activar la cascada del complemento, dando como resultado una reacción de hipersensibilidad de tipo III e inflamación crónica de las articulaciones. Al igual que el SLE y la MS, esta enfermedad autoinmune sistémica se ha relacionado recientemente con la microbiota corporal. En particular, la RA está asociada con la enfermedad de las encías y las bacterias que causan la gingivitis, así como con el tabaquismo. Algunos creen que estos desencadenantes ambientales pueden influir en el nivel de citrulinación de las proteínas en la mucosa, desencadenando o exacerbando la producción de estos anticuerpos inmunitarios en individuos que ya son susceptibles a la RA. FIGURA 16–9

Artritis reumatoide. Las articulaciones inflamadas y dolorosas son un síntoma común de la artritis reumatoide. [James Stevenson/Science Source.]

Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Autoinmunidad sistémica debido a interrupciones en la regulación inmune

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En las últimas dos décadas, se ha caracterizado una categoría completamente nueva de enfermedad con asociación autoinmune, vinculada a

desencadenando o exacerbando la producción de estos anticuerpos inmunitarios en individuos que ya son susceptibles a la RA. Universidad del Valle de Mexico ­­ FIGURA 16–9

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Artritis reumatoide. Las articulaciones inflamadas y dolorosas son un síntoma común de la artritis reumatoide. [James Stevenson/Science Source.]

Autoinmunidad sistémica debido a interrupciones en la regulación inmune En las últimas dos décadas, se ha caracterizado una categoría completamente nueva de enfermedad con asociación autoinmune, vinculada a trastornos genéticos en la regulación de la función inmune. Los dos ejemplos clásicos son el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1,

autoimmune polyendocrine syndrome type-1) (anteriormente llamado APECED) y el síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X (IPEX, immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked). Estos dos comparten muchas características, a pesar de la interrupción para separar los genes: ambos son trastornos monogénicos (causados por un solo gen), impactan en múltiples órganos y muestran el mismo rango de inmunopatologías (disfunción endocrina, autoinmunidad y deficiencia inmunológica primaria). ¿Cómo puede la interrupción de un solo gen resultar en una respuesta inmune excesiva (dirigida contra uno mismo; autoinmunidad) y no suficiente (deficiencia inmunológica)? La respuesta es la interrupción de la regulación inmune homeostática, o una ruptura en la autotolerancia. El APS-1 es causado por mutaciones en el gen AIRE, crítico para la tolerancia central en el timo (y posiblemente en otros lugares). El factor de transcripción AIRE asegura que los antígenos específicos del tejido se expresen en el timo durante el desarrollo de las células T. Esto asegura tanto la eliminación de las células T con receptores que reconocen los antígenos específicos del tejido como el compromiso o la selección de las células T reguladoras (TREG). El IPEX es causado por mutaciones en el gen FoxP3, el regulador transcripcional maestro asociado con las células T reguladoras, que se generan durante la tolerancia central (células tTREG) y periférica (células pTREG). En otras palabras, la ausencia de la función reguladora de las células T y una interrupción de la autotolerancia son el denominador común.

CONCEPTOS CLAVE

El lupus eritematoso sistémico (lupus) es una enfermedad autoinmune de todo el cuerpo que resulta de la producción de anticuerpos contra componentes celulares comunes (especialmente proteínas nucleares), lo que conduce a hipersensibilidad de tipo III con complejos inmunes que bloquean los vasos sanguíneos y, en última instancia, a fallo orgánico progresivo. La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica autoinmune causada por las células T autorreactivas que reconocen los componentes del CNS, lo que lleva a la destrucción de la vaina de mielina que rodea los nervios y a la disfunción neurológica progresiva. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica que generalmente se desarrolla más adelante en la vida, causada por anticuerpos contra los antígenos proteicos citrulinados y la región Fc de IgG (llamado factor reumatoide), que conduce a la deposición del complejo inmune en las articulaciones y la destrucción progresiva de las articulaciones a través del complemento. Los defectos en los genes AIRE y FoxP3 pueden conducir a síndromes sistémicos (APS-1 e IPEX, respectivamente) que afectan a una miríada de antígenos, manifestando síntomas similares a la deficiencia autoinmune e inmunológica, todo debido a la interrupción de las células TREG. Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 26 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Los factores intrínsecos y extrínsecos pueden favorecer la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La activación inmune excesivamente celosa puede conducir a la autoinmunidad, mientras que la estimulación inmune subóptima da como resultado una insuficiencia que puede permitir que los microbios tomen el control. Pero, ¿qué inclina la balanza hacia una ruptura en la tolerancia y el

células T con receptores que reconocen los antígenos específicos del tejido como el compromiso o la selección de las células T reguladoras (TREG). El Universidad del Valle de Mexico ­­ IPEX es causado por mutaciones en el gen FoxP3, el regulador transcripcional maestro asociado con las células T reguladoras, que se generan durante Access Provided by: la tolerancia central (células tTREG) y periférica (células pTREG). En otras palabras, la ausencia de la función reguladora de las células T y una

interrupción de la autotolerancia son el denominador común.

CONCEPTOS CLAVE

El lupus eritematoso sistémico (lupus) es una enfermedad autoinmune de todo el cuerpo que resulta de la producción de anticuerpos contra componentes celulares comunes (especialmente proteínas nucleares), lo que conduce a hipersensibilidad de tipo III con complejos inmunes que bloquean los vasos sanguíneos y, en última instancia, a fallo orgánico progresivo. La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica autoinmune causada por las células T autorreactivas que reconocen los componentes del CNS, lo que lleva a la destrucción de la vaina de mielina que rodea los nervios y a la disfunción neurológica progresiva. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica que generalmente se desarrolla más adelante en la vida, causada por anticuerpos contra los antígenos proteicos citrulinados y la región Fc de IgG (llamado factor reumatoide), que conduce a la deposición del complejo inmune en las articulaciones y la destrucción progresiva de las articulaciones a través del complemento. Los defectos en los genes AIRE y FoxP3 pueden conducir a síndromes sistémicos (APS-1 e IPEX, respectivamente) que afectan a una miríada de antígenos, manifestando síntomas similares a la deficiencia autoinmune e inmunológica, todo debido a la interrupción de las células TREG.

Los factores intrínsecos y extrínsecos pueden favorecer la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes La activación inmune excesivamente celosa puede conducir a la autoinmunidad, mientras que la estimulación inmune subóptima da como resultado una insuficiencia que puede permitir que los microbios tomen el control. Pero, ¿qué inclina la balanza hacia una ruptura en la tolerancia y el desarrollo de la autoinmunidad? Los experimentos con modelos de ratones libres de gérmenes, datos de discordancia en gemelos idénticos y estudios epidemiológicos de asociaciones geográficas sugieren roles tanto para el medio ambiente como para los genes en la susceptibilidad al desarrollo de la autoinmunidad. En la categoría de genes, los alelos en el locus HLA se llevan el primer premio, así como varios infractores reincidentes en la categoría de la respuesta inmune. En términos de medio ambiente, las influencias del estilo de vida han entrado en escena cada vez más. Últimamente la asociación de una variedad de enfermedades autoinmunes con alteraciones metabólicas (relacionadas con la dieta, el ejercicio, la obesidad e incluso el estrés) y un desequilibrio de la microbiota microbiana, especialmente en las primeras etapas de la vida, ocupan un lugar central. El papel de los genes en la autoinmunidad Genéticamente todos somos muy, muy similares. Sin embargo, algunas pequeñas diferencias en los nucleótidos en ubicaciones clave a veces pueden hacer una gran diferencia. En el campo de la autoinmunidad, esa ubicación clave es el locus MHC, gracias a la función principal de sus productos en la determinación de qué fragmentos de los antígenos se presentarán a las células T. Por esta razón, los alelos o las mutaciones particulares de las clases I y II se asocian comúnmente con enfermedades autoinmunes particulares. Sin embargo, también sabemos que estas variantes de MHC no son la historia completa, porque dos individuos pueden tener exactamente el mismo conjunto de alelos de MHC (gemelos monocigóticos o idénticos) y aún ser discordantes para el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Esto significa que, si bien la genética puede predisponernos a la susceptibilidad autoinmune, uno o más factores en el medio ambiente deben apretar el gatillo. La asociación más fuerte entre un alelo HLA y la autoinmunidad se observa en la espondilitis anquilosante (AS, ankylosing spondylitis). La AS es una enfermedad inflamatoria de las articulaciones vertebrales, que se asocia con la expresión del alelo HLA-B27. La expresión de este alelo MHC clase I aumenta el riesgo de desarrollar AS en 90 veces. Esto no implica causalidad; la mayoría de las personas que expresan HLA-B27 no desarrollarán AS, lo que sugiere factores de susceptibilidad y/o desencadenantes adicionales. La investigación realizada en familias afectadas por AS ha descubierto asociaciones adicionales con genes que codifican tres citocinas conectadas a la función TH17 (IL-12, IL-17 e IL-23), lo que sugiere un papel potencial para este subconjunto de células en el desarrollo de AS. Curiosamente, a diferencia de muchas otras enfermedades autoinmunes, la AS es más común en los hombres. No es sorprendente que otros genes inmunes que no sean MHC también estén asociados con las enfermedades autoinmunes. Como se señaló anteriormente, las mutaciones inactivadoras en dos genes involucrados en el establecimiento y mantenimiento de la tolerancia, AIRE y FoxP3, tienen fuertes asociaciones con la enfermedad autoinmune sistémica (véanse también capítulos 8 y 18). También se han descubierto muchos otros genes con efectos más sutiles o incluso acumulativos sobre la susceptibilidad a la autoinmunidad. Los genes para las citocinas y sus receptores, el procesamiento y la presentación de los antígenos, los receptores de lectina de tipo C, las vías de señalización, las moléculas de adhesión y los receptores coestimuladores o inhibitorios se han relacionado con enfermedades autoinmunes específicas (cuadro 16–3). En muchos casos, Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 27 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, múltiples genes más factores ambientales compuestos colaboran en las respuestas autorreactivas. En algunos casos, un solo gen puede aumentar la ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility susceptibilidad a múltiples trastornos diferentes. Por ejemplo, una forma mutante de la tirosina fosfatasa PTPN22, que amortigua la capacidad de señalización de TCR, se ha relacionado con T1D, RA y SLE. Se cree que la atenuación de la señalización de TCR durante la selección positiva y negativa en el timo puede ser lo que predispone a los portadores de este alelo a los trastornos autoinmunes.

No es sorprendente que otros genes inmunes que no sean MHC también estén asociados con las enfermedades autoinmunes. Como se señaló Universidad del Valle de Mexico ­­ anteriormente, las mutaciones inactivadoras en dos genes involucrados en el establecimiento y mantenimiento de la tolerancia, AIRE y FoxP3, tienen Access Provided by: fuertes asociaciones con la enfermedad autoinmune sistémica (véanse también capítulos 8 y 18). También se han descubierto muchos otros genes con efectos más sutiles o incluso acumulativos sobre la susceptibilidad a la autoinmunidad. Los genes para las citocinas y sus receptores, el procesamiento y la presentación de los antígenos, los receptores de lectina de tipo C, las vías de señalización, las moléculas de adhesión y los receptores coestimuladores o inhibitorios se han relacionado con enfermedades autoinmunes específicas (cuadro 16–3). En muchos casos, múltiples genes más factores ambientales compuestos colaboran en las respuestas autorreactivas. En algunos casos, un solo gen puede aumentar la susceptibilidad a múltiples trastornos diferentes. Por ejemplo, una forma mutante de la tirosina fosfatasa PTPN22, que amortigua la capacidad de señalización de TCR, se ha relacionado con T1D, RA y SLE. Se cree que la atenuación de la señalización de TCR durante la selección positiva y negativa en el timo puede ser lo que predispone a los portadores de este alelo a los trastornos autoinmunes. CUADRO 16–3 Ejemplos de asociaciones genéticas con enfermedades autoinmunes

Lectina

Citocinas, sus receptores

Respuesta

Adhesión y

Procesamiento y

tipo C

y reguladores

inmune innata

coestimulación

presentación de antígenos

Diabetes tipo 1 (T1D)

CLEC16A

IL-2R

CTLA4

VNTR-Ins, PTPN22

Artritis reumatoide

DCIR

STAT4

REL, C5-TRAFI

CD40

PTPN22, MHC2TA

IL-1A, IL-23R

KIR complex

Enfermedad

(RA) Espondilitis

ERAP1

anquilosante (AS) Esclerosis múltiple

CLEC16A

IL-2RA, IL-7R

CD40

(MS) Lupus eritematoso

STAT4, IRF5

TNFAIP3

TNFSF4

PTPN22

IL-23R

NOD2, NCF4

TNFSF15

PTPN2

sistémico (SLE) Enfermedad de Crohn

CLEC16A

Datos de Thomas R. The balancing act of autoimmunity: central and peripheral tolerance versus infection control. International Reviews of Immunology. 2010;29:211, Cuadro 1.

Factores ambientales que favorecen el desarrollo de las enfermedades autoinmunes El trasfondo genético, especialmente relacionado con el sistema inmune, y el sexo claramente juegan un papel en la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes. Del mismo modo, el papel del medio ambiente en inclinar esta predisposición genética hacia la enfermedad es bastante universal. En la última década, además de los otros sospechosos ambientales (obesidad, tabaquismo, infección, etc.), la dieta y la microbiota de la mucosa han saltado al escenario. Los síndromes autoinmunes son más comunes en ciertas ubicaciones geográficas o en climas particulares. Esto sugiere un vínculo entre los factores ambientales y/o de estilo de vida, y el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, sabemos que ciertos microbios intestinales (a veces llamados nuestros “viejos amigos”) o sus productos secretados hacen contacto con las células inmunes en la mucosa intestinal y en otras partes de las superficies del cuerpo. Esta comunicación y negociación entre la microbiota intestinal y las células del hospedero no se mantiene local, sino que se “vuelve viral”, por así decirlo, ayudando a regular la tolerancia periférica y suprimir la enfermedad autoinmune en los lugares distantes. Por ejemplo, los animales mantenidos en entornos libres de gérmenes, donde incluso los comensales benignos y sanos están ausentes, muestran una mayor susceptibilidad a la enfermedad autoinmune en comparación con sus homólogos “cargados de microbios”. Cómo los microbios comensales pueden influir en la tolerancia y la autoinmunidad es una nueva área de investigación emocionante y fructífera, y es el tema del recuadro de enfoque clínico 16–1. Las infecciones también pueden influir en la inducción de la autoinmunidad, lo que podría explicar algunas de las disparidades geográficas. Por ejemplo, la patología del tejido después de la infección puede provocar la liberación de antígenos propios secuestrados que se presentan de una Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 manera que fomenta la activación inmune en lugar de la inducción de la tolerancia. Del mismo modo, las estructuras moleculares de ciertos microbios Page 28 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, pueden compartir características químicas con los autocomponentes, lo que resulta en la activación de las células inmunes con potencial de reacción ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility cruzada. Dado que el clima, la flora y la fauna locales ayudan a determinar qué agentes infecciosos pueden prosperar en ese entorno, la geografía podría ser un sustituto de ciertas infecciones que sirven como desencadenantes autoinmunes en el contexto genético correcto.

susceptibilidad a la enfermedad autoinmune en comparación con sus homólogos “cargados de microbios”. Cómo los microbios comensales pueden Universidad del Valle de Mexico ­­ influir en la tolerancia y la autoinmunidad es una nueva área de investigación emocionante y fructífera, y es el tema del recuadro de enfoque clínico Access Provided by: 16–1. Las infecciones también pueden influir en la inducción de la autoinmunidad, lo que podría explicar algunas de las disparidades geográficas. Por ejemplo, la patología del tejido después de la infección puede provocar la liberación de antígenos propios secuestrados que se presentan de una manera que fomenta la activación inmune en lugar de la inducción de la tolerancia. Del mismo modo, las estructuras moleculares de ciertos microbios pueden compartir características químicas con los autocomponentes, lo que resulta en la activación de las células inmunes con potencial de reacción cruzada. Dado que el clima, la flora y la fauna locales ayudan a determinar qué agentes infecciosos pueden prosperar en ese entorno, la geografía podría ser un sustituto de ciertas infecciones que sirven como desencadenantes autoinmunes en el contexto genético correcto. El papel de ciertos tipos de células T cooperadoras en la autoinmunidad Tanto en la autoinmunidad sistémica como en la específica del órgano, las células T CD4+ más que las CD8+ se han relacionado con la instigación de la enfermedad. Como sabemos por el capítulo 10, las características del antígeno, el estado del APC para hacer el primer encuentro y los receptores de superficie utilizados durante este compromiso establecen el escenario para el cual se elegirá la ruta en la transición de la inmunidad innata a la adaptativa. En esta transición, el medio de las citocinas ayudará a determinar qué subconjuntos de una célula TH predominan. La inducción de la autoinmunidad es también un proceso complejo, donde incluso los modelos experimentales de la misma enfermedad humana pueden ser inducidos por diferentes medios, lo que hace que los resultados en cada caso sean difíciles de correlacionar. Sin embargo, algunos temas han surgido de los estudios humanos y animales de las enfermedades autoinmunes. Gran parte de los datos iniciales recopilados de varios estudios de la enfermedad autoinmune respaldaron un papel para las células TH1 autorreactivas y el IFN-γ. Por ejemplo, los niveles de IFN-γ en el CNS de los ratones con EAE se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, y el tratamiento con esta citocina exacerba la MS en humanos. Del mismo modo, la transferencia adoptiva de células TH CD4+ productoras de IFN-γ desde los ratones con EAE puede inducir la enfermedad en los hospederos sin tratamiento previo. Por otro lado, la eliminación de IFN-γ, mediante la neutralización de los anticuerpos o mediante la eliminación del gen, no protege a los animales de EAE; de hecho, empeora los síntomas. Estos resultados contradictorios condujeron al estudio de otras citocinas o tipos de células T que pueden estar involucradas en la inducción de la autoinmunidad, especialmente aquellas relacionadas con IFN-γ. Recuerde del capítulo 10 que las IL-12 e IL-23, que pueden ser producidas por APC durante la activación, fomentan la producción de otras citocinas, como IFN-γ o IL-17, favoreciendo el desarrollo de las células T a lo largo de la vía de TH1 o TH17, respectivamente. Los estudios han demostrado que los ratones diseñados para carecer del gen de la subunidad p40 de IL-12, que se comparte con IL-23, están protegidos de EAE. Esta protección se debe a la inhibición de IL-23, una citocina necesaria para mantener las células TH17. Los ratones que carecen de IL-17A son menos susceptibles tanto a la EAE como a la artritis inducida por colágeno, un modelo para la RA humana. En estudios posteriores de pacientes con MS, RA y psoriasis (otro trastorno autoinmune), se ha encontrado una expresión elevada de IL-17 en el sitio de la inflamación, y se han observado niveles séricos elevados de IL-17 e IL-23 en pacientes con SLE. Colectivamente estos hallazgos respaldan la noción de que las células TH17 pueden ser un importante impulsor de múltiples enfermedades autoinmunes. No es sorprendente que esto haya llevado a nuevos ensayos de inmunoterapia diseñados para manipular la vía TH17 en individuos afectados por estos síndromes autoinmunes.

CONCEPTOS CLAVE

Las variantes genéticas de uno o más genes relacionados con el sistema inmune están asociadas con la predisposición a la mayoría de las enfermedades autoinmunes, en particular ciertos alelos de MHC y genes inmunorreguladores (p. ej., AIRE y FoxP3). Los factores ambientales, como la dieta, la obesidad, el tabaquismo, la infección y la microbiota de la mucosa se han asociado con el riesgo de la enfermedad autoinmune, generalmente en un entorno genético ya susceptible. Últimamente se ha prestado mucha atención a las células TH17 y las citocinas que producen, a saber, IL-17 e IL-23, vinculadas a varios síndromes autoinmunes tanto en modelos animales como en humanos.

¿Qué causa la autoinmunidad? Como acabamos de ver, los factores predisponentes genéticos y ambientales específicos tienen impactos fuertes y predecibles sobre la susceptibilidad a la autoinmunidad. También se deben considerar las diferencias de sexo en la susceptibilidad autoinmune, que afecta preferentemente a las mujeres (véase Enfoque clínico, recuadro 16–2). Los factores que pueden explicar esto incluyen diferencias hormonales entre Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 29 / 63 los sexos, más el impacto de la concepción y el embarazo. Últimamente las diferencias entre los sexos en términos de microbiota, especialmente CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility después de la pubertad, también están en estudio. No se debe subestimar una mayor apreciación del papel conservado evolutivamente de nuestro microbioma en el ajuste de la inmunidad sistémica (véase capítulo 13), y es probable que los avances en esta área tengan profundos impactos en nuestra comprensión y tratamientos para muchas enfermedades autoinmunes. Finalmente, los eventos aleatorios (estocásticos) también cobran su

Universidad del Valle de Mexico ­­

¿Qué causa la autoinmunidad?

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Como acabamos de ver, los factores predisponentes genéticos y ambientales específicos tienen impactos fuertes y predecibles sobre la susceptibilidad a la autoinmunidad. También se deben considerar las diferencias de sexo en la susceptibilidad autoinmune, que afecta preferentemente a las mujeres (véase Enfoque clínico, recuadro 16–2). Los factores que pueden explicar esto incluyen diferencias hormonales entre los sexos, más el impacto de la concepción y el embarazo. Últimamente las diferencias entre los sexos en términos de microbiota, especialmente después de la pubertad, también están en estudio. No se debe subestimar una mayor apreciación del papel conservado evolutivamente de nuestro microbioma en el ajuste de la inmunidad sistémica (véase capítulo 13), y es probable que los avances en esta área tengan profundos impactos en nuestra comprensión y tratamientos para muchas enfermedades autoinmunes. Finalmente, los eventos aleatorios (estocásticos) también cobran su precio. Aunque no es muy satisfactorio, en la mayoría de los casos es probable que una combinación compleja y matizada de estos tenga la culpa de la inducción autoinmune. Recuerde que la recombinación V (D) J es aleatoria. Incluso en gemelos idénticos, estos procesos se desarrollarán de maneras únicas. Esto significa que todos vivimos con un conjunto muy diferente de receptores de células T y células B específicas del antígeno, incluso gemelos monocigóticos. Para las células T, la activación requiere pAPC que presenten MHC propio en asociación con fragmentos de antígeno únicos, que dependerán del haplotipo del individuo. Más de la mitad de todos los receptores específicos de antígeno reconocen proteínas propias, sin embargo, no todas las células T que las portan se eliminan durante la selección negativa. Muchos serán seleccionados como células tTREG, siguiendo un conjunto matizado de vías interconectadas en el timo. Al final de esto, las células T y B autorreactivas sobrevivientes en la periferia deben mantenerse bajo control mediante mecanismos anérgicos o reguladores, pero, por supuesto, también son susceptibles a las influencias ambientales diarias. La exposición a carcinógenos o agentes infecciosos que favorecen el daño del ADN o la activación policlonal puede interferir con esta regulación y/o conducir a la expansión y supervivencia de clones raros de células T o B con potencial autoinmune (cuadro 16–4). Las mutaciones adquiridas en los genes que podrían favorecer la expansión incluyen aquellas que codifican receptores de antígenos, moléculas de señalización, moléculas coestimuladoras o inhibitorias, reguladores de la apoptosis o factores de crecimiento (véase cuadro 16–3). Las bacterias gramnegativas, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr son activadores policlonales conocidos, que inducen la proliferación de numerosos clones de células B, diferentes en cada persona, que expresan IgM en ausencia de ayuda de las células T. Si las células B reactivas a los antígenos propios se activan mediante este mecanismo, pueden aparecer autoanticuerpos. Finalmente, dado que la microbiota corporal, especialmente en las superficies mucosas, es un regulador conocido de las células inmunes sistémicas, desde el nacimiento hasta la muerte, las fluctuaciones en nuestro microbioma pueden estar creando fluctuaciones en nuestro estado inmunológico. ¡En conjunto, este caos regulado sugiere que el control sobre la autorreactividad puede ser una batalla diaria cuesta arriba! CUADRO 16–4 Factores ambientales proinflamatorios comunes en enfermedades autoinmunes

Grupo

Ejemplos

Ejemplos de asociaciones de enfermedades

Infección

Viral

Diabetes tipo 1

Bacteriana

Síndrome de Reiter

Hongos

Poliendocrina autoinmune síndrome tipo 1 (APS-1)

Fumar

Artritis reumatoide

Tintes de tejidos

Esclerodermia

Yodo

Tiroiditis

Psicológico

Esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE)

Oxidativo, metabólico

Artritis reumatoide

Luz ultravioleta

SLE

Estrés del retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum)

Colitis ulcerosa

Toxinas

Estrés

Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Alimentos Gluten Enfermedad celíaca CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Cese de la lactancia materna

Diabetes tipo 1

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Universidad del Valle de Mexico ­­ células inmunes sistémicas, desde el nacimiento hasta la muerte, las fluctuaciones en nuestro microbioma pueden estar creando fluctuaciones en Access Provided by:

nuestro estado inmunológico. ¡En conjunto, este caos regulado sugiere que el control sobre la autorreactividad puede ser una batalla diaria cuesta arriba! CUADRO 16–4 Factores ambientales proinflamatorios comunes en enfermedades autoinmunes

Grupo

Ejemplos

Ejemplos de asociaciones de enfermedades

Infección

Viral

Diabetes tipo 1

Bacteriana

Síndrome de Reiter

Hongos

Poliendocrina autoinmune síndrome tipo 1 (APS-1)

Fumar

Artritis reumatoide

Tintes de tejidos

Esclerodermia

Yodo

Tiroiditis

Psicológico

Esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE)

Oxidativo, metabólico

Artritis reumatoide

Luz ultravioleta

SLE

Estrés del retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum)

Colitis ulcerosa

Gluten

Enfermedad celíaca

Cese de la lactancia materna

Diabetes tipo 1

Bypass gástrico

Espondiloartropatía

Toxinas

Estrés

Alimentos

Datos de Thomas R. The balancing act of autoimmunity: central and peripheral tolerance versus infection control. International Reviews of Immunology. 2010;29:211, cuadro 2.

Se ha postulado una asociación entre los agentes microbianos específicos y la autoinmunidad por varias razones más allá del potencial de daño en el ADN o activación policlonal. Como se discutió anteriormente, algunos síndromes autoinmunes están asociados con ciertas regiones geográficas, y los inmigrantes a un área pueden adquirir una mayor susceptibilidad al trastorno asociado con esa región. Esto, junto con el hecho de que varios virus y bacterias poseen determinantes antigénicos que son similares en estructura a los componentes de la célula hospedera, condujeron a una hipótesis conocida como mimetismo molecular. Esta hipótesis plantea que algunos patógenos expresan epítopos de proteínas que se asemejan a autocomponentes, ya sea en conformación o secuencia primaria, y cuando estos ingresan al cuerpo, activan inadvertidamente células autorreactivas en un microambiente proinflamatorio, eludiendo la regulación inmune. Por ejemplo, la fiebre reumática, una enfermedad autoinmune que puede conducir a la destrucción de las células del músculo cardiaco y las articulaciones, puede desarrollarse unas pocas semanas después de la infección con Streptococcus grupo A. En este caso, se ha demostrado que los anticuerpos contra los antígenos estreptocócicos reaccionan de forma cruzada con las proteínas del músculo cardiaco, lo que da como resultado una reacción de hipersensibilidad de tipo II con depósito de inmunocomplejos y activación del complemento (capítulo 15). En un estudio separado, 600 anticuerpos monoclonales diferentes específicos para 11 virus diferentes fueron evaluados por su reactividad con antígenos tisulares normales. Más de 3% de los anticuerpos específicos de los virus probados también se unen al tejido del hospedero normal, lo que sugiere que la similitud molecular entre los antígenos extraños y del hospedero puede ser bastante común. En estos casos, la susceptibilidad también puede verse influenciada por el haplotipo MHC del individuo, ya que ciertas moléculas MHC clase I y MHC clase II pueden ser más efectivas que otras en la presentación de los péptidos de la reacción cruzada para la activación de las células T. Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 31 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, La liberación de los antígenos secuestrados es otra vía propuesta para la iniciación autoinmune, una que también puede estar relacionada con las ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility exposiciones ambientales. La inducción de la autotolerancia en las células T resulta de la exposición de los timocitos inmaduros a los antígenos propios en el timo, seguido de la deleción clonal o la inactivación de la mayoría de las células autorreactivas (véase capítulo 8). Los antígenos tisulares

reacción de hipersensibilidad de tipo II con depósito de inmunocomplejos y activación del complemento (capítulo 15). En un estudio separado, 600 Universidad del Valle de Mexico ­­ anticuerpos monoclonales diferentes específicos para 11 virus diferentes fueron evaluados por su reactividad con antígenos tisulares normales. Más Access Provided by: de 3% de los anticuerpos específicos de los virus probados también se unen al tejido del hospedero normal, lo que sugiere que la similitud molecular entre los antígenos extraños y del hospedero puede ser bastante común. En estos casos, la susceptibilidad también puede verse influenciada por el

haplotipo MHC del individuo, ya que ciertas moléculas MHC clase I y MHC clase II pueden ser más efectivas que otras en la presentación de los péptidos de la reacción cruzada para la activación de las células T. La liberación de los antígenos secuestrados es otra vía propuesta para la iniciación autoinmune, una que también puede estar relacionada con las exposiciones ambientales. La inducción de la autotolerancia en las células T resulta de la exposición de los timocitos inmaduros a los antígenos propios en el timo, seguido de la deleción clonal o la inactivación de la mayoría de las células autorreactivas (véase capítulo 8). Los antígenos tisulares que no se expresan en el timo no se involucrarán con las células T en desarrollo y, por tanto, no inducirán tolerancia propia. En las células epiteliales medulares tímicas que expresan el factor de transcripción AIRE, los antígenos específicos de tejido se expresan al azar y típicamente a niveles muy bajos, y algunos pueden no expresarse en absoluto. La tolerancia periférica también debería cubrirlos, pero el trauma en los tejidos después de un accidente, cirugía o infección puede liberar estos antígenos específicos de tejido. Por ejemplo, la liberación de los antígenos del músculo cardiaco después del infarto de miocardio (ataque cardiaco) puede conducir a la formación de autoanticuerpos que se dirigen a las células sanas del músculo cardiaco. Los estudios que implican la inyección de los antígenos normalmente secuestrados directamente en el timo de animales susceptibles respaldan este mecanismo propuesto: la inyección de proteínas de mielina del CNS o de células beta pancreáticas puede inhibir el desarrollo de EAE o la diabetes, respectivamente. En estos experimentos, la exposición de las células T inmaduras a antígenos propios que normalmente no están presentes en el timo, o están presentes en niveles bajos, presumiblemente aumentó la tolerancia central a estos antígenos. En resumen, vale la pena reiterar que, aunque ciertos eventos pueden estar asociados con el desarrollo de la autoinmunidad, una combinación compleja de genotipo, exposiciones ambientales y eventos aleatorios probablemente influye en el equilibrio de la autotolerancia frente a la inducción de las enfermedades autoinmunes.

CONCEPTOS CLAVE

En un contexto de predisposición ambiental y/o genética, la inducción de la autoinmunidad se ve influenciada por el sexo/las hormonas, la microbiota, la infección (a través de la activación policlonal y la mímica molecular), el trauma, los carcinógenos y la aleatoriedad simple y antigua.

Los tratamientos para la enfermedad autoinmune van desde la supresión inmunitaria general hasta la inmunoterapia dirigida Idealmente el tratamiento para las enfermedades autoinmunes debería reducir o suprimir sólo las células y moléculas autorreactivas, sin afectar el resto del sistema inmune. Implementar este enfoque de precisión ha resultado difícil. Las terapias actuales para tratar la enfermedad autoinmune se dividen en tres categorías: tratamientos inmunodepresores de amplio espectro, inmunodepresión dirigida a células o vías específicas e inmunoterapia dirigida enfocada a guiar a las células inmunes del hospedero hacia una nueva y más beneficiosa vía (cuadro 16–5). En esta sección, se analizan en orden relativo, desde el más general hasta el más específico. Como era de esperar, la magnitud y el rango de los efectos secundarios siguen su ejemplo. CUADRO 16–5 Medicamentos actualmente aprobados por la FDA o en ensayos clínicos para tratar enfermedades autoinmunes o suprimir la respuesta inmune, organizados de acuerdo con el mecanismo de acción

Nombre

Nombre de la marca

Mecanismo de acción

Enfermedad/síndrome blanco

AGENTES REDUCTORES DE CÉLULAS T O B Inmunoglobulina linfocitaria

ATGAM

Reducción de anticuerpos policlonales

(caballo), globulina

(caballo),

antitimocitos caballo/conejo

antitimocítica (conejo)

Timoglobulina

Rechazo de trasplante renal; anemia aplásica

(conejo) Muromonab (OKT3)

Orthoclone

mAb CD3 antihumano de ratón;

Rechazo agudo de trasplante; enfermedad de injerto contra

Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 OKT3 reduciéndose hospedero (GvHD) CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Zanolimumab

HuMax-CD4

mAb humano anti-CD4, parcialmente reduciéndose

Artritis reumatoide (RA)

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siguen su ejemplo.

Universidad del Valle de Mexico ­­

CUADRO 16–5

Access Provided by:

Medicamentos actualmente aprobados por la FDA o en ensayos clínicos para tratar enfermedades autoinmunes o suprimir la respuesta inmune, organizados de acuerdo con el mecanismo de acción

Nombre

Nombre de

Mecanismo de acción

la marca

Enfermedad/síndrome blanco

AGENTES REDUCTORES DE CÉLULAS T O B Inmunoglobulina linfocitaria

ATGAM

Reducción de anticuerpos policlonales

(caballo), globulina

(caballo),

antitimocitos caballo/conejo

antitimocítica (conejo)

Timoglobulina

Rechazo de trasplante renal; anemia aplásica

(conejo) Muromonab (OKT3)

Zanolimumab

Orthoclone

mAb CD3 antihumano de ratón;

Rechazo agudo de trasplante; enfermedad de injerto contra

OKT3

reduciéndose

hospedero (GvHD)

HuMax-CD4

mAb humano anti-CD4, parcialmente

Artritis reumatoide (RA)

reduciéndose Rituximab (IDEC-C2B8)

Rituxan

mAb quimérico anti-CD20;

RA

reduciéndose TRÁFICO/ADHESIÓN BLANCO Fingolimod (FTY720)

Gilenya

Agonista del receptor S1P; estimulante

Esclerosis múltiple (MS) recurrente/remitente; rechazo de trasplante renal

SEÑALIZACIÓN DE TCR BLANCO Ciclosporina A

Gengraf,

Inhibitorio de la calcineurina

Rechazo de trasplante; RA activa; psoriasis en placas severa

Inhibitorio de la calcineurina

Rechazo de trasplante; dermatitis atópica; colitis ulcerosa

Neoral, Sandimmune Tacrolimús (FK506)

Prograf

(UC, ulcerative colitis); miastenia gravis; GvHD

(sistémico), Protopic (tópico)

BLANCOS COESTIMULADORES Y MOLÉCULAS ACCESORIAS Abatacept (BMS-188667)

Belatacept (BMS-224818,

Orencia

Nulojix

Proteína de fusión Fc con dominio

RA; nefritis lúpica; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD,

extracelular de CTLA-4; bloquea la

inflammatory bowel disease); artritis idiopática juvenil (JIA,

interacción CD28-CD80/86

juvenile idiopathic arthritis)

Igual que Abatacept, mayor afinidad

Rechazo de trasplante

LEA29Y) CITOCINAS BLANCO/SEÑALIZACIÓN DE CITOCINAS Sirolimús

Rapamune

Inhibitorio de mTOR

Rechazo de trasplante renal; GvHD

Datos de Steward-Tharp SM, Song YJ, Siegel RM, O’Shea JJ. New insights into T cell biology and T cell-directed therapy for autoimmunity, inflammation, and immunosuppression. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010;1183:123, Cuadro 1.

Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Terapias de amplio espectro

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La mayoría de las terapias de primera generación para enfermedades autoinmunes son supresores inmunes de amplio espectro. Estas no son curas,

Sirolimús

Rapamune

Inhibitorio de mTOR

Universidad del Valle de Mexico ­­

Rechazo de trasplante renal; GvHD

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Datos de Steward-Tharp SM, Song YJ, Siegel RM, O’Shea JJ. New insights into T cell biology and T cell-directed therapy for autoimmunity, inflammation, and immunosuppression. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010;1183:123, Cuadro 1.

Terapias de amplio espectro La mayoría de las terapias de primera generación para enfermedades autoinmunes son supresores inmunes de amplio espectro. Estas no son curas, pero reducen los síntomas y proporcionan al paciente una calidad de vida aceptable. Los corticosteroides, la azatioprina, la ciclofosfamida y el metotrexato son medicamentos antiinflamatorios fuertes. Suprimen los linfocitos de manera bastante indiscriminada, al inhibir su supervivencia y proliferación, o al matar los leucocitos que se dividen rápidamente. Si bien esto puede funcionar para inhibir la inflamación general en todo el cuerpo, los efectos secundarios son significativos y a veces duraderos. Estos incluyen citotoxicidad general, a menudo para todas las células que se dividen rápidamente (p. ej., folículos pilosos, revestimiento intestinal, células sanguíneas), un mayor riesgo de infección no controlada e incluso el desarrollo del cáncer. En algunas enfermedades autoinmunes, la extracción de un órgano específico o un conjunto de compuestos tóxicos puede aliviar los síntomas. Los pacientes con miastenia gravis a menudo tienen anormalidades tímicas (p. ej., hiperplasia tímica o timomas), en cuyo caso la timectomía puede aumentar la probabilidad de remisión. La plasmaféresis también puede proporcionar un beneficio significativo a corto plazo para enfermedades que involucran complejos antígeno-anticuerpo (p. ej., miastenia gravis, SLE y RA), donde la eliminación de los anticuerpos plasmáticos de un paciente elimina temporalmente los anticuerpos autorreactivos y los complejos inmunes resultantes. Estrategias que se dirigen a tipos de células específicas Cuando los anticuerpos y/o los complejos inmunes están muy involucrados en la patología autoinmune, las estrategias destinadas a matar o bloquear las células B pueden mejorar los síntomas clínicos. Por ejemplo, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno específico de las células B CD20 (rituximab) agota un subconjunto de células B y proporciona un beneficio a corto plazo para pacientes con RA. Sin embargo, la mayoría de los agentes específicos del tipo de células que se usan para tratar los trastornos autoinmunes también necesitan apuntar a las células T o sus productos, porque estas células son directamente patógenas o proporcionan ayuda a las células B autorreactivas. Los primeros anticuerpos anticélulas T utilizados para tratar la enfermedad autoinmune se dirigieron a la molécula CD3 y fueron diseñados para reducir las células T sin señalizar a través de este receptor. Aunque fue algo efectivo en el tratamiento de T1D, este método todavía indujo la supresión inmune de amplio espectro. Los anticuerpos anti-CD4 moderadamente más específicos revirtieron con éxito la MS y la artritis en modelos animales, aunque los ensayos en humanos de este tratamiento no han demostrado eficacia. Una posible razón para este fallo es que el anti-CD4 también interfiere con la actividad de las células T reguladoras CD4+ CD25+, un tipo de célula que sabemos es clave para regular la tolerancia e inhibir la autoinmunidad. Con esto en mente, y con el descubrimiento del subconjunto TH17, los científicos están comenzando a apuntar a rutas específicas de las células T cooperadoras. En varios modelos de autoinmunidad en ratones, incluidos MS, T1D, SLE e IPEX, la transferencia de las células TREG puede inhibir claramente la patogénesis de la enfermedad. La mayor dificultad para traducir esto de ratón a humano es seleccionar una población de células TREG para transferir, ya que el FoxP3 en humanos no se correlaciona bien con la actividad inmunodepresora. Por tanto, la mayor parte del énfasis en las aplicaciones clínicas de este enfoque está actualmente dirigido a imitar mecanismos de supresión de tipo TREG (p. ej., usando IL-10) o inhibir las células TH17 debido a su papel conocido en la enfermedad autoinmune (p. ej., usando IL-17 o IL-23 anticuerpos bloqueantes). Terapias que bloquean pasos específicos en el proceso inflamatorio Dado que la inflamación crónica es un sello distintivo de la enfermedad autoinmune debilitante, los pasos individuales en el proceso inflamatorio son objetivos potenciales para la intervención. Estos serían más específicos que los antiinflamatorios de amplio espectro y, por tanto, podrían evitar algunos pasos de la respuesta inmune para seguir trabajando para protegernos de los invasores extranjeros. Los medicamentos que bloquean el TNFα, uno de los primeros mediadores en la mayoría de los procesos inflamatorios autoinmunes, se usan ampliamente para tratar la RA, la psoriasis y la enfermedad de Crohn. Un antagonista del receptor de IL-1 también está aprobado para el tratamiento de la RA, al igual que los anticuerpos dirigidos contra el receptor de la IL-6 y la IL-15. Otros tratamientos experimentales antiinflamatorios basados en las citocinas para la autoinmunidad incluyen la selección del receptor de la IL-2 (CD25 y CD122), IL-1 y varios IFN. Todos estos tienen algunos efectos secundarios que se superponen con los medicamentos antiinflamatorios de amplio espectro, además de que son mucho más caros. Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Pagelos 34 / 63 En términos más generales, se ha encontrado que la clase de medicamentos designados como estatinas, utilizados por millones para reducir CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility niveles del colesterol, reducen los niveles séricos de la proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein). Esta proteína de fase aguda es un indicador de la inflamación. Los niveles reducidos de CRP pueden inhibir las citocinas proinflamatorias y disminuir la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales, reduciendo muchos de los síntomas de la mayoría de las enfermedades autoinmunes. Los ensayos clínicos de las estatinas para

algunos pasos de la respuesta inmune para seguir trabajando para protegernos de los invasores extranjeros. Los medicamentos que bloquean el TNFα, uno de los primeros mediadores en la mayoría de los procesos inflamatorios autoinmunes, se usan ampliamente Universidad del Valle de Mexico ­­ para tratar la RA, la psoriasis y la Access Provided by: enfermedad de Crohn. Un antagonista del receptor de IL-1 también está aprobado para el tratamiento de la RA, al igual que los anticuerpos dirigidos

contra el receptor de la IL-6 y la IL-15. Otros tratamientos experimentales antiinflamatorios basados en las citocinas para la autoinmunidad incluyen la selección del receptor de la IL-2 (CD25 y CD122), IL-1 y varios IFN. Todos estos tienen algunos efectos secundarios que se superponen con los medicamentos antiinflamatorios de amplio espectro, además de que son mucho más caros. En términos más generales, se ha encontrado que la clase de medicamentos designados como estatinas, utilizados por millones para reducir los niveles del colesterol, reducen los niveles séricos de la proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein). Esta proteína de fase aguda es un indicador de la inflamación. Los niveles reducidos de CRP pueden inhibir las citocinas proinflamatorias y disminuir la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales, reduciendo muchos de los síntomas de la mayoría de las enfermedades autoinmunes. Los ensayos clínicos de las estatinas para el tratamiento de la RA y la MS han mostrado resultados alentadores. La adición de dichos medicamentos con la aprobación previa de la FDA y extensas pruebas de seguridad es una gran ventaja, teniendo en cuenta que 95% de los agentes no pasan los ensayos en humanos debido a problemas de seguridad. Los compuestos que bloquean las señales de la quimiocina o de la molécula de adhesión que controla el movimiento de los linfocitos hacia los sitios de la inflamación también pueden frustrar los procesos autoinmunes. El inhibitorio del tráfico celular mejor caracterizado es el fingolimod (o FTY720). Este compuesto es un análogo de la esfingosina e induce la internalización de los receptores de la 1-fosfato esfingosina (S1P, sphingosine 1-

phosphate) en el cuerpo, que están involucrados en la migración de los linfocitos hacia la sangre y los ganglios linfáticos (véanse capítulos 8 y 9). Esto inhibe la salida de todos los subconjuntos de células T, lo que resulta en una reducción de hasta 85% en los linfocitos sanguíneos circulantes. Hasta ahora ha sido eficaz en el tratamiento de la MS, donde también se ha informado que inhibe las células TH1 y TH17, y que mejora la actividad de las células TREG. Un compuesto con resultados similares, el natalizumab, es un anticuerpo monoclonal específico para la molécula de adhesión α4 integrina y también ha sido aprobado para el tratamiento de la MS. Esta molécula está involucrada en la búsqueda de linfocitos en el cerebro. Sin embargo, el natalizumab no está exento de problemas; al menos 500 pacientes, la mayoría de los cuales fueron tratados durante 2 años o más, han desarrollado una infección del CNS potencialmente mortal. Se cree que este efecto secundario proviene de una mayor movilización e infección de las células B que albergan el virus JC, que causa esta infección cerebral. Terapias que interfieren con la coestimulación Como vimos en el capítulo 10, las células T requieren estimulación antigénica a través del TCR (Señal 1) y la coestimulación (Señal 2) para activarse por completo. Sin coestimulación, las células T sufren apoptosis, se vuelven anérgicas o se seleccionan como células reguladoras para convertirse en inhibitorios inmunes específicos. Por tanto, una forma de controlar la activación de las células T específicas sería regular o bloquear la coestimulación. El CTLA-4 es un potente inhibitorio de la actividad de las células T, que se une a CD80/86 con una afinidad que es aproximadamente 20 veces mayor que la de CD28, su contrapartida coestimuladora. Para este fin, se generó una proteína de fusión que consiste en el dominio extracelular de CTLA-4 combinado con la región constante de IgG1 humana; se llama CTLA-4Ig. Este fármaco terapéutico de proteína de fusión, Abatacept (comercializado como Orencia), fue aprobado para el tratamiento de la RA y está diseñado para impedir que CD80/86 en APC interactúe con CD28 en las células T, inhibiendo la coestimulación. Este medicamento también se ha estudiado con éxito limitado en pacientes con MS y la enfermedad inflamatoria intestinal, pero los resultados en pacientes con SLE han sido más decepcionantes. Inmunoterapia específica para antígeno El santo grial de la inmunoterapia para tratar la enfermedad autoinmune es una estrategia que se dirija específicamente sólo a las células autorreactivas, evitando todos los demás leucocitos y sus acciones. En este mundo ideal, las terapias clínicas que podrían específicamente inducir la

tolerancia a un autoantígeno podrían revertir el curso de la enfermedad autoinmune. Para manipular el proceso de tolerancia específica al antígeno, sería necesario introducir el antígeno específico en cuestión, idealmente en una forma o contexto tolerogénico. Sin embargo, incluso cuando el autoantígeno está bien caracterizado, como ocurre con el T1D y la MS, la introducción de un autoantígeno “reelaborado” para ser visto como un tolerógeno conlleva el riesgo de exacerbar la enfermedad. De hecho, esto se vio en algunos de los primeros ensayos que usaron este enfoque. No obstante, el acetato de glatiramer (GA, glatiramer acetate, o Copaxone), un polímero de cuatro aminoácidos básicos que se encuentran comúnmente en la proteína básica de la mielina (MBP), ha sido aprobado para tratar la MS. Aunque parece cambiar la población de TH hacia un aumento en el número de células TREG y modular la función de las APC, sólo ha mostrado una mejora modesta sobre las terapias estándares para esta enfermedad. Otros compuestos que actúan como tratamientos de inmunoterapia para los trastornos autoinmunes se encuentran en etapas iniciales de desarrollo, y algunos parecen bastante prometedores. Por ejemplo, Francisco Quintana y sus compañeros de trabajo en Boston están explorando un nuevo enfoque de la inmunoterapia para el tratamiento de la diabetes tipo 1, utilizando nanopartículas recubiertas con proinsulina, uno de los antígenos blancos en la diabetes tipo 1, y una molécula que puede enviar una señal tolerogénica a las APC. In vitro, el tratamiento de la DC murina con estas nanopartículas indujo un fenotipo tolerogénico, suprimió la producción de citocinas proinflamatorias y condujo a la diferenciación de las células T en Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 un fenotipo regulador. Más importante aún, encontraron que la administración de estas nanopartículas recubiertas a ratones NOD bloqueó el 35 / 63 Page CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, desarrollo espontáneo de la diabetes. Si estrategias como esta se pueden aplicar con éxito a los humanos, puede haber una nueva esperanza de ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility inmunoterapia específica de antígeno en el tratamiento de una serie de enfermedades autoinmunes.

Otros compuestos que actúan como tratamientos de inmunoterapia para los trastornos autoinmunes se encuentranUniversidad del Valle de Mexico ­­ en etapas iniciales de desarrollo, y algunos parecen bastante prometedores. Por ejemplo, Francisco Quintana y sus compañeros de trabajo en BostonAccess Provided by: están explorando un nuevo enfoque de la inmunoterapia para el tratamiento de la diabetes tipo 1, utilizando nanopartículas recubiertas con proinsulina, uno de los antígenos blancos en la diabetes tipo 1, y una molécula que puede enviar una señal tolerogénica a las APC. In vitro, el tratamiento de la DC murina con estas nanopartículas indujo un fenotipo tolerogénico, suprimió la producción de citocinas proinflamatorias y condujo a la diferenciación de las células T en un fenotipo regulador. Más importante aún, encontraron que la administración de estas nanopartículas recubiertas a ratones NOD bloqueó el desarrollo espontáneo de la diabetes. Si estrategias como esta se pueden aplicar con éxito a los humanos, puede haber una nueva esperanza de inmunoterapia específica de antígeno en el tratamiento de una serie de enfermedades autoinmunes.

CONCEPTOS CLAVE

Las terapias de amplio espectro más comunes incluyen medicamentos que suprimen la inflamación sistémica y/o eliminan preferentemente ciertos leucocitos y sus precursores, proporcionando cierto alivio de los síntomas, pero con efectos secundarios significativos. Dependiendo del tipo de célula o citocina relevante, las terapias que bloquean las células B, las células T, las vías específicas y los subconjuntos de células o sus productos han demostrado ser prometedoras en el tratamiento de enfermedades autoinmunes específicas. Los medicamentos destinados a manipular la respuesta inmune mediante el bloqueo de la coestimulación, como una proteína de fusión CTLA4Ig, se están utilizando en el tratamiento de la RA y actualmente se están explorando en otros trastornos autoinmunes. El tratamiento para la enfermedad autoinmune que induce tolerancia al autoantígeno(s) en cuestión y/o redirige la respuesta efectora dañina lejos de su blanco sin afectar otros procesos inmunes sería ideal, pero aún está en las etapas de investigación.

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES El primer relato del trasplante de tejidos proviene de la India, en el siglo v A.C. El legendario cirujano Sushruta (o Susruta) describe la reconstrucción de la nariz que requirió la recolección y transferencia de la piel de un sitio a otro. Aunque no hay documentación de las tasas de éxito, hoy sabemos que este tipo de transferencia, llamada autoinjerto, es la que tiene más probabilidades de tener éxito. No fue sino hasta 1908 que Alexis Carrel realizó un estudio sistemático del trasplante de riñón en gatos, algunos de los cuales mantuvieron el gasto urinario durante 25 días, estableciendo que un órgano trasplantado podría llevar a cabo su función normal en un nuevo receptor. Luego, en 1954, Joseph Murray y sus colegas en Boston trasplantaron con éxito un riñón entre gemelos idénticos. Sin embargo, no fue hasta 1961 que se logró el éxito a través de la barrera de histocompatibilidad, abordando el obstáculo de las moléculas de MHC o la alorreactividad. Un equipo de cirujanos liderados por el Dr. Samuel Kountz (figura 16–10), un cirujano afroamericano de trasplantes en Stanford, completó el primer trasplante humano no gemelo: un riñón, de madre a hija. Su trabajo pionero con inmunodepresores y una nueva técnica de perfusión renal anunciaron un gran avance en la capacidad de los médicos para imaginar el trasplante como una cura para la enfermedad. Hoy la transferencia de varios órganos y tejidos entre individuos no idénticos se realiza con una frecuencia y éxito cada vez mayores. Actualmente, además de la necesidad de generar inmunodepresores más específicos, el mayor obstáculo es la disponibilidad de órganos. FIGURA 16–10

Dr. Samuel Kountz, Universidad de Stanford. Junto con sus colegas, Kountz realizó el primer trasplante entre individuos que expresaban diferentes moléculas de MHC, un riñón de madre a hija. [University of California, San Francisco, Archives & Special Collections.]

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FIGURA 16–10

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

Dr. Samuel Kountz, Universidad de Stanford. Junto con sus colegas, Kountz realizó el primer trasplante entre individuos que expresaban diferentes moléculas de MHC, un riñón de madre a hija. [University of California, San Francisco, Archives & Special Collections.]

En 2016 se realizaron más de 30 000 trasplantes de órganos sólidos en Estados Unidos, además de más de 46 000 injertos de tejido corneal. Aunque los resultados clínicos han mejorado considerablemente en la última década, todavía existen obstáculos importantes. Los fármacos inmunodepresores aumentan en gran medida la supervivencia a corto plazo del trasplante, pero su uso plantea problemas médicos. Se están desarrollando nuevos y emocionantes tratamientos que prometen una tolerancia más específica al tejido transferido sin una función inmune paralizante. Incluso con un mayor éxito a corto plazo, el rechazo crónico posterior sigue siendo un problema persistente. Esto crea la necesidad de un segundo o tercer trasplante, exacerbando la escasez de órganos y haciendo que la investigación en órganos artificiales o el uso de otras especies sea cada vez más atractiva (Enfoque clínico, recuadro 16–3). Esta sección describe el terreno clínico del trasplante y los mecanismos inmunes específicos que subyacen al rechazo del injerto, seguido de las estrategias novedosas para manipular la respuesta inmune con el fin de mejorar la supervivencia del injerto y mantener la calidad de vida.

RECUADRO 16–3 ENFOQUE CLÍNICO: Xenotrasplante: ciencia ficción hecha realidad A menos que las donaciones de órganos aumenten drásticamente, la mayoría de los más de 118 000 pacientes en Estados Unidos que todavía están en la lista de espera para un trasplante a fines de 2016 no recibirán uno. De hecho, menos de 30 000 órganos donantes estarán disponibles a tiempo para salvar a estos pacientes en espera. Si bien las tasas de donación han aumentado en los últimos 5 años, la disparidad entre la cantidad de personas en la lista de espera para un trasplante y la cantidad de órganos disponibles aumenta cada año, lo que hace cada vez más improbable que los órganos humanos llenen esta necesidad. Una solución a este déficit es utilizar órganos animales, un proceso llamado xenotrasplante. Los intentos clínicos de utilizar primates no humanos como donantes condujeron a un cierto éxito a corto plazo, incluido el funcionamiento exitoso de un hígado de babuino durante 70 días y de un riñón de chimpancé durante 9 meses en receptores humanos. Aunque existen ventajas basadas en la similitud filogenética entre las especies de primates, el uso de primates no humanos como donantes de órganos tiene varias desventajas Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, importantes. Esta similitud conlleva un riesgo elevado para la transferencia de los virus patógenos, sin mencionar las impracticabilidades y las37 / 63 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility preocupaciones éticas que surgen en el uso de estos primos cercanos. El uso de cerdos para suministrar órganos a los humanos ha sido objeto de una seria consideración durante muchos años. Los cerdos se

en la lista de espera para un trasplante a fines de 2016 no recibirán uno. De hecho, menos de 30 000 órganos donantes estarán disponibles a tiempo Universidad del Valle de Mexico ­­ para salvar a estos pacientes en espera. Si bien las tasas de donación han aumentado en los últimos 5 años, la disparidad entre la cantidad de Access Provided by: personas en la lista de espera para un trasplante y la cantidad de órganos disponibles aumenta cada año, lo que hace cada vez más improbable que

los órganos humanos llenen esta necesidad. Una solución a este déficit es utilizar órganos animales, un proceso llamado xenotrasplante. Los intentos clínicos de utilizar primates no humanos como donantes condujeron a un cierto éxito a corto plazo, incluido el funcionamiento exitoso de un hígado de babuino durante 70 días y de un riñón de chimpancé durante 9 meses en receptores humanos. Aunque existen ventajas basadas en la similitud filogenética entre las especies de primates, el uso de primates no humanos como donantes de órganos tiene varias desventajas importantes. Esta similitud conlleva un riesgo elevado para la transferencia de los virus patógenos, sin mencionar las impracticabilidades y las preocupaciones éticas que surgen en el uso de estos primos cercanos. El uso de cerdos para suministrar órganos a los humanos ha sido objeto de una seria consideración durante muchos años. Los cerdos se reproducen rápidamente, tienen camadas grandes, pueden alojarse en entornos libres de patógenos y comparten una considerable similitud anatómica y fisiológica con los humanos. De hecho, las válvulas cardiacas de los cerdos se han utilizado en humanos durante años. Sin embargo, equilibrar las ventajas de los cerdos como donantes de órganos tienen varias dificultades serias. Por ejemplo, si un riñón de cerdo se implantara en un humano mediante técnicas estándares para trasplantes humanos, probablemente fallaría de manera rápida y dramática debido al rechazo hiperagudo. Esta respuesta mediada por los anticuerpos se debe a la presencia en las células del cerdo de un antígeno disacárido llamado galactosa-α-1,3-galactosa (α-Gal, para abreviar). La presencia de este antígeno en muchos microorganismos significa que casi todos hemos estado expuestos y hemos formado anticuerpos contra este antígeno. Los anticuerpos preexistentes en nuestros cuerpos reaccionan de forma cruzada con las células del cerdo, que luego se lisan rápidamente por complemento. La ausencia de reguladores humanos de la actividad del complemento en las células del cerdo, incluido el factor acelerador de la degradación humana (DAF, decay accelerating factor) y la proteína cofactora de la membrana humana (MCP, membrane cofactor protein), intensifica el ciclo de lisis del complemento (véase capítulo 5 para obtener descripciones de DAF y MCP). ¿Cómo se puede sortear este gran obstáculo? Las estrategias para bloquear estas reacciones mediadas por anticuerpos no han tenido éxito en gran medida. Una solución más elegante involucra cerdos genéticamente modificados. En un caso, los cerdos fueron modificados genéticamente para la enzima responsable de la adición de α-Gal a las proteínas. Estos cerdos con gen inactivo de la galactosiltransferasa (GalT-KO, galactosyltransferase

gene knockout) se han utilizado como donantes de corazón o riñón para los babuinos en sistemas experimentales. Kenji Kuwaki y sus colegas trasplantaron corazones de cerdo GalT-KO en babuinos inmunodeprimidos con globulina antitimocítica y un anticuerpo monoclonal anti-CD154 (el ligando CD40 que se encuentra principalmente en las células T) y luego se mantuvieron con fármacos inmunodepresores de uso común. El tiempo medio de supervivencia fue de 92 días, y un trasplante de corazón de cerdo GalT-KO sobrevivió en un babuino durante 179 días. Kazuhiko Yamada y sus colegas demostraron la función renal en receptores de riñones de cerdo GalT-KO por hasta 83 días, utilizando un régimen de trasplante simultáneo de timo en un intento de establecer tolerancia en los receptores de babuino. Aunque estos estudios no fueron concluyentes, algunos resultados prometedores han alentado una mayor exploración del uso de cerdos para el xenotrasplante en un entorno clínico. Incluso si se resolvieran todos los problemas de la diferencia antigénica, persisten preocupaciones adicionales para aquellos que consideran a los cerdos como una fuente de tejido trasplantado. Los retrovirus endógenos del cerdo introducidos en los humanos como resultado del xenotrasplante podrían causar una enfermedad significativa. Los opositores al xenotrasplante elevan el espectro de otra epidemia de tipo HIV resultante de la infección humana con un nuevo retrovirus animal. El trabajo continuo sobre el desarrollo de los cerdos libres de los retrovirus endógenos de cerdo podría reducir la posibilidad de este sombrío resultado. Otro avance en el área del trasplante de especies cruzadas se produjo el año pasado. En 2017 dos equipos diferentes de investigadores crearon con éxito animales quiméricos (entre especies) como prueba del concepto: células humanas que crecen en un embrión de cerdo y un embrión de rata con células de ratón viables (figura 1). Ambas hazañas son las primeras. Estos organismos quiméricos se crearon recolectando células madre adultas del animal donante, reprogramando que se comporten como células embrionarias y luego inyectando estas células embrionarias en fetos en desarrollo. Hasta ahora, a estos fetos quiméricos se les ha permitido sobrevivir sólo unas pocas semanas, eludiendo las restricciones regulatorias. Sin embargo, con la demanda actual de tejidos de donantes, algunos consideran que este enfoque es un nuevo avance importante. Aunque los riñones son el órgano más buscado en la actualidad, otros órganos y células de animales especialmente criados y manipulados podrían encontrar uso si se demuestra que son seguros y efectivos. Una declaración emitida en el año 2000 por la Sociedad Estadounidense de Trasplantes y la Sociedad Estadounidense de Cirujanos de Trasplantes respalda el uso de los xenotrasplantes si se cumplen ciertas condiciones, incluida la demostración de viabilidad en un modelo de primates no humanos, beneficio comprobado para el paciente y falta de riesgo de enfermedades infecciosas. Aunque todavía quedan ciertas barreras en el campo del xenotrasplante humano, la ciencia ficción evoluciona lentamente hacia la ciencia. REFERENCIAS

Ekser B, Cooper D. Overcoming barriers to xenotransplantation: prospects for the future. Expert Reviews in Clinical Immunology. 2010;6:219. Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Kuwaki K, et al. Heart transplantation in baboons using α1,3-galactosyltransferase gene-knockout pigs as donors: initial experience. Nature Page 38 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Medicine. 2005;1 1:29. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Yamada K, et al. Marked prolongation of porcine renal xenograft survival in baboons through the use of α1,3-galactosyltransferase gene-knockout donors and the cotransplantation of vascularized thymic tissue. Nature Medicine. 2005;1 1:32.

infecciosas. Aunque todavía quedan ciertas barreras en el campo del xenotrasplante humano, la ciencia ficción evoluciona lentamente hacia la Universidad del Valle de Mexico ­­ ciencia. Access Provided by:

REFERENCIAS

Ekser B, Cooper D. Overcoming barriers to xenotransplantation: prospects for the future. Expert Reviews in Clinical Immunology. 2010;6:219. Kuwaki K, et al. Heart transplantation in baboons using α1,3-galactosyltransferase gene-knockout pigs as donors: initial experience. Nature

Medicine. 2005;1 1:29. Yamada K, et al. Marked prolongation of porcine renal xenograft survival in baboons through the use of α1,3-galactosyltransferase gene-knockout donors and the cotransplantation of vascularized thymic tissue. Nature Medicine. 2005;1 1:32. Yamaguchi T, et al. Interspecies organogénesis generates autologous functional islets. Nature. 2017;542:191. Wu J, et al. Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. Cell. 2017;168:473.

FIGURA 1

Rata embrionaria a los 18.5 días de gestación, que expresa células de ratón (rojo). [Publicado con permiso de Elsevier, de Jun Wu, et al. Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. Cell. 2017 January 26;168(3):473–486.e15. 10.1016/j.cell.2016.12.036. Figura 1A. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]

La demanda de trasplantes es alta, pero los suministros de órganos siguen siendo bajos Para una serie de afecciones médicas, un trasplante puede ser el único medio de terapia. Las dolencias que pueden llevar a esta conclusión son variadas y ocurren tanto en jóvenes como en adultos. Por ejemplo, el trasplante de tejido sano es el único alivio a largo plazo para una multitud de anomalías genéticas o defectos congénitos, quemaduras graves, ciertos tipos de trauma (del ojo, p. ej.), insuficiencia orgánica por infección o enfermedad crónica, y algunos tipos de cáncer. Por desgracia, muchas de estas dolencias están en aumento, especialmente las relacionadas con el Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 39 / 63 cáncer y las enfermedades crónicas. CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La demanda de tejido donante aumenta cada año, superando continuamente el suministro en casi 4 a 1. La Fundación Americana de Trasplantes estima que 20 personas por día mueren en espera de un trasplante. En marzo de 2018, casi 115 000 personas aún necesitaban un órgano. (Véase

La demanda de trasplantes es alta, pero los suministros de órganos siguen siendo bajos

Universidad del Valle de Mexico ­­

Para una serie de afecciones médicas, un trasplante puede ser el único medio de terapia. Las dolencias que pueden Access Provided by: llevar a esta conclusión son variadas y ocurren tanto en jóvenes como en adultos. Por ejemplo, el trasplante de tejido sano es el único alivio a largo plazo para una multitud de anomalías genéticas o defectos congénitos, quemaduras graves, ciertos tipos de trauma (del ojo, p. ej.), insuficiencia orgánica por infección o enfermedad crónica, y algunos tipos de cáncer. Por desgracia, muchas de estas dolencias están en aumento, especialmente las relacionadas con el cáncer y las enfermedades crónicas. La demanda de tejido donante aumenta cada año, superando continuamente el suministro en casi 4 a 1. La Fundación Americana de Trasplantes estima que 20 personas por día mueren en espera de un trasplante. En marzo de 2018, casi 115 000 personas aún necesitaban un órgano. (Véase http://optn.transplant.hrsa.gov para datos en tiempo real.) La mayoría de esas personas requieren un riñón, para lo cual el periodo de espera promedio oscila entre 3 y 5 años: un tiempo muy largo cuando se necesita diálisis de sangre de largas horas tres veces a la semana o más.

CONCEPTOS CLAVE

Los defectos congénitos, las infecciones, las quemaduras, los traumatismos o las enfermedades crónicas pueden provocar insuficiencia orgánica que requiere corrección mediante el trasplante de los tejidos y los órganos, pero muchos candidatos no sobreviven a la espera de muchos años debido a la escasez de órganos disponibles.

La similitud antigénica entre el donante y el receptor mejora el éxito del trasplante El grado y tipo de la respuesta inmune a un trasplante varía con el tipo y la fuente del tejido injertado. Los siguientes términos denotan diferentes tipos de trasplantes: Autoinjerto: Tejido propio transferido de un sitio del cuerpo a otro en el mismo individuo. Isoinjerto: Tejido transferido entre individuos genéticamente idénticos, como con gemelos idénticos o una cepa endogámica de ratones, cuando el donante y el receptor son singénicos. Aloinjerto: Tejido transferido entre miembros genéticamente diferentes de la misma especie. Este es el tipo más común de injerto de tejido, que ocurre entre humanos no idénticos o diferentes cepas de ratones. Xenoinjerto: Tejido transferido entre diferentes especies. Los autoinjertos e isoinjertos generalmente se aceptan, debido a la identidad genética entre el donante y el receptor (figura 16–11a). Se dice que los tejidos que comparten suficiente similitud antigénica, que permiten la transferencia sin rechazo inmunológico, son histocompatibles. Este es el caso cuando la transferencia se produce entre gemelos idénticos o entre miembros de la misma cepa de ratón. Los tejidos que muestran diferencias antigénicas significativas son histoINcompatibles y típicamente inducen una respuesta inmune que conduce al rechazo de los tejidos, como en el caso de la mayoría de los aloinjertos en ausencia de supresión inmune. Por supuesto, hay muchos tonos de gris en el grado de histocompatibilidad entre un donante y un receptor. Los antígenos involucrados están codificados por más de 40 loci diferentes, pero los loci responsables de las reacciones de rechazo más vigorosas a los aloinjertos se encuentran dentro del MHC. La organización del MHC, llamada complejo H2 en ratones y complejo HLA en humanos, se describió en detalle en el capítulo 7 (veánse figuras 7–6 y 7–7). Debido a que los genes en el locus MHC están estrechamente vinculados, generalmente se heredan como un conjunto completo de cada padre, llamado haplotipo. Obviamente, los xenoinjertos entre diferentes especies exhiben la mayor disparidad genética y antigénica, generando una respuesta de rechazo de injerto rápida y vigorosa. FIGURA 16–11

Diagramas esquemáticos del proceso de aceptación y rechazo del injerto. a) La aceptación de un autoinjerto se completa dentro de 12 a 14 días. b) El rechazo de primer set (basado en una respuesta primaria) de un aloinjerto comienza de 7 a 10 días después del injerto, y el rechazo completo ocurre de 10 a 14 días. c) El rechazo de segundo set (basado en una respuesta secundaria) de un aloinjerto comienza dentro de 3 a 4 días, con un rechazo total de 5 a 6 días. El infiltrado celular que invade un aloinjerto (b y c) contiene linfocitos, fagocitos y otras células inflamatorias.

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Diagramas esquemáticos del proceso de aceptación y rechazo del injerto. a) La aceptación de un autoinjerto se completa dentro de 12 a 14 Universidad del Valle de Mexico ­­ días. b) El rechazo de primer set (basado en una respuesta primaria) de un aloinjerto comienza de 7 a 10 días después del injerto, y el rechazo Access Provided by:

completo ocurre de 10 a 14 días. c) El rechazo de segundo set (basado en una respuesta secundaria) de un aloinjerto comienza dentro de 3 a 4 días, con un rechazo total de 5 a 6 días. El infiltrado celular que invade un aloinjerto (b y c) contiene linfocitos, fagocitos y otras células inflamatorias.

En las cepas endogámicas de ratones los descendientes heredan el mismo haplotipo de cada progenitor, lo que significa que son homocigotos en el

locus MHC. Cuando los ratones de dos cepas endogámicas diferentes se aparean, la progenie F1 hereda un haplotipo materno y uno paterno (véase figura 7–8, donde las cepas parentales son b/b y k/k). Estos descendientes heterocigotos F1 expresan el tipo MHC de ambos padres (b/k en la figura 7– 8), lo que significa que son tolerantes a los alelos de ambos haplotipos y pueden aceptar injertos de cualquiera de los padres. Sin embargo, ninguna de las cepas parentales puede aceptar injertos de la descendencia F1 porque cada padre carece de uno de los haplotipos F1 y, por tanto, rechazará estos antígenos MHC. En poblaciones exogámicas existe un alto grado de heterocigosidad en la mayoría de los loci, incluido el MHC. En los emparejamientos entre miembros de una especie exogámica, sólo hay 25% de posibilidades de que dos descendientes hereden haplotipos MHC idénticos a menos que los padres compartan un haplotipo. Por tanto, para fines de los injertos de órganos o de médula ósea, se puede suponer que hay 25% de posibilidades de identidad de MHC entre dos hermanos. Con los injertos de padres a hijos, el donante y el receptor siempre tendrán al menos la mitad de sus alelos HLA en común (50% de coincidencia), razón por la cual estos injertos son tan comunes. Sin embargo, en este caso, el donante y el receptor casi siempre no coinciden con los alelos MHC heredados del otro progenitor, lo que proporciona un objetivo para el sistema inmunitario.

CONCEPTOS CLAVE

Los injertos que son singénicos (isoinjertos y autoinjertos) generalmente se aceptan debido a su compatibilidad antigénica, pero los injertos de otras especies (xenoinjertos) se rechazan rápidamente y los aloinjertos en especies con coincidencias parciales de MHC muestran diversos grados de éxito, correlacionados con la cantidad de superposición de los antígenos y el protocolo de supresión inmune.

Algunos órganos son más susceptibles de trasplante que otros Desde que se realizó el primer trasplante de riñón en la década de 1950, se estima que se han trasplantado más de 500 000 riñones en todo el mundo. El siguiente órgano sólido trasplantado con mayor frecuencia es el hígado, seguido del corazón, el pulmón y el páncreas. La figura 16–12 muestra el número de transferencias completadas en 2016 para los órganos trasplantados más comúnmente. Ciertas combinaciones de órganos, como el corazón y los pulmones o los riñones y el páncreas, se transfieren simultáneamente con una frecuencia cada vez mayor y, curiosamente, mejores probabilidades de éxito que cualquiera de los dos. La razón de esto no está clara, pero la hipótesis es que la introducción de más células donantes Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 (células sanguíneas, p. ej.) residentes en el órgano puede impulsar los mecanismos de la tolerancia, favoreciendo la aceptación. De hecho, la 41 / 63 Page CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, disminución en el rechazo agudo y crónico visto en los receptores de dos órganos del mismo donante se pierde si estos órganos provienen de dos ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility donantes diferentes, lo que respalda esta teoría.

Universidad del Valle de Mexico ­­ Desde que se realizó el primer trasplante de riñón en la década de 1950, se estima que se han trasplantado más de 500 000 riñones en todo el mundo. Access Provided by: El siguiente órgano sólido trasplantado con mayor frecuencia es el hígado, seguido del corazón, el pulmón y el páncreas. La figura 16–12 muestra el

número de transferencias completadas en 2016 para los órganos trasplantados más comúnmente. Ciertas combinaciones de órganos, como el corazón y los pulmones o los riñones y el páncreas, se transfieren simultáneamente con una frecuencia cada vez mayor y, curiosamente, mejores probabilidades de éxito que cualquiera de los dos. La razón de esto no está clara, pero la hipótesis es que la introducción de más células donantes (células sanguíneas, p. ej.) residentes en el órgano puede impulsar los mecanismos de la tolerancia, favoreciendo la aceptación. De hecho, la disminución en el rechazo agudo y crónico visto en los receptores de dos órganos del mismo donante se pierde si estos órganos provienen de dos donantes diferentes, lo que respalda esta teoría. FIGURA 16–12

Números de trasplante de órganos sólidos para 2016. [Datos de https://optn.transplant.hrsa.gov/data/.]

Sabemos que, además del grado de similitud antigénica entre el donante y el receptor, el daño tisular por falta de oxígeno es una limitación importante en las situaciones de trasplante. La muerte celular provoca la liberación de patrones moleculares asociados al daño o al peligro (DAMPS,

danger-associated molecular patterns; véase capítulo 4), lo que resulta en un microambiente proinflamatorio incluso antes del trasplante del órgano. Si el daño y la inflamación pueden reducirse acortando el tiempo que un órgano pasa fuera del cuerpo y/o mejorando las técnicas de preservación durante ese tiempo, podríamos ver tasas más bajas de rechazo y una mejor supervivencia del injerto. La frecuencia con la que se trasplanta un órgano o tejido determinado depende de varios factores, incluidas las opciones de tratamiento alternativas, la disponibilidad de órganos y el nivel de dificultad del procedimiento. Varios factores contribuyen a que el riñón sea el órgano trasplantado más comúnmente. Muchas enfermedades cada vez más comunes (p. ej., diabetes) provocan insuficiencia renal y un paciente requiere diálisis hasta que se pueda identificar un órgano adecuado. Debido a que los riñones vienen en pares y podemos sobrevivir con sólo uno, este órgano está disponible tanto de donantes vivos como fallecidos. Mecánicamente los procedimientos quirúrgicos son más simples y el tiempo que el órgano puede sobrevivir fuera del cuerpo es más largo para los riñones que para el hígado o el corazón. Además, el largo historial con este órgano significa que los procedimientos de atención al paciente y los regímenes inmunodepresores efectivos están bien establecidos. La transferencia de médula ósea (BM, bone marrow) o células madre hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cell) implica el trasplante de células en lugar de un órgano sólido del donante al receptor. Este procedimiento se usa con mayor frecuencia para tratar enfermedades hematológicas, como leucemia, linfoma y deficiencias inmunes hereditarias, especialmente inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency; véase capítulo 18). Aunque el suministro de BM/HSC, que es un recurso renovador, es menos difícil de conseguir que la mayoría de los órganos sólidos, encontrar un donante compatible es el obstáculo más difícil. Aquí el donante y el receptor deben compartir alelos de MHC, con algunos loci más críticos que otros. Las técnicas actuales de tipificación de los tejidos pueden identificar rápidamente a los donantes con al menos una coincidencia parcial de HLA, pero se incluyen muy pocos individuos en el registro de la médula ósea y algunos alelos, especialmente entre las minorías étnicas, son muy difíciles de encontrar. Dado que los receptores del trasplante de médula ósea son típicamente inmunodeprimidos antes de la transferencia, una vez que se encuentra una coincidencia, el rechazo del injerto es raro. Sin embargo, lo contrario se convierte en un problema real: enfermedad del injerto contra el hospedero (GvHD). La introducción de células inmunocompetentes de un donante extraño significa que el Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 trasplante puede atacar a los aloantígenos del hospedero o las moléculas de MHC extrañas presentes en los tejidos receptores. Los procedimientos Page 42 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, actuales que agotan las células T antes de la transferencia han disminuido la incidencia de GvHD, pero este síndrome sigue siendo un obstáculo ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility importante para el éxito de las transferencias de médula ósea. Quizá las formas más dramáticas de trasplante implican la transferencia del corazón, el pulmón o ambos: situaciones en las que el receptor debe

sólidos, encontrar un donante compatible es el obstáculo más difícil. Aquí el donante y el receptor deben compartir alelos de MHC, con algunos loci Universidad del Valle de Mexico ­­ más críticos que otros. Las técnicas actuales de tipificación de los tejidos pueden identificar rápidamente a los donantes con al menos una coincidencia parcial de HLA, pero se incluyen muy pocos individuos en el registro de la médula ósea y algunos alelos,Access Provided by: especialmente entre las minorías étnicas, son muy difíciles de encontrar. Dado que los receptores del trasplante de médula ósea son típicamente inmunodeprimidos antes de la transferencia, una vez que se encuentra una coincidencia, el rechazo del injerto es raro. Sin embargo, lo contrario se convierte en un problema real: enfermedad del injerto contra el hospedero (GvHD). La introducción de células inmunocompetentes de un donante extraño significa que el trasplante puede atacar a los aloantígenos del hospedero o las moléculas de MHC extrañas presentes en los tejidos receptores. Los procedimientos actuales que agotan las células T antes de la transferencia han disminuido la incidencia de GvHD, pero este síndrome sigue siendo un obstáculo importante para el éxito de las transferencias de médula ósea. Quizá las formas más dramáticas de trasplante implican la transferencia del corazón, el pulmón o ambos: situaciones en las que el receptor debe mantenerse vivo por medios artificiales durante la cirugía. El corazón humano puede permanecer viable sólo unas pocas horas en soluciones tampón heladas, que retrasan el daño tisular. Los recientes avances tecnológicos que mantienen el corazón caliente y oxigenado para el transporte (llamado “corazón en una caja”) pueden ampliar este periodo significativamente. Sin embargo, eventualmente la falta de oxígeno (isquemia) y la privación resultante de ATP conducen a daños irreversibles en los órganos. Los métodos quirúrgicos para implantar un corazón han estado disponibles desde el primer trasplante de corazón realizado en 1964 en Sudáfrica por el Dr. Christian Barnard. Hoy la tasa de supervivencia a 1 año para los trasplantes de corazón ha aumentado a más de 80%. Las víctimas de accidentes cerebrales con un sistema circulatorio intacto y un corazón en funcionamiento son la fuente típica de estos órganos. La compatibilidad de HLA a menudo no es posible debido al suministro limitado de estos órganos y la urgencia del procedimiento. Sin embargo, la compatibilidad de MHC podría mejorar los resultados, y esto puede ser posible si el corazón puede sobrevivir fuera del cuerpo por periodos más largos. Sólo en 2016 en Estados Unidos se trasplantaron casi 8 000 hígados. El hígado es importante porque limpia y desintoxica sustancias en el cuerpo. El mal funcionamiento de este órgano puede ser causado por las enfermedades virales (p. ej., hepatitis), cánceres de hígado y exposición a productos químicos nocivos (p. ej., alcoholismo crónico), aunque la mayoría de los trasplantes de hígado se realizan para corregir anomalías congénitas. Este órgano tiene una red circulatoria complicada, lo que plantea algunos desafíos técnicos únicos. Sin embargo, su gran tamaño también presenta una oportunidad; el hígado de un solo donante a menudo se puede dividir y administrarse a dos o más receptores diferentes. Una de las enfermedades más comunes en Estados Unidos es la diabetes tipo 1. Esta enfermedad es causada por el ataque inmune o el mal funcionamiento de las células de los islotes productores de insulina en el páncreas, lo que hace que la recepción de un nuevo tejido pancreático sea una posible solución. Los protocolos más nuevos que evitan la transferencia de órganos completos implican la recolección de las células de los islotes de los donantes y su transferencia al hígado del receptor, donde se establecen permanentemente en las sinusoides del hígado. Los resultados indican que más de la mitad de los receptores son independientes de la insulina después de dicho trasplante, algunos por hasta 2 años. Varios factores favorecen la supervivencia de las células pancreáticas en funcionamiento, el más importante es la condición de las células de los islotes utilizadas para la implantación. La mayoría de los trasplantes de piel son autoinjertos, con tejido sano que se mueve de un sitio a otro en el mismo individuo. Sin embargo, después de quemaduras graves, se puede requerir piel extraña. En este caso, el tejido fresco no siempre está disponible y se pueden usar injertos congelados. Por ejemplo, sir Peter Medawar, quien ganó un Premio Nobel en 1960 por su trabajo sobre la tolerancia inmune (véase capítulo 1 para obtener una lista de los Premios Nobel relacionados con la inmunología), utilizó muestras de piel congeladas para tratar a las víctimas de quemaduras durante la Segunda Guerra Mundial. Estos injertos descongelados generalmente actúan como apósitos biológicos porque las células ya no pueden proliferar. No obstante, pueden fomentar la curación y proteger el tejido delicado debajo. De hecho, en algunos países con menos acceso a la piel humana preservada, se están explorando alternativas. Actualmente los científicos brasileños son pioneros en el uso de la piel del pez tilapia esterilizada, que se ha demostrado que protege el tejido subyacente y reduce los tiempos de curación de las heridas en individuos con quemaduras graves. Esta lista de órganos y tejidos comúnmente trasplantados no es de ninguna manera exhaustiva y seguramente se ampliará con el tiempo. Como describimos en las siguientes secciones, el éxito con los procedimientos mejorados para inducir la tolerancia, controlar el rechazo y expandir las fuentes de tejido trasplantado sólo se sumaría a esta lista. Por ejemplo, el uso reciente de los injertos intracerebrales de células neurales ha restaurado la función en víctimas de la enfermedad de Parkinson. En los estudios realizados hasta el momento, la fuente de las células donantes neurales han sido principalmente los embriones humanos. Sin embargo, la posibilidad más clara desde el punto de vista ético de usar células madre adultas para esto está bajo investigación.

CONCEPTOS CLAVE

La supervivencia del aloinjerto depende de la salud del tejido transferido, así como del estado inmune del receptor, aunque la disponibilidad sigue siendo una barrera sustancial. Los órganos o los tejidos trasplantados con mayor frecuencia son el riñón (75%), el hígado, el corazón, los pulmones y la médula ósea, según Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 las consideraciones de procedimiento y disponibilidad. Page 43 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

El donante y el receptor compatible implican una evaluación previa de histocompatibilidad

fuentes de tejido trasplantado sólo se sumaría a esta lista. Por ejemplo, el uso reciente de los injertos intracerebrales de células neurales ha Universidad del Valle de Mexico ­­ restaurado la función en víctimas de la enfermedad de Parkinson. En los estudios realizados hasta el momento, la fuente de las células donantes Access Provided by:

neurales han sido principalmente los embriones humanos. Sin embargo, la posibilidad más clara desde el punto de vista ético de usar células madre adultas para esto está bajo investigación.

CONCEPTOS CLAVE

La supervivencia del aloinjerto depende de la salud del tejido transferido, así como del estado inmune del receptor, aunque la disponibilidad sigue siendo una barrera sustancial. Los órganos o los tejidos trasplantados con mayor frecuencia son el riñón (75%), el hígado, el corazón, los pulmones y la médula ósea, según las consideraciones de procedimiento y disponibilidad.

El donante y el receptor compatible implican una evaluación previa de histocompatibilidad Hoy la geografía y la compatibilidad entre el donante y el receptor son menores obstáculos para el trasplante que en el pasado, antes de que tuviéramos una gran cantidad de medicamentos inmunodepresores o avances importantes en la recolección y preservación de órganos. No obstante, se deben completar tres pruebas importantes de pretrasplante antes de la transferencia: 1) compatibilidad de los grupos sanguíneos (también llamado tipaje sanguíneo), 2) compatibilidad de la MHC (también conocido como tipaje de tejidos) y 3) compatibilidad cruzada. Los resultados de estas pruebas se utilizan para determinar la compatibilidad y pueden predecir las tasas de éxito posteriores del injerto. Compatibilidad de los grupos sanguíneos ABO El primer trasplante de riñón humano, intentado en 1933 por un cirujano ruso, fracasó porque un desajuste en el tipo de sangre entre el donante y el receptor causó un rechazo casi inmediato. De hecho, las reacciones de rechazo del injerto más intensas se deben con frecuencia a las diferencias del grupo sanguíneo ABO entre el donante y el receptor. Los antígenos de los grupos sanguíneos se expresan en los eritrocitos (RBC, red blood cells), las células epiteliales y las células endoteliales, lo que requiere que el donante y el receptor se examinen primero para determinar la compatibilidad ABO. Si el receptor portaanticuerpos contra cualquiera de los antígenos del grupo sanguíneo del donante, el tejido trasplantado se someterá a una lisis rápida mediada por los anticuerpos en un proceso conocido como rechazo hiperagudo (que se analiza a continuación). Por esta razón, la mayoría de los trasplantes se realizan entre individuos con un tipo de sangre ABO correspondiente. Esta es la parte de “tipo” de un procedimiento de “tipo y compatibilidad cruzada” que recibimos en los hospitales antes de, por ejemplo, una transfusión de sangre. La “compatibilidad cruzada” se refiere a un procedimiento complementario que describimos en breve. Compatibilidad MHC A continuación, según el tipo de tejido y la dificultad de conservación, se evaluará la compatibilidad de MHC entre donantes potenciales y un receptor. En situaciones donde la compatibilidad de MHC es particularmente importante y es posible una donación en vivo, la primera opción para los donantes suele ser padres o hermanos de primer orden, seguidos por otros miembros de la familia. Dado nuestro éxito actual con los protocolos de inmunodepresión e inducción de la tolerancia inmune, los trasplantes de órganos sólidos entre individuos con compatibilidad significativa o incluso total de HLA pueden tener éxito, y este sigue siendo el curso de acción con los tejidos como los del corazón o los pulmones que no sobreviven por más de unas pocas horas fuera del cuerpo. Este intervalo es demasiado corto para transportar órganos compatibles con MHC a cualquier distancia significativa, lo que requiere trasplantes semilocales de corazón y pulmón. La prueba de MHC más rigurosa se lleva a cabo en los trasplantes de médula ósea, donde al menos la compatibilidad parcial de HLA es crucial para garantizar que las células inmunes injertadas, como APC y células T, puedan reconocer los alelos MHC del receptor para coordinar una respuesta inmune. Se pueden usar pruebas serológicas o moleculares para determinar la compatibilidad con HLA, denominadas colectivamente tipaje de tejidos. La elección depende en cierta medida del órgano o tejido en cuestión y del tiempo disponible. Los ensayos moleculares que utilizan cebadores específicos de secuencia para establecer qué alelos HLA son expresados por el receptor y los posibles donantes se han vuelto más comunes en los últimos años, especialmente en el trasplante de médula ósea. Los ensayos moleculares proporcionan una mayor especificidad y una resolución más alta que los ensayos que caracterizan las moléculas de MHC serológicamente, utilizando sólo interacciones antígeno-anticuerpo, una práctica previamente común que a veces puede pasar por alto diferencias sutiles. La composición del MHC del donante y el receptor no es el único factor que determina la aceptación del tejido. Incluso cuando los antígenos MHC son idénticos, el tejido trasplantado puede rechazarse debido a diferencias en varios otros loci, incluido el locus de histocompatibilidad menor. Como se describe en el capítulo 7, las moléculas de MHC no propias pueden reconocerse directamente por los TCR en las células TH y TC, un fenómeno denominado alorreactividad. En contraste, los antígenos de histocompatibilidad menores se reconocen sólo cuando los fragmentos de los péptidos Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 44 ser / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, de ellos se presentan en el contexto de alguna molécula auto-MHC. El rechazo basado sólo en pequeñas diferencias de histocompatibilidad suele ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility menos vigoroso, pero aún puede conducir al rechazo del injerto. Por tanto, incluso en los casos de compatibilidad idéntica a HLA, generalmente se requiere cierto grado de supresión inmune.

previamente común que a veces puede pasar por alto diferencias sutiles.

Universidad del Valle de Mexico ­­

Access Provided by: La composición del MHC del donante y el receptor no es el único factor que determina la aceptación del tejido. Incluso cuando los antígenos MHC son

idénticos, el tejido trasplantado puede rechazarse debido a diferencias en varios otros loci, incluido el locus de histocompatibilidad menor. Como se describe en el capítulo 7, las moléculas de MHC no propias pueden reconocerse directamente por los TCR en las células TH y TC, un fenómeno denominado alorreactividad. En contraste, los antígenos de histocompatibilidad menores se reconocen sólo cuando los fragmentos de los péptidos de ellos se presentan en el contexto de alguna molécula auto-MHC. El rechazo basado sólo en pequeñas diferencias de histocompatibilidad suele ser menos vigoroso, pero aún puede conducir al rechazo del injerto. Por tanto, incluso en los casos de compatibilidad idéntica a HLA, generalmente se requiere cierto grado de supresión inmune. Compatibilidad cruzada La presencia de anticuerpos preformados contra los aloantígenos donantes potenciales también debe evaluarse en el receptor. Generamos anticuerpos contra las proteínas HLA no propias por varias razones, pero los receptores de los trasplantes que han recibido transfusiones de sangre o aloinjertos previos son especialmente propensos a poseerlos. Este tipo de prueba se llama compatibilidad cruzada y es el nivel más importante de prueba de compatibilidad que ocurre antes de la transferencia de los órganos sólidos; una compatibilidad cruzada positiva significa que el receptor tiene anticuerpos contra las proteínas HLA expresadas por el donante y que es probable que conduzcan a un rechazo rápido (hiperagudo). A diferencia de la expresión de los antígenos ABO o MHC, este estado puede cambiar en un individuo. Por ejemplo, alguien que previamente carecía de anticuerpos contra ciertas moléculas de MHC puede comenzar a producirlos después de una exposición reciente (p. ej., de una transfusión de sangre o un trasplante previo). Por esta razón, las pruebas de compatibilidad cruzada siempre se realizan poco antes de que se transfiera un tejido donante potencial. La técnica más común utilizada hoy en día para la compatibilidad cruzada es el ensayo Luminex. Esta emplea microperlas marcadas con fluorocromo impregnadas con proteínas HLA específicas, donde cada proteína HLA está asociada con un fluorocromo de diferente intensidad. Estas perlas impregnadas de HLA se mezclan con el suero del receptor, lo que permite a los médicos determinar con mayor precisión qué anticuerpos anti-HLA específicos del donante están presentes en el receptor antes del trasplante. La importancia de la compatibilidad cruzada cuidadosa se demostró en un estudio seminal de 1969, donde hasta 80% de los pacientes con trasplante de riñón con una compatibilidad cruzada positiva experimentaron un rechazo de trasplante casi inmediato, mientras que sólo 5% de los pacientes con compatibilidad cruzada negativa tuvieron este resultado.

CONCEPTOS CLAVE

Antes de la mayoría de los trasplantes de órganos sólidos, el receptor y el donante se compararán con sus antígenos del grupo sanguíneo ABO y al menos algunos antígenos HLA. La prueba final, una compatibilidad cruzada, consiste en verificar el suero del receptor para detectar la presencia de anticuerpos que puedan atacar los antígenos extraños en las células donantes.

El rechazo del aloinjerto sigue las reglas de especificidad inmune y de memoria La tasa de rechazo del aloinjerto varía según el tejido involucrado; los injertos de piel generalmente se rechazan más rápido que otros tejidos, como el riñón o el corazón. A pesar de estas diferencias de tiempo, la respuesta inmune que culmina en el rechazo del injerto siempre muestra los atributos de la especificidad y la memoria. Por ejemplo, si un ratón endogámico de la cepa A se injerta con piel de la cepa B, se produce el rechazo primario del injerto, conocido como rechazo de primer set (véase figura 16–11b). La piel primero se revasculariza entre los días 3 y 7. A medida que se desarrolla la reacción, el trasplante vascularizado se infiltra con las células inflamatorias. Hay disminución de la vascularización del tejido trasplantado en 7 a 10 días, necrosis visible en 10 días y rechazo completo en 12 a 14 días. Este es un ejemplo de una respuesta primaria a los antígenos no propios. La memoria inmunológica se demuestra cuando un segundo injerto de la cepa B se transfiere a un ratón cepa A previamente injertado, lo que induce una respuesta secundaria. En este caso, la reacción antiinjerto se desarrolla más rápidamente, con un rechazo completo dentro de los 5 a 6 días, principalmente debido al recuerdo de las células T y B específicas del injerto. Esto se llama rechazo de segundo set (véase figura 16–11c). La especificidad puede demostrarse injertando piel de un ratón no relacionado de la cepa C al mismo tiempo que el segundo injerto de la cepa B. El rechazo del injerto de deformación C se realiza de acuerdo con la cinética más lenta de rechazo/respuesta primaria del primer set, mientras que el injerto de deformación B se rechaza de manera acelerada en el segundo set.

CONCEPTOS CLAVE

Al igual que otros antígenos extraños, los antígenos en los aloinjertos están sujetos a las respuestas primarias y secundarias; si nunca antes se han encontrado estos antígenos, las respuestas se retrasarán (7 a 10 días), a diferencia de las respuestas secundarias que pueden comenzar en Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 horas (mediadas por anticuerpos) y progresar rápidamente durante unos días (mediadas por las células T). Page 45 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

El rechazo del injerto toma un curso clínico predecible

principalmente debido al recuerdo de las células T y B específicas del injerto. Esto se llama rechazo de segundo set (véase figura 16–11c). La Universidad del Valle de Mexico ­­ especificidad puede demostrarse injertando piel de un ratón no relacionado de la cepa C al mismo tiempo que el segundo injerto de la cepa B. El Access Provided by:

rechazo del injerto de deformación C se realiza de acuerdo con la cinética más lenta de rechazo/respuesta primaria del primer set, mientras que el injerto de deformación B se rechaza de manera acelerada en el segundo set.

CONCEPTOS CLAVE

Al igual que otros antígenos extraños, los antígenos en los aloinjertos están sujetos a las respuestas primarias y secundarias; si nunca antes se han encontrado estos antígenos, las respuestas se retrasarán (7 a 10 días), a diferencia de las respuestas secundarias que pueden comenzar en horas (mediadas por anticuerpos) y progresar rápidamente durante unos días (mediadas por las células T).

El rechazo del injerto toma un curso clínico predecible El momento exacto de las reacciones de rechazo inmunitario varía según la naturaleza y el tipo de tejido, así como también según la salud del receptor. Sin embargo, estas reacciones siguen un curso bastante predecible. Las reacciones de rechazo hiperagudo generalmente ocurren dentro de las primeras 24 horas después del trasplante, el rechazo agudo ocurre en las primeras semanas después del trasplante, mientras que las reacciones de rechazo crónicas pueden ocurrir de meses a años después del trasplante. La compatibilidad cuidadosa de los grupos sanguíneos, la tipificación de los tejidos y compatibilidad cruzada pueden evitar la mayoría de los casos de rechazo temprano e hiperactivo, y los agentes inmunodepresores actuales han mejorado en gran medida nuestra capacidad para reducir los casos de rechazo agudo en los primeros meses o incluso años después del trasplante. Sin embargo, más tarde, los episodios de rechazo crónico siguen siendo un problema importante. Rechazo hiperagudo En raras ocasiones un trasplante se rechaza tan rápidamente que el tejido injertado nunca se vasculariza. Estos episodios de rechazo hiperagudo son causados por anticuerpos del suero del hospedero preexistentes específicos para los antígenos únicos encontrados en el injerto, a veces también llamados rechazo mediado por anticuerpos (AMR, antibody-mediated rejection). Los blancos más comunes son los antígenos del grupo sanguíneo ABO o los aloantígenos MHC. Los anticuerpos receptores preexistentes se unen a los antígenos extraños en las células endoteliales que recubren los capilares de los injertos, lo que provoca la acumulación de neutrófilos, la deposición del complemento y una reacción inflamatoria grave. Esto da como resultado un daño endotelial que obstruye los capilares, evitando la vascularización del injerto (figura 16–13). El AMR, aunque está más asociado con el rechazo hiperagudo, puede ocurrir en cualquier momento durante el curso clínico del rechazo del aloinjerto. FIGURA 16–13

Pasos en el rechazo hiperagudo de un injerto de riñón.

¿Por qué tenemos anticuerpos preexistentes contra estos componentes no propios? Se cree que los anticuerpos para los antígenos A o B en las células sanguíneas surgen de la exposición a oligosacáridos de reacción cruzada en la naturaleza, incluida su presencia en muchos comensales intestinales. Varios mecanismos pueden explicar la presencia de los anticuerpos específicos para los aloantígenos MHC, incluidas las transfusiones de sangre anteriores que indujeron los anticuerpos contra los antígenos MHC expresados en los leucocitos alogénicos en la sangre; embarazos pasados, Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 en los cuales las mujeres desarrollan anticuerpos contra aloantígenos paternos del feto; exposición a agentes infecciosos, que pueden provocar Page 46 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, anticuerpos MHC de reacción cruzada; o un trasplante previo, que da como resultado altos niveles de anticuerpos contra los antígenos alogénicos de ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility MHC presentes en ese injerto. Sin embargo, las pruebas cuidadosas previas al trasplante pueden eliminar el rechazo hiperagudo. Rechazo agudo

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by: ¿Por qué tenemos anticuerpos preexistentes contra estos componentes no propios? Se cree que los anticuerpos para los antígenos A o B en las

células sanguíneas surgen de la exposición a oligosacáridos de reacción cruzada en la naturaleza, incluida su presencia en muchos comensales intestinales. Varios mecanismos pueden explicar la presencia de los anticuerpos específicos para los aloantígenos MHC, incluidas las transfusiones de sangre anteriores que indujeron los anticuerpos contra los antígenos MHC expresados en los leucocitos alogénicos en la sangre; embarazos pasados, en los cuales las mujeres desarrollan anticuerpos contra aloantígenos paternos del feto; exposición a agentes infecciosos, que pueden provocar anticuerpos MHC de reacción cruzada; o un trasplante previo, que da como resultado altos niveles de anticuerpos contra los antígenos alogénicos de MHC presentes en ese injerto. Sin embargo, las pruebas cuidadosas previas al trasplante pueden eliminar el rechazo hiperagudo. Rechazo agudo Como acabamos de ver, el rechazo hiperagudo suele ser causado por anticuerpos preexistentes contra los antígenos del grupo sanguíneo o del MHC. Cuando el rechazo del injerto ocurre en ausencia de esta inmunidad preexistente, se llama rechazo agudo, y ocurre en dos etapas, similares a las respuestas de hipersensibilidad: una fase de sensibilización y una fase efectora. Durante la fase de sensibilización, las células T CD4+ y CD8+ reconocen los aloantígenos expresados en las células del injerto extraño y proliferan en la respuesta. Se pueden reconocer tanto los aloantígenos de histocompatibilidad mayores como menores. En general, la respuesta a los antígenos de histocompatibilidad menores es débil, aunque la respuesta combinada a varias diferencias menores puede ser bastante vigorosa. La respuesta a los antígenos MHC puede implicar el reconocimiento por las células T del receptor de las moléculas MHC del donante expresadas en la superficie de las células en el trasplante (presentación directa) o el reconocimiento de los péptidos procesados de las proteínas HLA del donante presentadas en la hendidura de las APC propios del receptor a través de las propias moléculas MHC (presentación indirecta), como se muestra en la figura 16–14. FIGURA 16–14

Presentación directa versus indirecta del MHC alogénico. Durante el reconocimiento de los tejidos extraños, las APC de los donantes transferidas durante la operación y portando moléculas MHC extrañas pueden interactuar directamente con las células T del hospedero (alorreconocimiento directo, izquierda), o las células de los donantes y los restos celulares pueden ser absorbidos por las APC del hospedero y procesados, permitiendo fragmentos de péptidos extraños MHC que serán presentados por las APC receptoras portando auto-MHC (alorreconocimiento indirecto, derecha).

Como sabemos por el capítulo 10, la activación de las células T naïve requiere la presentación de un APC que exprese el apropiado ligando antigénico/MHC molécula y proporcione la señal coestimuladora necesaria. Debido a que las DC se encuentran en la mayoría de los tejidos y expresan de manera constitutiva altos niveles de moléculas MHC de clase II, las DC donadoras alogénicas activadas transportadas en el tejido trasplantado pueden mediar la presentación directa en los injertos o drenajes de los ganglios linfáticos, a los que a menudo migran. Del mismo modo, las APC de origen del hospedero también pueden migrar hacia un injerto y endocitar los aloantígenos extraños (moléculas de histocompatibilidad mayores y menores), donde se activan y presentan estos antígenos indirectamente como péptidos procesados unidos a las moléculas de MHC. Este proceso se ve alentado por el daño que puede ocurrir durante la transferencia del órgano o tejido entre el receptor y el donante, lo que resulta en la liberación de señales de peligro y estrés que pueden actuar como adyuvantes. La capacidad de presentación cruzada de las DC (véase capítulo 7) también les permite presentar antígenos endocíticos en el contexto de las moléculas MHC de clase I a las células T CD8+, que luego pueden participar en el rechazo a los aloinjertos. Además de las DC, se han implicado otros tipos de células en la presentación de los aloantígenos y la activación inmune durante la Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 sensibilización, incluidas las células de Langerhans y las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. Ambos tipos de células pueden Page 47 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, expresar antígenos MHC de clase I y clase II. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Curiosamente, como sabemos por el capítulo 10, las células T que responden al antígeno a través del TCR en ausencia de coestimulación o señales de peligro pueden volverse tolerantes. Esto puede ayudar a explicar una observación clínica de larga data: la transfusión de sangre del donante en un

origen del hospedero también pueden migrar hacia un injerto y endocitar los aloantígenos extraños (moléculas de histocompatibilidad mayores y Universidad del Valle de Mexico ­­ menores), donde se activan y presentan estos antígenos indirectamente como péptidos procesados unidos a las moléculas de MHC. Este proceso se ve alentado por el daño que puede ocurrir durante la transferencia del órgano o tejido entre el receptor y el donante, loAccess Provided by: que resulta en la liberación de señales de peligro y estrés que pueden actuar como adyuvantes. La capacidad de presentación cruzada de las DC (véase capítulo 7) también les permite presentar antígenos endocíticos en el contexto de las moléculas MHC de clase I a las células T CD8+, que luego pueden participar en el rechazo a los aloinjertos. Además de las DC, se han implicado otros tipos de células en la presentación de los aloantígenos y la activación inmune durante la sensibilización, incluidas las células de Langerhans y las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. Ambos tipos de células pueden expresar antígenos MHC de clase I y clase II. Curiosamente, como sabemos por el capítulo 10, las células T que responden al antígeno a través del TCR en ausencia de coestimulación o señales de peligro pueden volverse tolerantes. Esto puede ayudar a explicar una observación clínica de larga data: la transfusión de sangre del donante en un receptor de injerto antes del trasplante puede facilitar la aceptación de un injerto posterior de ese donante. Esto sugiere que la exposición a las células donantes en este contexto no inflamatorio fomenta la tolerancia a los aloantígenos donantes. Los protocolos de inmunomodulación más recientes basados en esta observación, así como los estudios experimentales relacionados, están en la actualidad en curso para diseñar técnicas para inducir efectivamente la tolerancia específica del donante antes del injerto. Esta fase de sensibilización lleva algún tiempo, por lo que la fase efectora del rechazo agudo se manifiesta típicamente de 7 a 10 (o más) días después, dependiendo del régimen de inmunodepresión. El sello distintivo de la fase efectora es una gran afluencia de leucocitos, especialmente células T CD4+ y macrófagos. Sabemos que las células T son cruciales para el rechazo agudo en los estudios de trasplante en animales modelo. Por ejemplo, se descubrió que los ratones desnudos, que carecen de timo y, en consecuencia, carecen de células T funcionales, son incapaces de rechazar el aloinjerto; estos ratones incluso aceptan xenoinjertos. En otros estudios se demostró que las células T derivadas de un ratón preparado con aloinjerto transfieren el rechazo al aloinjerto de segundo set a un receptor singeneico no preparado siempre que ese receptor esté injertado con el mismo tejido alogénico (figura 16–15). FIGURA 16–15

Demostración experimental de que las células T pueden transferir el rechazo del aloinjerto. Cuando las células T derivadas de un ratón cebado con aloinjerto se transfieren a un ratón singeneico no cebado, el receptor monta un rechazo de segundo set en un aloinjerto inicial de la cepa alogénica original.

Histológicamente el infiltrado visto durante un rechazo agudo se asemeja al observado durante una respuesta DTH, en la cual las citocinas producidas por las células T promueven la infiltración de las células inflamatorias (véase figura 15–15). Aunque probablemente sea menos importante, el reconocimiento directo por parte de las células T CD8+ del hospedero de los aloantígenos MHC de clase I extraños en el injerto o los péptidos aloantigénicos presentados en forma cruzada en el contexto del auto-MHC clase I por DC (presentación indirecta; véase figura 16–14) puede conducir a la muerte mediada por CTL. En un estudio se inyectó a los ratones anticuerpos monoclonales para agotar uno o ambos tipos de células T, y luego se midió la tasa de rechazo del injerto. Como se muestra en la figura 16–16, la eliminación de la población de células T CD8+ por sí sola no tuvo ningún efecto sobre la supervivencia del injerto, y este fue rechazado a la misma velocidad que en los ratones control (15 días). La eliminación de la población de células T CD4+ sola prolongó la supervivencia del injerto de 15 a 30 días. Sin embargo, la eliminación de las células T CD4+ y CD8+ resultó en la supervivencia a largo plazo (hasta 60 días) de los aloinjertos. Este estudio indicó que tanto las células T CD4+ como las CD8+ participaron en el rechazo y que la colaboración de ambas dio como resultado un rechazo del injerto más pronunciado. FIGURA 16–16

El papel de las células T CD4+ y CD8+ en el rechazo del aloinjerto se demuestra mediante las curvas que muestran los tiempos de supervivencia de los injertos de piel entre ratones que no coinciden en el MHC. Los animales en los que se eliminaron las células T CD8+ mediante tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-CD8 (rojo) mostraron poca diferencia con respecto a los ratones de control no tratados (negro). El tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-CD4 (azul) mejoró significativamente la supervivencia del injerto, y el tratamiento con Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 anticuerpos anti-CD4 y anti-CD8 prolongó la supervivencia del injerto de manera más dramática (verde). [Datos de Cobbold SP, Martin G, Qin S,48 / 63 Page CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Waldmann H. Monoclonal antibodies to promote marrow engraftment and tissue graft tolerance. Nature. 1986;323:164.] ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

FIGURA 16–16

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by: El papel de las células T CD4+ y CD8+ en el rechazo del aloinjerto se demuestra mediante las curvas que muestran los tiempos de

supervivencia de los injertos de piel entre ratones que no coinciden en el MHC. Los animales en los que se eliminaron las células T CD8+ mediante tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-CD8 (rojo) mostraron poca diferencia con respecto a los ratones de control no tratados (negro). El tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-CD4 (azul) mejoró significativamente la supervivencia del injerto, y el tratamiento con anticuerpos anti-CD4 y anti-CD8 prolongó la supervivencia del injerto de manera más dramática (verde). [Datos de Cobbold SP, Martin G, Qin S, Waldmann H. Monoclonal antibodies to promote marrow engraftment and tissue graft tolerance. Nature. 1986;323:164.]

Las citocinas secretadas por las células TH juegan un papel central en el rechazo agudo. Por ejemplo, se ha demostrado que la IL-2 y el IFN-γ producidos por las células TH1 son mediadores importantes del rechazo del injerto. Estas dos citocinas promueven la proliferación de las células T (incluidas las CTL), las respuestas DTH y la síntesis de IgG por las células B, con la consiguiente activación del complemento. Una serie de citocinas que estimulan la expresión de las moléculas de MHC de clase I y clase II (p. ej., los interferones y TNF) aumentan durante los episodios de rechazo del injerto, lo que induce a una variedad de tipos de células dentro del injerto para aumentar la expresión superficial de estas proteínas. Muchas de las citocinas más estrechamente asociadas con las células TH2 y TH17 también se han implicado en el rechazo del injerto. Las elevaciones en IL-4, -5 y -6, responsables de la activación de las células B y la acumulación de eosinófilos en los aloinjertos, junto con los aumentos en IL-17, se han relacionado con el rechazo a los trasplantes. Estudios recientes que muestran que la neutralización de IL-17 podría extender la supervivencia de los aloinjertos cardiacos en ratones han generado mucho interés en esta citocina y en el papel de las células TH17 en el rechazo del injerto. Finalmente, la AMR, aunque menos frecuente, sigue siendo un problema importante en la fase aguda del rechazo y se sustenta por el mantenimiento dependiente de las células T de las células B alorreactivas. Véase figura 16–17 para un resumen gráfico de las vías involucradas en el rechazo agudo. FIGURA 16–17

Mecanismos efectores implicados en el rechazo al aloinjerto. La generación o actividad de varias células efectoras depende directa o indirectamente de las citocinas (azul) secretadas por las células TH activadas. ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

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FIGURA 16–17

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

Mecanismos efectores implicados en el rechazo al aloinjerto. La generación o actividad de varias células efectoras depende directa o indirectamente de las citocinas (azul) secretadas por las células TH activadas. ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Rechazo crónico El rechazo crónico puede desarrollarse meses o años después de que las reacciones de rechazo agudo hayan disminuido. Los mecanismos incluyen respuestas humorales y mediadas por células. Aunque los fármacos inmunodepresores y las técnicas avanzadas de tipaje de tejidos han aumentado drásticamente la supervivencia de los aloinjertos durante los primeros años, se ha progresado menos en los episodios de rechazo crónico o de las etapas tardías de fracaso del trasplante. En los datos recopilados en Estados Unidos para los receptores de trasplante de riñón, las tasas de supervivencia de los pacientes a 1 año se acercaron a 97%. Sin embargo, incluso en los casos de un donante vivo, el escenario más ideal, las tasas de supervivencia a 10 años caen hasta 60% (según los procedimientos realizados en el 2000). Los medicamentos inmunodepresores generalmente hacen poco para controlar el rechazo crónico, que no es frecuente que requiera otro trasplante. Además, estos medicamentos afectan al receptor, como se describe en la siguiente sección. Hasta en 60% de los casos en los que hay alguna forma de disfunción crónica del aloinjerto, se pueden encontrar anticuerpos antidonantes en el receptor, lo que sugiere que además de las respuestas mediadas por células, el AMR también puede estar involucrado en el rechazo crónico, incluso a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (véase capítulo 12). Por desgracia, los inductores de los episodios de rechazo crónico no se conocen bien.

CONCEPTOS CLAVE

El tipo de rechazo más temprano, que ocurre en cuestión de horas, se denomina rechazo hiperagudo y es causado por el daño a los capilares trasplantados por los anticuerpos preformados que reconocen los antígenos extraños, incluidos los del grupo sanguíneo ABO y HLA. El rechazo agudo es inducido por la acción de las células T (especialmente las células T CD4+), las APC y sus citocinas después de una sensibilización inicial a los aloantígenos del donante a través de la presentación directa o indirecta a las células T del hospedero, lo que provoca inflamación y muerte celular, generalmente semanas o meses después del trasplante. El rechazo crónico, que puede ocurrir meses o años después de la resolución de las respuestas de rechazo anteriores, sigue el mismo curso que el rechazo agudo, tiene inductores desconocidos y es más resistente a la reversión por la inmunodepresión estándar.

La terapia inmunodepresora puede ser general o específica del blanco Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 El trasplante alogénico siempre requiere cierto grado de supresión inmune en el receptor si el trasplante es para sobrevivir. La mayoría de los Page 50 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, tratamientos inmunodepresores son inespecíficos, lo que resulta en la supresión generalizada de todas las respuestas inmunes a todos los antígenos, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility no sólo los del aloinjerto. Esto coloca al receptor en un mayor riesgo de infección y cáncer durante el tiempo que recibe el tratamiento, que puede ser de décadas o más. De hecho, la infección es la causa más común de muerte relacionada con el trasplante. Muchas medidas inmunodepresoras

El rechazo crónico, que puede ocurrir meses o años después de la resolución de las respuestas de rechazo anteriores, sigue el mismo curso que el rechazo agudo, tiene inductores desconocidos y es más resistente a la reversión por la inmunodepresión estándar. Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

La terapia inmunodepresora puede ser general o específica del blanco El trasplante alogénico siempre requiere cierto grado de supresión inmune en el receptor si el trasplante es para sobrevivir. La mayoría de los tratamientos inmunodepresores son inespecíficos, lo que resulta en la supresión generalizada de todas las respuestas inmunes a todos los antígenos, no sólo los del aloinjerto. Esto coloca al receptor en un mayor riesgo de infección y cáncer durante el tiempo que recibe el tratamiento, que puede ser de décadas o más. De hecho, la infección es la causa más común de muerte relacionada con el trasplante. Muchas medidas inmunodepresoras retrasan la proliferación de los linfocitos activados, lo que afecta a todas las células que se dividen rápidamente (p. ej., células epiteliales intestinales o células madre hematopoyéticas de la médula ósea), lo que lleva a complicaciones graves o incluso potencialmente mortales. Los pacientes que reciben terapia inmunodepresora a largo plazo también tienen un mayor riesgo de hipertensión y enfermedad metabólica ósea. El ajuste fino de su cóctel inmunodepresor y el eventual destete de estos medicamentos es un proceso matizado y continuo para la mayoría de los receptores de trasplantes. Irradiación linfoide total para eliminar linfocitos Debido a que los linfocitos son extremadamente sensibles a los rayos X, se puede usar irradiación para eliminarlos en el receptor del trasplante justo antes del injerto. Aunque no forma parte de la mayoría de los regímenes inmunodepresores, a menudo se usa antes del trasplante de médula ósea o HSC. En la irradiación linfoide total, el receptor recibe múltiples exposiciones de rayos X al timo, el bazo y los ganglios linfáticos antes del trasplante, y el receptor se injerta en este estado inmunodeprimido. Debido a que la médula ósea no está irradiada con rayos X, las células madre linfoides proliferan y renuevan la población de linfocitos recirculantes. Estos linfocitos recién formados parecen ser más propensos a ser tolerantes a los antígenos del injerto. También se puede usar para tratar la enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD), en la cual el injerto rechaza al hospedero. Terapia inmunodepresora generalizada En 1959 Robert Schwartz y William Dameshek informaron que el tratamiento con 6-mercaptopurina suprimió las respuestas inmunes en modelos animales. Joseph Murray y sus colegas luego seleccionaron varios de sus análogos químicos para su uso en los trasplantes humanos. Uno, la azatioprina, cuando se usa en combinación con los corticosteroides, aumenta dramáticamente la supervivencia de los aloinjertos. Murray recibió un Premio Nobel en 1990 por este avance clínico, y los desarrolladores del medicamento, Gertrude Elion y George Hitchings, recibieron el Premio Nobel en 1988. La azatioprina (Imuran) es un potente inhibitorio mitótico que a menudo se administra justo antes y después del trasplante para disminuir la proliferación de las células B y T. Otros inhibitorios mitóticos que a veces se usan junto con los agentes inmunodepresores son ciclofosfamida y metotrexato. La ciclofosfamida es un agente alquilante que se inserta en la hélice de ADN y se reticula, lo que conduce a la interrupción de la cadena de ADN. Es especialmente efectivo contra las células que se dividen rápidamente y, por tanto, a veces se administra en el momento del injerto para bloquear la proliferación de las células T. El metotrexato actúa como un antagonista del ácido fólico para bloquear la biosíntesis de la purina. Debido a que los inhibitorios mitóticos actúan sobre todas las células que se dividen rápidamente, causan efectos secundarios significativos, que afectan especialmente el intestino y el hígado, además de sus células blanco derivadas de la médula ósea. Muy a menudo, estos inhibitorios mitóticos se combinan con medicamentos inmunodepresores como los corticosteroides (p. ej., prednisona y dexametasona). Estos potentes agentes antiinflamatorios ejercen sus efectos en muchos niveles de la respuesta inmune, pero especialmente en la represión de la actividad de NFκB, un factor de transcripción esencial para la inducción de una multitud de genes de respuesta inmune, como las citocinas, involucradas en el rechazo del injerto. La supresión inmune más específica se hizo posible con el desarrollo de varios metabolitos fúngicos, incluida la ciclosporina A (CsA, cyclosporin A), FK506 (tacrolimús) y rapamicina (también conocida como sirolimús). Aunque químicamente no están relacionados, ejercen efectos similares, bloqueando la activación y proliferación de las células T en reposo. Algunos de estos también evitan la transcripción de varios genes que codifican moléculas de activación de las células T importantes, como la IL-2 y el receptor de IL-2 de alta afinidad (IL-2Rα). Al inhibir la proliferación de las células TH y la expresión de las citocinas, estos medicamentos reducen la activación posterior de varias poblaciones efectoras involucradas en el rechazo del injerto, convirtiéndolas en un pilar en el trasplante de corazón, hígado, riñón y médula ósea. En un estudio de 209 trasplantes de riñón de donantes fallecidos, la tasa de supervivencia a 1 año fue de 80% entre los receptores que recibieron CsA y de 64% entre los que recibieron otros tratamientos inmunodepresores. Se han obtenido resultados similares con los trasplantes de hígado. A pesar de estos impresionantes resultados, la CsA tiene algunos efectos secundarios, sobre todo toxicidad para los riñones. El FK506 y la rapamicina son inmunodepresores de 10 a 100 veces más potentes que la CsA y, por tanto, se pueden administrar a dosis más bajas y con frecuencia con menos efectos secundarios. Terapia inmunodepresora específica Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 El inmunodepresor ideal sería específico del antígeno, inhibiendo la respuesta inmune a los aloantígenos presentes en el injerto mientras preserva la Page 51 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, capacidad del receptor para responder a otros antígenos extraños. Aunque este objetivo aún no se ha logrado, se han desarrollado varios agentes ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility inmunodepresores más específicos. La mayoría implica el uso de anticuerpos monoclonales (mAbs, monoclonal antibodies) o ligandos solubles que se unen a las moléculas específicas de la superficie celular. Una limitación de la mayoría de los mAbs de primera generación provino de su origen

inmunodepresores. Se han obtenido resultados similares con los trasplantes de hígado. A pesar de estos impresionantes resultados, la CsA tiene algunos efectos secundarios, sobre todo toxicidad para los riñones. El FK506 y la rapamicina son inmunodepresoresUniversidad del Valle de Mexico ­­ de 10 a 100 veces más potentes que la CsA y, por tanto, se pueden administrar a dosis más bajas y con frecuencia con menos efectos secundarios. Access Provided by: Terapia inmunodepresora específica El inmunodepresor ideal sería específico del antígeno, inhibiendo la respuesta inmune a los aloantígenos presentes en el injerto mientras preserva la capacidad del receptor para responder a otros antígenos extraños. Aunque este objetivo aún no se ha logrado, se han desarrollado varios agentes inmunodepresores más específicos. La mayoría implica el uso de anticuerpos monoclonales (mAbs, monoclonal antibodies) o ligandos solubles que se unen a las moléculas específicas de la superficie celular. Una limitación de la mayoría de los mAbs de primera generación provino de su origen animal. Los receptores de estos frecuentemente desarrollaron una respuesta inmune a los epítopos no humanos, eliminando rápidamente los mAbs del cuerpo. Esta limitación ha sido superada por la construcción de mAbs humanizados y anticuerpos quiméricos humano-ratón. Se han probado muchos mAb diferentes en entornos de trasplante, y la mayoría funciona agotando al receptor de una población celular particular o bloqueando un paso clave en la señalización inmune. La globulina antitimocítica (ATG, anti-thymocyte globulin), preparada a partir de animales expuestos a linfocitos humanos, puede usarse para agotar los linfocitos en los receptores antes del trasplante, pero tiene efectos secundarios significativos. Una estrategia más específica para un subconjunto utiliza un mAb para la molécula CD3 del TCR, llamada OKT3, y agota rápidamente las células T maduras de la circulación. Este agotamiento parece ser causado por la unión de las células T recubiertas de anticuerpos a los receptores Fc en las células fagocíticas, que luego fagocitan y eliminan las células T de la circulación. En un refinamiento adicional de esta estrategia, un agente citotóxico como la toxina de la difteria se une con el mAb. Las células unidas a los anticuerpos internalizan la toxina y mueren. Otra técnica utiliza un mAb (basiliximab) específico para el receptor de IL-2 de alta afinidad CD25. Dado que este receptor se expresa sólo en las células T activadas, este tratamiento bloquea específicamente la proliferación de las células T activadas en respuesta a los aloantígenos del injerto. Sin embargo, dado que las células TREG también expresan CD25 y pueden ayudar en la tolerancia al aloantígeno, esta estrategia puede tener inconvenientes. Más recientemente se ha utilizado un mAb contra CD20 (rituximab) para agotar las células B maduras y está destinado a suprimir las respuestas de AMR. Finalmente, en casos de trasplante de médula ósea, se han utilizado mAbs contra los marcadores específicos de las células T para pretratar la médula ósea del donante para destruir las células T inmunocompetentes que pueden reaccionar con los tejidos receptores, causando GvHD. Debido a que las citocinas parecen jugar un papel importante en el rechazo a los aloinjertos, estos compuestos también pueden ser específicamente dirigidos. Los estudios en animales han explorado el uso de mAbs específicos para las citocinas implicadas en el rechazo a los trasplantes, particularmente TNF-α, IFN-γ e IL-2. En ratones, los mAbs anti-TNF-α prolongan los trasplantes de médula ósea y reducen la incidencia de GvHD. Se ha informado que, en algunos casos, los anticuerpos contra IFN-γ e IL-2 prolongan los trasplantes cardiacos en las ratas. Como se describe en el capítulo 10, la activación de las células TH requiere una señal coestimuladora además de la señal mediada por el TCR. La interacción entre CD80/86 en la membrana de las APC y la molécula CD28 o CTLA-4 en las células T proporciona una de esas señales (véase figura 10– 3). Sin esta señal coestimuladora, las células T activadas por el antígeno se vuelven anérgicas (véase figura 10–5). El CD28 se expresa tanto en las células T en reposo como activadas, mientras que el CTLA-4 se expresa sólo en las células T activadas y se une a CD80/86 con una afinidad 20 veces mayor. Los científicos han demostrado una supervivencia prolongada del injerto al bloquear la señalización de CD80/86 en ratones usando una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular de CTLA-4 fusionado a la cadena pesada de IgG1 humana (llamada CTLA-4Ig). Se demostró que este nuevo medicamento, belatacept (Nulojix), induce anergia en las células T dirigidas contra el tejido injertado y ha sido aprobado por la FDA para la prevención del rechazo de órganos en pacientes adultos con trasplante de riñón (figura 16–18). El medicamento belatacept difiere en sólo dos aminoácidos de su primo cercano, abatacept, otra molécula CTLA-4Ig utilizada para tratar la RA. Sin embargo, esta modificación mejora la afinidad de unión por CD80/86, su compañero coestimulador, haciéndolo superior para inhibir el rechazo de los trasplantes. Algunos de los muchos tratamientos utilizados para suprimir el rechazo de los trasplantes en entornos clínicos se resumen en la figura 16–19, junto con sus sitios de acción. FIGURA 16–18

El bloqueo de las señales coestimuladoras en el momento del trasplante puede causar anergia en lugar de activación de las células T reactivas contra un injerto. La activación de las células T requiere tanto la interacción del TCR con su ligando como la reacción de los receptores coestimuladores con sus ligandos (a). En (b) el contacto entre uno de los receptores coestimuladores (CD28) en la célula T, y su ligando (CD80/86) en el APC, se bloquea por la reacción de CD80/86 con el ligando soluble CTLA-4Ig. El CTLA-4 está acoplado a una cadena pesada de inmunoglobulina, que ralentiza su eliminación de la circulación. Este proceso suprime específicamente la inducción de las respuestas de las células T contra antígenos específicos del injerto y mejora la supervivencia del injerto.

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coestimuladores con sus ligandos (a). En (b) el contacto entre uno de los receptores coestimuladores (CD28) en la célula T, y su ligando (CD80/86) en el Universidad del Valle de Mexico ­­ APC, se bloquea por la reacción de CD80/86 con el ligando soluble CTLA-4Ig. El CTLA-4 está acoplado a una cadena pesada de inmunoglobulina, que Access Provided by:

ralentiza su eliminación de la circulación. Este proceso suprime específicamente la inducción de las respuestas de las células T contra antígenos específicos del injerto y mejora la supervivencia del injerto.

FIGURA 16–19

Sitio de acción para varios agentes de inmunoterapia utilizados en el trasplante clínico.

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Universidad del Valle de Mexico ­­ FIGURA 16–19

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Sitio de acción para varios agentes de inmunoterapia utilizados en el trasplante clínico.

CONCEPTOS CLAVE

Los tratamientos de primera generación para frustrar el rechazo de los trasplantes, muchos de los cuales todavía se usan hoy en día, incluyen medicamentos que bloquean la división o señalización celular, así como la irradiación linfoide total, todos los cuales tienen un efecto general de supresión sobre la inmunidad. Las adiciones recientes al inventario de antirrechazo incluyen varios anticuerpos monoclonales que son más específicos y, por tanto, tienen menos efectos secundarios, como los que bloquean la coestimulación o las citocinas específicas, o que se dirigen a la destrucción de ciertos tipos de células inmunes. Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

La tolerancia inmune a los aloinjertos se favorece en ciertas instancias

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CONCEPTOS CLAVE

Los tratamientos de primera generación para frustrar el rechazo de los trasplantes, muchos de los cuales todavía se usan hoy en día, incluyen medicamentos que bloquean la división o señalización celular, así como la irradiación linfoide total, todos los cuales tienen un efecto general de supresión sobre la inmunidad. Las adiciones recientes al inventario de antirrechazo incluyen varios anticuerpos monoclonales que son más específicos y, por tanto, tienen menos efectos secundarios, como los que bloquean la coestimulación o las citocinas específicas, o que se dirigen a la destrucción de ciertos tipos de células inmunes.

La tolerancia inmune a los aloinjertos se favorece en ciertas instancias A veces un aloinjerto puede aceptarse con poco o ningún uso de medicamentos inmunodepresores. Por ejemplo, con tejidos que carecen de aloantígenos (p. ej., cartílago o válvulas cardiacas), no existe una barrera inmunológica para el trasplante. Sin embargo, en la mayoría de los casos, un aloinjerto es susceptible al ataque inmune a menos que se tomen medidas preventivas. En estos casos, la aceptación del aloinjerto se puede favorecer en una de dos situaciones: cuando las células o los tejidos se injertan en un sitio denominado privilegiado que está más protegido de la vigilancia del sistema inmunitario, o cuando se ha inducido biológicamente un estado de tolerancia a los aloantígenos de los donantes en el destinatario antes de la transferencia. Un ejemplo único de esto último puede suceder naturalmente cuando los gemelos no idénticos comparten una placenta. En este caso, cada feto está expuesto a los aloantígenos del otro en el útero durante las etapas formativas del desarrollo inmune, creando un estado de histocompatibilidad entre los dos (Experimento clásico, recuadro 16–4). Los estudios destinados a comprender cómo se induce y mantiene la tolerancia a lo largo de la vida, así como los métodos para la inducción clínica de la tolerancia en entornos de trasplante, son colectivamente objeto de una intensa investigación y de algunos avances recientes en el campo de la ciencia del trasplante.

RECUADRO 16–4 EXPERIMENTO CLÁSICO: La exposición temprana a los antígenos favorece la inducción de la tolerancia En 1945 Ray Owen, un inmunólogo que trabajaba en la Universidad de Wisconsin (y más tarde, CalTech), informó una novedosa observación en el ganado bovino. Su descubrimiento produciría avances en nuestra comprensión de la tolerancia inmune y proporcionaría una gran cantidad de información a muchos inmunólogos de trasplantes que siguieron sus pasos. Él se dio cuenta de que los gemelos no idénticos del ganado, o dicigóticos, conservaban la capacidad de aceptar células o tejidos de sus hermanos genéticamente distintos a lo largo de sus vidas. Esto no era cierto para los gemelos no idénticos de otras especies de mamíferos que no compartían una placenta en el útero. En el ganado la placenta compartida permitió la circulación sanguínea libre de un gemelo a otro durante todo el periodo embrionario y fetal. Aunque los gemelos pueden haber heredado distintos antígenos paternos y maternos, no reconocieron los de su pareja placentaria como extraños y, por tanto, más tarde pudieron aceptar injertos de ellos. Él planteó la hipótesis de que la exposición a los aloantígenos de su hermano placentario durante esta etapa temprana de la vida de alguna manera indujo un estado de tolerancia inmune de por vida a estos antígenos; en otras palabras, estos aloantígenos fueron tratados como uno mismo. En 1953 las observaciones de Owen se ampliaron en un artículo seminal de Rupert Billingham, Leslie Brent y Peter Medawar. Demostraron que la inoculación de ratones fetales con células de una cepa de ratón donante genéticamente distinta condujo a la posterior aceptación de los injertos de piel de ratones donantes de la misma cepa. Este y otros trabajos llevaron a la hipótesis de que el desarrollo fetal es un periodo inmunológicamente privilegiado, durante el cual la exposición a un antígeno induce tolerancia a ese antígeno más adelante en la vida. Peter Medawar y sir Frank Macfarlane Burnet ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960, por su trabajo compartido sobre los descubrimientos que condujeron a nuestra comprensión de la tolerancia inmunológica adquirida. Aunque no hay datos experimentales disponibles para demostrar dicha tolerancia específica en humanos, existe evidencia anecdótica. Por ejemplo, los trasplantes en niños muy pequeños muestran una tasa de éxito ligeramente más grande que en los individuos mayores, lo que sugiere que la exposición temprana a los antígenos también puede sesgar hacia la inducción de la tolerancia en humanos. También hay ejemplos clínicos en adultos en los que se aceptan aloinjertos que no coinciden en un solo locus HLA con poca o ninguna supresión inmune. Cuando la madre del receptor del trasplante expresa este antígeno no coincidente, es posible que esto ocurra a través de la exposición perinatal. Ahora apreciamos que Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 el movimiento bidireccional de las células durante el embarazo no es infrecuente. El estado resultante del microquimerismo, que puede durar Page 55 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, décadas en ambas partes, puede influir en la tolerancia inmune a los aloantígenos. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility REFERENCIAS

cada feto está expuesto a los aloantígenos del otro en el útero durante las etapas formativas del desarrollo inmune, creando un estado de Universidad del Valle de Mexico ­­ histocompatibilidad entre los dos (Experimento clásico, recuadro 16–4). Los estudios destinados a comprender cómo se induce y mantiene la Access Provided by:

tolerancia a lo largo de la vida, así como los métodos para la inducción clínica de la tolerancia en entornos de trasplante, son colectivamente objeto de una intensa investigación y de algunos avances recientes en el campo de la ciencia del trasplante.

RECUADRO 16–4 EXPERIMENTO CLÁSICO: La exposición temprana a los antígenos favorece la inducción de la tolerancia En 1945 Ray Owen, un inmunólogo que trabajaba en la Universidad de Wisconsin (y más tarde, CalTech), informó una novedosa observación en el ganado bovino. Su descubrimiento produciría avances en nuestra comprensión de la tolerancia inmune y proporcionaría una gran cantidad de información a muchos inmunólogos de trasplantes que siguieron sus pasos. Él se dio cuenta de que los gemelos no idénticos del ganado, o dicigóticos, conservaban la capacidad de aceptar células o tejidos de sus hermanos genéticamente distintos a lo largo de sus vidas. Esto no era cierto para los gemelos no idénticos de otras especies de mamíferos que no compartían una placenta en el útero. En el ganado la placenta compartida permitió la circulación sanguínea libre de un gemelo a otro durante todo el periodo embrionario y fetal. Aunque los gemelos pueden haber heredado distintos antígenos paternos y maternos, no reconocieron los de su pareja placentaria como extraños y, por tanto, más tarde pudieron aceptar injertos de ellos. Él planteó la hipótesis de que la exposición a los aloantígenos de su hermano placentario durante esta etapa temprana de la vida de alguna manera indujo un estado de tolerancia inmune de por vida a estos antígenos; en otras palabras, estos aloantígenos fueron tratados como uno mismo. En 1953 las observaciones de Owen se ampliaron en un artículo seminal de Rupert Billingham, Leslie Brent y Peter Medawar. Demostraron que la inoculación de ratones fetales con células de una cepa de ratón donante genéticamente distinta condujo a la posterior aceptación de los injertos de piel de ratones donantes de la misma cepa. Este y otros trabajos llevaron a la hipótesis de que el desarrollo fetal es un periodo inmunológicamente privilegiado, durante el cual la exposición a un antígeno induce tolerancia a ese antígeno más adelante en la vida. Peter Medawar y sir Frank Macfarlane Burnet ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960, por su trabajo compartido sobre los descubrimientos que condujeron a nuestra comprensión de la tolerancia inmunológica adquirida. Aunque no hay datos experimentales disponibles para demostrar dicha tolerancia específica en humanos, existe evidencia anecdótica. Por ejemplo, los trasplantes en niños muy pequeños muestran una tasa de éxito ligeramente más grande que en los individuos mayores, lo que sugiere que la exposición temprana a los antígenos también puede sesgar hacia la inducción de la tolerancia en humanos. También hay ejemplos clínicos en adultos en los que se aceptan aloinjertos que no coinciden en un solo locus HLA con poca o ninguna supresión inmune. Cuando la madre del receptor del trasplante expresa este antígeno no coincidente, es posible que esto ocurra a través de la exposición perinatal. Ahora apreciamos que el movimiento bidireccional de las células durante el embarazo no es infrecuente. El estado resultante del microquimerismo, que puede durar décadas en ambas partes, puede influir en la tolerancia inmune a los aloantígenos. REFERENCIAS

Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature. 1953;172:603. Owen RD. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins. Science. 1945;102:400.

Sitios inmunológicamente privilegiados Un aloinjerto colocado en un sitio inmunológicamente privilegiado, o en un área sin acceso significativo a las células inmunes (p. ej., la cámara anterior del ojo, la córnea, el útero, los testículos y el cerebro), tiene menos probabilidad de experimentar rechazo. Cada uno de estos sitios se caracteriza por una escasez de vasos linfáticos y, a veces, también de vasos sanguíneos. En consecuencia, las células T del receptor tienen menos probabilidades de sensibilizarse a los aloantígenos del injerto, y el injerto tiene una mayor probabilidad de aceptación, incluso cuando los antígenos HLA no coinciden. El estado privilegiado de la córnea ha permitido que los trasplantes de córnea sean altamente exitosos. Irónicamente el trasplante exitoso de células de los islotes pancreáticos alogénicos en el timo en un modelo de diabetes en ratas sugiere que el timo es inmunológicamente privilegiado o puede fomentar la tolerancia a los antígenos encontrados allí. Presumiblemente la mejoría en la supervivencia del injerto en estos llamados sitios inmunológicamente privilegiados ocurre porque están secuestrados de las células del sistema inmune. Esto sugiere que el distanciamiento físico de las células injertadas puede ser una forma de evitar el ataque. En un estudio, las células de los islotes pancreáticos se encapsularon en membranas semipermeables, no inmunogénicas y luego se trasplantaron a ratones diabéticos. Las células de los islotes sobrevivieron y produjeron insulina. Las células trasplantadas no fueron rechazadas, porque las células inmunes del receptor no podían penetrar en la membrana. Este nuevo método de trasplante puede tener aplicación para el tratamiento de la diabetes. Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Células y citocinas asociadas con la tolerancia del injerto ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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Ahora hay evidencia significativa de que las células TREG que expresan FoxP3 juegan un papel en la tolerancia al trasplante. En la tolerancia operativa

Presumiblemente la mejoría en la supervivencia del injerto en estos llamados sitios inmunológicamente privilegiados ocurre porque están Universidad del Valle de Mexico ­­ secuestrados de las células del sistema inmune. Esto sugiere que el distanciamiento físico de las células injertadas puede ser una forma de evitar el Access Provided by: y luego se ataque. En un estudio, las células de los islotes pancreáticos se encapsularon en membranas semipermeables, no inmunogénicas

trasplantaron a ratones diabéticos. Las células de los islotes sobrevivieron y produjeron insulina. Las células trasplantadas no fueron rechazadas, porque las células inmunes del receptor no podían penetrar en la membrana. Este nuevo método de trasplante puede tener aplicación para el tratamiento de la diabetes. Células y citocinas asociadas con la tolerancia del injerto Ahora hay evidencia significativa de que las células TREG que expresan FoxP3 juegan un papel en la tolerancia al trasplante. En la tolerancia operativa

clínica, donde el injerto sobrevive a pesar de la eliminación de toda la terapia inmunodepresora, hay un aumento en el número de células TREG en la circulación, así como en el injerto. Se cree que estas células inhiben las células alorreactivas mediante una combinación de contacto directo y expresión de las citocinas inmunodepresoras, como TGF-β, IL-10 e IL-35. Se han realizado avances recientes que tienen como objetivo inducir las células TREG específicas del aloantígeno antes de la transferencia de un nuevo órgano. Del mismo modo, varios grupos han informado una mejor supervivencia del injerto en ensayos clínicos que involucran la recolección de las células T reguladoras de los receptores de trasplantes, expandiendo estas ex vivo y luego infundiendo a los pacientes un impulso de sus propias células TREG poco antes de recibir su trasplante. Tolerancia inducida al trasplante Los métodos para inducir la tolerancia para permitir la aceptación de los aloinjertos se han estudiado ampliamente en modelos animales, con algunos descubrimientos que ahora entran en ensayos en humanos. El favorito actual implica la inducción de un estado de quimerismo hematopoyético mixto, donde las células hematopoyéticas donadoras y receptoras coexisten en el hospedero antes del trasplante. La semilla de esta estrategia se originó a partir de estudios en animales y observaciones en humanos. Por ejemplo, los receptores de los trasplantes que se sometieron a una terapia mieloablativa total, seguida de una transferencia de médula ósea del donante antes de recibir un órgano sólido del mismo donante, mostraron una mayor tolerancia posterior cuando se injertó el órgano sólido. Un protocolo modificado que involucra un procedimiento no mieloablativo menos intenso seguido de la transferencia de médula ósea resultó en un quimerismo mixto que, incluso cuando era bastante transitorio, todavía se asociaba con mejores resultados del injerto. El mecanismo para esta inducción de tolerancia aún no está claro; tanto la deleción central de las células T alorreactivas como la mejoría en la supresión inmune por parte de las células TREG son las dos hipótesis.

CONCEPTOS CLAVE

Por debajo de la exposición a los aloantígenos en el útero, se puede favorecer la tolerancia cuando las células injertadas se colocan fuera del alcance del sistema inmune o cuando las células TREG contra los aloantígenos se inducen o expanden intencionalmente antes del trasplante.

CONCLUSIÓN Nuestra comprensión de los principios subyacentes a la tolerancia inmune ha hecho grandes avances en la última década. La tolerancia alguna vez fue vista principalmente como la eliminación de todas las células autorreactivas: el modelo de “ignorancia es felicidad”. Nuestra comprensión de la tolerancia ahora es mucho más matizada. Los científicos ahora reconocen que si bien algunas estructuras se mantienen claramente fuera del radar del sistema inmune (evasión) y se eliminan muchos de los linfocitos inmunitarios más agresivos (eliminación), ciertos linfocitos reguladores autorreconocibles son esenciales para amortiguar las respuestas autoinmunes (compromiso). Sin este componente regulador, el delicado equilibrio se tambalea. Los mecanismos subyacentes a la tolerancia central y periférica se han demostrado en modelos animales y ahora se están aplicando para manipular la tolerancia inmune en los humanos. Se utilizan diversas formas de inmunoterapia para tratar la enfermedad autoinmune y bloquear el rechazo inmune a los aloinjertos, lo que ilustra algunas de las nuevas aplicaciones más prometedoras de los principios de la tolerancia inmune.

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Universidad del Valle de Mexico ­­

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RECURSOS EN LÍNEA https://www.immunetolerance.org Este sitio web, administrado por la Red de Tolerancia Inmune de Estados Unidos, tiene como objetivo traducir los hallazgos de las investigaciones básicas sobre la inducción de la tolerancia en la terapia para la autoinmunidad, la alergia y el trasplante. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmunediseases Un sitio web administrado por una rama de los Institutos Nacionales de Salud relacionados con la inmunología y las enfermedades autoinmunes. https://www.nature.com/subjects/autoimmune-diseases Un sitio mantenido por la revista Nature y dedicado a las últimas investigaciones científicas publicadas sobre las enfermedades autoinmunes y su tratamiento. https://www.unos.org El sitio de la Red Unida de Donación de Órganos tiene información sobre el trasplante de órganos sólidos para pacientes, familias, médicos y maestros, así como números actualizados sobre pacientes en espera. https://bethematch.org/ El sitio web del Programa Nacional de Donación de Médula Ósea contiene información sobre todos los aspectos del trasplante de médula ósea. https://optn.transplant.hrsa.gov/data El sitio de la Red de Adquisición y Trasplante de Órganos está a cargo del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. Mantiene números en tiempo real de pacientes en espera, así como datos sobre trasplantes de órganos en Estados Unidos.

PREGUNTAS DE ESTUDIO Haga click para ver las respuestas 1. Explique por qué todos los linfocitos autorreactivos no se eliminan en el timo o la médula ósea. ¿Cómo se evita que los linfocitos autorreactivos sobrevivientes dañen al hospedero? 2. ¿Por qué la tolerancia es crítica para el funcionamiento normal del sistema inmune? ¿Puede nombrar y describir ejemplos de trastornos humanos en los que haya existido un colapso en la autotolerancia? 3. ¿Cuál es el mecanismo y la importancia de la edición del receptor en la tolerancia de las células B? ¿Qué papel, si hay alguno, desempeña la tolerancia de las células T en la tolerancia inmune de las células B? 4. Para cada una de las siguientes enfermedades autoinmunes (a-j), seleccione la característica más apropiada (1–10) de la lista. Identifique también las células o moléculas inmunes más asociadas con la enfermedad (p. ej., anticuerpos, células TH, CTL y células TREG). Es posible que esté Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 involucrada más de una célula efectora/molécula. CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

ENFERMEDAD

a. ______ Encefalitis autoinmune experimental (EAE)

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en los que haya existido un colapso en la autotolerancia? Universidad del Valle de Mexico ­­ 3. ¿Cuál es el mecanismo y la importancia de la edición del receptor en la tolerancia de las células B? ¿Qué papel, si hay alguno, desempeña la Access Provided by: tolerancia de las células T en la tolerancia inmune de las células B? 4. Para cada una de las siguientes enfermedades autoinmunes (a-j), seleccione la característica más apropiada (1–10) de la lista. Identifique también las células o moléculas inmunes más asociadas con la enfermedad (p. ej., anticuerpos, células TH, CTL y células TREG). Es posible que esté involucrada más de una célula efectora/molécula.

ENFERMEDAD a. ______ Encefalitis autoinmune experimental (EAE) b. ______ Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX) c. ______ Lupus eritematoso sistémico (SLE) d. ______ Diabetes tipo 1 (T1D) e. ______ Artritis reumatoide (RA) f. ______ Tiroiditis de Hashimoto g. ______ Síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1) h. ______ Miastenia gravis i. ______ Esclerosis múltiple (MS) j. ______ Anemia hemolítica autoinmune

CARACTERÍSTICA 1. Enfermedad causada por el reconocimiento inmune del receptor de la acetilcolina 2. Resultados de la reacción mediada por células a los antígenos tiroideos 3. Trastorno autoinmune sistémico causado por defectos en el gen AIRE 4. Causado por el reconocimiento y destrucción de los antígenos en los eritrocitos 5. Enfermedad autoinmune que da como resultado una respuesta inmune a las proteínas de mielina 6. Inducido por la inyección de proteína básica de mielina (MBP) más adyuvante completo de Freund 7. Causado por una respuesta de las células B a la auto IgG 8. Los síntomas incluyeron la reacción inmunitaria contra el ADN y la proteína asociada al ADN 9. Las personas con este trastorno demuestran poca o ninguna expresión de FoxP3 10. Una enfermedad causada por reacciones inmunes a las células betapancreáticas 5 . La encefalitis autoinmune experimental (EAE) ha demostrado ser un modelo animal útil de los trastornos autoinmunes. a. Describa cómo se hace este modelo animal. b. ¿Qué es inusual en los animales que se recuperan de EAE? c. ¿Cómo ha indicado este modelo animal un papel para las células T en el desarrollo de la autoinmunidad? 6 . La mímica molecular es un mecanismo propuesto para explicar el desarrollo de la autoinmunidad. Use la fiebre reumática y el estreptococo del grupo A para explicar cómo se ha utilizado el principio de la mímica molecular para explicar la inducción de algunas formas de la enfermedad autoinmune. Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 7 . Describa al menos tres mecanismos diferentes por los cuales una infección viral localizada pueda contribuir al desarrollo de una enfermedad Page 60 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility autoinmune específica de un órgano. 8 . Los anticuerpos monoclonales se han administrado para terapia en varios modelos animales autoinmunes. ¿Qué anticuerpos monoclonales

b. ¿Qué es inusual en los animales que se recuperan de EAE? c. ¿Cómo ha indicado este modelo animal un papel para las células T en el desarrollo de la autoinmunidad?

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

6 . La mímica molecular es un mecanismo propuesto para explicar el desarrollo de la autoinmunidad. Use la fiebre reumática y el estreptococo del grupo A para explicar cómo se ha utilizado el principio de la mímica molecular para explicar la inducción de algunas formas de la enfermedad autoinmune. 7 . Describa al menos tres mecanismos diferentes por los cuales una infección viral localizada pueda contribuir al desarrollo de una enfermedad autoinmune específica de un órgano. 8 . Los anticuerpos monoclonales se han administrado para terapia en varios modelos animales autoinmunes. ¿Qué anticuerpos monoclonales específicos se han utilizado y cuál es la razón de estos enfoques? 9 . Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si cree que una declaración es falsa, explique por qué. a. Las células TH1 se han asociado con el desarrollo de la autoinmunidad. b. La inmunización de ratones con IL-12 previene la inducción de EAE después de la inyección de MBP más adyuvante. c. La presencia del alelo HLA B27 es diagnóstico de espondilitis anquilosante, una enfermedad autoinmune que afecta las vértebras. d. Un defecto en el gen que codifica Fas puede reducir la muerte celular programada por apoptosis y puede asociarse con una enfermedad autoinmune. e. En ausencia de la expresión de FoxP3, no se producirán vías de tolerancia central. 10. Para cada uno de los siguientes trastornos autoinmunes (a-f), indique cuál de los siguientes tratamientos (1–7) puede ser apropiado.

ENFERMEDAD a. Tiroiditis de Hashimoto b. Lupus eritematoso sistémico (SLE) c. Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX) d. Miastenia gravis e. Diabetes tipo 1 (T1D) f. Artritis reumatoide (RA)

TRATAMIENTO 1. Ciclosporina A 2. Timectomía 3. Plasmaféresis 4. mAb anti-CD20 5. Trasplante de riñón 6. Transferencia de islotes pancreáticos 7. Hormonas tiroideas 11. ¿Cuáles de las siguientes opciones son ejemplos de mecanismos para el desarrollo de la autoinmunidad? Para cada posibilidad, dé un ejemplo. a. Activación policlonal de células B Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 b. Daño al tejido CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility c. Infección viral d. Aumento de la expresión de las moléculas de TCR

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Universidad del Valle de Mexico ­­ 11. ¿Cuáles de las siguientes opciones son ejemplos de mecanismos para el desarrollo de la autoinmunidad? Para cada posibilidad, dé un Access Provided by: ejemplo. a. Activación policlonal de células B b. Daño al tejido c. Infección viral d. Aumento de la expresión de las moléculas de TCR e. Aumento de la expresión de las moléculas MHC de clase II 12. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si cree que una declaración es falsa, explique por qué. a. El rechazo agudo está mediado por los anticuerpos del hospedero preexistentes específicos para los antígenos en el tejido injertado. b. El rechazo de segundo set es una manifestación de la memoria inmunológica. c. Las células dendríticas del hospedero pueden migrar al tejido injertado y actuar como APC. d. Se aceptarán todos los aloinjertos entre individuos con haplotipos HLA idénticos. e. Las citocinas producidas por las células TH del hospedero activadas en la respuesta a los aloantígenos juegan un papel importante en el rechazo del injerto. 13. Indique si un injerto de piel de cada donante a cada receptor enumerado en el siguiente cuadro resultaría en rechazo (R) o aceptación (A). Si cree que ocurriría una reacción de rechazo, indique si sería un rechazo de primer set (FSR, first-set rejection), que ocurre en 12 a 14 días, o un rechazo de segundo set (SSR, second-set rejection), que ocurre en 5 a 6 días. Todas las cepas de ratón enumeradas tienen diferentes haplotipos H2.

Donante

Receptor

BALB/c

C3H

BALB/c

Rata

BALB/c

Ratón desnudo

BALB/c

C3H, tenía un injerto BALB/c previo

BALB/c

C3H, tenía un injerto C57BL/6 previo

BALB/c

BALB/c

BALB/c

(BALB/c × C3H)F1

BALB/c

(C3H × C57BL/6)F1

(BALB/c × C3H)F1

BALB/c

(BALB/c × C3H)F1

BALB/c, tenía un injerto F1 anterior

14. La enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD) se desarrolla con frecuencia después de ciertos tipos de trasplantes. a. Brevemente describa los mecanismos involucrados en la GvHD b. ¿En qué condiciones es probable que ocurra la GvHD? Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 62 / 63 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, c. Algunos investigadores han descubierto que la GvHD puede verse disminuida por el tratamiento previo del injerto con anticuerpo monoclonal ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility más complemento o con anticuerpo monoclonal conjugado con toxinas. Enumere al menos dos antígenos de la superficie celular para los cuales los anticuerpos monoclonales podrían prepararse y usarse para este propósito, y exponga los fundamentos de sus elecciones.

Universidad del Valle de Mexico ­­ 14. La enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD) se desarrolla con frecuencia después de ciertos tipos deAccess Provided by: trasplantes. a. Brevemente describa los mecanismos involucrados en la GvHD b. ¿En qué condiciones es probable que ocurra la GvHD? c. Algunos investigadores han descubierto que la GvHD puede verse disminuida por el tratamiento previo del injerto con anticuerpo monoclonal más complemento o con anticuerpo monoclonal conjugado con toxinas. Enumere al menos dos antígenos de la superficie celular para los cuales los anticuerpos monoclonales podrían prepararse y usarse para este propósito, y exponga los fundamentos de sus elecciones. 15. ¿Cuál es la base biológica para intentar usar CTLA-4Ig soluble o anti-CD40L para bloquear el rechazo del aloinjerto? ¿Por qué podría ser esto mejor que tratar a un receptor de injerto con ciclosporina A o FK506? 16. Inmediatamente después del trasplante, a un paciente a menudo se le administran fuertes dosis de medicamentos inmunodepresores o antirrechazo, que luego se reducen a medida que pasa el tiempo. Describa los mecanismos de acción específicos de los fármacos antirrechazo de uso común azatioprina, ciclosporina A, FK506 y rapamicina. ¿Por qué es posible disminuir el uso de algunos de estos medicamentos en algún momento después del trasplante? 17. Al igual que la alergia, la autoinmunidad puede darse en familias. Utilizando cada uno de los siguientes genes/proteínas como ejemplo, explique cómo la herencia de una variante específica de este gen podría predisponer a los miembros de una familia a la enfermedad autoinmune. En su respuesta, sea específico sobre el fenotipo que espera de esta forma variante (p. ej., expresión mejorada) y cómo altera la respuesta inmune de una manera que podría conducir a la autoinmunidad. a. Receptor de IL-2 b. CTLA-4 c. CD40 d. ERAP1 e. FoxP3 18. Comenzando con la sensibilización, describa los eventos inmunes que espera que tengan lugar después del trasplante de un riñón entre hermanos no idénticos que comparten la mitad de sus moléculas de MHC. Puede suponer que coinciden con los antígenos del grupo sanguíneo ABO y han superado con éxito la prueba de compatibilidad cruzada (es decir, son anticuerpos negativos en una prueba de compatibilidad cruzada).

PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO 1. ¿Cuáles son algunas de las posibles diferencias de sexo que pueden hacer que las mujeres sean más susceptibles a las enfermedades autoinmunes que los hombres? ¿Estas mismas características les brindan a las mujeres ventajas o desventajas inmunitarias en la naturaleza? 2. Algunos regímenes de inmunoterapia tienen como objetivo tratar la enfermedad autoinmune o el rechazo de los trasplantes induciendo la autotolerancia. Nombre un ejemplo específico de un medicamento o régimen para cada tipo de situación clínica (enfermedad autoinmune y trasplante). En estos casos, ¿el objetivo del médico es inducir la tolerancia central o periférica, o ambas? Por favor explique. 3. ¿Qué características serían deseables en un donante animal ideal para xenotrasplante? ¿Cómo probaría su modelo antes de pasar a los ensayos clínicos en humanos? ¿Existen obstáculos éticos relacionados con su modelo ideal y cómo podría comenzar a abordarlos?

Downloaded 2021­4­20 10:42 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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KUBY. Inmunología, 8e

CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Después de revisar este capítulo, será capaz de: 1. Aplicar conocimientos previos de inmunología cuando se presente un nuevo patógeno, determinar la ubicación de la infección y características específicas del patógeno, para identificar elementos específicos de respuesta inmune innata (p. ej., NLR vs. CLR) que serían más efectivos en el reconocimiento inicial de la infección y los elementos de respuesta adaptativa (p. ej., anticuerpos vs. células TC), más apropiados para su detección y eliminación. 2. Describir y clasificar los diversos métodos que utilizan diferentes organismos infecciosos para evadir la defensa inmune del hospedero, y explicar cómo cada uno de ellos destruye elementos particulares de la inmunidad del hospedero. 3. Utilizar el diseño anterior para crear una vacuna hipotética, primero mediante la identificación de correlatos de protección inmune, y luego con la selección de las técnicas, de administración y adyuvantes más apropiados para provocar la respuesta inmune deseada, todo mientras se aplica una justificación inmunológica racional para sus elecciones.

Xilografía que muestra sitios para la inoculación de la viruela bovina, de una edición de 1888 del Tratado definitivo sobre la viruela de Zhu Chunxia (periodo Qing, 1644–1911). [Chinese C19 woodcut: “Cowpox inoculation”. Credit: Wellcome Collection. CC BY.]

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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Xilografía que muestra sitios para la inoculación de la viruela bovina, de una edición de 1888 del Tratado definitivo sobre la viruela de Zhu Chunxia (periodo Qing, 1644–1911). [Chinese C19 woodcut: “Cowpox inoculation”. Credit: Wellcome Collection. CC BY.]

Es probable que las enfermedades infecciosas sean más antiguas que los humanos. Algunos científicos incluso afirman que los agentes infecciosos contribuyeron a la desaparición de los dinosaurios. Sabemos que la peste bubónica, la viruela y el sarampión son sólo algunas de las enfermedades transmisibles que provocaron la muerte de millones de personas en siglos pasados, así como la ruina de las naciones. Es probable que haya otras enfermedades infecciosas que se hayan perdido en la historia, ya que la carrera evolutiva entre el microbio y el hombre es un proceso continuo. Entonces, tal vez no sea sorprendente que, en lugar de dejar que el destino siguiera su curso, las civilizaciones antiguas hayan desarrollado prácticas que aumentaran sus posibilidades de supervivencia. Obsérvese el caso de la viruela, por ejemplo. Hace más de dos milenios, los seres humanos se dieron cuenta de que aquellos que sobrevivían a la viruela no volvían a contraer la enfermedad. Hacia el 430 a. n. e., en la antigua Grecia, Tucídides relató que se convocaba sólo a sobrevivientes de viruela para que cuidaran a los enfermos, aplicando el principio de la memoria inmunológica mucho antes de que se entendiera la ciencia. En el siglo X, se practicó nuevamente la manipulación intencional de la respuesta inmune como una herramienta para sobrevivir a la muerte por viruela. En la antigua China, el material de las pústulas de viruela de individuos que habían sufrido una enfermedad leve se secaba y era inhalado luego por individuos no inmunes para inducir protección, con algunos riesgos, pero con resultados casi siempre positivos. Aproximadamente en ese mismo periodo, informes de India, África y Persia relatan prácticas médicas o ceremonias religiosas que también involucraban la exposición intencional a la viruela como un medio para sobrevivir a brotes posteriores. Estas prácticas, a veces denominadas escarificación o inoculación (en latín “injerto”), constituyen los primeros predecesores de la inmunización actual a través de la práctica de la vacunación. Si bien Jenner se ha llevado el crédito por el desarrollo y la difusión de esta práctica en la historia moderna (véase capítulo 1), el marco se estableció de manera independiente en múltiples sociedades muchos siglos antes. Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 TÉRMINOS CLAVE CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Inmunización Vacunación

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involucraban la exposición intencional a la viruela como un medio para sobrevivir a brotes posteriores. Estas prácticas, a veces denominadas Universidad del Valle de Mexico ­­ escarificación o inoculación (en latín “injerto”), constituyen los primeros predecesores de la inmunización actual a través de la práctica de la Access Provided by:

vacunación. Si bien Jenner se ha llevado el crédito por el desarrollo y la difusión de esta práctica en la historia moderna (véase capítulo 1), el marco se estableció de manera independiente en múltiples sociedades muchos siglos antes.

TÉRMINOS CLAVE

Inmunización Vacunación Infecciones transmitidas por vectores Pecado antigénico original Inmunógenos Correlatos de protección inmune Vacuna Inmunidad pasiva Inmunidad activa Inmunidad de grupo Inmunidad esterilizante Toxoides Auxiliar Deriva antigénica Cambio antigénico

A partir de esos estudios iniciales de vacunación de Edward Jenner y Louis Pasteur, se han desarrollado vacunas contra muchos agentes infecciosos que alguna vez fueron las principales aflicciones de la humanidad. Por ejemplo, la incidencia de difteria, sarampión, parotiditis, pertussis (tosferina), rubeola (sarampión alemán), poliomielitis y tétanos, que una vez cobraron en conjunto la vida de aproximadamente uno de cada cuatro niños, ha disminuido de manera radical a medida que la vacunación se ha convertido en una práctica frecuente. Podemos saber intuitivamente que la vacunación es un arma que salva vidas, pero informes recientes han resaltado la rentabilidad de estas medidas en dólares. En términos de una inversión monetaria con impactos a largo plazo en la salud y la productividad, la inmunización supera muchas otras posibles inversiones (figura 17– 1). FIGURA 17–1

Aspecto económico de la vacunación en 94 países de ingresos bajos y medios. Dólar por dólar, la inversión en inmunización rinde más en términos de ahorro en costos de atención médica, salarios perdidos y baja productividad debido a enfermedades que estas otras inversiones relacionadas con la educación y la salud, todo lo cual también regresa más de lo que se gasta en los programas. CVD, cardiovascular disease = enfermedad cardiovascular. [Datos de Journal of Health Affairs, 2016, and GAVI.]

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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Aspecto económico de la vacunación en 94 países de ingresos bajos y medios. Dólar por dólar, la inversión en inmunización rinde más en Universidad del Valle de Mexico ­­ términos de ahorro en costos de atención médica, salarios perdidos y baja productividad debido a enfermedades que estas otras inversiones Access Provided by:

relacionadas con la educación y la salud, todo lo cual también regresa más de lo que se gasta en los programas. CVD, cardiovascular disease = enfermedad cardiovascular. [Datos de Journal of Health Affairs, 2016, and GAVI.]

Si bien se dispone de las vacunas contra todos los agentes mortales para la primera infancia mencionados anteriormente, su uso a nivel mundial no es uniforme. Esta situación requiere que se realicen campañas continuas para aumentar la distribución. Y, por supuesto, la evolución de nuevos agentes infecciosos o el aumento de la propagación de los microbios existentes apoyan la necesidad de nuevas vacunas. Estas y otras preocupaciones de salud pública condujeron al desarrollo de agencias, como la Organización Mundial de la Salud (WHO, World Health Organization) y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, Centers for Disease Control and Prevention) con sede en Estados Unidos, para ayudar en la organización de los datos que se van acumulando sobre enfermedades infecciosas. Estas organizaciones monitorean la salud pública y las enfermedades, guían los debates sobre políticas de atención médica, responden a brotes repentinos de enfermedades infecciosas e informan regularmente sobre sus hallazgos. Aunque a veces se cuestionan los gastos locales e internacionales en estas prácticas, no hay duda de que ellas y los avances biomédicos actuales nos han llevado a una época en la que es frecuente la respuesta rápida y a menudo efectiva a brotes repentinos de enfermedades infecciosas. Estas agencias centradas en la salud también facilitan una mejor apreciación de las condiciones y políticas sociales, tanto a nivel local como global, que pueden sostener o limitar tales brotes de enfermedades infecciosas. Aunque la vacunación puede proporcionar una defensa crucial contra muchos patógenos, las enfermedades infecciosas aún provocan la muerte de millones de personas cada año. Si bien el número varía en gran medida según la región, alrededor de 25% de las muertes en el mundo están asociadas con enfermedades transmisibles, que matan hasta 12 millones de personas anualmente. Las enfermedades transmisibles y sus secuelas a veces crónicas constituyen el problema subyacente de la mayoría de las 10 principales causas de muerte en niños menores de cinco años en el mundo (figura 17–2). El hecho de que la desnutrición debilite la respuesta inmune se suma a este costo, especialmente en las naciones en vías de desarrollo. De hecho, no hay duda de que el acceso a los servicios sanitarios, antibióticos, vacunas y alimentos ricos en nutrientes ha reducido enormemente el impacto de las enfermedades infecciosas. Aun así, las infecciones de las vías respiratorias inferiores siguen siendo la principal causa de muerte en los países de bajos ingresos. Y en el caso de países como Estados Unidos, donde prevalece el uso de vacunas, las enfermedades transmisibles, tanto nuevas como antiguas, aún nos afectan. La reciente propagación del virus del zika ha provocado ansiedad, pero también ha habido un progreso creciente en el desarrollo de una vacuna (lo que se describe en el enfoque clínico del recuadro 17–1). Y todavía hay muchos agentes mortales infecciosos “antiguos” en los que debemos centrarnos. En 2015, nuestra vieja compañera, la tuberculosis, superó al VIH como la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa. FIGURA 17–2

Las afecciones relacionadas con enfermedades infecciosas contribuyen a la mayoría de las 10 principales causas de muerte en el mundo en niños menores de cinco años. Las enfermedades transmisibles (junto con la nutrición y las condiciones maternas/fetales; azul) se Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 4 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, asocian con nueve de 10 de las principales causas de muerte en niños pequeños en el mundo. Los números 2, 4, 6, 7, 9 y 10 se asocian directamente ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility con enfermedades transmisibles. [Datos de 2017 WHO Global Health Observatory Data website: www.who.int/gho.]

infecciosos “antiguos” en los que debemos centrarnos. En 2015, nuestra vieja compañera, la tuberculosis, superó al VIH como la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa. Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

FIGURA 17–2

Las afecciones relacionadas con enfermedades infecciosas contribuyen a la mayoría de las 10 principales causas de muerte en el mundo en niños menores de cinco años. Las enfermedades transmisibles (junto con la nutrición y las condiciones maternas/fetales; azul) se asocian con nueve de 10 de las principales causas de muerte en niños pequeños en el mundo. Los números 2, 4, 6, 7, 9 y 10 se asocian directamente con enfermedades transmisibles. [Datos de 2017 WHO Global Health Observatory Data website: www.who.int/gho.]

RECUADRO 17–1 ENFOQUE CLÍNICO: La historia emergente del virus del zika El embarazo suele ser un periodo de entusiasmo y ansiedad para los futuros padres. Sin embargo, en ciertas regiones del mundo, los temores sobre el embarazo y la salud del feto en desarrollo han aumentado significativamente debido al virus del zika. A pesar de estos nuevos temores, el virus en sí no es nuevo. Identificado y nombrado por primera vez en 1947, el zika se aisló originalmente de un macaco en cautiverio en el bosque Zika de Uganda. Desde entonces, ha habido muchos informes de brotes de infección en humanos, probablemente provocados por el traslado de mosquitos desde un reservorio de animales salvajes, pero con síntomas leves. De hecho, en áreas donde el mosquito vector de este virus es endémico, las tasas de transmisión pueden ser bastante altas, ya que se producen tanto por transmisión vectorial como por contacto sexual. En un estudio realizado en Nueva York en 2016, 5% de las personas que habían viajado en fecha reciente fuera del país a regiones en riesgo de exposición al zika poseían anticuerpos específicos contra el virus, a pesar de la poca o nula memoria de la enfermedad. Hasta donde sabemos, el virus del zika atravesó por sí solo las fronteras de Estados Unidos en 2016, con informes, según se conoce, de infección viral local en Puerto Rico, Florida, Texas y partes de California. La figura 1 muestra un mapa de las regiones afectadas por el zika, a partir de febrero de 2017. Nadie sabe con certeza por qué la región geográfica de este virus parece estar extendiéndose, aunque una hipótesis es la expansión del reservorio animal y/o el hábitat del insecto vector, lo que posiblemente se asocie con cambios climáticos. Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 5 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Hallazgos recientes indican que el virus del zika afecta en gran medida a quienes lo adquieren por primera vez en el útero. El primer signoPage de esto ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility último fue la observación en 2015 de un aumento de 20 veces, respecto a años anteriores, en el número de bebés nacidos con microcefalia en Brasil. Algunos de ellos se vincularon más tarde con la infección por zika de las madres, especialmente durante el primer o segundo trimestre. Con posterioridad, otros casos de defectos neurológicos se asociaron con momentos similares de infección por zika. Un estudio realizado en Brasil para

estudio realizado en Nueva York en 2016, 5% de las personas que habían viajado en fecha reciente fuera del país a regiones en riesgo de exposición al zika poseían anticuerpos específicos contra el virus, a pesar de la poca o nula memoria de la enfermedad. Hasta Universidad del Valle de Mexico ­­ donde sabemos, el virus del zika atravesó por sí solo las fronteras de Estados Unidos en 2016, con informes, según se conoce, de infección viral localAccess Provided by: en Puerto Rico, Florida, Texas y partes de California. La figura 1 muestra un mapa de las regiones afectadas por el zika, a partir de febrero de 2017. Nadie sabe con certeza por qué la región geográfica de este virus parece estar extendiéndose, aunque una hipótesis es la expansión del reservorio animal y/o el hábitat del insecto vector, lo que posiblemente se asocie con cambios climáticos. Hallazgos recientes indican que el virus del zika afecta en gran medida a quienes lo adquieren por primera vez en el útero. El primer signo de esto último fue la observación en 2015 de un aumento de 20 veces, respecto a años anteriores, en el número de bebés nacidos con microcefalia en Brasil. Algunos de ellos se vincularon más tarde con la infección por zika de las madres, especialmente durante el primer o segundo trimestre. Con posterioridad, otros casos de defectos neurológicos se asociaron con momentos similares de infección por zika. Un estudio realizado en Brasil para rastrear el impacto de la exposición al virus en los fetos en desarrollo descubrió que hasta 55% de los bebés expuestos en el útero durante los primeros seis meses de gestación mostraron retrasos neurológicos. Un estudio similar en Estados Unidos halló un nivel mucho más bajo de 6%. Las diferencias en la forma en que se realizaron los estudios y entre las mujeres que fueron reunidas (sintomáticas vs. no sintomáticas) pueden explicar, al menos parcialmente, estas variaciones, aunque quedan muchas dudas. Sin embargo, de este trabajo hemos aprendido que el síndrome congénito del zika, como se denomina en la actualidad, ocurre principalmente cuando las mujeres sensibles (no inmunes) se infectan poco antes de la concepción o durante los primeros seis meses de embarazo. Las personas que se han recuperado de una infección previa (dos meses para las mujeres y un poco más para los hombres) no portan virus vivos y, por tanto, no son una fuente de transmisión a otros, incluido cualquier niño que conciban. Por varias razones, es el momento oportuno para el desarrollo de una vacuna contra este virus y la enfermedad que provoca. En primer lugar, los científicos tienen experiencia en el desarrollo de vacunas eficaces contra los flavivirus, como la fiebre amarilla y el dengue, el grupo al que pertenece el zika. En segundo lugar, sabemos que la infección natural por zika produce una inmunidad protectora rápida en humanos y, por lo general, sin una enfermedad asociada significativa. Esto significa que nuestros sistemas inmunes saben cómo combatir este virus y los investigadores saben qué correlatos de la protección inmunológica deben buscar. Finalmente, sin rodeos, azotó los lugares correctos. Tanto Brasil como Estados Unidos, donde el zika está afectando actualmente la salud y el bienestar, son países relativamente ricos con la infraestructura para avanzar con rapidez en el diseño de vacunas. Las agencias nacionales de salud y el dinero del gobierno ya han impulsado las primeras etapas del desarrollo de vacunas, protegiendo a las compañías farmacéuticas interesadas de la pérdida financiera. Y es probable que las ganancias financieras de una vacuna exitosa sean grandes, muy grandes. En conjunto, esto significa que hay interés por parte de las compañías farmacéuticas, muchas de las cuales ya están compitiendo por la línea de meta. Las primeras iniciativas de vacuna contra el zika han producido resultados prometedores, con la exploración de varios métodos diferentes, incluidas las vacunas vivas atenuadas, de organismos muertos y basadas en ADN. Hasta la fecha, cinco estudios clínicos que utilizan un virus inactivado purificado [ZPIV (zika) purified inactivated virus], ya están en proceso. La vacuna ZPIV se prepara inactivando el virus completo, mediante el empleo de técnicas que dejan intactas las estructuras superficiales importantes y están disponibles para el reconocimiento inmune de los epítopos conformacionales. Estudios anteriores en animales con esta forma de la vacuna produjeron respuestas prometedoras de anticuerpos neutralizadores que brindaron protección inmunológica. Los estudios en curso en humanos tienen como objetivo valorar la dosis óptima, el momento y el número de exposiciones requeridas, así como cualquier reactividad cruzada con otros flavivirus (el dengue es un candidato fuerte). Una ventaja de esta técnica es que se ha probado previamente y se ha comprobado que es segura. Una desventaja es que las pruebas de producción y control de calidad pueden llevar un tiempo considerable. Por esta razón, también se están explorando las vacunas de ADN contra el zika, que tienen ventajas en términos de velocidad, eficiencia y facilidad de administración. De hecho, algunos de los estudios clínicos de ZPIV también valorarán una vacuna de ADN del virus del zika, seguida de un refuerzo de proteína de ZPIV. Debido a que este virus parece producir síntomas leves cuando se encuentra fuera del útero, algunos grupos también están explorando versiones vivas atenuadas del virus como vacuna. La buena noticia es que la mayoría de los científicos que lideran estos esfuerzos confían en que una vacuna protectora no está lejos. El virus del zika también ofrece algunas ventajas reales como herramienta en la enseñanza de la inmunología. ¿Qué mejor manera de estudiar gran parte del material en este capítulo y el campo, todo en un solo lugar? La investigación del virus del zika incluye enfermedades infecciosas emergentes, virus, vectores artrópodos, reservorios animales, geografía de enfermedades en expansión, transmisión sexual, respuesta inmune antiviral, anticuerpos neutralizadores, correlatos de protección inmune, diseños de vacunas múltiples (vivo, muerto y ADN), y por supuesto, una respuesta global continua rápida y robusta. REFERENCIAS

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2017. Zika virus. https://www.cdc.gov/zika/ Pierson, T. C., and Graham B. S.. 2016. Zika virus: immunity and vaccine development. Cell 167:625.

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 FIGURA 1 Page 6 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Regiones afectadas por el virus del zika a partir de 2017. Este mapa global muestra las principales zonas de riesgo de infección por el virus del zika (púrpura) y nuevas regiones donde los informes iniciales muestran actividad limitada (contorno púrpura), a partir de febrero de 2017. Fuente:

REFERENCIAS

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2017. Zika virus. https://www.cdc.gov/zika/

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Pierson, T. C., and Graham B. S.. 2016. Zika virus: immunity and vaccine development. Cell 167:625.

FIGURA 1

Regiones afectadas por el virus del zika a partir de 2017. Este mapa global muestra las principales zonas de riesgo de infección por el virus del zika (púrpura) y nuevas regiones donde los informes iniciales muestran actividad limitada (contorno púrpura), a partir de febrero de 2017. Fuente: https://www.nc.cdc.gov/travel/page/world-map-areas-with-zika

En este capítulo, aplicaremos los conceptos de inmunidad, descritos a lo largo del texto, a enfermedades infecciosas causadas por los cuatro tipos principales de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos). Nos enfocaremos en enfermedades infecciosas particulares que afectan a un gran número de personas, que ilustran conceptos inmunes específicos, o que usan estrategias novedosas para subvertir la respuesta inmune, así como algunas enfermedades que han justificado titulares recientes. El capítulo concluye con una sección sobre vacunas, organizada por el tipo de diseño de vacuna que se aplica e incluye ejemplos de patógenos específicos sobre los cuales se ha actuado con éxito utilizando estas estrategias.

LA IMPORTANCIA DE LAS BARRERAS Y LOS VECTORES EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS En primer lugar, para que un patógeno produzca una infección en un hospedero sensible, debe romper las barreras físicas y químicas. Una de las primeras y más importantes de estas barreras consiste en las superficies epiteliales de la piel y el revestimiento del intestino. La dificultad de penetración en estas superficies asegura que la mayoría de los patógenos nunca logren una entrada fructífera en el hospedero. Además, los epitelios producen químicos que son útiles para prevenir la infección. La secreción de enzimas gástricas por células epiteliales especializadas reduce el pH del estómago y del tubo digestivo superior, y otras células especializadas en el intestino producen péptidos antibacterianos. Además, la microbiota comensal normal presente en las superficies mucosas (tubo digestivo, sistema urogenital y respiratorio), puede inhibir competitivamente la unión de los patógenos a las células hospederas. Cuando el hospedero está sano y la dosis de patógenos y virulencia son mínimas, estas barreras a menudo pueden bloquear por completo la infección productiva. A veces, los agentes infecciosos obtienen ayuda de otros organismos para sortear las barreras del hospedero. En estos casos, un tercero, llamado

vector, ayuda a transportar la infección de un organismo a otro. Estos vectores, u hospederos intermedios, pueden transmitir un patógeno de un humano infectado a otro, o de un animal infectado a un humano. Los vectores de enfermedades infecciosas son a menudo artrópodos hematófagos (p. ej., garrapatas, pulgas, moscas o mosquitos), que rompen barreras naturales como la piel con su picadura e introducen los patógenos que transportan directamente a un hospedero sensible. Estas infecciones transmitidas por vectores representan aproximadamente uno de cada seis casos de enfermedades infecciosas humanas y casi siempre están restringidas a zonas en las que se encuentra el hospedero intermedio. Algunos ejemplos son el paludismo y la fiebre del zika, ambas tratadas más adelante en este capítulo. Las intervenciones que introducen barreras a la infección en estos hospederos intermedios pueden usarse como una estrategia indirecta para interrumpir el ciclo de enfermedades infecciosas en humanos. Estudios recientes sobre el virus del dengue, que se transmite por la picadura de un mosquito infectado y es la causa de una fiebre hemorrágica a menudo mortal en humanos, sugieren que es posible diseñar mosquitos resistentes a la infección por el virus. Si estos mosquitos se liberaran en la naturaleza, comenzarían a suplantar a la población de mosquitos naturales y susceptibles al virus, lo que podría romper el ciclo de transmisión. Esta y otras nuevas y emocionantes vías de investigación que apuntan a vectores de enfermedades animales podrían conducir a un avance en la erradicación de enfermedades infecciosas sin el requisito de intervenir con la respuesta inmune humana. Desde luego, no es posible emplear esta estrategia con la mayoría de las enfermedades infecciosas, para las cuales no existe un vector artrópodo. Incluso los agentes infecciosos que penetran estas barreras deben enfrentarse a los primeros defensores de la inmunidad innata, que en muchos casos se ocupan de ellos sin la necesidad de una respuesta adaptativa a gran escala. Estas respuestas tempranas a menudo se adaptan al tipo de Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 patógeno, mediante el uso de receptores de reconocimiento de patrones moleculares (véase capítulo 4). Algunas bacterias producen endotoxinas Page 7 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, como el lipopolisacárido (LPS, lipopolysaccharide), que estimula a los macrófagos o las células endoteliales para que produzcan citocinas, como IL-1, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor-α). Estas citocinas pueden activar células innatas cercanas, fomentando la fagocitosis de la bacteria. Las paredes celulares de muchas bacterias grampositivas contienen un peptidoglucano que activa la vía alternativa del

enfermedades animales podrían conducir a un avance en la erradicación de enfermedades infecciosas sin el requisito de intervenir con la respuesta Universidad del Valle de Mexico ­­ inmune humana. Desde luego, no es posible emplear esta estrategia con la mayoría de las enfermedades infecciosas, para las cuales no existe un vector artrópodo.

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Incluso los agentes infecciosos que penetran estas barreras deben enfrentarse a los primeros defensores de la inmunidad innata, que en muchos casos se ocupan de ellos sin la necesidad de una respuesta adaptativa a gran escala. Estas respuestas tempranas a menudo se adaptan al tipo de patógeno, mediante el uso de receptores de reconocimiento de patrones moleculares (véase capítulo 4). Algunas bacterias producen endotoxinas como el lipopolisacárido (LPS, lipopolysaccharide), que estimula a los macrófagos o las células endoteliales para que produzcan citocinas, como IL-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor-α). Estas citocinas pueden activar células innatas cercanas, fomentando la fagocitosis de la bacteria. Las paredes celulares de muchas bacterias grampositivas contienen un peptidoglucano que activa la vía alternativa del complemento, lo que conduce a la opsonización y a la fagocitosis o lisis (véase capítulo 5). Con frecuencia, los virus inducen la producción de interferones, que pueden inhibir la replicación viral al provocar una respuesta antiviral en las células vecinas. Los virus también están controlados por las células natural killer (NK), que con frecuencia forman la primera línea de defensa en estas infecciones (véase capítulo 4). En muchos casos, estas respuestas innatas pueden conducir a la resolución de la infección. En caso de que no sean suficientes para erradicar el patógeno, entrará en juego la respuesta inmune adaptativa más específica. Durante esta etapa posterior, muy específica de patógeno de la respuesta inmune, a menudo se produce la erradicación final del invasor extraño, dejando por lo general una respuesta de memoria capaz de detener las infecciones secundarias. Sin embargo, así como la inmunidad adaptativa en los vertebrados ha evolucionado durante muchos milenios, los patógenos han desarrollado una variedad de estrategias para escapar de la erradicación por parte del sistema inmune. Algunos patógenos reducen su propia antigenicidad al crecer dentro de las células hospederas, donde están a salvo del ataque inmune, o al eliminar sus antígenos de membrana. Otras estrategias de los patógenos incluyen el camuflaje (expresando moléculas con secuencias de aminoácidos similares a las de las moléculas de la membrana de la célula hospedera o adquiere una cubierta de moléculas de la membrana del hospedero); suprimir la respuesta inmune selectivamente o dirigirla hacia una vía que no sea efectiva en el combate contra la infección; y variación continua en antígenos de superficie microbiana. A lo largo del capítulo se destacarán ejemplos de estas estrategias de evasión a medida que analicemos las cuatro clases diferentes de patógenos (virales, bacterianos, micóticos y parasitarios) y las diversas respuestas adaptativas que son más eficaces contra ellos.

CONCEPTOS CLAVE

Barreras como la piel y las superficies revestidas de mucosa sirven como un amortiguador entre el hospedero y los agentes infecciosos. Algunos agentes infecciosos cruzan estas barreras con la ayuda de la picadura de vectores artrópodos, como el mosquito, que pueden transmitir enfermedades de origen vectorial de un individuo infectado a otro. La primera respuesta del sistema inmune innato es una barrera adicional a la infección, que a veces elimina el patógeno sin la necesidad de una respuesta adaptativa.

EL VÍNCULO ENTRE LA UBICACIÓN Y EL MECANISMO EFECTOR INMUNE Hay muchos lugares diferentes en los que pueden “estar” los agentes infecciosos dentro o sobre el cuerpo. Las infecciones pueden ocurrir en las superficies corporales (piel o mucosa) o penetrar las capas epiteliales, rompiendo los revestimientos cutáneos, urogenitales o intestinales. Una vez que han cruzado estas barreras, los agentes infecciosos pueden quedarse en el lugar o propagarse desde el sitio de entrada. Se pueden encontrar algunos agentes infecciosos en el líquido intersticial que baña nuestros tejidos, donde luego deben ser transportados a los ganglios linfáticos drenantes. Las infecciones que realmente ingresan al torrente sanguíneo (llamadas sepsis) son raras. Cuando esto sucede, la infección puede propagarse rápidamente por todo el cuerpo y la respuesta inmune resultante puede causar más daño que el patógeno en sí (p. ej., choque séptico). Finalmente, algunos patógenos pasan toda o parte de su vida dentro de las células hospederas, ocupando espacios rodeados por membrana (vesiculares) o citosólicos y nucleares. Es importante destacar que el sitio de entrada y la ubicación final de un agente infeccioso en o sobre el cuerpo

determinarán qué herramientas inmunes están disponibles y cuáles son las más adecuadas para la detección y eliminación de patógenos. La figura de panorama general 17–3 muestra los sitios comunes de entrada de infecciones y algunos mecanismos de ruptura de barreras epiteliales, así como los tipos de espacios que los agentes infecciosos pueden ocupar en el cuerpo y las diversas herramientas inmunes necesarias para su detección. La siguiente discusión se enfoca en los efectores clave de la respuesta inmune de acuerdo con el espacio ocupado por el patógeno, más que con el tipo de patógeno en sí. FIGURA 17–3

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 DE PANORAMA GENERAL CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility El punto de entrada y el microambiente in vivo de agentes infecciosos

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a) La mayoría de los organismos infecciosos ingresan a través de las superficies mucosas (M), como las vías respiratorias, el tubo digestivo y las vías

como los tipos de espacios que los agentes infecciosos pueden ocupar en el cuerpo y las diversas herramientas inmunes necesarias para su detección. Universidad del Valle de Mexico ­­ La siguiente discusión se enfoca en los efectores clave de la respuesta inmune de acuerdo con el espacio ocupado por el patógeno, más que con el tipo de patógeno en sí.

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FIGURA 17–3

DE PANORAMA GENERAL El punto de entrada y el microambiente in vivo de agentes infecciosos

a) La mayoría de los organismos infecciosos ingresan a través de las superficies mucosas (M), como las vías respiratorias, el tubo digestivo y las vías urogenitales. Otra posibilidad es que rompan las barreras de la piel a través de una herida o una picadura de insecto. Una vez que cruzan esta barrera, subsisten en el microambiente estéril del cuerpo, donde pueden permanecer en un lugar o propagarse a través de la sangre y la circulación linfática. Se pueden encontrar ejemplos de los cuatro tipos de patógenos en el líquido extracelular (E), mientras que los parásitos y las bacterias intracelulares pueden ser devorados por o entrar a las células hospederas y permanecer vesiculares (V). Los virus se fusionan con la membrana plasmática y entran al citosol (C), desde donde pueden insertar su material genético en los cromosomas del hospedero en el núcleo. b) Cada una de estas ubicaciones permite el acceso a diferentes moléculas de detección y puede necesitar diferentes efectores para la eliminación.

Las infecciones de mucosa o barrera casi siempre se controlan mediante respuestas de tipo TH2 La mayoría de los agentes infecciosos ingresan a través de las vías mucosas: la boca, la nariz, los ojos o el tracto urogenital (M en la figura de panorama general 17–3). Este sitio es un tanto único desde el punto de vista inmunológico, ya que se espera un encuentro regular con sustancias extrañas como alimentos y microorganismos comensales, lo que es esencial para la supervivencia. Por tanto, los agentes infecciosos peligrosos deben limitarse o erradicarse antes de que puedan provocar daños o penetrar en el revestimiento de las células epiteliales del cuerpo, manteniendo la tolerancia e incluso la colaboración con los comensales (véase capítulo 13 para una discusión más completa sobre este equilibrio). Cuando un posible patógeno entra al tubo digestivo, debe sobrevivir al ácido del estómago y atravesar con éxito el tubo digestivo. Como sabemos por el capítulo 13, hay un sistema completo con un diseño que permite el enfrentamiento a invasores patógenos en estas regiones. Los efectores inmunes disponibles aquí incluyen proteínas antimicrobianas solubles secretadas por células epiteliales, células linfoides innatas y un conjunto disperso de estructuras similares a los ganglios linfáticos, denominadas tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue). Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Con algunas excepciones, los patógenos que residen en o cerca de la superficie del cuerpo están controlados de manera más efectiva por las Page 9de/ 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, respuestas de tipo TH2. Estas incluyen la activación de ILC2s, citocinas específicas de TH2 (p. ej., IL-4 e IL-13) e IgE capaces de reconocer epítopos ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility superficie del patógeno. De hecho, la inmunidad contra muchos de los parásitos metazoos más frecuentes (helmintos o gusanos) se correlaciona con altas proporciones de IgE:IgG específicas de antígeno. Por esta razón, las células que expresan el receptor de IgE de alta afinidad (p. ej., mastocitos,

Cuando un posible patógeno entra al tubo digestivo, debe sobrevivir al ácido del estómago y atravesar con éxito el tubo digestivo. Como sabemos por Universidad del Valle de Mexico ­­ el capítulo 13, hay un sistema completo con un diseño que permite el enfrentamiento a invasores patógenos en estas regiones. Los efectores inmunes Access Provided by: disponibles aquí incluyen proteínas antimicrobianas solubles secretadas por células epiteliales, células linfoides innatas y un conjunto disperso de estructuras similares a los ganglios linfáticos, denominadas tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue).

Con algunas excepciones, los patógenos que residen en o cerca de la superficie del cuerpo están controlados de manera más efectiva por las respuestas de tipo TH2. Estas incluyen la activación de ILC2s, citocinas específicas de TH2 (p. ej., IL-4 e IL-13) e IgE capaces de reconocer epítopos de superficie del patógeno. De hecho, la inmunidad contra muchos de los parásitos metazoos más frecuentes (helmintos o gusanos) se correlaciona con altas proporciones de IgE:IgG específicas de antígeno. Por esta razón, las células que expresan el receptor de IgE de alta afinidad (p. ej., mastocitos, basófilos y eosinófilos) también son actores importantes en esta respuesta de tipo 2. En algunos casos, la activación de estas respuestas efectoras conduce a la expulsión de helmintos de las cavidades o superficies del cuerpo. Otro actor importante en la salud de las superficies de barrera es la IgA dimérica (dIgA, dimeric IgA). Este isotipo particular se encuentra más abundantemente en las superficies mucosas, después de ser transportado por medio de las células epiteliales a través de la transcitosis por el receptor de poli-Ig (véase capítulo 12). La IgA de superficie cumple una función importante en la neutralización de posibles patógenos y en el mantenimiento de la integridad de la barrera. La unión de IgA a agentes infecciosos puede bloquear la unión a las células epiteliales (neutralización) y, por tanto, ayudar a la eliminación pasiva del organismo infeccioso, sin que se produzca inflamación. De hecho, sabemos que la inflamación crónica del intestino se correlaciona con disbiosis, alteración de la integridad de la barrera, desequilibrio inmunitario sistémico y enfermedad inflamatoria. Por tanto, estos mecanismos que estimulan una “salida silenciosa” de los patógenos de la superficie a través de medios no inflamatorios pueden prevenir una enfermedad adicional.

CONCEPTOS CLAVE

Las respuestas de tipo TH2 son importantes para el control de infecciones que surgen en las superficies del cuerpo, especialmente la inmunidad antihelmínticos.

Los patógenos extracelulares deben ser reconocidos y atacados utilizando herramientas extracelulares Cuando los organismos infecciosos rompen las barreras epiteliales, pueden entrar al ambiente relativamente estéril del cuerpo. En este punto, pueden actuar dentro de las células hospederas (infecciones intracelulares, discutidas brevemente), o ingresar a los espacios extracelulares llenos de líquido del cuerpo, concretamente, el líquido intersticial o el torrente sanguíneo (E en la figura de panorama general 17–3). Las infecciones extracelulares pueden permanecer en un lugar o diseminarse por el cuerpo, ya sea a través del sistema circulatorio o linfático. Los mediadores inmunes ubicados en estos espacios extracelulares varían un poco según el microambiente específico, pero pueden incluir receptores de reconocimiento de patrones [(PRRs, pattern recognition receptors); véase capítulo 4] en células fagocíticas, complemento, compuestos antimicrobianos, citocinas (que activan las células inmunes), y anticuerpos (especialmente IgG, mIgA e IgM). A menudo, las células TFH, TH17 y/o TH2 son los impulsores de células T detrás de los elementos adaptativos de la respuesta contra las infecciones extracelulares. Vale la pena señalar que todas las clases de patógenos que rompen las barreras epiteliales se encontrarán en los espacios extracelulares (incluso virus) durante al menos una parte de su vida en el hospedero. Por tanto, estos efectores inmunes extracelulares pueden desempeñar y desempeñan un papel en el reconocimiento, la neutralización y la erradicación siempre que el patógeno se encuentre en estos espacios.

CONCEPTOS CLAVE

Las infecciones extracelulares dentro del cuerpo se controlan mediante una combinación de mecanismos efectores innatos y adaptativos presentes en el líquido. extracelular: fagocitosis y activación de pAPC (a través de la unión de PRR y citocinas), activación del complemento y unión de anticuerpos.

Los mecanismos que reconocen células hospederas infectadas son necesarios en el combate de infecciones intracelulares Los organismos infecciosos que residen dentro de las células hospederas son los más difíciles de encontrar y destruir para la respuesta inmune. Los ejemplos incluyen bacterias y parásitos intracelulares (los cuales a menudo son más pequeños que sus contrapartes extracelulares), y todos los virus, que son patógenos intracelulares obligados. Como podría imaginarse, la identificación y erradicación de agentes infecciosos en estos lugares requiere un conjunto diferente de herramientas. Por ejemplo, los anticuerpos no reconocen un patógeno oculto dentro de una célula, un espacio al que no Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page tienen acceso, aunque pueden neutralizar con eficacia a este agente infeccioso antes de que se una a las células hospederas. La mayoría de las 10 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility bacterias y parásitos que son intracelulares pasan al menos un tiempo dentro de las vesículas intracelulares (figura de panorama general 17–3, ubicación V), donde pueden desencadenar PRR endosomales, como ciertos TLR [(TLRs, Toll-like receptors) receptores tipo Toll]. A menudo, la erradicación de organismos infecciosos que ocupan espacios endosómicos dentro de las células hospederas requiere una fuerte respuesta de la vía

intracelulares

Universidad del Valle de Mexico ­­

Access Provided by: Los organismos infecciosos que residen dentro de las células hospederas son los más difíciles de encontrar y destruir para la respuesta inmune. Los

ejemplos incluyen bacterias y parásitos intracelulares (los cuales a menudo son más pequeños que sus contrapartes extracelulares), y todos los virus, que son patógenos intracelulares obligados. Como podría imaginarse, la identificación y erradicación de agentes infecciosos en estos lugares requiere un conjunto diferente de herramientas. Por ejemplo, los anticuerpos no reconocen un patógeno oculto dentro de una célula, un espacio al que no tienen acceso, aunque pueden neutralizar con eficacia a este agente infeccioso antes de que se una a las células hospederas. La mayoría de las bacterias y parásitos que son intracelulares pasan al menos un tiempo dentro de las vesículas intracelulares (figura de panorama general 17–3, ubicación V), donde pueden desencadenar PRR endosomales, como ciertos TLR [(TLRs, Toll-like receptors) receptores tipo Toll]. A menudo, la erradicación de organismos infecciosos que ocupan espacios endosómicos dentro de las células hospederas requiere una fuerte respuesta de la vía

TH1. Esta respuesta típica de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity) se basa en las citocinas secretadas por las células TH1 (p. ej., IFN-γ) activando macrófagos que pueden digerir estos agentes unidos a las vesículas y superar la evasión inmunitaria común inducida por el patógeno de la fusión fagosoma-lisosoma. Un ejemplo son las especies de Mycobacterium, incluido el agente que causa la tuberculosis (recuadro del enfoque clínico 17–2).

RECUADRO 17–2 ENFOQUE CLÍNICO: Lecciones aprendidas de la tuberculosis: importancia de las respuestas de tipo TH 1 en el enfrentamiento a infecciones bacterianas intracelulares Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la tuberculosis. Aunque alguna vez se pensó que la tuberculosis se había eliminado como un problema de salud pública en Estados Unidos, la enfermedad reapareció a principios de la década de 1990, particularmente en áreas donde los niveles de infección por VIH son altos. Esta enfermedad sigue siendo la principal causa de muerte de las personas con sida. La M. tuberculosis se propaga fácilmente, y casi siempre se produce una infección pulmonar como consecuencia de la inhalación de pequeñas gotas de secreciones respiratorias que contienen algunos bacilos, los cuales al inhalarse son devorados por los macrófagos alveolares en el pulmón, donde pueden sobrevivir y multiplicarse de forma intracelular al inhibir la formación de fagolisosomas. Cuando los macrófagos infectados finalmente revientan, se liberan grandes cantidades de bacilos. El patrón clínico más frecuente de infección con M. tuberculosis, observado en 90% de las personas infectadas, es la tuberculosis pulmonar. En este patrón, las células T CD41 se activan en un intervalo de dos a seis semanas posteriores a la infección y secretan citocinas que provocan la infiltración de grandes cantidades de macrófagos activados. Estas células se separan del organismo dentro de un granuloma, llamado tubérculo (figura 1), un grupo de células pequeñas que rodean a los macrófagos infectados. Las concentraciones localizadas de enzimas lisosómicas en estos granulomas pueden causar necrosis tisular extensa. La activación masiva de macrófagos que ocurre dentro de los tubérculos a menudo resulta en la liberación concentrada de enzimas líticas. Estas enzimas destruyen las células sanas cercanas, lo que da como resultado regiones circulares de tejido necrótico, que eventualmente forman una lesión con una consistencia caseosa (similar al queso). A medida que estas lesiones sanan, se calcifican y se observan con facilidad en las radiografías de los pulmones como una sombra definida. Gran parte del daño tisular observado con M.

tuberculosis se debe a la patología asociada con la respuesta inmune mediada por células. Debido a que los macrófagos activados suprimen la proliferación de los bacilos fagocitados, la infección se contiene. En otras palabras, la infección

intracelular se contiene, incluso, si no se elimina por completo. Esto es exactamente como la respuesta DTH que ocurre como parte de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV, y por lo general no involucra a los CTL CD8+ que desruyen a las células infectadas por bacterias. Las citocinas producidas por las células T CD4+ (subconjunto TH1) juegan un papel importante en la respuesta activando los macrófagos para que puedan matar los bacilos o inhibir su crecimiento. La tuberculosis se ha tratado tradicionalmente durante largos periodos con varios antibióticos diferentes, a veces en combinación. El tubérculo y el crecimiento intracelular de M. tuberculosis dificultan que los medicamentos lleguen a los bacilos, lo que requiere hasta nueve meses de tratamiento diario. En la actualidad, la única vacuna para M. tuberculosis es una cepa atenuada de Mycobacterium bovis llamada bacilo Calmette-Guérin (BCG,

bacillus Calmette-Guérin). Esta vacuna es bastante eficaz contra la tuberculosis extrapulmonar pero no tanto contra la tuberculosis pulmonar más común; en algunos casos, la vacuna BCG ha aumentado incluso el riesgo de infección. Además, después de la vacunación con BCG, la prueba cutánea de tuberculina no puede utilizarse como un controlador eficaz de la exposición a M. tuberculosis natural. Debido a estos y otros inconvenientes, esta vacuna no se usa en Estados Unidos, pero se emplea en otros países. Sin embargo, el aumento alarmante de cepas resistentes a múltiples fármacos ha conducido a que se renueven los esfuerzos para desarrollar una vacuna más efectiva contra la tuberculosis. REFERENCIAS

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 11 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Cardona, P. J. 2017. What we have learned and what we have missed in tuberculosis pathophysiology for a new vaccine design: searchingPage for the ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility “pink swan”. Frontiers in Immunology 8 :556.

TH1. Esta respuesta típica de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity) se basa en las citocinas secretadas por las células TH1 (p. ej., IFN-γ) activando macrófagos que pueden digerir estos agentes unidos a las vesículas y superar la Universidad del Valle de Mexico ­­ evasión inmunitaria común Access Provided by:

inducida por el patógeno de la fusión fagosoma-lisosoma. Un ejemplo son las especies de Mycobacterium, incluido el agente que causa la tuberculosis (recuadro del enfoque clínico 17–2).

RECUADRO 17–2 ENFOQUE CLÍNICO: Lecciones aprendidas de la tuberculosis: importancia de las respuestas de tipo TH 1 en el enfrentamiento a infecciones bacterianas intracelulares Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la tuberculosis. Aunque alguna vez se pensó que la tuberculosis se había eliminado como un problema de salud pública en Estados Unidos, la enfermedad reapareció a principios de la década de 1990, particularmente en áreas donde los niveles de infección por VIH son altos. Esta enfermedad sigue siendo la principal causa de muerte de las personas con sida. La M. tuberculosis se propaga fácilmente, y casi siempre se produce una infección pulmonar como consecuencia de la inhalación de pequeñas gotas de secreciones respiratorias que contienen algunos bacilos, los cuales al inhalarse son devorados por los macrófagos alveolares en el pulmón, donde pueden sobrevivir y multiplicarse de forma intracelular al inhibir la formación de fagolisosomas. Cuando los macrófagos infectados finalmente revientan, se liberan grandes cantidades de bacilos. El patrón clínico más frecuente de infección con M. tuberculosis, observado en 90% de las personas infectadas, es la tuberculosis pulmonar. En este patrón, las células T CD41 se activan en un intervalo de dos a seis semanas posteriores a la infección y secretan citocinas que provocan la infiltración de grandes cantidades de macrófagos activados. Estas células se separan del organismo dentro de un granuloma, llamado tubérculo (figura 1), un grupo de células pequeñas que rodean a los macrófagos infectados. Las concentraciones localizadas de enzimas lisosómicas en estos granulomas pueden causar necrosis tisular extensa. La activación masiva de macrófagos que ocurre dentro de los tubérculos a menudo resulta en la liberación concentrada de enzimas líticas. Estas enzimas destruyen las células sanas cercanas, lo que da como resultado regiones circulares de tejido necrótico, que eventualmente forman una lesión con una consistencia caseosa (similar al queso). A medida que estas lesiones sanan, se calcifican y se observan con facilidad en las radiografías de los pulmones como una sombra definida. Gran parte del daño tisular observado con M.

tuberculosis se debe a la patología asociada con la respuesta inmune mediada por células. Debido a que los macrófagos activados suprimen la proliferación de los bacilos fagocitados, la infección se contiene. En otras palabras, la infección

intracelular se contiene, incluso, si no se elimina por completo. Esto es exactamente como la respuesta DTH que ocurre como parte de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV, y por lo general no involucra a los CTL CD8+ que desruyen a las células infectadas por bacterias. Las citocinas producidas por las células T CD4+ (subconjunto TH1) juegan un papel importante en la respuesta activando los macrófagos para que puedan matar los bacilos o inhibir su crecimiento. La tuberculosis se ha tratado tradicionalmente durante largos periodos con varios antibióticos diferentes, a veces en combinación. El tubérculo y el crecimiento intracelular de M. tuberculosis dificultan que los medicamentos lleguen a los bacilos, lo que requiere hasta nueve meses de tratamiento diario. En la actualidad, la única vacuna para M. tuberculosis es una cepa atenuada de Mycobacterium bovis llamada bacilo Calmette-Guérin (BCG,

bacillus Calmette-Guérin). Esta vacuna es bastante eficaz contra la tuberculosis extrapulmonar pero no tanto contra la tuberculosis pulmonar más común; en algunos casos, la vacuna BCG ha aumentado incluso el riesgo de infección. Además, después de la vacunación con BCG, la prueba cutánea de tuberculina no puede utilizarse como un controlador eficaz de la exposición a M. tuberculosis natural. Debido a estos y otros inconvenientes, esta vacuna no se usa en Estados Unidos, pero se emplea en otros países. Sin embargo, el aumento alarmante de cepas resistentes a múltiples fármacos ha conducido a que se renueven los esfuerzos para desarrollar una vacuna más efectiva contra la tuberculosis. REFERENCIAS

Cardona, P. J. 2017. What we have learned and what we have missed in tuberculosis pathophysiology for a new vaccine design: searching for the “pink swan”. Frontiers in Immunology 8 :556.

FIGURA 1

Un tubérculo formado en la tuberculosis pulmonar. Durante la respuesta inmune a la tuberculosis pulmonar, las células TH1 reclutan y activan macrófagos, los cuales rodean a las células infectadas muertas y cercanas a la muerte (sobre todo macrófagos) que albergan a los bacilos, evitando que las bacterias se propaguen más y, en algunos casos, limpiando los residuos. Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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FIGURA 1

Universidad del Valle de Mexico ­­ Un tubérculo formado en la tuberculosis pulmonar. Durante la respuesta inmune a la tuberculosis pulmonar,Access Provided by: las células TH1 reclutan y activan macrófagos, los cuales rodean a las células infectadas muertas y cercanas a la muerte (sobre todo macrófagos) que albergan a los bacilos, evitando que las bacterias se propaguen más y, en algunos casos, limpiando los residuos.

Todos los virus y algunos agentes parásitos eventualmente ingresan al citosol de su célula hospedera, donde permanecen gran parte de su tiempo (figura de panorama general 17–3, ubicación C). Una vez allí, estos agentes pueden detectarse mediante PRR citosólicos, como los receptores similares a NOD (NLRs, NODlike receptors) y los receptores similares a RIG-I (RLRs, RIG-I-like receptors). Esto conduce a la secreción de citocinas, lo que a veces se relaciona con la activación del inflamasoma, y finalmente a la inducción de células citotóxicas capaces de erradicar a las células hospederas infectadas; concretamente, células NK y CTL (véase capítulo 4). Las células NK pueden erradicar a las células hospederas infectadas a través de la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos ([ADCC, antibody-dependent cellmediated cytotoxicity]; véase capítulo 12), o al detectar cambios en la superficie celular que son signos de advertencia de infección (p. ej., disminución de la expresión de MHC de clase I o cambios en la expresión de receptores asesinos inhibitorios). Los CTL, activados por la presentación cruzada de antígeno por DC con licencia de TH1, son los principales mediadores adaptativos de la muerte de células objetivo infectadas. En algunos casos, las células TH1 citotóxicas también pueden erradicar células objetivo infectadas a través de la unión del ligando Fas-Fas. La erradicación de las infecciones citosólicas requiere, por tanto, una

inmunidad celular fuerte e integral; pAPC activadas (con frecuencia, células dendríticas), células T CD4+ que pueden autorizar DC para la presentación cruzada (a menudo tipo TH1), y finalmente, células T CD8+ citotóxicas. En las siguientes secciones, se tratan cada una de las cuatro clases de patógenos, con un enfoque en las características específicas de cada grupo y en los mecanismos inmunes necesarios para la detección y eliminación. En esta y en la siguiente sección sobre vacunas, la figura de panorama general 17–3 debe ayudar a conectar la ubicación de patógenos específicos con los efectores clave de la respuesta inmune, que serán más efectivos para el trabajo en cuestión.

CONCEPTOS CLAVE

Las infecciones intracelulares son las más difíciles de detectar y erradicar por el sistema inmune; ellas se pueden dividir en las unidas a la membrana y las citosólicas, con diferentes mediadores clave de la respuesta inmune. Las infecciones vesiculares intracelulares se erradican con mayor eficacia a través de macrófagos activados por las citocinas que secretan las células TH1, mientras que la infección citosólica requiere la lisis de la célula hospedera por los CTL (generados con la ayuda de las licencias DC Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 de las células TH1), las células TH1 citotóxicas o las células NK. Page 13 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

En las siguientes secciones, se tratan cada una de las cuatro clases de patógenos, con un enfoque en las características específicas de cada grupo y en Universidad del Valle de Mexico ­­ los mecanismos inmunes necesarios para la detección y eliminación. En esta y en la siguiente sección sobre vacunas, la figura de panorama general Access Provided by:

17–3 debe ayudar a conectar la ubicación de patógenos específicos con los efectores clave de la respuesta inmune, que serán más efectivos para el trabajo en cuestión.

CONCEPTOS CLAVE

Las infecciones intracelulares son las más difíciles de detectar y erradicar por el sistema inmune; ellas se pueden dividir en las unidas a la membrana y las citosólicas, con diferentes mediadores clave de la respuesta inmune. Las infecciones vesiculares intracelulares se erradican con mayor eficacia a través de macrófagos activados por las citocinas que secretan las células TH1, mientras que la infección citosólica requiere la lisis de la célula hospedera por los CTL (generados con la ayuda de las licencias DC de las células TH1), las células TH1 citotóxicas o las células NK.

INFECCIONES VIRALES Los virus constituyen pequeños segmentos de ácido nucleico con una cubierta de proteína o lipoproteína, y requieren recursos del hospedero para su replicación. El paso a través de la mucosa de las vías respiratorias, el tracto urogenital o el tubo digestivo representa la mayoría de los casos de transmisión viral. Los virus también pueden entrar a través de una apertura en la piel, como en el caso de una picadura de insecto o una herida punzante. Estos patógenos intracelulares obligados normalmente entran en su célula hospedera a través de uno o más receptores específicos de la superficie celular por los cuales tienen afinidad. Por ejemplo, el virus de la influenza se une a los residuos de ácido siálico en las glucoproteínas y glucolípidos de la membrana celular, el rinovirus se une a las moléculas de adhesión intercelular (ICAMs, intercellular adhesion molecules) y el virus Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) se une a los receptores del complemento tipo 2 en las células B. Una vez dentro de una célula, el virus se apodera de la maquinaria biosintética celular para replicarse. El paso de replicación del genoma del virus de la influenza a menudo es propenso a errores, generando numerosas mutaciones (curiosamente, esto no se cumple para muchos virus). Debido a que se producen grandes cantidades de nuevas partículas virales de la influenza (viriones) en un ciclo de replicación, pueden surgir muchos mutantes diferentes, algunos con ventajas de supervivencia y evasión inmune.

La respuesta innata antiviral proporciona instrucciones clave para la respuesta adaptativa posterior Varios mecanismos efectores inmunes innatos específicos, junto con mecanismos de defensa inespecíficos, pueden prevenir o eliminar muchas infecciones virales incluso antes de que se active la inmunidad adaptativa (cuadro 17–1). Estos incluyen la activación del complemento a través de vías innatas y péptidos antimicrobianos, así como el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs, pathogen-associated

molecular patterns) por PRR expresados por células fagocíticas. Por ejemplo, las moléculas de RNA bicatenario (dsRNA, double-stranded RNA) y otras estructuras específicas de virus se detectan por uno de varios PRR de membrana intracelulares o endosómicos; NRL y TLR específicos, respectivamente. La señalización a través de estos receptores provoca la expresión de interferones tipo I (IFN-α e IFN-β), el ensamblaje de complejos de inflamasoma intracelular y la activación de células NK. Cuando los interferones tipo I se unen a los receptores IFN-α/β, el resultado es la actividad antiviral y la resistencia a la replicación viral, que actúa a través de la vía JAK-STAT que lleva a la producción de nuevas transcripciones, una de las cuales codifica una enzima que conduce a la degradación viral de RNA (véase la figura 4–16). La unión de IFN-α/β también induce la proteína cinasa dependiente de dsRNA (PKR), lo que conduce a la inactivación de la síntesis de proteínas, bloqueando así la replicación viral en las células infectadas vecinas. La unión del interferón tipo I a las células NK provoca actividad lítica, haciéndolas muy eficaces en la erradicación de células infectadas por virus. Esta actividad se ve reforzada por la IL-12, una citocina que producen las células dendríticas al inicio de la respuesta a la infección viral. Las citocinas específicas y otros mecanismos efectores activados durante esta respuesta innata proporcionan las primeras directrices que guiarán la respuesta adaptativa que sigue, cuando se requieren medidas adicionales en el completamiento de la erradicación del patógeno. CUADRO 17–1 Mecanismos de las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células a los virus

Tipo de respuesta Humoral

Molécula o célula efectora

Actividad

Anticuerpo (especialmente IgA secretora)

Bloquea la fijación del virus a las células hospederas, evitando así la infección o la reinfección

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Anticuerpo IgG, IgM e IgA Bloquea la fusión de la envoltura viral con la membrana plasmática de la célula Page 14 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, hospedera ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Anticuerpo IgG e IgM

Mejora la fagocitosis de partículas virales (opsonización)

vecinas. La unión del interferón tipo I a las células NK provoca actividad lítica, haciéndolas muy eficaces en la erradicación de células infectadas por Universidad del Valle de Mexico ­­ virus. Esta actividad se ve reforzada por la IL-12, una citocina que producen las células dendríticas al inicio de la respuesta a la infección viral. Las Access Provided by:

citocinas específicas y otros mecanismos efectores activados durante esta respuesta innata proporcionan las primeras directrices que guiarán la respuesta adaptativa que sigue, cuando se requieren medidas adicionales en el completamiento de la erradicación del patógeno. CUADRO 17–1 Mecanismos de las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células a los virus

Tipo de respuesta Humoral

Molécula o célula efectora

Actividad

Anticuerpo (especialmente IgA secretora)

Bloquea la fijación del virus a las células hospederas, evitando así la infección o la reinfección

Anticuerpo IgG, IgM e IgA

Bloquea la fusión de la envoltura viral con la membrana plasmática de la célula hospedera

Mediada por

Anticuerpo IgG e IgM

Mejora la fagocitosis de partículas virales (opsonización)

Anticuerpo IgM

Aglutina partículas virales

Complemento activado por anticuerpos

Media la opsonización por C3b y lisis de partículas virales envueltas por el complejo de

IgG o IgM

ataque de membrana

IFN-γ secretado por células TH o TC

Tiene actividad antiviral directa

Linfocitos T citotóxicos (CTLs, Cytotoxic T

Mata las células propias infectadas por virus

células

lymphocytes) Células NK y macrófagos

Mata las células infectadas por virus mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC)

CONCEPTOS CLAVE

Los elementos de respuesta innata comúnmente involucrados en el encuentro con PAMP virales, como la secreción de interferones tipo I, inflamasoma y activación de células NK, así como la producción de IL-12, pueden ayudar a eliminar el virus pero también proporcionan instrucciones cruciales para la respuesta adaptativa posterior.

Muchos virus son neutralizados por anticuerpos Si bien las respuestas mediadas por células, como las que involucran a las células T citotóxicas (CTL), se asocian más frecuentemente con la erradicación del virus, los anticuerpos específicos para los antígenos de la superficie viral pueden ser cruciales bloqueando la propagación y la infección secundaria. Idealmente, la exposición natural o la vacunación inducirán la producción de anticuerpos neutralizantes, especialmente los isotipos que se localizan en las áreas donde se encuentra el virus; la IgA superficial o mucosa y la IgG circulante suelen ser las que ofrecen mayor protección. Estos anticuerpos se generan durante una respuesta primaria cuando se reconocen viriones completos o componentes virales individuales en espacios extracelulares. Esto ocurre cuando el virus se propaga de una célula a otra o cuando las células infectadas explotan. Durante una respuesta secundaria, los anticuerpos son más efectivos si ya se encuentran en el sitio de entrada viral y si se unen a estructuras clave de la superficie viral de una manera que interfiera con su capacidad de unirse a las células hospederas (llamadas anticuerpos neutralizantes). Por ejemplo, la ventaja de la vacuna atenuada oral contra la poliomielitis, tratada más adelante en este capítulo, es que provoca la producción de IgA secretora, la cual bloquea con eficacia la unión del poliovirus a las células epiteliales que recubren el tubo digestivo. La neutralización viral por anticuerpos también puede involucrar mecanismos que operan después de la fijación viral a las células hospederas. Por ejemplo, los anticuerpos pueden bloquear la penetración viral al unirse a los epítopos que son necesarios para mediar la fusión de la envoltura viral Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 con la membrana plasmática. Si el anticuerpo es de un isotipo activador del complemento, puede producirse la lisis de los viriones que tienen Page 15 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, envoltura. Los anticuerpos o el complemento también pueden aglutinar partículas virales y funcionar como un agente opsonizante facilitando la ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility fagocitosis de los viriones libres mediada por receptor de Fc o C3b (véase capítulo 5). Finalmente, algunos isotipos de anticuerpos unidos a células objetivo infectadas pueden desencadenar ADCC por las células NK.

superficie viral de una manera que interfiera con su capacidad de unirse a las células hospederas (llamadas anticuerpos neutralizantes). Por ejemplo, Universidad del Valle de Mexico ­­ la ventaja de la vacuna atenuada oral contra la poliomielitis, tratada más adelante en este capítulo, es que provoca la producción de IgA secretora, la cual bloquea con eficacia la unión del poliovirus a las células epiteliales que recubren el tubo digestivo.

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La neutralización viral por anticuerpos también puede involucrar mecanismos que operan después de la fijación viral a las células hospederas. Por ejemplo, los anticuerpos pueden bloquear la penetración viral al unirse a los epítopos que son necesarios para mediar la fusión de la envoltura viral con la membrana plasmática. Si el anticuerpo es de un isotipo activador del complemento, puede producirse la lisis de los viriones que tienen envoltura. Los anticuerpos o el complemento también pueden aglutinar partículas virales y funcionar como un agente opsonizante facilitando la fagocitosis de los viriones libres mediada por receptor de Fc o C3b (véase capítulo 5). Finalmente, algunos isotipos de anticuerpos unidos a células objetivo infectadas pueden desencadenar ADCC por las células NK.

CONCEPTOS CLAVE

Los anticuerpos neutralizantes, especialmente aquellos en los sitios de infección, así como los anticuerpos circulantes que fomentan la opsonización, la activación del complemento y la fagocitosis, protegen al hospedero bloqueando o eliminando el virus en los espacios extracelulares, aunque no pueden eliminar las células infectadas por virus.

La inmunidad mediada por células es importante para el control y la eliminación del virus Aunque los anticuerpos tienen un papel importante en el control del virus durante las fases agudas de la infección, casi nunca pueden eliminar la infección establecida una vez que el genoma viral se integra en el ADN cromosómico del hospedero. Cuando se establece dicha infección, se requieren mecanismos inmunes mediados por células para completar el trabajo. En general, tanto las células TC CD8+ como las TH1 CD4+ son componentes

necesarios de esta defensa antiviral mediada por células. Las células TH1 activadas producen varias citocinas, incluidas IL-2, IFN-γ y TNF-α, que defienden contra los virus, ya sea directa o indirectamente. El IFN-γ actúa de manera directa induciendo un estado antiviral en las células cercanas. La IL-2 actúa indirectamente ayudando en la activación de los precursores de CTL, generando una población efectora de células citotóxicas. Tanto IL-2 como IFN-γ activan las células NK, que juegan un papel importante en la defensa del hospedero y la lisis de las células infectadas, especialmente antes de las respuestas específicas de CTL. Y finalmente, las células TH1 dirigidas contra el mismo patógeno (pero no siempre los mismos epítopos) son necesarias en la autorización de las pAPC para la presentación cruzada, lo que permite la activación de células naïve T CD8+ en primer lugar (véase capítulo 7). Durante la respuesta inmune a una infección viral, la actividad específica de CTL casi siempre ocurre en el intervalo de tres a cuatro días posteriores a la infección, alcanza un máximo de siete a 10 días y luego disminuye gradualmente durante las siguientes semanas o meses. En muchos casos, los viriones se eliminan en esos primeros siete a 10 días, en paralelo al desarrollo de CTL. Los CTL específicos para el virus eliminan las células propias infectadas y, por tanto, eliminan las posibles fuentes de virus nuevos. Las células T CD8+ de memoria específicas de virus confieren protección contra ese virus en el futuro, y se ha demostrado que protegen a los receptores no inmunes después de la transferencia adoptiva. Esta respuesta de memoria es altamente específica del patógeno, ya que la transferencia de un clon CTL específico para la cepa X del virus de la influenza protege a los ratones contra la cepa X pero casi nunca contra la cepa Y del virus de la influenza.

CONCEPTOS CLAVE

Para eliminar una infección establecida, donde las células hospederas albergan virus intracelulares, las células T CD8+ específicas del virus deben activarse para erradicar las células infectadas, lo que requiere la ayuda de células T auxiliares (a menudo de tipo TH1) que reconocen el mismo patógeno, proporcionando citocinas y licencia de pAPC para presentaciones cruzadas.

Los virus emplean varias estrategias en la evasión de los mecanismos de defensa del hospedero A pesar de su tamaño genómico restringido, la mayoría de los virus codifican varios genes que interfieren con los niveles innatos y/o adaptativos de defensa del hospedero. Es importante destacar que han tenido el tiempo (milenios), recursos y números para perfeccionar sus estrategias de evasión; se hacen cargo de la maquinaria de las células hospederas, y una de ellas puede producir miles de viriones en poco tiempo. Como se describió anteriormente, la inducción de interferón tipo I es una defensa innata importante contra la infección viral. No es sorprendente que algunos virus hayan desarrollado estrategias de evasión contra la acción de IFN-α/β. Por ejemplo, el virus de la hepatitis C supera el efecto antiviral de los interferones al bloquear o inhibir la acción de PKR, una proteína cinasa esencial para la transducción de señales (véase figura 4–16). Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 16 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Otro mecanismo de evasión de las respuestas del hospedero es la inhibición de la presentación del antígeno por las células hospederas infectadas. El ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility virus del herpes simple (HSV, Herpes simplex virus) produce una proteína que inhibe eficazmente la molécula transportadora humana necesaria para el procesamiento del antígeno (TAP; véase figura 7–14). La inhibición de TAP bloquea el suministro de antígeno a las moléculas de MHC de clase I en

A pesar de su tamaño genómico restringido, la mayoría de los virus codifican varios genes que interfieren con los niveles innatos y/o adaptativos de Universidad del Valle de Mexico ­­ defensa del hospedero. Es importante destacar que han tenido el tiempo (milenios), recursos y números para perfeccionar sus estrategias de evasión; se hacen cargo de la maquinaria de las células hospederas, y una de ellas puede producir miles de viriones en poco Access Provided by: tiempo. Como se describió anteriormente, la inducción de interferón tipo I es una defensa innata importante contra la infección viral. No es sorprendente que algunos virus hayan desarrollado estrategias de evasión contra la acción de IFN-α/β. Por ejemplo, el virus de la hepatitis C supera el efecto antiviral de los interferones al bloquear o inhibir la acción de PKR, una proteína cinasa esencial para la transducción de señales (véase figura 4–16). Otro mecanismo de evasión de las respuestas del hospedero es la inhibición de la presentación del antígeno por las células hospederas infectadas. El virus del herpes simple (HSV, Herpes simplex virus) produce una proteína que inhibe eficazmente la molécula transportadora humana necesaria para el procesamiento del antígeno (TAP; véase figura 7–14). La inhibición de TAP bloquea el suministro de antígeno a las moléculas de MHC de clase I en las células infectadas con HSV, atrapando las moléculas de MHC de clase I vacías en el retículo endoplasmático y paralizando de manera eficaz la presentación de los antígenos de HSV a las células T CD8+ y el reconocimiento de CTL de las células infectadas. Del mismo modo, el adenovirus y el citomegalovirus (CMV, cytomegalovirus) utilizan mecanismos moleculares distintos en la reducción de la expresión superficial de las moléculas de MHC de clase I, inhibiendo nuevamente la presentación de antígeno a las células T CD8+. Varios virus escapan al ataque inmune cambiando constantemente sus antígenos de superficie. El virus de la influenza es un excelente ejemplo (recuadro de enfoque clínico 17–3). Por esta razón, cada año se crea una nueva vacuna, preparada para cada nueva temporada de influenza. En ninguna parte la variación antigénica es mayor que en el VIH, el agente causante del sida, el cual se estima que acumula mutaciones 65 veces más rápido que el virus de la influenza. Discutimos el progreso de la vacuna contra el VIH más adelante en este capítulo, además de que una sección completa del capítulo 18 está dedicada al VIH y al sida.

RECUADRO 17–3 ENFOQUE CLÍNICO: La influenza ha sido responsable de algunas de las peores pandemias de la historia El virus de la influenza infecta las vías respiratorias superiores y las principales vías respiratorias centrales en humanos, caballos, aves, cerdos e incluso focas. Entre 1918 y 1919, se produjo la pandemia de influenza más grande (epidemia mundial) en la historia reciente, matando entre 20 y 50 millones de personas. Otras dos pandemias menos importantes ocurrieron en el siglo XX, causadas por cepas de influenza que eran nuevas o que no habían circulado en el pasado reciente, contagiando a la mayoría de las personas con poca inmunidad protectora. Para entender de dónde provienen, primero debemos analizar algunas de las características generales del virus de la influenza. El virus de la influenza posee envoltura, lo que significa que los viriones están rodeados por una bicapa lipídica o envoltura derivada de la membrana plasmática de la célula infectada. En esta envoltura se insertan dos glucoproteínas virales clave: hemaglutinina (HA, hemagglutinin) y neuraminidasa (NA, neuraminidase). Los trímeros de HA son responsables de la fijación del virus a las células hospederas, uniéndose a los grupos de ácido siálico en las glucoproteínas y los glucolípidos de la célula hospedera. La NA es una enzima que escinde el ácido Nacetilneuramínico (siálico) de las glucoproteínas virales nacientes y las glucoproteínas de la membrana de la célula hospedera, facilitando el brote viral de la célula hospedera infectada. Por tanto, estas dos estructuras son esenciales para la fijación viral y para la salida de nuevos virus de las células infectadas; de hecho, son tan importantes que rastreamos y nombramos nuevas cepas de influenza en función de sus subtipos antigénicos de HA y NA (p. ej., virus H1N1 vs. H5N1). Dentro de la envoltura, una capa interna de proteína de la matriz rodea la nucleocápside, que contiene las ocho cadenas diferentes de RNA monocatenario (RNAss, single-stranded RNA) que forman el genoma del virus. Cada cadena de RNA codifica una o más proteínas de influenza diferentes. Hasta la fecha, hay 18 subtipos antigénicos diferentes para HA y 11 para NA. La variación antigénica en estas estructuras es generada por dos mecanismos diferentes: deriva antigénica y cambio antigénico. La deriva antigénica involucra una serie de mutaciones puntuales espontáneas que ocurren gradualmente, dando como resultado cambios menores en HA y NA con el tiempo. El cambio antigénico describe la aparición repentina de un nuevo subtipo de influenza, en el cual las estructuras de HA y/o NA son considerablemente diferentes de las del virus que apareció un año antes (figura 1). La respuesta inmune contribuye a la aparición de estas cepas de influenza antigénicamente distintas. En un año típico, la cepa viral predominante experimenta una deriva antigénica, generando variantes antigénicas menores (véase figura 1a). A medida que las personas infectadas con influenza formen una respuesta inmune eficaz, esa cepa se eliminará. Sin embargo, la acumulación de mutaciones puntuales altera suficientemente la antigenicidad de algunas variantes de modo que puedan escapar de la eliminación inmune y convertirse en una nueva variante de influenza que se transmite a otros, causando otro ciclo epidémico local. El papel del anticuerpo en dicha selección inmunológica se puede demostrar en el laboratorio mezclando una cepa de influenza con un anticuerpo monoclonal específico para esta y luego cultivando el virus en las células. El anticuerpo neutraliza todas las partículas virales inalteradas, y sólo aquellas con mutaciones que provocan la alteración de la antigenicidad escapan a la neutralización y pueden continuar la infección. En un intervalo corto en cultivo, surge una nueva cepa de influenza, tal como sucede en la naturaleza. De esta manera, la influenza evoluciona durante una temporada de influenza típica, de modo que las cepas dominantes al comienzo y Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 al final de la temporada son antigénicamente distintas. Es por eso que se nos ofrece una nueva vacuna contra la influenza cada año. La formulación Page 17 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility de la vacuna se basa en mode los cuidadosamente construidos que rastrean las variantes dominantes desde el final de la temporada anterior. Se cree que los episodios de cambio antigénico se producen a través de un mecanismo diferente. El mecanismo principal es el reordenamiento

antigenicidad de algunas variantes de modo que puedan escapar de la eliminación inmune y convertirse en una nueva variante de influenza que se transmite a otros, causando otro ciclo epidémico local. El papel del anticuerpo en dicha selección inmunológica seUniversidad del Valle de Mexico ­­ puede demostrar en el Access Provided by: laboratorio mezclando una cepa de influenza con un anticuerpo monoclonal específico para esta y luego cultivando el virus en las células. El

anticuerpo neutraliza todas las partículas virales inalteradas, y sólo aquellas con mutaciones que provocan la alteración de la antigenicidad escapan a la neutralización y pueden continuar la infección. En un intervalo corto en cultivo, surge una nueva cepa de influenza, tal como sucede en la naturaleza. De esta manera, la influenza evoluciona durante una temporada de influenza típica, de modo que las cepas dominantes al comienzo y al final de la temporada son antigénicamente distintas. Es por eso que se nos ofrece una nueva vacuna contra la influenza cada año. La formulación de la vacuna se basa en mode los cuidadosamente construidos que rastrean las variantes dominantes desde el final de la temporada anterior. Se cree que los episodios de cambio antigénico se producen a través de un mecanismo diferente. El mecanismo principal es el reordenamiento genético entre los viriones de influenza de humanos y los de varios animales (véase figura 1b). El hecho de que el genoma de la influenza contenga ocho cadenas separadas de RNAss hace posible la mezcla de cadenas de RNA individuales (como minicromosomas) de viriones humanos y animales dentro de una célula hospedera secundaria (no humana) infectada con ambos virus; en otras palabras, una mezcla de los segmentos de ADN derivados de las cepas animales y humanas. Por ejemplo, los cerdos y las aves pueden albergar virus de influenza A humanos, así como los suyos y, a veces, los de otras especies, lo que los convierte en canales perfectos para el reordenamiento genético in vivo entre virus de influenza A. De aquí provienen los términos “influenza porcina” o “influenza aviar”. Como uno podría imaginar, todas las proteínas codificadas en uno de estos fragmentos de RNAss de minicromosomas derivados de la influenza animal son frecuentemente nuevas para los humanos, quienes tendrán poca o ninguna inmunidad, lo que podría desencadenar pandemias. La cepa pandémica más virulenta y devastadora del virus de la influenza en la historia reciente se observó en 1918 y 1919. Las muertes globales por la llamada cepa de la “influenza española” pueden haber llegado a 50 millones en menos de 1 año, en comparación con los casi 10 000 a 15 000 individuos que mueren cada año por cepas no pandémicas. Casi 675 000 de las víctimas de la influenza española se ubicaron en Estados Unidos y ciertas áreas, como Alaska y las islas del Pacífico, perdieron más de la mitad de su población durante el brote. Las tasas de mortalidad por la influenza pandémica de 1918 fueron sorprendentemente altas, en especial entre individuos jóvenes y sanos, llegando a 2.5% en individuos infectados en comparación con tasas menores a 0.1% durante otras epidemias de influenza. La mayoría de estas muertes fueron el resultado de una neumonía virulenta, que provocó el fallecimiento de algunos pacientes en tan sólo cinco días. Un equipo de investigación dirigido por Jeffery Taubenberger determinó la secuencia genética completa del virus mortal de la influenza de 1918, un movimiento controvertido. Sus resultados fueron posibles después del aislamiento del RNA viral de las víctimas españolas de la influenza, utilizando muestras de autopsia pulmonar fijadas con formalina y tejido recogido de una mujer esquimal que fue sepultada en permafrost en Alaska. El análisis de la secuencia reveló un virus H1N1 significativamente diferente al de cualquier cepa H1N1 contemporánea derivada de un virus aviar, lo que la convierte en la cepa de influenza más “parecida a la de un ave” jamás aislada de humanos. La noticia de la inminente publicación de la secuencia de la influenza de 1918 causó una controversia científica y pública. Por un lado, muchos investigadores estaban ansiosos por vislumbrar esta secuencia en busca de pistas sobre qué determinantes podrían desempeñar un papel en la virulencia y qué medidas podrían tomarse para evitar esto en el futuro. Por otro lado, algunos temían que la información de la secuencia pudiera usarse para el mal en lugar del bien, lo que provocaría la reconstrucción de una versión armada del virus de la influenza. Al final, las secuencias se publicaron y los estudios de seguimiento con virus reconstruido en animales han arrojado mucha luz sobre la historia de la influenza. En estudios con ratones, los investigadores descubrieron que el virus reconstruido se diseminó rápidamente en las vías respiratorias y produjo un alto número de progenie, causando un daño generalizado en los pulmones. Mediante el uso de cepas de virus recombinantes, descubrieron que tres genes de polimerasa y el gen HA parecían explicar la alta letalidad del virus. Estudios posteriores en un modelo de primates no humanos mostraron resultados similares en términos de patogénesis y diseminación. Estos científicos también examinaron la respuesta inmune a la influenza reconstruida de 1918 y descubrieron profundas diferencias en la respuesta inmune innata entre la “influenza española” y un virus influenza de control. En particular, los niveles séricos de IL-6 se elevaron de cinco a 25 veces sobre el virus de control el día 8 de la infección, y se correlacionaron estrechamente con la replicación del virus y síntomas como fiebre. Curiosamente, otros elementos clave de respuesta innata se eliminaron o no aparecieron. En comparación con los controles, los animales infectados con la influenza reconstruida de 1918 mostraron una notable reducción en las respuestas de interferón tipo I, un indicador inmune típico temprano y positivo de erradicación del virus y resolución de la enfermedad. Como sabemos por informes de personas infectadas con este virus, la infección de 1918 desencadenó respuestas inflamatorias debilitantes que provocaron dificultad respiratoria rápida. Parece que esta respuesta innata robusta fue, sin embargo, selectiva en formas perjudiciales, faltando elementos de respuesta de IFN que ahora sabemos que son efectivos contra la influenza. Una buena noticia de la recreación de ese evento pandémico es que los científicos creen que los medicamentos antivirales y las preparaciones de vacunas actuales serían eficaces contra la versión de la influenza de 1918. REFERENCIAS

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Tumpey, T. M., et al. 2005. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 310:77. Page 18 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Kobasa, D., et al. 2007. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus. Nature 445:319.

efectivos contra la influenza. Universidad del Valle de Mexico ­­ Una buena noticia de la recreación de ese evento pandémico es que los científicos creen que los medicamentos antivirales y las preparaciones de Access Provided by: vacunas actuales serían eficaces contra la versión de la influenza de 1918. REFERENCIAS

Tumpey, T. M., et al. 2005. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 310:77. Kobasa, D., et al. 2007. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus. Nature 445:319.

FIGURA 1

Dos mecanismos generan variaciones en los antígenos de superficie de la influenza. a) En la deriva antigénica, la acumulación de mutaciones puntuales produce al final una variante de proteína en la que el anticuerpo ya no reconoce al antígeno original. b) Puede producirse un cambio antigénico mediante el reordenamiento de un RNAss completo entre viriones humanos y animales que infectan la misma célula. Las proteínas de superficie en el nuevo subtipo de influenza son tan diferentes que los anticuerpos humanos ya no las reconocen y, por tanto, los humanos no tienen inmunidad. Sólo se representan dos de las ocho cadenas de RNA.

Algunos virus, como el de Epstein-Barr (EBV) y el VIH, pueden causar inmunodepresión generalizada o específica, que también funciona como un medio de evasión. En el caso del VIH, la infección viral de células o macrófagos puede destruir las células inmunes o alterar su función. En otros casos, la inmunodepresión es el resultado de un desequilibrio de citocinas o una desviación inducida por patógenos hacia vías de respuesta inmunitaria menos efectivas. Por ejemplo, el EBV, el causante de la mononucleosis, produce una proteína que es homóloga a IL-10; al igual que la IL-10, esta proteína suprime la producción de citocinas por el subgrupo TH1, lo que provoca la inhibición de la respuesta inflamatoria antiviral.

CONCEPTOS CLAVE

Los virus han desarrollado varias estrategias de evasión o subversión de la respuesta inmune del hospedero, incluida la expresión de compuestos que inhiben o bloquean el sistema inmunitario, la supresión de la expresión de MHC de clase I, el cambio regular de antígenos de superficie y el envío de instrucciones que desvían la respuesta inmune del hospedero.

La huella de una respuesta de memoria puede influir en la sensibilidad a futuras infecciones virales La memoria inmunológica es asombrosa y hermosa. Puede proporcionarnos protección de por vida frente a patógenos que no cambian mucho de un encuentro a otro. Sin embargo, la inmunidad preformada puede venir con advertencias para los patógenos que han desarrollado mecanismos que les permiten variar su estructura antigénica. Durante los encuentros secundarios con un patógeno que tiene una fuerte semejanza molecular con un agente visto en el pasado (es decir, ya hemos desarrollado inmunidad adaptativa a algunos de los epítopos), las células de memoria específicas para epítopos encontrados anteriormente se activan de manera rápida y eficiente. Mientras estas células y sus productos, como los anticuerpos, puedan despachar al patógeno de manera eficiente, no hay necesidad de montar una respuesta primaria a los nuevos epítopos transportados por ese patógeno. De hecho, la presencia de anticuerpos unidos a un patógeno, ya sea como residuos de una infección reciente o producidos por la reactivación de las células B de memoria, desviará la respuesta de las células naïve B (figura 17–4a). Esto ocurre cuando la región Fc del anticuerpo asociado al patógeno se une con los receptores Fc en las células naïve B, lo que provoca anergia. Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 FIGURA 17–4 Page 19 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La presencia de anticuerpos preformados inhibe las respuestas primarias a un patógeno. a) Durante una respuesta primaria, las células

naïve B se activan y producen anticuerpos específicos para epítopos en el patógeno. Durante una respuesta secundaria a una variante de ese

epítopos encontrados anteriormente se activan de manera rápida y eficiente. Mientras estas células y sus productos, como los anticuerpos, puedan Universidad del Valle de Mexico ­­ despachar al patógeno de manera eficiente, no hay necesidad de montar una respuesta primaria a los nuevos epítopos transportados por ese Access Provided by:

patógeno. De hecho, la presencia de anticuerpos unidos a un patógeno, ya sea como residuos de una infección reciente o producidos por la reactivación de las células B de memoria, desviará la respuesta de las células naïve B (figura 17–4a). Esto ocurre cuando la región Fc del anticuerpo asociado al patógeno se une con los receptores Fc en las células naïve B, lo que provoca anergia. FIGURA 17–4

La presencia de anticuerpos preformados inhibe las respuestas primarias a un patógeno. a) Durante una respuesta primaria, las células

naïve B se activan y producen anticuerpos específicos para epítopos en el patógeno. Durante una respuesta secundaria a una variante de ese patógeno, las células B de memoria específicas de los epítopos encontrados en el pasado se reactivarán y ayudarán a erradicarlo. Las regiones Fc de los anticuerpos unidos a la superficie del patógeno se unirán a los FcR en las células naïve B e inhibirán su respuesta a nuevos epítopos en el patógeno. b) Esta inhibición de respuestas primarias contra epítopos únicos en patógenos que provocan respuestas de células de memoria se denomina pecado antigénico original. No se forma ninguna respuesta inmune a cada nuevo epítopo durante las exposiciones posteriores al patógeno hasta que el patógeno expresa un número significativo de epítopos únicos y las células de memoria ya no pueden erradicar el organismo. En este caso, se forma una nueva respuesta primaria, que conduce a efectores adaptativos asociados tanto con los síntomas como con la resolución de la infección. Una vez que se elimina, este encuentro y la respuesta de memoria restablecen el foco inmune a las nuevas estructuras antigénicas.

Esto significa que si hay una manera de tratar una infección utilizando la memoria inmune, esta será la vía predeterminada. Este concepto se conoce como pecado antigénico original, o la tendencia a enfocar un ataque inmune en aquellos antígenos que se presentaron durante el encuentro original o primario con un patógeno y para el cual hemos establecido memoria. Más comúnmente estudiados en relación con la memoria antiviral, nuestros sistemas inmunes ignoran de manera eficaz los cambios sutiles que ocurren cada año en los patógenos que se desplazan antigénicamente, como el virus de la influenza (figura 17–4b). Una vez que el organismo se ha desplazado lo suficiente como para que sólo haya epítopos “nuevos”, o un número insuficiente de epítopos clave que puedan enviarse eficazmente con las células de memoria existentes, se forma una nueva respuesta primaria. En un año así, podríamos experimentar síntomas más significativos de la infección viral. Como todos comenzamos nuestro viaje del pecado original antigénico en diferentes momentos y en respuesta a diferentes variantes antigénicas, no necesariamente experimentamos esto en el mismo año; las excepciones son los años de influenza pandémica cuando el virus ha desarrollado nuevas características de virulencia (véase recuadro de Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 enfoque clínico 17–3). Page 20 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility CONCEPTOS CLAVE

nuestros sistemas inmunes ignoran de manera eficaz los cambios sutiles que ocurren cada año en los patógenos que se desplazan antigénicamente, como el virus de la influenza (figura 17–4b). Una vez que el organismo se ha desplazado lo suficiente como para queUniversidad del Valle de Mexico ­­ sólo haya epítopos “nuevos”, o un Access Provided by: número insuficiente de epítopos clave que puedan enviarse eficazmente con las células de memoria existentes, se forma una nueva respuesta

primaria. En un año así, podríamos experimentar síntomas más significativos de la infección viral. Como todos comenzamos nuestro viaje del pecado original antigénico en diferentes momentos y en respuesta a diferentes variantes antigénicas, no necesariamente experimentamos esto en el mismo año; las excepciones son los años de influenza pandémica cuando el virus ha desarrollado nuevas características de virulencia (véase recuadro de enfoque clínico 17–3).

CONCEPTOS CLAVE

El pecado antigénico original es un término utilizado para describir la observación de que confiamos primero en las respuestas de memoria antes de que se activen las células naïve; en otras palabras, cuando encontramos un agente infeccioso con algunos epítopos para los cuales tenemos memoria (antígenos originales), reclutamos estas células o efectores de memoria en lugar de activar células naïve que actúan en epítopos nuevos y únicos presentes en este agente infeccioso.

INFECCIONES BACTERIANAS Las bacterias pueden entrar al cuerpo a través de una serie de rutas naturales (p. ej., las vías respiratorias, el tubo digestivo y las vías urogenitales) o a través de rutas por lo general inaccesibles que se abren por rupturas en las membranas mucosas o la piel. Según el número de organismos que ingresan y su virulencia, se agrupan diferentes niveles de defensa del hospedero. Si el tamaño del inóculo y la virulencia son bajos, los fagocitos de tejido localizado pueden eliminar la bacteria a través de defensas innatas inespecíficas. Los inóculos más grandes, los organismos con mayor virulencia y las bacterias intracelulares casi siempre requieren respuestas inmunes adaptativas específicas de antígeno. Vale la pena señalar que, en algunos casos, los síntomas de la enfermedad no son causados por el patógeno en sí sino por la respuesta inmune. En el caso de algunas bacterias, la sobreproducción de citocinas estimulada por patógenos, o la expresión no discriminatoria y sistémica, puede conducir a los síntomas asociados con el choque séptico bacteriano, la intoxicación alimentaria y el síndrome de choque tóxico.

Las respuestas inmunitarias a las bacterias extracelulares e intracelulares difieren La inmunidad a las infecciones bacterianas casi siempre se logra mediante una combinación de inmunidad humoral y mediada por células, dependiendo en cierta medida del tipo de patógeno. Dicho esto, la respuesta inmune humoral es la principal respuesta protectora contra las bacterias

extracelulares. La exposición a bacterias extracelulares induce la producción de anticuerpos, que normalmente son secretados por las células plasmáticas en los ganglios linfáticos regionales o la submucosa de las vías respiratorias y el tubo digestivo. Estos anticuerpos actúan de varias maneras protegiendo al hospedero de los organismos invasores (figura 17–5). Las bacterias extracelulares suelen inducir una respuesta inflamatoria local. En algunos casos, la presencia de toxinas inmunogénicas desencadena esta respuesta. Estas toxinas pueden ser componentes integrales de la pared celular bacteriana (endotoxinas), como el lipopolisacárido (LPS), o proteínas secretadas que son tóxicas (exotoxinas). Tanto el tétanos como la difteria son trastornos causados por exotoxinas producidas por bacterias: Clostridium tetani y Corynebacterium diphtheria, respectivamente. FIGURA 17–5

Mecanismos mediados por anticuerpos para combatir la infección por bacterias extracelulares. 1) El anticuerpo neutraliza las toxinas bacterianas. 2) La activación del complemento en las superficies bacterianas conduce a la lisis mediada por el complemento de las bacterias. 3) El anticuerpo y el producto dividido del complemento C3b se unen a las bacterias y sirven como opsoninas aumentando la fagocitosis. 4) Los C3a y C5a, generados por la activación del complemento iniciada por anticuerpos, inducen la desgranulación local de los mastocitos, liberando sustancias que median la vasodilatación y la extravasación de células y neutrófilos. 5) Otros productos del complemento son quimiotácticos para neutrófilos y macrófagos.

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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anticuerpo y el producto dividido del complemento C3b se unen a las bacterias y sirven como opsoninas aumentando la fagocitosis. 4) Los C3a y C5a, Universidad del Valle de Mexico ­­ generados por la activación del complemento iniciada por anticuerpos, inducen la desgranulación local de los mastocitos, liberando sustancias que Access Provided by:

median la vasodilatación y la extravasación de células y neutrófilos. 5) Otros productos del complemento son quimiotácticos para neutrófilos y macrófagos.

Los anticuerpos que se unen a los antígenos en la superficie de una bacteria pueden actuar, junto con el componente C3b del complemento, como una opsonina aumentando la fagocitosis y la eliminación de la bacteria. En el caso de algunas bacterias, especialmente los organismos gramnegativos, la activación del complemento puede conducir directamente a la lisis del organismo. La activación del sistema del complemento mediada por anticuerpos también puede inducir la producción localizada de moléculas efectoras inmunes que contribuyen al desarrollo de una respuesta inflamatoria amplificada y más eficaz. Por ejemplo, los fragmentos del complemento C3a y C5a actúan como anafilatoxinas, provocando la desgranulación local de los mastocitos y, por tanto, la vasodilatación y la extravasación de células y neutrófilos de la sangre a los espacios tisulares (véase capítulo 5 y figura 17–5). Otros componentes del complemento sirven como factores quimiotácticos para neutrófilos y macrófagos, contribuyendo así a la acumulación de células fagocíticas en el sitio de la infección. Frente a una toxina bacteriana, el anticuerpo puede unirse a la toxina y neutralizarla; los complejos de anticuerpo-toxina son luego eliminados por las células fagocíticas de la misma manera que cualquier otro complejo de antígeno-anticuerpo. Las bacterias intracelulares (vesiculares) ofrecen un desafío diferente debido a su permanencia dentro de las células hospederas. Además de la activación de los TLR en las membranas, las bacterias intracelulares también pueden activar la muerte mediada por células NK, lo que a su vez proporciona una defensa temprana contra estos organismos. Finalmente, para ser eficaz, la respuesta celular a las bacterias intracelulares requiere

respuestas inmunes mediadas por células TH1, como la DTH (véase capítulo 15). En esta respuesta, las citocinas secretadas por las células TH CD41+ son cruciales, sobre todo el IFN-γ, activando los macrófagos que fagocitan y erradican estas bacterias de manera más eficaz. El ejemplo más notable de lo anterior se observa en la familia Mycobacterium de patógenos intracelulares, donde se ha demostrado que las fuertes respuestas de TH1 protegen o eliminan una infección intracelular de M. tuberculosis que por lo general es recalcitrante (véase recuadro de enfoque clínico 17–2).

CONCEPTOS CLAVE

Por lo general, se requiere inmunidad humoral y mediada por células para combatir las infecciones bacterianas, siendo los anticuerpos el Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 22 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, principal efector de las bacterias extracelulares y las respuestas de citocinas TH1 CD4+ y la activación de los macrófagos, los principales ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility efectores de las bacterias intracelulares (vesiculares).

respuestas inmunes mediadas por células TH1, como la DTH (véase capítulo 15). En esta respuesta, las citocinas secretadas por las células TH CD41+ Universidad del Valle de Mexico ­­ son cruciales, sobre todo el IFN-γ, activando los macrófagos que fagocitan y erradican estas bacterias de manera más eficaz. El ejemplo más notable de Access Provided by: lo anterior se observa en la familia Mycobacterium de patógenos intracelulares, donde se ha demostrado que las fuertes respuestas de TH1 protegen o

eliminan una infección intracelular de M. tuberculosis que por lo general es recalcitrante (véase recuadro de enfoque clínico 17–2).

CONCEPTOS CLAVE

Por lo general, se requiere inmunidad humoral y mediada por células para combatir las infecciones bacterianas, siendo los anticuerpos el principal efector de las bacterias extracelulares y las respuestas de citocinas TH1 CD4+ y la activación de los macrófagos, los principales efectores de las bacterias intracelulares (vesiculares).

Las bacterias pueden evadir los mecanismos de defensa del hospedero en varias etapas diferentes Hay cuatro pasos principales en la mayoría de las infecciones bacterianas: unión a las células hospederas, proliferación de la bacteria, invasión del tejido hospedero y (en algunos casos) daño provocado por toxinas a las células hospederas. Los mecanismos de defensa del hospedero pueden actuar en cada uno de estos pasos, y muchas bacterias han desarrollado formas de evadir la mayoría de ellos (cuadro 17–2). CUADRO 17–2 Respuestas inmunes del hospedero a la infección bacteriana y mecanismos de evasión de las bacterias

Proceso de infección

Defensa del hospedero

Mecanismos de evasión bacteriana

Fijación a las células

Bloqueo de la fijación por

Secreción de proteasas que escinden dímeros de IgA secretores (Neisseria

hospederas

anticuerpos IgA secretores

meningitidis, N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae) Variación antigénica en las estructuras de fijación (pelos de N. gonorrhoeae)

Proliferación

Fagocitosis (opsonización mediada

Producción de estructuras superficiales (cápsula de polisacárido, proteína M,

por Ab y C3b)

recubrimiento de fibrina) que inhiben células fagocíticas Mecanismos de supervivencia dentro de las células fagocíticas Inducción de apoptosis en macrófagos (Shigella flexneri)

Lisis mediada por el complemento y

Resistencia generalizada de bacterias grampositivas a la lisis mediada por el

respuesta inflamatoria localizada

complemento Inserción del complejo de ataque a la membrana que se evita mediante una cadena lateral larga en el LPS de la pared celular (algunas bacterias gramnegativas)

Aglutinación mediada por Ab

Secreción de elastasa que inactiva C3a y C5a (Pseudomonas)

Daño inducido por

Neutralización de toxinas por

Secreción de hialuronidasa, la cual mejora la invasividad bacteriana

toxinas a las células

anticuerpos

Invasión de tejidos del hospedero

hospederas

Ciertas bacterias expresan moléculas que mejoran su capacidad de unirse a las células hospederas. Algunas bacterias gramnegativas, por ejemplo, tienen pelos (largas proyecciones similares a pelos), que les permiten unirse a la membrana del tubo digestivo o del tracto urogenital (figura 17–6). Otras bacterias, como la Bordetella pertussis, la causante de la tosferina, secretan moléculas de adhesión que ayudan a la bacteria a adherirse a las células epiteliales ciliadas de las vías respiratorias superiores. Anticuerpos IgA secretorios específicos para tales estructuras bacterianas puede bloquear la unión a las células epiteliales y es la principal defensa del hospedero contra muchas de estas cepas bacterianas. Sin embargo, algunas bacterias, como las especies de Neisseria que causan gonorrea y meningitis, evaden la respuesta de IgA secretando proteasas que escinden la IgA secretora en la región de bisagra; los fragmentos Fab y Fc resultantes tienen una vida media acortada en las secreciones mucosas y no pueden aglutinar microorganismos. FIGURA 17–6

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 23 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Neisseria gonorrhoeae. Los pelos se extienden desde la superficie gonocócica y median la unión a las células objetivo. [Kwangshin Kim/Getty ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Images.]

bloquear la unión a las células epiteliales y es la principal defensa del hospedero contra muchas de estas cepas bacterianas. Sin embargo, algunas bacterias, como las especies de Neisseria que causan gonorrea y meningitis, evaden la respuesta de IgA secretando Universidad del Valle de Mexico ­­ proteasas que escinden la IgA Access Provided by: secretora en la región de bisagra; los fragmentos Fab y Fc resultantes tienen una vida media acortada en las secreciones mucosas y no pueden

aglutinar microorganismos. FIGURA 17–6

Neisseria gonorrhoeae. Los pelos se extienden desde la superficie gonocócica y median la unión a las células objetivo. [Kwangshin Kim/Getty Images.]

Estas respuestas de anticuerpos que lleva a cabo el hospedero pueden evadirse por algunas bacterias que sufren cambios frecuentes en sus antígenos de superficie. En la Neisseria gonorrhoeae, por ejemplo, la pilina (el componente proteico de los pelos) tiene una estructura muy variable, generada por reordenamientos genéticos en la secuencia de codificación. Este proceso genera una enorme variación antigénica, que puede contribuir a la patogenicidad de N. gonorrhoeae al aumentar la probabilidad de que los anticuerpos no detecten los pelos expresados, lo que les permite unirse firmemente a las células epiteliales y evitar la neutralización por IgA. Es probable que las bacterias posean también estructuras superficiales que inhiben la fagocitosis. Un ejemplo clásico es Streptococcus pneumoniae, cuya cápsula de polisacárido evita la fagocitosis de manera muy efectiva. Del mismo modo, debido a que hay 84 serotipos de S. pneumoniae que difieren entre sí por distintos polisacáridos capsulares, el hospedero sólo produce anticuerpos contra el serotipo infectante, no los otros. Este anticuerpo protege contra la reinfección con el mismo serotipo, pero no protege contra la infección por la mayoría de los otros 83 serotipos. De esta manera, las variantes genéticas de S. pneumoniae pueden causar enfermedades muchas veces en el mismo individuo. Finalmente, algunos estafilococos patógenos pueden ensamblar una capa protectora a partir de proteínas de la sangre del hospedero. Estas bacterias secretan una enzima coagulasa que precipita la fibrina generada por el hospedero, la cual forma una capa alrededor de ellas y las protege de las células fagocíticas. Los mecanismos de interferencia con el sistema del complemento ayudan a otras bacterias a sobrevivir. En algunas bacterias gramnegativas, las cadenas laterales largas sobre la porción de lípido A del polisacárido central de la pared celular ayudan a resistir la lisis mediada por el complemento. La Pseudomonas segrega una enzima, la elastasa, que inactiva las anafilatoxinas C3a y C5a, disminuyendo así la reacción inflamatoria localizada. Varias bacterias escapan de los mecanismos de defensa del hospedero mediante su capacidad de sobrevivir dentro de las células fagocíticas. Bacterias como Listeria monocytogenes escapan del fagolisosoma al citoplasma, un ambiente favorable para su crecimiento. Otras bacterias, como los miembros del género Mycobacterium, bloquean la fusión lisosomal con el fagolisosoma o resisten el ataque oxidativo, lo que les permite permanecer y replicarse en las vesículas endosómicas.

CONCEPTOS CLAVE

Las bacterias han desarrollado una serie de estrategias de evasión que funcionan en todas las etapas del ciclo de infección, incluida la unión a las células hospederas, el bloqueo de la IgA, la inhibición del complemento, el cambio de las estructuras antigénicas y la inhibición de la fagocitosis o la fusión del fagosoma-lisosoma, evitando así la degradación intracelular. Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

INFECCIONES PARASITARIAS

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Varias bacterias escapan de los mecanismos de defensa del hospedero mediante su capacidad de sobrevivir dentro de las células fagocíticas. Bacterias Universidad del Valle de Mexico ­­ como Listeria monocytogenes escapan del fagolisosoma al citoplasma, un ambiente favorable para su crecimiento. Otras bacterias, como los Access Provided by: miembros del género Mycobacterium, bloquean la fusión lisosomal con el fagolisosoma o resisten el ataque oxidativo, lo que les permite permanecer y replicarse en las vesículas endosómicas.

CONCEPTOS CLAVE

Las bacterias han desarrollado una serie de estrategias de evasión que funcionan en todas las etapas del ciclo de infección, incluida la unión a las células hospederas, el bloqueo de la IgA, la inhibición del complemento, el cambio de las estructuras antigénicas y la inhibición de la fagocitosis o la fusión del fagosoma-lisosoma, evitando así la degradación intracelular.

INFECCIONES PARASITARIAS Las infecciones causadas por parásitos representan una enorme carga de enfermedad en el mundo, especialmente en los países en desarrollo, en las regiones tropicales o subtropicales. En estos lugares, las condiciones de salubridad y de vida no siempre son ideales, lo que aumenta la propagación de todo tipo de enfermedades infecciosas. Debido al clima, las regiones tropicales también son áreas frecuentes de reproducción para los vectores artrópodos que portan una infección parasitaria, como mosquitos, moscas y garrapatas. Para complicar aún más este sistema, muchos de estos parásitos pueden infectar primates no humanos y otros mamíferos, permitiendo la propagación de humanos a humanos y de animales a humanos (zoonótica). El término parásito abarca una amplia gama de protozoos infecciosos (unicelulares) y metazoos (helmintos o gusanos). La diversidad del universo de los parásitos hace que sea difícil ofrecer generalidades sobre este grupo. Por ejemplo, la mayoría de los parásitos protozoarios, aunque eucarióticos, habitan espacios intracelulares en su hospedero humano durante al menos una de las etapas de su ciclo vital. Por el contrario, los helmintos son eucariotas multicelulares que pueden ser bastante grandes en sus etapas adultas, alcanzan hasta 1 m de longitud. Estos organismos casi siempre viven y se reproducen exclusivamente fuera de las células del hospedero (región E en la figura de panorama general 17–3), ocupando a veces cavidades del cuerpo del mismo, como el intestino. Uno de los desafíos que plantea la respuesta inmune de la mayoría de los parásitos es su complicado ciclo de vida, que conduce a cambios en la estructura y ubicación antigénica con el tiempo. Por tanto, la respuesta inmune más eficaz dependerá del tipo de organismo, la ubicación de la infección y la etapa del ciclo de vida del parásito.

Los parásitos protozoarios son un conjunto diverso de eucariotas unicelulares Muchas de las enfermedades tropicales más onerosas y menos tratables son causadas por parásitos protozoarios, responsables de todas las infecciones parasitarias. Las únicas características comunes de este grupo son su condición de eucariotas unicelulares y que muchos son móviles. Algunos, pero no todos, son patógenos. Muchos pueden vivir libremente y encontrarse en agua contaminada (p. ej., Giardia o Toxoplasma). Otros parásitos protozoarios se trasladan de sus hospederos vectores artrópodos, como los mosquitos y las moscas (p. ej., los parásitos que causan el paludismo y la enfermedad del sueño africana, respectivamente), a sus hospederos mamíferos cuando los insectos infectados extraen sangre durante la alimentación. Estas acrobacias a menudo complicadas entre los hospederos o los sitios ambientales, combinadas con múltiples etapas de la vida dentro de cualquier hospedero, hacen que la detección inmune y la erradicación sean extremadamente difíciles. No existe un ciclo común de infección parasitaria por protozoos. Sin embargo, hay algunos parásitos protozoarios con particular importancia para la salud humana y las enfermedades que se han caracterizado bien. Por ejemplo, muchos parásitos protozoarios evolucionan a través de múltiples formas antigénicas y/o ubicaciones durante su ciclo de vida en el hospedero humano, dejando la respuesta inmune un paso atrás. Cuando los parásitos se encuentran en el torrente sanguíneo, el intestino o el líquido intersticial de su hospedero humano, la inmunidad humoral es la respuesta más eficaz. Sin embargo, estas etapas pueden ser muy transitorias o incluir estrategias de evasión, que presentan pocas oportunidades para la selección clonal de células o la unión de anticuerpos. Aquellos parásitos que se someten a etapas del ciclo de vida intracelular requieren reacciones inmunes mediadas por células como defensa. Sin embargo, puede que estas no sean más que breves paradas en una serie de “saltos” del ciclo de vida a otro sitio, y cada una presenta al hospedero nuevas estructuras antigénicas para atacar y nuevas vías inmunes para iniciar. Lo anterior constituye un deafío no sólo para la respuesta inmune sino también para nuestra capacidad en el diseño de tratamientos y vacunas eficaces. Se han aprendido algunas lecciones inmunológicas importantes del estudio de los parásitos protozoarios. Por ejemplo, los tripanosomas que causan la enfermedad del sueño africana utilizan una estrategia evasiva novedosa que emplea hasta 1 000 posibles variantes de la cubierta proteica en la superación de la respuesta inmune (recuadro de enfoque clínico 17–4). La respuesta inmune individual a otro tripanosoma, leishmania, puede dirigirse en una de dos direcciones polarizadas, según las características del hospedero y el patógeno; una respuesta impulsada por TH1 que limita de Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 manera eficaz la patología, o una vía mediada por TH2 que conduce a una diseminación desenfrenada y a una enfermedad progresiva. Finalmente, Page 25 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, nuestra lucha contra el paludismo, posiblemente el parásito protozoario que ha tenido el mayor costo en la memoria reciente, se ve confundida por ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility un ciclo de vida complicado que involucra múltiples etapas extracelulares e intracelulares de infección, como una etapa de eritrocitos que es particularmente resistente a la detección inmune. Este patógeno ilustra varios desafíos únicos que se le presentan al sistema inmune y resalta muchos

deafío no sólo para la respuesta inmune sino también para nuestra capacidad en el diseño de tratamientos y vacunas eficaces. Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by: Se han aprendido algunas lecciones inmunológicas importantes del estudio de los parásitos protozoarios. Por ejemplo, los tripanosomas que causan la enfermedad del sueño africana utilizan una estrategia evasiva novedosa que emplea hasta 1 000 posibles variantes de la cubierta proteica en la

superación de la respuesta inmune (recuadro de enfoque clínico 17–4). La respuesta inmune individual a otro tripanosoma, leishmania, puede dirigirse en una de dos direcciones polarizadas, según las características del hospedero y el patógeno; una respuesta impulsada por TH1 que limita de manera eficaz la patología, o una vía mediada por TH2 que conduce a una diseminación desenfrenada y a una enfermedad progresiva. Finalmente, nuestra lucha contra el paludismo, posiblemente el parásito protozoario que ha tenido el mayor costo en la memoria reciente, se ve confundida por un ciclo de vida complicado que involucra múltiples etapas extracelulares e intracelulares de infección, como una etapa de eritrocitos que es particularmente resistente a la detección inmune. Este patógeno ilustra varios desafíos únicos que se le presentan al sistema inmune y resalta muchos de los obstáculos para el diseño de vacunas comunes a los parásitos protozoarios.

RECUADRO 17–4 ENFOQUE CLÍNICO: Enfermedad del sueño africana: nuevas estrategias de evasión inmune empleadas por los tripanosomas Dos especies de tripanosomas africanos, un parásito protozoario, causan la enfermedad del sueño africana, una enfermedad crónica y debilitante transmitida a los humanos y al ganado por la picadura de la mosca tsé-tsé. En el torrente sanguíneo, este protozoo flagelado se diferencia en una forma larga y delgada que continúa dividiéndose cada 4 a 6 horas. La enfermedad evoluciona de una etapa sistémica temprana en la que los tripanosomas se multiplican en la sangre hasta una etapa neurológica en la que el parásito infecta las células del sistema nervioso central, lo que conduce a una meningoencefalitis y a la eventual pérdida de la conciencia, de ahí el nombre. La superficie del parásito Trypanosoma está cubierta con una glucoproteína de superficie variable (VSG, variable surface glycoprotein). Varios procesos genéticos inusuales generan una gran variación en estas estructuras superficiales, lo que permite al organismo escapar de la depuración inmunológica. Un tripanosoma individual lleva un gran repertorio de genes VSG, cada uno de los cuales codifica una secuencia primaria VSG diferente, pero el tripanosoma expresa sólo un gen VSG a la vez. El Trypanosoma brucei, por ejemplo, lleva más de 1 000 genes VSG en su genoma. La activación de un gen VSG da como resultado la duplicación del gen y su transposición a un sitio de expresión (ES, expression site) transcripcionalmente activo en el extremo telomérico de un cromosoma específico (figura 1a). La activación de un nuevo gen VSG desplaza al gen anterior del ES telomérico. Los tripanosomas tienen múltiples sitios ES transcripcionalmente activos, por lo que se pueden expresar potencialmente varios genes VSG; los mecanismos de control desconocidos limitan la expresión a un solo sitio de expresión VSG en cualquier momento. A medida que aumenta el número de parásitos después de la infección, se desarrolla una respuesta humoral eficaz a la VSG que cubre la superficie de los parásitos. Estos anticuerpos eliminan la mayoría de los parásitos del torrente sanguíneo, tanto por lisis mediada por el complemento como por opsonización y posterior fagocitosis. Sin embargo, aproximadamente 1% de los organismos tienen una VSG antigénicamente diferente debido a la transposición de un gen VSG diferente en el ES. Estos parásitos escapan de la respuesta inicial a anticuerpos, comienzan a proliferar en el torrente sanguíneo y pueblan la próxima ola de parasitemia en el hospedero. Las oleadas sucesivas de parasitemia reflejan un mecanismo único de cambio antigénico por el cual los tripanosomas evaden secuencialmente la respuesta inmune a sus antígenos de superficie. Cada nueva variante que surge en el curso de una sola infección escapa a los anticuerpos humorales generados en respuesta a la variante precedente, por lo que se repiten oleadas de parasitemia (figura 1b). Las nuevas variantes surgen no por el crecimiento clonal de una sola célula variante de escape, sino por la expansión de múltiples células que han activado el mismo gen VSG en la oleada actual de crecimiento parasitario. No se sabe cómo se coordina este proceso. Este cambio continuo de epítopos de superficie ha hecho que el desarrollo de vacunas sea en extremo difícil. REFERENCIAS

Geiger, A., et al. 2016. Escaping deleterious immune response in their hosts: lessons from trypanosomatids. Frontiers in Immunology 7 :212.

FIGURA 1

Las ondas sucesivas de parasitemia después de la infección con Trypanosoma se deben a cambios antigénicos en la glucoproteína de superficie variante (VSG) del parásito. a) Los cambios antigénicos en los tripanosomas ocurren por la duplicación de segmentos génicos que codifican moléculas VSG variantes y su translocación a un sitio de expresión ubicado cerca del telómero. b) Los anticuerpos se desarrollan contra cada variante a medida que aumenta el número de estos parásitos, pero cada nueva variante que surge no se ve afectada por los anticuerpos humorales inducidos por la variante anterior. [Parte (b) datos de Donelson, J. E. 1988. Unsolved mysteries of trypanosome antigenic variation. In: The Biology of Parasitism: A Molecular and Immunological Approach (MBL Lectures in Biology series), P. T. Englund and A. Sher, eds. pp. 371–400. Alan R. Liss, New

York.] Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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de superficie variante (VSG) del parásito. a) Los cambios antigénicos en los tripanosomas ocurren por la duplicación de segmentos génicos que Universidad del Valle de Mexico ­­ codifican moléculas VSG variantes y su translocación a un sitio de expresión ubicado cerca del telómero. b) Los anticuerpos se desarrollan contra cada variante a medida que aumenta el número de estos parásitos, pero cada nueva variante que surge no se ve afectadaAccess Provided by: por los anticuerpos humorales inducidos por la variante anterior. [Parte (b) datos de Donelson, J. E. 1988. Unsolved mysteries of trypanosome antigenic variation. In: The Biology of Parasitism: A Molecular and Immunological Approach (MBL Lectures in Biology series), P. T. Englund and A. Sher, eds. pp. 371–400. Alan R. Liss, New

York.]

CONCEPTOS CLAVE

El término parásito es una categoría muy amplia, que incluye eucariotas protozoarios unicelulares que viven ya sea dentro de células hospederas o de gusanos macroscópicos (helmintos), y por tanto el modo de detección y eliminación inmunitaria dependerá de la etapa del parásito y de la ubicación de la infección.

Los gusanos parásitos (helmintos) casi siempre generan respuestas inmunes débiles Los parásitos metazoos, o helmintos (gusanos), son responsables de una variedad de enfermedades en humanos y animales. Las formas adultas de helmintos son organismos multicelulares grandes que, a menudo, se pueden ver a simple vista. Los tres tipos principales de gusanos parásitos son nematodos (gusanos cilíndricos), cestodos (gusanos acintados) y trematodos (duelas). La mayoría penetra en sus hospederos animales a través del tubo digestivo; los huevos de helmintos pueden contaminar los alimentos, el agua, las heces y el suelo. Algunos, como los esquistosomas, se transmiten directamente a través de la piel (recuadro de enfoque clínico 17–5). Aunque los helmintos son exclusivamente extracelulares y, por tanto, más accesibles para el sistema inmune que los protozoos (véase figura 17–3, descripción general, región E versus V), la mayoría de los individuos infectados tienen relativamente pocos parásitos individuales en cualquier momento. Además, a diferencia de los parásitos protozoarios, los helmintos no se multiplican dentro de sus hospederos humanos. Esto da como resultado menos epítopos extraños que pueden ser reconocidos por el sistema inmune y un compromiso débil para cada uno, lo que genera una reactividad inmune relativamente pobre. Los helmintos adultos también son demasiado grandes para que las células fagocíticas los engullan. Esto significa que el mejor enfoque puede ser la expulsión en lugar de la típica opsonización humoral y la respuesta digestiva. En ese caso, las respuestas mediadas por IgE que provocan la desgranulación de los mastocitos Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 pueden ayudar, expulsando al gusano del cuerpo mediante la liberación de histaminas y leucotrienos, que inducen contracciones musculares Page y27 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility producción de moco (p. ej., tos, vómitos o diarrea explosiva). Una característica común de las respuestas inmunes efectivas contra los parásitos metazoos es la dependencia de las respuestas de tipo TH2, incluidas las ILC2, la producción de IL-4, la activación de las células TH2 y la producción de

tanto, más accesibles para el sistema inmune que los protozoos (véase figura 17–3, descripción general, región E versus V), la mayoría de los Universidad del Valle de Mexico ­­ individuos infectados tienen relativamente pocos parásitos individuales en cualquier momento. Además, a diferencia de los parásitos protozoarios, Access Provided by: los helmintos no se multiplican dentro de sus hospederos humanos. Esto da como resultado menos epítopos extraños que pueden ser reconocidos por el sistema inmune y un compromiso débil para cada uno, lo que genera una reactividad inmune relativamente pobre. Los helmintos adultos también son demasiado grandes para que las células fagocíticas los engullan. Esto significa que el mejor enfoque puede ser la expulsión en lugar de la típica opsonización humoral y la respuesta digestiva. En ese caso, las respuestas mediadas por IgE que provocan la desgranulación de los mastocitos pueden ayudar, expulsando al gusano del cuerpo mediante la liberación de histaminas y leucotrienos, que inducen contracciones musculares y producción de moco (p. ej., tos, vómitos o diarrea explosiva). Una característica común de las respuestas inmunes efectivas contra los parásitos metazoos es la dependencia de las respuestas de tipo TH2, incluidas las ILC2, la producción de IL-4, la activación de las células TH2 y la producción de IgE sobre IgG. Curiosamente, a la escasez de exposiciones a parásitos helmínticos en los primeros años de la vida, como ocurre en entornos altamente desarrollados y urbanos, se le atribuye un umbral más bajo para la inducción de una respuesta de tipo TH2, lo que provoca una sobreproducción de IgE: respuestas alérgicas intensas de tipo I, mediadas por IgE a antígenos ambientales aleatorios y benignos (véase capítulo 15).

RECUADRO 17–5 ENFOQUE CLÍNICO: Esquistosomiasis: La baja antigenicidad y el gran tamaño plantean desafíos únicos para la detección inmunitaria y la eliminación de helmintos Más de 300 millones de personas están infectadas con el parásito helmíntico Schistosoma species, que causa la esquistosomiasis; enfermedad crónica, debilitante y, a veces, mortal. La infección ocurre a través del contacto con larvas infecciosas de nado libre que son excretadas por un caracol infectado y perforan la piel, lo que ocurre con frecuencia mientras las personas caminan dentro de agua contaminada. A medida que maduran, estos parásitos migran en el cuerpo, y el sitio final de infección varía según la especie. Las hembras producen huevos, algunos de los cuales se excretan e infectan más caracoles. La mayoría de los síntomas de la esquistosomiasis son iniciados por los huevos, que invaden los tejidos y causan hemorragia. Se puede desarrollar un estado crónico en el que los huevos no excretados inducen reacciones DTH mediadas por células, lo que resulta en granulomas grandes que pueden obstruir el flujo sanguíneo venoso al hígado o la vejiga. Se produce una respuesta inmunitaria a los esquistosomas, pero, por lo general, no es suficiente para eliminar los gusanos adultos. En cambio, los gusanos sobreviven hasta 20 años, causando una morbilidad prolongada. Los gusanos esquistosomas adultos tienen varios mecanismos únicos que los protegen de las defensas inmunitarias. Estos incluyen la disminución de la expresión de antígenos en su membrana externa y el encerramiento en una capa de glucolípidos y glucoproteínas derivada del hospedero, enmascarando la presencia de sus propios antígenos. Entre los antígenos observados en el gusano adulto se encuentran el propio grupo sanguíneo ABO del hospedero y los antígenos de histocompatibilidad. La respuesta inmunitaria, por supuesto, se ve disminuida por esta cobertura hecha de autoantígenos del hospedero, lo que contribuye a la persistencia de por vida de estos organismos. No hay consenso en cuanto a los principales contribuyentes a la inmunidad protectora contra la esquistosomiasis. La respuesta inmunitaria a la infección con S. mansoni, la causa más común de la enfermedad, está dominada por mediadores similares a TH2, con altas concentraciones de anticuerpos IgE antiesquistosoma, aumentos localizados en los mastocitos desgranulantes y una afluencia de eosinófilos (figura 1, arriba). Estas células pueden unirse al parásito recubierto de anticuerpos, utilizando sus receptores Fc para IgE o IgG, induciendo la desgranulación y la muerte del parásito a través de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC; véase capítulo 12). Se ha descubierto que un mediador de eosinófilos, llamado proteína básica, es particularmente tóxico para los helmintos. Sin embargo, los estudios de inmunización en ratones sugieren que una respuesta TH1, caracterizada por IFN-γ y acumulación de macrófagos, en realidad puede ser más eficaz induciendo inmunidad protectora (figura 1, abajo). De hecho, las cepas endogámicas de ratones con deficiencias en mastocitos o IgE aún pueden desarrollar inmunidad protectora contra S. mansoni después de la vacunación. En base a estas observaciones, se ha sugerido que la capacidad de inducir una respuesta ineficaz similar a TH2 puede haber evolucionado en los esquistosomas como un mecanismo de defensa inteligente que garantiza que se produzcan IL-10 y otros inhibidores de TH1 en respuesta a la infección, bloqueando, por tanto, el inicio de una ruta dominada por TH1 más eficaz. REFERENCIAS

Wilson, R. A., and Coulson, P. S. 2009 Immune effector mechanisms against schistosomiasis: looking for a chink in the parasite’s armour. Trends in

Parasitology 25:423.

FIGURA 1

La respuesta inmunitaria generada contra Schistosoma mansoni. La respuesta incluye un componente humoral IgE (arriba) y un componente mediado por células que involucra células T CD4+ (abajo). C = complemento; (ECF, eosinophil chemotactic factor) = factor quimiotáctico de eosinófilos; Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 (NCF, neutrophil chemotactic factor) = factor quimiotáctico de neutrófilos; (PAF, platelet-activating factor) = factor activador de plaquetas.Page 28 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

Universidad del Valle de Mexico ­­ FIGURA 1

Access Provided by:

La respuesta inmunitaria generada contra Schistosoma mansoni. La respuesta incluye un componente humoral IgE (arriba) y un componente mediado por células que involucra células T CD4+ (abajo). C = complemento; (ECF, eosinophil chemotactic factor) = factor quimiotáctico de eosinófilos; (NCF, neutrophil chemotactic factor) = factor quimiotáctico de neutrófilos; (PAF, platelet-activating factor) = factor activador de plaquetas.

CONCEPTOS CLAVE

La inmunidad natural a las infecciones por helmintos es casi siempre débil, aunque las respuestas de tipo TH2, incluidas las ILC2 y la producción de IL-4 e IgE, se asocian con una inmunidad más protectora contra este tipo de patógeno.

INFECCIONES MICÓTICAS Los hongos son un grupo diverso y ubicuo de organismos, ni vegetales ni animales, pero con características que se ven en ambos; poseen una pared celular pero obtienen nutrientes de fuentes externas (son heterótrofos). En un reino propio, los hongos ocupan muchos nichos ambientales y ofrecen muchos beneficios a los humanos, incluida la fermentación de pan, queso, vino y cerveza, así como la producción de penicilina. Se sabe que existen hasta un millón de especies de hongos, pero sólo alrededor de 400 son agentes potenciales de enfermedades humanas. Las infecciones pueden ser consecuencia de la introducción de organismos exógenos debido a lesiones o inhalación, o durante trastornos del hospedero que permiten que los organismos endógenos como los comensales provoquen enfermedades. Dado que los hongos son ubicuos en nuestro medio ambiente, las infecciones por hongos generalizadas a menudo son un signo de disminución de la competencia inmunológica en el hospedero. En estos casos, los agentes micóticos pueden penetrar las barreras de la mucosa y acceder a los espacios extracelulares más profundos del cuerpo (véase figura 17–3, regiones M y E). Las enfermedades micóticas, o micosis, se clasifican según tres criterios: el sitio de infección, la ruta de adquisición y el nivel de virulencia. Estos Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 criterios y sus subcategorías se describen en el cuadro 17–3. Las infecciones cutáneas incluyen agresiones a la piel, el cabello y las uñas; ejemplos de Page 29 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, lo anterior son la tiña, el pie de atleta y la tiña inguinal. Las infecciones subcutáneas se producen casi siempre por traumatismo y se acompañan de ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility inflamación; cuando esta última es crónica, puede producirse un daño tisular extenso. Las micosis profundas afectan los pulmones, el sistema nervioso central, los huesos y las vísceras abdominales. Estas infecciones pueden ocurrir por ingestión, inhalación o inoculación en el torrente

organismos endógenos como los comensales provoquen enfermedades. Dado que los hongos son ubicuos en nuestro medio ambiente, las Universidad del Valle de Mexico ­­ infecciones por hongos generalizadas a menudo son un signo de disminución de la competencia inmunológica en el hospedero. En estos casos, los Access Provided by: agentes micóticos pueden penetrar las barreras de la mucosa y acceder a los espacios extracelulares más profundos del cuerpo (véase figura 17–3, regiones M y E). Las enfermedades micóticas, o micosis, se clasifican según tres criterios: el sitio de infección, la ruta de adquisición y el nivel de virulencia. Estos criterios y sus subcategorías se describen en el cuadro 17–3. Las infecciones cutáneas incluyen agresiones a la piel, el cabello y las uñas; ejemplos de lo anterior son la tiña, el pie de atleta y la tiña inguinal. Las infecciones subcutáneas se producen casi siempre por traumatismo y se acompañan de inflamación; cuando esta última es crónica, puede producirse un daño tisular extenso. Las micosis profundas afectan los pulmones, el sistema nervioso central, los huesos y las vísceras abdominales. Estas infecciones pueden ocurrir por ingestión, inhalación o inoculación en el torrente sanguíneo. Un brote muy raro y mortal de meningitis micótica en 2012 se relacionó con Exserohilum rostratum, un contaminante micótico en una preparación de corticosteroides utilizados en inyecciones epidurales de esteroides, que se utilizan con mayor frecuencia para tratar el dolor crónico de espalda y articulaciones. CUADRO 17–3 Clasificación de enfermedades micóticas

Zona de infección:

Ruta de adquisición:

Virulencia:

Superficial

Epidermis, sin inflamación

Cutánea

Piel, cabello, uñas

Subcutánea

Heridas, generalmente inflamatorias

Profunda o sistémica

Pulmones, vísceras abdominales, huesos, CNS

Exógena

Ambiental, por aire, cutánea o percutánea

Endógena

Reactivación latente, organismo comensal

Primaria

Intrínsecamente virulenta, infecta al hospedero sano

Oportunista

Baja virulencia, infecta al hospedero inmunocomprometido

Los tipos de virulencia se pueden dividir en primarios, que aluden a agentes raros con alta patogenicidad y oportunistas, que denotan agentes débilmente virulentos que infectan sobre todo a individuos con inmunidad comprometida. La mayoría de las infecciones por hongos de individuos sanos se curan con rapidez, con pocos signos clínicos. Los patógenos micóticos humanos que se encuentran con más frecuencia y se han estudiado mejor son Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Blastomyces dermatitidis. Las enfermedades causadas por estos hongos se nombran por el agente; p. ej., C. neoformans provoca criptococosis y B. dermatitidis causa blastomicosis. En cada caso, la infección causada por estos agentes ambientales se ve favorecida por condiciones predisponentes como sida, tratamiento con medicamentos inmunodepresores y desnutrición.

La inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones micóticas Las barreras físicas y los agentes implicados en la inmunidad innata controlan la infección que producen la mayoría de los hongos. La presencia de organismos comensales también ayuda a controlar el crecimiento de patógenos potenciales. Esto se ha demostrado con el tratamiento a largo plazo con antibióticos de amplio espectro, que destruyen la microbiota bacteriana mucosa normal y, a menudo, conducen a una infección oral o vulvovaginal con Candida albicans, un agente micótico oportunista. La fagocitosis de los neutrófilos es una defensa fuerte contra la mayoría de los hongos y, por tanto, las personas con neutropenia (recuento bajo de neutrófilos) son casi siempre más sensibles a las enfermedades micóticas. La resolución de la infección en individuos normales y sanos es, con frecuencia, rápida y comienza por el reconocimiento de los PAMP comunes de la pared celular micótica por los PRR, especialmente aquellos en la familia del receptor de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptor). Los tres componentes de la pared celular de mayor relevancia inmunológica incluyen glucanos β (polímeros de glucosa), mananos (cadenas largas de manosa) y quitina (un polímero de N-acetilglucosamina). La importancia de ciertos PRR en la resolución de la infección micótica se ha demostrado por la mayor susceptibilidad a las micosis que se observan en individuos con alelos particulares en los loci genéticos relevantes. Por ejemplo, ciertas variantes moleculares de la dectina-1, un receptor de lectina de tipo C (véase capítulo 4), están asociadas con la candidiasis mucocutánea crónica. Los receptores tipo Toll 2, 4 y 9, así como el receptor del complemento 3 (CR3), también están involucrados en la respuesta innata a los hongos. En Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 30 / 63 resumen, el reconocimiento de estos componentes micóticos de la pared celular conduce a la activación del complemento (a través de vías CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility alternativas y de lectina) junto con la inducción de fagocitosis y la destrucción de células micóticas. El papel clave de CR3, que reconoce el

complemento depositado en los glucanos β de las células micóticas, se confirmó por el hecho de que la mortalidad por infecciones experimentales en ratones con Cryptococcus aumentó después de la administración de un anticuerpo contra CR3.

pared celular micótica por los PRR, especialmente aquellos en la familia del receptor de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptor). Los tres Universidad del Valle de Mexico ­­ componentes de la pared celular de mayor relevancia inmunológica incluyen glucanos β (polímeros de glucosa), mananos (cadenas largas de manosa) Access Provided by: y quitina (un polímero de N-acetilglucosamina). La importancia de ciertos PRR en la resolución de la infección micótica se ha demostrado por la mayor

susceptibilidad a las micosis que se observan en individuos con alelos particulares en los loci genéticos relevantes. Por ejemplo, ciertas variantes moleculares de la dectina-1, un receptor de lectina de tipo C (véase capítulo 4), están asociadas con la candidiasis mucocutánea crónica. Los receptores tipo Toll 2, 4 y 9, así como el receptor del complemento 3 (CR3), también están involucrados en la respuesta innata a los hongos. En resumen, el reconocimiento de estos componentes micóticos de la pared celular conduce a la activación del complemento (a través de vías alternativas y de lectina) junto con la inducción de fagocitosis y la destrucción de células micóticas. El papel clave de CR3, que reconoce el complemento depositado en los glucanos β de las células micóticas, se confirmó por el hecho de que la mortalidad por infecciones experimentales en ratones con Cryptococcus aumentó después de la administración de un anticuerpo contra CR3. Al igual que otros microbios, los hongos han desarrollado mecanismos de evasión de la respuesta inmune innata. Un ejemplo de estos mecanismos es la producción de una cápsula, como en el caso de C. neoformans, que bloquea la unión de PRR. Otra estrategia de evasión empleada por este organismo implica la expulsión inducida por hongos de los macrófagos después de la fagocitosis. Debido a que la estrategia anterior no erradica las células hospederas, evita la inducción de inflamación y una mayor activación de la atención inmunológica.

CONCEPTOS CLAVE

La mayoría de las infecciones micóticas se controlan mediante respuestas innatas, especialmente el reconocimiento de PRR de estructuras superficiales comunes, neutrófilos y complemento, como lo demuestra la mayor susceptibilidad a la infección micótica en individuos con defectos en uno o más de estos componentes, incluso durante la inmunodepresión sistémica.

La inmunidad contra hongos patógenos puede ser adquirida La demostración más convincente de la inmunidad adquirida contra cualquier agente infeccioso es la presencia de memoria o la protección contra ataques posteriores a una infección. Esta protección no siempre es obvia para la enfermedad micótica porque la infección primaria a menudo pasa desapercibida. Sin embargo, la reactividad positiva de la piel (respuestas de recuerdo secundarias) contra los antígenos micóticos, son un indicador de infección previa y de la presencia de memoria. Por ejemplo, una respuesta inflamatoria granulomatosa, como la que se observa contra M.

tuberculosis, también controla la propagación de C. neoformans y H. capsulatum en la mayoría de los individuos, lo que indica la presencia de inmunidad celular adquirida. Sin embargo, como ocurre también en la tuberculosis, el organismo infeccioso puede permanecer en estado latente dentro del granuloma y reactivarse si el hospedero queda inmunodeprimido. La presencia de anticuerpos específicos es otro signo de exposición previa e inmunidad duradera, y los anticuerpos contra C. neoformans se encuentran con frecuencia en sujetos sanos. Sin embargo, tal vez el argumento más convincente para la inmunidad preexistente contra patógenos micóticos proviene de la frecuencia de enfermedades micóticas normalmente raras en pacientes con inmunidad comprometida. Los pacientes con sida sufren una mayor incidencia de candidiasis mucosa, histoplasmosis, coccidioidomicosis y criptococosis. Estas observaciones en pacientes con sida que tienen afectación de células T, y los datos que muestran que los ratones con deficiencia de células B no tienen una mayor sensibilidad a la enfermedad micótica, son fuertes indicios de que los mecanismos humorales de inmunidad adaptativa mediados por células probablemente controlen la mayoría de los patógenos micóticos. Las respuestas fuertes de TH1 y la producción de IFN-γ, importante para la activación óptima de los macrófagos, se asocian frecuentemente con la protección contra hongos. Por el contrario, las respuestas de las células TH2 y TREG, o sus productos, están asociadas con la susceptibilidad a las micosis. Lo anterior se evidencia en pacientes que muestran respuestas distintas de células T helper a la coccidioidomicosis, donde la actividad inmune de TH1 se asocia con una infección leve y asintomática, y las respuestas de TH2 provocan una forma grave y a menudo recurrente de la enfermedad. Aunque existe poca seguridad respecto a la función de otros tipos de células, recientemente se ha determinado que las células TH17 desempeñan un papel regulador en el control de la inmunidad adaptativa contra hongos, y se ha manejado la hipótesis de que estas células ayudan a las células TH1 y detienen la activación de las células TH2.

CONCEPTOS CLAVE

Tanto las vías humorales como las celulares se enfrentan a las infecciones micóticas, como lo demuestran las respuestas de memoria y la mayor sensibilidad en individuos inmunodeprimidos, donde los modos primarios de eliminación de micosis parecen estar mediados por células TH1 y posiblemente TH17. Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES Y REEMERGENTES

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inmune de TH1 se asocia con una infección leve y asintomática, y las respuestas de TH2 provocan una forma grave y a menudo recurrente de la enfermedad. Aunque existe poca seguridad respecto a la función de otros tipos de células, recientemente se ha determinado que las células TH17 Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by: desempeñan un papel regulador en el control de la inmunidad adaptativa contra hongos, y se ha manejado la hipótesis de que estas células ayudan a

las células TH1 y detienen la activación de las células TH2.

CONCEPTOS CLAVE

Tanto las vías humorales como las celulares se enfrentan a las infecciones micóticas, como lo demuestran las respuestas de memoria y la mayor sensibilidad en individuos inmunodeprimidos, donde los modos primarios de eliminación de micosis parecen estar mediados por células TH1 y posiblemente TH17.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES Y REEMERGENTES Al menos cada año, un brote de una enfermedad infecciosa nueva o antigua aparece en las noticias, junto con informes de enfermedad grave e, incluso, muerte. Si bien no existe una definición consensuada, los CDC definen las enfermedades infecciosas emergentes como aquellas que han surgido o aumentado en la población humana en las últimas 2 décadas. Aquí se incluyen ejemplos de interés mediático como SARS y el virus del zika, así como algunos que pasan desapercibidos, como la levadura Candida auris recientemente identificada (sobre la cual se discutirá en breve). Puede parecer que los brotes de enfermedades infecciosas emergentes (EID, Emerging infectious disease) provienen de la nada (p. ej., el virus del zika) y, en algunos casos, esto representa una diseminación geográfica significativa de los patógenos humanos conocidos. Por otro lado, los patógenos reemergentes son aquellos que antes eran excepcionales, vistos en gran parte bajo control o con tasas de infección reducidas, pero que recientemente han comenzado a resurgir. Lo anterior puede deberse al desarrollo de la resistencia a los fármacos (p. ej., tuberculosis), a la adquisición de nuevos factores de virulencia (p. ej., MRSA) o a cambios ambientales que mejoran las tasas de transmisión o el rango geográfico (p. ej., el ébola y el virus del dengue). La figura 17–7 ilustra las regiones del planeta donde surgieron o resurgieron enfermedades infecciosas en los últimos 75 años, destacando la expansión geográfica de este problema. FIGURA 17–7

Puntos de origen de enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes en los últimos 75 años. Mapa global con una transición de azul a amarillo que muestra el punto de origen de las enfermedades infecciosas que han surgido recientemente en incrementos de 5 años desde 1940 hasta 2010. [Datos de EcoHealth alliance data and NPR; https://eidr.ecohealthalliance.org/event-map.]

Algunas enfermedades infecciosas nuevas dignas de mención han aparecido recientemente Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Las nuevas enfermedades infecciosas vienen en todas las categorías, infectando a jóvenes y ancianos, a los que están sanos y a los que no. Por 32 / 63 Page CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility ejemplo, el virus del zika se transmite a través de los mosquitos y el contacto sexual, pero tiene un impacto mínimo en los hospederos adultos. Sin embargo, se ha observado un desarrollo neurológico significativamente comprometido en los fetos y los recién nacidos de algunas mujeres que se infectan durante el embarazo. Sólo en Brasil, se estima en la actualidad que el zika provocó que se perdieran miles de millones en ingresos, se sumó

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Algunas enfermedades infecciosas nuevas dignas de mención han aparecido recientemente Las nuevas enfermedades infecciosas vienen en todas las categorías, infectando a jóvenes y ancianos, a los que están sanos y a los que no. Por ejemplo, el virus del zika se transmite a través de los mosquitos y el contacto sexual, pero tiene un impacto mínimo en los hospederos adultos. Sin embargo, se ha observado un desarrollo neurológico significativamente comprometido en los fetos y los recién nacidos de algunas mujeres que se infectan durante el embarazo. Sólo en Brasil, se estima en la actualidad que el zika provocó que se perdieran miles de millones en ingresos, se sumó de modo significativo a los sistemas afianzados de desigualdad económica y aumentó la carga sobre un sistema de atención médica ya estresado (véase recuadro de enfoque clínico 17–1). Es probable que las superficies contaminadas sean las responsables de un brote reciente de una cepa de levadura nueva y altamente virulenta,

Candida auris. Hasta el momento, el patógeno micótico ha permanecido aislado en los centros de salud, aprovechándose de personas ancianas, enfermas y con frecuencia inmunodeprimidas. Esta nueva enfermedad infecciosa emergente es particularmente preocupante porque es difícil de identificar y ha adquirido resistencia a muchos de los fármacos antimicóticos comunes en uso. En noviembre de 2002, se observó una neumonía atípica inexplicable en la provincia china de Guangdong, que resultó ser resistente a cualquier tratamiento. Un médico que había atendido a algunos de estos pacientes viajó a Hong Kong, contagió a los huéspedes en su hotel, lo que provocó un brote multinacional que duró hasta mayo de 2003. Para cuando la enfermedad, llamada síndrome respiratorio agudo severo (SARS, severe acute

respiratory syndrome), se había contenido, 8 096 casos habían sido reportados, con 774 muertes. Mediante una respuesta rápida de la comunidad biomédica se identificó al agente etiológico como un coronavirus, llamado así porque las proteínas espiga que emanan de estos virus les dan una apariencia de corona (figura 17–8). Se rastreó con prontitud el origen de este virus en varios animales del mercado (especialmente gatos exóticos) y finalmente se descubrió su probable reservorio animal en la naturaleza: los murciélagos. El SARS es un miembro de la familia de los coronavirus, conocido durante muchos años, como la causa de una forma leve del resfriado común. Esta variante que ha surgido recientemente, debido tal vez a una mutación que permitió la propagación de los animales del mercado a los vendedores, no se había visto con anterioridad. Los modelos animales para el SARS mostraron que los anticuerpos contra la proteína de pico viral podrían frustrar la replicación del virus, lo que conduciría al rápido desarrollo de una vacuna intranasal capaz de inducir inmunidad protectora. Este fue un ejemplo de detección, contención y caracterización global rápida y eficiente de una nueva enfermedad infecciosa, con planes muy cortos de vacunación. FIGURA 17–8

El coronavirus que causó el brote del síndrome respiratorio agudo severo o SARS. El virus está tachonado de puntas que en sección transversal le dan la apariencia de una corona, de ahí el nombre de coronavirus. [Dr. Linda Stannard, University of Cape Town/Science Source.]

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 33 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility El virus del Nilo occidental (WNV, West Nile virus), identificado por primera vez en Uganda en 1937, no se vio fuera de África o Asia occidental hasta 1999, cuando apareció repentinamente en la ciudad de Nueva York. Para 2016, se había reportado en los 50 estados a excepción de Alaska. El WNV es

FIGURA 17–8

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El coronavirus que causó el brote del síndrome respiratorio agudo severo o SARS. El virus está tachonado de puntas que en sección transversal le dan la apariencia de una corona, de ahí el nombre de coronavirus. [Dr. Linda Stannard, University of Cape Town/Science Source.]

El virus del Nilo occidental (WNV, West Nile virus), identificado por primera vez en Uganda en 1937, no se vio fuera de África o Asia occidental hasta 1999, cuando apareció repentinamente en la ciudad de Nueva York. Para 2016, se había reportado en los 50 estados a excepción de Alaska. El WNV es un flavivirus que se replica muy bien en ciertas especies de aves y es transportado por mosquitos que se alimentaron en aves infectadas a los llamados hospederos finales, como los caballos y los humanos. La transmisión entre humanos a través de mosquitos es ineficiente porque la titulación del virus en la sangre humana es baja y la cantidad de sangre transferida por la picadura del insecto es pequeña. Sin embargo, el WNV puede transmitirse de humano a humano por transfusión de sangre y puede pasar de madres embarazadas contagiadas a sus recién nacidos. Su mayor impacto parece ser en personas con afectación de la función inmune, en quienes puede cruzar la barrera hematoencefálica y causar encefalitis y meningitis, que ponen en peligro la vida. La principal medida de control de salud pública para combatir el WNV sigue siendo la educación de las personas sobre el control de mosquitos. ¿Las enfermedades infecciosas emergentes realmente ocurren con más frecuencia? Una mayor concientización y un aumento en la propagación de EID parecen ser la nueva norma y puede que no sea sorprendente si consideramos tres factores recientes importantes: mayor acceso a viajes internacionales, cambio climático y aumento del contacto humano con animales salvajes (debido principalmente a la deforestación y la invasión). Por ejemplo, los viajes internacionales facilitaron que el virus del ébola se propagara de una nación africana a otra y finalmente a través de las fronteras de Estados Unidos. Asimismo, las enfermedades tropicales ya no están aisladas en los trópicos. Gracias a los rápidos viajes entre países y la propagación de hábitats para vectores y hospederos intermedios, gran parte del sur de Estados Unidos sufre en la actualidad de fiebre tropical. Sabemos -tanto por los cambios actuales que tienen lugar como por los datos históricos, incluidos los patrones registrados de El Niño/La Niña-, que los microbios responsables del paludismo, el dengue y la enfermedad de Lyme probablemente se propaguen a nuevas regiones si nos mantenemos en la trayectoria climática actual. Finalmente, la plaga de nuestro tiempo, el VIH, probablemente dio un salto a los humanos gracias a la mayor asociación entre el hombre y los primates a mediados del siglo XX. Lamentablemente, ninguno de estos factores da indicios de retroceder en el corto plazo, lo que conduce a un aumento anticipado de EID.

CONCEPTOS CLAVE

Los ejemplos de agentes infecciosos emergentes actuales incluyen los hongos C. auris y varias enfermedades causadas por virus, como SARS, WNV y zika. La aparición de estos agentes infecciosos está vinculada a situaciones oportunistas: la expansión de los reservorios animales y/o los hábitats de vectores artrópodos (lo que se asocia al cambio climático), el aumento de los viajes de los hospederos humanos y un contacto mayor entre Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 los animales salvajes que albergan estas infecciones y los humanos, vinculados a factores como el crecimiento poblacional, la invasión y la Page 34 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, deforestación. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

responsables del paludismo, el dengue y la enfermedad de Lyme probablemente se propaguen a nuevas regiones si nos mantenemos en la trayectoria Universidad del Valle de Mexico ­­ climática actual. Finalmente, la plaga de nuestro tiempo, el VIH, probablemente dio un salto a los humanos gracias a la mayor asociación entre el Access Provided by:

hombre y los primates a mediados del siglo XX. Lamentablemente, ninguno de estos factores da indicios de retroceder en el corto plazo, lo que conduce a un aumento anticipado de EID.

CONCEPTOS CLAVE

Los ejemplos de agentes infecciosos emergentes actuales incluyen los hongos C. auris y varias enfermedades causadas por virus, como SARS, WNV y zika. La aparición de estos agentes infecciosos está vinculada a situaciones oportunistas: la expansión de los reservorios animales y/o los hábitats de vectores artrópodos (lo que se asocia al cambio climático), el aumento de los viajes de los hospederos humanos y un contacto mayor entre los animales salvajes que albergan estas infecciones y los humanos, vinculados a factores como el crecimiento poblacional, la invasión y la deforestación.

Las enfermedades pueden reaparecer por varias razones La tuberculosis es una enfermedad reemergente que ahora recibe una atención considerable. Hace veinte años, los funcionarios de salud pública estaban convencidos de que la tuberculosis pronto desaparecería como un problema importante de salud en Estados Unidos. Una serie de eventos conspiraron para interrumpir esa tendencia, incluida la epidemia de sida y otras afecciones inmunodepresoras, lo que permitió a las cepas de

Mycobacterium recuperar un punto de apoyo e, incluso, desarrollar resistencia a la batería convencional de antibióticos. Los individuos infectados transmitieron cepas de M. tuberculosis resistentes a los antibióticos que habían aparecido nuevamente a otras personas. A pesar de la decepción por no haberse erradicado esta enfermedad en Estados Unidos, las tasas de tuberculosis han disminuido anualmente en casi 1.5% anual desde 2000. Sin embargo, en el mundo, la tuberculosis sigue siendo una de las 10 principales causas de muerte y es responsable de más de un tercio de todas las muertes asociadas con el sida. El primer caso registrado de ébola, uno de los agentes infecciosos más mortales, ocurrió después de un brote en África en 1976, aunque es probable que sea anterior a este incidente documentado. Para 1977, el virus causal había sido aislado y clasificado como un filovirus, un tipo de virus de RNA que incluye al igualmente mortal virus de Marburg, un pariente cercano del ébola. La cepa más patógena, el Ébola-Zaire, causa una fiebre hemorrágica particularmente grave, que mata entre 50 y 90% de los infectados a los pocos días de la aparición de los síntomas. Irónicamente, la corta incubación, la enfermedad debilitante y la alta tasa de mortalidad normalmente reducen la propagación de este virus de persona a persona, un factor que puede haber contenido los primeros episodios de su brote. El ébola es un ejemplo de un patógeno zoonótico, con el murciélago de la fruta como su probable hospedero primario. Los murciélagos infectados parecen estar en gran medida ilesos, pero crean un “reservorio” local para la propagación del virus. La invasión humana en hábitats de murciélagos y el contacto con monos infectados se atribuyen a casi todos los brotes iniciales de ébola. Una de esas infecciones adquiridas naturalmente, que comenzó en Guinea a finales de 2013, se transmitió a través del contacto humano a otros países africanos y, finalmente, a Estados Unidos. El brote de África occidental en 2014–2016 en todo el continente fue el más grande de la historia, y el enfoque internacional asociado atrajo la atención y el dinero que tanto se necesitaban para el estudio de esta enfermedad. Gracias, en parte, a lo anterior, los esfuerzos en el desarrollo de vacunas, previamente estancados, ahora han arrojado dos vacunas candidatas prometedoras, que generan respuestas de memoria que duran al menos 1 año (véase “Vacunas de vectores recombinantes”, en la siguiente sección). Se especula que la primera vacuna contra el ébola puede estar en el horizonte cercano. La laxitud en el cumplimiento de los programas de vacunación establecidos también puede conducir a la reaparición de enfermedades que fueron casi erradicadas. Por ejemplo, la difteria resurgió en partes de la antigua Unión Soviética en 1994, donde casi había desaparecido gracias a los programas europeos de vacunación. Para 1995, se reportaron más de 50 000 casos y murieron miles de personas. La agitación social y la inestabilidad que se produjo con la ruptura de la Unión Soviética, lo que condujo a descuidos en los programas de vacunación y salud pública fueron, con seguridad, un factor importante en el resurgimiento de esta enfermedad. Del mismo modo, la poliomielitis ha estado al borde de la erradicación mundial durante décadas. Los disturbios sociales y las guerras han retrasado este progreso, aunque hoy estamos más cerca que nunca de alcanzar dicho objetivo. Los únicos países restantes que aún reportan polio natural (casos no asociados con la vacunación; véase más abajo) son Afganistán y Pakistán, con sólo 22 casos de polio adquiridos de forma natural que se informaron en 2017. Sin embargo, este tipo de progreso a veces puede conducir a que disminuya la urgencia en las rutinas de vacunación. Incluso en Estados Unidos, una tendencia creciente en algunas regiones a retrasar o abandonar la vacunación infantil ha conducido a brotes locales esporádicos en enfermedades infantiles anteriormente excepcionales, como el sarampión y la tosferina. En algunos estados ha habido una reacción violenta a esta laxitud, lo que ha provocado una mayor aplicación e incluso mandatos legislativos, y conducido a interesantes debates éticos.

CONCEPTOS CLAVE Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 35 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Las razones por las cuales los agentes infecciosos previamente controlados podrían resurgir incluyen el aumento de las poblaciones con ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility compromiso inmunitario, la adquisición de resistencia a los antibióticos por agentes infecciosos y una disminución en las tasas de vacunación en algunas áreas.

urgencia en las rutinas de vacunación. Incluso en Estados Unidos, una tendencia creciente en algunas regiones a retrasar o abandonar la vacunación Universidad del Valle de Mexico ­­ infantil ha conducido a brotes locales esporádicos en enfermedades infantiles anteriormente excepcionales, como el sarampión y la tosferina. En Access Provided by:

algunos estados ha habido una reacción violenta a esta laxitud, lo que ha provocado una mayor aplicación e incluso mandatos legislativos, y conducido a interesantes debates éticos.

CONCEPTOS CLAVE

Las razones por las cuales los agentes infecciosos previamente controlados podrían resurgir incluyen el aumento de las poblaciones con compromiso inmunitario, la adquisición de resistencia a los antibióticos por agentes infecciosos y una disminución en las tasas de vacunación en algunas áreas.

VACUNAS Las vacunas preventivas han llevado al control o la eliminación de muchas enfermedades infecciosas que una vez cobraron millones de vidas. Desde octubre de 1977, ni un solo caso de viruela adquirido de forma natural se ha reportado en ninguna parte. Inmediatamente después de la victoria mundial sobre la viruela, el programa para erradicar la poliomielitis entró en marcha. Esa campaña comenzó en 1998 y, liderada en gran parte por la WHO y varios filántropos que ofrecieron considerables donaciones, ha reducido el número de casos de poliomielitis en el mundo en más de 99%. A las campañas mundiales de vacunación también puede atribuírseles el control de al menos otras 10 enfermedades infecciosas importantes (sarampión, parotiditis, rubeola, fiebre tifoidea, tétanos, difteria, tosferina, influenza, fiebre amarilla y rabia), muchas de las cuales afectaron y mataron con anterioridad a muchas personas, principalmente bebés y niños pequeños. Aún así, siguen necesitándose vacunas contra otras enfermedades, como el paludismo, la tuberculosis y el sida, entre otras. También se necesita que se trabaje para mejorar la seguridad y eficacia de algunas vacunas existentes, y para reducir el costo y garantizar su suministro a los más necesitados, especialmente en los países en desarrollo. Incluso hoy, según los datos de la WHO, millones de bebés mueren por enfermedades que podrían prevenirse con las vacunas existentes. La buena noticia es que las décadas dedicadas a la investigación básica dirigida a caracterizar el sistema inmunitario de los mamíferos y el reciente auge de las “ómicas” (genómica, transcriptómica, proteómica e incluso inmunómica) están dando frutos clínicos. Hemos entrado en una nueva era de “diseño racional” para medicamentos y vacunas, con el objetivo de maximizar el impacto en la función inmune. En esta sección, describimos las estrategias de vacunación más frecuentes, algunas vacunas actualmente en uso y nuevas vías de investigación en desarrollo. Debe recordarse lo siguiente: es probable que no exista una estrategia, aditivo o ruta de administración que funcione para todos los agentes infecciosos, o incluso para todos los miembros de un tipo de patógeno, y muchos de estos métodos se pueden aplicar a la carta, dependiendo de la situación.

La investigación básica y el diseño racional impulsan el desarrollo de vacunas El desarrollo de nuevas vacunas eficaces es un proceso largo, complicado y costoso, que rara vez llega a la etapa final de muchos años de estudios clínicos. Varias vacunas posibles que tuvieron éxito en estudios de laboratorio y en animales no logran prevenir enfermedades en humanos, tienen efectos secundarios inaceptables o empeoran la enfermedad que se pretendía evitar. Las pruebas estrictas son una necesidad absoluta, porque las vacunas aprobadas se administran a un gran número de personas sanas. La información clara para los consumidores sobre los efectos secundarios adversos (incluso aquellos que ocurren con muy poca frecuencia), contraindicaciones (en qué situaciones no se aconseja la vacuna), y las posibles interacciones con otros fármacos deben estar disponibles y cuidadosamente equilibradas con el beneficio potencial de protección por la vacuna. El desarrollo de la vacuna comienza con años de investigación básica. Por ejemplo, la caracterización del virus de SARS nunca se habría movido con tanta velocidad si no hubiera sido por décadas de trabajo previo en la comprensión de otros coronavirus menos patógenos. Junto con el rinovirus, el coronavirus es una de las causas de los síntomas de resfriado que todos experimentamos de vez en cuando. La investigación intensiva, como la comentada anteriormente, ha conducido a una apreciación de las características de los inmunógenos, epítopos en un patógeno que puede ser reconocido por las células T y B. Lo anterior ha permitido a los inmunólogos diseñar posibles vacunas que aumenten la activación de elementos celulares y humorales clave que reconocen estos inmunógenos. En modelos animales, se están probando nuevos adyuvantes o aditivos como un medio para aumentar la presentación del antígeno, superar el pecado antigénico original o activar las vías inmunes más productivas. También están en marcha nuevas estrategias de actuación para obtener protección en las superficies mucosas, el sitio más frecuente de infección. No importa el enfoque, el primer paso crucial en el camino hacia una nueva vacuna es definir objetivos inmunológicos específicos. Estos objetivos se denominan correlatos de la protección inmune y representan los objetivos o marcadores inmunológicos específicos que los científicos creen que darán lugar a la protección (inmunidad) contra infecciones o enfermedades en el encuentro natural con un patógeno. Por ejemplo, a veces pueden requerirse altos niveles circulantes de IgG contra una proteína de superficie específica para proteger al hospedero de la infección, mientras que en Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, otras ocasiones la IgA de la mucosa resulta más protectora. Para lograr la inmunidad, es posible que necesitemos macrófagos activados Page 36 / 63 ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility contribuyendo a la destrucción de una infección vesicular, y no células T citotóxicas que erradiquen las células infectadas. En otras palabras, primero debemos hacer la siguiente pregunta: ¿qué respuesta de memoria específica necesitamos tener a mano antes de encontrar el patógeno real para estar

medio para aumentar la presentación del antígeno, superar el pecado antigénico original o activar las vías inmunes más productivas. También están Universidad del Valle de Mexico ­­ en marcha nuevas estrategias de actuación para obtener protección en las superficies mucosas, el sitio más frecuente de infección. Access Provided by:

No importa el enfoque, el primer paso crucial en el camino hacia una nueva vacuna es definir objetivos inmunológicos específicos. Estos objetivos se denominan correlatos de la protección inmune y representan los objetivos o marcadores inmunológicos específicos que los científicos creen que darán lugar a la protección (inmunidad) contra infecciones o enfermedades en el encuentro natural con un patógeno. Por ejemplo, a veces pueden requerirse altos niveles circulantes de IgG contra una proteína de superficie específica para proteger al hospedero de la infección, mientras que en otras ocasiones la IgA de la mucosa resulta más protectora. Para lograr la inmunidad, es posible que necesitemos macrófagos activados contribuyendo a la destrucción de una infección vesicular, y no células T citotóxicas que erradiquen las células infectadas. En otras palabras, primero debemos hacer la siguiente pregunta: ¿qué respuesta de memoria específica necesitamos tener a mano antes de encontrar el patógeno real para estar

protegidos? El objetivo de las últimas fases de los estudios clínicos es determinar lo anterior de forma empírica; ¿hemos inmunizado a individuos contra este agente infeccioso? ¡Por supuesto, es más probable que alcancemos nuestros objetivos (a menudo, décadas después) si realmente apuntamos a ellos en primer lugar!

CONCEPTOS CLAVE

El desarrollo de una nueva vacuna requiere mucha investigación científica básica, enormes inversiones de tiempo y dinero en el desarrollo (con más fracasos que éxitos), y una clara delimitación previa de los objetivos inmunes específicos de un programa de vacunación, lo que se denomina correlatos de la protección inmune.

La inmunidad protectora se puede lograr mediante inmunización activa o pasiva La inmunización es el proceso de provocar un estado de inmunidad protectora contra un patógeno que causa enfermedades. La exposición al patógeno vivo seguida de la recuperación es una ruta a la inmunización. Sin embargo, si bien es altamente eficaz, este proceso también puede ser peligroso. La vacunación, o exposición intencional a formas modificadas o partes de un patógeno que no causan enfermedad (una vacuna), es otra vía. En un mundo ideal, ambas activan células específicas de antígeno y darán como resultado la generación de células de memoria, proporcionando protección de larga duración. Sin embargo, la vacunación no siempre garantiza inmunidad. Por tanto, esta última es un evento, mientras que la inmunización (el desarrollo de una respuesta de memoria protectora), es un resultado potencial de ese evento. También se puede lograr un estado de protección inmune, al menos temporal, por otros medios que no sean infección o vacunación: por ejemplo, la transferencia de anticuerpos de la madre al feto o la inyección de antisuero contra un patógeno o una toxina para proporcionar protección inmunitaria (inmunización pasiva). Sin embargo, sin el desarrollo de la memoria de las células B o T específicas del organismo, este estado de inmunidad es sólo temporal. En esta sección, describimos el uso actual de las técnicas de inmunización, tanto pasivas como activas. Inmunización pasiva por suministro de anticuerpos preformados Edward Jenner y Louis Pasteur son reconocidos como los pioneros de la vacunación por sus intentos documentados de inducir inmunidad activa, aunque las civilizaciones anteriores habían empleado estrategias de protección similares (véase introducción del capítulo). También se debe reconocer a Emil von Behring y Kitasato Shibasaburo por sus contribuciones a la inmunidad pasiva. Estos dos últimos investigadores fueron los primeros en mostrar que la inmunidad provocada en un animal puede transferirse a otro inyectando suero tomado del primero. La inmunización pasiva, en la que los anticuerpos preformados se transfieren a un receptor, ocurre de manera natural cuando la IgG materna cruza la placenta hacia el feto en desarrollo. Los anticuerpos maternos contra la difteria, el tétanos, los estreptococos, el sarampión, la parotiditis y el poliovirus brindan protección pasiva al feto en desarrollo y durante meses en el recién nacido. Los anticuerpos maternos presentes en la leche materna también pueden proporcionar inmunidad pasiva al lactante en forma de IgA producida por la madre. Sin embargo, esta última entra al tubo digestivo del bebé y, por tanto, tiene un efecto diferente y complementario a la IgG materna que circula en la sangre. La inmunización pasiva también se puede lograr inyectando a un receptor anticuerpos preformados, llamados antisuero, de otros individuos inmunes. Antes de que las vacunas y los antibióticos estuvieran disponibles, la inmunización pasiva era el único tratamiento eficaz para algunas enfermedades mortales, como la difteria, proporcionando la defensa humoral necesaria (véase capítulo 1, recuadro de enfoque clínico 1–2). Actualmente, varias condiciones justifican el uso de la inmunización pasiva, entre las que se incluyen: Deficiencia inmune, en especial defectos congénitos o adquiridos de células B. Exposición a toxinas o venenos con peligro inmediato para la vida. Exposición a patógenos que pueden causar la muerte más rápido de lo que puede desarrollarse una respuesta inmune efectiva. Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 37 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Los bebés que nacen con deficiencias inmunitarias congénitas son frecuentemente tratados con inmunización pasiva, al igual que los niños con ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility insuficiencia respiratoria aguda causada por el virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus). La inmunidad pasiva se emplea en individuos no vacunados expuestos a los organismos que causan botulismo, tétanos, difteria, hepatitis, sarampión y rabia (cuadro 17–4), o para

Actualmente, varias condiciones justifican el uso de la inmunización pasiva, entre las que se incluyen: Universidad del Valle de Mexico ­­ Deficiencia inmune, en especial defectos congénitos o adquiridos de células B.

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Exposición a toxinas o venenos con peligro inmediato para la vida. Exposición a patógenos que pueden causar la muerte más rápido de lo que puede desarrollarse una respuesta inmune efectiva. Los bebés que nacen con deficiencias inmunitarias congénitas son frecuentemente tratados con inmunización pasiva, al igual que los niños con insuficiencia respiratoria aguda causada por el virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus). La inmunidad pasiva se emplea en individuos no vacunados expuestos a los organismos que causan botulismo, tétanos, difteria, hepatitis, sarampión y rabia (cuadro 17–4), o para proteger a los viajeros y trabajadores de la salud que anticipan o experimentan la exposición a patógenos para los cuales carecen de inmunidad protectora. El antisuero también proporciona un antídoto contra el veneno de mordeduras o picaduras de algunas serpientes e insectos venenosos. En todos estos casos, es importante recordar que la inmunización pasiva no activa la respuesta inmune natural del hospedero. Sirve como un amortiguador entre el patógeno, o una toxina, y el hospedero, pero no genera respuesta de memoria, por lo que la protección es transitoria. CUADRO 17–4 Agentes que se utilizan con frecuencia para la inmunización pasiva

Enfermedad

Agente

Mordedura de araña viuda negra

Antiveneno equino

Botulismo

Antitoxina equina

Citomegalovirus

Ab policlonal humano

Difteria

Antitoxina equina

Hepatitis A y B

Inmunoglobulina humana combinada

Sarampión

Inmunoglobulina humana combinada

Rabia

Ab policlonal humano o equino

Enfermedad respiratoria

Anti-RSV monoclonal*

Mordedura de serpiente

Antiveneno equino

Tétanos

Inmunoglobulina humana combinada o antitoxina equina

Virus de varicela zóster

Ab policlonal humano

*Virus sincitial respiratorio. Adaptado de Casadevall, A. Passive antibody therapies: progress and continuing challenges. Clinical Immunology 1999. 93:5.

Aunque la inmunización pasiva puede ser eficaz, debe usarse con precaución porque ciertos riesgos se asocian con la inyección de anticuerpos preformados. Si el anticuerpo se produjo en otra especie, como un caballo (una de las fuentes animales más frecuentes), el receptor puede generar una fuerte respuesta a los determinantes isotípicos del anticuerpo extraño, o a las partes del anticuerpo que son exclusivas de la especie del caballo (típicamente dominios de región constante). Esta respuesta anti-isotipo puede causar serias complicaciones. Algunas personas producirán anticuerpos IgE contra determinantes específicos del caballo. Los altos niveles de estos complejos inmunes de anticuerpos de IgE del caballo pueden inducir una desgranulación generalizada de los mastocitos, lo que conduce a la anafilaxia sistémica (véase capítulo 15). Otros individuos producen anticuerpos IgG o IgM específicos para el anticuerpo extraño, lo que provoca complejos inmunes activadores del complemento. El depósito de estos complejos en los tejidos puede conducir a reacciones de hipersensibilidad tipo III. Incluso cuando se usa antisuero humano purificado o gammaglobulina humana (una mezcla de IgG de muchas células B humanas diferentes), el receptor puede generar una respuesta antialotipo. Este reconocimiento de inmunoglobulina humana extraña (diferencias antigénicas dentro de la especie) puede causar algunos de los mismos síntomas, Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 aunque su intensidad suele ser mucho menor que la de una respuesta antiisotipo. Page 38 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Inmunización activa para inducir inmunidad y memoria El objetivo de la inmunización activa es desencadenar la respuesta inmune adaptativa de manera que genere inmunidad protectora y memoria

anticuerpos IgE contra determinantes específicos del caballo. Los altos niveles de estos complejos inmunes de anticuerpos de IgE del caballo pueden inducir una desgranulación generalizada de los mastocitos, lo que conduce a la anafilaxia sistémica (véase capítulo Universidad del Valle de Mexico ­­ 15). Otros individuos producen Access Provided by: anticuerpos IgG o IgM específicos para el anticuerpo extraño, lo que provoca complejos inmunes activadores del complemento. El depósito de estos

complejos en los tejidos puede conducir a reacciones de hipersensibilidad tipo III. Incluso cuando se usa antisuero humano purificado o gammaglobulina humana (una mezcla de IgG de muchas células B humanas diferentes), el receptor puede generar una respuesta antialotipo. Este reconocimiento de inmunoglobulina humana extraña (diferencias antigénicas dentro de la especie) puede causar algunos de los mismos síntomas, aunque su intensidad suele ser mucho menor que la de una respuesta antiisotipo. Inmunización activa para inducir inmunidad y memoria El objetivo de la inmunización activa es desencadenar la respuesta inmune adaptativa de manera que genere inmunidad protectora y memoria inmunológica de larga duración. Cuando la inmunización activa es exitosa, una exposición posterior al agente infeccioso provoca una respuesta

inmune secundaria que elimina con éxito el patógeno o previene la enfermedad mediada por sus productos. La inmunización activa se puede lograr mediante la exposición natural al agente infeccioso o a un agente similar (p. ej., la exposición a la viruela bovina puede proteger contra la viruela), o se puede adquirir artificialmente mediante la administración de una vacuna. Un ejemplo de lo anterior podrían ser las “fiestas de la varicela” del pasado, donde los padres invitaban a los niños desprotegidos a jugar con su hijo enfermo de viruela como un medio para generar una respuesta inmune natural a una edad temprana. La varicela en adultos puede ser más grave con más complicaciones, por lo que se recomienda la inmunización cuando se es joven. En la inmunidad activa, como su nombre lo indica, el sistema inmunitario desempeña un papel activo: se induce la proliferación de células T y B reactivas al antígeno, lo que provoca la formación de células protectoras de memoria. Este es el objetivo principal de la vacunación. Los programas de vacunación han jugado un papel importante en la reducción de muertes por enfermedades infecciosas, especialmente entre los niños. En Estados Unidos, la vacunación de los niños comienza al nacer. La Academia Estadounidense de Pediatría (American Academy of Pediatrics) establece recomendaciones a nivel nacional (actualizadas en 2017) para las vacunas infantiles en este país, como se describe en el cuadro 17–5. El programa recomienda o requiere 10 vacunas para los niños desde que nacen hasta los 6 años. CUADRO 17–5 Programa de vacunación infantil recomendado en Estados Unidos, 2017

Recomendaciones vigentes desde enero de 2017. Cualquier dosis que no se administre durante la edad recomendada debe administrarse en una visita posterior, cuando se indique y sea factible. Casi siempre se prefiere una vacuna combinada sobre inyecciones separadas de vacunas con componentes equivalentes. Datos de 2017 American Academy of Pediatrics recommendations, disponibles en el sitio web de CDC: www.cdc.gov/vaccines/schedules/index.html.

En adolescentes de 11 a 12 años de edad, también se recomienda la vacunación contra el virus del papiloma humano (HPV, human papillomavirus) de transmisión sexual, la causa principal del cáncer de cuello uterino en las mujeres (véase cuadro de enfoque clínico 19–1). Las vacunas contra la meningitis, así como los refuerzos para el tétanos y la influenza, se recomiendan para todos en un programa regular durante la edad adulta (para obtener la última versión, véase http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/). Como se ilustra en el cuadro 17–5, casi siempre los niños requieren refuerzos (vacunas repetidas o inoculaciones) en intervalos apropiados para lograr inmunidad protectora contra muchos de los patógenos comunes. En los primeros meses de vida, la razón de lo anterior puede ser la persistencia de anticuerpos maternos circulantes en el lactante. Por ejemplo, los anticuerpos maternos adquiridos pasivamente pueden unirse a los epítopos de la vacuna DTaP y bloquear la activación adecuada del sistema inmune; por tanto, para que se logre la inmunidad protectora, esta vacuna debe administrarse más de una vez después de esperar a que todos los anticuerpos maternos hayan sido eliminados de la circulación del bebé (seis a Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 12 meses). También se sabe que el anticuerpo materno adquirido de manera pasiva interfiere con la eficacia de la vacuna contra el sarampión; por Page 39 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, esta razón, la vacuna combinada contra sarampión/parotiditis/rubeola (MMR, measles/mumps/rubella) no se administra antes de los 12 meses de ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility nacidos. Sin embargo, en algunos países en desarrollo, la vacuna contra el sarampión se coloca un poco antes, a los nueve meses, para garantizar la eliminación de todos los anticuerpos maternos, pero esta excepción resulta crucial porque de 30 a 50% de los niños pequeños en estos países

Universidad del Valle de Mexico ­­ Como se ilustra en el cuadro 17–5, casi siempre los niños requieren refuerzos (vacunas repetidas o inoculaciones) en intervalos apropiados para lograr inmunidad protectora contra muchos de los patógenos comunes. En los primeros meses de vida, la razón de Access Provided by: lo anterior puede ser la persistencia de anticuerpos maternos circulantes en el lactante. Por ejemplo, los anticuerpos maternos adquiridos pasivamente pueden unirse a los epítopos de la vacuna DTaP y bloquear la activación adecuada del sistema inmune; por tanto, para que se logre la inmunidad protectora, esta vacuna debe administrarse más de una vez después de esperar a que todos los anticuerpos maternos hayan sido eliminados de la circulación del bebé (seis a 12 meses). También se sabe que el anticuerpo materno adquirido de manera pasiva interfiere con la eficacia de la vacuna contra el sarampión; por esta razón, la vacuna combinada contra sarampión/parotiditis/rubeola (MMR, measles/mumps/rubella) no se administra antes de los 12 meses de nacidos. Sin embargo, en algunos países en desarrollo, la vacuna contra el sarampión se coloca un poco antes, a los nueve meses, para garantizar la eliminación de todos los anticuerpos maternos, pero esta excepción resulta crucial porque de 30 a 50% de los niños pequeños en estos países contraen la enfermedad antes de los 15 meses de nacidos. Se requieren múltiples inmunizaciones con la vacuna contra la polio para garantizar que se genere una respuesta inmune adecuada para cada una de las cepas de poliovirus que conforman la vacuna. El uso generalizado de vacunas para enfermedades frecuentes que amenazan la vida en Estados Unidos ha llevado a una disminución notable en el número de casos de estas afecciones. Mientras se mantengan estos programas de inmunización, especialmente en niños pequeños, la incidencia de estas enfermedades seguirá siendo, por lo general, muy baja. Sin embargo, la aparición o incluso los indicios de posibles efectos secundarios a una vacuna, así como las tendencias generales hacia la reducción de la vacunación en los niños, pueden provocar un descenso en las tasas de vacunación, lo que conduce a la reaparición de la enfermedad. Por ejemplo, los efectos secundarios raros pero significativos de la vacuna bacteriana atenuada original contra la tosferina incluyeron convulsiones, encefalitis, daño cerebral e incluso la muerte. La disminución en el uso de la vacuna condujo a un aumento en la incidencia de tosferina. En 1991 y justo después de esto, se introdujo una vacuna contra la tosferina acelular (aP en DTaP); fue igualmente eficaz pero con menos efectos secundarios. Es importante recordar que la vacunación no es 100% efectiva. Con cualquier vacuna, un pequeño porcentaje de receptores puede no responder y, por tanto, permanecer (sin que se sepa) sensible. En otros casos, es probable que las personas tengan que renunciar o retrasar la vacunación debido a otros problemas de salud, como la inmunodeficiencia. Esto no suele ser un problema grave si la mayoría de la población es inmune a un agente infeccioso, lo que reduce el reservorio de patógenos y, por tanto, las posibilidades de propagación. En este caso, la posibilidad de que una persona sensible establezca contacto con una persona infectada es muy baja. Este fenómeno se conoce como inmunidad colectiva. La aparición de algunas epidemias recientes de sarampión, como ocurre en estudiantes universitarios o niños en edad preescolar, es un testimonio del poder de la inmunidad colectiva y probablemente se deba en parte a la disminución de las tasas de vacunación en estas poblaciones. Un ejemplo reciente es la aparición de un brote de sarampión que se concentró en un parque de diversiones en California durante la temporada de vacaciones 2014–15, que señaló las posibles consecuencias del aumento del número de personas no vacunadas y la disminución de los niveles de inmunidad colectiva. El hacinamiento, los viajes internacionales y la reducción de las tasas de vacunación contribuyeron a más de 50 casos de sarampión reportados entre quienes visitaron el parque o entraron en contacto con estas personas durante este tiempo, y pueden haber contribuido a la primera muerte por sarampión en Estados Unidos en 12 años. En 2014 se triplicó el número de casos de sarampión en relación con años anteriores. Y con casi 50 000 casos en 2012, habría que remontarse a 1955 para encontrar un año peor en lo referente a infecciones de tosferina (figura 17–9). Además de la enfermedad general y las hospitalizaciones, esto provocó 20 muertes en niños estadounidenses. Debe destacarse que la muerte por tosferina ocurre sobre todo en bebés menores de tres meses de edad, cuando son demasiado jóvenes para recibir la vacuna contra la tosferina o antes de que la inmunidad protectora entre en acción, lo que los hace altamente sensibles al contagio de lo que podría ser un caso leve en individuos no vacunados. A pesar del historial de seguridad de esta vacuna y del aumento aterrador de esta enfermedad potencialmente mortal, algunos padres aún se arriesgan y eligen no vacunar a sus hijos (véase capítulo 1, recuadro de enfoque clínico 1–1). FIGURA 17–9

La introducción de la vacuna contra la tosferina en 1950 condujo a una disminución dramática en la incidencia anual de esta enfermedad en Estados Unidos: casos de tosferina desde 1922 hasta 2015. A pesar de las grandes reducciones en los brotes de tosferina (causada por pertussis) desde la introducción de la vacuna, en la última década (recuadro) se han visto varios brotes. La mayoría están vinculados a viajeros de otros países, donde la enfermedad se propaga a individuos no vacunados, en su mayoría niños pequeños. Si bien en muchos individuos inmunocompetentes mayores de un año puede curarse esta infección, la propagación a individuos inmunodeprimidos y bebés menores de seis meses de edad puede ser mortal y ha provocado varias muertes. [Datos de Centers for Disease Control and Prevention.]

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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(causada por pertussis) desde la introducción de la vacuna, en la última década (recuadro) se han visto varios brotes. La mayoría están vinculados a Universidad del Valle de Mexico ­­ viajeros de otros países, donde la enfermedad se propaga a individuos no vacunados, en su mayoría niños pequeños. Si bien en muchos individuos Access Provided by:

inmunocompetentes mayores de un año puede curarse esta infección, la propagación a individuos inmunodeprimidos y bebés menores de seis meses de edad puede ser mortal y ha provocado varias muertes. [Datos de Centers for Disease Control and Prevention.]

Las recomendaciones para la vacunación de adultos dependen del grupo de riesgo. Las vacunas contra la influenza se recomiendan anualmente, mientras que las que protegen contra la meningitis y la neumonía se ofrecen a grupos que viven en lugares cerrados (p. ej., reclutas militares y estudiantes universitarios entrantes) o aquellos con inmunidad reducida (p. ej., los ancianos). Según su destino, los viajeros internacionales también reciben inmunización de forma sistemática contra enfermedades endémicas del lugar al que se dirijan, como cólera, fiebre amarilla, rabia y fiebre tifoidea. La inmunización contra la enfermedad mortal del ántrax se había reservado para los trabajadores que entraban en contacto cercano con animales infectados o productos de origen animal. Las preocupaciones sobre el uso potencial de esporas de ántrax por parte de terroristas o en la guerra biológica ha ampliado el uso de la vacuna al personal militar y a los civiles en áreas de riesgo.

CONCEPTOS CLAVE

La inmunidad pasiva, que es sólo temporal y no compromete la respuesta inmune del hospedero ni genera memoria, puede adquirirse de forma natural (p. ej., IgG transplacentaria en el útero) o administrarse de forma artificial para proteger a las personas de enfermedades infecciosas posteriores o exposiciones recientes al veneno, y en aquellos que carecen de respuestas humorales. La inmunidad activa puede desencadenarse ya sea por infección natural o exposición artificial a alguna forma de patógeno, como una vacuna, con el objetivo de inducir una respuesta de memoria que será protectora en el futuro. La introducción de campañas de vacunación, especialmente en niños, ha reducido enormemente el riesgo de muerte por enfermedades infecciosas en el mundo.

Existen varias estrategias de vacuna, cada una con ventajas y desafíos únicos Deben tenerse en cuenta tres factores clave en el desarrollo de una vacuna exitosa: esta debe ser segura, efectiva en la prevención de la infección y la estrategia debe ser razonablemente posible dada la población en cuestión. Las consideraciones sobre la población pueden incluir la ubicación geográfica, el acceso al grupo objetivo (que puede requerir varias vacunas), complicación de las coinfecciones o los estados nutricionales y, por supuesto, el costo. Un factor crítico para el éxito es la rama o ramas del sistema inmune que se activan y, por tanto, los creadores de vacunas deben actuar sobre vías humorales y/o mediadas por células específicas. La protección también debe llegar al sitio de infección relevante. En algunos casos, las superficies mucosas son los principales candidatos. Un factor adicional es el desarrollo de la memoria inmunológica a largo plazo. Por ejemplo, una vacuna que induce una respuesta primaria protectora puede que no provoque la formación de células de memoria, dejando al hospedero desprotegido después de que la respuesta primaria haya disminuido. Algunas vacunas generan memoria a largo plazo y otras, como el tétanos, requieren recordatorios regulares en forma de inyecciones de refuerzo para evitar la disminución de las respuestas de memoria. Antes de que las vacunas puedan avanzar desde el banco del laboratorio hasta la cabecera, deben someterse a pruebas rigurosas en animales y humanos. La mayoría de las vacunas en desarrollo nunca progresan más allá de las pruebas con animales. El tipo de prueba depende de qué sistemas Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 de modelos animales estén disponibles, pero con frecuencia involucra roedores y/o primates no humanos. Cuando estos estudios en animales Page 41 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility resultan fructíferos, se pueden iniciar estudios clínicos de seguimiento en personas. Los estudios clínicos de fase I valoran la seguridad humana; un pequeño número de voluntarios son monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios adversos. Sólo una vez que este obstáculo se haya superado con éxito, un estudio puede pasar a la fase II, donde se valora la eficacia contra el patógeno. En los estudios de fase II, se valora en los

una vacuna que induce una respuesta primaria protectora puede que no provoque la formación de células de memoria, dejando al hospedero Universidad del Valle de Mexico ­­ desprotegido después de que la respuesta primaria haya disminuido. Algunas vacunas generan memoria a largo plazo y otras, como el tétanos, Access Provided by:

requieren recordatorios regulares en forma de inyecciones de refuerzo para evitar la disminución de las respuestas de memoria.

Antes de que las vacunas puedan avanzar desde el banco del laboratorio hasta la cabecera, deben someterse a pruebas rigurosas en animales y humanos. La mayoría de las vacunas en desarrollo nunca progresan más allá de las pruebas con animales. El tipo de prueba depende de qué sistemas de modelos animales estén disponibles, pero con frecuencia involucra roedores y/o primates no humanos. Cuando estos estudios en animales resultan fructíferos, se pueden iniciar estudios clínicos de seguimiento en personas. Los estudios clínicos de fase I valoran la seguridad humana; un pequeño número de voluntarios son monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios adversos. Sólo una vez que este obstáculo se haya superado con éxito, un estudio puede pasar a la fase II, donde se valora la eficacia contra el patógeno. En los estudios de fase II, se valora en los voluntarios una respuesta inmune medible al inmunógeno. Sin embargo, incluso cuando los voluntarios dan positivo para uno o más de los correlatos específicos de la protección inmune, no significa necesariamente que se haya alcanzado un estado de inmunidad protectora o que se haya establecido una memoria a largo plazo. Nuevamente, muchas vacunas fallan en esta etapa. Los estudios clínicos de fase III se realizan en poblaciones de voluntarios expandidas, donde la evidencia natural de protección contra “lo real” es el resultado deseado, y donde la seguridad, la valoración de varios marcadores inmunes medibles y la incidencia de infecciones naturales con todos los agentes patógenos se controlan cuidadosamente a lo largo del tiempo. Finalmente, los estudios de fase IV ocurren después de la comercialización y distribución, y se llevan a cabo para monitorear la seguridad, la eficacia y cualquier impacto a largo plazo. En algunos casos, se requieren células/moléculas efectoras circulantes, además de las células de memoria, en el establecimiento de la protección. Esto puede depender del periodo de incubación del patógeno. En el caso del virus de la influenza, que tiene un periodo de incubación muy corto (uno o dos días), los síntomas de la enfermedad ya están normalmente en marcha para cuando las células de memoria se reactiven. La protección eficaz contra la enfermedad de la influenza depende, por tanto, de que se mantengan altos niveles de anticuerpos neutralizantes mediante inmunizaciones regulares; las personas con mayor riesgo se vacunan cada año, por lo general al comienzo de la temporada de influenza. Para los patógenos con un periodo de incubación más largo, no siempre es necesaria la presencia de anticuerpos neutralizantes detectables en el momento de la infección. El poliovirus, por ejemplo, requiere más de tres días para comenzar a infectar el sistema nervioso central. Un periodo de incubación de esta duración le da tiempo a las células B de memoria para responder produciendo altos niveles de anticuerpos en suero. Por tanto, la vacuna contra la poliomielitis está diseñada para inducir altos niveles de memoria inmunológica protectora que pueden recuperarse y reactivarse una vez que se detecta el virus. Después de la inmunización con la vacuna Salk (una forma inactiva de polio), los niveles séricos de anticuerpos alcanzan su punto máximo en dos semanas y luego disminuyen. Sin embargo, la respuesta de las células de memoria continúa aumentando, hasta alcanzar niveles máximos seis meses después de la vacunación y persistiendo durante muchos años. Si un individuo inmunizado se expone más tarde al poliovirus, estas células de memoria responderán al diferenciarse en células plasmáticas que producen altos niveles de anticuerpos séricos, los cuales defienden al individuo de los efectos del virus, incluso si no bloquean la entrada de este último al cuerpo. En otras palabras, la inmunidad esterilizante, o la presencia de efectores inmunes que pueden bloquear la infección, no siempre es necesaria para destruir la enfermedad: la poliomielitis en este caso. En lo que queda de esta sección, se describen varios métodos para el diseño de vacunas, tanto las que se utilizan en la actualidad como las experimentales, con un examen de la capacidad de las vacunas para inducir inmunidad humoral y celular y células de memoria. Como indica el cuadro 17–6, las vacunas comunes actualmente en uso consisten en organismos vivos pero atenuados, células bacterianas inactivadas (muertas) o partículas virales, así como fragmentos de proteínas o carbohidratos (subunidades) del organismo objetivo. Además, la vacuna reciente contra el ébola se basa en la tecnología de vectores recombinantes. También se incluyen las características principales de cada tipo, así como algunas ventajas y desventajas. CUADRO 17–6 Clasificación de vacunas comunes para humanos

Tipo de vacuna

Enfermedades

Ventajas

Desventajas

ORGANISMOS ENTEROS Viva atenuada

Sarampión

Respuesta inmune fuerte; a menudo se logra

Requiere almacenamiento refrigerado; puede mutar a una

Parotiditis

inmunidad de por vida con pocas dosis

forma virulenta

Poliomielitis (vacuna Sabin) Rotavirus Rubeola Tuberculosis

Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Varicela CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Fiebre amarilla Inactivada o

Cólera

Estable; más segura que las vacunas vivas; no se

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Respuesta inmune más débil que la de vacunas vivas; casi

Parotiditis

inmunidad de por vida con pocas dosis

forma virulenta

Poliomielitis

Universidad del Valle de Mexico ­­

(vacuna Sabin)

Access Provided by:

Rotavirus Rubeola Tuberculosis Varicela Fiebre amarilla Inactivada o

Cólera

Estable; más segura que las vacunas vivas; no se

Respuesta inmune más débil que la de vacunas vivas; casi

muerta

Influenza

requiere almacenamiento refrigerado

siempre se requieren vacunas de refuerzo

Hepatitis A Plaga Poliomielitis (vacuna Salk) Rabia Zika MACROMOLÉCULAS PURIFICADAS Toxoide

Difteria

El sistema inmune se prepara en el

(exotoxina

Tétanos

reconocimiento de toxinas bacterianas

Hepatitis B

Los antígenos específicos disminuyen la

Tosferina

posibilidad de reacciones adversas

Puede requerir vacunas de refuerzo

inactivada) Subunidad

Difícil de desarrollar

Neumonía estreptocócica Conjugada

Haemophilus

Prepara los sistemas inmunes infantiles en el

influenzae tipo b

reconocimiento de ciertas bacterias

Neumonía estreptocócica OTRO Vector

Ébola (en pruebas

Imita la infección natural, lo que provoca una

recombinante

clínicas)

fuerte respuesta inmune

ADN

HPV (en pruebas

Fuerte respuesta inmune humoral y celular;

clínicas)

relativamente barato de fabricar

Demasiado pronto para que se observen

No disponible aún

Virus del zika (en pruebas clínicas)

Vacunas vivas, atenuadas En términos de una exposición similar a la real, las vacunas vivas atenuadas producen la respuesta más sólida, aunque no sin riesgo. Para estas vacunas, los microorganismos se atenúan (deshabilitan) de modo que pierden su capacidad de provocar patogenicidad (enfermedad) significativa, pero conservan su capacidad de crecimiento lento y transitorio dentro de un hospedero inoculado. Esto permite que el sistema inmune se enfrente al patógeno en tiempo real, pero también la ventaja contra un organismo similar a un patógeno con una permanencia temporal. Algunos agentes se atenúan de manera natural en virtud de su incapacidad para causar enfermedades en un hospedero dado, incluso mientras tienen la capacidad de inmunizar. La primera vacuna utilizada por Jenner es de este tipo: la inoculación de vaccinia virus (viruela bovina) en humanos confiere inmunidad a la viruela pero no la causa. En ocasiones, la atenuación se puede lograr en el laboratorio haciendo que una bacteria o virus patógenos crezcan durante periodos prolongados en Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 condiciones de cultivo anómalas. Se seleccionan mutantes que son más adecuados para el crecimiento en condiciones de cultivo anómalas que en el Page 43 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, hospedero natural. Por ejemplo, una cepa atenuada de Mycobacterium bovis, llamada bacilo Calmette-Guérin (BCG, bacillus Calmette-Guérin), ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility se desarrolló cultivando M. bovis en un medio con concentraciones crecientes de bilis. Después de 13 años, esta cepa se había adaptado al crecimiento en bilis fuerte y se había atenuado lo suficiente como para ser adecuada como una vacuna contra la tuberculosis. Debido a la efectividad variable, la

patógeno en tiempo real, pero también la ventaja contra un organismo similar a un patógeno con una permanencia temporal. Algunos agentes se Universidad del Valle de Mexico ­­ atenúan de manera natural en virtud de su incapacidad para causar enfermedades en un hospedero dado, incluso mientras tienen la capacidad de Access Provided by:

inmunizar. La primera vacuna utilizada por Jenner es de este tipo: la inoculación de vaccinia virus (viruela bovina) en humanos confiere inmunidad a la viruela pero no la causa. En ocasiones, la atenuación se puede lograr en el laboratorio haciendo que una bacteria o virus patógenos crezcan durante periodos prolongados en condiciones de cultivo anómalas. Se seleccionan mutantes que son más adecuados para el crecimiento en condiciones de cultivo anómalas que en el hospedero natural. Por ejemplo, una cepa atenuada de Mycobacterium bovis, llamada bacilo Calmette-Guérin (BCG, bacillus Calmette-Guérin), se desarrolló cultivando M. bovis en un medio con concentraciones crecientes de bilis. Después de 13 años, esta cepa se había adaptado al crecimiento en bilis fuerte y se había atenuado lo suficiente como para ser adecuada como una vacuna contra la tuberculosis. Debido a la efectividad variable, la prevalencia relativamente baja y las dificultades en el monitoreo del seguimiento, el BCG no se usa en Estados Unidos, aunque sí se emplea con frecuencia en países donde la tuberculosis está generalizada. Asimismo, la forma Sabin de la vacuna contra la polio y la vacuna contra el sarampión consisten en cepas virales atenuadas. Finalmente, se está utilizando una nueva forma debilitada de Plasmodium falciparum como vacuna contra el paludismo (llamada PfSPZ). En estudios clínicos realizados en Malí, África, con el objetivo de probar esta vacuna durante periodos de alta transmisión, sólo 66% de los vacunados contrajo el paludismo después de cinco dosis de la vacuna, en comparación con 93% de los sujetos del control: una mejora modesta pero significativa. Las vacunas atenuadas tienen ventajas obvias. Debido a su capacidad de crecimiento, incluso el crecimiento transitorio, tales vacunas proporcionan una exposición prolongada del sistema inmunitario a los epítopos (inmunógenos) en el organismo atenuado e imitan más estrechamente los patrones de crecimiento del patógeno “real”. Con frecuencia, lo anterior resulta en una mayor inmunogenicidad y una producción más eficiente de células de memoria muy efectivas. Por tanto, estas vacunas a menudo requieren una sola inmunización, una ventaja importante en los países en desarrollo, donde los estudios muestran que un número significativo de individuos no regresan para recibir refuerzos. Esta capacidad de las vacunas atenuadas para replicarse dentro de las células hospederas las hace particularmente adecuadas en la inducción de respuestas mediadas por células. Un buen ejemplo de una vacuna viva atenuada que ha estado en uso durante décadas en el mundo es la vacuna oral contra la poliomielitis (OPV, oral

polio vaccine) diseñada por Albert Sabin. En su forma original, la OPV consiste en tres cepas atenuadas de poliovirus y se administra por vía oral a niños en regiones donde el riesgo de polio todavía es relativamente alto. Los virus atenuados colonizan el intestino e inducen la producción de IgA secretora, una defensa importante contra el poliovirus adquirido de forma natural. La vacuna también induce clases de anticuerpos IgM e IgG y, en última instancia, inmunidad protectora a las tres cepas de poliovirus virulento. A diferencia de la mayoría de las otras vacunas atenuadas, la OPV requiere refuerzos, porque las tres cepas de poliovirus atenuado pueden interferir con la replicación de cada uno en el intestino (aunque en la actualidad también hay formas mono y divalentes de OPV sin este inconveniente). Con la primera inmunización, predominará una cepa, induciendo inmunidad a esa cepa. Con la segunda inmunización, la inmunidad generada por la inmunización previa limitará el crecimiento de la cepa predominante anterior en la vacuna, permitiendo que una de las dos cepas restantes colonice los intestinos e induzca inmunidad. Finalmente, con la tercera inmunización, casi siempre se logra la inmunidad a las tres cepas. A pesar de estas ventajas, la principal desventaja de las vacunas atenuadas es que estas formas vivas a veces pueden mutar y volver a una forma más virulenta en el hospedero, un inconveniente importante. Por tanto, en el caso de la poliomielitis, esto puede poner en riesgo la enfermedad paralítica en el individuo vacunado o en individuos sin protección que entran en contacto con las formas más virulentas que se eliminan en las heces. La tasa de reversión de OPV a una forma virulenta es extremadamente baja: aproximadamente 1 caso en 2.4 millones de dosis de vacuna. Esto podría considerarse un riesgo aceptable en áreas donde el peligro de la poliomielitis natural es alto, por lo que el riesgo de parálisis es alto, pero tal vez no en regiones donde la amenaza es mínima. Esta reversión también puede permitir que las formas patógenas del virus lleguen a los depósitos de agua y se propaguen por una comunidad, especialmente en áreas donde el saneamiento no es riguroso o las aguas residuales se reciclan. A pesar de una protección inmunológica menos ideal, esta posibilidad ha llevado al uso exclusivo de una vacuna contra la poliomielitis inactivada más segura pero menos efectiva en Estados Unidos desde el año 2000 (véase cuadro 17–5). Las vacunas atenuadas también pueden estar asociadas con complicaciones similares a las observadas en la enfermedad natural. Un pequeño porcentaje de quienes reciben la vacuna contra el sarampión, por ejemplo, desarrollan encefalitis posterior a la vacunación u otras complicaciones, aunque el riesgo de complicaciones relacionadas con la vacuna sigue siendo significativamente menor que los riesgos de infección. Un estudio independiente mostró que se administraron 75 millones de dosis de la vacuna contra el sarampión entre 1970 y 1993, con 48 casos de encefalopatía relacionada con la vacuna (aproximadamente 1 por cada 1.5 millones). Esta baja incidencia en comparación con la tasa de encefalopatía inducida por infección defiende la eficacia de la vacuna. Un argumento aún más convincente para la vacunación es la alta tasa de mortalidad por sarampión: 10% o más en regiones donde la nutrición y la atención médica son inadecuadas. Además de los métodos de cultivo, la ingeniería genética proporciona un medio para atenuar un virus de manera irreversible, eliminando selectivamente los genes que son necesarios para la virulencia o para el crecimiento en el hospedero. Lo anterior se ha llevado a cabo con una vacuna contra el herpesvirus para cerdos, con la cual se eliminó el gen de la timidina cinasa. Debido a que la timidina cinasa es necesaria para que el virus crezca en ciertos tipos de células (p. ej., neuronas), la eliminación de este gen hace que el virus sea incapaz de causar enfermedades. Se ha Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 desarrollado una vacuna viva atenuada contra la influenza con el nombre de FluMist. Para esto, el virus se cultivó a temperaturas inferiores a las44 / 63 Page CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility normales hasta que surgió una cepa adaptada al frío, incapaz de crecer a una temperatura del cuerpo humano de 37 °C. Este virus vivo atenuado puede administrarse por vía intranasal y causa una infección transitoria en las vías respiratorias superiores, suficiente para inducir una fuerte respuesta inmune. El virus no puede propagarse más allá de las vías respiratorias superiores debido a su incapacidad para crecer a temperaturas

más en regiones donde la nutrición y la atención médica son inadecuadas.

Universidad del Valle de Mexico ­­

Access Provided by: Además de los métodos de cultivo, la ingeniería genética proporciona un medio para atenuar un virus de manera irreversible, eliminando

selectivamente los genes que son necesarios para la virulencia o para el crecimiento en el hospedero. Lo anterior se ha llevado a cabo con una vacuna contra el herpesvirus para cerdos, con la cual se eliminó el gen de la timidina cinasa. Debido a que la timidina cinasa es necesaria para que el virus crezca en ciertos tipos de células (p. ej., neuronas), la eliminación de este gen hace que el virus sea incapaz de causar enfermedades. Se ha desarrollado una vacuna viva atenuada contra la influenza con el nombre de FluMist. Para esto, el virus se cultivó a temperaturas inferiores a las normales hasta que surgió una cepa adaptada al frío, incapaz de crecer a una temperatura del cuerpo humano de 37 °C. Este virus vivo atenuado puede administrarse por vía intranasal y causa una infección transitoria en las vías respiratorias superiores, suficiente para inducir una fuerte respuesta inmune. El virus no puede propagarse más allá de las vías respiratorias superiores debido a su incapacidad para crecer a temperaturas elevadas del interior del cuerpo. Inmunológicamente, este método debería proporcionar una mejor protección. Sin embargo, los cambios en la formulación (pasando de una fórmula trivalente a una cuadrivalente), y algunos informes a raíz de respuestas más débiles de lo esperado en Estados Unidos, han llevado a un retroceso en el uso de este método, a pesar de su uso continuo en Reino Unido y Canadá. Vacunas inactivadas o “muertas” Otro medio frecuente para hacer que un patógeno sea seguro para su utilización en una vacuna es mediante tratamiento con calor o productos químicos. Este método erradica al patógeno, haciéndolo incapaz de replicarse, pero todavía le permite inducir una respuesta inmune a algunos de los inmunógenos (antígenos) contenidos en el organismo. Es de vital importancia mantener la estructura de los epítopos clave en los antígenos de superficie durante la inactivación. Con frecuencia, la inactivación por calor es insatisfactoria porque causa una desnaturalización extensa de las proteínas; por tanto, es probable que cualquier epítopo que dependa de órdenes superiores de estructura proteica se altere de forma significativa. La inactivación química con formaldehído o varios agentes alquilantes ha sido más exitosa. La vacuna de polio inactivada Salk (IPV, inactivated polio

vaccine) se produce mediante el tratamiento con formaldehído del poliovirus. Aunque las vacunas vivas atenuadas casi siempre requieren sólo una dosis para inducir una inmunidad duradera, las vacunas muertas a menudo requieren refuerzos repetidos para lograr un estado inmunitario protector. Debido a que no se replican en el hospedero, las vacunas muertas inducen, por lo general, una respuesta predominantemente humoral/de anticuerpos y son menos eficaces que las vacunas atenuadas para provocar inmunidad mediada por células o una respuesta de IgA secretora, componentes clave de muchas respuestas protectoras y basadas en la mucosa ideales. A pesar de que los patógenos contenidos en ellas se erradican, las vacunas inactivadas de organismos completos aún conllevan ciertos riesgos. Surgió una complicación grave con las primeras vacunas de Salk cuando algunos fabricantes no siguieron las técnicas de inactivación adecuadas y algunos de los virus en dos lotes de vacunas no fueron eliminados, lo que provocó polio paralítica en un porcentaje significativo de los receptores. Esto condujo a la suspensión temporal de la vacuna, más cambios en todas las técnicas posteriores de inactivación y control de calidad para las vacunas inactivadas. También están en riesgo los que cultivan e inactivan el virus durante la fabricación de la vacuna. Se deben manipular grandes cantidades del agente infeccioso antes de la inactivación, y las personas expuestas al proceso corren el riesgo de infección. Sin embargo, en general, la seguridad de las vacunas inactivadas es mayor que la de las vacunas vivas atenuadas. Las vacunas inactivadas se usan frecuentemente contra enfermedades virales y bacterianas, incluidas la vacuna clásica anual contra la influenza y las vacunas contra la hepatitis A y el cólera. Además de su relativa seguridad, sus ventajas también incluyen estabilidad y facilidad de almacenamiento y transporte. Vacunas de subunidades Muchos de los riesgos asociados con las vacunas de organismos enteros atenuados o muertos pueden evitarse con una estrategia que use sólo macromoléculas purificadas específicas derivadas del patógeno, lo que también se conoce como método de la subunidad. Las tres aplicaciones más frecuentes de esta estrategia son las exotoxinas patógenas inactivadas (llamadas toxoides), los polisacáridos capsulares aislados o las glucoproteínas de superficie y los antígenos proteicos clave recombinantes purificados (véase cuadro 17–6). Una limitación de algunas vacunas de subunidades, especialmente las vacunas de polisacáridos, es su incapacidad activando las células TH. En cambio, activan normalmente las células B en una forma independiente del timo de tipo 2 (TI-2), lo que provoca la producción de IgM, pero poca conmutación de clases, sin maduración de afinidad y poco desarrollo, si es que existe, de células de memoria. Lo anterior puede evitarse en las vacunas que conjugan un antígeno de polisacárido con un portador de proteína, que induce respuestas de células TH contra la proteína y el polisacárido, lo que se analizará a continuación. Algunos patógenos bacterianos, incluidos los que causan difteria y tétanos, producen exotoxinas que representan todos o la mayoría de los síntomas de la enfermedad como resultado de la infección. Las vacunas contra la difteria y el tétanos se elaboraron purificando la exotoxina bacteriana y luego inactivándola con formaldehído para formar un toxoide. La vacunación con el toxoide induce anticuerpos antitoxoides, que son capaces de unirse a la toxina y neutralizar sus efectos. Las condiciones para la producción de vacunas toxoides deben controlarse con rigor y equilibrarse para evitar una modificación excesiva de la estructura del epítopo y, al mismo tiempo, lograr una desintoxicación completa. Como se discutió anteriormente, la Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 inmunidad pasiva también se puede usar para proporcionar protección temporal en individuos no vacunados expuestos a organismos que producen Page 45 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, estas exotoxinas, aunque en este caso no se logra protección a largo plazo. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility La virulencia de algunas bacterias patógenas depende principalmente de las propiedades antifagocíticas de su cápsula de polisacárido hidrofílico. El recubrimiento de la cápsula con anticuerpos y/o complemento aumenta en gran medida la capacidad de los macrófagos y neutrófilos fagocitando

Universidad del Valle de Mexico ­­ Algunos patógenos bacterianos, incluidos los que causan difteria y tétanos, producen exotoxinas que representan todos o la mayoría de los síntomas Access Provided by: de la enfermedad como resultado de la infección. Las vacunas contra la difteria y el tétanos se elaboraron purificando la exotoxina bacteriana y luego

inactivándola con formaldehído para formar un toxoide. La vacunación con el toxoide induce anticuerpos antitoxoides, que son capaces de unirse a la toxina y neutralizar sus efectos. Las condiciones para la producción de vacunas toxoides deben controlarse con rigor y equilibrarse para evitar una modificación excesiva de la estructura del epítopo y, al mismo tiempo, lograr una desintoxicación completa. Como se discutió anteriormente, la inmunidad pasiva también se puede usar para proporcionar protección temporal en individuos no vacunados expuestos a organismos que producen estas exotoxinas, aunque en este caso no se logra protección a largo plazo. La virulencia de algunas bacterias patógenas depende principalmente de las propiedades antifagocíticas de su cápsula de polisacárido hidrofílico. El recubrimiento de la cápsula con anticuerpos y/o complemento aumenta en gran medida la capacidad de los macrófagos y neutrófilos fagocitando estos patógenos. Estos hallazgos justifican el desarrollo de las vacunas que consisten en polisacáridos capsulares purificados. La vacuna actual para

Streptococcus pneumoniae (el organismo que causa la neumonía neumocócica), consta de 13 polisacáridos capsulares antigénicamente distintos (PCV13). La vacuna induce la formación de anticuerpos opsonizantes y ahora está en la lista de vacunas recomendadas para todos los lactantes (véase cuadro 17–5). La vacuna para Neisseria meningitidis, una causante frecuente de meningitis bacteriana, también consiste en polisacáridos capsulares purificados. Las glucoproteínas de superficie en los patógenos pueden ser más difíciles de detectar (p. ej., la glucoproteína de la envoltura del VIH), y algunas han fallado como vacunas candidatas. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que una vacuna basada en la glucoproteína D de HSV-2 evita el herpes genital, lo que sugiere que este puede ser un método viable para futuras vacunas antivirales. Teóricamente, el gen que codifica cualquier proteína inmunogénica puede clonarse y expresarse en células cultivadas utilizando tecnología de ADN recombinante, y esta técnica se ha aplicado ampliamente en el diseño de muchos tipos de vacunas de subunidades. Por ejemplo, la forma más segura de producir cantidades suficientes de toxinas purificadas que entran en la generación de vacunas toxoides implica la clonación de los genes de exotoxinas de organismos patógenos en células fácilmente cultivables. Varios genes que codifican antígenos de superficie de patógenos virales, bacterianos y protozoarios también se han clonado con éxito en sistemas de expresión celular para su uso en el desarrollo de vacunas. La primera vacuna antigénica recombinante aprobada para uso humano es la vacuna contra la hepatitis B, desarrollada mediante la clonación del gen para el antígeno de superficie principal de la hepatitis B (HBsAg) y su expresión en células de levadura. Las células de levadura recombinantes se cultivan en grandes fermentadores, lo que permite que HBsAg se acumule en ellas. Las células de levadura se cosechan y se rompen, liberando el HBsAg recombinante, que luego se purifica mediante técnicas bioquímicas convencionales. La vacuna recombinante contra la hepatitis B induce la producción de anticuerpos protectores y es muy prometedora a nivel mundial en la protección contra este patógeno humano. Vacunas de vectores recombinantes Debe recordarse que las vacunas vivas atenuadas prolongan el suministro de inmunógenos y alientan las respuestas mediadas por células, pero tienen la desventaja de que a veces pueden regresar a formas patógenas. Los vectores recombinantes mantienen las ventajas del enfoque de la vacuna viva atenuada y evitan esta gran desventaja de reversión. Los genes individuales que codifican antígenos clave de patógenos especialmente virulentos, pueden introducirse en virus o bacterias atenuados seguros que se usan como portadores vivos. El organismo atenuado sirve como un vector, que se replica dentro del hospedero vacunado y expresa el/los producto/s del gen individual que transporta el patógeno. Como falta la mayor parte del genoma del patógeno, el potencial de reversión prácticamente se elimina. Las vacunas de vectores recombinantes se han preparado utilizando vacunas vivas atenuadas con licencia existentes y añadiéndoles genes que codifican antígenos contenidos en patógenos emergentes. Estas vacunas de virus quiméricos, en parte viejas y en parte nuevas, suelen moverse más rápidamente mediante pruebas y obtención de aprobación que un producto completamente nuevo. Un ejemplo reciente de lo anterior es la vacuna contra la fiebre amarilla, diseñada para expresar antígenos del virus del Nilo occidental. Se están investigando varios organismos como vectores en tales preparaciones, incluidos el virus vaccinia, el virus de la viruela del canario, el poliovirus atenuado, los adenovirus, las cepas atenuadas de Salmonella, la cepa BCG de Mycobacterium bovis y ciertas cepas de Streptococcus que existen normalmente en la cavidad oral. El virus vaccinia, la vacuna atenuada que se utiliza para erradicar la viruela, se ha empleado ampliamente como un vector para el diseño de nuevas vacunas. Este virus grande y complejo, con un genoma de alrededor de 200 genes, puede diseñarse para transportar varias docenas de genes extraños sin afectar su capacidad para infectar las células hospederas y replicarse. La técnica para producir un vector de vaccinia que porta un gen extraño de otro patógeno se describe en la figura 17–10. La vacuna genéticamente modificada expresa altos niveles del producto del gen insertado, que luego puede servir como un potente inmunógeno en un hospedero inoculado. Al igual que la vacuna contra la viruela, las vacunas de vaccinia genéticamente modificadas se pueden administrar con un simple raspado de piel, lo que provoca una infección localizada en las células hospederas. Si el producto genético extraño expresado por el vector de vaccinia es una proteína de envoltura viral, este se inserta en la membrana de la célula hospedera infectada, lo que induce el desarrollo de inmunidad mediada tanto por células como por anticuerpos. FIGURA 17–10

Producción de una vacuna mediante el uso del vector vaccinia recombinante. Arriba: El gen que codifica el antígeno deseado (anaranjado) Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 se inserta en un vector plasmídico adyacente a un promotor de vaccinia (rosa) y es flanqueado a cada lado por el gen de vaccinia timidina Page cinasa46(TK ) / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility (verde). Abajo: cuando las células de cultivo de tejidos se incuban simultáneamente con el virus vaccinia y el plásmido recombinante, el ADN que codifica el antígeno se inserta en el genoma del virus vaccinia mediante recombinación homóloga en el sitio del gen TK no esencial, lo que da como resultado un virus recombinante TK−. Las células que contienen el virus vaccinia recombinante se seleccionan mediante la adición de

genético extraño expresado por el vector de vaccinia es una proteína de envoltura viral, este se inserta en la membrana de la célula hospedera Universidad del Valle de Mexico ­­ infectada, lo que induce el desarrollo de inmunidad mediada tanto por células como por anticuerpos. Access Provided by:

FIGURA 17–10

Producción de una vacuna mediante el uso del vector vaccinia recombinante. Arriba: El gen que codifica el antígeno deseado (anaranjado) se inserta en un vector plasmídico adyacente a un promotor de vaccinia (rosa) y es flanqueado a cada lado por el gen de vaccinia timidina cinasa (TK) (verde). Abajo: cuando las células de cultivo de tejidos se incuban simultáneamente con el virus vaccinia y el plásmido recombinante, el ADN que codifica el antígeno se inserta en el genoma del virus vaccinia mediante recombinación homóloga en el sitio del gen TK no esencial, lo que da como resultado un virus recombinante TK−. Las células que contienen el virus vaccinia recombinante se seleccionan mediante la adición de bromodeoxiuridina (BrdU), que mata las células TK+.

Esta estrategia, que utiliza el virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus) como un vector de vacuna, se probó en 2015 durante el Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 brote de ébola en África occidental. Se insertó un gen para la proteína de la superficie del virus del ébola en el VSV, un virus inofensivo que infecta a los Page 47 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, humanos y al ganado. Esta vacuna, llamada rVSV-ZEBOV, se encontraba todavía en las primeras etapas de desarrollo. Las pruebas iniciales mostraron ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility que ofrecía protección en animales y provocaba una respuesta inmune en humanos. La vacuna en desarrollo se preparó rápidamente para su uso en la fase final del brote de África occidental de 2013–2016, utilizando un método de vacunación en anillo como los empleados con éxito durante la

Universidad del Valle de Mexico ­­ Access Provided by:

Esta estrategia, que utiliza el virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus) como un vector de vacuna, se probó en 2015 durante el brote de ébola en África occidental. Se insertó un gen para la proteína de la superficie del virus del ébola en el VSV, un virus inofensivo que infecta a los humanos y al ganado. Esta vacuna, llamada rVSV-ZEBOV, se encontraba todavía en las primeras etapas de desarrollo. Las pruebas iniciales mostraron que ofrecía protección en animales y provocaba una respuesta inmune en humanos. La vacuna en desarrollo se preparó rápidamente para su uso en la fase final del brote de África occidental de 2013–2016, utilizando un método de vacunación en anillo como los empleados con éxito durante la campaña de erradicación de la viruela. Para ello, los individuos que entraron en contacto con un paciente con ébola, además de sus contactos, fueron identificados y designados como un grupo o un anillo. A algunos grupos de anillos se les ofreció la vacuna experimental contra el ébola de forma inmediata, y a los otros, tres semanas después de la identificación. Rápidamente se evidenció que las personas en los anillos de vacunación inmediata estaban protegidas, lo que llevó a que la vacuna se ofreciera a todos los contactos. Como ejemplo del principio de inmunidad colectiva, incluso los contactos dentro de un grupo de vacunas que no recibieron la vacuna, parecían estar más protegidos contra la infección por el ébola. Los cálculos finales de este estudio ad hoc de rVSV-ZEBOV arrojaron que la vacuna es 75–100% eficaz. Debido a las circunstancias, no se realizaron estudios de respuesta inmune en quienes recibieron la vacuna, aunque se están realizando estudios inmunológicos de seguimiento en las personas vacunadas. Otros vectores atenuados también pueden resultar útiles en preparaciones de vacunas. Un pariente de vaccinia, el virus de la viruela del canario, también es grande y de fácil diseño para el transporte de múltiples genes. A diferencia del vaccinia, no parece ser virulento, incluso en individuos con inmunodepresión grave. Otro posible vector es una cepa atenuada de la bacteria Salmonella typhimurium, diseñada con genes de la bacteria causante del cólera. La ventaja de este vector es que la Salmonella infecta las células del revestimiento de la mucosa del intestino y, por tanto, provoca la producción de IgA secretora. Se están llevando a cabo estrategias similares para los organismos que entran por vía oral o respiratoria, actuando en las bacterias que constituyen la microbiota normal en estos sitios como vectores para la adición de genes específicos de patógenos. La obtención de inmunidad en la superficie de la mucosa podría proporcionar una excelente protección en el portal de entrada para muchos agentes infecciosos comunes, como el cólera y la gonorrea (véase recuadro de avances 17–6).

RECUADRO 17–6 AVANCES: Una estrategia de vacuna de primer orden para prevenir las enfermedades de transmisión sexual La mayoría de los patógenos ingresan a nuestro cuerpo en una de varias superficies mucosas. Los sitios más frecuentes son el tubo digestivo, las vías respiratorias y el tracto genital. Sabemos que estas partes de la mucosa tienen una infraestructura inmunológica propia (véase capítulo 13), y que las respuestas formadas en estos lugares ayudan a protegernos de futuras infecciones con el patógeno en el mismo sitio o en lugares similares. La mayoría de las vacunas están diseñadas para provocar respuestas adaptativas fuertes que proporcionan inmunidad protectora. Pero casi todas las vacunas se administran por vía intramuscular (IM, intramuscularly) o subcutánea (llamada SC, sub-cu o sub-Q), ninguna de las cuales imita las exposiciones mucosas. ¿Estaremos pasando algo por alto? Algunos científicos piensan que sí. El posicionamiento intencional de la inmunidad protectora en los sitios mucosos de entrada se usa, por ejemplo, con la vacuna viva contra la polio, y se está estudiando en el diseño de vacunas para proteger contra las infecciones de transmisión sexual (STIs, sexually transmitted infections), un problema importante de salud pública. Según la WHO, se adquieren más de 30 agentes patógenos diferentes por la vía sexual, incluidos organismos virales, bacterianos y parasitarios. ¡Se estima que hasta 1 millón de personas se infectan con una ITS todos los días! Las ITS son una de las cinco razones principales por las cuales las personas buscan atención médica en los países en desarrollo, y de 30 a 40% de los casos de infertilidad femenina se relacionan con el daño posinfeccioso de las trompas de Falopio. Las STI más frecuentes son clamidia, gonorrea, sífilis, hepatitis B y VIH. En el mundo, estas STI provocan un impacto mayor en las mujeres jóvenes en edad fértil. Aunque la infección puede transmitirse en cualquier dirección, según la anatomía, las mujeres o sus parejas tienen más probabilidades de contagiarse durante las relaciones sexuales. Si bien las STI bacterianas como la clamidia, la gonorrea y la sífilis son agentes bacterianos peligrosos y suelen conducir a una mayor sensibilidad a otras STI, se pueden tratar en gran medida con antibióticos. Este no es el caso para la mayoría de las infecciones virales. Para ser eficaz, una vacuna que proteja la mucosa vaginal o cervical debe garantizar que las células efectoras relevantes y sus productos lleguen al campo de batalla. Las células B esplénicas específicas de antígeno, la IgG sérica y las células de memoria central circulantes son los efectores primarios provocados durante la administración convencional de la vacuna; ninguno de estos cumplirá ese objetivo de cobertura mucosa. El establecimiento y mantenimiento de células de memoria que residen o se localizan en el tracto genital y protegen contra las ITS es una tarea difícil. En sistemas experimentales, se ha demostrado que la administración de inmunógenos intranasales o intravaginales provoca respuestas de células T CD4+ y células B específicas de antígeno que transitan al tracto genital femenino, donde también se puede encontrar IgA protectora. Sin Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 48 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, embargo, como en el caso del VIH, la vacuna ideal podría requerir el reclutamiento de células T CD8+ específicas de antígeno y/o células B secretoras ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility + de IgA para el tracto genital, pero no células T CD4 activadas. Estos últimos son, por desgracia, objetivos potenciales para nuevas infecciones y, por tanto, podrían aumentar inadvertidamente las tasas de transmisión en esta situación particular. Esto significa que podríamos querer seleccionar y

B esplénicas específicas de antígeno, la IgG sérica y las células de memoria central circulantes son los efectores primarios provocados durante la Universidad del Valle de Mexico ­­ administración convencional de la vacuna; ninguno de estos cumplirá ese objetivo de cobertura mucosa. Access Provided by:

El establecimiento y mantenimiento de células de memoria que residen o se localizan en el tracto genital y protegen contra las ITS es una tarea difícil. En sistemas experimentales, se ha demostrado que la administración de inmunógenos intranasales o intravaginales provoca respuestas de células T CD4+ y células B específicas de antígeno que transitan al tracto genital femenino, donde también se puede encontrar IgA protectora. Sin embargo, como en el caso del VIH, la vacuna ideal podría requerir el reclutamiento de células T CD8+ específicas de antígeno y/o células B secretoras de IgA para el tracto genital, pero no células T CD4+ activadas. Estos últimos son, por desgracia, objetivos potenciales para nuevas infecciones y, por tanto, podrían aumentar inadvertidamente las tasas de transmisión en esta situación particular. Esto significa que podríamos querer seleccionar y escoger: queremos esta célula tipo A o celda B, pero no tipo C. El grupo de Akiko Iwasaki en la Universidad de Yale ha aplicado recientemente una nueva estrategia de vacuna llamada “preparación y tracción” en un modelo de herpes genital en ratones que puede lograr este objetivo. Utilizaron una inyección subcutánea convencional del virus del herpes simple atenuado (HSV)-2 para activar una respuesta sistémica de células T en ratones (preparación). A esto siguió una aplicación tópica de la quimiocina CXCL9 en el canal vaginal de hembras de ratón (tracción). Esta quimiocina provocó el reclutamiento específico de células T efectoras con un fenotipo de memoria a los tejidos mucosos de la vagina. Todos los ratones tratados con la estrategia de preparación y tracción sobrevivieron a un desafío mortal con el virus del herpes vivo, en comparación con 36% de los ratones de control que recibieron sólo la parte de preparación de la vacuna (figura 1). El equipo también descubrió que las células T CD8+ de memoria locales residentes en los tejidos eran cruciales, pero que las células T CD8+ circulantes eran prescindibles. Estas células T residentes produjeron IFN-γ, el cual se requiere para esta protección, y las células CD8+ residentes se asociaron estrechamente con las DC CD301+ vaginales, el tipo de célula que probablemente muestre la presentación de antígeno local a través de MHC de clase I. Si este esquema resulta seguro y eficaz, la fase de tracción de este enfoque podría usarse teóricamente como un “complemento” para las vacunas convencionales. Esto acortaría la duración de los proyectos para la mayoría de las vacunas nuevas. Del mismo modo, el agente quimiotáctico podría modificarse para reclutar diferentes células objetivo, o aplicarse a otros tejidos mucosos, “recogiendo” las células de elección previamente preparadas. De todos modos, esta técnica de entrenar al ejército primero y luego conducirlo de forma selectiva al campo de batalla, tiene un buen sentido inmunológico y constituye una nueva adición emocionante al diseño racional de vacunas. REFERENCIAS

Shin H, Iwasaki A. 2012. A vaccine strategy that protects against genital herpes by establishing local memory T cells. Nature 491:463. Shin H, Kumamoto Y, Gopinath S, Iwasaki A. 2016. CD301b+ dendritic cells stimulate tissue memory CD8+ T cells to protect against HSV-2. Nature

Communications 7 :13346. Iwasaki A. 2016. Exploiting mucosal immunity for antiviral vaccines. Annual Review of Immunology 34:575.

FIGURA 1

Una estrategia de vacuna de preparación y tirón protege a los ratones contra la exposición letal con HSV. En comparación con los ratones no inmunizados, los animales tratados con una vacuna subcutánea contra HSV, seguida de un tratamiento tópico de la vagina con la quimiocina CXCL9, mostraron una protección total contra la exposición letal con virus vivos. ** = diferencia estadísticamente significativa.

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FIGURA 1

Universidad del Valle de Mexico ­­ Una estrategia de vacuna de preparación y tirón protege a los ratones contra la exposición letal con HSV. En comparación con los Access Provided by:

ratones no inmunizados, los animales tratados con una vacuna subcutánea contra HSV, seguida de un tratamiento tópico de la vagina con la quimiocina CXCL9, mostraron una protección total contra la exposición letal con virus vivos. ** = diferencia estadísticamente significativa.

Vacunas de ADN Las vacunas de ADN se basan en ADN plasmídico que codifica proteínas antigénicas; el ADN plasmídico se inyecta directamente en el músculo del receptor. Esta estrategia se basa en el hecho de que las células del hospedero absorben el ADN y producen la proteína inmunogénica in vivo, dirigiendo así el antígeno a través de las vías de presentación en el MHC clase I endógeno, y ayudando, en teoría, a activar mejores respuestas de CTL. El ADN parece que se integra en el ADN cromosómico del hospedero o que se mantiene durante periodos transitorios en forma episomal. Se espera que se suministre el plásmido de ADN a las células presentadoras de antígeno (APCs, antigen-presenting cells), como las células dendríticas, en o cerca del área de inyección. Dado que las células musculares expresan niveles bajos de moléculas de MHC de clase I y no expresan moléculas coestimuladoras, el suministro directo o indirecto a las APC locales es crucial para el desarrollo de respuestas antigénicas a estas vacunas. Las pruebas en modelos animales han demostrado que las vacunas de ADN pueden inducir inmunidad protectora contra una serie de patógenos, incluidos los virus de la influenza y la rabia. La adición de una vacuna de refuerzo de seguimiento con antígeno de proteína (en combinación, llamada estrategia de preparación de ADN y refuerzo de proteína), o la inclusión de secuencias de ADN suplementarias en el vector (a veces llamadas

adyuvantes genéticos; consulte la sección Adyuvantes, más abajo), puede mejorar la respuesta inmune a las vacunas de ADN. Una secuencia que se ha agregado a algunas vacunas es el motivo del ADN CpG que se encuentra comúnmente en muchos patógenos; recuérdese que esta secuencia es el ligando para TLR9 (véase capítulo 4). Las vacunas de ADN ofrecen algunas ventajas potenciales sobre muchos de los métodos de vacunas existentes. Dado que la proteína codificada se expresa en el hospedero en su forma natural (no hay desnaturalización ni modificación), la respuesta inmune se dirige al antígeno en una estructura tridimensional similar a la observada en el patógeno, induciendo inmunidad tanto humoral como mediada por células. La estimulación fuerte de ambas ramas de la respuesta inmune adaptativa casi siempre requiere inmunización con una preparación de vector vivo atenuado o recombinante, lo que conlleva un riesgo adicional. Las vacunas de ADN también deberían inducir la expresión prolongada del antígeno, mejorando la inducción de la memoria inmunológica. Si bien en la práctica no se ha demostrado que este planteamiento se cumpla en la mayoría de los entornos, la tecnología más novedosa ha comenzado a reducir este obstáculo, produciendo una expresión más duradera en animales. Las vacunas de ADN presentan algunas ventajas prácticas. No se requiere refrigeración del ADN plasmídico, lo que elimina los desafíos de almacenamiento a largo plazo. Además, el mismo vector plasmídico puede personalizarse para insertar un ADN que codifica una variedad de proteínas, lo que permite la fabricación simultánea de una variedad de vacunas de ADN para diferentes patógenos, ahorrándose tiempo y dinero. Los métodos para administrar vacunas de ADN incluyen recubrir perlas de oro microscópicas con el ADN plasmídico y administrarlas mediante pistola genética, electroporación, administración mucosa a través de liposomas que contienen ADN o administración bacteriana de ADN. Hasta la fecha, todos tienen ventajas y desventajas, sin ningún método predominante que parezca aplicable a los humanos. Han pasado casi 20 años desde que se demostró que el principio detrás del uso del ADN como vacuna era viable. Las dos décadas transcurridas han generado muchos avances y múltiples estudios abortados, pero pocos éxitos totales. Al principio, las preocupaciones sobre la seguridad eran el Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 obstáculo principal para una mayor implementación, aunque recientemente las dosis de administración variables, la expresión transitoria de genes y Page 50 / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, la inmunogenicidad deficiente han obstaculizado esta estrategia. ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Desde marzo de 2018 no existen vacunas de ADN autorizadas para su uso en humanos, aunque una de ellas se ha aprobado para uso veterinario: una

métodos para administrar vacunas de ADN incluyen recubrir perlas de oro microscópicas con el ADN plasmídico y administrarlas mediante pistola Universidad del Valle de Mexico ­­ genética, electroporación, administración mucosa a través de liposomas que contienen ADN o administración bacteriana de ADN. Hasta la fecha, todos tienen ventajas y desventajas, sin ningún método predominante que parezca aplicable a los humanos.

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Han pasado casi 20 años desde que se demostró que el principio detrás del uso del ADN como vacuna era viable. Las dos décadas transcurridas han generado muchos avances y múltiples estudios abortados, pero pocos éxitos totales. Al principio, las preocupaciones sobre la seguridad eran el obstáculo principal para una mayor implementación, aunque recientemente las dosis de administración variables, la expresión transitoria de genes y la inmunogenicidad deficiente han obstaculizado esta estrategia. Desde marzo de 2018 no existen vacunas de ADN autorizadas para su uso en humanos, aunque una de ellas se ha aprobado para uso veterinario: una vacuna contra el virus del Nilo occidental en caballos. Esta vacuna también se ha probado en humanos, y después de tres dosis, la mayoría de los voluntarios demostraron titulaciones de anticuerpos neutralizantes similares a las observadas en los equinos, así como respuestas de células T CD8+ y CD4+ contra el virus. En la actualidad, los estudios más prometedores y avanzados de una vacuna de ADN en humanos se han realizado para el tratamiento del cáncer (véase capítulo 19); lo cual probablemente sea el primer caso que permita la obtención de la licencia de esta tecnología para uso humano. Dado que el desarrollo generalizado de las vacunas de ADN en humanos ha sido decepcionante, la utilidad de esta estrategia de vacunación para protegernos contra las enfermedades infecciosas aún se desconoce.

CONCEPTOS CLAVE

Las vacunas vivas atenuadas son formas debilitadas del agente infeccioso utilizado para desencadenar una respuesta inmune adaptativa robusta. Las ventajas incluyen tipos de células efectoras que combinan bien con la infección natural (incluidos los CTL) y memoria protectora robusta de larga duración, incluso después de una sola exposición. Una desventaja importante es el potencial de reversión a formas más virulentas que pueden causar enfermedades. Un organismo infeccioso puede ser destruido o inactivado químicamente, y luego administrado para desencadenar respuestas inmunes adaptativas protectoras. Las ventajas incluyen el bajo riesgo de reversión y enfermedad, además de tiempos de producción rápidos. Entre las desventajas están una menor inmunogenicidad, respuestas inmunes pobres mediadas por células (especialmente CTL) y una protección más débil que puede requerir inyecciones de refuerzo. Las vacunas de subunidades usan sólo una parte de un agente infeccioso inactivado o muerto; por tanto, comparten muchas de las mismas ventajas y desventajas, aunque tienen un tiempo de producción más simple, seguro y rápido. Los virus y otros microbios que se replican dentro de las células pero que no causan enfermedad, pueden usarse como vehículos de suministro vivos para fragmentos de patógenos. Estas vacunas de vectores recombinantes conservan muchas de las ventajas de las vacunas vivas atenuadas (respuestas mediadas por células, inmunidad más robusta) y menos desventajas (potencial de reversión bajo o inexistente y tiempos de producción moderados). Las vacunas de ADN tienen como objetivo el suministro de material genético seleccionado de un agente infeccioso a las células hospederas como un medio para la expresión genética basado en el hospedero y en la activación inmune. Actualmente, hay una vacuna de ADN autorizada para prevenir el WNV en caballos, además de otras en proceso como parte de los regímenes de vacunas humanas que incluyen preparación de ADN seguida de un refuerzo de proteínas, y para el tratamiento de algunos tipos de cáncer.

La adición de un componente conjugado o multivalente puede mejorar la inmunogenicidad de la vacuna Uno de los principales inconvenientes de las técnicas de vacuna que no utilizan un componente vivo es que generalmente inducen respuestas inmunes débiles debido a la baja inmunogenicidad. Para abordar esto, se han desarrollado esquemas que emplean la fusión de una proteína altamente inmunogénica (un conjugado) a estos inmunógenos débiles de vacuna. Alternativamente, las proteínas extrañas asociadas con la activación inmunitaria robusta se pueden agregar a la vacuna (multivalente) para mejorar o complementar la reactividad inmune contra un antígeno asociado a un patógeno débilmente inmunogénico. Un ejemplo es la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib, Haemophilus influenzae type b), una causa importante de meningitis bacteriana y sordera inducida por infección en niños. Se incluye una formulación conjugada de una vacuna Hib en el régimen infantil recomendado (véase cuadro 17–5). Esta consiste en un polisacárido capsular tipo b unido de forma covalente a un portador de proteína fuertemente inmunogénico, el toxoide tetánico (figura 17–11). La introducción de las vacunas conjugadas contra Hib ha provocado un rápido descenso en los casos en Estados Unidos y otros países. El conjugado polisacárido-proteína es considerablemente más inmunogénico que el polisacárido solo; y debido a que activa las células TH, permite el cambio de clase de IgM a IgG. Aunque este tipo de vacuna puede inducir células B de memoria, no puede inducir células T de memoria Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Page 51 63 específicas para el patógeno. En el caso de la vacuna Hib, parece que las células B de memoria pueden activarse hasta cierto punto en ausencia de /una CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility población de células T de memoria, lo que explica su eficacia. H

FIGURA 17–11

Un ejemplo es la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib, Haemophilus influenzae type b), una causa importante de meningitis bacteriana y Universidad del Valle de Mexico ­­ sordera inducida por infección en niños. Se incluye una formulación conjugada de una vacuna Hib en el régimen infantil recomendado (véase cuadro Access Provided by: 17–5). Esta consiste en un polisacárido capsular tipo b unido de forma covalente a un portador de proteína fuertemente inmunogénico, el toxoide tetánico (figura 17–11). La introducción de las vacunas conjugadas contra Hib ha provocado un rápido descenso en los casos en Estados Unidos y

otros países. El conjugado polisacárido-proteína es considerablemente más inmunogénico que el polisacárido solo; y debido a que activa las células TH, permite el cambio de clase de IgM a IgG. Aunque este tipo de vacuna puede inducir células B de memoria, no puede inducir células T de memoria específicas para el patógeno. En el caso de la vacuna Hib, parece que las células B de memoria pueden activarse hasta cierto punto en ausencia de una población de células TH de memoria, lo que explica su eficacia. FIGURA 17–11

Una vacuna conjugada protege contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib). La misma se prepara conjugando el polisacárido de superficie de Hib (no inmunogénico) con una molécula de proteína como el toxoide tetánico (muy inmunogénico), haciendo que la vacuna sola sea más inmunogénica que cualquiera de los dos por sí solos.

Un estudio diferente utilizó una técnica similar para proteger contra la infección por hongos. La inmunización con glucano β aislado de alga parda se conjugó con toxoide diftérico, y en modelos animales esta vacuna indujo anticuerpos en ratones y ratas que protegieron a estos animales contra

Aspergillus fumigatus y Candida albicans. La protección se transmitió por suero o fluido vaginal de los animales inmunizados, lo que indica que la inmunidad está basada en anticuerpos. Las infecciones por hongos patógenos son un problema grave para las personas inmunocomprometidas. La disponibilidad de inmunización o tratamiento con anticuerpos podría eludir los problemas con la toxicidad de los fármacos antimicóticos y la aparición de cepas resistentes, un tema muy importante en los entornos hospitalarios. Dado que las vacunas de subunidades de polisacárido o proteína tienden a inducir respuestas humorales pero no mediadas por células, se necesita un método para construir vacunas que contengan epítopos inmunodominantes de células B y células T. Además, si se desea una respuesta de CTL, la vacuna debe administrarse de forma intracelular para que los péptidos puedan procesarse y presentarse a través de moléculas de MHC de clase I. Una forma innovadora de producir una vacuna multivalente que puede administrar muchas copias del antígeno en las células es incorporar antígenos (o ADN) en vesículas lipídicas llamadas liposomas o complejos inmunoestimulantes (figura 17–12a). Del mismo modo, las envolturas de virus, llamadas virosomas, pueden servir como un vehículo de administración similar. Los liposomas que contienen proteínas se preparan mezclando estas con una suspensión de fosfolípidos en condiciones que forman vesículas de bicapa lipídica; las proteínas se incorporan a la bicapa con los residuos hidrófilos expuestos. Los complejos inmunoestimulantes (ISCOMs, Immunostimulating complexes) son monocapas de fosfolípidos que también transportan proteínas antigénicas. Las proteínas de membrana de varios patógenos, incluidos el virus de la influenza, el del sarampión, el de la hepatitis B y el VIH, se han incorporado a los liposomas y los ISCOM, y se están valorando como posibles vacunas. Además de su alta inmunogenicidad, los liposomas y los ISCOM parecen fusionarse con la membrana plasmática administrando sus antígenos de manera intracelular, donde pueden procesarse por la vía endógena, lo que conduce a respuestas CTL (figura 17–12b). FIGURA 17–12

Vacunas de subunidades multivalentes. a) Los liposomas y los complejos inmunoestimulantes (ISCOM) pueden prepararse a partir de antígenos Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 extraídos con detergente o péptidos antigénicos. Los ISCOM están compuestos de monocapas de fosfolípidos y los liposomas están hechos de 52 bicapas Page / 63 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility de fosfolípidos. En cualquier caso, el inmunógeno de interés puede insertarse como una proteína transmembrana o empaquetarse dentro de estas vesículas. b) Los ISCOM y los liposomas pueden administrar agentes dentro de las células, por lo que imitan a los antígenos endógenos. El procesamiento posterior por la vía endógena y la presentación con moléculas de MHC de clase I induce una respuesta mediada por células. (ER,

ISCOM parecen fusionarse con la membrana plasmática administrando sus antígenos de manera intracelular, donde pueden procesarse por la vía Universidad del Valle de Mexico ­­ endógena, lo que conduce a respuestas CTL (figura 17–12b). Access Provided by:

FIGURA 17–12

Vacunas de subunidades multivalentes. a) Los liposomas y los complejos inmunoestimulantes (ISCOM) pueden prepararse a partir de antígenos extraídos con detergente o péptidos antigénicos. Los ISCOM están compuestos de monocapas de fosfolípidos y los liposomas están hechos de bicapas de fosfolípidos. En cualquier caso, el inmunógeno de interés puede insertarse como una proteína transmembrana o empaquetarse dentro de estas vesículas. b) Los ISCOM y los liposomas pueden administrar agentes dentro de las células, por lo que imitan a los antígenos endógenos. El procesamiento posterior por la vía endógena y la presentación con moléculas de MHC de clase I induce una respuesta mediada por células. (ER,

endoplasmic reticulum) = retículo endoplasmático; TAP, transporter associated with antigen processing = transportador asociado con el procesamiento de antígeno.

CONCEPTOS CLAVE

Cuando los antígenos de subunidad son estimuladores inmunes pobres, se pueden combinar con activadores inmunes fuertes, ya sea como una proteína fusionada (conjugada) o en una mezcla de proteínas (multivalente), permitiendo que el inmunógeno fuerte actúe como portador del antígeno más débil, lo cual induce un respuesta inmune más robusta contra ambos.

Se incluyen adyuvantes para mejorar la respuesta inmune a una vacuna En un caso ideal, las vacunas imitan la mayoría de los eventos inmunológicos clave que ocurren durante una infección natural, provocando respuestas inmunes fuertes e integrales, pero sin los riesgos asociados con “lo real”. Una discusión sobre las vacunas sería incompleta si no se menciona la importancia de los adyuvantes. Derivados del término latino “ayudar”, los adyuvantes son sustancias que se agregan a las preparaciones de vacunas para mejorar la respuesta inmune a los antígenos con los que se mezclan: en otras palabras, para mejorar la inmunogenicidad. Esto no se diferencia totalmente de lo que se discutió antes sobre las vacunas conjugadas y multivalentes, y puede emplearse para casi cualquier estrategia de vacuna. Esto es especialmente importante cuando la preparación de la vacuna es una subunidad patógena u otra forma no viva del organismo, donde la inmunogenicidad es bastante baja. Las preparaciones de vacunas no vivas a veces carecen también de desencadenantes de la inmunidad innata, que Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 Pageinnata 53 / 63. son inherentes a la mayoría de las vacunas vivas y a algunas muertas. Los adyuvantes actúan principalmente en estos elementos de respuesta CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility Cuando se mezclan con los antígenos asociados a patógenos, estos aditivos también pueden ayudar al sistema inmune con la administración de la vacuna y mejorar la capacidad de respuesta inmunitaria general.

inmunes fuertes e integrales, pero sin los riesgos asociados con “lo real”. Una discusión sobre las vacunas sería incompleta si no se menciona la Universidad del Valle de Mexico ­­ importancia de los adyuvantes. Derivados del término latino “ayudar”, los adyuvantes son sustancias que se agregan a las preparaciones de vacunas Access Provided by: para mejorar la respuesta inmune a los antígenos con los que se mezclan: en otras palabras, para mejorar la inmunogenicidad. Esto no se diferencia

totalmente de lo que se discutió antes sobre las vacunas conjugadas y multivalentes, y puede emplearse para casi cualquier estrategia de vacuna. Esto es especialmente importante cuando la preparación de la vacuna es una subunidad patógena u otra forma no viva del organismo, donde la inmunogenicidad es bastante baja. Las preparaciones de vacunas no vivas a veces carecen también de desencadenantes de la inmunidad innata, que son inherentes a la mayoría de las vacunas vivas y a algunas muertas. Los adyuvantes actúan principalmente en estos elementos de respuesta innata. Cuando se mezclan con los antígenos asociados a patógenos, estos aditivos también pueden ayudar al sistema inmune con la administración de la vacuna y mejorar la capacidad de respuesta inmunitaria general. Durante casi 80 años, el único adyuvante utilizado en las vacunas humanas han sido las sales de aluminio (llamadas alumbre), un potenciador de las respuestas de TH2 pero un estimulador más débil de las vías de TH1. A pesar de su uso e inclusión a largo plazo en muchas preparaciones de vacunas diferentes, el mecanismo de acción del alumbre es poco conocido. Como adyuvante, este se mezcla en una emulsión con el inmunógeno y se cree que funciona principalmente creando un suministro de liberación lenta del antígeno en el sitio de inyección, lo que ayuda a la estimulación sostenida de la respuesta inmune. También puede ayudar a reclutar APC y fomentar la formación de grandes complejos de antígenos que tienen más probabilidades de ser fagocitados por estas células. En los últimos años, dos nuevos tipos de adyuvantes han sido autorizados para su uso en vacunas humanas. Uno, llamado virosoma, es una cubierta de virus reconstituido que contiene fosfolípidos y glucoproteínas de virus pero sin ninguna información genética. Este tipo de adyuvante se usa en la vacuna contra la influenza Inflexal V y en la vacuna contra la hepatitis A. El otro, AS04, es una sal de alumbre que contiene un derivado de lipopolisacárido (LPS), que se encuentra de manera natural en la superficie de bacterias gramnegativas y es un fuerte agonista de TLR4. El uso de este adyuvante desencadena la señalización de PRR, que estimula las respuestas de la vía TH1. Actualmente, AS04 se usa en vacunas contra el HPV y la hepatitis B. Se ha descubierto que todos estos adyuvantes más novedosos mejoran la producción de anticuerpos en comparación con las preparaciones de vacunas no adyuvantes, y es posible que, como ventaja, provoquen respuestas inmunes mediadas por células mucho mayores que el alumbre. Algunos usos creativos de adyuvantes existentes y adyuvantes de próxima generación o inmunomoduladores se encuentran en etapas más básicas de desarrollo. Estos incluyen compuestos diseñados para estimular ciertos PRR, específicamente, varios TLR y al menos un receptor similar a NOD. Aunque los adyuvantes han mejorado la inmunidad humoral, pocos o ninguno mejoran realmente la inmunidad celular, sobre todo las respuestas de células T CD8+. Recientemente, se usó una combinación de dos componentes adyuvantes ya autorizados en ratones tratados con un péptido del virus de la influenza y se descubrió que generaba respuestas protectoras de células T CD8+ de memoria. Esta estrategia resulta atractiva, por el uso de adyuvantes con un historial ya establecido de seguridad y eficacia en humanos. Finalmente, Akiko Iwasaki, et al., en Yale han creado un método novedoso dirigido a la protección contra las enfermedades de transmisión sexual y al tratamiento de algunas formas de cáncer causadas por estos agentes infecciosos. Su estrategia es la utilización de una vacuna de subunidad para activar la respuesta inmune, seguida de la administración local de quimiocinas para reclutar células de memoria; este método se denomina preparación y tracción (véase recuadro avances 17–6).

CONCEPTOS CLAVE

Los adyuvantes son aditivos que se pueden mezclar con una vacuna para estimular señales innatas que ayudan a ordenar y mejorar la respuesta adaptativa, y se modelan en PAMP naturales que contribuyen a dirigir vías adaptativas específicas.

CONCLUSIÓN Los agentes infecciosos son extremadamente diversos y muy fuertes. Estos organismos, en su mayoría de vida libre, tienen varias ventajas sobre sus hospederos humanos: mucho más tiempo evolutivo, un lapso más corto entre generaciones y plasticidad notable. Como sus hospederos, tenemos nuestras propias ventajas, como un sistema inmunitario muy evolucionado, que incluye elementos innatos y adaptativos que se han adaptado por sus interacciones con estos agentes infecciosos, tanto amigos como enemigos. Los seres humanos también tienen una ventaja intelectual y técnica, que hemos utilizado en gran medida para luchar: primero en formas primitivas pero eficaces, y en forma de antibióticos y vacunas, que en la actualidad salvan muchas vidas, especialmente las de niños pequeños. Sin embargo, las enfermedades infecciosas emergentes y, hasta cierto punto, reemergentes, probablemente serán siempre un problema. Puede haber cierto control en la reaparición de algunas enfermedades infecciosas; medidas como la intrusión menor en los hábitats de los animales, esfuerzos para reducir o revertir el calentamiento global y el mejoramiento sanitario deberían hacer mella en esto. Finalmente, la reciente propagación del ébola a otros continentes debería servir como advertencia; la atención a las necesidades de quienes sufren una pobreza mayor y el aumento de las desigualdades mundiales es un problema para todos que ningún muro contendrá. Downloaded 2021­4­20 10:44 A  Your IP is 187.188.243.23 CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, REFERENCIAS ©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

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salvan muchas vidas, especialmente las de niños pequeños. Sin embargo, las enfermedades infecciosas emergentes y, hasta cierto punto, reemergentes, probablemente serán siempre un problema. Puede haber cierto control en la reaparición de algunasUniversidad del Valle de Mexico ­­ enfermedades infecciosas; medidas como la intrusión menor en los hábitats de los animales, esfuerzos para reducir o revertir el calentamientoAccess Provided by: global y el mejoramiento sanitario deberían hacer mella en esto. Finalmente, la reciente propagación del ébola a otros continentes debería servir como advertencia; la atención a las necesidades de quienes sufren una pobreza mayor y el aumento de las desigualdades mundiales es un problema para todos que ningún muro contendrá.

REFERENCIAS Bachmann MF, Jennings GT. Vaccine delivery: a matter of size, geometry, kinetics and molecular patterns. Nature Reviews Immunology . 2010;11:787. Bloom BR. Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control. ASM Press, Washington, DC, ed. 1994. Borst P, et al. Control of VSG gene expression sites in Trypanosoma brucei. Molecular and Biochemical Parasitology. 1998;91:67. Coffman RL, Sher A, Seder RA. Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work. Immunity. 2010;33:492. [PubMed: 21029960] Grencis R. Immunity to helminths: resistance regulation, and susceptibility to gastrointestinal nematodes. Annual Review of Immunology. 2015;33:201. [PubMed: 25533702] Gross CP, Sepkowitz KA. The myth of the medical breakthrough: smallpox, vaccination, and Jenner reconsidered. International Journal of Infectious

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RECURSOS EN LÍNEA https://www.niaid.nih.gov El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas es el instituto, en el marco de los Institutos Nacionales de Salud, que patrocina la investigación en enfermedades infecciosas, y su sitio web proporciona una serie de enlaces a otros sitios relevantes. www.who.int Esta es la página de inicio de la Organización Mundial de la Salud, la organización internacional que monitorea las enfermedades infecciosas en el mundo. https://www.cdc.gov Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) son una agencia del gobierno de Estados Unidos que sigue la pista a los brotes de enfermedades infecciosas y a investigaciones de vacunas en Estados Unidos. www.upmchealthsecurity.org El sitio web del Centro para la Seguridad en Salud Johns Hopkins Bloomberg de la Escuela de Salud Pública proporciona información sobre agentes seleccionados y enfermedades emergentes que pueden representar una amenaza para la seguridad de la salud y la bioseguridad. www.gavi.org La Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI, Global Alliance for Vaccines and Immunization) es una fuente de información sobre las vacunas en los países en desarrollo y los esfuerzos mundiales para la erradicación de enfermedades. Este sitio contiene enlaces a los principales sitios internacionales de información sobre vacunas. www.ecbt.org Cada Niño por Dos (Every Child by Two) ofrece información útil sobre la vacunación infantil, incluidos los calendarios de vacunación recomendados.

PREGUNTAS DE ESTUDIO Haga click para ver las respuestas 1. Describa las defensas no específicas que operan cuando un microorganismo productor de enfermedades entra por primera vez al cuerpo. 2. Describa mecanismos específicos de defensa inmunitaria, tanto innata como adaptativa, en los que se enfoca la respuesta inmunitaria al combatir cada uno de los principales tipos de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos). 3. Explique el fenómeno de la inmunidad colectiva. ¿Cómo se relaciona con la aparición de ciertas epidemias? 4. ¿Qué papel juega la respuesta humoral en la protección contra la influenza? 5. Describa los mecanismos singulares que tiene cada uno de los siguientes patógenos para escapar de la respuesta inmune: a) tripanosomas africanos y b) virus de la influenza. 6. Michael F. Good, et al., analizaron el efecto del haplotipo MHC en la respuesta de anticuerpos a una proteína de superficie clave del paludismo, el antígeno peptídico circunsporozoíto (CS, circumsporozoite), en varias cepas de ratones congénicos recombinantes. Sus resultados se muestran en el siguiente cuadro:

Alelos H2 Cepa

Respuesta de anticuerpos al péptido CS K

A

E

S

D

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