Control total de la diabetes mellitus en el consultorio

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CONTROL TOTAL DE LA DIABETES MELLITUS EN EL CONSULTORIO

Control total de la diabetes mellitus en el consultorio

Juan Ramírez de Alba Director Médico del Centro Antidiabético México.

ERRNVPHGLFRVRUJ Editorial Alfil

Control total de la diabetes mellitus en el consultorio Todos los derechos reservados por: E 2007 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51--A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e--mail: [email protected] www.editalfil.com ISBN 968--7620--82--X

Primera edición, 2007.

Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Irene Paiz Diseño de portada: Arturo Delgado--Carlos Castell Impreso por: Publidisa Mexicana, S. A. de C. V. Calz. Chabacano 69, Col. Asturias 06850 México, D. F. Abril de 2007

Acerca del autor

El Doctor Juan Ramírez de Alba, Médico Cirujano con especialidad en Medicina Interna en el Hospital Español, ha sido profesor de la Universidad Nacional Autónoma de México, Director Médico de Química Hoechst, Supervisor Médico e Internista del Banco del Atlántico, Jefe de Medicina Interna de Asistencia Médica Profesional, Director de Proyecto del Hospital Scripps de Aguascalientes e investigador principal del Instituto Mexicano de Investigación Clínica. Actualmente es Director Médico del Centro Antidiabético México.

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Control total de la diabetes mellitus en el consultorio(Acerca del autor)

Contenido

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Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La diabetes como sistema caótico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Definición, diagnóstico, clasificación, factores de riesgo y fisiopatología de la diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Comunicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modificación del estilo de vida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Uso de insulina e hipoglucemiantes orales . . . . . . . . . . . . . . . . . Complicaciones agudas y crónicas de la diabetes . . . . . . . . . . . Epílogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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(Contenido)

Prólogo

Se ha escrito, se escribe y seguramente se escribirá mucho sobre la diabetes mellitus por tres razones: primera, porque es de alta prevalencia e incidencia mundiales; segunda, porque afecta a todos los países en mayor o menor grado, y tercera, porque tiene una tendencia francamente ascendente. En México, de acuerdo con la última encuesta de salud realizada por la Secretaría de Salud en el año 2000, 10.7% de la población (o sea, 6.8 millones de personas entre los 20 y los 69 años de edad) sufre la enfermedad. Por otro lado, 40 millones de personas están afectadas por el síndrome metabólico y la prediabetes, los cuales son factores adicionales de riesgo para la aparición de diabetes. De acuerdo con las proyecciones epidemiológicas, para el año 2025 la cifra de pacientes se habrá duplicado. Esto representa un enorme reto para las instituciones de salud, tanto desde el punto de vista económico como desde el logístico. Asimismo, la diabetes y sus complicaciones representan un enorme costo directo (consultas, medicamentos, análisis e intervenciones diversas), e indirecto (pérdida de productividad por ausentismo y trabajo poco eficaz, pagos de incapacidades y jubilación anticipada). En EUA el tratamiento de la diabetes significa una erogación anual de 160 mil millones de dólares. Al final, pero no menos importante, está el enorme sufrimiento humano ocasionado por la enfermedad con su cauda de limitaciones, dolor, sintomatología, depresión y pérdida de trabajo, no se diga de ilusiones rotas y sin esperanza alguna en el futuro. Una de las definiciones más atinadas de la enfermedad dice así: la diabetes es un conjunto heterogéneo de enfermedades cuya manifestación común es la hiperglucemia persistente. Eso ilustra la complejidad y la dificultad aparente de su traIX

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(Prólogo)

tamiento. Es por ello que este libro sale a la luz, para ayudar al médico a controlar eficazmente la hiperglucemia. Sí es posible lograrlo, y por ello, en octubre de 2005, la Secretaría de Salud consideró, en las metas de control glucémico para personas con diabetes, que la glucosa en ayunas debe mantenerse entre 80 y 100 mg/dL de manera constante, por un lado, y por el otro la misma Secretaría, de manera explícita, considera que de esa manera se evitan las complicaciones crónicas. Bienvenidos aquellos médicos que deseen dedicarse a la diabetología, porque ésta será una de las actividades más solicitadas en un futuro muy próximo y, además, será motivo de mucha satisfacción personal observar cómo el paciente tendrá calidad de vida y se evitarán las complicaciones agudas y crónicas, muchas veces devastadoras.

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La diabetes como sistema caótico

¿Qué es un sistema? Un sistema es un conjunto de elementos interactuantes, interrelacionados o interdependientes que forman un todo estructurado. Múltiples son los sistemas en la vida cotidiana: el sistema eléctrico de un automóvil, el sistema de calefacción, el sistema nervioso, un gobierno, etc. Durante mucho tiempo se pensó que sólo existían los sistemas lineales, esto es, aquéllos que seguían patrones y reacomodos predecibles. Con el advenimiento de las computadoras se empezó a reconocer y a estudiar los sistemas no lineales, que son con mucho los más frecuentes en la naturaleza y que se conocen como sistemas dinámicos complejos, así como su expresión más notable en cuanto a inestabilidad y desorden se refiere, esto es, los sistemas caóticos. Los sistemas caóticos son sistemas dinámicos inestables y aperiódicos, como la hiperglucemia persistente, lo que representa una perversión de los sistemas dinámicos complejos, como la regulación normal de la glucosa. De hecho, un sistema caótico es parte del continuum de un sistema dinámico, pero con características propias, como son la inestabilidad y la aperiodicidad. Un símil notable de cómo la regulación normal de la glucosa se transforma en descontrol impredecible de la glucosa en la diabetes lo constituye el experimento de Lorenz, quien fue un meteorólogo que hizo grandes contribuciones al conocimiento de los sistemas dinámicos y el caos. Lorenz experimentó con una noria que tenía ocho cubetas regularmente espaciadas en el eje y con un agujero en la base de cada una de ellas. Las cubetas estaban montadas en tornillos giratorios, lo que permitía que cada cubeta se mantuviera en posición vertical. Colocó la noria debajo de una cascada continua de agua, por lo que empezó a girar a una velo1

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cidad constante. Entonces, Lorenz decidió aumentar el flujo de agua y observó un fenómeno interesante: el aumento en la velocidad del agua provocó un movimiento caótico de la noria. Así, ésta giraba al principio en una dirección y después giraba en dirección opuesta. Asimismo, el llenado y el vaciado de las cubetas ya no estaban sincronizados. Lorenz observó la noria durante muchas horas y, sin importar por cuánto tiempo registrara la posición y el contenido de las cubetas, no había un solo instante en que la noria estuviera en la misma posición en dos ocasiones por tiempo indefinido. Los sistemas dinámicos complejos son sistemas que se encuentran con mucha frecuencia en la naturaleza, empezando por el ser humano, que es un sistema complejo compuesto por múltiples sistemas complejos, que a su vez muestran subsistemas, para el funcionamiento corporal y la existencia misma. La definición de los sistemas complejos contempla que están formados de subsistemas o partes que funcionan de consuno y que en conjunto son más que la suma de todos ellos, amén de que no son lineales, o dicho de otra manera: una conexión no lineal significa que el cambio en un lado no es proporcional al cambio en el otro lado. Estos sistemas son el resultado de su funcionamiento, el cual puede variar bajo las mismas condiciones. Un sistema dinámico puede definirse también como un modelo simplificado de conducta que varía con el tiempo. Tómese, p. ej., la regulación de la glucosa en personas sanas. El valor de la glucemia está determinado, básicamente, por la ingestión de alimentos y por el gasto de energía, con la intervención del páncreas, el hígado, el intestino, el cerebro, el músculo y el tejido adiposo, sólo por nombrar algunos órganos que tienen subsistemas que a su vez están formados por subsistemas, etc., para el control. Sin embargo, aunque la determinación de la glucosa se efectuara en el mismo minuto de una hora específica diariamente y de manera indefinida, el resultado cada vez sería diferente en muchas ocasiones y similar en otras, pero no se podría predecir cuál sería el siguiente resultado, aunque sí dentro de ciertos límites (70 a 99 mg/dL). En suma, los sistemas complejos muestran orden, pero nunca se repiten. Éste es un ejemplo parecido a las experiencias de nuestras vidas, que nunca se repiten, aunque muestran patrones de conducta que sí se repiten. El estudio de los sistemas complejos ha proporcionado información valiosa en diferentes áreas biológicas como las neurociencias, p. ej., el funcionamiento del cerebro en la epilepsia, el funcionamiento del corazón, el sistema inmunitario, la biología molecular y la regulación de la glucosa. Características de los sistemas complejos: S Relaciones no lineales. Esto significa que pequeñas perturbaciones pueden causar un gran efecto, un efecto proporcional o ningún efecto. En los sistemas lineales el efecto siempre es proporcional a la causa.

La diabetes como sistema caótico

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S Las interrelaciones manifiestan retroalimentación. Con frecuencia se encuentra retroalimentación tanto negativa como positiva. Los efectos de la conducta de un elemento son retroalimentados de tal manera que el elemento mismo es alterado. Ejemplos claros son el binomio glucosa--insulina, TSH y hormonas tiroideas, etc. S Los sistemas complejos son abiertos. Esto significa que no existe un equilibrio energético. S Los sistemas complejos tienen historia. La historia de los sistemas complejos es importante porque son dinámicos, esto es, cambian con el tiempo, y los estados previos pueden influir en el estado presente. S Los sistemas complejos están constituidos por subsistemas. Los subsistemas constituyentes son, ellos mismos, sistemas complejos. P. ej., un país está hecho de organizaciones, las cuales están hechas de personas que a su vez están hechas de células, etc. S Los límites son difíciles de determinar. Es difícil determinar los límites de un sistema complejo. La decisión recae finalmente en el observador. P. ej., el punto de corte del valor máximo de la glucosa normal es de 99 mg/ dL, porque múltiples estudios longitudinales epidemiológicos han mostrado que así no aparecen complicaciones crónicas de la diabetes. Pero esto, finalmente, lo ha determinado el observador. S Red dinámica de multiplicidad. La red dinámica de un sistema complejo es importante. Con frecuencia se observan redes mínimas o de escala que presentan muchas interacciones locales con un número pequeño de conexiones entre las áreas. P. ej., en la corteza humana se observa una densa conectividad local y muy pocos axones muy largos que conectan regiones dentro de la corteza y otras regiones del cerebro.

La robustez como principio fundamental de organización en los sistemas biológicos dinámicos complejos La robustez se define como la propiedad del mantenimiento activo de funciones específicas a pesar de perturbaciones externas e internas. Lo anterior se puede ejemplificar con el sistema automático de control de los aviones modernos (piloto automático). Este sistema mantiene el vuelo a pesar de fluctuaciones en diferentes condiciones atmosféricas y del propio vehículo, utilizando múltiples controles de retroalimentación cuidadosamente diseñados y de manera redundante (dos o tres computadoras). Estas computadoras realizan idénticas funciones interpretando datos de los sensores, pero implementan la respuesta a los datos de manera independiente. Así, la falla de una computadora puede ser detectada, y compensada su actividad con las otras dos computadoras. Asimismo, el hardware

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y el software son diferentes para evitar, además, la falla por otras razones, como, p. ej., virus informáticos. La robustez se manifiesta como una adaptación al medio ambiente y como estabilidad contra perturbaciones internas y externas, gracias a mecanismos de retroalimentación y redundancia (la presencia de dos o más subsistemas que funcionan para obtener un mismo resultado): p. ej., el control de la glucemia por las incretinas intestinales, por la glucosa misma, por el glucagón, etc.; el control masivo por retroalimentación para mantener la temperatura central corporal a pesar del cambio de clima y gasto de energía; muchos genes dirigen la producción de proteínas que son funcionalmente redundantes; sensores celulares y reparación de proteínas estructurales dañadas utilizan sistemas de control redundantes, etc. Sin embargo, la robustez que protege de perturbaciones como la obtención irregular de alimentos, infecciones, etc., puede ser frágil ante perturbaciones inusuales y no anticipadas, como la inflamación crónica del síndrome metabólico que favorece la presencia de enfermedad cardiovascular o el estilo de vida con baja utilización de energía o alimentos con alto contenido calórico. El diseño robusto de los sistemas biológicos es esencial para la supervivencia en el corto y el largo plazo, la reproducción y la evolución. En estos sistemas, la enfermedad se considera como un debilitamiento de la robustez, y la enfermedad se perpetúa si los mecanismos que mantienen la robustez no se reparan. Debido a que esta propiedad se encuentra en el centro de las funciones normales, los procesos sostenidos de enfermedad impactan a los mecanismos homeodinámicos interconectados que mantienen las funciones normales y llevan, finalmente, a la insuficiencia orgánica terminal. De igual manera, como la enfermedad es un proceso, desarrolla estrategias de robustez para persistir e incluso evolucionar en gravedad. Un ejemplo claro de esto es la confiscación de la regulación del ciclo celular por el cáncer, lo que le permite apoderarse de un sistema muy robusto con alto grado de redundancia y retroalimentación, para así sobrevivir y proliferar eternamente. La conclusión radica en un acercamiento racional para identificar la fragilidad de la robustez de la enfermedad y atacarla, y así restablecer la dinámica normal de la regulación de la glucosa en el caso específico de la diabetes. El sistema de control de la glucosa contiene varios subsistemas que le dan robustez: S Control del consumo de energía. Un mecanismo de retroalimentación negativo regula el apetito. La leptina secretada por adipocitos y la grelina secretada por el estómago son mediadores del apetito. Estas hormonas son controladas en el hipotálamo, que integra una variedad de señales junto con el sistema límbico y la corteza, con lo que se crea una respuesta para el control de las hormonas del estrés y las anabólicas.

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S Control de almacenamiento de energía. La captación de glucosa dependiente de insulina en hepatocitos, células musculosqueléticas y adipocitos mantiene una retroalimentación negativa para controlar la glucosa, al favorecer el almacenamiento de energía. S Control de la producción de energía. Ante una contingencia, se secreta adrenalina para favorecer la glucogenólisis en hepatocitos y células musculosqueléticas, y así aumentar la glucosa plasmática y la producción de ATP con base en la glucólisis. S Control a largo plazo de la captación de glucosa. El TNF--alfa, la adiponectina y la insulina forman un importante mecanismo de retroalimentación para definir el control en el largo plazo. S Papel del TNF--alfa. Cuando el balance de la captación de energía y el consumo de ésta se inclinan por la acumulación de triglicéridos en los adipocitos, éstos crecen de tamaño. Esto se asocia con mayor secreción de TNF-alfa de los adipocitos, lo que a su vez inhibe la señalización de la insulina en adipocitos, músculo esquelético y hepatocitos, lo que provoca resistencia a la insulina. El TNF--alfa inhibe la supresión por la insulina de la producción de glucosa y su utilización periférica. La adiponectina inhibe al TNF--alfa y promueve la captación de glucosa en las células de los músculos esqueléticos, por lo que la acción de ambas es mutuamente inhibitoria. El sistema de control de la glucosa es robusto ante cambios de disponibilidad de alimentos y consumo. Sin embargo, la robustez no funciona adecuadamente ante la combinación de alimentos ricos en energía y la baja utilización de ésta. En la obesidad, los adipocitos hipertrofiados atraen macrófagos que producen TNF-alfa, y también lo secretan ante la presencia de productos finales de glucación avanzada y otros factores proinflamatorios. En esencia, la obesidad es un estado inflamatorio. En la superabundancia de alimentos, los adipocitos, células musculosqueléticas y hepatocitos acumulan triglicéridos, lo que aumenta la secreción de leptina para controlar el apetito, la cual es, finalmente, impotente ante el exceso de glucosa. La TNF--alfa atenúa la señalización de la insulina en las células, lo que da lugar a resistencia a la insulina y, por tanto, representa un mecanismo que se opone a la expansión de la grasa, lo que se puede considerar como robustez de un subsistema contra la glucosa excesiva, pero al mismo tiempo se inicia una serie de anomalías que finalmente conducen a diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular. Esto significa que la robustez del sistema ha sido secuestrada por las anomalías metabólicas y finalmente trabaja para ellas. La teoría de los sistemas dinámicos complejos se puede aplicar perfectamente a la salud y a la enfermedad. En esta teoría se propone que se reemplace el con-

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cepto de la enfermedad como estado por el de proceso. Asimismo, en el abordaje de la enfermedad se considera a ésta como una propiedad emergente que es el resultado de un intento tardío, abrupto y sin éxito del organismo por mantener la homeostasis. En el contexto del concepto de estos sistemas, precisamente porque las enfermedades complejas implican conductas emergentes, el término “homeodinámica” es más apropiado que el de “homeostasis”. Esta propiedad del proceso patológico es una de entre varias de las propiedades emergentes que el organismo ha experimentado en el tiempo de la enfermedad y a lo largo de la jerarquía de escalas de organización orgánica. Este punto de vista implica que la enfermedad es el resultado de múltiples violaciones de un umbral crítico inducidas por una dinámica no equilibrada, y que tiene como punto final la irreversibilidad. El desequilibrio se concibe como un estado dinámico que incluye la búsqueda de soluciones ante las agresiones ambientales. Esta definición de enfermedad implica que el proceso patológico no se puede considerar aparte del proceso de salud. Por consiguiente, la salud y la enfermedad son partes de un mismo proceso. El considerar la salud y la enfermedad como un complejo dinámico tiene dos importantes consecuencias: primero, la enfermedad es la última propiedad emergente de un desencadenamiento gradual y dinámico de eventos históricos del individuo. Esta estructura compleja que tiene memoria, pero que es incesantemente reorganizativa, se basa en eventos interrelacionados. Segundo, la información en este proceso se comparte por diferentes escalas interactuantes de organización biológica. El resultado total de este procesamiento paralelo y complejo es la traducción de información y pérdida de especificidad. Por consiguiente, cualquier propiedad clínicamente observable es un punto final del proceso cuya causa no puede determinarse linealmente. Una posible metáfora del proceso patológico sería que es como caminar en un laberinto cuyas paredes se modifican con cada paso. La diabetes mellitus encaja perfectamente en el concepto de la existencia de un continuum entre un sistema dinámico complejo, que es la regulación normal de la glucosa, y un sistema caótico, que es la hiperglucemia persistente. No se puede conocer el momento exacto en que las mínimas transgresiones de valores normales de glucosa debido al progresivo deterioro del control de ésta se transforman en un detonante de una ausencia de control permanente, esto es, el establecimiento formal de la enfermedad. Sin embargo, dos conceptos fundamentales emergen como un intento de comprensión del proceso patológico y del restablecimiento del control de la glucosa. El primer concepto es que pequeñas perturbaciones frecuentes en los valores de glucosa desembocan en una diabetes establecida. Estas perturbaciones son debidas a los factores de riesgo genéticos, esto es, a alteraciones en los subsistemas celulares, junto con alteraciones en el estilo de vida, conductas y factores de riesgo modificables: sueño inadecuado, sedentarismo, manejo inadecuado del estrés, alimen-

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tación excesiva en grasas y carbohidratos, alimentación en horarios irregulares y sobrepeso. Sin embargo, tan poderosos son los factores de riesgo modificables mencionados que, si se controlan, los factores de riesgo genéticos pueden no expresarse. El segundo concepto es que una fuerza suficientemente poderosa puede cambiar un sistema caótico (hiperglucemia) en un sistema dinámico complejo (regulación normal de la glucemia). Sabemos que esto es posible en función de la idea del continuum. Si un vector va a la derecha, en un momento dado puede ir a la izquierda. Recuérdese que la salud y la enfermedad son como las paredes de un laberinto que se van moldeando con el caminar. Esto es, se hace camino al andar. El mensaje final es que, si los factores de riesgo desencadenan la enfermedad, la reversión de los hábitos inadecuados de vida limitará la enfermedad, pero con la ayuda de una fuerza poderosa. Esta fuerza poderosa es el uso de dosis máximas de hipoglucemiantes o insulina (o de ambos) desde el principio del tratamiento. Desde luego, las dosis iniciales dependerán de los valores iniciales de glucosa. Lógicamente, los medicamentos utilizados irán disminuyéndose paulatinamente de acuerdo con los valores descendentes de glucosa. De igual manera, debe iniciarse con cambio de las conductas nocivas de vida. La explicación de esta forma de tratamiento reside en el conocimiento de que, mientras la glucosa plasmática se encuentre por arriba de 140 mg/dL, el hígado seguirá transformando el glucógeno en glucosa y seguirá enviándola a la circulación, particularmente en la noche, además del aumento de la gluconeogénesis. Este hecho da lugar a una retroalimentación positiva que mantiene permanentemente elevada la glucosa. Por otro lado, la hiperglucemia persistente por medio de una retroalimentación negativa patológica mantiene valores bajos de insulina por glucotoxicidad que favorecen el agotamiento pancreático y el aumento de la apoptosis de células B. Esta hipoinsulinemia hace que el hígado no almacene glucógeno y se aminore la conversión a glucosa. La expresión clínica del tratamiento intensivo ha sido descrita por varios autores, quienes consideran que el tratamiento de valores altos de glucosa con el uso de infusión continua de insulina o dosis máximas de hipoglucemiantes da lugar a remisión de la hiperglucemia, o sea recuperación de la homeodinamia de la glucosa por periodos prolongados, lo que permite la disminución de los hipoglucemiantes y la insulina (o ambos) y, en algunos casos, su eliminación. En un estudio, un seguimiento a largo plazo durante más de ocho años mostró que la duración mediana de la remisión había alcanzado los 40 meses, y hubo casos que se mantuvieron con glucemias normales hasta por 12 años. En cuanto a las complicaciones crónicas se refiere, el tratamiento intensivo frente al convencional de la diabetes tipo 1 dio lugar, en el estudio DCCT (Diabetes

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Control and Complication Trial), a una disminución de 60 a 70% en la aparición de complicaciones microvasculares. Cuatro años después de terminado el estudio las menores tasas de complicaciones persistían, aunque el control de la glucemia se había relajado y ya no difería del que tenía el grupo de tratamiento convencional. Esto sugiere que los valores normales de HbA1c alcanzados durante el estudio podrían disminuir las tasas de complicación mucho más allá del periodo inmediato de control. Asimismo, con el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) se demostró que los valores menores de HbA1c se asociaron con menores complicaciones macrovasculares, y en el estudio Epic Norfolk los valores menores de HbA1c se relacionaron con menor mortalidad cardiovascular. El control de la hiperglucemia se asocia con un mayor incremento de la respuesta del péptido C plasmático con la ingestión de glucosa oral, en comparación con la ausencia de remisión. El control de la hiperglucemia se puede obtener tanto en la diabetes de reciente aparición clínica como en la de larga duración. La estabilidad metabólica por normoglucemia inducida se logra con la ausencia de hiperglucemia y sus consiguientes efectos nocivos en las células B, y por la desaparición de la lipotoxicidad ocasionada por los ácidos grasos libres que son utilizados como fuente alterna de energía, los cuales provocan acidemia crónica con formación de especies de oxígeno reactivo que lesionan directamente a las células B. Adicionalmente, la disminución de la apoptosis tiene un papel muy importante para el control adecuado de la hiperglucemia. De hecho, el recambio celular persiste aun en condiciones de hiperglucemia persistente por medio de la diferenciación de células precursoras ductales y dediferenciación de células acinares en células B, aunque con menor velocidad, lo que favorece que la apoptosis vaya siempre adelante. La recuperación de la normoglucemia con un tratamiento intensivo hace ver que el trastorno que afecta a la producción de insulina es funcional y estructural. Esto es, la masa crítica de células B funciona mejor con la euglucemia y es más lenta la apoptosis, la cual a su vez es mejor compensada por una mayor diferenciación celular, y aunque existan depósitos de amiloide en el páncreas que pudieran estar eliminando células B adyacentes. Los estudios en ratas han mostrado que la masa de células B es dinámica, con capacidad significativa para adaptarse a los cambios en la demanda de insulina. Así, la masa crítica funcional de células B puede aumentar por replicación, por aumento del tamaño celular, por disminución de la apoptosis, por diferenciación de células precursoras ductales (neogénesis) y dediferenciación de células acinares. Es evidente, sin embargo, que no es sólo el tratamiento con fármacos lo importante, sino que es fundamental el mantenimiento del control de los factores de riesgo reversibles que conducen a la diabetes, para mantener la euglucemia recién adquirida. El cambio de estilo de vida debe ser permanente, para que la euglucemia sea permanente.

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Las lecciones prácticas que se pueden obtener en este capítulo son: 1. El conocimiento de que el sistema de regulación de la glucosa puede ser alterado por factores de riesgo que, si persisten por determinado tiempo, darán lugar a una ausencia de control de la euglucemia (diabetes mellitus). 2. El conocimiento de que existe reversibilidad en el estado de hiperglucemia porque los conceptos de sistemas dan el marco teórico para que esto suceda. 3. El conocimiento de que la masa crítica funcional de células B pancreáticas es extraordinariamente dinámica, y que puede rehabilitarse, si se le da la oportunidad, al controlar la glucotoxicidad y la lipotoxicidad creadas por la hiperglucemia persistente. La euglucemia mejora el funcionamiento del páncreas, lo que favorece la euglucemia, lo que mejora el funcionamiento del páncreas, lo que favorece la euglucemia, etc. 4. El conocimiento de que el control total de la glucosa evita, detiene o revierte las complicaciones microvasculares y macrovasculares. Ahora bien, ¿cómo se empieza a combatir y a doblegar a la diabetes mellitus?

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Conociendo su clasificación. Conociendo los factores de riesgo que favorecen su aparición. Conociendo su fisiopatología. Aceptando como acto de fe la información de la física y de la medicina científica aquí vertida, en un principio para aplicar las medidas terapéuticas que se describirán a lo largo del libro. Al terminar de leer este libro los resultados que se obtengan ya no serán un acto de fe, sino medicina basada en la evidencia.

Al aplicar los conceptos expresados en el libro se deberán obtener valores normales de glucosa de manera sostenida. Si no fuera así, se estaría contradiciendo la Norma Oficial de la Secretaría de Salud modificada en octubre de 2005, y que a la letra dice: “los valores de glucosa plasmática que se deben alcanzar en las personas con diabetes no deberán ser mayores de 100 mg/dL”.

Nota Los conceptos mencionados con anterioridad se aplican, fundamentalmente, a la diabetes tipo 2, en la cual existe una masa crítica funcional de células B, lo que no sucede en la diabetes tipo 1.

REFERENCIAS 1. Bandler RR: NLP 1983. Additive effects of glycaemia and blood pressure exposure on risk of complications and type 2 diabetes. A prospective observational study (UKPDS 75). Diabetology 2006;49(8):1761--1769.

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2. Myint PK, Welch AA, Luben RN, Wainwright NW, Surtees PG et al.: Obesity indices and self report functional health in men and women in EPIC--Norfolk. Obesity 2006;14(59): 884--893. 3. Norma Oficial Mexicana NOM--015--SSA2--1994, Para la prevención, tratamiento y control de la diabetes. 4. Philippe P: Chaos, population, biology, and epidemiology. Some research implications. Human Biol 1993;65:525--546. 5. Proyecto de Modificación a la Norma Oficial Mexicana para la prevención, tratamiento y control de la diabetes mellitus. Secretaría de Salud, 2005. 6. Vidal A: Results of the National Health Survey (ENSA). Arch Cardiol Mex 2005;75(2): 234--235.

2 Definición, diagnóstico, clasificación, factores de riesgo y fisiopatología de la diabetes mellitus

DEFINICIÓN Existen varias definiciones de diabetes mellitus, a cuál más precisa y descriptiva. Sin embargo, la definición del clásico libro Medicina interna de Harrison, particularmente exacta y concisa, dice así:

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La diabetes mellitus es un conjunto heterogéneo de padecimientos con hiperglucemia persistente como manifestación común. El diagnóstico de diabetes mellitus se establece cuando la glucemia en ayunas de 8 h o más es de 126 mg/dL o más en dos ocasiones sucesivas. Ésta es la prueba más confiable y práctica. También se considera como prueba diagnóstica la curva de tolerancia a la glucosa, pero tiene el inconveniente de ser prolongada y de alto costo. La glucometría, definitivamente, sólo se utiliza para control del padecimiento y como prueba de tamizaje. La glucosa al azar que detecte 200 mg/dL o más en dos ocasiones se considera como diagnóstica, pero no es la ideal. La hemoglobina glucosilada no se utiliza para diagnóstico, sólo es útil para control. La detección de posible diabetes gestacional debe realizarse en la primera visita prenatal. En la mujer con riesgo alto de diabetes gestacional, pero no diagnosticada en la primera visita prenatal, así como en la mujer con riesgo promedio, se 11

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debe llevar a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa con 100 g de glucosa. Los resultados diagnósticos serían 95 mg en ayunas; 180 mg/dL 1 h después; 155 mg/ dL a las 2 h y 140 mg/dL a las 3 h o más. El diagnóstico se establece cuando están presentes dos de los valores mencionados o más. La mujer con riesgo menor de diabetes no requiere determinación de glucosa, pero esta categoría se limita a: S S S S S S

Edad menor de 25 años. Peso normal antes del embarazo. Miembro de un grupo étnico con baja prevalencia de diabetes gestacional. Parientes de primer grado sin diabetes. Sin antecedentes de prueba anormal de tolerancia a la glucosa. Sin antecedentes de desenlaces obstétricos anormales.

Es de mencionarse que todos los criterios de diagnóstico mencionados son aceptados en todo el mundo.

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA ASOCIACIÓN AMERICANA DE LA DIABETES 1. Diabetes tipo 1: a. Por alteración inmunitaria. b. Idiopática. 2. Diabetes tipo 2. 3. Otros tipos específicos de diabetes: a. Defectos genéticos de la función de las células B por mutaciones: S Factor de transcripción nuclear del hepatocito 4B (MODY 1). S Glucocinasa (MODY 2). S HNF--1B (MODY 3). S Factor de promoción de la insulina 1 (MODY 4). S HNF--1C (MODY 5). S DNA mitocondrial. S Conversión de insulina o proinsulina. b. Defectos genéticos en la acción de la insulina: S Resistencia a la insulina tipo 1. S Leprecaunismo. S Síndrome de Rabson--Mendenhall. S Diabetes lipoatrófica. c. Afecciones del páncreas exocrino: S Pancreatitis. S Pancreatectomía.

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Definición, diagnóstico, clasificación, factores de riesgo... S Neoplasia. S Fibrosis quística. S Hemocromatosis. S Pancreatopatía fibrocalculosa. d. Endocrinopatías: S Acromegalia. S Síndrome de Cushing. S Glucagonoma. S Feocromocitoma. S Hipertiroidismo. S Somatostatinoma. S Aldosteronoma. e. Medicamentos o sustancias químicas: S Vacor. S Pentamidina. S Ácido nicotínico. S Glucocorticoides. S Hormona tiroidea. S Diazóxido. S Agonistas C adrenérgicos. S Tiacidas. S Fenitoína. S Alfa interferón. S Inhibidores de la proteasa. S Clozapina. S Betabloqueadores. f. Infecciones: S Rubéola congénita. S Citomegalovirus. S Virus coxsackie. g. Formas raras de diabetes mediadas inmunitariamente: S Síndrome del hombre rígido. S Anticuerpos contra el receptor de insulina. S Síndromes genéticos asociados, ocasionalmente, con diabetes: S Síndrome de Down. S Síndrome de Klinefelter. S Síndrome de Turner. S Síndrome de Wolfram. S Ataxia de Friedreich. S Corea de Huntington. S Síndrome de Lawrence--Moon--Biedl.

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S Distrofia miotónica. S Porfiria. S Síndrome de Prader--Willi. 4. Diabetes gestacional.

Factores de riesgo S S S S

Antecedentes familiares de diabetes en padres o hermanos. Sobrepeso con un índice de masa corporal igual o mayor de 25 kg/m2. Edad avanzada. Pertenencia a grupos raciales afroamericanos, hispanoamericanos, nativos americanos, asiaticoamericanos o de pobladores de las islas del Pacífico. S Antecedentes de diabetes gestacional. S Partos de productos mayores de 4 kg. S Síndrome de ovario poliquístico.

Conductas de riesgo S S S S S S

Alimentación cotidiana con grasas saturadas y carbohidratos en exceso. Dormir no más de 5 a 6 h en 24 h. Estrés psicológico crónico e intenso. Alimentación en horarios irregulares y de manera constante. Exceso en el consumo de cafeína. Sedentarismo.

Con relación a las conductas de riesgo en el inicio del siglo XXI y con una pandemia como la diabetes, es muy pertinente recordar las sabias palabras de uno de los fundadores de la diabetología, Elliot P. Joslin, en 1927: “Yo creo que la presencia prematura de aterosclerosis en la diabetes, excepto por edad avanzada, se debe al exceso de grasa en el organismo, obesidad y exceso de grasa en la dieta y exceso de grasa en la sangre. Por el exceso de grasa comienza la diabetes y por el exceso de grasa los diabéticos mueren.” Se podría añadir: y por las conductas de riesgo, incluyendo, desde luego, el exceso en el consumo de carbohidratos.

Fisiopatología de la diabetes tipo 1 La diabetes tipo 1A se debe a la destrucción autoinmunitaria de las células B de los islotes de Langerhans y como resultado de alteraciones hereditarias, como susceptibilidad para sufrir la enfermedad en la región HLA en el cromosoma 6. Esta región contiene genes que codifican a las moléculas MHC clase II, que son

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las que presentan el antígeno a las células T colaboradoras, por lo que están involucradas en el inicio de la respuesta inmunitaria. Además de estas moléculas, por lo menos 17 loci genéticos pueden contribuir a la susceptibilidad para presentar diabetes 1. Otras determinantes genéticas pudieran estar involucradas desde el punto de vista racial, ya que la diabetes 1 es más frecuente en poblaciones nórdicas. La concordancia entre gemelos idénticos es de 30 a 70% de los casos. Esto significa que otros factores no hereditarios estarían presentes, como en el caso de la presencia de virus, principalmente coxsackie y de la rubéola, que desencadenarían una reacción inmunitaria del huésped, pero que al compartir estos virus determinantes antigénicos con las células B iniciarían una destrucción autoinmunitaria de estas células. Así, se pueden detectar autoanticuerpos contra insulina, contra descarboxilasa del ácido glutámico y contra células insulares en este tipo de diabetes. También se han considerado como factores desencadenantes de la enfermedad la exposición temprana a las proteínas de la leche de vaca, la deficiencia de vitamina D en los países nórdicos y el uso de ciertas vacunas. Independientemente de los mecanismos involucrados en la aparición de la enfermedad, se observa que los islotes de Langerhans son infiltrados por linfocitos, lo que da lugar a un proceso de insulitis, que destruye todas las células B y provoca, finalmente, atrofia permanente de los islotes. Diabetes tipo 1B Se debe a la destrucción de células B por causas desconocidas. En este tipo de diabetes no se encuentran autoanticuerpos que reflejen un problema inmunitario.

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Diabetes 1 1/2 o LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults) Esta variante de diabetes no está descrita oficialmente, porque la clasificación de la Asociación Americana de la Diabetes es de tipo etiológico, y en este caso se trata más bien de una forma de presentación de diabetes tipo 1 de un grado de falta de funcionalidad de las células B. Este tipo de diabetes se observa en adultos jóvenes o ancianos sin sobrepeso y con presencia de autoanticuerpos, pero que no requieren de manera absoluta insulina para sobrevivir, al menos por meses o años. Es importante añadir que esta diabetes es de difícil control con medidas habituales como dieta, ejercicio e hipoglucemiantes, y, finalmente, los pacientes requerirán insulina para abatir la glucosa y, por lo tanto, no existan síntomas de descontrol diabético ni complicaciones agudas y crónicas de la diabetes. No debe confundirse con la diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the young) ni con la diabetes tipo 2 en adolescentes con sobrepeso.

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Fisiopatología de la diabetes tipo 2 La mayoría (90%) de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso. En ellos se presenta elevación prolongada de la concentración de ácidos grasos libres, la cual no se suprime después de la ingestión de alimento o de carga de glucosa por vía oral. Además, la concentración elevada de ácidos grasos provoca un aumento desproporcionado de insulina estimulada por la glucosa, lo que puede contribuir a la hiperinsulinemia característica de la resistencia a la insulina. La obesidad se asocia con resistencia a la acción de la leptina, lo que provoca una reducción de las enzimas que intervienen en la oxidación de los ácidos grasos en la célula B y un aumento de las enzimas lipogénicas que favorecen la acumulación de triglicéridos. Al principio esto resulta en hiperplasia pancreática e hiperinsulinemia, pero posteriormente, cuando los triglicéridos se encuentran en gran cantidad, se observa hiperglucemia porque se pierde la respuesta a la glucosa. Los ácidos grasos se almacenan como triglicéridos en los adipocitos y sirven de fuente importante de energía durante condiciones de ayuno. La insulina es un potente inhibidor de la lipólisis y restringe la liberación de ácidos grasos del adipocito al inhibir a la lipasa. En la diabetes tipo 2, la capacidad de la insulina para inhibir la lipólisis y reducir la concentración de ácidos grasos está notablemente reducida. Ahora se sabe que la concentración elevada de ácidos grasos de manera crónica ocasiona resistencia a la insulina en el músculo y en el hígado, por lo que se altera la secreción de insulina. Así, los valores elevados de ácidos grasos causan o agravan las perturbaciones patogénicas responsables de la alteración de la homeodinámica de la glucosa en la diabetes tipo 2. Además de los ácidos grasos libres circulantes, en los pacientes con diabetes y las personas con sobrepeso sin diabetes se observa mayor almacenamiento de triglicéridos en el músculo y en el hígado. El aumento de grasa se relaciona estrechamente con la presencia de resistencia a la insulina en los órganos mencionados.

Metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos libres El aumento de la oxidación de los ácidos grasos restringe la oxidación de la glucosa en el músculo al alterar el potencial redox de la célula y al inhibir enzimas glucolíticas clave. En los pacientes con diabetes y en las personas con sobrepeso sin diabetes los valores basales de ácidos grasos y la oxidación lípida están aumentados y no se suprimen, normalmente, después de la ingestión de glucosa. La velocidad basal de oxidación de los lípidos se correlaciona fuertemente con una disminución de la velocidad basal de oxidación de la glucosa y síntesis de glucógeno, después de la ingestión de una carga de glucosa.

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Ácidos grasos libres y flujo sanguíneo La insulina es una hormona vasodilatadora y tiene un efecto estimulante. Así, esta hormona aumenta el metabolismo en el músculo y el flujo sanguíneo al mismo. Este efecto es mediado por la liberación de óxido nítrico del endotelio vascular. En los estados de resistencia a la insulina, como la obesidad y la diabetes tipo 2, mucha de la alteración de la captación de glucosa por el músculo se relaciona con alteraciones en el efecto vasodilatador de la insulina. Por otro lado, los ácidos grasos bloquean la producción de óxido nítrico al inhibir la actividad de la sintasa del óxido nítrico, lo que inhibiría la acción vasodilatadora de la insulina.

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Metabolismo de la glucosa hepática El hígado tiene un papel clave en la regulación del metabolismo de la glucosa. Después de la ingestión de carbohidratos, el hígado suprime la velocidad basal de producción de glucosa y aumenta su captación. La producción hepática de glucosa está regulada por varios factores: la insulina, que inhibe la producción de glucosa, y el glucagón y los ácidos grasos libres, que estimulan la producción de glucosa. Más de la mitad de la producción de glucosa en ayunas en los individuos con diabetes tipo 2 depende de la acción del glucagón en el hígado y, probablemente, la acción irregular del glucagón en ayunas contribuya a la resistencia hepática a la insulina y a la intolerancia a la glucosa. El glucagón aumenta asimismo la gluconeogénesis, que es el factor predominante para la mayor producción basal de glucosa. La gluconeogénesis contribuye con 90% de la producción de glucosa en ayunas, en tanto que la glucogenólisis en la diabetes tipo 2 contribuye con el resto. En los estudios in vitro se observa que los ácidos grasos estimulan la producción de glucosa en el hígado al aumentar la actividad de la piruvato carboxilasa y la fosfoenol piruvato carboxicinasa, enzimas que aceleran la gluconeogénesis. Además, los ácidos grasos libres aumentan la actividad de la glucosa--6--fosfatasa, la cual controla la liberación de glucosa por el hígado. La oxidación de los ácidos grasos y la producción de glucosa hepática en el sobrepeso y la diabetes tipo 2 se explican de la siguiente manera: Los valores aumentados de ácidos grasos libres plasmáticos por acción de masa aumentan la captación de éstos por el hepatocito, ocasionando una oxidación lípida acelerada y acumulación de acetil CoA. La concentración aumentada de ésta estimula a la piruvato carboxilasa, la enzima que acelera la gluconeogénesis, así como a la glucosa--6--fosfatasa, la enzima que controla la velocidad de liberación de glucosa del hepatocito.

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1. La velocidad aumentada de oxidación de los ácidos grasos proporciona una fuente continua de energía en forma de ATP y favorece la gluconeogénesis. 2. Los ácidos grasos elevados inducen resistencia a la insulina al inhibir el sistema de señales de transducción de la insulina. En la diabetes tipo 2, el aumento de la concentración de ácidos grasos ocurre junto con el aumento de los valores de glucagón, aumento de sensibilidad hepática al glucagón y aumento de captación hepática de precursores circulantes de la gluconeogénesis. En los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas con sobrepeso existe una masa excesiva de células grasas que son resistentes al efecto antilipolítico de la insulina. Además, la adiposidad visceral que es característica de estos individuos muestra una alta velocidad de lipólisis, especialmente refractaria a la insulina; por ello no es de sorprender la alta concentración de ácidos grasos en el plasma durante la mayor parte del día. Los valores plasmáticos elevados de ácidos grasos, así como el aumento del contenido de triglicéridos y acil CoA en músculo, hígado y células B, dan lugar a la presencia de resistencia a la insulina en el músculo y el hígado y a la alteración de la secreción de insulina por las células B del páncreas.

Secreción de proinsulina en la diabetes tipo 2 La proinsulina es un precursor inmediato de la insulina y es secretada en pequeñas cantidades por el páncreas. En las personas con diabetes tipo 2 la proporción de este precursor secretado después de un estímulo con glucosa representa de 5 a 8% de la insulina, y la concentración plasmática de proinsulina en ayunas es de dos a tres veces mayor que en individuos sin diabetes. Esta proporción elevada de proinsulina en la diabetes probablemente sea consecuencia de la mayor demanda de insulina, lo que da lugar a la liberación de gránulos inmaduros de las células B. La diabetes tipo 2 se caracteriza por alteraciones en la secreción de insulina, resistencia a la insulina en músculos, hígado y adipocitos, y anormalidades en la captación de glucosa esplácnica.

Oscilaciones de la insulina en un ciclo de 24 h La insulina fluctúa a la par que la glucosa cada 10 min, aproximadamente. Además, existe un patrón ultradiano, esto es, un ciclo que dura 120 min, que es más prominente durante las comidas y que se presenta de 10 a 15 veces al día. En la diabetes estos ciclos se vuelven irregulares tanto en frecuencia como en amplitud.

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Asimismo, el patrón circadiano se altera de manera notable. Normalmente la glucosa se encuentra en su valor más bajo entre las 7 y las 8 de la mañana, lo que representa una mayor tolerancia a la glucosa, y teleológicamente se podría considerar que se debe a que el individuo está preparado, al levantarse por la mañana con una mayor disponibilidad de glucosa, para la lucha cotidiana. Conforme el día avanza la glucemia va aumentando de manera irregular pero sostenida hasta las 7 u 8 de la noche en su valor más alto, lo que representa una mayor intolerancia fisiológica a la glucosa, y a partir de ahí se inicia el descenso hasta las 7 u 8 de la mañana, nuevamente. Esta situación se encuentra notablemente alterada en la diabetes tipo 2, en la que pueden estar invertidos los valores máximo y mínimo de la glucemia a lo largo del día, variando día con día. Este fenómeno cotidiano representa el mejor ejemplo de un sistema caótico.

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Secreción de insulina En la diabetes tipo 2 se encuentra perdida la respuesta rápida de la insulina a una carga intravenosa de glucosa a partir de los 115 mg/dL de glucosa en ayunas, lo que evidencia ya el deterioro de la respuesta de la insulina en el periodo de prediabetes. La alteración de la secreción de insulina es un hallazgo uniforme en los pacientes con diabetes tipo 2, y su deterioro en las células B se ha observado en diferentes grupos étnicos. El aspecto fundamental de la historia natural de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina, pero la tolerancia a la glucosa permanece normal al principio, debido al aumento compensatorio en la secreción de insulina. En la diabetes tipo 2 la concentración de insulina plasmática en ayunas se encuentra invariablemente normal o aumentada, y está elevada la secreción basal de insulina determinada por la cinética del péptido C. Conforme la concentración de la glucosa plasmática en ayunas aumenta de 80 a 140 mg/dL, la concentración de la insulina plasmática en ayunas aumenta progresivamente, llegando a valores de 2 a 2.5 veces mayores que en personas sin diabetes. La elevación progresiva de los valores de insulina plasmática se puede considerar como una respuesta adaptativa del páncreas ante el deterioro progresivo de la homeodinámica de la glucosa. Sin embargo, cuando la concentración de la glucosa plasmática en ayunas excede los 140 mg/dL, las células B son incapaces de mantener la elevada velocidad de secreción de insulina, y la concentración de ésta en ayunas declina de manera estrepitosa. Esta disminución de los valores de insulina en ayunas tiene importantes implicaciones fisiológicas, ya que es en este punto donde la producción hepática de glucosa (la determinante primaria de la concentración de glucosa plasmática en ayunas) comienza a elevarse. El paciente con diabetes tipo 2 con una concentración de glucosa plasmática en ayunas de

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150 a 160 mg/dL secreta una cantidad de insulina similar a la de su contraparte no diabética. Sin embargo, la respuesta insulínica “normal” en presencia de este grado de hiperglucemia y con resistencia a la insulina es marcadamente anormal. Cuando la concentración de glucosa excede los 150 a 160 mg/dL, la respuesta insulínica plasmática, viéndola en términos absolutos, es verdaderamente insulinopénica. Finalmente, cuando la glucosa en ayunas excede los 200 a 220 mg/dL, la respuesta insulínica está notablemente limitada. No obstante, la velocidad de secreción insulínica permanece elevada y existe de hecho hiperinsulinemia, aun con concentraciones de glucosa plasmática en ayunas de 250 a 300 mg/dL. A pesar de la hiperglucemia en ayunas, el perfil de la insulina plasmática y del péptido C en pacientes delgados con diabetes tipo 2 permanece normal. La historia natural de la diabetes tipo 2 comienza con tolerancia normal a la glucosa, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensadora, pero progresa a alteración de tolerancia a la glucosa y diabetes evidente en caucásicos, nativos americanos, mexicanoamericanos y pobladores de las islas del Pacífico, así como en el mono Rhesus. En todas estas poblaciones estudiadas, la presencia de diabetes tipo 2 se asocia de manera importante con obesidad, asociación que se conoce como “diabesidad”. En estas poblaciones con alto riesgo de padecer diabetes mellitus la progresión de tolerancia normal a alteración de la tolerancia a la glucosa se asocia con un aumento marcado de los valores de insulina en ayuno y por estimulación de glucosa, y al mismo tiempo con una disminución de la sensibilidad tisular a la insulina. Aun cuando la respuesta de la insulina plasmática se encuentra elevada, de dos a tres veces por arriba, en comparación con los individuos con tolerancia normal a la glucosa, la diabetes no aparece a menos que exista una alteración concomitante en la secreción de insulina. La alteración en la secreción de insulina se puede apreciar cuando la función de las células B se observa en función de la severidad prevaleciente de resistencia a la insulina. La progresión de intolerancia a la glucosa a diabetes con hiperglucemia en ayunas de 120 a 140 mg/dL es precedida por la incapacidad de las células B para mantener la alta velocidad de secreción en respuesta a la glucosa elevada, sin ningún o mínimo deterioro adicional de la sensibilidad tisular a la insulina. Debe observarse, sin embargo, que el aumento en la secreción basal de insulina y la hiperinsulinemia en ayunas se mantienen cuando la glucemia excede los 140 mg/dL. En resumen, se puede considerar que la hiperinsulinemia precede a la aparición de la diabetes y que la hiperinsulinemia predice, de manera importante, la presencia de intolerancia a la glucosa y de diabetes tipo 2. Sin embargo, muchos estudios han demostrado que la diabetes no aparece en ausencia de una alteración significativa de la función de las células B.

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Diabetes mellitus con hipoinsulinemia A pesar de la amplia evidencia que implica a la hiperinsulinemia y a la resistencia a la insulina como antecedentes fisiopatológicos de la diabetes tipo 2, también existen estudios que muestran deficiencia absoluta de insulina con o sin alteración de la sensibilidad tisular a la insulina en presencia de diabetes tipo 2. Esto se ejemplifica en los pacientes con diabetes tipo 2 en el joven (MODY, por sus siglas en inglés), que representa un subtipo familiar de diabetes tipo 2 caracterizado por comienzo de la enfermedad en edad temprana, herencia autosómica dominante y con alta penetración, hiperglucemia en ayunas de leve a moderada y alteración de la secreción de insulina. El punto de vista de que la deficiencia de insulina representa la primera alteración responsable de la intolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes típica tipo 2, y que desde luego no presentan mutaciones de tipo MODY o de la glucocinasa, ha sido sostenido por varios investigadores. De acuerdo con ellos, la disminución en la secreción inicial de insulina provoca elevación de la concentración de glucosa, la cual es responsable de la hiperinsulinemia tardía. Por ejemplo, en individuos caucásicos delgados con hiperglucemia leve en ayunas (menor de 140 mg/dL) se observa deficiencia insulínica durante todo el tiempo de una prueba de tolerancia a la glucosa. Esto se ha observado también en japoneses americanos con diabetes. Asimismo, se ha observado en caucásicos con sensibilidad normal a la glucosa y que sufren de diabetes. En pacientes negros de Nueva York y en el Camerún se ha encontrado que muestran alteración de la secreción de insulina, pero sensibilidad normal a ésta.

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Secreción de primera fase de la insulina En los humanos la secreción de insulina en respuesta a la glucosa intravenosa es bifásica, con una liberación abrupta de insulina en los primeros 10 min seguida de una fase de secreción con aumento de insulina que persiste todo el tiempo que está presente el estímulo hiperglucémico. Esta respuesta bifásica de la insulina no es fácilmente identificable después de la ingestión de glucosa por vía oral, debido a la elevación más gradual de la concentración de la glucosa. La pérdida de secreción en la primera fase de la insulina es una anormalidad temprana en pacientes que presentarán diabetes en el futuro. La fase temprana de la secreción de insulina durante la PTGO (0 a 30 min) y durante la PTG por vía intravenosa (0 a 10 min) tiende a estar reducida en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 con valores de glucosa en ayunas mayor de 110 a 120 mg/dL. Aunque la respuesta secretoria de la insulina en la primera fase está, característicamente, perdida en la diabetes tipo 2, esta alteración no se observa de manera consistente

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sino hasta que la concentración de glucosa plasmática en ayunas se eleva a aproximadamente 115 a 120 mg/dL. El control metabólico estricto restablece en parte la alteración mencionada, indicando que al menos parte de la alteración es adquirida, muy probablemente secundaria a glucotoxicidad o lipotoxicidad. La pérdida de la secreción de primera fase tiene consecuencias patogénicas importantes, ya que esta liberación temprana de insulina prepara a los tejidos blanco de la insulina, especialmente el hígado, que son responsables del mantenimiento de la homeodinámica normal de la glucosa.

Etiología de la alteración de la secreción de insulina en la diabetes tipo 2 La progresión de la normalidad a la alteración de tolerancia a la glucosa y de ahí a diabetes tipo 2 con hiperglucemia en ayuno menor de 120 a 140 mg/dL se caracteriza por insulinemia. Sin embargo, cuando la concentración de glucosa en ayunas excede entre 120 y 140 mg/dL, aparece una declinación progresiva en los valores de ayuno y de insulina plasmática estimulada por glucosa. Estas observaciones sugieren que la declinación en la función de la célula B es en parte adquirida. En esta alteración progresiva de la secreción de insulina han sido implicados factores patogénicos genéticos y adquiridos. En este último caso se encontraría la evidencia que indica que las células B están en un estado constante de cambio dinámico con regeneración continua y apoptosis, siendo esta última la más pronunciada cuando existe hiperglucemia. La neogénesis insular se debe a células endoteliales ductales del páncreas exocrino y a células progenitoras endocrinas. Las investigaciones en parientes de primer grado de pacientes con diabetes y en gemelos han mostrado fuerte evidencia de una base genética para la disfunción de células B. La alteración de la secreción de insulina es también un rasgo heredado en estudios de familias finlandesas con diabetes, en las que se muestra evidencia de un locus de susceptibilidad en el cromosoma 12. En cuanto a las alteraciones adquiridas que dan lugar a la disminución de la secreción de insulina, la glucotoxicidad y la lipotoxicidad son las que han recibido la mayor atención. La evidencia que apoya la hipótesis de que la glucotoxicidad existe en el hombre deriva de la observación de que el control de la glucemia (dieta, ejercicio y uso de insulina y sulfonilureas) mejora la fase temprana de secreción de insulina, que se pierde, como ya se mencionó, incluso en la fase de intolerancia a la glucosa. Esto se ha comprobado en ratas al utilizar florizina, que es un potente inhibidor del transporte tubular de la glucosa en el riñón. Cuando esta sustancia se administra a ratas diabéticas pancreatomizadas y consecuentemente con hiperglucemia crónica, la florizina restaura la normoglucemia junto con una mejoría dramática en la primera y segunda fase de la secreción de insuli-

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na. Weir y col. han utilizado ratas con pancreatectomía parcial y ratas recién nacidas con diabetes inducida por estreptozotocina para producir un estado de hiperglucemia leve y crónica. Cuando los restos de páncreas de estas ratas diabéticas fueron perfundidos in vitro, la respuesta de la insulina a la hiperglucemia estaba marcadamente alterada en las ratas diabéticas, en comparación con los animales de control. Una elevación de la concentración de la glucosa plasmática de 15 mg/ dL por arriba de lo normal produjo 75% de inhibición de la secreción de insulina del páncreas perfundido in vitro. Estos resultados apoyan el concepto de que una mínima elevación en la concentración de glucosa plasmática promedio, en presencia de una masa limitada de células B, puede provocar una alteración importante de la secreción de insulina en el tejido pancreático remanente. La exposición prolongada de las células B a elevadas concentraciones de glucosa altera también el gen de transcripción, lo que provoca disminución de la síntesis y excreción de insulina. También se han invocado mecanismos que explican la glucotoxicidad como función anormal de transportadores de glucosa, GLUT 2, depósito de glucógeno en células B, alteraciones mitocondriales, presencia de productos finales de glucación avanzada, estrés oxidativo, generación de glucosaminas e hidrólisis defectuosa de fosfolípidos--inositol en la membrana. La lipotoxicidad también ha sido implicada como causa adquirida en la declinación progresiva de la función de las células B en individuos conforme evolucionan de alteración de tolerancia a la glucosa a diabetes evidente. Por ejemplo, en modelos animales, una alimentación con alto contenido en grasas provoca hiperglucemia en nueve semanas, pero la restricción dietética posterior de grasas revierte la hiperlipemia, la concentración de triglicéridos insulares, el deterioro de la secreción de insulina y la hiperglucemia. Se han observado alteraciones similares en islotes de Langerhans expuestos in vitro por tiempo prolongado a altas concentraciones de ácidos grasos. La exposición por poco tiempo de las células B a elevaciones de los ácidos grasos libres estimula la secreción de insulina. Dentro de la célula B, los ácidos grasos de cadena larga se convierten en derivados grasos acil CoA, lo que provoca mayor formación de ácido fosfatídico y diacilglicerol. Estos intermediarios lípidos activan a isoformas específicas de la proteína cinasa C, lo que estimula la exocitosis de insulina. Las acil CoA de cadena larga incrementan directamente la exocitosis, dando lugar a que se cierren los canales de ATPasa + potasio, lo que estimula a la ATPasa + calcio, aumentando el calcio intracelular, lo que a vez aumenta la secreción de insulina. Sin embargo, la exposición crónica de las células B a valores altos de acil CoA libre inhibe finalmente la secreción de insulina al activarse el ciclo de Randle, en el cual la mayor betaoxidación aumenta la acetil CoA, lo que provoca la inhibición de la deshidrogenasa del piruvato y una elevación de los valores de citrato, lo que inhibe la fosfofructocinasa y la glucólisis subsecuente. Ya que el metabolismo de la glucosa por la vía glucolítica con la oxidación subsiguiente del piruvato en el ciclo de Krebs

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para generar ATP es un requisito esencial para la secreción de insulina estimulada por la glucosa, la exposición crónica a valores elevados de ácidos grasos libres da lugar finalmente a inhibición de la secreción de insulina. Los valores aumentados de acil CoA dentro de las células también estimulan la síntesis de ceramida, lo que aumenta la sintasa de óxido nítrico. El aumento resultante de óxido nítrico aumenta la expresión de citocinas inflamatorias, incluyendo interleucina--1 y factor de necrosis tumoral alfa, que impide la función de las células B y ocasiona su apoptosis. La deficiencia de incretinas y la resistencia a las incretinas han estado implicadas en la patogénesis de la disfunción de la célula B en los pacientes con diabetes. La glucosa administrada por vía gastrointestinal ocasiona una mucho mayor estimulación de la secreción de insulina en comparación con la glucosa por vía intravenosa. Esta observación estimuló la investigación de las incretinas responsables u hormonas formadas en el intestino que estimulan la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Las dos hormonas gastrointestinales, el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido parecido a glucagón 1 (GLP--1) son responsables de más de 90% del efecto incretina observado después de la ingestión de glucosa o de una alimentación mixta. Ambas hormonas se liberan de células endocrinas del duodeno y del yeyuno en respuesta a carbohidratos intraluminales, pero no en respuesta a la glucosa circulante. La liberación de las incretinas es proporcional a la carga de glucosa oral y depende de la absorción de la glucosa en la mucosa intestinal. La efectividad de ambas hormonas para estimular la secreción de insulina es proporcional al incremento de la concentración de glucosa plasmática. Los anticuerpos que neutralizan a GIP y GLP--1 y a antagonistas de GLP--1 alteran la tolerancia a la glucosa en varias especies animales, incluyendo a primates. Aunque la cantidad de GLP--1 liberada es considerablemente menor que la de GIP, la primera es un poderoso potenciador sensible a la glucosa de la secreción de insulina y se cree que es la incretina principal. En la diabetes tipo 2 la respuesta de la GIP a la ingestión de glucosa es normal, lo que indica la presencia de resistencia de la célula B al efecto de la GIP. Por el contrario, la respuesta de la GLP--1 a la glucosa oral está reducida. La administración intravenosa de GLP--1 a los pacientes con diabetes tipo 2 aumenta notablemente la respuesta secretoria posprandial de la insulina, y la administración crónica continua de GLP--1 restablece la glucemia a la casi normalidad. Asimismo, la GLP--1 ha mostrado que aumenta la regeneración insular en los roedores.

Amilina La amilina (polipéptido insular amiloide, IAP) ha sido implicada en la insuficiencia progresiva de las células B en la diabetes tipo 2. La IAP se produce en las células B, es empacada junto con la insulina en gránulos secretorios y secretada con-

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juntamente al espacio sinusoidal. Este péptido es el precursor de los depósitos de amiloide que se observan con frecuencia en los pacientes con diabetes. La amilina en dosis muy altas inhibe la secreción de insulina por el páncreas, y los depósitos de amilina pancreática preceden a la aparición de intolerancia en monos espontáneamente diabéticos, y su extensión se correlaciona con la gravedad de la diabetes. De hecho, en estudios de autopsias, hasta 90% de los pacientes con diabetes tipo 2 muestran cierto grado de depósito de amiloide. Se han observado valores elevados de amilina en sujetos con diabetes tipo 2, en sujetos obesos con intolerancia a la glucosa y en parientes con intolerancia a la glucosa de pacientes diabéticos.

Reducción de la masa de células B

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El número de células B es una determinante crítica de la cantidad de insulina que es secretada por el páncreas. Sin embargo, este hecho no explica por sí solo el deterioro de la regulación de la glucosa por lo que se ha expuesto anteriormente con relación a la resistencia a la insulina, que es la otra parte de la causa de la hiperglucemia. Muchos estudios han demostrado una reducción de 20 a 40% de la masa celular pancreática en pacientes con diabetes de larga duración. En estudios histológicos los islotes de Langerhans se observan morfológicamente normales, con excepción de desgranulación de células B, y no se observa insulitis. Se ha demostrado una asociación entre peso bajo al nacer y la presencia de intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2. Estudios de desarrollo en animales y humanos han mostrado que la mala nutrición y la alteración del crecimiento se asocian con reducción de la secreción de insulina o reducción de la masa de células B, o ambas. La desnutrición fetal también puede conducir a la presencia de resistencia a la insulina a lo largo de la vida.

Resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 Estudios longitudinales han mostrado de manera concluyente que la hiperinsulinemia precede a la aparición de la diabetes tipo 2 en la mayoría de las poblaciones con alta incidencia de diabetes tipo 2. Los estudios con pinza insulínica euglucémica y técnicas de supresión de insulina han mostrado evidencia cuantitativamente directa de que la progresión de tolerancia normal a la glucosa a alteración de tolerancia a la glucosa se asocia con la presencia de resistencia severa a la insulina, y con elevación en ayunas de ésta y en respuesta a la carga de glucosa. Con el uso de glucosa oral en combinación con prueba de tolerancia a la glucosa se ha demostrado que la sensibilidad a la insulina está disminuida en los pacientes con diabetes. En 1975 Reaven y col., utilizando la prueba de supresión

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con insulina, encontraron que la capacidad de la insulina para facilitar la captación de glucosa estaba severamente reducida en la diabetes tipo 2. Defronzo, utilizando la técnica más fisiológica de la pinza euglucémica con insulina, ha demostrado que la resistencia a la insulina es un aspecto característico de las personas delgadas con diabetes tipo 2. En conclusión, en los pacientes delgados con hiperglucemia más severa en ayunas la severidad de la resistencia a la insulina es ligeramente mayor (de 10 a 20%) en comparación con pacientes con hiperglucemia en ayunas de tipo leve; la alteración en la acción de la insulina se observa en todas las concentraciones de insulina plasmática, que van desde lo fisiológico hasta lo farmacológico en pacientes con hiperglucemia en ayunas. Incluso las concentraciones de insulina plasmática con máxima estimulación no son capaces de provocar una respuesta metabólica normal de la glucosa en condiciones euglucémicas. La resistencia a la insulina en músculo e hígado son aspectos característicos de la intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2. En el estado basal el hígado representa el principal sitio de resistencia a la insulina, y esto se refleja por la sobreproducción de glucosa a pesar de la presencia de hiperinsulinemia e hiperglucemia en ayunas. Esta velocidad acelerada de liberación de glucosa es la determinante primaria de la concentración elevada de glucosa plasmática en ayunas. Aunque la captación de glucosa por el músculo en estados posteriores a la absorción de glucosa está aumentada en términos absolutos, la eficiencia con la que la glucosa es captada está disminuida. Después de la ingestión o infusión de glucosa disminuye la captación de glucosa por el músculo, lo que contribuye a la resistencia a la insulina. Después de la ingestión de glucosa, la alteración de la captación mediada por la insulina por el músculo contribuye a la perturbación de la homeodinámica de la glucosa en la diabetes tipo 2.

Modelo de toxicidades en la diabetes mellitus Una vez explicados los mecanismos fundamentales que propician y perpetúan la hiperglucemia, se puede construir un modelo esquemático de las alteraciones propiciadas por el estrés, el sobrepeso y el exceso de alimentación rica en grasas y carbohidratos. El estrés psicológico crónico e intenso, el exceso de peso y los alimentos con exceso de grasa y carbohidratos trastornan notablemente el concierto endocrinológico. Provocan aumento sostenido o disfunción circadiana de hormonas antagónicas de la insulina y que directa o indirectamente mantienen la hiperglucemia y la hiperlipemia, que a su vez dan lugar a la glucotoxicidad y a la lipotoxicidad, que finalmente son las promotoras del efecto destructivo de la diabetes mellitus. El estrés estimula la producción de hormona de crecimiento, de catecolaminas

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(factor hiperglucemiante glucogenolítico) y de glucocorticoides, todos ellos con acción opuesta a la de la insulina en la regulación de la glucosa. El exceso de grasa estimula la producción del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa que estimula de manera excesiva la producción de insulina, provocando así el agotamiento de las células B. Asimismo, la hormona estimulante de los melanocitos alfa aumenta por el exceso de peso y la obesidad central, lo que provoca hiperinsulinemia. Por otro lado, también el exceso de peso disminuye la leptina, la adiponectina y aumenta la resistina, que en su conjunto favorece la resistencia a la insulina, pero, además, se incrementa el factor de necrosis tumoral alfa, que favorece la hiperinsulinemia. El aumento de los ácidos grasos libres y los triglicéridos y la disminución de las lipoproteínas de alta densidad favorecen la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, lo que finalmente provoca agotamiento de las células del páncreas e hipoinsulinismo. Asimismo, este aumento de ácidos grasos provoca acidemia permanente, que a su vez favorece la liberación de catecolaminas, cuyo efecto ya se mencionó. La acidemia aumenta las especies de oxígeno reactivo, que finalmente lesionan a las células B. La hiperglucemia y la hiperlipemia por ácidos grasos libres y la consecuente acidemia crean una serie de toxicidades, que se describen a continuación: 1. Aumento del estrés oxidativo. Esto implica pérdida de la homeodinámica redox, esto es: proceso fisiológico normal de reducción--oxidación para el control de especies de oxígeno reactivo (EOR) dañinas: radicales libres de oxígeno (O2 --superóxido, H2O2 -- peróxido de hidrógeno y OH2 radical hidroxilo) y análogos reactivos (especies de nitrógeno reactivo y peroxinitrito). Los EOR son tóxicos para las células y tejidos en general al afectar a lípidos, ácidos nucleicos y proteínas. No solamente las EOR están involucradas en la aparición de diabetes mellitus, sino que tienen un importante papel para la presencia de las complicaciones crónicas asociadas, por el estrés redox que se produce en la íntima de los vasos. 2. Aumento de la amilina. El polipéptido amiloide insular se sintetiza, se secreta y se excreta a la par que la insulina, por lo que cuando existe hiperinsulinemia existe hiperamilinemia. La amilina estimula la lipólisis y es un posible mediador de resistencia a la insulina, al elevar los ácidos grasos libres. Además, es de todos conocido el hecho de que los depósitos de amiloide provocan apoptosis de células B. 3. Aumento de la angiotensina. La angiotensina II está relacionada con hipertensión, síndrome metabólico, resistencia a la insulina y diabetes mellitus. Actualmente se sabe que el sistema angiotensina--aldosterona tiene receptores de la angiotensina I en la íntima de los vasos y en las células B.

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Se sabe que la insulina regula positivamente al receptor AT--1 y existe influencia mutua entre la insulina y la angiotensina II. Además, la amilina activa a dicho sistema con elevación de renina y aldosterona en los humanos. La angiotensina II es uno de los más potentes estímulos endógenos para la generación de superóxido. Es por ello que el uso de inhibidores ECA es preconizado en la diabetes tipo 2 de manera sistemática para el control de la enfermedad y para la reducción de eventos cardiovasculares. Aumento de productos finales de glucosilación avanzada. Los productos finales de glucosilación avanzada se forman como resultado de la glucación (incorporación de glucosa) de las proteínas con liberación de peróxido de hidrógeno y la polimerización de proteínas; esto hace que los vasos sanguíneos se vuelvan rígidos, lo que favorece la presencia de disfunción diastólica y cardiomiopatía. Disminución de la reserva antioxidante. Además de la generación de EOR dañinas, se altera la generación de antioxidantes endógenos, como la superóxido dismutasa y el glutatión reducido, lo que se asocia con ateroscleropatía. Disminución de la red antioxidante. La sintasa de óxido nitroso en las células endoteliales es importante para la regulación de la presión arterial y la estimulación por la insulina de la captación de glucosa por las células del músculo esquelético. Envejecimiento. El envejecimiento se asocia con un mayor riesgo para sufrir diabetes y ateroscleropatía, y tiene un efecto multiplicador de toxicidades para que se hagan manifiestas dichas enfermedades. La edad avanzada altera la síntesis de óxido nítrico endotelial, lo que favorece la disfunción endotelial y la apoptosis. Además, las células envejecidas aumentan en más de tres veces su concentración de lipoproteínas de baja densidad y TNF alfa, y aumentan la actividad de la caspasa--3 en comparación con las células jóvenes. Asimismo, se puede apreciar deficiencia del antioxidante sintasa de óxido nítrico. De igual manera, el estrés redox contribuye al envejecimiento. Aumento de la angiogénesis y alteración de la arteriogénesis. Conforme el ateroma madura, se puede apreciar una angiogénesis intensa de la placa que nace de los vasa vasorum de la capa adventicia (intimopatía aterosclerótica). Estos vasos invaden la pared de la arteria de una manera casi maligna. Esta angiogénesis corresponde a la presencia de un infiltrado inflamatorio, formado junto a la capa fibrosa, lo que se conoce como placa vulnerable. Estos vasos dentro de los vasos son el sustrato del sistema angiotensina--aldosterona y de lípidos de baja densidad, células de tipo inflamatorio y mediadores de inflamación como citocinas y factores de crecimiento. Los vasa vasorum son vasos frágiles que fácilmente sufren

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hemorragias que desestabilizan a la placa y que pueden provocar su ruptura, con el consiguiente evento cardiovascular. Por el contrario, el proceso de vascularización por la arteriogénesis está alterado. En los pacientes con diabetes mellitus existe un gran número de arterias ateroscleróticas, pero los vasos coronarios colaterales están significativamente reducidos. 9. Aumento de la aterosclerosis y de la ateroscleropatía. Una vez que la aterosclerosis y la ateroscleropatía se han iniciado y permanecen, se establecen un proceso que se autoperpetúa y la creación de EOR que proliferan con todas sus complicaciones inherentes. 10. Aumento de los ácidos grasos libres. Es conocida la relación de los ácidos grasos libres con la diabetes mellitus por su injerencia en la resistencia a la insulina y en la disfunción progresiva de células B y su apoptosis. Los lípidos intramiocelulares se correlacionan con la resistencia a la insulina mejor que cualquier medición, como el índice de masa corporal, contenido total de grasa corporal y circunferencia abdominal, y se relacionan con la producción de EOR producidas por las mitocondrias. Este fenómeno no sólo acelera el proceso aterosclerótico, sino que induce a la disfunción endotelial y la microalbuminuria antes de la aparición de diabetes. 11. Aumento generalizado de lípidos. La lipotoxicidad favorece el estrés oxidativo y se asocia con diabetes mellitus tipo 2 por medio de la tríada lípida: VLDL o triglicéridos elevados, colesterol LDL aterogénico de partículas pequeñas y densas, y disminución del colesterol HDL. Esto reduce la cantidad del colesterol de alta densidad con propiedades antiaterogénicas, antiinflamatorias y antioxidantes, lo que reduce la reserva antioxidante y aumenta, por consiguiente, el estrés redox, además de la ya conocida toxicidad por ácidos grasos libres. Todo lo anterior favorece la oxidación, glucación y glucoxidación de lipoproteínas, con el aumento nuevamente de EOR y estrés redox. 12. Aumento de la insulina. La hiperinsulinemia endógena se asocia con ácidos grasos elevados, aumento del inhibidor del activador del plasminógeno, aumento de la actividad del tono simpático y aumento en la reabsorción de agua y sodio; esto último provoca expansión de volumen y la presencia de hipertensión. Es importante hacer notar que las concentraciones aumentadas de proinsulina permiten predecir muerte y morbilidad por enfermedad coronaria del corazón, independientemente de otros factores de riesgo cardiovascular. 13. Toxicidad inflamatoria. Ya es aceptada la noción del papel de la inflamación crónica en la patología de la placa vulnerable y como preludio de la aparición de la diabetes tipo 2. Así, los mediadores de la inflamación, como el TNF--alfa y la interleucina 6, se asocian estrechamente con la obesidad visceral, de lo que resulta que éstos activan la respuesta de fase aguda

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del sistema inmunitario. Por otro lado, se encuentran múltiples marcadores de inflamación, aparte de los ya mencionados, como leucocitos, ácido siálico, orosomucoides, proteína C reactiva de alta sensibilidad, fibrinógeno y amiloide A, que están relacionados con la aparición de diabetes tipo 2. Asimismo, el factor VIII, el factor de von Willebrand y el tiempo parcial de tromboplastina también están implicados en la aparición de la diabetes tipo 2. 14. Aumento del poliol--sorbitol. En esta vía la glucosa en exceso se convierte en sorbitol por medio de la aldosa reductasa, y el sorbitol se convierte en fructosa por medio de la enzima sorbitol deshidrogenasa. Esta vía en exceso provoca estrés reductivo que amplifica el estrés redox en el medio insular, y es de gran importancia, ya que es el medio para la existencia de electrones inestables durante el proceso de reducción. 15. Aumento de la presión arterial. La hipertensión se asocia con aumento del estrés redox y actividad de EOR para provocar lesión vascular, y se asocia estrechamente con la activación de angiotensina II. La amilina se encuentra elevada en pacientes con antecedentes familiares de hipertensión e inicia su elevación antes de la aparición de la hipertensión, incluso cuando la insulina se encuentra en límites normales. Por lo tanto, los valores de amilina pueden predecir la presencia de hipertensión esencial. 16. Aumento de la homocisteína. Probablemente todos los individuos con diabetes presentan el mismo polimorfismo del gen de la reductasa del metileno tetrahidrofolato dependiente de folato que da lugar a la hiperhomocistinemia leve a moderada, cosa que ocurre en 10 a 15% de la población. Este polimorfismo es especialmente importante en los individuos con menor ingestión de folato. La homocistinemia mejora con suplemento de folato y mejora así la función endotelial. La homocisteína no se eleva habitualmente en la diabetes a menos que exista alteración renal asociada, pero aumenta conforme declina la velocidad de filtración glomerular. La homocisteína tiene un papel importante en los pacientes que se encuentran en diálisis, ya que induce la inactivación del óxido nítrico endotelial. Estos datos apoyan la hipótesis de que la vasoconstricción dependiente del endotelio en los enfermos con diabetes se asocia con alteración de la acción del óxido nítrico secundario a estrés redox más que a una disminución en la producción por el endotelio vascular. 17. Aumento de los triglicéridos. La hipertrigliceridemia ciertamente tiene un papel en la presencia de estrés redox, no únicamente por su papel en la lipotoxicidad, sino como marcador de toxicidad. Existe una asociación estrecha de la hipertrigliceridemia con el colesterol LDL de partículas pequeñas y densas, que más probablemente son oxidadas y contribuyen así al estrés redox.

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18. Estrés redox y metaloproteinasas. El aumento de las metaloproteinasas favorece el estrés redox, lo que a vez da lugar a remodelamiento de la matriz extracelular y ciertamente contribuye al engrosamiento de la media y la íntima en los vasos arteriales. Esto aceleraría el proceso subyacente del mecanismo similar a la glucación avanzada, con rigidez y disminución de la elasticidad de la pared del vaso arterial, lo que contribuye a la disfunción diastólica arterial y a la hipertensión sistólica. Todas estas toxicidades aumentan la acidemia, amén de que varias toxicidades por sí mismas disminuyen el óxido nítrico, lo que altera la captación de glucosa y la homeodinámica de lípidos en células endoteliales y del músculo esquelético, que finalmente serán causa de patología de la íntima de los vasos y de las células insulares. Las toxicidades también aumentan las especies de oxígeno reactivo, que por un lado provocan peroxidación lípida de la membrana celular (pérdida de función y aumento de permeabilidad), lesión de DNA (mutación y muerte) y entrecruzamiento de proteínas ricas en sulfidrilos (proteínas envejecidas y poco flexibles, especialmente colágeno de la matriz extracelular), y por el otro lado aumentan el estrés redox, lo que ocasiona patología de la íntima de los vasos y de células insulares. Además, el estrés oxidativo favorece la presencia de síndrome metabólico, resistencia a la insulina, prediabetes y diabetes tipo 2, que refuerzan la presencia de toxicidades y se caracterizan por patología de la íntima de los vasos y de células insulares. La patología de la íntima de los vasos finalmente provoca aterosclerosis con enfermedad microvascular y enfermedad macrovascular con un resultado final: neuropatía, nefropatía, dermopatía, cardiopatía, retinopatía, enfermedad vascular periférica y enteropatía, que por último aumentan el estrés oxidativo. Como se puede colegir de la breve presentación de las diferentes toxicidades, la diabetes, que es un gran sistema caótico, está formada por múltiples subsistemas recursivos que se afectan unos a otros y que se afectan a sí mismos. De ahí que se pueda extraer una lección fundamental: el tratamiento de la diabetes debe ser integral, corrigiendo las diferentes anomalías metabólicas que culminan con la punta del iceberg: la hiperglucemia persistente, que fue causada por dichas anomalías y es causa de dichas anomalías. La descripción sucinta de la fisiopatología que aquí se presenta tiene la finalidad de que el médico se convenza de que la rica complejidad del trastorno metabólico que se presenta en la diabetes depende de varios factores que se deben tomar en cuenta y modificar para transformar el sistema caótico que es la disregulación de la glucosa en regulación normal de la misma. Muchos son estos factores y conductos de riesgo, ya enumerados anteriormente, los que al modificarse favorecen la reversión de las anomalías metabólicas.

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La diabetes por causas secundarias no se describe aquí, ya que el problema etiológico radica en exceso de hormonas antagónicas de la insulina o envenenamiento por sustancias como vacor, etc. También es claro que la destrucción total o parcial del páncreas por diferentes entidades patológicas provocará deficiencia parcial o total de insulina con toda su cauda de alteraciones en carbohidratos, grasas y proteínas. Para terminar, sólo resta mencionar que en el siguiente capítulo se inicia el tratamiento de la diabetes con el concepto primordial de la comunicación como información que modifica la conducta, que es tan importante para la adquisición de hábitos de vida adecuados y para seguir las indicaciones del médico tratante.

REFERENCIAS 1. Astrup A: Redefining type 2 diabetes: diabesity or obesity dependent diabetes mellitus. Obes Rev 2000;1(29):57--59. 2. Eknoyan G, Hostetter T, Bakris GL, Hebert L, Levey AS et al.: Proteinuria and other markers of chronic kidney disease: a position statement of the national kidney foundation (NKF) and the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Position statement of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2003;42(49):617-622. 3. Leal AM: Food and the circadian activity of the hypothalamic--pituitary--adrenal axis. Braz J Med Biol Res 1997;30(12):1391--1405. 4. Lipsett M: Beta cell neogenesis during prolonged hyperglycemia in rats. Diabetes 2002;51: 1838--1841. 5. Lundbaeck K: Growth hormone, growth factors and diabetes mellitus. J Ann Diabetol Hotel Dieu 1987:79--89. 6. Martin C: Neuropathy among the diabetes control and complication trial cohort, 8 years after the trial completion. Diabetes Care 2006;29(2):340--344. 7. Powers AC: Diabetes mellitus. En: Harrison: Principios de medicina interna. McGraw-Hill, 2006:2367--2397.

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Hace varias décadas, Richard Bandler y John Grinder, creadores de la Programación Neurolingüística (que es, en pocas palabras, una herramienta para cambiar la manera de pensar y así modificar actitudes, emociones y conductas inadecuadas), se preguntaban cuál era la clave para tener éxito en la actividad o profesión escogida. Por lo tanto, se dieron a la tarea de entrevistar a muchas personas que habían triunfado en sus carreras. La conclusión fue contundente: todas esas personas sabían comunicarse de manera eficaz, independientemente de su personalidad o atributos físicos. La comunicación, entendida como la información que modifica la conducta, es esencial para el control adecuado de la glucosa, ya que es necesario el cambio de los hábitos inapropiados relacionados con la salud, principalmente los hábitos de alimentación y de sedentarismo, puesto que éstos precipitan la aparición de la diabetes o su exacerbación. La comunicación es fundamental para que las personas cambien la representación del mundo que tienen en la mente, esto es, cómo ven el mundo con la mente. Dicho de otra forma: su manera de pensar. Para que cambien las actitudes, conductas y emociones inadecuadas, primero se debe cambiar la manera de pensar. Pero, ¿cómo las instrucciones del médico cambian la manera de pensar de los pacientes? Con la información que les proporciona el mismo médico, utilizando el lenguaje oral y corporal adecuado. Para que el médico sea convincente, debe utilizar un lenguaje apropiado a las circunstancias y comprensible para los oyentes, pero, además, debe tener una carga afectiva que les sea atractiva a los pacientes, que les mueva sus fibras emocionales más íntimas. Por eso, no sólo es importante lo que se dice, sino cómo se dice (tono e infle33

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xiones de la voz). Sin embargo, esto no es suficiente; el lenguaje oral debe ir acompañado de un lenguaje corporal adecuado, congruente con lo que se dice. Así, de acuerdo con Ekman y Friesen, los gestos pueden ser: S S S S

Emblemáticos: los actos corporales con una traducción verbal directa. Ilustradores: los que acompañan y refuerzan el diálogo. Demostradores de afecto: los que reflejan el estado emocional. Reguladores: los que mantienen el flujo de la información en una conversación, proporcionan retroalimentación sobre la comprensión de los mensajes y permiten el turno al hablar. S Adaptadores: los que manifiestan incomodidad o inseguridad. En una palabra, el médico debe relacionarse afectiva y efectivamente con los pacientes. Esto es lo que podría llamarse el arte de la medicina. El médico es el principal responsable de la emisión de la información, no así los receptores de la información, que son los pacientes. El culpar a los pacientes por negarse abierta o disimuladamente a seguir las instrucciones del médico habla del posible fracaso de éste en su intento de comunicación. El médico, igual que el maestro, es educador por antonomasia, el que facilita el cambio de la conducta. Se podrían citar múltiples ejemplos de la trascendencia de la comunicación médico--paciente. Baste comentar dos. El primero es el resultado de una encuesta realizada en Alemania en varios miles de pacientes con diabetes; se les preguntó que cuáles de los aspectos que atañían a sus médicos, y que se encontraban en una columna a la derecha de varias preguntas, consideraban ellos que eran los más importantes para tener un mejor control de la glucemia. Tres aspectos resaltaron por ser estadísticamente significativos: empatía, información y eficacia. El segundo se refiere al hecho de que hace unos 10 años el Dr. González Bárcenas, endocrinólogo del hospital de La Raza del Instituto Mexicano del Seguro Social, convenció a las autoridades de que le permitieran crear la Clínica de Diabetes dentro del propio hospital. Esta clínica tendría varias características: a los pacientes se les daría cita cada ocho días, las consultas tendrían una duración mayor de la habitual y se les trataría con afecto y respeto. Para sorpresa de muchos, los valores de glucosa mejoraron sustancialmente y en consecuencia disminuyó el uso de hipoglucemiantes orales y de insulina, las complicaciones agudas fueron menos frecuentes y hubo un ahorro sustancial en el tratamiento de las complicaciones crónicas. Un elemento adicional de gran importancia es la simpatía personal del médico, ya que ésta facilita la identificación rápida con los pacientes y viceversa. Así, las muestras de simpatía son, por ejemplo, una mayor inclinación hacia el otro, más contacto físico, apertura de brazos, búsqueda de proximidad, incremento en la mirada, orientación corporal, relajación de la postura y expresiones faciales y vo-

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cales positivas. Estos elementos son armas eficaces para la persuasión y no para el dominio. Entonces, sería interesante preguntarse para qué está el médico: ¿para persuadir o para dominar? Es conveniente resaltar, no obstante, que no basta la sola elocuencia del médico para que de manera casi instantánea los pacientes empiecen a cooperar. El Modelo de Cambio Conductual Transteorético desarrollado por Prochaska y Di Clemente en 1982 propone un cambio conductual que se adapta perfectamente al tratamiento de la diabetes. De hecho, los pacientes pueden estar en diferentes estadios de receptividad psicológica, como los que se describen a continuación, para iniciar o continuar un tratamiento.

Precontemplación En esta etapa los pacientes no se dan cuenta de que sus conductas son un problema y, por lo tanto, no consideran cambiar de comportamiento. Muestran características de resistencia evitando, minimizando o negando que sus conductas sean problemáticas, amén de defenderlas. No reconocen que exista un problema ni la responsabilidad personal para solucionarlo. El médico proporciona información y muestra las ventajas del cambio, pero no disculpa a los pacientes por sus conductas inadecuadas.

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Contemplación En esta fase los pacientes pueden evaluar sus conductas y se dan cuenta de que éstas pueden crear problemas, y que ellos pueden ganar algo si deciden cambiarlas. En este estadio el médico establece valores y objetivos para que los pacientes sepan cómo resolver problemas. Les señala los riesgos que entrañan las conductas inadecuadas y los tranquiliza acerca de los posibles riesgos del cambio, para que de esa manera desaparezca la duda de que el cambio es benéfico.

Preparación Los pacientes intentan realizar los cambios de conducta. Se perfila un plan de acción y se analizan las barreras y dificultades que se pueden presentar durante el intento del cambio, considerando la mejor manera de superarlas. Un plan de acción se inicia con seguridad de éxito y al principio se realizan pequeños cambios. El médico aclara que no existe evidencia de que las conductas inadecuadas sean convenientes. Hace comentarios motivadores y pregunta a los pacientes cómo

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se sienten con el cambio y con la eliminación de conductas inadecuadas. Identifica y utiliza estrategias para motivar a los pacientes y los capacita para que establezcan objetivos de cambio con preguntas enfocadas en la solución de problemas. Insiste en que las conductas inadecuadas pueden modificarse y establece tareas alcanzables con base en el compromiso, incluyendo la vigilancia de dichas conductas, para identificar con qué frecuencia y por qué ocurren. Los comentarios de los pacientes permiten valorar si están listos para la etapa de acción.

Acción Los pacientes se encuentran activamente involucrados en la nueva conducta y el cambio es consistente, demostrable y exitoso. Los pacientes adoptan esta nueva conducta enfrentándose a los viejos hábitos. El médico hace evidente la estrategia de los pacientes para cambiar sus conductas anteriores por otras nuevas y adecuadas, así como la secuencia de pensamiento, la cual va desde no repetir las conductas inadecuadas hasta darse cuenta del desencadenamiento de dichas conductas por estímulos como ver, oler, escuchar y sentir. Es muy importante que los pacientes se den cuenta de que el hablar consigo mismos acerca de evitar la repetición de conductas inadecuadas puede generar estrés y, por lo tanto, la justificación para repetirlas. El médico hace evidente el cambio de estrategia en personas que ahora tienen voluntad para evitar dichas conductas o para modificar estrategias inconvenientes de cambio. Induce a los pacientes a pensar en lo bueno que es este cambio y lo malas que eran las conductas inapropiadas, así como a sentir la satisfacción del cambio y la evitación de sentimientos de culpa por dichos comportamientos inadecuados. El médico debe inducir a los pacientes a que se pregunten cuál es la razón de la existencia de conductas inapropiadas y si consideran que éstas los relajan (esto debe preguntarse repetidamente). También se les debe preguntar cuándo comenzaron las conductas inadecuadas y sus posibles causas conscientes e inconscientes.

Mantenimiento En esta fase los pacientes han mantenido los cambios positivos durante seis meses o más; después de varios meses de aplicarlos, éstos se transforman en hábitos. Solamente así los pacientes logran que los cambios sean permanentes. El médico alienta y felicita a los pacientes por los cambios logrados y continúa la enseñanza de la resolución de conflictos.

Terminación En este estadio, la adicción de los pacientes a sus nuevas conductas hace que se sientan totalmente confiados en mantenerlas indefinidamente, y de hecho así lo

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hacen. El médico debe citarlos en periodos cada vez más espaciados, como cada mes, cada dos meses, cada tres meses y cada seis meses. El reciclamiento es una parte importante del proceso del cambio. El movimiento a través de los diferentes estadios no es un proceso necesariamente lineal. Los pacientes pueden avanzar y retroceder a lo largo del tiempo, pero es importante considerar el reciclamiento como parte del proceso de cambio y exploración, no como fracaso. Un retroceso puede ser una experiencia de aprendizaje, una oportunidad para aprender cuáles serán los retos o barreras en el proceso del cambio permanente. Muchas veces los pacientes se encuentran en diferentes estadios de acceso para trabajar con el médico en la búsqueda de la solución de problemas de salud. Mientras los pacientes se encuentren en un estado de contemplación para actuar, el médico no puede forzar un cambio de pensamiento y, por lo tanto, de conducta. En ese momento, lo único que puede hacer es informarles de los beneficios de un control adecuado de la glucosa y de los peligros a los que se enfrentarán de no hacerlo así. Pero debe hacerlo de tal manera que los pacientes aceleren la transición a un estadio más proclive a la cooperación, esto es, al de preparación. Una vez que los pacientes estén decididos a actuar (lo que puede suceder, desde luego, en la primera consulta), el médico debe trasmitir una serie de elementos psicológicos auxiliares para reforzar la conducta proactiva en los pacientes. Esto tiene por objeto el que siempre se mantengan alertas y de esa manera continúen con la disciplina en la alimentación, con la constancia del ejercicio cotidiano y con el control sobre otras variables que también afectan la regulación de la glucosa. Estas variables son: mal manejo del estrés, tiempo insuficiente de sueño, uso excesivo de sal, alimentación en horarios irregulares, falta de detección de ansiedad y depresión que favorezcan el estrés y, por lo tanto, el rompimiento de la disciplina en los hábitos, abuso en el consumo de alcohol y cafeína, reinicio o continuación del tabaquismo u otras drogas y falta de disminución de peso si existe sobrepeso. Todas estas variables se engloban, finalmente, en una conducta de riesgo para la salud. Todo lo anterior se puede conjugar en tres aspectos de este modelo transteorético que, desde luego, debe ser propuesto y guiado por el médico: Balance de decisiones Esto significa que los pacientes deben hacer una lista de los beneficios e inconvenientes del cambio de conductas, con el objeto de que el cambio sea evidente para ellos. Proceso de cambio Este proceso se divide en: 1. Proceso de experiencia, que incluye:

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a. Toma de conciencia: consiste en un mayor alertamiento e información acerca del cambio de conductas, sus beneficios y consecuencias y los patrones actuales de los pacientes. b. Alivio dramático: consiste en el reconocimiento de los pacientes de que no sufrirán los efectos de las complicaciones crónicas de la diabetes si controlan la hiperglucemia. c. Autorreevaluación: consiste en que los pacientes, al controlar su glucosa, pueden servir de ejemplo positivo para un familiar o cónyuge para que éste, a su vez, controle su diabetes. d. Liberación social: significa reconocer los cambios que hay en la sociedad para controlar la diabetes, como, p. ej., la presencia de etiquetas de contenido nutricional en los alimentos. e. Reevaluación ambiental: significa que los familiares de las personas con diabetes se preocuparán menos si éstas controlan mejor su glucosa. 2. Proceso conductual: a. Autoliberación: p. ej., las promesas de año nuevo o de cumpleaños para cambiar conductas inadecuadas, o bien decírselo a otras personas. b. Control de estímulos: esto es, cómo eliminar alimentos inadecuados de la alacena, etc. c. Contraacondicionamiento: significa cambiar hábitos inadecuados por adecuados, como tomar alimentos bajos en grasas en lugar de los tradicionales. d. Relaciones de apoyo: significa participar en grupos de ayuda para bajar de peso y para el control de la diabetes, o bien buscar ayuda profesional de educadores en salud. e. Manejo de reforzamiento: utilización de premios por cambios positivos, p. ej., la felicitación del médico a los pacientes por disminuir sus valores de glucosa en la última consulta. Autoeficacia situacional Esto significa que los pacientes, con el refuerzo de las conductas adecuadas, van adquiriendo confianza en su propio poder para mantener dichas conductas. La comunicación adecuada es un requisito ineludible para el establecimiento de una asociación entre médico y paciente, en la que cada uno aporta 50% de capital humano. Esto significa que ambos adquieren derechos y responsabilidades. El médico tiene la responsabilidad de controlar totalmente la glucosa de una manera constante, además de dar un tratamiento integral para eliminar los factores que favorecen el descontrol metabólico y la glucosa. Pero también tiene derecho a solicitarle al paciente, inteligentemente y con sensibilidad, que cumpla con lo que le corresponde llevar a cabo: seguir la dieta, hacer ejercicio, cumplir con las citas, etc.

Comunicación

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Tal vez los pacientes no cumplen porque no han comprendido cabalmente lo que se les pide, pierden la dieta impresa o simplemente no se encuentran psicológicamente en un estadio de acción. Por lo tanto, se debe hacer un diagnóstico situacional y replantear la estrategia de tratamiento. Como se puede ver en este capítulo, el médico debe ser un comunicador por excelencia. Todos podemos mejorar nuestra capacidad de comunicación, estudiando cómo hacerlo y practicando con cada paciente que acude al consultorio. Existe la leyenda de que, en la antigua Grecia, Demóstenes, extraordinario orador, al principio de su trayectoria profesional tenía dificultad en la dicción, por lo que, decidido a dominar el don de la palabra, se colocaba pequeños guijarros en la boca y decía un discurso frente a las olas del mar. No cedió en su empeño, hasta que, a pesar de los guijarros y el estruendo de las olas del mar Egeo, logró escuchar con toda claridad y elocuencia su propia voz.

REFERENCIAS

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1. Prochaska: In search of how people change: applications to the addictive behaviors. American Psychologist 1992;47:1102--1114.

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(Capítulo 3)

4 Modificación del estilo de vida

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La comunicación entre médico y paciente debe iniciarse desde el primer saludo de bienvenida. En el ambiente de la contratación de personal se dice que en los primeros cinco minutos se puede decidir contratar o no a un candidato para un puesto de trabajo. Se podría decir, de igual manera, que en los primeros cinco minutos el paciente puede decidir si la persona que tiene enfrente será su médico tratante. De ahí que los primeros aspectos de la entrevista en el tratamiento de la diabetes serán: 1. Saludo amable y respetuoso y establecimiento de una corriente de simpatía mutua, iniciados por el médico. 2. Elaboración de la historia clínica. En el interrogatorio deben cubrirse los aspectos de antecedentes familiares, antecedentes personales patológicos, hábitos de vida, como fumar, beber en exceso, uso de drogas, alimentación inadecuada con horarios irregulares y con exceso de grasas y carbohidratos, sedentarismo, dormir inadecuadamente, estrés psicológico importante y medicamentos que favorezcan la hiperglucemia. También se debe hacer un interrogatorio acucioso sobre todos los aspectos relacionados con la diabetes, como inicio, evolución, sintomatología, complicaciones agudas y crónicas, grado de dificultad para el control glucémico, valores actuales de glucemia, vigilancia con glucemias, glucometrías y hemoglobina glucosilada, otras pruebas de laboratorio realizadas, factores que en el paciente empeoren la glucemia, grado de motivación para el control de la diabetes y el me41

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3.

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6.

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dio por el que el paciente se enteró de la existencia del médico: anuncio, letrero, recomendación, internet y programas de radio o de televisión. Exploración completa de aparatos y sistemas corporales. La exploración de los pies adquiere relevancia, por ser un segmento corporal blanco de la neuropatía y vasculopatía diabéticas. Así, se deben observar los pies, detectar la existencia de los pulsos pedios y la temperatura, y explorar la sensibilidad y los reflejos tendinosos. Explicación concisa de los fundamentos del tratamiento. Esto significa la explicación del porqué de la necesidad del cambio de conductas de riesgo metabólico ya mencionadas anteriormente y cómo lograrlo. Explicación concisa de los objetivos del tratamiento. El objetivo primordial es llegar a la euglucemia (70 a 99 mg/dL). La misma Secretaría de Salud, en la modificación de la Norma Oficial Mexicana de octubre de 2005, menciona que los valores de glucemia que deben tener los pacientes con diabetes mellitus son de 80 a 100 mg/dL en ayunas. Explicación concisa del proceso de control permanente. Se debe destacar que el control de la glucemia revierte la sintomatología y la sensación de bienestar perdida; que el control con valores normales de glucosa todo el tiempo impide las complicaciones agudas, y que evita, revierte o detiene las complicaciones crónicas de todo tipo, dependiendo de su grado de evolución y del grado de lesión presente. Es evidente que existen lesiones irreversibles, como la ceguera o la insuficiencia renal terminal, que no pueden modificarse una vez establecidas.

El médico debe ser explícito en cuanto al tiempo en el cual logrará el control normal de la glucosa (habitualmente, cuatro semanas), siempre y cuando el paciente colabore con el cambio de hábitos inadecuados (para eso sirve la comunicación, para que el médico cambie la manera de pensar del paciente, y de esa manera cambien conductas y sentimientos inadecuados que sabotean los esfuerzos del médico y del paciente). Esto tiene un doble propósito: por un lado, al paciente se le dan expectativas positivas, con lo que se le alienta y se refuerza su conducta propositiva. Y por el otro lado, el médico se compromete a hacer su mejor esfuerzo para llevar a cabo la tarea. No existe nada más desalentador para ambos participantes que observar cómo la glucosa se mantiene elevada en menor o mayor grado por semanas o meses, hasta que el paciente se va. Al paciente se le debe solicitar que para cada consulta obtenga un resultado de glucosa en ayunas y posprandial, pues sólo así se podrá ver la evolución del grado de control de la hiperglucemia. Al paciente se le deben proporcionar los siguientes documentos:

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1. Instrucciones para el cuidado de los pies. 2. Lista de pruebas de laboratorio que deben ser realizadas al empezar el tratamiento: S Glucosa. S Perfil de lípidos. S Biometría hemática. S Examen general de orina. S Cultivo de orina y antibiograma. S Pruebas hepáticas básicas (TGP, TGO, GGTP, fosfatasa alcalina y bilirrubinas). S Pruebas renales básicas (urea, creatinina y ácido úrico). S TSH. S Detección de microalbuminuria. S Hemoglobina glucosilada. 3. Dieta individualizada con restricción de calorías a expensas de carbohidratos y grasas saturadas de acuerdo con el peso, la estatura y el gasto calórico. 4. Solicitud de revisión dental. 5. Solicitud de estudio de fondo de ojo y de presión intraocular con dilatación pupilar al momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2 y cinco años después del diagnóstico de la diabetes tipo 1. S Medidas que coadyuvan a un mejor control de la glucosa: S Consumo de pescado por lo menos una vez por semana, ya que este alimento eleva el colesterol HDL, protector del corazón. S Disminución del consumo de sal. Es bien sabido el efecto perjudicial del exceso de sal en la regulación de la presión arterial, particularmente en los individuos con diabetes. S El uso de azúcar refinada o carbohidratos en exceso representa claramente una carga adicional de carbohidratos que el paciente no puede regular por acción ineficaz de la insulina o hipoinsulinismo. S Limitación del consumo de cafeína, puesto que ésta produce su efecto estimulante por medio de la liberación de adrenalina, también conocida como factor glucogenolítico hiperglucemiante. S El ejercicio es uno de los instrumentos más eficaces para la disminución permanente de la glucosa. De acuerdo con múltiples estudios clínicos, la cantidad mínima de ejercicio debe ser de 30 min diarios durante cinco días consecutivos a la semana; la actividad diaria no es ejercicio. S La suspensión del tabaquismo no amerita mayor información, dado el cúmulo de información acerca de los efectos altamente perjudiciales del tabaco. En el caso de la diabetes, el tabaco favorece la vasoconstricción y la consecuente hipoxia tisular, lo que en un territorio vascular aterosclerótico por antonomasia, como es el diabético, invita al desastre.

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S Tomar dos a tres litros de líquido al día para una mejor excreción urinaria y una adecuada hidratación corporal. En la noche no se debe tomar más de un vaso de líquido, con el objeto de minimizar la nicturia y tener así un sueño más reparador. S El consumo de alcohol (una copa de aguardiente o de vino, o una cerveza) al día es de beneficio para la diabetes, así como para el corazón. S Nunca se insistirá demasiado en la necesidad de que los pacientes con sobrepeso lo disminuyan, incluso en un modesto 7% del peso corporal actual, para una disminución permanente de la glucosa sanguínea. S El control del estrés psicológico y de la depresión es un factor determinante para el control permanente de la glucosa. S La alimentación en horarios regulares permite restablecer el ciclo ultradiano (variaciones cada 10 min y cada 120 min) de la insulina. Se sabe que la alimentación desordenada provoca la liberación de glucocorticoides, que poseen un efecto antagónico al de la insulina. S El uso del glucómetro es una de las medidas más convenientes para que el paciente tenga una mayor participación en el control de la glucosa: le da poder y responsabilidad. Sin embargo, para que este instrumento tenga la mayor utilidad posible, debe estar calibrado adecuadamente. Esto se logra efectuando una comparación simultánea de una glucometría con una glucemia: con una sola ocasión basta. Si el glucómetro marca un porcentaje mayor que la glucemia, cada vez que se realice una glucometría se descontará el porcentaje conocido de la nueva determinación, y viceversa: se aumentará si el glucómetro marcó una cantidad menor en la comparación. S Vacunación anual contra la influenza, una sola en personas con diabetes mayores de 65 años de edad. S Deben utilizarse zapatos especiales en personas con diabetes después de que se haya presentado el primer evento de pie diabético, aun en el caso de que haya sido menor. Finalmente, preguntar al paciente si tiene alguna duda y, en caso de que no sea así, despedirlo de manera amable y respetuosa, y con comentarios optimistas acerca de la posibilidad del control adecuado de la diabetes.

SEGUIMIENTO DEL PACIENTE Para el seguimiento del paciente es muy importante que se utilicen las recomendaciones de la práctica clínica de la Asociación Americana de la Diabetes del año 2006, que a continuación se explican.

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1. La glucosa en ayunas debe determinarse todos los días (si así se considera conveniente, de acuerdo con la severidad e inestabilidad de la glucemia) entre las siete y las ocho de la mañana, ya que es la hora en que la glucosa se encuentra en su punto más bajo (aunque esto, ocasionalmente, puede variar en las personas con diabetes). Es importante que siempre se determine a la misma hora por motivos de comparación, ya que la glucosa va aumentando conforme pasa el día, por disminución de la tolerancia a ella (en condiciones normales o de control total de la diabetes). Finalmente, entre siete y ocho de la noche se encuentra en su punto más alto, y de ahí inicia el descenso hasta la mañana siguiente. Desde luego que la glucosa debe determinarse a cualquier hora en que el paciente muestre sintomatología de hiperglucemia o hipoglucemia. 2. La glucosa posprandial es, asimismo, importante, ya que permite conocer el grado de intolerancia a la glucosa por resistencia a la insulina. Esta determinación debe realizarse ocasionalmente o cuando el médico lo determine. 3. La hemoglobina glucosilada muestra el grado de control de los últimos 90 días y se expresa en porcentaje, que debe ser menor de 5.5% y que equivale a 99 mg de glucosa. 4. En cada consulta se debe preguntar al paciente si ha sufrido cuadros de hipoglucemia. 5. En cada consulta se debe tomar la presión arterial, la cual no debe ser mayor de 130/80, aunque lo ideal es de 120/80. 6. Deben consignarse los medicamentos antihipertensores prescritos. 7. En cada consulta se debe pesar al paciente y se debe insistir en la necesidad de conservar el peso perdido o en una mayor disminución de éste. 8. Se insistirá en la necesidad de suspender el tabaquismo, seguir la dieta y hacer ejercicio. 9. Todos los pacientes mayores de 40 años de edad deberán tomar 100 mg de AspirinaR diariamente, de manera indefinida, como cardioprotector. 10. El colesterol total debe ser menor de 200 mg/dL. 11. El colesterol LDL debe ser menor de 100 mg/dL. 12. El colesterol HDL debe ser mayor de 40 mg/dL en hombres y de 50 mg/dL en mujeres. 13. Los triglicéridos deben ser menores de 150 mg/dL. 14. Deben consignarse los medicamentos prescritos para la dislipidemia. 15. Debe descartarse microalbuminuria mayor de 26 Ng/mg. 16. Detección de retinopatía, glaucoma y cataratas con dilatación pupilar cada año o cuando el oftalmólogo lo considere pertinente. En los pacientes con diabetes tipo 1, cinco años después del diagnóstico, y en los pacientes con diabetes tipo 2, cuando se haga el diagnóstico de la enfermedad.

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17. Se debe utilizar monofilamento para explorar la sensibilidad cutánea. 18. Se deben palpar los pulsos pedios y la temperatura de los pies.

HÁBITOS DE VIDA ADECUADOS Ejercicio El ejercicio reduce la concentración de glucosa en la sangre y consecuentemente los valores de HbA1c, debido a que incrementa el número de receptores para la insulina, ya que aumenta la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, se reducen la hiperinsulinemia y la hiperglucemia. Las consecuencias de estos efectos consisten en la posible reducción de hipoglucemiantes orales o insulina (o de ambos), e incluso si la diabetes es leve, la combinación de ejercicio y dieta puede mantener al paciente sin tratamiento farmacológico. Los efectos del ejercicio en la salud en general pueden resumirse en los siguientes: S Aumento de sensación de bienestar. S Reducción del riesgo cardiovascular. S Disminución de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos, y aumento del colesterol HDL. S Mejoría de la hipertensión. S Disminución de peso. S Aumento de la masa corporal magra y disminución de la masa corporal grasa. S Aumento de la densidad ósea. S Aumento de la fuerza y la flexibilidad. S Disminución de la probabilidad de sufrir infarto del miocardio. Las personas con diabetes presentan de dos (hombres) a cuatro (mujeres) veces mayor probabilidad de sufrir enfermedad cardiovascular por la combinación de lesión endotelial por la hiperglucemia y el trastorno metabólico de proteínas, grasas y carbohidratos, y por hipertensión arterial. Diabetes tipo 1 Los pacientes con diabetes bien controlada con insulina y con alimentación adecuada pueden realizar ejercicio, pero cuando no es así éste puede provocar alteraciones metabólicas importantes. Así, el organismo agota la glucosa muscular y sanguínea, por lo que aumenta la glucosa producida por el hígado y utiliza lípidos

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para obtener energía. Al aumentar la glucosa por glucogenólisis y gluconeogénesis, la insulina en cantidad insuficiente no logra que la glucosa sea utilizada por las células. Al no ser utilizada adecuadamente la glucosa, el organismo utiliza ácidos grasos libres como fuente de energía. El metabolismo de los ácidos grasos da lugar a la producción de cetonas, por lo que, si el paciente muestra cetonas positivas con una glucosa de 250 mg/dL, no deberá efectuar ejercicio. Si las cetonas son negativas, el paciente puede realizar ejercicio mientras la glucosa no exceda 300 mg/dL. En los niños el valor máximo de glucosa será de 400 mg/dL como límite permitido. Además, la alimentación escasa y el uso de insulina pueden provocar hipoglucemia.

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Diabetes tipo 2 Los pacientes deben tener cuidado de tomar alimentación adecuada, ya que el ejercicio vigoroso y la alimentación insuficiente pueden provocar hipoglucemia. Por otro lado, excepcionalmente, en los pacientes con diabetes tipo 2, el ejercicio intenso puede tener un efecto estresante físico y provocar hiperglucemia. Cuando esto sucede, se debe limitar la cantidad de ejercicio a no más de 30 min al día y de moderada intensidad. Se observa que, en algunos pacientes, 40 min de ejercicio ya no disminuyen la glucosa, y que 60 min, de hecho, dan lugar a un aumento de la glucosa. Los pacientes pueden realizar cualquiera de los tres tipos de ejercicio: de resistencia, de fuerza y de flexibilidad, cinco días a la semana. Pero, un mínimo de 30 min de caminata, caminando de manera enérgica y rápida de acuerdo con la condición física y la edad del paciente, es un magnífico ejercicio y suficiente para disminuir la glucemia. Sin embargo, si lo anterior no fuera posible por la condición física del paciente, una caminata a ritmo pausado también puede tener algún beneficio. Antes de que el paciente inicie un programa de ejercicio deben tomarse en cuenta las limitaciones a éste, como existencia de enfermedad pulmonar, enfermedad cardiovascular, insuficiencia vascular periférica, disminución importante de la agudeza visual, enfermedad articular, retinopatía proliferativa con hemorragia vítrea y desprendimiento de retina, nefropatía avanzada, neuropatía periférica que favorezca las caídas y traumatismos, y neuropatía autonómica caracterizada por mareo, inestabilidad, hipotensión postural y sudoración excesiva. En cada caso particular el paciente deberá ser evaluado por el especialista correspondiente, si es necesario. Los pacientes pueden llevar a cabo ejercicios hasta con 400 mg/dL de glucosa. Las actividades que pueden realizar los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 serían: caminata, natación, baile, remo, correr, trotar, andar en bicicleta, jugar tenis, aerobics, subir y bajar escaleras, y golf.

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El ejercicio aeróbico, como caminata, es una forma muy adecuada de actividad física. Sin embargo, si el paciente no lo tolera o no es conveniente, se pueden utilizar aparatos como bicicleta fija o nadar. El paciente por ningún motivo debe continuar un ejercicio que le provoque disnea, mareo, arritmia, palidez facial intensa y, desde luego, angina de pecho.

Dormir adecuadamente y manejo del estrés psicológico El sueño humano se caracteriza por un periodo de siete a nueve horas. Una consecuencia metabólica importante de la organización del sueño--vigilia consiste en el mantenimiento de un periodo prolongado de ayuno total diariamente, por lo general durante la noche. Por otro lado, existen varias hormonas que influyen decisivamente en la homeodinámica de la glucosa, estableciéndose un balance perfectamente controlado entre la presencia de glucosa por acción del hígado posterior a la absorción de glucosa, y el estado posprandial en el intestino y la utilización de glucosa. La insulina tiene una acción fundamental para inhibir la producción de glucosa hepática y para estimular la captación de glucosa en tejidos sensibles (músculo esquelético y tejido adiposo). La secreción de insulina es un proceso oscilatorio complejo con fluctuaciones cada 10 min y oscilaciones adicionales cada 90 a 120 min, sin mencionar que se eleva después de la ingestión de alimentos. Es posible que exista un ritmo circadiano de la insulina en cuanto a la mayor sensibilidad en la mañana, y conforme transcurre el día aumento de resistencia a esta hormona. Las hormonas contrarreguladoras modulan la glucemia, como por ejemplo la leptina (aumento pronunciado para la supresión del apetito durante el sueño) y glucagón, catecolaminas, cortisol, hormona de crecimiento (fenómeno down por aumento en los valores de glucosa o en los requerimientos de insulina en las horas del amanecer) y tirotropina. Todas ellas son capaces de elevar la concentración plasmática de glucosa al estimular la producción de glucosa por el hígado y al inhibir la captación de ésta. La secreción diaria de cortisol y de hormona de crecimiento sigue un patrón complejo de organización temporal que refleja el control de su liberación pulsátil en medio de la ritmicidad circadiana, que es la señal oscilatoria endógena en un periodo de 24 h generada en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo y por los estados de sueño y vigilia. La secreción de cortisol es notoriamente modulada por el ritmo circadiano. Así, aumenta notoriamente en las primeras horas de la mañana y disminuye en la tarde y la noche, para permanecer estable alrededor de la medianoche. Los glucocorticoides tienen una acción inhibitoria directa de la secreción de insulina. Grandes elevaciones de cortisol de una magnitud mayor que los valores normales se asocian con reducción de la sensibilidad a la insulina, la cual no se manifiesta sino hasta 4 a 6 h después de la elevación del cortisol y persiste por más de 16 h.

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Debido a condiciones fisiológicas, la variación circadiana de la concentración de cortisol es un mecanismo causal de óptima tolerancia a la glucosa, con mínima respuesta secretoria de insulina en la mañana y con disminución de la sensibilidad a la insulina sin el aumento apropiado de secreción de insulina en la tarde y en la noche. La hormona de crecimiento se secreta, principalmente, después del inicio del sueño, y la magnitud del aumento en la noche está relacionada directamente con la elevación nocturna de la glucosa. La adrenalina es modulada por un ritmo circadiano fundamentalmente nocturno. Desde hace tiempo se sabe que la tolerancia a la glucosa oral varía de acuerdo con la hora en que se realice. En la tarde y en la noche, los valores de glucosa después de la ingestión de 75 g de glucosa son de 30 a 50 mg/dL mayores que cuando la prueba se efectúa en la mañana. Esto se debe a que conforme pasa el día va aumentando la intolerancia a la glucosa por acción de las hormonas contrarreguladoras ya mencionadas. La presencia de la magnitud de la diferencia de los valores de glucosa entre la mañana y la noche depende de la composición y la cantidad del alimento, específicamente de la cantidad de carbohidratos consumida. La variación en las respuestas de la glucosa y la insulina plasmáticas a la estimulación con glucosa es más pronunciada cuando la glucosa se administra por vía intravenosa que cuando se administra por vía oral. La consolidación de sueño en un periodo de 7 a 9 h implica la presencia de ayuno durante toda la noche. En muchos estudios se ha observado que, a pesar del ayuno prolongado en sujetos sanos, la glucosa se mantiene estable toda la noche. Por otro lado, se ha observado que cuando existe privación de sueño aumenta la concentración de glucosa. En síntesis, se puede decir que, siendo la privación del sueño un fenómeno que causa estrés físico, es evidente que, además de lo mencionado anteriormente como fenómeno fisiológico, las hormonas del estrés, cortisol y adrenalina se elevan aún más cuando el paciente presenta un sueño irregular con varios despertares nocturnos, o bien una cantidad menor de sueño. Además de que la falta de sueño o el sueño irregular (o ambos) son factores que perpetúan la elevación de la glucosa, se considera que la falta de sueño es un desencadenante de la diabetes tipo 2, junto con los otros factores de riesgo, ya que favorece la resistencia a la insulina. De hecho, las personas que duermen entre 5 y 6 h en un ciclo de 24 h presentan 40% menor sensibilidad a la insulina. Otro ejemplo notable del concepto de que dormir poco es un factor de riesgo lo constituye el hecho de que las mujeres que duermen 5 h muestran 34% mayor riesgo de sufrir de diabetes, como se constató en el estudio de 70 000 mujeres llevado a cabo durante 10 años en Nueva York. Otro aspecto digno de consideración sería la resistencia a la leptina o una menor secreción de ésta, lo que favorecería el aumento de peso y, consiguientemente, diabetes tipo 2. Esta teoría se apoya en el hecho de que dormir poco no se relaciona con diabetes una vez que se elimina

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el efecto del sobrepeso, lo que permite sugerir que el sueño afecta indirectamente a la diabetes, al promover el aumento de peso. Otra causa relacionada con el sueño inadecuado que favorecería la presencia de diabetes sería la apnea del sueño, en la cual el sueño no es reparador, sino muy superficial y entrecortado, lo que provoca alteración en el ciclo circadiano de las hormonas ya mencionadas, favoreciendo la resistencia a la insulina y finalmente la presencia de diabetes. En síntesis, se puede colegir de todo lo anterior que el común denominador de la falta de control de la glucosa en las alteraciones del dormir es la presencia de valores anormalmente elevados, de manera irregular y crónica, de adrenalina, cortisol y hormona de crecimiento, todos ellos hormonas hiperglucemiantes.

Alimentación equilibrada Se requiere alimentación equilibrada de proteínas, carbohidratos y grasas saturadas y no saturadas, así como alimentación en horarios regulares, disminución del peso corporal y mantenimiento de esta disminución y mantenimiento del perfil de lípidos dentro de valores normales. Es de todos conocido el aumento de la incidencia y prevalencia de la diabetes mellitus en México y en el mundo. Esto se debe, fundamentalmente, al exceso de alimentación rica en azúcares refinados y grasas, y a la falta de ejercicio, lo que favorece el sobrepeso. En siglos anteriores, las personas consumían menos carbohidratos del tipo de azúcar refinado y menos grasa, y realizaban más esfuerzo físico para sus tareas cotidianas. Por otro lado, la expectativa de vida era mucho menor de lo que es ahora y, por lo tanto, muchas personas no vivían lo suficiente para padecer de diabetes, y mucho menos de complicaciones crónicas por la enfermedad. Asimismo, en el siglo pasado el diagnóstico de diabetes se establecía con valores mucho más altos que los que se utilizan ahora. Las variaciones diarias de las variables biológicas nacen de un sistema interno de reconocimiento del tiempo. El ciclo de luz--oscuridad, ingestión de alimentos, presión barométrica, estímulos acústicos, olores y señales sociales se conocen con el nombre de sincronizadores. Los estudios de restricción alimentaria en ratas son de considerable importancia, porque revelan que la alimentación es un sincronizador importante de los ritmos en la actividad del eje hipotálamo--hipofisiario (EHI). La variación diaria de la respuesta al estrés del EHI está estrechamente relacionada con la ingestión de alimentos, así como con la actividad basal. La función más importante de la ritmicidad circadiana consiste en facilitar la adaptación del organismo a las fluctuaciones periódicas del ambiente externo. En particular, la conducta de búsqueda de alimentación ha dado lugar al desarrollo de funciones especializadas del sistema circadiano del tiempo, lo que permite la búsqueda de alimentos, digestión y metabolismo.

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Por ejemplo, las variaciones diarias de los valores de corticosteroides y de hormona de crecimiento son fundamentales para la regulación de la glucosa. En experimentos en pacientes con diabetes tipo 2 y en controles sanos que fueron sometidos a ayuno de 24 h se observó que la determinación de la glucosa al día siguiente mostraba una elevación de 23.8% en los pacientes con diabetes en comparación con el máximo valor obtenido durante la noche previa, y en comparación con una elevación de 13.2% en las personas sin diabetes. Éste es un claro ejemplo del poder de las hormonas contrarreguladoras de la glucosa cuando existe estrés, en este caso ayuno prolongado no fisiológico, cuando existe un déficit de insulina, como es el caso de la diabetes mellitus.

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Ritmos circadianos Los ritmos biológicos varían en periodicidad desde una fracción de segundo hasta varios años. Sin embargo, los ritmos circadianos (del latín circa, a lo largo del día) poseen una función fundamental en estados fisiológicos y también en procesos patológicos. La variación diaria de las variables biológicas no es sólo una respuesta a los cambios de 24 h, sino que nace de un sistema interno de relación con el tiempo y persiste en condiciones ambientales constantes. La mayor acción del ambiente consiste en sincronizar el sistema interno con un periodo de 24 h. La asociación de la alimentación con la actividad del EHI se demuestra con la presencia de una elevación importante del cortisol plasmático que coincide con alimentación en la tarde y una elevación después de la cena, lo que es prueba de la influencia de los horarios de alimentación. Se observa un aumento de la ACTH y del cortisol plasmáticos después de la alimentación rica en proteínas, y se piensa que existe una relación de los péptidos intestinales como relaciones neuroendocrinas con el cerebro. Los corticoides parecen tener una función importante en la regulación de las fluctuaciones circadianas de péptidos intestinales y cerebrales y los ciclos celulares en la mucosa intestinal. Los estudios realizados en pacientes con diabetes acerca de la actividad del EHI muestran un estado de hipercorticismo que pudiera estar relacionado con glucosa plasmática en exceso. Además, se han observado correlaciones temporales y cuantitativas entre la glucosa y las variaciones circadianas del cortisol en pacientes con diabetes tipo 2. Lo anterior muestra la función de los glucocorticoides en el control de las variaciones diarias de los valores de glucosa. Un ejemplo claro de esta interrelación se encuentra en el síndrome de Cushing, en el que existen anormalidades en la ritmicidad del EHI, resistencia a la insulina e hiperglucemia secundaria a hipercorticismo, así como la desaparición de estas anormalidades cuando se instala el tratamiento de este síndrome. El hipercorticismo se asocia con aumento en la producción de glucosa, disminución del transporte de

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glucosa y su utilización, disminución de la síntesis de proteínas y aumento de la degradación proteica en el músculo. Se ha demostrado que los glucocorticoides interfieren con los primeros pasos de la transducción de insulina en el hígado y en el riñón. El mayor tejido adiposo central, que es otro aspecto del exceso de corticoides, se atribuye al aumento de la actividad de la lipasa de liproteína y a la disminución de la actividad lipolítica. En dos estudios recientes se ha demostrado la existencia de síndrome de Cushing que depende del alimento. En este caso poco común, la presencia de sensibilidad anormal de las cápsulas suprarrenales a la acción estimulante del polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) secretado fue secundaria a la expresión aberrante de receptores GIP en las células suprarrenales. Así, en esta recién descrita hiperplasia adrenal nodular la producción de cortisol depende de cuánto y con qué frecuencia el paciente ingiere alimentos. Fenómenos centrales para la presencia de diabetes mellitus tipo 2. Glucotoxicidad y lipotoxicidad La glucotoxicidad que afecta a los islotes de Langerhans se define como el daño que sufren las células B debido a la exposición crónica de concentraciones suprafisiológicas de glucosa. Al principio este daño se caracteriza por expresión defectuosa del gen de la insulina con la presencia de desensibilización como un estado temporal de falta de respuesta celular a la estimulación por la glucosa, inducido por exposición repetida o prolongada a altas concentraciones de glucosa. Esta desensibilización es reversible en el tiempo, habitualmente minutos después del restablecimiento de concentraciones normales de glucosa, e implica una alteración intrínseca y reversible en el binomio estímulo--secreción. Un estadio más avanzado de la desensibilización es el estado exhaustivo, en el que existe una depleción física de los almacenes de insulina en las células B. Esto es debido a estimulación prolongada por secretagogos como la glucosa o de otro tipo, por lo que la secreción de insulina ya no es posible, incluso si la célula B volviera a ser sensible a la glucosa. El tercer estadio es de glucotoxicidad, y en él se establece un daño irreversible, dependiente del tiempo, de los componentes celulares de la producción de insulina y, por lo tanto, del contenido de insulina y de su secreción. Claramente, la glucotoxicidad también afecta a otros pasos importantes entre la expresión del gen de la insulina hasta la liberación de ésta al torrente sanguíneo. Éstos incluyen disminución de la velocidad de síntesis de insulina, supresión del gen de la glucocinasa, disminución de la función mitocondrial, mecanismos comprometidos de la exocitosis y apoptosis acelerada. El mecanismo por el cual los valores suprafisiológicos de glucosa ocasionan glucotoxicidad se encuentra en la producción de especies de oxígeno reactivo que provocan estrés oxidativo crónico.

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Lipotoxicidad

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Un antecedente característico de la presencia de diabetes tipo 2 lo constituye el sobrepeso, que da lugar a obesidad visceral y se acompaña de aumento de las concentraciones de ácidos grasos libres en ayunas y posprandiales. Otras causas de aumento de los AGL plasmáticos son aumento de la sensibilidad de los depósitos de grasa visceral a los efectos lipolíticos de las catecolaminas y reducción de la sensibilidad al efecto antilipolítico de la insulina, reducción de la lipasa de liproteína del tejido adiposo dependiente de insulina, la enzima que limita la velocidad de reacción en la depuración de triglicéridos y la liberación de los AGL desde el adipocito, y el descenso de la esterificación de los AGL dependiente de insulina en el tejido adiposo. El exceso de AGL liberado al plasma se dirige a tejidos como el hígado, músculo esquelético, corazón y células B del páncreas. La recaptura de los AGL en la circulación porta conduce a la acumulación de triglicéridos hepáticos, producción excesiva de liproteínas de muy baja densidad y, de manera secundaria, una reducción en la concentración plasmática de liproteínas de alta densidad. El incremento en la producción y secreción de liproteínas de muy baja densidad da lugar a la presencia continua de AGL una vez que se hidroliza la acumulación de triglicéridos citosólicos, lo que reduce la sensibilidad hepática a la insulina y limita el efecto supresor de la hormona sobre la síntesis y secreción hepática de VLDL. Por lo tanto, el ciclo vicioso se refuerza. La reducción de la sensibilidad hepática a la insulina también disminuye la utilización hepática de glucosa y aumenta su producción, lo que refuerza un aumento de la concentración de glucosa circulante. Finalmente, la acidemia persistente producida por los AGL da lugar a la producción de especies de oxígeno reactivo que dañan directamente a las células B del páncreas.

CONTROL DE LA HIPERTENSIÓN Se ha encontrado que la diabetes tipo 2 es dos veces y media más frecuente en pacientes con hipertensión arterial en comparación con personas sin este padecimiento. La hipertensión es un componente del síndrome metabólico, el cual incluye obesidad, prediabetes y dislipidemia.

MEDICAMENTOS Los medicamentos que en principio no deben tomar las personas con prediabetes o diabetes están mencionados en la clasificación de diabetes.

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(Capítulo 4)

Los pacientes con hipertensión esencial y diabetes muestran alteraciones metabólicas y hemodinámicas en común. Así, la diabetes, la obesidad, la dislipidemia y la hipertensión son alteraciones con resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensadora. La hiperinsulinemia aumenta la presión arterial por varios mecanismos: retención renal de sodio y aumento de la actividad simpática, con lo que cualquiera de los dos mecanismos aumenta la presión arterial. Otro mecanismo es la hipertrofia vascular del músculo liso debido a la acción mitogénica de la insulina. Por último, la insulina modifica el transporte de iones a través de la membrana celular, por lo que aumentan los valores de calcio citosólico de tejidos vasculares o renales sensibles a la insulina. Esta acumulación anormal de calcio aumenta la respuesta vascular a agentes vasoconstrictores. Además, la hipertensión tiene en común con las otras alteraciones mencionadas la presencia de inflamación sistémica crónica de poca intensidad, lo que favorecería la disfunción endotelial de manera generalizada, incluidos los vasos que nutren a los islotes de Langerhans, amén de la activación del sistema renina angiotensina con vasoconstricción generalizada y, posiblemente de esa manera, afectación de la nutrición de las células B del páncreas. Lo anterior favorecería, junto con otros factores de riesgo, la aparición de la diabetes tipo 2.

CONOCIMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS Los programas de salud en el adulto y el anciano de la Secretaría de Salud tienen el objetivo de incrementar el número de detecciones de pacientes con diabetes mellitus, ya que diferentes encuestas muestran que entre 30 y 50% de los pacientes no saben que padecen la enfermedad. Otro de los objetivos consiste en la necesidad que se tiene de crear una cultura preventiva de la enfermedad, pues el conocimiento de la enfermedad ahorra sufrimiento y dinero. Ahora más que nunca es de vital importancia la prevención de este padecimiento, por las implicaciones económicas, políticas y sociales que conlleva. El objetivo consiste en crear un conocimiento sólido de la enfermedad por parte del paciente. Éste debe conocer las causas de la enfermedad y los factores de riesgo involucrados, para así crear una conducta de prevención en su entorno familiar, vecinal y laboral, y la sintomatología asociada con las complicaciones agudas y crónicas de su enfermedad y la manera de contrarrestarlas, siempre bajo la guía del médico tratante. Este conocimiento del paciente obliga al médico a saber más cada vez acerca de la diabetes. Su misión es la de ser facilitador de conductas adecuadas para la

Modificación del estilo de vida

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prevención y el tratamiento. Sin embargo, es pertinente aclarar que el médico no abdica de su autoridad moral, porque quiere el bien del paciente, y no abdica de su autoridad científica, porque es el experto. Él debe cambiar la manera de pensar de sus pacientes, para que así éstos cambien emociones, actitudes y conductas que favorecen la perpetuación del descontrol diabético, y con ello la sintomatología, las complicaciones agudas y, seguramente con el tiempo, las complicaciones crónicas tratadas tardíamente y, en consecuencia, con irreversibilidad. El mejor educador del paciente es el médico, quien siempre deberá tener un poco de tiempo en cada consulta para educar y repetir la educación. En México sería más fácil y menos oneroso para la Secretaría de Salud y las instituciones públicas y privadas educar (impartir conocimientos médicos y herramientas de comunicación) a miles de médicos que eduquen que educar a millones de personas entre diabéticos, familiares de pacientes con diabetes, personas con síndrome metabólico y que, finalmente, tendrán diabetes, así como a futuros diabéticos sin síndrome metabólico actual, pero con factores de riesgo. El control glucémico de los pacientes se obtiene, finalmente, tomando en cuenta tres factores fundamentales: 1. La educación del paciente y, por ende, el cumplimiento del cambio en el estilo de vida y el tratamiento farmacológico. 2. La presencia de enfermedades intercurrentes. 3. La aparición de estrés emocional grave y sostenido.

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Entre las variables relacionadas con el médico y la mejor regulación de la glucosa se consideran las siguientes: a. Edad. b. Sexo. c. Antigüedad en la práctica de la medicina. d. Cursos tomados sobre diferentes áreas de la medicina. e. Tiempo de egreso de la universidad. f. Cursos tomados sobre diabetes. g. Actitud hacia el paciente. Los resultados han sido disímbolos en diferentes estudios. Sin embargo, la experiencia del autor indica que para un control adecuado de la glucemia las variables son, en orden de importancia, actitud del médico, cursos tomados sobre diabetes, cursos tomados sobre diferentes áreas de la medicina, antigüedad en la práctica de la medicina, tiempo de egreso de la universidad, sexo y edad. El concepto de educadores en diabetes, personas que no son médicos, es un concepto importado de EUA que es debatible por varias razones, algunas de las cuales se mencionan a continuación:

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(Capítulo 4)

1. EUA está perdiendo hoy en día la batalla contra la diabetes, lo que probablemente indica, como uno de los factores involucrados, que los educadores no han sido muy eficaces. 2. Los educadores tienen un conocimiento muy superficial y elemental (son técnicos) de la medicina, lo que los hace vulnerables ante la mirada y las preguntas muchas veces inquisidoras del paciente, y en consecuencia existe pérdida de confianza y, finalmente, inacción de éste. 3. El derivar a otras personas atribuciones que le corresponden al médico hará que éste dentro de poco tiempo otorgue consultas de 5 min, lo cual va en contra del más elemental sentido común y favorecerá aún más el rompimiento del vínculo médico--paciente. 4. El crear un intermediario poco eficaz entre el médico y el paciente sólo aumenta el presupuesto, sin disminuir los costos de la atención. Por otro lado, es benéfico el uso de estrategias sistemáticas de comunicación de manera global por parte de diversas entidades. Éstas incluyen: análisis de estrategias, objetivos de comunicación, planeación de actividades, pruebas de las actividades y su evaluación, ejecución, evaluación de resultados y continuidad.

FUNCIONALIDAD FAMILIAR El interés por el estudio sistemático y científico de la familia se debe en gran medida al enfoque ecológico de los procesos de salud y enfermedad, en los cuales el individuo no es solamente un ente biológico, sino psicológico y social. La dinámica familiar consiste en un conjunto de fuerzas negativas y positivas que influyen en el comportamiento del paciente con diabetes, lo que hace que actúe de manera conveniente o no en el control de su enfermedad. En las familias funcionales, las modificaciones en el estilo de vida por la diabetes mezclan sentimientos, comportamientos y expectativas que permiten al paciente un mejor control de la glucemia, al tener un sentido de pertenencia al grupo y sentir apoyo psicológico y material para llevar a cabo las tareas de cambio en el estilo de vida. La disfuncionalidad familiar es un elemento muy importante para la falta de control de la glucemia. Las familias disfuncionales son rígidas e insensibles a las necesidades del paciente con diabetes y no permiten la revisión de alternativas de conducta, por lo que las demandas de cambio generan estrés en el grupo, y consecuentemente en el paciente, con negativas para la obtención de insumos si existe dependencia económica, modificación de horarios y adquisición de hábitos adecuados de salud.

Modificación del estilo de vida

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USO DEL GLUCÓMETRO La glucometría es un medio excelente de control de la glucosa ¡si se usa el glucómetro! Nuevamente, la comunicación es un elemento esencial para convencer al paciente acerca de la necesidad de usar el aparato de una manera periódica. El primer paso para su uso inicial consiste en efectuar la comparación simultánea con una glucemia, lo cual ya se explicó, y así tener un aparato confiable. La periodicidad del uso del glucómetro está en función de la severidad de la falta de control glucémico, del interés del médico por seguir un control estrecho de la glucemia y del interés personal del paciente por conocer el estado de su glucemia en un momento dado, ya sea por sintomatología de hipoglucemia o hiperglucemia o por simple acuciosidad para llevar un registro preciso. Para conocer la tendencia de la glucemia, la glucometría debe efectuarse principalmente en ayunas, entre las siete y las ocho de la mañana. También debe efectuarse con regularidad la glucometría posprandial después de 2 h de tomar alimento, lo que señalaría el grado de resistencia a la insulina.

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TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 1 Y DE LA DIABETES SECUNDARIA QUE REQUIERA USO DE INSULINA

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Fisiología de la secreción de insulina La secreción normal de insulina consiste en dos fases: una fase de secreción basal y constante y una secreción relacionada con la alimentación. La acción de la secreción continua y basal de insulina con elevación plasmática cada 10 min, que es vertida a la circulación porta, consiste en modular la velocidad de la producción de glucosa hepática nocturna y la presencia de glucosa durante periodos prolongados entre los alimentos. De esta manera, los valores de glucosa basal se mantienen de manera constante y con estrechos límites de concentración. Además, la insulina es responsable de mantener la supresión de la cetogénesis en el hígado y de controlar la lipólisis, la gluconeogénesis y la glucogenólisis, así como de mantener la concentración adecuada para el control de la captación basal de glucosa en los tejidos periféricos. La insulina basal comprende cerca de 50% de la cantidad total diaria de insulina secretada por el páncreas cuando una persona sigue una dieta, y otro 50% se secreta como bolo en respuesta a la elevación de la glucosa por los alimentos. La cetoacidosis se debe a la ausencia de insulina, la cual es necesaria para introducir la glucosa en células sensibles a la misma (primordialmente músculo y grasa). Si los valores de insulina no son los adecuados todo el tiempo para regular la lipólisis en el tejido adiposo, los adipocitos liberan 59

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cantidades excesivas de ácidos grasos y glicerol como productos de degradación de los triglicéridos, que son la forma de almacenamiento de la grasa en las células. Los ácidos grasos circulan en el hígado, donde son desdoblados en cetoácidos, los cuales son vertidos a la circulación y provocan cetoacidosis. El glicerol, producto de la degradación de los triglicéridos, actúa como sustrato para la producción de glucosa por el hígado, lo que favorece aún más la hiperglucemia, la cual ocurre por cantidades inadecuadas de insulina. En el páncreas normal, un aumento de 3 mg de glucosa plasmática desencadena la secreción de insulina de primera fase, y conforme aumenta la glucemia va aumentando la cantidad de insulina liberada. Normalmente el máximo valor de glucosa se observa una hora después de la alimentación, y casi inmediatamente después se eleva la insulina plasmática. La elevación concurrente de glucosa e insulina en el plasma ocasiona una disminución de la producción endógena de glucosa por el hígado y un aumento en la captación y utilización de glucosa en los tejidos periféricos. El primer objetivo del tratamiento con insulina consiste en reemplazar la falta de la hormona de una manera fisiológica, imitando el patrón de secreción normal de insulina. El reemplazo ideal debe modelarse con una combinación de insulinas capaces de reproducir ambas fases de secreción de insulina. Conceptualmente, esta estrategia se conoce como tratamiento basal y en bolo, porque combina los dos componentes de la secreción de insulina. El reemplazo basal que representa la mitad del requerimiento normal modula la velocidad de la producción de glucosa hepática para equilibrar la captación de los tejidos dependientes de glucosa durante la noche y entre los alimentos. El bolo regula la hiperglucemia posprandial, esto es, limita las elevaciones relacionadas con los alimentos.

Farmacocinética de las insulinas disponibles A pesar de grandes adelantos en cuanto a pureza y el uso de sustancias que retardan la absorción, se refiere que en las preparaciones de insulina humana el perfil farmacocinético todavía limita significativamente el resultado metabólico. El inicio de acción, máxima elevación y duración de efecto, que son los parámetros farmacológicos más clínicamente relevantes, denota hasta cierto grado la velocidad de absorción inconsistente y altamente variable de las insulinas humanas, lo que se refleja en efectos a veces impredecibles y erráticos en la acción controladora de la glucosa. En la administración subcutánea, la insulina cristalina humana se absorbe lentamente y muestra un lento inicio de acción. El tiempo que toma alcanzar valores máximos en plasma requiere que la insulina regular se administre de 20 a 40 min antes del alimento, para evitar o minimizar el desequilibrio potencial que se pre-

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senta con la ingestión de alimentos. Esta recomendación convencional para la administración de insulina regular es inconveniente y poco realista, y se tiene el riesgo de hipoglucemia preprandial si se retrasa inadvertidamente el alimento. Además, la duración de acción de la insulina cristalina, principalmente cuando se utilizan grandes dosis, es mucho mayor que el máximo valor fisiológico de la insulina en respuesta al alimento y, por lo tanto, aumenta el riesgo de hipoglucemia posprandial. La insulina neutra de protamina Hagedorn de acción intermedia (NPH) y la lenta, que imitan la secreción basal utilizándola una o dos veces al día, muestran un inicio gradual de acción con un efecto máximo de entre cuatro y ocho horas después de su administración. Ambas presentaciones exhiben variabilidad significativa entre los diferentes pacientes y en cada paciente. Como con la insulina cristalina, estas presentaciones tienen la desventaja de requerir un programa rígido de ingestión de alimentos para compensar el efecto de la dosis de insulina administrada varias horas después. Además, su efecto prolongado puede inducir hipoglucemia posprandial tardía, y su pronunciado efecto máximo puede superponerse con las concentraciones máximas de insulinas de corta acción, contribuyendo a un mayor riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se administra en la cena. Cuando se intenta imitar los valores basales de insulina se utiliza la insulina ultralenta, que posee una duración algo mayor de acción que la NPH y la lenta, pero no compensa la duración ideal de 24 h. También muestra variabilidad sustancial cada día con valores máximos modestos, pero amplios, lo que ocasiona hipoglucemia impredecible. De hecho, una de las mayores limitaciones del uso de las insulinas es la falta de reproductibilidad en los efectos de disminución de la glucosa de todas las preparaciones estándar de insulina utilizadas para su uso durante los alimentos y como reemplazo basal. En condiciones fisiológicas, las moléculas de insulina exhiben una tendencia a asociarse como dímeros y hexámeros después de la administración subcutánea. Un obstáculo importante que afecta la absorción en la circulación sistémica, y así el perfil de tiempo--acción de las presentaciones estándar de insulina, es el tiempo de disociación de hexámeros a unidades diméricas y monoméricas de insulina. La sustitución de aminoácidos en la estructura primaria de la molécula de insulina da lugar a la creación de análogos caracterizados por perfiles modificados de absorción, lo que permite tener un patrón más favorable de reemplazo de insulina y menor variabilidad de efecto. Los análogos de insulina de acción rápida, lispro (HumalogR) y aspart (NovologR) poseen perfiles de absorción que permiten un reemplazo más fisiológico de la secreción de insulina a la hora de los alimentos. Su rápido patrón de absorción, que es el resultado de sustituciones o alteraciones mínimas en la secuencia de aminoácidos, en comparación con la insulina humana, reduce la tendencia a autoasociarse en dímeros o hexámeros, lo que aumenta la velocidad de absorción

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de monómeros de insulina después de la inyección. Debido a su rápido inicio de acción, a diferencia de la insulina cristalina, lispro y aspart se pueden administrar inmediatamente antes del alimento. Desde el punto de vista de la perspectiva del paciente, estas características permiten mayor flexibilidad en el momento de la administración con relación al consumo de alimentos, lo que hace más conveniente y efectivo el uso de estos análogos. En estudios en los que se compara la farmacocinética de lispro y aspart con la de la insulina cristalina, las propiedades en general de estos análogos muestran perfiles con cobertura de insulina más estrechamente fisiológica en respuesta a los alimentos y con acción máxima a los 60 min de su administración. Sin embargo, estos análogos poseen una menor duración de actividad (de 4 a 5 h), por lo que no cubren la necesidad del reemplazo completo de insulina. El diseño de un análogo de insulina que se sobrepusiera a las limitaciones de la NPH y la lenta, así como de la ultralenta utilizadas comúnmente para el reemplazo basal, había sido un objetivo más escurridizo. Sin embargo, la insulina glargina (LantusR), ya aprobada por la FDA, es el primer análogo con una duración plana y prolongada de acción. Los cambios en los aminoácidos de la insulina humana ocasionan una desviación del punto isoeléctrico de la molécula, lo que da lugar a un análogo ácido soluble sólo en un pH de 4 (solución clara en el envase). La reducción de la solubilidad de un análogo en un pH fisiológico da lugar a su precipitación después de la administración subcutánea, lo que estabiliza la forma hexamérica de la insulina y retarda la disociación en dímeros y monómeros y la subsiguiente incorporación a la circulación sistémica. De acuerdo con su lenta velocidad de absorción, la insulina glargina posee un efecto biológico prolongado de 24 h después de su administración, sin un efecto máximo y con menor variabilidad que la insulina NPH y la ultralenta. La insulina glargina parece que posee las principales propiedades farmacocinéticas que caracterizan al reemplazo ideal de insulina basal para la regulación de la glucosa durante la noche y entre los alimentos. Variabilidad en el tiempo de acción de las insulinas: 1. Tiempo de aplicación. Se debe seleccionar la insulina apropiada para el control de la glucosa preprandial y posprandial. 2. Sitio de aplicación. El brazo y el abdomen son los sitios de preferencia, por la absorción más rápida y homogénea. 3. La disolución de los cristales de la insulina NPH puede ser insuficiente y modificar su acción. 4. El ejercicio favorece una absorción más rápida, sobre todo en las extremidades. 5. Dosis administrada. Cuanto mayor es la dosis administrada de cualquier tipo de insulina, menor es la relación volumen--superficie de difusión. A mayor dosis, mayor es la duración de acción, a excepción de la insulina glargina.

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6. Profundidad de la inyección. Dentro del tejido celular subcutáneo es más lenta que por vía intradérmica. 7. Temperatura de la insulina. La degradación depende de la temperatura. Cuando se almacena a temperatura ambiente mayor de 30 _C la degradación es mayor que cuando está a temperatura ambiente. Si los frascos se encuentran a más de 30 _C o se exponen a la luz solar su efecto disminuye o se llega a perder. 8. Valores de glucosa. A mayor valor de glucemia, más tardío es el máximo de acción de la insulina. 9. Padecimientos asociados. Infección, fiebre, estado de choque y deshidratación pueden modificar el tiempo de acción de la insulina.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 1 La dieta, el ejercicio y el manejo adecuado del estrés emocional son de vital importancia para el control de la glucemia. Nunca se enfatizará lo suficiente el hecho de que los tres elementos mencionados son el pilar del tratamiento y que el uso de insulina es un complemento, nunca un sustituto de estos elementos.

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Régimen mixto utilizado dos veces al día Este régimen consiste en el uso combinado de insulina NPH e insulina de corta duración en la mañana y en la noche. La insulina lispro o aspart en la mañana tiene su efecto principal entre el desayuno y la comida, mientras que la acción de la insulina NPH se extiende hasta la cena. El uso combinado mantiene el control de la glucemia entre la cena y la hora de acostarse. La proporción puede ser 75% NPH y 25% lispro, que ya vienen premezcladas. Este régimen se emplea en diabetes 1 menos inestable.

Administración múltiple diaria de insulina Se utiliza NPH dos veces al día más tres inyecciones de insulina regular con los alimentos. La insulina NPH se administra al acostarse, con el objeto de disminuir el riesgo de hipoglucemia nocturna, y al mismo tiempo proporciona suficiente insulina para controlar los valores basales nocturnos de glucosa. Un acercamiento adicional consiste en la administración de insulina lispro o aspart antes de cada alimento. Los valores máximos de estas insulinas se acercan más a los patrones normales prandiales.

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El advenimiento de la insulina glargina proporciona una mejor alternativa potencial a los regímenes anteriores. Los valores constantes de insulina glargina durante 24 h simulan la secreción normal de insulina endógena de mejor manera que la insulina NPH. En el caso de esta última, la cobertura de los requerimientos en las primeras horas de la mañana con la insulina administrada al acostarse es, con frecuencia, inadecuada, lo que ocasiona hiperglucemia en ayunas debido a la duración limitada de la acción. Por otro lado, el aumento de la dosis para disminuir la hiperglucemia en ayunas puede dar lugar a hipoglucemia nocturna. Estudios recientes muestran que el uso de insulinas de corta duración administradas antes de los alimentos puede hacer óptimo el uso de insulina glargina al acostarse. La evidencia muestra que con este régimen se observa un mayor efecto en la glucemia basal, mejor cobertura de los requerimientos de insulina en la mañana y, por lo tanto, menor hiperglucemia en ayunas, así como menores episodios de hipoglucemia nocturna. El objetivo del tratamiento intensivo en la diabetes tipo 1 se puede resumir en unas cuantas palabras. Una glucemia controlada hasta valores ligeramente por arriba de los normales, esto es, hasta 126 mg de manera constante, permite retrasar de manera importante las complicaciones crónicas en el largo plazo y, desde luego, la ausencia de síntomas y complicaciones agudas. Por otro lado, el objetivo de la obtención constante de valores normales de glucemia (hasta 99 mg) conlleva el riesgo de episodios de hipoglucemia. Todos los pacientes con diabetes tipo 1 deben tener siempre consigo un equipo de glucagón en caso de hipoglucemia severa, y todos los miembros de su familia deben saber administrarlo, ya que el uso de glucagón puede ser la diferencia entre la vida y la muerte o daño cerebral severo y permanente.

Tratamiento con bomba de insulina La infusión continua de insulina por vía subcutánea por medio de aparatos programables de bombeo de insulina es una alternativa viable para el control constante de la glucosa. Estas bombas administran insulina de corta duración de manera continua y a una velocidad específica de acuerdo con los patrones de glucemia (componente basal). Las dosis de insulina antes de los alimentos, por el contrario, son administradas manualmente por el paciente al tocar un botón, y están de acuerdo con los resultados de la glucometría y contenido calórico y de carbohidratos del alimento que se ingerirá y la actividad física. Esta forma de reemplazo de insulina se aproxima más estrechamente al patrón fisiológico basal y de bolo de la secreción de insulina. Las insulinas lispro y aspart son compatibles con las bombas de infusión y muestran una mejor acción, en comparación con la insulina cristalina, por su absorción subcutánea más rápida. Sin embargo, el uso

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de bombas de infusión es oneroso y requiere una educación sólida en diabetes por parte del paciente, así como motivación para mantener una vigilancia consistente del estado de la glucemia a lo largo del día. La dosis de infusión continua con bomba portátil es la misma que la que se utiliza en el tratamiento intensificado con uso intermitente de insulina por vía subcutánea, y en términos generales es de 0.5 a 1.0 unidades por kilogramo de peso por día en personas que se encuentran en el peso ideal. Sin embargo, estas dosis pueden variar en cada paciente en particular. La bomba posee un motor accionado eléctricamente por pilas y un reservorio para la insulina. De la bomba se desprende un catéter de plástico con una aguja en su extremo, la cual se inserta en el tejido subcutáneo de la pared abdominal. Tiene la desventaja del riesgo de infección en el sitio de la aguja o de interrupción del flujo de insulina si se dobla el catéter. Las bombas implantables en la cavidad peritoneal constituyen otra opción. En este caso, el flujo de insulina se controla mediante un dispositivo a control remoto, con la ventaja de que el aporte de insulina se lleva a cabo en el sistema esplácnico, que la lleva al hígado, semejando así la vía fisiológica de la secreción de insulina, lo que evita la hiperinsulinemia periférica. Otro aspecto relevante que requiere mención especial es el alto costo de estas bombas implantables, que, sin embargo, son redituables en el largo plazo, por la reducción de las complicaciones crónicas de la diabetes. Las dosis suplementarias se establecen de acuerdo con un algoritmo de una unidad de insulina adicional por cada 50 mg/dL de glucemia por arriba del límite de referencia; por ejemplo, en pacientes con el objetivo de mantener glucemias posprandiales entre 70 y 150 mg/dL cuando se planea una cantidad de alimento mayor de lo habitual, se incrementa la insulina regular, lispro o aspart, en una o dos unidades más; de igual forma cuando se efectúe menor actividad física en el periodo posprandial. Por el contrario, cuando se planea una actividad física mayor de lo habitual, se reduce la insulina en una o dos unidades y se aumenta la cantidad de alimento, para evitar una posible hipoglucemia. Actualmente está en investigación clínica el uso de bombas implantables que determinan de manera automática la glucemia posprandial y de esa manera liberan insulina regular en la cantidad necesaria sin intervención del paciente. Se puede considerar que es un verdadero páncreas electrónico. La insulina inhalada ya se encuentra en el mercado en EUA. Esto representa, por ejemplo, una comodidad importante para pacientes con problemas serios de visión. Actualmente el protocolo de Edmonton, Canadá, permite una disminución importante del uso de insulina e incluso su eliminación, ya que se implanta una gran cantidad de islotes de Langerhans en el paciente, en comparación con otras técnicas. Esto permite una mayor masa crítica funcionante de células B. Sin embargo,

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el paciente requiere inmunosupresión permanente, lo que se sabe que puede provocar múltiples infecciones, e incluso la aparición de linfoma; asimismo, existe la posibilidad de rechazo del órgano trasplantado. Otro intento en prometedor éxito importante lo constituye el uso de polietilenglicol en una capa inferior y en una capa superior, e islotes de Langerhans en medio, por lo que además se sella completamente este “emparedado” y se coloca en el hígado. Lo anterior impide que células relacionadas con el rechazo de órganos entren en contacto con los islotes de Langerhans. De esa manera no existe posibilidad de rechazo, pero sí del paso de moléculas de glucosa y de insulina a través del polietilenglicol, para la regulación de la glucemia. Este experimento ha tenido éxito en monos, pues, además de regularse la glucemia de manera eficiente y permanente, no se necesita el uso de medicamentos inmunosupresores de manera crónica, excepto su empleo durante un mes. La FDA ya autorizó el inicio de la investigación clínica, la cual empezará en septiembre de 2007 en California, EUA.

Recomendaciones para efectuar el automonitoreo Efectuar una glucometría antes de cada alimento, al acostarse y a las tres de la mañana en personas con diabetes tipo 1 con régimen intensivo. Los pacientes con régimen convencional requieren dos lecturas diarias. Se debe efectuar glucometría antes y después de hacer ejercicio.

Ventajas de la glucometría S Permite conocer el comportamiento de la glucosa a cualquier hora del día y de la noche. S Permite ajustar la dosis de insulina o de hipoglucemiantes (diabetes tipo 2). S Permite decidir la aplicación de insulina regular adicional en condiciones como infecciones, estrés emocional severo, violaciones a la dieta, ausencia de ejercicio y otras situaciones. Actualmente, ya existe un glucómetro, GlucowatchR, que no necesita punciones capilares para la realización de glucometrías. Sólo se puede comprar en EUA y se obtiene bajo prescripción médica. Tiene la ventaja de que no es necesario el uso de punciones capilares frecuentes, sino sólo una vez, ocasionalmente, para calibración del aparato. El aparato efectúa la glucometría directamente a través de la piel.

Hemoglobina glucosilada La hemoglobina glucosilada permite conocer el grado de control de la glucosa en los últimos tres meses.

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La hemoglobina glucosilada es un compuesto proteico presente en los glóbulos rojos. La hemoglobina A es la fracción más abundante y constituye 90% del total de la hemoglobina. El restante 10% está compuesto por otras fracciones, como la HbA1, la cual a su vez está formada por varias fracciones, siendo la HbA1c la que se utiliza con mayor frecuencia para el estudio de la hemoglobina glucosilada. Por otro lado, la glucosilación es un proceso irreversible de unión de la glucosa a las proteínas, en este caso la hemoglobina. El grado de glucosilación de la hemoglobina depende de la concentración de glucosa en la sangre y se lleva a cabo de manera continua durante la vida del eritrocito. Por lo tanto, se recomienda que por lo menos se efectúe dos veces al año en pacientes que utilizan hipoglucemiantes y cuatro veces al año en pacientes que utilizan insulina. El valor normal de la hemoglobina glucosilada es de 5.5%, que corresponde a 99 mg/dL de glucosa. En EUA se recomienda que sólo se consideren válidos los análisis certificados por el Programa Nacional para la Estandarización de Glucohemoglobina (NGSP, por sus siglas en inglés). En México se utilizan diferentes métodos para el estudio de la HbA1c, que no están estandarizados, por lo que cada laboratorio utiliza diferentes límites de referencia considerados normales. Por lo tanto, mientras no exista estandarización, sería conveniente utilizar los detectores portátiles de HbA1c que se pueden usar en la casa o en el consultorio, ya que éstos están manufacturados en EUA y cumplen con la NGSP. Hechas estas consideraciones, se considera que la meta de HbA1c en personas con diabetes debe ser menor de 6%; la glucosa en ayunas debe ser hasta 100 mg/ dL, y la glucosa al azar o 2 h después del alimento hasta 139 mg/dL.

Falsos resultados Se pueden obtener falsos resultados de la determinación de hemoglobina glucosilada en cualquier situación en que se modifique el recambio de hemoglobina, como por ejemplo: S S S S S S S S

Hemorragias. Anemias hemolíticas. Esplenectomía. Uremia. Dosis alta de AspirinaR. Dosis alta de vitamina C. Elevadas concentraciones de etanol. Intoxicación por plomo.

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Por último, es conveniente insistir en que algunos glucómetros están descalibrados. De ahí la necesidad de efectuar la comparación mencionada en capítulos anteriores.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 El tratamiento de la diabetes tipo 2 es un continuum que en un extremo va desde disminución de peso, dieta y ejercicio como único tratamiento, pasando por el uso exclusivo de hipoglucemiantes orales junto con las medidas mencionadas, hasta el otro extremo, que es el uso de insulina e hipoglucemiantes orales. De cualquier manera, el tratamiento debe ser de tipo ejecutivo, esto es, disminución de la glucosa hasta valores normales en el menor tiempo posible. Se considera un plazo razonable cuatro semanas a partir de la primera consulta. La disminución de la glucemia de manera rápida posee la virtud de alentar al paciente y al médico en el control constante de la glucosa, lo que significa calidad de vida con ausencia de síntomas y de complicaciones agudas como coma cetoacidótico o hiperosmolar y detención, evitación o reversión de complicaciones crónicas. El tratamiento ejecutivo se lleva a cabo con los siguientes elementos: comunicación eficaz con el paciente para que desde el principio modifique las conductas de riesgo y realice ejercicio, siga una dieta, disminuya de peso, duerma adecuadamente, mejore el control del estrés psicológico y tome los medicamentos indicados, entre los cuales se encuentran los hipoglucemiantes orales. Éstos deben prescribirse en dosis máximas permitidas, pero de acuerdo con los valores de glucemia, esto es, la dosis no será la misma para disminuir 300 mg de glucemia que para disminuir 150 mg de glucemia, amén de que deben irse disminuyendo las dosis de manera paulatina conforme los valores de glucemia vayan aminorándose.

HIPOGLUCEMIANTES ORALES DISPONIBLES EN EL MERCADO MEXICANO Y QUE EL AUTOR SUGIERE PARA EL CONTROL DE LA DIABETES Hipoglucemiantes orales (efecto adverso potencial: hipoglucemia) S Sulfonilureas: glibenclamida y glimepirida. S Antidiabético: repaglinida.

Uso de insulina e hipoglucemiantes orales

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Sulfonilureas Las sulfonilureas también poseen un efecto modesto en la disminución de la producción de glucosa hepática y del músculo esquelético, mejorando así el transporte de carbohidratos. Las sulfonilureas poseen un efecto pancreático al estimular la liberación de insulina de las células B. Esto se ha comprobado en animales pancreatectomizados y en pacientes con diabetes tipo 1, en donde se demuestra que el efecto hipoglucémico está presente sólo si existe páncreas funcional. El mecanismo de acción consiste en la unión del medicamento a la superficie de la célula B. Esta interacción provoca liberación de iones de potasio y despolarización, lo que ocasiona que los canales de calcio se abran y se presente liberación de iones de calcio para la exocitosis de la insulina. Repaglinida Es una meglitinida que actúa como secretagogo de la insulina después de una carga de glucosa, con un inicio rápido, que puede utilizarse con metformina por su acción sinérgica.

Estabilizadores de la glucemia (no provocan hipoglucemia como efecto adverso potencial)

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S S S S

Biguanidas: metformina. Inhibidor de la alfa--glucosidasa: acarbosa. Tiazolidinedionas: pioglitazona y rosiglitazona. Incretinas: sitagliptina.

Todos los medicamento enumerados se pueden utilizar solos o combinados y con insulina en un caso dado. De hecho, en ocasiones, únicamente combinados pueden dan lugar a un control total de la diabetes, ya que se actúa en diferentes sitios y mecanismos de control de la glucosa que están inhibidos o deteriorados. Se debe recordar que el control de la glucosa es un sistema dinámico complejo que es recursivo y, por tanto, está compuesto por diferentes subsistemas en el hígado, la grasa, el páncreas, el músculo esquelético, el intestino, el cerebro y el endotelio vascular. Biguanidas La metformina se considera un medicamento antihiperglucémico, ya que disminuye los valores de glucosa al disminuir la resistencia a la insulina. Esta acción

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farmacodinámica revierte, parcialmente, la fisiopatología del síndrome metabólico. Tanto la metformina como la sulfonilurea reducen la glucemia en pacientes obesos y no obesos. Actúa en la producción de glucosa hepática al inhibir la gluconeogénesis y, asimismo, aumenta la utilización periférica de glucosa, fundamentalmente en el músculo esquelético, la grasa, el intestino y, posiblemente, en los eritrocitos. También disminuye la absorción intestinal de glucosa. Inhibidor de alfa--glucosidasa. Acarbosa Su efecto antidiabético consiste en el retraso de la digestión de carbohidratos complejos por medio de la inhibición de las enzimas de glucosidasa (sucrasa y maltasa). Tiazolidinedionas Actúan sobre el receptor del proliferador activado de la peroxisoma que regula la transcripción de varios genes sensibles a la insulina. Como la metformina disminuyen la hiperglucemia al reducir la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos. Asimismo, reducen la glucosa por supresión de la gluconeogénesis. Incretinas La sitagliptina inhibe la dipeptidil peptidasa 4, con lo que se mantienen valores activos de la GLP--1 o péptido 1 de tipo glucagón, el cual estimula la liberación de insulina, y se dice que preserva la masa pancreática de células B. El tratamiento ejecutivo de la hiperglucemia, concepto acuñado por el autor, pero que se utiliza también en la Universidad de Minnesota en EUA, consiste en el control total de la glucosa, esto es, llevar la glucemia hasta valores de 80 a 100 mg/dL de manera constante, de acuerdo con el objetivo de la Secretaría de Salud en su modificación de la Norma Oficial Mexicana del año 2005. Asimismo, autores pertenecientes a la Federación Mexicana de Diabetes acaban de publicar un libro que se intitula Control total y permanente de la diabetes. Finalmente, ya existe conciencia en instituciones y estudiosos de la diabetes de que sólo el control total y permanente de la glucosa es lo aceptable. Estos valores deben obtenerse en las cuatro semanas siguientes al inicio del tratamiento por tres razones: a. Para que el paciente vea en el corto plazo el beneficio del tratamiento y de su esfuerzo, y eso lo aliente a continuar tratándose adecuadamente. b. Para detener, impedir o revertir las complicaciones crónicas e impedir la posible presencia de complicaciones agudas. c. Para revertir de manera constante la hiperglucemia.

Uso de insulina e hipoglucemiantes orales

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Existe el concepto muy arraigado entre algunos médicos que tratan la diabetes tipo 2 de que existe una tendencia natural al agravamiento de la enfermedad, independientemente del grado de control. Esto es derrotismo puro, y con esa manera de pensar se hace realidad la predicción. Además, es una manera cómoda e inconsciente de no insistir una y otra vez en que el cambio permanente de hábitos de alimentación, ejercicio, sueño adecuado y mayor control del estrés psicológico hace que las personas enfermas de diabetes lleven una vida más sana en comparación con muchas de las personas que no sufren la enfermedad y, por ende, muestren menor resistencia a la insulina, exista menos lipotoxicidad y glucotoxicidad, disminuya la apoptosis y se conserve la masa crítica pancreática por estos hechos y por la diferenciación y la desdiferenciación celulares mencionadas. Es posible que algunos médicos que tratan la diabetes se desesperen y se desentiendan de sus pacientes porque no siguen sus indicaciones, sin darse cuenta de que ellos son los causantes de dicha conducta, ya que no se comunican de manera eficaz con sus pacientes y no los educan adecuadamente.

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Efectos en lípidos de los hipoglucemiantes La metformina y las tiazolidinedionas, así como las sulfonilureas, disminuyen los lípidos, como el colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL), y provocan elevaciones modestas de lipoproteínas de alta densidad (HDL). La acarbosa reduce la concentración de triglicéridos, pero no tiene efecto en las concentraciones de colesterol. Las tiazolidinedionas reducen los triglicéridos. En cuanto al cambio de peso, es conocido el hecho de que las sulfonilureas tienden a favorecer un ligero aumento de peso. La metformina, en cambio, favorece la reducción de peso. La monoterapia con los diferentes hipoglucemiantes es posible y eficaz generalmente cuando la diabetes es de leve a moderada. Sin embargo, muchas veces es necesario el uso de combinaciones de dos y hasta tres hipoglucemiantes. Así, se pueden utilizar metformina y sulfonilureas, sulfonilureas y acarbosa, metformina y acarbosa, pioglitazonas y sulfonilureas, metformina con pioglitazonas y metformina con repaglinida. La combinación de hipoglucemiantes orales con insulina en casos resistentes a los primeros es de gran utilidad, y rompe el estancamiento en el descenso de la glucemia que puede producirse en algunos casos cuando el paciente no colabora de manera decidida en la evitación de conductas de riesgo, tanto porque la insulina per se posee un efecto potente en la hiperglucemia como porque los pacientes se asustan ante la eventualidad del uso de la insulina y deciden colaborar con tal de no aplicarse la hormona.

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USO DE INSULINA La utilización de insulina es un tratamiento de reemplazo que compensa una secreción endógena insuficiente, además de que evita que las células B del paciente sean sobreestimuladas y de esa manera se preserve la función de la masa crítica de dichas células, amén de la evitación de apoptosis acelerada. En muchas ocasiones los pacientes o los médicos mismos posponen la utilización de la insulina por la preocupación del aumento de peso, riesgo potencial de hipoglucemia y por mitos en relación con el uso de la insulina, como el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y la pérdida de la visión, los cuales se ha demostrado que son infundados. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia se asocian con obesidad central, hipertensión y dislipidemia, todas las cuales contribuyen sustancialmente al riesgo cardiovascular. Consecuentemente, la posibilidad de sobreinsulinización durante el tratamiento de reemplazo ha motivado preocupación acerca de la potencial aceleración de la aterosclerosis. A la fecha no existe evidencia que relacione el tratamiento con insulina exógena y aterosclerosis, como tampoco cualquier evidencia que indique que el tratamiento con insulina empeore el riesgo cardiovascular. Esto ha sido claramente demostrado en el estudio UKPDS. Además, el estudio llevado a cabo durante cinco años con infusión de insulina--glucosa en pacientes con diabetes mellitus que sufrieron un infarto agudo del miocardio mostró resultados interesantes. En comparación con el grupo de control (tratado de acuerdo con el juicio del médico), los pacientes que recibieron la infusión mostraron una reducción relativa del riesgo de mortalidad a los cinco años menor de 28%. Estos resultados muestran que el uso de insulina es el tratamiento más apropiado para pacientes con diabetes mellitus y con alto riesgo cardiovascular, particularmente en el momento de sufrir un infarto del miocardio. En el caso de pacientes con sobrepeso y diabetes tratados con insulina, se ha observado que a pesar del aumento de peso los factores de riesgo cardiovascular, como la presión arterial, permanecen sin cambio e incluso mejoran, así como el patrón de lípidos (triglicéridos y lipoproteínas). Es muy importante hacer notar que el tratamiento intensivo con insulina mejora la sensibilidad a esta hormona, ya que al mejorar el control glucémico aumenta la sensibilidad a la insulina y se reduce, además, la glucotoxicidad. El riesgo de hipoglucemia es muy escaso, en función de que el uso de hipoglucemiantes, los cuales se utilizan inicialmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2, se asocia, en caso de falta de control de la hiperglucemia, con dosis bajas de insulina, que no van más allá de 10 unidades administradas al acostarse. Si la dosis inicial no es suficiente, se pueden agregan 5 unidades adicionales si la hiperglucemia no empieza a descender. Este sencillo esquema habitualmente logra la disminución de la glucemia. Si, por otra parte, la glucemia no disminuye, existen

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Uso de insulina e hipoglucemiantes orales

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otros factores en los que se debe incidir, a saber: el paciente no está siguiendo la dieta, no hace ejercicio, sufre de alguna infección, p. ej., en vías urinarias o en las encías, sufre de insomnio severo o está sometido a gran estrés emocional. Una vez corregidos los factores de riesgo mencionados, seguramente disminuirá la hiperglucemia. En el tratamiento de la diabetes tipo 2 se debe tener como objetivo la consecución de valores normales de glucosa. Esto tiene el objetivo de evitar la aparición de complicaciones crónicas, como se ha mencionado anteriormente. Además, porque la presencia sostenida de valores normales de glucosa junto con la eliminación de las conductas de riesgo (para eso sirve la comunicación) permite, en la inmensa mayoría de los casos, la eliminación del uso de insulina e incluso la disminución de la cantidad de hipoglucemiantes necesarios. La diabetes tipo 2 ya alcanzó desde hace 20 años a los grupos de menor edad, esto es, a niños, adolescentes y adultos jóvenes. La razón es simple: en estas poblaciones ya están presentes las conductas de riesgo para sufrir la enfermedad. Éstas son: sobrepeso, alimentación rica en carbohidratos refinados y exceso de grasa, sedentarismo y estrés emocional. Mientras que antes de 1990 la diabetes tipo 2 constituía 3% de todos los casos nuevos en personas entre 10 y 19 años de edad, actualmente este porcentaje se ha elevado a 40% en todo el mundo. Además, estas estadísticas pueden estar subestimadas al tratar a los pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 como portadores de diabetes tipo 1. El diagnóstico diferencial es de enorme importancia, ya que, si el niño sufre diabetes tipo 2 (lo cual se evidencia por ausencia de anticuerpos contra diferentes elementos del páncreas), el cambio de conductas de riesgo y el uso de metformina puede ser suficiente para el control de la glucosa, amén de la eliminación del uso de la insulina. Por otro lado, niños y adolescentes que padecen diabetes tipo 1 muestran exacerbación de la enfermedad y mayores requerimientos de insulina debido a la alimentación inadecuada, aumento de peso y falta de ejercicio. A su vez, los mayores requerimientos de insulina favorecen el aumento de peso junto con la falta de ejercicio y la alimentación inadecuada, lo que permite un menor control de la hiperglucemia, mayor frecuencia de cuadros clínicos de cetoacidosis y presencia más temprana de complicaciones crónicas. Esta visión, que podría considerarse del futuro, ya existe hoy en día y sólo empeorará cada vez más, a menos que se modifiquen las condiciones en las cuales prolifera la diabetes.

DIABETES DE DIFÍCIL CONTROL CON INSULINA El control difícil o inadecuado de la glucemia por medio de la insulina es sólo una apariencia. La realidad es la incapacidad o el desinterés por parte del médico y

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la falta de compromiso o falta de advertencia por parte del paciente y de las personas que viven con él. Alimentación El equilibrio entre lo que se ingiere, las calorías que se eliminan y la cantidad de insulina que se utiliza o es secretada por el páncreas es el aspecto central en el manejo de la diabetes.

Otros aspectos importantes Existen varias razones para la falta de control adecuado de la glucemia: por el uso de insulina prescrita por el médico, la cual puede no ser la indicada para un paciente particular, ya sea porque es una insulina con duración inadecuada, por ausencia de combinación conveniente de insulinas, por horarios de aplicación no deseables y cantidades insuficientes, por uso de insulina caduca o expuesta a temperaturas muy bajas o muy altas, falta de rotación del frasco de insulina, por precipitación o cristalización, por administración intradérmica, por el cambio constante del sitio de administración, por uso de una insulina diferente de la que se administra normalmente —entre otras razones, por ignorancia o disminución de la visión—, por dosis incorrecta, por aire en la jeringa (lo que disminuye la cantidad de insulina administrada), por problemas con el uso de bombas de infusión, los cuales pueden ser por el uso prolongado del catéter (no debe ser mayor de dos a tres días), presencia de doblamiento o de fugas y por uso mayor de una semana del cartucho de insulina. El tratamiento desmedido de la hipoglucemia también ocasiona inestabilidad de la glucemia. La incapacidad para seguir una dieta puede deberse a múltiples razones, como falta de recursos económicos, incapacidad física, otras enfermedades, como falta de tratamiento de neuropatía visceral (gastropatía), disminución de la agudeza visual, dieta caprichosa con exceso de grasa y carbohidratos, alteraciones cognoscitivas, horario irregular de alimentación, uso irregular concomitante de hipoglucemiantes, uso excesivo de café (más de dos tazas al día), que favorece el aumento de la glucosa por su efecto sobre la adrenalina, también conocida como factor hiperglucemiante glucogenolítico. El uso excesivo de alcohol provoca hipoglucemia al suprimir el efecto glucogenolítico del hígado. El aumento de peso requiere evidentemente mayor dosis de insulina o hipoglucemiantes orales, o ambos. Los viajes, particularmente en los que hay cambio de huso horario, afectan la regulación de la glucosa por alteración de la alimentación, falta de ejercicio, cambio de los ciclos circadianos de las hormonas contrarreguladoras de la glucosa y de la insulina, así como sueño irregular y posible presencia de estrés psicológico.

Uso de insulina e hipoglucemiantes orales

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La actividad física de todo tipo es benéfica, pero en ocasiones, cuando es excesiva, puede ocasionar hipoglucemia, lo que obliga a incrementar el consumo de carbohidratos o a disminuir la dosis de insulina, sobre todo en diabetes tipo 1. Paradójicamente, en algunos pacientes el ejercicio intenso durante más de 40 min impide que la glucosa descienda, y durante más de 50 min la glucosa empieza a incrementarse por elevación de catecolaminas. Por dos razones es conveniente efectuar el ejercicio de manera cotidiana y regular, por lo menos cinco días consecutivos a la semana y sin sobrepasar los 40 min. La primera razón tiene que ver con el aumento de la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético en el caso de la diabetes tipo 2, lo que favorece un descenso sostenido de la glucemia. La segunda razón es que se permite un mayor control de la glucemia cuando las variables como el tiempo y la intensidad del ejercicio se mantienen uniformes, así como la cantidad de insulina administrada cada día.

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Vigilancia de la glucemia Cuando el uso del glucómetro es ocasional y en diferentes momentos del día, sólo se obtiene confusión. Primero, porque la glucemia, cuando existe falta de control, es diferente días después de la glucometría previa, y segundo, porque la glucemia, en general aunque no siempre, es menor en ayunas que al anochecer. De hecho, la glucemia tiende a elevarse con el transcurso del día, ya que existe una mayor intolerancia a la glucosa conforme pasa el tiempo. Tercero, porque la glucometría ocasional no permite observar la tendencia de la glucemia a lo largo de los días. Por otro lado, la muestra de sangre debe ser suficiente en la tira reactiva, porque de otra manera la lectura indica una cantidad menor de glucosa. La codificación del glucómetro debe ser la adecuada y se deben utilizar tiras reactivas que no estén caducas y que no hayan estado expuestas a la intemperie o a extremos de temperatura. Otra causa de lecturas erróneas es el uso de baterías exhaustas, el maltrato del glucómetro (caídas, etc.) o uso de aparatos antiguos. Uso de medicamentos En principio, si no es estrictamente necesario, se debe evitar el uso de medicamentos que provoquen aumento de la glucosa, como p. ej. glucocorticoides, C--bloqueadores, ácido nicotínico, antipsicóticos, tiacidas, hormonas tiroideas, inhibidores de la proteasa y simpaticomiméticos. El sueño entrecortado, superficial y de poca duración (menos de 7 h) representa un estrés físico que repercute en el control de la glucemia. Lo mismo se puede decir del estrés psicológico. En ambos existe liberación inadecuada de glucocorticoides y catecolaminas.

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Progresión de la enfermedad Si no existe un control adecuado de la glucemia y, por lo tanto, persisten la glucotoxicidad y la lipotoxicidad, se observa una apoptosis acelerada de células B, que en el caso de la diabetes tipo 2 acelera el empeoramiento de la enfermedad. Infecciones como sinusitis, absceso bucal, gastroenteritis, en vías urinarias, úlceras pedias y otras son causantes de estrés y, por lo tanto, de liberación de adrenalina y consiguiente aumento de la glucemia. Debido a lo anterior, aparte de que el paciente se revise los pies todos los días en busca de lesiones, debe mantenerse en estrecho contacto con el médico cuando aparezca sintomatología que indique la presencia de infección. En el caso de las infecciones silentes, como las de vías urinarias (a veces), el índice de sospecha debe ser mayor en el médico. Crecimiento Durante los años de crecimiento hasta los 20 años de edad, las necesidades de insulina se incrementan debido a la mayor presencia de hormonas sexuales, hormona de crecimiento y cambio del tamaño corporal, por lo que es necesario efectuar ajustes mensuales en las cantidades de insulina. Menstruación En el ciclo menstrual, los estrógenos y la progesterona aumentan los valores de glucemia, y cuando termina la menstruación la glucosa regresa a cifras previas e incluso menores. Junto a esta situación, el estrés y el deseo mayor de ingerir carbohidratos que tienen algunas mujeres hace que se presenten mayores fluctuaciones de la glucosa. Especialmente en la diabetes tipo 2 se observa el fenómeno down por acción de la hormona de crecimiento, que posee un efecto opuesto al de la insulina. Otra razón de lecturas elevadas de glucosa por las mañanas es la hipoglucemia nocturna, que estimula la producción de hormonas ligadas al estrés, por lo que se libera glucosa del hígado y rebote de la glucemia con aumento matutino de ésta (efecto Somogiy).

Almacenamiento de insulina Los frascos o cartuchos de insulina pueden conservarse a temperatura ambiente siempre que ésta no sea mayor de 30 _C y no se expongan al sol. Si se conservan en refrigeración, se requiere una temperatura de entre 2 y 8 _C, sin permitir que se congelen. Deben retirarse del refrigerador y permitirse que alcancen la tempe-

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ratura ambiente antes de su aplicación. Se recomienda seguir las instrucciones de cada laboratorio y revisar la apariencia física de la insulina antes de su aplicación. Como corolario, se puede decir que, si el médico es acucioso en la investigación de posibles causas, finalmente encontrará la solución, y la glucemia del paciente estará bajo control.

REFERENCIAS

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6 Complicaciones agudas y crónicas de la diabetes

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Hace poco tiempo un médico, director del área médica de una empresa de seguros, decía que, cuando una persona contrae la diabetes, no importa lo que se haga, tarde o temprano el paciente sufrirá complicaciones crónicas. Esto es absolutamente falso si se controla la glucemia permanentemente. Esto es absolutamente cierto si no se controla la glucemia permanentemente. Hace un año, aproximadamente, el Congreso de los Estados Unidos le dio una medalla al mérito a cada uno de dos gemelos con diabetes tipo 1 que, después de padecer la enfermedad durante 25 años, se encontraban sin complicaciones crónicas. El control total y constante de la diabetes evita las complicaciones agudas y crónicas de la diabetes mellitus.

COMPLICACIONES AGUDAS Estado cetoacidótico Esta complicación aguda y grave se debe a una deficiencia absoluta o relativa de insulina junto con un incremento del glucagón y otras hormonas contrarreguladoras (catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento), lo que provoca hiperglucemia severa, la cual a vez da lugar a diuresis osmótica, deshidratación e hipovolemia, así como cetosis y, por tanto, acidosis metabólica. Se presenta en 20% de pacientes adultos, en 40% de niños con diabetes tipo 1 y en 50% de niños con diabetes tipo 2. 79

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(Capítulo 6)

Los factores desencadenantes de esta complicación son las infecciones, dosificación incorrecta de insulina, inicio de diabetes, particularmente tipo 1, enfermedades como infarto del miocardio, traumatismos graves, abdomen agudo, cirugía mayor, enfermedades endocrinológicas como hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, feocromocitoma, uso de hormonas tiroideas y glucocorticoides. Las manifestaciones clínicas son poliuria, polidipsia, astenia, anorexia, vómito, pérdida de peso, dolor abdominal y alteración de la conciencia, que va desde un estado confusional hasta coma. Se observa deshidratación de mucosas y piel, hipotensión, taquicardia, piel caliente, taquipnea (respiración de Kussmaul) y aliento cetósico (afrutado). Al paciente se le encuentra con hiperglucemia mayor de 250 mg, glucosuria, pH sérico < 7.3, bicarbonato (HCO3) < 15 mmol/mL y cetonemia o cetonuria positiva. Para el tratamiento adecuado no sólo es necesario detectar cetoacidosis diabética, sino también la causa de dicha alteración. Los estudios de laboratorio indicados son: 1. 2. 3. 4.

Glucemia. Glucosuria. Cetonemia. Cetonuria.

Además: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Gasometría en sangre arterial. Urea. Creatinina. Electrólitos (NA, K, Cl). Biometría hemática. Examen general de orina. Urocultivo con antibiograma. Radiografía del tórax. Radiografía simple de abdomen.

El tratamiento debe realizarse en terapia intensiva y se orienta, fundamentalmente, a la corrección de la pérdida de electrólitos y líquidos por medio de solución isotónica a 0.9%, al principio, y a la administración de insulina. Es por todos motivos recomendable que el paciente sea trasladado a un centro hospitalario y no se pierda el tiempo en tratamientos caseros o en el consultorio. La cetoacidosis se observa en 25 a 40% de niños con diagnóstico reciente de diabetes tipo 1 y, frecuentemente, recurre por enfermedad intercurrente como infección. Además, por uso de cantidad inadecuada de insulina y falta de seguimiento de la dieta. El tratamiento oportuno y adecuado en instalaciones hospita-

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larias normalmente resuelve la complicación. Sin embargo, en 1% de los casos se presenta edema cerebral, que conlleva una mortalidad de 40 a 90%. Complicaciones graves del edema cerebral son el infarto y la herniación cerebrales. Las alteraciones que favorecen la presencia de edema cerebral son: mayor elevación de nitrógeno de urea, hipocapnia más severa y mayor concentración de sodio sérico, así como el tratamiento con bicarbonato de sodio. Todo el manejo del estado cetoacidótico está más allá del objetivo de este libro. Pero, se insiste nuevamente, esta emergencia nunca debe presentarse en pacientes que están tratados adecuadamente y donde existe una comunicación permanente entre médico y paciente. Si el paciente está bien educado en diabetes por su médico, éste puede dormir tranquilamente al término de su jornada de trabajo.

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Estado hiperglucémico hiperosmolar Este síndrome se caracteriza por glucemia mayor de 600 mg/dL, hiperosmolaridad plasmática mayor de 340 mOsm/L, sin cetosis significativa, deshidratación e insuficiencia renal prerrenal y alteración del estado de alerta que puede llegar al coma. Se presenta especialmente en personas de edad avanzada. Se caracteriza por polidipsia severa, deshidratación e hipotensión y alteraciones de la conciencia, desde confusión y manifestaciones neurológicas localizadas, como hemibalismo, por ejemplo, hasta coma profundo. Las causas pueden ser múltiples, como infección en vías urinarias y neumonía; enfermedades vasculares, como infarto del miocardio y evento vascular cerebral; abandono del tratamiento de la diabetes, pancreatitis, embolia pulmonar, intervenciones quirúrgicas, traumatismos, quemaduras, ingestión inadecuada de líquidos; uso de fármacos como tiacidas, glucocorticoides, C--bloqueadores, antipsicóticos, agonistas adrenérgicos, ácido nicotínico, hormonas tiroideas; o procedimientos terapéuticos como diálisis o nutrición parenteral. Los datos fundamentales de laboratorio que indican esta complicación son: glucemia mayor de 600 mg/dL, osmolaridad > 340 mOsm/L y ausencia de cetonemia o cuerpos cetónicos en orina (ocasionalmente pueden existir mínimas cantidades). El tratamiento está enfocado a la restitución del líquido perdido, que en ocasiones requiere de 8 L o más y del uso de insulina. Esta complicación aguda también debe tratarse en el ámbito hospitalario.

Acidosis láctica Esta entidad patológica se presenta por hipoxia tisular, lo que obliga a los tejidos, para cubrir sus requerimientos energéticos, a la generación de lactato, lo que fa-

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vorece la presencia de acidosis. Esta complicación se observa por diferentes causas como choque o paro respiratorio, enfermedades pulmonares, anemia y envenenamiento por monóxido de carbono. También se asocia la acidosis láctica con hipoxia tisular por varios padecimientos, incluyendo diabetes. Asimismo, el uso de fenformina está relacionado con esta complicación aguda. Las manifestaciones incluyen hiperventilación intensa, fatiga, confusión, estupor y coma. En el área cardiovascular se observa insuficiencia cardiaca o hipotensión. Las alteraciones en las pruebas de laboratorio consisten en reducción del bicarbonato y del pH sanguíneo, junto con reducción compensatoria del PCO2. El objetivo del tratamiento consiste en revertir la acidosis metabólica con bicarbonato de sodio en un ámbito hospitalario.

Infecciones Las infecciones graves son una posible realidad en pacientes con hiperglucemia persistente. Así, destacan las infecciones urinarias, muchas veces silenciosas y, particularmente, en mujeres; la presencia de abscesos en diferentes sitios corporales; la infección maligna del oído por Pseudomonas aeruginosa y la mucormicosis rinocerebral, la cual es causada por hongos de la familia Mucoracea: Rhizopus, Mucor y Absidia. Esta última micosis se observa en 70% de los casos en pacientes con diabetes con cetoacidosis e inmunosupresión. Esta infección se extiende desde la nariz a la fosa craneal anterior, donde se encuentran las estructuras retroorbitarias, y puede causar trombosis del seno cavernoso. En este caso el tratamiento se lleva a cabo con anfotericina y control de la cetoacidosis y de la hiperglucemia en terapia intensiva cuando existen complicaciones cerebrales que comprometan la vida.

PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES CRÓNICAS El proyecto de modificación de la Norma Oficial Mexicana para la Prevención, Tratamiento y Control de la Diabetes Mellitus que apareció en octubre de 2005 considera como meta del tratamiento, sin distingo de diabetes tipo 1 o tipo 2, los siguientes valores de los parámetros clínicos y bioquímicos que a continuación se describen: Glucosa Glucemia en ayuno Glucemia posprandial a las 2 horas

80 a 100 mg/dL < 140 mg/dL

Complicaciones agudas y crónicas de la diabetes

Glucemia a las 3 a. m. HbA1c

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Lípidos Colesterol total Triglicéridos Colesterol HDL en hombres Colesterol HDL en mujeres Colesterol LDL Colesterol LDL con cardiopatía isquémica Colesterol no HDL Microalbuminuria negativa

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65 a 80 mg/dL < 7% < 200 mg/dL < 150 mg/dL > 40 mg/dL > 50 mg/dL < 100 mg < 70 mg/dL < 130 mg/dL

Presión arterial Sin nefropatía Con nefropatía

130/80 mmHg 125/75 mmHg

Medidas antropométricas Índice de masa corporal Cintura en hombres Cintura en mujeres

< 25 kg/m2 < 94 cm < 84

El alcanzar estas cifras de parámetros garantiza la evitación, la detención, la reversión o la progresión más lenta de complicaciones crónicas producto de la diabetes. Asimismo, se mejora la expectativa de vida, la cual está reducida en 25% de las personas con diabetes sin control. Además, se reduce la probabilidad de la aparición de neoplasias en diferentes órganos. Es de todos conocido que la diabetes es terreno fértil para la aparición de cáncer. Esto se debe a que la acidemia crónica en el microambiente celular permite una mayor supervivencia y replicación de células con aberraciones cromosómicas, que son características de las células neoplásicas. La prevención de las complicaciones crónicas, sea por microangiopatía o macroangiopatía, debe comenzar con el diagnóstico de diabetes tipo 1, y con mayor razón en la diabetes tipo 2, ya que cuando se diagnostica probablemente ha estado presente desde 8 a 10 años antes y, por tanto, ya existe daño en el endotelio vascular y en proteínas, carbohidratos y lípidos estructurales de diferentes órganos. Por eso el tratamiento ejecutivo que ha sido mencionado con anterioridad cobra particular relevancia. Se resume aquí nuevamente: control adecuado y constante de la glucosa a la mayor velocidad y con el menor costo posibles. Deben, sin embargo, hacerse ciertas excepciones que son fácilmente comprensibles: las personas con insuficiencia renal terminal, con cardiopatía diabética que ha dado lugar a insuficiencia cardiaca congestiva crónica en etapa IV y en personas de

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(Capítulo 6)

muy avanzada edad (80 años en adelante) no deben efectuarse esfuerzos heroicos para mantener los parámetros dentro de valores normales, por el peligro que representa la posibilidad de la aparición de hipoglucemia. Después del diagnóstico siguen las recomendaciones para un control adecuado de la glucemia, como dieta, ejercicio, y las medidas coadyuvantes ya mencionadas con anterioridad.

Dieta La dieta es, esencialmente, necesaria. Pero no debe ser estricta como en los viejos tiempos (para lo único que sirven las dietas estrictas es para no seguirlas) porque el paciente no sigue ninguna dieta, lo que sí es grave. De acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes, el ingerir ocasionalmente más carbohidratos de los indicados no afecta el control de la glucemia. Es discutible la prohibición de ingerir alimentos con un alto índice glucémico.

Ejercicio El ejercicio, mencionado tantas veces en este libro, es de primordial importancia. La experiencia cotidiana demuestra que las personas con diabetes que han hecho ejercicio por muchos años y lo siguen haciendo muestran mucho menor afectación por complicaciones crónicas.

Sobrepeso u obesidad El sobrepeso debe ser combatido pero, ¿hasta qué grado? Dicho de otra manera, la persona con 30 kg de sobrepeso que acude al médico para el tratamiento de la diabetes, no del sobrepeso, cuando escucha que el médico le dice que debe tener el peso ideal para controlar la glucosa simplemente no regresa. Se ha observado, por otro lado, que la pérdida de sólo 7% del peso corporal del paciente con sobrepeso puede ser suficiente para que, junto con las otras medidas de tratamiento, el paciente controle su glucemia. Muchas veces el paciente se adhiere al tratamiento cuando se le pide que disminuya su peso 5 kg, pero no que disminuya 20 kg. Cinco kilogramos menos pueden hacer la diferencia entre el control o no de la glucosa. Una vez llevado a cabo el control de la glucemia, se le puede invitar al paciente a que se someta a un tratamiento específico para el sobrepeso, lo que evidentemente conviene a su salud. Pero ésa es otra historia. El sobrepeso o la obesidad es una epidemia más grave que la diabetes. Es un factor de riesgo para el padecimiento de múltiples enfermedades como infarto del

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miocardio, hipertensión arterial, diabetes, colecistitis, hígado graso, osteoartritis, cáncer y otras. Actualmente el tratamiento que ha logrado una mayor disminución de peso en un tiempo especificado y un mantenimiento del peso perdido durante dos años o más es el cognitivo--conductual. Existe amplia literatura al respecto que puede ser consultada. En síntesis, la terapia cognitivo--conductual establece que son dos los procesos que deben establecerse claramente al paciente. Uno es la pérdida de peso por un determinado periodo y en una cantidad específica de kilogramos. Ambos objetivos del proceso de pérdida de peso deben pactarse de común acuerdo entre el paciente y el médico. Deberá haber una responsabilidad compartida. El segundo es el mantenimiento del peso perdido, que es un proceso totalmente separado de la pérdida de peso y conlleva el conocimiento de ciertas técnicas para lograrlo. En la obesidad mórbida se utilizan procedimientos quirúrgicos en el estómago para limitar la ingestión de alimentos. Además, el tratamiento psiquiátrico deberá ser realizado junto con el primero.

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Hipertensión arterial El control de la presión arterial es un factor fundamental para evitar la retinopatía hipertensiva, que puede complicar aún más la preservación de la vista cuando existe retinopatía diabética. Asimismo, el control de la presión arterial tiene una acción determinante en la detención de la progresión de la nefropatía diabética, junto con el control de la glucemia y la obtención de valores normales en el perfil de lípidos. También disminuye la probabilidad de sufrir infarto del miocardio y evento vascular cerebral cuando, por lo menos, la presión arterial está controlada en los pacientes con aterosclerosis generalizada e hiperglucemia persistente debidas a la diabetes. El tratamiento de la hipertensión arterial debe ser decisivo y constante. En ocasiones se requiere de dos o más antihipertensivos para llegar a valores por lo menos de 130/80 mmHg. Es importante recordar que no se deben utilizar tiacidas ni C--bloqueadores (excepto carvedilol) para el tratamiento, ya que favorecen la hiperglucemia. No existe justificación, excepto en condiciones muy especiales, para el uso de dichos medicamentos, ya que existen múltiples antihipertensivos metabólicamente neutros, a saber: carvedilol, furosemida, bumetanida, prazocina, inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina, bloqueadores de los canales de calcio e indapamida.

Lípidos La alteración de las lipoproteínas es otro factor que debe tomarse en consideración, ya que, como se ha repetido varias veces, la lipotoxicidad es tan dañina

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como la glucotoxicidad. Numerosos estudios han demostrado que el uso de hipolipemiantes como estatinas, acetimiba y fibratos, estabiliza la placa ateromatosa, haciéndola, por tanto, menos vulnerable al rompimiento y oclusión consiguiente de algún vaso sanguíneo. Por otro lado, la disminución de la aterosclerosis ayuda a la disminución de las presiones intraglomerulares, lo que a su vez favorece la función renal dañada por la diabetes. Se puede presentar una pancreatitis cuando los valores de triglicéridos se encuentran por arriba de 1 000 mg/dL, lo cual en una diabetes preestablecida sería catastrófico. Con las cifras antes mencionadas de triglicéridos el paciente deberá estar en ayuno por 24 a 48 horas y deberá ser enviado para atención hospitalaria. En síntesis, la obtención de parámetros normales de lípidos garantiza la ausencia de complicaciones.

COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES Por lo menos cuatro estudios clínicos multicéntricos en miles de personas y por varios años han demostrado fehacientemente que el control total y constante de la glucemia evita las complicaciones crónicas. Estos estudios son: Kumamoto, UKPDS, DCCT y DECODE. Muchos estudios se han realizado para detectar los factores involucrados en la patogénesis de las complicaciones de la diabetes. La glucotoxicidad se considera el detonante de las alteraciones patogénicas de las complicaciones, por medio de la formación de sustancias derivadas de la glucosa y que son llamadas productos finales de glucación avanzada (PFGA). Éstos se forman de manera constante y a poca velocidad en condiciones normales, y son parte del proceso de envejecimiento. Su formación se inicia en el desarrollo embrionario y se van acumulando con el tiempo. Sin embargo, su formación se acelera notablemente por la disponibilidad excesiva de glucosa. Los PFGA son un grupo heterogéneo de moléculas formadas por reacciones no enzimáticas de carbohidratos con aminoácidos, lípidos y ácidos nucleicos. El producto inicial de esta reacción es la base Schiff, que se modifica espontáneamente para transformarse en el producto Amadori, también llamado fructosamina, cuya determinación en suero mide el grado de control de la glucosa en las últimas tres semanas. Estas reacciones iniciales son reversibles dependiendo de la concentración de la glucosa Así, un ejemplo evidente es la hemoglobina glucosilada, en la que, cuando se encuentra en concentraciones normales, la glucosa se desliga de los grupos amino. Por el contrario, una concentración persistentemente alta de glucosa tendrá el efecto opuesto. Posteriormente, el producto Amadori entra en un proceso de reacciones irreversibles llamadas de Maillard, en las que se presenta deshidratación, conden-

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sación cíclica, reacciones óxido--reductivas por radicales libres de oxígeno y finalmente dan lugar a la formación de PFGA. Una característica fundamental de ciertos precursores de PFGA consiste en su habilidad para formar entrecruzamientos covalentes intermoleculares entre las proteínas, lo que altera su estructura y función. Como ejemplos de donde aparecen las lesiones se encuentran la matriz celular, la membrana basal y componentes de la pared vascular. Otros aspectos de los PFGA están relacionados con su interacción con receptores de superficie celular para PFGA, lo que favorece su endocitosis, degradación y activación celular, así como la aparición de eventos prooxidativos y proinflamatorios. Muchos estudios indican que los PFGA son los mediadores de casi todas las complicaciones diabéticas microangiopáticas y macroangiopáticas. Por ejemplo, los PFGA se encuentran en los vasos de la retina en pacientes diabéticos, y sus valores se correlacionan con los encontrados en el suero y con la severidad de la retinopatía. Un ejemplo de este fenómeno, a la inversa, es el caso de la aminoguanidina, que como inhibidor de la formación de PFGA previene la retinopatía en animales diabéticos. Asimismo, se sabe que los PFGA se acumulan en los nervios periféricos de los pacientes y que el uso de sustancias antiPFGA mejora la velocidad de conducción y las anormalidades del flujo sanguíneo neuronal. Los cambios estructurales característicos de la nefropatía diabética, como el engrosamiento de la membrana basal, se acompañan de acumulación de PFGA, lo que ocasiona glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial. La infusión prolongada de PFGA en ratas no diabéticas provoca la presencia de cambios morfológicos similares y proteinuria significativa. De igual manera, los inhibidores de PFGA, como aminoguanidina, evitan la nefropatía en modelos animales diabéticos y en pacientes con diabetes. La aterosclerosis se acelera, significativamente, en pacientes con diabetes y, como se sabe, se asocia con un mayor riesgo de muerte por afección cardiovascular y cerebrovascular. Los estudios en animales y humanos muestran que los PFGA tienen una acción significativa en la formación y progresión de las lesiones ateroscleróticas. El aumento de la acumulación de PFGA en el tejido vascular diabético se asocia con cambios en la función de células endoteliales, macrófagos y células de músculo liso. Además, los PFGA modifican al colesterol LDL, de tal manera que se oxida fácilmente y se deposita en las paredes vasculares, lo que ocasiona la formación de estrías ateroscleróticas y, con el tiempo, ateromas. El entrecruzamiento de moléculas por los PFGA da lugar a rigidez arterial y pérdida de elasticidad de grandes vasos. Esta rigidez se modifica con la administración de productos antiPFGA llamados “rompedores de PFGA”. Además de los PFGA formados endógenamente, también pueden ser introducidos desde fuentes exógenas. El humo del tabaco, por ejemplo, es una fuente exógena bien conocida de PFGA. La combustión de varios prePFGA en el tabaco al fumar provoca la formación de PFGA. Los PFGA séricos y los relacionados

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con el colesterol LDL están significativamente elevados en los fumadores. Las personas con diabetes y que fuman muestran mayores depósitos de PFGA en las arterias y en el cristalino. Más aún, estudios recientes muestran evidencia de que la alimentación es una fuente exógena importante de PFGA altamente reactivos. El procesamiento de alimentos de manera industrial posee un efecto acelerador importante en la generación de productos de glucooxidación y lipooxidación. En síntesis, debe evitarse con el control constante de la glucemia, la aparición de los productos de glucación avanzada, que son los directamente causantes de la alteración molecular que desemboca en la presencia de complicaciones crónicas. Lundbaeck, en Suecia, hace 40 años, presentó la hipótesis unitaria de que existe una causa subyacente común para la aparición de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Por ejemplo, la severidad de la retinopatía y la presencia de proteinuria predicen con mayor frecuencia la presencia y la progresión de la neuropatía. Esto significa que existe una relación epidemiológica entre los casos de microangiopatía. El problema tisular subyacente de las complicaciones se encuentra en la vascularidad afectada. Se ha demostrado en cultivos celulares de células endoteliales que la hiperglucemia provoca la muerte de dichas células. El endotelio vascular en cualquier parte del organismo es el primer tejido blanco de las anormalidades moleculares por la hiperglucemia. Esta afección se observa principalmente en forma de engrosamiento de la membrana basal, en cambios de las células endoteliales y la muerte de los pericitos en la retina. Todo esto es lo que constituye la microangiopatía diabética. La hipertensión, frecuente en la diabetes y muchas veces ocasionada por la hiperglucemia como causa o efecto contribuyente de alteración endotelial, provoca en la vasculatura una anomalía estructural que se caracteriza por una alteración en la relación entre la pared y la luz arteriolares. En los pacientes sin hipertensión arterial y con diabetes tipo 2 esta relación se altera por la aterosclerosis, por lo que la pared se engruesa y la luz disminuye, pasando a un punto crítico en el que se presenta mayor fricción entre la pared y el torrente circulatorio, con la lesión mecánica consiguiente. Esto empeora cuando coexisten hipertensión y diabetes, pues se agrega un elemento más de lesión mecánica: la presión elevada del torrente circulatorio. Los vasos de resistencia, que son los vasos proximales a los capilares, son estructuralmente anormales y, por tanto, funcionalmente anormales. En la vasculatura de los diabéticos desaparecen los canales de potasio regulados por el calcio. Esto es importante en razón de la relación entre células endoteliales y la contracción de las células de músculo liso. Si estos canales de potasio no existen se presenta hipertensión severa, como se observa en animales de experimentación. Nuevamente, volviendo a la clínica, se observa muchas veces que el control adecuado de la hiperglucemia, incluso en enfermedad de larga duración, permite la

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eliminación de la hipertensión. Si se permite al organismo recuperar su homeodinamia en la regulación constante de la glucemia, muchas alteraciones son reversibles. En el daño vascular provocado por la hiperglucemia persistente se observa un fenómeno funcional que consiste en excesiva perfusión y también disminución de la perfusión, como se observa en la retina y en los vasa nervorum. La base fisiológica consiste en que, si se aumenta la presión dentro del vaso, éste se adapta al mayor flujo, pero si se aumenta súbitamente el flujo se presenta la respuesta miogénica, la cual es un mecanismo fisiológico de control para evitar daño a los capilares. En los pacientes con diabetes se ha perdido esta respuesta miogénica, la cual es crucial para mantener la hemodinamia, por lo que se afectan los capilares en la retina, el riñón y el nervio y se presenta ruptura de vasos, por ejemplo, en la retina, y en el nervio en forma de hemorragia epineural.

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NEUROPATÍA Es una de las complicaciones que aparecen más tempranamente, ya que incluso en la prediabetes pueden observarse cambios en los nervios sensitivos, si bien pueden ser de carácter subclínico. Existen varios artículos publicados que muestran que, si se reúne un grupo de pacientes con neuropatía sensitiva de etiología desconocida y se efectúa una prueba para detección de diabetes, 35 a 36% de estos pacientes muestran alteración de tolerancia a la glucosa o franca diabetes. Así, en pacientes con prediabetes ya existe daño capilar endoneural significativo. El daño consiste primordialmente en engrosamiento de la membrana basal, lo que evidencia que el problema fundamental de la neuropatía radica en la vasculatura que nutre al nervio. Además, se puede correlacionar el grado de engrosamiento de la membrana basal con la densidad de las fibras nerviosas, además de la proliferación de células endoteliales y el daño de dichas células, amén de la reducción de la luz del vaso. El daño nervioso microvascular inicial se traduce en alteración asintomática, como disminución del sentido de vibración y disminución de la velocidad de conducción nerviosa.

Neuropatía periférica Afecta a los nervios que dan sensibilidad y movilidad corporal. Puede presentarse como pérdida de la sensibilidad y dolor y con menor frecuencia debilidad de manera simétrica y que conforme pasa el tiempo avanza de manera ascendente desde los pies y aumenta de intensidad, hasta poder abarcar las extremidades superiores

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y el tronco, así como la cabeza. Esta sintomatología representa una mezcla de patología axonal y desmielinización multifocal a lo largo de raíces y nervios, hasta provocar polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica. En ocasiones se presenta mononeuropatía (afección del III, IV, VII y VIII pares), mononeuropatía múltiple y plexopatía. Finalmente, pueden coexistir todas ellas en un mismo paciente. Además, puede observarse debilidad y atrofia muscular, la llamada amiotrofia diabética, así como miositis localizada de inicio súbito, que se caracteriza por debilidad y dolor muscular intenso en algún segmento corporal. En general la evolución de la neuropatía periférica se observa a lo largo de meses y años, y es cambiante al afectar diferentes nervios con el transcurso del tiempo. La sintomatología es variada en los cuadros floridos y se caracteriza por dolor, ardor, alodinia e hiperestesia, un síntoma a la vez o todos juntos; pueden ser constantes día y noche y de gran intensidad o lancinantes de manera periódica, calambres y espasmos musculares. Otras manifestaciones acompañantes serían alteración del estímulo al tacto, estímulo vibratorio y estímulo agudo; sentido de posición; reflejos tendinosos profundos; manifestaciones motoras y signos ortopédicos como deformidad del pie. Desde luego, el estudio electrodiagnóstico es importante para observar posibles alteraciones de la velocidad de conducción y alteraciones axonales debidas a neuropatía de otra índole que coexista con la neuropatía diabética. La mayor complicación de la neuropatía periférica es la presencia de pie diabético, que comprende la deformación del pie, la formación de úlceras en los pies e infección, que son las precursoras de la gangrena, pie de Charcot y finalmente amputación. Es imperativo el tratamiento conjunto con un angiólogo, un ortopedista y un cirujano plástico. El tratamiento de la neuropatía periférica empieza y termina con el control sistemático de la glucemia en valores normales. Entretanto, se utilizan neuromoduladores y opioides de manera crónica hasta el control total de las manifestaciones clínicas. El uso de múltiples medicamentos de manera simultánea puede ser una necesidad para evitar el dolor, mejorar la calidad de vida y mantener la capacidad laboral. Así, se utilizan AINEs, pregabalina, carbamazepina, lamotrigina, duloxetina y tramadol. Se propone su uso simultáneo para la utilización de menores dosis y por su mecanismo de acción diferente, y de esa manera se proporciona un tratamiento integral, como debe ser todo tratamiento que tiene que ver con la diabetes mellitus. El control del dolor debe realizarse en una semana, ya que muchas veces al paciente le interesa más el dolor que la hiperglucemia, y si no mejora rápidamente no vuelve. El tratamiento puede tomar un mes o un año, algunos autores dicen que hasta dos años, pero finalmente se logra la ausencia total de síntomas y la eliminación paulatina de medicamentos, siempre y cuando se mantenga el control sistemático de la glucemia en valores normales. Ocasionalmente, de manera paradójica, la neuropatía puede aparecer cuando se controla la glucosa con hipo-

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glucemiantes o insulina (antes llamada neuritis insulínica), y puede persistir aun con glucemias normales. Sin embargo, finalmente, la causa de la neuropatía fue la hiperglucemia persistente, y sólo la normoglucemia persistente, junto con el uso de los medicamentos enumerados, liberará al paciente de la neuropatía. Debe aclararse que la insulina no es la causa de la neuropatía con glucemias normales ni de amaurosis. La neuropatía por atrapamiento se observa en la diabetes y se caracteriza por sintomatología sensitiva (adormecimiento), como es el caso del síndrome del canal del carpo. El tratamiento de la hiperglucemia permite la desaparición de los síntomas.

Neuropatía visceral

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Se caracteriza por afectar órganos del aparato digestivo, desde la boca hasta el ano y a las vías urinarias. La sintomatología es muy variada y puede ser desde sabor amargo de la boca y anorexia, disfagia, distensión abdominal, llenura rápida, estreñimiento y diarrea hasta incontinencia fecal. En las vías urinarias provoca disfunción vesical, que incluso puede ser causa de hidronefrosis e infecciones urinarias recurrentes. En este tipo de neuropatía, la sintomatología desaparece rápidamente con el control sistemático de la glucemia. En tanto desaparece esta neuropatía, se utilizan procinéticos y medicamentos contra la diarrea o el estreñimiento. En el caso de las vías urinarias es conveniente la revisión por un especialista en urología, ya que la disfunción ureteral y la vesical pudieran requerir de procedimientos que van más allá del objetivo de este libro.

Neuropatía autonómica Es variada en su presentación, y puede manifestarse como edema tibial, rubor, enfriamiento y piel brillante en la pierna y el pie, pero con la presencia de pulso arterial distal adecuado. Otra manifestación la constituye la disautonomía, como hipotensión e hipertensión ortostática y taquicardia, mareo, inestabilidad, tinnitus y síndrome de Sjögren. Todas estas manifestaciones desaparecen o se atenúan con el control sistemático de la glucemia. Diagnóstico diferencial Debe recordarse; sin embargo, que un paciente con diabetes también puede sufrir una neuropatía debida a otras causas, como enfermedad de Lawrence--Moon--

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Biedl, ataxia de Friedreich, enfermedad de Refsum, hipotiroidismo, hiperlipidemia, amiloidosis, porfiria, exceso de vitamina B6, beriberi, etc. Disfunción eréctil La disfunción eréctil conoce varias etiologías, que en 80% son orgánicas y en 20% son psicógenas, y que pueden coexistir. Las causas orgánicas incluyen a las neurogénicas, como EVC, enfermedad de Alzheimer, lesión de médula espinal, cirugía radical de pelvis, lesión pélvica y neuropatía diabética; hormonales, como hipogonadismo e hiperprolactinemia; vasculogénicas, como enfermedad coronaria, lesión arterial peneana o de cuerpos cavernosos; aterosclerosis, hipertensión, diabetes mellitus, traumatismo y enfermedad de Peyronie; inducida por medicamentos, como antihipertensores, antidepresores y antiandrogénicos; abuso de alcohol y tabaquismo, y otras alteraciones como edad avanzada y enfermedad renal crónica. En muchas ocasiones existen alteraciones psicológicas y conflictos de pareja al mismo tiempo que trastornos orgánicos múltiples y otras causas, por lo que debe seguirse un algoritmo para diagnóstico o bien solicitar la consulta con especialistas en disfunción eréctil. Las mujeres también sufren los efectos de la hiperglucemia en la esfera sexual, en forma de desinterés e insensibilidad en los órganos genitales por neuropatía del nervio pudendo. Además de los estudios clínicos tradicionales que se requieren para cubrir las múltiples etiologías de la disfunción eréctil, se enumeran algunos estudios especializados que pudieran ser necesarios, tales como inyección peneana de un vasodilatador y estimulación sexual, ultrasonografía dúplex en color, cavernosonografía, arteriografía pélvica y vigilancia peneana nocturna. El tratamiento en el caso de la disfunción eréctil por diabetes consiste en el control sistemático de la glucemia y en el seguimiento de las recomendaciones del especialista, las cuales se enumeran aquí: 1. Terapia psicosexual. 2. Sildenafil, tadalafil o vardenafil por vía oral. 3. Alprostadil transuretral. 4. Alprostadil intracavernoso. 5. Aparato de vacío. 6. Testosterona. 7. Antidepresivos. 8. Cambio de medicamentos causantes de disfunción eréctil. 9. Tratamiento quirúrgico (diferentes tipos de prótesis). 10. Cirugía vascular. 11. Medidas higiénicas y dietéticas, como control de lipoproteínas, abstención del tabaquismo, control de la presión arterial y uso moderado del alcohol.

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RETINOPATÍA, GLAUCOMA Y CATARATA

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La primera causa de ceguera en México es la diabetes mellitus.

La retina es una estructura neural vascularizada, cuya función consiste en recibir luz y traducirla en señales eléctricas para enviarlas al cerebro. De hecho, es parte del cerebro. En la retina existen arterias y venas que representan 5% del tejido retiniano en su conjunto. Además de los vasos, existen neuronas que poseen fotorreceptores que capturan los fotones, los que son traducidos en señales eléctricas. La interacción entre estas neuronas y los vasos sanguíneos se establece por medio de las células gliales, siendo una de ellas el astrocito, el cual regula la función de los vasos sanguíneos y coordina la función de segmentos de vasos. Asimismo, existen las células de Müeller, las cuales son muy importantes para la homeodinámica iónica y la regulación del metabolismo del glutamato, el cual es el neurotransmisor primordial en la retina. También existen microglías, que son macrófagos que vigilan el microambiente del sistema nervioso central. La comunicación entre los diferentes tipos de células es lo que da lugar a la visión. Dicha comunicación está alterada en la diabetes. El aumento de la permeabilidad y la apoptosis acelerada son eventos tempranos que comienza a las dos a cuatro semanas del inicio de la diabetes experimental. Estos eventos se presentan mucho tiempo antes del inicio de la presencia de los microaneurismas y otros cambios típicos de la retinopatía diabética. Además de la muerte neuronal, se altera la función de los astrocitos que regulan la función de los vasos sanguíneos. La microglía se activa y prolifera, y cuando se encuentra en estrés libera factores que aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) y el factor de necrosis tumoral, que es nocivo para las neuronas. Asimismo, las células de Müeller sufren lo que se llama activación, o sea el cambio en su capacidad de regular la homeodinamia normal del glutamato. Finalmente, todos los diferentes tipos celulares sufren alteraciones. Uno de los aspectos más característicos en la pérdida de visión lo constituye el engrosamiento de toda la retina y la presencia de espacios quísticos en ella. Al observar más detenidamente este tipo de retina se puede ver que las neuronas de la retina interna, esto es, las células ganglionares y las neuronas de la capa nuclear interna, han desaparecido. Por tanto, aunque los fotorreceptores continúen funcionando, la señal eléctrica ya no es enviada al cerebro. Las manifestaciones clínicas más tempranas de la retinopatía diabética son la presencia de microaneurismas en los capilares retinianos y la presencia de hemorragia puntiforme intrarretiniana. Estos signos están presentes en casi todas las personas con diabetes tipo 1 a los 20 años del inicio de la enfermedad y en casi 80% de aquellas a los 20 años de diagnóstico de diabetes tipo 2. Pero en esos 20 años pueden estar presentes otros procesos causantes de ceguera. Los cambios

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retinianos en los pacientes con diabetes son el resultado de cinco procesos fundamentales: formación de microaneurismas en los capilares, presencia de permeabilidad vascular excesiva, oclusión vascular, proliferación de nuevos vasos y aparición de tejido fibroso acompañante de estos cambios en la superficie de la retina y en la papila, así como la contracción de esta proliferación fibrovascular junto con hemorragia en el humor vítreo. Los microaneurismas sin la presencia de las otras manifestaciones mencionadas no son de importancia clínica, excepto como marcadores de la presencia de retinopatía diabética y su correlación de número con la progresión de la retinopatía. Cuando otro proceso se asocia con microaneurismas, como la permeabilidad vascular excesiva, la visión se ve amenazada por la aparición de edema macular. El edema macular se define como el engrosamiento retiniano que resulta de la acumulación de líquido, y frecuentemente se asocia con la presencia de exudados cerúleos, que son placas amarillentas constituidas por proteínas plasmáticas y lípidos que se han extravasado de los vasos retinianos. El edema macular puede aparecer y desaparecer en la retina, pero los exudados cerúleos representan daño retiniano y pérdida visual permanente, especialmente cuando aparecen en la mácula. El grado de precipitación de lípidos se correlaciona con la concentración de lípidos séricos. Existen también otros exudados, como los algodonosos, que consisten en elevaciones blanquecinas ocasionadas por acumulación intracelular de material axoplásmico en zonas afectadas por infartos microvasculares. La presencia de microaneurismas con o sin edema retiniano se clasifica como retinopatía no proliferativa leve. La oclusión de los vasos se puede observar como pequeñas áreas de capilares acelulares que confluyen o con arteriolas terminales ocluidas. Junto a estas áreas se observan agrupamiento de microaneurismas y vasos tortuosos e hipercelulares que, finalmente, muestran una retina no perfundida. Estos vasos en su conjunto son llamados anormalidades microvasculares intrarretinianas. Conforme se cierran los capilares es frecuente ver hemorragia intrarretiniana y venas retinianas con segmentos dilatados. La severidad de las anormalidades microvasculares intrarretinianas, hemorragias intrarretinianas y venas dilatadas se asocia, en su conjunto, con el riesgo de retinopatía proliferativa moderada o severa. La retinopatía proliferativa consiste en la presencia de nuevos vasos en la superficie de la retina o en la papila. Nuevos vasos tienden a proliferar en la parte posterior de la retina y se asocian con isquemia retiniana. Cuando tales vasos se encuentran en la papila este hallazgo se designa como neovascularización cerca de la papila e indica un mal pronóstico para la visión. Posteriormente se inicia un proceso de regresión de la neovascularización que está rodeada por tejido fibroso. Este tejido fibrovascular se adhiere a la parte posterior del vítreo, lo que ocasiona su contracción y favorece la tracción en vasos nuevos, por lo que se puede presentar hemorragia vítrea o desprendimiento de la retina.

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Tratamiento El tratamiento para la evitación o la detención de la retinopatía se llama control total y constante de la glucosa en valores normales. Este concepto fundamental tiene como demostración el estudio “Control y Complicaciones de la Diabetes” (DCCT, por sus siglas en inglés), el cual mostró que el tratamiento intensivo de la diabetes provocó una reducción notable de la velocidad de presentación o progresión de la retinopatía, así como una reducción en la progresión de la nefropatía y la neuropatía. La fotocoagulación que se efectúa con rayo láser de argón se utilizó inicialmente para coagular la hemorragia en nuevos vasos en la superficie de la retina, pero pronto mostró que era efectiva en la neovascularización y el edema macular. La fotocoagulación detiene la progresión de la retinopatía y mejora la visión en un cierto porcentaje de pacientes, pero su efecto no es duradero, y finalmente la visión empeora si no se controla la glucemia en valores normales. Por otra parte, el uso de AspirinaR o vasodilatadores no modifica la progresión de la retinopatía. Algunos estudios han mostrado que los inhibidores de la ECA pueden tener cierto efecto benéfico. La vitrectomía consiste en insertar instrumentos en el vítreo a través de la pars plana y succionar el gel vítreo, reemplazándolo por un líquido acuoso. También se elimina el tejido fibroso y las áreas de desprendimiento de retina son reparadas. El glaucoma es otra complicación de la diabetes por alteración del drenaje del humor acuoso, debido a neoformación de vasos que se extiende periféricamente desde la pupila (rubeosis iridis) y presencia de tejido fibroso. Es una causa más de ceguera; sin embargo, el control de la glucosa aunado al uso de C--bloqueadores en gotas y otros medicamentos de más reciente uso, así como procedimientos quirúrgicos, permiten en muchos casos el control del aumento de la presión intraocular. Las cataratas son, asimismo, complicación de la diabetes por glucación de proteínas del cristalino, lo que hace que éste pierda su transparencia. El tratamiento quirúrgico arroja excelentes resultados en cuanto a recuperación de la visión se refiere, con el uso de lentes intraoculares.

NEFROPATÍA La primera causa de insuficiencia renal terminal en México es la diabetes mellitus.

La afección del riñón por la diabetes puede estar presente en el momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2, ya que es sabido que ésta puede haber estado presente en los últimos diez años en el paciente de una manera silenciosa (sin síntomas), dando el tiempo suficiente para que la hiperglucemia haya afectado al riñón. Esto

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es especialmente cierto en algunos pacientes en los que el deterioro renal temprano por la diabetes es una característica hereditaria. Por otro lado, el paciente con diabetes puede sufrir una nefropatía no relacionada con la enfermedad o sufrir una nefropatía de otra etiología y una nefropatía diabética coexistente. Así, en aproximadamente 20% de pacientes con diabetes tipo 2 que sufren de enfermedad renal terminal, ésta no es provocada por la diabetes. Los factores contribuyentes en la aparición de la nefropatía diabética y concomitantes a la hiperglucemia son los siguientes: Tabaquismo Los pacientes con diabetes tipo 2 que fuman muestran un mayor riesgo de microalbuminuria y la velocidad de progresión hacia enfermedad renal terminal es el doble de rápida. En los pacientes con diabetes tipo 1 existe evidencia convincente de que la pérdida de función renal es menor en los que suspenden el tabaquismo. Consumo de proteínas El paciente con diabetes y sin insuficiencia renal debe consumir una cantidad adecuada de proteínas. Lo mismo puede decirse del paciente con insuficiencia renal. Hasta la fecha no se ha demostrado fehacientemente que el consumo moderado de proteínas sea pernicioso en ninguna de las dos situaciones, e incluso la limitación de proteínas conlleva el riesgo de catabolismo proteico en el paciente con insuficiencia renal, el cual es evidentemente perjudicial. Sin embargo, el consumo excesivo de proteínas es perjudicial para el riñón enfermo. Hipertensión arterial Al momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2, 80% de los pacientes presentan hipertensión o un perfil anormal circadiano de la presión arterial (ausencia de disminución de la presión arterial en las primeras horas de la noche). Ambas situaciones se correlacionan con la presencia de albuminuria y predicen de manera importante futuros eventos cardiovasculares y renales. La evidencia de que el tratamiento con antihipertensores y diuréticos atenuaba la pérdida progresiva de la función renal en pacientes con diabetes tipo 1 y nefropatía ha sido un hito en la prevención de complicaciones crónicas. Actualmente se sabe que lo mismo sucede en los pacientes con diabetes tipo 2. El conocimiento de que la enfermedad renal con proteinuria disminuye su progresión cuando se disminuye la presión arterial ha dado lugar a que la Fundación Nacional del Riñón de EUA recomiende que la presión arterial adecuada debe ser de 125/75 mmHg en pacientes con enfermedad renal con o sin diabetes.

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Uno de los pilares del tratamiento integral de la insuficiencia renal crónica es el control de la presión arterial hasta un máximo de 130/85 en el peor de los casos. Los diabéticos con microalbuminuria (26 Ng por minuto o más, detectada en dos ocasiones) mantienen una velocidad normal de filtración glomerular, pero con el paso del tiempo se puede presentar una insuficiencia renal evidente. De hecho, la microalbuminuria es una microinsuficiencia renal que finalmente puede desembocar en insuficiencia renal terminal. Debe tenerse en cuenta que la determinación de microalbuminuria no es confiable en presencia de fiebre, hiperglucemia severa, infección urinaria, hipertensión sin control e insuficiencia cardiaca congestiva. El manejo de la microalbuminuria y de la insuficiencia renal evidente consiste en el tratamiento con y sin hipertensión con inhibidores de la ECA o de antagonistas del receptor de angiotensina, o de los dos en casos de insuficiencia renal severa. Aun en los pacientes sin hipertensión pero con microalbuminuria e insuficiencia renal evidente el tratamiento debe ser con inhibidores de la ECA o con antagonistas del receptor de angiotensina, ya que cuando la presión es normal no provocan hipotensión. Los inhibidores de la ECA o ARA en una gran mayoría de los pacientes hacen desaparecer la microalbuminuria y detienen la progresión de los valores de creatinina o incluso los disminuyen, y cuando la insuficiencia renal es severa aminoran la velocidad de deterioro del riñón. Sin embargo, en un número reducido de pacientes pueden empeorar los valores de creatinina de tal manera que deben suspenderse. Por ello, cuando el paciente inicia el tratamiento, se debe llevar a cabo una determinación de creatinina una semana después del inicio del tratamiento y otra semana después. Si el valor de creatinina se eleva 30% por arriba del valor basal de creatinina en esas dos semanas se debe suspender el uso de estos medicamentos. Si el aumento es menor de 30% se puede continuar el tratamiento, ya que finalmente el valor de la creatinina irá disminuyendo paulatinamente. Hiperlipidemia Uno de los pilares en el tratamiento integral de la insuficiencia renal crónica es el control en valores normales de las diferentes fracciones del colesterol y de los triglicéridos. Los lípidos favorecen la acidemia y, por tanto, la proliferación de especies de oxígeno reactivo que son nocivas para el riñón, amén de que favorecen la aterosclerosis y el aumento de la presión capilar glomerular. El tratamiento inicial de la hiperlipidemia consiste en el control de la glucemia. Es común observar cómo, al descender la glucosa hasta valores normales, los lípidos lo hacen simultáneamente, aunque no siempre. Cuando la hiperlipidemia persiste debe iniciarse el tratamiento con pequeñas dosis de estatinas (10 mg) o fibratos o acetimiba (20 mg). Algunas veces pueden combinarse estos medica-

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(Capítulo 6)

mentos para una mayor efectividad. No obstante, debe tenerse cuidado con las dosis de los medicamentos y sus combinaciones ante la presencia de insuficiencia hepática, por la posible aparición de miopatía y rabdomiólisis. Hiperglucemia Uno de los pilares en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica es el control constante en valores normales de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y valores no mayores de 126 mg/dL en pacientes con diabetes tipo 1, para evitar la aparición de hipoglucemia severa. Es importante la vigilancia estrecha de la glucemia, ya que conforme empeora el funcionamiento renal disminuye la depuración de la insulina, fenómeno que favorece un control mayor de la glucemia con las mismas dosis de hipoglucemiantes y/o insulina, por lo que la hipoglucemia en estos enfermos es más frecuente y, por tanto, se debe ajustar la dosis de los medicamentos. El tratamiento de la insuficiencia renal terminal consiste en diálisis peritoneal, hemodiálisis y trasplante renal. La supervivencia del paciente tiene una relación directamente proporcional con el orden expuesto de tratamiento. El trasplante de riñón ofrece mayor calidad de vida y duración de ésta y es más efectiva en términos médicos y económicos. La mortalidad estandarizada con cada tratamiento por 100 pacientes--años es la siguiente: 1. Diálisis 2. Trasplante de cadáver 3. Trasplante de donador vivo

= = =

6.3 3.8 2.0

PIE DIABÉTICO La primera causa de amputación no traumática en México es la diabetes mellitus.

Se llama pie diabético al conjunto de manifestaciones clínicas que se observan en el pie del paciente con diabetes y que se enumeran a continuación: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Isquemia. Deformidad. Callos. Edema. Pérdida de continuidad de la piel. Infección. Necrosis.

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Tres son los fenómenos contribuyentes y determinantes para la aparición del pie diabético: 1. Neuropatía. 2. Deformidad. 3. Isquemia. Neuropatía periférica La neuropatía sensitiva es un continuum desde alteraciones sólo detectables con estudios electrofisiológicos, pasando por insensibilidad aun con lesiones ulcerativas, hasta dolor, ardor, calambres, alodinia e hiperestesia continuos y severos. Neuropatía autonómica Se caracteriza por piel seca con fisuras por disminución del sudor, distensión venosa y edema en el dorso del pie y el tobillo consecutivo a derivaciones arteriovenosas. Deformidad

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La neuropatía motora provoca alteraciones en la estructura del pie, como el arco longitudinal medial que torna prominentes los metatarsianos y puntos de presión en la planta del antepié. Otras deformidades pueden presentarse por la neuropatía, por padecimientos no relacionados, por traumatismos o por el uso de zapatos inadecuados, pero todas estas causas favorecen la presencia de solución de continuidad y ulceraciones que son el preludio de afección grave. Las deformidades posibles son: 1. Dedo en garra. 2. Pie cavo. 3. Primer ortejo: a. Rígido. b. Valgo. 4. Dedos en martillo. 5. Pie de Charcot. 6. Deformidades por traumatismos o intervenciones quirúrgicas. 7. Deformidad de las uñas. Isquemia Es producto de la aterosclerosis en las extremidades inferiores derivada de hiperlipidemia por formación de placas ateromatosas y engrosamiento de las paredes

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arteriales con disminución consiguiente de la concentración de oxígeno y aumento de la carboxihemoglobina; diabetes per se con alteraciones de la viscosidad de la sangre al aumentar el inhibidor del activador del plasminógeno e incremento de la adhesividad plaquetaria, y por presencia de productos finales de glucación avanzada y tabaquismo con liberación de catecolaminas y fenómenos vasoespásticos crónicos. Por lo regular no existe claudicación intermitente en virtud de la insensibilidad por neuropatía.

Pie isquémico Inspección La piel es delgada y brillante, carece de vello y muestra atrofia del tejido subcutáneo, así como coloración ocre, independientemente del color rojo oscuro o azul cianótico por alteración de la perfusión. Palpación La palpación del pulso pedio y del tibial posterior es una maniobra fundamental para descartar isquemia. Instrumentación Uso del aparato manual Doppler para confirmar la presencia de pulsos y cuantificar el aporte vascular o el uso de esfigmomanómetro para medir la presión sistólica humeral y del tobillo y determinar el índice de presión, que en caso de isquemia es menor de 1. El tratamiento del pie diabético empieza con el control total y constante de la glucemia y termina de la misma manera, junto con las medidas quirúrgicas adicionales y el uso de antibióticos. El tratamiento de lesiones pequeñas como úlceras superficiales se lleva a cabo con antibióticos de amplio espectro, desbridación y reposo obligatorio para no apoyar el pie al caminar. El paciente sólo puede caminar para ir al baño y para tomar sus alimentos. Cuando las lesiones son mayores el paciente debe ser tratado por el angiólogo. El pie de Charcot se observa en 9% de los pacientes con neuropatía. Puede ser de inicio agudo o gradual y en su forma más severa provoca disrupción significativa de la arquitectura ósea del pie, lo que da lugar a deformidad del mismo, provocando distribución anormal de la presión en la superficie plantar y úlceras graves e infección concomitante, y en algunos casos requiere amputación. Su patogénesis incluye la presencia de formación de fístulas arteriovenosas.

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Los traumatismos, como caídas o cirugía del pie, precipitan la aparición del pie de Charcot agudo. En 25% de los casos su presencia es bilateral. Clínicamente se caracteriza por aumento de la temperatura, eritema y edema en el pie. No existe dolor intenso por la neuropatía sensitiva, la cual es universal y es un componente básico, aunque ocasionalmente puede existir dolor de poca intensidad. La radiografía del pie muestra destrucción ósea y fragmentación, así como subluxaciones y remodelamiento óseo, hallazgos que, sin embargo, pueden estar ausentes al momento de la presentación de esta complicación. El tratamiento fundamental consiste en inmovilización con férula y sin apoyo del pie. La férula debe remplazarse cada dos semanas y se utilizará por tres a seis meses. La presencia de abscesos, deformidad, solución de continuidad en la piel, cianosis digital y osteomielitis eventual requieren el trabajo conjunto de angiólogo, ortopedista y cirujano plástico para salvar el pie.

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HIPERLIPIDEMIA Puede ser secundaria a la aparición de la diabetes. Especialmente, la trigliceridemia puede aumentar notablemente cuando existe hiperglucemia importante, y puede descender espontáneamente cuando la glucemia se normaliza. Si la hipertrigliceridemia aumenta a más de 1 000 mg/dL puede presentarse pancreatitis, por lo que debe controlarse rápidamente la glucemia con dietas muy bajas en carbohidratos y restricción total de alcohol, así como el uso de fibratos. La hipertrigliceridemia puede acompañarse de xantomas eruptivos y lipemia retinalis, lo que puede interferir con la fotocoagulación retiniana. El mecanismo del aumento de los triglicéridos se encuentra en la disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa por déficit de insulina o por resistencia a ésta, aunado a hiperliproteinemia III con xantomas palmares estriados y eruptivos debidos a alteraciones genéticas como presencia de apoE2. La hipertrigliceridemia es más notable en la diabetes tipo 2, no así en la diabetes tipo 1, en la que los pacientes siempre reciben insulina y son delgados en su gran mayoría. En los pacientes con diabetes tipo 2 también es característica la disminución del colesterol HDL, lo que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria. La elevación del colesterol HDL se obtiene con el control de la glucosa, disminución de peso, ejercicio y la ingestión de pescado, cacahuates y nueces, aceite de oliva y aguacate.

ENFERMEDADES DEL CORAZÓN La hiperglucemia altera los mecanismos de adaptación del corazón por interferencia con el metabolismo energético y el acoplamiento de excitación y contrac-

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ción, junto con la alteración del músculo cardiaco por productos de glucación avanzada. La encrucijada final de todas las alteraciones es la disfunción endotelial, entre otros factores, por alteración de la dilatación vascular al presentarse inhibición de la sintetasa del óxido nítrico por la dimetilarginina asimétrica. La insuficiencia cardiaca que se puede presentar es de tipo diastólico y se observa en diabetes o prediabetes en 43% de los afectados con dicha insuficiencia. Asimismo, son factores contribuyentes o precipitantes de una insuficiencia cardiaca diabética la enfermedad coronaria (dos a cuatro veces más frecuente en pacientes con diabetes) y la hipertensión, que se encuentra hasta en 50% de los pacientes con hiperglucemia persistente. La hipertensión puede ser secundaria al descontrol crónico de la glucemia o como enfermedad esencial concomitante. En muchas ocasiones el solo control constante de la glucemia y de la hipertensión aminora o hace desaparecer los síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes sin insuficiencia cardiaca manifiesta, y con diabetes de tipo 2 con sobrepeso retienen líquidos por diferentes razones, tales como resistencia a la insulina e insuficiencia renal incipiente, todo lo cual mejora con el control de la glucemia y ocasionalmente con el uso temporal de furosemida en dosis de 40 mg al día.

ALTERACIONES MENTALES Puede existir alteración cognoscitiva, depresión y pérdida de la memoria reciente. Estas alteraciones se observan con mucha frecuencia en los pacientes sin control diabético. En casos de diabetes con hiperglucemia persistente durante muchos años se puede llegar a observar demencia, que es probablemente atribuible en forma directa a la acción de la glucosa en grandes cantidades en el sistema nervioso central. La depresión puede ser consecuencia del conocimiento de la existencia de la diabetes por el paciente o bien puede ser coadyuvante en la aparición de la hiperglucemia, por ser un factor de estrés psicológico crónico. Es conocido el hecho de cómo la presencia de depresión impide el control de la glucemia, y cómo su tratamiento con antidepresivos facilita dicho control. Hasta 50% de los pacientes con diabetes sufren de depresión. La alteración cognoscitiva y la pérdida de memoria mejoran de manera notoria cuando los valores de glucosa se normalizan, no importando que hayan existido por mucho tiempo, excepto, está claro, cuando existe demencia establecida.

OSTEOPOROSIS Una de las causas de osteoporosis es la diabetes. Se observa que cuando la hiperglucemia se controla la osteoporosis mejora, lo cual puede estar relacionado con

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la glucación de la matriz proteica ósea distorsionada, lo que no permite el depósito de calcio de manera adecuada.

ENFERMEDAD PERIODONTAL Se debe a una mayor cantidad de glucosa en la saliva y a la alteración de la inmunidad leucocitaria que se observa en la diabetes. La enfermedad periodontal es una infección y, por tanto, es estrés físico, lo que provoca liberación de catecolaminas e hiperglucemia. Además, favorece la caries dental y la pérdida de piezas dentales, situación muy frecuente en las personas con hiperglucemia persistente.

CONTRACTURA DE DUPUYTREN Esta contractura se caracteriza por engrosamiento e irregularidad de las fascias palmares, lo que impide el deslizamiento adecuado de los tendones flexores de los dedos y provoca la incapacidad para extender los dedos afectados, o bien la presencia de dedo en gatillo. A la inspección y palpación palmar se detectan lesiones induradas como cordones por debajo de la piel. El mejor tratamiento no es la cirugía, sino el control de la hiperglucemia, lo que finalmente eliminará la contractura después de varias semanas o meses.

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NECROBIOSIS Se observa antes o al momento del diagnóstico de diabetes, aunque habitualmente aparece varios años después. Se observa más comúnmente en mujeres tratadas con insulina (no por ésta, sino por su uso tardío). La necrobiosis se debe a una degeneración colágena con respuesta granulomatosa, engrosamiento de la pared de vasos sanguíneos y depósito de grasa, todo lo cual se debe, probablemente, a microangiopatía. Se caracteriza por placas ovaladas de un color rojo oscuro o café amarillento que resaltan por arriba de la piel normal y cuyos bordes están bien definidos. Esas placas ocasionalmente se fracturan y dan lugar a úlceras. Se observan sobre todo en las espinillas, aunque ocasionalmente se pueden ver en brazos, manos y otras partes corporales. El tratamiento consiste en el control total y constante de la diabetes, y así las lesiones desaparecerán a lo largo de varios meses.

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SITUACIONES PARTICULARES QUE AFECTAN EL CONTROL DE LA GLUCOSA Aunque el ciclo menstrual no es una entidad patológica, debe tomarse en cuenta porque altera los valores de glucosa y, por tanto, se requiere de ajustes en la cantidad de unidades de insulina y en la dieta. De hecho, los estrógenos y la progesterona interfieren con la acción de la insulina, lo que aumenta la glucemia antes del periodo menstrual y durante dicho periodo. En la diabetes tipo 1 la glucemia se eleva en 61% de las pacientes, en aquellas que utilizan anticonceptivos orales en dosis constante y en 67% se observan cambios premenstruales de la glucemia. De hecho, las alteraciones de las hormonas sexuales en la menstruación aumentan la resistencia a la insulina. Además, algunas mujeres aumentan su consumo de carbohidratos durante este periodo. Así, 50% de las mujeres que ingresan al hospital por cetoacidosis lo hacen durante el periodo perimenstrual. En casos extremos de descontrol glucémico se debe considerar la posibilidad de inducir la menopausia con medicamentos o la extirpación de ovarios e histerectomía. Las mujeres con diabetes y uso de insulina que deseen el embarazo deben llegar a un control total y constante de la glucemia para evitar malformaciones y abortos del producto, lo cual es más frecuente en mujeres sin control glucémico. Así, de 5 a 7% de los bebés nacidos de mujeres con diabetes y que utilizan insulina muestran anormalidades (pero no por la insulina). La buena noticia es que si el control glucémico es excelente el riesgo es similar al de mujeres sin diabetes. El control total de la glucemia debe obtenerse antes del embarazo. Durante el primer trimestre puede presentarse hipoglucemia debido a náusea y menor ingestión de alimentos y porque el producto toma glucosa materna circulante para el apoyo metabólico de su rápido crecimiento. Por tanto, se deben tomar alimentos de manera regular. Durante el segundo y tercer trimestres los requerimientos de insulina pueden duplicarse o triplicarse. La cetosis puede presentarse más rápidamente durante el embarazo si aparece alguna enfermedad o infección concomitante. La glucemia debe mantenerse en excelente control durante el tercer trimestre para disminuir la posibilidad de un macroproducto mayor de 4 kg al nacer. El parto debe ser inducido unos días previos a la fecha prevista o debe realizarse operación cesárea. El producto puede presentar hipoglucemia al nacer o ser prematuro. Después del parto las necesidades de insulina descienden notablemente, pudiéndose necesitar la mitad de la dosis que se utilizaba antes del embarazo. La alimentación materna del producto puede provocar hipoglucemia en la madre, lo que favorece el uso de menor cantidad de insulina y mayor ingestión de calorías y de líquidos.

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REFERENCIAS

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Epílogo

En este libro se ha transitado desde la definición de diabetes mellitus hasta el control total y constante si se han aplicado los conceptos aquí expresados. La primera condición, y la más importante para llegar al objetivo de una glucosa controlada, se relaciona con el médico, pues es éste el que desencadena una serie de eventos, desde el saludo inicial al paciente hasta la normalización de la glucosa, la ausencia de síntomas, la buena calidad de vida del paciente y la ausencia de complicaciones agudas y crónicas. Sin embargo, la falta de un control adecuado de la diabetes y, por lo tanto, la presencia de todas las manifestaciones de la enfermedad descritas en este libro, no son necesariamente imputables a un trabajo negligente del médico en el siglo pasado, ya que los valores de glucosa de un supuesto control, por no hablar de los valores normales, eran, inadecuadamente, mayores que los que en la actualidad se consideran convenientes, esto es, que el enfermo mantenga valores prácticamente iguales que los de las personas sanas. Esto se debía a la falta de conocimiento científico y, en consecuencia, de la expresión oficial de la medicina en aquel entonces. El tratamiento de la diabetes debe pasar de ser una actividad que no retribuya emocionalmente al médico a una que le provoque satisfacción y gusto al tratar a los pacientes aquejados por esta enfermedad. La apuesta de este libro está en la educación personal del paciente por un médico que se haya ganado su confianza. Esto parecería un individualismo excesivo fuera de época, pero las cifras hablan por sí solas. Todas las campañas de sensibilización para el control de la diabetes en diferentes partes del mundo han fraca107

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(Capítulo 7)

sado porque la enfermedad es un problema médico, social, económico, cultural, de logística, de educación y de credibilidad hacia las autoridades gubernamentales. Pero cuando todos esos problemas pueden abordarse en unas cuantas horas de comunicación íntima con una persona creíble, el médico, entonces es cuando aparecen resultados positivos.

Índice alfabético

aldosa reductasa, 30 aldosteronoma, 13 aliento cetósico, 80 alprostadil, 92 alteración cognoscitiva, 102 renal, 30 amaurosis, 91 amilina, 24, 25, 27, 30 amiloide A, 30 amiloidosis, 92 aminoguanidina, 87 amiotrofia diabética, 90 anemia, 82 hemolítica, 67 anfotericina, 82 angina, 48 angiogénesis, 28 angiotensina II, 27 anorexia, 80 anormalidad microvascular intrarretiniana, 94 antagonista del receptor de angiotensina, 97

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A abdomen agudo, 80 absceso bucal, 76 Absidia, 82 acarbosa, 69, 70, 71 acetimiba, 86 acidemia, 27, 31 crónica, 8, 83 ácido fosfatídico, 23 nicotínico, 13, 75, 81 siálico, 30 acidosis láctica, 81, 82 metabólica, 79, 82 acromegalia, 13 adipocito, 5 hipertrofiado, 5 adiponectina, 5, 27 adrenalina, 43 AINEs, 90 alcohol, consumo de, 44 109

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apnea del sueño, 50 apoptosis, 8, 22 acelerada, 72, 93 de células B, 7 arritmia, 48 AspirinaR, sistema 67 ataxia de Friedreich, 13, 92 ateroscleropatía, 28, 29 aterosclerosis, 14, 29, 31, 72, 86, 87, 88, 92, 97, 99 automonitoreo, 66

B base Schiff, 86 beriberi, 92 bicarbonato de sodio, 82 biguanidas, 69 bloqueador de los canales de calcio, 85 del receptor de angiotensina, 85 bomba implantable, 65 bumetanida, 85

C cafeína, 14, 43 calambre, 90, 99 cáncer, 83, 85 carbamazepina, 90 cardiomiopatía, 28 cardiopatía, 31 diabética, 83 isquémica, 83 caries dental, 103 carvedilol, 85 cataratas, 45, 93

(Índice alfabético)

ceguera, 42 célula(s) B, 8 reducción de la masa de, 25 progenitora ductal, 8 cetoacidosis, 59, 60, 73, 80, 104 diabética, 80 cetogénesis, 59 cetona, 47 cetonemia, 80 cetonuria, 80 cetosis, 104 cianosis digital, 101 citomegalovirus, 13 clasificación de la Asociación Americana de la Diabetes, 12 clozapina, 13 colecistitis, 85 colesterol, 71 HDL, 29, 43, 45, 83, 101 LDL, 45, 83 aterogénico, 29 no HDL, 83 total, 45, 71 coma, 80 cetoacidótico, 68 hiperosmolar, 68 profundo, 81 complicación microvascular, 8 comunicación, 33 contemplación, 35 contractura de Dupuytren, 103 control de la glucemia, 4 de la glucosa, 4 del consumo de energía, 4 glucémico, 41, 55 corea de Huntington, 13 cortisol, 79 secreción de, 48

Índice alfabético

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D daño cerebral, 64 DECODE, 86 deformidad, 99 depresión, 102 dermopatía, 31 descontrol diabético, 15 deshidratación, 63, 79 desnutrición fetal, 25 desprendimiento de retina, 94 diabesidad, 20 diabetes, 1, 4, 14, 44, 82, 85 1 1/2, 15 de difícil control con insulina, 73 educadores en, 55 gestacional, 11, 14 lipoatrófica, 12 mellitus, 5, 6, 11, 26, 27, 51, 92, 95 con hipoinsulinemia, 21 diagnóstico de, 11 secundaria, 59 tipo Mody, 15 tipo 1, 12, 59 fisiopatología de la, 14 tratamiento de la, 63 tipo 1B, 15 tipo 2, 12, 17 fisiopatología de la, 16 tratamiento de la, 68 tratamiento de la, 41 diacilglicerol, 23 diálisis, 30 peritoneal, 98 diferenciación celular, 8 disautonomía, 91 disfunción diastólica, 28 endotelial, 28, 29, 54 eréctil, 92

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ureteral, 91 vesical, 91 dislipidemia, 45, 53, 72 distensión venosa, 99 distrofia miotónica, 14 diuresis osmótica, 79 dolor abdominal, 80 duloxetina, 90

E ECA, inhibidores de la, 97 edema, 98 cerebral, 81 en el dorso del pie, 99 en el tobillo, 99 macular, 94 retiniano, 94 eje hipotálamo--hipofisiario, 50 ejercicio, 46 embolia pulmonar, 81 endotelio vascular, 17 energía, control del consumo de, 4 enfermedad articular, 47 cardiovascular, 4, 5, 46, 47, 72, 81 coronaria, 92, 101, 102 del corazón, 29 de Alzheimer, 92 de Cushing, 80 de Lawrence--Moon--Biedl, 92 de Peyronie, 92 de Refsum, 92 del corazón, 101 endocrinológica, 80 macrovascular, 31 microvascular, 31 periodontal, 103 pulmonar, 47, 82 renal

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crónica, 92 terminal, 96 vascular periférica, 31 enteropatía, 31 envenenamiento por monóxido de carbono, 82 espasmo muscular, 90 estado cetoacidótico, 79, 81 confusional, 80 de choque, 63 hiperglucémico hiperosmolar, 81 estatinas, 86, 97 estrés, 26 emocional, 73 oxidativo, 23, 27 psicológico, 44, 68, 74, 75 redox, 30, 31 estudio DCCT, 7, 86 Epic Norfolk, 8 Kumamoto, 86 UKPDS, 8, 86 evento cardiovascular, 29 vascular cerebral, 81 experimento de Lorenz, 1 ezetimiba, 97

F factor de crecimiento endotelial vascular, 93 de necrosis tumoral, 93 alfa, 24, 27 hiperglucemiante glucogenolítico, 27, 74 fenformina, 82 fenitoína, 13

(Índice alfabético)

fenómeno down, 48, 76 feocromocitoma, 13, 80 fibrato, 86, 97 fibrinógeno, 30 fibrosis intersticial, 87 quística, 13 fístula arteriovenosa, 100 florizina, 22 fotocoagulación, 95 fructosamina, 86 furosemida, 85, 102

G gastroenteritis, 76 gastropatía, 74 glaucoma, 45, 93, 95 glibenclamida, 68 glimepirida, 68 glomeruloesclerosis, 87 glucagón, 4, 17, 48, 70, 79 glucagonoma, 13 glucemia, control de la, 4 glucocinasa, 12, 52 glucogenólisis, 5, 17 glucometría, 11, 66 posprandial, 57 glucómetro, 44, 57 gluconeogénesis, 7, 17 glucosa al azar, 11 control de la, 4 curva de tolerancia a la, 11 hepática metabolismo de la, 17 nocturna, 59 intolerancia a la, 17, 25, 49 oral, tolerancia a la, 49 posprandial, 45 regulación de la, 4

Índice alfabético

glucosilación, 67 glucosuria, 80 glucotoxicidad, 9, 26, 52, 72, 76, 86 grelina, 4

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H HbA1c, 8, 67 hemibalismo, 81 hemocromatosis, 13 hemodiálisis, 98 hemoglobina glucosilada, 11, 45, 66, 67 hemorragia, 67 epineural, 89 intrarretiniana, 94 puntiforme intrarretiniana, 93 vítrea, 47, 94 hepatocito, 5 herniación cerebral, 81 hidronefrosis, 91 hígado graso, 85 hiperamilinemia, 27 hipercorticismo, 51 hiperglucemia, 7, 41, 46, 60 en ayunas, 64 persistente, 1, 6 posprandial, 60 severa, 79 hiperhomocisteinemia, 30 hiperinsulinemia, 20, 25, 27, 46, 54, 72 endógena, 29 periférica, 65 tardía, 21 hiperlipidemia, 92, 97, 99, 101 hiperplasia adrenal nodular, 52

113

pancreática, 16 hiperprolactinemia, 92 hipertensión, 30, 53, 72, 92 arterial, 46, 85, 96 control de la, 53 hipertiroidismo, 13, 80 hipertrigliceridemia, 30, 101 hipoglucemia, 47 nocturna, 61, 63, 64 posprandial, 61 tardía, 61 preprandial, 61 hipoglucemiantes orales, 59, 68 hipogonadismo, 92 hipoinsulinismo, 27 hipotensión postural, 47 hipotiroidismo, 92 hipovolemia, 79 hipoxia tisular, 43, 81, 82 homeodinámica, 6 redox, 27 homeostasis, 6 homocisteína, 30 hormona de crecimiento, 26 del estrés, 4 estimulante de los melanocitos alfa, 27

I incontinencia fecal, 91 incretina, 24, 69, 70 intestinal, 4 indapamida, 85 índice glucémico, 84 infarto cerebral, 81 del miocardio, 46, 72, 80, 81, 84 infección de vías urinarias, 81

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Control total de la diabetes mellitus en el...

en vías urinarias, 76 maligna del oído, 82 urinaria, 97 recurrente, 91 inflamación crónica, 4 sistémica crónica, 54 influenza, 44 inhibidor de la ECA, 85, 97 insensibilidad por neuropatía, 100 insomnio, 73 insuficiencia cardiaca, 82, 102 congestiva, 97 crónica, 83 diabética, 102 hepática, 98 orgánica terminal, 4 renal crónica, 97, 98 prerrenal, 81 terminal, 42, 83, 95 vascular periférica, 47 insulina, 5, 17, 46, 59, 91 administración de, 80 aspart, 61, 62, 63, 65 bomba de, 64 cristalina, 61, 62 humana, 60 de acción rápida, 61 efecto antilipolítico de la, 53 fisiología de la secreción de, 59 glargina, 62, 64 humana, 60 inhalada, 65 liberación de, 69 lispro, 61, 62, 63, 65 neutra de protamina Hagedorn de acción intermedia, 61 NPH, 63 regular, 65

(Índice alfabético)

resistencia a la, 5, 16, 17, 50, 54, 69, 72 respuesta bifásica de la, 21 secreción de, 19 ultralenta, 61 uso de, 72 insulinemia, 22 insulitis, 15, 25 interleucina, 24, 29 intimopatía aterosclerótica, 28 intolerancia a la glucosa, 25 intoxicación por plomo, 67 islote de Langerhans, 25 isquemia, 98, 99 retiniana, 94

L lamotrigina, 90 leptina, 4, 5, 27, 48 resistencia a la, 49 lesión arterial peneana, 92 aterosclerótica, 87 de médula espinal, 92 endotelial, 46 pélvica, 92 ulcerativa, 99 linfoma, 66 lipasa de liproteína, 53 lipemia retinalis, 101 lipólisis, 59 lipotoxicidad, 8, 9, 23, 26, 29, 52, 76, 85

M metaloproteinasa, 31 metformina, 69, 70, 71, 73 microalbuminuria, 29, 43, 45, 96

Índice alfabético

microangiopatía, 88, 103 diabética, 88 miopatía, 98 miositis, 90 Modelo de Cambio Conductual Transteorético, 35 monofilamento, 46 mononeuropatía, 90 múltiple, 90 monóxido de carbono, envenenamiento por, 82 mortalidad cardiovascular, 8 Mucor, 82 mucormicosis rinocerebral, 82

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

N necrobiosis, 103 necrosis, 98 nefropatía, 31, 47, 83, 88, 95 diabética, 85, 87, 96 neumonía, 81 neuritis insulínica, 91 neuropatía, 31, 88, 89, 90, 95, 99 anatómica, 47 autonómica, 91, 99 diabética, 42, 90, 92 motora, 99 periférica, 47, 89, 99 visceral, 74, 91 Norma Oficial Mexicana para la Prevención, Tratamiento y Control de la Diabetes Mellitus, 82

O O2 --superóxido, 27 obesidad, 5, 17, 53, 84 central, 72

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mórbida, 85 visceral, 29, 53 orosomucoide, 30 osteoartritis, 85 osteomielitis, 101 osteoporosis, 102 óxido nítrico, 17, 102 endotelial, 28 nitroso, sintasa de, 28 oxígeno reactivo, 27

P paciente con aterosclerosis generalizada, 85 con diabetes, 25, 46, 51 mellitus, 54, 72 con enfermedad renal, 96 con hipertensión arterial, 53 con insuficiencia renal, 96 con sobrepeso, 44 y diabetes, 72 obeso, 70 pancreatitis, 12, 81, 86, 101 pancreatopatía fibrocalculosa, 13 pentamidina, 13 péptido C, 8, 19 intestinal, 51 parecido a glucagón, 24 peroxidación lípida, 31 peróxido de hidrógeno, 27 peroxinitrito, 27 pie cavo, 99 de Charcot, 90, 99, 100 diabético, 44, 90, 98 isquémico, 100 pinza

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Control total de la diabetes mellitus en el...

euglucémica con insulina, 26 insulínica euglucémica, 25 pioglitazona, 69, 71 plexopatía, 90 polidipsia, 80, 81 poliol--sorbitol, 30 polipéptido amiloide, 27 inhibitorio gástrico, 52 insular amiloide, 24 insulinotrópico, 27 dependiente de glucosa, 24 polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante, 90 porfiria, 14, 92 potencial redox, 16 prazocina, 85 precontemplación, 35 prediabetes, 31, 53 pregabalina, 90 preparación, 35 producto Amadori, 86 final de glucación avanzada, 86 Programación Neurolingüística, 33 proinsulina, 29 secreción de, en la diabetes tipo 2, 18 proteína C reactiva de alta sensibilidad, 30 protocolo de Edmonton, 65 Pseudomonas aeruginosa, 82

Q quemadura, 81

R rabdomiólisis, 98

(Índice alfabético)

radical hidroxilo, 27 reacción de Maillard, 86 rechazo del órgano trasplantado, 66 red dinámica de multiplicidad, 3 regulación de la glucosa, 4 repaglinida, 68, 69, 71 reserva antioxidante, 28 resistencia a la insulina, 16, 17, 18, 25, 27 tipo 1, 12 resistina, 27 respiración de Kussmaul, 80 respuesta miogénica, 89 retina desprendimiento de la, 47, 94 retinopatía, 31, 45, 87, 88, 93, 95 diabética, 85, 93, 94 hipertensiva, 85 no proliferativa, 94 proliferativa, 47, 94 Rhizopus, 82 riesgo cardiovascular, 29, 46, 72 ritmo biológico, 51 circadiano, 51 robustez, 3 rosiglitazona, 69 rubéola congénita, 13 rubeosis iridis, 95

S sedentarismo, 14, 41, 73 sildenafil, 92 síndrome de Cushing, 13, 51 de Down, 13 de Klinefelter, 13 de Lawrence--Moon--Biedl, 13 de ovario poliquístico, 14 de Prader--Willi, 14

Índice alfabético

de Rabson--Mendenhall, 12 de Sjögren, 91 de Turner, 13 de Wolfram, 13 del hombre rígido, 13 metabólico, 4, 27, 31, 53, 55, 70 sinusitis, 76 sistema angiotensina--aldosterona, 27 caótico, 1 dinámico complejo, 1 lineal, 1 no lineal, 1 sitagliptina, 69, 70 sobrepeso, 7, 26, 44, 84 somatostatinoma, 13 sueño humano, 48 privación del, 49 sulfonilureas, 68, 69, 71 superóxido, 28

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

T tabaquismo, 43, 45, 96 tadalafil, 92 taquicardia, 80 taquipnea, 80 terapia cognitivo--conductual, 85 tiacidas, 81 tiazolidinedionas, 69, 70, 71 tirotropina, 48 TNF--alfa, 5, 28, 29 tramadol, 90

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trasplante renal, 98 trastorno metabólico de proteínas, 46 tratamiento cognitivo--conductual, 85 traumatismo, 81, 92 grave, 80 triglicéridos, 5, 16, 27, 29, 45, 71 trombosis del seno cavernoso, 82 TSH, 43

U úlcera pedia, 76

V vacor, 13 vardenafil, 92 vasa vasorum, 28 vasculopatía diabética, 42 velocidad de filtración glomerular, 30 virus coxsackie, 13 vitamina B6, exceso de, 92 D, 15 vitrectomía, 95 VLDL, 29

X xantoma palmar, 101

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Control total de la diabetes mellitus en el...

(Índice alfabético)