Williams Manual de Hematologia [8 ed.]

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W illia m s

Manual de hematología

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Manual de hematología Octava edición

ERRNVPHGLFRVRUJ MÉXICO •BOGOTÁ •BUENOS AIRES •CARACAS •GUATEMALA MADRID •NUEVA YORK •SAN JUAN •SANTIAGO •SAO PAULO AUCKLAND •LONDRES •MILÁN •MONTREAL •NUEVA DELHI SAN FRANCISCO •SIDNEY •SINGAPUR •ST. LOUIS •TORONTO

Contenido

Prefacio.......................................................................................

ix

EVALUACIÓN CLÍNICA INICIAL

1

Abordaje del paciente...............................................................

2

Clasificación de anemias y policitemias...........................................

9

3

Anemia aplásica: adquirida y hereditaria.......................................

15

4

Aplasia pura de células rojas.......................................................

5

Anemia de la enfermedad renal crónica.........................................

28

6 Anemia de los trastornos endocrinos............................................

30

J

7

1

TRASTORNOS DE LOS ERITROCITOS

22

Anemias diseritropoyéticas congénitas...........................................

32

8 Anemias megaloblásticas..........................................................

35

9

Anemia por deficiencia de hierro y sobrecarga férrica.........................

45

10 Anemia resultante de otras deficiencias nutricionales......................... 1 1 Anemias sideroblásticas adquiridas y hereditarias............................ 12 Anemia resultante de la infiltración de la médula ósea.......................

59

13

Anemia de la inflamación crónica.................................................

64

14

Esferocitosis hereditaria, eliptocitosis y trastornos relacionados............

66

15

Anemia hemolítica relacionada con defectos enzimáticos de los eritrocitos......................................................................

16

Talasem ias............................................................................

80

17

Enfermedad de células falciformes y trastornos relacionados................

88

18

Hemoglobinopatías asociadas con hemoglobina inestable...................

96

19

Metahemoglobinemiayotrasdishemoglobinemias...........................

99

55 62

76

20 Anemia hemolítica traumática, hemoglobinuria de la marcha

21

y relacionada con el deporte, anemia hemolítica cardiaca traumática . . . . 103 Anemia hemolítica microangiopática............................................ 105

22

Anemia hemolítica resultante de un agente químico o físico.....................108

23

Anemia hemolítica resultante de agentes infecciosos......................... 11 1

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vi

Contenido

24

Anemia hemolítica resultante de anticuerpos que reaccionan al calor....... 115

25

Anemia hemolítica criopática...................................................... 121

26

Anemia hemolítica inducida por fármacos....................................... 125

27

Enfermedad hemolítica aloinmunitaria del recién nacido.................... 130

28

Hiperesplenismoehipoesplenismo............................................... 139

29

Policitemias polidonales (primaria y secundaria).............................. 147

30

Porfirias.................................................................................153

31

Clasificación y manifestaciones clínicas de los trastornos de los neutrófilos......................................................................163

TRASTORNOS DE LOS GRANULOCITOS

32

Neutropenia y neutrofilia.......................................................... 168

33

Trastornos de las funciones de los neutrófilos...................................180

34

Eosinófilos y sus enfermedades.................................................... 191

35

Basófilos y células cebadas y sus enfermedades............................... 199

W :ii- J

TRASTORNOS OE M0N0CIT0S Y MACRÓFAGOS

36

Monocitosisymonocitopenia......................................................207

37

Histiocitosis inflamatoria y neoplásica............................................ 211

38

Enfermedad por almacenamiento de lípidos.................................... 226

39

Farmacología y toxicidad de los fármacos antineoplásicos................... 231

40

Principios del trasplante de células madre hematopoyéticas................. 243

PRINCIPIOS OEIA TERAPIA PARA TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS NEOPLÁSICOS

Irf.’ ü f i J

TRASTORNOS MIEIOIDES CLONALES

41

Clasificación y manifestaciones clínicas de los trastornos mieloides d ó n a le s.................................................................. 253

42

Síndromes mielodisplásicos (citopenias dónales y leucemia mielógena oligoblástica) ............................................ 263

Atlas a C o lo r................................................. Entre páginas 262 y 263

43

Policitemia v e r a ......................................................................275

44

Trombocitemia primaria y fam iliar............................................... 281

45

Hemoglobinuria paroxística nocturna (PN H ).................................... 286

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Contenido

vii

46

Leucemias mielógenas aguda s.................................................... 289

47

Leucemias mielógenas crónicas...................................................307

48

Mielofibrosis primaria............................................................... 323

49

Clasificación de los trastornos linfoides policlonales...........................331

ENFERMEDADES UNFOIDES POLICLONALES

50

Linfocitosis y linfocitopenia.........................................................334

51

Síndrome de inmunodeficiencia primaria....................................... 342

52

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida...................................... 360

53

Síndromes de mononucleosis......................................................370

54

Clasificación y manifestaciones clínicas de los trastornos linfoides malignos.................................................................... 379

^

55

ENFERMEDADES LINFOIDES CLONALES Y DE CÉLULA PLASMÁTICA

Leucemias linfocíticas aguda s......................................................389

56

Leucemias linfocíticas crónicas.................................................... 404

57

Tricoleucemia.........................................................................428

58

Leucemia linfocítica granular grande.............................................. 434

59

Linfoma de Hod gkin .................................................................438

60

Consideraciones generales sobre los linfomas: epidemiología, etiología, heterogeneidad y enfermedad extraganglionar prim aria........449

61

Linfoma difuso de células B grandes..............................................457

62

Linfomas foliculares.................................................................468

63

Linfomas de células del m a n to.................................................... 473

64

Linfoma de células B de zona marginal...........................................476

65

Linfoma de Burkitt.................................................................... 480

66 Linfoma de linfocitos T cutáneos (micosis fungoide y síndrome de Sézary)............................................................... 483 67

Linfomas de linfocitos citolíticos naturales y linfocitos T m aduros........... 493

68 Gammapatía monoclonal e sencial............................................... 503 69 70

M ielom a............................................................................... 508 Macroglobulinemia.................................................................. 524

71

Enfermedades de cadena p esada................................................. 535

72

Amiloidosis............................................................................539

73

Manifestaciones clínicas, evaluación y clasificación de los trastornos de la hem ostasia............................................... 547

J

TRASTORNOS DE LOS TROMBOCITOS Y LA HEMOSTASIA

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viii

Contenido

74

Trombocitopenia......................................................................554

75

Trombocitosis reactiva (secundaria)..............................................575

76

Trastornos hereditarios de los trombocitos...................................... 576

77

Trastornos adquiridos de los trombocitos......................................... 584

78

Púrpuras vasculares.................................................................. 591

U/.’ : i í = J 79

TRASTORNOS DE LAS PROTEÍNAS DE COAGULACIÓN

Hemofilias A y B ......................................................................597

80

Enfermedad de von Willebrand.................................................... 608

81

Trastornos hereditarios del fibrinógeno...........................................614

82

Deficiencias hereditarias de los factores de la coagulación II, V, VII, X, XI y XIII y las deficiencias combinadas de los factores V y VIII y de los factores dependientes de la vitamina K ............................... 617

83

Deficiencias de factores de coagulación mediadas por anticuerpos......... 624

84

Disfunción hemostática relacionada con enfermedades hepáticas......... 627

85

El síndrome antifosfolípido (anticoagulante lúpico y trastornos relacionados).......................................................... 629

86 Coagulación intravascular diseminada............................................ 632 87

Fibrinólisisytrombólisis............................................................ 637

tro m bo sis y te rapia a n titro m bó tic a

88 Principios de la terapia antitrombótica...........................................643 89

Trombofilia hereditaria..............................................................655

90

Tromboembolismo ve n oso .........................................................661

91

Trastornos trombóticos mediados por anticuerpos: púrpura trombocitopénica trombótica y trombocitopenia inducida por heparina............................................................... 667

92

Transfusión de eritrocitos.......................................................... 679

93

Transfusión de plaquetas............................................................ 685

94

Hemaféresis terapéutica............................................................ 688

TRANSFUSIÓN Y HEMAFÉRESIS

Cuadro de valores n o rm ales..............................................................691 índice alfabético............................................................................694

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Prefacio El propósito de Williams. Manual de Hematología es proporcionar unresumen conveniente y de fácil navegación en los aspectos esenciales de la patogenia, el diagnóstico y la terapéutica de los trastornos de las células sanguíneas y las proteínas de la coagulación. Este texto es integral, se ha organizado con claridad y, al mismo tiempo, por su práctico formato sirve como compañía del médicoen el hospital o laclínica. Hemos incluido capítulos sobre la clasificación de los tras­ tornos de los eritrocitos, neutrófilos, monocitos y plaquetas, así como de las enfermedades de las proteínas de la coagulación, a fin de proporcionar uncontexto en el que se considere el diag­ nóstico diferencial de los síndromes que no se identificancon facilidad. También se integran nu­ merosos cuadros que incluyen información diagnóstica y terapéutica relevante de la enfermedad discutida. A diferencia de las ediciones previas, en este volumen se incluyen ocho capítulos acerca de tipos específicos de linfoma no Hodgkin, en lugar de un solo capítulo que abarcaba todos. Los capítulos sobre trombofilia hereditaria y adquirida y su manejo responden a la participación cada vez mayor del hematólogo en el diagnóstico y tratamiento de este importante mecanismo patológico. En la mayoría de los cuadros, el lector puede encontrar citas explícitas con información más detallada acerca de su ubicación en la octava edición de Williams Hemalology, con el fin de faci­ litar las referencias cruzadas. Cada capítulo finaliza con un reconocimiento a los autores del capítulo correspondiente de la edición de Williams Hemalology, incluyendoel título respectivo y número de página. Los au­ tores del presente manual enfatizan que las enfermedades hematológicas, siempre complejas, necesitan de la participación directa y la supervisión estrecha de un médico experto en el diag­ nóstico y tratamiento, quien debe ser capaz de individualizar la terapia, acorde a la naturaleza de la expresión de la enfermedad hematológica primaria, la edad del paciente y la presencia de condiciones médicas coincidentes, entre otros factores. Por ello, la editorial ha incluido una ad­ vertencia que invita al lector a verificar las dosis, vías de administración, horarios y duración de la administración, así como a revisar las contraindicaciones y los efectos adversos de los medi­ camentos empleados para tratar las afecciones descritas. Los autores reconocen la valiosa asistencia de Monica Gudea y Carolina Bump, de la Univer­ sidad de California en San Diego; Susan Madden, de la Universidad de Utah; Petra Speek, de la Universidad de Amsterdam, Países Bajos, y de manera notable, Susan Daley, de la Universi­ dad de Rochester, quien resolvió todos los requisitos administrativos de la preparación de la edi­ ción en inglés de este manual. Reconocemos el ánimo y el respaldo de James F. Shanahan, Editor-in-Chief, Internal Medi­ cine, y Harriet Lebowitz, nuestro editor, ambos en McGraw-Hill Professional Publishing, así como a Jennifer Bernstein, quien colaboró en la corrección y preparación del manuscrito

Marshall A. Lichtman, Rochester, NY Kenneth Kaushansky, Stony Brook, NY Thomas J. Kipps, San Diego, CA Josef T. Prchal, Salt Lake City, UT Marcel M. Levi, Amsterdam, Países Bajos

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PARTE I EVALUACIÓN CLÍNICA INICIAL

CAPÍTULO 1 A bo rd aje del paciente

DATOS QUE PUEDEN LLEVAR A UNA CONSULTA HEMATOLÓGICA___________________________ En el cuadro 1-1 se listan las anomalías que con frecuencia requieren una evaluación hematológica. La atención de un paciente afectado por un trastorno hematológico empieza con la historia clínica y la exploración física integral. Ciertas partes de los antecedentes y la exploración física que son de particular interés para el hematólogo se presentan aquí. ANTECEDENTES DEL PADECIMIENTO ACTUAL______________________________________________ • La estimación del “estado de desempeño” ayuda a establecer el grado de discapacidad y per­ mite evaluar los efectos de la terapia (cuadros 1-2 y 1-3). • Los medicamentos y las sustancias químicas con frecuencia inducen o agravan las enferme­ dades hematológjcas, de modo que es necesario evaluar el uso de medicamentos o la exposi­ ción a dichas sustancias, ya sea intencional o inadvertida. Se debe interrogar acerca de los medicamentos prescritos por profesionales o autorrecetados, como los remedios naturistas. Se debe definir la exposición ocupacional. • Las enfermedades hematológicas provocan fiebre, o con más frecuencia, una infección aso­ ciada. La sudoración nocturna sugiere fiebre. Es especialmente común en los linfomas. • En algunas enfermedades hematológicas puede presentarse pérdida de peso. • Fatiga, malestar general, lasitud y debilidad son síntomas frecuentes, pero no específicos, y pueden ser resultado de anemia, fiebre o atrofia muscular relacionadas con neoplasias hema­ tológicas o complicaciones neurológicas de enfermedades hematológicas. • Los síntomas relacionados con sistemas de órganos o regiones del organismo específicos pue­ den presentarse por afectaciones derivadas del proceso básico de la enfermedad, como compre­ sión de la médula espinal por plasmacitoma, obstrucción ureteral o intestinal a causa de un linfoma abdominal o estupor por hiperleucocitosis exagerada en la leucemia mielógena crónica. ANTECEDENTES FAMILIARES____________________________________________________________ • Los trastornos hematológicos pueden heredarse como autosómicos dominantes, autosómicos recesivos o rasgos ligados al cromosoma X (ver Williams Hematology, 8aed.,cap. 9, p. 129). Los antecedentes familiares resultan cruciales en tales casos, y deben incluir información pertinente sobre la enfermedad en cuestión en abuelos, padres, hermanos, hijos, tíos y tías maternas, asícomo sobrinos. Con frecuencia es necesario un interrogatorio cuidadoso y rei-

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2

Evaluación clínica inicial Datos que pueden llevara una consulta hematológlca Disminución de la concentración dehemoglobina (anemia) y/o anomalías en los índices eritroAumento en la concentración de hemoglobina (policitemia) Elevación de los niveles de ferritina sérica índice de sedimentación acelerado Leucopenia o neutropenia Granulocitos inmaduros o eritrocitos nudeados en la sangre Pancitopenia Granulocitosis: neutrofilia, eosinoñlia, basofilia o mastocitosis Monodtosis Linfocitosis Linfadenopatía Esplenomegalia Hipergammaglobulinemia: monodonal o polidonal Furpur.i Trombodtopenia Trombodtosis Hemorragia exagerada: espontánea o relacionada con traumatismo Prolongadón del tiempo de coaguladón de protrombina o del tiempo parcial de tromboplastina Tromboembolia venosa Trombofilia Episodios obstétricos adversos (p. ej., pérdida fetal recurrente, óbito y síndrome de HELLP’)

| Criterios del estado de desempeño (escala Karnovsky) Capacidadpara desempeñar actividades normales;no senecesitaatenciónespecial. 100% Normal; sin síntomas, sin evidencia de enfermedad 90% Capaddad para desempeñarlas actividades cotidianas; signos o síntomas menores de enfermedad 80% Actividades normales con esfuerzo; algunos signos o síntomas de la enfermedad Incapacidadpara trabajar; capacidaddevivir encasa, atencióndelasnecesidades máspersonales; se requiereayudavariable. 70% Cuida de sí mismo; incapacidad para desempeñar actividades normales o trabajo activo 60% Requiere asistencia ocasional, pero es capaz de satisfacerla mayoría délas necesidades personales 50% Requiere ayuda considerable y frecuente atendón médica Incapacidadpara cuidarsepor símismo; requiereel equivalentedeatencióninstitucional uhospitali­ zación; laenfermedad podría avanzar conrapidez. 40% Incapaddad; requiere atención y cuidados especiales 30% Gravemente incapadtado; requiere hospitalización, aunque el fallecimiento no sea 20% Muyenfermo; requiere de hospitalizadón; necesita tratamiento de apoyo activo 10% Moribundo; procesos fatales de avance rápido 0% Fallecimiento

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Abordaje del paciente

CAPÍTULO 1

3

terativo, pues algunos detalles importantes, comoel fallecimiento de un hermano en la infan­ cia, podrían llegar a olvidarse con el paso de los años. • La carencia de antecedentes familiares en una enfermedad hereditaria dominante puede indi­ car mutación de novo o no paternidad. • Las derivaciones de la herencia mendeliana pueden resultar de la disomía uniparental (pa­ cientes que reciben doscopiasde uncromosoma, o parte de uncromosoma, que contiene una mutación de uno de los padres y no copias del otro padre) o impronta genética (el mismo gen anómalo heredado de la madre tiene un fenotipo diferente del heredado del padre como resul­ tado de silencio o impronta de una porción del DNA de uno de los padres) (ver Williams He­ matology, 8a ed., cap. 10, p. 141). ANTECEDENTES SEXUALES______________________________________________________________ • Se necesita conocer los antecedentes de las preferencias y prácticas sexuales del paciente. EXPLORACIÓN FÍSICA_________________________________________________________________ Se debe prestar especial atención a los siguientes aspectos de la exploración física. • Piel: cianosis, equimosis, excoriaciones, bochornos, ictericia, ulcerasen las piernas, cambios en las uñas, palidez, petequias, telangiectasias, erupción cutánea (p. ej., lupus eritematoso, leucemia cutánea, linfoma de células Tcutáneo). • Ojos: ictericia, palidez, plétora, hemorragias retinianas, exudados o ingurgitación y segmen­ tación de las venas de la retina. • Cavidad oral: hemorragia, ictericia, ulceración de la mucosa, palidez, lengua lisa. • Ganglios linfáticos: posible crecimiento discreto en la región inguinal de adultos sanos, y en los niños, en la región cervical. Se debe considerar anormal el aumento de volumen en cual­ quier otra región, o el agrandamiento de moderado a marcado en estas regiones. • Tórax: dolor esternal, costal o ambos. • Hígado: aumento de volumen. • Bazo: aumento de volumen, roce esplénico. • Articulaciones: tumefacción, deformidades. • Neurológico: anomalías del estado mental, trastornos de los nervios craneales, trastornos de los nervios periféricos, signos de la médula espinal. EVALUACIÓN DE LABORATORIO_________________________________________________________ La sangre se valora tantocuantitativacomo cualitativamente, a menudo con equipo automatizado. • Los valores normales de las células sanguíneas se presentan en el cuadro 1-4.

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PARTE I

Evaluación clínica inicial

• El volumen celular medio (MCV, mean cell volume) se determina directamente de los conta­ dores automatizados, obien, se calcula con la siguiente fórmula: Hematocrito (ml/dl o %) MCV = -------------------- 1---------- tí-----XIO Cifra de eritrocitos (X 10 /L) • Las unidades son femtolitros (fl) o micrómetros cúbicos por célula. • La media de células de hemoglobina (MCHM, mean cell hemoglobin) se calcula como sigue: Hb(e/L) MCH = ------------------------------- - -----XIO Cifra de eritrocitos (X10I2/L) • Las unidades son picogramos porcélula. • La concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC, mean corpuscular hemoglo­ binconcentration) se calculacomo sigue: MCHC = *10 Hematocrito (ml/dl o %) • Las unidades son gramos de hemoglobina por decilitro (di) de eritrocitos, o un porcentaje. • El ancho de la distribución de eritrocitos (RDW, red cell distribution width) se calcula me­ diante algunos contadores automáticos y refleja la variabilidad del tamaño del eritrocito. El término "ancho” en RDW es engañoso; es una medida del coeficiente de variación del volu­ men de loseritrocitos, y no del diámetro. Se expresa como porcentaje. RDW = (Desviación estándar del MCV + MCV media) X 100. — Los valores normales son del 11 al 14%. — La anisocitosis se puede inferir de un valor RDW elevado. • El conteo de eritrocitos, leucocitos y plaquetas se puede llevar a cabo mediante métodos ma­ nuales, con pipetas diluyentes, una cámara de conteo especialmente diseñada y un microsco­ pio de luz, pero los métodos electrónicos proporcionan datos mucho más precisos, de modo que hoy se utilizan de manera casi universal para el conteo de células sanguíneas. • El conteo diferencial de leucocitos se puede obtener de frotis de sangre preparados en lamini lias de vidrio. Los valores normales para adulto aparecen en el cuadro 1-5. Las característi­ cas identificadoras de los diversos tipos de leucocitos se resumen en Williams Hematology, 8a ed., cap. 2, p. 11; cap. 59, p. 875; cap. 67, p. 989; cap. 74, p. 1079. • Se han creado métodos electrónicos que clasifican rápidamente y con precisión los tipos de leucocitos; se basan sobre todo en las propiedades físicas de las células y son de uso general actualmente. Por ejemplo, un sistema clasifica las células en función del tamaño y la activi­ dad de la peroxidasa, mientras que otros sistemas las clasifican con base en el volumen o en una combinación de volumen, conductividad y dispersión de la luz, como se describe en Wi­ lliams Hematology, 8a ed., cap. 2, p. 15. • Los frotis de sangre teñidos debidamente también proporcionan información importante acerca de la morfología de eritrocitos y plaquetas, asícomo de leucocitos. El examen del fro­ tis de sangre suele sugerir varias enfermedades de la sangre y se enumeran en el cuadro 1-6. Lactancia y niñez • Algunos componentes de las cifras sanguíneas en la lactancia y la niñez difieren significati­ vamente de las del adulto. • Los niveles de hemoglobina son elevados al nacer [19.3 ± 2.2 (SD) g/dl], pero descienden en las primeras 12 semanas de vida, hasta alcanzar niveles que persisten durante la infancia [ 11.3 ± 0.9 (sd) g/dl]. Los niveles del varón adulto se logran después de la pubertad. Los valo­ res de eritrocitos del lactante en las primeras 12 semanas de vida aparecen en Williams He­ matology, 8a ed., cap. 6, cuadro 6-2, p. 91. • La cifra media de leucocitos es elevada al nacer (18 X 109/L); los neutrófilos representan cerca de 60% de las células. Las cifras de leucocitos descienden en las siguientes dos sema­ nas o un poco más, hasta alcanzar los niveles que persisten en la niñez. Los linfocitos consti­ tuyen el tipo celular predominante en lo que resta de los primeros cuatro años de vida (45 a 55%). Más detalles en Williams Hematology, 8a ed., cap. 6, cuadro 6-3, p. 93. • En la niñez, las cifras de plaquetas están en el mismo nivel que en el adulto. • La función de los leucocitos podría reducirse en lactantes normales recién nacidos.

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D atosdel frotisd e sangre Anemia hemolítica Esferocitosis hereditaria Eliptocitosis hereditaria Ovalocitosis hereditaria Enfermedadde la hemoglobina C Enfermedadde la hemoglobina S Hemoglobina SC Talasemia menor (alfa o beta) Talasemia mayor (alfa o beta) Defíciencia de hierro Intoxicación con plomo Defíciencia de vitamina Bi2 o ácido Mieloma, macroglobulinemia Paludismo»babesiosis Coagulopatía por consumo Hemolisis mecánica Infección grave Mononucleosis infecciosa Agranulocitosis Reacciones alérgicas Leucemia linfocítica crónica Leucemia mielógen Leucemia mielógena oligoblástica (anemia refractaria con exceso de células blasto) Leucemia aguda Trombocitopenia Trombocitosis o trombocitemia

Esferocitos, policromatofilia, aglutinación de eritroci­ tos, eritrofagocitosis Esferocitos, policromatofília Eliptocitos Ovalocitos Células blanco, esferocitos Células falciformes Células blanco, células falciformes Microcitosis, células blanco, células enlágrima, pun­ teado basofUico, otras células deformadas Microcitosis, células blanco, punteado basofílico, cé­ lulas enlágrima, otras células deformadas (con fre­ cuencia más exageradas que la forma menor) Microcitosis, hipocromía, sin punteado basofílico Punteado basofílico Macrocitosis, con macrocitos ovales, neutrófilos hipersegmentados Formación patológica enhilera de monedas Parásitos en los eritrocitos

Incremento en neutrotilos; incremento de formas en banda, cuerpos de Dóhle, neutrófilos vacuolados Linfocitos reactivos Reducción de neutrófilos Eosinofilia Linfocitosis absoluta de células pequeñas Promielocitos, mielocitos, basófilos, neutrófilos hipersegmentados Formas blasto, células de Pelger-Hüet, ar poiquilocitosis, plaquetas anómalas Formas blásticas Reducción de plaquetas Incremento de plaquetas

• Los valores de referencia para los factores de coagulación en neonatos y lactantes se pueden encontrar en Williams Hematology, 8a ed., cap. 6, cuadro 6-6, p. 98, y los factores inhibido­ res de la coagulación en neonatos y lactantes, en el cuadro 6-7, p. 99. Efectos del envejecimiento • Ver Williams Hematology, 8a ed., cap. 8, p. 115. • Las cifras sanguíneas y de función celular pueden variar tambiénen la edad avanzada. • Los niveles de hemoglobina de los varones mayores de 60 años son estadísticamente más bajos que en varones másjóvenes, incluso sin una causa demostrable de anemia, pero no son lo suficientemente bajos como para justificar el uso de valores normales específicos para va­ rones de edad avanzada. La anemia en una persona mayor implica una evaluación cuidadosa antes de concluir que es atribuible a la edad.

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PARTE I

Evaluación clínica inicial

• El nivel de hemoglobina en las mujeres no cambia significativamente con la edad. • Tampoco la cifra de leucocitos, ni la total ni la diferencial. • La leucocitosis como respuesta a una infección (p. ej., apendicitis o neumonía) es la misma en individuos de edad avanzada que en menores de 60 años, pero se indica en estudios es­ peciales que la reserva de granulocitos de la médula ósea puede reducirse en las personas mayores. • Las respuestas inmunitarias celular y humoral se reducen en los pacientes mayores. • La velocidad de sedimentación eritrocitaria se incrementa significativamente con la edad. • El envejecimiento se asocia con una clara tendencia procoagulante y un mayor riesgo de tromUtilidad diagnóstica del frotis de sangre • El frotis de sangre es invaluable para el diagnóstico diferencial oespecífico de un trastorno de las células sanguíneas. En el cuadro 1-6 se presentan diversas situaciones en que puede ser importante o decisivo. Médula ósea • El examen de la médula ósea es importante para el diagnóstico y manejo de diversos trastor­ nos hematológicos. • Al nacer, todos los huesos contienen médula hematopoyética. • En el quinto a sexto años de vida, la médula ósea hematopoyética de las extremidades empie­ za a ser remplazada por adipocitos. • En el adulto, la médula ósea hematopoyética se limita al esqueleto axial y al cuarto proximal de húmero y fémur. • La celularidad de la médula ósea hematopoyética se reduce en la edad avanzada; después de los 65 años, disminuye de cerca de 50 a 30%, más o menos en proporción inversa a la edad. • La médula ósea se obtiene por aspiración, porbiopsiacon aguja o ambas. El sitio más utiliza­ do es la cresta iliaca, en la espina iliaca posterior superior. Casi siempre se utiliza la aguja de Jamshidi para biopsia; proporciona excelente material de estudio. • El aspirado de médula ósea puede evaluarse después de la preparación de frotis delgado o grueso en laminilla de cristal con tinción adecuada. • Lasbiopsiasde médula ósea se examinan después de la fijación, sección y tinción. Las prepara­ ciones de toque proporcionan información útil y se han de efectuar al momento de la biopsia. • La interpretación de los frotis de médula ósea y de las secciones de biopsia se analizan en Williams Hemalology 8a. ed, cap. 3, p. 25, y en los apartados de enfermedades específicas para las cuales escomún el análisis de médula ósea. En Williams Hemalology, 8a ed., cuadro 3-1, p. 30, se encuentran las cifras diferenciales normales de las células de la médula ósea.

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PARTE II TRASTORNOS DE LOS ERITROCITOS

CAPÍTULO 2 Clasificación de anem ias y poiicitem ias

• Los trastornos eritrocitarios clínicamente significativos se pueden clasificaren: — Trastornos en que disminuye la masa de eritrocitos (anemias). El principal efecto es la menor capacidad de la sangre para transportar oxígeno. La mejor forma de expresarlos es en términos de concentración de hemoglobina. — Trastornos en que se incrementa la masa de eritrocitos (poiicitemias). El principal efecto se relaciona con aumento de la viscosidad de la sangre (ver figura 2-1). Además de sus efectos específicos, se expresan mejoren términos de volumen de eritrocitos empacados (hematocrito). • La masa de eritrocitos es el volumen de eritrocitos en la circulación. — La masa normal de eritrocitos en mujeres es de 23 a 29 ml/kg. — La masa normal de eritrocitos en varoneses de 26 a 32 ml/kg. — Se recomiendan las fórmulas más precisas basadas en la superficie corporal. • Debido a que los eritrocitos se miden como concentración sanguínea o como cifras de eritro­ citos, el contenido de hemoglobina de la sangre o el hematocrito (volumen eritrocitario em­ paquetado por 100 mi de sangre), en lugar del volumen de eritrocitos en la circulación total, las anemias y poiicitemias pueden subclasificarse como: — Relativa, donde la masa de eritrocitos es normal pero la cantidad de plasma disminuye (policitemia relativa) o se incrementa (anemia relativa). — Absoluta, donde la masa de eritrocitos se incrementa (en la policitemia verdadera) o dis­ minuye (en la anemia verdadera). • Es esencial determinar la causa específica de la anemia. La aproximación inicial de laborato­ rio al diagnóstico de la anemia es como sigue. (Cuadro 2-1.) — Hematocrito, hemoglobina o cifras de eritrocitos para determinar el grado de anemia. En la mayoría de los casos, estas tres variables están íntimamente relacionadas. La concen­ tración de hemoglobina es la medida más directa de la capacidad de transportar oxígeno. — índices eritrocitarios (MCV, MCH, MCHC) para determinar si los eritrocitos normocíticos, macrocíticos o microcíticos y normocrómicos o hipocrómicos presentes se apegan al promedio. — El ancho de distribución de eritrocitos exagerado (RDW, red cell distribution width) es una medida de anisocitosis. — Cifras o índice de reticulocitos para estimar si la respuesta de la médula ósea sugiere in­ suficiencia de la producción de eritrocitos o bien una respuesta eritropoyética apropiada a la hemolisis (o hemorragia aguda). Esto último es con frecuencia fácil de apreciar clíni­ camente.

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PARTE II

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Trastornos de los eritrocitos

Viscosidad relativa a H20

O

Q

20

40 60 Hematocrito (%)

80

100

Clasificación de laanemia

I. Anemia absoluta (reducción del volumen eritrocitario) A. Reducción de la producción de eritrocitos 1. Adquirida a. Insuficiencia pluripotencial de células madre 1) Anemia aplásica (ver cap. 3) a) Inducida por radiación b) Medicamentos o sustancias químicas (doranfenicol, benceno, etc.) c) Virus (hepatitis, Epstein-Barr, etc.) d) Idiopática 2) Anemia déla leucemia y de síndromes mielodisplásicos (ver caps. 42,46 y 55) 3) Anemia asociada con infiltraciónde la médula ósea (ver cap. 12) 4) Posquimioterapia (ver cap. 39) b. Insuficiencia de células progenitoras eiitroides 1) Aplasia pura de eritrocitos (infección por parvovirus B19, medicamentos, asociada a timoma, autoanticuerpos, etc. [ver cap. 4]) 2) Trastornos endocrinos (ver cap. 6) 3) Anemia sideroblástica adquirida (medicamentos, deficiencia de cobre, etc. [ver caps. 11 y 42[)

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Clasificación de anemias y policitemias

CAPÍTULO 2

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c. Insuficiencia funcional de eritroides y otros progenitores por causas nutricionales y de otro tipo 1) Anemias megaloblásticas (ver cap. 8) a) Deficiencia de vitamina B|2 b) Deficiencia de folato c) Anemia megaloblástica aguda por óxido nitroso (N20) d) Anemia megaloblástica inducida por medicamentos (pemetrexed, metotrexato, toxicidad por fenitoína, etc.) 2) Anemia pordeficiencia de hierro (ver cap. 9) 3) Anemia resultante de otras deficiencias nutricionales (ver cap. 10) 4) Anemia de las enfermedades crónicas y la inflamación (ver cap. 13) 5) Anemia de la enfermedad renal (ver cap. 5) 6) Anemia causada por agentes químicos (toxicidad por plomo [ver cap. 22]) 7) Talasemias adquiridas (ver en algunos trastornos hematopoyéticos dónales [ver caps. 16 y 42[) 8) Anticuerpos antieritropoyetina (ver cap. 4) 2. Hereditaria a. Insuficiencia pluripotencial de las células madre (ver cap. 3) 1) Anemia de Fanconi 2) Síndrome de Shwachman 3) Disqueratosiscongénita b. Insuficiencia de las células progenitoras eritroides 1) Síndrome de Diamond-Blackfan (ver cap. 3) 2) Síndromes diseritropoyéticos congénitos (ver cap. 7) c. Deficiencia funcional de eritroides y otros progenitores por causas nutricionales y de otro tipo 1) Anemias megaloblásticas (ver cap. 8) a) Malabsorción selectiva de vitamina B(2 (enfermedad de Imerslund-Grásbeck) b) Deficiencia congénita del factorintrínseco c) Deficiencia de transcobalamina II d) Errores innatos del metabolismo de la cobalamina (aciduria metilmalónica, homocistinuria, etc.) e) Errores congénitos del metabolismo del folato (malabsorción congénita de fo­ lato, deficiencia de dihidrofolato, deficiencia de metiltransferasa, etc.) 2) Defectos congénitos del metabolismo de purinas y pirimidinas (síndrome de Lesch-Nyhan, aciduria orótica hereditaria, etc.) 3) Trastornos del metabolismo del hierro (vercap. 9) a) Atransferrinemia hereditaria b) Anemia hipocrómica causada por mutación del transportador de metal divalente (DMT)-l 4) Anemia sideroblásticahereditaria (ver cap. 11) 5) Talasemias (vercap. 16) B. Incremento dela destrucción de eritrocitos 1. Adquirido a. Mecánico 1) Macroangiopático (hemoglobinuria de la marcha, válvulas cardiacas artificiales [ver cap. 21]) 2) Microangiopático (coagulación intravascular diseminada [DIC, disseminated intravascular coagulation]; púrpura trombocitopénica trombótica [TTP, thrombotic thrombocytopenicpurpura]', vasculitis [ver caps. 21,78 y 86]) 3) Parásitos y microorganismos (malaria [paludismo], bartonelosis, babesiosis, Clostridium perfringens, etc. (vercap. 23) (continúa)

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Trastornos de los eritrocitos Clasificación de laanemia (continuación) b. Mediado por anticuerpos 1) Anemia hemolítica autoinmunitaria de tipo cálido (ver cap. 24) 2) Síndromes criopáticos (enfermedad de aglutinina en frío, hemoglobinuria paroxística por frío, crioglobulinemia [ver cap. 24]) 3) Reacciones transfusionales (inmediatas y retardadas [ver cap. 24]) c. Hiperesplenismo(ver cap. 28) d. Trastornos de la membrana de los eritrocitos (ver cap. 14) 1) Hemolisis de células en espuela 2) Acantocitosis adquirida y estomatocitosis adquirida, etc. e. Lesión química y por complejos químicos (arsénico, cobre, cloruro, veneno de araña, escorpión y serpiente [ver cap. 22]) f. Lesión física (calor, oxígeno, radiación [ver cap. 22]) 2. Hereditario a. Hemoglobinopatías (ver cap. 17) 1) Enfermedad de células falciformes 2) Hemoglobinas inestables b. Trastornos déla membrana délos eritrocitos (vercap. 14) 1) Trastornos del citoesqueleto déla membrana (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis, piropoiquilocitosis) 2) Trastornos de la membrana de los lípidos (abetalipoproteinemia hereditaria, es­ tomatocitosis hereditaria, etc.) 3) Trastornos de la membrana asociados con anomalías délos antígenos de los eri­ trocitos (síndrome de McLeod, síndromes de deficiencia de Rh, etc.) 4) Trastornos de la membrana asociados con anomalías del transporte (xerocitosis hereditaria) c. Defectos enzimáticos délos eritrocitos (cinasa del piruvato, 5'nucleotidasa, deficien­ cias de la deshidrogenasa de la glucosa-6-fosfato, otros trastornos de la membrana celularde los eritrocitos (ver cap. 15) d. Porfirias (porfirias eritropoyéticas yhepatoeritropoyéticas congénitas; rara vez, protoporfiria eritropoyética congénita [ver cap. 30]) C. Pérdida sanguíneay redistribución de la sangre 1. Pérdida intensa de sangre 2. Crisis de secuestro esplénico (ver cap. 28)

II. Relativa (aumento del volumen plasmático) A. Macroglobulinemia (ver cap. 70) B. Embarazo C. Atletas (ver cap. 20) D. Posterior al vuelo de un astronauta

— Examen del frotis de sangre para determinar forma de los eritrocitos, contenido de he­ moglobina, inclusiones en los eritrocitos y anomalías acompañantes de leucocitos y pla­ quetas. — Estos cinco estudios deben ser el preludio que guíe las pruebas más específicas. • Advertencias importantes: — La mejor forma de determinarel tamaño del eritrocito y el contenido de hemoglobina es a partir de sus índices, pues con frecuencia el frotis sanguíneo hará evidentes sólo desvia­ ciones gruesas (p. ej., la necesidad de estimar el volumen eritrocitario a partir de un área bidimensional). Incluso, en la anemia macrocítica, la sangre suele contener muchas célu­ las microcíticas, y en las anemias microcíticas, muchas células normocíticas, lo cual difi­ culta la determinación del volumen eritrocitario promedio a partir de un frotis de sangre.

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Clasificación de anemias y poiicitemias

CAPÍTULO 2

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Clasificación de la policitemia I. Policitemia absoluta (verdadera) (aumento del volumen eritrocitario) (ver cap. 29) A. Policitemiasprimarias(vercap. 29) 1. Adquiridas a. Policitemia vera (ver cap. 43) b. Posterior al trasplante renal (probableseñalización anormal de la angiotensina II) 2. Hereditarias a. Policitemia familiar primaria y congénita (ver cap. 29) b. Mutaciones genéticas desconocidas B. Poiicitemias secundarias 1. Adquiridas (ver cap. 29) b. Apnea del sueño c. Cortocircuitos cardiacos derecha-izquierda d. Altitud elevada f. Carboxihemoglobinemia (ver cap. 19) g. Producción de eritropoyetina autónoma (ver cap. 29) 1) Carcinoma hepatocelular 2) Carcinoma de célula renal 3) Hemangioblastoma cerebeloso 4) Feocromocitoma 5) Carcinoma paratiroideo 6) Meningioma 7) Leiomioma uterino 8) Enfermedad renal poliquística 9) Administraciónde eritropoyetina exógena ( "EPOdoping” ["EPO dopaje”]) 2. Hereditaria a. Hemoglobinas con gran afinidad por el oxígeno (ver cap. 17) b. Deficiencia de 2,3-bifosfoglicerato (ver cap. 15) c. Metahemoglobinemias congénitas (recesiva, p. ej., deficiencia déla reductasa del citocromo b5 [vercap. 19]) C. Policitemia mixta primaria y secundaria (ver cap. 29) 1. Trastornos congénitos de sensibilidad a la hipoxia comprobados o sospechados a. Policitemia de Chuvashy otras mutaciones del gende von Hippel-Lindau(ver cap. 29) b. Mutaciones HIF-2ot II. Policitemia relativa (espuria) (volumen normal de eritrocitos)(ver cap. 29) A. Deshidratación B. Diuréticos C. Tabaquismo D. Síndrome de Gaisbock

— En general, las anomalías de tamaño, contenido de hemoglobina y forma se relacionan aproximadamente con la gravedad de la anemia. Si ésta es ligera, los otros cambios sue­ len ser sutiles. — La anemia que normalmente se categoriza como macrocítica o microcítica puede estar presente en el contexto de volúmenes celulares en el rango normal porque la anemia es tan ligera que los volúmenes eritrocitarios aún no se han desviado del rango normal, o con anemias más graves, debido al efecto confuso de dos factores causales (p. ej., defi­

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PARTE II

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Trastornos de los eritrocitos

ciencia de hierro y deficiencia de folato), o por razones inexplicables (p. ej., la anemia megaloblástica bien establecida podría presentar índices normocíticos). • En el cuadro 2-1 se muestra una clasificación de las principales causas de la anemia. • En el cuadro 2-2 se muestra una clasificación de las principales causas de policitemia. • Las policitemias se describen en el capítulo 29. Es importante buscar las causas específicas.

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Para una descripción más detallada, ver Josef T. Prchal: Clinical Mani­ festations and Classification of Erythrocyte Disorders. Cap. 33, p. 455; Josef T. Prchal: Production of Erythrocytes, cap. 31, p. 435; Josef T. Prchal: Primary and Secondary Polycythemia (Erythrocytosis), cap. 56, p. 823; Brian S. Bull y Paul C. Herrmann: Morphology of the Erytliron, cap. 29, p. 409, en WilliamsHematology, 8a ed.

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Anemia aplásica: adquirida y hereditaria

CAPITULO 3

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CAPÍTULO 3 A n e m ia aplásica: ad qu irida y hereditaria

DEFINICIÓN_________________________________________________________________________ • Pancitopenia con médula ósea marcadamente hipocelular y citogenélica normal de células de médula ósea. • La incidencia mundial es de 2 a 5 casos/millón de personas por añoy de 5 a 12 casos/millón de personas por año en EUA (y en otros países industrializados); en los países asiáticos, la incidenciaes aproximadamente del doble. • El pico de la incidencia es entre los 15 y los 25 años, y entre los 65 y los 69. • Las definiciones para el rango de gravedad de la anemia aplásica se muestran en el cuadro

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________ Patogenia • Inmunosupresión de la médula ósea por linfocitos T autorreactivos. • Lesión tóxica de células madre y progenitoras (p. ej., ciertas quimioterapias o medicamentos) (ver cuadro 3-2). • Defectos intrínsecos de la célula madre hereditarios (p. ej., anemia de Fanconi). Clasificación etiológica Adquirida • Supresión autoinmunitaria adquirida de células madre hematopoyéticas o progenitoras me­ diada por linfocitos T en la mayoría de los casos (-70%). • Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) (a me­ nudo asociada con médula ósea hipoplásica). • Agentes químicos, por ejemplo, benceno. Hoy día poco frecuente en países con regulaciones que limitan la exposición en los lugares de trabajo. • Medicamentos, por ejemplo, cloranfenicol (ver cuadro 3-2 para los agentes causales más frecuentes; para una lista más completa, ver también Williams Hematology, 8a ed., cap. 34, cuadro 34-3, p. 467). • Virus, por ejemplo, de Epstein-Barr; hepatitis G o noA, B, C, Dni E; HIV. • Enfermedades inmunitarias y del tejido conectivo: por ejemplo, fascitis eosinofílica, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico. • Embarazo. • Yatrógena o accidental, por ejemplo, radiación intensa de los huesos que contienen médula ósea, quimioterapia supresora de médula ósea intensiva. Hereditaria • Anemia de Fanconi — Autosómica recesiva. — Una de 13 mutaciones genéticas, de FANCA a FANCN, es la causa de casi 95% de los — Las citopenias pueden ir precedídas de macrocitosisy poiquilocitosis. — Las citopenias, que algunas veces se inician con trombocitopenia, aparecen después de los 5 a 10 años de edad. — Lahipocelularidad de la médula ósea explica las citopenias.

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Grave da d de la a ne mia a plá sica ad q uirida Categorías diagnósticas

Hemoglobina

Concentración dereticulocitos

Cifras de neutrófilos

Cifras deplaquetas

Biopsiade médulaósea

Comentarios

Moderada­ mente grave

< 100 g/L

< 40 X ItflL

500 unidades/L

Marcada Ausente >1% >5% Ausente >500 unidades/L

Fuente: Williams Hematology, 8a ed, cap. 50, cuadro50-2,p. 759.

HEMOGLOBINURIADEIA MARCHAY ANEMIA RELACIONADACONEl DEPORTE_______________ Definición • Se describió por primera vez en un soldado alemán en quien la hemoglobinuria se debió a la marcha. • También se observa en atletasjóvenes que se ejercitan con frecuencia de forma intensa y pro­ longada. • La hemoglobinuria también se observa después de otro tipo de traumas en actividades tan di versas como palmearse repetidamente la frente, ejercicios de karate, tocar el bongó. Características clínicas y de laboratorio • Como la cantidad estimada de sangre hemolizada en un paroxismo promedio es de sólo 6 a 40 mi, la anemia es poco frecuente, aunque, a la larga, los episodios repetidos pueden condu­ cir a deficiencia de hierro (ver cap. 9). • Las cifras de reticulocitos pueden aumentar ligeramente, sobre todo en corredores activos. • Las concentraciones de hierro, ferritina y haptoglobina suelen disminuir. • En los corredores, la hemoglobinuria se puede observar durante 6 a 12 horas después de una carrera, y la hemosiderinuria por varias semanas, posterior a unepisodio agudo. Diagnóstico • La hemoglobinuria sigue al ejercicio o a daños físicos. • Para descartar estas causas de hemoglobinuria, se necesita una prueba de Donath-Landsteiner para hemoglobinuria fría paroxística y una prueba para hemoglobinuria nocturna paroxística. • La mioglobinuria puede diferenciarse de la hemoglobinuria mediante análisis químicos de • Los atletas con sangre oculta en las heces se debenevaluar para detectar anomalías subyacen­ tes del tracto gastrointestinal, a pesar de la frecuencia de la hemorragia gastrointestinal subclínica posterior al ejercicio extenuante. • También en astronautas se presenta anemia, pero no se relaciona con la tensión de cizallamiento en los eritrocitos (ver cap. 2). Terapia • En caso de hemoglobinuria de la marcha, se tranquiliza al paciente, se ponen plantillas acol­ chonadas en los zapatos y se sugiere modificar la marcha para mejorar el padecimiento. • En caso de deficiencia de hierro o de folato, corregirla. Para una descripción más detallada, ver Kelty R. Baker y Joel Moake: Hemolytic Anemia Resulting from Physical Injury to Red Cells, cap. 50, p. 755, en WilliamsHematology, 8a ed.

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Anemia hemolítica microangiopática

CAPÍTULO 21

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CAPÍTULO 21

Anemia hemolítica microangiopática

DEFINICIÓN_________________________________________________________________________ • Hemolisis intravascular causada por fragmentación de eritrocitos normales al pasar por arteriolas y otros vasos pequeños. • La anemia hemolítica generada por daños a los eritrocitos en los vasos pequeños se conoce como anemia hemolítica microangiopática, un tipo de anemia hemolítica de fragmentación. • Los eritrocitos "divididos” en varias formas se conocen comoesquistocitos, y destacan en los frotis de sangre. • En condiciones de oclusión vascular moderada o de anomalías en la superficie endotelial puede presentarse también una fragmentación menos extensa de los eritrocitos, desarrollo de esquístocitos y hemolisis, algunas veces por tensión de cizallamiento baja. • Se observa elevada agregación plaquetaria en caso de coagulación intravascular diseminada, formación de polímeros de fibrina y fibrinólisis secundaria en la microcirculación arterial o venosa (ver cap. 86), preeclampsia y hemangiomas cavernosos gigantes (fenómeno de Kasabach-Merritt), o en el síndrome de HELLP (hemolisis, enzimas hepáticas elevadas y dismi­ nución de plaquetas). ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________ • El antecedente común es coagulación intravascular con depósito de plaquetas y fibrina en arteriolas pequeñas. • Los eritrocitos se adhieren a la fibrina y son fragmentados por la fuerza del flujo sanguíneo, fenómenoque resulta en hemolisis intravascular y extravascular. • Los trastornos subyacentes incluyen: — Carcinoma invasivo, especialmente adenocarcinomas productores de mucina (ver cua­ dro 21-1). — Desprendimiento prematuro de placenta. — Hipertensión maligna. — Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura)-, sín­ drome hemolítico urémico (HUS, hemolytic uremic syndrome) (ver cap. 91). • Efecto de ciertos fármacos: — Los agentes antineoplásicos constituyen la causa más frecuente (p. ej., mitomicina, bleomicina, daunorrubicina en combinación con arabinósido de citosina, cisplatino) (para una lista más completa, ver cap. 91, cuadro 91-2). — Semanas o meses después de interrumpir la terapia con mitomicina puede presentarse un síndrome parecido a TTP. • Posterior a trasplante de riñón o hígado. El rechazo del trasplante de riñón asociado a vasculi tis suele relacionarse con fragmentación de eritrocitos. • TYasplante de médula ósea autólogo o posalógeno como resultado de dosis altas de quimiote­ rapia o de radiación, fármacos inmunosupresores, enfermedad injerto contra huésped o infec­ ciones. • Vasculitis generalizada asociada con trastornos inmunitarios; p. ej., lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener, esclerodermia. • Síndrome de Kasabach-Merritt — Frecuente en los primeros años de la infancia. — Se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, coagulopatía de consumoe hipofibrinogenemia.

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PARTE II

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Trastornos de los eritrocitos

Cánceres relacionados con anemia hemolítica microangiopática I. II. III. IV

Gástrico (55%) Mama (13%) Pulmonar (10%) Otros adenocarcinomas A. Próstata B. Colon C. Vesícula biliar D. Páncreas E. Ovarios F. Primario desconocido V Otras neoplasias A. Hemangiopericitoma B. Hepatoma C. Melanoma

E. Cáncer testicular F. Cáncer de células escamosas de la orofaringe G. Ti moma H. Eritroleucemia_________________________________________ Fuente: Williams Hematology,8a ed, cap. 50, cuadro 50-1,p. 757.

— Causado por hemangioendoteliorna kaposiforme creciente o angioma en mechón. • Anomalías vasculares localizadas: hemangiomas cavernosos cutáneos, hemangioendoteliomas del hígado. • Preeclampsia y síndrome de HELLP: — Durante el embarazo normal, el endotelio de las arterias espirales uterinas es remplazado por células epiteliales placentarias especializadas que se intercalan en la túnica vascular, con el consiguiente incremento de los diámetros de los vasos y reducción de su resisten­ cia. A resultas de ello, la vasculatura se convierte en un sistema de flujo alto que responde mucho menos a los vasoconstrictores circulantes en la sangre materna. — En un embarazo con preeclampsia, este proceso falla, y las arterias espirales no penetran adecuadamente en el útero, lo cual resulta en depósito de plaquetas y fibrina en los capi­ lares y posible lesión microvascular multiorgánica, anemia hemolítica microangiopática, aumento de las enzimas hepáticas por necrosis hepática y trombocitopenia por consumo periférico, es decir, síndrome de HELLP. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________ • Los signos y síntomas se relacionan con el proceso primario y con los órganos afectados por el depósito intravascular de plaquetas y fibrina. • Cuando se combina fiebre, anemia hemolítica, trombocitopenia, insuficiencia renal y sínto­ mas neurológicos que pueden llegar al cómase les conoce como péntada de la anemia hemo­ lítica microangiopática asociada con TTP (ver cap. 91). • Los hemangjoendoteliomas de Kasabach-Merritt son localmente invasivos, pero nunca crean metástasis, y muestran poca tendencia a resolverse de forma espontánea. RESULTADOS DE LABORATORIO_________________________________________________________ • Frotis de sangre: esquistocitos prominentes, incluidas células en casco, células en punta de flecha y otras formasextrañas.

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Anemia hemolitica microangiopática

CAPÍTULO 21

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• Elevación de las cifras de reticulocitos, disminución del nivel de haptoglobina sérica, aumen­ to de las concentraciones de hemoglobina plasmática y urinaria, y hemosiderinuria; los tres últimos signos indican hemolisis intravascular. • Un aumento en la concentración de la actividad de la deshidrogenasa del ácido láctico (LDH, lactic acid dehydrogenase) secorrelacionacon actividad de la enfermedad. • Las anomalías de la coagulación por coagulopatfa de consumo incluyen descenso del fibrinógeno y de las plaquetas. • En HELLP: la elevación de la LDH observada en este síndrome muy probablemente es resul­ tado de lesiones hepáticas, más que de hemolisis. Los niveles séricos de transaminasa del ácido aspártico (AST, aspartic acid transaminase) y de transaminasa de alanina (ALT, alani­ ne transaminase) pueden ser hasta 100 veces superiores a lo normal, mientras que los valores de fosfatasa alcalina típicamente apenas se acercan al doble de lo normal. Las enzimas hepá­ ticas con frecuencia vuelven al nivel basal en 3 a 5 días después del parto. • Los niveles elevados de la forma del dominio extracelular (soluble) de la cinasa 1 de tirosina parecida a FMS (sFLT-1), también conocida como receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular soluble (sVEGFreceptor /), funcionan como proteína antiangiogénica porque se fijan en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y en el factor de crecimiento placentario (PGF, placental growthfactor). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL____________________________________________________________ • Otros tipos de hemolisis intravascular: hemoglobinuria paroxística nocturna (ver cap. 45), coagulación intravascular diseminada (ver cap. 86), vasculitis, hemolisis traumática asociada al corazón (ver cap. 20). • Características distintivas: esquistocitos en el frotis sanguíneo, trombocitopenia, prueba de antiglobulina directa negativa, evidencia de coagulación intravascular, identificación del pro­ ceso primario (ver cuadro 21-1). TRATAMIENTO, EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO_______________________________________________ • • • • •

Dirigido al manejo del proceso primario subyacente a la microangiopatía. TYansfusiones de eritrocitos para mantener un nivel adecuado de hemoglobina. TYansfusiones de plaquetas para la hemorragia causada por la trombocitopenia. El uso de la heparina es controversial. Fenómeno de ICasabach-Merritt — La resección del hemangioma siempre va seguida de normalización de los parámetros hematológicos; se han intentado numerosas terapias sistémicas para lesiones grandes o recurrentes. — La tasa de mortalidad del fenómeno de Kasabach-Merritt puede llegar al 30% por las complicaciones de lesiones agresivas locales, a menudo extensas, y las provocadas por la coagulación vascular diseminada (ver cap. 86).

Para una descripción más detallada, ver Kelty R. Baker y Joel Moake: Hemolytic Anemia Resulting from Physical Injury to Red Cells, cap. 50, p. 755, en Williams Hematology, 8a ed.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

CAPÍTULO 22

Anemia hemolítica resultante de un agente químico o físico • La hemolisis puede ser sobre todo intravascular (p. ej., lisis hipotónica o daños por calor) o predominantemente extravascular (p. ej., gas arsina y oxígeno). • Ciertos fármacos suelen inducir hemolisis en individuos con enzimas eritrocíticas anómalas, como la deshidrogenasa de la glucosa-6-fosfato, ocon hemoglobina inestable (ver caps. 15 y 18). Administrados en dosis suficientemente grandes, estos fármacos también pueden causar hemolisis en individuos normales. • Otros fármacos inducen anemia hemolítica a través de un mecanismo inmunitario (ver cap. 26). • Los fármacos y las sustancias químicas aquí descritos causan hemolisis por otros mecanismos. HIDRURO DE ARSÉNICO (ARSINA, AsH¡)_________________________________________________ • Muchos procesos industriales forman gas arsina. • La inhalación de gas arsina puede conducir a anemia grave e ictericia. PIOMO_____________________________________________________________________________ • En general, el envenenamiento por plomo en los niños se debe a que ingieren laminillas de pintura con plomo o mastican objetos pintados con plomo. En el adulto, con frecuencia es re­ sultado de exposición en la industria. • La intoxicación por plomo resulta en anemia principalmente por inhibición de la síntesis de hem. Se observa también una ligera disminución del lapso de vida del eritrocito. • El plomo también inhibe la nucleotidasa de la pirimidina 5' (ver cap. 15), posible causa del punteado basofílico de los eritrocitos que se encuentra en el envenenamiento por plomo. Dicho punteado puede ser fino o grueso, y es muy probable que aparezca en células policromatofílicas. • La anemia suele ser leve en el adulto, pero puede ser grave en los niños. Los eritrocitos son normocíticos y ligeramente hipocrómicos. • En la médula ósea son frecuentes los sideroblastosen anillo. COBRE______________________________________________________________________________ • La anemia hemolítica puede ser inducida por niveles elevados de cobre en pacientes someti­ dos a hemodiálisis con líquido contaminado por el cobre de los tubos, o en pacientes con en­ fermedad de Wilson. • La enfermedad de Wilson puede presentarse o llamar la atención del médico por la anemia hemolítica, a menudo con esferocitos y cuerpos de Heinz como resultado de las lesiones eritrocitarias inducidas por el cobre. Una enfermedad hepática con anemia hemolítica debe hacer pensar en enfermedad de Wilson. (Ver en el cuadro 22-1 los resultados de laboratorio paraesta enfermedad.) • La hemolisis se debe probablemente a la inhibición de varias enzimas del eritrocito. CLORATOS___________________________________________________________________________ • La ingestión de clorato de sodio o de potasio o la contaminación del líquido de diálisis con cloraminas puede causar lesiones oxidantes con formación de cuerpos de Heinz y metahemoglobina, así como anemia hemolítica.

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Anemia hemolítica resultante de un agente químico o fisico

CAPÍTULO 22

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Resultados de laboratorio en la enfermedad de Wilson Enfermedad Ceruloplasmina sérica (mg/L) Cobre sérico (n-M) Cobre urinario (n.g/24h) Cobre hepático (^-g/g peso seco)

200-400 11-24 £40 20-50

200

FÁRMACOS Y SUSTANCIAS QUÍMICAS VARIOS • Otros fármacos y sustancias químicas que pueden causar anemia hemolítica se enumeran en el cuadro 22-2. AGUA • El agua administrada por vía intravenosa, inhalada cuando;>e está a punto de ahogarse o que llega a la circulación durante procesos de irrigación, puede causar hemolisis. OXÍGENO • La anemia hemolítica se observa en pacientes que reciben ■oxigenación hiperbárica y en astronautas expuestos a oxígeno al 100%. VENENOS DE INSECTOS Y ARÁCNIDOS • En algunos pacientes puede presentarse hemolisis grave a consecuencia de las picaduras de abeja, avispa, araña o escorpión. • Es raro que una mordedura de serpiente cause hemolisis. CALOR______________________________________________________________________________ • Los pacientes con quemaduras extensas suelen presentar anemia hemolítica grave, aparente­ mente como resultado de daños directos en los eritrocitos a consecuencia del calor. • Los frotis de sangre de pacientes quemados muestran esferocitos y fragmentación, además de que puede incrementarse la fragilidad osmótica. CUADRO22-2

Fármacos y sustancias químicas de las cuales se ha informado que causananemia hemolítica

Sustanciasquíraicas

Fármacos

Anilina Apiol Didorprop (herbicida) Formaldehído Hidroxilaminas Lisol Solventes minerales Nitrobenceno

Nitrito de amilo Mefenesina Azul de metileno Pentadorofenol

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Trastornos de los eritrocitos

• La experimentan los astronautas después de un vuelo espacial, incluso en concentraciones normales de oxígeno ambiental, o personas que descienden rápidamente de grandes alturas al nivel del mar. • Los estudios de los eritrocitos con radiomarcado indican que la anemia se debió a hemolisis selectiva de eritrocitosjóvenes, de menos de 12 días de edad.

Para una descripción más detallada, ver Brian S. Bull y Paul C. Herrmann: Hemolytic Anemia Resulting from Chemical and Physical Agents, cap. 51, p. 763, en Williams Hematology, 8a ed.

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Anemia hemolítica resultante de agentes infecciosos

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CAPÍTULO 23 A n e m ia h e m o lític a r e s u lta n te d e a g e n te s in f e c c io s o s

• La hemolisis destaca en el marco clínico general de diversas infecciones. En el cuadro 23-1 se enumeran los microorganismos asociados con la inducción de anemia hemolítica.

MECANISMOS____________________________________________________ • La hemolisis puede ser causada por: — Invasión directa de organismos infectantes (paludismo). — Elaboración de toxinas hemolíticas (Clostridiumperfringens). — Desarrollo de autoanticuerpos contra los antígenos de los eritrocitos (Mycoplasma pneu­ moniae).

PALUDISMO_____________________________________________________ Etiología y patogenia • • • •

Es la causa más frecuente de anemia hemolítica en el mundo. Se transmite por la picadura de la hembra del mosquito Auop/ie/es infectada. Los parásitoscrecen intracelularmente y las células parasitadas se destruyen en el bazo. Las células no invadidas también se destruyen (se estima en 10 por el número de células in­ fectadas). • La eritropoyetina disminuye por el grado de anemia secundaria a la liberación de citocinas inhibidoras, especialmente en la infección por Plasmodium falciparum. • En áreas endémicas se han producido ciertas mutaciones heterocigóticas que interfieren con la invasión de los eritrocitos por los parásitos (deficiencia de G-6-PD, talasemia, otras hemoglobinopatías y eliptocitosis hereditaria).

Características clínicas • Paroxismos febriles típicamente cíclicos: Plasmodium Wra.vcada 48 horas, Plasmodium malariae cada 72 horas y P.falciparum, diario. • Escalofríos, cefalea, dolor abdominal, náusea y vómito, así como fatiga extrema, acompañan a la fiebre. • La esplenomegalia es característica de la infección crónica. • El paludismo por Plasmodiumfalciparum se relaciona ocasionalmente con hemolisis grave y orina oscura, casi negra (fiebre de aguas negras). • El resultado del paludismo cerebral puede ser delirio y otras manifestaciones neurológicas. • Puede haber disfunción orgánica (insuficiencia respiratoria y renal).

Resultados de laboratorio • Signos de anemia hemolítica. • Casi siempre se presenta trombocitopenia. • El diagnóstico depende de la demostración de los parásitos en el frotis de sangre (figura 23-1) o de las secuencias apropiadas de DNAen la sangre. • Generalmente hay infección por P. falciparum si más de 5% de los eritrocitos está parasitado o se observan dos formas de anillos en un eritrocito.

Tratamiento y pronóstico • La forma sanguínea del paludismo debe tratarse lo más pronto posible. Las artemisininas son efectivas contra P. falciparum, pero hay numerosos estudios en curso para determinar la efi­ cacia de fármacos administrados individualmente y en combinaciones.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

• Las etapas hísticas del paludismo por Plasmodium vivax se tratan con primaquina, que como ciertas sulfonas, puede producir hemolisis grave en pacientescon deficiencia de G-6-PD. • Para el tratamiento de la fiebre de aguas negras grave pueden necesitarse transfusiones, y en caso de insuficiencia renal, se requerirá diálisis. • En pacientes con paludismo grave, paludismo cerebral o niveles altos de parasitemia puede resultar benéfica la eritrocitoféresis o intercambio de eritrocitos. • Con tratamiento oportuno, el pronóstico es excelente, pero cuando se demora o la cepa es re­ sistente, el paludismo (en particular por P. falciparum) puede ser fatal. BARTONELOSIS (FIEBRE DE OROYA)_____________________________________________________ • El mosquito de la arena transmite Bartonella bacilliformis. • El organismo se adhiere a la superficie exterior de los eritrocitos, que son rápidamente retira­ dos de la circulación por el bazo y el hígado.

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Características clínicas • La enfermedad se desarrolla en dos etapas: — Anemia hemolítica aguda (fiebre de Oroya). — Trastorno granulomatoso crónico (verruga peruana). • La mayoría de los pacientes no manifiesta otros síntomas clínicos durante la fase de fiebre de Oroya, pero en algunos puede observarse anemia hemolítica grave con anorexia, sed, diaforesis y linfadenopatía generalizada. Se puede presentar trombocitopenia grave. • La verruga peruana es un trastorno no hematológico caracterizado por nodulos verrugosos hemorrágjcos de color púrpura rojizoen la cara y las extremidades. Resultados de laboratorio • Casi de inmediato puede presentarse anemia grave. • En la sangre aparecen cantidades importantes de células rojas nucleadas y se elevan las cifras de reticulocitos. • El diagnóstico depende de que se demuestren los organismos en la superficie de los eritroci­ tos en frotis con tinción de Giemsa (bastoncillos rojo violeta de 1 a 3 |im de longitud). Tratamiento y pronóstico • La mortalidad de los pacientes no tratados es muy alta, pero los que sobreviven experimentan mejoría clínica repentina con elevación de las cifras de eritrocitos y cambio de forma de los organismos, de alargada acocoide. • En la fase aguda suele observarse respuesta al tratamiento con ciprofloxacina, cloranfenicol y antibióticos (3-lactámicos ocombinaciones de los mencionados, especialmente en niños.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

BABESIOSIS_________________________________________________________________________ • Protozoario intraeritrocitario transmitido por la garrapata que infecta a diversas especies de animales domésticos y salvajes (roedores y ganado vacuno). • Es raro que los humanos resulten infectados, en general por garrapatas, pero se ha informado de transmisión por transfusión. • Es muy común en la región costera del noreste de EUA, pero también se ha encontrado en el • Aparece gradualmente con malestar general, anorexia y fatiga, seguidos de fiebre, diaforesis, mialgias y artralgjas. • Puede ser muy grave en pacientes sometidos a esplenectomía. • Los parásitos de los eritrocitos son visibles con tinción de Giemsa de los frotis de sangre (fi­ gura 23-1). • TYatamiento con clindamicina y quinina. • La mejoría es notable con intercambi o de sangre completa. CLOSTRIDIUM PCRFRINGENS (Welchii)_____________________________________________ • Muy frecuente en pacientes con aborto séptico y ocasionalmente después de colecistitis • En la septicemia por C. perfringens, la toxina (una lecitinasa) reacciona con los lípidos del eritrocito y se produce hemolisis grave, frecuentemente fatal, con hemoglobinemia notable y hemoglobinuria; el suero puede ser rojo brillante y la orina de color caoba oscuro. • Las insuficiencias renal y hepática aguda son comunes. • En el frotis de sangre se observa microesferocitosis, leucocitosis con desviación a la izquierda y trombocitopeniay, en ocasiones, bastoncillos grampositivos intracelulares (flgura 23-1). • El hematocrito puede acercarse a cero, pero la hemoglobina sanguínea (plasmática) llega a 60 a 100 g/L en el momento de la hemolisis intravascular masiva aguda. • El tratamiento es con líquidos intravenosos de apoyo, dosis altas de penicilina o un antibióti­ co similar (p. ej., ampicilina) y limpieza quirúrgica. • La mortalidad es superior al 50%, incluso con la terapia adecuada. OTRAS INFECCIONES__________________________________________________________________ • Los agentes virales suelen relacionarse con hemolisis autoinmunitaria (ver cap. 24). Los me­ canismos incluyen absorción de complejos inmunitarios, reacción cruzada de anticuerpos y pérdida de la tolerancia. • Se han encontrado evidencias de infección por CMV en un porcentaje elevado de niños con linfadenopatía y anemia hemolítica. • La infección por M. pneumoniae puede resultar en títulos altos de aglutininas en frío; ocasio­ nalmente produce anemia hemolítica o hemolisis compensada (ver cap. 25). • Diversas infecciones, entre otras por Shigella, Campylobacter y Aspergillus, pueden desen­ cadenar anemia hemolítica microangiopática (ver cap. 21). • La microangiopatía trombótica con anemia hemolítica de fragmentación (síndrome hemolíti co urémico) puede ser causada por microorganismos gramnegativos enterotoxígenos, sobre todoel serotipo 0157:H7 de Escherichia coli, especialmente en niños (ver cap. 21).

Para una descripción más detallada, ver Marshall A. Lichtman: Hemolytic Anemia Resulting from Infections with Microorganisms, cap. 52, p. 769, en Williams Hematology, 8a ed.

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Anemia hemolítica resultante de anticuerpos

CAPÍTULO 24

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CAPÍTULO 24

Anemia hemolítica resultante de anticuerpos que reaccionan al calor • En la anemia hemolítica autoinmunitaria (AHA, autoimmune hemolytic anemia), la menor sobrevida de los eritrocitos (RBC, red blood cell) es resultado de la reacción de los anticuer­ pos del huésped ante los RBC autólogos. • La AHA se puede clasificar en función de que exista una enfermedad subyacente (secunda­ ria) o no (primaria o idiopática) (cuadro 24-1). • La AHA puede también clasificarse según la naturaleza del anticuerpo (cuadro 24-2). • Los anticuerpos que “reaccionan al calor” suelen ser del tipo IgG, presentan actividad óptima a 37°C y fijan complemento. • Los anticuerpos que “reaccionan al frío” muestran afinidad a bajas temperaturas (ver cap. 25). • Ocasionalmente se presentan trastornos mixtos con anticuerpos tanto calientes como fríos. • El tipo más frecuente es la AHA de anticuerpos calientes. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________ • La AHA se presenta en todos los grupos de edad, pero la incidencia aumenta con la edad, probablemente porque a mayor edad se incrementan las neoplasias linfoproliferativas. • En la AHA primaria, con frecuencia el autoanticuerpo es específico para una sola proteína de la membrana del RBC, lo cual sugiere que ha ocurrido una respuesta inmunitaria aberrante contra un antígeno o un inmunógeno similar; no se observa un defecto generalizado de la re­ gulación inmunitaria. • En la AHA secundaria, es muy probable que el autoanticuerpo se desarrolle a partir de un de­ fecto inmunorregulador. • Por algún mecanismo desconocido, ciertos fármacos (p. ej., a-metildopa) pueden inducir an­ ticuerpos específicos en individuos por lo demás normales, fenómeno que cede espontánea­ mente cuando se interrumpe la administración del fármaco. • Los eritrocitos de algunos individuos aparentemente normales pueden estar cubiertos de autoanticuerpos que reaccionan al calor, si milares a los de pacientes con AHA. Estos anticuerpos se observan en donadores de sangre, por lo demás normales, con una frecuenci a de 1 en 10 000. Algunos llegan a presentarAHA. • En la AHA, los autoanticuerpos contra RBC son patógenos. • La sobrevida de los RBC que carecen del antígeno diana es normal. • El paso transplacentario de autoanticuerpos a un feto puede causar anemia hemolítica. • Los RBC cubiertos de anticuerpos son atrapados por los macrófagos principalmente en el bazo, donde son ingeridos y destruidos o parcialmente fagocitados, de manera que se libera un esferocito con una menor área de superficie: volumen. • Los macrófagos tienen receptores de superficie celular para la porción R; de la IgG y para los fragmentos de C3 y C4b. Estas proteínas de inmunoglobulina y complemento de la superficie del RBC pueden actuar cooperativamente como opsoninas y reforzarel atrapamiento de RBC. • El atrapamiento de RBC por los macrófagos en el hígado y el bazo se incrementa por grandes cantidades de IgG o la adición de C3b. • La lisis directa de RBC por el complemento es poco frecuente en la AHA de anticuerpos ca­ lientes, probablemente como resultado de la interferencia con la actividad del complemento por diversos mecanismos. La lisis por complemento se observa en la AHA de anticuerpos fríos y en la hemoglobinuria fría paroxística (ver cap. 25). • Los RBC pueden ser destruidos por monocitos o linfocitos mediante actividad citotóxica directa, sin fagocitosis. Se desconoce la proporción de hemolisis causada por este mecanismo. Los anti­ cuerpos también pueden adherirse a los precursores eritroides tardíos y suprimir la eritropoyesis.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

£ & ■ Clasificación de la anemia hemolítica autoinmunitaria (AHA) mediada poranticuerpos quereacdonanal calor I. Con base en la presencia o ausencia de trastornos subyacentes o significativamente asociaA. AHA primaria o idiopática (sin enfermedad subyacente aparente) B. AHA secundaria 1. Asociada con trastornos linfoproliferativos (p. ej., linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin) 2. Asociada con trastornos reumáticos, en particularlupus eritematoso sistémico 3. Asociada con algunas infecciones (p. ej.yMycoplasma pneumoniae) 4. Asociada con ciertas neoplasias no linfoides (p. ej., tumores de ovario) 5. Asociada con algunas enfermedades inflamatorias crónicas (p. ej., colitis ulcerativa) 6. Asociada con la ingesta de algunos fármacos (p. ej., a-metildopa)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________ • Por lo general, los síntomas de la anemia atraen la atención a la enfermedad, aunque también podría haber ictericia. • En general, al principio los síntomas son de aparición lenta, pero la anemia podría presentar­ se rápidamente. • Aunque rara, la anemia grave suele exigir atención urgente. El paciente puede mostrar dis­ nea, palidez intensa y debilidad. Este síndrome se puede observar en pacientes con AHA en el contexto de la leucemia linfocítica crónica. • La exploración física puede ser normal en la anemia leve. La esplenomegalia es frecuente, pero no siempre se presenta. Podría haber ictericia y datos físicos relacionados con anemia más pronunciada. • La AHA puede agravarse u observarse por primera vez durante el embarazo. En general, tanto la madre como el feto evolucionan favorablemente si la enfermedad se trata de manera oportuna. RESULTADOS DE LABORATORIO Generalidades • La anemia puede ser de leve a una amenaza para la vida. • El frotis de sangre revela policromasia (indicio de reticulocitosis) y esferocitos (ver ttgura 24-1). • En casos graves suelen verse RBC nucleados, fragmentos de RBC y, ocasionalmente, monocitos con eritrofagocitosis (ver figura 24-1). • La reticulocitosis es frecuente en la médula ósea si ésta no ha sido afectada por alguna otra enfermedad; inicialmente, en un tercio de los casos se presenta un periodo corto de reticulocitopenia relativa. • La mayoría de los pacientes presenta neutrofilia leve y cifras normales de plaquetas, pero en ocasiones se observa neutropenia y trombocitopenia inmuni tarias concomitantes. • El síndrome de Evans es un padecimiento raro en el cual puede haber tanto destrucción de RBC como de plaquetas por mediación autoinmunitaria. • El examen de la médula ósea suele revelar hiperplasia eritroide y algunas veces enfermedad linfoproliferativa subyacente. • Es frecuente la hiperbilirrubinemia no conjugada, pero la bilirrubina total por lo general no excede de 5 mg/dl, con menos de 15%conjugada. • Los niveles de haptoglobina con frecuencia son bajos, a diferencia de la actividad sérica de la deshidrogenasa del ácido láctico (LDH, lactic acid dehydrogenase). • El urobilinógeno urinario se eleva sistemáticamente, pero la hemoglobinuria es poco fre­ cuente.

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Anemia hemolítica resultante de anticuerpos

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FIGURA 24-1. A. Frotis de sangre. Anemia hemolítica autoinmunitaría. Moderadamente grave. Obsérvese la clcFretísde sangre. Anemia hemolítica autoinmunitaria. Grave. Obsérvese la bajadensidad de eritrocitosen el frotis (anemia profunda), la elevada frecuencia de microesfcrocitos (hipcrcromáticos) y las células rojas grandes (su­ puestos reticulocitos). Obsérvense los dos RBC nucleados y los cuerposde Howell-Jolly (remanentes nucleares) en el macrocito. En la anemia hemolítica autoinmunitaria con hemolisis grave o después de esplenectomía se pueden observar RBC nucleados y el cuerpo de Howell-Jolly. C. Frotis de sangre. Anemia hemolítica autoin­ munitaria. Grave. El monocito fagocito dos células rojas (critrofagocitosis). Obsérvense los frecuentes microesferocitos y escasa densidad de células rojas. D. Preparación de reticulocitos. Anemia hemolítica autoinmunitaria. Obsérvese la elevada frecuenciade reticulocitos, lascélulasgrandescon ribosomas precipitados. Las células restology, wwwaccessmeelicin&com)

Resultados serológicos • El diagnóstico de AHA exige la demostración de inmunoglobulina o complemento unido al RBC. • Esto se logra mediante la prueba de antiglobulina directa (DAT, direct antiglobulin test), en la cual se adiciona antisuero de conejo contra IgG o complemento humano a las suspensiones lavadas de RBC del paciente. La aglutinación de los RBC revela la presencia de IgG o de complemento en la superficie. • La DAT se efectúa primero con reactivos de amplio espectro, incluidos anticuerpos contra complemento e inmunoglobulina. Si es positiva, se hacen pruebas adicionales para definir el anticuerpo o componente del complementocausante. • El RBC puede estar cubierto con: — IgG solo. — IgG y complemento. — Sólo complemento. • Noescomún encontrar reacciones anti-lgA y anti-IgM. • Los autoanticuerpos existen en un equilibrio dinámicoentre RBC y plasma. • Los autoanticuerpos libres pueden detectarse mediante la prueba de antiglobulina indirecta (IAT, indirect antiglobulin test), en la cual el suero del paciente se incuba con RBC de donador normal, que posteriormente se analiza para aglutinación añadiendo suero con antiglobulina. • La afinidad de fijación de los anticuerpos varía pero, en general, los autoanticuerpos séricos se detectan en aquellos en que los RBC están intensamente recubiertos.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

• Una prueba indirecta positiva con una prueba directa negativa probablemente no indique en­ fermedad autoinmunitaria, sino un aloanticuerpo generado por transfusión o embarazo pre• Ocasionalmente los pacientes muestran todas las características de la AHA, pero con DAT negativa. La cantidad de autoanticuerpo unido a los RBC es muy baja como para ser detecta­ da mediante tal prueba, pero suele demostrarse a través de métodos más sensibles, como enzimoinmunoanálisis o radioinmunoanálisis. • La relación entre la cantidad de anticuerpo fijado y el grado de hemolisis es variable. • Las subclases de IgGi e IgG; por lo general son más efectivas para provocar hemolisis que las de IgG2e IgGj, aparentemente debido a una mayor afinidad de los receptores Fe del macrófago por estas subclases, así como a un aumento de la capacidad de fijar complemento. • Los autoanticuerpos de los pacientes con AHA suelen fijarse a todo tipo de RBC usados para cribado en laboratorioy por lo tanto parecen ser “inespecíficos”. • Sin embargo, los autoanticuerpos de ciertos pacientes en general reaccionan con antígenos presentes en casi cualquier tipo de RBC, conocidos como antígenos “públicos”, y sólo parece faltarles especifici dad. • Casi la mitad de los anticuerpos presenta especificidad por los epítopos de las proteínas Rh (relacionados con Rh) y por tanto no reaccionan con las células del tipo Rh-nulo, poco fre­ cuente. • Los autoanticuerpos restantes presentan diversas especificidades, muchas no definidas. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL____________________________________________________________ • En otras condiciones puede haber esferocitosis, entre otras, esferocitosis hereditaria, síndro­ me de Zieve, enfermedad de Wilson y sepsis clostridial. La DAT es negativa en estas condi­ ciones. • La AHA y la trombocitopenia autoinmunitaria también pueden ser manifestaciones del lupus eri tematoso sistémico (AHA secundaria). • También deben tomarse en consideración la hemoglobinuria paroxística nocturna y la anemia hemolítica microangiopática, pero de haber esferocitosis, es mínima, y la DAT es negativa. • Si la DATes positiva para el puro complemento, se necesitan pruebas serológicas adicionales para distinguir entre autoanticuerpos que reaccionan al frío y los que reaccionan al calor. • En pacientes recientemente transfundidos, los aloanticuerpos contra RBC del donante pue­ den detectarse mediante una DAT positiva.

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Anemia hemolítica resultante de anticuerpos

CAPÍTULO 24

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• Usualmente, en receptores de trasplantes de órganos se presenta un cuadro de AHA cuandoel órgano de un donante de grupo sanguíneo O es trasplantado a un receptor del grupoA, proba­ blemente porque los linfocitos B persisten en el órgano trasplantado y forman aloanticuerpos contra los RBC del receptor. • En los receptores de trasplante de médula ósea de grupo sanguíneo O que reciben médula ósea de grupoA o B, se puede desarrollar una DAT positiva de corta duración, y los RBC sin­ tetizados por la médula ósea trasplantada pueden ser he molí zados hasta que desaparezcan los anti-A o anti-B formados previamente. • También se presenta la mezcla quimérica, de tal forma que el linfocito B del receptor inmunocompetente continúa generando aloanticuerpos. TERAPIA____________________________________________________________________________ • Ocasionalmente, la DATes positiva, pero la hemolisis mínima y el hematocrito estable. Estos pacientes no necesitan tratamiento, pero se debe estar atento a un posible avance de la enfer­ medad. Transfusión • Generalmente, el desarrollo de la anemia es lento, de maneraque no es necesaria una transfu­ sión de RBC; sin embargo, en caso de hemolisis rápida o en pacientes con algún otro riesgo (p. ej., enfermedad cardiaca), la transfusión puede salvarles la vida. • Virtualmente todas las unidades son incompatiblesen las pruebas de compatibilidad cruzada, a menos que alguna tenga un autoanticuerpo específico para un solo antígeno de RBC y se puedan obtener unidades de RBC que carezcan de dicho antígeno. • Los RBC transfundidos son destruidos tan rápidamente como los del receptor, o más; esto podría hacer pasar al paciente por un trance peligroso. • El banco de sangre tiene que determinar el tipo ABO de los RBC del paciente para evitar la hemolisis mediada por aloanticuerpos de las células donadas. Glucocorticoides • Los glucocorticoides retardan o detienen la hemolisis en dos terceras partes de los pacientes. • En 20% de ellos la remisión es completa. • En 10%la respuesta es escasa o nula. • Los mejores resultados se observan en pacientes con AHA primaria o secundaria a lupus eritematoso. • El tratamiento inicial debe sercon 60 a 100 mg/día de prednisona por vía oral. • Para los pacientes gravemente enfermos, 100 a 200 mg de metilprednisolona intravenosa en dosis divididas durante las primeras 24 horas. • Cuando el hematocrito se estabiliza, la prednisona puede reducirse gradualmente a 15 a 20 mg/día, a una tasa de 5 mg por semana y continuar durante 2 a 3 meses antes de retirar por completo el fármaco en forma gradual. Cuando no es posible terminar la disminución gra­ dual, puede intentarse tratamiento en días alternos, 20 a 30 mg cada tercer día durante un • Las recurrencias son frecuentes, de modoque se debe vigilar estrechamente a los pacientes. • No se conoce bien el mecanismo de acción de los glucocorticoides en la AHA, pero se presu­ me que deterioran la ingestión por macrófagos de los RBC cubiertos con anticuerpos, poco después de iniciado el tratamiento, y suprimen la producción de autoanticuerpos. Esplenectomía • En pacientes en quienes no es posible disminuir la prednisona (aproximadamente un tercio), la esplenectomía es la siguiente modalidad de terapia. Si la respuesta es lenta y la anemia grave, se debe considerar laesplenectomía. • La esplenectomía elimina el principal sitio de destrucción de RBC. La hemolisis puede conti­ nuar, pero se necesitan niveles mucho más elevados de anticuerpos unidos a los RBC para cau­ sar la misma tasa de destrucción. Algunas veces la cantidad de anticuerpos unidos a la célula disminuye después de la esplenectomía, perocon frecuencia no se observa ningún cambio.

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PARTE II

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Trastornos de los eritrocitos

• Aproximadamente en dos tercios de los pacientes la remisión es parcial o completa después de la esplenectomía, pero las recaídas son frecuentes. Si los glucocorticoides aún son necesa­ rios, a menudo se puede reducir la dosis. • La esplenectomía aumenta ligeramente el riesgo de sepsis por neumococo (en los niños más que en los adultos), de modo que la vacuna contra el neumococo se debe administrar varias semanas antes de la cirugía, si es factible. Además, con frecuencia se administra penicilina oral profiláctica a los niños después de la esplenectomía. Rituximab • Para tratar la AHA se puede emplear un anticuerpo monoclonal contra CD20 por su capaci­ dad para eliminar los linfocitos B que producen autoanticuerpos contra RBC. La rápida res­ puesta en muchos pacientes, en quienes aún circulan los autoanticuerpos hace que éste sea un mecanismo inicial poco probable. • Los linfocitos B opsonizados pueden atraer a macrófagos y monocitos de los complejos de autoanticuerpos y normalizar la respuesta de los linfocitos T autorreactivos. • En promedio, la tasa de respuesta es de 60% de los pacientes tratados con anti-CD20. Fármacos inmunosupresores • Se puede recurrir a la administración diaria de ciclofosfamida (60 mg/m2) o azatioprina (80 mg/m”). Es crucial prestar atención a las cifras sanguíneas porque se puede suprimir la eritropoyesis y agravarse temporalmente la anemia. El tratamiento puede durar hasta 6 meses, en espera de la respuesta, y entonces reducir gradualmente la dosis, una vez que se logra la respuesta deseada. Otros tratamientos • Se ha utilizado plasmaféresis con éxito ocasional reportado, pero su eficacia es impredecible. • El éxito de inmunoglobulina intravenosa en dosis altas (400 mg/kg diariamente por 5 días), danazol, 2-clorodesoxiadenosina, timectomía en niños y administración de RBC con carga de vinblastina ha sido variable. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO____________________________________________________________ • La evolución de la AHA de anticuerpos calientes idiopática es impredecible, y se caracteriza por remisiones y recurrencias. • La sobrevida a 10 años es de aproximadamente 70%. • Además de la anemia, durante la enfermedad activa se puede presentar trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infartos esplénicos y otros eventos cardiovasculares. • En la AHA secundaria de anticuerpos que reaccionan al calor, el pronóstico se relaciona con el de la enfermedad subyacente. • La tasa de mortali dad general en niños es menor que en el adulto, y fluctúa entre 10 y 30%. • La AHA relacionada con infección es autolimitada y responde adecuadamente a los gluco­ corticoides. • Los niños con AHA crónica tienden a ser de mayor edad.

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Para una descripción más detallada, ver Charles H. Packman: Hemo­ lytic Anemia Resulting from Immune Injury, cap. 53, p. 777, en Wi­ lliams Hematology, 8a ed.

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Anemia hemolítica criopática

CAPÍTULO 25

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CAPÍTULO 25

Anemia hemolítica criopática

• Causada por autoanticuerpos que fijan mejor a los eritrocitos a temperaturas por debajo de 37°C, con frecuencia, menos de 31°C. • Mediada por dos tipos principales de "anticuerpos fríos”: aglutininas frías y anticuerpos de Donath-Landsteiner. • Las características clínicas varían considerablemente, pero en ambos tipos, el sistema de complemento desempeña una función i mportante en la destrucción de células rojas. ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA MEDIADA POR AGLUTININAS FRÍAS_________________ • Las aglutininas frías son autoanticuerpos IgM que aglutinan eritrocitos de manera óptima entre 0 y 5°C. La fijación de complemento ocurre a temperaturas más elevadas. • Se clasifica en primaria (enfermedad crónica de aglutinina fría) y secundaria (generalmente como resultado de la infección por Mycoplasma pneumoniae o mononucleosis infecciosa re­ lacionada con el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) (ver cuadro 25-1). • La incidencia pico del síndrome primario (crónico) es en mayores de 50 años. • En este trastorno son características las aglutininas frías IgM monoclonales, y puede conside­ rarse como una gammapatía monoclonal sintomática. • En algunos pacientes se desarrolla un trastorno linfoproliferativo de célula B (p. ej., macroglobulinemia de Waldenstrom). Patogenia • La especificidad de las aglutininas frías suele ser contra antígenos I/i. I se expresa intensa­ mente en eritrocitos adultos, a diferencia del antígeno i, que también podría expresarse en los reticulocitos. • Una proporción elevada de aglutininas frías IgM con especificidad anti-I o anti-i presentan regiones variables de cadena pesada codificadas por Vh4-34, gen conservado de región varia­ ble de inmunoglobulina. • Las aglutininas frías que ocurren de forma natural se presentan en títulos bajos (menos de 1:32) en personas normales. La hiperproducción transitoria de anticuerpos con menor restric­ ción clonal se presenta en la fase de recuperación de infecciones, como en el EBV, Mycoplas­ ma o citómegalovirus. • Los antígenos I/i sirven como receptores de Mycoplasma, que pueden conducir a trastornos de la presentación de antígenos y a la subsecuente producción de autoanticuerpos. • En los linfomas de célula B, las aglutininas frías pueden ser producidas por las células neo• La temperatura más elevada a la cual los anticuerpos pueden provocar aglutinación de eritro­ citos se conoce como amplitud térmica. Entre mayor sea ésta, mayor el riesgo de hemolisis clínicamente significativa, dependiendo de la temperatura ambiente. • Las aglutininas frías se unen a los eritrocitos en los vasos superficiales, impiden el flujo capi­ lar y se produce acrocianosis. • La hemolisis depende de la capacidad del anticuerpo de fijar complemento a la membrana del eritrocito; no se necesita aglutinación simultánea para este proceso. Esto se conoce como fi­ jación de complemento. • Entonces, las lesiones de los eritrocitos se deben a lisis directa o aumento de la fagocitosis por los macrófagos. • La lisis directa resulta de la propagación de la secuencia de complemento en su totalidad, sin embargo, la hemolisis intravascular grave por esta causa es poco frecuente.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

Anemia hemolítica autoinmunitaria: tipo anticuerpo frío* I. Mediada por aglutininas frías A. Enfermedad por aglutinina fría crónica idiopática (primaria) (con frecuencia asociada con enfermedad clonal de Unfodto B) B. Anemia hemolítica por aglutinina fría secundaria 1. Posinfecciosa (p. ej..Mycoplasmapneumoniae o mononucleosis infecciosa) 2. Asociada con trastorno preexistente linfoproliferativo neoplásico de células B II. Mediado porhemolisinas frías B. Secundaria

ciada con trastornosreumáticos,en particularlupuseritematoso sistémico. Fuente: WilliamsHematology,8a ed, cap. 53, cuadro 53-1,p. 778.

• A menudo, los fragmentos C3b y C4b se depositan en la superficie del eritrocito, con el con­ siguiente estímulo para la fagocitosis. El eritrocito afectado puede ser engullido y destruido o liberado de nuevo en la circulación como esferocito por la pérdida de parte de la membrana plasmática. • Los eritrocitos son liberados con una cubierta de C3dg, fragmento inactivo que los protege de la fijación de complemento adicional y de la aglutinación, pero que resulta en una prueba po­ sitiva de antiglobulina directa. Características clínicas • La hemolisis mediada por aglutinina fría explica de 10a20%de loscasosde anemiahemolítica autoinmunitaria. • Las mujeres resultan afectadas con mayor frecuencia que los hombres. • La hemolisis suele ser crónica, si bien se pueden presentar episodios de hemolisis aguda con los escalofríos. • La acrocianosis es frecuente, no así la ulceración cutánea ni la necrosis. • En la forma idiopática se puede observar ocasionalmente esplenomegalia. • La hemolisis causada por la infección por Mycoplasma se desarrolla a medida que el paciente se recupera de la infecciónyes autolimitada, dura de 1 a 3 semanas. • En pacientes con infecciones por Mycoplasma es poco frecuente la hemolisis clínicamente sig­ nificativa. Resultados de laboratorio • En general, la anemia es de leve a moderada. En el frotis de sangre, los eritrocitos muestran autoaglutinación (figura 25-1), policromasia y esferocitosis. • En el síndrome crónico, los títulos séricos de aglutininas frías (por lo general IgM) pueden ser mayores de 1:100 000. La prueba de antiglobulina directa es positiva con reactivos anti­ complemento. La aglutinina fría (IgM) no es detectable porque se disocia rápidamente del eritrocito a los 37°C. • Como regla, entre mayor el título de aglutinina fría, mayor la amplitud térmica, aunque hay excepciones (título bajo y amplitud térmica alta). • Para las pruebas para títulos de aglutinina fría y de amplitud térmica se requieren muestras de sangre y separación del suero a 37°C. • La especificidad anti-I se observa en enfermedades idiopáticas, M. pneumoniae y algunos casos de linfomas. Anti-i se presenta con mononucleosis infecciosa y linfomas. Es raro que los anticuerpos presenten otras especificidades, incluidos antígenos Pr, M o P.

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Anemia hemolítica criopática

CAPÍTULO 25

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Diagnóstico diferencial • Cuando se presentan síntomas vasooclusivos periféricos, especialmente si están relacionados con bajas temperaturas (fenómeno de Raynaud), también se debe considerar la crioglobuli• En la anemia hemolítica inmunitaria inducida por fármacos, la prueba de antiglobulina direc­ ta puede también ser positiva, pero sólo para el complemento. • La hemolisis autoinmunitaria de tipo mixto puede presentarse con una prueba de antiglobuli­ na directa positiva para IgG y para complemento, además de títulos elevados de aglutinina • La hemolisis episódica puede ser resultado de hemoglobinuria fría paroxística (ver más ade­ lante), hemoglobinuria paroxística nocturna (ver cap. 45) y hemoglobinuria de la marcha (ver cap. 20). Terapia, evolución y pronóstico • Es importante mantener caliente al enfermo; en casos leves, puede ser el único tratamiento necesario. • El rituximab es útil en casos sintomáticos. • Elclorambuciloy laciclofosfamidason útiles para casos crónicos más graves; puede ser útil el interferón-a. • La esplenectomía y losglucocorticoidesen general no son de utilidad (podrían resultar efica­ ces en casos de amplitud térmica alta y títulos bajos), aunque los glucocorticoides en dosis muy altas pueden ser benéficos para pacientes gravemente enfermos. • En pacientes en estado crítico, la plasmaféresis puede proporcionar alivio temporal. • Por lo general, los pacientes con síndrome crónico se mantienen estables y la sobrevida es prolongada. • Los síndromes posinfecciosos son autolimitados, se resuelven en unas cuantas semanas. HEMOGLOBINURIA FRÍA PAROXÍSTICA__________________________________________________ • Forma muy rara de anemia hemolítica caracterizada por hemolisis masiva recurrente, poste­ rior a exposición al frío. Hace tiempo era máscomún por su relación con la sífilis. En niños se observa una forma autolimitada después de ciertos tipos de infecciones virales. Patogenia • A bajas temperaturas, el autoanticuerpo reactivo al frío (anticuerpo de Donath-Landsteiner), un anticuerpo IgG y proteínas tempranas del complemento se fijan a los eritrocitos en las ex­ tremidades. Una vez que se regresa a un ambiente de 37°C, la lisis se presenta como conse­ cuencia de la propagación de la secuencia clásica del complemento. Características clínicas • De 2 a 5% de los pacientes presenta anemia hemolítica autoinmunitaria; la incidencia de la anemia hemolítica puede exceder de 30% en la población pediátrica. • Los paroxismos de hemolisis se asocian con síntomas sistémicos como rigidez, fiebre, mialgias difusas, cefalea, los cuales, aunados a la hemoglobinuria, con frecuencia duran varias horas. También se puede presentar urticaria inducida por frío. Resultados de laboratorio • Es frecuente la hemoglobinuria con descenso rápido del nivel de hemoglobina; se asocia con niveles bajos de complemento. En el frotis de sangre se pueden observar esferocitos y eritrofagocitosis. • La prueba de antiglobulina directa es positiva para complemento que cubre al RBC durante e inmediatamente después de un ataque; el propio anticuerpo de Donath-Landsteiner noes de­ tectado por la prueba porque fácilmente se disocia de los eritrocitos. • El anticuerpo se detecta mediante la prueba bifásica de Donath-Landsteiner. Los eritrocitos son incubados con el suero del paciente a4°C y posteriormente se calientan a 37°C, punto en que se presenta hemolisis intensa.

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A B FIGURA 25-1. Frotis de sangre. A. Amicucrpo reactivo al frío (IgM). Aglutinación de eritrocitos a temperatura ambiente. B. Misma sangre examinada a 37"C. Obsérvese la marcada disminución de la aglutinación. (Véase

• Es clásico que el anticuerpo (tipo IgG) tenga especificidad por los antígenos del grupo san­ guíneo P, aunque se han observado otras especificidades. • El anticuerpo de Donath-Landsteiner es una hemolisina mucho más potente que la mayor parte de las aglutininas frías. Diagnóstico diferencial • Los pacientes con hemoglobinuria fría paroxística carecen de títulos elevados de aglutininas frías, lo cual la distingue de la enfermedad por aglutinina fría. Terapia, evolución y pronóstico • Los ataques se pueden prevenir evitando la exposición al frío. • Ni esplenectomía ni glucocorticoides son útiles. • La urticaria se puede tratar con antihistamínicos. • Si se relaciona con sífilis, la hemolisis se resuelve con el tratamiento antibiótico de la infec• La hemoglobinuria fría paroxística posinfecciosa suele resolverse espontáneamente en días o semanas, aunque los anticuerpos pueden detectarse durante años. • En la forma crónica idiopática, es frecuente la sobrevida a largo plazo. • En los niños, la tasa de mortalidad puede ser alta.

Para una descripción más detallada, ver Charles H. Packman: Hemolytic Anemia Resulting from Immune Injury, cap. 53, p. 777, en IV/(liams Hematology, 8a ed.

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Anemia hemolítica inducida por fármacos

CAPÍTULO 26

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CAPÍTULO 26

Anemia hemolítica inducida por fármacos

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________ • En el cuadro 26-1 se enumeran los fármacos implicados en la producción de una prueba de antiglobulina directa positiva y la destrucción acelerada de eritrocitos. • Se han definido tres mecanismos de lesiones inmunitarias de los eritrocitos relacionados con fármacos: — Adsorción de haptenos/fármacos que involucra a anticuerpos dependientes del fármaco. — Formación de complejos ternarios que involucran a anticuerpos dependientes del fár— Inducción de autoanticuerpos que reaccionan con los eritrocitos sin el fármaco inductor. • La adsorción de proteínas no inmunitarias relacionadas con el fármaco también puede resul­ taren una prueba de antiglobulina directa positiva sin lesiones de los eritrocitos. MECANISMO DE ADSORCIÓN DEL HAPTENO 0 EL FÁRMACO__________________________________ • Se presenta con fármacos que se fijan firmemente en las proteínas de la membrana de los eri­ trocitos. El ejemploclásico es la penicilina. • En pacientes que reciben dosis altas de penicilina, los eritrocitos presentan una cubierta sus­ tancial del fármaco. En una proporción reducida de pacientes se desarrolla un anticuerpo an­ tipenicilina (en general IgG) que se fija a la penicilina del eritrocito, de tal forma que la prue­ ba de antiglobulina directa se vuelve positiva y puede sobrevenir anemia hemolítica. • La anemia hemolítica causada por penicilina suele presentarse a los 7 a 10 días de tratamien­ to y desaparecer de días a 2 semanas después de interrumpidoel fármaco. • Normalmente no se presentan otras manifestaciones de alergia a la penicilina. • Los eritrocitos cubiertos de anticuerpo (“opsonizados”) son destruidos principalmente en el • Los anticuerpos eluidos de los eritrocitos, o presentes en el suero, reaccionan sólo contra eri­ trocitos cubiertos de penicilina. Esta especificidad distingue a los anticuerpos dependientes del fármaco de los verdaderos autoanticuerpos. • La anemia hemolítica similar a la observada con la penicilina también se ha atribuido a otros fármacos (cuadro 26-1). MECANISMO DE COMPLEJO TERNARIO: COMPLEJO CÉLULA DIANA-ANTICUERPO-FÁRMACO • El mecanismo de lesión de los eritrocitos no se ha definido claramente, pero parece depender de una interacción cooperativa de generación de un complejo temario que involucra al fár­ maco o al metabolito del fármaco, un sitio de membrana de fijación del fármaco en la célula diana y el anticuerpo, con la subsecuente activación del complemento (figura 26-1B). • El anticuerpo se adhiere a un neoantígeno que consta del fármaco unido de manera laxa y el antígeno del eritrocito; la unión del fármaco y la célula diana es débil hasta que se estabiliza por la unión del anticuerpo con el fármaco y la membrana de la célula. • Algunos de estos anticuerpos son específicos de los antígenos del grupo sanguíneo, como Rh, Kell o Kidd, y son no reactivos a los eritrocitos que carecen del aloantígeno, incluso en presencia del fármaco. • La prueba de antiglobulina directaescon frecuencia positivacon reactivos anticomplemento. • La hemolisis intravascular puede ocurrir después de la activación del complemento, con hemoglobinemia y hemoglobinuria, y los eritrocitos cubiertos de C3b pueden ser destruidos por el bazoy el hígado.

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Anemia hemolítica inducida por fármacos

CAPÍTULO 26

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combinación). A. Mecanismo de adsorciónde haptcno/fármaco. El fármaco (Y) se fija ávidamente a unaproteína desconocida en la membrana del eritrocito in vivo. El anticuerpo antifármaco (con frecuencia IgO) se fija al fárcn loscritrocitosP(cubiertosde fármaco)circulantesdel paciente B. Mccanismo de complejo Krnario. El fármaco anticuerpo antifármaco apropiado, el fármaco, la proteína de membrana del eritrocito y el anücuerpo forman un complejo trimolecular (temario) estable. Eneste mecanismo, la pruebade antiglobulina directadetecta solamen­ te componentes del complemento que se fijan al eritrocito (p. cj., fragmentosde C3) que están unidosde manera covalente y en gran número a los eritrocitos del paciente m vivo. El propio anticuerpo escapa a la detección. proteínasde la membrana delerítrocUo (en general proteínasRh) en ausenciadel fármaco inductory son indistin­ guibles de los autoanticuerpos de pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria. La prueba de antiglobulina por fármacos. Ciertos fármacos provocan que las proteínas plasmáücas se adhieran de manera no específica a la fijan de manera noespecífica. En contraste con los otros mecanismos de lesiones del eritrocito inducidas por fár­ macos,este mecanismo no acorta la sobrevidadel eritrocito in vivo. (Fuente: WilliamsHematology, Saed, cap. 53, figura53-1,p. 779.)

MECANISMOS DE IOS AUTOANTICUERPOS________________________________________________ • Muchos fármacos inducen la formación de autoanticuerpos a eritrocitos autólogos (u homó­ logos), sobre todo a-metildopa (cuadro 26-1). Se desconoce el mecanismo por el cual un fármaco puede inducir la formación de un autoanticuerpo. • Las pruebas de antiglobulina directas positivas se observan en 8 a 36% de quienes toman ametildopa. La prueba positiva se desarrolla de 3 a 6 meses después de iniciada la terapia. En contraste, en menos de 1%de los que toman a-metildopa se presenta anemia hemolítica. • Es poco común que los pacientes con leucemia linfocítica crónica tratados con análogos de purina (p. ej., fludarabina) lleguen a padecer de anemia hemolítica autoinmunitaria. • Los anticuerpos del suero oeluidos de los eritrocitos reaccionan de forma óptima a 37°C con eritrocitos autólogos u homólogos en ausencia del fármaco.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

• Como en la anemia hemolítica autoinmunitaria, estos anticuerpos suelen reaccionar con el complejo Rh. • La destrucción de los eritrocitos ocurre principalmente por secuestro esplénico de los eritro­ citos cubiertos de IgG. ADSORCIÓN DE PROTEÍNA NO INMUNITARIA_____________________________________________ • Ocasionalmente, en lossujetosque reciben cefalosporinas las pruebas de antiglobulina direc­ ta son positivas como consecuencia de la adsorción no específica de inmunoglobulinas, com­ plemento, albúmina, fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas en las membranas del eritroci­ to (figura 26-1D). • No se ha informado de anemia hemolítica. • La importancia clínica es la posibilidad de que se compliquen las pruebas cruzadas de com­ patibilidad. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________ • En todos los casos de anemia hemolítica o prueba de antiglobulina directa positiva se necesi­ tan antecedentes detallados de la toma de fármacos. • La gravedad de los síntomas depende de la tasa de hemolisis, y el cuadro clínico es muy va• Los pacientes con adsorción de hapteno/fármaco (p. ej., penicilina) y mecanismos autoinmunitarios (p. ej., c*-metildopa) por lo general muestran destrucción de leve a moderada de eri­ trocitos con inicio insidioso de los síntomasen días o semanas. • Si el mecanismo del complejo ternario es operativo (p. ej., cefalosporinas o quinidina), po­ dría presentarse un inicio súbito de hemolisis grave con hemoglobinuria e insuficiencia renal • La hemolisis puede ocurrir como consecuencia de apenas una dosis del fármaco si el paciente ha estado expuesto previamente. RESULTADOS DE LABORATORIO_________________________________________________________ • Los resultados son similares a los de la anemia hemolítica autoinmunitaria, con anemia, reticulocitosisy MCV alto. • En casos de hemolisis mediada por complejo ternario se puede observar leucopenia, trombo­ citopenia, hemoglobinemia o hemoglobinuria. • Los resultados serológicos se incluyen bajo “Diagnóstico diferencial”, en seguida. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL____________________________________________________________ • La hemolisis inmunitaria causada por fármacos se ha de distinguir de la anemia hemolítica autoinmunitaria (anticuerpos calientes o fríos), las anemias hemolíticas congénitas (p. ej., esferocitosis hereditaria) y de la hemolisis mediada por fármacos causada por trastornos del metabolismo de los eritrocitos (p. ej., deficiencia de G-6-PD). • En la anemia hemolítica relacionada con fármacos, la prueba de antiglobulina directa es posi• En el mecanismo hapteno/fármaco, la diferencia clave respecto de la anemia hemolítica au­ toinmunitaria es que los anticuerpos séricos reaccionan sólo con las células cubiertas por el fármaco. Esta distinción serológica, más antecedentes de exposición específica al fármaco, debe ser decisiva. • En el mecanismo de complejo ternario, la prueba de antiglobulina directa es positiva con suero anticomplemento, similar al de la anemia hemolítica autoinmunitaria fría. Sin embar­ go, los títulos de aglutinina fría y la prueba de Donath-Landsteiner son normales, y la prueba de antiglobulina indirecta es positiva sólo en presenci a del fármaco. La prueba de antiglobuli na directa se vuelve negativa poco después de interrumpir el fármaco. • En la anemia hemolítica causada por a-metildopa, la reacción de antiglobulina directa es fir­ memente positiva para IgG (rara vez para el complemento) y la reacción de antiglobulina in­ directa es positiva con eritrocitos no modificados que con frecuencia muestran especificidad

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Anemia hemolítica inducida por fármacos

CAPÍTULO 26

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para Rh. No hay una prueba serológica específica para diferenciar este trastorno de la anemia hemolítica autoinmunitaria caliente con especificidad por el complejo Rh. El diagnóstico se apoya en la recuperación de la anemia y la desaparición de los anticuerpos una vez interrum­ pido el fármaco. • Con un cuadro clínico de hemolisis inmunitaria inducida por fármacos, es razonable inte­ rrumpir cualquier fármaco mientras se efectúan los estudios serológicos y para vigilar el au­ mento de hematocrito, la disminución de la reticulocitosis y la desaparición de la prueba de antiglobulina positiva. • La reexposición al fármaco sospechado puede confirmar el diagnóstico, pero esto se intenta sólo con razones convincentes. TERAPIA, EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO____________________________________________________ • La interrupción del fármaco causante es con frecuencia el único tratamiento necesario, y puede salvar la vida en caso de hemolisis grave mediada por el mecanismo del complejo ter• Transfusión únicamente para la anemia grave que amenaza la vida. • Los glucocorticoides son por lo general innecesarios, y su eficacia es cuestionable. • Si la penicilina en dosis altas es el tratamiento de elección para una infección que amenaza la vida, no es necesariocambiar la terapia como resultado de una prueba de antiglobulina direc­ ta positiva, a menos que se presente anemia hemolítica evidente. • Una prueba de antiglobulina directa positiva única no es necesariamente la indicación para interrumpir la OL-metildopa, aunque es prudente considerar una terapia antihipertensiva al• La hemolisis asociada con a-metildopa cesa inmediatamente después de interrumpir el fár­ maco. La prueba positiva de antiglobulina directa disminuye gradualmente en semanas o • En pacientes cuya prueba de antiglobulina indirecta sea plenamente positiva, se pueden pre­ sentar problemas con las pruebas cruzadas de compatibilidad. • La hemolisis inmunitaria causada por fármacos suele ser leve, pero se han observado episo­ dios ocasionales de hemolisis grave con insuficiencia renal o muerte, a menudo como conse­ cuencia del mecanismo del complejo ternario.

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Para una descripción más detallada, ver Charles H. Packman: Hemo­ lytic Anemia Resulting from Immune Injury, cap. 53, p. 777, en Wi­ ttiams Hematology, 8a ed.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

CAPÍTULO 27

Enfermedad hemolítica aloinmunitaria del recién nacido DEFINICIÓN_________________________________________________________________________ • Enfermedad en que hay transferencia de eritrocitos del feto a la madre, resultandoen inmuni­ zación de ella. Después, la transferencia transplacentaria de anticuerpos antieritrocitarios de la madre al fetoacortael lapso de vida de los eritrocitos fetales o del recién nacido. • Las manifestaciones incluyen anemia, ictericia y hepatoesplenomegalia fetal; en los casos más graves, también se presenta anasarca y kernícterus. PATOGENIA__________________________________________________________________________ • El paso transplacentario asintomático de eritrocitos fetales ocurre en 75% de los embarazos. • En caso de incompatibilidad de grupo sanguíneo entre la madre y el feto, la probabilidad de inmunización materna se incrementa según el volumen de la hemorragia transplacentaria. • Casi 95% de las embarazadas presenta hemorragia fetomaterna 30 microwatts/cnr) en la banda de 430 a 490 nm a la mayor área posible del lactante. • En los lactantes a término (de cuando menos 38 semanas de gestación) con enfermedad he­ molítica aloinmunitaria, se instituye fototerapia intensiva si la bilirrubina sérica total es >5.0 mg/dl al nacer, y después del parto, >10 mg/dl alas24ho>13 mg/dl a las 48 a 72 h. • Para disminuir la necesidad de transfusiones de intercambio, se recomienda fototerapia para niveles bajos de bilirrubina en lactantes pretérmino o enfermos, o con prueba de antiglobuli­ na directa positiva, a menudo con bilirrubina sérica menor de 5.0 mg/dl. • Se han aplicado otros tratamientos; por ejemplo, con la administración de inmunoglobulina intravenosa en dosis altas tan pronto como sea posible después del diagnóstico de hemolisis aloinmunitaria disminuye la necesidad de fototerapia o de transfusión de intercambio porque se bloquean de manera inespecífica los receptores Fe de los macrófagos y, por tanto, se logra disminuir la hemolisis. • La sobrevida perinatal es mayor de 90% con transfusiones intrauterinas en fetos con enfer­ medad hemolítica aloinmunitaria grave, sin hidropesía. La sobrevida total para los fetos con hidropesía es de aproxi madamente 85%, a pesar de la transfusi ón intrauterina. • Con un programa de cribado en el primer trimestre, en los Países Bajos, la sobrevida en caso de enfermedad hemolítica aloinmunitaria inducida por el antígeno Kell aumentó de 61 a

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Enfermedad hemolítica aloinmunitaría del recién nacido

CAPÍTULO 27

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PREVENCIÓN En mujeres premenopáusicas se debe emplear transfusión de eritrocitos compatibles para RhD, otros antígenos Rh y antfgenos Kell. La inmunoprofilaxis para Rhlg es una práctica estándar para la madre con RhD negativo (cuadro 27-2). La dosis intramuscular de 100 a 300 (xg de inmunoglobulina Rh para madres RhD negativas, no sensibilizadas, dentro de las 72 horas posteriores al parto ha reducido la inmunización Rh Si la madre es RhD negativa y el recién nacido RhD positivo, la administración de inmunoglobulina Rh previa al parto, en la semana 28, ha reducido la inmunización a cerca de 0.1%. Es raro que la sensibilización pueda tener lugar antes de la semana 28. Este enfoque es la práctica estándar en Estados Unidos. La dosis estándar de 300 (j.g de Rhlg (1 500 UI) brinda protección para una transfusión fetomaterna de 15 mi de eritrocitos RhD positivos o para 30 mi de sangre completa RhD positiva. En ciertas circunstancias puede realizarse una transfusión fetomaterna grande. La sangre de la mujer RhD negativa se debe evaluar 1 hora después del parto de un lactante RhD positivo. Si se presenta desprendimiento prematuro de la placenta o traumatismo abdominal, la prueba se hace después, en la semana 20 de gestación. Para la evaluación se emplea una prueba de roseta que requiere cantidades muy pequeñas de sangre materna, seguida de una prueba de Kleihauer-Betke para los eritrocitos fetales en la sangre materna. Los métodos de citometría de flujo son particularmente útiles para la cuantificación de los eritrocitos fetales en la sangre materna. • Para pacientes que han recibido transfusiones fetomaternas grandes, s e pueden calcular dosis mayores de Rhlg para tratar de prevenir la inmunización materna.

Dosificación de inmunoglobulina Rh Indicación Terminación del embarazo 12 semanas de

IM, IV

300 M-g

Amniocentesis o toma de muestra de vellosidad coriónica 34 semanas de gestación Complicación obstétrica (p. ej., desprendimiento prematuro de placenta o placenta previa) Previo al parto, 28 semanas de gestación Posparto3 Transfusión de sangre Rh-positíva

1Se repite a intervalosde 12 semanashasta el parto. 2Administrar lamisma dosissi el procedimiento se repite cada 21 días despuésde la primeradosis. ’El lactante RhDpositivo. ' Ajustarla dosisa lahemorragiafetal-materna >15mi. Abreviaturas: RBC, eritrocito; IM, intramuscular; IV,intravenoso.

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PARTE II

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Trastornos de los eritrocitos

Si bien con la inmunoprofilaxis ha disminuido enormemente la incidencia de la enfermedad hemolítica aloinmunitaria, la sensibilización aloinmunitaria aún se presenta en 10.6 de cada 10000 nacimientos en Estados Unidos. Debido a que la única profilaxis adecuada es para el antígeno D, es posible que otros anti­ cuerpos menos frecuentes sigan causando enfermedad hemolítica.

*

Para una descripción más detallada, ver Jayashree Ramasethu y Naomi L. C. Luban: Alloimmune Hemolytic Disease of the Fetus and Newborn, cap. 54, p. 799, en Williams Hematology, 8a ed.

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Hiperesplenismo e hipoesplenismo

CAPÍTULO 28

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CAPÍTULO 28

Hiperesplenismo e hipoesplenismo

EL BAZO_____________________________________________________________________________ • La pulpa blanca (tejido linfoide) funciona en el procesamiento de antígenos y en la produc­ ción de anticuerpos. • La pulpa roja (sistema monocito-macrófago) funciona como un filtro, retiene las células san­ guíneas defectuosas o debilitadas y a las partículas extrañas. HIPERESPLENISMO (AUMENTO DE LA FUNCIÓN ESPLÉNICA)_________________________________ • El hiperesplenismo se considera “apropiado” si es una exageración de la función normal, como en la esferocitosis hereditaria o en la púrpura trombocitopénica idiopática, o “inapro­ piada” si es resultado de la congestión vascular o de enfermedad infiltradva. Con frecuencia se asociacon esplenomegalia. Causacitopeniasconhiperplasiacompensadora de la médula ósea asociada. Frecuentemente se corrige con la esplenectomía, si está indicada. El cuadro 28-1 enumera las causas de hiperesplenismo; el cuadro 28-2 enumera las causas de esplenomegalia masiva.

• • • •

Fisiopatologia • El bazo normal efectúa la filtración y eliminación de las células sanguíneas envejecí das o de­ fectuosas. • Este mismo proceso remueve los eritrocitos con anomalías hereditarias de la membrana eritrocitariay a las células sanguíneas cubiertas de anticuerpos. • Un bazo aumentado de tamaño puede secuestrar y destruir células sanguíneas normales, lo que conduce acitopenias sintomáticas. • Una reserva de plasma esplénica (sistémica) expandida puede ocasionar una mayor anemia por dilución. • El flujo sanguíneoesplénico aumentado masivamente, en especial si existe disminución de la función hepática, puede originar hipertensión portal, mayor esplenomegalia y varices esofá­ gicas asociadas. Efecto sobre las plaquetas • Normalmente alrededor de un tercio de la masa plaquetaria está secuestrada en el bazo. • Hasta el 90% de las plaquetas pueden ser secuestradas de manera temporal por un bazo muy agrandado. • Las plaquetas sobreviven de manera casi normal en el bazo y están disponibles, si bien lenta­ mente, cuando se les requiere. Efecto sobre los neutrófilos • Una fracción grande de la reserva de neutrófilos circulantes puede estar marginada en un bazo aumentado de tamaño. • Los neutrófilos sobreviven de manera casi normal en el bazo, al igual que las plaquetas, y lentamente llegan aestar disponibles cuando se les requiere. Efecto sobre los eritrocitos • Los eritrocitos son metabólicamente más vulnerables que los leucocitos o las plaquetas y pueden ser destruidos prematuramente en la pulpa roja.

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Hiperesplenismo e hipoesplenismo

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III. Asociado con hemolisis A. Talasemia mayor e intermedia B. Deficiencia de cinasa del piruvato C. Esferodtosishereditaria D. Enfermedad hemolítica autoinmunitaña (poco frecuente) E. Enfermedad de célula falciforme, más frecuente en la niñez temprana (secuestro esplénico), enfermedad por hemoglobina C, y algunas otras hemoglobi ñopatías IV. Infiltrativo A. No neoplásico 1. Hematoma esplénico (los quistes esplénicos son con frecuencia una complicación tardía de un hematoma) 2. Angioma de célula litoral 3. Trastornos del metabolismo de esfingolípidos a. Enfermedad de Gaucher b. Enfermedad de Niemann-Pick 4. Cistinosis 5. Amiloidosis (amiloide de cadena ligera y proteína A amiloide) 6. Enfermedad de Castleman multicéntrica 7. Mastocitosis 8. Síndrome hipereosinofñico 9. Sarcoidosis B. Hematopoyesis extramedular 1. Mielofíbrosis primaria 2. Osteopetrosis (infantil) 3. Talasemia mayor C. Neoplásico 1. Hematológico a. Leucemia linfocítica crónica (especialmente la variante prolinfocítica) b. Leucemia mieloide crónica c. Policitemia vera d. Tricoleucemia e. Enfermedad de cadena pesada f. Linfoma hepatoesplénico g. Leucemia aguda (leucemia linfoblástica aguda/leucemia mieloide aguda) h. Hodgkin y otros linfomas 2. No hematológicos a. Carcinoma metastásico (poco frecuente) b. Neuroblastoma c. Tumor de Wilms d. Leiomiosarcoma e. Fibrosarcoma f. Histiocitoma fibroso maligno g. Sarcoma de Kaposi h. Hemangiosarcoma i. Linfangiosarcoma j. Sarcoma hemangioendotelial Y Yatrogénico A. Administración de factor estimulante de colonia de granulocitos B. Administración de eritropoyetina Fuente: Williams Hematology,8a ed.cap. 55,cuadro 55-l,p. 817.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

Causas de esplenomegalia masiva

• Los esferocitos se pueden formar durante condiciones metabólicas repetidas o prolongadas en la pulpa roja. Síntomas de esplenomegalia • La esplenomegalia puede ser asintomática. • Un crecimiento muy rápido del bazo puede causar cierto dolor debido a tensión en la cápsula • Los bazos muy aumentados de tamaño pueden causar malestar abdominal, problemas para dormir sobre el lado izquierdo y saciedad temprana. • El infarto esplénico puede causar dolor parecido al pleurítico en el cuadrante superior iz­ quierdo, con o sin fricción costal. • En los pacientes jóvenes con anemia de célula falciforme, el bazo puede llegar aestar aumen­ tado de tamaño de manera aguda y dolorosa debido a la obstrucción del flujo esplénico, con deterioro súbito de la anemia (crisis de secuestro). Estimación del tam año del bazo • Un bazo de tamaño normal se puede palpar en los pacientes jóvenes y delgados con diafrag­ mas bajos. De otra manera, un bazo palpable se ha de considerar aumentado de tamaño. • El tamaño esplénico se puede evaluar con ultrasonido abdominal (figura 28-1) ocon examen de CT (figura 28-2). • Los quistes, tumores o infartos del bazo se pueden identificar mediante gammagrafía de coloide radiomarcado, tomografíacomputarizada del abdomen o imagen de resonancia magnética. Características hem atologías de la esplenomegalia • La concentración sanguínea de eritrocitos, leucocitos o plaquetas disminuye en la sangre, con la correspondiente hiperplasiaen la médula ósea. • La morfología celular es con frecuenci a normal, pero los esferocitos pueden estar presentes. Esplenectomía • Se puede requerir en las citopenias graves o peligrosas, y puede conducir a una mejoría dra­ mática de las cifras sanguíneas, algunas veces hasta un nivel normal, en pacientes con hiper• Puede aliviar la hipertensión portal, pero noesel tratamiento primario preferido. • Alivia el infarto esplénico doloroso. • Posterior a la esplenectomía puede presentarse un rápido, pero temporal, aumento en las ci­ fras de plaquetas, lo que puede conducir a complicaciones tromboembólicas, especialmente en el paciente de edad avanzada o postradoen cama.

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Hiperesplenismo e hipoesplenismo

CAPÍTULO 28

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• Los cambios crónicos en la sangre después de la esplenectomía se enumeran bajo “Hipoes­ plenismo, Resultados de laboratorio”. • Se remueve un lecho de filtro y protección y deja al paciente vulnerable a la bacteriemia, es­ pecialmente debida a organismos grampositivos encapsulados. Por lo tanto, la vacunación contra estos organismos (p. ej.. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) ha de preceder la esplenectomía electiva por 2 a 3 semanas. • Disminuye la resistencia a enfermedad parasitaria prexistente (paludismo, bartonelosis, ba­ besiosis) y transforma la infestación latente en enfermedad activa. • La esplenectomía parcial se ha empleado en circunstancias especiales para disminuir el hi­ peresplenismo y prevenir el hipoesplenismo. • La frecuencia de esplenectomía para algunos trastornos ha disminuido en los últimos años debido a mejores terapias alternativas o a un umbral más alto para recomendar el procedi­ miento. • La esplenectomía aún se recomienda bajo condiciones específicas para algunos trastornos, como se discutió en capítulos específicos (p. ej., capítulo 14, Esferocitosis hereditaria, elipto-

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

citosis y trastornos relacionados; capítulo 24, Anemia hemolítica resultante de anticuerpos que reaccionan al calor; capítulo 48, Mielofibrosis primaria, y capítulo 74, TYombocitopenia). Sin embargo, como resultado del riesgo elevado de infección inminente, la esplenecto­ mía se ha de posponer, en todo lo posible, hasta después de la edad de 5 años.

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Hiperesplenismo e hipoesplenismo

CAPÍTULO 28

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HIPOESPLENISMO (FUNCIÓN ESPLÉNICA DISMINUIDA)____________ • La función esplénica se puede disminuir por enfermedad o por remoción quirúrgica. • El hipoesplenismo se puede asociar o no con disminución del tamañoesplénico. • La disminución de la filtración causa leve trombocitosis y aumenta el riesgo de infecciones graves en el torrente sanguíneo. • Las causas de hipoesplenismo se enumeran en el cuadro 28-3. Complicaciones infecciosas • La sepsi s grave es con frecuenci a fatal. • Con frecuencia es causada por bacterias encapsuladas, como neumococos o H. influenzae. • El riesgo aumenta en los pacientes muy jóvenes y la esplenectomía con frecuencia se contra­ indica antes de los 4 años de edad. • Los adultos sanos con esplenectomía debida a rotura accidental de bazo normal se encuen­ tran también con cierto riesgoelevado. Resultados de laboratorio • Un aumento de leve a moderado en las cifras de leucocitos y plaquetas. • Células diana, acantocitos y otros eritrocitos deformados. • Los cuerpos de Howell-Jolly (remanentes de fragmentos nucleares) en un eritrocito por cada 100 a 1000.

Condiciones asociadas con hipoesplenismo

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PARTE II

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Trastornos de los eritrocitos

• Eritrocitos perforados (preparación húmeda, empleando microscopía de contraste de interfe­ rencia directa). • Número aumentado de cuerpos de Heinz en el examen supravital. • Número aumentado de células rojas nucleadas en los pacientes esplenectomizados con diver­ sos trastornos hemolíticos. • La captura de sulfuro coloidal con " T e es una medición confiable de la capacidad del bazo para remover partículas de la sangre. Tratamiento del paciente hipoesplénico o posesplenectomizado • Inmunizar con vacuna polivalente neumocócica antes de la esplenectomía. • Vacunar a los niños contra H. influenzae. • La penicilina profiláctica con frecuencia se administra a niños asplénicos. • Todas las infecciones febriles se han de considerar graves. Administrar un esquema antibióti­ co adecuado de manera inmediata al inicio de los síntomas. • Tratar con antibióticos de amplio espectro al momento de efectuar trabajos dentales (espe­ cialmente extracciones).

*

Para una descripción más detallada, ver Jaime Caro y Ubaldo Marti­ nez Outschoorn: Hypersplenism and Hyposplenism, cap. 55, p. 815, en Williams Hematology, 8a ed.

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Policitemias polidonales (primaria y secundaria)

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CAPÍTULO 29

Policitemias polidonales (primaria y secundaria) • La policitemia (también conocida como erilrocitosis) se caracteriza por un aumento de volu­ men de eritrocitos en la sangre. Las policitemias pueden ser primarias o secundarias, así como hereditarias o adquiridas. • La clasificación de los trastornos policitémicos aparece en el capítulo 2, cuadro 2-2. • Las policitemias primarias son causadas por mutaciones somáticas o de línea germinal loque provoca cambios en las células madre hematopoyéticas o en los progenitores eritroides, lo que origina un aumento en la respuesta a la eritropoyetina. • Las policitemias secundarias son causadas por un aumento apropiado o inapropiado en la masa de los eritrocitos como resultado de los niveles aumentados de eritropoyetina. POLUITEMIA PRIMARIA_______________________________________________________________ • La policitemia primaria más frecuente, es decir, la policitemia vera, es un trastorno clonal adquirido del progenitor hematopoyético multipotencialque se discute en el capítulo 43. Policitemia congénita y fam iliar primaria • TYastomo autosómico dominante, con leucocitos y plaquetas normales. • Varias personas afectadas se diagnostican de manera errónea como policitemia vera. • Siempre se encuentran niveles bajos de eritropoyetina. • Los progenitores eritroides en cultivos in vitro son hipersensibles a la eritropoyetina pero no crecen de manera independiente a la eritropoyetina. • Causada por un truncamiento del receptor de eritropoyetina y deleción del dominio citoplásmico del regulador negativo. • Los individuos afectados pueden tener un aumento en el riesgo de complicaciones cardiovas­ culares independientemente del control del hematocritoelevado mediante flebotomías. POLICITEMIA SECUNDARIA (ERITROCITOSIS)______________________________________________ • Un grupo de trastornos con aumento de la masa de eritrocitos (policitemia absoluta) debido a la estimulación de la producción de eritrocitos por aumento de la producción de eritropoyeti­ na. La policitemia se considera: — Apropiada si existe hipoxia tisular y el aumento de la masa de eritrocitos minimiza la hi— Inapropiada si la hipoxia tisular está ausente y la policitemia no sirve a un propósito útil. Policitemias secundarias apropiadas Aclimatación a altas altitudes • Existe una gran variabilidad en la susceptibilidad de un individuo a las complicaciones de la enfermedad de la montaña aguda o crónica. Algunas poblaciones como los libélanos, aymaras y nativos quechuas de los Altos Andes, así como los etíopes que habitan en las altas mon­ tañas, presentan una resistencia determinada genéticamente aestas complicaciones. • La enfermedad de la montaña aguda: — Causada por hipoxia cerebral y puede ser una amenaza para la vida. La policitemia no se presenta.

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Policitemias policlonales (primaria y secundaria)

CAPÍTULO 29

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— Las personas pueden tener cefaleas, insomnio, palpitaciones, debilidad, náusea, vómito y letargo, y pueden desarrollar edema pulmonar y cerebral. — El tratamiento es con oxígeno, dexametasona y acetazolamida y/o un rápido retomo a una baja altitud. • La enfermedad de la montaña crónica: — Se presenta después de exposición prolongada a grandes altitudes; parece existir una pre­ disposición genética. — Se caracteriza por marcada policitemia, cianosis, plétora, hipertensión pulmonar, dedos en palillo de tambory signos de insuficiencia cardiaca derecha. — El tratamiento con eí inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina enalapril se ha reportado como eficaz. — Un retomo al estado normal se desarrolla lentamente. Enfermedad pulmonar • Asociada con cianosis, dedos en palillo de tambor y desaturación de oxígeno arterial. • En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la infección y la inflamación crónicas pue­ den debilitar la expresión de eritropoyetina y la producción de eritrocitos. • La venosección es controversial; varios la consideran poco aconsejable, pero algunos reco­ miendan mantener el hematocrito en no más de 55%, probablemente para optimizar la capa­ cidad de transporte de oxígeno y las características del flujo de sangre. Hipoventilación alveolar • Central: puede ser el resultado de un accidente vascular cerebral, parkinsonismo, encefalitis o intoxicación barbitúrica. • Periférica: puede resultar de distrofia miotónica, poliomielitis, espondilitis o de obesidad exCardiovascular (síndrome de Eisenmenger) • En pacientes con cortocircuitos intracardiacos congénitos derecha a izquierda, la P02 dismi­ nuye significativamente, aumenta la secreción de eritropoyetina, y el hematocrito puede al­ canzar 75 a 85%. • La reducción del hematocrito mediante flebotomía puede no ser de beneficio, y esta terapia es controvertida. • El tratamiento con flebotomía está indicado para los síntomas cerebrales (cefaleas, dificultad para concentrarse); sin embargo si nose logra una rápida mejoría tras las flebotomías, proba­ blemente éstas no sean benéficas. • Se ha de evitar la deshidratadón para prevenir un aumento adicional en el hematocrito. • Otros cortocircuitos de derecha a izquierda pueden resultar en policitemia secundaria en la cirrosis hepática (cortocircuitos arteriovenosos pulmonares y venosos portopulmonares), te­ langiectasia he morrágica hereditaria y aneurismas arteriovenosos pulmonares idiopáticos. Hemoglobinopatía adquirida de alta afinidad • Puede ser resultado de carboxihemoglobina sanguínea elevada (tabaquismo). Hipoxia tisular (anoxia histotóxica) • El tratamiento con cloruro de cobalto inhibe el metabolismo oxidativo y conduce a un au­ mento del hematocrito. Se registran hematocritos altos (tanto como 90) particularmente en mineros que trabajan en las altas minas de cobalto de los Andes peruanos. Policitem iai adquiridas secundarias inapropiadas Eritrocitosis posrenal por trasplante • Definida como elevación persistente del hematocrito por arriba de 51%. • Se encuentraen aproximadamente 5 a 10% de los receptores de aloinjerto renal; la incidencia puede estar disminuyendo debido al uso amplio de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

• Se desarrolla dentro de los 8 a 24 meses posteriores al trasplante, a pesar del buen funciona­ miento del aloinjerto. • Tratamiento con el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina enalapril o con el bloqueador tipo 1 del receptor de angiotensina II, losartán. Quistes renales e hidronefrosis • La eritropoyetina se puede demostrar en el líquido del quiste o deberse a isquemia renal me­ cánica corriente abajo inducida por el quiste. Tumores renales • De 1 a 3% de los pacientes con hipernefroma presenta eritrocitosis, probablemente como una consecuencia del exceso de eritropoyetina formada por el tumor. • La remisión de lapolicitemia se presenta después de la remoción del tumor. • La reaparición de la policitemia anuncia la recurrencia. • Puede estar asociada con la mutación del gen von Hippel-Lindau (VHL). Hemangiomas cerebelosos • Alrededor de 15% de los pacientes presenta eritrocitosis, y la eritropoyetina puede ser de­ mostrada en el liquido del quiste y en las células del estroma. • Se puede asociar con mutaciones del gen VHL. Otros tumores • Mioma uterino, con frecuencia grande. La remoción del mioma fde rutina) es seguida por un retomo a la concentración normal de hemoglobina. • El hepatoma puede causar eritrocitosis, probablemente debido a la producción de eritropoye­ tina por las células neoplásicas. Trastornos endocrinos • El feocromocitoma, los adenomas productores de aldosterona, el síndrome de Bartter o el quiste dermoide del ovario pueden estar asociados con aumento en los niveles de eritropoye­ tina y eritrocitosis, que responde a la remoción del tumor. • El feocromocitoma puede asociarse con mutaciones del gen VHL. • Síndrome de Cushing: lahidrocortisonay otros glucocorticoides pueden causar estimulación general de la médula ósea y una leve policitemia. Uso de andrógeno • Los andróginos de la configuración 5a-H estimulan la producción de eritropoyetina, lo que resultaen eritrocitosis. • Los andrógenos de la configuración 5a-H también refuerzan la diferenciación de las células Eritrocitosis neonatal • Respuesta fisiológica normal a la hipoxia intrauterina y a la hemoglobina fetal con alta afini­ dad de oxígeno. • Puede ser excesiva en lactantes de madres diabéticas. • El pinzamiento tardío del cordón umbilical puede ser un factor contribuyente. • La transfusión de intercambio parcial algunas veces se realiza si el hematocrito excede de 65% al nacimiento. Autotransfusión (doping sanguíneo) • La autotransfusión de eritrocitos previamente almacenados para competencias deportivas mejora el desempeño en esquiadores y en corredores de largas distancias pero con el riesgo de la hiperviscosidad que puede amenazar la vida cuando se asocia con pérdidas de líquidos por la actividad extenuante. • Se ha de sospechar cuando un hematocrito elevado se asocia con niveles muy bajos de eritro­ poyetina en un atleta.

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Policitemias polidonales (primaria y secundaria)

CAPÍTULO 29

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• La inyección de preparaciones de eritropoyetina comercial logrará el mismo efecto que la autotransfusión. Este método para mejorar el desempeño atlético, además de ser no ético, lleva el riesgo de sobredosis y de hiperviscosidad que amenaza la vida bajo periodos de estrés atlético y deshidratación. Policitemias secundarias congénitas Hemoglobinas hereditarias de alta afinidad • Herencia autosómica dominante. • Sólo alrededor de 50% de las hemoglobinas anormales son demostrables mediante electroforesis de hemoglobina. • La prueba sensible inicial es la determinación de la afinidad de oxígeno por la hemoglobina (estimada por la medición de p50). • Un aumento en la afinidad de oxígeno por la hemoglobina (disminución de p50) resulta en hipoxia tisular; la eritropoyetina puede ser alta o normal. • Las flebotomías son con frecuencia no recomendables, a menos que se presenten síntomas graves de hiperviscosidad. • Para más detalles, ver el capítulo 19. Deficiencia de 2,3-difosfoglicerato • Resulta en un aumento de la afinidad de oxígeno por la hemoglobina (disminución de p50). • Causada por la deficiencia de bisfosfogliceromutasa (ver los capítulos 15 y 19). Metahemoglobinemias congénitas • La policitemia leve se presenta en pacientes con metahemoglobinemia causada por defi­ ciencia de reductasa de citocromo bs heredada de manera recesiva (ver el capítulo 15) o por mutaciones de globina que causan metahemoglobinemia de herencia dominante (ver el capít

it a i

rv * r

Trastornos congénitos de sensibilidad a la hipoxia Policitemia de Chuvash • Es la única policitemia congénita endémica conocida; endémica de la región autónoma de Chuvashia en Rusia, en la isla italiana de Isquia; esporádica a nivel mundial. • TYastomo autosómico recesivo. • Causada por mutación en el gen von Hippel-Lindau (VHL) (VHL C598T) que sobrerregula los factores de transcripción HIF lo que aumenta la transcripción de diversos genes, lo que incluye la eritropoyetina (ver Williams Hematology, 8aed, cap. 56, p. 823). • Los niveles de eritropoyetina son normales o aumentados. • Los progenitores eritroides en cultivos in vitro son hipersensibles a la eritropoyetina, por lo que comparten características de las policitemias primaria y secundaria. • Accidente vascular cerebral y otras complicaciones vasculares trombóticas y la hipertensión pulmonar conducen a la mortalidad temprana y no son afectadas por las flebotomías. Policitemia congénita poi otras mutaciones del gen VHL • La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos para Chuvash VHL C598T y otras mutaciones del gen VHL. • Con poca frecuencia los pacientes tienen únicamente una sola mutación en el gen VHL. Deficiencia de la hidroxilasa de prolina • Trastorno poco frecuente que causa policitemia leve o limítrofe asociada con sobrerregulación de los factores de transcripción HIF • Debido a su escasa frecuencia, se conoce poco acerca de sus manifestaciones clínicas. Mutaciones HIF-2a poi ganancia de función • Trastorno poco frecuente debido a un aumento de actividad de H1F-2 que incrementa la transcripción de varios genes que incluyen la eritropoyetina. • Debido a su escasa frecuencia, poco se conoce acerca de sus manifestaciones clínicas.

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PARTE II

Trastornos de los eritrocitos

Policitemia aparente (policitemia relativa o espuria) • Caracterizada por un aumentoen el hematocrito, en la masa de eritrocitos normales y descen­ so en el volumen de plasma. • Era conocida como síndrome de Gaisbock; seudopolicitemia; policitemia por estrés, espuria o policitemia de los fumadores. • Se asocia a obesidad, hipertensión, uso de diuréticosy tabaquismo. • El diagnóstico diferencial incluye deshidratación grave. • El tratamiento se ha de dirigir hacia la condición subyacente, si está presente, como la obesi­ dad (disminución de peso) oel tabaquismo (dejar de fumar).

Para una descripción más detallada, ver Josef T. Prchal: Primary and Secondary Polycythemias (Erythrocytosis), cap. 56, p. 823 en 1Wlliams Hematology, 8a ed.

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Porfirias

CAPÍTULO 30

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CAPÍTULO 30

Porfirias

• Las porfirias son trastornos hereditarios o adquiridos en que se altera la actividad de una enzi­ ma en la vía biosintética del hem. La producción excesiva de los intermediarios metabólicos, inicialmente en la médula ósea o el hígado, resulta en síntomas y signos neurológjcos y fotocutáneos. CLASIFICACIÓN_______________________________________________________________________ • Ver el cuadro 30-1. • Los dos órganos más activos de la biosíntesis de hem son la médula ósea y el hígado. La foto­ sensibilidad (indicada más adelante con los siguientes símbolos como ampollosa* y no arapollosa ) y los síntomas neuroviscerales' (indicados más adelante con el símbolo respecti­ vo, “ o ') pueden ser parte del fenotipo de porfiria. Por tanto, las porfirias se clasifican como eritropoyéticas o hepáticas, y como cutáneas o agudas. Porfirias eritropoyéticas • El sitio principal de acumulación inicial de los intermediarios de la víaeseleritroblasto. • Porfiria eritropoyética congenita (CEP). “ • Protoporfiriaeritropoyética (EPP).' Porfirias hepáticas • El sitio principal de acumulación inicial de intermediarios de la vía es el hígado. • Porfiria de la deshidratasa del ácido 8-aminolevulínico (ADP).* • Porfiria intermitente aguda (AIP).’ • Coproporfiria hereditaria (HCP).T • Porfiria variegata (VP).* • Porfiriacutánea tarda (PCT).* • Porfiria hepatoeritropoyética (HEP). “ TRASTORNOS ESPECÍFICOS Consideraciones generales • La síntesis de hem es catalizada por una serie de ochoenzimas. Los trastornos de la actividad de cada una de estas enzimas se asocian con una forma específica de porfiria (figura 30-1). • Los resultados bioquímicos diagnósticos de cada porfiria se resumen en el cuadro 30-2. PORFIRIAS ERITROPOYÉTICAS___________________________________________________ Porfiria eritropoyética congénita Patogenia • Poco frecuente (-200casos reportados); trastorno autosómico recesi vo causado por una deficiencia casi total (5.0 X 10^eosinófilos/L). • Las causas más frecuentes de eosinofilia incluyen: — Enel mundo: infeccionescon parásitos helmínticos. — En países industrializados: asma y otros trastornos alérgicos (alergia a fármacos, rinitis alérgica, dermatitis atópica). — Las enfermedades alérgicas por lo general resultan sólo en eosinofilia leve. — Las principales causas de eosinofilia se enumeran en el cuadro 34-1.

EOSINÓFILOS Y ENFERMEDADES___________________________________________ • Los eosinófilos parecen participar tanto en el alivio de las respuestas inflamatorias como en la producción de lesiones de los tejidos. • Pueden ser importantes en la cicatrización de heridas y actuar como células accesorias en las reacciones mediadas por células T. • Debido a que los eosinófilos pueden destruir parásitos, se ha planteado que su principal fun­ ción es contrarrestar las infecciones parasitarias. • Los eosinófilos pueden causar lesiones de las vías aéreas en el asma y daños hísticos graves en los síndromes hipereosinófilos.

Asma • El antígeno inhalado produce: — Respuestainmediatacon descenso del volumen espiratorio forzado por liberación de me­ diadores de las células cebadas. — Respuesta tardía con entrada de cantidades importantes de eosinófilos, células T activa­ das y monocitos en las vías aéreas. — Existe correlación entre el número de eosinófilos y la gravedad del asma. — Las proteínasbásicas secretadas por los eosinófilos son tóxicas para el epitelio de las vías aé­ reas y pueden ser una mejor guía sobre el grado de inflamación que las cifras de eosinófilos.

Enfermedad parasitaria • Los mecanismos de la eosinofilia en la enfermedad parasitaria son similares a los de la enfer­ medad alérgica. • Laeosinofilia más pronunciada en la enfermedad parasitaria se debe probablemente a la natu­ raleza sistémica de laenfermedad comparada con la más localizada de la enfermedad alérgica. • Los eosinófilos pueden destruir a varias larvas de parásitos opsonizadas, pero no a los gusa­ nos adultos. • En el cuadro 34-2 se describen las principales causas parasitarias de laeosinofilia.

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Eosinófilos y sus enfermedades

Neoplasias (continuación) Leucemia mielóge- Poco frecuente na aguda con eosinofilia en la mé-

Leve a alta sólo en la médula ósea

Leucemia eosinóñla Rara

Ver texto sobre HES

No es frecuente

Moderada

Tumores sólidos

Fascitis eosinófila

mia mielógena crónica Eosinofilia hística intensa frecuente con cifras elevadas de eosinófilos en sangre; el linfoma de Hodgkin es el tipo más frecuente. Los linfomas de células T elaboran IL-5 u otras citocinas eosinopoyéticas Eosinofilia hística intensa en los granulomas, pero eosinofilia in­ usual en sangre Se han reportado diferentes tumo-

Rara

'IYastornosgastrointestinales Gastroenteritis eosi- Rara

Esofagitis eosinófila Se detecta cada

Leve

Enfermedad celiaca Enfermedad intesti­ nal inflamatoria

Ninguna

No es frecuente

Gastroenteritis alér- No es frecuente

Leve a alta

Como en diversas enfermedades GI, es frecuente una eosinofilia hística marcada con eosinofilia en sangre sólo de leve a modera­ da, o sin ésta Eosinofilia hística marcada con leve eosinofilia en sangre Eosinofilia hística Los eosinófilos observados en biopsias tanto de enfermedad de Crohn como de colitis ulcerativa, pero la eosinofilia en sangre es inusual Niños de corta edad (continúa)

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Trastornos de los granulocitos

Causas de la eosinofilia (continuación)

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Eosinófilos y sus enfermedades

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PARTE III

Trastornos de los granulocitos

Síndrome hipereosinófilo idiopático (variantes mieloide y linfoide) Definición • Aparición esporádica de eosinofilia notable (>1.5 X 109/L) sin una enfermedad relacionada con eosinofilia reactiva. Tipo mieloide • Eosinofilia monoclonal que refleja la expresión de leucemia eosinófila crónica. La médula ósea contiene principalmente mielocitos eosinófilos y eosinófilos maduros, algunos con nú­ cleos hipersegmentados (> 2 segmentos). — Inicio con alguno o todos los siguientes: anorexia, pérdida de peso, fatiga, náusea, dolor abdominal, diarrea, tos no productiva, erupción prurítica, fiebre, diaforesis nocturna y trombosis venosa. — Signoscutáneos: urticaria, pápulas, prurito. — Afectación cardiaca: fibrosis endocárdica, miocardiopatía restrictiva, incompetencia val­ vular mitral o tricúspide, insuficiencia ventricular. — Signos neurológicos: neuropatías. — La afectación de órganos como consecuencia de efectos nocivos del contenido de los granulos de los eosinófilos es característica de la leucemiaeosinófila crónica. — La mayoría de los pacientes presenta afectación cardiaca con insuficiencia cardiaca con­ gestiva, soplos nuevos, defectos de conducción y arritmias. — Se puede presentar hepatoesplenomegalia, infiltrados pulmonares intersticiales y derra­ mes pleurales. — La disfunción del sistema nervioso puede ser profunda, incluidos confusión, delirio, de­ mencia y coma. — Anemia en la mayoría de los pacientes. — Trombocitopenia ocasional. — Todos los pacientes presentan leucocitosis con eosinofilia notable, en general con cifras superiores a 1.5 X 109/L; en más de la mitad de los pacientes se observan cifras de 50.0 X 10 /L o más. — La eosinofilia puede ser progj^siva. — Posibles anomalías citógenas en las células eosinófilas leucémicas en una proporción de pacientes. Una de las varias translocaciones involucra al cromosoma 5. Muy importante es la fusión de genes FILIPI-PDGFR-a, ya que si se presenta, el paciente con frecuencia res­ ponderá a los fármacos inhibidores de lacinasade tirosina,comoel mesilatode imatinib. — La triptasa sérica elevada es frecuente (sugiere afectación no aparente de células ceba— En ocasiones la enfermedad es insidiosa, pero con mucha frecuencia es progresiva y fatal. — Los signos y síntomas pueden remitir y recurrir, pero las lesiones de los órganos suelen ser progresivas. — La insuficiencia cardiaca suele ser resultado de lafibrosisendomiocárdica. — La disfunción del sistema nerviosos central puede conducir a encefalopatía, polineuropatía o accidente vascular cerebral. — Los episodios de trombosis venosa pueden complicar la evolución. — En pacientes que no responden a los inhibidores de la cinasa de tirosina, hidroxiurea y glucocorticoides pueden ser útiles para disminuir la cifra de eosinófilos y el riesgo de le­ sión hística. — Otras terapias incluyen etopósido, interferón-a, cladribinay leucoféresis. — El remplazo quirúrgico de las válvulas cardiacas muy dañadas ha sidoexitoso. — Algunos pacientes han pasado por trasplante alógeno de células madre hematopoyéticas. Tipo linfoide • Una causa menos frecuente de hipereosinofilia es un trastorno clonal de los linfocitos T (linfoma) con eosinofilia policlonal resultante de la elaboración de citocinaseosinopoyéticas por las células del linfoma, en especial interleucina-5.

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Eosinófilos y sus enfermedades

CAPÍTULO 34

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— En esta forma linfoide de hipereosinofilia, las lesiones hísticas inducidas por eosinófilos no son características de la enfermedad, lo que sugiere que el daño a los tejidos es una característica de los eosinófilos leucémicos. — El tratamiento se dirige principalmente al linfoma subyacente. • En el cuadro 34-3 se incluyen pruebas que pueden ser útiles para evaluar a los pacientes con síndrome hipereosinófilo. Otros tipos • Aún se desconocen las causas de casos de hipereosinofilia que no son leucemia eosinófila crónica ni relacionadacon linfoma. Síndrome de eosinofilia-mialgia • Se describió por pri mera vez en 1989, con más de 1 500 casos reportados y 30 muertes en los siguientes 2 años. • Causado por la ingestión de L-triptófano, suplemento nutricional con un contaminante. • Las características constantes son mialgia grave y cifras de eosinófilos por arriba de 1.0 X 109/L. • Es común observar artralgias, tos, disnea, edema, pérdida del cabello, neuropatía periférica y cambios cutáneos similares a la esclerodermia. • Los signos patológicos simulan fascitiseosinófila (ver más adelante). • Los glucocorticoides mejoran síntomas y signos. Síndrome del aceite tóxico • En 1981, en España, en más de 20 000 personas se desarrolló un síndrome de fiebre, tos, dis­ nea, neutrofilia y eosinofilia; las muertes fueron más de 300. • Se considera causado por ingestión de aceite de colza con anilina desnaturalizada. • Las características frecuentes fueron infiltrados pulmonares, derrame pleural e hipoxemia.

Evaluación de pacientes con hipereosinofilia inexplicable

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PARTE III

Trastornos de los granulocitos

• En la milad de los pacientes se observó enfermedad crónica similar al síndrome de eosinofilia-mialgia (ver antes), con mialgias, eosinofilia, neuritis periférica, lesiones cutáneas simila­ res a esclerodermia, pérdida de cabello y síndrome de Sjogren. • Los glucocorticoides pueden mejorar los síntomas pulmonares. Hipereosinofilia reactiva y neoplasias • Se ha informado de una eosinofilia notable relacionada con diversos tumores sólidos y linfomas (p. ej., linfoma de Hodgkin); se considera que es causada por IL-5 y otras citocinas ela­ boradas por las células tumorales. • La eosinofilia puede preceder al diagnóstico, pero con frecuencia es concomitante. • El tratamiento exitoso de la neoplasia suele asociarse con mejoría de laeosinofilia. Leucemia eosinófila aguda • Formas poco frecuentes de AML (ver cap. 46). Eosinofilia, angitis y asma • La poliarteritis nodosa y la granulomatosis alérgica (angitis de Churg-Strauss) se asocian con eosinofilia prominente. • En los pacientes con asma y eosinofilia, los signos multiorgánicos (piel, sistema nervioso, ri­ ñones, articulaciones, corazón, sistema gastrointestinal) deben hacer pensar en este trastorno. Fascitis eosinófila • Se caracteriza por rigidez, dolor y tumefacción de brazos, antebrazos, muslos, piernas, manos y pies, en orden descendente de frecuencia. • También se puede presentar malestar general, fiebre, debilidad y pérdida de peso. • En la mayoría de los pacientes se observan cifras absolutas de eosinófilos mayores de 1.0 X

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• Para el diagnóstico suele ser necesaria la biopsia; se observa inflamación, edema, engrasa­ miento y fibrosis de la fascia y la membrana sinovial. • Se puede asociar con anemia aplásica,citopenias, anemia perniciosa y leucemia mielógena. EOSINÓFILOS EN ORINA Y LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO____________________________________ • La excreción de eosinófilos en la orina es muy común en infecciones de las vías urinarias oen la nefritis intersticial aguda. • La eosinofilia en el líquido cefalorraquídeo suele presentarse en caso de infección, derivacio­ nes, reacciones alérgicas que afectan a las meninges y linfoma de Hodgkin. EOSINOPENIA________________________________________________________________________ • LacifradeeosinófilosenpacienteshospitalizadosesmenordeO.Ol X 109/LensóloO. 1%de • Las infecciones agudas, los glucocorticoides y la adrenalina reducen las cifras de eosinófilos.

Para una descripción más detallada, ver Andrew). Wardlaw: Eosino­ phils and Their Disorders, cap. 62, p. 897, en Williams Hematology,

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Basófilos y células cebadas y sus enfermedades

CAPÍTULO 35

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CAPÍTULO 35

Basófilos y células cebadas y sus enfermedades BASOFILIA__________________________________________________________________________ • Lacifranormaldebasófilosesde0.015a0.08 X I09/L. • Las causas de la basofilia se numeran en el cuadro 35-1. • Entre otras anomalías de las células sanguíneas, un aumento en la cifra absoluta de basófilos puede ser un signo útil de enfermedad mieloide clonal (ver cuadro 35-1). • En la leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia), en virtualmente todos los pacientes aumentan las cifras absolutas de basófilos. • La leucemia basófila aguda de novo es muy poco frecuente, pero la basofilia de la médula ósea pocas veces se relaciona con otros subtipos de leucemia mielógena aguda o promielocítica aguda (ver cuadro 35-2). • En las enfermedades mieloides clónales, agudas o crónicas, los basófilos se derivan del clon neoplásico y ocasionalmente pueden causar síntomas de liberación de histamina (rubor, pru­ rito, hipotensión) o enfermedad ulcerosa péptica, grave, que refleja hipersecreción de ácido gástrico y pepsina. BASOFILOPENIA • Las causas de labasofilopenia se numeran ene1cuadro 35-1. CÉLULAS CEBADAS____________________________________________________________ • Las células cebadas se producen en la médula ósea y transitan en la sangre a los tejidos donde residen. No es posible identificarlas mediante técnicas estándar mientras transitan en la san­ gre de individuos sanos. • Las células cebadas contienen mediadores preformados en gránulos (p. ej., histamina, heparina y factores quimiotácticos) o de formación reciente (p. ej., metabolitos del ácido araquidónico, como prostaglandina D2 y leucotrienos). MASTOCITOSIS REACTIVA_______________________________________________________ • En algunos tejidos implicados en reacciones de hipersensibilidad se puede observar un nú­ mero mayor de células cebadas. • En los ganglios linfáticos y en la médula ósea se observa un número mayor como reacción a diversos tumores benignos y malignos. ENFERMEDADES BENIGNAS DE LAS CÉLULAS CEBADAS______________________________________ • La masiocilosis cutánea suele expresarse como una lesión solitaria en lactantes o como no­ dulos múltiplesen niños mayores. • La urticaria pigmentosa se presenta antes de los 2 años de edad en 50% de los casos; se ca­ racteriza por acumulaciones dérmicas de células cebadas que producen pápulas marrones de distribución simétrica, especialmente en el tronco. • Con fricción leve, en la piel puede presentarse prurito intenso y urticaria (signo de Darier). • La demostración de infiltrados de células cebadas en labiopsiade piel es diagnóstica.

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Basófilos y células cebadas y sus enfermedades

CAPÍTULO 35

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FIGURA 35*1. Urticaria pigmentosa en un hombre adulto con mastocitosis sistémica insidiosa. Hay múltiples má­ culas pigmentadas. Si se aplica presión local en la piel, cada una de laslesiones muestra urticaria y se tornan ele­ vadas, pruriginosas y eritematosas. (VéaseAtlas a color.) (Fuente: Williams Hematology, 8acd, cap. 63, figura 63-2,p. 924). • Con frecuencia, la urticaria pigmentosa cede en la pubertad, pero puede continuar en la vida adulta (ver la figura 35-1), en cuyo caso, suele presentarse mastocitosis sistémica. • El aumento de 10 veces en el número de células cebadas en una biopsia de piel de sitios de inflamación crónica coincide con mastocitosis cutánea. • En el cuadro 35-3 se enumeran lascausasde las alteraciones de las cifras de células cebadas. MASTOCITOSIS SISTÉMICA Características clínicas • Afecta a hombres y mujeres por igual. • La mitad de los pacientes es mayor de 60 años al momento del diagnóstico. • Malestar general, pérdida de peso y fiebre son frecuentes. • Los síntomas de liberación de mediador incluyen urticaria, prurito, dermatografismo, cólico abdominal, diarrea, náusea, vómito, dolor musculoesquelético, rubores, cefalea, mareo, pal­ pitaciones, disnea, hipotensión, síncope y choque. • Se pueden presentar lesiones cutáneas hiperpigmentadas. • Es común observar linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia y dolor óseo, especial­ mente si la enfermedad es agresiva. • La mitad de los pacientes sufre de osteoporosis complicada por fracturas. • En el cuadro 35-4 se incluye una clasificación de la enfermedad sistémica de células cebadas.

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PARTE III

CUADRO 35-3

Trastornos de los granulocitos

Enfermedades relacionadas con cambios secundarios en las cifras de células cebadas

I. Disminución de las cifras A. Tratamiento prolongado con glucocorticoides B. Trastornos de inmunodefíciencia primaria o adquirida (determinadas poblaciones de células cebadas) II. Aumento de las cifras A. Trastornos asociados a IgE 1. Rinitis alérgica 3. Urticaria B. Trastornos del tejido conectivo 1. Artritis reumatoide 2. Artritis psoriásica 3. Esderodermia 4. Lupus eritematoso sistémico C. Enfermedades infecciosas 1. Tuberculosis 2. Sífilis 3. Enfermedades parasitarias D. Trastornos neoplásicos 1. Enfermedades linfoproliferativas* (linfoma linfoplasmático/macroglobulinemia de Waldenstrom, otros linfomas, leucemia linfocítica crónica) 2. Enfermedades de las células progeni toras multipotenciales hematopoyéticas* (leu­ cemias mielógenas agudas o crónicas, síndromes mielodisplásicos) E. Áreas de crecimiento tumoral drenadas por ganglios linfáticos E Osteoporosis* G. Enfermedad hepática crónica* H. Enfermedad renal crónica*

(UADR035-4

Clasificación de la mastodtosis sistémica según la Organización Mundial déla Salud

I. Mastodtosis cutánea (CM) A. Urticaria pigmentosa (UP)/mastocitosis cutánea maculopapular (MPCM) B. Mastodtosis cutánea difusa C. Mastocitoma solitario de la piel II. Mastodtosis sistémica insidiosa III. Mastodtosis sistémica con enfermedad donal,hematológica, del linaje de células no ce­ badas (SM-AHNMD) IV. Mastodtosis sistémica agresiva (ASM) V. Leucemia de células cebadas (MCL) VI. Sarcoma de células cebadas (MCS) VII. Mastodtoma extracutáneo al (ed) WHOClassification ofTjmors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARCPress, Lyon.2008:54.

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Basófilos y células cebadas y sus enfermedades

CAPÍTULO 35

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Resultados de laboratorio • En cerca de la mitad de loscasoshay anemia en el momento del diagnóstico. • La biopsia de médula ósea muestra incremento del número de células cebadas aproximada­ mente en 90% de los pacientes. La tinción inmunohistoquímica para la triptasa de células ce­ badas es el mejor recurso para visualizar y cuantificar la implicación de células cebadas. • Las células cebadas en tejidos en parafina son positivas para CD 117, pues son una subpoblación de los mieloblastos leucémicos. Sin embargo, las células cebadas, a diferencia de las antes mencionadas, no son positivas para peroxidasa. • Las células cebadas en la sangre indican transformación a leucemia. • En casi 50% de los pacientes, los aumentos de fosfatasa alcalina, aminotransaminasas y glutamiltranspeptidasa gamma reflejan afectación hepática. • La biopsia de piel muestra acumulaciones de células cebadas. • La osteoporosis y las lesiones osteoblásticas y osteolíticas son frecuentes en los estudios de imagen ósea. • Fenotipo de células cebadas anormales por citometría de flujo: células con alta dispersión la­ teral (granular) con inmunofenotipo de superficie IgE, CD2+, CD25+, CD35+, CD117+ y CD34-. • Los niveles elevados de histamina en plasma y excreción urinaria del metabolito de histamina ácido l-metil-4-imidazolacético son pruebas diagnósticas útiles. • El aumento de triptasa de células cebadas en el sueroes un signo confirmatorio importante. • Sin embargo, la elevación del nivel de histamina en sangre u orina, o de triptasa sérica, no es patognomónica de mastocitosis, se tiene que integrar con las características clínicas. • La mutación de ganancia de función del gen KIT, Asp816Val, es un signo virtualmente uni­ versal enel adultoyen muchos niños con mastocitosis. • En el cuadro 35-5 se enumeran los criterios diagnósticos de la mastocitosis sistémica. Manejo • Las lesi ones locales deben extirparse. • Se deben evitar precipitantes como temperaturas extremas, ejercicio físico o, en algunos casos, analgésicos opiáceos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, ingestión de bebidas que contengan etanol. • La anafilaxia puede ser consecuencia de picaduras de insectos venenosos. Los pacientes que se consideren en riesgo deben llevar consigo jeringas precargadas de adrenalina y las instruc­ ciones de autoadministración. Para estos sujetos también es recomendable la profilaxis con

Criterios diagnósticos de la mastocitosis sistémica I. Criterios principales

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• •

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PARTE III

Trastornos de los granulocitos

antihistamínicos en ambientes y temporadas en que son comunes las picaduras de insectos. Los pacientes con mastocitosis también pueden necesitar anafilaxia del material de contraste yodado. Actualmente no hay terapia curativa para la mastocitosis, y la terapia sintomática, aunque úti I temporalmente, no incide en la evolución de la enfermedad. Los antagonistas del receptor de histamina-2 (Hi) (p. ej., cimetidina, ranitidina, famitidina) pueden disminuir la hiperacidez gástrica y utilizarse para tratar la gastritis o la úlcera pépti­ ca. Los inhibidores de la bomba de protones también pueden favorecer el tratamiento de la hipersecreción gástrica. Con antagonistas del receptor de hi stamina-1(H|) contribuyen a me­ jorar los signos y síntomas relacionados con la liberación de los constituyentes de las células cebadas. Los antagonistas del receptor H| (p. ej., difenhidramina, clorfeniramina, antidepresivos tricíclicos) pueden disminuir rubores, vasodilatación y cefalea. Los bloqueadores más potentes del receptor H, (hidrooxicina y doxepina) resultan úti les en los casos más graves. El cromoglicato disódico por vía oral puede aliviar cólicos gastrointestinales, diarrea y cefa­ lea. También ha sido útil en la enfermedad cutánea de células cebadas de la niñez. El ketotifeno puede aliviar el prurito y la formación de ronchas, así como minimizar la osteo­ porosis. También se han empleado bifosfonatos para detener o revertir la osteopenia. Se ha informado de que glucocorticoides cutáneos, 8-metoxipsoraleno y luz ultravioleta (PUVA) disminuyen el prurito o mejoran el aspecto de las lesiones cutáneas. Los glucocorticoides orales se pueden usar para las deficiencias de absorción o ascitis. En adultos, las dosis iniciales del tratamiento son de aproximadamente 0.75 mg/kg durante 2 a 3 semanas y posteriormente se reducen, hasta llegar a días alternos, si resultan útiles. No hay datos suficientes para determinar la utilidad de agentes citotóxicos, como cladrabina, para la mastocitosis progresiva. Por lo general, la quimioterapia ha resultado decepcionante en casos de enfermedad sistémica agresiva. No ha sido frecuente el trasplante alógeno de células madre, especialmente en caso de enfer­ medad mieloide, clonal, coexistente, pero el componente mastocítico de la enfermedad en general no parece haber sido benéfico. El éxito es impredecible en todas las terapias ya mencionadas; el tratamiento tiene sus pro­ pios efectos secundarios y siempre se debe aplicar el criterio respecto de que el tratamiento ejerza beneficios demostrables para el paciente. Se deben evitar los estimulantes de las células cebadas, como alcohol, anticolinérgicos, aspi­ rina, otros agentes antiinflamatori os no esteroidéos y derivados de la morfina. Es raro que los inhibidores de la cinasa de tirosina codificada por el gen KIT mutante (p. ej., mesilato de imatinib) tengan éxito como tratamiento porque la mutación KIT prevaleciente en el codón 816 (Asp816Val) es resistente a estos fármacos, a diferencia de mutaciones raras, como la KIT (Fen522Cis), que sí responden. Algunasenfermedades que no son técnicamente mastocitosis, peroen las cuales aumentan las células cebadas, la triptasa sérica se eleva y con el gen de fusión FILIPI-PDGFRA, también responden (p. ej., leucemia eosinófila crónica, ver caps. 34 y 47). Si es posible, se hace el análisis de las mutaciones en las células de la mas­ tocitosis para determinar si está presente una cinasa mutada sensible al fármaco.

Evolución y pronóstico • Los síntomas fluctúan entre ausentes y progresivos e incapacitantes. Los pacientes con urti­ caria pigmentosa y enfermedad de células cebadas sistémica insidiosa pueden tener una es­ peranza de vida normal con tratamiento de los síntomas. La progresión a enfermedad avanza­ da es poco frecuente y algunos mejoran espontáneamente. • Cerca de un tercio de los pacientes presenta mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada. En estos casos, el pronóstico se relaciona con la capacidad de manejar la enfer­ medad hematológica. Con frecuencia esta combinación presagia una menor esperanza de • Los niveles elevados de deshidrogenasa láctica y edad avanzada tienden a ser características que apuntan a pronóstico desfavorable. • La sobrevida total a 3 años es de cerca de 50%.

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Basófilos y células cebadas y sus enfermedades

CAPÍTULO 35

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LEUCEMIA OE CÉLULAS CEBADAS • Los pacientes pueden tener fiebre, síntomas constitucionales y manifestaciones clínicas gra­ ves por liberación de mediadores (ver antes). • Es común encontrar hepatomegalia, esplenomegalia y linfadenopatía. • Casi siempre hay anemia y trombocitopenia; las cifras de leucocitos varían de 10.0 a 150 X 109/L, y las células cebadas representan hasta 5 a 90% de los leucocitos de la sangre. • La médula ósea muestra un notable aumento de células cebadas, algunas veces hasta 90% de las células. SARCOMA DE CÉLULAS CEBADAS________________________________________________________ • Tlimor raro que se caracteriza por nodulos en varios sitios cutáneos y mucosos; más tarde, casi todos los órganos resultan afectados por infiltración extensa de células cebadas; en situa­ ción terminal, las células sanguíneas son casi todas células cebadas inmaduras con aspecto monocitoide.

Para una descripción más detallada, ver Stephen). Galli, Dean D. Metcalf, Daniel A. Arber, Ann M. Dvorak: Basophils and Mast Cells and Their Diseases, cap. 63, p. 915, en Williams Hematology, 8a ed.

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PA R T E IV TRASTORNOS DE MONOCITOS Y MACRÓFAGOS CAPÍTULO 36

Monocitosis y monocitopema • En la sangre, los monocitos están en tránsito, es en los tejidos donde desempeñan su función, donde maduran hasta convertirse en macrófagos y participan en: — Inflamación, incluidas reacciones granulomatosas, formación de ateromas y reparación de tejidos. — Reacciones inmunitarias, como hipersensibilidad retardada. — Reacciones a neoplasias y aloinjertos. • La proliferación local de macrófagos satisface también la necesidad de macrófagos en los te­ jidos, noes necesario que se incremente el tránsito de monocitos sanguíneos. • El 90% de los monocitos de la sangre expresa CD 14 (receptor de lipopolisacáridos) intensa­ mente, pero no CD 16, y 10%expresa CD 14 débilmente y CD 16 con gran intensidad. • Comparada con la de los jóvenes, en las personas mayores disminuye de forma notable la proporción de monocitos CD14+CD16—respecto de CD14+CD16+. • Si no hay otras anomalías en las células sanguíneas, es raro que los trastornos de los monoci­ tos resulten en anomalías. CONCENTRACIÓN DE MONOCITOS EN IA SANGRE NORMAL__________________________________ • La cifra promedio de monocitos es de l.OX 109/L en la vida neonatal; gradualmente dismi­ nuye a una media de 0.4 X 109/Len la vida adulta. • Monocitosis (en adultos): >0.8 X 109/L. • Monocitopenia: 95% de los pacientes con PV. Es un cambio en un solo nucleótido JAK2 G1849T, conocido como muta­ ción /AJC2V617F. • La detección de la mutación JAK2 V617F proporciona un marcador diagnóstico cualitativo para la identificación de PV (así como ET y PMF) y para su diferenciación de los trastornos policitémicos reactivos, congénitos o adquiridos. • JAK2 V617F se encuentra en otros MPD. En general, los pacientes con PMFy PV presentan el nivel más alto, y los aquejados de ET, la carga alélica más baja de JAK2 V617F. Virtual­ mente en todos los enfermos positivos a PV JAK2 V617F, cuando menos algunos progenito­ res son homocigotos para la mutación JAK2 V617Fpor la disomía uniparental adquirida me­ diante recombinación mitótica. • Los raros casos de PV negativos para JAK2 V617F suelen ser portadores de una de varias mutaciones del extremo terminal del exón 12. • Es característica la elevación de la hemoglobina. En pacientes que tienen o han tenido trom­ bosis de vena hepática, pérdida sanguínea gastrointestinal o que han sido tratados con flebo­ tomía, la hemoglobina puede ser normal. Son frecuentes hipocromía, microcitosis y otras evidencias de deficiencia de hierro como resultado de pérdida sanguínea prolongada previa, normalmente a través de las heces. • La masa eritrocitaria suele crecer, algunas veces en forma no proporcional al nivel de la he­ moglobina, loque implica un aumento concomitante del volumen plasmático. • Al principio de la enfermedad no hay células rojas nucleadas ni en lágrima (dacrocitos) en el frotis de sangre. • En cerca de dos tercios de los pacientes se presenta neutrofilia absoluta, con mielocitos y metamielocitos ocasionales. En esa misma proporción de pacientes puede observarse tam­ bién una ligera basofilia. • La cifra de plaquetas se incrementa en más de 50% de los sujetos y excede de 1 000 X 109/L en 10%. • Podría presentarse la enfermedad de von Willebrand (ver capítulo 80). • Es posible que las plaquetas muestren un defecto funcional característico en la masa primaria de agregación inducida por adrenalina, en tanto que se acelera la agregación plaquetaria es­ pontánea. • La médula ósea suele ser hipercelular y carecer de reservas de hierro. Podría observarse una ligera fibrosis por reticulina en la médula ósea, particularmente en la enfermedad de larga duración. • El tiempo de protrombina y el parcial de tromboplastina pueden prolongarse de forma espu­ ria si la cantidad de anticoagulante empleado en la prueba no se adapta a la menor proporción de plasma. DIAGNÓSTICO_______________________________________________________________ • Las características diagnósticas más importantes de la policitemia vera incluyen: — Mutación JAK2 V617Fen lascélulas sanguíneas. — Eritrocitosis (aumento de hemoglobina y masa de eritrocitos). — Niveles bajos de EPO sérica. — Leucocitosis (específicamente neutrofilia). — Trombocitosis. — Esplenomegalia.

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Policitemia vera

CAPÍTULO 43

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• Otras características clínicas útiles: — Prurito, con frecuencia provocado por un baño o una ducha caliente. — Aumento del nivel sérico de vitamina B|2. — Aumento del nivel sérico de ácido úrico. — Saturación de oxígeno arterial normal o cercano a lo normal. • La demostración de crecimiento de coloniaseritroides in vitm, sin agregar EPO, es otra prue­ ba valiosa, si está disponible. • Algunos consideran que la medición de la masaeritrocitariaes indispensable para el diagnós­ tico de PV, en tanto que otros piensan que dicho estudio se debe reservar para circunstancias especiales, como trombocitosis no explicada, esplenomegalia o una mutación JAK2 y con­ centración normal de hemoglobina. Si la concentración de hemoglobina es mayor de 16.5 g/ di en una mujer o de 18.5 g/dl en un hombre, es muy alta la probabilidad de que la masa eritrocitaria haya crecido. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL_____________________________________________________ • El descubrimiento de la mutación JAK2 cinasa, presente en >95% de los pacientes de PV, ha faci litado el protocolo diagnóstico. • Los criterios diagnósticos establecidos recientemente por la Organización Mundial de la Salud resultan útiles en la mayoría de los casos (ver cuadro 43-1). Aún falta que sean valida­ dos por estudios clínicos prospectivos. • Un paciente negativo a V6I7F puede tener PV, que implica la búsqueda de otras mutaciones JAK2, o bien, puede tener otro tipo de policitemia. • Un paciente positivo a l'617puede presentar otro MPD. TERAPIA___________________________________________________________________ • El puntal de la terapia para PV sigue siendo la mielosupresión no específica, que muchos médicos complementan con flebotomías. Para controlar la trombocitosis se puede adicionar anagrelida (ver cuadro 43-2). • Son medidas adicionales los fármacos para prevenir eventos trombóticos (p. ej., ácido acetilsalicílico) y para aliviar los síntomas. No se debe administrar ácido acetilsalicílico cuando la cifra de plaquetas sea mayor de 1 000 X 109/L porque aumenta el riesgo de hemorragia. • Las preparaciones de interferón pegilado, mejor tolerado que el no pegilado, constituyen un tratamiento prometedor, igual que los inhibidores JAK2, en evaluación principalmente para la etapa posterior a PV mielofibrótica. • Conviene analizar separadamente los tratamientos en la fase pletórica y la de agotamiento.

CUADR043-1

Criterios de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de la policitemia vera

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PARTE VI

Trastornos mieloides dónales

Tratamiento de la policitemia vera Tratamiento

Ventajas

Desventajas

Fase pletórica • El tratamiento de pacientes en la fase pletórica de la enfermedad tiende a mejorar los sínto­ mas y disminuir el riesgo de trombosis o hemorragia reduciendo las cifras sanguíneas, lo cual se logra con fármacos mielosupresores y, adicionalmente en algunos pacientes, con fleboto­ mías, agentes reductores de plaquetas o terapia con interferón-a. • El tratamiento debe individualizarse de acuerdo con los factores de riesgo: — Riesgo alio: pacientes con trombosis previa o ataques isquémicos transitorios. — Riesgo intermedio: pacientes mayores de 60 años. — Riesgo bajo: pacientes restantes. • Los pacientes de riesgo intermedio y alto requieren interferón u otra terapia mielosupresora. • La cifra absoluta de leucocitos se relaciona estrechamente con complicaciones trombóticas. Este parámetro de laboratorio está ahora en evaluación en el proceso de toma de decisiones terapéuticas, igual que los factores de riesgo adicionales, como hipertensión, tabaquismo y diabetes. • Mielosupresión — La terapia mielosupresora disminuye las cifras sanguíneas, así como el riesgo de eventos vasculares, y mejora los síntomas, además de aumentar la sensación de bienestar genera­ lizado. Aunque se tiene la impresión clínica de que aumenta la sobrevida a largo plazo del paciente, no hay estudios clínicos que lo documenten. — Hoy día el fármaco preferido es la hidroxiurea en dosis de 500 a 2 500 mg al día. — El efecto supresor de la hidroxiurea es de corta duración, de modo que se necesita trata­ miento continuo, no intermitente. Por lo reducido de su acción, es relativamente segura, incluso en caso de supresión de la médula ósea, ya que las cifras sanguíneas se elevan a pocos días de la disminución de la dosis o de la interrupción del fármaco.

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Policitemia vera

tAPlTUlO 43

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— Debido a que no se trata de un agente alquilante, el potencial de la hidroxiurea para pro­ vocar transformación leucémica es menor. — En casos seleccionados se puede emplear busulfano (Myleran®) o 32P. • Flebotomía — Es mejor conjuntamente con mielosupresión; también algunos médicos la han aplicado como tratamiento inicial. — La mayoría de los pacientes de talla promedio puede tolerar la flebotomía inicial de 450 a 500 mi cada 4 días, hasta que se logre alcanzar el nivel diana de hemoglobina. — Contribuye a la deficiencia de hierro. Los complementos de hierro son contraproducen­ tes y pueden resultar en la reaparición rápida de la policitemia, si bien una terapia corta de hierro oral suele ser útil para reducir la fatiga. — La flebotomía por sí sola se asocia con gran incidencia de eventos trombóticos, especial­ mente en pacientes mayores, y en casos de gran necesidad de flebotomía o de eventos trombóticos previos. • Resumen del abordaje terapéutico para pacientes que no participan en estudios clínicos: — Mielosupresión con hidroxiurea diariamente, como terapia inicial (I 500 mg una vez al día) y como tratamiento de largo plazo (500 a 2 000 mg una vez al día). El objetivo es mantenerlas cifras de neutrófilos en el rango bajo de lo normal. Además, algunos pacien­ tes requieren flebotomía y de anagrelida para mantener la hemoglobina y los niveles de plaquetas en rangos normales. — Se administra ácido acetilsalicílico en dosis de 80 a 100 mg, una vez al día, a todos los pacientes sin antecedentes de hemorragia importante o de intolerancia gástrica y cuando las cifras de plaquetas no pasan de 1000 X 109/L. — En caso necesario, se administra alopurinol para niveles elevados de ácido úrico y medi­ cación para controlar el prurito. — Las flebotomías prudentes con remplazo isovolémico en los pacientes con hematocritos >55% (otros recomiendan mantener el hematocrito 90% de la hematopoyesis, mientras en otros, < 10% de las células sanguíneas derivan del clon mutante. En términos generales, la gravedad de la en­ fermedad se relaciona directamente con el tamaño del clon mutante. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS______________________________________________________ • La hemoglobinuria evidente se presenta de forma irregular en la mayoría de los pacientes, precipitada por diversos eventos que incluyen infección, cirugía, traumatismo y estrés. • La hemoglobinuria nocturna es relativamente poco común como síntoma de presentación. • Los pacientes presentan anemia hemolítica intravascular crónica, que puede ser grave, de­ pendiendo del tamaño del clon mutante. • Se observa una modesta esplenomegalia en algunos pacientes. • La deficiencia de hierro es consecuencia frecuente de la pérdida de hierro en la orina como resultado de la hemolisis intravascular. • En todos los pacientes con PNH se presenta insuficiencia de la médula ósea de diversos grados.

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Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH)

CAPÍTULO 45

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• La PNH se asocia estrechamente con anemia aplásica, pero puede ser menos frecuente en re­ lación con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo. • La hemorragia puede ser secundaria a la trombocitopenia. • La trombofiliaes una característica prominente y es factor importante en la mortalidad. • La trombosis venosa que afecta a sitios poco usuales (p. ej., venas dérmicas, vasos esplácnicos, incluido el síndrome de Budd-Chiari, venas cerebrales) es característica de la trombofiliade la PNH. • También se puede presentar trombosis arterial. • La hipertensión pulmonar suele ser secundaria a trombosis de la microvasculatura pulmonar. • El embarazo en pacientes con PNH podría relacionarse con aborto y tromboembolia venosa. • Las manifestaciones renales incluyen: — Hipostenuria. — Función tubular anormal. — Insuficiencia renal aguda y crónica. • Manifestaciones neurológicas: — Cefaleas. — Trombosis venosa cerebral poco frecuente. RESULTADOS DE LABORATORIO_________________________________________________________ • La anemia puede ser grave, con niveles de hemoglobina por abajo de 5 g/dl. • Posible macrocitosis debido a reticulocitosis de leve a moderada. • La hemolisis de la PNH mediada por complementoes un proceso intravascular, de modo que la concentración de deshidrogenasa sérica del ácido láctico (LDH) se eleva notablemente en pacientes con hemólisisclínicamente significativa. • La anemia puede ser hipocrómica y microcítica debido a la deficiencia de hierro. • Son características las cifras bajas de leucocitos como consecuencia de la insuficiencia de la médula ósea. • La disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina leucocitaria se debe a que esta enzima es una GPI-AP. • Las cifras bajas de plaquetas por insuficiencia de la médula ósea son frecuentes; son norma­ les en cerca de 20% de los pacientes. • En general, el examen de la médula ósea exhibe hiperplasia eritroide, pero su celularidad no aumenta exageradamente. En algunos casos es intensa la hipocelularidad, y simula una ane• Los resultados en orina incluyen: — Hemoglobina ocasional. — Hemosiderinuria como característica constante, de ahí que la tinción con azul de Prusia del sedimento urinario sea positiva. Para valorar la hemosiderina se recurre a la primera orina de la mañana. • El diagnóstico se efectúa mediante análisis de citometría de flujo de la expresión de CD59 unida a GPI en las células de sangre periférica. Se deben analizar tanto eritrocitos como neu­ trófilos. El análisis de los eritrocitos proporciona información acerca de los diferentes fenoti­ pos, mientras que el de los neutrófilos es la mejor manera de cuantificar el tamaño del clon PNH. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL____________________________________________________________ • Pensaren PNH en pacientes con pancitopenia, sobre todo cuando se relaciona con evidencias de hemolisis intravascular (reticulocitosis y elevada concentración sérica de LDH). • La PNH se debe incluir en el diagnóstico diferencial de pacientes con trombosis en sitios in­ usuales (p. ej., venas intraabdominales), en especial si existen evidencias concurrentes de he­ molisis intravascular. • Pruebas de laboratorio que, de ser anómalas en caso de anemia o multicitopenia, pueden su­ gerir un diagnóstico:

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PARTE VI

Trastornos mieloides dónales

— Concentración sérica de LDH, cifras de reticulocitos, análisis de reservas de hierro, tin­ ción con azul de Prusia del sedimento de orina para hemosiderinuria. • Prueba definitiva: — El análisis de citometría de flujo para deficiencia de CD55 y CD59 en los eritrocitos, y de CD55, CD59 y otras GPI-AP en los granulocitos es sensible y específico. TRATAMIENTO_______________________________________________________________________ • TYansfusión para la ane mia. • Terapia de hierro oral para la deficiencia de hierro. • El eculizumab (Soliris®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al comple­ mento C5, uno de los componentes del complejo de ataque citolítico a la membrana, e inhibe su funcionamiento. Al bloquear la formación del complejo de ataque a la membrana, el eculi­ zumab inhibe la hemolisis intravascular de la PNH mediada por complemento, pero no inhi­ be la activación de C3en los eritrocitos de PNH. En consecuencia, el sistema fagocito mononuclear destruye las células opsonizadas de forma extravascular. • Hormonas esteroides: — Algunos pacientes responden de forma impresionante al tratamiento con andrógenos. Los andrógenos sintéticos como el danazol suelen preferirse a los de síntesis biológica porque su perfil de toxicidad es más favorable. — La prednisona permite tratar las exacerbaciones de la enfermedad, pero no se recomienda su uso prolongado debido a los efectos adversos. • Anticoagulantes: — La anticoagulación profiláctica es controvertida, pero en algunos estudios se sugiere que el riesgo de trombosis se relaciona con el tamaño del clon PNH. Para los pacientes con dimensiones clónales £50% (con base en el análisis citométrico de expresión de GPI-AP en los neutrófilos de sangre periférica) se puede considerar la anticoagulación profilácti­ ca con warfarina. — Util para el manejo de las complicaciones trombóticas. La terapia trombolítica o el pro­ cedimiento de cortocircuito portosistémico transyugular (TIPS) podría ser conveniente en casos de síndrome de Budd-Chiari. • La esplenectomía no es lo indicado. • El trasplante alógeno de células madre hematopoyéticas es curativo. Los pronósticos para pacientes con PNH son similares a los de pacientes con otros síndromes de insuficiencia de médula ósea. EVOLUCIÓN__________________________________________________________________________ • Variable, pero antes de la terapia con eculizumab, la mayoría de los pacientes cuyo trasplante de células madre hematopoyéticas fue infructuoso, sucumbieron a las complicaciones. El eculizumab, por lo tanto, puede cambiar la historia natural de la enfermedad. • Se puede presentar leucemia aguda, anemia aplásica o síndrome mielodisplásico en algunos pacientes.

Para una descripción más detallada, ver Charles J. Parker: Paroxys­ mal Nocturnal Hemoglobinuria, cap. 40, p. 521, en Williams Hemato-

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Leucemias mielógenas agudas

CAPÍTULO 46

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CAPÍTULO 46

Leucemias mielógenas agudas

• La leucemia mielógena aguda (AML) es una neoplasia maligna originada en una célula hematopoyética multipotencial; se caracteriza por proliferación clonal de células blásticas anormales y trastornos en la producción de células sanguíneas normales que resultan en ane­ mia, trombocitopenia y cifras de leucocitos bajas, normales o altas, dependiendo del número de células leucémicas en la sangre. Se presenta en nueve variantes morfológicas, cada una con sus propias características citológicas, genéticas y, algunas veces, clínicas. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________ • Las enfermedades mieloides clónales crónicas pueden avanzar a AML florida (p. ej., polici­ temia vera, capítulo 43; trombocitemia esencial, capítulo 44; citopenias clónales, capítulo 42; leucemia mielógena crónica, capítulo 47). • Como se muestra en el cuadro 46-1, la AML es muy común en pacientes con ciertas anoma­ lías congénitas (síndrome de Down) o hereditarias (p. ej., anemia de Fanconi, síndrome plaquetario familiar). • Se han documentado pocas ocurrencias familiares ajenas a síndromes que sugieren un gen de predisposición hereditaria. • La mayoría de los casos se originan de novo y se asocian con cambios citógenos adquiridos, como translocaciones, inversiones, delecionesy otros. Estos cambios conducen a mutaciones de protooncogenes y a la formación de oncogenes. Con frecuencia, estos últimos codifican a factores de transcripción mutantes que resultan en trastornos de las vías de señalización celu­ larque causan la transformación maligna. • La AML resulta de una serie de mutaciones somáticas en una célula hematopoyética multipo­ tencial o, en pocos casos, en una célula progenitora más diferenciada, de linaje restringido. En la leucemia promielocítica aguda (APL, aculepromyelocytic leukemia), algunos casos de leucemia monocítica y en ciertos jóvenes con otras formas de AML, la enfermedad se origina en una célula progenitora granulocítica monocítica mutada. • La AML requiere cuando menos dos tipos de mutaciones: una mutación oncogénica prima­ ria, como la que afecta los genes de la subunidad del factor que se une al núcleo (CÉF-fi o RUNXI), y una mutación de activación en unacinasade tirosina hematopoyética, como la cinasa 3 de tirosina parecida a FMS (FLT3). En la AML, las mutaciones resultan en rutas de señalización disreguladas que alteran la diferenciación y la maduración, así como la regula­ ción de la proliferación y de la sobrevida celular en diversas combinaciones. EPIDEMIOLOGÍA_____________________________________________________________________ • La AML explica el 80% de las leucemias agudas en adultos y de 15 a 20%en niños. • La AML es la leucemia más frecuente en recién nacidos, fenómeno que resulta en una curva de incidencia bimodal con un máximo de aproximadamente 2 por cada 100 000 menores de I año a un mínimo aproximado de 0.4casos por cada 100000 a los 7 años; después aumenta a 1.0 por cada 100000 a los 25 años. A partir de entonces, la incidencia se eleva exponencial­ mente a 20 casos por cada 100000 octagenari os. • Una excepción al sorprendente cambio en la incidencia por edad, en adultos, es la APL, en la cual dicha variación no es significativa. • Como factores causales se han establecido cuatro tipos de exposición: dosis altas de radia­ ción; exposición prolongada al benceno, en general en entornos industriales; tratamiento de otros cánceres con agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II y otros fármacos

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Trastornos mieloides dónales

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Leucemias mielógenas agudas

CAPÍTULO 46

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CLASIFICACIÓN • La AML se desarrolla clínicamente en nueve variantes morfológicas identificables mediante una combinación de morfología de células sanguíneas y de médula ósea en laminillas teñi­ das, inmunofenotipo (perfil CD) medido con citometría de flujo (cuadro 46-2) y análisis histoquímico, de ser necesario. El análisis citógeno proporciona un segundo nivel de clasifica­ ción, pero la diversidad de anomalías citógenas específicas (cientos) lo hace útil sólo para los trastornos cromosómicos preponderantes (ver la sección sobre Resultados de laboratorio, más adelante). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________ • Los síntomas y signos de presentación más frecuentes son los que reflejan anemia, como pa­ lidez, fatiga, debilidad, palpitaciones y disnea por esfuerzo, o bien, trombocitopenia: equi­ mosis, petequias, epistaxis, hemorragia gingival, hemorragias conjuntivales y hemorragia prolongada posterior a cortaduras menores. • Son frecuentes las infecciones piógenas menores de la piel, a diferencia de las importantes, que son poco comunes en el momento del diagnóstico, antes de la terapia citotóxica. • Puede presentarse anorexia y pérdida de peso. • Puede haber fiebre desde el inicio. • Un tercio de los pacientes tiene esplenomegalia ohepatomegalia leve. Es raro el crecimiento de los ganglios linfáticos, exceptoen la variante monocítica. • Las células leucémicas pueden infiltrar cualquier órgano, pero es rara la consiguiente disfun­ ción del mismo. Ocasionalmente se forman acumulaciones importantes de mieloblastos (sar­ coma mieloide) en virtualmente cualquier tejido. Los monoblastos suelen infiltrar los tejidos, peroéstos pueden ser asintomáticos (p. ej., leucemia cutis, hiperplasia gingival y otros). RESULTADOS DE LABORATORIO_________________________________________________________ • Casi siempre hay anemia y trombocitopenia al hacer el diagnóstico. En la mitad de los pa­ cientes con AML la cifra de plaquetas es < 50 X 109/L. • La morfología de los eritrocitos es ligeramente anómala (anisocitosis y algunas células de­ formes), aunque en algunoscasos se observan alteraciones morfológicas más marcadas. • En el momento del diagnóstico, la cifra total de leucocitos es o

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Leucemias mielógenas agudas

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• En las reacciones leucemoides y las pancitopenias no leucémicas no se observan incrementos de mieloblastos leucémicosen la médula ósea o la sangre. TERAPIA, EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO_____________________________________________ • El paciente y la familia deben estar informados de la naturaleza de la enfermedad, el trata­ miento y los posibles efectos secundarios de éste. • El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico, a menos que el paciente sea muy frágil o esté en riesgo por enfermedades no relacionadas que hagan desaconsejable el tratamiento, con base en el entendimiento mutuo. • Problemas relacionados como hemorragia, infección o anemia se tratan de manera concu• Mediante estudios de laboratorio previ os al tratamiento se establece el diagnóstico especifico con técnicas inmunológicas, genéticas y moleculares, además de evaluarse la condición ge­ neral del paciente; incluyen análisis de química sanguínea, evaluación radiográfica y estu­ dios cardiológicos, según vaya siendo necesario. También se valora la hemostasia, en detalle si las pruebas de cribado muestran alguna anormalidad, se observa trombocitopenia grave o el paciente tiene APL o leucemia monocítica. • Antes de iniciar el tratamiento se introduce un catéter venoso central permanente. • Se debe administrar tratamiento con alopurinol, normalmente 300 mg/día, por vía oral, si el nivel sérico de ácido úrico es mayor de 7 mg/dl, si la médula ósea es hipercelular con aumen­ to de células blásticas o si el conteo de células blásticas sanguíneas es moderado o notable­ mente elevado. La uricasa intravenosa, preparación de acción rápida, también está disponible para situaciones más urgentes. La terapia se puede interrumpir una vez que se ha controlado el nivel de ácido úrico y logrado la citorreducción.

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PARTE VI

Trastornos mieloides dónales

• Se debe minimizar la exposición a agentes infecciosos patógenos mediante lavado de manos del personal de salud, el cuidado meticuloso del catéter intravenoso y asignando una habita­ ción individual. Se evitan los alimentos crudos de origen marino y la exposición a plantas. Terapia para inducir la remisión Variantes de AML diferentes de APL • La quimioterapia citotóxica se fundamenta en el concepto de que la médula ósea contiene dos poblaciones competidoras de células madre (monoclonal leucémica y policlonal normal) y de que es necesaria la supresión profunda de las células leucémicas para que ya nose detec­ ten morfológicamente en los aspirados o biopsias de médula ósea, a fin de permitir la recupe­ ración de la hematopoyesis normal (figura 46-2). Células normales disminuidas o no visibles

Predominio de células leucémicas (~1 billón de células)

A Células normales notablemente disminuidas o no visibles

Bloqueado por fármacos citotóxicos

Células leucémicas no visibles ( 15 X 106/L es virtual­ mente diagnóstico de mielofibrosis primaria. La frecuencia se correlaciona de forma empíri­ ca con la extensión de la enfermedad y su avance. Los niveles séricos de ácido úrico, deshidrogenasa del ácido láctico, fosfatasa alcalina y bilirrubina suelen incrementarse. Con frecuencia se reducen los niveles séricos de albúmina, colesterol y lipoproteínas de alta densidad. Las manifestaciones inmunitarias incluyen anticuerpos antieritrocito, anticuerpos antinu­ cleares, antigammaglobulinas, anticuerpos antifosfolípidos y otros.

Datos de la médula ósea • Ver la figura 48-1. • Es común que falle el aspirado de médula ósea debido a la fibrosis (“grifo seco”). • La biopsia suele ser celular, con grados variables de expansión eritroide, granulocítica y megacariocítica. • La tinción de plata muestra aumento de reticulina, a menudo extrema. La tinción tricrómica de Gomori puede mostrar fibrosis por colágena, tal vez extrema, además de cambios osteoescleróticos. • Los megacariocitos son prominentes, incluso en muestras hipocelulares, densamente fibróticas,y casi siempre sorprendentemente dismórficas: formas gigantes o enanas, lobulación nu­ clear anormal y núcleos desnudos. • El aumento de la megacariocitopoyesis neoplásicaen la médula óseaesel rasgo más constan­ te y característico de la enfermedad y contribuye a varias de las manifestaciones secundarias (p. ej., fibrosis de la médula ósea). • Los granulocitos pueden presentar hiperlobulación o hipolobulación, anomalía de PelgerHuét, ampollas nucleares y asincronía nucleocitoplásmica. • Posibles agrupaciones reducidas de células blásticas. • Son frecuentes los sinusoides dilatados de la médula ósea, con células hematopoyéticas in­ maduras y megacariocitos intrasinusoi dales. • Aumento de la densidad de la microvasculatura de la médula ósea (angiogénesis amplifica­ da) en 70% de los pacientes. CITOGENÉTICA_______________________________________________________________ • Anomalías citogenéticas en cerca de 50% de los casos; son frecuentes aneuploidía (monosomía o trisomía) o seudodiploidía (deleciones parciales y translocaciones), si bien no en los fi­ broblastos. Debido a que es difícil obtener aspirados de médula ósea debido a la fibrosis, para buscar anormalidades citogenéticas se puede emplear un panel de sondas de hibridación fluorescentes in silu que reflejan las más comunes (consultar descripción en Williams Hema­ tology, 8a ed, cap. 91, p. 1388). Im ágenes de resonancia magnética • La fibrosis de la médula ósea altera las imágenes con refuerzo TI que normalmente resulta de la grasa de la médula ósea. A medida que aumentan lacelularidady la fibrosis, se observa hipointensidad de las imágenes con refuerzo TI y T2. La mielofibrosis primaria no puede dis­ tinguirse de la secundaria, aunque los datos clínicos y de laboratorio con frecuencia hacen evidente la distinción. Con esta técnica de imagen puede detectarse osteoesclerosis y cam­ bios vertebrales (vértebra en sándwich), así como las reacciones peri osteales.

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PARTE VI

Trastornos mieloides dónales

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL_____________________________________________________ • Leucemia mielógena crónica: en la CML, la cifra de leucocitos suele ser superior a 100 X 109/L en la presentación, y su forma, cercana a la normal; la fibrosis de la médula ósea es mí­ nima. Se observa cromosoma Filadelfia o fusión génica BCR-ABL en las células hematopo­ yéticas y sanguíneas. • Mielodisplasia: posibles pancitopenia y anomalías de la maduración tanto en la mielodispla­ sia como en la mielofibrosis. La frecuencia de eritrocitos en lágrima (en cada campo de in­ mersión en aceite), esplenomegalia prominente y fibrosis de la médula ósea permiten dife­ renciar la mielofibrosisprimaria del síndrome mielodisplásicoen la mayoría de los casos. • La tricoleucemia suele mostrar datos que coinciden con la mielofibrosis primaria (anemia, esplenomegalia, fibrosis de la médula ósea), pero las células mononucleares anormales (pilo­ sas) en la médula ósea y en la sangre con fenotipo CD característico distingue entre uno y otro trastorno (ver el capítulo 57). • Los trastornos con fibrosis reactiva de la médula ósea incluyen carcinoma metastásico (p. ej., mama, próstata), infección micobacteriana diseminada, mastocitosis, mieloma, osteodistrofia renal, linfadenopatía angioinmunoblástica, síndrome de plaqueta gris, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nudosa, neuroblastoma, raquitismo, histiocitosis de células de Lan­ gerhans e histiocitosis maligna. • La mielofibrosis autoinmunitaria primaria no presenta evidencias relacionadas con alguna enfermedad del tejido conectivo, especialmente lupus eritematoso sistémico. Es posible que haya anemia y hasta pancitopenia, pero en las células sanguíneas no se presentan los cambios indicativos de mielofibrosis primaria (células en lágrima, anisopoiquilocitosis) ni espleno­ megalia; con frecuencia responde a los glucocorticoides. • Los trastornos coincidentes con mielofibrosis incluyen linfoma, leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia, macroglobulinemia, amiloidosis, mieloma y gammapatía monoclonal, y vir­ tualmente todos los casos de hipertensi ón pulmonar. • Todas las enfermedades mieloides clónales suelen mostrar incrementos en la reticulina de la médula ósea, pero sólo en la mielofibrosis primaria hay fibrosis de la colágena. • La leucemia megacariocítica aguda suele exhibir fibrosis intensa de la médula ósea (mielofi­ brosis aguda), pero sin los cambios eritrocitarios característicos ni esplenomegalia, además de que en la sangre y la médula ósea destacan las células blásticas y los megacariocitos muy dismórficos. TRANSICIONES ENTRE MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA Y OTROS TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS______________________________________ • Policitemia vera: aproximadamente en 15% de los pacientes tratados con flebotomía o mie­ losupresión se desarrolla mielofibrosis clásica (semejante a la mielofibrosis primaria), a me­ nudo en un patrón progresivo que dura varios años. • La trombocitosis primaria aparente podría convertirse en mielofibrosis primaria clásica. • La leucemia aguda llega a presentarse en 5 a 10% de los pacientes con mielofibrosis primaria de novo, y en cerca de 20% de los casos de policitemia vera en que se ha transformado en mielofibrosis primaria, sobre todo los que han sido tratados con agentes mielosupresores. Una leucemia mielógena oligoblástica puede preceder a la leucemia aguda florida. TRATAMIENTO_______________________________________________________________ • Algunos pacientes están asintomáticos por periodos prolongados y no requieren terapia. Ac­ tualmente no existe cura diferente al trasplante de célula madre hematopoyética alógena, la cual puede ser difícil si la fibrosis es extensa. • La anemia grave puede mejorar con la terapia con andrógenos en algunos pacientes (p. ej., 600 mg/día de danazol; por vía oral puede ser menos virilizante). Son esenciales vigilancia estrecha del funcionamiento hepático y estudios periódicos con ultrasonido para detectar tu­ mores hepáticos. • Los glucocorticoides (25 mg/m /día de prednisona, por vía oral, por tiempo limitado) pueden llegar a ser útiles en pacientes con anemia hemolítica significativa. Se ha informado de que las dosis altas de glucocorticoides mejoran la mielofibrosis primaria en niños, pero sus efec­

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Mielofibrosis primaria

CAPITULO 48

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tos secundarios son graves, y en la medida de lo posible no se deben emplear por periodos prolongados. En algunos pacientes los niveles séricos de eritropoyetina son tan inadecuadamente bajos, que lo indicado es un producto de eritropoyetina humana recombinante. Ocasionalmente con dosis bajas de hidroxiurea (p. ej., 0.5 a 1.0 g/día, o 1.0 a 2.0 g tres veces por semana) se logra disminuirel tamaño del bazoy el hígado, mejorar los síntomas constitu­ cionales (fiebre, dolor óseo, pérdida ponderal, diaforesis nocturna) y las cifras sanguíneas (aumento en la hemoglobina, disminución de las cifras elevadas de plaquetas), así como dis­ minuir la fibrosis de la médula. Es importante el recuento sanguíneo a intervalos apropiados que permitan ajustar la dosis (cada semana, después cada 2 semanas, y luego cada mes, por ejemplo). Los pacientes con mielofibrosis tienen tendencia a menor tolerancia a la quimioterapia que los sujetos con otras enfermedades clónales, de modo que la dosis se debe reducir según la tolerancia. El interferón-a ha resultado útil en el tratamiento del crecimiento esplénico, el dolor óseo y la trombocitosis. Los inhibidores de JAK2 suelen ser hasta cierto punto benéficos: casi siempre dan lugar a disminución del tamaño del bazo y de los síntomas constitucionales. La trombocitopenia pueden ser el factor que limite la dosis. Suelen ser útiles en pacientes sin mutación JAK2, probablemente debido a que inhiben las isoformas de JAK que contribuyen a la liberación de la citocina. La lenalidomida puede inducir una notable mejoría en la concentración de hemoglobina, au­ mento en la cifra de plaquetas y disminución del tamaño del bazo en cerca de 25 a 30% de los pacientes tratados. Los bifosfonatos (p. ej., 6 mg/día de etidronato en meses altemos) pueden aliviar el dolor óseo de la osteoesclerosis y la periostitis, además de mejorar la hematopoyesis. La terapia con radiación selectiva en dosis bajas puede ser útil para: — Dolor esplénico intenso o crecimientoesplénico masivo (contraindicación paraesplenectomía, como la trombocitosis). — Ascitis por hematopoyesis extramedular peritoneal. — Areas localizadas de dolor óseo intenso por periostitis u osteólisis por tumor fibrohematopoyético). — Tlimores extramedulares, en especial los del espacioepidural. El trasplante de células madre alógenas puede ser eficaz en pacientes que cuenten con dona­ dor adecuado y datos que se consideren compatibles con un buen pronóstico para el trasplan­ te (p. ej., rango de edad aceptable, sin comorbilidadesy otras características). El trasplante de células madre hematopoyéticas no mieloablativas puede aumentar la edad en la cual el trasplante puede ser benéfico. Las principales indicaciones para la esplenectomía son: — Bazo crecido, muy doloroso, que no responde al fármaco ni al tratamiento de radiación — Necesidad exagerada de transfusión de eritrocitos y plaquetas. — Hemolisis refractaria. — Trombocitopenia sintomática grave. — Hipertensión portal. Los pacientes con tiempos de sangrado, tiempos de protrombina o tiempos parciales de tromboplastina prolongados están en gran riesgo de hemorragia durante y después de la cirugía. Se requieren evaluación preoperatoria meticulosa y de terapia de remplazo, hemostasia qui­ rúrgica y atención posoperatoria. La morbilidad posterior a la esplenectomía es de aproximadamente 30%, y la mortalidad, de cerca de 10%. La esplenectomía para la mielofibrosis primaria presenta dificultades especiales debido a su gran tamaño, adherencia de estructuras vecinas (p. ej., superficie inferior del diafragma), circulación colateral prominente y arterias esplenoportales dilatadas. La morbilidad y la mortalidad de la esplenectomía y las evidencias mínimas de prolongación de la vida con esta técnica, llevan a ser conservadores al respecto, pero ser útil para pacientes seleccionados cuidadosamente.

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PARTE VI

Trastornos mieloides dónales

• La hipertensión portal como resultado del aumento del flujo sanguíneo esplénico puede me­ jorar con la esplenectomía, especialmente si la presión en cuña hepática está elevada como resultado de flujo sanguíneo esplénico intenso al hígado. En pacientes con hipertensión por­ tal producto de bloqueo intrahepático o trombosis de la vena hepática y gradiente de presión venosa hepática muy por arriba de lo normal de > 6 torr, se puede realizar un cortocircuito esplenorrenal. Para evitar la cirugía abdominal, se puede recurrir al cortocircuito portosistémico intrahepático transyugular. • La anagrelida suele ser útil para la trombositosis posesplenectomía. EVOIUCIÓN Y PRONÓSTICO_____________________________________________________ • La sobrevida media es de aproximadamente 5 años después de realizadoel diagnóstico (rango: 1 a 15 años). • Almenos 16 variablesse han asociadocon un pronóstico menos favorable. • Seis signos relativamente consistentes con un pronóstico pobre son: a) edad avanzada; b) gra­ vedad de la anemia; c) leucocitosis (>25 X 109/L) o leucopenia (1.0%) y f) anomalías citogenéticas que impliquen a los cro­ mosomas 5, 7 o 17. • Las principales causas de muerte son infección, hemorragia, mortalidad posterior a la esple­ nectomía y transformación en leucemia aguda. • Las remisionesespontáneas son raras.

Para una descripción más detallada, ver Marshall A. Lichtman y Ayalew Tefferi: Primary Myelofibrosis, cap. 91, p. 1381, en Williams He-

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PA R T E VII ENFERMEDADES LINFOIDES POLICLONALES CAPÍTULO 49

Clasificación de los trastornos linfoides polidonales t¡AsigiAtiéf% & #

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• Los trastornos poüclonales de Iinfocitos y células plasmáticas se pueden clasificar en dos grupos principales (cuadro 49-1): — TYastornos primarios que resultan de defectos intrínsecos de los Iinfocitos B (p. ej., agam­ maglobulinemia ligada a X), Iinfocitos T (p. ej., aplasia tímica congénita) y las células asesinas naturales, esta última comúnmente aunada a deficiencias de las células B o T [p. ej., deficiencia de la cadena cudel receptor de interleucina (IL)-7] (ver el capítulo 51). — TYastornos adquiridos que resultan de respuestas fisiológicas o fisiopatológicas a factores extrínsecos, en general agentes infecciosos (p. ej., virus de Epstein-Barr o infección por virus de la inmunodeficiencia humana). (Ver los capítulos 50,52 y 53.) • Los trastornos linfoides monoclonales se clasifican en el capítulo 54, en tanto que las enfer­ medades linfoides neoplásicas se describen individualmente en los capítulos 55 a 72. — Trastornos dispares que pueden presentar manifestaciones clínicas similares, como in­ fecciones recurrentes producto de la deficiencia de célula BoT. • Los trastornos de los Iinfocitos pueden presentar manifestaciones clínicas no limitadas a las células del sistema inmunitario (p. ej., lepra o lupus eritematoso sistémico). • En algunos casos, laclasificación depende de las manifestaciones de la enfermedad: — Enfermedades causadas por la producción de autoanticuerpos patológicos; p. ej., enfer­ medad hemolítica autoinmunitaria (ver los capítulos 24 a 26), trombocitopenia autoinmunitaria (ver el capítulo 120), y las enfermedades autoinmunitarias sistémicas (p. ej., miastenia grave). — Enfermedades causadas por producción excesiva de citocinas linfocitarias; p. ej., trastor­ nos inflamatorios crónicos. MANIFESTACIONES CLÍNICAS_____________________________________________________ Trastornos de los Iinfocitos B • Infección con cualquier clase de microorganismo (p. ej., bacteria, virus, hongo) como resultado de deficiencias de inmunoglobulinay trastornos de la opsoni‘¿ación y depuración de patógenos.

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PARTE VII

Enfermedades linfoides policlonales

Clasificación de trastornos no dónales de linf ocitos y células plasmáticas I. Trastornos primarios* A. Deficiencia o disfunción de linfocitos B 1. Agammaglobulinemia a. Agammaglobulinemia adquirida b. Asociada con enfermedad celiaca c. Agammaglobulinemia ligada a X de Bruton 2. Agammaglobulinemia selectiva a. Deficiencia de IgM 1) Síndrome de Bloom 2) Aislada 3) Síndrome de Wiskott-Aldrich b. Deficiencia selectiva de IgG c. Deficiencia de IgA 1) Asintomática aislada 2) Esteatorreica d. Deficiencia de IgA e IgM 3. Hiper-IgA 4. Hiper-IgD 5. Hiper-IgE 6. Hiper-IgE asociada con infección por HIV 7. Hiper-IgM con inmunodeficiencia 8. Enfermedad linfoproliferativa ligada a X B. Deficiencia o disfunción de los linfocitos T 1. Hipoplasia cabello-cartílago 2. Deficiencia de funcionamiento del antígeno-1 de los linfocitos 3. Aplasia tímica (síndrome de DiGeorge) 4. Displasia tímica (síndrome de Nezelof) 5. Hipoplasia tímica 6. Síndrome de Wiskott-Aldrich 7. Deficiencia de ZAP-70 8. Deficiencia de la purina nudeosidofosforilasa 9. Deficiencia del receptor de interleucina-7 10. Deficiencia del complejo mayor de histocompatibilidad clase 1 11. Deficiencia de coronina-1A 12. Síndrome IPEX por mutaciones en FoxP3 que provoca deficiencias de las células T reguladoras CD4+ (Tregs) 13. Síndrome APECED causado por mutaciones en el gen regulador autoinmunitario (AIRE) 14. Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario 15. Deficiencias del canal de entrada del calcio mutaciones en ORA ll o en STIM1 C. Deficiencia o disfunción combinada de células Ty B 1. Ataxia-telangiectasia 2. Síndrome de inmunodeficiencia combinada a. Deficiencia de adenosina deaminasa b. Alinfoplasia tímica 3. Deficiencia del complejo mayor de histocompatibilidad clase II: síndrome del linfodto desnudo 4. Deficiencia de IgGe IgA y trastornos de la inmunidad celular (disgammaglobuli ne5. 6. 7. 8. 9. 10.

Inmunodeficiencia con timoma Deficiencia de piridoxina Agenesia reticular (aleucocitosiscongénita) Síndrome de Omenn Síndrome WHIM resultante de la mutación del gen CXCR4 Síndrome de rotura de Nijmegen

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Clasificación de los trastornos linfoides polidonales

CAPÍTULO 49

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• Anomalías de tejidos u órganos como resultado de autoanticuerpos patógenos (p. ej., anemia hemolítica inmunitaria, trombocitopenia inmunitaria, miastenia grave, tiroiditis). Trastornos de los linfocitos T • El agotamiento de células T resulta en deficiencia inmunitaria. • Las manifestacionesclínicas dependen de las subpoblaciones de las células Tinvolucradas: — Agotamiento de las células TT nl tipo CD4+: las modificaciones de la hipersensibilidad de tipo retardado pueden resultar en mayor riesgo de infecciones oportunistas (p. ej., micobacterias, listeria, brucella, hongos u otros organismos intracelulares) como resultado de deficienciasen la respuesta inmunitaria celular ante tales organismos. — Agotamiento de las células TT h2 tipo CD4+: trastornos de la respuesta secundaria de los anticuerpos contra bacterias, virus y hongos. — Agotamiento de las células T CD4+ reguladoras: posibilidad de enfermedades autoinmunitarias sistémicas. — Agotamiento de CD4+Thl7 en la piel y el sistema gastrointestinal: posible aumento del riesgo de infecciones en esos sitios. • La enfermedad de injerto-contra-huésped mediada por linfocitos T suele ser secundaria al trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas (ver el capítulo 40). • El síndrome de inmunodeficiencia adquirida es resultado del efecto lítico de la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana a los linfocitos T CD4+.

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«na descripción más detallada, ver Thomas J. Kipps: Classification and Clinical Manifestations of Lymphocyte and Plasma Cell Disorders, cap. 80, p. 1137, en Williams Hematology, 8a ed.

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PARTE Vil

Enfermedades linfoides policlonales

CAPÍTULO 50

Linfocitosis y linfocitopenia

LINFOCITOSIS Definición • En adultos, la cifra absoluta de Iinfocitos excede de 4.0 X 109/L (ver el capítulo 1). • En niños, la cifra normal de Iinfocitos es mayor que la antes mencionada (promedio -6.0 X 109/L) más o menos hasta los 3 años de edad (ver el capítulo 1). • En el cuadro 50-1 se enumeran las enfermedades asociadas con la linfocitosis. • Se examina el frotis de sangre para determinar, en su caso, una prevalencia anormal de: — Linfocitos reactivos asociadoscon mononucleosis infecciosa (ver el capítulo 53). — Linfocitos granulares grandes asociados con leucemia linfocítica granular grande (ver el capítulo 58). — Linfocitos pequeños y células manchadas asociadas con leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocyte leukemia) (ver el capítulo 56). — Linfocitos hendidos pequeños asociadoscon linfomas de grado bajo o intermedio (ver el capítulo 62). — Blastos asociadoscon leucemia linfocítica aguda (ver el capítulo 55). • Son varias las pruebas estratégicas que permiten discriminar entre trastornos policlonales y monoclonales. La inmunofenotipificación mediante citometría de flujo de los marcadores de superficie celular (CD), la electroforesis de proteína sérica y la inmunofijación para inmunoglobulinas monoclonales, así como los estudios del rearreglo del gen del receptor de célula T o los datos de citogenética clonal facilitan la diferenciación entre linfocitosis monoclonal (leucemia linfocítica B o T o linfoma) y policlonal (reactiva). linfocitosis donal primaria • Proliferación neoplásica (monoclonal) de células B ,T o asesinas naturales (NK, natural ki­ ller). • Linfocitosis de células B monoclonales (ver el capítulo 56). — No relacionada con manifestaciones clínicas. — Algunos pacientes suelen mostrar CLL u otro tipo de enfermedad linfoproliferativa pro­ gresiva (ver el capítulo 56). • Linfocitosis de células asesinas naturales (NK) crónicas (ver el capítulo 58). — Linfocitos CD3—CD16+CD56+. — En aproximadamente 60% de los casos no se observan más signos ni síntomas. — Otros pueden presentar citopenias sanguíneas, especialmente neutropenia, neuropatía y esplenomegalia. • Leucemia linfocítica aguda y crónica y linfomas que afectan la sangre (ver el capítulo 54). linfocitosis policlonal primaria • Linfocitosis policlonal persistente de linfocitos B. — Una proporción elevada de linfocitos presenta núcleos bilobulados u otras anormalidades nucleares (figura 50-1). — Los linfocitos son “policlonales” en su expresión de inmunoglobulinas (figura 50-1). — Se asocia frecuentemente sólo con esplenomegalia leve y elevación de IgM sérica, pero quizá con características que recuerdan a las de pacientes con neoplasias malignas de cé­ lulas B monoclonales.

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Linfocitosis y linfocitopenia

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CAPÍTULO 50

Enfermedades linfoides policlonales

— La mayoría de los pacientes muestra cifras reducidas de células B con anomalías cromosómicas que afectan sobre todo a los cromosomas 3, 14 (en el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina) y 18 (en el locus BCL-2). — Generalmente no progresan, aunque en algunos casos pueden llegar a enfermedad linfoproliferativa monoclonal. Linfocitosis secundaria (reactiva) • Linfocitosis secundaria a una respuesta fisiológica o fisiopatológica a la infección de linfoci­ tos B, toxinas, citocinas o factores desconocidos. Mononucleosis infecciosa • Causada por infección porel virus de Epstein-Barr. • Linfocitosis derivada principalmente del aumento policlonal de los linfocitos T CD8+. • Linfocitos reactivos característicos evidentesen frotis de sangre (figura 50-2). • Ver el capítulo 53.

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Linfocitosis y linfocitopenia

CAPÍTULO 50

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Linfocitosis inducida poi otras enfermedades infecciosas • Con frecuencia viral (p. ej., virus de la hepatitis A). • Se caracteriza morfológicamente por linfocitos reactivos (figura 50-2). Linfocitosis infecciosa aguda • Enfermedad de la niñez, con frecuencia entre los 2 y 10 años. • Se caracteriza por notable linfocitosis de linfocitos T y células NK policlonales de morfolo­ gía normal (flgura 50-2). • Infección de etiología desconocida, pero algunos casos se han asociado con infección aguda por el virus Coxsackie B2, toxoplasmosis o paludismo falciparum. • Con frecuencia asintomática, pero con posible fiebre, dolor abdominal o diarrea durante unos • Sin crecimiento del hígado o el bazo. • La linfocitosis suele ser de 20 a 30 X 109/L, pero puede llegar incluso a 100 X I09/L. • En general, la linfocitosis persiste varias semanas después de que los síntomas clínicos han remitido. • La médula ósea muestra aumentos variables en el número de linfocitos. • Suero negativo para anticuerpos heterófilos.

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PARTE VII

Enfermedades linfoides polidonales

Infección por Bordetella pertussis • Linfocitosis de células TCD4+con morfología normal que fluctúa entre 8 y 70 X 109/L. • La linfocitosis se debe a que los linfocitos no logran abandonar la sangre debido a la toxina pertussis, ADP-ribosilasa que inhibe la señal del receptor de quimiocina. • Núcleos hendidos característicos evidentes en cierta proporción de linfocitos. • La toxina pertussis también puede inducir la activación de células T al unirse a los residuos de ácido neuramínico de las glucoproteínas de superficie de la célula T. Linfocitosis granular grande • Puede resultar del aumento de células NK, células CD8+ o, casi nunca, de células CD4+. • La forma más frecuente es resultado de la expansión de las células NK CD3-CD16+CD56+. • Se le conoce como linfocitosis NK; las cifras de células NK van de 4 a 15 X 109/L. • La expansión de células NK o de células T suele deberse a respuesta exagerada a las infeccio­ nes sistémicas o a la disregulación inmunitaria. • Se puede relacionar con artritisreumatoide (menos de 1.0%de loscasos). • Ver el capítulo 58. Linfocitosis por estrés (aguda) • La linfocitosis aparece rápidamente como consecuencia de una redistribución de linfocitos inducida por adrenalina. • La linfocitosis, a menudo mayor de 5 X 109/L, vuelve a la normalidad o a niveles bajos en cuestión de horas. • Posible relación con traumatismo, cirugía, insuficiencia cardiaca aguda, choque séptico, in­ farto del miocardio, crisis de células falciformes o estado epiléptico. Reacciones de hipersensibilidad • Las reacciones a picaduras de insectos podrían asociarse con linfocitosis linfocítica granular grande y linfadenopatía. Linfocitosis polidonal crónica persistente • Cáncer: — Tlimores sólidos. — Tlmoma, probablemente como resultado de la liberación de hormonas tímicas por epite­ lio tímico neoplásico. • Linfocitosis posesplenectomía. — Puede persistir por periodos prolongados después de la esplenectomía (p. ej., > 50 me• Enfermedades inflamatorias crónicas: — En enfermedades sistémicas relacionadas con inflamación; p. ej., sarcoidosis, granulo­ matosis de Wegener. • Enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, artritis reumatoide. — En pacientes con artritis reumatoide con síndrome de Felty (neutropenia asociada) es im­ portante descartar una leucemia linfocítica granular grande de células T (ver el capítulo 58). • Tabaquismo: — En fumadores, posible aumento policlonal en las células T CD4 y B (algunas binucleadas), en especial en mujeres positivas a HLA-DR7. — La linfocitosis puede remitir una vez abandonadoel tabaquismo. LINFOCITOPENIA Definición • Lacifra absoluta de linfocitoses menor de 1.0X 109/L. • Con frecuencia es causada por una reducción en las células T CD4+ (ayudadoras) debido que este tipocelular contribuye en alrededor de la mitad de todos los linfocitos en sangre. • El cuadro 50-2 numera las condiciones asociadas con linfocitopenia.

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Linfocitosis y linfocitopenia

CAPÍTULO 50

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Causas hereditarias • Las anomalías de las células madre, ya sean cuantitativas o cualitativas, resultan en linfopoyesis ineficaz (ver el capítulo 51). • Otras anormalidades, como el síndrome de Wiskott-Aldrich, resultan en destrucción prema­ tura de células T debido a anormalidades del citoesqueleto (ver el capítulo 51). Linfocitopenia adquirida Enfermedades infecciosas • Sida; destrucción decélulasTCD4+infectadasconHIV-l o H1V-2 (ver el capítulo 52). • Otras enfermedades virales como influenza.

Causas de linfocitopenia I. Causashereditarias A. Enfermedades porinmunodefíciencia congénita (capítulo 51) 1. Enfermedad por inmunodeficiencia combinada grave a. Aplasia de células progenitoras linfopoyéticas b. Deficiencia de adenosina deaminasa c. Ausencia de antígenos de histocompatibilidad d. Ausencia de células ayudadoras CD4+ e. Alinfoplasia tímica con aleucocitosis (disgenesia reticular) f. Mutaciones en genes requeridos para el desarrollo de células T 2 Deficiencia inmunitaria variable común 3. Ataxia-telangiectasia 4. Síndrome de Wiskott-Aldrich 5. Inmunodeficiencia con enanismo de extremidades cortas (hipoplasia cabellocartílago) 6. Inmunodeficiencia con timoma 7. Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa 8. Inmunodeficiencia con enfermedad venoodusiva del hígado B. Linfopenia resultante de polimorfismo genético II. Causas adquiridas A. Anemia aplásica (capítulo 3) B. Enfermedades infecciosas 1. Enfermedades virales a. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (capítulo 52) b. Síndrome respiratorio agudo grave c. Encefalitis del Nilo occidental d. Hepatitis e. Influenza f. Virus del herpes simple g. Virus del herpes tipo 6 (HHV-6) h. Virus del herpes tipo 8 (HHV-8) i. Virus del sarampión 2. Enfermedades bacterianas a. Tuberculosis b. Fiebre tifoidea c. Neumonía d. Ricketsiosis e. Ehrlichiosis 3. Enfermedades parasitarias a. Fase aguda de la infección palúdica

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PARTE VII

Enfermedades linfoides policlonales

Causas de linfocitopenia (continuación) C. Yatrogénicas 1. Agentes inmunosupresores a. Terapia con globulina antilinfocito b. Alemtuzumab (CAMPATH 1-H) c. Glucocorticoides 2. Tratamiento con psoraleno en dosis alta más ultravioleta A 3. Síndrome de Stevens-Johnson 4. Quimioterapia 5. Procedimientos de aféresis plaquetaria o de células madre 6. Radiación 7. Cirugía mayor 8. Circulación de derivación extracorpórea 9. Trasplante de riñón o de médula ósea 10. Drenaje del conducto torácico 11. Hemodiálisis 12. Aféresis para infusión de linfocitos de donador D. Enfermedad sistémica asociada 1. Enfermedades autoinmunitanas b. Lupus eritematoso sistémico c. Síndrome de Sjógren d. Miastenia grave e. Vasculitis sistémica f. Síndrome parecido a Beh^et g. Dermatomiositis h. Granulomatosis de Wegener 2. Linfoma de Hodgkin (capítulo 59) 3. Carcinoma 4. Mielofibrosis primaria 5. Enteropatía perdedora de proteínas 6. Insuficiencia renal 7. Sarcoidosis 8. Lesión térmica 9. Pancreatitis aguda grave 10. Ejercíció extenuante 11. Silicosis 12. Enfermedad celiaca E. Nutncional y dietética 1. Abuso de etanol 2. Deficiencia de cinc III. Idiopática A. Linfocitopenia TCD4+ idiopática

• Tuberculosis activa; la linfocitopenia normalmente se resuelve 2 semanas después de inicia­ da la terapia apropiada. Yatrogénica • Radioterapia, quimioterapia, administración de globulina antilinfocito o de alemtuzumab (CAMPATH-1H). • El tratamiento de la psoriasis con psoraleno e irradiación ultravioleta A puede resultaren linfopenia de linfocitos T.

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Linfocitosis y linfocitopenia

CAPÍTULO 50

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• No es claro el mecanismo de la terapia con glucocorticoides, posiblemente haya redistribu­ ción, así como destrucción celular. • En la cirugía mayor el mecanismo puede ser la redistribución de los linfocitos. • En el drenaje del conducto torácico, se eliminan del cuerpo los linfocitos. • En la aféresis plaquetaria, los linfocitos, así como las plaquetas, se eliminan del cuerpo y se produce linfopenia transitoria. Enfermedad sistémica asociada con linfocitopenia • Lupus eritematoso sistémico, probablemente mediado por autoanticuerpos. • Sarcoidosis probablemente como consecuencia de trastornos de la proliferación alterada de las células T. • Enteropatía perdedora de proteínas; el organismo pierde linfocitos. Quemaduras • Linfocitopenia profunda de células T causada por redistribución de la sangre a los tejidos. Factores nutricionales/dietéticos • Deficiencia de cinc, el cual es necesario para el desarrollo y el funcionamiento normales de las células T. • La ingesta excesiva de alcohol puede incidir en la proliferación linfocítica. Linfocitopenia T C04+ idiopática • Se define como una cifra de linfocitos T CD4+ menor de 3 X 10®/Len dos ocasiones sin evi­ dencias serológicas o virológicas de infección por HIV-1 o HIV-2. • Se deben excluir las enfermedades por inmunodeficiencias congénitas, como la inmunodefi­ ciencia variable común (ver el capítulo 51). • La disminución de las cifras de células CD4+ suele ser gradual. • En más de la mitad de los casos reportados se presentaron infecciones oportunistas indicati­ vas de deficiencia inmunitaria celular (p. ej., neumonía por Pneumocystisjiroveci). Estos pa­ cientes se clasifican como afectados por linfocitopenia T CD4+ idiopática y supresión inmu­ nitaria seronegativa a HIV inexplicable. A diferencia de los pacientes infectados con HIV, con el tiempo estos pacientes generalmente presentan cifras estables de CD4+ y reducción en otros subgrupos de linfocitos, además de que pueden experimentar reversiones espontáneas de la linfocitopenia TCD4+, ya sea completas o parciales.

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Para una descripción más detallada, ver Thomas J. Kipps: Lymphocytosis and Lymphocytopenia, cap. 81, p. 1141, en Williams Hemslo-

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Enfermedades linfoides polidonales

CAPÍTULO 51

Síndrome de inmunodeficiencia primaria

• Las enfermedades por deficiencia inmunitaria primaria (PIDD) se caracterizan por mayor susceptibilidad a las infecciones y son determinadas por insuficiencia de la rama humoral o la celular del sistema inmunitario o de ambas. • Las características clínicas de lasPIDD aparecen en el cuadro 51-1. — Se distinguen principalmente por infecciones bacterianas, piógenas, recurrentes, entre otras, sinusitis, furunculosis y neumonías recurrentes ocrónicasque suelen terminaren bronquiectasias. Estas infecciones responden inicialmente a los antibióticos, pero pronto recurren. • Es necesario evaluar los niveles de inmunoglobulinas (Ig) séricas y las respuestas específicas de anticuerpos en pacientes con infecciones recurrentes sin causa predisponente obvia. — A menudo, los niveles basales de Ig son bajos oestán virtualmente ausentes. — La respuesta de los anticuerpos a la inmunización es con frecuencia inadecuada. • Los trastornos de la inmunidad celular provocan: — Susceptibilidad a las infecciones virales, protozoariasy micóticas. — En general, los pacientes están anérgicos. Posible alteración del rechazo o la depuración de las células alógenas. — Existe la posibilidad de defectos secundarios de la inmunidad humoral por disfunción de las células Ty la pérdida de actividad auxiliadora de las células B. • En ciertos estados de inmunodeficiencia primaria son muy comunes las enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, anemia hemolítica por mediación inmunitaria, trombocitopenia o parecí das a la artritis reumatoide. • Las deficiencias inmunitarias primarias más graves normalmente son las de la infancia, aun­ que la inmunodeficiencia variable común (CVID) a menudo se presenta más tarde en la vida. • En pacientes con deficiencia de Ig, el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) puede disminuir los eventos infecciosos. • Los síndromes autosómicos recesivos son casi siempre resultado de matrimonios entre con­ sanguíneos. DEFICIENCIAS CON PREDOMINIO DE ANTICUERPOS Agammaglobulinemia autosómica recesiva ligada a X Definición y características genéticas • Por defectos de maduración en el desarrollo de las células B. • La agammaglobulinemia ligada a X es resultado de una mutación en el gen de Bruton de la tirosina cinasa (BTK). • La agammaglobulinemia autosómica recesiva es resultado de mutaciones en genes i mportantes para las cadenas de inmunoglobulina pesadas o ligeras, p. ej., IGHM, IGLLI, CD79a, CD79b o la molécula adaptadora de células B, BLINK. Características clínicas • La agammaglobulinemia ligada a X y la autosómica recesiva presentan características clíni­ cas similares: niveles bajos de Ig, disminución de células B e infecciones recurrentes. • Niveles normales de IgG al nacer como resultado de transferencia de la circulación materna, de ahí que normalmente sea asintomática durante los primeros meses de vida. • Los signos y síntomas varían, y pueden ser leves o graves (cuadro 51-1). Inicialmente se de­ sarrolla entre los 4 y 12 meses de edad. Los primeros signos de la enfermedad pueden no ser obvios durante años en algunos pacientes.

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Síndrome de inmunodeficiencia primaria

CAPÍTULO 51

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• Otitis media, sinusitis, piodermia y diarrea son las características de presentación más fre­ cuentes. • Neumonía, meningitis, septicemia, osteomielitis y artritis séptica se presentan posterior• La neutropenia suele relacionarse con agammaglobulinemia ligada a X y aumentar el riesgo de infecciones recurrentes o crónicas. • Los patógenos más frecuentes son Haemophilus influenzae. Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. • La respuesta a diversas infecciones virales suele ser normal, pero a menudo se observa sus­ ceptibilidad a echovirus y virus Coxsackie que se presentan como meningoencefalitis, dermatomiositis o hepatitis, así como susceptibilidad inusual al poliovirus. La vacuna viva ate­ nuada de la polio puede provocar morbilidad y mortalidad graves una vezque los anticuerpos maternos han desaparecido. • Es común la gastroenteriti s causada por Giardia lamblia, especies de Campylobacter o rotavirus, posiblemente relacionada con malabsorción. • Los pacientes exhiben mayor incidencia de carcinoma rectosigmoide agresivo. Resultados de laboratorio • La característica distintiva es un menor nivel de Ig sérica; las células B representan menos de 1%de lo normal fnohay amígdalas). • La maduración insuficiente de las células B evita el desarrollo de células plasmáticas, de modo que no las hay en la médula ósea, el sistema gastrointestinal ni los ganglios linfáticos. • También disminuyen o desaparecen anticuerpos específicos (cuadro 51-2). • La citometría de flujo se puede emplear para medir la proteína BTK en monocitos o plaque­ tas normales, de modo de identificar a las mujeres portadoras.

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PARTE Vil

Enfermedades linfoides policlonales

• El análisis de las mutaciones del gen BTK facilita el diagnóstico y la detección in ulero de los varones afectados. Tratamiento • Tratamiento con IVIG: preparación derivada de la reserva plasmática que contiene IgG e !gA. • La dosis inicial individual es de 400 a 600 mg/kg, por vía intravenosa, cada 4 semanas. • La terapia con antibióticos profilácticos puede ser útil en ciertascircunstancias, como los pa­ cientes con enfermedad pulmonar crónica. Evolución • El tratamiento con IVIG reduce notablemente las infecciones enterovirales, pero en algunos pacientes se presentan enfermedades neurodegenerativas o ileítis crónica (enfermedad pare­ cida a Crohn) a pesar del tratamiento y sin evidencias de etiología infecciosa. Síndromes de hiperinmunoglobulina M Definición y anomalías genéticas • Caracterizada por infecciones recurrentes asociadas con niveles séricos bajos de IgG, IgA e IgE, pero normales o altos de IgM. • Las mutaciones afectan a genes involucrados en activación de células B, recombinación de la clase de interruptor (CSR, class switch recombination) e hipermutación somática (SHM). • Las mutaciones ocurren en genes que codifican a enzimas intrínsecas de las células B, p. ej., AID, JNG y el gen NEMO, este último crucial para la activación del factor-KB nuclear. Hiper-lgM ligada a X como resultado de deficiencia de CS40L • Causada por mutaciones de CD40L a lo largo del gen y que resultan en una proteína CD40L no funcional. • Normalmente, la CD40L de la superficie de los linfocitos CD4+ interactúa con CD40, que se expresa de manera constitutiva en los linfocitos B. Características clínicas • Infecciones bacterianas recurrentes en lactantes. Con frecuencia se presenta con neumonía intersticial causada por Pneumocystisjiroveci. • En 50% de los hombres afectados también se desarrolla neutropenia. • Riesgo elevado de infecciones crónicas por Cryptosporidium complicadas con colangiolitis ascendente y enfermedad hepática crónica. • Posibilidad de neurodegeneración progresiva, como en la agammaglobulinemia ligada a X. Resultados de laboratorio • Subpoblaciones sanguíneas de células B normales, pero indiferenciadas. • Desarrollo defectuoso del centro germinal del ganglio linfático y deficiencia grave de células dendríticas foliculares. • Menor respuesta a antígenosespecíficos (ver el cuadro 51-2). • Los casos leves no tratados pueden conducir a aplasia de células rojas como resultado de in­ fección por parvovirus B19. Tratamiento • Durante la infancia, tratar con trimetoprim con sulfametoxazol para prevenir la neumonía por P. jiroveci. • Las dosis de IVIG son similares a las de la agammaglobulinemia ligada a X para prevenir las infecciones crónicas, incluida la de parvovirus. • Se pensará en el trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas en caso de encontrar donador adecuado. • Tratar la neutropenia grave y persistente con G-CSE Hiper-lgM autosómica recesiva con mutaciones CD40 • Características clínicas similares a las de las mutaciones CD40L.

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Síndrome de inmunodeficiencia primaria

CAPÍTULO 51

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síndrome hiper-lgM autosómico recesivo causado por un defecto intrínseco • Mutaciones del gen de la citidina deaminasa inducida por activación (AID). • Debido a lo leve del fenotipo, con frecuencia se descubre tarde en la vida. Características clínicas • Infecciones bacterianas recurrentes que afectan la vías respiratorias superiores e inferiores. • Amígdalas y ganglios linfáticos crecidos por hiperplasia folicular notable. • Subpoblaciones de células B y T normales, pero las células B CD27+ de memoria no logran conmutar de isotipos y expresar IgM e IgD. • El tratamiento con IVIG profiláctica con frecuencia se asocia con un excelente pronóstico de largo plazo. Displasia ectodérmica anhidrótica ligada a X con inmunodeficiencia causada por mutaciones de NEMO • Caracterizada por ausencia parcial o completa de glándulas sudoríparas, escaso crecimiento del cabello y dentición anormal. • La mayoría de los pacientes presenta infecciones bacterianas, especialmente por S. pneumo­ niae, S. aureus y micobacterias atípicas; 20% de las infecciones se deben a infecciones vi• Aproximadamente 20% de los pacientes exhibe enfermedad intestinal inflamatoria. • El tratamiento con IVIG es útil, pero no evita las complicaciones graves. Inmunodeficiencia variable común y deficiencia selectiva de igA • La CVID es heterogénea y aparece a cualquier edad, pero generalmente en la edad adulta. • Se caracteriza por hipogammaglobulinemia, trastornos en las respuestas de los anticuerpos e infecci ones bacteri anas recurrentes. • Aunada a la deficiencia selectiva de IgA; es el tipo más frecuente de síndrome de inmunode­ ficiencia primaria. • La deficiencia selectiva de IgA puede ser la característica inicial de la CVID tardía. • Concordancia familiar en aproximadamente 20% de los casos; posibilidad de CVID y defi­ ciencia de IgA en la misma familia. Características clínicas y tratamiento de CVID • Caracterizada por infecciones sinopulmonares recurrentes y neumonía bacteriana. • De no tratarse, puede conducir a bronquiectasias y enfermedad pulmonar crónica. • Son frecuentes la linfadenopatía y la esplenomegalia. • El funcionamiento del órgano resulta afectado por granulomas caseificados de pulmones, bazo, hígado, piel y otros tejidos. • Manifestaciones gastrointestinales frecuentes. La hiperplasia linfoide del intestino delgado resulta en un síndrome que recuerda a la enfermedad intestinal inflamatoria crónica. • Enfermedad del intestino asociada con infecciones por G. lamblia o Campylobacter. • Los trastornos autoinmunitarios son frecuentes y pueden parecerse a los de artritis reumatoide, dermatomiositisoescleroderma. • Posibilidad de anemia hemolítica autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, anemia perniciosa y hepatitis activa crónica. • A pesar de que los niveles de linfocitos B son normales y de que los ganglios linfáticos tienen folículos corticales, los pacientes presentan agammaglobulinemia que puede ser profunda. • Esraroeltimomaasociado. Tratamiento y evolución • Las infusiones de IVIG y los antibióticos profilácticos son benéficos, pero a menudo insufi­ cientes como para prevenir complicaciones graves. • Aumenta notablemente el riesgo de linfoma, cánceres gastrointestinales y otros cánceres.

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Enfermedades linfoides polidonales

• No se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas, a menos que sea para tratar un linfoma secundario. Características clínicas y tratamiento de la deficiencia selectiva de IgA • Caracterizada por menos de 10 mg/dl de IgA. • Difiere enormemente entre grupos étnicos: muy frecuente en Escandinavia y con escasa presenciaen poblaciones asiáticas. • El defecto fundamental es la insuficiencia de linfocitos B que porten IgA para madurar y con­ vertirse en células plasmáticas secretoras de IgA. • La mayoría de las personas se mantiene saludable. • Si se presentan signos de enfermedad, incluyen infecciones sinopulmonares recurrentes y síntomas de atopia, que incluyen conjuntivitis alérgica, rinitis y eccema. Son frecuentes las alergias alimentarias; el asma es más refractario al tratamiento sintomático. • Los individuos asintomáticos presentan deficiencias concomitantes de IgG2e IgG3, así como respuestas deficientes a los antígenos polisacári dos. • Posibilidad de giardiasis crónica, malabsorción, enfermedad celiaca, cirrosis biliar primaria y anemia perniciosa. • Gran incidencia de artritis reumatoide, miastenia grave, tiroiditisy lupus eritematoso sistémico. • No hay un tratamiento específico. • La terapia antibiótica profiláctica selectiva puede ser de utilidad en pacientes con enferme­ dad pulmonar crónica; la profilaxisconlVIG puede ser benéfica en caso de que se sospeche o se detecte un defecto en la respuesta a los antígenos poli sacári dos. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS GRAVES Definición y antecedentes • Grupo heterogéneo de trastornos genéticos que siempre se caracterizan por afectación grave del desarrollo y el funcionamiento de los linfocitos Ty defectos variables en las células B, las NK o ambas (figura 51-1). Periferia

DNA ligasa 4 FIGURAS1-1. Interrupción del desarrollo normal de las célulasT por mutacionesde genes de los que se sabe que (.Fuente: Williams Hematology, 8aed, cap. 82, figura 82-1, p. 1157.)

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Síndrome de inmunodeficiencia primaria

CAPÍTULO 51

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• La inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency) se puede clasificar en cuatro grupos, según las deficiencias de la inmunidad celular conque se relacione: — T-B+NK-SCID (tipo más frecuente) — T—B+NK+SCID — T-B-NK+SCID — T -B -N K -SC 1D • Latasadeincidenciaesde 1 por cada 50 000 nacimientos. • La forma más frecuente se hereda como rasgo ligado a X. • Es posible que la reconstitución de un sistema inmunitario funcional mediante trasplante de células madre linfohematopoyéticas alógenas compatibles salve la vida. Defectos moleculares y patogenia de la SCIO Como resultado del aumento de la apoptosis de los progenitores de linfocitos • Deficiencia de adenosina deaminasa (ADA, adenosine deaminase): — Heredada como rasgo autosómico recesivo. — Caracterizada por la virtual carencia de linfocitos T, dada la ausencia de ADA y la consi­ guiente elevación de los niveles intracelulares de adenosina y desoxiadenosina, así como de metabolitos fosfori lados, que resulta en apoptosis de las células T progenitoras. — También reducción del número de células B. • Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa (PNP, purine nucleosidephospliorylase) — Niveles altos de trifosfato de desoxiguanosinaque provocan la destrucción de los timocitos inmaduros, además de toxicidad neuronal. — Se caracteriza por disminución de las cifras de células T. Las células B y NK no resultan afectadas. • Deficiencia de adenilato cinasa 2 — Originalmente conocida como disgenesia reticular porque la ausencia de células en los órganos linfohematopoyéticos dejaba un fondo de células reticulares y fibras y se infería, erróneamente, que este estroma no podía mantener el desarrollo de células inmunitarias y sanguíneas. — La SCID autosómica recesiva se caracteriza por linfopenia extrema, ausencia de neutró­ filos (pérdida de respuesta al G-CSF) y sordera sensorioneural. — Sepsis grave en la primera infancia. — El tratamiento exitoso con el trasplante de células madre alógenas indica que se trata de un trastornocelular, no del estroma (célula reticular). Resultado de señalización deficiente a través del receptor de células T(TCR, T-cell receptor) • Los defectos de señalización mediada por el receptor (R) de IL-7 anulan el desarrollo de las células Ty los defectos de señalización del IL-15R afectan el de la células NK, lo cual resulta en SCID de tipo T-B+NK-. • Las mutaciones del gen IL2R-y ligado a X responden del 40% de los casos de SCID y resultan en la falta de células T y NK (T-B+NK-). Sin embargo, los trastornos de funcionamiento de las células B se deben a la deficiente función de las células T ayudadoras y a una cadena gamma común no funcional, compartida por otros receptoresclave de interleucina (p. ej., 2R, 4R, 9R, 15Ry 21R). • La deficiencia de JAK3 es un trastorno autosómico recesivo con un fenotipo idéntico al de la SCID ligada a X tipo T-B+NK-. • Los defectos de la recombinación V(D) J afectan el desarrollo de las células T y B y resultan enSCIDT-B-NK+. • Las deficiencias de RAG1 y RAG2 provocan SCID T-B-NK+ y contribuyen al 10% de los casos de SCID. • Los defectos de CD3 y de las cadenas 8, £ o £ afectan la señalización a través del TCR y con­ ducen a SCID T-B+NK+. Características clínicas de la SCID • Se caracteriza por neumonía P. jiroveci, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus de parainfluenza 2, virus sincicial respiratorio, diarrea crónica, deficiencias de crecimiento y candi­ diasis persistente.

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Enfermedades linfoides policlonales

• Las infecciones se desarrollan en los primeros meses de vi da. • Tejido linfoide hipoplásico (amígdalas y ganglios linfáticos atrofíeos). • Radiografía de tórax sin sombra tímica. Datos de laboratorio de la SCID • La cifra de leucocitos suele ser menor de 2.0 X 109/L. • En lactantes, notable deficiencia de células T en la sangre. Se deben determinar las células CD3+ sanguíneas. • El injerto de células T maternas y la SCID “perforada” se caracterizan por la expresión de CD45RA+, mientras que el CD45RA de los lactantes no se ha activado y no responde a los mitógenos in vitro. • Niveles bajos de Igen los lactantes. • Eosinofilia y niveles elevados de IgE. • En casos de deficienci a de ADA, PNP, XLF y LIG4 se observan anomalías de la médula ósea. • La SCID relacionada con deficiencia de ADA y PNP presenta niveles elevados de trifosfato de desoxiadenosina y de trifosfato de desoxiguanosina, respectivamente, en los eritrocitos. Terapia, evolución y pronóstico de la SCID • Fatal si no se trata. • Las dosis altas de trimetoprim con sulfametoxazol intravenoso (20 mg/kg) son eficaces para el tratamiento de la neumonía por P. jiroveci. • El CMV se debe tratar con ganciclovir. • Las infecciones por adenovirus se tratan con cidofovir. • Para disminuir el riesgo de infecciones se administra IVIG y antimicrobianos profilácticos. • La sobrevida depende de la reconstitución inmunitaria con trasplante de células madre hema­ topoyéticas alógenas. • El reemplazoenzimático ha beneficiado a los afectados por SCID con deficiencia de ADA; la terapia génica ha sido exitosa para dicha variante de SCID sin eventos adversos (p. ej., leuce­ mia aguda por mutagénesis insercional). OTRAS INMUNO DEFICIENCIAS COMBINADAS Síndrome de Omenn • Las mutaciones en RAGI y RAG2 son las más frecuentes; limitan la maduración y el funcio­ namiento de las células T. Por ejemplo, disminuyen la selección negativa de células T y se afecta el desarrollo de las células T reguladoras. Datos clínicos • Infecciones graves. • Aparición temprana, erupción cutánea difusa oeritroderma generalizado. • Linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. • Con mayor frecuencia de ¡o que cabría esperar según las probabilidades, se presenta un pa­ trón de anomalías congénitas conjuntas. Resultados de laboratorio • Leucocitosis con eosinofilia. • Hipoproteinemia con edema. • Expansión oligoclonal de linfocitos T anérgicos, activados, que infiltran y lesionan los teji­ dos diana. • Disminución de los niveles de IgO, M y A, peroelevación de IgE. • Distorsiones en la distribución de subpoblaciones de linfocitos CD4 y CD8. • Aumento en la producción de linfocitos IL-4 e IL-5. • Los linfocitos no responden a los antígenos, en tanto que la respuesta a los mitógenos es va• Las cifras sanguíneas de células B y NK son anormales en algunos pacientes.

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Tratamiento • El abordaje óptimo es el trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas. • Los pacientes requieren apoyo nutricional intensivo, corrección de la hipoproteinemia y tra­ tamiento o prevención de las infecciones con antibióticos, antimicóticos y remplazo de ínmunoglobulinas séricas. • Con el empleo cuidadoso de la inmunosupresión con glucocorticoides o ciclosporina A po­ drían mitigarse las lesiones hísticas inducidas por células T. Deficiencia de ZAP-70 • Forma de SC1D derivada de la incapacidad para soportar la selección positiva de linfocitos CD8+ en el timo. Características clínicas • Infecciones graves. • Ganglios linfáticos palpables y sombra tímica en la radiografía de tórax. • Disminución de células TCD8+, pero cifra absoluta de linfocitos normal. • La disminución de la respuesta a los mitógenos in vitro indica defectos en los linfocitos CD4+. • Algunos pacientes presentan hipogammaglobulinemia grave, pero no todos. Tratamiento • El método óptimo es el trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas. Deficiencia de MHC clase l • Se caracteriza por menor expresión de moléculas MHC clase Ien la superficie de las células. • Rasgo autosómico recesivo; puede ser causado por mutaciones en los genes TAP/, TAP2 o Tapasin, defectos génicos que interfieren con el transporte intracelular de antígenos y su carga en moléculas MHC clase I y en la expresión del complejo MHC en la superficie celular. Características clínicas • Niveles bajos de células TCD8+, mientrasque los niveles de Igson variables. • Infecciones respiratorias recurrentes en los niños. • Enfermedad pulmonar inflamatoriacrónica y lesiones cutáneas en pacientescon deficiencias en TAP I y TAP2. • La causa de la muerte suele ser la enfermedad pulmonar crónica. Tratamiento • Resultan útiles las medidas profilácticas y terapéuticas empleadas en la fibrosis quística. Mantener las secreciones pulmonares líquidas, emplear adecuadamente los antibióticos. Deficiencia de MHC clase II • Herencia autosómica recesiva. • Caracterizada por ausencia de expresión de MHC clase II. • Se encuentra en poblaciones de Africa del norte. • Se conocen cuatro mutaciones génicas: CUTA, RFXANK, RFX5 y RFXAP. • Estas mutaciones codifican factores de transcripción defectuosos que normalmente controlan la expresión del antígeno MHC clase II mediante la unión con promotores proxi males del gen MHC clase II. Características clínicas • Disminuye la cifra de células T CD4+ en la sangre. • Infecciones pulmonares graves. • Diarrea crónica. • Colangitisesclerosante a menudo secundaria a infección por Cryptosporidium o CMV.

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PARTE VII

Enfermedades linfoides policlonales

Tratamiento y evolución • Pronóstico pobre. • La causa predominante de muerte son las infecciones respiratorias. • Normalmente se requiere apoyo nutricional y profilaxis con antibióticos, así como terapia de remplazo con inmunoglobulina, pero su impacto es marginal en el pronóstico de largo • Se puede tratar con trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas, pero en general los resultados son insatisfactorios. Es frecuente la enfermedad de injerto contra huésped grave. Deficiencia de coronina-1A • Se caracteriza por mutaciones que afectan ambos alelos del gen CORO!A, regulador de actina que se expresa principalmente en las células hematopoyéticas. • Regúlala liberación de linfocitosT del timo y el tránsito de células T no activadas. • Es característica la linfopenia de células T con cifras normales de células B y NK. • El tratamiento con trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas es el mej or, en caso de disponer de donador. Deficiencia de transductores de señal y de activador 5b (STATSb) • Enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por la asociación de insensibilidad a la hormona de crecimiento y grado muy variable de deficiencia inmunitaria. • Resulta en trastornos de la transcripción de genes que participan en el funcionamiento del sistema inmunitario y de otros genes no relacionados con la inmunidad. Características clínicas • Estatura corta a pesar de que los niveles de hormona del crecimiento sean normales o eleva­ dos, pero el factor de crecimiento insulínicoes muy bajo. • Las infecciones pulmonares incluyen neumonía por P. jiroveci. • Aumento en la susceptibilidad a las enfermedades virales graves. • Fibrosis pulmonar. • No responde a la terapia de remplazo de hormona del crecimiento. • Los glucocorticoides pueden ser útiles si existen evidencias de fibrosis pulmonar. Deficiencia del canal de entrada de Ca2’ • Trastorno autosómico rece sivo • Mutaciones en los genes ORAII y STIMI, cuyos productos regulan el funcionamiento de los canales del calcio en la membrana de la célula y el retículo endoplásmico, respectivamente. • Las características clínicas recuerdan las de SCID. • Las características adicionales incluyen miopatía no progresiva, displasiaectodérmica, hepatoesplenomegalia, anemia hemolítica y trombocí topenia. • A pesar de la hipergammaglobulinemia, las respuestas de anticuerpos específicos son defec­ tuosas y las células T no responden a los mitógenos, en parte por fallas en la entrada de calci o posterior a la estimulación. • El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas puede corregir este defecto. DESARROllO DEFECTUOSO DEL TIMO____________________________________________________ Síndrome de DiGeorge • TYastomo del desarrollo causado por migración anormal de la cresta neural cefálica y dife­ renciación en los arcos faríngeos tercero y cuarto durante el desarrolloembrionario. • Aproximadamente 75% de las personas con este fenotipo presenta una deleción en la banda q 11.2 del cromosoma 22 (conocida como síndrome de deleción 22q l 1.2).

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Síndrome de inmunodeficiencia primaria

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Características clínicas y de laboratorio • El fenotipo varía, pero es clásica la tríada de: I) defectos cardiacos congénitos; 2) hipocalcemia como resultado de insuficiencia paratiroidea, y 3) deficiencia inmunitaria como conse­ cuencia de aplasia o hipoplasia del timo. • En 50 a 80% se presentan defectos cardiacos, y en 50 a 60%, hipocalcemia. • Deficiencia inmunitaria de leve a moderada que afecta la maduración y el funcionamiento de lascélulasT, a menudo con cifras menores de 1.5 X 109/L. • Alta incidencia de enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide, así como tiroiditis. • En los adultos jóvenes, problemas de desarrollo social, conductual y psiquiátricos. • En caso de deficiencia profunda de células T se pueden presentar linfomas de células B. • En caso de sospecha, se puede emplear hibridación in situ fluorescente para detectar la dele­ tion 22q l 1.2. Tratamiento • Los defectos cardiacos y la hipocalcemia exigen atención inmediata. • Los pacientes podrían necesitar antibióticos profilácticos, terapia con IVIG y, en caso de cé­ lulas T no funcionales, reconstitución inmunitaria mediante trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas si se dispone de donador. TRASTORNOS DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA QUE SE PRESENTAN COMO ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS______________________________________________ • El concepto de un vínculo entre la disregulación inmunitaria y la autoinmunidad se reforzó con el descubrimiento de claros defectos de un solo gen que resultan en inusual susceptibili­ dad a las enfermedades autoinmunitarias. Síndrome IPEX • El acrónimo IPEX deriva de la presencia de disregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía y herencia ligada a X. • Se caracteriza por la aparición temprana de diarrea secundaria a enteropatía autoinmunita• Las endocrinopatías múltiples incluyen diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis y, rara vez, insufi­ ciencia suprarrenal. • Anemia hemolítica autoinmunitaria, trombocitopenia y neutropenia son complicaciones fre­ cuentes. • Posible eccema y dermatitis crónica. • Elevación sérica de IgA e IgE. Ausencia de células T reguladoras CD4+CD25+FOXP3+. • Posibilidad de alivio temporal con ciclosporina A, tacrolimús, sirolimúso glucocorticoides. Síndrome APECED • El acrónimo APECED deriva de la presencia de poliendrocrinopatía autoinmunitaria, candi­ diasis y distrofia ectodérmica. • Trastorno autosómico recesivo también conocido como síndrome poliglandular autoinmunitario (APS) tipo I. • Resulta de mutaciones del gen AIRE que disminuyen la expresión de antígenos restringidos a los tejidos, fallas en la selección negativa de células T autorreactivas en el timo y, como consecuencia, liberación de clones de células T autorreactivas en tejidos linfáticos perifé• Se encuentra en poblaciones aisladas, como finlandeses, judíos iraníes y sardinianos. • Los pacientes presentan candidiasis mucocutánea crónica y endocrinopatías, que afectan sobre todo las glándulas paratiroides y suprarrenales, y la tiroides y el páncreas con menos frecuencia. • Se asocia con manifestaciones ectodérmicas, como uñas de la mano y esmalte dental distró-

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Enfermedades linfoides polidonales

Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario • El acrónimo ALPS deriva de síndrome linfoproliferativo autoinmunitario. • Las mutaciones se encuentran en los genes necesarios para la “muerte celular programada”. Las mutaciones que afectan la ruta de apoptosis mediada por Fas representan 85% de los — — — —

Mutaciones en CD95 (ALPS tipo la). Mutaciones en CD95L (ALPS tipo Ib). Mutaci ones en caspasa 10 o caspasa 8 (ALPS tipo II) (aproxi madamente 5% de los casos). Sin mutaciones en Fas, FasL o caspasas (ALPS tipo III) (aproximadamente 10% de los

• Fenotipo causado por apoptosis defectuosa de linfocitos que resulta en linfadenopatía policlonal, hepatoesplenomegalia y trastornos autoinmunitarios, casi siempre anemia hemolítica autoinmunitaria, trombocitopenia y neutropenia. • El bazo y los ganglios linfáticos muestran hiperplasia pronunciada y la población de células Tincluye una proporción importante de células TCRa/|3+CD4-CD8-. • Las opciones de tratamiento incluyen terapia inmunosupresora. • Se recomiendaesplenectomía en pacientes con bazo crecido. • El pronóstico de largo plazo es ominoso. • Linfoma en casi uno de cada 10 pacientes. OTRAS ENFERMEDADES POR INMUNODEEICIENCIA BIEN DEFINIDAS Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) Definición • TYastomo ligado a X caracterizado por trombocitopenia, plaquetas pequeñas, eccema, infec­ ciones recurrentes, inmunodeficiencia y alta incidencia de enfermedades autoinmunitarias y neoplasias malignas (ver el capítulo 76). • El fenotipo se asocia con mutaciones nulas del gen que codifica la proteína WAS (WASP). • El fenotipo más leve se conoce como trombocitopeni a ligada a X (XLT). • Se caracteriza por eccema leve y pocos problemas. Características clínicas y de laboratorio • Trombocitopenia en el rango de 20 a 60 X 109/L y microplaquetas, pero cifras normales de megacariocitosen la médula ósea. • Las manifestaciones hemorrágicas pueden ser leves. • El WAS clásico se caracteriza por infecciones bacterianas, micóticas y virales. Tratamiento • Puede requerir profilaxis antibiótica y de IVIG. • Si se presentan síntomas autoinmunitarios, puede ser necesaria terapia inmunosupresora. • El trasplante oportuno de células madre hematopoyéticas alógenas es el tratamiento de elec­ ción; el pronóstico es excelente si se cuenta con un donador compatible, relacionado o no con el paciente. • La esplenectomía mejora la tendencia hemorrágica al aumentar el número de plaquetas en la sangre. • El pronóstico de los pacientes XLT suele ser excelente, pero puede haber complicaciones como hemorragia grave, enfermedades autoinmunitarias y neoplasias malignas. • Se necesita el acondicionamiento estándar para el trasplante mieloablativo (busulfán, ciclofosfamida, con o sin globulina antitimocito). Síndrome de hiperinmunoglobulina E Síndrome hiper-lgEautosómico dominante (HIES) • Inmunodeficiencia multisistémica autosómica dominante oesporádica. • Se caracteriza por eccema, abscesos cutáneos inducidos por S. aureus, neumonía recurrente con abscesos y formación de neumatocele, infecciones por Candida y anomalías del esquele­ to y el tejido conectivo.

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• Niveles séricos de IgE superiores a 2 000 Ul/ml, y a menudo mucho mayores. • Eosinofilia, defectos quimiotácticos de los neutrófilos y menor proliferación de linfocitos a antigenos específicos. • El tratamiento incluye terapia antibiótica profiláctica para disminuir la frecuencia de las in­ fecciones pulmonares por S. aureus. • La terapia antimicótica es lo indicado para prevenir las infecciones recurrentes por Candida. • Cuando se ha utilizado, el trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas no ha mos­ trado beneficios claros. Síndromes híperlgE autosómico recesivos • Caracterizados por niveles séricos elevados de IgE, infecciones bacterianas, micóticas y vira­ les recurrentes que incluyen herpes simple, molusco contagioso resistente a la terapia y vari­ cela zoster recurrente. Displasias inmunoóseas Hipoplasia cabello-cartílago • Autosómica recesiva caracterizada por enanismo de extremi dades cortas, cabello hipoplásico de color claro, displasia de médula ósea, enfermedad de Hirschsprung y grados variables de inmunodeficiencia de normal a grave, así como aumento de la susceptibilidad a las neopla­ sias malignas. • En los casos graves, las células madre hematopoyéticas alógenas pueden corregir las anoma­ lías inmunitarias. Síndrome deSchimke • La enfermedad es causada por un gen que codifica para una proteína remodeladora de la cromatina. • TVastorao autosómico recesivo caracterizado por enanismo, microcefalia, anomalías cognitivas y motoras, enfermedad renal que conduce a insuficiencia renal, dismorfismos faciales, insuficiencia de la médula ósea, ateroesclerosis prematura e inmunodeficiencia que va de linfopenia de célula T a SCID. • Infecciones bacterianas, micóticas y virales recurrentes que incluyen organismos oportunis­ tas en más de la mitad de los pacientes. • Se ha empleado con éxito el trasplante combinado de células madre hematopoyéticas alóge­ nas y renal. Síndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexia (WHIMS) • TYastomo autosómico dominante causado por una mutación en CXCL4 que altera al receptor CXCL12 dequimiocinaque participa en el tránsito de los leucocitos. • Retención y apoptosis de neutrófilos en la médula ósea (mielocatexia) que provoca neutrope• • • •

Desde el principio son comunes las infecciones bacterianas recurrentes. Las verrugas resultan de infección por papilomavirus en la segunda década de la vida. Frecuentemente se observa hipogammaglobulinemia, linfopenia y cifras bajas de células B. Es necesaria la terapia de remplazo con IVIG y antibióticos. El G-CSF recombinante puede aumentar la cifra de neutrófilos. • Las verrugas son resistentes a la terapia local; se deben vigilar por el riesgo de transforma­ ción maligna. SÍNDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA ASOCIADOS CON INMUNODEFICIENCIA • Se caracterizan por aumento de roturas de DNA espontáneas o inducidas, susceptibilidad a las infecciones secundarias a deficiencia inmunitaria y mayor riesgo de neoplasias malignas. • Los genes responsables de estas enfermedades protegen la integridad del genoma humano porque contribuyen a la compleja labor de reparar las roturas de la doble hebra.

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Enfermedades linfoides policlonales

Ataxia telangiectasia (AT) • Trastorno multisistémico caracterizado por inmunodeficiencia, enfermedad neuroiógica pro­ gresiva y telangiectasia ocular y cutánea. • La deficiencia inmunitaria es variable y puede incluir inmunidades celular y humoral. • El timoes pequeño. • La mutación del gen ATM resulta en incapacidad para reparar las roturas del DNA de doble • Son comunes las infecciones respiratorias recurrentes que resultan en enfermedad pulmonar crónica. • El fenotipo consiste en disminución o ausencia de IgA e IgE combinadas generalmente con deficiencia de IgG, a IgG4. • Las manifestaciones clínicas incluyen ataxia cerebelosa que llega a ser evidente cuando un niño empieza a caminar. Los movimientos involuntarios llegan a incapacitantes y la mayoría de los afectados se ve conñnada a una silla de ruedas desde la edad de 10 años. • Los niños no llegan a desarrollar patrones de lenguaje normales. • La degeneración de la corteza cerebelosa afecta principalmente a las células de Purkinje y a las granulares; también se presentan cambios progresivos del sistema nervioso central. • Las anormalidadescitogenéticas incluyen rotura de cromosomas, translocaciones, rearreglos e inversiones; estos defectos se incrementan después de la exposición in vitro de las células a • La elevación de la a-fetoproteína sérica es muy frecuente, y constituye un dato característico de laboratorio. • Infecciones y cáncer (linfomas, con frecuencia del tipo de células T) (50%), leucemias (25%) y tumores sólidos (25%) son las causas de muerte más comunes. Trastorno similar a ataxia-telangiectasia (ATLO) • Las características clínicas son similares a las de la AT con ataxia progresiva, pero el avance de la enfermedad es más lento. • Se caracteriza por mutaciones en el gen que codifica la proteína hMre 11, parte del complejo de reparación del DNA. Síndrome de rotura de Nijmegen (NBS) • Se caracteriza por talla corta, microcefalia, rostro tipo pájaro, inmunodeficiencia, inestabili­ dad cromosómica, aumento de la sensibilidad a la radiación y a los fármacos radiomiméticos (p. ej., agentes alquilantes), y alta probabilidad de neoplasias malignas. • Ausencia de formación de telangiectasia y de neurodegeneración. • Son frecuentes las infecciones respiratorias. • Defectos de la inmunidad humoral y celular. • Se caracteriza por aumentoen el número de roturas de cromátides y cromosomas, rearreglos/ translocaciones que afectan a los cromosomas 7 y 14, fusiones teloméricas, síntesis de DNA radiorresistente e hipersensibilidad a la radiación. • Gran incidencia de tumores linfoides y de ciertos tumores sólidos (p. ej., rabdomiosarcoma). • Se administran antibióticos profilácticos e IVIG a los pacientes con infecciones recurrentes. • El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas ha sido exitoso. Síndrome de Bloom (BS) • Causado por mutaciones del gen BMS que codifica a una proteína implicada en la detección de DNA lesionado y que contribuye a conservar la integridad genómica durante la replica­ tion o reparación del DNA. • Se caracteriza por estatura baja, hipersensibilidad a la luz solar, aumento de la susceptibili­ dad a las infecciones, así como predisposición al cáncer temprano, por ejemplo, linfoma y leucemia en las primeras dos décadas de vi da y cáncer de colon, piel y mama a mayor edad. • El 50% de los pacientes padecerá cáncer antes de los 25 años de edad.

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• Se confirma al demostrar un número excesivo de intercambios de cromátides hermanas, au­ mento de brechas y roturas de cromátides, además de una configuración de cuatro radios compuesta de dos cromosomas homólogos. • En caso de que se documente deficiencia inmunitaria, los pacientes se benefician con profi­ laxis antibiótica y terapia con IVIG. Como aumenta la sensibilidad a la radiación, se debe restringir toda exposición a la misma. TRASTORNOS POR CITOTOXICIDAD______________________________________________________ Linfocitosis hemofagocítica fam iliar (FHl) • Se caracteriza por la proliferación incontrolada de linfocitos e histiocitos activados que se­ cretan grandes cantidades de citocinas proinflamatorias (ver el capítulo 33). Características clínicas y de laboratorio • Los signos y síntomas aparecen en el primer año de vida. • Los síntomas incluyen fiebre alta, hepatoesplenomegalia grave, linfadenopatía, manifesta­ ciones hemorrágicas por trombocitopenia y edema, así como síntomas neurológicos. • Los datos inmunitarios incluyen trastornos persistentes de la actividad citolítica de las célu­ las NK y niveles elevados de citocinas inflamatorias (IFN-7, IL-1, IL-6, factor--y de necrosis tumoral) en la sangre. • El diagnóstico de formas FHL caracterizadas por menor desgranulación de las células NK (como los defectos UNCI3Dy STXII) se facilita con el análisis de la expresión de membra­ na del marcador lisosomal CD107a. • Sin tratamiento, la FHL es fatal. • Si la enfermedad está activa, los tratamientos incluyen antimicrobianos, etopósido, supresión inmunitaria (globulina antitimocito), ciclosporina A y dexametasona. • La curación es posible con trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas. Enfermedad linfoproliferativa ligada a X (XLP1 y XLP2) • XLPl se caracteriza por mutaciones en el gen SH2DIA que codifica a la proteína asociada conSLAM (SAP) e involucrada en la señalización de las células T y NK y que limita la capa­ cidad citotóxica de las células T y NK. • XLP2 se caracteriza por mutaciones en el gen XIAP y también por su carencia de células NK y r. Características clínicas y de laboratorio • Mononucleosis infecciosa fulminante por virus de Epstein-Barren60%de los casos. • La infección primaria por EB V puede ir seguida de hipogammaglobulinemia. • Linfoma relacionadocon EB V en 30% de los casos (sobre todo linfoma de Burkitt). • Se puede emplear citometría de flujo para detectar la falta de expresión de la proteína SAP en los linfocitos T y NK circulantes. Tratamiento y pronóstico • Si no se trata, aproximadamente 70% de los pacientes morirá en un lapso de 10 años a partir de su aparición. • La tasa de mortalidad es alta (cercana a 100%) en pacientes con mononucleosis infecciosa fulminante. • El tratamiento de elección es el trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas opor­ tuno, antes de que se presente la infección por EBV. • El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas no mieloablativo puede ser útil una vez que aparece la infección con EB V en pacientes con toxicidad orgánica grave. • Con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 puede disminuir la carga de EBVy mejorar el esta­ do clínico. • Las Ig permiten disminuir el riesgo de infecciones en pacientes con hipogammaglobuli-

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• La terapia con factor-cu de necrosis antitumoral o con etopósido puede ser útil en pacientes con infección activa por EBV y respuesta inflamatoria sistémica grave. Síndrome de Chédiak-Higashi • TYastomo autosómico recesivo caracterizado por disregulación inmunitaria con trastornos de citotoxicidad celular, albinismo oculocutáneo parcial, anomalías del funcionamiento de las plaquetas y afectación neurológica (ver el capítulo 33). • Causado por mutaciones en el gen LYST, cuya proteína codificada participa en la distribución de las proteínas lisosomales y la fusión de vesículas lisosomales. • Las características frecuentes incluyen contusiones e infecciones bacterianas y virales. • La “fase acelerada” del síndrome se caracteriza por fiebre alta, hepatoesplenomegalia, tras­ tornos de la coagulación, aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina (con posible ictericia), edema y síntomas neurológicos. • La característica morfológica distintiva de la enfermedad son granulos anormalmente gran­ des en linfocitos, neutrófilos, plaquetas, melanocitos y neuronas. • El examen del frotis de sangre permite detectar los granulos grandes y anómalos de las célu­ las sanguíneas. • El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas puede mejorar las anomalías inmunitarias y celulares, pero noevitaque avance el deterioro neurológico. Síndrome de Griscelli tipo 2 (GS2) • Síndrome autosómico recesivo caracterizado por inmunodeficiencia y por hipopigmentación. También se presenta un grado variable de afectación neurológica. • Causado por mutaciones del gen RAB27A que codifica a un trifosfato de guanosina relacio­ nado con el transporte intracelular de granulos. • Susceptibilidad a las infecciones piógenas. • La “fase acelerada” del síndrome se caracteriza por fiebre alta, hepatoesplenomegalia, neu­ tropenia y trombocitopenia. • La hipopigmentación es resultado de grandes acumulaciones de melanina en los brotes de l* 10• El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas puede aliviar las manifestaciones del trastorno. Hermansky-Pudlak tipo 2 • Causada por mutaciones del gen AP3BI que codifica a una proteína reguladora de la distribu­ ción de proteínas de membrana lisosomal a los granulos. • Se caracteriza por albinismo oculocutáneo, tendencia hemorrágica, infecciones recurrentes y neutropenia de moderada a grave (ver los capítulos 32 y 33). • La tendencia hemorrágica resulta de la disminución de granulos densos y desgranulación de­ fectuosa. • Los trastornos del empaquetamiento de la tirosinasa en los melanocitos contribuye al albinis• Son característicos los trastornos óseos (con acetábulo displásico), el dismorfismo facial y la fibrosis pulmonar. • El control de las infecciones es i mportante para el manejo de la enfermedad. • El G-CSF puede mejorar la neutropeni a crónica. INMUNO DEFICIENCIAS CON SUSCEPTIBILIDAD SELECTIVA A PATÓGENOS Defectos en la señalización del receptor de tipo peaje (TLR) • Deficiencias de las proteínas IRAK-4, MyD88, TLR3 y UNC-93B. • Se han identificado dos fenotipos. • Los defectos de señalización TLR resultan en aumento de la susceptibilidad a la encefalitis por virus herpes simple (HSE) asociada a mutaciones identificadas en el gen JNC-93BI. • Defectos de señalización TLR con mayor susceptibilidad a infecciones piógenas invasivas, recurrentes, asociadas con mutaciones en IRAK-4y MyD88.

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• El diagnosticóse sospecha con base en los antecedentes de infección asociada con respuestas inflamatorias deficientes. • Defectos que involucran a otras vías de señalización de reconocimiento de patrones microbianoscon aumentoen la susceptibilidad a las infecciones micóticas. Susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas • Los defectos se presentan a lo largo de la vía JAK-STAT4. • La deficiencia de IL- 12p40 se caracteriza por aumento en el riesgo de infecciones graves por Calmette-Guérin y micobacterias ambientales. — Unica deficiencia de citocina determinada genéticamente, conocida en humanos. — Tratamiento con antibióticose interferón-'y. • La deficiencia de IL-12RP, se caracteriza por infecciones con micobacterias de baja virulen­ cia y especies de Salmonella. — El tratamiento con antibióticos e IFN-7 es eficaz, y el pronóstico, bueno. • Las deficiencias de IFN--yR 1e IFN--yR2 producen susceptibilidades variables. — Las personas con deficiencias completas padecen infecciones graves con micobacterias desde los primeros años de vida, sin formación de granulomas. — La deficiencia completa de STAT1 provoca mayor susceptibilidad a las enfermedades micobacterianas con evolución clínica grave. — La deficiencia parcial dominante de STAT1 se debe a una mutación heterocigota que per­ mite la formación de IFN-o¡/(3 dependiente del factor de transcripción ISGF3, pero anula la expresión del factor activador-7, el cual se compone de homodímeros STAT1. En los individuos afectados la evolución clínica es leve, caracterizada por mayor susceptibilidad a las infecciones micobacterianas, o bien, son asintomáticos. DEFICIENCIAS DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO (C) DETERMINADAS GENÉTICAMENTE____________ • La mutaciones en la vía clásica (Clq, Clr/C ls, C4, C2 y C3) resultan en infecciones piógenas y enfermedades autoinmunitarias. • Las mutaciones en la vía alternativa (factores B, D, h y properdina) resultan en sepsis meningocótica y neumocócica. • Las mutaciones en los componentes terminales del complemento (C5-C9) resultan en mayor susceptibilidad a las infecciones por especies de Neisseria. • La causa del angioedema hereditario son las mutaciones del gen inhibidor de la esterasa C1 (1C l-INH). • Para el diagnóstico de una deficiencia se valora la función he molifica de CH50 y AH50. — Si CH50está ausente y AH50es normal, puede ser un defecto de Cl, C4 o C2. — Si CH50 es normal y AH50está ausente, puede ser una properdina o un defecto del factor D. — Si CH50 y AH50 son anormales, puede ser un defecto en C3 a C8. — CH50 suele estar a la mitad de lo normal en el caso de defectos de C9. • El tratamiento depende del tipo de deficiencia.

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Para una descripción más detallada, ver Hans D. Ochs y Luigí 0. Notarangelo: Immunodeficiency Diseases, cap. 82, p. 1153, en Williams Hematology, 8a ed.

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Enfermedades linfoides polidonales

CAPÍTULO 52 S ín d ro m e

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in m u n o d e fic ie n c ia

a d q u irid a

DEFINICIÓN Y ANTECEDENTES_____________________________________________________ • A pacientes con evidencias serológicas de infección por el virus de inmunodeficiencia huma­ na (HIV) se les puede diagnosticar afectados por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) según criterios "clínicos” e "inmunológicos” (cuadro 52-1). — Los pacientes con sida diagnosticados en función de criterios clínicos se clasifican como con “sida clínico”. — Los pacientes con sida diagnosticado según cifras de células T CD4 por abajo de 200/jjlI se clasifican como con “sida inmunológico”. • Los pacientes con HIV sobreviven más tiempo en esta era de terapias antirretrovirales muy activas (HAART, highly active antiretroviral therapy). • La Organización de las Naciones Unidas estimó que en 2007, en el mundo vivían de 30 a 35 millones de personas infectadas por el HIV, la mayoría por contacto heterosexual. ETIOLOGÍAYPATOGENIA________________________________________________________ Virus de inmunodeficiencia humana 1 • La principal causa de sida es la infección por el HIV-1. • HIV-1 es un miembro de la subfamilia Lentivirinae de los retrovirus. — Los retrovirus son virus de RNA que inducen una infección celular crónica al convertir su RNA genómico en un provirus DNA que se integra al genoma de la célula infectada. • La infección por estos lenti virus se caracteriza por periodos prolongados de latencia clínica y aparición gradual de los síntomas relacionados con la enfermedad. Transmisión del HIV • Las cuatro principales vías de infección de HIV son: — Contacto sexual con una pareja infectada. • El riesgo de transmisión de HIV por contacto sexual se puede incrementar en personas con otras enfermedades de transmisión sexual concurrentes. — Drogas parenterales. • El principal modo de transmisión es compartir agujas y jeringas. — Exposición a sangre o a productos hemáticos infectados. • El 90% de quienes reciben una unidad contaminada de sangre llegará a padecer la infección. • El riesgo de transmisión de HIV por transfusión de una unidad de eritrocitos negativos a anticuerpos de HIV es de aproximadamente 1en 493 000 transfusiones. — Exposición perinatal. • El HIV-1 se puede transmitir in útero, durante la etapa de expulsi ón (en el parto), o en el periodo posparto y por la ingesta de leche materna infectada con HIV-1. • El riesgo de infección de la madre al lactante difiere en varias en el mundo, y va de aproximadamente 15%en Europa a 40 a 50% en Africa. • El riesgo de transmisión perinatal se incrementa en las madres con enfermedad por HIV avanzada, mayor carga viral de HIV-1 en el plasma, o antecedentes de tabaquismo o abuso activo de sustancias. • Los agentes antirretrovirales durante el embarazo y el parto, y la subsecuente adminis­ tración al lactante durante las primeras 6 semanas de vida, han resultado en unaimpre-

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Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

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Definición de sida en Estados Unidos Enfermedades que deñnen el sida dínico en personas infectadas con HIV Infecciones oportunistas Linfomas (no Hodgkin) Sarcoma de Kaposi Cáncer cervical Síndrome de desgaste Síndrome de demencia por sida Neumonía bacteriana recurrente (—2 episodios/año) Infecciones por Mycobacterium Sida inmunitario Cifras de células CD4 5 cm de diámetro) parece ser menor la proba­ bilidad de lograr una respuesta completa a la terapia con este agente. Terapia inicial • Alarga más la sobrevida sin avance libre que el clorambucilo como agente único. • El campath ofrece una tasa de respuesta completa de 24% y tasa de respuesta total de 83%, en tantoque el tiempo respecto del avance implica un tratamiento alternativo de 23.3 meses, ci­ fras significativamente superiores a la tasa de respuesta completa de 2%, o tasa de 55% y tiempo respecto del avance de 14.7 meses observadas en pacientes tratados con clorambuci lo. • La US Foodand Drug Administration (FDA) aprobó el alemtuzumab intravenoso como terapiainicial de pacientescon CLL en septiembre de 2007. Administración subcutánea • Se administran subcutáneamente 30 mg, tres veces por semana, durante 6 o más semanas. • Las concentraciones sanguíneas de alemtuzumab posteriores a la administración subcutánea fueron significativamente menores que las observadas después de la administración intrave­ nosa de la misma cantidad de anticuerpo. • Se requieren tratamientos más prolongados o mayores cantidades de alemtuzumab para lo­ grar respuestas clínicas comparables a las del alemtuzumab intravenoso. • No ha sido aprobado por la FDA. • Los efectos adversos incluyeron abrasión y dolor en el sitio de la inyección. Rituximab (anti-CD20) • Anticuerpo monoclonal humani zado específico para CD20. • En estudios con rituximab en dosis de 375 mg/m por vía intravenosa cada semana, durante 4 semanas, se observaron sólo respuestas parciales, y en una minoría de pacientes con CLL. • En varios estudios clínicos se demostraron beneficios terapéuticos (cuadro 56-5). • Las respuestas observadas son generalmente parciales, limitadas a ganglios linfáticos, con tiempo medio de progresión menor de 8 meses.

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416

PARTE VIII

Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática

Esquemas de tratamiento con rituximab

500-825 m 1.0-1.5g/n 2.25 g/m2 I

• La toxicidad con dosis altas es extremadamente frecuente, pero en general de grado 1 o 2 (fiebres y escalofríos). • La gravedad y el riesgo de las reacciones relacionadas con la infusión se reduce con las infu­ siones subsecuentes. • Los problemas relacionados con el tratamiento inicial pueden mitigarse reduciendo la veloci­ dad de infusión y fraccionando la primera dosis, es decir, administrando 100 mg de rituximab el primer día y después, el resto de la dosis de 375 mg/m , el día 2. Glucocorticoides • Para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias asociadas; 1 mg/kg/día, y después, re­ ducción gradual. • Se logran respuestas parciales con dosis altas intravenosas de metilprednisolona, 1 g/m /día durante 5 días, a intervalos mensuales. • Con prednisona como agente único se puede controlar la enfermedad en aproximadamente 10% de los pacientes. Otros agentes • Arabinósido de citosina: la actividad de las dosis de arabinósido de citosina es modesta, en la CLL en etapa avanzada. • Elopósido: se puede lograr una remisión parcial en pacientes que no responden a los agentes alquilantes. • Mitoxantrona: aparentemente activa en la CLL. Terapia combinada Cloiambucilo y prednisona • El esquema estándar como tratamiento de inicio ha sido: — Clorambucilo0.4a0.7 mg/kgvía oral enel día 1. — Prednisona 80 mg vía oral los días 1 a 5. — Se repite cada 2 a 4 semanas. • El 80% de los pacientes puede alcanzar respuestas parciales o completas. Esquemas que incluyen fludarabina Fludarabina y ciclofosfamida (FC) • Posible inducción de respuestas en sujetos con resistencia a la fludarabina como agente único. • Cada ciclo de 28 días consiste en 20 a 30 mg/m de fludarabina intravenosa al día (o 30 a 50 mg/m por vía oral), durante 3 días, y 200 a 300 mg/m de ciclofosfamida intravenosa o por vía oral al día, durante 3 días.

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CAPÍTULO 56

Leucemias linfocíticas crónicas

417

• En virtualmente todos los pacientes se observa cierta tasa de respuesta, pero casi 25% alcan­ za una remisión completa. • Grados de mielotoxicidad más altos mayores con cualquiera de estos solos. Fludarabina/cidofosfamida/rituximab (FCR) • El tratamiento con rituximab concomitante con fludarabina y ciclofosfamida (FCR) es muy efectivo (cuadros 56-6 y 56-7). • Cuando se administran 375 mg/m2 el día 1 de la primera tanda de tratamiento, y posterior­ mente 500 mg/m” diarios de la 2 a la 6, el rituximab con fludarabina/ciclofosfamida indujo una tasa de respuesta completa de 25% y de respuesta total de 73% en pacientes con trata­ miento previo. • Treinta y dos por ciento de los pacientes que lograron una respuesta completa no mostraron evidencias de MRD en la médula ósea en pruebas moleculares. • En estudios multicéntricos amplios de fase II se estableció la superioridad de FCR respecto de FC (cuadro 56-6). • Laprincipal toxicidad de FCR es hematológica.

Esquemas de tratamiento de quimioinmunoterapia como terapia inicial para pacientes con leucemia linfocítlca crónica ema de tratamié

Núm. de pacientes evaluables

% CR

% OR

PFSa 24 meses

53

28

77

45%

51

47

90

67%

224

70

95

68%

64

41

91

61%

390

52

95

76%

391

27

88

62%

Secuencial F: 25 mg/m IV d 1-5, t ndasl-6 p a c ió n , después R: 375 mg/ i2 IV sema O Concurren e F: 25 mg/m IV d 1-5, t ndasl-6; R: 375 mg/ n2IV d 1,4 tanda l;d 1, tandas 2-6 al cabo de 2 ervacwn, después R: 375 mg/ n2IV sema F: 25 mg/m IV d 2-4, t nda 1; d 1-3, tandas 2-6 C: 250 mg/ n IV d 2-4 tanda 1; d 1-3, tandas 2-6 R: 375-500 mg/m2 IV d 1, tandas 1-6 P: 2 mg/m2 IV d I, tandas 1-6 C: 600 mg/m2 IV d 1, tandas 1-6; R: 375 mg/m2IV d 1, tandas2-6 F: 25 mg/m IV d 1-3; t ndasl-6 C: 250 mg/ n2 IV d 1-3 c28d; tandas 1-6 R: 375 mg/ n2IV d 0, tanda 1; 500 mg/m2 d i. tanda 1O F: 25 mg/m IV d 1-3; c 28 d; tandas 1-6; C: 250 mg/ n2 IV d 1-3 c28d; tandas 1-6

C, cidofosfa mida;CR,remisión completa; d, día; IV,intra enoso; F.fludarab najNúm númer ;OR,respu ta total; P.p o b reja smavanc amSHen,á,o ogy,8a ed, cap. 94,cuadro 94-6,

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418

Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática Esquemas de terapia de quimioinmunoterapia para pacientes con leucemia linfocftica crónica tratados previamente

Grupo/esqu de tratamiei F: 25 mg/m IV d 2-4, tanda 1; d 1-3, tandas

Núm.de pacientes evaluables

% CR

% OR

TTPmedio (meses)

177

25

73

N/A

C:250mg/na2 IV d 1,4, tanda 1; d 1-3, tandas R: 375 mg/m2 d 1, tanda 1; 500 mg/m2d 1, tanda 2-6 P: 4 mg/m2 V d i , tanda 1-6 C:600mg/na2 IV d i , tanda 1-6; R: 375 mg/ni2 IV d i, tanda 2-6 F: 25 mg/m2 IV d 1-3, tanda 1-6 C: 250 mg/m2 IV d 1-3; tanda 1-6 R: 375 mg/m2 IV, tanda 1; 500 mg/m2 IV, tanda 2-6 O F: 25 mg/m IV d i -3, tanda 1-6 C: 250 mg/na2 IV d 1-3; tanda 1-6 C:250 mg/nn2 IV d 3-5; tandas 1-6 F: 25 mg/m IV d 3-5; tandas 1-6 A: 30 mg/m IV d 1,3,5; tandas 1-6 R: 375-500 ng/ m2 IV d 2; tandas 1-6 F: 30 mg/m d 1-3; tandas 1-6 A: 30 mg/m d 1-3; tandas 1-6 F: 25 mg/m IV dl-3 A: 30 mg/m IV TIW X 12 semanas A: 30 mg IV TIW X 24 semanas Después, si hay PD o SD adicionar F: 40 mg/m2 PO d 1-3; tanda 1; d 1-3 tandas 2-6

32

25

75

N/A

274

24

70

31

272

13

58

21

28

n n 36 □

16

30

■8? "*

6

17

83

N/A

8

0

2

N/A

A, alemtuzumab; C, ciclofosfamida; CR, remisión ompleta; d, día; IV, intr F, fludarabina; N/A, no atina; PD, enfermedad TTsKr ral;R,rituxi mab; SD, enfermedad estable-TIW, tres vécespor se

Fludarabina/rituximab (FR) • Parece haber tolerancia adecuada y mayor efectividad que con fludarabina como agente • Sobrevida sin avance y sobrevida total significativamente más prolongadas que con fludara­ bina sola en el seguimiento de largo plazo. Esquemas de fludarabina con mitoxantrona • TYatamiento con 10 mg/m2 de mitoxantrona administrada el primer día de cada ciclo con 30 mg/m de fludarabina en los días 1 a 3 de un ciclo de 28 días. • Tasas de respuesta total de 80% en pacientes sin tratamiento previo y de 60% en sujetos re­ fractarios a la terapiacon agentes alquilantes.

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Leucemias linfociticas crónicas

CAPÍTULO 56

419

• El esquema de 25 mg/m de fludarabina en los días 1 a 3 de un ciclo de 28 días, con 200 mg/ m2 de ciclofosfamida en los días 1 a 3 y 10 mg/m2 de mitoxantrona el primer día de cada ciclo, dio lugar a respuestas completas de 50% (y respuestas totales de 78%) después de una media de 3 ciclosen pacientes con recurrencias o resistentes a la terapia estándar. Esquemas de fludarabina con cisplatino u oxaliplatino (esquema OFAR) • Se han combinado 100 mg/m2 de cisplatino por vía intravenosa continua, durante 4 días, con 30 mg/m de fludarabina en bolos intravenosos los días 3 y 4 de un ciclo de 28 días. • La principal toxicidad que limitó la dosis fue mielosupresión. • El esquema combinado de oxaliplatino, fludarabina, citarabina y rituximab (OFAR) es efec­ tivo en pacientes con CLL recurrente o refractaria ocon transformación de Richter. • En un estudio de fase I/II se determinó que la dosis óptima de oxaliplatino son 25 mg/m ad­ ministrados por vía intravenosa los días 1 a 4 de cada ciclo de 28 días. • La fludarabina (30 mg/m2) y la citarabina (1 g/m2) intravenosas se administran los días 2 y 3 de cada ciclo, juntamente con 375 mg/m de rituxi mab el día 3 del ciclo 1 y luego el día 1 de cada ciclo subsecuente. Fludarabina/prednisona • La administración concomitante de prednisonacon fludarabina no mejora la tasa de respues­ ta, pero sí aumenta el riesgo de infección oportunista. Fludarabina/dorambucilo • No se ha demostrado que el tratamiento con esta combinación sea significativamente mejor que el esquema con fludarabina sola. Esquemas con pentostatina • La frecuencia de la respuesta es similar a la de los esquemas con fludarabina que usan agen­ tes, por lo demás, similares. • El tratamiento de pacientes tratados previamente implica 4 mg/m2 de pentostatina y 600 de ciclofosfamida en los días 1 de cada tanda de 21 días. — La tasa de respuesta completa es de aproxi madamente 15%, la de respuesta total, de 75% en pacientes refractarios a la fludarabina. • Pentostatina con ciclofosfami da y rituxi mab: — Efectiva para pacientes con CLL recurrente o que no han recibido terapia previa. Esquemas con dadribina • En pacientescon CLL refractaria o recurrente, la tasa de respuesta en los 3 cursos de 4 mg/m de cladribina y 350 mg/m de ciclofosfamida por día, durante 3 días, cada 4 semanas, demos­ tró ser inferior a la lograda en pacientes comparables tratados con la combinación de fludara­ bina y ciclofosfamida. • La incorporación de rituximab en el esquema con cladribina incrementa la efectividad de la terapia sin aumentar significativamente ¡a toxicidad relacionada con el tratamiento. M etilprednbolona y rituxim ab en dosis altas • La combinación de metilprednisolona y rituximab en dosis altas (HDMP+R) demostró ser muy efectiva para el tratamiento de pacientes con CLL refractaria, así como en aquellos que no habían recibidoterapiaprevia. • No se utilizan agentes que puedan causar mielosupresión significativa. • Catorce pacientes con CLL refractaria a la fludarabina recibieron 1 g/m2/día de metilpredni­ solona intravenosa, durante 5 días, los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días, además de 375 mg/ m2 de rituximab semanalmente durante las cuatro semanas de cada ciclo. Después de tres ci­ clos de 4 semanas, los sujetos tratados experimentaron una tasa de remisión completa de 36% y de respuesta total de 79%.

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PARTE VIII

Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática

• La combinación HDMP limitada a 3 días por ciclo de 28 días, con la misma dosis de rituxi­ mab, resultó en tasas de respuesta total de 96% y una tasa de respuesta completa de 32% des­ pués de 3 ciclos de terapia para pacientes que no habían recibido tratamiento previo. Ciclofosfamida, vincristina y piednisona (CVP) • Efectivaen pacientes no tratados previamente y en algunos con CLL refractaria. • Las dosis son: de 300 a 400 mg/m de ciclofosfamida por vía oral, diariamente durante 5 días, 1a 2 mg de vincristina intravenosa en el día 1 y 40 mg/m” de prednisona vía oral, por día, por

Ciclofosfamida, doxoriubicina, vincristina y piednisona (CHOP) • Se ha evaluado en pacientes con enfermedad avanzada, pero su índice terapéutico es más bajo que el de los esquemas de quimioterapia que contienen un análogo de purina. • La sobrevida media de pacientes tratados con CHOP fue similar al de quienes recibieron CVP durante 18 meses. • La vincristina no parece mejorar sustancialmente el esquema CHOP. Esplenectomía • Podría mejorar las citopenias asociadas con CLL en etapa avanzada, en especial la trombo­ citopenia. • Podría ser efectiva para atenuar la anemia o trombocitopenia hemolítica autoinmunitaria, in­ tratable o recurrente, asociada con la enfermedad, para mejoría sostenida en casi todos los pacientes que se someten al procedimiento. Radioterapia • La radiación sigue siendo una técnica útil para el tratamiento localizado, de modo de mejorar los síntomas causados por afectación de nervios, órganos vitales, lesiones óseas dolorosas o desfiguración voluminosa. • La radiación de 200 Gy puede dar lugar a reducción rápida de ganglios linfáticos o masas. • La radiación esplénica favorece a pacientes con esplenomegalia dolorosa. Leucoféresis • Posible reducción de organomegalia y mejoría de los niveles de hemoglobina y plaquetas. • Exitosa para mejorar la linfocitosis y las complicaciones relacionadas con la enfermedad en pacientes con CLL embarazadas, obviando otros tratamientos antileucémicos hasta etapas avanzadas del embarazo (cuando se minimiza el riesgo para el feto) o después del parto. Medidas de apoyo • Eritropoyetina: — Se emplea en pacientes con anemia como complicación relacionada con la enfermedad. — Puede obviar ¡as transfusiones sanguíneas o reducir la frecuencia de éstas. — Se puede relacionar con complicaciones graves de la terapia, como reacciones cutáneas, policitemia o enfermedad tromboembólica. Terapias en investigación Trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) HSCT autólogo • Esquema de preparación adecuadamente tolerado. • Riesgo alto de enfermedad recurrente después del trasplante. • Puede prolongar la sobrevida sin enfermedad.

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Leucemias linfocíticas crónicas

CAPÍTULO 56

421

HSCT alógeno • Puede erradicar las células leucémicas a niveles en que no son delectables con técnicas mole­ culares sensibles para la detección de rearreglos génicos de inmunoglobulina clonal. • Los pacientes con recurrencia posterior a HSCT alógeno suelen responder a infusiones de leucocitos donados. • En pacientes con linfadenopatía menor de 5 cm y sin comorbilidad la sobrevida total a 5 años fue de 71%. HSCT alógeno no mieloablativo • El esquema de preparación es mejor tolerado que el de HSCT alógenoestándar. • El quimerismo completo, así como la mejor respuesta, no se alcanza inmediatamente des­ pués del trasplante, puede tardar hasta 3 meses. • Los pacientes con CLL refractan a suelen experimentar erradicación de la MRD variassemanas después del trasplante, indicio de efecto de trasplante contra leucemia. Otros agentes y productos biológicos Flavopiridol (Alvocidib) • Inhibidor de cinasa dependiente de ciclinacon actividad en la CLL. Lenalidomida (Revlimid) • Los pacientes con CLL parecen más sensibles a la lenalidomida que los sujetos con otras en­ fermedades. — Toxicidad inaceptable cuando se administró en las dosis estándar para el tratamiento del mieloma. Ofatumumab (Arzerra) • El ofatumumabes un anticuerpo monoclonal humano (para la proteína CD20) que parece in­ hibir la activación de los linfocitos B en etapas iniciales. • Aprobado por la PDA en octubre de 2009 para el tratamiento de pacientes con CLL refracta­ ria a fludarabina y alemtuzumab. Terapia inmunoactiva y terapia génica • En un estudio clínico de fase I, el tratamiento con células leucémicas autólogas, transducidas, con Ad-CD 154, mostró resultados promi sori os. Complicaciones de la enferm edad Infección • Principal causa de morbilidad y mortalidad. • La susceptibilidad a las infecciones se correlaciona con hipogammaglobulinemia o linfocitopenia de células T. — La enfermedad en etapa avanzada, la hipogammaglobulinemia y los niveles bajos de an­ ticuerpos específicos al polisacárido capsular del neumococo se asociaron con afección grave o infecciones múltiples. • La administración intravenosa mensual de inmunoglobulina sérica normal en reserva (IVIG de 240 a 400 mg/kg cada 3 a 4 semanas) puede reducir la frecuencia de las infecciones. • Anemia hemolítica autoinmunitaria y trombocitopenia inmunitaria. Segundas neoplasias • Las más frecuentes son melanoma, sarcoma, colorrectal, pulmonar o mieloma. • Tasas de recurrencia del carcinoma de células basales posterior a la cirugía de Mohs (proce­ dimiento quirúrgico para tipos frecuentes de cáncer de piel) más elevadas que en la población general. • Mayor incidencia de carcinoma de células de Merkel (cáncer raro y muy agresivo en que las células malignas se desarrollan sobre la piel o justo debajo de ella y en los folículos pilosos).

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PARTE VIII

Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática

• Riesgo mayor de carcinomas cutáneos de células escamosas, más agresivos o metastásicos que en la población general. • En pacientes con CLL, la tasa de mieloma múltiple es 10 veces la esperada, pero evidente­ mente nose origina en el mismo clon de células B malignas. • En los pacientes con CLL, tanto no tratados como tratados, se puede presentar leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico. • La leucemia mielógena aguda que está relacionada con la terapia puede ocurrir después del tratamiento con análogos de desoxi adenosina como agente único, como fludarabina o cladri -

Aplasia pura de células rojas • Los pacientes con CLL o ALL pueden padecer aplasia pura de células rojas no relacionada con la terapia. • Para los pacientes con CLL, el tratamiento con la combinación de ciclosporina y prednisona parece ser superior a la prednisona sola. Transformación de Richter • Transformación a un linfoma de células B, agresivo, de células grandes y alto grado. • Se puede presentar en cualquier momento de la evolución de la CLL. • Ocurre en aproximadamente 3% de los pacientes, en promedio 2 años después del diagnósti­ co de CLL. • Posible en pacientes que no han recibido quimioterapia. • Se puede iniciaren el clon original de la CLL. • Las anomalías cromosómicas son complejas e incluyen: — del 8p, del 9p, del 1lq(l lq23), 12(+), del 13q, 14q(+), del 17p, del 20 o translocaciones que involucran al cromosoma 12. — Las más frecuentes son trisomía 12 y anomalías del cromosoma 11. • Incidencia muy alta de mutaciones P53 en la transformación. • Se han identificado tres factores de riesgo de transformación independientes: — Expresión de altos niveles de CD38 por las células B leucémicas. — Ausencia de deleción en 13ql4 en las células leucémicas. — Expresión en las células leucémicas de ciertos genes IgHV, en especial IGHV4-39. • Características clínicas y de laboratorio: — Aumento de la actividad de la deshidrogenasa de ácido láctico séricoen aproximadamen­ te 80% de los pacientes. — Rápidocrecimiento de los ganglios linfáticos en casi 65%. — Fiebre y pérdida de peso en aproxi madamente 60%. — Gammapatía monoclonal en más o menos 45%. — Enfermedad extraganglionar en aproxi madamente 40%. • No todos los pacientes con CLL con crecimiento rápido de los ganglios linfáticos tienen transformación de Richter. • La infección con el virus del herpes simple puede causar linfadenitis aguda. • En algunos casos de transformación de Richter la histología recuerda la del linfoma de Hodg­ kin (ver el capítulo 59), conocida como síndrome de Richter con características de linfoma de Hodgkin. — El síndrome de Richter con características de linfoma de Hodgkin responde favorable­ mente a la terapia parael linfoma de Hodgkin. • El tratamiento es similar al de pacientescon linfoma de alto grado (ver el capítulo 61). • Se han observado respuestas alentadoras con esquemas OFAR (ver antes). • La sobrevida media es de 5 meses después de la transformación. Transformación cu/PL y prolinfocítica • El 15% de los pacientes con CLL presenta una mezcla de linfocitos pequeños y prolinfocitos (PL); estos últimos explican de 10 a 50% de las células linfoides. Se considera que estos pa­ cientes tienen CLL/PL.

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Leucemias linfocíticas crónicas

CAPÍTULO 56

423

• En 80% de los casos de CLL/PL, la proporción de PL se mantiene estable. • El 20% de los pacientes con CLL/PL muestra transformación prolinfocítica con más de 55% de células leucémicas con morfología PL (ver más adelante). — Es característica la esplenomegalia progresiva. — La sobrevida media es de 9 meses después de la transformación. Leucemia linfoblástica aguda • Es una complicación rara. • Se puede originar del mismo clon celular que la CLL. • Se asocia con niveles altos de expresión de c-MYC y de inmunoglobulina de superficie. Pronóstico • No hay cura para la CLL • Las remisionesespontáneas son poco frecuentes. • Varía sustancialmente entre pacientes, según la etapa clínica o ciertas características de la en­ fermedad asociadas con su avance y con pronóstico clínico adverso. • En las mujeres la sobrevida es más prolongada. • La relación hombre-mujer es mayor en pacientes diagnosticados a menor edad ( 1) + [1.367 X log|0(LDH/ULN)| + [0.9393 X log|0(cifras de WBC). ECOG, calificación del estado del desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group-, LDH, deshidrogenasa del ácido láctico; ULN, límites superiores de lo normal; WBC, leucocitos. (Repmducida con permisode HolsterE, Dreyling M, KlapperW.et al: Blood,Jan I5;111(2):558-565,2008.) (Fuente: Williams Hematology, 8aed,cap. 102, figura 102-3,p. 1580.)

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Linfomas de células del manto

CAPÍTULO 63

475

TERAPIA El MCL actualmente se considera incurable, sin embargo las remisiones a largo plazo ocu­ rren dependiendo del Indice Pronóstico Internacional de Células del Manto (figura 63-1) La enfermedad localizada es poco frecuente. Debido a la presencia de enfermedad avanzada a la presentación, la mayoría de los pacientes requiere terapia sistémica. El MCL responde a la quimioterapia con doxorrubicina, pero las tasas de remisión completa son aproximadamente de 35%, la duración de la respuesta es de 10 a 12 meses, y la sobrevida media de 3 a 4 años, todos los cuales son menores cuando se comparan con otros subtipos de linfoma. La fludarabina se ha ensayado en un pequeño número de pacientes con MCL no tratados y ha logrado una tasa de respuesta total de casi 40%con una tasa de remisión completa de aproxi­ madamente 30%. La sobrevida total media (OS) en este estudio fue de 2 años. El anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab es la adición reciente más importante para la terapia de los linfomas, loque incluye el MCL. El rituximab por sí solo produce una respues­ ta aproximada de 40% en los pacientes con MCL no tratado. Sin embargo, las células de lin­ foma de algunos pacientes pueden perder la expresión de CD20 posterior a la terapia repe­ tida. En pacientes con compromiso sanguíneo, la primera dosis de rituximab ha de ser infundida lentamente y con una vigilancia estrecha durante la terapia inicial debido al riesgo de síndro­ me de lisis tumoral o de síndrome de liberación de citocinas. Varios estudios sugieren que la citarabina contribuye significativamente a la respuesta, como se demostró por la diferencia en la respuesta entre pacientes tratados con esencialmente es­ quemas quimioterapéuticos similares sin citarabina (p. ej., ciclofosfamida/doxorrubicina/ vincristina/prednisona (CHOP) contra dexametasona/arabinósido de citocina en dosis alta/ cisplatino (DHAP). Con base en estos hallazgos, la quimioterapia para el MCL se caracteriza por combinaciones de terapia que se incrementan de manera intensiva, que incluye CHOP-R (más rituximab), EPOCH-R, R modificada hiper CVAD, y varias otras, con y sin trasplante de células madre hematopoyéticas como consolidación. La resistencia inherente del MCL a las dosis convencionales de quimioterapia se hace evi­ dente con la recurrencia. Entre las terapias de salvamento estudiadas, el inhibidor del proteasoma bortezomib ha presentado una tasa de respuesta de 31% como terapia de un solo medicamento. El temsirolimús es un prometedor inhibidor mTOR que también ha mostrado una tasa de respuesta total de 38% en el MCL recurrente. La lenalidomida ha mostrado una tasa de respuesta total de 53%, con 13% de remisiones completas. Con base en la sensibilidad de la radiación del MCL, los radioinmunoconjugados de anti­ cuerpos anti-CD20 han mostrado tasas de respuesta sustancial cuando se administran los agentes como terapia inicial y en aquellos con enfermedad recurrente. Sin embargo, dicha te­ rapia ha de ser considerada como primaria para los pacientes que no tienen compromiso ex­ tenso de la médula ósea (p. ej., < 15%) a fin de evitar una mielotoxicidad excesiva. Un trasplante de intensidad reducida puede lograr tasas de sobrevida libre de progresión y de sobrevida libre de evento de 55 a 86% después de un seguimiento medio de 2 a 3 años, con 5 a 30% de enfermedad de trasplante contra receptor y de 0 a 24% de mortali dad relaci onada con el tratamiento. Algunos expertos consideran que el trasplante de célula madre hematopoyética ofrece la mejor opción para la remisión a largo plazoen esta enfermedad.

■

Para una descripción más detallada, ver jorge E. Romaguera y Peter W. McLaughlin: Mantle Cell Lymphoma, cap. 102, p. 1575, en Williams Hematology, 8a ed.

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476

Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática

CAPÍTULO 64 L in fo m a de células B de zo n a m a rg in a l

• Los linfomas de zona marginal (MZL, marginal zone lymphomas) derivan de las células B que han tenido contacto con antígenos o del tipo de memoria que residen en regiones conti­ guas a la parte externa de las zonas del manto de los folículos de células B. • La Organización Mundial de la Salud define tres entidades separadas del MZL: linfoma de células B de zona marginal extraganglionar de tejido linfoide relacionado con la mucosa (ahora conocido como linfoma MALT), linfoma de células B de zona marginal ganglionar (antes denominado linfoma monociloide) y linfoma de células B de zona marginal esplénica (con o sin linfocitos vellosos circulantes). • El linfoma MALT gástrico es uno de los mejores ejemplos de una causa microbiológica (He­ licobacterpylori) de neoplasia maligna en seres humanos. FISIOPATOLOGÍA_____________________________________________________________________ • Los linfomas MALT se originan en los tejidos linfoides relacionados con la mucosa en el contexto de la inflamación crónica. • Tal vez otras infecciones bacterianas intervengan en la patogenia de los MZL que se originan en la piel (Borrelia burgdorferi), en los anejos oculares (Chlamydophila psittaci) y en el in­ testino delgado (Campylobacterjejuni). • Al parecer, el virus de la hepatitis C (HCV) participa en la patogenia del MZL esplénico a través de laestimulación inducida por antígeno del clon del linfoma. • Sin embargo, existe una gran variabilidad geográfica, sin explicación completa, en la fuerza de esta relación. • También se ha reportado un mayor riesgo de desarrollar linfoma MALT en individuos afecta­ dos por trastornos autoinmunitarios, sobre todo el síndrome de Sjogren y el lupus eritemato­ so sistémico. • Se han descrito varias translocaciones cromosómicas recurrentes en los MZL extraganglio­ nares. TVes de ellas [t(l 1; 18)(q2l;q21), t(l;14)(p22;q32) y t( 14; 18)(q32;q21)] son las más caracterizadas y al parecer, loque resulta interesante, afectan ala misma vía de señalización, activando el factor kappa B nuclear (NF-kB), un factor de transcripción que desempeña una función importante en la inmunidad, la inflamación y la apoptosis. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________ • El sitio más frecuente de linfoma MALT es el estómago, y abarca por lo menos una tercera parte de los casos. • Los MZL extraganglionares también pueden originarse en muchos otros sitios, como glándu­ las salivales, tiroides, vías respiratorias superiores, pulmón, anejos oculares (glándulas lagri­ males, conjuntiva, párpado, tejido blando de la órbita), mamas, hígado, aparato urogenital, piel y otros tejidos blandos e incluso la dura. • Como regla general, los síntomas de presentación del MZL extraganglionar están relaciona­ dos con la ubicaci ón pri mari a. • Las concentraciones séricas elevadas de deshidrogenasa de ácido láctico (LDH) o de P2-microglobulina, además de la presencia de síntomas B constitucionales, son muy poco frecuen­ tes en la presentación. • El linfoma MALT puede permanecer localizado por un periodo prolongado dentro del tejido de origen, pero en ocasiones puede haber infiltración de los ganglios linfáticos regionales, y no resulta poco común la diseminación a múltiples sitios, lo que ocurre hasta en una cuarta parte de los casos.

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Linfoma de células 6 de zona marginal

CAPÍTULO 64

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DIAGNÓSTICO • La presencia de H. pylori se ha de determinar mediante histoquímica o, de manera alterna, la prueba de urea en aliento. • Las células B de los MZL muestran el inmunofenotipo de las células B de la zona marginal normal presentes en bazo, placas de Peyer y ganglios linfáticos. Por tanto, las células B del tumor expresan inmunoglobulinas de superficie y antígenos pan-B (CD19, CD20y CD79a), expresan los antígenos relacionados con zona marginal CD35 y CD21, y carecen de la expre­ sión de CD5, CD 10, CD23 o de la expresión de alto nivel de ciclina DI. • Las células tumorales del MZL extraganglionar suelen expresar inmunoglobulina (Ig) M, con menos frecuencia IgA o IgG, mientras que el linfoma de zona esplénica por lo general es positivo a IgD. • Además de la histología y la inmunohistoquímica de rutina, el análisis de hibridación fluo­ rescente in situ o el uso de la reacción en cadena de la polimerasa para la detección de t(Il;18) podría ser útil para identificar a aquellos pacientes que tienen pocas probabilidades de responder al tratamiento con antibióticos para H. pylori. • El muy poco frecuente MZL esplénico representa menos de 1% de todos los linfomas. Más de la mitad de los casos se presentan con linfocitos vellosos circulantes con extensiones ca­ racterísticas finas, polares y citoplásmicas. Cuando éstas son más del 20% de las cifras de linfocitos, suele usarse el término linfoma esplénico con linfocitos vellosos. ESTADIFICACIÓN_____________________________________________________________________ • Los procedimientos iniciales de estadificación deben incluir una endoscopia gastroduodenal con biopsias múltiples tomadas de cada región del estómago, duodeno, unión gastroesofágica y de cualquier sitio con aspecto anormal. • Se recomienda la ecografía endoscópica para evaluar los ganglios linfáticos regionales y la infiltración de la pared gástrica. • Otros análisis de laboratorio y estudios radiológicos recomendados son la medición de con­ centraciones séricas de LDH y 32-microglobulina; tomografía computarizada de tórax, abdo­ men y pelvis; además de aspirado y biopsia de médula ósea (consultar el cuadro 64-1). • La afectación multiorgánicanoespoco frecuente y se recomiendan procedimientos comple­ tos de estadificación para los pacientes con linfoma de células B de zona del manto no gásTRATAMIENTO_______________________________________________________________________ • La erradicación de H. pylori con esquemas de antibióticos más inhibidores de la bomba de protones debe ser el único tratamiento inicial del linfoma MALT gástrico positivo a H. pylori localizado (p. ej., confinado al estómago). La erradicación de H. pylori produce la regresión completa del linfoma MALT gástrico en casi 50 a 75% de los casos. • La evaluación histológica de las biopsias repetidas constituye aún un procedí miento esencial de seguimiento, y deben tomarse varias biopsias cada 2 a 3 meses después del tratamiento, con el fin de documentar que el linfoma no ha progresado y que se ha logrado la erradicación de H. pylori. • El tratamiento de H. pylori se basa en terapia triple o cuádruple, incluido un inhibidor de la bomba de protones, claritromicina y amoxicilina o metronidazol durante 14 días, o un inhibi­ dor de la bomba de protones, metronidazol, tetraciclina y subcitrato de bismuto durante 14 días (cuadro 64-2). • A los pacientes que no responden o que sólo tienen una respuesta parcial al tratamiento con antibióticos, se les debe tomar en cuenta para cirugía o radi oterapia. • Debido a que el linfoma MALT gástrico es multifocal, el procedí miento quirúrgico es la gastrectomía total, con sus complicaciones relacionadas. No se ha demostrado que la cirugía logre resultados superiores en comparación con estrategias que preservan el órgano. • Por el contrario, se puede alcanzar un excelente control de la enfermedad mediante radiotera­ pia sola del campo afectado para las etapas I y II del linfoma MALT del estómago, sin evi­ dencia de infección por H. pylori o con linfoma persistente posterior a la erradicación con antibiótico.

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Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática Procedimientos de estadificación mínimos recomendados para el linfoma dezona marginal extraganglionar

• Antecedentes (duración y presencia de síntomas locales o sistémieos). • Exploración ñsica (evaluación cuidadosa de todas las regiones de ganglios linfáticos, inspec­ ción de las vías respiratorias superiores y las amígdalas, evaluación clínica del tamaño del hí­ gado y el bazo, detección de cualquier masa palpable). • Análisis de laboratorio, incluidos biometría hemática completa y examen de frotis de san­ gre, deshidrogenasa del ácido láctico, evaluación de las funciones renal y hepática. • Radiografías torácicas estándar posteroanterior y lateral. • Tomografía computaiizada abdominal y pélvica. • La búsqueda de infección por Helicobacterpylori (histología de biopsia o prueba de aliento) es necesaria en el linfoma gástrico. Se deben investigar otras infecciones crónicas que pueden tener una función patogénica cuando el linfoma se presenta en ciertas ubicaciones (Borrelia burgdorferi en lugares cutáneos, Chlamydophiliapsittaci en el anexo ocular, y Campylobacter jejuni en el intestino delgado). • Biopsia de médula ósea. • Las investigaciones adicionales pueden incluir: 1. Para el linfoma gástrico: endoscopia gastroduodenal con varias biopsias gástricas de todas las lesiones visibles y de las áreas no afectadas, y ecografía endoscópica gástrica. 2. Para la presentación intestinal: esofagogastroduodenoscopia, estudios de intestino delgado y colonoscopia. 3. Para lesionespulmonares: broncoscopia y lavado broncoalveolar.

No se ha establecido con precisión el tratamiento óptimo de la enfermedad que no es gástrica y debe ser ‘liecho a la medida”, tomando en cuenta la ubicación, laetapay las características clínicas del paciente individual. En general, el tratamiento empleado para los casos negativos a H. pylori se pueden aplicar al linfoma MALT no gástrico. A la radioterapia se le considera el tratamiento de elección para

Tratamientos estándar ant\-Helicobactercon base en guías de consenso Tratamiento triple: • Inhibidor de la bomba de protones (dosis estándar, dos veces al día). • Claritromicina (500 mg, dos veces al día). • Amoxicilina (1 000 mg, dos veces al día) o metronidazol (500 mg, dos veces al día) durante 14 días. Tratamiento cuádruple: • Inhibidor de la bomba de protones (dosis estándar, dos veces al día). • Metronidazol (500 mg, tres veces al día). • Tetracidina (500 mg, cuatro veces al día). • Subdtrato de bismuto (120 mg, cuatro veces al día por 14 días).

Fuente: WilliamsHematology,8a ed, cap 103, cuadro 103-2,p. 1585.

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Linfoma de células B de zona marginal

CAPITULO 64

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lesiones localizadas. Se ha tenido éxito en la erradicación de linfomas MALT en diferentes ubicaciones mediante radioterapia de campo afectado que abarca de manera exclusiva el ór­ gano con dosis de 30 a 36 Gy. A los pacientes con enfermedad sistémica se les debe considerar para quimioterapia sistémi­ ca, inmunoterapiacon anticuerpos monoclonales antiCD20, o ambos. Los pacientes con linfoma de zona marginal esplénico presentan enfermedad diseminada. Sin embargo, unaestrategia de observar y esperar es tal vez suficiente después de laesplenectomía, porque la mayoría de los pacientes muestra un curso indoloro.

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Para una descripción más detallada, ver Emanuele Zucca: Marginal Zone B-cell Lymphomas, cap. 103, p. 1583, en Williams Hematology, 8a ed.

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Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática

CAPITULO 65 Lin fo m a de B u rk itt

• El linfoma de Burkitt (BL) se presenta en tres formas distintas: endémico (africano), esporádicoy relacionadocon inmunodeficiencia. • Evidencia de la intervención del gen c-MYC proviene de estudios sobre las translocaciones recurrentes en el BL, que afectan al brazo largo del cromosoma 8, que tiene influencia en el locus c-MYC. EPIDEMIOLOGÍA_____________________________________________________________________ • La forma endémica se encuentra en el Africa oriental ecuatorial, con un máximo en la edad de incidencia de 4 a 7 años, y tiene casi el doble de frecuencia en niños que en niñas. • Linfoma de Burkitt esporádico, definido como casos fuera de las regiones endémicas africa­ nas, contribuye con 1 a 2% de todos los pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL). • La incidencia es mayor en hombres que en mujeres, y la edad media de aparición es a los 30 La incidencia del linfoma de Burkitt relacionado con inmunodepresión aumentó durante la epidemia de sida. FISIOPATOLOGÍA • La característica unificadora de los tres tipos de BL es la activación del gen c-MYC, por lo general debida a las translocaciones en que interviene el brazo largo del cromosoma 8, que porta a c -MYC. Estas translocaciones suelen afectar también al brazo largo del cromosoma 14, que porta al complejo del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina, pero en cambio podría afectar al cromosoma 2 o 22, que portan el complejo del gen de la cadena ligera kappa o lamb­ da de inmunoglobulina, respectivamente. La activación constitutiva de c-MYC aumenta la ex­ presión de varios genes que codifican proteínas que participan en la proliferación celular. • Se considera que las translocaciones ocurren debido a la rotura de la doble cadena o hélice que se presenta durante la reacción de cambio de las células B normalesy la hipermutación somática. • Una característica distintiva del BL son las translocaciones en que interviene el brazo largo del cromosoma 8 y los cromosomas 14,2 o 22. Hasta una tercera parte de los casos también puede presentar alteraciones que afectan el brazo corto del cromosoma 17 en 17pl3.1, en que interviene el gen IT 53 que codifica p53. La pérdida de la función de p53 puede ser selectiva en las células BL a lasque, de otra manera, se les induciría a someterse a apoptosis como res­ puesta a la sobreexpresión de c -MYC. • La incidencia de respuestas positivas al virus de Epstein-Barr (EBV) en las diversas formas de BL se encuentra, en esencia, en todos los pacientes con BL africano, 30 a 40% de los pa­ cientes con inmunodepresión relacionada con BL y 20% de los pacientes con la forma no en­ démica de la enfermedad. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________ • La forma endémica (africana) suele presentarse como un tumor óseo mandibular o facial. Puede extenderse a sitios extraganglionares, sobre todo a la médula ósea y las meninges. Casi todos los casos son positivos al EBV. • La forma noendémica o americana se presenta como una masa abdominal en casi 65% de los casos, a menudo con ascitis. Pueden verse afectados sitios extraganglionares, como riñones, gónadas, mamas, médula ósea y sistema nervioso central (CNS). El compromiso de la médu­ la ósea y el CNS es mucho más frecuente en la forma noendémica.

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Linfoma de Burkitt

CAPÍTULO 65

• El síndrome de lisis tumoral es muy frecuente después de la quimioterapia por inducción, pero también se puede presentar antes de manera espontánea, sobre todo en pacientes con una alta carga tumoral. La lisis tumoral espontánea es un indicador de mal pronóstico. • El síndrome produce alguno o todos los trastornos siguientes: hiperuricemia e hiperuricosuria, hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, además de nefropatía por ácido úrico con insuficiencia renal. DATOS Dt LABORATORIO______________________________________________________________ • Los pacientes con enfermedad voluminosa pueden presentar células de Burkitt en la médula ósea y la sangre, con supresión concomitante de las cifras sanguíneas normales. • En casos muy poco frecuentes, a menudo en hombres, se puede presentar de manera predomi­ nante, con compromiso de la médula ósea y la sangre, la llamada leucemia de células de Burkitt. • Con frecuencia, la deshidrogenasa del ácido láctico sérica estáelevada, como reflejo del alto recambio celular, sobre todoen pacientes con enfermedad voluminosa. • Las células de BL son células B maduras que suelen expresar CD 19, CD20, CD22, CD79ae IgM de superficie. Las células de BL no expresan CD5 o CD23. DIAGNÓSTICO________________________________________________________________________ • Todos los casos de BL presentan una translocación entre el brazo largo del cromosoma 8, el sitio del protooncogén c-MYC (8q24) y uno de tres patrones de translocación: la región de cadena pesada de Igen el cromosoma 14; el locus de la cadena ligera k en el cromosoma 2; o el locus de la cadena ligera \ en el cromosoma 22. • Es posible detectar las translocaciones que afectan a c-MYC mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). ESTADIFICACIÓN______________________________________________________________________ • Aunque casi todo linfoma se estadifica con un conjunto uniforme de parámetros, la estadificaciónenel BL emplea un sistema muy diferente (cuadro 65-1). TRATAMIENTO_______________________________________________________________________ • El BL es un tumor muy agresivo; sin embargo, el tratamiento con esquemas de quimioterapia que incluye varios fármacos produce índices excelentes de remisión a largo plazo y supervi­ vencia a largo plazo de hasta 85% en niños. Sistema de estadificación de Murphy para el linfoma de Burkitt

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Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática

• La estratificación de riesgo permite que se aplique a pacientes con enfermedad limitada un tratamiento menos intensivo que a los casos más avanzados y aun así se logran respuestas muy altas. • Los esquemas específicos que se han desarrollado para tratar BL por lo general se han adap­ tado de la experiencia pediátrica. • No existen estudios en que se comparen los esquemas de manera directa, y en casi todos se emplean ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, metotrexato, ifosfamida, etopósido, ci­ tarabina a dosis alta, rituximab, pero siempre con quimioterapia intratecal. • En general, las duraciones cortas de la quimioterapia (p. ej., 6 meses) son tan buenas como los periodos largos (18 meses) de tratamiento. • El BL presenta una tasa proliferativa alta, de modo que los ciclos de quimioterapia posterio­ res se han de iniciaren cuanto se presente la recuperación he matológica. La espera por un pe­ riodo fijo entre los ciclos puede conducir al restablecimiento de células tumorales resistentes. • Dada la tasa proliferativa alta del tumor, y el efecto de la quimioterapia, se ha de adelantar el tratamiento para el síndrome de lisis tumoral, sobre todo en pacientes con una concentración elevada de deshidrogenasa de ácido láctico o con enfermedad voluminosa. Vigilancia cuida­ dosa de la hidratación (~3 litros de solución salina por día), alopurinol o rasburicasa (esta úl­ tima es muy útil en casos de alto riesgo o espontáneos, debido al inicio rápido de su acción). La hemofiltración venovenosa continua ha sido muy útil, porque se permite la quimioterapia de dosis total concomitante, al tiempoque se previenen el síndrome de lisis y la insuficiencia • En la era del tratamiento antirretrovírico de alta actividad (HAART), se ha de tratar a los pa­ cientes positivos a HIV con BL de manera similar a los inmunocompetentes.

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Para una descripción más detallada, ver Jonathan W. Friedberg y Ar­ chibald S. Perkins: Burkitt Lymphoma, cap. 104, p. 1589, en Williams Hematology, 8a ed.

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Linfoma de linfocitos T cutáneos

CAPÍTULO 66

CAPÍTULO 66 L in fo m a de linfocitos T cutáneos (m icosis fu n g o id e y s ín d ro m e de S ézary) DEFINICIÓN_________________________________________________________________________ • Las micosis fungoides (y su variante, el síndrome de Sézary) son proliferaciones cancerosas de linfocitos T de memoria maduras del fenotipo CD4+CD45RO+ (linfocitos T de memo­ ria). Afectan de manera invariable a la piel y son las principales formas de linfomas linfocíticos T cutáneos. • Otros tipos de linfoma también pueden presentar compromiso cutáneo prominente (cuadro 66-1). EPIDEMIOLOGÍA_____________________________________________________________________ • El linfoma de linfocitos Tcutáneoes dos veces más frecuente en hombres que en mujeres. • La edad media en el momento del diagnóstico es de 55 años. • En Estados Unidos existen casi 1 000 casos por año, lo que representa un aproximado de 1.5% de los linfomas.

DATOSCLÍNICOS________________________________________ • Los pacientes suelen presentarse con lesiones cutáneas no específicas (dermatitis crónica), que ocurrieron años antes del diagnóstico. • De manera temprana en la enfermedad, a los pacientes suele diagnosticárseles eccema (der­ matitis espongjótica), dermatitis parecida a psoriasis u otras dermatosis no específicas rela­ cionadas con prurito. • El diagnóstico histológico puede ser difícil en las etapas iniciales. Los infiltrados neoplásicos pueden ser mínimos, enmascarados por células inflamatorias normales, y el fenotipo CD4+ neoplásico maduro puede ser mal interpretado como células inflamatorias normales. • Las micosis fungoides pueden dividirse en etapa de parche (sólo enfermedad de parche), etapa de placa (ambos, parches y placas) y etapa tumoral (más de un tumor, juntocon parches y placas). • Un parche se define como una lesión plana con grados variables de eritema y escamas finas; una placa se define como una lesión pardusca, eritematosa, delimitada y con escamas varia­ bles de por lo menos 1 mm de elevación sobre la superficie de la piel; un tumor se extiende por lo menos 5 mm sobre la superficie (los tumores se encuentran con frecuencia en un entor­ no de parches y placas) (figura 66-1). • La micosis fungoide d ’emblée (inmediata) es una forma agresiva, con un pronóstico deficien­ te, caracterizada por tumores que surgen de novo en ausencia de parches o placas. • Las lesiones presentan predisposición por pliegues cutáneos y por áreas no expuestas al sol (distribución en traje de baño), pero en etapas avanzadas se pueden generalizar y afectar cara, palmas, plantas y otras áreas. • La progresión a través de estas etapas suele darse en años, pero en algunos casos se puede presentar con lesiones de etapa avanzada. • El prurito puede ser leve o intenso, y es una de las principales características que afecta la ca­ lidad de vida de los pacientes. Puede conducir a insomnio, depresión e ideación suicida. • La afectación cutánea eritrodérmica se presenta en casi 5% de los pacientesy puede ir de leve a grave. Es posible que se relacione con descamación, queratodermia, fisuras dolorosas en manos y pies, distrofia y pérdida de uñas. La piel con inflamación marcada puede conducir a infección bacteriana, fiebre, escalofríos y septicemia.

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PARTE VIII CUADR066-1

Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática

Clasificación de linfomas delinfodtosT y dtolfticos naturales cutáneos primarios de la Organización Mundial de la Salud: European Organization for Research and Treatment Cancer

1. Micosis fungoides foliculotrópicas. 2. Reticulosis pagetoide. 3. Piel laxa granulomatosa. II. Síndrome de Sézary. III. Linfoma/leucemia de linfocitos T del adulto. IV. Trastornos linfoproliferativos CD30+ cutáneos primarios: A. Linfoma anaplásico de células grandes, cutáneo primario. B. Papulosis linfomatoide. V. Linfoma de linfocitos T parecido a paniculitis subcutánea. VI. Linfoma de linfocitos T/citolíticos naturales extraganglionares, tipo nasal. VII. Linfoma de linfocitos T periférico cutáneo primario, inespecífico: A. Linfoma de linfocitos T CD8+ , epidermotrófico, agresivo, cutáneo primario (pro' sional). B. Linfoma de linfocitos-yST cutáneo (provisional). C. Linfoma de linfocitos T pleomórñco, de tamaño pequeño/medio CD4+, cutáneo mario (provisional) VIII. Neoplasia de precursor hematológico: A. Neoplasia hematodérmica CD4+/CD56+ (linfoma de linfocitos NKblástico)

• El síndrome de Sézary describe pacientes con prurito, eritrodermia exfoliativa generalizada, linfadenopatía y linfocitos CD4+ con núcleos hiperplegados en la sangre (ver figuras 66-1 y 66-2). Tiene el peor pronóstico entre los diversos tipos de micosis fungoide. • Dependiendo de la etapa de presentación, puede ocurrir linfadenopatía u otra afectación de órganos. • La linfadenopatía suele ser evidente en 50% de los pacientes al momento del diagnóstico, y aumenta a medida que progresa la enfermedad. DATOS DE LABORATORIO Biopsia de piel • La biopsia de piel puede ser compatible con varias dermatosis benignas, al inicio de la enfer­ medad. • Las lesiones clásicas de la micosis fungoide muestran un infiltrado linfocítico superficial: los linfocitos pueden ser grandes o pequeños pero presentan convoluciones nucleares cerebriformes características. Al epidermotropismo con agrupaciones de linfocitos en la epidermis al­ rededor de células de Langerhans se le conoce como abscesos de Pautrier. En una etapa más avanzada de la enfermedad, los linfocitos grandes se pueden extender a la dermis. Inmunofenotipo • Las células neoplásicas son linfocitos T inductores-cooperadores maduros que expresan CD3, CD4 y CD45RO, pero no CD8. CD7, que se expresa en los linfocitos T sanguíneos normales, puede estar ausente en los linfocitos de la micosis fungoide de piel y sangre y en las células de Sézary. La pérdida de la expresión de CD26 es una marca distintiva de los linfo­ citos neoplásicos.

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Citoquímica • Las células de micosis fungoide se tiñen para fosfatasa ácida, esterasa de a-naftil acetato y P-glucuronidasa; pero suelen ser negativas para CD25, peroxidasa, fosfatasa alcalina y este-

Sangre y médula ósea • Las células de micosis fungoide se pueden encontrar en la sangre, en el caso de enfermedad avanzada, y en este contexto, la médula ósea también contiene células de micosis fungoide.

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PARTE VIII

Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática

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