Fachwissen Osteologie [1. Auflage.] 9783437221026, 3437221027

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Andreas Kurth, Uwe Lange (Hrsg.)

Fachwissen Osteologie 1. Auflage Mit Beiträgen von Klaus Abendroth, Jonna Amann, Gabriele Armbrecht, Peter Augat, Reinhard Barkmann, ­Susanne Bechtold-Dalla Pozza, Peter Burckhardt, Frank Buttgereit, Hans Peter Dimai, Gabriel Dischereit, ­Klaus Engelke, Rainer Erlemann, Astrid Fahrleitner-Pammer, Anna L. Falkowski, Parvis Farahmand, ­Walter Josef Fassbender, Judith Fuchs, Franca Genest, Richard Golnik, Lorenz C. Hofbauer, Paula Hoff, ­Christine Hofmann, Konstantin Horas, Heike-Katharina Hoyer-Kuhn, Christian Jehn, Gernot Jundt, Peter Herbert Kann, Wolfgang Kemmler, Katharina Kerschan-Schindl, Markus Ketteler, Andreas Knauerhase, Michaela Kneissel, ­Marius K ­ raenzlin, Ina Kramer, Andreas A. Kurth, Annemarie Lang, Uwe Lange, Gabriele Lehmann, Christian Meier, ­Christian Muschitz, Barbara Obermayer-Pietsch, Janina Patsch, Klaus M. Peters, Michael Pfeifer, ­Peter Pietschmann, Richard Placzek, Martina Rabenberg, Tilman D. Rachner, Heinrich Resch, Monika A. Reuß-Borst, Andreas Roth, André Sachse, Erich Schacht, Stephan Scharla, Christa Scheidt-Nave, ­Matthias Schieker, Ralf Schmidmaier, Dirk Schnabel, Eckhard Schönau, Mathias Schreckenberger, Lothar Seefried, Markus J. Seibel, Jörg Seidel, Oliver Semler, Heide Siggelkow, Simon von Stengel, Hilmar Stracke, Joachim Teichmann, Friederike Thomasius, K. Günter Wiese, Henning W. Woitge, Afrodite Zendeli, Volker Ziller

Hackerbrücke 6, 80335 München, Deutschland Wir freuen uns über Ihr Feedback und Ihre Anregungen an [email protected] ISBN 978-3-437-22102-6 eISBN 978-3-437-29894-3 Alle Rechte vorbehalten 1. Auflage 2018 © Elsevier GmbH, Deutschland Wichtiger Hinweis für den Benutzer Ärzte/Praktiker und Forscher müssen sich bei der Bewertung und Anwendung aller hier beschriebenen Informationen, Methoden, Wirkstoffe oder Experimente stets auf ihre eigenen Erfahrungen und Kenntnisse verlassen. Bedingt durch den schnellen Wissenszuwachs insbesondere in den medizinischen Wissenschaften sollte eine unabhängige Überprüfung von Diagnosen und Arzneimitteldosierungen erfolgen. Im größtmöglichen Umfang des Gesetzes wird von Elsevier, den Autoren, Redakteuren oder Beitragenden keinerlei Haftung in Bezug auf die Übersetzung oder für jegliche Verletzung und/oder Schäden an Personen oder Eigentum, im Rahmen von Produkthaftung, Fahrlässigkeit oder anderweitig, übernommen. Dies gilt gleichermaßen für jegliche Anwendung oder Bedienung der in diesem Werk aufgeführten Methoden, Produkte, Anweisungen oder Konzepte.  Für die Vollständigkeit und Auswahl der aufgeführten Medikamente übernimmt der Verlag keine Gewähr. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden in der Regel besonders kenntlich gemacht (®). Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann jedoch nicht automatisch geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://www.d-nb.de/ abrufbar. 18 19 20 21 22  5 4 3 2 1 Für Copyright in Bezug auf das verwendete Bildmaterial siehe Abbildungsnachweis Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch maskuline Form gewählt. Selbstverständlich sind in diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint. Planung: Alexandra Frntic, München Projektmanagement: Martha Kürzl-Harrison Redaktion: Martin Kortenhaus, MT-Medizintexte GbR, Illertissen Satz: abavo GmbH, Buchloe Druck und Bindung: Printer Trento S. r. l., Trento/Italien Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm Titelfotografie: PD Dr. med. habil. Gabriele Lehmann, Jena Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevier.de.

Autorenverzeichnis Doz. Dr. sc. Klaus Abendroth Drevesstraße 6 07749 Jena Dr. Jonna Amann Universitätsklinikum Charité Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und ­Klinische Immunologie Charitéplatz 1 10117 Berlin Dr. Gabriele Armbrecht Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Abteilung für Radiologie Zentrum für Muskel- und Knochenforschung Hindenburgdamm 30 12203 Berlin Univ.-Prof. Dr. Peter Augat Institut für Biomechanik Berufsgenossenschaftliche Unfallklinik Murnau Prof.-Küntscher-Str. 8 82418 Murnau am Staffelsee Dr. Reinhard Barkmann Sektion Biomedizinische Bildgebung Klinik für Diagnostische Radiologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Am Botanischen Garten 14 24118 Kiel Prof. Dr. Susanne Bechtold-Dalla Pozza iSPZ im Dr. von Haunersches Kinderspital der LMU München Lindwurmstr. 83–85 80337 München Prof. Dr. Peter Burckhardt Clinique Hirslanden/Bois-Cerf  Avenue d'Ouchy 31 1006 Lausanne, Schweiz Prof. Dr. Frank Buttgereit Medizinische Klinik I Schwerpunkt Rheumatologie und klinische Immunologie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Univ.-Prof. Dr. Hans Peter Dimai Medizinische Universität Graz Universitätsklinik für Innere Medizin Klinische Abt. für Endokrinologie und Diabetologie Auenbruggerplatz 15 8036 Graz, Österreich Dr. Dipl.-Biol. Gabriel Dischereit Rheumazentrum Mittelhessen Sebastian-Kneipp-Str. 36 35080 Bad Endbach Prof. Dr. Klaus Engelke Institut für medizinische Physik Universität Erlangen Henkestr. 91 91052 Erlangen Prof. Dr. Rainer Erlemann Raiffeisenstr. 26a 46535 Dinslaken Univ.-Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer Medizinische Universität Graz Universitätsklinik für Innere Medizin Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie Auenbruggerplatz 15 8036 Graz, Österreich Dr. Anna L. Falkowski, MHBA Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel, Schweiz Dr. Parvis Farahmand Medizinische Klinik II – Nephrologie Universitätsklinikum Gießen Klinikstr. 33 35392 Gießen und PHV-Dialysezentrum Marburg Schubertstr. 8 35043 Marburg Prof. Dr. Walter Josef Fassbender, M.Sc. medica – Medizinische Laboratorien Dr. F. Käppeli AG Wolfbachstr. 17 8024 Zürich, Schweiz

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Autorenverzeichnis

Dr. Judith Fuchs Robert Koch-Institut Abteilung Epidemiologie und Gesundheitsmonitoring FG 24 ­Gesundheitsberichterstattung General-Pape-Str. 62–64 12101 Berlin Dr. Franca Genest Bayerische Julius-Maximilians-Universität Medizinische Fakultät Lehrstuhl für Orthopädie Brettreichstr. 11 97074 Würzburg Richard Golnik Charité Campus Mitte Institut für Biochemie Charitéplatz 1 10117 Berlin Univ.-Prof. Dr. Lorenz C. Hofbauer UniversitätsCentrum für Gesundes Altern Bereich Endokrinologie/Diabetes/Knochenerkrankungen Medizinische Klinik III ­ Universitätsklinikum Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden PD Dr. Paula Hoff Universitätsklinikum Charité Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und ­Klinische Immunologie Charitéplatz 1 10117 Berlin PD Dr. Christine Hofmann Universitätsklinikum Würzburg Kinderklinik der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Josef-Schneider-Straße 2 97080 Würzburg Dr. Konstantin Horas Anzac Research Institute The University of Sydney Gate 3 Hospital Road, Concord Sydney, NSW 2139, Australia  PD Dr. Heike-Katharina Hoyer-Kuhn Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Uniklinik Köln Kerpenerstr. 62 50931 Köln

PD Dr. Christian Jehn Asklepios Klinik St. Georg Abteilung Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation Lohmühlenstraße 5 20099 Hamburg Prof. Dr. Gernot Jundt Universität Basel Knochentumor-Referenzzentrum und DOESAK-Zentralregister am Institut für Pathologie Schönbeinstrasse 40 4031 Basel, Schweiz Univ.-Prof. Dr. Dr. Peter Herbert Kann M.A. Zentrum für Innere Medizin – Endokrinologie, Diabetologie & ­Osteologie Zentrum für In-Vitro-Diagnostik – Endokrinologie Philipps-Universität / Universitätsklinikum Marburg (UKGM) Baldinger Straße 35033 Marburg Deutsches Endokrinologisches Versorgungszentrum DEVZ Düsseldorfer Straße 1–7 60329 Frankfurt am Main Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Kemmler Institut für Medizinische Physik Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg Henkestr. 91 91052 Erlangen Univ.-Prof. Dr. Katharina Kerschan-Schindl Medizinische Universität Wien Universitätsklinik für Physikalische Medizin, Rehabilitation und Arbeitsmedizin Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien, Österreich Prof. Dr. Markus Ketteler Zentrum Innere Medizin: Nephrologie Klinikum Coburg GmbH Ketschendorfer Str. 33 96450 Coburg Dr. Andreas Knauerhase Universitätsmedizin Rostock Zentrum für Innere Medizin Ernst-Heydemann-Str. 6 18055 Rostock Dr. Michaela Kneissel Musculoskeletal Disease Area Novartis Institutes for BioMedical Research 4002 Basel, Schweiz

Autorenverzeichnis Prof. Dr. Marius Kraenzlin Endokrinologische Praxis & Labor Osteologisches Universitätsforschungszentrum DVO Missionsstrasse 24 4055 Basel, Schweiz Dr. Ina Kramer Musculoskeletal Disease Area Novartis Institutes for BioMedical Research 4002 Basel, Schweiz Prof. Dr. Andreas Kurth Asklepios Klinik Birkenwerder Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie Zentrum für Knochengesundheit Berlin-Brandenburg Hubertusstr. 12–22 16547 Birkenwerder Dr. Annemarie Lang Universitätsklinikum Charité Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und ­Klinische Immunologie Charitéplatz 1 10117 Berlin Univ.-Prof. Dr. Uwe Lange Universität Gießen Kerckhoff-Klinik, Abt. Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin Benekestr. 2–8 61231 Bad Nauheim PD Dr. Gabriele Lehmann Universitätsklinikum Jena Klinik für Innere Medizin III, Abt. Rheumatologie/Osteologie Am Klinikum 1 07747 Jena Prof. Dr. Christian Meier Endokrinologische Praxis & Labor Osteologisches Universitätsforschungszentrum DVO ­Missionsstrasse 24 4055 Basel, Schweiz Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus ­Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel, Schweiz PD Dr. Christian Muschitz Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Stumpergasse 13 1060 Wien, Österreich

Univ.-Prof. Dr. Barbara Obermayer-Pietsch Medizinische Universität Graz Universitätsklinik für Innere Medizin Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie Endokrinologie-Laborplattform Auenbruggerplatz 15 8036 Graz, Österreich Dr. Janina Patsch Medizinische Universität Wien Spitalgasse 23 1090 Wien, Österreich Prof. Dr. Klaus M. Peters Dr. Becker Rhein-Sieg-Klinik Orthopädie und Osteologie Höhenstraße 30 51588 Nümbrecht Dr. Michael Pfeifer Institut für Klinische Osteologie und Klinik „DER FÜRSTENHOF“ Am Hylligen Born 7 31812 Bad Pyrmont Univ.-Prof. Dr. Peter Pietschmann Institut für Pathophysiologie & Allergieforschung Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie (CEPII) Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien, Österreich Prof. Dr. Richard Placzek Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Unfallchirurgie Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn Martina Rabenberg Robert Koch-Institut Abteilung Epidemiologie und Gesundheitsmonitoring FG 24 ­Gesundheitsberichterstattung General-Pape-Str. 62–64 12101 Berlin Dr. Tilman D. Rachner UniversitätsCentrum für Gesundes Altern, Bereich Endokrinologie/Diabetes/Knochenerkrankungen, Medizinische Klinik III ­Universitätsklinikum Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden

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Univ.-Prof. Dr. Heinrich Resch II. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie/Osteologie & ­Gastroenterologie KH Barmherzige Schwestern Akademisches Lehrkrankenhaus der MUW Stumpergasse 13 1060 Wien, Österreich Lehrstuhl für Osteologie, medizinische Fakultät Sigmund-Freud-Universität Wien Freudplatz 1 1020 Wien, Österreich Prof. Dr. Monika Reuß-Borst Facharztpraxis am Reha- und-Präventionszentrum Kliniken Bad Bocklet AG Frankenstr. 36 97708 Bad Bocklet Univ.-Prof. Dr. Andreas Roth Universitätsklinikum Leipzig AöR Department für Operative Medizin Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Unfallchirurgie und Plastische Chirurgie Liebigstr. 20, Haus 4 04103 Leipzig

Prof. Dr. Ralf Schmidmaier MME Medizinische Klinik und ­Poliklinik IV Klinikum der Universität München Ziemssenstr. 1 80336 München Dr. Dirk Schnabel  Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie  SPZ für chronisch kranke Kinder Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin  Charité, Universitätsmedizin Berlin  Augustenburger Platz 1  13353 Berlin  Univ.-Prof. Dr. Eckhard Schönau Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Uniklinik Köln Kerpenerstr. 62 50973 Köln Prof. Dr. Mathias Schreckenberger Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Langenbeckstraße 1 55131 Mainz

Dr. André Sachse Waldkrankenhaus „Rudolf Elle“ GmbH Klosterlausnitzer Straße 81 07607 Eisenberg

Dr. Lothar Seefried Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus Brettreichstraße 11 97074 Würzburg

Dr. Erich Schacht Oberdorf 30 4132 Muttenz, Schweiz

Prof. Markus Seibel MD PhD FRACP FAHMS The University of Sydney ANZAC Research Institute Sydney NSW 2139 Australia 

PD Dr. Stephan Scharla Salinenstr. 8 83435 Bad Reichenhall Dr. Christa Scheidt-Nave MPH Robert-Koch-Institut Abteilung Epidemiologie und Gesundheits­monitoring General-Pape-Str. 62–66 12101 Berlin Univ.-Prof. Dr. Matthias Schieker ExperiMed Klinik für Allgemeine, Unfall- und Wiederherstellungschirurgie Klinikum der Universität München, Campus Innenstadt Nußbaumstr. 20 80336 München

Prof. Dr. Jörg Seidel Klinik für Kinder-und Jugendmedizin SRH-Wald-Klinikum Gera GmbH Straße des Friedens 122 07548 Gera PD Dr. J. Oliver Semler Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Uniklinik Köln Kerpenerstr. 62 50931 Köln

Autorenverzeichnis Prof. Dr. Heide Siggelkow MVZ endokrinologikum Göttingen Von-Siebold-Str. 3 37075 Göttingen; Universitätsmedizin Göttingen Klinik für  Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen Dr. Simon von Stengel Osteoporose-Forschungszentrum Universität Erlangen-Nürnberg Henkestr. 91 91052 Erlangen Prof. Dr. Hilmar Stracke Agaplesion/Ev. Krankenhaus Med. Versorgungszentrum Gießen Paul-Zipp Str. 173 35398 Gießen Prof. Dr. Joachim Teichmann Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Gastroenterologie und Endokrinologie Märkische Kliniken GmbH Klinikum Lüdenscheid Paulmannshöher Str. 14 58515 Lüdenscheid Dr. Friederike Thomasius Osteoporosezentrum/Osteoonkologische Ambulanz Triamedis Fachärztezentrum am Krankenhaus Nordwest Steinbacher Hohl 2–26 60488 Frankfurt / Main Prof. Dr. Dr. Karl Günter Wiese Abt. für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Universität Göttingen Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen Dr. Henning Woitge Hagsche Str. 76 47533 Kleve Dr. Afrodite Zendeli Abteilung für Innere Medizin Department für Akutgeriatrie und Remobilisation Herz-Jesu Krankenhaus GmbH Baumgasse 20A 1030 Wien, Österreich

PD Dr. Volker Ziller Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Marburg Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Schwerpunkt gyn. Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Osteologie Baldingerstraße 35043 Marburg

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Vorwort Was ist FGF23? Welche Rolle spielt TBS? Welchen Tumor zeigt das Röntgenbild? Gibt es eine Therapie für die fibröse Dysplasie? Welche Krankheiten spielen bei multiplen Frakturen in der Kindheit eine Rolle? Welche modernen Therapien für die Osteoporose gibt es? Kann man eine osteoporotische Wirbelkörperfraktur operieren? Fragen wie diese sind manchmal nicht ohne Weiteres zu beantworten, kommen aber in der täglichen Praxis oft vor. Osteologische Erkrankungen können aufgrund schwerwiegender Komplikationen zu Einschränkungen der funktionalen und funktionellen Gesundheit führen – mit der Gefahr der Einbuße an Selbstständigkeit und einer erhöhten Mortalität. Diese Folgen lassen sich deutlich reduzieren, wenn evidenzbasierte nicht medikamentöse, medikamentöse und interventionelle therapeutische Optionen sinnvoll eingesetzt werden. Auf dem interdisziplinären osteologischen Gebiet haben in den letzten Jahren insbesondere das molekularbiologische und das immunologische Wissen, aber auch die medikamentösen und chirurgischen Fortschritte rasant zugenommen. Dementsprechend hoch ist das Interesse an einer frühzeitigen Diagnose und Therapie. Voraussetzung hierfür sind fundierte Kenntnisse, die durch das vorliegende Buch ausführlich und auf aktuellstem Stand vermittelt werden sollen. Die Themenauswahl umfasst Grundlagen, relevante Methoden/ diagnostische Möglichkeiten, allgemeine klinische Symptome, Differenzialdiagnosen und therapeutische Optionen sowie wichtige Entwicklungen/aktuelle Forschungsergebnisse der interdisziplinären Osteologie. Besonderer Wert wurde darauf gelegt, Wissen kon-

zentriert, praxisnah und unter dem Gesichtspunkt der raschen Orientierungsmöglichkeit darzustellen. Klinische Tätigkeit und Weiterbildung auf osteologischem Gebiet erfordern wegen der Vielfalt der Krankheitsmanifestationen und des breiten Spektrums der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in besonderem Maße den Blick über die eigenen Fachgrenzen hinaus und die Fähigkeit zur interdisziplinären Zusammenarbeit. Das Buch steht deshalb unter der gemeinsamen Herausgeberschaft eines Orthopäden/Unfallchirurgen und eines Internisten/Rheumatologen. Wir sind stolz darauf, viele in der Lehre, Forschung, Klinik und Praxis engagierte namhafte osteologische Experten aus Deutschland, Österreich und der Schweiz gewonnen zu haben, für deren unverzichtbare Mitarbeit wir uns bedanken. Ihre Kompetenz und Erfahrung stellen den Wert dieses Buches dar. Wir hoffen durch dieses Buch die täglich entstehenden Fragen der osteologischen Diagnostik und Therapie hinreichend beantworten zu können und wünschen ihm eine weite Verbreitung, damit unsere Patienten davon profitieren. Möge es sich bei allen interessierten Osteologinnen und Osteologen etablieren, sie fundiert begleiten und eine wertvolle sowie kompetente Hilfe sein. Bad Nauheim/Gießen, im Herbst 2017 Berlin, im Herbst 2017 Uwe Lange Andreas Kurth

Abbildungsnachweis Der Verweis auf die jeweilige Abbildungsquelle befindet sich bei allen Abbildungen im Werk am Ende des Legendentextes in eckigen Klammern. Alle nicht besonders gekennzeichneten Grafiken und Abbildungen © Elsevier GmbH, München. F155-001  Kann P et al. Effect of long-term treatment with GH on bone metabolism, bone mineral density and bone elasticity in GH-deficient adults. Clin Endocrinol 1998; 48: 561–568 F201-008  Schönau E.; Fricke O. Muscle and Bone: a Functional Unit. Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A-3414 F423-001  Bajayo A, Bar A, Denes A et al. Skeletal parasympathetic innervation communicates central IL-1 signals regulating bone mass accrual. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 15.455–15.460 F560-001  Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337–342 F900-002  Lehmann G, Wolf G. Medikamentöse Therapie von Knochenstoffwechselstörungen bei CKD-MBD (chronic kidney disease-mineral bone disorder) unter besonderer Berücksichtigung antiresorptiver Wirkstoffe. Z Rheumatol 2014; 73: 329–343 F977-001  Eimar H, Taminin I, Murshed M, Tamini F. Cholinergic regulation of bone. J Musculoskelet Neuronal Interact 2013; 13: 124–132 F978-001  Kraenzlin ME, Meier C. Parathyroid hormone analogues in the treatment of osteoporosis. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 647–656 F978-002  Dobnig H, Turner RT. Evidence that intermittent treatment with parathyroid hormone increases bone formation in adult rats by activation of bone lining cells. Endocrinology 1995; 136: 3.632–3.638 F979-001  Farahmand P et al. Risikofaktorenprofil bei Männern mit Osteoporose: Eine Analyse von 1.056 eigenen Fällen. Osteologie 2008; 17: A31 F979-002  Kemmler W et al. Umsetzung moderner trainingswissenschaftlicher Erkenntnisse in ein knochenanaboles Training für früh-postmenopausale Frauen – Die Erlanger Fitness und Osteoporose Präventions Studie (EFOPS). Osteologie 2004; 13: 65–77 F980-001  Fahrleitner-Pammer A, Burr D, Dobnig H et al. Improvement of cancellous bone microstructure in patients on teriparatide following alendronate pretreatment. Bone 2016; 89: 16–24 G655  Spinas GA, Fischli S (Hrsg.). Endokrinologie und Stoffwechsel kompakt. 2. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2011 G656  Bartl R, Bartl C (Hrsg). Osteoporose Manual. Diagnostik, Prävention und Therapie, 3. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2008 G657  Oppelt PG, Dörr HG. Kinder- und Jugendgynäkologie. Stuttgart: Thieme; 2014 G658  Scharla SH. Morbus Paget, fibröse Dysplasie. In: Lehnert H. (Hrsg.). Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2015 H026-001  Ettinger B, Black DM, Mitlak BH et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. Jama 1999; 2827: 637–645 H027-001  Pietschmann P et al. Diabetes and bone. Horm Metab Res 2010; 42: 763–768

H027-002  Schönau E et al. From bone biology to bone anaylsis. Horm Res 2004; 61: 257–269 H028-001  Rizzoli R, Chapurlat RD, Laroche JM et al. Effects of strontium ranelate and alendronate on bone microstructure in women with osteoporosis. Results of a 2-year study. Osteoporos Int 2012; 23: 305–316 H029-001  Peters KM, Seidel J. Osteopetrose – Marmorknochen der früher oder später bricht. Orthopädie und Rheuma 2015; 18: 21–28 H030-001  Horas K, Zheng Y, Zhou H et al. Animal Models for Breast Cancer Metastasis to Bone: Opportunities and Limitations. Cancer Invest 2015; 33: 459–468 H031-001  Zheng Y, Zhou H, Dunstan CR et al. The role of the bone microenvironment in skeletal metastasis. J Bone Oncol 2013; 2: 47–57 H032-001  Erlemann R. Basisdiagnostik von Knochentumoren. Radiologe 2009; 49: 355. doi:10.1007/s00117-008-1749-z L231  Stefan Dangl, München M365  Univ.-Prof. Dr. Andreas Roth, Leipzig M989  Prof. Dr. Wolfgang Kemmler, Erlangen P351  Univ.-Prof. Dr. Peter Augat, Murnau P352  Doz. Dr. sc. Dr. Klaus Abendroth, Jena P353  Prof. Dr. Christian Meier, Basel P354  Dr. Anna L. Falkowski, Basel P355  Dr. Gabriele Armbrecht, Berlin P356  Prof. Dr. Klaus Engelke, Erlangen P357  Dr. Reinhard Barkmann, Kiel P358  Prof. Dr. Mathias Schreckenberger, Mainz P359  Prof. Dr. Markus J. Seibel, Sydney P360  PD Dr. Gabriele Lehmann, Jena P361  Martina Rabenberg, Berlin P362  Univ.-Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer, Graz P363  Dr. Dipl.-Biol. Gabriel Dischereit, Bad Endbach P365  PD Dr. Volker Ziller, Marburg P366  Dr. Konstantin Horas, Sydney P375  Univ.-Prof. Dr. Uwe Lange, Gießen P376  PD Dr. Heike-Katharina Hoyer-Kuhn, Köln P377  Prof. Dr. Eckhard Schönau, Köln P378  Prof. Dr. Klaus M. Peters, Nümbrecht P379  PD Dr. J. Oliver Semler, Köln P380  Prof. Dr. Ralf Schmidmaier, München P381  Dr. Ina Kramer, Basel P382  Dr. Lothar Seefried, Würzburg P383  PD Dr. Richard Placzek, Bonn P384  Prof. Dr. Andreas Kurth, Birkenwerder P385  PD Dr. Stephan Scharla, Bad Reichenhall T932  Kinderklinik Universität Köln, Archiv T933  Charité Berlin, Med. Klinik mit Schwerpunkt ­Rheumatologie T934  Knochentumor-Referenzzentrum, Universitätsspital Basel V492  abavo GmbH, Buchloe

Benutzerhinweise   Zur Orientierung  In den Orientierungskästen am Anfang der Kapitel bzw. Unterkapitel wird das jeweilige Thema kurz dargestellt und seine Bedeutung erklärt.

Im Kapitelkontext wichtige oder für den klinischen Alltag relevante Informationen werden in den mit einer Lupe gekennzeichneten Kästen hervorgehoben.

FALLBEISPIEL In diesen Kästen wird der Kapitelinhalt anhand einer für das jeweilige Thema typischen Kasuistik verdeutlicht und der Bezug zum klinischen Alltag hergestellt.

Abkürzungen aBMD  areal bone mineral density, Flächendichte AC  Adenylzyklase ACPA  anti citrullinated peptide/protein antibodies ACR  American College of Rheumatology ACTH  adrenokortikotropes Hormon ADH  antidiuretisches Hormon, autosomal-dominante Hypokalzämie ADHR  autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis ADO  autosomal-dominante Osteopetrose ADT  Androgendeprivationstherapie AGE  advanced glycation endproducts AIDS  aquired immuno deficiency syndrome AKZ  aneurysmatische Knochenzyste ALARA  as low as reasonably achievable ALL  akute lymphatische Leukämie ALP  alkalische Phosphatase AMP  Adenosinmonophosphat APC  Adenomatous-Polyposis-Coli ARCO  Association for Research of Circulation Osseous ARHR  autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis ARO  autosomal-rezessive Osteopetrose ARR  absolute Risikoreduktion ASBMR  American Society for Bone and Mineral Research ATP  Adenosintriphosphat AWMF  Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften BALP  bone-specific alkaline phosphatase, knochenspezifische ­alkalische Phosphatase BKP  Ballonkyphoplastie BMC  bone mineral content BMD  bone mineral density BMI  Body Mass Index BMP  bone morphogenetic protein BMU  basic multicellular units BSG  Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit BSP  Bone-Sialoprotein BV  bone volume BWK  Brustwirbelkörper BWS  Brustwirbelsäule BZA  Bazedoxifen CCP  zyklisches zitrulliniertes Peptid CED  chronisch entzündliche Darmerkrankung CEE  konjugierte equine Östrogene CF  cystic fibrosis, Mukoviszidose CFU  colony forming unit CK  Kreatinkinase CKD  chronic kidney disease CKD-MBD  chronic kidney disease-mineral and bone disorder CLIA  chemiluminescence immunoassay CLL  chronisch lymphatische Leukämie CMDD  kraniometaphysäre Dysplasie, autosomal-dominant vererbte Form CMDR  kraniometaphysäre Dysplasie, autosomal-rezessiv vererbte Form COMP  cartilage oligomeric matrix protein COPD  chronic obstructive pulmonary disease CPPD  calcium pyrophosphate disease CRAB  Calcium, Renal, Anemia, Bone (Kriterien des multiplen Myeloms) CRPS  complexe regional pain syndrome, Morbus Sudeck CSF  colony stimulating factors CTX  C-terminales Telopeptid

DBP  Vitamin-D-bindendes Protein DD  Differenzialdiagnose DECT  dual energy computertomography DEQCT  dual energy quantitative computertomography DGHO  Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie DGN  Deutsche Gesellschaft für Neurologie DGOOC  Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie DGU  Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie DISH  diffuse idiopathische skelettale Hyperostose DKK1  Dickkopf-1 DMARD  disease modifying antirheumatic drugs DMP  Dentin-Matrix-Protein DNA  desoxyribonucleinacid DPA  Doppelphotonenabsorptiometrie DPD  Deoxypyridinolin DRESS  drug reaction/rash with eosinophilia and systemic ­symptoms DTDST  Diastrophische-Dysplasie-Sulfat-Transporter DVO  Dachverband Osteologie, Derotations-Varisationsosteo­ tomie DXA  dual-energy-x-ray-absorptiometry EBP  Empamil-bindendes Protein EDTA  ethylene diamine tetraacetic acid EFSA  European Food Safety Authority EIA  Enzymimmunoassay EKG  Elektrokardiografie/-gramm ELISA  enzym-linked immunosorbent assay EMA  epitheliales Membranantigen ENPP  EctoNucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase ESC  endothelial stem cell ESCEO  European Society for Clinical and Economic Aspects of ­Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases ESMO  European Society For Medical Oncology EULAR  European League Against Rheumatism, Europäische Liga gegen Rheumatismus FDA  Food and Drug Administration FDG  2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glucose FEA  Finite-Elemente-Analyse FES  funktionelle Elektrostimulation FEV1  forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität FFH  familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie FGF  fibroblast growth factor FHH  familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie FISH  Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung FLNA  Filamin A FPP  Farnesylpyrophosphat FRAX  Fracture Risk Assessment Tool FSH  follikelstimulierendes Hormon FZD  frizzled-class-receptor GDF  growth and differentiation factor GFR  glomeruläre Filtrationsrate GGHL  Glykosyl-Galaktosyl-Hydroxylysin GGPP  Geranylgeranylpyrophosphat GH  growth hormone (Wachstumshormon) GHL  Galaktosyl-Hydroxylysin GHRH  growth hormone releasing hormone GIOP  glukokortikoidinduzierte Osteoporose GLP  glucagon-like peptide GLUT1  Glukosetransporterprotein 1 GSK3  Glykogensynthasekinase 3 GWAS  genomweite Assoziationsstudie

XIV

Abkürzungen

HA  Homogentisinsäure HBM  High-Bone-Mass HCM  hypertrophe Kardiomyopathie HELLP  hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count HHRH  hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit ­Hyperkalzurie HIV  human immunodeficiency virus HLA  human leucocyte antigen HPLC  high pressure liquid chromatography HPP  Hypophosphatasie HRT  hormone replacement therapy (kombinierte Gestagen-­ Östrogen-Ersatztherapie) HSC  hematopoietic stem cell HVL  Hypophysenvorderlappen HWS  Halswirbelsäule IARC  International Agency for Research on Cancer ICD  international classification (code) of diseases ICTP  karboxyterminales „cross-linked“ Telopeptid von Typ-IKollagen IE  internationale Einheit(en) IGF  insulin-like growth factor IL  Interleukin IRMA  immunoradiometric assay ISCD  International Society for Clinical Densitometry ISSVA  International Society for Study of Vascular Anomalies IVO  intertrochantäre Varisationsosteotomie JIA  juvenile idiopathische Arthritis JIO  juvenile idiopathische Osteoporose KG  Körpergewicht KP  Kyphoplastie LCH  Langerhans-Zell-Histiozytose LDL  low density lipoproteins LDS  Loeys-Dietz-Syndrom LL  Leitlinie LRP  Low-Density-Lipoprotein-Receptor-related-Protein LSC  Least Significant Change LWK  Lendenwirbelkörper LWS  Lendenwirbelsäule MAPK  mitogen-activated protein kinase MAS  McCune-Albright-Syndrom MBD  mineral and bone disorder MDP  Methylendiphosphonat MEN  multiple endokrine Neoplasie MEPE  Matrix Extracellular Phospho-Glykoprotein MGUS  monoclonal gammopathy of unknown significance MMP  Matrix-Metalloproteinase MRT  Magnetresonanztomograf(ie), -tomogramm MSC  mesenchymal stem cell MYC  avian myelocytomatosis virus NCCN  National Comprehensive Cancer Network NF  nuclear factor NGS  Next Generation Sequencing NHL  Non-Hodgkin-Lymphom NICE  National Institute for Health and Clinical Excellence NOF  nicht ossifizierendes Fibrom NSAID  non-steroidal antiinflammatory drug NSAR  nichtsteroidale Antirheumatika NSHPT  neonataler schwerer Hyperparathyreoidismus NTX  N-terminales Telopeptid OC  Osteokalzin ODF  Osteoclast Differentiation Factor OHP  Hydroxyprolin OI  Osteogenesis imperfecta OMIM  online mendelian inheritance of man

OPG  Osteoprotegerin OSCS  Osteopathia striata with cranial sclerosis P1NP  Prokollagen Typ 1 N-Propeptid PAS  Periodic acid-Schiff reaction PBEF  pre-B cell colony-enhancing factor PBMC  peripheral blood mononuclear cell(s) PCOS  polyzystisches Ovar-Syndrom PCR  polymerase chain reaction, Polymerasekettenreaktion PD  Protonendichte PDGF  platelet-derived growth factor PEA  Phosphoethanolamin PEDF  pigment epithelium derived factor PET  Positronenemissionstomografie PHEX  Phosphate regulating Endopeptidase on the X chromosome PICP  Prokollagen-Typ-1-C-Propeptid PINP  Prokollagen-Typ-1-N-Propeptid PKA  Proteinkinase A PLP  Pyridoxalphosphat PMMA  Polymethylmetacrylat PNET  primitive neuroektodermale Tumoren PNF  propriozeptive neuromuskuläre Fazilitation PNS  parasympathisches Nervensystem PPI  Protonenpumpeninhibitor PSA  prostataspezifisches Antigen PTH  Parathormon PYD  Pyridinolin QCT  quantitative Computertomografie QUS  quantitativer Ultraschall RANKL  Receptor Activator of Nuclear Factor-κB-Ligand RCT  randomized controlled trial RF-KP  Radiofrequenz-Kyphoplastie RFA  Radiofrequenzablation RIA  Radioimmunoassay ROD  renale Osteodystrophie ROTI  related organ tissue impairments RSMI  relativer skelettaler Muskelindex RUNX2  runt related transcription factor 2 RXR  retinoic acid receptor RZT  Riesenzelltumor SAA  Serumamyloid A SD  standard deviation, Standardabweichung SERMS  selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren SHH  sonic hedgehog SHOX  short stature homeo box SKZ  solitäre Knochenzyste SLE  systemischer Lupus erythematodes SMD  spondylometaphyseale Dysplasie SMM  smouldering multiple myeloma SNP  single nucleotide polymorphism SNS  sympathisches Nervensystem SPECT  single photon emission computed tomography SPIR  spectral presaturation inversion recovery SPPB  Short Physical Performance Battery SRE  skeletal-related events SRY  geschlechtsbestimmende Region des Y-Chromosoms STIR  short tau inversion recovery T3  Trijodthyronin T4  Tetrajodthyronin (Thyroxin) TBS  Trabecular Bone Score TCIRG  T-cell immune regulator TENS  transkutane elektrische Nervenstimulation TGF  transforming growth factor TIH  tumorinduzierte Hyperkalzämie TIO  tumorinduzierte Osteomalazie

Abkürzungen TNAP, TNSALP tissue-nonspecific alkaline phosphatase TNF  Tumornekrosefaktor TRPV  transient receptor potential vanilloid type TRSP  tartratresistente saure Phosphatase TSEC  Tissue Selective Estrogen Complex TSH  thyreoidea stimulating hormone, thyreoidastimulierendes Hormon TV  tissue volume UAW  unerwünschte Arzneimittelwirkung UV  ultraviolett VAS  visuelle Analogskala (Schmerzdokumentation) VBD  Van-Buchem-Krankheit VDAR  Vitamin-D-abhängige Rachitis VDR  Vitamin-D-Rezeptor VFA  vertebrale Frakturanalyse VP  Vertebroplastie VRT  Volume-Rendering-Technik VTE  venöse Thromboembolien WHO  World Health Organisation Wnt  Wingless-Gen, Int-1-Gen XLHR  X-chromosomale hypophosphatämische Rachitis XLRH  X-gebundene rezessive Hypophosphatämie ZNS  zentrales Nervensystem

XV

KAPITEL

1

Knochenzellbiologie

1.1 Knochenzellen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 K. Günter Wiese 1.1.1 Osteoblasten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.1.2 Osteoklasten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.1.3 Osteozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.5 Knochenheilung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Matthias Schieker 1.5.1 Wie heilt Knochen? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1.5.2 Wie heilen Knochenbrüche? . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 1.5.3 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

1.2

1.6

1.2.1 1.2.2 1.2.3

1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.4

1.4.1 1.4.2

Biomechanik des Knochens  . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Peter Augat Biomechanische Grundbegriffe . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Materialeigenschaften von Knochen . . . . . . . . . . . . 7 Strukturelle mechanische Eigenschaften des Knochens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Interaktion zwischen Muskel und Knochen  . . . 10 Klaus Abendroth Knochen und Muskulatur als funktionelle Einheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Biomechanische Interaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Biochemisch-endokrinologische ­Interaktion . . . . . . 13 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Neuronale Regulation des Knochen-Remodelings  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Klaus Abendroth, Richard Golnik Strukturen der neuronalen Regelung des ­Knochen-Remodelings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Wachstumshormon und Knochen  . . . . . . . . . . . 20 Peter Herbert Kann 1.6.1 Physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1.6.2 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 1.7

1.7.1 1.7.2 1.7.3

Knochen und Entzündung: ­ osteoimmunologische Aspekte  . . . . . . . . . . . . . 25 Uwe Lange Knochenstoffwechsel: Störungen des Remodelings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Knochenmetabolismus und molekulare Entzündungsmediatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

1

2

1 Knochenzellbiologie

1.1 Knochenzellen K. Günter Wiese 1

  Zur Orientierung  Aus werkstoffkundlicher Sicht ist Knochen aufgrund seiner Zusammensetzung ein Kompositmaterial. In biologischer Hinsicht ist er Bindegewebe, das aus einer organischen Matrix und einer in sie eingebetteten mineralischen Phase besteht. Die Hauptkomponente der organischen Matrix ist wie grundsätzlich bei Bindegewebe Kollagen. Die Hauptakteure von Auf- und Abbau sowie von den Anpassungsprozessen des Knochens sind Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten als Knochenzellen. Ihre feinabgestimmte Orchestrierung beeinflusst nicht nur das „Organ“ Knochen, sondern auch andere Organe durch ihre wesentliche Beteiligung bei der Aufrechterhaltung der Kalziumund Phosphathomöostase der Körperflüssigkeiten. Entsprechend können pathophysiologische Veränderungen der Funktion von Knochenzellen auch an Erkrankungen anderer Organe beteiligt sein.

1.1.1 Osteoblasten Entstehung und Aufgaben Entstehung Osteoblasten sind mesenchymalen Ursprungs und entwickeln sich aus den multipotenten Vorläufer- bzw. Stammzellen unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors Runx2 (syn.: Cbfa1). Die trabekulären Osteoblasten rekrutieren sich überwiegend aus den stromalen Vorläuferzellen des Knochenmarks, während sich die Osteoblasten des kortikalen Remodelings vorwiegend aus mesenchymalen Vorläuferzellen der Kambiumschicht des Peri- und Endosts ableiten.

Aufgaben und Steuerung Die Osteoblasten bilden die organische Matrix und sind somit primär für den Knochenaufbau verantwortlich. Daneben steuern sie aber auch den Knochenabbau. Die Osteoblastenaktivität wird durch Parathormone gedrosselt [25]. Neben ihrer knochenbildenden Funktion sezernieren sie verschiedene Faktoren und beeinflussen so die Zellen oder das Milieu ihrer Umgebung. Diese Faktoren können Matrixproteine, Botenstoffe, Enzyme oder Zytokine sein. Zu den Matrixproteinen gehören die Prokollagene, die das Typ-I-Kollagen des Knochens bilden, Osteopontin, Osteonektin, Osteokalzin und die Sialoproteine.

Wesentliche Marker und Botenstoffe der Osteoblasten Die Matrixproteine Osteopontin, Osteonektin und Osteokalzin zählen zu den osteoblastären Knochenmarkern, wobei Osteokalzin auf-

grund seiner klinischen Verfügbarkeit und von seiner Bedeutung her als gebräuchlichster Marker und Nachweistest angesehen werden kann (› Kap. 3.2.1).

Osteokalzin Osteokalzin liegt in einer aktiven, karboxylierten und in einer nicht karboxylierten Form vor:

Nicht karboxyliertes Osteokalzin Nicht karboxyliertes Osteokalzin wirkt vermutlich nicht mineralisationsfördernd und führt zu Frakturen bei älteren Frauen [66]. In neueren Arbeiten mehren sich die Hinweise, dass diese Form des Osteokalzins hormonelle Wirkung aufweist und mit Insulin interagiert. Insulin wirkt anabol auf den Knochenstoffwechsel und direkt mitogen auf Osteoblasten, indem es den Inhibitor Twist2 der Osteoblastendifferenzierung blockiert. Im Osteoblasten stimuliert Insulin die Synthese des Osteokalzins und hemmt die Produktion von Osteoprotegerin (OPG), das als Inhibitor der Osteoklastenreifung gilt. In der Folge wird die Osteoklastenaktivität gesteigert, wodurch ein saures Milieu mit niedrigerem pH entsteht, in dem an der Mineralisation beteiligtes Osteokalzin dekarboxyliert und so deaktiviert und in die „Hormonform“ umgewandelt wird. Das dekarboxylierte Osteokalzin wiederum führt zur Insulinhomöostase in den Osteoblasten und reduziert deren Aktivität. Es erscheint daher naheliegend, auch den Antidiabetika eine Wirkung auf die Knochenzellen zuzuschreiben. Außer bei Metformin konnte aber bei Antidiabetika bislang kein direkter Einfluss auf Knochenzellen nachgewiesen werden. Metformin erhöht die Aktivität von Runx2 und hat somit eine stimulierende Wirkung auf die Osteoblastogenese. Die osteoblastäre OPG-Synthese wird auch durch Kortison gehemmt und durch Östradiol stimuliert, was zum gesteigerten Knochenabbau unter Kortison und einer reduzierten osteoklastären Aktivität durch Östrogene führt. Karboxyliertes Osteokalzin Die aktive, karboxylierte Form des Osteokalzins ist an der Mineralisierung des Knochens beteiligt. „Aktiviert“ wird das Osteokalzin durch die γ-Glutamylkarboxylase, die die Glutaminsäurereste des Osteokalzins posttranslational zu γ-Carboxyglutaminsäureresten karboxyliert. An der Aktivierung des Osteokalzins ist Vitamin  K maßgeblich beteiligt, da es als Kofaktor der γ-Glutamylkarboxylase agiert. Es scheint daher naheliegend, dass die langfristige Antikoagulanzientherapie mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon oder Warfarin das Knochenremodeling beeinflusst. Mit Warfarin behandelte Lämmer wiesen eine bis zu 30% niedrigere Osteokalzinkonzentration im Knochen und eine signifikant niedrigere Knochenumbaurate auf als unbehandelte Tiere [51]. Bei Osteokalzin-Knock-out-Mäusen war das Knochenwachstum nicht behindert, aber der Knochen war weniger mineralisiert [31]. Osteokalzin und seine größeren Fragmente sind im Serum ein Indikator für Knochenbildung, während kleine Fragmente im Urin ein Maß für Knochenresorption darstellen.

1.1 Knochenzellen

3

Osteopontin

Aufgaben und Steuerung

Osteopontin ist ein saures Glykoprotein und kann von Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten synthetisiert werden. Es kann sich an viele verschiedene Zellen anheften, bindet jedoch hauptsächlich an Osteoblasten und Osteoklasten und spielt eine wichtige Rolle sowohl bei der Mineralisierung als auch bei der Resorption der Knochenmatrix [21]. Es findet sich hauptsächlich in der Mineralisationsfront neu entstandenen Knochens und in den Kitlinien der Osteone. In seiner phosphorylierten Form hemmt es die Bildung von Apatitkristallen in vitro. Die Vermutung, dass Osteopontin die Anheftung der Osteoklasten an die Matrixoberfläche vermittelt, ist nicht klar bewiesen und wird kontrovers diskutiert.

Primäre Aufgabe der Osteoklasten ist der Knochenabbau. Dabei steuert das RANKL/OPG-System ihre Differenzierung und Aktivierung, indem der RANK-Ligand als Proteinmolekül an den RANKRezeptor auf der Oberfläche der Osteoklasten-Progenitorzellen bindet und damit ihre Reifung zu mehrkernigen, aktiven Osteoklasten auslöst. Osteoklasten können aber auch durch Parathormon und Vitamin K beeinflusst werden, wobei eine vermehrte Parathormonsekretion die Aktivität von Osteoklasten erhöht, während Vitamin K sie vermindert [67].

Kommunikation mit Stammzellen Harte Fakten liegen zurzeit auch nicht darüber vor, ob und wie Osteoklasten in der endostalen Nische mit hämatogenen Stammzellen kommunizieren. Bekannt ist aber, dass beide Zelltypen einige Rezeptoren, membrananhaftende Proteine und sezernierende Faktoren gemeinsam aufweisen. Offensichtlich spielt das Osteopontin im „crosstalk“ beider Zelltypen eine Rolle. Bei Osteopontin-defizienten Mäusen sind die hämatogenen Stammzellen um das Zweifache erhöht. Der gleiche Effekt wird beobachtet, wenn nach Bestrahlung Osteopontin-defizient gewordener Tiere hämatogene Stammzellen transplantiert werden. Die Osteopontin-Produktion der Osteoblasten hat einen hemmenden Effekt auf die Zahl der hämatogenen Stammzellen.

RANKL/OPG-System Die wesentlichen Botenstoffe der Osteoblasten sind als Signalmoleküle der RANK-Ligand (RANKL) und das Osteoprotegerin (OPG). Dieses RANKL/OPG-System steuert die Differenzierung und Aktivierung der Osteoklasten. Osteoblasten differenzieren aus mesenchymalen Stammzellen unter dem Einfluss von Runx2. Sie bilden die organische Matrix des Knochengewebes. Wichtigster Marker ist das Osteokalzin.

Osteoklastäre Knochenresorptionsmarker Osteoklastäre Aktivitäten hinterlassen Knochenabbauprodukte, die als qualitative und quantitative Marker der Knochenresorption gelten. Zwischen Knochenresorption und ‑formation bestehen erhebliche zeitliche Diskrepanzen. Die Formation einer gleich großen Knochenmenge dauert ca. 10- bis 15-mal länger als ihr Abbau. Da der Abbau der mineralischen Knochenphase zurzeit noch nicht verlässlich nachgewiesen werden kann, beschränkt sich das Screening der Resorption im Wesentlichen auf die organische Phase des Knochens, in der Abbauprodukte des Typ-I-Kollagens entstehen. Diese als N- oder C-terminalen Telopeptide (NTX und CTX) oder Crosslaps bekannten Bruchstücke bzw. Abbauprodukte können im Urin oder im Serum nachgewiesen werden. Ihr quantitativer Nachweis ist jedoch mit einigen Unsicherheiten verbunden: • Die Fragmente können auch in der Leber und Niere degradiert werden, chronische Nierenerkrankungen heben ihre Spiegel an. • Im Urin haben NTX und CTX einen Peak zwischen 3 und 8 Uhr und ein Minimum zwischen 14 und 23 Uhr. Für das klinische Screening der Serum- und Urinspiegel ist dies von fundamentaler Bedeutung. • Serum-CTX-Werte sind bei gesunden männlichen Probanden zwischen 7 und 11 Uhr am höchsten, während die NTX-Konzentration im Tagesverlauf weitgehend ausgeglichen ist. Ältere Männer zeigen einen signifikant niedrigeren CTX-Serumspiegel. • Der mittlere Tagesspiegel von Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion oder Osteoporose ist signifikant erhöht. Bei behandelter Schilddrüsenüberfunktion wird lediglich der CTX-Spiegel zwischen 14 und 17 Uhr gesenkt, erreicht aber nicht die Werte Gesunder.

1.1.2 Osteoklasten Entstehung und Aufgaben Entstehung Osteoklasten sind mehrkernige Zellen, die sich von hämatopoetischen Vorläuferzellen der Makrophagenreihe ableiten. An ihrer Differenzierung sind Zytokine wie CSFs und die Interleukine IL-1 und IL-11 beteiligt. Ihre schlussendliche Differenzierung und Aktivierung geschieht jedoch osteoblastengesteuert über das RANKL/ OPG-System.

Osteoklasten sind mehrkernige Zellen, die Knochen resorbieren. Ihre wichtigsten Aktivitätsmarker sind die im Serum und Urin nachweisbaren Noder C-terminalen Telopeptide NTX und CTX bzw. Crosslaps. Sie weisen einen zirkadianen Konzentrationsverlauf (!) auf. Proben sollten deshalb immer zur gleichen Tageszeit gewonnen werden.

1.1.3 Osteozyten Während sich die Aktivitäten von Osteoblasten und Osteoklasten an inneren oder äußeren Knochenoberflächen abspielen, sind die Os-

1

4

1 Knochenzellbiologie

teozyten vollständig in den Knochen eingebettet und über ein Netzwerk von Canaliculi miteinander verbunden. Die innere Oberfläche dieses Netzes beträgt im Skelett des Erwachsenen ca. 1.300 m2. 1

Entstehung und Aufgaben Entstehung Die im Knochengewebe eingeschlossenen Osteozyten leiten sich nach bis heute geltender Auffassung von den vorher in dieser Region tätigen Osteoblasten ab.

sen als „tryptische Onkose“ beschrieben. Das gleiche Phänomen wurde dann 1965 von Belanger periosteozytäre Osteolyse genannt [7]. In normalem Knochen weisen Osteozyten gerade, anastomosierende Fortsätze auf. Diese Fortsätze sind bei Krankheiten ebenfalls verändert: • Bei Osteopetrose sind sie irregulär kurz und mangelhaft ausgerichtet [56]. • Weniger und verkürzte dendritische Fortsätze finden sich auch bei gendefizienten Mäusen für die Metalloproteinase MT1MMP, die als membranständige Proteinase Kollagen Typ I, II, III, Fibrin, Fibronektin und andere Matrixmoleküle spalten kann.

Aufgaben Nach Meinung mehrerer Autoren können Osteozyten sowohl osteolytisch als auch osteoklastisch tätig sein. Weil sie histologisch stets unverändert abgebildet werden, galten sie als rein passiver Zelltyp und wurden wegen des schwierigen experimentellen Zugangs in der Vergangenheit wenig beachtet. Erst in jüngster Zeit konnten wichtige Teilaspekte ihrer Aktivitäten erkannt werden und es ist zu vermuten, dass noch weitere sehr aufschlussreiche Erkenntnisse folgen werden: • Sie nehmen an der Regulation der Kalziumhomöostase teil und haben bei der kurzfristigen Regulation des Kalziumspiegels eine höhere Bedeutung als die Osteoklasten [52]. • Eine erhöhte Parathormonsekretion steigert die periosteozytäre Osteolyse, die als die früheste Phase der Knochenreaktion auf die Parathormongabe angesehen werden kann [35].

Morphologische Veränderungen Lichtmikroskopisch wurden 3 verschiedene Osteozytenmorphologien unterschieden: • Große aktive Osteozyten kommen zu 40% vor. • Kleine inaktive Osteozyten sind im Normalfall mit ca. 55% am häufigsten. • Leere Osteozytenlakunen haben nur einen Anteil von 5%. Da die Lakunen dreidimensional betrachtet linsen- bis reiskornähnlichen Formen aufweisen, bilden sich große und kleine Lakunen je nach der Höhe des Anschnitts im histologischen Präparat ab, sodass die Unterscheidung zwischen groß und klein als kritisch betrachtet werden muss. Veränderungen der metabolischen Aktivität von Osteozyten können an morphologischen Veränderungen ihrer Zellgestalt und ihrer Knochenlakune erkannt werden: • Vergrößerte „aktivierte“ Osteozyten in erweiterten Lakunen mit erweiterten Canaliculi finden sich bei chronischer Niereninsuffizienz. Bei urämischen Osteopathien überwiegen die großen Osteozyten mit ca. 50–55% Anteil, die kleinen Osteozyten liegen bei 30%, während die leeren Osteozytenhöhlen bis auf 15% ansteigen können. • Das vermehrte Auftreten vergrößerter Osteozyten bei metabolischen Osteopathien wurde bereits 1910 durch von Recklinghau-

Botenstoffe Gesunde und apoptotische Osteozyten können Botenstoffe abgeben, die Osteoklasten aktivieren und den Knochenabbau starten. Einer der wichtigsten Signalstoffe ist RANKL, ein Protein, das sowohl Osteozyten als auch Osteoblasten sezernieren können. Die Apoptose der Osteozyten kann durch Mikrofrakturen in ihrer unmittelbaren Umgebung eingeleitet werden. Weitere Ursachen können die Reduzierung der Sauerstoffperfusion, die Gabe von Glukokortikoiden und der Entzug von Östrogenen sein. Im Fall des Östrogenentzugs steigen der Tumornekrosefaktor α (TNFα) und das Interleukin 1 (IL-1) an und lösen die Apoptose aus. Als Inhibitoren der Osteozytenapoptose gelten Östrogen, selektive Östrogenrezeptormodulatoren, Kalzitonin und die Bisphosphonate. Osteozyten sind vollständig in den Knochen eingebettet und über ein Netz von Canaliculi verbunden. Sie nehmen an der Regulation der Kalziumhomöostase teil.

Osteozyten können Botenstoffe sezernieren, die sowohl die Knochenbildung als auch den Knochenabbau fördern können: • Prostaglandin E2 und Adenosintriphosphat fördern die Knochenbildung. • Das osteozytenspezifische Protein Sklerostin, das Dickkopf-related-Protein 1 (DKK1) und das Frizzled-related Protein 1 hemmen die Knochenbildung. Das Sklerostin hat einen antianabolen Effekt auf die Knochenbildung und spielt eine wichtige Rolle in der Mineralisierung des Knochens: Bei Belastung des Knochens sinkt die Sklerostin-Expression, bei Entlastung nimmt sie zu. Antikörper gegen Sklerostin können daher zukünftig Bedeutung bei der Therapie der Osteoporose haben [43]. Des Weiteren synthetisieren Osteozyten das phosphatregulierende Protein (PHEX – „phosphat regulating endopeptidase homolog“, X-linked), das DMP1 („dentin matrix protein 1“) und den FGF23 („fibroblast growth factor 23“). Der autosomal-rezessiven hypophosphatämischen Rachitis liegt eine DMP1-Genmutation zugrunde. Die Gene DMP1 und PHEX downregulieren in Mäusen die Expression von FGF23, das die Rückresorption von Phosphat in den Nieren reguliert und so zur Aufrechterhaltung des physiologischen

1.2  Biomechanik des Knochens Phosphatspiegels im Serum beiträgt. In Abwesenheit von DMP1 oder PHEX ist die Expression von FGF23 sowohl in den Osteozyten als auch im Serum erhöht. Folgen sind eine erhöhte Phosphatausscheidung in den Nieren und ein niedriges Serumphosphat, was dann zu Osteomalazie und Rachitis führen kann. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist das FGF23 erhöht und steigt mit der Progredienz der Erkrankung. Eine höhere Letalität bei kardiovaskulären Erkrankungen und eine Kalzifizierung von Weichgeweben wird ebenfalls mit erhöhtem FGF23 assoziiert. Parathormon reduziert die Osteoblastenaktivität und erhöht osteoklastäre Aktivitäten. Vitamin  K übt eine inhibitorische Wirkung auf die Aktivität von Osteoklasten aus und wird zur Mineralisierung des Knochens gebraucht. Kortison stimuliert die osteoblastäre OPG-Synthese und fördert den Knochenabbau, Östradiol hemmt die Knochenresorption.

1.2 Biomechanik des Knochens Peter Augat   Zur Orientierung  Die Knochen zählen zu den grundlegenden mechanischen Strukturelementen des Körpers. Sie schützen lebenswichtige Organe und bilden ein stabiles Gerüst, das Körperhaltung und Fortbewegung ermöglicht. Im Gegensatz zu technischen Materialien kann sich Knochen selbst regenerieren und ist in der Lage, seine Struktur den mechanischen Belastungen anzupassen. Seine Morphologie ist außergewöhnlich vielfältig und reicht von der dichten faserverstärkten Struktur des diaphysären kortikalen Knochens zur wabenähnlichen, offenporigen Leichtbauweise der metaphysären Regionen. Da der Knochen die Grundlage für die Tragfähigkeit des muskuloskelettalen Systems bildet, besteht ein wissenschaftliches Interesse, die Biomechanik des Knochens zu verstehen und möglichst genau zu beschreiben. Wesentlich dabei ist die Tragfähigkeit des Knochens, bei deren Überschreiten es zu einer Fraktur des Knochens kommt. Die Tragfähigkeit eines Knochens ist durch seine Geometrie (Größe und Form) und seine inhärenten Materialeigenschaften bestimmt. Ob ein Knochen bei Belastung bricht, hängt aber auch wesentlich von der Größe und der Richtung der einwirkenden Kräfte und Momente ab.

1.2.1 Biomechanische Grundbegriffe Material und Struktur In der Biomechanik wird zwischen mechanischem Verhalten des Knochengewebes als Material und mechanischem Verhalten des ganzen Knochens als Struktur unterschieden: • Das Materialverhalten einer Probe wird nicht durch seine Geometrie beeinflusst und spiegelt die intrinsischen Materialkennwerte wider. Üblicherweise werden die Materialeigenschaften

5

durch die Ausführung mechanischer Tests an einheitlichen und definierten Proben unter kontrollierten Bedingungen bestimmt. • Das Strukturverhalten eines Bauteils oder Knochens als Ganzem hingegen spiegelt sowohl die Geometrie (Größe und Form) als auch die intrinsischen Materialeigenschaften des Bauteils wider. Das Strukturverhalten des Knochens wird durch Ausführen mechanischer Tests an ganzen Knochenproben ermittelt, die natürlicherweise keine einheitliche oder definierte Form aufweisen. Auch die Belastungsverhältnisse, d.h. das Einwirken von Kräften und Momenten, ist nicht wohl definiert, sondern orientiert sich an den physiologischen oder traumatischen Belastungen, denen der Knochen ausgesetzt ist.

Biomechanische Kenngrößen Die Besonderheit bei biomechanischen Betrachtungen besteht darin, dass in aller Regel die in vivo wirkenden Belastungen berücksichtigt werden müssen. Die In-vivo-Belastung eines Knochens setzt sich zusammen aus externen Kräften, die von außen auf den Körper einwirken (z.B. Bodenreaktionskräfte während des Gehens oder eine Stoßkraft aufgrund eines Sturzes), und aus internen Kräften, die aus den Muskelkontraktionen und Bandspannungen resultieren. Die grundlegenden mechanischen Eigenschaften eines Knochens beschreiben die Beziehung zwischen einer auf den Knochen einwirkenden Belastung und der daraus resultierenden Deformation. Die auf den gesamten Knochen wirkenden Belastungen werden durch die wirkenden Kräfte F in N (Newton) und Momente M in Nm (Newtonmeter) beschrieben. Die lokal wirkenden Belastungen werden auf die wirkende Fläche bezogen und als Spannungen σ bezeichnet. Die Spannung wird üblicherweise als Kraft pro Flächeneinheit definiert und in Pascal gemessen (1 Pa  = 1  Nm–2 oder 1 MPa = 1 Nmm–2). Die lokal wirkenden Spannungen σ eines Knochens können in verschiedene Richtungen zeigen. Spannungen innerhalb einer Fläche werden als Scherspannungen oder Scherung bezeichnet. Spannungen, die senkrecht zu einer Fläche wirken, werden als Normalspannungen bezeichnet und es kann zwischen Zug und Druck unterschieden werden (› Abb. 1.1). Der Spannungszustand wird dann als vektorielle Größe mit 3 Komponenten, entsprechend den 3 Raumrichtungen angegeben. Als Reaktion auf die Belastungen deformiert sich der Knochen und diese Verformung d kann als Längenänderung in mm gemessen werden. Die lokalen Verformungen des Materials werden Dehnungen ε genannt, die als relative Verformung ohne Dimension gemessen werden. Sie wird in m pro m, % oder in Mikrometer pro Meter angegeben (1 microstrain = 10–6 m/m = 0,0001%). Die Angabe in % dient oft zur besseren Veranschaulichung, weil sie direkt auf die Gesamtgröße des Knochens oder der Knochenprobe bezogen werden kann. Da es sich bei Knochen in aller Regel um komplexe Strukturen handelt, stimmen die Richtungen von Belastung und Verformung nicht notwendigerweise überein, d.h. der Dehnungsvektor ε zeigt in eine andere Richtung als der Spannungsvektor σ. Der Zusammenhang zwischen der wirkenden Spannung σ und der resultierenden Dehnung ε wird dann durch das sog. Elastizitätsmodul E beschrieben:

1

6

1 Knochenzellbiologie σ = E × ε (Hooksches Gesetz)

1

Abb. 1.1  Darstellung der Hauptbelastungen Zug, Druck und Scherung an einem regelmäßigen Probenkörper. [P351]

Abb. 1.2 Kraft-Verformungs-Diagramm zur Bestimmung der strukturellen mechanischen Eigenschaften (Steifigkeit, Versagenslast) eines Knochens. [P351]

Dieses Hooksche Gesetz besagt nichts anderes, als dass Dehnung und Spannung einander proportional sind. Das Strukturverhalten des ganzen Knochens wird durch eine Last-Verformungs-Kurve beschrieben (› Abb. 1.2). Last und Verformung verhalten sich nach dem Hookschen Gesetz proportional zueinander (s.o.). Das Verhältnis zwischen Last und Verformung wird als Steifigkeit bezeichnet und beschreibt, welche Verformung bei einer bestimmten Belastung auf den Knochen resultiert. Wird der Knochen so stark belastet, dass seine Proportionalitätsgrenze überschritten wird, beginnt er sich überproportional zu strecken, bis es schließlich zur bleibenden Verformung oder zum Bruch kommt. Bis zum Erreichen der Proportionalitätsgrenze verhält sich das Material linear elastisch, d.h., es kann bei Entlastung wieder in seinen Ausgangszustand zurückkehren. Nach Überschreiten der Proportionalitätsgrenze kommt es zunächst zu einer bleibenden, plastischen Verformung und beim Erreichen der Versagenslast zum Bruch. Die zum Versagen eines Knochens benötigte Energie kann aus der Fläche unter der Last-Verformungs-Kurve errechnet werden. Bei der quantitativen Beschreibung der Materialeigenschaften versucht man den Einfluss von Geometrie und Größe des Knochens herauszurechnen. Dazu wird der Zusammenhang zwischen Belastung und Deformation nicht in einer Last-Verformungs-Kurve, sondern in einer Spannungs-Dehnungs-Kurve dargestellt (› Abb. 1.3). Spannungen und Dehnungen beschreiben lokale Größen und sind unabhängig von der Struktur des Knochens. Die Last-Verformungs-Kurve kann bei exakter Kenntnis der Geometrie und bei einfachen geometrischen Probenkörpern in eine Spannungs-Dehnungs-Kurve überführt werden. Für einen zylindrischen Probenkörper aus homogenem Knochenmaterial lassen sich Spannung und Dehnung aus seinen geometrischen Abmessungen errechnen (› Abb. 1.3). In diesem Fall ist die Spannung die angewandte Last, geteilt durch die Querschnittsfläche der Probe. Die Dehnung ist die Verformung geteilt durch die Originallänge der Probe. Die Steifigkeit des Materials wird durch das Elastizitätsmodul E beschrieben und als Steigung der Spannungs-Dehnungs-Kurve im linear elastischen Bereich definiert. Bei sich erhöhender Last wird das Material plastisch verformt und versagt bei der Bruchdeh-

Abb. 1.3 Spannungs-Dehnungs-Diagramm zur Bestimmung der Materialeigenschaften (Elastizitätsmodul, Festigkeit) einer zylindrischen Knochenprobe mit ­Länge l und Querschnitt A. [P351]

1.2  Biomechanik des Knochens nung. Die bei der Bruchdehnung aufgetretene Spannung wird als Festigkeit des Materials bezeichnet. Der Bereich unter der Spannungs-Dehnungs-Kurve beschreibt die pro Querschnittsfläche notwendige Arbeit zur Zerstörung des Materials und kann als Maß für dessen Zähigkeit angesehen werden.

Viskosität, Isotropie, Heterogenität Materialien, bei denen das mechanische Verhalten von Geschwindigkeit oder Dauer der einwirkenden Kräfte abhängt, nennt man viskoelastische Materialien, d.h. sie zeigen sowohl elastische als auch visköse Materialeigenschaften. Unter konstanter Last geben viskoelastische Materialien kontinuierlich nach, das Material kriecht. Unter konstanter Verformung dagegen reduziert sich die wirkende Last, das Material relaxiert. Kortikaler und trabekulärer Knochen weisen ein gewisses Maß an viskoelastischem Verhalten auf, das vor allem bei schnellen Belastungen (Fallversuche) zum Tragen kommt. Unter langsamen, quasistatischen Belastungen ist dieser Effekt zu vernachlässigen. Isotrope Materialien wie Stahl oder Gummi haben mechanische Eigenschaften, die für alle Raumrichtungen identisch sind. Im Gegensatz dazu hängen die mechanischen Eigenschaften von anisotropen Materialien wie Knochen oder faserverstärkten Kunststoffen von der Ausrichtung des Materials relativ zur Belastungsrichtung ab. Die Anisotropie von Knochen spiegelt seine Funktion als eine angepasste, lasttragende Struktur wider, die im Allgemein in ihrer Hauptbelastungsrichtung am stabilsten ist. Daher variiert auch das Ausmaß der Anisotropie des Knochens mit seiner anatomischen Lokalisation und der dort herrschenden funktionellen Belastung. Homogene Materialien zeigen keine ortsabhängige Variation ihrer strukturellen oder mechanischen Eigenschaften. Knochen ist aufgrund seiner Morphologie in aller Regel ein hochgradig heterogenes Material: • Auf makroskopischer Ebene besteht der Knochen aus der dichten und festen Kortikalis und der wabenartigen Spongiosa, die sich hinsichtlich ihrer Materialeigenschaften deutlich unterscheiden. • Auf der mikroskopischen Ebene weist kortikaler Knochen Havers-Kanäle und Osteonen mit unterschiedlicher Kalzifizierung auf, die die mechanischen Eigenschaften stark ortsabhängig machen, während der trabekuläre Knochen aus Knochenstäbchen, Knochenplättchen und Knochenmark besteht und in der Dimension des trabekulären Abstands ebenfalls eine hochgradige Heterogenität aufweist. Hieraus ist schon zu erkennen, dass die Definition der Materialeigenschaften bei heterogenen Materialien nicht immer ganz eindeutig ist. Je nach Fragestellung kann man sich für die mechanischen Eigenschaften des individuellen Trabekels, einer kleinen Probe bestehend aus trabekulärem Knochen oder eines ganzen Wirbelkörpers interessieren. Ist die Knochenprobe groß genug und erstreckt sich über wenigsten 10 trabekuläre Abstände bzw. 10 Osteonendurchmesser, kann man die mechanischen Eigenschaften über diesen Bereich mitteln und spricht von einer Quasihomogenität.

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Biomechanische Tests Ein charakteristisches Merkmal aller biomechanischen Tests ist die Messung von Kraft und Verformung zur Bestimmung der Strukturoder Materialeigenschaften. Biomechanische Tests können zerstörungsfrei oder destruktiv durchgeführt werden: Bei den zerstörungsfreien Tests muss die Verformung der Probe unter der Streckgrenze bleiben und darf keine plastische Verformung verursachen. Zerstörungsfreies Testen wird genutzt, um mehrfache mechanische Versuchsvorgänge auszuführen, oder wenn spezielle Analysen nach den mechanischen Tests durchgeführt werden sollen. Zum Beispiel können Mehrfachbiegeversuche an einem ganzen Knochen durchgeführt werden, um Informationen über das Biegeverhalten in verschiedene anatomische Richtungen zu erhalten. Die mechanischen Eigenschaften von trabekulärem Knochen können in 3 orthogonale Richtungen ermittelt werden, um den Einfluss der Orientierung der Trabekel auf die mechanische Anisotropie zu bestimmen. Kortikale Knochenproben können nacheinander auf Druck und Zug getestet werden, um Unterschiede zwischen Druck- und Zugsteifigkeiten zu ermitteln. Zerstörungsfreie Versuche haben allerdings auch gewisse Nachteile, die in Kauf genommen werden müssen: • Aus ihnen können alle mechanischen Eigenschaften, die nach der Streckgrenze relevant werden – wie Bruchlast, Festigkeit oder plastische Verformung – nicht ermittelt werden. • Oft ist es schwierig, die Steifigkeiten oder Elastizitätsmodule genau zu bestimmen, wenn auf der auszuwertenden Last-Verformungs-Kurve die Streckgrenze nicht zu erkennen ist. Ist die Belastung des Knochens zu gering, kann es sein, dass der linear elastische Teil der Verformungskurve nicht vollständig abgebildet ist, was zu einer Unterbewertung der Steifigkeiten führt [1,10]. Im Vergleich dazu liefern destruktive Versuche den gesamten Kurvenverlauf und erlauben es, sowohl die linear elastischen als auch die Versagensparameter zu bestimmen.

1.2.2 Materialeigenschaften von Knochen Die chemische Zusammensetzung von trabekulärem und kortikalem Knochen ist sehr ähnlich. Daher sind die Hauptunterschiede zwischen diesen beiden Knochenarten auf die Bauweise der Knochenmatrix und den Grad der Porosität zurückzuführen. Die unterschiedliche Porosität – die bei kortikalem Knochen von 5–30%, bei trabekulärem Knochen von 30–90% reicht – ist der Hauptgrund für die verschiedenen mechanischen Eigenschaften (› Tab. 1.1). Dennoch kann die Unterscheidung zwischen dichtem, trabekulärem Knochen und porösem kortikalem Knochen manchmal nicht ganz eindeutig sein. Man spricht von der Trabekularisierung der Kortikalis, die eine massive Veränderung der Kortikalisstruktur in alternden Knochen bedeutet [62,73]. Die mechanischen Eigenschaften von kortikalem und trabekulärem Knochen hängen stark mit den jeweiligen intrinsischen Eigenschaften wie Dichte, Porosität, Mikrostruktur oder Kollagengehalt zusammen. Außerdem werden die mechanischen Eigenschaften durch die Art und Weise der Belastung be-

1

8

1 Knochenzellbiologie

stimmt und unterscheiden sich zwischen schneller und langsamer Belastung sowie zwischen Zug, Dehnung und Scherung [11]. 1

Kortikaler Knochen Art und Richtung der Last Kortikaler Knochen wird als ein anisotropes Material betrachtet, da seine mechanischen Eigenschaften von der Ausrichtung des Knochengewebes abhängen. Der kortikale Knochen langer Röhrenknochen hat transvers-isotrope Eigenschaften, d.h., seine Materialeigenschaften in longitudinaler Richtung unterscheiden sich von denen in der transversalen Ebene. Diese Vorzugsrichtung wird durch die Ausrichtung der Osteonen in Längsachse der Diaphyse hervorgerufen: • Das Elastizitätsmodul des in longitudinaler Richtung getesteten kortikalen Knochens ist ungefähr 50% größer als in transversaler Richtung und fast 400% größer als unter querer Scherbelastung (› Tab. 1.1). • Auch die Festigkeit kortikalen Knochens hängt von der Belastungsrichtung ab. Beispielsweise sind die Zug- und Druckfestigkeit einer Probe in der Längsachse des Knochens bis zu 2,5-mal größer als in transversaler Richtung. Die plastische Verformung, die kortikaler Knochen aufnehmen kann, bevor er bricht, ist ebenfalls in longitudinaler Richtung größer als in transversaler. Außerdem zeigt kortikaler Knochen bezüglich seiner Festigkeit eine ausgeprägte Anisotropie: Die Festigkeit ist unter Druckbelastung deutlich größer als unter Zugbelastung (› Tab. 1.1). Diese stark anisotropen Eigenschaften kortikalen Knochens sind ein Ausdruck seiner funktionellen Anpassung auf die vorwiegend in der Längsachse und in Druckrichtung auftretenden physiologischen Belastungen.

Viskoelastisches Verhalten Kortikaler Knochen zeigt viskoelastisches Verhalten, d.h., seine Materialeigenschaften hängen von der Belastungsgeschwindigkeit ab. Bei schneller Belastung verhält sich kortikaler Knochen steifer und ist auch fester als bei langsamer, quasistatischer Belastung. Die Belastungsgeschwindigkeit eines Knochens wird als Dehnung pro Sekunde angegeben und variiert sehr stark bei verschiedenen phyTab. 1.1  Charakteristische mechanische Kenngrößen von kortikalem und trabekulärem Knochengewebe [53]. Art der Belastung

Elastizitätsmodul E

Festigkeit σU

longitudinal, Druck

17–25 GPa

200 MPa

longitudinal, Zug

15–19 GPa

130 MPa

Transverse, Druck

10–12 GPa

130 Mpa

Kortikaler Knochen

Transverse, Zug Transverse, Scherung

50 MPa 3 GPa

50–70 MPa

Wirbelkörper, Druck

0,040–0,2 GPa

0,5–2 MPa

Femur, Druck

4 GPa–9 GPa

2–10 MPa

Trabekulärer Knochen

siologischen Belastungen. Beispielsweise schwankt die Dehnungsgeschwindigkeit im Knochen zwischen 0,001 s–1 beim Gehen und 0,05  s–1 bei anstrengenderen Aktivitäten. Für diesen Bereich der Dehnungsgeschwindigkeiten variieren die mechanischen Eigenschaften um weniger als 20% [70]. Bei einer Dehnungsgeschwindigkeit über 0,1 s–1, wie sie bei stoßartigen Belastungen auftreten können, ändert sich das mechanische Verhalten kortikalen Knochens. Innerhalb des plastischen Bereichs kann er weniger Energie aufnehmen und wird spröder.

Ermüdung Häufig ist Knochen zyklischen oder sich wiederholenden Belastungen ausgesetzt. Die mechanischen Eigenschaften eines Knochens, der zyklischen Belastungen ausgesetzt ist, bezeichnet man als Ermüdungsverhalten. Dieses äußert sich bei wiederholten, starken Belastungen in Ermüdungs- oder Stressfrakturen. Zyklische Belastungen führen zu Beschädigungen auf mikrostruktureller Ebene, resultieren in einer Abnahme von Steifigkeit und Festigkeit und führen schließlich zum Bruch. Bei Dehnungen im normalen physiologischen Bereich sollte kortikaler Knochen eine Million Lastwechsel, entsprechend etwa 1.500 km Laufstrecke, ohne Beschädigung aushalten. Entscheidend ist jedoch, dass die mikrostrukturellen Schädigungen Auslöser für die Stimulation der Knochenregeneration sind und damit der funktionellen Anpassung des Knochens dienen. Bei zu hoher Belastung nach kurz- oder längerfristigen Extrembelastungen und/oder unzureichender Knochenregeneration können mikrostrukturelle Schädigungen akkumulieren und, wie z.B. bei Militärpersonal oder Hochleistungssportlern, zu Ermüdungsfrakturen führen.

Einflussfaktoren auf die Materialeigenschaften Obwohl die Materialeigenschaften kortikalen Knochens durch viele Faktoren beeinflusst werden, sind seine Porosität (oder apparente Dichte) und die Mineralisierung der Knochengrundsubstanz die stärksten bestimmenden Faktoren. Variationen dieser beiden Faktoren erklären das Elastizitätsmodul kortikalen Knochens zu über 80%. Typischerweise erhöht sich die Mineralisierung der Grundsubstanz im Alter und führt zu einem steiferen, aber dafür spröderen Knochen. Andere Faktoren, die das mechanische Verhalten kortikalen Knochens beeinflussen können, sind: • seine histologische Struktur (primäre vs. sekundäre Osteone, Zementlinien), • der Kollagengehalt und die Ausrichtung der Kollagenfasern und • die Anhäufung von ermüdungsinduzierten Mikrofrakturen. Da viele dieser Faktoren in gegenseitiger Beziehung stehen, ist ihr individueller Einfluss auf das mechanische Verhalten schwer zu bestimmen. Generell nehmen die Materialeigenschaften kortikalen Knochens mit zunehmendem Alter bei beiden Geschlechtern ab. Die Festigkeit verringert sich um ca. 2–5% pro Lebensjahrzehnt ab dem Alter von 20  Jahren. Im jungen kortikalen Knochen liegt sie noch bei 150 MPa, mit 60 Jahren bei 100 MPa und mit 80 Jahren bei 80 MPa [57].

1.2  Biomechanik des Knochens

Trabekulärer Knochen Ähnlich wie im kortikalen Knochen werden die mechanischen Eigenschaften des trabekulären Knochens wesentlich von der Porosität (apparente Dichte) und der Ausrichtung der Mikroarchitektur bestimmt. Da diese Größen von der Art des Knochens, seiner Anatomie und seinem Alter abhängen, variieren die mechanischen Eigenschaften trabekulären Knochens über einen sehr weiten Bereich (3 Zehnerpotenzen) zwischen 10 MPa bis zu 10 GPa (› Tab. 1.1). Aufgrund der unterschiedlichen Funktionen, die der trabekuläre Knochen an den verschieden Stellen im Körper erfüllen muss, ergeben sich die größten Variationen aufgrund der anatomischen Regionen [1]. Aber selbst innerhalb einer anatomischen Lokalisation können sich die Steifigkeiten trabekulären Knochens um 1–2 Zehnerpotenzen unterscheiden [30].

Apparente Dichte Unbestritten hat die apparente Dichte den größten Einfluss auf die mechanischen Eigenschaften des trabekulären Knochens. Als apparente Dichte ρ des trabekulären Knochens wird die Masse des Knochens pro Volumeneinheit definiert, wobei das Volumen sowohl kalzifizierten Knochen als auch Knochenmark enthält. Für eine bestimmte Belastungsrichtung können 60–90% der Schwankungen der Materialeigenschaften durch die apparente Dichte erklärt werden. Für das Elastizitätsmodul E wird von einem nicht linearen Zusammenhang zwischen E und der Dichte ρ ausgegangen: E = a + b × ρc Dabei hängen die Konstanten a, b und c von der Architektur des trabekulären Knochens und der Belastungsrichtung ab. Wichtigster Parameter ist der Exponent c. Für trabekulären Knochen kann von einem quadratischen Zusammenhang (c = 2) zwischen Dichte und Elastizitätsmodul ausgegangen werden. Verändert sich die Dichte also z.B. um 30%, ändert dies die mechanischen Eigenschaften bereits um 50%. Da trabekulärer Knochen einen annähernd linearen Zusammenhang zwischen Steifigkeit und Festigkeit zeigt, gilt dieses Abhängigkeitsgesetz (s. Formel für das Elastizitätsmodul E) sowohl für das Elastizitätsmodul als auch für die Festigkeit: Ein steiferer trabekulärer Knochen hat in aller Regel auch eine entsprechend höhere Bruchfestigkeit. Eine interessante Auswirkung dieser Beobachtung ist, dass die Größe, die für das Versagen des trabekulären Knochens wesentlich ist, nicht die auftretende Spannung, sondern vielmehr die auftretende Dehnung ist. So kann man für viele trabekuläre Knochenproben eine Bruchdehnung in der Größenordnung von 2–4% finden [1].

Art und Richtung der Last Die mechanischen Eigenschaften des trabekulären Knochens hängen, ähnlich wie die des kortikalen Knochens, von der Art und der Richtung der Belastung ab. Anders als beim kortikalen Knochen zeigt trabekulärer Knochen an manchen Stellen eine hochgradige Anisotropie (Wirbelkörper, proximales Femur) und ist dafür an anderen Stellen fast isotrop (Hüftkopf). Durch die gleichzeitige Analy-

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se der trabekulären Struktur an diesen Lokalisationen wird klar, dass die trabekuläre Orientierung und mechanische Anisotropie direkt zusammenhängen. Beispielsweise ist die Festigkeit von Knochen mit einer ausgeprägten trabekulären Orientierung (proximale Tibia, distaler Radius, distales Femur) in ihrer Vorzugsrichtung bis zu 4-mal höher als in den anderen Raumrichtungen, die senkrecht zur Orientierung der Trabekel liegen [1,15]. Während im kortikalen Knochen ein deutlicher Unterschied der mechanischen Eigenschaften zwischen Zug- und Druckbelastung besteht, ist dieser in trabekulärem Knochen weit weniger ausgeprägt und auch nicht immer eindeutig.

Viskoelastisches Verhalten Steifigkeit und Festigkeit von trabekulären Knochenproben zeigen nur ein gering ausgeprägtes viskoelastisches Verhalten. Bei Erhöhung der Dehnungsgeschwindigkeiten um 5  Zehnerpotenzen von 0,0001 s–1 auf 10 s–1 erhöht sich die mittlere Festigkeit trabekulären Knochens von 5 MPa auf 10 MPa [14]. Obwohl dies häufig postuliert wurde, gibt es bisher noch keinen klaren Beweis dafür, dass das Knochenmark bei physiologischen Dehnungsgeschwindigkeiten einen hydraulischen Versteifungseffekt auf den trabekulären Knochen ausübt. Dies könnte höchstens bei Dehnungsgeschwindigkeiten relevant werden, die während eines Sturzes auftreten.

Ermüdung Das Ermüdungsverhalten trabekulären Knochens ist weit weniger gut untersucht als dasjenige des kortikalen Knochens. Unter zyklischer Belastung nimmt die Steifigkeit trabekulären Knochens kontinuierlich ab und zwar umso schneller, je höher die aufgewendete Spannung ist. Demnach ist auch trabekulärer Knochen von Ermüdungsverhalten betroffen und in der Tat kann man auch in trabekulärem Knochen sowohl Mikro- also auch Makrofrakturen an einzelnen Trabekeln beobachten. Die Materialeigenschaften von Knochen (Elastizitätsmodule und Festigkeit) sind als Materialkenngrößen unabhängig von der Größe und Form des Knochens. Kortikaler und trabekulärer Knochen sind anisotrope Materialien, da ihr mechanisches Verhalten von der Richtung der Belastung abhängt. Ihre Materialeigenschaften hängen in erster Linie von ihrer Mineraldichte ab. Wesentliche Faktoren, die die Materialeigenschaften darüber hinaus beeinflussen, sind die trabekuläre Architektur, die Mineralisierung und der Kollagengehalt der Knochensubstanz, und das Ausmaß von Mikrofrakturen.

1.2.3 Strukturelle mechanische Eigenschaften des Knochens Die Materialeigenschaften von Knochengewebe lassen sich nur ermitteln, indem man die lokal wirkenden Spannungen und Dehnungen bestimmt. Dies erfordert in aller Regel Tests an Knochenproben mit definierten Geometrien (Zylinder oder Quader) und homo-

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10

1

1 Knochenzellbiologie

gener Materialverteilung. Diese Voraussetzungen sind bei reellen Knochenproben (ganze Knochen oder Knochenabschnitte) in aller Regel nicht erfüllt, sodass durch den mechanischen Test die strukturellen Eigenschaften des Knochens erfasst werden. Oft sind die strukturellen Eigenschaften eines Knochens auch wesentlich relevanter als die Kenntnis über seine Materialeigenschaften, da sie Auskunft über seine Belastungsfähigkeit in seiner phsyiologischen Umgebung geben. Die Struktureigenschaften hängen außer von den Materialeigenschaften des Knochengewebes von der Größe, der Form und der Bauweise des Knochens ab. Größere Knochen sind meist stabiler und besitzen eine höhere Steifigkeit und höhere Versagenslast. Unterschiede bei Größe und Form des Knochens resultieren in Unterschieden bei der Lastaufteilung und damit auch der Verteilung bzw. Konzentration von Spannungen im Knochen. Aufgrund der unregelmäßigen Form des Knochens und seiner inhomogenen und anisotropen Eigenschaften ist die Verteilung der Spannungen im Knochen äußerst komplex. Daher kommen für die Bestimmung der Spannungsverteilung ganzer Knochen analytische Werkzeuge wie die Finite-Elemente-Analyse zur Anwendung.

Distaler Radius Studien zu mechanischen Eigenschaften des Unterarms haben sich auf den distalen Radius konzentriert, dessen Fraktur von allen Frakturen der oberen Extremität am häufigsten ist. Besonderes Interesse gilt dabei der Stabilität des Radius bei einem Sturz auf die ausgestreckte Hand. Um Radiusfrakturen in biomechanischen Tests herbeizuführen, werden ganze Unterarme oder präparierte Radien an ihrem proximalen Ende fixiert. Durch eine schräg zur Lastachse gewinkelte Fixierung wird eine Scherkomponente eingeleitet und damit die Sturzbedingung realitätsnah simuliert. Die Fraktur wird dann durch Belastung der Hand oder der radiokarpalen Gelenkfläche erzeugt. Der distale Radius hält im Mittel Lasten von 4.000  N stand und ist bei Männern deutlich stabiler als bei Frauen. Ein osteoporotisch bedingter Knochenverlust kann die Versagenslast auf bis zu 600 N reduzieren. Die wichtigste Rolle für die Widerstandsfähigkeit des distalen Radius spielt die Dicke und die Querschnittsfläche der Kortikalis [2].

chenmineraldichte mittels dualer Röntgenabsorptiometrie (DXA) mit hoher Genauigkeit vorhersagen [4].

Femur Unter den osteoporotischen Frakturen haben diejenigen der Hüfte die schwerwiegendsten Morbiditäts- und Mortalitätsfolgen. Die meisten Hüftfrakturen sind auf einen Sturz zur Seite oder nach hinten zurückzuführen und treten üblicherweise am Schenkelhals oder Trochanter auf. Biomechanische Studien zur Bruchlast des Femurs werden entweder durch Simulation des Einbeinstands oder des Sturzes auf den großen Trochanter durchgeführt [2,10]. Während bei der Belastung im Einbeinstand meist Frakturen des Schenkelhalses provoziert werden, treten unter Belastung bei einem Sturz sowohl Frakturen des Schenkelhalses als auch trochantäre Frakturen auf. Die Bruchlasten unter Belastung im Einbeinstand sind deutlich höher als unter Belastung bei einem Sturz. Die typischen Bruchlasten des Femurs liegen zwischen 1.000 N und 10.000 N und zeigen eine starke Abhängigkeit von Knochenmineraldichte, Geometrie, Geschlecht und Alter [41]. Gerade für trochantäre Frakturen stellt die Knochenmineraldichte im proximalen Femur den stärksten Prädiktor dar. Für die Frakturen des Schenkelhalses spielt allerdings auch noch dessen Geometrie eine wichtige Rolle und kann die Vorhersagekraft der Knochendichtemessung um 10–20% verbessern [10,41]. Die Struktureigenschaften (Steifigkeit und Versagenslast) hängen von der Geometrie des Knochens und den mechanischen Eigenschaften des Materials, aus dem sie bestehen, ab. Mechanische Untersuchungen an intakten Knochen werden zur Vorhersage ihrer Stabilität unter Alltagsbelastungen und ihrer Belastungsfähigkeit unter Fraktursituationen durchgeführt. Hierbei zeigen sich die Knochenmineraldichte zusammen mit geometrischen Eigenschaften des Knochens als zuverlässige Prädiktoren der Versagenslasten.

1.3 Interaktion zwischen Muskel und Knochen Klaus Abendroth

Wirbelkörper Wirbelfrakturen sind die häufigsten osteoporotischen Frakturen und können sowohl auf traumatische Ereignisse als auch auf die Akkumulation von Ermüdungsfrakturen zurückgeführt werden. Die Kraft, die zu Frakturen des Wirbelkörpers führt, hat in aller Regel eine dominante axiale Komponente. Biomechanische Versuche zur Bruchkraft an Wirbelkörpern werden durch Kompressionsversuche an Wirbelkörpersegmenten durchgeführt. Dabei fixiert man die benachbarten Segmente des Wirbelkörpers und leitet die Last möglichst physiologisch über die Bandscheiben auf den interessierenden Wirbel ein. Die Versagenslasten von Wirbelkörpern reichen von 1.000 N bis 12.000 N, wobei die Lendenwirbelkörper aufgrund ihrer Größe bis zum 5-Fachen der Last der Halswirbelkörper tragen können. Die Versagenslast von Wirbelkörpern nimmt mit dem Alter kontinuierlich ab und lässt sich durch die Bestimmung der Kno-

  Zur Orientierung  Das Verständnis von Muskel und Knochen als eine funktionelle Einheit ist relativ neu. Das interaktive Wechselspiel zwischen den beiden Partnern und ihre gemeinsamen Aktionen auf systemische Stimuli wie Wachstum, Alterung und chronische Erkrankungen sind zunehmend Gegenstand intensiver Forschung, die neue und ältere, z.T. vergessene Erkenntnisse integriert.

1.3.1 Knochen und Muskulatur als funktionelle Einheit Kompakte diaphysäre Knochen mit hoher Steifigkeit, nur geringer Biegeelastizität und maximaler axialer Kraftaufnahme sind die

1.3  Interaktion zwischen Muskel und Knochen

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Grundstruktur der Stützfunktion des Skeletts. Spongiöse Strukturen in Epi- und Metaphysen verteilen die kortikalen Kräfte auf den etwa nur 1/40 pro Fläche belastbaren Gelenkknorpel. Knorpelfläche und ‑dicke der Gelenke sind somit ein einschränkender Faktor für die Kraftbelastbarkeit der Knochen des Skeletts. Das Periost bildet mit seinem Stratum fibrosum und den Sharpey-Fasern das mechanische Bindeglied zwischen Knochen und Muskeln. Über die innere Schicht des Periosts, das Stratum osteogenicum, wird nicht nur die periostale Knochenapposition gewährleistet, sondern der Knochen auch mit Gefäßen und Nerven versorgt. Dabei spielt das periostale Gefäßgeflecht in Verbindung mit Zug- und Druckkräften durch Muskelaktivitäten eine entscheidende Rolle (› Kap. 1.3.2). Die quergestreifte Skelettmuskulatur ist der Partner der Interaktion mit dem Knochen. Skelettmuskeln sind mindestens an 2 gelenküberspannenden Punkten durch Sehnen am Knochen befestigt. Sehnenansatzzonen sind Apo-, Epi- oder Metaphysen sowie Diaphysen, aber auch Aponeurosen. Die Skelettmuskulatur erfüllt ihre verschiedenen Funktionen durch eine prinzipiell antagonistisch ausgewogene, zielorientierte Steuerung mit sich z.T. agonistisch oder synergistisch ergänzenden Muskelgruppen. Neu im Blickfeld der Forschung sind die muskulären Faszien (Endo-, Peri- und Epimysium), die die Muskelkraft und den Metabolismus verbessern, aber auch Ort der Entzündungs- und Immunmediation sind. Die Kontraktion eines Muskels führt zur Bewegung oder Stabilisierung der Haltung. Die zwischen Ursprung und Ansatz des Muskels liegenden Knochen- und Knorpelteile erfahren so eine kraftabhängige Druckbelastung, die den physiologischen Reiz für Entwicklung, Wachstum und Stabilität des Skeletts bildet. Die Muskelkraft ist das führende Element in der biomechanischen Interaktion mit dem Knochen.

(Modeling) und den Abbau mechanisch nicht erforderlicher bzw. den Erhalt bestehender Strukturen (Remodeling). Nach Frost [27] kann man sich an einer Verformungsschwelle von 1.000 μE bzw. 0,01% orientieren (› Abb. 1.4), die mindestens einmal täglich erreicht werden sollte (E = Einheit Strain = Verhältnis von Längenänderung zu Ausgangslänge). Das bedeutet z.B. für einen Lendenwirbelkörper mit einer Höhe von ca. 40 mm, dass er sich um 0,04 mm verformt. Dieser Wert ist durchaus realistisch und wird z.B. durch Hüpfen erreicht. Liegen die Beanspruchungen dauerhaft unter der Verformungsschwelle, wird Knochen abgebaut, liegen sie darüber, wird Knochen angebaut – es sei denn, die Beanspruchung erreicht die Frakturschwelle (die bei etwa 2,5% liegt, also bei 1,0 mm am Beispiel des LWK). Knochen verformen sich hauptsächlich bei Bewegungen durch Muskelkräfte, keine wesentliche Rolle spielen dabei gleichbleibende Gravitationskräfte. Bestandteil dieser Steuerung ist u.a. die vor allem durch Sexualhormone getriggerte Empfindlichkeitsschwelle des Knochens: • Mit dem Sistieren der Östrogenproduktion in der Menopause oder durch krankhafte (körperliche oder psychische) Prozesse mit Ausbleiben der Regelblutungen über längere Zeit wird die Empfindlichkeitsschwelle des Knochens für mechanische Umbaustimuli angehoben. Um die Knochenmasse zu erhalten, müsste die Frau ihre körperliche Aktivität deutlich steigern. • Umgekehrt sinkt die biomechanische Empfindlichkeitsschwelle für das Knochenumbau-Signal mit der Menarche, d.h., die Knochenmasse nimmt auch ohne Zuwachs der Muskelmasse oder ‑kraft zu. Damit ist gewährleistet, dass der werdenden Frau und Mutter eine ausreichende Kalziumreserve für Schwangerschaft und Stillperioden zur Verfügung steht. Umgesetzt werden die Adaptationsprozesse über zelluläre Partner des Knochenumbaus, wobei der Osteozyt der Sensor und Osteoblasten und Osteoklasten die eigentlichen Umbaupartner sind.

Knochen, Gelenkknorpel und Skelettmuskel bilden eine Funktionseinheit des Bewegungssystems. Kraftimpulse aus der Skelettmuskulatur determinieren die Knochenstruktur.

Knochenerneuerung, ‑umbau und ‑anpassung (Remodeling) an aktuelle physikalische Bedingungen werden durch die Muskelkraft über Verformungsimpulse geregelt. Die Sensitivität von Signaltransduktionskaskaden (z.B. auf Sexualhormone) determinieren dabei die Empfindlichkeitsschwelle.

1.3.2 Biomechanische Interaktion

Mechanotransduktion

Mechanostat

Die Knochenverformung wird durch Pulswellen in der Flüssigkeit des periosteozytären und subendostalen Netzes zur zellulären und molekularen Ebene weitergeleitet („fluid shear stress“). Osteozyten verfügen in den Zellausläufern der intraossären Canaliculi über Mechanosensoren. Diese mechanosensitiven Ionenkanälchen und Zilien wandeln das Signal um (Mechanotransduktion) und aktivieren oder blockieren das SOST-Gen und damit Sklerostin als Signalsubstanz des Knochenumbaus (s.a. › Kap. 1.1.3). Außerdem produzieren Osteozyten auch große Mengen an RANKL. Letztlich werden die entsprechenden Stimuli in den endostalen Lining-Zellen ausgelöst und es kommt entweder zur lokalen Aktivierung von Osteoblasten und/oder zur lokalen Bildung (Fusion von Makrophagen) und Andockung von Osteoklasten nach Freilegung der mineralisierten Oberfläche z.B. durch Metalloproteinasen der Lining-Zellen (› Abb. 1.5).

Mechanostat bezeichnet ein Modell, das den Knochenaufbau und ‑abbau durch die Verformung des Knochens im Alltag erklärt [27].

Mechanische Verformung und Empfindlichkeitsschwelle An mechanische Beanspruchungen passt sich das Skelett mittelfristig an, indem Knochenmasse, ‑qualität und ‑geometrie entsprechend verändert werden. Umgesetzt wird diese Anpassung über die Effektoren der Steuerung der ständig ablaufenden Strukturerneuerung. Dabei bestimmt die mechanische Verformung der Knochen im Alltagsleben das Ausmaß und die Art des Umbaus – den Aufbau neuer Strukturen

1

12

1 Knochenzellbiologie

Fraktur

Beispiel: Wirbelkörperhöhe ~ 40 mm 0,1 % Verformung = 0,04 mm 2,5 % Verformung = 1,0 mm

1

~ 25.000 µE* = 2,5%

Verformung zu stark

4.000 µE*

~ 0,4%

Mikrofraktur Verformung weiter gesteigert

Knochenanbau (Modeling)

1.500 µE

Verformung gesteigert

0,15%

Belastung erhöht

1.200 µE

Remodeling- Bereich

1.000 µE*

Verformungsschwelle

800 µE

0,1 %

= steady state

0,08 %

Verformung vermindert Knochenabbau Verformung weiter vermindert

600 µE*

0,06 %

INAKTIVITÄT =

Knochenabbau

a

µE* = Mikrostrain

verstärkt %

Grad der Verformung der Knochen

~ 25.000 µE* = 2,5%

Fraktur

4.000 µE*

~ 0,4%

Der Weg zur Fraktur wird kürzer

Mikrofraktur

Knochenanbau (Modeling)

1.500 µE

1.200 µE 1.000 µE*

Verformungsschwelle

0,12 %

steigt bei Östrogenverlust

800 µE

0,1% Verformung vermindert Knochenabbau

Die Kraft zur Erhaltung der Knochenmasse wird größer

600 µE*

b

µE* = Mikrostrain

Ruhender Osteozyt

0,15%

Grad der Verformung der Knochen

0,08 % 0,06 %

%

Abb. 1.4  Mechanische Verformung der Knochen am Beispiel eines Lendenwirbelkörpers. a) Die normale Verformungsschwelle von etwa 1.000 μE bedeutet bei einer Höhe des LWK von 40 mm eine Verformung von 0,04 mm = 0,01%. b) Steigt die Verformungsschwelle durch Östrogenverlust an, wird der Weg zur Fraktur kürzer und es ist eine vermehrte Aktivität nötig, um die Knochenmasse zu erhalten. [P352]

Mechanischer Reiz (z.B Shear-Stress) Osteozyten entscheiden über Abbau oder Anbau/Reparatur

SOST- Gen reagiert noch nicht

SOST- Gen löst Sklerostin aus!

LZ LZ Lining-Zellen SOST-Gen

stimuliert Sklerostin-Sekretion

Sklerostin

stimuliert lokalen Knochenabbau

Mineraloberfläche Kollagen-Layer Metalloproteinase

Transformation der LiningZellen in Osteoblasten / Anlockung von Osteoblasten Knochenanbau

Knochenabbau Metalloproteinasen legen mineralisierte Knochenoberfläche frei Fusion von Makrophagen zu Osteoklasten

Abb. 1.5  Intraosteozytäre zellulär-humorale Mechanismen der Umsetzung der biomechanischen Information. [P352]

1.3  Interaktion zwischen Muskel und Knochen

13

Rheologische Aspekte der Interaktion

Skelettmuskel als endokriner/parakriner Partner

Die Knochen beherbergen das hämatologisch aktive Knochenmark. Die Blutversorgung dafür muss auch über das Gefäßgeflecht des Periosts realisiert werden. Im Markraum sind die Druckverhältnisse ausgeglichen niedrig, um über die Marksinus die neugebildeten hämatologischen Zellen einzuschleusen. Auch für die Bälkchensinus der endostalen Trabekelstruktur trifft das zu. Der Blutrückfluss aus dem Knochen in den Kreislauf über das Periost bedarf einer Sogwirkung, die durch Muskelaktivitäten (Zug und Druck am Periost) entsteht (› Abb. 1.6). Die Hypothese – der Knochen müsse von der Muskelkraft gemolken werden (Burkhardt) – wird zum einen durch die klinische Beobachtung der verstärkten Kalziumausscheidung nach der nächtlichen Bettruhe unterstützt und zum anderen durch den relativ raschen Mineralverlust bei erzwungener Inaktivität (z.B. Gipsschiene) und beim längeren Aufenthalt in der Schwerelosigkeit. Ein schwacher oder fehlender Muskelzug am Periost führt zu einer intraossären Änderung des Stoffwechselmilieus und dadurch zum Mineralverlust bis hin zum Knochenabbau.

Beim Skelettmuskel diskutierte Botenstoffe (Myokine) sind Myostatin, Inhibin, Aktivin, Follistatin, Irisin und Interleukin 6 (IL-6): • Myostatin („growth and differentiation factor 8“ = GDF-8/Familie TGF-β) wird vom Skelettmuskel sezerniert und hemmt in der Myogenese Wachstum und Differenzierung von Muskelzellen. Ein Mangel oder eine Blockade von Myostatin führt zu ungehemmter Muskelhypertrophie (selten auch genetisch bedingter Funktionsverlust). • Im Regelkreis ist Follistatin für den Muskel (über Inhibin und Aktivin) ein physiologischer Antagonist von Myostatin. Ein modifiziertes System davon wird im Doping schon verwendet. • In Abhängigkeit von der körperlichen Aktivität wird IL-6 im Muskel produziert, um die Glukoseversorgung zu sichern.

Osteozyten sind Sensorzellen für mechanische Einflüsse, übernehmen die Impulse und vermitteln – vermutlich über mehrere unterschiedliche Mechanismen – eine adaptierende Reaktion an das Knochenumbausystem aus Osteoklasten und Osteoblasten.

1.3.3 Biochemisch-endokrinologische ­Interaktion Im Skelettmuskel und im Knochengewebe wird eine zunehmende Zahl von Botenstoffen gefunden, die vor allem Proliferation, Wachstum und Regeneration, aber auch den Glukosestoffwechsel in Muskel und Knochen und anderen Organen beeinflussen. Sie bilden z.T. Regelkreise, die belastungsabhängig gesteuert werden. Praktisch relevante Aussagen dazu sind zurzeit nur begrenzt möglich.

Knochen als endokriner/parakriner Partner Die endokrine bzw. parakrine Aktivität des Knochens wird von den Osteoblasten und Osteozyten entwickelt: • RANKL → Stimulierung der Osteoklastenaktivität und damit des Knochenabbaus • OPG → physiologischer Gegenspieler für RANKL, bestimmt den normalen Knochenumbau • Osteokalzin → ist als Teil der extrazellulären nicht kollagenen Knochenmatrix ein Marker des Knochenaufbaus, inhibiert aber die Mineralisierung • FGF23 → Regulator des Phosphat- und Vitamin-D-Haushalts • Osteonektin und Osteopontin → Regulatoren der Mineralisierung des Knochens Die Osteozyten bestimmen lokal belastungsabhängig über das SOST-Gen die Sklerostin-Sekretion (Sklerostin = Bestandteil des transmembranösen Signalweges „Wnt“ → entscheidet über lokalen Knochenabbau oder ‑anbau). Sie sezernieren zudem FGF23 für die systemische Regulation des anorganischen Phosphats. Die Vorläuferzellen der Osteoklasten und die reifen Osteoklasten verfügen zur Entwicklungs- und Aktivitätssteuerung über den RANK-Rezeptor aus der Gruppe der Tumornekrosefaktoren sowie

am Periost Skelettmuskel Gewichtsdruck auf das Periost

Markraum

Muskelzug

Blutgefäße im Periost

Abb. 1.6  Prinzip der periostalen Muskelpumpe (nach 12). Für den Blutrückfluss aus dem Knochen in den Kreislauf ist eine Sogwirkung erforderlich, die durch Muskelaktivitäten (Zug und Druck am Periost) entsteht.

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1 Knochenzellbiologie

über Integrine, Kathepsine und H2-Donatoren zur Umsetzung ihrer Knochenabbau-Funktion. Von praktischer Bedeutung ist der Regelkreis RANK-RANKLOPG, der Knochenaufbau und ‑abbau in einem gesunden, anforderungsgerechten Gleichgewicht hält, was eine Voraussetzung für die dynamische Architektur des Knochensystems ist (› Kap.  1.3.1). Beeinflusst wird dieses System z.B. durch Östrogene, die als natürlicher Suppressor des RANKL wirken. Geht ihr Einfluss bei Frauen in der Menopause zurück, ist die Wirkung des RANKL, also die Stimulierung der Osteoklastenaktivität, erhöht, was z.T. die Entwicklung der Osteoporose erklärt. Zu wenig ist noch bekannt über die direkten Interaktionen zwischen Myokinen und Osteokinen. Auch die weitere Interaktion dieser Zytokine mit Zytokinen/Hormonen aus dem ZNS (› Kap. 1.4) muss noch weiter geklärt werden. Muskel- und Knochenzellen produzieren jeweils eine Reihe von Botenstoffen (Myokine und Osteokine), die zur Regulation bzw. der Anpassung des jeweils eigenen Status und zur kommunikativen Anpassung der funktionellen Einheit dienen. Die Zytokinregulation des Knochens ist über das RANK-RANKL-OPG-System schon therapeutisch wirksam, Sklerostin- und Kathepsin-Inhibitoren sind in Vorbereitung. Die Wachstums- und Differenzierungsfaktoren für den Muskel (Myostatin, Inhibin, Aktivin, Follistatin, Irisin, IL-6) sind noch Gegenstand der Forschung, Myostatin- und Aktivin-Antagonisten sind in klinischen Prüfungen, Erstere werden auch illegal zum Doping eingesetzt.

1.3.4 Klinische Aspekte Die Basis der Interaktion von Skelettmuskel und Knochen ist die physiologische Balance zwischen gegenseitiger Einflussnahme und Partnergleichheit. Durch Verminderung eines oder beider Partner (Osteopenie oder Sarkopenie) wird die gestörte Interaktion klinisch relevant und damit zur diagnostischen und therapeutischen Aufgabe. Bei jeder Osteopenie bzw. Osteoporose ist in der Praxis zu klären, ob es sich um einen primär metabolisch-endokrinologischen Prozess im Skelettsystem oder um einen interaktiven Knochen- und Muskelverlust im Sinne von Sarkopenie und Osteopenie handelt. Zur Orientierung kann das Verhältnis von Muskel- zu Knochenmasse dienen, ermittelt z.B. mit einer Ganzkörper-DXA-Analyse. Bei gesunden Männern und gesunden postmenopausalen Frauen liegt dieses Verhältnis bei 1 : 19 bis 1 : 23, bei gebärfähigen Frauen etwa bei 1 : 15 bis 1 : 19. Verändert sich das Verhältnis darüber hinaus, ist nach einer Osteopenie oder einer Sarkopenie zu suchen. Dabei sind neben densitometrischen vor allem funktionelle Parameter für die Entscheidung wichtig. Da die gemessene Muskelmasse ggf. nicht sehr eng mit der Funktion korreliert, besteht jedoch für die Routinediagnostik der Sarkopenie ebenso wie für das entsprechende Risikoassessment großer Forschungsbedarf (s.u.). Für die Osteopenie-/Osteoporose-Diagnostik ist nach der DVO-Leitlinie die DXA-Flächendichte als Knochenmasseparameter etabliert, der mit der Frakturanamnese aber nur einen unsicheren funktionellen Integrationsparameter liefert. Die volumetrische

Dichteanalyse mittels pQCT und Berechnung des Steifigkeitsindex ist für den Radius oder die Tibia in Bezug zur Knochenqualität aussagekräftiger. Die Sarkopenie-Diagnostik schließt nach dem Europäischen Konsensus Muskelmasse und Muskelkraft zu einer definitiven Aussage zusammen. Amerikanische Autoren empfehlen eine Trennung in Sarkopenie = reduzierte Muskelmasse und Dynapenie = reduzierte Muskelkraft. Die diagnostische Analyse beginnt heute mit der flächendensitometrischen Messung der appendikulären Muskelmasse mittels Ganzkörper-DXA-Messung und wird auf die Körperoberfläche als „relativer skelettaler Muskelindex“ (RSMI) normiert bzw. ist als solcher standardisiert. Für Frauen wird ein Grenzwert zur Sarkopenie von ≤ 5,45 und für Männer ein Wert von ≤ 7,25 kg/m2 empfohlen. Dieser RSMI-Wert muss zur definitiven Aussage einer Sarkopenie mit der Greifkraftmessung und/oder der klinischen Testbatterie aus ChairRising-, Up-and-Go- und einem Balance-Test kombiniert werden. Die Muskelmasse allein kann auch über eine entsprechende Impedanzmessung bestimmt werden. Bei der exakteren pQCT-Analyse von Knochenmasse und ‑qualität ist die ebenfalls exaktere Analyse der Bodenreaktionskräfte mittels Sprungmessplatte zu empfehlen. Die praktische klinische Relevanz der Knochen-Muskel-Interaktion sind die Diagnostik und Bewertung von Sarkopenie und Dynapenie neben der der Osteopenie und die daraus ableitbaren therapeutischen Konsequenzen.

1.4 Neuronale Regulation des KnochenRemodelings Klaus Abendroth, Richard Golnik   Zur Orientierung  Knochen sind somatosensibel innerviert. Das Periost des Knochens ist reichhaltig mit myelinisierten Aβ- und Aδ-Fasern sowie nicht myelinisierten C-Fasern versorgt, die der Schmerzwahrnehmung dienen. Auch in der Kompakta, an der Spongiosa und im Knochenmark konnten histologisch Nervenstrukturen nachgewiesen werden. Die Aufgaben und die Bedeutung der meist gefäßbegleitenden Nerven in den Knochenumbaueinheiten der Kompakta und Spongiosa ist immer noch Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Forschung. In diesem Zusammenhang weisen die Bereiche des mineralisierten Knochens, die die größte mechanische Last tragen, die höchste Dichte des Nervengeflechtes auf. In histologischen Schnitten hat sich gezeigt, dass sowohl sympathische als auch parasympathische Nerven bis in das Innere der Knochen ziehen. Wie auch an anderen Organen wirken sie am Knochen antagonistisch: Eine gesteigerte sympathische Aktivität sorgt für eine Stimulation osteoklastärer Aktivität und fördert die Knochenresorption. Hohe Konzentrationen an Azetylcholin induzieren dagegen Apoptose in Osteoklasten und führen zu einem verringerten Abbau von Knochensubstanz.

1.4  Neuronale Regulation des Knochen-Remodelings

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1.4.1 Strukturen der neuronalen Regelung des Knochen-Remodelings Die 2 grundlegenden Prozesse des Knochen-Remodelings sind osteoklastäre Resorption und osteoblastäre Formation. Beide sorgen dafür, dass der Knochen entsprechend den aktuellen Anforderungen angepasst wird. Gesteuert wird das Remodeling in Interaktion zwischen Osteoklasten und Osteoblasten bei biomechanischer Stimulation, biochemisch-hormoneller Regelung und zusätzlich durch Einflüsse des zentralen Nervensystems (ZNS). Reife Osteoklasten exprimieren konstitutiv sowohl α1- als auch β2-Adrenorezeptoren. Durch eine β-adrenerge Stimulation sezernieren Osteoklasten mehr knochenresorbierende Enzyme (z.B. Cathepsin K und Karboanhydrase II) und erhöhen ihre lytische Aktivität. Zudem fördern Katecholamine die Ausdifferenzierung osteoklastärer Zellen einerseits durch β-adrenerge Stimulation präosteoklastärer Zellen und andererseits durch β2-induzierte Expression von ODF/RANKL in Osteoblasten. Umgekehrt sind bei Patienten, die mit Betablockern (z.B. Propranolol) behandelt werden, in vielen Fällen die Knochendichte erhöht und das Frakturrisiko verringert. Während des Knochenaufbaus wird von Osteoblasten vermehrt Osteokalzin gebildet, das in Adipozyten die Expression des appetitzügelnden Hormons Leptin stimuliert. Leptin- bzw. leptinrezeptordefiziente Mäuse haben eine deutlich höhere Knochenmasse im Vergleich zu Kontrollmäusen. Leptin ist in der Lage, die Aktivität des sympathischen Nervensystems über hypothalamische Neurone zu steigern und auf diese Weise die Knochenresorption zu fördern. Dadurch entsteht ein Leptin-Osteokalzin-Regelkreis, der als Bote das sympathische Nervensystem nutzt und Einfluss auf den Knochenstoffwechsel nimmt. Die anabolen Effekte des parasympathischen Nervensystems auf den Knochenstoffwechsel werden sowohl über nikotinerge und als auch über muskarinerge Azetylcholinrezeptoren der Zielzellen vermittelt. Beide Rezeptorformen werden in unterschiedlichen Zellen des Knochengewebes exprimiert. In M3- und α2-nikotinergen Azetylcholinrezeptor-Knock-out-Mäusen wurde zudem eine niedrigere Knochenmasse dokumentiert als in Kontrollen. Eine verringerte M3-Aktivität resultierte z.B. in einer Verminderung der Osteoblasten und einer Vermehrung der Osteoklastenzahl, was auf einen erhöhten sympathischen Einfluss zurückgeführt werden konnte. Zentral wird die knochenmodulierende Aktivität des Parasympathikus durch IL-1 reguliert. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass Mäuse, in denen selektiv IL-1-Rezeptoren zentralnervöser, parasympathischer Nerven blockiert wurden, häufiger ein osteoporotisches Krankheitsbild zeigten. In der Literatur existieren 2 Modelle, die versuchen, den Einfluss der beiden Wirksysteme auf den Knochenstoffwechsel zu beschreiben: • Im Modell 1 reduziert die sympathische Aktivität die Knochenformation und stimuliert die Knochenresorption, während die parasympathische Aktivität zur Verstärkung der Knochenformation und zu einer verringerten Knochenresorption führt (› Abb. 1.7). • Im Modell 2 vermindert das sympathische Nervensystem die Knochenmasse, indem es über Adrenorezeptoren die Osteoklasten di-

Leptin Serotonin Azetylcholin

Interleukin-1

sympathisch

Norepinephrin

parasympathisch

Formation Resorption

Azetylcholin

Abb. 1.7  Modell 1 der Regulation der Knochenspitzenmasse durch das autonome Nervensystem (nach [5]). Die skelettale sympathische Aktivität, die die Knochenformation dämpft und die Knochenresorption stimuliert, wird zentral gesteuert durch Leptin, Serotonin und Azetylcholin. Dieser Vorgang wird durch den Parasympathikus antagonisiert, dessen Aktivität durch IL-1 gesteuert wird, was schließlich zur Verstärkung der Knochenformation und zur Verminderung der Knochenresorption führt. [F423-001]

rekt aktiviert und die Osteoblastenaktivierung hemmt. Das parasympathische Nervensystem steigert die Knochenmasse, indem es die Apoptose der Osteoklasten fördert (Nikotinrezeptor) und das Signal des sympathischen Nervensystems hemmt (› Abb. 1.8). Aus experimentellen Studien lassen sich antagonistische Effekte der beiden Wirksysteme des autonomen Nervensystems auf den Knochenstoffwechsel ableiten. Eine erhöhte sympathische Aktivität fördert osteolytische Prozesse, eine erhöhte parasympathische Aktivität dagegen trägt unter der Kontrolle von IL-1 zum vermehrten Knochenaufbau bei.

1.4.2 Klinische Aspekte Sympathisches System Adrenerge Rezeptoren auf Osteoblasten und Osteoklasten liegen in mindestens 2 Varianten vor. Über die α1-Adrenorezeptoren wird der zirkadiane Rhythmus des Knochenmetabolismus geregelt, während die β-Rezeptoren Knochenumbau und Knochenmasse eher negativ beeinflussen. Beide Aspekte fanden den Weg zu klinischen Überlegungen und Beobachtungen: • Der über den adrenergen α1-Rezeptor regulierte zirkadiane Rhythmus des Knochenmetabolismus bietet neben der muskulär-rheologischen Hypothese (› Kap. 1.3.2) eine weitere Erklärung für die nächtlich verstärkte Kalziumausscheidung. • Der negative Einfluss der Stimulation β-adrenerger Rezeptoren auf Knochenmasse und –metabolismus war Anlass zu zahlrei-

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1 Knochenzellbiologie

• Das Sudeck-Syndrom (komplexes regionales Schmerzsyndrom,

CRPS) ist charakterisiert durch eine adrenerge Hyperaktivität verbunden mit lokal gesteigertem Knochenabbau und Osteopenie. • Auch beim Doping mit β2-Agonisten im Sport entwickelt sich neben dem anabolen Effekt auf die Muskulatur ein kataboler Effekt auf Fett- und Knochenmasse verbunden mit einem erhöhten Frakturrisiko.

autonomes Nervensystem SNS-Kerne PNS-Kerne

1

?

Parasympathisches System

?

stin

Osteoklast

Osteozyt adrenerge Rezeptoren

Muskarinrezeptoren

Knochen

lero

Sk Osteoblast

RA NK L

RANKL

Nikotinrezeptoren

Abb. 1.8  Modell 2 der Regulation der Knochenspitzenmasse durch das autonome Nervensystem (nach [23]). Das sympathische Nervensystem (SNS) begünstigt den Knochenabbau zum einen durch Hemmung der Osteoblastenproliferation direkt über die Aktivierung adrenerger Rezeptoren und zum anderen durch Stimulation der Osteoblastenproliferation direkt über adrenerge Rezeptoren der Osteoklasten und indirekt durch die Stimulation der RANKL-Sekretion der ­Osteoblasten. Das parasympathische Nervensystem (PNS) fördert die Knochenmasse indirekt durch Suppression des SNS-Signals und direkt durch Induktion der Apoptose von Osteoklasten über die Aktivierung nikotinerger Azetylcholinrezeptoren. Möglicherweise hat das PNS auch Effekte auf die Osteoblasten über Muskarinrezeptoren und auf die Osteozyten über Nikotinrezeptoren. [F977-001]

chen klinischen Beobachtungsstudien an Patienten unter einer Hochdrucktherapie mit Betablockern. Die Ergebnisse sind nicht einheitlich, z.T. widersprüchlich. In einigen Studien konnten ein Anstieg der Knochendichte und ein geringeres Frakturrisiko nachgewiesen werden, wobei die Unterschiede zwischen den Patienten mit und ohne Betablockertherapie statistisch nach Adjustierung z.B. an Alter, Größe, BMI und Thiazid-Einnahme als sicher beschrieben wurden. Die nominellen Unterschiede gaben keinen Anlass zu einem neuen Therapieansatz bei der Osteoporose. Es gibt aber mindestens ebenso viele Studien, die diesen Effekt nicht zeigten. Ursache könnte die Differenzierung des β-Rezeptors in unterschiedliche Effektoren sein (Übersicht bei [9]). Bemerkenswert sind außerdem einige beispielhafte klinische Situationen mit einer bewussten bzw. gezielten Überstimulation des adrenergen Systems, die einen negativen Effekt auf den Knochen mit gesteigertem Frakturrisiko zeigen: • Bei Verwendung von β2-Agonisten als Bronchodilatator (z.B. bei Asthma) wurde ein 2-fach höheres Hüftfrakturrisiko beschrieben. Das Frakturrisiko ist dabei signifikant höher bei Adjustierung zur Schwere der Erkrankung, hier sind allerdings noch die meist dabei verwendeten Glukokortikoide zu bedenken.

Zu den parasympathischen Wirkungsprinzipien werden ebenfalls klinische Verbindungen diskutiert: • Patientinnen, bei denen die Knochendichte unter einer Hormonersatztherapie (HRT) der Osteoporose zu- und die Frakturrate abnahm, zeigten parallel dazu eine hohe cholinergische Aktivität. • Der Effekt des Rauchens als Osteoporose- und Frakturrisikofaktor ist assoziiert mit dem hohen Nikotingehalt im Körper. Hohe Nikotinspiegel aktivieren die Osteoklastenaktivität über deren parasympathischen Nikotinrezeptor. • Aufschlussreich sind klinische Beobachtungen im Zusammenhang mit der cholinergen Innvervation der Muskelfasern. Die Muskelaktivität gilt als die biomechanische Hauptdeterminante der Muskelmasse und Muskelkraft. Es gibt aber Erfahrungen, nach denen die neuronale Aktivität der Hauptregulator der Knochenmasse ist. So sind z.B. bei Polymyelitis, Myasthenia gravis und Botulinumtoxin-Wirkung die neuromuskulären Synapsen bis zur nervalen Depletion gestört. Trotzdem finden sich unterschiedliche, von der jeweilig veränderten Muskelaktivität unabhängige Veränderungen des Knochens. • Bei Poliomyelitis entwickelten die Patienten in Fällen nach der Rückkehr der Muskelaktivität trotzdem eine Osteoporose, d.h., das Poliovirus beeinflusst auch die nervalen Strukturen des Knochens unabhängig von der Muskelaktivität. • Bei der immunologisch bedingten Myasthenia gravis ist der Azetylcholinrezeptor im Muskel befallen und führt zu einer deutlichen Einschränkung besonders der Muskelkraft. Das cholinergische Signal für den Knochen bleibt aber intakt, sodass die Patienten trotz Muskelkraftverlust ihre normale Knochenstruktur und -dichte behalten. • Das Botulinus-Neurotoxin verursacht eine Muskelparalyse und einen Knochenmasseverlust, der nach Rückkehr der Muskelfunktion nicht ausgeglichen wird. Das Neurotoxin steigert die Knochenresorption durch eine Stimulation der Osteoklasten als Folge der Inhibition der cholinergen Fasern des parasympathischen Nervensystems. • Ein weiterer Hinweis auf den Zusammenhang von cholinergen Strukturen und Remodeling bzw. Osteopenie zeigten Studien zu Alzheimer und Osteoporose bzw. Frakturrisiko. Bei der Alzheimer-Krankheit wird eine cholinerge Degradation des Hypothalamus gefunden. Der Grad dieser Degradation ist auffällig korreliert mit dem Grad der Osteopenie und der gesteigerten Fraktur­ inzidenz. Daraus wird sogar ein Prädiktor für Alzheimer abgleitet. Unter einer Therapie des Morbus Alzheimer mit Azetylcholinesterasehemmern kommt es nach ersten Beobachtungen zu einer schnelleren Heilung von Hüftfrakturen.

1.5 Knochenheilung Nach klinischen Beobachtungen gibt es eine Reihe von positiven oder negativen pathogenetischen Beziehungen von sympathischer und parasympathischer Aktivität zum Remodeling, zur Osteopenie und zur Sarkopenie/ Dynapenie. Die zukünftigen Forschungsergebnisse lassen interessante Entwicklungen für Muskel und Knochen erwarten.

1.5 Knochenheilung Matthias Schieker   Zur Orientierung  Knochen kann brechen, regenerieren und narbenlos heilen. Ständig finden im Knochen im Rahmen des Remodelings Umbauvorgänge statt, einerseits zur Anpassung an veränderte Belastungen, wie sie z.B. während des Wachstums entstehen, andererseits, um fortwährend kleine Schäden bei normaler, physiologischer Belastung des Knochens zu reparieren. Bei größerer Gewalteinwirkung kann Knochen frakturieren, wobei neben der Kontinuitätsunterbrechung zumeist auch eine Defektzone entsteht. Dies gilt sowohl für Hochrasanztraumen, die häufig zu diaphysären oder komplexen, gelenknahen Frakturen führen, als auch für Stürze auf einen osteoporosegeschwächten Knochen, bei denen es meist zum Einbruch der Spongiosa in der Metaphyse kommt. Neben einem Trauma können auch angeborene oder erworbene Erkrankungen, zumeist gut- oder bösartige Tumoren, Ursachen für Defekte im Knochen sein (s.a. [60]).

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Mikroschäden Knochen ist ein quasi-sprödes Material, das durch Ausbildung von kleinen Rissen („micro-cracks“) Energie absorbiert, um Frakturen zu vermeiden. Hierbei sind 2 Arten dieser Mikroschäden zu unterscheiden [63]: • lineare, definierte Mikrorisse („micro-cracks“) • diffuser, sublamellärer Schaden

Mikrorisse Mikrorisse wurden bereits 1960 von Harold Frost beschrieben [26]. Sie sind klar begrenzte Risse von 50–100 µm Länge, die vornehmlich im interstitiellen Knochen auftreten. In der Regel sind sie entsprechend der biomechanischen Belastung in der longitudinalen Achse länger als in der transversalen, entstehen bereits bei physiologischen, wiederholten Belastungen wie Gehen und Laufen im trabekulären wie kortikalen Knochen und treten signifikant vermehrt im Alter auf [19]. Bei anorganischen Materialien führen wiederholte Belastungen unterhalb der Bruchgrenze zur Materialermüdung/‑bruch, indem kleine Risse entstehen und wachsen, bis sie eine kritische Größe erreichen und das Material bricht. Im Knochen bleiben „micro-cracks“ in der Regel klinisch inapparent, da sie fortwährend durch Remodeling repariert und geheilt werden: Durch den Riss kommt es zur Apoptose von Osteozyten, die u.a. RANKL freisetzen und damit die osteoklastäre Resorption und nachfolgend den osteoblastären Knochenanbau anstoßen. Nur bei reduziertem Umbau im Rahmen von Knochenerkrankungen oder unter medikamentösen Therapien können Mikrorisse akkumulieren und Ermüdungsbrüche entstehen.

1.5.1 Wie heilt Knochen? Umbauvorgänge Knochen ist fortwährend physiologischen, mechanischen Belastungen ausgesetzt und passt sich entsprechend an. Erstmals beschrieben wurde dies von Julius Wolff 1862, der Femurköpfe untersuchte und nachwies, dass sich der Knochen in seiner Form an die Funktion anpasst und bei dauerhafter Entlastung degeneriert. Das Wolffsche Gesetz ist die Grundlage für das biomechanische Verständnis des Knochens [69]: Nicht belasteter Knochen wird abgebaut, was in Studien mit absoluter Bettruhe über einen Zeitraum von 60 Tagen untersucht wurde [8], mechanisch stark belasteter Knochen wird hingegen den Kraftlinien entsprechend verstärkt, was z. B. an Unterarmknochen von Tennisspielern gezeigt werden konnte [33]. Neben diesen regelmäßigen Umbauvorgängen kommt es bei Krafteinwirkung auf den Knochen zu Mikroschäden oder Kontinuitätsunterbrechungen (Frakturen) mit und ohne Defektbildung, die narbenlos ausheilen können.

Durch die Entstehung von Mikrorissen kann einerseits Energie im Knochen absorbiert werden, andererseits kommt es durch das angestoßene Remodeling zum fortwährenden Umbau von Knochen mit Reparatur der Knochensubstanz.

Sublamellärer Schaden Während Mikrorisse vornehmlich in scher- bzw. druckbelastetem Knochen auftreten, entstehen kleinere, sublamelläre Areale mit diffusem Schaden [65] eher im zugbelasteten trabekulären und kortikalen Knochen. Dafür reichen bereits geringe bis moderate Belastungen aus. Diese Schäden werden bei Männern häufiger gefunden als bei Frauen und sind interessanterweise – im Gegensatz zu den Mikrorissen – nicht altersabhängig. Mit hochauflösenden Untersuchungsverfahren ist nachweisbar, dass es sich bei diesen Schäden um sehr kleine Risse (