Ueber einige Derivate des Coffeins: Inaugural-Dissertation [Reprint 2020 ed.] 9783112325643, 9783112325636

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Ueber

einige Derivate des Coffeins.

Inaugural-Dissertation zur 1

K I 1 a, ri ¿>- ri n jr d e r D o c t o r w ü r d e der

hohen philosophischen Faeultät der

Kgl. bayer. Ludwig-Maximilians-Universität zu München vorgelegt von

E d u a r d Baumeister aus München.

München Druck

von

Val. H ö f l i n g ,

K a p e l l e n s t r a s s e Nr. 3

1898.

Meinen Eltern in Liebe und Dankbarkeit gewidmet.

Vorliegende Arbeit wurde im chemischen Laboratorium der Akademie der Wissenschaften zu München ausgeführt. Es sei mir an dieser Stelle gestattet, Herrn Professor Dr. A. E i n h o r n , auf dessen Anregung und unter dessen liebenswürdiger Leitung diese Arbeit entstand, sowie Herrn Geheimrath Professor Ur. A. v. B a e y e r für das freundliche Interesse, welches mir derselbe entgegenbrachte, meinen wärmsten Dank auszusprechen.

Einleitung. Das Coffein zog schon vor mehr denn 60 Jahren die Aufmerksamkeit hervorragender Chemiker auf sich, doch seit Feststellung der empirischen Formel des Alkaloids durch P f a f f , L i e b i g , W ö h 1 e r kam man über die ersten Versuche zur Feststellung seiner Constitution nicht hinaus. S t e n h o u s e fand als Oxydationsprodukt xNCH 3 CO des Coffeins das Cholesterophan C O \ i , R o c h l e d e r entdeckte X NCH 3 CO das Chlorcoffein. Weiter drang S t r e c k e r 1 ) in der Kenntniss der Base vor. Fussend auf der damals weit verbreiteten Ansicht, dass auch Coffein gleich mehreren andern Körpern, wie Theobromin, Xanthin, Guanin, als zusammengehörig mit der seinerzeit sehr umworbenen Harnsäure zu betrachten seien, zeigten doch alle diese Körper sowohl in ihren chemischen Formeln als auch in ihren Zersetzungsprodukten viel Aehnlichkeiten unter einander, suchte er 1861 experimentell Beziehungen zwischen Coffein und dem der Harnsäure sehr nahe stehenden Xanthin aufzufinden, doch misslang ein Versuch, Xanthinsilber mittelst Jodmethyl in Theobromin überzuführen. Dagegen vermochte er auf ähnliche Weise Coffein aus Theobrominsilber herzustellen, erkannte mithin Coffein als Methylderivat des Theobromins. Weitere Versuche, der Constitution des Coffeins durch Zerlegen desselben mittelst Barythydrat näherzukommen, führten ihn auf das Coffeidin C7H12N4O, für dessen Bildung aus Coffein er die Gleichung aufstellte: C 8 H 10 N4O 2 + H 2 0 = C 7 Hi 2 N 4 0 + C 0 2 Coffein Coffeidin. Einige Zeit später brachten noch weitere von ihm im Verein mit R o s e n g a r t e n 2 ) in dieser Richtung unternommene Versuche 1) Ann. 123, 360. 2) Ann. 157, 1 (1871).

8 die Bestätigung der 1867 von S c h u l z e n ') aufgestellten Zersetzungsgleichung für Coffein durch Alkali: C 8 H 10 N 4 O 2 -f- 61-IaO = 2 C0 2 + 2 NH 2 CH 3 + NII 3 - f CH 2 0 2 + C 3 H 7 N0 2 Coffein AmeisenSarsäure cosin. 1883 zeigte S c h m i d t 2 ) , dass diese Gleichung auch für die Zersetzung des Coffeins durch Mineralsäuren giltig sei. Eine den Umsetzungen des Coffeins entsprechende Formel aufzustellen, war S t r e c k e r nicht mehr vergönnt. Mit um so grösserem Glücke unterzog sich L u d w i g M e d i c u s 3 ) dieser in Anbetracht der damals noch ziemlich mangelhaften Kenntnisse über Coffein schwierigen Aufgabe. Auf Grund der obigen Gleichungen entsprechenden Zersetzungsvorgänge und gestützt auf die damals verbreitete Meinung, dass auch Coffein und Xanthin gleich der Harnsäure, deren Constitution er auf Grund ihrer oxydativen Zersetzung in Alloxan und Harnstoff

ableitete,

als gleichzeitige

' ^Q^>C(OH)2 Produkte

der

regressiven Stoffmetamorphose ähnlich constituirt sein müssten, stellte er die heute von E m i l F i s c h e r wohl begründete Formel für Coffein auf: ^ N C H g . CO CO^ \

C.NCHs. II >CH, X NCH3CN ^ ohne aber damit allseitig durchzudringen!, denn Formeln für Harnsäure , aus denen man eine Coffei'nformel ableiten konnte, waren damals mehrere bekannt, insbesondere erfreute sich die Harnsäureformel F i t t i g s : NHCO — N H CO< |>CO >C04) NHCO — NH grösserer Beachtung, welche Formel erst 10 Jahre später E m i l F i s c h e r durch seine Untersuchungen über die Zersetzungsprodukte methylirter Harnsäuren 8 ) zweifelhaft machte. Auch dieser stellte im Jahre 1882 eine rationelle Formel für Coffein auf: 1) 2) 3) 4) 5)

Zeitschr. f. Ch. 1867, 614. Ann. 217, p. 270. Ann. 175, 243 (4. Sept. 1874). F i t t i g ' s Grundr. f. org. Chemie, 1877. Ber. 1884, 2 p. 1776, 1785.

9 / CO
C.COOH+NH3 ^

Coffei'dindicarbonsäure.

24 Normales

coffeidindicarbonsaures

Natron:

COONa. N C H 3 . CO I C . NCIia. II > C . COONa. CH3N.C.N ^ H 10 g Coffe'incarbonsäureamid wurden mit 56 g llprocentiger Natronlauge in einem mit Kühlrohre versehenen Erlenmeyerkölbchen ungefähr eine halbe Stunde im Sieden erhalten, bis Lösung eingetreten war und nur noch wenig Ammoniak entwich. Sodann wurde die Lösung behufs Entfernung brauner Flecken, die sich ausgeschieden hatten, durch Asbest filtrirt und in dem erkalteten Filtrat 8 g festes Aetznatron gelöst, wobei allzu starke Temperaturerhöhung möglichst vermieden wurde. Der nach dem Erkalten ausgeschiedene flockige, weisse Niederschlag wurde gut abgesaugt und die Mutterlauge mit weiteren 9 g Aetznatron versetzt, wodurch ein neuer Niederschlag entstand. Die so vereinigten Fällungen, abgesaugt und auf Thon getrocknet, gaben 13 g unreines Salz von gelblich-weisser Farbe. Durch zweimaliges Umkrystallisiren aus wässrigem Alkohol, wobei man die alkalisch reagirende Lösung vorsichtig mit wenig Essigsäure neutralisirt, erhält man das reine Salz in Form von kleinen, wasserhellen, nadelartigen Prismen. Dasselbe ist sehr leicht löslich in Wasser> schwer in Alkohol. 0,3192 g lufttr. Salz geben bei 100° getr. 0,3042 g Substanz (0,015 aq.), bei 120° getr. 0,2837 g Substanz (0,0355 aq.), und nach dem Abrauchen mit Schwefelsäure 0,1265 g Na 2 S04. Berechnet für C 9 HioN405Na 2 .3 aq.:

Gefunden für das lufttr. Salz:

12,99 °/0 Na

12,84 °/0 Na

C 9 H 1 oN40 5 Na2.2 aq.: 13,69 °/0 Na CsHioN^OsNaz. 1 aq.: 14,46 °/0 Na

das bei 100° getr. Salz: 13,5 °/u Na das bei 120° getr. Salz: 14,45 °/0 Na

Das Salz enthält mithin lufttrocken 3 Moleküle Kry stall wasser, nach dem Trocknen bei 100° 2 Moleküle. B e r i c h t d e s H e r r n Dr. H e i n z ü b e r d a s C o f f e ' i d i n d i c a r b o n s ä u r e - N a t r i u m : Das schwach alkalisch reagirende Salz ist in Wasser leicht löslich. Coffe'idindicarbonsaures Natrium hat

25 keinerlei Nerven Wirkungen; es zeigt in Dosen von 1—2 g keinerlei äussere Wirkungen. Dagegen regt es die Harnsecretion kräftig an. Die Steigerung der Secretion kann bei intravenöser Injection bis zum Dreissigfachen der normalen Harnmenge per Minute betragen. Coffe'idindicarbonsaures

Silber:

CH 3 COO.AGN.CO C. NCH 3 . II >C.COOAg. HNC. N " CH 3 Dasselbe fällt aus der Lösung von Silbernitrat beim Zusatz von coffei'dindicarbonsaurem Natrium als weisser amorpher, gelatinöser Niederschlag aus, der nach dem Auswaschen mit Wasser und Trocknen eine gelb gefärbte, amorphe Masse darstellt, löslich in kaltem, leichter löslich in heissem Wasser. 1,2733g Salz geben bei 50° getr. 0,2694 g Substanz (0,0039 aq.), bei 100° getrocknet 0,2634g Substanz (0,0099 a q j , und geglüht: 0,1201g Ag. Berechnet für CoHioNiOsAga . 1 a q . :

Gefunden

für

bei 50 0 getr. Salz:

44,35 ° / 0 A g

44,58 °/ 0

CÄoNiOsAgz:

bei 100° getr. Salz:

45,95 /„ A g

45,59 °/ 0 . CH 3 COOH. N . CO

Coffeidindicarbonsäure:

9 "

N C H

HNC . N CH 3

^

/

C . COOH.

W e n n man vorsichtig concentrirte Salzsäure zu der kalten concentrirten Lösung des Natronsalzes zufügt, bis keine Fällung mehr eintritt, so erhält man die freie Säure als weissen, leicht durch das Filter gehenden feinkrystallinischen Niederschlag, der mit kaltem Wasser gewaschen und auf Thon getrocknet wird. Eine Analyse der exsiccatortrockenen Substanz vom Schmelzpunkt 1 4 1 0 (unter Gasentwicklung) gab folgendes Resultat: 0 , 0 6 5 2 g Säure liefern: 0 , 0 9 3 2 g C 0 2 und 0 , 0 3 1 5 g H 2 0 , 0,2098 g „ „ 39,1 ccm N bei 18,5 0 C. und 722 mm.

26 B e r e c h n e t für C9H12N4O5.1 aq.:

Gefunden:

89,4 °/ 0 C 5,1 /„ H 20,43 °/0 N

38,98 °/ 0 C 5,36 o/Q H 20,33 °/ 0 N

In Wasser ist die Verbindung unlöslich, zersetzt sich aber bei längerem Kochen damit vollständig in Kohlensäure und einen in der Flüssigkeit gelösten Körper, das Coffei'din, nach der Gleichung: CH 3 COOH . N . CO C . NCH3. II > C . COOH. = HNC.N ^ CH 3

CH 3 HN . CO C . NCH 3 . 2C02 + II >CH. HNC.N ' CH 3

Dunstet man die Lösung auf dem Wasserbade ein, so hinterbleibt ein Syrup. Yersetzt man denselben mit überschüssigem Aetzkali, so scheidet sich das Coffei'din als allmählich erstarrendes Oel aus. Dasselbe kann abgehoben und durch Lösen in Chloroform und Verdunsten des Lösungsmittels isolirt werden. So erhält man aus 2 g Säure etwa 1 g Coffei'din. Der Körper ist in Wasser sehr leicht löslich, ebenso in Alkohol, Chloroform, dagegen schwer löslich in Aether. Mit seinem halben Gewichte concentrirter Schwefelsäure versetzt, liefert er ein Sulfat, welches man durch Umkrystallisiren aus verdünntem Alkohol in Form kurzer, dicker, wasserheller Prismen vom Schmelzpunkt 222 0 erhalten kann und das in Wasser sehr leicht, in Alkohol unlöslich ist. 0 , 0 7 7 1 g Substanz geben: 0 , 0 6 5 7 g B a S 0 4 . B e r e c h n e t für C7H12N4O. H2SO4: 36,83 °/0 H 2 S 0 4

Gefunden: 35,83 °/ 0

Zum Vergleich habe ich auch Coffei'dinsulfat nach der Vorschrift von M a l y und A n d r e a s c h hergestellt und aus demselben mittelst Aetzkali die Base freigemacht. Dieselbe stimmt sowohl im Schmelzpunkte des Sulfates, als in ihren übrigen Eigenschaften, wie Löslichkeit in Wasser, Alkohol, Schwerlöslichkeit in Aether, mit der von mir erhaltenen Base überein. B e r i c h t v o n Dr. H e i n z ü b e r C o f f e i ' d i n : Es war interessant, nachzusehen, wie das Coffei'din sich zu dem Coffein verhalte, insbesonders, inwieweit es dessen Nervenwirkungen, sowie seine

27 nierenzellenerregende Wirkung zeige. Das Coffei'din erweist sich fast völlig frei von den Nervenwirkungen des Coffeins; auf 10fach grössere Dosen zeigen sich keinerlei nervöse Symptome. Im Kymographionsversuch jedoch zeigte sich eine geringe Pulsbeschleunigung, eine Wirkung, die an das Coffein erinnert (für Coffein ist nämlich neben der Blutdrucksteigerung eine eigenartige Pulsbeschleunigung charakteristisch). Der Blutdruck dagegen wird nicht gesteigert, die Gefässe also nicht verengt. Das Coffei'din hat anderseits die diuretische Wirkung des Coffeins beibehalten; es steigert die Harnsecretion bei intravenöser Injection bis auf das 24 fache (pro Minute). Bereits E m i l F i s c h e r hatte vor einiger Zeit den vergeblichen Versuch gemacht, Coffei'din in den Carbonsäureester zu verwandeln, in der Absicht, aus diesem Coffein darzustellen. Ich versuchte ebenfalls, das Coffei'din mittelst Chlorkohlensäureester in den Carbonsäureester zu verwandeln unter Zuhilfenahme von Pyridin als Lösungsmittel; der Versuch endigte indessen ebenfalls resultatlos.

Wie schon eingangs erwähnt, habe ich zum Zwecke pharmakologischer Forschung versucht, in das Coffei'nmolekül Reste organischer Basen einzuführen. Im Nachfolgenden werde ich die erhaltenen Verbindungen beschreiben: /NCHsCO

Erhitzt man 20 g Chlorcoffe'fn mit 17 g Piperidin und 75 g Sprit 5 Stunden auf 130—140°, so erhält man nach dem Abdampfen des Alkohols eine in Wasser unlösliche Masse in der Ausbeute von 26,7 g, welche mit Wasser gewaschen den Schmelzpunkt 139° besitzt. Nach zweimaligem Umkrystallisiren derselben aus verdünntem Alkohol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 142°; die Verbindung löst sich weder in kaltem noch im heissem W a s s e r , dagegen in Alkohol und in verdünnter Salzsäure. 0,1158g Substanz geben: 0,2365g C 0 2 und 0,0731g H 2 0 . Gefunden: 55,7 »/ 0 C 7,01 °/0 H

28 Behufs Herstellung eines PiperidylcoffeYns wurden von obiger Verbindung 20 g mit 100 g einer 7 procentigen Lösung von Aetzkali in Alkohol 15 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis eine herausgenommene Probe nach dem Abdampfen des Alkohols sich in Wasser klar löste. Hiebei hatten sich ungefähr 5 g Kaliumcarbonat abgeschieden. Das Filtrat von diesem wurde durch Einleiten von Kohlensäure vom unorganischen Materiale befreit, dann abgesaugt und die so erhaltene Flüssigkeit auf dem Wasserbade eingedunstet. Es hinterblieben 14g dickflüssiges, allmählich erstarrendes Produkt von rothgelber Farbe und alkalischer Reaction, welches zur Beschleunigung der Krystallisation mit wenig absolutem Alkohol versetzt wurde. Nach eintägigem Stehen wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit absolutem Alkohol nachgewaschen. Durch Umkrystallisiren des auf dem Filter verbleibenden weissen Rückstandes aus Alkohol erhielt man farblose, wohl ausgebildete Prismen vom Schmelzpunkt 188—189 u . Eine Analyse der exsiccatortrocknen Verbindung g a b : I. 0,1591 g Substanz gaben: 0,8128 g C0 2 und 0,1127 g H 2 0 .

II. 0,1.»22 g

„

„

III. 0,1428 g IV. 0,1479 g

„ „

„ „

0,2983 g

„

„ 0,1078 g „

34,6 ccm N bei 20° C. und 720 mm. 35,4 ccm „ „ 19 °C. „ 721mm.

Gefunden:

I. II. III. IV.

53,62 °/0 C 53,45 °/ 0 C 26,22 °/ 0 N 26,04 °/ 0 N.

7,88 °/0 H 7,85 °/ 0 H

Ein sicherer Schluss auf die Constitution der vorliegenden Verbindung lässt sich zur Zeit noch nicht ziehen. Den erhaltenen Procentzahlen entsprechend wäre die Substanz vielleicht als das Amid einer Piperidylcoffe'idincarbonsäure zu betrachten, welcher Verbindung folgende Procentzahlen entsprechen :

C 53,06 o/0 N 28,5 o/0 H 7,48 »/0 während sich für die freie Säure folgende Werthe berechnen :

C 52,88 °/0 H 7,12 °/0 N 23,73 ü/0

29 /NCHsCO D i ä t h yJ l a m i n o c o f f e i n : C O / \

9

,

N

C

H

3

\ - ,

XT

II > C . N : (C2 II 5 )2. \NCHsC.N 5 g Chlorcoffei'n wurden mit 4 g Diäthylamin und 35 ccm Sprit 10 Stunden auf 1 5 0 ° erhitzt. Der Rohrinhalt wurde auf dem Wasserbade eingedampft, der A b d a m p f r ü c k s t a n d in Salzsäure gelöst und die Losung mit überschüssiger Soda versetzt. D e r so entstandene Niederschlag, abgesaugt und g e t r o c k n e t , betrug 5,7 g. Durch zweimaliges Umkrystallisiren desselben aus Alkohol und etwas W a s s e r erhielt man die reine V e r b i n d u n g in Form von kleinen Prismen. Dieselbe sintert bei 9 1 — 9 2 ° und schmilzt bei 109°. Sie ist in kaltem W a s s e r ziemlich leicht, in heissem W a s s e r schwer löslich. In concentrirter Salzsäure ist sie leicht löslich, wird jedoch auf Zusatz von etwas W a s s e r wieder ausgefällt. 0 , 1 4 4 g Substanz g a b e n : 0 , 2 8 6 g C 0 2 und 0 , 0 9 3 g H 2 0 . 0,0973 g „ „ 24 ccm N bei 2 1 ° C. und 721 mm. Berechnet für CsHgNiOi.CJ^oN: C 54,34 °/0 H 7,02 °/0 N 26,42 °/ 0

Gefunden: C 54,17 °/ 0 H 7,16 °/ 0 N 26,6 »/„ /NCHsCO

D i p r o p y 1 a m i n c o ff e i n : CO