Comprendre la cellule cancéreuse pour mieux la combattre: Un défi lancé à la recherche fondamentale 9782759820887

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Comprendre la cellule cancéreuse pour mieux la combattre

Jean-Yves PATTIER

La collection De Médecin à Médecin s'adresse à tous les acteurs du domaine médical. Écrits par des spécialistes, les ouvrages reflètent les approches multidisciplinaires des pathologies abordées et peuvent aussi présenter des sujets ayant un intérêt pour l’ensemble des spécialités médicales. Chaque sujet est traité de façon pratique, permettant au non spécialiste de suivre pas à pas les développements de l’auteur.

Dans la même collection : Doctor’s blues ou le burnout des médecins, Dr Martine DONNET, 978-2-7598-1687-3, 2016.

Imprimé en France ISBN : 978-2-7598-1758-0 Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. La loi du 11 mars 1957 n’autorisant, aux termes des alinéas 2 et 3 de l’article 41, d’une part, que les « copies ou reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective », et d’autre part, que les analyses et les courtes citations dans un but d’exemple et d’illustration, « toute représentation intégrale, ou partielle, faite sans le consentement de l’auteur ou de ses ayants droit ou ayants cause est illicite » (alinéa 1er de l’article 40). Cette représentation ou reproduction, par quelque procédé que ce soit, constituerait donc une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal. © EDP Sciences 2016

INTRODUCTION

La seconde moitié du XXe  

            progrès dans le domaine des sciences biologiques. La biologie moléculaire et la génétique se sont imposées comme des disciplines majeures. L’image du biologiste a changé. Perçu autrefois comme un naturaliste collectionneur, simple observateur de la biodiversité, il est devenu un scientifique à part entière dans l’opinion publique. Les prix Nobel de médecine ont alors couronné des chercheurs qui n’étaient pas des médecins, parfois même pas des biologistes au sens strict, mais des physiciens et des chimistes. Les découvertes essentielles se réalisent désormais au niveau moléculaire. Les acides nucléiques et les protéines sont devenus les cibles privilégiées de la recherche                      que le vivant est un lieu de dialogue, d’échanges et de transmissions d’informations intégrées dans la géométrie tridimensionnelle spécifique de ses macromolécules. En dépit des énormes acquis dus à l’utilisation des outils physiques et informatiques modernes, il n’en reste pas moins que de nombreux aspects du vivant restent incompris. Pour le grand public, l’échec le plus flagrant de la médecine et de la biologie contemporaines est sans doute leur incapacité à comprendre et à guérir le cancer. En ce début du XXIe               fondamentale très réductionniste et l’approche médicale forcément plus globale de la maladie. Les solutions apparaîtront peut-être en comblant ce hiatus. L’important n’est peut-être pas tant de comprendre la cellule cancéreuse en tant qu’unité isolée, mais plutôt de l’étudier dans son dialogue avec le reste de l’organisme. Les réactions des cellules avoisinant la tumeur, celles de l’organisme tout entier, par son système immunitaire, doivent être mieux analysées. La cellule cancéreuse présente certes des anomalies génétiques, mais cela n’explique pas entièrement la manière dont elle interfère avec le reste de l’organisme. De plus en plus, il apparaît que les stratégies mises en jeu au cours du développement du cancer s’apparentent à des mécanismes fondamentaux au service de l’organisation et du maintien de l’homéostasie tissulaire chez le métazoaire. Au cours des processus d’inflammation, de cicatrisation et de développement embryonnaire, on observe la mise en œuvre d’acteurs moléculaires et de structures cellulaires également patentes œ III 

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au cours de la cancérisation. Le cancer ne serait alors peut-être qu’un dérèglement des processus morphogénétiques normaux, une reprise anachronique de programmes ayant contrôlé le développement embryonnaire, ou une tentative ratée d’adaptation à des conditions particulières traumatisantes.     !   "    #       comportement égoïste la conduira à sa perte par la destruction de l’organisme dont sa vie dépend. Pourtant, on ne peut s’empêcher de penser qu’il y a dans le processus de cancérisation une mise en scène de mécanismes adaptatifs, peut-être hérités d’un état antérieur à celui de métazoaire et qui, dans le contexte présent, s’avèrent inopportuns ou exagérés, comme le sont les défenses dans le choc anaphylactique. Après une étude de la cellule cancéreuse et de ses dérèglements génétiques, il conviendra donc de la considérer dans un cadre de vie qui est celui d’un organisme développé, au sein duquel, jusqu’alors, régnait une homéostasie histologique.

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SOMMAIRE

Introduction..................................................................................................

III

1. Une cellule au potentiel multiplicateur illimité ............................. 1. Le cycle cellulaire mitotique ................................................................. 2. Le contrôle endogène du cycle cellulaire mitotique .............................. 3. Le contrôle exogène des mitoses.............................................................. 4. Multiplication anarchique et échec de la différenciation cellulaire........ $% & *          ............. 4.2. L’implication des gènes et du cytosquelette dans la transition cellules progénitrices – cellules différenciées ................................

1 2 4 7 11 11 12

2. Les relations intercellulaires de bon voisinage perturbées ......... 15 1. Les liens entre les cellules au sein des tissus épithéliaux ..................... 15 1.1. Les jonctions cellulaires ................................................................ 15 1.2. L’adhérence non jonctionnelle ....................................................... 18 2. La cellule et ses liens avec la matrice intercellulaire ............................ 23 2.1. Les amarres cellulaires.................................................................. 23 2.2. Le comportement métastatique des cellules cancéreuses ............. 25 3. Tumorigenèse et cancérisation ..................................................... 29 1. Évolution histologique d’un cancer....................................................... 29 2. Historique de l’évolution moléculaire ................................................... 30 3. Historique de l’évolution cellulaire ....................................................... 34 4. Les mécanismes morphogénétiques et la genèse des métastases : une réactivation de protocoles embryonnaires ? ... 39 1. La traversée des lames basales et la digestion des tissus environnants 39 2. L’importance de la pression dans l’embryogenèse et la cancérisation .. 39 3. +     /   *     ; ........................ 41 4. Dispersions et réimplantations contrôlées et anarchiques .................... 43 4.1. Embryogenèse et déplacements cellulaires contrôlés .................... 43 4.2. Migrations cellulaires anarchiques ................................................ 44 5. Le cancer face aux défenses immunitaires.................................... 49 1. +     ^   <  l’information génétique se répartit en fragments séparés nommés chromosomes. Chez _  $\               ` = d’interphase, chaque chromosome est double (à deux chromatides) et contient donc         =     K      #  cellule fille. Pendant l’interphase, les chromosomes monochromatidiens sont dupliqués, ce qui les prépare à une nouvelle division cellulaire (). Les cellules filles forment un clone, car elles héritent strictement de la même information génétique () répartie de façon identique dans les chromosomes. Le cycle mitotique est donc conservatif. Le rêve de la cellule est bien réalisé, elle est devenue deux cellules. Le clone va croître de manière exponentielle et, si aucun avatar ne vient perturber les mécanismes mitotiques, la masse cellulaire qui double son nombre à chaque génération sera constituée de 2n Yw    ^   ^   

 {1 peut être

      = K           =    {0K             ^   (muscles, système nerveux…). Dans d’autres organes, comme le foie, des cellules,                {0 et reprendre des cycles cellulaires. Ceci se produit, par exemple, lors de lésions de l’organe qui nécessitent sa reconstruction. Le foie atrophié peut ainsi retrouver sa taille normale. Dans ce              #     !

 " reproductrice. Qu’est-ce qui fait, dans les tissus, à fort taux de renouvellement, sortir les cellules    

 {1}          ^ les êtres unicellulaires (levures…) que sur les cultures de tissus, ont mis en évidence l’existence d’un sys       ! " qui, dans des conditions trophiques satisfaisantes, déclenche périodiquement la réplication de l’ADN suivie de la mitose. En fait, la composition 
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`‡Š* Extranuclear signal Regulated Kinase Figure 6 : Intervention des protéines Myc et Ras dans le contrôle du cycle ¬ cellulaire.

Ces animaux présentent un foie malade dont les cellules surnuméraires ne sont plus éliminées. Les hépatocytes ne réparent plus correctement leur ADN qui s’altère d’autant plus qu’elles produisent des radicaux libres toxiques (ROS*Reactive Oxygen Species). Ces anomalies fonctionnelles découlent d’une surexpression généralisée du gène c-Myc qu’on retrouve aussi dans l’ensemble des cellules du foie des patients 

    >           J  

 

            X‚‰W     W† YW†*    lignée murine à lymphome thymique fréquent, provoqué par un rétrovirus (t pour transforming)) des hépatocytes qui promeut un facteur de transcription responsable de l’expression de c-Myc ‹        †         * altération de l’ADN sous l’effet des ROS, mauvaise réparation de l’ADN, multiplication exacerbée par l’action de MycK      #