Therapie-Handbuch - Gastroenterologie und Hepatologie 343721005X, 9783437210051

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Therapie-Handbuch Gastroenterologie und Hepatologie 2. AUFLAGE

T. Sauerbruch, C. P. Strassburg und J. Trebicka (Hrsg.) Mit Beiträgen von: Hans-Dieter Allescher, GarmischPartenkirchen; Viola Andresen, Hamburg; Stefan Aretz, Bonn; Ulrich Beuers, Amsterdam; Georg Beyer, München; Christoph Boesecke, Bonn; Fanny Borowitzka; Rostock; Karel Caca; Ludwigsburg; Ali Canbay, Bochum; Johannes Chang, Bonn; Alexander di Liberto, Leverkusen; Carola Dröge, Magdeburg; Franz Ludwig Dumoulin, Bonn; Matthias Ebert, Mannheim; Hans-Jörg Epple, Berlin; Gerhard E. Feurle, Neuwied; Christiane Fibbe, Hamburg; Wolfgang Fischbach, Aschaffenburg; Thomas Frieling, Krefeld; Peter R. Galle, Mainz; Christoph-Thomas Germer, Würzburg; Maria A. González-Carmona, Bonn; Thorsten Oliver Götze, Frankfurt/Main; Sara Reinartz Groba, Münster; Felix

Gundling, Bamberg; Emina Halilbasic, Wien; Franz Hartmann, Frankfurt/Main; Alexander Herold, Mannheim; Toni Herta, Amsterdam; Jörg Höllerich, Düsseldorf; Wolfgang Holtmeier, Köln; Thomas Horvatits, Eisenstadt; Robert Hüneburg, Bonn; Christian Jansen, Bonn; Christoph Jüngst, Zürich; Jennis Kandler, Düsseldorf; Verena Keitel-Anselmino, Magdeburg; Jutta Keller, Hamburg; Angelika Kestler, Ulm; Jan Philipp Köhler, Düsseldorf; Sibylle Koletzko, München; Otto Kollmar, Basel; Heiner Krammer, Mannheim; Martin Kreis Berlin; Wolfgang Kruis, Köln; Ilja Kubisch, Chemnitz; Torsten Kucharzik, Lüneburg; Gerd A. Kullak-Ublick, Zürich; Joachim Labenz, Siegen; Frank Lammert, Hannover; Georg Lamprecht, Rostock; Peter Layer, Hamburg; Ludger Leifeld, Hildesheim; Norbert Lügering, Soest; Philipp Lutz, Bonn; Peter Malfertheiner, Magdeburg; Steffen Manekeller, Bonn; Julia Mayerle, München; Benjamin Meier; Ludwigsburg; Uta Merle, Heidelberg; Markus Möhler, Mainz; Malte B. Monin, Bonn; Stefan MüllerLissner, Berlin; Petra Munda, Wien; Michael Neubrand, Remagen; Horst Neuhaus, Düsseldorf; Tobias Nowacki, Münster; Andreas Pascher, Münster; Christian Pehl, Vilsbiburg; Sven Pischke, Hamburg; Christian C. Pox, Bremen; Michael Praktiknjo, Münster; Rafique Rahimzai, Kirchen; Martin Raithel, Erlangen; Florian Rennebaum, Münster; Sophie Repges, München; Jürgen K. Rockstroh, Bonn; Elke Roeb, Gießen; Christoph Sarrazin, Wiesbaden; Tilman Sauerbruch, Bonn; Michael Schepke, Siegburg; Wolfgang Schepp, München; Katharina Scheyda-Yoo, Bonn; Annika Schmitt, Wiesbaden; David Schöler, Düsseldorf; Christian Schulz, München; Detlef Schuppan, Mainz; Thomas Seufferlein, Ulm; Britta Siegmund, Berlin; Simon Sirtl, München; Savas D. Soysal, Basel;

Ulrich Spengler, Bonn; Andreas Stallmach, Jena; Thomas Stauch, Karlsruhe; Jan Stindt, Düsseldorf; Ulrich Stölzel, Chemnitz; Christian P. Strassburg, Bonn; Frank Tacke, Berlin; Birgit Terjung, Bonn; Michael Trauner, Wien; Jonel Trebicka, Frankfurt/Main; Hanno Tröger, Berlin; Stephan vom Dahl, Düsseldorf; Ulrike von Arnim, Magdeburg; Henrike von Schassen, Hamburg; Marlies Vornhülz, München; Elena Vorona, Münster; Henning Wege, Esslingen; Tobias J. Weismüller, Berlin; Karin Weissenborn, Hannover; Susanna Wolf, Hamburg; Carolin Zimpel, Lübeck; Alexander Zipprich, Jena   Autoren der Vorauflage: Salah-Eddin Al-Batran, Frankfurt/Main; Beate Appenrodt, Köln; Jörg C. Kalff, Bonn; Rainer Porschen, Bremen

Inhaltsverzeichnis Cover Titelblatt Copyright Vorwort zur 2. Auflage Vorwort zur 1. Auflage Herausgeber Autoren Abkürzungen Abbildungsnachweis I: Erkrankungen des Ösophagus Kapitel 1: Zenker-Divertikel 1.1. Definition und Epidemiologie 1.2. Ätiologie und Pathophysiologie

1.3. Klinik 1.4. Diagnostik 1.5. Therapie Kapitel 2: Ösophagusdivertikel 2.1. Pathophysiologie, Klinik und Diagnostik 2.2. Indikation zur Therapie 2.3. Divertikel im mittleren Ösophagus 2.4. Epiphrenische Divertikel 2.5. Intramurale Pseudodivertikulose Kapitel 3: Achalasie 3.1. Pathophysiologie 3.2. Diagnostik 3.3. Therapie Kapitel 4: Funktionsstörungen des Ösophagus bei Sklerodermie und neuromuskulären Erkrankungen 4.1. Systemische Sklerose (Sklerodermie) 4.2. Sonstige Systemerkrankungen Kapitel 5: Gastroösophageale Refluxkrankheit

5.1. Hintergrund 5.2. Definition und Klassifikation, Klinik, Diagnostik, Komplikationen 5.3. Therapie 5.4. Barrett-Ösophagus Kapitel 6: Eosinophile Ösophagitis (EoE) 6.1. Definition 6.2. Immunpathogenese 6.3. Epidemiologie 6.4. Diagnostik 6.5. Klinik, Endoskopie und Histologie 6.6. Therapie Kapitel 7: Verätzungen des Ösophagus 7.1. Vorbemerkungen 7.2. Klinik 7.3. Diagnostik 7.4. Therapie 7.5. Komplikationen

Kapitel 8: Gutartige Ösophagustumoren 8.1. Vorbemerkungen 8.2. Einteilung 8.3. Diagnostik 8.4. Therapie Kapitel 9: Bösartige Ösophagustumoren 9.1. Vorbemerkungen 9.2. Diagnostik und Staging 9.3. Konservative Therapie 9.4. Multimodale Therapie II: Erkrankungen des Magens Kapitel 10: Akute und chronische Gastritis 10.1. Akute Gastritis 10.2. Chronische Gastritis Kapitel 11: Ulcus-ventriculi- und Ulcus-duodeni-Krankheit 11.1. Vorbemerkungen 11.2. Internistische Therapie des Gastroduodenalulkus

11.3. Chirurgische Therapie des Gastroduodenalulkus Kapitel 12: Helicobacter pylori 12.1. Vorbemerkungen 12.2. Klinik und Diagnostik 12.3. Komplikationen 12.4. Therapie Kapitel 13: Magenausgangsstenose 13.1. Vorbemerkungen 13.2. Diagnostik 13.3. Therapie Kapitel 14: Funktionelle Magenbeschwerden und Dyspepsie 14.1. Vorbemerkungen 14.2. Definition 14.3. Ätiologie, Klinik, Diagnostik 14.4. Therapie der funktionellen Dyspepsie Kapitel 15: Syndrom des zyklischen Erbrechens (Cyclic Vomiting Syndrome, CVS)

15.1. Vorbemerkungen 15.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 15.3. Therapie Kapitel 16: Schluckauf 16.1. Pathophysiologie 16.2. Diagnostik 16.3. Therapie Kapitel 17: Magenkarzinom 17.1. Vorbemerkung 17.2. Klassifikation 17.3. Epidemiologie und Risikofaktoren 17.4. Histologie und Molekularpathologie 17.5. Symptome und Diagnostik 17.6. Therapie 17.7. Nachsorge Kapitel 18: Foveoläre Hyperplasie (Riesenfalten), lymphatische Hyperplasie und MALT-Lymphom 18.1. Foveoläre Hyperplasie (Riesenfalten)

18.2. Lymphatische Hyperplasie 18.3. MALT-Lymphom III: Erkrankungen des Duodenum, Dünndarms und Nahrungsunverträglichkeiten Kapitel 19: Kohlenhydratunverträglichkeiten – Laktoseintoleranz und Fruktosemalabsorption 19.1. Vorbemerkungen 19.2. Ätiologie 19.3. Einteilung der Kohlenhydratunverträglichkeiten 19.4. Laktoseintoleranz 19.5. Fruktosemalabsorption Kapitel 20: Zöliakie 20.1. Vorbemerkungen 20.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 20.3. Therapie, Verlauf, Prävention 20.4. Komplikationen Kapitel 21: Morbus Whipple 21.1. Diagnostische Voraussetzungen

21.2. Antibiotische Therapie Kapitel 22: Ernährung und chronisch entzündliche Erkrankungen 22.1. Vorbemerkungen 22.2. Rationale für eine Ernährungsmodulation bei bestimmten Krankheitssyndromen 22.3. Diagnostik 22.4. Therapiemöglichkeiten 22.5. Ergebnisse der Nahrungsmodulation Kapitel 23: Nahrungsmittelallergien 23.1. Vorbemerkungen, Definition, Nomenklatur 23.2. Prognose 23.3. Diagnostik 23.4. Therapie Kapitel 24: Reizdarmsyndrom 24.1. Vorbemerkungen 24.2. Ätiologie, Diagnose, Klinik 24.3. Diagnostik

24.4. Therapie IV: Infektiöse Erkrankungen Kapitel 25: Infektiöse Ösophagitiden 25.1. Vorbemerkungen 25.2. Diagnostik 25.3. Therapie Kapitel 26: Akute infektiöse Enteritiden bei Erwachsenen 26.1. Allgemeine Therapieprinzipien 26.2. Enteritis durch enteropathogene Bakterien 26.3. Enteritis durch enteropathogene Viren 26.4. Enteritis durch Protozoen 26.5. Reisediarrhö Kapitel 27: Clostridioides-difficile-Infektion 27.1. Vorbemerkungen 27.2. Diagnostik 27.3. Therapie 27.4. Prophylaxe

Kapitel 28: Intestinale Erkrankungen bei HIV-Infektion 28.1. Vorbemerkungen 28.2. Erkrankungen der Mundhöhle 28.3. Erkrankungen der Speiseröhre 28.4. Erkrankungen des Magens 28.5. Erkrankungen des Dünn- und Dickdarms 28.6. Erkrankungen der Anogenitalregion 28.7. Erkrankungen des Pankreas 28.8. Erkrankungen der Gallenwege 28.9. Erkrankungen der Leber 28.10. Organüberschreitende Krankheitsbilder V: Erkrankungen des unteren Intestinaltrakts und chronisch entzündliche Darmerkrankungen Kapitel 29: Appendizitis 29.1. Vorbemerkungen 29.2. Diagnostik der akuten Appendizitis 29.3. Therapie der akuten Appendizitis Kapitel 30: Divertikelkrankheit, Divertikulitis

30.1. Vorbemerkungen 30.2. Diagnostische Voraussetzungen 30.3. Primärprophylaxe der Divertikelkrankheit 30.4. Konservative Therapie 30.5. Chirurgische Behandlung der Divertikulitis Kapitel 31: Colitis ulcerosa 31.1. Vorbemerkungen 31.2. Diagnostik 31.3. Konservative Behandlungsmethoden 31.4. Rezidivprophylaxe 31.5. Supportive Therapie 31.6. Besondere Situationen 31.7. Chirurgische Therapie Kapitel 32: Morbus Crohn 32.1. Vorbemerkungen 32.2. Verlauf und Prognose 32.3. Diagnostik

32.4. Konservative Therapie 32.5. Rezidivprophylaxe 32.6. Nichtindizierte und experimentelle Therapieformen 32.7. Supportive Maßnahmen 32.8. Besondere Situationen: Schwangerschaft 32.9. Chirurgische Aspekte Kapitel 33: Hämorrhoidalleiden 33.1. Vorbemerkungen 33.2. Klinik 33.3. Therapie 33.4. Perianalvenenthrombose Kapitel 34: Anorektale Inkontinenz 34.1. Vorbemerkungen 34.2. Diagnostik 34.3. Therapie Kapitel 35: Obstipation 35.1. Vorbemerkungen

35.2. Symptomatik 35.3. Ätiologie 35.4. Pathophysiologie der Defäkation 35.5. Diagnostik 35.6. Behandlung 35.7. Opioidinduzierte Obstipation Kapitel 36: Erbliche Tumorsyndrome des Gastrointestinaltrakts 36.1. Vorbemerkung 36.2. Einteilung, Leitsymptome, Diagnostik 36.3. Lynch-Syndrom/HNPCC 36.4. Polyposis-Syndrome 36.5. Familiärer Darmkrebs 36.6. Hereditäres Magenkarzinom 36.7. Familiäres Pankreaskarzinom (FPC) Kapitel 37: Kolorektales Karzinom 37.1. Vorbemerkungen 37.2. Präoperative Diagnostik

37.3. Therapie 37.4. Ergebnsse, Risiken und Prognose 37.5. Nachsorge VI: Zustand nach Operationen und Bestrahlung Kapitel 38: Strahlenenteritis 38.1. Vorbemerkungen 38.2. Pathogenese 38.3. Prophylaxe 38.4. Akute Strahlenenteritis 38.5. Radiogene Spätkomplikationen Kapitel 39: Kurzdarmsyndrom (Darmversagen und Darminsuffizienz) 39.1. Vorbemerkungen 39.2. Pathophysiologie 39.3. Therapie 39.4. Zentrale Zugänge: Handhabung und Komplikationen 39.5. Klinische Kontrollen, Laborwertkontrollen

39.6. Komplikationen 39.7. Medikamentenabsorption Kapitel 40: Zustand nach Magenresektion – Behandlung und Verhinderung von Folgekrankheiten 40.1. Vorbemerkungen 40.2. Adipositaschirurgie VII: Erkrankungen des Pankreas Kapitel 41: Akute Pankreatitis 41.1. Epidemiologie und Ätiologie 41.2. Pathophysiologie und Verlauf 41.3. Konservative Therapie der akuten Pankreatitis 41.4. Komplikationen im Rahmen der akuten Pankreatitis Kapitel 42: Chronische Pankreatitis 42.1. Epidemiologie und Ätiologie 42.2. Diagnostik 42.3. Konservative Therapie der chronischen Pankreatitis

Kapitel 43: Autoimmunpankreatitis 43.1. Einteilung 43.2. Epidemiologie und Risikofaktoren 43.3. Klinik und Diagnostik 43.4. Therapie Kapitel 44: Pankreaskarzinom und zystische Neoplasien im Pankreas 44.1. Pankreaskarzinom 44.2. Zystische Neoplasien im Pankreas VIII: Erkrankungen der Leber und des biliären Systems Kapitel 45: Virushepatitis A, B und D 45.1. Vorbemerkungen 45.2. Akute Virushepatitis 45.3. Hepatitis-A-Virus 45.4. Hepatitis-B-Virus 45.5. Hepatitis-D-Virus Kapitel 46: Hepatitis C 46.1. Epidemiologie

46.2. Ätiologie 46.3. Verlauf 46.4. Klinik 46.5. Diagnostik 46.6. Therapie 46.7. Prävention 46.8. Meldepflicht Kapitel 47: Hepatitis E 47.1. Vorbemerkung 47.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 47.3. Therapie 47.4. Prävention Kapitel 48: Seltene Virushepatitiden 48.1. Vorbemerkungen 48.2. Infektionen mit Herpesviren 48.3. Infektionen mit respiratorischen Viren 48.4. Exotische Virusinfektionen

Kapitel 49: Autoimmune Hepatitis 49.1. Einleitung 49.2. Diagnostik 49.3. Prognose 49.4. Therapie Kapitel 50: Fettleber 50.1. Vorbemerkungen 50.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 50.3. MASLD-Therapie 50.4. Monitoring der MASLD Kapitel 51: Toxische Lebererkrankungen 51.1. Vorbemerkungen 51.2. Medikamentöse Leberschädigung – Drug Induced Liver Injury (DILI) 51.3. Leberschäden durch pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel 51.4. Leberschäden durch psychoaktive Substanzen 51.5. Leberschäden durch Pilzintoxikation

51.6. Alkoholische Lebererkrankungen Kapitel 52: Akutes Leberversagen 52.1. Vorbemerkungen 52.2. Definition und Verlauf 52.3. Ätiologien 52.4. Diagnostik 52.5. Supportive und spezifische Therapie des akuten Leberversagens Kapitel 53: Behandlung progressiv-familiärer intrahepatischer Cholestasen (PFIC) 53.1. Vorbemerkungen 53.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 53.3. Therapie Kapitel 54: IgG4-Erkrankung des Verdauungstrakts 54.1. Ätiologie und Häufigkeit 54.2. Klinik und Diagnostik 54.3. Therapie und Verlauf Kapitel 55: Primär biliäre Cholangitis (PBC)

55.1. Vorbemerkung 55.2. Behandlung der PBC im kompensierten Stadium 55.3. Behandlung der PBC im dekompensierten Stadium 55.4. Therapie extrahepatischer Manifestationen 55.5. Allgemeinmaßnahmen 55.6. Überwachung der Therapie 55.7. Schwangerschaft (➤ Kap. 79) 55.8. Overlap-Syndrom 55.9. Behandlung nach Lebertransplantation Kapitel 56: Primär sklerosierende Cholangitis 56.1. Epidemiologie und Pathogenese 56.2. Klinisches Bild und Diagnostik 56.3. Prognose, Verlauf und Komplikationen 56.4. Therapie Kapitel 57: Leberzirrhosen 57.1. Vorbemerkungen 57.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik

57.3. Alkoholische Zirrhose 57.4. Postvirale Leberzirrhosen 57.5. Biliäre Leberzirrhosen 57.6. Kongestive Zirrhose 57.7. Komplikationen der Leberzirrhose 57.8. Medikamente bei Leberzirrhose Kapitel 58: Portale Hypertension und Varizenblutung 58.1. Ätiologie 58.2. Therapieindikationen und -methoden 58.3. Chirurgische Therapie bei portaler Hypertension Kapitel 59: Hepatische Enzephalopathie 59.1. Inzidenz, klinische Symptomatik und Graduierung 59.2. Therapie der akuten Episode einer klinisch manifesten („overten“) hepatischen Enzephalopathie 59.3. Primär- und Sekundärprophylaxe 59.4. Therapie weiterer Formen einer hepatischen Enzephalopathie

Kapitel 60: Das akut-auf-chronische Leberversagen 60.1. Vorbemerkungen 60.2. Definitionen und Diagnostik 60.3. Epidemiologie und Risikofaktoren 60.4. Pathophysiologie 60.5. Diagnostik 60.6. Therapie 60.7. Therapie der Organversagen Kapitel 61: Morbus Gilbert-Meulengracht 61.1. Einleitung 61.2. Klinische Präsentation und Diagnostik 61.3. Behandlung von GMS Kapitel 62: Hereditäre Hämochromatose 62.1. Vorbemerkungen 62.2. Diagnostische Voraussetzungen 62.3. Therapie Kapitel 63: Morbus Wilson

63.1. Vorbemerkungen 63.2. Therapie Kapitel 64: Porphyrien 64.1. Definition und Klassifikation 64.2. Akute hepatische Porphyrien 64.3. Porphyria cutanea tarda (PCT) 64.4. Protoporphyrien (EPP, XLP) 64.5. Kongenitale erythropoetische Porphyrie Kapitel 65: Morbus Gaucher 65.1. Pathophysiologie und Klassifizierung 65.2. Epidemiologie und Diagnostik 65.3. Therapie Kapitel 66: Gallensteine 66.1. Vorbemerkungen 66.2. Gallenblasensteine 66.3. Cholezystitis 66.4. Choledocholithiasis

Kapitel 67: Gutartige Lebertumoren 67.1. Diagnostik der benignen Lebertumoren 67.2. Benigne Lebertumoren Kapitel 68: Maligne Tumoren der Gallengänge und der Gallenblase 68.1. Nomenklatur und Risikofaktoren 68.2. Diagnostisches Vorgehen für alle Lokalisationen 68.3. Übergeordnete Therapieziele für alle Lokalisationen Kapitel 69: Hepatozelluläres Karzinom 69.1. Vorbemerkung 69.2. Epidemiologie und Risikofaktoren 69.3. Früherkennung und Diagnostik 69.4. Therapie Kapitel 70: Lebertransplantation 70.1. Einleitung 70.2. Was leitet die Indikationsstellung zur Lebertransplantation?

70.3. Lebendspende einer Teilleber 70.4. Gründe, die gegen eine Lebertransplantation sprechen 70.5. Organspende IX: Allgemeines Kapitel 71: Gastroenterologische und hepatologische Erkrankungen verhindern 71.1. Vorbemerkungen 71.2. Ösophagus 71.3. Magen 71.4. Duodenum und Dünndarm 71.5. Dickdarm und Rektum 71.6. Pankreas 71.7. Leber 71.8. Gallengänge 71.9. Stoffwechsel 71.10. Holistischer Ansatz Kapitel 72: Chronische Diarrhö

72.1. Vorbemerkungen 72.2. Diagnostik 72.3. Behandlungsmethoden 72.4. Therapie mit Gallensäurebindern Kapitel 73: Vaskuläre Erkrankungen im Bauchraum 73.1. Allgemeines 73.2. Budd-Chiari-Syndrom (BCS) 73.3. Nichtzirrhotische, nichtmaligne Pfortader- und Mesenterialvenenthrombose 73.4. Portosinusoidale Gefäßerkrankung (Portosinusoidal Vascular Disease, PSVD) 73.5. Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) 73.6. Vaskuläre Erkrankungen der Leber in der Schwangerschaft 73.7. Ischämische Kolitis (IC) 73.8. Mesenterialischämie (MI) 73.9. Abdominelles Aortenaneurysma (AAA) 73.10. Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT)

Kapitel 74: Akute Bauchschmerzen 74.1. Akute Bauschschmerzen und akutes Abdomen 74.2. Akute Bauchschmerzen in der Schwangerschaft (➤ Kap. 79) Kapitel 75: Fremdkörper im Gastrointestinaltrakt 75.1. Vorbemerkungen 75.2. Arten von Fremdkörpern 75.3. Strukturiertes Vorgehen bei erwachsenen Patienten mit V. a. Fremdkörper im GIT 75.4. Lage im Verdauungstrakt 75.5. Endoskopische Interventionen Kapitel 76: Blutstillung im Intestinaltrakt 76.1. Klinik 76.2. Therapie Kapitel 77: Endoskopische Behandlung früher neoplastischer Schleimhautveränderungen 77.1. Resektionstechniken 77.2. Unterer Gastrointestinaltrakt

77.3. Oberer Gastrointestinaltrakt 77.4. Ausblick – künstliche Intelligenz in der gastrointestinalen Endoskopie Kapitel 78: Medikamentöse Therapie der gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN) 78.1. Vorbemerkungen 78.2. Kriterien für die Auswahl der Therapie 78.3. Therapieziele 78.4. Nachsorge Kapitel 79: Schwangerschaft, gastrointestinale und hepatologische Erkrankungen 79.1. Vorbemerkungen 79.2. Gastroösophagealer Reflux 79.3. Ulkus-Krankheit 79.4. Funktionelle Magenbeschwerden und Dyspepsie (FMD) 79.5. Schwangerschaftserbrechen (Emesis und Hyperemesis gravidarum) 79.6. Zöliakie

79.7. Infektiöse Ösophagitis 79.8. Infektiöse Enteritiden 79.9. Divertikulose, Divertikulitis 79.10. Akute Appendizitis 79.11. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa [➤ Kap. 31] und Morbus Crohn [➤ Kap. 32]) 79.12. Hämorrhoiden 79.13. Obstipation 79.14. Anorektale Inkontinenz 79.15. Akute Pankreatitis 79.16. Chronische Pankreatitis 79.17. Autoimmune Pankreatitis 79.18. Hepatobiliäre Erkrankungen in der Schwangerschaft 79.19. Lebertransplantation Register

Copyright Elsevier GmbH, Bernhard-Wicki-Str. 5, 80636 München, Deutschland Wir freuen uns über Ihr Feedback und Ihre Anregungen an [email protected] ISBN      978-3-437-21005-1 eISBN    978-3-437-05514-0 Alle Rechte vorbehalten, auch für Text- und Data-Mining, KI-Training und ähnliche Technologien. Elsevier nimmt eine neutrale Position in Bezug auf territoriale Meinungsverschiedenheiten oder Zuständigkeitsansprüche in seinen veröffentlichten Inhalten ein, einschließlich Landkarten und institutionellen Zugehörigkeiten. 2. Auflage 2024 © Elsevier GmbH, Deutschland Die medizinischen Wissenschaften unterliegen einem sehr schnellen Wissenszuwachs. Der stetige Wandel von Methoden, Wirkstoffen und Erkenntnissen ist allen an diesem Werk Beteiligten bewusst. Sowohl der Verlag als auch die Autorinnen und Autoren und alle, die an der Entstehung dieses Werkes beteiligt waren, haben große

Sorgfalt darauf verwandt, dass die Angaben zu Methoden, Anweisungen, Produkten, Anwendungen oder Konzepten dem aktuellen Wissensstand zum Zeitpunkt der Fertigstellung des Werkes entsprechen. Der Verlag kann jedoch keine Gewähr für Angaben zu Dosierung und Applikationsformen übernehmen. Es sollte stets eine unabhängige und sorgfältige Überprüfung von Diagnosen und Arzneimitteldosierungen sowie möglicher Kontraindikationen erfolgen. Jede Dosierung oder Applikation liegt in der Verantwortung der Anwenderin oder des Anwenders. Die Elsevier GmbH, die Autorinnen und Autoren und alle, die an der Entstehung des Werkes mitgewirkt haben, können keinerlei Haftung in Bezug auf jegliche Verletzung und/oder Schäden an Personen oder Eigentum, im Rahmen von Produkthaftung, Fahrlässigkeit oder anderweitig übernehmen. Für die Vollständigkeit und Auswahl der aufgeführten Medikamente übernimmt der Verlag keine Gewähr. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden in der Regel besonders kenntlich gemacht (®). Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann jedoch nicht automatisch geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über https://www.dnb.de abrufbar.

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Vorwort zur 2. Auflage Die zweite Auflage des Therapie-Handbuchs enthält die bisherigen Kapitel in revidierter Form. Wir danken allen Autoren für ihre Mühe, die Beiträge zu aktualisieren. Gleichzeitig haben die Herausgeber mit Unterstützung des Verlags und vor allem durch das Engagement der jeweiligen Autoren dieses Buch um die Kapitel Syndrom des zyklischen Erbrechens, Schluckauf, seltene Virushepatitiden, akutes Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, ACLF, GilbertSyndrom, Morbus Gaucher, Lebertransplantation, vaskuläre Erkrankungen im Bauchraum, akute Bauchschmerzen, neuroendokrine Tumoren und Schwangerschaft bei Erkrankungen der Abdominalorgane erweitern können. Der unermüdlichen Frau Ursula Jahn, die dieses Projekt seit vielen Jahren so zuverlässig und hilfreich begleitet, sagen wir wieder ein herzliches Dankeschön, ebenso Frau Karin Kühnel für das Projektmanagement. Ohne den immer freundlichen und hilfsbereiten Herrn Michael Kraft wäre wiederum die Zusammenstellung der Texte nicht gelungen. Ihnen, den Leserinnen und Lesern, wünschen wir Freude und Interesse beim Studieren dieses Buches – in der großen Hoffnung, Ihre Erwartungen zu erfüllen und Sie damit auch bei der Betreuung Ihrer Patientinnen und Patienten zu unterstützen. Gerne nehmen

wir und der Verlag auch Korrektur-und Verbesserungsvorschläge entgegen.   Tilman Sauerbruch, Christian Strassburg, Jonel Trebicka Bonn und Münster, im Frühjahr 2024

Vorwort zur 1. Auflage Das Therapiehandbuch wurde vor nahezu 40 Jahren aus der Taufe gehoben, damals von Urban & Schwarzenberg verlegt und nun seit geraumer Zeit in der Obhut des Elsevier Verlags. Diesen Lauf eines Lehrbuchkonzepts hat der Herausgeber über Jahrzehnte miterlebt. Immer drängender stellte sich die Frage, ob Textbücher bei der rapiden Entwicklung der neuen digitalen Welt überhaupt noch ihren Platz haben. Der Verlag hat längst darauf geantwortet. Die Inhalte werden auch als E-Book angeboten und sind Bestandteile des Informationsprodukts ClinicalKey Now. Gleichwohl gibt es immer noch Menschen, die nicht nur gern ein Buch greifen, sondern auch einen in sich abgeschlossenen Text wahrnehmen möchten, in Worte gefasste Vorschläge und Fakten zur Behandlung von Krankheiten, hier die des Magendarmtrakts und Bauchraums. Darin kann man blättern, Kapitel überfliegen oder auch intensiver lesen. Nie werden diese Texte – zusammengestellt von Expertinnen und Experten, welche die Theorie und Praxis der jeweiligen Krankheit wirklich kennen – ganz passen. Immer hat das Leiden in dem einen Körper seinen individuellen Verlauf, ist eigenes Schicksal und verlangt von den behandelnden Ärzten Abgleich auf den Kranken im Gegenüber. Diesen dynamischen und sehr privaten Prozess soll das vorliegende Buch von der notwendigen Seite kompakt zusammengestellten Wissens her unterstützen, vorausgesetzt die richtige Diagnose wurde

gestellt. Da Erkenntnis und Wissen ständig wachsen, haben die Herausgeber das Therapie-Handbuch nunmehr in mehrere Bände aufgeteilt, je nach Schwerpunkt in der Medizin. Danken möchte ich dem Verlag, der das neue Konzept bereitwillig und konstruktiv aufgenommen hat. Ein ganz besonderer Dank gilt Frau Ursula Jahn. Sie vertritt seit vielen Jahren konstruktiv und ungemein zuverlässig die Sache des Therapie-Handbuchs. Ebenso danke ich Herrn Michael Kraft. Im Wirrwarr behielt er immer Texte und Autoren souverän im Blick, brachte Ordnung in die entstehenden Kapitel, deren finale Version die Leser nun vor sich haben. Franz Ludwig Dumoulin war eine große Hilfe bei der Suche nach Abbildungen. Der größte Dank gilt den Autoren. Sie waren bereit, ihre Erfahrung vieler Jahre diesem Projekt mitzugeben, ein Stück Mühsal, das sich bei den Akzenten, die heute gesetzt werden, nicht so recht „auszahlt“. Dennoch ist es die Hoffnung des Herausgebers, dass diese Mühe die kompetente Behandlung unserer Patienten unterstützt und dadurch ihren Preis bekommt. Tilman Sauerbruch Bonn im Februar 2021

Herausgeber  Prof. em. Dr. Tilman Sauerbruch,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Christian P. Strassburg,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Privatambulanz

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Jonel Trebicka PhD,     Universitätsklinikum Münster

Direktor

Medizinische Klinik B

Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie, Klinische Infektiologie

Albert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster

Autoren  Prof. Dr. Hans-Dieter Allescher,     Klinikum GarmischPartenkirchen GmbH

Chefarzt Gastroenterologie, Hepatologie, Stoffwechsel, Nephrologie am Zentrum Innere Medizin

Auenstraße 6

82467 Garmisch-Partenkirchen  PD Dr. Viola Andresen,     Israelitisches Krankenhaus

Orchideenstieg 14

22297 Hamburg  Prof. Dr. Stefan Aretz,     Universitätsklinikum Bonn

Institut für Humangenetik

Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen

Biomedizinisches Zentrum

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Ulrich Beuers,     Amsterdam University Medical Centers, location AMC

Department of Gastroenterology and Hepatology

Meibergdreef 9

NL-1105 AZ Amsterdam

 Dr. Georg Beyer,     LMU Klinikum

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II

Campus Innenstadt/Großhadern

Marchioninistraße 15

81337 München  PD Dr. Christoph Boesecke,     Universitätsklinikum Bonn

Infektiologie

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  OÄ Dr. Fanny Borowitzka,     UMR, ZIM II, Gastroenterologie

Arbeitsbereich Sonographie

E.-Heydemann-Straße 6

18057 Rostock  Prof. Dr. Karel. Caca,     Klinikum Ludwigsburg

Posilipostraße 4

71640 Ludwigsburg  Prof. Dr. Ali Canbay,     Universitätsklinikum

Knappschaftskrankenhaus Bochum GmbH

In der Schornau 23–25

44892 Bochum  PD Dr. Johannes Chang,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Gastroenterologie und Hepatologie

Cirrhose Centrum Bonn (CCB)

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn

 Dr. Alexander di Liberto,     Klinikum Leverkusen

Klinik für Gynäkologie und Frauenheilkunde

Am Gesundheitspark 11

51375 Leverkusen  Dr. Carola Dröge,     Universitätklinik Magdeburg

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Leipziger Straße 44

39120 Magdeburg  Prof. Dr. Franz Ludwig Dumoulin,     Gemeinschaftskrankenhaus Bonn

Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Bonn

Chefarzt der Abteilung für Innere Medizin

Prinz-Albert-Straße 40

53113 Bonn  Prof. Dr. Matthias P.A. Ebert,     Universitätsklinikum Mannheim

Direktor

II. Medizinische Klinik – Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie, Ernährungsmedizin

Theodor-Kutzer-Ufer 1–3

68167 Mannheim  PD Dr. Hans-Jörg Epple,     Charité Universitätsmedizin Berlin

Campus Benjamin Franklin

Oberarzt, Antibiotic Stewardship

Hindenburgdamm 30

12200 Berlin

 Prof. Dr. Gerhard E. Feurle,     Eduard-Mörike-Straße 12

56567 Neuwied  Dr. Chistiane Fibbe,     Israelitisches Krankenhaus Hamburg

Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Hamburg

Oberärztin Medizinische Klinik

Viszeral-Medizinisches Zentrum

Orchideenstieg 14

22297 Hamburg  Prof. Dr. Wolfgang Fischbach,     Klinikum Aschaffenburg

Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg

Medizinische Klinik II

Gastroenterologie Aschaffenburg

Elisenstraße 32

63739 Aschaffenburg  Prof. Dr. Thomas Frieling,     Helios Klinikum Krefeld

Direktor der Medizinischen Klinik II

Innere Medizin mit Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie, Gastrointestinaler Onkologie, Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin

Lutherplatz 40

47805 Krefeld  Univ.-Prof. Dr. Peter R. Galle,     Universitätsmedizin Mainz

Direktor

I. Medizinische Klinik und Poliklinik

Langenbeckstraße 1

55131 Mainz

 Prof. Dr. Christoph-Thomas Germer,     Zentrum Operative Medizin (ZOM)

Klinikdirektor Chirurgie I

Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) des Universitätsklinikums

Oberdürrbacher Straße 6, Haus 2

97080 Würzburg  PD Dr. Maria A. González-Carmona,     Universitätsklinikum Bonn

Onkologische Gastroenterologie im CIO Standort Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Thorsten Oliver Götze,     Krankenhaus Nordwest

Institut für Klinisch Onkologische Forschung – UCT-Frankfurt

Am Steinbacher Hohl 2–26

60488 Frankfurt/Main  Prof. Dr. Felix Gundling,     Klinikum Bamberg

Chefarzt

Medizinische Klinik II

Buger Straße 80

96049 Bamberg  Dr. Emina Halilbasic,     Universitätsklinikum AKH Wien

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Universitätsklinik für Innere Medizin III

Währinger Gürtel 18–20

A-1090 Wien  Prof. Dr. Franz Hartmann,     MVZ Agaplesion Frankfurt

Wilhelm-Epstein-Straße 2

60431 Frankfurt/Main  Prof. Dr. Alexander Herold,     Deutsches End- und DickdarmZentrum Mannheim

Bismarckplatz 1

68165 Mannheim  Dr. Toni Herta,     Academisch Medisch Centrum (AMC)

Department of Gastroenterology and Hepatology

Meibergdreef 9

NL-1105 AZ Amsterdam  Dr. Jörg Höllerich,     Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf

Abteilung für Gastroenterologie und Endoskopie

Kirchfeldstraße 40

40217 Düsseldorf  Prof. Dr. Wolfgang Holtmeier,     Krankenhaus Porz am Rhein

Chefarzt der Klinik für Gastroenterologie, Diabetologie und Innere Medizin

Urbacher Weg 19

51149 Köln  PD Dr. Dr. Thomas Horvatits,     Facharzt für Gastroenterologie

Gastromedics

Ruster Straße 77

A-7000 Eisenstadt

 Dr. Robert Hüneburg,     Universitätsklinikum Bonn

Nationales Zentrum für erbliche Tumorsyndrome (NZET)

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Dr. Christian Jansen,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  PD Dr. Christoph Jüngst,     Universitätsspital Zürich

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

Rämistraße 100

CH-8091 Zürich  Dr. Jennis Kandler,     Universitätsklinikum Düsseldorf

Ärztlicher Leiter Interventionelle Endoskopie

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf  Prof. Dr. Verena Keitel-Anselmino,     Universitätsklinik Magdeburg

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Leipziger Straße 44

39120 Magdeburg  PD Dr. Jutta Keller,     Israelitisches Krankenhaus Hamburg

Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Hamburg

Viszeralmedizinisches Zentrum für Hamburg

Orchideenstieg 14

22297 Hamburg  Dr. Angelika Kestler,     Universitätsklinikum Ulm

Klinik für Innere Medizin I

Gastroenterologie, Endokrinologie, Nephrologie, Ernährung und Stoffwechsel

Albert-Einstein-Allee 23

89081 Ulm  Dr. Jan Philipp Köhler,     Universitätsklinikum Düsseldorf

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf  Prof. Dr. Sibylle Koletzko,     Klinikum der Universität München

Campus Innenstadt

Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital

Lindwurmstraße 4

80337 München  Prof. Dr. Otto Kollmar,     Clarunis – Universitäres Bauchzentrum Basel

Stv. Chefarzt Viszeralchirurgie

Leitung Hepatobiliäre Chirurgie

Postfach

CH-4002 Basel  Prof. Dr. Heiner Krammer,     Deutsches End- und Dickdarmzentrum Mannheim

Gastroenterologie und Ernährungsmedizin

Bismarckplatz 1

68165 Mannheim  Prof. Dr. Martin Kreis,     Charité – Universitätsmedizin Berlin

Charitéplatz 1

10117 Berlin  Prof. Dr. Wolfgang Kruis,     Evangelisches Krankenhaus gGmbH

Abteilung für Innere Medizin

Buchforststraße 2

51103 Köln  Dr. Ilja Kubisch,     FA für Innere Medizin und Gastroenterologie

MVZ Flemmingstraße

Flemmingstraße 2

09116 Chemnitz  Prof. Dr. Torsten Kucharzik,     Städtisches Klinikum Lüneburg

Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Gastroenterologie und Pneumologie

Bögelstraße1

21339 Lüneburg  Prof. Dr. Gerd A. Kullak-Ublick,     Universitätsspital Zürich

Klinikdirektor

Klinik für Pharmakologie und Toxikologie

Rämistraße 100

CH-8091 Zürich  Prof. Dr. Joachim Labenz,     Privatpraxis Gastroenterologie & Hepatologie

Medizinisches Zentrum am Siegerlandflughafen

Flughafenstraße 2

57299 Burbach  Prof. Dr. Frank Lammert,     Vorstand Krankenversorgung

Medizinische Hochschule Hannover

Gebäude I1

30519 Hannover  Prof. Dr. Georg Lamprecht,     Universitätsmedizin Rostock

Abt. Gastroenterologie und Endokrinologie

Ernst-Heydemann-Straße 6

18057 Rostock  Prof. Dr. Peter Layer,     Direktor

Ikaneum

Israelitisches Krankenhaus

Orchideenstieg 12

22297 Hamburg  Prof. Dr. Ludger Leifeld,     St. Bernward Krankenhaus

Medizinische Klinik 3 – Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie Treibestraße 9

31134 Hildesheim  Prof. Dr. Norbert Lügering,     Marienkrankenhaus gGmbH Soest

Chefarzt

Widumgasse 5

59494 Soest

 PD Dr. Philipp Lutz,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Peter Malfertheiner,     Em. Direktor Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Univeritätsklinikum Magdeburg

Aktuell: LMU Klinikum

Med. Klinik und Poliklinik 2

Marchioninistraße 15

81377 München  Prof. Dr. Steffen Manekeller,     Universitätsklinikum Bonn

Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Julia Mayerle,     LMU Klinikum

Direktorin

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II

Campus Innenstadt/Großhadern

Marchioninistraße 15

81337 München  Dr. Benjamin Meier,     Klinikum Ludwigsburg

Posilipostraße 4

71640 Ludwigsburg  Prof. Dr. Uta Merle,     Universitätsklinikum Heidelberg

Medizinische Klinik

Abteilung Innere Medizin IV

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg  Prof. Dr. Markus Möhler,     Universitätsmedizin Mainz

I. Medizinische Klinik und Poliklinik

Langenbeckstraße 1

55131 Mainz  Dr. Malte B. Monin,     Infektiologie

Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Stefan Müller-Lissner,     Internist, Gastroenterologe

Berlin  Ao. Univ.-Prof. Dr. Petra Munda,     Universitätsklinikum AKH Wien

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Universitätsklinik für Innere Medizin III

Währinger Gürtel 18–20

A-1090 Wien  PD Dr. Michael Neubrand,     Johanniter-Kliniken Bonn

Waldkrankenhaus

Waldstraße 53

53177 Bonn  Prof. Dr. Horst Neuhaus,     Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf

Abteilung für Gastroenterologie und Endoskopie

Kirchfeldstraße 40

40217 Düsseldorf  PD Dr. habil. Tobias Nowacki,     UKM Marienhospital Steinfurt

Abteilung Innere Medizin Gastroenterologie

Mauritiusstraße 5

48565 Steinfurt  Prof. Dr. Andreas Pascher,     Universitätsklinikum Münster

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Waldeyerstraße 1

48149 Münster  Prof. Dr. Christian Pehl,     Krankenhaus Vilsbiburg

Chefarzt Medizinische Klinik

Krankenhausstraße 2

84137 Vilsbiburg  PD Dr. Sven Pischke,     UKE Hamburg

MVZ des UKE

1. Medizinische Klinik

Martinistraße 52

20246 Hamburg  PD Dr. Christian C. Pox,     St. Joseph-Stift Bremen

Chefarzt Medizinische Klinik

Schwachhauser Heerstraße 54

28209 Bremen  Priv.-Doz. Dr. Michael Praktiknjo,     Universitätsklinikum Münster

Geschäftsführender Oberarzt & Personaloberarzt

Medizinische Klinik B

Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie, Klinische Infektiologie

Altert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster  Dr. Rafique Rahimzai,     DRK Krankenhaus Kirchen

Chefarzt Innere Medizin und Gastroenterologie

Bahnhofstraße 24

57548 Kirchen  Prof. Dr. Martin Raithel,     Malteser Waldkrankenhaus St. Marien

Chefarzt

Medizinische Klinik II

Gastroenterologie, Hämato-Onkologie, Diabetes und Stoffwechselerkrankungen

Rathsberger Straße 57

91054 Erlangen  Dr. Sara Reinartz Groba,     Universitätsklinikum Münster

Medizinische Klinik B

Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie,

Klinische Infektiologie

Albert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster  Dr. Florian Rennebaum,     Universitätsklinikum Münster

ABS-beauftragter Arzt

Medizinische Klinik B (Gastroenterologie, Hepatologie,

Endokrinologie und klinische Infektiologie)

Albert-Schweitzer-Campus 1

48159 Münster  can. med. Sophie Repges,     Ludwig-Maximilians-Universität München München  Prof. Dr. Jürgen K. Rockstroh,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Elke Roeb,     Justus-Liebig-Universität & Universitätsklinikum Gießen

Schwerpunkt Gastroenterologie

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Klinikstraße 33

35392 Gießen  Prof. Dr. Christoph Sarrazin,     St. Josefs-Hospital Wiesbaden GmbH

Chefarzt

Medizinische Klinik II

Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie,

Diabetologie, Ernährungsmedizin

Beethovenstraße 20

65189 Wiesbaden  Prof. em. Dr. Tilman Sauerbruch,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Michael Schepke,     Helios Klinikum Siegburg

Chefarzt Medizinische Klinik

Innere Medizin – Gastroenterologie, Hepatologie und Allgemeine Innere Medizin

Ringstraße 49

53721 Siegburg  Prof. Dr. Wolfgang Schepp,     München Klinik Bogenhausen

Chefarzt

Leitung der Darmkrebs- & Pankreaskarzinomzentren

Englschalkinger Straße 77

81925 München  Dr. Katharina Scheyda-Yoo,     Gemeinschaftskrankenhaus Bonn

Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Bonn

Chefarzt der Abteilung für Innere Medizin

Prinz-Albert-Straße 40

53113 Bonn  Dr. Annika Schmitt,     St. Josefs-Hospital Wiesbaden GmbH

Medizinische Klinik II

Beethovenstraße 20

65189 Wiesbaden  Dr. David Schöler,     Universitätsklinikum Düsseldorf

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf

 Dr. Christian Schulz,     LMU Klinikum

Med. Klinik und Poliklinik 2

Marchioninistraße 15

81337 München  Prof. Dr. Detlef Schuppan,     Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Ambulanz für Zöliakie und Dünndarmerkrankungen

Langenbeckstraße 1

55131 Mainz  Prof. Dr. Thomas Seufferlein,     Universitätsklinikum Ulm

Ärztlicher Direktor

Klinik für Innere Medizin I

Gastroenterologie, Endokrinologie, Nephrologie, Ernährung und Stoffwechsel

Albert-Einstein-Allee 23

89081 Ulm  Prof. Dr. Britta Siegmund,     Charité – Universitätsmedizin Berlin

Campus Benjamin Franklin

Klinikdirektorin, Ärztliche Centrumsleitung CC13

Med. Klinik m. S. Gastroenterologie, Infektiologie, Rheumatologie

Hindenburgdamm 30

12200 Berlin  Dr. Simon Sirtl,     LMU Klinikum

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Marchioninistraße 15

81337 München

 Dr. Savas D. Soysal,     Clarunis – Universitäres Bauchzentrum Basel

Postfach

CH-4002 Basel  Prof. Dr. Ulrich Spengler,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Andres Stallmach,     Universitätsklinikum Jena

Klinik für Innere Medizin IV (Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie/Zentrale Endoskopie)

Bachstraße 18

07743 Jena  Dr. Thomas Stauch,     MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen GbR

Klinische Chemie und Toxikologie – Porphyrie-Speziallabor IPNET

Gerwigstraße 67

76131 Karlsruhe  Dr. Jan Stindt,     Universitätsklinikum Düsseldorf

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf  Prof. Dr. Ulrich Stölzel,     Klinikum Chemnitz

Sächsische Porphyriezentrum

Flemmingstraße 2

09116 Chemnitz

 Prof. Dr. Christian P. Strassburg,     Universitätsklinikum Bonn

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Privatambulanz

Venusberg-Campus 1

53127 Bonn  Prof. Dr. Frank Tacke,     Charité Universitätsmedizin Berlin

Campus Virchow-Klinikum (CVK) und Campus Charite Mitte (CCM)

Klinikdirektor

Medizinische Klinik m. S. Hepatologie und Gastroenterologie

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin  PD Dr. Birgit Terjung,     GFO Kliniken Bonn

Chefärztin der Abteilung für Innere Medizin

Betriebsstätte St. Josef-Hospital Bonn-Beuel

Hermanstraße 37

53225 Bonn  Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner,     Universitätsklinikum AKH Wien

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

Universitätsklinik für Innere Medizin III

Währinger Gürtel 18–20

A-1090 Wien  Prof. Dr. PhD Jonel Trebicka,     Universitätsklinikum Münster Direktor

Medizinische Klinik B

Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie,

Klinische Infektiologie

Albert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster  PD Dr. Hanno Tröger,     St. Joseph Krankenhaus Berlin Tempelhof

Chefarzt der Medizinischen Klinik I mit Zentraler Endoskopie

Wüsthoffstraße 15

12101 Berlin  Prof. Dr. Stephan vom Dahl,     Universitätsklinikum Düsseldorf

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Moorenstraße 5

40225 Düsseldorf  PD Dr. Ulrike von Arnim,     Universitätklinik Magdeburg

Leitende Oberärztin

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Leipziger Straße 44

39120 Magdeburg  Dr. Henrike von Schassen,     Israelitisches Krankenhaus

Orchideenstieg 14

22297 Hamburg  Dr. Marlies Vornhülz,     LMU Klinikum

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II

Campus Innenstadt/Großhadern

Marchioninistraße 15

81337 München  Dr. Elena Vorona,     Universitätsklinikum Münster

Medizinische Klinik B (Gastroenterologie, Hepatologie,

Endokrinologie, Klinische Infektiologie)

Albert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster  Prof. Dr. Henning Wege,     Klinikum Esslingen GmbH

Chefarzt

Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Onkologie/Hämatologie, Gastroenterologie und Infektiologie

Hirschlandstraße 97

73730 Esslingen  PD Dr. Tobias J. Weismüller,     Vivantes Humboldt-Klinikum

Chefarzt der Klinik für Innere Medizin –

Gastroenterologie und Hepatologie

Am Nordgraben 2

13509 Berlin  Prof. Dr. Karin Weissenborn,     Medizinische Hochschule Hannover

Klinik für Neurologie

Carl-Neuberg-Straße 1

30625 Hannover  Dr. Susanna Wolf,     Karl-Theodor-Straße 22

22765 Hamburg  PD Dr. Carolin Zimpel,     UKSH – Campus Lübeck

Medizinische Klinik I

Ratzeburger Allee 160

23562 Lübeck

 Prof. Dr. Alexander Zipprich,     Universitätsklinikum Jena

Klinik für Innere Medizin IV

(Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Interdisziplinäre Endoskopie)

Am Klinikum 1

07747 Jena

Abkürzungen Symbol γ-GT Gamma-Glutamyltransferase 5-FU 5-Fluorouracil 5-HIES 5-Hydroxy-Indolessigsäure 6-FED Six-Food-Eliminationsdiät

A A., Aa. Arteria/e AAA Abdominelles Aortenaneurysma AAD Antibiotika-assoziierte Diarrhö AAV-2 adenoassoziiertes Virus 2 abd. abdominal ABS Antibiotic Stewardship ACE Angiotensin Converting Enzyme ACE2 Angiotensin-Converting-Enzyme 2 ACLF Acute on Chronic Liver Failure, akut-auf-chronisches Leberversagen ACTH adrenokortikotropes Hormon AD akute Dekompensation/en

AdV Adenovirus AEG ösophagogastraler Übergang AET Acid Exposure Time AF Atemfrequenz AFAP attenuierte familiäre adenomatöse Polypose AFL alkoholische Fettleber AFLP Acute Fatty Liver of Pregnancy, akute Schwangerschaftsfettleber AFP Alpha-Fetoprotein AGG Arbeitsgemeinschaft Geburtshilfe und Pränadalmedizin AH alkoholische Hepatitis; Antihistaminik/um/a AHP akute hepatische Porphyrie/n aHUS atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom AIC Autoimmuncholangitis AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome, erworbenes Immunschwächesyndrom AIH autoimmune Hepatitis, Autoimmunhepatitis AIP Autoimmunpankreatitis; akute intermittierende Porphyrie AIS Amnioninfektionssyndrom AIT antigenspezifische Immuntherapie AK, Ak Antikörper AKI Acute Kidney Injury ALA 5-Aminolävulinsäure ALAD 5-Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defizienz ALADP Doss-Porphyrie

ALAT Alaninaminotransferase ALF Acute Liver Failure, akutes Leberversagen ALFD alkoholische Fettlebererkrankung ALFP akute Schwangerschaftsfettleber (Acute Fatty Liver of Pregnancy) ALP alkalische Phosphatase ALT Alaninaminotransferase ALV akutes Leberversagen AMA antimitochondriale Antikörper AMI akute Mesenterialischämie AMO Amoxicillin ANA antinukleäre Antikörper, Antinuclear Antibody ANC Acute Necrotic Collection ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper AP alkalische Phosphatase; akute Pankreatitis APC Argon-Plasma-Koagulation APDL adulte polyzystische Degeneration der Leber APS-1 autoimmun polyglanduläres Syndrom Typ 1 ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome ART antiretrovirale Therapie ASAT Aspartataminotransferase ASBAT Apical Sodium-dependent Bile Acid Transporter ASC Active Symptom Control ASH alkoholische Fettleberhepatitis

AST Aspartat-Aminotransferase ATI Amylase-Trypsin-Inhibitoren AUD Alcohol Use Disorder AVB akute Varizenblutung AZ Allgemeinzustand AZA Azathioprin

B BAL bronchopulmonale Lavage BB Blutbild BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer BCS Budd-Chiari-Syndrom BGA Blutgasanalyse BIS Bismut BMI Body-Mass-Index BNP natriuretisches Peptid BOOP Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie BRIC Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis BSC Best Supportive Care BSEP Bile Salt Export Pump BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit BSR Bizepssehnenreflex BTC Biliary Tract Cancer BTX Botulinumtoxin

BUD Budesonid BZ Blutzucker BZH Basalzonenhyperplasie

C CA 15-3 Carbohydrat-Antigen 15-3 CA 19-9 Carbohydrat-Antigen 19-9 CAP Controlled Attenuation Parameter CCA Cholangiokarzinom/e CCC cholangiozelluläre/s Karzinom/e CCK Cholezystokinin CDC Center of Disease Control and Prevention CDD chronische Divertikelkrankheit CDI Clostridioides-difficile-Infektion CEA carcinoembryonales Antigen CED chronisch entzündliche Darmerkrankung CEP kongenitale erythropoetische Porphyrie CEUS kontrastmittelverstärkter Ultraschall CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator CHRPE kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels CHS Cannabinoid-Hyperemesis-Syndrom CIN chromosomal instabil CIPO chronische intestinale Pseudoobstruktion CK Kreatinkinase

CLA Clarithromycin CLE konfokale Laserendomikroskopie CMI chronische Mesenterialischämie CMV Zytomegalievirus COPD chronisch obstruktive Lungenerkrankung COPP Chronic Pancreatitis Prognosis Score COVID-19 Corona Virus Disease 2019 CPI Checkpoint-Inhibitor/en CPK Kreatininphosphokinase CRC kolorektales Karzinom CRF Corticotropin-freisetzender Faktor CRH Corticotropin-releasing Hormone CRP C-reaktives Protein CRS zytoreduktive Chirurgie CSA Cyclosporin CT Computertomographie, Computertomogramm CTA Computertomografieangiographie CTG Kardiotokographie CTLA-4 Cytotoxic T-Lymphocyte-asscociated Protein 4 CTP Child-Turcotte-Pugh CU Colitis ulcerosa CVS Syndrom des zyklischen Erbrechens (Cyclic Vomiting Syndrome)

D

DAA direkt antiviral wirksame Substanzen/Agents DAV Disease-associated Variant/s DC Ductus choledochus DCNG Dinatriumcromoglycat (Cromoglycinsäure) DD Differenzialdiagnose/n DEB Drug-Eluting-Bead/s DEC dyskeratotische epitheliale Zellen DEXA Dual Energy X-Ray Absorptiometry DGAV Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie DGC erbliches diffuses Magenkarzinom DGE Deutsche Gesellschaft für Ernährung DGGG Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe DGIM Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin DGVS Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselerkrankungen DHD Dermatitis herpetiformis Duhring DIC disseminierte intravasale Gerinnung Diet diätetische Intervention/en DILI medikamentös-toxische Lebererkrankung (Drug-induced Liver Injury) DIS dilatierte Interzellularäume dMMR DNA-Reparaturprotein DOAK direkte orale Antikoagulanzien DPD Dihydropyrimidin-Dehydrogenase DZG Deutsche Zöliakiegesellschaft

E EA eosinophile/r Abszess/e EACs Europäische AIDS Gesellschaft EASL European Association for the Study of the Liver EATL Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom EBV Epstein-Barr-Virus ECL enterochromaffin-ähnlich (enterochromaffin-like cell) E. coli Escherichia coli ECP eosinophiles kationisches Protein ED Einzeldosis/-dosen EDTA Ethylendiamintetraessigsäure EFTR endoskopische Vollwandresektion (Endoscopic Full Thickness Resection) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor EGID eosinophile gastrointestinale Erkrankung/en EIA Enzymimmunoassay EIPL ausgedehnte intraoperative Peritoneallavage ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay E’lyte Elektrolyte EMA Endomysium; European Medicines Agency EMG Elektromyographie EMR endoskopische Mukosaresektion ENETS European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) ENS enterisches Nervensystem

EoE eosinophile Ösophagitis EÖM extraösophageale Manifestation Eos Eosinophilen Eos/HPF eosinophile Dichte EPP erythropoetische Protoporphyrie EPT endoskopische Papillotomie ER endoskopische Resektion ERC endoskopisch-retrograde Cholangiographie ERCP endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie ERD Erosive Reflux Disease ERT Enzyme Replacement Therapy ES Evidenzstärke ESBL Extended-Spectrum-Betalaktamase/n ESD endoskopische Submukosadissektion ESGE European Society of Gastrointestinal Endoscopy ESMO European Society for Medical Oncology ET Eurotransplant ETG Ethylglucuronid ETS erbliche Tumorsyndrome EUS endoskopischer Ultraschall EUS-GBD endosonographisch gesteuerte Gallenblasendrainage

F FAP familiäre adenomatöse Polypose

FAS fetales Alkoholsyndrom FASD fetale Alkoholspektrumstörung (Fetal Alcohol Spectrum Disorders) FCC Food Chemical Codex FDA Food and Drug Administration FESD flexibel-endoskopische Septotomie (Flexible Endoscopic Septum Division) FFP Fresh Frozen Plasma FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor FJP familiäre juvenile Polyposis FLU Fluticason FMD funktionelle Magenbeschwerden und Dyspepsie FMT fäkaler Mikrobiomtransfer FNH fokale noduläre Hyperplasie FODMAPS fermentierbare Oligo-, Di-, Monosaccharide und Polyole (Fermentable, Oligo-, Die-, Monocaccharides and Polyols) FP Fluoropyrimidin FPC familiäres Pankreaskarzinom FXR Farnesoid-X-Rezeptor

G GAHS Glasgow Alcoholic Hepatitis Score GAPPS gastrale Adenokarzinom mit proximaler Polypose des Magens GBS Guillan-Barré-Syndrom

G-CSF Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor GDH Glutamatdehydrogenase GE Gastroenterostomie GenDG Gendiagnostikgesetz GEP-NEN gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasie/n GERD gastroösophageale Refluxerkrankung (Gastroesophageal Reflux Disease) GFD glutenfreie Diät GFR glomeruläre Filtrationsrate GIST gastrointestinaler Stromatumor GIT Gastrointestinaltrakt GLDH Glutamatdehydrogenase GLP Glucagon-like Peptide GMA gastrointestinal vermittelte Allergie GOT Glutamat-Oxalat-Transaminase GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase GR Glukokortikoidrezeptor GS Gallensäure; genomisch stabil GT Glutamyltransferase; Genotyp GvHD Graft-versus-Host-Erkrankung

H HA hepatozelluläre/s Adenom/e HAART hochaktive antiretrovirale Therapie HAL Hämorrhoidalarterien-Ligatur

HAV Hepatitis-A-Virus HBIG Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin HBV Hepatitis-B-Virus HCC hepatozelluläres Karzinom HCP hereditäre Koproporphyrie HCQ Hydroxychloroquin HCV Hepatitis-C-Virus HDGC hereditäres diffuses Magenkarzinom HDS Herbal and Dietary Supplements HDV Hepatitis-D-Virus HE Hämatoxylin-Eosin; hepatische Enzephalopathie HELLP Hemolysis, Elevated Liver Enzyms, Low Platelets HEV Hepatitis-E-Virus HF Herzfrequenz HFCS High Fructose Corn Sirup HFE High-Iron-FE-Gen HHT hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie HHV humanes Herpes-Virus HIPEC hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie HIT heparininduzierte Thrombozytopenie HIV humanes Immundefizienzvirus (Human Immunodeficiency Virus) HLBC hereditärer lobulärer Brustkrebs HNPCC hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer)

HP hyperplastische Polypen Hp Helicobacter pylori HPF High-power Field HPS hepatopulmonales Syndrom HPV humanes Papillomavirus HRM High-Resolution-Manometrie (High Resolution Manometry) HRS hepatorenales Syndrom HSV Herpes-simplex-Virus HUS hämolytisch-urämisches Syndrom HVPG portalvenöser Druckgradient (Hepatic Venous Pressure Gradient) HZV Herpes-zoster-Virus HZV Herzzeitvolumen

I IAC IgG4-assoziierte Cholangitis IAHG International Autoimmune Hepatitis Group IBAT Ileal Bile Acid Transporter IBL ischämische Gallenwegsschädigung IC ischämische Kolitis iCCA intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom ICH Immunhistochemie ICP intrahepatische Schwangerschaftscholestase (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy)

IDCP idiopathische duktozentrische Pankreatitis (Idiopathic Ductcentric Pancreatitis) IDH Isozitratdehydrogenase IE internationale Einheit IEL intraepitheliale Lymphozyten IEN intraepitheliale Neoplasie IFALD Intestinal Failure Associated Liver Disease IFT indirekter Immunfluoreszenztest IGCLC International Gastric Cancer Linkage Consortium IgG Immunoglobulin G IgG4 Immunoglobulin G4 IgM Immunglobulin M ILICI Immune-mediated Liver Injury Caused by Immune Checkpoint Inhibitors i. m. intramuskulär INR International Normalized Ratio InSiGHT International Society for Hereditary Gastrointestinal Tumor Syndromes IPAA ileopouchanale Anastomose IPMN intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie IPS irritables Pouch-Syndrom IRC IgG4-related Cholangitis IRDS Infant Respiratory Distress Syndrome IRE irreversible Elektroporation IRIS Immunrekonstitutionssyndrom

IRP integrierter Relaxationsdruck IS Immunsuppression ISAC Immuno Solid-Phase Allergen Chip ITBL ischämieartige Gallenwegsschädigung ITP Immunthrombozytopenie, idiopathische thrombozytopenische Purpura IUD Intrauterine Device IUFT intrauteriner Fruchttod IUGR intrauterine Wachstumsrestriktion i. v. intravenös

J JAK Januskinase

K KG Körpergewicht KI Kontraindikation; künstliche Intelligenz KM Kontrastmittel; Knochenmark KNB Kernnadelbiopsie KO Komplikation KOF Körperoberfläche Krea Kreatinin KRK kolorektales Karzinom KS Kaposi-Sarkom

L LC-1 Liver Cytosol Type 1 LDH Laktatdehydrogenase LHM laparoskopische Heller-Myotomie Lj. Lebensjahr LKM Liver Kidney Microsome LM laparoskopische Myotomie; Liver Microsome Antibody LMIV Lebensmittelinformations-Verordnung LP Liver Pancreas Antigen Antibodies LPA Lysophosphatidsäure LPAC familiäres Gallensteinleiden (Low-Phospholipid- associatedcholelithiasis) LPF Lamina-propria-Fibrose LPS Lipopolysaccharid/e LPSP lymphoplasmazelluläre sklerosierende Pankreatitis (Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis) LPR laryngopharyngealer Reflux LS Lynch-Syndrom LTT Lymphozyten-Transformationstest LTX Lebertransplantation LUV Ligation under Vision

M M., Mm. Musculus/Musculi MAC Mycobacterium avium intracellulare

MACE schwere kardiovaskuläre Komplikation MAFLD metabolische dysfunktionassoziierte Fettlebererkrankung MALT Mucosa Asscoiated Lymphoid Tissue MAP MUTYH-assoziierte adenomatöse Polyposis; Mean Arterial Pressure MARS Molecular Adsorbent Recirculating System MASH metabolische dysfunktionsassoziierte Steatohepatitis MASLD metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease MCAS Mastzellaktivierungssyndrom MCP Metoclopramid MCT Medium Chain Triglycerides MDF Maddrey’s Discriminant Function MDK Medizinischer Dienst der Krankenversicherung MDMA 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin MDP Magen-Darm-Passage MELD Model for End-stage Liver Disease MEN1 multiple endokrine Neoplasie Typ 1 MERS Middle East Respiratory Syndrome MERS-CoV Middle-East-Respiratory-Syndrome-Coronavirus MetS metabolisches Syndrom MGUS monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz MSI-H hohe Mikrosatelitten-Instabilität MI Mesenterialischämie, mesenteriale Ischämie MMF Mycophenolat-Mofetil

MMR Mismatch Repair MNBI Mean Nocturnal Baseline Impedance MOTT atypische Mykobakterien (Mycobacteria other than Tuberculosis) mPAP pulmonal-arterieller Mitteldruck MRC Magnetresonanzcholangiographie MRCP Magnetresonanzcholangiopankreatikographie mRECIST modifizierte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors MRT Magnetresonanztomographie, Magnetresonanztomogramm MS Mikrosatellitenstatus MSI Mikrosatelliten-Instabilität, mikrosatelliten-instabil MSM Männer, die Sex mit Männern haben MSMA Methylamphetamin MSS mikrosatellitenstabiler Tumor mTOR mammalian Target of Rapamycin MTX Methotrexat MUC Medical Urgency Criteria MVID Microvillus Inclusion Body Disease MVT Mesenterialvenenthrombose MWA Mikrowellenablation MZ Metronidazol MZBZL Marginalzonen-B-Zell-Lymphom

N

NA neuralgische Amyotrophie NAAT Nukleinsäure-Amplifikationstest NAC N-Acetylcystein NAFL nicht alkoholische Fettleber (Nonalcoholic Fatty Liver) NAFLD nicht alkoholische Fettlebererkrankung (Non-alcoholic Fatty Liver Disease) NASH nicht alkoholische Fettleberhepatitis/Steatohepatitis (Nonalcoholic Steatohepatitis) NEC neuroendokrine/s Karzinom/e NEN neuroendokrine Neoplasie/n NERD Non-erosive Reflux Disease NET neuroendokrine Tumor/en NFS NAFLD Fibrosis Score NGS Next Generation Sequencing NHL Non-Hodgkin-Lymphom NM Nahrungsmittel NMA Nahrungsmittelallergie/n NMU nichtimmunologische Nahrungsmittelunverträglichkeitsreaktion/en NNT Number Needed to Treat NOMI nichtokklusive Mesenterialischämie NRS Numeric Rating Scale) NSAID nichtsteroidale Antiphlogistika NSAR nichtsteroidale Antirheumatika NSBB nicht selektiver Betablocker

NSE Non-standard Exception NTCP Na+-Taurocholate Cotransporting Polypeptide NW Nebenwirkung NZGS Nicht-Zöliakie-Gluten-Sensitivität NZWS Nicht-Zöliakie-Weizen-Sensitivität

O ÖA Ösophagusatresie OAS orales Allergiesyndrom OCA Obeticholsäure ÖGD Ösophagogastroduodenoskopie OHL orale Haarleukoplakie OI opportunistische Infektion/en OLT, oLTx orthotope Lebertransplantation OMGE Organisation Mondial de Gastro-Entérologie OMP Omeprazol ONG obere Normgrenze OÖS oberer Ösophagussphinkter OP Operation OR Odds Ratio OTSC Over-the-Scope-Clips

P PAF Platelet Activating Factor

pANCA perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, Perinuclear Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibody PanIN pankreatische intraepitheliale Neoplasie PAWP pulmonalkapillärer Verschlussdruck PBC primär biliäre Cholangitis PBG Porphobilinogen PBGD Porphobilinogen-Deaminase PC Pankreaskarzinom PCI Peritonealkarzinoseindex (Peritoneal Carcinomatosis Index) PCOS polyzystisches Ovar-Syndrom PCR Polymerasekettenreaktion PCT Porphyria cutanea tarda PD pneumatische Dilatation PDAI Pouchitis Disease Activity Index PD-L1 Programmed Death Receptor Ligand 1 PDT photodynamische Therapie PEBD partielle externe Galleableitung PEG perkutane endoskopische Gastrostomie PEI perkutane Ethanolinjektion PEJ perkutane endoskopische Jejunostomie PFIC progressiv familiäre intrahepatische Cholestasen PFS progressionsfreies Überleben PH1 primäre Hyperoxalurie Typ 1 PID Pelvic Inflammatory Disease

PIPAC Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy PI-RDS postinfektiöses Reizdarmsyndrom PJS Peutz-Jeghers-Syndrom PNEN pankreatische neuroendokrine Neoplasie/n PNH paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie p. o. per os POC Point-of-Care POEM perorale endoskopische Myotomie PPAR Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor PPH portopulmonale Hypertension PPI Protonenpumpeninhibitor/en PPIX Protoporphyrin ppm Parts per Million PRRT Peptid-Radiorezeptor-Therapie PSC primär sklerosierende Cholangitis PSE portosystemische hepatische Enzephalopathie PSPWI Post-reflux Swallow-induced Peristaltic Wave Index PSVD portosinusoidale Gefäßerkrankung (Porto-sinusoidal Vascular Disorder) PTCD perkutane transhepatische Cholangiodrainage PTG prophylaktische totale Gastrektomie PTLD posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung PTNS posteriore Tibialnervenstimulation PTT Prothrombin Time, partielle Thromboplastinzeit

PVR pulmonalvaskulärer Widerstand PVT Pfortaderthrombose PXR Pregnan-X-Rezeptor

R RA rheumatoide Arthritis RAR Rektoanal-Repair rCDI Clostridioides-difficile-Infektion RCOG Royal College of Obstetritions and Gynaecologist RCT randomisierte kontrollierte Studien RDS Reizdarmsyndrom (Respiratory Distress Syndrome) RDS-D Reizdarmsyndrom vom Diarrhötyp RDS-M Reizdarmsyndrom vom gemischten Typ RDS-O Reizdarmsyndrom vom Obstipationstyp RFA Radiofrequenzablation RiLI Richtlinien zur Organtransplantation der Bundesärztekammer RÖ Refluxösophagitis RR Blutdruck nach Riva-Rocci RSV Respiratorisches Synzytial-Virus RT-PCR reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion

S S Sekunde/n SAAG Serum-Aszites-Albumin-Gradient SAP Symptom Association Probablility

SARS-CoV-2 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 SBP spontan bakterielle Peritonitis SBRT stereotaktische Bestrahlung s. c. subkutan SCr Serumkreatinin SE Standard Exceptions SEA oberflächliche epitheliale Alterationen SEMS selbstexpandierende/r Metallstent/s SERT Serotonin-Wiederaufnahmetransporter SET subepitheliale/r Tumor/en SEZ Säureexpositionszeit SGA Small for Gestational Age SH Sulfhydryl SI Symptomindex SIRS systemisches inflammatorisches Syndrom SIRT selektive interne Radiotherapie SL eosinophile Oberflächenschichtung SLA Soluble Liver Antigen SLE systemischer Lupus erythematodes SMA Smooth Muscle Antibody SNP Single Nucleotide Polymorphism SNRI Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SOS sinsoidales Obstruktionssyndrom SOTI spezifische orale Toleranzinduktion

SPN solide pseudopapilläre Neoplasie/n SPS serratiertes Polyposis-Syndrom SRCC Siegelringzellkarzinom SRT Substrate Reduction Therapy SSA Somatostatinanaloga SSA/P sessil serratierte Läsionen bzw. Adenome SSC sekundär sklerosierende Cholangitis SSc systemische Sklerose SSR Somatostatinrezeptor/en SSRI Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/-inhibitoren SST Somatostatin SSW Schwangerschaftswoche/n STC Slow Transit Constipation STER Submucosal Tunneling Endoscopic Resection STI sexuell übertragbare Erkrankungen SUDD symptomatisch unkomplizierte Divertikelkrankheit SUV Standardized Uptake Value SVR vollständige Viruselimination (Sustained Viral Response) SVT splanchnische Venenthrombose

T T Tesla TACE transarterielle Chemoembolisation TAF Tenofoviralafenamidfumarat

TBE Timed Barium Esophagogram Tbl. Tablette TCGA The Cancer Genome Atlas TCM Traditionelle Chinesische Medizin tCS topische Kortikosteroide TDF Tenofovirdisoproxyfumarat TENS transkutane elektrische Nervenstimulation TIPS transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt TKI Tyrosinkinasehemmer/-inhibitor TNF Tumornekrosefaktor TPG Gesetz über die Spende, Entnahme und Übertragung von Organen und Geweben (Transplantationsgesetz) Trpf. Tropfen tS topische Steroide TSA traditionell serratierte Adenome TSC tuberöse Sklerose TSH thyreoideastimulierendes Hormon tTG Gewebstransglutaminase TTP thrombotisch-thrombozytopenische Purpura TVT tiefe Beinvenenthrombose TZ Tetrazyklin TZA trizyklische Antidepressiva

U UCSF University of California San Francisco

UDCA, UDSA Ursodesoxycholsäure (Ursodeoxcholic Acid) ULN oberer Normwert UNOS United Network for Organ UÖS unterer Ösophagussphinkter UROD Uroporphyrinogen-Decarboxylase US Ultraschall

V V. a. Verdacht auf VAC vakuumassistierter Abdominalverschluss VEGF Vascular Endothelial Growth Factor vHL Von-Hippel-Lindau(-Syndrom) VIP vasoaktives intestinales Peptid VL Viruslast VM vaskuläre Malformation/en VP Porphyria variegata VRE Vancomycin-resistente Enterokokken VTE venothromboembolische Ereignisse VZV Varizella-Zoster-Virus

W WB Westernblot WDEIA Wheat-dependent, Exercise-induced Anaphylaxis WGS Whole Genome Sequencing WOPN Walled-off Pancreatic Necrosis

WSES World Society of Emergency Surgery

X XLP X-chromosomal vererbte Protoporphyrie

Z Z. n. Zustand nach ZVK zentraler Venenkatheter

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Abbildungsnachweis Der Verweis auf die jeweilige Abbildungsquelle befindet sich bei allen Abbildungen im Werk am Ende des Legendentextes in eckigen Klammern. E500-002 Kuipers E et al.: Encyclopedia of Gastroenterology. Academic Press, 2. A. 2020. E514-003 Herring W. Learning Radiology - Recognizing the Basics. Elsevier/Saunders, Third Edition, 2016. E1045 Hull T. Posterior Pelvic Floor Abnormalities. Philadelphia: Elsevier 2011. E1263 Rath W, Gembruch U, Schmidt St. Referenz Geburtshilfe und Perinatalmedizin, 1. A. Thieme, 2022 F201-026 Kucharzik T et al.: Colitis ulcerosa-Diagnostische und therapeutische Algorithmen. Deutsches Ärzteblatt International, Volume 117, 2020 F201-027 Madisch A, et al.: The Diagnosis and Treatment of Functional Dyspepsia. In: Deutsches Ärzteblatt International. Volume 13, Issue 115, Pages 222-32. Deutscher Ärzteverlag GmbH, 2008 F201-056 Dietrich A, Aberle J, Wirth A et al.: Adipositaschirurgie und Therapie metabolischer Erkrankungen. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 705–11; DOI:10.3238/arztebl.2018.0705

F220-006 Pischke S, Hartl J, Pas SD, Lohse AW, Jacobs BC, Van der Eijk AA. Hepatitis E virus: Infection beyond the liver? J Hepatol. 2017;66(5):1082–1095. doi:10.1016/j.jhep.2016.11.016 F220-007 Angeli P, Gines P, Wong F et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. Gut. 2015;64(4):531-537. doi:10.1136/gutjnl-2014308874 F421-004 Elta GH, Enestvedt BK, Sauer BG, Lennon AM. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Pancreatic Cysts. Am J Gastroenterol. 2018;113(4):464–479. doi:10.1038/ajg.2018.14 F602-009 Jansen, Lynen P et al.: S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. In: Zeitschrift für Gastroenterologie. Volume 54, Issue 04, Pages 327-363. Georg Thieme Verlag KG, 2016. F602-010 Roeb E, et al. Aktualisierte S2k-Leitlinie nichtalkoholische…Z Gastroenterol 2022; 60(09): 1346–1421, DOI: 10.1055/a-1880-2283 F602-011 Andresen V et al. Aktualisierte S2k-Leitlinie chronische… Z Gastroenterol 2022; 60(10): 1528–1572, DOI: 10.1055/a-18801928 F602-012 Fischbach W et al. Aktualisierte S2k-Leitlinie Helicobacter… Z Gastroenterol 2023; 61: 544–606. DOI: 10.1055/a-1975-0414 F802-005 Reese I, Ballmer-Weber B, Beyer K et al. German guideline for the management of adverse reactions to ingested

histamine. Allergo J Int 26, 72–79 (2017). https://doi.org/10.1007/s40629-017-0011-5 F808-003 Hubers LM, Beuers U. How to Diagnose Immunoglobulin G4-Associated Cholangitis: The Jack-of-AllTrades in the Biliary Tract. In: Visceral Medicine, Volume 31, Pages 185–188. Karger, 2015. F813-004 Kagnoff MF. Overview and pathogenesis of celiac disease. Gastroenterology. 2005;128(4 Suppl 1):S10–S18. doi:10.1053/j.gastro.2005.02.008 F816-013 Autorinnen/Autoren; Collaborators:. S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit und eosinophile Ösophagitis der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) – März 2023 – AWMFRegisternummer: 021–013. Z Gastroenterol. 2023;61(7):862– 933. doi:10.1055/a-2060-1069 F865-004 Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018;67(7):1351– 1362. doi:10.1136/gutjnl-2017-314722 F907 Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101(8):1900–1943. doi:10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x F1006-004 Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202–209. doi:10.1038

F1054 Nakazawa T, Naitoh I, Hayashi K et al. Diagnostic criteria for IgG4-related sclerosing cholangitis based on cholangiographic classification. J Gastroenterol. 2012;47(1):79–87. doi:10.1007/s00535-011-0465-z F1163-001 Dokmak A, Trivedi HD, Bonder A, Wolf J. Pregnancy in Chronic Liver Disease: Before and After Transplantation. Ann Hepatol. 2021;26:100557. doi:10.1016/j.aohep.2021.100557 F1163-002 García-Romero CS, Guzman C, Cervantes A, Cerbón M. Liver disease in pregnancy: Medical aspects and their implications for mother and child. Ann Hepatol. 2019;18(4):553– 562. doi:10.1016/j.aohep.2019.04.009 G460-001 Harding MM, ed. Lewis’s Medical-Surgical Nursing: Assessment and Management of Clinical Problems. 11th ed. St. Louis: Elsevier 2020. H176-001 von Arnim U. Chronisch-entzündliche Erkrankung der Speiseröhre: Klinik und Histologie bei eosinophiler Ösophagitis nicht isoliert betrachten, In: Gastro-News, Volume 5, 2018. H176-002 Labenz J. Highlights der Digestive Disease Week online zu Ösophagus und Magen, In: Gastro-News, Volume 7, 2020. H182-001 Okazaki K et al.: International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis. In: Pancreatology. Volume 17, Issue 1, Pages 1-6. Elsevier, January-February 2017. H367-001 Birk M et al. Removal of foreign bodies in the upper gastrointestinal tract in adults: (ESGE) Clinical Guideline… Endoscopy 2016; 48(05): 489–496 DOI: 10.1055/s-0042-100456 L106 Henriette Rintelen, Velbert L231 Stefan Dangl, München

L234 Helmut Holtermann, Dannenberg M893 Prof. Dr. med. Otto Kollmar, Basel M1060 Prof. Dr. med. Hans-Dieter Allescher, GarmischPartenkirchen M1061 Prof. Dr. Martin Raithel, Erlangen M1062 Dr. Thomas Horvatits, Hamburg M1065 Christian Pox, Strassburg M1300 Prof. Dr. Matthias Ebert, II. Med. Klinik, Universitätsmedizin Mannheim M1301 Prof. Dr. Detlef Schuppan, Mainz M1302 Prof. Stefan Müller-Lissner, Berlin M1303 Dr. Jan Stindt, Düsseldorf M1304 Priv.-Doz. Dr. Michael Praktiknjo, Münster M1305 Prof. Stephan vom Dahl, Düsseldorf M1306 Prof. Dr. Christian P. Strassburg, Universitätsklinik Bonn M1327 Prof. Jonel Trebicka, Münster M1328 Priv. Doz. Dr. med. Birgit Terjung, Bonn P316 Prof. Dr. med. Wolfgang Fischbach, Medizinische Klinik II, Klinikum Aschaffenburg-Alzenau P880 Prof. Dr. med. Wolfgang Schepp, München P881 Prof. Dr. med. Georg Lamprecht, Rostock P882 Prof. Dr. med. Ulrich Stölzel, Chemnitz P883 Prof. Dr. med. Michael Schepke, Siegburg P884 Univ.-Prof. Dr. med. Verena Keitel-Anselmino, UKD Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Gastroenterologie,

Hepatologie und Infektiologie, Düsseldorf P885 Prof. Dr. Wolfgang Holtmeier, Krankenhaus Porz am Rhein, Klinik für Gastroenterologie, Diabetologie und Inn. Medizin, Mainz P886 Savas D. Soysal, Clarunis, Universitäts-Bauchzentrum, Basel P887 Dr. Carolin Czauderna, Johannes-Gutenberg-Universität, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Mainz P888 Prof. Dr. Franz Ludwig Dumoulin, Bonn P889 Prof. Dr. med. Peter Malfertheiner, München P922 PD Dr. med. Tobias J. Weismüller, Bonn P929 Dr. med. Jennis Kandler, Düsseldorf P930 Priv.-Doz. Dr. med. Birgit Terjung, Bonn P931 Priv.-Doz. Dr. Jutta Keller, Hamburg P932 Dr. med. Christoph Boesecke, Bonn P933 Prof. Dr. med. Stefan Aretz, Bonn P934 Dr. med. Marlies Köpke, München P1366 Prof. Dr. Peter Galle, Mainz P1367 Dr. Carolin Zimpel, Lübeck P1415 Dr. Eva Kämmerer, Praxis für Dermatologie und Venerologie, Freiberg/Sachsen P1416 Dr. H.-P. Schumacher, Bonn R273 Pickhardt PJ, Arluk GM. Atlas der gastrointestinalen Bildgebung. Gegenüberstellung Radiologie- Endoskopie. Elsevier/Urban & Fischer, 1. Aufl. 2009.

R436 Sauerbruch T et al.: Therapie-Handbuch: Jahrbuch 2018. Elsevier/Urban & Fischer, 2018. T436 Prof. em. Dr. med. Tilman Sauerbruch, Bonn T546 PD Dr. med. Christian Pehl, Vilsbiburg T559 Prof. Dr. med. Joachim Labenz, Siegen T1114 Priv.-Doz. Dr. med. Simone E. Münst, Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel T1115 Prof. Dr. med. Ralf Hildenbrand, Institut für Pathologie Bonn-Duisdorf T1134 Prof. Hans-Dieter Fischer, Pathologisches Institut Troisdorf. T1135 Professor Dr. Hans-Peter Dienes, Köln. T1137 Priv. Doz. Dr. med. habil. Jörg-Olaf Habeck, Chemnitz T1345 Courtesy Prof. Dr. Franz Ludwig Dumoulin. T1346 Kreissl J, Mall V, Steinhaus P, Steinhaus M. LeibnizLSB@TUM Odorant Database, Version 1.2. Leibniz Institute for Food Systems Biology at the Technical University of Munich: Freising, Germany, 2022 (https://www.leibnizlsb.de/en/databases/leibniz-lsbtum-odorant-database) W1177-004 Madisch A, Koop H et al. S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit und eosinophile Ösophagitis der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) – März 2023 – AWMFRegisternummer: 021–013. Z Gastroenterol. 2023;61(7):862– 933. doi:10.1055/a-2060-1069

I: Erkrankungen des Ösophagus Kapitel 1: Zenker-Divertikel Kapitel 2: Ösophagusdivertikel Kapitel 3: Achalasie Kapitel 4: Funktionsstörungen des Ösophagus bei Sklerodermie und neuromuskulären Erkrankungen Kapitel 5: Gastroösophageale Refluxkrankheit Kapitel 6: Eosinophile Ösophagitis (EoE) Kapitel 7: Verätzungen des Ösophagus Kapitel 8: Gutartige Ösophagustumoren Kapitel 9: Bösartige Ösophagustumoren

Kapitel 1: Zenker-Divertikel Jennis Kandler und Horst Neuhaus

1.1 Definition und Epidemiologie  1.2 Ätiologie und Pathophysiologie  1.3 Klinik  1.4 Diagnostik  1.5 Therapie  1.5.1 Indikationen zur Therapie  1.5.2 Therapieoptionen  1.5.3 Vergleich der Therapieoptionen 

Kernaussagen • Zenker-Divertikel sind selten, stellen eine wichtige Differenzialdiagnose bei älteren Patienten mit Dysphagie dar.

• Es handelt sich um Pulsionsdivertikel, welche am KilianDreieck, oralwärts des oberen Ösophagussphinkters entstehen. • Therapieindikation besteht bei Beschwerden. • Es stehen 3 therapeutische Optionen zur Verfügung (offene transzervikale Operation, transorale starr- bzw. flexibel-endoskopische Septotomie). • Die flexibel-endoskopische Septotomie stellt aus Autorensicht für den Großteil der Patienten die präferierte Therapie dar, da sie das beste Nutzen-RisikoVerhältnis bietet.

1.1. Definition und Epidemiologie Zenker-Divertikel entstehen im Bereich der Hypopharynxhinterwand, oralwärts des oberen Ösophagussphinkters (OÖS), weshalb es sich im Grunde genommen um Hypopharynxdivertikel handelt, obwohl sie häufig den Ösophagusdivertikeln zugerechnet werden. In der Regel sind ältere Patienten (Manifestationsalter zwischen 70 und 80 J.) und gehäuft Männer betroffen (Ferreira et al. 2008). Mit einer Inzidenz von ca. 2 : 100.000/J. und einer Prävalenz von ca. 0,01–0,11 % zählen Zenker-Divertikel zu den seltenen Erkrankungen (Siddiq et al. 2001).

1.2. Ätiologie und Pathophysiologie

Beim Zenker-Divertikel handelt es sich um ein Pulsionsdivertikel. Es entsteht im Bereich des muskelschwachen Kilian-Dreiecks, zwischen M. cricopharyngeus und M. constrictor pharyngis inferior. Diese beiden Muskeln bilden mit dem kranialen Teil der Ösophagusmuskulatur den OÖS. Eine inadäquate Relaxation des häufig hypertensiven OÖS (Fulp, Castell 1992) führt zu einem erhöhten intraluminalen Druck während des Schluckakts und konsekutiv zur sukzessiven fortschreitenden Aussackung von Mukosa und Submukosa im Bereich des Kilian-Dreiecks. Da der Bruchsack keine Muskulatur enthält, handelt es sich um ein Pseudodivertikel.

1.3. Klinik Die Verdachtsdiagnose „Zenker-Divertikel“ lässt sich häufig bereits durch die Äußerung typischer Symptome stellen: • Dysphagie • Regurgitation unverdauter Nahrung • Globusgefühl • Halitosis • Husten • Aspiration/Aspirationspneumonien • Gewichtsverlust Bei fortgeschrittenen großen Zenker-Divertikeln können einige Komplikationen auftreten, welche insgesamt jedoch selten sind: • Ulzerationen im Divertikel

• Fisteln zur Trachea oder zum prävertebralen Ligament; Osteomyelitis, Blutungen • Karzinomentstehung innerhalb des Divertikels (Inzidenz < 1  %; Herbella et al. 2012)

1.4. Diagnostik Die Diagnostik umfasst: • Röntgenkontrastmitteluntersuchung • Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) Manometrische Untersuchungen sind entbehrlich, da sich hieraus keine therapeutischen Konsequenzen ergeben, denn alle Therapieformen beinhalten eine Myotomie des M. cricopharyngeus. Röntgenkontrastmitteluntersuchung: Für die Bestätigung der Verdachtsdiagnose eines Zenker-Divertikels ist die dynamische Kontrastmitteluntersuchung der Speiseröhre (Ösophagusbreischluck) ausreichend ➤ Abb. 1.1. Sie erlaubt neben der Detektion des Divertikels eine gute Größenbestimmung (Stadieneinteilung nach Brombart [Brombart 1953]) und Beurteilung der Divertikelmorphologie.

Abb. 1.1  Diagnostik des Zenker-Divertikels. a–c Ösophagogramm eines ca. 20 mm großen ZenkerDivertikels (*) in der seitlichen (a, b) bzw. anteriorposterioren (c) Ebene. Endoskopisches Bild (d) mit Divertikelsack (1), -steg (2) und Ösophaguslumen (3). [P929] Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD): Die ÖGD ➤ Abb. 1.1 ist zur Detektion des Zenker-Divertikels ebenfalls sensitiv, wobei sehr kleine Divertikel (Brombart-Stadien I und II: ≤ 10 mm) übersehen werden können. Im klinischen Kontext ist die ÖGD jedoch wichtiger zur differenzialdiagnostischen Abklärung der Beschwerden, insbesondere um ein Malignom auszuschließen bzw. nachzuweisen.

1.5. Therapie 1.5.1. Indikationen zur Therapie Der Nachweis eines Zenker-Divertikels stellt i. d. R. eine Indikation zu dessen Therapie dar, da zum einen meist Beschwerden zu der Diagnose geführt haben und zum anderen mit hoher

Wahrscheinlichkeit davon auszugehen ist, dass das Divertikel an Größe und Komplikationsträchtigkeit zunehmen wird. Völlig asymptomatische, zufällig nachgewiesene Divertikel müssen nicht behandelt werden.

1.5.2. Therapieoptionen Es stehen 3 therapeutische Optionen zur Verfügung: 1. Klassische chirurgische Therapie (transzervikale Operation) a) Divertikulektomie mit zervikaler Myotomie b) Divertikulopexie mit zervikaler Myotomie 2. Transorale starr-endoskopische Septotomie 3. Transorale flexibel-endoskopische Septotomie Chirurgische Therapie (transzervikale Operation) Divertikulektomie mit zervikaler Myotomie Die Operation beinhaltet eine Freipräparation des Divertikels über einen Zugang entlang des Vorderrands des linken M. sternocleidomastoideus. Nach Identifikation des M. cricopharyngeus erfolgt das Absetzen des Divertikels mit einem linearen Klammernahtgerät. Um die zugrunde liegende Funktionsstörung des OÖS auszuschalten, erfolgt zudem eine Myotomie des M. cricopharyngeus. Divertikulopexie mit zervikaler Myotomie Bei dieser ebenfalls über einen perkutanen transzervikalen Zugang durchgeführten Operation wird das Divertikel nach kranial

umgeschlagen und an die Fascia praevertebralis nahtfixiert, wodurch es von der Nahrungspassage ausgeschlossen ist. Erfolgsraten und Komplikationen: • Die Vorteile des chirurgischen Vorgehens sind die guten funktionellen Langzeitergebnisse mit niedrigen Rezidivraten (ca. 3–4 %). • Demgegenüber steht eine Reihe von Nachteilen. Zum einen muss der Eingriff bei dem häufig komorbiden Patientenkollektiv in Vollnarkose mit den damit assoziierten Narkoserisiken erfolgen. Zudem treten in einem relevanten Anteil der Fälle (ca. 11–15 %) teils schwere Komplikationen (postoperative Fisteln, Recurrensparesen, Mediastinitis, Ösophagusstenosen) auf und auch Todesfälle kommen vor (ca. 1 %). Transorale starr-endoskopische Septotomie Eine Alternative zur konventionellen Operation stellt die transorale starr-endoskopische Therapie dar. Bei dieser wird unter Zuhilfenahme eines starren Endoskops in Intubationsnarkose und bei Hyperextension des Nackens in Rückenlage eine Durchtrennung des aus Speiseröhrenhinter- und Divertikelvorderwand bestehenden Septums durchgeführt (Septotomie/Mukomyotomie). Die Septotomie erfolgt mittels Diathermie, Laser oder linearen Klammernahtgeräten. Durch die Spaltung des Septums inkl. des darin befindlichen M. cricopharyngeus kann die ingestierte Nahrung somit wieder aus dem kollabierenden Divertikel in die Speiseröhre gelangen. Erfolgsraten und Komplikationen:

• Die Erfolgsraten sind hoch und liegen zwischen 76–95 % (Verdonck, Morton 2015; Bonavina et al. 2015; Dzeletovic et al. 2012). Da der Eingriff unter Verwendung des starren Laryngoskops erfolgt, setzt dieser sowohl Narkosefähigkeit, als auch die Möglichkeit zur Platzierung des Laryngoskops voraus. In ca. 12 % der Fälle kann das Laryngoskop jedoch aufgrund eingeschränkter Reklinierbarkeit des Kopfes oder Mikrostomie nicht platziert werden und in 11,5 % der Fälle muss eine Konversion zur offenen Operation erfolgen (Bonavina et al. 2015; Bloom et al. 2010). • Komplikationen treten in ca. 4 % und Rezidive bei 16–24 % der Fälle auf (Bonavina et al. 2015; OestreicherKedem et al. 2016; Verdonck, Morton 2015). Auch seltene Todesfälle (0,4 %) sind beschrieben (Verdonck, Morton 2015). Transorale flexibel-endoskopische Septotomie Flexibel endoskopische Septotomie Um die Nachteile der starren Endoskopie zu überwinden, wurde 1995 die flexibel-endoskopische Septotomie (Flexible Endoscopic Septum Division, FESD) eingeführt (Mulder et al. 1995; Ishioka et al. 1995). Therapeutisches Prinzip der FESD ist – analog zum starr-endoskopischen Ansatz – die Durchtrennung des Septums zwischen Ösophaguslumen und Divertikel inkl. M. cricopharyngeus. Die FESD erfolgt mit einem Gastroskop in Linksseitenlage in Sedierung. Zur Darstellung und Fixierung des Divertikelstegs wird

meist ein Kunststoff-Übertubus (Divertikuloskop) verwendet. Dieses verbessert die Stabilität während der Intervention, schützt die Ösophagus- und Divertikelwand vor thermischen Schäden und bietet zudem einen Aspirationsschutz. Zur Septotomie ➤ Abb. 1.2 wird das Gastroskop über das zuvor platzierte Divertikuloskop bis an das Septum herangeführt. Unter endoskopischer Sicht erfolgt die Mukomyotomie, meist durch Verwendung eines Nadelmesserpapillotoms, mittig im Septum im Verlauf der ösophagealen Längsachse. Nach Abschluss der Septotomie werden (fakultativ) ein oder mehrere Clips zwischen Divertikelboden und der Ösophagushinterwand platziert (Costamagna et al. 2016; Huberty et al. 2013).

Abb. 1.2  Flexibel endoskopische Septotomie – endoskopische Sicht. a Im Divertikuloskop ausgespanntes Septum, schwarz-gelber Führungsdraht im Ösophaguslumen, teilweise ausgefahrenes Nadelmesser. b Durchtrennte Mukosa mit Sicht auf die im Steg verlaufenden Fasern des M. cricopharyngeus (*). c Septotomie bis wenige Millimeter vor den Grund des Divertikels. Die Fasern des M. cricopharyngeus sind vollständig durchtrennt. Die Pfeilspitzen zeigen die M. propria des Ösophagus an. Intakte Fascia buccopharyngea. d Endresultat. Gute Einsicht und Endoskoppassage in das

Ösophaguslumen. Zwischen Divertikelboden und Ösophagushinterwand wurde ein Clip platziert. [P929] Erfolgsraten und Komplikationen: • In erfahrenen Händen sind die Erfolgsraten der FESD hoch (91–96 %; Ishaq et al. 2016; Costamagna et al. 2016; Huberty et al. 2013). • Komplikationen sind selten (1,5–14,3 %; Ishaq et al. 2016; Verdonck, Morton 2015; Dzeletovic et al. 2012), meist mild (Mediastinitis in 0,4 % der Fälle) und nahezu immer konservativ beherrschbar. Todesfälle sind – im Unterschied zur Chirurgie und starren Septotomie – für die FESD nicht beschrieben (Verdonck, Morton 2015). Rezidive treten in vergleichbarer Häufigkeit zum starr-endoskopischen Verfahren auf (8,5–29 %) und können effektiv nachbehandelt werden (Ishaq et al. 2016; Verdonck, Morton 2015; Bonavina et al. 2015; Dzeletovic et al. 2012). Endoskopische Septotomie in submukosaler Tunneltechnik Mit dem Ziel die Rezidivraten der FESD zu reduzieren, wurde 2016 ein neuartiges flexibel-endoskopisches Verfahren eingeführt (Li et al. 2016). Hierbei wird – in Analogie zur peroralen endoskopischen Myotomie (POEM) zur Behandlung der Achalasie – in submukosaler Tunneltechnik die Septotomie durchgeführt (Zenker-POEM/ZPOEM). Der theoretische Vorteil der Z-POEM ist die Möglichkeit

zur vollständigen Septotomie ohne die Gefahr einer Perforation. Bei den bislang publizierten Fällen scheint das Verfahren erfolgreich und sicher zu sein, wobei erwähnt werden muss, dass es sich um Einzelfallberichte, Fallserien bzw. retrospektive Studien mit kurzen Nachbeobachtungsphasen handelt (Yang et al. 2020; Elkholy et al. 2020; Ebrahim et al. 2020; Brewer Gutierrez et al. 2019; Hernandez Mondragon et al 2018; Cai et al. 2017; Brieau et al. 2017; Li et al. 2016; Al Ghamdi et al. 2022). Welchen Stellenwert die Z-POEM in der Therapie des Zenker-Divertikels langfristig einnehmen wird, kann daher aktuell nicht beurteilt werden.

1.5.3. Vergleich der Therapieoptionen Da es keine randomisierten Studien gibt, welche die drei etablierten Verfahren direkt miteinander vergleichen, beruht die Wahl der Therapiemodalität auf ärztlichem Ermessen. Dabei sollten verschiedene Faktoren auf Patientenseite ➤ Tab. 1.1 berücksichtigt werden, da diese für den Erfolg und das Risiko des Eingriffs maßgeblich sind.

Tab. 1.1

Prädiktoren für Erfolg und Risiko der Therapieoptionen

Patientenfaktoren

Einfluss auf

Alter, Komorbiditäten

Narkose- bzw. OP-Fähigkeit

Reklinierbarkeit des Kopfes u. Grad der Mundöffnung

Möglichkeit zur starr endoskopischen Septotomie

Divertikelgröße

Möglichkeit zum transoralen Eingriff u. Rezidivwahrscheinlichkeit

Ausmaß u. Dauer der Symptomatik

Rezidivwahrscheinlichkeit

Prädiktoren für eine Rezidiventstehung Im Falle kleiner Divertikel (< 30 mm) kann bei den transoralen Verfahren die cricopharyngeale Myotomie aufgrund der Anatomie des Divertikels nicht vollständig oder sogar gar nicht erfolgen. Somit verbleibt mind. ein Teil der muskulären Hochdruckzone, was die Rezidiventwicklung fördern kann. Im Falle großer Divertikel (> 50 mm) kann die cricopharyngeale Myotomie zwar vollständig erfolgen, allerdings wird zur Vermeidung einer Perforation häufig ein relativ langer Steg belassen, welcher persistierende Symptome verursachen kann. Bei mittelgroßen Divertikeln (30–50 mm) sind die Erfolgsraten am höchsten, da hier simultan eine vollständige Myotomie und eine nahezu vollständige Durchtrennung des Stegs erfolgen kann (Costamagna et al. 2016).

Neben der Divertikelgröße gibt es noch weitere Faktoren wie eine ausgeprägte Symptomatik, lange Dauer der Symptomatik, junges Alter und das männliches Geschlecht, welche die Rezidiventstehung zu begünstigen scheinen (Brueckner et al. 2016). Wahl des Therapieverfahrens Berücksichtigt man all die o. g. Faktoren ➤ Tab. 1.1, so kann hieraus ein OP- bzw. Rezidivrisiko-adjustiertes Vorgehen abgeleitet werden: Das höchste Rezidivrisiko haben junge, männliche Patienten mit großen Divertikeln und ausgeprägter, lange andauernder Symptomatik. Bei diesen Patienten sind zur vollständigen Symptomlinderung vermutlich mehrere endoskopische Eingriffe erforderlich. Sollte der Patient dies nicht wünschen und narkosefähig sein, so stellt hier die chirurgische Therapie aufgrund der geringsten Rezidivraten (Dzeletovic et al. 2012) eine Alternative dar. Bei dieser Überlegung müssen jedoch die Komplikationsraten sowie die Mortalität der Chirurgie berücksichtigt werden (Verdonck, 2015). Der Großteil der meist alten und multimorbiden Patienten mit Zenker-Divertikeln kann aber – aus Sicht der Autoren – erfolgreich definitiv mittels FESD mit einem sehr guten Nutzen-Risiko-Verhältnis behandelt werden. Wichtig für die Praxis • Dysphagie bei älteren Patienten: Zenker-Divertikel eine wichtige Differenzialdiagnose. • Diagnostik: Ösophagusbreischluck, ÖGD.

• Therapie: flexibel-endoskopische Septotomie in den meisten Fällen Verfahren mit dem besten Nutzen-Risiko-Verhältnis.

Literatur Al Ghamdi SS, Farha J, Moran RA et al.: Zenker’s peroral endoscopic myotomy, or flexible or rigid septotomy for Zenker’s diverticulum: a multicenter retrospective comparison. Endoscopy 54 (2022) 345–351. Bloom JD, Bleier BS, Mirza N et al.: Factors predicting endoscopic exposure of Zenker’s diverticulum. Ann Otol Rhinol Laryngol 119 (2010) 736–741. Bonavina L, Aiolfi A, Scolari F et al.: Long-term outcome and quality of life after transoral stapling for Zenker diverticulum World J Gastroenterol 21 (2015) 1167–1172. Brewer Gutierrez OI, Ichkhanian Y, Spadaccini M et al.: Zenker’s Diverticulum Per-Oral Endoscopic Myotomy Techniques: Changing Paradigms. Gastroenterology 156 (2019) 2134–2135. Brieau B, Leblanc S, Bordacahar B et al.: Submucosal tunneling endoscopic septum division for Zenker’s diverticulum: a reproducible procedure for endoscopists who perform peroral endoscopic myotomy, Endoscopy 49 (2017) 613–614. Brombart M: [Zenker’s pharyngo-esophageal diverticulum; pathogenic considerations on radiological studies on 26 cases (23 cases in initial stage)] J Belge Radiol 36 (1953) 166–197.

Brueckner J, Schneider A, Messmann H, Golder SK: Longterm symptomatic control of Zenker diverticulum by flexible endoscopic mucomyotomy with the hook knife and predisposing factors for clinical recurrence. Scand J Gastroenterol 51 (2016) 666–671. Cai M, Xu M, Li Q et al.: [Preliminary results of submucosal tunneling endoscopic septum division in the treatment of esophageal diverticulum]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 20 (2017) 530–534. Costamagna G, Iacopini F, Bizzotto A et al.: Prognostic variables for the clinical success of flexible endoscopic septotomy of Zenker’s diverticulum. Gastrointest Endosc 83 (2016) 765– 773. Dzeletovic I, Ekbom DC, Baron ZH: Flexible endoscopic and surgical management of Zenker’s diverticulum. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 6 (2012) 449–465; quiz 66. Ebrahim A, Leeds SG, Clothier JS, Ward MA: Zenker’s diverticulum treated via per-oral endoscopic myotomy. Proc (Bayl Univ Med Cent) 33 (2020) 233–234. Elkholy S, Essam K, El-Sherbiny M: Z-POEM (Per Oral Endoscopic Myotomy) for the management of large Zenker’s diverticulum. Acta Gastroenterol Belg 83 (2020) 90–91. Ferreira LE, Simmons DT, Baron TH: Zenker’s diverticula: pathophysiology, clinical presentation, and flexible endoscopic management. Dis Esophagus 21 (2008) 1–8. Fulp SR, Castell DO: Manometric aspects of Zenker’s diverticulum. Hepatogastroenterology 39 (1992) 123–126.

Herbella FA, Dubecz A, Patti MG: Esophageal diverticula and cancer. Dis Esophagus 25 (2012) 153–158. Hernandez Mondragon OV, Solorzano Pineda MO, Blancas Valencia JM: Zenker’s diverticulum: Submucosal tunneling endoscopic septum division (Z-POEM). Dig Endosc 30 (2018) 124. Huberty V, El Bacha S, Blero D et al.: Endoscopic treatment for Zenker’s diverticulum: long-term results (with video). Gastrointest Endosc 77 (2013) 701–707. Ishaq S, Hassan C, Antonello A et al.: Flexible endoscopic treatment for Zenker’s diverticulum: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc, 83(6) (2016) 1076–1089 e5. Ishioka S, Sakai P, Maluf Filho F, Melo JM: Endoscopic incision of Zenker’s diverticula. Endoscopy 27 (1995) 433– 437. Li QL, Chen WF, Zhang XC et al.: Submucosal Tunneling Endoscopic Septum Division: A Novel Technique for Treating Zenker’s Diverticulum. Gastroenterology 151 (2016) 1071– 1074. Mulder CJ, den Hartog G, Robijn RJ, Thies JE: Flexible endoscopic treatment of Zenker’s diverticulum: a new approach. Endoscopy 27 (1995) 438–442. Oestreicher-Kedem Y, Wasserzug O, Sagi B et al.: Revision endoscopic stapler Zenker’s diverticulotomy. Surg Endosc 30 (2016) 2022–2025.

Siddiq MA, Sood S, Strachan D: Pharyngeal pouch (Zenker’s diverticulum). Postgrad Med J 77 (2001) 506–511. Verdonck J, Morton RP: Systematic review on treatment of Zenker’s diverticulum. Eur Arch Otorhinolaryngol 272 (2015) 3095–3107. Yang J, Novak S, Ujiki M et al.: An international study on the use of peroral endoscopic myotomy in the management of Zenker’s diverticulum. Gastrointest Endosc 91 (2020) 163– 168.

Kapitel 2: Ösophagusdivertikel Thomas Frieling

2.1 Pathophysiologie, Klinik und Diagnostik  2.1.1 Pathophysiologie  2.1.2 Klinik  2.1.3 Diagnostik  2.2 Indikation zur Therapie  2.3 Divertikel im mittleren Ösophagus  2.4 Epiphrenische Divertikel  2.5 Intramurale Pseudodivertikulose 

Kernaussagen • Ösophagusdivertikel sind selten (Prävalenz: 0,06–4 %) und i. d. R. asymptomatisch.

• Eine endoskopische oder chirurgische Behandlung ist nur bei Beschwerden erforderlich. • Hauptsymptome bestehen in Dysphagie bzw. Regurgitation unverdauter Nahrung. • Zenker-Divertikel und epiphrenische Divertikel sind Pulsionsdivertikel, die durch Motilitätsstörungen und Hochdruckzonen distal des Divertikels bedingt sind. • Bei epiphrenischen Divertikeln sollte nach einer zugrunde liegenden Motilitätsstörung (Achalasie, diffuser Ösophagusspasmus) gesucht werden. Divertikel im mittleren Ösophagus sind Traktionsdivertikel durch entzündlichen oder narbigen Zug von außen. Die chirurgischen und transoralen endoskopischen Therapieverfahren sind vergleichbar.

2.1. Pathophysiologie, Klinik und Diagnostik 2.1.1. Pathophysiologie Die zervikalen Ösophagusdivertikel entstehen regelhaft oberhalb eines in seiner Funktion gestörten Schließmuskels. Die pharyngoösophagealen oder Zenker-Divertikel sind Pulsionsdivertikel mit Durchtritt der Mukosa durch drei an der Hinterwand des Pharynx liegende Muskellücken (Laimer-, Killian-, Killian-Jamieson-Dreieck). Neben dem Zenker-Divertikel ist auch das seltene Killian-Jamieson-Divertikel zu erwähnen, das im Bereich

der anterolateralen Hypopharynxwand unterhalb des M. cricopharyngeus entsteht. Selten können beide Divertikel zusammen auftreten (Randall et al. 2022). Pathophysiologisch ist eine Muskelschwäche der Hypopharynxwand bzw. eine funktionelle krikopharyngeale Obstruktion durch eine Fehlfunktion des oberen Ösophagussphinkters verantwortlich (Sinclair et al. 2017). Die Ursachen der im mittleren Drittel der Speiseröhre lokalisierten Traktionsdivertikel mit Ausstülpung aller Wandschichten sind entweder embryonale Fehlentwicklungen oder chronischentzündliche Prozesse, bei denen es durch entzündliche bzw. narbige Schrumpfung des Gewebes zu einem Zug an der Ösophaguswand von außen kommt. Die Bezeichnung „epiphrenisches Divertikel“ ist für Divertikel der distalen 3–4 cm der Speiseröhre vorbehalten. Die Prävalenz liegt zwischen 0,015–2 %. Epiphrenisch lokalisierte Divertikel entstehen ebenfalls als Pulsionsdivertikel oberhalb eines in seiner Funktion gestörten Schließmuskels. Hier besteht allerdings keine präformierte Muskellücke. Bei Koordinationsstörungen zwischen Ösophagusentleerung und Sphinkteröffnung tritt die Schleimhaut oberhalb des unteren Ösophagusspinkters durch die Muskelschicht der Speiseröhre (Herbella et al. 2012). Häufige zugrunde liegende Funktionsstörungen werden nach der aktuellen Chicago-Klassifikation (Yadlapati et al. 2021) eingeteilt: • Störung der gastroösophagealen Passage – Achalasie I, II, III – Esophagogastrale outlet Obstruktion

• Störungen der Ösophagusperistaltik – Fehlende Peristaltik – Distaler Ösophagusspasmus – Hyperkontraktiler Ösophagus – Ineffektive Ösophagusmotilität Insbesondere Störungen mit einer Passagebehinderung und einer tubulären Druckerhöhung können mit der Bildung von epiphrenischen Divertikeln assoziiert sein (30–100 % der Fälle). Merke Ösophagusdivertikel werden häufig durch Motilitätsstörungen verursacht.

2.1.2. Klinik Die überwiegende Mehrheit der Patienten mit Ösophagusdivertikeln ist beschwerdefrei. Symptome bestehen in • Dysphagie, • Regurgitation unverdauter Nahrung, • Gewichtsverlust, • Brustschmerzen, • Halitosis (Mundgeruch) sowie • Hämatin- bzw. Bluterbrechen bzw. Aspiration. Die Tumorinzidenz in Divertikeln beträgt 0,3–7 % (Herbella et al. 2012). Risikofaktoren für eine Tumorentwicklung sind • höheres Alter,

• männliches Geschlecht und • Divertikelgröße (mehrere cm). Merke Die Leitsymptome von symptomatischen Ösophagusdivertikeln sind Dysphagie, Regurgitation, Bolusobstruktion und Thoraxschmerzen.

2.1.3. Diagnostik Die Diagnostik umfasst in unterschiedlicher Gewichtung • eine Röntgenkontrastmitteluntersuchung, • eine Ösophagogastroduodenoskopie • eine hochauflösende Ösophagusmanometrie Die häufig erste Untersuchung ist die dynamische Kontrastmitteluntersuchung der Speiseröhre. Diese erlaubt eine exakte Beurteilung der Divertikelmorphologie sowie eine sehr gute Größenbestimmung. Manometrische Untersuchungen sind beim zervikalen und parabronchialen Divertikel entbehrlich, da sich hieraus keine therapeutische Konsequenz ergibt. Beim epiphrenischen Divertikel sollte die hochauflösende Manometrie Hinweise auf die zugrunde liegende Ösophagusmotilitätsstörung liefern. Endoskopische Untersuchungen sind hinsichtlich der Diagnose Divertikel zielführend und bei der Detektion möglicher Komplikationen bzw. begleitender pathologischer Veränderungen essenziell. Da die meisten symptomatischen Ösophagusdivertikel

endoskopisch festgestellt werden, sollte eine radiologische Darstellung durch Röntgenbreischluck als komplementäre Untersuchungstechnik angestrebt werden. Differenzialdiagnostisch ist die intramurale Pseudodivertikulose zu erwähnen, die durch Dilatation der submukösen Drüsenausführungsgänge verursacht ist und keine Divertikulose darstellt (Frieling et al. 2020). Sie imponiert durch segmentale Entzündungen bzw. Stenosen, häufig ist sie auch mit einer Soorösophagitis assoziiert. Bei geplanter operativer Therapie eines zervikalen Divertikels ist eine HNO-fachärztliche Untersuchung inklusive Laryngoskopie prä- und postoperativ aufgrund der intraoperativen Gefährdung des linken Nervus laryngeus recurrens sinnvoll. Ebenfalls müssen klinikintern die in ihrer Effektivität vergleichbaren Therapiemöglichkeiten durch HNO, Viszeralchirurgie bzw. Endoskopie abgesprochen werden. Merke Ösophagusdivertikel werden durch Endoskopie und Röntgenbreischluck diagnostiziert. Zur Abklärung von Ösophagusmotilitätsstörungen ist die hochauflösende Manometrie erforderlich.

Als Faustregel gilt Nur symptomatische Ösophagusdivertikel müssen behandelt werden. Es sollte nach einer zugrunde liegenden Ösophagusmotilitätsstörung gefahndet werden.

2.2. Indikation zur Therapie Therapeutisches Ziel bei Ösophagusdivertikeln ist in allen Fällen eine symptomatische Behandlung durch Abtragung bzw. Verkleinerung des Divertikels (➤ Kap. 1). Bei einem zervikalen Divertikel ergibt sich der Ansatz einer kausalen Therapie in den Fällen, in denen eine Durchtrennung der hypertrophierten Pars fundiformis des M. cricopharyngeus erfolgt. Die neuen endoskopischen Techniken mit peroraler endoskopischer Myotomie (POEM) haben in vielen Fällen die chirurgischen Therapien ersetzen können (Frieling et al. 2021, Zhang et al. 2021). • Der Nachweis eines zervikalen Divertikels stellt bei Beschwerden bzw. Größenzunahme eine Indikation zu dessen Therapie dar. • Ein parabronchiales Divertikel stellt nur in Fällen einer bestehenden Symptomatik bzw. Komplikation (Fistelbildung zum Respirationstrakt) eine Operationsindikation dar. • Bei epiphrenischen Divertikeln richtet sich die Indikation zur Operation nach dem Ausmaß der Beschwerdesymptomatik und dem Ausmaß einer zugrunde liegenden Funktionsstörung. Epiphrenische Divertikel können effektiv durch die Endoskopie mit POEM behandelt werden. Gegebenenfalls ist eine chirurgische Therapie mit Kombination aus Divertikelabtragung und Myotomie mit Fundoplicatio erforderlich.

Abb. 2.1  Ösophagusdivertikel im Röntgenbild: a ZenkerDivertikel, b Traktionsdivertikel mittlerer Ösophagus, c epiphrenisches Divertikel [E514-003]

Merke Nur symptomatische Divertikel müssen behandelt werden. Hierbei sind die endoskopischen, chirurgischen und HNOärztlichen Verfahren bezüglich des Therapieerfolgs gleichwertig.

2.3. Divertikel im mittleren Ösophagus Divertikel des mittleren Ösophagus sind zumeist klein. Thoraxschmerzen und Dysphagien sind beschrieben. Komplikationen sind sehr selten, in Fallberichten wird über Spontanruptur, Blutung, Aspiration und Fistelbildung sowie

Karzinomentstehung berichtet. Ursache sind in den Ösophagus perforierte subkarinale abszedierende Lymphadenitiden. In der Regel sind spezielle Therapiemaßnahmen nicht erforderlich. Bei ausgeprägter Symptomatik können in ausgewählten Fällen Traktionsdivertikel im mittleren Ösophagus grundsätzlich über eine rechtsseitige Thorakotomie bzw. über eine Thorakoskopie durch den rechten Thorax operativ erreicht werden. Mit oder ohne Unterstützung durch flexible Endoskopie kann das Divertikel dargestellt, freipräpariert und mittels linearer Klammernaht abgetragen oder durch Einstülpen der Naht versorgt werden. Bei Pulsationsdivertikeln im mittleren Ösophagus können erfolgreiche Therapien durch POEM erzielt werden (Sato et al. 2019).

2.4. Epiphrenische Divertikel Symptome werden i. d. R. durch Motilitätsstörungen bedingt und können Regurgitation, Obstruktion, seltener Perforation, Fistelbildung oder Karzinomentstehung sein. Die Diagnose wird i.  d. R. endoskopisch oder radiologisch gestellt. Die Endoskopie weist Komplikationen wie Entzündung oder sehr selten Blutung nach. Die Therapie – wenn erforderlich – ist die Behandlung der Motilitätsstörung (pneumatische Kardiadilatation, perorale endoskopische Myotomie [POEM], chirurgische Myotomie; Alliax et al. 2015; Barbieri et al. 2020; Freys et al. 2008; Gockel et al. 2005; Gockel et al. 2012; Nadaleto 2022; Zaninotto 2011). • Symptomatische große Divertikel können zusätzlich operativ abgetragen werden.

• Eine Divertikelresektion wird an dieser Lokalisation nach den gleichen Prinzipien durchgeführt, wie sie beim zervikalen Divertikel gelten. Bei Vorliegen einer Motilitätsstörung kann die Myotomie sinnvoll sein, wobei bei der chirurgischen Myotomie die Deckung mit einer Fundoplicatio erfolgt. • Routinemäßig wird, je nach chirurgischer Schule, eine epiphrenische Divertikelabtragung transthorakal oder transabdominal vorgenommen. In den letzten Jahren ist die thorakoskopische oder laparoskopisch transhiatale Technik zunehmend zum Standard geworden. Je nach Divertikellokalisation und operativer Erfahrung kann eine Abtragung hier mit gleicher Sicherheit wie beim konventionellen Vorgehen erfolgen. • Aufgrund der signifikanten Mortalitätsrate von bis zu 1,6 % bei der chirurgischen Behandlung von Ösophagusdivertikeln außerhalb von Zenker-Divertikeln wird zunehmend die endoskopische Therapie mittels POEM angewandt (Sato et al. 2019; Samanto et al. 2021). Bei epiphrenischen Divertikeln stehen als wesentliche Komplikationen Insuffizienzen der Klammernahtreihen im Vordergrund. Besonders im Zeitalter der minimalinvasiven Chirurgie wurden zunehmend Berichte über erhöhte Leckage-Raten von 10–33 % publiziert. Die Rate postoperativer Fistelbildungen lässt sich durch eine simultan durchgeführte Myotomie von Werten um 15 % auf Werte um 3 % reduzieren.

Als Faustregel gilt Bei epiphrenischen Divertikeln muss nach einer zugrunde liegenden Motilitätsstörung (Achalasie, distaler Ösophagusspasmus, hyperkontraktiler Ösophagus, Ausflussobstruktion) gefahndet werden.

2.5. Intramurale Pseudodivertikulose Kennzeichnend sind zahlreiche intramurale kleine, 1–6 mm lange, 1–4 mm weite Divertikelausstülpungen (Frieling et al. 2020). Nicht selten befinden sich die Pseudodivertikel proximal einer Stenose oder Striktur. Die Ätiologie der Pseudodivertikulose ist nicht bekannt. Die Symptome bestehen i. d. R. in Dysphagie, Bolusobstruktion bei festen Speisen bzw. nicht kardialen Thoraxschmerzen. Die intramurale Pseudodivertikulose findet sich am häufigsten bei Männern (80 %) und ist häufig mit Alkohol- bzw. Nikotinabusus bzw. einer Soorösophagitis assoziiert. Die Diagnose kann endoskopisch oder radiologisch gestellt werden. Die Therapie besteht in der endoskopischen Dilatation der verengten Stelle. Eine begleitende Candida-Besiedlung der Speiseröhre wird entsprechend behandelt. Wichtig für die Praxis • Symptomatische Ösophagusdivertikel (Dysphagie, Regurgitation von Nahrung, Bolusobstruktion, Thoraxschmerzen) sind überwiegend das Zenker- und die epiphrenischen Divertikel.

• Endoskopie und Röntgenbreischluck sind die entscheidenden diagnostischen Maßnahmen. • Bei epiphrenischen Divertikeln muss durch die hochauflösende Ösophagusmanometrie nach Motilitätsstörungen gesucht werden. • Die Therapie erfolgt endoskopisch, HNO-ärztlich bzw. chirurgisch.

Literatur Allaix ME, Borraez Segura BA, Herbella FA et al.: Is Resection of an Esophageal Epiphrenic Diverticulum Always Necessary in the Setting of Achalasia? World J Surg (2015). DOI 10.1007/s00268-014-2770-1 Barbieri LA, Parise P, Cossu A et al.: Treatment of Epiphrenic Diverticulum: How I Do It. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 30 (2020) 653–658 Freys SM, Katschinski M: Achalasie und Ösophagusdivertikel. Allgemein- und Viszeralchirurgie up2date 4 (2008) 249–267 Frieling T, Kreysel C, Blank M et al.: Not always eosinophilic esophagitis – Intramural pseudodiverticulosis of the esophagus – a case report and literature review. Z Gastroenterol 58 (2020) 1201–1207 Frieling et al. Diverticula in the gastrointestinal tract: Internist (Berl) (2021) Mar; 62(3):277-287. doi: 10.1007/s00108-02100942-0

Gockel I, Eckardt VF, Junginger T: Epiphrenisches Divertikel, Mögliche Ursachen und chirurgische Therapie. Chirurg 76 (2005) 777–782 Gockel I, Rabe SM, Niebisch S et al. Before and after Esophageal Surgery: Which Information Is needed from the Functional Laboratory? Visc Med 34 (2018) 116–121 Herbella FA, Dubecz A, Patti MG: Esophageal diverticula and cancer. Dis Esophagus 25 (2) (2012) 153–158 Herbella FAM, Patti MG: Modern pathophysiology and treatment of esophageal diverticula. Langenbecks Arch Surg 397 (2012) 29–35 Nadaleto BF, Herbella FAM, Patti MG: Treatment of Achalasia and Epiphrenic Diverticulum. World J Surg Jul; 46 (7) (2022) 1547–1553. doi: 10.1007/s00268-022-06476-2. Epub 2022 Feb 10 Randall DR, Chan R, Gomes D, Walker K: Natural History of Cricopharyngeus Muscle Dysfunction Symptomatology. Dysphagia Aug 37 (4) (2022) 937–945. doi: 10.1007/s00455-10355-8. Epub 2021 Sep 8 Samanta J, Nabi Z, Dhar J, Mandavdhare HS: Peroral endoscopic myotomy (POEM) for esophageal diverticula. Minerva Gastroenterol (Torino) Sep 13 (2021) doi: 10.23736/S2724-5985.21.02984-3 Sato H, Takeuchi M, Hashimoto S et al.: Esophageal diverticulum: New perspectives in the era of minimally invasive endoscopic treatment. World J Gastroenterol 25 (2019) 1457–1464

Sinclair A: Diverticular Disease of the Gastrointestinal Tract. Prim Care 44 (2017). 643–654 Yadlapati R, Kahrilas PJ, Fox MR et al.: Esophageal motility disorders on high-resolution manometry: Chicago classification version 4.0. Neurogastroenterol Motil 33 (2021) e14058. https://doi.org/10.1111/nmo.14058 Zaninotto G, Portale G, Costantini M et al.: Therapeutic Strategies for Epiphrenic Diverticula: Systematic Review. World J Surg 35 (2011) 1447–1453 Zhang LY, Kalloo AN, Ngamruengphong S: Therapeutic Endoscopy and the Esophagus: State of the Art and Future Directions. Gastroenterol Clin North Am Dec; 50 (4) (2021).935–958. doi: 10.1016/j.gtc.2021.08.007. Epub 2021 Oct 6.

Kapitel 3: Achalasie Hans-Dieter Allescher

3.1 Pathophysiologie  3.2 Diagnostik  3.2.1 Endoskopie  3.2.2 Röntgenbreischluck  3.2.3 Hochauflösende Manometrie  3.2.4 Impedanz-Planimetrie (EndoFlip®)  3.2.5 Klinische Beurteilung – EckardtScore  3.3 Therapie  3.3.1 Medikamentöse Therapie  3.3.2 Botulinumtoxininjektion  3.3.3 Pneumatische Dilatation 

3.3.4 Myotomie des unteren Ösophagussphinkters  3.3.5 Laparoskopische Myotomie (LHM; modifizierte Myotomie nach Heller)  3.3.6 Perorale endoskopische Myotomie (POEM) 

Kernaussagen • Die Achalasie ist eine neuromuskuläre Erkrankung des Ösophagus mit einer reduzierten oder aufgehobenen Erschlaffung des unteren ösophagealen Sphinkters (UÖS), meist kombiniert mit einer Störung der Motilität der tubulären Speiseröhre. Dadurch wird die Entleerung der Speiseröhre hochgradig behindert und es kommt konsekutiv zu einer Aufweitung des Organs. Die im Vordergrund stehenden Beschwerden sind Dysphagie, Thoraxschmerzen, Gewichtsabnahme und aktive und passive Regurgitationen. • Zur Diagnostik werden eine Endoskopie von Speiseröhre und Magen (ÖGD), ein Röntgen-Breischluck und eine hochauflösende Manometrie durchgeführt. Damit können der Schweregrad und der Typ der Achalasie festgelegt werden. • Therapieziel ist es, die Ösophaguspassage zu verbessern. Dies kann erreicht werden durch eine Dilatation der Sphinkterregion (pneumatische Dilatation, PD) oder durch eine Myotomie, die entweder endoskopisch (perorale

endoskopische Myotomie, POEM) oder im Rahmen einer Laparoskopie (laparoskopische Myotomie nach Heller) erfolgen kann. • Je nach Form der Achalasie und Alter der Patienten gibt es spezifische Therapieempfehlungen. Die pneumatische Dilatation ist bei der einmaligen Anwendung den beiden Myotomieverfahren unterlegen, erreicht aber bei wiederholter und angepasster Dilatation eine ähnliche klinische Effektivität. Die endoskopische perorale und laparoskopische Myotomie sind von der klinischen Effektivität her vergleichbar. Die laparoskopische Variante hat den Vorteil, dass sie mit einem Antirefluxeingriff kombiniert werden kann. Da die unterschiedlichen Formen der Achalasie ein unterschiedliches, auf jeden Patienten zugeschnittenes Behandlungskonzept erfordern, sollte die Therapieentscheidung möglichst interdisziplinär in einem spezialisierten Team erfolgen.

3.1. Pathophysiologie Bei der Achalasie kommt es zum Untergang spezieller Stickstoffmonoxid (NO)-haltiger hemmender Nerven im enterischen Nervensystem der Sphinkterregion. Die cholinerge Innervation bleibt hingegen weitgehend intakt. Dies bewirkt eine Druckerhöhung verbunden mit einer inkompletten oder fehlenden Relaxation des unteren ösophagealen Sphinkters.

Cave Das Krankheitsbild der Achalasie kann auch durch andere Krankheiten (Tumoren, Malignome) oder im Rahmen einer Paraneoplasie imitiert werden. Bei schneller Symptomentwicklung sollte dies in die initiale Differenzialdiagnostik einbezogen werden.

3.2. Diagnostik Der typische Patient hat das Gefühl, dass sowohl flüssige als auch feste Nahrung nach dem Schlucken hinter dem Brustbein stecken bleibt (ösophageale Dysphagie), in fortgeschrittenen Stadien häufig verbunden mit der Regurgitation unverdauten Essens. Zur Diagnosesicherung sind neben der Anamnese und der Endoskopie eine radiologische Breischluckuntersuchung und eine hochauflösende Ösophagusmanometrie empfohlen und erforderlich (➤ Abb. 3.1, ➤ Abb. 3.2). Die ÖGD dient v. a. dem Ausschluss anderer Ursachen für eine Passagebehinderung (maligne oder peptische Stenosen, Refluxösophagitis oder eosinophile Ösophagitis) im Bereich der Speiseröhre (➤ Abb. 3.3, ➤ Abb. 3.4). Typischerweise zeigt sich ein dilatierter Ösophagus, der mit retiniertem Sekret oder Speiseresten gefüllt ist.

Abb. 3.1  Endoskopischer Aspekt der Retention von Speisen und Speichel in der dilatierten Speiseröhre [M1060]

Abb. 3.2  Radiologischer Aspekt der dilatierten Speiseröhre mit einer „sektkelchartigen Deformierung“ der Kardiaregion [M1060]

Abb. 3.3  Normaler Schluckakt in der hochauflösenden Druckmessung (grün-gelb-rotes Band: oberer Schließmuskel, unteres grün-rotes Band: unterer Schließmuskel, dazwischen die normale Speiseröhre). Beim Schlucken erschlafft der obere Sphinkter, um sich sofort wieder zu verschließen (grün-gelb bzw. rot), es kommt dann zu einem zeitlich nach unten abfolgenden Zusammenziehen der Speiseröhre. Diese Druckwelle schiebt die Speise nach Erschlaffen des unteren Schließmuskels (fehlendes Grün unteres Band) in den Magen. Siehe dagegen Veränderung bei Achalasie in ➤ Abb. 3.4! [M1060]

Abb. 3.4  Hochauflösende Manometrie einer Achalasie Typ I mit kompletter Amolilität und fehlender Relaxation im Bereich des unteren Ösophagussphinkters bei sog. multipler Swallow-Provokation. Es fehlt das grün-gelb-rote Band, welches den oberen und unteren ÖsophagusSphinkter verbindet (➤ Abb. 3.3). [M1060]

3.2.1. Endoskopie Cave Bei der Endoskopie besteht ein hohes Aspirationsrisiko. Daher sollte die Sedierung nicht zu tief sein und möglichst keine Rachenanästhesie für die Untersuchung durchgeführt werden, um die Schutzreflexe zu erhalten. Die Untersuchung sollte mit leicht erhöhtem Oberkörper in strikter Linksseitenlage durchgeführt werden. Ist ein Absaugen der Speiseröhre nicht möglich, sollte der

Patient nochmals für 12–24 h nur Flüssigkeiten ohne feste Speisen zu sich nehmen.

Bei der ÖGD liegt die Kardia meist etwas exzentrisch, ist dicht verschlossen und mit leichtem Druck zu passieren. Die Z-Linie liegt i. d. R. unmittelbar in dem engen Segment, weist keine Refluxzeichen auf und die Passage ist ohne Schleimhautverletzung möglich.

3.2.2. Röntgenbreischluck Bei der Röntgendarstellung mittels Kontrastmittelbreischluck zeigt sich meist eine erweiterte tubuläre Speiseröhre mit einer verzögerten oder aufgehobenen KMPassage durch die Kardiaregion. Hier findet sich eine typische glatt begrenzte, konische Verengung mit einem dünnen Segment von 1–4 cm Länge („Sektglasform“, „Vogelschnabelform“). Im Stehen bildet sich in der Speiseröhre ein Flüssigkeitslevel (Support Level), das einen direkten Hinweis auf die Passagestörung gibt. Es kann sogar ein spezielles Untersuchungsprotokoll (Timed Barium Esophagogram, TBE) angewandt werden, um die Entleerungsfunktion zu beurteilen (de Oliveira et al. 1997). Bei der Erstdiagnose sollte zum Ausschluss einer anderen Genese ein Schnittbildverfahren (Computertomographie, Endosonographie) ergänzt werden.

3.2.3. Hochauflösende Manometrie Merke

Die hochauflösende Manometrie (HighResolution-Manometrie, HRM) ist aktuell der Goldstandard bei der Diagnosestellung der Achalasie (Roman et al. 2012 u. 2016). Die Diagnosekriterien nach der Chicago-Klassifikation beruhen auf der gestörten Relaxation im unteren Sphinkter (integrierter Relaxationsdruck, IRP) und der Druckfront, die sich vor der Sphinkterregion ausbildet (Kushnir et al. 2012; Fox et al. 2008). Die HR-Manometrie wird mit einem Druckkatheter durchgeführt, der 36 Druckmesspunkte jeweils im Abstand von 1 cm aufweist und dadurch einen kontinuierlichen Druckverlauf entlang der gesamten Länge der Speiseröhre vom Pharynx bis in den Magen ermöglicht (Kahrilas et al. 2008). Dadurch kann der gesamte Schluckakt komplett aufgezeichnet werden. Mit der HR-Manometrie kann man den unteren Ösophagussphinkter in eindeutiger räumlicher und zeitlicher Beziehung zum Schluckakt bewerten. Die Druckmesskurven werden zur besseren Auswertbarkeit graphisch in einen sogenannten Druck-Kontur-Plot umgesetzt, bei dem die einzelnen Druckniveaus farblich codiert werden. Die Druckmesskurven werden nach einem Konsensusvorschlag (Chicago-Klassifikation) ausgewertet, und die Parameter für die Achalasie beruhen auf der Relaxation im unteren Sphinkter (integrierter Relaxationsdruck, IRP) und der Druckfront, die sich vor der Sphinkterregion ausbildet (Kushnir et al. 2012; Fox et al. 2008).

Im Falle einer Achalasie ist der IRP erhöht (> 15 mmHg), häufig weist der UÖS auch einen pathologisch gesteigerten Ruhetonus auf. Trifft zumindest das erste dieser beiden Kriterien zu, kann eine Achalasie diagnostiziert und anhand der ösophagealen Kontraktionsmuster in unterschiedliche Typen eingeteilt werden (➤ Tab. 3.1).

Tab. 3.1

Subtypen der Achalasie modifiziert nach Chicago-

Klassifikation Typ Klassische/hypomotile Achalasie (Typ I)

Achalasie mit panösophagealer Druckerhöhung (Typ II)

Spastische Achalasie (Vigorous Achalasia, Typ III)

Beschreibung • Beeinträchtigte Funktion des UÖS (IRP > 15 mmHg) • Keine erkennbare Peristaltik im tubulären Ösophagus (Analyse aller 10 Nassschlucke)

• Beeinträchtigte Funktion des UÖS (IRP > 15 mmHg) • Panösophageale Druckerhöhung > 20 % der Schlucke • Keine regelrechte Peristaltik

• Beeinträchtigte Funktion des UÖS (IRP > 15 mmHg) • Nichtperistaltische Kontraktionen mit Kontraktionsamplituden von 160–180 mmHg • CVF > 8 cm/s bei > 20 % der Schlucke

Die Unterteilung in die Subtypen dient zur Charakterisierung der Erkrankung, ist aber auch für die Therapiewahl von Bedeutung (Pratap et al. 2011). So sprechen z. B. Patienten mit einer

hypermotilen Form der Achalasie (Typ III) schlecht auf eine pneumatische Dilatation an. Sie sind je nach Beteiligung der tubulären Speiseröhre am besten für eine POEM geeignet (Gockel et al. 2005).

3.2.4. Impedanz-Planimetrie (EndoFlip®) Die Impedanz-Planimetrie wird mit einer wassergefüllten Ballonsonde mit einem zentralen mehrkanaligen Impedanzkatheter durchgeführt. Damit wird der Druck, der jeweilige lokale Durchmesser, die Querschnittsfläche und damit die lokale Dehnbarkeit ermittelt. Mit dieser Methode können insbesondere die Dehnbarkeit und die Elastizität in Sphinkterregionen ermittelt werden, die auch diagnostisch bei der Achalasie eingesetzt werden können (Rohof et al. 2012). Merke Eine ausführliche „beweisende“ Diagnostik ist bei der Initialdiagnostik wichtig, um eine klare und zweifelsfreie Diagnose zu erstellen und zu dokumentieren. Bei der lebenslangen „Erkrankungszeit“ kommen Beschwerderezidive nach vielen Jahren vor. Hier ist es dann entscheidend, auf eine verlässliche und gut dokumentierte initiale Diagnosestellung zurückgreifen zu können.

3.2.5. Klinische Beurteilung – Eckardt-Score

Für die klinische Beurteilung und zur Beurteilung des Schweregrads hat sich allgemein der sogenannte Eckardt-Score durchgesetzt (Eckardt et al. 2001 u. 2011). Dabei werden die Leitsymptome der Dysphagie, retrosternale Schmerzen und Aufstoßen/Regurgitationen mit 0–3 Punkten (nicht vorhanden, manchmal, täglich, zu jeder Mahlzeit) bewertet. Zusätzlich wird beurteilt, ob ein Gewichtsverlust vorliegt (kein, ≤ 4 kg, 5–10 kg, > 10 kg; Eckardt, Eckardt 2011). Dieser Score wird als Beurteilungsparameter herangezogen und kann beim Wiederauftreten von Beschwerden helfen, eine erneute Therapieindikation zu stellen.

3.3. Therapie Die Achalasie führt bei den betroffenen Patienten zu einer lebenslangen Beeinträchtigung der normalen Ösophaguspassage. Daher kommt es bei der Therapieplanung auf ein Langzeitkonzept an, welches das Lebensalter, die aktuellen Therapiemöglichkeiten sowie zukünftige Entwicklungen mitberücksichtigt. Ziele der Therapie sind die langfristige Verbesserung der Lebensqualität durch Linderung der Symptome sowie die Verhinderung von anderen Folgeschäden oder des Fortschreitens der Erkrankung (➤ Abb. 3.5).

Abb. 3.5  Algorithmus zur Therapieempfehlung bei Patienten mit Achalasie (POEM = perorale endoskopische Myotomie). [L231, M1060] Für die Behandlung der Achalasie gibt es mehrere Behandlungsmöglichkeiten, die darauf abzielen die Druckerhöhung des Schließmuskels zu verringern und damit die Passage der Nahrung in den Magen zu verbessern (➤ Tab. 3.2).

Tab. 3.2

Behandlungsmöglichkeiten der Achalasie

Behandlung

Bewertung

Medikamentöse Therapie

Keine Bedeutung für die Therapie, ➤ Kap. 3.3.1

Injektion von Botulinumtoxin

Keine Bedeutung für Standardtherapie, bei alten Patienten mit Achalasie Typ I ➤ Kap. 3.3.2

Pneumatische Dehnung (PD) Myotomie

Bei jungen Patienten und Rezidiven

• Laparoskopische Heller-Myotomie (LHM) • Endoskopische perorale Myotomie (POEM)

Merke Bei allen Therapieformen muss man bedenken, dass es sich bei der Achalasie um eine lebenslange Erkrankung handelt. Daher muss das Therapiekonzept langfristig angelegt sein und sollte bei einem Therapieversagen auch noch Alternativen offenlassen.

3.3.1. Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie der Achalasie mit KalziumAntagonisten (Nifedipin) und Nitropräparaten spielt keine Rolle und kann lediglich versucht werden, wenn nach Therapie eine Restsymptomatik verbleibt oder das Intervall bis zur erneuten Therapie überbrückt oder verlängert werden soll.

3.3.2. Botulinumtoxininjektion Das Ungleichgewicht aus hemmenden und erregenden Nerven am unteren ösophagealen Sphinkter kann durch die intrasphinktäre Injektion von Botulinumtoxin (BTX) teilweise ausgeglichen werden. Botulinumtoxin hemmt die Ausschüttung von Acetylcholin, wirkt jedoch nur vorübergehend; die Wirkdauer ist begrenzt auf 3–6 Mon. (Allescher et al. 2001). Die Botulinumtoxininjektion hat wegen dieser Limitationen keinen Platz in der langfristigen Therapie. Sie bietet aber eine diagnostische Option (Therapieversager), mit der getestet werden kann, ob ein Patient symptomatisch anspricht. In besonderen Einzelfällen (sehr alte Patienten, Risikopatienten, diagnostischer Einsatz, Immunsupression, Antikoagulation, Therapieversager, Ablehnung anderer Verfahren) kann sie eine zeitlich limitierte Behandlungsalternative sein.

3.3.3. Pneumatische Dilatation Die pneumatische Dilatation ist eine etablierte Therapie der Achalasie, die bei wiederholter und angepasster Dehnung eine gute Wirksamkeit, verbunden mit einer geringen Komplikationsrate ausweist (Allescher et al. 2001; Eckardt et al. 199 u. 2004; Cusumano et al. 1991).

Bei der pneumatischen Dilatation wird ein mit einem Führungsdraht geführter Ballonkatheter (Rigiflex™-Ballon) mit standardisiertem Außendurchmesser (30–35–40 mm) in den unteren Sphinkter eingelegt (Gelfand et al. 1989). Es wird dann ein Dilatationsdruck (Luftdruck) von 350–400 mmHg über 2 Min. verwendet, um den Sphinkterapparat zu dehnen. Die Lagekontrolle des Rigiflex™-Ballons ist wichtig und kann radiologisch oder endoskopisch erfolgen (➤ Abb. 3.6, ➤ Abb. 3.7). Die klinische Remissionsrate liegt bei einmaliger Dehnung bei etwa 50 % und kann bei wiederholter Dehnung bis auf etwa 90 % gesteigert werden (Boeckxstaens et al. 2011; Ponds et al. 2019). Gerade für die Bewertung der Dilatationsbehandlung ist es von Bedeutung, ob eine einmalige Dilatation oder eine wiederholte Dilatation bis zum klinischen Erfolg bewertet wird. Dies erklärt auch die z. T. widersprüchlichen Studienergebnisse. Der Dilatationserfolg ist direkt von dem Residualdruck im UÖS nach der Dilatation abhängig (Eckardt et al. 2004). Nach 5 J. sind ca. 40–74 % der Patienten noch beschwerdefrei (Allescher et al. 2001; Eckardt et al. 1992; Chan et al. 2004). Bei einem Wiederauftreten von Symptomen kann bei diesen Patienten problemlos eine erneute Dilatationsbehandlung durchgeführt werden. Die Risiken bestehen in der Perforation (ca. 1–3 %) und in der Induktion von gastroösophagealem Reflux (7–10 %; Boeckxstaens et al. 2011; Fried et al. 1991).

Abb. 3.6  Endoskopischer Aspekt der pneumatischen Dilatation mit Rigiflex-Ballonkatheter und endoskopischer Lagekontrolle [M1060]

Abb. 3.7  Endoskopischer Aspekt des RigiflexBallonkatheters mit Positionierung im unteren Sphinkter und endoskopischer Lagekontrolle [M1060] In einer prospektiven randomisierten Vergleichsstudie lag nach einmaliger Dilatation mit 30 mm Durchmesser bzw. einmalig gestaffelten Dilatationsserie (30 und 35 mm) die Frequenz des gastroösophagealen Refluxes bei 7 % (Ponds et al. 2019) Die pneumatische Dilatation führt zwar zu einer teilweisen Zerreißung der Sphinktermuskeln, erhält aber ansonsten die anatomischen Verhältnisse der Kardiaregion. Dadurch werden andere Therapieverfahren nicht nachhaltig in ihrer Durchführbarkeit und ihrem Therapieerfolg beeinträchtigt. Perforationen können in 1–3 % der Fälle auftreten, aber bei kleineren Einrissen konservativ behandelt werden (konservativer

Therapieversuch mit Nulldiät, parenterale Ernährung, Breitbandantibiotika und Analgetika; Swedlund et al. 1989). Nur bei einer größeren Leckage (z. B. mit Eröffnung der Pleurahöhle) ist ein interventionelles oder in seltenen Fällen chirurgisches Vorgehen notwendig. In einer großen prospektiven randomisierten Untersuchung zeigte sich bei einem wiederholten Dilatationsprotokoll keine Unterlegenheit in der klinischen Wirksamkeit der pneumatischen Dilatation im Vergleich zur laparoskopischen Myotomie. Mit einem wiederholten Dilatationsprotokoll konnte in einer Studienpopulation mit der pneumatischen Dilatation (n = 85) eine initiale Erfolgsrate nach 1 J. von 90 % und nach 2 J. von 86 % erreicht werden (Boeckxstaens et al. 2011). Es zeigen sich jedoch in verschiedenen Untersuchungen klare Untergruppen von Patienten, die nicht oder nur schlecht auf eine pneumatische Dilatation ansprechen. Jüngere Patienten (< 40 J.), insbesondere Patienten < 20 J., weisen deutlich schlechtere Behandlungsergebnisse bei der pneumatischen Dilatation auf. Für junge Patienten (< 20 J.) wird daher seit längerer Zeit eine frühzeitige Myotomie empfohlen (Eckardt et al. 1992; Clouse et al. 1991; Eckardt et al. 1996; Hamdy et al. 2015; Rohof et al. 2013). In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer hypermotilen Achalasie (Chicago-Klassifikation Typ III) deutlich schlechter auf eine Ballondilatation ansprechen als Patienten mit einer amotilen Achalasie (Chicago-Klassifikation Typ I) oder einer Achalasie mit panösophagealer Druckerhöhung

(Chicago-Klassifikation Typ II; Rohof et al. 2013; Moonen et al. 2015). Merke Junge Patienten und Patientinnen mit einer hypermotilen Achalasie sprechen nicht gut auf eine pneumatische Dilatationsbehandlung an.

3.3.4. Myotomie des unteren Ösophagussphinkters Die Myotomie kann als perorale endoskopische Myotomie (POEM) oder als laparoskopische modifizierte Heller-Myotomie (LHM) durchgeführt werden. Hierbei ist es ein wichtiges Grundprinzip beider Myotomieverfahren, dass alle Fasern des zirkulären Sphinktermuskels komplett durchtrennt werden.

3.3.5. Laparoskopische Myotomie (LHM; modifizierte Myotomie nach Heller) Die laparoskopische Myotomie wird heute sehr standardisiert durchgeführt (deHeer et al. 2020). Mit einem laparoskopischen Zugang wird der untere Schließmuskel dargestellt, die Muskelfasern freigelegt und durchtrennt. Das chirurgische Behandlungsverfahren weist eine hohe Erfolgsrate auf (85–95 %; Gockel et al 2004). Die Durchtrennung des Schließmuskels wird mit einem Antirefluxeingriff kombiniert. Dabei wird entweder eine Fundusfalte partiell dorsal um den Schließmuskel gelegt (Toupet) oder es wird eine (ventrale) Falte der Fundusvorderwand auf den Myotomieschlitz gesteppt, um die Schließmuskelbarriere teilweise wiederherzustellen und einen Rückfluss von Mageninhalt zu

behindern (Thal-Fundoplastik, Dor-Semifundoplikatio; Gockel et al. 2004). Die Komplikationsrate bei den laparoskopischen Eingriffen ist sehr niedrig anzusetzen (Gockel et al. 2004), die Refluxrate wird mit ca. 20 % angegeben. Bei jungen Patienten sollte das operative Therapieverfahren möglichst frühzeitig eingesetzt werden, da die Erfolgsrate der Dilatationsbehandlung bei jungen Patienten deutlich reduziert ist.

3.3.6. Perorale endoskopische Myotomie (POEM) Bei der POEM wird die Myotomie des Muskels des unteren Ösophagussphinkters endoskopisch nach Zugang über einen submukösen Tunnel durchtrennt. Der Eintritt in die Submukosa erfolgt im mittleren Ösophagus. Mit dem Endoskop wird ein submukosaler Tunnel über die Kardia hinaus bis in den proximalen Fundus gebildet. Dabei wird die darüberliegende Mukosa vor Verletzungen geschützt. Anschließend wird die Ringmuskulatur im dem vorher festgelegten Areal bis zum Ende des Tunnels in der Kardia durchtrennt. Kleinere Gefäße und spontane Blutungen werden verödet bzw. gestillt. Abschließend wird die Eintrittsstelle mit Clips wieder dicht verschlossen (➤ Abb. 3.8, ➤ Abb. 3.9 u. ➤ Abb. 3.10).

Abb. 3.8  Schematische Darstellung des POEM-Eingriffs nach Innoue 2010. Inzision mit Präperation eines submukosalen Tunnels. Myotomie, Verschluss des Tunnels mit Clips [M1060]

Abb. 3.9  Endoskopischer Aspekt einer POEM-Prozedur mit Durchtrennung der zirkulären Muskelfasern im submukösen Tunnel [M1060]

Abb. 3.10  Endoskopischer Aspekt des Verschlusses des Tunnels mit Clips [M1060] In geübten Händen weist die POEM geringe Morbiditäts- und Komplikationsraten < 3 % auf (Ponds et al. 2019; Werner et al. 2019). Die POEM weist eine hohe initial klinische Ansprechrate > 90 % auf. Trotz eines Nachlassens des klinischen Effekts über die Zeit bleiben die mittelfristigen Ergebnisse auf einem hohen Behandlungsniveau. Als Nebenwirkung der POEM ist eine deutliche Rate an erosiven Refluxösophagitiden > 40 % zu erwähnen, die aber meist nur einen geringen Entzündungsgrad (LA-Grad A oder B) zeigten. Die klinische Wirkung und der langfristige Therapieerfolg der unterschiedlichen Therapieverfahren (pneumatische Dehnung, POEM, laparoskopische Myotomie) wurde in prospektiven

randomisierten Interventionsstudie verglichen. In einer ersten Studie wurde die chirurgischen Heller-Myotomie mit der pneumatischen Dilatation verglichen, die keine Überlegenheit der chirurgischen Methode ergab, aber v. a. durch das Studienprotokoll und die Methodik der wiederholten Dilatation geprägt war (Boeckxstaens et al. 2011). In einer prospektiven multizentrischen randomisierten Untersuchung wurde die perorale endoskopische Myotomie (POEM) mit einer einmaligen pneumatischen Dilatation verglichen (Ponds et al. 2018). Mit einem veränderten Dilatationsprotokoll ergab sich für die POEM ein Behandlungserfolg von 92 %, bei der PD hingegen von nur 54 %. Allerdings wurde in dieser Studie nur die einmalige Dilatationsbehandlung mit einem 30-mm-Dilatationsballon untersucht. Die Patienten der POEM-Gruppe wiesen bei einer endoskopischen Kontrolle signifikant häufiger eine Refluxösophagitis auf (41 %) als Patienten in der PD-Gruppe (7 %). Die weiteren objektiven Parameter (Röntgenentleerung) unterschieden sich bei beiden Behandlungsverfahren nicht signifikant (Ponds et al. 2019; Yadlapati et al. 2020). Beim randomisierten Vergleich der beiden Myotomieverfahren (POEM vs. laparoskopische Myotomie mit einer DorFundoplikation; n = 109) unterschied sich die klinische Erfolgsrate beider Verfahren nach 2 J. (83 % [POEM] vs. 81,7 % [LHM]) nicht signifikant (Werner et al. 2019). Schwerwiegende Komplikationen traten bei der POEM-Gruppe in 2,7 % der Fälle und in der LHMGruppe bei 7,3 % der Patienten auf. In den objektiven Parametern der Ösophagusfunktion (HR-Manometrie) und der Lebensqualität ergaben sich über den Verlauf der 24 Mon. keine signifikanten

Gruppenunterschiede. Auch nach 24 Mon. zeigt sich hier bei der POEM-Gruppe (44 %) eine deutlich höhere Rate an endoskopisch nachweisbaren Refluxösophagitiden als bei der LHM (29 %; Werner et al. 2019). Die Therapie der Achalasie sollte für jeden Patienten individuell und passgenau getroffen werden (➤ Abb. 3.5). Dazu ist das Vorliegen einer relevanten klinischen Symptomatik (z. B. Eckard-Score > 3) eine wesentliche Grundvoraussetzung. Die verschiedenen Therapieformen – die pneumatische Dilatation, die perorale endoskopische Myotomie (POEM) und die laparoskopische Myotomie (LM) – stellen 3 etablierte Alternativen der interventionellen Therapie dar. Unter Berücksichtigung des Patientenwunschs, des Alters des Patienten, der residualen oder veränderten Speiseröhrenmotilität und den Begleiterkrankungen des Patienten sowie dessen Risikofaktoren, ist daraus die bestmögliche Therapieoption bei den Patienten zu wählen. Die pneumatische Dilatation bietet ein weniger invasives Therapieverfahren mit einem guten initialen Therapieerfolg, v. a. bei repetitiver Anwendung, verbunden mit einer geringen Refluxrate. Hier ist aber das Perforationsrisiko (1–3 %) zu berücksichtigen. Bei jungen Patienten < 40. Lj. sollte sicher nur ein Dilatationsversuch erwogen werden, bei sehr jungen Patienten (< 20 Lj.) sollte sie nicht durchgeführt werden. Auch bei Patienten mit hypermotiler Typ-IIIAchalasie sollte die pneumatische Dilatation wegen der schlechten Erfolgsraten nicht durchgeführt werden. Bei jungen Patienten vor dem 20. Lj. stellt die Myotomie die Methode der Wahl dar. Ob diese in Form einer laparoskopischen

Myotomie oder mit einer endoskopisch peroralen Myotomie durchgeführt werden sollte und welcher Patient am besten für diese Therapieform geeignet ist, kann noch nicht endgültig beantwortet werden. Beim Vorliegen einer massiv dilatierten und komplett amotilen Speiseröhre, bei sehr jungen Patienten oder beim Vorliegen eines epiphrenischen Divertikels bietet die laparoskopische Myotomie gewisse Vorteile. Die POEM ist in erfahrenen Händen durch eine hohe initiale Ansprechrate und eine niedrige Komplikationsrate gekennzeichnet, die sich v. a. auch bei Patienten mit erhaltener und gesteigerter tubulärer Motilität als vorteilhaft erweisen kann. Bei dieser Therapieform sind in mehreren Studien und v. a. in den prospektiv randomisierten Studien hohe Raten von gastroösophagealem Reflux (LA-Grad A und B) nachgewiesen worden. Dies kann gerade bei Achalasie-Patienten problematisch sein, da durch die Amotilität der Speiseröhre eine geringe Reinigungsfunktion der Speiseröhre und somit eine lange Refluxdauer bei diesen Patienten vorliegt. Die POEM ist aktuell sicherlich Methode der Wahl bei Patienten mit einer hypermotilen und hyperkontraktilen tubulären Speiseröhre (hypermotile Achalasie, Typ-III-Achalasie) und bei Patienten nach erfolgloser Vorbehandlung. Die Achalasie ist eine lebenslange und gutartige Erkrankung, sodass ein Patient mehrere Jahrzehnte mit der Erkrankung und ggf. deren Rezidiven leben muss. Daher ist es wichtig, die richtigen Therapieentscheidungen schon frühzeitig zu treffen, ausgerichtet auf ein langfristiges Behandlungskonzept. Wichtig ist es daher, die Betreuung und Behandlung in einem

spezialisierten Zentrum mit einem gut aufgestellten interdisziplinären Vorgehen durchzuführen. Wichtig für die Praxis • Bei dem Gefühl des Steckenbleibens von Nahrung direkt nach dem Schlucken sollte auch an eine Achalasie gedacht werden. Die Verdachtsdiagnose kann relativ einfach endoskopisch erhärtet werden. • Die weitere Therapie (Ballondilatation oder Myotomie des unteren Ösophagussphinkters) dieser lebenslangen Erkrankung hängt vom Alter der Patienten und von einer differenzierten Diagnostik – am besten in einem spezialisierten Zentrum – ab.

Literatur Allescher HD, Storr M, Seige M et al.: Treatment of achalasia: botulinum toxin injection vs. pneumatic balloon dilation. A prospective study with long-term follow-Up. Endoscopy 33(12) (2001) 1007–1017. Boeckxstaens GE, Annese V, des Varannes SB et al.: Pneumatic dilation versus laparoscopic Heller’s myotomy for idiopathic achalasia. N Engl J Med 364(19) (2011) 1807–1816. Chan KC, Wong SK, Lee DW et al.: Short-term and long-term results of endoscopic balloon dilation for achalasia: 12 years’

experience. Endoscopy 36(8) (2004) 690–694. Clouse RE, Abramson BK, Todorczuk JR: Achalasia in the elderly. Effects of aging on clinical presentation adn outcome. Dig Dis Sci 36 (1991) 225–228. Cusumano A, Bonavina L, Norberto L et al.: Early and longterm results of pneumatic dilation in the treatment of esophageal achalasia. Surg Endosc 5 (1991) 9–10. de Heer J, Desai M, Boeckxstaens G et al.: Pneumatic balloon dilatation versus laparoscopic Heller myotomy for achalasia: a failed attempt at meta-analysis. Surg Endosc 2020. de Oliveira JM, Birgisson S, Doinoff C et al.: Timed barium swallow: a simple technique for evaluating esophageal emptying in patients with achalasia. AJR Am J Roentgenol 169(2) (1997) 473–479. Eckardt AJ, Eckardt VF: Treatment and surveillance strategies in achalasia: an update. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8(6) (2011) 311–319. Eckardt VF: Clinical presentations and complications of achalasia. Gastrointest Endosc Clin N Am 11(2) (2001) 281– 292, vi. Eckardt VF, Aignherr C, Bernhard G: Predictors of outcome in patients with achalasia treated by pneumatic dilatation. Gastrenterology 103 (1992) 1732–1738. Eckardt VF, Gockel I, Bernhard G: Pneumatic dilation for achalasia: late results of a prospective follow up investigation. Gut 53(5) (2004) 629–633.

Eckardt VF, Köhne U, Junginger T, Westermeier T: Risk factors for a diagnsotic delay in achalasia. Dig Dis Sci 42 (1996) 580–585. Fox MR, Bredenoord AJ: Oesophageal high-resolution manometry: moving from research into clinical practice. Gut 57(3) (2008) 405–423. Fried RL, Rosenberg S, Goyal R: Perforation rate in achalasia with polyethylene balloon dilatators. Gastrointest Endosc 37 (1991) 405. Gelfand MD, Kozarek RA: An experience with polyethylene balloons for pneumatic dilation in achalasia. Am J Gastroenterol 84 (1989) 924–927. Gockel I, Eckardt VF, Schmitt T, Junginger T: Pseudoachalasia: a case series and analysis of the literature. Scand J Gastroenterol 40(4) (2005) 378–385. Gockel I, Kneist W, Eckardt VF, Junginger T: [Long-term results for Heller-myotomy with anterior semifundoplication in achalasia]. Zentralbl Chir 129(5) (2004) 374–380. Hamdy E, El Nakeeb A, El Hanfy E et al.: Comparative Study Between Laparoscopic Heller Myotomy Versus Pneumatic Dilatation for Treatment of Early Achalasia: A Prospective Randomized Study. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 25(6) (2015) 460–464. Kahrilas PJ, Sifrim D: High-resolution manometry and impedance-pH/manometry valuable tools in clinical and investigational esophagology. Gastroenterology 135(3) (2008) 756–769.

Kushnir V, Sayuk GS, Gyawali CP: Multiple rapid swallow responses segregate achalasia subtypes on high-resolution manometry. Neurogastroenterol Motil 24(12) (2012) 1069– e561. Moonen A, Annese V, Belmans A et al.: Long-term results of the European achalasia trial: a multicentre randomised controlled trial comparing pneumatic dilation versus laparoscopic Heller myotomy. Gut 2015. Ponds FA, Fockens P, Lei A et al.: Effect of Peroral Endoscopic Myotomy vs Pneumatic Dilation on Symptom Severity and Treatment Outcomes Among Treatment-Naive Patients With Achalasia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 322(2) (2019) 134–144. Pratap N, Kalapala R, Darisetty S et al.: Achalasia cardia subtyping by high-resolution manometry predicts the therapeutic outcome of pneumatic balloon dilatation. J Neurogastroenterol Motil 17(1) (2011) 48–53. Rohof WO, Hirsch DP, Kessing BF, Boeckxstaens GE: Efficacy of treatment for patients with achalasia depends on the distensibility of the esophagogastric junction. Gastroenterology 143(2) (2012) 328–335. Rohof WO, Salvador R, Annese V et al.: Outcomes of treatment for achalasia depend on manometric subtype. Gastroenterology 144(4) (2013) 718–725; quiz e13–4. Roman S, Huot L, Zerbib F et al.: High-Resolution Manometry Improves the Diagnosis of Esophageal Motility Disorders in

Patients With Dysphagia: A Randomized Multicenter Study. Am J Gastroenterol 111(3) (2016) 372–380. Roman S, Tutuian R: Esophageal hypertensive peristaltic disorders. Neurogastroenterol Motil 24 Suppl 1 (2012) 32–39. Swedlund A, Traube M, Siskind BN, McCallum RW: Nonsurgical management of esophageal perforation from pneumatic dilatation in achalasia. Dig Dis Sci 34 (1989) 379– 384. Werner YB, Hakanson B, Martinek J et al.: Endoscopic or Surgical Myotomy in Patients with Idiopathic Achalasia. N Engl J Med 381(23) (2019) 2219–2229. Yadlapati R, Gupta S: Peroral Endoscopic Myotomy versus Pneumatic Dilation in Achalasia: Dissecting the Randomized Controlled Trial. Gastroenterology 158(1) (2020) 276–277.

Kapitel 4: Funktionsstörungen des Ösophagus bei Sklerodermie und neuromuskulären Erkrankungen Thomas Frieling

4.1 Systemische Sklerose (Sklerodermie)  4.1.1 Vorbemerkungen  4.1.2 Klinik  4.1.3 Diagnostik  4.1.4 Konservative Therapie  4.2 Sonstige Systemerkrankungen  4.2.1 Therapie 

Kernaussagen • Die Speiseröhre ist nach der Haut eine häufige viszerale Manifestation der systemischen Sklerose (SSc). Hierbei ist die glatte Muskultur betroffen. • Die gastrointestinale Beteiligung ist prognoserelevant und für einen signifikanten Anteil der Todesursachen verantwortlich. • Die Pathophysiologie besteht aus vaskulären Veränderungen, Fibrose und Immunveränderungen, die wahrscheinlich in sequenzieller Folge ablaufen und die Speiseröhre schädigen. • Klinisch dominiert der erhöhte Reflux mit Sodbrennen, Regurgitation, Dysphagie, Refluxösophagitis und peptischer Stenose. • Die hochauflösende Ösophagusmanometrie ist die sensitivste Methode zum Nachweis einer Ösophagusbeteiligung (Motilitätsmuster), die kombinierte pH-Metrie-Impedanzmessung der Goldstandard des Refluxnachweises. • Neben der Behandlung der Grunderkrankung steht die konsequente Therapie der Refluxösophagitis mit Protonenpumpenhemmern im Vordergrund.

4.1. Systemische Sklerose (Sklerodermie) 4.1.1. Vorbemerkungen

SSc und gastrointestinale Manifestationen sind deutlich miteinander korreliert (Li et al. 2021; Frieling 2022; Abu-Shakra et al. 1994; Sjogren 1994; Miller et al. 2018). So zeigen etwa 90 % der Patienten unterschiedliche gastrointestinale Dysfunktionen, die in einem Drittel der Fälle die Prognose und die Todesursache bestimmen. Die Beteiligungen des Magen-Darm-Trakts bestehen am häufigsten aus Nahrungspassagestörungen des Ösophagus durch eine verminderte Propulsion und einen gastroösophagealen Reflux durch Schwächung der gastroösophagealen Barriere. Der gastroösophageale Reflux steht hierbei klinisch im Vordergrund und kann durch Mikroaspirationen eine bestehende interstitielle Lungenerkrankung verschlechtern. Zusätzlich kann durch den gastroösophagealen Reflux die Entwicklung eines BarrettÖsophagus, von peptischen Strikturen und von Barrett-Karzinomen gefördert und hierdurch die Prognose der Patienten beeinflusst werden. So liegt die kumulative 9-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit SSc und schwerer Ösophagusbeteiligung nur bei 38 %. Die gastrointestinalen Komplikationen sind für etwa 5 % der Todesfälle bei SSc verantwortlich. Die Pathogenese der Ösophagusbeteiligung bei SSc ist unklar. Wie bei den anderen Organmanifestationen werden vaskuläre Veränderungen, Fibrose und Immunfaktoren vermutet, die wahrscheinlich in sequenzieller Folge ablaufen und die Speiseröhre schädigen (Li et al. 2021; Kadakuntla et al. 2021). Hierbei sind die unterschiedlichen Faktoren allerdings im Einzelfall nicht unbedingt gemeinsam nachweisbar, sodass die Diagnose erschwert sein kann (Roberts et al. 2006; Miller et al. 1993; D’Angelo et al. 1969; Varga et al. 2007).

Es ist davon auszugehen, dass die verschiedenen pathogenetischen Faktoren der gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) auch am erhöhten gastroösophagealen Reflux im Rahmen einer SSc beteiligt sind (Refluxexposition, Epithelwiderstand, viszerale Sensitivität). Entscheidender Faktor ist hierbei die Dauer des Kontakts zwischen Refluat und Speiseröhrenschleimhaut, die durch die Effektivität der gastroösophagealen Barriere und die ClearanceLeistung der tubulären Speiseröhre bestimmt wird (Frieling 2022; Tack et al. 2018; Fass et al. 2021; Koop et al. 2022). Die Klassifikationskriterien für die systemische Sklerose richten sich nach den Leitlinien des American College of Rheumatology für die systemische Sklerose, wobei 9 Punkte erreicht werden müssen (van den Hoogen 2013): 1. Sklerodaktylie proximal über die Fingergrundgelenke beider Hände hinaus (Hauptkriterium, 9 Punkte) 2. Sklerodaktylie unterhalb der Fingergrundgelenke (2–4 Punkte) 3. Fingerkuppenläsionen (2–3 Punkte) 4. Teleangiektasien (2 Punkte) 5. Abnorme Kapillargefäße der Nagelfalz (2 Punkte) 6. Pulmonale Hypertonie (2 Punkte) 7. Interstitielle Lungenerkrankung (2 Punkte) 8. Raynaud-Phänomen (3 Punkte) 9. Sklerodermie-assoziierte Antikörper (3 Punkte)

4.1.2. Klinik Patienten mit SSc können verschiedene unspezifische klinische Beschwerden aufweisen. Beschwerden, die mit

Ösophagusfunktionsstörungen korrelieren, sind Dysphagie, Reflux, Aufstoßen, Dyspepsie, Sodbrennen bzw. retrosternale Schmerzen. Zusätzlich können Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Husten bzw. Heiserkeit vorliegen (Frieling 2022). Hierbei gibt es keine Korrelation zwischen der Beschwerdestärke und den Ursachen. Das Vorliegen von Schluckstörungen kann aber Ausdruck einer schweren Erkrankung sein. Eine Motilitätsminderung der Speiseröhre kann auch die ösophageale Clearance-Funktion vermindern und zu einem schwereren gastroösophagealen Reflux führen. Klinisch stehen die morphologischen Folgen einer Refluxerkrankung mit Ösophagitis, Ulzera, peptischen Stenosen, Barrett-Ösophagus und in seltenen Fällen mit einem Barrett-Karzinom im Vordergrund. Zusätzlich können durch einen hohen Reflux Mikroaspirationen auftreten, die eine Lungenfibrose induzieren bzw. verstärken können. Merke Hauptmanifestation bei einer Ösopagusbeteilgung im Rahmen einer SSc ist der Reflux.

4.1.3. Diagnostik Die Diagnostik der Ösophagusbeteiligung bei der systemischen Sklerose umfasst die Anamnese, die Endoskopie, die hochauflösende Ösophagusmanometrie und die kombinierte 24-h-pH-Metrie-Impedanzmessung. Komplementär kann bei der Dysphagie der Röntgenbreischluck bzw. der Bariumbrotschluck zur Untersuchung des Transports fester Nahrung eingesetzt werden. In einigen Fällen liegt zusätzlich eine Magenentleerungsstörung vor, die mittels Endoskopie

(Nahrungsreste nach 2-stündiger Nüchternphase), 13C-Atemtest bzw. Magenentleerungsszintigraphie überprüft werden kann. Merke Endoskopie und Refluxdiagnostik sind zum Nachweis einer Ösophagusbeteiligung wichtig. Endoskopie Bei der Diagnostik einer vermuteten Ösophagusbeteiligung bei SSc sollte neben Anamnese und körperlicherUntersuchung eine Ösophagogastroduodenoskopie erfolgen. Es existiert allerdings keine SSc-spezifische Graduierung der Symptome bzw. der endoskopischen morphologischen Ösophagusveränderungen. Daher sollten konventionelle und validierte Einteilungen verwendet werden. Dies kann für die Dysphagie der Eckardt-Score sein (Junginger et al. 2002; Makuuchi et al. 1997). In Zusammenschau der Befunde kann eine SSc-bezogene und leitliniengerechte Symptomgraduierung eingesetzt werden (Grad 1: mild, reduzierte Peristaltik, Grad 2: moderat, gastroösophagealer Reflux, Grad 3: schwer, Dysphagie und Refluxösophagitis, Grad 4: sehr schwer, Dysphagie und Striktur; Asano et al. 2018). Röntgenbreischluck Zum Nachweis von Ursachen einer Dysphagie kann ergänzend zur Endoskopie ein Röntgenbreischluck in Prallfüllung oder ein Bariumbrotschluck eingesetzt werden. Hierdurch kann die Passage für flüssige und feste Nahrung überprüft und endoskopisch nicht

detektierte Stenosen, Webs oder Ringe können nachgewiesen werden. Hochauflösende Ösophagusmanometrie Die weiterführende Diagnostik der Ösophagusbeteiligung umfasst die hochauflösende Ösophagusmanometrie und die kombinierte 24h-pH-Metrie-Impedanzmessung. Bei der Ösophagusbeteiligung im Rahmen einer SSc ist der glattmuskuläre Ösophagusanteil der Speiseröhre betroffen. Aus diesem Grund zeigt die hochauflösende Ösophagusmanometrie ein charakteristisches Motilitätsmuster mit normalen Kontraktionen im proximalen Ösophagusdrittel und abruptem Abfall der Kontraktionsamplituden (5–15 mmHg) mit Beginn in den glattmuskulären unteren zwei Dritteln des Ösophagus. Zusätzlich sind der Druck und die Länge des LES häufig erniedrigt (Adarsh et al. 2019; López et al. 2017). Gemäß der aktuellen Chicago-Klassifikation werden die Motilitätsstörung in die Gruppe der ineffektiven Peristaltik mit verminderter Clearance-Funktion (Minor Disorders of Peristalsis) eingeordnet (Yadlapati et al. 2021; Keller et al 2018). Kombinierte 24-h-pH-Metrie-Impedanzmessung Die kombinierte 24-h-pH-Metrie-Impedanzmessung ist der Goldstandard zur Messung eines sauren bzw. nicht sauren gastroösophagealen Reflux. Diese Untersuchung kann durchgeführt werden, wenn die Endoskopie keine Refluxösophagitis C oder D nach der Los-Angeles-Klassifikation zeigt. Hierbei zeigen Untersuchungen, dass bei Patienten mit einer Beteiligung der Speiseröhre bei SSc häufiger ein schwerer Reflux mit Beteiligung der proximalen Speiseröhre nachgewiesen werden kann. Auch ist die

Kontaktzeit des Refluats mit der Speiseröhrenmukosa verlängert, was auf die dysmotilitätsbedingte verminderte Clearance-Leistung der Speiseröhre hinweist und zu schweren Entzündungen der Mukosa führen kann (Koop et al 2022; Pehl et al. 2012). Merke • Die hochauflösende Ösophagusmanometrie ist die sensitivste Methode zum Nachweis der viszeralen Verlaufsform der systemischen Sklerose. • Die kombinierte pH-MetrieImpedanzmessung ist der Goldstandard zum Nachweis eines sauren bzw. nicht sauren Refluxes.

4.1.4. Konservative Therapie Bei der in der Klinik im Vordergrund stehenden Refluxproblematik bei SSc sollte zunächst neben der Behandlung der Grunderkrankung eine allgemeine Refluxtherapie mit der Vermeidung von refluxfördernden Faktoren (Alkohol, Kaffee, Nikotin, voluminöse Mahlzeiten, abendliche Mahlzeiten, nichtsteroidale Antirheumatika, flachliegende Position, Übergewicht) erfolgen. Blutdrucksenkende Medikamente (u. a. Nifedipin) können die Barrierefunktion des LES schwächen (Koop et al. 2022; Frieling 2022). Eine Mangelernährung kann die Speiseröhrenfunktion schwächen und sollte zu einer konsequenten

Ernährungstherapie führen. Die weitere konsequente Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit beinhaltet Protonenpumpenhemmer (PPI) in Standarddosierung, die etwa 20 Min. vor der Mahlzeit eingenommen werden sollen. Im Einzelfall ist eine Dosiserhöhung, eine Änderung der Einnahmezeit bzw. ein Präparatewechsel notwendig. Auch kann die Therapie durch Präparate mit unterschiedlichem Wirkprinzip (z. B. Alginate, Histamin-H2-Rezeptorantagonisten) ergänzt werden (Koop et al. 2022). Die PPI-Therapie hat, soweit bis heute bekannt, keinen Einfluss auf den Verlauf der Ösophagusbeteiligung bei SSc. Die Langzeitsäurehemmung ist sicher, kann aber zu einer sekundären Pilzbesiedlung der Speiseröhre führen. Prokinetika wie Cisaprid, Metoclopramid, Domperidon, Erythromycin und Trimebutin können im frühen Stadium einer Ösophagusschädigung den Druck des LES durch die Stimulation cholinerger Nerven stärken und die Symptome verbessern, im fortgeschrittenen Stadium haben sie keinen Effekt. Baclofen kann über die GABA (γ-Aminobuttersäure)-Hemmung innerhalb des gastroösophagealen Reflexes die TLESR im Rahmen der integrierten Motor Response vermindern und somit den nächtlichen gastroösophagealen Reflux beeinflussen (Koop et al. 2022). Eine transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) im Rahmen der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) kann die Symptome bei SSc über eine Verbesserung der Balance von sympathischer und vagaler Aktivität signifikant verbessern (Sallam et al. 2007). Die chirurgische Refluxtherapie durch Fundoplicatio bzw. Bypass sollte bei Patienten mit SSc aufgrund der mäßigen Langzeitergebnisse und der Komplikationsrate kritisch überdacht

und nicht als Erstbehandlung eingesetzt werden. So entwickeln etwa 30–70 % der Patienten im Verlauf eine Dysphagie. Dies scheint durch die roboterassistierte Fundoplicatio nach Dorr bzw. durch eine Bypassoperation verhindert zu werden (Yan et al. 2018). Merke Die gastrointestinale Beteiligung bei der systemischen Sklerodermie (SSc) wird klinisch und prognoserelevant durch Ösophagusfunktionsstörungen sowie die Schwächung der gastroösophagealen Barriere mit erhöhtem Reflux und ihren Komplikationen bestimmt. Die Diagnostik beinhaltet die Anamnese, Ösophagogastroduodenoskopie, die hochauflösende Ösophagusmanometrie und die kombinierte 24-h-pH-Metrie-Impedanzmessung. Die Therapie umfasst die Behandlung der Grunderkrankung und eine konsequente leitliniengerechte Refluxtherapie.

4.2. Sonstige Systemerkrankungen Zu den Kollagenosen gehören neben der systemischen Sklerose der systemische Lupus erythematodes, das Sjögren-Syndrom, das Antiphospholipidsyndrom, die Dermato- und Polymyositis sowie die Overlap-Syndrome (Mixed Connective Tissue Disease u. a.) und die undifferenzierten Kollagenosen (Undifferentiated Connective Tissue Disease). Im Gegensatz zur systemischen Sklerose finden sich bei

den anderen Kollagenosen auch Störungen der quer gestreiften Muskulatur und somit auch Symptome der oropharyngealen Dysphagie (Verschlucken, Husten, nasale Regurgitation). Bei diesen Kollagenosen kann ebenfalls eine Beteiligung der Speiseröhre vorliegen. Hier sind die Motilitätsstörungen i. d. R. unspezifisch, d. h. sie können keinem Motilitätsmuster zugeordnet werden. Eine Ausnahme stellt die Dermatomyositis dar. Hier findet sich ein Motilitätsmuster, da nur der proximale quer gestreifte Muskelanteil der Speiseröhre betroffen ist und sich die Motilitätsstörung auf das obere Speiseröhrendrittel beschränkt. Merke Auch andere neuromuskuläre Erkrankungen können die Speiseröhre betreffen.

4.2.1. Therapie Vorrangig ist die Therapie der Grunderkrankungen. Die Therapie unterscheidet sich nicht von der systemischen Sklerose, d.  h. die Refluxbehandlung steht im Vordergrund. Bei oropharyngealer Dysphagie kann ein Schlucktraining hilfreich sein. Die motilitätsbedingten Symptome der Speiseröhre werden zumeist symptomatisch behandelt. Bei Stenosen und oropharyngealer Dysphagie kann die Ösophagusbougierung hilfreich sein. Beim Sjögren-Syndrom wird die Dysphagie durch die Mundtrockenheit (Xerostomie) verstärkt, sodass hier die Symptomatik durch reichliches Trinken bzw. künstlichen Speichel gebessert werden kann. Nur selten wird eine perkutan-endoskopische Gastrostomie zur Aufrechterhaltung der Ernährung erforderlich werden.

Wichtig für die Praxis • Bei Sklerodermie und anderen neuromuskulären Erkrankungen muss bei Refluxbeschwerden bzw. Dysphagie an eine Speiseröhrenmitbeteiligung gedacht werden. • Eine Refluxdiagostik und eine konsequente Refluxtherapie sind erforderlich.

Literatur Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P: Gastrointestinal manifestations of systemic sclerosis. Seminars in arthritis and rheumatism 24(1) (1994) 29–39 Adarsh MB: Esophageal manometry, esophagogastroduodenoscopy, and duodenal mucosal histopathology in systemic sclerosis. Rev Assoc Med Bras 3 (2019) 206–209 D’AngeloWA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE: Pathologic observations in systemic sclero sis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls. Am J Med 46 (1969) 428–440 Asano Y, Jinnin M, Kawaguchi Y et al.: Diagnostic criteria, severity classification and guidelines of systemic sclerosis. J Dermatol 45 (2018) 633–691 Fass R, Boeckxstaens GE, El-Serag H et al.: Gastro-oesophageal reflux disease. Nat RevDis Primers 7(1) (2021) 55.

https://doi.org/10.1038/s41572-021-00287-w Frieling T: Sklerodermie. Die Gastroenterologie (2022). https://doi.org/10.1007/s11377-022-00646-3 Junginger T,Kneist W, Sultanov F, Eckardt VF: Long-term outcome of myotomy and semi-fundoplication in achalasia. Chirurg 73(7) (2002) 704–709 Kadakuntla A, Juneja A, Sattler S et al.: Dysphagia, reflux and related sequelae due to altered physiology in scleroderma. World J Gastroenterol 27 (2021) 5201–5218. https://doi.org/10.3748/wjg.v27.i31.5201 Keller J, Fox MR, Allescher HD, Frieling T et al.: Interpretation und performance of high-resolution esophagealmanometry: Recommendations of the German Association of Neurogastroenterology and Motility (DGNM) and the German Association of Gastroenterology, Digestive and Metabolic Diseases (DGVS). ZGastroenterol 56 (2018) 1378–1408. https://doi.org/10.1055/a-0713-0944 Koop H, Fuchs KH, Labenz J et al.; Mitarbeiter der Leitliniengruppe: S2k-Leitlinie: Gastroösophageale Refluxkrankkheit unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). AWMF Register Nr. 021013 [S2k guideline: gastroesophageal reflux disease guided by the German Society of Gastroenterology: AWMF register no. 021-013]. Z Gastroenterol Nov; 52 (11) (2014) 1299–1346. German. doi: 10.1055/s-0034-1385202. Epub 2014 Nov 12. PMID: 25390216

Li B, Yan J, Pu J et al.: Esophageal dysfunction in systemic sclerosis: an update. Rheumatol Ther 8 (2021) 1535–1549. https://doi.org/10.1007/s40744-021-00382-0 López NPY, Lugo-Zamudio G, Barbosa-Cobos RE et al.: Frequency of motor alterations detected through manometry in patients with esophageal symptoms and scleroderma. Rev Gastroenterol Mex 82 (2017) 193 Makuuchi H, Shimada H, Chino O et al.: Endoscopic classification of reflux esophagitis and its new developments. Nihon Geka Gakkai Zasshi 98 (1997) 926–931 Miller LS, Liu JB, Klenn PJ et al.: Endoluminal ultrasonography of the distal esophagus in systemic sclerosis.Gastroenterology 105 (1993) 31–39 Pehl C, Keller J, Allescher HD et al.: Diagnosis of Oesophageal Reflux by PH, Impedance, and Bilirubin Measurement: Recommendations of the German Society of Neurogastroenterology and of the Working Group for Neurogastroenterology of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases. Z Gastroenterol 50 (2012) 1310–1332 Roberts CG, Hummers LK, Ravich WJ et al.: A case-control study of the pathology of oesophageal disease in systemic sclerosis (scleroderma). Gut 55 (2006) 1697–17037 Sallam H, McNearney TA, Doshi D, Chen JD: Transcutaneous electrical nerve stimulation(TENS) improves upper GI symptoms and balances the sympathovagal activity in scleroderma patients. Dig Dis Sci 52 (2007) 1329

Sjogren RW: Gastrointestinal motility disorders in scleroderma. Arthritis and rheumatism 37(9) (1994) 1265– 1282 Tack K, Pandolfino JE: Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology154 (2018) 277–288 van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J et al.: 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann RheumDis 72 (2013) 1747–1755. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204424 Varga J, Abraham D: Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest 117 (2007) 557– 567 Yadlapati R, Kahrilas PJ, Fox MR et al.: Esophageal motility disorders on high-resolutionmanometry: Chicago classification version 4.0. Neurogastroenterol Motil 33 (2021) e14058. https://doi.org/10.1111/nmo.14058 Yan J, Strong AT, Sharma G et al.: Surgical management of gastroesophageal reflux disease in patients with systemic sclerosis. Surg Endosc 32 (2018) 3855–3860

Kapitel 5: Gastroösophageale Refluxkrankheit Joachim Labenz und Rafique Rahimzai

5.1 Hintergrund  5.2 Definition und Klassifikation, Klinik, Diagnostik, Komplikationen  5.2.1 Definition und Klassifikation  5.2.2 Klinik  5.2.3 Komplikationen  5.3 Therapie  5.3.1 Therapieziele  5.3.2 Therapieformen  5.4 Barrett-Ösophagus 

Kernaussagen • Die gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD, Gastroesophageal Reflux Disease) zählt mit einer Prävalenz von ca. 20 % in westlichen Industrienationen zu einer der häufigsten Krankheiten. • Klinische Phänotypen der GERD sind die nicht erosive Refluxkrankheit (NERD, Non-erosive Reflux Disease), die erosive Refluxösophagitis (ERD, Erosive Reflux Disease), die peptische Striktur und der BarrettÖsophagus.

• Die häufigste Form ist die NERD, die in 3 Formen unterteilt wird: NERD mit pathologischem Säurereflux, hypersensitiver Ösophagus und funktionelles Sodbrennen. • Bei der GERD werden typische Symptome (Sodbrennen, saures Aufstoßen, Regurgitation) von atypischen, unspezifischen und Alarmsymptomen unterschieden. • Die sichere Diagnostik einer GERD ist im Einzelfall schwierig, da ein diagnostischer Goldstandard fehlt. • Die ERD und der Barrett-Ösophagus können nur endoskopisch diagnostiziert und klassifiziert werden. • Die Sicherung einer NERD einschließlich ihrer Differenzierung erfordert den Nachweis von Reflux und die Korrelation mit der Symptomatik. • Die wesentlichen Komplikationen der GERD sind die Blutung aus peptischen Läsionen, die Striktur, der Barrett-Ösophagus und das BarrettKarzinom. • Die Therapieziele bei GERD sind Symptomkontrolle, Abheilung einer Refluxösophagitis, Remissionserhalt und die Verhinderung von Komplikationen. • Allgemeinmaßnahmen, Medikamente und interventionelle Verfahren kommen allein oder in Kombination zur Therapie der GERD zum Einsatz. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sind die Medikamente der ersten Wahl. • Bei typischen Refluxbeschwerden ohne Alarmsymptome, Risikofaktoren für eine Komplikation und negativer Familienanamnese für Karzinome des oberen Verdauungstrakts kann ohne weitere Diagnostik eine Therapie mit einem PPI in Standarddosis durchgeführt werden. • Nach Absetzen einer Akuttherapie mit PPI treten häufig Rezidive auf. In Abhängigkeit vom Phänotyp erfordert dies eine kontinuierliche Dauertherapie, eine intermittierende Schubtherapie oder eine bedarfsadaptierte Behandlung. Eine schwere Refluxösophagitis und Strikturen bedürfen i. d. R. einer Dauertherapie. • Ungenügendes Ansprechen auf eine PPI-Therapie ist ein häufiges praktisches Problem, das einer stratifizierten Abklärung bedarf. • Das Sicherheitsprofil der PPI ist gut. Bei gegebener Indikation – hier GERD – ist der Nutzen bei Weitem größer als das Risiko der Medikation.

• Eine chirurgische Therapie kommt für sorgfältig ausgewählte GERDPatienten infrage und bedarf einer strengen Indikationsstellung. Standard ist die laparoskopische Fundoplicatio. • Eine Barrett-Schleimhaut ist zumeist die Folge eines chronischen Refluxes. Sie wird endoskopisch gesehen, histologisch nachgewiesen und in ihrer Ausbreitung anhand der Prag-Klassifikation eingeteilt. • Patienten mit Barrett-Ösophagus sollten endoskopisch überwacht werden. • Dysplasien und frühe Karzinome werden endoskopisch behandelt, fortgeschrittene Karzinome durch Ösophagusresektion und/oder Chemotherapie bzw. Radiochemotherapie.

5.1. Hintergrund Die gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) zählt mit einer Prävalenz von 15–25  % in westlichen Industrienationen zu einer der häufigsten Krankheiten. 20–30 % der erwachsenen Bevölkerung geben typische Refluxbeschwerden (Sodbrennen) mind. 1 ×/Wo. an (Delshad et al. 2020; El-Serag et al. 2014; Eusebi et al. 2018). Die Prognose quoad vitam ist insgesamt gut, wenngleich die Refluxkrankheit die Lebensqualität negativ beeinflusst und die Ressourcen des Gesundheitssystems in besonderem Maße beansprucht und verbraucht (Becher, El-Serag 2011). In einer populationsbasierten skandinavischen Untersuchung aus 2018 konnte eine Zunahme der Gesamtmortalität bei GERD-Patienten im Vergleich zur Normalpopulation jedoch nicht nachgewiesen werden, auch das Barrettkarzinomrisiko war nicht signifikant erhöht (Ness-Jensen et al. 2018). In den letzten Jahren hat es wesentliche neue Erkenntnisse in der Diagnostik und Therapie der GERD gegeben, die Einzug in die klinische Routine halten sollten (Gyawali et al. 2018, Katzka et al. 2020).

5.2. Definition und Klassifikation, Klinik, Diagnostik, Komplikationen 5.2.1. Definition und Klassifikation Eine Refluxkrankheit ist definiert durch belästigende Symptome und/oder mukosale Gewebeschäden als Folge von Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre (➤ Abb. 5.1; Vakil et al. 2006; Madisch et al. 2023). Diese Definition schließt

sowohl das zugrunde liegende pathophysiologische Korrelat der Schädigung der Antirefluxbarriere, bestehend aus den Zwerchfellschenkeln und dem unteren Ösophagussphinkter, als auch eine symptombasierte Erhebung zur klinischen Anwendung ein. Die einzelnen klinischen Syndrome können allein oder in Kombination vorkommen. Die klinischen Phänotypen umfassen die NERD (Nonerosive Reflux Disease), die leichte und schwere Ösophagitis, die peptische Striktur, den Barrett-Ösophagus einschließlich der Barrett-Dys- und Neoplasien sowie extraösophageale Manifestationen im Bereich der oberen Atemwege (Katzka et al. 2020).

Abb. 5.1  Montreal-Definition und -Klassifikation der gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) (nach Vakil et al. 2006) [F907; L231] Die Refluxösophagitis wird häufig mit der GERD (Gastroesophageal Reflux Disease) synonym angewandt, tatsächlich ist sie aber eine Teilmanifestation des GERD-Spektrums. Sie ist eine endoskopische Diagnose und lässt sich anhand etablierter Klassifikationen nach Schweregrad einteilen. Eingesetzt werden soll heute die validierte Los-Angeles-Klassifikation (➤ Tab. 5.1), die Klassifikation nach SavaryMiller und die MUSE-Klassifikation sind in den Hintergrund gerückt (Madisch et al. 2023; Nasseri-Moghaddam et al. 2007).

Tab. 5.1

Los-Angeles-Klassifikation der endoskopischen Refluxösophagitis

Grad Befundmerkmale A

Eine oder mehrere Erosionen von max. 5 mm Länge

B

Eine oder mehrere Erosionen auf den Faltenkuppen, davon mind. eine > 5 mm

C

Erosionen, die sich über mehrere Faltenkuppen erstrecken, aber max. 75 % der Zirkumferenzen betreffen

D

> 75 % der Zirkumferenzen reichende Erosionen

Der Barrett-Ösophagus kann ebenfalls nur endoskopisch-bioptisch diagnostiziert werden. Die Flächenausdehnung des Barrett-Ösophagus wird durch das Ausmaß der zirkumferenziellen und der maximalen Metaplasie mit der Prag-Klassifikation geschätzt (Beispiel: Prag C2/M5 bedeutet eine zirkumferenzielle Barrett-Metaplasie im distalen Ösophagus über eine Distanz von 2 cm und eine maximale Ausdehnung metaplastischer Areale über 5 cm; Sharma et al. 2006). Gebräuchlich ist außerdem die Einteilung der Längenausdehnung des Barrett-Ösophagus in Langsegment- (> 3 cm), Kurzsegment- (1–3 cm), ultrakurzer (< 1 cm, sichtbar) und mikroskopischer Barrett (Nachweis einer Barrettschleimhaut in der endoskopisch nicht auffälligen ZLinie). Cave ! Refluxösophagitis (RÖ) und GERD (gastroösophageale Refluxerkrankung) sind nicht miteinander zu verwechseln. Während die RÖ einen endoskopischen Befund als Teil des Refluxsyndroms darstellt, wird das gesamte Spektrum einer GERD über klinische, endoskopisch-bioptische sowie funktionsanalytische Befunde definiert.

5.2.2. Klinik Klinisch werden bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit typische, atypische, unspezifische und Alarmsymptome unterschieden. Typische ösophageale Symptome sind Sodbrennen, saures Aufstoßen und Regurgitation von Mageninhalt bis in den

Mund-Rachen-Raum. Darüber hinaus gibt es noch zahlreiche unspezifische und atypische Symptome, die im Rahmen einer GERD auftreten können. Diese sollten anamnestisch ebenso wie Alarmsymptome genauestens erfragt werden, da sie wichtige differenzialdiagnostische Hinweise liefern können (Madisch et al. 2023; ➤ Tab. 5.2). Tab. 5.2

Symptomspektrum einer GERD

Symptomart Typische Symptome

Häufige unspezifische Symptome

Atypische Symptome

Alarmsymptome

Symptom • Sodbrennen • Saures Aufstoßen • Regurgitation

• Retrosternaler Schmerz • Epigastrischer Schmerz • Odynophagie • Brennen im Hals o. Pharynx

• Chronischer Husten, z. T. asthmaartig • Chronische Heiserkeit • Globusgefühl

• Dysphagie • Ungewollter Gewichtsverlust • Anämie bzw. Blutungshinweise

Von besonderer klinischer Relevanz ist, dass es zwischen Symptomen und Läsionen in der Speiseröhre keine zuverlässige Korrelation gibt (Kulig et al. 2004). Im Laufe des Lebens nimmt der Schweregrad der Symptome zumeist ab, das Ausmaß der Läsionen dagegen zu. Nächtliche Beschwerden und Volumenreflux sind zumeist mit einer stärkeren Schädigung der Antirefluxbarriere assoziiert (Katzka et al. 2020). Risikofaktoren für eine schwere Ösophagitis und einen Barrett-Ösophagus sind männliches Geschlecht, Alter > 50 J., weiße Hautfarbe, positive Familienanamnese für diese Komplikationen, langjährige, v. a. nächtliche Refluxbeschwerden, viszerale

Adipositas, eine Hiatushernie und ein negativer Helicobacter-pylori-Status (Hempel et al. 2005; Pandolfino et al. 2006; Pandolfino et al. 2008; Labenz 2016). Diagnostik Über lange Zeit wurde angenommen, dass eine GERD klinisch diagnostiziert und endoskopisch hinsichtlich des Schweregrads klassifiziert werden kann. Diese Annahme hat sich als nicht zutreffend erwiesen. Eine sichere Diagnose der GERD kann im Einzelfall schwierig sein, da es keinen diagnostischen Goldstandard gibt und insbesondere der Nachweis, dass die beklagten Symptome bzw. die Läsionen in und außerhalb der Speiseröhre durch Reflux von Mageninhalt hervorgerufen wurden geführt werden muss. Gemäß dem aktuellen LyonKonsensus zur Diagnostik ist eine GERD anhand eines Befundes nur gesichert im Falle einer schweren Ösophagitis (Los Angeles Grad C oder D), eines histologisch gesicherten Barrett-Ösophagus > 1 cm Länge, einer peptischen Striktur oder einer Säureexposition des Ösophagus > 6 % innerhalb von 24 h (Gyawali et al. 2018). In allen anderen Fällen muss die Diagnose in Art eines Puzzles aus verschiedenen Befunden zusammengesetzt werden. Etwa 70 % der GERD-Patienten weisen bei typischen klinischen Symptomen einen endoskopisch unauffälligen Ösophagus auf (El-Serag 2008). Hierbei handelt es sich um die nicht erosive Form (NERD, Non-erosive Reflux Disease), sofern die Refluxgenese der Symptome nachgewiesen werden kann, was zumeist aus Praktikabilitätsgründen nicht erfolgt. Es ist allerdings von großer klinischer Relevanz, dass die Diagnose NERD in den allermeisten Fällen (nur) eine Arbeitsdiagnose ist und dass insbesondere bei Therapieproblemen, die bei der Hälfte der Patienten zu erwarten sind, diese Diagnose durch den Nachweis einer Refluxgenese der Symptome erhärtet bzw. ausgeschlossen werden muss. Anhand einer Impedanz-pH-Metrie über 24 h nach mind. 7 d PPI-Karenz kann eine „wahre“ NERD, d. h. pathologischer Säurereflux als Ursache der Beschwerden, diagnostiziert werden. Weitere Subtypen der NERD sind (Drossman 2016): • Symptome infolge eines leicht sauren oder nicht sauren Refluxes • Ein hypersensitiver Ösophagus, d. h. physiologischer Reflux wird verspürt (normale Säureexposition, positive Symptomassoziation) • Das sog. funktionelle Sodbrennen, d. h. typische Beschwerden ohne Refluxnachweis (normale Säureexposition, fehlende Symptomassoziation)

Eine erosive Refluxkrankheit (ERD, Erosive Reflux Disease) wird endoskopisch diagnostiziert (ÖGD, Ösophagogastroduodenoskopie) und setzt den Nachweis sichtbarer Schleimhautdefekte (Mucosal Breaks) im Plattenepithel voraus. Geringere Schweregrade der Ösophagitis (Los Angeles Grad A und B) sind für sich allerdings nicht beweisend für eine GERD, sie kommen auch ohne Symptome bei 6 % der gesunden erwachsenen Bevölkerung vor (Katzka et al. 2020). Typische Refluxbeschwerden und eine Ösophagitis Grad B lassen kaum Zweifel an der Diagnose. Bei Therapieproblemen (z. B. PPI-Nonresponder) oder vor geplanter Antirefluxintervention muss daher eine zusätzliche Refluxmessung (24-h-pH-Metrie mit Impedanzmessung nach mind. 7-tägiger Pause der PPI) durchgeführt werden (➤ Abb. 5.2; Chan et al. 2011; Madisch et al. 2023). Mit dieser Methode werden sämtliche Refluxereignisse unabhängig vom pH-Wert des Refluats erfasst und die Symptom-Reflux-Korrelation untersucht. Auch diese Methode ist mit Fehlermöglichkeiten behaftet. Zu berücksichtigen ist, dass Reflux in gewissem Umfang physiologisch ist und dass das Ausmaß des Refluxes von Tag zu Tag schwanken kann. Bei einer Exposition der distalen Speiseröhre mit saurem Mageninhalt (pH < 4) über mehr als 6 % der 24-stündigen Messzeit (Acid Exposure Time, AET > 6 %) ist die Diagnose eines pathologischen Säurerefluxes gesichert, bei einer AET zwischen 4 % und 6 % bedarf es weiterer positiver Diagnosekriterien zur abschließenden Beurteilung. Bei einer AET < 4 % (und < 40 Refluxepisoden in 24 h) ist eine GERD praktisch ausgeschlossen. Von besonderer diagnostischer Relevanz ist die Assoziation zwischen Symptomen und Refluxereignissen, die anhand des Symptomindexes (SI > 50 %) oder der SAP (Symptom Association Probablility, SAP > 95 %) bestimmt wird. Bei pathologischem Reflux, der signifikant mit den Symptomen assoziiert ist, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass eine effektive Antirefluxtherapie die Symptome beseitigen wird. In ausgewählten Fällen mit V. a. intermittierenden Reflux oder persistierenden Symptomen unter effektiver Antirefluxtherapie kann zusätzlich eine prolongierte kabellose pH-Metrie (bis zu 96 h) durchgeführt werden. Diese misst nur Säurereflux.

Abb. 5.2  Diagnosealgorithmus zum Nachweis bzw. Ausschluss einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) [L231, T559] PPI = Protonenpumpeninhibitoren; SEZ = Säureexpositionszeit; SAP = Symptom Association Probability Die laryngopharyngeale pH-Metrie über einen transnasal eingebrachten Katheter ist für sich allein nicht aussagekräftig und sollte daher immer mit einer Impedanz-pHMetrie kombiniert werden, um nachzuweisen, dass etwaige pH-Abfälle im Rachenraum auch tatsächlich ösophagealen Ursprungs sind. Von begrenzter diagnostischer Sicherheit sind Symptom-Scores (z. B. GERD Q, Jonasson et al. 2013). Sie sind eher für epidemiologische Fragestellungen als für individualmedizinische Entscheidungen geeignet. Das Ansprechen der Symptome auf eine (hoch dosierte) PPI-Therapie (sog. PPI-Test) hat ebenfalls keine diagnostische Beweiskraft (Numans et al. 2004). Keine Bedeutung für die Diagnosesicherung einer GERD haben der Ösophagusbreischluck und die Messung des „biliären“ Refluxes (Cuomo et al. 2004).

Die endoskopischen Zeichen einer sog. Laryngitis gastrica sind unspezifisch und daher nicht diagnostisch. Die hochauflösende Manometrie der Speiseröhre dient nicht der Diagnose einer GERD. Sie wird bei differenzialdiagnostischen Problemen zur Frage einer Motilitätsstörung und präoperativ zur Evaluation der Ösophagus- bzw. Sphinkterfunktion eingesetzt (Kahrilas, Sifrim 2008; Jobe et al. 2013; Madisch et al. 2023). Der Einsatz von neuen Methoden wie Pepsin im Speichel und mukosale Impedanzmessung kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Als Faustregel gilt Bei der GERD werden eine erosive (ERD) und eine nicht erosive Form (NERD) unterschieden. Die Diagnose einer ERD wird endoskopisch gesichert, die NERD anhand einer 24-h-pH-Metrie mit Impedanzmessung.

Diagnostische Probleme Diagnostische Probleme treten insbesondere immer dann auf, wenn die übliche Behandlung – ein PPI – nicht zur zufriedenstellenden Symptomkontrolle führt (partielle oder komplette PPI-Resistenz). Bei der Endoskopie müssen mögliche Differenzialdiagnosen beachtet werden wie z. B. medikamentös induzierte Läsionen der Speiseröhre, Infektionen (➤ Kap. 25), Motilitätsstörungen, Systemkrankheiten und insbesondere eine eosinophile Ösophagitis (➤ Kap. 6), die in einzelnen Fällen auch ohne endoskopische Veränderungen einhergehen kann. Auch kann die Detailbeurteilung des Ösophagus und des gastroösophagealen Übergangs z. B. durch Bewegungsunruhe erschwert sein. Aus diesem Grund sollte generell eine Untersuchung in adäquater Sedierung erwogen und genügend Zeit für die Inspektion eingeplant werden. Dies gilt insbesondere für die qualifizierte Diagnostik des Barrett-Ösophagus (Weusten et al. 2017). Impedanz-pH-Metrie und pH-Metrie sind Untersuchungen, die eine entsprechende Expertise bei der Durchführung und Interpretation bedürfen. Die Ergebnisse sollten zudem im Gesamtkontext gesehen und interpretiert werden. Ein pathologischer Säurereflux mit signifikanter Symptomassoziation ist diagnostisch und therapeutisch wegweisend, Befunde im Grenzbereich oder eine nicht hinreichende Korrelation zwischen Reflux und Symptomen stellen dagegen eine diagnostische Herausforderung dar (➤ Abb. 5.2). Bei schwerer Schädigung der Antirefluxbarriere ist

die Refluxmessung praktisch immer pathologisch. In leichteren Fällen gibt es Variationen von Tag-zu-Tag, sodass prolongierte Messungen sinnvoll sein können. Schließlich muss bei negativem Ergebnis immer auch an die Möglichkeit eines überhängenden Medikamenteneffekts gedacht werden. Liegen keine Kriterien einer eindeutige GERD-Diagnose gemäß Lyon-Konsensus vor, wird vorgeschlagen die diagnostische Sicherheit durch gemeinsame Betrachtung verschiedener Bausteine zu erhöhen. Hierzu zählen beispielsweise auch das basale Impedanzniveau in der Speiseröhre und histologische Veränderungen der Mukosa des distalen Ösophagus (Gyawali et al. 2018; ➤ Abb. 5.3). Bei den mukosalen Veränderungen wurden eine Erweiterung der Interzellularspalten, eine Basalzellhyperplasie und elongierte Papillen als histomorphologische Veränderungen identifiziert. Diese Veränderungen sind mit einer erhöhten Permeabilität und erniedrigtem transepithelialem Widerstand assoziiert und korrelierten relativ gut mit der Diagnose einer GERD (van Malenstein et al. 2008). Zur Subsumierung der Veränderungen wurde der Begriff der „mikroskopischen Ösophagitis“ definiert (Savarino et al. 2013). Es bleibt aber festzuhalten, dass diese Veränderungen per se als Diagnosekriterien bisher nicht ausreichend validiert sind. Es ist zudem nicht geklärt, wo genau wie viele Biopsien entnommen werden müssen.

Abb. 5.3  Lyon-Konsensus zur Diagnose einer GERD (nach Gyawali et al. 2018) [F865-004, L231] HRM = High Resolution Manometry; LA = LosAngeles-Klassifikation; SAP = Symptom Association Probability; MNBI = Mean Nocturnal Baseline Impedance; PSPWI = Post-reflux Swallow-induced Peristaltic Wave Index; UÖS = unterer Ösophagussphinkter pro 24 h

Ein häufiges diagnostisches Problem in der täglichen Praxis sind Atemwegsymptome (sog. extraösophageale Manifestationen der GERD) wie Globusgefühl, chronischer Husten, Asthma und Stimmprobleme. Nur bei einer Minderheit dieser Patienten liegt eine Refluxgenese vor. Sie ist insgesamt wahrscheinlicher bei Patienten, die auch typische Refluxsymptome beklagen (Katzka et al. 2020). Als Faustregel gilt Komplett PPI-refraktäre Symptome sprechen für eine geringe Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer GERD.

5.2.3. Komplikationen Die wesentlichen Komplikationen der GERD sind: • Ulkus bzw. Refluxösophagitis mit Blutung • Striktur • Barrett-Ösophagus • Barrett-Karzinom

5.3. Therapie 5.3.1. Therapieziele Als Faustregel gilt Bei der Therapie der GERD werden vier mögliche Therapieziele definiert: • Zufriedenstellende Symptomkontrolle (größte Relevanz für 95 % der Patienten) • Abheilung einer erosiven Refluxösophagitis • Symptomatischer und endoskopischer Remissionserhalt • Verhinderung von Komplikationen

5.3.2. Therapieformen

Bei der Therapie der GERD unterscheidet man eine nichtmedikamentöse (➤ Tab. 5.3), eine medikamentöse und eine interventionelle Therapie – endoskopisch oder operativ. Eine weitere Differenzierungsmöglichkeit ist die Unterscheidung zwischen einer Akuttherapie bei Erstkontakt/Neudiagnose und einer Langzeittherapie. Letztere wird unterteilt in kontinuierlich, intermittierend und bei Bedarf („on demand“). Grundsätzliche Therapieprinzipien sind in ➤ Abb. 5.4 dargestellt. Tab. 5.3

Nichtmedikamentöse Allgemeinmaßnahmen bei GERD

Maßnahme Gewichtsreduktion

Effektivität • Besserung der Symptome in Korrelation zur BMI-Reduktion bei Adipositas • Wirkungsverbesserung einer PPI-Therapie

Meiden von Spätmahlzeiten

Besserung nächtlicher Refluxsymptome

Erhöhung des Kopfendes des Bettes oder Linksseitenlage

Besserung nächtlicher Refluxsymptome

Meiden individuell unverträglicher Nahrungsmittel Heilwasser (1,5 l über den Tag verteilt)

Individuelle Wirksamkeit

Zwerchfelltraining (Bauchatmung)

• Besserung der Refluxsymptome • Reduktion des PPI-Konsums • Besserung pH-metrischer u. manometrischer Befunde

Abb. 5.4  Therapieprinzipien bei GERD, die allein oder in Kombination Anwendung finden [H176-002, L231] P-CAB = reversible Protonenpumpenhemmer (PPI) mit stärkerer Hemmung der Säureproduktion; GERDX = endoskopisches Verfahren (Endoplicatio) zur Behandlung der GERD 1 pro 24 h

Allgemeinmaßnahmen Der Bedeutung nichtmedikamentöser Maßnahmen hat zuletzt deutlich zugenommen (➤ Tab. 5.3; Madisch et al. 2023). Die wichtigste Maßnahme ist ohne Zweifel die Reduktion von Übergewicht. Es kristallisierte sich in Studien heraus, dass eine Abnahme des Gewichts Refluxsymptome besserte und pH-metrische Befunde günstig veränderte (Kaltenbach et al. 2006; Ness-Jensen et al. 2013; Ness-Jensen et al. 2016). Verzicht auf Rauchen und (übermäßigen) Alkoholkonsum wird man immer

empfehlen, eine spezifische Antirefluxdiät gibt es jedoch nicht, wenngleich die Ernährung zweifellos einen Effekt auf Reflux/Refluxsymptome hat. Ganz pragmatisch und individuell wird man empfehlen, unverträgliche und ungesunde Speisen und Getränke sowie Spätmahlzeiten zu meiden (Ness-Jensen et al. 2016; Katz et al. 2013). Die Begleitmedikation sollte immer im Hinblick auf refluxauslösende bzw. verstärkende Medikamente überprüft werden. Bestimmte Sportarten, insbesondere solche mit stärkerer Beanspruchung der Bauchmuskulatur, können refluxfördernd sein. Bauchatmung kann die Zwerchfellschenkel als Teil der Antirefluxbarriere trainieren. Eine genügende Nachtruhe wirkt sich günstig auf die ösophageale Sensitivität aus. Das Schlafen mit erhöhtem Kopfende und in Linksseitenlage sind aus anatomischen Gründen plausibel (Allampati et al. 2016). Medikamentöse Therapie Grundsätzlich kommen unterschiedliche Wirkprinzipien zur Behandlung der GERD in Betracht (➤ Abb. 5.4). Dabei geht es im Wesentlichen um eine Kontrolle von Symptomen, der Ausheilung endoskopischer Läsionen und um die Verhinderung langfristiger Komplikationen. PPI, die als Prodrugs eingenommen werden, reichern sich selektiv in den Parietalzellen des Magens an und hemmen dort nach Aktivierung im sauren Milieu hochspezifisch und irreversibel die H+K+-ATPase (= Protonenpumpe). Die volle Wirkung wird erst nach einigen Tagen erreicht. Diese Phase kann durch Reduktion der Dosierungsintervalle (1–0–1) verkürzt werden. Die Wirkungsdauer ist aufgrund der irreversiblen Bindung lang anhaltend und entspricht der Lebensdauer einer Protonenpumpe. P-CABs sind reversible Protonenpumpenhemmer, die sich durch ein schnelleren Wirkungseintritt und eine stärkere säurehemmende Wirkung auszeichnen. H2-Rezeptorantagonisten sind dagegen schwache Säurehemmer, da sie nur den Histaminrezeptor blockieren und andere Stimulationswege der Säuresekretion erhalten bleiben. Sie verlieren zudem bei kontinuierlicher Anwendung an Wirkung (Tachyphylaxie). Alle Säureblocker beeinflussen Refluxereignisse praktisch nicht, sie verändern „nur“ die Azidität des Refluats. Zudem dauert es bei bedarfsadaptierter Therapie 30–60 Minuten, bis die Wirkung einsetzt. Antazida und Heilerde binden die Magensäure und wirken damit rasch. Alginate, die z. T. auch in Kombination mit Antazida vermarktet werden, eliminieren die sog. Acid Pocket, eine postprandial auftretende Säureansammlung unterhalb der Kardia, die sich durch PPI in üblichen Dosierungen nicht verhindern lässt. Durch Bildung einer gelartigen Schicht nach Kontakt mit Säure findet zudem eine Reduktion von Refluxepisoden statt. Auch entsteht ein Schutzfilm auf dem

Ösophagusepithel. Baclofen und vermutlich auch Gabapentin reduzieren Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters. SerotoninWiederaufnahmehemmer (SSRI; am besten untersucht Citalopram und Fluoxetin) heben die Sensitivitätsschwelle der Schleimhaut an. ChondroitinsulfatHyaluronsäure wirkt über eine Mukosaprotektion. Die Evidenzlage für die einzelnen Therapieprinzipien ist höchst unterschiedlich. PPI wurden bei allen Manifestationen der GERD intensiv untersucht, die Wirksamkeit ist unstrittig. H2-Rezeptorantagonisten sind bei Refluxösophagitis im Vergleich zu PPI deutlich schlechter wirksam. Baclofen und SSRI kommen im Wesentlichen nur als Kombinationspartner bei unzureichendem PPI-Effekt in Betracht. Antazida, Alginate und Chondroitinsulfat-Hyaluronsäure können zur Therapie von Refluxbeschwerden eingesetzt werden, bei denen eine Refluxösophagitis ausgeschlossen wurde (= NERD) bzw. unwahrscheinlich erscheint. Alginate sind in dieser Indikation wirksamer als Antazida. Sie eignen sich auch als Kombinationspartner bei unzureichendem PPIEffekt. Aktuell werden Non-PPI-Medikamente durchaus als Alternative zu PPI bei Patienten mit nicht weiter abgeklärten Refluxbeschwerden sowie im Langzeitmanagement der NERD und leichten erosiven Refluxösophagitis empfohlen, sofern eine zufriedenstellende Symptomkontrolle aus Patientensicht gewährleistet ist. Die medikamentöse Therapie der ersten Wahl für alle Manifestationen der GERD sind PPI (➤ Abb. 5.4). Dosis und Dauer der Anwendung richten sich nach der klinischen Präsentation der GERD und dem Zulassungsstatus der Medikamente, der die Evidenz widerspiegelt (➤ Tab. 5.4, ➤ Tab. 5.5; Labenz, Koop 2017). Die PPI unterscheiden sich in ihrer säurehemmenden Wirkung und pharmakokinetischen Parametern, sodass eine Differenzialtherapie durchaus im Einzelfall Sinn ergeben kann. Beispielsweise hat Pantoprazol die schwächste und Esomeprazol die stärkste und zuverlässigste säurehemmende Wirkung (Kirchheiner et al. 2009). Die PPI sollten vor einer Mahlzeit eingenommen werden, da die Nahrungsaufnahme Protonenpumpen aktiviert und nur aktive Pumpen durch die PPI irreversibel blockiert werden können. Die säurehemmende Wirkung über 24 h ist stärker bei morgendlicher als bei abendlicher Einnahme.

Tab. 5.4 Akuttherapie der unterschiedlichen Phänotypen der GERD (Labenz, Koop 2017; Madisch et al 2023) Indikation

Medikament

Dosis

Dauer

Refluxbeschwerden (noch keine Endoskopie)

PPI, Alginat, Antazida, H2Rezeptorantagonisten

Standarddosis

4–8 Wo.

NERD (normaler Endoskopiebefund)

PPI

Niedrige Standarddosis

4 Wo.

Refluxösophagitis (Los Angeles A-D)

PPI

Hohe Standarddosis

8 Wo.

Refluxstriktur

PPI

Doppelte Standarddosis 1–0–1

Auf Dauer

Barrett-Ösophagus

PPI, nur bei Beschwerden u./o. Ösophagitis

RefluxThoraxschmerzSyndrom

PPI

Doppelte Standarddosis 1–0–1

2 Wo. (Test) 8 Wo. (probatorische Therapie)

Schlafstörung

PPI und/oder Alginat zur Nacht

Standarddosis

4 Wo.

V. a. extraösophageale Manifestation

PPI

Doppelte Standarddosis 1–0–1

12 Wo.

Tab. 5.5 Langzeittherapie der unterschiedlichen Phänotypen der GERD (Labenz, Koop 2017, Madisch et al. 2023) Indikation

Medikament Dosis

Dauer

Refluxbeschwerden (noch keine Endoskopie)

PPI, Antazidum, Alginat u. a.  m.

Standarddosis bei Bedarf

Endoskopie empfohlen bei hohem PPI-Bedarf, Reevaluation nach 6 Mon.

NERD (normaler Endoskopiebefund)

PPI, Antazidum, Alginat u. a.  m.

Standarddosis bei Bedarf bzw. minimal effektive Dosis

Unbefristet

Leichte Refluxösophagitis (Los Angeles A/B)

PPI, Antazidum, Alginat u. a.  m.

Standarddosis bei Bedarf bzw. minimal effektive Dosis

Kontinuierlich, intermittierend bei Bedarf

Schwere Refluxösophagitis (Los Angeles C/D)

PPI

Standarddosis (evtl. doppelte Standarddosis 1–0–1)

Auf Dauer

Refluxstriktur

PPI

Doppelte Standarddosis 1–0–1

Auf Dauer

Barrett-Ösophagus

PPI, nur bei Beschwerden u./o. Ösophagitis

RefluxThoraxschmerzSyndrom

PPI

Dosistitrierung nach klinischem Bedarf

Bei Ansprechen individuelles Vorgehen

Schlafstörung

PPI u./o. Alginat zur Nacht

Standarddosis

Bei Ansprechen individuelles Vorgehen

V. a. extraösophageale Manifestation

PPI

Dosistitrierung nach klinischem Bedarf

Bei Ansprechen individuelles Vorgehen

PPI führen bei ca. 70 % der Patienten zu einem zufriedenstellenden Therapieeffekt. Dies gilt insbesondere für Manifestationen, die säureinduziert sind (Säure am falschen Platz) wie Sodbrennen und erosive Refluxösophagitis. Andere Manifestationen sprechen oft deutlich schlechter oder mitunter gar nicht an (Gyawali, Fass 2018). Das Nicht- bzw. nicht ausreichende Ansprechen einer vermeintlichen GERD auf eine PPI-Therapie (sog. Therapielücke) ist eine besondere klinische Herausforderung, die einer stratifizierten Vorgehensweise bedarf (Labenz, Koop 2017; Madisch et al. 2023). • Von PPI-refraktären Refluxbeschwerden spricht man, wenn eine 8wöchige Therapie mit einem PPI in Standarddosis nicht zur Symptomkontrolle führt. • Eine PPI-refraktäre GERD liegt vor, wenn bei gesicherter Diagnose eine 8bis 12-wöchige Therapie mit einem PPI in doppelter Standarddosis (1–0–1) das Problem nicht löst. Im ersten Schritt sollte geklärt werden, wie sicher die Diagnose ist. Darüber hinaus müssen Compliance-Probleme (nicht selten!), falsche Einnahme des Präparats, Komorbiditäten wie z. B. Reizdarmsyndrom und Somatisierungsstörung ausgeschlossen werden. Eine Intensivierung von Allgemeinmaßnahmen schließt sich an. Bei fortbestehender Therapieresistenz sollte die PPI-Therapie modifiziert bzw. optimiert werden. Dies schließt einen Wechsel des Präparats, ein Aufsplitten der Dosis (2 × 20 mg statt 1 × 40 mg) und eine Verdopplung der Dosis ein. Sprechen Patienten auf 2 × 40 mg Esomeprazol nicht an, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit kein alleiniges Säureproblem vor (nicht saurer Reflux bleibt natürlich möglich, ebenso Regurgitation). Weitere Optionen sind eine Add-on-Therapie zur verbesserten Refluxkontrolle mit einem Alginat oder in ausgewählten Ausnahmefällen mit Baclofen. Patienten mit hypersensitivem Ösophagus profitieren gelegentlich von niedrig dosierten Antidepressiva wie Fluoxetin oder Citalopram. Es ist zu beachten, dass auch Patienten mit gesicherter GERD eine Refluxhypersensitivität haben können. Für alle anderen denkbaren Kombinationen gibt es noch keine (ausreichende) Evidenz. Dies gilt insbesondere auch für die Kombinationen aus PPI und H2-Blockern zur Nacht bzw. PPI und Prokinetika. Trotz theoretischer Plausibilität fehlt bis heute der Beleg der besseren Wirksamkeit in klinischen Studien. Bei Patienten mit leichten bis moderaten Refluxbeschwerden ohne höhergradige Läsionen in der Speiseröhre kann und sollte man auch eine reine

Symptombehandlung ohne einen PPI in Erwägung ziehen (Madisch et al. 2023). Es konnte gezeigt werden, dass in dieser Situation ein Alginat hinsichtlich der Symptomkontrolle Antazida überlegen und PPI in einzelnen Studien ebenbürtig war. Dies ist insbesondere auch für Sodbrennen in der Schwangerschaft eine gute Option. Antazida, Heilerde, Chondroitinsulfat-Hyaluronsäure und H2-Blocker sind, sofern sie genügend wirken, weitere Alternativen. Leichte Refluxösophagitiden (Los Angeles Grad A und B) sind prognostisch günstig. Dementsprechend kann man eine Therapie auf symptomatische Patienten begrenzen. Die Abheilung gelingt zuverlässig mit einem PPI in Standarddosis (Gyawali, Fass 2018). Anders ist die Situation bei schweren Ösophagitiden (Los Angeles Grad C oder D). Etwa 20–30 % der Läsionen sind auch nach 8 Wo. PPITherapie nicht abgeheilt (Labenz, Koop 2017). Aus diesem Grund sollte eine endoskopische Heilungskontrolle erwogen werden. Bei unzureichendem Therapieerfolg kommt eine Intensivierung der Behandlung nach den oben skizzierten Prinzipien in Betracht. Persistiert eine schwere, symptomatische Ösophagitis, muss in Einzelfällen auch eine operative Therapie in Betracht gezogen werden. Peptische Strikturen sind seit Einführung der PPI selten geworden. Im Einzelfall gilt es immer zunächst, ein Malignom oder auch eine andere Ösophaguskrankheit (z. B. eosinophile Ösophagitis ➤ Kap. 6) auszuschließen. Die Therapie umfasst eine aggressive Säuresekretionshemmung – im Regelfall ein PPI in doppelter Standarddosis (1–0–1) – in Kombination mit einer endoskopischen Dilatation (Desai et al. 2020). Eine Dauertherapie ist i. d. R. erforderlich. Bei rezidivierenden Stenosen kann eine zusätzliche Steroidinjektion in die Stenose vor Dilatation erwogen werden. Nur selten bedarf es einer operativen Resektion. Extraösophageale Symptome wie Globus, Räuspern, Husten, Heiserkeit und Asthma werden häufig beklagt. Nicht selten stehen sie so im Vordergrund, dass primär ein HNO-Arzt aufgesucht wird. Dies führt immer wieder zu einer Diagnose einer sog. Laryngitis gastrica und einer nachfolgenden diagnostischen und therapeutischen Odyssee. Festzuhalten bleibt, dass die Erfolgsaussichten einer Antirefluxtherapie insgesamt gering sind (Gyawali, Fass 2018; Labenz, Koop 2017). Sie sind insgesamt höher, wenn die Patienten auch typische Refluxbeschwerden haben. Gründe für ein PPI-Versagen sind neben einer inadäquaten Therapie das Fehlen eines pathologischen Refluxes und die Aktivierung von Rezeptoren im laryngopharyngealen Bereich durch andere Stimuli. Bei begründetem Verdacht sollte eine intensive und zuverlässig wirksame PPI-Therapie (z. B. 2 × 40 mg Esomeprazol) über 12 Wo. durchgeführt werden (➤ Abb. 5.5). Bei Ansprechen der Symptome kann dann eine

individualisierte Dosisreduktion erfolgen. Bei Persistenz und Fehlen typischer Refluxsymptome ist eine Refluxgenese praktisch ausgeschlossen, in anderen Fällen (z.  B. Sistieren von Sodbrennen und Persistenz der extraösophagealen Symptome) wird eine weiterführende Funktionsdiagnostik empfohlen.

Abb. 5.5  Behandlungsalgorithmus bei V. a. eine extraösophageale Manifestation (EÖM) einer GERD (nach Labenz, Koop 2017) [H176-002, L231] LPR = laryngopharyngealer Reflux Der PPI-refraktäre Patient (partielles oder fehlendes Ansprechen auf PPI bei vermeintlicher GERD) ist ein häufiges Problem in allen Versorgungsbereichen unseres Gesundheitssystems. Fehleinschätzungen und Fehlbehandlungen kommen hier häufig vor. Dies hat zur Etablierung von spezialisierten Zentren geführt, in denen Gastroenterologen und Viszeralchirurgen zusammenarbeiten, um nach adäquater Diagnostik die richtige Therapie für diese Patienten zu finden. In einer großen USStudie konnte der hohe Stellenwert eines solchen Vorgehens eindrucksvoll gezeigt werden (➤ Abb. 5.6; Spechler et al. 2019).

Abb. 5.6  Behandlungsalgorithmus bei klinischem V. a. GERD [H176-002, L231] Die früher gebräuchlichen Antazida und H2-Blocker sind deutlich weniger wirksam und werden nur noch ausnahmsweise eingesetzt (z. B. bei PPI-Unverträglichkeit). Alginate können bei Patienten ohne Ösophagitis primär oder bei Patienten mit unzureichendem (partiellen) PPI-Ansprechen additiv zu PPI verwendet werden (Labenz, Koop 2017). Sodbrennen tritt in der Schwangerschaft häufig auf. Schwere Schäden in der Speiseröhre sind dabei selten (Thellin, Richter 2020). In dieser Situation ist die Berücksichtigung der Sicherheit von Mutter und Kind von besonderer Relevanz. Aus diesen Gründen wird im Gegensatz zum üblichen Vorgehen ein Step-up der Therapiemaßnahmen empfohlen (➤ Abb. 5.7). PPI können im Einzelfall eingesetzt werden. Die meisten Erfahrungen liegen mit Omeprazol vor (www.embryotox.de).

Abb. 5.7  Step-up-Behandlung von Sodbrennen in der Schwangerschaft [L231] (MCP = Metoclopramid) In den letzten Jahren wurde die Sicherheit von PPI in der Laien- und Fachpresse intensiv thematisiert. Es gibt praktisch kein Organ oder Organsystem, dass durch PPI nicht geschädigt werden soll. Besonders intensiv diskutiert wurden Demenz und Osteoporose als unerwünschte Effekte. Zahlreiche systematische Reviews und Metaanalysen kamen übereinstimmend zu dem Schluss, dass die Evidenz aus den Observations- bzw. Fallkontrollstudien für derartige Nebenwirkungen gering und das absolute Risiko – falls überhaupt vorhanden – sehr niedrig ist (Spechler 2019). Randomisierte und kontrollierte Studien (Vergleich gegen Placebo oder Fundoplicatio) haben mit Ausnahme einer geringfügig erhöhten Rate an gastrointestinalen Infekten, die sich zwanglos aus der Wirkung erklärt, keinerlei klinische und laborchemische Auffälligkeiten aufzeigen können. Dennoch sollte eine Therapie nur dann durchgeführt werden, wenn sie

indiziert ist, die Dosierung angemessen sein und die Therapie – wenn sie nicht mehr erforderlich ist – beendet werden. Endoskopische und operative Therapie der GERD Insgesamt werden weit weniger als 1 % der GERD-Patienten einer interventionellen Therapie zugeführt. Eine operative Therapie bedarf wegen nicht zu vernachlässigender Risiken einer strengen Indikationsstellung und sorgfältigen präoperativen Abklärung (Chan et al. 2011; Madisch et al. 2023; Pauwels et al. 2019). Das Standardverfahren ist auch heute noch die Fundoplicatio nach Nissen, bei der nach Rekonstruktion des gastroösophagealen Übergangs bzw. des Hiatus der Magenfundus um den unteren Ösophagus gelegt und fixiert wird (Vollmanschette; Galmiche et al. 2011). Von diesem Verfahren gibt es verschiedene Varianten, deren Vorteile aber nicht schlüssig belegt sind. Die alleinige Rekonstruktion des Hiatus (ohne Fundplicatio) ist unzureichend. Neue Methoden wie beispielsweise ein Magnetring, der um den unteren Ösophagus gelegt wird (Linx-Verfahren), können aktuell noch nicht abschließend bewertet werden. Endoskopische Verfahren mit dem Ziel, die Antirefluxbarriere von endoluminal zu rekonstruieren bzw. zu stärken, haben sich bisher aufgrund mangelnder Wirksamkeit nicht breit durchsetzen können. In Einzelfällen (z. B. Unverträglichkeit von PPI und Ablehnung einer Operation) kommt bei Patienten ohne relevante Hiatushernie eine Endoplicatio in Betracht, bei der der gastroösophageale Übergang vom Magen aus z. B. durch Clips gerafft wird. Indikationskriterien für eine AntirefluxOP sind: • Präsenz einer Hiatushernie (Endoskopie, Radiographie) • Typische Symptome (Anamnese) • Jahrelange Refluxbeschwerden (Anamnese) • Inkompetente Antirefluxbarriere (Hochauflösende Manometrie) • Pathologische Säureexposition mit Symptomkorrelation (pH-Metrie, ImpedanzpH-Metrie, SI und SAP) • Positiver PPI-Response • Notwendige PPI-Dosissteigerung • Reduzierte Lebensqualität

5.4. Barrett-Ösophagus

Eine Barrett-Schleimhaut ist zumeist die Folge eines chronischen Refluxes auf die Schleimhaut des distalen Ösophagus und wird endoskopisch durch Nachweis einer lachsfarbenen Metaplasie im Plattenepithel und histologisch durch spezialisiertes intestinales und becherzellmetaplastisches Zylinderepithel nachgewiesen. Eingeteilt wird sie in ihrer Ausbreitung anhand der Prag-Klassifikation (Sharma et al. 2006). Zur Detektion einer Barrett-Schleimhaut soll eine HD-Videoendoskopie durchgeführt werden (Weusten et al. 2017). Von besonderer Relevanz ist die Detektion von Dysplasien bzw. (frühen) Neoplasien, da bei frühzeitiger Erkennung häufig eine kurative endoskopische Therapie durchgeführt werden kann. Hierzu kommen optische Bildverbesserungen (Chromoendoskopie mit Essigsäure und/oder elektronischer Bildbearbeitung) zum Einsatz (Guelrud et al. 2001; Sharma et al. 2003, Hoffmann et al. 2006). Zusätzlich werden randomisiert alle 4 Quadranten im Abstand von 1–2 cm biopsiert. Auffällige Läsionen müssen unter Angabe der Lokalisation separat biopsiert und asserviert werden (Levine et al. 1993; Peters et al. 2008; Abela et al. 2008). Bei histologischem Nachweis einer Dysplasie, ist die endoskopische Resektion die Therapie der Wahl. Mitunter ist es allerdings schwierig, das Dysplasieareal endoskopisch zu detektieren. Ist dies auch mit besonderer Expertise und unter Einsatz optischer Hilfsmittel (z. B. Chromoendoskopie) nicht möglich, sollte eine Radiofrequenzablation des gesamten Barrett-Ösophagus durchgeführt werden (Labenz 2016; Haidari et al. 2013). Insbesondere bei hochgradiger Dysplasie bzw. Karzinom in den randomisierten Biopsien empfiehlt sich die Vorstellung in einem Zentrum mit entsprechender Expertise. Nach erfolgreicher endoskopischer Resektion einer Dysplasie bzw. eines Frühkarzinoms, das gut differenziert und auf die Mukosa bzw. das erste Drittel der Submukosa (sm1) begrenzt ist, muss die verbliebene nicht dysplastische BarrettSchleimhaut abladiert werden, da die Rate metachroner Neoplasien hoch ist (Shaheen et al. 2009). Die Indikation zur Ösophagusresektion liegt vor, wenn eine Lymph- (L1) und/oder Blutgefäßinvasion (V1), die Infiltration des oberen Drittels der Submukosa (T1 sm1) in Kombination mit einem Risikofaktor (Risikofaktoren: Größe > 2 cm, L1, V1, schlechter Differenzierungsgrad (G3), die tiefe Submukosalinfiltration (> 500 μm) oder ein Tumorrest am basalen Resektionsrand (R1 basal) vorliegen (Madisch et al. 2023). Bei fortgeschrittenen lokalen Tumorstadien wird eine neoadjuvante Chemo- oder Radiochemotherapie empfohlen (Labenz et al. 2015; Zemler et al. 2010).

Die medikamentöse Therapie von Patienten mit Barrett-Ösophagus verfolgt das Ziel der zufriedenstellenden Kontrolle von Refluxsymptomen und evtl. der Abheilung einer zusätzlich vorhandenen Refluxösophagitis. Nach einer endoskopischen Therapie, die auf eine Ablation des Barrett-Epithels abzielt, erfolgt eine hoch dosierte PPI-Therapie unter der Vorstellung, dass hierdurch in der Ausheilungsphase Plattenepithel und nicht wieder Barrett-Schleimhaut entsteht. Eine medikamentöse Prävention einer neoplastischen Entwicklung ist bisher nicht etabliert, wenngleich in einer großen, randomisierten Studie die Kombination aus hoch dosiertem PPI (2 × 40 mg Esomeprazol) in Kombination mit ASS 300 mg den kombinierten Endpunkt (Mortalität) signifikant verbesserte (Jankowski et al. 2018). Eine Antirefluxoperation mit dem Ziel einer Karzinomprävention ist ebenfalls nicht indiziert. Wichtig für die Praxis • Die gastroösophageale Refluxerkrankung kommt häufig vor, wobei etwa 70 % der Patienten bei der Endoskopie keine Schleimhautveränderung im Ösophagus aufweisen. • Bei typischen Beschwerden (Sodbrennen, saures Aufstoßen) und Fehlen von Alarmsymptomen (z. B. Gewichtsverlust, Dysphagie, Anämie) oder Risikofaktoren für metaplastische Schleimhautveränderungen und/oder Dysplasien (männliches Geschlecht, Alter > 50 J., positive Familienanamnese für refluxbedingte Komplikationen, langjährige, v. a. nächtliche Refluxbeschwerden, viszerale Adipositas) kann zunächst auf eine Endoskopie verzichtet und eine Behandlung mit PPI oder auch anderen Medikamenten (z. B. Antazida, Alginate) begonnen werden. PPI sollten morgens 30 Min. vor dem Frühstück eingenommen werden. • Gleichzeitig sollen dem Patienten Allgemeinmaßnahmen nahegebracht werden (Gewichtsreduktion bei Übergewicht, Meiden von Spätmahlzeiten und provozierenden Nahrungsbestandteilen, Anpassung der Schlafposition, Zwerchfelltraining). • Bei atypischen Symptomen, Alarmsymptomen oder fehlender Besserung auf die Behandlung mit PPI nach 8 Wo. ist es angezeigt, weitere diagnostische Schritte einzuleiten bzw. ein gastroenterologisches Zentrum zu kontaktieren.

Leitlinien Madisch A, Koop H, Miehlke S et al.: S2k Guideline Gastroösophageale Refluxkrankheit und eosinophile Ösophagitis der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (Konsultationsfassung www.dgvs.de). AWMF-Registernummer: 021-013 Pauwels A, Boeccxstaens V, Andrews CN et al.: How to select patients for antireflux surgery? The ICARUS guidelines (international consensus regarding preoperative examninations and clinical characteristics assessment to select adult patients for antireflux surgery). Gut, 68 (2019) 1928–1941 Weusten B, Bisschops R, Coron E et al.: Endoscopic management of Barrett’s esophagus: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) position statement. Endoscopy 49 (2017) 191–198

Literatur Abela JE, Going JJ, Mackenzie JF et al.: Systematic four-quadrant biopsy detects Barrett’s dysplasia in more patients than nonsystematic biopsy. American Journal of Gastroenterology 103 (2008) 850–855 Allampati S, Lopez R, Thota PN et al.: Use of a positional therapy device significantly improves nocturnal gastroesophageal reflux symptoms. Diseases of the Esophagus (2016) Armstrong D, Talley N, Lauritsen K et al.: The role of acid suppression in patients with endoscopy-negative reflux disease: the effect of treatment with esomeprazole or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 20 (2004) 413–421 Arnold M, Laversanne M, Morris Brown L et al.: Predicting the Future Burden of Esophageal Cancer by Histological Subtype: International Trends in Incidence up to 2030. Am J Gastroenterol 112 (2017) 1247–1255 Chan WW, Haroian LR, Gyawali CP: Value of preoperative esophagealfunction studies before laparoscopic antireflux surgery. Surg Endosc 25 (2011) 2943– 2949 Becher A, El-Serag H: Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients

with gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 34 (2011) 618–627 Bittinger M, Geißler B, Probst A, Messmann H: S2k-Leitlinie. Gastroösophageale Refluxkrankheit. Bayer Aztebl 10 (2014) 488–495 Cuomo R, Koek G, Sifrim D et al.: Analysis of ambulatory duodenogastroesophageal reflux monitoring. Dig Dis Sci 45(12) (2000) 2463–2469 Delshad SD, Almario CV, Chey WD, Spiegel BMR: Prevalence of gastroesophageal reflux disease and proton pump inhibitor-refractory symptoms. Gastroenterology 158 (2020) 1250–1261 Desai M, Hamade N, Sharma P: Management of peptic strictures. Am J Gastroenterol 115 (2020) 967–970 Drossman DA: Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features and Rome IV. Gastroenterology 150 (2016) 1262–1279 El-Serag HB: Epidemiology of non-erosive reflux disease. Digestion 78 (2008) 6– 10 El-Serag HB, Sweet S,Winchester CC, Dent J: Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 63 (2014) 871–880 Eusebi LH, Ratnakumaran R, Yuan Y et al.: Global prevalence of, and risk factors for, gastrooesophageal reflux symptoms: a meta-analysis. Gut 67 (2018) 430– 440 Galmiche JP, Hatlebakk J, Attwood S et al.: Laparoscopic antireflux surgery vs esomeprazole treatment for chronic GERD: the LOTUS randomized clinical trial. JAMA: the journal of the American Medical Association 305 (2011) 1969– 1977 Guelrud M, Herrera I, Essenfeld H et al.: Enhanced magnification en-doscopy: a new technique to identify specialized intestinal metaplasia in Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc 53 (2001) 559–565 Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E et al.: Modern diagnosis of GERD: the Lyon consensus. Gut 67 (2018) 1351–1362 Gyawali CP, Fass R: Gastroenterology: Management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 154 (2018) 302–318 Haidry RJ, Dunn JM, Butt MA et al.: Radiofrequency ablation and endoscopic mucosal resection for dysplastic barrett’s esophagus and early esophageal

adenocarcinoma: outcomes of the UK National Halo RFA Registry. Gastroenterology 145 (2013) 87–95 Hempel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med 145(2005) 199–211 Hoffman A, Kiesslich R, Bender A et al.: Acetic acid-guided biopsies after magnifying endoscopy compared with random biopsies in the detection of Barrett’s esophagus: a prospective randomized trial with crossover design. Gastrointest Endosc 64 (2006) 1–8 Jankowski JAZ, de Caestecker J, Love SB et al.: Esomeprazole and aspirin in Barrett’s oesophagus (AspECT): a randomised factorial trial. Lancet 392 (2018) 400–408 Jobe BA, Richter JE, Hoppo T et al.: Preoperative diagnostic workup before antireflux surgery: an evidence and experiencebased consensus of the esophageal diagnostic advisory panel. J Am Coll Surg 217 (2013) 586–597 Johnson D, Benjamin S, Vakil N: Esomeprazole 20 mg once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther 15 (2001) 927–935 Jonasson C, Wernersson B, Hoff DA, Hatlebakk JG: Validation of the GerdQ questionnaire for the diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 37(5) (2013) 564–572 Kahrilas PJ, Sifrim D: High-Resolution Manometry and ImpedancepH/Manometry: Valuable Tools in Clinical and Investigational Esophagology. Gastroenterology 135(3) (2008) 756–769 Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB: Are Lifestyle Measures Effective in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease? Archives of Internal Medicine 166 (2006) 965 Kandulski A, Dobsch P, Dechant FX, Müller-Schilling M: Gastroösophageale Refluxerkrankung (2020). DOI:10.1007/s11377-020-00440-z Katz PO, Gerson LB, Vela MF: Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 108 (2013) 308–328

Kandulski A, Peitz U, Mönkemüller K et al.: GERD assessment including pHmetry predicts a high response rate to PPI standard therapy. BMC Gastroenterol 13 (2014) 12 Katzka DA, Pandolfino JE, Kahrilas PJ: Phenotypes of gastroesophageal reflux disease: where Rome, Lyon, and Montreal meet. Clin Gastroenterol Hepato 18 (2020) 767–776 Kirchheiner Kirchheiner J, Glatt S et al.: Relative potency of proton-pump inhibitors - comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol 65 (2009) 19–31 Kulig M, Nocon M, Vieth M et al.: Risk factors of gastroesophageal reflux disease: methodology and first epidemiological results of the ProGERD study. J Clin Epidemiol 57 (2004) 580–589 Labenz J, Koop H: Gastroösophageale Refluxkrankheit – was tun, wenn PPI nicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind? Dtsch Med Wochenschr 142 (2017) 356–366 Lacy BE, Weiser K, Chertoff J et al.: The diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Am J Med 123(7) (2010) 583–592. Labenz J: Barrett-Ösophagus. Internist 57 (2016) 1079–1092 Levine DS, Haggitt RC, Blount PL et al.: An endoscopic biopsy protocol can differentiate high-grade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Gastroenterology 105 (1993) 40–50 Nasseri-Moghaddam S, Razjouyan H et al.: Inter- and intra-observer variability of the Los Angeles classification: a reassessment. Arch Iran Med 10 (1) 2007 48– 53 Ness-Jensen E, Gottlieb-Vedi E, Wahlin K et al.: All-cause and cancer-specific mortality in GERD in a population-based cohort study (the HUNT study). Gut 67 (2018) 209–215 Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H et al.: Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology 14 (2016) 175–182. e3 Ness-Jensen E, Lindam A, Lagergren J et al.: Weight Loss and Reduction in Gastroesophageal Reflux. A Prospective Population-Based Cohort Study: The HUNT Study. American Journal of Gastroenterology 108 (2013) 376–382

Numans ME, Lau J, de Wit N-J, Bonis PA: Short-term treatment with protonpump inhibitors as a test for gastrooesophageal reflux disease: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Ann Intern Med 140 (2004) 518–527 Pandolfino JE, El-Serag HB, Zhang Q et al.: Obesity: a challenge to esophagogastric junction integrity. Gastroenterology 130 (2006) 639–649 Pandolfino JE, Kwiatek MA, Kahrilas PJ: The pathophysiologic basis for epidemiologic trends in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Clin North Am 37 (2008) 827–843 Peters FP, Curvers WL, Rosmolen WD et al.: Surveillance history of endoscopically treated patients with early Barrett’s neoplasia: nonadherence to the Seattle biopsy protocol leads to sampling error. Diseases of the Esophagus 21 (2008) 475–479 Prakash Gyawali C, Kahrilas PJ, Savarino E et al.: Modern diagnosis of GERD: the Lyon consensus. Gut 67(7) (2018) 1351–1362 Savarino E, Zentilin P, Mastracci L et al.: Microscopic esophagitis distinguishes patients with non-erosive reflux disease from those with functional heartburn. J Gastroenterol 48 (2013) 473–482 Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF, et al. Radiofrequency ablation in Barrett’s esophagus with dysplasia. N Engl J Med 360 (2009) 2277–2288 Sharma P, Dent J, Armstrong D et al.: The development and validation of an endoscopic grading system for Barrett’s esophagus: the Prague C&M criteria. Gastroenterology 131 (2006) 1392–1399 Sharma P, Weston AP, Topalovski M et al.: Magnification chromoendoscopy for the detection of intestinal metaplasia and dysplasia in Barrett’s oesophagus. Gut 52 (2003) 24–27 Spechler SJ, Hunter JG, Jones KM et al.: Randomized trial of medical versus surgical treatment for refractory heartburn. N Engl J Med 381 (2019) 1513– 1523. Spechler SJ: Proton pump inhibitors: what the internist needs to know. Med Clin North Am 103 (2019) 1–14 Strukturierte Funktionsdiagnostik auf der Basis der Lyon-Klassifikation. Gastroenterologe 15 (2020) 235–245 Thélin CS, Richter JE: Review article: the management of heartburn during pregnancy and lactation. Aliment Pharmacol Ther 51 (2020) 421–434

Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al.: The Montreal definition andclassification of gastroesophageal reflux disease: aglobal evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 101 (2006) 1900–1920 Van Malenstein H, Farré R, Sifrim D: Esophageal dilated intercellular spaces (DIS) and nonerosive reflux disease. Am J Gastroenterol 103 (2008) 1021–1028 Zemler B, May A, Ell C et al.: Early Barrett’s carcinoma: The depth of infiltration of the tumour correlates with the degree of differentiation, the incidence of lymphatic vessel and venous invasion. Virchows Arch 456 (2010) 609–614

Kapitel 6: Eosinophile Ösophagitis (EoE) Ulrike von Arnim

6.1 Definition  6.2 Immunpathogenese  6.3 Epidemiologie  6.4 Diagnostik  6.5 Klinik, Endoskopie und Histologie  6.6 Therapie  6.6.1 Diätetische Interventionen (Diet)  6.6.2 Medikamentöse Therapien (Drugs)  6.6.3 Endoskopische Intervention (Dilation) 

Kernaussagen • Die EoE stellt eine chronische, immun/antigenvermittelte entzündliche Erkrankung der Speiseröhre dar. • Dysphagische Beschwerden stellen das Hauptsymptom dar. • Histologisch zeigt sich eine Eosinophilie im ösophagealen Plattenepithel. • Es bestehen häufig Assoziationen zu allergischen Komorbiditäten. • Die EoE ist die häufigste Ursache für Bolusobstruktionen bei Erwachsenen. • Es besteht eine überlappende Symptomatik zur Refluxerkrankung. Sie stellt die wichtigste Differenzialdiagnose zur EoE dar. • Endoskopisch werden variable EoE-typische Befunde gesehen, diese können jedoch auch fehlen. • Zur Sicherung der Diagnose müssen bei der IndexEndoskopie mind. 6 Biopsien aus dem Ösophagus entnommen werden. • Andere Ursachen einer ösophagealen Eosinophilie müssen ausgeschlossen werden, deswegen sind Probebiopsien bei der Index-Endoskopie auch aus Magen und Duodenum zu entnehmen. • Die Therapie der EoE umfasst diätetische Interventionen, medikamentöse und endoskopische Therapien.

• Hauptziel der EoE-Therapie ist eine klinisch-histologische Remission. • Diäten stellen bei EoE-Patienten eine gute und kausale Therapieform dar. Empirische Eliminationsdiäten zeigen hohe Ansprechraten. • Die Six-Food-Eliminationsdiät weist eine hohe Effektivität in der Remissionsinduktion auf und verlangt ein hohes Maß an Disziplin und Adhärenz für den Patienten. • Topische Steroide sind sehr effektiv in der Remissionsinduktion und der Erhaltungstherapie bei EoE. • Protonenpumpeninhibitoren führen bei einem Teil der EoE-Patienten auch zur Remission. • Die Dilatationstherapie stellt eine sichere Methode zur Behandlung von Strikturen bei EoE dar, behandelt aber nicht die zugrunde liegende Ursache.

Dieses Kapitel fokussiert insbesondere auf die Diagnosestellung und Therapieprinzipien bei der EoE.

6.1. Definition Bei der EoE handelt es sich um eine chronische, immun-/antigenvermittelte entzündliche Erkrankung der Speiseröhre, bei der es aufgrund einer immunologisch vermittelten Pathogenese zu einer Entzündungsreaktion mit einer prädominanten

ösophagealen Eosinophilie und in deren Folge zu dysphagischen Beschwerden kommt.

6.2. Immunpathogenese Die pathogenetischen Mechanismen bei EoE sind noch nicht vollständig verstanden, aber die auffallende Infiltration der Ösophagusschleimhaut durch eosinophile Granulozyten legt eine immunologische/allergische Genese nahe. Die Eosinophilen reifen im Rahmen der Eosinophilopoese aus oligopotenten myeloischen Stammzellen im Knochenmark heran; dieser Reifungsprozess unterliegt dem regulatorischen Einfluss zahlreicher Zytokine und Wachstumsfaktoren. Interleukin (IL)-5 spielt in diesem Prozess eine entscheidende Rolle, indem es die Eosinophilien-Homöostase reguliert. Die EoE stellt eine Th2-vermittelte Entzündungsreaktion dar. Die ösophageale Schleimhaut bei EoE-Patienten weist nicht nur eosinophile Granulozyten als Entzündungszellen auf, sondern auch IL-5-exprimierende T- und B-Zellen sowie IgE-positive Mastzellen. Schlüsselzytokine wie IL-4, IL-5, IL-13 und IL-15 stimulieren die Produktion des Chemokinins Eotaxin 3 in der ösophagealen Mukosa. Dies führt zu einer Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten im Speiseröhrenepithel.

6.3. Epidemiologie Die EoE stellt ein junges Krankheitsbild dar, welches in den letzten beiden Jahrzehnten an Inzidenz und Prävalenz stark zugenommen hat. Somit gilt die EoE nach der Refluxerkrankung als eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen der Speiseröhre

und die häufigste zugrundeliegende Ursache für Dysphagie und Bolusobstruktionen bei Kindern und Erwachsenen. In Europa besteht eine Inzidenz von 6–13/100.000 Einwohner, bei einem 2- bis 3-fach höheren Erkrankungsrisiko des männlichen Geschlechts. Es gibt einen Erkrankungsgipfel in der Adoleszenz und einen weiteren Gipfel zwischen dem 30. und 50. Lj. Bei ca. 75 % der Betroffenen bestehen Assoziationen zu Erkrankungen des allergischen Formenkreises wie Rhinokonjunktivitis, atopische Dermatitis, allergisches Asthma bronchiale und Nahrungsmittelallergien; damit einhergehend weisen ca. 5–50 % der Betroffenen eine periphere Eosinophilie und eine IgE-Erhöhung in ca. 70 % der Fälle auf.

6.4. Diagnostik Die Diagnose der EoE basiert auf den klinischen Symptomen der ösophagealen Dysfunktion in Verbindung mit einer histologisch nachgewiesenen eosinophil-prädominanten Infiltration der ösophagealen Mukosa. Andere lokale oder systemische Ursachen einer ösophagealen Eosinophilie müssen ausgeschlossen werden. Klinische Symptome oder histopathologische Befunde sollen nicht isoliert betrachtet werden; die EoE stellt eine klinisch-pathologische Entität dar. Differenzialdiagnosen der ösophagealen Eosinophilie sind: • Refluxerkrankung (GERD) • Morbus Crohn • Eosinophile gastrointestinale Erkrankungen mit Ösophagusbefall

• Achalasie • Infektionen (insbesondere parasitär) • Hypersensitivitäten gegenüber Medikamenten • Vaskulitiden, Pemphigoid, Bindegewebserkrankungen • Graft-versus-Host Erkrankung • Pillenösophagitis

6.5. Klinik, Endoskopie und Histologie Die EoE präsentiert sich bei Erwachsenen und Kindern mit unterschiedlichen Symptomen. Bei Kleinkindern stehen Bauchschmerzen, Erbrechen, Nahrungsverweigerung in Kombination mit Gedeihstörungen im Vordergrund. Jugendliche und Erwachsene hingegen beklagen Dysphagie für feste Speisen und vermehrtes Nachtrinken bei der Nahrungsaufnahme. Sie sind häufig Langsamesser, haben retrosternale, schluckunabhängige Schmerzen und lang anhaltende bolusobstruktive Ereignisse mit eventuellem selbstinduzierten Erbrechen oder gar der Notwendigkeit einer notfallmäßigen endoskopischen Bolusextraktion. In ca. 50 % der Fälle tritt bei Patienten mit einer unbehandelten EoE eine Bolusobstruktion als Akutsymptom der Dysphagie auf. Dysphagiesymptome können allerdings auch bei GERD auftreten und refluxtypische Symptome wiederum bei der EoE. In der Literatur wird über ca. 10–100 % der Fälle von Sodbrennen bei EoE berichtet. Umgekehrt ist eine EoE in 1–8 % der Fälle die Ursache bei Patienten mit PPI-refraktären Beschwerden und Symptomen wie bei GERD. Zwischen EoE und GERD existieren klinisch überlappende Symptome. Die GERD stellt eine wichtige Differenzialdiagnose bei ösophagealen Beschwerden dar.

Merke Die für die EoE typischen dysphagischen Symptome können stark variieren und sind altersabhägig. Refluxsymptome können auch bei EoE auftreten, bei PPI-refraktären Beschwerden stellt die EoE eine wichtige Differenzialdiagnose dar. Endoskopisch weisen EoE-Patienten meist strukturelle Veränderungen des Ösophagus auf, wobei diese auch fehlen können. Endoskopische Befunde (EREFS) bei EoE sind (➤ Abb. 6.1): • Edema: Ödem mit reduzierter Gefäßzeichnung • Rings: fixierte Ringbildungen („Trachealisierung“ der Speiseröhre) • Exsudates: weißliche/opaleske Exsudate • Furrows: longitudinale Furchen • Stricture: ösophageale Lumenreduktion und Strikturen • Selten: starke Verletzlichkeit der Ösophagusmukosa bei Endoskoppassage (Krepppapiermukosa)

Abb. 6.1  Endoskopische Befunde bei EoE [H176-001] Die endoskopische Befunderhebung sollte standardisiert mittels des validierten Klassifikationssystems EREFS-Score erfolgen. Die ösophageale Eosinophilie der Ösophagusmukosa weist ein diskontinuierliches Verteilungsmuster auf. Deshalb sollen mehrere Biopsien aus den verschiedenen Abschnitten der Speiseröhre entnommen werden. Idealerweise mind. 6 Proben (je 2 distal, Mitte und proximal). Biopsien aus endoskopisch verdächtigen Arealen können die diagnostische Sensitivität erhöhen. Bei Patienten mit dysphagischen Symptomen und einem unauffälligen endoskopischen Ösophagusbefund sollten trotzdem Probebiopsien gewonnen werden, da in ca. 10–30 % der Fälle typische endoskopische EoE-Zeichen fehlen können. Während der IndexEndoskopie sollten auch Magen- und Duodenalbiopsien zum

Ausschluss anderer Erkrankungen, die mit einer ösophagealen Eosinophilie einhergehen können, entnommen werden (s. o.). Merke Bei der Index-Endoskopie sind mind. 6 Biopsien aus dem Ösophagus und zum Ausschluss anderer lokaler oder systemsicher Ursachen auch Biopsien aus dem Magen und dem Duodenum zu entnehmen. Die histologische Befundung erfolgt routinemäßig anhand Hämatoxylin-Eosin (HE)-gefärbter Schnitte. Die dichte intraepitheliale eosinophile Infiltration der Ösophagusschleimhaut stellt das charakteristische histologische Merkmal der EoE dar. In der Mukosa des Gastrointestinaltrakts werden üblicherweise eosinophile Granulozyten gefunden, außer im Ösophagus. Das diagnostische Hauptkriterium für die EoE stellt der Nachweis von mind. 15 Eosinophilen (Eos) pro hochauflösendem Gesichtsfeld (High-power Field, HPF) in mind. 1 Ösophagusbiopsie dar. Die Größe eines HPFs ist abhängig vom verwendeten Mikroskop und kann erheblich variieren, daher sollte neben der Angabe der Eos/HPF auch die ösophageale Eosinophiliedichte in Eos/mm2 angegeben werden. Weitere histologische Befunde beim Vorliegen einer aktiven EoE sind: • Eosinophile Dichte (Eos/HPF) • Basalzonenhyperplasie (BZH) • Dilatierte Interzellularäume (DIS) • Oberflächliche epitheliale Alterationen (SEA)

• Dyskeratotische epitheliale Zellen (DEC) • Lamina-propria-Fibrose (LPF) • Eosinophile Abszesse (EA) • Eosinophile Oberflächenschichtung (SL) Das validierte histologische Scoringsystem (EoE HSS) beurteilt das Ausmaß und den Schweregrad der 8 oben aufgeführten EoE-Merkmale. Mithilfe dieses histologischen Bewertungssystems sind standardisierte Befunde von ösophagealen Biopsien möglich. Merke Das histologische Hauptkriterium für die EoE ist der Nachweis von ≥ 15 Eos/HPF in mind. 1 ösophagealen Biopsie.

6.6. Therapie Ziele der Behandlung der EoE (➤ Abb. 6.2) sind: • Erreichen einer klinisch-histologischen Remission • Verbesserung der Lebensqualität • Verhinderung von Bolusobstruktionen • Verhinderung von ösophagealem Remodeling/Fibrose Das therapeutische Management der EoE umfasst 3 Therapiemöglichkeiten (3 Ds): • Diet: diätetische Interventionen • Drugs: medikamentöse Therapien • Dilation: endoskopische Dilatation

6.6.1. Diätetische Interventionen (Diet) Diäten stellen bei EoE-Patienten eine kausale Alternative zur medikamentösen Therapie dar. Elementardiät Die Elementardiät ist eine aminosäurebasierte Formula-Nahrung. Die ersten Hinweise, dass eine Diäteinhaltung zur einer Remission führen kann, stammen aus einer pädiatrischen Studie, in der mit dieser strikten Diät behandelt und in 80 % der Fälle sowohl eine klinische als auch histologische Remission erreicht wurde. Randomisierte, kontrollierte Studien bezüglich der Effektivität der Elementardiät fehlen, eine Metaanalyse aller Beobachtungsstudien konnte insgesamt eine ca. 90-prozentige histologische Remissionsrate unter dieser strikten Diät errechnen. Diese Therapieform bedeutet bei Erwachsenen eine äußerst starke Beeinträchtigung der Lebensqualität, sodass Studien bei dieser Patientenpopulation nicht existieren. Eliminationsdiät Empirische Eliminationsdiäten weisen hohe Ansprechraten mit 65– 85 % auf. Die sog. 6-Food-Eliminationsdiät (6-FED) weist mit der Elimination von Kuhmilch, Weizen, Eier, Soja, Erdnüssen/Nüssen und Fisch/Meeresfrüchten hohe Remissionsraten auf. Nach Remissionsinduktion wurden sukzessive die einzelnen Komponenten der Diät wiedereingeführt und nach 4 Wo. und beim Auftreten von Symptomen eine ÖGD zur Feststellung der histologischen Aktivität durchgeführt. Durch dieses Vorgehen konnten ursächliche Nahrungsmittelallergene identifiziert werden.

Diese waren in absteigender Reihenfolge: Kuhmilch, Weizen, Eier und weniger Soja, Nüsse und Fisch/Meeresfrüchte. Diese Form der Diät bedeutet aufgrund der initial notwendigen Meidung vieler Lebensmittelprodukte sowie der benötigten zahlreichen Endoskopien eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität. Sie kann auch zu einer partiellen Mangelernährung führen. Ist der für die EoE verantwortliche Nahrungsmitteltrigger identifiziert, muss dieser dauerhaft und konsequent gemieden werden. Dies bedeutet für den Patienten ein hohes Maß an Adhärenz.

6.6.2. Medikamentöse Therapien (Drugs) Topische Kortikosteroide (tCS) Für topische Kortikosteroide in der Behandlung der aktiven EoE (Budesonid [BUD]/Fluticason [FLU]) existiert inzwischen die stärkste Evidenz. Problematisch war bisher die Darreichungsform der topischen Steroide. Seit einiger Zeit ist eine budesonidhaltige orodispersible Schmelzkautablette zur Behandlung der aktiven EoE zugelassen. In Phase-2- und -3-Studien konnte eine hohe Effektivität bezüglich der Induktion einer klinisch-histologischen Remission nach einer 8- bis 10-wöchigen Therapie mit 2 × 1 mg BUD gezeigt werden. Nach der remissionsinduzierenden tCS-Therapie sollte eine ÖGD zur Sicherung der histologischen Remission erfolgen. Die remissionserhaltende Therapie mit BUD 1 × 1 mg/d oder 1 × 0,5 mg/d ist über einen Zeitraum von 48 Wo. sehr effektiv. Eine Erhaltungstherapie mit BUD sollte nach Erzielen der Remission fortgeführt werden. Nach einem Jahr soll eine ÖGD zur Sicherung der histologischen Remission durchgeführt werden. Nach der

gegenwärtigen Datenlage hat die tCS-Therapie wenige Nebenwirkungen (s. u.). FLU kann auch erfolgreich zur Remissionsinduktion der aktiven EoE eingesetzt werden, die derzeit verfügbare Darreichungsform (FLU-haltiges Pulver aus einem Asthma-Diskus) ist schwer anwendbar und häufig nicht auf den Ösophagus beschränkt. In den meisten Studien wurden zur Remissionsinduktion 2 × 880 μg/d über einen Zeitraum von 6–12 Wo. appliziert. Daten zur Erhaltungstherapie von FLU bei der EoE existieren in einem deutlich geringeren Ausmaß als für BUD. Die häufigste unerwünschte Wirkung dieser beiden tCS stellt die oro-ösophageale Candidiasis dar. Die Rate beträgt im Durchschnitt ca. 10 %. In den meisten Fällen ist die Candidiasis asymptomatisch und mit einer lokalen antimykotischen Therapie erfolgreich zu behandeln Merke Induktionstherapie mit topischen Kortikosteroiden (Budenosid BUD 2 × 1 mg/d) über 8–10 Wo., dann Erhaltungstherapie mit BUD 1 × 1 mg/d oder 1 × 0,5 mg/d. Die oroösophageale Candidiasis stellt die häufigste unerwünschte Wirkung dar und kann mit einer lokalen antimykotischen Therapie (z. B. Amphotericin B Suspension 4 × 1 ml/d [100 mg] über 10 d) behandelt werden. Systemische Kortikosteroide

Systemische Steroide sind in der Kurzzeittherapie der aktiven EoE wirksam. Das Nebenwirkungsprofil dieser Therapie ist jedoch im Vergleich zu tCS wesentlich größer und dies bei gleicher Effektivität. Aus diesem Grund kann die systemische Therapie mit Steroiden nicht empfohlen werden. Merke Systemische Steroide werden für die Behandlung der aktiven EoE nicht empfohlen. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Ein Teil der EoE-Patienten spricht auf eine PPI-Therapie histologisch und symptomatisch an. Nach Ergebnissen einer Metaanalyse führte eine PPI-Therapie bei EoE-Patienten bei etwa der Hälfte der Patienten zur histologischen Remission und bei ca. 60 % zu einer Symptomverbesserung. Tendenziell wurden höhere Ansprechraten unter einer höheren PPI-Dosis (doppelte Standarddosierung) erzielt. Eine Therapie mit PPI bei aktiver EoE sollte mittels doppelter Standarddosierung über 8–12 Wo. durchgeführt werden. Eine Kontroll-ÖGD zur Dokumentation einer histologischen Remission soll nach 8–12 Wo. erfolgen. Die Effektivität der PPI-Therapie in der Remissionserhaltung kann abschließend noch nicht beurteilt werden. In Studien bei Kindern und Erwachsenen wurde gezeigt, dass eine niedrig dosierte PPITherapie in 78 % (Kinder) bzw. 73 % (Erwachsene) der Fälle die klinisch-pathologische Remission über ein Jahr aufrechterhalten konnte. Praktikablerweise sollte eine niedrig dosierte PPIErhaltungstherapie (z. B. 40 mg 1 ×/d) durchgeführt werden. Eine

ÖGD ein Jahr nach Beginn der PPI zur Kontrolle des histologischen Remissionserhalts wird empfohlen. Tritt ein klinisches Rezidiv unter niedrig dosierter PPI-Therapie auf, hat eine ÖGD mit der Entnahme von Stufenbiopsien zu erfolgen. In Studien konnte durch eine Erhöhung der PPI-Dosis eine erneute Remission erzielt werden. Merke Eine Induktionstherapie kann mit einem PPI in doppelter Standarddosierung über 8–12 Wo. erfolgen, bei Ansprechen Erhaltungstherapie mit einem niedrig dosierten PPI-Regime. Immunsuppressiva (Azathioprin/6-Mercaptopurin) Immunsuppressiva in der Therapie der aktiven EoE sind nicht ausreichend untersucht; es existieren nur Fallserien. Aufgrund dessen haben diese Substanzen keinen Stellenwert in der Therapie der EoE. Merke Immunsuppressive Therapien sind bei aktiver EoE nicht zu empfehlen. Antiallergika Cromoglicinsäure und Antihistaminika konnten trotz der pathogenetischen Rolle von Mastzellen keine klinischen Effekte auf Symptome oder die ösophageale Eosinophilie zeigen und werden daher nicht zur Therapie der aktiven EoE empfohlen.

Montelukast, ein Leukotrien-D4-Rezeptorantagnonist, zeigte in unterschiedlichen Dosierungen (10–100 mg/d) bei Kindern und Erwachsenen eine symptomatische Verbesserung, aber keine histologische Remission. Eine Erhaltungstherapie mit Montelukast zeigte sich unwirksam. Eine 8-wöchige Therapie mit einem CRTH2-Antagonisten (Beeinflussung von bestimmten Lymphozyten) führte zu einem signifikanten klinischen Ansprechen, jedoch nicht zu einer histologischen Remission. Merke Antiallergika können zur Behandlung der aktiven EoE nicht empfohlen werden. Antikörpertherapien Anti-Interleukin (IL)-5-Antikörper (Mepolizumab/Reslizumab): Diese beiden biologischen Therapien bei der aktiven EoE konnten in Studien eine histologische Remission erzielen, wohl aber keine symptomatische Verbesserung. Anti-IL-13-Antikörper (QAX576) hatten einen positiven Einfluss auf die eosinophile Entzündungsaktivität, aber keine klinischen Effekte. Anti-Immunglobulin (Ig)-E-Antikörper (Omalizumab): Der Anti-IgE-Antiköper, Omalizumab, konnte in einer Studie keine positiven Effekte auf Symptome und ösophageale Eosinophilie zeigen. Anti-IL-4/IL13-Antikörper (Dupilumab): In einer Phase-3Studie konnte eine signifikant höhere Effektivität in der

Remissionsinduktion und in der Erhaltung dieser über 52 Wo. gegenüber Placebo gezeigt werden. Die Zulassung in Europa zur Behandlung der aktiven EoE erfolgte im Januar 2023. Anti-IL-13-Antikörper (RPC 4046): Dieser Antikörper konnte in einer Phase-2-Studie signifikant positive Effekte auf die eosinophile Entzündungsaktivität und die endoskopischen Befunde zeigen, die klinischen Symptome zeigten einen Trend zur Verbesserung. Merke Dupilumab (Anti-IL-4/IL-13-Antikörper) ist die erste zugelassene biologische Therapie zur Behandlung der aktiven EoE in Europa.

6.6.3. Endoskopische Intervention (Dilation) Die endoskopische Intervention stellt die Therapie der Komplikation (Striktur) einer EoE dar und behandelt nicht die zugrunde liegende eosinophile Inflammation. Eine endoskopische Dilatationstherapie kann bei ca. 75 % der Patienten eine Symptomverbesserung erzielen. Bougierung oder Ballondilatationen waren in Studien gleichwertig. Klinisch relevante Komplikationen stellen die Perforationen und/oder Blutungen dar. Sie sind zwar selten (< 1 %), dennoch sollte der Eingriff mit der gebotenen Vorsicht durchgeführt werden. Dann ist die endoskopische Therapie der EoE relativ sicher. Postprozedurale retrosternale Schmerzen treten häufig auf und sind gut mit Paracetamol oder Novaminsulfon behandelbar.

Merke Die endoskopische Dilatationstherapie stellt eine relativ sichere Methode dar. Sie behandelt nur die Komplikation der aktiven EoE, jedoch nicht die zugrunde liegende Ursache (➤ Abb. 6.2).

Abb. 6.2  Vorgehen bei der aktiven EoE (Lucendo et al. 2017) [F816-013, L231]

Wichtig für die Praxis • Bei Patienten mit Dysphagie sollte der Arzt auch an eine eosinophile Ösophagitis denken, v. a. wenn Hinweise auf allergische Komorbiditäten bestehen. • Die Diagnose wird durch die histologische Untersuchung endoskopisch entnommener Ösophagusschleimhautbiopsien gesichert (Nachweis von ≥ 15 eosinophilen Granulozyten/hochauflösendem Gesichtsfeld). Ziele der Behandlung sind eine klinisch-histologische Remission und die Verhinderung von Komplikationen. • Therapeutisch stehen medikamentöse Therapien – v. a. topische Kortikosteroide und PPI – sowie diätetische Interventionen wie die 6-Food-Eliminationsdiät zur Verfügung.

Leitlinien Madisch A, Koop H, Miehlke S et al.: S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit und eosinophile Ösophagitis der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Konsultationsfassung 2022. Dellon ES, Gonsalves N, Hirano I et al.: ACG clinical guideline: evidenced based approach to the diagnosis and management

of esophageal eosinophilia and eosinophilic esophagitis (EoE). Am J Gastroenterol 108 (2013) 679–692. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH et al.: Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 133 (2007) 1342–1363. Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I et al.: Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol 128 (2011) 3–20. Lucendo AJ, Molina-Infante J, Arias A et al.: Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and recommendations for diagnosis and management in children and adults. United European Gastroenterol J 5 (2017) 335– 358. Updated International Consensus Diagnostic Criteria for Eosinophilic Esophagitis: Proceedings of the AGREE Conference. Dellon ES, Liacouras CA, Molina-Infante J, et al. Gastroenterology 155(4) (2018) 1022–1033.

Literatur Arias A, González-Cervera J, Tenias JM, Lucendo AJ.: Efficacy of dietary interventions for inducing histologic remission in patients with eosinophilic esophagitis: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 146 (2014) 1639–1648. Arias A, Perez-Martinez I, Tenias JM et al.: Systematic review with metaanalysis: the incidence and prevalence of eosinophilic oesophagitis in children and adults in

population-based studies. Aliment Pharmacol Ther 43 (2016) 3–15. Collins MH, Martin LJ, Alexander ES et al.: Newly developed and validated eosinophilic esophagitis histology scoring system and evidence that it outperforms peak eosinophil count for disease diagnosis and monitoring. Dis Esophagus. 30(3) (2017) 1–8. Dellon ES, Katzka DA, Collins MH et al.: Budesonide Oral Suspension Improves Symptomatic, Endoscopic, and Histologic Parameters Compared With Placebo in Patients With Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology 152 (2017) 776–786. Dougherty M, Runge TM, Eluri S et al.: Esophageal dilation with either bougie or balloon technique as a treatment for eosinophilic esophagitis: a systematic review and metaanalysis. Gastrointest Endosc 886 (2017) 581–591. Greuter T, Safroneeva E, Bussmann C et al.: Maintenance Treatment Of Eosinophilic Esophagitis With Swallowed Topical Steroids Alters Disease Course Over A 5-Year Followup Period In Adult Patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 17(3) (2019) 419–428. Hirano I, Moy N, Heckman MG et al.: Endoscopic assessment of the esophageal features of eosinophilic oesophagitis: validation of a novel classification and grading system. Gut 62 (2013) 489–495. Kagalwalla AF, Sentongo TA, Ritz S et al.: Effect of six-food elimination diet on clinical and histologic outcomes in

eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 4 (2006) 1097–1102. Laserna-Mendieta EJ, Casabona S, Guagnozzi D et al.: Efficacy of proton pump inhibitor therapy for eosinophilic oesophagitis in 630 patients: results from the EoE connect registry. Aliment Pharmacol Ther 00 (2020) 1–10. Lucendo AJ, Arias A, Molina-Infante J.: Efficacy of proton pump inhibitor drugs for inducing clinical and histologic remission in patients with symptomatic esophageal eosinophilia: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 14 (2016) 13–22. Lucendo AJ, Miehlke S, von Arnim U et al.: Efficacy of Budesonide Orodispersible Tablets as Induction Therapy for Eosinophilic Esophagitis in a Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 157(1) (2019) 74–86. Miehlke S, Hruz P, Vieth M et al.: A randomised, double-blind trial comparing budesonide formulations and dosages for short-term treatment of eosinophilic oesophagitis. Gut 65 (2016) 390–399. Molina-Infante J, Bredenoord AJ, Cheng E et al.: Proton pump inhibitor responsive oesophageal eosinophilia: an entity challenging current diagnostic criteria for eosinophilic oesophagitis. Gut 65 (2016) 524–531. Murali AR, Gupta A, Attar BM et al.: Topical steroids in eosinophilic esophagitis: systematic review and meta-analysis of placebo controlled randomized clinical trials. J Gastroenterol Hepatol 31 (2015) 1111–1119.

Rothenberg ME: Biology and treatment of eosinophilic esophagitis. Gastroenterology 137(4) (2009) 1238–1249. Spergel J, Aceves SS: Allergic components of eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 142(1) (2018) 1–8. Straumann A, Conus S, Degen L et al.: Long-term budesonide maintenance treatment is partially effective for patients with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 9 (2011) 400–409. Straumann A, Lucendo Aj, Miehlke S et al.: Budesonide orodispersible tablets maintain remission in a randomized, placebo-controlled trial of patients with eosinophilic esophagitis. Gastroenterology 15(5) (2020) 1672–1685.e5. von Arnim U, Röhl FW, Miehlke S et al.: Clinical symptom tool that raises the index of suspicion for eosinophilic oesophagitis in adults and drives earlier biopsy for definitive diagnosis. Aliment Pharmacol Ther 45(3) (2017) 417–426. Wolf WA, Jerath MR, Sperry SLW et al.: Dietary elimination therapy is an effective option for adults with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 12 (2014) 1272–1279.

Kapitel 7: Verätzungen des Ösophagus Fanny Borowitzka und Georg Lamprecht

7.1 Vorbemerkungen  7.2 Klinik  7.3 Diagnostik  7.4 Therapie  7.4.1 Flüssigkeitszufuhr, Kostaufbau  7.4.2 Medikamentöse Therapie  7.4.3 Dilatationstherapie von Strikturen  7.4.4 Operative Behandlung  7.5 Komplikationen 

Kernaussagen

• Verätzungen entstehen durch stark alkalische oder saure Substanzen, die z. B. in Haushalts- und Toilettenreinigern vorkommen. Säuren werden i. d. R. rasch ausgespuckt, alkalische Substanzen hingegen sind oft geruch- und geschmacklos und dringen schnell in tiefere Gewebeschichten ein. • Zur Einschätzung des Schweregrads erfolgt innerhalb der ersten 24 h eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) auch dann, wenn oropharyngeal keine Läsionen erkennbar sind. • Patienten mit Verätzungen des Schweregrads IIb und III müssen intensivmedizinisch betreut werden. Ab Grad II werden vorbeugend Antibiotika gegeben. • Strikturen bilden sich innerhalb der ersten 8 Wo. nach dem Ereignis. Ihre perorale Dilatation ist ein wesentliches Therapieelement.

7.1. Vorbemerkungen 80 % aller Verätzungen kommen akzidentell bei Kindern vor, während bei Erwachsenen Alkohol, psychiatrische Erkrankungen oder suizidale Absicht dominieren. Die Mortalität liegt bei etwa 4 %. • Verätzungen entstehen durch stark alkalische oder saure Substanzen, die in Haushalts- und Toilettenreinigern sowie in Batterieflüssigkeiten vorkommen.

• Ein gesondertes Problem bilden Medikamente (Kaliumchlorid, Bisphosphonate, Antibiotikakapseln u. a.), wenn sie – ohne genügend Flüssigkeit eingenommen – im Ösophagus stecken bleiben und zu Ulzerationen führen. Der Grad der Schädigung hängt von der Substanz, deren Konzentration, der aufgenommenen Menge und von der Expositionsdauer ab. • Säuren verursachen sofort Schmerzen und werden rasch ausgespuckt. Sie führen zur Koagulationsnekrose, die ein tieferes Eindringen ins Gewebe verhindert. Im Magen entsteht häufig ein Pylorospasmus. • Alkalische Substanzen sind oft geruch- und geschmacklos und werden deshalb geschluckt, bevor ein schützender Reflex eintritt. Sie führen zu Kolliquationsnekrosen und dringen rasch in tiefere Gewebeschichten ein. Blutgefäße thrombosieren, was zu weiteren Gewebeschäden führt. Nach 5–7 d stoßen sich die Nekrosen ab, die Granulationsbildung setzt ein und das Gewebe schrumpft. Nach etwa 8 Wo. ist die Narbenbildung überwiegend abgeschlossen. Verätzungen werden in drei Schweregrade eingeteilt (➤ Tab. 7.1).

Tab. 7.1 Einteilung von Verätzungen des Ösophagus in Schweregrade Grad I

Erythem, Ödem, Erosionen, Exsudate

Grad IIa

Tiefe Erosionen, flache Ulzerationen, Blutungen

Grad IIb

Zirkuläre Läsionen

Grad III

• Tiefe Ulzerationen, Blutungen, grau-schwarze Exsudate • Weites atones Lumen • Drohende Perforation von Ösophagus o. Magen

7.2. Klinik Die klinischen Symptome gehen nicht immer parallel mit der Schwere der morphologischen Veränderungen. Auch ohne Beschwerden und Veränderungen in der Mundhöhle können Schäden an Ösophagus und Magen vorliegen. • Es kommt zu Hypersalivation, Schluckunfähigkeit und Schmerzen. • Bei Beteiligung des Ösophagus werden Dysphagie, Odynophagie und Hämatemesis beobachtet. • Dyspnoe, Heiserkeit und Stridor weisen auf eine Atemwegsbeteiligung hin.

• Magenbeteiligung zeigt sich in Oberbauchschmerzen, Erbrechen und Hämatemesis. • Bei Grad III können sich Fieber, Schock, Tachypnoe, massive Hämatemesis sowie Zeichen der Mediastinitis und Peritonitis entwickeln.

7.3. Diagnostik Wichtig ist eine sorgfältige klinische Untersuchung. Es können sich Ödem, Ulzerationen und weiße Beläge im Bereich der Mundhöhle finden. Die Verletzungen bluten leicht und sind schmerzhaft. Ausgedehnte Verätzungen kommen aber auch ohne Veränderungen in der Mundhöhle vor. Als Faustregel gilt Zur Einschätzung des Schweregrads erfolgt innerhalb der ersten 24 h eine Ösophagogastroduodenoskopie auch dann, wenn oropharyngeal keine Läsionen erkennbar sind.

Cave ! Bei Schock, Perforationsverdacht, starkem Hypopharynxödem, nekrotischer Epiglottis und schwerer Atemnot wird nicht endoskopiert.

• Eine laryngeale Beteiligung macht eine Laryngoskopie erforderlich. • Röntgenaufnahmen von Hals, Thorax und Abdomen sind nötig zum Nachweis von Pneumonie und Perforation. • Sofern eine Perforation vermutet und nicht nachgewiesen werden konnte, sollte eine Untersuchung mit wasserlöslichem Kontrastmittel erfolgen, evtl. ein CT mit KM als sensitivste Methode.

7.4. Therapie Die Akutversorgung hat die Sicherstellung der vitalen Funktionen zum Ziel. Ein venöser Zugang, eine ausreichende Schmerztherapie und Volumensubstitution sind erforderlich. Die weitere Therapie wird individuell dem Schweregrad und der Lokalisation des Befunds angepasst. • Wenn die Einnahme in suizidaler Absicht erfolgte, muss ein Psychiater hinzugezogen werden. • Patienten ohne Zeichen einer Läsion können entlassen werden. Ein spezielles Problem bilden Knopfbatterien. Sie enthalten hohe Konzentrationen alkalischer Lösungen. Meist passieren sie den Gastrointestinaltrakt rasch ohne Konsequenzen. Wenn die Batterie im Ösophagus stecken bleibt, muss sie sofort durch Endoskopie entfernt werden. Schäden bis zur Perforation können innerhalb von 4–6 h auftreten. Schäden an Magen oder Darm sind selten.

7.4.1. Flüssigkeitszufuhr, Kostaufbau

• Patienten mit Schweregrad I und IIa erhalten oral Flüssigkeit und innerhalb von 1–2 d wird eine normale Nahrungszufuhr aufgebaut. – Eine Spülung mit Wasser wird nicht empfohlen, um reflektorischem Erbrechen vorzubeugen. ! Emetika und neutralisierende Substanzen sind verboten. – Säureblocker werden generell empfohlen. • Patienten mit Grad IIb und III müssen intensivmedizinisch betreut werden. Bei Auftreten eines Stridors sollte frühzeitig intubiert werden, ehe ausgeprägte Kehlkopfschwellungen eine Intubation schwierig gestalten. – Patienten mit Grad IIb und III bekommen eine weiche nasogastrale Sonde, die unter radiologischer Sicht gelegt wird, um das Aufrollen im verätzten Ösophagus zu verhindern. Sie soll die Durchgängigkeit des Ösophagus sichern, Verklebungen verhindern und den oberen Gastrointestinaltrakt dekomprimieren. Sie dient auch als Schiene. Nach 24 h wird sie beschickt. – Die orale Nahrungszufuhr kann nach 48 h beginnen, sofern der Patient Speichel ohne Probleme schlucken kann. Sobald orale Nahrung toleriert wird, kann die nasogastrale Sonde entfernt werden. • Die totale parenterale Ernährung ist bei Grad-IIIVerätzungen indiziert.

7.4.2. Medikamentöse Therapie Die Gabe von Antibiotika wird ab Schweregrad II empfohlen und soll Infektionen verhindern sowie zu geringerer Entzündung

und Fibrosebildung führen. Cave ! Kortikosteroide vermindern nicht die Strikturbildung, sondern stören die Wundheilung und maskieren die Symptome von Infektionen oder Perforationen. Sie sind jedoch indiziert bei Larynxödem mit Stridor. Die Dosierung beträgt 1–2 mg/kg KG.

7.4.3. Dilatationstherapie von Strikturen Strikturen manifestieren sich überwiegend innerhalb der ersten 8 Wo. nach der Verätzung. Als Faustregel gilt Die perorale Dilatation von Strikturen ist ein Eckpfeiler in der Behandlung. Sie soll früh beginnen und erfolgt sicherheitshalber über einen Führungsdraht und unter Röntgenkontrolle.

Patienten mit Grad I benötigen keine Dilatationsbehandlung, während bei Grad IIb und III regelmäßig mit Strikturen zu rechnen ist.

• Die frühe Dilatation erfolgt um den 3.–5. d bei Grad IIb und alle 1–2 d über einen Zeitraum von 3 Wo. ! Grad-III-Verätzungen bilden eine Kontraindikation für die sehr frühe Dilatationsbehandlung und werden erst bougiert, wenn endoskopisch eine beginnende ReEpithelialisierung beobachtet wird. • Während der 2.–3. Wo. erfolgt die Bougierung alle 2–3 d und wird später weiter gestreckt. Die Dilatationsbehandlung sollte eine Weite von 16 mm anstreben und in jedem Fall vor einer Operation ausgeschöpft werden.

7.4.4. Operative Behandlung Eine Operation ist indiziert bei Grad III mit Verschlechterung trotz intensiver konservativer Therapie, bei Perforation und nicht stillbaren Blutungen. Der Operationszeitpunkt ist interdisziplinär zu diskutieren und für die risikoreiche Operation mit Organersatz nicht zu spät zu stellen. Von transabdominal wird der Ösophagus transhiatal freigelegt und auf transmurale Nekrosen und somit Indikation zur Ösophagektomie überprüft. Nach zervikaler Ausleitung mit temporärer kollarer Speichelfistel wird abschließend zweizeitig die Kontinuität durch Magenhochzug oder Koloninterponat wiederhergestellt.

7.5. Komplikationen Spätkomplikationen lassen sich auch bei sorgfältiger und sachgerechter Therapie nicht immer vermeiden. Sie umfassen spät

auftretende oder rezidivierende Strikturen, Antrumstenosen und Plattenepithelkarzinome. • Ösophagusstrikturen sollten vorsichtig bougiert oder dilatiert werden. In etwa 10–50 % der Fälle ist mit einer Operation zu rechnen (➤ Abb. 7.1). • Antrumstenosen können sich rasch innerhalb von 3–6 Wo. entwickeln. Eine Bougierungs- oder Dilatationsbehandlung sollte als erste Maßnahme versucht werden. • Es gibt eine strenge Korrelation zwischen Plattenepithelkarzinom und Verätzung mit Erhöhung des Risikos auf das 1000- bis 3000-Fache (Kochhar et al. 2006, Okonta 2012). Das durchschnittliche Intervall beträgt 40 J. Spezifische Überwachungsprotokolle gibt es nicht.

Abb. 7.1  Abgeheilte Laugenverätzung: A langstreckige Stenose im Barium-Ösophagogramm und B endoskopisches Bild des narbigen Oberrands der Striktur [R273]

Wichtig für die Praxis • Die Mehrheit der Verätzungen des Ösophagus geschehen akzidentell und gehen mit einer Mortalität von etwa 4 % einher. • Es werden verschiedene Gradeinteilungen vorgenommen, die sich sowohl in ihrem Ausmaß an Symptomen als auch in der weiteren Therapie unterscheiden.

• Eine umgehende Ösophagogastroduodenoskopie ist daher auch ohne ersichtliche Schäden binnen 24 h unumgänglich. • Ausnahmen bilden das Vorliegen eines schweren Schocks, V.  a. Perforationsgefahr sowie schwere Atemnot z. B. infolge eines starken Hypopharynxödems oder einer nekrotischen Epiglottitis. • Oberstes Therapieziel ist die Sicherstellung der vitalen Funktionen. Spülungen, Emetika und neutralisierende Substanzen sind obsolet. Ab Grad IIb ist eine intensivmedizinische Betreuung erforderlich. • Es werden Säureblocker ab Schweregrad I und Antibiotikagabe ab Schweregrad II empfohlen. Kortikosteroide finden nur bei Larynxödem mit Stridor Einsatz. • Die totale parenterale Ernährung ist nur bei Grad-IIIVerätzungen indiziert, bei Grad I und II kann nach 48 h mit einer oralen Nahrungszufuhr begonnen werden. • Strikturen treten meist in den ersten 8 Wo. nach Verätzung auf und sollten frühzeitig dilatiert werden bzw. bei Grad-IIIVerätzungen erst bei endoskopisch sichtbarer beginnender Reepithelialisierung. • Die Indikation zur OP als Ultima Ratio ist interdisziplinär zu diskutieren. • Als Spätkomplikationen können bleibende Ösophagusstrikturen oder Antrumstenosen auftreten, auch

besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms.

Leitlinien S1-Leitlinie Ösophagoskopie. AWMF-Nr.: 017/060. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/017060l_S1_Oesophagoskopie_2015-07-abgelaufen.pdf

Literatur Bird JH, Kumar S, Paul C, Ramsden JD: Controversies in the management of caustic ingestion injury: an evidence-based review. Clin Otolaryngol 42(3) (2017) 701–708. doi:10.1111/coa.12819 Chirica M, Kelly MD, Siboni S et al.: Esophageal emergencies: WSES guidelines. World J Emerg Surg 14 (2019) 26. Published 2019 May 31. doi:10.1186/s13017-019-0245-2 Fulton JA, Hoffman RS: Steroids in second degree caustic burns of the esophagus: a systematic pooled analysis of fifty years of human data: 1956–2006. Clin Toxicol 45 (2007) 402–408 Gün F, Abbasoglu L, Celik A et al.: Early and late term management in caustic ingestion in children: a 16-year experience. Acta Chir Belg 107 (2007) 49–52 Jaspersen D: Drug-induced oesophageal disorders: pathogenesis, incidence, prevention and management. Drug

Saf 22 (2000) 237–249 Katibe R, Abdelgadir I, McGrogan P, Akobeng AK: Corticosteroids for Preventing Caustic Esophageal Strictures: Systematic Review and Meta-analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 66(6) (2018) 898–902. doi:10.1097/MPG.0000000000001852 Kochhar R, Sethy PK, Hochhar S et al.: Corrosive induced carcinoma of esophagus: report of three patients and review of literature. J Gastroenterol Hepatol 21 (2006) 777–780 Loeb PM, Nunez MJ: Caustic injury to the upper gastrointestinal tract. In: Feldmann M, Friedman LS, Sleisenger MH (Hrsg.), Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: Pathophysiology/diagnosis/management. WB Saunders Company (2002) 399–407 Naharci IM, Tuzun A, Erdil A et al.: Effectiveness of bougie dilation for the management of corrosive esophageal strictures. Acta Gastroenterol Belg 69 (2006) 372–376 Okonta KE, Tettey M, Abubakar U: In patients with corrosive oesophageal stricture for surgery, is oesophagectomy rather than bypass necessary to reduce the risk of oesophageal malignancy?. Interactive cardioVascular and Thoracic Surgery 15 (2012) 713–715 Poley JW, Steyerberg EW, Kuipers EJ et al.: Ingestion of acid and alkaline agents: outcome and prognostic value of early upper endoscopy. Gastrointest Endosc 60 (2004) 372–377 Ramasamy K, Gumaste VV: Corrosive ingestion in adults. J Clin Gastroenterol 37 (2003) 119–124

Tohda G, Sugawa C, Gayer C et al.: Clinical evaluation and management of caustic injury in the upper gastrointestinal tract in 95 adult patients in an urban medical center. Surg Endosc, Springer Science and Business Media (2007) Salzman M, O’Malley RN: Updates on the evaluation and management of caustic exposures. Emerg Med Clin N Am 25 (2007) 459–476 Park KS: Evaluation and Management of Caustic Injuries from Ingestion of Acid or Alkaline Substances. Clin Endosc 47 (2014) 301–307

Kapitel 8: Gutartige Ösophagustumoren Benjamin Meier und Karel Caca

8.1 Vorbemerkungen  8.2 Einteilung  8.3 Diagnostik  8.3.1 Epitheliale Tumoren  8.3.2 Subepitheliale Tumoren  8.4 Therapie 

Kernaussagen • Benigne Ösophagustumoren sind selten und meist asymptomatisch. Sie fallen meist als Zufallsbefund im Rahmen endoskopischer oder radiologischer Untersuchungen auf.

• Häufig ist keine weitere spezifische Therapie erforderlich. • Die Indikation zur Resektion ergibt sich im Wesentlichen aus der Tumorentität, dem Malignitätspotenzial, der Tumorgröße, der Symptomlast und der Diagnosesicherheit. • Die Wahl des Resektionsverfahrens hängt vom Ursprungsort der Läsion und den Patientencharakteristika ab. Die Resektion kann endoskopisch oder chirurgisch erfolgen.

8.1. Vorbemerkungen Gutartige Ösophagustumoren sind selten und machen < 10 % aller Ösophagustumoren aus (Choong, Meyers 2003). Sie wachsen langsam, sind überwiegend asymptomatisch und werden oft als Zufallsbefund im Rahmen einer endoskopischen oder radiologischen Untersuchung erhoben. Eine Resektion ist für diese Tumoren i. d. R. nicht erforderlich. Symptomatische Tumoren fallen meist durch Dysphagie oder thorakale Beschwerden auf, sobald eine gewisse Tumorgröße erreicht ist. In dieser Situation ist i. d. R. eine Resektion erforderlich. Einzelne Tumoren besitzen aber auch das Potenzial der malignen Entartung und müssen somit dringend erkannt und von anderen Entitäten abgegrenzt werden. In diesem Falle ist ebenso eine Resektion oder zumindest eine engmaschige Verlaufskontrolle erforderlich.

8.2. Einteilung

Gutartige Ösophagustumoren können anhand ihres histologischen Ursprungsortes eingeteilt werden. Die meisten Tumoren (ca. 80 %) wachsen subepithelial. Hierzu zählen Leiomyome, Neurinome, Lipome, Fibrome, zystische Tumoren, inflammatorische fibroide Tumoren, Granularzelltumoren und gastrointestinale Stromatumoren (GIST). Weniger häufig zeigen sich epitheliale Tumoren wie Adenome, Papillome oder hyperplastische/entzündliche Polypen. Glykogenakanthosen sowie die heterotope Magenschleimhaut seien zur Vollständigkeit an dieser Stelle ebenso genannt. Merke Bei Nachweis eines lokalisierten GIST besteht prinzipiell die Indikation zur chirurgischen Resektion.

8.3. Diagnostik Die epithelialen Tumoren werden im Rahmen der endoskopischen Standardbiopsie erfasst und können somit i. d. R. eindeutig diagnostiziert werden. Anders verhält es sich bei den subepithelialen Tumoren (SET). Da diese von tieferen Wandschichten ausgehen, werden sie i. d. R. mit der Standardbiopsie nicht erfasst. Im Rahmen der weiteren Diagnostik haben hier bildgebende Verfahren, insbesondere aber der endoskopische Ultraschall (EUS) einen hohen Stellenwert. Durch Zuordnung der Läsion zu einer Wandschicht und Beurteilung des Echomusters, lassen sich diese Tumoren näher klassifizieren.

Die wichtigsten gutartigen Ösophagustumoren sind im Folgenden näher beschrieben.

8.3.1. Epitheliale Tumoren Hyperplastische/entzündliche Polypen finden sich meist im Bereich des gastroösophagealen Übergangs, eine maligne Entartung ist äußerst selten. Bei entsprechender Tumorgröße oder Assoziation mit einem Barrett-Ösophagus erscheint die endoskopische Resektion sinnvoll. Adenome finden sich ebenso meist im Bereich des gastroösophagealen Übergangs und sind mit einem BarrettÖsophagus assoziiert. Aufgrund ihres Potenzials zur malignen Entartung müssen sie von hyperplastischen/entzündlichen Polypen differenziert und endoskopisch reseziert werden (Ahlawat, Ozdemirli 2012; Lee 1986). Papillome sind äußert selten und kommen ebenso meist im distalen Ösophagus vor (Mosca et al. 2001). Papillome sind meist nur wenige Millimeter groß und möglicherweise mit chronischen Reizzuständen oder humanen Papillomviren (HPV) assoziiert. Eine endoskopische Resektion wird empfohlen, da eine maligne Entartung möglich ist. Merke Epitheliale Tumoren des Ösophagus können endoskopisch reseziert werden.

8.3.2. Subepitheliale Tumoren

Leiomyome sind die häufigsten gutartigen Tumoren im Ösophagus und meist im mittleren oder distalen Ösophagus lokalisiert (➤ Abb. 8.1). Sie gehen von der Muscularis propria aus und erscheinen echoarm im EUS (iso- oder hypoechogen im Vergleich zur Muscularis). Bei symptomatischen Befunden ergibt sich die Indikation zur Resektion, ansonsten kann eine endoskopische Verlaufskontrolle erfolgen. Eine Abgrenzung zu GIST muss unbedingt erfolgen, da sich diese ähnlich präsentieren, jedoch das Potenzial zur malignen Entartung besitzen.

Abb. 8.1  Großer subepithelialer Tumor im distalen Ösophagus (Leiomyom): endoskopische (links) sowie endosonographische (rechts) Darstellung [T436] Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) mit Lokalistation im Ösophagus sind äußerst selten (< 1 % aller GIST). GIST sind mesenchymalen Ursprungs und gehen von den interstitiellen Zellen von Cajal aus. Makroskopisch sind sie nicht von Leimyomen zu unterscheiden. Auch die Unterscheidung im EUS kann sich schwierig gestalten, da die GIST in der gleichen Wandschicht lokalisiert sind

und ebenso echoarm zur Darstellung kommen. Im Vergleich zu Leiomyomen zeigen sich GIST oft etwas echoreicher im Vergleich zur Muscularis propria (Kim et al.2009). Große GIST können im EUS zusätzlich zystische/nekrotische Anteile, Halo-Zeichen, echoreiche Foci oder Echoinhomogenitäten aufweisen. GIST müssen immer als potenziell maligne angesehen werden, das Potenzial ergibt sich aus der Läsionsgröße und Mitosezahl. Bei Nachweis eines lokalisierten GIST besteht prinzipiell die Indikation zur chirurgischen Resektion. Bei Läsionen < 2 cm im Ösophagus kann eine endoskopische Verlaufskontrolle erfolgen, insbesondere bei hohem Operationsrisiko. Alternativ kann in dieser Situation auch eine endoskopische Resektion erfolgen, dies sollte allerdings nur im Rahmen einer individuellen Entscheidung und nach entsprechender Aufklärung erfolgen. Bei Größenprogredienz ist eine Resektion erforderlich. Cave Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind immer als potenziell maligne anzusehen und müssen dringend von Leiomyomen abgegrenzt werden.

Merke Die endoskopische Resektion von subepithelialen Tumoren im Ösophagus ist technisch möglich, jedoch anspruchsvoll. Aufgrund des erhöhten Komplikationsrisikos sollte diese nur an

ausgewählten Zentren mit entsprechender Expertise erfolgen. Granularzelltumoren und Neurinome gehen von den Schwann-Zellen aus und besitzen ein geringes Potenzial zur malignen Entartung, sodass eine Resektion empfohlen ist. Zystische Tumoren im Ösophagus sind meist angeborene Duplikaturzysten. Endosonographisch zeigt sich eine mehrschichtige Wand, der zentrale Inhalt stellt sich echoleer oder echoarm dar. Eine maligne Entartung kann sehr selten auftreten (Eckardt et al. 2014). Inflammatorische fibroide Tumoren sind selten und finden sich meist im Bereich des distalen Ösophagus. Eine maligne Entartung ist nicht beschrieben, die Indikation zur Resektion ergibt sich bei Beschwerden. Lipome und Fibrome sind selten, die Indikation zur Resektion ergibt sich nur bei Beschwerden.

8.4. Therapie Die Indikation zur Resektion ergibt sich im Wesentlichen aus der Tumorentität, dem Malignitätspotenzial, der Tumorgröße, der Symptomlast und der Diagnosesicherheit. Die Wahl des Resektionsverfahrens hängt vom Ursprungsort der Läsion ab. Das therapeutische Vorgehen muss häufig interdisziplinär festgelegt werden und ist nicht zuletzt individuell mit dem Patienten zu besprechen. Epitheliale Tumoren werden endoskopisch reseziert und sind der klassischen endoskopischen Mukosaresektion (EMR) gut zugänglich (Kinney, Waxman 2003). Subepitheliale

Tumoren werden endoskopisch oder chirurgisch reseziert. Die endoskopische Submukosadissektion (ESD) eignet sich zur Resektion von Läsionen, die überwiegend in der Submukosa gelegen sind. Es können aber auch Läsionen mit Ursprung in der Muscularis propria mittels ESD reseziert werden (Bang et al. 2016; Kim, Kim 2016; Li et al. 2012). Eine weitere Option zur endoskopischen Resektion von SET stellt die endoskopische Tunnelung (STER, Submucosal Tunneling Endoscopic Resection) dar (Du et al. 2019; Lv et al. 2017). Die Technik basiert auf dem Prinzip der peroralen endoskopischen Myotomie (POEM). Zunächst erfolgt eine submukosale Injektion und Mukosainzision ungefähr 3– 5 cm proximal der zu resezierenden Läsion. In der Folge wird ein submukosaler Tunnel bis zur Zielläsion präpariert und der Tumor sowie ggf. die Muscularis propria freipräpariert. Die aufliegende Mukosa bleibt intakt. Dann wird der Tumor exkaviert und reseziert und schließlich über den Tunnel geborgen. Die Mukosainzision (Tunneleingang) wird am Ende der Intervention mit Clips verschlossen. Die Technik eignet sich für Läsionen bis ca. 40 mm. Zusammengefasst ist die endoskopische Resektion von SET des Ösophagus mittels ESD und STER technisch möglich (R0Resektionsraten > 90 % beschrieben), jedoch technisch anspruchsvoll und mit einer erhöhten Komplikationsrate verbunden (bis > 10 % beschrieben). Zu beachten ist, dass diese Daten fast ausschließlich aus dem asiatischen Raum mit hoher ESD/STER-Expertise stammen, sodass sich die Frage der Übertragbarkeit stellt. Die endoskopische Resektion von SET des Ösophagus sollte daher nur an ausgewählten Zentren mit entsprechender Expertise erfolgen. Chirurgische

Therapieoptionen reichen von minimalinvasiven laparoskopischen bzw. thorakoskopischen Enukleationen bis hin zu offenen onkologischen Resektionsverfahren mit entsprechenden Rekonstruktionstechniken in vereinzelten Fällen. Wichtig für die Praxis • Benigne Ösophagustumoren sind meist asymptomatisch und erfordern oft keine spezifische Therapie. • Engmaschige endoskopische Verlaufskontrollen können im Einzelfall sinnvoll sein. • Bei Beschwerden oder Malignitätspotenzial ist die Resektion erforderlich. • Zur Resektion stehen endoskopische und chirurgische Optionen zur Verfügung. Die Wahl des Resektionsverfahrens wird häufig interdisziplinär festgelegt und ist nicht zuletzt abhängig vom Patientenwunsch und den Patientencharakteristika.

Literatur Ahlawat SK, Ozdemirli M: Polypoid dysplasia in Barrett’s esophagus: case report and qualitative systematic review of the literature. Acta Gastroenterol Belg March 75(1) (2012) 49– 54

Choong CK, Meyers BF: Benign esophageal tumors: introduction, incidence, classification, and clinical features. Semin Thorac Cardiovasc Surg 15(1) (2003) 3–8 Bang CS, Baik GH, Shin IS et al.: Endoscopic submucosal dissection of gastric subepithelial tumors: a systematic review and meta-analysis. Korean J Intern Med 31(5) (2016) 860– 871 Du C, Chai NL, Ling-Hu EQ et al.: Submucosal tunneling endoscopic resection: An effective and safe therapy for upper gastrointestinal submucosal tumors originating from the muscularis propria layer. World J Gastroenterol 14;25(2) (2019) 245–257 Eckardt AJ, Lang H, Gockel I: [Diagnosis and therapy of benign tumors of the esophagogastric junction]. Chirurg 85(12) (2014) 1073–1080 Kim GH, Park DY, Kim S et al.: Is it possible to differentiate gastric GISTs from gastric leiomyomas by EUS? World J Gastroenterol 21 15(27) (2009) 3376–3381 Kim SY, Kim KO: Management of gastric subepithelial tumors: The role of endoscopy. World J Gastrointest Endosc 10 8(11) (2016) 418–424 Kinney T, Waxman I. Treatment of benign esophageal tumors by endoscopic techniques. Semin Thorac Cardiovasc Surg 15(1) (2003) 27–34 Lee RG: Adenomas arising in Barrett’s esophagus. Am J Clin Pathol 85(5) (1986) 629–632

Li QL, Yao LQ, Zhou PH et al.: Submucosal tumors of the esophagogastric junction originating from the muscularis propria layer: a large study of endoscopic submucosal dissection (with video). Gastrointest Endosc 75(6) (2012) 1153–1158 Lv XH, Wang CH, Xie Y: Efficacy and safety of submucosal tunneling endoscopic resection for upper gastrointestinal submucosal tumors: a systematic review and meta-analysis. Surg Endosc 31(1) (2017) 49–63 Mosca S, Manes G, Monaco R et al.: Squamous papilloma of the esophagus: long-term follow up. J Gastroenterol Hepatol 16(8) (2001) 857–861

Kapitel 9: Bösartige Ösophagustumoren Matthias Ebert1

9.1 Vorbemerkungen  9.1.1 Inzidenz  9.1.2 Prognose  9.1.3 Therapiekonzepte  9.2 Diagnostik und Staging  9.2.1 Plattenepithelkarzinom des Ösophagus  9.2.2 Adenokarzinom des Ösophagus  9.3 Konservative Therapie  9.3.1 Endoskopische Therapie bei Frühkarzinomen  9.3.2 Endoskopische Therapien bei metastasierten Karzinomen 

9.3.3 Sondenernährung  9.4 Multimodale Therapie  9.4.1 Neoadjuvante Radiochemotherapie  9.4.2 Perioperative Chemotherapie  9.4.3 Operative Therapie  9.4.4 Postoperative Bestrahlung  9.4.5 Therapiekonzepte in der palliativen Situation 

Kernaussagen • Ösophaguskarzinome werden aufgrund einer späten Symptomatik, zumeist einer Dysphagie, häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. • Die Therapie der Wahl von Frühkarzinomen des Ösophagus (Adeno- und Plattenepithelkarzinome) ist die endoskopische Resektion in kurativer Intention, wenn definierte histologische Kriterien erfüllt werden. • Lokal fortgeschrittene Tumoren bedürfen einer multimodalen Therapie, i. d. R. einer Kombination aus einer (Radio-/)Chemotherapie und einer Operation. • In der metastasierten Situation stehen neben einer systemischen Immun- und/oder Chemotherapie endoskopische Therapieoptionen zur Besserung der

Dysphagie (Bougierungen, endoskopische thermische Therapie, Metallstenteinlage) zur Verfügung. • Ein besonderes Augenmerk bei Patienten mit einem Ösophaguskarzinom ist auf die Sicherstellung einer ausreichenden Kalorienzufuhr (Ernährungsberatung, hochkalorische Trinklösungen, Anlage einer PEG) zu richten.

9.1. Vorbemerkungen 9.1.1. Inzidenz Das Adenokarzinom des Ösophagus ist der Tumor mit dem höchsten Anstieg der Inzidenz in den letzten 30 J. in der westlichen Welt. • In Deutschland erkranken jährlich etwa 7700 Personen an einem Ösophaguskarzinom, davon ca. 1700 Frauen und 6000 Männer. Ösophaguskarzinome verursachen 3,4 % aller Krebstodesfälle. Männer erkranken damit durchschnittlich etwa 3-mal häufiger als Frauen. In beiden Geschlechtern steigt die Inzidenz in den höheren Altersgruppen an. Das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus macht etwa 40 % aller Krebserkrankungen des Ösophagus aus. Der Anteil der Adenokarzinome nimmt stetig zu. • Dieser Trend wurde von einem bis zu 7-fachen Anstieg der Mortalität des Adenokarzinoms begleitet.

Eine gegenläufige Entwicklung zeigt sich beim Plattenepithelkarzinom: Die Inzidenz sank seit Ende der 1980er-Jahre kontinuierlich und liegt seit 1998 erstmals unter der des Adeno (Barrett)-Karzinoms. Wesentliche Risikofaktoren für das Ösophaguskarzinom sind Rauchen und Alkohol sowie starkes Übergewicht und gastroösophagealer Reflux (v. a. Adenokarzinom distaler Ösophagus).

9.1.2. Prognose Die 5-Jahres-Überlebensrate für das Ösophaguskarzinom beträgt 24  % bei Frauen und 22 % bei Männern. Entscheidend für eine günstige Prognose ist die Diagnose in einem frühen Tumorstadium. Klinisch manifest wird der Tumor i. d. R. erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium und präsentiert sich zumeist mit der Symptomatik einer Dysphagie.

9.1.3. Therapiekonzepte Die Therapiekonzepte zur Behandlung des Ösophaguskarzinoms haben sich in den letzten Jahren grundsätzlich gewandelt. • Auf die Mukosa beschränkte Frühkarzinome sind heutzutage eine Domäne der endoskopischen Therapie (➤ Kap. 77). • Demgegenüber werden Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren entsprechend dem histologischen Typ und der Tumorformel einer multimodalen Therapie in Form einer Kombination aus

(Radio-/)Chemotherapie und/oder einer Operation zugeführt. • In nichtresektablen Stadien hat sich bei geeigneten Patienten die Immuntherapie, mit oder ohne Chemotherapie, als neues und wirksames Therapiekonzept durchgesetzt.

9.2. Diagnostik und Staging Die Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinoms ist in ➤ Tab. 9.1 zusammengefasst.

Tab. 9.1

Stadieneinteilung des Ösophaguskarzinoms

TNM Classification of Malignant Tumours (UICC 2017, 8. A.) Tis

Carcinoma in situ/intraepitheliale High-grade-Neoplasie

T1a

Infiltration der Lamina propria o. Muscularis mucosae

T1b

Infiltration der Submukosa

T2

Infiltration der Muscularis propria

T3

Infiltration der Adventitia

T4a

Infiltration von Pleura, Perikard, Zwerchfell, Vena azygos o. Peritoneum

T4b

Infiltration von Aorta, Wirbelkörper, Trachea

N1

1–2 regionäre Lymphknoten

N2

3–6 regionäre Lymphknoten

N3

≥ 7 regionäre Lymphknoten

M1

Fernmetastasen

Die Stadien der TNM-Klassifikation der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus sind in ➤ Tab. 9.2 dargestellt.

Tab. 9.2

Stadiengruppierung der TNM-Klassifikation der

Plattenepithelkarzinome des Ösophagus Stadium

T-Kategorie

N-Kategorie

M-Kategorie

Klinisches Stadium – Plattenepithelkarzinome 0

Tis

N0

M0

I

T1

N0, N1

M0

II

T2

N0, N1

M0

T3

N0

M0

T1, T2

N2

M0

T3

N1, N2

T4a, T4b

Jedes N

M0

Jedes T

N3

M0

Jedes T

Jedes N

M1

III

IVA

IVB

Pathologisches Stadium – Plattenepithelkarzinome 0

pTis

pN0

M0

IA

pT1a

pN0

M0

IB

pT1b

pN0

M0

pT2

pN0

M0

pT2

pN0

M0

IIA

Stadium

T-Kategorie

N-Kategorie

M-Kategorie

IIB

pT1 pT3

pN1 pN0

M0 M0

IIIA

pT1

pN2

M0

pT2

pN1

M0

pT2

pN2

M0

pT3

pN1, pN2

M0

pT4a

pN0, pN1

M0

pT4a

pN2

M0

pT4b

Jedes pN

M0

Jedes pT

pN3

M0

Jedes pT

Jedes pN

M1

IIIB

IVA

IVB

Die Stadien der TNM-Klassifikation der Adenokarzinome des Ösophagus sind in ➤ Tab. 9.3 zusammengefasst.

Tab. 9.3 Stadiengruppierung der TNM-Klassifikation der Adenokarzinome des Ösophagus inkl. Karzinome des ösophagogastralen Übergangs Stadium

T-Kategorie

N-Kategorie

M-Kategorie

Klinisches Stadium – Adenokarzinome 0

Tis

N0

M0

I

T1

N0

M0

IIA

T1

N1

M0

IIB

T2

N0

M0

III

T1

N2

M0

T2

N1, N2

M0

T3, T4a

N0, N1, N2

M0

T4b

N0, N1, N2

M0

Jedes T

N3

M0

Jedes T

Jedes N

M1

IVA

IVB

Pathologisches Stadium – Adenokarzinome 0

pTis

pN0

M0

IA

pT1a

pN0

M0

IB

pT1b

pN0

M0

IIA

pT2

pN0

M0

Stadium

T-Kategorie

N-Kategorie

M-Kategorie

IIB

pT1a, pT1b

pN1

M0

IIIA

pT1

pN2

M0

pT2

pN1, pN2

M0

pT3, pT4a

pN0

pT2

pN2

M0

pT3

pN1, pN2

M0

pT4a

pN1

M0

pT4a

pN2

M0

pT4b

Jedes pN

M0

Jedes pT

pN3

M0

Jedes pT

Jedes pN

M1

IIIB

IVA

IVB

9.2.1. Plattenepithelkarzinom des Ösophagus Die grundlegende Untersuchung in der Diagnostik des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus ist die Durchführung einer Ösophagogastroduodenoskopie, die neben der histologischen Sicherung wesentliche, die Therapie beeinflussende Informationen liefert ➤ Abb. 9.1.

Abb. 9.1  a Darstellung eines Plattenepithelkarzinoms in der Endoskopie, b Endoskopie mit Darstellung mittels Narrow-Band-Imaging und Nachweis der ausgedehnten Neovaskularisierung [M1300] Festgehalten werden sollte die Angabe der Lokalisation des oberen Ösophagussphinkters sowie des Tumorober- und -unterrands. In erfahrener Hand ist eine zusätzliche Chromoendoskopie mit Lugol-Lösung zu empfehlen, um die Tumorgrenzen exakter festzulegen und mögliche Zweitneoplasien zu detektieren. Das Staging wird durch eine Endosonographie ergänzt, die die Tumorinfiltrationstiefe bewertet und prüft, ob paraösophageal suspekte Lymphknoten vorhanden sind. Sollte es sich um einen T1- oder T2-Tumor handeln und die paraösophagealen Lymphknoten maligne imponieren, soll eine endosonographische Punktion zur feingeweblichen Sicherung der nodalen Positivität angestrebt werden, da sich bei positivem Ergebnis das therapeutische Regime ändert. Zum Ausschluss oder zur Dokumentation einer Fernmetastasierung erfolgen eine Sonographie des Abdomens und der Halslymphknoten sowie ein CT Hals/Thorax und Abdomen, das auch bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus im mittleren und distalen Ösophagus durchgeführt werden sollte, da der Tumor in der Metastasierung auch Lymphknotenstationen überspringt. Bei Kontakt zum Tracheobronchialsystem auf Höhe – oder oberhalb – der Carina dient die durchzuführende Bronchoskopie

dem Ausschluss einer Infiltration, da ansonsten bei Durchführung einer Radiatio von einem hohen Fistelrisiko auszugehen ist. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (cT 2–4 und cN+) kann zusätzlich eine PET/CT-Untersuchung zum M-Staging eingesetzt werden, falls der Patient potenziell kurativ behandelbar ist bzw. das Ergebnis klinische Konsequenzen hat.

9.2.2. Adenokarzinom des Ösophagus Die zentrale Untersuchung in der Diagnostik des Adenokarzinoms des Ösophagus ist die Ösophagogastroduodenoskopie. Hier erfolgen • die histologische Sicherung, • die Dokumentation – des Tumorober- und -unterrands, – der Z-Linie und – des Barrett-Oberrands. – Die exakte Bestimmung des Barrett-Oberrands ist insbesondere bei geplanter Operation von entscheidender Bedeutung, da die Resektion nicht nur den Tumor, sondern auch den gesamten BarrettÖsophagus umfassen muss, um ein Rezidiv in einem Restbarrett-Ösophagus zu verhindern. – Unter Umständen muss hier auch intraoperativ endoskopisch dem Operateur der Barrett-Oberrand demonstriert werden. Zusätzlich kann in erfahrenen Zentren die Chromoendoskopie (z. B. mit Essigsäure) helfen, eine Zweitneoplasie auszuschließen.

Die Endosonographie dient zur Beurteilung der Tumorwandinfiltrationstiefe und der paraösophagealen Lymphknoten. Sollte sich bei T1- und T2-Tumoren der V. a. eine lymphogene Metastasierung ergeben, sollte endosonographisch eine histologische Überprüfung erfolgen, da sich bei Bestätigung der stattgehabten Metastasierung eine Änderung des Therapieregimes ergibt. Zur erweiterten Diagnostik sollten eine Sonographie des Abdomens sowie ein CT Thorax/Abdomen durchgeführt werden. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (cT 2–4 und cN+) kann zusätzlich eine PET/CT-Untersuchung zum M-Staging eingesetzt werden, falls der Patient potenziell kurativ behandelbar ist bzw. das Ergebnis klinische Konsequenzen hat.

9.3. Konservative Therapie Als Faustregel gilt Bei Patienten mit auf die Mukosa beschränktem Barrett- oder Plattenepithelkarzinom stellt die endoskopische Therapie die Behandlung der Wahl dar.

Liegen keine besonderen, im Folgenden näher ausgeführten Risikofaktoren vor, liegt das Lymphknotenmetastasierungsrisiko deutlich unter dem Mortalitätsrisiko einer Ösophagusresektion, auch wenn diese in

High-Volume-Zentren mit entsprechender Expertise durchgeführt wird. Faktoren, die mit einem höheren Risiko eines Lymphknotenbefalls einhergehen, sind • ein schlechter Differenzierungsgrad (G3) und/oder • eine Lymph- (L1) bzw. Blutgefäßinfiltration (V1) durch das Karzinom.

9.3.1. Endoskopische Therapie bei Frühkarzinomen Endoskopische Resektion Die endoskopische Resektion (ER) hat sich in den letzten Jahren zum wichtigsten therapeutischen Verfahren bei Frühkarzinomen im oberen Gastrointestinaltrakt entwickelt (➤ Kap. 77.1). Im Vergleich zu den ablativen Therapieverfahren bietet sie den Vorteil, dass man ein Resektat erhält, welches vom Pathologen bezüglich der Invasionstiefe der Neoplasie und des Vorliegens einer Lymphgefäß- oder Veneninfiltration untersucht werden kann. Dies ist wichtig, da die prätherapeutische Stadienerhebung mittels Endosonographie bezüglich der Unterscheidung zwischen mukosalem oder submukosalem Karzinom nur unzureichend genau ist. Die ER kann auch als diagnostisches Verfahren eingesetzt werden. Zeigen sich eine Infiltration der Submukosa oder andere Risikofaktoren (G3, L1, V1, R1), muss dem Patienten eine Ösophagusresektion empfohlen werden. Bei Patienten mit einem Plattenepithelfrühkarzinom und einer tiefen Infiltration der Mukosa (m3), muss eine individuelle Risikoabschätzung getroffen werden.

Aus diesem Grund sollte der ER immer gegenüber ablativen Verfahren der Vorzug gegeben werden. Resektionstechniken Die endoskopischen Resektionstechniken richten sich nach den anatomischen Gegebenheiten, dem makroskopischen Typ des Frühkarzinoms und den persönlichen Erfahrungen des Endoskopikers. Saugektomie Im Ösophagus sollte v. a. die Saugektomie mit Ligaturset oder Kappe zum Einsatz kommen. Eine Limitation des Suck-and-Cut-Verfahrens stellen insbesondere Neoplasien mit einer Größe von > 20 mm dar. Diese können i. d. R. nicht in toto entfernt werden, sodass nur eine Resektion in mehreren Stücken erfolgen kann (sog. Piece-MealTechnik). Dies hat den entscheidenden Nachteil, dass häufiger Rezidive auftreten und die pathologische Begutachtung der Präparate bezüglich der Resektionsränder und der Vollständigkeit der Resektion nicht zufriedenstellend erfolgen kann. Endoskopische Submukosadissektion Aufgrund der oben angeführten Limitationen der Saugektomie entwickelten japanische Endoskopiker eine neue endoskopische Resektionstechnik, die endoskopische Submukosadissektion (ESD). Nach Unterspritzung des Tumors mit einer definierten Lösung – z. B. einem Gemisch aus Hyaluronsäure und Kochsalzlösung –

erfolgt die Abtragung der Schleimhaut en bloc durch den Einsatz spezifischer endoskopischer Messer. Mit diesem Verfahren ist es möglich, Neoplasien mit einem Durchmesser von > 10 cm in toto zu resezieren. Allerdings ist diese Methode auch in Abteilungen mit hoher technischer Expertise mit einer deutlich höheren Komplikationsrate als die konventionelle Resektion mittels Suckand-Cut-Technik assoziiert. Photodynamische Therapie Obwohl die photodynamische Therapie (PDT) als athermisches Ablationsverfahren sowohl in den Kurzzeit- als auch den Langzeitergebnissen, die durch die Wiesbadener Arbeitsgruppe vorgelegt wurden, und bezüglich der hochgradigen Neoplasien im Barrett-Ösophagus durch eine aktuelle amerikanische Studie überzeugen konnte, sollte sie u. a. aufgrund des Nachteils der fehlenden Histologie nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden. Plattenepithelfrühkarzinome Plattenepithelkarzinome weisen bereits in früheren Stadien ein erhöhtes Risiko für eine Lymphknotenbeteiligung auf. • Liegt eine Infiltration des untersten Drittels der Mukosa vor (T1m3), so liegt das Risiko einer lymphogenen Metastasierung bei 2,3–7 %. • Werden parallel noch weitere Risikofaktoren nachgewiesen, so steigt dieses Risiko deutlich an.

Im Falle einer Submukosainfiltration muss somit je nach Lage des Tumors und eventuellen Komorbiditäten eine Operation oder die Durchführung einer Radiochemotherapie empfohlen werden. • Ist das Karzinom auf die obersten zwei Drittel der Mukosa beschränkt und liegen keine weiteren Risikofaktoren vor, so kann eine kurative endoskopische Resektion erfolgen. • Ist eine Infiltration des unteren Drittels der Mukosa (pT1m3) ohne Vorliegen von Risikofaktoren nachweisbar, dann sollte eine individuelle patientenorientierte Entscheidung in Abhängigkeit von Operationsrisiko, Alter und Wunsch des Patienten durchgeführt werden, da in diesem Fall das Metastasierungsrisiko zwischen 2,3 und 7 % liegt und das Operationsrisiko bzw. das Risiko einer Radiochemotherapie dies im Einzelfall deutlich überschreiten kann. Adenofrühkarzinome Das Lymphknotenmetastasierungsrisiko bei auf die Mukosa (T1m1–4) und das oberste Drittel der Submukosa (T1sm1) beschränkten Barrett-Frühkarzinomen liegt nahezu bei 0 %, wenn die histologische Begutachtung des endoskopischen Resektats keine Risikofaktoren aufweist. Daher kann bei Mukosakarzinomen eine ER als kuratives therapeutisches Verfahren durchgeführt werden; auch bei Submukosainfiltration ohne Risikokriterien (pT1sm1; < 500 μm Tiefeninvasion, L0, V0, G1/2, < 20 mm, keine Ulzeration) kann sie als Alternative zur OP diskutiert werden.

Sollte das Karzinom allerdings in tiefere Schichten der Submukosa infiltrieren (T1sm2–3), dann steigt das Lymphknotenrisiko auf 30–50 % deutlich an und es ergibt sich zwingend die Indikation zu einer operativen Therapie.

9.3.2. Endoskopische Therapien bei metastasierten Karzinomen Da Ösophaguskarzinome häufig in weit fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden, ist eine kurative Therapie oft nicht mehr möglich. In diesem Fall steht die Palliation im Vordergrund. Ein Hauptziel ist der Erhalt bzw. die Wiederherstellung der Ösophaguspassage, was mit verschiedenen Methoden erreicht werden kann. Bougierung und Dilatation Als Faustregel gilt Bei einer höhergradigen Tumorstenose ist die Verbesserung der Dysphagie ein wesentliches Ziel in der Palliation.

Als mechanische Verfahren kommen die Bougierung mittels der klassischen Savary-Gilliard-Bougies, ggf. unter Röntgendurchleuchtung, sowie die Ballondilatation, die unter direkter endoskopischer Sicht erfolgen kann, infrage. • Beide Verfahren haben den Nachteil, dass der Effekt der Dehnungsbehandlung nur begrenzt ist und häufig nicht

länger als einige Tage bis wenige Wochen anhält. • Des Weiteren besteht bei beiden Verfahren ein essenzielles Risiko der Perforation, das bei malignen Stenosen in einer Größenordnung von etwa 1 % liegt. Die Dehnung kann unter leichter Analgosedierung erfolgen, sodass sie auch ambulant durchgeführt werden kann. • In der Regel werden 3–4 Sitzungen im Abstand von jeweils 1– 2 d durchgeführt. • Die Kunststoff-Bougies werden über einen Führungsdraht und unter radiologischer Kontrolle vorgeschoben. • Je nach Widerstand und Beschaffenheit der Stenose werden in einer Sitzung drei Bougies mit zunehmendem Durchmesser verwendet. Thermische Destruktionsverfahren Lasertherapie Bei einem exophytischen, kurzstreckigen Tumorwachstum kann der Einsatz einer Lasertherapie gute Ergebnisse erzielen. In diesen Fällen wird zumeist der Nd:YAG-Laser mit einer Wellenlänge von 1040 nm und einer Eindringtiefe von 3–4 mm eingesetzt. Allerdings hat in Deutschland die APC-Therapie in den meisten gastroenterologischen Zentren den konventionellen Laser aus verschiedenen Gründen, u. a. auch Kostengründen, abgelöst. Argon-Plasma-Koagulation Das in Deutschland am häufigsten angewandte Verfahren ist die Argon-Plasma-Koagulation (APC). Sie ist kostengünstiger und von

den Problemen der kontaktfreien Energieapplikation nicht in gleicher Weise betroffen wie die Lasersysteme. Endoprothesen Die Implantation einer Endoprothese bringt i. d. R. eine längerfristige Besserung der Dysphagie mit sich. Metallstents Mittel der Wahl sind hier die selbstexpandierenden Metallendoprothesen, die im Gegensatz zu den Kunststoffendoprothesen im komprimierten Zustand mittels dünner Applikationssysteme (18–32 F) eingeführt und schrittweise freigesetzt werden können. Somit können ausgiebige Bougierungen vor Implantation entfallen. • Nach Entfaltung des Stents erreicht dieser einen Durchmesser von 18–20 mm, sodass bei dessen Anwendung – im Gegensatz zur Situation bei Plastikendoprothesen – sogar die Aufnahme von fester Kost möglich ist. • Komplikationen, wie der Tumorein- und -überwuchs sowie die Taschenbildung am Oberrand des Stents, konnten durch Weiterentwicklung der Metallendoprothesen (z. B. Stentummantelung aus Silikon oder Polyurethan) reduziert werden. • Ein Risiko der Stents ist die Dislokationsrate. Eine endoskopische Entfernung des dislozierten Stents ist i. d. R. möglich. • Ummantelte Stents sind Therapie der Wahl bei ösophagotrachealen Fisteln, um diese abzudichten.

Cave Eine Stentimplantation sollte nur in Ausnahmefällen vor oder während einer Radio- bzw. Chemotherapie durchgeführt werden, da im Fall eines Tumoransprechens durch die Abnahme der Tumorstenose von einer hohen Dislokationsrate auszugehen ist.

9.3.3. Sondenernährung Cave Eine adäquate Nutrition ist bei Patienten mit fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom häufig nicht gegeben, da aufgrund der Dysphagie eine ausreichende orale Nahrungsaufnahme nicht gewährleistet ist.

Ist eine Wiederherstellung der Nahrungspassage und Besserung der Dysphagie durch die o. g. Verfahren nicht zu erreichen, sollte eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) durchgeführt werden. Dieses Verfahren gewährleistet bei nur geringer Komplikationsrate eine suffiziente enterale Ernährung unabhängig von dem Erfolg der lokalen Therapiemaßnahmen. Ist der Tumor endoskopisch nicht passierbar, kann alternativ eine direkte Gastrostomie unter sonographischer oder radiologischer Kontrolle erfolgen.

Als Faustregel gilt Grundsätzlich ist immer eine enterale Ernährung anzustreben. Ist diese in Einzelfällen technisch nicht möglich, sollte frühzeitig eine parenterale Ernährung begonnen werden.

9.4. Multimodale Therapie Ergibt das Staging einen lokal fortgeschrittenen Tumor (jeder T3/4-Tumor, jeder nodal positive Tumor, kein Nachweis einer Fernmetastasierung) kann eine Therapie in kurativer Intention erfolgen. Diese wird i. d. R. als multimodale Therapie durchgeführt.

9.4.1. Neoadjuvante Radiochemotherapie Die Effektivität einer neoadjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten mit einem operablen Ösophaguskarzinom oder einem Karzinom des gastroösophagealen Übergangs wurde durch die CROSS-Studie nachgewiesen. In diese Studie wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen (SCC 23 %, AC 74 %) eingeschlossen. Die Patienten erhielten eine neoadjuvante Radiochemotherapie (Paclitaxel, Carboplatin, im Mittel 40 Gy), gefolgt von einer Resektion oder eine alleinige Operation. Die Studie bestätigt das Ergebnis früherer Metaanalysen und zeigt ein medianes Überleben von 49 (neoadjuvant vortherapierte Gruppe) vs. 26 Mon. (alleinige OP). Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben war sowohl für Patienten mit Adenokarzinom als auch mit Plattenepithelkarzinom signifikant verbessert, wobei allerdings

Patienten mit Plattenepithelkarzinom einen deutlicheren Profit hatten. Als Nebenwirkungen der Radiochemotherapie sind • eine Myelotoxizität bei 20–40 % der Patienten • Ulzerationen, • Strikturen, • Ösophagitis und • ösophagotracheale Fisteln zu beobachten. Am Anfang der Strahlentherapie kann es durch ein vorübergehendes Tumorödem zur Verschlechterung der Dysphagie kommen. Vor Durchführung einer Strahlentherapie kann die Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) oder perkutanen endoskopischen Jejunostomie (PEJ) sinnvoll sein, damit im Falle einer radiogen bedingten Verschlechterung der Dysphagie eine enterale Ernährung gewährleistet ist. Bei Patienten mit Nachweis einer Resterkrankung (mind. ypT1 oder ypN1) nach Radiochemotherapie und Resektion kann eine adjuvante Immuntherapie mit Nivolumab über 1 J. durchgeführt werden.

9.4.2. Perioperative Chemotherapie Alternativ kann bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs eine perioperative Chemotherapie (prä- und postoperative Gabe der Chemotherapie) entsprechend der MAGICStudie (Cunningham et al. 2008) durchgeführt werden. In dieser

Studie waren sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das 5Jahres-Überleben (36 % vs. 23 %) signifikant besser als mit alleiniger chirurgischer Therapie. Das in der besagten Studie verwendete Chemotherapieschema mit Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (ECF-Schema) wird hierzulande seltener angewandt. Das FLOTProtokoll (Docetaxel, 5-Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin) stellt aktuell den Standard in der perioperativen Chemotherapie beim resektablen Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs und des Magens dar.

9.4.3. Operative Therapie Die operative Resektion des Ösophaguskarzinoms ist eine komplexe Prozedur, die entsprechend viel Erfahrung benötigt. Daher sollen diese Resektionen an Zentren mit hoher Fallzahl durchgeführt werden. Dazu soll präoperativ eine Risikoanalyse der wichtigsten Organfunktionen erfolgen. Ziel der Resektion soll die vollständige Entfernung des Tumors und der regionären Lymphknoten sein. • Bei Tumoren am ösophagogastralen Übergang (AEG Typ III) ist die transhiatal erweiterte Gastrektomie mit distaler Ösophagusresektion die Therapie der Wahl. • Beim AEG Typ II kann darüber hinaus auch eine rechtstransthorakale subtotale Ösophagektomie und alternativ eine transhiatale abdominozervikale subtotale Ösophagektomie erfolgen. • Bei Tumoren im distalen (z. B. AEG Typ I) und im mittleren Drittel kann eine rechtstransthorakale subtotale Ösophagektomie durchgeführt werden.

Bei Tumoren im zervikalen Ösophagus sollen dagegen chirurgisches Vorgehen und definitive Radiochemotherapie kritisch abgewogen werden. Sofern möglich sollen die Ösophagektomie und die Rekonstruktion des Ösophagus entweder minimalinvasiv oder in Kombination mit offenen Verfahren (Hybridtechnik) durchgeführt werden.

9.4.4. Postoperative Bestrahlung Bei postoperativ festgestellter R1-Resektion kann nach Diskussion in der interdisziplinären Tumorkonferenz eine postoperative Radiochemotherapie erfolgen.

9.4.5. Therapiekonzepte in der palliativen Situation Die Strahlentherapie kann in palliativen Therapiesituationen zur Erhaltung der Ösophaguspassage eingesetzt werden. Eine Brachytherapie kann eine lokale Tumorkontrolle bei bis zu 35 % der Patienten erreichen. Im direkten Vergleich Brachytherapie vs. Stenttherapie zeigte die Stenttherapie eine deutlich schnellere Dysphagiebesserung, war im Langzeitverlauf jedoch der Strahlentherapie unterlegen. Welche Methode eingesetzt werden sollte, muss im Einzelfall abgewogen werden. Ebenso kann eine palliative Radiatio bei tumorbedingten, medikamentös nicht ausreichend kontrollierbaren thorakalen Schmerzen erwogen werden. Vor Durchführung einer Strahlentherapie sollte bei fortgeschrittenen Tumoren im proximalen und mittleren Ösophagus eine Bronchoskopie zum Ausschluss einer Tumorinfiltration

durchgeführt werden, da bei positivem Befund die Ausbildung einer ösophagotrachealen Fistel droht. Plattenepithelkarzinom des Ösophagus Im Stadium IV ist eine systemische Chemo- und/oder Immuntherapie indiziert. Bei wenig immunogenen Tumoren mit einer geringen PD-L1-Expression (PD-L1 Score: TPS = 0 oder CPS < 10) ist die Therapie mit einem Platinderivat und Fluoropyrimidin (FP) indiziert. Bei positiver PD-L1-Expression (TPS ≥ 1 oder CPS ≥ 10) können Platin und FP mit einem Checkpoint-Inhibitor (Pembrolizumab oder Nivolumab) kombiniert werden. Patienten mit einem Progress der Erkrankung unter Platinderivat und Fluoropyrimidin können auch in der Zweitlinie Nivolumab erhalten. Adenokarzinome des Ösophagus Aufgrund der Chemosensibilität des Adenokarzinoms des Ösophagus soll dem Patienten eine palliative Immun- und/oder Chemotherapie in der metastasierten Situation angeboten werden. Die Durchführung einer palliativen Chemotherapie führt zu einer signifikanten Überlebenszeitverlängerung. Unter den aktuell verfügbaren Therapieprotokollen werden Remissionsraten von 30– 50 % erzielt, bei einem medianen Überleben von ca. 8–11 Mon. Diese sollte in der First-Line-Therapie als Kombinationschemotherapie durchgeführt werden. In der Second-Line-Therapie wird die Wahl der Substanzen von den Toxizitäten der First-Line-Therapie und dem Allgemeinzustand des Patienten bestimmt. Seit 2010 ist der Standard in der First-Line-Therapie des HER2-überexprimierenden metastasierten bzw. inoperablen

Adenokarzinoms der Einsatz von Trastuzumab in der Kombination mit Cisplatin und 5-FU. Bei Adenokarzinomen ohne HER-2-Expression wird wiederum je nach Immunogenität, die mittels PD-L1-Score ermittelt wird, eine Kombinationschemotherapie (Platin, FP) oder bei positivem Nachweis der PD-L1-Expression eine Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor empfohlen. In der Second-Line-Therapie kommen neben einer klassischen Chemotherapie auch eine Chemotherapie kombiniert mit Ramucirumab oder Ramucirumab als Monotherapie infrage. Ramucirumab ist ein monoklonaler humaner IgG-Antikörper gegen den VEGF-Rezeptor 2. Dabei sollte für den einzelnen Patienten immer abgewogen werden, ob eine eventuelle, in dieser Situation meist nur kurze Verlängerung des Überlebens bei ausreichender Lebensqualität erreicht wird. Wichtig für die Praxis • Bei Patienten mit Dysphagie und/oder Anämie und Gewichtsabnahme muss an ein Ösophaguskarzinom gedacht und eine Endoskopie durchgefürt werden. • Besonders Raucher, Menschen mit chronischem Alkoholkonsum und Übergewicht sind gefährdet. • Die Therapie des Ösophaguskarzinoms richtet sich nach der Lokalisation, dem histologischen Typ und dem TNMStadium des Tumors. Sie kann in frühen Stadien in erfahrenen Zentren auf endoskopischem Wege durchgeführt werden. Bei fortgeschrittenem Karzinom ist der kurative Ansatz meist

multimodal. Die Strategie wird in einem Tumor-Board festgelegt. • Bei palliativer Situation (Erhalt der Nahrungspassage, Frage der [Radio]-Chemotherapie, Einsatz von CheckpointInhibitoren) sollte ein erfahrenes Zentrum kontaktiert werden.

Literatur Al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A et al.: Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 15 (1997) 277 Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet 393 (2019) 1948–1957 Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al.: ToGA Trial Investigators (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised

controlled trial. Lancet. 276(9742) 687–697. Epub 2010 Aug 19. Erratum in: Lancet 376(9749) 1302 Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP et al.: Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 337 (1997) 161 Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al.: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 355 (2006) 11 Cunningham D, Starling N, Rao S et al.: Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 358 (2008) 36 Ell C, May A, Gossner L et al.: Endoscopic mucosal resection of early cancer and high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus. Gastroenterology 118 (2000) 670 Ell C, May A, Pech O et al.: Curative endoscopic resection of early esophageal adenocarcinomas (Barrett’s cancer). Gastrointest Endosc 65 (2007) 3 Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al.: Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 383 (2014) 31–39 Herskovic A, Martz K, Al-Saraf M et al.: Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 326 (1992) 1593

Homs MY, Steyerberg EW, Eijkenboom WM et al.: Single-dose brachytherapy versus metal stent placement for the palliation of dysphagia from esophageal cancer: multicentre randomised trial. Lancet 364 (2004) 1497 Lordick F, Carneiro F, Cascinu S et al.: Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 33 (2022) 1005. Messmann H: Squamous cell cancer of the oesophagus. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 15 (2001) 249. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ et al.: INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94–05) phase III trial of combinedmodality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol 20 (2002) 1167 Pech O, May A, Gossner L et al.: Curative endoscopic therapy in patients with early esophageal squamous-cell carcinoma or high-grade intraepithelial neoplasia. Endoscopy 39 (2007) 30 Pech O, May A, Rabenstein T, Ell C: Endoscopic resection of early esophageal cancer. Gut 56 (2007) 1625 Prasad G, Wang KK, Buttar N et al.: Long-term survival following endoscopic and surgical treatment of high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus. Gastroenterol 132 (2007) 1226 Sobin L, Gospodarowicz M, Wittekind C: TNM classification of malignant tumours. Wiley, New York, 7th ed. (2009) Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al.: Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced

squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 23(10) (2005) 2310; ASCO 2008 Van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ et al.: CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 31 366 (2012) 2074–2084 Walsh TN, Noonan N, Hollywood D et al.: A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 335 (1996) 462 1Autor

der Vorauflage: Rainer Porschen

II: Erkrankungen des Magens Kapitel 10: Akute und chronische Gastritis Kapitel 11: Ulcus-ventriculi- und Ulcus-duodeniKrankheit Kapitel 12: Helicobacter pylori Kapitel 13: Magenausgangsstenose Kapitel 14: Funktionelle Magenbeschwerden und Dyspepsie Kapitel 15: Syndrom des zyklischen Erbrechens (Cyclic Vomiting Syndrome, CVS) Kapitel 16: Schluckauf Kapitel 17: Magenkarzinom Kapitel 18: Foveoläre Hyperplasie (Riesenfalten), lymphatische Hyperplasie und MALT-Lymphom

Kapitel 10: Akute und chronische Gastritis Wolfgang Fischbach

10.1 Akute Gastritis  10.1.1 Vorbemerkungen  10.1.2 Diagnostik  10.1.3 Therapie  10.2 Chronische Gastritis  10.2.1 Vorbemerkungen  10.2.2 Klassifikation  10.2.3 Sonderformen der Gastritis  10.2.4 Diagnostische Voraussetzungen  10.2.5 Medikamentöse Therapie 

Kernaussagen • Die akute Gastritis ist selbstlimitierend, ein Übergang in eine chronische Gastritis oder eine Magenerkrankung erfolgt nicht. Eine Ausnahme ist jedoch die Infektion mit Helicobacter pylori, die zu einer chronisch aktiven Gastritis führt.

• In den meisten Fällen sind allgemeine therapeutische Maßnahmen wie kurzzeitige Nahrungskarenz, Bettruhe, Wärme und ggf. Wasser- und Elektrolytsubstitution ausreichend. • Bei einer durch Acetylsalicylsäure oder NSAR ausgelösten akuten Gastritis reicht i. d. R. das Absetzen des Analgetikums aus, um die Beschwerden zum Abklingen zu bringen. • H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer sind primär bei einer akuten Gastritis nicht indiziert. • Symptomlindernd können im Einzelfall Antazida, Schleimhautprotektiva, Prokinetika und Probiotika sein. • Die Diagnose einer chronischen Gastritis wird histologisch gestellt und ist durch die Ätiologie zu spezifizieren (ABCD-Schema). • Entsprechend den Ursachen kann eine Autoimmungastritis, eine bakterielle (H. pylori-Infektion) oder eine chemisch induzierte (meist durch ASS oder NSAR) Gastritis vorliegen. Darüber hinaus gibt es seltene Sonderformen. • Die häufigste Form der chronischen Gastritis ist die durch Helicobacter pylori induzierte bakterielle Gastritis. Sie kann zu verschiedenen gastralen und extragastralen Erkrankungen und Komplikationen führen. • Die H.-pylori-Infektion ist eine bakterielle Erkrankung des Magens, unabhängig von Symptomen bzw. klinischem Erscheinungsbild. • H. pylori erhöht eindeutig das Risiko für Krebserkrankungen des Magens und wurde als Karzinogen der Klasse I eingestuft. • In vielen Fällen kann durch die Keimeradikation eine Regression und Heilung eines durch H. pylori-Infektion ausgelösten MALTLymphoms erreicht werden. • Rund die Hälfte aller Autoimmungastritiden entwickelt sich infolge einer H.-pylori-induzierten Gastritis. Die Keimeradikation kann in diesen Fällen häufig die partielle oder vollständige Regression der Erkrankung bewirken.

• Chemische Noxen, die zu einer Typ-C-Gastritis führen können, sind Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika oder – nach einer Magenoperation – Gallensäuren. • Die Diagnose wird histologisch gestellt anhand von Biopsiematerial aus Antrum und Korpus. Eine H.-pylori-Infektion kann auch durch einen Urease-Schnelltest oder kulturell sowie durch nichtinvasive Tests (13C-Atemtest; Stuhlantigen) nachgewiesen werden. • Zur empirischen Antibiotikatherapie bei der Keimeradikation von H. pylori stehen unterschiedliche Therapieschemata zur Verfügung. • Eine Erfolgskontrolle soll in allen Fällen erfolgen.

10.1. Akute Gastritis 10.1.1. Vorbemerkungen Kaum ein „Krankheitsbild“ ist diffuser und schwieriger zu definieren als die akute Gastritis. Eine allgemein gültige Definition existiert nicht: • Einerseits wird unter Gastritis eine endoskopische oder histologische Diagnose verstanden, • andererseits wird unter der klinischen Diagnose einer Gastritis mehr oder weniger unkritisch jede Form einer „Magenverstimmung“ zusammengefasst. Klinisches Bild Die akute Symptomatik umfasst • diffuse Oberbauchbeschwerden, • Inappetenz, • Übelkeit und • Erbrechen.

Meist verschwinden die Symptome spontan mit oder ohne vorübergehende Nahrungskarenz. Ursachen • Eine akute Gastritis kann Folge einer Nahrungsmittelvergiftung etwa durch Staphylokokkentoxine sein, • sich aber auch als Begleitreaktion bei einem viralen oder bakteriellen Infekt manifestieren. • Exogene Noxen wie Alkohol oder Medikamente (Acetylsalicylsäure [ASS], nichtsteroidale Antirheumatika, Alendronat u. a.) können ebenfalls gastrale Schleimhautläsionen wie petechiale Blutungen oder Erosionen induzieren und mit akuten Beschwerden einhergehen. • Eine Sonderform stellt die postoperative Gastritis dar, wobei hier Stressfaktoren eine Rolle spielen können, und ein Volumenmangelschock einen fließenden Übergang zu ischämischen Läsionen wie Erosionen oder Ulzera schafft. • Schließlich ist noch auf die akute Gastritis in der Folge einer Säureoder Laugeningestion hinzuweisen, die z. B. in suizidaler Absicht zugeführt werden. Sie können schwere Entzündungen der Speiseröhre und des Magens bis hin zu Stenosen und Perforationen verursachen. ! Engmaschige klinische und endoskopische Kontrollen zur Früherkennung solcher Komplikationen sind unerlässlich. Verlauf Als Faustregel gilt Die akute Gastritis ist selbstlimitierend, das heißt es erfolgt kein Übergang in eine chronische Gastritis oder eine Magenerkrankung.

Dies gilt jedoch nicht für die akute Infektion mit Helicobacter pylori, die regelmäßig in eine chronisch aktive Gastritis übergeht.

• Die akute Phase dieser Infektion ist gekennzeichnet durch – eine granulozytäre Infiltration, – eine überschießende Säure- und Pepsinsekretion mit nachfolgender Hypochlorhydrie sowie klinisch durch – Oberbauchschmerzen, – Übelkeit und – Mundgeruch. • Der Übergang in die chronisch aktive Phase geht mit einer Einwanderung von Lymphozyten und Plasmazellen einher. Die Symptome verschwinden oder ändern ihren Charakter im Sinne eines dyspeptischen Beschwerdebilds.

10.1.2. Diagnostik Streng genommen kann die Diagnose einer akuten Gastritis nur endoskopisch-bioptisch gestellt werden. Allerdings wird wegen der meist nur kurzen und selbstlimitierenden Symptomatik eine Endoskopie i. d. R. nicht erfolgen. Auf der Basis des Beschwerdebilds kann eine akute Gastritis nur vermutet werden.

10.1.3. Therapie Allgemeine Maßnahmen • Bei exogenen Noxen müssen diese weggelassen werden. • Eine ein- bis zweitägige Nahrungskarenz mit sukzessivem Kostaufbau, • Wärmeapplikation auf den Bauch, • bei begleitendem Durchfall eine Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution erleichtern die akute Symptomatik bis zu deren spontanem Abklingen. Als Faustregel gilt In den meisten Fällen reichen diese allgemeinen Maßnahmen aus.

Medikamentöse Therapie Medikamente wie ASS oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) rufen bei vielen Personen Magenprobleme unter dem Bild einer akuten Gastritis hervor. Für diese Fälle hat sich der Begriff der ASS-/NSAR-Gastropathie etabliert. Etwa 50 % der NSAR-Konsumenten, die wegen gastritischer Beschwerden endoskopiert werden, weisen indessen einen unauffälligen Befund auf. • Im Fall einer ASS-/NSAR-Gastropathie bewirken ein Absetzen oder der Wechsel auf ein anderes Analgetikum wie Paracetamol, Novaminsulfon oder Tramadol oft Beschwerdefreiheit. ! Die Gabe eines H2-Blockers oder eines Protonenpumpenhemmers ist primär bei einer akuten Gastritis nicht indiziert. – Diese Substanzen sollten Patienten mit positiver Ulkusanamnese oder endoskopisch nachgewiesenen Mukosaläsionen vorbehalten bleiben. – Im Einzelfall wird man sie aber auch Patienten mit akuter Gastritis nicht vorenthalten, insbesondere wenn eine hartnäckige Symptomatik besteht, die auf allgemeine Maßnahmen nicht anspricht. Antazida und Schleimhautprotektiva Häufig greift der Patient mit gastritischen Beschwerden nach einem Antazidum unter der Vorstellung, dass ihm die Säure zu schaffen macht. Dies kann bei Nüchternschmerz oder Sodbrennen bzw. saurem Aufstoßen durchaus der Fall sein. • Rasch, dafür aber kurz wirksame Antazida enthalten Natriumbikarbonat (Bullrich-Salz). • Länger wirksame Antazida enthalten Kalziumkarbonat (Solugastril) oder Magnesium-Aluminiumhydroxid (z. B. Maaloxan®, Riopan®, Talzid®). Neben der Säureneutralisation und vorübergehenden Pepsininaktivierung kommt bei der Wirkung der Antazida möglicherweise auch der

Gallensäurebindung und der Prostaglandinstimulierung eine gewisse Bedeutung zu. Auch der Einsatz von Schleimhautprotektiva wie Sucralfat kann individuell hilfreich sein. Prokinetika Prokinetika können eine vorübergehende Hypomotilität des Antrums oder eine gestörte duodeno-antrale Koordination mildern. • Metoclopramid oder Domperidon normalisieren die gestörte Motorik und wirken antiemetisch. • Auch manche Phytotherapeutika haben eine gewisse prokinetische Wirkung. • Gehen die akuten Oberbauchbeschwerden mit Durchfällen einher, ist der Einsatz von Loperamid oder Racecadotril zu erwägen. • Erfolgt – aus unterschiedlichen Gründen – eine antibiotische Therapie, kann die simultane Gabe eines Probiotikums (z. B. E.-coli-Präparate oder Bifidobakterien) sinnvoll sein. H. pylori-Eradikationstherapie Erfahrungen über eine Eradikationstherapie bei der akuten H. pylori-Gastritis liegen praktisch nicht vor, da das Krankheitsbild fast immer erst im Stadium der chronischen Gastritis diagnostiziert wird. Insofern eröffnet sich auch keine praktische Therapieoption.

10.2. Chronische Gastritis 10.2.1. Vorbemerkungen Als Faustregel gilt Mit Ausnahme der H. pylori-induzierten Gastritis entwickelt sich die chronische Gastritis nicht aus einer akuten Gastritis.

Die chronische Gastritis ist gekennzeichnet durch eine diffuse Infiltration der Magenschleimhaut mit Lymphozyten und Plasmazellen. Die Diagnose wird demnach histologisch gestellt (➤ Kap. 10.2.4). Sie ist immer durch die Ätiologie der Gastritis zu spezifizieren. Dies erfolgt in Deutschland durch das sog. ABCD-Schema: • A = autoimmune Gastritis • B = bakterielle Gastritis • C = chemische Gastritis • D = Sonderformen der Gastritis

10.2.2. Klassifikation Typ A, Autoimmungastritis Die Autoimmungastritis zeichnet sich durch eine atrophische Korpusgastritis bei unauffälliger Antrumschleimhaut aus. Etwa 3–6 % aller chronischen Gastritiden sind autoimmun bedingt. • Bei dieser Gastritisform vom „Perniziosa-Typ“ bestehen eine histaminrefraktäre Achlorhydrie und eine Hypergastrinämie. • Im Serum sind Antikörper gegen Parietalzellen (90 %) bzw. gegen den intrinsischen Faktor (50 %) nachweisbar. • Weitere Immunphänomene wie Schilddrüsenantikörper kommen gelegentlich vor und weisen auf einen übergeordneten immunologischen Hintergrund hin. • Die Hypergastrinämie bedingt in 3–7 % der Fälle die Ausbildung einer Mikrokarzinoidose oder von Karzinoiden der Korpusschleimhaut, die als ECL-Zellhyperplasie Histamin produzieren und nicht metastasieren. Diese Karzinoide werden auch bei anderen Formen einer Hypergastrinämie, wie z. B. beim Zollinger-Ellison-Syndrom angetroffen. Folgen der unbehandelten Autoimmungastritis sind • ein Vitamin-B12-Mangel,

• die perniziöse Anämie und • die funikuläre Myelose. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass sich bis zu 50 % der Autoimmungastritiden auf dem Boden einer H. pylori-induzierten Gastritis entwickeln. • Nach einer erfolgreichen Keimeradikation werden, abhängig von dem Stadium der Erkrankung, partielle oder komplette Regressionen der Gastritis beobachtet, sodass sich immer ein Eradikationsversuch lohnt. Typ B, bakterielle Gastritis Als Faustregel gilt Die bakterielle Gastritis stellt die häufigste Form der chronischen Gastritis dar.

Sie wird durch eine Infektion mit Helicobacter pylori hervorgerufen. In seltenen Fällen kann sie auch auf einer Infektion mit Helicobacter heilmannii (1,5 %) oder anderen invasiven Bakterien und Viren (z. B. Masern) beruhen. Die H. pylori-Gastritis gilt als die häufigste Infektionskrankheit des Menschen mit starken regionalen Schwankungen. Die Infektion wird i. d. R. im Kindesalter intrafamiliär erworben. In den westlichen Ländern zeichnet sich in den letzten Jahrzehnten ein deutlicher Rückgang der Infektion und ihrer Folgeerkrankungen ab. Hierzu zählt in erster Linie die gastroduodenale Ulkuskrankheit. Cave ! Die H.-pylori-Gastritis ist aber auch eine anerkannte präkanzeröse Kondition.

• Eine H.-pylori-Gastritis erhöht das Risiko für das distale Magenkarzinom und eine Subgruppe von Karzinomen am ösophagogastralen Übergang. Bereits 1994 hat die WHO H. pylori als Karzinogen der Klasse I eingestuft. • Das gastrale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des MALT (MALTLymphom) basiert ätiologisch auf einer H.-pylori-Gastritis. ! Eine äußerst bedeutsame Beobachtung der jüngsten Vergangenheit war die Tatsache, dass mit einer einfachen medikamentösen Therapie (➤ Kap. 10.2.5), die zu einer Keimeradikation führt, in den meisten Fällen auch eine Regression und Heilung dieser malignen lymphoproliferativen Neoplasie erreicht werden kann. Die Beziehungen der Typ-B-Gastritis zu dem funktionellen Beschwerdebild des Reizmagens („funktionelle Dyspepsie“) ist sehr viel weniger klar. Eine internationale Expertenkonferenz hat jüngst vorgeschlagen, zwischen der funktionellen Dyspepsie im engeren Sinn und einer H. pylori-assoziierten Dyspepsie zu unterscheiden. Während sich bei Letzterer die Magenbeschwerden nach einer erfolgreichen Keimeradikation bessern, bleiben die Symptome der funktionellen Dyspepsie davon unbeeinflusst. Typ C, chemische Gastritis Die Typ-C-Gastritis macht bei steigender Inzidenz etwa 7–15 % der chronischen Gastritiden aus und wird durch chemische Noxen ausgelöst. Am häufigsten sind dies • die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder aber Gallensäuren. Im operierten Magen ([Teil-]Resektion) wird – bedingt durch einen Gallereflux – regelmäßig auch eine chemische Gastritis beobachtet. Sie kann zu Erosionen und Ulzera führen, geht indessen nicht mit einem erhöhten Neoplasierisiko einher.

Die chemische Gastritis zeichnet sich durch eine typische Fibrose der Tunica propria und einen ausschließlichen Befall der Antrumschleimhaut aus. Der Magenkorpus ist meist völlig normal. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, immer Biopsien aus Antrum und Korpus zu entnehmen.

10.2.3. Sonderformen der Gastritis Hierzu rechnet man ein heterogenes Spektrum von Befunden bzw. Erkrankungen. • Die foveoläre Hyperplasie und die lymphozytäre Gastritis sind in ➤ Kap. 18 beschrieben. • Eosinophile und granulomatöse Gastritiden stellen echte Raritäten dar. • Die Gastritis bei Morbus Crohn (➤ Kap. 32) tritt typischerweise fokal auf. Mitunter kann sie zu einer Differenzierung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beitragen, da der Befund bei Patienten mit Colitis ulcerosa nicht beobachtet wird. Aus der Diagnose „chronische Gastritis“ kann nicht zwangsläufig ein Beschwerdebild abgeleitet werden („asymptomatische Gastritis“). Hierunter fallen viele Patienten mit funktioneller Dyspepsie (Reizmagen).

10.2.4. Diagnostische Voraussetzungen Die Tatsache, dass die chronische Gastritis eine histologische Diagnose ist, bedingt zwangsläufig die Notwendigkeit der Biopsieentnahme im Rahmen der Gastroskopie. ! Aus verschiedenen Gründen – unterschiedliches Verteilungsmuster der Gastritis, Verlagerung der Gastritis aus dem Antrum in das Korpus unter einer antisekretorischen Therapie – sollten Antrum und Korpus getrennt biopsiert werden.

Gemäß der aktuellen deutschen S2k-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ liegt eine H.-pylori-Infektion vor, wenn zwei positive Testergebnisse vorliegen. Ausnahmen stellen das Ulkus duodeni, bei dem bereits ein positiver Test für die Diagnose ausreicht, und der histologische Nachweis von H. pylori in Kombination mit einer chronisch-aktiven Gastritis dar. Der histologische Befund umfasst entsprechend dem aktualisierten Sydney-System • den Grad der Gastritis (Chronizität der Gastritis: Infiltration mit Lymphozyten und Plasmazellen), • die Aktivität der Gastritis (Infiltration mit neutrophilen Granulozyten) und • die Dichte der Besiedlung mit Helicobacter pylori (➤ Tab. 10.1).

Tab. 10.1

Aktualisiertes Sydney-System zur Graduierung der Gastritis.

Graduierung H.-pyloriDichte

Chronizität

Aktivität

Normal

Keine

Wenige Lymphozyten u. Plasmazellen

Keine

Gering

Wenige H. pylori an der Epitheloberfläche

Lockere gleichmäßige Infiltration durch Lymphozyten u. Plasmazellen

Wenige neutrophile Granulozyten ohne Leukopedese in das Epithel

Mäßig

Fast vollständige Bedeckung der Epitheloberfläche

Mäßig dichte Infiltration der Tunica propria durch Lymphozyten u. Plasmazellen

Mäßig viele neutrophile Granulozyten, Leukopedese in das Epithel

Hochgradig

Sehr dichte Besiedlung durch H. pylori mit Bakterienhaufen

Sehr dichte Infiltration der Tunica propria durch Lymphozyten u. Plasmazellen

Reichlich neutrophile Granulozyten mit Leukopedese in das Epithel

Cave Von besonderer Bedeutung ist der Hinweis, dass das Ausmaß der chronischen Gastritis nicht mit dem endoskopischen Befund und nicht mit der klinischen Symptomatik korreliert.

10.2.5. Medikamentöse Therapie

Als Faustregel gilt Die Therapie der chronischen Gastritiden orientiert sich an der zugrunde liegenden Erkrankung bzw. den manifesten oder drohenden Folgekrankheiten.

Typ-A-Gastritis • Die (prä)atrophische Autoimmungastritis sollte bei Nachweis von H. pylori einer Eradikationsbehandlung zugeführt werden (➤ Abb. 10.1, ➤ Tab. 10.2 u. ➤ Tab. 10.3). • Liegt ein Vitamin-B12-Mangel vor, ist eine Substitutionstherapie zur Behandlung bzw. Vermeidung der Folgeerscheinungen analog zu einem Zustand nach Gastrektomie erforderlich. Initial werden üblicherweise 1000 μg/d Vitamin B12 (z. B. Cytobion®) wöchentlich bis zur Normalisierung des Blutbildes, danach 3-monatlich intramuskulär appliziert. • Eine „Retikulozytenkrise“ bestätigt rasch das Ansprechen auf die Substitutionstherapie.

Abb. 10.1  Therapie der H.-pylori-Infektion [F062-01L231]

Tab. 10.2 Indikationen zum Test auf H. pylori und nachfolgende Eradikation bei Keimnachweis Folgeerkrankung

Soll Sollte Kann

Ulcus ventriculi/duodeni

X

Gastrales MALT-Lymphom

X

Gastrales diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

X

Magenkarzinom

X

Dyspepsie

X

Idiopathische thrombozytopenische Purpura

X

Morbus Ménétrier, lymphozytäre Gastritis

X

Sjögren-Syndrom

X

IgA-Vaskulitis

X

Ungeklärte Eisenmangelanämie ASS-/NSAR-Dauermedikation Antikoagulation (VKA, NOAK, Heparin) 1Bei

X X 1 X 1

erhöhtem Risiko für Ulkuskrankheit bzw. -komplikationen: s. o. und ➤

Abb. 10.1

Tab. 10.3

Therapieprotokolle zur H.-pylori-Eradikation.

Bezeichnung

Linie

Schema

Dosierung Dauer

Standard-TripleTherapie (italienisch)

2.-Linie (nach Resistenztestung)

PPI (z. B. Omeprazol 20–0–20 mg)

1–0–1

Clarithromycin 250–500 mg

1–0–1

Metronidazol 400–500 mg

1–0–1

PPI (z. B. Omeprazol 20–0–20 mg)

1–0–1

Clarithromycin 500 mg

1–0–1

Amoxicillin 1000 mg

1–0–1

PPI (z. B. Omeprazol 20–0–20 mg)

1–0–1

BismutKalium-Salz 140 mg

3–3–3–3

Standard-TripleTherapie (französisch)

Bismut-haltige Vierfachtherapie

2.-Linie (nach Resistenztestung)

1.-Linie

Tetracyclin 125 mg Metronidazol 125 mg

7–14 d

7–14 d

10 d

Bezeichnung

Linie

Schema

Dosierung Dauer

Konkomittierende Vierfachtherapie

Ersatztherapie

PPI (z. B. Omeprazol 20–0–20 mg)

1–0–1

Clarithromycin 500 mg

1–0–1

Amoxicillin 1000 mg

1–0–1

Metronidazol 400–500 mg

1–0–1

PPI (z. B. Omeprazol 20–0–20 mg)

1–0–1

Levofloxacin 500 mg

1×1

Moxifloxacin 400 mg

1×1

Amoxicillin 1000 mg

1×1 1–0–1

FluorchinolonTriple-Therapie

2.-Linie (nach Resistenztestung)

7d

14 d

Typ-B-Gastritis Verschiedene Erkrankungen sind mit einer H.-pylori-induzierten Gastritis assoziiert. • Bei vielen Folge- bzw. assoziierten Erkrankungen bietet die Eradikation einen kurativen Therapieansatz, • bei manchen Erkrankungen profitiert zumindest ein Teil der Patienten von einer erfolgreichen Keimeradikation und

• bei anderen Erkrankungen kann die Eradikation einen präventiven Effekt in Anspruch nehmen. Demzufolge werden in der aktuellen deutschen S2k-Leitlinie unterschiedlich starke Empfehlungen für eine Testung auf H. pylori und nachfolgende Eradikation bei Keimnachweis ausgesprochen (➤ Tab. 10.2). Bei Erwachsenen wird in der aktuellen Leitlinie ein Therapiealgorithmus gemäß ➤ Abb. 10.1 empfohlen. ➤ Tab. 10.3 fasst die aktuell empfohlenen Therapieprotokolle zusammen. Im Falle einer Standard-Triple-Therapie wird heute eine 14-tägige Behandlungsdauer empfohlen. Eine Kontrolle des Eradikationserfolgs soll immer erfolgen. Abhängig davon, ob eine Kontrollendoskopie indiziert ist oder nicht, geschieht dies • histologisch, • durch Urease-Schnelltest oder • durch einen 13C-Harnstoff-Atemtest oder • durch einen Stuhlantigennachweis. Typ-C-Gastritis Im Fall einer Mukosaschädigung durch ASS/NSAR und Beschwerden – die wie oben bereits angemerkt nicht zwangsläufig darauf zurückgeführt werden können – besteht die Möglichkeit eines Absetzens dieser Medikamente oder einer probatorischen Komedikation mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI). Wichtig für die Praxis • Die Symptomatik der akuten und chronischen Gastritis ist unscharf. Manche klagen über „Magenverstimmung“ oder es bestehen dyspeptische Oberbauchbeschwerden, Übelkeit, Nüchternschmerz und/oder Sodbrennen. Bei der chronischen Gastritis können Patienten auch beschwerdefrei sein.

• Die Diagnose und Klassifikation werden durch eine Endoskopie des Magens und histologische Untersuchung der entnommenen Biopsien gestellt. • Die Therapie richtet sich nach der Klassifikation der Gastritis.

Literatur Fischbach W, Bornschein J, Hoffmann JC et al.: Aktualisierte S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Juli 2022 – AWMF-Registernummer: 021-001. https://register.awmf.org/assets/guidelines/021001l_S2k_Helicobacter-pylori-gastroduodenaleUlkuskrankheit_2022-07_1.pdf (letzter Zugriff: 23.3.2023). Fischbach W: Akute Gastritis. In: Riemann JF, Fischbach W, Galle PR, Mössner J (Hrsg.): Referenz Gastroenterologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (2019) 317–319. Fischbach W: Autoimmungsatritis. In: Riemann JF, Fischbach W, Galle PR, Mössner J (Hrsg.): Referenz Gastroenterologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (2019) 313–315. Fischbach W, Eck M: Bakterielle Gastritis. In: Riemann JF, Fischbach W, Galle PR, Mössner J (Hrsg.): Referenz Gastroenterologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (2019) 305–312. Fischbach W, Eck M: Typ-C-Gastritis und Sonderformen der Gastritis. In: Riemann JF, Fischbach W, Galle PR, Mössner J (Hrsg.): Referenz Gastroenterologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (2019) 315–317. Sugano K, Tack J, Kupiert EJ et al.: Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 64 (2015) 1353–1367.

Kapitel 11: Ulcus-ventriculi- und Ulcus-duodeni-Krankheit Wolfgang Schepp, Felix Gundling und Otto Kollmar

11.1 Vorbemerkungen  11.2 Internistische Therapie des Gastroduodenalulkus  11.2.1 HP-Nachweis  11.2.2 HP und NSAR-/ASS-Therapie  11.2.3 Konservative Therapie  11.2.4 Helicobacter pylori-Eradikationstherapie  11.2.5 Therapie im konkreten Fall  11.2.6 Versagen der Erstlinientherapie der HPInfektion  11.2.7 Primärprophylaxe bei HP-negativen Patienten unter Therapie mit NSAR, Plättchenaggregationshemmern und Antikoagulanzien  11.2.8 Sekundärprophylaxe bei HP-negativen Patienten nach ASS- oder NSAR-assoziierter oberer gastrointestinaler Blutung  11.2.9 Stressulkusprophylaxe  11.3 Chirurgische Therapie des Gastroduodenalulkus 

11.3.1 Indikationen zur chirurgischen Therapie  11.3.2 Chirurgische Therapie bei Ulkusperforation  11.3.3 Operationsverfahren 

Kernaussagen Internistische Therapie • Die Therapie der gastroduodenalen Ulkuskrankheit orientiert sich an der Genese der Erkrankung. Hauptursachen sind dabei die Infektion mit Helicobacter pylori (HP) oder eine Schleimhautschädigung durch die Einnahme von NSAR. • Eine effiziente Säuresuppression ist die vordringlichste Maßnahme für die Therapie sowohl HP-positiver als auch HP-negativer Ulzera. Hocheffektiv hierfür sind Protonenpumpenhemmer (PPI). • Alle Patienten mit HP-positiven Ulzera werden mit einer Eradikationstherapie behandelt. Abweichend von früheren Versionen empfiehlt die aktualisierte S2k-Leitlininie der DGVS (2022) hierfür in der Erstlinie grundsätzlich eine Clarithromycin-freie Quadrupel-Therapie mit Bismut, Tetracyclin, Metronidazol und einem PPI (Pylera®) über 10 d. • Der Therapieerfolg soll grundsätzlich immer kontrolliert werden, i. d. R. nichtinvasiv. Der Zeitpunkt hierfür ist ≥ 4 Wo. nach Beendigung der Einnahme von Pylera® bzw. ≥ 2 Wo. nach Beendigung der Einnahme von PPI. • Bei erstmaligem Therapieversagen sollte (bei zweimaligem soll) ohne vorherige ungerichtete weitere Therapieversuche eine Resistenztestung von HP in gastroskopisch entnommenen Biospien der Magenschleimhaut erfolgen. Bei erhaltener Clarithromycin-Sensibiltät kommen Standard-TripleRegime zum Einsatz (PPI + Clarithromycin + Metronidazol oder Amoxicillin; 14 d). Bei Clarithromycin-Resistenz kommen dagegen Fluorchinolon-basierte Triple-Regime zum Einsatz (PPI + Amoxicillin + Levofloxacin oder Moxifloxacin; 14 d).

• Auch der Erfolg der Zweitlinientherapie soll (i. d. R. nichtinvasiv) überprüft werden. Bei neuerlichem Therapieversagen soll die weitere Therapie ggf. mit Reserveantibiotika (z. B. Rifabutin) ausschließlich durch Spezialisten mit Zugang zu einer in diesen Fällen unverzichtbaren Resistenztestung an Biopsien erfolgen. • In den letzten Jahrzehnten kam es in Deutschland zu einer signifikanten Abnahme der HP-Prävalenz mit konsekutivem Rückgang der HPbedingten gastroduodenalen Ulkuskrankheit. Aktuell liegt die HPPrävalenz in Deutschland bei ca. 3–7 % der 4- bis 7-jährigen Kinder ohne Migrationshintergrund und 31–39 % der Erwachsenen, wobei jüngere Erwachsene (Blutspender) eine weiter rückläufige Seroprävalenz aufweisen (29 %). Die HP-Prävalenz bei Menschen mit Migrationshintergrund kann deutlich höher liegen (je nach Herkunftsland 36–86 %). • Bei einem Magenulkus sollte immer die Möglichkeit einer malignen Genese des Befunds berücksichtigt werden. Die Kontrolle des Eradikationserfolgs wird in diesen Fällen gastroskopisch-bioptisch durchgeführt, gemeinsam mit Biopsien der Ulkusnarbe. • Das relativ häufige Versagen der Erstlinientherapie mit HP-Persistenz ist auf unterschiedliche Gründe zurückzuführen, einer der häufigsten ist Antibiotika-, speziell Clarithromycin-Resistenz. Ein weiterer Grund ist unzureichende Compliance. • Das Ulkusrisiko ist generell, insbesondere aber in den ersten Wochen einer ASS- bzw. NSAR-Einnahme erhöht. Auch COX-2-selektive NSAR weisen ein erhöhtes Ulkusrisiko auf, wenngleich in geringerem Maße als nicht selektive NSAR. Im Gegensatz zur Häufigkeit HP-assoziierter Ulzera nimmt die Häufigkeit NSAR/ASS-assoziierter Ulzera kontinuierlich zu. • Vor Beginn einer Dauertherapie mit (auch niedrig dosiertem) ASS oder NSAR sollten Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Ulkuskrankheit bzw. Ulkuskomplikation auf eine HP-Infektion untersucht und bei positivem Ergebnis einer HP-Eradikation unterzogen werden. • Eine absolute Operationsindikation liegt vor bei schwerer, anhaltender oder rezidivierender Blutung, freier oder atypischer Perforation, hochgradiger entzündlicher Stenose und dem V. a. das Vorliegen eines Karzinoms.

Chirurgische Therapie • Die operative Therapie des perforierten Ulcus ventriculi erfolgt laparoskopisch mittels lokaler Exzision und Übernähung. Bei typischer Vorderwandperforation des Ulcus duodeni wird eine Pyloroplastik nach Heinke-Mikulicz angewandt. • Bei der chirurgischen Resektion muss je nach Ulkusausdehnung eine Antrumresektion, ⅔- oder 4/5-Magenresektion durchgeführt werden, wobei die Rekonstruktion hier entsprechend variiert. Die Rekonstruktion nach Roux-Y wird aufgrund der geringeren langzeitigen Komplikationsrate favorisiert. Verschiedene nicht resezierende Verfahren beruhen auf der selektiven Vagotomie unterschiedlicher Magenabschnitte. • Die chirurgische Therapie des Gastroduodenalulkus ist indiziert bei therapierefraktärem Verlauf, mangelnder Patienten-Compliance, Leidensdruck der Patienten sowie Auftreten von Komplikationen. Nach jeder nichtresezierenden oder resezierenden Magenoperation (bis hin zur subtotalen Gastrektomie) HP-positiver Ulkuspatienten ist eine Eradikationstherapie zur Prophylaxe von Rezidivulzera oder Magenkarzinomen indiziert. • Die operative Therapie des perforierten Ulcus ventriculi erfolgt i. d. R. mittels lokaler Exzision. Bei typischer Vorderwandperforation des Ulcus duodeni wird eine Pyloroplastik nach Heinke-Mikulicz angewandt. Bei der Ulkusperforation sind in der Gegenüberstellung von operativer und konservativer Therapie vergleichbare Morbiditäts- und Mortalitätsraten beschrieben.

11.1. Vorbemerkungen Wolfgang Schepp und Felix Gundling Typische Beschwerden gastroduodenaler Ulzera sind anhaltende, im Epigastrium lokalisierte Schmerzen, die gelegentlich auch in den Rücken ausstrahlen. Sie treten häufig im Nüchternzustand auf, bei distal (Pyloruskanal) gelegenen Ulzera auch direkt postprandial. Allerdings haben bis zu 70 % der

Patienten, bei denen endoskopisch ein v. a. mit Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) assoziiertes Ulkus entdeckt wird, zu diesem Zeitpunkt keine klassischen Symptome. Typische Komplikationen sind die obere gastrointestinale Blutung, Magenausgangsstenosen, gedeckte und freie Perforationen sowie Fistelbildungen. Hier bestimmen Art und Ausmaß der anatomischen Veränderungen die Klinik.

11.2. Internistische Therapie des Gastroduodenalulkus Wolfgang Schepp und Felix Gundling Als Faustregel gilt Die Therapie der gastroduodenalen Ulkuskrankheit orientiert sich an der diagnostisch gesicherten oder mutmaßlichen Genese der Erkrankung.

Von essenzieller Bedeutung sind sowohl • der Nachweis oder Ausschluss einer Infektion mit HP als auch • die anamnestische Exploration einer vorangegangenen oder laufenden Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) oder mit ASS. Diese beiden Faktoren sind getrennt oder kombiniert für > 95 % aller gastroduodenalen Ulzera verantwortlich und bestimmen das therapeutische Vorgehen. Nach wie vor sind ca. 50 % der Weltbevölkerung im Alter > 40 J. mit HP infiziert, eine wirksame Impfung steht weiterhin nicht zur Verfügung. Insgesamt ist die Prävalenz der HP-Infektion in Europa und in der übrigen entwickelten Welt aufgrund verbesserter Hygiene- und Wohnbedingungen rückläufig, aber auch durch die Unterbrechung von Infektionsketten durch erfolgreiche HP-Eradikation. Dies geht mit einem parallelen Rückgang der Prävalenz der Ulkuskrankheit einher. Nach wie vor besteht eine signifikant höhere HP-Prävalenz in Ost- und Südeuropa im Vergleich zu Nordwesteuropa.

Weltweit sinkt die HP-Prävalenz bei Ulcera duodeni (➤ Abb. 11.1) und ventriculi (➤ Abb. 11.2), sie beträgt in den westlichen Industrieländern aktuell jedoch immer noch ca. 70–80 % der Zwölffingerdarm- und 60–70 % der Magengeschwüre. Dagegen steigt die Inzidenz HP-negativer Ulzera; ihre Prognose hinsichtlich Komplikationen und Letalität ist schlechter als die der HP-positiven Ulzera. Auch in Deutschland hat die Rate HP-negativer Ulzera in den letzten Jahren deutlich zugenommen, zumal in Deutschland die Prävalenz der HP-Infektion immer weiter sinkt.

Abb. 11.1  Ulcus bulbi duodeni mit Koagel und Gefäßstumpf [P880]

Abb. 11.2  Ulcus ventriculi auf der Angulus-Falte, im Hintergrund Koagel nach stattgehabter Blutung [P880] ➤ Tab. 11.1 gibt einen Überblick über seltene Ulkusursachen. Die Diagnostik und Therapie richtet sich nach der jeweiligen Grunderkrankung und wird an entsprechender Stelle separat erläutert.

Tab. 11.1

Übersicht über seltenere Ulkusursachen, deren Diagnostik und Therapie

Ulkusgenese Karzinom

Lymphom

Morbus Crohn

Tuberkulose

Sarkoidose

CMV-Infektion

Diagnostik • Biopsie • EUS • Staging

• Biopsie • EUS • Staging

• Biopsie • Ileokoloskopie • MRTEnteroklysma

• Biopsie • Ileokoloskopie • Röntgen-Thorax

Therapie Abhängig vom Stadium

Abhängig vom Stadium

Abhängig vom Befallsmuster

Meist Beginn mit 4-fachTuberkulostase

• Biopsie • Röntgen-Thorax • CT-Thorax

• Steroide • Ggf. weitere Immunsuppression

• Biopsie • Immunhistochemie • CMV-PCR • pp65Antigennachweis

• Abwarten meist möglich • Falls klinisch erforderlich Ganciclovir

Ulkusgenese

Diagnostik

Ischämie

Ggf. Angiographie

Zollinger-EllisonSyndrom

Hyperparathyreoidismus

Therapie • Medikamentöse Thrombozytenaggregation • Antikoagulation • Ggf. Angioplastie o. Bypass o. • Resektion

• Chromogranin A • Gastrin, SekretinTest (eingeschränkte Verfügbarkeit der Testsubstanz) • CT, MRT • DOTA-TATE-PETCT

• PPI, Octreotid • Resektion nach Lokalisationsdiagnostik • Individuelles Vorgehen

• iPTH • Ca2+ • PO4 • Sonographie etc.

• Parathyreoidektomie • Individuelles Vorgehen

11.2.1. HP-Nachweis Etablierte Nachweisverfahren für eine HP-Infektion sind (➤ Tab. 11.2): • die Histologie (gastroskopische Biopsie der Schleimhaut von Antrum und Korpus) und • der Urease-Schnelltest aus Biopsaten des Antrum- und Korpusbereichs. Die Biopsieentnahme sollte zwei Biopsien aus dem Antrum (ca. 2–3 cm vor dem Pylorus) sowie zwei aus dem mittleren Korpus (jeweils kleine und große Kurvatur) umfassen. Die Endoskopie kann zusätzlich zur

Diagnosestellung auch mögliche Komplikationen einer HP-Infektion (z. B. Ulkus, Atrophie, intestinale Metaplasie, Karzinom) erfassen. • Ebenfalls anerkannt sind der 13C-Harnstoff-Atemtest sowie • der monoklonale Antigennachweis im Stuhl. Tab. 11.2

Sensitivität und Spezifität verschiedener diagnostischer

Nachweisverfahren von Helicobacter pylori (nach Fischbach et al. 2016) [F602009] Sensitivität Spezifität [%] [%] Invasive Methoden

Nichtinvasive Methoden

Kultur

70–90

100

Histologie

80–98

90–98

Urease-Schnelltest

90–95

90–95

PCR

90–95

90–95

Harnstoff-Atemtest

85–95

85–95

Stuhl-Antigentest auf Basis monoklonaler Antikörper

85–95

85–95

IgG-Antikörpernachweis im Serum

70–90

70–90

Der serologische Nachweis von Antikörpern gegen HP ist für die Diagnostik einer aktiven Infektion ungeeignet, da er wegen des äußerst trägen Titer-Abfalls nur unzureichend zwischen aktueller und stattgehabter, erfolgreich therapierter HPInfektion unterscheidet. Aus demselben Grund ist die Serologie zur Kontrolle des Eradikationserfolgs wenig geeignet, da sie ihn – wenn überhaupt – erst nach großer zeitlicher Verzögerung von mehreren Monaten anzeigt. Zu beachten ist, dass die Sensitivität aller etablierten Nachweisverfahren durch eine säuresupprimierende Therapie, im Rahmen einer akuten Ulkusblutung wie auch durch eine begleitende Antibiotikatherapie von > 90 % auf < 80 % sinken kann, sich also falsch negative Befunde mehren. Trotz der rückläufigen HP-Prävalenz in Deutschland wird für den validen Beweis einer HP-Infektion in der aktuellen S2k-Leitlinie der DGVS aus praktischen

Erwägungen i. d. R. der Nachweis durch nur noch ein einziges Diagnostikverfahren empfohlen: Der histologische HP-Nachweis wird durch die sensitivere Giemsa-Färbung gegenüber dem Standard (HE) deutlich verbessert. Er ist – in Verbindung mit dem charakteristischen Bild der chronisch-aktiven Gastritis – für sich allein spezifisch und ausreichend. Der histologische HP-Nachweis kann – muss aber nicht – zur Überbrückung der Zeit bis zum Eintreffen des Histologiebefundes durch den Urease-Schnelltest ergänzt werden. Bei endoskopischer Diagnose eines Ulcus duodeni ist das positive Ergebnis eines einzigen von allen invasiven oder nichtinvasiven Testverfahren (➤ Tab. 11.2) ebenfalls ausreichend. In allen Fällen reicht ein positiver kultureller Nachweis allein zur Diagnose einer HP-Infektion aus; ein negatives Kulturergebnis schließt dagegen eine HP-Infektion nicht aus und erfordert die Anwendung eines zweiten Tests mit einem unabhängigen Verfahren. Bei der grundsätzlich empfohlenen Erfolgskontrolle nach jedem Eradikationsversuch muss auf einen Mindestabstand zwischen Testdurchführung und vorausgegangener Behandlung geachtet werden (mind. 2 Wo. nach letzter PPI-Einnahme, mind. 4 Wo. nach letzter Antibiotika-Einnahme), um falsch negative Ergebnisse zu vermeiden. Bereits nach dem ersten Therapieversagen sollte (nach zweimaligem soll) eine kulturelle Resistenztestung in Magenschleimhautbiospsien erfolgen, um frühzeitig eine valide Basis für eine Zweitlinientherapie zu generieren. Hierdurch werden weitere frustrane ungerichtete Therapieversuche vermieden, die dem Patienten keinen Vorteil bringen, möglicherweise jedoch Komplikationen verursachen und das generelle, HP-übersteigende Risiko weiterer Resistenzentwicklungen erhöhen.

11.2.2. HP und NSAR-/ASS-Therapie Das Risiko eines gastroduodenalen Ulkus oder einer oberen gastrointestinalen Blutung bei Einnahme von NSAR (nichtselektiv und COX-2-selektiv) oder ASS (auch in niedriger kardioprotektiver Dosis) wird durch eine HP-Infektion deutlich erhöht. Dies gilt v. a. beim Vorliegen von weiteren Risikofaktoren über das Alter > 60 J. hinaus: schwere Begleiterkrankungen, schwere psychosoziale Belastungen, Rauchen, Ulkus-Anamnese, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), P2Y12-Inhibtoren, Antikoagulanzien und systemische Steroide. Sobald über das Alter > 60 J. hinaus einer der genannten Risikofaktoren vorliegt, soll vor Beginn einer geplanten Dauertherapie mit NSAR oder ASS nach einer HP-Infektion gesucht werden. Bei positivem Ergebnis wird eine HP-Eradikation vor Beginn der Therapie

mit NSAR bzw. ASS empfohlen, da die Eradikation das Risiko der gastroduodenalen Ulkusblutung nur bei NSAR-naiven Patienten senkt, nicht jedoch bei laufender Langzeiteinnahme von NSAR. Bei eingetretener Ulkusblutung unter NSAR empfiehlt die aktualisierte S2kLeitlinie der DGVS eine HP-Testung und – bei positivem Ergebnis – eine Eradikationstherapie zur Sekundärprophylaxe, auch wenn bei fortgesetzter NSARTherapie der prophylaktische Effekt durch die Eradikation geringer einzuschätzen ist als der der Dauermedikation mit PPI. Auf Letztere kann daher in solchen Fällen auch nach erfolgreicher HP-Eradikation definitiv nicht verzichtet werden. Ein Zusatznutzen der HP-Eradikation mag in dieser Konstellation in der Prophylaxe des Magenkarzinoms bestehen.

11.2.3. Konservative Therapie Eine wichtige Basis für die Therapie der gastroduodenalen Ulkuskrankheit bietet die 2022 aktualisierte S2k-Leitlinie zur Helicobacter-pylori-Infektion der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). In dieser wird u. a. auch Bezug auf die NSAR-assoziierten und HP-negativen Ulzera genommen. Therapieziele Die Ulkusbehandlung hat im Wesentlichen 3 Zielsetzungen: • Beschwerdefreiheit des Patienten • Beschleunigung der Ulkusheilung und Verhinderung von Ulkuskomplikationen • (Sekundär-)Prophylaxe eines Ulkusrezidivs Die ersten beiden Therapieziele lassen sich i. d. R. durch zeitlich begrenzte konservative Therapie erreichen, während die Prophylaxe des Ulkusrezidivs entweder einen Verzicht auf eine vorbestehende Medikation mit NSAR, eine prophylaktische antisekretorische Dauermedikation oder die Eradikation des HP voraussetzt. Trotz Einhaltung dieser Prämissen verbleibt jedoch ein Restrisiko für ein Ulkusrezidiv. Allgemeine Therapieprinzipien Unkomplizierte Ulzera können in der überwiegenden Zahl der Fälle ambulant behandelt werden. Nur komplizierte Fälle sollten stationär betreut werden. Dies

sind Patienten mit • penetrierenden, perforierenden, blutenden Ulzera, • Stenose-Symptomen, • exzessiven Schmerzen oder • besonderen häuslichen Versorgungsproblemen. Besonders gefährdet für einen komplizierten Verlauf sind ältere Patienten mit Komorbiditäten wie Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder kardiovaskulären Erkrankungen. Potenziell ulzerogene Medikamente, z. B. NSAR, sollten – soweit klinisch vertretbar – zumindest bis zum Abschluss der Ulkusheilung abgesetzt werden. Diätetische Maßnahmen spielen in den heutigen Therapieplänen keine Rolle mehr. Grundsätzlich gilt, dass der Patient essen darf, was er mag und was ihm bekommt. Alkoholgenuss sollte vermieden werden, auch ist Nikotinkonsum ein ulzerogener Faktor und sollte gerade während der Heilungsphase unterbleiben. Medikamentöse Therapieprinzipien Effiziente Säuresuppression ist die vordringlichste Maßnahme für die Therapie sowohl HP-positiver als auch HP-negativer Ulzera. • Die Entwicklung der PPI als hocheffektive und nebenwirkungsarme säuresupprimierende Substanzklasse hat alle früher verwendeten Therapeutika in den Hintergrund treten lassen. • Nur noch in der Therapie der Dyspepsie und ggf. sporadischer Beschwerden oder bei refraktären Refluxsymptomen verwendet werden heute – Alginat (Gaviscon) bei refraktären Refluxbeschwerden in Kombination mit PPI, – H2-Rezeptor-Antagonisten (H2RA; Cimetidin, Ranitidin, Famotidin), – Antazida (z. B. Aluminium-Magnesium-Hydroxid, AluminiumMagnesium-Silikathydrat, Kalziumkarbonat) sowie – sulfatierte Disaccharide (Sucralfat). Die Ulkusheilungsraten liegen z. B. für eine Therapie mit H2RA im Vergleich zu PPI nach 2 Wo. um 20–30 % und nach 4 Wo. um 10–20 % jeweils signifikant niedriger (Hoffmann et al. 2017).

Anticholinergika (Pirenzepin) und Prostaglandin-Analoga (Misoprostol) spielen in der heutigen Ulkustherapie praktisch keine Rolle mehr. Patienten mit HP-positiven Ulzera erhalten eine Eradikationstherapie. Da diese jedoch v. a. der Sekundärprophylaxe dient und keine Verbesserung der primären Ulkusheilung mit sich bringt, kann das Ergebnis der HP-Diagnostik unter einer laufenden PPI-Therapie abgewartet werden, zumal der Eradikationserfolg durch eine vorbestehende PPI-Therapie nicht beeinträchtigt wird. H+-/K+-ATPase-Hemmer Beispiele für H+-/K+-ATPase-Hemmer (PPI) sind: • Omeprazol: Losec®, Antra®, Generika • Lansoprazol: Lanzor®, Agopton®, Generika • Pantoprazol: Pantozol®, Rifun®, Generika • Rabeprazol: Pariet® • Esomeprazol: Nexium® Therapeutischer Wert Substituierte Benzimidazole (PPI) inhibieren die Magensäureproduktion wirkungsvoller als H2RA. Dieser therapeutische Effekt wird durch die irreversible Hemmung der in den Parietalzellmembranen lokalisierten, für die Säureproduktion und -sekretion entscheidenden, K+-abhängigen ATPase vermittelt. Der Wirkungseintritt ist für PPI träger als für H2RA (24–36 vs. 2–4 h), die Wirkungsdauer jedoch länger und in der Langzeittherapie dauerhaft anhaltend, während für H2RA eine Tachyphylaxie nach einigen Tagen (i. v.) bzw. Wochen (p. o.) beobachtet wird. PPI haben sich als Therapeutika der ersten Wahl beim Ulcus duodeni sowie beim Ulcus ventriculi etabliert, zumal die Ulkusabheilungsrate gegenüber den H2RA um 10–30 % höher liegt, die Heilungsgeschwindigkeit höher ist und gleichzeitig eine schnellere Beschwerdefreiheit erreicht wird. Die Wahl des PPI-Präparats spielt dagegen in der Ulkustherapie keine Rolle. PPI sind in Deutschland seit 2009 frei verkäufliche apothekenpflichtige Medikamente. Dosierung

Unter einer Standarddosierung heilen > 80 % aller Ulzera innerhalb von 4 Wo. ab, nach 8 Wo. erhöht sich dieser Anteil auf etwa 90 %. Sie beträgt für • Omeprazol 20 mg/d, • Lansoprazol 30 mg/d, • Pantoprazol 40 mg/d, • Rabeprazol 20 mg/d, • Esomeprazol 20 mg/d und • Dexlansoprazol 30 mg/d. Die Medikation sollte ca. 30 Min. vor der Mahlzeit eingenommen werden, um eine optimale Säuresuppression zu gewährleisten. Aufgrund der unterschiedlichen Heilungsgeschwindigkeiten der Ulkuslokalisationen sollte die Therapiedauer mit PPI • bei Ulcera duodeni 2–4 Wo., • bei Ulcera ventriculi 4–8 Wo. betragen. Nebenwirkungen Im Allgemeinen sind PPI sehr gut verträgliche Medikamente, deren vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Profil sehr gut belegt ist (Anstieg der PPI-Verordnungen in der GKV von 550 Mio. [1998] auf 3900 Mio. definierte Tagesdosen [2016]). Seit 2017 wurden erstmals rückläufige Aufwendungen und eine rückläufige Verschreibungshäufigkeit beobachtet (ca. –8 %). Der Preisverfall und die Diskussion über vermutete Nebenwirkungen in den Medien waren hierbei von Bedeutung. Insgesamt sind Nebenwirkungen oder medikamenteninduzierte Komplikationen bei PPI selten. Am häufigsten wird über unspezifische Beschwerden wie Kopf- und Bauchschmerzen, Müdigkeit und Diarrhö berichtet. In kontrollierten Studien lag die Nebenwirkungsrate von PPI jedoch nicht über der des Placebos. Relevante, wenn auch seltene Nebenwirkungen können insbesondere bei der Langzeitanwendung und in hoher Dosierung auftreten. Daher sollte die Indikation der langzeitigen PPI-Therapie regelmäßig hinterfragt werden. Auf die wichtigsten potenziellen Nebenwirkungen wird im Folgenden kurz eingegangen. Physiologische Gegenregulation

Infolge der durch PPI substanziell reduzierten gastralen Säuresekretion steigt im Rahmen einer physiologischen Gegenregulation der Serumgastrinspiegel auf das 2bis 3-Fache der Norm an. Ein kanzerogenes Potenzial für den Gastrointestinaltrakt, insbesondere für Magen und Kolon ist mit der PPIassoziierten Hypergastrinämie nicht verbunden. Pharmakologische Interaktionen Die Einnahme von PPI kann zu Interferenzen hinsichtlich der Metabolisierung anderer Medikamente führen. Dies wurde z. B. bei gleichzeitiger Einnahme antiretroviraler Medikamente oder Tyrosinkinaseinhibitoren und daraus resultierender Wirkungseinschränkung beobachtet. Dies muss bei entsprechender Multimedikation beachtet werden. Medikamenteninteraktionen am CytochromP450-System sind beschrieben, hatten bis Mitte 2009 aber keine klinische Bedeutung. Zu diesem Zeitpunkt brachten Hinweise auf eine möglicherweise erhöhte Mortalität bei KHK-Patienten, die neben Clopidogrel auch PPI einnahmen, eine klinisch relevante Cytochrom-vermittelte Interaktion wieder in die Diskussion. Die Komedikation mit PPI reduziert die in vitro bestimmte Hemmung der Plättchenaggregation im Mittel um ca. 30 %. Der Effekt ist bei Slow Metabolizern aufgrund einer CYP2C19-Variante stärker, bei Rapid Metabolizern dagegen schwächer ausgeprägt. Zusätzlich kann die Metabolisierung von Clopidogrel in dessen aktiven Metaboliten beeinträchtigt werden, sodass bei Komedikation eine zeitlich versetzte Einnahme empfohlen wird. Der Nutzen für das Gesamtüberleben gerade alter multimorbider Patienten durch verminderte Sterblichkeit infolge gastrointestinaler Blutungen sollte gegenüber dem kardiovaskulären Risiko nicht außer Acht gelassen werden. Daher ist eine Komedikation von Clopidogrel-Patienten mit H2RA aufgrund ihrer gegenüber PPI geringeren Blutungsprophylaxe kontraindiziert. Erhöhtes Infektionsrisiko Durch die verminderte antibakterielle Säurebarriere des Magens können bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarms und gastrointestinale Durchfallerkrankungen vermehrt auftreten. Insbesondere bei hochbetagten und multimorbiden Patienten ist die Assoziation bestimmter gehäuft auftretender Infektionen unter PPI beschrieben worden. Dies betrifft z. B. gastrointestinale Infekte wie die Clostridiumdifficile-Colitis sowie nosokomiale und Ventilator-assoziierte Pneumonien. Bei

Clostridium-difficile-Colitis muss die Indikation einer vorbestehenden PPI-Therapie sorgfältig überprüft werden. Zudem muss bei Vorliegen einer dekompensierten Leberzirrhose die Indikation besonders streng gestellt werden, da in diesem Fall das Risiko einer spontan bakteriellen Peritonitis gesteigert ist. Malabsorption Unter PPI-Einnahme wurde die gestörte Resorption bestimmter Substrate, z. B. oral zugeführter Eisenpräparate, beschrieben. Hypomagnesiämie kann v. a. bei Komedikation von PPI mit Saluretika auftreten. Die Freisetzung von Cobalamin aus seiner Bindung an Nahrungsproteine ist säure- und pepsinabhängig und kann daher potenziell durch PPI-Einnahme behindert werden, sodass ein substitutionsbedürftiger Vitamin-B12-Mangel resultieren könnte. Kontrollierte Studien fehlen. Das Risiko eines klinisch relevanten Vitamin-B12-Mangels ist allenfalls minimal. Bei geriatrischen Patienten kann bei gering bis moderat erniedrigtem Serumspiegel eine pareneterale Vitamin-B12-Substitution erwogen werden. Frakturen Eine gering verminderte Resorption von Kalzium unter PPI-Langzeittherapie ist nicht gesichert. Dennoch wurde sie häufig diskutiert und mit einer erhöhten Rate an Spontanfrakturen assoziiert. Langzeittherapie mit PPI fördert nicht die Entwicklung einer Osteoporose. Vielmehr ist das Frakturrisiko unter PPI v. a. beim Vorliegen zusätzlicher Risiken erhöht (Alter, Alkohol-, Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, chronische Niereninsuffizienz, Steroide). Osteoporose ist keine Kontraindikation zur PPI-Therapie. Demenz Ein Zusammenhang zwischen längerfristiger Verordnung von PPI (ohne Sicherung der tatsächlichen regelmäßigen Einnahme) und Demenz wurde 2016 postuliert: In der retrospektiven monozentrischen Beobachtungsstudie an > 75-jährigen Versicherten einer deutschen Krankenkasse wurde eine Risikosteigerung um lediglich 0,4 für die Gesamtheit aller Subtypen der Demenz beobachtet (u. a. unspezifische, vaskuläre, senil-degenerative Demenz sowie Morbus Alzheimer [lediglich 2,7 % der Studienpopulation]). Der Effekt war quantitativ gering: Für die Ableitung einer klinischen Relevanz aus einer retrospektiven Beobachtungsstudie

wird generell eine Risikosteigerung von 2–3 gefordert. Eine Differenzierung des Risikos für definierte Subtypen der Demenz wurde nicht untersucht, ebenso wenig eine Abhängigkeit von der Dauer und Dosis der PPI, Komorbidität, Komedikation, Genussmittelkonsum und anderen potenziellen Störfaktoren. Die Diagnosestellung der Demenz war nicht an den Status eines Facharztes für Neurologie oder Psychiatrie gebunden. Der pharmakologische Mechanismus, durch den PPI zur Demenz führen könnten, blieb völlig offen. Zwischenzeitlich vorgelegte prospektive multizentrische Studien fanden dagegen keinen Zusammenhang zwischen PPIEinnahme und Demenz.

11.2.4. Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie ➤ Kap. 12. Aktuell ist die 2022 aktualisierte DGVS-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ gültig. Sie vollzieht einen radikalen Bruch mit früheren Versionen: Jetzt wird die nachgewiesene HP-Infektion bereits als therapiebedürftige Krankheit gewertet. Die Begründung ist, dass die HP-Infektion obligat mit einer chronisch-aktiven Gastritis assoziiert ist, die ihrerseits Folgeerkrankungen wie Ulkuskrankheit, MALT-Lymphom oder Magenkarzinom nach sich ziehen kann (➤ Kap. 17 u. ➤ Kap. 18). Die Bewertung der HP-Infektion als therapiebedürftige Krankheit ist jedoch unabhängig davon, ob die möglichen Folgeerkrankungen bereits eingetreten sind und ob Symptome vorliegen. Konsequenterweise empfiehlt die aktualisierte Leitlinie daher im Falle des HPNachweises grundsätzlich die Eradikationstherapie. Neben zahlreichen weiteren klinischen Konstellationen mit positivem HP-Nachweis (➤ Kap. 10 u. ➤ Kap. 12) gilt diese Empfehlung selbstverständlich für alle HP-positiven Patienten mit Ulcera ventriculi oder duodeni. Absolute Kontraindikationen gegen eine Eradikationstherapie von HP sind nicht bekannt. Die wichtigsten Faktoren für ein Versagen einer HP-Eradikation sind mangelnde Compliance hinsichtlich der Medikamenteneinnahme, unzureichende Säuresuppression infolge unzureichender PPI-Dosis sowie Rauchen, v. a. aber HPResistenz gegen Antibiotika, insbesondere gegen Clarithromycin. Antibiotika-Resistenz von HP Die primäre Clarithromycin-Resistenz von HP hat in Deutschland inzwischen auf ≥ 15 % zugenommen, sie liegt jedoch deutlich höher in südeuropäischen Ländern (z. B.

Portugal, Italien: 25 %) bzw. in Japan (bis ca. 30 %), in der Türkei (bis ca. 40 %), in China (bis ca. 50 %) oder in den USA (bis zu 32 %), wo Makrolide verbreitet für die Therapie bronchopulmonaler Infekte bzw. bereits in der Pädiatrie eingesetzt werden. Aufgrund der regional sehr divergierenden Antibiotikaresistenz ist daher das Herkunftsland vor der Entscheidung für ein Clarithromycin-haltiges Eradikationsregime sehr wichtig. Die Verwendung einer Clarithromycin-basierten Eradikationstherapie hat erhebliche klinische Konsequenzen: Bei primärer Clarithromycin-Resistenz wird in der Erstlinie der Eradikationserfolg des Antibiotikums in Kombination mit Amoxicillin um 66 % reduziert, in Kombination mit Metronidazol um 35 %. Einmaliger frustraner Einsatz von Clarithromycin führt in 60 % der Fälle zu einer sekundären Resistenz von HP, zweimaliger frustraner Einsatz in 80 %. Nach zweimaligem Versagen einer Eradikationstherapie weisen > 60 % der Patienten HPStämme mit kombinierter Clarithromycin- und Metronidazol-Resistenz auf. Bei einer Prävalenz der Clarithromycin-Resistenz von > 20 % ist ein Therapieerfolg in deutlich < 80 % der Fälle zu erwarten. Eine Eradikationsrate > 80 % gilt jedoch als Mindestanforderung für die Empfehlung eines Regimes für die Erstlinientherapie. Clarithromycin erfüllt diese Mindestanforderung in Deutschland nicht mehr. Die weltweite Resistenz von HP gegenüber Metronidazol (MET) ist mit 30– 60 % in Europa sowie bis zu 80 % in China, Afrika und Mittelamerika deutlich häufiger als die Clarithromycin-Resistenz. In den durch das deutsche Nationale Referenzzentrum ausgewerteten Patienten liegt die durchschnittliche primäre METResistenz inzwischen bei 35 %. Die Effektivität der italienischen Tripletherapie wird durch eine Metronidazol-Resistenz um 18 % reduziert, durch eine ClarithromycinResistenz um 35 %. Die Nitroimidazol-Resistenz beeinträchtigt also den Eradikationserfolg deutlich weniger als die Clarithromycin-Resistenz. Daher kann Metronidazol auch im Resistenzfall durchaus noch Bestandteil eines Eradikationsregimes sein. In den bisherigen Versionen der DGVS-Leitline war die Auswahl des Regimes für die Erstlinientherapie in Abhängigkeit von der regionalen Clarithromycin-Resistenz, vom Migrationshintergrund und vom anamnestisch erhobenen früheren Antibiotikagebrauch getroffen worden. Dies hat sich jedoch als nicht zielführend erwiesen: In Deutschland fehlen verlässliche dokumentierte Angaben zur regionalen Resistenzlage; bei vielen Patienten mit Migrationshintergrund ist die Resistenzlage in ihrem Herkunftsland unzureichend bekannt; anamnestische Patientenangaben betreffend stattgehabte

Antibiotikatherapien auch aus nicht-HP-assoziierten Indikationen sind sehr häufig unzuverlässig. Daher wurde jetzt für die Auswahl des Erstlinienregimes zur HPEradikation ein radikaler Bruch vollzogen. Die aktualisierte S2k-Leitlinie (2022) räumt den Tripletherapie-Regimes mit und ohne Clarithromycin in der Erstlinientherapie zur HP-Eradikationen keinen Stellenwert mehr ein. Stattdessen empfiehlt sie in der Erstlinie grundsätzlich die bismutbasierte Quadrupeltherapie mit PPI, Bismut, Metronidazol und Tetracyclin über mind. 10 d. Mit diesem Regime lassen sich zuverlässig Eradikationsraten von > 90 % erzielen. Der hocheffektive Wirkmechanismus der bismutsalzhaltigen Schemata lässt sich u. a. darauf zurückführen, dass Bismut den zytoplasmatischen pH von HP über eine Inhibition des Protoneneinstroms ins Zytoplasma des Bakteriums konstant in einem Bereich hält, der die Effektivität bakterizider Antibiotika potenziert. Erst in der Zweitlinie werden durch die aktualisierte S2k-Leitline StandardTripletherapie-Regimes unter Einschluss von Clarithromycin empfohlen, sofern eine vorherige Testung keine Clarithromycin-Resistenz nachgewiesen hat. Anderenfalls kommen in der Zweitlinie Fluorchinolon-basierte TripletherapieRegimes unter Einschluss von Levofloxacin oder Moxifloxacin zum Einsatz. In der Drittlinie ist – nach erneutem Eradikationsversagen – der Einsatz von Reserveantibiotika wie z. B. Rifabutin schließlich Experten mit Zugang zur neuerlichen Resistenztestung vorbehalten (➤ Tab. 11.3).

Tab. 11.3

Geeignete Protokolle zur Therapie der H.-pylori-Infektion bei

Erwachsenen (aktualisierte Leitlinie der DGVS 2022) [F602-009] Name

Linie Schema [mg]

Dosierung Dauer [d]

Bismuthaltige Vierfachtherapie 1

1.Linie

PPI Bismut-KaliumSalz 140 Tetracyclin 125 Metronidazol 125

1–0–1 3–3–3–3

10

Standard-Tripletherapie (italienisch) bei Clarithromycin-Sensibilität

2.Linie

PPI 2 Clarithromycin 250–500 Metronidazol 400–500

1–0–1 1–0–1 1–0–1

7–14

Standard-Tripletherapie (französisch) bei Clarithromycin-Sensibilität

2.Linie

PPI 2 Clarithromycin 500 Amoxicillin 1000

1–0–1 1–0–1 1–0–1

7–14

Fluorchinolon-Tripletherapie bei Clarithromycin-Resistenz

2.Linie

PPI 2 Levofloxacin 500 o. Moxifloxacin 400 o. Amoxicillin 1.000

1–0–1 1–0–1 1–0–1 1–0–1

10

3 1Fixe

Kombination (Pylera®) zugelassen in Kombination mit Omeprazol 20 mg

2Omeprazol

20 mg, Pantoprazol 40 mg, Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg,

Rabeprazol 20 mg 3Bei

Penicillin-Unverträglichkeit Rifabutin 150 mg 1–0–1

Der Eradikationserfolg ist frühestens 4 Wo. nach Beendigung der AntibiotikaTherapie zu prüfen:13C-Harnstoffatemtest, HP-Antigentest im Stuhl (basierend auf monoklonalen Antikörpern).

• Histologie nur bei klinisch indizierter Kontrollgastroskopie nach Therapie eines HP+-Ulcus-ventriculi, eines blutenden HP+-Ulcus duodeni oder nach HP-Eradikation bei gastralem MALT-Lymphom. • Jede säuresuppressive Therapie sollte mind. 2 Wo. vor dem Test abgesetzt werden. • Serologische Verlaufskontrollen zeigen dagegen im Erfolgsfall erst 3–4 Mon. nach Beendigung der Eradikationstherapie einen relevanten Titerabfall. Zum Vorgehen bei Therapieversagen der Erstlinientherapie ➤ Kap. 11.2.6. Nach dokumentiert erfolgreicher HP-Eradiaktion sind Kontrollen nicht indiziert, da in Europa von einem äußerst geringen Risiko der Re-Infektion auszugehen ist (< 1 %/J.). Nebenwirkungen Amoxicillin kann zu pseudomembranösen Kolitiden führen, die v. a. bei betagten Patienten bedrohlich verlaufen können, in 10 % der Fälle zu relevanten allergischen Reaktionen. Bei den Tripletherapien muss bei ca. 10 % der Patienten mit Nebenwirkungen gerechnet werden (u. a. allergische Reaktion auf Amoxicillin; Diarrhöen). Diese führen in ca. 2 % der Fälle zu einem Abbruch der Eradikationstherapie. Trotzdem sollten Patienten schon vor Beginn der Therapie auf häufigere unerwünschte Effekte wie Übelkeit und abdominelle Beschwerden hingewiesen werden. In vielen Fällen sind diese für die behandelten Personen über einen absehbaren Therapiezeitraum von 10–14 d subjektiv tolerabel und nach Therapieende rasch reversibel, sodass die Tabletten trotzdem vollständig eingenommen werden können.

11.2.5. Therapie im konkreten Fall Unkompliziertes Ulcus ventriculi, HP-negativ Als Faustregel gilt Bei einem Magenulkus sollte immer die Möglichkeit einer malignen Genese des Befundes berücksichtigt werden.

• Suspekte Ulzera weisen endoskopisch oft Faltenabbrüche und eine sehr derbe Konsistenz auf. • Zudem sind singuläre Ulzera im Korpus und Kardia-Fundus-Bereich grundsätzlich malignitätsverdächtig. Die Therapie erfolgt durch (4- bis) 8-wöchige Verabreichung eines PPI in Standarddosierung. Nach Therapieende wird eine endoskopische Kontrolle der Abheilung inklusive mehrfacher Biopsieentnahmen aus dem Narbenbereich durchgeführt. Unkompliziertes Ulcus duodeni, HP-negativ Das Vorgehen entspricht weitgehend dem für das unkomplizierte, HP-negative Ulcus ventriculi, die Verabreichung des PPI kann jedoch auf 4 Wo. begrenzt werden. Eine endoskopisch-bioptische Kontrolle ist hier jedoch nicht notwendig, sofern kein Riesenulkus mit der Gefahr einer narbigen Duodenal- oder Bulbusstenose bestand. Unkompliziertes Ulcus duodeni, HP-positiv Als Faustregel gilt • Nicht immer gelingt der HP-Nachweis durch die o. g. Verfahren. • Bei einer hohen Wahrscheinlichkeit einer HP-Infektion, z. B. bei südoder osteuropäischer Herkunft des Patienten, sollte bei einem Duodenalulkus trotz eines negativen HP-Nachweises die „blinde“ Eradikation erfolgen.

Auch für die „blinde“ Eradikation wird in der Erstlinie eine bismutbasierte Tripletherapie angewandt, unabhängig von der geographischen Herkunft des Patienten. Bei Patienten aus südeuropäischen Ländern sollte aber ggf. in der Zweitlinientherapie aufgrund häufiger Clarithromycin-Resistenzen einer Fluorchinolon-haltigen Kombination ohne Makrolide der Vorzug gegeben werden.

• Ob generell alle Ulcera duodeni ex juvantibus mit einer HP-Eradikation behandelt werden sollten, ist angesichts der sinkenden Inzidenz HPpositiver Ulzera, des zunehmenden Anteils NSAR-induzierter Läsionen und einer zunehmend kritischen Resistenzsituation fraglich. • Bei nachgewiesener HP-Infektion ist auch beim Ulcus duodeni eine 10(Erstlinie: bismutbasierte Quadrupeltherapie) bis 14-tägige (Zweitlinie: Tripletherapie) Eradikationstherapie ausreichend, die Fortsetzung der PPIMedikation über das Ende der Antibiotikaeinnahme hinaus ist nicht erforderlich. Eine Kontrolle des Eradikationserfolgs ist 4 Wo. nach Therapieende indiziert. Diese erfolgt i. d. R. nichtinvasiv. Eine endoskopisch-bioptische Kontrolle ist nur im Falle von Riesenulzera des Bulbus duodeni mit dem Risiko der stenosierenden Abheilung oder nach Ulkusblutung indiziert. Bei dieser Gelegenheit werden nur Biopsien der Magenschleimhaut zur Kontrolle des Eradikationserfolgs entnommen. Aufgrund des geringen Malignitätsrisikos von Ulcera duodeni wird dagegen keine Biopsie der Ulkusnarbe benötigt. Unkompliziertes Ulcus ventriculi, HP-positiv Hier wird nach dem Eingang des HP-Nachweises die meist bereits begonnene PPITherapie um eine Eradikationstherapie ergänzt. • Eine Verlängerung über die 10- (Erstlinie: Quadrupeltherapie-) bis 14-tägige (Zweitlinie: Tripletherapie) Standarddauer der Eradikationstherapie hinaus erbringt zumindest in westlichen Ländern keine besseren Eradikationsraten. • Die Fortsetzung der PPI-Medikation über das Ende der Eradikationstherapie hinaus ist nicht erforderlich. Sollte sie dennoch erfolgen, müssen PPI mind. 2 Wo. vor der histologischen Kontrolle des Eradikationserfolgs abgesetzt werden, die im Rahmen der zwingend indizierten endoskopisch-bioptischen Verlaufsuntersuchung der Ulkusheilung mind. 4 Wo. nach Beendigung der Antibiotikaeinnahme erfolgt. Der Nachweis von HP durch Histologie, Urease-Schnelltest, Atemtest oder Antigennachweis im Stuhl kann durch Beendigung der Einnahme von PPI bzw. Antibiotika < 2 bzw. < 4 Wo. vor dem jeweiligen Test falsch negativ ausfallen und einen Eradikationserfolg vortäuschen!

Kompliziertes Ulkus Mit Blutung Vordringlichste Maßnahme ist die Sicherung einer suffizienten hämodynamischen Situation vor endoskopischer Blutstillung und Einleitung einer hoch dosierten i. v. PPI-Therapie. Initial werden 80 mg Omeprazol oder Pantoprazol als Kurzinfusion (15 Min.) i. v. gegeben (Loading Dose). Im Verlauf erfolgt die Kurzinfusion von 40 mg in 12stündigen Intervallen. Die aufwendige (ZVK wegen Phlebitisrisiko besser als peripherer Zugang; Perfusor) hoch dosierte, kontinuierliche Therapie mit 240 mg/24 h über 48–72 h erbringt keinen Vorteil gegenüber einer zweimal täglichen Kurzinfusion eines PPI. Nach 72 h i. v. Therapie kann i. d. R. die Oralisierung des PPI (2 × 40 mg/d) erfolgen. Sofern möglich, sollten im Rahmen der Ösophagogastroduodenoskopie Biopsien für die HP-Diagnostik entnommen werden. Andererseits ist die erhöhte Wahrscheinlichkeit falsch negativer Befunde der Histologie oder gerade des Urease-Schnelltestes durch eine Blutung zu bedenken. Im Zweifelsfall wird sich der Therapeut bei negativer NSAR-Anamnese für eine blinde HP-Eradikation entscheiden, die aber erst im Verlauf nach der Re-Etablierung einer p. o. Nahrungsaufnahme durchgeführt wird (keinesfalls i. v. im Rahmen der initialen Notfalltherapie). Zur endoskopischen Blutstillung steht neben der Unterspritzung mit Adrenergika und der Applikation konventioneller Endoclips auch ein großlumiger Over-theScope-Clip zur großflächigen tief greifenden Geweberaffung zur Verfügung, ferner die Sprühkatheterapplikation einer hämostatisch wirksamen viskösen Lösung synthetischer Peptide. Diese bilden eine dreidimensionale Gerüststruktur, die sich als physikalische Barriere schützend über flächige Blutungen legt (➤ Abb. 11.3).

Abb. 11.3  Ulcus bulbi duodeni: Blutstillung durch Over-the-Scope-Clip, der den Gefäßstumpf mittig fasst [P880] Die Indikation zur Operation muss spätestens nach der zweiten Rezidivblutung interdisziplinär diskutiert werden, zumal 1,5–2 % aller Ulkusblutungen endoskopisch nicht beherrschbar bleiben. Dieses Risiko ist bei Ulzera der Bulbushinterwand aufgrund der Gefahr von Arrosionsblutungen aus der A. gastroduodenalis und ihrer Seitenäste (Aa. retroduodenales) am höchsten. Cave Es muss vermieden werden, Patienten erst nach dem Eintritt eines hämodynamisch instabilen Zustands dem Chirurgen vorzustellen.

Mit Perforation ➤ Kap. 11.3.

11.2.6. Versagen der Erstlinientherapie der HP-Infektion Als Faustregel gilt Bei jedem 5. Patienten muss mit dem Versagen der Erstlinientherapie, d. h. mit einer Persistenz der HP-Infektion, gerechnet werden.

Die Gründe hierfür sind zahlreich, hängen jedoch in der Mehrzahl der Fälle mit einer eingeschränkten Medikamenten-Compliance oder -verträglichkeit, mit einem Raucherstatus oder mit einer Antibiotikaresistenz zusammen (➤ Kap. 11.2.4). Nach dem Versagen einer bismutbasierten Quadrupeltherapie in der Erstlinie kommen in der Zweitlinie – je nach Antibiogramm – Clarithromycin-basierte Standard-Tripletherapien mit Amoxicillin oder Metronidazol zum Einsatz oder Clarithromycin-freie, Fluorchinolon-basierte Triple-Regimes mit Amoxicillin. Bei nochmaligem Therapieversagen stehen in der Drittlinie Regimes mit Einschluss von Rifabutin als Reservemedikament mit bislang seltener Resistenzentwicklung zur Verfügung. Resistenztestung Nach Versagen der Erstlinientherapie sollte (nach Versagen einer Zweitlinientherapie soll) immer eine kulturelle Resistenztestung an gastroskopisch entnommenen Biopsien erfolgen. Hierzu wird die minimale antibiotische Hemmkonzentration durch Agardiffusionsverfahren mittels E-Test bestimmt. Eine molekulare genotypische Testung zur Ermittlung von Mutationen, die der Resistenz des individuellen HP-Stamms zugrunde liegen, hat aktuell keinen Stellenwert in der klinischen Routine. Vor Einleitung einer Drittlinientherapie ist die Hinzuziehung eines gastroenterologischen und/oder infektiologischen Spezialisten sinnvoll. Ferner kann das nationale Referenzzentrum Helicobacter wichtige Hilfestellungen geben (www.mvp.uni-muenchen.de/nationales-referenzzentrum-fuerhelicobacter-pylori).

Probiotika Aktuelle Metaanalysen belegen zumindest bei Kindern eine ca. 10-prozentige Steigerung der HP-Eradikationsraten antibiotischer Tripletherapien durch synchrone Behandlung mit Probiotika (z. B. Saccharomyces boulardii). Darüber hinaus reduzieren Probiotika insbesondere antibiotikaassoziierte Diarrhöen als Nebenwirkung der Eradikationstherapie. Probiotikakombinationen können daher bei Patienten mit Standard-Tripletherapie und schlechter Verträglichkeit der Antibiotika zusätzlich erwogen werden.

11.2.7. Primärprophylaxe bei HP-negativen Patienten unter Therapie mit NSAR, Plättchenaggregationshemmern und Antikoagulanzien HP-negative Ulcera ventriculi mit histologisch gesicherter Benignität und alle HPnegativen Ulcera duodeni sind in der überwiegenden Zahl der Fälle NSARassoziiert. Falls diese anamnestisch ausgeschlossen werden können, muss nach seltenen Ursachen gesucht werden, z. B. eosinophile Gastroenteritis, Morbus Behçet, Morbus Crohn, Sarkoidose, Vaskulitiden, CMV, HSV, Ischämien (z. B. nach TACE), Strahlenschaden (z. B. nach SIRT), SSRI, Bisphosphonate, Kalium. Wenn auch diese seltenen Ursachen ausgeschlossen sind, liegt ein idiopathisches Ulkus vor. Auch bei HP-negativen Patienten ist das Ulkusrisiko gerade in den ersten Wochen einer ASS- oder NSAR-Einnahme erhöht. Nicht nur konventionelle, nichtselektive NSAR wirken ulzerogen, sondern auch Cyklooxygenase-2-(COX2-)selektive NSAR. Die Letzteren weisen im Vergleich zu nicht selektiven NSAR ein um 70–75 % geringeres, jedoch immer noch deutlich nachweisbares Risiko für endoskopisch zufällig entdeckte asymptomatische und für symptomatische Ulzera auf. Hinsichtlich der für den Patienten subjektiv im Vordergrund stehenden Dyspepsie ergibt sich kein Unterschied. Die reduzierte Rate blutender Ulzera unter COX-2-selektiven NSAR ergibt sich aus ihrer fehlenden Inhibition der COX-1-vermittelten Thrombozytenaggregation. Dieser klinische Vorteil wird schon durch die Komedikation mit lediglich kardioprotektiven ASS-Dosen vollständig aufgehoben. Diese Komedikation ist aufgrund des durch COX-2-selektive NSAR erhöhten kardiovaskulären Risikos

jedoch grundsätzlich zu empfehlen. Daraus ergibt sich ein Dilemma, das den klinischen Stellenwert der Coxibe grundsätzlich in Zweifel ziehen lässt. Bei Beginn einer Langzeitmonotherapie mit NSAR oder ASS wird zeitgleich die Einleitung einer PPI-Dauerprophylaxe ausschließlich für Risikopatienten (➤ Kap. 1.11.2) empfohlen. Eine Dosis von 1 × 20 mg/d scheint auszureichen. H2RA sind auch in dieser Indikation unzureichend wirksam. Wegen des geringeren Blutungsrisikos ist die Empfehlung einer PPI-Prophylaxe für nichtselektive stärker als für COX-2-selektive NSAR oder für ASS. Unter PPI-Prophylaxe ergibt sich weder ein Sicherheits- noch ein Kostenvorteil für COX-2-selektive gegenüber nichtselektiven NSAR. Die Umstellung von nichtselektiven auf COX-2-selektive NSAR ist daher nicht indiziert. Bei Komedikation von NSAR mit Thienopyridinen (z. B. Plavix), ASS, Antikoagulanzien, Steroiden oder SSRI ist die Empfehlung einer PPI-Prophylaxe stark. Die Analyse der Daten von Krankenversicherungen hat leider gezeigt, dass die Empfehlung einer prophylaktischen PPI-Therapie für die NSARUlkusprävention bei Risikopatienten im Alltag nicht konsequent durchgeführt wird: So erhielten in dieser Studie nur 28 % der NSAR-Patienten eine synchrone PPITherapie (Miehlke 2017). Medikamente, die die zelluläre und plasmatische Blutgerinnung hemmen, erhöhen nachvollziehbarerweise das Risiko einer oberen gastrointestinalen Blutung. Unter den Antikoagulanzien gilt dies nicht nur für Vitamin-K-Antagonisten, sondern auch für direkte orale Antikoagulanzien (DOAK). Daher empfiehlt die aktualisierte S2k-Leitlinie der DGVS auch bei Einleitung einer Monodauertherapie mit gerinnungsaktiven Substanzen (ASS, Thienopyridinen [z. B. Plavix], DOAK, Vitamin-K-Antagonisten) eine prophylaktische PPI-Dauertherapie ausschließlich dann, wenn altersunabhängig mind. einer der benannten Risikofaktoren vorliegt (➤ Kap. 11.2.2). Zu diesen gehört fraglos die doppelte Plättchenaggregationshemmung mit ASS plus Thienopyridin oder die Kombination von Plättchenaggregationshemmern mit Vitamin-K-Antagonisten oder DOAK. Thienopyridine verdreifachen das Risiko der oberen gastrointestinalen Blutung. Die Kombination mit ASS auch in nur kardioprotektiver Dosis oder mit NSAR potenziert das Risiko der Thienopyridine. Zur Problematik einer möglichen PPI-Clopidogrel-Interaktion ➤ Kap. 11.2.8. Als Faustregel gilt

• Nach Möglichkeit wird die Therapie mit NSAR zugunsten physikalischtherapeutischer Maßnahmen oder nicht ulzerogener Medikamente, z. B. Paracetamol, Metamizol oder ggf. Opioide, beendet. • Kann jedoch auf NSAR nicht verzichtet werden, ist die Umstellung von nicht selektiven auf COX-2-selektive NSAR aufgrund ihres kardialen Risikos nicht indiziert. • Stattdessen wird die NSAR-Medikation unter prophylaktischer Dauertherapie mit PPI (1 × 20 mg/d) fortgesetzt.

Unter Plättchenaggregationshemmung zur kardio- bzw. zerebrovaskulären Protektion ist die Prophylaxe der oberen gastrointestinalen Blutung durch Kombination von niedrig dosiertem ASS (100 mg/d) plus PPI effizienter und kosteneffektiver als durch die Verabreichung von Clopidogrel ohne Kombination mit PPI. Studien zur Primärprophylaxe durch PPI bei Patienten unter ASS + Clopidogrel stehen aus, PPI erscheinen bei diesen Hochrisikopatienten jedoch gerechtfertigt.

11.2.8. Sekundärprophylaxe bei HP-negativen Patienten nach ASS- oder NSAR-assoziierter oberer gastrointestinaler Blutung Bei Auftreten einer Ulkusblutung unter NSAR, Plättchenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien ist bereits bei der endoskopischen Notfallversorgung eine HPTestung indiziert, bei positivem Ergebnis folgt die Eradikation. Darüber hinaus empfiehlt die aktualisierte S2k-Leitlinie der DGVS das Pausieren der die Blutung begünstigenden Medikation bis zur PPI-induzierten Ulkusheilung, falls klinisch möglich. Anschließend wird eine prophylaktische Dauertherapie mit einem PPI (1 × 20 mg/d) empfohlen, sofern die Behandlung mit Plättchenaggregationshemmern oder Inhibitoren der plasmatischen Blutgerinnung aus zwingender Indikation fortgesetzt wird. Diese Prophylaxe erfolgt während der gesamten Dauer dieser fortgesetzten Medikation. Ausdrücklich wird auf die Erfordernis der Sekundärprophylaxe mit PPI auch bei den Patienten hingewiesen, die erst durch eine Eradikationstherapie HP-negativ geworden sind. Als Faustregel gilt

Im Zweifel wird sich der Behandler immer für eine PPI-Dauertherapie entscheiden.

Dies trifft in besonderem Maße bei Patienten zu, die fortgesetzt einer NSARTherapie bedürfen oder bei denen die unkontrollierte Einnahme dieser Präparate beispielsweise als Over-the-Counter-Selbstmedikation nicht sicher ausgeschlossen ist. Während sich die DGVS-Leitlinie grundsätzlich für eine begleitende PPIMedikation bei Patienten unter einer doppelten Plättchenaggregationshemmung ausspricht, muss angesichts der unklaren Datenlage zur Interaktion von PPI und Clopidogrel in diesen Fällen eine individuelle Risikoabwägung sowie eine entsprechende Aufklärung betroffener Patienten erfolgen. In diesen Fällen empfiehlt sich eine um > 12 h zeitversetzte Einnahme von Clopidogrel und PPI. Der größere Zeitabstand sollte dabei zwischen der Einnahme des PPI und der von Clopidogrel liegen, also: Bei PPI-Einnahme am früheren Morgen sollte Clopidogrel erst am späten Abend eingenommen werden. Erfolgt die PPI-Einnahme dagegen individuell am Abend, sollte Clopidogrel erst am folgenden Mittag eingenommen werden. Inwieweit die zeitversetzte Einnahme tatsächlich Interaktionen zwischen PPI und Clopidogrel verhindert, ist noch unzureichend gesichert. Unter den PPI ist Pantoprazol das mit dem geringeren Interaktionspotenzial im Vergleich zu den anderen Vertretern dieser Substanzklasse.

11.2.9. Stressulkusprophylaxe Die medikamentöse Prophylaxe von Stressulkusblutungen soll wegen der unter den Bedingungen moderner Intensivmedizin rückläufigen Inzidenz nur noch bei Hochrisikopatienten erfolgen (Gerinnungsstörungen und mechanische Beatmung > 48 h, darüber hinaus das Vorliegen von > 2 der folgenden Konditionen: Intensivtherapie > 1 Wo., Sepsis, hypotensiver Schock, ARDS, Leber-, Nierenversagen, großflächige Verbrennungen, Polytrauma, schweres Schädel-HirnTrauma mit neurochirurgischen Eingriffen, Z. n. kürzlich stattgefundener Organtransplantation, hoch dosierte Steroidtherapie > 250 mg/d, positive Ulkusanamnese). Metaanalysen neuerer Studien, aber auch prospektive randomisierte direkte Vergleichsstudien zeigen, dass die Inzidenz von

Stressulkusblutungen bei langzeitbeatmeten Risikopatienten durch medikamentöse Prophylaxe vs. Placebo um 50 % reduziert wird. Hierbei sind PPI signifikant effizienter als H2RA, die nur etwa gleich effektiv sind wie Sucralfat. Das Risiko nosokomialer Pneumonien ist mit PPI nicht höher als mit H2RA. Therapierefraktäre Ulzera Therapierefraktäre Ulzera, d. h. solche Läsionen, die keine oder keine vollständige Heilung zeigen, bedürfen einer weiterführenden Abklärung: • Im Vordergrund steht das Hinterfragen einer ausreichenden MedikamentenCompliance. • Malignome des Magens, Lymphome, CMV-Infektion und Morbus Crohn müssen histologisch ausgeschlossen werden. • In Einzelfällen muss eine 24-h-pH-Metrie des Magens Auskunft über eine suffiziente Säuresuppression geben und es müssen fremdanamnestische Daten zur Vermeidung ulzerogener Medikamente erhoben werden. Heute ist das therapierefraktäre Ulkus äußerst selten, kann jedoch zur Indikation eines operativen Vorgehens führen.

11.3. Chirurgische Therapie des Gastroduodenalulkus Otto Kollmar

11.3.1. Indikationen zur chirurgischen Therapie Während bis in die 1970er-Jahre chirurgische Eingriffe bei Magen- und Duodenalulzera sehr häufig waren, ist die Therapie des unkomplizierten Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni nun primär eine Domäne konservativer Behandlung, wobei durch die Entdeckung des Bakertiums Helicobacter pylori die Eradikationstherapie im Vordergrund steht. Die Indikation zur operativen Sanierung besteht bei Helicobacter pylori-negativen Patienten ohne Ulkusabheilung unter medikamentöser Therapie, mangelnde Patienten-Compliance, Prävention von möglichen Komplikationen sowie Leidensdruck des Patienten. Eine absolute Operationsindikation ist die schwer anhaltende oder rezidivierende Blutung, die freie oder atypische Perforation, die hochgradige Stenose und der V. a. das Vorliegen eines Karzinoms.

11.3.2. Chirurgische Therapie bei Ulkusperforation Die Ulkusperforation stellt eine absolute notfallmäßige Operationsindikation dar, wobei zwischen einer freien und einer gedeckten Perforation ggf. mit Penetration in ein Nachbarorgan wie das Pankreas, das Kolon oder die Leber/Gallenblase unterschieden wird. Der zeitliche Zusammenhang zwischen Perforation, Auftreten der chemischen, später kontaminierten Peritonitis, dem Therapiebeginn und der Letalität der Erkrankung ist in der chirurgischen Literatur mit 1,3–20 % je nach Alter der Publikation sehr gut belegt. Die klassische Symptomtrias umfasst akut einsetzende abdominelle Schmerzen, Tachykardie und ein bretthartes Abdomen. Die Diagnostik beinhaltet eine Röntgenübersichtsaufnahme a.-p. und in Linksseitenlage mit Nachweis einer Luftsichel unter dem Zwerchfell bei 75 % aller Patienten nach einer Ulkusperforation. Eine ggf. ergänzende Computertomographie des Abdomens hat eine diagnostische Genauigkeit von 98 % (➤ Abb. 11.4).

Abb. 11.4  Darstellung von freier Luft im Rö Thorax (a) bzw. Rö Abdomen (b) in Linksseitenlage [R436]

Cave Das Mortalitätsrisiko steigt mit zu langem Intervall bei notwendiger Operation (9fach bei > 24 h), dem Patientenalter (6-fach > 50 J.), Nebenerkrankungen sowie

der Ulkuslokalisation (Ulcus ventriculi > Ulcus duodeni).

Bei der operativen Therapie eines perforierten Ulcus ventriculi sollte zur histologischen Begutachtung eine ausreichend weite Exzision der Vollwand erfolgen, mit Querverschluss der Exzisionsstelle, ggf. ergänzt durch die Anlage eines Omentum-Patches (Graham-Patch). In seltenen Fällen ist eine distale Magenresektion erforderlich. Bei einem perforierten Ulcus duodeni erfolgt bei typischer Vorderwandperforation eine Pyloroplastik nach Heinke-Mikulicz. Bei ausgedehntem Ulkus sollte eine Manschettenresektion durchgeführt werden. Bei allen Operationen ist eine ausgedehnte Lavage notwendig. Eine Antibiotikatherapie ist aufgrund der chemischen Komponente nach ausführlicher abdominaler Lavage grundsätzlich nicht notwendig, es sei denn, die Perforation ist > 12 h alt und das Abdomen deutlich durch Mageninhalt kontaminiert. Im Vergleich zeigen die laparoskopischen Techniken gegenüber der konventionellen offenen lokalen Exzision bei Ulkusperforation vergleichbare Resultate, sodass sich bei bekannten Vorteilen für die minimalinvasive Chirurgie mit geringerer Wundinfektrate und reduzierten postoperativen Schmerzen die minimalinvasive Chirurgie als Goldstandard in den letzten Jahren durchgesetzt hat. Wenn laparoskopisch eine Histologie zu gewinnen, adäquat nicht möglich ist, sollte 6–8 Wo. nach Operation eine Kontrollgastroskopie durchgeführt werden.

11.3.3. Operationsverfahren Bei der chirurgischen Resektion wird je nach Ausdehnung und Lokalisation eine Antrumresektion, ⅔- oder ⅘ (subtotale)- Magenresektion durchgeführt. Entscheidend für das OP-Ausmaß sind insbesondere die Größe des Defekts und der intraoperative Tumorverdacht. Für die Rekonstruktion gibt es verschiedene Möglichkeiten. Bei der Operation nach Billroth I bleibt bis auf den fehlenden Antrumanteil mit Pylorus die duodenale Passage erhalten und die Anastomosierung erfolgt mittels Gastroduodenostomie. Bei der Billroth-II-Resektion wird das Duodenum blind verschlossen und die Rekonstruktion der Magen-Darm-Passage als Gastrojejunostomie mit ante- oder retrokolisch hochgezogener Jejunumschlinge erreicht. Die Braun-Fußpunktanastomose bzw. die Rekonstruktion nach Roux-Y

verhindert den Reflux von Galle in den Magen. Eine Operation nach Billroth II sollte erfolgen, wenn bei der B-I-Operation keine spannungsfreie Anastomose erreicht werden kann (➤ Abb. 11.5).

Abb. 11.5  Rekonstruktion nach Billroth I, Billroth II sowie Roux-Y [L234]

Intraoperative Komplikationen, die insgesamt selten sind, sind Blutungen im Operationsgebiet sowie Pankreas-, Gallengangs- und Milzverletzungen, häufig assoziiert mit der Lokalisation/Penetration des Ulkus. Postoperative Komplikationen beinhalten Anastomoseninsuffizienz, Duodenalstumpfinsuffizienz (1 %), Nachblutung, Passagestörung und postoperative Pankreatitis (0,9 %). Die postoperative Letalität beträgt für alle Resektionsformen ca. 0,7 %, die Rezidivulkusrate ca. 2–3 %. Alle Formen der Magenresektion können mit vergleichbarer postoperativer Morbidität und Mortalität auch laparoskopisch durchgeführt werden. Die Kombination einer Antrumresektion mit einer trunkulären oder gastralen Vagotomie (Combined Operation nach Harkins) zeigt keine Vorteile. Insbesondere auch durch postoperativen Einsatz der medikamentösen Therapie wird die isolierte oder begleitende Vaguschirurgie in der heutigen Zeit in aller Regel nicht mehr angewandt. Weitere postoperative Probleme sind das Dumping-Syndrom, wobei zwischen dem Frühdumping, verursacht durch den raschen Eintritt von hyperosmolaren Bestandteilen in den Dünndarm mit konsekutivem Flüssigkeitseinstrom und resultierender Hypovolämie, sowie dem Spätdumping, ausgelöst durch eine reaktive Hyperglykämie mit konsekutivem Abfall des Blutzuckers, unterschieden wird. Des Weiteren muss bei den Patienten im Verlauf auf Malnutrition und Malabsorption sowie eine makrozytäre hyperchrome Anämie durch fehlende Produktion des Intrinsic Factors mit in der Folge unzureichender Vitamin-B12-Resorption im terminalen Ileum geachtet werden. Im Langzeitverlauf konnte in einer prospektiv randomisierten Studie nach einem medialen Follow-up von 15 J. nach Billroth-II-Rekonstruktion aufgezeigt werden, dass Patienten mit einer nach Billroth-II-Rekonstruktion BraunFußpunktanastomose signifikant häufiger das Auftreten von galligem Reflux, endoskopischer Darstellung einer Barrettmetaplasie im Ösophagus sowie histologischem Nachweis einer chronisch atrophen Fundusgastritis im Vergleich zu einer Roux-Y-Rekonstruktion haben. Deshalb wird heutzutage die Rekonstruktion nach Roux-Y favorisiert. Die konsekutive atrophische Gastritis ist wiederum ein eindeutiger Risikofaktor für die Entwicklung eins Magenstumpfkarzinoms. Syndrome der zu- (Afferent Loop Syndrome) oder abführenden Schlinge (Efferent Loop Syndrome) werden ebenfalls deutlich seltener nach Roux-Y-Rekonstruktion beobachtet.

Beim Ulcus duodeni war das frühere Standardverfahren die proximale gastrale Vagotomie. Da sie lediglich eine Reduktion der Säurefreisetzung bewirkt, ist sie durch die effektivere medikamentöse Säureblockade nahezu bedeutungslos geworden. Durch die Option des minimalinvasiven Operationszugangs wird sie lediglich als risikoarme Alternative zu einer ggf. notwendigen lang dauernden medikamentösen Therapie eingesetzt. Beim Auftreten von Rezidivulzera im Duodenum oder bei akuten bzw. chronischen Komplikationen werden resezierende Verfahren durchgeführt, da die alleinige Vagotomie hierbei nicht mehr ausreichend ist. In aller Regel ist durch die duodenale Schädigung infolge der Voroperation eine Billroth I-Rekonstruktion nicht mehr möglich und es wird eine Billroth-II- oder eine Roux-Y-Rekonstruktion durchgeführt. Wichtig für die Praxis • Die bisherige Empfehlung von Tripletherapie-Regimes in der Erstlinie der HP-Eradikation entfällt. Stattdessen wird generell die bismutbasierte Quadrupeltherapie in der ersten Linie der HP-Eradikation empfohlen. Erst nach dokumentiertem Versagen kommen in der Zweitlinie Clarithromycinoder Fluorchinolon-basierte Tripletherapie-Regimes in Abhängigkeit vom Ergebnis der Resistenztestung zum Einsatz. Der Erfolg einer HPEradikation muss immer überprüft werden, i. d. R. nichtinvasiv (HPAntigen im Stuhl; Harnstoff-Atemtest). Der geeignete Zeitpunkt ist > 4 Wo. nach Ende der Antibiotika-Einnahme, > 2 Wo. nach Beendigung der Einnahme von PPI. • Zur Prophylaxe der oberen gastrointestinalen Blutung unter Plättchenaggregationshemmern ist die Kombination von niedrig dosiertem ASS mit PPI effizienter und kosteneffektiver als die Umstellung von ASS auf Clopidogrel. • Eine chirurgische Therapie der gastroduodenalen Ulkuskrankheit ist nur noch selten notwendig.

Literatur

Internistische Therapie Alhazzani W, Guyatt G, Alshahrani Met al.: Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med. Apr 27 (2017). Barkun AN, Bardou M, Kuipers E et al.: International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 152 (2010) 101–113. Fischbach W, Darius H, Gross M et al.: [Concomitant use of platelet aggregation inhibitors and proton pump inhibitors (PPIs): Position paper of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases (DGVS) and the German Society of Cardiology (DGK). Z Gastroenterol 48 (2010) 1156–1163. Fischbach W, Malfertheiner P: Helicobacter pylori Infektion. Indikationen zu Eradikation, Diagnostik und Therapie. Deutsches Ärezteblatt 115 (2018) 429– 436. Fischbach W, Malfertheiner P, Lynen Jansen P et al.: S2k-guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease. Z Gastroenterol 54 (2016) 327–363. Fischbach W, Bornschein J, Hoffmann JC et al.: Aktualisierte S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Juli 2022 – AWMF-Registernummer: 021– 001. https://register.awmf.org/assets/guidelines/021001l_S2k_Helicobacter-pylori-gastroduodenaleUlkuskrankheit_2022-07_1.pdf (letzter Zugriff: 23.3.2023). Goldstein FC, Steenlannd K, Zhao L et al.: Proton Pump Inhibitors and Risk of Mild Cognitive Impairment and Dementia. J Am Geriatr Soc 65 (2017) 1969– 1974. Gomm W, von Holt K, Thome F et al.: Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol 73 (2016) 410–416. Hoffmann JC, Prinz C, Labenz J et al.: S2k guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease 2016 – Statement on stress ulcer prophylaxis and optimized therapy. Z Gastroenterol 55 (2017) 307–309.

Leow AH, Lim YY, Liew WC, Goh KL: Time trends in upper gastrointestinal diseases and Helicobacter pylori infection in a multiracial Asian population – a 20-year experience over three time periods. Aliment Pharmacol Ther 43 (2016) 831–837. Li BZ, Threapleton DE, Wang JY et al.: Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network metaanalysis. BMJ 351 (2015) h4052. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/? term=Li+BZ+2015+helicobacter (letzter Zugriff: 23.3.2023). Lochhead P, Hagan K, Joshi AD et al.: Association between proton pump inhibitor use and cognitive function in women. Gastroenterololgy 153 (2017) 971–979. Muller N, Amiot A, Le Thuaut A et al.: Rescue therapy with bismuth-containing quadruple therapy in patients infected with metronidazole-resistant Helicobacter pylori strains. Clin Res Hepatol Gastroenterol 40 (2016) 517– 522. Roberts SE, Morrison-Rees S, Samuel DG et al.: Review article: the prevalence of Helicobacter pylori and the incidence of gastric cancer across Europe. Aliment Pharmacol Ther 43 (2016) 334–345. Toews I, George AT, Peter JV et al.: Interventions for preventing upper gastrointestinal bleeding in people admitted to intensive care units. Cochrane Database Syst Rev 2018(6) (2018) CD008687. Published online 2018 Jun 4. doi: 10.1002/14651858.CD008687.pub2. Ueberschaer H, Allescher HD: Proton pump inhibitor – side effects and complications of long-term proton pump inhibitor administration. Z Gastroenterol 55 (2017) 63–74. Young PJ, Bagshaw SM, Forbes AB et al.: Effect of stress ulcer prophylaxis with proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor blockers on in-hospital mortality among ICU patients receiving invasive mechanical ventilation. The PEPTIC randomized clinical trial. JAMA 323 (2020) 616–626.

Chirurgische Therapie Bumm R, Siewert JR: Chirurgisches Vorgehen beim Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni. Chirurg 69 (1998) 588–596.

Chereau N, Chandeze MM, Tantardini C et al.: Antroduodenectomy with Gastroduodenal Anastomosis: Salvage Emergency Surgery for Complicated Peptic Ulcer Disease--Results of a Double Institution Study of 35 Patients. J Gastrointest Surg 20 (2016) 539–545. Chung KT, Shelat VG: Perforated peptic ulcer – an update. World J Gastrointest Surg 9 (2017) 1–12. Csendes A, Burgos AM, Smok G et al.: Latest results (12–21 years) of a prospective randomized study comparing Billroth II and Roux-en-Y anastomosis after a partial gastrectomy plus vagotomy in patients with duodenal ulcers. Ann Surg 249 (2009) 189–194. Hölscher AH, Bollschweiler E, Oertli D: In: Siewert JR, Harder F, Rothmund M (Hrsg.): Gastroenterologische Chirurgie. Springer, Berlin, Heidelberg, New York (2002). Pailmela H, Oksala NKJ, Kivilaakso E: Surgery for peptic ulcer today. Digestive Surgery 21 (2004) 185–191. Quah GS, Eslick GD, Cox MR: Laparoscopic Repair for Perforated Peptic Ulcer Disease Has Better Outcomes Than Open Repair. J Gastrointest Surg 23 (2019) 618–625. Schroder VT, Pappas TN, Vaslef SN et al.: Vagotomy/drainage is superior to local oversew in patients who require emergency surgery for bleeding peptic ulcers. Ann Surg 259 (2014) 1111–1118. Søreide K, Thorsen K, Harrison EM et al.: Perforated peptic ulcer. Lancet 386 (2015) 1288–1298. Søreide K, Thorsen K, Søreide JA: Strategies to improve the outcome of emergency surgery for perforated peptic ulcer. Br J Surg 101 (2014) 51–64. Tan S, Wu G, Zhuang Q et al.: Laparoscopic versus open repair for perforated peptic ulcer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Surg 33 (2016) 124–132. Zittel TT, Jehle EC, Becker HD: Surgical management of peptic ulocer disease today – indication, technique and outcome. Langenbeck’s Arch Surg 385 (2000) 84–96.

Kapitel 12: Helicobacter pylori Peter Malfertheiner und Christian Schulz

12.1 Vorbemerkungen  12.2 Klinik und Diagnostik  12.3 Komplikationen  12.4 Therapie  12.4.1 Erstlinienoptionen  12.4.2 Therapieoptionen nach erfolgloser Ersttherapie 

Kernaussagen • H. pylori ist ein pathogener Keim und führt regelhaft zur chronischen aktiven Gastritis. • Die H.-pylori-Gastritis ist eine Infektionskrankheit und wird in der ICD 11 als eigenständige Krankheitsentität geführt. • Die Infektion mit H. pylori erfolgt im Kindesalter, klinische Folgen treten in den allermeisten Fällen im späteren

Lebensalter auf. • Die H.-pylori-Gastritis ist häufig asymptomatisch, kommt aber als Ursache für dyspeptische Beschwerden in Betracht und ist relevant in der Abgrenzung zur funktionellen Dyspepsie. • Die H.-pylori-Gastritis ist der entscheidende Faktor in der Pathogenese der peptischen Ulkuskrankheit. • Die H.-pylori-Infektion erhöht das Risiko eines medikamentös induzierten Ulkus durch Aspirin und NSAR. • Die H.-pylori-Gastritis ist der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung des Magenkarzinoms. • In der klinischen Praxis gibt es keine etablierten bakteriellen Virulenz-Indikatoren mit Vorhersagewert über die Entwicklung künftiger Komplikationen beim Einzelnen. • Die H.-pylori-Gastritis soll immer behandelt werden. • Der Nachweis der H.-pylori-Gastritis kann invasiv mittels Gastroskopie mit Biopsien erfolgen. Die Diagnose wird histologisch, im Schnelltest oder mittels kultureller Anzüchtung bestätigt. • Der nichtinvasive Nachweis von H. pylori kann in Abhängigkeit der klinischen Indikation mittels 13C-HarnstoffAtemtest oder Stuhl-Antigentest erfolgen. • Eine nichtinvasive Therapieerfolgskontrolle soll immer angestrebt werden.

12.1. Vorbemerkungen

Die Infektion mit Helicobacter pylori führt immer zu einer chronischen Entzündung der Magenschleimhaut. In Abhängigkeit des variablen Zusammenspiels von bakteriellen Virulenz-, Wirts- und Umweltfaktoren ist die H.-pylori-Gastritis individuell differenziert und in unterschiedlichen Schweregraden ausgeprägt. Abhängig vom Phänotyp der H.-pylori-Gastritis (➤ Abb. 12.1) kann es zur Entwicklung unterschiedlicher, teils schwerwiegender Komplikationen kommen.

Abb. 12.1  Phänotypen der H.-pylori-Gastritis und Prädisposition für Komplikationen [L231, P889]

12.2. Klinik und Diagnostik ➤ Tab. 12.1.

Tab. 12.1

Diagnostik der H.-pylori-Infektion

Nichtinvasive Diagnostik

Invasive Diagnostik 1

13C-Harnstoff-Atemtest

Urease-Test an der Magenbiopsie

Monoklonaler Stuhlantigentest

Histopathologie mit Giemsa/WarthinStarry-Färbung

Serum-IgG 2

Resistenztestung (kulturell o. molekularbiologisch)

1Basierend 2Zur

auf Gastroskopie mit Biopsieentnahme

Therapieentscheidung nur bei speziellen klinischen Indikationen

(z. B. obere GIT-Blutung, PPI-Therapie) Auch der nichtinvasive Nachweis der H.-pylori-Infektion erlaubt es, die Diagnose der H.-pylori-Gastritis zu stellen. Die nichtinvasiven Tests gelten als Surrogat-Marker, da der Nachweis von H. pylori immer mit der obligatorischen Folge einer chronischen Gastritis gleichzusetzen ist. Die Charakterisierung des Schweregrades der H.pylori-Gastritis, insbesondere auch im Hinblick auf ihre Einstufung als Risikogastritis für die Entwicklung eines Magenkarzinoms, kann nur durch die endoskopisch-bioptische Beurteilung erfolgen. Etwa 80 % der Patienten bleiben asymptomatisch; bei den anderen manifestieren sich klinische Symptome (Dyspepsie) oder Komplikationen wie das peptische Ulkus, das mukosaassoziierte Lymphom des Magens (Mucosa Asscoiated Lymphoid Tissue, MALT) und das Magenkarzinom. Darüber hinaus ist die H.-pylori-Gastritis mit einer Reihe extragastraler Erkrankungen assoziiert. Die Eisenmangelanämie (nach Ausschluss anderer Ursachen) und ein Vitamin-B12-Mangel aufgrund atrophischer

Schleimhautveränderungen im säureproduzierenden Teil des Magens (Fundus, Corpus) und die Immunthrombozytopenie aufgrund eines autoimmunen Prozesses gelten als gesichert. Eine Vielzahl weiterer Assoziationen aus dem Formenkreis autoimmuner Erkrankungen wird diskutiert: Unter anderem werden die rheumatoide Arthritis sowie atopische Hauterkrankungen mit einer Triggerfunktion von H. pylori in Zusammenhang gebracht, entbehren aber bislang des Kausalitätsnachweises. Eine Behandlung der H.-pylori-Infektion ist bei erfolgtem Nachweis immer durchzuführen. Die Diagnostik ist bei Symptomen und bei Patienten mit spezifischem Risiko empfohlen. (➤ Tab. 12.2).

Tab. 12.2 Indikationen zur H.-pylori-Diagnostik (Therapieindikation grundsätzlich immer bei Nachweis der H.-pylori-Gastritis!) H.-pylori-Diagnostik H.-pylori-Diagnostik zur zur Prävention Heilung/Prävention • Peptisches Ulkus • Dyspepsie • Low-grade-MALTLymphom • Idiopathische thrombozytopenisch e Purpura (ITP) • Eisenmangelanämie • Vor einer Dauertherapie mit ASS/NSAR mit einer UlkusAnamnese • Bei Risiko (Alter > 60 J., CoMorbiditäten, CoMedikation) vor Beginn einer Dauertherapie mit ASS/NSAR

Als Faustregel gilt

Prophylaxe des Magenkarzinoms bei Risikopersonen • Risikogastritis/AG/IM • I°-Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom • Z. n. Resektion eines Magenfrühkarzinoms • PPI-Langzeittherapie • (hereditäre Tumoren)

Bei atopischen Erkrankungen im Einzelfall zu erwägen!

Die Diagnose der H.-pylori-Infektion kann nichtinvasiv oder durch invasive Maßnahmen erfolgen. Die Diagnose einer H.-pyloriGastritis wird zuverlässig durch nichtinvasive Tests gestellt. Die Charakterisierung der H.-pylori-Gastritis in ihren Schweregraden mit prognostischer Bedeutung für die Entwicklung von Komplikationen kann nur durch eine endoskopisch-histologische Untersuchung erfolgen.

Cave Für den Test auf H. pylori sollte vor der Diagnostik die im positiven Nachweisfall indizierte Eradikationsbehandlung bedacht werden.

12.3. Komplikationen Die wesentlichen Komplikationen der H.-pylori-Gastritis sind • Peptische Ulkuskrankheit • Ulkusblutung • MALT-Lymphom • Magenkarzinom Als Faustregel gilt • Bei Nachweis der H.-pylori-Gastritis im Erwachsenalter soll immer eine Eradikationstherapie erfolgen. Ist eine Komplikation bereits eingetreten, müssen zusätzlich erforderliche Behandlungsmaßnahmen eingeleitet werden.

• Im Kindesalter soll nur beim Nachweis einer bereits eingetretenen Komplikation (Ulkus) eine H.-pylori-Therapie durchgeführt und bei fehlenden Komplikationen eine erneute Testung im jungen Erwachsenenalter empfohlen werden, um ggf. den spontanen Keimverlust zu erfassen oder eine Eradikationsindikation zu stellen.

12.4. Therapie 12.4.1. Erstlinienoptionen Die Behandlung der H.-pylori-Gastritis erfolgt mit einer Kombination von Antibiotika und einem Protonenpumpenhemmer (PPI). Die Wahl der Antibiotika wird in Abhängigkeit der regionalen Antibiotikaresistenzlage getroffen, wobei insbesondere der H.-pyloriResistenz auf Clarithromycin, Metronidazol und Levofloxacin Rechnung getragen werden muss (➤ Tab. 12.3). Therapiezusammensetzung und Dosierungen: Die hohe Clarithromycin-Resistenz vielerorts hat zu einer Neuordnung der primären Therapieschemata geführt (➤ Abb. 12.2). Nur bei einer bekannten regionalen Resistenzlage von Claritrhomycin < 15 % ist die PPI-Amoxicillin-Clarithromycin-basierte Standard-Triple-Therapie indiziert. Als alternative Erstlinienoption gilt allerdings auch in Regionen mit niedriger Clarithromycin-Resistenz die Bismut-basierte Quadruple-Therapie. In Regionen mit einer hohen ClarithromycinResistenz (> 15 %) sollte die Clarithromycin-basierte Therapie nicht mehr zur Anwendung kommen.

Tab. 12.3

Therapieschemata und Dosierungen

Dosierungen der Medikamente bei H. pylori-Therapien Bismut-Quadruple (PBMT) (wenn als Einzelsubstanzen 14 d, bei Pylera® 10 d)

PPI-Triple (Clarithromycinbasiert) (14 d)

PPI-Triple (Levofloxacinbasiert) (14 d)

Duale Hochdosistherapie (HDDT) (14 d) PPI-Triple (Rifabutin-basiert) (10 d)

• PPI Standard 2 ×/d • Bismut 4 ×/d • Metronidazol 400 mg 4 ×/d • Tetrazykline 500 mg 4 ×/d

• PPI 2 ×/d • Amoxicillin 1000 mg o. Metronidazol 400 mg 2 ×/d • Clarithromycin 500 mg 2 ×/d

• PPI Standard 2 ×/d • Amoxicillin 1000 mg 2 ×/d • Levofloxacin 250 mg 2 ×/d

• PPI Standard 4 ×/d • Amoxicillin 750 mg 4 ×/d

• PPI Standard 2 ×/d • Amoxicillin 1000 mg 2 ×/d • Rifabutin 150 mg 2 ×/d

Dosierungen der Medikamente bei H. pylori-Therapien Concomitant (nicht Bismutenthaltend) (14 d)

• PPI Standard 2 ×/d • Amoxicillin 1000 mg 2 ×/d • Metronidazol 400 mg 2 ×/d • Clarithromycin 500 mg 2 ×/d

Abb. 12.2  Aktuelle Therapieregime und Dosierung (➤ Tab. 12.3).PPI=Protoneninhibitoren; CLA=Clarithromycin; Amoxi=Amoxicillin [L231, P889] Als Konsequenz der weitgehend unbekannten lokalen Resistenzsituation haben neue Leitlinien die Clarithromycin-freie Bismut-basierte Quadruple-Therapie als Erstlinientherapie definiert.

Bei fehlender Verfügbarkeit kann in Ausnahmefällen die „konkomitierende“ Quadruple-Therapie (= 3 Antibiotika, ohne Bismut, aber mit PPI) in verschiedenen Ausführungen ohne Bismut als Erstlinientherapie eingesetzt werden (➤ Tab. 12.3 u. ➤ Abb. 12.2). Bei Vorliegen einer hohen dualen Resistenz gegen sowohl Clarithromycin und Metronidazol stellt die Bismut-basierte QuadrupleTherapie ebenso eine valide Erstlinienoption dar. Alle Therapieschemata zur H.-pylori-Eradikation sollten für 14 d verabreicht werden (➤ Abb. 12.3, ➤ Abb. 12.4). Eine Ausnahme gilt für die Bismut-Quadruple-Therapie (in Deutschland nur in einer speziellen galenischen Zusammensetzung verfügbar, Handelsname Pylera®), für die eine 10-tägige Therapiedauer vorgesehen ist.

Abb. 12.3  Algorithmus für die H.-pylori-Eradikation (➤ Tab. 12.3, ➤ Abb. 12.2) OMP=Omeprazol; BIS=Bismut; TZ=Tetrazyclin; MZ=Metronidazol; PPI=Protoneninhibitoren; CLA=Clarithromycin; AMO=Amoxicillin [L231, P889]

Abb. 12.4  H.-pylori-Eradikation nach Therapieversagen in Abhängigkeit der vorangegangenen Therapie [L231, P316] PPI = Protonenpumpeninhibitoren; CLA = Clarithromycin; AMO = Amoxicillin; MZ = Metronidazol; BIS = Bismut; TZ = Tetrazyklin; OMP = Omeprazol

Cave Therapieadhärenz ist für den Therapieerfolg entscheidend: • 14 d bei PPI-basierter Triple-Therapie

• 10 d bei Bismut-basierter Quadruple-Therapie (mit Pylera®, nur als solches in D erhältlich)

Als Faustregel gilt Eine Kontrolle des Therapieerfolgs mittels H.-pylori-Testung, meist nichtinvasiv (13C-Harnstoff-Atemtest), sollte immer erfolgen. Bei nicht erfolgreicher H.-pylori-Eradikation wird vor der Zweitlinientherapie die mikrobielle Kultur mit Resistenztestung bzw. eine genotypische Resistenztestung empfohlen.

12.4.2. Therapieoptionen nach erfolgloser Ersttherapie Die Folgetherapie nach Therapieversagen richtet sich danach, welche Therapie als Erstlinie verabreicht wurde, mit dem Ziel, Antibiotika zu vermeiden, die bereits in der Erstlinientherapie verwendet wurden. In jedem Fall wird nach Therapieversagen in der Erstlinientherapie vor Festlegung des Zweitlinientherapieregimes eine Resistenztestung empfohlen. Diese kann entweder kulturell an frisch entnommenen Biopsien oder genotypisch aus frischen oder formalinfixierten Biopsien oder Stuhlproben erfolgen (➤ Abb. 12.3 u. ➤ Abb. 12.4). Die in den letzten Jahren auch in Deutschland steigende Resistenzentwicklung von H. pylori auf Chinolone (z. B. Levofloxacin, einziges Chinolon, das zur H.-pylori-Eradikation empfohlen wird), sollte insbesondere vor dem Hintergrund des möglichen Nebenwirkungspotenzials von Chinolonen auf das Herz, den Bewegungsapparat und das Nervensystem dazu führen, dass diese Therapie zurückhaltend und nur

nach Nachweis einer Empfindlichkeit des Keims eingesetzt wird. Eine wirksame Alternative kann die Kombinationstherapie aus PPI, Rifabutin und Amoxicillin über 14 d sein. Auch eine Hochdosistherapie aus Amoxicillin und PPI über 14 d kann erwogen werden. Sollte ein zweiter Therapieversuch nach Resistenztestung erfolglos sein, ist neben der Wahl der Antibiotika nach Resistogramm insbesondere die Compliance zu überprüfen. Wichtig für die Praxis • In Deutschland haben etwa 30 % der Menschen im Erwachsenenalter eine H.-pylori-Infektion des Magens. • Die H.-pylori-Infektion führt immer zur chronischen Gastritis, ist häufig symptomlos und führt nur bei einem Teil der Betroffenen zu Oberbauchbeschwerden. • Bei jungen Patienten (< 50 J.) mit dyspeptischen Beschwerden ohne Alarmsymptome und familiäres Risiko für das Magenkarzinom wird der Nachweis von H. pylori durch nichtinvasive Verfahren (z. B. Atemtest) empfohlen. • Bei Nachweis von H. pylori ist die Behandlung Erwachsener i. d. R. geboten. • Die H.-pylori-Gastritis kann auch zu schweren Komplikationen einer peptischen Ulkuskrankheit oder einem Magenkarzinom führen. Aus diesem Grunde sollte bei Patienten > 50 J. und immer bei Alarmsymptomen, unabhängig vom Alter (s. o.), auf eine H.-pylori-Infektion möglichst mittels Magenspiegelung getestet werden. Das erlaubt die gleichzeitige Beurteilung der Magenschleimhaut und den Nachweis eventuell bereits bestehender Magenläsionen.

• Eine Kontrolle des Therapieerfolgs wird immer empfohlen. Diese kann i. d. R. nichtinvasiv erfolgen, bei nachgewiesen Läsionen des Magens endoskopisch-histologisch.

Literatur Fallone CA, Chiba N, Van Zanten SV et al.: The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults. Gastroenterology 151 (2016) 151 51–69. Fallone CA, Moss SF, Malfertheiner P: Reconciliation of Recent Helicobacter pylori Treatment Guidelines in a Time of Increasing Resistance to Antibiotics. Gastroenterology 157(1) (2019) 44–53. doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.011. Epub 2019 Apr 15. PMID: 30998990. Fischbach W, Bornschein J, Hoffmann JS et al.: Aktualisierte S2kLeitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Juli 2022 – AWMF-Registernummer: 021-001. Online ahead of print. https://register.awmf.org/assets/guidelines/021001l_S2k_Helicobacter-pylori-gastroduodenaleUlkuskrankheit_2022-07_1.pdf (letzter Zugriff: 29.3.2023). Fischbach W, Malfertheiner P, Lynen Jansen P et al.: S2k-Leitlinie H. pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. Z Gastroenterol 54 (2016) 327–363

Liou JM, Malfertheiner P, Lee YC: Screening and eradication of Helicobacter pylori for gastric cancer prevention: the Taipei global consensus. Gut 69 (2020) 2093–2112. doi: 10.1136/gutjnl-2020-322368. Epub ahead of print. PMID: 33004546. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T et al.: Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut gutjnl-2022-327745 (2022). doi: 10.1136/gutjnl-2022-327745. Online ahead of print. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ et al.: Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 64 (2015) 1353–1367.

Kapitel 13: Magenausgangsstenose Christian Pehl

13.1 Vorbemerkungen  13.1.1 Symptomatik  13.2 Diagnostik  13.3 Therapie  13.3.1 Akuttherapie  13.3.2 Therapie der benignen Magenausgangsstenose  13.3.3 Therapie der malignen Magenausgangsstenose 

Kernaussagen

• Die initiale Therapie der Magenausgangsstenose besteht in der gastralen Dekompression durch Anlegen einer nasogastralen Sonde und/oder endoskopisches Absaugen, dem adäquaten Flüssigkeits-/Elektrolytersatz und – zumindest bei einer Ulkusgenese der Magenausgangsstenose – der Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI). • Das weitere therapeutische Vorgehen richtet sich nach der Ursache und dem Ausmaß der Magenausgangsstenose. • Ulzerogene Medikamente sind abzusetzen. • Bei Versagen der konservativen Therapie stellt die endoskopische Ballondilatationstherapie der Stenose eine erfolgversprechende Therapie dar. Führt dies zu keinem Erfolg, muss eine chirurgische Therapie erfolgen. • Bei der malignen Magenausgangsstenose kommen bei palliativer Situation chirurgische (z. B. Gastroenterostomie) und endoskopische Interventionen (Stentimplantation) zur Anwendung.

13.1. Vorbemerkungen Der Magenausgangsstenose liegen verschiedene Krankheitsentitäten zugrunde. Organisch bedingte Magenausgangsstenosen sind entweder durch entzündliche, narbige oder neoplastische Veränderungen der Magen- oder Duodenalwand bedingt bzw. werden durch gastrale oder duodenale Kompression oder Infiltration extragastraler Erkrankungen hervorgerufen.

Klinisch relevante Differenzialdiagnosen sind in ➤ Tab. 13.1 aufgeführt. • Als Hauptursache der benignen Magenausgangsstenose kommen in erster Linie das Helicobacter-assoziierte Ulkusleiden sowie rezidivierende Ulzera nach Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika infrage. Bei 1–2 % aller Patienten mit einem chronischen Ulkusleiden kommt es zu dieser Komplikation. • Besteht eine peptische Magenausgangsstenose, ist es für das weitere therapeutische Vorgehen wichtig zu unterscheiden, ob die Engstellung akut-entzündlich oder narbig bedingt ist. • Bei etwa 50 % der Patienten liegt eine maligne Magenausgangsstenose vor (Shone et al. 1995). Das therapeutische Vorgehen richtet sich danach, ob die Möglichkeit einer kurativen Therapie besteht oder eine palliative Situation vorliegt.

Tab. 13.1

Differenzialdiagnose der Magenausgangsstenose

Erkrankungen der Magen-/Duodenalwand und umgebender Organe Entzündlich verquollen

Narbig stenosierend

Neoplastisch

Sonstiges

• Ulcus ventriculi • Ulcus duodeni • Akute Pankreatitis • Akute Cholezystitis • Morbus Crohn

• Z. n. Ulcus ventriculi bzw. duodeni • Morbus Crohn • Postoperativ

• Magenkarzinom • MALT-Lymphom • Adenome des Duodenums • Intramurale Raumforderungen (z. B. Leiomyom, GIST, submuköses Karzinom)

• Hypertrophe Pylorusstenose (auch bei Erwachsenen) • Antrale, pylorische oder duodenale Webs

Kompression durch extraluminale Prozesse

Neoplastisch

Nicht neoplastisch

• Pankreaskarzinom • Lymphom

• Pankreas-Pseudozysten • Pancreas anulare • Strahlenstenose

13.1.1. Symptomatik Leitsymptome der Magenausgangsstenose sind (in der Reihenfolge der Häufigkeit) • saures Erbrechen nach Nahrungsaufnahme, • Bauchschmerzen, • Gewichtsverlust, • frühes Sättigungsgefühl, • Übelkeit. • Die Patienten können unterernährt und exsikkiert sein. Cave Die klinische Symptomatik einer Ulkusanamnese liegt nicht in allen Fällen einer peptischen Magenausgangsstenose vor, das Fehlen der typischen Symptomatik schließt ein Ulkus daher nicht aus.

Die übrigen differenzialdiagnostischen Ursachen einer Magenentleerungsstörung sollten immer anamnestisch berücksichtigt werden.

13.2. Diagnostik Bei der körperlichen Untersuchung findet sich • fakultativ ein Druckschmerz im oberen Mittelbauch, • der gefüllte Magen kann gelegentlich als prall elastische Resistenz im Epigastrium palpiert werden, • auskultatorisch finden sich nicht selten Plätschergeräusche. Laborchemisch können • eine Anämie, • eine Hypalbuminämie und • bei rezidivierendem Erbrechen eine hypochlorämische, hypokaliämische Alkalose festgestellt werden. Die Abdomensonographie zeigt den gefüllten Magen und kann ggf. zur Klärung der Differenzialdiagnose beitragen. Als Faustregel gilt Die Endoskopie mit Biopsieentnahme ist die entscheidende Maßnahme zur Sicherung der Verdachtsdiagnose Magenausgangsstenose sowie zur Klärung der zugrunde liegenden Erkrankung.

Die Kontrastdarstellung von Magen und Duodenum kann weiteren Aufschluss über Morphologie und Ausmaß der Stenose geben. Zur Objektivierung der funktionellen Bedeutung einer benignen Magenausgangsstenose (Vorliegen einer entsprechenden Symptomatik, aber keine Retention in der Gastroskopie und passierbare Stenose) kann eine Magenentleerungsszintigraphie, alternativ eine Messung der Magenentleerung mittels C13-Atemtest (Octanat für feste Speisen, Acetat für flüssige Speisen) durchgeführt werden. Bei maligner Magenausgangsstenose sind zum Staging eine Endosonographie sowie CT Thorax/Abdomen, ggf. ergänzt um MR Abdomen und Kontrastmittelsonographie der Leber, erforderlich.

13.3. Therapie 13.3.1. Akuttherapie Die initiale Therapie der Magenausgangsstenose ist unabhängig von der ihr zugrunde liegenden Ursache. • Sie besteht in der Dekompression des dilatierten Magens durch Einlage einer großlumigen nasogastrischen Verweilsonde. Um Debris im Mageninhalt zu entfernen, kann eine endoskopische Absaugung oder eine Spülung über die Sonde hilfreich sein. • Zum Ausgleich der durch rezidivierendes Erbrechen und mangelnde Flüssigkeitsaufnahme auftretenden Flüssigkeitsund Elektrolytdefizite (stets Laboruntersuchung auf

prärenale Azotämie, Hyponatriämie, metabolische hypokaliämische Alkalose) sind die ausreichende parenterale Flüssigkeitszufuhr mit salinischen Lösungen und ggf. eine Kaliumsupplementierung erforderlich. • Bei vorliegender Malnutrition sollte zudem eine parenterale Ernährung initiiert werden. • Die hoch dosierte Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) erfolgt zur Reduktion des Magensekrets und zur Anhebung des Magen-pH-Wert, insbesondere wenn endoskopisch eine entzündlich bedingte Stenose vorliegt. Hierbei muss die Applikation intravenös erfolgen, da perorale Protonenpumpeninhibitoren aufgrund ihrer Galenik erst nach der Magenpassage verfügbar sind. Nach initialer intravenöser PPI-Therapie kann eine hoch dosierte orale Therapie (2–3 ×/d Standarddosis) erfolgen. Eine engmaschige gastroskopische Verlaufskontrolle (Abheilen des Ulkus bzw. kein Ulkusrezidiv) muss dabei erfolgen. In entsprechenden Zentren kann auch eine 24-h-pH-Messung im Magen erfolgen, um eine ausreichende Säuresuppression zu belegen. Das weitere therapeutische Vorgehen richtet sich nach dem klinischen Verlauf und insbesondere nach der zugrunde liegenden Pathologie der Magenausgangsstenose.

13.3.2. Therapie der benignen Magenausgangsstenose

Als Faustregel gilt Bei der benignen Magenausgangsstenose handelt es sich in den meisten Fällen um die Komplikation einer Ulkuskrankheit.

Medikamentöse Therapie Liegt nach endoskopischen Kriterien eine akut-entzündlich bedingte Stenose vor bzw. zeigt sich in der Stenose noch ein florides Ulkus, empfiehlt sich in jedem Fall eine intensive konservative Therapie. Diese erfolgt nach den bereits für die Akuttherapie geschilderten Maßnahmen. • Liegt eine Helicobacter-Infektion vor, sollte diese eradiziert werden (de Boer et al. 1995; Gisbert 2002), da H.-pylori-positive Ulkuspatienten mit Magenausgangsstenose von einer Eradikation profitieren. • Besteht die Einnahme ulzerogener Medikamente, müssen diese abgesetzt werden. Selten beruht eine benigne Magenausgangsstenose auf anderen Erkrankungen, z. B. der gastralen Manifestation eines Morbus Crohn. In diesen Fällen erfolgt nach bioptischer Diagnosesicherung eine entsprechend spezifische medikamentöse Therapie. Ballondilatationstherapie Bei Vorliegen narbiger Stenosen oder bei Versagen der medikamentösen Therapie einer entzündlichen Stenose steht die endoskopische Ballondilatationstherapie zur Verfügung. Sie kann

unter endoskopischer Sicht mit einem Ballonkatheter über den Arbeitskanal des Endoskops durchgeführt werden (➤ Abb. 13.1). • Die Dilatation erfolgt mit 6–8 cm langen, 6–20 mm breiten Ballons, die druckkontrolliert in der Stenose inflatiert werden. • Meist sind 3–5 Wiederholungen der Dilatation mit aufsteigendem Ballondurchmesser im Abstand von einigen Tagen bis Wochen (zumeist im Wochenabstand) erforderlich.

Abb. 13.1  Ballondilatation einer benignen Pylorusstenose (von links oben nach rechts unten): a narbige Pylorusstenose, b Einbringen eines Führungsdrahts über die Stenose, c Vorschub des Ballons durch den Arbeitskanal über die Stenose via Führungsdraht, d Ballondilatation [T546] Nach erfolgreicher Dilatationstherapie sind Endoskopien im Intervall von 3 Mon. zur Beurteilung des Langzeiterfolgs erforderlich. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die Ballondilatationstherapie benigner Magenausgangsstenosen

bezüglich therapeutischem Kurz- und Langzeiteffekt eine sehr effektive Therapiemaßnahme mit akzeptablen Komplikationsraten darstellt (Boylan et al. 1999; Cherian et al. 2007; Yusuf et al. 2019) und heute bei Versagen der medikamentösen Therapie die First-Line-Therapie der benignen Magenausgangsstenose ist. Chirurgische Therapie Ist die Dilatationstherapie trotz mehrmaliger Anwendung erfolglos, sollte ein chirurgisches Vorgehen erfolgen. • Handelt es sich um eine Narbenstenose durch rezidivierende pylorusnahe Ulzera, wird eine distale Magenresektion erforderlich. Lassen es die Spannungsverhältnisse und der Zustand des postbulbären Duodenums zu, kann eine Billroth-I-Resektion mit einer Gastroduodenostomie durchgeführt werden. Ist eine spannungsfreie Anastomose nicht zu konstruieren, erfordert dies ein Vorgehen mit Billroth-II-Resektion und Anlage einer Gastrojejunostomie. • Im Falle einer anderen Ätiologie (z. B. Morbus Crohn, Strahlenstenose oder andere) wird in Abhängigkeit von der Lage der Stenose in Bezug zum Pylorus, ihrer Länge oder dem Ausmaß einer umgebenden aktiven Entzündung eine der drei am häufigsten ausgeführten Pyloroplastiken zur Anwendung kommen (Heinecke-Mikulicz, Finney oder Jaboulay). Bei entsprechender Erfahrung kann hierzu auch die minimalinvasive Chirurgie Anwendung finden.

Nicht entzündliche benigne Magenausgangsstenosen werden im interdisziplinären Konsens entsprechend der zugrunde liegenden Erkrankung therapiert (Pseudozysten drainiert, Aneurysmata embolisiert oder chirurgisch versorgt etc.). In seltenen Fällen ist die Durchführung einer partiellen Duodenopankreatektomie erforderlich.

13.3.3. Therapie der malignen Magenausgangsstenose Maligne Stenosen des Magenausgangs werden bei kurativer Zielsetzung einer entsprechenden onkologisch-chirurgischen Therapie zugeführt (Shone et al. 1995). Zur palliativen Therapie von malignen Magenausgangsstenosen stehen als Behandlungsmethoden zur Verfügung: • Bypasschirurgie (Gastroenterostomie, GE). • Das endoskopische Einbringen von selbstexpandierenden Metallstents (SEMS; Carr-Locke 1999; Baron 2001; Tringalia et al. 2019; van der Merwe et al. 2022), die geeignet sind, eine rasche Beseitigung der Obstruktion mit geringer Invasivität zu erreichen. Kontrollierte Vergleichsstudien zwischen SEMS und operativer GE zeigen eine vergleichbare Effektivität (technischer Erfolg > 90 %; immer etwas höher als klinischer Erfolg) bei etwas geringerer Morbidität und prozedurassoziierter Mortalität sowie rascherer Erholung, jedoch höherem Bedarf an ReInterventionen bei SEMS (Evidenzgrad A). – Die Stents müssen lang genug sein, um die duodenale Biegung zu überbrücken.

– Der Durchmesser der gängigen Stents beträgt 20–26 mm im expandierten Zustand. – Die Stentanlage erfolgt zumeist über Platzierungssysteme, mit denen der Stent durch den Arbeitskanal des Endoskops geführt und unter Durchleuchtungskontrolle freigesetzt werden kann (➤ Abb. 13.2). – Bei tumorfreier Region der Papilla Vateri können „gecoverte“ (ummantelte) SEMS das Risiko des Tumoreinwachsens mit Re-Stenose und Notwendigkeit des Re-Eingriffs (erneut SEMS oder GE) vermindern. – Bei Mitbefall der Papillenregion kann die zusätzliche Galleableitung durch dann primäre endoskopische oder transhepatische Einlage eines SEMS in den Gallengang notwendig werden. • Ein neues Therapieverfahren (Iqbal et al. 2020; Jue et al. 2021), das bisher nur an wenigen Zentren möglich ist, ist die endosonografisch gesteuerte GE-Anlage unter Einlage eines lumenadaptierenden Metallstents (Evidenzgrad B) • Bei einem metastasierten Leiden mit Passagehindernis kann als Ultima Ratio durch eine Ableitung des Mageninhalts über eine großlumige Ableit-PEG andauerndes Erbrechen vermieden werden.

Abb. 13.2  Einbringen eines selbstexpandierenden Metallstents (SEMS) bei maligner Magenausgangsstenose: a radiologisches Bild, b endoskopisches Bild [T546] Über die Wahl des geeigneten palliativen Verfahrens bei der malignen Magenausgangsstenose sollte im individuellen Fall und im interdisziplinären Konsens entschieden werden. Wichtig für die Praxis • Bei frühem Sättigungsgefühl, chronischer Übelkeit oder wiederholtem Erbrechen sollte an eine Magenausgangsstenose gedacht und eine Endoskopie des oberen Intestinaltrakts vorgenommen werden. • Bei einer Ulkus-assoziierten Magenausgangsstenose kann eine alleinige medikamentöse Therapie mit PPI versucht werden. • Die Therapie der chronischen Magenausgangsstenose hängt von der Genese ab, sowohl endoskopische als auch

chirurgische Verfahren kommen zum Einsatz. Hauptziel ist es, die Nahrungspassage wiederherzustellen und – wenn möglich – die Ursache kurativ zu behandeln.

Literatur Baron TH: A practical guide for choosing an expandable metal stent for GI malignancies: Is a stent by any other name still a stent? Gastrointest Endosc 54 (2001) 269–272 Boylan JJ, Gradzka MI: Long-term results of endoscopic balloon dilatation for gastric outlet obstruction. Dig Dis Sci 44 (1999) 1883–1886 Carr-Locke DL: Role of endoscopic stenting in the duodenum. Ann Oncol 10(Suppl 4) (1999) 261–264 Cherian PT, Cherian S, Singh P: Long-term follow-up of patients with gastric outlet obstruction related to peptic ulcer disease treated with endoscopic balloon dilatation and drug therapy. Gastrointest Endosc 66 (2007) 491–497 de Boer WA, Driessen WM: Resolution of gastric outlet obstruction after eradication of Helicobacter pylori. J Clin Gastroenterol 21 (1995) 329–330 Gisbert JP, Pajares JM: Helicobacter pylori infection and gastric outlet obstruction – prevalence of the infection and the role of antimicrobial treatment. Aliment Pharmacol Ther 16 (2002) 1203–1208

Iqbal U, Khara HS, Hu Y et al.: EUS-guided gastroenterostomy for the management of gastric outlet obstruction: A systematic review and meta-analysis. Endosc Ultrasound 9 (2020) 16–23 Jue T, Storm A, Naveed M et al.: ASGE guideline on the role of endoscopy in the management of benign and malignant gastroduodenal obstruction. Gastrointest Endosc 93 (2021) 309–322. Shone DN, Nikoomanesh P, Smith-Meek MM et al.: Malignancy is the most common cause of gastric outlet obstruction in the era of H2 blockers. Am J Gastroenterol 90 (1995) 1769–1770 Tringalia A, Giannettia A, Adler DG: Endoscopic management of gastric outlet obstruction disease. Ann Gastroenterol 32 (2019) 330–337 van der Merwe S, van Wanrooij R, Bronswijk M et al.: Therapeutic endoscopic ultrasound: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 54 (2022) 185–205. Yusuf TE, Brugge WR: Endoscopic treatment of benign pyloric stenosis and gastric outlet obstruction. Curr Opin Gastroenterol 22 (2006) 570–573

Kapitel 14: Funktionelle Magenbeschwerden und Dyspepsie Thomas Frieling

14.1 Vorbemerkungen  14.2 Definition  14.3 Ätiologie, Klinik, Diagnostik  14.3.1 Ätiologie  14.3.2 Klinik  14.3.3 Diagnostik  14.4 Therapie der funktionellen Dyspepsie  14.4.1 Allgemeine Therapie  14.4.2 Medikamentöse Therapie 

Kernaussagen

• Die funktionelle Dyspepsie ist eine organische Erkrankung, die ein heterogenes Patientenkollektiv mit unterschiedlichen Pathophysiologien umfasst. • Mit den klinischen Methoden sind organische Ursachen selten zu erfassen. Auch die Ergebnisse der Funktionsuntersuchungen (z. B. Magenentleerung) korrelieren nur schlecht mit der klinischen Symptomatik. • Die zurzeit gültige Rom-IV-Klassifizierung ist für wissenschaftliche Untersuchungen, aber weniger für Klinik und Praxis hilfreich. So gibt es für die Untergruppen des postprandialen Distresses und des epigastrischen Schmerzsyndroms keine pathophysiologischen Korrelate. • Die Diagnose der funktionellen Dyspepsie ist weiterhin eine Ausschlussdiagnose, da es keine allgemeingültigen Biomarker gibt. Die Magenspiegelung steht hierbei im Mittelpunkt. • Auch die Helicobacter-pylori-Infektion ist nur sehr selten für die Symptomatik verantwortlich. • Die Therapie erfolgt nach Ausschluss von Alarmsymptomen durch Allgemeinmaßnahmen mit gesunder Lebensweise, Diätetik und einer zeitbegrenzten symptomenbezogenen medikamentösen Behandlung. Psychosomatische Ursachen und Stressempfindlichkeiten sollten berücksichtigt werden. • Aufgrund der schlechten Korrelation der Magenentleerung mit der Symptomatik sollten invasive Therapien wie Pyloromyotomie, G-POEM oder Neurostimulation

differenziert und erst nach Prüfung eingesetzt werden.

14.1. Vorbemerkungen Die Beschreibung von neurogastroenterologischen Funktionen, Funktionsstörungen und funktionellen Erkrankungen wurde früher unter den Begriffen Motilität bzw. Motilitätsstörungen zusammengefasst. Heute ist bekannt, dass sowohl die physiologische Regulation der Magen-Darm-Funktionen als auch die „motilitätsbedingten“ Erkrankungen wesentlich durch das enterische Nervensystem (ENS, „Bauchhirn“) bzw. durch seine Kommunikation mit dem zentralen Nervensystem (Gut Brain Axis) bestimmt werden. Grundsätzlich sind Funktionsstörungen mit durch Funktionsuntersuchungen charakterisierbaren Störungen von funktionellen Erkrankungen ohne morphologisches Korrelat oder charakteristische Untersuchungsbefunde zu unterscheiden. Bei funktionellen Erkrankungen wie dem Reizdarmsyndrom bzw. der funktionellen Dyspepsie konnte im Verlauf gezeigt werden, dass keine einheitliche Pathophysiologie vorhanden ist, sondern dass unter diesen Krankheitsnamen unterschiedliche Patientenuntergruppen mit unterschiedlichen Pathophysiologien subsumiert sind. Merke

Gastrointestinale Bewegungsstörungen (Motilität) werden heute als neurogastroenterologische Störungen angesehen. Wesentliche Ursachen dieser Erkrankungen liegen im enterischen Nervensystem bzw. seiner Interaktion mit dem zentralen Nervensystem, dem Immunsystem und dem Mikrobiom des Darms.

14.2. Definition Unter dem Begriff Dyspepsie wird ein Spektrum von Beschwerden zusammengefasst, die der Patient in den Oberbauch lokalisiert und dem Magen zuordnet. Sie umfassen Schmerzen bzw. Unbehagen, Druck, Brennen oder Schmerzen am Mageneingang, Völlegefühl bzw. frühe Sättigung, Gefühl der Magendehnung, Übelkeit, Erbrechen und Luftaufstoßen. Grundsätzlich können diese Beschwerden akut über einige Stunden bis Tage, z. B. im Rahmen einer Gastroenteritis, oder chronisch über viele Monate und Jahre auftreten. Die Ursachen dyspeptischer Beschwerden können strukturell bedingt sein (Magen- oder Zwölffingerdarmentzündungen bzw. -geschwüre, Bauchspeicheldrüsen- oder Galleerkrankungen), aber auch außerhalb des Magen-Darm-Trakts ihre Wurzeln haben, wie dies z.  B. bei Herzmuskelerkrankungen, Schlafstörungen (Schlafapnoesyndrom), chronischen Lungenerkrankungen oder psychosomatischen Störungen der Fall ist. Wenn mit den konventionellen, in der Praxis und Klinik eingesetzten Untersuchungsverfahren keine Ursache gefunden werden kann, werden diese Beschwerden als „funktionelle

Dyspepsie“ („Reizmagen“) bezeichnet. Dies bedeutet allerdings nicht zwangsläufig, dass keine organischen Veränderungen vorhanden sind. Sie sind im klinischen Alltag nur nicht auffindbar. Die „funktionelle Dyspepsie“ wird durch die RomKonsensuskonferenzen, aktuell Rom IV, definiert und weiterentwickelt (➤ Tab. 14.1; Drossman 2016). Tab. 14.1

Definition der funktionellen Dyspepsie nach Rom IV1

1

Eines oder mehrere der Symptome (4 d/Mon.)

2

Keine Hinweise auf eine organische Erkrankung (auch nicht bei gastroösophagealer Endoskopie), die die Symptome erklären können

1Die

• Unangenehmes postprandiales Völlegefühl • Frühes Sättigungsgefühl • Epigastrischer Schmerz2 • Epigastrisches Brennen2

Kriterien müssen für mind. 4 d/Mon. erfüllt sein und mind. 2

Mon. vor der Diagnose aufgetreten sein 2Unabhängig

von der Defäkation

Die funktionelle Dyspepsie wird in zwei Subgruppen differenziert:

• in einen postprandialen Typ mit essensabhängigen Beschwerden (vorzeitige Sättigung, postprandiales Völlegefühl) bzw. • in einen häufig essenunabhängigen, epigastralen Schmerztyp mit Oberbauchschmerzen bzw. Oberbauchbrennen, für den durch einschlägige Untersuchungen keine Ursachen gefunden werden. Diese für den praktizierenden Arzt zunächst unverständlichen Differenzierungen erscheinen den Experten aus wissenschaftlichakademischer Sicht zur Ursachenfindung und Abgrenzung von anderen Funktionsstörungen wichtig. Merke Die traditionelle, durch Konsensuskonferenzen gepflegte Klassifizierung der funktionellen Dyspepsie ist symptomorientiert und korreliert nicht mit den zugrunde liegenden unterschiedlichen Ursachen oder vermuteten Ursachen.

14.3. Ätiologie, Klinik, Diagnostik 14.3.1. Ätiologie Die basalen Funktionsstörungen bzw. morphologischen Korrelate für die Entwicklung einer funktionellen Dyspepsie sind letztlich noch ungeklärt. Ebenfalls ist unsicher, ob die dyspeptischen Beschwerden, die i. d. R. auf den Magen bezogen werden, wirklich im Magen entstehen. Als wesentliche grundlegende Reize für die Auslösung

dyspeptischer Beschwerden werden mechanische, chemische bzw. infektiöse oder entzündliche Einflüsse angesehen. Beispiele hierfür sind die vermehrte Magendehnung bei einer Magenentleerungsstörung bzw. die Schleimhautstimulation bzw. schädigung durch Säuren, Bakterientoxine oder Medikamente. Die Pathomechanismen der funktionellen Dyspepsie gehen weit über den Magen hinaus. Beispiele hierfür sind die vermehrte duodenale Empfindlichkeit auf Säure bzw. Lipide mit verminderter Schwelle für die Cholezystokinin-Freisetzung und induzierten Motilitätsveränderungen (CCK-Sensitivität), die viszerale Hypersensitivität bzw. der histologische Nachweis postinfektiöser entzündlicher Veränderungen der Duodenalschleimhaut (FeinleBisset 2015). Eine neuere Arbeit konnte mittels Laserendoskopie morphologische Veränderungen der Schleimhaut mit Störungen der Schleimhautbarriere (Leaky Gut), ähnlich wie auch beim Reizdarmsyndrom (Fritscher-Ravens et al. 2014: FritscherRavens et al. 2019) nachweisen. Hierdurch ist es zu einem Paradigmenshift in der Erklärung der funktionellen Dyspepsie gekommen (Nojkov et al. 2020; Tack et al. 2021). ➤ Tab. 14.2 zeigt die zurzeit vermuteten Ursachen der funktionellen Dyspepsie, wobei die funktionelle Dyspepsie eine große Symptomenvariabilität aufweist und mit anderen funktionellen Erkrankungen erheblich überlappt. Zusätzlich konnte bisher kein einheitlicher Pathomechanismus gefunden werden. Die Funktionsstörungen korrelieren nur bedingt mit der klinischen Symptomatik. Eine derartige Korrelation wurde bisher nur für das frühe Sättigungsgefühl und die Akkomodationsstörung des

Magenfundus, die aber nur bei einigen Patienten vorliegt, nachgewiesen.

Tab. 14.2

Ursachen der funktionellen Dyspepsie

Magenmotilität

Sensorik

Mediatoren Nervensystem

Genetische Faktoren

• Magenakkomodationsstörung, verminderte Fundusrelaxation • Antrale Hypomotilitat, verzögerte Magenentleerung • Erhöhter intragastraler Druck, erhöhte Wandspannung, dysproportionale Volumenverteilung im Magen

• Viszerale Hypersensitivität • Sensibilisierung duodenaler Lipid- und pH-Sensoren • Mechanische Stimulation (z. B. Magendehnung) • Chemische Stimulation (z. B. duodenale Lipide) Erhöhte CCK-Sensitivität • Veränderte myoelektrische Aktivität • Dysfunktion des autonomen Nervensystems Assoziation mit Polymorphismen der GProtein-β3-Untereinheit des COX1- und COMT-Gens und des CCK1- und TRL2Rezeptors

Entzündlichinfektiös

Postinfektiöse funktionelle Dyspepsie

Psyche

Psychosoziale Faktoren

Merke Der Begriff funktionelle Dyspepsie umfasst ein heterogenes Patientenkollektiv. Man nimmt an, dass die zugrunde liegenden Ursachen sehr unterschiedlich sind.

14.3.2. Klinik Beschwerden, die auf den Verdauungstrakt bezogen werden, gehören zu den häufigsten Symptomen in der Bevölkerung. Sie sind i. d. R. unspezifisch und können Bauchschmerzen, abdominelle Missempfindungen und Blähungen umfassen. Wenn sie zum Arztbesuch führen, wechselt die Symptomatik nach heutiger Vorstellung in einem fließenden Übergang von der Befindlichkeitsstörung zur Erkrankung. Die subjektive Einschätzung der Patienten steht dabei im Zentrum (Madisch et al. 2018). Aus diesem Grund kann die funktionelle Dyspepsie auch als Volkskrankheit aufgefasst werden. Einige Patienten mit funktioneller Dyspepsie weisen psychische Auffälligkeiten auf, wie vermehrte Ängstlichkeit oder einen Neurotizismus. Das kann darauf hindeuten, dass die Betroffenen eine veränderte zentrale Reizverarbeitung haben und dadurch die Beschwerden sehr stark wahrnehmen.

Merke Begibt sich ein Patient aufgrund der Symptome in ärztliche Behandlung, ist von einem für den Patienten relevanten Krankheitsbild auszugehen, sodass Abklärung und Behandlung gerechtfertigt sind.

14.3.3. Diagnostik Bei der funktionellen Dyspepsie ist auf Alarmsymptome (z. B. Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Anämie, Hämatemesis, Blut im Stuhl), die auf mögliche ernsthafte Erkrankungen deuten, zu achten. Auch ist eine ausführliche Medikamentenanamnese Standard. Die Patienten erhalten zum Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen eine gründliche klinische Untersuchung, eine Abdomensonographie und eine orientierende Labordiagnostik. Danach ist eine empirische medikamentöse Therapie möglich. Kontrollierte Studien weisen jedoch darauf hin, dass dieses Vorgehen in Deutschland nicht unbedingt kostensparender ist als eine frühzeitige endoskopische Abklärung, die häufig auch die Patientenzufriedenheit verbessert. Auch die aktuelle Refluxleitlinie zieht bei refluxuntypischen Beschwerden und auf Wunsch des Patienten eine frühzeitige endoskopische Abklärung einer empirischen Therapie vor. Dies erlaubt darüber hinaus auch, auf eine Helicobacter-pylori-Infektion der Magenschleimhaut zu untersuchen. Somit ist die Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) eine Schlüsseluntersuchung bei der funktionellen Dyspepsie. Allerdings werden – sofern keine Alarmsymptome vorliegen – bei < 10 % der Patienten Geschwüre und bei < 1 % ein

gastroösophagealer Tumor nachgewiesen. Durch tiefe Duodenalbiopsien sollte immer auch eine Zöliakie ausgeschlossen werden. Wird die die ÖGD nicht gewünscht, kann Die H.-pylori-Testung hochsensitiv und preiswert durch die Antigenbestimmung im Stuhl erfolgen. Hierbei ist außerdem zu berücksichtigen, dass nur etwa 10  % der Patienten mit funktioneller Dyspepsie eine H.-pyloriBesiedelung haben; lediglich ca. 10 % der Betroffenen profitiert von einer Eradikation. Im Einzelfall können folgende weiterführende differenzierende Funktionsuntersuchungen notwendig sein: • Magenentleerungsbestimmung für feste bzw. flüssige Nahrung (C13-Atemtest, Szintigraphie) • Orozökale Transituntersuchungen (Lactulose-Atemtest, Szintigraphie) • Refluxdiagnostik (24-h-pH-Metrie bzw. 24-hImpendanzmesssung) • Untersuchung auf Zuckerunverträglichkeiten bzw. bakterielle Dünndarmfehlbesiedlung (Wasserstoffatemtest) • Eine Ösophagus-, Magen- und Dünndarmmanometrie Es ist zu berücksichtigen, dass die Funktionsstörungen nur bedingt mit der klinischen Symptomatik korrelieren. Bei der funktionellen Dyspepsie wurde lediglich eine Korrelation für das frühe Sättigungsgefühl mit einer Akkomodationsstörung des Magenfundus, die aber nur bei einigen Patienten vorliegt, nachgewiesen. Insbesondere die Magenentleerung korreliert nicht mit den Beschwerden, weswegen die Indikation zu invasiven

Therapien wie Magenschrittmacher und Pyloromyotomie sehr zurückhaltend gestellt werden muss (Frieling 2021). Cave Auch die nachweisbaren Funktionsstörungen korrelieren bei der funktionellen Dyspepsie nur bedingt mit der klinischen Symptomatik. Invasive Therapien (Neurostimulation, Pyloromyotomie) sollten daher nur in speziellen Einzelfällen indiziert werden.

14.4. Therapie der funktionellen Dyspepsie 14.4.1. Allgemeine Therapie Eine der wichtigsten Allgemeinmaßnahmen ist hierbei, dem Patienten mit einfachen Worten das Wesen und die organischen Ursachen der Beschwerden zu erklären und die Behandlungsmöglichkeiten aufzuzeigen. Die Ausschlussdiagnostik und die Erläuterungen zu den Ergebnissen sind somit ein wichtiger Bestandteil der Therapie. Die weitere Behandlung der chronischen funktionellen Dyspepsie besteht zunächst in Allgemeinmaßnahmen wie die Adaptation der Lebensweise mit Vermeidung von Stressfaktoren, dem Rat zur Gewichtsreduktion bei Übergewicht und zu ausreichender körperlicher Aktivität. Dann folgen diätetische Maßnahmen. Auch ist die Definition des Therapieziels, nämlich die langfristige Reduktion von Symptomen bzw. der bessere Umgang mit den Beschwerden wichtig. Die Erwartungshaltung, dass der Arzt

die „entscheidende Pille“ findet, die die Beschwerden beseitigt, sollte korrigiert werden. Kaffee, Alkohol und scharfe Gewürze können Auslöser für dyspeptische Beschwerden sein, jedoch gibt es hier große individuelle Unterschiede. Bei manchen übergewichtigen Patienten lassen nach einer Gewichtsreduktion auch die dyspeptischen Beschwerden nach. Bei den diätetischen Maßnahmen wird eine ausgewogene mediterrane Ernährung empfohlen. Fettreiche Mahlzeiten sollten vermieden werden, da Fett die Magenentleerung zusätzlich hemmt. Außerdem ist es manchmal sinnvoll, über den Tag mehrere kleine Mahlzeiten einzunehmen bzw. abendliche Mahlzeiten kurz vor dem Zubettgehen zu vermeiden. Auf eine ausreichende Ballaststoffzufuhr, insbesondere von nicht blähenden, löslichen Ballaststoffen, sollte geachtet werden. Für psychotherapeutische Verfahren bei einer funktionellen Dyspepsie finden sich positive Hinweise, insbesondere bei therapierefraktären Verläufen. Allerdings steht eine umfassende Sicherung der Wirksamkeit in der Praxis durch kontrollierte Untersuchungen noch aus. Merke Ein wesentlicher Bestandteil der Allgemeinmaßnahmen ist ein gutes ArztPatienten-Verhältnis. Wichtig ist es, den Patienten ernst zu nehmen und ihm die organischen Ursachen seiner Beschwerden zu erklären. Auch die Therapieziele sollten

angesprochen werden. Eine gesunde Lebensweise ist zielführend.

14.4.2. Medikamentöse Therapie Eine medikamentöse Dauertherapie sollte bei der funktionellen Dyspepsie möglichst vermieden werden. Die medikamentöse Therapie sollte lediglich symptomorientiert sein (➤ Tab. 14.3). Hierbei muss die gesamte Palette der verfügbaren Wirkprinzipien ausgenutzt werden (Frieling 2017; Frieling et al. 2017). Ein großes Problem ist, dass kaum ein Medikament für die Therapie der Dyspepsie zugelassen ist. Dies sollte insbesondere beim Einsatz von Prokinetika (Metoclopramid, Domperidon) beachtet werden (z. B. Rote-Hand-Brief zu Domperidon, Dosis MCP-Tropfen).

Tab. 14.3

Therapiemöglichkeiten der funktionellen Dyspepsie

Epigastrische Schmerzen Brennen, postprandiales Unbehagen

Völlegefühl

Meteorismus

Psyche (Schmerzschwellenanhebung, Stimmungsaufhellung)

• Säurehemmung (strenge Indikationsstellung, nur 10 % sprechen an) • Eradikation H. pylori nach Testung (strenge Indikationsstellung, nur 10 % mit Nachweis sprechen an) Prokinetika (cave: kardiale Nebenwirkungen, Off Label, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten) • Phytotherapeutika (u. a. STW5, Menthacarin) • Karminativum (u. a. Anis, Fenchel, Kümmel, Koriander, Pfefferminzblätter, Kamillenblüten etc.) • Probiotika

• Trizyklische Antidepressiva (TZA) • SerotoninWiederaufnahmeinhibitoren (SSRI)

Bauchschmerzen

• Spasmolytika • Phytotherapeutika • Probiotika • Antidepressiva

Pflanzliche Heilmittel Phytotherapeutika sind bei der funktionellen Dyspepsie nachweisbar effektiv. Häufig kommen Kombinationspräparate in der Behandlung zum Einsatz (z. B. STW5, Menthacarin). Hierbei handelt es sich oft um Mixturen aus Bauernsenf (Iberis amara), Wermut, Enzian und Angelikawurzel, die mit spasmolytisch und sedativ wirkenden Extrakten wie Kamille, Pfefferminze (nicht bei Sodbrennen), Kümmel, Melisse und anderen kombiniert werden. Phytotherapeutika wirken spasmolytisch, tonisierend auf die Magenwand und/oder sedierend und können auf diese Weise beschwerdelindernd wirken. Therapiestrategien Aufgrund der schlechten Korrelation zwischen Symptomen und Funktionsstörung müssen die einzelnen Therapiestrategien der Reihe nach ausprobiert werden. Neben den PPI kommen hierbei Spasmolytika, Prokinetika, Entschäumer gegen Blähungen (z. B. Dimethicon), Phytopharmaka und u. U. auch Probiotika zum Einsatz. Bei erniedrigter Empfindungsschwelle können Antidepressiva in niedriger Dosis hilfreich sein. Bei Therapieerfolg kann eine Dosisreduktion versucht werden. Einen PPI kann der Patient dann z. B. nur alle 2 d oder nur bei

Bedarf nehmen. Ein pflanzliches Präparat kann durchaus auch über Jahre angewandt werden (➤ Abb. 14.1). Spontanremissionen sind häufig. Untersuchungen zufolge hat nach 10 J. ein Drittel der Patienten keine Beschwerden mehr.

Abb. 14.1  Algorithmus Therapie funktionelle Dyspepsie (nach Madisch et al. 2018) [F201-027, L231]

Wichtig für die Praxis

• Die funktionelle Dyspepsie hat unterschiedliche organische Ursachen, die in Klinik und Praxis nicht erfasst werden können. Sie ist also weiterhin eine Ausschlussdiagnose. • Die Magenspiegelung ist die entscheidende Diagnostik zum Ausschluss anderer Erkrankungen. • Ein gutes Arzt-Patienten-Verhältnis ist für die Therapie entscheidend. • Die Therapieziele müssen vorab festgelegt werden. • Zum Einsatz kommen Allgemeinmaßnahmen („gesunde Lebensweise“), Diätetik, symptomenorientierte medikamentöse Behandlung, Psychosomatik und Stressbewältigung.

Literatur Drossman D: Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterology 150 (2016) 1262–1279 Feinle-Bisset C: Dyspesie. In: Frieling T, Schemann M, Enck P (Hrsg.), Neurogastroenterologie, deGruyter, Berlin/Boston (2015) 170–173 Frieling T, Fried M: Reizdarm und Reizmagen. Der Gastroenterologe 12 (2017) 106–107

Frieling T: Funktionsstörungen im Verdauungstrakt und funktionelle Magen-Darm-Erkrankungen. Arzneimitteltherapie 35 (2017) 308–317 Frieling T, Schemann M, Enck P (Hrsg.): Neurogastroenterologie. deGruyter, Berlin/Boston (2017) Frieling T: Medikamentöse Therapie. In: Fuchs KH, Frieling T, Allescher H-D (Hrsg.), Management der gastrointestinalen und kolorektalen Motilitätsstörungen, deGruyter Berlin/Boston (2020) 227–234 Frieling T: Gastroparesis – too complicated for a simplistic therapeutic approach. Endoscopy. (2021) PMID: 33333574 Fritscher-Ravens A, Pflaum T, Mösinger M et al.: Many patients with irritable bowel syndrome have atypical food allergies not associated with immunoglobulin E. Gastroenterology 157 (2019) 109–118. Fritscher-Ravens A, Schuppan D, Ellrichmann M et al.: Confocal endomicroscopy shows food-associated changes in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 147 (2014) 1012–1020. Madisch A, Andresen V, Labenz J et al.: The diagnosis and treatment of functional dyspepsia. Dtsch Arztebl Int 115 (13) (2018) 222–232 Nojkov N, Zhou SY, Dolan RD et al.: Evidence of duodenal epithelial barrier impairment and increased pyroptosis in patients with functional dyspepsia on confocal laser endomicroscopy and “ex vivo” mucosa analysis. Am J Gastroenterol 115 (2020) 1891–1901

Tack J, Schol J, Van den Houte K: Paradigm shift: functional dyspepsia – a “leaky gut” disorder. Am J Gastroenterol 116 (2021) 274–275

Kapitel 15: Syndrom des zyklischen Erbrechens (Cyclic Vomiting Syndrome, CVS) Thomas Frieling

15.1 Vorbemerkungen  15.2 Ätiologie, Diagnostik, Klinik  15.2.1 CVS und zentrales Nervensystem  15.2.2 CVS und genetische Faktoren  15.2.3 Cannabinoide bei CVS und CHS  15.2.4 Autonome und neuroendokrine Dysfunktionen, Stress bzw. psychiatrische Co-Morbiditäten bei CVS  15.3 Therapie 

Kernaussagen • Das Syndrom des zyklischen Erbrechens (CVS) mit Episoden schweren Erbrechens ist mit dem Cannabinoid-Hyperemesis-Syndrom (CHS) assoziiert. • Für diese Störungen der Darm-Hirn-Achse bestehen ähnlich wie bei Migräne, Epilepsie bzw. Panikattacken multifaktorielle Ursachen und eine individuelle Triggerschwelle. • Prophylaktisch können Antikonvulsiva, Migränemittel, Antidepressiva, atypische Neuroleptika bzw. Verhaltenstherapien eingesetzt werden. • Das akute Erbrechen kann mit Antiemetika, Triptanen topischem Capsaicin, Ketamin sowie mit Candesartan behandelt werden.

15.1. Vorbemerkungen Das CVS wurde zusammen mit dem CHS zum ersten Mal bei der Rom-III-Konsensuskonferenz 2006 für „Störungen der Darm-Hirn-Achse“ (früher: funktionelle Magen-Darm-Erkrankungen) anhand

diagnostischer Kriterien charakterisiert und im Rahmen der Rom-IV-Konsensuskonferenz 2016 aktualisiert (Stanghellini 2016). Die Beschreibung basiert hierbei auf Expertenmeinungen und weniger auf fundierten klinischen oder grundlagenwissenschaftlichen Studien (Aziz 2019). Unser Wissen ist auf wenige retrospektiven Studien an universitären Zentren beschränkt. Die Störungen sind in der klinischen Versorgung weitgehend unbekannt. Bei aller Limitierung wird die Prävalenz bei Erwachsenen zwischen 2 % und 11 % vermutet (Sagar 2018). Merke CVS und CHS sind seltene Störungen der Darm-Hirn-Achse, deren Charakteristika durch die Rom-III- und -IV-Konsensuskonferenzen definiert und revidiert wurden. In der klinischen Versorgung sind die Störungen praktisch unbekannt, obwohl eine Prävalenz von 2–11 % geschätzt wird.

15.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik Die Ursachen des CVS sind unklar. Es fehlt ebenfalls ein Krankheitsmodell. Typisch sind Attacken zyklischen und unkontrollierbaren Erbrechens, die von Perioden mit Wohlbefinden abgelöst werden (Hasler 2019). Die Phasen des Erbrechens sind häufig von intensiver Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Photo- bzw. Phonophobie sowie anderen Symptomen des vegetativen Nervensystems, wie sie auch bei der Migräne auftreten können, begleitet. Wahrscheinlich ist die Pathogenese des CVS heterogen und vielfältig. Es wird vermutet, dass es, ähnlich wie bei Migräne, Epilepsie oder Panikattacken individuelle Triggerfaktoren, z. B. akuten psychischen oder physischen Stress, Schlafentzug bzw. Menses, geben kann, die bei Überschreitung einer Schwelle die Symptomatik auslösen. Hierbei können ähnliche Faktoren (u. a. Zyklusabhängigkeit, hypothalamische Dysfunktion, CHS, genetische Prädispositionen wie z. B. Veränderungen im RYR2-gencodierten stressinduzierten Kalziumkanalpolymorphismus, Hypoglykämie) bedeutsam sein (Levinthal 2016). Merke Die Ursachen von CVS sind unklar und wahrscheinlich multifaktoriell. Möglicherweise spielen individuelle Triggerfaktoren, ähnlich wie bei der Migräne, eine Rolle. Genetische Prädispositionen werden vermutet.

15.2.1. CVS und zentrales Nervensystem Das CVS ist in 24–70 % der Fälle häufig mit einer individuellen bzw. familiären Migräneerkankung assoziiert. Umgekehrt werden die Migraneattacken häufig von Übelkeit und Erbrechen begleitet. Diese klinischen Gemeinsamkeiten des CVS mit der Migräne, den Panikattacken und der Epilepsie lassen auch beim CVS eine neurogene Störung vermuten. Hierbei könnte die neuronale Übererregbarkeit die gemeinsame Verbindung darstellen. Die neuronale Übererregbarkeit ist hierbei durch genetische Varianten von Ionenkanälen bzw. veränderte Rezeptorstrukturen bzw. -funktionen von Neurotransmittern mit Ausbildung aberranter neuronaler Schaltkreise begründet. Die spezifischen neuronalen Schaltkreise für Übelkeit und Erbrechen sind in der Amygdala und dem insulären Kortex lokalisiert. Klinische Studien lassen vermuten, dass eine neuronale Übererregbarkeit und eine erniedrigte Schwelle spezifische Entladungen innerhalb dieser kortikalen und subkortikalen Schaltkreise

generieren können. Dieses Konzept mag auch die gute klinische Wirkung von antikonvulsiven und Migränemedikamenten erklären.

15.2.2. CVS und genetische Faktoren CVS, Migräne und Epilepsie zeigen mitochondriale Dysfunktionen, die durch physiologische Stressoren wie u. a. akute Erkrankungen klinisch relevant werden können. Einige genetische Verbindungen (u. a. mitochondrialer Polymorphismus 16519T, 3010A, DANN-Depletionen) konnten bei Kindern mit CVS nachgewiesen werden. Die klinische Bedeutung dieser Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) ist aber noch unklar. Zusätzlich konnten bei Kindern genetische Stoffwechselveränderungen wie Störungen der Fettsäureoxidation, des Harnstoffzyklus, Ionenkanal-Polymorphismen (RYR2, SCN4A), des Axontransports (KIF1B) bzw. der Energieproduktion (TRAP1) nachgewiesen werden.

15.2.3. Cannabinoide bei CVS und CHS Es ist unklar, ob CHS eine getrennte Variante oder ein Subtyp des CVS ist. Beide Störungen haben klinische Gemeinsamkeiten (Sorensen 2017). Die Voraussetzung für CHS, nämlich der regelmäßige Gebrauch von Cannabis, ist variabel und unzureichend definiert. Zusätzlich ist die Art der CannabinoidKomponenten und deren Konzentrationen in den Mixturen unterschiedlich. Die hohe Potenz der modernen Cannabinoide mit höheren Konzentrationen von ∆9-tetrahydrocannabinol [THC]tocannabidiol (CBD)-Verhältnissen kann zu einer Downregulation des CB1-Rezeptors mit paradoxem Erbrechen führen. Auch bei der CHS wird eine Schwellenüberschreitung durch Potenzierung unterschiedlicher Trigger vermutet. Vorläufige Untersuchungen lassen vermuten, dass bei CVS das Cannabinoid-System (ECS) beteiligt ist (Erhöhung der Cannabinoid-bezogenen Lipide während den Phasen des Erbrechens, veränderte Genotypen des CB1-Rezeptors). Dies begründet die Vermutung einer genetischen Disposition für das CVS.

15.2.4. Autonome und neuroendokrine Dysfunktionen, Stress bzw. psychiatrische Co-Morbiditäten bei CVS Während CVS-Episoden wurde bei Kindern eine Hochregulation der Hypothalamus-HypophysenNebennieren-Achse nachgewiesen. Diese Veränderung kann zu einer vermehrten Ausschüttung von Corticotropin-freisetzendem Faktor (CRF) mit Einfluss auf die gastrointestinale Motilität führen. Zusätzlich wurde eine Dysregulation des sympathischen Nervensystems mit orthostatischer Tachykardie, veränderter Thermoregulation und veränderter Herzfrequenzvariabilität beschrieben. Auch finden sich beim CVS Motilitätsstörungen mit gestörter Magenentleerung. Die autonomen und neuroendokrinen Dysfunktionen können auch zu einer vermehrten Stressempfindlichkeit führen. Zudem sind mit dem CVS vermehrt psychiatrische Störungen wie Ängstlichkeit, Panikreaktionen bzw. Depressionen assoziiert.

15.3. Therapie Es wird vermutet, dass die Behandlung von CVS durch Hospitalisierung in den USA jährlich etwa 200 Mio. US-Dollar kostet. Die indirekten Kosten durch Arbeitsausfall dürften weit höher sein. Aus diesem Grund werden prophylaktische Therapiestrategien gesucht, um die akuten Phasen des Erbrechens zu reduzieren bzw. zu verhindern. Die wissenschaftliche Datenlage ist aber auch bezüglich der Therapie des CVS sehr lückenhaft. Geklärt werden muss der Einsatz von trizyklischen Antidepressiva, die Relation

zwischen CVS und CHS bzw. psychosozialen Einflüssen, die Abgrenzung von CVS zu anderen funktionellen Erkrankungen, die Trigger der CVS-Episoden, die Identifizierung von möglichen Biomarkern wie die mitochondriale DNA, Ionenkanalveränderungen, neurohumorale bzw. neurogene Faktoren. Ebenfalls werden klinische Tests zur Charakterisierung von veränderten CNSVerarbeitungsprozessen, Dysfunktionen des autonomen Nervensystems bzw. der Magendysfunktionen benötigt. Die potenziellen Therapiemöglichkeiten sind in ➤ Tab. 15.1 zusammengefasst. Tab. 15.1

Therapie des Syndroms des zyklischen Erbrechens

Prophylaktische Therapie Antikonvulsiva

Topiramat/Zonisamid/Levetiracetam/Lamotrigin/Gabapentin/Pregabalin

Migränemittel

Telcagepant/Erenumab/Ubrogepant/Fremanezumab/Galcanezumab/Tonabersat/Pe

Antidepressiva Atypische Neuroleptika

Amitriptylin/Mirtazapin/Olanzapin

Verhalten

Kognitive Verhaltenstherapie/Meditation

Akute Therapie Antiemetika

Aprepitant/Rolapitant

Migränemittel

Triptane

Andere

Topisches Capsaicin/Ketamin/Candesartan

Merke Auch bei der Therapie des CVS ist die Datenlage lückenhaft. Therapieansätze betreffen die Prophylaxe bzw. die akute Therapie.

Wichtig für die Praxis • Das Syndrom des zyklischen Erbrechens (CVS) ist durch Episoden schweren Erbrechens bei Erwachsenen und Kindern charakterisiert. • Zunehmend wird mit dieser Störung ein Cannabinoid-Abusus, das CannabinoidHyperemesis-Syndrom (CHS) assoziiert. • Es bestehen immer noch Unklarheiten bezüglich der Pathophysiologie, klinischen Manifestation, den Co-Morbiditäten und Therapiemöglichkeiten. Die Empfehlungen sind daher durch den Mangel an klinischen Daten, placebokontrollierten Studien bzw. randomisierten Untersuchungen limitiert. • Assoziierte Erkrankungen wie die Migräne, Erkrankungen der Mitochondrien, autonome Dysfunktionen bzw. begleitende psychiatrische Erkrankungen können Hinweise auf

möglich pathophysiologische Mechanismen und potenzielle Behandlungsmöglichkeiten geben.

Literatur Aziz I, Palsson OS, Whitehead WE et al.: Epidemiology, clinical characteristics, and associations for Rome IV functional nausea and vomiting disorders in adults. Clin Gastroenterol Hepatol 17 (2019) 878–886. Hasler WL, Levinthal DJ, Tarbell SE et al.: Cyclic vomiting syndrome: Pathophysiology,, comorbidities, and future research directions. Neurogastroenterology & Motility 31(Suppl. 2) (2019) e13607. Levinthal DJ: The cyclic vomiting syndrome threshold: a framework for understanding pathogenesis and predicting successful treatments. Clin Transl Gastroenterol 7 (2016) e198. Sagar RC, Sood R, Gracie DJ et al.: Cyclic vomiting syndrome is a prevalent and under-recognized condition in the gastroenterology outpatient clinic. Neurogastroenterol Motil 30 (2018) e13174. Sorensen CJ, DeSanto K, Borgelt L et al.: Cannabinoid hyperemesis syndrome: diagnosis, pathophysiology, and treatment-a systematic review. J Med Toxicol 13 (2017) 71–87. Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL et al.: Rome IV – gastroduodenal disorders. Gastroenterology 150 (2016) 1380–1392.

Kapitel 16: Schluckauf Henrike von Schassen, Viola Andresen und Peter Layer

16.1 Pathophysiologie  16.1.1 Akuter Schluckauf  16.1.2 Persistierender oder chronischer Schluckauf  16.2 Diagnostik  16.3 Therapie  16.3.1 Einfache Maßnahmen  16.3.2 Medikamentöse Therapien  16.3.3 Nichtmedikamentöse Therapien  16.3.4 Invasive Therapien 

Kernaussagen

• Akuter, vorübergehender Schluckauf ist lästig, aber i. d.  R. harmlos und selbstlimitierend. • Persistierender oder chronischer Schluckauf ist meist Folge einer chronischen Reizung einer Komponente des Schluckauf-Reflexbogens (z. B. N. phrenicus, N. vagus, Hirnstamm, Atemzentrum) und mit erheblicher Morbidität der betroffenen Patienten verbunden. • Es gibt eine Vielzahl möglicher Ursachen für persistierenden Schluckauf, darunter neben psychogenen Gründen metabolische Entgleisungen (z. B. Urämie, Hypokapnie), Medikamente, chemische, inflammatorische oder physikalische Reizungen des ZNS (z. B. Tumor, Ischämie, Enzephalitis etc.), des N. phrenicus (z. B. subphrenischer Abszess, Tumoren, Pneumonie etc.) oder des N. vagus (z. B. HNO-Tumoren, Myokardinfarkt, Fremdkörper im Ohr, gastroösophagealer Reflux etc.). • Häufig kann ein Schluckauf intra- oder perioperativ bedingt sein, z. B. durch operative oder narkosebedingte mechanische Nervenirritation. • Die Behandlung der auslösenden Ursache ist anzustreben, aber nicht immer möglich. • Zahlreiche symptomatische Therapieoptionen sind beschrieben, aber die Evidenzlage ist schwach. • Nach dem empfohlenen Stufenschema folgen auf einfache physikalische Manöver wie Eiswassertrinken o. Ä., medikamentöse Therapien in Abhängigkeit von den Begleiterkrankungen, dann suggestive Therapien wie

Akupunktur, Hypnose oder Psychotherapie und schließlich invasive Therapien wie vorübergehende oder permanente Phrenikusunterbrechung. • Wichtig ist die interdisziplinäre Betreuung der Patienten!

16.1. Pathophysiologie Der Schluckauf (Singultus) wird ausgelöst durch einen Reflex, der meist mit beginnender Einatmung zu einer unwillkürlichen Kontraktion des Zwerchfells und der Atemhilfsmuskulatur führt. Durch den ebenfalls assoziierten, zeitlich minimal verzögerten Verschluss der Glottis entsteht das typische „Hicks“-Geräusch. Der Schluckauf entsteht durch einen Reflex; der Schluckaufreflexbogen hat beim Erwachsenen keine bekannte Funktion (möglicherweise ist er ein Überbleibsel aus der intrauterinen Entwicklungsphase als ein Vorstadium des späteren Saugens). • In den afferenten Schenkel des Reflexbogens sind N. phrenicus, N. vagus sowie der thorakale Sympathikus (T6– T12) involviert. • Die zentrale Umschaltung erfolgt in einem Netzwerk zwischen Hirnstamm und Hypothalamus und beteiligt u. a. das Atemzentrum und verschiedene Hirnnervenkerne.

• Der efferente Schenkel umfasst den N. phrenicus (C3–C5) mit Innervation des Zwerchfells, motorische Nerven mit Innervation der vorderen Scalenus-Muskeln (C5–C7) und der Interkostalmuskeln (T1–T11) sowie den Recurrens-Ast des N. vagus mit Innervation der Glottis. Der Schluckauf entsteht generell durch Reizung einer der Komponenten dieses Reflexbogens.

16.1.1. Akuter Schluckauf Der typische Schluckauf beim gesunden Menschen ist kurz andauernd und selbstlimitierend. Zu den typischen Auslösern zählen • starke Magendehnung (z. B. nach Einnahme üppiger Mahlzeiten oder kohlensäurehaltiger Getränke), • plötzliche Temperaturänderungen, • Alkohol, • starkes Rauchen oder • psychogene Alterationen (z. B. Schreck, Stress, Depression). Der akute Schluckauf sistiert i. d. R. spontan oder nach simplen Manövern (s. u.).

16.1.2. Persistierender oder chronischer Schluckauf Wenn ein Schluckauf länger als 48 h andauert, gilt er als persistierend. Er kann mehrere Tage oder Wochen, in

Einzelfällen sogar Jahre andauern, in diesen Zeiträumen aber auch chronisch-rezidivierend auftreten. Cave ! Der chronische Schluckauf kann zu einer erheblichen Morbidität der betroffenen Patienten führen.

In aller Regel liegen dem persistierenden Schluckauf chronische Reizungen, Entzündungen oder Schädigungen von beteiligten Nervenbahnen des o. g. Schluckauf-Reflexbogens zu Grunde. Eine Auswahl von vielen beschriebenen möglichen Ursachen ist in ➤ Tab. 16.1 aufgeführt. Falls die Ursache nicht bekannt ist, ist eine diagnostische Abklärung indiziert.

Tab. 16.1

Typische Ursachen des chronischen Schluckaufs

Ursachen Irritation im Bereich des SchluckaufReflexbogens (Hirnstamm, N. vagus, N. phrenicus, Atemzentrum) • Neoplasien, Raumforderungen • Infektion und Entzündung • Ischämie • Trauma • Fremdkörper

Metabolische und toxische Ursachen

Beispiele • Hirnstammtumoren, Halstumoren, zervikale, mediastinale, thorakale, pulmonale, gastrointestinale Tumoren, Lymphadenopathie, Hämatome, Pankreaspseudozysten • Enzephalitis, Meningitis, Pharyngitis, Laryngitis, Mediastinitis, Ösophagitis (z. B. Reflux), Pneumonie, Pleuritis, Pleuraempyem, Peritonitis, Pankreatitis, Hepatitis, Abszesse (zerebral, mediastinal, thorakal, phrenisch, abdominell) • Hirnstammischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris • Schädelhirntrauma, intrakranielle Blutung, Trauma: HWS o. BWS, mediastinal, thorakal, abdominal • Fremdkörper im Gehörgang Urämie, Hypokapnie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, CO2Mangel, Blutzuckerentgleisung, Alkohol, Fieber, Sepsis

Ursachen

Beispiele

Medikamente

Kortikosteroide, Allgemeinanästhetika, Sulfonamide, Barbiturate, Benzodiazepine, Methyldopa, Morphine, einige Chemotherapeutika

Operationen und Narkose

Mechanische u./o. medikamentöse Irritation durch operativen Eingriff u./o. Narkose, Intubation, Ventilation

Psychogen

Trauerreaktion, Hysterie, Persönlichkeitsstörung, Anorexia nervosa, Depression

Idiopathisch

Keine auslösende Ursache identifizierbar

16.2. Diagnostik Als Faustregel gilt Die diagnostische Abklärung des chronischen Schluckaufs ist wichtig, da eine Behandlung des Auslösers i. d. R. die effektivste und manchmal die einzig wirksame Therapie darstellt und eine schwerwiegende, therapiebedürftige Erkrankung vorliegen kann.

Bedeutsam ist die Frage, ob ein spezifisches Ereignis mit dem Beginn des Schluckaufs in Verbindung gebracht werden kann.

Eine Persistenz während des Schlafes spricht für eine organische, nächtliche Pausen eher für eine psychogene Ursache. Diese Unterscheidung ist jedoch nicht immer eindeutig. Die weiterführende Diagnostik richtet sich nach den möglichen Ursachen eines chronischen Schluckaufs (➤ Tab. 16.1), wobei Angaben aus der Anamnese oder Symptome wie etwa Refluxbeschwerden, bekannte Niereninsuffizienz, langjähriger Nikotinkonsum, neu aufgetretene Kopfschmerzen, neurologische Ausfälle o. Ä. eine Fokussierung der Ursachensuche erleichtern können (➤ Tab. 16.2).

Tab. 16.2

Diagnostische Abklärung des chronischen Schluckaufs

Anamnese

Allgemeine Untersuchungen

• Auslösendes Ereignis zu identifizieren (z. B. psychisches Trauma, Infektion, Fieber etc.)? • Neues Medikament? • Bekannter Diabetes mellitus? • Bekannte Niereninsuffizienz? • Bekannte Erkrankungen in „Risiko“-Regionen (z. B. Refluxösophagitis, Bronchitis; Tumoren Hals, Thorax, Abdomen)? • Nikotinkonsum? Cave: erhöhtes Neoplasierisiko im Hals-, Rachen- u. Lungenbereich, erhöhtes Pneumonierisiko • Asbestexposition? Cave: erhöhtes Risiko für Pleuramesotheliom

• Körperliche Untersuchung • Labor: BB, BZ, E‘lyte, Nierenretentionswerte, Leberwerte, BSG • Röntgen Thorax • Abdomensonographie

Optionale weiterführende Diagnostik: Orientierung an

Begleitsymptomen Bei Symptomen wie • Dyspnoe, Husten, Auswurf, Schmerzen beim Atmen • Kopfschmerzen, neurologische Ausfälle, Meningismus, Epilepsie, unerklärliches Erbrechen • Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Bauchschmerzen, Refluxbeschwerden • Schluckbeschwerden, Heiserkeit • Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen

Untersuchungen z. B. • BGA, Thorax-CT, Bronchoskopie • Schädel-CT o. MRT, Lumbalpunktion, EEG • ÖGD, Sonographie, orale Endosonographie, AbdomenCT, MRT/MRCP, Pankreasfunktions-, Ösophagusfunktionsdiagnostik • Laryngoskopie, Hals-CT/MRT, Ösophagus-pHMetrie/Impedanzmessung • EKG, Herzenzyme, TroponinTest

16.3. Therapie Cave ! Die Beseitigung der auslösenden Ursache ist stets anzustreben.

Zur symptomatischen Therapie wird in der Literatur eine Vielzahl von Optionen beschrieben. Unglücklicherweise ist aber die Evidenzlage für alle diese Behandlungen gering und basiert überwiegend auf Überlieferungen, Einzelkasuistiken und kleinen Fallserienbeschreibungen – randomisierte, kontrollierte Studien existieren kaum oder wurden unter Einschluss geringer Patientenzahlen durchgeführt. Daher können derzeit keine gesicherten Therapieempfehlungen genannt werden. Unter Berücksichtigung der jeweiligen Nebenwirkungen und Erfolgsaussichten erscheint ein stufenweises Vorgehen sinnvoll: 1. einfache, nichtmedikamentöse Maßnahmen, 2. medikamentöse Therapien, 3. nichtmedikamentöse, suggestive Therapien und 4. invasive Maßnahmen.

16.3.1. Einfache Maßnahmen Eine große Bandbreite von nichtmedikamentösen Manövern können als erster Schritt der Therapie versucht werden. Als vermutetes Wirkprinzip ist den meisten dieser Maßnahmen gemeinsam, dass sie durch Stimulation des N. phrenicus, N. vagus oder des Atemzentrums den Reflexbogen des Schluckaufs unterbrechen können. Zu den bekannten Manövern gehören u. a. Atemanhalten, CO2-Rückatmung, Trinken von Eiswasser, Schreck, Manipulation an Pharynx oder Uvula sowie Schlucken von grobkörnigem Zucker (➤ Tab. 16.3).

Tab. 16.3

Beispiele nichtmedikamentöser Therapien des

Schluckaufs Respiratorische Manöver

• Atemanhalten, allein o. in Kombination mit Schlucken, Halsextension, ValsalvaManöver, Trinken von kaltem Wasser • Husten, Niesen (Niespulver) • CO 2 -Rückatmung (Tüte), Atmung von 5  % CO2 • CPAP-Beatmung

Nasale und pharyngeale Stimulation

Vagale Reizung

Entlastung

• Trinken von Eiswasser, Essig, Alkohol o. Ä. • Wassertrinken von der „falschen“ Glasseite • Inhalation von reizendem Riechsalz, Ammoniak o. Ä. • Schlucken von grobem Zucker, Brotkrumen o. Ä. • Reizung von Nase, Rachen, Uvula z. B. durch Katheter • Festes Herausziehen der Zunge

• Bulbuskompression • Karotissinusmassage (cave: Arteriosklerose)

einer Magendehnung

Reizung des Zwerchfells

Psychotherapie

Unterbrechung des N. phrenicus

Andere Mittel

• Fasten • Erbrechen • Entlastung durch Magensonde

• Druckmassage der Zwerchfellansatzpunkte • Zwerchfellkompression durch Anziehen der Knie in Richtung Brust u. gleichzeitiges Vorbeugen

• Verhaltenstherapie • Hypnose

• Vorübergehend: – Leitungsblockade – Elektrostimulation • Permanent: operative Durchtrennung (unilateral/bilateral)

• Akupunktur • Homöopathie • Erschrecken • (Auto-)Suggestive Techniken (Gebet)

16.3.2. Medikamentöse Therapien

Wenn physikalische Manöver versagen, können im nächsten Schritt verschiedene medikamentöse Ansätze verfolgt werden. Als Faustregel gilt Aufgrund der allgemein geringen Evidenzlage können die verschiedenen Medikamente nicht in einer Abstufung ihrer Wirksamkeit empfohlen werden. Es ist daher anzuraten, die Wahl des Medikaments unter Berücksichtigung der individuellen Begleiterkrankungen der Patientinnen und Patienten und der jeweiligen Kontraindikationen der Wirkstoffe zu treffen. Bei Therapieversagen können nacheinander verschiedene Substanzen oder auch Kombinationen versucht werden.

Die Medikation sollte sich nach wahrscheinlichen Ursachen richten oder empirisch angewandt werden. Auch bei den verschiedenen medikamentösen Therapien vermutet man, dass ihre Wirksamkeit auf einem Eingreifen in den SchluckaufReflexbogen basiert. Als Erstlinientherapie bei gastroösophagealem Reflux oder auch empirisch sollte eine medikamentöse Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer erfolgen. • Außerdem scheinen im ZNS z. B. die Antagonisierung des stimulierenden Neurotransmitters Dopamin (z. B. durch Chlorpromazin oder Metoclopramid) oder

• die Verstärkung des inhibierenden Neurotransmitters GABA (Gamma-Aminobuttersäure; z.B durch Baclofen, Valproinsäure oder Gabapentin) einen Singultus unterdrücken zu können. • Als andere wirksame Mechanismen werden u. a. Membranstabilisierung (z. B. durch Nifedipin [Ca2+] oder Carbamazepin [Na+]) oder • Skelettmuskelrelaxation (z. B. durch Orphenadrin) diskutiert. In ➤ Tab. 16.4 ist eine Auswahl von eingesetzten Medikamenten zusammengefasst, für die zumindest eine geringe Evidenz einer Wirksamkeit vorliegt (unkontrollierte Fallserien von 5–50 Patienten, Baclofen und Metoclopramid auch in kleinen randomisierten, placebokontrollierten Studien).

Tab. 16.4

Beispiele medikamentöser Therapien des Schluckaufs

Medikament Baclofen

Gabapentin

Dosierung 1 Beginn mit 3 × 5 mg/d p. o. Alle 3 d steigern ggf. bis zur max. Tagesdosis von 3 × 25 mg/d p. o.

d 1: 1 × 300 mg p. o. d 2: 2 × 300 mg p. o. Ab d 3: 3 × 300 mg/d p. o., ggf. weiter langsam steigern (max. Tagesdosis 3600 mg p. o.)

Chlorpromazin

Ggf. initial 25–50 mg über 30 Min. i.v., dann 50–60 mg/d p. o.

Metoclopramid

10–30 mg/d p. o., ggf. initial 10 mg i.  v.

Valproinsäure

Beginn mit 5 mg/kg KG/d p. o. Alle paar Tage steigern um 5 mg/kg KG (max. Tagesdosis: > 60 kg KG: 1200–2100 mg)

Medikament

Dosierung 1

Carbamazepin

Beginn mit retard 2 × 200 mg/d p.  o. Alle 2–3 d um 200 mg steigern (max. Tagesdosis 1200 mg)

Nifedipin

10–60 mg/d p. o.

Orphenadrin

100 mg retard 2 ×/d, ggf. initial 60 mg i. v.

Protonenpumpenhemmer, z. B. Pantoprazol

20–80 mg/d p. o.

1entsprechend

den Standarddosierungen für andere

Indikationsgebiete; cave: individuelle Begleiterkrankungen, Kontraindikationen und Bedarf für Dosisanpassungen überprüfen! Die längerfristigen Ansprechraten sind aufgrund der oft kurzen Nachbeobachtungsintervalle der Studien schwierig zu beurteilen. Immerhin konnte in vielen Fällen zumindest eine akute Unterbrechung des Schluckaufs, teilweise auch eine Verlängerung der Schluckauf-freien Intervalle erreicht werden, wobei auch die Rezidive weniger intensiv und kürzer verliefen; auch Dauerremissionen wurden beobachtet. Anhand der geringen Datenlage können nach einer evtl. PPITherapie Baclofen und Gabapentin als erstrangige Therapie in Betracht gezogen werden, alternativ stehen Metoclopramid und Chlorpromazin zur Verfügung.

Neben den in ➤ Tab. 16.4 aufgeführten Substanzen sind zahlreiche weitere Medikamente aus verschiedenen zentral und peripher wirksamen Gruppen als effektiv beschrieben worden (➤ Tab. 16.5). Tab. 16.5

Weitere Medikamente, die zur Schluckauf-Therapie

eingesetzt werden können Zentral wirksam

Peripher wirksam

• Neuroleptika • Antiepileptika • Sedativa • Antidepressiva

• Anticholinergika • Muskelrelaxanzien • Antiphlogistika • Steroide • Prokinetika

Auch Lidocaininhalationen sollen positive Effekte haben können. Die Bewertung all dieser Ansätze ist wegen des Fehlens rigoroser Studien mit repräsentativen Fallzahlen in Anbetracht der bekannten Spontanheilungsraten und wahrscheinlich ausgeprägter Placeboeffekte schwierig.

16.3.3. Nichtmedikamentöse Therapien

Neben den zuvor beschriebenen physikalischen Reizen (➤ Kap. 16.3.1) werden Behandlungserfolge auch bei weiteren nichtmedikamentösen Therapieansätzen beschrieben. Hierzu zählen einerseits Beatmungstechniken wie z. B. CPAP-Beatmung (CPAP = Continuous Positive Airway Pressure) sowie Suggestiv-Manöver wie Akupunktur, Hypnose oder Psychotherapie (➤ Tab. 16.3).

16.3.4. Invasive Therapien Cave ! Wenn der Schluckauf nicht mit den oben genannten Maßnahmen beherrscht werden kann, stehen als Ultima Ratio auch invasive Therapieverfahren zur Verfügung.

Primärer Angriffspunkt ist hier die zeitweilige (durch Leitungsblockade) oder permanente (durch chirurgische Durchtrennung) Unterbrechung des N. phrenicus, der in jedem Fall immer efferent, häufig (z. B. bei zwerchfellnahen Tumoren) auch afferent bei der Schluckaufentstehung beteiligt ist. Da nur eine Seite des Zwerchfells betroffen oder dominant befallen sein kann (typischerweise die linke Seite), sollte vor jedem Eingriff am N. phrenicus die betroffene Seite mittels Thoraxdurchleuchtung identifiziert werden. Cave

! Einer permanenten Phrenikusdurchtrennung sollte eine reversible Unterbrechung mittels Leitungsblockade vorausgehen, um den Therapieerfolg des Schluckaufs und die Nebenwirkungen auf die Atemkapazität zu testen.

Wichtig für die Praxis • Der typische Schluckauf beim gesunden Menschen ist kurz andauernd und selbstlimitierend. • Der chronische Schluckauf kann zu einer erheblichen Morbidität der betroffenen Patienten führen. • Die diagnostische Abklärung des chronischen Schluckaufs ist wichtig. Die Behandlung des Auslösers ist i. d. R. die effektivste und manchmal die einzig wirksame Therapie. • Die Therapie zielt auf die Beseitigung der auslösenden Ursache. Ein stufenweises Vorgehen erscheint sinnvoll: – Einfache, nichtmedikamentöse Maßnahmen – Medikamentöse Therapie – Nichtmedikamentöse, suggestive Therapien – Invasive Maßnahmen.

Literatur

Dore MP, Pedroni A, PES GM et al.: Effect of antisecretory therapy on atypical symptoms in gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 52 (2007) 463 Federspil PA, Zenk J: [Hiccup]. HNO 47 (1999) 867–875 Friedgood CE, Ripstein CB: Chlorpromazine (thorazine) in the treatment of intractable hiccups. J Am Med Assoc 157 (1955) 309–310 Friedman NL: Hiccups: a treatment review. Pharmacotherapy 16 (1996) 986–995 Kohse EK, Hollmann MW, Bardenheuer HJ et al.: Chronic Hiccups: an underestimated Problem. Anesth Analg Oct;125(4) (2017) 1169–1183 Kranke P, Eberhart LH, Morin AM et al.: Treatment of hiccup during general anaesthesia or sedation: a qualitative systematic review. Eur J Anaesthesiol 20 (2003) 239–244 Launois S, Bizec JL, Whitelaw WA et al.: Hiccup in adults: an overview. Eur Respir J 6 (1993) 563–575 Rosien U, Berg T, Layer P (Hrsg.): Gastroenterologie und Hepatologie. Elsevier Urban & Fischer (2023) Liu FC, Chen CA, Yang SS, Lin SH: Acupuncture therapy rapidly terminates intractable hiccups complicating acute myocardial infarction. South Med J 98 (2005) 385–387 Moretti R, Torre P, Antonello RM et al.: Gabapentin as a drug therapy of intractable hiccup because of vascular lesion: a three-year follow up. Neurologist 10 (2004) 102–106. Nathan MD, Leshner RT, Keller AP Jr.: Intractable hiccups (singultus). Laryngoscope 90 (1980) 1612–1618

Payne BR, Tiel RL, Payne MS, Fisch B: Vagus nerve stimulation for chronic intractable hiccups. Case report. J Neurosurg 102 (2005) 935–937 Polito NB, Fellows SE: Pharmacologic Interventions for Intractable and Persistent Hiccups: A Systematic Review. J Emerg Med 53(4) (2017;) 540–549 Ramirez FC, Graham DY: Treatment of intractable hiccup with baclofen: results of a double-blind randomized, controlled, cross-over study. Am J Gastroenterol 87 (1992) 1789–1791 Reichenbach ZW, Piech GM, Malik Z: Chronic hiccups.Curr Treat Options Gastroenterol Jan 23 (2020) Souadjian JV, Cain JC: Intractable hiccup. Etiologic factors in 220 cases. Postgrad Med 43 (1968) 72–77 Steger M, Schneemann M, Fox M: Systemic review: he pathogenesis and pharmacological treatment of hiccups. Aliment Pharmacol Ther 42(9) (2015) 1037–1050 Straus C, Vasilakos K, Wilson RJ et al.: A phylogenetic hypothesis for the origin of hiccough. Bioessays 25 (2003) 182–188

Kapitel 17: Magenkarzinom Markus Möhler und Thorsten Oliver Götze1

17.1 Vorbemerkung  17.2 Klassifikation  17.3 Epidemiologie und Risikofaktoren  17.4 Histologie und Molekularpathologie  17.5 Symptome und Diagnostik  17.5.1 Symptome  17.5.2 Diagnostik  17.6 Therapie  17.6.1 Endoskopische Therapie  17.6.2 Palliative endoskopische Therapie  17.6.3 Perioperative Therapie – neue Standards  17.6.4 Chirurgische Therapie 

17.6.5 Alleinige postoperative Radiochemo- oder Chemotherapie  17.6.6 Palliative Therapie  17.6.7 Drittlinientherapie  17.6.8 Verhinderung und Behandlung der peritonealen Metastasierung  17.6.9 Oligometastasierung  17.6.10 Neue Therapiestrategien (MSI und Claudin18.2)  17.7 Nachsorge 

Kernaussagen • Eine multimodale (neoadjuvante + adjuvante) Therapie des Magenkarzinoms stellt den Standard bei kurativ zu behandelnden Adenokarzinomen des Magens dar. Die alleinige postoperative adjuvante Therapie ist in Europa nicht die optimale Therapie, somit sollte heute keinem Patienten eine Neoadjuvans vorenthalten werden. Mit FLOT sprechen auch Patienten mit Magenausgangsstenosen rasch an, ebenso Adenokarzinome des gastrooesophagealen Übergangs, sodass die primäre Chirurgie unter Auslassung der Neoadjuvans die Ausnahme sein sollte, da sie einen prognostischen Nachteil für den Patienten stellt. Durch das

Tripletteregime FLOT perioperativ konnte das Überleben gegenüber reiner Chirurgie verdoppelt werden. • In der metastasierten Situation stehen durch Zulassungen von Paclitaxel in Kombination mit einem VEGF-Inhibitor, Ramucirumab und in der Drittlinie Trifluridin/Tipiracil (TAS 102) neue Optionen zur Verfügung. Nach Vorbehandlung mit Trastuzumab bei Her2+-Karzinomen ist ab der Zweitlinie Trastuzumab-Deruxtecan zugelassen • In der Erstlinientherapie ist auch die Kombination von Chemotherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (Biomarker CPS) zugelassen, aktuell nur für Her2-negative Patienten.

17.1. Vorbemerkung Trotz einer abnehmenden Inzidenz in Deutschland und anderen westlichen Ländern ist das Magenkarzinom weltweit immer noch vierthäufigste Todesursache bei Tumorerkrankungen (Ferlay et al. 2019). Aber auch in Deutschland führt das Robert Koch-Institut das Magenkarzinom bei Männern als fünft- und bei Frauen als sechsthäufigste tumorbedingte Todesursache (Krebsregisterdaten RKI). Die deutsche Leitlinie empfiehlt beim Vorliegen einer ausgeprägten Atrophie oder gastralen intestinalen Metaplasie endoskopische Überwachungsuntersuchungen und empfiehlt ein endoskopisches Screening für in Deutschland lebende Risikopersonen wie Migranten aus Ostasien in erster Generation (Moehler et al. 2019). Therapeutisch setzt sich in Zentren die laparoskopisch assistierte Gastrektomie durch. In Kombination mit

einer optimierten multimodalen perioperativen Therapie (das FLOTSchema, bestehend aus den Medikamenten 5-Fluorouracil [5-FU], Folinsäure, Oxaliplatin und Docetaxel) konnten das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben deutlich verbessert werden. In der metastasierten Situation stehen durch Zulassungen von Paclitaxel in Kombination mit dem VEGF-Inhibitor Ramucirumab und in der Drittlinie TAS 102 wirksame Optionen zur Verfügung.

17.2. Klassifikation Entsprechend der WHO-Klassifikation aus 2010 werden v. a. aufgrund der epithelialen Herkunft folgende Subtypen unterschieden: • Adenokarzinom (ca. 90 %) – Papilläres Adenokarzinom – Tubuläres Adenokarzinom – Muzinöses Adenokarzinom – Nichtkohäsives Karzinom – Gemischtes Adenokarzinom • Adenosquamöses Karzinom (ca. 4 %) • Karzinom mit lymphoidem Stroma („medullär“; < 4 %) • Plattenepithelkarzinom (< 1 %) • Undifferenziertes Karzinom (< 1 %) • Hepatoides Karzinom (< 1 %) Häufig verwendete Klassifikationen wie die LaurénKlassifikation basieren auf morphologischen Differenzierungen und gelten nur für die mit Abstand größte Gruppe, das Adenokarzinom. Diese werden in ➤ Kap. 17.4 besprochen.

17.3. Epidemiologie und Risikofaktoren Auch in Deutschland ist immer noch ca. 1 % aller Todesfälle auf das Magenkarzinom zurückzuführen. Deutschland gehört zusammen mit anderen europäischen Staaten (ausgenommen Portugal, das höhere Erkrankungsinzidenzen aufweist) zu Ländern mit mittlerem Erkrankungsrisiko (Ferlay et al. 2019; Krebregister RKI 2016; Moehler et al. 2019; Rawla et al. 2019). Das Risiko korreliert mit der sozioökonomischen Schicht und ist auch beeinflusst von Rauchen, Adipositas, Helicobacter pylori-Status sowie männlichem Geschlecht. Die Helicobacter pylori-Infektion stellt immer noch den mit Abstand wichtigsten Risikofaktor dar und wurde 1994 durch die Weltgesundheitsorganisation als Klasse-I-Karzinogen anerkannt. Es wird daher empfohlen eine diagnostizierte Helicobacter pyloriInfektion unabhängig von der Symptomatik zu eradizieren. Über eine chronische Gastritis kommt es bei einem Teil der Patienten zur Risikogastritis (Betonung des proximalen Magens), einer atrophen Gastritis oder intestinalen Metaplasie, welche als Vorgängerläsionen sowohl für den intestinalen als auch diffusen Typ (Siegelringkarzinom) des Magenkarzinoms gelten. Da prospektive Studien zu einer Verbesserung des Krankheitsverlaufs durch eine Vorsorgegastroskopie bei Vorliegen einer intestinalen Metaplasie fehlen, scheint ein generelles Screening mit konsekutiver Empfehlung zur Vorsorgegastroskopie verfrüht, auch wenn einzelne Leitlinien dies bei Nachweis einer Risikokonstellation, z. B. Alter, niedriger sozioökonomischer Status, Tabakrauchen, Alkoholkonsum, familiäre Belastung, vorangegangene Magenoperationen, perniziöse Anämie, Leben in einer Hochrisikopopulation sowie Ernährungs-

und Umweltfaktoren, alle 3 J. empfehlen (Moehler et al. 2019; Pimentel-Nunes et al. 2019). Weitere Risikofaktoren sind eine erstgradige Verwandtschaft mit einem Patienten mit Magenkarzinom und eine vorliegende Magenstumpfoperation (mind. 15 J. nach Operation, ohne Evidenz Empfehlung zur Kontrollgastroskopie alle 3 J.; Moehler et al. 2019). Vor allem asiatische Länder weisen deutlich höhere Inzidenzen auf, wie z. B. Japan mit 16 für Frauen und 40,7 für Männer/100.000 (Rawla et al. 2019). Für einen kleinen Teil der Patienten trifft die Diagnose eines erblichen Magenkarzinoms zu oder es findet sich gehäuft im Rahmen klassischer Tumorsyndrome, wie dem Lynch-Syndrom (Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer = HNPCC) oder dem Peutz- Jeghers-Syndrom (PJS; s. Leitlinie; ➤ Kap. 36). Inzwischen gut untersucht ist das hereditäre diffuse Magenkarzinom (HDGC, autosomal-dominant) auf Basis einer CDH1-Mutation. Das Lebenszeitrisiko eines Siegelringkarzinom des Magens beträgt hier etwa 60 % für Frauen bzw. 70 % für Männer. Frauen haben zusätzlich ein etwa 40 %-Lebenszeitrisiko für ein lobuläres Mammakarzinom (Petrovchich et al. 2016). Andere Entitäten sind das seltenere hereditäre intestinale Magenkarzinom (autosomal-dominant) und extrem selten das gastrale Adenokarzinom mit proximaler Polypose des Magens (GAPPS; autosomal-dominant). Mikrosatelliteninstabilität (MSI): Bei Erfüllen eines der in ➤ Tab. 17.1 genannten HDGC-Kriterien sollte daher unbedingt eine humangenetische Beratung in Anspruch genommen werden. Trotz

Erfüllung der Kriterien finden sich häufig keine zugrunde liegenden Mutationen, sodass lediglich Vorsorgeuntersuchungen empfohlen werden (Moehler et al. 2019).

Tab. 17.1

CDH1-Testkritieren für ein erbliches diffuses

Magenkarzinom (DGC) Empfehlungen entsprechend dem International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC; van der Post 2015 u. modifziert 2019) Hauptkriterien: humangenetische Testung empfohlen

Nebenkriterien: humangenetische Testung sollte erwogen werden

• > 2 erst- o. zweitgradige Verwandte mit Magenkarzinom jeden Alters, mind. ein DGC • Jede/r Patient < 40 J. (diffuser Typ entsprechend der LaurénKlassifikation) • Patienten o. erst- o. zweitgradige Verwandte mit DGC u. lobulärem Mammakarzinom < 50 J.

• Familien mit beidseitigen o. mehreren Fällen mit lobulärem Mammakarzinom < 50 J. o. • Familien mit Zusammentreffen eines DGC u. Lippenkiefergaumenspalte o. • Patienten mit In-situSiegelringzellen u./o. pagetoidem Wachstum von Siegelringzellen in der Magenschleimhaut

17.4. Histologie und Molekularpathologie

Prinzipiell werden Vorläuferläsionen histologisch mit intestinaler und gastrischer Differenzierung unterschieden, wobei in Analogie zum Kolon zwischen niedrig- und hochgradigen Neoplasien differenziert wird (Röcken et al. 2017). Diese Veränderungen können in Form von Polypen auftreten, die dann komplett abgetragen werden sollten. Vorläuferläsionen in Form von intraepithelial vorliegenden Siegelringzellen sind in Einzelfällen im Zusammenhang mit einer CDH1-Mutation beim familiären Magenkarzinom beschrieben und werden „Paget-Zellen“ genannt. Endoskopisch häufig diagnostizierte Funduspolypen (Drüsenkörperzysten) gelten i. d. R. nicht als Vorläuferläsionen, treten jedoch vermehrt bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) oder unter Protonenpumpeninhibitoren auf. Komplizierend sind im Einzelfall Verläufe zum Adenokarzinom beschrieben. Daher werden hier ungezielte (random) Biopsien empfohlen. Hyperplastische Magenschleimhautpolypen gelten ebenso nicht als Vorläuferläsionen, Ausnahmen sind beschrieben. Da ca. 90 % der Karzinome im Magen Adenokarzinome sind, wird häufig statt der WHO-Klassifikation (➤ Kap. 17.2) die Klassifikation nach Laurén angewandt. Diese unterscheidet nach undifferenzierten (diffusen) und differenzierten (intestinalen) sowie gemischten Typen. Die zunehmend an Relevanz gewinnende Molekularpathologie baut z. T. auf der Laurén-Klassifikation auf (➤ Abb. 17.1). Die Siegelringzellkarzinome, die bei diffusem Typ und gemischtem Typ Magenkarzinom nach Lauren vorkommen, nicht aber beim intestinalen Typ, finden sich in der WHO-Klassifikation unter dem gering kohäsiven Typ wieder (➤ Tab. 17.2; Lauwers et al. 2010)

Abb. 17.1  Einteilung nach The Cancer Genome Atlas (TCGA) anhand molekularpathologischer und klassischer immun-/histologischer Kriterien [F1006-004, L231] CIN

= chromosomal instabil; EBV = Epstein-Barr-Virus; MSI = mikrosatelliteninstabil; GS = genomisch stabil.

Tab. 17.2

WHO-Klassifikation der Karzinome des Magens

Epitheliale Tumoren

ICD-O M

Adenokarzinom

8140/3

1) Tubuläres Adenokarzinom

8211/3

2) Papilläres Adenokarzinom

8260/3

3) Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

4) Gering kohäsives Karzinom (einschließlich Siegelringzellkarzinom und anderer Varianten)

8490/3

5) Gemischtes Adenokarzinom

8255/3

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

Karzinom mit lymphoidem Stroma (medulläres Karzinom)

8512/3

Hepatoides Adenokarzinom

8576/3

Plattenepithelkarzinom

8070/3

Undifferenziertes Karzinom

8020/3

Molekularpathologisch konnten 2014 vier Subtypen beschrieben werden, die z. B. aufgrund der Einsetzbarkeit der Immuncheckpoint-

Inhibitoren beim Mikrosatelliteninstabilen (MSI)- Typ eine klinischtherapeutische Relevanz haben (➤ Abb. 17.1; Bass et al. 2014). • Chromosomal instabil, zumeist intestinale Histologie (CIN), • Genomisch stabil, zumeist diffuse Histologie (GS), • Epstein-Barr-Virus-assoziiert (EBV) • Mikrosatelliteninstabil (MSI) Therapeutisch von großer Wichtigkeit ist die Her2neuExpression, da hier eine effektive Therapie mit dem Her2neuAntikörper Trastuzumab in Kombination mit Cisplatin und 5-FU besteht (Bang et al. 2010). Im Vergleich zum Karzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) mit ca. 20–25 % zeigt sich bei Adenokarzinomen des Magens lediglich eine Überexpression von Her2neu bei 10–15 % der Patienten (Bang et al. TOGA 2019). Für eine Indikation zur Therapie mit Trastuzumab wird die HER2Positivität als IHC3+ oder IHC2+/FISH+ definiert. Aufgrund der intratumoralen Heterogenität wird empfohlen, bei negativer HER2Bestimmung an einer Biopsie diese bei Vorliegen eines Magenresektats zu wiederholen (Grillo et al. 2016). Die T-ACT-Studie hat gezeigt, dass bis zu 69 % der Her2+Patienten nach der First Line ihren Her2-Status verloren hatten (Makiyama et al. 2020). Das im weiteren Verlauf des Kapitels beschriebe ADC (AntibodyDrug-Conjugate) Trastuzumab-Deruxtecan wirkt auch bei Tumor mit niedriger Her-2 (Low)-Expression (IHC2+/ISH- und IHC1+) gemäß Daten aus exploratorischen Zusatzkohorten der randomisierten Destiny-Gastric-01-Studie. In dieser Indikation – Her2- low – ist das Medikament aber (noch) nicht zugelassen, im

Gegensatz zum Mammakarzinom (Shitara et al. 2020; Modi et al. 2022; ➤ Kap. 17.6.6).

17.5. Symptome und Diagnostik 17.5.1. Symptome Bei der Mehrheit der Patienten bestehen im Frühstadium keinerlei bis unspezifische Symptome. Anhaltende Alarmsignale wie abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust oder Leistungsknick sind meist Zeichen eines fortgeschrittenen Krankheitsstadiums. Die häufig beschriebene Aversion gegen Fleisch findet sich eher als Symptom bei verschiedenen fortgeschrittenen Tumorerkrankungen (DeWys et al. 1975). Das distale Magenkarzinom fällt eher durch eine Magenausgangsstenose auf, im Rahmen einer okkulten oder klinisch apparenten gastrointestinalen Blutung sollte bei unauffälliger Koloskopie unbedingt eine ÖGD durchgeführt werden. Bei primär metastasiertem Stadium können Symptome einer Motilitätsstörung oder Aszites (nahezu ⅓ der Patienten hat eine Peritonealkarzinose zum Zeitpunkt der Erstdiagnose), seltener primär ossäre Schmerzen (12 %) oder neurologische Symptome bei zerebralem Befall auftreten (Riihimäki et al. 2016). Ein Befall der Ovarien, häufig ohne weitere nachweisbare Metastasierung, wird als sog. KrukenbergTumor bezeichnet und hat eine schlechte Prognose.

17.5.2. Diagnostik Die Primärdiagnostik erfolgt durch eine hochauflösende Videoendoskopie und Probenentnahme zur histologischen Sicherung. Nach histologischer Sicherung der Diagnose erfolgt bei

nicht fernmetastasiertem Befund ein endoskopischer Ultraschall (EUS) zur Beurteilung der Infiltrationstiefe (T-Stadium) sowie des lokalen Lymphknotenbefalls (N-Stadium). Die Computertomographie der Halsregion (alternativ Sonographie), des Thorax und Abdomens (inklusive Becken) mit Kontrastmittel ist anerkannter Standard bei jedem nachgewiesenen Karzinom, auch bei frühen Lokalbefunden. Der Stellenwert eines PET-CT ist bei Magenkarzinomen aufgrund der schlechten Darstellbarkeit nicht gesichert. Die Laparoskopie sollte zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose bei Indikation zur neoadjuvanten Chemotherapie mit lokal fortgeschrittenem Befund (insbesondere cT3, cT4) erfolgen. Hier wird bei positivem Befund zur ReEvaluation des Verlaufs der Sugarbaker-Index (PCI: Peritoneal Carcinomatosis Index) erhoben (Jacquet et al. 1996). Eine Skelettszintigraphie ist bei Hinweis auf eine ossäre Metastasierung indiziert. Die Bestimmung der Tumormarker Ca19–9, CEA und Ca72–4 kann Hinweise auf eine schlechtere Prognose im Lokalstadium bzw. zum Ansprechen in palliativen Therapien geben, jedoch existieren keine prospektiven Studien, die den Wert einer primären Tumormarker-Bestimmung untermauern. Daher wird ihre Bestimmung in den Leitlinien nicht empfohlen.

17.6. Therapie 17.6.1. Endoskopische Therapie Die endoskopische Therapie von Magenkarzinomen ist nur intraepithelialen Neoplasien (sog. Dysplasien) jeder Größe oder Magenfrühkarzinomen vorbehalten. Leitlinienkritieren für die endoskopische Resektion von Karzinomen sind eine Größe < 2 cm,

eine nicht ulzerierte Oberfläche, die Begrenzung auf die Mukosa und ein guter bis mäßiger Differenzierungsgrad beim intestinalen Typ nach Laurén (Möhler et al. 2019). Durch die Ablösung der endoskopischen Mukosaresektion (EMR) durch die endoskopische Submukosadissektion (ESD) konnte die Indikation für eine endoskopische Therapie durch folgende Kriterien erweitert werden (➤ Kap. 77): • Intraepitheliale Neoplasien (sog. Dysplasien) jeglicher Größe sowie Magenfrühkarzinome • Differenziertes Mukosakarzinom (G1/2) ohne Ulzeration und Größe > 2 cm • Differenziertes Mukosakarzinom mit Ulzeration und Größe < 3 cm • Gut differenzierte Karzinome mit Submukosainvasion < 500 μm und Größe < 3 cm • Undifferenziertes Mukosakarzinom < 2 cm Durchmesser (sofern bioptisch kein Nachweis von Tumorzellen im Abstand ≤ 1 cm besteht). Liegt nach erfolgter endoskopischer Resektion mehr als ein erweitertes Kriterium vor, soll eine onkologisch-chirurgische Nachresektion erfolgen. Ausgesprochen wichtig ist, dass die endoskopische Resektion von Frühkarzinomen durch einen Untersucher mit Expertise in diesem Feld durchgeführt wird. Als Komplikationen nach endoskopischer Resektion treten eine Blutung bzw. seltener eine Perforation auf und können i. d. R. endoskopisch bzw. konservativ beherrscht werden.

17.6.2. Palliative endoskopische Therapie In der Palliativsituation kann bei stenosierend wachsenden Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs ein selbstexpandierender Metallstent (SEMS) in die Speiseröhre eingelegt werden. Dies birgt die Möglichkeit einer raschen Linderung der Dysphagie und ist aktuell Standard in der Palliativsituation bei Dysphagie als Alternative zur lokalen Bestrahlung. Komplikationen entstehen hauptsächlich durch Dislokation der eingelegten Stents z.  B. bei Reduktion der Tumorstenose unter effektiver Chemotherapie. Eine weitere palliative endoskopische Therapieoption besteht in der Anlage einer großlumigen Ablauf-PEG bei Magenausgangstenosen und in der Versorgung tumorassoziierter gastrointestinaler Blutungen. Im Falle von endoskopisch nicht stillbaren Tumorblutungen sollte eine angiographische Embolisation oder als Ultima-Ratio eine palliative Resektion erwogen werden.

17.6.3. Perioperative Therapie – neue Standards Durch den Einsatz der perioperativen Chemotherapie nach dem ECF-Protokoll konnte erstmals im Rahmen der europäischen MAGIC-Studie 2006 der Beleg für eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Anheben des 5-Jahres-Gesamtüberlebens von 23 % auf 36 %) erbracht werden (Cunnigham et al. 2006). Diese Daten konnten anhand der FLOT4-Studie (5-FU, Oxaliplatin, Docetaxel) weiter deutlich verbessert werden (Al-Batran et al. 2019). Wesentlich ist die präoperative Therapie, da in beiden Studien nur ca. 50 % der Patienten den postoperativen Teil der Therapie erhalten hatten. Die Indikation zur perioperativen Chemotherapie besteht für das klinische Stadium ab einem

endosonographischen Verdacht einer Infiltration der Muscularis propria (uT2) oder bei positivem lokalen Lymphknotenbefall. Primär lokal inoperable Fälle können von einer perioperativen Chemotherapie ebenso profitieren. Patienten, die nur eine Zweifachtherapie (Cisplatin, 5-FU; ggf. Cisplatin ersetzt durch Oxaliplatin) tolerieren, profitieren ebenso von einer präoperativen Therapie (Schumacher et al. JCO 2010). Aktuelle Studien untersuchen den Einsatz von Trastuzumab bei HER2neu+-Tumoren (Innovation Trial: www.eortc.org) und Checkpoint-Inhibitoren im Rahmen der perioperativen Therapie: Die Studien PETRACA, RAMSES und Dante untersuchten die zusätzliche Applikation von Trastuzumab+ Pertuzumab, Ramucirumab oder Atezolizumab zu FLOT auf Phase-II-Niveau. Die Zugabe von Trastuzumab/Pertuzumab zur perioperativen FLOT verbesserte die pCR (pathologic complete response)- und Nodalnegativitätsraten signifikant. Die Zugabe von Ramucirumab verbesserte die R0-Resektionsraten. Atezolizumab in Kombination mit FLOT zeigte positive Auswirkungen im Vergleich zu FLOT allein auf das pathologische Stadium und die pathologische Regression, die bei höherer PD-L1-Expression ausgeprägter zu sein schienen (Hofheinz et al. 2022; Goetze et al.; Al-Batran et al. 2022). Die DANTE-Studie läuft aktuell als Phase-III-Studie in Deutschland für immunsensitive Tumoren. Daten für die Kombination aus Immuntherapie + Chemotherapie in der perioperativen Situation werden aus den bereits abgeschlossenen Phase-III-Studien Keynote-585 (Chemotherapie ± Pemrolizu mab) wurden auf dem ESMO- 2023 (Shitara K et al. ESMO 2023; # 7504) gezeigt und waren negativ, trotz verbesserter

pCR- Raten konnte keine signifikante Verbesserung der anderen Enpunkte EFS und OS gezeigt werden. Auch die Matterhorn- Studie (FLOT ± Durvalumab; Al-Batran SE et al. ESMO 2023; # 2059) hat auf dem ESMO 2023 eine verbesserte pCR- Rate durch Hinzunahme des Checkpoint- Inhibitors gezeigt, jedoch noch keine weiteren Endpunkte, Daten zu EFS und OS stehen noch zum Stand der Drucklegung aus.

17.6.4. Chirurgische Therapie Neben der endoskopischen Resektion von Frühkarzinomen, stellt die chirurgische Resektion des Magenkarzinoms die einzige Möglichkeit einer kurativen Behandlung dar. Bei lokal begrenzten Tumoren (Stadium T1 ohne Lymphknotenbeteiligung) sollte diese primär erfolgen, bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (T2–3N0 oder T1-T4N+) erst nach vorgeschalteter neoadjuvanter Therapie (➤ Kap. 17.6.3, ➤ Abb. 17.1). Ziel einer Resektion ist die vollständige Entfernung des Tumors im Sinne einer R0-Resektion und die vollständige Entfernung lokoregionaler Lymphknoten. Um tumorfreie Resektionsränder bei der Resektion zu erhalten, wird bei Tumoren vom intestinalen Typ ein Sicherheitsabstand von 5 cm empfohlen. Karzinome vom diffusen Typ weisen gelegentlich eine diskontinuierliche Ausbreitung in der Magenwand auf; daher wird bei diesem Subtyp ein erweiterter Absetzungsrand von 8 cm zum Tumor empfohlen. Bezüglich der Lymphadenektomie werden 4 Stufen unterschieden: • Die Entfernung der perigastralen Lymphknoten wird als D1-,

• die erweiterte Resektion der Lymphknotenstationen an A. gastrica sinistra, A. hepatica communis, Truncus coeliacus, A. lienalis und im Milzhilus als D2-Dissektion bezeichnet. • Im Falle der zusätzlichen Entfernung von Lymphknoten an der V. portae und an der Mesenterialwurzel wird von einer D3-, • im Falle einer Entfernung von paraaortalen und parakolischen Lymphknoten von einer D4-Dissektion gesprochen. Die D2-Lymphadenektomie ist seit den 1960er-Jahren das Standardverfahren in Japan. In westlichen Ländern ist dies Standard seit Veröffentlichung der niederländischen DGCG-Studie (Songun et al. 2010). Hier zeigte sich, dass das 15-Jahres-Überleben bei D2dissezierten Patienten mit 35 % signifikant höher ist, als bei allein D1-dissezierten (22 %). Ein Vorteil einer Erweiterung auf D3 oder D4 konnte hingegen bei signifikant erhöhter Morbidität nicht bewiesen werden und wird in der Leitlinie nicht empfohlen (Möhler et al. 2019). Neben der vollständigen Entfernung von Tumor und Lymphknoten ist die Erhaltung bzw. die Rekonstruktion der physiologischen Nahrungspassage essenziell für die Patienten. Für die Rekonstruktion nach vollständiger Gastrektomie gibt es keinen festgelegten Standard. Weltweit hat sich die Y-RouxRekonstruktion etabliert. Hier besteht die Möglichkeit, die physiologische Reservoirfunktion des Magens durch einen Jejunalpouch zu ersetzen. Eine Metaanalyse dieser Rekonstruktionstechnik zeigt, dass Patienten mit Jejunalpouch weniger unter einem Dumpingsyndrom (➤ Kap. 40.2.3) leiden,

weniger eingeschränkt bei der Nahrungsaufnahme sind und einen besseren Ernährungsstatus aufweisen (Syn et al. 2019). Zunehmend setzt sich die minimalinvasive Chirurgie des Magenkarzinoms durch. Die bisherigen Daten zeigen, dass die laparoskopische Resektion zu vergleichbaren onkologischen Ergebnissen (R0-, D2-Rate) bei vergleichbarer Komplikationsrate, aber leicht verkürzter Rekonvaleszenz gegenüber der offenen Resektion führt (Beyer et al. 2019). Aufgrund der Komplexität einer operativen Resektion und des komplexen postoperativen interdisziplinären Managements, ist die Behandlung dieser Patienten an Zentren mit hoher Fallzahl sinnvoll (Pasquer et al. 2016).

17.6.5. Alleinige postoperative Radiochemo- oder Chemotherapie Für die alleinige postoperative Chemotherapie bei Stadium ≥ T2 oder N+ ließ sich in größeren prospektiven außerasiatischen Studien kein klarer Überlebensvorteil belegen. Lediglich eine Metaanalyse, die sowohl asiatische als auch kleine ältere Studien miteinbezog, konnte einen signifikanten Effekt zeigen. Bei initial nicht möglicher neoadjuvanter Chemotherapie (Notfallresektion) oder falsch niedrig diagnostiziertem Tumorstadium wird analog zur nordamerikanischen Studie (MacDonald et al. 2001) die positive Auswirkung einer postoperativen kombinierten Chemoradiotherapie postuliert (425 mg/m2 5-FU über 5 d, gefolgt von 1,8 Gy/d über 5 Wo. [45 Gy Gesamtdosis]). In dieser Studie wurden jedoch anders als beim europäischen aktuellen Standard keine D2-Lymphadenektomien

vorgenommen, sodass Kritiker bemerken, „in dieser Studie habe die Bestrahlung die fehlende ausgedehnte Lymphadenektomie ersetzt“ (Macdonald et al. 2001). Ergänzend kann man die Daten der ARTIST-2-Studie (Phase III) anführen, adjuvant S1 vs. SOX vs. SOX-RT. Die Studie wurde nach Einschluss von 547 Patienten abgebrochen, da sich abzeichnete, dass die zusätzliche Radiotherapie zur Doubletten-Chemotherapie keine Vorteile bringt (Park et al. 2021). Auch die niederländische Phase-III-CRITICS-Studie, die eine perioperative Chemotherapie vs. neoadjuvanter Chemotherapie gefolgt von postoperativer Radiochemotherapie anstatt reiner Chemotherapie verglich, konnte das Gesamtüberleben bei Patienten mit resektablem Magenkarzinom nicht verbessern (Cats et al. 2018).

17.6.6. Palliative Therapie Mehr als ⅓ aller Patienten weist bereits bei Erstdiagnose eines Magenkarzinoms Fernmetastasen auf. In diesem Krankheitsstadium ist eine kurative Behandlung außer in Einzelfällen mit Oligometastasierung nicht mehr möglich. Daher wird i. d. R. von einer operativen Therapie Abstand genommen. Wenn es der Allgemeinzustand der Patienten zulässt, soll diesen Patienten eine palliative Systemtherapie angeboten werden. Ziel dieser Therapie ist die Lebensverlängerung bei gleichzeitiger Verbesserung der Lebensqualität durch eine Kontrolle der tumorassoziierten Symptome. Internationaler Standard einer palliativen Erstlinientherapie ist eine Kombination aus 5-FU und einem platinhaltigen Zytostatikum.

Capecitabin oder S1, als je orales 5-FU Präparat, im Vergleich zu infusionalem 5-FU oder die Verwendung von Oxaliplatin statt Cisplatin gelten hinsichtlich der Effektivität als gleichwertig (Cunningham et al. 2008; Ajani et al. 2010). Das Nebenwirkungsprofil für Oxaliplatin ist gerade bei älteren Patienten günstiger. Die Effektivität einer Platin-/5-FU-basierten Zweierkombination kann durch die Hinzunahme von Docetaxel verbessert werden. Entsprechend einer aktuellen BfArMEmpfehlung wird vor Einleitung einer 5-FU-haltigen Therapie der Ausschluss eines genetischen Defekts der DihydropyrimidinDehydrogenase (DPD-Status) empfohlen, um die erhöhte Toxizität durch reduzierten 5-FU-Abbau bei DPD-Defekt zu vermeiden. Inwieweit diese Empfehlung v. a. bei Therapiedruck und verzögertem Testergebnis umsetzbar ist, wird die Praxis zeigen. In der Praxis haben sich in Deutschland folgende Protokoll etabliert (➤ Abb. 17.2): • FLO (T): Oxaliplatin 85 mg/m2 über 2 h, Docetaxel 50 mg/m2 über 1 h, Folinsäure 200 mg/m2 über 2 h und 5-FU 2600 mg/m2 über 24 h (Wiederholung alle 14 d) • Trastuzumab-CTX: Trastuzumab 8 mg/kg (D1), Cisplatin 80 mg/m2 (D1), 5-FU 800 mg/m2 24 h (D1–5) oder Capecitabine 1000 mg/m2 (D1–14; Wiederholung alle 21 d) • FOLFIRI (bei Kontraindikation für Platinpräparat): Irinotecan 180 mg/m2 über 90 Min., Folinsäure 400 mg/m2 über 30 Min., 400 mg/m2 5-FU-Bolus und 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h (Wiederholung alle 14 d)

Abb. 17.2  Therapiealgorithmus für die kurative und palliative Situation [L231, P930] FLO = Therapieschema mit 5-FU, Leukovorin und Oxaliplatin; D = Docetaxel; FC = Therapieschema mit 5-FU und Cisplatin Obwohl die Hinzunahme von Docetaxel die Effektivität der Therapie verbessert, sollten nicht alle Patienten in der Erstlinientherapie eine Dreifachkombination erhalten. Für ältere Patienten mit Komorbiditäten führt die Toxizität der Therapie dazu, dass die Lebensqualität unzureichend ist, häufig Therapiepausen gemacht werden müssen und nach Therapieversagen wenige einen ausreichenden Allgemeinzustand für eine Zweitlinientherapie aufweisen (Van Cutsem et al. 2006). Die Dreifachkombination (z. B. FLOT) bleibt in der Praxis jungen Patienten, bei denen man unbedingt eine Remission erreichen möchte, vorbehalten (Möhler et al. 2019). Neben der Effektivitätssteigerung durch Docetaxel soll seit der Veröffentlichung der ToGA-Studie 2010 (Bang et al. 2010) eine zielgerichtete Therapie mit Trastuzumab bei Her2+-

Adenokarzinomen des Magens eingesetzt werden. Diese Option ist wie bereits beschrieben Patienten vorbehalten, die eine Überexpression von Her2neu zeigen. In der ToGA-Studie konnte einer Überexpression bei 22 % von 3807 gescreenten Patienten festgestellt werden. Die Kombination aus Trastuzumab, Cisplatin und 5-FU führt zu einem signifikant verlängerten Überleben von 11 auf 16 Mon. (p = 0,0046; Bang et al. 2010). Das positive Ergebnis dieser Studie führt dazu, dass alle Tumoren auf die Überexpression von HER2neu getestet werden sollen und positive Patienten mit Platin/5-FU + Trastuzumab und negative Patienten mit 2-fach (FLO)- oder 3-fach (FLOT)-Kombination in der Erstlinientherapie behandelt werden. Im Falle einer Kontraindikation für platinhaltige Zytostatika besteht auch die Möglichkeit einer Therapie mit dem FOLFIRISchema (Folinsäure, Fluoruracil, Irinotecan). Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie ist jetzt auch in der 1st line zugelassen auch PD-L1 CPS ab 1 und Her2 negativem, Status. das ist Practice changing basierend Pembrolizumab–ChT für Adenokarzinome des Magens und des gastroösophagealen Übergangs, aufgrund der Ergebnisse der KEYNOTE-859 (ESMO Virtual Plenary Abstract| Volume 34, ISSUE 3, P319-320, March 2023 S.Y. Rha et al. VP1-2023: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced HER2negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Phase III KEYNOTE-859 study) Pembrolizumab war in Kombination mit Chemo bereits bei Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs und Ösophaguskarzinomen (Adeno- wie Plattenepithelhistologie) ab einem CPS 10 zugelassen basierend auf

der Keynote – 590 Studie. ( Jong- Mu Sun, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study Lancet; Volume 398, ISSUE 10302, P759-771, August 28, 2021) Es ist darauf zu achten, dass CPS mit den DAKO-Antikörpern 28-8 oder 22C3 bestimmt wird, da in Ringversuchen andere PD-L1Antikörper eher falsch negative Befunde erbrachten. Basierend auf diesen Daten aus den Studien Checkmate 649 (Janjigian et al. 2021b) und Keynote-590 (Sun 2021) stellt die Zugabe eines CPI den momentanen Standard bei Her2—Patienten: • mFOLFOX6: Oxaliplatin 85 mg/m2 über 2 h, 5-Fluorouracil 400 mg/m2 Bolus; Folinsäure 400 mg/m2 über 2 h und 5-FU 2400 mg/m2 über 46 h (Wiederholung alle 14 d) plus • Nivolumab 240 mg/kg alle 2 Wo. oder auch 480 mg/kg alle 4 Wo. oder • Pembrolizumab 200 mg/kg alle 3 Wo. oder auch 400 mg/kg alle 6 Wo. Es erhöhte die Zugabe von Pembrolizumab zu Trastuzumab-ChT die ORR (74,4 % gegenüber 51,9 %; P = 0,00006) im Vergleich zu Trastuzumab-ChT allein bei Patienten mit zuvor unbehandeltem inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. (Janjigian, 2021) Kürzlich zeigte Pembrolizumab-Trastuzumab-ChT in der Überlebensanalyse (Janjigian Y et al. ESMO 2023; # 15110) ein

mPFS von 10,8 Monaten gegenüber 7,2 Monaten (P = 0,0001) und ein OS von 20,5 Monaten gegenüber 15,6 Monaten (P = 0,0143) bei Patienten mit HER2-positiven Tumoren und PD-L1 CPS ≥1. Diese Kombination ist in dieser Situation von der FDA und der EMA zugelassen. Bei Versagen der Erstlinientherapie sollte den Patienten bei gutem Allgemeinzustand eine Zweitlinientherapie angeboten werden. Als zielgerichtete Therapie besteht die Möglichkeit, den Antikörper Ramucirumab gegen den VEGF-Receptor 2 anzuwenden. Die Antiangiogenese führt sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Paclitaxel zur Verlängerung des Überlebens, sodass die Zulassung in Deutschland erfolgte (Wilke et al. 2014; Fuchs et al. 2014). • Ramucirumab 8 mg/kg (D1,15) ± Paclitaxel 80 mg/m2 (D1, 8, 15; Wiederholung alle 29 d) • Irinotecan: 250–350 mg/m2 (D1; Wiederholung alle 21 d) Als Alternative zu Paclitaxel/Ramucirumab bei Kontraindikationen kann Irinotecan (250–350 mg/m2 alle 21 d) erwogen werden. Der Einsatz einer Zweitlinie führt durchschnittlich zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens um 1–2 Mon. gegenüber Best-Supportive-Care, was individuell auch deutlich länger sein kann. Die Auswahl der Therapie ist abhängig von den in der Erstlinientherapie ausgewählten Substanzen, da die ReExposition mit der gleichen Substanzgruppe nicht Erfolg versprechend ist (➤ Abb. 17.1). Bei Versagen der Erstlinientherapie bei Her2-positiven Patienten, die mit einer Kombination beinhaltend der Antikörper Trastuzumab

behandelt wurden, können neuerdings in der Zweitlinie mit dem zielgerichteten ADC (Antibody-Drug-Conjugate) TrastuzumabDeruxtecan (T-DXd) gemäß Daten aus der asiatischen randomisierten Studie Destiny Gastric 01 sowie der einarmigen Destiny Gastic 02, die in Europa und USA durchgeführt wurde, behandelt werden (Shitara et al. 2020): • Trastuzumab-Deruxtecan: 6,4 mg/kg alle 3 Wo.

17.6.7. Drittlinientherapie Seit Anfang September 2019 ist das Medikament TAS102 (Lonsurf, Wirkstoffkombination Trifluridin/Tipiracil) in der europäischen Gemeinschaft als Monotherapie für die Behandlung metastasierter Magen- oder ösophogastraler Übergangskarzinome als Drittlinientherapie zugelassen und wird in Kürze auch Eingang in die S3-Leitlinie finden. Das orale Zytostatikum TAS102 wird bereits seit 2016 als Letztlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom eingesetzt. Die Zulassung bei Magenkrebs basiert auf der Internationalen TAGS-Phase-3-Studie: 507 Patienten in gutem Allgemeinzustand und mind. 2 Vortherapien wurden an den Tagen 1–5 und 8–12 von 4 Wo. entweder mit TAS102 oder einem Placebo 2 : 1 randomisiert und behandelt (Shitara et al. 2018). Hier zeigte das Medikament eine Verbesserung des Überlebens um 2,1 Mon. (5,7 vs. 3,6 Mon.), was einem um 31 % verminderten Sterblichkeitsrisiko entspricht. • TAS102 35 mg/m2 p. o. 2 ×/d D1–5, 8–12, Wiederholung alle 29 d.

Auch das krankheitsfreie Gesamtüberleben war mit TAS102 insgesamt besser. Bei 44 % der Patienten konnte eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden, während sich im PlaceboArm nur 14 % Patienten stabilisierten. Neben der Verbesserung der Prognose konnte auch der Performance-Status der Patienten signifikant länger aufrechterhalten werden. Die Nebenwirkungen waren im wesentlichen Neutropenie (34 % Grad 3/4), wobei mit nur 2 % febrile Neutropenie selten auftrat. In allen Subgruppen profitierten Patienten, insbesondere die Patienten, die vorher eine Gastrektomie oder Speiseröhrenresektion erhielten.

17.6.8. Verhinderung und Behandlung der peritonealen Metastasierung Zur Rolle der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) bei Magenkarzinom mit einer limitierten Peritonealkarzinose gibt es keine validen Phase-III-Daten, sodass gemäß der aktuellen S3-Leitlinie bei limitierter Peritonealkarzinose eine zytoreduktive Chirurgie mit hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) nicht außerhalb von Studien durchgeführt werden sollte. Dies gilt auch für den chemotherapierefraktären Patienten. Der Nutzen ist fraglich. Eine Erhöhung von Morbidität und Letalität ist beschrieben. Eine PIPAC (Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy)-Therapie soll ggf. nur innerhalb von Studien erfolgen. Eine maximale zytoreduktive Operation in Kombination mit regionaler (HIPEC) und systemischer Chemotherapie führte nur bei wenigen ausgesuchten Patienten zum Langzeitüberleben (Rudloff et al. 2014)

Eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie (Propensity Score Matching) legt allerdings nahe, dass HIPEC zusätzlich zur zytoreduktiven Chirurgie (CRS) das rezidivfreie Überleben bis zu 5 J. signifikant verlängert, ohne Erhöhung der schweren Komplikationsrate (Studie Frankreich). Eine retrospektive Analyse aus Deutschland (Rau et al. 2019) umfasste Patienten mit Magenkarzinom und synchroner Peritonealmetastasierung. Hier zeigten sich überzeugende Ergebnisse für CRS und HIPEC bei ausgewählten Patienten mit PCI < 12 (PCI = Peritonealkarzinoseindex) und vollständiger Zytoreduktion. Zusammenfassend gibt die Datenlage Hinweise auf eine mögliche Prognoseverbesserung durch CRS und HIPEC bei einer limitierten Peritonealkarzinose. Allerdings kann ein solches Vorgehen derzeit nur innerhalb von Studien empfohlen werden (Möhler 2019). Der Cut-off für eine sinnvolle HIPEC im aber experimentellen Setting liegt bei einem PCI ≤ 6. Die deutsche FLOT-9/PreventPhase-IIIStudie untersucht die Rolle der prophylaktischen HIPEC bei siegelringzelligen Magenkarzinomem mit Cisplatin 90 mg/m2 über 90 Min. (Goetze 2021). Gronau et al. untersuchten in einem Review die häufigsten HIPEC-Therapien beim Magenkarzinom und zeigten, dass 50–200 mg/m2 Cisplatin und 30–40 mg/m2 Mitomycin C bei 42–43 °C für 60–90 Min. in einem geschlossenen HIPEC-System - sog. ClosedAbdomen-Technik – die gängigsten Substanzen und Techniken stellen (Gronau et al. 2022). [Gronau et al. J Clin Med 2022 Mar 7;11(5):1456]

Eine andere sehr aktuelle Fragestellung ist die prophylaktische Therapie von okkulten peritonealen Absiedelungen durch mechanisches Abspülen mittels einer ausgedehnten intraoperativen Peritoneallavage (EIPL). Die bisherigen Phase-III-Studien sind leider nicht überzeugend. Um ein peritoneales Rezidiv zu verhindern, gilt es, die richtige Patientenpopulation, welche ein hohes Risiko eines peritonealen Rezidivs trägt, nämlich Patienten mit einer Siegelringkomponente, sog. diffuser oder auch gemischter Typ nach Lauren, zu identifizieren. Die in Deutschland laufende o. g. Phase-III-Studie (FLOT-9/Prevent; Götze et al. 2021) untersucht die präventive HIPEC mit Cisplatin in Kombination mit perioperativem FLOT vs. FLOT allein bei resektablem siegelringzelligem Adenokarzinom des Magen- oder gastroösophagealen Übergangs Typ II/III im Stadium T3/4 und/oder N+. Patienten mit Peritonealkarzinose oder hohem Risiko einer Peritonealkarzinose sollte die Überweisung an ein entsprechendes Zentrum angeboten werden.

17.6.9. Oligometastasierung Außerhalb von Studien sollte eine Resektion von Primärtumor und singulären Metastasen nicht erfolgen. Im Einzelfall können erst intraoperativ entdeckte limitierte Metastasen – wenn R0-resektabel – reseziert werden. Auf Basis der Daten der perioperativen AIOFLOT-3-Studie testet die randomisierte AIO-„Renaissance“-Studie (FLOT-5) prospektiv die kurative Resektion nach Induktionschemotherapie vs. Fortführung einer palliativen

Chemotherapie (Al-Batran et al. 2017). Weitere Studien sind in der AIO und EORTC in Planung.

17.6.10. Neue Therapiestrategien (MSI und Claudin 18.2) Auf die Behandlung der Pertinonealkarzinose wurde oben eingegangen. Bei Patienten mit nachgewiesener Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bzw. einem Lynch-Syndrom ist die Therapie mit dem CPI Pembrolizumab möglich. Gemäß aktuellem Zulassungstext ist bei MSI-H oder mit einer dMMR bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Magenkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie Pembrolizumab möglich. Dies ist umso wichtiger, da z. B. in der Dante-Studie (Al-Batran et al. 2022) 26 % der Patienten mit MSI-Tumoren einen CPS < 1 hatten, 39 % ≥ 5 und 35 % ≥ 10. Wenn dies auf die Palliation übertragen würde, könnte ein Großteil dieser Patienten gem. Zulassung von Nivolumab + Chemotherapie oder Pembrolizumab + Chemotherapie in dieser Entität keine Therapie mit einem CPI erhalten, wohl wissend, dass diese Patienten eindeutig mit verbessertem 3-Jahresüberleben profitieren. Ein weiterer Ansatz ist die zielgerichtete Therapie mit dem in Mainz entwickelten Antikörper Zolbetuximab (ehemals Claudiximab oder IMAB362) gegen die im Magen exprimierte Isoform 2 des Tight-Junction-Moleküls Claudin 18.2. Die passende Phase-IIISpotlight-Studie mFOLFOX6 ± Zolbetuximab bei Claudin-18.2positiven Patienten wurde auf dem ASCO-GI 2023 gezeigt. Sowohl

das progressionsfreie- als auch das Gesamtüberleben waren signifikant verbessert. Hier erwarten wir mit Claudin 18.2 einen neuen Biomarker und eine neue Zulassung für Zolbetuiximab (Shitara et al 2023).

17.7. Nachsorge Rezidive treten zu 90 % in den ersten 3 J. nach Behandlung auf. Studien zeigen, dass eine engmaschige Nachsorge zwar zu einer frühen Detektion von Rezidiven führt, aber keine Auswirkung auf das Gesamtüberleben hat (D’Ugo et al. 2013). Ein evidenzbasiertes Nachsorgeprogramm, vergleichbar mit dem des kolorektalen Karzinoms, existiert für Magenkarzinome nicht. Die Leitlinie empfiehlt – in individueller Absprache mit dem Patienten – eine strukturierte Nachsorge über 5 J. mit einem halbjährlichen Intervall in den ersten 2 J. und danach einem jährlichen Intervall bis zum 5. J. Empfohlen ist die Nachsorge mittels klinischer Untersuchung, Endoskopie und Bildgebung (Möhler et al. 2019). Die onkologische Nachsorge erfolgt zum einen zur Detektion von evtl. Rezidiven, zum anderen zur Kontrolle von Nebenwirkungen wie Kachexie, Vitamin-B12-Mangel oder Dumpingsyndromen (➤ Kap. 40), die nach Gastrektomie auftreten können. Wichtig für die Praxis • Magenkarzinome sind weltweit die vierthäufigste Todesursache bei Tumorerkrankungen. Gerade Familien mit Lynch-Syndrom oder gehäufter Familienanamnese für Tumoren sollten gut beobachtet oder früh gescreent werden.

• Aufgrund des lange asymptomatischen Verlaufs werden Magenkarzinome erst im fortgeschrittenen Krankheitsstadium diagnostiziert. • Da Helicobacter pylori als Klasse-I-Kanzerogen eingestuft ist, sollte unabhängig von der Symptomatik beim Patienten mit Magenkarzinom und Familienangehörigen die Eradikation erfolgen. • Frühe Karzinome (< 3 cm, mit einer Eindringtiefe von < 500 μm in die Submukosa) können endoskopisch entfernt werden. • Ab T2-Stadium und/oder positivem Lymphknotenstatus – unabhängig vom T-Stadium – soll eine perioperative Chemotherapie und chirurgische Therapie erfolgen, um die Prognose der Patienten signifikant zu verbessern. • Die chirurgische Resektion sollte eine erweiterte Lymphknotendissektion (D2) beinhalten. Sie kann mit vergleichbaren Ergebnissen auch laparoskopisch erfolgen. • Im Falle einer metastasierten Erkrankung sollte auf eine chirurgische Resektion verzichtet werden und je nach Allgemeinzustand des Patienten eine palliative Chemotherapie angeboten werden. • Der Einsatz neuer Checkpoint-Inhibitoren und Antibody-Drug-Conjugates sollte im Rahmen der Zulassung erfolgen, da die Patienten eine erhebliche, auch langfristige Prognoseverbesserung erfahren. Hier werden Konzepte zur Therapie von oligometastaseirten Patienten sehr spannend.

Literatur Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G et al.: Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial. J Clin Oncol Mar 20; 28 (9) (2010) 1547–1553. doi: 10.1200/JCO.2009.25.4706. Epub 2010 Feb 16. PMID: 20159816. Al-Batran S-E, Goetze TO, Mueller DW et al.: The RENAISSANCE (AIO-FLOT5) trial: effect of chemotherapy alone vs. chemotherapy followed by surgical resection on survival and quality of life in patients with limited-metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction – a phase III trial of the German AIO/CAO-V/CAOGI. BMC Cancer 17(1) (2017) 893. doi:10.1186/s12885-017-3918-9. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S et al.; Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol Mar 20; 26 (9) (2008) 1435–1442. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9378. PMID: 18349393. Al-Batran S-E, Homann N, Pauligk C et al.: Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus

cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a ra. Lancet 393 (2019) 1948–1957. Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A et al.: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 376 (2010) 687–697. Bass AJ, Thorsson V, Shmulevich I et al.: Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 513 (2014) 202–209. Beyer K, Baukloh AK, Kamphues C et al.: Laparoscopic versus open gastrectomy for locally advanced gastric cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled studies. World J Surg Oncol 17 (2019) 1–19. Bonnot PE, Piessen G, Kepenekian V et al.: Cytoreductive Surgery With or Without Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Gastric Cancer With Peritoneal Metastases (CYTO-CHIP study): A Propensity Score Analysis. J Clin Oncol 37(23) (2019) 2028–2040. doi:10.1200/jco.18.01688. Cats A, Jansen EPM, van Grieken NCT et al.; CRITICS investigators. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol May; 19 (5) (2018) 616–628. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30132-3. Epub 2018 Apr 9. PMID: 29650363.

Ceelen W: HIPEC with oxaliplatin for colorectal peritoneal metastasis: The end of the road? Eur J Surg Oncol 45(3) (2019) 400–402. doi:10.1016/j.ejso.2018.10.542. Chia CS, You B, Decullier E et al.: Patients with Peritoneal Carcinomatosis from Gastric Cancer Treated with Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy: Is Cure a Possibility? Ann Surg Oncol 23(6) (2016) 1971–1979. doi:10.1245/s10434-015-5081-3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al.: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 355 (2006) 11–20. Cunningham D, Starling N, Rao S et al.: Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 358 (2008) 36–46. DeWys WD, Walters K: Abnormalities of taste sensation in cancer patients. Cancer 36 (1975) 1888–1896. D’Ugo D, Biondi A, Tufo A, Persiani R: Follow-Up: The Evidence. Dig Surg 30 (2013) 159–168. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I et al: Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer 144 (2019) 1941–1953. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al.: Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England) 383 (2014) 31–39.

Götze TO, Piso P, Lorenzen S et al.: Preventive HIPEC in combination with perioperative FLOT versus FLOT alone for resectable diffuse type gastric and gastroesophageal junction type II/III adenocarcinoma – the phase III “PREVENT”(FLOT9) trial of the AIO/CAOGI/ACO. BMC Cancer 21, 1158 (2021). https://doi.org/10.1186/s12885-021-08872-8. Grillo F, Fassan M, Sarocchi F et al.: HER2 heterogeneity in gastric/gastroesophageal cancers: From benchside to practice. World J Gastroenterol 22 (2016) 5879–5887. Hofheinz R, Hegewisch-Becker S, Thuss-Patience PC et al; 2014 ASCO Annual Meeting: HER-FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperative treatment for patients with HER2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer Study Group. Journal of Clinical Oncology – published online before print May 20 (2014). DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.4073. Jacquet P, Sugarbaker PH: Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer Treat Res 82 (1996) 359–374. Lauwers GY, Carneiro F, Graham DY et al.: Tumours of the stomach. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (Hrsg)WHO classification of tumours of the digestive system. 4. A. International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon (2010) 48–80. Liberale G, Ameye L, Hendlisz A: PRODIGE 7 should be interpreted with caution. Acta Chir Belg 119(4) (2019) 263–

266. doi:10.1080/00015458.2019.1610260. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P et al.: The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature Dec; 600 (7890) (2021a) 727–730. doi: 10.1038/s41586-021-04161-3. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34912120; PMCID: PMC8959470. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M et al.: First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Jul 3; 398 (10294) (2021b) 27–40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 2021 Jun 5. PMID: 34102137; PMCID: PMC8436782. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al.: Chemoradiotherapy after Surgery Compared with Surgery Alone for Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. N Engl J Med 345 (2001) 725– 730. Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T et al.: Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol Jun 10 ;38 (17) (2020) 1919–1927. doi: 10.1200/JCO.19.03077. Epub 2020 Mar 24. PMID: 32208960. Modi S, Jacot W, Yamashita T et al; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated

HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med Jul 7; 387(1) (2022) 9–20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35665782. Möhler M: [Not Available]. Z Gastroenterol 57(12) (2019) 1515– 1516. doi:10.1055/a-1044–4248. Möhler M, Al-Batran S-E, Andus T et al.: S3-Leitlinie Magenkarzinom – Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und des ösophagogastralen Übergangs – Langversion 2.0 – August 2019. AWMFRegisternummer: 032/009OL. Z Gastroenterol 57 (2019) 1517–1632. Park SH, Lim DH, Sohn TS et al.; ARTIST 2 investigators. A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial*. Ann Oncol Mar; 32 (3) (2021) 368–374. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.017. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33278599. Pasquer A, Renaud F, Hec F et al.: Is Centralization Needed for Esophageal and Gastric Cancer Patients With Low Operative Risk? A Nationwide Study. Ann Surg 264 (2016) 823–830. Petrovchich I, Ford JM: Genetic predisposition to gastric cancer. Semin Oncol 43 (2016) 554–559. Pimentel-Nunes P, Libânio D, Marcos-Pinto R et al.: Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of

Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Port. Endoscopy 51 (2019) 365–388. Quenet F, Elias D, Roca L et al.: A UNICANCER phase III trial of hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy (HIPEC) for colorectal peritoneal carcinomatosis (PC): PRODIGE 7. 36(18_suppl) (2018) LBA3503–LBA3503. doi:10.1200/JCO. 2018.36.18_suppl.LBA3503. Rau B, Brandl A, Thuss-Patience P et al.: The efficacy of treatment options for patients with gastric cancer and peritoneal metastasis. Gastric Cancer 22(6) (2019) 1226– 1237. doi:10.1007/s10120-019-00969-1. Rawla P, Barsouk A: Epidemiology of gastric cancer: Global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol 14 (2019) 26–38. Riihimäki M, Hemminki A, Sundquist K et al.: Metastatic spread in patients with gastric cancer. Oncotarget 7 (2016) 52307–52316. Röcken C: Tumoren und Tumorvorstufen des Magens. Pathologe 38 (2017) 75–86. Rudloff U, Langan RC, Mullinax JE et al.: Impact of maximal cytoreductive surgery plus regional heated intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) on outcome of patients with peritoneal carcinomatosis of gastric origin: results of the GYMSSA trial. J Surg Oncol 110(3) (2014) 275–284. doi:10.1002/jso.23633.

Schuhmacher C, Gretschel S, Lordick F et al.: Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia: European organisation for research and treatment of cancer randomized trial 40954. J Clin Oncol 28 (2010) 5210–5218. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S et al.; DESTINY-Gastric01 Investigators: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med Jun 18; 382 (25) (2020) 2419–2430. doi: 10.1056/NEJMoa2004413. Epub 2020 May 29. PMID: 32469182. Shitara K, Doi T, Dvorkin M et al.: Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (2018) 1437–1448. Shitara K, Lordick F, Bang Y-J et al.; 2023 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium: Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) withclaudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2– locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. Journal of Clinical Oncology – published online before print January 24 (2023). DOI: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.LBA292. So JL, Han SU, et al. Extensive peritoneal lavage after curative gastrectomy for gastric cancer study (EXPEL): An international multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol 38 (2020) (suppl 4; abstr 279).

Songun I, Putter H, Kranenbarg EM-K et al.: Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 11 (2010) 439–449. Sun JM, Shen L, Shah MA et al.; KEYNOTE-590 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Aug 28; 398 (10302) (2021) 759–771. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01234-4. Erratum in: Lancet. 2021 Nov 20;398(10314):1874. PMID: 34454674. Syn NL, Wee I, Shabbir A, Kim G, So JB-Y: Pouch Versus No Pouch Following Total Gastrectomy: Meta-analysis of Randomized and Non-randomized Studies. Ann Surg 269 (2019) 1041–1053. Trarbach T, Schuler M, Zvirbule Z et al.: Efficacy and Safety Study of Multiple Doses of IMAB362 in Patients With Advanced Gastroesophageal Cancer. Ann Oncol 25 (2014) iv218–iv218. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al.: Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 24 (2006) 4991–4997. van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K et al.: Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med 378(3) (2018) 230–240. doi:10.1056/NEJMoa1708618.

Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al.: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (2014) 1224–1235. Yang XJ, Huang CQ, Suo T et al.: Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of a phase III randomized clinical trial. Ann Surg Oncol 18(6) (2011) 1575–1581. doi:10.1245/s10434011-1631-5. Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut: Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016 (2016) 274. 1Mitautor

der Vorauflage: Salah-Eddin Al-Batran

Kapitel 18: Foveoläre Hyperplasie (Riesenfalten), lymphatische Hyperplasie und MALT-Lymphom Wolfgang Fischbach

18.1 Foveoläre Hyperplasie (Riesenfalten)  18.1.1 Vorbemerkungen  18.1.2 Diagnostische Voraussetzungen  18.1.3 Therapie  18.2 Lymphatische Hyperplasie  18.2.1 Vorbemerkungen  18.2.2 Diagnostische Voraussetzungen  18.2.3 Therapie  18.3 MALT-Lymphom  18.3.1 Vorbemerkungen 

18.3.2 Diagnostische Voraussetzungen  18.3.3 Therapie 

Kernaussagen • Bei einem Riesenfaltenmagen ist der „echte“ Morbus Ménétrier zu unterscheiden von einer lymphozytären und einer Helicobacter-pylori-Gastritis, die ebenfalls eine diffuse foveoläre Hyperplasie des Magens auslösen können. • Bei positivem Keimnachweis von Helicobacter pylori sollte immer eine Eradikationstherapie erfolgen. • Eine lymphatische Hyperplasie entwickelt sich nahezu immer auf der Basis einer chronischen Helicobacterpylori-Gastritis. • Auch für MALT-Lymphome ist Helicobacter pylori ätiologisch ausschlaggebend. • Die Helicobacter-pylori-Eradikation eröffnet der großen Mehrzahl der Patienten mit gastralen MALT-Lymphomen im Stadium I eine echte Heilungschance.

18.1. Foveoläre Hyperplasie (Riesenfalten) 18.1.1. Vorbemerkungen

Eine diffuse foveoläre Hyperplasie des Magens wurde früher unter dem Synonym Morbus Ménétrier als eine Krankheitsentität zusammengefasst, obwohl die diagnostischen Kriterien sehr uneinheitlich in der Literatur beschrieben waren. ! Diese Vereinfachung kann heute nicht mehr aufrechterhalten werden. Dem Riesenfaltenmagen können ätiologisch drei distinkte Krankheitsformen zugrunde liegen: • der sehr seltene „echte“ Morbus Ménétrier, • die lymphozytäre Gastritis und • die H.-pylori-Gastritis mit foveolärer Hyperplasie. Gemeinsames morphologisches Substrat ist die diffuse foveoläre Hyperplasie mit Verlängerung der Grübchen und Verbreiterung der foveolären Epithelzellen. Makroskopisch resultiert daraus ein Riesenfaltenmagen. Morbus Ménétrier – Synonyma Eine diffuse foveoläre Hyperplasie der Magenschleimhaut wurde erstmals 1888 von Ménétrier beschrieben. Gebräuchliche Synonyma waren • Gastropathia hypertrophicans gigantea, • Giant Hypertrophic Gastritis, • Riesenfaltengastropathie und • Protein-losing Gastropathy.

Morbus Ménétrier Als Faustregel gilt Ein Morbus Ménétrier sollte heute nur noch diagnostiziert werden, wenn bei Riesenfalten in Korpus und Fundus und diffuser foveolärer Hyperplasie ein gastraler Eiweißverlust mit Hypoproteinämie nachgewiesen wird.

Eine reduzierte Säuresekretionskapazität und eine Atrophie der basalen Drüsen sind häufige, jedoch nicht obligate Befunde oder nur fokal ausgeprägt. Ätiopathogenetisch wird eine H.-pylori-Infektion diskutiert. Klinisch imponieren uncharakteristische Beschwerden wie • Druck- und Völlegefühl, • Übelkeit, • Erbrechen und • Gewichtsabnahme, • gelegentlich auch Durchfälle und gastrointestinale Blutungen. • Die Ödemneigung basiert auf der exsudativen Gastroenteropathie mit konsekutiver Hypoproteinämie. Lymphozytäre Gastritis Entscheidendes Kriterium für die lymphozytäre Gastritis ist eine Vermehrung der intraepithelialen Lymphozyten auf > 20/100 Foveolarepithelzellen.

Haot und Mitarbeiter sahen in der lymphozytären Gastritis eine Sonderform unter den Gastritiden. Dies hat zwischenzeitlich auch Eingang in die revidierte Sydney-Klassifikation gefunden. Pathogenetisch scheint eine H.-pylori-Infektion zugrunde zu liegen, der Verlauf ist meist selbstlimitierend. Helicobacter-pylori-Gastritis In Einzelfällen können Riesenfaltenbildung und diffuse foveoläre Hyperplasie auftreten. Deren Rückbildung nach erfolgreicher Keimeradikation bestätigt die Richtigkeit der Verdachtsdiagnose.

18.1.2. Diagnostische Voraussetzungen Endoskopisch finden sich wulstige Schleimhautfalten in Korpus und Fundus mit feiner Granulierung und mikronodulärer Oberfläche. • Als Korrelat der Eiweißexsudation ist die ödematöse, gerötete Schleimhaut bei Morbus Ménétrier mit zähem Schleim bedeckt. • Die lymphozytäre Gastritis geht mit normalem Endoskopiebefund, Riesenfalten, floriden Erosionen oder einer sog. Gastritis varioliformis einher. Entscheidendes Kriterium ist in allen Fällen die endoskopischbioptische Diagnose. Der gastrale Eiweißverlust, der den echten Morbus Ménétrier definiert, kann heute nicht mehr objektiviert und quantifiziert werden, da entsprechende Isotope von der Industrie nicht mehr angeboten werden.

Der endoskopische Ultraschall ist insbesondere unter differenzialdiagnostischen Erwägungen obligat. Immer ist es notwendig, bei Riesenfaltenbildung folgende Krankheitsbilder in der Differenzialdiagnose auszuschließen: • Unterminierend wachsendes Magenkarzinom vom diffusen Typ (Szirrhus): Bei entsprechendem Verdacht und negativer Histologie ist eine erneute Biopsie, bevorzugt unter Verwendung der Makrozange oder der Schlingenektomie, zu empfehlen. • Magenlymphom: Die histologischen Kriterien sind in ➤ Kap. 18.3 dargestellt. • Zollinger-Ellison-Syndrom: Histologischer Leitbefund ist die Hyperplasie der Belegzellen. Die laborchemische Sicherung der Diagnose erfolgt durch Nachweis eines erhöhten basalen und pentagastrinstimulierten Gastrinspiegels. • Zöliakie: Sie geht nicht mit einer Faltenhyperplasie einher. Jedoch ist histologisch die intraepitheliale Lymphozytose gegenüber der lymphozytären Gastritis abzugrenzen. Bei der Zöliakie ist die Zahl CD8-positiver T-Lymphozyten wesentlich niedriger als bei der lymphozytären Gastritis.

18.1.3. Therapie Als Faustregel gilt Angesichts der ätiopathogenetischen Bedeutung des Helicobacter pylori sollte bei positivem Erregernachweis in jedem Fall eine Eradikationsbehandlung durchgeführt werden.

An die Möglichkeit eines falsch negativen Keimbefundes (z. B. unter Säuresekretionshemmung) ist zu denken. Die Eradikationstherapie erfolgt gemäß der aktuellen deutschen S2k-Leitlinie (➤ Kap. 10).

18.2. Lymphatische Hyperplasie 18.2.1. Vorbemerkungen Die lymphatische Hyperplasie tritt bevorzugt im Antrum als noduläre, flach-polypöse Veränderung in Erscheinung. • Sie findet sich fast ausschließlich bei der chronischaktiven Helicobacter-pylori-Gastritis, oft am Rande von Erosionen oder Ulzera. • Die Übergänge zum MALT-Lymphom können fließend sein. Das klinische Bild ist uncharakteristisch oder asymptomatisch. Es besteht kein erhöhtes Malignitätsrisiko.

18.2.2. Diagnostische Voraussetzungen Endoskopisch imponiert eine mikronoduläre Schleimhautoberfläche im Antrum, die auch als „GänsehautGastritis“ bezeichnet wird. Histologisches Korrelat ist eine follikuläre lymphatische Hyperplasie, zum Teil mit überschießender Regeneration des Grübchenepithels und Verlängerung der Foveolen. Weitergehende diagnostische Maßnahmen sind nicht angezeigt.

18.2.3. Therapie Bei Nachweis einer H.-pylori-Infektion sollte eine Eradikationsbehandlung erfolgen.

18.3. MALT-Lymphom 18.3.1. Vorbemerkungen Das „extranodale gastrale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZBZL) des MALT“ ist die häufigste Form primärer Magenlymphome. • In Abgrenzung zu den großzelligen B-Zell-Lymphomen sind die MALT-Lymphome als indolent (niedrig maligne) einzustufen. • Allerdings können in ihnen durchaus aggressive (hoch maligne) Komponenten auftreten; man spricht dann auch von (sekundär) hoch malignen MALT-Lymphomen oder einem gastralen MZBZL des MALT mit blastären Anteilen. Die Diagnose basiert auf der Histomorphologie. Morphologische Charakteristika der MALT-Lymphome sind lymphoepitheliale Läsionen und die Proliferation monoklonaler Marginalzonenzellen (Centrocyte-like Cells) in der Lamina propria, die sekundär die präexistierenden Lymphfollikel zerstören können. Immunphänotypisch zeichnen sie sich u. a. durch eine CD20Positivität und CD10-Negativität aus. Weitere Informationen

Die ätiologische Bedeutung der Helicobacter-pylori-Infektion für die Entstehung und Progression der MALT-Lymphome steht außer Zweifel. Klinische Symptomatik und endoskopisches Erscheinungsbild sind uncharakteristisch und vielfältig.

18.3.2. Diagnostische Voraussetzungen Als Faustregel gilt Histologischer Malignitätsgrad (indolent vs. aggressiv) und Stadium des Lymphoms sind die beiden entscheidenden prognostischen Faktoren und therapeutischen Determinanten.

Die endoskopisch-bioptische Diagnostik muss im Sinne des gastralen Mapping erfolgen und Biopsien aus makroskopisch auffälligen und normal imponierenden Schleimhautarealen umfassen sowie einen H.-pylori-Nachweis (histologisch und/oder Urease-Test) beinhalten. Nach Etablierung der Diagnose ist ein Staging zur Erfassung des Lymphomstadiums erforderlich. Hierbei werden als obligat erachtet: • körperliche Untersuchung, insbesondere periphere Lymphknotenstationen, • Routinelabor, • Abdomen- und Lymphknotensonographie,

• CT-Abdomen und • Endosonographie. Fakultativ erwogen werden können: • Ileokoloskopie • Bildgebung des Dünndarms • Röntgen/CT des Thorax und • Knochenmarkbiopsie.

18.3.3. Therapie Die Therapie des gastralen MALT-Lymphoms erfolgt heute individualisiert in Abhängigkeit von histologischem Typ und Stadium (➤ Abb. 18.1). Die Therapie ist grundsätzlich kurativ intendiert.

Abb. 18.1  Stadienabhängige Therapie des gastralen MALT-Lymphoms [L231] CR = komplette Remission; CTx = Chemotherapie; H. p. = Helicobacter pylori; NC = No Change; pMRD = Probable Minimal Residual Disease; R = Rituximab; rRD = Responding Residual Disease; RTx = Radiotherapie Dieses Ziel kann erreicht werden durch • eine H.-pylori-Eradikation, • die chirurgische Resektion, • die Strahlentherapie,

• die Chemotherapie sowie • die Kombination der o. g. Modalitäten. Helicobacter-pylori-Eradikation • Die H.-pylori-Eradikation führt bei etwa 80 % der MALTLymphome im Stadium I zu einer kompletten Lymphomregression, die der Mehrzahl der Patienten eine echte Heilungschance eröffnet (➤ Abb. 18.2). • Auch im Stadium II, bei H.-pylori-negativen MALTLymphomen und bei diffusen großzelligen B-ZellLymphomen ist ein initialer Eradikationsversuch sinnvoll, er ist allerdings weniger erfolgreich.

Abb. 18.2  MALT-Lymphom im Stadium I an der großen Kurvatur des Magens (a) bei einem 82-jährigen Patienten mit Oberbauchbeschwerden vor und 3 J. nach HPEradikation als einziger Therapie (b) [P316]

Patienten mit (auch langfristig) persistierenden endoskopischen und histologischen Residuen eines MALTLymphoms nach erfolgreicher Keimeradikation können im Sinne eines Watch-and-Wait regelmäßig endoskopisch-bioptisch kontrolliert werden und müssen nicht einer onkologischen Therapie zugeführt werden (Watch-and-Wait-Strategie). Patienten mit H.-pylori-negativen MALT-Lymphomen können ebenfalls einer Eradikationsbehandlung zugeführt werden. Auch bei ihnen stellt ein Watch-and-Wait im Falle persistierender Residuen eine Option dar. Radiotherapie Für Patienten mit MALT-Lymphomen in den Stadien I und II, die endoskopisch und in der Bildgebung nicht auf eine H.-pyloriEradikation ansprechen bzw. darunter progredient sind, stellt die Strahlentherapie die Behandlung der Wahl dar. Chemotherapie Eine Chemotherapie mit Bendamustin oder nach dem CHOPProtokoll in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab bietet sich in den seltenen Stadien III und IV sowie bei den diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen an. Chirurgische Therapie Die Operation ist heute nur noch den (sehr seltenen) Komplikationen wie Perforation oder endoskopisch nicht stillbaren Blutungen vorbehalten.

Wichtig für die Praxis • Epigastrische Schmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Gewichtsverlust, auch kombiniert mit einer Anämie, können Zeichen eines MALT-Lymphoms sein. Patienten mittleren Alters (häufiger Männer), die solche Symptome, kombiniert mit Zeichen des Eiweißverlustes (Hypalbuminämie, Ödeme) haben, könnten an einem Morbus Ménétrier erkrankt sein. • Zur Abklärung ist eine Endoskopie des Magens notwendig. • Das Ergebnis der histologischen Untersuchung entnommener Biopsien, ggf. zusammen mit weiteren Staging-Untersuchungen, leitet die Therapie. • Häufig besteht eine Assoziation zu einer Helicobacterpylori-Besiedelung der Magenschleimhaut. Bei Nachweis sollte immer eine Eradikation erfolgen. Bei einer Reihe von Patienten stellt sie die definitive Therapie dar.

Literatur Al-Taie O, Al-Taie E, Fischbach W: Patients with Helicobacter pylori negative gastric marginal zone b-cell lymphoma (MZBCL) of MALT have a good prognosis. Z Gastroenterol 52 (2014) 1389–1393. Fischbach W, Dorlöchter C: Patients with gastric MALT lymphoma revealing persisting endoscopic abnormalities after

successful eradication of Helicobacter pylori can be safely managed by a watch-and-wait strategy. Z Gastroenterol 57 (2019) 593–599. Fischbach W, Dragosics B, Kolve-Goebeler ME: Primary gastric B-cell lymphoma: results of a prospective multicenter study. Gastroenterology 119 (2000) 1191. Fischbach W, Goebeler-Kolve ME, Dragosics B et al.: Long-term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series. Gut 53 (2004) 34– 37. Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A et al.: Most patients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori can be managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international series. Gut 56 (2007) 1685–1687. Fischbach W, Bornschein J, Hoffmann JC et al.: Aktualisierte S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Juli 2022 – AWMF-Registernummer: 021–001 https://register.awmf.org/assets/guidelines/021001l_S2k_Helicobacter-pylori-gastroduodenaleUlkuskrankheit_2022-07_1.pdf (letzter Zugriff: 24.3.2023).

Kolve M, Fischbach W, Greiner A et al.: Differences in endoscopic and clinicopathological features of primary and secondary gastric non-Hogkin’s lymphoma. Gastrointest Endosc 49 (1999) 307. Ménétrier P: Des polyadenomes gastriques et de leurs rapport avec le cancer de l’estomach. Arch Physiol Norm et Pathol 1 (1888) 32 et 236. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.: WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC Press 4 (2008) 158–166, 214–217.

III: Erkrankungen des Duodenum, Dünndarms und Nahrungsunverträglichkeiten Kapitel 19: Kohlenhydratunverträglichkeiten – Laktoseintoleranz und Fruktosemalabsorption Kapitel 20: Zöliakie Kapitel 21: Morbus Whipple Kapitel 22: Ernährung und chronisch entzündliche Erkrankungen Kapitel 23: Nahrungsmittelallergien Kapitel 24: Reizdarmsyndrom

Kapitel 19: Kohlenhydratunverträglichkeiten – Laktoseintoleranz und Fruktosemalabsorption Birgit Terjung und Sophie Repges

19.1 Vorbemerkungen  19.2 Ätiologie  19.3 Einteilung der Kohlenhydrat- unverträglichkeiten  19.4 Laktoseintoleranz  19.4.1 Klinik  19.4.2 Diagnostik  19.4.3 Therapie der Laktoseintoleranz  19.5 Fruktosemalabsorption  19.5.1 Definition  19.5.2 Pathophysiologische Grundlagen der Fruktosemalabsorption  19.5.3 Diagnostik  19.5.4 Therapie 

Kernaussagen • Nahrungsmittelunverträglichkeiten sind streng von den deutlich seltener auftretenden Nahrungsmittelallergien zu unterscheiden. Bei den Nahrungsmittelunverträglichkeiten wird häufig der auslösende Inhaltsstoff noch in geringen Mengen vertragen, bei Nahrungsmittelallergien können schon Spuren des Allergens zu einer anaphylaktischen Reaktion führen. • Die häufigsten Formen der Nahrungsmittelintoleranzen sind Unverträglichkeiten von Kohlenhydraten wie Laktose oder Fruktose.

• Klinische Symptome wie Diarrhö, seltener Obstipation, Meteorismus, Sodbrennen, Aufstoßen und postprandiale Flatulenz können auf das Vorliegen einer Kohlenhydratunverträglichkeit hinweisen. Extraintestinale Manifestationen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen oder depressive Verstimmungszustände sollten in Einzelfällen an eine Kohlenhydratunverträglichkeit denken lassen. • Der Begriff Laktoseintoleranz bezeichnet die klinische Manifestationsform einer reduzierten Aktivität des laktosespaltenden Enzyms Laktase. Die Laktose gelangt ungespalten in das Kolon und wird dort bakteriell fermentiert. • Die Laktase-Non-Persistenz stellt den Normalzustand („Wildtyp“) bei den meisten Menschen dar, d. h. nach dem Abstillen tritt physiologischerweise eine über Jahre oder Jahrzehnte langsam abnehmende intestinale Laktaseaktivität auf. Dabei variiert das Ausmaß der reduzierten Laktaseaktivität interindividuell sehr, sodass bei vielen Menschen in unseren Breiten eine ausreichend hohe Laktaserestaktivität fortbesteht (> 50 %), um die Laktosespaltung in noch zufriedenstellendem Maße zu gewährleisten. • Als intestinale Fruktosemalabsorption wird die begrenzte Aufnahmekapazität von < 25 g Fruktose infolge eines Transporterdefekts in der Dünndarmmukosa, verbunden mit dem Auftreten von gastrointestinalen oder extraintestinalen Symptomen, bezeichnet. Nicht resorbierte Fruktose gelangt ins Kolon und wird dort bakteriell fermentiert. • Die intestinale Fruktosemalabsorption darf nicht mit der hereditären Fruktoseintoleranz verwechselt werden, die ein schweres Krankheitsbild mit Manifestation schon im frühesten Kindesalter nach dem Verzehr von kleinsten Fruktosemengen bedeutet. Der Begriff Fruktoseintoleranz bezieht sich auf einen Enzymdefekt der Aldolase B, die u. a. für die Verstoffwechselung von Fruktose verantwortlich ist, und sollte daher nicht für die Bezeichnung der intestinalen Fruktosemalabsorption verwendet werden. • Zur Diagnose von Laktoseintoleranz und Fruktosemalabsorption werden H2-Atemtests mit standardisierten Mengen an Laktose oder Fruktose eingesetzt. Eine hohe Konzentration von Wasserstoff in der Ausatemluft nach oraler Zufuhr der Zuckerstoffe zusammen mit typischen klinischen Symptomen ist hinweisend für das Vorliegen einer Kohlenhydratunverträglichkeit. • Die Therapie von Laktoseintoleranz und Fruktosemalabsorption besteht in einer diätetischen Therapie in Anlehnung an ein Drei-Phasen-Modell, das nach einer anfänglichen laktose- bzw. fruktosefreien Kost eine langsame, individuelle Steigerung der zugeführten Laktose- und Fruktosemengen vorsieht. • Eine ernährungstherapeutische Begleitung, insbesondere in der initialen Karenzphase, durch ausgewiesene Diätberater empfiehlt sich. Wichtig ist, dass eine laktosereduzierte Kost nicht den vollständigen Verzicht auf Milchprodukte bedeutet oder dass eine fruktosereduzierte Kost nicht den vollständigen Verzicht auf Obst und Gemüse impliziert.

19.1. Vorbemerkungen

Meteorismus, diffuse Bauchbeschwerden und Veränderungen des Stuhlgangs wie Durchfälle oder Obstipation werden von den Patienten häufig irrtümlich Nahrungsmittelallergien zugeschrieben. Tatsächlich liegt in der überwiegenden Mehrheit der Fälle eine Nahrungsmittelunverträglichkeit vor. Nahrungsmittelallergien treten beim Erwachsenen in 1–2 % der Fälle mit unklaren abdominellen Beschwerden auf, bei Kindern etwas häufiger in bis zu 8–10 % der Fälle (Zöpf et al. 2009; Turnbull et al. 2015). Dieses Kapitel beschreibt die häufigen Formen einer Kohlenhydratmalassimilation, die Laktoseintoleranz und Fruktosemalabsorption. Hinsichtlich weiterer seltener Nahrungsmittelunverträglichkeiten verweisen wir auf Übersichtsarbeiten (z. B. Raithel et al. 2013, Worm et al. 2021 und Raithel et al.; ➤ Kap. 23). Cave Nahrungsmittelallergien und Nahrungsmittelunverträglichkeiten können zu ähnlichen gastrointestinalen Symptomen führen und sind daher klinisch oft schwer unterscheidbar; es sei denn, es treten typische Allergiesymptome mit Rhinitis, Kribbelparästhesien und Taubheit im Mund (orales Allergiesyndrom), Engegefühl im Hals oder Dyspnoe auf, die dann auf eine Nahrungsmittelallergie hinweisen.

19.2. Ätiologie • Die Nahrungsmittelallergien beruhen ätiologisch auf einer antigenspezifischen Immunreaktion gegen Proteinbestandteile von Nahrungsmitteln, wobei bereits kleinste Mengen des Allergens zu typischen allergischen Beschwerden führen können. • Nahrungsmittelintoleranzen hingegen sind nicht immunologisch vermittelt. Die Nahrungsmittelintoleranzen beruhen zumeist auf Kohlenhydratunverträglichkeiten. Es können von Patienten meist noch kleinere Mengen des auslösenden kohlenhydrathaltigen Nahrungsmittels vertragen werden, bevor es zu den typischen Beschwerden einer Malassimilation im Gastrointestinaltrakt kommt. • Kohlenhydratunverträglichkeiten beruhen zumeist auf einer reduzierten Aktivität eines Enzyms, das die Di- oder Oligosaccharide an der luminalen Seite des Dünndarms spaltet (z. B. Laktose- oder Saccharoseintoleranz) oder auf einem defekten Transporter, der Monosaccharide von der luminalen zur basalen Seite der Dünndarmepithelzellen transportiert (z. B. Fruktosemalabsorption; Zöpf et al. 2009).

19.3. Einteilung der Kohlenhydratunverträglichkeiten Es werden primäre und sekundäre Formen der Kohlenhydratunverträglichkeiten unterschieden. • Primäre Störungen in der Kohlenhydratmalassimilation werden durch sehr seltene kongenitale Defekte der beteiligten Enzyme oder Transportmechanismen verursacht oder sind wie bei der Laktase-Non-Persistenz Folge einer physiologischen Abnahme der Enzymaktivität (Keller et al. 2011; Schäfer et al. 2010; Bayless et al. 2017).

• Den sekundären Formen der Kohlenhydratmalassimilation liegt meist eine Erkrankung (z. B. Zöliakie, Morbus Crohn mit Dünndarmbefall, Infektionen, Kurzdarmsyndrom) oder ein chemotoxischer Einfluss auf die Darmschleimhaut (z. B. Chemotherapie, Radiatio) zugrunde, die zur Reduktion oder zum Verlust der Bürstensaumepithelien der Dünndarmmukosa führen. Sekundäre Kohlenhydratunverträglichkeiten betreffen oft mehrere Kohlenhydrate gleichzeitig. Besteht der Schleimhautschaden im Dünndarm nicht mehr, können häufig Kohlenhydrate wieder im üblichen Maß vertragen werden. • Es können Unverträglichkeiten gegen nahezu jedes Kohlenhydrat vorkommen (➤ Abb. 19.1), wobei auch kombinierte Kohlenhydratunverträglichkeiten (z. B. Laktose und Fruktose) beobachtet werden. Es wird eine Unverträglichkeit von Laktose in Deutschland bei ca. 7–20 % der Bevölkerung, für Fruktose bei etwa 15–25 % und bei Sorbit für 8–12 % beobachtet (Keller et al. 2011; Schäfer et al. 2010; Bayless et al. 2017; Raithel et al. 2013).

Abb. 19.1  Übersicht bekannter Kohlenhydratunverträglichkeiten. Unterschieden werden Unverträglichkeiten gegen Monosaccharide, Di- und Trisaccharide oder Oligo- und Polysaccharide. In kräftiger Färbung die häufigsten Unverträglichkeiten im klinischen Alltag, in blasser Farbschattierung seltener beobachtete Kohlenhydratunverträglichkeiten. [M1328, L231] 1 Glukosemalabsorption v. a. manifest bei bakterieller Fehlbesiedlung im Dünndarm

Als Faustregel gilt Die häufigsten Kohlenhydratunverträglichkeiten bestehen gegen Laktose, Fruktose oder gegen den Zuckeralkohol Sorbit.

19.4. Laktoseintoleranz Im Allgemeinen spricht man vom Vorliegen einer Laktoseintoleranz bei einer Unverträglichkeit von laktosehaltigen Nahrungsmitteln. Im Detail sind verschiedene Formen und Definitionen einer

Laktoseresorptionsstörung zu beachten (Fassio et al. 2018). • Hypolaktasie: jede Form eines Laktasemangels, d. h. primäre und sekundäre Störungen. • Laktase-Non-Persistenz: Normalzustand („Wildtyp“) der meisten Menschen, d. h. nach dem Abstillen tritt physiologischerseits ab dem 5.–10. Lj. eine reduzierte intestinale Laktaseaktivität auf. Allerdings variiert das Ausmaß der abnehmenden Laktaseaktivität, sodass bei vielen Menschen in Nord- und Mitteleuropa eine ausreichend hohe Laktaserestaktivität fortbesteht (> 50 %), um die Laktosespaltung zu gewährleisten (Wanes et al. 2019; Deng et al. 2015; Shaukat et al. 2010). • Laktosemalabsorption: Laktose wird im Rahmen einer reduzierten Restlaktaseaktivität nicht gespalten (= Maldigestion) und kann ungespalten im Dünndarm nicht absorbiert werden. Das Disaccharid Laktose gelangt in den Dickdarm und wird von den ortsständigen Darmbakterien unter Freisetzung von Wasserstoff, Methan, Kohlendioxid und kurzkettigen Fettsäuren (z. B. Essigsäure, Buttersäure, Proprionsäure) fermentiert. Dies führt v. a. zu Meteorismus, aber auch zu Diarrhöen und unspezifischen abdominellen Beschwerden. Die ungespaltene Laktose bewirkt über einen osmotischen Gradienten den Einstrom von Flüssigkeit in das Dünndarmlumen und begünstigt dadurch die Entstehung von Durchfall. • Laktoseintoleranz: klinische Beschwerden, die aufgrund einer Laktosemalabsorption entstehen. Als Faustregel gilt Laktose ist ein Zweifachzucker (Disaccharid). Das Enzym Laktase (auch Laktase-Phlorizin-Hydrolase) spaltet Laktose in die beiden Monosaccharide Galaktose und Glukose im mittleren Jejunum.

19.4.1. Klinik Die Laktosemalabsorption (➤ Kap. 19.4) manifestiert sich durch das Auftreten von einem oder mehreren der typischen Leitsymptome: • Übelkeit • Meteorismus • Diarrhö • Postprandiale Flatulenz Gelegentlich kommt es auch zum Auftreten von Obstipation, unspezifischen abdominellen Beschwerden oder sekundär zu Refluxbeschwerden durch Blähgefühl im oberen Dünndarm und Magen. Cave Häufig unbeachtet ist das Auftreten von extraintestinalen Manifestationen, wie z. B. Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Muskel- und Gelenkschmerzen oder eine depressive Verstimmung, wobei hier die Genese noch nicht abschließend geklärt ist (Matthews et al. 2005).

• Die Symptomatik setzt bei rascher Darmpassage oft schon 30 Min. postprandial ein, wobei die Beschwerden über viele Stunden nach der Nahrungsmittelaufnahme anhalten können. • Wird die Laktose mit einer fettreichen Nahrung eingenommen, kommt es zu einer langsameren Magenentleerung und damit auch zu einer verzögerten Laktosefreisetzung aus dem Nahrungsbrei. Die Beschwerden sind dann oft geringer ausgeprägt und treten später postprandial auf. • Bei Nahrungskarenz oder nachts werden meistens keine Beschwerden berichtet.

19.4.2. Diagnostik • Eine ausführliche Ernährungsanamnese spielt eine zentrale Rolle bei der Diagnostik von Kohlenhydratunverträglichkeiten. Hier werden Informationen über die Ernährungsgewohnheiten, Lebensmittelauswahl und Symptommanifestationen erfasst. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf dem Vorhandensein von Warnsymptomen liegen, die auf eine andere oder zusätzliche Krankheit hinweisen können, wie z. B. Fieber, ungewollter Gewichtsverlust, Anämie oder Dysphagie. Das Führen eines Ernährungstagebuchs über mind. 4 Wo. ist weiterer integraler Bestandteil der Diagnostik. • Zur Diagnose von Kohlenhydratunverträglichkeiten werden Wasserstoff-Exhalationstests (H2-Atemtest) eingesetzt. Hierbei werden im Alltag v. a. H2-Atemtests mit Laktose (50 g, Kinder: 2 g/kg KG, bis max. 50 g), Fruktose (25 g, Kinder: 1 g/kg KG, bis max. 25 g) oder Sorbit (5–10 g) durchgeführt (Rezaie et al. 2017). Die Zuckerlösungen werden vom Patienten getrunken, und über einen Zeitraum von ca. 120–180 Min. wird die H2-Konzentration in der endexspiratorischen Ausatemluft in Intervallen von 20–30 Min. gemessen. Das Testprinzip beruht darauf, dass Wasserstoffgas nur durch bakterielle Fermentation von Kohlenhydraten entstehen kann. Die darmeigene Bakterienflora fermentiert nicht gespaltene Disaccharide (Laktose) oder Monosaccharide (Fruktose), die nicht im Dünndarm resorbiert werden und in das Kolon gelangen. Ein H2-Exhalationswert > 20 ppm bzw. mind. 20 ppm über demjenigen Wert liegend, der vor Ingestion der spezifischen kohlenhydrathaltigen Trinklösung gemessen wurde, gilt als pathologisch und deutet auf eine Malabsorption des eingesetzten Kohlenhydrats hin. Um Fehlmessungen auszuschließen, sollten diese erhöhten H2-Exhalationswerte in zwei oder mehr Proben nacheinander gemessen werden. Neben den H2-Exhalationswerten werden regelmäßig auch die während des Tests aufgetretenen Symptome erfasst. Diese Beschwerden können bis zu 48 h nach dem Test anhalten. In Einzelfällen treten Symptome auch erst deutlich zeitverzögert nach dem Test, z. B. am Folgetag, auf. Dies ist besonders dann der Fall, wenn am Vorabend des Tests eine fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde, die eine verzögerte Magenentleerung bewirkt, oder eine per se verlängerte gastrointestinale Transitzeit besteht. Als Faustregel gilt Die beim H2-Atemtest zugeführte Laktosemenge von 50 g entspricht in etwa dem Laktosegehalt von 1 l Milch.

• Im Praxisalltag wird alternativ häufig der Laktosetoleranztest eingesetzt, wenn ein Gerät zur Messung der H2-Exhalation nicht verfügbar ist. Bei diesem Test wird Laktoselösung (50 g; Kinder: 2 g/kg KG, bis max. 50 g) getrunken und dann in Intervallen von 20–30 Min. über 20– 120 Min. der kapilläre oder venöse Blutzucker gemessen. Ein Anstieg des Blutzuckers um < 20 mg/dl gegenüber dem Nüchternwert deutet neben dem Auftreten von typischen Beschwerden auf das Vorliegen einer Laktosemaldigestion hin. Allerdings führen eine rasche Magen-DarmPassage oder eine pathologische Glukosetoleranz zu falsch negativen Ergebnissen. Da der Test eine niedrige Sensitivität und Spezifität aufweist, wird er nicht als primäres Diagnostikum empfohlen. In Einzelfällen, z. B. bei grenzwertig positiven Atemtestbefunden, kann der kombinierte Einsatz des H2-Atemtests und des Laktosetoleranztests hilfreich sein. • Im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie kann auch ein endoskopischer Biopsieschnelltest eingesetzt werden. Mittels einer chemischen Farbreaktion kann innerhalb von 20 Min. aus Biopsien aus dem Duodenum qualitativ die Laktaseaktivität analysiert werden. Diese Point-of-Care (POC)-Methode stellt keine Kassenleistung dar (Kuokkanen et al. 2006). Cave Bei etwa 10–15 % der Bevölkerung kann die bakterielle Darmflora keinen Wasserstoff bilden, sodass der H2-Atemtest falsch negativ ausfällt (H2-Non-producer). Alternative Testverfahren müssen dann zur Diagnosestellung herangezogen werden, wie z. B. die Messung der Methangasexhalation nach Ingestion von Laktose oder Fruktose, der genetische Nachweis eines 13910-C/T-Polymorphismus im Laktasegen, die selten genutzte und aufwendige biochemische Messung der Laktaseaktivität in Duodenumbiopsien (auch als POC-Methode angeboten).

Merke Tipps und Tricks bei Durchführung von H2-Atemtests • Um die Bakterienflora und damit die Interpretierbarkeit der H2Exhalationswerte nicht maßgeblich zu beeinflussen, sollten mind. 5–7 d vor dem Test keine Antibiotika, Probiotika, motilitätsfördernden Medikamente oder Laxanzien eingenommen werden (Rezaie et al. 2017). • Vor Testdurchführung sollten die Patienten nicht rauchen, da der H2- und CO2-Gehalt in der Ausatemluft beeinflusst wird und zu falschen Testergebnissen führen kann (Rezaie et al. 2017). • Am Abend vor dem Test sollte keine fettreiche Mahlzeit eingenommen werden, da es zu einem verzögerten gastroduodenalen Weitertransport und einer verlangsamten Freisetzung des Kohlenhydrats aus dem Speisebrei kommt. • Um einen vorzeitigen H2-Anstieg durch die ortständige Bakterienflora in der Mundhöhle zu vermeiden, sollten vor Testbeginn die Zähne gründlich

geputzt und im Falle von hohen H2-Ausgangswerten die Mundhöhle mit einer antiseptischen Lösung gespült werden (Robles und Priefer 2020).

19.4.3. Therapie der Laktoseintoleranz Die Therapie der Laktoseintoleranz basiert im Wesentlichen auf ernährungstherapeutischen Maßnahmen. Nach der Diagnosestellung sollte eine ausführliche diätetische Beratung des Patienten durch ausgewiesene Ernährungsberater erfolgen. Hierbei gelten folgende diätetische Prinzipien: • Die Höhe der Restenzymaktivität der Laktase bestimmt die Menge an Laktose, die noch vertragen werden kann. Dabei können bei primärer Laktoseintoleranz oft noch geringe Mengen an Laktose konsumiert werden (< 10–12 g/d), während bei der sekundären Laktoseintoleranz im Rahmen von mukosaassoziierten Begleiterkrankungen, wie z. B. Morbus Crohn, Zöliakie, durch Radiatio, Chemotherapie oder infektiös induzierte Schleimhautveränderungen, häufig keine und nur geringste Laktosemengen vertragen werden. Bei diesen Patienten wird nach Abheilung der erkrankten Darmmukosa (z. B. Infektion, Morbus Crohn, Zöliakie unter glutenfreier Diät) dann häufig wieder eine Verträglichkeit für laktosehaltige Nahrungsmittel beobachtet (Lomer et al. 2008). • Das Vorliegen einer primären Laktoseintoleranz bedeutet eine lebenslange laktosearme Ernährung. Als Faustregel gilt Ernähren sich laktoseintolerante Patienten nicht konsequent laktosefrei oder laktosearm, ist, im Gegensatz zur Zöliakie, eher nicht mit langfristigen organischen Folgeschäden zu rechnen.

Bei der Ernährungsumstellung hat sich ein Drei-Phasen-Modell bewährt (Schäfer et al. 2010; Heseker et al. 2019), wobei die intensive Schulung der Patienten durch Ernährungsberater oder unter Zuhilfenahme von Online- oder Printmedien wesentlich ist (➤ Tab. 19.1). Die Dauer der einzelnen Phasen kann individuell schwanken.

Tab. 19.1 Drei-Phasen-Modell zur Therapie der Laktoseintoleranz (mod. nach Heseker, Heseker, DGE, Die Nährwerttabelle, 6. A., 2019/2020) Phase

Therapieziel

Empfehlung

Phase 1

Laktosefreie Karenzphase: laktosefreie Ernährung

Dauer: 2–4 Wo.

Phase 2

Testung der individuellen Verträglichkeit: langsames Einführen von laktosehaltigen Nahrungsmitteln (max. 1 neues Nahrungsmittel/d) u. Führen eines Ernährungs- u. Beschwerdetagebuchs

Dauer: 2–4 Wo.

Phase 3

Langzeiternährung: ausgewogene, nährstoffgerechte Ernährung unter Berücksichtigung der individuellen Laktoseverträglichkeit

Dauerhaft

Vielfach wird angenommen, dass Laktose nur in Milchprodukten vorkommt. Versteckte Laktose in zahlreichen Fertignahrungsmitteln, Zusätzen zu Saucen, Wurstwaren, Brot, Gebäck, Kuchen und Süßigkeiten wird von den Patienten oft nicht berücksichtigt, und die Besserung der Beschwerden unter der laktosereduzierten Kost wird dann als nicht ausreichend beschrieben (➤ Tab. 19.2 u. ➤ Tab. 19.3).

Tab. 19.2 Vorkommen von Laktose in zahlreichen Nahrungsmittelgruppen (Zusammenstellung in Anlehnung an Heseker, Heseker, DGE – Die Nährwerttabelle, aktual. 6. A., 2019/2020; Hofele K, Richtig einkaufen bei Laktoseintoleranz, TRIAS, 4. A., 2012) Milchprodukte • Milch tierischer Herkunft: Kuh, Schaf, Ziege, Esel, Büffel, Stute (alle Fettstufen) • Kondensmilch (alle Fettstufen), Kaffeesahne, Kaffeeweißer, Trockenmagermilch- o. vollmilchpulver • Alternativ: laktosefreie Milchersatzprodukte wie z. B. Kokos-, Mandel-, Hafer-, Reismilch, Sojamilchprodukte, Kaffeeweißer ohne Laktose

• Alle mit oder aus Milch oder Milchpulver hergestellten Produkte wie z. B. Milchmixgetränke, Pudding, Kakao, Süßspeisen mit Milch, Dessertcremes mit Milch, Eiweißkonzentrate (z. B. Sportlernahrung), Milchspeiseeis

• Gesäuerte Milchprodukte, wie z. B. Dickmilch, Buttermilch, Kefir, Joghurt (auch mit Früchten), Quark, Schmand, Crème fraîche, süße u. saure Sahne • Tipp: Milchprodukte nach „griechischer“ o. „türkischer“ Zubereitung enthalten oft weniger Laktose, da diese Produkte länger fermentiert werden

• Käse: Weichkäse; junger, nur kurz gereifter Schnittkäse, Kochkäse, Hüttenkäse, Schmelzkäse • Tipp: praktisch laktosefrei sind lange gereifte Käsesorten (> 3 Mon.) wie z. B. Parmesan

Nichtmilchprodukte • Süßigkeiten wie z. B. Milchschokolade, Nougat, Sahnebonbons, Karamellbonbons, Pralinen, Füllungen von Süßigkeiten, Schokoladencrème als Brotaufstrich • Tipp: Schokolade mit hohem Kakaoanteil enthält weniger Laktose (≥ 70 %)

• Fertigprodukte, denen Laktose zugesetzt wurde, z. B. Instant-Erzeugnisse wie Kartoffelpüree, Crèmesuppen, komplette Fertigmenüs, Sahnesaucen, fertige Salatsaucen, teilweise ist Laktose auch in tiefgefrorenen Fleisch- u. Gemüsezubereitungen enthalten

• Wurstwaren: Brühwürste, Leberwurst, Wurstkonserven, kalorienreduzierte Wurstsorten

• Brot und Kuchen: einige Knäckebrote, Milchbrötchen, zahlreiche Brot- u. Kuchenbackmischungen, Kekse, Kräcker, Müslimischungen

• Säuglingsmilchnahrung

• Butter und Margarine (werden nur in kleinen Portionsgrößen verwendet, daher nur geringe Mengen Laktose pro Portion!)

Tab. 19.3 Laktosegehalt in exemplarisch ausgewählten Nahrungsmitteln. (Zusammenstellung in Anlehnung an Heseker, Heseker, DGE – Die Nährwerttabelle, aktual 6. A. 2019/2020; Hofele K, Richtig einkaufen bei Laktoseintoleranz, TRIAS, 4. A., 2012) Nahrungsmittel

Laktose in g/100 g (ungefähre Angaben)

Geringer Laktosegehalt (< 1 g/100 g) Butter

0,6 ≤ 1

Feta-Käse

1. In kursiver Schrift dargestellt sind Nahrungsmittel mit einer zwar < 1 liegenden Fruktoe/Glukose-Ratio, aber einem hohen bis sehr hohen absoluten Fruktosegehalt. Diese Nahrungsmittel sollten ebenfalls gemieden werden. Als Grenzwert wird 3 g/Lebensmittel/Getränk und Mahlzeit in der Dauerphase empfohlen. Merke Wein als Gärungsprodukt von Weintrauben enthält Fruktose, wobei die Weintrauben per se einen hohen, in etwa gleich verteilten Glukose- und Fruktoseanteil enthalten. Die sog. Restsüße wird durch den Zuckeranteil und damit auch den Restfruktoseanteil bestimmt. Je trockener ein Wein ist, desto weniger Restsüße enthält er und desto besser wird Wein in kleinen Mengen bei Fruktosemalabsorption vertragen. • Da im Gegensatz zum Laktosegehalt von Nahrungsmitteln keine Kennzeichnungspflicht für Fruktose besteht, ist für den Endverbraucher der Fruktosegehalt eines Nahrungsmittels oft nicht leicht erkennbar. In den Zutatenlisten der Nahrungsmittel sollte man neben der Angabe Fruktose auch auf Hinweise wie Fruchtzucker, Fruktosesirup, Invertzucker oder fruktoseangereicherter Sirup aus Maisstärke (High Fructose Corn Sirup, HFCS) achten. Der Fruktosenanteil des HFCS schwankt je nach Herstellung zwischen 50–95 %. Ökonomische und logistische Gründe, z. B. günstigere Transportmöglichkeiten des flüssigen HFCS (auch Isoglukose), und die zugleich deutlich höhere Süßkraft gegenüber Saccharose (Haushaltszucker), haben zu einer steigenden Verdrängung der „konventionellen“ Zuckerstoffe v. a. in den USA und zunehmend auch in Europa geführt (Newens, Walton 2016; Bray 2013). HFCS wird als Süßungsmittel z. B. in Limonaden oder Softdrinks eingesetzt. Diese Nahrungsmittel werden aufgrund des reduzierten Glukosegehalts irreführenderweise als „zuckerreduziert“ bezeichnet und beworben. Der hohe Fruktoseanteil in HFCS wird insulinunabhängig verstoffwechselt und führt zu einem raschen Blutzuckeranstieg. • Honig als Süßungsmittel bei Fruktosemalabsorption ist nicht geeignet, da Honig einen hohen Fruktoseanteil enthält, je nach Sorte bis zu 45 % Fruktose (z. B. Waldhonig 32 %, Rapshonig ca. 39 %, Akazienhonig 44 %). • Häufig werden Inulin oder Oligofruktose dem Functional Food als Ballaststoff oder Präbiotikum zugesetzt. Inulin gehört zu den Fruktanen und ist ein Gemisch aus Polysaccharidketten mit bis zu 100 Fruktosebausteinen und einem endständigen Glukosemolekül. Das Fruktan Oligofruktose enthält bis zu 10 Fruktosemoleküle.

Natürlicherweise kommen Fruktane als pflanzliche Speicherkohlenhydrate u. a. als Inulin z. B. in Zwiebeln, Knoblauch, Artischocken, Chicorée, Roggen oder als Oligofruktose in Weizen vor. Fruktane werden im Dünndarm nicht hydrolisiert oder absorbiert, sondern gelangen ungespalten ins Kolon, wo sie bakteriell fermentiert werden. Eine versteckte Fruktosezufuhr in Form dieser Präbiotika oder Ballaststoffe sollte Eingang in die Diätempfehlungen bei Fruktosemalabsorption finden – gerade auch in Zeiten, in denen derzeit Super Food und Functional Food eine breite Akzeptanz in der Bevölkerung als besonders gesunde Ernährungsformen erfahren (Peshev, Van den Ende 2014). Als Faustregel gilt Als alternatives Süßungsmittel zu Fruktose können verschiedene Substanzen eingesetzt werden (Wittekind, Walton 2014): • Zuckeraustauschstoffe wie z. B. Zuckeralkohole (z. B. Sorbit E420, Xylit E967, Erythrit E968), die allerdings die Aufnahme von Fruktose über den GLUT-5-Rezeptor blockieren. Daher sollte die gemeinsame Aufnahme von Fruktose und Zuckeralkoholen vermieden werden. • Synthetische Süßstoffe, wie z. B. Saccharin (E954), Aspartam (E951), Cyclamat (E952), Sucralose (E955), Acesulfam K (E950). • Pflanzliche Süßstoffe, wie z. B. Steviolglykoside (Stevia; E960), Reissirup, Dinkelsirup, Kokosblütenzucker.

Merke Da „zuckerfreie“ Kaugummis oft Zuckeralkohole enthalten, die die Aufnahme von Fruktose blockieren, sollten diese von Patienten mit Fruktosemalabsorption gemieden werden • Häufig nachgefragt wird von den Patienten der Einsatz des kommerziell erhältlichen Enzympräparats Glukose-Isomerase (auch Xylose-Isomerase), wodurch eine Umwandlung von im Speisebrei enthaltener Fruktose in Glukose bewirkt werden soll. Die wissenschaftliche Basis zur Empfehlung dieses Prinzips beruht aktuell auf sehr wenigen Daten (Komericki et al. 2012). • Eine Fruktosemalabsorption wird bei etwa 20–25 % der Patienten mit Reizdarmsyndrom (RDS) beobachtet (Melchior et al. 2020). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Patienten mit RDS, v. a. bei RDS vom Bläh- und Schmerztyp, von einer sog. Low-FODMAP-Diät (fermentierbare Oligosaccharide, Disaccharide, Monosaccharide und [engl. and] Polyole) profitieren (Gibson 2017). Bei dieser Diät wird v. a. auf die Zufuhr von laktose- und fruktosehaltigen Nahrungsmitteln, Fruktanen und glutenhaltigen Nahrungsmittel verzichtet. Dabei scheint gerade der Verzicht oder der deutlich reduzierte Verzehr von fruktosehaltigen Nahrungsmitteln und Fruktanen eine besondere Rolle bei dem Erfolg der Diät zu spielen

(Melchior et al. 2020). Um jedoch Nährstoffdefiziten vorzubeugen, sollte die Low-FODMAPDiät nur temporär und unter ernährungstherapeutischer Begleitung eingesetzt werden. Wichtig für die Praxis • Werden von dem Patienten unspezifische abdominelle Beschwerden berichtet, sollte auf das Vorliegen einer Laktoseintoleranz oder einer Fruktosemalabsorption mittels H2-Atemtest untersucht werden. Im Zweifelsfall empfiehlt sich immer der empirische Versuch einer temporären Karenz der beiden Kohlenhydrate oder die Reduktion von Laktose oder Fruktose in den Mahlzeiten. • Die erfolgreiche Ernährungstherapie von Laktoseintoleranz sollte in drei Phasen mit anfänglicher vollständiger Karenz und dann schrittweisem Wiedereinführen von Laktose bis zur individuellen Verträglichkeitsgrenze erfolgen (häufig ca. 10 g). • Laktose ist nicht nur in Milchprodukten enthalten, sondern es finden sich auch relevante versteckte Laktosemengen in konfektionierten Nahrungsmitteln. • Nur für Milch und Sahne empfiehlt sich der Einsatz von kommerziell erhältlichen laktosefreien Produkten. Alternativ kann auf pflanzliche Milchersatzprodukte zurückgegriffen werden. • Laktasepräparate müssen individuell dosiert und sollten nur in Einzelfällen eingenommen werden. Sie stellen keinen dauerhaft adäquaten Ersatz für eine laktosearme Kost dar. • Bei Verzicht auf tierische Milchprodukte sollte auf eine ausreichende Vitamin D- und Kalziumsubstitution zur Osteoporoseprophylaxe geachtet werden. • Die diätetische Behandlung der Fruktosemalabsorption sollte analog zur Laktosintoleranz in drei Phasen durchgeführt werden. Nach anfänglichem Verzicht auf Fruktose werden langsam immer mehr Nahrungsmittel mit niedrigem bis mittlerem Fruktosegehalt in die Mahlzeiten eingeführt. • Fruktosereduzierte Kost bedeutet nicht einen vollständigen Verzicht von Obst oder Gemüse. Gemüse enthält nur in geringen Mengen Fruktose. Nahrungsmittel mit einem Fruktosegehalt von max. 3 g/100 g bzw. 3 g/100 ml und einem Fruktose/Glukose-Verhältnis < 1 werden im Verlauf oft wieder vertragen. • Eine verbesserte Fruktoseverträglichkeit kann erreicht werden, wenn gleichzeitig mit dem fruktosehaltigen Nahrungsmittel Glukose in Form von Traubenzucker konsumiert wird. • Zu wenig beachtet wird oft die versteckte Fruktosezufuhr durch natürlich vorkommende Fruktane oder in Form von Inulinzusätzen.

Literatur Bayless TM, Brown E, Paige D: Lactase non-persistence and lactose intolerance. Curr Gastroenterol Rep (2017). doi: 10.1007/s11894-017-0558-9. Bray GA: Energy and fructose from beverages sweetened with sugar or high-fructose corn syrup pose a health risk for some people. Adv Nutr (2013). doi: 10.3945/an.112.002816.

Deng Y, Misselwitz B, Dai N, Fox M: Lactose intolerance in adults: Biological mechanism and dietary management. Nutrients (2015). doi: 10.3390/nu7095380. Fassio F, Facioni MS, Guagnini F: Lactose maldigestion, malabsorption, and intolerance: a comprehensive review with a focus on current management and future perspectives. Nutrients (2018). doi: 10.3390/nu10111599. Ferraris RP, Choe JY, Patel CR: Intestinal absorption of fructose. Annu Rev Nutr (2018). doi: 10.1146/annurev-nutr-082117–051707. Gibson PR: History of the low FODMAP diet. J Gastroenterol Hepatol (2017) doi: 10.1111/jgh.13685. Heseker and Heseker, Heseker H, Heseker B: DGE – Die Nährwerttabelle. 6. A. Neuer Umschau Verlag, Neustadt an der Weinstaße (2019/2020). Hofele K: Richtig einkaufen bei Laktoseintoleranz. 4. A. TRIAS Verlag, Stuttgart (2012). Ianiro G, Pecere S, Giorgio V et al.: Digestive Enzyme Supplementation in Gastrointestinal Diseases. Curr Drug Metab (2016). doi: 10.2174/138920021702160114150137. Keller J, Wedel T, Seidl H et al.: S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM) zu Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie intestinaler Motilitätsstörungen. Z Gastroenterol (2011). doi: 10.1055/s-0029–1245993. Komericki P, Akkilic-Materna M, Strimitzer T et al.: Oral xylose isomerase decreases breath hydrogen excretion and improves gastrointestinal symptoms in fructose malabsorption - A double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther (2012). doi: 10.1111/apt.12057. Kuokkanen M, Myllyniemi M, Vauhkonen M et al.: A biopsy-based quick test in the diagnosis of duodenal hypolactasia in upper gastrointestinal endoscopy. Endoscopy (2006). doi: 10.1055/s2006-925354. Lomer MCE, Parkes GC, Sanderson JD: Review article: Lactose intolerance in clinical practice – Myths and realities. Aliment Pharmacol Ther (2008). doi: 10.1111/j.1365–2036.2007.03557.x. Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, Campbell AK.: Systemic lactose intolerance: A new perspective on an old problem. Postgrad Med J (2005). doi: 10.1136/pgmj.2004.025551. Melchior C, Douard V, Coëffier M, Gourcerol G: Fructose and irritable bowel syndrome. Nutr Res Rev (2020). doi: 10.1017/S0954422420000025. Montalto M, Gallo A, Santoro L et al.: Low-dose lactose in drugs neither increases breath hydrogen excretion nor causes gastrointestinal symptoms. Aliment Pharmacol Ther (2008). doi: 10.1111/j.1365–2036.2008.03815.x. Newens KJ, Walton J: A review of sugar consumption from nationally representative dietary surveys across the world. J Hum Nutr Diet (2016) .doi: 10.1111/jhn.12338. Oak SJ, Jha R: The effects of probiotics in lactose intolerance: A systematic review. Crit Rev Food Sci Nutr (2019). doi: 10.1080/10408398.2018.1425977. Peshev D, Van den Ende W: Fructans: Prebiotics and immunomodulators. Funct Foods (2014). doi: 10.1016/j.jff.2014.04.005.

Raithel M, Weidenhiller M, Hagel AFK et al.: The malabsorption of commonly occurring mono and disaccharides: Levels of investigation and differential diagnoses. Dtsch Arztebl Int (2013). doi: 10.3238/arztebl.2013.0775. Rezaie A, Buresi M, Lembo A et al.: Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus. Am J Gastroenterol (2017). doi: 10.1038/ajg.2017.46. Robles L, Priefer R: Lactose intolerance: What your breath can tell you. Diagnostics (2020). doi: 10.3390/diagnostics10060412. Röder P V., Geillinger KE, Zietek TS et al.: The role of SGLT1 and GLUT2 in intestinal glucose transport and sensing. PLoS One (2014). doi: 10.1371/journal.pone.0089977. Schäfer C, Reese I, Ballmer-Weber B et al.: Fruktosemalabsorption : Stellungnahme der AG Nahrungsmittelallergie in der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI). Allergo J (2010). doi: 10.5167/uzh-41738. Schäfer C, Reese I, Ballmer-Weber BK et al.: Fruktosemalabsorption. Allergo J (2010). doi: 10.1007/BF03362228. Shaukat A, Levitt MD, Taylor BC et al.: Systematic review: Effective management strategies for lactose intolerance. Ann Intern Med (2010). doi: 10.7326/0003-4819-152-12-201006150-00241. Souci S, Fachmann W, Kraut H: Food Composition and Nutrition Tables. 8. A. Medpharm Scientific Publishers (2016). The European Parliment and the Council of the European Union: REGULATION (EU) No 1169/2011 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of. Off. J. Eur. Union (2011). Turnbull JL, Adams HN, Gorard DA: Review article: The diagnosis and management of food allergy and food intolerances. Aliment Pharmacol Ther (2015). doi: 10.1111/apt.12984. Wanes D, Husein DM, Naim HY: Congenital lactase deficiency: Mutations, functional and biochemical implications, and future perspectives. Nutrients (2019). doi: 10.3390/nu11020461. Wilder-Smith CH, Li X, Ho SS et al.: Fructose transporters GLUT5 and GLUT2 expression in adult patients with fructose intolerance. United Eur Gastroenterol J (2014). doi: 10.1177/2050640613505279. Wittekind A, Walton J: Worldwide trends in dietary sugars intake. Nutr Res Rev (2014). doi: 10.1017/S0954422414000237. Worm M, Reese I, Ballmer-Weber B et al.: Update on the S2k guideline on the management of IgEmediated food allergies. Allergologie select (2021). doi 105414/ALX02257E. Zopf Y, Baenkler HW, Silbermann A et al.: Differenzialdiagnose von Nahrungsmittelunverträglichkeiten. Dtsch Arztebl (2009). doi: 10.3238/arztebl.2009.0359.

Patienteninformation www.gesundheitsinformation.de/laktoseintoleranz-milchzuckerunvertraeglichkeit.html (letzter Zugriff: 24.3.2023).

Kapitel 20: Zöliakie Wolfgang Holtmeier und Sibylle Koletzko

20.1 Vorbemerkungen  20.2 Ätiologie, Diagnostik, Klinik  20.2.1 Ätiologie  20.2.2 Diagnostik  20.2.3 Klinik  20.3 Therapie, Verlauf, Prävention  20.3.1 Therapie  20.3.2 Verlauf, Kontrolluntersuchungen  20.3.3 Prävention  20.4 Komplikationen  20.4.1 Refraktäre Zöliakie Typ I und II 

Kernaussagen • Die Zöliakie ist eine lebenslange Autoimmunerkrankung, die bei Personen mit genetischer Prädisposition (HLA-DQ2 oder HLA-DQ8) durch Gluten und verwandte Prolamine aus Weizen, Roggen und Gerste ausgelöst wird und zur Enteropathie mit Zottenatrophie führt. • In Westeuropa und den USA beträgt die Prävalenz etwa 1 % (0,5 % bis > 2 %). Die Inzidenz ist zwischen dem 1. und 6. Lj. am höchsten.

• Eine Vielzahl intestinaler und extraintestinaler Symptome kann vorhanden sein. Ihre Abwesenheit oder auch ihr Übergewicht schließen eine Zöliakie nicht aus. • Die Diagnose der Zöliakie basiert auf dem Nachweis einer Zottenatrophie und positiven Autoantikörpern. • Bei V. a. Zöliakie sollten unabhängig vom Alter, unter glutenhaltiger Kost, IgAAntikörper gegen die Gewebstransglutaminase (tTG; Syn.: TG2 oder TGA) und einmalig Gesamt-IgA im Serum bestimmt werden. • Bei niedrigem Gesamt-IgA – und nur dann – sollen IgG-basierte Antkörpertests verwendet werden. • Die histologischen Veränderungen bei einer Zöliakie können fließend sein. Die Einteilung wird nach den modifizierten Marsh-Kriterien 1–3c vorgenommen. • Kinder und Jugendliche: In Abhängigkeit der Höhe der tTG-IgAKonzentration bespricht der Kindergastroenterologe mit den Eltern/dem Patienten die Optionen einer Diagnosesicherung mit oder ohne Biopsien. • Die Therapie besteht in einer konsequenten, lebenslangen, strikten glutenfreien Diät. Eine Beratung durch eine Diätfachkraft, nach Diagnosestellung und ggf. im Verlauf, sollte erfolgen. • Produkte aus Hafer sind erlaubt, sofern eine Kontamination mit anderen Getreidesorten ausgeschlossen werden kann. • Die Prognose ist unter glutenfreier Diät ausgezeichnet. Ein regelmäßiges Monitoring sollte erfolgen.

20.1. Vorbemerkungen Die Zöliakie, früher als einheimische Sprue bezeichnet, ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung, die bei Personen mit genetischer Prädisposition durch Gluten ausgelöst wird (Caio et al. 2019; Tye-Din et al. 2018). Hiervon müssen andere Getreideunverträglichkeiten, wie die Weizenallergie und eine sog. Weizensensitivität abgegrenzt werden (Schiepatti et al. 2020, ➤ Kap. 22). Die Pathomechanismen der verschiedenen durch Weizen verursachten Unverträglichkeiten sind sehr unterschiedlich, z. T. noch nicht bekannt. Bei der Weizensensitivität werden als Trigger neben Gluten auch Resistenzgene (sog. ATI) oder Zuckerketten (FODMAPS

= Fermentable, Oligo-, Die-, Monocaccharides and Polyols) diskutiert (➤ Kap. 18 und ➤ Kap. 23.2). Bei der Weizenallergie (➤ Kap. 22) kommt es zu immunologischen Reaktionen auf unterschiedliche Eiweißbestandteile des Weizens. Die Weizenallergie kann IgE-vermittelt mit meist akuter Reaktion auftreten, aber auch IgE-negativ mit Reaktion oft erst nach Stunden. Verschiedene Organsysteme (Darm, Haut, Lunge) können betroffen sein. Weizenmehl kann auch als inhalativer Allergieauslöser fungieren und das „Bäckerasthma“ auslösen. Eine sehr seltene Form der Weizenallergie ist die WDEIA (Wheat-dependent, Exercise-induced Anaphylaxis). Bei diesen Patienten kommt es nach dem Verzehr von Weizen (Auslöser: ω-Gliadin) unter körperlicher Anstrengung zu einer lebensbedrohlichen Anaphylaxie (Felber et al. 2022; Al-Thoma et al. 2019).

20.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 20.2.1. Ätiologie Die Zöliakie ist eine lebenslange Autoimmunerkrankung, gekennzeichnet durch eine Enteropathie, die durch Kleberproteine des Weizens und Dinkels (Gluten) oder Prolamine verwandter Getreide wie Gerste und Roggen hervorgerufen wird. Notwendige Voraussetzung ist das Vorliegen von HLA-DQ2- und/oder HLA-DQ8 Molekülen, welche auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden und besonders gut Glutenpeptide binden. Die Gewebstransglutaminase, das Autoantigen der Zöliakie, verbessert durch eine chemische Reaktion mit Gluten (Deamidierung) diese Bindung. Folge ist eine optimale Stimulation glutensensitiver T-Zellen und die entzündliche Dünndarmzerstörung, welche zur Malabsorption führt. Eine B-Zell-Stimulierung führt zur Bildung von Autoantikörpern gegen Gewebstransglutaminase (tTG oder TGA) oder gegen Endomysium (EMA), die diagnostisch genutzt werden. Screeninguntersuchungen haben gezeigt, dass die Zöliakie in der westlichen Bevölkerung eine Prävalenz von ca. 1 % aufweist (Laass et al. 2015), wobei nur bei wenigen Betroffenen die Diagnose bekannt ist (ca. 10 %). Die höchste Inzidenz einer Serokonversion und damit meist verbunden die Manifestation der Enteropathie, ist im Kleinkindalter zwischen 1 und 3(–6) J. Eine Serokonversion im Schul- oder Erwachsenenalter ist deutlich seltener. Die Serokonversion ist nicht identisch mit der klinischen Manifestation oder Zöliakiediagnose, die in jedem Lebensalter erfolgen kann. Aber auch in diesem jungen Alter sind die meisten Zöliakiepatienten mono- oder asymptomatisch. Die klassische Zöliakie mit Zeichen der Malabsorption betrifft nur eine Minderheit.

Ein erhöhtes Risiko, an einer Zöliakie zu erkranken, haben Patienten mit Autoimmunerkrankungen (Kahaly et al. 2018; z. B. Diabetes mellitus Typ 1, Hashimoto-Thyreoiditis), vererbten Syndromen (z. B. Down-Syndrom) und erstgradige Verwandte von Zöliakiepatienten (➤ Tab. 20.6).

20.2.2. Diagnostik Antikörper Bei V. a. Zöliakie sollte, unabhängig vom Alter, als erster Schritt, d. h. vor Durchführung einer oberen Endoskopie, die Bestimmung von Autoantikörper der IgA-Klasse gegen Gewebstransglutaminase (tTG) und IgA im Serum durchgeführt werden. Die Treffgenauigkeit der tTG-IgA-Antikörper ist sehr gut (> 95 %), allerdings können sich Tests unterschiedlicher Hersteller bzgl. Sensitivität und Spezifität unterscheiden. Die Konzentration von tTG-IgA im Serum korreliert positiv mit dem Ausmaß des Zottenschadens, d. h. je höher die tTG-IgA, umso höher ist der positive prädiktive Wert für eine Enteropathie. Die Bestimmung der sehr spezifischen Antikörper gegen Endomysium (EMA) ist nicht Bestandteil der initialen Diagnostik, sondern besonderen Situationen als Bestätigungstest vorbehalten, da sehr personalaufwendig (Immunfluoreszenz auf Gewebeschnitten von Affenösophagus oder Nabelschnur). Bei IgA-Mangel – und nur in diesen Fällen – sollen zöliakiespezifische Antikörper der IgGKlasse zum Einsatz kommen (tTG-IgG, EMA-IgG oder DGP-IgG). Merke • Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen sollen initial nur die tTG-IgA und Gesamt-IgA (einmalig) bestimmt werden. • Bei IgA-Mangel müssen IgG-basierte Tests gegen tTG, EMA oder deamidierte Gliadinpeptide eingesetzt werden. • IgG-basierte Tests sind weniger spezifisch und sollten daher nicht bei IgA-kompetenten Personen eingesetzt werden.

Cave • Die Bestimmung der IgA- und IgG-Antikörper gegen natives Gliadin (AGA) ist aufgrund der schlechten Treffgenauigkeit obsolet!

• Zur Bestimmung von Zöliakie-Antikörpern sind Stuhl, Urin oder Speichel ungeeignet!

Histologie Gefordert wird für die Diagnose einer Zöliakie (unter glutenhaltiger Ernährung) eine histologische Kryptenhyperplasie (Marsh 2) oder Zottenatrophie (Marsh 3). Hierfür sollten mind. 6 Biopsien aus dem Duodenum und im Bulbus entnommen werden (➤ Tab. 20.1; Marsh 1992). Die Proben sind als Einzelbiopsien zu entnehmen. Bulbusproben müssen getrennt als solche gekennzeichnet werden. Der alleinige Nachweis vermehrter intraepithelialer Lymphozyten (IEL, > 25/100 Epithelzellen = Marsh 1) ist unspezifisch (z. B. Infektion mit Helicobacter pylori) und kann sogar bei Gesunden angetroffen werden. Sollten bei Nachweis eines MarshStadiums 3 die Antikörper negativ sein, so liegt meistens eine andere Ursache der Zottenatrophie (➤ Tab. 20.2) oder (seltener) eine falsch negative Serologie vor (➤ Kap. 20.2.3). Eine seronegative Zöliakie ist eine Rarität. Tab. 20.1

Modifizierte Marsh-Klassifikation Marsh 0

Marsh 1

Marsh 2

Marsh 3a

Marsh 3b

Marsh 3c

IEL 1

< 25

≥ 25

≥ 25

≥ 25

≥ 25

≥ 25

Krypten

Normal

Normal

Hyperplasie

Hyperplasie

Hyperplasie

Hyperplasie

Zotten

Normal

Normal

Normal

Leichte Atrophie

Moderate Atrophie

Schwere Atrophie

1Intraepitheliale

Lymphozyten (IEL)/100 Epithelzellen

Tab. 20.2

Differenzialdiagnosen einer Zottenatrophie

Lambliasis Virale Gastroenteritis T-Zell vermittelte Allergie gegenüber Nahrungsproteinen, z. B. Kuhmilch, Soja, Reis, Fisch AIDS-assoziierte Enteropathie Sartane (AT-1-Antagonisten) Autoimmunenteropathie Tropische Sprue Bakterielle Überwucherung Immundefizienzsyndrom (Antikörpermangel, CVID) Graft-versus-host-Reaktion, Chemotherapie

Merke Die Histologie hat zahlreiche mögliche Fehlerquellen: • Zu wenige Biopsien (Veränderungen im Darm nicht flächig) • Schlechte Qualität (zu klein, gequetscht) oder Orientierung der eingebetteten Biopsien (quer, tangential zu Krypten/Zotten)

Cave • Eine Zottenatrophie ist nicht spezifisch für eine Zöliakie! • Bei negativen tTG-IgA liegt zumeist eine andere Ursache für die Zottenatrophie vor, z. B. Lambliasis, Gastroenteritis, Therapie mit Sartanen (s. o.). • Die Diagnose ist erst gesichert, wenn positive tTG-IgA-Antikörper und eine positive Histopathologie nachgewiesen wurden.

• Bei Erwachsenen mit tTG-IgA-Konzentrationen > 10-fachem Grenzwert mit Kontraindikation zur oberen Endoskopie (z. B. Gerinnungsstörung) kann, in Analogie zu Kindern (s. u.), die Diagnose Zöliakie ohne Biopsie angeboten werden. In diesem Fall müssen erhöhte EMA-IgA in einer zweiten Blutprobe nachgewiesen werden (Felber et al. 2022).

Genetische Prädisposition: HLA-DQ2/-DQ8 Die HLA-Allele, die für DQ2, (DQ2.2 und DQ2.5) codieren, sind bei 30–35 % der Bevölkerung in Deutschland nachweisbar. Durch das HLA-Molekül auf den antigenpräsentierenden Zellen werden bei Zöliakiepatienten Gliadinfragmente auf den T-Zellen, die mit α/β-T-Zell Rezeptoren ausgestattet sind, präsentiert. Dies führt zur Entzündung des Dünndarms. Warum es nicht bei allen Menschen, die HLA-DQ2/-DQ8 aufweisen, durch Gliadinfragmente (Bestandteil des Glutens) zu einer Aktivierung der T-Zelle kommt, ist ungeklärt. Liegen diese HLA-Marker nicht vor, so kann auch keine Zöliakie entstehen. Dies erklärt auch das seltene Vorkommen der Zöliakie in asiatischen Ländern, wo HLA-DQ2/-DQ8 deutlich weniger anzutreffen ist (➤ Abb. 20.1).

Abb. 20.1  HLA-DQ2/-DQ8 ist Voraussetzung für die Zöliakie (mod. nach Kagnoff 2005). [P885, L231, F813-004] Die Bestimmung der HLA-Marker hat keinen Platz in der Routinediagnostik oder für die Bestätigung einer Zöliakie. In besonderen diagnostischen Situationen ist ihre Bestimmung sinnvoll, um bei ihrer Abwesenheit eine Zöliakie auszuschließen. Immer

wieder stellen sich Patienten vor, bei denen die Diagnose einer Zöliakie nicht gesichert wurde, die sich jedoch seit Längerem glutenfrei ernähren. Eine glutenfreie Ernährung führt zu einer Normalisierung der Schleimhaut und zu einer Abnahme der Autoantikörper (Seronegativität). In diesem Fall schließt das Fehlen von HLA-DQ2 und HLA-DQ8 eine Zöliakie aus. Bei Nachweis der Gene muss eine erneute Exposition mit Weizen über mind. 4–6 Wo. mit 2–4 Scheiben Brot oder äquivalenter Glutenmenge (> 10 g Gluten/d) erfolgen, um anschließend die Histologie und Bestimmung der Autoantikörper zu wiederholen. Die Zeit unter Glutenbelastung bis zum Auftreten von Autoantikörpern und einer Enteropathie ist sehr variabel. Merke Ohne HLA-DQ2/-DQ8 keine Zöliakie! Diagnose bei Kindern und Jugendlichen Bei Kindern und Jugendlichen mit sehr hohen tTG-IgA-Konzentrationen, d. h. Werte, die über dem 10-Fachen des Grenzwerts liegen, besteht die Option, die Diagnose Zöliakie auch ohne Biopsien zu stellen (Werkstetter et al. 2017), wenn folgende Kriterien erfüllt sind (Husby et al. 2020; Felber et al. 2022). 1. Ein Kindergastroenterologe (www.gpge.eu), dem die Serologiebefunde vorliegen, bespricht mit den Eltern/dem Patienten die Option, die Diagnose mit oder ohne Biopsien zu stellen. 2. Wenn Eltern und Jugendlicher mit der Diagnosestellung ohne Biopsien einverstanden sind, muss eine 2. Blutprobe zum Nachweis von Endomysium-AK (EMA-IgA) genommen werden und positiv ausfallen. In allen anderen Situationen müssen Biopsien zur Diagnosesicherung erfolgen: • Positive tTG-IgA mit Konzentrationen < 10-Fachem des Grenzwerts, IgA-Mangel • Zweifel an der Diagnose Zöliakie (häufiger bei asymptomatischen Betroffenen) • Wunsch der Eltern oder des Patienten für Biopsie Asymptomatische Kinder mit nur leicht erhöhten tTG-IgA-Konzentrationen Transient oder auch länger persistierende positive tTG-IgA, ohne Zeichen einer Enteropathie (Marsh 0), können vorkommen. Sind auch EMA-IgA-Antikörper positiv, spricht man von potenzieller Zöliakie. Um unnötige Biopsien bei Kindern zu vermeiden, raten wir bei asymptomatischen Kindern und Jugendlichen, mit niedrig

positiven tTG-IgA (1- bis 3-Faches des Grenzwerts), zunächst unter normaler oder sogar hoher Glutenzufuhr, nach ca. 6 Mon. eine Serologiekontrolle durchzuführen. Fällt die tTG-Konzentration nicht ab oder treten Symptome auf, sollten Biopsien durchgeführt werden. Merke Die sichere Diagnose einer Zöliakie ohne Biopsien ist bei Kindern und Jugendlichen möglich, wenn alle Kriterien der Leitlinien erfüllt sind (s. o.).

Als Faustregel gilt Unabhängig vom Alter des Betroffenen und davon, ob die Zöliakie-Diagnose mit oder ohne Histopathologie gestellt wurde, sollten alle die Diagnose sichernden Ergebnisse (Serologie und Histopathologie) mit Datum der Untersuchung in einem Dokument zusammengefasst und dem Patienten ausgehändigt werden (z. B. Zöliakiepass, Arztbrief). Der gegenzeichnende Arzt sichert damit zu, dass die Diagnose entsprechend den Leitlinien korrekt gestellt wurde.

20.2.3. Klinik Die klassische Zöliakie mit Diarrhö (Steatorrhö), Meteorismus und Zeichen einer Malabsorption (➤ Tab. 20.3) ist wesentlich seltener als die symptomatische Zöliakie mit unspezifischen oder extraintestinalen Symptomen, wie z. B. neurologischen Manifestationen, Leberwerterhöhung und Arthralgien oder die subklinische Zöliakie (➤ Tab. 20.4). Da die Manifestation der Zöliakie ein sehr breites Symptomspektrum aufweist, wurden verschiedene Formen der Zöliakie definiert (➤ Tab. 20.5).

Tab. 20.3

Klassische Symptome durch Malabsorption verursacht

Symptome

Ursache

Durchfälle (Steatorrhö), Blähungen

Malabsorption von Fetten u. Kohlenhydraten

Gewichtsverlust

Malabsorption

Polyneuropathie

Thiamin-, Vitamin-B12-Mangel

Anämie

Eisenmangel

Nachtblindheit

Vitamin-A-Mangel

Blutungsneigung

Vitamin-K-Mangel

Tetanie

Kalziummangel

Osteomalazie

Vitamin-D- u. Kalziummangel

Muskelkrämpfe

Magnesiummangel

Ödeme

Hypoalbuminämie

Wachstumsstörungen

Malnutrition von Mikro-/Makronährstoffen

Zahnschmelzveränderungen

Störungen der Mineralisation

Müdigkeit, Kraftlosigkeit

Malnutrition von Mirko-/Makronährstoffen

Tab. 20.4 Symptomatische Zöliakie (atypische Symptome, kein Durchfall, nicht durch Malabsorption verursacht) Dermatitis herpetiformis Duhring Neurologisch-psychiatrische Krankheitbilder: Ataxie, Epilepsie, Depressionen, Psychopathien Lungenhämosiderose Arthritis Osteopenie, Osteoporose, Frakturneigung IgA-Nephritis Fettleber, erhöhte Transaminasen Myokarditis, Kardiomyopathie Infertilität, Aborte, Frühgeburtlichkeit Tab. 20.5

Nomenklatur der Zöliakie

Empfohlene Bezeichnung

Charakterisierung

Klassische Zöliakie

Malabsorption, Durchfall, AK +, Histo +

Symptomatische Zöliakie

Atypische Symptome, kein Durchfall, AK +, Histo +

Subklinische Zöliakie

Asymptomatisch trotz AK +, Histo +

Refraktäre Zöliakie (➤ Kap. 20.4.1)

Malabsorption trotz glutenfreier Diät, AK –, Histo +

Potenzielle Zöliakie

Asymptomatisch, AK +, Histo –

Merke Nach Diagnosestellung Bestimmung von: Blutbild, Ferritin, GPT, E‘lyte, alkalischer Phosphatase (bei erhöhten Werten 25-OHVitamin D3), TSH, Folsäure und Vitamin B12.

Es gibt wenige andere Erkrankungen, die im klinischen Bild so vielfältig sind, wie die Zöliakie. Dies erklärt z. T., warum die Diagnose häufig sehr spät oder nie gestellt wird. Die potenzielle Zöliakie ist durch positive Antikörper und eine normale Histologie gekennzeichnet. Diese Patienten sollten klinisch und serologisch überwacht werden. Persistierende Autoantikörper (tGA-IgA und EMA-IgA) erhöhen das Risiko, dass sich im Verlauf eine Enteropathie entwickelt. Merke Die Zöliakie ist das Chamäleon der Medizin (➤ Abb. 20.2). Sie kann alle Organe betreffen und ist mit vielen Erkrankungen assoziiert (➤ Tab. 20.6, ➤ Tab. 20.7). Deshalb immer daran denken!

Abb. 20.2  Großes Spektrum der Zöliakie (mod. nach Kagnoff 2005) [P885, L231, F813-004]

Tab. 20.6

Erkrankungen, bei denen eine Zöliakie ausgeschlossen werden sollte

Assoziierte Erkrankungen mit erhöhtem Zöliakierisiko Autoimmunerkrankungen Autoimmunhepatitis, PSC, PBC Mikroskopische Kolitis Diabetes mellitus Typ 1 Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow) Addison-Syndrom Kollagenosen Rheumatoide Arthritis Psoriasis Alopezia areata, Vitiligo Vererbte Prädisposition Down-Syndrom/Trisomie 21 Ulrich-Turner-Syndrom/Monosomie X Williams-Beuren-Syndrom Selektiver IgA-Mangel Verwandte 1. und 2. Grades von Zöliakiepatienten

Tab. 20.7 sollte

Symptome und Zeichen, bei denen eine Zöliakie ausgeschlossen werden

Unspezifische Symptome Reizdarmsyndrom Chronische Blähungen, Durchfall, Bauchschmerzen, ausladendes Abdomen Unklarer Gewichtsverlust, bei Kindern Gedeihstörung Wachstumsverminderung, Kleinwuchs, verspätete Pubertät Unerfüllter Kinderwunsch o. in der Anamnese Frühgeburt, Totgeburt, Kind mit SGA (Small for Gestational Age) Kopfschmerzen, Migräne Chronisches Müdigkeitssyndrom Autismus Eisenmangelanämie, Folsäure- o. Vitamin-B12-Mangel Ataxie, Epilepsie Unklare Erhöhung der Transaminasen Psychische Auffälligkeiten, Depressionen Frakturen mit inadäquatem Trauma, Osteoporose, Osteopenie Dermatitis herpetiformis Duhring Die Dermatitis herpetiformis Duhring (DHD) ist eine seltene Hauterkrankung, die durch Gluten getriggert ist (Antiga et al. 2019). Bei fast allen Patienten liegt eine Zöliakie mit Zottenatrophie und positiven tTG-IgA vor. Sie ist durch das Auftreten von juckenden Bläschen und papulovesikulären Erscheinungen gekennzeichnet, die symmetrisch besonders an den Streckseiten der Extremitäten (Ellenbogen und Knie), aber auch am Gesäß und im Kopfbereich zu finden sind. Bei diesen Patienten können (Auto-)Antikörper gegen die epidermale Transglutaminase (eTG oder TG3) nachgewiesen werden. Die Diagnose wird durch Hautbiopsien und den Nachweis von pathognomonischen granulären IgA-Ablagerungen gestellt. Duodenalbiopsien zum

Nachweis der Enteropathie sind zur Sicherung der Diagnose DHD nicht zwingend notwendig, werden jedoch empfohlen, um ein vollständiges Bild über die Erkrankung zu erhalten. Die Therapie besteht in einer lebenslangen strikt glutenfreien Ernährung. Es kann Jahre dauern, bis die Hautveränderungen verschwunden sind. Für die ersten 1–2 J. kann eine Therapie mit Dapson erforderlich sein, um für den Patienten eine rasche Linderung zu bringen. Cave Die Diagnose wird durch eine Biopsie aus nicht befallener Haut gestellt (subepidermale, granuläre IgA-Ablagerungen)!

Merke • Das Ausmaß der Schleimhautschädigung korreliert nicht mit der Klinik. • Auch bei asymptomatischen Zöliakie-Betroffenen sind Marsh-3-Läsionen die Regel.

Problemfälle der Diagnostik Positive Serologie und negative Histologie • Falsch positive tTG-IgA können bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen, Lebererkrankungen und anderen Erkrankungen (z. B. Infektionen) vorkommen. • Technische Probleme bei tTG-IgA-Bestimmung, Probenverwechslung. EMA in 2. Blutprobe bestimmen, Wechsel des Tests/Labors. • Zweitbegutachtung der Biopsien (Orientierung, Qualität), ggf. wiederholte Biopsien unter glutenhaltiger Kost (> 10 g/d). • Falls sich die Histologie durch erneute Biopsien als normal bestätigt: potenzielle Zöliakie und Beobachtung. • Bei Beschwerden: Versuch einer glutenfreien Ernährung, besonders bei Marsh 1. Negative Serologie und positive Histologie

• Überprüfen, ob bereits eine glutenfreie bzw. -arme Diät vor der tTGBestimmung durchgeführt wurde. • tTG-IgA fallen unter den Grenzwert, bevor sich die Schleimhaut normalisiert. • Technische Fehler, Probenverwechslung: Test oder Labor wechseln, EMA bestimmen. • Überprüfen, ob erniedrigtes Gesamt-IgA vorliegt, dann IgG-basierte Tests. • „tTG-seronegative“ Zöliakie, d. h. tTG-IgA nachweisbar, aber unter Grenzwert. EMA mit 1 : 5-Verdünnung, DGP-IgG und HLA-DQ2/-DQ8 bestimmen. • Andere Ursache der Enteropathie (Differenzialdiagnosen ➤ Tab. 20.2). • Ausschluss Zöliakie durch Bestimmung von HLA-DQ2/-DQ8. • Bei Malabsorption unter glutenfreier Diät kann eine refraktäre Zöliakie vorliegen.

20.3. Therapie, Verlauf, Prävention 20.3.1. Therapie Diät und Monitoring unter Therapie Die einzige Therapie ist die komplette Elimination von Gluten aus der Nahrung. Neben Weizen, Roggen und Gerste müssen auch Emmer, Dinkel, Kamut, Grünkern, Einkorn und Triticale gemieden werden. Erlaubt sind Lebensmittel mit einem Glutengehalt < 20 ppm (Parts per Million). Hafer ist erlaubt, sofern eine Kontamination mit anderen Getreidesorten ausgeschlossen werden kann (Kennzeichnung als glutenfrei durch durchgestrichene Ähre). Eine Diätberatung durch eine mit der Zöliakie erfahrenen Diätfachkraft sollte immer bei Diagnose und bei Bedarf auch im weiteren Verlauf erfolgen. • Bis zur Erholung der Schleimhaut ist in einigen Fällen eine vorübergehende Reduktion von Laktose (Milch und Milchprodukte) notwendig. Laktosefreie Milch (z. B. L-Minus), mit Kalzium angereicherte Sojamilch (z. B. Vitaquell Soja Drink Kalzium oder analoge Präparate), Hartkäse und Joghurt werden meist gut toleriert und können den Kalziumbedarf decken. • Andere diätetische Restriktionen sind i. d. R. nicht notwendig. Die Diät ist nicht einfach im Alltag einzuhalten, da Kontaminationen häufig sind (Silvester et al. 2020) und die Betroffenen durch die strikte Diät in vielen sozialen Aktivitäten eingeschränkt werden.

Unter einer glutenfreien Diät (GFD) kommt es zu einer vollständigen Ausheilung der Schleimhaut, was bei Marsh-3c-Läsionen bis zu 2–3 J. und länger dauern kann. Die tTG-IgA-Konzentrationen sollten unter GFD kontinuierlich abfallen. Als Faustregel gilt ein Abfall von mind. 50 % nach 6 Mon. Bei sehr hohen Ausgangswerten kann es bis zu 3 J. bis zum Abfall unter den Grenzwert andauern. Ausheilung der Schleimhaut und Serokonversion in den Negativbereich verlaufen nicht immer synchron, sodass in den ersten 3 J. nach Diätbeginn diskrepante Befunde bei Re-Biopsie auftreten können. Die mit der Zöliakie assoziierten Mangelerscheinungen etc. (➤ Tab. 20.3 u. ➤ Tab. 20.4) bilden sich i. d. R. innerhalb von Wochen bis Monaten zurück. Subjektive Symptome können bei Erwachsenen mit spät diagnostizierter Zöliakie trotz GFD noch lange fortbestehen (Husby et al. 2019). Der Gesundheitszustand und die Lebenserwartung sind bei Einhaltung einer GFD im Vergleich zu Nicht-Zöliakie-Betroffenen nicht reduziert. Weitere Informationen • Die Anbindung an Selbsthilfegruppen der Deutschen Zöliakiegesellschaft (DZG) ist empfehlenswert, da die Patienten hier Unterstützung, wertvolle Informationen und Listen von glutenfreien Nahrungsmitteln erhalten (www.dzg-online.de). • Unter www.zoeliakie-verstehen.de stehen webbasierte kostenlose interaktive Lernprogramme für Zöliakie-Betroffene und ihre Eltern/Betreuer sowie für Angehörige von Heilberufen kostenlos zur Verfügung.

Merke Die Prognose ist bei striktem Einhalten einer glutenfreien Diät ausgezeichnet.

Cave Beschwerden, die unter einer nachgewiesenermaßen glutenfreien Ernährung auftreten, haben in aller Regel nichts mit der Zöliakie zu tun (z. B. zusätzliches Reizdarmsyndrom oder Nahrungsmittelunverträglichkeit).

Betroffene mit asymptomatischer Zöliakie Es ist nicht abschließend geklärt, ob alle Personen mit serologisch und bioptisch gesicherter Zöliakie, die aber keinerlei Beschwerden angeben und ein unauffälliges Labor aufweisen, von einer glutenfreien Diät profitieren. Kinder und Jugendliche, die bei Zugehörigkeit zu einer Risikogruppe durch Screening detektiert werden, sollten mit einer GFD behandelt werden, da durch Beeinträchtigung von Wachstum und Knochenentwicklung irreversible Schäden auftreten können. Auch Frauen, die die Familienplanung noch nicht abgeschlossen haben, sollte eine GFD dringend empfohlen werden. Die übrigen neu diagnostizierten asymptomatischen Erwachsene müssen sehr gut über potenzielle Risiken wie z. B. Osteoporose oder seltene intestinale Lymphome, aber auch die Nachteile (im sozialen Bereich, finanziell) aufgeklärt werden, damit sie für sich eine Entscheidung treffen können. Eine randomisierte finnische Studie bei 40 Erwachsenen, konnte zeigen, dass sich nach Beginn einer glutenfreien Diät fast alle untersuchten Bereiche (gastrointestinale Symptome, psychische Faktoren und allgemeines Gesundheitsempfinden) besserten, während im sozialen Bereich die Normaldiät besser abschnitt (Kurppa et al. 2014). Die aktualisierte deutsche Leitlinie empfiehlt die Einhaltung einer GFD (Felber et al. 2022) Medikamentöse Therapie Wünschenswert wäre eine Therapie, die den Zöliakie-Patienten die lebenslange glutenfreie Diät erspart oder zumindest die ständige Sorge vor unbewussten Diätfehlern nimmt. Verschiedene Substanzen befinden sich zurzeit in der klinischen Prüfung. Eine dieser Substanzen ist ein oraler Inhibitor der Transglutaminase 2, welche die intestinale Autoimmunreaktion potenziert und damit die Schleimhautdestruktion auslöst (Schuppan et al. 2021). Dieses Medikament könnte – gerade bei fehlendem striktem Glutenausschluss – die Mukosaheilung begünstigen. Hier sind weitere Studien notwendig. Derzeit beschränkt sich die Therapie auf die initiale Phase nach Diagnosestellung, um eine Malnutrition durch Substitution von Mikro- und Makronährstoffen zu beheben. Bei schwerem Eisenmangel muss ggf. eine intravenöse Eisensubstitution erfolgen, solange die Zottenatrophie eine effektive Eisenabsorption verhindert. Merke

• Es gibt bisher keine medikamentösen Alternativen zu einer glutenfreien Diät! • Eine Substitution von Folsäure, Eisen, Magnesium, Vitamin B12 oder den fettlöslichen Vitaminen ist nur bei nachgewiesenem Mangel notwendig. • Bei lang andauernder Zottenatrophie kann es durch mangelnde Stimulation gastrointestinaler Hormone und Malnutrition zu einer transienten Pankreasinsuffizienz kommen. • Die Substitution von Pankreasenzymen ist bei Kindern mit Zöliakie, im Gegensatz zu erwachsenen Zöliakie-Patienten nur selten und dann nur vorübergehend erforderlich.

Cave ! Es dürfen nur glutenfreie Arzneimittelzubereitungen zur Anwendung kommen (Positivliste der Deutschen Zöliakie-Gesellschaft unter www.dzgonline.de).

20.3.2. Verlauf, Kontrolluntersuchungen Zu Überwachung einer glutenfreien Diät sollten Anamnese, körperliche Untersuchung mit Feststellung von Länge, Gewicht und BMI sowie die Bestimmung der tTG-IgA herangezogen werden. Leider schließen normalisierte Antikörper-Titer Diätfehler nicht aus, sie machen sie aber unwahrscheinlicher. Die Bestimmung von EMA und dGP sowie IgG-basierte Antikörper sind für die Verlaufskontrolle weniger gut geeignet als tTG-IgA. Erfolgt keine Serokonversion zum Negativen, so liegt mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit ein Diätfehler vor. Ein Teil der Betroffenen, die eine glutenfreie Diät angeben, nimmt doch mehr oder wenige große Glutenmengen zu sich. Bestehen Beschwerden weiter oder treten neu auf, so sollte die Endoskopie mit Biopsien wiederholt werden. Merke

• Unter Diät fallen die Antikörper kontinuierlich innerhalb von Mon. bis 1–2 J. ab (Gidrewicz et al. 2019). • Persistierend positive (fehlender Abfall) oder wieder ansteigende tTG-IgA sind meistens durch eine bewusste oder unbewusste Glutenzufuhr verursacht. • Die Normalisierung der Dünndarmschleimhaut kann 2–3 J. und länger benötigen. • Eine persistierende Zottenatrophie mit positiven Antikörpern darf nicht als refraktäre Zöliakie (Zeichen der Malabsorption, negative Autoantikörper) fehlinterpretiert werden!

Weitere Informationen • Bestimmung der IgA-tTG ca. 6 Mon. nach Beginn der GFD, dann alle 6 Mon. bis das Ergebnis unter dem Grenzwert liegt. • Bei stabilem Verlauf alle 1–2 J. Bestimmung der IgA-tTG (Kontrolle Compliance) und Blutbild. • Eine Routine-Biopsie ist bei Beschwerdefreiheit und Seronegativität nicht erforderlich.

Verlauf bei Kindern Besonders in der Adoleszenz ist mit Diätfehlern zu rechnen, zumal viele ältere Kinder bei Lockerung der Diät, trotz histologisch nachweisbarer schwerer Schleimhautschädigung, nicht oder nur geringfügig symptomatisch werden. • Durch einen regelmäßigen Kontakt zu dem betreuenden Arzt und evtl. einer Ernährungsfachkraft kann die Zuverlässigkeit der Diät verbessert werden. • Zur Überprüfung von bewussten, aber auch unbewussten Diätfehlern ist die Bestimmung von IgA-tTG am besten geeignet. Die Titer fallen bei konsequentem Einhalten der glutenfreien Diät ab und normalisieren sich in Abhängigkeit vom Ausgangstiter innerhalb von 12–24 Mon.

• Die Transition in die Erwachsenenmedizin sollte durch eine gute Dokumentation der leitliniengetreuen Diagnose (Zöliakiepass) und Schulung der Patienten vorbereitet werden. Bestehen Zweifel an der Diagnose, sollten zunächst HLA-DQ2 und -DQ8 bestimmt werden. Sind die Marker negativ, ist eine Zöliakie sehr unwahrscheinlich. Positive Marker beweisen die Diagnose nicht und machen eine Glutenbelastung notwendig. Diese sollte nicht während der Phase des schnellen Wachstums im Kleinkind- oder Pubertätsalter durchgeführt werden. Bei der Glutenbelastung ist es psychologisch günstiger im Reformhaus erhältliches Glutenpulver (ca. 10 g/d) unter die Diät zu mischen, als eine glutenhaltige Normalkost zu verabreichen, damit die Kinder die Rückkehr zur Diät nicht als Verlust wohlschmeckender Lebensmittel erleben. Merke Gewichts-, Längen- und Pubertätsentwicklung der Kinder sollten bis zur Beendigung des Wachstums regelmäßig verfolgt werden

20.3.3. Prävention Eine prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Studie bei HLA-DQ2- oder HLADQ8-positiven Kindern aus Zöliakie-Familien konnte keinen präventiven Effekt von der Gabe kleiner Mengen Gluten im 5. und 6. Lebensmonat auf die ZöliakieEntwicklung nachweisen. Eine verspätete Einführung ab dem 12. Mon. führte zu einer geringeren Häufigkeit mit 2 J., aber zu keinem Unterschied im Alter von 5 J. (Lionetti et al. 2014; Vriezinga et al. 2014). Auch Stillen zum Zeitpunkt der Gluteneinführung führte zu keiner Risikoverminderung (Szajewska et al. 2016). Aus einer prospektiven Fall-Kontroll-Studie gibt es Hinweise, dass mit Zunahme der täglichen Glutenzufuhr > 2 g (entspricht einer Scheibe Weizenbrot) in den ersten 2 Lj. bei genetisch prädisponierten Kindern das Risiko für Zöliakie erhöht wird (Andrén Aronsson et al. 2019). Merke Säuglinge und Kleinkinder aus Zöliakie-Familien können durch eine geringe Glutenzufuhr in den ersten 2 Lj. das Zöliakie-Risiko eventuell vermindern.

20.4. Komplikationen Als sehr seltene Komplikationen einer Zöliakie gelten: • Refraktäre Zöliakie • Ulzerative Jejunitis Cave Bei diesen Erkrankungen besteht die Gefahr der Entwicklung eines intestinalen T-Zell-Lymphoms (EATL).

20.4.1. Refraktäre Zöliakie Typ I und II Eine refraktäre Zöliakie ist durch eine Zottenatrophie und Malabsorption gekennzeichnet, obwohl mind. 12 Mon. eine strikte glutenfreie Ernährung eingehalten wird. Allerdings normalisiert sich bei einem erheblichen Teil der im Erwachsenenalter diagnostizierten Patienten die Schleimhaut erst nach 24 oder manchmal erst nach 36 Mon. In den meisten Fällen liegen nach genauer Überprüfung doch Diätfehler zugrunde. Dies lässt sich an persistierenden IgA-tTG-Antikörpern ablesen, während bei der refraktären Zöliakie die Antikörper (tTG und EMA) nicht erhöht sein sollten. Häufig kommt es bei Zöliakie-Patienten zu neuen unspezifischen Beschwerden, die nicht in Zusammenhang mit Diätfehlern auftreten. Vielmehr können zusätzliche Erkrankungen wie ein Reizdarmsyndrom, mikroskopische Kolitis oder Nahrungsmittelunverträglichkeiten entstehen. Auch der Nachweis erhöhter IEL (Marsh 1) oder selbst eine persistierende Zottenatrophie (Marsh 3) ist nicht Ausdruck einer refraktären Zöliakie, solange keine Zeichen einer schweren Malabsorption vorliegen. Weiterhin stellt sich im Nachhinein heraus, dass die initiale Diagnose einer Zöliakie nicht korrekt war und nur eine Zottenatrophie ohne positive Antikörper vorlag. In diesen Fällen sollten die Differenzialdiagnosen einer Zottenatrophie überprüft werden (➤ Tab. 20.1). Während etwa die Hälfte der Patienten mit einer refraktären Zöliakie langfristig auf immunsuppressive Therapien, insbesondere Kortikosteroide und/oder Azathioprin (refraktäre Zöliakie Typ I) gut anspricht, zeigt die andere Hälfte der Patienten bereits aberrante T-Zellen (refraktäre Zöliakie Typ II), mit einem passageren Ansprechen auf Immunsuppressiva, z. B. Cladribin.

Eine initiale Therapie mit Budesonid kann sowohl bei Typ I als auch Typ II versucht werden. Das Granulat sollte aus den Kapseln vor der Einnahme herausgenommen werden (z. B. Entocort®, Budenofalk®). Hierdurch wird eine bessere Wirkung im oberen Dünndarm erzielt. Beim Typ I empfiehlt sich bei Ansprechen auf Budesonid die Einleitung einer Therapie mit Azathioprin (2,5 mg/kg/d). Auch ein Ansprechen auf Infliximab wurde beschrieben. Beim Typ II sind die intraepithelialen Lymphozyten u. a. durch das Fehlen der T-ZellRezeptor-β-Kette und der Oberflächenantigene CD3/CD8 in > 50 % der Fälle gekennzeichnet. Der Nachweis einer Monoklonalität des T-Zell-Rezeptor-Gens wird zwar häufiger angetroffen, ist jedoch nicht spezifisch für den Typ II und auch der klinische Verlauf (Entwicklung eines EATL) korreliert nur unzureichend (Celli et al. 2019). Cave Der alleinige Nachweis einer Monoklonalität des T-Zell-Rezeptor-Gens darf nicht mit der Diagnose einer refraktären Zöliakie Typ II oder der Entstehung eines T-ZellLymphoms gleichgesetzt werden!

Rund 50 % der Patienten mit refraktärer Zöliakie Typ II entwickeln innerhalb von 4–6 J. ein intestinales T-Zell-Lymphom, welches eine sehr schlechte Prognose mit einem 2-Jahres-Überleben von 15–20 % aufweist. Da die refraktäre Zöliakie ein sehr seltenes und komplexes Krankheitsbild darstellt, sollte eine Anbindung an ein Zentrum erfolgen. Als Faustregel gilt Eine refraktäre Zöliakie ist immer durch eine Zottenatrophie und eine Malabsorption mit Durchfällen und Gewichtsverlust gekennzeichnet.

Wichtig für die Praxis • Voraussetzung für die Zuverlässigkeit der serologischen und histopathologischen Zöliakie-Diagnostik ist eine regelmäßige und ausreichende Zufuhr von Gluten. Diese muss aktiv erfragt werden.

• Für die sichere Diagnose sind die Autoantikörper und die Histopathologie erforderlich. Der alleinige Nachweis einer Zottenatrophie oder von Antikörpern ist nicht ausreichend. • Die Initialdiagnostik sollte die Bestimmung von tTG-IgA und Gesamt-IgA beinhalten. Nur bei IgA-Mangel sollten IgG-basierte Tests zur Anwendung kommen. • Bei negativen Antikörpern und positiver Histologie immer die Differenzialdiagnosen der Zottenatrophie ausschließen! Meistens liegt keine Zöliakie vor! • Eine Lambliasis, eine Autoimmunenteropathie und Sartane können eine Zottenatrophie verursachen. • Der Mukosaschaden kann, trotz strenger glutenfreier Diät, bis zu 3 J. und länger nachweisbar sein. Entscheidend ist der Abfall der IgA-tTG nach Diagnosestellung. • Der alleinige Nachweis erhöhter intraepithelialer Lymphozyten (Marsh 1) hat bei fehlenden IgA-tTG keine diagnostische Bedeutung. • Persistierende IgA-tTG sind fast immer die Folge eines Diätfehlers. • Eine probatorische glutenfreie Diät, vor Ausschluss oder Sicherung einer Zöliakiediagnose, ist streng zu vermeiden. Unter einer Diät verschwinden die Antikörper und die Zottenatrophie. Hierdurch wird die Diagnose einer Zöliakie ohne erneute Glutenbelastung unmöglich. • Die Bestimmung von HLA-DQ2/DQ8 ist sinnvoll, wenn unter einer GFD die tTG-Antikörper negativ sind und die Diagnose nicht gesichert war. Bei fehlendem Nachweis kann eine Zöliakie ausgeschlossen werden. • Eine routinemäßige ÖGD zur Verlaufsbeobachtung bei Beschwerdefreiheit und negativer Serologie wird nicht empfohlen.

Leitlinien/Empfehlungen Al-Toma A, Volta U, Auricchio R et al.: European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J 7(5) (2019) 583–613.

Felber J, Bläker H, Fischbach W et al.: Aktualisierte S2k-Leitlinie Zöliakie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol 60 (2022) 790–856. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I et al.: European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr 70(1) (2020) 141–156. Husby S, Murray JA, Katzka DA: AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Monitoring of Celiac Disease-Changing Utility of Serology and Histologic Measures: Expert Review. Gastroenterology 156(4) (2019) 885–889. Ludvigsson JF, Agreus L, Ciacci C et al.: Transition from childhood to adulthood in coeliac disease: the Prague consensus report. Gut 18 (2016). Szajewska H, Shamir R, Mearin L et al.: Gluten introduction and the risk of coeliac disease: A position paper by the European Society for pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPGN 62(3) (2016) 507–513.

Literatur Andrén Aronsson C, Lee HS, Hård Af Segerstad EM et. al.: TEDDY Study Group. Association of Gluten Intake During the First 5 Years of Life with Incidence of Celiac Disease Autoimmunity and Celiac Disease Among Children at Increased Risk. JAMA 322(6) (2019) 514–523. Antiga E, Maglie R, Quintarelli L et al.: Dermatitis Herpetiformis: Novel Perspectives. Front Immunol 10 (2019) 1290. Caio G, Volta U, Sapone A et al.: Celiac disease: a comprehensive current review. BMC Med 17(1) (2019) 142. Celli R, Hui P, Triscott H et al.: Clinical Insignificance of Monoclonal T-Cell Populations and Duodenal Intraepithelial T-Cell Phenotypes in Celiac and Nonceliac Patients. Am J Surg Pathol 43(2) (2019) 151–160. Gidrewicz D, Trevenen CL, Lyon M, Butzner JD: Normalization Time of Celiac Serology in Children on a Gluten-free Diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr 64(3) (2017) 362–367. Kagnoff MF: Overview and pathogenesis of celiac disease. Gastroenterology 128(4 Suppl 1) (2005) S10–8. Kahaly GJ, Frommer L, Schuppan D: Celiac Disease and Glandular Autoimmunity. Nutrients 10(7) (2018) 814.

Kurppa K, Paavola A, Collin P et al.: Benefits of a gluten-free diet for asymptomatic patients with serologic markers of celiac disease. Gastroenterology 147(3) (2014) 610–617. Laass MW, Schmitz R, Uhlig HH et al.: The Prevalence of Celiac Disease in Children and Adolescents in Germany. Dtsch Arztebl Int 112(33–34) (2015) 553– 560. Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R et al.: Introduction of gluten, HLA status, and the risk of celiac disease in children. N Engl J Med 371(14) (2014) 1295– 1303. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (celiac sprue). Gastroenterology 102(1) (1992) 330–354. Schiepatti A, Savioli J, Vernero M et al.: Pitfalls in the Diagnosis of Coeliac Disease and Gluten-Related Disorders. Nutrients 12(6) (2020) 1711. Schuppan D, Mäki M, Lundin KEA et al.: A randomized trial of a transglutaminase 2 inhibitor for celiac disease. N Engl J Med 385 (2021) 35–45. Silvester JA et al.: Most Patients with Celiac Disease on Gluten-Free Diets Consume Measurable Amounts of Gluten. Gastroenterology 158(5) (2020) 1497– 1499 e1491. Tye-Din JA, Galipeau HJ, Agardh D: Celiac Disease: A Review of Current Concepts in Pathogenesis, Prevention, and Novel Therapies. Front Pediatr 6 (2018) 350. Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E et al.: Randomized feeding intervention in infants at high risk for celiac disease. N Engl J Med 371(14) (2014) 1304–1315. Werkstetter KJ, Korponay-Szabó IR, Popp A et al.: Accuracy in Diagnosis of Celiac Disease Without Biopsies in Clinical Practice. Gastroenterology 153(4) (2017) 924–935.

Kapitel 21: Morbus Whipple Gerhard E. Feurle

21.1 Diagnostische Voraussetzungen  21.2 Antibiotische Therapie  21.2.1 Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) 

Kernaussagen • Der Morbus Whipple ist eine systemische Infektionskrankheit mit vielfältigen Symptomen. Bei > 90  % der Patienten treten zeitweise Diarrhö und/oder Polyarthritis auf. Detaillierte Angaben zur Symptomatik finden sich in der aktuellen Leitlinie „Morbus Whipple“ (Feurle et al. 2015). • Eine besondere Form ist die T.-whipplei-Endokarditis. Ohne antibiotische Behandlung ist der Krankheitsverlauf letal, bei

verspäteter oder unzureichender Therapie können irreversible kardiale und/oder zerebrale Defekte auftreten. • Eine schwerwiegende Komplikation der antibiotischen Therapie ist das Immunrekonstitutionssyndrom.

21.1. Diagnostische Voraussetzungen Standard ist die histologische Untersuchung einer endoskopisch gewonnenen Dünndarmschleimhautbiopsie mit dem morphologischen Nachweis einer Invasion des verantwortlichen Erregers Tropheryma (T.) whipplei in die Makrophagen der intestinalen Mukosa. Diese werden dazu mit PAS (Periodic-AcidSchiff) angefärbt und deren spezifische Morphologie wird nach von Herbay (von Herbay et al. 1996) durch einen (Referenz-)Pathologen beurteilt. In einer unveröffentlichten Kohorte von 214 Patienten mit Morbus Whipple war der Nachweis von PASpositiven Makrophagen vom Subtyp 1 nach Herbay in der Dünndarmschleimhaut 100 % spezifisch bei einer Sensitivität von 82,71 %. Neuerdings stehen zum Nachweis von T. whipplei außerdem Immunhistochemie (IHC) und Polymerasekettenreaktion (PCR) zur Verfügung. Diese diagnostischen Methoden sind sowohl bei intestinaler als auch extraintestinaler Manifestation des Morbus Whipple von hohem diagnostischem Wert. Allerdings ist die (irrige) Einschätzung entstanden, dass bei unerklärlichen Symptomen eines Kranken durch das positive PCRErgebnis in einer endoskopisch gewonnenen Schleimhautbiopsie

oder gar in den Fäzes die Diagnose Morbus Whipple gesichert und damit eine antibiotische Therapie gerechtfertigt sei. Eine solche Beurteilung berücksichtigt nicht, dass T. whipplei das Lumen des Magen-Darm-Trakts besiedeln kann, ohne dass eine bakterielle Invasion in die Schleimhaut vorliegt. Im globalen Aspekt tritt dies sogar viel häufiger auf als ein Morbus Whipple, denn sog. T.  whipplei-Ausscheider gibt es bei schlechten hygienischen Verhältnissen, bei Patienten mit Diarrhö unterschiedlicher Genese (Feurle et al. 2021), bei Familienmitgliedern eines an Morbus Whipple Erkrankten, manchmal jahrelang nach erfolgreicher antibiotischer Therapie eines Patienten mit Morbus Whipple, bei gesunden Arbeitern im Klärwerk und gelegentlich aus unerklärlichen Gründen. Bei endoskopisch entnommenen Biopsien aus der Darmschleimhaut werden unvermeidlich Bestandteile aus dem Darmlumen miterfasst, weshalb man mit dieser Methode auch mittels spezifischer PCR eine rein luminale Besiedelung nicht von einer Infektion mit Keiminvasion unterscheiden kann. Wenn zudem im PCR-Labor die Sequenzierung des Amplifikationsprodukts unterlassen wird, können DNA-Sequenzen (auch humanen Ursprungs) zu positiven PCR-Signalen führen, die nicht T. whipplei zuzuordnen sind. Akkreditierte Referenzlabore verlangen zur Sicherheit und zur Minimierung falsch positiver Ergebnisse deshalb in jedem Fall eine Sequenzierung des Amplifikationsprodukts sowie eine weitere, akkreditierte PCR mit alternativen Primern. Eine rein luminale Besiedelung mit T. whipplei ohne Invasion ist auch bei der bronchopulmonale Lavage (BAL) und in der Mundhöhle beobachtet worden, nicht aber im zerebralen Liquor. In keinem Fall sollte also eine auch nach allen Kriterien positive PCR für T. whipplei im Stuhl,

Speichel oder der BAL als isolierter Befund eine Indikation zur antibiotischen Therapie darstellen. Mit einer ergänzenden Untersuchung muss histologisch die Invasion ins Gewebe nachgewiesen werden. Eine nach den genannten Qualitätskriterien validierte und positiv bewertete PCR in extraintestinalem Gewebe oder Flüssigkeit (u. a. Synovialis, Lymphknoten, Haut, exzidierte Herzklappen oder Liquor etc.) ist jedoch bei positivem Ergebnis für sich allein diagnostisch aussagekräftig. Cave ! Sowohl falsch positive als auch falsch negative Diagnosen können für Patienten schwerwiegende Konsequenzen haben.

21.2. Antibiotische Therapie Bislang liegen dazu folgende Studien vor: I. Eine prospektiv randomisierte, kontrollierte Studie (Feurle et al. 2010): Ceftriaxon, 2 g/d i. v. vs. Meropenem, 3 × 1 g/d i. v. jeweils über 14 d, gefolgt von jeweils Cotrimoxazol, 2 × 1 Tbl./d p. o. über 12 Mon., n = 40 in jedem Arm, 100 % Follow-up. Ergebnis: kein signifikanter Unterschied zwischen Ceftriaxon und Meropenem, aber Hinweise, dass

Ceftriaxon wirksamer ist. Standardisierte mediane Nachbeobachtungszeit 89 (71–126) Mon. Komplikationen: eine therapieresistente ZNSInfektion eines Patienten beider Therapiearme, wie in der Einzelfallbeobachtung (s. u.) beschrieben. Ein Rezidiv in Dünndarm und Gelenken im CeftriaxonArm 216 Mon. nach der Initialtherapie. Nach Wiederholung der Therapie mit Ceftriaxon, erneut Remission, aktuell 241 Mon. nach der initialen Therapie anhaltend. – 2 Todesfälle (Herzinfarkt, Aspirationspneumonie) – 37 Patienten krankheits- und rezidivfrei II. Eine anschließende, einarmige, prospektive Extension der erstgenannten Studie (Feurle et al. 2013): Ceftriaxon, 2 g/d i. v. über 14 d, gefolgt von Cotrimoxazol, 2 × 1 Tbl./d über 3 Mon., n = 40, 100 % Follow-up. Ergebnis: Im Vergleich zur randomisierten Studie (I.), kein signifikanter Unterschied, ob 12 oder 3 Mon. Cotrimoxazol. Mediane Nachbeobachtungszeit 80 (54–103) Mon.: ein Rezidiv im Kniegelenk nach 63 Mon., anhaltende Remission nach Wiederholung der Initialtherapie, – 3 Todesfälle (IRIS, Candida-Sepsis, Pneumonie) – 36 Patienten krankheits- und rezidivfrei III. Eine retrospektive Beobachtungsserie zur oralen Therapie aus einem renommierten Institut (Fallserie

von 29 Patienten mit Therapievarianten (Lagier et al. 2015): – Cotrimoxazol-Monotherapie, n = 14 – Doxycyclin + Hydroxychloroquin, n = 8 – Doxycyclin + Hydroxychloroquin + Cotrimoxazol oder Sulfadiazin, n = 5 – Doxycyclin + Hydroxychloroquin + Rifampicin, n = 1 – Doxycyclin, n = 1 Ergebnis: “No Failure” bei 24 Patienten, Loss of Follow-up: 3 Patienten, 1 Todesfall, 1 Patient mit Uveitis (Non-compliance). Abschließende Empfehlung: Doxycyclin, 200 mg/d p. o., + Hydroxychloroquin, 600 mg/d p. o. über 12 Mon., danach lebenslang Doxycyclin, 200 mg/d p. o. IV. Eine prospektive, randomisierte, noch nicht veröffentlichte Therapiestudie zur p. o. vs. i.v. Therapie (Schneider et al.): In dieser Studie wird der Effekt von Ceftriaxon, 2 g/di.v. über 14 d, gefolgt von Cotrimoxazol, 2 × 1 Tbl./d p. o. über 12 Mon. (wie bei Studie I) verglichen mit einer p. o. Kombination von Doxycyclin, 200 mg/d p. o. + Hydroxychloroquin, 600 mg/d p.o; bei ZNS-Befall zusätzlich + Cotrimoxazol, 2 × 1 Tbl./d p. o. über 12 Mon. Das Studienprotokoll ist noch nicht veröffentlicht, Ergebnisse sind noch nicht erhältlich. V. Eine potenziell nützliche Einzelfallbeobachtung: Im Falle einer therapierefraktären zerebrospinalen Infektion aus Studie I. hat sich

bei einem Patienten die orale Therapiekombination von Minocyclin und Chloroquin als wirksam erwiesen. Bezüglich der Einzelheiten wird auf die Originalpublikation verwiesen (Feurle et al. 2012). Merke Therapieempfehlung auf der Basis aktuell bester Evidenz: Ceftriaxon, 2 g/d i. v. über 14 d, gefolgt von Cotrimoxazol, 2 × 1 Tbl./d p. o. über 12 Mon. Bei Unverträglichkeit von Cotrimoxazol kann dessen Anwendung auf 3 Mon. verkürzt werden, ohne dass eine nachteilige Auswirkung zu erwarten ist. Komplikationen (Serious Adverse Events) in den prospektiven Therapiestudien von insgesamt 80 Patienen (Feurle et al. 2010; Feurle et al. 2013): 5 dieser 80 Patienten sind verstorben: Einer in Folge des Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS; ➤ Kap. 21.2.1; Feurle et al. 2010). Bei 4 weiteren Patienten war nach klinischer Beurteilung die Infektion mit T. whipplei nicht unmittelbar als kausal für die Sterblichkeit anzunehmen (Feurle et al. 2010; Feurle et al. 2013). Zu Beginn der i. v. Therapie gab es bei einigen Patienten eine nicht behandlungsbedürftige Jarisch-Herxheimer-Reaktion, bei anderen Patienten kam es unter fortgesetzter Antibiotikagabe zu einer systemischen Candida-Infektion

(Feurle et al. 2010; Feurle et al. 2013). Außerhalb dieser Studien ist in Frankreich im weiteren Verlauf eine Neuinfektion durch einen molekularbiologisch neuen Genotyp von T. whipplei beschrieben worden (Lagier et al. 2011). Unter Doxycyclin ist bei einigen Patienten eine phototoxische Dermatitis aufgetreten. (Lagier et al. 2014; Schneider et al.).

21.2.1. Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) Beim Wiederauftreten entzündlicher Symptome während oder nach Beginn einer antibiotischen Therapie muss immer an IRIS gedacht werden (Feurle et al. 2010). Dies betrifft insbesondere, aber keinesfalls ausschließlich, Patienten mit vorhergegangener immunsuppressiver Therapie, einschließlich solcher, die niedrig dosiert Steroide erhielten und Patienten mit schwerem ZNS-Befall. Cave IRIS kann bei jedem Patienten auftreten und lebensbedrohlich sein!

Diagnostik Kriterien für die Diagnose von IRIS bei Morbus Whipple sind: 1. Initial Ansprechen auf die antibiotische Therapie innerhalb der ersten 3 Wo. (Durchfälle klingen ab, Arthritis und Fieber

sistieren, der Allgemeinzustand bessert sich, das CRP normalisiert sich.) 2. Wiederauftreten systemischer und lokaler Entzündung mit oder ohne Fieber, länger als 1 Wo. anhaltend. Soweit möglich Ausschluss anderer, insbesondere nosokomialer Infektionen, manifest werdender Tumorleiden, allergischer Reaktionen. 3. Wirksamkeit der antibiotischen Therapie, nachgewiesen durch Histologie (Verlauf der zellulären Subtypen) und/oder Negativwerden einer spezifischen T. whipplei-PCR. Alle 3 Kriterien müssen erfüllt sein! Weitere, bisher beschriebene Manifestationen von IRIS bei Patienten mit Morbus Whipple sind: Fieber, Polyarthritis, Orbitopathie mit Erblindung, Dünndarmperforation, hypothalamisches Syndrom (Polyurie, Hyponatriämie), Erythema nodosum, Pleuritis, Meningitis, Hirnabszess, Endokarditis und letaler Ausgang. Therapie bei IRIS Zur Therapie beim Auftreten von IRIS gibt es keine strukturierten Studien, lediglich Erfahrungen. Von Bedeutung sind • rechtzeitige Identifizierung von Risikopatienten (s. o.), • Antizipation bei jedem Wiederauftreten von Entzündung während oder nach der antibiotischen Therapie und • frühzeitiger Einsatz von zunächst niedrig dosierten Glukokortikoiden, wenn erforderlich, zusätzlich immunsuppressiver Maßnahmen.

Merke • IRIS ist häufiger als Therapieversagen! IRIS ist lebensbedrohlich (Erblindung, Darmperforation, Hirnabszess etc.) und kann noch Jahre nach der Antibiotikatherapie auftreten. • Eine vorbestehende Steroidmedikation darf während der antibiotischen Therapie keinesfalls schlagartig beendet werden. Im weiteren Verlauf kann eine immunsuppressive Therapie notwendig werden. Sobald sich das Eintreten von IRIS abzeichnet (s. o.), Kontaktaufnahme mit dem Referenzzentrum in der Charité!

Verlaufskontrolle nach der antibiotischen Therapie Entscheidend ist die klinische Beobachtung des Symptomverlaufs und Körpergewichts. In der Regel ist etwa 12 Mon. nach der Therapie eine Wiederholung der Primärdiagnostik angezeigt. Bei initial positivem Liquorbefund ist bei jedem Patienten zum Ausschluss einer asymptomatischen, persistierenden zerebralen Infektion nach 12 Mon. eine Kontrolluntersuchung des Liquors angezeigt. Bei intestinalem Befall zeigt der endoskopisch-bioptische Befund der Schleimhaut nach erfolgreicher antibiotischer Therapie einen typischen Verlauf: Während des ersten Jahres nimmt die

Dichte der PAS-positiven Makrophagen in der Lamina propria des Dünndarms ab, ihr Zytoplasma verliert an Granularität und wird blasser. Der Subtyp 1 verändert sich in Richtung Subtyp 3 oder 4 (von Herbay et al. 1996). Eine persistierend positive T.-whippleiPCR in Biopsien der intestinalen Mukosa ist bei zellulärem Subtyp 3 oder 4 kein Hinweis auf ein Therapieversagen. Bei initialer Lymphknotenvergrößerung oder bei Endokarditis sind zusätzlich zur klinischen und labortechnischen Verlaufsbeobachtung sonographische Kontrollen angezeigt. Die Verlaufsbeurteilung einer T.-whipplei-Polyarthritis erfolgt klinisch. In Zweifelsfällen sollte das Deutsche Referenzzentrum für Morbus Whipple konsultiert werden: • Prof. Dr. Dr. Thomas Schneider, Medizinische Klinik I für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Campus Benjamin Franklin, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin. Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, E-Mail: [email protected]. • Dr. Verena Moos in der Charité, Tel. 030/450 51 43 83, und der Verfasser, Tel. 02631/98 14 01, stehen bei Fragen ebenfalls zur Verfügung. Merke Das größte Problem bei Patienten mit Morbus Whipple ist eine verschleppte oder gar nicht gestellte Diagnose (Feurle et al. 2021) und infolge Fehldeutung der Symptome die Ansetzung einer immunsuppressiven Therapie.(Bulut et al. 2022), (Feurle und Moos 2022)

Die Frage, wie hoch die Dunkelziffer solch immunsuppressiv behandelter Patienten mit Morbus Whipple ist, wie viele Jahre diese Patienten Immunsuppressiva erhalten, während die Infektion mit T. whipplei fortschreitet, und wie hoch letztlich die Letalität ist, bleibt unbeantwortet, da bei einer Fragebogenaktion zur Dauer der rheumatischen Symptome bis zur Diagnose eines Morbus Whipple (Feurle et al. 2021) naturgemäß nur diejenigen befragt werden konnten, die bis dahin nicht verstorben und bei der Kohortenstudie nicht zu den 45 von 107 Patienten (Feurle und Moos 2010) „lost during follow-up“ gehörten.

Wichtig für die Praxis • Ein Morbus Whipple kommt vorwiegend bei Männern vor, aber etwa ⅓ der Patienten ist weiblich. • Diagnostik ist nicht nur bei chronischer Diarrhö, sondern bei jeder Form einer seronegativen Polyarthritis, bei blutkulturnegativer Endokarditis, benigner Lymphknotenvergrößerung, bei atypischem Verlauf einer Demenz, bei allen Formen eines chronisch entzündlichen Syndroms angezeigt. • Die Lokalisation diagnostischer Biopsien sollte symptomgeleitetet sein. Bei Diarrhö ist dies eine PASFärbung bei mehreren Dünndarmbiopsien, wobei diese nicht nur für den Pathologen in Formalin, sondern für die PCR in

NaCl und nicht nur aus dem Duodenum, sondern auch dem Jejunum und Ileum entnommen werden sollten. Eine T.whipplei-spezifische PCR ist am exzidierten Lymphknoten, der Synovialis bei Rheuma, bei ZNSSymptomen im Liquor und an exzidierten, kulturnegativen Herzklappen unerlässlich. Eine Infektion mit T. whipplei ist auch am Auge, in der Lunge, am Perikard, im Mesenterium, der Haut und als Spondyloarthritis beobachtet worden. • Bei der PCR Diagnostik, nur validierter PCR trauen! Ein PCR-Nachweis von T. whipplei im Stuhl ist nicht beweisend für die Diagnose. • Bei Unklarheiten ist frühzeitiger Kontakt mit dem Referenzzentrum anzuraten (Kontakt s. o.) und eine Evidenz-gestützte Form der antibiotischen Therapie (➤ Kap. 21.2). • Cave: IRIS! • Nach der Therapie ist bei allen Patienten lebenslang eine klinische Beobachtung angezeigt.

Danksagung Ich danke Dr. Verena Moos, 1. Medizinische Klinik der Charité, Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin, für die kritische Durchsicht des Manuskripts.

Literatur Bulut K, Markova A, Canbay AE et al.: Whipple’s disease, a rare and challenging complication in a patient with Crohn’s disease. Z. Gastroenterol 60 (2022) 598–601. Feurle GE, Junga NS, Marth T: Efficacy of ceftriaxone or meropenem as initial therapies in Whipple’s disease. Gastroenterology 138 (2010) 478–486. Feurle GE, Marth T, Moos V: S2k-Leitlinie Gastrointestinale Infektionen und Morbus Whipple. Z Gastroenterol 53 (2015) 418–459. Feurle G, Moos V: Leserbrief zum Beitrag M. Whipple – eine seltene und herausfordernde Komplikation in einem Patienten mit M. Crohn. Z. Gastroenterol 60 (2022) 1249. DOI 10.1055/a-1855-7584. Feurle GE, Moos V, Bläker H et al.: Intravenous ceftriaxone, followed by 12 or three months of oral treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole in Whipple’s disease. J Infection 66 (2013) 263–270. Feurle GE, Moos V, Landt O et al.: Tropheryma whipplei in feces of patients with diarrhea in 3 locations on different continents. Emerging Infectious Diseases, Vol 27, No.3, March (2021), 932–935; www.cdc.gov/eid (letzter Zugriff: 24.3.2023). Feurle GE, Moos V, Schinnerling K et al.: The immune reconstitution inflammatory syndrome in Whipple disease. Ann Intern Med 153 (2010) 710–717.

Feurle GE, Moos V, Schneider T et al.: The combination of chloroquine and minocycline, a therapeutic option in cerebrospinal infection of Whipple’s disease, refractory to treatments with ceftriaxone, meropenem and co-trimoxazole. J Antimicrob Chemother 67 (2012) 1295–1296. Feurle GE, Moos V, Stroux A et al.: Differential diagnostic value of rheumatic symptoms in patients with Whipple’s disease. Scientific Reports 11 (2021) 5980. doi.org/10.1038/s41598021-85217-2 Lagier JC, Fenollar F, Lepidi H, Raoult D: Evidence of lifetime susceptibility to Tropheryma whipplei in patients with Whipple’s disease. J Antimicrob Chemother 66 (2011) 1188– 1189. Lagier J-C, Fenollar F, Lepidi H et al.: Treatment of classic Whipple’s disease: from in vitro results to clinical outcome. J Antimicrob Chemother (2015). doi:10.1093/jac/dkt310. Schneider T, Moos V et al.: Intravenous induction therapy with subsequent oral therapy vs. sole oral therapy: randomized study for Treatment of Whipple’s disease. (in preparation). von Herbay A, Maiwald M, Ditton HJ, Otto HF: Histology of intestinal Whipple’s disease revisited. A study of 48 patients. Virchows Archiv 429 (1996) 335–343.

Kapitel 22: Ernährung und chronisch entzündliche Erkrankungen Detlef Schuppan und Tilman Sauerbruch

22.1 Vorbemerkungen  22.2 Rationale für eine Ernährungsmodulation bei bestimmten Krankheitssyndromen  22.3 Diagnostik  22.4 Therapiemöglichkeiten  22.5 Ergebnisse der Nahrungsmodulation 

Kernaussagen • Man unterscheidet eine Nahrungsintoleranz (v. a. durch Malabsorption oder Maldigestion von Nahrungsbestandteilen

hervorgerufen) und eine Nahrungssensitivität, die immunvermittelt ist. • Einige Erkrankungen (z. B. Zöliakie oder Laktoseintoleranz) werden durch klar definierte Nahrungsbestandteile hervorgerufen und sind entsprechend gut diätetisch therapierbar. • Weitere Erkrankungen mit intestinalen und extraintestinalen Symptomen, die meist als nahrungssensitiv eingeordnet werden, z. T. aber nur unscharf definiert sind, sprechen auf das Fortlassen von Allergenen und auch Getreideprodukten (Weizen-Sensitivität) an. • Inwieweit rheumatische und andere Autoimmunerkrankungen von einer gezielten Nahrungsmodulation und/oder -supplementierung profitieren, wird zzt. in klinischen Studien untersucht. Erste randomisierte Studien deuten auf eine objektivierbare Besserung durch eine weizen-/glutenfreie Diät hin.

22.1. Vorbemerkungen Es gibt definierte Erkrankungen, wie die Zöliakie, die Laktosemalabsorption aufgrund eines angeborenen oder erworbenen Laktasemangels, oder auch Nahrungsmittelallergien, bei denen die Änderung der Ernährung und insbesondere das Fortlassen bestimmter Nahrungsbestandteile die Therapie der Wahl darstellen. Auch die Symptome der Dyspepsie oder des irritablen Darmsyndroms können durch Ernährungsveränderung bei vielen

Patienten abgemildert werden. Hier verweisen wir auf die entsprechenden Kapitel (➤ Kap. 14, ➤ Kap. 20, ➤ Kap. 21, ➤ Kap. 23, ➤ Kap. 24). Unklar ist jedoch, inwieweit – abgesehen von diesen oben erwähnten definierten Auslösern – bestimmte Nahrungsgewohnheiten intestinale oder extraintestinale entzündliche Erkrankungen und Symptome triggern bzw. unterhalten. Dieses Feld wird zzt. intensiv beforscht, gerade unter dem Aspekt einer Interaktion zwischen angeborenen und erworbenen Faktoren – die v. a. das Immunsystem betreffen – mit dem Mikrobiom und der Ernährung. Für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ist bisher nicht klar gezeigt, ob oder inwieweit bestimmte Nahrungsgewohnheiten auslösend wirken bzw. die Entzündungsaktivität unterhalten. Natürlich wird für diese Patienten eine „gesunde“ Ernährung vorgeschlagen (Rizzello et al. 2019). Auch hier verweisen wir auf die Beiträge in diesem Buch (➤ Kap. 31, ➤ Kap. 32). Dieses Kapitel behandelt im Wesentlichen die Frage, inwieweit chronisch entzündliche Erkrankungen durch Umstellung des Nahrungsverhaltens oder durch Fortlassen bestimmter Nahrungsbestandteile günstig moduliert werden können. Dazu gehören, neben chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, die ankylosierende Spondylitis, auch Fibromyalgie), chronische Hauterkrankungen (Psoriasis, atopisches Ekzem), autoimmune/biliäre Lebererkrankungen sowie seltene chronische Erkrankungen, z. B. das familiäre Mittelmeerfieber, und weniger scharf definierte Beschwerden wie Fatigue, Reizdarmsymptome, Myalgien, depressive Verstimmungen und Angstzustände. Sogar

autoimmune ZNS-Erkrankungen wie die multiple Sklerose werden in diesem Zusammenhang diskutiert (Catassi et al. 2017; Carroccio et al. 2020; Horta-Baas et al. 2017; Mauro et al. 2020; Schuppan, Gisbert-Schuppan 2018 u. 2019). Allerdings haben diese wachsenden Beobachtungen und die ersten randomisierten klinischen Studien (Carrocio et al. 2020; Liwinski et al. 2023) klare Hinweise gegeben, u. a. mit harten immunologischen Parametern, bisher aber noch nicht zu klaren Empfehlungen geführt. So konnten beispielsweise in einer systematischen Recherche zur nahrungsbedingten Auslösung der rheumatoiden Arthritis nur Hinweise, aber keine harten Anhaltspunkte gefunden werden, die eine Ernährungsempfehlung rechtfertigen. Das liegt primär auch an der mangelnden Qualität der meisten Studien (Bäcklund et al. 2023). Der große Komplex metabolischer Erkrankungen (Übergewicht, Typ-2-Diabetes, Hyperlipidämie, arteriosklerotische Folgekrankheiten) und die nicht alkoholbedingte Steatohepatitis (NASH oder nach neuer Nomenklatur MASH = Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis) sind im weiteren Sinne typische nahrungsassoziierte Krankheiten. Die wesentlichen Ursachen sind: • zu hohe Kalorienzufuhr, • zu wenig Bewegung, • Ernährung mit einem erhöhten glykämischen Index gefolgt von Insulinresistenz, Fettleber und ungünstiger intestinaler mikrobieller Besiedlung (Dysbiose, u. a. mit Resorption toxischer mikrobieller Metaboliten).

Hinzu kommt oft die negative Wirkung von Alkohol auf die intestinale Barriere. Dabei handelt es sich um Folgekrankheiten eines fehlgeleiteten Nahrungsverhaltens und Lebensstils. Dieses drängende Problem wird hier nicht übergreifend besprochen.

22.2. Rationale für eine Ernährungsmodulation bei bestimmten Krankheitssyndromen Viele chronisch entzündliche Erkrankungen, v. a. die rheumatischen, haben einen starken genetischen Hintergrund, das Mikrobiom dagegen kaum (Rothschild et al. 2019), d. h. der Mensch ist hinsichtlich seines Ökosystems im Darm weniger durch angeborene Faktoren festgelegt – ein Ansatz für die exogene Nahrungsmodulation. Dahinter steht die Vorstellung, dass es durch eine ungünstige Veränderung (Dysbiose) der Flora von Mikroorganismen entlang des Intestinums (von der Mundhöhle bis zum Analkanal) oder auch durch bestimmte Nahrungsbestandteile (z. B. Amylase-Trypsin-Inhibitoren, ATI – weniger auch durch Gluten –, in Getreideprodukten) zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems und Schrankenstörung der Darmmukosa kommt (Geisslitz et al. 2022). Die ATI, die nicht zu den Glutenproteinen gehören, aktivieren auch direkt den LPS (Lipopolysaccharid)-Rezeptor (TLR4) auf Entzündungszellen der Darmmukosa. Hierdurch entsteht bei einigen Menschen durch den Verzehr Gluten- und damit auch ATI-haltiger Getreide, insbesondere Weizen, eine vermehrte mikroskopische Entzündung des Darms, die sich im Tierexperiment und auch bei Patienten nachweisen lässt

(Junker et al. 2012; Zevallos et al. 2017; Schuppan, GisbertSchuppan 2018 u. 2019; Pickert et al. 2020; Carroccio et al. 2020; Liwinski et al. 2023), begleitet von einer Barrierestörung (Caminero et al. 2019; Fritscher-Ravens et al. 2014 u. 2019; Liwinski et al. 2023). In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass die über den TLR4-Rezeptor aktivierten Entzündungszellen auch den Darm verlassen können und damit extraintestinale Erkrankungen, z. B. der Haut, der Lungen, der Leber oder des ZNS verstärken (Ashfaq-Khan et al. 2019; Bellinghausen et al. 2019; Dos Santos Guilherme et al. 2020). Die intestinale Barrierestörung begünstigt darüber hinaus das übermäßige Einschwemmen von Nahrungsallergenen, Bakterien, anderen Mikroorganismen oder deren Bestandteilen (z. B. LPS) sowie von biologisch aktiven Peptiden oder definierten Lipidmolekülen in den Körper. Während kleine Mengen dieser Nahrungsfaktoren meist eine Toleranzreaktion im Darm aufrechterhalten, kann ihr vermehrter Einstrom zu Allergien und anderen entzündlichen Immunreaktionen im Darm führen. Auch Spuren von vermehrt eingeschwemmten Xenobiotika (potenziell giftige Fremdchemikalien) oder Emulgatoren (Akdis et al. 2021) aus der Nahrung werden als Auslöser von Gewebsschäden und Entzündungen diskutiert. Bei der Reaktion auf Nahrungsbestandteile wird zwischen einer Intoleranz (z. B. Dysfunktion von Metabolismus oder Transportern von Zuckermolekülen) und einer Nahrungssensitivität, die immunvermittelt ist, unterschieden (Fasano et al. 2015; Catassi et al. 2017; Schuppan, Gisbert-Schuppan 2018). Die Kohlenhydratunverträglichkeit (➤ Kap. 19) ist eine typische Nahrungsmittelintoleranz. Vermindert resorbierte

Nahrungsbestandteile (meist Zucker, primär Laktose und Fruktose) werden durch die Darmflora vorwiegend im Kolon abgebaut und führen zu Symptomen wie Blähungen, Koliken oder Durchfällen. Die Zöliakie (ausgelöst durch antigene Glutenpeptide bei genetisch veranlagten Individuen, ➤ Kap. 20) oder die Nahrungsmittelallergien (➤ Kap. 23) sind hingegen immunologisch klar definierte Erkrankungen mit diversen Nahrungsallergenen, vorwiegend definierten Proteinen, als Auslöser. Jedoch spielen auch hier neben einer genetischen Prädisposition Umweltfaktoren, insbesondere das intestinale Mikrobiom eine wichtige Rolle als Auslöser oder Verstärker der Immunreaktion, was insbesondere bei der Zöliakie gut belegt ist (Verdu, Schuppan 2021). Zur Gruppe der entzündlichen Nahrungsmittelsensitivitäten gehört auch die Nicht-Zöliakie-Gluten-Sensitivität (NZGS) oder besser die Nicht-Zöliakie-Weizen-Sensitivität (NZWS). Hier spielen die o. a. ATI, aber auch diverse Weizenallergene, vorwiegend Nichtglutenproteine, die entscheidende Rolle (Catassi et al. 2017; Schuppan, Gisbert-Schuppan 2018). Bei der Nahrungssensitivität betreffen die Symptome nicht nur den Intestinaltrakt (Blähungen, unregelmäßige Stuhlfrequenz, Durchfälle, Bauchschmerzen), sondern, wie oben bereits ausgeführt, auch eine Reihe von extraintestinalen Organen mit „unspezifischen“ Beschwerden wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Gelenk- und Muskelschmerzen, depressiven Verstimmungen, Hautreaktionen. Aber auch eine Verstärkung definierter autoimmuner oder Stoffwechselerkrankungen wird angenommen. Darüber hinaus werden zentralnervöse und psychiatrische Symptome mit Nahrungssensitivitäten in Verbindung gebracht(Schuppan,

Gisbert-Schuppan 2018 u. 2019; Carroccio et al. 2021). Hier sind die oben erwähnten, in glutenhaltigen Getreiden vorkommenden ATI im Fokus des Interesses. ATI sind schon lange als inhalative Antigene bekannt, welche Asthma und Atopie bei Bäckern auslösen können (Geisslitz et al. 2022). Sie machen nur einen kleinen Anteil (2–4 %) der Proteinfraktion des Weizens aus (Gluten dagegen 80–90 %). ATI inhibieren u. a. die Enzyme von Parasiten, sind also ein Schutzmechanismus der Getreidepflanzen vor Fressfeinden. Moderne Weizensorten enthalten meist einen höheren Anteil an proentzündlichen ATI. Teigwaren aus Einkorn könnten daher auch weniger immunstimulierend wirken (Rotondi Aufiero et al. 2022). Der Gehalt und die entzündliche Aktivität von Getreide können je nach Weizensorte oder Anbauort stark schwanken. Damit beeinflusst die Getreidewahl, aber auch die Verarbeitung der Weizenprodukte, z. B. eine längere Teigfermentation, die entzündungsfördernde Eigenschaft der ATI (Huang et al. 2020). Bei einem Teil der Patienten mit Reizdarmsyndrom (➤ Kap. 24) liegen zunehmend besser definierte Pathomechanismen der oben geschilderten Nahrungsintoleranzen oder Nahrungssensitivitäten den Beschwerden zugrunde (Elli et al. 2016; Rej et al. 2019). Mit der Methode der konfokalen Laserendomikroskopie (CLE) lassen sich z. B. bei Patienten mit Reizdarmsymptomen nach duodenaler Provokation häufig innerhalb weniger Sekunden bis Minuten Sofortreaktionen gegen Weizen (60 % der Patienten) > Hefe > Soja oder Milch und selten gegen andere Nahrungsmittel-„Allergene“ nachweisen (Fritscher-Ravens et al. 2014 u. 2019). Patienten mit dieser mukosalen Sofortreaktion zeigen keine klinischen

Akutsymptome und i. d. R. auch negative Ergebnisse im AllergenPricktest oder im serologischen IgE-Allergentest. Die „Reizdarmbeschwerden“ der Mehrzahl dieser positiv getesteten Patienten bessern sich drastisch nach Weglassen des identifizierten Nahrungsmittels. In einer kürzlich publizierten randomisierten verblindeten Studie lag nach 6 Mon. Exklusionsdiät die Sensitivität der konfokalen Lasermikroskopie bei über 83 %, die Spezifität jedoch nur bei 32 % (Bojarski et al. 2022). Allerdings unterscheidet sich diese Studie deutlich von den Vorstudien; z. B. wurden nahrungssensitive Patienten nicht mittels Besserung unter Basaldiät selektiert. Somit ist es notwendig, weitere Studien durchzuführen und die Einschluss- und Responsekriterien für die CLEUntersuchung gut zu standardisieren. Obwohl diese Untersuchung bereits in mehreren Kliniken in Deutschland angeboten und auch erstattungsfähig ist, bleiben ein gutes Nahrungsprotokoll und die Beobachtung, wie die Patienten auf die geführte Änderung der Ernährung reagieren, ein ganz entscheidender erster Schritt in der Diagnostik und Betreuung dieser Patienten. Im Folgenden werden mögliche Nahrungsinterventionen für einige dieser Patientengruppen adressiert.

22.3. Diagnostik Die diagnostische – leider in der Routine oft unlösbare – Herausforderung liegt in der richtigen Zuordnung der Patienten, v.  a., weil häufig keine eindeutigen Biomarker (Ausnahmen z. B. Antikörper gegen Transglutaminase bei der Zöliakie) vorliegen. Es geht zunächst darum, definierte Erkrankungen auszuschließen:

• Laktosemalabsorption (Laktosetoleranz-Test, H2-Atemtest, ➤ Kap. 19) • Fruktoseintoleranz (H2-Atemtest mit Fruktoselösung, ➤ Kap. 19) • Zöliakie (Autoantikörper gegen Gewebstransglutaminase und meist Endoskopie, ➤ Kap. 20) • Klassische Nahrungsmittelallergie (Nahrungstagebuch, PrickHauttest, spez. IgE-Antikörper, Provokationstests; ➤ Kap. 23) • Mastzellaktivierungssyndrom (Oberflächenmarker, genetische Untersuchung der Mastzellen, Serum-Tryptase), oft assoziiert mit Histaminintoleranz Eine Untersuchung des Mikrobioms hinsichtlich einer ungünstigen Zusammensetzung (Dysbiose) mit einer Verminderung der bakteriellen Diversität, einer Reduktion von günstigen Kommensalen wie z. B. Bifidumbacterium, bestimmten Lactobazillen und Eubacterium species und Zunahme von Enterobacteriaceae oder Escherichia coli (Vandeputte et al. 2020) kann zwar durch angeforderte Tests beschrieben werden, ist aber hinsichtlich der analytischen sowie statistischen Verfahren und hinsichtlich der Abnahmebedingungen nicht ausreichend standardisiert. Auch bleibt unklar, aus welchem Kompartiment des Intestinaltrakts die Proben entnommen werden sollen (Mundhöhle/Speichel, dem immunologisch meist relevanteren Dünndarm oder Kolon; Letzteres ist über Stuhlproben der übliche Entnahmeort). Zudem hängt die bakterielle Besiedlung auch entscheidend von den zugeführten Nahrungsmitteln ab – so benötigen Laktobazillen und Bifidobakterien Milchzucker oder

Inulin zum Wachstum. Hier wird man für die klinische Praxis z. B. als ein Test für den Einsatz geeigneter Probiotika noch abwarten müssen.

22.4. Therapiemöglichkeiten • FODMAP-arme Diät: FODMAP ist ein Akronym für fermentierbare Oligo-, Di-, Monosaccharide und (and) Polyole. Das sind Kohlenhydrate und Zuckeralkohole, die in vielen Nahrungsmitteln vorkommen, im Dünndarm kaum resorbiert werden und dann vorwiegend im Dickdarm über bakteriellen Abbau zur unangenehmen Gasbildung, aber auch zur Bildung gewebstoxischer Moleküle und zu einer Dysbiose führen können. Hierzu gehören aber auch Laktose und Fruktose, die je nach Aufnahme im Dünndarm individuell variabel ebenfalls im Darm fermentiert werden. Dieser Vorgang kann durch eine relativ restriktive FODMAParme Ernährung (➤ Kap. 24) abgeschwächt werden. Eine solche strikte Diät ist aber längerfristig kaum einzuhalten und auch für ein gesundes intestinales Mikrobiom nicht förderlich (Vandeputte et al. 2020). • Glutenfreie/-arme Diät: Eine glutenfreie Diät ist durch einen Gehalt < 20 mg/kg Gluten definiert und auch so in als glutenfrei deklarierten Lebensmitteln gewährleistet. Sie ist für Zöliakiepatienten obligat. Dagegen können Patienten mit vermuteter ATI-Sensitivität, also einer Verstärkung ihrer Krankheitsaktivität durch Konsum von Weizen und damit ATI (dies schließt auch die verwandten ATI aus anderen glutenhaltigen Getreiden wie Roggen, Gerste, Dinkel,

Emmer, Einkorn ein) eine weniger strikte Glutenreduktion und damit ATI-freie/arme Diät versuchen. • Präbiotika: Präbiotika sind bestimmte Kohlenhydrate (z. B. Laktulose, Inulin oder Lactitol), die die Darmflora als Substrat für das Wachstum bestimmter intestinaler Mikroorganismen günstig beeinflussen können. • Probiotika: Probiotika sind Zubereitungen mit lebensfähigen Mikroorganismen (z. B. Bifidum- und Milchsäurebakterien oder E.-coli-Nissle), die zu einer positiven Veränderung der Darmflora führen. Hier ist die Wahl der (wirksamen) Probiotika, u. a. in Kombinationen mit geeigneten Präbiotika wichtig. Jedoch gibt es zu diesen Kombinationen wenig klare klinische Studien. • Synbiotika: Synbiotika sind Präparate, die Prä- und Probiotika kombinieren. Auf den Einsatz von Prä-, Pro- oder Synbiotika zur Therapie chronischer Entzündungssyndrome beim Menschen wird im folgenden Absatz eingegangen. Trotz experimenteller Hinweise auf die günstige Beeinflussung einer Immundysregulation (Bilal et al. 2022) sind die Befunde klinischer Studien dürftig.

22.5. Ergebnisse der Nahrungsmodulation Es ist sinnvoll, bei Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen auf die durch die westlichen Industrienationen entwickelte Ernährung mit reichlich tierischem Protein, raffinierten Kohlehydraten wie Fruktose und Glukose sowie andere Nahrung mit

einem hohen glykämischen Index (insbesondere auch kalorienreiche Softdrinks) zu verzichten und sie auf eine mediterrane Ernährung umzustellen (Vollkornprodukte, Gemüse, Obst, Olivenöl, mäßige Mengen an weißem Fleisch, Fisch, Eiern und wenig Zucker). Es gibt hier zwar kaum systematische Untersuchungen, aber allein über eine hierdurch erreichte Gewichtsabnahme und die damit verbundene Minderung von proentzündlichem viszeralem Fett sollten sich günstige Effekte einstellen. Bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, die häufig einer immunsuppressiven Therapie unterliegen, sollte außerdem auf einen Mangel an Vitaminen und anorganischen Nährstoffen geachtet werden. Für die Prä-, Pro- oder Synbiotika hat sich bisher nicht überzeugend zeigen lassen, dass sie den Verlauf einer chronischen rheumatischen Erkrankung günstig beeinflussen (Jenks et al. 2010). Die wenigen Studien sind klein, meist nicht gut hinsichtlich optimaler oder auch sinnvoller Prä-, Pro- oder Synbiotika definiert und von unterschiedlicher, oft schlecht definierter Therapiedauer. Meist wurden bei nicht optimal stratifizierten Patienten nur wenig aussagekräftige Standard-Surrogat-Parameter (Entzündungsparameter) zum Vergleich herangezogen und keine klinischen Endpunkte als Ziel definiert. Auch die nicht alkoholische Fettleber wurde in einer Studie durch eine Behandlung mit Synbiotika nicht günstig beeinflusst (Scorletti et al. 2020). Lediglich bei chronischen Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopischer Dermatitis und Acne vulgaris konnte für eine mehrwöchige Behandlung mit Probiotika ein möglicher günstiger Effekt gezeigt werden (Atabi et al. 2020). Gerade für die Psoriasis wird eine pathogenetische Achse Nahrung-Dysbiose-

Hautmanifestation diskutiert. Aber auch hier reichen bisherige Studien nicht aus, um eine Supplementierung von Prä-, Pro- oder Synbiotika zu empfehlen (Buhas et al. 2022). Wie erwähnt, gibt es in Anbetracht eines fehlenden Interesses der Pharmaindustrie, der vielen Kombinationsmöglichkeiten, der oft fehlenden Standardisierung der Präparate, der immunologisch meist ungenügenden Analysen und der kleinen Patientenzahlen hierzu noch keine klaren Daten. Zusammengenommen ist es bisher – zumindest im klinischen Alltag – weiterhin fraglich, ob Prä-, Prooder Synbiotika über eine Beeinflussung der intestinalen Mikroflora ungünstige Nahrungsgewohnheiten kompensieren können (Bilal et al. 2022). Für FODMAP-arme Diäten und ihre Wirkung auf chronisch entzündliche Erkrankungen gilt Ähnliches. Durch eine strikte FODMAP-arme Diät wird sogar eine Dysbiose erzeugt (Vandeputte et al. 2020). Eine unkontrollierte Studie aus Portugal an relativ wenigen Patienten fand eine (kurzfristige) Besserung bei Fibromyalgiepatienten (Marum et al. 2017). Am besten ist der Effekt dieser Diät, die meist u. a. Weizen ausschließt, wohl für einige Patienten mit „Reizdarmsyndrom“ belegt (➤ Kap. 24). Die bisher unscharf definierte Gruppe der Patienten mit einer Nicht-Zöliakie-Weizen-Sensitivität, für die es wie bei „Reizdarm“ kein typisches Biomarker-Muster gibt, ist heterogen, zeigt aber interessanterweise eine Überschneidung mit einer signifikanten Subgruppe der Reizdarmpatienten (Carroccio et al. 2012; Catassi et al. 2017; Fritscher-Ravens et al. 2014 u. 2019; Reji A et al. 2019). Einerseits haben diese Patienten (> 50 % Frauen) teilweise eine typische Reizdarmsymptomatik wie

Blähungen, Bauchschmerzen, Durchfall, Obstipation, epigastrische Schmerzen oder Refluxsymptome, andererseits klagen viele Patienten auch über ein allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Angstzustände, „Benebeltsein“, Gelenkschmerzen, Hautausschläge und Gewichtsverlust. Häufig stufen sich die Patienten selbst als „glutensensitiv“ ein. Interessanterweise hat ein Viertel dieser Patienten IgG-Antikörper gegen Gliadin (aber nicht gegen Transglutaminase) bei konventionell-histologisch weitgehend unauffälliger Duodenalschleimhaut (Volta et al. 2014). Dies ist wahrscheinlich ein Zeichen der gestörten Darmbarriere, mit aktiviertem Immunsystem gegen Nahrungsbestandteile, hier dem häufig konsumierten Gluten. Viele dieser Patienten zeigen 20–30 Min. nach positiver duodenaler Weizenprovokation histologisch eine Vermehrung intraepithelialer Lymphozyten und eine Vermehrung der Eosinophilenaktivierung (Fritscher-Ravens et al. 2019). Die überwiegende Mehrzahl solcher (unselektierter) Patienten verspürt eine Besserung auf das Fortlassen von Getreideprodukten. Nach placebokontrollierter Re-Exposition (Provokationstest) zeigen fast alle dieser Patienten eine Reaktion gegen Weizen, jedoch nur eine Minderheit gegen Gluten (Carroccio et al. 2016; Elli et al. 2016; Bojarski et al. 2022). Dies lässt sich dadurch erklären, das Gluten nicht das primäre Allergen im Weizen ist. Dagegen sind wesentlich mehr Patienten weizensensitiv, im Sinne einer „atypischen“ (Typ 2) Allergie gegen eine Reihe verschiedener Weizenproteine (FritscherRavens et al. 2019; Pinto-Sanchez et al. 2020). Die erwähnten extraintestinalen Symptome werden wahrscheinlich primär durch die proentzündlichen ATI hervorgerufen, wie beginnend auch in klinischen Studien gezeigt

werden kann (Carroccio et al. 2020; Schuppan, GisbertSchuppan 2018 u. 2019). Deshalb kann es sinnvoll sein, bei solchen Patienten eine (weitgehend) gluten- und damit ATI-arme Ernährung zu erproben. Hier empfehlen wir eine 90- bis 95prozentige Reduktion des zuvor üblichen Weizenkonsums, probatorisch zunächst über 2–4 Wo., und bei Beschwerdebesserung eine Weiterführung dieser Diät (Schuppan, Gisbert-Schuppan 2018 u. 2019). Ähnliches gilt für die mukosale allergische Sofortreaktion, die aber mit einer klinischen Spätreaktion verbunden ist („atypische oder Typ-2-Allergie“), gegen Weizen bei Patienten mit Reizdarmbeschwerden. Hier sind neben ATI wahrscheinlich auch eine Reihe anderer Weizenproteine die Auslöser. Einige dieser Patienten vertragen ältere glutenhaltige Getreidesorten wie Einkorn, Emmer oder Dinkel besser (Schuppan, Gisbert-Schuppan 2018 u. 2019). Zusammengefasst haben wir zunehmende Erkenntnisse, wie Bestandteile der Ernährung über Antigene (z. B. Gluten), Immunstimulation (z. B. ATI) oder Immunmodulation (z. B. Lipide oder Phenole; Calabriso et al. 2022; Rohrhofer et al. 2021) bzw. Schrankenstörungen des Darms (Alkohol, ATI, Gluten) eine chronische Inflammation im Körper mit unterschiedlicher Organmanifestation und unterschiedlichen Symptomen hervorrufen oder auch unterdrücken können (➤ Abb. 22.1). Daraus ergeben sich bisher aber nur wenige eindeutige Therapieansätze. Zu diesen gehören das Fortlassen definierter Allergene bei der Nahrungsmittelallergie (➤ Kap. 23), von Gluten bei der Zöliakie (➤ Kap. 20) oder glutenhaltigen Getreiden bei der ATI-Sensitivität. Bei den anderen hier erwähnten Erkrankungen/Syndromen bleibt es

bisher nur bei unspezifischen Empfehlungen, am besten unter Beteiligung einer professionellen Diätberatung (Rej et al. 2022), nämlich: • Umstellung auf eine mediterrane Ernährung • Kein Rauchen (v. a. ungünstig bei seropositiven rheumatischen Erkrankungen; Ishikawa et al. 2020) • Wenig Alkohol (allenfalls geringe Mengen Rotwein) • Versuch einer glutenarmen und damit auch allergen- und ATI-armen Diät

Abb. 22.1  Weizen-/glutenbedingte entzündliche Erkrankungen [M1301]

Wichtig für die Praxis

• Einige Patienten mit reizdarmähnlichen Symptomen, aktiven (Auto-)Immunerkrankungen und weiteren weniger gut definierten Symptomen wie Hautveränderungen, Müdigkeitssyndrom, (Fibro-)Myalgie, depressiven Verstimmungen oder auch Angstzuständen können durch Ernährungsumstellung gebessert werden. Hierzu gibt es zunehmend wissenschaftliche Evidenz. • Nach Ausschluss definierter Erkrankungen wie Laktoseintoleranz, klassischer Nahrungsmittelallergie oder Zöliakie verbleibt eine wesentliche Gruppe von Patienten, u. a. mit Reizdarmbeschwerden, „diffusen“ extraintestinalen Symptomen, aber auch mit bereits definierten entzündlichen Erkrankungen. Gerade Letztere können sich mit einer weizen-/glutenarmen Ernährung deutlich bessern. • Eine mediterrane Ernährung sowie Verzicht auf das Rauchen und übermäßigen Alkoholkonsum sollten immer angestrebt werden.

Literatur Akdis CA: Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions? Nat Rev Immunol 21(11) (2021) 739–751. Ashfaq-Khan M, Aslam M, Qureshi MA et al.: Dietary wheat amylase trypsin inhibitors promote features of murine nonalcoholic fatty liver disease. Sci Rep 9(1) (2019) 17463.

Atabati H, Esmaeili SA, Saburi E et al.: Probiotics with ameliorating effects on the severity of skin inflammation in psoriasis: Evidence from experimental and clinical studies. J Cell Physiol 28 (2020). doi: 10.1002/jcp.29737. Bäcklund R, Drake I, Bergström U et al.: Diet and the risk of rheumatoid arthritis – A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum 58 (2023) 152118. Bellinghausen I, Weigmann B, Zevallos V et al.: Wheat amylase-trypsin inhibitors exacerbate intestinal and airway allergic immune responses in humanized mice. J Allergy Clin Immunol 143(1) (2019) 201–212.e4. Bilal M, Ashraf S, Zhao X: Dietary Component-Induced Inflammation and Its Amelioration by Prebiotics, Probiotics, and Synbiotics. Front Nutr 9 (2022) 931458. Bojarski C, Tangermann P, Barmeyer C et al.: Prospective, double-blind diagnostic multicentre study of confocal laser endomicroscopy for wheat sensitivity in patients with irritable bowel syndrome. Gut 71(8) (2022) 1567–1576. Buhaş MC, Gavrilaş LI, Candrea R et al.: Gut Microbiota in Psoriasis. Nutrients 14(14) (2022) 2970. Calabriso N, Scoditti E, Massaro M et al.: Non-Celiac Gluten Sensitivity and Protective Role of Dietary Polyphenols. Nutrients 14(13) (2022) 2679. Caminero A, McCarville JL, Zevallos VF et al.: Lactobacilli Degrade Wheat Amylase Trypsin Inhibitors to Reduce Intestinal Dysfunction Induced by Immunogenic Wheat Proteins. Gastroenterology 156(8) (2019) 2266–2280.

Carroccio A, Mansueto P, Iacono G et al.: Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by double-blind placebo-controlled challenge: exploring a new clinical entity. Am J Gastroenterol 107(12) (2012) 1898–1906. Carroccio A, Mansueto P, Soresi M et al.: Wheat Consumption Leads to Immune Activation and Symptom Worsening in Patients with Familial Mediterranean Fever: A Pilot Randomized Trial. Nutrients 12 (2020) 1127. Carroccio A, Soresi M, Chiavetta M et al.: Frequency and Clinical Aspects of Neurological and Psychiatric Symptoms in Patients with Non-Celiac Wheat Sensitivity. Nutrients 13(6) (2021) 1971. Catassi C, Alaedini A, Bojarski C et al.: The Overlapping Area of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) and Wheat-Sensitive Irritable Bowel Syndrome (IBS): An Update. Nutrients (11) (2017) 1268. Dos Santos Guilherme M, Zevallos VF et al.: Dietary Wheat Amylase Trypsin Inhibitors Impact Alzheimer’s Disease Pathology in 5xFAD Model Mice. Int J Mol Sci 21(17) (2020) E6288. Elli L, Tomba C, Branchi F et al.: Evidence for the presence of non-celiac gluten sensitivity in patients with functional gastrointestinal symptoms: Results from multicenter randomized double-blind placebo-controlled gluten challenge. Nutrients 8 (2016) 84. Fasano A, Sappone A, Zevallos V, Schuppan D: Nonceliac Gluten Sensitivity. Gastroenterology 148 (2015) 1195–1204.

Fritscher-Ravens A, Pflaum T, Mösinger M et al.: Many patients with irritable bowel syndrome have atypical food allergies not associated with immunoglobulin E. Gastroenterology 157 (2019) 109–118. Fritscher-Ravens A, Schuppan D, Ellrichmann M et al.: Confocal endomicroscopy shows food-associated changes in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 147(5) (2014) 1012–20.e4. Geisslitz S, Weegels P, Shewry P et al.: Wheat amylase/trypsin inhibitors (ATIs): occurrence, function and health aspects. Eur J Nutr 61(6) (2022) 2873–2880. Horta-Baas G, Romero-Figueroa MDS, Montiel-Jarquín AJ et al.: Intestinal Dysbiosis and Rheumatoid Arthritis: A Link between Gut Microbiota and the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. J Immunol Res 2017 (2017) 4835189. doi: 10.1155/2017/4835189. Huang X, Schuppan D, Rojas Tovar LE et al.: Sourdough Fermentation Degrades Wheat Alpha-Amylase/Trypsin Inhibitor (ATI) and Reduces Pro-Inflammatory Activity. Foods 9(7) (2020) 943. Ishikawa Y, Terao C: The Impact of Cigarette Smoking on Risk of Rheumatoid Arthritis: A Narrative Review. Cells 9(2) (2020) 475. Jenks K, Stebbings S, Burton J et al.: Probiotic therapy for the treatment of spondyloarthritis: a randomized controlled trial. J Rheumatol 37(10) (2010) 2118–2125.

Junker Y, Zeissig S, Kim S-J et al.: Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of tolllike receptors 4. J Exp Med 209 (2012) 2395–2408. Liwinski T, Hübener S, Henze L et al.: A prospective pilot study of a gluten-free diet for primary sclerosing cholangitis and associated colitis. Aliment Pharmacol Ther 57(2) (2023) 224– 236. Marum AP, Moreira C, Tomas-Carus P et al.: A low fermentable oligo- dimono-saccharides and polyols (FODMAP) diet is a balanced therapy for fibromyalgia with nutritional and symptomatic benefits. Nutr Hosp 34(3) (2017) 667–674. doi: 10.20960/nh.703. Mauro D, Ciccia F: Gut dysbiosis in Spondyloarthritis: Cause or effect? Best Pract Res Clin Rheumatol 16 (2020)101493. doi: 10.1016/j.berh.2020. Pickert G, Wirtz S, Matzner J et al.: Wheat Consumption Aggravates Colitis in Mice via Amylase Trypsin Inhibitormediated Dysbiosis. Gastroenterology 159 (2020) 257–272. Pinto-Sanchez MI, Nardelli A, Borojevic R et al.: Gluten-Free Diet Reduces Symptoms, Particularly Diarrhea. In: Patients With Irritable Bowel Syndrome and Antigliadin IgG. Clin Gastroenterol Hepatol 19 (2020) S1542-3565(20)31149–6. Rej A, Sanders DS: The overlap of irritable bowel syndrome and noncoeliac gluten sensitivity. Curr Opin Gastroenterol 35 (2019) 199–205. Rej A, Avery A, Aziz I et al.: Diet and irritable bowel syndrome: an update from a UK consensus meeting. BMC Med 20(1)

(2022) 287. Rizzello F, Spisni E, Giovanardi E et al.: Implications of the Westernized Diet in the Onset and Progression of IBD. Nutrients 11(5) (2019). pii: E1033. doi: 10.3390/nu11051033. Rohrhofer J, Zwirzitz B, Selberherr E, Untersmayr E: The Impact of Dietary Sphingolipids on Intestinal Microbiota and Gastrointestinal Immune Homeostasis. Front Immunol 12 (2021) 635704. Rothschild D, Weissbrod O, Barkan E et al.: Environment Dominates Over Host Genetics in Shaping Human Gut Microbiota. Nature 555 (2018) 210–215. Rotondi Aufiero V, Sapone A, Mazzarella G: Diploid Wheats: Are They Less Immunogenic for Non-Celiac Wheat Sensitive Consumers? Cells 11(15) (2022) 2389. Schuppan D, Gisbert-Schuppan K: Tägliches Brot: Krank durch Weizen, Gluten und ATI. Springer Medizin (2018). Schuppan D, Gisbert-Schuppan K: Wheat syndromes: How Wheat, Gluten and ATI Cause Inflammation, IBS and Autoimmune Diseases. Springer Nature (2019). Scorletti E, Afolabi PR, Miles EA et al.: Synbiotics Alter Fecal Microbiomes, But Not Liver Fat or Fibrosis, in a Randomized Trial of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 158(6) (2020) 1597–1610.e7. doi: 10.1053/j.gastro. Seidita A, Mansueto P, Giuliano A et al. Potential tolerability of ancient grains in non-celiac wheat sensitivity patients: A

preliminary evaluation. Front Med (Lausanne) 9 (2022) 995019. Vandeputte D, Joossens M: Effects of low and high FODMAP diets on human gastrointestinal microbiota composition in adults with intestinal diseases: A Systematic Review: Microorganisms 8 (11) (2020) E1638. Verdu EF, Schuppan D: Co-factors, Microbes, and Immunogenetics in Celiac Disease to Guide Novel Approaches for Diagnosis and Treatment. Gastroenterology 161(5) (2021) 1395–1411.e4. Volta U, Bardella MT, Calabro A et al.: An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Medicine 12 (2014) 85. Zevallos VF, Raker V, Tenzer S et al.: Nutritional Wheat Amylase-Trypsin Inhibitors Promote Intestinal Inflammation via Activation of Myeloid Cells. Gastroenterology 152 (2017) 1100–1113.e12.

Kapitel 23: Nahrungsmittelallergien Martin Raithel

23.1 Vorbemerkungen, Definition, Nomenklatur  23.1.1 Allergietyp, Sensibilisierungswege und Manifestationsebenen  23.2 Prognose  23.3 Diagnostik  23.3.1 Anamnese, Analyse des Krankheitsbildes, Ernährungstagebuch  23.3.2 Hauttests, Labor, lokale Immundiagnostik und Provokation  23.4 Therapie  23.4.1 Nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapieformen  23.4.2 Allergenspezifische Karenz (Allergiediät)  23.4.3 Ernährungstherapie, hypoallergene Kostformen und Supportivmaßnahmen  23.4.4 Medikamentöse Behandlung 

Kernaussagen • Die zunehmende Allergiefrequenz in der Bevölkerung führt zu einer Zunahme an Personen mit Nahrungsmittelallergien (NMA) und gastrointestinalen Allergiesymptomen. • NMA sind IgE- oder nicht-IgE-vermittelte Hypersensitivitätsreaktionen. Sie können als Sofort-Typ I oder verzögert ablaufen (Typ II–IV). • Die NMA mit Manifestation am Gastrointestinaltrakt (GIT) wird als gastrointestinal vermittelte Allergie (GMA) klassifiziert, mit Angabe des Ausbreitungsgrads von lokal bis systemisch bzw. anaphylaktisch, mit Grad I–III, bzw. IV. • Der stufenweise interdisziplinäre Diagnostikprozess beinhaltet Anamnese, PrickHauttest, spezifische IgE-Bestimmungen auf vermutete Lebensmittelallergene, Bestimmung des Methylhistamins im Urin, eine endoskopisch-histologische Ausschluss- und Differenzialdiagnostik sowie eine klinische Bestätigungsreaktion mit Exposition- oder Provokationstests.

• Kutane und systemische Reaktionsformen sind leichter mit der IgE-Diagnostik an Haut und Blut erfassbar als lokale IgE-seronegative Allergien bzw. verzögerte Allergietypen (lokal, systemisch Typ II–IV) im GIT oder in anderen Organen. Sie erfordern entweder eine weiterführende lokale IgE-Bestimmung und/oder eine endoskopische oder klinische Provokationstestung. • Der wichtigste Therapiebaustein ist die Allergenkarenz, die erst nach einer klinischen Bestätigungsreaktion eingeleitet werden sollte und einer Ernährungsberatung bedarf. • Medikamentöse Therapien in Form von Mediatorantagonisten, Mastzellstabilisatoren, Steroiden, Immunsuppressiva und Biologika kommen bei Versagen der Karenzmöglichkeiten, polyvalenten Allergien und chronischer Entzündungsaktivität in Betracht.

23.1. Vorbemerkungen, Definition, Nomenklatur Nahrungsmittelallergien (NMA) sind immunologisch vermittelte, abnormale entzündliche Reaktionen auf Antigene (Allergene, z. B. Nahrungsmittelproteine), die nach Coombs und Gell in Allergien vom Typ I–IV eingeteilt werden können. Sie richten sich gegen normalerweise vorkommende Nahrungsmittel (NM; Stein et al. 2011; Oriel, Wang 2019). Nach einer klinisch inapparenten Sensibilisierungsphase manifestiert sich die Erkrankung nach Toleranzverlust durch rezidivierende Allergiesymptome (Entzündungsreaktion) bei Kontakt mit dem Allergen/kreuzreaktiven Substanzen aufgrund einer IgEund/oder nicht-IgE-vermittelten Reaktion (Worm et al. 2015; Nowak-Wegrzyn et al. 2015). Die Allergenaufnahme ist in der Regel peroral, kann aber auch über den Respirationstrakt bzw. und kutan erfolgen. NMA müssen von nichtimmunologische Nahrungsmittelunverträglichkeitsreaktionen (NMU; z. B. Milchzuckerunverträglichkeit, Intoleranz gegenüber Histamin, Salizylaten und Sulfiten etc.) obligat getrennt werden, was klinisch z. T. Probleme bereitet. Bis zu 30–40 % der Erwachsenen in westlichen Ländern klagen über NMU, die u. a. durch nichtallergische Hypersensitivität (Pseudoallergie), Malassimilation, Intoleranzen oder andere Krankheitsmechanismen induziert werden (Bechthold et al. 2013). Die derzeit angenommene Prävalenz der NMA hingegen liegt bei 2–5 % für Erwachsene und bei 5–8  % bei Kindern (Worm et al. 2015; Stein et al. 2011). Die Komplexität der Symptomatik wird dadurch erklärt, dass Unverträglichkeitsreaktionen gehäuft kombiniert mit NMA assoziiert sind, sodass eine kausale Differenzierung erschwert ist. Diese ist aber die obligate Grundbedingung für eine effektive diätetische und medikamentöse Therapie.

23.1.1. Allergietyp, Sensibilisierungswege und Manifestationsebenen Bei NMA können sich lokale und systemische Reaktionen an einem oder mehreren Organsystemen einstellen. Die Vielzahl der individuell ganz variablen Manifestationen einer NMA wird über den Gastrointestinaltrakt (GIT) vermittelt (Lin et al. 2002; Raithel et al. 2002). Hierfür sind nicht nur verzehrte NM verantwortlich, es können auch inhalativ aufgenommene und verschluckte Allergene (Aeroallergene) kausal verantwortlich sein (z. B. Hausstaubmilben). Die durch direkten Hautkontakt induzierte NM-Protein-induzierte Kontakturtikaria stellen eine Ausnahme dar (Worm et al. 2015).

Für eine präzise Nomenklatur und Patientenbetreuung sind folgende Unterschiede bezüglich des jeweiligen klinischen Phänotyps festzulegen: Allergietyp, Sensibilisierungsweg, Ausbreitungsgrad (Manifestationsebenen, ➤ Tab. 23.1). Tab. 23.1 Wichtige Unterscheidungsmerkmale zur Charakterisierung von Patienten mit Nahrungsmittelallergien (NMA) Allergietyp n. Coombs u. Gell

IgE-vermittelt

Allergie Typ I

Sofort-Typ-Allergie

Nicht-IgEvermittelt

Allergien Typ II–IV

Verzögerte Allergien

Lokal (Entop Systemi (Atopie

Lokal Systemis

• Selten: Typ II – Komplement-verm Allergie • C3a-, C5a-Bildung durch Kontakt m Nahrungsmittel • Selten: Typ III – Immunkomplex (I vermittelte Allergie • IgG-, IgM-, IgA- o. IgE-IK-Bildung Nahrungsmittel • Typ IV – Zellulär vermittelte Allerg durch abnorm aktivierte Monozyte Makrophagen, T-Zellen (Zytokine) Primäre Sensibilisierung

Via MagenDarm-Trakt

Kinder >> Erwachsene

Grund-NM (z. B. Ei, Milch, Weizen, Soja, Fisch)

Toleranz m zunehmend Alter bei bestimmte

Sekundäre Sensibilisierung

Via Respirationstrakt

Ab spätem Kindes- u. Jugendalter, Erwachsene

Primäre Pollen-, Gräsero. Hausstaubmilbenallergie

Kreuzreakt zu NM; oft Birkenpoll assoziiert

Ausbreitungsgrad Manifestationsebenen

Grad I, IA/IB Lokal, Intestinal

Grad II–III Intestinal u. systemisch

Grad-IV-Anaphylaxie

Die verschiedenen Formen der NMA wurden unter dem Begriff der „gastrointestinal vermittelten Allergie Grad I bis Grad IV“ klassifiziert (GMA I–IV°), um eine semiquantitative Beschreibung des

Ausdehnungsgrades, des lokalen oder systemischen Charakters der Erkrankung und ihres Anaphylaxierisikos in der Diagnosebezeichnung zu integrieren (➤ Tab. 23.1 und ➤ Tab. 23.2; Raithel et al. 2002). Diese Einteilung ist je nach Symptomatik später für die notwendigen medikamentösen Therapiemaßnahmen hilfreich. Beim Ausbreitungsgrad GMA IA (lokale Reaktion) fehlt die sonst für NMA typische extraintestinale Symptomatik. Diese Patienten werden nicht selten als (idiopathische) Reizdarmpatienten eingestuft, obwohl eine kausal behandelbare lokale antigengetriggerte NMA vorliegt. Hier sind eine differenzierte Ernährungsanamnese und ein Diättagebuch eine entscheidende Hilfe, um eine gezielte Diagnostik zu bekommen (Burns et al. 2022; Hoh et al. 2018; Leiß 2014). Tab. 23.2

Semiquantitative Darstellung und Häufigkeiten der verschiedenen Ausbreitungsstadien bei

Nahrungsmittelallergie (NMA) anhand des Begriffs der gastrointestinal vermittelten Allergie Grad I–IV Ausbreitungsgrad Beschreibung

Gefährdungsgrad Häufigkeit [%]

Isolierte Organmanifestation Grad I IA

Lokale gastrointestinale Manifestation am GIT o. nur bestimmten Abschnitten

–

30

IB

Lokale extraintestinale Manifestation (Auge, Bronchialsystem, Haut, Herz etc.)

+

1 extraintestinalen Organ

++

35

IV

Gastrointestinale u. mehrere extraintestinale Organmanifestationen mit Kreislaufreaktion u./o. anaphylaktischen Symptomen

+++

> parenteral): – Akutphase exklusive Flüssigkost – Remission adjuvante Flüssigkost Die Betroffenen sollen auch auf sog. versteckte Allergene und mögliche kreuzreaktive Allergene achten. Es konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl von folgenschweren allergischen Reaktionen durch Speisen hervorgerufen wurden, die nicht selbst hergestellt wurden. Bei tödlichen Reaktionen sind Erdnüsse und andere Nüsse in ca. 90 % der Fälle die häufigsten Auslöser. Deshalb wird auch eine vollständige Kennzeichnung von Allergenen, aber auch die wachsame Überprüfung durch den Patienten gefordert. Während bei den Sofort-Typ-NMA (IgE-vermittelt) das Weglassen des Allergens bzw. eines Kreuzallergens sofort zur Symptomrückbildung führt, ist der Zeitbedarf bis zur klinischen Besserung bei den verzögerten NMA (nicht-IgE-vermittelt) variabler und kann bis zu 1–2 Mon. benötigen (Lozinsky et al. 2015).

23.4.3. Ernährungstherapie, hypoallergene Kostformen und Supportivmaßnahmen

Da sich bei NMA am GIT oft noch weitere Unverträglichkeiten, Intoleranzen oder Störungen im Histaminabbau finden lassen, sind neben der Allergenkarenz oft noch weitere supportive Maßnahmen zur berücksichtigen (➤ Tab. 23.3), um eine erfolgreiche Behandlung zu erreichen (Hofmann, Jakob 2015; Oriel, Wang 2019). Tab. 23.3

Allergenkarenz und Supportivmaßnahmen als Grundlage für eine erfolgreiche NMA-

Behandlung Vorstellung beim Ernährungstherapeuten, Erarbeitung individueller Diätpläne u. Kostvorschläge

• Initial oft sinnvoll histaminarme Kost • Karenz gegenüber unspezifischen Histaminliberatoren (z. B. Tomate, Erdbeeren etc.) • Suche nach bzw. Berücksichtigung weiterer Intoleranzen (Kohlenhydratmalabsorption, Salizylate, Sulfite etc.) • Physiologisch proportionierte Nährstoffzufuhr von Kohlenhydraten, Eiweiß u. Fett • Eine Substitution von Folsäure, Eisen, Magnesium, Vitamin B 12 o. der fettlöslichen Vitamine ist nur bei nachgewiesenem Mangel notwendig

Begleitfaktoren der Allergiemanifestation (Augmentationsfaktoren) ausschalten

Begleitmedikation überprüfen auf

Karenz gegenüber permeabilitätssteigernden Substanzen u. Nikotin

• Körperliche Anstrengung, psychische Erregung, Stress • Physikalische Einflüsse (Kälte, Hitze, Alkohol, Gewürze etc.) • Behandlung anderer Grundkrankheiten

• Inhaltsstoffe (Stärke, Soja, Maismehl Farb- u. Konservierungsstoffe etc.) • Immunaktive Substanzen (ACE-Hemmer, Antiepileptika, NSAR etc.) • Inhibitoren des Histaminkatabolismus (Antibiotika, Mukolytika etc.) • Säureblockade mit PPI nur bei gegebener Indikation mit peptischen Läsionen – keine unreflektierte Dauertherapie Alkohol, Gewürze, NSAR, Salizylate in Lebensmitteln etc.

Substitution von Pankreasenzymen zur Allergendegradation Sind mehrere Grund-NM betroffen bzw. lassen sich die Allergene nicht eindeutig definieren, sollten vor dem Einsatz von Medikamenten hypoallergene Kostformen zum Einsatz kommen. Hier werden zur

tolerierten Basiskost (z. B. Reis, Rindfleisch, Pute, Salat etc.) noch zusätzlich adjuvant 1–2 Portionen einer enteralen, allergenreduzierten Flüssigkost eingenommen (z. B. hydrolysierte Kuhmilch- oder Reisformulationen; Modulen IBD, Provide Extra, E028). Hierzu besteht eine Indikation in Abhängigkeit vom Körpergewicht, bei rezidivierenden Anaphylaxien, Malassimilation etc. Die enterale Ernährungsform ist auf jeden Fall der parenteralen Ernährung vorzuziehen, denn mit der enteralen Zufuhr von Nährstoffen kann die Mikrobiota und Toleranzfunktion regulatorischer T-Zellen besser erhalten werden (Pratap et al. 2020). Cave Die Anwendung von Antiallergika, Medikamenten und Steroiden erfolgt erst bei Versagen oder Nichtdurchführbarkeit einer Allergenkarenz bzw. einer Ernährungstherapie!

23.4.4. Medikamentöse Behandlung Im Gegensatz zur Allergenkarenz und Ernährungstherapie besteht für die medikamentöse Therapie der NMA (außer für die Notfalltherapie) generell eine niedrige Evidenzsituation, da für die vielen unterschiedlichen Patientengruppen, Allergietypen, Manifestationsorte und Medikamente keine expliziten Therapiestudien durchgeführt wurden. Dieses Problem mit den Evidenzklassen ist in der Allergologie mit individuell sehr verschiedenen Phänotypen gut bekannt. Es können daher nur eingeschränkte Aussagen mit besonderer Berücksichtigung der gastrointestinalen Allergiemanifestation erbracht werden. Effektorzellstabilisierung mit Cromoglycinsäure und Ketotifen Wenn Karenzmaßnahmen und hypoallergene Kostformen keinen zufriedenstellenden Rückgang der Beschwerden erreichen, besteht die Indikation zur Therapie mit Mastzellstabilisatoren (Dinatriumcromoglykat, Ketotifen) und/oder neueren Antihistaminika (AH). Die angegebenen Therapiestufen sind dabei dem Ausbreitungsgrad der NMA angepasst, berücksichtigen topische und systemische Effekte und sind nebenwirkungsarm (➤ Abb. 23.2).

Abb. 23.2  Internistisches Stufenschema zur Behandlung der verschiedenen Formen der Nahrungsmittelallergien (NMA, gastrointestinal vermittelte Allergien Grad I–IV). Die Therapiemaßnahmen sind an die lokalen oder systemischen Manifestationsebenen angepasst bzw. orientiert an den spezifischen Problemen dieser Patientengruppe (Supportivmaßnahmen, neurovegetative Stabilisierung, Immunsuppression bei therapierefraktären Verläufen). [M1061, L231] DCNG = Dinatriumcromoglycat (Cromoglycinsäure) Die Indikation für die antiallergische Effektorzellstabilisierung ergibt sich beim gehäuften Auftreten von allergischen Symptomen und Reaktionen, bei Nachweis erhöhter Methylhistaminmengen im Urin sowie histologisch verstärkter Infiltration am Magen-Darm-Trakt durch Eosinophile und/oder Mastzellen. Die Cromoglycinsäure wirkt topisch an den Schleimhautmastzellen, führt zu einer Reduktion der Mediatorfreisetzung an Mastzellen, Eosinophilen und anderen Immunzellen. Dies bewirkt eine Reduktion der Darmpermeabilität, der Antigenaufnahme, der Immunkomplexbildung und schließlich ein Abklingen der allergischen Entzündungsreaktion (Collin-Williams 1986; Raithel 2007). Da dieses Medikament nicht relevant resorbiert wird, sind nur indirekte systemische oder extraintestinale Effekte aufgrund der Verbesserung der Darmbarriere zu sehen, was die Hertogenität der Studienergebnisse zu diesem Präparat erklärt (Worm et al. 2021). Der bevorzugte Einsatzbereich ist daher die gastrointestinal vermittelte NMA. Die Cromoglycinsäure wird vor den Mahlzeiten in 3–5 Dosen/d verabreicht, wobei besonders wichtig ist, dass die Dosierung langsam ansteigend bis zu max. 2 g/d oder 30–40 mg/kg KG gesteigert wird. Werden bei Dosen > 2 g/d keine Therapieeffekte erkennbar, liegt entweder ein nicht sensibler Allergiemechanismus (z. B. Typ-IV-Allergie, Zytokine) oder eine Nebenwirkung bzw. eine Intoleranzreaktion auf diese Säure vor (z. B. NSAID-Intoleranz; Raithel et al. 2002). Das individuell unterschiedliche Therapieansprechen kann zu Remissionsraten zwischen 40 und 90 % führen (Collin-Williams 1986). Prinzipiell sollte gerade bei abdomineller Symptomatik

mit Diarrhöen, Bauchschmerzen oder Blähungen zunächst die Cromoglycinsäure ausprobiert werden. Infolge der Darmbarriereverbesserung können z. T. auch andere Symptome wie Migräne, atopische Dermatitis, eosinophile Gastroenteritis oder chronische Urtikaria gebessert werden (Suzuki et al. 2003). Cromoglycinsäure kann gut mit anderen Wirkprinzipien (Ketotifen, Antihistaminika, Steroide etc.) kombiniert werden (Raithel et al. 2007 u. 2014). Eine gewisse Effektorzelldämpfung erreicht auch Ketotifen, ein älteres sedierendes AH, das systemisch resorbiert wird, ähnlich wie andere H1-AH (z. B. Clemastin, Dimetinden, Doxepin). Aufgrund des sedierenden Effekts sollte die Behandlung einschleichend, v. a. mit der abendlichen Einnahme begonnen werden. Aufgrund des höheren Nebenwirkungsprofils wird Ketotifen in zweiter Linie verwandt. Es entwickelt zusätzlich extraintestinale Effekte, blockiert auch extraintestinale H1Rezptoren und wirkt bevorzugt bei hoher Eosinophileninfiltration im Darm. In einer neueren Reizdarmstudie mit Mastzellhyperplasie wurde die Substanz einschleichend bis zu 6 mg/d verabreicht mit günstigen Effekten auf die viszerale Hypersensitivität (Klocker et al. 2010). Mediatorantagonisten (Histamin-1-Rezeptor- und Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten, H1- und H2-Antihistaminika) Systemisch wirksame Antihistaminika (z. B. Clemastin; Fexofenadin, [Des-]Loratadin etc.) werden aufgrund der vielen (typischen) biologischen Wirkungen des Histamins eingesetzt. Oft sieht man diese bei stärker ausgeprägten Manifestationsgraden der GMA, wenn extraintestinale Symptome vorliegen (z.  B. Asthma, Urtikaria, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen etc.). Aber auch bei intestinalen Beschwerden können H1- und H2-AH symptomlindernd auf Bauchschmerzen, Diarrhöen, Koliken und Dyspepsie günstig einwirken (Collins-Williams 1986; Raithel et al. 2007; Thangam et al. 2018; Suzuki 2003). Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass im Gegensatz zur chronischen Urtikaria für den GIT bei NMA keine Zulassungsstudien vorliegen. Die medizinisch-ethische Indikation ergibt sich aus den geschilderten Symptomen der Allergiepatienten. Die Erfahrungen von anderen allergologischen Krankheitsbildern und Symptomen müssen hier auf den GIT übertragen werden. Am GIT sind wesentlich höhere Dosierungen (z. B. 2–4 × Tagesdosis eines neuen H1-AH, z. B. Levocetirizin, Rupatadin etc.) als für die allergische Rhinokonjunktivitis erforderlich (Raithel 2007; Thangamm 2018). Im Fall einer nachgewiesenen erhöhten Histaminproduktion (z. B. Urin-Methylhistamin) kann dem medizinischen Dienst dieser objektive Befund vorgelegt werden, da dann eine rationelle Indikation für H1- und/oder H2-AH vorliegt. AH können dabei sowohl prä- als auch postprandial gegeben werden und haben auch bei der Akut- bzw. Schockbehandlung (auch bei symptomatischer Histaminintoleranz) eine Bedeutung (Paolieri 1998; Thangam 2018); sie können jedoch eine anaphylaktische Reaktion nicht verhindern. Die neueren, nicht sedierenden H1-AH sind ohne kardiales Nebenwirkungsrisiko, beinhalten keine wesentlichen ZNS-Effekte (Müdigkeit) und sie überzeugen durch einen raschen Wirkungseintritt. Beim Rupatadin besteht nicht nur ein Histaminantagonismus, es kann auch Platelet Activating Factor (PAF) blockieren. Im Vergleich zu Azelastin, Ebastin, Loratadin und Cetirizin besitzt z. B. Fexofenadin eine hohe Spezifität für den H1-Rezeptor und konnte sogar bei Colitis ulcerosa mit NMA oder Reizdarmpatienten erfolgreich eingesetzt werden (Raithel 2007; Wouters 2016). Bei den älteren, sedierenden AH besteht auch eine gute Rezeptorbindung z. B. für Clemastin und Dimetinden. Der sedierende Effekt kann genutzt werden, wenn zusätzlich Symptome wie z. B. Juckreiz, Schlafstörungen, Unruhezustände, Angststörung oder eine erhöhte psychomotorische Aktivität oder

begleitende depressive Episoden etc. vorliegen. Dies ist deshalb erwähnenswert, da eine hohe Komorbidität von psychischen Erkrankungen mit NMA besteht. Leukotrienrezeptorblocker Im Gegensatz zum Asthma bronchiale gibt es bei NMA keine Studien zum systematischen Einsatz von Leukotrienrezeptorblockern (Pacor et al. 2001; Quack et al. 2005). Ihr Einsatz erklärt sich daraus, dass nach Mastzell- und Eosinophilenaktivierung neben der Freisetzung einer Vielzahl von Mediatoren u. a. auch eine Bildung von Eicosanoiden (Prostaglandine, Leukotrienen B4 bzw. C4, D4, E4) stattfindet. Da Prostaglandine und Leukotriene unterschiedliche biologische Wirkungen aufweisen und individuell je nach Zellaktivierung unterschiedlich stark sezerniert werden, resultieren individuell schwer einschätzbare Symptome. Leukotrienantagonisten wie Montelukast sind am Bronchialsystem und Lunge mit dominanter Eosinophileninfiltration wirksam. Diese Mediatoren verursachen am GIT ebenso erhebliche Symptome und der positive Effekt von Montelukast leitet sich von den EGID ab (Quack 2005). Dort werden – ähnlich wie für die NMA empfohlen – Leukotrienblocker nach der o. a. Stufentherapie (➤ Abb. 23.2) eingesetzt. Sie können zur Linderung der intestinalen und extraintestinalen Symptome beitragen. Wenn oftmals nicht klar ist, ob die Beschwerden vorzugsweise histamin- oder leukotrieninduziert sind, sollte prätherapeutisch eine Bestimmung der Leukotriene C4, D4, und E4 erfolgen. Ihr Einsatz sollte im Therapieversuch individuell ausprobiert werden. Ascorbinsäure Zum Einsatz von Ascorbinsäure (Vitamin C) liegen schon lange Berichte zur günstigen Beeinflussung von Allergien, Infektionen und Tumorleiden mit mäßiger Evidenz vor. Bei hoch dosierter i. v. Anwendung können nach einer neueren Studie von Hagel et al. die Histaminspiegel im Blut relevant gesenkt werden. Dies war umso ausgeprägter, je stärker die Histaminspiegel bei Erkrankten erhöht waren. Vitamin C in i. v. Form (2,5–7,5 g als Kurzinfusion; z. B. Pascorbin) kann daher zur Aktivierung des endogenen Histaminabbaus beitragen und damit eine gute Symptomlinderung erreichen (Hagel 2013). Bei Personen mit Unverträglichkeiten von organischen Säuren (Acetylsalicylsäure, Essigsäure, Zitronensäure etc.) sollen niedrigere Dosen (100–500 mg) initial ausprobiert werden, um die tolerierbare Dosis zu finden. Intravenöses Vitamin C kann zu jeder Form der Allergiestufentherapie kombiniert werden; Kontraindikationen dazu bestehen bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel. Pankreasenzyme Die zusätzliche Gabe von Pankreasenzymen zum Essen kann zu einer effizienteren Allergendegradation führen (Raithel et al. 2002). Es gibt pankreasenzymsensible und nicht sensible Allergengruppen. Bei pankreasenzymsensiblen Allergenen (z. B. Ei, Obst, Nüsse) entstehen mehr Proteinhydrolysate und die Allergenepitope können verändert werden. Dies geht mit einer reduzierten intestinalen allergischen Entzündungsaktivität, einem Rückgang der Methylhistaminproduktion im Urin und einer Besserung der Allergiesymptome einher (Raithel et al. 2002). Pre- und Probiotika Eine antigenunspezifische Modulation des Immunsystems mit einer potenziellen Beeinflussung von oralen Toleranzmechanismen könnte durch Pre- und Probiotika erreicht werden (Pratap 2020). Probiotika stellen verschiedenartige mikrobielle Präparationen dar, aber nicht alle Probiotika vermitteln

die gleichen Effekte auf das humane Immunsystem und den GIT. Obwohl für einige probiotische Stämme potenziell antiinflammatorische und immunregulative Eigenschaften beschrieben wurden, sind noch zahlreiche Studien erforderlich, um eine klare und gezielte Indikation zum Einsatz bei NMA geben zu können (Mansueto 2006). Eine Cross-over-Studie bei Kindern mit NMA zeigte, dass eine 6-wöchige Therapie mit einem Probiotikum zur signifikanten Besserung der Beschwerden (Diarrhö, Bauchschmerzen) führte (Rosenfeldt et al. 2004). Dennoch besteht bis heute generell kein Empfehlungsgrad zur Gabe von Probiotika als Medikament (z. B. E. coli Nissle) oder als Nahrungsergänzungsmittel (diverse Präparate) bei NMA, wobei sich hierzu mehrere Fallberichte und Studien beim Reizdarm mit NMA, bei Atopikern und Kuhmilchallergie oder beim atopischen Ekzem finden (Pratap et al. 2020). In der Kombination von hypoallergener Kost, prebiotisch wirkenden Galakto- und Fruktooligosacchariden konnte z. B. mit einem Probiotikum (Bifidobacterium breve) eine Verbesserung der atopischen und gastrointestinalen Beschwerden erreicht werden (Hubbard 2022). Topische und systemische Steroide Wie bei vielen Allergien sind Steroide eine effektive Behandlungsform. Systemisch wirksame Steroide (z. B. Prednisolon) sind abgesehen von der Notfallindikation nur selten indiziert, z. B. bei schweren polyvalenten NMA, EGID oder Malabsorptionssyndrom (Mansueto 2006). Sie haben keinen Stellenwert für die Langzeittherapie der gastrointestinal vermittelten Allergien (Nebenwirkungen) und sollten – sofern Steroide notwendig sind – hier durch Budesonid ersetzt werden. Das topisch wirksame Budesonid stellt eine gute Therapiealternative dar (3–9 mg/d). Es kann mit jeder der genannten Therapiestufen kombiniert werden (➤ Abb. 23.2). Es wirkt bevorzugt lokal und kann dort die allergische Entzündungsreaktion dämpfen. Sein Vorteil liegt darin, dass es nach Resorption in der Leber einen hohen First-Pass-Mechanismus hat und systemisch wenig Steroidwirkungen ankommen. Insofern kann Budesonid gut intestinale Allergiewirkungen, die Barrierestörung und gastrointestinale Symptome beeinflussen, bei extraintestinalen Allergiereaktionen ist es weniger gut wirksam. Immunsuppressiva und Biologika Der Einsatz der klassischen Immunsuppressiva Azathioprin, Cyclosporin und Tacrolimus wird nur sehr selten bei NMA erforderlich, ist aber in Einzelfällen in der Literatur beschrieben worden. Während sich derzeit die Zulassung für den anti-IgE-Antikörper Omalizumab als Biologikum nur auf das schwer einstellbare, IgE-vermittelte Asthma bronchiale und die chronisch spontane Urtikaria bezieht, finden sich in der Literatur eine Vielzahl an neuen Anwendungsindikationen derzeit als Nolabel- oder Off-label-Anwendung (Molderings et al. 2020; Oriel, Wang 2019). Die potenziellen Indikationen sind Erkrankungen mit einer IgE-abhängigen Pathophysiologie und/oder assoziierter pathologischer Mastzell- und Basophilenaktivität. Dies sind in der Gastroenterologie z. B. die schwer einstellbare polyvalente NMA, anaphylaktische Reaktionen auf NM und Medikamente sowie rezidivierende (intestinale) Angioödeme und die Mastozytose bzw. das Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS; Molderings 2020). Die anti-IgE-Applikation erfolgt s. c. (75–375 mg/Einzelapplikation), wobei die erforderliche Dosierung bei IgE-vermittelten Erkrankungen aus dem Gesamt-IgE-Spiegel im Blut und dem Körpergewicht entnommen wird. Bei der über den medizinischen Dienst der Krankenkasse zu beantragenden individuellen Off-label-Anwendung von Omalizumab gilt ähnlich wie bei der Stufentherapie der Kombinationspartner, dass zunächst alle anderen etablierten,

kostengünstigeren Standardtherapien durchlaufen werden müssen, ehe die Biologikatherapie begonnen werden sollte. Denn aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von 20–30 d erschöpfen sich die Therapieeffekte des anti-IgE, sodass weitere, ggf. lebenslange Applikationen erforderlich werden. Ähnlich wie beim Omalizumab kommen neuere Biologika auch über die Komorbidität (z. B. Indikation für eosinophile Ösophagitis und Enteritis bzw. Enterocolitis [EGID}, Asthma, chronische Rhinusinusitis) bei NMA zum Einsatz. Hierzu zählen Dupilumab (IL-4/13-Blocker), Mepolizumab (IL-5Blocker) u. a. Wichtig für die Praxis • Allergische Erkrankungen stellen eine Herausforderung im 21. Jahrhundert dar. Sie nehmen in allen Fachbereichen derzeit an Häufigkeit zu. Dementsprechend werden auch vermehrt Patienten mit Nahrungsmittelallergien (NMA) in der klinischen Praxis, Endoskopie und Gastroenterologie gesehen. • Es gibt verschiedene Typen der Nahrungsmittelallergie, die nach IgE (Sofort-Typ, Typ I)und nicht-IgE (verzögerte Typen, Typ II–IV)-vermittelten Mechanismen unterschieden werden. • Entsprechend den verschiedenen Allergiemechanismen, Ausbreitungsstadien und Allergenen finden sich variable klinische Bilder und Symptome, je nachdem, welche immunologischen Kompartimente reagieren. • Zur präzisen Diagnostik ist eine hohe Aufmerksamkeit sowie ein stufenweises Vorgehen mit Anamnese, Labor (spezifische IgE-Testungen), Hauttests (20 Min. und 36 h), Bestimmung von Methylhistamin im 12-h-Urin (erfasst u. a. nicht-IgE-vermittelte Allergien), Endoskopie und Histologie zum Ausschluss anderer Erkrankungen bzw. zum lokalen Nachweis von allergischen Effektorzellen oder lokal gebildeten IgE-Antikörpern mittels endoskopisch gesteuerter Darmlavage erforderlich. • Die Diagnosesicherung erfolgt über die Prüfung einer klinischen Reaktion gegenüber dem auslösenden Nahrungsmittel durch orale Provokation bzw. Elimination und Exposition unter ärztlicher Dokumentation. • Die entscheidende Therapiemaßnahme ist die Karenz gegenüber dem/n kausal wirksamen Allergen(en). Erst wenn dies zu keiner deutlichen Besserung führt, kommen medikamentöse Maßnahmen mit Mastzellstabilisierung, H1- und/oder H2-Antihistaminika, Steroiden oder antiIgE-Antikörper in Betracht. Bei Anaphylaxie muss ein Notfallset für den Patienten zu Hause verordnet werden.

Literatur Bechthold C, Hagel A, Hetterich U et al.: Rationelle Diagnostik bei Allergien, irritablem MagenDarm-Syndrom, Malabsorption und Unverträglichkeiten von Lebensmitteln. Broschüre Ernährungsmedizin und Diätetik in Rehablitationseinrichtungen, Deutsche Rentenversicherung Bund (2013) 102–117.

Burns GL, Talley NJ, Keely S: Immune responses in the irritable bowel syndromes: time to consider the small intestine. BMC Med 20(1) (2022) 1–9. Collins-Williams C: The role of pharmacologic agents in the prevention or treatment of allergic food disorders. Ann Allergy 57 (1986) 53–60. Hagel AF, Layritz CM, Hagel WH et al.: Intravenous infusion of ascorbic acid reduces serum histamine concentration in allergic and non-allergic diseased patients. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 386(9) (2013) 789–793. doi:10.1007/s00210-013-0880-1. Hofmann SC, Jakob T: Molekulare Diagnostik bei nahrungsmittelabhängiger anstrengungsinduzierter Anaphylaxie. In: Kleine-Tebbe J, Jakob T (Hrsg.): Molekulare Allergiediagnostik. Berlin, Heidelberg: Springer; 2015. 15: S. 245–256. Hoh RA, Boyd SD. Gut Mucosal Antibody Responses and Implications for Food Allergy. Front Immunol 9 (2018) 2221. doi: 10.3389/fimmu.2018.02221. Hubbard GP, Atwal K, Graham L et al.: Synbiotic containing extensively hydrolyzed formula improves gastrointestinal and atopic symptom severity, growth, caregiver quality of life, and hospital-related healthcare use in infants with cow’s milk allergy. Immun Inflamm Dis 10(6) (2022) e636. doi: 10.1002/iid3.636. Kennedy JL, Stallings AM, Platts-Mill ThAE et al.: Galactose-alpha-1,3-galactose and delayed anaphylaxis, angioedema and urticaria in children. Pediatrics 131(5) (2013) e1545–1552. Klooker TK1, Braak B, Koopman KE, et al.: The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gut 59(9) (2010) 1213–1221 (II). Leiß O: Nahrungsmittelallergie, Intoleranz gegenüber biogenen Aminen und Histamin sowie Mastzellüberaktivitätssyndrom/Mastozytose. Verdauungskrankheiten 32(3) (2014) 89–103. Lin XP et al.: Local allergic reaction in food-hypersensitive adults despite a lack of systemic foodspecific IgE. J Allergy Clin Immunol 109(5) (2002) 879–887. Lozinsky AC, Meyer R, De Koker C et al.: Time to symptom improvement using elimination diets in non-IgE mediated gastrointestinal food allergies. Pediatr Allergy Immunol 26 (2015) 403–408. Molderings GJ, Dumoulin FL, Homann J et al.: Adrenal insufficiency is a contra-indication for omalizumab therapy in mast cell activation disease: risk for serum sickness. NaunynSchmiedeberg’s Archives of Pharmacology 393(9) (2020) 1573–1580. doi: 10.1007/s00210-020-01886-2. Nowak-Wegrzyn A, Chehade M, Groetch ME et al.: International consensus guidelines for the diagnosis and management of food-protein-induced enterocolitis syndrome: Executive summaryWorkgroup Report of adverse reactions to food committee, American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol 139 (2017) 1111–1126. Oriel RC, Wang J: Diagnosis and management of food allergy. Pediatr Clin North Am 66(5) (2019) 941–954. doi: 10.1016/j.pcl.2019.06.002. Epub 2019 Aug 5. Pacor ML, Di Lorenzo G, Corrocher R: Efficacy of leukotriene receptor antagonist in chronic urticaria. A double-blind, placebo-controlled comparison of treatment with montelukast and

cetirizine in patients with chronic urticaria with intolerance to food additive and/or acetylsalicylic acid. Clin Exp Allergy 31 (2001) 1607–1614. Paolieri F, Battifora M, Riccio M et al.: Terfenadine and fexofenadine reduce in vitro ICAM-1 expression on human continuous cell lines. Ann Allergy Asthma Immunol 81 (1998) 601–607. Pratap K, Taki AC, Johnston EB et al.: A comprehensive Review on natural bioactive compounds and probiotics as potential therapeutics in food allergy treatment. Front Immunol 11(996) (2020) 1–22. 11:996.doi: 10.3389/fimmu.2020.00996. Quack I, Sellin L, Buchner NJ et al.: Eosinophilic gastroenteritis in a young girl long-term remission under Montelukast. BMC Gastroenterol 5 (2005) 24. doi: 10.1186/1471-230X-5-24. Raithel M, Hagel A, Albrecht H et al.: Excretion of urinary histamine and N-tele methylhistamine in patients with gastrointestinal food allergy compared to nonallergic controls during an unrestricted diet and a hypo-allergenic diet. BMC Gastroenterol 15 (2015) 41–58. doi: 10.1186/s12876-015-0268-4. Raithel M, Hahn EG, Baenkler HW: Klinik und Diagnostik von Nahrungsmittelallergien: Gastrointestinal vermittelte Allergien Grad I–IV. Dtsch Arztebl Int 99 (2002) A 780–786. Raithel M, Hahn M, Donhuijsen K et al.: Eosinophilic gastroenteritis with refractory ulcer disease and gastrointestinal bleeding as a rare manifestation of seronegative gastrointestinal food allergy. Nutrition Journal (2014). doi: 10.1186/1475-2891-13-93. Raithel M, Kremenevsky I, Najajrah W, Hagel AF. Klinische internistische und immunologische Charakteristika von Patienten mit Unverträglichkeiten von nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAID-Intoleranz), Salizylaten und organischen Säuren. In: Molderings GJ, Baenkler HW: Salicylat-Intoleranz, Pseudo-Allergien, Mastozytose. München: Dustri-Verlag; 2022. S. 79–116. Raithel M, Weidenhiller M, Schwab D et al.: Pancreatic enzymes: A new group of antiallergic drugs? Inflamm Res 51 Suppl 1 (2002) S13–14. Raithel M, Winterkamp S, Weidenhiller M et al.: Combination therapy using fexofenadine, disodium cromoglycate, and a hypoallergenic amino acid – based formula induced remission in a patient with steroid – dependent, chronically active ulcerative colitis. Int J Colorectal Dis 22(7) (2007) 833–839. Rosenfeldt V, Benfeldt V, Valerius NH et al.: Effect of probiotics on gastrointestinal symptoms and small intestinal permeability in children with atopic dermatitis. J Pediatr 145 (2004) 612– 616. Schwartz DA, Pardi DS, Murray JA: Use of montelukast as steroid-sparing agent for recurrent eosinophilic gastroenteritis. Dig Dis Sci 46 (2001) 1787–1790. Stein J, Kist M, Raithel M: Erkrankungen durch Nahrungsmittel. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (2011). Suzuki J, Kawasaki Y, Nozawa R et al.: Oral disodium cromoglycate and ketotifen in a patient with eosinophilic gastroenteritis, food allergy and protein-losing enteropathy. Asian Pac J Allergol Immunol 21 (2003) 193–197. Thangam EB, Jemima EA, Singh H et al.: The Role of Histamine and Histamine Receptors in Mast Cell-Mediated Allergy and Inflammation: The Hunt for New Therapeutic Targets. Front Immunol

9 (2018) 1873. doi: 10.3389/fimmu.2018.01873. Weidenhiller M, Traenkner A, Schwab D et al.: Different kinetics of mediator release can be detected during allergic reactions after oral provocation (double blind placebo – controlled food challenge). Inflamm Res 51 Suppl 1 (2002) 29–30. Worm M, Reese I, Ballmer-Weber B et al.: Update of the S2k guideline on the management of IgEmediated food allergies. Allergol Select 5 (2021) 195–243. doi: 10.5414/ALX02257E. eCollection 2021. PMID: 3426310. Wouters MM, Balemans D, Van Wanrooy S et al.: Histamine Receptor H1-mediated sensitization of TRPV1 mediates visceral hypersensitivity and symptoms in patients with Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 150 (2016) 875–887.

Kapitel 24: Reizdarmsyndrom Thomas Frieling und Jutta Keller

24.1 Vorbemerkungen  24.2 Ätiologie, Diagnose, Klinik  24.2.1 Ätiologie  24.3 Diagnostik  24.3.1 Basisdiagnostik  24.4 Therapie  24.4.1 Basistherapie  24.4.2 Ernährungstherapie  24.4.3 Medikamentöse Therapie  24.4.4 Psychotherapeutische Verfahren  24.4.5 Komplementäre Verfahren 

Kernaussagen

• Das Reizdarmsyndrom (RDS) ist ein noch anhand der Symptomatik definiertes organisches Krankheitsbild unterschiedlicher Patienten und Pathophysiologien, das sich häufiger bei Frauen findet. • Aufgrund einer relativ hohen Prävalenz und des hohen Leidensdrucks mit Einschränkung der Lebensqualität verursacht das Reizdarmsyndrom hohe direkte und indirekt Kosten im Gesundheitswesen. • Das Reizdarmsyndrom kann mit einer Fülle von organischen, zellulären, molekularen und/oder genetischen Veränderungen auf allen Ebenen und in allen Komponenten der DarmHirn-Achse, die einzeln oder kombiniert auftreten können, assoziiert sein. • Etwa 20 % der Reizdarmpatienten hatten einen initialen gastrointestinalen Infekt und werden als postinfektiöse Reizdarmpatienten (PI-IBS) eingeordnet. Die Wahrscheinlichkeit der Entstehung korreliert mit der Schwere der Entzündung. • Aufgrund fehlender Biomarker ist bis auf wenige Ausnahmen eine positive Diagnose noch nicht möglich. Das Reizdarmsyndrom bleibt also weiterhin eine Ausschlussdiagnose. Potenzielle klinische Biomarker könnten Stuhluntersuchungen auf Gallensäuren, Propionsäure und Buttersäure im Stuhl bzw. Proteasen in Biopsatüberständen mit einer hohen Sensitivität und Spezifität sein. • Reizdarmpatienten können ein verändertes Mikrobiom (Dysbiose) und Metabolom haben. Konstant findet sich eine verminderte Diversität, ohne dass zzt. sicher erhöhte oder erniedrigte spezifische Bakterien charakterisiert werden konnten.

Eine Stuhluntersuchung auf nichtpathogene Keime („Stuhlökogramm“) ist in Klinik und Praxis sinnlos. • Obwohl psychische Faktoren beim Reizdarmsyndrom eine große Rolle spielen, gibt es keine Hinweise für eine typische „Reizdarmpersönlichkeit“. • Um die Diagnose RDS stellen zu können, müssen leitliniengerecht zwei Komponenten erfüllt sein: Zum einen müssen Anamnese, Muster und Ausmaß der Beschwerden mit den etablierten Kriterien vereinbar sein, zum anderen sind relevante Krankheiten, die sich ebenfalls mit den Symptomen eines RDS manifestieren können, auszuschließen. • Eine Basisdiagnostik ist grundsätzlich erforderlich bei Patienten, die noch nicht voruntersucht sind. Sie besteht aus detaillierter Anamnese mit gezieltem Erfragen von „Alarmsymptomen“, körperlicher – einschließlich rektaler – Untersuchung, Basislabor, sowie Abdomensonographie und gynäkologischer Untersuchung bei Frauen. In aller Regel ist zudem eine Ileokoloskopie erforderlich. • Bei chronischer Diarrhö soll prinzipiell bereits initial eine ausführliche diagnostische Abklärung erfolgen, die z. B. auch Funktionstests umfasst. • Auch spezifische Motilitätsstörungen des Dünn- und Dickdarms können sich mit RDS-Symptomen manifestieren und sind abzugrenzen. • Wenn die Diagnose Reizdarm initial gründlich und verlässlich gestellt wurde, sollte keine Wiederholungsdiagnostik erfolgen, außer die klinische Situation ändert sich. • Es gibt bislang keine kausale Therapieoption für das RDS, und bei vielen Patienten wird keine dauerhafte Beschwerdefreiheit

erreicht. • Zur wichtigen Basistherapie für jeden Patienten gehört die klare Vermittlung der Diagnose als eigenständige, aber nicht bedrohliche Erkrankung. Patienten sollten zudem über den allgemeinen Zusammenhang zwischen Stress bzw. Emotionen und somatischer Symptomatik informiert werden. • Häufig kann eine Linderung der Symptome durch eine an individuellen Triggerfaktoren (z. B. Nahrungsmittel, Stress) orientierten Veränderung der Lebens- und Ernährungsgewohnheiten sowie die Anwendung von Entspannungsübungen erzielt werden. • Einheitliche Ernährungsempfehlungen für alle Patienten mit RDS sind nicht sinnvoll, stattdessen sollten sich die Empfehlungen an den individuellen Symptomen und Ernährungsgewohnheiten orientieren. • Um Mangelzustände zu vermeiden, sollten längerfristige Eliminationsdiäten nur unter ernährungsmedizinischer Beratung und Kontrolle versucht werden. • Die Low-FODMAP-Diät wird v. a. für RDS-Patienten mit Schmerzen, Blähungen und Diarrhö als dominante Symptome empfohlen. • Bei Patienten, bei denen die Basistherapie einschließlich ernährungstherapeutischer Maßnahmen nicht genügt, wird anhand der vorherrschenden Symptomatik über den Einsatz verschiedener Medikamente entschieden. • Krampfartige Schmerzen werden bevorzugt mit Spasmolytika behandelt. • Bei ausgeprägten, persistierenden abdominellen Schmerzen, die auf sonstige Maßnahmen nicht ausreichend

ansprechen, kann die Indikation für niedrig dosierte Psychopharmaka gestellt werden. • Bei allen Formen von Stuhlunregelmäßigkeiten (Diarrhö oder Obstipation) können lösliche Ballaststoffe probatorisch eingesetzt werden. • Bei Diarrhö kommt der Einsatz von Loperamid in bedarfsadaptierter Form infrage. • Auch Colestyramin (bzw. alternativ Colesvelam) als Gallensäurebinder ist bei Diarrhö hilfreich. • Der 5-HT3-Antagonist Ondansetron kann in ausgewählten Einzelfällen bei anderweitig therapierefraktärem RDS-D eingesetzt werden. • Eine besonders wichtige Säule für die Therapie der Obstipation bilden Laxanzien vom Macrogoltyp. • Andere osmotische oder „stimulierende“ Laxanzien sind ebenfalls möglich, je nach individueller Verträglichkeit. • Bei Laxanzien-refraktären Patienten können Prucaloprid oder Linaclotid eingesetzt werden, die teils auch Begleitsymptome der Obstipation wie Blähungen und Schmerzen lindern. • Das nicht resorbierbare Antibiotikum Rifaximin wird zur Behandlung des anderweitig therapierefraktären RDS ohne Obstipation oral verabreicht. • Probiotika sind generell wirksam, ihr Erfolg beim individuellen Patienten kann aber nicht sicher vorhergesagt werden, sodass häufig mehrere Präparate versucht werden müssen, um das effektivste für den einzelnen Betroffenen zu finden. • Psychotherapeutische Verfahren sollten Patienten mit schweren und/oder langfristig therapierefraktären Symptomen

angeboten werden, außerdem bei Patientenwunsch und wenn Hinweise auf eine psychische Co-Morbidität bestehen. • Zu den bei Untergruppen wirksamen komplementären Therapieverfahren gehören bestimmte Phytotherapeutika, Yoga, Akupunktur/Moxibustion und viszerale Osteopathie/Darmmassage.

24.1. Vorbemerkungen Der Begriff des Reizdarmsyndroms hat sich aus anekdotischen symptombezogenen Berichten über Patienten mit chronisch wiederkehrenden Abdominalbeschwerden, assoziiert mit verändertem Stuhlverhalten, entwickelt. Die Assoziation der Beschwerden zum Stuhlverhalten ließ ein eigenständiges Krankheitsbild vermuten, wofür es aber keine gesicherte Evidenz gibt (Frieling 2011; Frieling 2017; Enck 2017). Das Reizdarmsyndrom ist eine organische Erkrankung, die vielmehr aus einem heterogenen Patientenkollektiv mit unterschiedlichen Pathophysiologien besteht. So gibt es keine Hinweise, dass sich der Krankheitsverlauf und die Prognose von anderen Patienten mit funktionellen Beschwerden, die nicht der Definition des Reizdarmsyndroms entsprechen, grundsätzlich unterscheidet (Layer et al. 2021). Dies ist ein Grund dafür, dass die Definition des Reizdarmsyndroms gemäß der Deutschen Leitlinie weiter gefasst ist und sich von der Definition der aktuellen Rom-IV-Konsensuskonferenz (Drossman 2016) unterscheidet (➤ Tab. 24.1).

Tab. 24.1

Definition des Reizdarmsyndroms nach Rom IV

(Drossman et al 2016) im Vergleich zur Deutschen Leitlinie (Layer et al. 2021) Rom IV (2016)

Deutsche Leitlinie (2021)

Abdominelle Schmerzen/Unwohlsein

3 Kriterien müssen erfüllt sein:

• Verbunden mit veränderten Stuhlgewohnheiten (> 1 d/Wo.) und • Fehlen struktureller bzw. biochemischer Abnormalitäten,

assoziiert mit > 2 der folgenden Parameter: • Mit Stuhlentleerung • Mit Veränderung der Stuhlfrequenz • Mit Veränderung der Stuhlkonsistenz

• Chronische (> 3 Mon.) Darmsymptome, einzeln oder kombiniert • Relevante Einschränkung der Lebensqualität • Keine andere Ursache/Erkrankung für die Beschwerden

Besonderheit der neuen Definition des RDS: • Stuhlgangveränderungen sind nicht mehr obligat • Lebensqualität eingeschränkt • Koloskopie zur Diagnosesicherung erforderlich • Gynäkologische Untersuchung notwendig

Aufgrund der Überlappung des Reizdarmsyndroms mit anderen neurogastroenterologischen Erkrankungen wurden die Kriterien in den Rom-Konferenzen immer enger gefasst. So sind jetzt nur Bauchschmerzen in Assoziation mit dem Stuhlgang relevant, während das Symptom Unwohlsein (Discomfort) als zu unspezifisches Kriterium

weggelassen wurde. Die zweite Änderung betrifft die Symptomfrequenz, die jetzt mind. 1 d/Wo. und nicht mehr 3 d/Mon. (Rom III) betragen muss. Neu ist auch, dass der Rom-IV-Konsenus jetzt zum ersten Mal eine pathophysiologisch definierte Beschreibung, nämlich eine Störung der Darm-Hirn-Achse aufführt. Aufgrund der Definitionsabhängigkeit sind die in der Literatur angegebene Epidemiologie, Inzidenz und Prävalenz des Reizdarmsyndroms variabel. In Deutschland wurde anhand von RoutineCodierungsdaten einer großen deutschen Krankenkasse eine „administrative“ Prävalenz des RDS von 1,34 % (bei einer Inzidenz von 0,34 %/J.) berichtet (Hauser et al. 2019). Patienten mit einem Reizdarmsyndrom erfahren eine deutliche Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität im Vergleich zur Normalpopulation, und im Vergleich zu anderen chronischen Erkrankungen erfahren die Reizdarmpatienten z. T. eine stärkere Beeinträchtigung. Das Reizdarmsyndrom verursacht daher erhebliche direkte (Arztbesuche, Medikamente, Diagnostik, Krankenhausaufenthalte, Begleiterkrankungen) und indirekte Kosten (insbesondere Arbeitsausfälle und verminderte Produktivität während der Arbeit). Das Reizdarmsyndrom tritt häufiger bei Frauen (etwa 1 : 1,5) auf und ist bei einem Teil der Patienten spontan rückläufig, häufig aber auch chronisch verlaufend. Es besteht keine gesteigerte Co-Prävalenz mit anderen schwerwiegenden Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Es findet sich aber eine Assoziation mit somatoformen und psychischen Störungen, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können. Merke Reizdarmpatienten sind organisch erkrankte Patienten mit hohem Leidensdruck und verminderter

Lebensqualität, die hohe direkte und indirekte Kosten im Gesundheitswesen verursachen.

24.2. Ätiologie, Diagnose, Klinik 24.2.1. Ätiologie Zelluläre, molekulare, genetische Veränderungen Das Reizdarmsyndrom kann mit organischen, zellulären, molekularen und/oder genetischen Veränderungen auf allen Ebenen und in allen Komponenten der Darm-Hirn-Achse assoziiert sein. Die pathophysiologisch relevanten Faktoren sind in ➤ Tab. 24.2 für den an der Pathophysiologie Interessierten zusammengefasst.

Tab. 24.2

Pathophysiologisch relevante molekulare und zelluläre

Faktoren beim Reizdarmsyndrom Motilitätsstörungen Dünn- und Dickdarm, veränderte intestino-intestinale Reflexe • Beschleunigter Transit bei RDS-D • Verlängerter Transit bei RDS-O • Geringere Reaktion distaler Segmente auf proximale Dehnung, erhöhte Reaktion proximaler Segmente auf distale Dehnung, verminderte rezeptive Relaxation der gedehnten Region, erhöhte Kolonmotilität während Dehnung des Colon descendens, geringerer Ruhetonus bzw. erhöhter Motilitätsindex (Kontraktionen/Min.) der Kolonmuskulatur bei RDS-O • Erschwerter Transit intestinaler Gase Gestörter Gallensäuremetabolismus • Polymorphismen für mehrere bei der Gallensäureaufnahme und sekretion assoziierte Gene bei 50 % RDS-O. • Gallensäurekonzentration im Ileum übersteigt die Kapazität für die Rückresorption mit vermehrter Gallensäurenausscheidung ins Kolon. • Vermehrte Bildung und Sekretion von Gallensäuren in der Leber (Polymorphismus β-Klotho-Gen zusammen mit einer zu geringen Sekretion des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 19 im Ileum). • Polymorphismus im G-Protein-gekoppelten Gallensäure Rezeptor 1 führt zu einer überschießenden Aktivität von Epithel- und wahrscheinlich auch Nervenzellen. Veränderte Schleimhautfunktionen mit gestörter

intestinaler Barriere und Sekretion • Verringerte Barrierefunktion mit erhöhter Permeabilität in RDSDickdarmbiopsien • Gestörte intestinale Barrierefunktion mit molekularen Veränderungen im Expressionsprofil oder der zellulären Lokalisation von Tight-Junction-Proteinen (Occludin, Zonula occludens 1–3 [ZO-1, 2, 3], Claudin 1–4, Cingulin) • Strukturelle Veränderungen des Darmepithels mit mukosaler Immunaktivierung und Dysbiosis der Microbiota • Erhöhte Proteasom-Aktivität der Dickdarmschleimhaut mit beschleunigter Degradation des Tight-Junction-Proteins Occludin mit erhöhter Schleimhautpermeabilität • Erhöhte Konzentrationen von barrierereduzierenden Mediatoren (TNFα, Interferon γ) sowie Serin- und Cystein-Proteasen in Schleimhautbiopsie- oder Stuhlüberständen von RDS-Patienten • Erhöhte Ionensekretion im Jejunum während der Phase III der interdigestiven Motorik, erhöhte Duodenalsekretion bei RDS-D, cholinerg vermittelte Erhöhung der Sekretion im Ileum Viszerale Hypersensitivität mit früherer und schmerzhafter Perzeption einer Rektumballondehnung, konditionierte Sensibilisierung benachbarter Regionen durch Rektum- bzw. Jejunum-Dehnung • Erhöhte nervale Expression der Cav3.2-Kalziumkanäle (T-TypKalziumkanal) • Vermittlung einer schnellen Antwort auf mechanische Reize über TTyp-Kalziumkanäle in Hinterwurzelganglien • Erhöhte Dichte von Nervenfasern mit sensorischem Neuropeptid Substanz P, erhöhte Sensitivität des transienten Rezeptor-

Potenzial-Kationenkanal-Vanilloid (TRPV)-Rezeptors Typ 1 (TRPV1) in der RDS-Schleimhaut • Erhöhte Expression des TRPV4-Agonisten Arachidonsäuremetaboliten 5,6 Epoxyeicosanotriensäure (5,6 EET) in RDS-Schleimhautbiopsien • TRPM8-Genpolymorphismen, assoziiert mit einem erhöhten Risiko für RDS-O und RDS-M Bakterielle bzw. virale enterale Infekte können RDSSymptome triggern (ca. 20 % postinfektiöses RDS, PI-RDS, überwiegend RDS-D) • Abhängigkeit von der Schwere der initialen Infektion, 6,5-fach höheres Risiko für RDS-D • Erhöhte Serotoninkonzentration im Darm durch Hemmung der Expression des Serotonin-Wiederaufnahmetransporters (SERT) • Auslösende Erreger: Campylobacter, E.coli, Salmonellen, Shigellen, Giardia lamblia • Darmwand: vermehrte Infiltration der Submukosa mit ECL-Zellen und CD8-Lymphozyten • Serum: erhöhte Interleukin-6-, -8- und -1β- sowie MacrophageInflammatory-Protein-1β-Spiegel • 3,5-mal höhere IgA-Antikörper-Spiegel gegen E.-coli-OmpC-Protein • Erhöhte Antikörper-Spiegel gegen Flavonifractor-plautii-FlagellinIgG (MDR254), Tannerella-sp.-Elongationsfaktor IgA (CBir8), E.faecalis-Sal-A-IgG (EF20), F.-plautii-Pyruvatsynthase IgG (rIB16), Bacteroides-fragilis-HSP90-IgG (P3) und B.-vulgatus-ABCTransporter-ATP-Bindungsprotein-IgG (rIB19) • Pathogen-spezifische IgA- und IgG-Profile bei durch Campylobacter-, Salmonellen- oder Shigellen-Infektion ausgelöstes PI-RDS

Veränderte enterale Immunantworten • Erhöhte epitheliale oder subepitheliale Immunzelldichte, erhöhte Zytokin-, Chemokin- oder Antikörper-Spiegel im Blut. • Erhöhten Expression und Aktivierung von Toll-like Rezeptoren. • Häufiger Autoantikörper gegen enterische Nervenzellen. • Erhöhte Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen. • Erhöhte Entzündungsmediatoren im Blut. • Überstände der mononuklearen Zellen des peripheren Bluts (primär Lymphozyten und Monozyten, PBMC) induzieren eine Sensibilisierung viszeraler Mechanosensoren. • Erhöhte Mastzelldichte mit Beziehung zu Nervenfasern in der Darmwand. • Erhöhte Freisetzung der Mastzellmediatoren. • Erhöhung des antimikrobiell wirkende Proteins humanes betaDefensin-2. Veränderte Innervation der Darmwand auf anatomischmorphologischer und neurophysiologischer Ebene • Erhöhte Spiegel des Neuropeptids vasoaktives intestinales Peptid (VIP). • Erhöhte Expression des sensorischen Neuropeptids Substanz P. • Ausgeprägte nervale Plastizität mit erhöhter Nervendichte und stärkerer Verzweigung der Nervenfortsätze und erhöhter Expression des Nervenwachstumsfaktors (NGF) und seines Rezeptors NTRK1, Korrelation der NGF-Genexpression in Biopsien der Rektosigmoid-Region mit der viszeralen Hypersensitivität. • Schleimhautbiopsieüberstände von RDS-Patienten mit erhöhter Neuronenbildung, Degranulation von Mastzellen und somit auch Immunaktivierung.

• Nachweis einer Ganglionitis. • Schleimhautbiopsie-Überstände von RDS-Patienten aller Subtypen aktivieren enterische Nervenzellen sowie viszerale Mechanosensoren und Schmerzfasern über Histamin, Serotonin bzw. Proteasen; die Aktivierung enterischer Nerven und spinaler Schmerzfasern korreliert mit der viszeralen Sensitivität. • Immunzell-Überstände (mononukleäre Zellen des peripheren Bluts) von RDS-D-Patienten aktivieren mechanosensitive extrinsische Nerven (vermutlich spinale) über TNFα und IL1β. An dieser Aktivierung sind TRPA1-Rezeptoren beteiligt. Veränderte Dichte enteroendokriner Zellen und veränderte Ausschüttung ihrer Botenstoffe • Zellen: – Die Anzahl CgA-positiver Zellen in der Ileum- und Duodenalschleimhaut ist erniedrigt. – Die Zahl der Peptid-Y (PYY)-positiven enteroendokrinen Zellen ist in der Rektumschleimhaut erniedrigt, die Zahl der Somatostatin (SST)-positiven Zellen erhöht. – In Kolonbiopsien zeigen sich erniedrigte Serotonin- und PYYZelldichte. Die Dichte enterochromaffiner Zellen ist bei RDS-D-, RDS-C- und RDS-M-Patienten im rechten Kolon geringer als bei gesunden Probanden. – PI-RDS weisen eine Hyperplasie serotoninproduzierender enterochromaffiner Zellen auf. – Eine FODMAP-Diät führt zu einer Symptomverbesserung bei RDSPatienten verbunden mit einer Normalisierung der EC-Zelldichte im Duodenum, nicht aber im Kolon. • Serotoninmetabolismus: – Änderungen der Serotonin-Wiederaufnahmetransporter (SERT)Expression, Assoziation zwischen RDS und SERT-Polymorphismen.

– Veränderte mukosale Serotoninspiegel. – Polymorhismen in Sertoninrezeptorgenen assoziiert mit RDS, erhöhte 5-HAT-Spiegel in RDS-D zusammen mit funktionell relevanten serotonintransportergem Promotorpolymorphismus. – Erhöhte Serotoninfreisetzung im Zusammenhang mit erhöhter Schmerzwahrnehmung. – Erhöhte Serotoninspiegel und erhöhte NPY- und Endothelin-Spiegel nach akutem Stress. – Postprandiale Änderungen des Serotoninspiegels bzw. der Serotoninmetaboliten im Blut. – RDS-D im Gegensatz zu RDS-O mit prä- und postprandial erhöhten Sertoninplasmaspiegeln. – Darmbarrierefunktion kann durch Gabe des Serotoninvorläufers 5HTP bei Gesunden verbessert werden, aber nicht bei RDS-Patienten. – Modifizierte 5-HIAA-Spiegel und viszerale Schmerzverarbeitung von hypersensitiven im Vergleich zu normosensitiven RDSPatienten. – Nach Gabe des Serotoninvorläufers 5-HTP verminderte 5-HIAASpiegel und ein 5-HIAA/5-HT-Verhältnis in RDS-Patienten. • Einfluss des Geschlechts hat einen Einfluss auf 5-HIAA-Spiegel. Änderungen der proteasevermittelten Funktionen • Erhöhte Proteasekonzentrationen (Serinproteasen) im Stuhl von RDS-D. • Proteasen in Stuhlüberständen von RDS-Patienten induzieren im Tiermodell viszerale Nozizeption über PAR2-Aktivierung, Unterschied zu ruhender Colitis ulcerosa. • Erhöhte proteolytische Aktivität in Schleimhautbiopsien von RDSPatienten. • Schleimhautbiospien aktivieren sensorische Nervenfasern der Darm-Hirn-Achse (sehr wahrscheinlich Schmerzfasern) durch

PAR-Stimulation. • PAR-Aktivierung im Darmepithel könnte durch Permeabilitätserhöhung zu einer Barrieredysfunktion beitragen. • Erhöhte Expression von Trypsinogen IV in der Schleimhaut von RDS-Patienten als Grundlage einer vermehrten PAR-Aktivierung. Verändertes Fettsäuremuster im Stuhl Geändertes Verhältnis von Propionsäure zu Buttersäure im Stuhl Mikrostrukturelle Auffälligkeiten sowie veränderte Signalverarbeitung in verschiedenen Hirnarealen • Veränderte Signalverarbeitung in Hirnregionen, die für die emotionale oder sensomotorische Verarbeitung viszeraler Signale im präfrontalen Kortex verantwortlich sind. • Rektale Dehnungsreize aktivieren bei RDS-Patienten vermehrt den anterioren zingulären Kortex. • Die Geschlechtsunterschiede in der Projektion des ZNS können z. T. die Geschlechtsunterschiede in der Epidemiologie des RDS zu erklären. • Die Integration verschiedener, auch nichtviszeraler Stimuli durch diese Hirnregionen erscheint eine plausible Erklärung für die Assoziation zwischen RDS und psychischen Faktoren.. • Verringerte Axonen- und Dendritendichte in kortikolimbischen und thalamokortikalen Schaltkreisen sowie eine erhöhte Konnektivität zwischen Thalamus und präfrontalem Kortex mit Assoziation zum viszeralen Schmerz.. Reduzierte parasympathische Aktivität

• Sympathische Übererregung. • Reduzierte parasympathische Aktivierung im Zusammenhang mit dem Beschwerdeausmaß, Missbrauchserfahrungen und Depressionssymptomen. • Die reduzierte vagale Aktivität bei RDS-Patienten ist positiv mit dem Alter und höherer postprandialer Darmmotilität assoziiert. Hormoneller Status kann Einfluss auf RDS-Symptomatik haben • Mitbeteiligung von Sexualhormonen mit Häufung von RDS bei Frauen im gebärfähigen Alter. • Höhere Östrogenspiegel sind mit einer reduzierten Darmmotilität assoziiert. Periphere und zentrale Östrogenrezeptoren (ER1 und ER2) begünstigen eine östrogenbedingte Schmerzüberempfindlichkeit. • Direkte Wirkung von CRH auf Immunzellen des Darms. • Cortisolaufwachreaktion bei Patientinnen mit RDS im Vergleich zu gesunden Kontrollen und RDS-Patientinnen mit unterschwelligen psychiatrischen Störungen erniedrigt. Es kann eine genetische Prädisposition existieren • Multifaktorielle genetische Prädisposition für RDS • RDS-Assoziationen mit Genen unterschiedlicher Signaltransduktionswege und Funktionen/Systeme • SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) in folgenden Genen, die gastrointestinale Funktionen regulieren, sind mit RDS assoziiert: HTR2A (Serotoninrezeptor Typ 2A) und HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3E (Serotoninrezeptoren Typ 3A, 3B, 3C und 3E), SLC6A4 (Serotonintransporter, SERT), SNC5A (Natriumkanal Na[v]1.5),

NXPH1 (Neurexophilin1, codierend für ein Synapsen-Protein, CDH1 (Cadherin 1, codierend für ein Tight-Junction-Protein) und CDC42 (codierend für eine GTPase; beteiligt an der Verteilung von Tight-Junction-Proteinen) TNFSF15 (Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 15), IL10 (Interleukin 10), IL6 (Interleukin 6) TNFα (Tumornekrosefaktor alpha ) • Genotyp-Phänotyp-Korrelationen zeigen einen Zusammenhang der Gene KLB (Klotho), FGFR4 (Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Gene) und GPBAR1 (Bile Acid Receptor Gene), Copy Number Variante (CNV) im Tryptasegen TPSAB1 mit Korrelation zu erhöhten Serum-Tryptaselevels, Relevanz der Gene HTR4 (Serotoninrezeptor Typ 4) und SI (Sucrosisomaltase) sowie TRPM8 (Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 8) • Genomweite Assoziationsanalyse-Studien (GWAS) mit RDSnominellen (p > 5 × 10–8) Genen: ADRA2A, CDC42, COMT, HTR2A, HTR3E, IL1R1, IL4, NXPH1, SCN5A, SLC6A4, TNF und TNFSF15 sowie TRPM8, SI, KLB, PRDM1, KDELR2/GRID2IP, NPSR1, GNB3, CDH1 (REFs) Epigenetische Faktoren können in die Genese von RDS involviert sein • Epigenetisch relevante Mechanismen, welche durch diese Umweltfaktoren moduliert werden, sind direkte Modifikationen der DNA wie die Methylierung und Histon-Deacetylierung. • Eine differenzielle Methylisierung in Blutzellen zeigen die Gene SSPO (Subcommissural Organ [SCO]-Spondin), GSTM5 (Glutathione-S-Transferases mu 5) und TPPP (Tubulin Polymerization Promoting Protein Gene). • RDS-D Patienten haben eine veränderte Expression spezifischer miRNAs:

– Verstärkte Expression von miR-29a/b in der intestinalen Mukosa, assoziiert mit einer verminderten Expression an Glutaminsynthetase (GLUL) und gestörter Darmbarrierefunktion. – Herunterregulation des Tight-Junction-Proteins Claudin-1 (CLDN1) sowie des NF-kappa-B-Repressing-Factor (NKRF). Im Gegensatz dazu korrelierten verminderte miR-199 Spiegel mit einer erhöhten Expression des Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 (TRPV1). – Erhöhte Expression von hsa-miR-24 und eine verminderte Expression des Zielgens SLC6A4 in Kolonbiopsien von RDS-DPatienten. – Verminderte Expression der miRNAs hsa-miR-16, hsa-miR-103 und hsa-miR-125b in der intestinalen Mukosa des Jejunums assoziiert mit erhöhter Expression der Tight-Junction-Proteine Claudin-2 (CLDN2), Cingulin (CGN) des Serotoninrezeptors 5-HT4R. – RDS-D-assoziierte Genvarianten der Serotoninrezeptorgene HTR3E und HTR4b mit einer gestörten Regulation der miRNAs hsa-miR510 und hsa-miR-16. – Erhöhte Levels an den zirkulierenden miRNAs hsa-miR-150 und hsa-miR-342-3p im Blut von RDS-Patienten.

RDS-D = Reizdarmsyndrom vom Diarrhötyp; RDS-O = Reizdarmsyndrom vom Obstipationstyp; RED-M = Reizdarmsyndrom vom gemischten Typ, PI-RDS = postinfektiöses Reizdarmsyndrom Die diversen molekularen und zellulären Mechanismen können einzeln und in Kombination vorhanden sein, wobei deren Häufigkeiten und Spezifität zum Teil ungeklärt und nicht spezifisch für das Reizdarmsyndrom sind. Zurzeit sind auch keine spezifischen Biomarker, die eine positive Diagnose des Reizdarmsyndroms ermöglichen, verfügbar.

Potenzielle klinisch nutzbare Biomarker für ein behandelbares Reizdarmsyndrom vom Durchfall-Typ könnte in Zukunft die Kolontransitzeit kombiniert mit der Gallensäure-Konzentration im Stuhl sein. So erlaubt die Messung der Gallensäurekonzentration im Stuhl, kombiniert mit der 48-h-Kolontransitzeit mit einer Spezifität von 75–90  % und einer Sensitivität von 60 % die Differenzierung zwischen RDS-D, obstipierten Reizdarmpatienten (RDS-O) und Gesunden. Selbst bei RDSPatienten ohne Gallensäuremalabsorption ist der relative Anteil der Gallensäuren im Stuhl höher als bei Gesunden. Auf der anderen Seite haben bis zu 15 % der RDS-O im Stuhl eine geringere Konzentration an Gesamtgallensäuren und eine reduzierte Desoxycholsäure-Konzentration. Diese Patienten fallen streng genommen nicht mehr unter die Diagnose RDS-D, da damit eine organische Ursache gefunden wurde. Ein weiterer potenzieller Biomarker könnte die Bestimmung von Proteasen in Biopsatüberständen sein. So konnte in einer Pilotstudie in Schleimhautbiopsieüberständen ein RDS-spezifisches Proteaseprofil (Elastase 3a, Cathepsin L, Proteasome alpha Subunit-4) mit einer Vorhersagegenauigkeit von 98 % bzw. einer Spezifität und Sensitivität von jeweils 98 % RDS und Kontrollen unterschieden werden. Die zentrale Rolle von Proteasen könnte die molekulare Grundlage für den klinischen Einsatz von Serinprotease-Inhibitoren sein, die u. a. auch von einigen probiotischen Keimen freigesetzt werden (Buhner et al. 2018). Auch die Differenz zwischen nicht erhöhter Propionsäure und Buttersäure im Stuhl hat mit einer Sensitivität von 92 % und einer Spezifität von 72 % Biomarkerqualität. Merke Stuhluntersuchungen auf Gallensäuren, Propionsäure und Buttersäure im Stuhl bzw. Proteasen in

Biopsatüberständen haben mit einer hohen Sensitivität und Spezifität klinisch nutzbare Biomarkerqualitäten. Darmmikrobiom und -metabolom Das RDS kann mit einem veränderten Darmmikrobiom und -metabolom (Stoffwechselprodukte im Darm) assoziiert sein, wobei vorangegangene Antibiotikatherapien Auslöser eines RDS sein können. Die bei RDS veränderten Darm-Mikrobiota können mit dem Schweregrad der Erkrankung und mit dem Ansprechen auf Ernährungstherapie assoziiert sein. RDS-Patienten weisen, im Vergleich zu gesunden Kontrollen sowohl hinsichtlich der Qualität als auch hinsichtlich der Quantität eine veränderte Zusammensetzung der Darmmikrobiota (Dysbiose) auf. Die quantitative Analyse verschiedener Phylotypen, basierend auf der 16 srRNA-Sequenzanalyse, ergab signifikante Unterschiede. Ein einheitliches Bild besteht allerdings noch nicht. In allen Untersuchungen konnte bei RDS im Vergleich zu Gesunden eine verminderte Diversität des Mikrobioms beschrieben werden. Dies ist aber nicht spezifisch für das RDS und findet sich auch bei anderen Erkrankungen. Neben einem veränderten Mikrobiom findet sich bei Subgruppen des RDS auch ein verändertes Metabolom. Merke Reizdarmpatienten können ein verändertes Mikrobiom (Dysbiose) und Metabolom haben. Konstant findet sich eine verminderte Diversität, ohne dass zzt. sicher erhöhte oder erniedrigte spezifische Bakterien charakterisiert werden konnten.

Cave

Die Stuhlanalyse auf nicht pathogene Bakterien („Stuhlökogramm“) sollte in Klinik und Praxis nicht durchgeführt werden.

Psychische Faktoren Im Vergleich zu gesunden Vergleichspersonen können RDS-Patienten „normale“ viszerale Stimuli verstärkt wahrnehmen und diese Wahrnehmungen als sehr unangenehm oder als Symptome einer potenziell bedrohlichen Erkrankung bewerten. Hierbei ist die Wahrnehmung, Bewertung und das Berichten von gastrointestinalen Symptomen stark von psychischen Faktoren wie Stress, Aufmerksamkeit und Erwartungen, komorbiden Symptomen der Angst und Depression sowie Persönlichkeitsfaktoren (z. B. Neurotizismus, Hypochondrie) beeinflusst. Hierbei können sowohl akute als auch chronische psychische Faktoren an der Entstehung und Aufrechterhaltung des Beschwerdebilds beteiligt sein und den Verlauf eines RDS ungünstig beeinflussen. Hinweise für eine „Reizdarmpersönlichkeit“ gibt es allerdings nicht. Ebenfalls spielt erlerntes Krankheitsverhalten (Learned Illness Behavior) entsprechend dem bio-psycho-sozialen Krankheitsmodell eine große Rolle. So prägen Lern- und Gedächtnisprozesse auch das Berichten über Symptome sowie das Krankheitsverhalten. Das Krankheitsverhalten wird bereits in der Kindheit durch soziale Lernprozesse (insbesondere Lernen am Modell der Eltern) sowie operantes Lernen (positive und negative Verstärkung, Belohnung) gelernt. Die Datenlage ist allerdings hinsichtlich Unterschieden zu anderen Erkrankungen unklar. Merke Obwohl psychische Faktoren beim Reizdarmsyndrom eine große Rolle spielen, gibt es keine Hinweise für eine typische „Reizdarmpersönlichkeit“.

24.3. Diagnostik Merke Um die Diagnose RDS stellen zu können, müssen leitliniengerecht zwei Komponenten erfüllt sein: Zum einen müssen Anamnese, Muster und Ausmaß der Beschwerden mit den in ➤ Tab. 24.1 genannten Kriterien für die Diagnose Reizdarmsyndrom vereinbar sein. Zum anderen sind relevante Krankheiten, die sich ebenfalls mit den Symptomen eines RDS manifestieren können, auszuschließen. Hierfür ist eine sorgfältige Anamnese von entscheidender Wichtigkeit, die auch Alarmsymptome erfasst. Diese schließen die Arbeitsdiagnose eines Reizdarmsyndroms für das praktische Management zunächst aus, obwohl wegen der Häufigkeit des RDS eine statistische Co-Prävalenz mit anderen gastrointestinalen Erkrankungen zu erwarten ist (Layer et al. 2021). Alarmsymptome: • Fieber und/oder andere Entzündungszeichen • Anämie und/oder andere relevante Laborveränderungen • Gewichtsverlust • Sichtbares Blut im Stuhl oder andere Zeichen der gastrointestinalen Blutung • Stetig progrediente Symptomatik • Kurze (< 3 Mon.) Anamnese Bei Patienten mit Diarrhö als Leitsymptom findet sich in > 80 % eine andere Ursache für die Beschwerden (Fernandez-Banares et al.

2007). Aber auch eine Beschwerdekonstellation ohne Durchfall und ohne Alarm- oder Entzündungszeichen wird bei > 10 % durch eine andere, gezielt zu behandelnde Erkrankung verursacht. Dies ist ein Grund, weshalb eine möglichst frühe positive Diagnosestellung bzw. ein möglichst verlässlicher Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen empfohlen wird (Layer et al. 2021). Weitere Gründe hierfür sind, dass das Fehlen von „Alarmsymptomen“ das Vorliegen entzündlicher oder maligner Grundkrankheiten nicht ausschließt (Whitehead et al. 2006), die Verbesserung des Arzt-Patienten-Verhältnisses durch die sorgfältige Diagnostik, die sich auch positiv auf den Therapieerfolg auswirken kann sowie die Stärkung der gesundheitsökonomischen Effizienz des Langzeitmanagements (Costanza et al. 2004). Merke Wenn die Diagnose Reizdarm initial gründlich und verlässlich gestellt wurde, sollte keine Wiederholungsdiagnostik erfolgen, außer die klinische Situation ändert sich. Wichtige schwerwiegende und potenziell bedrohliche Differenzialdiagnosen, die regelhaft auszuschließen sind und die sich (zumindest initial) wie ein RDS manifestieren können (Layer et al. 2021), sind: • Kolorektales Karzinom (Symptomdauer < 1 J.) • Ovarialkarzinom (Symptomdauer < 2 J.) • Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (v. a. Morbus Crohn) • Mikroskopische Kolitis • Zöliakie (auch ohne Diarrhö; auch nach langem Krankheitsverlauf)

Cave Vor allem bei kurzer Anamnese ist differenzialdiagnostisch auch an das Vorliegen maligner Erkrankungen zu denken.

Darüber hinaus ähnelt die Symptomatik einer Vielzahl anderer Erkrankungen und Störungen der Reizdarmsymptomatik. Diese sind zwar generell nicht bedrohlich, können die Lebensqualität der Betroffenen aber erheblich einschränken und sind vielfach kausal therapierbar. Deshalb sollten sie ebenfalls bedacht werden. Ihr Ausschluss muss aber nicht bei jedem Patienten angestrebt werden, sondern die Notwendigkeit der gezielten Differenzialdiagnostik ergibt sich aus der individuellen Konstellation von Symptomen und Befunden. Beispiele für weniger schwere, potenziell kausal therapierbare Erkrankungen mit reizdarmähnlicher Symptomatik (Layer et al. 2021) sind: • Symptomatische Kohlenhydrat-Malabsorption (Laktose, Fruktose, ➤ Kap. 19) • Bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarms (SIBO) • Gallensäurenmalabsorption (chologene Diarrhö) • Nicht-Zöliakie-Weizen-Sensitivität (➤ Kap. 22) • Symptomatische unkomplizierte Divertikelkrankheit • Intestinale Ischämien • Motilitätsstörungen (enterale Dysmotilität, chronische intestinale Pseudoobstruktion (CIPO), idiopathisches Megakolon/-rektum, Morbus Hirschsprung, Slow Transit Constipation (STC), anorektale Funktionsstörungen (Beckenbodendyssynergie). • Gynäkologische Ursachen (z. B. Adnexitis, Ovarialzyste)

24.3.1. Basisdiagnostik

Merke Eine Basisdiagnostik ist grundsätzlich erforderlich bei Patienten, die noch nicht voruntersucht sind. In Abhängigkeit von der speziellen Anamnese und Symptomkonstellation soll diese dann durch eine individuell angepasste weiterführende Stufendiagnostik ergänzt werden. Die erforderliche Basisdiagnostik besteht aus detaillierter Anamnese mit gezieltem Erfragen von „Alarmsymptomen“, körperlicher einschließlich rektaler Untersuchung, Basislabor (➤ Tab. 24.3), das auch die Bestimmung von Zöliakie-Antikörpern sowie Stuhluntersuchungen auf intestinale Entzündungsmarker wie Calprotectin und Erreger (u. a. Lamblien) beinhalten sollte. Für die Calprotectin-Messung wurde inzwischen gezeigt, dass deutlich erhöhte Werte mit guter Treffsicherheit auf einen pathologischen, i. d. R. entzündlichen Prozess hindeuten (Waugh et al. 2013; Zhou et al. 2014; Menees et al. 2015; Sood et al. 2015; Emmanuel et al. 2016). Allerdings ist die Sensitivität des Markers insbesondere für isolierte Entzündungen des Dünndarms begrenzt (ca. 70 %).

Tab. 24.3 Sinnvolle Laboruntersuchungen zur Abklärung chronischer abdomineller Beschwerden (Layer et al. 2011; Layer et al. 2021) Basis

Je nach Symptomatik zusätzlich:

• Blutbild • Entzündungsparameter (BSG/CRP) • Urinstatus • Stuhlmikrobiologie • Zöliakie-Diagnostik • Calprotectin/Lactoferrin im Stuhl

• Serum-Elektrolyte • Nierenretentionswerte • Leber- und Pankreasenzyme • TSH • Blutzucker/HbA1c

Cave Ein Normalbefund für Calprotectin im Stuhl kann das Vorliegen eines RDS also nicht beweisen.

Zur Basisdiagnostik gehören zudem eine Abdomensonographie sowie bei Frauen die gynäkologische Vorstellung. Darüber hinaus ist zum verlässlichen Ausschluss der o. g. relevanten Differenzialdiagnosen als Voraussetzung für die Diagnosestellung in aller Regel bei nicht voruntersuchten Patienten zusätzlich eine Ileokoloskopie erforderlich, die bei Patienten mit Diarrhö auch Stufenbiopsien umfasst,

sowie eine ÖGD. Wenn sich der klinische Verdacht ergibt, können auch weiterführende Funktionstests oder zusätzliche bildgebende Untersuchungen primär indiziert sein. Merke Bei chronischer Diarrhö soll prinzipiell bereits initial eine ausführliche diagnostische Abklärung erfolgen, welche die Erreger-Diagnostik im Stuhl sowie endoskopische (mit Stufenbiopsien) und funktionsdiagnostische Untersuchungen einschließt (s.  o.), da sich bei dem größten Teil dieser Patienten eine andere, häufig kausal behandelbare Ursache finden lässt (➤ Tab. 24.3). Wenn die Patienten hingegen nicht unter Durchfällen leiden und eine unauffällige Basisdiagnostik haben, kann zunächst probatorisch therapiert werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Beschwerden eher gering und konstant sind. In einer solchen Situation ist nach den aktuellen DGVS-Leitlinien allerdings die Diagnose RDS noch nicht gesichert (Layer et al. 2021). Empfohlene diagnostische Verfahren (einschließlich Probetherapien) zur Untersuchung des Mikrobioms, von Ernährungs- und psychischen Faktoren sind in ➤ Tab. 24.4 zusammengefasst.

Tab. 24.4 Weiterführende diagnostische Verfahren (einschließlich Probetherapien) Maßnahme

Einsatz/Durchführung

Mikrobiom Mikrobielle Stuhldiagnostik auf pathogene Keime

Alle Pat. mit V. a. RDS vom Diarrhö- o. Misch-Typ

Ernährung Ernährungssymptomtagebuch

Anamnestische Hinweise auf eine Nahrungsmittelunverträglichkeit zur Identifizierung der Symptomauslöser

Probatorische Eliminationsdiät

Zunächst zeitlich befristetes gezieltes Meiden der identifizierten Symptomtrigger

H2-Atemtests

Klinischer V. a. symptomatische Malabsorption von Laktose, Fruktose o. Sorbitol

Allergologische Mitbetreuung (Ernährungssymptomtagebuch, Prick-Hauttests, spezifische IgEBestimmung, Bestimmung von Methylhistamin im Urin, ggf. orale Provokationstestung o. ärztlich überwachter Eliminations- u. Expositionsversuch)

Bei begründetem V. a. Nahrungsmittelsensibilisierungen o. erhöhte Histaminproduktion (infolge IgE- u./o. nicht-IgEvermittelter Allergien)

Maßnahme

Einsatz/Durchführung

Zeitlich befristete weizen-/glutenfreie Diät mit anschließender gezielter ReExposition (möglichst „placebokontrollierter“ Provokationstest)

Nach Ausschluss von Weizenallergie u. Zöliakie zur Prüfung einer zugrunde liegenden Nicht-Zöliakie-NichtWeizenallergie-Weizen-/GlutenSensitivität (NCGS/NCWS)

Zeitlich befristete histaminarme Diät mit anschließender gezielter Re-Exposition

Bei anamnestischer Auslösung o. Verschlimmerung der Beschwerden durch histaminhaltige Nahrungsmittel zur Prüfung einer zugrunde liegende Histaminunverträglichkeit

Motilität Transittests (z. B. Szintigraphie, 13C-Atemtests, H -Lactulose2 Atemtest)

Intraluminale Manometrien

Psyche

Insbesondere bei schwereren Verläufen, bei denen eine definierte Motilitätsstörung von Dünn- o. Dickdarm differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden muss, z. B. Slow Transit Constipation (STC), schwere enterale Dysmotilität/chronische intestinale Pseudoobstruktion (CIPO)

Maßnahme

Einsatz/Durchführung

Erhebung und Dokumentation psychischer Einflussfaktoren u. CoMorbiditäten (Ängstlichkeit u. Depressivität)

Bei allen Patienten mit RDS im Rahmen der Basisanamnese

Behutsame Exploration von Trauma o. Missbrauchserfahrungen, ggf. Überweisung in ein psychiatrisches/psychosomatisches o. psychotherapeutisches Setting

Bei ausreichendem Vertrauensverhältnis

Merke Auch spezifische Motilitätsstörungen des Dünn- und Dickdarms können sich mit RDS-Symptomen manifestieren. Während bei milderen Krankheitsverläufen eine klare Abgrenzung zum RDS nicht immer möglich ist bzw. durchaus überlappende Krankheitsbilder und verwandte Pathophysiologien vermutet werden, sollte insbesondere bei schwereren Verläufen eine definierte Motilitätsstörung als Differentialdiagnose zum RDS in Betracht gezogen und abgeklärt werden (➤ Tab. 24.4). Wegen der mangelnden Verfügbarkeit der benötigten Untersuchungsverfahren ist hierfür häufig die Vorstellung in einem Zentrum erforderlich (Keller et al. 2011).

24.4. Therapie Merke

Es gibt bislang keine kausale Therapieoption für das RDS, und bei vielen Patienten wird keine dauerhafte Beschwerdefreiheit erreicht. Ziel der Behandlung ist somit zumeist die befriedigende Symptomkontrolle und die damit verbundene Verbesserung der Lebensqualität. Andererseits handelt es sich beim RDS um ein heterogenes Krankheitsbild in Bezug auf Genese und Manifestation der Symptome mit den unterschiedlichen Hauptsymptomen Schmerz, Diarrhö und Obstipation, die in sehr unterschiedlicher Ausprägung vorliegen können. Die aktuellen Leitlinien der DGVS halten deshalb eine Schweregradeinteilung für wichtig, um eine praktikable, abgestufte Versorgung der Patienten zu ermöglichen. Hierfür wird die vereinfachte Form eines Vorschlags der Expertengruppe des Rome Foundation Working Teams vorgeschlagen, die in ➤ Tab. 24.5 dargestellt ist (Drossman et al. 2011; Layer et al. 2021).

Tab. 24.5

Schweregradeinteilung des RDS (Layer et al. 2021;

vereinfacht nach Drossman et al. 2011) Parameter

Leicht

Mittelschwer Schwer

Zeitliche Konstanz der Symptome

Gelegentlich

Häufig

Ständig

Ausprägung der Symptome 1

Leicht

Mäßig

Schwer

Einschränkungen im Alltag 2

Gering

Mäßig

Stark

1z. B.

Intensität von Bauchschmerzen auf einer 11-stufigen numerischen

Skala: leicht = 1–3; mittelschwer = 4–7; schwer = 8–10 2z. B.

Fehltage in Schule; Krankschreibungen: leicht 0–5 %; mittelschwer 6–10 %; schwer: > 10 %

24.4.1. Basistherapie Merke Zur für jeden Patienten wichtigen Basistherapie gehört die klare Vermittlung der Diagnose als eigenständige, aber nicht bedrohliche Erkrankung. Wesentliche Informationen dabei sind laut DGVS-Leitlinie (Layer et al. 2021): • Die Beschwerden sind nicht „eingebildet“, sondern „echt“. Es sind auch organische Veränderungen nachweisbar, allerdings nur mit wissenschaftlichen Methoden und nicht mittels klinischer Routinediagnostik, die deshalb typischerweise keine auffälligen Befunde ergibt.

• Die Lebenserwartung von Betroffenen ist normal. Das Risiko für andere somatische Krankheiten ist nicht erhöht. • Betroffenen Patienten kann es gelingen, durch eigene Aktivitäten wie Ernährungsumstellung oder Stressreduktion ihre Beschwerden zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Zudem sollten Patienten über den allgemeinen Zusammenhang zwischen Stress bzw. Emotionen und somatischer Symptomatik informiert werden; und auch dem Ausschluss möglicher bedrohlicher Differenzialdiagnosen im Rahmen der Basisdiagnostik kommt bereits ein eigener, den Krankheitsverlauf und die Inanspruchnahme von Ressourcen positiv beeinflussender Effekt zu (Layer et al. 2021). Merke • Häufig kann auch eine Linderung der Symptome durch eine an individuellen Triggerfaktoren (z. B. Nahrungsmittel, Stress) orientierten Veränderung der Lebens- und Ernährungsgewohnheiten sowie die Anwendung von Entspannungsübungen erzielt werden. • Vor allem bei Blähungen und Obstipation kann körperliche Aktivität gute Effekte haben.

Insgesamt zeigen qualitativ hochwertige Studien, dass körperliche Bewegung über einen Zeitraum von 12 Wo. einen – eventuell auch langfristig – positiven Effekt beim RDS haben kann (Johannesson et al. 2015). Darüber hinausgehende Maßnahmen zur günstigen Lebensführung bei RDS sind nicht evidenzbasiert, allgemeine Empfehlungen bezüglich einer gesunden Lebensführung (nicht rauchen,

wenig Alkohol, bewusst essen, genug schlafen etc.) sind jedoch unabhängig von der möglichen Beeinflussung der RDS-Symptomatik im Rahmen der allgemeinen Gesundheitsberatung wünschenswert.

24.4.2. Ernährungstherapie Auch wenn ein Einfluss einzelner Nahrungsbestandteile bei der Entstehung des RDS pathophysiologisch nicht ausreichend gesichert ist, ist es aus der Praxis evident, dass die Nahrung die Symptomentstehung und Symptomschwere beeinflusst. Daher sind ernährungsmedizinische Maßnahmen ein prinzipiell sinnvoller Bestandteil des Therapiekonzepts für Patienten mit RDS. Merke Einheitliche Ernährungsempfehlungen für alle Patienten mit RDS sind nicht sinnvoll, stattdessen sollten sich die Empfehlungen an den individuellen Symptomen und Ernährungsgewohnheiten orientieren (Layer et al. 2021). Beispielsweise werden für Erwachsene mit Reizdarmsyndrom und überwiegend obstipativen Beschwerden Ballaststoffe zur Behandlung empfohlen. Hierbei sollten lösliche Ballaststoffe bevorzugt werden, weil sie weniger unerwünschte Wirkungen wie vermehrte Blähungen induzieren. Um die positiven Effekte zu steigern, sollte auf eine ausreichende Trinkmenge entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) geachtet werden (Anti et al. 1998). Lösliche Ballaststoffe können auch bei Patienten mit RDS vom Diarrhö-Typ hilfreich sein, weil sie überschüssige Flüssigkeit im Darm binden können.

Cave Um Mangelzustände zu vermeiden, sollten längerfristige Eliminationsdiäten nur bei gesichertem Nachweis individueller Nahrungsmittelunverträglichkeiten und unter ernährungsmedizinischer Beratung und Kontrolle versucht werden (Layer et al. 2021).

Bei der sog. Low-FODMAP-Diät handelt es sich ebenfalls um eine Eliminationsdiät, allerdings wird nicht ein definierter Nahrungsbestandteil wie z. B. Laktose vermieden, sondern kurzkettige Kohlenhydrate allgemein. Merke Die Low-FODMAP-Diät wird v. a. für RDS-Patienten mit Schmerzen, Blähungen und Diarrhö als dominantes Symptom empfohlen. Dies kann auch durch eine überzeugende Studienlage begründet werden (Layer et al. 2021). Eine Low-FODMAP-Diät kann aber auch bei Patienten mit vorwiegend Obstipation hilfreich sein. Sie ist gleichzeitig die einzige Eliminationsdiät mit wissenschaftlichem Beleg für eine langfristige Wirksamkeit (Untersuchungszeitraum bis 18 Mon.) ohne Auftreten von Mangelerscheinungen und ohne Einschränkung der ernährungsbezogenen Lebensqualität (O’Keeffe et al. 2018). Sie sollte dem Patienten aber von medizinischen Ernährungsberatern präsentiert werden, um unnötige, zu starke Einschränkungen mit konsekutiver Mangelernährung zu vermeiden und um orthorektische oder anorektische Patienten zu identifizieren.

24.4.3. Medikamentöse Therapie Merke Bei Patienten, bei denen die Basistherapie – unterstützt durch sinnvolle ernährungstherapeutische Maßnahmen -– nicht genügt, wird anhand der vorherrschenden Symptomatik über den Einsatz verschiedener Medikamente entschieden. Der Erfolg der jeweiligen Therapie ist an Symptombesserung und Verträglichkeit zu messen. Bleiben diese aus, sollten nacheinander unterschiedliche Medikamente versucht werden. Die Dauer eines medikamentösen Therapieversuchs beträgt dabei typischerweise bis zu 3 Mon. (Layer et al. 2021). Ein vereinfachtes Therapieschema, das das Zusammenspiel der verschiedenen therapeutischen Optionen darstellt, findet sich in ➤ Abb. 24.1.

Abb. 24.1  Therapieschema bei Reizdarmsyndrom [P931/L231]

Schmerzen Merke Krampfartige Schmerzen werden bevorzugt mit Spasmolytika wie Anticholinergika (z. B. Butylscopolamin) oder Muskelrelaxanzien (z. B. Mebeverin oder Pfefferminzöl, s. o.) behandelt. Bei ausgeprägten, persistierenden abdominellen Schmerzen, die auf sonstige Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, kann die Indikation für niedrig dosierte Psychopharmaka gestellt werden.

Dies gilt insbesondere für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin (typischerweise bis 50 mg/d), für das die beste Evidenzlage besteht und das bei Erwachsenen zur Therapie von Schmerzen und globaler Symptomatik (mit Ausnahme von Obstipation) eingesetzt wird. Antidepressiva vom SSRI-Typ können bei psychischer Co-Morbidität erwogen werden, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) wie Duloxetin bei komorbider Angst und depressiver Störung zur Therapie der globalen Symptomatik und von psychischen Beschwerden (Layer et al. 2021). Die Rationale für den Einsatz von Antidepressiva beim RDS besteht zum einen darin, dass sie als Schmerzmodulatoren wirken und günstige Effekte bei chronischen funktionellen Schmerzstörungen haben, unabhängig vom Vorliegen einer depressiven Störung. Zudem beeinflussen sie die gastrointestinale Motilität, wobei Trizyklika den gastrointestinalen Transit aufgrund ihrer anticholinergen Wirkkomponente verlängern, während SSRI ihn verkürzen. Trizyklika sind deshalb bei Obstipation, SSRI bei Diarrhö ungünstig. Auch der eigentliche antidepressive Effekt kann hilfreich sein, weil Depression die zentrale Sensitivität für Schmerzreize erhöht und komorbide psychische Störungen beim RDS häufig vorkommen (Layer et al. 2021). Merke Manche Substanzen wurden primär zur Therapie anderer RDS-Symptome entwickelt, beeinflussen Schmerzen aber ebenfalls günstig. Dies gilt für den Guanylatzyklase-C-Agonisten Linaclotid, der bei laxanzienrefraktärer Obstipation und insbesondere bei begleitenden Bauchschmerzen und Blähungen empfohlen wird, sowie für 5-HT3Antagonisten, die allerdings nur in ausgewählten Einzelfällen bei anderweitig therapierefraktärem RDS-D auch zur Behandlung von

Bauchschmerzen versucht werden können. Beide Substanzen haben allerdings den Nachteil der eingeschränkten Verfügbarkeit bzw. der fehlenden Zulassung in dieser Indikation (Layer et al. 2021). Für Pregabalin lässt die aktuelle Datenlage keine Empfehlung zu, während periphere und zentral wirksame Analgetika vermieden werden sollten. Vor allem Opiate sind ausdrücklich wegen ihrer bekannten, teils schwerwiegenden gastrointestinalen Nebenwirkungen zu meiden. Hinzu kommt das erhöhte Sucht- und Abhängigkeitspotenzial bis hin zu dem Risiko einer tödlichen Überdosierung (Layer et al. 2021). Stuhlunregelmäßigkeiten Merke Bei allen Formen von Stuhlunregelmäßigkeiten (Diarrhö oder Obstipation) können Ballaststoffe probatorisch eingesetzt werden (s. o.). Hierbei ist aber zu beachten, dass v. a. Faserstoffe (z. B. Weizenkleie, Leinsamen) bei vielen Patienten die Symptome nicht bessern, sondern sogar vermehrt abdominelle Krämpfe und Blähungen auslösen. Meist werden Gelbildner-Präparate (z. B. Pektine, Plantago-afra/-ovataSamenschalen, Hemicellulose) besser vertragen. Diarrhö Merke Bei Diarrhö kommt der Einsatz von Loperamid infrage, die Dosierung erfolgt nach Bedarf. Auch Colestyramin (bzw. alternativ Colesvelam) als Gallensäurebinder ist bei Diarrhö hilfreich.

Ein systematisches Review zu Untersuchungen über Gallensäurenmalabsorption bei diarrhöprädominantem RDS zeigte eine Prävalenz von 10 % mit schwerem, von 32 % mit mäßigem und von 26 % mit mildem Gallensäurenverlust (Wedlake et al. 2009). Die der Schwere angepasste Therapie mit Colestyramin war bei ausgeprägtem, aber auch mittelgradigem Gallensäurenverlust sehr erfolgreich (96 % bzw. 80 %). Letztlich bleibt allerdings unklar, ob diese Patienten tatsächlich ein RDS haben, oder ob das Erkrankungsbild primär als Gallensäurenverlustsyndrom einzuordnen ist. Merke 5-HT3-Antagonisten können in ausgewählten Einzelfällen bei anderweitig therapierefraktärem RDSD eingesetzt werden. Bauchschmerzen können gleichzeitig günstig beeinflusst werden (s. o.). Für diese Substanzklasse gibt es eigentlich eine Vielzahl hochqualitativer randomisiert-kontrollierter Studien sowie Metaanalysen, die die überlegene Wirksamkeit von Alosetron, Cilansetron, Ramosetron und Ondansetron im Vergleich zu Placebo belegen (Andresen et al. 2008; Garsed et al. 2014; Zheng et al. 2017; Qi et al. 2018). In Deutschland ist hiervon jedoch nur Ondansetron verfügbar, dessen Einsatz bei fehlender Zulassung in dieser Indikation ggf. Off Label erfolgt und entsprechend limitiert ist. Obstipation Wie bereits oben erwähnt, sollten Erwachsene mit Reizdarmsyndrom und überwiegend obstipativen Beschwerden Ballaststoffe erhalten, wobei lösliche Ballaststoffe zu bevorzugen sind.

Merke Eine besonders wichtige Säule für die Therapie der Obstipation bilden jedoch Laxanzien vom Macrogoltyp, welche Defäkationsfrequenz und Stuhlkonsistenz verbessern (Chapman et al. 2013; Mínguez et al. 2016). Elektrolytfreie Präparate sind aus Gründen des Geschmacks und daher der Akzeptanz zu bevorzugen (Szojda et al. 2007). Merke Andere osmotische oder „stimulierende“ Laxanzien sind ebenfalls möglich. Ihr Einsatz richtet sich nach individueller Verträglichkeit. Typische Nebenwirkungen z. B. in Form von krampfartigen Bauchschmerzen bei Diphenylmethanen (Bisacodyl und Natriumpicosulfat) und Anthrachinonen oder Blähungen bei Lactulose können nämlich zur Verschlechterung der Begleitsymptomatik führen. Merke Wenn die Obstipation auf Laxanzien nicht ausreichend anspricht, kann der 5-HT4-Rezeptor-Agonist Prucaloprid aufgrund seiner prokinetischen Wirkung eingesetzt werden. Zwar liegen für Prucaloprid keine Studien zur Therapie des RDS-O vor, aber Prucaloprid erwies sich in mehreren großen placebokontrollierten Studien als effektiv in der Therapie der chronischen Obstipation, was sich auch in Metaanalysen bestätigte (Sajid et al. 2016). Zudem konnten

RDS-typische Begleitsymptome wie Bauchschmerzen und Blähungen signifikant gelindert werden (Tack et al. 2014). Weitere Substanzen mit 5-HT4-agonistischer Wirkung wie Tegaserod oder Mosaprid können bei Obstipation effektiv sein, sind aber (in Deutschland) nicht verfügbar. Merke Für laxanzienrefraktäre Patienten kommt außerdem der Guanylatzyklase-C-Agonist Linaclotid infrage, der auch begleitende Bauchschmerzen und Blähungen günstig beeinflussen kann. Dieses Präparat stimuliert die Chlorid- und Bikarbonat-Sekretion und dadurch die Flüssigkeitssekretion in den Darm über den CFTR-Rezeptor (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) und hat eine gut belegte Wirksamkeit bei RDS-O (Shah et al. 2018). Besonders günstig ist, dass es den Gesamtsymptomkomplex mit zusätzlichen Schmerzen und Blähungen bessern kann. Es ist auch in Deutschland zur Therapie des Reizdarmsyndroms mit Obstipation zugelassen, allerdings derzeit nur als Großpackung (für 4 Mon.) verfügbar, und es wird generell nicht erstattet, was den Einsatz in der Praxis erschwert. Weitere Substanzen mit in Studien belegter Wirksamkeit bei RDS-O, aber fehlender Zulassung und/oder Verfügbarkeit in Deutschland sind der Guanylatzyklase-C-Agonist Plecanatid sowie Lubiproston, das ebenfalls zur Gruppe der Chloridkanal-Aktivatoren gehört. Blähungen Nur sehr wenige Studien untersuchen gezielt das Symptom Blähungen bei Reizdarmpatienten. Pathophysiologisch werden Blähbeschwerden schwerpunktmäßig mit dem Darmmikrobiom in Verbindung gebracht, sodass hier auch Medikamente wie Antibiotika und Probiotika, die das

Darmmikrobiom beeinflussen, bevorzugt zum Einsatz kommen. Diese werden im nächsten Abschnitt detailliert abgehandelt. Merke Die einzige spezifisch für Blähungen im Handel befindliche Therapie sind Entschäumer, deren Wirksamkeit beim RDS aber nicht sicher belegt ist. Substanzen zur Behandlung des RDS mit Obstipation, insbesondere Linaclotid, aber auch Prucaloprid haben hingegen eine Wirksamkeit auf das Symptom „Blähungen“ zeigen können (Tack et al. 2014). Therapeutische Beeinflussung des Mikrobioms Eine therapeutische Beeinflussung des Mikrobioms zur Therapie des RDS kann mithilfe von Antibiotika, Probiotika, Präbiotika oder fäkalem Mikrobiomtransfer erfolgen. Zum Einsatz von Präbiotika wie Inulin und zum fäkalen Mikrobiomtransfer lässt die aktuelle Datenlage allerdings keine therapeutischen Empfehlungen zu. Cave In Bezug auf den fäkalen Mikrobiomtransfer fehlen nicht nur positive Studiendaten, die aktuell einen Einsatz außerhalb streng kontrollierter wissenschaftlicher Untersuchungen erlauben würden, sondern es gibt auch eine Vielzahl ungelöster technischer, ethischer und Sicherheitsfragen (Layer et al. 2021).

Merke

Von den Antibiotika hat bislang nur das nicht resorbierbare Antibiotikum Rifaximin praktische Bedeutung in der Therapie des RDS erlangt. Es wird zur Behandlung des anderweitig therapierefraktären RDS ohne Obstipation eingesetzt und bessert Schmerzen und Blähungen signifikant. Die Gesamtwirksamkeit ist allerdings moderat und die Number Needed to Treat vergleichsweise hoch (> 10; Li et al. 2016). Rifaximin hat zudem für diese Indikation in Deutschland bislang keine Zulassung, und die Frage einer Resistenzentwicklung bei rezidivierender und oder längerfristiger Anwendung ist ungeklärt (Layer et al. 2021). Wegen der fehlenden Zulassung müssen Patienten das Medikament ggf. selbst bezahlen, was dadurch erschwert wird, dass in den positiven Studien überwiegend hohe Dosen eingesetzt wurden (3 × 550 mg für 10–14 d; Li et al. 2016). Demgegenüber kommen etliche unterschiedliche Probiotika zur Behandlung des RDS infrage. Zu einzelnen Mono- und Multi-SpeciesPräparaten liegen randomisierte kontrollierte Studien (RCT) und Metaanalysen vor (Moayyedi et al. 2010; Ford et al. 2018). Merke Literaturdaten zeigen trotz aller methodischen Limitationen einzelner Studien, dass bestimmte Probiotika in der Mehrzahl der vorliegenden RCT wirksam sind (Layer et al. 2021). Allerdings gilt für Probiotika, ebenso wie für den Einsatz anderer Medikamente beim RDS, dass der Erfolg beim individuellen Patienten nicht sicher vorhergesagt werden kann, sondern dass häufig mehrere Präparate

versucht werden müssen, um das effektivste für den einzelnen Betroffenen zu finden. Bei der initialen Wahl eines Stamms bzw. Präparats kann man sich dennoch grob an der Symptomatik des Patienten orientieren. So gibt es z.  B. mehrere Studien, die für Präparate mit Bifidobakterien eine Wirksamkeit gegen Blähungen belegen (O’Mahony et al. 2005; Whorwell et al. 2006), während E. coli Nissle 1917 v. a. bei Obstipation wirksam ist (Mollenbrink 1994).

24.4.4. Psychotherapeutische Verfahren Merke Bei mittelschweren bis schweren gastrointestinalen Beschwerden, welche die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen, bei therapierefraktären, ausgeprägten Symptomen über > 3–6 Mon., bei entsprechendem Patientenwunsch und bei Hinweisen auf eine psychische Co-Morbidität sind psychotherapeutische Verfahren ein wesentlicher Bestandteil des Behandlungskonzepts. Sie sollten den Patienten angeboten werden, da es deutliche Hinweise auf ihre Effektivität beim Reizdarmsyndrom gibt, auch wenn die Qualität der Einzelstudien teilweise nur eingeschränkt ist (Ford et al. 2019). Sowohl die kognitive Verhaltenstherapie als auch die psychodynamische Therapie kommen infrage und haben als Richtlinienpsychotherapieverfahren in Deutschland den Vorteil der Kassenfinanzierung und der relativ hohen Verfügbarkeit. Die bauchgerichtete Hypnose ist aktuell demgegenüber meist nur an

spezialisierten Zentren verfügbar und hat laut Metaanalysen moderate positive Effekte (Ford et al. 2019). Als Vorteil der bauchgerichteten Hypnose gilt, dass das Verfahren niederschwellig ist und auch bei Patienten mit ambivalenter Psychotherapie-Motivation versucht werden kann (Layer et al. 2021). Als wirksam haben sich auch multimodale Therapieprogramme und Verfahrensmischformen erwiesen (Ford et al. 2019).

24.4.5. Komplementäre Verfahren Zu den komplementären Therapieverfahren werden in der Leitlinie der DGVS zum RDS auch Phytotherapeutika gezählt. Von diesen ist Pfefferminzöl am besten etabliert und v. a. gegen Schmerzen und Blähungen wirksam. Dies wird nicht nur durch einzelne randomisiertkontrollierte Studien belegt, sondern auch durch mehrere Metaanalysen (Khanna et al. 2014; Hawrelak et al. 2020). Merke Pfefferminzöl gilt als etabliertes, potentes Spasmolytikum beim RDS. Weitere komplementäre Verfahren mit positiven Studienbelegen beim RDS sind in ➤ Tab. 24.6 aufgeführt.

Tab. 24.6

Komplementäre Behandlungsverfahren beim RDS

Substanz/Präparat/Verfahren Beeinflusste Qualität Symptome/Parameter der Evidenz Pfefferminzöl

Schmerzen, Blähungen (Diarrhö)

↑↑

STW-5

Allgemeine RDSSymptome, insbesondere Schmerzen

↑

Padma Lax (Gemisch aus 15 Pflanzenextrakten u. Mineralien, enthält u. a. Anthrachinon, Natriumsulfat, Magnesium)

Obstipation, Schmerzen

↑

Yoga

Allgemeine RDSSymptome, insbes. Obstipation

↑↑

Akupunktur/Moxibustion

Diarrhö, Lebensqualität

(↑↑)

Viszerale Osteopathie, Darmmassage

Allgemeine RDSSymptome, insbes. Schmerzen

(↑↑)

↑↑ positive Metaanalysen ↑ positive randomisiert kontrollierte Studie(n) (↑↑) positive Metaanalysen bei aber eingeschränkter Effektivität (z. B. nur kurzfristig)

Keine verlässlichen Belege für eine positive Wirksamkeit bei RDS gibt es zu Traditioneller Chinesischer Medizin (TCM), Kampo, homöopathischen Anwendungen und Fußzonenreflexmassage. Darmlavage (Irrigation) sollte nicht zur Behandlung des RDS durchgeführt werden (Layer et al. 2021). Wichtig für die Praxis • Das Reizdarmsyndrom ist eine ernst zu nehmende organische Erkrankung mit unterschiedlichen Patienten und Pathophysiologien. Der Typ des Reizdarmsyndroms sollte – gerade auch in Hinsicht auf die spätere Therapie – charakterisiert werden. • Trotz psychischer Faktoren gibt es keine typische „Reizdarmpersönlichkeit“. • Das Reizdarmsyndrom ist immer noch eine Ausschlussdiagnose, wobei sich klinisch nutzbare Biomarker andeuten (z. B. Gallensäuren, Propionsäure und Buttersäure im Stuhl bzw. Proteasen in Biopsatüberständen). Eine Erkrankung anderer Ursache darf nicht übersehen werden. • Bei noch nicht voruntersuchten Patienten ist deshalb grundsätzlich eine Basisdiagnostik erforderlich mit detaillierter Anamnese (auch gezieltes Erfragen von „Alarmsymptomen“), körperlicher Untersuchung, Basislabor, Abdomensonographie und gynäkologischer Untersuchung bei Frauen. In aller Regel ist zudem eine Ileokoloskopie erforderlich. • Obwohl beim Reizdarmsyndrom eine Veränderung des Mikrobiobioms (Dysbiose) bzw. des Metaboloms besteht, gibt es bisher keine typische Bakteriencharakterisierung.

Stuhluntersuchungen auf nicht pathogene Bakterien („Stuhlökogramm“) sind in Klinik und Praxis wertlos. • Wenn die Diagnose Reizdarm initial gründlich und verlässlich gestellt wurde, sollte keine Wiederholungsdiagnostik erfolgen, außer die klinische Situation ändert sich. • Die i. d. R. langfristige Therapie richtet sich nach dem Typ des Reizdarmsyndroms. Sie ist symptomatisch; aber es gibt auch erste kausale Ansätze, da man beginnt, dieses Syndrom besser zu verstehen. • Bei therapierefraktären Patienten sollte die Kontaktaufnahme zu einem Zentrum, welches sich mit diesen Patienten besonders beschäftigt, erwogen werden. Auch hat es sich bewährt, eine Diätberatung heranzuziehen.

Literatur Buhner S, Hahne H, Hartwig K et al.: Protease signaling through protease activated receptor 1 mediate nerve activation by mucosal supernatants from irritable bowel syndrome but not from ulcerative colitis patients. PLoS One 13 (2018) e0193943 Drossman D: Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterology 150 (2016) 1262–1279 Enck P, Frieling T, Schemann M: Irritable bowel syndrom – disection of a disease. A 13-steps polemic. Z Gastroenterol Jul;55(7) (2017) 679–684 Frieling T, Schemann M, Pehl C: Irritable bowel syndrom--a misnomer? Z Gastroenterol 49 (2011) 577–578

Frieling T, Schemann M, Enck P (Hrsg.): Neurogastroenterologie. deGruyter, Berlin 2017 Hauser W, Marschall U, Layer P, Grobe T: The prevalence, comorbidity, management and costs of irritable bowel syndrome. Dtsch Arztebl Int 116 (2019) 463–470 Layer P, Andresen V, Allescher H et al.: Update S3-Leitlinie Reizdarmsyndrom: Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie des Reizdarmsyndroms der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM). ; Z Gastroenterol. 59(12) (2021) 1323–1415..

Zusätzliche Literatur Diagnostik und Therapie Andresen V, Montori VM, Keller J et al.: Effects of 5hydroxytryptamine (serotonin) type 3 antagonists on symptom relief and constipation in nonconstipated irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 6(5) (2008) 545–555 Anti M, Pignataro G, Armuzzi A et al.: Water supplementation enhances the effect of high-fiber diet on stool frequency and laxative consumption in adult patients with functional constipation. Hepatogastroenterology 45(21) (1998) 727–732 Chapman RW, Stanghellini V, Geraint M, Halphen M: Randomized clinical trial: macrogol/PEG 3350 plus electrolytes for treatment of patients with constipation associated with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 108(9) (2013) 1508–1515 Costanza CD, Longstreth GF, Liu AL: Chronic abdominal wall pain: clinical features, health care costs, and long-term outcome. Clin

Gastroenterol Hepatol 2(5) (2004) 395–399 Drossman DA, Chang L, Bellamy N et al.: Severity in irritable bowel syndrome: a Rome Foundation Working Team report. Am J Gastroenterol 106(10) (2011) 1749–1759; quiz 1760 Emmanuel A, Landis D, Peucker M, Hungin AP: Faecal biomarker patterns in patients with symptoms of irritable bowel syndrome. Frontline Gastroenterol 7(4) (2016) 275–282 Fernandez-Banares F, Esteve M, Salas A et al.: Systematic evaluation of the causes of chronic watery diarrhea with functional characteristics. Am J Gastroenterol 102(11) (2007) 2520–2528 Ford AC, Harris LA, Lacy BE et al.: Systematic review with metaanalysis: the efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 48(10) (2018) 1044–1060 Ford AC, Lacy BE, Harris LA et al.: Effect of Antidepressants and Psychological Therapies in Irritable Bowel Syndrome: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 114(1) (2019) 21–39 Garsed K, Chernova J, Hastings M et al.: A randomised trial of ondansetron for the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhoea. Gut 63(10) (2014) 1617–1625 Hawrelak JA, Wohlmuth H, Pattinson M et al.: Western herbal medicines in the treatment of irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med 48 (2020) 102233 Johannesson E, Ringström G, Abrahamsson H, Sadik R: Intervention to increase physical activity in irritable bowel syndrome shows long-term positive effects. World J Gastroenterol 21(2) (2015) 600–608

Keller J, Wedel T, Seidl H et al.: S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM) zu Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie intestinaler Motilitätsstörungen. Z Gastroenterol 49 (2011) 374–390 Khanna R, MacDonald JK, Levesque BG: Peppermint oil for the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Clin Gastroenterol 48(6) (2014) 505–512 Layer P, Andresen V, Pehl C et al.: S3-Leitlinie Reizdarmsyndrom: Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Gemeinsame Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM). Z Gastroenterol 49(2) (2011) 237–293 Li J, Zhu W, Liu W et al.: Rifaximin for Irritable Bowel Syndrome: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. Medicine (Baltimore) 95(4) (2016) e2534 Menees SB, Powell C, Kurlander J et al.: A meta-analysis of the utility of C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate, fecal calprotectin, and fecal lactoferrin to exclude inflammatory bowel disease in adults with IBS. Am J Gastroenterol 110(3) (2015) 444– 454 Mínguez M, López Higueras A, Júdez J: Use of polyethylene glycol in functional constipation and fecal impaction. Rev Esp Enferm Dig 108(12) (2016) 790–806 Moayyedi P, Ford AC, Talley NJ et al.: The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut 59(3) (2010) 325–332

Mollenbrink M, Bruckschen E: [Treatment of chronic constipation with physiologic Escherichia coli bacteria. Results of a clinical study of the effectiveness and tolerance of microbiological therapy with the E. coli Nissle 1917 strain (Mutaflor)]. Med Klin (Munich) 89(11) (1994) 587–593 O’Keeffe M, Jansen C, Martin L et al.: Long-term impact of the lowFODMAP diet on gastrointestinal symptoms, dietary intake, patient acceptability, and healthcare utilization in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 30(1) (2018) O’Mahony L, McCarthy J, Kelly P et al.: Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles.” Gastroenterology 128(3) (2005) 541–551 Qi Q, Zhang Y, Chen F et al.: Ramosetron for the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Gastroenterol 18(1) (2018) 5 Sajid MS, Hebbar M, Baig MK et al.: Use of Prucalopride for Chronic Constipation: A Systematic Review and Meta-analysis of Published Randomized, Controlled Trials. J Neurogastroenterol Motil 22(3) (2016) 412–422 Shah ED, Kim HM, Schoenfeld P: Efficacy and Tolerability of Guanylate Cyclase-C Agonists for Irritable Bowel Syndrome with Constipation and Chronic Idiopathic Constipation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 113(3) (2018) 329– 338 Sood R, Gracie DJ, Law GR, Ford AC: Systematic review with metaanalysis: the accuracy of diagnosing irritable bowel syndrome with

symptoms, biomarkers and/or psychological markers. Aliment Pharmacol Ther 42(5) (2015) 491–503 Szojda MM, Mulder CJ, Felt-Bersma RJ: Differences in taste between two polyethylene glycol preparations. J Gastrointestin Liver Dis 16(4) (2007) 379–381 Tack J, Stanghellini V, Dubois D et al.: Effect of prucalopride on symptoms of chronic constipation. Neurogastroenterol Motil 26(1) (2014) 21–27 Waugh N, Cummins E, Royle P et al.: Faecal calprotectin testing for differentiating amongst inflammatory and non-inflammatory bowel diseases: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 17(55) (2013) xv-xix, 1–211 Wedlake L, A’Hern R, Russell D et al.: Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 30(7) (2009) 707–717 Whitehead WE, Palsson OS, Feld AD et al.: Utility of red flag symptom exclusions in the diagnosis of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 24(1) (2006) 137–146 Whorwell PJ, Altringer L, Morel J et al.: Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 101(7) (2006) 1581–1590 Zheng Y, Yu T, Tang Y et al.: Efficacy and safety of 5hydroxytryptamine 3 receptor antagonists in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 12(3) (2017) e0172846 Zhou XL, Xu W, Tang XX et al.: Fecal lactoferrin in discriminating inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome: a

diagnostic meta-analysis. BMC Gastroenterol 14 (2014) 121

IV: Infektiöse Erkrankungen Kapitel 25: Infektiöse Ösophagitiden Kapitel 26: Akute infektiöse Enteritiden bei Erwachsenen Kapitel 27: Clostridioides-difficile-Infektion Kapitel 28: Intestinale Erkrankungen bei HIVInfektion

Kapitel 25: Infektiöse Ösophagitiden Tilman Sauerbruch und Franz Ludwig Dumoulin

25.1 Vorbemerkungen  25.2 Diagnostik  25.3 Therapie  25.3.1 Candida-Ösophagitis  25.3.2 Herpes-simplex-Ösophagitis  25.3.3 Zytomegalie-Ösophagitis  25.3.4 Weitere Infektionen des Ösophagus  25.3.5 Fehlende Abheilung 

Kernaussagen • Die infektiöse Ösophagitis wird am häufigsten durch Candida-Spezies hervorgerufen, gefolgt von Herpes simplex- und ZytomegalievirusInfektionen. • Die infektiöse Ösophagitis wird meist von einem Immundefekt oder einer Funktionsstörung des Ösophagus begleitet. • Die exakte Diagnose erfolgt aus endoskopisch entnommenem Biopsiematerial. • Die Therapie richtet sich nach dem Erreger und dem Grad der Immundysfunktion.

25.1. Vorbemerkungen Die Möglichkeiten der Entzündung der Ösophagusschleimhaut sind vielfältig. Strukturelle und funktionelle Veränderungen führen v. a. zu der häufigsten Form der Inflammation der Ösophagusmukosa, der Refluxösophagitis (➤ Kap. 5). Seltener lösen autoimmune Mechanismen die Entzündung aus (➤ Kap. 6) oder auch Verätzungen (➤ Kap. 7). Erkrankungen der Ösophagusschleimhaut durch Infektionen nehmen hinsichtlich der Prävalenz eine Mittelstellung ein. Dabei unterscheidet man solche bei eingeschränkter Immunfunktion (z. B. HIV-Infektion, ➤ Kap. 28, oder bei Organtransplantierten) von denen bei mehr oder weniger immunkompetenten Patienten, z. B. Diabetes mellitus, chronischer Alkoholismus, chronische Funktionsstörungen der Nieren oder der Leber oder auch fortgeschrittenes Alter mit Störungen der Ösophagusfunktion und Nachlassen der Immunkompetenz (Ahuja et al. 2016). Auch prädisponierende Medikamente müssen bedacht werden (z. B. die inhalative, topische oder systemische Gabe von Kortikosteroiden, andere Immunmodulatoren oder Protonenpumpeninhibitoren, PPI) Bei Hinweisen auf eine infektiöse Ösophagitis muss die Mundhöhle zusätzlich sorgfältig untersucht werden, v. a. hinsichtlich viraler Stomatitiden oder eines Candida-Befalls. Merke Infektiöse Ösophagitiden müssen in im Gesamtkontext möglicher (Begleit-)Erkrankungen des Patienten gesehen werden. Die häufigsten Erreger sind mit einer Prävalenz von 0,3–5 % in der Allgemeinbevölkerung (Mohamed et al. 2019) Candida-Spezies (in absteigender Frequenz Candida albicans, Candida glabrata oder Candida tropicalis), gefolgt von Herpes-simplex-Viren (vorwiegend HSV-1), Zytomegalieviren (CMV) oder auch gelegentlich Infektionen mit Varizella-zoster-Virus (VZV) oder Epstein-Barr-Virus (EBV). Das humane Papillomavirus führt höchst selten zu einer symptomatischen Ösophagitis, wird aber als ein Faktor in der Pathogenese des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms diskutiert. Seltene Erreger sind: Histoplasmosen, Mykobakterien, Aktinomyceten, Treponemen, Blastomykosen oder Mucormycosis (Siddiqui et al. 2020; Ogbomo et al. 2020; Ringer et al. 2020). Eine Ursache hierfür sind Infektionen

angrenzender Lymphknoten. Kürzlich wurden auch Einzelfälle von durch SARS-CoV2-Infektion hervorgerufene Ösophagusulzera beschrieben (Bisseling et al. 2020). Merke Die häufigste Ursache einer infektiösen Ösophagitis sind Candida-Spezies. Das Spektrum der Beschwerden variiert zwischen Beschwerdefreiheit (z. B. leichte Candida-Ösophagitis als Zufallsbefund während der Endoskopie des oberen Intestinaltrakts bei weitgehend Immunkompetenten), retrosternalen Schmerzen, Dysphagie oder Odynophagie, bis hin zu systemischen Befunden wie Fieber beim deutlich immunsupprimierten Patienten.

25.2. Diagnostik Die Diagnose erfolgt durch die Endoskopie mit dem typischen makroskopischen Befund adhärenter weißlicher Beläge bei der Candida-Ösophagitis (➤ Abb. 25.1). Weniger eindeutig imponieren bei der HSV-Infektion Läsionen (Jung et al. 2019), die zunächst vesikulär und später konfluierend ulzerös sein können (➤ Abb. 25.2) bzw. unregelmäßige tiefere, selten penetrierende, häufig auch initial blutende Ulzera (CMV). Zur Diagnosestellung/-absicherung sollte immer eine Biopsie ggf. mit Bürstenabstrichen aus den Läsionen (Candida), dem Randbereich von Ulzera (HZV) sowie dem Ulkusgrund (CMV) erfolgen. Meist lässt sich die Diagnose histopathologisch mittels gezielter Färbungen, Immunhistochemie und/oder PCR stellen (Narasimhalu et al. 2020). Die Therapie hängt, abgesehen von einer makroskopisch schon eindeutig imponierenden Candida-Ösophagitis, von der korrekten, ggf. erweiterten histopathologischen Untersuchung und Diagnose ab.

Abb. 25.1  Endoskopischer Aspekt einer Soor-Ösophagitis mit weißlichen Plaques (li.); Histologie mit Pseudomycel und Konidien (Pfeile; re.). APASFärbung, × 400 (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Ralf Hildenbrand, Institut für Pathologie Bonn-Duisdorf) [T1115]

Abb. 25.2  Endoskopischer Aspekt einer HSV-Ösophagitis mit flachen Ulzerationen (li.); Histologie mit intranukleären Einschlusskörperchen und mehrkernigen Zellen (Pfeile; re.). H&E-Färbung, × 400 (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Ralf Hildenbrand, Institut für Pathologie BonnDuisdorf) [T1115] Eine sorgfältige Medikamentenanamnese sollte hinsichtlich immunsuppressiver Medikamente, Antibiotika oder PPI (mögliche [Mit-]Ursachen infektiöser Ösophagitiden) einerseits und NSAR, Bisphosphonaten oder auch Antibiotika als möglichen Auslösern „chemischer“ Ösophagitiden andererseits immer erfolgen (Grossi et al. 2017). Merke Die Diagnose der infektiösen Ösophagitis wird endoskopisch über die Untersuchungen der entnommenen Biopsien gestellt.

25.3. Therapie 25.3.1. Candida-Ösophagitis Bei leichtem Befall und normalem Immunstatus kommt es bei vielen Patienten zur spontanen Abheilung.

Candida glabrata machen nach einer kleinen nordamerikanischen Studie (Wilson et al. 2014) knapp 20 % unter den Candida-Ösophagitiden aus (Diabetes mellitus, PPI-Gaben, Antibiotika). Bei Persistenz der Infektion trotz Fluconazol-Gabe oder bei mikrobiologischem Nachweis einer Resistenz sollte dann auf Voriconazol oder Itraconazol umgestellt werden (Pappas et al. 2016). Die Therapie der CandidaÖsophagitis ist in ➤ Tab. 25.1 aufgeführt.

Tab. 25.1

Therapie der Candida-Ösophagitis Immunkompetente Immunsupprimierte Bemerkungen Patienten Patienten o. schwere Begleiterkrankung 1

Leichte Form

Fluconazol 200 mg an d 1, dann 100– 200 mg/d über 7–21 d (Ösophagitis)

400 mg Fluconazol an d 1, dann 200 mg/d über 14 d

• Bei etwa der Hälfte der immunkompetente n Patienten mit asymptomatischer CandidaÖsophagitis heilt die Infektion spontan ab • Bei Schwangerschaft Azole im 1. Trimenon kontraindiziert • Kinder: Nystatin in angepasster Dosis

Immunkompetente Immunsupprimierte Bemerkungen Patienten Patienten o. schwere Begleiterkrankung 1 Schwere Form

1Bezüglich

200 mg Fluconazol an d 1, dann 100– 200 mg/d über 14 d

400 mg Fluconazol an d 1, dann 200– 400 mg/d (3–6 mg/kg) über 14– 21 d Bei erschwerter p. o. Einnahme 400 mg (6 mg/kg) Fluconazol i. v. o. Caspofungin i. v. (70 mg d 1, dann 50 mg/d)

• Bei FluconazolResistenz bzw. Non-AlbicansSpezies am besten Posaconazol (evtl. auch Voriconazol o. Itraconazol) • Dosis bei Niereninsuffizienz anpassen, Komedikation (v. a. kardiale) beachten (gegenseitige Beeinflussung über Cytochrom-P450System).

gesonderter Gruppen mit schwerer Immunsuppression (z. B. Neutropenie),

Details zu alternativen Antimykotika und speziellen Dosierungsempfehlungen s. auch Pappas et al. 2016 und Groll et al. 2020.

25.3.2. Herpes-simplex-Ösophagitis Meist handelt es sich um Herpes-simplex-Virus (HSV)-1-Infektionen. Vor allem immunsupprimierte Patienten (Z. n. Organtransplantation) sind betroffen. Bei immunkompetenten Kindern werden HSV-Infektionen als Trigger für eine eosinophile Ösophagitis diskutiert (Fritz et al. 2018). Die Therapie ist der ➤ Tab. 25.2 zu entnehmen.

Tab. 25.2

Therapie der Herpes-simplex-Ösophagitis

Immunkompetente Immunsupprimierte Patienten Patienten Aciclovir 200 mg 5 × d p. o. 400 mg 3 × d über 7–10 d

Aciclovir 400 mg 5 × d. p. o. über 2–3 Wo; bei schwerer Ösophagitis u./o. Schluckbeschwerden Aciclovir (5 mg/kg KG) alle 8 h über 7– 14 d i. v.

Bemerkungen

• Bei Hinweis auf Aciclovir-Resistenz: Foscarnet i. v. • Bei Nierenfunktionsstörun g Dosis anpassen

25.3.3. Zytomegalie-Ösophagitis Hier wird ebenfalls auf das HIV-Kapitel verwiesen (➤ Kap. 28). Die meisten Patienten ohne gleichzeitige HIV-Infektion haben im Zusammenhang mit ihrer Grunderkrankung (Malignome, Transplantationen) eine immunsuppressive Therapie oder erkrankungsbedingt ein gestörtes Immunsystem (Hoversten et al. 2020). Die Standardtherapie ist in ➤ Tab. 25.3 aufgezeigt. Auf Rezidive nach erfolgreicher Therapie ist zu achten, da es sich um eine lebenslange latente Infektion handelt. Tab. 25.3

Therapie der Zytomegalie-Ösophagitis

Immunkompetente Patienten

Immunsupprimierte Patienten

Bemerkungen

Meist selbstlimitierend (wie bei EBV-Infektion), bei ausgeprägten Ulzera, Ganciclovir

Ganciclovir 5 mg/kg KG über 1 h alle 12 h i. v., evtl. auch Valganciclovir 900 mg 2 ×/d über 14–21 d (Off Label Use)

Auf Blutbild achten, neurologische u. psychiatrische NW, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

25.3.4. Weitere Infektionen des Ösophagus Die Therapie weiterer, sehr seltener Infektionen des Ösophagus wie Histoplasmose, Mykobakterien, Aktinomyceten, Treponemen, Blastomykosen kann im Einzelfall leicht nachgeschlagen werden, wenn – und hier liegt die Herausforderung – die korrekte Diagnose gestellt wurde (➤ Kap. 25.2).

Bei EBV-Ösophagitis kann (fragliche Indikation) eine Aciclovir-Gabe erwogen werden, bei VZV-Ösophagitis in der frühen Phase (< 72 h) Valaciclovir, Aciclovir oder Famciclovir.

25.3.5. Fehlende Abheilung Bei fehlender Abheilung sollte an Resistenzen gedacht werden (Zakharina et al. 2018), aber auch an konkomitierende Infektionen (z. B. gleichzeitige Infektionen von Candida species mit Viren). Wichtig für die Praxis • Bei immunsupprimierten Patienten mit retrosternalen Schmerzen und Schluckstörungen sollte an eine infektiöse Ösophagitis gedacht werden. • Im Verdachtsfall folgt der Inspektion des Mund-Rachen-Raums eine endoskopische Abklärung. • Art und Dauer der Therapie richten sich nach dem auslösenden Erreger und dem Ausmaß einer möglichen Immundysfunktion.

Literatur Ahuja NK, Clarke JO: Evaluation and mangement of infectious esophagitis in immunocompromised and immunocompetent individuals. Curr Treat Options Gastroenterol 14(1) (2016) 28–38. doi: 10.1007/s11938-016-0082-2. Bisseling TM, van Laarhoven A, Huijbers A et al.: Coronavirus Disease-19 Presenting as Esophageal Ulceration. J Gastroenterol 20 (2020). doi: 10.14309/ajg.0000000000000927. Fritz J, Lerner D, Suchi M: Herpes Simplex Virus Esophagitis in Immunocompetent Children: A Harbinger of Eosinophilic Esophagitis? J Pediatr Gastroenterol Nutr 66 (2018) 609–613. Grossi L, Ciccaglione AF, Marzio L: Esophagitis and its causes: Who is “guilty” when acid is found “not guilty”? World J Gastroenterol 23 (2017) 3011–3016. Groll AH, Buchheidt D, Heinz W et al.: S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen: Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen

Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). https://register.awmf.org/assets/guidelines/082005l_S1_Diagnose-Therapie-Candida-Infektionen_2020-09.pdf (letzter Zugriff: 24.3.2023). Hoversten P, Kamboj AK, Wu T, Katzka DA: Risk Factors, Endoscopic Features, and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Esophagitis Based on a 10-year Analysis at a Single Center. Clin Gastroenterol Hepatol 18(3) (2020) 736–738. Jung KH, Choi J, Gong EJ et al.: Can endoscopists differentiate cytomegalovirus esophagitis from herpes simplex virus esophagitis based on gross endoscopic findings? Medicine (Baltimore) 98(23) (2019) e15845. Mohamed AA, Lu XL, Mounmin FA: Diagnosis and treatment of esophageal candidiasis: Current updates. Can J Gastroenterol Hepatol 20 (2019) 3585136. Narasimhalu T, Olson KA: Educational Case: Infectious Esophagitis. Acad Pathol 7 (2020) 2374289520903438. Ogbomo H, Thiesen A, Zepeda-Gomez S, Kohansal-Vajargah A: Primary Esophageal Tuberculosis Without Dysphagia or Odynophagia in a Patient Without HIV. ACG Case Rep J 7(2) (2020) e00323. Pappas PG, Kauffmann CA, Andes DR et al.: Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 62 (2016) e1–50. Ringer M, Pischel L, Azar MM: Diagnosis of oesophageal mucormycosis managed with medical therapy alone. BMJ Case Rep 13 (2020) e236869. Siddiqui S, Khurana S, Cai Z, Larson S: Syphilis Causing Lichenoid Esophagitis. ACG Case Rep J 7(6) (2020) e00395. Wilson A, Delport J, Ponich T: Candida glabrata Esophagitis: Are We Seeing the Emergence of a New Azole-Resistant Pathogen? Int J Microbiol 2014 (2014) 371631. Zakharia K, Tabibian JH: Infectious esophagitis in the immunosuppressed: Candida and beyond. J Community Med (Reno) 1 (2018) 1004.

Kapitel 26: Akute infektiöse Enteritiden bei Erwachsenen Hans-Jörg Epple, Susanna Wolf und Britta Siegmund

26.1 Allgemeine Therapieprinzipien  26.1.1 Volumensubstitution  26.1.2 Symptomatische Therapie  26.1.3 Empirische Antibiotikatherapie  26.2 Enteritis durch enteropathogene Bakterien  26.2.1 Salmonellen- und Campylobacter-Enteritis  26.2.2 Shigellose  26.2.3 Yersiniose  26.2.4 E.-coli-Infektionen  26.2.5 Cholera  26.3 Enteritis durch enteropathogene Viren 

26.3.1 Therapieprinzipien  26.3.2 CMV-Enterokolitis  26.4 Enteritis durch Protozoen  26.4.1 Giardia lamblia  26.4.2 Amöbenkolitis  26.4.3 Kryptosporidiose  26.5 Reisediarrhö  26.5.1 Prophylaxe  26.5.2 Therapie 

Kernaussagen • Die akute infektiöse Diarrhö ist in entwickelten Ländern sehr häufig. Sie verläuft i. d. R. selbstlimitierend und mit geringer Mortalität. • In Deutschland werden > 90 % der gemeldeten Fälle durch 4 Erreger verursacht: Norovirus, Rotavirus, Campylobacter und Salmonellen. Weitaus seltener sind Enteritiden durch protozoale Infektionen. Giardia (G.) lamblia ist der häufigste Auslöser einer infektiös bedingten chronischen Diarrhö. • Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist der Ausgleich von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten.

• Sofern eine orale Flüssigkeitszufuhr möglich ist, kann eine glukosehaltige orale Rehydrierungslösung mit Erfolg eingesetzt werden. • Die Indikation zur Antibiotikatherapie sollte nur bei begründetem V. a. eine bakterielle Ursache und restriktiv gestellt werden (z. B. schwerer Verlauf, relevante Komorbidität, Immunsuppression).

26.1. Allgemeine Therapieprinzipien Als Faustregel gilt • Das größte Risiko für Patienten mit akuter infektiöser Enteritis entsteht aus der Volumendepletion. Die Wiederherstellung einer physiologischen Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz ist daher das wichtigste Therapieprinzip. • In besonderer Weise gilt dies für Kinder, alte Menschen und alle Patienten, die aufgrund von Komorbidität durch einen Volumenmangel besonders gefährdet werden.

26.1.1. Volumensubstitution Volumensubstitution ist die wichtigste therapeutische Maßnahme bei der akuten infektiösen Diarrhö. Sie kann mit salz- und glukosehaltigen Lösungen meist suffizient peroral erfolgen.

• Der Zusatz von Glukose ist von entscheidender Bedeutung, da die Aktivität der intestinalen Na-abhängigen Glukoseresorption auch bei ausgeprägter Enteritis erhalten bleibt und zur Natrium- und Wasseraufnahme genutzt werden kann. • Die Zusammensetzung der Lösung erfolgt unter Berücksichtigung der Stöchiometrie des Natrium-GlukoseKotransporters, des enteralen Bikarbonatverlusts und der Gesamtosmolalität der Lösung. Bewährt hat sich die von der WHO empfohlene Trinklösung folgender Zusammensetzung (Angaben pro Liter Wasser, Osmolarität 245 osmol/l): – 13,5 g Glukose – 2,6 g NaCl – 2,9 g Natriumcitrat – 1,5 g Kaliumchlorid • Abgepackte Mischungen zur Herstellung äquivalenter Lösungen werden von kommerziellen Anbietern vertrieben und sind in Apotheken frei verkäuflich. • Notfalls kann eine orale Rehydrierungslösung nach folgendem Rezept auch selbst hergestellt werden (Zutaten in 1 l abgekochtem Wasser lösen): – ½ Teelöffel Kochsalz – ½ Teelöffel Backpulver (enthält Natriumbikarbonat) – 4 Esslöffel Zucker Durch Zusatz von ca. 1 Tasse Fruchtsaft/l wird sowohl Kalium ergänzt als auch der Geschmack der Lösung etwas verbessert.

Falls eine orale Zufuhr nicht möglich ist oder als nicht ausreichend erachtet wird, sollte die Versorgung stationär erfolgen und die Volumen- und Elektrolytsubstitution parenteral gesteuert werden.

26.1.2. Symptomatische Therapie Bei unkompliziertem Verlauf einer akuten Enteritis (keine Blutbeimengung, kein dysenterisches Bild, kein Fieber, keine wesentliche entzündliche Reaktion, keine Immunsuppression) und fehlenden Hinweisen auf eine Clostridioides (C.)-difficile-Infektion kann eine kurz dauernde motilitäts- oder sekretionshemmende Therapie erwogen werden. Bei schwerem Krankheitsbild (z. B. blutige Diarrhö, Fieber, Megakolon) oder nachgewiesener Infektion mit bakteriellen Enteritiserregern oder Entamoeba histolytica ist sie jedoch kontraindiziert. Insbesondere bei der EHEC- und der C.-difficile-Infektion erhöht Loperamid das Risiko für schwere Komplikationen (hämolytisch urämisches Syndrom [HUS] bzw. Megakolon). • Motilitätshemmer der Wahl ist Loperamid, das seine motilitätshemmende Wirkung u. a. über Bindung an periphere Opiatrezeptoren im Intestinaltrakt entfaltet. Laut Fachinformation sollten Erwachsene zu Beginn der Behandlung 4 mg und anschließend nach jedem ungeformten Stuhl jeweils 2 mg Loperamid erhalten. Die Maximaldosis liegt bei 16 mg/d. • Der Enkephalinase-Hemmer Racecadotril stellt eine Alternative dar. Anders als Loperamid verlängert Racecadotril nicht die intestinale Transitzeit, sondern wirkt

über eine Sekretionshemmung. In Studien war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von Loperamid. Racecadotril ist nur für Erwachsene zugelassen. Die empfohlene Dosierung liegt bei 3 × 100 mg/d. • Probiotika führten in Studien und Metaanalysen zu einer Verringerung der Stuhlfrequenz und Verkürzung der Diarrhödauer. Wegen der Heterogenität der Studien und der in ihnen untersuchten Probiotika ist die Beurteilung ihrer Effektivität derzeit dennoch schwierig und eine vergleichende Beurteilung der verschiedenen Präparate nicht möglich. Deshalb spricht sich die aktuelle deutsche Leitlinie zur infektiösen Gastroenteritis gegen eine Verwendung von Probiotika in der Therapie der akuten Gastroenteritis aus. Zugelassen zur symptomatischen Therapie der infektiösen Diarrhö ist in Deutschland für Erwachsene E. coli Stamm Nissle 1917 (Mutaflor®), für Kinder bis zum vollendeten 12. Lj. der Hefepilz Saccharomyces boulardii (z. B. Perenterol forte®, Omniflora®, Perocur®). • Für die zahlreichen frei verkäuflichen pflanzlichen oder mineralischen Antidiarrhoika (z. B. Uzara, Apfelpektin, Myrrhe, Tannin, Siliciumdioxid, Kohle) liegen keine kontrollierten Studien vor, sodass keine evidenzbasierte Empfehlung ausgesprochen werden kann. • Zur symptomatischen Therapie von abdominellen Krämpfen kann das Spasmolytikum Butylscopolamin eingesetzt werden, in Anbetracht der schlechten oralen Bioverfügbarkeit der Substanz vorzugsweise rektal oder parenteral.

• Schmerzen sollten primär mit Paracetamol (max. 60 mg/kg KG/d in 4–6 ED; Tageshöchstdosis für Erwachsene 4 g) behandelt werden. Auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Coxibe und Acetylsalicylsäure sollte wegen ihrer schleimhautschädigenden Wirkung verzichtet werden. Auch Metamizol sollte wegen möglicher schwerer Nebenwirkungen der Substanz (Agranulozytose, idiosynkratischer Medikamenten-induzierter Leberschaden) nicht eingesetzt werden. Vor dem Einsatz von Opiaten ist deren motilitätshemmende Wirkung zu bedenken. • Bei Erbrechen kann eine antiemetische Therapie mit Metoclopramid oder Odansetron eingesetzt werden.

26.1.3. Empirische Antibiotikatherapie Der Effekt einer antibiotischen Therapie auf die Symptomdauer der akuten infektiösen Diarrhö ist limitiert. Zudem kann sie ihrerseits Komplikationen und Kollateralschäden (z. B. Selektion multiresistenter Keime, C.-difficile-Infektion) verursachen. Daher sollte eine empirische Antibiotikatherapie der i. d. R. selbstlimitierend verlaufenden infektiösen Diarrhö nur bei schwerem Krankheitsbild und/oder bei Vorliegen von Risikofaktoren (hohes Alter, signifikante Komorbidität, Immunsuppression) erwogen werden. In Deutschland sind Campylobacter Spp. die häufigsten bakteriellen Enteritiserreger, gefolgt von Salmonellen. Da die Resistenzrate für Fluorchinolone bei Campylobacter europaweit > 50 % liegt, wird als empirische Initialtherapie

derzeit Azithromycin (500 mg/d über 3 d) empfohlen. Eine primäre Therapie mit Ciprofloxacin ist wegen der angesprochenen Resistenzsituation und auch wegen der schweren potenziellen Nebenwirkungen von Fluorchinolonen nicht indiziert. Bei nachgewiesener oder vermuteter Infektion mit enterohämorrhagischen E. coli sollten nach Möglichkeit keine Antibiotika eingesetzt werden.

26.2. Enteritis durch enteropathogene Bakterien Bakterielle Durchfallerkrankungen werden in Deutschland meist durch kontaminierte Lebensmittel übertragen. Sie manifestieren sich daher i. d. R. als ambulant erworbene akute Gastroenteritis. Das Erregerspektrum ist regional unterschiedlich. Die Wahl der empirischen Therapie sollte nach Möglichkeit die regionale Epidemiologie und Resistenzsituation berücksichtigen.

26.2.1. Salmonellen- und Campylobacter-Enteritis Campylobacter- und Salmonellen-Infektionen sind in Deutschland die häufigsten Ursachen der akuten bakteriellen Enteritis. Auch weltweit gehören sie zu den wichtigsten Enteritiserregern. • Nach einer variablen Inkubationszeit (Salmonellen 8–48 h; Campylobacter 2–5 d) kommt es zu wässrigen Durchfällen begleitet von Übelkeit, Erbrechen und krampfartigen abdominellen Schmerzen. • Häufiger als die Salmonellose geht die CamplyobacterInfektion mit einem fieberhaften Prodromalstadium,

mit blutiger Diarrhö einher. • Auch ist die Campylobacter-Infektion häufiger mit extraintestinalen Komplikationen (z. B. reaktive Arthritis, Guillain-Barré-Syndrom) assoziiert als andere bakterielle Enteritiden. Diese treten aber als immunologisch vermittelte postinfektiöse Komplikationen typischerweise eine bis mehrere Wochen nach der akuten Enteritis auf. • Umgekehrt sind systemische Infektionen häufiger bei der Salmonellose. Eine gefürchtete Komplikation sind septische Absiedlungen auf implantiertem Fremdmaterial oder in atherosklerotisch veränderten Gefäßen. Spezifische Therapie der Campylobacter-Enteritis Gemäß einer Metaanalyse verkürzt eine Antibiotikatherapie die Symptomdauer der Campylobacter-Enteritis um etwas mehr als einen Tag. Trotz dieses Effekts wird aufgrund des selbstlimitierenden Charakters der Campylobacter-Infektion und der erwähnten grundsätzlichen Nachteile einer Antibiotikatherapie eine antibiotische Therapie nur bei schweren Verlaufsformen und/oder für Risikopersonen empfohlen. • C. jejuni und C. coli, die beiden klinisch wichtigsten Campylobacter-Spezies, besitzen eine natürliche Resistenz gegen Trimethoprim und die meisten β-Laktamantibiotika. Da die Häufigkeit der Chinolonresistenz dieser Erreger in den letzten Jahren erheblich zugenommen hat, sind derzeit Makrolide das Mittel der Wahl. Aufgrund seines gegenüber Erythromycin günstigeren Toxizitätsprofils und geringeren Interaktionspotenzials sollte Azithromycin (1 ×

500 mg/d für 3 d oder 1 g als ED) als Erstlinientherapeutikum eingesetzt werden. • Bei Makrolidunverträglichkeit kann die Therapie mit einem Aminopenicillin-Betalaktamaseinhibitor-Kombination geführt werden. Idealerweise sollte in diesen Fällen eine Resistenztestung erfolgen und die Therapie dann entsprechend angepasst werden. • Eine systemische Infektion sollte antibiogrammgerecht parenteral behandelt werden. Empirisch wird die Verwendung von Carbapenemen und Aminoglykosiden empfohlen, gegen die Campylobacter nur sehr selten Resistenzen ausbildet. Spezifische Therapie der Salmonellen-Enteritis • Eine antibiotische Behandlung bei leichten und mittelschweren Salmonellen-Enteritiden ohne weitere Risikofaktoren ist nicht indiziert, da die Erkrankung selbstlimitierend ist, und eine Antibiotikatherapie die Dauer der Symptomatik nicht wesentlich beeinflusst, sondern sogar die Dauer der Erregerausscheidung verlängern kann. • Bei Bakteriämie bzw. Zeichen einer systemischen Infektion, bei Immunsupprimierten und Hämodialysepatienten sollte dagegen eine Antibiotikatherapie durchgeführt, bei Vorliegen von Gefäßaneurysmen, Gefäßprothesen oder sonstigem implantiertem Fremdmaterial sollte eine solche erwogen werden.

• Auch bei der Salmonellose kann Azithromycin (1 × 500 mg/d für 3 d oder 1 g als ED) für die empirische Therapie verwendet werden. • Nach Vorliegen der Resistenztestung und entsprechender Empfindlichkeit sowie unter Beachtung der speziellen Risiken des Fluorchinolon-Einsatzes – können alternativ auch Ceftriaxon (2 g/d, i. v.) oder Ciproflocaxin (2 × 400–500 mg/d) eingesetzt werden, wobei Ciprofloxacin für Patienten mit Gefäßaneurysmen kontraindiziert ist. Die Behandlungsdauer beträgt 5–7 d.

26.2.2. Shigellose Das Kolon ist das wesentliche Zielorgan der Shigellen-Infektion. Als wichtige Virulenzfaktoren gelten die Invasion des Kolonepithels durch den Erreger und die Produktion von Enterotoxinen. Die Verläufe einer Shigellose variieren von leichten, selbstlimitierenden Erkrankungen bis hin zu schweren abdominellen Krankheitsbildern. Die Befundkonstellation aus akuter Diarrhö mit blutig schleimigen Stühlen und krampfartigen Bauchschmerzen, Tenesmen und fakultativ auch Fieber wird Dysenterie oder Ruhr genannt. Therapie • Wegen zunehmender Ciprofloxacin-Resistenz sollte bei V. a. Shigellose und unbekannter Resistenzlage in erster Linie Azithromycin (500 mg/d für 3 d) eingesetzt werden. • Zu beachten ist allerdings die in den letzten Jahren zunehmende Verbreitung Azithromycin-resistenter Stämme insbesondere bei Männern, die Sex mit

Männern haben, sowie die hohe Prävalenz resistenter Stämme in Asien. Bei entsprechender Konstellation sollte daher ein Cephalosporin der 3. Generation (z. B. Ceftriaxon 1–2 g/d für 5 d) bevorzugt werden, da bislang kaum Shigellen isoliert wurden, die gegen diese Antibiotikagruppe Resistenzen aufwiesen. Eine weitere Alternative ist Pivmecillinam (3 × 400 mg/d für 5 d).

26.2.3. Yersiniose Yersinien sind gramnegative Stäbchen. Wie andere bakterielle Enteritiserreger werden auch darmpathogene Spezies Yersinien (Y. enterocolitica und Y. pseudotuberculosis) meist durch kontaminierte Lebensmittel übertragen. Typische Symptome der YersinienEnterokolitis sind • abdominelle Schmerzen, • wässrige oder breiige Durchfälle, gelegentlich auch mit Blutbeimengungen, insbesondere bei Kindern und • Fieber mit einer Dauer von mehreren Tagen. Relativ häufig sind extraintestinale Symptome wie Gelenkbeschwerden (z. B. reaktive Arthritis, Konjunktivitis, Erythema nodosum), die auch ohne Diarrhö vorkommen können und deren ätiologische Zuordnung dann schwierig ist. Immunkompromittierte Patienten, Patienten mit Leberzirrhose und Patienten mit einer Eisenüberladung des Organismus (z. B. Hämochromatose, Thalassämie) haben ein erhöhtes Risiko für septische Verläufe.

Bei Kindern < 5 J. steht durch den Mitbefall der mesenterialen Lymphknoten im Ileozökalbereich der rechtsseitige Unterbauchschmerz im Vordergrund, der gelegentlich das klinische Bild einer sog. Pseudoappendizitis hervorrufen kann. Therapie Es gibt keine Studien, die belegen, dass die antibiotische Therapie der unkomplizierten akuten Yersiniose gegenüber einer rein symptomorientierten Behandlung Vorteile aufweist. Da die Infektion in aller Regel selbstlimitierend verläuft, besteht eine Indikation für eine antibiotische Therapie nur bei schweren Verläufen oder bei Eisenüberladung. • In diesen Fällen kann Cotrimoxazol (960 mg/d) eingesetzt werden. Eine Alternative bei Sulfonamidunverträglichkeit ist Doxycyclin (2 × 100 mg/d). Aminopenicilline sind wegen häufiger Resistenzen nicht für die empirische Therapie empfohlen. Die Therapiedauer wurde bislang nicht durch Studien definiert. Auf der Basis von Expertenmeinung werden im Allgemeinen 5–7 d empfohlen. • Bei schwerem Verlauf oder Yersinien-Sepsis sollte eine i.  v. Therapie gemäß den Ergebnissen der Resistenztestung z.  B. mit einem Cephalosporin der 3. Generation durchgeführt werden.

26.2.4. E.-coli-Infektionen Weltweit gehören Escherichia coli zu den wichtigsten Ursachen der infektiösen Diarrhö. Apathogene E. coli sind normale Kommensalen

der menschlichen Darmflora. Durch die Bildung bestimmter Pathogenitätsfaktoren können aber manche E.-coli-Stämme auch enteritische Krankheitsbilder auslösen. Die allgemein verwendete Einteilung basiert auf charakteristischen Virulenzfaktoren. In der konventionellen Stuhlkultur werden E. coli nicht erfasst. Durch den zunehmenden Einsatz Nukleinsäure-basierter diagnostischer Verfahren werden sie in den letzten Jahren vermehrt nachgewiesen. Enteropathogene E. coli (EPEC) EPEC wurde als erste E.-coli-Gruppe mit Enteritispotenzial identifiziert. Von der Infektion sind hauptsächlich Kinder in Entwicklungsländern betroffen. Schwere Dehydratation macht häufig eine stationäre Versorgung der Kinder zur Infusionstherapie notwendig. Erwachsene entwickeln dagegen nur selten eine behandlungsbedürftige Diarrhö. Therapie • Wie bei allen Durchfallerkrankungen stehen Flüssigkeitsund Elektrolytsubstitution sowie ausreichende Kalorienzufuhr im Vordergrund. • Antibiotische Regime haben bisher keinen Vorteil gezeigt. Enterotoxische E. coli (ETEC) Bei der ETEC-Infektion kommt es meist zu großvolumiger wässriger Diarrhö. Sie gilt als einer der wichtigsten Erreger der Reisediarrhö. Analog zur Cholera ist der Mechanismus der ETEC-

induzierten Diarrhö die extreme Stimulation der aktiven Chloridsekretion des Darmepithels durch bakterielle Toxine. Therapie • Für die Therapie gelten die allgemeinen Therapieprinzipien der akuten infektiösen Enteritis. • Der Nutzen einer antibiotischen Therapie der selbstlimitierenden Erkrankung ist sehr fraglich. • Seit 2005 steht ein gut verträglicher oraler Impfstoff zur Verfügung (Dukoral®), der durch Bildung toxininaktivierender Antikörper über 1–2 J. einen ca. 60prozentigen Schutz gegenüber Cholera vermittelt. Aufgrund einer hohen Homologie zwischen Choleratoxin und ETECToxin wurde eine Schutzwirkung der Vakzine gegen ETECInfektion vermutet und in einzelnen Studien auch gefunden. In Metaanalysen konnte diese Wirkung aber nicht sicher bestätigt werden, sodass der Effekt der Choleravakzine auf die ETEC-Reisediarrhö derzeit unklar ist. Enteroinvasive E. coli (EIEC) EIEC sind eng verwandt mit Shigellen. Die Symptomatik ist bei beiden Infektionen sehr ähnlich. Deshalb sollten Dysenteriefälle, bei denen keine Shigellen nachweisbar sind, auf EIEC getestet werden. Die Therapie ist identisch zu derjenigen der Shigellose. Enteroaggregative E. coli (EAEC) Enteroaggregative E. coli wurden in den späten 1980er-Jahren aufgrund ihrer Fähigkeit, an Zellkulturzellen anzuhaften, als eigene

Gruppe diarrhöauslösender E. coli identifiziert. EAEC sind in Süd- und Mittelamerika sowie in Asien verbreitet und hier ein häufiger Auslöser der Reisediarrhö. Zahlreiche Berichte belegen aber auch autochthone Infektionen und Ausbrüche in verschiedenen Ländern Europas und in Nordamerika. Die Diagnosestellung basiert auf dem sog. Adhärenztest und ist daher an Zellkulturtechniken gebunden, die nicht überall verfügbar sind. Therapie Zwar belegen Studien, dass Dauer und Intensität der durch EAEC ausgelösten Diarrhö durch eine Antibiotikatherapie positiv zu beeinflussen sind. Dennoch gelten auch bei der EAEC-Infektion die für die infektiöse Diarrhö allgemein gültigen Therapieprinzipien, wonach eine Indikationsstellung zur antibiotischen Therapie nur bei schwerem Verlauf oder sonstigen Risikokonstellation gegeben ist. Da es bei E. coli weltweit zu Resistenzentwicklunen gekommen ist, sollte sich die Auswahl des Antibiotikums an den jeweiligen lokalen Resistenzdaten orientieren. Enterohämorrhagische E. coli (EHEC) EHEC verfügen über die Pathogenitätsfaktoren von EPEC und produzieren darüber hinaus ein stark zelltoxisches Toxin, das ShigaToxin oder Shiga-like-Toxin genannt wird. Durch kontaminiere Nahrungsmittel kommt es immer wieder zu Ausbrüchen. So kam es 2011 in Deutschland zu einem großen EHEC-Ausbruch mit insgesamt mehr als 4000 Infizierten und > 50 Todesfällen. Aufgrund epidemiologischer Zusammenhänge wurden als Auslöser dieses Ausbruchs kontaminierte Sprossen plausibel gemacht. Infektionen mit EHEC können zu nicht blutiger Diarrhö, aber auch zu

hämorrhagischer Kolitis mit blutigen Durchfällen führen. Gefürchtet sind sie v. a. aufgrund möglicher schwerer mikroangiopathischer Komplikationen: • das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) und • die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP). Die Diagnosestellung erfolgt über die molekulare oder kulturelle Identifikation des Sero- oder Genotyps und über den Toxin- oder Toxingennachweis. Therapie Die supportive Therapie der EHEC-Infektion inklusive Monitoring bezüglich des Entstehens eines HUS ist die einzige therapeutische Maßnahme, deren Effektivität gesichert ist. Auch beim Auftreten eines HUS stehen supportive Maßnahmen bis hin zur Dialyse im Mittelpunkt der therapeutischen Bemühungen. Ob Versuche der Toxinelimination mittels Plasmaaustausch, Immunglobulinen oder anderen Maßnahmen einen positiven Effekt auf die mikroangiopathischen Komplikationen der EHEC-Infektion zeigen, ist mangels kontrollierter Studien ebenso unklar wie der Effekt des Komplement-inhibierenden Antikörpers Eculizumab, der bei dem EHEC-Ausbruch in Deutschland breit eingesetzt wurde. Seit vielen Jahren wird kontrovers diskutiert, ob eine adäquate und frühzeitige Antibiotikatherapie die Entwicklung eines HUS beeinflussen kann. Beobachtungs- und Interventionsstudien erbrachten diskrepante Ergebnisse hinsichtlich des Effekts einer Antibiotikatherapie auf das Risiko für einen komplizierten Verlauf

der Infektion. In-vitro-Daten deuten auf eine gesteigerte Toxinproduktion der Erreger nach Antibiotikaexposition. Andererseits erhielten bei der EHEC-Epidemie in Deutschland viele Patienten zur Therapie oder Prophylaxe zusätzlicher infektiologischer Komplikationen Antibiotika, ohne dass sich ein deutlicher negativer Effekt gezeigt hätte. Ob aber diese Therapie den Verlauf der EHEC-Infektion oder die Erregerausscheidung positiv beeinflusst hat, ist aufgrund der vorliegenden Daten nicht zu beantworten. • Daher wird weiterhin die antibiotische Therapie der EHEC-Infektion nicht empfohlen. • Falls dennoch eine Indikation zur Antibiotikatherapie vorliegt (z. B. septischer Verlauf) sollte ein Carbapenem eingesetzt werden. • Für Azithromycin ist eine Verkürzung der Erregerausscheidung beschrieben, sodass dieses Antibiotikum zur Sanierung von Dauerausscheidern eingesetzt werden kann. • Als gesichert gilt, dass Patienten mit EHEC-Infektion keine Motilitätshemmer bekommen sollten. In retrospektiven Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit EHEC-Infektion, die länger als 24 h mit Motilitätshemmern behandelt wurden, das Risiko für ZNSManifestationen eines HUS deutlich erhöht war.

26.2.5. Cholera Die Infektion mit Vibrio cholerae führt zu einer massiven, toxinvermittelten sekretorischen Diarrhö, an der bis dahin gesunde

Menschen innerhalb von 12–24 h im hypovolämischen Schock versterben können. Die typischen Reiswasserstühle entstehen durch Beimengungen von Schleim als Ausdruck der durch das Choleratoxin stimulierten Mucinsekretion. In Europa treten heute kaum noch Cholerafälle auf. Anders ist die Situation in Asien, vor allem auf dem indischen Subkontinent, kommt es regelmäßig zu Choleraerkrankungen. Gefürchtet sind Ausbrüche in Flüchtlingslagern oder in vergleichbaren Situationen, bei denen eine große Anzahl von Menschen auf engem Raum unter schlechten hygienischen Bedingungen zusammenleben muss. Ein gravierendes Beispiel bietet die seit 2010 nach dem schweren Erdbeben anhaltende Choleraepidemie auf Haiti mit > ½ Mio. Erkrankten. Der Verlauf der schweren klassischen Erkrankung (Cholera gravis) lässt sich in 3 Stadien einteilen: • Brechdurchfall (Choleradiarrhö), • Kollaps (Cholera algida) bei ausgeprägter Hypovolämie und • Stadium der Reaktion: Rekonvaleszenz evtl. unterbrochen von fieberhaften Rückfällen und Komplikationen wie Pneumonie, Sepsis u. a. Als Faustregel gilt Aufgrund des Hypovolämierisikos kommt der raschen Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten eine besondere Bedeutung zu.

In Fällen, bei denen die geschätzte Dehydratation > 10 % des Körpergewichts beträgt (klinische Zeichen sind eingeschränkter Mentalstatus, stehende Hautfalten, Hypotension u. a.) sowie bei Patienten, die oral nichts zu sich nehmen können, kann die Substitution initial nur parenteral in ausreichendem Maße erfolgen. • In diesen Fällen sollte rasch rehydriert werden. In den ersten 30 Min. ca. 30 ml/kg KG, danach langsamer mit einem Ziel von ca. 200 ml/kg KG in den ersten 24 h. Diese Angaben können natürlich nur eine grobe Orientierung geben; die Infusionstherapie muss an die jeweilige Situation des Patienten angepasst werden. • Neben Volumenstatus müssen auch Säure-Basen- und Elektrolythaushalt regelmäßig kontrolliert und gegebenenfalls ausgeglichen werden. • Bei leichteren Krankheitsfällen kann die Therapie mit einer oralen Rehydratationslösung (WHO-Trinklösung, ➤ Kap. 26.1.1) geführt werden. Die antibiotische Therapie ist für die Genesung des individuellen Patienten zweitrangig. Sie besitzt aber durch Verkürzung der Erregerausscheidung einen gewissen Stellenwert in der Ausbruchskontrolle. Darüber hinaus werden Zahl und Volumen der Durchfallentleerungen durch Antibiotika positiv beeinflusst, sodass ihr Einsatz bei schwerem Verlauf erwogen werden kann. • Aufgrund weltweit zunehmender Resistenzen gegen nahezu alle Antibiotikaklassen inklusive der Carbapeneme sollte eine

empirische Antibiotikatherapie der Cholera nur unter strenger Berücksichtigung der lokalen Resistenzraten erfolgen. • Falls es die Resistenzlage erlaubt, kann die Cholera gut mit Tetrazyklin, 4 × 500 mg/d, oder Doxycyclin, 300 mg als ED, behandelt werden. • Aufgrund zunehmender Resistenzen sind Makrolide als alternative Substanzen den Fluorchinolone häufig überlegen. Empfohlen sind Erythromycin 4 × 250 mg/d über 3 d oder Azithromycin 1000 mg als Einzeldosis (oder 500 mg 1 ×/d über insgesamt 3 d).

26.3. Enteritis durch enteropathogene Viren In Deutschland sind Rota- und Noroviren die häufigsten Auslöser einer infektiösen Enteritis. Insbesondere bei Immunsupprimierten gelten auch Adenoviren und Astroviren als potenzielle Enteritiserreger. Neben den typischen Enteritissymptomen wie Diarrhö, Fieber und Exsikkose ist initiales Erbrechen ein typisches Merkmal einer viralen Enteritis.

26.3.1. Therapieprinzipien Die Therapie konzentriert sich auf die allgemeinen Maßnahmen zur Volumen- und Elektrolytsupplementierung. • Eine spezifische Therapie ist nicht verfügbar.

• Für Rotaviren stehen effektive orale Impfstoffe (pentavalente Vakzine: Rotateq®; monovalent Rotarix®) zur Verfügung. Seit 2013 wird die Impfung von der Ständigen Impfkommission (STIKO) allgemein empfohlen. Die Zulassung besteht für Säuglinge bis zur 24. (Rotarix®) oder 32. Lebenswoche (Rotateq®). Wegen der Gefahr der Invagination bei Impfung älterer Säuglinge sollte die Impfung in der 6.–12. Lebenswoche begonnen werden und unbedingt bis zur 16. (Rotarix®, 2 Impfdosen) bzw. 20.–22. (Rotateq®, 3 Impfdosen) Lebenswoche abgeschlossen sein. Ein Mindestabstand von 4 Wo. zwischen den Impfdosen ist für beide Impfstoffe einzuhalten.

26.3.2. CMV-Enterokolitis Im Rahmen einer krankheitsbedingten (z. B. HIV-Infektion, ➤ Kap. 28) oder medikamentösen (z. B. Zustand nach Organtransplantation, antiinflammatorische Therapie einer Autoimmunerkrankung) Immunsuppression kann es als Folge einer endogenen CMV-Reaktivierung zur intestinalen CMVInfektion kommen. Am häufigsten ist das Kolon betroffen, aber auch jeder Abschnitt des oberen Gastrointestinaltrakts kann involviert sein. Klinische Zeichen der CMV-Enterokolitis sind • chronische Diarrhö, • abdominelle Schmerzen und • schlechtes Allgemeinbefinden.

Seltener kommt es zu gastrointestinalen Blutungen. Sporadisch wurde auch über Darmperforationen berichtet. Therapie • Die Behandlung der CMV-Infektion des Intestinaltrakts erfolgt mit Ganciclovir 2 × 5 mg/kg KG/d über mind. 3–6 Wo. i. v. • In Extrapolation von Studiendaten zur CMV-Retinitis ist in Abwesenheit von Resorptionsproblemen (z. B. Morbus Crohn mit Dünndarmbeteiligung) die orale ValganciclovirTherapie vermutlich äquipotent, sodass nach einer i. v. Induktionsphase in der klinischen Praxis häufig auf die orale Valganciclovir-Therapie mit 2 × 900 mg/d gewechselt wird]. Die Gesamtdauer der Therapie wird durch die Oralisierung nicht beeinflusst. • Bei Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen der myelotoxischen Ganciclovir-Therapie kann alternativ Foscarnet 2 × 90 mg/kg KG/d eingesetzt werden – Cave: Nephrotoxizität, Schleimhautulzera. Für die Sekundärprophylaxe der CMV-Enterokolitis sind mangels Studien bisher keine Empfehlungen erarbeitet worden. Die Entscheidung muss deshalb individuell in Abhängigkeit von Ausprägung und Schwere des Befalls getroffen werden. • Bei rezidivierender Erkrankung und fortbestehender Immunsuppression sollte im Anschluss an die Akuttherapie regelhaft eine Sekundärprophylaxe, z. B. mit Valganciclovir, 2 × 450 mg/d, durchgeführt werden.

• Bei HIV-infizierten Patienten kann die Sekundärprophylaxe ausgesetzt werden, wenn durch eine suppressive antiretrovirale Kombinationstherapie die Helferzellen über mind. 6 Mon. auf Werte > 100–150/μl angestiegen sind.

26.4. Enteritis durch Protozoen Pathogene intestinale Protozoen verursachen enteritische Symptome nach Kolonisation des Dünn- und/oder Dickdarms. Die Übertragung erfolgt meist durch kontaminierte Lebensmittel.

26.4.1. Giardia lamblia Giardia lamblia ist ein Protozoon, das weltweit vorkommt und bis zu 10 % aller Durchfallerkrankungen in Europa und den USA verursacht. Die Symptomatik der Giardia-lamblia-Infektion reicht von der asymptomatischen Erkrankung über die akute Diarrhö bis hin zu einer chronischen Dünndarmerkrankung. Durch zöliakieähnliche Veränderungen der Dünndarmschleimhautarchitektur ist die chronische Lambliasis klinisch weniger durch die Diarrhö als durch variable Symptome eines Malabsorptionssyndroms gekennzeichnet. Therapie Bei gesunden, immunkompetenten Individuen werden die Lamblien meist von der Körperabwehr eliminiert, ohne dass eine spezifische Therapie notwendig ist. Die antibiotische Therapie der akuten Infektion bewirkt daher meist nur eine zeitliche Verkürzung der akuten Symptomatik. Eine gegen den Erreger gerichtete Behandlung

ist daher in erster Linie bei den chronischen Verläufen notwendig. • Mittel der Wahl sind die Nitroimidazole • Bewährt haben sich Metronidazol 3 × 400 mg für 5–7 d oder Tinidazol 2 g als ED. • Eine Alternative ist Furazolidon 4 × 100 mg/d. Das Medikament ist zwar etwas weniger effektiv als die genannten Nitroimidazolderivate, wird aber international zur Therapie infizierter Kinder (3 × 2 mg/kg KG/d) verwendet, da die Substanz als Suspension verfügbar ist und wenig Nebenwirkungen aufweist. Die Therapiedauer beträgt 7–10 d. In Deutschland kann die Substanz nur über die Auslandsapotheke bezogen werden. • In jüngeren Studien haben sich zudem Albendazol 400 mg/d über 5 d und Nitazoxanid 2 × 100–200 mg/d über 5 d als gleichwertig zu den Nitroimidazolen erwiesen. • Für die Lamblien-Therapie in der Schwangerschaft wird Paromomycin 3 × 10 mg/kg KG/d über 7 d empfohlen. Das Aminoglykosid-Antibiotikum ist zwar weniger effektiv als die vorgenannten Therapien (Elimination der Zysten in nur 60–70 % der Fälle), wird aber kaum resorbiert und gilt daher als sicher. Bei Misserfolg sollte, wenn möglich, eine Behandlung auf die Zeit nach der Entbindung verschoben werden.

26.4.2. Amöbenkolitis Bei der Amöbiasis handelt es sich i. d. R. um die Infektion des Kolons mit Entamoeba histolytica. Man unterscheidet Kolonisation

(nichtinvasive Infektion) und invasive Infektionen. Von klinischem Interesse ist die invasive Amöbiasis, die durch eine ulzeröse Kolitis (Amöbenruhr) gekennzeichnet ist. Über das Blut können die Erreger die Leber oder in seltenen Fällen auch andere Organe wie Lunge, Gehirn und Haut erreichen und dort Nekrosen (Amöbenabszesse) verursachen. Ungefähr 10 % der Weltbevölkerung sind mit E. histolytica kolonisiert. • Aufgrund ihrer weiten Verbreitung sollte bei jedem Patienten mit blutig-schleimigen Diarrhöen und zurückliegendem Tropenaufenthalt eine Amöbendiagnostik (Stuhlmikroskopie an frischer Stuhlprobe, Antigentest, PCR) veranlasst werden. • Bei mikroskopischem Nachweis von Amöben im Stuhl sollte mittels Antigentests oder PCR eine Erregeridentifizierung angestrebt werden, um die Infektion mit E. histolytica von einer Kolonisation mit den morphologisch identischen, aber apathogenen Spezies E. dispar bzw. fakultativ pathogenen E. moshkovskii abzugrenzen. • Einen starken Hinweis auf das Vorliegen einer E.-histolyticaInfektion liefert auch die Serologie, die im Verlauf einer symptomatischen Amöbiasis i. d. R. nach 7–10 d positiv wird. Therapie Als Faustregel gilt Während eine Kolonisation mit E. dispar und E. moshkovskii keiner Therapie bedarf, sollte bei Nachweis von E. histolytica

selbst bei asymptomatischem Befall eine Therapie erfolgen, um das Risiko der Transmission sowie einer späteren invasiven Amöbiasis zu minimieren.

• Als Mittel der Wahl gilt Metronidazol 3 × 800 mg/d über 7–10 d. • Alternativ kann auch mit Tinidazol 2 g für 3 d behandelt werden. • Nachrangig kann auch Nitazoxanid eingesetzt werden, das aber in Deutschland nicht verfügbar ist. • In ca. 10–15 % der Fälle muss mit Therapieversagen gerechnet werden. Da luminale Formen der Amöben durch die genannten Therapien nicht sicher eliminiert werden, sollte sich an die Akuttherapie eine Nachbehandlung mit einer luminal aktiven Substanz zur Verhinderung von Rezidiven anschließen. • Standard zur Darmsanierung ist das nicht resorbierbare Aminoglykosid Paromomycin, 3 × 500 mg/d über 10 d. • Das in Deutschland aktuell nicht verfügbare Diloxanidfuroat, 3 × 500 mg/d über 10 d, ist eine Alternative, hat sich aber in einer vergleichenden Studie dem Paromomycin als unterlegen erwiesen. • Auch asymptomatische mit Amöben kolonisierte Patienten sollen mit Paromomycin saniert werden. • Etwa 2–3 Wo. nach Abschluss der Darmsanierung sollte die erfolgreiche Eradikation der Amöben mittels

Stuhluntersuchung überprüft werden.

26.4.3. Kryptosporidiose Kryptosporidien sind intrazelluläre Parasiten. Die Übertragung erfolgt meist fäkal-oral über kontaminierte Lebensmittel oder kontaminiertes Wasser. Die Protozoen infizieren die Epithelzellen der intestinalen Mukosa und verursachen beim Immunkompetenten eine asymptomatische Infektion oder eine selbstlimitierende Enteritis. Bei Patienten mit zellulärem Immundefekt können sie eine schwere, chronisch verlaufende, choleraartige Diarrhö mit Gewichtsverlust und Malabsorption hervorrufen. Die intestinale Kryptosporidiose des HIV-Infizierten ist eine AIDS-definierende Erkrankung. Die Diagnosestellung erfolgt durch Stuhlmikroskopie nach Spezialfärbungen und durch spezifische Antigen- oder DNANachweisverfahren. Therapie • Für immunkompetente Patienten sind neben der symptomatischen Therapie meist keine gegen den Erreger gerichteten spezifischen Maßnahmen notwendig, da die Infektion in 10–14 d spontan zur Ausheilung kommt. • Für kein Therapeutikum konnte bislang eine Wirkung auf die Symptomatik der Kryptosporidiose gesichert werden. In Einzelfällen kann ein Therapieversuch mit Nitazoxanid, 3 × 500 mg/d für 3 d, unternommen werden (Bezug nur über internationale Apotheke). • Falls Nitazoxanid nicht besorgt werden kann, ist Paromomycin, 3 × 500 mg/d für 10–14 d, eine Alternative.

• Für Patienten mit erworbenem Immunmangelsyndrom (AIDS) ist die rasche Initiierung einer antiretroviralen Kombinationstherapie die entscheidende Maßnahme, da eine Ausheilung der Kryptosporidiose bei diesen Patienten nur über eine Verbesserung des Immunstatus erreicht werden kann. Erregergerichtete Therapieansätze sind hier wenig effektiv, sodass ihnen bei AIDS-Patienten mit Kryptosporidiose allenfalls eine unterstützende Bedeutung zukommt. Aufgrund der etwas besseren Wirksamkeit wäre Nitazoxanid der Vorzug zu geben. Für Patienten mit Immundefekt ohne HIV-Infektion gibt es keine durch Studien gestützte Therapieempfehlungen. In Analogie der Erfahrungen bei AIDS-Patienten stehen Maßnahmen zur Verbesserung des Immunstatus im Vordergrund. Ergänzend kann Nitazoxanid eingesetzt werden.

26.5. Reisediarrhö Unter Reisediarrhö versteht man eine bei Reisenden auftretende, meist selbstlimitierende akute Durchfallerkrankung. Sie gilt als die häufigste Infektion des Fernreisenden und tritt besonders häufig in den ersten beiden Reisewochen auf. Ihre Inzidenz ist abhängig vom Reiseziel und beträgt für Hochrisikogebiete (Mittelamerika, tropisches Afrika, Südasien) bis zu 50 %. Sie zeigt einen meist nach 3–5 d selbstlimitierenden Verlauf. Das Erregerspektrum für diese Erkrankung ist vielfältig (➤ Tab. 26.1) und von geographischen und klimatischen Faktoren

abhängig.

Tab. 26.1

Potenzielle Erreger der Reisediarrhö

Bakterien

Viren

Parasiten

• Enterotoxische E. coli (ETEC) • Enteroaggregative E. coli (EAEC) • Enteropathogene E. coli (EPEC) • Weitere darmpathogene E. coli (seltener EHEC) • Campylobacter jejuni • Salmonella species • Shigella species • Vibrio parahaemolyticus, selten V. cholerae • Clostridium difficile • Aeromonas hydrophilia • Plesiomonas shigelloides • Yersinia enterocolitica

• Rotavirus • Norovirus • Adenovirus

• Giardia lamblia • Cryptosporidium parvum • Cyclospora cayetanensis • Microsporidia • Isospora belli • Entamoeba histolytica • Strongyloides stercoralis

Weltweit gelten enteropathogene Bakterien und hierunter insbesondere enterotoxische E. coli (ETEC) als die häufigsten Auslöser. Zunehmend werden in jüngster Zeit auch weitere darmpathogene E.-coli-Pathovare (EAEC und EPEC) als ursächliche Erreger identifiziert, regional sogar mit vergleichbarer Häufigkeit. In manchen Regionen gehören enteraggregative E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp. und auch Protozoen (z. B. Entamoeba histolytica oder Giardia lamblia) zum Erregerspektrum. In Asien sind non-Cholera Vibrio spp. relevant. In Südostasien ist Cambylobacter jejuni als ursächlicher enteropathogener Keim am häufigsten vertreten. Aufgrund von Antibiotika-Einnahmen im Reiseland werden auch zunehmend Fälle von Clostrioidides (ehem.: Clostridium) difficileInfektionen als Ursache einer „Reisediarrhö“ beobachtet. Unter den viralen Auslösern der Reisediarrhö stehen Rotaviren und zunehmend Noroviren an erster Stelle. Die Aufnahme der Erreger erfolgt in aller Regel über kontaminierte Nahrungsmittel bzw. über kontaminiertes Wasser. Zwar gibt es erregerbezogene typische Symptomkonstellationen – z. B. wässrige Diarrhö mit Bauchkrämpfen bei ETEC, Blutbeimengungen und Tenesmen bei Shigellose –, häufiger aber ist die Symptomatik unspezifisch, sodass Rückschlüsse auf den auslösenden Erreger nur in Kenntnis der lokalen epidemiologischen Verhältnisse approximativ möglich sind. Bei länger anhaltener Diarrhö (Wochen) steigt die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer parasitären Erkrankung. Hier empfiehlt sich eine erweiterte Diagnostik.

Ein geringer Prozentsatz (5–10 %) der Fälle verläuft schwer mit Fieber, Dysenterie und blutig-eitrigen Diarrhöen als Zeichen der invasiven Kolitis. Die Hospitalisierungsrate liegt bei ca. 1 %. Patienteneigene Risikofaktoren Patienteneigene Risikofaktoren für das Auftreten einer Reisediarrhö sind eine fehlende Magensäurebarriere z. B. durch Einnahme von Protonenpumpenhemmern oder nach Magenoperationen. Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Komplikationen oder eine Dehydratation zeigen Patienten mit einem sehr hohen oder sehr niedrigen Lebensalter (< 2 J.), Reisende unter Immunsuppression oder mit eingeschränkter Immunabwehr, schwere gastrointestinale Vorerkrankungen wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen und Reisende mit Komorbiditäten. Es scheint zudem eine individuelle genetische Prädisposition zu bestehen.

26.5.1. Prophylaxe Da nur ein geringer Prozentsatz der im Ausland erworbenen Diarrhöen zu einem Arztkontakt im Reiseland führt, ist die reisemedizinische Beratung des Patienten durch einen geschulten Arzt vor Reiseantritt ein wichtiger Schritt. Das Aushändigen schriftlicher Handlungsanweisungen/Patienteninformationen zur Hände- und Nahrungsmittelhygiene, Selbsttherapie und zum Erkennen der Notwendigkeit einer ärztlichen Konsultation im Reiseland ist empfehlenswert. Eine penible Nahrungsmittelhygiene ist die wichtigste Prophylaxe der Reisediarrhö. Zu vermeiden sind

• das Trinken von vorher nicht abgekochtem Leitungswasser, • der Verzehr von Speiseeis, Salaten, ungeschälten Früchten, ungekochter Milch, Käse, ungenügend erhitztem Fleisch, rohem Fisch und vergleichbaren Nahrungsmitteln. Da das überwiegende Keimspektrum durch Tiefkühlen nicht abgetötet wird, sollte der Reisende zudem auf Eiswürfel in Getränken verzichten. Gegebenenfalls können praktische Hinweise wie der Einsatz von verpackten Strohhalmen zum Trinken aus unsauber gelagerten Dosen oder Flaschen hilfreich sein. Als unbedenklich gelten Wein, Flaschengetränke mit Kohlensäure, Bier, Tee, Kaffee, keimfrei abgepacktes/abgefülltes Wasser (auf Versiegelung achten) oder über mind. 1–3 Min. abgekochtes Wasser, ebenso gut gekochte, noch warme Speisen, gut erhitztes und durchgebratenes Fleisch oder Fisch, frisches Brot. Merke Es gilt: „Cook it, peel it, boil it or forget it!“ Vakzinierung Eine generelle Vakzine der Reisediarrhö ist derzeit nicht verfügbar. Die inaktivierte orale V.-cholerae-Choleratoxinvakzine (Dukoral®) vermittelt auch eine gewisse Protektion gegen die ETEC-Infektion (➤ Kap. 26.2.4). Für die Indikation Reisediarrhö hat der Impfstoff in der Schweiz eine Zulassung, nicht aber in Deutschland. Die Indikationsstellung zur Vakzinierung muss individuell unter Berücksichtigung der eingeschränkten Wirksamkeit, Kosten,

patientenabhängigen Faktoren, des Reiseziels und Reisemodus getroffen werden. Ein zugelassener Impfstoff gegen eine ETEC-Infektion existiert zum aktuellen Zeitpunkt nicht. Gemäß aktuellen Daten der schwedischen ETVAX-Studie lässt sich jedoch durch den gut verträglichen oralen Totimpfstoffs ETVAX bei Kindern in Bangladesch eine mukosale und systemische Immunreaktion induzieren. Generell empfiehlt sich vor Reiseantritt eine Überprüfung des von der STIKO empfohlenen Impfstatus, eine Überprüfung der im Reiseland notwendigen Impfungen und die Erweiterung um eine Typhus-Impfung bei Reise in ein entsprechendes Risikoland mit zu erwartenden niedrigen Hygienestandards. Ein oraler Lebendimpfstoff und ein parenteraler Totimpfstoff zur Prophylaxe einer Typhus-Infektion stehen zur Verfügung. Prä-/Probiotika Eine generelle Empfehlung für den präventiven und therapeutischen Einsatz von Prä-/Probiotika lässt die aktuell uneinheitliche Datenlage nicht zu. Für einzelne Probiotika (z. B. Saccharomyces boulardii) scheint ein signifikanter Effekt in der Prävention einer Reisediarrhö nachweisbar zu sein, sodass deren Einsatz erwogen werden kann. Antibiotikaprophylaxe Eine Chemoprophylaxe mit Antibiotika ist zwar bei Kurzzeitreisenden < 3 Wo. effektiv, wird aber nach aktuellen Leitlinien, z. B. der infektiologischen Fachgesellschaft der USA (IDSA), nicht empfohlen, da ein prophylaktischer Einsatz von

Antibiotika einerseits der Entwicklung resistenter Erreger Vorschub leisten könnte und andererseits ein Risikofaktor für die Infektion mit Clostridium difficile ist. Vor allem aber hat sich in Studien eine hohe Effektivität einer empirischen Therapie gezeigt, sodass diese generell der Prophylaxe vorgezogen wird. Für spezielle Risikogruppen (Personen, die durch eine Reisediarrhö einem erhöhten Risiko für Komplikationen ausgesetzt sind) kann in Einzelfällen und bei kurzdauernder Reise eine Antibiotikaprophylaxe der Reisediarrhö erwogen werden. Beispiele sind Patienten mit • Immundefekt, • Niereninsuffizienz oder • chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Mittel der Wahl ist Rifaximin, das in Studien zu einer mehr als 70-prozentigen Reduktion der Reisediarrhö führte.

26.5.2. Therapie Wichtigstes Therapieprinzip ist die Volumen- und Elektrolytsubstitution, z. B. mit oralen Rehydrierungslösungen (➤ Kap. 26.1.1). Bei schwerer Erkrankung (fieberhafte oder blutige Diarrhö, Volumenmangel, schlechter Allgemeinzustand) oder schwerer Komorbidität sollte auch im Ausland so rasch wie möglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Es existiert keine evidenzbasierte Diätempfehlung für die Behandlung der Reisediarrhö. Generell kann hier ein Zurückgreifen auf leicht verdauliche Nahrungsmittel (Reis, Toast) hilfreich sein.

Antibiotikabehandlung Bei schweren Verläufen (hochfrequente oder blutig-eitrige Durchfälle und/oder Fieber), zusätzlichen Grunderkrankungen (Immunsuppression, schwere Vorerkrankungen) oder auch aus Gründen, die mit der jeweiligen Reise zusammenhängen, kann eine empirische Antibiotikatherapie erwogen werden, mit deren Hilfe die Dauer der Diarrhö signifikant verkürzt werden kann. Die Auswahl des Antibiotikums sollte im Idealfall von der lokalen Resistenzlage abhängig gemacht und schon im Vorfeld der Reise bedacht werden. Für viele Regionen kann empirisch Azithromycin (500 mg/d p. o. für 3 d oder 1000 mg als Einmaldosis) eingesetzt werden. Alternativ kann die antibiotische Therapie mit Ciprofloxacin 2 × 500 mg/d über 3 d erfolgen. Die Chinolon-Resistenzlage des Reiselandes sollte vor Reiseantritt berücksichtigt werden. Für Reisende in Südostasien wird der Einsatz nicht empfohlen, da hier der Chinolon-resistente Cambylobacter jejuni die häufigste Ursache der Reisediarrhö darstellt. Auch für Schwangere und Kinder wird Ciprofloxacin nicht empfohlen. Zusammengenommen ist auch aufgrund des Nebenwirkungsspektrums der Chinolone am Muskuloskelettal- und Nervensystem der Einsatz zugunsten der Makrolide zurückzustellen. Rifaximin (Xifaxan, 3 × 200 mg für 3 d) ist in Deutschland seit 2008 für die Behandlung der Reisediarrhö zugelassen und zeigt in Kombination mit Loperamid eine schnellere Verbesserung der klinischen Symptome, verglichen mit dem Einsatz der jeweiligen Einzelsubstanz. Das kaum resorbierbare Antibiotikum ist durch ein gutes Verträglichkeitsspektrum gekennzeichnet. Am häufigsten kann Kopfschmerz als Nebenwirkung auftreten.

Rifamycin SV-MMX (Relafalk, 2 × 400 mg für 3 d) ist in Deutschland seit Dezember 2019 verfügbar und wird aufgrund der MMX-Galenik im term. Ileum und gesamten Kolon freigesetzt. Ein Vorteil der Substanz ist eine geringe ESBL-Neukolonisationsrate. Bei begründetem V. a. eine schwere Amöbeninfektion erfolgt die empirische Therapie nach Einleitung einer mikrobiologischen Diagnostik mit Metronidazol (3 × 10 mg/kg/d p. o. über 10 d), gefolgt von Paromomycin (3 × 500 mg/d p. o. über 9–10 d) zur Darmsanierung. Merke Der Einsatz von Antibiotika verkürzt zwar die Symptomdauer und Schwere der Reisediarrhö, muss jedoch gegen das Nebenwirkungsspektrum, die vermehrte Entstehung resistenter Stämme und das Risiko für die Kolonisation mit multiresistenten Keimen (ESBL) abgewogen werden. Symptomatische Therapie Zur symptomatischen Therapie sei auf obige Ausführungen verwiesen. Aus den besonderen Umständen einer Reise ergibt sich gelegentlich die Notwendigkeit einer antisekretorischen Therapie. Racecadotril aus der Gruppe der Antisekretogoga (Handelsname Tiorfan®, Vaprino®, DiaVerde®) gilt – bei allerdings begrenzter Studienlage – als nebenwirkungsärmere Alternative zu Loperamid in der Behandlung des akuten Durchfalls. Die Initialdosis beträgt mahlzeitunabhängig 200 mg, danach je 100 mg vor den Mahlzeiten. Ab dem 2. d 100 mg 3 ×/d vor den Mahlzeiten.

Bei unkomplizierter Durchfallsymptomatik kann eine kurzfristige symptomatische Therapie mit Motilitätshemmern erfolgen: 2 Tbl. (entsprechend 4 mg) Loperamid zu Beginn der akuten Diarrhö, anschließend 1 Tbl. (2 mg) nach jedem ungeformten Stuhlgang. Die maximale Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht: 3 Tbl./20 kg KG, nicht mehr als 16 mg/d (8 Tbl.). Die antisekretorische und motiltätshemmende Therapie sollte nur eingesetzt werden, wenn weder Fieber noch blutige Diarrhöen vorliegen. Der Einsatz sollte die Dauer von 3 d nicht überschreiten. Der Einsatz von Kohletabletten ist bei der Reisediarrhö ohne sichere Evidenz und wird daher nicht empfohlen. Wichtig für die Praxis • In Deutschland sind virale Erreger (v. a. Norovirus, Rotavirus) die häufigste Ursache akuter infektiöser Enteritiden. Für schwere Verläufe sind aber meist bakterielle Erreger verantwortlich. Campylobacter spp. sind die am häufigsten isolierten bakteriellen Enteropathogene gefolgt von Enteritis-Salmonellen. • Leitsymptom der infektiösen Enteritis ist die akute Diarrhö. Übelkeit und Erbrechen sind häufige Begleitsymptome, die bei viraler Genese gelegentlich auch ohne Diarrhö auftreten können. Blut- und Schleimbeimengungen, Fieber und dysenterische Beschwerden sprechen für eine bakterielle Ursache und sind Indikatoren eines schweren Verlaufs.

• Der rasche Ausgleich von Wasser- und Elektrolytdefiziten ist die wichtigste und oft schon ausreichende therapeutische Maßnahme. Bei ausgeprägtem Volumendefizit oder unzureichender oraler Aufnahme (z. B. bei Erbechen) sollte dies parenteral erfolgen. Meistens ist jedoch die Substitution mit oralen Rehydrierungslösungen ausreichend. Die Indikation zur empirischen Antibiotikatherapie sollte restriktiv und nur bei Risikokonstellation (z. B. schwerer Verlauf, Immunsuppression, schwere Komorbidität) gestellt werden. Mittel der Wahl für die empirische Therapie ist Azithromycin (500 mg/d für 3 d). • Die Bestimmungen des Infektionsschutzgesetzes (§§ 6, 7, 34 und 42) sind zu beachten (z. B. namentliche Meldepflicht bei Nachweis von Enteropathogenen, Beschäftigungsverbote für Erkrankte oder Ausscheider bestimmter Bakterien (Shigellen, Salmonellen, enterohämorrhagische Escherichia coli, Choleravibrionen), die beruflich mit Lebensmitteln umgehen oder in Gemeinschaftseinrichtungen arbeiten, Verbot des Besuchs von Gemeinschaftseinrichtungen für erkrankte Kinder). • Die Reisediarrhö gilt als die häufigste Infektion des Fernreisenden. Das Erregersprektrum ist vielfältig und von geographischen und klimatischen Faktoren abhängig. Eine penible Nahrungsmittelhygiene ist die wichtigste Prophylaxe der Reisediarrhö. Die allgemeinen Therapieprinzipien der infektiösen Enteritis gelten auch für die Reisediarrhö. Schwere Verläufe und/oder spezifische

Erreger (z. B. Amöbenruhr) erfordern aber häufiger eine spezifische Therapie.

Literatur Epple HJ, Zeitz M: Enteritits infectiosa. Der Internist 52 (2011) 1038–1046. Fan H, Gao L, Yin Z et al.: Probiotics and rifaximin for the prevention of travelers’ diarrhea: A systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore) 101(40) (2022) e30921. doi: 10.1097/MD.0000000000030921. PMID: 36221413; PMCID: PMC9542755. Hagel S, Epple HJ, Feurle GE et al.: S2k-Leitlinie Gastrointestinale Infektionen und Morbus Whipple. Z Gastroenterologie 53 (2015) 418–459. Jelinek T, Nothdurft H, Haditsch M et al.: Konsensuspapier Therapie der akuten Reisediarrhö. MMW – Fortschritte der Medizin 159 (2017) 4–11. López-Vélez R, Lebens M, Bundy L et al.: Bacterial travellers’ diarrhoea: A narrative review of literature published over the past 10 years. Travel Med Infect Dis 47 (2022) 102293. doi: 10.1016/j.tmaid.2022.102293. Epub 2022 Mar 2. PMID: 35247581. Lübbert C: Antimicrobial therapy of acute diarrhoea: a clinical review. Expert Rev Anti Infect Ther 14 (2016) 193–206.

Riddle MS, Connor BA, Beeching NJ et al.: Guidelines for the prevention and treatment of travelers’ diarrhea: a graded expert panel report. J Travel Med 24(suppl_1) (2017) S57– S74. Shane AL, Mody RK, Crump JA et al.: 2017 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea. Clinical Infectious Diseases 65 (2017) e45–e80. Steffen R, Jiang ZD, Gracias Garcia ML et al.: Rifamycin SVMMX® for treatment of travellers’ diarrhea: equally effective as ciprofloxacin and not associated with the acquisition of multi-drug resistant bacteria. J Travel Med 25(1) (2018). doi: 10.1093/jtm/tay116. Svennerholm AM, Qadri F, Lundgren A et al.: Induction of mucosal and systemic immune responses against the common O78 antigen of an oral inactivated ETEC vaccine in Bangladeshi children and infants. Vaccine 40(2) (2022) 380– 389. doi: 10.1016/j.vaccine.2021.10.056. Epub 2021 Nov 10. PMID: 34772542.

Kapitel 27: Clostridioidesdifficile-Infektion Norbert Lügering und Andreas Stallmach

27.1 Vorbemerkungen  27.1.1 Klinische Symptomatik  27.1.2 Differenzialdiagnose  27.2 Diagnostik  27.3 Therapie  27.3.1 Allgemeine Maßnahmen  27.3.2 Therapie  27.3.3 Rezidivbehandlung  27.4 Prophylaxe 

Kernaussagen

• Clostridioides-difficile-Infektionen (CDI) sind ein relevantes Problem, insbesondere bei der Versorgung älterer Patienten mit Komorbidität und nach Einnahme von Antibiotika. • Die hygienischen Maßnahmen müssen strikt umgesetzt werden, um eine Ausbreitung der Erreger im Krankenhaus zu verhindern. • Der Gebrauch von bestimmten Antibiotikaklassen gilt als Hauptrisikofaktor für eine CDI. Zu den wichtigsten vorbeugenden Maßnahmen gehört deshalb ein generell gut begründeter und wohl durchdachter Einsatz von Antibiotika im Sinne einer rationalen Therapie (Antibiotic Stewardship, ABS). • Die Diagnose CDI wird aus der Kombination von Anamnese, dem klinisch häufig heterogenen Krankheitsbild und einem mikrobiologischem Erregernachweis gestellt. Eine mehrstufige Diagnostik bietet eine hohe Sensitivität und Spezifität. • Als erster Test bietet sich der Glutamatdehydrogenase (GDH)-Nachweis an. Der GDH-Nachweis ist aufgrund seiner Sensitivität bei niedriger Spezifität ein kostengünstiger und schnell durchführbarer Suchtest in zweistufigen Diagnosealgorithmen. Bei positivem Befund ist eine Bestätigung durch komplementäre Testverfahren (EIA, PCR oder Zellkultur) notwendig. • Die CDI-Behandlung erfolgt nach dem Schweregrad der Infektion und dem individuellen Rezidivrisiko des Patienten auf der Basis der aktuellen Leitlinien.

– Bei Patienten ohne Risikofaktoren (wichtige Risikofaktoren sind Antibiotika, Zytostatika, Biologika, hohes Alter besonders in Kombination mit Komorbidität, Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung) mit leichtem Krankheitsbild kann der Spontanverlauf abgewartet und auf eine spezifische Therapie verzichtet werden. Das auslösende Antibiotikum sollte nach Möglichkeit abgesetzt werden. – Bei schwereren Krankheitsverläufen ist eine medikamentöse Therapie mit Fidaxomicin oder Vancomycin indiziert. Dabei sollte bei Vorliegen von Prädiktoren für ein Rezidiv die Behandlung immer mit Fidaxomicin erfolgen. – Bei erhöhtem Rezidivrisiko kann eine zusätzliche Behandlung mit dem monoklonalem Antikörper Bezlotoxumab als Sekundärprophylaxe eingesetzt werden. – Ein fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT, „Stuhltransplantation“) kann nach entsprechendem Spenderscreening nach wiederholtem Versagen der medikamentösen Behandlung in erfahrenen gastroenterologischen Zentren durchgeführt werden. • Fulminante Verläufe auf der Intensivstation erfordern spezifisch angepasste interdisziplinäre Therapiemodalitäten. Die Indikation für eine notfallmäßige chirurgische Intervention muss rechtzeitig interdisziplinär gestellt werden.

27.1. Vorbemerkungen Clostridioides-difficile-Infektionen (CDI) stellen die Hauptursachen für nosokomiale intestinale Infektionen in industrialisierten Ländern dar und sind insbesondere bei der Versorgung schwer kranker und multimorbider Patienten ein zunehmendes Problem. C. difficile ist ein grampositives, obligat anaerobes Stäbchenbakterium, das durch Sporenbildung eine Toleranz gegen Wärme, Austrocknung und viele Desinfektionsmittel hat und sich weit verbreitet im Boden sowie im Darm von Tieren und Menschen befindet. Anfang des 21. Jahrhunderts konnte auch in Deutschland sowohl im stationären als auch im ambulanten Bereich eine Zunahme von CDI beobachtet werden, die insbesondere durch die zunehmende Verbreitung hochvirulenter C.-difficile-Stämme, wie z. B. der Ribotyp 027, mit einer erhöhten Letalität einhergehen. Durch ein konsequentes ABS konnte eine Reduktion in der Zahl schwerer Infektionen in Deutschland erreicht werden. Viele Patienten weisen bei der stationären Aufnahme ins Krankenhaus Risikofaktoren für eine CDI auf, z. B. ein hohes Lebensalter, Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren, schwere Komorbiditäten, eine aktuelle oder stattgehabte Antibiotikatherapie innerhalb der letzten 3 Mon. oder eine bereits durchgemachte CDI. Die mit einer CDI assoziierte erhöhte Morbidität, die mit einer verlängerten Krankenhausverweildauer und einem erheblichen Mehraufwand in der Diagnostik und Therapie verbunden ist, führt zu einer Steigerung der Behandlungskosten im Krankenhaus und stellt damit unzweifelhaft ein zunehmendes gesundheitspolitisches Problem dar.

27.1.1. Klinische Symptomatik Die Symptomatik beginnt oft plötzlich mit Fieber, Leukozytose im Blut und wässrigen Durchfällen mit krampfartigen Unterleibschmerzen und Subileus-Symptomatik. Die abdominellen Schmerzen treten meist 5–10 d nach Beginn der Antibiotikatherapie auf. Die Durchfälle sind breiig bis wässrig und übel riechend, seltener auch blutig. Eine CDI wird als schwer klassifiziert, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegt: • Fieber > 38,5 °C • Leukozytose > 15 × 109/l • Anstieg des Serumkreatinins > 50 % des Ausgangswertes Die fulminante CDI ist gekennzeichnet durch das Vorliegen mindestens eines der folgenden Kriterien: • Hypotension (systolischer Blutdruck < 100 mmHg) • Septischer Schock • Erhöhtes Serum-Laktat (≥ 20 mg/dl bzw. ≥ 2,2 mmol/l) • Ileus • Toxisches Megakolon • Perforation • Fulminante Krankheitsdynamik

27.1.2. Differenzialdiagnose Von der CDI muss die Antibiotika-assoziierte Diarrhö (AAD) abgegrenzt werden, die bei bis zu 25 % aller Antibiotikatherapien vorkommt und ursächlich durch eine Störung der intestinalen

Mikrobiota hervorgerufen wird, insbesondere bei Antibiotika mit Wirksamkeit gegen Anaerobier. Die AAD geht, da keine morphologischen Veränderungen bestehen, nie mit Blutungen oder systemischen Entzündungszeichen einher, kann aber noch über mehrere Wochen nach Absetzen der Antibiotika persistieren.

27.2. Diagnostik Die Diagnose der CDI ergibt sich aus • der Anamnese (Einnahme von Antibiotika, vor allem Fluorchinolone, Clindamycin, Cephalosporine der 3. Generation, Carbapeneme und Amoxycillin-Clavulansäure (SC), stattgehabte Hospitalisierung innerhalb der letzten 3 Mon. oder auch Unterbringung in gemeinschaftlichen Langzeitpflegeeinrichtungen, Chemotherapie, Operation, Diarrhöen bei Kontaktpersonen, Therapie mit PPI, Fehlen einer anderen plausiblen Ursache für die oft blutigen Stuhlentleerungen), • dem klinischen Bild sowie • den endoskopisch nachweisbaren Pseudomembranen mit den typischen histologischen Veränderungen bis hin zur fulminanten Kolitis. Der Nachweis der Pseudomembranen bei der Endoskopie (Sigmoidoskopie bzw. Koloskopie) gelingt nicht immer und ist meist ein Zeichen für einen schweren Verlauf. Sind die Pseudomembranen bei der Endoskopie nicht vorhanden, schließt dies eine CDI aber keinesfalls aus. Eine mikrobiologisch nachgewiesene CDI muss grundsätzlich nicht durch eine endoskopische Untersuchung

bestätigt werden. Auch sollte mit Blick auf die diagnostische Darmuntersuchung bedacht werden, dass bei Vorliegen einer fulminanten Kolitis das Risiko einer Perforation besteht. Der Nachweis von Clostridioides difficile oder auch seiner Toxine A und B erfolgt aus einer möglichst frisch gewonnenen durchfälligen Stuhlprobe, welche möglichst rasch transportiert und bis zur Untersuchung bei einer Temperatur zwischen 2–8 °C für max. 3 d gelagert werden sollte, da die Toxine bei Raumtemperatur nicht stabil sind. Bei späterer Verarbeitung sollte die Lagerung bei – 80 °C erfolgen. Ausschließlich symptomatische Patienten sollten untersucht werden, da die Identifikation asymptomatischer Träger keine Konsequenz hat. Die Untersuchung von mehr als einer Stuhlprobe erhöht die diagnostische Sicherheit, verursacht aber auch höhere Kosten. Als Schnelltest wird der kostengünstige Glutamatdehydrogenase-Antigentest (GDH) eingesetzt, mit dem die für C. difficile charakteristische Glutamatdehydrogenase innerhalb kurzer Zeit nachgewiesen werden kann (➤ Tab. 27.1). Da die GDH sowohl bei toxigenen als auch atoxigenen Stämmen auftritt, ist im Fall eines positiven Resultats eine zeitnahe Bestätigung erforderlich (Toxinnachweis mittels enzymgekoppeltem Immunadsorptionstest oder Nachweis toxincodierender Gensequenzen und/oder Zytotoxizitätsnachweis in der Zellkultur). Eine alternative Untersuchungsmethode ist der direkte, molekularbiologische Nachweis toxinbildender Stämme mittels Polymerasekettenreaktion (PCR).

Tab. 27.1

Mikrobiologische Diagnostik der Clostridioides-difficile-

Infektion Labormethode

Indikation und Wertigkeit

Glutamatdehydrogenase (GDH) – Enzymimmunoassay (EIA)

Schneller Suchtest mit hoher Sensitivität u. mäßiger Spezifität. GDH-positive Proben benötigen einen Bestätigungstest zum Nachweis der Toxinbildung. Befundlaufzeit < 2 h.

Toxin-A- und -B-EIA

Bestätigungstest für die Toxinbildung bei GDH-positiven Proben (2-SchrittAlgorithmus): hohe Spezifität, mäßige Sensitivität. Befundlaufzeit < 2 h.

NukleinsäureAmplifikationstest (NAAT) der Toxingene

Bestätigungstest für die Toxinbildung. Als Suchtest ist der NAAT nicht sinnvoll, da auch asymptomatische C.difficile-Träger detektiert werden, die nicht isoliert und behandelt werden müssen. Befundlaufzeit ca. 4 h.

ZellkulturZytotoxizitätstest

Referenztest für den Nachweis von Toxinen im Stuhl. Wichtig für die Isolierung und Typisierung insbesondere hoch virulenter Stämme. Hohe Sensitivität, hohe Spezifität. Für die Frühdiagnostik aufgrund der langen Befundlaufzeit von 24–48 h nicht geeignet.

Die anaerobe Kultivierung wird nur noch bei schweren meldepflichtigen CDI sowie im Rahmen nosokomialer Ausbrüche empfohlen, sodass Sensibilitätstestungen (AntibiotikaResistenztestungen) und molekulare Typisierungen (Ribotypisierungen) erfolgen können. Dadurch ist es möglich, neue hoch virulente C.-difficile-Stämme zu identifizieren. Verlaufskontrollen sollten nicht durchgeführt werden, da sich in bis zu 50 % der Patienten sowohl Clostridioides difficile als auch die Toxine A und B mehrere Wochen nach der Behandlung im Stuhl nachweisen lassen. Der Therapieerfolg wird ausschließlich klinisch beurteilt.

27.3. Therapie 27.3.1. Allgemeine Maßnahmen Als Faustregel gilt Bei V. a. eine schwere Infektion sollte die Therapie begonnen werden.

Eine der wichtigsten Maßnahmen in der Therapie der CDI ist das Absetzen des als Auslöser infrage kommenden Antibiotikums. Die Therapie mit Protonenpumpenhemmern (PPI) sollte nach Möglichkeit beendet werden. Die symptomatischen Therapiemaßnahmen umfassen den Ausgleich des Elektrolyt- und Wasserverlusts sowie fakultativ Antipyretika und Bluttransfusionen. Adäquate Hygienemaßnahmen sollten beachtet werden.

Peristaltikhemmer, z. B. Loperamid, sind kontraindiziert, da Komplikationen wie das toxische Megakolon durch die Toxinretention beschrieben werden. Bei einem schweren Krankheitsbild und hochgradigem V. a. eine CDI sollte bereits parallel zur Diagnostik mit der antimikrobiellen Therapie begonnen werden. Muss ein Patient aus vitaler Indikation (z. B. abdominelle Sepsis) antibiotisch behandelt werden, sollten Antibiotika mit gleichzeitiger Wirkung gegen Clostridioides verwendet werden (z. B. Tigecyclin).

27.3.2. Therapie Die CDI-Behandlung soll leitliniengerecht erfolgen. Problematisch ist die hohe Rate an Therapieversagern bei Patienten mit Risikofaktoren (Multimorbidität, keine Möglichkeit zur Beendigung der Antibiose, Alter), die teilweise > 60 % liegt. Für den wirtschaftlichen Einsatz ist deshalb eine exakte Definition der Risikopatienten wichtig (➤ Tab. 27.2).

Tab. 27.2

Antimikrobielle Therapie der Clostridioides-difficile-

Infektion in Abhängigkeit vom Schweregrad Klinische Einteilung

Medikament

Dosierung

Dauer

Leichter Verlauf ohne Risikofaktoren

Keine spezifische Therapie – klinische Beobachtung

Mittelschwerer bis schwerer Verlauf

Fidaxomicin bei hohem Rezidivrisiko

2 × 200 mg

10 d

Vancomycin

4 × 125 mg p. o.

10 d

Zusätzlich zu Fidaxomicin Bezlotoxumab bei erhöhtem Rezidivrisiko

Einmalig 10 mg/kg KG i.  v.

Komplizierter, fulminanter Verlauf

Frühzeitige interdisziplinäre Abstimmung mit Chirurgie

Falls keine enterale Therapie möglich

Metronidazol

3 × 500 mg i. v.

Alternativ: Tigecyclin

2 × 50 mg i.  v.

10 d

Klinische Einteilung

Medikament

Dosierung

Dauer

Erstes Rezidiv

Fidaxomicin, falls initiale Gabe von Vancomycin

2 × 200 mg p. o.

10 d

Fidaxomicin + Bezlotoxumab, falls initiale Gabe von Fidaxomicin

2 × 200 mg p. o. + einmalig 10 mg/kg KG i.  v.

10 d

Ab dem zweiten Rezidiv

Fäkaler Mikrobiomtransfer in erfahrenen gastroenterologischen Zentren

Bei einem leichten Krankheitsverlauf kann bei Patienten ohne Nachweis von Risikofaktoren und unter klinischer Beobachtung der Spontanverlauf abgewartet und auf eine spezifische antimikrobielle Therapie verzichtet werden. Der Therapieerfolg wird anhand des klinischen Verlaufs beurteilt. In Fällen mit schwereren Verläufen ist eine medikamentöse Therapie mit dem nicht resorbierbaren Makrocyclin Fidaxomicin (2 × 200 mg/d p. o.) oder Vancomycin (4 × 125 mg/d p. o.) über 10 d indiziert, wobei bei Vorliegen eines hohen Rezidivrisikos die Behandlung mit Fidaxomicin zu wählen ist. Das bakterizid wirkende Fidaxomicin wird wie Vancomycin kaum resorbiert und verhindert die Expression der Enterotoxine und unterdrückt darüber hinaus die

Sporenbildung. Es behandelt CDI selektiv mit nur minimaler Störung des Darm-Mikrobioms. Dies trägt dazu bei, die Kolonisationsresistenz zu erhalten und schränkt somit die Möglichkeiten für ein Wiederauftreten von C. difficile ein. Wenn keine enterale Therapie möglich ist, kann eine parenterale Therapie mit Metronidazol 3 × 500 mg i. v./d oder besser Tigecyclin 2 × 50 mg i. v./d erfolgen. Die i. v. Gabe von Vancomycin ist nicht wirksam, da auf diese Weise keine ausreichenden Konzentrationen des Antibiotikums im Stuhl erreicht werden. Bei Patienten mit signifikanter Kolondilatation (> 6 cm) und/oder (Sub-)Ileus sollte eine enterale Therapie via Sonde mit Fidaxomicin oder Vancomycin (antegrad per Magen-/Duodenalsonde oder retrograd per Kolonsonde) durchgeführt werden. Die Indikation für eine notfallmäßige chirurgische Intervention muss rechtzeitig interdisziplinär gestellt werden, wenn die CDI fulminant verläuft und trotz adäquater konservativer Therapiemaßnahmen Komplikationen wie eine Peritonitis mit toxischem Megakolon oder ein therapierefraktärer Ileus auftreten.

27.3.3. Rezidivbehandlung Die Reduktion der Rezidivrate ist aufgrund der hohen Morbidität von CDI und der damit verbundenen Belastungen des Gesundheitssystems (Hospitalisation, Isolation) wichtig, weshalb in der Behandlung von CDI-Patienten mit Blick auf die therapeutische Entscheidung eine sorgfältige Beurteilung des Rezidivrisikos erfolgen sollte. Therapie des ersten Rezidivs

Wurde die initiale Episode mit Vancomycin behandelt, sollte eine Therapie mit Fidaxomicin (2 × 200 mg/d p. o. für 10 d) erfolgen. Wurde die initiale Episode mit Fidaxomicin behandelt, kann das Rezidiv zusätzlich zur Therapie mit Fidaxomicin mit dem monoklonalen Antikörper Bezlotoxumab (einmalig 10 mg/kg KG i.  v.) als Sekundärprophylaxe behandelt werden. Dieser wirkt gegen das C.-difficile-Toxin B und senkt die Rezidivrate (im Anschluss an eine Antibiotikatherapie als Sekundärprophylaxe), ohne dass ein Effekt auf die primäre Heilungsrate nachzuweisen ist. Bezlotoxumab (einmalig 10 mg/kg KG i. v.) reduziert das Rezidivrisiko insbesondere bei Risikopopulationen und senkt die Rate von ReHospitalisierungen und hat damit – trotz des relativ hohen Preises – das Potenzial zur Kostenersparnis. Ein fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT) wird bei der rekurrenten CDI empfohlen. Ziel des FMT ist die schnelle Wiederherstellung einer balancierten Mikrobiota mit dem Ziel, das Angehen von C. difficile bzw. das CDI-Rezidiv zu verhindern. Hierbei wird eine Stuhlsuspension eines gesunden Spenders in den Gastrointestinaltrakt des Erkrankten eingebracht, wobei die Applikation über eine nasojejunale Sonde, einen Einlauf oder über ein Endoskop erfolgen kann. An leichter verfügbaren FMT-Verfahren in Kapselform, die eine klar definierte Mikrobiommodulation ermöglichen sollen, wird derzeit intensiv gearbeitet. Mehrere Studien habe Erfolgsraten von > 80 % bestätigt. Der FMT ist auch bei Patienten mit schwerer Immundefizienz einschließlich Zustand nach Organtransplantation ein relativ nebenwirkungsarmes Therapieverfahren. Mit dem FMT ist aber eine grundsätzliche

Infektionsproblematik verbunden, die den Einsatz limitiert. Obligat ist deshalb mit Blick auf die Patientensicherheit ein umfangreiches Screening der potenziellen Spender unter wiederholter Einbeziehung klinischer, laborchemischer und mikrobiologischer Untersuchungen. Die FMT ist kein zugelassenes Verfahren. Es unterliegt in Deutschland dem Arzneimittelgesetz und ist ein individueller Heilversuch. Juristische Aspekte zu Haftungsfragen sind bisher nicht ausreichend geklärt. Deshalb ist eine evidenzbasierte allgemeine Empfehlung für die klinische Anwendung zurzeit nicht möglich. Eine adäquate Finanzierung einschließlich der Kosten für ein Spenderscreening ist zu fordern. Die Indikationsstellung für den FMT ist eng. Voraussetzung ist eine rezidivierende, symptomatische Infektion mit Clostridioides difficile, wenn sich mit medikamentösen Therapien keine dauerhafte Heilung erreichen lässt. Gegenwärtig sollte der FMT möglichst nur in klinischen Studien mit klar vorgegebenen methodischen Standards und Hygienekriterien erfolgen, um auch valide Langzeitdaten zu möglichen Risiken zu erhalten. Möglicherweise sind rekombinant hergestellte wasserlösliche Metaboliten aus dem Mikrobiom der zukünftige passende Schlüssel zur Therapie der CDI (➤ Tab. 27.2). Die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs einschließlich der Identifizierung der geeigneten Patientenpopulationen steht bisher aus und bleibt eine große Herausforderung. Auch prophylaktische Ansätze, die das Mikrobiom modifizieren (Probiotika im Sinne von Bakterien oder Hefen), erscheinen pathophysiologisch zwar sinnvoll, haben bisher aber keinen therapeutischen Stellenwert belegen können. Langfristig können nur eine sorgfältige Identifizierung

von Risikofaktoren, die Implementierung wirksamer Behandlungskonzepte, angepasste Hygienemaßnahmen, klare methodische Standards und eine optimierte Dokumentation des offensichtlich bestehenden erheblichen Mehraufwands in Krankenhäusern die mit der C.-difficile-Infektion verbundenen Probleme lösen.

27.4. Prophylaxe Die Maßnahmen zur Vermeidung von CDI beziehen sich auf das medizinische und pflegerische Personal ebenso wie auf die Patienten und den Krankenhausbetrieb und umfassen • einen kontrollierten Einsatz von Antibiotika (Antibiotic Stewardship), • die Kontaktisolierung der betroffenen Patienten sowie • die Reinigung der Umgebung. Ein prophylaktischer Einsatz von C.-difficile-spezifischen Antibiotika wird nicht empfohlen. Zu den Hygienemaßnahmen bei symptomatischen Patienten gehören: • Unterbringung in Einzelzimmern mit eigener Nasszelle, insbesondere bei Stuhlinkontinenz. • Wenn eine Einzelunterbringung nicht möglich ist, kann auch eine Unterbringung im Mehrbettzimmer erfolgen. Voraussetzung ist jedoch, dass die Hygienemaßnahmen eingehalten werden: strikte Händedesinfektion (idealerweise

zusätzlich Waschen der Hände mit Seife), Kittel- und Handschuhpflege. • Patienten sollen eine eigene Toilette benutzen. • Bei zusätzlichem Erbrechen soll ein Mund-Nasen-Schutz getragen werden. • Ein patientenbezogener Einsatz von medizinischen Geräten wie Stethoskop, RR-Manschette und Reflexhammer. Fieberthermometer sollten nicht rektal verwendet werden. Die zusätzlichen Isolierungs- und Präventionsmaßnahmen sollten bis 48 h nach Sistieren der Enteritissymptomatik durchgeführt werden. Cave ! Aufgrund der Sporen von C. difficile ist bei Patientenkontakt zunächst ein ausgiebiges Händewaschen zum Reduzieren der Erregersporen erforderlich. Die alkoholische Händedesinfektion ist nicht gegen Sporen von C. difficile wirksam.

Da die Sporen gegenüber üblichen Flächendesinfektionsmitteln resistent sind, ist bei der Scheuer-Wisch-Desinfektion die mechanische Reinigung wichtiger als die Desinfektionsmaßnahme. Die konkrete Umsetzung dieser Empfehlungen sollte unter Einbeziehung des Krankenhaushygienikers, ggf. in Rücksprache mit dem zuständigen

Gesundheitsamt, erfolgen. CDI-Patienten, die versterben, müssen nach dem Infektionsschutzgesetz ebenso wie Patienten, die wegen einer CDI hospitalisiert sind, auf eine Intensivstation verlegt oder operiert und dem Gesundheitsamt innerhalb von 24 h nach Kenntnis gemeldet werden. Wichtig für die Praxis • Eine antibiotische Therapie ist ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer CDI und sollte im Krankheitsfall umgehend, wenn immer möglich, beendet werden. Oft tritt die klinische Symptomatik kurz nach oder auch schon während der Antibiotikatherapie auf, doch sind auch Intervalle von mehreren Wochen beschrieben. • Eine Prophylaxe mit Probiotika hat keinen gesicherten Stellenwert. • Die Therapie erfolgt individuell unter Berücksichtigung von diversen Faktoren wie Schwere des Krankheitsbildes, Rezidiv und vorhandenen Risikofaktoren. Bei schwerem Krankheitsbild und hochgradigem V. a. eine CDI sollte eine antimikrobielle Therapie bereits parallel zur mikrobiologischen Diagnostik beginnen. • Bei leichtem Krankheitsverlauf ohne Nachweis von Risikofaktoren kann auf eine spezifische Therapie verzichtet werden. Der Therapieerfolg wird anhand des klinischen Verlaufs beurteilt. In Fällen mit moderaten und schweren Verläufen ist eine medikamentöse Therapie mit Fidaxomicin oder Vancomycin indiziert, wobei beim Vorliegen eines

hohen Rezidivrisikos die Behandlung mit Fidaxomicin zu wählen ist. • Bei einem ersten Rezidiv sollte bei Vorbehandlung mit Vancomycin ein Wechsel auf Fidaxomicin erfolgen. Bei Vorbehandlung mit Fidaxomicin kann das Rezidiv zusätzlich zur Therapie mit Fidaxomicin mit Bezlotoxumab zur Sekundärprophylaxe behandelt werden. • Bei multiplen Rezidiven im Anschluss an eine medikamentöse Standardtherapie ist der fäkale Mikrobiomtransfer mit Heilungsraten > 80 % eine therapeutische Option, wobei die Kostenübernahme durch die Krankenkasse im Moment nicht hinreichend geklärt ist. Der FMT ist kein zugelassenes Verfahren. Er unterliegt in Deutschland dem Arzneimittelgesetz und ist ein individueller Heilversuch und sollte deshalb nur in klinischen Studien eingesetzt werden.

Literatur Allegretti JR, Mullish BH, Kelly C, Fischer M: The evolution of the use of faecal microbiota transplantation and emerging therapeutic indiciations. Lancet 394 (2019) 420–431. Allegretti JR, Fischer M, Sagi SV et al: Fecal microbiota transplantation capsules with targeted colonic versus gastric delivery in recurrent Clostridium difficile infection: a

comparative cohort analysis of high and low dose. Dig Dis Sci 64 (2019) 1672–1678. Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M et al.: Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 107 (2012) 1079–1087. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A: Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic review. J Clin Gastroenterol 48 (2014) 693–702. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S et al.: Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 31 (2010) 431–455. Goudarzi M, Alebouyeh M, Azimirad M et al.: Molecular typing of Clostridium difficile isolated from hospitalized patients by PCR ribotyping. Pejouhesh. 36(2) (2013) 68–75 Grünewald T, Kist M, Mutters R et al.: Clostridium difficile. Dtsch Med Wochenschr 135 (2010) 699–703. Goudarzi M, Seyedjavadi SS, Goudarzi H et al.: Clostridium difficile infection: epidemiology, pathogenesis, risk factors, and therapeutic options. Scientifica (2014) 916826. Grube RF, Heinlein W, Scheffer H et al.: Ökonomische Auswirkungen einer Clostridium-difficile-Enterokolitis in deutschen Krankenhäusern auf der Basis von DRGKostendaten. Z Gastroenterol 53 (2015) 391–397.

Hvas CL, Dahl Jörgensen SM, Jorgensen SP et al.: Fecal Microbiota Transplantation is Superior to Fidaxomicin for Treatment of Recurrent Clostridium difficile Infection. Gastroenterology 156 (2019) 1324–1332. Juang P, Skledar SJ, Zgheib NJ et al.: Clinical outcomes of intravenous immune globulin in severe Clostridium difficileassociated diarrhea. Am J Infect Control 38 (2007) 131–137. Katzer KC, Hagel S, Reuken PA et al.: Development and validation of a simple and robust model to predict 30-day mortality in patients with Clostridioides difficile-associated enterocolitis. BMJ Open Gastroenterol (2020) Sep;7(1):e000468. doi: 10.1136/bmjgast-2020-000468. Louie T, Miller M, Donskey C et al.: Clinical outcomes, safety, and pharmacokinetics of OPT-80 in a phase 2 trial with patients with Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother 53 (2009) 223–228. Lowy I, Molrine DC, Leav BA et al.: Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 362 (2010) 197–205. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM et al.: Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. The New England Journal of Medicine 364 (2011) 422–431. Manthey C, Reuken PA, et al. Aktualisierte S2k-Leitlinie zu gastrointestinalen Infektionen. In Vorbereitung. McFarland LV, Beneda HW, Clarridge JE, Raugi GJ: Implications of the changing face of Clostridium difficile disease for health care practitioners. Am J Infect Control 35 (2007) 237–253

Miller M: Fidaxomicin (OPT-80) for the treatment of Clostridium difficile infection. Expert Opin Pharmacother 11 (2010) 1569–1578 Review Sharp SE, Ruden LO, Pohl JC et al.: Evaluation of the C. Diff Quik Chek Complete Assay, a new glutamate dehydrogenase and A/B toxin combination lateral flow assay for use in rapid, simple diagnosis of clostridium difficile disease. J Clin Microbiol 48 (2010) 2082–2086 Stallmach A, Steube A, Grunert P et al.: Fecal Microbiota Transfer. Dtsch Arztebl Int 117 (2020) 31–38. Stallmach A, Katzer K, Reuken P: Behandlung der leichten Clostridioides-difficile-Infektion – hat Metronidazol noch einen Stellenwert; Z Gastroenterol 58 (2020) 778–784. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG et al.: Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol 108 (2013) 478–498. Vecchio AL, Zacur GM: Clostridium difficile infection: an update on epidemiology, risk factors, and therapeutic options. Current Opinion in Gastroenterology 28 (2012) 1–9 [PubMed]. Wilcox MH, Gerding DN, Poxton IR et al.: Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile infection. N Engl J Med 376 (2017) 305–317.

Kapitel 28: Intestinale Erkrankungen bei HIVInfektion Malte B. Monin, Jürgen K. Rockstroh und Christoph Boesecke

28.1 Vorbemerkungen  28.2 Erkrankungen der Mundhöhle  28.2.1 Orale Candidiasis  28.2.2 Herpes-simplex-VirusInfektionen  28.2.3 Orale Haarleukoplakie  28.3 Erkrankungen der Speiseröhre  28.3.1 Candida-Ösophagitis  28.3.2 Virus-Ösophagitis  28.4 Erkrankungen des Magens 

28.4.1 Entzündliche Erkrankungen des Magens  28.4.2 Maligne Erkrankungen des Magens  28.5 Erkrankungen des Dünn- und Dickdarms  28.6 Erkrankungen der Anogenitalregion  28.6.1 Infektionen  28.6.2 Maligne Tumoren  28.7 Erkrankungen des Pankreas  28.8 Erkrankungen der Gallenwege  28.9 Erkrankungen der Leber  28.9.1 Hepatitis A (s. a. ➤ )  28.9.2 Hepatitis B und D  28.9.3 Hepatitis C  28.9.4 Opportunistische Infektionen der Leber  28.10 Organüberschreitende Krankheitsbilder 

Kernaussagen Orale Candidiasis • Die orale Candidamykose ist wohl die häufigste Infektion von symptomatischen, bislang unbehandelten HIV-Patienten.

Häufig stellt die orale Candidamykose die erste klinische Manifestation der Infektion dar. Sie sollte Anlass zur Durchführung eines HIV-Tests sein. • Bei HIV-infizierten Patienten finden sich nicht nur gehäuft rezidivierende Herpes-Infektionen, sondern vor allen Dingen auch ausgedehntere und persistierende Herpes-Läsionen. • Als orale Haarleukoplakie (OHL) bezeichnet man weißliche, parallel zum Zungengrund verlaufende, plaqueähnliche, nicht abwischbare Auflagerungen. Erkrankungen der Speiseröhre • Zusammen mit der Pneumocystis-jirovecii (carinii)Pneumonie ist die Soor-Ösophagitis nach wie vor das häufigste AIDS-definierende Ereignis. Etwa die Hälfte der Patienten ist asymptomatisch. • Bei etwa 15 % der Patienten im Stadium AIDS treten CMVinduzierte Ösophagus-Ulzera auf. Eine augenärztliche Untersuchung sollte hier immer parallel vorgenommen werden (hohes Risiko der gleichzeitigen CMV-Retinitis). Erkrankungen des Magens • Unter den gastralen Virusinfektionen sind Zytomegalievirusinfektionen am häufigsten. • Bei den bakteriellen Infektionen stehen als Erreger Salmonellen und Tuberkelbakterien im Vordergrund (meist im Rahmen systemischer Infektionen).

• Bei 30–50 % der HIV-assoziierten Lymphome liegt primär ein Befall des Gastrointestinaltrakts vor. • Gastrointestinale Lymphome treten auch bei Patienten mit noch normalen oder nur leicht erniedrigten Helferzellzahlen auf. Erkrankungen des Dünn- und Dickdarms • Bauchschmerzen, profuse Durchfälle mit hellen, großvolumigen Stühlen und ein starker Flüssigkeitsverlust deuten auf eine Erkrankung des Dünndarms hin. Kryptosporidien, Mikrosporidien oder enteropathogene Viren sind häufige Ursachen. • Stuhldrang mit Absetzen von nur geringen Stuhlmengen, häufig verbunden mit Tenesmen und einer Hämatochezie sprechen eher für eine perianale Erkrankung, Virusinfektion des Kolons oder invasive bakterielle Kolitis hin. • Durchfälle können auch durch eine antiretrovirale Therapie (ART) induziert sein, aber auch nach anderen Ursachen sollte jedoch gesucht werden. • Die Therapie richtet sich nach der Diagnose. Erkrankungen der Anogenitalregion • Häufige Krankheitsbilder sind Hämorrhoiden, Analfissuren, Kondylome, Genitalherpes. Die Therapie ist je nach Diagnose lokal oder systemisch.

• Bei HIV-Infizierten ist das Rektum nach Magen und Dünndarm das Organ des GI-Trakts, welches am häufigsten von einem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) betroffen ist. Die Diagnose eines anorektalen Lymphoms kann schwierig sein, da dieser Tumor wie ein periproktitischer Abszess imponiert. • HIV-Infizierte haben ein mehrfach erhöhtes Risiko für ein Analkarzinom. • Die Therapien der malignen Erkrankungen im Analbereich sind komplex und sollten nur in spezialisierten Zentren vorgenommen werden. Erkrankungen des Pankreas • Zu einer Pankreatitis kommt es im Rahmen opportunistischer Infektionen, als Folge HIV-typischer Neoplasien oder toxischer Schädigung durch Medikamente. • Die Therapie folgt denselben Prinzipien wie bei nicht HIVInfizierten (➤ Kap. 41, ➤ Kap. 42 und ➤ Kap. 43). Ursächlich infrage kommende Medikamente müssen sofort abgesetzt werden. Erkrankungen der Gallenwege • Drei seltene klinische Krankheitsbilder werden bei den Erkrankungen der Gallenwege bei HIV unterschieden: die HIV-assoziierte Cholangiopathie, eine akute Cholezystitis ohne Steinnachweis und das sog. Vanishing-Bile-Duct-Syndrom.

• Die Therapie richtet sich nach der Ursache, sofern sie geklärt werden kann. Erkrankungen der Leber • Die Hepatitis A ist eine weitverbreitete Viruserkrankung bei HIV-Patienten. Sie heilt jedoch auch bei HIV-infizierten Patienten stets vollständig aus. Bei nicht immunkompetenten HIV-Patienten kann die Phase des Nachweises von HepatitisA-Virus im Stuhl verlängert sein. • Eine entsprechende Hepatitis-A-Impfung bei negativer Virus-A-Serologie, idealerweise mit einem Kombinationsimpfstoff (Hepatitis A und B), wird empfohlen. • Ein Impfansprechen kann jedoch bei fortgeschrittener Immundefizienz eingeschränkt sein. • Bei 9 % aller europäischen HIV-Patienten findet man eine chronische Hepatitis-B-Virusinfektion. Eine HIV-CoInfektion ändert den natürlichen Verlauf einer chronischen Hepatitis B. Der Progress zur Leberzirrhose ist schneller, verbunden mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität. • Verbesserte HBV-Behandlungsoptionen sind verfügbar in Form von effektiven und sicheren Nukleotiden und Nukleosiden. Kombinationstherapie im Rahmen einer ART, anstatt Monotherapie zur Vorbeugung von Resistenzentwicklung. • Die HIV-/HCV-Co-Infektion findet sich europaweit bei fast einem Drittel aller HIV-Patienten, in Deutschland bei etwa 15  %. Aufgrund der effektiven antiviralen Therapieoptionen ist

erfeulicherweise eine rückläufige Prävalenz in den kommenden Jahren anzunehmen. HCV-positive HIVPatienten weisen häufiger einen chronischen Verlauf und eine schnellere Fibroseprogression als HCV-Mono-Infizierte auf. • Therapie der Wahl ist eine orale DAA-basierte Kombinationstherapie. • Viele opportunistische Infektionen der Leber sind in den westlichen Industrieländern heute selten geworden. • Nichtinvasive Marker der Leberfibrose sind bei HIV/HCV oder HBV-Co-Infizierten Patienten gut evaluiert und eignen sich v. a. für wiederholte Messungen zur Überwachung der Fibroseprogression. Die Überwachung zirrhotischer Patienten beinhaltet Feststellung des Ösophagusvarizenstatus, Lebersonographie (HCC) und eine frühzeitige Transplantationsbegutachtung, um rechtzeitig notwendige Therapieschritte einzuleiten. • Zu den häufigeren opportunistischen Erregern einer Hepatitis bei HIV-Patienten gehören CMV, Mycobacterium avium intracellulare und Mycobacterium tuberculosis. • Auch im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms kann es zu einem hepatitischen Erscheinungsbild kommen. Organüberschreitende Krankheitsbilder • Wesentliche organüberschreitende Malignome im GI-Trakt bei HIV-Infektion sind das Kaposi-Sarkom und das NonHodgkin-Lymphom.

• Gastrointestinale Läsionen finden sich bei 30–50 % der Patienten mit HIV-assoziiertem Kaposi-Sarkom. • Der Gastrointestinaltrakt ist bei 30–70 % der NHLPatienten befallen und stellt somit den häufigsten extranodalen Manifestationsort dar. • Probleme bei der histologischen Diagnosesicherung entstehen häufig aufgrund eines submukösen Lymphombefalls, sodass Biopsien falsch negative Ergebnisse erbringen. • Bei Verdacht sollten die Patienten in ein Zentrum zur weiteren Diagnostik und Therapie überweisen werden.

28.1. Vorbemerkungen Das klinische und histologische Spektrum von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts im Rahmen der HIV-Infektion ist ausgesprochen breit. Infektionen, v. a. auch mit opportunistischen Erregern, Störungen der Darmfunktion, die sich als Maldigestion oder Malabsorption äußern, Tumoren wie Lymphome oder das Kaposi-Sarkom und Nebenwirkungen – v. a. einer HIVProteasehemmer-basierten antiretroviralen Therapie (ART) – sind die wichtigsten Manifestationen einer Beteiligung des Gastrointestinums bei der HIV-Infektion. Durchfall ist das häufigste Leitsymptom. Ein Drittel der HIV-infizierten Personen entwickelt chronisch-persistierende Diarrhöen, denen bei etwa 40–70 % der Erkrankten eine infektiöse Ursache zugrunde liegt. Gastrointestinale Infekte bei HIV-Patienten weisen einige Besonderheiten auf. Der

Immundefekt, insbesondere bei unbehandelter bzw. undiagnostizierter HIV-Infektion, führt dazu, dass Infektionen, die bei HIV-negativen Personen praktisch nicht beobachtet werden, zu schweren, therapeutisch kaum zu beeinflussenden Erkrankungen führen. Zu beachten ist auch, dass Infektionen mit bekannten Enteritis-Erregern unter Einfluss eines Immundefekts einen deutlich virulenteren Verlauf nehmen, sodass z. B. eine Salmonelleninfektion über den Gastrointestinaltrakt rasch zu einem septischen Krankheitsbild führen kann. Mehrheitlich treten gastrointestinale Erkrankungen aber erst bei fortgeschrittenem Immundefekt auf, sodass hier ein rechtzeitiger Beginn einer antiretroviralen Therapie (ART) deutlich protektiv wirkt. Da jedoch ein knappes Viertel aller HIV-Infektionen in Europa erst bei fortgeschrittenem Immundefekt diagnostiziert wird, sind gastrointestinale Erkrankungen weiterhin klinisch bedeutsam und sollten bei protrahiertem oder untypischem Verlauf Anlass für die Durchführung eines HIV-Antikörpertests sein. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über die häufigsten gastroenterologischen Krankheitsbilder bei zugrunde liegender HIVInfektion.

28.2. Erkrankungen der Mundhöhle 28.2.1. Orale Candidiasis Die orale Candidamykose ist wahrscheinlich die häufigste Infektion von HIV-infizierten Patienten. Über 40 % der Patienten mit einer unbehandelten HIV-Infektion weisen Befunde in der Mundhöhle auf. Häufig ist die orale Candidamykose die erste klinische Manifestation der Infektion und Anlass für einen HIV-Test.

• Mundbrennen ist vielfach das erste Symptom, das bei einer oralen Candidiasis auftritt. Es kann bei der Aufnahme gewürzter Speisen und Alkoholika besonders stark sein. • Klinisch imponiert die oropharyngeale Candidiasis initial durch oberflächlich weißliche Beläge auf der Mundschleimhaut (➤ Abb. 28.1). Die Läsionen können später lokal invasiv auftreten und zu Schleimhautulzerationen, lokaler Schmerzhaftigkeit und Schwierigkeiten beim Essen und Trinken führen. • Mundwinkelrhagaden begleiten häufig die orale Candidiasis.

Abb. 28.1  Orale Candidose bei einem HIV-Patienten [P932] Eine orale Candidiasis kann in verschiedenen Stadien einer HIVInfektion auftreten. Mit ihrem erstmaligen Auftreten tritt der Patient in das Stadium einer symptomatischen HIV-Infektion ein. Die orale Candidose ist im Wesentlichen eine Blickdiagnose. Meistens können mikroskopische Untersuchungen der plaqueartigen Veränderungen sowie die kulturelle Aufarbeitung von Abstrichen die gestellte Verdachtsdiagnose bestätigen. Die orale Candidamykose sollte schon wegen der bestehenden Gefahr der Ausbreitung in tiefere Bereiche des Intestinaltrakts

behandelt werden. • Mittel der ersten Wahl sind lokal wirksame orale Medikamente wie Nystatin oder Amphotericin. • Im fortgeschrittenen Studium der HIV-Infektion (absolute Helferzellzahl < 200/μl) ist allerdings das klinische Versagen von Antimykotika mit alleinig topischer Wirkung charakteristisch. Fluconazol ist für die Behandlung der oralen oder ösophagealen Soor-Infektion dann die Therapie der Wahl. Zwischen den oralen Pilzmedikamenten und anderen Arzneimitteln (insbesondere auch HIV-Medikamenten) bestehen multiple Wechselwirkungen, die entsprechende Dosisanpassungen notwendig machen können (hiv-druginteractions.org).

28.2.2. Herpes-simplex-Virus-Infektionen Bei HIV-infizierten Patienten finden sich nicht nur gehäuft rezidivierende Herpes-Infektionen, sondern vor allen Dingen auch ausgedehntere und persistierende Herpes-Läsionen. • Herpes-Gingivitis, Herpes-Stomatitis und Herpes-Pharyngitis stellen Komplikationen disseminierter Herpes-Infektionen dar. • Zusätzlich zur Lokalbehandlung mit Aciclovir (Zovirax®)Creme sollten Aciclovir (Zovirax®)-Tabletten (5 × 400 mg/d), bei Ulzerationen und ausgedehntem Befall der Mundschleimhäute und des Pharynx sogar eine i. v. Aciclovir-Therapie (10 mg/kg KG alle 8 h) jeweils über 5–7 d verabreicht werden.

28.2.3. Orale Haarleukoplakie Als orale Haarleukoplakie (OHL) bezeichnet man weißliche, parallel zum Zungengrund verlaufende plaqueähnliche Auflagerungen, die unilateral oder beidseitig auftreten können (➤ Abb. 28.2). Sie muss differenzialdiagnostisch von einer pseudomembranösen Candidiasis abgegrenzt werden.

Abb. 28.2  Orale Haarleukoplakie [P932]

Als Faustregel gilt Im Gegensatz zur pseudomembranösen Candidiasis sind Haarleukoplakien nicht abwischbar.

Mit Aciclovir (2 g/d für die Dauer von 14 d) sind Therapieerfolge beschrieben worden. Der Effekt wird auf die antivirale Wirkung gegen das Epstein-Barr-Virus zurückgeführt.

28.3. Erkrankungen der Speiseröhre Ösophaguserkrankungen kommen bei Patienten mit HIVInfektion häufig vor. Etwa jeder 3. Patient hat im Verlauf seiner Erkrankung Symptome, die auf eine Mitbeteiligung der Speiseröhre deuten, meist bedingt durch eine infektiöse Ösophagitis. Seltener wurden Kaposi-Sarkome, Mykobakteriosen oder Neuropathien mit Motilitätsstörungen des Ösophagus beschrieben. Symptome können sein: • Schmerzen beim Schlucken (Odynophagie), • Schluckstörungen mit dem Gefühl des Hängenbleibens der Nahrung (Dysphagie) oder • saures Aufstoßen mit einem retrosternalen, leicht brennenden Gefühl (Sodbrennen).

28.3.1. Candida-Ösophagitis Etwa jeder 2. hospitalisierte Patient mit dem Vollbild AIDS hat eine makroskopisch und histologisch nachweisbare CandidaÖsophagitis. Über 80 % dieser Patienten weisen gleichzeitig einen oralen Candidabefall auf. Merke Zusammen mit der Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Pneumonie ist die Soor-Ösophagitis

nach wie vor das häufigste AIDS-definierende Ereignis. • Etwa die Hälfte der Patienten ist asymptomatisch. • Die anderen Patienten klagen v. a. über eine Dysphagie oder gelegentlich auch über zusätzliche retrosternale Schmerzen im Nüchternzustand, Übelkeit und Erbrechen. Der Nachweis typischer weißlicher, nur schwer abstreifbarer Beläge im Rachen zusammen mit Schluckstörungen oder auch retrosternalem Brennen ist diagnostisch. Der objektive Nachweis kann über die Aufarbeitung bürstenzytologisch oder bioptisch entnommener Proben erbracht werden (➤ Kap. 25). Medikamente, die ausschließlich von der luminalen Seite wirken (Amphotericin oder Nystatin) werden bei einer Soor-Ösophagitis bei HIV i. d. R. nicht eingesetzt, da sie nicht potent genug sind. Damit gibt es 2 Möglichkeiten der medikamentösen Therapie: • Medikamente (z. B. Imidazolderivate), die p. o. eingenommen werden und systemisch wirken (Ketoconazol, Fluconazol und Itraconazol) und • i. v. zu gebende, systemisch wirkende Substanzen (Amphotericin B, Fluconazol oder Miconazol). Normalerweise wird mit Fluconazol (100 mg p. o.) begonnen. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung notwendig. Unter diesem Vorgehen erreicht man bei der Hälfte der Patienten nach 2 Wo. und bei knapp 80 % nach 4 Wo. eine endoskopisch verifizierte Ausheilung.

28.3.2. Virus-Ösophagitis Die Zytomegalievirusösophagitis entsteht i. d. R. über eine endogene Reaktivierung. Patienten im Stadium AIDS haben zu 15 % CMV-induzierte Ulzera. Cave Das mit Abstand häufigste Symptom ist die Odynophagie. Weiterhin sollte immer nach Sehstörungen gefragt werden, da jeder 4. Patient auch eine CMV-Infektion des Auges (Retinitis) aufweist. Eine augenärztliche Untersuchung sollte immer parallel vorgenommen werden.

Endoskopisch charakteristisch sind vorwiegend solitäre, aber auch multiple, unregelmäßige Ulzera. Biopsien sollten daher aus dem Ulkusgrund entnommen werden. Der histologische Befund typischer intranukleärer und intrazytoplasmatischer Einschlusskörper mit dem umgebenden Halo (Eulenaugenzellen) ist beweisend. Über 90 % der Patienten mit aktivem CMV-Infekt haben keine nachweisbaren IgM-Antikörper. • Therapie der Wahl ist Valganciclovir (900 mg 2 ×/d). Es sollte i. d. R. für 3 Wo. gegeben werden. Das Medikament weist einige Nebenwirkungen auf und kann zu Neutropenie (bis zu 40 %), Thrombozytopenie (ca. 20 %), Hautausschlag, Blutdruckabfall, Erbrechen und Kopfschmerzen führen. Der Nachweis einer CMV-Ösophagitis ist trotz der zur Verfügung stehenden therapeutischen Optionen ein schlechtes

prognostisches Zeichen. Die Einleitung einer ART ist lebensnotwendig. Die Indikation zur Rezidivprophylaxe nach Abheilung der Ösophagitis ist umstritten, sollte jedoch erwogen werden. • Bakterielle Infektionen des Ösophagus sind sehr viel seltener als Virusinfektionen. • Ösophaguskarzinome oder -lymphome werden bei HIVPatienten bisher selten beobachtet. Aufgrund nahezu angeglichener Lebenserwartungen von HIV-positiven und HIV-negativen Menschen kann aber eine Zunahme der Inzidenzen erwartet werden.

28.4. Erkrankungen des Magens Wie bei allen Organmanifestationen im Rahmen der HIV-Infektion sind Art und Inzidenz der HIV-assoziierten Erkrankungen des Magens abhängig vom Grad der Immundefizienz und der Risikogruppe, der der Patient angehört. Wegen der Besonderheiten der HIV-Infektion werden die Erkrankungen des Magens daher in entzündliche Erkrankungen und in maligne Erkrankungen unterteilt.

28.4.1. Entzündliche Erkrankungen des Magens Unter den Virusinfektionen sind Zytomegalie-Virusinfektionen am häufigsten. Bei bis zu 5 % der Patienten im Stadium AIDS lassen sich aktive CMV-Infektionen nachweisen. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um die Reaktivierung einer latenten Infektion, wenn die T-Helferzellzahl (CD4-Lymphozyten) < 50/μl liegt.

Neben den systemischen Symptomen der CMV-Reaktivierung wie Fieber und Gewichtsverlust kommt es zu lokalen Organmanifestationen, die abdominelle Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Tenesmen verursachen. Die akute Blutung aus einem gastralen CMV-induzierten Ulkus ist selten, kann aber schwer sein. Bei 25 % der Patienten besteht gleichzeitig eine CMV-Retinitis mit entsprechender Symptomatik. Eine Untersuchung des Augenhintergundes sollte daher immer veranlasst werden. Merke Bei Patienten mit einer Helferzellanzahl von > 100/ μl kommt die klinisch relevante Reaktivierung der CMV-Infektion praktisch nicht vor. Die Diagnose wird endoskopisch in Verbindung mit der Histologie entnommener Biopsien gestellt. Der histologische Befund intranukleärer und intrazytoplasmatischer Einschlusskörper mit umgebendem Halo (Eulenaugenzellen) ist beweisend. Der durch eine Ophtalmoskopie (Fundoskopie) eindeutig und einfach zu diagnostizierende aktive CMV-Infekt der Augen ist häufig richtungsweisend für die Ätiologie von gastralen Ulzera. Die Therapie erfolgt auch hier mit Valganciclovir (Valcyte®, 900 mg 2 ×/d) und sollte über mind. 3 Wo. durchgeführt werden. Die Ansprechraten mit kompletten Remissionen bis zu 75 % sind gut. Bei den bakteriellen Infektionen des Magens stehen Salmonellen und Tuberkelbakterien (typische und atypische) im Vordergrund. Eine Tuberkulose- oder Salmonellenenteritis kann im Gegensatz zur

atypischen Mykobakteriose in allen Stadien der HIV-Infektion auftreten. Merke Während es sich bei der Salmonelleninfektion des Magens um eine Infektion mit akuter Symptomatik handelt, ist der Verlauf der Erkrankung bei Infekten mit M. tuberculosis und M. avium deutlich protrahierter. Der Befall der Magenschleimhaut durch M. tuberculosis oder M. avium kann alle Wandschichten des Magens betreffen. Da die Infektion vorwiegend die Submukosa betrifft, sollten aus verdächtigen Läsionen viele und tiefe Biopsien entnommen werden. Die Erreger werden direkt durch die Ziehl-Neelsen-Färbung nachgewiesen. Bei Patienten mit Helferzellzahlen < 100/μl liegen bei Nachweis von säurefesten Stäbchen in den meisten Fällen atypische Mykobakteriosen vor. Der Nachweis von atypischen Mykobakterien im Stuhl kann zwar ein Anhalt für einen intestinalen Befall mit atypischen Mykobakterien sein, ist aber nicht beweisend. Folglich ergibt sich aus einer isoliert positiven Stuhlkultur ohne weitere Anhaltspunkte auch keine Therapieindikation. Die Prävalenz von Helicobacter-pylori-Infektionen des Magens ist bei HIV-Infizierten nicht höher als bei einer Vergleichspopulation ohne HIV, die Auswirkung (chronische Gastritis) – möglicherweise aufgrund der Immundysfunktion – bei Patienten mit niedriger THelferzellzahl sogar weniger ausgeprägt. Die Indikation zur

Eradikationstherapie richtet sich nach den Empfehlungen für NichtHIV-Infizierte (➤ Kap. 12) Die Therapie der anderen bakteriellen Infektionen des Magens richtet sich nach den Erregern und folgt den Empfehlungen für Nicht-HIV-Infizierte. Bei fortgeschrittenem Immundefekt (CD4 < 200/μl) sollte frühzeitiger eine orale antibiotische Therapie begonnen werden wie auch bei Patienten mit Immunsuppression anderer Art (z. B. unter Chemo- oder Biologikatherapie).

28.4.2. Maligne Erkrankungen des Magens Bei 50 % der HIV-assoziierten extraintestinalen Lymphome liegt bereits primär ein Befall des Gastrointestinaltrakts vor. Ein isolierter Befall des Magens mit entsprechenden Symptomen ist selten. Die Symptome sind wegen der starken Wachstumstendenz der Lymphome bei HIV meistens akut. Sehr häufig werden Stuhlunregelmäßigkeiten angegeben. Gastrointestinale Lymphome treten auch bei Patienten mit noch normalen oder nur leicht erniedrigten Helferzellzahlen auf. Cave Bei jedem HIV-Patienten mit einem diagnostizierten NonHodgkin-Lymphom sollte ein gastrointestinaler Befall ausgeschlossen werden, da die gastrale Manifestation bei HIVassoziierten Lymphomen häufig ist.

Wenn ein intestinaler Befall vorliegt, ist dies prognostisch ungünstig und für den klinischen Verlauf meistens entscheidend. Ein

frühzeitiges Erkennen des intestinalen, insbesondere des gastralen Befalls und der rasche Therapiebeginn, z. B. Chemotherapie oder chirurgische Eingriffe zur Vermeidung von Komplikationen wie der akuten Blutung, sind daher von entscheidender Bedeutung. Hierzu sollten eine Gastroösophagoduodenoskopie sowie eine Koloileoskopie mit multiplen Biopsien zur Feststellung der Ausdehnung des Lymphombefalls erfolgen. Auch eine Dünndarmdarstellung nach Sellink sollte durchgeführt werden. Die bei Non-Hodgkin-Lymphomen üblichen Staging-Untersuchungen wie Knochenmarkpunktion, Lumbalpunktion und Computertomographie sollten ebenfalls erfolgen. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit HIV-assoziierten Non-Hodgkin-Lymphomen war früher mit 6–9 Mon. sehr gering. Durch die Verfügbarkeit effektiver ART hat sich dies deutlich verbessert, wenn auch im Vergleich zu HIV-negativen Patienten die Überlebenszeit bei einigen Betroffenen verkürzt ist. Die Therapie sollte in aller Regel nach dem (R-)CHOP-Schema erfolgen unter Einbeziehung onkologischer Kollegen nach Vorstellung im Tumorboard. Das gastrale Kaposi-Sarkom (KS) spielt v. a. bei HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben (MSM) mit schlechtem Immunstatus (nicht diagnostizierte HIV-Infektion, keine ART) eine wichtige Rolle. Bei 50 % der Patienten mit kutanem KS findet sich ein viszeraler, häufig gastraler Befall (➤ Abb. 28.3). • Das KS des Magens ist symptomarm. • Eine gastrale Blutung aus einer KS-Läsion stellt eine Seltenheit dar.

• Die Histologie ist initial nur bei 20 % der schließlich diagnostizierten KS-Patienten positiv. • Bei nachgewiesenem intestinalem oder gastralem Befall sollte neben einer ART in 14-tägigen Abständen eine i. d. R. nebenwirkungsarme Therapie mit liposomalem Doxorubicin (Caelyx®) erfolgen. Nach 6 Zyklen Chemotherapie erfolgt dann eine Verlaufsbeurteilung, in der über die Notwendigkeit der Fortführung einer Chemotherapie entschieden wird. Häufig lässt sich nach ART-Einleitung in Verbindung mit den ersten 6 Zyklen Chemotherapie eine Vollremission erreichen, die dann bei unter antiretroviraler Therapie erreichter Immunrekonstitution und guter Erholung der Helferzellzahl auch ohne weitere Chemotherapie erhalten bleibt.

Abb. 28.3  Mukosales Kaposi-Sarkom [P932]

28.5. Erkrankungen des Dünn- und Dickdarms Bereits die sorgfältige Anamnese hilft, erkrankte Darmabschnitte näher zu lokalisieren. Bauchschmerzen, profuse Durchfälle mit hellen, großvolumigen Stühlen und ein starker Flüssigkeitsverlust deuten auf eine Erkrankung des Dünndarms hin. Kryptosporidien, Mikrosporidien oder enteropathogene Viren sind häufige Ursachen. Stuhldrang mit Absetzen von nur geringen Stuhlmengen, häufig verbunden mit Tenesmen und einer Hämatochezie deutet eher auf

eine perianale Erkrankung, eine Virusinfektion des Kolons oder eine invasive bakterielle Kolitis hin. Für die weitere Diagnostik empfiehlt sich ein zweistufiges Vorgehen. Bei jedem HIV-Patienten mit V. a. eine infektiöse Erkrankung des Gastrointestinaltrakts sollten zunächst folgende Untersuchungen durchgeführt werden: • Untersuchungen auf Salmonellen, Shigellen und Campylobacter spp. • Untersuchungen auf Clostridium-difficile-Toxin • Untersuchungen von mind. 3 frischen Stuhlproben auf Wurmeier und andere Parasiten Bei der Stuhluntersuchung sollten frische Proben auf Entamoeba histolytica untersucht werden. Falls diese Untersuchungen keine Diagnose erbringen und die Durchfälle weiter persistieren, muss die Ursache endoskopisch abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich zunächst die Durchführung einer Koloskopie, um potenziell behandelbare Ursachen wie eine pseudomembranöse Kolitis, Zytomegalievirusinfektion des Dickdarms, Mycobacterium-aviumintracellulare-Infektion oder ein Kaposi-Sarkom bzw. ein Lymphom zu entdecken. Gelegentlich hilft auch eine Computertomographie des Abdomens oder eine Dünndarmpassage mittels Durchleuchtung weiter. Unter Umständen ist es nötig, die Diagnostik durch eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Aspiration von Duodenalsaft und tiefen Dünndarmbiopsien zu ergänzen. Endoskopisch gewonnenes Biopsiematerial sollte nicht nur histomorphologisch untersucht werden, sondern obligatorisch auch mikroskopisch auf Viren, Pilze oder Mykobakterien. Bei etwa einem Drittel der Patienten ist mit Mehrfachinfektionen zu rechnen.

Wie auch im Ösophagus und Magen verursacht das Zytomegalievirus eine nekrotisierende Entzündung der Kolonschleimhaut mit Diarrhöen, Abdominalschmerz, Gewichtsabnahme, Anämie, Meläna und Hämatochezien. Die Diagnose einer perianalen bzw. enterokolischen CMV-Infektion wird durch Biopsie und immunhistologische Untersuchung gesichert. Weiterhin sichern virologische Untersuchungen (Abstrich bzw. Biopsie aus dem Ulkus und/oder Gewebekultur) die Diagnose. Ein toxisches Megakolon, eine schwere anorektale Blutung und eine Darmperforation indizieren die operative Intervention. Die medikamentöse Therapie besteht in der Einleitung einer ART und einer zusätzlichen Medikation mit Valganciclovir (900 mg 2 ×/d) über mind. 3 Wo. mit anschließender Erhaltungstherapie (Valgnaciclovir 450 mg 2 ×/d) bis die CD4-Zellzahl > 100–150/μl über 6 Mon. beträgt. Unter den bakteriellen Infektionen sind eine bakterielle Fehlbesiedlung sowie die Clostridium-difficile-Infektion von den klassischen bakteriellen Infekten z. B. durch Shigellen, Salmonellen oder Campylobacter abzugrenzen. Bei HIV-infizierten Patienten erscheint Ciprofloxacin oder Azithromycin für die Behandlung von bakteriellen Darminfektionen besonders geeignet, da es gegen die meisten Erreger wirksam ist und zudem im Darm über Sekretionsprozesse angereichert wird. Eine Infektion des Darms mit Mycobacterium tuberculosis spricht zzt. in Europa noch relativ gut auf die Behandlung mit einer klassischen Dreifach- oder Vierfachkombination von Tuberkulostatika an. Eine Infektion mit atypischen Mykobakterien (meist Mycobacterium avium complex) ist

vorwiegend eine disseminierte Infektion bei Patienten mit niedriger Helferzellzahl (< 50/μl). Leitsymptom ist Fieber, häufig auch verbunden mit Durchfällen aufgrund eines intestinalen Befalls. Die Patienten sollten von erfahrenen Infektiologen betreut werden. Die modifizierte tuberkulostatische Therapie sollte bei diesen Patienten ein Makrolid-Antibiotikum enthalten. Giardia duodenalis (Lamblien) kommen bei HIV-infizierten Patienten häufig vor. Der Protozoen-Befall ist aber nur bei der Hälfte der Patienten mit einer Durchfallsymptomatik oder Steatorrhö verbunden. Die Standardtherapie der Lamblieninfektion erfolgt mit Metronidazol (3 × 250 mg p. o.) oder Tinidazol 2 g p. o. als einmalige Dosis. Nach Ausschluss der o. g. Ursachen für eine chronische Diarrhö ist auch an eine Nebenwirkung der ART zu denken. Prinzipiell kann eine Diarrhö bei fast allen antiretroviralen Medikamenten – insbesondere in der Anfangsphase – auftreten. Typische Symptome sind Völlegefühl, Appetitlosigkeit, Diarrhöen und Übelkeit bis hin zu Erbrechen. Weiterhin können Sodbrennen, abdominelle Schmerzen, Meteorismus und gelegentlich auch Obstipation auftreten. Diarrhöen können insbesondere unter Proteasehemmer-haltigen Kombinationstherapien auftreten, v. a. bei Einsatz des als Proteasehemmer-Booster verwendeten Ritonavir (Norvir®). In den meisten Fällen treten die Symptome zu Beginn der Behandlung auf und lassen nach etwa 2–4 Wo. nach. Treten gastrointestinale Beschwerden unter länger bestehender ART erneut auf, sind andere Ursachen wie z. B. eine Gastritis oder eine infektiöse Enteritis wahrscheinlicher.

28.6. Erkrankungen der Anogenitalregion 28.6.1. Infektionen Viele HIV-infizierte Patienten entwickeln auch ein proktologisches Krankheitsbild. Ähnlich zur HIV-negativen Allgemeinbevölkerung sind Hämorrhoiden häufig, die Therapie unterscheidet sich hier nicht im Vergleich zu HIV-negativen Patienten (➤ Kap. 33). Typische Analfissuren kommen bei der größten Risikogruppe einer HIV-Infektion, den Männern, die Sex mit Männern haben (MSM), wegen des anorezeptiven Geschlechtsverkehrs häufig vor. Andererseits kann eine chronische Diarrhö ebenfalls eine solche Läsion verursachen. Die Therapie sollte möglichst konservativ mit schmerzstillenden Salben und Stuhlweichmachern erfolgen. Die Symptomatik der sehr häufigen Herpes-simplex-VirusInfektion beginnt 4–21 d nach einem anorezeptiven Geschlechtsverkehr mit heftigen Schmerzen in der Perianalregion, Tenesmen und perianalen Eiterabgängen. Ein quälender Pruritus ani ist rezidivierend vorhanden. Hinzu kommt ein schweres Krankheitsgefühl mit Fieber und Schüttelfrost. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch kleine Bläschen mit einem roten und größeren Bläschen, die nach Ruptur zu einem Ulkus zusammenfließen. Auf eine sorgfältige Analhygiene ist zur Vermeidung von Superinfektionen unbedingt zu achten. Die medikamentöse Therapie besteht in der Gabe von 5 × 200–800 mg/d Aciclovir über 10 d zur Behandlung der akuten Infektion.

Condylomata acuminata lassen sich ebenfalls gehäuft bei HIVInfizierten finden (➤ Abb. 28.4). Erreger dieser auch Feigwarzen genannten hyperkeratotischen Hautveränderung sind humane Papilloma-Viren (HPV). Therapeutisch wird bei Patienten mit Kondylomen und HIV-Infektion folgendes Procedere vorgeschlagen: • Bei Patienten mit Beschwerden und mit asymptomatischer HIV-Infektion Behandlung der perianalen Warzen mit 5prozentigem Podophyllin. Auch eine Elektrokoagulation, Laserbehandlung oder eine Exzision mit der Schere in Lokalanästhesie werden durchgeführt. • Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion sollten einer chirurgischen Behandlung unterzogen werden. Die Rezidivrate wird bei der Podophyllin-Behandlung mit 25 % angegeben, nach Exzisionsbehandlung mit 5 %.

Abb. 28.4  Perianale Condylomata accuminata [P932] Weitere Erkrankungen der Analregion, meist verbunden mit einer Proktitis sind bakterielle Infektionen mit Neisseria gonorrhoeae oder Chlamydia trachomatis. Die Behandlung erfolgt antibiotisch analog zur Behandlung bei Nicht-HIV-Infizierten mit Ceftriaxon, Azithromycin und Doxycyclin (s. z. B. Empfehlungen der Deutschen STI-Gesellschaft DSTIG). Cave Ursache eitrig-proktitischer Beschwerden können insbesondere bei HIV-positiven MSM zudem Infektionen mit Neisseria gonorrhoeae („Tripper“) und Chlamydien sein.

28.6.2. Maligne Tumoren

Bei 70 % der diagnostizierten Lymphome bei AIDS-Patienten handelt es sich um Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zell-Reihe. Das Rektum ist hierbei das am zweithäufigsten betroffene Organ des Gastrointestinaltrakts. Die Diagnose eines anorektalen Lymphoms kann schwierig sein, da dieser anorektale Tumor wie ein periproktitischer Abszess imponiert. Daher gilt die Regel, dass jeder perianale Abszess bei einem HIV-Patienten biopsiert werden muss, um eine Verwechslung mit einem perianalen Lymphom auszuschließen. Therapie und Prognose hängen vom Staging und vom Immunstatus des Patienten ab. Eine komplexe aggressive Polychemotherapie in Kombination mit einer effektiven ART sollte in einem spezialisierten Zentrum durchgeführt werden. Das Risiko, ein Analkarzinom zu entwickeln, ist bei MSM 25bis 50-mal höher als bei Heterosexuellen. Eine virale Genese dieses Tumors scheint wahrscheinlich, da humane Papilloma-Viren in Zellen des Plattenepithelkarzinoms gefunden wurden. Die Symptomatik ist unspezifisch: • Schmerzen in der Analregion, perianale Blutabgänge und ein tastbarer Tumor führen den Patienten zum Arzt. • Die Diagnose wird bioptisch erstellt. • Standard ist eine kombinierte Radio-/Chemotherapie (5Fluorouracil, Mitomycin C, Bestrahlung). • Die Anus-praeter-Anlage ist häufig notwendig. • Darüber hinaus ist die Prognose dieses Tumors bei HIVPatienten schlecht, weshalb Condylomata acuminata bei HIV-positiven Patienten immer chirurgisch zu beseitigen und histologisch zu untersuchen sind.

28.7. Erkrankungen des Pankreas Eine akute Pankreatitis wird vorwiegend bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer HIV-Infektion angetroffen. Dabei handelt es sich es sich um eine Mitbeteiligung des Pankreas im Rahmen opportunistischer Infektionen, Folgen HIV-typischer Neoplasien, toxische Schädigungen durch Medikamente oder durch die HIV-Infektion selbst. Die klinische Präsentation der akuten Pankreatitis unterscheidet sich bei HIV-Patienten nicht von der HIV-negativer Patienten. Typisch sind heftige Schmerzen im Oberbauch. Die Therapie der akuten Pankreatitis bei HIV-Infizierten verfolgt im Wesentlichen folgende Ziele: • Ausreichend Volumen- und ggf. Elektrolytersatz • Schmerzbekämpfung • Erkennung und Behandlung von Komplikationen • Behandlung der zugrunde liegenden Ätiologie Die medikamententoxische Schädigung des Pankreas spielt bei HIV-infizierten Patienten eine erhebliche Rolle. Sie wird im Wesentlichen durch die 2 Medikamente, Pentamidin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol hervorgerufen. • Pentamidin, das zur Behandlung einer Pneumocystisjirovecii (carinii)-Infektion eingesetzt wird, ist sehr lipophil und reichert sich dadurch im Pankreasgewebe an. Diese Pankreatitis tritt typischerweise 1–3 Wo. nach Beginn einer Therapie mit Pentamidin auf. Häufig liegt gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion vor, die zu höheren Serum-

Pentamidin-Spiegeln führt und dadurch die Toxizität für das Pankreas erhöht. Das Absetzen der Pentamidin-Therapie ist die wichtigste Maßnahme. Unter einer solchen Therapie bildet sich das klinische Bild einer akuten Pankreatitis durch Pentamidin typischerweise innerhalb von 2 Wo. zurück. • Trimethoprim/Sulfamethoxazol, das sowohl zur Therapie und Prophylaxe einer Pneumocystis-jirovecii (carinii)-Infektion als auch zur Prophylaxe einer Toxoplasmose-Reaktivierung eingesetzt wird, kann ebenfalls Pankreatitiden (sehr selten, < 1 : 10.000) auslösen. Da i. d. R. nach erneuter Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol wieder mit einer Pankreatitis zu rechnen ist, sollte der betroffene Patient dieses Medikament nicht mehr erhalten.

28.8. Erkrankungen der Gallenwege Als seltene Komplikation kann es bei einer HIV-Infektion zu Veränderungen an den Gallenwegen kommen. Drei klinische Krankheitsbilder werden hierbei unterschieden: • HIV-assoziierte Cholangiopathie • Akute Cholezystitis ohne Steinnachweis • Sog. Vanishing-Bile-Duct-Syndrom Die Pathogenese dieser Gallengangveränderungen ist nicht genau bekannt. Typischerweise gehen diese Krankheitsbilder jedoch auf eine Infektion mit dem Zytomegalievirus (20–65 %) oder intestinale Parasitosen wie eine Kryptosporidiose oder eine Mikrosporidieninfektion zurück. Es wird aber auch angenommen, dass ein Teil dieser Veränderungen durch eine direkte Infektion der

Gallenwegepithelien mit HIV oder ein autoimmunes Geschehen durch eine Vaskulitis mit zirkulierenden Immunkomplexen induziert werden. Bei anderen Patienten können Gallengangsaffektionen auch auf opportunistische Infektionen oder HIV-typische Malignome wie ein Kaposi-Sarkom oder ein Lymphom mit Infiltration in die peribiliären Lymphknoten zurückgeführt werden. Bakterielle Infektionen spielen dabei eine untergeordnete Rolle. Vereinzelt konnten allerdings HIV-typische Problemkeime wie Candida albicans, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae oder Pseudomonas aeruginosa in der Gallenflüssigkeit nachgewiesen werden. Kann die Ursache sicher geklärt werden, muss die entsprechende spezifische Therapie erwogen werden.

28.9. Erkrankungen der Leber Bei den wichtigsten Erkrankungen der Leber im Rahmen der HIVInfektion sind insbesondere Hepatitis A, B (cave: ggf. mit DSuperinfektion) oder C-Co-Infektion und Transaminasenanstiege als Zeichen der Hepatotoxizität unter neu angesetzter oder laufender antiretroviraler Therapie von klinisch größter Bedeutung. Schließlich ist noch auf die vielfältigen Lebererkrankungen im Rahmen der entsprechenden Organmitbeteiligung bei vielen AIDS-assoziierten opportunistischen Infektionen und Malignomen hinzuweisen. In der nachfolgenden Übersicht werden die wichtigsten möglichen Lebererkrankungen bei HIV und AIDS hinsichtlich der jeweiligen Epidemiologie, Diagnostik, klinischem Verlauf und Therapie vorgestellt und kritisch diskutiert.

28.9.1. Hepatitis A (s. a. ➤ Kap. 45)

Die Hepatitis A ist eine weitverbreitete, häufige Viruserkrankung bei HIV-Patienten. Sie tritt insbesondere bei MSM sowie bei HIVinfizierten Urlaubern, die in endemische Gebiete reisen, auf. Die Übertragung erfolgt überwiegend fäkal/oral. Die Infektiosität entspricht der Dauer der Hepatitis-A-Virusausscheidung im Stuhl (ca. 2 Wo. vor bis 2 Wo. nach Krankheitsbeginn). Die Hepatitis A heilt auch bei HIV-infizierten Patienten stets vollständig aus. Es liegen bisher keine Hinweise dafür vor, dass es zu schweren Verläufen der Hepatitis A bei HIV-infizierten Personen kommt. Eine protektive Immunität gegenüber der Hepatitis A nach durchgemachter Infektion bleibt auch bei fortschreitender HIVInfektion bestehen. Das Impfansprechen kann jedoch bei fortschreitender Immundefizienz eingeschränkt sein. Der Nachweis von Anti-HAV-IgM im Serum deutet auf eine frische Infektion hin, während der alleinige Anti-HAV-IgG-Nachweis auf eine früher durchgemachte Infektion hinweist. Der Nachweis von Hepatitis-A-Viren im Stuhl bedeutet bestehende Infektiosität und somit Isolierungspflicht. Bei nicht immunkompetenten HIVPatienten kann die Phase des Nachweises von Hepatitis A-Virus im Stuhl verlängert sein. Eine spezifische Therapie der Hepatitis A bei HIV-infizierten Patienten ist nicht notwendig. Aufgrund der möglichen Übertragung der Hepatitis A bei Risikogruppen wird derzeit für alle HIVPatienten, insbesondere i. v. Drogengebraucher, Hämophile und MSM eine entsprechende Hepatitis-A-Impfung bei negativer Virus-A-Serologie empfohlen. Die Grundimmunisierung erfolgt mit 3 Impfungen zu den Zeitpunkten Woche 0, 4 und 24.

Auffrischimpfungen sollten spätestens nach 10 J. erfolgen, können jedoch bei HIV-Patienten früher notwendig werden.

28.9.2. Hepatitis B und D Aufgrund der ähnlichen Übertragungswege lässt sich bei HIVInfizierten sehr häufig laborchemisch eine ausgeheilte Hepatitis-BVirus (HBV)-Infektion nachweisen. 9 % aller europäischen HIVPatienten sind allerdings HBs-Antigen-positiv als Zeichen einer chronischen HBV-Co-Infektion. Das Risiko für einen chronischen Verlauf einer Hepatitis B ist bei HIV-Infizierten in etwa 5-mal höher als bei immunkompetenten Patienten (hier nur zwischen 5 und 10 %). Bei der HIV/HBV-CoInfektion, insbesondere mit sinkender Helferzellzahl und damit schlechterer zellulärer Immunabwehr, finden sich meist deutlich erhöhte HBV-Replikationsmarker (HBe-Ag, HBV-DNA) bei gleichzeitig nur leicht erhöhten oder sogar im Normbereich liegenden Transaminasen als Ausdruck einer vergleichsweise geringen Entzündungsreaktion. Zusätzlich kann es zu falsch negativen HBV-Antikörpertitern kommen. Klinisch äußerst relevant ist das raschere Voranschreiten der Lebererkrankung bei gleichzeitiger HIV-Co-Infektion hin zu einer Leberfibrose und dem damit verbundenen erhöhten Risiko der Entwicklung einer Zirrhose und ggf. sogar eines hepatozellulären Karzinoms. Daraus resultiert eine signifikant höhere Mortalität der co-infizierten HIV-Patienten im Vergleich zu den HIV-Mono-Infizierten. Bei besonders schwerer Immundefizienz kann es sogar zu einem Wiederaufflammen der serologisch als ausgeheilt (anti-HBc positiv, HBV-DNA negativ) geltenden Hepatitis-B-Infektion kommen.

Daher erscheint ein engmaschiges Überwachen der co-infizierten Patienten insbesondere bei schwerem Immundefekt angezeigt, ebenso wie eine frühzeitige medikamentöse HBV-Therapie (im Rahmen der ART). Das Vorliegen einer HBV-Co-Infektion ist grundsätzlich ein Grund für eine antivirale Behandlung beider Infektionen. Einige zugelassene antiretrovirale Mittel blockieren sowohl die virale Replikation von HIV als auch HBV. Von den derzeitig zugelassenen antiretroviralen Mitteln besitzen die sog. Nukleos(t)id Analoga Lamivudin (3TC), Emtricitabin (FTC) und Tenofovir (TenofovirDisoproxil [TDF] bzw. Tenofovir-Alafenamid [TAF]) eine Wirksamkeit gegen Anti-HBV und Anti-HIV. Allerdings haben Monotherapien in klinischen Studien hohe Raten an Resistenzentwicklungen für 3TC und FTC (jedoch nicht für TDF bzw. TAF) gezeigt. Deshalb empfehlen Experten eine Kombinationstherapie aus TDF bzw. TAF und entweder 3TC oder FTC, um das Risiko der Entwicklung einer HBV-Resistenz zu minimieren. Aktuell wird eine lebenslange Therapie vorzugsweise mit TDF oder TAF im Rahmen einer ART empfohlen. HBV/HIV-co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung (Zirrhose) sollten routinemäßig alle 6 Mon. hinsichtlich des Risikos auf das Vorhandensein von Ösophagusvarizen kontrolliert werden (Messung der Lebersteifigkeit und Thrombozyten und – abhängig von dem Ergebnis dieser beiden Parameter – Endoskopie [➤ Kap. 57]), HCC-Herde in der Leber (Sonographie und Labor) und frühzeitig zur Transplantationsbegutachtung (oLTX) überwiesen werden. Zur Verhinderung einer Re-Infektion mit HBV ist nach oLTX die orale

antivirale Behandlung und zusätzliche Gabe von i. v. Hepatitis-BImmunglobulinen obligat. Das Hepatitis-D-Virus (HDV) benötigt für seine Replikation die Hülle des HBV und tritt daher nur als Doppelinfektion auf. Diese findet sich bei HIV-Infizierten am häufigsten in der Gruppe der i. v. Drogenabhängigen und Hämophilie-Patienten und hat eine hohe Persistenz bzw. Reaktivierungsrate mit entsprechender Verschlechterung der Lebererkrankung. Im Falle einer ebenfalls vorhandenen Hepatitis-C-Infektion wird der klinische Verlauf sogar maßgeblich von HDV bestimmt. Ein Glykoprotein an der basolateralen Membran des Hepatozyten, welches dem Transport von Gallensäuren in die Leberzelle dient, ist gleichzeitig der Eintrittsrezeptor für das Hepatitis-B- (HBV) und Hepatitis-D-Virus (HDV). Die Gabe eines dem HBs-Antigenähnlichen Peptids (Bulevirtid) hemmt die Aufnahme von HDV in den Hepatozyten (Entry-Inhibitor) und ist zur Therapie der chronischen Hepatitis D seit 2020 in der Europäischen Union zugelassen. Die Therapiedauer ist bei hohen jährlichen Therapiekosten aktuell noch unklar. Ein Therapieabbruch kann im Falle einer HBsAgSerokonversion in Rücksprache mit einem Schwerpunktzentrum in Erwägung gezogen werden – zumal auch eine gleichzeitige Therapie der HBV-Infektion notwendig ist (➤ Kap. 45).

28.9.3. Hepatitis C Europaweit sind gut ein Drittel aller HIV-Patienten HCV-co-infiziert. Seit 2000 werden zudem in verschiedenen Großstädten in Europa Ausbrüche akuter HCV-Infektionen unter HIV-positiven MSM beobachtet.

Nach akuter Infektion mit Hepatitis C ist die Bildung von antiHCV-Antikörpern bei HIV-positiven Patienten deutlich verzögert. Bei 5 % der Patienten, die auch nach 1 J. Infektionsdauer noch keine Antikörper gegen HCV gebildet haben, kann eine Serokonversion vollständig ausbleiben. Bei V. a. eine akute HCV-Infektion oder unklare Leberwerterhöhungen sollte eine HCV-RNA zum sicheren Ausschluss einer HCV-Infektion bestimmt werden. Neuere Studien zur Epidemiologie und Diagnostik zeigen, dass HIV-positive Patienten in etwa 85 % aller Fälle einen chronischen Verlauf ihrer Hepatitis C nehmen. Wie auch bei der chronischen Hepatitis-B-Infektion erleben HIV/HCV-co-infizierte Patienten, insbesondere bei unkontrollierter HIV-Infektion, früher die Folgen einer fortgeschrittenen Leberfibrose und -zirrhose als HCV-mono-infizierte Patienten. Damit ist das Vorliegen einer HCV-Co-Infektion immer ein Grund zum zeitnahen Beginn einer ART. Ebenfalls sollte eine orale Therapie der Hepatitis C mit den direkt wirksamen antiviralen HCVKombinationsmedikamenten (DAA) erfolgen. Eine Therapieindikation besteht im Falle einer jüngst erworbenen (früher akuten) HCV-Co-Infektion, wenn innerhalb von 4 Wo. nach Diagnosestellung ein Abfall der HCV-RNA ≥ 2 Log-Stufen ausbleibt. Eine spontane Ausheilung ist dann unwahrscheinlich. Mit einer 8bis 12-wöchigen Therapiedauer kann in > 95 % aller Fälle eine Heilung erreicht werden (➤ Kap. 45). Eine Übersicht über die aktuell verfügbaren DAA sowie Behandlungsempfehlungen finden sich z. B. auf der Webseite der Europäischen AIDS Gesellschaft (EACS;

www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacsguidelines.html) und in ➤ Kap. 46.

28.9.4. Opportunistische Infektionen der Leber In den westlichen Industrieländern sind viele opportunistische Infektionen (OI) heute selten geworden. Die Inzidenz der Infektionen, die mit einer massiven Immunschwäche assoziiert sind, wie z. B. durch Zytomegalievirus (CMV) oder Mycobacterium avium intracellulare (MAC) verursachte Erkrankungen, ist verglichen mit Mitte der 1990er-Jahre auf weniger als 10 % zurückgegangen. Zu beachten sind jedoch zunehmende Migrationsströme aus Hochprävalenzländern, sodass bei Patienten aus Hochprävalenzgebieten vermehrt auf diese Infektionen getestet werden sollte. Eine virale Hepatitis, die sich nicht auf eines der Hepatitisviren zurückführen lässt, wird am häufigsten durch eine Infektion mit CMV ausgelöst. Meist haben diese Patienten Helferzellzahlen < 50/ μl. Bei Zytomegalieinfektionen von AIDS-Patienten ist die Leber in 5–25 % der Fälle betroffen. Gelegentlich ist die Leber sogar der einzige fassbare Manifestationsort der CMV-Infektion. In der Histologie lassen sich typische Viruseinschlusskörperchen in Kupffer-Zellen und manchmal auch in Hepatozyten und in Sinusendothelien nachweisen. Durch den Einsatz immunhistologischer Färbung mittels monoklonaler Antikörper kann der Nachweis des Zytomegalievirus in der Leber noch verbessert werden. Im Rahmen der Zytomegalieinfektion findet sich häufig führend eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Die Therapie der CMV-Infektion bei diesen Patienten kann bei milden

Krankheitssymptomen mit Valganciclovir p. o. (900 mg 2 ×/d), bei schwerem Krankheitsbild mit Ganciclovir i. v. (5 mg/kg KG 2 ×/d) für 3–6 Wo. erfolgen. Bei HIV-Patienten mit weit fortgeschrittenem AIDS-Stadium und i. d. R. < 50 Helferzellen/μl findet sich bei Lebererkrankungen in bis zu 70 % der Fälle eine Infektion mit Mycobacterium avium intracellulare. Histologisch beobachtet man charakteristischerweise in der Leberbiopsie schlecht abgrenzbare, nekrotisierende Granulome, die säurefeste Bakterien in Histiozyten enthalten. Die Therapie sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen und besteht in der Gabe von Clarithromycin, Ethambutol und Rifabutin bzw. Moxifloxacin für 12 Mon. Merke Im Gegensatz zur Infektion mit atypischen Mykobakterien kann eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis bereits bei HIVPatienten auftreten, die nicht schwer immundefizient sind. Die Infektion der Leber mit Mycobacterium tuberculosis kann durch die Kultur säurefester Stäbchen aus der Leberbiopsie gesichert werden. Eine häufige sog. unspezifische Veränderung bei HIV-Patienten stellt die Peliosis hepatis dar. Die Patienten haben charakteristischerweise oft Fieber mit abdominellen Beschwerden. In der Leberbiopsie findet sich ein myxoides, also schleimähnliches, Stroma gemeinsam mit granulärem Material. Mit einer Warthin-

Starry-Färbung oder Untersuchung mittels Elektronenmikroskop können Mikroorganismen nachgewiesen werden. Diese sind identisch mit dem Erreger der sog. bazillären Angiomatose und werden als Rochalimaea quintana bezeichnet. Zu erwähnen ist noch das sog. Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS/IRD). Dabei handelt es sich um eine klinisch und laborchemisch (z. B. durch erhöhte Transaminasen) z. T. ausgeprägte inflammatorische Reaktion des Körpers als Antwort des sich unter Therapie nun restaurierenden Immunsystems auf bereits vor Therapiebeginn latent bestehende Infektionen oder Erkrankungen.

28.10. Organüberschreitende Krankheitsbilder Zu den „klassischen“ HIV-assoziierten Neoplasien zählt man in erster Linie das epidemische Kaposi-Sarkom und maligne Non-Hodgkin-Lymphome, die zusammen 95 % der HIVassoziierten Neoplasien ausmachen. Gemeinsam sind allen HIVassoziierten Neoplasien ein schnelleres Wachstum und eine schnellere Disseminierung, ähnlich den Malignomen bei Patienten mit kongenitalen Immundefektsyndromen oder Immunsuppression nach Organtransplantation. Intestinale Manifestationen sind in dieser Patientengruppe häufig und stellen diagnostisch und therapeutisch besondere Aufgaben. Das Auftreten eines Kaposi-Sarkoms stellt bei nachgewiesener HIV-Infektion ein AIDS-definierendes Ereignis dar, unabhängig von der Lokalisation oder dem Alter des Patienten. MSM sind 4 × häufiger betroffen. Bei Frauen tritt ein Kaposi-Sarkom deutlich seltener auf.

Ätiologisch liegt eine Infektion mit dem humanen Herpes-Virus 8 (HHV-8) zugrunde. Gastrointestinale Läsionen finden sich bei 30– 50 % der Patienten mit HIV-assoziiertem Kaposi-Sarkom. Ein ausgedehnter viszeraler Befall ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Am häufigsten sind Mundhöhle, Gaumen, Zahnfleisch und Zunge befallen (30 % der Patienten). Folgende Symptome und Befunde sind für das intestinale Kaposi-Sarkom typisch: • Symptome treten häufig erst spät im Krankheitsverlauf auf. • Schnelles Sättigungsgefühl, Bauchschmerz, Diarrhö, Blutungszeichen. • Enteropathie mit Eiweißverlustsyndrom bei Verschluss der regionären Lymphabflusswege im Rahmen eines mesenterialen Lymphknotenbefalls. • Komplikationen: Obstruktion mit Ileussymptomatik durch ausgedehnte Tumoren oder zystische Formationen im Mesenterium, Perforation mit Peritonitis. Die Läsionen des Kaposi-Sarkoms sind makulopapulös (➤ Abb. 28.5). Die Farbe ist rotviolett, manchmal bräunlich. Sie sind häufig umgeben von einem gelben „Hof“, manchmal auch von Einblutungen. Zahlreiche Herde enthalten zentrale Ulzerationen. Erhabene Läsionen konfluieren häufig. Ein polypöses Wachstum wird selten beschrieben. Biopsien sind häufig falsch negativ (nur ca. 23 % positive Befunde).

Abb. 28.5  Kaposi-Sarkom im Bereich der Mundhöhle [P932] Therapeutisch wird Caelyx® (liposomal verpacktes pegyliertes Doxorubicin) in einer Dosierung von 20 mg/m2 in 250 ml Glukose 5  % über 30–60 Min. i.v. 2–3 ×/Wo. verabreicht. Die mittlere Dauer bis zum max. Ansprechen auf die Therapie beträgt ca. 4 Wo. (2 Zyklen), die mittlere Remissionsdauer beträgt 3–4 Mon. Die unerwünschten Nebenwirkungen von liposomalem Doxorubicin sind Myelosuppression 72 %, davon 40 % Neutropenie WHO-Grad 4, Alopezie 50 % (vollständig 10 %), Stomatitis 18 %, Übelkeit/Erbrechen 10–17 %, Obstipation 13 %, Hepatotoxizität tritt

vereinzelt auf, die Kardiotoxizität ist noch nicht sicher evaluiert (empfohlene kumulative Gesamtdosis < 175 mg/m2). Eine effektive ART mindert das Risiko zur Entwicklung von Lymphomen, da diese häufiger bei Patienten mit niedriger CD4+Zellzahl und/oder prolongierter HI-Virämie auftreten. Die ART sollte auch während einer zytostatischen Chemotherapie beibehalten werden. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Onkologen und Infektiologen ist wünschenswert. Non-Hodgkin-Lymphome treten bei HIV-Infizierten mit einer Häufigkeit von 1–15 % auf, das ist 60-mal häufiger als in der Normalbevölkerung. Bei 3–5 % der HIV-infizierten Patienten ist es das AIDS-definierende Ereignis. Der Gastrointestinaltrakt ist bei 30–70 % der Patienten befallen und stellt somit den häufigsten extranodalen Manifestationsort dar. Co-Faktoren der Pathogenese sind virale Infekte (z. B. EBV, Herpesvirus). Trotz großer Fortschritte im Bereich der Immunphänotypisierung und Molekularpathologie bleiben die konventionellen histologischen Kriterien mit Beurteilung zytomorphologischer Veränderungen und Organdestruktion die Grundpfeiler der Diagnosestellung HIVassoziierter Lymphome. HIV-assoziierte Non-Hodgkin-Lymphome sind in der überwiegenden Anzahl bei Diagnosestellung bereits disseminiert. In Ösophagus, Magen, Dünn- und Dickdarm präsentiert sich der Befall makroskopisch oft nur als Infiltration im Schleimhautniveau bzw. in Form atypischer Ulzerationen. Im anorektalen Bereich manifestiert sich der Befall ebenfalls meist ausgesprochen diskret. Kleine polypöse Läsionen, indurierte Schleimhautareale oder intramurale Schleimhautläsionen sind bei entsprechender Symptomarmut leicht zu übersehen.

Ein Leberbefall ist häufig. Er tritt bei ca. 30 % der Patienten mit gastrointestinalem Befall auf, kann jedoch auch solitär vorkommen. Primäre Manifestationen in den Gallenwegen, der Gallenblase, dem Pankreas, der Milz und dem Peritoneum sind selten anzutreffen. Endoskopische Verfahren sind die Basis der intestinalen Diagnostik. Probleme bei der histologischen Diagnosesicherung entstehen häufig aufgrund eines submukösen Lymphombefalls, sodass Biopsien falsch negative Ergebnisse erbringen. Neben der üblichen Fixierung von Gewebeproben in Formalin sollte möglichst Frischmaterial kryokonserviert werden (–70 °C) und einer detaillierten Immunphänotypisierung und molekulargenetischen Untersuchung zugeführt werden. Eine Korrelation mit bildgebenden Verfahren ist stets nötig. Unklare Raumforderungen sollten einer sonographisch oder computertomographisch gesteuerten Biopsie zugeführt werden. Bei mangelnder Zugänglichkeit der Läsionen oder unklarer Befundkonstellation aufgrund der bisher genannten Verfahren ist auch eine Laparoskopie bzw. Laparotomie in Betracht zu ziehen. Die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit HIV-assoziierten Non-Hodgkin-Lymphomen hat sich durch die Verfügbarkeit einer effektiven ART deutlich verbessert. Es gibt keine Hinweise, dass ein gastrointestinaler Befall mit einer schlechteren Prognose einhergeht. Die Chemotherapie erfolgt in aller Regel nach dem (R-)CHOPSchema und sollte in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Wichtig für die Praxis

• Bei Patienten mit HIV-Infektion ist häufig der Verdauungstrakt mit ganz unterschiedlichen Manifestationen – u. a. abhängig vom Immunstatus – betroffen. Bei Veränderungen der Mundhöhlenschleimhaut (Soor, Haarleukoplakie) oder bei bestimmten endoskopischen Befunden (Candida-typische Beläge, V. a. Kaposi-Läsionen oder Lymphome), bei Virushepatitiden, unklaren chronischen Durchfällen, proktologischen Veränderungen (Condylomata, Proktitis), atypischen intestinalen Infektionen (CMV, Tuberkulose) sollte immer auch an HIV gedacht werden. • Entscheidend ist eine gute Anamnese in Bezug auf Übertragungsrisiken. • Bei Nachweis einer HIV-Infektion sollten die Patienten einem erfahrenen Zentrum vorgestellt werden, da die Behandlung häufig komplex ist. • Bei behandelter HIV-Infektion können weiterhin gastrointestinale Krankheiten auftreten (z. B. Pankreatitis), mit zunehmender Normalisierung der Lebenserwartung auch immer häufiger Krankheitsbilder, wie sie auch bei Nicht- HIVInfizierten anzutreffen sind. • Co-Infektionen mit anderen Viren, insbesondere Hepatitis-Viren, sind häufig. Hier gibt es gute ambulante Behandlungsmöglichkeiten, die meist in spezialisierten Zentren vorgenommen werden.

Literatur

Brodt HR, Kamps BS, Gute P et al.: Changing incidence of AIDSdefining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 11 (1997) 1731–1738. Deutsche AIDS Gesellschaft: Deutsch-Österreichische Leitlinie zur Therapie der HIV-Infektion. https://daignet.de/sitecontent/hiv-leitlinien/hiv-leitlinien (letzter Zugriff: 27.3.2023). European AIDS Clinical Society: EACS Treatment Guidelines. www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacsguidelines.html (letzter Zugriff: 27.3.2023). Huppmann AR, Orenstein JM: Opportunistic disorders of the gastrointestinal tract in the age of highly active antiretroviral therapy. Hum Pathol 41(12) (2010) 1777–1787. doi: 10.1016/j.humpath.2010.06.007. Kotler DP: HIV infection and the gastrointestinal tract. AIDS 19(2) (2005) 107–117. Lackner AA, Mohan M, Veazey RS: The gastrointestinal tract and AIDS pathogenesis. Gastroenterology 136 (2009) 1966– 1978. Logan C, Beadsworth MBJ, Beeching NJ: HIV and diarrhoea: what is new? Curr Opin Infect Dis 29(5) (2016) 486–494. Monin MB, Ingiliz P, Lutz T et al.: Low Spontaneous Clearance Rates of Recently Acquired Hepatitis C Virus in Human Immunodeficiency Virus-Positive Men Who Have Sex With Men (PROBE-C Study). Clin Infect Dis 76(3) 2023 e607–e612. doi: 10.1093/cid/ciac680. PMID: 36004410.

Nagata N, Shimbo T, Yazaki H et al.: Predictive clinical factors in the diagnosis of gastrointestinal Kaposi’s sarcoma and its endoscopic severity. PLoS One 7(11) (2012) e46967. doi: 10.1371/journal.pone.0046967. Epub 2012 Nov 30. Neuman MG, Schneider M, Nanau RM, Parry C: HIVAntiretroviral Therapy Induced Liver, Gastrointestinal, and Pancreatic Injury. Int J Hepatol (2012) 760706. doi: 10.1155/2012/760706. Epub 2012 Mar 11. Persson EC, Shiels MS, Dawsey SM et al.: Increased risk of stomach and esophageal malignancies in people with AIDS. Gastroenterology 143(4) (2012) 943–950.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2012.07.013. Epub 2012 Jul 14. Puoti M, Torti C, Bruno R: Natural history of chronic hepatitis B in co-infected patients. J Hepatol 44 (2006) 65–70. Qurishi N, Kreuzberg C, Lüchters G et al.: Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet 362(9397) (2003) 1708– 1713. Reggiani Bonetti L, Losi L, Di Gregorio C et al.: Cytomegalovirus infection of the upper gastrointestinal tract: a clinical and pathological study of 30 cases. Scand J Gastroenterol 46(10) (2011) 1228–1235. doi: 10.3109/00365521.2011.594083. Epub 2011 Jun 22. Rockstroh JK, Mocroft A, Soriano V et al.: Influence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 192 (2005) 9921002.

Rockstroh JK, Sauerbruch T, Spengler U: HIV und AIDS in der Gastroenterologie. Urban & Schwarzenberg, München, Wien, Baltimore (1997). Sandler NG, Douek DC: Microbial translocation in HIV infection: causes, consequences and treatment opportunities. Nat Rev Microbiol 10(9) (2012) 655–666. doi: 10.1038/nrmicro2848. Epub 2012 Aug 13. Thio C, Seaberg E, Skolasky R: HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Lancet 360 (2002) 1921–1926. Thomson EC, Nastouli E, Main J et al.: Delayed anti-HCV antibody response in HIV-positive men acutely infected with HCV. Aids 23 (2009) 89–93.

V: Erkrankungen des unteren Intestinaltrakts und chronisch entzündliche Darmerkrankungen Kapitel 29: Appendizitis Kapitel 30: Divertikelkrankheit, Divertikulitis Kapitel 31: Colitis ulcerosa Kapitel 32: Morbus Crohn Kapitel 33: Hämorrhoidalleiden Kapitel 34: Anorektale Inkontinenz Kapitel 35: Obstipation Kapitel 36: Erbliche Tumorsyndrome des Gastrointestinaltrakts Kapitel 37: Kolorektales Karzinom

Kapitel 29: Appendizitis Savas D. Soysal und Otto Kollmar

29.1 Vorbemerkungen  29.1.1 Ätiologie und Pathogenese  29.2 Diagnostik der akuten Appendizitis  29.2.1 Differenzialdiagnose  29.3 Therapie der akuten Appendizitis  29.3.1 Perityphlitischer Abszess  29.3.2 Akute Appendizitis in der Schwangerschaft 

Kernaussagen • Die Appendizitis ist die häufigste Ursache eines akuten Abdomens und häufigster Grund für eine notfallmäßige Operation in der Allgemein- und Viszeralchirurgie.

• Die typische Anamnese sowie der klinische Befund sind wegweisend. • Der wandernde Schmerz von periumbilikal in den rechten Unterbauch ist pathognomonisch; die abdominelle Schmerzsymptomatik, die Dauer und Art sind allerdings individuell unterschiedlich. • Die Therapie der Wahl ist die Operation. Standard ist die laparoskopische Appendektomie. • Um eine maligne oder seltene Erkrankung auszuschließen, sollte jedes Exzidat histologisch untersucht werden. • Die Patienten sollten ohne unnötigen zeitlichen Aufschub operiert werden.

29.1. Vorbemerkungen Die Appendizitis ist die häufigste Ursache eines akuten Abdomens und einer der häufigsten Gründe für eine notfallmäßige Operation in der Allgemein- und Viszeralchirurgie. Das männliche Geschlecht ist häufiger betroffen. Während Kinder < 5 J. und ältere Patienten > 65J. ein erhöhtes Risiko für eine perforierte Appendizitis haben, findet man die unkomplizierte Appendizitis mit einem Altersgipfel vom 10. bis zum 19. Lj. (Marzuillo et al. 2015; Slotta et al. 2017). Die Inzidenz beträgt 100/10.000/J., ein komplizierter Verlauf wird in 20 % der Fälle angegeben. Um eine Komplikation zu

vermeiden, wird die zeitnahe Operation empfohlen (Kujath et al. 2019). Grundsätzlich unterscheidet man die komplizierte von einer unkomplizierten Appendizitis. Merke • Komplizierte Appendizitis: Von einer komplizierten Appendizitis spricht man bei Peritonitis, sei es lokalisiert oder generalisiert im Rahmen einer freien oder gedeckten Perforation und/oder einem Abszess. Hohes Fieber ist häufig ein Kennzeichen eines Abszesses. • Unkomplizierte Appendizitis: lokaler Druckschmerz ohne Zeichen einer Peritonitis, ggf. erhöhte Infektionswerte, Appendizitis in der Bildgebung.

29.1.1. Ätiologie und Pathogenese Ätiologisch vermutet man eine Obstruktion des Appendixlumens durch einen Fäkolithen, Essensreste (Obstkerne etc.) und selten hyperplastische Lymphfollikel, Polypen, Stenosen oder Tumoren mit konsekutiver Infektion. Verschiedene Bakterienstämme wie E. coli, Bacteroides oder Campylobacter, aber auch Viren wie Masern, Mumps oder Zytomegalie können Ursache eine Appendizitis sein. Seltener können Parasiten wie Schistosomen,

Histomonaden, Amöben oder Oxyuren eine Entzündung auslösen (Fugazzola et al. 2019; Finnerty et al. 2017). ➤ Abb. 29.1 zeigt einen histologischen Schnitt einer Appendizitis. Die Patientin wurde bei typischer Klinik einer Appendizitis operiert. In der Histologie zeigte sich in der Appendixwand ein Ei von Schistosoma mansoni.

Abb. 29.1  Ei von Schistosoma mansoni in der Appendixwand (*) mit umgebenden eosinophilen Granulozyten (**). (HE-Färbung, 200 ×) [T1114]

29.2. Diagnostik der akuten Appendizitis

Merke Wegweisend in der Diagnostik ist die typische Anamnese, dabei pathognomisch ist der wandernde Schmerz von periumbilikal in den rechten Unterbauch. Die abdominelle Schmerzsymptomatik sowie die Dauer und Art sind allerdings individuell unterschiedlich.

Cave Die rechtseitigen Unterbauchschmerzen mit einer Symptomatik < 24 h sowie eine Leukozytose haben jeweils einen positivprädiktiven Wert von > 90 %. Das vorübergehende Nachlassen der Schmerzen schließt eine Appendizitis nicht aus. Vielmehr sollte an einen komplizierten Verlauf mit Perforation gedacht werden.

Neben der klinischen Untersuchung (Appendizitis-Zeichen ➤ Abb. 29.2) und der Labordiagnostik (erhöhte Infektionswerte) gehören das jetzige Leiden (➤ Abb. 29.3) mit Anamnese und der Allgemeinzustand mit Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen dazu.

Abb. 29.2  a Typische Kokarde in der Sonographie eines 26-jährigen Patienten mit rechtsseitigen Unterbauchschmerzen (Pfeil), b Bis auf 10 mm verdickte Appendix mit 2 Appendikolithen (Pfeil). Der 59-jährige Patient stellte sich mit Fieber und Schüttelfrost auf der Notfallstation vor. Das Labor erbrachte erhöhte Entzündungswerte. [M893]

Abb. 29.3  Die wichtigsten klinischen Schmerzpunkte bei akuter Appendizitis. Blumberg-Zeichen: kontralateraler Loslassschmerz; Rovsing-Zeichen: Schmerz im rechten Unterbauch nach retrogradem Ausstreichen des Kolons [L106] Als weiterführende Untersuchung oder bei Unklarheiten ist die Bildgebung der ersten Wahl der abdominelle Ultraschall. Die Sensitivität liegt bei 75–90 % und die Spezifität bei 86–98 %. Die Untersuchung ist schnell, günstig und ohne Strahlenbelastung, jedoch stark untersucherabhängig. Neben der Darstellung der verdickten Appendix vermiformis und des typischen Kokardenzeichens gibt es auch die sekundären Zeichen einer

Appendizitis im Ultraschall, z. B. freie Flüssigkeit, Fettgewebsimbibierung und fehlende Peristaltik (Carroll et al. 2013). Die Computertomographie weist eine deutlich höhere Sensitivität mit 90–100 % sowie eine Spezifität von 91–99 % auf, ist jedoch mit einer höheren Strahlenbelastung verbunden. Bei jungen Patienten oder in der Schwangerschaft hat sich die MRT-Untersuchung bewährt (Birnbaum et al. 2000; Bhangu et al. 2015). Weitere Informationen • Bei der obligaten digitalen rektalen Untersuchung kann der Douglas-Schmerz ausgelöst werden. • Bei Schmerzen im Bereich des rechten Unterbauchs beim Versuch, das gestreckte rechte Bein im Liegen gegen Widerstand zu heben, sprechen wir vom Psoas-Zeichen.

29.2.1. Differenzialdiagnose Cave ! Denken Sie an weiterführende Diagnostik und Laborkontrollen!

Gynäkologisch: • Adnexitis • Ovarialtorsion oder Ruptur • Menstruationsschmerzen, Endometriose • Extrauteringravidität Urologisch: • Harnwegsinfekte • Urolithiasis • Zystitis Internistisch: • Gastroenteritis • Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen • Divertikulitis • Tumoren • Stumpfappendizitis Cave • Besteht ein Status nach Appendektomie? • An eine gynäkologische Untersuchung denken. • Steinanamnese, Schmerzen beim Wasserlösen? • Gibt es Hinweise für eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung?

29.3. Therapie der akuten Appendizitis Die alleinige antibiotische Therapie der akuten Appendizitis wird in den letzten Jahren insbesondere in skandinavischen Ländern diskutiert. Es gibt mittlerweile einige randomisierte prospektive Studien sowie mehrere Metaanalysen dazu (Poprom et al. 2019). Bei der unkomplizierten Appendizitis, d. h. ohne Abszess oder Perforation, ist die alleinige Antibiotikatherapie grundsätzlich möglich. Man muss aber anmerken, dass die Rezidivgefahr mit 15– 40 % hoch ist, und dass durch die konservative Therapie aus einer unkomplizierten Situation eine komplizierte entstehen kann. Auch ein malignes Geschehen, das hinter einer Appendizitis stecken kann, bleibt dadurch unerkannt (Kirby et al. 2016). Die Therapie der Wahl ist die Operation. Dafür stehen grundsätzlich die laparoskopische und die offene Technik zur Verfügung. Die Vorteile der Laparoskopie liegen in der kürzeren Hospitalisationszeit, der geringeren Rate an postoperativen Schmerzen und in der Diagnosestellung anderer Pathologien. Das Risiko für eine Perforation steigt bei einem Alter > 65 J. sowie einem Zeitintervall vom ersten Arztkontakt des Patienten bis zur Operation > 12 h. Es liegt über alle Altersgruppen hinweg betrachtet zum OP-Zeitpunkt bei 13–17 %. Die Komplikationsrate einer Appendektomie ist sehr gering. Eine blande Appendix wird bei 7–31  % der Operierten vorgefunden (Slotta et al. 2017; Biondi et. al. 2016). Die laparoskopische Exploration sollte bei unklarer Situation in Erwägung gezogen werden, insbesondere besteht dabei die Möglichkeit der definitiven Therapie.

Zur Absetzung der Appendix vermiformis stehen grundsätzlich Clip, Röder-Schlinge oder Stapler mit gleichem Erfolg zur Verfügung. Bei bis zur Basis entzündeter Appendix scheint die Stapler-Methode einen Vorteil zu bieten. Merke • Um eine maligne oder seltene Erkrankung auszuschließen, sollte jedes Exzidat histologisch untersucht werden. • Bei intraoperativ blander Appendix vermiformis muss ein Meckel-Divertikel (60– 120 cm oralwärts der Bauhin-Klappe) ausgeschlossen oder ggf. entfernt werden.

29.3.1. Perityphlitischer Abszess Ein perityphlitischer Abszess kann unter Antibiotikatherapie interventionell drainiert und ausbehandelt werden. Auf die Appendektomie im Intervall kann bei Beschwerdefreiheit verzichtet werden. Bei asymptomatischen Patienten kann im Verlauf, insbesondere bei älteren Patienten, mittels Kolonoskopie ein maligner Prozess ausgeschlossen und so eine Operation vermieden werden. Aufgrund der hohen Rezidivrate sollte dieses Vorgehen mit den Patienten individuell besprochen werden. Cave Spätfolgen

Nach Ausbehandlung (konservativ oder operativ) eines perityphlitischen Abszesses oder bei generalisierter Peritonitis sind engmaschige Labor- und sonographische Kontrollen nötig.

29.3.2. Akute Appendizitis in der Schwangerschaft Obwohl die akute Appendizitis eine der häufigsten chirurgischen Erkrankungen in der Schwangerschaft darstellt, ist ihre Inzidenz bei Schwangeren nicht erhöht. Schätzungsweise benötigen 1 von 1500 Schwangeren eine Blinddarmoperation. Aufgrund der körperlichen Veränderungen während der Schwangerschaft, insbesondere im 3. Trimester, ist es häufig schwierig, die Diagnose der Appendizitis zu stellen. Je länger man die Diagnose hinauszögert, desto wahrscheinlicher sind Komplikationen, insbesondere die Perforation des Blinddarms. Dadurch steigt die fetale Mortalität auf > 36 %. Wichtig ist in diesem Fall eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit mit der Gynäkologie und der Geburtshilfe sowie mit der Anästhesie. Im 1. und 2. Trimenon kann laparoskopiert werden, während im 3. Trimenon aufgrund der Größe des graviden Uterus meist ein offener Zugang gewählt wird (Vasileiou at al 2020). Cave Frühzeitige Diagnosestellung und Therapie auch in der Schwangerschaft vermeiden Komplikationen.

Wichtig für die Praxis • Die Appendizitis ist eine klinische Diagnose. • Klassisch ist der wandernde Schmerz von periumbilikal in den rechten Unterbauch. • Die Verdachtsdiagnose sollte zur sofortigen Einweisung des Patienten in ein Krankenhaus führen. • Nach Diagnosestellung muss ohne unnötigen zeitlichen Aufschub die Operation erfolgen.

Literatur Bhangu A, Søreide K, Di Saverio S et al.: Acute appendicitis: modern understanding of pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet (2015). doi: 10.1016/S0140– 6736(15)00275–5. Biondi A, Di Stefano C, Ferrara F et al.: Laparoscopic versus open appendectomy: a retrospective cohort study assessing outcomes and cost-effectiveness. World J Emerg Surg. Aug 30 11(1) (2016) 44. Birnbaum BA, Wilson SR: Appendicitis at the millennium. Radiology 215(2) (2000) 337–348. Carroll PJ, Gibson D, El-Faedy O et al.: Surgeon-performed ultrasound at the bedside for the detection of appendicitis and gallstones: systematic review and meta-analysis. Am J Surg. 205(1) (2013) 102–108.

Finnerty BM, Wu X, Giambrone GP et al.: Conversion-to-open in laparoscopic appendectomy: A cohort analysis of risk factors and outcomes. Int J Surg (2017) 169–175. Fugazzola P, Ceresoli M, Agnoletti V: The SIFIPAC/WSES/SICG/SIMEU guidelines for diagnosis and treatment of acute appendicitis in the elderly (2019 edition). World J Emerg Surg.10;15(1) (2019) 19. doi: 10.1186/s13017020-00298-0. Finnerty BM, Wu X, Giambrone GP et al.: Conversion-to-open in laparoscopic appendectomy: A cohort analysis of risk factors and outcomes. Int J Surg (2017) 169–175. Gorter RR, Eker HH, Gorter-Stam MA et al.: Diagnosis and management of acute appendicitis. EAES consensus development conference 2015. Surg Endosc (2016) 4668– 4690. Horvath P, Lange J, Bachmann R et al.: Comparison of clinical outcome of laparoscopic versus open appendectomy for complicated appendicitis. Surg Endosc Jan;31(1) (2017) 199– 205. Kirby A, Hobson RP, Burke D et al.: Appendicectomy for suspected uncomplicated appendicitis is associated with fewer complications than conservative antibiotic management: a meta-analysis of post-intervention complications. J Infect (2015) 105–110. Kujath C, Kollmar O, Ghadimi BM: Is acute appendicitis a surgical emergency? Chirurg (2019) 183–185.

Marzuillo P, Germani C, Kraus S et al.: Appendicitis in children less than five years old: A challenge for the general practitioner, World J Clin Pediatr 4(2) (2015) 1924. Poprom N, Numthavaj P, Wilasrusmee C et al.: The efficacy of antibiotic treatment versus surgical treatment of uncomplicated acute appendicitis: Systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trial. Am J Surg 218(1) (2019) 192–200. Rickert A, Krüger CM, Runkel N et al.: The TICAP-Study (titanium clips for appendicular stump closure): A prospective multicentre observational study on appendicular stump closure with an innovative titanium clip. BMC Surg Jul 17;15 (2015) 85. Senekjian L, Nirula R, Bellows B, Nelson R: Interval Appendectomy: Finding the Breaking Point for CostEffectiveness. J Am Coll Surg Oct;223(4) (2016) 632–643. Slotta JE, Kopsch U, Ghadimi M, Kollmar O: Management of Acute Appendicitis : Evidence for Prompt Surgical Treatment? Chirurg 503–511. Vasileiou G, Eid AI, Qian S et al.: EAST Appendicitis Study Group: Appendicitis in Pregnancy: A Post-Hoc Analysis of an EAST Multicenter Study 2020 Surg Infect (Larchmt) Apr;21(3) (2020) 205–211.

Kapitel 30: Divertikelkrankheit, Divertikulitis Ludger Leifeld, Christoph-Thomas Germer und Wolfgang Kruis

30.1 Vorbemerkungen  30.2 Diagnostische Voraussetzungen  30.3 Primärprophylaxe der Divertikelkrankheit  30.3.1 Ernährungstherapie  30.3.2 Bewegung, Sport  30.4 Konservative Therapie  30.4.1 Symptomatische unkomplizierte Divertikelkrankheit  30.4.2 Akuttherapie der Divertikulitis – stadienabhängige Therapie mit Antibiotika/Interventionen 

30.4.3 Behandlung der chronischen Divertikelkrankheit (Typ 3 a-c)  30.4.4 Grenzen der konservativen Therapie  30.5 Chirurgische Behandlung der Divertikulitis  30.5.1 Operationsindikation  30.5.2 Akute unkomplizierte Divertikulitis  30.5.3 Akute komplizierte Divertikulitis  30.5.4 Chronisch komplizierte Divertikulitis  30.5.5 Divertikelblutung  30.5.6 Operationszeitpunkt  30.5.7 Grundprinzipien der Operation  30.5.8 Operationsverfahren  30.5.9 Notfallsituation  30.5.10 Ergebnisse und Risiken 

Kernaussagen • Die „Divertikulose“ bezeichnet das asymptomatische Vorhandensein von Divertikeln. Eine „Divertikelkrankheit“, die Divertikulose mit Beschwerden,

betrifft ca. ein Drittel aller Patienten mit Divertikeln. Meist liegt ihr eine „Divertikulitis“ zugrunde, die i. d. R. unkompliziert verläuft, bei ca. 5 % der Fälle jedoch mit Komplikationen einhergeht. Akut sind dies eine gedeckte oder eine offene Perforation und die Entwicklung eines Abszesses, langfristig die Entwicklung von Stenosen oder Fisteln. Des Weiteren kann eine Divertikulose zu Blutungen führen. • In der Primärprophylaxe stehen Veränderungen des Lebensstils (Diät, Bewegung, Körpergewicht) im Vordergrund. Bei der Therapie der akuten unkomplizierten Divertikulitis sind die medikamentösen Optionen eingeschränkt. So haben Antibiotika bei gut überwachten Patienten mit einer unkomplizierten Divertikulitis nur bei definierten Risikogruppen wie Immunsupprimierten eine evidenzbasierte Indikation. Ansonsten verhindern sie die Perforation oder die Abszessbildung nicht. Bei bereits eingetretenen Komplikationen wie Abszessbildung oder Perforation ist hingegen eine stationäre Aufnahme indiziert mit Antibiotikagabe und ggf. Drainagen oder einer Operation. • Zur medikamentösen Prophylaxe eines Divertikulitisrezidivs gibt es derzeit keine ausreichende Evidenz. • Die Operationsindikation wird zunehmend zurückhaltender gestellt und hat klar definierte Indikationen. Verbliebene Indikationen zur Operation sind die

komplizierte Divertikulitis mit Abszessbildung, Perforation oder diffuser Peritonitis, sowie die nicht beherrschbare Blutung. Eine chronisch rezidivierende Divertikulitis stellt nur bei andauernden, problematischen Symptomen und Komplikationen eine Operationsindikation dar, sowie die zu erwartenden Verbesserung der Lebensqualität in Abwägung zu den Operationsrisiken. Es gilt nicht mehr (wie früher vorgeschlagen) „nach dem zweiten Schub“ muss operiert werden, da das Risiko der Perforation von Schub zu Schub nicht steigt, sondern sinkt. • Bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren wie einer Immunsuppression kann bereits nach dem ersten Schub eine Operation erwogen werden.

30.1. Vorbemerkungen Bei den Divertikeln im Kolon handelt es sich um Schleimhautausstülpungen durch gefäßassoziierte Lücken der Ringmuskulatur, sog. Pulsionsdivertikel. Da nur Teile der Wand betroffen sind, handelt es sich um falsche Divertikel. Das klassische Konzept sieht im Mittelpunkt der Pathogenese westliche Ess- und Lebensgewohnheiten mit Motilitätsstörungen, die mit ballaststoff- und faserarme Kost sowie Bewegungsarmut assoziiert sind: • Durch den geringen Füllungszustand des Kolons resultieren vor allem im Sigmoid Hochdruckareale, die zu einer

Ausstülpung der Schleimhaut an Stellen geringen Widerstands führen. • Neue wissenschaftliche Erkenntnisse beschreiben eine Neuropathie mit gestörter Perzeption und motorischer Aktivität sowie strukturelle Veränderungen des Bindegewebes. In repräsentativen Genanalysen konnten bisher etwa 50 Risikogene identifiziert werden, die mit der Divertikelkrankheit assoziiert sind und sich klar von den Risikogenen bei Reizdarm und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen abgrenzen lassen. Die genetische Komponente wird durch Zwillingsstudien untermauert. Das Vorliegen von Divertikeln an sich verursacht keine Beschwerden. Man spricht von einer Divertikulose. Bei 20– 30 % der Fälle muss im Verlauf mit Beschwerden gerechnet werden, der Entstehung der „Divertikelkrankheit“, z. B. auf dem Boden einer „Divertikulitis“; bei ca. 5 % aller Fälle verbunden mit Komplikationen wie einem Abszess, einer Perforation, einer Stenose, einer Fistel oder einer Divertikelblutung. Die Prävalenz der Divertikulose liegt in der westlichen Welt bei 28–45 %. Sie zeigen sich insbesondere bei älteren Menschen; die > 60-Jährigen haben eine Prävalenz von > 60 % (➤ Abb. 30.1 u. ➤ Abb. 30.2). Zunehmend sind aber auch jüngere Menschen betroffen.

Abb. 30.1  Reizloses Sigmadivertikel bei einer 80jährigen Patientin [T436]

Abb. 30.2  Kotstein im Divertikel bei einem 75-jährigen Patienten ohne Beschwerden. Kotsteine im Divertikel werden als mögliche Ursache einer Divertikelentzündung diskutiert. [T436] In der westlichen Welt finden sich Divertikel zu 95 % im Sigma, bei ca. 37 % der Patienten zudem auch weiter proximal, in nur 7 % im rechtsseitigen Kolon. Dies kontrastiert zur Situation in Asien. Hier finden sich die Divertikel zu 75 % im rechtsseitigen Kolon. Die bereits in der ersten deutschen Leitlinie (Leifeld et al. 2014) entwickelte Klassifikation der Divertikelkrankheit wurde bis auf die Abszessgröße des Mikroabszesses (3 cm statt 1 cm) in der aktualisierten Leitlinie, die nun dem S3-Standard genügt, belassen (Leifeld et al. 2022; ➤ Tab. 30.1).

Tab. 30.1

Klassifikation der Divertikelkrankheit (CDD)

Typ Beschreibung 0

Asymptomatische Divertikulose • Zufallsbefund • AsymptomatischKeine Krankheit

1

Unkomplizierte Divertikelkrankheit/Divertikulitis

1a

Divertikulitis/Divertikelkrankheit ohne phlegmonöse Umgebungsreaktion • Auf die Divertikel beziehbare Symptome Entzündungszeichen u./o. • Entzündungsbefunde in der Bildgebung (Wandverbreiterung, entzündetes Divertikel)

1b

Divertikulitis mit phlegmonöser Umgebungsreaktion • Entzündungszeichen • Phlegmonöse Divertikulitis (Kolonwand, Mesenterium) in der Bildgebung; ggf. mit Flüssigkeitsstraßen (ohne Luft)

2

Komplizierte Divertikulitis

Typ Beschreibung 0

Asymptomatische Divertikulose

2a

Mikroabszess • Gedeckte Perforation • Kleiner Abszess (≤ 3 cm) • Minimale parakolische Luft

2b

Makroabszess • Parakolischer o. • mesokolischer Abszess (> 3 cm)

2c

Freie Perforation • Freie Perforation • Freie Luft/Flüssigkeit • Generalisierte Peritonitis

2c1

Eitrige Peritonitis

2c2

Fäkale Peritonitis

3

Chronische Divertikelkrankheit

3a

Persistierende/rezidivierende Symptome, die auf eine Divertikulose bezogen werden (SUDD)

3b

Rezidivierende Divertikulitis ohne Komplikationen

3c

Rezidivierende Divertikulitis mit Komplikationen

Typ Beschreibung 0

Asymptomatische Divertikulose

4

Divertikelblutung Nachweis der Blutungsquelle

30.2. Diagnostische Voraussetzungen Als Faustregel gilt • Entscheidend für das diagnostische Vorgehen bei Verdacht auf eine Divertikulitis ist die klinische Situation. Hierfür sollte eine Anamnese erhoben werden, die auch Risikofaktoren und Komorbiditäten (z. B. Immunsuppression, NSAR-Gebrauch) erfasst sowie eine klinische Untersuchung des Patienten beinhaltet. Zusätzlich sollten einfache Laboruntersuchungen (BB, CRP und Urinstatus) erfolgen. Die eindeutige Diagnose einer Divertikulitis kann nur durch Schnittbilddiagnostik (Darmsonographie oder CT) zur Beurteilung der Entzündung sowie von Komplikationen wie Abszess, Perforation oder Fistel erfolgen. • Der Nachweis asymptomatischer Divertikel des Kolons ist meist das Ergebnis einer aus anderen Gründen veranlassten endoskopischen Untersuchung. • Bei einer akuten unteren gastrointestinalen Blutung erfolgt ebenfalls eine endoskopische Abklärung.

Cave Im Fall einer akut entzündlichen Situation ist die mit einem dann erhöhten Perforationsrisiko einhergehende Endoskopie i. d.  R. nicht indiziert, wohl aber im Intervall von ca. 6 Wo. zum Ausschluss anderer Pathologika wie einem Malignom!

Die wichtigsten Pathologika spielen sich bei der Divertikulitis extraintestinal ab. Nach der klinischen Untersuchung und der Laboruntersuchung ist daher ein Schnittbildverfahren angezeigt, dass das Ausmaß der extraintestinalen Entzündung quantifizieren kann. Die qualifizierte Darmsonographie steht hierbei an erster Stelle, das CT ist gleichwertig, aber mit einer Strahlenbelastung verbunden. Bei weit distal liegenden Divertikulitiden und bei weit mesenterial gelegenen Abszessen ist das CT überlegen. Eine CT ist indiziert bei unklaren Ultraschallbefunden oder fehlender Expertise des durchführenden Arztes und i. d. R. präoperativ. In der akuten Phase einer Divertikulitis geht es um die Einschätzung des Ausmaßes der Entzündung und den Ausschluss von Komplikationen, die eine Intervention, z. B. Drainage eines Abszesses, oder eine Notfalloperation zur Folge hätten. Bei der chronischen Divertikulitis geht es um die Einschätzung von längerfristig entstandenen Komplikationen (an erster Stelle die Stenose, seltener die Fistelbildung).

30.3. Primärprophylaxe der Divertikelkrankheit Cave Es handelt sich um eine Behandlung gesunder Menschen, von denen nur ein kleiner Teil eine komplizierte Divertikelkrankheit/Divertikulitis erleben wird!

30.3.1. Ernährungstherapie Übergewicht sowie fehlerhafte westliche Ernährungsgewohnheiten mit wenigen Ballaststoffen sowie Bewegungsarmut stehen im engen Zusammenhang mit der Entstehung einer Divertikulose (Hjern et al. 2006); entsprechend sollte die Modifikation der Lebensgewohnheiten empfohlen werden. Die Regulierung des Stuhls mit dem Ziel eines weichen, jedoch noch geformten Stuhlgangs mit einer Frequenz von 1–2 Stuhlentleerungen/d scheint von Vorteil zu sein. Dieses Vorgehen eignet sich sowohl zur Prophylaxe der Bildung weiterer Divertikel als auch zur Vermeidung von Komplikationen und rekurrierenden Episoden. Allgemeine Ernährungsempfehlungen umfassen • eine faserreiche Kost (Früchte, Gemüse, Vollkornbrot), • eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr, • fleischarme/vegetarische Kost sowie • die Vermeidung von Übergewicht.

Additiv kommt auch der Einsatz von Präparaten auf Macrogol-Basis als osmotisch wirksame Laxanzien infrage, bei denen die Neigung zu Flatulenz deutlich geringer ausfällt. Eine vegetarische Diät scheint – wahrscheinlich aufgrund des erhöhten Ballaststoffanteils – vor einer Ausbildung von Divertikeln zu schützen.

30.3.2. Bewegung, Sport Als Faustregel gilt Körperliche Bewegung reguliert die Darmtätigkeit.

In einer prospektiven Untersuchung von Aldoori und Mitarbeitern an insgesamt 47.678 Amerikanern reduzierte eine ausgeprägte körperliche Aktivität (insbesondere Jogging) das 4-Jahres-Risiko einer symptomatischen Divertikelkrankheit um 40 % (Aldoori et al. 1995). Bedauerlicherweise sind die o. g. einfachen Änderungen des Lebensstils von den hauptsächlich betroffenen älteren, multimorbiden Patienten oft nur eingeschränkt umsetzbar, nicht selten fehlt es aber auch an der Motivation.

30.4. Konservative Therapie Grundsätzlich ergeben sich folgende Therapiesituationen: • Primärprophylaxe der Divertikulose und der Divertikulitis • Behandlung von Symptomen der Divertikelkrankheit wie

– Schmerz, – Blutung, – Behandlung einer akuten Divertikulitis oder – Behandlung einer chronischen Divertikelkrankheit.

30.4.1. Symptomatische unkomplizierte Divertikelkrankheit Abdomineller Schmerz Intraabdominelle Schmerzen führen viele Divertikelträger zum Arzt. Die Differenzialdiagnose zum Reizdarmsyndrom kann schwierig sein, Bildgebung und Labor sind dabei wenig hilfreich. Länger anhaltende Schmerzen, lokal durch Palpation abzugrenzen, sprechen eher für eine Divertikelkrankheit. Nach dem Ausschluss anderer organischer Ursachen sowie einer ernährungsmedizinischen Beratung kann die Gabe symptomatisch lindernder Substanzen sinnvoll sein. So bieten sich neben • Butylscopolamin und • Mebeverin auch • Phytotherapeutika, z. B. Pfefferminzöl an. Positive prospektive, jedoch nicht gänzlich unumstrittene Studienergebnisse, haben zur schwachen Empfehlung für die Gabe von Mesalazin („kann gegeben werden“) geführt. Allerdings liegt keine Zulassung für diese Indikation vor. Cave Nichtsteroidale Antiphlogistika sind zu meiden, da sie Komplikationen wie eine Perforation begünstigen!

Divertikelblutung Insgesamt sind Divertikelblutungen eine häufige Ursache unterer gastrointestinaler Blutungen, die glücklicherweise in den allermeisten Fällen ohne weitere Intervention sistieren. Bei Blutungspersistenz steht neben der konservativen Therapie unter stationären Bedingungen mit Schockbehandlung und -prophylaxe durch adäquate Volumensubstitution die Endoskopie mit Interventionsmöglichkeiten im Vordergrund. Diese sollte unter Erhalt der hämodynamischen Stabilität nach grober Reinigung zeitnah erfolgen, da schon nach 24 h die Wahrscheinlichkeit die häufig spontan sistierende Blutung zuzuordnen massiv eingeschränkt ist. • Verlaufen diese Maßnahmen ohne Erfolg, kann ein Angio-CT ggf. mit Embolisation durchgeführt werden; ansonsten bleibt nur die chirurgische Therapie, die – wenn irgendwie möglich – aufgrund der besseren Ergebnisse, in Kenntnis der Lokalisation der Blutung durchgeführt werden soll. • Auch beim Blutungsrezidiv sollte zunächst endoskopisch eine Blutungsstillung versucht werden, um dann eine chirurgische Sanierung nach individueller RisikoNutzen-Analyse zu erwägen.

30.4.2. Akuttherapie der Divertikulitis – stadienabhängige Therapie mit Antibiotika/Interventionen Bezüglich der weitläufig in allen Stadien der Divertikulitis eingesetzten Antibiotikagabe hat sich ein Sinneswandel ergeben. So zeigen aktuelle Studien, dass bei unkomplizierter Divertikulitis (Typ 1a, 1b) von gut überwachten Patienten ohne Risikoindikatoren Antibiotika keinen Einfluss auf den Verlauf nehmen und daher nicht zwingend gegeben werden müssen. So zeigte eine prospektive Studie unter Einschluss von 623 Patienten, dass Antibiotika in dieser Situation nicht zu einer signifikanten Senkung der Komplikationsrate geführt haben (Chabok et al. 2012). Die Vermeidung von Antibiotika setzt eine engmaschige (häufig ambulant mögliche) ärztliche Überwachung voraus, um Komplikation rechtzeitig zu erkennen. Eventuell ist ein stark erhöhtes CRP ein Prädiktor für einen ungünstigen Verlauf und kann ein Hinweis für eine eher frühe Antibiotikatherapie sein. Patienten mit Risikoindikatoren wie einer Immunsuppression, Komorbiditäten, schlechtem Allgemeinzustand, Peritonismus, NSAR-Einnahme oder stark erhöhtem CRP sind weiterhin auch bei wenig fortgeschrittenen Stadien mit Antibiotika zu behandeln (➤ Tab. 30.2).

Tab. 30.2

Risikoindikatoren, die für eine Antibiotikatherapie

sprechen. Klinische Risikoindikatoren

Laborchemische Medikamentös Risikoindikatoren induzierte Risikoindikatoren

Immunsupprimierter Patient

Hohes CRP

Immunsuppression

Komorbidität

Leukozytose

NSAR

Schlechter AZ

Kortikosteroide

Hohes Fieber/Sepsis Komplikationen: Peritonitis/Abszess Anders ist die Therapie bei bereits eingetretenen Komplikationen (Typ 2a–c). Hier ist eine stationäre Therapie notwendig mit Gabe von i. v. Flüssigkeit sowie von Antibiotika. Die Wahl des Antibiotikums richtet sich hierbei nach dem zu erwartendem Erregerspektrum. Häufig sind Anaerobier (Bakteroides, Peptostreptokokken, Clostridien und Fusobakterien) gefolgt von gramnegativen Aerobiern (Escherichia coli). Seltener sind grampositive Keime wie z. B. Streptokokken. Die vielfach eingesetzten Gyrasehemmer sind v. a. wegen der Nebenwirkungen am Bewegungsapparat und Nervensystem problematisch (s. Rote-Hand-Briefe). Eine bessere Wahl stellen Amoxicillin mit einem Betalactamase-Hemmstoff, Piperacillin/Tazobactam oder ein Cephalosporin der 3. Generation

auch in Kombination mit Metronidazol dar. Bei deutlich alterierten Patienten ist die i. v. Gabe angezeigt, insbesondere dann, wenn keine stabile orale Nahrungsaufnahme möglich ist. Bei allen anderen Patienten kann die orale Gabe erfolgen. Eine Nahrungskarenz ist nicht zwingend, kann aber den Schmerz lindern. Verlauf • Bei kleineren Abszessformationen, typischerweise < 2–4 cm im Durchmesser, kann mit einer Ausheilung allein durch Antibiotika gerechnet werden. • Größere Abszesse, (≥ ca. 4 cm Durchmesser), sollten sonographisch oder computertomographisch gesteuert interventionell drainiert werden.

30.4.3. Behandlung der chronischen Divertikelkrankheit (Typ 3 a–c) Nach Therapie einer akuten Divertikulitis entwickeln zwischen 2 % und 30 % der Patienten eine rezidivierende oder chronische Divertikelkrankheit. Derzeit sind evidenzbasierte medikamentöse Therapien zur Sekundärprävention rar. In einer prospektiven Studie hatte der Einsatz von Aminosalicylaten einen günstigen Effekt auf den Schmerz (Scarpignato et al. 2017), wahrscheinlich aber nicht auf den weiteren Verlauf, sodass die Anwendung dieser Aminosalicylate lediglich eine „Kann“-Empfehlung bei der symptomatisch unkomplizierten Divertikelkrankheit (SUDD), nicht aber bei der rezidivierenden Divertikulitis ist. Aminosalicylate sind nicht als Sekundärprophylaxe rezidivierender Divertikulitiden

geeignet. Auch andere Medikamente können aufgrund fehlender qualitativ ausreichender Studien derzeit nicht empfohlen werden.

30.4.4. Grenzen der konservativen Therapie Aufgrund der Altersstruktur des Patientengutes ist eine vorsichtige stadienabhängige Therapie zu wählen. In den folgenden Situationen sollte jedoch ein chirurgisches Vorgehen im Vordergrund stehen: • Versagen der konservativen Therapie bei der akuten Divertikulitis • Gegebenenfalls immunsupprimierte Patienten nach dem ersten Schub • Versagen der interventionellen Therapie einer Divertikelblutung • Komplikationen – (großer) Abszess, gedeckte oder freie Perforation, Fistelbildung, signifikante Stenose • Individuelle Entscheidung bei rezidivierender Divertikulitis mit belastenden Beschwerden zur Verbesserung der Lebensqualität (nicht mehr generell „nach dem zweiten Schub“; das Risiko der Perforation sinkt von Schub zu Schub) Cave Die Perforation stellt die für die Mortalität bedeutsamste Komplikation dar. So sind sechs von sieben Todesfällen mit einer Perforation assoziiert. Sie tritt häufig bei der Erstmanifestation einer Divertikulitis auf.

30.5. Chirurgische Behandlung der Divertikulitis 30.5.1. Operationsindikation Das Stellen einer Operationsindikation bei der Divertikelkrankheit ist komplex und bedarf der interdisziplinären Beurteilung aller zur Verfügung stehenden anamnestischen, klinischen, laborchemischen und radiologischen Daten. Anhand dieser Daten wird die Divertikulitis in unterschiedliche Typen eingeteilt (➤ Kap. 30.1.1). Dabei kann das Therapiespektrum von der rein konservativen Therapie bis hin zu einer sofortigen Notfalloperation reichen, je nachdem, welches Stadium bei dem Patienten vorliegt. Die Kenntnis des Spontanverlaufs einer akuten Sigmadivertikulitis ist entscheidend für die Indikationsstellung einer operativen oder konservativen Therapie. Als Faustregel gilt Insgesamt benötigen nur ca. 10 % der Patienten mit einer Divertikulitis im Lauf ihres Lebens eine Operation.

Im Jahr 2021/22 hat die Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zusammen mit der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinund Viszeralchirurgie (DGAV) eine S3-Leitlinie zur Divertikelkrankheit/Divertikulitis erstellt. In dieser wurde die aktuelle Studienlage berücksichtigt und die Therapieoptionen

wurden auf höchstmöglichem Evidenzniveau interdisziplinär bewertet und kommentiert.

30.5.2. Akute unkomplizierte Divertikulitis • Eine akute unkomplizierte Divertikulitis (Typ 1a und 1b) soll primär konservativ behandelt werden. • Führt eine adäquate konservative Therapie nicht zur Ausheilung der akuten unkomplizierten Divertikulitis, sollte nach Ausschluss einer Komplikation bzw. anderer Erkrankungen eine operative Therapie erwogen werden • Nach einer akuten unkomplizierten Divertikulitis sollte bei beschwerdefreien Patienten, unabhängig von Vorerkrankungen, keine elektive Sigmaresektion durchgeführt werden. • Bei einer akuten unkomplizierten Divertikulitis CDD Typ 1 mit anhaltenden Beschwerden („smoldering diverticulitis“) kann eine elektive Sigmaresektion zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen.

30.5.3. Akute komplizierte Divertikulitis • Eine akute Divertikulitis mit Mikroabszess (CDD Typ 2a) sollte stationär und antibiotisch behandelt werden. Eine Indikation zur elektiven Operation nach erfolgreicher konservativer Therapie besteht nicht. • Patienten mit akuter Divertikulitis mit Makroabszess (CDD Typ 2b) sollen stationär antibiotisch behandelt werden und chirurgisch vorgestellt/mitbeurteilt werden.

• Etwa ein Drittel der Patienten mit akuter komplizierter Divertikulitis wird wegen einer Rezidivdivertikulitis erneut stationär behandelt, zumeist innerhalb eines Jahres. • Patienten nach erfolgreich konservativ bzw. interventionell behandelter komplizierter akuter Divertikulitis mit Makroabszess (CDD Typ 2b) kann eine Operation im entzündungsfreien Intervall angeboten werden. • Größere retroperitoneale oder parakolische Abszesse (> 3 cm) können interventionell (Sonographie, CT) drainiert werden.

30.5.4. Chronisch komplizierte Divertikulitis • Die elektive Sigmaresektion kann bei der chronischrezidivierenden Divertikulitis Typ 3b die Lebensqualität signifikant verbessern. Die Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die rezidivierende Erkrankung sollte bei diesen Patienten als wesentliche Entscheidungshilfe zur Indikationsstellung herangezogen werden. • Die chronisch-rezidivierende Divertikulitis Typ 3c mit Nachweis von Fisteln sollte operativ behandelt werden. • Die chronisch-rezidivierende Divertikulitis Typ 3c mit Nachweis einer symptomatischen Kolonstenose sollte operativ behandelt werden.

30.5.5. Divertikelblutung

• Bei endoskopisch identifizierbarer Blutungsquelle soll eine endoskopische Blutstillung versucht werden. Ist eine endoskopische Identifikation/Therapie nicht möglich, kann eine Angiographie mit Embolisation bei Identifikation der Blutungsstelle durchgeführt werden. Interventionell nicht stillbare, kreislaufwirksame Blutungen als Notfallindikation sowie Einzelfallentscheidungen bei Patienten mit interventionell therapierefraktärer, klinisch relevanter, rezidivierender Divertikelblutung mit gesicherter Blutungsquelle sind Indikationen für eine Operation • Patienten mit einer selbstlimitierenden oder interventionell erfolgreich behandelten, stattgehabten Divertikelblutung sollten nicht operiert werden. • Rezidivierende, klinisch relevante Divertikelblutungen (z. B. Hb-Abfall > 2 g/dl, Schock) ohne Option der konservativen Risikosenkung für ein erneutes Rezidiv sollten bei bekannter Blutungslokalisation nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung frühelektiv operiert werden.

30.5.6. Operationszeitpunkt Allgemeine Definitionen der Dringlichkeit einer Operation: • Notfalloperation: OP, die unverzüglich durchgeführt werden muss. • Dringliche OP: OP, die innerhalb eines definierten kurzen Zeitraums (24 h) vollzogen werden sollte.

• Frühelektive OP: OP, die innerhalb von 48 h vorgenommen werden sollte. • Elektive OP: OP, die definitionsgemäß mehr als 72 h aufgeschoben werden kann. Eine elektive Operation nach erfolgreicher konservativer Initialtherapie einer akuten komplizierten Divertikulitis mit Makroabszess sollte ca. 6 Wo. nach Abschluss der konservativen Therapie erfolgen. Patienten mit freier Perforation und Peritonitis bei akuter komplizierter Divertikulitis sollten innerhalb von 6 h nach Diagnosestellung operiert werden (Notfalloperation). Als Faustregel gilt Eine elektive Operation sollte im entzündungsfreien Intervall durchgeführt werden!

30.5.7. Grundprinzipien der Operation Obwohl die Entzündung des Colon sigmoideum häufig nicht das gesamte Sigma betrifft, reicht eine isolierte Resektion des entzündungstragenden Darmabschnitts nicht aus. Ziel der elektiven Operation ist die vollständige Entfernung des gesamten Colon sigmoideum mit dem Ziel einer spannungsfreien Anastomose im oberen Rektum. Eine Erweiterung der Resektion mit dem Ziel, auch Divertikel im Restkolon vollständig zu entfernen ist nicht notwendig, da kein Zusammenhang zwischen der Anzahl der

Restdivertikel im verbliebenen Kolon und dem Risiko einer Progression oder eines Rezidivs der Divertikelerkrankung besteht. Entscheidend ist die Lokalisation der aboralen Resektionsebene. Diese sollte im oberen Rektumdrittel liegen, da hierdurch die Rezidivrate signifikant verringert werden kann. Makroskopisch kann das Rektum durch Auslaufen der Tänien intraoperativ identifiziert werden. Eine Ligatur der Arteria mesenterica inferior zentral des Abgangs der Arteria colica sinistra sollte zur Vermeidung sexueller Dysfunktionen durch intraoperative Plexusverletzungen nicht erfolgen. Die Mobilisation der linken Kolonflexur liegt im Ermessen des Operateurs und ist bei ausreichender Länge des Colon descendens nicht zwingend erforderlich, im eigenen Krankengut zeigt sich jedoch die Mobilisation als vorteilhaft für die spannungsfreie Anlage der Anastomose.

30.5.8. Operationsverfahren Die minimalinvasive Sigmaresektion sollte – wenn technisch möglich – der offenen Operation vorgezogen werden. Die total laparoskopische Operation, die laparoskopisch-assistierte Operation sowie roboterassistierte Operation und Hand-PortVerfahren sind allesamt erprobt, sicher und effektiv. Vorteile der laparoskopischen Sigmaresektion (Lock et al. 2020): • weniger Blutverlust, • schnellere Rekonvaleszenz mit konsekutiver geringerer Krankenhausverweildauer,

• schnelleres Einsetzen der enteralen Motilität nach der Operation, • eine insgesamt geringere Morbidität und • niedrigere Gesamtkosten.

30.5.9. Notfallsituation • Bei der perforierten Divertikulitis mit eitriger Peritonitis (CDD Typ 2c1) sollte eine primäre Sigmaresektion durchgeführt werden. Eine potenzielle alternative Therapiestrategie ist die laparoskopische Peritoneallavage und Drainage, ohne Resektion. • Als Standardeingriff bei der perforierten Sigmadivertikulitis mit generalisierter Peritonitis (CDD Typ 2c1/2) sollte als Operationsverfahren die Sigmaresektion mit primärer Kontinuitätswiederherstellung mit Anastomose und Vorschaltung eines Ileostomas bevorzugt werden. Bei septischen und instabilen Patienten sollte eine Hartmann-Operation durchgeführt werden. • Das Damage-Control-Verfahren mit Sigmaresektion und Blindverschluss der Darmenden sowie mit abdomineller Vakuumtherapie mit zweizeitiger Anastomosierung nach max. 72 h nach Beherrschung des abdominellen Infekts kann als Behandlungsstrategie bei Divertikulitis CDD Typ 2c1/2 eingesetzt werden.

30.5.10. Ergebnisse und Risiken In der Literatur wird die Wahrscheinlichkeit für das Rezidiv einer Divertikulitis nach einer erfolgten Resektion zwischen 3 % und 10 %

angegeben. Dabei ist die Anzahl der nach oral belassenen Divertikel nicht für das Auftreten eines Rezidivs verantwortlich. Entscheidend ist jedoch, dass die aborale Absetzungsebene nicht im Sigma, sondern im Rektum verläuft. Nach einer Sigmaresektion sind 80–90  % der Patienten beschwerdefrei. Zu den möglichen Risiken einer Operation zählen • Wundinfektionen (15–22 %), • intraabdomineller Abszess (4–8 %) und • Anastomoseninsuffizienz (bis > 10 % bei Notfall- oder dringlichen Operationen). Wichtig für die Praxis • Prognose und Therapie hängen von einer sorgfältigen Diagnose und Stadieneinteilung ab. • Die Sicherung der klinischen Verdachtsdiagnose und die Feststellung der Schwere einer Divertikulitis können nur durch Schnittbildgebung (Ultraschall, CT) erfolgen. • Die Betreuung einer unkomplizierten Divertikulitis eines Patienten ohne Risikoindikatoren (beachten!) kann unter engmaschiger Kontrolle ambulant erfolgen. • Antibiotika sind bei symptomatisch unkomplizierten Divertikelkrankheit und bei der unkomplizierten Divertikulitis ohne Risikoindikatoren häufig nicht notwendig und nicht nützlich. • Komplizierte Divertikulitiden und Patienten mit Risikoindikatoren sollten stationär und interdisziplinär unter

Einschluss von Antibiotika behandelt werden. • Die Indikation zur elektiven Sigmaresektion sollte sorgfältig interdisziplinär abgewogen werden. • Die elektive Sigmaresektion kann bei der chronischrezidivierenden Divertikulitis CDD Typ 3b die Lebensqualität signifikant verbessern.

Literatur Aldoori WH, Giovannucci EL, Rimm EB et al.: Prospective study of physical activity and the risk of symptomatic diverticular disease in men. Gut 36 (1995) 276–282. Anaya DA, Flum DR: Risk of emergency colectomy and colostomy in patients with diverticular disease. Arch Surg 140 (2005) 681–685. Andersen JC, Bundgaard L, Elbrond H et al.: Danish national guidelines for treatment of diverticular disease. Dan Med J 59(5) (2012) C4453. Bolkenstein HE, Consten ECJ, van der Palen J et al.: Dutch Diverticular Disease (3D) Collaborative Study Group: Longterm Outcome of Surgery Versus Conservative Management for Recurrent and Ongoing Complaints After an Episode of Diverticulitis: 5-year Follow-up Results of a Multicenter Randomized Controlled Trial (DIRECT-Trial) Ann Surg 269 (2019) 612.

Buttenschön K, Büchler MW, Vasilescu C et al.: Chirurgischer Strategiewandel bei akuter und komplizierter Colondivertikelerkrankung. Chir 66 (1995) 487–492. Chapman J, Davies M, Wolff B et al.: Complicated diverticulitis: is it time to rethink the rules? Ann Surg 242 (2005) 576–581; Disk. 581–583. Chapman JR, Dozois EJ, Wolff BG et al.: Diverticulitis: a progressive disease? Do multiple recurrences predict less favorable outcomes? Ann Surg 243 (2006) 876–830; Disk. 880–883. Constantinides VA, Tekkis PP, Athanasiou T et al.: Primary resection with anastomosis vs. Hartmann’s procedure in nonelective surgery for acute colonic diverticulitis: A systematic review. Dis Colon Rectum 49 (2006) 966–981. Dobbins C, DeFontgalland D, Duthie G, Wattchow DA: The relationship of obesity to the complications of diverticular disease. Colorectal Dis 8 (2005) 37–40. European Association for Endoscopic Surgery: Consensus statement: diagnosis and treatment of diverticular disease. Surg Endosc 13 (1999) 430–436. Farthmann EH, Rückauer KD, Häring RU: Evidence-based surgery: Diverticulitis – a surgical disease? Langenbeck’s Arch Surg 385 (2000) 143–151. Ferezoco LB, Raptopouluo V, Silen W: Acute diverticulitis. N Engl J Med 338 (1998) 1521–1526. Hansen O, Stock W: Prophylaktische Operation bei der Divertikelkrankheit des Kolons – Stufenkonzept durch exakte

Stadieneinteilung. Langenbeck’s Arch Chir (Suppl. II) (1999) 1257–1260. Hinchey EJ, Schaal PG, Richards GK: Treatment of perforated diverticular disease of the colon. Adv Surg 12 (1978) 85–109. Hjern F, Johansson C, Mellgren A et al.: Diverticular disease and migration – the influence of acculturation to a Western lifestyle on diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther 23 (2006) 797–805. Hjern F, Josephson T, Altman D et al.: Conservative treatment of acute colonic diverticulitis: are antibiotics always mandatory? Scand J Gastroenterol 42 (2007) 41–47. Klarenbeek BR, Veenhof AA, Bergamaschi R et al.: Laparoscopic sigmoid resection for diverticulitis decreases major morbidity rates: a randomized control trial: short-term results of the Sigma Trial. Ann Surg 249 (2009) 39–44. Kaiser AM, Jiang JK, Lake JP et al.: The management of complicated diverticulitis and the role of computed tomography. Am J Gastroenterol 100 (2005) 910–917. Kruis W, Meier E, Schumacher M et al.: German SAG-20 Study Group. Randomised clinical trial: mesalazine (Salofalk granules) for uncomplicated diverticular disease of the colon – a placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 37 (2013) 680–690. Lock, JF, Galata C, Reißfelder C et al.: Operationsindikation und Operationszeitpunkt bei der Divertikelkrankheit Dtsch Arztebl Int 117 (2020) 591–596.

Oberkofler CE, Rickenbacher A, Raptis DA et al.: A multicenter randomized clinical trial of primary anastomosis or Hartmann’s procedure for perforated left colonic diverticulitis with purulent or fecal peritonitis. Ann Surg 256 (2012) 819– 826; discussion 826–881. Peppas G, Bliziotis I A, Oikonomaki D, Falagas ME: Outcomes after medical and surgical treatment of diverticulitis: a systematic review of the available evidence. J Gastroenterol Hepatol 22 (2007) 1360–1368. Pohle T, Domschke W: Konservative Behandlung der Sigmadivertikulitis. Chir Gastroenterol 16 (2000) 322–326. Rafferty J, Shellito J, Hyman NH, Buie WD and the Standards Committee of The American Society of Colon and Rectal Surgeons: Practice parameters for sigmoid diverticulitis. Dis Colon Rectum 49 (2006) 939–944. Reissfelder C, Buhr HJ, Ritz JP: What is the optimal time of surgical intervention after an acute attack of sigmoid diverticulitis: early or late elective laparoscopic resection? Dis Colon Rectum 49 (2006a) 1842–1848. Reissfelder C, Buhr HJ, Ritz JP: Can laparoscopically assisted sigmoid resection provide uncomplicated management even in cases of complicated diverticulitis? Surg Endosc 20 (2006b) 1055–1059. Scarpignato C, Barbara G, Lanas A, Strate LL: Management of colonic diverticular disease in the third millennium: highlights from a symposium held during the United

European Gastroenterology Week 2017. Therap Adv Gastroenterol 11 (2018) 1756284818771305. Schultz JK, Azhar N, Binda GA et al.: European Society of Coloproctology: guidelines for the management of diverticular disease of the colon. Colorectal Dis (2020). doi: 10.1111/codi.15140. Online ahead of print. Schultz JK, Yaqub S, Wallon C et al.: Laparoscopic Lavage vs Primary Resection for Acute Perforated Diverticulitis: The SCANDIV Randomized Clinical Trial. JAMA: the journal of the Am Med Assn 314 (2015) 1364–1375. Wong WD, Wexner SD, Lowry A et al.: Practice parameters for the treatment of sigmoid diverticulitis – supporting documentation. The Standards Task Force. The American Society of Colon and Rectal Surgeons. Dis Colon Rectum 43 (2000) 290–297.

Leitlinie Leifeld L, Germer CT, Böhm S et al.: S3-Leitlinie Divertikelkrankheit/Divertikulitis – Gemeinsame Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV). Z Gastroenterol 60 (2022) 613–688.

Kapitel 31: Colitis ulcerosa Franz Hartmann und Torsten Kucharzik

31.1 Vorbemerkungen  31.2 Diagnostik  31.3 Konservative Behandlungsmethoden  31.3.1 Therapieplanung und -voraussetzungen  31.3.2 Medikamentöse Therapie  31.4 Rezidivprophylaxe  31.4.1 Medikamentöse Therapie  31.5 Supportive Therapie  31.5.1 Extraintestinale Manifestationen  31.6 Besondere Situationen  31.6.1 Schwangerschaft  31.6.2 Colitis ulcerosa bei Kindern  31.6.3 Toxisches Megakolon  31.6.4 Pouchitis und Cuffitis nach ileoanaler Anastomose  31.7 Chirurgische Therapie  31.7.1 Operationsindikationen  31.7.2 Chirurgische Behandlungsprinzipien 

31.7.3 Ergebnisse  31.7.4 Komplikationen 

Kernaussagen • Die konservative medikamentöse Therapie mit dem Ziel einer schnellen symptomatischen Besserung und einer langfristigen steroidfreien klinischen und endoskopischen Remission steht bei der Colitis ulcerosa unverändert im Vordergrund. • Ein adäquater Einsatz von 5-Aminosalicylaten, Glukokortikoiden, Thiopurinen, TNFα-Antikörpern, Antiintegrinen, Antiinterleukinen, JAKInhibitoren, selektiven S1P-Rezeptormodulatoren sowie eine Kombination dieser Substanzen sind für die Behandlung der meisten Patienten ausreichend. • Probiotika haben einen geringen Stellenwert in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa. • Bei chronisch aktiver oder therapierefraktärer Erkrankung muss grundsätzlich die chirurgische Therapie in Betracht gezogen werden. • Das Kolonkarzinomrisiko ist bei Patienten mit C. ulcerosa in Abhängigkeit von der Ausdehnung, entzündlichen Aktivität und Dauer der Erkrankung erhöht. • Das grundlegende Prinzip der chirurgischen Therapie ist die restaurative Proktokolektomie mit Entfernung der gesamten Mukosa von Kolon und Rektum. • Notfallindikationen sind die freie oder gedeckte Perforation, der fulminante Verlauf mit toxischem Megakolon und die vital bedrohliche Blutung trotz maximaler konservativer Therapie.

31.1. Vorbemerkungen

Bei der Colitis ulcerosa handelt es sich um eine auf den Dickdarm beschränkte chronische Entzündung der kolorektalen Schleimhaut, die vom Rektum ausgehend (E1) eine kontinuierliche Ausbreitung in das linksseitige (E2) und seltener in das gesamte Kolon (E3) aufweist. In 10–15 % der Fälle ist das terminale Ileum im Sinne einer Backwash-Ileitis über eine Strecke von < 10 cm mitbetroffen. Die Inzidenz in Westeuropa und Nordamerika liegt aktuell bei Werten von etwa 4/100.000 mit steigender Tendenz, in Osteuropa, Asien und vielen Entwicklungsländern z. T. deutlich steigend. Führende Symptome sind • kleinvolumige, häufig blutige, schleimige Durchfälle, • z. T. verbunden mit abdominellen, krampfartigen Schmerzen (Tenesmen). Wie bei Morbus Crohn können auch bei der Colitis ulcerosa verschiedene extraintestinale Symptome auftreten: Manifestationen u. a. an Haut, Gelenken, Augen, Herz und Gefäßsystem sowie Lungenfunktionsstörungen, Anämie, Amyloidose, seltener Mangelzustände aufgrund von Resorptionsveränderungen. Ätiologisch geht man von einer gestörten Interaktion von luminalen Komponenten, im Wesentlichen der Mikrobiota, und dem mukosalen Immunsystem aus, die auf dem Boden einer genetischen Suszeptibilität vorwiegend durch eine gestörte Mukosabarriere bedingt ist. Pathophysiologisch stehen die Freisetzung zahlreicher Entzündungsmediatoren aus unterschiedlichen Zellen des intestinalen Immunsystems und eine besonders intensive Infiltration von Neutrophilen in die Mukosa im Vordergrund. 80 % der Patienten weisen lediglich eine Proktitis, Proktosigmoiditis oder linksseitige Kolitis auf, nur bei 20–30 % sind ausgedehntere Dickdarmanteile bis hin zur Pancolitis befallen. Die Ausdehnung der Entzündung kann sich im Verlauf der lebenslangen Erkrankung bei etwa der Hälfte der Patienten ändern. Prognose: Im natürlichen Verlauf kann es bei knapp der Hälfte der Patienten nach primär aktiver Erkrankung zu einer Besserung und längerfristig sogar zu einer Remission kommen. Die Rezidivrate ist in jüngerem Alter höher (1-Jahres-Rezidivrate unter Placebo 50–80 %, unter 5-ASA 10–50 %), etwa 50 % der Patienten weisen immer wieder Rezidive auf (20 % davon jährlich). Nach 10 J. sind 10–15 % der Patienten

kolektomiert, 90 % sind arbeitsfähig. Die Überlebensrate entspricht der der Normalbevölkerung.

31.2. Diagnostik Neben der Sicherung der Diagnose (Anamnese, klinische Untersuchung, klinisches Labor, Sonographie) müssen Befallsmuster und Aktivität der Erkrankung endoskopisch (Montreal-Klassifikation)/histologisch (E1: Proktitis; E2: linksseitige Colitis; E3: ausgedehnte Colitis) und durch die Symptombeschreibung (S0: klinische Remission; S1: milde CU, < 4 Stühle, normale BSG; S2: moderate CU > 4 Stühle, geringe Entzündungszeichen; S3: schwere CU, ≥ 6 blutige Stühle, Hb < 10,5 g/dl, ≥ 37,5 °C, BSG ≥ 30 mm/h) geklärt werden. Die Bestimmung von fäkalen Neutrophilenmarkern (Calprotectin bzw. Lactoferrin) ist insbesondere zur Verlaufsbeurteilung der Aktivität sinnvoll. Infektiöse Ursachen wie z. B. Clostridioides difficile oder CMV müssen ausgeschlossen werden. Merke Wegen der bei chronisch aktiver Erkrankung häufiger auftretenden kolorektalen Karzinome sollten angepasst an eine Risikostratifizierung Überwachungskoloskopien 6–8 J. nach Beginn der Symptomatik/Diagnosestellung durchgeführt werden (➤ Tab. 31.1).

Tab. 31.1 Untersuchungsintervall ab dem 8. Erkrankungsjahr zur Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung bei Colitis ulcerosa 1 [F201026] Jedes Jahr (hohes Risiko)

Alle 2–3 J. (intermediäres Risiko)

Alle 4 J. (geringes Risiko) 1Bei

• Bei ausgedehnter CU mit hochgradiger Entzündung • Bei erstgradigen Verwandten mit kolorektalem Karzinom < 50 J. • Bei Vorliegen einer intraepithelialen Neoplasie (IEN) in den letzten 5 J. • Bei PSC jährlich ab Diagnosestellung (Chromoendoskopie bzw. hochauflösende Weißlichtendoskopie + Stufenbiopsien)

• Bei CU mit milder bis mäßiggradiger Aktivität • Bei erstgradigen Verwandten mit kolorektalem Karzinom > 50 J. • Wenn viele Pseudopolypen vorliegen

• Wenn keines der Kriterien für ein hohes o. intermediäres Risiko vorliegt

Erfüllung mehrerer Kriterien gilt das jeweils höchste Risiko.

Quelle: Kucharzik T et al. Colitis ulcerosa-Diagnostische und therapeutische Algorithmen. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 564–573

31.3. Konservative Behandlungsmethoden 31.3.1. Therapieplanung und -voraussetzungen Das primäre Ziel der Colitis-ulcerosa-Therapie ist neben der schnellen Beschwerdefreiheit die Induktion und Aufrechterhaltung einer langfristigen steroidfreien klinischen und endoskopischen Remission. Deshalb sollte nach

erfolgreicher Schubtherapie bei allen Patienten eine remissionserhaltende Langzeittherapie durchgeführt werden. Da sich die Applikationsform der Therapie abhängig vom Befallsmuster der Colitis ulcerosa deutlich unterscheidet, ist die Feststellung der Ausdehnung der Entzündung vor Einleitung der Therapie zwingend notwendig. Rektal applizierte Einläufe und Schäume wirken i. d. R. maximal bis zur linken Flexur, Suppositorien nur im Rektum. Bei ausgedehnter Colitis ist eine systemisch wirksame Therapie notwendig. Die Resorption von Hydrokortison ist bei Applikation von Schäumen deutlich geringer als bei Einläufen, bei denen bis zu 30 % der Dosis resorbiert werden. Die orale Einnahme von Präparaten mit verzögerter Galenik sollte 30 Min. vor den Mahlzeiten erfolgen.

31.3.2. Medikamentöse Therapie Die Wirkung einer medikamentösen Therapie mit 5-Aminosalicylsäurefreisetzenden Präparaten oder Glukokortikoiden ist im akuten Schub gesichert. 5-ASA ist auch das Standardtherapeutikum zur Remissionserhaltung. Glukokortikoide sind grundsätzlich zur Remissionserhaltung nicht geeignet. Immunsuppressiv wirkende Medikamente wie die Thiopurine Azathioprin/6-Mercaptopurin, die Calcineurinhibitoren Ciclosporin/Tacrolimus, TNFα-Antikörper, Integrinantikörper wie Vedolizumab, IL12/IL23-Blocker wie Ustekinumab, neue Small Molecules wie die Januskinase-Inhibitoren Tofacitinib, Upadacitinib und Filgotinib sowie der S1P-Rezeptormodulator Ozanimod bei unzureichendem Ansprechen der Standardtherapie sowohl im akuten Schub, als auch zur Remissionserhaltung sinnvoll (➤ Abb. 31.1, ➤ Abb. 31.2).

Abb. 31.1  Stufentherapie der Colitis ulcerosa 1 [F201-026, L231] (modifiziert nach Kucharzik T et al. Colitis ulcerosa-Diagnostische und therapeutische Algorithmen. Dtsch Arztebl Int 117: 564–573)

Abb. 31.2  Stufentherapie der Colitis ulcerosa 2 [F201-026, L231] (modifiziert nach Kucharzik T et al. Colitis ulcerosa-Diagnostische und therapeutische Algorithmen. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 564–573) Das Probiotikum E. coli Nissle wird selten in der Remissionserhaltung eingesetzt, hat jedoch einen der 5-ASA vergleichbaren nachgewiesenen Effekt. Akuter Schub, aktive Erkrankung 5-Aminosalicylate sind bei gering- bis mittelschwerer Krankheitsaktivität die Therapie der ersten Wahl. Mesalazin • Handelspräparate: z. B. Salofalk®, Claversal®, Pentasa®, Mezavant®, Asacol®. • Wirkungsweise: Mesalazin wirkt antientzündlich mit breiter Aktivität gegenüber verschiedenen Entzündungszellen und -mediatoren. Topische Wirkung, keine systemische Wirkung. • Therapeutischer Wert:

– Die rektale Anwendung von Mesalazin kann bei distaler Kolitis oder Proktitis erfolgen. Die Wahl der Applikationsform (Suppositorium, Schaum, Klysma) ist abhängig vom Befallsmuster und der individuellen Toleranz des Patienten. – Bei Mesalazin-Klysmen soll die Wirkung bis an die linke Kolonflexur reichen. – Mesalazin-Schäume wirken bis zum proximalen Sigma. – Suppositorien wirken lediglich im Rektum. – Die Remissionsraten liegen bei 60–80 %. 5-ASA ist der rektalen Anwendung von Steroiden sowohl in der Remissionsinduktion als auch in der Remissionserhaltung überlegen. – Die rektale Applikation ist mit einer bis zu 100-fach höheren mukosalen Wirkstoffkonzentration der p. o. Gabe bei distaler Kolitis überlegen. – Bei ausgedehnter Kolitis führt die p. o. Gabe von 3–4,5 g 5Aminosalicylsäure bei > 60 % der Patienten zu einer Besserung, niedrigere Dosierungen sind deutlich weniger wirksam. – Die kombinierte p. o. und rektale Therapie ist bei allen Befallsmustern der ausschließlich p. o. bzw. rektalen Therapie überlegen! Lediglich die reine Proktitis wird primär nur mit rektaler Mesalazin-Gabe behandelt. • Dosierung: – Rektal > 1 g/d; zur Rezidivprophylaxe 1 × 1 g (1 Supp.). – 3–4,5 g/d p. o. als Einmaldosis, Rezidivprophylaxe ≥ 2 g/d über mind. 2 J. – Nebenwirkungen wie Kopfschmerz, Rush, Übelkeit, Durchfall, Haarausfall, Arthralgien sind selten (5 %); sehr selten sind Pankreatitis, interstitielle Nephritis (Kontrolle der Nierenwerte alle 6 Mon.), Perimyokarditis, hämolytische Anämie. Salazosulfapyridin (Kombinationspräparat Sulfapyridin/5-ASA) • Handelspräparate: z. B. Azulfidine RA®, Colo Pleon®, Sulfasalazin®. • Wirkungsweise: Durch bakterielle Spaltung im Dickdarm wird 5Aminosalicylsäure (s. o.) freigesetzt. Die Trägersubstanz Sulfapyridin ist

wirkungslos, aber für einen wesentlichen Teil der Nebenwirkungen verantwortlich. • Therapeutischer Wert: Durch zahlreiche Studien sind die orale Gabe bei ausgedehnter Kolitis sowie die rektale Gabe bei Proktitis als wirksam gesichert. Anwendung heute nur noch selten (z. B. bei gleichzeitig notwendiger Therapie von Gelenkschmerzen) • Dosierung: – 3 g/d p. o., zur besseren Verträglichkeit einschleichend über 1 Wo. dosieren – Rektal 3 × 0,5 g (1 Supp.) • Nebenwirkungen treten bei etwa 20 % der Patienten auf. Häufig und dosisabhängig sind – Übelkeit und Kopfschmerzen. Dosisabhängige Reduktion der Fertilität beim Mann. – Selten und dosisunabhängig sind Knochenmarksdepression, Perikarditis, Pankreatitis sowie verschiedene weitere Organstörungen. • Nach den aktuellen Daten können Mesalazine während der Schwangerschaft und Stillzeit sicher angewandt werden. Glukokortikoide Glukokortikoide können i. v., p. o. oder rektal appliziert werden. Beispiele sind in ➤ Tab. 31.2 genannt. • Wirkungsweise: Glukokortikoide wirken antientzündlich mit breiter Aktivität an allen Entzündungszellen (➤ Abb. 31.3). • Therapeutischer Wert: – Die Wirkung der Glukokortikoide bei Colitis ulcerosa im akuten Schub ist gesichert. Kortikosteroide sollten jedoch nicht zur Remissionserhaltung eingesetzt werden! – Bei ausgedehnter Kolitis werden Steroide p. o. verabreicht, bei schweren Verläufen auch i. v. – Die Ansprechrate liegt bei mäßiger Aktivität bei > 80 %, bei sehr schwerer Kolitis bei etwa 50 %. Etwa 20 % der Patienten sind steroidrefraktär, d. h. sie sprechen auf Steroide nicht bzw. nicht ausreichend an. Etwa 30 % der Patienten entwickeln eine

Steroidabhängigkeit, d. h. bei Unterschreiten einer bestimmten Steroiddosis, meist bei etwa 20 mg/d Prednisolonäquivalent, nimmt die Krankheitsaktivität wieder zu. – Die Gabe von Budesonid als Einlauf oder Schaum sowie von Hydrokortison als Schaum ist therapeutisch wirksam und nebenwirkungsarm. In einer retardierten galenischen Zubereitung (MMX®-Präparat, Cortiment®) ist Budesonid auch bei p. o. Gabe bei gering bis mittelgradiger Entzündungsaktivität im Dickdarm wirksam. • Dosierung: Möglich sind die rektale und die p. o. bzw. i. v. Applikation. Die genaue Dosierung ist ➤ Tab. 31.2 zu entnehmen. – Die Therapiedauer beträgt bei rektaler Applikation meist 4 Wo, bei p. o. Gabe 6–8, evtl. 10–12 Wo. unter konsequenter sukzessiver Dosisreduktion. – Zur Osteoporoseprophylaxe ist bei längerfristiger Glukokortikoidapplikation die gleichzeitige Substitution von Vitamin D3 und Kalzium sinnvoll. • Typische Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind: – Osteoporose – Steroidinduzierter Diabetes mellitus – Myopathie (Muskelschwäche) – Akne und Steroidhaut, Follikulitis – Grauer Star, Glaukom – Bluthochdruck – Psychiatrische Komplikationen (Depression und Dysphorie) – Schlafstörungen – Gewichtszunahme, Striae distensae – Vollmondgesicht, Stiernacken – Blutbildveränderungen – Magenulzera – Infektionen – Die unter längerer systemischer Kortikoidtherapie auftretende Nebennierenrindeninsuffizienz erfordert unter Stresssituation – Operation, andere schwere Erkrankung, Intensivtherapie – eine mehrtägige Behandlung mit etwa 50 mg/d Prednisolonäquivalent.

– Bei p. o. Anwendung topisch wirkender Steroide wie z. B. Budesonid treten deutlich weniger Nebenwirkungen auf (Reduktion um 50–70 %). Nebenwirkungen systemisch wirkender Steroide sind bei Einläufen häufiger und ausgeprägter als bei Schäumen. – Bei rektaler Anwendung von Budesonid und Hydrokortisonacetatschaum treten keine relevanten systemischen Nebenwirkungen auf. • Glukokortikoide können in der Schwangerschaft eingesetzt werden, allerdings sollte auch hier die Gabe nur so kurz wie nötig erfolgen.

Tab. 31.2

Glukokortikoide zur Therapie der Colitis ulcerosa

Wirkstoff Budesonid

Beispiele • Budenofalk® • Entocort® • Cortiment®

Verabreichung Dosierung • Rektal • p. o. • p. o.

Hydrokortison

Colifoam®

Rektal als Schaum

Betamethason

Betnesol®

Rektal als Einlauf

Prednisolon

• Decortin H® • Prednisolon® • Predni H® • SoluDecortin®

Prednisolut®

p. o.

i. v.

• 1 × 2 mg/d • 3 × 3 mg/d bzw. 1 × 9 mg/d (3 Kps) • 1 × 9 mg/d

• Initial 2 × 100 mg/d • Bei Besserung 1 × 100 mg/d 1–2 × 5 mg/d

• 0,5–1 mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent • Initial 60 mg/d • Bei Besserung schrittweise Dosisreduktion Initial 100 mg/d Bei Besserung p. o. Applikation mit schrittweiser Dosisreduktion

Abb. 31.3  Colitis ulcerosa (Pancolitis) bei einem 27-jährigen Patienten vor und nach Therapie mit Kortikosteroiden und Mesalazin [T436, P888]

Chronisch aktive oder refraktäre Erkrankung Als Faustregel gilt • Grundsätzlich muss hier immer die chirurgische Therapie (Kolektomie) in Betracht gezogen werden und ist durch die Anlage einer ileopouchanalen Anastomose meist auch mit einer zufriedenstellenden Lebensqualität verbunden (➤ Kap. 31.6.4). • Die Betreuung im Team (Gastroenterologe/Chirurg) ist sinnvoll. • Unter stationärer Behandlung wird eine prophylaktische Antikoagulation empfohlen, bei akuter schwerer Kolitis auch etwa 10 d über den stationären Aufenthalt hinaus.

Glukokortikoide Die Erhaltungstherapie auch mit niedrig dosierten Glukokortikoiden ist wegen der o. g. Nebenwirkungen nicht indiziert. Zudem konnte ein remissionserhaltender Effekt für Steroide nicht belegt werden. Thiopurin-Analoga: Azathioprin, 6-Mercaptopurin • Handelspräparate: z. B. Imurek®, Azafalk®, Zytrim®. • Wirkungsweise: Azathioprin hemmt die Proliferation von Lymphozyten und aktiviert die Apoptose von T-Zellen. • Therapeutischer Wert: – Thiopurine sind bei etwa 60 % der steroidabhängigen bzw. steroidrefraktären Patienten wirksam und werden häufig in Kombination mit Infliximab eingesetzt. – Verzögertes Ansprechen erst nach 1–3 Mon. – Nebenwirkungen treten bei 10–20 % der Patienten auf: – Myelotoxizität jederzeit während der Therapie (2 %); cave: genetisch verringerte TPMT (Thiopurin-Methyltransferase)Aktivität (< 0,3 % bei Homozygotie, < 10 % Heterozygotie der

entsprechenden genetischen Variante). Aber 80 % der Patienten mit Myelotoxizität haben normalen TPMT-Status! Daher wird die Notwendigkeit einer TPMT-Testung unterschiedlich beurteilt: keine eindeutige Empfehlung (Leitlinie der DGVS), dagegen obligate Testung (Leitlinien UK) vor Beginn der Therapie mit der Empfehlung, bei niederer TPMT-Aktivität Azathioprin zu vermeiden, bei intermediärer Aktivität die Dosis auf 50 % zu reduzieren. – Pankreatitiden (Anfangsphase, 3 %). – Allergien (2 %). – Arthralgien, Hepatitis, Nephrotoxizität, Lymphom- und Hautkrebsrisiko; EBV-negative erwachsene Patienten (insbesondere Männer) sollten möglichst nicht mit Thiopurinen behandelt werden (Lymphomentwicklung!). – Arzneimittelinteraktionen mit Allopurinol, Mesalazin (erhöhte Myelotoxizität) und Warfarin (verstärkte Antikoagulation). – Deshalb: regelmäßige Kontrollen von BB, Leber- und Nierenwerten. – Dosierung: 2–2,5 mg/kg KG/d für Azathioprin, 1–1,5 mg/kg KG/d für 6-MP • Thiopurine können nach den vorliegenden Informationen (www.embryotox.de) ohne wesentlich erhöhtes Risiko in der Schwangerschaft und während der Stillzeit eingenommen werden. Methotrexat, Folsäureantagonist • Handelspräparate: z. B. Methotrexat®, MTX®, Lantarel®. • Wirkungsweise: Methotrexat wirkt immunsuppressiv durch Hemmung der Purin- u. Pyrimidinsynthese. • Therapeutischer Wert: In randomisierten Studien wurde weder in der Induktions- noch in der Erhaltungshterapie ein eindeutiger therapeutischer Effekt bei C. ulcerosa nachgewiesen. Es wird nur in Ausnahmefällen gegeben. • Dosierung: 1 × 25 mg/Wo. i. m. oder s. c. für 8–10 Wo, danach p. o. Gabe von 15 mg/Wo.

• Nebenwirkungen bei 20–30 % der Patienten: gastrointestinale Symptome, Stomatitiden, Infektionen, Knochenmarkdepression, Pneumonitis und Leberschäden. Cave Methotrexat ist bei Kinderwunsch, in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (Fetotoxizität). Eine wirksame Empfängnisverhütung ist deshalb unbedingt erforderlich.

Calcineurininhibitoren Ciclosporin, Tacrolimus • Handelspräparate: z. B. Sandimmun®, Prograf®. • Wirkungsweise: Calcineurininhibitoren wirken T-Zell-spezifisch immunsuppressiv. • Therapeutischer Wert: – Calcineurininhibitoren sind Reservepräparate und können als Alternative zu Infliximab zur Remissionsinduktion einer steroidrefraktären hoch aktiven C. ulcerosa eingesetzt werden. – Die i. d. R. stationäre i. v. Gabe von Ciclosporin führt in 60–80 % der Fälle zumindest kurzfristig zur Vermeidung einer Proktokolektomie. – Mehrere Arbeiten zeigen, dass der Übergang von Ciclosporin zu einer Thiopurin-oder einer Biologikatherapie das Risiko für eine spätere Proktokolektomie signifikant senkt. – Die Daten zu Tacrolimus beschränken sich auf wenige Arbeiten. Tacrolimus kann alternativ zu Ciclosporin eingesetzt werden, sollte jedoch in der Remissionserhaltung vermieden werden. • Nebenwirkungen: Nephrotoxizität, Diarrhö, Tremor, art. Hypertonie, Krampfanfälle. • Dosierung Ciclosporin: – 2 mg/kg KG/d i. v. für 10–14 d, dann eventuell p. o. Gabe von 5 mg/kg KG/d.

– Cave: enges therapeutisches Fenster – Serumspiegelkontrolle (250– 400 ng/ml)! • Dosierung Tacrolimus: – Initial entweder i. v. (0,01 mg/kg KG) oder p. o. (0,1–0,2 mg/kg KG/d verteilt auf 2 ED nüchtern). – Angestrebte Serumkonzentration (5–15 ng/ml). Biologika und Biosimilars Monoklonale Antikörper gegen TNFα (➤ Tab. 31.3). • Wirkungsweise: Die monoklonalen Antikörper wirken immunsuppressiv und führen durch Bindung an lösliches und membrangebundenes TNFα zur Apoptose von aktivierten Immunzellen und Aktivierung von regeneratorischen Makrophagen. • Therapeutischer Wert: Die Wirksamkeit bei aktiver C. ulcerosa (Remissionsinduktion und -erhalt) ist nachgewiesen, auch bei Patienten, die auf Glukokortikoide und Azathioprin nicht ansprechen. Bei schwerer C. ulcerosa stellt Infliximab eine Alternative zu Ciclosporin oder Tacrolimus dar. • Initial sprechen etwa ⅔ der Patienten an, nach 1 J. ist noch eine Ansprechrate von 30–40 % und eine Remissionsrate von 20–30 % zu erwarten. Bei sekundärem Wirkverlust (10–15 %/J.) sollten nach Analyse der Talspiegel bzw. der Antikörper gegen die Substanzen die Dosis erhöht oder die Substanz gewechselt werden. Die kurzfristige Kombination von Infliximab mit Azathioprin erhöht die therapeutische Wirksamkeit. Eine klare Priorisierung der verschiedenen Biologika ist bei fehlenden Vergleichsstudien nicht möglich. Netzwerk-Metaanalysen zeigen, dass bei Patienten mit biologikanaiver Colitis ulcerosa die Therapie mit Infliximab am effektivsten ist, gefolgt von Golimumab und Adalimumab. TNFAntikörper, aber auch die anderen Biologika, haben den Vorteil, dass sie evtl. auch extraintestinale Manifestationen der Erkrankung wie Pyoderma gangraenosum, Uveitis, Psoriasis und Gelenkbeteiligungen positiv beeinflussen können. • Dosierung: ➤ Tab. 31.3. • Nebenwirkungen:

– Allergien, insbesondere nach längeren Therapiepausen, Hautreaktionen, palmoplantare Psoriasis, Arthralgien, selten auch ein medikamentös induzierter Lupus. – Erhöhtes Infektionsrisiko, auch für schwere Infektionen (Tuberkulose, Listeriose, Histoplasmose, CMV-Kolitis, Pneumocystis-jiroveciiPneumonie, Reaktivierung von Hepatitis B). – Fraglich erhöhte Inzidenz von Melanomen, bei Kombination mit AZA sehr selten hepatosplenisches T-Zell-Lymphom. – Kontraindikation: Herzinsuffizienz (NYHA III–IV), multiple Sklerose. • Cave: Vor Beginn der Therapie, am besten bereits bei Erstdiagnose, Impfstatus komplettieren (insbesondere Pneumokokken, Influenza, Hepatitis B), Ausschluss einer latenten Tuberkulose (Rö-Thorax, IGRA), jährliche Kontrolle beim Dermatologen. Bei einer Kombinationstherapie aus mehreren immunsuppressiv wirkenden Medikamenten steigt das Risiko für Infektionen mit Hinzunahme jedes weiteren Medikaments deutlich an (gilt insbesondere für die Kombination mit Glukokortikoiden). Ältere Patienten, Patienten mit Komorbiditäten, Patienten mit stattgehabten schweren Infektionskrankheiten und Patienten mit Mangelernährung sind durch Infektionen besonders gefährdet. • Während der Schwangerschaft und der Stillzeit gelten Anti-TNFα-AK als sicher.

Tab. 31.3

TNFα-Antikörper zur Therapie der Colitis ulcerosa

Wirkstoff Infliximab, Biosimilars

Adalimumab, Biosimilars

Golimumab

Handelsname Verabreichung Dosierung • Remicade® • Remsima® • Inflectra® • Flixabi® • Zessly®

• Humira® • Amgevita® • Hulio® • Hyrimoz® • Idacio® • Imraldi® • Yuflyma® • Hukyndra® Simponi®

i. v. i. v. u. s. c. (Remsima®)

s. c.

s. c.

• 5 mg/kg KG Wo. 0, 2, 6, dann alle 8 Wo. • Bei unzureichender Wirkung Steigerung auf 10 mg/kg KG bzw. Verkürzung des Therapieintervalls auf 4 Wo.

• Wo. 0: 160 mg • Wo. 2: 80 mg • Dann 40 mg alle 2 Wo. • Bei unzureichender Wirkung Verkürzung des Therapieintervalls auf 40 mg/Wo.

• Wo. 0: 200 mg • Wo. 2: 100 mg • Dann alle 4 Wo. 50 mg o. 100 mg

Integrinantikörper Vedolizumab • Handelspräparat: Entyvio®. • Wirkungsweise: Blockade der Einwanderung von Leukozyten in die Schleimhaut des Darms durch Blockade des α4β7-Integrins an der Oberfläche aktivierter Lymphozyten.

• Therapeutischer Wert: Die Wirksamkeit bei mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa ist gesichert. Nach 6–10 Wo. sprechen etwa 50 % der Patienten an. Dieses Ansprechen bleibt über 1 J. weitgehend erhalten. Bei verzögertem Ansprechen ist evtl. ein Bridging mit Glukokortikoiden notwendig. Eine erste randomisierte Vergleichsstudie zweier Biologika zeigte unter Vedolizumab bei 31,3 % der Patienten mit Colitis ulcerosa eine Remission im Vergleich zu 22,5 % unter Adalimumab (primärer Endpunkt in Wo. 52). Allerdings waren mehr Patienten unter Adalimumab in einer steroidfreien Remission (21,8 % vs. 12,6 %). • Dosierung: i. v. 300 mg in Wo. 0, 2 und 6, dann alle 8 Wo.; alternativ: 300 mg i. v. Wo. 0 und 2, dann Fortsetzung der Therapie ab Wo. 6 mit s. c. 108 mg/Pen alle 2 Wo. • Nebenwirkungen (eher gering): Nasopharyngitis, Bronchitis, Kopfschmerzen, Arthralgien, Übelkeit, Fatigue. • Der Einsatz von Vedolizumab in der Schwangerschaft und Stillzeit gilt gemäß der aktualisierten ECCO-Leitlinie (Torres et al. 2022) als unbedenklich. IL12/IL23-Blocker Ustekinumab • Handelspräparat: Stelara®. • Wirkungsweise: monoklonaler Antikörper, Immunsuppressivum. Reduziert durch die Blockade von IL12/IL23 die Stimulierung natürlicher Killerzellen. • Therapeutischer Wert: seit Jahren zur Therapie von Psoriasis, seit 2016 zur Therapie bei Morbus Crohn, seit 2019 zur Therapie der mittelschweren bis schweren C. ulcerosa zugelassen. Relativ schneller Wirkungseintritt. Wirksamkeit bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapie bzw. Biologika sowohl in der akuten Phase (77 % Ansprechen nach 16 Wo.) als auch langfristig (klinische Remission Wo. 44 bei 43,8 %). • Dosierung: Erste Gabe i. v., Dosierung vom Körpergewicht abhängig (≤ 55 kg: 260 mg; zwischen 55 und 85 kg: 390 mg; ≥ 85 kg: 520 mg). 8 Wo. nach der ersten Gabe unabhängig vom Körpergewicht 90 mg s. c., weiter alle 8– 12 Wo. 90 mg s. c.

• Nebenwirkungen (eher gering): Nasopharyngitis, Schnupfen, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel, Juckreiz, Muskel- u. Gelenkschmerzen, Müdigkeit. • Der Einsatz von Ustekinumab in der Schwangerschaft und Stillzeit gilt gemäß der aktualisierten ECCO-Leitlinie (Torres et al. 2022) als unbedenklich. Tofacitinib pan-Januskinase-Inhibitor • Handelspräparat: Xeljanz®. • Wirkungsweise: Immunsuppressivum mit relativ schnellem Wirkungseintritt, hemmt die Januskinasen 1–3 und damit die Signalübertragung von unterschiedlichen Interleukinen und Interferonen. • Therapeutischer Wert: nachgewiesene Wirkung bei gegenüber konventioneller und anti-TNF-Therapie refraktärer moderater bis schwerer C. ulcerosa, seit 2018 zur Therapie der C. ulcerosa zugelassen. Eine therapeutische Wirksamkeit von Tofacitinib bei extraintestinalen Manifestationen ist bislang nicht eindeutig nachgewiesen. • Dosierung: p. o. 2 × 10 mg/d über 8 Wo., bei Ansprechen Reduktion der Dosis auf 2 × 5 mg/d. • Kontraindikationen: Leberzellinsuffizienz (Child C), Leukopenie (< 1 × 109/l), Lymphopenie (< 0,5 × 109/l), Anämie (< 8 g/dl), Schwangerschaft und Stillzeit. • Nebenwirkungen: Reaktivierung eines Herpes zoster (Impfung mit Shingrix® empfohlen), erhöhte Inzidenz tiefer Venenthrombosen bzw. Thromboembolien (bei zusätzlichen Risiken Antikoagulation empfohlen). Zur Risikominimierung bzgl. kardiovaskulärer Komplikationen, Thrombosen, Krebs und schweren Infektionen empfiehlt die EMA (10/2022) den Einsatz von JAK-Inhibitoren grundsätzlich nur bei fehlender therapeutischer Alternative bei Patienten > 65 J, bei Patienten mit erhöhtem Herzinfarkt- oder Schlaganfallrisiko, bei Rauchern bzw. bei erhöhtem Krebsrisiko. • Bei Schwangerschaft und Stillzeit ist Tofacitinib wegen teratogener Wirkung im Tierversuch kontraindiziert.

Filgotinib-JAK-1-Inhibitor • Handelspräparat: Jyseleca®. • Wirkungsweise: Immunsuppressivum mit relativ schnellem Wirkungseintritt, das die Januskinase 1 hemmt und damit die Aktivität des Immunsystems reduziert. • Therapeutischer Wert: Filgotinib ist seit 11/2021 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer C. ulcerosa zugelassen, bei denen konventionelle oder biologische Therapien nicht ausreichend wirksam waren, nicht mehr wirken oder nicht vertragen werden. • Dosierung: p. o. für Induktions- und Erhaltungstherapie 1 ×/d 1 Tbl. mit 200 mg (bei Nierenstörungen 100 mg/d), Induktionstherapie 10 bis max. 22 Wo, bei Nichtansprechen nach dieser Zeit absetzen. • Nebenwirkungen und Kontraindikationen: s. Tofacitinib. Upadacitinib-JAK-1-Inhibitor • Handelspräparat: Rinvoq®. • Wirkungsweise: Immunsuppressivum mit relativ schnellem Wirkungseintritt, das die Januskinase 1 hemmt und damit die Aktivität des Immunsystems reduziert. • Therapeutischer Wert: Upadacitinib ist seit 8/2022 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer C. ulcerosa zugelassen, bei denen konventionelle oder biologische Therapien nicht ausreichend wirksam waren, nicht mehr wirken oder nicht vertragen werden. • Dosierung: p. o. für Induktions- und Erhaltungstherapie 1 ×/d 1 Tbl. mit 45 mg, Induktionstherapie 8 Wo., Erhaltungstherapie mit 15 mg oder 30 g/d. • Nebenwirkungen u. Kontraindikationen: s. Tofacitinib. Ozanimod-S1P-Rezeptormodulator • Handelspräparat: Zeposia®.

• Wirkungsweise: Immunsuppressivum, moduliert die S1PRezeptorsubtypen 1 und 5 und führt damit zur Lymphozytenretention in lymphatischen Geweben. • Therapeutischer Wert: Ozanimod ist seit 11/2021 zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver C. ulcerosa zugelassen, wenn andere Therapien nicht ausreichend gewirkt haben oder nicht vertragen wurden. • Dosierung: schrittweise Erhöhung der Tagesdosis (1 ×/d) von 0,23 mg über 0,46 mg auf 0,92 mg. • Nebenwirkungen: Infektionen, Herzrhythmusstörungen (Bradyarrhythmie, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen), Hepatopathie, Hypertonie, Lungenfunktionsstörungen, Makulaödem, fötales Risiko (Kontrazeption während und bis 3 Mon. nach Behandlung) • Kontraindikationen: Herzinfarkt innerhalb der letzten 6 Mon., instabile Angina, Schlaganfall, dekompensierte Herzinsuffizienz (III/IV), AV-Block, Sick-Sinus-Syndrome, SA-Block, Schlafapnoe, gleichzeitige Einnahme von Monaminoxidase-Hemmern.

31.4. Rezidivprophylaxe Die Colitis ulcerosa ist durch eine hohe Rezidivrate gekennzeichnet. Durch eine medikamentöse Therapie lässt sich das Rezidivrisiko deutlich auf 20–30 %/J. senken.

31.4.1. Medikamentöse Therapie 5-Aminosalicylsäure Handelspräparate, Wirkungsweise und Nebenwirkungen: ➤ Kap. 31.3.2. • Therapeutischer Wert: – Eine deutliche Senkung der Rezidivrate im Vergleich zu Placebo um etwa 50 % ist für alle 5-ASA-freisetzenden Substanzen bei ausgedehnter und linksseitiger Kolitis gesichert. – Es bestehen keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit der verschiedenen galenischen Zubereitungen. Mesalazin ist

nebenwirkungsärmer als Salazosulfapyridin. – Bei distaler Colitis ulcerosa und Proktitis verhüten 5Aminosalicylsäure-Suppositorien, -Schäume und -Einläufe ebenfalls wirksam ein Rezidiv. – Eine konsequent durchgeführte medikamentöse Langzeittherapie hat wahrscheinlich auch karzinompräventiven Charakter. • Dosierung: – Mesalazin > 2 g/d p. o. – Salazosulfapyridin 2 g/d p. o. – Bei Proktitis 5-Aminosalicylsäure rektal ≥ 1 g/d, bei linksseitiger Colitis intermitt. rektale 5-ASA-Gabe 1–4 g jeweils 2 ×/Wo.; 5-ASA p. o. 1,6–3 g/d. – Wenn frühe oder gehäufte Schübe unter einer optimal dosierten Therapie mit 5-Aminosalicylaten auftreten, sollten Thiopurine zur Remissionserhaltung eingesetzt werden. TNFα-Antikörper sind ebenso wie Vedolizumab, Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib, Ustekinumab und auch Ozanimod zur Langzeittherapie geeignet, insbesondere, wenn die Remission durch das entsprechende Medikament erreicht werden konnte (➤ Tab. 31.3) Empfehlungen zur Therapiedauer sind bei fehlender Evidenz nicht möglich. E. coli Nissle • Handelspräparat: Mutaflor®. • Wirkungsweise: Dieser E.-coli-Stamm verändert die Bakterienflora und wirkt immunmodulierend. • Therapeutischer Wert: Der apathogene E.-coli-Stamm Nissle 1917 kann in begründeten Fällen als Alternative zu 5-Aminosalicylaten eingesetzt werden. • Dosierung: 2 × 100 mg/d dauerhaft. Fäkaler Mikrobiotatransfer, FMT („Stuhltransplantation“) Der FMT wird aufgrund seiner Effektivität in der Behandlung der rezidivierenden Clostridioides-difficile-Infektion (rCDI) i. d. R. als individueller Heilversuch

angewandt, so auch bei C. ulcerosa mit rCDI. Der Versuch, mit FMT C. ulcerosa zu behandeln, bleibt trotz einiger Studien mit positivem therapeutischem Effekt experimentell und sollte ausschließlich im Rahmen kontrollierter Studien durchgeführt werden. Eine Therapie mit FMT kann durchaus auch zu schwerwiegenden Komplikationen führen.

31.5. Supportive Therapie Patienten mit CU, insbesondere Kinder, haben ein erhöhtes Risiko für eine Mangelernährung und damit verbunden häufig einen isolierten Mikronährstoffmangel (Eisenmangel 30–70 %, 25-OH-Vitamin-D-Mangel 40–60  %, Folsäuremangel 5–10 %, Zink bzw. Selenmangel bei jeweils 20–30 %). Eine entsprechende Substitution wird bei nachgewiesenem Mangel empfohlen. Patienten mit Pouch sollten regelmäßig auf das Vorliegen eines Vitamin-D-, -B12und Eisenmangels untersucht werden. In der Remissionsphase kann die Substitution meist primär oral durchgeführt werden. Bei Unverträglichkeit oraler Präparate (z. B. Eisen) oder unzureichender Resorption (Eisen, Vitamin B12), insbesondere bei ausgeprägter entzündlicher Aktivität, ist eine parenterale Substitution erforderlich (Eisen bei Hb < 10 g/dl parenteral, bei Hb > 10 g/dl p. o.). Bei einzelnen Patienten sind verhaltenstherapeutische Ansätze hilfreich, um mit der lebenslangen Erkrankung besser umzugehen und schubauslösende Situationen besser bewältigen zu können.

31.5.1. Extraintestinale Manifestationen Siehe auch ➤ Kap. 32 und ➤ Kap. 56. Die primär sklerosierende Cholangitis und das Pyoderma gangraenosum bedürfen ebenso wie die Uveitis (möglichst zeitnahe Vorstellung beim Augenarzt) einer besonderen Therapie. Bei primär sklerosierender Cholangitis kann die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) in einer Dosierung von 13–15 mg/kg KG p. o. als Tagesdosis, verteilt auf 2–3 Einzeldosierungen, zu einer Besserung der erhöhten Laborparameter und einer Reduktion von Symptomen wie Juckreiz und Abgeschlagenheit führen. Eine höhere Dosis sollte vermieden werden. Allerdings ist umstritten, ob UDCA den chronischen Entzündungsverlauf der PSC positiv beeinflusst. Es gibt unverändert keine Standardtherapie der PSC.

Bei zur Leberzirrhose fortgeschrittener Erkrankung und zunehmendem Verlust der Leberfunktion ist die Lebertransplantation Therapie der Wahl. Beim Pyoderma gangraenosum werden systemisch wirksame Glukokortikoide und bei Therapieresistenz auch Azathioprin, Ciclosporin/Tacrolimus, TNFα-Antikörper, selten auch Dapsone, Mycophenolat bzw. Cyclophosphamid empfohlen. • Dosierung: – Prednisolon 1 mg/kg KG, max. 60 mg/d p. o. – Azathioprin 2–2,5 mg/kg KG/d – Ciclosporin 2 mg/kg KG/d i. v. (Zielspiegel 250–400 ng/ml), Tacrolimus 0,1–0,2 mg verteilt auf 2 ED (Zielspiegel 5–15 ng/ml) – Dosierung der TNFα-Antikörper: ➤ Tab. 31.3.

31.6. Besondere Situationen 31.6.1. Schwangerschaft Wie bei Morbus Crohn ist auch bei Colitis ulcerosa der Einfluss der Schwangerschaft auf die Erkrankung variabel, häufigere Schübe intrapartum und postpartum sind beschrieben. Umgekehrt kann die Aktivität der Erkrankung die Schwangerschaft negativ beeinflussen mit einer erhöhten Rate von Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht und Aborten. Die Therapie auch in der Schwangerschaft mit dem Ziel einer anhaltenden Remission durchzuführen, hat deshalb oberste Priorität. Lediglich Medikamente wie Methotrexat, Calcineurinantagonisten, JAK-Inhibitoren und Ozanimod dürfen nicht eingesetzt werden. Zur weiteren Information siehe: www.embryotox.de bzw. ECCO-Pregnancy Guideline (Torres et al. 2022). Cave ! Methotrexat, Calcineurininhibitoren, JAK-Inhibitoren, Ozanimod, Metronidazol sind während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Kommt es unter Azathioprin zu einer Schwangerschaft, sind in der Literatur keine signifikanten Probleme beschrieben, auch Stillen unter Azathioprin ist möglich. Azathioprin wird aber während der Schwangerschaft i. d. R. nicht neu angesetzt. TNFα-Antikörper können bei klarer Indikation ebenfalls verordnet werden. Die bisherige Empfehlung, nach dem 2. Trimenon abzusetzen, gilt nicht mehr. (Impfung von exponierten Kindern mit Lebendimpfstoffen erst nach dem 1. Lj.).

31.6.2. Colitis ulcerosa bei Kindern Hier gilt Ähnliches wie beim Morbus Crohn. Eine langfristige steroidfreie Remission ist für Wachstum und Entwicklung von Kindern von besonderer Bedeutung. • Prinzipiell werden von Kindergastroenterologen die gleichen Medikamente wie bei Erwachsenen eingesetzt, wobei zu beachten ist, dass Glukokortikoide zu einer Wachstumshemmung führen. Viele in der Erwachsenenmedizin eingesetzten Biologika, JAK-Inhibitoren und S1PRezeptormodulatoren sind bei Kindern jedoch nicht zugelassen. • Auch bei Kindern sollte an operative Verfahren gedacht werden, wenn die chronische Entzündung nicht zu kontrollieren ist. • Eine Ernährungstherapie mit enteraler Ernährung ist bei Colitis ulcerosa im Gegensatz zum Morbus Crohn i. d. R. nicht wirksam.

31.6.3. Toxisches Megakolon Cave Das toxische Megakolon stellt eine heute seltene, aber lebensbedrohliche Situation dar mit fulminantem, toxischem Verlauf der Colitis, Lähmung und Dilatation/evtl. Perforation des Kolons. Eine intensivmedizinische Betreuung durch Gastroenterologe und Viszeralchirurg mit mind. 2 ×/d gemeinsamer Visite ist angezeigt.

Eine maximale konservative Therapie sollte höchstens 3 d lang versucht werden: • Parenterale Ernährung • Antibiose mit Metronidazol 3 × 500 mg, Breitbandantibiotika • Hoch dosierte i. v. Glukokortikoidtherapie mit Prednisolon 250 mg/d oder Hydrokortison 4 × 100 mg/d i. v. Bei fehlender Besserung bzw. Verschlechterung muss zeitnah operiert werden (meist Kolektomie mit Anlage eines endständigen Ileostomas und Hartmann-Stumpfes). Erfolgreiche Therapien mit Cyclosporin, Infliximab, Leukozytenapherese sind beschrieben.

31.6.4. Pouchitis und Cuffitis nach ileoanaler Anastomose Pouchitis Häufigkeit und Diagnose: Eine Pouchitis tritt bei etwa 30 % der Patienten im Laufe von 2 J., bei > 50 % im weiteren postoperativen Verlauf auf. Nach dem Verlauf wird zwischen einer akuten, einer akut-rezidivierenden und einer chronischen Pouchitis unterschieden. Andere Einteilungen richten sich nach dem klinischen/therapeutischen Verlauf: antibiotikasensitive oder -refraktäre akute Pouchitis, rekurrierende und chronische Pouchitis (z. B. > 3 Mon.). Die Diagnose der akuten Pouchitis wird im sog. Pouchitis Disease Activity Index (PDAI) zusammengefasst. Bei chronischer Pouchitis muss ein Morbus Crohn, eine Infektion bzw. eine chirurgische Komplikation ausgeschlossen werden. Bei chronischer Pouchitis wird eine jährliche endoskopische Kontrolle empfohlen. Therapie: Als Primärtherapie der akuten Pouchitis werden Ciprofloxacin 2 × 250–500 mg/d über 2 Wo. oder Metronidazol 2–3 × 400 mg/d bzw. eine Kombination der beiden Antibiotika eingesetzt. Antibiotikarefraktäre Verlaufsformen sollten mit oralem oder lokalem Budesonid behandelt werden. Weitere Therapieoptionen können Infliximab, Adalimumab, Vedolizumab, Ustekinumab oder Calcineurininhibitoren sein. Zu der Probiotikamischung VSL#3® liegen ältere Studien mit relativ kleiner Fallzahl vor, die eine Wirksamkeit in der Remissionserhaltung der Pouchitis gezeigt haben.

Cuffitis Entzündung der Epithelmanschette zwischen Linea dentata und pouchanaler Anastomose. Eine Cuffitis mit typischerweise peranalen Blutungen, v. a. nach einer Doublestapled IPAA (ileo-pouch anal anastomosis), kann eine Pouch-Dysfunktion mit Symptomen ähnlich einer Pouchitis oder eines irritablen Pouch-Syndroms (IPS) verursachen. Therapie: Therapieversuch mit 5-ASA-Suppositorien, bei fehlendem Ansprechen endoskopische Mukosektomie oder Rest-Proktektomie.

31.7. Chirurgische Therapie Die restaurative Proktokolektomie, häufig mit Anlage eines ileoanalen Pouches, hat sich seit mehreren Jahrzehnten als Standardoperation zur Behandlung der therapierefraktären Colitis ulcerosa oder bei maligner Entartung im Rahmen der Erkrankung etabliert. Mit der ileoanalen Pouch-Operation kann dabei eine für die Betroffenen bestmögliche Lebensqualität mit durchschnittlich 5–6 Stuhlgängen/d und dem langfristigen Erhalt der Kontinenz in > 90 % erreicht werden. Die Operation mit Entfernung des gesamten Kolons und Rektums sollte unter immunsuppressiver Therapie und in der Notfallsituation i. d. R. dreizeitig mit passagerer Anlage eines protektiven Ileostomas erfolgen.

31.7.1. Operationsindikationen • Perforationen (gedeckt/offen): Notfallindikation • Therapierefraktäre lebensbedrohliche Blutung: dringliche Operation • Medikamentös nicht beherrschbarer akuter Schub: dringliche Operation • Gesicherte IEN/Dysplasie ohne endoskopische Abtragungsmöglichkeit • Kolorektales Karzinom oder hochgradige IEN unter C. ulcerosa • Frustrane medikamentöse Therapie mit vermehrten Nebenwirkungen • Wunsch des Patienten Cave

! Immunsuppressiva und/oder Glukokortikoidmedikation können die klinische Symptomatik einer toxischen Verlaufsform verschleiern.

Die Letalität der Notfalloperation bei Colitis ulcerosa beträgt bis zu 27 %. In der Hälfte der Fälle geht der Perforation kein Megakolon voraus. Die hohe Letalität lässt sich nur durch die rechtzeitige Operation senken. Die Inzidenz der schweren Blutung beträgt bis zu 5 % und macht 5–10 % der Notfalleingriffe aus. Sie ist definiert als massive intestinale Blutung mit Kreislaufinstabilität und Katecholaminpflicht oder einem Transfusionsbedarf > 4 Erythrozytenkonzentraten/24 h. Postoperative Komplikationen treten unter einer Therapie mit > 20 mg/d Prednisolonäquivalent gehäuft auf. Der Einfluss einer laufenden Therapie mit Thiopurinen bzw. Biologika wird kontrovers diskutiert. Dringliche Operation Der Begriff dringlich wird als Zeitspanne von max. 72 h definiert, während derer durch maximale medikamentöse und intensivmedizinische Maßnahmen versucht werden sollte, den Patienten von der drohenden Notfall- in eine möglichst elektive Situation zu bringen. Dringliche OP-Indikationen bestehen • bei medikamentös therapierefraktärem fulminantem Schub, • bei therapierefraktärem toxischem Megakolon und • bei anhaltender therapierefraktärer Blutung. Diagnose und Therapie eines medikamentös therapierefraktären Schubs werden interdisziplinär (Gastroenterologe/Viszeralchirurg) entschieden. Elektive Operation Absolute Indikationen sind • ein kolorektales Karzinom,

• eine gesicherte hochgradige intraepitheliale Neoplasie (IEN), die endoskopisch nicht entfernt werden kann, • eine in ihrer Dignität nicht sicher klärbare Stenose. Weitere Indikation zur chirurgischen Therapie ist ein trotz Einsatzes von Immunsuppressiva schwerer therapierefraktärer Verlauf mit fortbestehendem schwerem Krankheitsgefühl und Wachstumsstörungen bei Kindern und Jugendlichen. Eine relative Indikation besteht bei einer durch Referenzpathologie bestätigten flachen niedriggradigen IEN, die endoskopisch nicht entfernt werden kann. Eine Operation stellt für viele Patienten auch ohne Nachweis von IEN eine Alternative zur dauerhaften medikamentösen Therapie dar. Auch durch ein permanentes Ileostoma kann die Lebensqualität nicht selten deutlich gebessert werden. Karzinomrisiko, Überwachungsstrategie Das Kolonkarzinomrisiko ist bei Patienten mit C. ulcerosa in Abhängigkeit von der Ausdehnung, entzündlichen Aktivität und Dauer der Erkrankung erhöht. Das genaue Ausmaß des Karzinomrisikoanstiegs ist nicht abschließend geklärt, scheint jedoch deutlich niedriger zu sein, als früher angenommen (1, 3 u. 7 % nach 10, 20 u. 30 J.). Zur Festlegung der Überwachungsstrategie sollte 6–8 J. nach Krankheitsbeginn unabhängig von der Krankheitsaktivität bei jedem CU-Patienten eine Kontrollkoloskopie durchgeführt werden. Das Intervall der Kontrollkoloskopien richtet sich nach einer Risikostratifizierung (➤ Tab. 31.1; hohes Risiko jährlich, intermediäres Risiko alle 2–3 J., niedriges Risiko alle 4 J.). Bei PSC wird nach der Diagnose eine jährliche Kontrollkoloskopie mit Entnahme gezielter Biopsien sowie randomisierten Biopsien empfohlen. Tritt unter Beobachtung eine auch asymptomatische Stenose auf, ist in fast jedem zweiten Fall mit einem Karzinom zu rechnen.

31.7.2. Chirurgische Behandlungsprinzipien Die restaurative Proktokolektomie mit ileopouchanaler Anastomose (IPAA) in Form eines J-Pouches und Anlage eines passageren, protektiven Ileostomas in Form eines doppelläufigen Stomas (sog. Loop-Ileostomie) ist als

Standardverfahren anerkannt und sollte nur an Zentren mit entsprechender Erfahrung wenn möglich laparoskopisch durchgeführt werden. Bei dieser Resektion verbleibt i. d. R. ein nicht höher als 2 cm breiter Saum von Rektumschleimhaut, der in 2- bis 3-jährigen Abständen lebenslang nachbeobachtet werden sollte. Patienten müssen präoperativ über die möglichen Folgen der Operation, z. B. Folgen für Fertilität, Schwangerschaft und Entbindung, über die Gefahr des Stuhlschmierens, die Möglichkeit einer akuten bzw. chronischen Pouchitis und eine postoperativ erhöhte Stuhlfrequenz aufgeklärt werden. ! Kontraindikation für eine primäre restaurative Proktokolektomie ist eine bereits bestehende Inkontinenz. ! Im Falle eines Karzinoms ist unter Einhaltung der allgemeinen onkologischen Kriterien die primäre restaurative Proktokolektomie mit IPAA möglich. Die Proktokolektomie mit Anlage eines definitiven Stomas ist alternativ in bestimmten Situationen notwendig. Sie weist vergleichbare Ergebnisse in Bezug auf Heilung und Lebensqualität auf. Schwere Verlaufsformen der Colitis ulcerosa, insbesondere in Verbindung mit einer notfallmäßigen Operation, machen eine Diskontinuitäts-Kolektomie erforderlich. Das Rektum wird primär belassen und erst nach Erholung der Patienten, im Allgemeinen 6 Mon. später, die definitive Versorgung, evtl. mit Pouch, nachgeholt (dreizeitige bzw. modifiziert zweizeitige OP). In einzelnen Fällen kann bei guter Rektumcompliance und guter Schließmuskelfunktion eine Kolektomie unter Belassung des Rektums in einer Länge von etwa 10 cm mit Anlage einer Ileorektostomie durchgeführt werden, z. B. bei jungen Patienten mit Wunsch nach möglichst uneingeschränkter Fertilität. Wegen rekurrenter Proktitiden und langfristig auftretender Karzinome im belassenen Rektum muss bei etwa 10–20 % dieser Patienten schließlich längerfristig doch eine Rektumexstirpation durchgeführt werden. Die laparoskopische restaurative Proktokolektomie sollte der Standard der operativen Therapie sein und möglichst nur an Zentren mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden.

Colitis indeterminata: In etwa 7 % der Fälle (bei Kindern und Jugendlichen bei bis zu 22 %) ist die histologische Zuordnung einer Kolitis – Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn – nicht eindeutig möglich. Bei Colitis indeterminata ohne anorektales Fistelleiden und entsprechender Operationsindikation kann eine restaurative Proktokolektomie dem Patienten nach Aufklärung der damit verbundenen Risiken angeboten werden. Die Datenlage bzgl. eines möglichen schlechteren Outcomes ist widersprüchlich.

31.7.3. Ergebnisse • Die Letalität des Elektiveingriffs liegt bei < 1 %, die einer Notfalloperation mit bis zu 27 % beträchtlich höher. • 80–90 % der Patienten mit einer pouchanalen Anastomose können ein nahezu normales Leben führen. Nächtliche Stuhlentleerungen sind bei ihnen selten. Die Stuhlfrequenz liegt nach 1 J. üblicherweise zwischen 4 und 6 Entleerungen/d.

31.7.4. Komplikationen • Bei den übrigen Patienten können Pouchitiden auftreten, • oft auch erst nach Monaten rektovaginale Fisteln, • gedeckte Insuffizienzen, • Abszesse im Beckenbereich und • schwere Inkontinenz. Diese Komplikationen können Rezidiveingriffe erfordern, gelegentlich sogar die Entfernung des Pouches und die Anlage eines endständigen Ileostomas. Wichtig für die Praxis • Die Erkrankung kann sehr unterschiedlich verlaufen, bei der Hälfte der Patienten ist der Verlauf mild und mit 5-Aminosalicylsäure zu beherrschen. • Eine längerfristige Gabe von Glukokortikoiden (über 3 Mon.) ist nicht sinnvoll und mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden.

• 5-Aminosalicylsäure sollte 1 ×/d als Gesamtdosis gegeben werden, eine Kombination von oraler und rektaler Applikation ist der alleinigen oralen Gabe unabhängig vom Befallsmuster überlegen. • Nur eine Minderheit der Patienten muss dauerhaft mit Thiopurinen oder Immunsuppressiva behandelt werden. Informationen für Patienten Informationen für Patienten sind auf der Homepage der Gastro-Liga (www.dgvs.de/service/servie-fuer-patienten/gastro-liga/) sowie der DCCV (www.dccv.de/) abrufbar.

Literatur Cohen NA, Rubin DT: New Targets in Inflammatory Bowel Disease Therapy. Curr Opin Gastroenterol 37 (2021) 357–363. Danese S, Fiorino G, Peyrin-Biroulet L: Positioning Therapies in Ulcerative Colitis Clin Gastroenterol Hepatol 18 (2020) 1280–1290. Fumery M, Singh S, Dulai PS et al.: History of Adult Ulcerative Colitis in Population-based Cohorts: A Systematic Review Clin Gastrolenterol Hepatol 16 (2018) 343–356. Grossberg LB, Papamichael K, Cheifetz AS: Review Article: Emerging Drug Therapies in Inflammatory Bowel Disease. Aliment Pharmacol Ther 55 (2022) 789–804. Hammer T, Langholz E: The epidemiology of inflammatory bowel disease: balance between East and West? A narrative review. Dig Med Res 3 (2020) 48–61. Kucharzik T, Dignaß A, Atreya R et al.: Aktualisierte S3-Leitlinie Colitis ulcerosa – Living Guideline. Z Gastroenterol 58 (2020) 241–326. Kucharzik T, Koletzko S, Kannengießer K, Dignaß A: Colitis ulcerosa – Diagnostische und therapeutische Algorithmen. Dtsch Arztebl Int 117 (2020) 564–573. doi: 10.3238/arztebl.2020.0564.

Mahadevan U, Long MD, Kane SV et al.: Pregnancy and Neonatal Outcomes After Fetal Exposure to Biologics and Thiopurines Among Women With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 160 (2021) 1131–1139. Paik J: Ozanimod: A Review in Ulcerative Colitis. Drugs 82 (2022) 1303–1313. Paschos P, Katsoula A, Giouleme O et al.: Tofacitinib for induction of remission in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Ann Gastroenterol 31 (2018) 572–582. Rath T, Atreya R, Neurath MF: Is histological healing a feasible endpoint in ulcerative colitis? Expert Rev Gastroenterol Hepatol 15(6) (2021) 665–674. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, Jr. et al.: Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis. N Engl J Med 381 (2019) 1215–1226. Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R et al.: Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 381 (2019) 1201– 1214. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S et al.: The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 55 (2006) 749–753. Singh S, Feuerstein JD, Binion DG et al.: AGA technical review on the management of mild-to-moderate ulcerative colitis. Gastroenterology 156 (2019) 769–808. Singh S, Fumery M, Sandborn WJ, Murad MH: Systematic review with network meta-analysis: first- and second-line pharmacotherapy for moderate-severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 47 (2018) 162– 175. Torres J, Chaparro M, Julsgaard M et al.: European Crohn’s and Colitis Guidelines on Sexuality, Fertility, Pregnancy, and Lactation. JCC XX (2022) 1–27. Williams JG, Alam MF, Alrubaiy L et al.: Infliximab versus ciclosporin for steroid-resistant acute severe ulcerative colitis (CONSTRUCT): a mixed methods, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 1 (2016) 15–24.

Ytterberg SR et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. New Engl J Med 386(4) (2022) 316–326.

Kapitel 32: Morbus Crohn Andreas Stallmach und Martin Kreis

32.1 Vorbemerkungen  32.2 Verlauf und Prognose  32.3 Diagnostik  32.4 Konservative Therapie  32.4.1 Therapieplanung und voraussetzungen  32.4.2 Akuter Schub, aktive Erkrankung  32.4.3 Chronisch-aktive oder refraktäre Erkrankung  32.5 Rezidivprophylaxe  32.5.1 5-Aminosalicylsäure  32.5.2 Azathioprin  32.5.3 Infliximab, Adalimumab 

32.5.4 Vedolizumab, Ustekinumab, Risankizumab  32.5.5 Ernährungstherapie  32.5.6 Therapie der Autoren  32.6 Nichtindizierte und experimentelle Therapieformen  32.7 Supportive Maßnahmen  32.7.1 Mangelzustände  32.7.2 Gallensäuremalabsorption  32.7.3 Extraintestinale Manifestationen  32.8 Besondere Situationen: Schwangerschaft  32.9 Chirurgische Aspekte  32.9.1 Operationsindikationen  32.9.2 Behandlungsprinzipien  32.9.3 Postoperative Ergebnisse 

Kernaussagen • Der Verlauf des Morbus Crohn ist sehr unterschiedlich. • Etwa 50 % der Patienten haben einen günstigen Verlauf und müssen weder mit Glukokortikoiden noch anderen

Immunsuppressiva behandelt oder wegen des Morbus Crohn operiert werden. • Eine frühzeitige Einschätzung des wahrscheinlichen Verlaufs ist für die Therapieoptimierung von hoher Bedeutung. • Im akuten Schub mit mittlerer oder hoher Krankheitsaktivität ist i. d. R. die Behandlung mit systemisch wirkenden Glukokortikoiden indiziert. Kontinuierliche oder wiederholte Steroidbehandlungen sollen vermieden werden. • Bei komplexen Verläufen muss das therapeutische Vorgehen zwischen Chirurgie und konservativer Medizin individuell abgestimmt werden. • Eine adäquate langfristige immunsuppressive Therapie mit Azathioprin (alternativ 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) oder Biologika (TNF-Antikörper, IntegrinAntikörper, IL12-/IL23-oder IL-23-Antikörper, JAKInhibitoren), sollte frühzeitig bei chronischer Krankheitsaktivität oder häufigen Schüben eingeleitet werden. • Symptomatische intestinale Stenosen stellen i. d. R. elektive Operationsindikationen dar; alternativ kann eine endoskopisch-interventionelle Behandlung geprüft werden. • Absolute Operationsindikationen sind freie und gedeckte Perforationen, schwere peranale Blutungen und ein durch konservative Therapie nicht beherrschbarer Ileus.

32.1. Vorbemerkungen Der Morbus Crohn ist wie die Colitis ulcerosa eine genetisch determinierte entzündliche Systemerkrankung. Hauptmanifestationsort ist der gesamte Gastrointestinaltrakt mit bevorzugtem Befall im terminalen Ileum und/oder Kolon. Extraintestinale Manifestationen (z. B. Gelenke, Haut, Augen) sind häufig. Die Erkrankung ist meist durch ein diskontinuierliches Befallsmuster mit gleichzeitigem Befall voneinander entfernt liegender Abschnitte des Gastrointestinaltrakts charakterisiert. Beim Morbus Crohn sind die führenden klinischen Symptome: • Diarrhöen und • abdominelle Schmerzen (meist im rechten Unterbauch) sowie • eine Gewichtsabnahme bzw. Wachstumsverzögerungen (bei Kindern und Jugendlichen). Patienten mit Morbus Crohn entwickeln in mehr als ⅓ der Fälle extraintestinale Symptome als Ausdruck der Systemerkrankung und in ca. 50 % Komplikationen (➤ Tab. 32.1).

Tab. 32.1

Extraintestinale Manifestationen und Komplikationen

bei Morbus Crohn Extraintestinale Manifestationen Haut

Gelenke

Augen

Lungenfunktionsstörungen

Weitere

• Erythema nodosum • Pyoderma gangraenosum

• Befall des Achsenskeletts (z. B. auch Sakroiliitis) • Peripherer Gelenkbefall • Monarthritis

• Episkleritis • Iridozyklitis • Uveitis

• Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie (BOOP) • Alveolitis • Lungenfibrose

• Perimyokarditis • thromboembolische Veränderungen

• autoimmunhämolytische Anämie • Amyloidose

Komplikationen Vitaminmangel: A, B12, C, D, E, K

Mineralmangel: Eisen, Kalzium, Magnesium, Zink

• Osteomalazie • Muskelatrophie • Nachtblindheit • sensorische Funktionsstörungen • Hyperkeratosen • Anämie

Anämie (häufigster Mangelzustand) Osteomalazie Gerinnungsstörungen Wachstumsstörung

Eiweißmangel

Ödeme

Hyperoxalurie, Wasserverlust

Nierensteine

Gallensäurenmalabsorption

Gallensteine

Trotz intensiver Forschungsarbeiten ist die Ätiologie der Erkrankung nicht vollständig verstanden. Gesichert sind (poly)genetische Veränderungen und Umwelteinflüsse, die zu einer

defekten gastrointestinalen Barriere mit Störungen im angeborenen und erworbenen Immunsystem führen. Veränderungen im gastrointestinalen Mikrobiom sind mit dem Krankheitsverlauf und dem Therapieansprechen assoziiert. Bei der Erkrankung werden vermehrt proinflammatorische Mediatoren freigesetzt. Die zurzeit etablierten medikamentösen Behandlungsstrategien zielen auf eine Inhibition dieser Mediatoren ab; der den Erkrankungen zugrunde liegende Barrieredefekt des Darms wird nicht behandelt.

32.2. Verlauf und Prognose Epidemiologische Studien zeigen, dass der Verlauf bei Patienten mit Morbus Crohn sehr unterschiedlich ist. Etwa 40–50 % der Patienten haben einen zur Diagnose führenden Krankheitsschub und im weiteren Verlauf eine relativ niedrige Krankheitsaktivität. Jeweils ¼ der Patienten weist eine chronische Krankheitsaktivität oder einen Wechsel von akuten Schüben mit mehr oder weniger langen Phasen der Remission auf. Diese Patienten haben einen komplexen Verlauf und müssen sich häufig auch einer Operation unterziehen (➤ Kap. 32.9). • Wenn bei Patienten mit Morbus Crohn das terminale Ileum oder nur das Kolon befallen ist bzw. das Ileum und das Kolon befallen sind, sind diese Befallsmuster beim individuellen Patienten im Krankheitsverlauf relativ stabil. Im Gegensatz zum Befallsmuster verändert sich das Krankheitsverhalten; während in den ersten Jahren die entzündliche, die Darmwand nicht stenosierende oder

penetrierende Aktivität im Vordergrund steht, kommt es im weiteren Verlauf zur Ausbildung von Fisteln oder Stenosen. • Fisteln treten kumulativ bei insgesamt 30 % der Patienten auf und sind insbesondere bei Manifestation als perianale oder perirektale Fisteln ein wesentliches Problem. • Auch Operationen heilen den Patienten nicht von der Grunderkrankung; nach Operationen können Rezidive auftreten, die ggf. eine erneute Behandlung (medikamentös, interventionell oder chirurgisch) notwendig machen. Die Remissionsdauer nach operativen Eingriffen ist häufig länger als nach medikamentösinduzierter Remission. • Die Erkrankung begleitet die Patienten über viele Lebensdekaden; meist nimmt die entzündliche Aktivität im Alter ab.

32.3. Diagnostik Grundsätzlich muss zwischen der Erstdiagnostik und der Diagnostik im Verlauf unterschieden werden. In der Erstdiagnostik ist die Endoskopie (➤ Abb. 32.1) einschließlich Histologie von zentraler Bedeutung. Die Sicherung der auf klinischen Symptomen beruhenden Verdachtsdiagnose erfolgt durch die endoskopische Untersuchung des Kolons und terminalen Ileums sowie des oberen Gastrointestinaltrakts einschließlich der Entnahme von Stufenbiopsien. Zur Untersuchung des Dünndarms ist im Rahmen der Erstdiagnostik eine transabdominelle Sonographie, kapselbasierte Videoendoskopie oder Kernspindarstellung des Dünndarms (MRT) indiziert.

Abb. 32.1  Typische Ulzera bei steroidrefraktärer Kolitis Crohn im Sigma (54-jähriger Patient, Raucher) [T436] Die Verlaufsdiagnostik muss sich immer an der aktuellen Situation orientieren. Ein reines an den Symptomen orientiertes Vorgehen ist nicht mehr ausreichend. Verschiedene diagnostische Verfahren einschließlich Sonographie und der Bestimmung fäkaler Entzündungsmarker können die Krankheitsaktivität besser abbilden. • Die Krankheitsaktivität wird durch die sorgfältige Erhebung von Krankheitssymptomen und einigen wenigen Laborparametern (Blutbild, C-reaktives Protein, fäkales Calprotektin) erfasst. Die transabdominelle Sonographie mit Darstellung entzündlich veränderter Darmsegmente ist i. d. R. sehr hilfreich; eine Endoskopie zur

Erfassung der Krankheitsaktivität ist nur in besonderen Situationen (z. B. Eskalierung der Therapie, Planung eines operativen Eingriffs) notwendig. • Extraintestinale Manifestationen und Komplikationen werden im Wesentlichen klinisch, sonographisch – Nierenund Gallensteine – und laborchemisch – Mangel an Eisen, Vitaminen und Spurenelementen – erfasst. • Zurzeit haben molekulargenetische oder serologische Marker (z. B. ASCA-/ANCA-Antikörper) weder in der Erstdiagnose noch in der Verlaufsbeurteilung einen Stellenwert. • Mikrobiologische Untersuchungen des Stuhls, ggf. verbunden mit serologischen Tests, einschließlich Untersuchungen auf C. difficile und ZytomegalievirusInfektionen (CMV) sind in der Primärdiagnostik sowie bei Auftreten eines Schubs, insbesondere bei steroidvorbehandelten Patienten, zum Ausschluss einer infektiösen Genese oder Superinfektion notwendig.

32.4. Konservative Therapie 32.4.1. Therapieplanung und -voraussetzungen Als Faustregel gilt • Es muss zwischen der Therapie der akuten Krankheitssituation und dem Remissionserhalt unterschieden werden. • Die Therapie richtet sich nach der Krankheitsaktivität und dem Befallsmuster unter Berücksichtigung möglicher

Komplikationen (z. B. Fisteln, extraintestinale Manifestationen etc.).

In Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität werden im Sinne eines akzelerierten Step-up-Konzepts (rasche Therapieeskalation bei ausbleibender Wirkung) • 5-Aminosalicylate/Budesonid (Basistherapeutika), • systemisch wirkende Steroide oder • Biologika (TNF-α-Antikörper, Integrin-Antikörper, IL12/IL23-Antikörper, IL-23-Antikörper), • JAK-Inhibitoren eingesetzt (➤ Abb. 32.2).

Abb. 32.2  Stufentherapie des Morbus Crohn [L231] Eine entzündliche Krankheitsaktivität muss von Komplikationen (z. B. Superinfektion [C. diff., CMV-Infektion], Abszesse, narbige Stenosen, distales Kurzdarmsyndrom mit Gallensäuremalabsorption) abgegrenzt werden.

32.4.2. Akuter Schub, aktive Erkrankung Basistherapeutika 5-Aminosalicylsäure/Mesalazin

Handelspräparate: z. B. Salofalk®, Claversal®, Pentasa®, Mezavant®, Asacolitin®. Wirkungsweise: Mesalazin wirkt antiinflammatorisch und gegen reaktive Sauerstoffspezies in der Darmwand (kein systemischer Effekt!). Therapeutischer Wert: • Mesalazin gehört zu den Basistherapeutika; die Wirkung ist schwach. • Bei Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität kann Mesalazin als Alternative zu einer symptomatischen Therapie oder zu Budesonid eingesetzt werden. • Wirkungseintritt nach 2–6 Wo. bei Gabe von hohen Dosierungen. Dosierung und Anwendung: • Mesalazin ist nur in hohen Dosen ≥ 3–4 g/d wirksam. • Vermutlich kann – wie neuere Studien für die Behandlung der Colitis ulcerosa zeigen – auch bei Morbus Crohn die Gesamtdosis einmal täglich eingenommen werden; sie muss nicht auf mehrere Einzeldosen verteilt werden. Nebenwirkungen sind relativ selten. Beobachtet wurden: • Pankreatitis • Akute entzündliche Nierenerkrankungen, tubuläre Nierenschädigungen bei der Langzeittherapie (Urinstatuskontrolle) • Perikarditis

Salazosulfapyridin (SASP, Olsalazin) Handelspräparate: z. B. Azulfidine®, Colo Pleon®, Dipentum®. Wirkungsweise: SASP ist ein Doppelmolekül (Azo-Verbindung) aus der 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin. Durch bakterielle Spaltung im Dickdarm wird 5-Aminosalicylsäure aus dem SASP freigesetzt. Olsalazin besteht aus zwei – durch eine Azo-Brücke – verbundenen 5-ASA-Molekülen. Die Trägersubstanz Sulfapyridin bei Salazosulfapyridin (SASP) ist wahrscheinlich für den Darm wirkungslos, aber für einen wesentlichen Teil der Nebenwirkungen verantwortlich. Therapeutischer Wert: • Aufgrund der Freisetzung ist eine Wirkung dieser Präparate nur bei Kolonbefall zu erwarten. • Die Wirkung ist deutlich geringer als die der Glukokortikoide, Vergleiche zu Mesalazin-Präparaten liegen bei akutem Schub nicht vor. • Bei Patienten mit gleichzeitigen Arthralgien kann ein Behandlungsversuch mit SASP durchgeführt werden. Diese besondere Situation reflektiert wahrscheinlich heutzutage noch die einzig verbliebene Indikation für SASP. Dosierung: • Sulfasalazin 3–4 g/d. • Für Olsalazin ist die wirksame Dosis bei Morbus Crohn nicht exakt definiert.

Nebenwirkungen treten unter Therapie mit Salazosulfapyridin bei 20–30 % der Patienten auf: • Häufig und dosisabhängig sind Übelkeit – eine langsame Steigerung der Dosis verbessert die Verträglichkeit – und insbesondere Kopfschmerzen. • Oligospermie, Hautreaktionen, Sulfonamidüberempfindlichkeit, Blutbildveränderungen. • Selten und dosisunabhängig sind Knochenmarkdepression, Perikarditis, Pankreatitis sowie verschiedene weitere Organstörungen. • Nebenwirkungen unter Behandlung mit Olsalazin – Diarrhö und wie bei Mesalazin beschrieben – sind insgesamt deutlich seltener als bei Behandlung mit SASP (ca. 10 % der Patienten). Budesonid Handelspräparate: z. B. Budenofalk®, Entocort®. Wirkungsweise: Budesonid ist ein synthetisches Glukokortikoid mit einer ca. 40- bis 60-fach höheren Rezeptoraffinität als Prednison. • Nach intestinaler Absorption unterliegt Budesonid in der Leber einem hohen First-Pass-Effekt (> 90 %), wodurch Abbauprodukte mit deutlich niedriger Rezeptoraffinität entstehen. • Hieraus resultieren weniger systemische Nebenwirkungen als bei einer Prednison-Therapie.

• Budesonid wird als Slow-Release-Präparation eingesetzt, d. h. der Wirkstoff wird pH-abhängig im distalen Dünn- und proximalen Dickdarm freigesetzt und wirkt dort lokal. Therapeutischer Wert: • Aufgrund der Freisetzung ist eine Wirkung von Budesonid bei distalem Dünndarm- und proximalem Dickdarmbefall („ileozökaler Crohn“) zu erwarten. • Die Wirkung ist geringer als die systemisch wirkender Kortikoide; insbesondere bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und extraintestinalen Komplikationen. Dosierung: • Budesonid 3 × 3 mg/d oder 1 × 9 mg/d. • Nach 6–8 Wo. stufenweise Dosisreduktion auf 6 mg und Absetzen. Die langfristige Gabe ist nicht gesichert wirksam. Nebenwirkungen treten unter Therapie mit Budesonid bei 20– 30 % der Patienten auf: Wie bei Glukokortikoiden beschrieben; insgesamt aber deutlich seltener und weniger ausgeprägt. Glukokortikoide Handelspräparate: z. B. Decortin H, Prednisolon, Urbason. Wirkungsweise: Glukokortikoide wirken antientzündlich mit breiter Aktivität an allen Entzündungszellen. Der therapeutische Wert ist durch zahlreiche Studien und mehrere Metaanalysen gesichert.

• Die klinische Wirkung tritt meist innerhalb von 7–14 d ein. • Glukokortikoide stellen das zentrale Medikament in der Behandlung des akuten Schubs dar. Dosierung: Prednison-Äquivalent: • 1 mg/kg KG/d, max. 75 mg/d. • Wöchentliche Reduktion über 6–10 Wo. auf bis zu 10 mg/d, dann konsequente Reduktion und Absetzen nach weiteren 4 Wo. • Zur Osteoporoseprophylaxe ist bei längerfristiger Steroidapplikation die gleichzeitige Substitution von Vitamin D3 und Kalzium sinnvoll. Nebenwirkungen: • Die Nebenwirkungen einer systemischen Kortikoidtherapie sind umfangreich und werden durch die Behandlungsdauer und Dosierung bestimmt. • In bis 70 % treten in unterschiedlicher Häufigkeit folgende Nebenwirkungen auf: – „Vollmondgesicht“ – „Stiernacken“ – Steroidakne – Ödeme – Myopathien – Osteoporose – Aseptische Knochennekrosen – Striae rubrae – Glaukom

– Katarakt – Verschlechterung der Glukosetoleranz (Diabetes mellitus) – Arterielle Hypertonie – Wachstumsstörungen bei Kindern – Erhöhung des Infektrisikos – Neuropsychiatrische Symptome wie Konvulsionen, Schlaflosigkeit, Euphorie, Depressionen und Psychosen Künstliche enterale Ernährung Handelspräparate: z. B. Survimed®, Peptisorb, Providextra, Elemental O28, Isosource MCT, Modulen IBD und zahlreiche andere Sondenkosten. Die Wirkungsweise ist nicht geklärt: • Für den Morbus Crohn gibt es keine spezielle, wissenschaftlich belegte Exklusionsdiät, die die Erkrankung heilt oder bessert. • Grundsätzlich bestehen gute Möglichkeiten, den Allgemeinzustand und den Krankheitsverlauf mit diätetischen Maßnahmen zu beeinflussen. Wahrscheinlich ist die Sicherung der Kalorienzufuhr entscheidend, da auch eine ausreichende orale Normalkost, wenn sie vertragen wird, und die total parenterale Ernährung vergleichbare Effekte erzielen. Therapeutischer Wert:

• Bei Kindern und Jugendlichen ist eine enterale Ernährung als gleichwertige Alternative zur Steroidtherapie anzusehen. • Bei Patienten mit Mangelernährung und bei Patienten mit ausgedehntem Dünndarmbefall ist eine enterale Ernährung als Zusatztherapie einzusetzen. Dosierung und Anwendung: • Empfohlen werden als Zusatzernährung ca. 600 kcal/d • Einschleichend, um eine osmotische Diarrhö zu vermeiden • Applikation über Duodenalsonden, wenn subjektiv eine orale Zufuhr schlecht verträglich ist Nebenwirkungen: • Osmotische Diarrhö • Magenbeschwerden • Subjektive Unverträglichkeit Therapie der Autoren • Bei leichter bis moderater Aktivität und ileozökalem Befall Budesonid, z. B. Budenofalk oder Entocort, 9 mg/d, alternativ 4 g/d Mesalazin • Bei hoher Aktivität Prednison, z. B. Decortin H, entsprechend ➤ Tab. 32.2 • Bei Steroidabhängigkeit, häufigen Schüben oder chronischer Krankheitsaktivität frühzeitig immunsuppressive Therapie mit Azathioprin oder Biologika

• Bei perirektalen Fisteln bzw. Fistelsystemen konsequente chirurgische Therapie (Drainagen mittels Seton-Einlage) in Kombination mit immunsuppressiver Therapie (Azathioprin oder primär anti-TNF-Antikörper) • Bei Kindern mit Wachstumsstörung Versuch mit enteraler Ernährung, alternativ Prednisolon 1 mg/kg KG/d in Kombination mit Immunsuppressiva Tab. 32.2

Steroidtherapie bei Morbus Crohn

Woche

Prednison-Äquivalent [mg]

1

60

2

40

3

30

4

25

5

20

6

15

7–10

10

11–14

Konsequente Reduktion und Absetzen

32.4.3. Chronisch-aktive oder refraktäre Erkrankung In Abhängigkeit von der Krankheitssituation muss zwischen einer refraktären Erkrankung und einer chronisch-aktiven Erkrankung unter besonderer Berücksichtigung der

Krankheitsaktivität differenziert werden. Generell ist bei refraktärer Situation mit hoher Krankheitsaktivität eine rasch wirksame Therapie einzuleiten. Chirurgische Interventionen sind mit den Möglichkeiten einer medikamentösen Therapie abzuwägen. Azathioprin/6-Mercaptopurin (6-MP) Handelspräparate: z. B. Imurek®, Azafalk®, Zytrim®. Wirkungsweise: • Azathioprin ist ein Pro-Drug, dass durch die Thiopurinmethyltransferase (TPMT) zu 6-Mercaptopurin verstoffwechselt wird, welches die eigentliche Wirkung entfaltet. • Azathioprin/6-MP wirkt immunsuppressiv, insbesondere durch die Induktion einer Apotose von Lymphozyten. Therapeutischer Wert: • Es ist zu beachten, dass die Wirkung erst nach 6–8 Wo., manchmal auch später, einsetzt. Über ein Versagen der Therapie ist somit frühestens nach 3 Mon. zu entscheiden. • Vor diesem Hintergrund ist der Einsatz bei Patienten mit einem Nichtansprechen (Therapierefraktärität) nicht sinnvoll; die Wertigkeit liegt im Einsatz bei Patienten mit Steroidabhängigkeit. In ca. 50 % der Fälle können diese abgesetzt werden. • Bei Patienten mit perirektalen Fisteln/Fistelsystemen kommt es in ⅓ der Fälle zur Besserung bzw. zum Verschluss der

Fisteln. • Azathioprin kann in Kombination mit Biologika (z. B. Infliximab) zur Wirkungsverstärkung dieser eingesetzt werden. Dosierung und Therapiedauer: • 2,0–2,5 mg/kg KG/d. • Die Therapie sollte über mind. 4–5 J. fortgeführt werden. Nebenwirkungen: Insgesamt treten bei ca. 30 % der Patienten Nebenwirkungen auf, die zur Beendigung der Therapie führen: • Knochenmarkdepression (bis zur Agranulozytose) jederzeit während der Therapie (2 %); diese ist meist dosisabhängig und treten bei Personen mit heterozygoter (bis zu 13 %) oder homozygoter (bis 0,3 %) TPMT-Defizienz häufiger auf. Eine routinemäßige prätherapeutische Testung wird nicht empfohlen. • Pankreatitis in der Anfangsphase (3–7 %). • Leberschäden (3 %). • Unspezifische Nebenwirkungen wie Übelkeit, Muskelschmerzen, Arthralgien etc. (5 %). • Es besteht wohl kein generell erhöhtes Tumorrisiko, mit der Ausnahme eines leicht erhöhten Lymphomrisikos (2- bis 4fache Risikosteigerung). Bei Azathioprin-Unverträglichkeit – ausgenommen Auftreten einer Pankreatitis – ist ein Therapieversuch mit 6-Mercaptopurin in einer Dosierung von 1–1,5 mg/kg KG/d gerechtfertigt.

Methotrexat (MTX) Handelspräparate: z. B. als Methotrexat Lederle®. Wirkungsweise: Methotrexat inhibiert als Folsäure-Antagonist die Dihydrofolat-Reduktase und wirkt so immunsuppressiv. Therapeutischer Wert: • Die Wirkung von Methotrexat beim aktiven Morbus Crohn ist weniger gut untersucht als die von Azathioprin oder AntiTNF-Antikörper; die Evidenz der Empfehlung ist somit schwächer. • Wahrscheinlich ist die Wirkung von MTX mit der von Azathioprin zu vergleichen. Dosierung: 1 × 25 mg/Wo. i. m. oder s. c. über 8–10 Wo., bei gutem Ansprechen Reduktion auf 15 mg/Wo., ggf. auch p. o. erwägen. Nebenwirkungen: • Bei 20 % der Patienten Übelkeit, Infektionen, Knochenmarkdepression und Leberschäden. • Nebenwirkungen sind häufiger als unter Azathioprin. • Möglicherweise reduziert die Einnahme von Folsäure (5 mg) 24 h nach MTX-Applikation die Nebenwirkungsrate. TNF-α-Antikörper (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab) Cave

Certolizumab ist in Deutschland nicht für die Behandlung des Morbus Crohn zugelassen!

Die zurzeit verfügbaren anti-TNF-Antikörper Infliximab, Adalimumab und Certolizumab sind wahrscheinlich gleich wirksam. Die Entscheidung für das eine oder andere Präparat ergibt sich aus der Applikation (i. v. Gabe versus s. c. Gabe). Hier ist die Patientenpräferenz entscheidend. Mit Einführung der TNF-α-Antikörper in die Therapie des Morbus Crohn führte der entscheidende Erfolg dieses Behandlungskonzepts zur Einführung weiterer Antikörper gegen dieselbe Zielstruktur und zur Zulassung von „generischen“ Biologika, den Biosimilars. Hier handelt es sich um Kopien gentechnisch hergestellter Arzneimittel, die die gleiche Aminosäuresequenz aufweisen, aber aufgrund unterschiedlicher Produktionsprozesse nicht identisch, sondern nur „sehr ähnlich“ sind. Leider sind Biosimilars in ihrer Wirkstoffbezeichnung nicht vom Originator zu unterschieden. Bezüglich Wirkung und Nebenwirkung gibt es keine Unterschiede zwischen Originator und Biosimilar; Biosimilars sind i. d. R. deutlich kostengünstiger. Seit 2018 sind Adalimumab-Biosimilars in Deutschland verfügbar. Infliximab Handelspräparat: Remicade®, zahlreiche Biosimilars wie Inflectra®, Remsima®, Flexabi®. Wirkungsweise: Infliximab induziert die Apoptose aktivierter Lymphozyten und Monozyten.

Therapeutischer Wert: • Beim aktiven Morbus Crohn kann unter Studienbedingungen in ca. 30–40 % und unter Alltagsbedingungen in 70–80 % ein klinisches Ansprechen (Besserung) mit Eintreten einer Remission (ca. 30–40 %) beobachtet werden. • Das Präparat ist wirksam bei perirektalen Fisteln; etwa 50– 60 % der Fisteln verschließen sich. • Längerfristig kommt es bei 20–30 % zu einem Wirkungsverlust (Auto-Antikörperbildung), eine Dosissteigerung ist dann erforderlich, ggf. muss auch ein Wechsel des Präparats erfolgen Dosierung: • Zunächst 5 mg/kg KG als i. v. Gabe in den Wo. 0, 2 und 6, anschließend alle 8 Wo. als i. v. Gabe. • Kontinuierliche Therapie, mind. 1 J. • Die gleichzeitige Einnahme von Azathioprin (z. B. 50 mg/d) oder Methotrexat (z. B. 10–15 mg/Wo.) ist evtl. sinnvoll zur Inhibition der Auto-Antikörperbildung. Nebenwirkungen: • Erhöhtes Infektionsrisiko, auch für schwere Infektionen (Tuberkulose [Tuberkulose-Screening: Rö-Thorax, Quantiferontest vor Therapie notwendig!], Listeriose, Sepsis, Exazerbation einer Hepatitis B [Hepatitis-Serologie vor Therapie notwendig!]) • Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

• Bildung von antinukleären Antikörpern, Wirkungsverlust durch neutralisierende Antikörper • Hypersensitivitätsreaktionen Weitere Informationen In Kombination mit Azathioprin wurde unter der Gabe von TNF-Antikörpern bei meist männlichen jungen Patienten eine relevante Zahl an zumeist tödlich verlaufenden seltenen Lymphomen (hepatosplenische T-Zell-Lymphome) beobachtet. Zudem ist das Risiko für Non-Melanoma Skin Cancer (NMSC, Basalzellkarzinome) leicht erhöht; das Risiko für lymphoproliferative Erkrankungen in der Monotherapie ist wahrscheinlich nicht oder nur gering erhöht. Dennoch ist die Kombination bei schweren Verläufen zu erwägen.

Adalimumab Handelspräparat: HUMIRA®. zahlreiche Biosimilars wie Amgevita®, Solymbic, Cyltezo® Imraldi®, Halimatoz®, Hefiya®, Hyrimoz Hulio®, Idacio®. Wirkungsweise: wie Infliximab (s. o.). Therapeutischer Wert: vergleichbare Wirksamkeit wie Infliximab (s. o.). Dosierung: • Induktionsbehandlung mit 160 mg als s. c. Gabe in Wo. 0, 80 mg s. c. in Wo. 2, dann 40 mg s. c. alle 2 Wo. (ggf. Steigerung auf wöchentliche Gabe)

• Kontinuierliche Therapie, mind. 1 J. Nebenwirkungen: vergleichbar mit Infliximab (s. o.). Zelladhäsionsmolekül-Antikörper (Anti-IntegrinInhibitoren) In der Pathogenese wird der Einwanderung von immunkompetenten Zellen in den Gastrointestinaltrakt eine Bedeutung beigemessen. Dabei migrieren immunkompetente Zellen aus Kapillaren nach Anheftung über Zelladhäsionsmoleküle (Integrine) an Rezeptoren der Endothelzellen in das darmassoziierte Immunsystem der Lamina propria. Dieser Prozess kann selektiv durch Antikörper gegen das α4β7-Integrin inhibiert werden. Vedolizumab Handelspräparat: Entyvio®. Wirkungsweise: Vedolizumab ist ein IntegrinRezeptorantagonist und richtet sich gegen α4β7-Integrine. Therapeutischer Wert: • Beim aktiven Morbus Crohn kann unter Studienbedingungen in ca. 30–40 % ein klinisches Ansprechen (Besserung) mit Eintreten einer Remission (ca. 20–30 %) beobachtet werden. • Der Stellenwert von Vedolizumab im Step-upTherapiekonzept ist noch nicht ausreichend geklärt (vor oder nach Einsatz von Anti-TNF-α-Antikörpern); aktuelle Leitlinien der ECCO (European Crohns Colitis Organization) definieren den Einsatz von Vedolizumab als Zweitlinientherapie; bei ausgewählten Patienten (ältere

Patienten, Komorbiditäten, Infektionsanamnese) kann Vedolozimab primär eingesetzt werden. Dosierung: • Zunächst 300 mg als i. v. Gabe in den Wo. 0, 2 und 6, anschließend alle 8 Wo. als i. v. Gabe, ab 2020 ist in Deutschland mit der Verfügbarkeit einer subkutan zu applizierenden Medikation zu rechnen. • Kontinuierliche Therapie, mind. 1 J. Nebenwirkungen: • Infusionsreaktionen • Gegebenenfalls grippeähnliche Symptome, Arthralgien, Fatigue-Symptome IL-12-/IL-23-Antikörper Neben dem proinflammatorischen Zytokin TNF-α sind die Interleukine-12 und -23 entscheidend an der intestinalen Entzündungsreaktion beteiligt. IL-12 induziert eine T-Helferzell1(TH-1)-Immunantwort mit Expression der proinflammatorischen Zytokine IFN-γ, IL-1β und TNF-β, während IL-23 den TH17Signalweg mit IL-17-Expression mediiert. Ustekinumab Handelsname: Stelara®. Wirkungsweise: Der monoklonale Antikörper Ustekinumab richtet sich gegen die gemeinsame Untereinheit p40 der Interleukine

12 und 23, die wichtige Funktionen in den intestinalen Entzündungsreaktionen besitzen. Therapeutischer Wert: • Beim aktiven Morbus Crohn kann unter Studienbedingungen bei TNF-Antikörper-naiven Patienten nach 8 Wo. in ca. 20– 30 % eine Remission beobachtet werden; bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, steigt die Remissionsrate von 1 J. auf 40–60 %. • Der Stellenwert von Ustekinumab im Step-upTherapiekonzept ist noch nicht ausreichend geklärt (vor oder nach Einsatz von Anti-TNF-α-Antikörpern). Direkte Vergleichsstudien zeigen eine mind. ebenso gute Wirksamkeit wie die von TNF-Antikörpern. Dosierung: • In Abhängigkeit vom Körpergewicht ≤ 55 kg: 260 mg i. v., > 55 kg bis ≤ 85 kg: 390 mg i. v., > 85 kg 520 mg i. v., dann alle 8 bzw. 12 Wo. (nach Ansprechen) 90 mg s. c. • Kontinuierliche Therapie, mind. 1 J. Nebenwirkungen: • Allergische Reaktionen, Übelkeit/Nausea/Erbrechen, Rücken-, Muskel- und Gelenkschmerzen • Ggf. Infektionen IL-23-Antikörper

Neben dem proinflammatorischen Zytokin TNF-α ist Interleukin-23 entscheidend über den TH17-Signalweg an der intestinalen Entzündungsreaktion beteiligt. Risankizumab Handelsname: Skyrizi®. Wirkungsweise: Der monoklonale Antikörper Risankizumab richtet sich spezifisch gegen die p19-Untereinheit von IL-23, ohne an IL-12 zu binden. Therapeutischer Wert: • Mit Risankizumab konnten in den Zulassungsstudien klinische Remissionsraten von ca. 42–45 % vs. 20–25 % mit Placebo erreicht werden. Die endoskopischen Ansprechraten lagen bei ca. 30 %. • Wahrscheinlich ist Risankizumab auch bei Patienten mit Versagen einer IL-12-/23-Blockade wirksam. Dosierung: • In der Induktionstherapie wird Risankizumab 600 mg alle 4 Wo. insgesamt 3-mal i. v. appliziert. • Kontinuierliche Therapie alle 8 Wo., 4 Wo. nach letzter i. v. Gabe beginnend, mind. 1 J. Nebenwirkungen: • Infektionen der oberen Atemwege • Gegebenenfalls Infektionen

JAK-Inhibitoren Als Vertreter der Small-Molecule-Therapie ist der JAK-Inhibitor Upadacitinib bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben, zugelassen. Upadacitinib Handelsname: Rinvoq®. Wirkungsweise: Selektiver JAK1-Inhibitor. Januskinase (JAK) gehören zu dem intrazellulären Tyrosinkinasen, die die von proinflammatorischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren vermittelten Entzündungssignale über den JAK-STAT-Signalweg in den Zellkern weiterleiten. Therapeutischer Wert: Bei folgenden Patienten soll der Einsatz der Wirkstoffe nur dann erfolgen, wenn es keine anderen Therapiemöglichkeiten gibt (s. u. Nebenwirkungen): • Über 65-Jährige (da das Risiko für Herz-KreislaufErkrankungen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt ansteigt) • Raucher oder Menschen, die lange Zeit geraucht haben • Menschen mit erhöhtem Risiko für eine Krebserkrankung Dosierung: In der Induktionstherapie (12 Wo.) 45 mg/d, danach sollte die niedrigste wirksame Dosis (15 mg o. 30 mg) als Erhaltungstherapie eingenommen werden.

Nebenwirkungen: • Schwere und opportunistische Infektionen, einschließlich Tuberkulose, Virusreaktivierung (Herpes zoster), schwere kardiovaskuläre Komplikation (MACE), tiefe Beinvenenthrombose (TVT) oder LungenembolieCave: Teratogenität (nicht bei geplanter Schwangerschaft einzusetzen) Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und bestimmten Risikofaktoren wurden bei der Therapie mit JAK-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Erkrankungen, schwerwiegenden Infektionen und venösen Thromboembolien (VTE) sowie eine erhöhte Mortalität im Vergleich zu TNF-α-Inhibitoren beobachtet. Dies führt im Frühjahr 2023 zu einem „Rote-Hand-Brief“. Weitere Therapieformen Antibiotika Auch wenn einzelne Studien therapeutische Effekte für verschiedene Antibiotika, z. B. Rifaximin, beschreiben, kann keine generelle Empfehlung zum Einsatz dieser zur Behandlung des Morbus Crohn gegeben werden (Prantera et al. 2006). Der Einsatz konzentriert sich auf infektiöse Komplikationen (z. B. Abszesse). Therapie der Autoren • Bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, die auf eine Steroidtherapie innerhalb von 14 d nicht ausreichend

ansprechen (steroidrefraktäre Verläufe), erhalten eine Biologika-Induktionstherapie. • Patienten, die bei konsequenter Reduktion einer Steroidtherapie keine Remission erreichen oder bei denen es nach Beendigung der Kortikoidtherapie immer wieder kurzfristig zum Rezidiv der Erkrankung kommt (steroidabhängige Verläufe), erhalten entweder Azathioprin 2,5 mg/kg KG/d oder Biologika. – Ziel ist die steroidfreie Remission. – Gelingt dieses, Fortsetzung der Therapie (➤ Kap. 32.5) für mind. 1–2 J. (Antikörpertherapie), bei Azathioprin besser 4–5 J. Als Faustregel gilt Es muss immer geklärt werden, ob die Situation nicht nebenwirkungsärmer und evtl. einfacher, z. B. bei kurzstreckigem Befall oder Stenosen/Strikturen, durch eine chirurgische Intervention behandelt werden kann (➤ Kap. 32.9).

32.5. Rezidivprophylaxe Für die Gesamtheit der Patienten mit Morbus Crohn ist keine optimal wirksame, nebenwirkungsarme und kostengünstige Therapie zur Rezidivprophylaxe bekannt. Patienten mit ungünstigem Verlauf (chronischer Krankheitsaktivität, häufigen Schüben) profitieren von einer immunsuppressiven Therapie mit Azathioprin oder Biologika.

• Systemische und topische Kortikoide haben in vertretbaren Dosen (≤ 7,5 mg/d bzw. 6 mg/d) keinen Effekt, die Nebenwirkungen überwiegen. • Aminosalicylate sind bei einer medikamentös induzierten Remission in der Rezidivprophylaxe nicht wirksam, wobei der postoperative Einsatz möglich zu sein scheint (niedrige Evidenz). • Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin sowie Biologika besitzen eine gesicherte remissionserhaltende Wirkung, sollten aber nur bei komplexen Verläufen eingesetzt werden.

32.5.1. 5-Aminosalicylsäure Handelspräparate, Wirkungsweise, Nebenwirkungen: ➤ Kap. 32.4.2. Therapeutischer Wert: Durch Studien ist eine sehr geringe Reduktion der Rezidivrate durch Gabe von 5-Aminosalicylsäure nach Operationen (< 10 %) belegt. Dosierung: 3–4 g/d über bis zu 3 J.

32.5.2. Azathioprin Handelspräparate, Wirkungsweise und Nebenwirkungen: ➤ Kap. 32.4.3. Therapeutischer Wert: • Azathioprin kann eine steroidinduzierte Remission erhalten. • Bislang ist die Anwendung auf Patienten mit wiederholten Rezidiven beschränkt. Patienten mit Steroidabhängigkeit stellen eine gute Indikation da.

• In Kombination mit Infliximab wird die Wirksamkeit gesteigert und dem Wirkungsverlust von Infliximab wohl vorgebeugt. Dosierung: • 2–2,5 mg/kg KG/d über 4–5 J. • Der Zeitpunkt der Beendigung der Therapie ist unklar, ein frühzeitiges Absetzen der Therapie ist jedoch mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden.

32.5.3. Infliximab, Adalimumab Handelspräparate, Wirkungsweise und Nebenwirkungen ➤ Kap. 32.4.3. Therapeutischer Wert: Bei Patienten mit aktiver Entzündung, die durch anti-TNF-Präparate eine Remission erreicht haben, lässt sich diese längerfristig bei bis zu 60 % der Patienten durch langfristige Gabe erhalten. Eine sorgfältige Auswahl für die Therapie geeigneter Patienten ist anzuraten. Ein Wirkungsverlust (Bildung neutralisierender Antikörper) tritt bei ca. 20–30 %/J. der so behandelten Patienten auf. Die Therapie ist bei Erreichen einer Remission für mind. 2–4 J. durchzuführen. Dosierung: • Infliximab 5 mg/kg KG i. v. alle 8 Wo. Dosisanpassungen sind bei einem Teil der Patienten notwendig. • Adalimumab 40 mg s. c. alle 2 Wo. (Dosisanpassungen s. Infliximab).

32.5.4. Vedolizumab, Ustekinumab, Risankizumab

Therapeutischer Wert: Bei Patienten mit aktiver Entzündung, die durch eine Biologika-Therapie eine Remission erreicht haben, lässt sich diese längerfristig bei 60–80 % der Patienten durch langfristige Gabe erhalten. Eine sorgfältige Auswahl für die Therapie geeigneter Patienten ist anzuraten. Wirkungsverluste durch Bildung neutralisierender Antikörper sind bei den modernen Antikörpern weniger häufig beschrieben. Dosierung: • Vedolizumab 300 mg i. v. alle 8 Wo. (➤ Kap. 32.4.3) • Ustekinumab 90 mg s. c. nach primärem Ansprechen alle 8 oder 12 Wo. • Risankizumab 360 mg s. c. alle 8 Wo.

32.5.5. Ernährungstherapie Viele Patienten mit Morbus Crohn glauben, dass die Ernährung die Krankheitsaktivität moduliert bzw. eine ursächliche Bedeutung hat. Es gibt keine wissenschaftliche Studie, die aufzeigt, dass eine spezifische Diät für alle Patienten günstig ist. Patienten mit Morbus Crohn sollten für sich individuelle Unverträglichkeiten, ggf. im Rahmen einer Ernährungsberatung, identifizieren und diese Nahrungsmittel dann meiden. Im akuten Schub ist eine hoch aufgeschlossene, ballaststoffarme Kost zu empfehlen. In der Remission eine ballaststoffreiche Vollkost. Als Faustregel gilt Bislang hat sich keine Diät als rezidivverhütend erwiesen.

Dies gilt für kohlenhydratarme Ernährung, Ausschlussdiäten oder Fischöl.

32.5.6. Therapie der Autoren • Patienten, bei denen anamnestisch häufige Rezidive bekannt sind, erhalten Azathioprin (2–2,5 mg/kg KG/d). Diese Therapie wird mind. 4 J. durchgeführt. • Bei Patienten, die unter einer Biologika-Therapie/JAKInhibitoren eine Remission erreichen, wird diese Therapie zur Remissionserhaltung fortgesetzt. • Bei Patienten mit ileozökaler Stenose nach erster Resektion kann die Gabe von 5-Aminosalicylsäure (4 g/d) beginnend 14 d postoperativ erfolgen. • Bei Patienten mit komplexem Verlauf und erneuter Notwendigkeit der operativen Revision erfolgt die Gabe von Azathioprin (2–2,5 mg/kg KG/d) postoperativ. Wahrscheinlich profitieren postoperativ sogenannte „Hochrisikopatienten“ (z. B. Patienten mit wiederholten Resektionen) von einer Biologika-Therapie stärker.

32.6. Nichtindizierte und experimentelle Therapieformen Aufgrund verschiedener Studien ist die Gabe von Tuberkulostatika, Interferon, Immunglobulinen, Weihrauchpräparaten, E. coli Nissle und verschiedenen Hormonen (DHEA, Wachstumshormon) nicht zweckmäßig.

Cave Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa ist die Datenlage zum fäkalen Mikrobiomtransfer (FMT) beim Morbus Crohn deutlich schlechter; Hinweise für eine gesicherte Wirksamkeit liegen bislang nicht vor. Außerhalb kontrollierter Studien soll dieses Therapieverfahren deshalb nicht angeboten werden.

32.7. Supportive Maßnahmen Nikotinkonsum ist ein Risikofaktor für den Morbus Crohn (häufiger Operationen, häufiger Rezidive, häufiger Notwendigkeit für immunsuppressive Therapien). Eine Nikotinabstinenz senkt das Risiko und ist ähnlich effektiv wie die Einleitung einer immunsuppressiven Therapie! Schmerzen sind ein häufiges Symptom des Morbus Crohn. Eine sorgfältige Schmerzanalyse (Krankheitsaktivität, chirurgisch behandelbare Komplikationen wie Stenosen oder Abszesse, Nebenwirkungen der antiinflammatorischen Therapie, funktionelle gastrointestinale Störungen) ist sinnvoll und Voraussetzung für eine symptomatische Schmerztherapie mit Paracetamol, Spasmolytika oder ggf. Opioiden. Subjektive Stressbelastung und affektive Störungen können einen negativen Einfluss auf den Verlauf des Morbus Crohn haben. Eine hohe Krankheitsaktivität kann mit vermehrter psychischer Symptombelastung einhergehen. Vor diesem Hintergrund ist eine psychosomatische Unterstützung sinnvoll. Der Gebrauch der komplementären und alternativen Medizin bei Morbus Crohn ist bei Erwachsenen und Kindern in

Deutschland hoch. Aufgrund der langen Tradition einzelner komplementärmedizinischer Verfahren fehlen häufig Evaluationsstudien nach neuen Formen der evidenzbasierten Medizin. Ältere Studien zu diesen Verfahren weisen analog der konventionellen Medizin methodologische Probleme auf, die eine adäquate Evaluation erschweren. So gibt es Hinweise, dass z. B. Akupunktur, Arthemisia absintum (Wermut) oder Cannabis positive Effekte auslösen können.

32.7.1. Mangelzustände Die Anämie ist die häufigste Morbus-Crohn-assoziierte Erkrankung bzw. der häufigste Mangelzustand. Die Anämie wird in Anlehnung an die WHO-Kriterien definiert (Frauen ≤ 12 g/dl, Männer ≤ 13 g/dl). Häufigste Ursachen sind Eisenmangel und/oder Anämie der chronischen Erkrankung sowie ein Vitamin-B12-Mangel. • Die konsequente Gabe von Eisen ist bei nachgewiesener Resorptionsstörung oder bei ausgeprägten Blutverlusten sinnvoll (parenterale Gabe erwägen), fraglich bei entzündungsinduzierter Anämie. • Selten ist Erythropoietin (Erypo®) bei refraktären Anämien indiziert. • Bei nachgewiesenem Vitamin-B12-Mangel ist eine Substitution mit Hydroxycobalamin, z. B. Aqua Cytobion®, 1000 μg i. m. zunächst wöchentlich, dann alle 3 Mon. erforderlich. • Die parenterale Gabe der fettlöslichen Vitamine A, D, E, K ist bei Nachweis (laborchemisch) eines Mangels oder beim

Vorliegen einer Osteoporose/Osteomalazie (Vit. D) zweckmäßig.

32.7.2. Gallensäuremalabsorption Eine chologene Diarrhö – insbesondere nach Ileumresektion – ist Folge einer zu hohen Gallensäurenkonzentration im Kolon. Die konjugierten Gallensäuren werden durch Bakterien gespalten; deren Abbauprodukte lösen eine sekretorische Diarrhö aus. Bei langstreckigen Entzündungen im Ileum oder Zustand nach Resektionen (mehr als 50 cm Ileum) können nicht inflammatorische sekretorische Diarrhöen auftreten; ein probatorischer Therapieversuch mit einem Gallensäurebinder ist gerechtfertigt. Colestyramin Handelspräparat: z. B. Quantalan®, Lipocol Merz®. Wirkungsweise: Bindung von Gallensäuren. Therapeutischer Wert: Die Therapie ist auch ex juvantibus zur Diagnose der chologenen Diarrhö geeignet. Dosierung: Bis zu 4 × 4 g (1 Btl.) in Fruchtsaft oder bis zu 16 Kautabletten verteilt auf mehrere Einzeldosen einschleichend eindosieren. Nebenwirkungen: Durch Fehlen der Gallensäuren Steatorrhö, ansonsten keine Nebenwirkungen, da Colestyramin nicht resorbiert wird.

32.7.3. Extraintestinale Manifestationen Extraintestinale Symptome sind i. d. R. mit der Aktivität der Grunderkrankung assoziiert und werden daher durch die medikamentöse Therapie mitbehandelt.

Die Gelenkbeteiligung stellt nach der Anämie die häufigste extraintestinale Manifestation bei CED dar. Es wird zwischen einem Befall des Achsenskeletts und einem peripheren Gelenkbefall (Arthralgien oder Arthritiden) unterschieden; diese können mit selektiven COX-2-Hemmern behandelt werden. Osteopenie und Osteoporose sind bei Erwachsenen mit Morbus Crohn häufig. Eine ausreichend orale Kalziumzufuhr und ggf. die Gabe von Vitamin D ist notwendig. Zu den extraintestinalen Hautmanifestationen gehören das Erythema nodosum (abhängig von der Krankheitsaktivität) und das Pyoderma gangraenosum (kann unabhängig von der Krankheitsaktivität auftreten). Zu einer Augenbeteiligung (Episkleritis und Uveitis) kann es im Verlauf der Erkrankung bei 4–12 % der Patienten kommen (Therapie durch Ophthalmologen). Die enterale Hyperoxalurie (Nierensteine) ist durch eine gesteigerte Oxalsäureresorption im Kolon bedingt, die durch fettsäurebedingten Kalziummangel entsteht. Unter physiologischen Bedingungen bindet Kalzium Oxalsäure. Die Therapie besteht in oxalsäurearmer Kost (wenig Rhabarber, Spinat, Tee, Kakao, Sellerie, Schokolade, Apfelsinen, Zwiebeln, Stachelbeeren, Pflaumen, Cola). Morbus-Crohn-Patienten haben ein erhöhtes Thrombophilierisiko (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie). Im schweren akuten Schub ist eine Thromboseprophylaxe notwendig.

32.8. Besondere Situationen: Schwangerschaft

• Die Fertilität von Patienten mit Morbus Crohn in einer Remission ist im Vergleich zur normalen Fertilität grundsätzlich nicht beeinträchtigt. Allerdings ist bei einer Aktivität der Erkrankung die Fertilität vermindert. • Bei ⅓ bessert sich die Krankheitsaktivität, bei ⅓ bleibt sie unverändert, bei ⅓, meist im letzten Trimenon, verschlechtert sich die Krankheitsaktivität; eine Vorhersage für den individuellen Verlauf ist nicht möglich. • Eine aktive Erkrankung hingegen erhöht das Risiko für einen Verlust des Fetus, für Totgeburten, Frühgeburten, niedriges Geburtsgewicht und Entwicklungsdefizite. Sie ist deshalb der Krankheitsaktivität angemessen, unter Einsatz aller Medikamente (Ausnahme: Methotrexat, JakInhibitoren!), konsequent zu behandeln. Cave Metronidazol und Methotrexat sind in der Schwangerschaft kontraindiziert!

32.9. Chirurgische Aspekte Die große Mehrheit aller Patienten mit Morbus Crohn muss im Lauf ihrer Erkrankung operiert werden, wenn Komplikationen der Erkrankung auftreten oder die Symptome medikamentös nicht mehr zu beherrschen sind. Zentrale Zielsetzung ist es, eine gute Lebensqualität zu erreichen.

• Obwohl etwa 15 % der Morbus-Crohn-Patienten einen fassbaren Befall von Ösophagus, Magen und Duodenum aufweisen, machen chirurgische Eingriffe an diesen Lokalisationen weniger als 1 % aller Operationen aus. Hierbei handelt es sich fast ausschließlich um Magenausgangs- oder Duodenalstenosen. • Am häufigsten werden Patienten wegen eines Crohn-Befalls des terminalen Ileums, des Kolons und wegen perianaler Fisteln operiert. Die Operation dient der Linderung der Symptome und der Beseitigung von Komplikationen wie Obstruktionen, schwerer Blutung, Perforationen oder Fisteln, kann die Erkrankung aber wegen ihres potenziellen Wiederauftretens in anderen Darmabschnitten nicht heilen. In der interdisziplinären Behandlung der Patienten mit Morbus Crohn ist es von entscheidender Bedeutung, dass bei Auftreten von chirurgischen Problemen diese auch zeitnah chirurgisch behandelt werden und unnötige medikamentöse Therapieversuche unterbleiben. In einer neueren niederländischen Untersuchung konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass bei isoliertem Ileozökalbefall und Versagen einer First-Line-Therapie die Ileozökalresektion als eine gleichwertige Alternative zur Biologikatherapie angesehen werden kann (LIR!C-Studie; Steven et al. 2020).

32.9.1. Operationsindikationen Zwischen 80 und 90 % aller Patienten müssen während einer 20jährigen Krankheitsgeschichte mindestens einmal operiert werden. 80 % dieser Patienten werden elektiv operiert, 5 % kommen

notfallmäßig zur Operation und bei den übrigen 15 % handelt es sich um schwerere Fälle, die durch medikamentöse Behandlung keine Besserung erfuhren und dringlich operiert werden müssen. Komplexe Crohn-Erkrankungen mit Mehrfachbefall des Intestinaltrakts nehmen zu und machen in Zentren etwa 20 % der wegen Morbus Crohn operierten Patienten aus. Es ist denkbar, dass die zunehmende Verbreitung der Biologika-Therapie eine Abnahme der Operationsnotwendigkeit zur Folge haben wird, jedoch ist die Evidenz hierfür bisher sehr begrenzt. Cave Freie und gedeckte Perforationen (2–3 % aller Fälle), schwere peranale Blutungen und ein Ileus sind absolute Operationsindikationen.

Stenosen Der alleinige Nachweis von narbigen Stenosen stellt noch keine Operationsindikation dar, sondern erst durch sie verursachte Beschwerden. Die entsprechende Klinik besteht in ausgeprägten postprandialen Schmerzen bis hin zum Ileus, die auf konservative Therapie, auch endoskopische Dilatation, refraktär sind. Kolonstenosen, deren Dignität endoskopisch nicht sicher zu klären ist, sollten auch ohne Symptome operiert und damit histologisch definitiv abgeklärt werden. Sofern eine akut entzündliche Stenose vorliegen sollte, wäre eine Akutphasentherapie die Therapie der ersten Wahl.

Dysplasien Eine absolute Operationsindikation besteht nach bestätigter Diagnose von intraepithelialen Neoplasien (IEN; früher „Dysplasie“). Für die OP-Planung sollte in dieser Situation nochmalig die Differenzialdiagnose Colitis ulcerosa ausgeschlossen werden. Fulminanter Schub Hierunter wird ein schweres systemisches Krankheitsbild mit Nichtansprechen auf eine intensivierte immunsuppressive Therapie verstanden. • Ist das septische Krankheitsbild mit entsprechender abdomineller klinischer Symptomatik konservativ nicht mehr zu beherrschen, besteht eine OP-Indikation. • Dies gilt auch für Blutungen mit Substitutionspflicht von mehr als zwei Erythrozytenkonzentraten pro Tag. • Aufgrund der Tatsache, dass im akuten Schub immer ein erhöhtes Risiko für eine Anastomoseninsuffizienz besteht, sollte in dieser Situation die Indikation zur Stomaanlage großzügig gestellt werden. Fisteln Relative OP-Indikationen bestehen bei • entero-enteralen Fisteln, die nur diskrete Diarrhöen/Stuhlgangsveränderungen zur Folge haben. • oligosymptomatischen perianalen Fisteln einschließlich anovaginaler bzw. rektovaginaler Fisteln.

Absolute OP-Indikationen bestehen • bei enterokutanen Fisteln, • bei enterovaginalen und enterovesikalen Fisteln, • bei blind endenden, meist retroperitonealen Fisteln, • bei entero-enteralen Fisteln bei funktionellem Kurzdarmsyndrom (Bypass) oder in Verbindung mit einer gedeckten Perforation sowie • beim Fistelkarzinom, ggf. im Kontext einer multimodalen Therapie. Intraabdominelle Abszesse Standardvorgehen ist die interventionelle Drainage aller intraabdominellen Abszesse (CT- oder sonographisch kontrolliert) und die operative Drainage bei interventionell nicht zugänglichen oder oberflächlichen Abszessen. Die Drainage ist i. d. R. als präliminäre Maßnahme vor weiterer Diagnostik und eventueller frühelektiver chirurgischer Therapie nach etwa 1–2 Wo. zu betrachten. Grundsätzliche Anmerkungen Vor allem zu den relativen Indikationen sei aus chirurgischer Sicht Folgendes angemerkt: • Grundsätzlich können Crohn-Patienten auch über viele Monate hinweg durch eine Vielzahl von zunehmend differenzierten, aber auch eingreifenden Behandlungsregimen symptomärmer werden. Gastroenterologe und Chirurg müssen im Einzelfall

zusammen entscheiden, ob der Betroffene nicht doch von einer Operation wesentlich profitieren würde. Insbesondere sollte in der interdisziplinären Zusammenarbeit sichergestellt werden, dass chirurgische Probleme wie z. B. symptomatische narbige Stenosen primär operiert werden und nicht erst alle medikamentösen Therapieoptionen versucht werden, die den Patienten belasten und die Wiederherstellung einer guten Lebensqualität durch die Operation verzögern. • Mit der prospektiv randomisierten LIR!C-Studie wurde in den Niederlanden für Patienten mit isolierter Ileitis terminalis, die auf eine Erstlinientherapie (Steroid, Azathioprin oder Methotrexat) nicht ausreichend ansprachen, gezeigt, dass die Lebensqualität nach einer laparoskopischen Ileozökalresektion im Vergleich zur Therapie mit Infliximab nach 1 J. eine vergleichbare Lebensqualität ergab. Somit sollte in dieser Situation die Operation als mögliche Alternative zur Biologika-Gabe besprochen werden. • Die präoperative Diagnostik sollte zwischen Gastroenterologen und Chirurg interdisziplinär abgestimmt werden. So ist häufig eine Koloskopie präoperativ sinnvoll, um sicherzustellen, dass bei Anastomosen auf das Kolon entzündungsfreie Areale gewählt werden und distal keine weiteren Stenosen vorhanden sind. Hingegen kann präoperativ auf eine aktuelle Sellink-MRT i. d. R. verzichtet werden, da der Dünndarm an der offenen Bauchhöhle im Gegensatz zum Kolon und Rektum gut beurteilbar ist. Die

elektive Indikation zur Computertomographie ist aufgrund des oft jungen Alters der Patientinnen und Patienten kritisch zu stellen, zumal die Computertomographie der MRT in der Fisteldiagnostik unterlegen ist. • Häufig können Stenosebeschwerden des Dünndarmbefalls durch Steroide kompensiert werden. Eine Dauermedikation mit einer Dosierung von Steroiden über 5 mg Prednison sollte aber aufgrund der Kortison-Nebenwirkungen unbedingt vermieden werden. Dies kann durch Einsatz anderer Medikamente oder durch die Operation erfolgen. • Für den Einsatz von Azathioprin konnte kein erhöhtes Operationsrisiko in Studien identifiziert werden. Für Kortison steigt das Risiko für Komplikationen ab etwa einer Dosis von 15 mg an. Biologika stehen ebenfalls im Verdacht, die Komplikationsraten zu erhöhen. Da keine randomisierten Untersuchungen existieren, sind die Daten mit vergleichenden Fallserien jedoch sehr vorsichtig zu interpretieren. Wahrscheinlich kommt es zu einer Erhöhung der Rate von Minorkomplikationen wie Wundinfekten etc. bei gleichbleibender Rate von Majorkomplikationen wie z. B. Anastomoseninsuffizienzen. • Ausgeprägte perianale Fistelsysteme sind meistens auch Ausdruck eines ausgedehnten intraabdominellen CrohnBefalls, häufig mit Befall von Kolon und Rektum. Diese sollten mit dem Konzept der „konservervativen Chirurgie“ behandelt werden. Das bedeutet, dass Abszesse und Fisteln unter Schonung des Schließmuskels drainiert werden. Fistelverschlüsse sollten mit sphinkterschonenden

Verfahren wie Rektumwandverschiebelappen oder FistelPlug versucht werden, die im Einzelfall auch unter Stomaschutz erfolgen können. Definitive Stomata mit Proktektomie sind i. d. R. nur bei Stenose oder analer Inkontinenz nötig, wobei Letztere i. d. R. durch zu aggressive Chirurgie verursacht wird. • Schwer katabole Patienten sollten unter Ausnutzung aller Möglichkeiten der enteralen und parenteralen Ernährung auf eine Operation vorbereitet werden. Wird dennoch eine notfallmäßige Operation notwendig, sollten insuffizienzgefährdete Anastomosen vermieden und eine Diskontinuitätsresektion vorgezogen bzw. Anastomosen durch ein vorgeschaltetes doppelläufiges Stoma geschützt werden. • Therapieziel ist immer die Verbesserung der Lebensqualität. Therapieziele wie „OP-Vermeidung“ führen häufig zu katastrophalen Verläufen und sind als inakzeptabel bzw. obsolet anzusehen. Als Faustregel gilt Nur Patienten mit freier Perforation und in sehr seltenen Fällen schwerer, kreislaufwirksamer intestinaler Blutung benötigen nach wie vor eine notfallmäßige Operation ohne entsprechende Vorbereitungsmöglichkeiten.

32.9.2. Behandlungsprinzipien

Die Resektion von Darmanteilen sollte immer so sparsam wie möglich erfolgen, d. h. bis in makroskopisch nicht entzündete Areale, um unnötigem Darmverlust und Kurzdarmsyndrom keinen Vorschub zu leisten. Anastomosen von stark entzündeten Darmanteilen sind sehr insuffizienzgefährdet und sollten, sofern nicht vermeidbar, mit einem vorgeschalteten Stoma geschützt werden. Der eventuelle Nachweis von Crohn-Läsionen ausschließlich histologisch am Resektionsrand ist hierbei irrelevant. Aus diesem Grund sollte deshalb auch der häufig segmentäre Dickdarm-Crohn gegebenenfalls mit mehreren Segmentresektionen behandelt werden. Darmsparende Erweiterungsplastiken (nach HeineckeMikulicz, Finney, Michelassi) sollte nach Möglichkeit der Vorzug vor Dünndarmresektionen gegeben werden. Am Kolon sind sie wegen des Malignitätsverdachts von Stenosen nicht indiziert. Bei Konglomerattumoren sollte vor Festlegung der Resektionsgrenzen definitiv der gesamte Darm von Adhäsionen befreit und voneinander separiert werden, bevor die Entscheidung hier für eine Resektion im makroskopisch Gesunden erfolgt. Enterale Fisteln nehmen i. d. R. von einem entzündeten Darmabschnitt vor einer Stenose ihren Ausgang und münden normalerweise in nicht entzündeten Darmabschnitten oder Organen (Blase, Vagina, Haut, Uterus etc.). Folglich muss die Stenose mit dem entzündeten Darmabschnitt reseziert werden, während im Mündungsbereich der Fistel Übernähungen ausreichend sind. Neuere Publikationen deuten darauf hin, dass hinsichtlich des Anastomoseninsuffizienzrisikos und der Rezidivhäufigkeit das mesenteriale Fett relevant ist. Ob dieses jedoch konsequenter als

bisher üblich reseziert werden sollte, lässt sich aufgrund der bisher vorliegenden Evidenz nicht klären. Durchführung Die Anastomosierung erfolgt entweder durch End-zu-EndHandnaht oder Seit-zu-Seit-Naht. Klammernahtinstrumente und Handnaht sind als gleichwertig anzusehen. Es gibt diskrete Hinweise, dass die Seit-zu-Seit-Naht vorteilhaft ist, da durch das größere Lumen möglicherweise mehr Zeit vergeht, bis sich eine Rezidivstenose ausbilden kann. Hinsichtlich der Insuffizienzrate sind keine Unterschiede eindeutig identifiziert worden. In den letzten Jahren wurde aus Japan in Fallserien eine spezielle, vollständig antimesenteriale Seit-zu-Seit-Anastomose mit überlegenen Ergebnissen bezüglich Insuffizienzrate und Rezidivrate publiziert (sog. „Kono-S-Anastomose“). Ob diese Überlegenheit auch in prospektiv randomisierten Untersuchungen vorhanden ist, wird derzeit in entsprechenden klinischen Studien getestet. Laparoskopisch sind quasi alle Operationen möglich: Ileostomieanlage, Dünndarmsegment-, Ileozökal-, Kolonsegmentresektion, Kolektomie und Proktokolektomie. • Voraussetzung ist, dass im Abdomen durch das Kapnoperitoneum eine Übersicht gewonnen werden kann und nicht durch Ileus oder Konglomerattumor kein Platz für den Einsatz laparoskopischer Instrumente vorhanden ist. • Laparoskopische Resektionen können auch robotisch erfolgen. OP-Roboter haben i. d. R. Vorteile bei intrakorporalen Anastomosierungstechniken. Eine Überlegenheit robotischer Operationen zu „klassisch“

laparoskopischen Operationen bei abdominellen Eingriffen oberhalb des Beckens ist bisher nicht eindeutig durch Studien belegt. • Relative Kontraindikationen für lapaorskopische Operationen sind mangelnde Übersicht über die anatomischen Strukturen (z. B. bei Ileus), ein extrem verdicktes Mesenterium sowie Notfälle und instabile Patienten. Knapp 10 % aller Operationsverfahren machen mittlerweile die Strikturoplastiken aus (empfohlen bis zu einer Strikturlänge von 5 cm), allerdings in ⅔ aller Fälle in Verbindung mit Darmresektionen. Ein häufiges Problem stellen nach wie vor perianale Fistelsysteme dar. Zunehmend wird in den letzten Jahren versucht, diese Fisteln entsprechend den Prinzipien herkömmlicher perianaler Fisteln zu behandeln, d. h., dass ein Fistelverschluss mit Rektumwandverschiebelappen vorgenommen wird. Dies ist allerdings nur bei unauffälligem Rektum und i. d. R. einfachen Fisteln möglich. Sonst gilt: • Spaltungen nur bei subkutanen Fisteln und individuell bei intersphinktären Fisteln. • Transsphinktäre Fisteln werden generell zunächst mit Faden drainiert. Diese können häufig als Dauertherapie eingesetzt werden. • Ileostomaanlage bei Inkontinenz, ausgedehntem Fistelsystem oder assoziierter Rektumstenose. • Neuere Verfahren zum Fistelverschluss wie zum Beispiel der Einsatz des Fistel-Plugs etc. werden von sehr

widersprüchlichen Daten begleitet, sodass diese kritisch zu sehen sind und die weitere Entwicklung abzuwarten ist. • Bei allen Verfahren ist bei perianalen Crohn-Fisteln die Heilungstendenz deutlich verzögert. Zu beachten ist, dass zunehmend Karzinome in chronischen Fistelsystemen beobachtet werden (➤ Kap. 32.9.1). Auch deswegen sollte versucht werden, eine bei letztlich etwa 15–20 % aller CrohnPatienten notwendige Rektumexstirpation mit definitivem Stoma bei bestehender Indikation nicht zu lange hinauszuschieben.

32.9.3. Postoperative Ergebnisse Postoperative Komplikationen • Generell ist in etwas weniger als 15 % der Fälle mit postoperativen Komplikationen zu rechnen, wobei Wundheilungsstörungen überwiegen. • An zweiter Stelle stehen mit etwa 5 % intra- oder retroperitoneale Abszesse. • Das Risiko einer Anastomoseninsuffizienz ist bei Sepsis, Ileus, kataboler Stoffwechsellage und Immunsuppression auch bei semielektiven Situationen erhöht. Ein entsprechendes postoperatives Monitoring sowie Komplikationsmanagement muss bei dieser Art von Operationen sichergestellt sein. • Bei elektiv operierten Patienten liegt die postoperative Letalität unter 1 %. Schwere präoperative Komplikationen lassen die Letalität jedoch deutlich ansteigen, v. a. im Fall lang dauernder und unsachgemäßer hoch dosierter Steroid-

und immunsuppressiver Therapie sowie bei vorausgegangenem hohem Gewichtsverlust. Aus diesem Grund ist es von großer Bedeutung, dass Patienten rechtzeitig operiert werden, wenn ein chirurgisches Problem identifiziert wurde, und nicht erst nach Verschlechterung des Allgemeinzustands oder Auftreten einer Notfallsituation wie Sepsis oder Ileus, da dann die Risiken und Letalität erheblich ansteigen. Rezidive Symptomatische Crohn-Rezidive treten postoperativ in etwa 50 % der Fälle nach 5 J. und etwa 70 % nach 10 J. auf. Etwa ¾ dieser Patienten müssen erneut operiert werden. Mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden sind • jüngeres Alter bei Krankheitsbeginn, • ileozökale Manifestation, • eine Raucheranamnese, • eine vorangegangene Operation, • das Vorliegen von Fisteln und Abszessen und • wahrscheinlich auch das Belassen makroskopisch befallener Crohn-Läsionen. Je nach Einschätzung des Rezidivrisikos sollte eine postoperative Rezidivprophylaxe erfolgen. Hierfür ist Azathioprin das gebräuchlichste Medikament, wobei für Hochrisikokonstellationen auch Biologika verbreitet sind. Wichtig für die Praxis

• Jugendliches Alter bei Erstmanifestation, die Notwendigkeit im ersten Schub Steroide einzusetzen, ein perianaler Befall und/oder eine Anämie sind klinische Prädiktoren für einen ungünstigen Verlauf. Hier sollte eine Mitbetreuung durch Spezialisten für CED angestrebt werden. • Länger dauernde oder wiederholte Steroidbehandlungen sind zu vermeiden. • Nikotinabusus ist ein Risikofaktor für einen ungünstigen Verlauf, Patienten mit Morbus Crohn sollten für eine Raucherentwöhnung motiviert werden. • Impfungen wie von der STIKO (www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/stik o_empfehlungen.html) empfohlen schützen vor infektiösen Komplikationen; der Impfstatus ist regelmäßig zu überprüfen. • Chirurgische Therapie bei Morbus Crohn wird häufig dann erforderlich, wenn Komplikationen wie Fisteln, Blutungen, Stenosen oder Perforationen bzw. Abszesse auftreten. Es sollte dann zeitnah eine Einschätzung eines entsprechend erfahrenen Chirurgen eingeholt werden, um zu prüfen, ob eine Operationsindikation vorliegt. Dies sollte mit einer Vorstellung bei einem entsprechend erfahrenen Gastroenterologen kombiniert werden. Grundsätzlich sollte anstelle einer medikamentösen Therapieeskalation die Sinnhaftigkeit einer Operation abgeschätzt werden. Für den isolierten Ileozökalbefall stellt die Operation eine vergleichbare Therapiealternative zur Eskalation mit Biologika

dar. Die Indikation sollte interdisziplinär abgewogen und gestellt werden. • Die konservative Therapie sollte nicht angewendet oder eskaliert werden, wenn eindeutig chirurgische Probleme wie narbige Stenosen vorliegen. Präoperativ ist eine Risikoabschätzung von Bedeutung, damit der Eingriff mit einem möglichst geringen OP-Risiko durchgeführt werden kann. Neuere OP-Techniken werden möglicherweise die Ergebnisse verbessern. Postoperativ sollte überlegt werden, wie die Rezidivprophylaxe sichergestellt wird.

Literatur Arberio B, Gracie DJ, Black CJ et al.: Efficacy of biological therapies and small molecules in induction and maintenance of remission in luminal Crohn’s disease: systematic review and network meta-analysis. Gut Feb; 72 (2) (2023) 264–274. doi: 10.1136/gutjnl-2022-328052. Assasi N, Blackhouse G, Xie F et al.: Patient outcomes after anti TNF-alpha drugs for Crohn’s disease. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 10 (2010) 163–175. Barberio B, Gracie DJ, Black CJ et al.: Efficacy of biological therapies and small molecules in induction and maintenance of remission in luminal Crohn’s disease: systematic review and network meta-analysis. Gut 72 (2023) 264–274.

Bar-Meir S, Chowers Y, Lavy A: Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn’s disease. Gastroenterology 115 (1998) 835–840. Baumgart DC, Sandborn WJ: Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 370 (2007) 1641–1657. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM et al.: Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 374 (2009) 1617–1625. Bischoff SC, Koletzko B, Lochs H, Meier R und das DGEM Steering Committee: S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) in Zusammenarbeit mit der Gesellschaft für klinische Ernährung der Schweiz (GESKES), der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für klinische Ernährung (AKE) und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Klinische Ernährung in der Gastroenterologie (Teil 4) – Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Aktuel Ernährungsmed 39 (2014) 155–162. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al.: Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and metaanalysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 295 (2006) 2275–2285. Candy S, Wright J, Gerber M: Controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn’s disease. Gut 37

(1995) 674–678. Coffey CJ, Kiernan MG, Sahebally SM et al.: Inclusion of the mesentery in ileocolic resection for Crohn’s disease is associated with reduced surgical recurrence. J Crohns Colitis 12 (2018) 1139–1150. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al.: Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 132 (2007) 52–65. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al.: SONIC Study Group. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 362 (2010) 1383–1395. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed? term=Stoynov%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&c author_uid=24534142 (letzter Zugriff: 22.7.2023). Crippa J, Carvello M, Kotze PG, Spinelli A: Robotic surgery in inflammatory bowel disease. Curr Drug Targets 22 (2021) 112–116. Dorofeyev AE et al.: International Budenofalk® Study Group. Once versus three times daily dosing of oral budesonide for active Crohn’s disease: A double-blind, double-dummy, randomised trial. J Crohns Colitis 8 (2014) 970–980. Dubinsky M, Abraham B, Mahadevan U: Management of the pregnant IBD patient. Inflamm Bowel Dis 14 (2008) 1736– 1750. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. (UNITI-IM-UNITI Study Group): Ustekinumab as Induction and Maintenance

Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med 375(20) (2016) 1946–1960. Fraser AG, Orchard TR, Jewell DP: The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut 50 (2002) 485–489. Griffiths A, Ohlsson A, Sherman P: Meta-analysis of enteral nutrition as a primary treatment of active Crohn’s disease. Gastroenterology 108 (1995) 1056–1067. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I et al.: Ibsen Study Group. Clinical course in Crohn’s disease: results of a five-year population-based follow-up study (the IBSEN study). Scand J Gastroenterol 42 (2007) 602–610. Jürgens M, Brands S, Laubender RP et al.: The presence of fistulas and NOD2 homozygosity strongly predict intestinal stenosis in Crohn’s disease independent of the IL23R genotype. J Gastroenterol 45 (2010) 721–731. Kasparek MS, Bruckmeier A, Beigel F et al.: Infliximab does not affect postoperative complication rats in Crohn’s patients undergoing abdominal surgery. Inflamm Bowel Dis 18 (2012) 1207–1213. Klag T, Stange EF, Wehkamp J: Defective antibacterial barrier in inflammatory bowel disease. Dig Dis 31 (2013) 310–316. Kono T, Fichera A, Maeda K et al.: Kono-S anastomosis for surgical prophylaxis of anastomotic recurrence in Crohn’s disease: an international multicenter study. J Gastrointest Surg 20 (2016) 783–790.

Kruis W, Katalinic A, Klugmann T et al.: Predictive factors for an uncomplicated long-term course of Crohn’s disease: a retrospective analysis. J Crohns Colitis 7 (2013) e263–270. Lemann M, Mary JY, Colombel JF et al.: A randomized, doubleblind, controlled withdrawal trial in Crohn’s disease patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology 128 (2005) 2164–2166. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD: Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn’s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 4 (2006) 621– 630. Ma C, Dutton SJ, Cipriano LE et al.: Systematic review with meta-analysis: prevalence, risk factors and costs of aminosalicylate use in Crohn’s disease Aliment Pharmacol Ther 48 (2018) 114–126. Lobatón T, Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P: Aliment Pharmacol Ther 39 (2014) 579–594. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24479980 (letzter Zugriff: 25.5.2023). Mueller MH, Geis M, Glatzle J et al.: Risk of fecal diversion in complicated perianal Crohn’s disease. J Gastrointest Surg 11 (2007) 529–537. Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Dotan I et al.: Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn’s disease: a prospective placebo-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 11 (10) (2013) 1276–1280.e1.

Ponsioen CY, de Groof EJ, Eshuis EJ et al.: LIR!C study group. Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn’s disease: a randomised controlled, open-label, multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2 (2017) 785–792. Sandborn WJ, Feagan BG, Lichtenstein GR: Medical management of mild to moderate Crohn’s disease: evidencebased treatment algorithms for induction and maintenance of remission. Aliment Pharmacol Ther 26 (2007) 987–1003. Shale M, Kanfer E, Panaccione R, Ghosh S: Hepatosplenic T cell lymphoma in inflammatory bowel disease. Gut 57 (2008) 1639–1641. Stallmach A, Bürger M, Weber M: Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen – Diagnostik: welches Verfahren wann. Internist (Berlin) 55 (2014) 898–905. Stallmach A, Hagel S, Bruns T: Adverse effects of biologics used for treating IBD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 24 (2010) 167–182. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20227030 (letzter Zugriff: 25.5.2023). Stallmach A, Langbein C, Atreya R et al.: Vedolizumab provides clinical benefit over 1 year in patients with active inflammatory bowel disease – a prospective multicenter observational study. Aliment Pharmacol Ther 44(11–12) (2016) 1199–1212. doi: 10.1111/apt.13813. Epub 2016 Oct 7. Stallmach A, Atreya R, Grunert PC et al.: Chronischentzündliche Darmerkrankungen – aktuelle Behandlungskonzepte. Dtsch Ärtzbl Int, in press.

Stevens TW, Haasnoot ML, D́Haens GRD et al.; LIR!C study group: Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohńs disease: retrospective long-term follow-up of the LIR!C trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 5 (2020) 900–907. Sturm A, Atreya R, Bettenworth D et al.: Aktualisierte S3Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) – August 2021 – AWMF-Registernummer: 021-004. Z Gastroenterol 60 (2022) 332–418. Wenger S, Nikolaus S, Howaldt S et al.: Predictors for subsequent need for immunosuppressive therapy in early Crohn’s disease. J Crohns Colitis 6 (2012) 21–28.

Kapitel 33: Hämorrhoidalleiden Alexander Herold und Heiner Krammer

33.1 Vorbemerkungen  33.2 Klinik  33.3 Therapie  33.3.1 Konservative Therapie  33.3.2 Chirurgische Therapie  33.3.3 Hämorrhoidektomie  33.3.4 Individualisierte Therapie  33.3.5 Zusammenfassung  33.4 Perianalvenenthrombose 

Kernaussagen

• Das Hämorrhoidalleiden ist eine der häufigsten Erkrankungen in den Industrienationen. Die auf Hämorrhoiden zurückzuführenden Beschwerden sind uncharakteristisch. • Häufigstes Symptom ist die anale Blutung. In den meisten Leitlinien und Empfehlungen wird eine stadienadaptierte Therapie, orientiert an der Größe der Veränderung, favorisiert. Dabei ist der konservativen Therapie primär der Vorzug zu geben. • Bei Hämorrhoiden 3.° + 4.°, die konservativ nicht zufriedenstellend zu behandeln sind, ist die Indikation zur Operation gegeben.

33.1. Vorbemerkungen Das Hämorrhoidalleiden ist eine der häufigsten Erkrankungen in den Industrienationen. Annähernd 70 % aller Erwachsenen sind im Laufe ihres Lebens irgendwann einmal betroffen. Untersuchungen bei anal Gesunden zeigten eine Prävalenz von 25 % bei < 40Jährigen, 60 % bei knapp 50-Jährigen und 40 % im hohen Alter > 75  %, davon in 45 % der Fälle mit Beschwerden (Riss et al. 2012). Oberhalb der Linea dentata, unter der anorektalen Transitionalzone und der Rektummukosa, findet sich ein zirkulär angelegtes arteriovenöses Gefäßkonglomerat, das Corpus cavernosum recti. Erst bei einer Hyperplasie dieser Gefäßstrukturen spricht man von Hämorrhoiden und erst bei zusätzlich auftretenden Beschwerden von einem

Hämorrhoidalleiden. Die Hämorrhoidalpolster haben die Prädilektionsstellen bei 3, 7 und 11 Uhr in Steinschnittlage, sie kommen jedoch auch an jeder anderen Lokalisation der Zirkumferenz des Analkanals vor. Diese Gefäßpolster haben eine wichtige Funktion bei der Feinkontinenz.

33.2. Klinik Die auf Hämorrhoiden zurückzuführenden Beschwerden sind uncharakteristisch und auch bei vielen anderen proktologischen Erkrankungen in ähnlicher Weise vorhanden, wobei die Beschwerden nicht von der Größe der Hämorrhoiden abhängig sind. Häufigstes Symptom ist die anale Blutung – von sehr unterschiedlicher Intensität und Häufigkeit. Das Spektrum reicht von Blutspur am Papier alle paar Wochen bis zu Hb-wirksamer Blutung, die mehrfach täglich die ganze Toilette rot färbt. Die Blutung kommt meist nicht aus den echten Hämorrhoidalgefäßen, sondern aus den oberflächlichen nutritiven Gefäßen der oberflächlichen Mukosa. Weitere Beschwerden sind Nässen, Stuhlschmieren, Juckreiz und ein Prolaps von hämorrhoidalem Gewebe unterschiedlicher Größe. Hämorrhoiden allein verursachen nur selten Schmerzen. Ausnahme: thrombosierte Hämorrhoiden. Nicht zu verwechseln mit einer Perianalvenenthrombose. Hämorrhoiden werden entsprechend der Ausprägung des Vorfalls klassifiziert (➤ Tab. 33.1).

Tab. 33.1

Stadieneinteilung der Hämorrhoiden

Hämorrhoiden Beschreibung 1.°

Nur proktoskopisch sichtbare Hämorrhoidalpolster

2.°

Prolabieren bei Defäkation, reponieren sich jedoch spontan

3.°

Prolaps aus dem Analkanal bei Defäkation, der manuell reponiert werden muss

4.°

Hämorrhoidalprolaps, der nicht mehr reponiert werden kann

Zur Diagnostik des Hämorrhoidalleidens ist ausschließlich eine proktologische Untersuchung erforderlich. Diese besteht immer aus Inspektion, Palpation, Proktoskopie und Rektoskopie. Zum Ausschluss anderer zusätzlicher analer Erkrankungen bzw. zur Differenzialdiagnostik sind ggf. auch noch andere Untersuchungsmethoden, z. B. eine Koloskopie, notwendig. Als Faustregel gilt Ziel jeder Therapie ist die Wiederherstellung von Anatomie und Physiologie sowie die Beseitigung aller Beschwerden – also die Normalisierung, jedoch nicht die komplette Beseitigung des hämorrhoidalen Gewebes.

Ohne Therapie ist meist mit einer Progredienz des Leidens zu rechnen. Nachweisbare und wirksame therapeutische Effekte sind beim Hämorrhoidalleiden von der Sklerosierung, Infrarotbehandlung, Gummiringligatur, Arterienligatur und von Operationen zu erwarten. Die einzelnen Verfahren haben dabei ihren bestimmten Indikationsbereich (Kempe, Fürst 2019).

33.3. Therapie 33.3.1. Konservative Therapie Salben, Suppositorien oder Analtampons können lediglich die bei Hämorrhoiden auftretenden entzündlichen bzw. ödematösen Begleitveränderungen günstig beeinflussen. Bei der prophylaktischen Therapie steht eine physiologische Stuhlregulierung an erster Stelle. Der Stuhl soll weich geformt sein (nicht hart oder breiig) und ohne Pressen entleert werden. Mit einer ballaststoffreichen Kost können die auf Hämorrhoiden zurückzuführenden Blutungen ebenso günstig beeinflusst werden wie durch eine Sklerosierungsbehandlung, insbesondere bei obstipierten Patienten. Lange Sitzungen auf der Toilette – das berühmte Zeitunglesen, in heutigen Zeiten Handyspiele – sollten vermieden werden. Als Faustregel gilt In den meisten Leitlinien und Empfehlungen wird eine stadienadaptierte Therapie, orientiert an der Größe der

Veränderung, favorisiert. Dabei ist der konservativen Therapie primär der Vorzug zu geben.

Sklerosierungstherapie Die Hauptindikation für eine Sklerotherapie sind Hämorrhoiden 1. Grades. Bei der Blond-Methode wird die Sklerosierungslösung (z. B. Äthoxysklerol) zirkulär oberhalb der Linea dentata submukös direkt in die hämorrhoidalen Knoten bzw. die oberflächliche Mukosa injiziert. Der therapeutische Effekt ist auf eine Sklerosierung zur Fixierung und Stabilisierung des Gewebes zurückzuführen. Die oberflächlichen Gefäße platzen beim Stuhlgang nicht mehr auf. In bis zu 5 % der Fälle treten auch als Nebenwirkung nach der Sklerosierung schwache Blutungen, meist mit der Defäkation auf. Gelegentlich treten nach der Behandlung leichte Schmerzen auf, selten ödematöse Schwellungen und Analthrombosen. Schwere Rektumnekrosen und septische Komplikationen mit Todesfolge sind in Einzelfällen in der Literatur beschrieben. Einer primären Erfolgsrate von > 80 % folgt aber eine Rezidivrate von 75 % in den ersten 4 J. Ähnlich der Verödung von Varizen steht Polidocanol auch als Schaumlösung zur Verfügung. Erste Erfahrungen zeigen sehr gute Ergebnisse, sogar besser als die Sklerosierung mit der bisherigen einfachen Lösung. Jedoch ist die Zubereitung für den einzelnen Patienten aufwendiger. Gummiringligatur

Die Therapie der Wahl bei Hämorrhoiden 2. Grades ist die ambulante Gummiringligatur nach Barron. Bei wulstigen Hämorrhoiden 1.° ist eine Gummiringligatur ebenso effektiv (Barron 1963). Mit einem speziellen Ligator werden im Proktoskop die Hämorrhoiden mithilfe von kleinen, elastischen Gummiringen abgeschnürt, sodass sie innerhalb weniger Tage nekrotisieren und abfallen. Hierdurch wird überschüssiges Gewebe reduziert und gleichzeitig eine Reposition von prolabiertem Anoderm erzielt. Je mehr Ligaturen pro Behandlungssitzung appliziert werden, desto höher wird die Rate an Komplikationen und Nebenwirkungen. Aufgrund dieser Risiken sind 1–2 Ligaturen im Abstand von 4–5 Wo. empfehlenswert. Neben Schmerzen sind geringere Blutungen in den ersten Tagen nach der Behandlung am häufigsten anzutreffen. Mit Abstoßen der Nekrose sind in bis zu 1 % therapiebedürftige Nachblutungen beschrieben. Diese können bis zu 2–3 Wo. nach der Behandlung auftreten. Harnverhaltung, Fieber, Abszesse, Thrombosen und Fistelbildungen treten in 2–4 % aller Fälle auf. Septische Komplikationen mit Todesfolge nach Gummiringligaturen sind wie bei allen anderen proktologischen Eingriffen in wenigen Einzelfällen beschrieben. Die Behandlungserfolge mit Gummiringligaturen bei Hämorrhoiden 2. Grades liegen zwischen 70 und 80 %. Die Rezidivrate liegt im Vergleich zur Sklerosierung signifikant niedriger (< 25 %).

33.3.2. Chirurgische Therapie In den meisten Leitlinien und Empfehlungen wird eine stadienadaptierte Therapie, orientiert an der Größe der

Veränderung, favorisiert. Dabei ist der konservativen Therapie primär der Vorzug zu geben. (Joos et al. 2019). Bei Hämorrhoiden 3. Grades, die konservativ nicht zufriedenstellend zu behandeln sind, ist die Indikation zur Operation gegeben. Zur Verfügung stehen die in ➤ Tab. 33.2 beschriebenen Verfahren. Tab. 33.2

Operationstechniken

Segmentäre Verfahren

Offene Hämorrhoidektomie nach MilliganMorgan Geschlossene Hämorrhoidektomie nach Ferguson Submuköse Hämorrhoidektomie nach Parks Hämorrhoidenarterienligatur mit/ohne Doppler u. mit/ohne Raffung Submuköse Gewebedestruktion (z. B. Laserablation, Thermoablation)

Zirkuläre Verfahren

Rekonstruktive Hämorrhoidektomie nach Fansler-Arnold Supraanodermale Hämorrhoidektomie nach Whitehead Supraanodermale Hämorrhoidopexie mit dem Stapler

Als Faustregel gilt Bei Hämorrhoiden 3. und 4. Grades, die konservativ nicht zufriedenstellend zu behandeln sind, ist die Indikation zur Operation gegeben.

33.3.3. Hämorrhoidektomie Insbesondere bei segmentären Hämorrhoidalvorfällen sind die Verfahren nach Milligan-Morgan und Ferguson empfehlenswert. Die vergrößerten Hämorrhoidalknoten werden segmentär reseziert und ausreichend breite Brücken an Anoderm erhalten, um Stenosen und Kontinenzeinbußen vorzubeugen. Die Methode nach MilliganMorgan belässt die so entstandenen Wunden im Anoderm zur Sekundärheilung offen, während bei der Technik nach Ferguson etwas mehr Anoderm erhalten wird, um die Wunde durch Naht zu verschließen. Als subanodermale/submuköse Resektion der Hämorrhoiden mit gleichzeitiger Reposition des dislozierten Anoderms – somit bei fortgeschrittenen Befunden zu bevorzugen – kommt alternativ die OP-Technik nach Parks zur Anwendung. Es handelt sich jeweils um Operationstechniken mit kurzer Operationszeit (10–30 Min.), einer Krankenhausliegedauer von derzeit 1–3 d, einer Arbeitsunfähigkeitsdauer von 2–4 Wo. und einer Komplikationsrate meist < 10 % (Kersting et al. 2015). Die Rezidivrate wird zwischen 10 und 20 % angegeben. Eine erneute Operation wegen Hämorrhoiden ist in < 2 % der Fälle erforderlich. In den letzten Jahren wurden wesentliche technische Fortschritte gemacht, die uns heute eine segmentale Hämorrhoidenresektionen mit Versiegelungstechnik

ermöglichen (auch bei anderen Operationen kommen diese Techniken zum Einsatz). Bei diesen Operationen handelt es sich um Weiterentwicklungen der konventionellen Segmentresektionen z. B. nach Milligan-Morgan oder Ferguson – das Vorgehen bleibt unverändert. Entweder werden die Hämorrhoidalpolster mittels Einmal- (LigaSure®) oder Mehrweginstrumentarium (MarClamp®, BiClamp®) reseziert. Die Vorteile liegen in einer verkürzten OPDauer, geringer Blutung, sparsamer Anodermresektion und in geringeren postoperativen Schmerzen durch eine minimale laterale Wärmeausbreitung (Milito et al 2010). Eine segmentäre Hämorrhoidektomie nach Milligan-Morgan kann beim geeigneten Patienten ambulant durchgeführt werden. Dies gilt i. d. R. für die Abtragung von 1–2 Segmenten. Doppler-gesteuerte Hämorrhoidalarterien-Ligatur (HAL) Bei Hämorrhoiden 2. und 3. Grades lassen sich mit einem Spezialproktoskop, in das ein Doppler-Transducer eingebaut ist, die zuführenden Hämorrhoidalarterien orten und gezielt ligieren. Die HAL führt innerhalb kurzer Zeit zu einem Schrumpfen der Hämorrhoidalkonvolute. Die wenigen Publikationen berichten einen Therapieerfolg in 50–90 % der Fälle. Durch eine spiralförmige Raffung des hyperplastischen Gewebes wird die Arterienligatur erweitert – diese Technik ist als Rektoanal-Repair (RAR) beschrieben und soll die Resultate noch optimieren. Neuere Untersuchungen konnten zeigen, dass bei gleicher Effektivität auf den Doppler verzichtet werden kann. Diese ist als Ligation under Vision (LUV) publiziert (Bornstein 2008). Trotz des mittlerweile über mehrere Jahre bestehenden Einsatzes existieren nur wenige

randomisierte Studien mit limitierter Patientenzahl (Brown et al. 2016). Submuköse Hämorrhoidaldestruktion Durch neuere technische Geräteentwicklungen wurden verschiedene Instrumente entwickelt, die eine Destruktion des hämorrhoidalen Gewebes ermöglichen. Bei der Laserablation (Laserhämorrhoidoplastie) und Radiofrequenzablation wird mit einer dünnen radiär abstrahlenden Lasersonde bzw. Radiofrequenzsonde von distal kommend das hämorrhoidale Gewebe thermisch destruiert. Bei bisher nur wenig Erfahrung ist eine Beurteilung der Effektivität derzeit verfrüht. Altbekannte Verfahren (Infrarottherapie, Kryokoagulation oder elektrische Koagulation – monopolar oder Diathermie) werden zwar in einzelnen Zentren als Verfahren eingesetzt, sind aber unzureichend evaluiert und haben derzeit für die große Mehrzahl der Patienten keinen Stellenwert. Supraanodermale Hämorrhoidopexie mit dem Stapler Mit der Hämorrhoidenoperation mit dem Zirkularstapler (StaplerHämorrhoidopexie) wird das vergrößerte supraanodermale Hämorrhoidalgewebe reseziert und gleichzeitig eine Reposition des Anoderms nach proximal erreicht. Die ideale Indikation zur Stapler-Hämorrhoidopexie sind zirkuläre Hämorrhoiden 3. Grades. Vorteile sind insbesondere geringere postoperative Schmerzen und höherer Komfort als bei einer Segmenthämorrhoidektomie. Zudem wird die Arbeitsfähigkeit schneller wieder erreicht. Nachteilig ist die signifikant höhere Rezidivrate im Langzeitverlauf (Watson et al. 2016).

33.3.4. Individualisierte Therapie Das Ziel ist es, für jeden Patienten, die für seinen Befund und sein Problem ideale Therapie bzw. Operation zu finden. Dies setzt voraus, dass auch der Therapeut bzw. Operateur alle Optionen anbieten kann. Obige Darstellung suggeriert – wie auch nahezu alle Publikationen zum Thema Hämorrhoiden –, dass es immer nur eine Technik pro Patient gibt. In der täglichen Praxis hat sich jedoch gezeigt, dass man die verschiedenen Operationsverfahren durchaus effektiv kombinieren kann, z. B. eine Segmenthämorrhoidektomie mit einer Raffung (RAR oder LUV) oder eine Segmenthämorrhoidektomie nach Milligan mit einer Segmenthämorrhoidektomie nach Ferguson. Weitere Kombinationen sind je nach Befund empfehlenswert (Herold 2017). In Deutschland werden jährlich zwischen 40.000 und 50.000 Patienten wegen eines Hämorrhoidalleidens operiert. Trotz dieser auf den ersten Blick hohen Zahl sind dies nur 2–5 % aller behandelten Patienten, d. h. die große Mehrzahl wird mit konservativen Maßnahmen suffizient behandelt. Mit allen operativen Techniken bei Hämorrhoidalleiden liegt die Beschwerdefreiheit nach 2 J. > 90 %. Rezidive nehmen im Zeitverlauf zu, sind aber meist mit konservativen Maßnahmen beherrschbar.

33.3.5. Zusammenfassung Eine stadienorientierte Therapie des Hämorrhoidalleidens mit konservativen und operativen Maßnahmen bietet eine hohe Heilungschance mit niedrigem Komplikations- und Rezidivrisiko.

33.4. Perianalvenenthrombose Eine Analvenenthrombose (Syn.: Perianalthrombose, Perianalvenenthrombose, Analthrombose) ist ein spontan auftretendes Blutkoagel in den subkutanen perianalen Venen, dem Plexus hämorrhoidalis bzw. venosus externus. Gelegentlich kann der Thrombus partiell intraanal liegen. Vorsicht ist beim Lesen englischer Literatur geboten, da dort die Analvenenthrombose auch als „External Hemorrhoid“ bezeichnet wird, was anatomisch jedoch nicht korrekt ist. Die Ätiologie ist unklar, wobei ein Zusammenhang mit Hämorrhoiden und anderen Veränderungen des Analkanals bestehen könnte. Bei solchen Patienten kann sich eine Therapie dieser Erkrankungen günstig auf die Rezidivneigung von Analvenenthrombosen auswirken. Auslöser derartiger Thrombosen können wechselnde Konsistenz des Stuhlgangs (zu hart, aber auch durchfallartig), plötzliche Entleerung, Sitzen auf kalten Unterlagen und hormonelle Einflüsse (Gravidität, Menstruation) sein. Alle diese Ursachen werden in der Literatur genannt, jedoch fehlt jeder wissenschaftliche Beleg. Analvenenthrombosen treten als einzelne – seltener mehrere – prallelastische Knoten auf, die wenige mm bis mehrere cm groß sein können und mitunter sehr schmerzhaft sind. Die Entwicklung solcher Knoten wird regelmäßig als schnell innerhalb weniger Stunden angegeben. Bei dieser raschen Entstehung muss als symptomatische Differenzialdiagnose an einen Analabszess gedacht werden. Aufgrund der Akuität besteht meist in der Frühphase ein begleitendes Ödem. Manchmal kommt es zu Drucknekrosen aufgrund der prallen Füllung, sodass eine spontane

Perforation mit partiellem Abgang des Thrombus eintritt, worunter die Schmerzen dann rasch nachlassen. Komplikationen sind bei Analvenenthrombosen selten. Die Analvenenthrombose ist mit Inspektion und Palpation (livider, meist druckschmerzhafter Knoten) sowie der typischen Anamnese (plötzlich aufgetretener perianaler Knoten, meist schmerzhaft) meist problemlos erkennbar. Die im Analkanal gelegenen Thrombosen sind palpatorisch zu ertasten und mittels eines Proktoskops oder Analspreizers objektivierbar. Bei meist eindeutiger Diagnose sind weitere Untersuchungen verzichtbar. Selten bereitet die Abgrenzung gegenüber Marisken, Fibromen, Abszessen, Analrandkarzinomen oder auch einem perianalen Hämatom diagnostische Probleme. Einzig die Unterscheidung einer thrombosierten Hämorrhoide 4.° kann schwierig sein. Hilfreich ist hier die eindeutige Zuordnung zum Ursprungsort (Chan, Arthur 2013). Die konservative Therapie ist in den meisten Fällen völlig ausreichend und zielführend. Durch Resorption des Koagels kommt es innerhalb von ca. 3–4 Wo. zur kompletten Restitutio ad integrum – es verbleiben auch keine störenden Marisken (es sei denn, diese wären bereits zuvor vorhanden gewesen). • Bei schmerzlosen Thrombosen steht die Analhygiene (Abduschen mit Wasser) im Vordergrund, auch eine zusätzliche Stuhlregulation kann bei entsprechenden Stuhlveränderungen nützlich sein. • Bei schmerzhaften Thrombosen kann sich das Auftragen von Salben mit Lokalanästhetika positiv auswirken.

• Bei initial sehr schmerzhaften Thrombosen kommen nichtsteroidale Antiphlogistika oral oder rektal zum Einsatz. Dies führt nach kurzer Zeit zu deutlicher Besserung. Auch eine vorübergehende Kühlung kann Linderung bringen bzw. insbesondere bei frühzeitiger Applikation die umgebende Schwellung reduzieren. Mit oder ohne spezielle Therapie ist der Schmerz i. d. R. nach 3–4 d abgeklungen. Operative Maßnahmen sind nur in Einzelfällen indiziert, z. B. Nichtansprechen konservativer Maßnahmen, rezidivierende Thrombosen an immer gleicher Stelle oder fehlende Rückbildung nach 1–2 Mon. Eine Stichinzision ist meist nicht zuverlässig, da auch in Lokalanästhesie die Expression des thrombotischen Materials unzureichend ist. Außerdem verklebt die Inzisionsstelle nach wenigen Stunden und es bildet sich erneut ein Thrombus, ebenso wenig wird hierdurch ein mögliches Rezidiv verhindert. Zusätzlich besteht bei einer Inzision die Gefahr einer lokalen Entzündung, die ohne Inzision nicht gegeben wäre. Wenn ein operatives Vorgehen überhaupt angezeigt ist, dann sollte eine komplette Exzision des Knotens mit anschließender sekundärer Wundheilung durchgeführt werden. In der Literatur gibt es nur wenige Untersuchungen zu diesem häufigen proktologischen Problem. Hier hat die operative Therapie tendenziell weniger Rezidive als ein konservatives Vorgehen zur Folge (Jongen et al. 2009). Als Faustregel gilt

Bei einer Perianalvenenthrombose ist die konservative Therapie in den meisten Fällen völlig ausreichend und zielführend.

Wichtig für die Praxis • Das Hämorrhoidalleiden ist sehr häufig. Es wird in vier Stadien eingeteilt. Anale Blutungen, Nässen, Stuhlschmieren und Juckreiz sind typische Symptome, die proktologisch – häufig kombiniert mit einer hohen Koloskopie – abgeklärt werden sollten. • Die Therapie ist stadienorientiert. Als Prophylaxe steht eine physiologische Stuhlregulierung an erster Stelle. • Schmerzhafte Analvenenthrombosen sind meist konservativ zu behandeln. Ein Analabszess sollte dabei nicht übersehen werden.

Literatur Barron J: Office ligation treatment of hemorrhoids. Dis Colon Rectum 6 (1963) 109–113. Bornstein M, Issa N, Gutman M et al.: Ligation under vision of haemorrhoidal cushions for therapy of bleeding haemorrhoids. Tech Coloproctocol 12 (2008) 119–122. Brown S, Tiernan J, Watson A; The HubBLe Study Team: Haemorrhoidal artery ligation versus rubber band ligation for

the management of symptomatic second-degree and thirddegree haemorrhoids (HubBLe): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 388 (2016) 356–364. Chan KK, Arthur JD: External haemorrhoidal thrombosis: evidence for current management Tech Coloproctol 17 (2013) 21–25. Herold A: Hämorrhoidalleiden. In: Chirurgische Proktologie, Mölle B, Ommer A, Lange J, Girona J (Hrsg.), Springer 2017, 123–140. Jongen J, Dubinskaya A, Peleikis HG et al.: Konservative und operative Therapie der Analvenenthrombose. coloproctology 31 (2009) 93–98. Joos A, Arnold R, Borschitz T et al.: AWMF-Leitlinie Hämorrhoidalleiden, Leitlinie Nr. 081-007 (2019). https://register.awmf.org/assets/guidelines/081007l_S3__H%C3%A4morrhoidalleiden_201907_01.pdf (letzter Zugriff: 1.4.2023). Kersting S, Herold A, Jung KP et al.: Komplikationsmanagement bei Hämorrhoidenoperationen. Chirurg 86 (2015) 726–733. Kemper C, Fürst A: Hämorrhoidalleiden. In: Manual der Koloproktologie Band 1, Herold A, Schiedeck Th (Hrsg.). DeGruyter 2019 59–75. Milito G, Cadeddu F, Muzi M et al.: Haemorrhoidectomy with Ligasure™ vs. conventional excisional techniques: metaanalysis of randomized controlled trials. Colorectal Dis 12 (2010) 85–93.

Riss S, Weiser F, Schwameis K et al.: The prevalence of hemorrhoids in adults. Int J Colorectal Dis 27 (2012) 215– 220. Watson A, Hudson J, Wood J et al.: Comparison of stapled haemorrhoidopexy with traditional excisional surgery for haemorrhoidal disease (eTHoS): a pragmatic, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 388 (2016) 2375–2385.

Patienteninformation www.gesundheitsinformation.de/vergroessertehaemorrhoiden-haemorrhoidalleiden.html (letzter Zugriff: 1.4.2023).

Kapitel 34: Anorektale Inkontinenz Alexander Herold und Heiner Krammer

34.1 Vorbemerkungen  34.2 Diagnostik  34.3 Therapie  34.3.1 Konservative Therapie  34.3.2 Operative Therapie  34.3.3 Therapiestrategie 

Kernaussagen • Nur die klinische Beschwerdesymptomatik und nicht der lokale Befund bestimmen die Indikation zur Therapie. • Die Behandlung der Stuhlinkontinenz ist primär konservativ.

• Wichtig sind einfache Hilfen wie Stuhlregulation und pflegerische Maßnahmen. • Eine Rekonstruktion von Schließmuskeldefekten kann als primäre Therapie erfolgen. • Die Sakralnervenmodulation stellt heute die Therapie der Wahl bei Stuhlinkontinenz 3. Grades bzw. in Einzelfällen auch 2. Grades dar.

34.1. Vorbemerkungen Die Fähigkeit, Stuhl oder Gase voneinander zu unterscheiden, sie zurückzuhalten und unter Kontrolle willkürlich abzusetzen, wird als Kontinenz bezeichnet. Eine Inkontinenz ist somit der Verlust dieser Leistungsfähigkeit. Das Spektrum reicht von der gelegentlichen Wäscheverschmutzung bis zur völligen Unfähigkeit, festen Stuhl zu halten (➤ Tab. 34.1). Dies resultiert mitunter in einer deutlichen sozialen Beeinträchtigung. Die Prävalenz wird in größeren Studien zwischen 0,3 % und 1,5 % angegeben. Mit ansteigendem Alter nimmt diese deutlich zu und erreicht bis zu 30 % in Altenheimen. In Bezug auf die Häufigkeit der Inkontinenzereignisse geben 2,7 % tägliche, 4,5 % wöchentliche, 7,1  % monatliche Probleme an. Die Prävalenz hängt nicht zuletzt von der Definition ab (Herold 2012). Unter Berücksichtigung einer hohen Dunkelziffer lässt sich nur grob schätzen, dass so in Deutschland zwischen 300.000 und > 1 Mio. Patienten behandlungsbedürftig sind. Insbesondere ältere Menschen sind betroffen, deren Allgemeinzustand aufgrund von multiplen Begleiterkrankungen

sowie deren mentale Verfassung häufig eingreifende, ausgedehnte chirurgische Eingriffe verbietet und auch konservative Maßnahmen erschwert und oft nahezu unmöglich macht. Die Mehrzahl wird daher ausschließlich mit pflegerischen Mitteln versorgt. Tab. 34.1

Einteilung der Inkontinenz

Inkontinenz Beschreibung 1.°

Unfähigkeit, Winde zurückzuhalten

2.°

Unvermögen, flüssigen Stuhl zurückzuhalten

3.°

Normalgeformter Stuhl kann nicht zurückgehalten werden

Zu berücksichtigen ist, dass dies eine grobe Einteilung ist, denn häufig gibt es Übergangs- oder Mischformen (Jorge, Wexner 1993). Um eine bessere Differenzierung zu erreichen, bedient man sich dezidierter Scores. Hierbei wird durch Beantwortung gezielter Fragen in einem Fragebogen eine Punktzahl erreicht, anhand derer der Untersucher Rückschlüsse auf den Ausprägungsgrad der Inkontinenz ziehen kann, z. B. ClevelandClinic-Kontinenz-Score und der CACP-Kontinenz-Score. Traditionell hat man die Inkontinenz früher auch als sensorisch, muskulär, neurogen, psychoorganisch, gemischt und idiopathisch eingeteilt. Dies ist jedoch sehr heterogen und erlaubt wenige Rückschlüsse auf die Therapie. Daher ist eine therapieorientierte Klassifikation zu empfehlen (➤ Tab. 34.2; Herold 2011).

Tab. 34.2 Therapieorientierte Klassifikation der Ätiologie anorektaler Inkontinenz Gruppe Veränderte Stuhlkonsistenz

Gestörte Kapazität u. Compliance

Störungen im Beckenboden

Beschreibung • Irritables Kolon • Chronisch-entzündliche Darmerkrankung • Diarrhö • Strahlenenteritis • Malabsorption

• Verändertes Rektumreservoir (Z. n. Rektum-OP, Pouch) • Chronisch-entzündliche Darmerkrankung • Kollagenosen • Rektumtumoren • Externe Rektumkompression

• Beckenbodendenervation (Pudendusneuropathie, Beckenbodensenkung) • Kongenitale Schäden (Analatresie, Spina bifida, Myelomeningozele) • Sonstige (Rektumprolaps, Alter, Dyskoordination, chronische Obstipation)

Gruppe Störungen des Sphinkters

Gestörte Sensibilität

Beschreibung • Sphinkterdefekt (Geburtstrauma, anorektale Chirurgie, Pfählungsverletzung) • Sphinkterdegeneration (Internussklerose, Hypothrophie) • Tumor (infiltrierendes Rektumkarzinom, Analkarzinom) • Lokale Entzündungen (Morbus Crohn)

• Neurologische Ursachen (Demenz, Neuropathie, Trauma, Tumor) • Überlaufinkontinenz (Koprostase, Enkopresis, Medikamente)

Gruppe

Beschreibung

Kombinationen

z. B.: • Deszensus + Pudendusneuropathie + Hypotrophie • Prolaps + Deszensus + Sensibilitätsstörung • Sphinkterotomie + Fistel + Rektumkarzinom • Alter + Multipara + Deszensus + Diabetes • Demenz + Medikamente + Koprostase + Überlauf • Geburtstrauma + Obstipation + Neuropathie

Gelingt es, die Inkontinenz in dieses Raster einzuteilen, so wird die Ausrichtung der Therapie erleichtert. Aus obigen Ursachen lässt sich gut ersehen: Kontinenz wird nicht von einer isolierten Läsion, sondern nahezu immer von einem Zusammenspiel an Läsionen bedingt. Die muskuläre Kontinenz wird neben den beiden Schließmuskeln auch durch die Beckenbodenmuskulatur gehalten. Zusätzlich unterstützt vom Plexus haemorrhoidalis sowie von Bändern, Faszien und Organen des kleinen Beckens. Für die Sensorik und Perzeption sind neben dem sensiblen Anoderm und dem Rektumreservoir v. a. neurologische und psychische Faktoren wichtig. So sind Sphinkterdefekte nach Entbindungen und Analeingriffen nicht selten, jedoch meist ohne klinisch relevante Kontinenzstörung. Der

isolierte Sphinkterdefekt stellt somit keine Indikation zur Operation dar. Merke Ausschließlich die Symptomatik bestimmt die Indikation zur Intervention!

34.2. Diagnostik Um eine symptomorientierte, individuelle Untersuchung zu erreichen, ist eine Stufendiagnostik der anorektalen Inkontinenz empfehlenswert: • Am Anfang steht dabei die proktologische Basisdiagnostik mit ausführlicher Anamneseerhebung, Inspektion, Palpation, Proktoskopie und Rektoskopie. Eine Funktions- und Morphologiebeurteilung erfolgt mit neurologischer Abklärung und Endosonographie. • Die neurophysiologische Diagnostik hat die Aufgabe einer Differenzierung zwischen neurogenen und muskulären Läsionen. Neben der neurologischen Untersuchung erfolgt eine Beckenboden-EMG sowie im Bedarfsfall die Latenzzeitbestimmung des N. pudendus. Die morphologische Beurteilung des Analkanals erfolgt mit der analen Endosonographie. Mit heutigen Geräten ist es möglich, den M. sphinkter ani internus vom M. sphinkter ani externus und M. puborectalis zu differenzieren sowie Begleitveränderungen aufzudecken. Eine früher immer durchgeführte anorektale Manometrie hat keinen relevanten

Stellenwert mehr und ist daher allenfalls in Studien notwendig. Die grobe Orientierung der Sphinkterkraft mit dem palpierenden Finger ist im Regelfall völlig ausreichend (➤ Tab. 34.3; Herold 2002). Tab. 34.3

Stufendiagnostik der Inkontinenz

Gruppe Basisuntersuchung

Ergänzende Untersuchung

Erweiterte Untersuchung

Untersuchung • Symptomorientierte Anamnese • Inspektion, Palpation, Prokto- u. Rektoskopie

• Endosonographie • Neurologische Untersuchung

• Koloskopie • Röntgenuntersuchung, speziell Defäkographie • Magnetresonanztomographie, speziell dynamisches MRT • Analmanometrie

34.3. Therapie Die Therapie der Stuhlinkontinenz orientiert sich zum einen an der Schwere, zum anderen an der Ätiologie der Erkrankung (Matzel, Bittdorf 2019). Neben konservativen Maßnahmen stehen v. a.

operative Eingriffe zur Verfügung. Um in jedem Einzelfall die adäquat beste Therapieoption zu wählen, ist eine umfassende Diagnostik unerlässlich: Jede Therapie ist nur so gut wie ihre jeweilige Indikationsstellung – und jede Indikation steht und fällt mit der Qualität der Diagnostik. Ist die Ursache der Inkontinenz eine andere primär zugrunde liegende Erkrankung, dann ist diese vorrangig zu behandeln. Als Faustregel gilt • Jede Therapie ist nur so gut wie ihre jeweilige Indikationsstellung. • Jede Indikation steht und fällt mit der Qualität der Diagnostik.

34.3.1. Konservative Therapie Die konservative Therapie besteht aus einer Kombination ganz unterschiedlicher Maßnahmen, die sich bei gleichzeitigem Einsatz gegenseitig sinnvoll ergänzen (Matzel, Bittdorf 2019). Pflegerische Maßnahmen Wichtig ist eine sorgfältige Analhygiene und, wenn erforderlich, das Auftragen hautschützender Salben und Pasten (z. B. weiche Zinkpaste). Unabdingbar ist die schonende Reinigung mit reichlich Wasser nach jeder Defäkation oder jedem Inkontinenzereignis. Hier machen moderne Dusch-WCs durchaus Sinn. Mitunter sind zusätzlich weiche Einlagen nötig und sinnvoll.

Die im Handel erhältlichen Tampons und Plugs haben in der Praxis nur wenig Effekt, da sie bei Belastung doch nicht sicher und zudem sehr unangenehm zu tragen sind. Stuhlregulierende Maßnahmen Bei vielen Inkontinenzpatienten ist der Stuhlgang zu weich, oft flüssig. Dies führt dazu, dass sich die Patienten, die Schwierigkeiten haben, diesen dünnflüssigen Stuhl zu halten, kaum noch trauen, die häusliche Umgebung zu verlassen. Hier ist es in erster Linie hilfreich, den Stuhl einzudicken. Eine spezielle „Diät“ bei Inkontinenz gibt es nicht. Es ist jedoch durchaus möglich, durch eine bewusste, sehr individuelle Umstellung der Ernährung, Besserungen zu erzielen. Ziel ist eine Stuhlkonsistenz, die es dem Patienten erlaubt, besser mit seiner Inkontinenz zurechtzukommen. Zu einer ballaststoffreichen, entblähenden Ernährung werden zur Eindickung verschiedene Substanzen verabreicht, z. B. indische Flohsamenschalen oder auch Johannisbrotmehl. Nicht jeder Patient profitiert von einer ballaststoffreichen Ernährung. Ist dies nicht ausreichend, kann auch die regelmäßige Einnahme von Loperamid oder Opium-Tinktur hilfreich sein. Um die häufige Entleerung kleiner Stuhlportionen zu vermeiden, ist es oftmals auch sinnvoll, das Rektum mit einem Zäpfchen, z. B. Lecicarbon-Supp, komplett auszuräumen. Die medikamentöse Entleerung bewirkt längere Pausen beim Stuhlgang. Es kann auch wirksam sein, dass der Patient mithilfe von Laxanzien eine „programmierte“ Stuhlentleerung anstrebt, um in den Zwischenphasen mit entleertem Darm auch akzeptabel kontinent zu sein. Hier ist zu unterstreichen, dass mit

dieser Indikation sowohl Loperamid als auch Laxanzien unbedenklich sind. Überlaufinkontinenz ist ein gar nicht so seltener Nebenaspekt einer chronischen Obstipation – besonders im höheren Alter, bei Bewohnern von Altenheimen, bei dementen Patienten oder anderen körperlichen Einschränkungen. Diese Diagnose ist mit einer einfachen transanalen Palpation zu stellen und damit auch die notwendige Therapie mit abführenden Maßnahmen zu veranlassen. Die anschließende Stuhlregulation und Überwachung dienen der Rezidivprophylaxe derselben Probleme. Stärkung der Beckenbodenmuskulatur Bei fast allen Patienten mit einer analen Inkontinenz ist es sinnvoll und wünschenswert, eine Kräftigung der Beckenbodenmuskulatur anzustreben. Es stehen hier unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Am Anfang steht dabei immer das aktive Beckenbodentraining, das allein oder unter physiotherapeutischer Anleitung durchgeführt werden kann. Die Empfehlung „unter physiotherapeutischer Anleitung“ ist jedoch nicht evidenzbasiert. Dies unterstützt in erster Linie die persönliche Einbindung der Betroffenen in die Therapie. Der Patient wird angeleitet, eine Reihe von Kontraktionsübungen mehrmals täglich durchzuführen. Der Erfolg ist aber leider sehr limitiert, insbesondere gibt es keine Studien mit guter Evidenz, auf die man sich beziehen könnte. Im nächsten Schritt werden die Übungen unterstützt von speziellen elektronisch gesteuerten Trainingsmethoden: Dies sind

die reine Elektrostimulation, eine Biofeedback-Therapie oder eine Kombination aus beidem (Kroesen 2013). Die passive Stimulation durch ausschließliche Elektrostimulation wurde in früheren Jahren eingesetzt. Da es keine Studiendaten gibt und der Erfolg sehr limitiert war, ist es aus dem Markt heute verschwunden. Ziel des Biofeedback-Trainings mit einer Messsonde im After ist die Verbesserung der Kontinenz anhand optischer oder akustischer Darstellung. So werden dem Patienten die Reaktionen des Analsphinkters dargestellt. Dies entspricht einer operanten Konditionierung. Ziel ist es, hierdurch eine Steigerung der Kontraktionskraft, der Kontraktionsdauer, eine Verbesserung der Koordination und der anorektalen Perzeption zu erreichen. Das Biofeedback-Training kann mit einer Elektrostimulation, also der Abgabe von geringen elektrischen Impulsen über diese Sonde im After kombiniert werden. Diese Therapien gehen meist über mehrere Monate und bedürfen einer sehr guten Anleitung und kontinuierlichen Betreuung. Neue randomisierte Studien unterstreichen die Wichtigkeit allgemeiner Maßnahmen und einer konsequenten Stuhlregulation und stellen einen objektiven Effekt der Biofeedback-Therapie infrage (Norton, Cody 2012). Daher ist es allgemeiner Konsens, dass Biofeedback möglicherweise effektiv, aber nicht effizient ist. Da es aber keine Nebenwirkungen gibt, wird Biofeedback neben eigenen Übungen und medikamentöser Therapie in der Praxis durchaus noch eingesetzt. Die posteriore Tibialnervenstimulation (PTNS) stellt eine Weiterentwicklung der Sakralnervenstimulation dar (s. u.). Diese ist aber den konservativen Therapien zuzuordnen. Der Nervus tibialis

posterior entspringt aus der gleichen Nervenwurzel wie der Nervus pudendus. Die Stimulation über den Nervus tibialis posterior sollte somit im zentralen Nervensystem gleiche Gebiete und Areale erreichen wie der für den Sphinkter zuständige Nervus pudendus. Ersten positiven Berichten folgten wenig konsistente Studien und placebokontrollierte Studien mit negativen Ergebnissen. Es ist fraglich, ob sich die Methode halten wird (Wald 2022). Als Faustregel gilt Die konservative Therapie besteht aus einer Kombination ganz unterschiedlicher Maßnahmen, die sich bei gleichzeitigem Einsatz gegenseitig sinnvoll ergänzen.

34.3.2. Operative Therapie Die Behandlung der Stuhlinkontinenz ist eine Domäne der konservativen Therapie. Nur ein geringer Teil der Betroffenen benötigt langfristig eine operative Therapie. Eine operative Therapie ist immer einer konservativen Therapie nachgeordnet oder wird auch parallel dazu durchgeführt, z. B. Stuhlregulation und Sakralnervenmodulation. Welche Methode gewählt wird, orientiert sich an der Klassifikation. Operative Maßnahmen sind: • Sphinkterrekonstruktion • Sphinkterraffung • Dynamische Grazilisplastik • Artificial Anal Sphincter • Sakralnervenstimulation

• Internusaugmentation • Stomaanlage Sphinkterrekonstruktion Bei allen Sphinkterdefekten war eine Sphinkterrekonstruktion bislang die Therapie der ersten Wahl. Neueste Untersuchungen zeigen eine Überlegenheit der Sakralnervenmodulation auch beim Sphinkterdefekt (s. u.). Ziel der direkten Sphinkterrekonstruktion ist die Beseitigung einer Muskellücke, die entweder durch direktes Trauma, postoperativ oder durch einen Dammriss entstanden ist. Die Re-Adaptation erfolgt entweder End-zu-End oder überlappend in Abhängigkeit von der zu präparierenden Länge der Stümpfe. Eine Interpretation der umfangreichen Literatur ist relativ schwierig, da die Definition des erzielten Ergebnisses sehr unterschiedlich erfolgt. Erfolg ist meist nicht das Erreichen kompletter Kontinenz, sondern nur eine Verbesserung im Vergleich zum Vorzustand. Gerade bezüglich einer kompletten Kontinenzwiederherstellung variieren die Ergebnisse zwischen 0 und 80 % (Matzel, Bittdorf 2019). Sphinkterraffung In den 1980er-Jahren waren die Raffungen sehr gefragt und wurden vielfach bei idiopathischer Inkontinenz – also ohne Sphinkterdefekt – eingesetzt. Das Ziel war, den Analkanal mit aufgelockerter Muskulatur durch Zusammenraffung mittels Naht einzuengen. Aktuell haben die ventrale (Pre Anal Repair) und dorsale (Post Anal Repair) Raffung praktisch keinen Stellenwert mehr in der Behandlung der Inkontinenz, zumal Langzeitergebnisse eine deutliche Abnahme der Erfolgsrate zeigen (Oom et al. 2010). Auch die Kombination aus vorderer und hinterer Raffung (Total Pelvic

Floor Repair) hat sich im Verlauf der Jahre als ineffektiv erwiesen (Tjandra et al. 2003). Internusaugmentation In der Literatur werden verschiedene Substanzen (Silikon, Hydroxylapatit, Dextranomer u. a.) zur Injektion in den intersphinkteren Raum bzw. subanodermal/submukös als Falldarstellungen beschrieben. Die Literaturlage ist derzeit noch sehr begrenzt, Langzeitbeobachtungen fehlen. Derzeit haben diese Techniken außer evtl. in Studien keinen Stellenwert. Dynamische Grazilisplastik Bei fehlendem Muskeltonus ist eine Umschlingung des Analkanals durch einen vom Oberschenkel mobilisierten M. gracilis möglich. Die ausschließlich willkürliche Kontraktion ist jedoch unzureichend, sodass eine kontinuierliche Stimulation mit einem implantierten Schrittmacher parallel nötig ist. Aufgrund der Invasivität und der Komplexität kommt diese Technik aber nur für wenige ausgewählte Patienten infrage. In kleinen Studien profitierte gut die Hälfte der Behandelten. Allerdings traten aber auch bei knapp 50 % der Behandelten Komplikationen auf, die in der Mehrzahl operativ saniert werden mussten. Infektionen traten in 37 % der Fälle auf. Eine mögliche Indikation könnte bei jüngeren Patienten vor Anlage eines definitiven Stomas zu sehen sein. Artificial Bowel Sphincter (künstlicher Schließmuskel) Das Prinzip des künstlichen Schließmuskels besteht im Ersatz des defekten Muskels durch einen individuell einstellbaren Kunststoffring. Durch Füllen des Rings mit Flüssigkeit wird die

Lumenweite reguliert. Der Erfolg des Verfahrens wird mit 22–80 % angegeben. Jedoch ist wie bei der Grazilisplastik die hohe Komplikationsrate bei Implantation von Fremdmaterial zu berücksichtigen. Langfristig wird wegen Komplikationen ein Drittel der Sphinkter wieder explantiert (Wong et al. 2002). Die neue Therapieoption ist ein Magnetsphinkter, der ähnlich einer Perlenkette um den Analkanal gelegt wird. Durch den Magnetismus ziehen sich die einzelnen Perlen gegenseitig an (Wong et al. 2012). Sakralnervenmodulation Die Sakralnervenmodulation – früher Sakralnervenstimulation (SNS) – hat heute einen festen Stellenwert in der Therapie der Inkontinenz. Mit einem Generator („Schrittmacher für den Schließmuskel“) werden über spezielle Elektroden die Sakralnerven stimuliert, um eine Dauerkontraktion der Muskulatur und somit einen geschlossenen Analkanal zu erreichen (Ratto et al. 2012). Somit könnte für die große Anzahl an Patienten mit schwerer idiopathischer und neurogener Inkontinenz eine Therapie angeboten werden (➤ Abb. 34.1).

Abb. 34.1  Sakralnervenmodulation [E1045] Vor definitiver Implantation des Generators erfolgt eine Testphase mit einem externen Stimulator. Nur bei positivem Ergebnis wird definitiv implantiert. So ist diese Technik, die einzige Methode, die vor definitiver Anwendung getestet werden kann. In 80–100 % der Fälle wird Kontinenz für geformten Stuhl erreicht – bei einer Komplikationsrate von 20–30 % (Matzel, Lux 2009). Die Batterie des Generators ist nach 5–7 J. erschöpft und muss dann mit einem kleinen Eingriff ausgetauscht werden. Ganz neu sind Modelle, die transkutan ähnlich einem Smartphone alle 2 Wo. aufgeladen werden – deren Lebensdauer wird mit 15 J. angegeben. Stoma

Ultima Ratio bei fortgeschrittener Inkontinenz und fehlenden anderen Therapieoptionen ist ein definitives Kolostoma. Ein Stoma mit steuerbarer Entleerung hat eine höhere Lebensqualität als eine nicht steuerbare anale Inkontinenz (Matzel, Bittdorf 2019).

34.3.3. Therapiestrategie Die Stuhlkontinenz setzt sich aus einer Vielzahl von Faktoren zusammen. Nur die klinische Beschwerdesymptomatik und nicht der lokale Befund bestimmen die Indikation zur Therapie. Die Behandlung der Stuhlinkontinenz ist primär konservativ. Da in der Mehrzahl ältere Patienten betroffen sind und hier die sozialen Ansprüche (z. B. das Leben im Altenheim bei sonstiger Gebrechlichkeit) durch andere Faktoren bereits reduziert sind, sind viele Patienten mit einer Kontinenzstörung, aber auf noch akzeptablem Niveau, durchaus zufrieden. Sie suchen wegen ihrer Kontinenzprobleme entweder keinen Arzt auf oder wünschen keine Therapieeskalation. Dies unterstreicht die Wichtigkeit und Häufigkeit der einfachen Hilfen wie Stuhlregulation und pflegerische Maßnahmen. Operative Maßnahmen kommen erst nach erfolgloser konservativer Therapie und geeigneter Indikation zum Einsatz. Eine Rekonstruktion von Schließmuskeldefekten kann als primäre Therapie auch viele Jahre nach Trauma oder Entbindung noch in Erwägung gezogen werden. Die Sakralnervenmodulation als wenig invasives, aber in der Handhabung durch den Patienten durchaus anspruchsvolles Verfahren, stellt heute die Therapie der Wahl bei Stuhlinkontinenz 3. Grades bzw. in Einzelfällen auch 2. Grades dar. Häufig kann durch

operative Maßnahmen eine deutliche Verbesserung der Kontinenz erzielt werden. Eine vollständige Wiederherstellung der Kontinenz ist jedoch nur bei einem Teil der Patienten möglich. Auch eine Kolostomie kann bei fortgeschrittener Inkontinenz die Lebensqualität deutlich verbessern. Wichtig für die Praxis • Nur die klinische Beschwerdesymptomatik und nicht der lokale Befund bestimmen die Indikation zur Therapie. • Die Behandlung der Stuhlinkontinenz ist primär konservativ. • Die Sakralnervenmodulation stellt heute die Therapie der Wahl bei Stuhlinkontinenz. Operative Maßnahmen kommen erst nach erfolgloser konservativer Therapie und geeigneter Indikation zum Einsatz.

Literatur Herold A: Anale Inkontinenz. In: Brühl W, Herold A, Wienert V: Aktuelle Proktologie. 4. A. UNI-MED Science, Bremen (2011) 115–127. Herold A: Diagnostik und Therapie der anorektalen Inkontinenz. Chir. Praxis 60 (2002) 45–62. Jorge JM, Wexner SD: Etiology and management of fecal incontinence. Dis Colon Rectum 36 (1993) 77–97.

Kroesen AJ: Beckenboden und anale Inkontinenz. Konservative Therapie. Chirurg 84 (2013) 15–20. Matzel KE: Fecal Incontinence. In: Herold A, Lehur PA, Matzel K, O’Connell PR (Hrsg.), European Manual of Medicine: Coloproctology. 2. A. Springer (2007) 87–92. Matzel KE, Bittorf B: Stuhlinkontinenz. In: Herold A, Schiedeck Th (Hrsg.), Manual der Koloproktologie, Band 1 DeGruyter (2019) 177–198. Matzel KE, Lux P: Sacral nerve stimulation for faecal incontinence: long-term outcome. Colorectal Dis 11 (2009) 636–641. Norton C, Cody JD: Biofeedback and/or sphincter exercises for the treatment of faecal incontinence in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews (2012). Oom DM, Steensma AB, Zimmermann D et al.: Anterior sphincteroplasty for fecal incontinence: is the outcome compromised in patients with associated pelvic floor injury? Dis Colon Rectum 53 (2010) 150–155. Ratto C, Litta F, Parello A et al.: Sacral nerve stimulation in fecal incontinence associated with an anal sphincter lesion: a systematic review. Colorectal Dis 14 (2012) e297–304. Tjandra JJ, Han WR, Goh J et al.: Direct repair vs. overlapping sphincter repair: a randomized, controlled trial. Dis Colon Rectum 46 (2003) 937–942. Wald A: Tibial Nerve Stimulation for Fecal Incontinence: The Importance of Sham. Am J Gastroenterol 117 (2022) 605– 606.

Wong WD, Congliosi SM, Spencer MP et al.: The safety and efficacy of the artificial bowel sphincter for fecal incontinence: results from a multicenter cohort study. Dis Colon Rectum 45 (2002) 1139–1153. Wong MT, Meurette G, Wyart V, Lehur PA: Does the magnetic anal sphincter device compare favourably with sacral nerve stimulation in the management of faecal incontinence? Colorectal Dis 14 (2012) e323–329.

Patientenratgeber www.gastroliga.de/fileadmin/download/LSPBN/Stuhlinkontinenz_179 -10-17.pdf (letzter Zugriff: 3.4.2023)

Kapitel 35: Obstipation Stefan Müller-Lissner

35.1 Vorbemerkungen  35.2 Symptomatik  35.3 Ätiologie  35.4 Pathophysiologie der Defäkation  35.5 Diagnostik  35.6 Behandlung  35.6.1 Aufklärung und allgemeine Maßnahmen  35.6.2 Ernährung  35.6.3 Beckenbodendyssynergie  35.6.4 Laxanzien  35.6.5 Weitere Therapieansätze  35.6.6 Chirurgische Eingriffe  35.6.7 Therapieschema bei chronischer Obstipation  35.7 Opioidinduzierte Obstipation 

Kernaussagen

• Durch seltenen Stuhlgang sind keine Nachteile für die Gesundheit bekannt, sodass es keine minimal erforderliche Stuhlfrequenz gibt. • Die Rolle der Trinkmenge für die Behandlung der Obstipation wird oft überschätzt. • Körperliche Bewegung ist zwar gesund, eine Verbesserung der Obstipation durch sie sollte jedoch nicht in Aussicht gestellt werden. • Zur Basisdiagnostik gehören eine proktologische Untersuchung und der Ausschluss von Alarmsymptomen. • Ballaststoffe lohnen einen Behandlungsversuch, sind aber kein Wundermittel und werden von einigen Patienten schlecht vertragen. • Die verfügbaren Laxanzien sind wirksam und sicher. Eine Gewöhnung (Tachyphylaxie) ist sehr selten. • Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch führt die – auch langfristige – Gabe von Laxanzien nicht zu Störungen der Serumelektrolyte (keine relevante Hypokaliämie!) • Vor dem Einsatz technischer Untersuchungen sind Behandlungsversuche mit Ballaststoffen und bei deren Versagen mit Laxanzien angezeigt. • Chirurgische Eingriffe (Kolektomie, Ileostoma, Sakralnervenstimulation, Proktochirurgie) sollen sehr zurückhaltend eingesetzt werden. • Die opioidinduzierte Obstipation kann mit Laxanzien oder peripher wirkenden Opiatantagonisten behandelt werden.

35.1. Vorbemerkungen Die Obstipation begleitet die Menschheit seit eh und je. Etwa 10–20 % der Bevölkerung bezeichnen sich in Umfragen als „verstopft“. Eine Darmobstruktion führt außer zum Ausbleiben des Stuhlgangs kurzfristig noch zu weiteren Symptomen (kolikartige Schmerzen, Erbrechen).

Sie wird daher nicht leicht als harmlos verkannt.

35.2. Symptomatik Nur ein Teil der Patienten, die sich als „verstopft“ bezeichnen, hat eine niedrige Stuhlfrequenz. • Für die meisten Patienten stehen Völlegefühl, harter Stuhlgang und/oder heftiges Pressen zur Stuhlentleerung im Vordergrund. • Die chronische Obstipation geht mit einer signifikant verschlechterten Lebensqualität einher. In den „Rom-Kriterien“ wurden Standards zur Diagnosestellung der chronischen Obstipation formuliert (➤ Tab. 35.1).

Tab. 35.1 Die Rom-IV-Kriterien zur Diagnosestellung der chronischen Obstipation von 2016 Mind. 2 der folgenden Symptome über insgesamt ≥ 3 Mon. mit Symptomenbeginn vor ≥ 6 Mon.: 1

Pressen

Bei > 25 % der Defäkationen

2

Knollige oder harte Stühle

Bei > 25 % der Defäkationen

3

Gefühl der inkompletten Entleerung

Nach > 25 % der Defäkationen

4

Gefühl der anorektalen Obstruktion/Blockade

Bei > 25 % der Defäkationen

5

Manuelle Praktiken zur Entleerung

Bei > 25 % der Defäkationen nötig (z. B. digitale Entleerung, manuelle Unterstützung des Beckenbodens)

6

< 3 Stuhlentleerungen/Wo.

Keine ungeformten Stühle, keine hinreichenden Kriterien für Reizdarm!

35.3. Ätiologie Eine akute funktionelle Obstipation ist auf Reisen, bei Bettlägerigkeit und durch soziokulturelle Gegebenheiten geläufig (z. B. Toilettenvermeidung bei schlechten hygienischen Verhältnissen). Sie ist meist selbstlimitierend. Die Ursache einer chronischen Obstipation bleibt in den meisten Fällen unklar. Endokrine Ursachen der Obstipation: Die Bedeutung endokriner Ursachen wird abgesehen von der Schwangerschaft meist überschätzt. Eine Neigung zur Obstipation wurde für die Hypothyreose, den Hyperparathyroidismus und das Phäochromozytom beschrieben.

Neurologische Ursachen der Obstipation: Neurologische Erkrankungen gehen häufig mit einer Obstipation einher, sind aber selten zu heilen und meist nur symptomatisch zu behandeln: Multiple Sklerose, Morbus Parkinson, Diabetische Neuropathie, autonome Polyneuropathie, Rückenmarksläsionen, Guillain-Barré-Syndrom, Morbus Hirschsprung, Bleiintoxikation, bilaterale Läsionen des Putamens, Dysautonomien (z. B. ShyDrager-Syndrom, paraneoplastisch), Schäden des Frontallappens. Medikamente, die oft zur Obstipation führen: Die Anzahl der Medikamente, bei denen es aufgrund ihres Wirkmechanismus plausibel ist, dass sie zur Obstipation führen können, ist begrenzt: Antihypertensiva (Kalziumantagonisten, Clonidin), Antidepressiva (tri- und tetrazyklische), Antiepileptika, Anti-Parkinson-Medikamente, Neuroleptika, Opioide. Akute Porphyrie kann mit Obstipation assoziiert sein.

35.4. Pathophysiologie der Defäkation Die bisher genannten Ursachen verzögern den Transit im Kolon. Nach Möglichkeit davon abzugrenzen sind Störungen der Defäkation durch Gefügestörungen des Beckenbodens oder eine fehlerhafte Bedienung des Analsphinkters (paradoxe Kontraktion): Beckenbodendyssynergie (paradoxe Sphinkterkontraktion), Beckenbodensenkung, Rektozele, Innerer Prolaps, Morbus Hirschsprung (im Erwachsenenalter Rarität). Bisweilen kommen langsamer Transit und Entleerungsstörung auch kombiniert vor.

35.5. Diagnostik Die Basisdiagnostik der chronischen Obstipation soll Folgendes beinhalten: • Anamnese mit Analyse des Stuhlverhaltens, der Medikamenteneinnahme, der Begleitsymptome und -erkrankungen sowie möglicher verursachender Erkrankungen. • Ausschluss von Alarmsymptomen (z. B. Blut im Stuhl; Gewichtsverlust, Fieber, Anämie). Sie sind leider weder sensitiv noch spezifisch. • Körperliche Untersuchung.

• Proktologische Untersuchung mit digitaler Prüfung der Sphinkterfunktion, des Kneifdrucks und des Defäkationsversuchs. – Beim Pressen wie zur Stuhlentleerung darf der Druck nicht ansteigen! Wenn keine Alarmsymptome bestehen, soll bei unauffälliger Basisdiagnostik zunächst eine probatorische Therapie erfolgen. Technische Untersuchungen kommen erst nach mehreren erfolglosen Therapieschritten in Betracht (➤ Kap. 35.6): • Kolontransitstudien mit röntgendichten Markern zur Messung der Transitzeit (normal < ca. 70 h) als Grundlage für die Diagnose einer Slow-Transit-Obstipation (hier Transitzeit deutlich > 100 h). Parallel soll während der Testphase ein Stuhlprotokoll geführt werden. • Die anorektale Manometrie erfasst eine Beckenbodendyssynergie (fehlende Sphinkterrelaxation beim Pressen), allerdings teils eingeschränkte Kooperation und kein ausreichendes Pressen der Patienten unter Laborbedingungen. Deshalb ist die Bestätigung durch ein zweites Verfahren erforderlich. Die Manometrie ist auch zum Ausschluss eines Morbus Hirschsprung geeignet. • Die Defäkographie (konventionell oder als MRT-Defäkographie) erfasst sowohl morphologische/anatomische Abnormitäten (z. B. Rektozele, Intussuszeption) als auch eine Beckenbodendyssynergie, darf aber nur in Zusammenschau mit der Symptomatik gewertet werden. • Der Ballonexpulsionstest ist ein einfacher, kaum etablierter Screeningtest für vermutete Stuhlentleerungsstörungen. Er untersucht die Fähigkeit des Patienten, einen in das Rektum eingeführten wassergefüllten Ballon zu entleeren. • Die aufwendige Kolonmanometrie wird nur in Spezialzentren angeboten und ist reserviert für Patienten mit schwerster Symptomatik, insbesondere vor angedachter Kolektomie. • Erweiterte Diagnostik (z. B. neurologische oder endokrinologische Zusatzuntersuchungen) zur Aufdeckung sekundärer Formen.

Cave Die Stuhlanalyse auf Bakterien oder Pilze liefert keine relevanten Ergebnisse und sollte nicht durchgeführt werden.

Als Faustregel gilt In den meisten Fällen reicht die Anamnese zur Diagnosestellung aus.

35.6. Behandlung 35.6.1. Aufklärung und allgemeine Maßnahmen Durch seltenen Stuhlgang sind keine Nachteile für die Gesundheit zu erwarten, sodass es keine minimal erforderliche Stuhlfrequenz gibt. • Eine regelmäßige Unterdrückung des Stuhldrangs sollte vermieden werden. • Ein positiver Effekt körperlicher Aktivität auf die Obstipation sollte nicht in Aussicht gestellt werden, wird von manchen Patienten aber als wirksam empfunden. • Bauchdeckenmassage kann bei chronischer Obstipation unterstützend eingesetzt werden. Sie verbessert mehr das subjektive Empfinden als objektive Variablen (Kolontransit, Laxanzienbedarf). • Bei vermutlich medikamentös induzierter Obstipation: – Indikation und Dosierung des fraglichen Medikaments überprüfen – Wechsel auf andere Gruppe möglich (z. B. Betablocker oder ACEHemmer statt Kalziumantagonist, SSRI statt Amitriptylin)? – ansonsten Komedikation mit Laxanzien – bei opioidinduzierter Obstipation Versuch mit Opiatantagonisten? Als Faustregel gilt Die Indikation zur aktiven Behandlung ergibt sich fast ausschließlich aus dem Leidensdruck der Patienten. Ausnahme: falls aus medizinischen Gründen

Pressen vermieden werden soll.

35.6.2. Ernährung Die motorische Aktivität des Kolons ist nach dem Aufstehen groß und wird durch ein Frühstück nochmals stark gesteigert. Daher wird ein Frühstück mit nachfolgender Zeit für den Toilettenbesuch empfohlen. Eine Steigerung der Trinkmenge über die „normalen“ ca. 1,5–2 l/d hinaus hat keine therapeutische Wirkung. Ein Flüssigkeitsdefizit ist jedoch auszugleichen. Einer medikamentösen Behandlung der Obstipation sollte eine probatorische Ballaststoffgabe vorausgehen. Wenn dadurch die Beschwerden ausreichend gebessert werden, erübrigt sich auch eine weitere Diagnostik. • Den größten Effekt auf das Stuhlvolumen haben schlecht lösliche und der bakteriellen Spaltung im Kolon schlecht zugängliche Ballaststoffe wie die Weizenkleie. Sie sind außer in Kleiepräparaten vorwiegend in Vollkornprodukten enthalten. • Ähnlich gut wirksam wie Kleie, aber besser verträglich sind Plantagoovata-Samenschalen (Flohsamen). • Leinsamen muss geschrotet werden, um seine volle Wirksamkeit zu entfalten. • Obst, Gemüse und vor allem Salat enthalten weniger das Stuhlvolumen steigernde Ballaststoffe als die Vorgenannten. • Verschiedene Obstsorten können jedoch über ihren Gehalt an Sorbit laxierend wirken, z. B. Birnen und Kirschen. • Recht wirksam sind Trockenpflaumen, wohl aufgrund der kombinierten Wirkung von Sorbit, nicht spaltbaren Ballaststoffen, Polyphenolen und Diphenyl-isatin, einem Laxans. • Milchzucker (Laktose, als Pulver oder Milch) wirkt beim Überschreiten der Digestionskapazität für Laktose ebenfalls laxierend.

Bei fehlender Wirksamkeit und/oder Auftreten von unangenehmen Begleitsymptomen, vor allem Gasbildung, sollen die Zufuhr von Ballaststoffen reduziert und andere Maßnahmen zur Obstipationstherapie bevorzugt werden. Cave • Ballaststoffe, besonders Kleie, werden nur von einem Teil der Patienten vertragen. Insbesondere bei Reizdarm können die Bauchbeschwerden verschlechtert werden. • Schokolade gilt in Deutschland als obstipierend, Daten hierzu fehlen.

35.6.3. Beckenbodendyssynergie Die Behandlung der Beckenbodendyssynergie sollte nach dem in ➤ Tab. 35.2 dargestellten Algorithmus erfolgen. Tab. 35.2

Behandlung der Beckenbodendyssynergie

Pressen vermeiden

„Bedienungsstörung“ abtrainieren

• Stuhlvolumen erhöhen • Stuhldrang befolgen

• Aufklärung bei proktologischer Untersuchung • Sphinkterfunktion erklären u. bei digitaler Palpation üben lassen • Biofeedback/Sphinktertraining

35.6.4. Laxanzien Einen Überblick über die heute gebräuchlichen Laxanzien und ihre Wirkmechanismen gibt ➤ Abb. 35.1.

• Die genaue Dosis und insbesondere die Einnahmefrequenz richten sich nach den Bedürfnissen des Patienten. • Ziel ist ein weicher, aber geformter Stuhl, der ohne starkes Pressen entleert werden kann. • Eine Begrenzung des Einnahmezeitraums ist unbegründet.

Abb. 35.1  Wirkmechanismus von Laxanzien [M1302, L231]

Pharmakologie der Laxanzien Wenn bei einem Patienten ein Laxans unbefriedigend wirkt oder schlecht vertragen wird, sollte auf eine andere Klasse gewechselt werden. Die neu entwickelten Substanzen scheinen den älteren Laxanzien nicht überlegen zu sein. Direkte Vergleichsstudien fehlen jedoch. Bei unzureichender Wirkung einer medikamentösen Monotherapie kann eine Kombination aus Präparaten unterschiedlicher Wirkprinzipien versucht werden. Orale Laxanzien Für alle in der Folge genannten Laxanzien ist der optimale Einnahmezeitpunkt durch den Patienten zu ermitteln: morgens für den Wirkungseintritt gegen Abend, abends für den morgendlichen Wirkungseintritt. Die Medikation erfolgt grundsätzlich als Einmalgabe.

• Die salinischen Laxanzien (Magnesiumhydroxid oder Magnesiumoxid 2–6 g, Glaubersalz 20–30 g, Bittersalz 20–30 g, Karlsbader Salz, 10–20 g) bestehen aus schlecht resorbierbaren Ionen. Wegen ihres Geschmacks sind sie abgesehen vom Magnesium für die Langzeitgabe wenig geeignet. • Macrogol (Polyethylenglykol, Molekulargewicht 3350–4000) kann als synthetischer, bakteriell nicht spaltbarer Ballaststoff betrachtet werden, daher besteht keine Gefahr der Gasbildung. Dosis: 10–30 g • Disaccharide (Lactulose, Laktose) und Zuckeralkohole (Sorbit) werden im Kolon bakteriell gespalten und verlieren daher umso mehr ihre Wasserbindungsfähigkeit und damit ihre Wirkung, je länger ihr Aufenthalt im Kolon ist. Für viele Patienten störend ist die Gasbildung, teils auch der süße Geschmack. Dosis: 10–30 g • Prucaloprid ist derzeit das einzige reine Prokinetikum. Dosis: 1–4 mg • Bisacodyl wird in dragierter Form angeboten, da es sonst im Dünndarm resorbiert und enterohepatisch zirkulieren würde. Durch Hydrolasen des Kolons wird es zu Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methan aktiviert (➤ Abb. 35.2). Dosis: 1–2 Dragees (5–10 mg) • Natriumpicosulfat, der Ester des Bisacodyls, passiert dagegen unverändert und unresorbiert den Dünndarm, kann daher in Tropfenform gegeben und sehr fein dosiert werden. Es wird im Kolon bakteriell aktiviert. Wie Bisacodyl steigert es die Motilität und hemmt die Resorption. Dosis: 5–10 mg • Anthrachinone sind pflanzlichen Ursprungs und mit Ausnahme der Sennoside schlecht untersucht. Sie liegen als Glykoside vor, werden daher nicht resorbiert und erst im Kolon bakteriell aktiviert. Sie wirken ähnlich wie Bisacodyl. Dosis: 10–20 mg • Linaclotid steigert die Sekretion, ist für den Reizdarm vom Obstipationstyp zwar zugelassen, aber rezeptpflichtig und grundsätzlich nicht erstattungsfähig.

Abb. 35.2  Intraluminale Aktivierung von Bisacodyl, Natriumpicosulfat und Anthrachinonen [M1302, L231]

Cave ! Ein Elektrolytzusatz zum Macrogol bietet keine Vorteile, verschlechtert aber den Geschmack und damit die Akzeptanz. ! Paraffin- und Rhizinusöl sollen nicht zur Behandlung der Obstipation eingesetzt werden.

Nebenwirkungen Alle bei uns im Handel erhältlichen Laxanzien sind sicher. Gegen ihre auch langfristige Anwendung ist bei gegebener Indikation und korrekter Dosierung nichts einzuwenden.

Elektrolytverluste sind bei chronischer Überdosierung zu erwarten, bei vernünftiger Dosierung wurden sie nie beschrieben, insbesondere keine relevante Hypokaliämie, obwohl vor dieser immer wieder gewarnt wird. Nur wenige Patienten mit langsamem Transit berichten eine Gewöhnung an die Substanzen und wechseln hin und wieder das Präparat. Eine Gewöhnung an Laxanzien ist daher auch bei langfristiger Einnahme kaum zu befürchten. Substanzspezifische potenzielle Nachteile • Salinische Laxanzien: salziger Geschmack, selten Elektrolytstörung, z. B. Hypermagnesiämie • Macrogol: seifiger Geschmack und seifige Konsistenz, Völlegefühl • Zuckerstoffe: süßer Geschmack der Lactulose, Gasbildung • Prucaloprid: selten Kopfschmerz, Übelkeit, Bauchschmerzen • Bisacodyl, Natriumpicosulfat: krampfartige Bauchschmerzen (bei hoher Dosierung) • Anthrachinone: krampfartige Bauchschmerzen; die bräunliche Verfärbung der Kolonschleimhaut nach längerer Einnahme (Pseudomelanosis coli) ist funktionell bedeutungslos. Schwangerschaft und Stillzeit Die Behandlung obstipierter Schwangeren unterscheidet sich grundsätzlich nicht von der Therapie bei Nichtschwangeren, die medikamentöse Therapie soll aber mit besonderer Vorsicht unter Berücksichtigung fehlender Zulassungen erfolgen. Einen Überblick über Evidenz und Empfehlung von Laxanzien während Schwangerschaft und Stillzeit gibt ➤ Tab. 35.3.

Tab. 35.3

Laxanzien während Schwangerschaft und Stillzeit

Substanz/Klasse Schwangerschaft

Stillzeit

Evidenz

Empfehlung

Evidenz

Empfehlung

Salinische Laxanzien

Lange Erfahrung, aber keine Daten

Nicht empfohlen

Lange Erfahrung, aber keine Daten

Nicht empfohlen

Phosphatsalze

Keine Daten

Kontraindiziert

Keine Daten

Nicht empfohlen

Zucker und Zuckeralkohole

Nicht absorbiert, lange Erfahrung

Kein Einwand

Nicht absorbiert, lange Erfahrung

Kein Einwand

Macrogol

Minimal absorbiert

Kein Einwand

Minimal absorbiert

Kein Einwand

Prucaloprid

Keine Daten

Kontraindiziert

Keine Daten

Nicht empfohlen

Linaclotid

Keine Daten

Kontraindiziert

Keine Daten

Nicht empfohlen

Sennoside

Lange Erfahrung, klinische Daten

Kein Einwand

Geht nicht in die Milch

Kein Einwand

Bisacodyl u. Natriumpicosulfat

Lange Erfahrung, klinische Daten

Kein Einwand

Geht nicht in die Milch

Kein Einwand

Rektale Maßnahmen

Zu dieser Gruppe von Laxanzien existieren praktisch keine systematischen Untersuchungen. An der Wirksamkeit von Einläufen, salinischen Klysmen und bisacodyl-, glyzerin- oder CO2-haltigen Zäpfchen besteht allerdings kein Zweifel. Durch die kurze Zeitspanne zwischen Applikation und Wirkung ist diese gut steuerbar. Die Anwendung ist manchen Patienten zwar unangenehm, die Verträglichkeit jedoch gut. Zäpfchen und Klysmen bieten sich v. a. bei Defäkationsstörungen an. Die Entscheidung zwischen oralen und rektalen Laxanzien richtet sich nach der Präferenz des Patienten. Cave ! Phosphathaltige Klysmen sollen nicht dauerhaft angewandt werden.

Als Faustregel gilt • Niemand soll Laxanzien einnehmen, der sie nicht braucht. • Laxanzien sind ungeeignet zur Gewichtsabnahme! • Bei Leidensdruck trotz erfolgloser vorgeschalteter Maßnahmen sind Laxanzien auch langfristig indiziert. • Relevante Nebenwirkungen sind bei bestimmungsgemäßem Gebrauch nicht zu befürchten.

35.6.5. Weitere Therapieansätze Probiotika, Präbiotika und Synbiotika können bei funktioneller chronischer Obstipation versucht zwar werden. Die Datenlage ist aber schwach und stammspezifische Unterschiede scheinen sehr variabel. Eine bleibende

Änderung der Microbiota über die Einnahmezeit hinaus gelingt damit nicht. Der Einsatz bei Obstipation in der Schwangerschaft ist möglich. Ein fäkaler Mikrobiomtransfer soll nicht empfohlen werden. Über Erfolge von Akupunkturverfahren (Akupunktur, Akupressur, Moxibustion, Ohrakupunktur, Elektro-Akupunktur) wird vorwiegend aus China berichtet. Die Kolonmassage verbessert mehr die subjektiven Beschwerden als den Kolontransit oder den Laxanzienbedarf.

35.6.6. Chirurgische Eingriffe Die Indikation zur Kolektomie unter Belassung des Rektums soll auf die schwere, therapierefraktäre Slow-Transit-Obstipation und/oder auf das idiopathische Megakolon (sehr selten) beschränkt werden. Zuvor müssen hypomotile Störungen des Magens und Dünndarms ausgeschlossen werden. Vor einer subtotalen Kolektomie kann ein Ileostoma angelegt werden, um ihre Wirksamkeit sicherzustellen. Eine schwere therapierefraktäre Slow-Transit-Obstipation und/oder ein idiopathisches Megakolon können auch durch eine definitive Ileostomie behandelt werden. Die Sakralnervenstimulation kann für die Behandlung der schweren therapierefraktären Slow-Transit-Obstipation versucht werden, die Ergebnisse sind aber kontrovers. Die Raffung einer Rektozele kann die Defäkation verbessern, wenn eine nennenswerte Retention von Darminhalt in der Zele belegt ist. Die Beschwerden eines inneren Rektum-Prolapses können durch Rektopexie mit Sigmaresektion oder die STARR-Operation (staplerunterstützte transanale Rektumresektion) teilweise verbessert werden. Cave ! Die anatomische Korrektur der strukturellen anorektalen Entleerungsstörung verbessert die Beschwerden nicht zuverlässig.

35.6.7. Therapieschema bei chronischer Obstipation Die Therapie der chronischen Obstipation sollte gemäß einem Stufenschema erfolgen (➤ Abb. 35.3).

Abb. 35.3  Algorithmus zur Diagnostik und Behandlung der chronischen Obstipation (in Anlehnung an die gemeinsame Leitlinie Chronische Obstipation der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität [DGNM] und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten [DGVS]). [F602-011, L231]

Cave

! Der Einsatz von Akupunkturverfahren (Akupunktur und Moxibustion) wird nicht empfohlen.

35.7. Opioidinduzierte Obstipation Sie kommt bei allen Darreichungsformen von Opioiden vor. Wahrscheinlich wird die Symptomatik auch durch die hemmende Wirkung der Opioide mindestens auf Magen und Dünndarm verursacht („opioidinduzierte Darmstörung“). Die oben genannten Laxanzien sind meist wirksam. Das am besten wirksame und verträgliche Medikament muss individuell ermittelt werden. Anstelle von Laxanzien können bei opioidinduzierter Obstipation periphere Opiatantagonisten eingesetzt werden. • Methylnaltrexon ist derzeit nur zur parenteralen Applikation verfügbar. • Naloxegol 25 mg und Naldemedin 200 μg sind oral verfügbare Präparate. Ihr Vorteil besteht in der freien Dosiswahl. • Ein Kombinationspräparat aus Oxycodon und Naloxon im Verhältnis 2 : 1 wird ebenfalls oral gegeben. Der Vorteil der fixen Kombination ist die geringere Tablettenzahl. Cave Die opioidinduzierte Obstipation betrifft nur rund die Hälfte der mit Opioiden behandelten Patienten. Eine prophylaktische Gabe von Laxanzien ist daher nicht angezeigt (entgegen der Empfehlung mancher Leitlinien).

Wichtig für die Praxis • In den meisten Fällen reicht die Anamnese zur Diagnosestellung aus. Apparative Tests sind selten angezeigt, Labortests in der Regel

wertlos. • Die sogenannten Basismaßnahmen wie Aufklärung, Ernährungsumstellung und Empfehlung zu mehr Bewegung werden wenig akzeptiert und sind nur mäßig wirksam. • Indikation, Dosis und Einnahmefrequenz zur Behandlung mit Laxanzien ergeben sich aus dem Leidensdruck der Patienten. Ziel ist ein weicher, aber geformter Stuhl. • Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch ist auch die langfristige Einnahme sicher.

Literatur Andresen V, Becker G, Frieling T et al.: Aktualisierte S2k-Leitlinie chronische Obstipation der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie & Motilität (DGNM) – April 2022 – AWMF-Registriernummer: 021–019. Z Gastroenterol 2022 Oct;60(10):1528–1572. https://register.awmf.org/assets/guidelines/021019l_S2k_Chronische_Obstipation_2022-04_01.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023). Brandler J, Camilleri M. Pretest and Post-test Probabilities of Diagnoses of Rectal Evacuation Disorders Based on Symptoms, Rectal Exam, and Basic Tests: a Systematic Review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 October ; 18(11): 2479–2490. doi:10.1016/j.cgh.2019.11.049 Bruin F de, Hek K, van Lieshout J et al. Laxative co-medication and changes in defecation patterns during opioid use. J Oncol Pharm Practice2019, Vol. 25(7) 1613–1621. DOI: 10.1177/1078155218801066 Corsetti M, Landes S, Lange R. Bisacodyl: A review of pharmacology and clinical evidence to guide use in clinical practice in patients with

constipation. Neurogastroenterology & Motility. 2021;33:e14123. doi.org/10.1111/nmo.14123 Kamm MA et al.: Sacral nerve stimulation for intractable constipation. Gut 59 (3) (2010) 333–340 Lacy BE, Mearin F, Chang L et al.: Bowel disorders. Gastroenterology 150 (2016) 1393–1407 Li H, Zhang P, Xue Y. A comparison of the safety and efficacy of polyethylene glycol 4000 and lactulose for the treatment of constipation in pregnant women: a randomized controlled clinical study. Ann Palliat Med 2020;9(6):3785–3792. doi: 10.21037/apm-20–1674 Mori H, Tack J, Suzuki H. Magnesium Oxide in Constipation. Nutrients 2021, 13, 421. https://doi.org/10.3390/nu13020421 Müller-Lissner S, Bassotti G, Coffin B et al.: Opioid-Induced constipation and bowel dysfunction: A clinical guideline. Pain Med (2016) pii: pnw255. doi: 10.1093/pm/pnw25 Müller-Lissner SA, Kamm MA, Scarpignato C, Wald A: Myths and misconceptions about chronic constipation. Amer J Gastroenterol 100 (2005) 232–242 Rao SS, Valestin J, Brown CK et al.: Long-term efficacy of biofeedback therapy for dyssynergic defecation: randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 105 (4) (2010) 890–896 Shin GH, Toto EL, Schey R: Pregnancy and postpartum bowel changes: constipation and fecal incontinence. Am J Gastroenterol 110 (2015) 521– 529 Stephen AM, Cummings JH: Water-holding by dietary fibre in vitro and its relationship to faecal output in man. Gut 20 (1979) 722–729 Suares NC, Ford AC: Systematic review: the effects of fibre in the management of chronic idiopathic constipation. Aliment Pharmacol Ther 33 (8) (2011) 895–901 Suares NC, Ford AC: Prevalence of, and Risk Factors for, Chronic Idiopathic Constipation in the Community: Systematic Review and Meta-analysis.

Am J Gastroenterol 2011; 106:1582–1591; doi: 10.1038/ajg.2011.164 Tack J, Müller-Lissner S: Treatment of chronic constipation: current pharmacologic approaches and future directions. Clin Gastroenterol Hepatol 7 (2009) 502–508 Voderholzer WA, Schatke W, Mühldorfer BE et al.: Clinical response to dietary fiber treatment in chronic constipation. Am J Gastroenterol 92 (1997) 95–98 Wald A, Scarpignato C, Kamm MA. The burden of constipation on quality of life: results of a multinational survey. Aliment Pharmacol Ther (2007) 26, 227–236 Yang T, Wang K, Cao Y et al. Different doses of prucalopride in treating chronic idiopathic constipation: a meta-analysis and Bayesian analysis. BMJ Open 2021;11:e039461. doi:10.1136/bmjopen-2020-039461 Zhang C, Jiang J, Tian F, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of the effects of probiotics on functional constipation in adults. Clin Nutr. 2020 Oct;39(10):2960–2969. doi: 10.1016/j.clnu.2020.01.005. Zerbib F, Siproudhis L, Lehur PA et al.: Randomized clinical trial of sacral nerve stimulation for refractory constipation. Br J Surg 104 (2017) 205– 213

Ratgeber für Patienten www.gastro-liga.de/fileadmin/download/LSPBN/Obstipation_WEB168-02-17.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023).

Kapitel 36: Erbliche Tumorsyndrome des Gastrointestinaltrakts Stefan Aretz und Robert Hüneburg

36.1 Vorbemerkung  36.2 Einteilung, Leitsymptome, Diagnostik  36.2.1 Einteilung  36.2.2 Definition  36.2.3 Verdachtskriterien, Leitsymptome, Differenzialdiagnose  36.2.4 Erbgänge und Erkrankungsrisiken  36.2.5 Genetische Diagnostik und prädiktive Testung  36.2.6 Humangenetische Sprechstunde  36.2.7 Vorsorge und Früherkennung  36.3 Lynch-Syndrom/HNPCC  36.3.1 Klinisches Bild  36.3.2 Leitsymptome 

36.3.3 Diagnostik  36.3.4 Vorsorge und Früherkennung  36.3.5 Chirurgische und medikamentöse Prävention  36.4 Polyposis-Syndrome  36.4.1 Klinisches Bild, Leitsymptome und Diagnostik  36.4.2 Vorsorge und Früherkennung  36.4.3 Medikamentöse und chirurgische Prävention  36.5 Familiärer Darmkrebs  36.6 Hereditäres Magenkarzinom  36.7 Familiäres Pankreaskarzinom (FPC) 

Kernaussagen • Erbliche Tumorsyndrome (ETS) des Gastrointestinaltrakts werden häufig nicht erkannt. • Klinische Verdachtskriterien sind insbesondere eine frühmanifeste Erkrankung, multiple Primärtumoren bei einem Patienten und/oder die familiäre Häufung eines syndromspezifischen Spektrums intestinaler und extraintestinaler Tumoren. • Molekularpathologische Verdachtskriterien sind Karzinome mit immunhistochemischem Verlust von DNA-Reparaturproteinen (dMMR) und/oder eine hohe Mikrosatelitten-Instabilität (MSI-H). • Oft kann erst die detaillierte Familienanamnese den V. a. ein ETS begründen.

• Wird beim erkrankten Indexpatienten eine ursächliche Keimbahnvariante identifiziert, kann allen (asymptomatischen) Risikopersonen der Familie eine prädiktive genetische Testung angeboten werden. • Für Anlageträger eines ETS existieren intensivierte und effektive Krebsvorsorge- bzw. Früherkennungsprogramme sowie präventive operative Maßnahmen. • Bei V. a. ein ETS sollte ein spezialisiertes Zentrum einbezogen werden.

36.1. Vorbemerkung Dieses Kapitel geht auf die Besonderheiten von erblichen Tumorsyndromen im Gastrointestinaltrakt ein. Die Therapie der jeweiligen Tumoren sowie endoskopische Techniken werden in den entsprechenden Fachkapiteln besprochen.

36.2. Einteilung, Leitsymptome, Diagnostik 36.2.1. Einteilung ETS des Gastrointestinaltrakts gliedern sich in verschiedene Entitäten: • Lynch-Syndrom (HNPCC) • Polyposis-Syndrome • Familiäres/erbliches Magenkarzinom • Familiäres/erbliches Pankreaskarzinom • Seltene weitere Entitäten

36.2.2. Definition

Krankheitsbilder des Gastrointestinaltrakts, denen pathogene Keimbahnvarianten (konstitutionelle Mutationen) in einzelnen Genen zugrunde liegen und die durch syndromspezifische Krebsrisiken und Tumorspektren sowie ein hohes Erkrankungsrisiko bei verwandten Familienmitgliedern charakterisiert sind. Es handelt sich somit um monogene Erbkrankheiten, die den Mendel-Gesetzen der Vererbung folgen. Vererbt wird dabei nicht der Tumor, sondern die Disposition für ein erhöhtes Tumorrisiko; präziser spricht man deshalb von Tumordispositionssyndromen. Die auffällige familiäre Häufung bestimmter Tumoren ohne nachweisbare monogen erbliche Ursache wird korrekterweise als familiärer Darmkrebs, familiäres Magenkarzinom oder familiäres Pankreaskarzinom bezeichnet.

36.2.3. Verdachtskriterien, Leitsymptome, Differenzialdiagnose Klinische Hinweise auf ein ETS sind insbesondere ein ungewöhnlich frühes Erkrankungsalter, synchrone/metachrone Tumoren, sehr seltene Tumoren, eine familiäre Häufung von Tumoren sowie ein syndromspezifisch typisches Tumorspektrum. Die Verdachtsdiagnose erbliches kolorektales Karzinom (KRK) wird beim frühmanifesten KRK oder einer gastrointestinalen Polyposis sowie einer Häufung von KRK und spezifischen extrakolonischen Tumoren in der Eigen- und/oder Familienanamnese gestellt. Für das Lynch-Syndrom (HNPCC) und viele Polyposis-Syndrome wurden definierte klinische diagnostische Kriterien entwickelt (➤ Kap. 36.3, ➤ Kap. 36.4). Die klinische Differenzialdiagnose zwischen Lynch-Syndrom, einer unspezifischen familiären Häufung von KRK oder einer attenuierten Polyposis kann schwierig sein. Molekularer V. a. ein Lynch-Syndrom besteht bei Patienten ohne klinische Verdachtskriterien, wenn bei einer molekularen Routinediagnostik

des Karzinoms aus anderer, meist therapeutischer Indikation LynchSyndrom-typische Auffälligkeiten nachgewiesen werden (➤ Kap. 36.3.3).

36.2.4. Erbgänge und Erkrankungsrisiken • Die meisten ETS des GIT folgen dem autosomal-dominanten Erbgang. Einige der seltenen adenomatösen Polyposis-Formen werden hingegen autosomal-rezessiv vererbt. • Beim autosomal-dominanten Erbgang besteht ein jeweils 50prozentiges Erkrankungsrisiko für alle Kinder eines Patienten/Anlageträgers; häufig sind deshalb mehrere Generationen einer Familie betroffen. • Beim autosomal-rezessiven Erbgang besteht ein jeweils 25prozentiges Erkrankungsrisiko bei allen Geschwistern eines Patienten; die Kinder und Eltern des Betroffenen haben hingegen ein nur geringes Wiederholungsrisiko, soweit keine verwandtschaftlichen Beziehungen bestehen. Cave Autosomal-rezessive Erkrankungen und Neumutationen autosomaldominanter Tumorsyndrome können ein sporadisches, nicht erbliches Krankheitsbild vortäuschen.

36.2.5. Genetische Diagnostik und prädiktive Testung Bei einem ETS findet sich die ursächliche pathogene Variante in allen Körperzellen (Keimbahnvariante); sie sollte deshalb nicht in Tumorgewebe, sondern in gesundem Gewebe nachgewiesen werden, üblicherweise in Leukozyten-DNA. Die Durchführung prä- und postnataler genetischer Diagnostik zu medizinischen Zwecken und der Umgang mit den dabei erhobenen Daten ist durch das Gendiagnostikgesetz (GenDG) geregelt (2003). Benötigt werden

i. d. R. eine EDTA-Blutprobe (5–10 ml), klinische Informationen (Eigen-, Familienanamnese) und eine Einwilligungserklärung entsprechend GenDG. Der Nachweis einer ursächlichen Keimbahnvariante ist wichtig für die differenzialdiagnostische Einordnung/Diagnosestellung, die Einschätzung des Wiederholungsrisikos und die prädiktive Testung asymptomatischer Risikopersonen der Familie. Die Mutationssuche in einer Familie ist oft aufwendig und sollte gezielt auf der Basis einer möglichst präzisen klinischhistologischen Verdachtsdiagnose erfolgen. Die Suche nach der ursächlichen Keimbahnvariante sollte immer bei einer klinisch möglichst sicher betroffenen Person (Indexpatient) erfolgen, um sicherzustellen, dass in der Familie überhaupt eine genetische Ursache identifiziert werden kann. Die genetische Diagnostik erfolgt heute üblicherweise mittels einer MultiGen-Analyse, bei der alle für die Verdachtsdiagnose und ihre relevanten Differenzialdiagnosen bekannten ursächlichen Gene simultan untersucht werden. Kann beim Indexpatienten keine kausale Keimbahnvariante identifiziert werden, ist die klinische Verdachtsdiagnose nicht ausgeschlossen, sondern allenfalls unwahrscheinlicher. Eine genetische Untersuchung gesunder Risikopersonen ist in diesem Fall nicht sinnvoll. Bei V. a. Lynch-Syndrom geht der Mutationssuche ein Screening auf LynchSyndrom-typische Veränderungen im Tumorgewebe voraus (➤ Kap. 36.3.3). Mit dem Nachweis einer pathogenen Keimbahnvariante beim Indexpatienten besteht für alle Risikopersonen der Familie die Möglichkeit einer prädiktiven (vorhersagenden) Testung zum sicheren Nachweis oder Ausschluss der familiären Variante. Die prädiktive genetische Diagnostik sollte immer im Rahmen einer humangenetischen Beratung durchgeführt werden und bei Minderjährigen nur erfolgen, wenn sich zeitnah präventive oder therapeutische Konsequenzen ergeben. Gesicherte Nichtanlageträger sind entlastet und können aus einem intensivierten Krebsvorsorge-/Früherkennungsprogramm (➤ Kap. 36.2.7) entlassen werden.

36.2.6. Humangenetische Sprechstunde Grundsätzlich sollte allen Patienten mit nachgewiesenem oder vermutetem ETS die Vorstellung in einer humangenetischen Sprechstunde angeboten werden. Zentrale Aufgabe ist die klinische Einordnung und Differenzialdiagnose eines ETS, die Veranlassung einer adäquaten genetischen Abklärung sowie die Erfassung von Risikopersonen, die von der Identifizierung einer ursächlichen Variante beim Indexpatienten profitieren. Darüber hinaus dient sie der Erläuterung der Krankheitsbilder, der genetischen Grundlagen und Erbgänge sowie des Wiederholungsrisikos bei verwandten Personen. Der Charakter einer humangenetischen Beratung ist nicht direktiv und soll dem Patienten eine informierte selbstständige Entscheidung hinsichtlich einer genetischen Diagnostik und anderer krankheitsrelevanter Aspekte ermöglichen. Insbesondere eine prädiktive genetische Diagnostik soll nach GenDG immer im Rahmen einer humangenetischen Beratung erfolgen. Die Patienten bzw. Ratsuchenden erhalten einen ausführlichen Arztbrief. Es handelt sich um eine reguläre kassenärztliche Leistung. Wohnortnahe humangenetische Sprechstunden können z. B. im Internet gefunden werden (s. u.).

36.2.7. Vorsorge und Früherkennung Die Effizienz frühzeitiger und engmaschiger Koloskopien zur Prävention des erblichen KRK ist gut belegt. Für das Lynch-Syndrom und die häufigeren Polyposis-Syndrome wurden spezifische Vorsorge- bzw. Früherkennungsprogramme etabliert, die von gesicherten Anlageträgern und Betroffenen sowie – bei nicht identifizierbarer Mutation in der Familie – von allen erstgradig Verwandten eines Erkrankten wahrgenommen werden sollten (➤ Kap. 36.3.4). Die Empfehlungen weichen allerdings international z. T. voneinander ab; die Wirksamkeit bei sehr seltenen Syndromen ist aufgrund geringer Fallzahlen nur schwer zu validieren und basiert meist auf Expertenmeinungen. Patienten, bei denen sich der initiale V. a. ein Lynch-Syndrom nach

diagnostischer Abklärung nicht bestätigt, wird eine risikoadaptierte Früherkennung empfohlen (Hüneburg et al. 2019). Die Vorsorge/Früherkennung sollte in spezialisierten Zentren erfolgen.

36.3. Lynch-Syndrom/HNPCC Das Lynch-Syndrom (LS) ist die häufigste Form des erblichen Darmkrebses und verursacht ca. 3 % aller KRK. Das autosomal-dominant vererbte Tumorsyndrom wird verursacht durch pathogene Keimbahnvarianten in jeweils einem der vier Mismatch-Reparatur-Gene (MMR-Gene) MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 oder durch Keimbahndeletionen in dem vor dem MSH2-Gen gelegenen EPCAM-Gen (Schmiegel et al. 2017). Anlageträger haben in Abhängigkeit vom betroffenen Gen ein deutlich erhöhtes Lebenszeitrisiko für ein KRK mit einer kumulativen Inzidenz von 15–46 % bis zum 75. Lj. Weiterhin ist auch das Risiko für extrakolische Tumoren wie Endometrium-, Dünndarm-, Magen-, Urothel- und andere Karzinome erhöht. Die Karzinomrisiken sind insbesondere über die „Prospective Lynch Syndrome Database“ leicht abfragbar (www.plsd.eu)

36.3.1. Klinisches Bild Das Auftreten eines KRK ist beim Lynch-Syndrom i. d. R. früher als beim sporadischen KRK. Es ist jedoch zu beachten, dass die Erstdiagnose eines Lynch-Syndroms im höheren Alter erfolgen kann, insbesondere bei einer pathogenen MSH6- oder PMS2-Variante, die im Vergleich mit einer pathogenen MLH1- oder MSH6-Variante mit einem geringeren Risiko und auch späteren Manifestationsalter für ein KRK einhergehen kann (ten Broeke et al. 2018; Monahan et al. 2019). Das Risiko für das Auftreten eines KRK vor dem 20. Lj. wie auch zwischen dem 20. und 25. Lj. ist sehr niedrig (ca. 1 %; Hampel et al. 2005; de Jong et al. 2006; Dominguez-Valentin et al. 2020). Charakteristisch ist die Manifestation des KRK im rechten Hemikolon (Goecke et al. 2006), allerdings treten bis zu 21 % der KRK im Bereich des Rektums auf.

Zusätzlich bestehen deutlich erhöhte Lebenszeitrisiken für gynäkologische Tumoren wie auch für Urothelkarzinome. Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von Lynch-Syndrom-assoziierten Karzinomen ist in ➤ Tab. 36.1 dargestellt. Tab. 36.1

Lebenszeitrisiko für die Tumorentstehung beim Lynch-Syndrom

in Abhängigkeit vom betroffenen Gen (Dominguez-Valentin et al. 2020). Zu PMS2 liegen keine ausreichenden Daten vor. Tumorart

Lebenszeitrisiko MLH1 [%]

MSH2 [%]

MSH6 [%]

Alle Organe

76 (69–83)

80 (70–91)

61 (43–79)

Kolon/Rektum

46 (38–54)

43 (33–53)

15 (3–27)

Endometrium

43 (33–52)

57 (42–72)

46 (27–65)

Ovar

10 (5–15)

17 (6–28)

13 (0–31)

Magen

7 (4–11)

8 (2–14)

5 (0–13)

Duodenum

7 (3–10)

2 (0–4)

0

Gallengang/-blase

4 (1–6)

2 (0–5)

0

Pankreas

6 (3–10)

0,5 (0–2)

1,4 (0–4)

Harnblase

4 (2–7)

8 (3–13)

8 (0–17)

Harnleiter/Nierenbecken

5 (2–8)

18 (11–25)

3 (0–7)

Mamma

12 (7–-17)

12 (5–18)

13 (2–24)

Prostata

17 (9–25)

32 (12–52)

18 (0–44)

Gehirn

1 (0–2)

5 (0–10)

1 (0–4)

36.3.2. Leitsymptome

Die Leitsymptome des Lynch-Syndroms sind • früh manifeste Krebserkrankungen und/oder • familiäre Häufung und/oder • synchrones oder metachrones Auftreten von Tumoren aus dem Spektrum des Lynch-Syndroms sowie • spezifische molekularpathologische Befunde (dMMR, MSIH).

36.3.3. Diagnostik Die klinische Identifikation von Patienten mit Lynch-Syndrom erfolgt anhand spezieller Kriterien. Hierzu ist die Erhebung einer detaillierten Familienanamnese essenziell. Die Amsterdam-I-Kriterien berücksichtigen lediglich das KRK-Risiko, während die Amsterdam-II-Kriterien (➤ Tab. 36.2) auch die extrakolischen Manifestationen (Endometrium, Dünndarm und ableitende Harnwege) beinhalten.

Tab. 36.2

Amsterdam-II-Kriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein)

• Mind. 3 Familienmitglieder mit HNPCC-assoziierten Karzinomen (Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel (Ureter/Nierenbecken)

• Einer davon Verwandter 1. Grades der beiden anderen Familienmitglieder

• Mind. 2 aufeinanderfolgende Generationen betroffen

• Ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Diagnose < 50 J.

• Ausschluss einer gastrointestinalen Polyposis Ein Hindernis für die Identifizierung von Anlageträgern mittels der Amsterdam-Kriterien ist, dass diese klinischen Kriterien bei kleinen Familien, inkompletter Penetranz (nicht alle Anlageträger entwickeln Symptome) sowie Neumutationen oder unbekannter Familienanamnese gar nicht erfüllt werden können. Die revidierten Bethesda-Kriterien (➤ Tab. 36.3) sind deutlich sensitiver und erleichtern somit die Identifizierung von Anlageträgern, da auch histopathologische Kriterien berücksichtigt wurden, sie sind aber unspezifischer.

Tab. 36.3

Bethesda-Kriterien

• Diagnose eines KRK vor dem 50. Lj.

• Diagnose von synchronen oder metachronen kolorektalen o. anderen Lynch-assoziierten Tumoren (Endometrium-, Urothel-, Magen-, Ovarial-, Pankreas-, Gallengang-, Dünndarmkarzinom, Hirntumoren, Talgdrüsenadenomen u. -karzinome, Kerathoakanthome) unabhängig vom Alter

• Diagnose eines KRK vor dem 60. Lj. mit typischer Histologie eines MSIH-Tumors (tumorinfiltrierende Lymphozyten, Crohn’s-like Lesions, muzinöse o. siegelringzellige Differenzierung, medulläres Karzinom).

• Diagnose eines KRK bei mind. einem erstgradigen Verwandten mit einem Lynch-Syndrom-assoziierten Tumor, davon Diagnose mind. eines Tumors vor dem 50. Lj.

• Diagnose eines KRK bei ≥ 2 erstgradigen Verwandten mit einem LynchSyndrom-assoziierten Tumor unabhängig vom Alter

Tumor-Untersuchung bei klinischem V. a. Lynch-Syndrom Bei klinischem V. a. ein Lynch-Syndrom sollte zuerst Tumorgewebe (am besten KRK-Gewebe) hinsichtlich genetischer Instabilität untersucht werden. Hierbei handelt es sich um eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität, MSI-H) und/oder eine deutlich verminderte bzw. fehlende Expression („Ausfalls“) eines MMR (Mismatch Repair)-Proteins (Immunhistochemie; 1. Schritt in der molekularen Abklärung).

Die genannten Veränderungen im Tumorgewebe sind zwar typisch, aber nicht spezifisch für Lynch-Syndrom-assoziierte Tumoren (Nachweis auch bei 10–15 % der sporadischen KRK) und beweisen deshalb nicht das Vorliegen eines Lynch-Syndroms. Insbesondere der Ausfall des MLH1-Proteins beruht häufig nicht auf einer MLH1-Keimbahnvariante, sondern auf somatischen Veränderungen nur im Tumorgewebe. Zur Unterscheidung eines erblichen von einem sporadischen Tumor sollte ein MLH1-Ausfall deshalb bei Patienten > 50 J. ergänzende Untersuchungen im Tumor nach sich ziehen: Der Nachweis der BRAFMutation V600E und/oder eine MLH1-Promoter-Hypermethylierung spricht dann für ein sporadisches KRK (Bläker et al. 2020). Molekularer V. a. Lynch-Syndrom Molekularer V. a. ein Lynch-Syndrom besteht bei Patienten ohne klinische Verdachtskriterien, wenn bei einer molekularpathologischen Routinediagnostik des KRK aus anderer, meist therapeutischer Indikation die o. g. Lynch-Syndrom-typischen Auffälligkeiten nachgewiesen werden. Bei verminderter MLH1-Expression bzw. einer MSI-H sollten anschließend zusätzlich immer somatische Ursachen für die Auffälligkeiten, d. h. die BRAFMutation V600E und/oder eine Hypermethylierung des MLH1-Promoters, ausgeschlossen werden (s. o.). Genetische Keimbahn-Diagnostik Besteht im Tumor eine hohe MSI und/oder immunhistochemisch ein Expressionsverlust von MMR-Proteinen sowie – im Falle eines MLH1-Ausfalls – der Ausschluss der BRAF-Mutation V600E und/oder einer Hypermethylierung des MLH1-Promoters, erfolgt die Sicherung der Verdachtsdiagnose Lynch-Syndrom durch den Nachweis einer pathogenen Keimbahnvariante in einem der MMR-Gene anhand einer EDTA-Blutprobe (2. Schritt in der diagnostischen Abklärung). Hierzu empfiehlt sich die Vorstellung des Patienten in einer humangenetischen Sprechstunde.

Bei einem universellen Screening aller KRK und Endometriumkarzinome hinsichtlich Lynch-Syndrom-typischer Auffälligkeiten wäre die LynchSyndrom-Diagnostik unabhängig von der Erfüllung spezifischer klinischer/(familien)anamnestischer Kriterien, was die Detektionsrate von Anlageträgern deutlich steigern würde. Es wurde in einigen europäischen Ländern bereits erfolgreich eingeführt (Syngal et al. 2015; Monahan et al. 2019; Vos et al. 2020). Weitere Informationen Genetische Testung von Familienangehörigen Wurde bei der erkrankten Person eine ursächliche Keimbahnvariante identifiziert und damit die Diagnose eines Lynch-Syndroms gesichert, kann den verwandten Risikopersonen der Familie im Rahmen einer humangenetischen Beratung ≥ 18. Lj. eine prädiktive Testung angeboten werden. Wird die familiäre Variante hierbei ausgeschlossen, hat die Person das gleiche Karzinomrisiko wie die Allgemeinbevölkerung. Nachgewiesenen Anlageträgern wird hingegen ein intensiviertes Krebsvorsorge- bzw. Früherkennungsprogramm empfohlen.

36.3.4. Vorsorge und Früherkennung Bezüglich des Beginns sowie zu Umfang und Intervallen von Vorsorge- bzw. Früherkennungsuntersuchungen gibt es international divergierende Empfehlungen (➤ Tab. 36.4; Schmiegel et al. 2017; Hüneburg et al. 2019).

Tab. 36.4

Krebsfrüherkennungsuntersuchungen für Patienten mit Lynch-

Syndrom. Vergleich der alten Empfehlungen (S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ von 2017 [Schmiegel et al. 2017]) zur neuen Empfehlung des Deutschen Konsortiums Familiärer Darmkrebs von 2019 (Hüneburg et al. 2019). Alte Empfehlung

Neue Empfehlung

Körperliche Untersuchung

Jährliche körperliche Untersuchung

Regelmäßig

Kolorektales Karzinom

Jährliche Koloskopie ≥ 25. Lj.

Koloskopie alle 12– 24 Mon. ≥ 25. Lj. 1

Magen-/Dünndarmkarzinom

Jährliche ÖGD ≥ 35. Lj.

ÖGD alle 12–36 Mon. ≥ 25. Lj. 1

Ovarialkarzinom

Jährliche gynäkologische Untersuchung mit transvaginalem Ultraschall ≥ 25. Lj.

Keine

Endometriumkarzinom

Jährliche Endometriumbiopsie (Pipelle) ≥ 35. Lj.

Optionale Durchführung eines transvaginalen Ultraschalls u. einer Endometriumbiopsie ≥ 30.–35. Lj.

ÖGD = Ösophagogastroduodenoskopie 1bzw.

5 J. vor dem frühesten Erkrankungsalter

36.3.5. Chirurgische und medikamentöse Prävention Das Therapieziel der Überwachung ist die therapeutische Koloskopie. Das bedeutet, dass präneoplastische Läsionen (Adenome) endoskopisch

entfernt werden und somit die Progression zu einem KRK verhindert wird. Die Rate an Intervallkarzinomen beim Lynch-Syndrom ist allerdings trotz intensivierter Vorsorgekoloskopien erhöht, weswegen auch mögliche alternative Wege der Karzinogenese diskutiert werden (Ahadova et al. 2018). Bei Anlageträgern für ein Lynch-Syndrom besteht keine Empfehlung zur Durchführung einer prophylaktischen Kolektomie (➤ Abb. 36.1), da durch die regelmäßige Vorsorge Karzinome i. d. R. im UICC-Stadium I/II oder bereits als prämaligne Vorstufen entdeckt werden (Vasen et al. 2010).

Abb. 36.1  Identifikation eines morphologisch flachen kolorektalen Karzinoms bei einem 54-jährigen Patienten mit Lynch-Syndrom [P933]

Bei Diagnose eines KRK sollte hingegen die Option einer erweiterten Resektion im Sinne einer subtotalen Kolektomie mit Anlage einer ileorektalen Anastomose besprochen werden. Insbesondere sollte der Patient über das erhöhte Risiko eines metachronen KRK (ca. 16 % nach 10 J. und 41 % nach 20 J.) bei der konventionellen endoskopischen Überwachung aufgeklärt werden. Nach der onkologischen Resektion (Standard oder erweitert) ist wie nach jeder Operation weiterhin eine intensive endoskopische Früherkennung des Restdarms notwendig. Da sich die Krebsrisiken je nach betroffenem MMR-Gen zum Teil deutlich unterscheiden, ist zukünftig mit immer individualisierteren und differenzierteren Präventionsempfehlungen zu rechnen (Malik et al. 2018; Monahan et al. 2019). Die adjuvante Chemotherapie erfolgt nach Standardkriterien unabhängig vom Vorhandensein eines Lynch-Syndroms. Allerdings zeigt sich kein Vorteil im Stadium II beim Nachweis einer MSI im KRK, sodass in dieser Konstellation von einer adjuvanten Chemotherapie abgesehen werden sollte (Schmiegel et al. 2017). Durch die Einführung der Immuntherapie bei soliden Tumoren eröffnen sich allerdings neue Therapieoptionen. Es zeigte sich, dass insbesondere Patienten sowohl mit sporadischen als auch hereditären MSI/dMMRTumoren von einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren deutlich profitierten (Le et al. 2017). Somit besteht eine Zulassung als Erstlinientherapie im Stadium IV für das KRK, aber auch in der Zweitlinientherapie für biliäre (Gallengangs-/Pankreaskarzinome) oder Magen- und Dünndarmkarzinome. Möglicherweise kann in Zukunft beim dMMR/MSI Rektumkarzinom sogar auf eine Operation oder Bestrahlung verzichtet werden. So fand sich in zwei Studien bereits ein Erfolg des Checkpoint-Inhibitors mit einem kompletten Therapieansprechen und Beobachtungszeiträumen von bis zu zwei Jahren. Weitere Informationen

Chemoprävention In der CAPP2-Studie zeigte sich bei LS-Patienten nach mind. 25 Mon. Einnahme einer hohen Dosis Aspirin (600 mg/d) eine signifikante Reduktion des KRK-Risikos auch noch nach 20 J. (Burn et al. 2020). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt erfolgt eine Dosisfindungsstudie; erste Ergebnisse werden allerdings nicht vor dem Jahr 2024 erwartet.

36.4. Polyposis-Syndrome Als Faustergel gilt Bei Patienten mit > 10 synchronen oder > 20 metachronen kolorektalen Polypen sollte eine genetische Abklärung bzw. Vorstellung in einer humangenetischen Sprechstunde erfolgen.

Die zur Diagnose einer Polyposis notwendige Mindestzahl von Polypen ist nicht klar definiert und variiert je nach vorliegender Unterform. Die Abgrenzung der einzelnen Polyposis-Syndrome untereinander erfolgt primär durch die Zahl und Verteilung der Polypen im GIT und insbesondere durch den histologischen Typ (Adenome, juvenile Polypen, hyperplastische Polypen, Peutz-Jeghers-Polypen). Neben den in ➤ Kap. 36.4.1 genannten Formen gibt es weitere seltene, klinisch und genetisch z. T. schlecht definierte Polyposis-Syndrome. Die Initialdiagnostik beinhaltet das endoskopische Bild und den histologischen Polypenbefund, ergänzt um extraintestinale Manifestationen und die Familienanamnese. Aufgrund des häufig simultanen Vorkommens mehrerer Polypentypen ist die Untersuchung einer ausreichenden Polypenzahl entscheidend, um ein eindeutiges Bild des dominierenden Polypentyps zu erhalten.

Polyposis-Syndrome folgen überwiegend dem autosomal-dominanten Erbgang. Allerdings werden v. a. die jüngst identifizierten, seltenen adenomatösen Formen autosomal-rezessiv vererbt (➤ Abb. 36.2).

Abb. 36.2  Einteilung der Polyposis-Syndrome anhand der Histologie sowie des Erbgangs [P933, L231]

36.4.1. Klinisches Bild, Leitsymptome und Diagnostik Bei allen Formen kann es zu Bauchschmerzen, Meteorismus, Hämatochezie und daraus resultierender Anämie kommen. Das klinische Bild unterscheidet sich je nach Polyposis-Syndrom. Klassische familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) Es handelt sich um die häufigste monogene kolorektale Polyposis (➤ Abb. 36.3). Charakteristisch sind zahlreiche (> 100) kolorektale Adenome und eine frühe Manifestation bereits im Adoleszentenalter. Das Adenomwachstums beginnt typischerweise im Rektosigmoid.

Abb. 36.3  Endoskopisches Bild einer kolonischen Polyposis bei einem 19-jährigen FAP-Patienten [P933] Unbehandelt beträgt das Lebenszeitrisiko für ein KRK nahezu 100 % (obligate Präkanzerose). Duodenaladenome treten bei > 90 % der Patienten auf; die duodenale Polyposis kann anhand der Spigelman-Klassifikation eingeteilt werden (Spigelman et al. 1989). Das Lebenszeitrisiko für ein Duodenalkarzinom beträgt bis zu 12 % und ist nach erfolgter prophylaktischer (Prokto-)Kolektomie die häufigste Todesursache (Latchford et al. 2009). Typische extraintestinale Manifestationen umfassen Desmoide, Osteome und Epidermoidzysten, selten Hepatoblastome, Medulloblastome oder Schilddrüsenkarzinome. Magenkarzinome wurden bisher sehr selten beschrieben, zeigen nach aktuellen Studien aber eine ansteigende Inzidenz (Mankaney et al. 2017; Leone et al. 2019).

Die FAP-typischen gutartigen Pigmentveränderungen der Netzhaut (kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels, CHRPE) haben ihren diagnostischen Stellenwert weitgehend verloren. Das Gardner-Syndrom (Kombination einer FAP mit Desmoiden, Osteomen und Epidermoidzysten) und Teile des Turcot-Syndroms (Kombination mit Hirntumoren) sind phänotypische Varianten der FAP und keine eigenständigen Krankheitsbilder. Beide Bezeichnungen sollten heute nicht mehr verwendet werden. In etwa 80 % der Familien lässt sich eine pathogene Keimbahnvariante im APC-Gen identifizieren. Attenuierte adenomatöse Polyposis Es handelt sich um eine klinisch schlecht definierte und genetisch vermutlich heterogene Patientengruppe. Diagnostische Kriterien sind eine geringere Polypenzahl (10–100) und/oder ein 10–15 J. späteres Manifestationsalter von Adenomen und KRK sowie ein häufig proximal (p. o.) betontes Wachstum der kolorektalen Adenome. Extrakolische Manifestationen, wie z. B. eine duodenale Polyposis, sind i. d. R. seltener. Das Lebenszeitrisiko für ein KRK ist aber auch hier deutlich erhöht (> 80 %). Nur bei etwa 20–30 % der Patienten lässt sich eine pathogene Keimbahnvariante im APC identifizieren und damit die Diagnose einer attenuierten FAP (AFAP) stellen. Bei den übrigen Fällen ist differenzialdiagnostisch an andere Subformen wie eine MAP (s. u.), ggf. aber auch an ein Lynch-Syndrom zu denken. MUTYH-assoziierte adenomatöse Polyposis (MAP) Die MAP ist die wichtigste Differenzialdiagnose zur (attenuierten) FAP. Es handelt sich um ein autosomal-rezessives Krankheitsbild, die Diagnose erfordert somit den Nachweis einer biallelen pathogenen Keimbahnvariante im MUTYH-Gen. Dies bedeutet, dass beide Kopien des Gens von einer Variante betroffen sein müssen. Der gastroduodenale und kolorektale Befund ähnelt dem der attenuierten FAP. Unbehandelt beträgt das Lebenszeitrisiko für ein KRK

etwa 80 % und für Duodenalkarzinome etwa 5 %; eine Duodenalpolyposis tritt seltener auf als bei der APC-assoziierten FAP. Häufig werden zusätzlich hyperplastische Polypen beobachtet; bei bis zu ⅓ der Patienten entsteht ein KRK ohne vorausgehende Polyposis. Das Risiko für extraintestinale Malignome ist erhöht; das Tumorspektrum zeigt Überlappungen mit dem Lynch-Syndrom, hierzu gehört insbesondere auch die Entwicklung von Talgdrüsenneoplasien. Wie bei allen seltenen, autosomal-rezessiven Erkrankungen besteht bei den obligat heterozygoten Kindern eines MAP-Patienten bei nicht konsanguinen Partnerschaften ein nur geringes Wiederholungsrisiko für eine MAP (etwa 1  %). Heterozygote Anlageträger haben vermutlich ein leicht erhöhtes (1,5- bis 2,1-fach) Risiko für die Entwicklung eines KRK. Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist eine seltene, autosomal-dominante Erkrankung. Sind die klinischen diagnostischen Kriterien erfüllt, lässt sich bei bis zu 90 % der Patienten eine pathogene Keimbahnvariante im STK11-Gen (LKB1-Gen) nachweisen. Das führende klinische Leitsymptom ist die betont im Dünndarm auftretende gastrointestinale Polyposis durch Peutz-Jeghers-Polypen mit einer charakteristischen Histologie. Diese wird bei einem Drittel der Patienten im 1. Lebensjahrzehnt symptomatisch und bei 50–60 % der Patienten bis zum 20. Lj. (van Lier et al. 2011). Die typischen mukokutanen perioralen Pigmentierungen können im Laufe des Lebens verblassen und sind nicht spezifisch. Das Manifestationsalter und die Symptome sind sehr variabel und beginnen z. T. schon in den ersten Lebensjahren. Mögliche Komplikationen im Kindesalter sind ein akutes Abdomen durch Invaginationen oder einen obstruktiven Ileus sowie eine chronische Blutung mit konsekutiver Eisenmangelanämie. Das PJS disponiert zum KRK sowie zu einem breiten Spektrum gut- und bösartiger extrakolonischer Tumoren (vor allem Mamma und Pankreas). Das kumulative Lebenszeitrisiko für eine Krebserkrankung bis zum 70. Lj. liegt bei 85 % (Hearle et al. 2006).

Familiäre juvenile Polyposis (FJP) Klinischer Verdacht besteht bei einer Häufung juveniler Polypen und/oder positiver Familienanamnese; oft ist die Familiengeschichte aber auch unauffällig. Der Begriff juvenile Polypen bezieht sich auf den histologischen Polypentyp, nicht auf das Manifestationsalter! Mögliche Komplikationen bereits im frühen Kindesalter stellen insbesondere Invaginationen, eine chronische gastrointestinale Blutung oder exsudative Enteropathie mit begleitender Entwicklungsverzögerung dar. KRKLebenszeitrisiko wird mit 20–60 % angegeben. In etwa 60 % der betroffenen Familien werden pathogene Keimbahnvarianten im SMAD4- oder BMPR1A-Gen identifiziert. Es bestehen deutliche Genotyp-Phänotyp-Beziehungen: SMAD4-Mutationsträger haben ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome sowie für eine hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (Morbus Osler). Die korrekte differenzialdiagnostische Einordnung der Polypen kann schwierig sein (häufige Fehldiagnosen: Colitis ulcerosa, hyperplastische Polyposis). Im Zweifelsfall empfiehlt sich die histopathologische Zweitbegutachtung durch einen gastrointestrinal erfahrenen Pathologen. Die Abgrenzung, insbesondere zum zum Cowden-Syndrom und CronkhiteCanada-Syndrom, erfolgt durch extraintestinale Symptome und die Molekulargenetik. Serratiertes Polyposis-Syndrom (SPS) Bei der serratierten (früher: hyperplastischen) Polyposis entwickeln sich eine Vielzahl serratierter Polypen im Darm. Zur Gruppe der serratierten Polypen zählen neben den sessil serratierten Läsionen bzw. Adenomen (SSA/P) auch hyperplastische Polypen (HP) und traditionell serratierte Adenome (TSA). Die genetischen Ursachen der SP sind bislang noch weitgehend unbekannt. Bei einigen Patienten werden Keimbahnvarianten im RNF43-Gen nachgewiesen. Es handelt sich wahrscheinlich um eine phänotypisch und genetisch sehr heterogene Gruppe von unterschiedlichen Erkrankungen. Die

Diagnose wird klinisch anhand der 2019 überarbeiteten WHO-Kriterien gestellt, die die Polypenzahl, -größe und -lage (rechts- oder linksseitiges Kolon) berücksichtigen. Eines der beiden Kriterien sollte erfüllt sein: • Mind. 5 serratierte Polypen proximal des Rektums, davon alle > 5 mm und mind. 2 davon > 10 mm im Durchmesser • Mind. 20 serratierte Polypen (jeglicher Größe), wovon mind. 5 Polypen proximal des Rektums vorhanden sein müssen Das Lebenszeitrisiko für ein KRK bei Patienten mit SPS liegt zwischen 7 und 70 %; in den 3 größten Studien betrug die Prävalenz 26–29 % (IJspeert et al. 2017). Es besteht ein erhöhtes Risiko für Familienangehörige von SPS-Patienten für die Entwicklung eines KRK (Boparai et al. 2010). Aufgrund des erhöhten KRK-Rrisikos bei sessil serratierten Läsionen werden Betroffenen engmaschige Überwachungskoloskopien empfohlen. Das Risiko für extrakolische Tumoren scheint nicht erhöht. Bei ausgeprägter oder therapierefraktärer Polyposis kann in Einzelfällen die Resektion des notwendigen Darmabschnitts bis hin zur subtotalen Kolektomie indiziert sein.

36.4.2. Vorsorge und Früherkennung Polyposis-Patienten sollten nach klinischen Kriterien, also in Abhängigkeit von Alter, Polypenzahl und histologischem Befund behandelt werden. Die Art der zugrunde liegenden Mutation ist für prophylaktische bzw. therapeutische Entscheidungen i. d. R. von untergeordneter Bedeutung. Notwendige Maßnahmen sollten deshalb ggf. auch vor Abschluss der Mutationssuche begonnen werden. Die etablierten spezifischen Früherkennungsprogramme umfassen insbesondere regelmäßige Koloskopien – bei kolektomierten Patienten regelmäßige Rektoskopien bzw. Pouchoskopien – und die endoskopische Überwachung des oberen Gastrointestinaltrakts. Die endoskopische Überwachung erfolgt bei allen Patienten mit klinisch manifester Erkrankung,

bei allen nachgewiesenen Anlageträgern sowie bei den erstgradig Verwandten eines Patienten mit klinisch manifester Polyposis ohne Nachweis einer ursächlichen Keimbahnvariante. Die prädiktive genetische Testung von Kindern erfolgt üblicherweise in dem Alter, in dem der Beginn der Vorsorgeuntersuchungen empfohlen wird Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) Beginn der endoskopischen Überwachung des Kolons mit dem 12.–14 Lj. (Vasen et al. 2008; Syngal et al. 2015; Monahan et al. 2019). Eine Koloskopie sollte bei symptomatischen Patienten mit Hämatochezie oder Diarrhö jederzeit unabhängig vom Alter erfolgen. Die endoskopische Überwachung führt zu einer deutlichen Reduktion des KRK sowie der KRK-assoziierten Mortalität (KRK-Inzidenz bei symptomatischen Patienten 50–70 % im Vergleich zu 3–10 % bei Patienten unter regulärer Überwachung [Bülow 2003; Karstensen et al. 2019]), bedingt durch die so möglichen zeitgerechten risikoreduzierenden prophylaktischen Operationen oder die Resektion von Adenomen und KRK in einem frühen Stadium (Nugent et al. 1993). Es gibt bisher keine klar standardisierten Empfehlungen zu notwendigen Untersuchungsintervallen bei einem intakten Kolon. In der Vergangenheit wurden Patienten mit manifester Erkrankung und gesicherten Anlageträgern mindestens jährliche Koloskopien empfohlen. Die Intervalle der endoskopischen Untersuchungen sind abhängig von der Polypenanzahl, Polypengröße und dem histopathologischen Befund (Klassifikation der International Society for Hereditary Gastrointestinal Tumor Syndromes, InSiGHT) im unteren Gastrointestinaltrakt (Lynch et al. 2016). So ist bei bis zu 200 kleinen Adenomen (< 5 mm) ein Überwachungsintervall von 2 J. ein legitimer Weg. Die Indikation zur prophylaktischen (Prokto-)Kolektomie wird gestellt bei einer endoskopisch nicht mehr kontrollierbaren Polyposis oder dem Nachweis von hochgradigen Dysplasien. Nach erfolgter prophylaktischer oder therapeutischer Operation des unteren Gastrointestinaltrakts sind

regelmäßige endoskopische Untersuchungen notwendig. Das Intervall orientiert sich an dem InSiGHT-Staging-System (➤ Tab. 36.5). Tab. 36.5

Klassifikation der International Society for Hereditary

Gastrointestinal Tumor Syndromes (InSiGHT) im unteren Gastrointestinaltrakt – Nachsorgeempfehlungen Stadium Polypenbeschreibung

Intervall

0

0–10 Polypen, alle < 5 mm

1 J.

1

10–25 Polypen, alle < 10 mm

Polypektomie, 1Jahres-Intervall

2

10–25 Polypen, auch > 10 mm mit Option der endoskopischen Abtragung

Polypektomie, 6Monats-Intervall

3

> 25 Polypen mit Option der endoskopischen Abtragung o. Nachweis einer hochgradigen Dysplasie

Polypektomie, erneute Untersuchung nach 3– 4 Mon., ggf. Proktektomie

4

> 25 Polypen ohne Option der endoskopischen Abtragung o. inkomplett abgetragene hochgradige Dysplasie o. Karzinom

Proktektomie u./o. Pouch-Revision innerhalb von 3 Mon.

Bleibt die Ursache der adenomatösen Polyposis in der Familie ungeklärt, d.  h. ließ sich bei der erkrankten Person in der Familie keine ursächliche Keimbahnvariante identifizieren, wird den erstgradig Verwandten (Risikopersonen) eine Koloskopie alle 5 J. mit Beginn im Alter von 12–14 J. empfohlen (Monahan et al. 2019). Werden Adenome gefunden, sollte das weitere Untersuchungsintervall analog zu den Empfehlungen bei genetisch gesicherter Polyposis (➤ Kap. 36.4.1) erfolgen. Die Überwachung des oberen Gastrointestinaltrakts sollte spätestens mit dem 25. Lj. begonnen werden (Bleijenberg et al. 2019; Monahan et al. 2019). Allerdings zeigen auch größere Studien bei

pädiatrischen Patienten klinisch relevante Befunde bei jüngeren Patienten, sodass ein früherer Beginn (z. B. spätestens mit dem 18. Lj.) der Vorsorgeuntersuchung gerechtfertigt erscheint (Gutierrez Sanchez et al. 2018). Das Vorsorgeintervall richtet sich nach der Spigelman-Klassifikation (➤ Tab. 36.6). Diese korreliert mit dem Duodenalkarzinomrisiko (Groves et al. 2002). Für die Risikostratifizierung ist sehr wahrscheinlich nicht nur die Spigelman-Klassifikation selbst entscheidend, sondern klar identifizierbare Risikofaktoren wie Polypen > 1 cm sowie der Nachweis einer hochgradigen Dysplasie im Adenom. Zu beachten ist außerdem, dass die Papille nicht in der Spigelman-Klassifikation abgebildet wird, obwohl sie wahrscheinlich auch ein sehr häufiger Ort der Karzinomentstehung ist (Thiruvengadam et al. 2019). Wichtig ist deshalb die Visualisierung der Papille im Rahmen der ÖGD, sodass ggf. eine Untersuchung mit einem Duodenoskop notwendig ist. Tab. 36.6

Spigelman-Klassifikation (Spiegelman et al. 1989)

Spigelman I

Kontrolle alle 1–3 J., ggf. Polypektomie

Spigelman II

Kontrolle alle 1–2 J., ggf. Polypektomie

Spigelman III

Kontrolle alle 6–12 J., endoskopische Polypektomie

Spigelman IV

Versuch der endoskopischen Polypektomie; erst bei mehrfachem Nachweis von hochgradigen Dysplasien Evaluation zur Operation

Als weiteres Risiko im oberen Gastrointestinaltrakt sollten Magenadenome angesehen werden. In Anbetracht der fehlenden Datenlage in Bezug auf das mögliche Management sollten die Patienten in Expertenzentren vorgestellt werden. Weitere extrakolische Manifestationen müssen ebenfalls bei der Früherkennung beachtet werden. Zu empfehlen ist eine sonographische Untersuchung der Schilddrüse ab dem

15. Lj. Eine abdominale Bildgebung ist zu diskutieren, insbesondere nach erfolgten Operationen, da hier gehäuft Desmoide auftreten können. MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) Die erste Koloskopie sollte im 18.–20. Lj. und anschließend jährlich erfolgen. Bei einer endoskopisch nicht mehr zu kontrollierenden Anzahl an Polypen sollte eine prophylaktische Kolektomie bzw. Proktokolektomie erwogen werden. Dabei spielt auch hier wie bei der FAP der individuelle Polypenbefall in den verschiebenden Dickdarmabschnitten die entscheidende Rolle für das empfohlene Operationsverfahren. Die Datenlage für die Überwachung des oberen Gastrointestinaltrakts ist bei einer MAP sehr spärlich. Duodenaladenome treten bei 17–34 % der Patienten auf, das Risiko für ein Duodenalkarzinom liegt bei ca. 4 % (Vogt et al. 2009). Da der Altersgipfel hier bei 50. Lj. liegt, wird die erste ÖGD mit 35 J. empfohlen. Peutz-Jeghers-Syndrom Die Früherkennungsempfehlungen basieren auf Expertenkonsens (Wagner et al. 2021; Syngal et al. 2015; Latchford et al. 2011; Beggs et al. 2010). • Aufgrund des erhöhten Komplikationsrisikos durch Blutung und Invagination werden endoskopische Untersuchungen des Gastrointestinaltrakts (ÖGD, Koloskopie, Kapselendoskopie) ≥ 8. Lj. empfohlen. • Aufgrund des erhöhten Risikos für eine Intussuszeption sollten Polypen > 1,5 cm im Dünndarm endoskopisch und/oder chirurgisch abgetragen werden. • Aufgrund des deutlich erhöhten Risikos für ein Pankreaskarzinom sollten entsprechende Früherkennungsmaßnahmen (insbesondere Endosonografie und/oder Magnetresonanzcholangiopankreatikografie, MRCP) ≥ 30–

40. Lj. in Erwägung gezogen werden. Zu empfehlen ist eine Tabakabstinenz. Bei den weiblichen Betroffenen besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms, weswegen ≥ 25. Lj. ein jährliches MRT der Brust empfohlen wird. Bezüglich des moderat erhöhten Risikos für andere, zum Teil spezifische gynäkologische Tumoren (Endometriumkarzinom, Adenoma malignum der Zervix, gonadale Keimstrangtumoren) sollten ggf. entsprechende präventive Maßnahmen (u. a. transvaginaler Ultraschall, prophylaktische Chirurgie) besprochen werden. Familiäre juvenile Polyposis • Beginn von Vorsorgekoloskopien mit etwa 15 J.; bei entsprechenden Symptomen früher. • Bei unauffälligem Befund, Koloskopieintervalle von etwa 3 J.; andernfalls jährliche Verlaufskontrollen; bei starkem Befall ggf. Resektion. • Bei stärkerem Polypenbefall im Kindesalter insbesondere Kontrolle der allgemeinen Entwicklung sowie von Blutbild, Serum-Eiweiß und Elektrolyten. • Bei Trägern einer pathogenen SMAD4-Keimbahnvariante zusätzlich regelmäßige ÖGD ≥ etwa 15. Lj. sowie ab der frühen Kindheit Vorsorgeuntersuchungen entsprechend den Empfehlungen bei der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT, Morbus Osler) Serratiertes Polyposis-Syndrom Das primäre Therapieziel ist die endoskopische Abtragung aller Polypen mit einer Größe > 5 mm. Danach kann das Intervall auf jährliche, anschließend auf 2-jährliche Koloskopie festgelegt werden, solange sich kein Dysplasienachweis in den entnommenen serratierten Adenomen zeigt (Bleijenberg et al. 2019). Weitere spezifische

Früherkennungsuntersuchungen hinsichtlich anderer Organsysteme scheinen beim SPS nicht notwendig, da bisher kein nennenswert erhöhtes extrakolisches Malignitätsrisiko bekannt ist (Syngal et al. 2015).

36.4.3. Medikamentöse und chirurgische Prävention Adenomatöse Polyposis (FAP) Entscheidend für Zeitpunkt oder Ausmaß einer möglicherweise notwendigen prophylaktischen Operation ist der klinische Befund. Auch sollte eine notwendige Operation nicht aufgeschoben werden, um auf das Ergebnis der genetischen Diagnostik zu warten. Relative Indikationen zur prophylaktischen Operation sind mehrere Polypen > 10 mm im Durchmesser, eine hochgradige Dysplasie im Polypen und ein signifikanter Anstieg der Polypenanzahl zwischen 2 Vorsorgeuntersuchungen. Für die meisten Patienten besteht die Option der subtotalen Kolektomie mit ileorektaler Anastomose oder der Proktokolektomie mit Ileumpouchanaler Anastomose. Eine mögliche Alternative zur Ileumpouch-analen Anastomose ist das Belassen eines etwa 1 cm langen Rektumstumpfs, an den der Ileumpouch anastomosiert wird. Im Verlauf kann der Rektumstumpf mukosektomiert werden, um das Entartungspotenzial der Darmschleimhaut weiter zu reduzieren. Möglicherweise profitieren die Patienten funktionell vom Belassen eines kleinen Restrektums. Ob eine Proktokolektomie oder eine Kolektomie mit ileorektaler Anastomose möglich ist, ist abhängig vom Ausmaß der rektalen Polyposis, der Polypengröße und dem möglichen Vorhandensein einer hochgradigen Dysplasie sowie den möglichen funktionellen Aspekten der notwendigen Operation. Eine Proktokolektomie mit endständigem Ileostoma sollte erwogen werden bei Patienten mit einer schlechten Sphinkterfunktion, Inkontinenz, tief sitzendem Rektumkarzinom, notwendiger Bestrahlung oder auch bei Patienten, die die funktionellen Konsequenzen des Pouchs fürchten (hohe Stuhlfrequenz).

Eine Kolektomie mit ileorektaler Anastomose ist möglich bei Patienten mit wenigen (< 20), eher kleinen (∼ 5 mm) und endoskopisch therapierbaren rektalen Polypen. Bei einer endoskopisch nicht kontrollierbaren duodenalen Polyposis kann die prophylaktische pankreaserhaltende Duodenektomie durchgeführt werden (Campos et al. 2017 u. 2019). In der Vergangenheit wurde die Indikation bereits bei einer Spigelman-IV-Situation gestellt. Hier sollte aber primär eine endoskopische Therapie erfolgen (Moussata et al. 2014). Erst bei rezidivierenden hochgradigen Dysplasien oder klar endoskopisch nicht therapierbaren Polypen ist eine Operationsindikation zu stellen. Auch nach erfolgter Operation zeigt sich häufig im Bereich der neu inserierten Gallengänge ein Polypenwachstum. Somit muss auch nach Operation eine endoskopische Überwachung und Therapie erfolgen. Bei Desmoiden muss zwischen intra- und extraabdominaler Manifestation unterschieden werden. Bauchwanddesmoide können zum Teil Schmerzen hervorrufen und sind oft gut tastbar. Intraabdominale Läsionen führen häufig zu sekundären Beschwerden wie Obstruktion der Ureteren oder Ileussymptomatik. Die Therapie von Desmoiden wird sehr kontrovers diskutiert: • Für Bauchwanddesmoide zeigen sich immer mehr Hinweise auf erfolgreiche lokal-ablative Therapieverfahren (Kurup, Callstrom 2017). Alternativ kann auch eine chirurgische Resektion erfolgen. • Intraabdominale Desmoide werden primär medikamentös behandelt; Mittel der ersten Wahl sind Sulindac und Tamoxifen (Quast et al. 2016). Alternativ ist nach aktueller Datenlage auch die Gabe von Sorafenib zu überdenken (Gounder et al. 2018). Auch hier handelt es sich zum gegenwärtigen Zeitpunkt um einen Off-Label-Use. Indikationen zur Chemoprävention sind bei Patienten mit adenomatöser Polyposis immer individuell zu stellen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt besteht keine zugelassene Behandlungsoption in Deutschland. Ein Off-Label-Use des

nichtsteroidalen Antiphlogistikums Sulindac und des selektiven COXHemmers Celecoxib ist ggf. möglich. Mehrere abgeschlossene oder laufende Phase-III-Studien lassen eine Kombinationstherapie von Sulindac mit weiteren potenziellen Substanzen wie z. B. Erlotinib oder Eflornithin Erfolg versprechend erscheinen (Samadder et al. 2016; Burke et al. 2020), wobei das Nebenwirkungsprofil von Erlotinib kritisch zu sehen ist (Samadder et al. 2018). Eine generelle Empfehlung zur medikamentösen Behandlung von Adenomen im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt kann momentan aufgrund widersprüchlicher Daten zur Effektivität der Beeinflussung des Polypenwachstums bzw. eines individuell unterschiedlichen Ansprechens auf die Behandlung nicht gegeben werden. Eine Beratung und ggf. auch der Studieneinschluss in einem Expertenzentrum sind bei dieser Fragestellung sinnvoll. Peutz-Jeghers-Syndrom Falls eine Polypenentfernung nur chirurgisch-operativ möglich sein sollte, kann eine intraoperative Endoskopie erfolgen, in der dann zusätzliche Dünndarmpolypen endoskopisch abgetragen werden können. Diese Kombination reduziert die Anzahl der Operationen im weiteren Leben des Patienten (Latchford et al. 2011). Serratiertes Polyposis-Syndrom Eine operative Therapie empfiehlt sich nur bei der Diagnose eines KRK oder bei Patienten, die nicht adäquat endoskopisch behandelt werden können. Im Falle einer ausgeprägten therapierefraktären Polyposis ist die subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose die Methode der Wahl. Findet sich hingegen nur ein segmentaler Befall, so ist eine Resektion des entsprechenden Darmabschnitts indiziert (Stjepanovic et al. 2019).

36.5. Familiärer Darmkrebs

Bei etwa 20–25 % der Patienten mit einem KRK beobachtet man eine familiäre Häufung, ohne dass die Kriterien für ein ETS erfüllt sind und sich pathogene Keimbahnvarianten in den bekannten, hoch penetranten Genen nachweisen lassen. In der Regel treten die Tumoren im mittleren bis höheren Lebensalter ohne klar erkennbaren Erbgang auf. Neben einer rein zufälligen Häufung liegt diesen Fällen meistens vermutlich eine multifaktorielle Ursache zugrunde, bei der die erbliche Komponente durch eine Vielzahl seltener und häufiger, niedrig bis mäßig penetranter Risikofaktoren („Suszeptibilitätsallele“) vermittelt wird. Diese werden zukünftig möglicherweise als Polygene Risiko-Scores (PRS) mit zur Risikostratifizierung beitragen (Hassanin et al. 2023). In Ermangelung molekularer Marker oder spezifischer Symptome basiert die Diagnose „familiärer Darmkrebs“ somit ganz maßgeblich auf der Erhebung der Familienanamnese und berücksichtigt zur Einschätzung des KRK-Risikos bei erstgradig Verwandten eines Erkrankten das Manifestationsalter sowie die Anzahl und verwandtschaftliche Beziehung der erkrankten Familienmitglieder. So vervierfacht sich das KRK-Risiko bei einem erstgradig Verwandten mit einem KRK vor dem 50. Lj. und versechsfacht sich bei 2 erstgradig verwandten mit einem KRK. Die risikoadaptierte endoskopische Vorsorgestrategie orientiert sich an der familiären Konstellation und umfasst regelmäßige Koloskopien, die 5–10 J. vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie beginnen sollten.

36.6. Hereditäres Magenkarzinom Trotz sinkender Inzidenz weltweit, stellt das Magenkarzinom immer noch eine der weltweit führenden Ursachen für krebsbedingte Todesfälle dar (Alberts et al. 2003). In 10 % der Fälle wird eine familiäre Häufung beobachtet, was auf eine mögliche erbliche Disposition hinweist (Carneiro et al. 2010). Das autosomal-dominante hereditäre diffuse Magenkarzinom (HDGC) wird durch eine pathogene Keimbahnvariante im CDH1-Gen

verursacht (Blair et al. 2020). CDH1 codiert das Protein-E-Cadherin, einem Zell-Zell-Adhäsionsprotein, das die Epithelarchitektur und zelluläre Polarität reguliert (van Roy 2014). Klinisch ist das HDGC durch ein vermehrtes Auftreten des Magenkarzinoms des diffusen Typs und des lobulärem Brustkrebses definiert. Die Inzidenz wird auf 5–10/100.000 Geburten geschätzt. Das Lebenszeitrisiko für den diffusen Magenkrebs wird bei Anlageträgern auf etwa 70 % für Männer und 56 % für Frauen im Alter von 80 J. geschätzt (Hansford et al. 2015). Vom International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) werden regelmäßig aktualisierte Leitlinien zum diagnostischen Algorithmus bei V. a. ein HDGC veröffentlicht (Blair et al. 2020). Weitere Informationen Klinische Verdachtskriterien hereditäres diffuses Magenkarzinom Familiäre Kriterien: • Zwei Fälle eines Magenkarzinoms, unabhängig vom Alter mit mind. einem bestätigten diffusen Magenkarzinom • Ein Fall eines diffusen Magenkarzinoms in jedem Alter und ein Fall von lobulärem Mammakarzinom < 70 J. bei verschiedenen Familienmitgliedern • Zwei Fälle eines lobulären Mammakarzinoms < 50 J. Individuelle Kriterien • Diffuses Magenkarzinom < 50 Lj. • Diffuses Magenkarzinom in jedem Alter bei Personen mit ethnischer Zugehörigkeit zu den Maori • Diffuses Magenkarzinom bei Personen mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten • Diffuses Magenkarzinom und lobuläres Mammakarzinom < 70 J.

• Bilaterales lobuläres Mammakarzinom < 70 J. • In-situ-Siegelringzellkarzinom < 50 J.

Die klinischen Kriterien gelten nicht für Länder mit hoher allgemeiner Prävalenz des Magenkrebses (Japan). Eine pathogene Keimbahnvariante im CDH1-Gen ist in ca. 30 % der Fälle mit erfüllten klinischen diagnostischen Kriterien für ein HDGC nachweisbar. Differenzialdiagnosen sind insbesondere das Lynch-Syndrom/HNPCC (hier jedoch v. a. Adenokarzinome des Magens vom intestinalen Typ) und die unspezifische familiäre Häufung von Magenkrebs. Präventive Chirurgie Gastrektomieproben von asymptomatischen Anlageträgern zeigen häufig multiple Herde eines Siegelringzellkarzinoms (SRCC) ohne invasives Wachstum (Blair et al. 2020). Trotz eines variablen Präsentationsalters sind invasive Karzinome < 20. Lj. selten (van der Post et al. 2015). Bei asymptomatischen Anlageträgern ist das Siegelrinzellkarzinom (SRCC) i. d. R. klein und multifokal, was die endoskopische Karzinomerkennung stark erschwert (Lim et al. 2014; Hüneburg et al. 2016). Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass endoskopischer Ultraschall, Chromoendoskopie oder konfokale endoskopische Mikroskopie die Früherkennungsrate beim SRCC erhöhen. Die klinische Versorgung von Individuen variiert je nach der Inzidenz von diffusen Magenkarzinomen und lobulären Mammakarzinomen im Stammbaum. Trägern einer pathogenen CDH1-Keimbahnvariante mit einer positiven Familienanamnese für ein Magenkarzinom wird empfohlen, sich einer prophylaktischen totalen Gastrektomie (PTG) zu unterziehen (Blair et al. 2020). Obwohl der optimale Zeitpunkt der PTG noch unklar ist, wird eine Operation im Allgemeinen zwischen dem 20. und 30. Lj. empfohlen. Für Patienten, die eine PTG ablehnen oder verschieben, werden jährliche

Überwachungsendoskopien empfohlen. Nach dem Cambridge-Protokoll sollte die Magenschleimhaut sorgfältig untersucht werden, wobei mind. 28– 30 zufällige Biopsien aus allen anatomischen Regionen des Magens entnommen werden sollten (van der Post et al. 2015). Anlageträgerinnen mit persönlicher oder familiärer Brustkrebsanamnese, jedoch ohne Magenkarzinom, werden als Trägerinnen eines hereditären lobulären Brustkrebses (HLBC) kategorisiert. Patientinnen mit HLBC wird empfohlen, sich einer jährlichen endoskopischen Überwachung zu unterziehen. Eine Gastrektomie kann in Betracht gezogen werden, wird aber nur empfohlen, wenn bei der Überwachungsendoskopie ein Siegelringzellkarzinom festgestellt wird. Bei Anlageträgerinnen umfasst die Überwachung zudem die Prävention des Mammakarzinoms (jährliche Mammographie und/oder MRT der Brust ≥ 30. Lj.; eine risikoreduzierende Mastektomie kann in Betracht gezogen werden). Der Begriff HDGC-like bezieht sich auf Familien, die die Kriterien 1 oder 2 der 2020-Testkriterien erfüllen, aber keine nachgewiesene pathogene Keimbahnvariante haben. Für diese wird von einer PTG abgeraten und eine jährliche Überwachung durch eine obere GI-Endoskopie empfohlen. Abhängig von den endoskopischen Befunden kann das Überwachungsintervall nach 2 J. verlängert werden (Blair et al. 2020).

36.7. Familiäres Pankreaskarzinom (FPC) Vom familiären Pankreaskarzinom (FPC) wird bei mind. 2 Verwandten ersten Grades mit histologisch gesichertem PC gesprochen, soweit kein Hinweis für ein bekanntes erbliches Tumorsyndrom mit erhöhtem Risiko für ein PC besteht. Die genetische Ursache ist bisher unklar. Die Differenzialdiagnose umfasst somit insbesondere das Lynch-Syndrom, das Peutz-Jeghers-Syndrom sowie den erblichen Brust- und Eierstockkrebs, aber auch die hereditäre Pankreatitis. Hier besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für ein PC (Lebenszeitrisiko etwa 40 %) auf dem Boden einer autosomal-dominant erblichen chronischen Pankreatitis (pathogene Keimbahnvariante im PRSS1oder SPINK1-Gen) mit typischer Pankreatitisanamnese.

Derzeit existiert kein validiertes Früherkennungsprogramm für das FPC oder erbliche Tumorsyndrome mit einem erhöhten Risiko für das PC. Entsprechende Früherkennungsprogramme sollten deshalb grundsätzlich im Rahmen wissenschaftlicher Studien erfolgen. Früherkennungsuntersuchungen bei Risikopersonen sollten ≥ 40.–45. Lj. bzw. ≥ 5 J. vor frühestem Erkrankungsalter in der Familie erfolgen. Je nach Befund handelt es sich um eine Kombination von Endosonographie, MRT, CT sowie ERCP. Zur Abklärung verdächtiger Befunde erfolgt ggf. eine explorative Laparatomie und Pankreasteilresektion Wichtig für die Praxis • Angesichts des hohen Krebsrisikos kommt der frühzeitigen Identifikation von Patienten mit hereditären Darmkrebssyndromen und den asymptomatischen Anlageträgern der Familien eine erhebliche medizinische Bedeutung zu. • Die individuelle und familiäre, nicht organzentrierte Tumoranamnese ist ein wichtiges und einfaches Werkzeug zur Erfassung von Risikopersonen. • Das Lynch-Syndrom und die adenomatöse Polyposis sind die häufigsten hereditären Darmkrebssyndrome. • Diagnosesicherung und Identifikation von Anlageträgern gelingen in vielen Familien durch eine genetische Diagnostik anhand einer EDTA-Blutprobe. • Die Suche nach der ursächlichen Keimbahnvariante in einer Familie sollte soweit möglich immer bei einer erkrankten Person erfolgen. Danach kann den Risikopersonen im Rahmen einer humangenetischen Beratung eine prädiktive Testung auf die Variante angeboten werden. • Allen Betroffenen und Anlageträgern wird eine an das Darmkrebssyndrom adaptierte lebenslange

Überwachungsstrategie angeboten, die neben repetitiven Endoskopien auch andere Früherkennungsmaßnahmen sowie ggf. operative Interventionen umfassen kann. • Vorsorge und Therapie sollten in spezialisierten Zentren erfolgen.

Internetadressen Darmkrebszentren: www.krebshilfe.de/helfen/rat-hilfe/familiaererkrebs/zentren-fuer-familiaeren-darmkrebs Deutsches Konsortium familiärer Darmkrebs: www.hnpcc.de ERN GENTURIS (Europäisches Referenznetzwerk für erbliche Tumorsyndrome): www.genturis.eu GeneReviews (Übersichten zu erblichen Erkrankungen): www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 Lynch-Syndrom/Erblicher Darmkrebs: SemiColon: www.semi-colon.de Krebsdispositionssyndrome (Übersicht): www.krebspraedisposition.de Leitlinien Früherkennung: www.nccn.org FaPaCa (Nationale Fallsammlung Familiäres Pankreaskarzinom): www.fapaca.de Orphanet (Portal für seltene Krankheiten): www.orpha.net Selbsthilfegruppe Polyposis: www.familienhilfe-polyposis.de Peutz-Jeghers-Syndrom Germany e. V.: www.peutz-jeghers.eu Zentren für erbliche Tumorerkrankungen: www.se-atlas.de

Literatur Bekanntmachungen: Richtlinien zur prädiktiven genetischen Diagnostik. Dtsch Arztebl International 100(19) (2003) A-1297 Ahadova A, Gallon R, Gebert J et al.: Three molecular pathways model colorectal carcinogenesis in Lynch syndrome. International Journal of

Cancer 143(1) (2018) 139-–50 Alberts SR, Cervantes A, van de Velde CJH: Gastric cancer: epidemiology, pathology and treatment. Annals of Oncology 14 (2003) ii31–ii36 Beggs AD, Latchford AR, Vasen HFA: Peutz–Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 59(7) (2010) 975–986 Blair VR, McLeod M, Carneiro F et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. The Lancet Oncology 21(8) (2020) e386–e397 Bläker H, Haupt S, Morak M et al.: Age-dependent performance of BRAF mutation testing in Lynch syndrome diagnostics. International Journal of Cancer 147(10) (2020) 2801–2810 Bleijenberg AG, IJspeert JE, van Herwaarden YJ et al.: Personalised surveillance for serrated polyposis syndrome: results from a prospective 5-year international cohort study. Gut: gutjnl-2018-318134 (2019) Boparai KS, Reitsma JB, Lemmens V et al.: Increased colorectal cancer risk in first-degree relatives of patients with hyperplastic polyposis syndrome. Gut 59(9) (2010) 1222–1225 Bülow S: Results of national registration of familial adenomatous polyposis. Gut 52(5) (2003) 742–746 Burke CA, Dekker E, Lynch P et al.: Eflornithine plus Sulindac for Prevention of Progression in Familial Adenomatous Polyposis. New England Journal of Medicine 383(11): (2020) 1028–1039 Burn J, Sheth H, Elliott F et al.: Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet 395(10240) (2020) 1855–1863

Campos FG, Martinez CAR, Bustamante Lopez LA et al.: Advanced duodenal neoplasia and carcinoma in familial adenomatous polyposis: outcomes of surgical management. Journal of Gastrointestinal Oncology 8(5) (2017) 877–884 Campos FG, Martinez CAR, Sulbaran M et al.: Upper gastrointestinal neoplasia in familial adenomatous polyposis: prevalence, endoscopic features and management. Journal of Gastrointestinal Oncology 10(4) (2019) 734–744 Carneiro F, Oliveira C, Seruca R: Pathology and Genetics of Familial Gastric Cancer. International Journal of Surgical Pathology 18(3_suppl) (2010) 33–36 de Jong AE, Nagengast FM, Kleibeuker JH et al.: What is the appropriate screening protocol in Lynch syndrome? Familial Cancer 5(4) (2006) 373–378 Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT et al.: Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genetics in Medicine 22(1) (2020) 15–25 Goecke T, Schulmann K, Engel C et al.: Genotype-phenotype comparison of German MLH1 and MSH2 mutation carriers clinically affected with Lynch syndrome: a report by the German HNPCC Consortium. J Clin Oncol 24(26) (2006) 4285–4292 Gounder MM, Mahoney MR, Van Tine BA et al.: Sorafenib for Advanced and Refractory Desmoid Tumors. New England Journal of Medicine 379(25) (2018) 2417–2428 Groves C, Lamlum H, Crabtree M et al.: Mutation Cluster Region, Association Between Germline and Somatic Mutations and GenotypePhenotype Correlation in Upper Gastrointestinal Familial Adenomatous Polyposis. The American Journal of Pathology 160(6) (2002) 2055–2061

Gutierrez Sanchez LH, Alsawas M, Stephens M et al.: Upper GI involvement in children with familial adenomatous polyposis syndrome: single-center experience and meta-analysis of the literature. Gastrointestinal Endoscopy 87(3) (2018) 648–656.e643 Hampel H, Frankel WL, Martin E et al.: Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer). New England Journal of Medicine 352(18) (2005) 1851–1860 Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H et al.: Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: Cdh1 mutations and beyond. JAMA Oncology 1(1) (2015) 23–32 Hassanin et al. Clinically relevant combined effect of polygenic background, rare pathogenic germline variants, and family history on colorectal cancer incidence. BMC Med Genomics. 2023, PMID: 36872334 Hearle N, Schumacher V, Menko FH et al.: Frequency and Spectrum of Cancers in the Peutz-Jeghers Syndrome. Clinical Cancer Research 12(10) (2006) 3209–3215 Hüneburg R, Aretz S, Büttner R et al.: Empfehlungen zur Früherkennung, Risikoreduktion, Überwachung und Therapie bei Patienten mit LynchSyndrom. Z Gastroenterol 57(11) (2019) 1309–1320 Hüneburg R, Marwitz T, van Heteren P et al.: Chromoendoscopy in combination with random biopsies does not improve detection of gastric cancer foci in CDH1 mutation positive patients. Endosc Int Open 04(12) (2016) E1305–E1310 IJspeert JEG, Rana SAQ, Atkinson NSS et al.: Clinical risk factors of colorectal cancer in patients with serrated polyposis syndrome: a multicentre cohort analysis. Gut 66(2) (2017) 278–284 Karstensen JG, Burisch J, Pommergaard H-C et al.: Colorectal Cancer in Individuals With Familial Adenomatous Polyposis, Based on Analysis of the Danish Polyposis Registry. Clinical Gastroenterology and Hepatology 17(11) (2019) 2294–2300.e2291

Kurup AN, Callstrom MR: Expanding role of percutaneous ablative and consolidative treatments for musculoskeletal tumours. Clinical Radiology 72(8) (2017) 645–656 Latchford AR, Neale K, Phillips RKS, Clark SK: Peutz-Jeghers Syndrome: Intriguing Suggestion of Gastrointestinal Cancer Prevention From Surveillance. Diseases of the Colon & Rectum 54(12) (2011) 1547–1551 Latchford AR, Neale KF, Spigelman AD et al.: Features of Duodenal Cancer in Patients With Familial Adenomatous Polyposis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 7(6) (2009) 659–663 Le DT, Durham JN, Smith KN et al.: Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 357(6349) (2017) 409–413 Leone PJ, Mankaney G, Sarvapelli S et al.: Endoscopic and histologic features associated with gastric cancer in familial adenomatous polyposis. Gastrointestinal Endoscopy 89(5) (2019) 961–968 Lim YC, di Pietro M, O’Donovan M et al.: Prospective cohort study assessing outcomes of patients from families fulfilling criteria for hereditary diffuse gastric cancer undergoing endoscopic surveillance. Gastrointest Endosc 80(1) (2014) 78–87 Lynch PM, Morris JS, Wen S et al.: A proposed staging system and stagespecific interventions for familial adenomatous polyposis. Gastrointestinal Endoscopy 84(1) (2016) 115–125.e114 Malik SS, Lythgoe MP, McPhail M, Monahan KJ: Metachronous colorectal cancer following segmental or extended colectomy in Lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis. Familial Cancer 17(4) (2018) 557–564 Mankaney G, Leone P, Cruise M et al.: Gastric cancer in FAP: a concerning rise in incidence. Familial Cancer 16(3) (2017) 371–376 Monahan KJ, Bradshaw N, Dolwani S et al.: Guidelines for the management of hereditary colorectal cancer from the British Society of Gastroenterology (BSG)/Association of Coloproctology of Great Britain

and Ireland (ACPGBI)/United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG). Gut: gutjnl-2019-319915. (2019) Moussata D, Napoleon B, Lepilliez V et al.: Endoscopic treatment of severe duodenal polyposis as an alternative to surgery for patients with familial adenomatous polyposis. Gastrointestinal Endoscopy 80(5) (2014) 817–825 Nugent KP, Spigelman AD, Phillips RKS: Life expectancy after colectomy and ileorectal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Diseases of the Colon & Rectum 36(11) (1993) 1059–1062 Quast DR, Schneider R, Burdzik E et al.: Long-term outcome of sporadic and FAP-associated desmoid tumors treated with high-dose selective estrogen receptor modulators and sulindac: a single-center long-term observational study in 134 patients. Familial Cancer 15(1) (2016) 31–40 Samadder NJ, Neklason DW, Boucher KMet al.: Effect of sulindac and erlotinib vs placebo on duodenal neoplasia in familial adenomatous polyposis: A randomized clinical trial. JAMA 315(12) (2016) 1266–1275 Samadder NJ, Kuwada SK, Boucher KM et al.: Association of Sulindac and Erlotinib vs Placebo With Colorectal Neoplasia in Familial Adenomatous Polyposis: Secondary Analysis of a Randomized Clinical TrialEffect of Sulindac and Erlotinib vs Placebo for Colorectal Neoplasia in Familial Adenomatous PolyposisEffect of Sulindac and Erlotinib vs Placebo for Colorectal Neoplasia in Familial Adenomatous Polyposis. JAMA Oncology 4(5) (2018) 671–677 Schmiegel W, Buchberger B, Follmann M et al.: S3-Leitlinie – Kolorektales Karzinom. Z Gastroenterol 55(12) (2017) 1344–1498 Spigelman A, Talbot IC, Williams CB et al.: UPPER GASTROINTESTINAL CANCER IN PATIENTS WITH FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS. The Lancet 334(8666) (1989) 783–785 Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F et al.: Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 30(10) (2019) 1558–1571

Syngal S, Brand RE, Church JM et al.: ACG Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndromes. Am J Gastroenterol 110(2) (2015) 223–262 ten Broeke SW, van der Klift HM, Tops CMJ et al.: Cancer Risks for PMS2-Associated Lynch Syndrome. Journal of Clinical Oncology 36(29) (2018) 2961–2968 Thiruvengadam SS, Lopez R,O’Malley O et al.: Spigelman stage IV duodenal polyposis does not precede most duodenal cancer cases in patients with familial adenomatous polyposis. Gastrointestinal Endoscopy 89(2) (2019) 345–354.e342 van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F et al.: Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet 52(6) (2015) 361–374 van Lier MGF, Mathus-Vliegen EMH, Wagner A et al.: High Cumulative Risk of Intussusception in Patients With Peutz–Jeghers Syndrome: Time to Update Surveillance Guidelines? American Journal of Gastroenterology 106(5) (2011) 940–945 van Roy F: Beyond E-cadherin: roles of other cadherin superfamily members in cancer. Nature Reviews Cancer 14(2) (2014) 121–134 Vasen HFA, Moslein G, Alonso A et al.: Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 57(5) (2008) 704–713 Vasen HFA, Abdirahman M, Brohet R et al.: One to 2-Year Surveillance Intervals Reduce Risk of Colorectal Cancer in Families With Lynch Syndrome. Gastroenterology 138(7) (2010) 2300-2306 Vogt S, Jones N, Christian D et al.: Expanded extracolonic tumor spectrum in MUTYH-associated polyposis. Gastroenterology 137(6) (2009) 1976–1985 e1971–1910 Vos et al. Evaluation of yield and experiences of age-related molecular investigation for heritable and nonheritable causes of mismatch repair

deficient colorectal cancer to identify Lynch syndrome. Int J Cancer 2020; PMID: 32510614 Wagner A, Aretz S, Auranen A, et al. The Management of Peutz-Jeghers Syndrome: European Hereditary Tumour Group (EHTG) Guideline. J Clin Med 2021;10:473. doi: 10.3390/jcm10030473. PMID: 33513864

Kapitel 37: Kolorektales Karzinom Christian C. Pox

37.1 Vorbemerkungen  37.2 Präoperative Diagnostik  37.3 Therapie  37.3.1 Operative Therapie  37.3.2 Neoadjuvante Therapie  37.3.3 Adjuvante Therapie  37.3.4 Therapie im metastasierten Stadium  37.4 Ergebnsse, Risiken und Prognose  37.5 Nachsorge 

Kernaussagen

• Standardverfahren für die Therapie kolorektaler Karzinome ist die onkologische Tumorresektion, beim Rektumkarzinom in Form der totalen oder partiellen mesorektalen Exzision (TME, PME). • Die laparoskopische Resektion kolorektaler Karzinome geht bei entsprechender Patientenauswahl und operativer Expertise mit gleich guten Ergebnissen wie die offene Resektion einher. • Bei Karzinomen im distalen und mittleren Rektumdrittel sollte im Stadium II und III eine neoadjuvante Therapie durchgeführt werden. Diese erfolgt in Deutschland in der Regel in Form einer kombinierten Radiochemotherapie. • Nach R0-Resektion von Kolonkarzinomen im Stadium III sollte eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden. • Bei Patienten mit Leber- oder Lungenmetastasen ist eine primäre Resektion anzustreben. Patienten mit irresektablen Metastasen sollte eine Chemotherapie angeboten werden, was mit einer Lebenszeitverlängerung und Verbesserung der Lebensqualität einhergeht.

37.1. Vorbemerkungen Der Krebs des Dickdarms und des Rektums gehört in Deutschland zu den häufigen Malignomen (Lebenszeitrisiko im Mittel etwa 6 %). Die

meisten Karzinome entstehen aus Vorläuferläsionen, den adenomatösen Polypen, deren rechtzeitige Abtragung das Karzinom bei vielen Menschen verhindern kann, ein Grund warum in Deutschland ein endoskopisches Screening und Stuhltests als präventive Leistung symptomfreien Versicherten im Alter von 50 J. erstmals angeboten werden (➤ Kap. 71 und ➤ Kap. 77) Von den kolorektalen Karzinomen liegen rund 60 % im Rektum und Sigma, pathohistologisch handelt es sich um Adenokarzinome (➤ Tab. 37.1). Die Krankheit ist häufig asymptomatisch. In fortgeschrittenen Stadien kann es – abhängig von der Lokalisation – zu wechselnden Stuhlgewohnheiten, Blutauflagerung zum Stuhl, Teerstuhl, Anämie, Ileussymptomen, Gewichtsabnahme und allgemeinem Unwohlsein kommen. Auf eine familiäre Belastung sollte geachtet werden (Anamnese). Tab. 37.1

Lokalisation und Häufigkeit kolorektaler Karzinome

Lokalisation des Primärtumors

Häufigkeit [%]

Rektum

40

Sigma

20

Colon descendens

5

Colon transversum

15

Colon ascendens und Coecum

20

Die Prognose und die Indikation für eine adjuvante Therapie beim Kolonkarzinom bzw. für eine neoadjuvante Therapie beim Rektumkarzinom hängen entscheidend vom Tumorstadium ab (➤ Tab. 37.2).

Tab. 37.2

UICC-Stadien und 5-Jahres-Überlebensraten

UICC T

N

M

5-Jahres-Überlebensraten [%]

I

1+2

Negativ

Negativ

80–95

II

3+4

Negativ

Negativ

65–75

III

Jedes T

1, 2

Negativ

35–60

IV

Jedes T

Jedes N

Positiv

0–7

37.2. Präoperative Diagnostik Neben einer ausführlichen Anamnese (B-Symptomatik, Stuhlgangsveränderungen) inklusive Familienanamnese und der klinischen Untersuchung (u. a. digital-rektale Untersuchung) sind die folgenden Untersuchungen im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik erforderlich: • Eine komplette Koloskopie (➤ Abb. 37.1 und ➤ Abb. 37.2) mit bioptischer Gewebegewinnung zur Diagnosesicherung und Festlegung der Lokalisation sowie Ausschluss weiterer Neoplasien. Bei inkompletter Koloskopie aufgrund eines stenosierenden Befunds kann eine CT-Koloskopie zum Ausschluss eines proximalen Zweitkarzinoms erfolgen (ca. 2–4 %). Auf jeden Fall sollte innerhalb von 6 Mon. nach der Resektion eine Kontrollkoloskopie erfolgen.

• Sonographie der Leber • Röntgen-Thorax • CEA-Bestimmung

Abb. 37.1  67-jähriger Patient mit einem Karzinom im mittleren Rektum, der vom Hausarzt aufgrund einer Hämatochezie eingewiesen wurde. Weitere Beschwerden bestehen nicht. Die Familienanamnese bezüglich Krebserkrankungen ist unauffällig. Bei endosonographischem Stadium III (uT3, uN+, im MRT bestätigt) erfolgte eine neoadjuvante Radiochemotherapie. Sechs Wochen nach Abschluss der Therapie erfolgte eine tiefe anteriore Rektumresektion mit Anlage eines protektiven doppelläufigen Ileostomas. Der postoperative Verlauf war komplikationslos. Die histologische

Aufarbeitung ergab ein mäßig differenziertes, nach Radiochemotherapie regressiv verändertes Adenokarzinom des Rektums (TNM-Klassifikation: ypT3, ypN0 [0/16], G2, R0). Auf eine adjuvante Therapie wurde verzichtet. Über einen Verlauf von nunmehr 3 J. ist der Patient rezidivfrei. [M1065]

Abb. 37.2  Adenokarzinom im Colon ascendens bei einem 93-jährigen Patienten mit rechtsseitigen Unterbauchschmerzen [P888]

Als Faustregel gilt Ein CT-Abdomen ist nicht generell durchzuführen und dient v. a. der Abklärung verdächtiger oder unklarer Befunde in der Sonographie bzw. bei nicht ausreichender sonographischer Beurteilbarkeit der Leber, z. B. bei Adipositas. Ein CT-Abdomen kann weiterhin sinnvoll sein bei unklarer Lokalisation des Tumors in der Koloskopie sowie großen Tumoren zur Abklärung der Größenausdehnung.

Bei Patienten mit Rektumkarzinom sollten zusätzlich die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden: • Starre Rektoskopie zur exakten Höhenbestimmung des distalen Tumorrands von der Linea dentata. • Bevorzugt Becken-MRT zur Beurteilung der Tiefenausdehnung des Tumors insbesondere mit Darstellung, ob eine Infiltration der mesorektalen Faszie vorliegt (Al-Sukhni E et al. 2012). • Bei umschriebenen Tumoren eine rektale Endosonographie. Ein CT-Becken oder Endosonograhie können alternativ zum MRT durchgeführt werden, wobei das CT nicht zur Beurteilung von T1-Karzinomen geeignet ist. Das PET-CT hat in der Ausbreitungsdiagnostik bei Erstdiagnose eines kolorektalen Karzinoms keinen Stellenwert. Bei Patienten mit resektablen Lebermetastasen kann es durchgeführt werden, um extrahepatische Manifestationen auszuschließen. In einer

prospektiven Studie (Moulton et al. 2014) konnte hierdurch die Anzahl unnötiger Laparoskopien vermindert werden. • Ausbreitungsdiagnostik KRK: – Komplette Koloskopie mit Biopsie – Sonographie des Abdomens – CEA – Röntgen Thorax – Ggf. CT-Abdomen • Zusätzlich beim Rektumkarzinom: – Starre Rektoskopie – Bevorzugt MR-Becken – Alternativ rektale Endosonographie oder CT-Becken – Obligat bei umschriebenen Karzinomen rektale Endosonographie

37.3. Therapie 37.3.1. Operative Therapie Die Therapie des Kolonkarzinoms besteht i. d. R. in einer primären onkologischen Resektion. Hierbei werden der Tumor und der entsprechende Lymphabflussweg mit den hierin enthaltenden Lymphknoten entfernt. Das Ausmaß der Resektion hängt von der Tumorlokalisation und der Gefäßversorgung ab. Der Verlauf der Lymphbahnen folgt den Arterien. Es sollten mind. 12 Lymphknoten im Resektat enthalten sein und untersucht werden (Schmiegel et al 2017). Es gibt Hinweise, dass eine komplette mesokolische Exzision (CME) analog zur totalen mesorektalen Exzsion (TME) mit einer Erhöhung der

Lymphknotenausbeute einhergeht und zu einer Verbesserung der Überlebensrate führen könnte. Beim Rektumkarzinom (Tumoren ≤ 16 cm) ist für Tumoren in den unteren beiden Dritteln die TME mit Entfernung des Mesorektums mit den dort enthaltenden Lymphknoten Standard und geht mit einer deutlichen Senkung des Lokalrezidivrisikos einher. • Bei Tumoren des oberen Rektumdrittels ist die partielle Mesorektumexzision Standard. • Bei tief sitzenden Tumoren ist bei guter oder mäßiger Differenzierung (G1/G2) ein distaler Sicherheitsabstand von 1–2 cm ausreichend, bei niedriger Differenzierung (G3/G4) ist ein größerer Sicherheitsabstand anzustreben. • Bei der radikalen Operation von Rektumkarzinomen mit TME und tiefer Anastomose ist ein temporäres Deviationsstoma anzulegen. Diese Maßnahme verringert die Morbidität einer Anastomoseninsuffizienz deutlich. • Bei tief sitzenden Tumoren und/oder schlechter Sphinkterfunktion ist eine Rektumexstirpation mit Anlage eines endständigen Stomas erforderlich. Die Stomaanlage ist möglichst frühzeitig mit dem Patienten zu besprechen, die Stomaposition ist präoperativ anzuzeichnen. Die laparoskopische Resektion des Kolon- und Rektumkarzinoms kann bei entsprechender Expertise des Operateurs und geeigneter Selektion mit gleichen onkologischen Ergebnissen wie bei der offenen OP-Technik durchgeführt werden (Liang et al. 2008, Trastulli et al 2008). Sie geht mit einer

schnelleren Erholung der Darmfunktion und einem verkürzten Krankenausaufenthalt einher. Die Gleichwertigkeit bezüglich der Prognose der Patienten ist in mehreren Studien ausreichend belegt. Bei wenigen, sehr frühen auf die Mukosa (Submukosa) beschränkten malignen Schleimhautläsionen reicht unter definierten histologischen Bedingungen die endoskopische Entfernung aus (➤ Kap. 77). Bei Patienten mit ausgedehnter Lebermetastasierung („Metastasenleber“) besteht kein Nutzen durch eine Resektion eines asymptomatischen Primärtumors (keine Stenosesymptomatik und/oder transfusionspflichtige Blutung), wie durch randomisierte Studien gezeigt werden konnte (Kanemitsu 2021). Bei diesen Patienten wird i. d. R. die Prognose durch das Ausmaß der Fernmetastasierung bestimmt, sodass, primär eine palliative Chemotherapie unter Belassen des Primärtumors eingeleitet werden sollte.

37.3.2. Neoadjuvante Therapie Bei Karzinomen im unteren und mittleren Rektumdrittel wird im Stadium II und III eine neoadjuvante Therapie empfohlen. Hierdurch kann die Rate an Lokalrezidiven gesenkt werden (von 11 % auf 5 % in einer niederländischen Studie; Van Gijn et al. 2012). Ein Einfluss auf die Fernmetastasierungsrate wird jedoch nicht erreicht. Bei cT3-Tumoren im mittleren Drittel mit nur limitierter Infiltration ins perirektale Fettgewebe (cT3a: < 1 mm, cT3b: 1–5 mm) im MRT und ohne bildgebenden V. a. Lymphknotenmetastasen oder extramurale Gefäßinvasion (EMVI) kann bei adäquater

Qualitätssicherung der MRT-Diagnostik und der TME-Chirurgie auf eine neoadjuvante Therapie verzichtet werden und eine primäre Operation erfolgen (Schmiegel et al. 2017). • Der Nutzen im Stadium III ist auch bei Durchführung einer TME eindeutig geklärt (Senkung der Lokalrezidivrate von 19  % auf 9 %). • Im Stadium II ist der Nutzen einer neoadjuvanten Therapie bei T4- und fortgeschrittenen T3-Karzinomen unstrittig. Als Faustregel gilt Generell ist bei entsprechender Indikation die neoadjuvante einer adjuvanten Therapie aufgrund einer stärkeren Senkung der Lokalrezidivrate und geringer Morbidität vorzuziehen.

Für die neoadjuvante Therapie ist sowohl eine kombinierte Radiochemotherapie über 6 Wo. oder eine Kurzzeitbestrahlung über 1 Wo. (5 × 5 Gy) möglich. In Deutschland wird die kombinierte Therapie bevorzugt, die eine Tumorverkleinerung ermöglicht. Standardchemotherapie ist infusionales 5-FU oder Capecitabine p. o. Eine Operation sollte frühestens 6 Wo. nach Abschluss der Kombinationstherapie erfolgen, um einen maximalen Schrumpfungseffekt zu erzielen. Vor einer Operation ist eine Beurteilung des lokalen Tumoransprechens mittels Endoskopie und MRT erforderlich. Ist hierbei kein Tumor mehr nachweisbar (etwa 10–15 %), kann nach entsprechender

Aufklärung des Patienten auf eine Operation verzichtet werden. Eine engmaschige Nachsorge ist in diesen Fällen jedoch erforderlich, da es in bis zu 42 % der Fälle im Verlauf zu einem Lokalrezidiv kommt (Renehan et al 2017). Anders als die neoadjuvante Therapie ist der Stellenwert einer adjuvanten Therapie nach neoadjuvanter Therapie nicht gesichert. Es gibt vielmehr erste Daten, die für den Nutzen einer „totalen“ neoadjuvanten Therapie, d. h. einer intensivierten neoadjuvanten Therapie sprechen. Bei Karzinomen im oberen Rektumdrittel kann entweder wie bei distalen Rektumkarzinomen verfahren oder primär operiert und bei Vorliegen eines Stadium III postoperativ eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden (Schmiegel et al. 2017). Es gibt eine erste randomisierte Studie, die eine Sinnhaftigkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Kolonkarzinom mit Verbesserung der R0-Resektionsrate sowie Senkung der Rezidivrate auf 16,9 % vs. 21,5 % nahelegt (Morton et al 2023). Dieses Vorgehen ist jedoch aktuell noch kein Standard.

37.3.3. Adjuvante Therapie Nach kurativer Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III (d. h. mit Lymphknotenmetastasen) ist eine adjuvante Chemotherapie indiziert. Hierdurch kann das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden. Alter per se ist keine Kontraindikation für die Durchführung einer adjuvanten Therapie, vielmehr sollten vor allem Begleiterkrankungen der Patienten bei der Indikationsstellung berücksichtigt werden. Die Dauer der adjuvanten Therapie hängt von der Tumorgröße und der Anzahl der befallenen Lymphknoten ab.

• Standardchemotherapie für Patienten < 70 J. im Stadium III ist eine Kombination aus 5-FU, Folinsäure oder Capecitabine und Oxaliplatin. • Bei niedrigem Rezidivrisiko (T1–3 und N1) ist eine Therapiedauer von 3 Mon. ausreichend. Ansonsten ist eine Therapie über 6 Mon. angezeigt (Grothey et al. 2018). • Bei Patienten > 70 J. ist der Nutzen der Kombinationstherapie nicht gesichert. Hier sollte abhängig vom Allgemeinzustand ggf. eine Therapie mit 5-FU und Folinsäure oder Capecitabine erfolgen. Das Stadium II geht mit einer besseren Prognose einher. Entsprechend ist der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie geringer (Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate um absolut 3,6  %). Der Einsatz sollte vor allem bei Risikosituationen (pT4, Tumorperforation/-obstruktion, < 12 Lymphknoten) erwogen werden. Bei Patienten mit einer nachgewiesenen Mikrosatelliteninstabiltität sollte eine adjuvante Therapie im Stadium II aufgrund der bereits bestehenden sehr guten Prognose und fehlender Prognoseverbesserung nicht erfolgen (Schmiegel et al. 2017).

37.3.4. Therapie im metastasierten Stadium Am häufigsten geht das kolorektale Karzinom mit Lebermetastasen gefolgt von Lungenmetastasen einher. Als Faustregel gilt

• Generell gilt, dass resektable Leber- oder Lungenmetastasen bei entsprechendem Allgemeinzustand des Patienten operativ entfernt werden sollten (primäre Metastasenresektion). • Bei Patienten mit fraglich oder grenzwertig irresektablen Lebermetastasen sollte durch eine Chemotherapie eine Verkleinerung der Metastasen angestrebt werden.

Gelingt im Rahmen einer sekundären Resektion nach Chemotherapie eine operative Entfernung aller Metastasen, beträgt das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben etwa 30 % (De Jong et al 2009). Bei Patienten mit inoperablen Fernmetastasen kann durch eine Chemotherapie eine Lebensverlängerung (im Median um mehr als 20 Mon.) und eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden. Eine Chemotherapie sollte daher allen Patienten, die keine Kontraindikationen aufweisen, angeboten werden. Das einzusetzende Chemotherapieprotokoll hängt dabei v. a. vom Allgemeinzustand des Patienten und den Tumoreigenschaften ab. Zur Therapieplanung ist die Bestimmung des Mikrosatellitenstatus (MS) sowie das Vorliegen von Mutationen im RAS- und BRAF-Gen wichtig. Standard ist heutzutage beim Vorliegen eines mikrosatellitenstabilen Tumors (MSS) eine Kombination aus 5-FU, Folinsäure und Oxaliplatin oder Irinotecan. Diese können mit Inhibitoren des EGF-Rezeptors oder VEGF-Pathways kombiniert werden, was zu einer Verbesserung des

progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens (bei EGFRInhibitoren) führt, aber mit einer verstärkten Nebenwirkungsrate einhergeht. Als Faustregel gilt Vor Einsatz von EGFR-Inhibitoren sind Mutationen im RASGen (KRAS und NRAS) auszuschließen, die in etwa 50 % der Patienten vorkommen und mit einer Unwirksamkeit der Therapie einhergehen. Weiterhin scheinen nur Patienten mit linksseitigen Tumoren von einer Therapie mit EGFR-Inhibitoren zu profitieren (Arnold et al. 2017). Bei Patienten ohne Mutationsnachweis im RAS-Gen, sollte das Vorliegen einer BRAF-Genmutation untersucht werden, die mit einer schlechten Prognose einhergeht.

Beim Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität (etwa 15 % der Tumoren) ist heutzutage der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren in der Primärtherapie Standard. Durch den Einsatz von Pembrolizumab in der Erstlinientherapie konnte in der Keynote-177Studie eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit teilweise langfristigem Tumoransprechen gezeigt werden (Andre et al. 2020). Es wird i. d. R. bis zum Progress oder Auftreten von nicht beherrschbaren Nebenwirkungen behandelt. Die Therapieentscheidungen sollten über eine interdisziplinäre Tumorkonferenz gelenkt werden.

• Bei Progress erfolgt abhängig vom in der Erstlinientherapie eingesetzten Protokoll eine Umstellung der Therapie. • Bei Patienten mit BRAF-Genmutation steht in der Zweitlinientherapie eine effektive Kombination aus dem EGFR-Antikörper Cetuximab und dem BRAF-Inhibitor Encorafenib zur Verfügung (Kopetz et al. 2019). • Als Letztlinientherapie steht derzeit die Kombination aus Trifluridin und Tipiracil zur Verfügung. Durch eine Kombination mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab konnte das Überleben weiter verbessert werden (von median 7,5 auf 10,8 Mon.; Prager et al. 2023)

37.4. Ergebnsse, Risiken und Prognose Etwa 40 % der Kolonkarzinome sind bei Diagnosestellung noch auf die Darmwand beschränkt (UICC-Stadien I und II). Etwa ⅓ der Patienten hat bereits Lymphknotenmetastasen (UICCStadium III) und bei ¼ der Patienten liegen bereits Fernmetastasen (UICC-Stadium IV) vor. Die 5-Jahres-Überlebensraten variieren je nach UICC-Stadium (➤ Tab. 37.2).

37.5. Nachsorge Ziel der Nachsorge ist die Entdeckung von Rezidiven in einem Stadium, in dem eine erneute kurative Behandlung möglich ist. Die regelmäßige Durchführung von Nachsorgeuntersuchungen ist jedoch nur sinnvoll, wenn die Diagnose eines Rezidivs eine therapeutische Konsequenz nach sich ziehen würde (Jeffery et al 2007).

• Im Stadium I ist aufgrund der geringen Rezidivrate die Nachsorge auf die Kontrollkoloskopie nach einem Jahr beschränkt. • Im Stadium II und III beinhaltet die Nachsorge zusätzlich zur Koloskopie nach 1 J. Abdomensonographie, CEA und im Falle von Rektumkarzinompatienten ein Röntgen Thorax alle 12 Mon. (Schmiegel et al. 2017). Wichtig für die Praxis • Das kolorektale Karzinom ist häufig in Deutschland. Es kann durch eine rechtzeitige Vorsorgeuntersuchung bei vielen Menschen verhindert werden. Hierauf sind die Patienten hinzuweisen (neben dem Einladungsverfahren). • Eine familiäre Belastung sollte erfragt werden. • Wechselnde Stuhlgewohnheiten, Anämie oder Blutauflagerungen sind v. a. bei älteren Menschen Alarmsymptome und sollten Anlass für weitere Diagnostik sein. • Die primäre Untersuchung ist eine komplette Koloskopie. • Die Therapie richtet sich nach dem Tumorstadium der Erkrankungen, dem Allgemeinzustand des Patienten und dem histologischen Typ. Sie wird in einem Zentrum im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz festgelegt. • Nach kurativer Behandlung wird eine Nachsorge empfohlen.

Literatur Al-Sukhni E, Milot L, Fruitman M et al.: Diagnostic accuracy of MRI for assessment of T category, lymph node metastases, and circumferential resection margin involvement in patients with rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol 19 (2012) 2212–2223. Andre T, Shiu KK, Kim TW et al.: Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med 383 (2020) 2207–2218. Arnold D, Lueza B, Douillard JY et al.: Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 28 (2017) 1713–1729. Brenner H, Kloor M, Pox CP: Colorectal cancer. Lancet 383 (2014) 1490–1502. De Jong MC, Pulitano C, Ribero D et al.: Rates and patterns of recurrence following curative intent surgery for colorectal liver metastasis. Ann Surg 250 (2009) 440–448. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF et al.: Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 378 (2018) 1177–1188. Jeffery M, Hickey BE, Hider PN: Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev (1) (2007) p. CD002200.

Kanemitsu Y, Shitara K, Mizusawa J et al.: Primary Tumor Resection Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone for Colorectal Cancer Patients With Asymptomatic, Synchronous Unresectable Metastases (JCOG1007; iPACS): A Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol 39 (2021) 1098–1107. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R et al.: Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF. V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med 381 (2019) 1632–1643. Liang Y, Li G, Chen P, Yu J: Laparoscopic versus open colorectal resection for cancer: a meta-analysis of results of randomized controlled trials on recurrence. Eur J Surg Oncol 34 (2008) 1217–1224. Morton D, Seymour M, Magill L et al.: Preoperative chemotherapy for operable colon cancer: mature results of an international randomiszed controlled trial. J Clin Oncol 41 (2023) 1541–1552. Overman MJ, McDermott R, Leach JL et al.: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 18 (2017) 1182–1191. Prager GW, Taieb J, Fakih M et al.: Trifluridine–Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 388 (2023) 1657–1667 Renehan AG, Malcomson L, Emsley R et al.: Watch-and-wait approach versus surgical resection after chemoradiotherapy for patients with rectal cancer (the OnCoRe project): a

propensity-score matched cohort analysis Lancet Oncol 17 (2016) 174–183. Schmiegel W, Buchberger B, Follmann M et al.: S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom Version 2.0. Z Gastroenterol 55 (2017) 1344–1498. Trastulli S, Cirocchi R, Listorti C et al.: Laparoscopic vs open resection for rectal cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. Colorectal Dis 14 (2012) e277–296. van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al.: Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 12 (2012) 575–582.

VI: Zustand nach Operationen und Bestrahlung Kapitel 38: Strahlenenteritis Kapitel 39: Kurzdarmsyndrom (Darmversagen und Darminsuffizienz) Kapitel 40: Zustand nach Magenresektion – Behandlung und Verhinderung von Folgekrankheiten

Kapitel 38: Strahlenenteritis Christiane Fibbe und Peter Layer

38.1 Vorbemerkungen  38.2 Pathogenese  38.3 Prophylaxe  38.3.1 Bestrahlungstechnik  38.3.2 Medikation  38.3.3 Elementardiät  38.3.4 Präventive chirurgische Eingriffe  38.4 Akute Strahlenenteritis  38.4.1 Therapie der akuten Strahlenenteritis  38.5 Radiogene Spätkomplikationen  38.5.1 Diagnostik 

38.5.2 Therapie der chronischen Strahlenenteritis  38.5.3 Therapie der chronischen radiogenen Proktitis 

Kernaussagen • Bis zu 80 % der radiotherapeutisch abdominopelvin bestrahlten Patienten erleiden eine akute bestrahlungsinduzierte Enteritis, welche im Regelfall 2– 4 Wo. nach Bestrahlung auftritt. • Die Inzidenz und der Schweregrad einer radiogenen Enteritis ist dosis- und volumenabhängig. • Leitsymptom der akuten radiogenen Enteritis ist Durchfall, weitere Symptome sind abdominelle Krämpfe und Meteorismus. • Die Inzidenz radiogener Spätkomplikationen ist mit 6 % deutlich seltener und tritt im Durchschnitt 1–2 J. nach der Strahlentherapie auf, oft auch erst mit einer Latenzzeit > 10 J. Symptome einer chronischen radiogenen Schädigung sind Blutungsanämie, Strikturen, Fisteln und Stenosen sowie Ileus mit Perforation. • Der Dünndarm ist dabei das strahlensensibelste gastrointestinale Organ. • Risikofaktoren für eine radiogene Enteropathie sind u.  a. Narbenbildung bzw. Adhäsionen nach Voroperationen oder

auch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Besonders gefährdet sind v. a. Frauen, ältere und dünne Patienten mit mehr Dünndarm im kleinen Becken. • Prävention einer radiogenen Enteropathie ist möglich durch eine nicht zu hoch dosierte, fraktionierte Bestrahlung, präventive chirurgische Maßnahmen, eine medikamentöse oder auch diätetische Therapie. • Die akute Strahlenenteritis verläuft meist selbstlimitierend und bedarf keiner spezifischen Therapie. • Wesentlich für die Verhinderung von radiogenen Spätkomplikationen ist die Prävention mit vorrangigem Augenmerk auf eine optimale Behandlungsplanung. • Die Therapie einer chronischen Strahlenenteritis erfolgt symptomatisch und so konservativ wie möglich. • Bei einem Drittel aller Patienten mit einer chronischen Strahlenenteritis versagen konservative Maßnahmen. Operative Interventionen sind immer mit einem erheblichem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden.

38.1. Vorbemerkungen Röntgenstrahlen führen beim Auftreffen auf lebendes Gewebe zu Störungen der Zelltätigkeit, zum Zelluntergang und damit zu funktionellen und morphologischen Veränderungen. Das Ausmaß der Schädigung ist abhängig von verschiedenen Faktoren:

• Strahlendosis: Wesentliche chronische Funktionseinbußen sind bei großvolumiger Bestrahlung des Dünndarms bereits ≥ 45 Gy zu erwarten. • Zeitliche Verteilung der Dosis: Fraktionierung, ein- oder mehrmalige Bestrahlung, in kürzeren oder längeren Zeitabständen. • Bestrahltes Darmvolumen: Dabei ist der Dünndarm das strahlensensibelste gastrointestinale Organ. • Biologische Faktoren: Alter, Geschlecht, Gesundheitsund Ernährungszustand. Besonders gefährdet sind Frauen sowie dünne oder ältere Patienten, bei denen mehr Dünndarm im kleinen Becken zu liegen kommt. • Strahlenschäden treten bevorzugt nach Bestrahlung des kleinen Beckens im Rahmen der Therapie gynäkologischer und kolorektaler Karzinome oder von Prostatakarzinomen auf und betreffen aufgrund der anatomischen Lage v. a. das Ileum und das Anorektum. • Prädisponierende Faktoren: – Vorangegangene Operationen und Narbenbildung – Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Endometriose aufgrund von Narbenbildung und verminderter Mobilität des Darms – Patienten mit Kollagenosen (i. e. rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes, Polymyositis) können eine niedrigere Toleranz gegenüber einer Strahlentherapie und insbesondere bei aktiver Erkrankung ein erhöhtes Risiko für akute oder chronische Strahlenkomplikationen aufweisen.

– begleitende Chemotherapie mit 5 FU-, Oxaliplatin, Irinotecan und EGFR-Inhibitoren (EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor) – gestörtes, wenig diverses Mikrobiom Kein Risikofaktor: Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Arteriosklerose.

38.2. Pathogenese Die Anfälligkeit gegenüber einer Strahlentherapie erklärt sich durch die hohe Proliferationsrate des gastrointestinalen Epithels. Die primäre Schädigung trifft die mukosalen Stammzellen in den Krypten. Diese Schädigung • als direkte Folge der Bestrahlung oder • sekundär infolge einer mikrovaskulären Schädigung • führt über eine direkte toxische Schädigung der zellulären DNA oder über den Verlust von Reparaturmechanismen zu einer Abnahme der Zellreserve in den intestinalen Villi. Es folgen eine Atrophie der Mukosa mit begleitender Entzündung und Ödem, verkürzten Villi und damit zu einer Abnahme der Resorptionsfläche. Folgen können sein: • Malabsorption von Fetten, Kohlenhydraten, Eiweiß, Vitamin B12 und Gallensäuren • Verlust von Flüssigkeit, Eiweiß und Elektrolyten in den Dünndarm • Chologene Diarrhöen • Laktosemalabsorption und bakterielle Fehlbesiedlung (SIBO) mit Blähungen, Völlegefühl und Diarrhö

• Ulzerationen mit der Gefahr von Perforationen, Fistel- und Abszessbildungen • Intestinale Fibrose mit der Folge einer Wandverdickung und Ausbildung von Strikturen • Gastrointestinale Blutungen durch die Entwicklung von Teleangiektasien • Veränderung der lymphatischen Gefäße

38.3. Prophylaxe 38.3.1. Bestrahlungstechnik Eine Prävention radiogener Komplikationen kann erzielt werden durch: • Reduktion und Fraktionierung der Strahlendosis (< 50 Gy) • Anwendung der Mehrfeldertechnik • Intensitätsmodulierte Strahlentherapie • Dreidimensionale Behandlungsplanung • Bauchlagerung und Benutzung eines Belly-Boards • Behandlung mit voller Blase

38.3.2. Medikation Eine ganze Reihe von chemopräventiven Maßnahmen zur Vermeidung einer Strahlenenteritis sind in den letzten Jahren untersucht worden, ohne dass eines dieser Präparate einen wirklichen Nutzen in der präventiven Therapie nachweisen konnte. • Eine Prophylaxe der akuten radiogenen Diarrhö mit Sulfasalazin (Off Label Use) kann zwar die Inzidenz und Schwere der radiogenen Enteritis mildern, wird aber auch

mit vermehrten abdominellen Beschwerden in Zusammenhang gebracht und wird daher auch nicht generell empfohlen. • Kontrovers diskutiert wird der Effekt von Amifostin (340 mg/m2 i. v. oder 500 mg s. c.), dem eine zytoprotektive Wirkung nachgesagt wird. • Nicht empfohlen wird die Gabe von Sucralfat, 5Aminosalicylsäure, Cholestyramin, Glutamin, Smektit und Octreotid-LAR. • Keine ausreichende Evidenz liegt vor zum Einsatz von Probiotika, Flohsamen und Steroiden. • Prophylaxe der späten radiogenen Proktitis: Zur Reduktion rektaler Blutungskomplikationen und Verbesserung der Lebensqualität kann während und nach der Radiatio des kleinen Beckens oder der Prostata Beclometason-Diproprionat rektal appliziert werden (Betnesolklysmen®)

38.3.3. Elementardiät Es wird vermutet, dass die Elementardiät die pankreatikobiliäre Sekretion vermindert und zu einer Entlastung der Schleimhaut unter Erhaltung der Absorptionsfähigkeit und gleichzeitig positiver Stickstoffbilanz führt. Die Ergebnisse einer solchen Nahrungsmittelrestriktion, die noch dazu meist die Anlage einer nasogastralen Sonde erfordert, sind umstritten.

38.3.4. Präventive chirurgische Eingriffe

Verschiedene chirurgische Techniken der Trennung von Abdominalund Beckenbereich wurden entwickelt, um den Dünndarm aus dem Strahlenfeld zu halten. Als sicherste Methode gilt die abdominopelvine Omentopexie.

38.4. Akute Strahlenenteritis Bis zu 80 % der radiotherapeutisch abdominopelvin bestrahlten Patienten erleiden eine akute radiogene Enteritis, welche im Regelfall 2–4 Wo. nach Bestrahlung auftritt. Die hohe Proliferationsfähigkeit der intestinalen Mukosa erklärt die ausgeprägte akute Strahlenempfindlichkeit des Gastrointestinaltrakts, wobei diese vom Duodenum bis zum Rektum abnimmt. Zu den klassischen Symptomen der akuten radiogenen Enteritis gehören Diarrhö, abdominelle Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Gewichtsverlust. Die Inzidenz der Strahlenproktitis wird mit bis zu 30 % angegeben und ist am häufigsten nach Bestrahlung eines Prostatakarzinoms. Bei etwa 20 % der Patienten mit einer akuten Strahlenproktitis muss infolge der klinischen Beschwerden die Bestrahlung unterbrochen werden. In der Regel verschwinden die Symptome mit Beendigung der Therapie, sie können aber auch bis zu 1 J. persistieren. Die akute radiogene Proktitis geht mit rektalen Schmerzen, imperativem Stuhldrang und Tenesmen einher. Daneben können Schleimabgang, peranale Blutungen und Inkontinenz auftreten. Die Symptome lassen mit Rückbildung der akuten Schleimhautschädigungen nach und verschwinden i. d. R. 2–6 Wo. nach Ende der Strahlentherapie. Die meisten Beschwerden sind selbstlimitierend und bedürfen i. d. R. keiner spezifischen Therapie.

38.4.1. Therapie der akuten Strahlenenteritis Die Behandlung der radiogenen Enteritis ist schwierig und richtet sich nach der klinischen Beschwerdesymptomatik. • Symptomatische Therapie mit Analgetika, Spasmolytika und Anticholinergika. • Diätetisch mit fett- und ballaststoffarmer, eiweißreicher Ernährung, die in kleinen Portionen über den Tag verteilt zugeführt wird. • Die akute Enteritis wird mit Loperamid behandelt. Auf diese Therapie sprechen 90 % der Patienten an. Bei Therapieversagen kann auf Tinctura opii gewechselt werden. Bei Therapieversagen kann die kostenintensivere Therapie mit Octreotid zum Einsatz kommen • Akute Proktitis: – Symptomatische Therapie mit topischen Steroiden und Lokalanästhetika – Kein Einsatz von lokalen 5-ASA-Präparaten (verschlechtern die Proktitis). Cave • In schweren Fällen ist eine Reduktion der Strahlendosis erforderlich. • Es gibt Hinweise, dass eine akute Strahlenreaktion mit einem erhöhten Risiko verbunden ist, Spätkomplikationen zu erleiden.

38.5. Radiogene Spätkomplikationen Die Inzidenz radiogener Spätkomplikationen wird mit 6 % angegeben. Sie treten im Durchschnitt 1–2 J. nach der Strahlentherapie auf. Latenzzeiten bis zu 20 oder auch 30 J. sind nicht selten. Klinisch sind radiogene Spätschäden gekennzeichnet durch Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Mangelernährung, schleimigblutige Durchfälle mit Tenesmen sowie Obstipation infolge von Stenosebildung mit nachfolgendem Ileus, nicht selten kompliziert durch Fistelbildungen. Gefäß-und Bindegewebsschädigungen führen zur Ausbildung von • Adhäsionen • Strikturen • Intestinaler Fibrose • Vaskulitis • Fisteln • Ulzerationen • Adenokarzinomen Die Folgen sind: • Mechanische Behinderung und Motilitätsstörungen • Verminderte Absorptionsfläche mit konsekutiver Malabsorption und Mangelernährung • Bakterielle Fehlbesiedlung • Chologene Diarrhöen und Steatorrhö • Blutungskomplikationen

Als Faustregel gilt Die Prävention sollte im Vordergrund stehen. Bei eingetretenen Schädigungen sollte die Therapie symptomatisch und so konservativ wie möglich sein.

38.5.1. Diagnostik Die Diagnostik der chronischen Strahlenschädigung orientiert sich an der klinischen Symptomatik und dient neben dem Ausschluss anderer Erkrankungen auch der Feststellung des Ausmaßes der eingetretenen Schädigung. • Übelkeit, Erbrechen und abdominelle Schmerzen: CT Abdomen oder MR-Sellink, Gastroskopie • Diarrhö und Hämatochezie: Rektoskopie und/oder Ileokoloskopie • Diarrhö, abdominelle Schmerzen und Meteorismus: H2Glukose-Atemtest Cave ! Entnahme rektaler Biopsien bei der Strahlenproktitis sollten mit sehr viel Vorsicht in Abhängigkeit von der Strahlendosis des kleinen Beckens und in Rücksprache mit dem betreuenden Radioonkologen durchgeführt werden, um Komplikationen wie Fistelbildungen zu vermeiden!

38.5.2. Therapie der chronischen Strahlenenteritis Konservative Therapie • Diarrhöen: – Gallensäurebinder (i. e. Colestyramin): die Rationale zum Einsatz von Gallensäurebindern ist die geschätzte Prävalenz einer Gallensäuremalabsorption nach Bestrahlung des kleinen Beckens von > 50 %. – Motilitätshemmer: Loperamid und Tinctura Opii. – Cave: Ileusgefahr bei Strikturen und/oder Stenosesymptomatik • Malabsorption von Fetten oder ileale Dysfunktion: Substitution der Vitamine A, B12, D, E und K • Bakterielle Fehlbesiedlung: Vor einer empirischen Therapie sollte die bakterielle Fehlbesiedlung mittels eines H2-Glukose-Atemtests nachgewiesen werden. • Mögliche Therapieoptionen sind: 1. Rotierende Antibiose jeweils über 10 d mit begleitender Dauertherapie mit medizinischen Hefen: Ciprofloxacin (2 × 250 mg), gefolgt von Doxycyclin (1 × 100 mg) und Metronidazol (2–3 × 400 mg). 2. Alternative: Amoxicillin/Clavulansäure 2 × 875 mg für 10 d 3. 10-d-Therapie mit Rifaximin (3 × 550 mg). Nicht resorbierbares Antibiotikum mit einem Therapieerfolg bei 1600 mg/d von > 80 %. In Deutschland nur zugelassen für die Therapie der hepatischen Enzephalopathie und Behandlung der Reisediarrhö.

• Probiotika; ggf. fäkaler Mikrobiomtransfer (individueller Behandlungsversuch). • Diätetische Behandlung: hochkalorische, vitaminreiche und ballaststoffarme Ernährung; Vermeidung von Fruchtsäften, rohem Gemüse, fetten Speisen, Frischobst und Nüssen (Diätberatung). • Gastrointestinale Blutungen und Ulzerationen: • Bei Eisenmangel Eisentherapie p. o. oder i. v. • Die Inhibition der Prostaglandinsynthese mit Acetylsalicylsäure wirkt entzündungshemmend. Studien, die den Nutzen bei radiogener Enteritis beweisen, fehlen aber. Chirurgische Therapie Die Morbidität (30 %) und Mortalität (10–22 %) sind besonders bei einer Strahlenenteritis des Dünndarms erheblich und nehmen zu bei • schlechtem Ernährungszustand des Patienten, • mit der Anzahl der Voropertionen und • einem kurzen Zeitintervall zwischen Radiatio und Auftreten der Enteropathie. • Daher steht die Chirurgie (z. B. Aufhebung von Stenosen) am Ende der therapeutischen Maßnahmen. Sie ist aber bei ca. ⅓ der Patienten mit chronischer Strahlenenteritis bei Versagen konservativer Maßnahmen unumgänglich. Die 5-Jahres-Überlebenszeiten (ohne Karzinomrezidive) liegt bei knapp 70 %.

• Komplikationen und Risiken nach chirurgischen Eingriffen: • Anastomoseninsuffizienzen (30 %) • Mortalität nach intestinalem Bypass (10 %) • Fistelbildung • Kurzdarmsyndrom • Bakterielle Fehlbesiedlung • Entwicklung eines Adenokarzinoms in ausgeschalten Dünndarmschlingen

38.5.3. Therapie der chronischen radiogenen Proktitis • Definition: Epithelschaden des Rektums infolge einer Strahlentherapie mit minimaler oder auch fehlender Entzündung. • Die Therapie richtet sich auch hier nach den führenden Symptomen (➤ Kap. 38.5.1) • Rektale Blutung: Die Therapie der rektalen Blutung ist abhängig vom Schweregrad und der Hb-Relevanz. • Bei rektalen Blutungen ohne Anämie oder Beeinträchtigung der Lebensqualität kann auf eine spezifische Therapie meist verzichtet werden, da diese oft auch spontan (65 %) sistieren. • Die Gerinnungssituation muss überprüft werden und ggf. eine bestehende Antikoagulation unterbrochen werden. • Die Stuhlkonsistenz sollte weich gehalten werden. • Für die Anwendung von Antioxidanzien (Vitamin A, E, C), Sucralfat, 5-ASA-Präparaten, Metronidazol oder topischen Steroiden allein liegt jeweils keine ausreichende Evidenz vor.

Metronidazol p. o. scheint aber synergistisch zu Steroiden zu wirken und in der Kombination einen Einfluss auf rektale Ulzerationen zu haben. • Der in einer Phase-I/II-Studie wirksame Effekt einer Kombinationstherapie aus Vitamin A und Pentoxifyllin hat sich in einer Phase-III-Studie nicht bestätigen lassen und hat daher keinen sicheren Stellenwert. Bei anhaltender rektaler Blutung kann in ausgewiesenen Zentren, die über entsprechende Kammern verfügen, eine hyperbare Sauerstofftherapie eingesetzt werden (5 Sitzungen à 90 Min. an 5/d/Wo., insgesamt 30–40 Sitzungen bei 2 Atmosphären). Die theoretische Wirksamkeit beruht auf der Beeinflussung einer bakteriellen Überwucherung, dem Schutz des perfundierten Gewebes und der Hemmung einer Toxinbildung. Kosten und sehr beschränkte Verfügbarkeit limitieren ihren Einsatz. Bei anhaltender Hb-relevanter Blutung können endoskopische Verfahren wie die Argon-Plasma-Koagulation (APC) eingesetzt werden. APC kann bei mäßig ausgeprägter Proktitis Blutungen in 80–90 % der Fälle, Diarrhö, Tenesmen und Stuhldrang in bis zu 75 % verbessern. Cave ! Bei schwerer radiogener Proktitis (> 50 % der Schleimhaut betroffen) besteht beim Einsatz der Argon-PlasmaKoagulation eine hohe Komplikationsgefahr (Ulzera, Fisteln, Perforationen).

Chirurgische Therapie Bei anhaltenden Symptomen kann unter Berücksichtigung des erhöhten Komplikationsrisikos bei Operationen im bestrahlten Gewebe eine chirurgische Therapie erfolgen. Infrage kommen: • Stomaanlage: kann Symptome wie Schmerzen, Infektionen, Inkontinenz und auch Blutungen verbessern. Bei zu erwartender permanenter Stomaanlage sollte ein Kolostoma angelegt werden. • Rekonstruktionen: können v. a. bei rektovaginalen und rektovesikalen Fisteln versucht werden. Die funktionellen Ergebnisse sind jedoch häufig schlecht. • Proktektomie: nur in Ausnahmefällen bei starken Schmerzen, Inkontinenz oder Fistelbildungen. Die Komplikationsrate liegt bei 15–80 %, die Mortalität bei 3–9 %. Wichtig für die Praxis • Während bei 80 % der Patienten durch abdominopelvine Bestrahlungen eine akute Enteritis induziert wird, kommen radiogene Spätschäden selten vor (< 10 %). • Besonders gefährdet sind ältere, dünne Patienten und Frauen. Maßnahmen zur Prophylaxe der Strahlenenteritis stehen hier im Vordergrund.

• Die Behandlung der chronischen Strahlenenteritis ist schwierig und hat eine Reihe unterschiedlicher Ansätze, die teilweise auch kombiniert werden. • Bei der chronischen ausgeprägten radiogenen Proktitis (z. B. nach Bestrahlung eines Prostatakarzinoms) stehen diffuse rektale Blutungen im Vordergrund, die bei vielen Patienten durch eine lokale endoskopische Therapie (ArgonPlasma-Koagulation) erfolgreich therapiert werden können.

Leitlinien S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen Patienten“ (2020). AWMF-Register-Nr. 032/054. www.leitlinienprogrammonkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinie n/Supportivtherapie/LL_Supportiv_Langversion_1.3.pdf. S3-Leitlinie „Klinische Ernährung in der Onkologie“. DGEM (2015). AWMF-Register-Nr. 073/006. www.dgem.de/sites/default/files/PDFs/Leitlinien/S3Leitlinien/073006l_S3_Klin_Ern%C3%A4hrung_in_der_Onkologie_201 5-10.pdf.

Literatur Cavacic J, Turcic J, Martinac P. et al.: Metronidazole ion the treatment of chronic radiation proctitis: clinical trial. Croat

Med J 41 (2000) w314. Chon BH, Loeffler JS: The effect of nonmalignant systemic disease on tolerance to radiation therapy Oncologist 7(2) (2002) 136. Classen J et al.: Radiation-induced gastrointestinal toxicity. Pathophysiology, approaches to treatment and prophylaxis. Strahlentherapie Onkol 174 S3(198) 82–84. Denton A, Forbes A, Andreyev J, Maher EJ: Non surgical interventions for late radiation proctitis in ptients who have received radical radiotherapy to the pelvis. Cochrane Database Syst Rev (2002). CD003455. Feldmeiert JJ, Hampson NB: A systematic review of the literature reporting the application of hyperbaric oxygen prevention and treatment of delayed radiation injuries: an evidence based approach. Undersea Hyperb Med 29 (2002) 4. Hegemann NS, Schlesinger-Raab A, Ganswindt U et al.: Risk of second cancer following radiotherapy for prostate cancer: a population-based analysis Radiat Oncol 12(1) (2017) 2. Epub 2017 Jan 3. Henson CC, Burden S, Davidson SE et al.: Nutritional interventions for reucing gastrointestinal toxicity in adults undergoing radical pelvic radiotherapiy. Cochrane Databae Syst Rev 11 (2013). CD009896. Jain G, Scolapio J, Wasserman E, Floch MH: Chronic radiation enteritis: a ten-year follow-up. J Clin Gastroenterol 35 (2002) 214.

Jian Y, Zhang D, Liu M et al.: The Impact of Gut Microbiota on Radiation-Induced Enteritis. Front Cell Infect Microbiol 11 (2021) 586392. doi:10.3389. Kao MS: Intestinal complications of radiotherapy in gynecologic malignancy--clinical presentation and management. Int J Gynaecol Obstet 49 Suppl (1995) S69. Layer P, Rosien U: Praktische Gastroenterologie. Elsevier Urban & Fischer. München, Wien, Baltimore (2017). Letschert JG: The prevention of radiation-induced small bowel complications. Eur J Cancer 31A (1995) 1361–1365. Lin A, Abu-Isa E, Griffith KA, Ben-Josef E: Toxicity of radiotherapy in patients with collagen vascular disease. Cancer 113(3) (2008) 648. Liu MM, Li ST, Shu Y, Zhan HQ: Probiotics for prevention of radiation induced disarrhea: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 12 (2017) e0178870. MacNaughton WK: Review article:New insights into the pathogenesis of radiation-induced intestinal dysfunction. Aliment PharmacolTher 14 (2000) 523–528. Murray L, Henry A, Hoskin P et al.; PROBATE group of GEC ESTRO: Second primary cancers after radiation for prostate cancer: a systematic review of the clinical data and impact of treatment technique Radiother Oncol 110(2) (2014) 213. Epub 2014 Jan 30. Regimbeau JM, Panis Y, Gouzi JL et al.: Operative and longterm results after surgery for chronic radiation enteritis. Am J Surg 182 (2001) 237.

Song DY, Lawrie WT, Abrams RA et al.: Acute and late radiotherapy toxicity in patients with inflammatory bowel disease Int J Radiat Oncol Biol Phys 51(2) (2001) 455. Tung JM, Dolovich LR, Lee CH: Prevention of Clostridium difficile infection with Saccharomyces boulardii: a systematic review. Can J Gastroenterol 23(12) (2009) 817–821. Willet CG, Ooi CJ, Zietman AL et al.: Acute and late toxicity of patients with inflammatory bowel disease undergoing irradiation for abdominal and pelvic neoplasms. Int J radiat Oncol Biol Phys 46 (2000) 995. Wombwell E et al.: The effect of Saccharomyces boulardii primary prevention on risk of Hospital Onset Clostridioides difficile infection in hospitalized patients administered antibiotics frequently associated with Clostridioides difficile infection. Clinical Infectious Disease (2020).

Kapitel 39: Kurzdarmsyndrom (Darmversagen und Darminsuffizienz) Georg Lamprecht

39.1 Vorbemerkungen  39.2 Pathophysiologie  39.3 Therapie  39.3.1 Medikamentöse Therapie  39.3.2 Diätetische Therapie  39.3.3 Infusionstherapie  39.3.4 Rekonstruktive Chirurgie  39.3.5 Glucagon-like Peptide-2 (GLP-2)-Analoga  39.4 Zentrale Zugänge: Handhabung und Komplikationen  39.5 Klinische Kontrollen, Laborwertkontrollen  39.6 Komplikationen  39.7 Medikamentenabsorption 

Kernaussagen

• Das Kurzdarmsyndrom im Sinne eines Darmversagens mit der Notwendigkeit zur parenteralen Substitution ist eine seltene Krankheit. • Die parenterale Substitution ist eine Organersatztherapie vergleichbar mit der chronischen (Heim-)Dialyse. • Individuelle parenterale Substitution als monate- bis jahrelange Überbrückungstherapie und rekonstruktive Chirurgie erlauben häufig die Entwicklung einer oralen Autonomie. • Katheterkomplikationen sind die Achillesferse der parenteralen Substitution. • Die Prognose ist auch bei dauerhafter parenteraler Substitution gut, wenn Komplikationen konsequent und rasch aufgegriffen werden.

39.1. Vorbemerkungen Die Resektion größerer Dünn- und ggf. zusätzlich Dickdarmteile führt zur verminderten Resorptionsfläche sowie zur gestörten Regulation von Digestion, Absorption und Motilität. Der Begriff Kurzdarmsyndrom soll nicht mehr verwendet werden, sondern die funktionellen Begriffe Darmversagen (Intestinal Failure) und Darminsuffizienz (Intestinal Insufficiency) (Pironi et al. 2015). Darmversagen bezeichnet dabei die Unfähigkeit des Darms in ausreichendem Maß Makronährstoffe (Eiweiß, Kohlenhydrate, Fette) und/oder Wasser und Elektrolyte ausreichend zu resorbieren, sodass in der Folge eine parenterale Substitution notwendig ist. Darminsuffizienz ist die oral mittels spezifischer diätetischer und medikamentöser Intervention kompensierte Form. Die häufigsten Ursachen beim Erwachsenen sind: • Intestinale Ischämie: meist eine große Resektion und akutes Auftreten des Darmversagens • Morbus Crohn: meist mehrere Resektionen, an deren Ende das Darmversagen bzw. die Darminsuffizienz steht • Ileus und/oder komplikativ verlaufende chirurgische Eingriffe: meist mehrere Operationen in kurzem zeitlichem Abstand mit akutem

Auftreten eines Darmversagens • Trauma mit akutem Auftreten eines Darmversagens • Umfangreiche onkologische Resektion mit zuvor absehbarem oder unerwartet auftretendem Darmversagen

39.2. Pathophysiologie In den oberen Gastrointestinaltrakt strömen ca. 9000 ml/d isotone Flüssigkeit ein (Magensaft, Galle, Bauchspeicheldrüsensekret, Dünndarmsekret, Nahrung), die zusammen mit der verdauten Nahrung (Aminosäuren/Oligopeptide, Monosaccharide, Fette) und den Elektrolyten resorbiert werden müssen. Dünndarmstuhl hat dabei eine fixierte Natriumkonzentration von ∼ 100 mmol/l. Der Verlust von Dünndarmstuhl über ein sog. High-output-Stoma oder eine Fistel führt daher zum Verlust von Wasser und Salz mit nachfolgender Aktivierung der Gegenregulationsmechanismen (Renin-Angiotensin-AldosteronSystem) sowie klinisch Durst und Salzhunger. Ziel der Therapie ist die Substitution von Wasser, Elektrolyten und Nährstoffen, um die Verluste zu kompensieren und keinen unkontrollierten oder gar unstillbaren Durst aufkommen zu lassen. Das unkontrollierte Trinken führt im Gegenteil zur Verschlechterung durch „Durchspülen“ des Darms mit noch stärkeren Natriumverlusten (Lamprecht et al. 2014; Pironi et al. 2018). Im Zökum kommen unter physiologischen Bedingungen noch 1000–1500 ml an, die im Kolon weiter eingedickt werden. Es resultiert eine Natriumkonzentration im Kolonstuhl von ∼30 mmol/l. Die Natrium- und Wasserverluste sind bei einer Kurzdarmsituation mit Kolon in Kontinuität also deutlich geringer. ➤ Abb. 39.1 zeigt die drei prinzipiellen Typen der funktionellen Anatomie der Kurzdarmsituation.

Abb. 39.1  Funktionelle Anatomie der Kurzdarmsituation [L231] Üblicherweise tritt das Darmversagen (oder die schwere Darminsuffizienz) akut und häufig unerwartet auf. Eine ausreichend intensive i. v. Therapie soll rasch begonnen werden, um eine Verschlechterung der Ernährungssituation nicht eintreten zu lassen bzw. ihr frühzeitig entgegenzuwirken. Die natürliche Adaptation ist ein langsamer Prozess (Monate bis Jahre) und wird wesentlich von der funktionellen Anatomie bestimmt (➤ Abb. 39.1); die Aussichten auf orale Autonomie sind bei der Typ-I-Anatomie am schlechtesten (∼ 30 % innerhalb von 2–5 J.; Amiot et al. 2013).

39.3. Therapie 39.3.1. Medikamentöse Therapie Motilitätshemmung Der Motilitätshemmung kommt größte Bedeutung zu, hohe Dosen und eine regelmäßige Anwendung spielen eine große Rolle. Bei Verwachsungsbeschwerden kann der Wechsel von Durchfall und Passagestörung

die Dosis oder den Einsatz limitieren. Loperamid 2 mg 1–6 ×/d oder bei ungenügender Wirksamkeit Tinctura opii normata 1-prozentig 4 ×/d 4–12 Trpf. Gallensäurebindung Nach Resektion des terminalen Ileums kommt es zum Übertritt von nicht rückresorbierten Gallensäuren ins Kolon und zur chologenen Diarrhö. Die Gallensäurebindung mittels Colestyramin (4 g-Beutel bis max. 2–1–1 oder 2 gLutschtbl.) oder mittels Colesevelam (Colestagel 625 mg-Kps. 1–0–1; für diese Indikation nicht zugelassen) tritt diesem Mechanismus entgegen. Sekretionshemmung Die Sekretionshemmung vermindert den Zustrom von Flüssigkeit in den Gastrointestinaltrakt: • Die i. v. Säuresuppression ist der p. o. überlegen (Pantozol 40 mg 2 ×/d p. o. oder besser zunächst als Kurzinfusion). Die Kapseln der Protoneninhibitoren erscheinen oft im Durchfall; die auflösbaren Präparate (Esomeprazol, z. B. Antra MUPS) stellen dann eine Alternative dar (die allerdings nicht getestet ist). Cave ! Das Mörsern der üblichen PPI-Präparate führt zum Wirkverlust!

• Somatostatin reduziert die Produktion von Galle, Pankreas- und Dünndarmsekret. Zwei kleine Studien haben die Wirksamkeit in der Kurzdarmsituation gezeigt: 2 × 50 μg/d s. c. Für die Depotpräparate gibt es keine Daten. Wegen der Kosten sowie der potenziellen Nebenwirkungen (verschlechterte Verdauungsleistung, Diabetes, Gallensteinbildung) ist die Anwendung wenig verbreitet. Pankreasenzymsubstitution (Fettmalabsorption)

Die Substitution von Pankreasenzymen soll einer Fettmaldigestion entgegenwirken, z. B. 40.000 IE zu den Hauptmahlzeiten. Der Einsatz von MCTFetten hat sich wegen der schlechten Anwendbarkeit und der geringeren Energiedichte (6–8 kcal/g) wenig bewährt. Der intestinale Verlust von sehr großen Fettmengen (z. B. 30–40 g/d) muss an ein Gallensäureverlustsyndrom denken lassen, für welches keine anwendbare Therapie existiert und das Indikation zur parenteralen Ernährung sein kann. Ersatz von Mikronährstoffen • Vitamin B12: Bei reseziertem terminalem Ileum (oder nach Resektion des Magens) kommt es zur Vitamin-B12 Malresorption: Substitution mit Vitamin B12 1000 μg alle 3 Mon. s.c. • Ein Zinkmangel tritt häufig infolge von Durchfall auf. Beim Darmversagen erfolgt die Substitution mit der parenteralen Ernährung. Bei oral kompensierter Situation (Darminsuffizienz) Unizink 50 mg 1–0– (1). • Ein Magnesiummangel tritt häufig infolge von Durchfall und/oder Volumenmangel auf. Die Magnesiumpräparate werden sehr unterschiedlich resorbiert – Magnesiumoxid soll am besten resorbiert werden, außerdem erzeugt die Magnesiumgabe p. o. selbst Durchfall (Nightingale Woodward 2006). Beim Darmversagen erfolgt die Substitution mit der parenteralen Ernährung. Bei oral kompensierter Situation (Darminsuffizienz) Magnetrans forte (1)–(1)–2. • Ein Vitamin-D-Mangel ist häufig und kann zusammen mit einem Kalziummangel zum sekundären Hyperparathyreoidismus führen. Beim Darmversagen erfolgt die Substitution mit der parenteralen Ernährung. Bei oral kompensierter Situation (Darminsuffizienz) 1000– 3000 IE/d Vitamin D. • Die Resorption wasserlöslicher Vitamine ist schwer zu erfassen. Beim Darmversagen erfolgt die Substitution mit der parenteralen Ernährung. Bei oral kompensierter Situation (Darminsuffizienz) kann ein Multivitaminpräparat p. o. hilfreich sein.

39.3.2. Diätetische Therapie Diätberatung Eine formale Diätberatung ist in der Situation einer oralen (Teil-)Kompensation sinnvoll. Entsprechende Detailinformationen müssen der Diätberaterin vorgelegt werden (Anatomie, Laborwerte, Medikation). Osmotische Belastung verringern Bei oraler Aufnahme von stark osmotisch wirksamen Nahrungsbestandteilen wie Zucker strömt Wasser in den Dünndarm und verstärkt den Durchfall. Daher sollten die süß schmeckenden Kohlehydrate gemieden werden. Insbesondere kommerzielle Softdrinks und Säfte haben eine Osmolarität von 600–900 mosmol/l und müssen 1 : 2 bis 1 : 3 verdünnt werden. WHO-Rehydration-Solution Die für akute Durchfallerkrankungen zur Substitution der Flüssigkeits- und Elektrolytverluste konzipierte WHO-Rehydration-Solution (➤ Kap. 69) kann eine orale Kompensation der Darminsuffizienz begünstigen (Atia, Buchman 2009). Die konventionellen Dosen sind für Kinder ausgewiesen und müssen dem entsprechend oft vervielfacht werden, z. B. 4 ×/d 200 ml Elotrans. Trinkzusatznahrung (Oral Nutritional Supplement) Viele Patienten mit einer grenzwertigen oralen Kompensation profitieren von Trinkzusatznahrung wegen deren hoher Eiweiß- und Energiedichte.

39.3.3. Infusionstherapie Die Infusionstherapie für ein chronisches Darmversagen ist eine Organersatztherapie entsprechend der chronischen Dialyse beim chronischen Nierenversagen. Die Details der Zusammensetzung einer parenteralen Substitution für ein Darmversagen liegen außerhalb des Fokus dieses Kapitels. In den meisten Fällen ist eine individuelle Zusammenstellung der parenteralen Ernährung sinnvoll und notwendig – sog. Compounding in üblicherweise einem einzigen All-in-one-Beutel, der meist über eine Rucksackpumpe infundiert wird. Hierfür sollte der Patient an einem entsprechend spezialisierten Zentrum vorgestellt werden (Pironi et al. 2018; Lamprecht et al. 2014).

In die Versorgung sind dann üblicherweise eine auf Compounding spezialisierte Apotheke und oft ein Home Care Provider involviert. Viele Patienten übernehmen die Infusion selbst, andere benötigen einen Pflegedienst. Für die allermeisten Patienten ist so eine stabile und sichere Versorgung zu erreichen, in deren Rahmen sie initial in 4- bis 8-wöchigen Abständen und im Verlauf in 3- bis 6-monatigen Intervallen an einem Zentrum gesehen werden.

39.3.4. Rekonstruktive Chirurgie Viele Patienten erleiden infolge einer perioperativen Komplikation ein Darmversagen oder eine Darminsuffizienz. Dann besteht oft die Möglichkeit einer rekonstruktiven Operation, mit der nicht genutzte Darmsegmente wieder in Kontinuität gebracht werden können oder eine andere Form der günstigeren funktionellen Anatomie erreicht werden kann (Witte 2019). Üblicherweise wird ein zeitlicher Abstand von 6–12 Mon. zur letzten Operation angestrebt, um eine Konsolidierung der intraabdominellen Verhältnisse zu erreichen und eine stabile metabolische und Ernährungssituation zu sichern. Gerade nach einem komplikativen Eingriff, der zu einem Darmversagen geführt hat, ist die Vorstellung an einem spezialisierten Zentrum für rekonstruktive Chirurgie oft für alle Beteiligten hilfreich.

39.3.5. Glucagon-like Peptide-2 (GLP-2)-Analoga Glucagon like Peptide 2 (GLP2) ist ein Hormon, welches nahrungsabhängig aus den enterochromaffinen L-Zellen der Schleimhaut des terminalen Ileums und proximalen Kolons freigesetzt wird und trophische sowie proabsorbtive, motilitätshemmende und durchblutungssteigernde Effekte auf den Gastrointestinaltrakt hat. Sein Effekt fehlt in der üblichen Kurzdarmsituation, bedingt durch die Resektion. Die pharmakologische Substitution (Revestive 0,05 mg/kg s. c. 1 ×/d) vermag die Intensität der parenteralen Substitution zu reduzieren, infusionsfreie Tage zu gewinnen und bei einem Teil der Patienten orale Autonomie zu erzeugen (Schwartz et al. 2016). Die Therapie sollte erst nach Ausschöpfen aller anderen Maßnahmen begonnen werden und bedarf spezieller Erfahrung, da die parenterale Substitution langsam reduziert werden muss und möglicherweise auch karzinogen ist.

39.4. Zentrale Zugänge: Handhabung und Komplikationen Die parenterale Substitution erfolgt über dauerhaft eingebrachte intravenöse Katheter. Technische Lösungen sind einlumige getunnelte Katheter vom Typ Hickman oder Broviac, Ports und PICC-Lines. Ein bereits vorhandener Dialysekatheter oder ein Shunt (Cimino-Fistel) können ebenfalls benutzt werden. Einige retrospektive Daten, v. a. aber die Erfahrung der großen Zentren deuten darauf hin, dass die Hickman- und Broviac-Katheter ein deutlich niedrigeres Infektionsrisiko und v. a. bessere Aussichten auf eine Sanierung/Sterilisation im Fall eines Infekts haben als die Ports. Folgende prinzipielle Regeln für den Umgang mit den Kathetern haben sich bewährt, wenngleich kontrollierte Studien zu den einzelnen Punkten überwiegend fehlen: • Handhabung ausschließlich durch geschultes Personal, geschulte Patienten, geschulte Angehörige. • Strikt aseptische Bedingungen bei der Manipulation am Katheter (Anund Abschließen der Infusionslösungen); d. h. Händedesinfektion, Handschuhe, aseptisches Öffnen und Hantieren der Schläuche, Adapter etc. • Chlorhexidin-haltige Sprühdesinfektion. • Keine Testaspiration und keine Blutabnahmen aus dem Katheter; Ausnahme: Gewinnen zentraler Blutkulturen bei V. a. Kathetersepsis. • Scrub the Hub: mechanische Reinigung des Luer-Lock-Gewindes am Katheter mit einem sterilen Tupfer und Desinfektionsmittel. • Antiseptische Taurolidin-haltige Katheterblocklösungen haben einen günstigen Effekt auf die Häufigkeit der Katheterinfekte bewiesen (Wouters et al. 2018). Die Katheterkomplikationen stellen die Achillesferse der parenteralen Substitution dar. Es müssen unterschieden werden: • Katheterinfektion durch Freisetzung von Bakterien aus dem Biofilm an der Innenseite des Katheters in die Blutbahn (CLABSI, Catheter-

associated Bloodstream Infection) • Tunnel- bzw. Porttascheninfektion als Device-associated Infection • Exit-site Infection als lokale Reizung bzw. Infektion an der Katheteraustrittsstelle bzw. über dem Port Der Katheterinfekt manifestiert sich typischerweise mit Fieber, Schüttelfrost und stark verschlechtertem Allgemeinbefinden nach Beginn einer Infusion. Die Diagnose wird anhand gepaarter (zentral und peripher gewonnener) Blutkulturen mit rascherer Positivität der zentralen Blutkulturen gestellt (Differential Time to Positivity). Den Katheter zu entfernen geht oft mit einem Verlust der zugehörigen Vene an der oberen Thoraxappertur einher, was rasch zu schwierigen Zugangsverhältnissen führen kann. Es soll daher versucht werden, den Katheter durch Antibiotikaapplikation über den Katheter „zu retten“ (Dibb et al. 2016). ➤ Tab. 39.1 fasst das Keimspektrum, die Aussichten auf erfolgreiche Sterilisation/Sanierung mit Erhalt des Katheters und die Therapiedauer zusammen. Bis zum Erhalt des Resistogramms hat sich eine kalkulierte Therapie mit Linezolid plus Tazobactam bewährt.

Tab. 39.1

Katheterassoziierte Infektionen

Katheter-assoziierte Infektion

Häufigkeit Therapie [%]

Katheterinfektion Koagulase-negative Staphylokokken (Staph. epi.) Enterokokken

30–40

Katheter belassen, resistenzgerechte Antibiose: 10– 14 d, Taurolidin-Block, alternativ: Antibiotika-Block

Koagulase-positive. Staphylokokken (Staph. aureus)

15–20

Katheter entfernen oder belassen (Risikoabwägung), resistenzgerechte Antibiose: 2 Wo.

Gramnegative Stäbchenbakterien

30–40

Katheter belassen, resistenzgerechte Antibiose: 10– 14 d, Taurolidin-Block, alternativ: Antibiotika-Block

Candida

5–10

Katheter entfernen, resistenzgerechte Antimykose 14 d über die erste sterile Blutkultur hinaus

Mischinfektion

10–15

Katheter entfernen, resistenzgerechte Antibiose für 14 d

Exit-site infection

Konservativ, ggf. Port für einige Tage nicht benutzen

Tunnelinfektion oder Porttaschenabszess

Katheter entfernen, resistenzgerechte Antibiose: 7– 10 d

Katheter-assoziierte Infektion Septische Thrombose, Endokarditis, Osteomyelitis, Spondylodiszitis

Häufigkeit Therapie [%] Katheter entfernen, resistenzgerechte Antibiose: 4– 6–8 Wo.

39.5. Klinische Kontrollen, Laborwertkontrollen ➤ Tab. 39.2 fasst gezielte Laborwertkontrolle sowie stichwortartig die zugehörigen pathophysiologischen Mechanismen sowie mögliche Kontrollintervalle zusammen.

Tab. 39.2 Laborwertkontrolle bei Kurzdarmsyndrom (DV, Darmversagen; DI, Darminsuffizienz) Laborwert

Pathomechanismus

Kontrollintervall

Blutbild

„Routine“

4–12 Wo.

SerumNatrium u. Urin-Natrium

Volumenstatus? Urin-Natrium < 20 mmol/l → Volumenmangel Serum-Natrium < 130 mmol/l → hypotone Dehydratation = Volumenmangel, wahrscheinlichste Ursache beim DV/DI-Patienten

4–12 Wo.

Serum-Kalium

Kalium-Substitution ausreichend? Hypokaliämie meist durch Volumenmangel/Hyperaldosteronismus bedingt

4–12 Wo.

SerumMagnesium

Magnesium-Substitution ausreichend? Hypomagnesiämie meist durch Durchfall oder durch Volumenmangel/Hyperaldosteronismus bedingt

4–12 Wo.

SerumKalzium, Parathormon

Kalzium-Substitution ausreichend? Hypomagnesiämie meist durch Durchfall oder durch Volumenmangel/Hyperaldosteronismus bedingt

3–12 Mon.

Laborwert Kreatinin, Harnstoff

Pathomechanismus Volumenstatus? Nierenfunktion? Eiweiß-/Aminosäuresubstitution ausreichend? Katabolie/Anabolie

Kontrollintervall 4–12 Wo.

Albumin

Eiweiß-/Aminosäuresubstitution ausreichend? Katabolie/Anabolie

3–12 Mon.

Quickwert/INR

Ausreichend Vitamin K?

4–12 Wo.

Vitamin B12

Ausreichende Vitamin-B12-Substitution

6–12 Mon.

γGT, GPT, Bilirubin

Hepatopathie, IFALD?

3 Mon.

39.6. Komplikationen Die häufigste Komplikation ist der typische oder in ca. 25 % der Fälle auch atypisch verlaufende Katheterinfekt! Unter parenteraler Substitution kann es beim Darmversagen zu einer spezifischen Hepatopathie kommen, die als Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD) bezeichnet wird (Lal et al. 2018). Die Pathophysiologie ist multifaktoriell und nicht vollständig verstanden; die Inzidenz in jüngerer Zeit deutlich rückläufig. Bereits gering erhöhte Bilirubinwerte (1- bis 3-fach über der Norm) sind verdächtig. Die konservative Therapie umfasst die Umstellung der parenteralen Therapie und die Infektfokussuche. Alle Möglichkeiten der rekonstruktiven Chirurgie sollten ausgeschöpft werden. Bei Persistenz oder Progress sind die Darm- bzw. Leberplus Darmtransplantation indiziert (Hawksworth et al. 2018). Bei Verdacht sollten die Patienten frühzeitig an einem Zentrum vorgestellt werden.

Gallensteine treten sowohl in der oral kompensierten Situation als auch beim Darmversagen mit parenteraler Substitution gehäuft auf. Die Therapie entspricht dem üblichen Vorgehen. Nierensteine treten sowohl in der oral kompensierten Situation als auch beim Darmversagen mit parenteraler Substitution gehäuft auf. Die interventionell-urologische Therapie entspricht dem üblichen Vorgehen. Die klassische Metaphylaxe der Oxalatsteine mit hohen Dosen oralen Kalziums und Oxalat-armer Diät ist meist wenig wirksam. Die Stabilisierung des Volumenstatus und die Kontrolle des Säure-Basen-Status spielen eine größere Rolle. Viele Patienten mit einer Darminsuffizienz oder einem Darmversagen haben Zeichen der Niereninsuffizienz, die meist prärenal bedingt und deren Prognose nicht gut charakterisiert ist. Eine intrarenal bedingte chronische Niereninsuffizienz (z. B. infolge einer Nephrolithiasis, einer Oxalatnephropathie, oder einer medikamentös-toxischen Genese), insbes. im Zusammenhang mit einer chronischen Bikarbonat-Verlustazidose, findet sich ebenfalls recht häufig und sollte spezifisch adressiert werden. Der rechtzeitige Beginn einer parenteralen Substitution kann die Prognose wahrscheinlich verbessern.

39.7. Medikamentenabsorption Die Resorption und Wirksamkeit oral verabreichter Medikamente in der Kurzdarmsituation ist sehr schlecht charakterisiert. Retardierte Präparate erscheinen theoretisch ungünstig. Präparate zur transdermalen Applikation stehen aus anderen Indikationen zunehmend zur Verfügung und sollten genutzt werden. Die antihypertensive Therapie bleibt oft unbefriedigend. Die Antikoagulation sollte mit Präparaten erfolgen, deren Effekt messbar ist – niedermolekulare Heparine, Vitamin-K-Antagonisten. Cave Alarmzeichen • Fieber, Schüttelfrost, rasch verschlechtertes Allgemeinbefinden deuten auf einen Katheterinfekt, der der stationären Therapie bedarf.

• Schmerzen, Rötung, Sekretaustritt am/entlang des Katheters oder Ports deuten auf einen Tunnel- oder Tascheninfekt (Device-associated Infection), der der Katheterexplantation bedarf. • Rasch abnehmendes Gewicht, Zeichen der Exsikkose, abnehmende Nierenfunktion und ungestillter/unstillbarer Durst deuten auf Volumenmangel, der i. v. substituiert werden muss. • Ansteigende Leberwerte, insbes. schon geringer Anstieg des Bilirubins auf Werte über der Norm, deuten auf eine Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD). Der Patient sollte an einem Zentrum vorgestellt werden.

Wichtig für die Praxis • Viele in der Therapie der oral kompensierten Darminsuffizienz wirksame Präparate sind nicht für diese Indikation zugelassen bzw. nicht erstattungsfähig. Dem steht gegenüber, dass eine parenterale Therapie mit ihren spezifischen Risiken und sehr viel höheren Kosten möglichst vermieden werden soll. Die Rezept-Angabe „Kurzdarmsyndrom, Vermeidung einer parenteralen Substitution“, die Vorstellung in einem Zentrum mit dem Ziel einer dezidierten Stellungnahme und der direkte Kontakt mit der Krankenkasse können helfen, dieses Problem zu lösen. • Umgekehrt erscheint die orale Substitution bei bereits bestehender parenteraler Substitution meist wenig sinnvoll – es sei denn für eine Übergangszeit hin zu vollständiger oraler Autonomie. • Parenterale Substitution/Ernährung für ein chronisches Darmversagen ist eine Organersatztherapie, vergleichbar mit der chronischen (Heim-)Dialysetherapie – entsprechende Qualitätsstandards sind anzusetzen.

Literatur

Amiot A, Messing B, Corcos O et al.: Determinants of home parenteral nutrition dependence and survival of 268 patients with non-malignant short bowel syndrome. In: Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland) 32(3) (2013) 368–374. DOI: 10.1016/j.clnu.2012.08.007 Atia AN, Buchman AL: Oral rehydration solutions in non-cholera diarrhea: a review. In: The American journal of gastroenterology 104(10) (2009) 2596–2604; quiz 2605. DOI: 10.1038/ajg.2009.329 Dibb MJ, Abraham A, Chadwick PR et al.: Central Venous Catheter Salvage in Home Parenteral Nutrition Catheter-Related Bloodstream Infections: Long-Term Safety and Efficacy Data. In: JPEN. Journal of parenteral and enteral nutrition 40(5) (2016). 699–704. DOI: 10.1177/0148607114549999 Hawksworth JS, Desai CS, Khan KM et al.: Visceral transplantation in patients with intestinal-failure associated liver disease: Evolving indications, graft selection, and outcomes. In: American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 18(6) (2018) 1312–1320. DOI: 10.1111/ajt.14715 Lal S, Pironi L, Wanten G et al.: Clinical approach to the management of Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD) in adults: A position paper from the Home Artificial Nutrition and Chronic Intestinal Failure Special Interest Group of ESPEN. In: Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland) 37(6PtA) (2018) 1794–1797. DOI: 10.1016/j.clnu.2018.07.006 Lamprecht G, Pape U-F, Witte M, Pascher A: S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V. in Zusammenarbeit mit der AKE, der GESKES und der DGVS. In: Aktuel Ernahrungsmed 39(02) (2014), e57–e71. DOI: 10.1055/s-0034-1369922 Nightingale J, Woodward JM: Guidelines for management of patients with a short bowel. Gut 55 Suppl 4 (2006) iv1–12. DOI: 10.1136/gut.2006.091108. Pironi L, Arends J, Baxter J et al.: ESPEN endorsed recommendations. Definition and classification of intestinal failure in adults. In: Clinical

nutrition (Edinburgh, Scotland) 34(2) (2015) 171–180. DOI: 10.1016/j.clnu.2014.08.017 Pironi L, Corcos O, Forbes A et al.: Intestinal failure in adults: Recommendations from the ESPEN expert groups. In: Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland) 37(6PtA) (2018) 1798–1809. DOI: 10.1016/j.clnu.2018.07.036 Schwartz LK, O’Keefe SJD, Fujioka K et al.: Long-Term Teduglutide for the Treatment of Patients With Intestinal Failure Associated With Short Bowel Syndrome. In: Clinical and translational gastroenterology 7 (2016) e142. DOI: 10.1038/ctg.2015.69 Witte MB: Reconstructive Surgery for Intestinal Failure. In: Visceral medicine 35(5) (2019) 312–319. DOI: 10.1159/000503042 Wouters Y, Theilla M, Singer P et al: Randomised clinical trial: 2 % taurolidine versus 0.9 % saline locking in patients on home parenteral nutrition. In: Alimentary pharmacology & therapeutics 48(4) (2018) 410– 422. DOI: 10.1111/apt.14904

Kapitel 40: Zustand nach Magenresektion – Behandlung und Verhinderung von Folgekrankheiten Tilman Sauerbruch und Otto Kollmar

40.1 Vorbemerkungen  40.2 Adipositaschirurgie  40.2.1 Syndrome des operierten Magens – Zustand nach Magenresektion  40.2.2 Partielle distale Magenresektionen (Billroth I, II, Rouxen-Y)  40.2.3 Dumpingsyndrom  40.2.4 Gallereflux 

Kernaussagen • Die Indikation zur Operation und die Art des chirurgischen Eingriffs sollten immer bedacht werden. • Nach bariatrischen Operationen bei schwerer Adipositas muss auf eine prophylaktische Supplementierung von Vitaminen und Mikronährstoffen geachtet werden. Darüber hinaus sollten kardiovaskuläre und psychische Erkrankungen berücksichtigt werden. Die zumindest initiale Gabe von Protoneninhibitoren (PPI) ist sinnvoll. • Nach Magenresektionen sind die Substitution von Vitamin B12 und – abhängig von Indikation und Art der Operation – ebenfalls der Mangel bestimmter Nährstoffe zu bedenken. • Alle Operationen können auch zu abdominellen Beschwerden führen, deren Behandlung häufig die Rücksprache mit einem viszeralchirurgischen/gastroenterologischen Zentrum erfordert.

40.1. Vorbemerkungen Bei der Betreuung von Patienten nach einer Magenoperation sollte man Folgendes berücksichtigen: • Indikation zum Eingriff • Art des Eingriffs • Zeitliches Auftreten der Symptome

• Klinische und laborchemische Zeichen Bei der Indikation zur Magenchirurgie gibt es vier wesentliche Ziele: • Die Behandlung der Komplikationen im Rahmen der chronischen oder akuten Ulkuskrankheit, • die Adipositaschirurgie, • die Behandlung von Tumoren und • (selten) die Behandlung der Folge von chronischen Entzündungen, bei denen kein konservativer Behandlungsansatz mehr möglich ist (z. B. peptische Stenosen oder Stenosen bei Morbus Crohn). Therapeutische Eingriffe zur Reduktion der Säuresekretion wie eine Vagotomie sind seit Aufklärung der pathogenetischen Rolle von Helicobacter pylori und der Möglichkeit seiner Eradikation äußerst selten geworden. Schon aufgrund der möglichen Beteiligung anderer Organe im Rahmen der Grunderkrankung, die zu dem Eingriff führte, sollte der betreuende Arzt die Indikation im Auge behalten, um neu auftretende Befunde und Symptome richtig einzuordnen. So sind Befunde nach Gastrektomie wegen eines Karzinoms natürlich anders einzuordnen als nach einer Schlauchmagenbildung oder einer Magenbypassoperation zur Behandlung der Adipositas. Im Folgenden sollen hier die Krankheiten des operierten Magens im Sinne von chronischen Beschwerden und nicht die akuten postoperativen Symptome als direkte Folge des Eingriffs abgehandelt werden.

Die Patienten können Spät- bzw. auch Langzeitfolgen nach einem Mageneingriff haben, die sich lediglich im Labor bemerkbar machen (z. B. Blutbildveränderungen) oder klinische Symptome hervorrufen, z. B. an der Haut (Vitaminmangel, Anämie), am Knochen (Osteoporose), an den Augen (Sehstörungen) oder am Nervensystem (Polyneuropathie, Wernicke). Bestimmte Formen von Vitaminmangel oder eine Anämie können zu Müdigkeit und Abgeschlagenheit führen; oder es treten postoperative intestinale Störungen auf wie Dumpingsyndrom, Schlingensyndrom, Gallereflux, Rezidivulzera und Ulcus pepticum jejuni, die sich durch Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Refluxsymptome bemerkbar machen.

40.2. Adipositaschirurgie Bei Patienten mit schwerer Adipositas (BMI > 40), bei denen zahlreiche konservative Versuche, das Gewicht zu reduzieren, keinen bleibenden Erfolg gebracht haben, kann nach entsprechender Evaluation und präoperativer Abklärung die Indikation zu einem bariatrischen Eingriff gestellt werden. Am häufigsten werden hierbei die Schlauchmagenbildung (Sleeve-Gastrektomie) und die Magenbypassoperation durchgeführt (➤ Abb. 40.1), seltener die biliopankreatische Diversion (Peterli et al. 2018). Der postoperative standardisierte Nahrungsaufbau sollte durch eine Diätassistenz, am besten unter Mitwirkung eines Adipositaszentrums, erfolgen.

Abb. 40.1  Chirurgische Eingriffe zur Behandlung der Adipositas: a Gastroplastie mit vertikalem Banding, b vertikale Sleeve-Gastroplastie, c biliopankreatische Diversion mit Verkleinerung des Magens, d Roux-en-Y Magen-Bypass (RNYGB) [G460-001] Nach Schlauchmagenbildung ist die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (nach Magenbypassoperation am besten als Granulat) zur Verhinderung von peptischen Magenulzera für 2–6 Mon., ggf. auch lebenslänglich, sinnvoll (Ying et al. 2015; Schulman et al. 2017). Bei einigen Patienten ist schon vor der Operation ein Mangel an Vitaminen und Mikronährstoffen nachweisbar. Die spätere Betreuung umfasst eine halbjährliche und ab dem zweiten postoperativen Jahr jährliche Kontrolluntersuchung – am besten in strukturierter Form - mit an das Operationsverfahren angepassten Kontrollen von Blutbild, Glukosestoffwechsel, Leberund Nierenwerten, Albumin, Vitaminen, Folsäure, Kalzium und Mikronährstoffen (Zink, Kupfer, Selen, Magnesium) im Blut (Stein et al. 2014). Diese Untersuchungen kontrollieren auch die prophylaktische Supplementierung, welche nach den

deutschen Leitlinien bei diesen Patienten notwendig ist (Dietrich et al. 2018; ➤ Tab. 40.1).

Tab. 40.1

Prophylaktische Supplementierung nach

adipositaschirurgischen bzw. metabolischen Operationen (modifiziert nach Dietrich et al. 2018) [F201-056] SG 1

RYGB 2

BPD-DS 3

Protein (gesamt/d)

> 60 g/d

> 60 g/d

> 90 g/d

Folsäure

MVM 4 Präparat 2 ×/d

600 μg/d

Vitamin B1

MVM-Präparat 2 ×/d, keine Dosisempfehlung

Vitamin B12

p. o.: 1000 μg/d i. m.: 1000–3000 μg/d alle 3–6 Mon.

Vitamin A

MVMPräparat 2 ×/d

Vitamin D

Mind. 3000 IU/d, Serumkonzentration > 30 ng/ml

Vitamin E, K

MVM-Präparat 2 ×/d, keine Dosisempfehlung

Kalzium als Zitrat

1200–1500 mg/d

Eisen als Sulfat, Fumarat, Glukonat

MVMPräparat 2 ×/d

Magnesium als Zitrat

200 mg/d

MVMPräparat 2 ×/d

50 mg/d

1–2 × 25.000 IU/d

2 × 100 mg/d

Zink als Glukonat, Sulfat, Azetat

Kupfer als Glukonat, Oxid, Sulfat Selen als Natriumselenit 1SG

SG 1

RYGB 2

BPD-DS 3

MVMPräparat 2 ×/d

MVMPräparat 2 ×/d

8–15 mg/d

Keine Empfehlung

MVM-Präparat 2 ×/d mit 2 mg/d Kupfer

= Schlauchmagen

2RYGB

= proximaler Roux-en-Y-Magenbypass

3BPD-DS 4MVM

= biliopankreatische Diversion mit Duodenal-Switch

= Multivitamin-Mineralstoff-Präparat. Bei der Auswahl des

Präparats auf eine reichhaltige Anzahl der Mikronährstoffe und auf eine Konzentration innerhalb 100 % RDA, Recommended Dietary Allowances (empfohlene Tagesdosis), achten Aufgrund ihrer metabolischen Grunderkrankung haben die adipösen Patienten kardiovaskuläre Risiken (Hypertonus, Diabetes, Fettstoffwechselstörungen), welche entsprechend eingestellt und kontrolliert sein sollten bei gleichzeitigem regelmäßigem körperlichem Training. Während der raschen initialen Gewichtsabnahme besteht ein erhöhtes Risiko der Neubildung von Cholesterinsteinen in der Gallenblase. Dies kann durch die Gabe von Ursodesoxycholsäure (600 mg/d. oder 900 mg/d für 4–6 Mon.

nach der Operation) bei präoperativ steinfreier Gallenblase reduziert werden, v. a. nach einer Roux-en-Y-Magenbypass-Operation (Haal et al. 2021). Auch nach einer Gastrektomie wegen eines Magenkarzinoms scheint die Ursodesoxycholsäure-Gabe die Bildung von Gallensteinen zu verhindern (Choi et al. 2021). Nach Bypassoperationen haben die Patienten auch eine Neigung zur Nephrolithiasis (Oxalatsteine). Eine entsprechende oxalatarme Diät ist daher anzuraten. Neu auftretende Übelkeit, Refluxsymptome und Erbrechen können Ausdruck von Stenosen oder Gallereflux sein und bedürfen einer zeitnahen endoskopischen Abklärung und ggf. Therapie. Auf die alkalische Refluxgastritis(-ösphagitis) – v. a. beim Schlauchmagen – wird unten eingegangen, ebenso auf das Dumpingsyndrom. Plötzlich auftretende, meist heftige Schmerzen können selten auch Ausdruck einer Dünndarminvagination bei nicht verschlossenen Mesenteriallücken sein, die postoperativ – gerade nach deutlicher Gewichtsabnahme – auftreten kann. Weiterhin sollten die betreuenden Ärzte auch auf depressive Verstimmungen achten und diese ggf. behandeln. Da die Betreuung dieser Patienten einen multidisziplinären Ansatz erfordert, sollten sich die betreuenden Hausärzte nicht scheuen, ihre Patienten frühzeitig einem Adipositaszentrum vorzustellen.

40.2.1. Syndrome des operierten Magens – Zustand nach Magenresektion

Patienten, die aufgrund eines Karzinoms eine komplette Gastrektomie (Piessen et al. 2010) erfahren haben, nehmen zunächst deutlich an Gewicht ab. Hier erfolgt über die behandelnde Klinik in der Frühphase nach der Resektion die diätetische Einstellung, insbesondere durch häufige Mahlzeiten mit kleinen Portionen. Im weiteren Verlauf haben die Patienten ein erhöhtes Risiko, eine Pankreasinsuffizienz und eine Malabsorption v. a. fettlöslicher Vitamine sowie von Vitamin B12 und Folsäure sowie von Eisen zu entwickeln (Heneghan et al. 2015). Dies hängt mit dem operativen Bypass des Duodenums, dem Säureverlust nach Magenresektion (Eisenaufnahme) sowie einem möglichen bakteriellen Überwuchs (zuführende Schlinge) zusammen. Um dies zu vermeiden, muss eine lebenslange Vitamin-B12-Substitution (z. B. Hydroxocobalamin 300–1000 μg alle 3 Mon. i.m.) und ggf. Eisensubstitution vorgenommen werden. Die regelmäßige Gabe von Pankreasenzymen (jeweils 10.000–40.000 Ph.Eur.-Einheiten Lipase kurz vor bzw. zu den Mahlzeiten) sollte direkt nach der Operation eingeleitet werden, um dem Gewichtsverlust entgegenzusteuern. Bei Hinweis auf Fettstühle ist – v. a. bei nachgewiesener funktioneller exokriner Pankreasinsuffizienz – die lebenslange Einnahme von Pankreasenzymen notwendig, wobei auf die Applikation zu achten ist (Einnahme von Granulat). Auf eine Malabsorption fettlöslicher Vitamine (A, D, E, K) mit entsprechenden Symptomen (Nachtsehen, Knochenstoffwechsel, sensorische und motorische Neuropathien, Gerinnungsfaktoren) sollte – auch mithilfe von Bluttests – geachtet werden (➤ Tab. 40.1). Viele Patienten befinden sich in einer strukturierten Nachsorge, bei der auch eine evtl. Mangelernährung erfasst wird (S3-Leitlinie Magenkarzinom 2019).

40.2.2. Partielle distale Magenresektionen (Billroth I, II, Roux-en-Y) Die chirurgische Therapie der akuten Ulkusperforation erfolgt heutzutage in laparoskopischer Technik mit Biopsieentnahme, Ulkusübernähung und Lavage des Abdomens. Postoperativ sollte als Ursache eine Helicobacter-pylori-Besiedelung immer ausgeschlossen bzw. bei Nachweis eradiziert werden. Unabhängig von der Adipositaschirurgie (➤ Kap. 40.2.1) sind die partiellen Magenresektionen, z. B. im Rahmen der Ulkuschirurgie, deutlich zurückgegangen, haben jedoch noch ihren Stellenwert bei chronischen Ulzera, ausgedehnten penetrierenden Perforationen und Magenausgangsstenosen als Folge der Ulkuskrankheit. Die Billroth-I- und -II-Operationen werden nur noch selten durchgeführt (Cai et al. 2018). Heutiger Standard ist die distale Magenresektion mit Rekonstruktion nach Roux-en-Y, um Komplikationen wie Gallereflux und das Syndrom der zuführenden Schlinge (Afferent-Loop-Syndrom) zu vermeiden (Piessen et al. 2010). Bei Spätsymptomen wie epigastrischen Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, frühem Sättigungsgefühl, Durchfall, Meteorismus oder Gewichtsverlust sollte der betreuende Hausarzt aufmerksam werden. Hier empfiehlt sich die Vorstellung in einem viszeralmedizinischen Zentrum, um Anastomosenstenosen, Anastomosenulzera, Syndrome der zu- und abführenden Schlinge, eine Gallerefluxgastritis im Restmagen oder seltene innere Hernien oder auch jejunale Invaginationen auszuschließen bzw. zu behandeln.

Das Ergebnis der Diagnostik bestimmt die Therapie, wie endoskopische Dilatation (gutartige Stenosen), Gabe von Protonenpumpenhemmern (Anastomosenulzera, Refluxgastritis) oder selten auch Sucralfat (1–2 g 2 ×/d) bzw. Ursodesoxycholsäure (250–300 mg 3 ×/d) bei der biliären Refluxgastritis. Bei wenigen Patienten kann auch eine operative Korrektur notwendig sein, wenn z. B. innere Hernien vorliegen oder der Ort der Fußpunktanastomose zu hoch gewählt worden war. Malabsorptionssyndrome sind nach einer Billroth-I-Resektion selten, können jedoch nach Billroth-II- und Roux-en-Y-Resektionen auftreten. Hier sollte wie bei Patienten nach kompletter Magenresektion (➤ Kap. 40.2.1) vorgegangen werden.

40.2.3. Dumpingsyndrom Bei den Dumpingsyndromen unterscheiden wir zwischen dem Frühdumping- und dem Spätdumpingsyndrom. • Beim Frühdumping sind die Kreislaufreaktion und die abdominellen Symptome auf die Sturzentleerung der unverdauten hyperosmolaren Nahrung in das Jejunum zurückzuführen. • Beim Spätdumping (Übelkeit, Schwäche, Müdigkeit nach dem Essen) beruht die Symptomatik auf einer reaktiv überschießenden Insulinausschüttung, verursacht durch eine postprandiale Hyperglykämie, die dann zu einer hypoglykämischen Phase führt. Bei allen drei Operationsverfahren (Billroth I, II, Roux-en-Y) kann es zum Dumpingsyndrom kommen, es ist nach Billroth-II-

Operation aber am häufigsten. Die Patienten berichten über rasch nach dem Essen eintretende gastrointestinale Symptome (Übelkeit, auch Erbrechen, Krämpfe, Durchfall) kombiniert mit Kreislaufsymptomen (Tachykardie, Blutdruckabfall, Schwäche, Benommenheit), die v. a. früh (ca. 30 Min.) nach der Einnahme von hypertoner Nahrung/Flüssigkeit mit einem hohem kalorischen Index auftreten oder über das oben beschriebene Schwächegefühl 1–2 h nach dem Essen. Die Maßnahmen gegen diese Symptome sind v. a. diätetisch: • Häufigere kleinere Mahlzeiten mit einem relativ niedrigen Kohlenhydratanteil und entsprechend höherem Proteingehalt, • Verzicht auf süße Getränke, ggf. auch Milchprodukte und • eine Trennung der Einnahme von Flüssigkeit und fester Nahrung. Bei fehlender Besserung sollten die Patienten in einem Viszeralzentrum vorgestellt werden.

40.2.4. Gallereflux Bei allen Magenresektionen, insbesondere bei erhaltener Passage wie der Billroth-I-Resektion mit Verlust des Pylorus als Refluxbarriere kann Gallereflux auftreten (McCabe et al. 2018). Dies ist insbesondere bei fehlender Fußpunktanastomose der Fall, weshalb diese Technik eigentlich obsolet ist. Der Reflux wird auch als Ursache des Magenstumpfkarzinoms diskutiert. Die Therapie besteht in der Ausschaltung des Duodenalsafts aus der Magenpassage und kann durch einen tiefen Fußpunkt bei einer

Roux-en-Y Rekonstruktion verhindert werden. Als konservative Therapie werden Sucralfat (1–2 g 2 ×/d) und Ursodesoxycholsäure (250–300 mg 3 ×/d) empfohlen. Wichtig für die Praxis • Bei Z. n. Magenoperationen sollten immer die Indikation für den Eingriff und die Art der Magenoperation geklärt werden. • Auf eine korrekte Substitution von Mikronährstoffen und Vitaminen ist zu achten. • Bei unklarer Symptomatik oder unklaren Befunden sollte ein spezialisiertes Zentrum früh kontaktiert werden.

Literatur Cai Z, Zhou Y, Wang C et al.: Optimal reconstruction methods after distal gastrectomy for gastric cancer: A systematic review and network meta-analysis. Medicine 97 (2018) e10823. Choi JH, Lee SH, Cho IR et al.: Ursodeoxycholic acid for the prevention of gallstone and subsequent cholecystectomy following gastric surgery: A systematic review and metaanalysis. J Hepatobiliary Pancreat Sci 28 (2021) 409–418. Dietrich A, Aberle J, Wirth A et al.: Adipositaschirurgie und Therapie metabolischer Erkrankungen. Deutsches Ärzteblatt 115 (2018) 705–711.

Haal S, Guman MS, Boerlage TC et al.: Ursodeoxycholic acid for the prevention of symptomatic gallstone disease after bariatric surgery (UPGRADE): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled superiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 6 (2021) 993–1001. Heneghan HM, Zaborowski A, Fanning M et al.: Prospective Study of Malabsorption and Malnutrition After Esophageal and Gastric Cancer Surgery. Ann Surg 262 (2015) 803–807. McCabe ME, Dilly CK: New causes for the old problem of bile reflux gastritis. Clin Gastroenterol Hepatol 16(9) (2018) 1389–1392. Peterli R, Wölnerhanssen BK, Peters T et al.: Effect of Laparoscopic Sleeve Gastrectomy vs Laparoscopic Roux-en-Y Gastric Bypass on Weight Loss in Patients With Morbid Obesity: The SM-BOSS Randomized Clinical Trial. JAMA 319 (3) (2018) 255–265. Piessen G, Triboulet JP, Mariette C: Reconstruction after gastrectomy: which technique is best? J Visc Surg 147 (2010) e273–283. S3-Leitlinie, S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs (Version 2, 2019). www.leitlinienprogrammonkologie.de/leitlinien/magenkarzinom (letzter Zugriff: 27.3.2023). Schulman AR, Chan WW, Devery A et al.: Opened Proton Pump Inhibitor Capsules Reduce Time to Healing Compared With Intact Capsules for Marginal Ulceration Following Roux-

en-Y Gastric Bypass. Clinical Gastroenterology and Hepatology 15 (2017) 494–500. Stein J, Stier C, Raab H, Weiner R: Review Article: The Nutritional and Pharmacological Consequences of Obesity Surgery. Aliment Pharmacol Ther. 40(6) (2014) 582–609. Ying VW, Kim SH, Khan KJ et al.: Prophylactic PPI Help Reduce Marginal Ulcers After Gastric Bypass Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cohort Studies. Surg Endosc. 29(5) (2015) 1018–1023.

Leitlinien S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs (Version 2, 2019). www.leitlinienprogrammonkologie.de/leitlinien/magenkarzinom (letzter Zugriff: 27.3.2023). https://register.awmf.org/assets/guidelines/088001l_S3_Chirurgie-Adipositas-metabolischeErkrankugen_2018-02.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023).

VII: Erkrankungen des Pankreas Kapitel 41: Akute Pankreatitis Kapitel 42: Chronische Pankreatitis Kapitel 43: Autoimmunpankreatitis Kapitel 44: Pankreaskarzinom und zystische Neoplasien im Pankreas

Kapitel 41: Akute Pankreatitis Simon Sirtl, Georg Beyer und Julia Mayerle

41.1 Epidemiologie und Ätiologie  41.2 Pathophysiologie und Verlauf  41.3 Konservative Therapie der akuten Pankreatitis  41.3.1 Kausale Therapie  41.3.2 Symptomatische Therapie  41.4 Komplikationen im Rahmen der akuten Pankreatitis  41.4.1 Lokale Komplikationen 

Kernaussagen

• Gallensteinleiden und Alkoholabusus sind die häufigsten Ursachen der akuten Pankreatitis. • Eine Verlaufsprognose lässt sich zu Beginn schwer stellen – variable klinische Verläufe sind möglich. • In der frühen Therapiephase müssen Symptome (z. B. Schmerzen oder Übelkeit) gelindert und komplizierte Verläufe verhindert bzw. frühzeitig erkannt werden. • Die wichtigsten Eckpfeiler der Therapie sind: eine adäquate Volumen- und Schmerztherapie, ein begleitender Kostaufbau und, sofern möglich, eine kausale Ursachenbehebung. • Eine prophylaktische Antibiotikatherapie wird nicht empfohlen.

41.1. Epidemiologie und Ätiologie Die akute Pankreatitis zählt mit einer Inzidenzrate zwischen 13 und 75 Fälle/100.000 Einwohner zu den häufigsten gastroenterologischen Erkrankungsbildern, die zu einer Aufnahme in ein Krankenhaus führen. Ein Inzidenzanstieg um jährlich mehr als 3 % in den letzten 50 J. zeigt die global klinische, wie sozioökonomische Bedeutung dieser Erkrankung an. Die diagnostischen Kriterien einer akuten Pankreatitis sind: akut einsetzende und anhaltende deutliche epigastrische/abdominelle, häufig in den Rücken ausstrahlende Schmerzen, eine mind. 3-fache Erhöhung von Lipase oder Amylase sowie eine charakteristische

Schnittbildgebung (2 von 3 Kriterien sollten erfüllt sein). Auch wenn der weitere Verlauf nicht gut vorauszusagen ist (z. B. durch den Ranson-Score), hat es sich doch bewährt, einige Parameter systematisch zu erfassen, die auf einen möglichen schweren Verlauf deuten, wie Alter < 55 J, Adipositas, Vorhandensein von Kriterien eines systemischen inflammatorischen Syndroms (SIRS), Zweiterkrankungen oder auch radiologische Zeichen (z. B. Lungenbeteiligung). Das erlaubt die rechtzeitige Verlegung des Patienten auf eine Überwachungseinheit/Intensivstation (Iannuzzi et al. 2022; Beyer et al. 2022). Häufigste Ursachen der akuten Pankreatitis sind: • Gallensteine • Alkoholabusus • Iatrogen – Post-ERCP-Pankreatitis/postoperativ – Medikamenteninduziert (cave: genetische Faktoren, Komorbidiäten oder Variationen des Lebensstils können zu unterschiedlicher Medikamentenverträglichkeit führen; i. d. R. eher milde Verläufe) Seltene Ursachen der akuten Pankreatitis sind: • Hypertriglyzeridämie, • Hyperkalzämie, • Infektionen (z. B. Mumps-Virus) • Traumata • Tumorbedingte Ausflussbahnobstruktion • Medikamente (selten, s. o.)

Bei bis zu 20 % der Patienten bleibt die Ursache auch nach ausführlicher Diagnostik unklar und der Terminus akute idiopathische Pankreatitis kann verwendet werden. Bevor eine akute Pankreatitis als idiopathisch klassifiziert wird, sollten biliäre Mikrokonkremente bzw. biliärer Sludge endosonographisch ausgeschlossen werden, da sich so rund 30 % der idiopathischen akuten Pankreatitiden als biliäre und damit monokausal behandelbare Ätiologie definieren lassen (Umans et al. 2023; Yadav et al. 2013; Gullo et al. 2002).

41.2. Pathophysiologie und Verlauf Cave ! Es gibt bisher keinen gut validierten Score/Verlaufsparameter, der den Verlauf einer akuten Pankreatitis bei Erstvorstellung vorhersagen könnte. Akute Pankreatitiden sollten stationär betreut werden.

Bereits 1896 wurde der Selbstverdau der Bauchspeicheldrüse durch Hans Chiari als pathophysiologisches Konzept der akuten Pankreatitis beschrieben, und dieses hat bis heute Gültigkeit. Die exakten molekularen Signaltransduktionswege, gerade der schweren Verläufe mit Multiorganversagen, sind bis heute Gegenstand der Forschung. Die organspezifischen Schutzmechanismen im Rahmen der Entzündungssituation sind nicht mehr ausreichend, um eine

verfrühte intrapankreatische Aktivierung der beteiligten Enzyme zu verhindern. Die Serinprotease Trypsin gilt als Taktgeber der pankreatitischen Signalkaskade und wird u. a. durch die lysosomale Protease Cathepsin B vorzeitig intrazellulär in den Azinuszellen aktiviert. Getrieben durch proinflammatorische Zytokine (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNFα), Komplementaktiverung oder verschiedene Zellschaden-assoziierte molekulare Strukturen (z. B. freie DNA) entwickelt sich die lokale akute Entzündung zu einer systemischen Erkrankung mit Schock und Organversagen. Cave ! Auf dem Boden einer primär lokal sterilen Infektion kann es, getriggert durch proinflammatorische Signalkaskaden, zu einer systemischen Entzündungsreaktion mit persisitierendem Multiorganversagen kommen. ! Definition des Schweregrads gemäß der revidierten Atlanta-Klassifikation: 1. Leichte akute Pankreatitis: keine lokalen (z. B. Nekrosen) oder systemischen Komplikationen 2. Moderate akute Pankreatitis: lokale oder systemische Komplikationen, aber Organversagen, welches < 48 h anhält 3. Schwere akute Pankreatitis: (Multi-)Organversagen > 48 h

Die pathophysiologisch wesentlichen Prozesse – Autodigestion, SIRS und bakterielle Superinfektion mit der Folge einer Sepsis – sind eng mit der Entwicklung von Pankreasparenchymnekrosen assoziiert. Todesfälle treten deshalb in erster Linie bei Patienten mit nekrotisierender Pankreatitis (20–30 %), selten dagegen bei interstitieller Pankreatitis (0–2 %) auf (Chiari 1896; Bettac et al. 2017; Sendler et al. 2013 u. 2018; Shah et al. 2018).

41.3. Konservative Therapie der akuten Pankreatitis 41.3.1. Kausale Therapie ERCP und Papillotomie bei biliärer Pankreatitis und Choledocholithiasis Als Faustregel gilt Bei einer akuten Pankreatitis nicht biliärer Genese ist die ERCP nicht indiziert. Bei Patienten mit biliärer Pankreatitis kann eine ERCP indiziert sein, diese erfolgt dann mit therapeutischer Zielsetzung, d. h. einer Papillotomie mit Steinentfernung aus dem D. choledochus bzw. einem eingeklemmten Papillenstein (keine diagnostische ERCP!)

Da ERCP und Papillotomie nicht unerhebliche Risiken bergen, sollte bei Zweifeln am Vorliegen von Gallengangssteinen eine

Endosonographie der Gallenwege durchgeführt werden, um Gallengangssteine mit ausreichender Sicherheit nachzuweisen bzw. auszuschließen. • Der Nutzen einer sofortigen, d. h. Notfall-ERCP mit Papillotomie und Steinextraktion ist bei akuter biliärer Pankreatitis bislang nicht sicher belegt. Unstrittig ist, dass bei einer interstitiell-ödematösen Pankreatitis biliärer Genese eine Notfall-ERCP den Krankheitsverlauf nicht verbessern kann, wenn keine gleichzeitige Cholangitis (Fieber, extrahepatische Cholestase, epigastrische Schmerzen) vorliegt. Unklar ist, ob dieser Eingriff bei schweren Verläufen die Letalität senkt. Die bislang vorliegenden Studien können dies nicht belegen. Liegt eine Cholangitis vor, so erfolgt die ERCP zur interventionellen Behandlung der Cholangitis. • Eine elektive ERCP (> 48 h nach Aufnahme) mit dem Ziel der Papillotomie und Konkrementextraktion ist indiziert, wenn bei biliärer Pankreatitis sonographisch oder endosonographisch der V. a. persistierende Gallengangssteine und/oder Sludge/Mikrolithiasis besteht. • Nach Abklingen des Entzündungsschubs besteht ein wesentliches Behandlungsziel in einer Verhinderung der häufigen Pankreatitisrezidive. Deshalb sollte bei bestätigter Cholezystolithiasis nach Abklingen der akuten Pankreatitis die sekundärprophylaktische Cholezystektomie erfolgen: bei der milden akuten Pankreatitis möglichst innerhalb von 7 d nach Abklingen der

Symptomatik, bei den schweren Panktreatitiden erst nach Stabiliserung des Krankheitsbildes. Bei Patienten, für die die Operation aufgrund erheblicher Komorbidität und/oder fortgeschrittenen Alters zu riskant erscheint, stellt die sekundärprophylaktische ERCP mit Papillotomie eine Alternative dar (Schepers et al. 2020; Fogel, Sherman 2014; Tse et al. 2012). Dabei muss die Möglichkeit späterer Cholezystitiden dann in Kauf genommen werden.

41.3.2. Symptomatische Therapie Schmerzmanagement Schmerzen sind ein Leitsymptom der akuten Pankreatitis. Ihre Behandlung erfolgt nach dem WHO-Stufenschema. Bisher konnte keine Studie die Überlegenheit eines Wirkstoffs/einer Wirkstoffklasse aufzeigen. • Nichtopioidanalgetika (z. B. Paracetamol, Metamizol) finden bei leichten bis mittelschweren Schmerzen Verwendung. • Bei Nichtansprechen dieser Therapie muss der Einsatz von Opioiden wie Tramadol, Piritramid, oder Buprenorphin erfolgen. Es gibt keinen Beleg dafür, dass die bekannte tonussteigernde Wirkung der Opiate am Sphincter Oddi zu einer Verschlechterung der akuten Pankreatitis führt. Der restriktive Einsatz der Opiate bei akuter Pankreatitis ist deshalb obsolet. Jedoch sollte bei auftretender Ileussymptomatik im Rahmen einer Pankreatitis auf weitere

Hochdosis-Opiatgaben verzichtet werden (Besselink et al. 2013; Gülen et al. 2016). ! Bei nicht beherrschbaren Schmerzen kann eine Therapie mit Lokalanästhetika über einen Periduralkatheter erfolgen. In diesem Fall kann eine intensivmedizinische Überwachung notwendig sein. Steuerung der Volumengabe Die Volumentherapie stellt das Behandler-Team vor eine komplexe Aufgabe. Gesichert ist bisher, dass Patienten mit einem milden Verlauf weniger Flüssigkeit benötigen, als Patienten mit einem schweren Verlauf und Organversagen. Prospektiv konnte ergänzend gezeigt werden, dass Patienten, die eine inadäquate Menge Flüssigkeit erhalten, vermehrt Komplikationen (z. B. nekrotisierende Verläufe, Volumenüberladung) entwickeln. • Eine unkalkulierte Applikation sowohl von zu viel als auch zu wenig Flüssigkeit erhöht das Mortalitätsrisiko. Eine initiale Volumentherapie (isotone Koschsalzlösung oder RingerLaktat) mit 200–250 ml/h, scheint unter Berücksichtigung von entsprechenden Vorerkrankungen, bis zum Start einer individualisierten, zielgerichteten Therapie sinnhaft. Eine Bolusgabe von 20 ml/kg KG, gefolgt von einer Volumenlaufrate von 3 ml/kg KG/h ist bei fehlendem verbessertem klinischem Outcome mit einer höheren Rate an Volumenüberladungen assoziiert, verglichen mit einer moderaten Volumengabe von 1,5 ml/kg KG/h nach erfolgtem

Bolus von 10 ml/kg KG. Die Gabe von Ringer-Laktat ist der Therapie mit isotoner Kochsalzlösung dabei überlegen. • Bei Elektrolytmangel (Kalium, Kalzium) muss ein i. v. Ausgleich erfolgen, wobei die Kalziumsubstitution erst bei einem Abfall des albuminkorrigierten Kalziumwerts < 1 mmol/l erfolgen sollte. Alternativ wird das ionisierte Kalzium betrachtet. • Als klinische Landmarken einer situativ adäquaten Volumensubstitution gelten eine Herzfrequenz von < 120/Min. unter optimaler analgetischer Therapie, ein mittlerer arterieller Blutdruck von 65–85 mmHg und eine Diurese von > 0,5 ml/kg/h bei einem Hämatokritwert von 35–44 % (de Madaria et al. 2022 u. 2014; Brown et al. 2002; Wall et al. 2011). Cave ! Bei der akuten Pankreatitis kann sich aufgrund der oft massiven peripankreatischen Exsudation eine Hypovolämie bis zum Kreislaufschock entwickeln. Die unverzügliche Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten ist deshalb für die Prognose entscheidend.

Ernährung In den letzten Jahren hat ein Paradigmenwechsel stattgefunden, weg von einer absoluten Nahrungskarenz, hin zu einer individuell

adaptierten (sofern möglich) enteralen Ernährung. Randomisierte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass eine enterale Ernährung sowohl die Rate an nekrotischen bzw. peripankreatisch nekrotisch verlaufenden als auch mit Multiorganversagen einhergehenden akuten Pankreatitiden senkt. Multizentrisch prospektiv konnte jedoch ebenfalls gezeigt werden, dass eine sofortige enterale Nahrungsaufnahme über eine nasogastrale Sonde mit Blick auf mögliche Komplikationen (z. B. Infektionen) keinen entscheidenden Einfluss auf den Verlauf der Pankreatitis gegenüber einer sofortigen oralen Nahrungsaufnahme hat (Crockett et al. 2018; Windsor et al. 1998; Lankisch et al. 2015; Bakker et al. 2014). Als Faustregel gilt Bisher erwies sich in prospektiven Studien keine der verschiedenen enteralen Ernährungsformen in der Pankreatitis-Therapie als überlegen, jedoch senkt eine frühe enterale Ernährung die Rate an Infektionen.

41.4. Komplikationen im Rahmen der akuten Pankreatitis 41.4.1. Lokale Komplikationen Pseudozysten: Reine Pseuodzysten bei akuter Pankreatitis sind selten (siehe revidierte Atlanta-Klassifikation). Aufgrund ihrer hohen spontanen Rückbildungsrate sollte primär abgewartet werden. Eine Drainage ist nur dann erforderlich, wenn die Pseudozysten Komplikationen – Schmerzen, Pseudozysteninfektion, Obstruktion

umliegender Organe oder Blutungen – verursachen. Eine asymptomatische Pseudozyste kann behandelt werden, wenn sie > 12 Wo. persistiert und > 4 cm ist. Pankreasnekrosen: • Man unterscheidet nach revidierter Atlanta-Klassifikation den frühen (peri-)pankreatischen nekrotischen Verhalt (Acute Necrotic Collection, ANC) und die im Verlauf daraus entstehende organisierte Nekrose mit Kapselbildung (Walled-off Pancreatic Necrosis, WOPN). Auch hier kommt es in bis zu 50 % der Fälle zu einer spontanen Rückbildung. Bei Symptomen oder Superinfektion ist zunächst ein konservativer Therapieversuch mittels Antibiotikatherapie indiziert. Nur bei fehlender Besserung ist eine Intervention sinnvoll. Das Vorgehen richtet sich nach der Lokalisation und Ausdehnung der Nekrosen, die mittels 3-phasischem CT diagnostiziert werden. Eine Nekrosendrainage oder Nekrosektomie kann sowohl lageabhängig transgastral/transduodenal endoskopisch als auch perkutan durchgeführt werden. Im Falle einer infizierten Pankreasnekrose konnte eine sofortige (< 24 h) endoskopische Drainageanlage keinen Vorteil bezüglich Mortalität gegenüber einer Drainagenanlage im Stadium der abgekapselten Nekrose (WOPN) zeigen. Wenn nach minimalinvasiver interventioneller Therapie keine Besserung eintritt, kann im Sinne eines Step-up-Approaches eine operative Nekrosektomie erfolgen. Dieser Therapiealgorithmus basiert auf den Daten einer multizentrisch angelegten holländischen Studie, die keinen

Unterschied hinsichtlich der Mortalität zwischen endoskopischem vs. minimalinvasivem chirurgischem Vorgehen gefunden hat, jedoch im chirurgischen Studienarm vermehrt pankreatische Fistelbildungen und prolongierte Krankenhausaufenthalte detektierte (van Brunschot et al. 2018, Boxhoorn et al. 2021). • Eine prophylaktische antibiotische Therapie wird im Stadium der sterilen Nekrose nicht empfohlen. Gelingt jedoch ein mikrobieller Keimnachweis im Blut oder ergibt sich eine laborchemische oder bildmorphologische Infektevidenz, wird der antibiotische Einsatz angeraten. Pankreasfisteln/pankreatogener Aszites: Pankreasfisteln werden immer, ein pankreatogener Aszites häufig durch eine Ruptur des Pankreasgangsystems verursacht. • Endoskopisch kann bei günstiger Anatomie durch Einlage eines Stents in den Gang eine Überbrückung der Leckage bis zur Abheilung der Ruptur erreicht werden. • Bisweilen (etwa 30 %) ist eine operative Sanierung/Resektion notwendig. Gastrointestinale Blutung: Meist aus dem Antrum bzw. dem Duodenum kommende Blutungen (die Genese scheint ein Zusammenspiel von Stressreaktion und übergreifender Inflammationsreaktion zu sein). Cave Extraintestinale Blutung

Blutungen aufgrund einer Gefäßarrosion, z. B. A. lienalis, durch die Pankreasnekrose oder aufgrund der Ruptur einer Pseudozyste sind lebensbedrohlich und erfordern die sofortige radiologische Intervention. In der Regel lässt sich eine Operation mittels angiographisch gesteuertem Coiling des blutenden Gefäßes/Aneurysmas vermeiden.

Wichtig für die Praxis • Die akute Pankreatitis kann zu Schmerzen, extremen Volumenverschiebungen mit lokalen und systemischen Komplikationen führen. • Die akute Pankreatitis sollte stationär behandelt werden. • Nichtopioidanalgetika sind die Schmerzmittel der ersten Wahl. • Protrahiert komplikative Verläufe mit Multiorganversagen sind möglich. • Alkohol- und Nikotinkarenz sowie die Therapie von Gallensteinen (➤ Kap. 66) sind entscheidende Faktoren einer erfolgreichen Rezidivprophylaxe. • Nach schweren oder komplikativen Verläufen muss auf eine exokrine oder endokrine Organdysfunktion geachtet werden. • Steht die Diagnose „idiopathische akute Pankreatitis“, so sollte nach 6–12 Wo. eine kurzfristige Verlaufsbildgebung im Postakutstadium zum Karzinomausschluss erfolgen.

• Bei biliärer Pankreatitis sollte bei milder Pankreatitis im Index-Aufenthalt, bei komplikativem Verlauf im Intervall eine Cholezystektomie erfolgen.

Literatur Bakker OJ, van Brunschot S, van Santvoort HC et al.: Dutch Pancreatitis Study Group. Early versus on-demand nasoenteric tube feeding in acute pancreatitis. N Engl J Med 371(21) (2014) 1983–1993. Bettac L, Denk S, Seufferlein T, Huber-Lang M: Complement in Pancreatic Disease-Perpetrator or Savior? Front Immunol 8 (2017) 15. Beyer G, Hoffmeister A, Michl P et al.: S3-Leitlinie Pankreatitis – Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) – September 2021 – AWMF Registernummer 021-003. Z Gastroenterol Mar;60(3) (2022) 419–521. https://register.awmf.org/assets/guidelines/021003l_S3_Pankreatitis_2022-04_01.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023). Boxhoorn L, van Dijk SM, van Grinsven J et al.: Immediate versus postponed intervention for infected necrotizing pancreatitis. N Engl J Med 385 (2021) 1372–1381. Brown A, Baillargeon JD, Hughes MD, Banks PA: Can fluid resuscitation prevent pancreatic necrosis in severe acute

pancreatitis? Pancreatology 2(2) (2002) 104–107. Chiari H: Über die Selbstverdauung des menschlichen Pankreas. Z Heilkd 17 (1896) 69–96. Crockett SD, Wani S, Gardner TB et al.: American Gastroenterological Association Institute Clinical Guidelines Committee. American Gastroenterological Association Institute Guideline on Initial Management of Acute Pancreatitis. Gastroenterology 154(4) (2018) 1096–1101. de Madaria E, Banks PA, Moya-Hoyo N et al.: Early factors associated with fluid sequestration and outcomes of patients with acute pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 12(6) (2014) 997–1002. de-Madaria E, Buxbaum JL, Maisonneuve P et al.: Aggressive or Moderate Fluid Resuscitation in Acute Pancreatitis. N Engl J Med 387(11) (2022) 989–1000. Fogel EL, Sherman S: ERCP for gallstone pancreatitis. N Engl J Med 370(20) (2014) 1956. Gülen B, Dur A, Serinken M et al.: Pain treatment in patients with acute pancreatitis: A randomized controlled trial. Turk J Gastroenterol 27(2) (2016) 192–196. Gullo L, Migliori M, Oláh A et al.: Acute pancreatitis in five European countries: etiology and mortality. Pancreas 24(3) (2002) 223–227. Iannuzzi JP, King JA, Leong JH et al.: Global Incidence of Acute Pancreatitis Is Increasing Over Time: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 162(1) (2022) 122–134.

Lankisch PG, Apte M, Banks PA: Acute pancreatitis. Lancet 386(9988) (2015) 85–96. Sendler M, Dummer A, Weiss FU et al.: Tumour necrosis factor α secretion induces protease activation and acinar cell necrosis in acute experimental pancreatitis in mice. Gut 62(3) (2013) 430–439. Sendler M, Weiss FU, Golchert J et al.: Cathepsin B-mediated activation of trypsinogen in endocytosing macrophages increases severity of pancreatitis in mice. Gastroenterology 154(3) (2018) 704–718. e10. 15. Schepers NJ, Hallensleben NDL, Besselink MG et al.: Urgent endoscopic retrograde cholangiopancreatography with sphincterotomy versus conservative treatment in predicted severe acute gallstone pancreatitis (APEC): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 396(10245) (2020) 167– 176. Shah AP, Mourad MM, Bramhall SR: Acute pancreatitis: current perspectives on diagnosis and management. J Inflamm Res 11 (2018) 77–85. Tse F, Yuan Y: Early routine endoscopic retrograde cholangiopancreatography strategy versus early conservative management strategy in acute gallstone pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev (5) (2012) CD009779. Umans DS, Timmerhuis HC, Anten MGF et al.: Prospective multicentre study of indications for surgery in patients with idiopathic acute pancreatitis following endoscopic ultrasonography (PICUS). Br J Surg. Oct 9 (2023 ) znad31.

van Brunschot S, van Grinsven J, van Santvoort HC et al.: Endoscopic or surgical step-up approach for infected necrotising pancreatitis: a multicentre randomised trial. Lancet 391(10115) (2018) 51–58. Wall I, Badalov N, Baradarian R et al.: Decreased mortality in acute pancreatitis related to early aggressive hydration. Pancreas 40(4) (2011) 547–550. Windsor AC, Kanwar S, Li AG et al.: Compared with parenteral nutrition, enteral feeding attenuates the acute phase response and improves disease severity in acute pancreatitis. Gut 42(3) (1998) 431–435. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines: IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology 13(4 Suppl 2) (2013) e1–15. Yadav D, Lowenfels AB: The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer. Gastroenterology 144 (2013) 1252e61.

Kapitel 42: Chronische Pankreatitis Simon Sirtl, Georg Beyer und Julia Mayerle

42.1 Epidemiologie und Ätiologie  42.1.1 Pathophysiologie, Klinik und Verlauf  42.2 Diagnostik  42.3 Konservative Therapie der chronischen Pankreatitis  42.3.1 Schmerztherapie  42.3.2 Exokrine Insuffizienz  42.3.3 Endokrine Insuffizienz  42.3.4 Operation vs. interventionelle Endoskopie  42.3.5 Systemische Komplikation – Pankreaskarzinom 

42.3.6 COPP – Prognosescore für die chronische Pankreatitis 

Kernaussagen • Die chronische Pankreatitis wird in der Mehrzahl der Fälle durch Alkoholabusus ausgelöst. Auch alleiniger Nikotinabusus kann eine chronische Pankreatitis auslösen. • Genmutation im Trypsinogen-Gen führen bei autosomaldominantem Erbgang zu einer chronischen Pankreatitis. Weitere genetische Varianten, meist in Genen die für das Protease-/Antiproteasegleichgewicht codieren, stellen – mit oder ohne gleichzeitigem Alkoholabusus – einen weiteren Risikofaktor dar. • Im Mittelpunkt der Therapie der chronischen Pankreatitis stehen die Schmerzbehandlung, Alkohol- und Nikotinkarenz, Behandlung der Organinsuffizienz und Therapie der lokalen Komplikationen. • Bei der chronischen Pankreatitis führen die Schmerzen (und die dadurch bedingte verminderte Nahrungsaufnahme) sowie die exokrine und die endokrine Pankreasinsuffizienz zu einer oft erheblichen Gewichtsabnahme und Einschränkung der Lebensqualität und verkürzten Lebenserwartung. • Die exokrine Pankreasinsuffizienz ist eine häufige Komplikation und sowohl mit nahrungsabhängigen Symptomen als auch mit Mangelernährung (u. a. fettlösliche

Vitamine) und Gewichtsverlust assoziiert. Hier muss v. a. die mögliche Entstehung einer Osteoporose bedacht werden.

42.1. Epidemiologie und Ätiologie Die Inzidenz beträgt ca. 4–5 Fälle/J./100.000 Einwohner (Yadav et al. 2011). Die Prävalenz zwischen 13 und 52 Fälle/100.000 Einwohner (Dominguez-Munoz et al. 2014). Bei 30–60 % der Patienten mit einer chronischen Pankreatitis ist Alkoholabusus die Ursache der Erkrankung (♂ > ♀). Eine äthyltoxische Genese ist dann wahrscheinlich, wenn ein durchschnittlicher Alkoholkonsum > 40–80 g Alkohol/d über einen Zeitraum von 6–12 J. bestand, eine Alkoholabhängigkeit im Zusammenhang mit der chronischen Pankreatitis diagnostiziert wurde oder die Symptome direkt mit Alkoholkonsum korreliert werden können (Lin et al. 2014; Beyer et al. 2022). Seltene Ursachen (jeweils < 3 %) • Hyperparathyreoidismus (Hyperkalziämie). • Pankreasgangobstruktion (cave: Pankreaskarzinom!) • Wiederholt schwere Hypertriglyzeridämien. • Hereditäre Faktoren (z. B. PRSS1-, CPA1-, CTRC- oder SPINK1-Mutationen). Mutationen des CFTR-Gens (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), die nicht zum Vollbild einer Mukoviszidose (Cystic Fibrosis) führen, erhöhen das Risiko, eine chronische Pankreatitis zu entwickeln. Beim Vollbild einer Mukoviszidose kommt es

aufgrund der gestörten Sekretion der Pankreasgangepithelien (normalerweise wasser- und bikarbonatreiches Pankreassekret), eher zu einer Pankreasatrophie. • Autoimmunpankreatitis • Bei 9–60 % der Patienten bleibt die Ursache unklar (idiopathische bzw. sporadische Form). Mit Zunahme der genetischen Diagnostik und der Endosonographie sinkt die Rate der idiopathischen Pankreatitiden.

42.1.1. Pathophysiologie, Klinik und Verlauf Das pathophysiologische Konzept der chronischen Pankreatitis ist in vielen Punkten auf molekularer Ebene weiter Gegenstand aktueller Forschung. Als First Hit der Pankreatitisentstehung gilt auch im chronischen Entzündungsprozess weiter die intrapankreatische Proteasenaktivierung. Auf experimenteller Ebene konnte nachgewiesen werden, dass Alkohol und Tabak pankreatische Azinuszellen direkt schädigen und es zu einer Aktivierung pankreatischer Sternzellen und in der Konsequenz zur Organfibrosierung mit Gangstenosen kommt (Lugea et al. 2017; Xue et al. 2016; Lee et al. 2015). Leitsymptome der chronischen Pankreatitis: • Oberbauchschmerzen • Symptome der exokrinen und endokrinen Pankreasinsuffizienz • Postprandiale Schmerzen → verminderte Nahrungsaufnahme + exokrine/endokrine Pankreasinsuffizienz → oft erhebliche Gewichtsabnahme

Daneben kann die chronische Pankreatitis auch durch Ausbreitung des entzündlichen Prozesses, Entwicklung von Pseudozysten, Kalzifikationen oder Fibrosierung lokale Komplikationen unter Einschluss benachbarter Strukturen verursachen: • Stenosierung von D. choledochus oder Duodenum • Entwicklung einer Milzvenen- oder Pfortaderthrombose • Fisteln zur Pleura (Pleuraerguss) oder zum Kolon/Dünndarm (selten) • Parenchymkalzifikationen und Ausbildung meist verkalkter Gangkonkremente • Pseudozysten • Selten Pankreaskarzinom als Spätfolge (Lebenszeitrisiko max. 5 %) Leitsymptom Schmerz: 75 % der Patienten berichten über Schmerzen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Fast jeder Patient entwickelt jedoch Schmerzen (in unterschiedlichem Ausmaß) im Laufe der Zeit. Die Schmerzen im Rahmen der chronischen Pankreatitis sind meist multifaktorieller Genese. Grundsätzlich muss zwischen Schmerzursachen mit und ohne morphologisches Korrelat unterschieden werden (➤ Tab. 42.1). Diese Unterscheidung (unter Zuhilfenahme bildgebender Verfahren wie z. B. der Sonographie, Endosonographie, MRCP oder CT) ist wichtig, da morphologische Veränderungen als Schmerzursache u. U. interventionell (endoskopisch oder chirurgisch) spezifisch behandelt werden können (Drewes et al. 2017).

Tab. 42.1

Schmerzursachen bei chronischer Pankreatitis

Morphologische Veränderungen

Keine morphologischen Veränderungen

• Stenosen von Duodenum, D. choledochus o. Pankreasgängen • Pankreasgangsteine • Pankreaspseudozyste

• Erhöhter Sekretionsdruck im Gewebe • Meteorismus durch Maldigestion • Entzündliche Infiltration von sensiblen Nerven

Leitsymptom Pankreasinsuffizienz: Die Pankreasinsuffizienz wird durch die progrediente Zerstörung des Pankreasparenchyms infolge des chronischen Entzündungsprozesses bedingt. Exokrine Insuffizienz: Die exokrine Insuffizienz manifestiert sich in erster Linie als Störung der Fettverdauung (Steatorrhö), während die Kohlenhydrat- und Eiweißverdauung klinisch weniger beeinträchtigt sind. Dies wird auch erklärt durch die Säurelabilität der Lipase (die zum stärkeren Wirkungsverlust bei vermehrter duodenaler Azidität aufgrund der eingeschränkten Bikarbonatsekretion des Pankreas führt), dem schnelleren proteolytischen Abbau der Lipase und dem Fehlen wesentlicher kompensatorischer Enzymsysteme. Aufgrund der großen funktionellen Reservekapazität des Pankreas stellt sich eine substitutionsbedürftige Störung der Fettverdauung jedoch erst bei einem Verlust > 90 % des Drüsenparenchyms ein. Infolge einer

gestörten Fettverdauung kann es auch zu Resorptionsstörungen der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K kommen (Martinez-Moneo et al. 2016; Olesen et al. 2017; Stigliano et al. 2018). Endokrine Insuffizienz: Sie tritt später als die exokrine Insuffizienz auf. Die Prävalenzspanne beträgt zwischen 25 und 80 % innerhalb von 10–20 J. nach Zeitpunkt der Diagnosestellung. Ein erhöhtes Risiko hinsichtlich der Entstehung einer endokrinen Insuffizienz besteht bei weiter fortgesetztem Alkoholkonsum, Pankreasschwanzresektionen, Kalzifikationen oder einer bereits bestehenden exokrinen Insuffizienz (Bellin et al. 2017; Pan et al. 2016). Diabetes Mellitus Typ 3c: Funktionsstörungen der Pankreasinselzellen oder entzündungsbedingte Inselzellverluste führen zur Blutzuckerdysregulation. Bildmorphologische Pankreaspathologien, Anzeichen einer exokrinen Insuffizienz sowie ein Ausschluss eines Diabetes Mellitus Typ 1 führen zur Diagnosestellung. Als Faustregel gilt Primäres Ziel der Enzymsubstitution ist die Wiederherstellung der Fettverdauung. Primäres Ziel der Blutzuckerregulation ist die Vermeidung von Hypoglykämien, da die endogene Gegenregulation durch Glukagon fehlt.

42.2. Diagnostik

Endosonographie (nach Rosemont-Kriterien): hyperechogene Foci mit und ohne Schatten, honigwabenartige Lobulierung, Zysten, echodichte Septen, duktale Veränderungen (Steine im Gang, irregulärer Gang, erweiterte Nebengänge, erweiterter Hauptgang, echogene Begrenzung des Hauptgangs). Bei nicht eindeutiger Bildmorphologie sollten 2 von 3 Kriterien zur Diagnosestellung erfüllt sein: • Rezidivierende abdominelle Beschwerden • 2–3 × über der Norm erhöhte Lipase-/Amylasewerte • Elastase im Stuhl < 200 μg/g

42.3. Konservative Therapie der chronischen Pankreatitis Therapeutische Ziele sind die Behandlung • der Schmerzen (möglichst Schmerzfreiheit), • der Organinsuffizienz (Kompensation der exokrinen und endokrinen Insuffizienz) und • der lokalen und systemischen Komplikationen (z. B. Wiederherstellung Galleabfluss).

42.3.1. Schmerztherapie Als Faustregel gilt Da ein kausaler Therapieansatz fehlt, müssen alle supportiven Maßnahmen ausgeschöpft werden, um die Morbidität der Erkrankung zu vermindern. Eine bekannte Ursache sollte soweit

wie möglich behandelt/unterbrochen werden, um ein Fortschreiten der chronischen Entzündung zu beeinflussen.

Vor Behandlungsbeginn sollte durch bildgebende Diagnostik geklärt werden, ob morphologische Veränderungen am Pankreas oder an angrenzenden Organen als Schmerzursache nachweisbar und interventionell spezifisch (endoskopisch oder operativ) behandelbar sind. • Eine absolute Alkoholkarenz soll bei bis zu 50 % der Patienten zu einer Schmerzlinderung führen. Meteorismus trägt zu den abdominalen Schmerzen bei. Blähende Speisen sollten daher vermieden und häufigere, kleine Mahlzeiten statt der üblichen Hauptmahlzeiten eingenommen werden (Drewes et al. 2017). • Pankreasenzyme zur Schmerzbekämpfung, unter der Vorstellung, einen negativen Feedback-Mechanismus der Pankreassekretion unterbrechen zu können, sind nach aktuellem Kenntnisstand wirkungslos. • In der Regel muss eine Analgetikatherapie nach dem Stufenschema der WHO erfolgen: – Nichtopioidanalgetika (z. B. Paracetamol, Metamizol) stellen den Grundbaustein der Schmerztherapie dar. – Bei weiterhin unzureichender Wirkung werden zusätzlich zentral wirksame Analgetika wie Tramadol (z.  B. 100 mg ret. 2 ×/d) verabreicht. Hier tritt allerdings häufig Übelkeit als Nebenwirkung auf.

– Als dritte Therapiestufe kommen stark wirksame Opioide zum Einsatz. – Die zusätzliche Applikation von trizyklischen Antidepressiva/Antikonvulsiva (z. B. 150–600 mg Pregabalin als Tagesdosis) beeinflusst die Schmerzverarbeitung bei chronischen viszeralen oder chronischen neuropathischen Schmerzen günstig und reduziert den Opiatgebrauch (Gurusamy et al. 2016). Cave ! Die Compliance des Patienten hängt auch von gut eingestellten Opiatnebenwirkungen, z. B. Übelkeit oder Obstipation, ab. ! Morphologische Organveränderungen korrelieren nicht linear mit der Schmerzintensität.

• Dauerhaft analgetikapflichtige Schmerzen in Kombination mit morphologischen Organveränderungen sind eine Indikation zur Operation/Intervention. Für die obstruktive chronische Pankreatitis mit einer Gangdilatation auf mehr als 5 mm wird nach höchstens 6monatiger opiathaltiger Schmerzmedikation ohne klinische Besserung oder einer vorgeschalteten 3-monatigen endoskopische Therapie ohne Symptomlinderung, eine Operation empfohlen (Issa et al. 2020; Beyer et al. 2022).

• Bei fehlenden morphologischen Veränderungen oder Kontraindikationen für eine Operation/Intervention kann bei konservativ nicht beherrschbaren Schmerzen ggf. eine rückenmarknahe Blockade erwogen werden. Diese kann z. B. durch endosonographisch oder CT-gesteuerte Applikation von Lokalanästhetika und/oder absolutem Alkohol in das Ganglion coeliacum erfolgen.

42.3.2. Exokrine Insuffizienz Pankreasenzymsubstitution Die Indikation für die Enzymsubstitution bei exokriner Pankreasinsuffizienz ist gegeben: • bei einer Gewichtsabnahme > 5 %. • bei Steatorrhö und/oder einer Elastase < 200 μg/g im Stuhl. • wenn Diarrhöen bei chronischer Pankreatitis auftreten. • Subjektive Beschwerden wie Meteorismus und dyspeptische Beschwerden können einen Therapieversuch einer Enzymsubstitution rechtfertigen, wenn sichergestellt ist, dass ihnen eine chronische Pankreatitis zugrunde liegt. Dosierung und Darreichungsformen: Bei der Substitutionstherapie gilt die Grundregel, dass 40.000–50.000 Einheiten Lipase pro Hauptmahlzeit und die Hälfte dieser Dosis für die Zwischenmahlzeiten benötigt werden. Die Enzymdosis sollte bei jedem Patienten individuell angepasst werden (Schuetz et al. 2017; Stigliano et al. 2018; de la Iglesia et al. 2019). Alle verfügbaren

Lipase-Präparate unterscheiden sich nur in der Galenik, nicht jedoch im Wirkstoff. Cave ! Eine inadäquate Galenik stellt oft einen wesentlichen Grund für die Unwirksamkeit der Enzympräparate dar. Ein probatorischer Versuch mit Enzymdosisverdopplung und Säureblockern kann im Falle eines Nichtansprechens erfolgen.

Als Faustregel gilt Die exokrine Insuffizienz ist häufig assoziiert mit einer endokrinen Insuffizienz, Mangelernährung (inklusive fehlender Spurenelemente), Blähungen, Durchfällen und einem erhöhten Risiko für Osteoporose und kardiale Komplikationen.

42.3.3. Endokrine Insuffizienz Die endokrine Insuffizienz, der sog. Typ-3c-Diabetes, wird diätetisch und mit Insulin (oder Metformin bei milder Hyperglykämie mit einem HbA1c < 8 % und fehlenden Kontraindikationen) behandelt. Die Gefahr von Hypoglykämien ist beim pankreopriven Diabetes größer als bei anderen Diabetesformen, da neben dem Insulin auch das antagonistisch wirkende Hormon Glukagon fehlt oder vermindert ist. Vor diesem Hintergrund stellen die neueren SGLT2-

Inhibitoren eine attraktive Therapieform da. Hier fehlen klinische Studien. Die Blutzuckereinstellung darf daher nicht zu straff sein (Dominguez-Munoz et al. 2014). Diätetische Maßnahmen Als Faustregel gilt Eine absolute Alkohol- und Nikotinkarenz ist oft der einzige Behandlungsansatz; sie stehen an erster Stelle der diätetischen Empfehlungen.

Eine spezielle Pankreasschonkost gibt es nicht. Häufigere kleine Mahlzeiten werden aber oft besser vertragen als die üblichen Hauptmahlzeiten. In der Vergangenheit galt die Empfehlung einer frühzeitigen Reduzierung des Fettanteils in der Nahrung. Um aber bei den oft untergewichtigen Patienten das Körpergewicht halten oder steigern zu können, wird heute empfohlen, eher die Enzymsubstitution weiter zu steigern, sodass ausreichend Fett (70–100 g) mit der Nahrung aufgenommen werden kann. Außerdem kann bei unbefriedigender Wirksamkeit der Substitution mit Schweinepankreatin versucht werden, einen Teil des Nahrungsfettes durch mittelkettige Triglyzeride (Medium Chain Triglycerides, MCT) zu ersetzen, z. B. mit Ceres-Öl und -Margarine. Diese können vom Dünndarm ohne Lipasespaltung resorbiert werden. Erst wenn die Steatorrhö auch nach Ausschöpfung aller diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen persistiert, sollte das Nahrungsfett reduziert werden (Caliari et al. 1996).

Lokale Komplikationen Pseudozysten zeigen bei chronischer Pankreatitis, anders als bei der akuten Pankreatitis, seltener eine Rückbildungstendenz. Die Zyste kann je nach Lokalisation transgastral, transduodenal oder bei Anschluss an das Pankreasgangsystem transpapillär drainiert werden. Eine transkutane Drainage ist möglich, hat aber ein höheres Risiko einer Fistelbildung. Die Indikation zur Drainageanlage besteht bei • eindeutig auf die Zysten zu beziehende Symptomatik, z. B. Schmerzen, postprandiale Übelkeit. • Infektionsverdacht. • lokalen Verdrängungserscheinungen (Cholestase, Duodenalobstruktion). • oligosymptomatischer oder asymptomatischer Zyste mit Persistenz > 3 Mon. und einem Durchmesser > 4 cm. Die endoskopische Einlage von Doppel-Pigtail-Stents (Plastik) vom Magen aus genügt meist, um eine Linderung der Symptomlast erzielen zu können. Sie ist ausreichend bei Zysten mit einem soliden Anteil < 30 %. Alternativ können ummantelte Metallstents (fcLAMS) zur Zystdrainage verwendet werden. Hier muss ein endoskopisch erfahrenes Zentrum kontaktiert werden. Cave ! Eingeblutete Pseudozysten dürfen nicht endoskopisch drainiert werden, sondern bedürfen einer operativen Therapie vorzugsweise nach radiographischem Coiling.

Veränderungen des Pankreasgangs, wie Konkremente oder Strikturen, stellen grundsätzlich nur dann eine Behandlungsindikation dar, wenn sie als mögliche Schmerzursache in Betracht kommen. Kurzstreckige Strikturen des Pankreasgangs sprechen überwiegend gut auf die endoskopische Überbrückung mit einem Stent an. Der Stent muss allerdings in regelmäßigen Abständen gewechselt werden (Löhr et al 2017; Akshintala et al. 2014; Varadarajulu et al. 2008).

42.3.4. Operation vs. interventionelle Endoskopie Bisher gibt es keine universell gültigen Kriterien und die Entscheidung bezüglich Operation oder Endoskopie zur Behandlung morphologischer Veränderungen als möglicher Ursache von Symptomen wie Schmerzen oder auch Ikterus. Hier bedarf es eines patientenzentrierten und interdisziplinären Ansatzes. Vereinfacht kann für den primären Therapieansatz folgende Empfehlung gegeben werden: • Operativ: – Pankreaskopfkalzifikationen, distale Pankreasstenosen – Pankreasgangstenosen im Kopfbereich mit konsekutivem Gangaufstau (auch Gallengang) + opiatpflichtiger Schmerzsymptomatik • Endoskopisch: – Kurzstreckige Pankreasgangstenosen im Kopfbereich mit konsekutivem Gangaufstau, die einer Stenttherapie gut

zugänglich sind – Pankreaticolithiasis mit < 3 Konkrementen (± protektives Stenting). Konkrementfreiheit korreliert dabei mit besserer Schmerzkontrolle Endoskopisch eignen sich sowohl Plastik- als auch selbstexpandierende (vollummantelte) Metallstents (fcSEMS) zur Therapie. Chirurgisch kann je nach anatomischer und klinischer Konstellation eine (partielle) Pankreaskopfresektion erwogen werden, entweder durch duodenumerhaltende Verfahren (z. B. nach Beger) oder die klassische Kausch-Whipple-Operation. Als alternatives Therapieverfahren kann bei röntgenologisch sichtbaren Pankreasgangkonkrementen (v. a. bei nicht OP-fähigen Patienten) die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie oder eine endoskopische, pankreatoskopisch-assistierte elektrohydraulische Lithotrypsie angeboten werden und so in bis zu 80 % der Fälle eine Opiatreduktion erzielt werden (Beyer et al 2022; Cahen et al. 2007 u. 2011; Hao et al. 2019; Sauerbruch et al. 1992). Gegenstand aktueller Forschung ist, warum rund 40 % der Patienten hinsichtlich einer suffizienten Schmerztherapie dabei weder von einem operativen noch endoskopischen Ansatz profitieren (Issa et al. 2020).

42.3.5. Systemische Komplikation – Pankreaskarzinom Das Risiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms ist moderat erhöht. Nikotinabusus erschwert dabei als potenzieller Confounder (und individueller Risikofaktor) eine exakte Risikobewertung. Ein neu aufgetretener Diabetes mellitus sollte bei allen Patienten mit

einer chronischen Pankreatitis zu weiterer klinischer/bildmorphologischer Abklärung führen (Kirkegard et al. 2017; Hao et al. 2017).

42.3.6. COPP – Prognosescore für die chronische Pankreatitis Mit dem COPP-Score steht erstmals ein international validierter Score zur Prognoseabschätzung der chronischen Pankreatitis zur Verfügung. Der COPP-Score (COPP: Chronic Pancreatitis Prognosis Score) definiert 3 Stadien (COPPS A–C) anhand eines Punktesystems, zusammengesetzt aus Schmerzeinschätzung (NRS, Numeric Rating Scale), HbA1c, C-reaktivem Protein, Body-MassIndex und Thrombozytenzahl. Von Stadium A nach C aufsteigend kann so die Krankheitsschwere der Patienten, die Wahrscheinlichkeit einer Re-Hospitalisierung innerhalb der folgenden 12 Mon. sowie die Hospitalisierungsdauer abgeschätzt werden (Beyer et al. 2017; Maheshwari et al. 2022). Wichtig für die Praxis • Die chronische Pankreatitis kann zu Schmerzen, Gewichtsabnahme, Diabetes mellitus, lokalen und systemischen Komplikationen führen. • Alkohol- und Nikotinkarenz stellen die wichtigsten Maßnahmen der Prävention und der Beeinflussung des klinischen Verlaufs dar. • Nichtopioidanalgetika sind der Grundbaustein der Schmerztherapie.

• Die exokrine oder endokrine Pankreasinsuffizienz gilt es, früh zu erkennen und adäquat zu therapieren. • Bei Anhalt für Komplikationen ist eine Vorstellung beim Spezialisten anzuraten.

Literatur Akshintala VS, Saxena P, Zaheer A et al.: A comparative evaluation of outcomes of endoscopic versus percutaneous drainage for symptomatic pancreatic pseudocysts. Gastrointest Endosc 79(6) (2014) 921–928. quiz 83 e2, 83 e5. Bellin MD, Whitcomb DC, Abberbock J et al.: Patient and Disease Characteristics Associated With the Presence of Diabetes Mellitus in Adults With Chronic Pancreatitis in the United States. Am J Gastroenterol 112(9) (2017) 1457–1465. Beyer G, Hoffmeister A, Michl P et al.: S3-Leitlinie Pankreatitis – Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) – September 2021 – AWMF-Registernummer 021-003. Z Gastroenterol 60(3) (2022) 419–521. Beyer G, Mahajan UM, Budde C et al.: Development and Validation of a Chronic Pancreatitis Prognosis Score in 2 Independent Cohorts. Gastroenterology 153(6) (2017) 1544– 1554. Cahen DL, Gouma DJ, Laramée P et al.: Long-term outcomes of endoscopic vs surgical drainage of the pancreatic duct in

patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology 141(5) (2011) 1690–1695. Cahen DL, Gouma DJ, Nio Y et al.: Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N Engl J Med 356(7) (2007) 676–684. 929 97. Caliari S, Benini L, Sembenini C et al.: Medium-chain triglyceride absorption in patients with pancreatic insufficiency. Scand J Gastroenterol 31 (1996) 90–94. de la Iglesia D, Vallejo-Senra N, Lopez-Lopez A et al.: Pancreatic exocrine insufficiency and cardiovascular risk in patients with chronic pancreatitis: A prospective, longitudinal cohort study. J Gastroenterol Hepatol 34(1) (2019) 277–283. Dominguez-Munoz JE, Lucendo A, Carballo LF et al.: A Spanish multicenter study to estimate the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complications. Rev Esp Enferm Dig 106(4) (2014) 239–245. Drewes AM, Bouwense SAW, Campbell CM et al.: Guidelines for the understanding and management of pain in chronic pancreatitis. Pancreatology 17(5) (2017) 720–731. Gurusamy KS, Lusuku C, Davidson BR: Pregabalin for decreasing pancreatic pain in chronic pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev 2 (2016) Cd011522. Hao L, Liu Y, Wang T et al.: Extracorporeal shock wave lithotripsy is safe and effective for geriatric patients with chronic pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 34(2) (2019) 466–473.

Hao L, Zeng XP, Xin L et al.: Incidence of and risk factors for pancreatic cancer in chronic pancreatitis: A cohort of 1656 patients. Dig Liver Dis 49(11) (2017) 1249–1256. Issa Y, Kempeneers MA,Bruno MJ et al. Effect of early surgery vs endoscopy-first approach on pain in patients with chronic pancreatitis: The ESCAPE randomized clinical trial. JAMA 323 (2020) 237–247. Kirkegard J, Mortensen FV, Cronin-Fenton D: Chronic Pancreatitis and 1022 Pancreatic Cancer Risk: A Systematic Review and Meta -analysis. Am J Gastroenterol 112(9) (2017) 1366–1372. Lee AT, Xu Z, Pothula SP et al.: Alcohol and cigarette smoke components activate human pancreatic stellate cells: implications for the progression of chronic pancreatitis. Alcohol Clin Exp Res 39(11) (2015) 2123–2133. Lin Y, Tamakoshi A, Hayakawa T, Ogawa M, Ohno Y: Associations of alcohol drinking and nutrient intake with chronic pancreatitis: findings from a case -control study in Japan. Am J Gastroenterol 96(9) (2001) 2622–2627. Lohr JM, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J et al.: United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United European Gastroenterol J 5(2) (2017) 153–199. Lugea A, Gerloff A, Su HY et al.: The Combination of Alcohol and Cigarette Smoke Induces Endoplasmic Reticulum Stress and Cell Death in Pancreatic Acinar Cells. Gastroenterology 153(6) (2017) 1674–1686.

Martinez-Moneo E, Stigliano S, Hedstrom A et al.: Deficiency of fat-soluble vitamins in chronic pancreatitis: A systematic review and meta-analysis. Pancreatology 16(6) (2016) 988– 994. Maheshwari A, Patra PS, Ray S et al.: External validation of Chronic Pancreatitis Prognosis Score (COPPS): A prospective cohort study. Dig Liver Dis 54(5) (2022) 654–662. Olesen SS, Frandsen LK, Poulsen JL et al.: The prevalence of underweight is increased in chronic pancreatitis outpatients and associates with reduced life quality. Nutrition 43–44 (2017) 1–7. Pan J, Xin L, Wang D et al.: Risk Factors for Diabetes Mellitus in Chronic Pancreatitis. Medicine 95(14) (2016). Sauerbruch T, Holl J, Sackmann M, Paumgartner G: Extracorporeal lithotripsy of pancreatic stones in patients with chronic pancreatitis and pain: a prospective follow up study. Gut 33(7) (1992) 969–972. Schuetz P, Fehr R, Baechli V et al.: Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial. The Lancet 393(10188) (2019) 2312–2321. Shafiq N, Rana S, Bhasin D et al.: Pancreatic enzymes for chronic pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev (2009) CD006302 322. Stigliano S, Waldthaler A, Martinez-Moneo E et al.: Vitamins D and K as Factors Associated with Osteopathy in Chronic

Pancreatitis: A Prospective Multicentre Study (P-BONE Study). Clin Transl Gastroenterol 9(10) (2018) 197. Varadarajulu S, Christein JD, Tamhane A et al.: Prospective randomized trial comparing EUS and EGD for transmural drainage of pancreatic pseudocysts (with videos). Gastrointest Endosc 68(6) (2008) 1102–1111. Xue J, Zhao Q, Sharma V et al.: Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands in Cigarette Smoke Induce Production of Interleukin22 to Promote Pancreatic Fibrosis in Models of Chronic Pancreatitis. Gastroenterology 151(6) (2016) 1206–1217. Yadav D, Timmons L, Benson JT et al.: Incidence, preva lence, and survival of chronic pancreatitis: a population-based study. Am J Gastroenterol 106(12) (2011) 2192–2199.

Kapitel 43: Autoimmunpankreatitis Marlies Vornhülz, Julia Mayerle und Georg Beyer

43.1 Einteilung  43.2 Epidemiologie und Risikofaktoren  43.2.1 AIP Typ 1  43.2.2 AIP Typ 2  43.2.3 AIP Typ 3  43.3 Klinik und Diagnostik  43.4 Therapie 

Kernaussagen • Es handelt sich um eine seltene Erkrankung und einen Überbegriff für zwei distinkte Krankheitsbilder.

• Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das Pankreaskarzinom. • Die AIP Typ 1 ist Teil einer IgG4-assoziierten Multiorganerkrankung. • Die AIP Typ 2 ist eine auf das Pankreas begrenzte Erkrankung, aber häufig mit einer Colitis ulcerosa assoziiert. • Die AIP Typ 3, als neue Entität, wird durch CheckpointInhibitoren verursacht und nimmt an Bedeutung zu • Die AIP spricht i. d. R. auf Kortikosteroide an.

43.1. Einteilung Die Autoimmunpankreatitis ist eine Form der chronischen Pankreatitis. Histologisch lässt sie sich von anderen Formen der chronischen Pankreatitis unterscheiden. Merke Autoimmunpankreatitis ist der Überbegriff für drei distinkte Krankheitsbilder. In den letzten Jahren hat sich herauskristallisiert, dass es sich bei der Autoimmunpankreatitis (AIP) um drei voneinander zu unterscheidende Krankheitsbilder handelt. Im Expertenkonsens wurden diese als Typ 1 bzw. Typ 2 bezeichnet (histologisch entsprechend LPSP = lymphoplasmazelluläre sklerosierende Pankreatitis, IDCP = idiopathische duktozentrische Pankreatitis).

Darüber hinaus gibt es Patienten, deren Autoimmunpankreatitis in keine der beiden Subtypen eingeteilt werden kann (AIP-NOS, not otherwise specified; Beyer et al. 2021). Als neue Kategorie wird die AIP Typ 3 definiert, welche durch Behandlung mit CheckpointInhibitoren (CPI) verursacht wird und somit eine unerwünschte Arzneimittelwirkung darstellt (Sayed Ahmed et al. 2022).

43.2. Epidemiologie und Risikofaktoren Die Autoimmunpankreatitis ist eine seltene Erkrankung. Während in Asien fast nur Typ 1 auftritt, kommen in Europa sowie den USA Typ 1 und Typ 2 mit etwa gleicher Häufigkeit vor (Chari et al. 2010). Die genaue Prävalenz ist unklar, Schätzungen zufolge beträgt die Inzidenz in Deutschland weniger als 1/100.000 Einwohner (Schneider et al. 2017). Als Risikofaktoren für die Entwicklung der AIP Typ 1 gelten Tabakkonsum, Asbestexposition sowie eine atopische Diathese (Wallace et al. 2019). Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sollten Patienten an einem spezialisierten Zentrum behandelt werden.

43.2.1. AIP Typ 1 Die AIP Typ 1 ist üblicherweise Teil einer Multiorganerkrankung, welche mit einer IgG4-Erhöhung einhergeht (➤ Kap. 54). Serologisch können hier erhöhte Titer unspezifischer Autoimmunantikörper nachgewiesen werden. Eine IgG4-Erhöhung über dem 2-fachen Normwert ist bei passender Klinik hochsuggestiv für eine AIP (Shimosegawa et al. 2011). Histologisch zeichnet sich die AIP Typ 1 als eine lymphoplasmatische sklerosierende Pankreatitis ohne granulozytäre epitheliale Läsionen

aus. Sie wird daher auch als LPSP (Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis) bezeichnet. Es zeigt sich ein fibroinflammatorischer Prozess, welcher Pankreasgänge, Lobuli, Venen sowie DHC einbezieht. Es können multiple IgG4-positive Plasmazellen (> 10/HPF) histologisch nachgewiesen werden (Chari et al. 2010).

43.2.2. AIP Typ 2 Die AIP Typ 2 ist eine auf das Pankreas begrenzte Erkrankung. Es besteht eine Assoziation mit einer Colitis ulcerosa. Hier finden sich keine definitiven serologischen Autoimmunmarker. IgG4 ist nur in seltenen Fällen erhöht. Histologisch fallen bei der AIP Typ 2 granulozytäre epitheliale Läsionen auf. Es zeigt sich ein fibroinflammatorischer Prozess, welcher Pankreasgänge sowie den intrapankreatischen Gallgengang einbezieht, jedoch kaum in den Lobuli und Venen zu finden ist. Die AIP Typ 2 wird auch als IDCP (Idiopathic Duct-centric Pancreatitis) bezeichnet (Chari et al. 2010).

43.2.3. AIP Typ 3 Die AIP Typ 3 tritt als seltene Nebenwirkung von onkologischen Immuncheckpoint-Therapien auf. Der genaue Pathomechanismus ist derzeit noch unklar, wobei als Ursache CPI-induzierte T-Zellen diskutiert werden (Sayed Ahmed et al. 2022).

43.3. Klinik und Diagnostik Im Allgemeinen präsentiert sich die Autoimmunpankreatitis bei allen Typen wie eine chronische Pankreatitis. Es können diffuse, teils exazerbierende Bauchschmerzen auftreten. Die klinische

Symptomatik ist häufig milder als bei der chronischen Pankreatitis anderer Ätiologie. Eine akute Pankreatitis infolge einer AIP ist selten. Am häufigsten kommt es zu einem obstruktiven Ikterus mit einer diffusen Vergrößerung des Pankreaskopfes (➤ Abb. 43.1). Die AIP Typ 3 tritt in zwei Drittel der Fälle lediglich als asymptomatische Hyperlipasämie auf. Der wichtigste Hinweis ist die zeitliche Assoziation zu einer CPI-Gabe.

Abb. 43.1  MRT-Bildgebung einer Autoimmunpankreatitis. Es imponieren diffus flächige Hypervaskularisationen im anterioren Pankreaskopf sowie eine wurstartige Konfiguration des Pankreasparenchyms (Markierung). [P934]

Cave ! Bei der Autoimmunpankreatitis kommt es häufig zu einer Vergrößerung des Pankreaskopfes sowie einem obstruktiven

Ikterus, daher ist die Abgrenzung zum Pankreaskarzinom wichtig!

Die Diagnostik der AIP ist komplex und sollte immer an einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Aufgrund der ähnlichen klinischen Symptomatik ist die Voraussetzung für die Diagnose einer AIP der Ausschluss eines Pankreaskarzinoms. Goldstandard ist die diagnostische Histologie, die mittels Feinnadelbiopsie des Pankreas oder alternativ Papillenbiopsie gewonnen werden kann. Eine Diagnosestellung kann anhand der ICDC-Kriterien erfolgen (Shimosegawa et al. 2011), die eine Zusammenschau folgender Charakteristika berücksichtigen: • Typische Bildgebung des Pankreasparenchyms • Typische Bildgebung des Pankreasgangs • Beteiligung anderer Organe • Diagnostische Histologie • Therapieansprechen auf Steroide Die AIP-Typen zeigen im klinischen Bild jedoch auch wichtige Unterschiede. Als Faustregel gilt Die AIP Typ 1 betrifft eher ältere Männer, die AIP Typ 2 betrifft eher jüngere Frauen.

Die AIP Typ 1 involviert i. d. R. weitere Organe, wobei die häufigste weitere gastrointestinale Manifestation die Autoimmuncholangitis (AIC) darstellt. Darüber hinaus können z. B. eine Sialadenitis, eine retroperitoneale Fibrose sowie eine interstitielle Nephritis auftreten. Während die AIP Typ 1 eher ältere Männer betrifft, tritt die AIP Typ 2 in etwas jüngerem Alter und in einem Drittel der Fälle bei Frauen auf. Ein Rezidiv ist bei der AIP Typ 1 häufig, bei der AIP Typ 2 jedoch sehr selten (➤ Tab. 43.1).

Tab. 43.1

AIP Typ 1 – AIP Typ 2

Charakteristika

AIP Typ 1

AIP Typ 2

Durchschnittsalter

ca. 60 J.

ca. Mitte 40

Geschlechterverteilung

Fast ausschließlich Männer

30 % Frauen

Serum-IgG4

Meist erhöht

Selten erhöht

Histologie

Lymphoplasmazelluläre sklerosierende Pankreatitis (LPSP)

Idiopathische gangzentrierte chronische Pankreatitis (IDCP)

Beteiligung anderer Organe

Oft Autoimmuncholangitis, Sialadenitis, retroperitoneale Fibrose, interstitielle Nephritis

Assoziation mit Colitis ulcerosa

Rezidiv

Häufig

Selten

43.4. Therapie Bei bis zu 75 % der Patienten kann es zu einer spontanen Besserung ohne Intervention kommen. Daher kann Watchful Waiting bei asymptomatischen Patienten angemessen sein. Eine Therapie bei asymptomatischen Patienten ist nur bei sehr hohem IgG4, fokaler Pankreasvergrößerung oder Pankreasinsuffizienz indiziert. Ebenso

sollte bei Symptomen wie Schmerzen oder Ikterus immer eine Therapie erfolgen (➤ Abb. 43.2; Okazaki et al. 2017)

Abb. 43.2  Therapiealgorithmus der Autoimmunpankreatitis (modifiziert von Okazaki et al. 2017) [H182-001, L231]

Die Therapie der ersten Wahl bei autoimmuner Pankreatitis sind körpergewichtsadaptierte orale Steroide (0,6–1 mg/kg KG) über 4 Wo. (Beyer et al. 2021). Danach sollten die Steroide über 2 Mon. langsam ausgeschlichen werden. 2–4 Wo. nach Beginn der Therapie sollte unbedingt eine erneute Bildgebung erfolgen, um das Therapieansprechen objektiv beurteilen zu können. Falls ein Verschlussikterus ohne Cholangitis besteht, ist eine Besserung durch Steroide zu erwarten und daher keine ERCP zur Gallengangdrainage notwendig. Merke Die Erstlinientherapie bei AIP sind Steroide. Bei asymptomatischen Patienten sollte nicht sofort therapiert werden. Lediglich bei der AIP Typ 3 ist der Stellenwert von Steroiden im Kontext onkologisch fortgeschrittener und damit immunsupprimierter Patienten noch unklar, wobei eine probatorische Therapie mit Steroiden i. d. R. dennoch erfolgt (Sayed Ahmed et al. 2022). Bei der AIP Typ 2 kommt es fast nie zu Rezidiven, daher wird bei dieser Form keine Erhaltungstherapie empfohlen. Hingegen kommt es bei der AIP Typ 1 bei einem relevanten Anteil der Patienten zu einem Rezidiv. Dabei gibt es derzeit noch keine sichere Prognoseeinschätzung, welche Patienten ein Rezidiv entwickeln werden. Eine Erhaltungstherapie mit niedrig dosierten Steroiden (z.  B. 5 mg/d) über 3 J. (Masamune et al. 2017) sowie eine

Erhaltungstherapie mit Rituximab können das Rezidivrisiko deutlich senken (Beyer et al. 2021). Sollten Kontraindikationen gegen Steroide (Cushing-Syndrom, arterielle Hypertonie, unkontrollierter Diabetes) bestehen, kann alternativ eine Therapie mit Rituximab versucht werden. Der CD20Antikörper ist insbesondere bei Typ 1 hochwirksam, jedoch kommt es häufig zum Rezidiv, sobald die Therapie beendet wird (Ebbo et al. 2017). Andere immunmodulierende Substanzen wurden getestet, jedoch zeigt keine der Substanzen einen ebenso überzeugenden Effekt wie Steroide (Okazaki et al. 2017). Azathioprin, welches in der Vergangenheit probatorisch angewandt wurde, hat ebenso keinen Stellenwert. Falls es zu einem Rezidiv kommt, sollte erneut ein Steroidstoß begonnen werden. Auch im Rezidiv kann hierdurch eine exzellente (> 98 %) Remissionsrate erzielt werden. Alternativ stellt Rituximab eine Zweitlinienoption dar (Soliman et al. 2019). Sollte die Erkrankung medikamentös therapierefraktär sein, muss eine chirurgische Resektion diskutiert werden, insbesondere bei fokalem Befall. Wichtig für die Praxis • Die AIP ist eine seltene Erkrankung, Patienten sollten daher immer zusammen mit einem spezialisierten Pankreaszentrum betreut werden. • Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das Pankreaskarzinom. • Die Erstlinientherapie der AIP sind Kortikosteroide.

Literatur Beyer G, Hoffmeister A, Michl P et al.: S3-Leitlinie Pankreatitis. Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS) (2021). Chari ST, Kloeppel G, Zhang L et al.: Histopathologic and clinical subtypes of autoimmune pancreatitis: the honolulu consensus document. Pancreatology 10(6) (2010) 664–672. doi:10.1159/000318809. Ebbo M, Grados A, Samson M et al.: Long-term efficacy and safety of rituximab in IgG4-related disease: Data from a French nationwide study of thirty-three patients. PLoS One 12(9) (2017). doi:10.1371/journal.pone.0183844. Masamune A, Nishimori I, Kikuta K et al.: Randomised controlled trial of long-term maintenance corticosteroid therapy in patients with autoimmune pancreatitis. Gut 66(3) (2017) 487–494. doi:10.1136/gutjnl-2016-312049. Okazaki K, Chari ST, Frulloni L et al.: International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis. Pancreatology 17(1) (2017) 1–6. doi:10.1016/j.pan.2016.12.003. Sayed Ahmed A, Abreo M, Thomas A, Chari ST: Type 3 autoimmune pancreatitis (immune checkpoint inhibitorinduced pancreatitis). Curr Opin Gastroenterol 38(5) (2022): 516–520.

Schneider A, Michaely H, Weiss C et al.: Prevalence and Incidence of Autoimmune Pancreatitis in the Population Living in the Southwest of Germany. Digestion 96(4) (2017) 187–198. doi:10.1159/000479316. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L et al.: International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 40(3) (2011) 352–358. doi:10.1097/MPA.0b013e3182142fd2. Soliman H, Vullierme MP, Maire F et al.: Risk factors and treatment of relapses in autoimmune pancreatitis: Rituximab is safe and effective. United European Gastroenterol J 2019; 7: 1073–1083 Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA et al.: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international crosssectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3) (2019) 406–412. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603.

Kapitel 44: Pankreaskarzinom und zystische Neoplasien im Pankreas Angelika Kestler und Thomas Seufferlein

44.1 Pankreaskarzinom  44.1.1 Vorbemerkungen  44.1.2 Ätiologie, Diagnostik, Klinik  44.1.3 Therapiestratifizierung und Diagnostik  44.1.4 Resektables Pankreaskarzinom  44.1.5 Borderline/grenzwertig resektables Pankreaskarzinom  44.1.6 Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom  44.1.7 Metastasiertes Pankreaskarzinom  44.1.8 Komplikationen durch Tumorprogress  44.1.9 Supportive Therapiemaßnahmen  44.1.10 Nachsorge  44.2 Zystische Neoplasien im Pankreas 

44.2.1 Vorbemerkung  44.2.2 Diagnostik  44.2.3 Seröse zystische Neoplasie  44.2.4 Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN)  44.2.5 Muzinöse zystische Neoplasie  44.2.6 Solide pseudopapilläre Neoplasien (SPN)  44.2.7 Zystische pankreatische neuroendokrine Neoplasien (PNEN)  44.2.8 Nicht eindeutig zugeordnete Pankreaszysten 

Kernaussagen • Das Pankreaskarzinom zählt zu den Tumorerkrankungen mit sehr ungünstiger Prognose und ist die vierthäufigste tumorbedingte Todesursache in der westlichen Welt. • Bei fehlender Möglichkeit zur Früherkennung und fehlenden Frühsymptomen wird die Diagnose häufig erst im fortgeschrittenen Stadium gestellt. • Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen; das mittlere Erkrankungsalter liegt bei > 70 J. • Die Diagnose wird am Tumorresektat oder durch Biopsie des Primarius oder einer Metastase histologisch gestellt. • Einzig kurative Therapieoption ist die operative Therapie. • Nach kurativ intendierter Operation wird eine adjuvante/additive Chemotherapie durchgeführt.

• In der palliativen Situation wird bei Patienten mit gutem bis befriedigendem Allgemeinzustand (ECOG ≤ 2) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierten Pankreaskarzinom die Einleitung einer Systemtherapie empfohlen. • Bei progredienter Tumorerkrankung unter der Erstlinienchemotherapie soll unter Berücksichtigung des ECOG und der Komorbiditäten eine Zweitlinientherapie angeboten werden. • Bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom kann bei einer stabilen Erkrankung unter Chemotherapie eine Radiochemotherapie erfolgen. Damit kann für den Patienten therapiefreie Zeit gewonnen werden. • In der Palliativsituation wird ein frühzeitiger Einsatz von supportiven Therapiemaßnahmen, v. a. Schmerz- und Ernährungstherapie zum Erhalt der Lebensqualität empfohlen. • Die relativ häufigen zystischen neoplastischen Läsionen der Bauchspeicheldrüse werden mithilfe von Schnittbildkriterien, einer Untersuchung des Zysteninhalts und ggf. auch zytologischer Ergebnisse eingeteilt. Die Therapie bzw. Verlaufsuntersuchungen richten sich nach dem Muster der diagnostischen Parameter und dem Allgemeinzustand der Patienten.

44.1. Pankreaskarzinom 44.1.1. Vorbemerkungen Dieses Kapitel geht auf die generellen Therapieprinzipien des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas ein. Genetische Grundlagen, wie Erbkrankheiten, bei denen gehäuft das Vorliegen von Pankreaskarzinomen beobachtet wird, oder auch eine genaue Beschreibung bekannter häufiger Gendefekte sowie die Wertung einer IPMN als Vorstufe eines Pankreaskarzinoms sind nicht Bestandteil des Kapitels.

Das Pankreaskarzinom tritt mit einer Häufigkeit von 3 % aller malignen Tumoren auf und zählt zu den Tumorerkrankungen mit sehr ungünstiger Prognose. Es betrifft 5 % aller krebsbedingten Todesfälle und ist die vierthäufigste tumorbedingte Todesursache in der westlichen Welt. Frauen und Männer sind nahezu gleich häufig betroffen mit einer Inzidenz von 11/100.000/J. bei Frauen und 15/100.000/J. bei Männern mit einem mittleren Erkrankungsalter von 76 J. bei Frauen und von 72 J. bei Männern (Zentrum für Krebsregisterdaten 2018).

44.1.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik Ätiologie/Risikofaktoren Risikofaktoren, die zur Entwicklung eines Pankreaskarzinoms führen können, sind: • Metabolisch: Adipositas, Diabetes mellitus • Noxen: Nikotinabusus, Alkohol • Chronische Pankreatitis: Autoimmune, hereditäre oder toxische Pankreatitis • Genetisch: Familiäres Pankreaskarzinom, hereditäre Pankreatitis, Peutz-Jeghers-Syndrom, Ataxia teleangiektasia, Familiäres Adenomatöses Polyposis-Syndrom (FAP) • Patienten mit Keimbahnmutationen in: BRCA1/2, ATM, PALB2, MLH1/MSH2 Modell zur Entstehung des Pankreaskarzinoms: • Entstehung aus azinären wie duktalen Zellen möglich • Progression über Vorläuferläsionen PanINs (pankreatische intraepitheliale Neoplasien), sowie über IPMNs (intraduktale papillärmuzinöse Neoplasien; Ferreira et al. 2017) Diagnostik und Einteilung

Die Diagnose des Pankreaskarzinoms wird nach auffälliger Bildgebung histologisch gestellt. Ultraschall ist häufig die initiale Bildgebung, die durch eine Schnittbildgebung wie KM-CT oder MRT-Untersuchung ergänzt wird (➤ Abb. 44.1, ➤ Abb. 44.2 u. ➤ Abb. 44.3). Diese ermöglichen die Beurteilung der Tumorausdehnung und der potenziellen Resektabilität sowie des Vorliegens möglicher Fernmetastasen. Der Tumormarker CA 19–9 hat keinen Stellenwert in der Primärdiagnostik, sondern wird als Verlaufsparameter eingesetzt und sollte daher mitbestimmt werden.

Abb. 44.1  70-jährige Patientin mit Oberbauchdruck seit 6 Mon.; im CT (a transversal, b koronar) Pankreaskopf-Raumforderung

(Pfeil). Resektionspräparat nach Pylorus-erhaltender Pankreaskopfresektion (➤ Abb. 44.2): Duktales Pankreaskarzinom (➤ Abb. 44.2 u. ➤ Abb. 44.3) Stadium IIA (pT2, pN1, M0). Komplikationsloser postoperativer Verlauf und adjuvante Therapie mit Gemcitabin und Capecitabin. [T436]

Abb. 44.2  Tumorschnittfläche des exzidierten (B. Sido, Gemeinschaftskrankenhaus Bonn) Pankreaskarzinoms [T436]

Abb. 44.3  Histologie des duktalen Pankreaskarzinoms bei 70jähriger Patientin (➤ Abb. 44.1): invasive epitheliale Neoplasie mit teils kribiformen, überwiegend solide trabekulärem, schmalsträngigem Wachstumsmuster (HE, × 100) [T436] Die Tumorausdehnung erfolgt nach der TNM-Klassifikation. In diese gehen • Tumorgröße T, • Lymphknotenbefall N und • Fernmetastasen M ein. Mithilfe der TNM-Klassifikation wird das Stadium der Krebserkrankung nach UICC angegeben. Klinisches Bild

In frühen Erkrankungsstadien sind die auch kombiniert vorkommenden Beschwerden meist unspezifisch: Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen, Appetitmangel oder Gewichtsabnahme. Typischerweise wird die Erkrankung erst im fortgeschrittenen Stadium symptomatisch. • Ikterus: bei Kompression des Ductus choledochus durch einen Pankreaskopftumor • Schmerzen: nervale Tumorinfiltration, v. a. in den Plexus coeliacus, den Plexus mesentericus superior und das paravertebrale Nervengeflecht • Glukosestoffwechsel: Verschlechterung oder Neudiagnose eines Diabetes mellitus, (kann auch der Diagnose um Monate vorausgehen) • Venöse Thrombosen: paraneoplastische Genese Cave Wichtig ist, bei älteren Patienten mit unklaren, anhaltenden Oberbauchund Rückenschmerzen im Bereich der unteren Brust- und Lendenwirbelsäule und bestehendem oder neudiagnostiziertem Diabetes mellitus an das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms zu denken.

44.1.3. Therapiestratifizierung und Diagnostik Therapiestratifizierung Die Diagnose des Pankreaskarzinoms beruht auf klinischen, bildmorphologischen, d. h. anatomischen, laborchemischen und letztlich histologischen Kriterien. In die Beurteilung der Resektabilität fließen alle Kriterien mit ein: • Resektables Pankreaskarzinom: – Anatomisch: lokal begrenztes Pankreaskarzinom ohne Tumorkontakt des Truncus coeliacus, der Arteria mesenterica superior oder Arteria hepatica communis

– Biologisch: keine bioptisch oder ggf. im PET-CT nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen und/oder CA-19–9-Werte < 500 U/ml – Klinisch: ECOG-Performance-Status 0–2 – Ausschluss von Fernmetastasen • Borderline-/grenzwertig resektables Pankreaskarzinom: – Anatomisch: resektabler Tumor mit Tumorkontakt der Arteria hepatica communis oder Tumorkontakt mit der Arteria mesenterica superior ≤ 180° oder Tumorkontakt mit dem Truncus coeliacus ≤ 180° – Biologisch: bioptisch oder im PET-CT nachgewiesene Lymphknotenmetastasen und/oder CA-19–9-Werte > 500 U/ml (legen das Vorhandensein extrapankreatischer Metastasen nahe) – Klinisch: ECOG ≥ 2 (auch wenn der Tumor primär gut resektabel erscheint, begründet ein schlechter Allgemeinzustand Zurückhaltung bei der Operationsindikation) – Ausschluss von Fernmetastasen • Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom: – Anatomisch: nicht resektabel bei ausgedehnter Gefäßummauerung (Gefäßummauerung Truncus coeliacus und/oder A. mesenterica superior > 180°) – Ausschluss von Fernmetastasen • Metastasiertes Pankreaskarzinom: Vorhandensein von Fernmetastasen Diagnostik Zur Einschätzung der Stadien und Planung der Therapie werden folgende diagnostische Parameter herangezogen: • Ohne Nachweis von Fernmetastasen in der Initialdiagnostik – Endosonografie kann zur lokalen Beurteilung erfolgen – Mehrphasen CT-Abdomen (➤ Abb. 44.1) mit KM: Beurteilung der arteriellen Gefäße

– MRT-Leber mit leberspezifischem KM (Primovist) zum Ausschluss von Lebermetastasen – alternativ: PET-CT – CT-Thorax (Lungenmetastasen?) – Tumormarker CA 19–9 – Laparoskopie bei V. a. Peritonealkarzinose oder von signifikantem Aszites in der Bildgebung vor geplanter Resektion • Bei Nachweis eines lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms oder von Fernmetastasen in der Initialdiagnostik – Ggf. CT-Thorax und Abdomen zur Ausbreitungsdiagnostik (soweit noch nicht durchgeführt) – Histologische Sicherung durch Biopsie einer Metastase oder des Primarius vor Beginn einer System- oder Strahlentherapie – Tumormarker CA-19–9-Initialwert für spätere Verlaufskontrolle – Vor einer Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) wird die Durchführung einer DPD-Mutationsanalyse zur Einschätzung einer erhöhten 5-FU-Toxizität empfohlen (genetische Analyse, entsprechende Patientenaufklärung notwendig). Weitere Informationen Tumorbiologische Besonderheiten des Pankreaskarzinoms mit seiner diskontinuierlichen Ausbreitung, desmoplastischen Stromareaktion und häufig ausgedehnter Perineural- bzw. Lymphgefäßinvasion erschweren die pathologische Beurteilung des Resektats hinsichtlich R-Status. Daher sollten alle Resektionsränder direkt postoperativ tuschemarkiert werden. Die biologischen Besonderheiten begründen die hohe Rate an frühen Lokalrezidiven und das oft rasche Auftreten postoperativer Metastasen bei ca. 75 % der kurativ intendiert operierten Patienten. Risikofaktoren für ein nur kurzes rezidivfreies Überleben sind erhöhte CA-19–9-Werte, eine Tumorgröße > 3 cm, fehlende R0-Resektion und ein histologisch G3differenzierter Tumor (Izumo et al. 2019).

44.1.4. Resektables Pankreaskarzinom Als Faustregel gilt • Die einzige kurative Option ist die chirurgische R0-Resektion, auch wenn die Mehrzahl der Patienten postoperativ ein Rezidiv entwickelt. • Eine tumorspezifische präoperative Behandlung ist für Patienten mit primär resektablen Pankreaskarzinomen aktuell nicht etabliert. • Nach Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms und Nachweis paraaortal befallener Lymphknoten ist die Prognose signifikant schlechter (Massucco et al. 2009)

Operative Techniken • Pyloruserhaltende Whipple-OP (pp-Whipple, ➤ Abb. 44.2 u. ➤ Abb. 44.3): indiziert bei Pankreaskopfkarzinom: Entfernung Pankreaskopf, Duodenum, Gallenblase und ⅔ des Magens • Pankreaslinksresektion bei Pankreascorpus- und -schwanzkarzinom: Entfernung des tumortragenden Teils des Pankreas mit Milzentfernung • Pankreatektomie: vollständige Entfernung des Pankreas, z. B. bei multifokalem Karzinom Postoperative Therapie Eine postoperative adjuvante Therapie sollte – unter der Voraussetzung, dass der Patient fit genug ist, die Therapie zu erhalten, nach R0-Resektion (➤ Abb. 44.1, ➤ Abb. 44.2 u. ➤ Abb. 44.3) und additiv nach R1-Resektion durchgeführt werden. Die PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens mit dem modifizierten FOLFIRINOX-Protokoll (s. u.) gegenüber Gemcitabin (DFS 12,8 Mon. mit

Gemcitabin allein vs. 21,6 Mon. mit FOLFIRINOX; Gesamtüberleben 35 vs. 54 Mon.; Conroy et al. 2018). • Beginn der adjuvanten Chemotherapie: innerhalb 12 Wo. postoperativ • Therapiedauer: 6 Mon. • Auswahl der Therapieprotokolle für die jeweiligen Patienten (Anhalt): – mFOLFIRINOX adjuvant (5-Fluorouracil/Folinsäure, Irinotecan, Oxaliplatin): < 70 J., ECOG 0–1 – Gemcitabin: keine Altersbeschränkung, ECOG 0–2

44.1.5. Borderline/grenzwertig resektables Pankreaskarzinom Empfohlen wird vor einer Tumorresektion eine neoadjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder mFOLFIRINOX für 3–4 Monate Daten der PREOPANC-Studie zeigten ein längeres lokalrezidivfreies und fernmetastasenfreies Überleben durch eine neoadjuvante Radiochemotherapie mit Gemcitabin im Vergleich zu einer alleinigen adjuvanten Therapie (Versteijne et al. 2020, Versteijne et al. 2022). In der ESPAC-5F-Studie konnte eine höhere Rate an R0-Resektionen v. a. nach neoadjuvanter Chemotherapie gezeigt werden (23 % mit im Vergleich zu 15 % ohne Vortherapie). Das 1-Jahres-Überleben lag bei 77 % mit neoadjuvanter Therapie und bei 40 % ohne Vortherapie (Ghaneh et al. 2020). Ziel: • Erhöhung R0-Resektabilität durch Verringerung der Tumorgröße • Verringerung der Lokalrezidivrate • Verringerung der Rate an Fernmetastasen • Verlängerung des rezidivfreien und Gesamtüberlebens Postoperative Therapie: Eine postoperative Therapie analog dem resektablen Pankreaskarzinom ist obligat (➤ Kap. 44.1.4). Die Therapiedauer verkürzt sich um die Dauer der neoadjuvanten Therapie.

44.1.6. Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Primäre Einleitung einer Kombinationschemotherapie nach histologischer Sicherung analog der Therapie des metastasierten Pankreaskarzinom. Therapieschemata ➤ Kap. 44.1.7. Re-Evaluation mit Durchführung einer CT-Thorax-/Abdomenuntersuchung nach etwa 4 Therapiemonaten. Bei unter Therapie stabiler Erkrankung oder Tumoransprechen in der Bildgebung kann eine Radiochemotherapie (Ziel: therapiefreie Zeit nach der Radiochemotherapie für den Patienten) oder eine Laparotomie zur Exploration der Möglichkeit einer kurativen Tumorresektion durchgeführt werden. Die Entscheidung für das jeweilige Vorgehen wird in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen. Kommen keine der beiden Möglichkeiten infrage, wird die Therapie nach palliativen Gesichtspunkten weitergeführt (Barenboim et al. 2018).

44.1.7. Metastasiertes Pankreaskarzinom Als Faustregel gilt Bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom mit einem ECOG ≤ 2 soll unmittelbar nach histologischer Sicherung eine Chemotherapie eingeleitet werden. Eine Operation des Primarius erfolgt nicht.

Ziel: • Kontrolle der Tumorerkrankung • Verlängerung der Lebenszeit • Erhalt der Lebensqualität mit verringertem Schmerzmittelverbrauch und geringerem Gewichtsverlust Therapieprotokolle First-Line-Therapie Kombinationstherapien werden aufgrund eines besseren Tumoransprechens bevorzugt. Das FOLFIRINOX-Protokoll zeigte bei einer ausgewählten

Patientengruppe (Alter < 70 J., ECOG 0–1) ein medianes Gesamtüberleben von 11 Mon. und ein medianes progressionsfreies Überleben von 6 Mon. (Conroy et al. 2011). Die Kombinationstherapie aus Gemcitabin/nabPaclitaxel zeigte in der ersten Therapielinie ein medianes Gesamtüberleben von 9 Mon. und ein medianes progressionsfreies Überleben von 6 Mon. bei Patienten auch > 70 J. mit einem ECOG von < 2 (von Hoff et al. 2013). In der NAPOLI-3 Studie wurde NALIRIFOX mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel verglichen und zeigte ein medianes Gesamtüberleben von 11,1 Monaten vs. 9,2 Monaten mit Gemcitabin /nab-Paclitaxel (Wainberg et al. 2023). Bei hochbetagten Patienten, deutlicher Komorbidität oder deutlich reduziertem Allgemeinzustand wird eine Monotherapie mit Gemcitabin empfohlen. Die Therapieauswahl erfolgt unter Berücksichtigung • der Komorbiditäten und des ECOG, • des psychosozialen Status des Patienten und Patientenwunsch, • der Symptomatik der Erkrankung/Tumorlast, • des Behandlungsumfelds sowie • genetischer Besonderheiten: Bei einer Keimbahnmutation im BRCA1/2-Gen profitieren Patienten mit Pankreaskarzinom besonders von einer platinhaltigen Chemotherapie. In diesem Fall kann, wenn unter einer platinhaltigen Induktionschemotherapie die Erkrankung zumindest stabil geblieben ist, eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib erfolgen, die bis zum Progress durchgeführt wird (Golan et al. 2019). Cave BRCA1/2-Mutationsanalysen sind Keimbahntestungen und erfordern eine genetische Beratung: • Testung aus peripherem Blut • Eine positive Familienanamnese für andere Tumorerkrankungen, die auf eine BRCA1/2-Keimbahnmutation hindeuten, muss nicht vorliegen!

Second-Line-Therapie und weitere Therapielinien Kombinationstherapien mit Oxaliplatin, Folinsäure und 5-Fluoruracil (OFF) oder nanoliposomalem Irinotecan in Kombination mit 5Fluoruracil/Folinsäure (nal-IRI/5-FU/FS) finden in der Zweitlinie Verwendung. Zielgerichtete Therapien für molekulare Subgruppen erweitern die Optionen in fortgeschrittenen Therapielinien. In einer Studie zeigte die Therapie nach dem OFF-Schema gegenüber Best Supportive Care nach Versagen von Gemcitabin ein medianes Gesamtüberleben von 5 vs. 2 Mon. (Oettle et al. 2014). Für die Therapie mit nal-IRI/5-FU/FS konnte im Vergleich mit Gemcitabin in der NAPOLI-Studie eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von 1,5 Mon. auf 3 Mon. sowie des Gesamtüberlebens von 4 Mon. auf 6 Mon. erreicht werden (WangGillam et al. 2015). Immuncheckpoint-Inhibitoren können beim Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität eingesetzt werden. In einer Studie wurde bei MSI-H Patienten Pembrolizumab mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel kombiniert und es zeigte sich ein medianes progressionsfreies Überleben von 9,1 Monaten und ein Gesamtüberleben von 15 Monaten (Weiss et al. 2018). KRAS-Mutationen treten bei ca 90% der Patienten mit Pankreaskarzinom auf. Eine gezielte Therapie ist bislang nur bei einer KRAS-G12C Mutation möglich. Der KRAS-G12C Inhibitor Sotorasib zeigte in der CodeBreaK 100 Phase I-II Studie bei vorbehandelten Patienten ein progressionsfreies Überleben von 4,0 Monaten und ein Gesamtüberleben von 6,9 Monaten (Strickler et al. 2023). Vergleichbare Daten wurden in einer kleineren Patientengruppe mit dem KRAS-G12C Inhibitor Adagrasib mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 5,4 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 8,0 Monaten erzielt (Bekaii-Saab TS et al. 2023). Die Wahl der Zweitlinientherapie erfolgt unter Berücksichtigung • verwendeter Substanzen in der Erstlinientherapie, • möglicher aufgetretener/noch vorhandener Nebenwirkungen,

• bestehender Komorbiditäten und • Motivation des Patienten. Kombinierte Radiochemotherapie Bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom ist bei stabiler Erkrankung unter einer Chemotherapie eine kombinierte Radiochemotherapie möglich (Hammel et al. 2016). Ziel: • Ermöglichung therapiefreier Zeit nach der Radiochemotherapie • Evtl. positive Beeinflussung der Lebensqualität, v. a. bei Tumorschmerzen • Keine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit durch die Radiochemotherapie Kontrollen unter Therapie Kontrollen bezüglich der Therapieverträglichkeit und der Therapieauswahl erfolgen über das betreuende onkologische Zentrum. Besonders zu beachten sind durch Toxizität der Therapie auftretende Nebenwirkungen (Hämatotoxizität, Transaminasenerhöhung, Diarrhö, Mukositis, Polyneuropathie etc.). Die Wirksamkeit der Therapie wird mittels Bildgebung i. d. R. alle 2 Mon. evaluiert. Zusätzliche klinische Untersuchungen, Laboruntersuchungen oder apparative Diagnostik werden bei Komplikationen durchgeführt.

44.1.8. Komplikationen durch Tumorprogress Häufig auftretende Komplikationen sind: • Cholestase: Bei symptomatischer, tumorbedingter Cholestase erfolgt nach Möglichkeit eine endoskopische Stent-Implantation in den Gallengang (Metall- oder Plastikstent) via ERCP, ggf. transgastrischer/transduodenaler Zugang. Falls dies nicht möglich ist, kann eine perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) oder

die chirurgische Anlage einer biliodigestiven Anastomose erforderlich sein. • Venöse Thrombosen und Embolien sind beim Pankreaskarzinom häufig. Es treten tiefe Beinvenenthrombosen, Lungenembolien und auch katheterinduzierte Thrombosen auf, die teilweise lebensbedrohlich sind, teilweise als Zufallsbefunde in der Bildgebung auffallen und die die Einleitung einer dauerhaften Antikoagulationstherapie erforderlich machen. Gelegentlich sind sie auch ein Erstsymptom der Erkrankung. • Aszites: ist meist Folge einer Peritonealkarzinose und kann auch zu einem Ileus führen. Zur Symptomlinderung werden wiederholte Parazentesen empfohlen.

44.1.9. Supportive Therapiemaßnahmen Ziel ist es, die Lebensqualität zu erhalten oder zu verbessern. Häufige Symptome sind: • Übelkeit/Erbrechen: therapiebedingt, tumorbedingte Magenausgangsstenose (funktionell oder mechanisch) • Schmerzen: tumorbedingt • Diarrhö: therapiebedingt, infektiös oder als Folge eines Pankreasenzymmangels • Obstipation: therapiebedingt • Kachexie: tumorbedingt Übelkeit und Erbrechen Übelkeit und Erbrechen sind stark belastende Nebenwirkungen und hängen ab von: • Tumorausdehnung, Infiltration in den Magen, Ausmaß einer Peritonealkarzinose • Art, Dauer und Intensität der Systemtherapie • Patientenindividuellen Risikofaktoren

Die Therapie unterscheidet sich in Abhängigkeit des Auftretens zur Tumortherapie: • Akut: innerhalb von 24 h nach Beginn der Tumortherapie wirksame Substanzen: – 5HT3-Rezeptorantagonisten, z. B. Palonosetron, Ondansetron, Granisetron – Neurokinin-Antagonist, z. B. Fosaprepitant – Steroide, z. B. Dexamethason • Verzögert: Später als 24 h nach Beginn der Tumortherapie bis zu insgesamt 5 d; wirksame Substanzen: – Dopamin-Antagonist, z. B. Metoclopramid – Steroide, z. B. Dexamethason • Antizipatorisch: erlernte Reaktion auf Vorerfahrung und wird durch externe Faktoren ausgelöst; wirksame Substanzen: Benzodiazepin, z.  B. Diazepam, Lorazepam Cave Auch unter einer Tumortherapie können andere Ursachen Übelkeit und Erbrechen auslösen, die differenzialdiagnostisch bedacht werden sollen. • Gastrointestinal: Gastritis, Gastroenteritis, Magenausgangsstenose, Darmobstruktion, Cholestase • Metabolisch: Elektrolytentgleisungen, Urämie, Leberversagen, Azidose, Störungen im Glukosestoffwechsel • Pharmakologisch: Nebenwirkungen, z. B. von Opiaten • Zentralnervöse: Hirnmetastasen, Hirnödem, vestibulärer Schwindel • Psychisch: antizipatorisches Erbrechen, Depression

Als Faustregel gilt

Das Risiko, Übelkeit und/oder Erbrechen unter einer Tumortherapie zu entwickeln, hängt vom eingesetzten Zytostatikum ab, ist höher bei höheren Dosierungen und dosisdichten Therapieregimen sowie bei Kombinationstherapien. Die antiemetische Therapie richtet sich nach dem Zytostatikum mit dem höchsten emetogenen Potenzial. Die Gabe wird wegen des verzögerten Erbrechens zumeist bis zu 5 d nach Zytostatikagabe empfohlen.

Ernährungstherapie Behandlung einer tumorbedingten Mangelernährung, die mit Abbau der Fettund Muskelmasse zur Tumorkachexie führt. Als Faustregel gilt Ziel ist es, die Lebensqualität und Leistungsfähigkeit zu erhalten bzw. zu stabilisieren, dazu gehören: • Frühzeitiger Einsatz von oraler Zusatzernährung, wie z. B. Trinknahrung, kalorienangereicherter Speisen • Parenterale Ernährung bei unzureichender oraler/enteraler Nahrungsaufnahme

Schmerztherapie Schmerzen sind unabhängig von der Tumorausdehnung und -therapie sehr belastend. Sie können unterteilt werden in: • Tumorbedingt (60–90 %) – Knocheninfiltration, Weichteilinfiltration – Kompression und Infiltration von Nerven, Blut- und Lymphgefäßen

– Tumornekrose an Haut oder Schleimhaut – Hirnödem – Tumorassoziierte Ursachen (5–20 %, z. B. Thrombose, Embolie, Dekubitus, Infektionen) • Therapiebedingt (10–25 %) – Operation: Nervenläsionen, Vernarbungen, Ödeme, Muskelverspannungen – Radiatio: Fibrose, Neuropathie, Mukositis – Chemotherapie: Entzündung, Mukositis, Neuropathie • Tumor- und therapieunabhängig (3–10 %): nichtmaligne Schmerzsyndrome wie Migräne, Spannungskopfschmerz, Arthritis Die Therapie wird angepasst an das WHO-Stufenschema unter regelmäßigen Schmerzassessments (z. B. numerische Rangskala). • Stufe 1, Beginn mit Nichtopioidanalgetika, z. B. Metamizol • Stufe 2, zusätzlich Opioidanalgetika, z. B. Tramadol • Stufe 3, stärkere Opioidanalgetika, z. B. Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Buprenorphin, Fentanyl Die Schmerztherapie nach dem WHO-Stufenprinzip wird symptomorientiert mit Co-Analgetika kombiniert: • Antidepressiva: erhöhen die noradrenerge und serotonerge Transmission im ZNS (endogene Schmerzhemmung) und inhibieren die Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter. Der analgetische Effekt besteht bereits in niedrigen nicht antidepressiven Dosen, z. B. Amitriptylin • Antikonvulsiva: blockieren präsynaptische Ca-Kanäle, z. B. Gabapentin • Glukokortikoide: bei Nervenkompression, z. B. Fortecortin • Bisphosphonate: bei metastasenbedingten Knochenschmerzen, z. B. Zoledronsäure • Cannabinoide: analgetisch und antiemetisch, z. B. Dronabinol

Plexus-coeliacus-Blockade: Schmerzausschaltung durch dauerhafte Nervenblockade des Plexus coeliacus. Ziel: Kontrolle von Tumorschmerzen im Oberbauch, wie sie häufig beim Pankreaskarzinom auftreten. Strahlentherapie zur onkologischen Schmerztherapie wird v. a. eingesetzt bei: • Knochenmetastasen • Hautmetastasen Ziel einer Bestrahlung ist eine länger anhaltende Schmerzkontrolle bei kurzer Behandlungszeit. Diarrhö Wichtig ist die Unterscheidung von therapieassoziierten und infektiösen Diarrhöen. • Therapieassoziiert: – Auslösende Therapie pausieren, symptomatische Maßnahmen – Medikamentöse Therapie mit Loperamid – Bei therapierefraktärem Verlauf frühzeitige stationäre Therapie, zum Ausgleich des Wasser- und Elektrolytverlusts, Octreotid (keine Zulassung) • Enzymmangel bei exokriner Pankreasinsuffizienz: – Fettige, voluminöse Stühle – Bestimmung von Elastase im Stuhl – Therapie: Enzymsubstitution • Infektiöse Diarrhöen: – Therapie pausieren – Stuhlkultur, ggf. gezielt Therapie (z. B. Antibiotika nach Antibiogramm) – Symptomatische Therapie – Bei therapierefraktärem Verlauf frühzeitige stationäre Therapie Obstipation

Kann unterschiedliche Ursachen haben: • Therapieassoziiert, v. a. als Nebenwirkung einer Schmerztherapie • Tumorbedingt durch Nervenschäden, die zur Beeinträchtigung der Motilität führen • Mechanisch durch Kompression einer Peritonealkarzinose Als Faustregel gilt Frühzeitige Förderung der Darmtätigkeit mit ballaststoffreicher Ernährung, hoher Flüssigkeitsaufnahme und körperliche Bewegung sowie prophylaktische Gabe z. B. von Macrogol bei Opioidtherapie.

44.1.10. Nachsorge Ein evidenzbasiertes, strukturiertes, postoperatives Nachsorgeschema ist nicht etabliert. Analog der etablierten Nachsorgeschemata empfehlen wir unten stehenden Vorschlag für ein Nachsorgeprogramm für Patienten (➤ Tab. 44.1), bei denen im Falle eines Lokalrezidivs oder beim Auftreten von Metastasen therapeutische Maßnahmen möglich sind. Dabei ist insbesondere die hohe Metastasierungsrate des Pankreaskarzinoms zu berücksichtigen.

Tab. 44.1 Vorschlag für ein Nachsorgeprogramm für Patienten, bei denen im Falle eines Rezidivs therapeutische Maßnahmen möglich sind Operation erfolgte am: _______________________ Monate postoperativ

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Anamnese

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CA 19-9

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OBS

CT Thorax/Abdomen 1bei

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sonographisch unklaren Leberläsionen weitere Abklärung mit

- KM-Sonographie, falls die Läsionen metastasensuspekt o. nicht einschätzbar sind - Falls der V.a. Metastasen besteht CT Thorax u. Abdomen zum Staging - MRT Abdomen, falls die Leberläsionen im KM-Sono u. CT Abdomen nicht einschätzbar sind 23

Mon. nach Abschluss der tumorspezifischen Therapie (OP bzw. adjuvante

Therapie) als Ausgangsbefund

44.2. Zystische Neoplasien im Pankreas 44.2.1. Vorbemerkung Zystische Läsionen in der Bauchspeicheldrüse sind ein häufiges Phänomen (2–14 %), meist zufällig entdeckt anlässlich einer Schnittbilduntersuchung. Allerdings hatten diese Zysten nur bei 1 % der Untersuchten eine Größe > 2 cm und bei Betrachtung aller Patienten mit Pankreaszysten sind deutlich < 1 % maligne. Die Rate einer malignen

Entartung/J. liegt ebenfalls deutlich < 1 % (Elta et al. 2018). Die verschiedenen Typen von Pankreaszysten sind ➤ Tab. 44.2, ➤ Tab. 44.3 und ➤ Tab. 44.4 zu entnehmen. In der Regel haben die Patienten diesbezüglich keine Beschwerden, es sei denn es handelt sich um die Folge einer Pankreatitis, also um Pankreaspseudozysten, die hier nicht abgehandelt werden. Es geht demnach um die schwierige und verantwortungsvolle Aufgabe, bei meist beschwerdefreien Patienten zwischen einer abwartenden Haltung und der Notwendigkeit zu einem Eingriff mit einer Mortalität von 4– 10 % zusammen mit dem Patienten zu unterscheiden. Zwei wesentliche Kriterien leiten dabei das weitere Vorgehen: • Besteht seitens der Läsion eine Notwendigkeit zu einem invasiven Eingriff und • wenn ja, kann und soll dem Patienten unter Abwägung von Lebenserwartung, weiteren Erkrankungen und Allgemeinzustand der Eingriff zugemutet werden. Tab. 44.2 Nichtneoplastische Pankreaszysten (modifiziert nach The European Study Group 2018) Epitheliale Zysten • Lymphoepithelial • Muzinös-nichtneoplastische Zyste • Enterogene Zysten • Retentions-, dysontogenetische Zysten • Kongenital (bei Malformationssyndromen)

Nichtepitheliale Zysten • Pseudozysten (Pankreatitis) • Parasitär

Tab. 44.3 Neoplastische Pankreaszysten (modifiziert nach The European Study Group 2018) Epitheliale Zysten

• Intraduktales papilläres muzinöses Neoplasma (IPMN) vom Typ Hauptgang, Seitengang und „gemischt“ • Seröses Neoplasma • Muzinöses zystisches Neoplasma • Zystischer neuroendokriner Tumor • Pseudopapilläre Neoplasie • Zystische Hamartome/Teratome

Nichtepitheliale Zysten • Lymphangiome • Zystische Sarkome

Tab. 44.4 Neoplastischer Pankreaszystentyp, Klinik und Diagnostik (modifiziert nach Elta et al. 2018) [F421-004] Zystentyp

Klinische Befunde

Seröse zystische Neoplasie

75 % ♀, 5.–7. Dekade

Mikrozystisch, wabenartig, Aspirat: niedriges CEA (< 20 ng/ml), niedrige Amylase

IPMN (intraduktales papilläres muzinöses Neoplasma)

♂ = ♀, 7. Dekade

Muzinös, Aspirat: hohes CEA (> 200 ng/ml) u. Amylase

Seitengang

Häufig, Zufallsbefund, auch multifokal

Wenn Kommunikation mit Hauptgang, meist hohes CEA u. hohe Amylase im Aspirat

Hauptgang

Seltener als Seitengang, höheres Karzinomrisiko als Seitengang

Teilweise segmentale Stenosen, typischer endoskopischer Befund (Fischmaulpapille)

Gemischt

Selten, wahrscheinlich ähnlich hohes Karzinomrisiko wie Hauptgang

Muzinöse zystische Neoplasie

Fast nur ♀, 5.– 7.Dekade

Meist Pankreaskorpus u. schwanz, kann septiert sein, gelegentlich Wandverkalkung, Aspirat: hohes CEA (> 200 ng/ml bei etwa 75 %), variable Amylase

Zystentyp

Klinische Befunde

Solide pseudopapilläre Neoplasie

Überwiegend jüngere ♀

Solitäre Zysten überall im Pankreas, kleinere Läsionen auch solide

Zystischer neuroendokriner Tumor

♂ = ♀, 5.–6. Dekade, meist hormonell inaktiv, gelegentlich assoziiert mit MEN 1

Zytologie neuroendokrine Marker, Aspirat: niedriges CEA u. Amylase

44.2.2. Diagnostik Die Magnetresonanztomographie (MRT), am besten verbunden mit einer Magnetresonanzcholangiopankreatikographie (MRCP, ➤ Abb. 44.4), ist sowohl initial als auch für die weitere Verlaufsbeobachtung (soweit notwendig) die Diagnostik der Wahl. Diese kann individuell durch eine Endosonographie, ggf. mit einer Punktion der Zyste zur weiteren Untersuchung des Sekrets (CEA, Amylase bzw. Lipase und evtl. Zytologie, ➤ Tab. 44.3), ergänzt werden. Als Schwellenwert für den CEA-Wert in der Zystenflüssigkeit werden meist 190–200 ng/ml angegeben, für Amylase meist 250 IU/l. Die Endosonographie wird v. a. eingesetzt, wenn die Läsion nicht schon aufgrund der MRT-Untersuchung grundsätzlich operationswürdig ist. Die ERCP sollte sehr zurückhaltend eingesetzt werden, die Duodenoskopie mit der Seitblickoptik kann jedoch diagnostisch sein (➤ Abb. 44.5). Abhängig von dem Muster des Untersuchungsergebnisses wird dann zusammen mit dem Patienten entschieden, am besten im Rahmen einer Vorstellung in einem erfahrenen Zentrum.

Abb. 44.4  Histologisch gesichertes IPMN vom Hauptgang-Typ bei einer 81-jährigen Patientin mit leicht erhöhten Transaminasen, a

MRCP und b MRT (Pfeil) [T436]

Abb. 44.5  Typisches endoskopisches Bild der Papille beim IPMN vom Hauptgang-Typ („Fischmaulpapille“) [T436]

44.2.3. Seröse zystische Neoplasie Bei eindeutiger Diagnose (➤ Tab. 44.3) sollte keine weitere Behandlung vorgenommen werden, da die Läsion nicht maligne entartet. Eine Folgeuntersuchung nach 1 J. kann erwogen werden, v. a. wenn Zweifel an der Diagnose verbleiben. Ein invasiver Eingriff sollte nur bei einer

symptomatischen Größenzunahme der Zyste erwogen werden (The European Study Group 2018; Elta et al. 2018)

44.2.4. Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN) Unterschieden werden 3 Typen: • Seitengang-IPMN, • Hauptgang-IPMN (➤ Abb. 44.4 u. ➤ Abb. 44.5) und • eine gemischte Form. Abhängig von den u. a. gegebenen Befundkonstellationen schwankt die Rate einer malignen Entartung zwischen < 5 % und deutlich > 50 % (The European Study Group 2018; Elta et al. 2018). Seitengang-IPMN Die meisten Läsionen liegen im Pankreaskopf, kommen aber auch multifokal im Pankreas vor (Brunner et al. 2017). • Eindeutige Kriterien für eine grundsätzlich notwendige Operation sind: Ikterus durch eine lokale Kompression, Hinweis auf eine hochgradige Dysplasie in der Zytologie des Zystenaspirats oder eine große solide Kontrastmittel (KM)-aufnehmende Komponente der Zystenwand (> 5 mm) oder der Nachweis solider Tumoranteile. • Relative Kriterien für eine Operation sind: Wachstum der Zyste (> 5 mm/J.), Serum-CA 19–9-Wert > 37 U/ml bei fehlender Cholestase, Zystendurchmesser > 30–40 mm, KM-aufnehmender Wandknoten < 5 mm, Weite des D. wirsungianus > 5 mm, neu aufgetretener Diabetes mellitus oder Pankreatitis in Zusammenhang mit der IPMN. Die Heidelberger Schule hat ein Entscheidungsnomogramm der Japaner (Strobel 2017) zur Entscheidungshilfe vorgeschlagen. Hauptgang-IPMN

Die Hauptgang-IPMN (➤ Abb. 44.4 u. ➤ Abb. 44.5) ist seltener als die Seitgang-IPMN, hat aber eine deutlich höhere Malignitätsrate. Daher sollte immer eine Resektion vorgenommen werden, sofern der Patient operabel ist. • Eindeutige Kriterien für eine grundsätzlich notwendig Operation sind: Ikterus, KM-aufnehmende Knoten > 5 mm oder solide Raumforderung, suspekte Zytologie, Pankreashauptgang > 10 mm weit. • Bei einem Pankreashauptgang zwischen 5 und 10 mm und/oder SerumCA 19–9 > 37U/l (bei fehlender Cholestase) sollte interdisziplinär entschieden werden. IPMN vom gemischten Typ Hier gelten die gleichen absoluten und relativen Kriterien wie oben für Hauptund Seitgang-IPMN angegeben. Die Operation sollte dann nach onkologischen Kriterien erfolgen. Im Einzelfall kann eine parenchymsparende Pankreasresektion erwogen werden. Zur adjuvanten Chemotherapie bei Vorliegen eines Karzinoms gibt es keine guten Studien. Sie kann analog zum duktalen Adenokarzinom – wie unter ➤ Kap. 44.1.4 ausgeführt – erwogen werden. Sind die oben aufgezählten Risikostigmata nicht erfüllt und ist der Patient grundsätzlich operabel, so werden engmaschige Verlaufskontrollen – und jeweils Re-Evaluation – empfohlen (MRT zunächst alle 6 Mon.).

44.2.5. Muzinöse zystische Neoplasie Bei V. a. eine muzinöse zystische Neoplasie (➤ Tab. 44.3) sollten alle Läsionen > 40 mm Durchmesser grundsätzlich reseziert werden. Eine Größe zwischen 30 und 40 mm gilt als relative Indikation, d. h. Faktoren wie individuelles Operationsrisiko sowie Wunsch des Patienten sollten stärker gewichtet werden als bei großen Zysten. Werden Läsionen, die als muzinöse zystische Neoplasien eingestuft wurden, nicht reseziert, so wird eine lebenslange Verlaufsbeobachtung empfohlen, solange der Patient operabel ist.

44.2.6. Solide pseudopapilläre Neoplasien (SPN) Die Läsionen (➤ Tab. 44.3) kommen v. a. bei jungen Frauen vor, etwa 60 % haben abdominelle Schmerzen, bei knapp 40 % handelt es sich um zufällig entdeckte asymptomatische Pankreasraumforderungen. Kleine Tumoren sind solide, größere haben zystische Anteile. Es wird grundsätzlich eine Resektion bei V. a. eine SPN – unabhängig von der Größe – empfohlen. Allerdings sind die Erfahrungen wegen der Seltenheit dieser neoplastischen Veränderungen begrenzt.

44.2.7. Zystische pankreatische neuroendokrine Neoplasien (PNEN) Im CT wird der V. a. PNEN (➤ Tab. 44.3) bei einer peripheren Hypervaskularisation in der arteriellen Phase gestellt. Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung kann erwogen werden (Erfahrung begrenzt), aber die histologische Abklärung ist bei entsprechendem Verdacht kaum zu umgehen. Die Läsionen sind meist endokrin inaktiv. Gesicherte zystische PNEN > 20 mm sollten operiert werden. Bei kleineren Läsionen wird eine Verlaufsbeobachtung empfohlen.

44.2.8. Nicht eindeutig zugeordnete Pankreaszysten Bei einer Größe < 15 mm wird eine jährliche Untersuchung empfohlen und bei stabilem Durchmesser nach 3 J. ein 2-jähriges Untersuchungsintervall. Bei Zysten > 15 mm wird eine Kontrolle nach 6 Mon. und dann jährlich empfohlen, immer vorausgesetzt die Patienten kommen überhaupt für eine Resektion infrage. Wichtig für die Praxis • Im frühen Erkrankungsstadium sind die Beschwerden meist unspezifisch. • Wichtig ist es, bei Patienten mit unklaren, anhaltenden Oberbauchund Rückenschmerzen im Bereich der unteren Brust- und

Lendenwirbelsäule besonders bei bestehendem oder neudiagnostiziertem Diabetes mellitus an das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms zu denken. • Häufig wird die initiale Diagnose in der metastasierten Situation mit dem Ultraschall gestellt. • Bei resektablem Pankreastumor erfolgt eine primäre Operation und anschließende adjuvante/additive Chemotherapie. • Bei primär nicht resektablem Pankreastumor soll eine histologische Sicherung vor Einleitung einer Chemotherapie erfolgen. • Auf häufige Komplikationen durch Tumorprogress (z. B. Cholestase, venöse Thrombosen, Aszites, Schmerzen) soll geachtet werden. • Tumorbedingte oder therapiebedingte Symptome/Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Diarrhö, Obstipation) sollten rasch und ausreichend behandelt werden. • Ziel einer palliativen Therapie eines Pankreaskarzinoms ist die Verlängerung der Lebenszeit bei Erhalt der Lebensqualität. • Zystische neoplastische Läsionen sind meist asymptomatisch und werden häufig in einer Schnittbildgebung entdeckt, die nicht auf das Pankreas abzielte. Die Differenzialtherapie richtet sich nach der diagnostischen Abklärung in einem erfahrenen Zentrum mit Tumorboard.

Leitlinien Erweiterte S3-Leitlinie „Palliativmedizin für Patienten mit einer nichtheilbaren Krebserkrankung“ AWMF-Nr.: 128/001 S3-Leitlinie zum exokrinen Pankreaskarzinom – Langversion 2.0 – Dezember 2021 – AWMF – Registernummer: 032/0100L. Z Gastroenterol. 2022, Nov;60(11):e812–e909

S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“, AWMF-Registernummer: 032/054. The European Study Group on Cystic Tumors of the Pancreas. European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasmas. Gut 67 (2018) 789–804.

Literatur Barenboim A, Lahat G, Geva R et al.: Neoadjuvant FOLFIRINOX for locally adcanced and borderline resectable pancreatic cancer: An intention to treat analysis. Eur J Surg Oncol 44(10) (2018) 1619–1623. Bekaii-Saab TS, Yaeger R, Spira AI et al. Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRASG12C Mutation. J Clin Oncol 41 (2023) 4097–4106.Brunner M, Weber GF, Kersting S, Grützmann R: Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie des Seitgangs – Kontra Resektion. Chirurg 88 (2017) 918–926. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al.: FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med 364 (2011) 1817–1825. Conroy T, Hammel P, Hebbar M et al.: FOLFIRINOX or Gemcitabin as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med 379 (2018) 2395–2406. Elta GC, Enestvedt BK, Sauer BG, Lennon AM: ACG clinical guideline: Diagnosis and management of pancreatic cysts. Am J Gastroenterol 113 (2018) 464–479. Ferreira RMM, Sancho R, Messal HA et al.: Duct- and Acinar- Derived Pancreatic Ductal Adenocarcinomas Show Distinct Tumor Progression and Marker Expression. Cell Rep 21(4) (2017) 966–978. Ghaneh P, Palmer DH, Cicconi S et al.: ESPAC-5F: Four-arm, prospective, multicenter, international randomized phase II trial of immediate surgery compared with neoadjuvant gemcitabine plus

capecitabine (GEMCAP) or FOLFIRINOX or chemoradiotherapy (CRT) in patients with borderline resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 38, 15_suppl. (2020) 4505. Golan T, Hammel P, Reni M et al.: Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med 381 (2019) 317–327. Hammel P, Huguet MD, vanLaethem JL et al.: Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib. The LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA 315(17) (2016) 1844–1853. Izumo W, Higuchi R, Furukawa T et al.: Evaluation of preoperative prognostic factors in patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. Scand J Gastroenterol 54 (2019) 780–786. Massucco P, Ribero D, Sgotto E et al.: Prognostic significance of lymph node metastases in pancreatic head cancer treated with extended lymphadenectomy: not just a matter of numbers. Ann Surg Oncol 16(12) (2009) 3323–3332. Oettle H, Riess H, Stieler JM et al.: Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO003 trial. J Clin Oncol 32(23) (2014) 2423–2429. Strickler JH, Satake H, George TJ et al. Sotorasib in KRAS p-G12CMutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 388(1) (2023) 33– 43.Strobel O, Büchler MW: Nomogramm zur Prädiktion des Malignitätsrisikos bei Seitengang-IPMN. Chirurg 88 (2017) 72. Sultana A, Smith CT, Cunningham D et al.: Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 25(18) (2007) 2607–2615. Tanaka M, Chari S, Adsay V et al.: International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and

mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Review. Pancreatology 6 (2006) 17–32. Versteijne E, Suker M, Groothuis K et al.: Preoperative Chemoradiotherapy Versus Immediate Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Results of the Dutch Randomized Phase III PREOPANC Trial. J Clin Oncol 1902274 (2020). Versteijne E, Suker M, Groothuis K et al.: Preoperative Chemoradiotherapy Versus Immediate Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Results of the Dutch Randomized Phase III PREOPANC Trial. J Clin Oncol 1902274 (2020). von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al.: Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine. N Engl J Med 369 (2013) 1691–1703. Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T et al. NALIRIFOX versus nabpaclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet 402 (2023) 1272–1281 Wang-Gillam A. et al.: Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabinebased therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet 20 (2015). pii: S0140–6736(15)00986–1. Weiss GJ, Blaydorn L, Beck J et al. Phase Ib/II study of gemcitabin, nabpaclitaxel, and pembrolizumab in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Investig. N. Drugs 36 (2018) 96–102 Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD). www.krebsdaten.de (letzter Zugriff: 3.5.2023).

VIII: Erkrankungen der Leber und des biliären Systems Kapitel 45: Virushepatitis A, B und D Kapitel 46: Hepatitis C Kapitel 47: Hepatitis E Kapitel 48: Seltene Virushepatitiden Kapitel 49: Autoimmune Hepatitis Kapitel 50: Fettleber Kapitel 51: Toxische Lebererkrankungen Kapitel 52: Akutes Leberversagen Kapitel 53: Behandlung progressiv-familiärer intrahepatischer Cholestasen (PFIC) Kapitel 54: IgG4-Erkrankung des Verdauungstrakts Kapitel 55: Primär biliäre Cholangitis (PBC) Kapitel 56: Primär sklerosierende Cholangitis Kapitel 57: Leberzirrhosen Kapitel 58: Portale Hypertension und Varizenblutung

Kapitel 59: Hepatische Enzephalopathie Kapitel 60: Das akut-auf-chronische Leberversagen Kapitel 61: Morbus Gilbert-Meulengracht Kapitel 62: Hereditäre Hämochromatose Kapitel 63: Morbus Wilson Kapitel 64: Porphyrien Kapitel 65: Morbus Gaucher Kapitel 66: Gallensteine Kapitel 67: Gutartige Lebertumoren Kapitel 68: Maligne Tumoren der Gallengänge und der Gallenblase Kapitel 69: Hepatozelluläres Karzinom Kapitel 70: Lebertransplantation

Kapitel 45: Virushepatitis A, B und D Philipp Lutz und Ulrich Spengler

45.1 Vorbemerkungen  45.2 Akute Virushepatitis  45.2.1 Klinik  45.2.2 Komplikationen  45.2.3 Allgemeine Maßnahmen  45.3 Hepatitis-A-Virus  45.3.1 Übertragung und Verlauf  45.3.2 Befunde und Diagnostik  45.3.3 Therapie und Verlauf  45.3.4 Immunprophylaxe  45.4 Hepatitis-B-Virus  45.4.1 Übertragung und Verlauf  45.4.2 Diagnostik  45.4.3 Therapie  45.4.4 Immunprophylaxe  45.4.5 Chemoprophylaxe  45.4.6 Lebertransplantation 

45.5 Hepatitis-D-Virus  45.5.1 Übertragung und Verlauf  45.5.2 Diagnostik  45.5.3 Therapie  45.5.4 Immunprophylaxe 

Kernaussagen • Die Hepatitis A und die unkomplizierte akute Hepatitis B benötigen keine spezifische Therapie. • Patienten mit akuter Hepatitis, die Hinweise auf ein fulminantes Leberversagen entwickeln, sollten an ein Transplantationszentrum überwiesen und bei akuter Hepatitis B mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga behandelt werden. • Patienten mit chronischer Hepatitis B mit einer Virusreplikation > 2000 IU/ml und mit entzündlicher/fibrotischer Aktivität sollten medikamentös behandelt werden. Bei Leberzirrhose ist unabhängig von der Höhe der Viruslast eine antivirale Therapie indiziert. • Die Standardtherapie der Hepatitis B erfolgt mit oral einzunehmenden Nukleosid-/Nukleotidanaloga, z. B. Lamivudin (hohes Risiko der Resistenzentwicklung), Entecavir, Tenofovir. Bei günstigem Risikoprofil (junges Alter, HBV Genotyp A, keine Fibrose, kein Immundefekt) ist die Interferontherapie zu erwägen. Ziel ist es, die Viruslast dauerhaft unter die Nachweisgrenze zu senken und langfristig eine HBsAg- zu anti-HBsSerokonversion zu erreichen. • Unter Immunsuppression kann eine Hepatitis B reaktivieren, sodass ggf. eine medikamentöse Prophylaxe notwendig ist. • Passive Immunisierungen und aktive Impfung sind gegen Hepatitis A und B möglich. Bei Hepatitis B kann im Bedarfsfall eine passiv-aktive Simultanimpfung erfolgen. Die aktive Immunisierung wird für alle

Neugeborenen bzw. Kinder und Jugendlichen bis zur Vollendung des 17. Lj. empfohlen.

45.1. Vorbemerkungen Die Virushepatitis zählt weltweit zu den wichtigsten Infektionskrankheiten. Sie führt zu einer diffusen Entzündung des Leberparenchyms mit Einzelzellnekrosen und einem entzündlichen Infiltrat aus vorwiegend mononukleären Zellen. Differenzialdiagnostisch und -therapeutisch ist wichtig, dass neben den klassischen Hepatitis-Viren A–E auch andere Viren eine Hepatitis auslösen können, z. B. Epstein-Barr-, Zytomegalie-, Herpes-simplex-, Varicella-Zoster- und Adenovirus. In diesem Kapitel wird auf Hepatitis A, B und D (➤ Tab. 45.1) eingegangen.

Tab. 45.1

Die Erreger der Virushepatitis A, B und D im Vergleich HAV

HBV

HDV

Nukleinsäure

RNA

DNA

RNA

Hauptübertragung

Fäkal-oral

Parenteral, sexuell, perinatal

Parenteral, sexuell, perinatal

Inkubationszeit in d (Mittel)

15–45 (30)

30–180 (75)

30–180 (75)

Klinisches Bild

Mild (altersabhängig)

Mild bis schwer

Mild bis schwer

Fulminante Formen

0,1 %

0,1–1 %

5 % bei CoInfektion 20 % bei Superinfektion

Chronischer Verlauf

0 %

1–10 % Erwachsene > 90 % Neugeborene

2–5 % bei CoInfektion 70–90 % bei Superinfektion

Prognose

Sehr gut

Schlechter bei Älteren

Gut bei CoInfektion Schlecht bei Superinfektion

45.2. Akute Virushepatitis 45.2.1. Klinik Die klinische und biochemische Präsentation einer akuten Hepatitis ist bei verschiedenen Erregern ähnlich, sodass eine ätiologische Klärung nur durch serologische und virologische Tests möglich ist. Das Erkrankungsspektrum reicht von asymptomatischem Anstieg der Transaminasen, anikterischen Enteritisoder Influenza-ähnlichen Symptomen zum typischen klinischen Bild einer akuten Hepatitis mit Ikterus, Lethargie und Zeichen einer Gerinnungsstörung.

Der ikterischen Phase geht häufig ein Prodromalstadium voraus, das in der Dauer sehr variabel ist und durch Unwohlsein und unspezifische Symptome wie Übelkeit, Appetitlosigkeit, Druck im rechten Oberbauch und körperliche Schwäche geprägt sein kann. Nach Einsetzen der etwa 1–4 Wo. dauernden ikterischen Phase erholt sich der Erwachsene normalerweise. Klinisch lassen sich gelegentlich eine Splenomegalie, neurologische Veränderungen bis hin zu einem Guillain-BarréSyndrom, eine akute Pankreatitis, eine Myokarditis, Einblutungen sowie gastrointestinale Ulzerationen beobachten. Ein Übergang in eine chronische Hepatitis ist bei dem Hepatitis-B- und -D-Virus möglich.

45.2.2. Komplikationen Cholestatische und rekurrierende Hepatitis-Formen werden bei ca. 10–20 % der Patienten mit Hepatitis A beobachtet. Die cholestatische Hepatitis ist durch einen bis zu 8–12 Wo. anhaltenden Ikterus mit Juckreiz, eine ausgeprägte Erhöhung von Bilirubin und alkalischer Phosphatase bei nur gering erhöhten Transaminasen geprägt. Bei der rekurrierenden Hepatitis kommt es nach ggf. mehreren milderen Rückfällen, die Tage bis Wochen nach einer klinischen und laborchemischen Verbesserung auftreten, letztlich zur Ausheilung. Selten kann es nach Ausheilen der Virushepatitis bei genetisch prädisponierten Personen zur Induktion einer Autoimmunhepatitis kommen, die immunsuppressiv behandelt wird. Eine fulminante Virushepatitis ist durch das rasche Auftreten eines Leberversagens geprägt. Die Abnahme der Gerinnungsfaktoren, das Auftreten neurologischer Symptome und ein langes Intervall zwischen Erkrankungsbeginn und Enzephalopathie sind Hinweise auf einen ungünstigen Verlauf. Die Kriterien zur Transplantationsindikation sind in den Richtlinien der Bundesärztekammer bzw. von Eurotransplant aufgeführt. Als Faustregel gilt Wegen der möglicherweise ungünstigen Spontanprognose sollten Patienten mit einem drohenden Leberversagen früh an ein Lebertransplantationszentrum verlegt werden.

Beim Posthepatitis-Syndrom weisen die Patienten für Wochen bis Monate nach Ausheilen der Hepatitis weiter Unwohlsein, Ängstlichkeit, Müdigkeit, Übelkeit, Oberbauchschmerzen und Gewichtsverlust sowie bis auf das Dreifache der Norm erhöhte Transaminasen auf. Cave Bei einer Infektion mit Hepatitis-B- und Hepatitis-D-Virus ist der Übergang in eine chronische Infektion möglich.

45.2.3. Allgemeine Maßnahmen Als Faustregel gilt Eine akute Virushepatitis ist in den meisten Fällen eine selbstlimitierende Erkrankung mit vollständiger Genesung des Patienten. Die Prognose ist im Einzelfall jedoch schwierig abzuschätzen. Deshalb sollte der Patient sorgfältig überwacht werden.

Sinnvoll sind bei akuter Hepatitis allgemeine Empfehlungen, die mindestens für die Dauer der ikterischen Phase gelten sollten, wie körperliche Schonung und eine strikte Alkoholabstinenz, wobei letztere möglichst für 6–12 Mon. über das Ausheilen der Hepatitis hinaus eingehalten werden sollte. Eine stationäre Behandlung ist bei Patienten mit akuter Hepatitis und Merkmalen eines potenziell schwerwiegenden Verlaufs angezeigt. Hinweise dafür können sein: • Fortgeschrittenes Alter • Vorbestehende chronische Lebererkrankung oder sonstige schwere Grunderkrankung • Mangelernährung • Immunsuppressive Therapie • Hepatotoxische Medikation • Zeichen der Leberinsuffizienz wie

– Aszites, Ödeme, hepatische Enzephalopathie, – Bilirubin i. S. > 20 mg/dl, erniedrigter Quickwert, niedriges Albumin i.  S., Hypoglykämie • Schwangerschaft • Schweres Erbrechen, orale Nahrungsaufnahme nicht möglich Nach der Entlassung sollte der Patient während der nächsten 3 Mon. in 4wöchigen Abständen nachkontrolliert werden. Die körperliche Belastung sollte sich in dieser Zeit an der noch vermehrt auftretenden Müdigkeit orientieren. Bei chronischer Virushepatitis ist Alkoholabstinenz wichtig, da andernfalls eine beschleunigte Progression zur Leberzirrhose droht. Spezielle Diäten oder sog. Leberschutzpräparate sind in ihrer Wirksamkeit unbewiesen. Eine geringere Toleranz gegenüber potenziell lebertoxischen Medikamenten, z. B. Tuberkulostatika und Paracetamol, sollte bei der Therapie von Begleiterkrankungen berücksichtigt werden. Cave ! Exzessiver Alkoholkonsum kann einen Rückfall der Erkrankung oder ein Leberversagen provozieren.

45.3. Hepatitis-A-Virus 45.3.1. Übertragung und Verlauf Das Hepatitis-A-Virus (HAV) ist ein Hepatovirus und wird in die Familie der Picornaviridae eingeordnet. Die Übertragung des HAV erfolgt vor allem fäkaloral. Eine parenterale Übertragung ist wegen der normalerweise nur kurzen virämischen Phase selten. Die Hepatitis A kann sporadisch oder in epidemischer Form auftreten. Ein hohes Risiko für eine HAV-Infektion besteht in Wohngemeinschaften mit erkrankten Patienten, in Tagesheimen, bei Fernreisen in Gebiete mit hoher HAVPrävalenz sowie bei homosexuellen Aktivitäten. Jedoch kann bei etwa 40 % der

Patienten keine sichere Infektionsquelle identifiziert werden. Im Kindesalter verläuft die HAV-Infektion häufig unbemerkt. Beim Erwachsenen reicht das Spektrum der Krankheitsbilder von einer leichten grippeähnlichen Erkrankung bis hin zur fulminanten Hepatitis. Nach ca. 1 Mon. Inkubationszeit entsteht das Vollbild einer ikterischen Hepatitis mit den typischen serologischen Befunden der Hepatitis-A-Virusinfektion. Zu diesem Zeitpunkt erreicht die Virämie ihren Höhepunkt und das Virus kann im Stuhl für einige Wochen nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Immundefekt ist diese virämische Phase verlängert. Risikofaktoren für die sehr seltenen letalen Verläufe sind ein fortgeschrittenes Alter und vorbestehende Lebererkrankungen. Die Erkrankung verläuft nie chronisch.

45.3.2. Befunde und Diagnostik Bei 70–80 % der symptomatischen Patienten finden sich Ikterus und Hepatomegalie als wichtigste Befunde. Weniger häufig werden beobachtet: • eine Splenomegalie, • eine zervikale Lymphadenopathie, • ein passagerer Hautausschlag, • Arthritis oder • eine leukozytoklastische Vaskulitis. Die Transaminasen sind typischerweise mit führender ALT bis > 1000 IE/l erhöht. Der Gipfel der Transaminasenerhöhung geht dem Maximum des Bilirubinanstiegs voraus. Die spezifische Diagnose erfolgt serologisch durch den Nachweis von HAVAntikörpern vom IgM-Isotyp bzw. durch die HAV-PCR aus Stuhl. Dieser Antikörper ist bei 99 % der symptomatischen Patienten vorhanden. Der IgM-Antikörpertiter fällt innerhalb von 12 Mon. wieder bis unter die Nachweisgrenze ab, während der vor einer Re-Infektion schützende HAV-Antikörper vom IgG-Isotyp lebenslang nachweisbar bleibt.

45.3.3. Therapie und Verlauf Die Behandlung besteht in supportiven Maßnahmen, unter denen etwa 85 % der Patienten innerhalb von 3 Mon. eine vollständige klinische und biochemische

Normalisierung erreichen. Etwa 20 % der Patienten haben einen schwereren Verlauf und bedürfen der Hospitalisierung. Etwa 0,1–1 % der Patienten erleiden eine fulminant verlaufende Erkrankung. Cave ! In der Schwangerschaft ist eine akute Hepatitis A allerdings ein Risikofaktor zur Frühgeburt mit erhöhter Mortalität für Mutter und Kind. Die mütterliche Letalität wird dabei für Europa auf 1–2 % geschätzt, aber z. B. in Indien auf bis zu 40 %. ! Die Patienten, die Hinweise auf ein fulminantes Leberversagen entwickeln – Abfall des Quick-Werts < 50 %, Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie – sollten an ein Transplantationszentrum überwiesen werden. Notfalls muss eine Lebertransplantation unter Notfallkriterien erfolgen.

45.3.4. Immunprophylaxe Passive Immunisierung Die passive Immunisierung innerhalb von bis zu 10 d nach Viruskontakt ist i. d. R. nur in Kombination mit der aktiven Impfung bei Personen indiziert, die Kontakt zu HAV-Erkrankten hatten und für die durch HAV ein besonderes Risiko ausgeht, da schon durch die alleinige aktive Impfung ein rascher Impfschutz entsteht (s. u.). Die Schutzrate beträgt bis zu 90 %. Aktive Impfung Die aktive Impfung gegen HAV wird für alle Personen mit erhöhtem Hepatitis-ARisiko empfohlen (Empfehlungen der STIKO). Eine serologische Vortestung auf Anti-HAV ist dabei nur bei den Personen nötig, die vor 1950 geboren sind, längere Zeit in einem HAV-Endemiegebiet gelebt haben oder in Kontakt zu Familien aus Endemiegebieten aufgewachsen sind. Die Sicherheit einer HAV-Impfung bei schwangeren Frauen ist noch nicht belegt.

Zur aktiven Impfung gegen Hepatitis A steht ein hoch immunogener Totimpfstoff zur Verfügung, z. B. HAVRIX. Die Grundimmunisierung erfolgt in 2 Impfungen im Abstand von 6–12 Mon. i.m. Bei > 95 % aller Geimpften ist ein Schutz nach 8–10 d zu erwarten. Die Schutzdauer nach Grundimmunisierung wird mit > 20 J. angenommen. Ein kombinierter Impfstoff gegen Hepatitis A und B (Twinrix) ist in Deutschland zugelassen.

45.4. Hepatitis-B-Virus 45.4.1. Übertragung und Verlauf Der Erreger ist ein partiell doppelsträngiges DNA-Virus, das zur Familie der Hepadnaviren gehört. Es werden 8 Genotypen A–H unterschieden. Das von einer Lipidhülle umschlossene Viruskapsid enthält die virale DNA, die in mehreren überlappenden offenen Leserahmen für das HBV-Oberflächen- (HBsAg), das Core (HBcAg) und das HBx-Protein sowie die virale Polymerase codiert. Das Hepatitis-B-Virus (HBV) kommt bei infizierten Personen in hohen Mengen im Blut und in Exsudaten vor und findet sich in niedrigerer Konzentration auch in Samen, Vaginalsekret oder Speichel. Deshalb gibt es drei Hauptwege einer Hepatitis-B-Übertragung: • Perkutan durch i. v. Drogengebrauch, Exposition gegenüber Blut oder Körperflüssigkeiten z. B. infizierter Patienten • Sexuell • Perinatal durch Übertragung von der Mutter auf das Kind unter der Geburt Die Inkubationszeit einer Hepatitis B kann bis zu einem ½ J. betragen. Das klinische Bild der akuten Hepatitis B ist häufig schwer und kann mehr als 12 Wo. andauern. Beim gesunden Erwachsenen heilt eine akute Hepatitis B bei > 90 % der Patienten aus. Demgegenüber verläuft bei perinatal infizierten Kindern die Infektion in > 90 % der Fälle chronisch. Das Risiko einer klinisch manifesten Hepatitis hingegen steigt mit dem Alter. Bei ca. 1 % der hospitalisierten, erwachsenen Patienten tritt ein akutes Leberversagen auf. Definitionsgemäß gilt eine Virushepatitis mit einer Virämie > 6 Mon. als chronisch. Bei 8–20 % dieser Patienten ist schon nach 5 J. mit einer

Leberzirrhose zu rechnen, was durch eine Superinfektion mit dem HepatitisDelta-Virus beschleunigt werden kann. HBV ist ein onkogenes Virus, sodass auch Patienten ohne Zirrhose an einem hepatozellulären Karzinom (HCC) erkranken können. Beim Vorliegen einer Zirrhose entwickeln 2–5 % der Patienten pro Jahr ein HCC. Bei chronischer Hepatitis kann es zu extrahepatischen Erkrankungen wie z. B. einer Vaskulitis, Glomerulonephritis oder auch gemischten Kryoglobulinämie kommen.

45.4.2. Diagnostik Die virologisch-serologische Diagnostik einer akuten Hepatitis B stützt sich auf den Nachweis von Anti-HBc vom IgM-Isotyp und die quantitative HBV-DNABestimmung. HBs-Antigen kann in der Frühphase der Infektion noch unter der Nachweisgrenze des verwendeten Tests liegen. Bei der chronischen Hepatitis B sind Anti-HBc vom IgG-Isotyp, sowie HBsAg und HBV-DNA nachweisbar. Bei einer Infektion mit einer sog. Escape-Mutante wird das durch die Mutation veränderte HBsAg vom Test nicht erkannt. Anti-HBs-Antikörper zeigen i. d. R. das Ausheilen der Infektion an. Beim Erwachsenen besteht i. d. R. zunächst eine HBe-Antigen-positive Infektion, meist mit entzündlicher Aktivität in der Leber. Infolge von Mutationen des Hepatitis-B-Virus verliert ein Teil der Patienten das HBe-Antigen im Verlauf, wobei die aktive Entzündung in der Leber und eine hohe HBV-Viruslast von > 2000 IE/ml meist persistieren. Davon unterscheiden sich Patienten mit spontaner oder durch Therapie induzierte HBe-Serokonversion (HBe-Antigen verschwindet bei gleichzeitiger Nachweisbarkeit von Anti-HBe), die damit oft in eine Infektionsphase niedriger HBV-Viruslast und mit geringer entzündlicher Aktivität eingetreten sind.

45.4.3. Therapie Als Faustregel gilt Die Therapie bei chronischer Virushepatitis B soll durch eine Unterdrückung der Virusreplikation den Übergang in eine Leberzirrhose verhindern und das Risiko der Entwicklung eines Leberzellkarzinoms absenken.

Wirksubstanzen Die spezifische Therapie der chronischen Virushepatitis beruht bei der Hepatitis B auf dem Einsatz von Nukleotid- und Nukleosidanaloga. Gelegentlich werden noch Interferone eingesetzt (➤ Tab. 45.2). Tab. 45.2

Übersicht über die bei HBV eingesetzten Medikamente Handelsname Handelsformen Bemerkungen

PegInterferonα-2a

Pegasys®

Lamivudin

Zeffix® Generika

Tabl. 100 mg Lösung 5 mg/ml

Häufig rasche Resistenzentstehung

Adefovir

Hepsera®

Filmtabl. 10 mg

Lamivudin-resistente Hepatitis B

Entecavir

Baraclude® Generika®

Tabl. 0,5 mg o. 1 mg

Bei Lamivudin-Resistenz Dosis 1 mg/d, sonst 0,5 mg/d

Tenofovir

Viread® Generika

Filmtabl. 300 mg (enthält 245 mg Wirkstoff)

Wirkt in Einzelfällen auch noch bei Adefovir-Versagen

Vemlidy®

25 mg (TAF)

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) ist ein Tenofovir-ProDrug mit geringer Nierentoxizität

Fertigspritzen 90, 135 u. 180 μg Fertigpens 180 μg

Injektion s. c. 1 ×/Wo.

Interferone Interferone sind antiinfektiöse Mediatoren des angeborenen Immunsystems. Sie induzieren in praktisch allen Zellen einen antiviralen Zustand, indem sie die Virusreplikation hemmen und das Immunsystem aktivieren. Unter der Therapie

mit Interferonen kommt es zu ausgeprägten Nebenwirkungen (u. a. Fieber, Kopfund Gliederschmerzen, psychische Störungen, Leuko- und Thrombopenie). Nukleosid-/Nukleotidanaloga mit Wirksamkeit gegen HBV Es sind mehrere Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga verfügbar, die in oraler Form gegen HBV wirksam sind, indem sie die DNA-Polymerase hemmen. Anpassungen der Dosis sind bei eingeschränkter Nierenfunktion bei fast allen Präparaten nötig. Lamivudin (Zeffix®) bildete für viele Jahre die Basis der oralen Therapie, ist sehr gut verträglich und kann bei Patienten mit darunter nicht nachweisbarer HBVDNA weiterverwendet werden. Mit dem Auftreten resistenter HBV-Mutanten ist aber pro Jahr bei 15 % der Patienten zu rechnen. Bei Resistenz ist u. a. eine Therapie mit antiviral hochpotentem Tenofovir (Viread®) sehr wirksam. Bei langfristiger, regelmäßiger Einnahme von Adefovir oder Tenofovir wurden Verschlechterung der Nierenfunktion und Osteopenie beobachtet. Dieses Risiko lässt sich reduzieren, wenn auf ausreichend hohe Vitamin-D-Spiegel (25–0HVitamin D3 > 30 ng/ml) geachtet wird oder alternativ Tenofovir nicht als Disoproxyfumarat (Viread® 245 mg), sondern als Tenofovir-Alafenamidfumarat (Vemlidy® 25 mg) eingenommen wird. Auch Entecavir (Baraclude®) besitzt eine hohe antivirale Potenz und eine hohe Resistenzbarriere. Bei Resistenz gegenüber Lamivudin muss jedoch mit erhöhter Dosis von 1 mg/d therapiert werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose (> 20 MELD-Punkte) wurden lebensbedrohliche Laktatazidosen beobachtet. Behandlungsindikation Als Faustregel gilt Die Indikation zur Behandlung besteht bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, die eine deutliche entzündliche – erhöhte Transaminasen oder Fibrose > Metavir F2 (bzw. Äquivalent in einem nichtinvasiven Testverfahren) – und replikative Aktivität – HBV-DNA > 2000 IE/ml – haben. Bei Patienten mit Leberzirrhose und nachweisbarer HBV-Replikation besteht eine Indikation unabhängig von der Höhe der Viruslast oder der Transaminasen.

Bei der akuten Hepatitis B des Erwachsenen besteht aufgrund der hohen spontanen Heilungsrate nur bei drohendem fulminantem Verlauf mit einem Abfall der Gerinnungsparameter (INR > 1,5; Quick < 50 %) oder dem Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie eine Indikation zur Therapie mit einem Nukleosid-/Nukleotidanalogon und zur Verlegung an ein Transplantationszentrum. Patienten mit behandlungsbedürftiger chronischer Hepatitis B weisen erhöhte Transaminasen und eine hohe Replikationsrate von > 2000 IE/ml oder > 10.000 Kopien/ml von HBV auf. Zu den besonders behandlungsbedürftigen Personen zählen Patienten mit deutlicher oder fortschreitender Fibrose bzw. nachgewiesener oder dekompensierter Zirrhose. Hier sollten Virustatika mit hoher antiviraler Potenz (Entecavir, Tenofovir) eingesetzt werden. Asymptomatische Virusträger mit niedriger Viruslast (i. d. R. deutlich < 2000 IE/ml) und konstant normalen Transaminasen müssen nicht behandelt werden, sollten aber wegen des erhöhten Risikos für ein Leberzellkarzinom regelmäßig überwacht werden. Die Standardbehandlung besteht in der direkt antiviralen Therapie mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga, die allerdings i. d. R. nur die HBV-Replikation unterdrücken, solange die Medikamente eingenommen werden. Bei Vorliegen günstiger Prognosefaktoren kann alternativ auch eine Therapie mit Interferon sinnvoll sein: • Transaminasen 2- bis 5-fach über dem oberen Normwert • Moderate HBV-DNA-Spiegel (< 200.000 IE/ml) • HBV Genotyp A • Weibliches Geschlecht • Immunkompetenz • Kurze Infektionsdauer mit Erstinfektion als Erwachsener Therapie mit Interferon Durch eine Therapie der chronischen Hepatitis B mit Interferon kann im Vergleich zum Spontanverlauf häufiger eine Normalisierung der Transaminasen, eine HBeAntigen- zu anti-HBe-Serokonversion, Abfall der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze und eine häufigere Serokonversion von HBs-Antigen zu Anti-HBs erreicht werden. Bei kompensierter Lebererkrankung (bis zur Leberzirrhose im Stadium Child A) kann pegyliertes Interferon-α-2a in einer Dosis von 180 μg/Wo. s.c. injiziert

werden. Die Therapiedauer sollte mind. 6 (HBe-Antigen-positiv) bis 12 Mon. (HBeAntigen-negativ) betragen. Ziel der Therapie ist die HBe-Antigen- zu Anti-HBeSerokonversion, ein Abfall der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze und letztlich eine Serokonversion von HBs-Antigen- zu Anti-HBs. Durch einen fehlenden frühen Abfall von HBsAg bei quantitativer Messung können wahrscheinliche Therapieversager schon früh erkannt werden. Die Kontraindikationen zu einer Interferon-Therapie sind u. a. Autoimmunerkrankungen, Z. n. Transplantation, schwere psychiatrische Erkrankungen oder schwere Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren für eine Interferon-Therapie oder mit dekompensierter Lebererkrankung sollte eine Dauertherapie mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga erfolgen. Als Faustregel gilt Die Interferon-Therapie ist insbesondere bei jungen Patienten, Patienten mit hohen Transaminasen, dem HBV-Genotyp A sowie bei Patienten ohne Komplikationen oder Begleiterkrankungen sinnvoll, da durch eine einmalige zeitlich begrenzte Therapie eine dauerhafte Kontrolle der HBV-Infektion möglich ist.

Therapie mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga Therapie bei Patienten ohne vorbestehende Resistenzen Bei Ersteinstellung sollte eines der Virustatika mit hoher Potenz und Resistenzbarriere wie Entecavir oder Tenofovir eingesetzt werden. Die tägliche Standarddosis beträgt • 100 mg für Lamivudin, • 10 mg für Adefovir, • 0,5 mg für Entecavir und • 245 mg für Tenofovir als Disoproxyfumarat (TDF) bzw. 25 mg als Alafenamidfumarat (TAF).

Bei Adefovir und Tenofovir sollten Serumkreatinin und -phosphat wegen möglicher proximal tubulärer Nephrotoxizität kontrolliert werden. TAF weist gegenüber TDF eine geringere Nephrotoxizität auf. Für alle Virustatika mit Ausnahme von TAF ist deshalb bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung notwendig (s. Fachinformation). Die Therapie wird zunächst in 3-monatlichen Intervallen kontrolliert. Nach 12 Mon. sollte die HBV-Viruslast unter die Nachweisgrenze gefallen sein. Kommt es zu einer Plateaubildung oder sogar einem Wiederansteigen der Viruslast, obwohl der Patient das Medikament tatsächlich eingenommen hat, sollte auf ein alternatives Virustatikum oder eine Kombinationstherapie gewechselt werden. Bei chronischer Hepatitis B mit Hepatitis-D-Superinfektion hemmen orale HBVVirustatika nicht die HBV-Replikation. Sie können aber bei anhaltender HBVVirulast > 2000 IE/ml eingesetzt werden, um die HDV-Replikation unter Kontrolle zu halten. Beendigung einer Therapie mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga Therapieziel ist das Verschwinden von HBsAg. Bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten muss eine Therapie mit einem Nukleosid-/Nukleotidanalogon als Dauertherapie erfolgen, weil damit ein HBs-Antigen-Verlust nur selten erreicht wird. Falls ein HBs-Verlust erreicht wird, sollte dieser nach 6 Mon. überprüft werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte zudem noch das Auftreten von AntiHBs abgewartet werden oder zumindest 6–12 Mon. über den HBs-Antigen-Verlust hinaus behandelt werden; bei gleichzeitig bestehender Immunsuppression sollte die Therapie nicht beendet werden. Auch 12 Mon. nach Serokonversion von HBe- zu Anti-HBe kann die Therapie beendet werden, wenn die HBV-DNA negativ ist und keine Leberzirrhose vorliegt. Der Patient sollte aber weiterhin bezüglich eines Relapses überwacht werden. Ein Therapieende ohne HBs-Ag-Verlust kann auch bei initial HBe-Antigen-negativen Patienten erwogen werden, wenn über 3 J. unter Therapie keine HBV-DNA messbar war und zugleich weder eine Leberzirrhose noch schwere Komorbiditäten vorliegen. In dieser Situation sind engmaschige Kontrollen unverzichtbar, sodass ein unter Umständen lebensbedrohlicher Relapse rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Therapie bei Patienten mit Resistenzmutationen

Die wichtigste zur Resistenz führende Mutation betrifft die Polymerase des Hepatitis-B-Virus an der Aminosäureposition 204 (sog. YMDD-Mutation). Sie führt zum Versagen von Lamivudin und ist Teil der Resistenzentstehung gegenüber Entecavir. Bei Nachweis einer YMDD-Mutation sollte frühzeitig, schon bei fehlendem Abfall der Viruslast, auf ein Präparat mit hoher Potenz und alternativem Resistenzmuster, i. d. R. Tenofovir, gewechselt werden. Entecavir muss bei Lamivudin-Resistenz in erhöhter Dosis von 1 mg/d p. o. verabreicht werden, wobei auch dann das Risiko der Resistenzentwicklung hoch ist. Tenofovir hat Wirksamkeit bei multiresistenten Infektionen bewiesen. Bis jetzt sind nur sehr selten auftretende und komplexe Resistenzmutationen beobachtet worden, die zum Wirkungsverlust von Tenofovir führen.

45.4.4. Immunprophylaxe Passive Immunisierung Der passive Schutz wird durch Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin (HBIG) mit neutralisierenden Antikörpern gegen HBsAg (Anti-HBs) erreicht. Die passive Immunisierung erfolgt im Rahmen einer kombinierten passiv-aktiven Immunprophylaxe. HBIG kann je nach Präparat i. v., i. m. oder s. c. gegeben werden. Wenn zuvor eine HBV-Infektion bestanden hat, wird HBIG nach Lebertransplantation regelmäßig mit einem Zielspiegel von > 100 IE/l appliziert, um die endogene Re-Infektion des Transplantats zu verhindern. Passiv-aktive Simultanimpfung Die passiv-aktive Simultanimpfung ist bei Menschen ohne Immunschutz möglichst sofort, aber spätestens innerhalb von 48 h nach Viruskontakt, z. B. Nadelstichverletzung, indiziert. Bei Neugeborenen von Müttern, deren HBsAg-Status positiv oder unbekannt ist, soll innerhalb von 12 h nach Geburt die passiv-aktive Immunisierung erfolgen. Die Grundimmunisierung wird durch zwei weitere Impfungen nach 1 Mon. und 6 Mon. vervollständigt. Wenn die HBs-Positivität der Mutter erst nachträglich bekannt wird, ist die passive Impfung bis 7 d nach Geburt möglich. Nach Abschluss der Grundimmunisierung von Neugeborenen ist eine serologische Nachkontrolle erforderlich. Aktive Impfung

Eine aktive Impfung gegen HBV wird heute allgemein für Kinder im 1. Lj. und Jugendliche sowie Personen mit erhöhtem Hepatitis-B-Risiko, z. B. Personal im Gesundheitswesen vor Aufnahme der Ausbildung/des Studiums/des Praktikums, Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder vor geplanter Transplantation empfohlen (STIKO-Impfkalender und aktuelle STIKO-Empfehlung). Die gegenwärtig verwendeten Impfstoffe bestehen aus dem gentechnologisch in Hefezellen hergestellten HBV-Oberflächenantigen (HBsAg). Die Grundimmunisierung besteht aus 3 Impfungen: 2 im Abstand von 4 Wo. und eine Booster-Injektion nach 6–12 Mon. Die Impfung erfolgt i. m., kann bei spezieller Indikation, z. B. Blutungsneigung, aber s. c. gegeben werden. Neugeborene und Kinder erhalten eine modifizierte Impfung (s. Packungsbeilage der Hersteller). Bei Grundimmunisierung im Säuglingsalter wird eine Booster-Impfung in der Pubertät empfohlen. Auch ein kombinierter Impfstoff gegen Hepatitis A und B (Twinrix) und multivalente, HBV-Antigen enthaltende Sechsfachimpfstoffe für Kleinkinder stehen zur Verfügung. Ein protektiver lebenslanger Impfschutz besteht bei kompletter Grundimmunisierung für 95 % aller gesunden Impflinge. Als untere Schutzgrenze gilt ein Antikörperspiegel (Anti-HBs) von > 10 IE/l, wobei auch unterhalb dieser Grenze meist Schutz besteht, da der Impferfolg auch von zellulärer Immunität mitgetragen wird. Titerbestimmungen nach der Impfung sind deshalb nur bei Risikopersonen, z. B. Personen mit berufsbedingt erhöhtem Hepatitis-B-Risiko und immunkompromittierte Patienten, indiziert. Falls die Anti-HBs-Konzentration 4–8 Wo. nach der Grundimmunisierung bei sog. Low Respondern zwischen 10 und 100 IE/l liegt, sollte eine sofortige Wiederimpfung mit Kontrolle nach 4–8 Wo. erfolgen. Bei sog. Nonrespondern, was auf etwa 5 % der Gesunden sowie Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten und Dialysepatienten zutreffen kann, beträgt die Anti-HBs-Konzentration 4–8 Wo. nach Grundimmunisierung < 10 IE/l. Dann sollte nach Ausschluss einer chronischen HBV-Infektion erneut geimpft werden, da bis zu 50 % der Betroffenen durch weitere Impfungen noch zur Serokonversion gebracht werden. Bei Immunsupprimierten ist die Impfung mit einer erhöhten Dosis (doppelte Dosis oder Dialysedosis) sinnvoll. HBV-Varianten, die aufgrund einer Mutation im HBsAg den Impfschutz unterlaufen könnten, scheinen keine große praktische Bedeutung zu haben.

Postexpositionsprophylaxe Bei Hepatitis-B-Virusexposition, z. B. durch Stich- und Schnittverletzungen oder Kontakt von Schleimhaut oder nicht intakter Haut mit Blut oder anderem infektiösem Material, ist bei Personen ohne Immunschutz eine schnelle Prophylaxe erforderlich. Bei Unklarheit, ob die Indexperson HBsAg-positiv ist, sollte von Infektiosität ausgegangen werden. Bei vollständig geimpften Personen sind keine weiteren Maßnahmen nötig, wenn in den letzten 10 J. ein Anti-HBs-Titer > 100 IE/l vorlag. Bei unbekanntem Titer, einem früheren Titer von 10–99 IE/l oder unvollständiger Grundimmunisierung, sollte Anti-HBs kontrolliert werden. Liegt dieser Titer dann bei > 100 IE/l, sind keine Maßnahmen nötig; zwischen 10 und 99 IE/l wird aktiv geimpft. Bei einem Anti-HBs-Titer, der aktuell < 10 IE/l liegt, oder der in den letzten 10 J. < 10 IE/l lag, ohne je > 100 IE/l erreicht zu haben, ist eine aktiv-passive Simultanimpfung nötig. Unvollständige aktive Immunisierungen sollten vervollständigt werden. Bei Impfversagern nach mehrfachen Vakzinationsversuchen oder mit bekannter Zöliakie ist über die internationale Apotheke auch ein israelischer HBV-Impfstoff (Sci-B-Vac™) erhältlich, der neben HBs-Antigen auch Prä-S-Komponenten enthält und dadurch immunogener als die Standardvakzine ist.

45.4.5. Chemoprophylaxe Cave Unter Immunsuppression, insbesondere unter myeloablativer und B-Zelldepletierender Chemotherapie, sind rasch progrediente Reaktivierungen einer Hepatitis B unter dem Bild einer fibrocholestatischen Hepatitis mit hoher Letalität möglich. Auch bei Therapie einer Hepatitis C mit direkt antiviralen Substanzen sind bei doppelt infizierten Personen Reaktivierungen der Hepatitis B möglich.

Deshalb soll nicht nur bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion, sondern auch bei inaktiven HBs-Antigen-Trägern sowie isoliert anti-HBc-positiven Patienten eine Chemoprophylaxe mit einem Nukleosid-/Nukleotidanalogon durchgeführt werden, wenn eine

hochwirksame immunsuppressive Therapie, z. B. die Gabe von CD20-Antikörpern, eine stark myeloablative Chemotherapie, eine Knochenmarktransplantation oder eine Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren geplant sind. Die Prophylaxe sollte vor der immunsuppressiven Therapie beginnen und mind. 12 Mon. über die Immunrekonstitution hinaus fortgesetzt werden. Vor Beginn einer stark immunsuppressiven Behandlung muss daher das Vorliegen einer HBV-Infektion überprüft werden. Auch Patienten mit HCV-Infektion sollten bezüglich einer HBV-Infektion getestet werden, da bei ihnen während oder nach der Behandlung der Hepatitis C eine Reaktivierung einer asymptomatischen Hepatitis B möglich ist, sodass die Marker einer HBV-Infektion unter HCV-Therapie engmaschig überwacht werden sollten oder eine Chemoprophylaxe (bei HBsAg-positiven oder isoliert anti-HBc-positiven Patienten) erwogen werden kann.

45.4.6. Lebertransplantation Als Faustregel gilt Für fortgeschrittene Stadien aller Formen der chronischen Hepatitis stellt die Lebertransplantation unter Umständen die einzig wirksame Therapieoption dar.

Wichtig ist, dass es bei der chronischen Virushepatitis ohne prophylaktische Maßnahmen i. d. R. zu einer Re-Infektion des Transplantats kommt, die sich bei HBV aber effektiv verhindern lässt. Als Standardprophylaxe wird die lebenslange Einnahme eines Nukleosid-/Nukleotidanalogons (z. B. Entecavir 0,5–1 mg/d, evtl. auch Lamivudin 100 mg/d), kombiniert mit der Gabe von Anti-HBsHyperimmunglobulin empfohlen. Alle 4–8 Wo. muss Hepatitis-BHyperimmunglobulin appliziert werden, um effektive Anti-HBs-Serumspiegel (Ziel > 100 U/ml) aufrechtzuerhalten. Anti-HBs muss deshalb regelmäßig quantitativ bestimmt werden.

45.5. Hepatitis-D-Virus 45.5.1. Übertragung und Verlauf

Der Erreger der Hepatitis D ist ein defektes RNA-Virus (HDV), das die Hülle des Hepatitis-B-Virus für seine Stabilität und weitere Übertragung benötigt. Die Übertragung, die v. a. durch Blutkontakt und i. v. Drogenabusus erfolgt, ist als simultane Co-Infektion oder als Superinfektion bei Personen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion möglich. In den Mittelmeerländern tritt es endemisch, in Afrika und Südamerika epidemisch auf. Klinisch unterscheidet sich die Hepatitis D nicht von einer Hepatitis durch andere Viren. Die Hepatitis-D-Co-Infektion heilt i. d. R. aus, während die Superinfektion, d. h. die Infektion mit HDV auf eine bestehende HBV-Infektion, überwiegend einen schweren, chronisch progressiven Verlauf nimmt.

45.5.2. Diagnostik Die Diagnose der akuten Hepatitis-D-Co-Infektion erfolgt durch den Nachweis hochtitriger Anti-HDV-Antikörper vom IgM-Isotyp oder von HDV-RNA im Serum, zusammen mit den virologischen Merkmalen einer akuten Hepatitis B. Bei der HDV-Superinfektion sieht man steigende Titer von Anti- HDV-Antikörpern und neu nachweisbare HDV-RNA bei Personen, die zuvor als HBs-Antigenträger bekannt waren. Bei der chronischen Hepatitis D sind im Serum Anti- HDVAntikörper vom IgG-Isotyp zusammen mit HDV-RNA nachweisbar.

45.5.3. Therapie Derzeit gibt es keine spezifisch antivirale Therapie einer akuten HepatitisD-Co- oder Superinfektion. Patienten mit einem fulminanten Verlauf sollten in ein Transplantationszentrum verlegt werden. Für die chronische Hepatitis D gibt es zurzeit keine etablierte Therapie, die für die Mehrzahl der Patienten eine Heilung ermöglicht. Die Behandlung mit pegyliertem Interferon-α in Dosen wie bei chronischer Hepatitis B, z. B. 180 μg PegInterferon-α-2a, für 48 Wo., ist bei Patienten, die keine Kontraindikation aufweisen, möglich. Damit sind bei ca. 25 % der Patienten eine Viruselimination und bei ca. 35 % eine Normalisierung der Transaminasen berichtet worden. Allerdings erleiden viele dieser Patienten nach Therapieende ein Rezidiv. Eine Kombination von Nukleosid-/Nukleotidanaloga mit Interferon bietet nach bisherigem Kenntnisstand keine Vorteile. Allerdings kann durch die Gabe von Bulevirtid, einem Lipopeptid, das die HDV-Aufnahme in die Zelle hemmt, in der

Dosis von 2 mg s. c./d die Viruslast gesenkt und die entzündliche Aktivität verringert werden. Es wird meist zusammen mit einem Nukleosid-/Nukleotidanalogon verabreicht. Die Substanz muss täglich s. c. appliziert werden. Die Behandlung darf aber laut Fachinformation nur von einem Arzt begonnen werden, der in der HDV-Behandlung erfahren ist. Eventuell können geeignete Patienten in Therapiestudien zur chronischen Hepatitis D eingebracht werden, da die Entwicklung Erfolg versprechender antiviraler Substanzen noch nicht abgeschlossen ist. Als Faustregel gilt Die Behandlung der chronischen Hepatitis D sollte in enger Zusammenarbeit mit einem hepatologischen Zentrum erfolgen.

45.5.4. Immunprophylaxe Es existiert keine Vakzine gegen HDV. Einen indirekten Schutz bietet eine Immunisierung gegen HBV, falls nicht schon eine chronische HBV-Infektion vorliegt. Wichtig für die Praxis • Die Hepatitis A wird supportiv behandelt, führt sehr selten zum akuten Leberversagen und wird nie chronisch. • Die akute Hepatitis B wird supportiv behandelt, außer es droht ein Leberversagen. Dann sollte eine Behandlung mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga und die Vorstellung an einem Transplantationszentrum erfolgen. • Bei Vorliegen einer Leberzirrhose wird die chronische Hepatitis B unabhängig von der Viruslast mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga behandelt. • Liegt keine Leberzirrhose vor, wird die chronische Hepatitis B i. d. R. behandelt, wenn eine Viruslast von > 2000 IU/ml und erhöhte Transaminasen bzw. eine Leberfibrose vorliegen. Eine kleine Untergruppe von Patienten kann durch eine mehrmonatige Behandlung mit pegyliertem

Interferon geheilt werden. Die Mehrzahl der Patienten muss dauerhaft mit einem Nukleosid-/Nukleotidanlagon behandelt werden, wodurch eine Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze erreicht werden sollte. • Eine Behandlung der chronischen Hepatitis D mit pegyliertem Interferon ist möglich, meist aber nicht dauerhaft erfolgreich. Bulevirtid ist für die Behandlung von Hepatitis-D-Patienten mit kompensierter Lebererkrankung zugelassen und senkt Viruslast und Transaminasen. • Im Falle einer intensiven Immunsuppression müssen Patienten mit chronischer oder latenter Hepatitis-B-Infektion wegen der Gefahr eines fibrocholestatischen Verlaufs mit raschem Leberversagen eine antivirale Prophylaxe erhalten. • Passive Immunisierungen und aktive Impfung sind gegen Hepatitis A und B möglich. Die aktive Immunisierung gegen HBV wird für alle Neugeborenen bzw. Kinder und Jugendlichen bis zur Vollendung des 17. Lj. sowie alle Risikopersonen empfohlen. Bei Hepatitis B muss je nach Risikokonstellation nach berufsbedingter Exposition gegenüber infektiösem Material eine passiv-aktive Simultanimpfung erfolgen.

Literatur Chang TT, Gish RG, de Man R et al.: BEHOLD AI463022 Study Group: A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 354 (2006) 1001–1010. Cornberg M, Sandmann L, Protzer U et al.: S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion Z Gastroenterol 59 (2021) 691–776. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 67 (2017): 370–398. Heidrich B, Yurdaydın C, Kabaçam G et al.: Late HDV RNA relapse after peginterferon al-pha-based therapy of chronic hepatitis delta. Hepatology 60 (2014) 87–97.

Loomba R, Liang TJ: Hepatitis B: Reactivation Associated With Immune Suppressive and Biological Modifier Therapies: Current Concepts, Management Strategies, and Future Directions. Gastroenterology 152 (2017) 1297–1309. Robert Koch-Institut: Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut/Stand Januar 2022. Epidemiologisches Bulletin 04/2022 vom 27. Januar 2022. Wedemeyer H, Schöneweiss K, Bogomolov P et al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infect Dis 22 (2022) S1473–3099.

Patientenratgeber www.gastro-liga.de/download/LSPBN/Hepatitis-B-Virusinfektion_15411-15.pdf (letzter Zugriff: 3.4.2023)

Kapitel 46: Hepatitis C Annika Schmitt und Christoph Sarrazin

46.1 Epidemiologie  46.2 Ätiologie  46.2.1 Erreger  46.2.2 Übertragung  46.3 Verlauf  46.3.1 Akute Hepatitis-C-Virusinfektion  46.3.2 Chronische Hepatitis-C-Virusinfektion  46.4 Klinik  46.4.1 Klinisches Bild einer akuten Hepatitis C  46.4.2 Klinisches Bild einer chronischen Hepatitis C  46.4.3 Extrahepatische Symptome durch die Hepatitis C  46.5 Diagnostik  46.5.1 Durchführung der Diagnostik  46.5.2 Weitere Diagnostik bei Erstdiagnose einer HCV-Infektion  46.5.3 Indikation einer Resistenzanalyse  46.5.4 Follow-up, Therapieüberwachung und Nachsorge  46.5.5 Vorgehen bei Nadelstichverletzung  46.6 Therapie  46.6.1 Allgemeine Maßnahmen bei akuter Virushepatitis  46.6.2 Allgemeine Maßnahmen bei chronischer Virushepatitis  46.6.3 Antivirale Therapie der Hepatitis C  46.6.4 Pharmakologische Eigenschaften der DAA  46.6.5 DAA-Therapie besonderer Patientengruppen  46.7 Prävention 

46.8 Meldepflicht 

Kernaussagen • Die Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion stellt weltweit eine der wichtigsten Infektionserkrankungen dar. • Die Infektion verläuft in bis zu 85 % (Westbrook, Dusheiko 2014) chronisch und kann zu Komplikationen wie Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) führen. • Weltweit sind lediglich ca. 23 % (Polaris Observatory HCV Collaborators 2022) der Betroffenen diagnostiziert. • Ein verbessertes Screening zur Steigerung der Diagnose- und damit einhergehender Verbesserung der Therapierate ist ein erklärtes Ziel der WHO, um die Erkrankung bis 2030 zu eliminieren. Die Bundesregierung hat sich diesem Ziel durch das Positionspapier BIS2030 angeschlossen (BMG 2016). • Seit Oktober 2021 ist das Screening auf eine Hepatitis-C-Virus-Infektion in der Gesundheitsuntersuchung „Check-up 35“ integriert. • Die Diagnose erfolgt mittels HCV-Antikörper-Suchtest und einer Bestätigung der aktiven Infektion durch die Bestimmung der HCV-RNA. • Eine Leberpunktion ist in aller Regel nicht notwendig. • Seit Einführung der direkt antiviral wirksamen Substanzen (DAA) hat sich die Therapie der chronischen Hepatitis C revolutioniert. • Die Gabe von Interferon-α ist obsolet. • Grundsätzlich besteht bei jeder replikativen HCV-Infektion eine Indikation für eine antivirale Therapie. • Die Behandlung mit einer DAA-Kombinationstherapie ist einfach anwendbar (Einnahme 1 ×/d p. o.), von kurzer Dauer (i. d. R. 8 oder 12 Wo.), sicher und hocheffektiv (anhaltendes virologisches Ansprechen [SVR] > 95 %). • Die Einzelsubstanzen sind NS5B-Polymerasehemmer (Endung: -buvir), NS3/4AProteinasehemmer (Endung: -previr), NS5A-Hemmer (Endung: -asvir). • Lediglich bei der dekompensierten Leberzirrhose, der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz oder bestimmten Vortherapien sind Besonderheiten bei der Auswahl der DAA-Regime zu beachten. • Eine Kontraindikation gilt bei Schwangerschaft und Stillzeit, es gibt jedoch erste beruhigende Daten zur Sicherheit der DAA-Therapie in der Schwangerschaft (AbdAllah et al. 2021). • Die verschiedenen DAA-Kombinationstherapien sind für Kinder und Jugendliche ab 3 bzw. 12 J. in gewichtsadaptierten Dosierungen zugelassen. • Bei einer akuten Hepatitis-C-Virusinfektion kann der Spontanverlauf abgewartet werden. Bei geringer Wahrscheinlichkeit einer spontanen Ausheilung, fulminantem Verlauf, beruflichen

Gründen, hohem Transmissionsrisiko bzw. einer HBV- oder HIV-Co-Infektion kann unmittelbar mit der Therapie begonnen werden.

46.1. Epidemiologie Die Anzahl der weltweit virämisch mit dem Hepatitis-C-Virus infizierten Personen ist in den vergangenen Jahren regredient. Schätzungsweise sind 0,7 % der Weltbevölkerung mit dem Hepatitis-CVirus infiziert, das entspricht ca. 56,8 Mio. Menschen (Polaris Observatory HCV Collaborators 2022). Die Prävalenz schwankt im Bereich der WHO-Regionen erheblich. Am stärksten betroffen sind die östliche Mittelmeerregion und die WHO-Region Europa mit jeweils 12 Mio. chronisch HCV-Infizierten (WHO 2022). In Deutschland liegt die Prävalenz bei 0,2 % (Polaris Observatory HCV Collaborators 2022).

46.2. Ätiologie 46.2.1. Erreger Das Hepatitis-C-Virus ist ein RNA-Virus aus der Familie der Flaviviridae und der Gattung der Hepaciviridae. Aufgrund einer hohen Mutationsrate liegt eine hohe genetische Variabilität vor. Es existieren mind. 7 verschiedene Genotypen (GT) sowie über 67 Subtypen (Smith et al. 2014). Weltweit kommt der Genotyp 1 am häufigsten vor (46 %), gefolgt von Genotyp 3 (30 %). Die Genotypen 2, 4 und 6 sind für 22 % aller Infektionen verantwortlich. Genotyp 5 spielt mit < 1 % eine untergeordnete Rolle. Während die Genotypen 1–4 mit unterschiedlicher Verteilung weltweit verbreitet sind, findet sich der Genotyp 5 gehäuft in Südafrika und der Genotyp 6 vorwiegend in Südostasien (Messina et al. 2015). Das primäre Reservoir für das Hepatitis-C-Virus ist der Mensch. Die Inkubationszeit beträgt im Mittel 6 Wo., kann aber zwischen 2 und 24 Wo. variieren (Sarrazin et al. 2018).

46.2.2. Übertragung Die parenterale Übertragung z. B. durch Transfusionen, Nadelstichverletzungen oder Tätowierungen stellt den hauptsächlichen Infektionsweg der Hepatitis-C-Virusinfektion dar. Die sexuelle, insbesondere heterosexuelle, und vertikale Übertragung sind eher selten, während homosexuelle Übertragungen bei Männern häufig vorkommen. Besondere Risikogruppen sind Drogenkonsumierende, Haftinsassen, Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), Migranten aus Hochprävalenzgebieten und HIV-Infizierte. Aber auch medizinisches Personal gehört zu den Risikopopulationen (➤ Kap. 46.5).

46.3. Verlauf 46.3.1. Akute Hepatitis-C-Virusinfektion

Die akute Infektion ist traditionell definiert als eine vor weniger als 6 Mon. erworbene HCVInfektion. Eine mit klinischen Symptomen und/oder laborchemischen Veränderungen einhergehende Infektion wird als Hepatitis bezeichnet.

46.3.2. Chronische Hepatitis-C-Virusinfektion Eine chronische HCV-Infektion liegt vor, wenn die Dauer der Infektion 6 Mon. überschreitet (HCV-RNA nachweisbar). Allerdings erlaubt bereits der Verlauf der HCV-Viruslast (VL) innerhalb der ersten 4–12 Wo. nach Infektion, die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Elimination vorherzusagen. Bis zu 85 % der HCV-Infektionen chronifizieren. Jahrelange asymptomatische Verläufe sind möglich. Die chronische HCV-Infektion kann zu klinisch/chemisch und histologisch feststellbaren Leberschäden führen, einhergehend mit variabler Ausprägung und Schwere des Verlaufs.

46.4. Klinik 46.4.1. Klinisches Bild einer akuten Hepatitis C In etwa 75 % der Fälle verläuft die Infektion symptomarm oder mit unspezifischen, grippeähnlichen oder enteritischen Beschwerden. Etwa 20 % entwickeln eine milde Hepatitis mit Transaminasenerhöhung. Ikterische Verläufe treten nur bei einer Minderheit auf und fulminante Verläufe sind sehr selten. In 15–40 % der Fälle kommt es zu einer spontanen Ausheilung (Westbrook, Dusheiko 2014). Die Symptome einer akuten Hepatitis-C-Virusinfektion sind: • Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, ggf. Fieber • Kopf- und Gliederschmerzen • Abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Durchfall • Selten Ikterus • Sehr selten fulminante Verläufe mit akutem Leberversagen Einer ikterischen Phase der akuten Hepatitis C geht häufig ein Prodromalstadium voraus, das von wenigen Tagen bis zu mehreren Wochen anhalten kann. Es zeigen sich grippeartige oder unspezifische gastrointestinale Beschwerden, Abgeschlagenheit und ggf. Druck im rechten Oberbauch. Die ikterische Phase dauert ungefähr 1–4 Wo. Sonst gesunde Erwachsene erholen sich in aller Regel von den akuten Beschwerden.

46.4.2. Klinisches Bild einer chronischen Hepatitis C ➤ Kap. 46.3.2 und ➤ Kap. 57. Eine Chronifizierung der Infektion tritt bei 60–85 % der Erkrankten auf und verläuft zumeist subklinisch. Es handelt sich um eine langsam progressive Erkrankung, die durch eine anhaltende Inflammation der Hepatozyten gekennzeichnet ist, mit der Folge einer Entwicklung von Fibrose und Zirrhose mit entsprechender Klinik bei 10–20 % der Patienten über einen Zeitraum von 20–30 J.Die Dauer der Progression zur Zirrhose ist allerdings sehr variabel und abhängig von verschiedenen CoFaktoren wie zusätzlichen Noxen (z. B. Alkohol), Vorerkrankungen, dem Lebensalter bei Infektion und viralen Faktoren. Ist bereits eine Zirrhose entstanden, liegt das jährliche Risiko der Entwicklung eines HCC bei 1–5 % und das einer Dekompensation der Zirrhose bei 3–6 %. Nach einer dekompensierten Episode der

Erkrankung liegt die Wahrscheinlichkeit, im folgenden Jahr zu versterben, bei 15–20 %. Extrahepatische Symptome sind möglich (Westbrook, Dusheiko 2014). Die Symptome einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion sind: • Abgeschlagenheit, Müdigkeit, subklinische kognitive Einschränkungen • Ziehender Schmerz/Druck im rechten Oberbauch • Symptome der portalen Hypertension bei Vorliegen einer Zirrhose Negativ prädiktive Faktoren für die Fibroseprogression sind (Sarrazin et al. 2018): • Höheres Patientenalter • Männliches Geschlecht • Chronischer Alkoholabusus • Adipositas • Insulinresistenz oder Diabetes mellitus Typ 2 • Steatosis hepatis/nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH, neue Nomenklatur MASH) • HIV-/HBV-Co-Infektion • HCV-Genotyp 3 • Transaminasenerhöhung • Immunsuppression • Hämodialyse • Genetische Faktoren

46.4.3. Extrahepatische Symptome durch die Hepatitis C (Sarrazin et al. 2018) Endokrinologisch: • Thyreopathien (v. a. Hashimoto-Thyreoiditis) • Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2 • Vitamin-D-Mangel, Osteopenie/Osteoporose Rheumatologisch: • Kryoglobulinämische Vaskulitis • Periphere Neuropathie • Glomerulonephritiden (membranoproliferativ, membranös) • Rheumatoide Gelenkbeschwerden, Oligo-/Polyarthritis, Rheumafaktor-Positivität • Sicca-Syndrom Hämatologisch: • Non-Hodgkin-Lymphome • Immunthrombozytopenie (ITP) • Monoklonale Gammopathie • Autoimmun-hämolytische Anämie Dermatologisch:

• Palpable Purpura • Porphyria cutanea tarda (PCT) • Lichen planus • Pruritus Neurologisch: • Fatigue • Neurokognitive Einschränkungen • Depression Sonstige: • Myopathien • Kardiomyopathie und peripher vaskuläre Erkrankungen • Idiopathische Lungenfibrose • Nichtlebermalignome Merke • Die Verläufe einer Hepatitis-C-Infektion sind oft symptomarm, ikterische akute Verläufe sind selten und fulminante sehr selten. • Die Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus chronifiziert häufig, daher ist eine entsprechende Überwachung des Patienten notwendig. • Extrahepatische Manifestationen sind möglich.

46.5. Diagnostik Die Indikation zur HCV-Diagnostik besteht bei allen Personen mit erhöhten Transaminasen oder Zeichen einer akuten oder chronischen Lebererkrankung. Allen Personen aus Risikopopulationen sowie bei explizitem Patientenwunsch soll ein Screening angeboten werden. Im Jahr 2021 wurde in Deutschland ein allgemeines Screening auf eine HCV-Infektion im Rahmen der Gesundheitsuntersuchung (Check-up 35) eingeführt. Dadurch soll die hohe Dunkelziffer an bisher nicht erkannten Infektionen gesenkt und das Ziel der HCV-Elimination bis zum Jahr 2030 erreicht werden. Die Indikationen zur HCV-Diagnostik sind (Sarrazin et al. 2018): • Erhöhte Transaminasen; klinische Zeichen einer Hepatitis bzw. chronischen Lebererkrankung oder HCC • Empfänger von Blut und Blutprodukten, Transplantatempfängern (vor 1992; V/A) • Hämodialysepatienten • Aktive und ehemalige i. v. oder nasal Drogenkonsumierende • Haftinsassen • Personen mit Tätowierungen oder Piercings • HIV- und/oder HBV-Co-Infizierte

• Haushaltsangehörige oder Sexualpartner von HCV-Infizierten • Patienten mit risikoreichen Sexualpraktiken und sexuell übertragbaren Erkrankungen (STI) • Kinder von HCV-infizierten Müttern • Migranten aus Hochprävalenzgebieten • Personen mit berufsbedingt erhöhtem Infektionsrisiko • Blut-, Organ- und Gewebespender

46.5.1. Durchführung der Diagnostik Das HCV-Screening besteht aus einem hochsensitiven ELISA-Suchtest für HCV-Antikörper. Diese sind in typischerweise 4–8 Wo. nach Primärinfektion nachweisbar. Ist der HCV-Antikörper-Suchtest positiv, muss eine aktive Infektion mit einer HCV-RNA-Testung im Blut durch ReverseTranskriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) geprüft werden (I/A). Ist auch diese positiv, liegt eine aktive Infektion vor. Bei Personen mit Immunsuppression soll eine Antikörper- und HCV-RNABestimmung parallel erfolgen, da hier die Antikörper-Diagnostik eine zu geringe Sensitivität aufweisen kann (I/A). Bei V. a. eine akute Infektion, soll direkt ein HCV-RNA-Nachweis erfolgen, da HCVAntikörper noch negativ sein können. Die direkte HCV-RNA-Bestimmung wird auch zum Nachweis eines Rückfalls oder einer Re-Infektion nach vorheriger erfolgreicher Therapie und bei V. a. vertikale Infektionen durchgeführt. Weiterhin soll die HCV-RNA-Bestimmung zum Beginn einer Therapie sowie zur Erfolgskontrolle 12 Wo. nach Therapieende eingesetzt werden. Auch zur Therapieüberwachung kann sie erfolgen (Sarrazin et al. 2018). Der Nachweis der HCV-RNA erfolgt per Real-Time-RT-PCR, sodass grundsätzlich eine quantitative Bestimmung erfolgt. Die Sensitivität der in Deutschland verfügbaren Assays liegt bei ca. 15 IU/ml. Eine Alternative zum HCV-RNA-Nachweis ist die Bestimmung des HCV-Core-Antigens, das jedoch eine geringe Sensitivität besitzt und daher in der Praxis nicht eingesetzt wird (Maus et al. 2017). Trotz der pangenotypisch wirksamen Therapien, die mittlerweile in Deutschland Standard sind, ist die Genotyp-Bestimmung vor Therapiebeginn häufig sinnvoll. Nach ausgeheilter HCV-Infektion bleiben die HCV-Antikörper positiv. Eine Übersicht über die adäquate Diagnostik bei entsprechender klinischer Situation gibt (➤ Tab. 46.1). Tab. 46.1

Serologische u. virologische Diagnostik bei HCV-Infektion und Verdacht

Klinische Situation

Diagnostik

V. a. akute HCV-Infektion

Anti-HCV-Ak, HCV-RNA parallel

Immunsuppression

Anti-HCV-Ak, HCV-RNA parallel

V. a. vertikale Infektion

Anti-HCV-Ak, HCV-RNA parallel

V. a. Relaps nach erfolgreicher Therapie/Therapieüberwachung/-kontrolle

HCV-RNA

Screening ohne V. a. akute Infektion o. Immunsuppression

Anti-HCV-Ak; bei positivem Testergebnis HCV-RNA zur Bestätigung einer aktiven Infektion

46.5.2. Weitere Diagnostik bei Erstdiagnose einer HCV-Infektion

Bei Nachweis einer replikativen HCV-Infektion sind folgende Untersuchungen indiziert (Sarrazin et al. 2018): • Anamnese (Infektionsweg, Risikofaktoren wie i. v. oder nasaler Drogenabusus, Nadelstichverletzungen, Tätowierungen, Piercings, Sexualanamnese, Begleiterkrankungen) und klinische Untersuchung • Klinisch-chemische Routinediagnostik (Retentionswerte, Elektrolyte, Transaminasen und Cholestasewerte, plasmatische Gerinnung, Gesamteiweiß, Albumin, Eiweißelektrophorese, Blutbild, TSH) • Virologisch-serologische Diagnostik zum Ausschluss einer HIV- und HBV-Co-Infektion • Oberbauchsonographie • Fibrosebestimmung (vorzugsweise nichtinvasiv, eine Leberbiopsie ist in den meisten Fällen nicht indiziert) • Alpha-Fetoprotein (AFP)-Bestimmung bei Nachweis einer Zirrhose oder eines suspekten Leberherdes Der Fibrosestatus spielt im Zeitalter der pangenotypisch wirksamen DAA-Kombinationstherapien zur korrekten Regimeauswahl bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung eine untergeordnete Rolle. Der Fibrosestatus ist jedoch relevant für die Prognose der Erkrankung und die Nachsorge nach erfolgreicher Therapie und sollte daher immer vor Therapiebeginn erfolgen. Eine nichtinvasive Durchführung der Fibrosebestimmung, wie die transiente Elastographie oder Fibrose-Scores (z. B. APRI-, FIB4- Score), sollte präferiert werden. Eine invasive Fibrosebestimmung sollte nur dann erfolgen, wenn eine klinisch relevante Konsequenz, wie z. B. der Nachweis bzw. der Ausschluss einer zusätzlichen Diagnose, daraus gezogen wird.

46.5.3. Indikation einer Resistenzanalyse Eine Resistenzanalyse vor einer geplanten Therapie mit direkt antiviral wirkenden Substanzen (DAA) ist grundsätzlich nicht notwendig. Bei einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und geplanter Therapie mit Grazoprevir/Elbasvir sowie beim HCV-Genotyp 3 und geplanter Therapie mit Velpatasvir/Sofosbuvir bzw. Glecaprevir/Pibrentasvir kann eine NS5A-Resistenzanalyse erfolgen, da dies Auswirkung auf die Auswahl des DAA-Regimes bzw. die Therapiedauer haben kann. Weiterhin ist vor Einleitung einer Re-Therapie nach Versagen einer vorangegangenen DAA-Therapie eine Resistenzanalyse zu empfehlen.

46.5.4. Follow-up, Therapieüberwachung und Nachsorge Grundsätzlich besteht bei allen Patienten mit einer chronischen Hepatitis C eine Therapieindikation. Sollte ein Patient dennoch nicht behandelt werden, ist eine halbjährliche Kontrolle der Transaminasenund der Lebersynthese (Albumin, Quick, INR) sowie eine Oberbauchsonographie bei fortgeschrittener Fibrose/Zirrhose inklusive AFP-Bestimmung zu empfehlen. Die Bestimmung der HCV-RNA kann während einer Therapie zur Kontrolle von Adhärenz und Wirksamkeit erfolgen. Eine persistierende, niedrige Viruslast unter Therapie und zum Therapieende (< 20 IU/ml) ist typischerweise nicht mit einem Therapieversagen gleichzusetzen, sondern entspricht am

ehesten einer residualen Virämie und sollte daher nicht zu einem Therapieabbruch bzw. auch nicht zu einer Therapieverlängerung führen. In der weit überwiegenden Mehrzahl der Fälle kommt es zu einer vollständigen Viruselimination (SVR). Bei Gabe von Ribavirin soll der Hämoglobinspiegel überwacht und danach die Dosierung angepasst werden. Die HCV-RNA-Bestimmung zur Überprüfung des abschließenden Therapieerfolgs sollte frühestens 12 Wo. nach Therapieende erfolgen. Ist 12 Wo. nach Therapieende keine HCV-RNA mehr nachweisbar, entspricht dies einer Heilung (anhaltendes virologisches Ansprechen – SVR). Patienten mit einer fortgeschrittenen Fibrose oder Zirrhose vor Therapiebeginn sollen, auch nach erfolgreichem Abschluss einer antiviralen Therapie, eine dauerhafte halbjährliche Surveillance erhalten, da die Risiken für Komplikationen wie Fibroseprogression oder HCC-Entwicklung über Jahre persistieren. Merke • Die Diagnostik einer Hepatitis-C-Infektion erfolgt durch einen HCVAntikörper-Suchtest und eine Bestätigung durch HCV-RNA-Nachweis. • Die Bestimmung der Leberfibrose bei chronischer Hepatitis C ist immer notwendig und erfolgt i. d. R. nichtinvasiv. • Die Bestimmung des HCV-Genotyps vor Therapiebeginn ist in vielen Fällen sinnvoll. • Bei fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose soll eine halbjährliche Surveillance, auch nach erfolgreich behandelter HCV-Infektion, dauerhaft fortgeführt werden.

46.5.5. Vorgehen bei Nadelstichverletzung Unmittelbar nach der Verletzung oder Kontamination sollen beim Exponierten HCV-Antikörper und Transaminasen bestimmt werden. Eine Postexpositionsprophylaxe steht nicht zur Verfügung und ist auch nicht notwendig, da ein fulminanter Verlauf eine Rarität darstellt und somit der Spontanverlauf abgewartet werden kann. Nach 2–4 Wo. soll eine HCV-RNA-Bestimmung erfolgen. Falls diese negativ ist, ist eine Übertragung des Virus bereits sehr unwahrscheinlich. Eine weitere HCV-RNA-Bestimmung kann 6–8 Wo. nach Exposition erneut durchgeführt werden. 12–24 Wo. nach Exposition wird die Bestimmung von HCV-Antikörpern und Transaminasen zur Erhebung eines abschließenden Infektionsstatus empfohlen. Sind die Befunde pathologisch, soll die HCV-PCR ergänzt werden.

46.6. Therapie 46.6.1. Allgemeine Maßnahmen bei akuter Virushepatitis Da die akute Hepatitis C in den meisten Fällen asymptomatisch bzw. symptomarm verläuft, wird die Infektion in dieser Phase selten diagnostiziert.

Präsentiert sich dennoch ein Patient mit einer akuten Hepatitis C sind allgemeine Empfehlungen wie körperliche Schonung, eine ausgewogene und ausreichend kalorische Ernährung, strikte Alkoholabstinenz sowie das Meiden von potenziell lebertoxischen Medikamenten und Substanzen sinnvoll. Eine stationäre Behandlung ist nicht zwingend erforderlich, sollte jedoch bei Zeichen einer eingeschränkten Leberfunktion (kompromittierte plasmatische Gerinnung, steigendes Bilirubin, enzephalopathische Symptome) erfolgen. Eine klinische und laborchemische Verlaufskontrolle ist sowohl bei ambulant behandelten Patienten als auch nach Entlassung für die nächsten 3–6 Mon. zu empfehlen. Die körperliche Belastung sollte nur langsam gesteigert und an die individuelle Belastbarkeit angepasst werden. Der Verzicht auf Noxen sollte ebenfalls für weitere 6–12 Mon. fortgeführt werden. Eine spezielle diätische Einschränkung muss nicht empfohlen werden.

46.6.2. Allgemeine Maßnahmen bei chronischer Virushepatitis Auch während einer chronischen Hepatitis C gelten keine speziellen diätetischen Empfehlungen, verschiedene frei erhältliche Leberschutzpräparate sind in ihrer Wirksamkeit nicht bewiesen. Der Verzicht auf Alkohol und andere potenziell lebertoxische Substanzen begünstigt die Prognose, da diese eine Fibroseprogression fördern. Kaffeekonsum gilt dagegen als protektiv hinsichtlich einer Fibroseund HCC-Entwicklung und kann empfohlen werden (Liu et al. 2015; Bamia et al. 2015).

46.6.3. Antivirale Therapie der Hepatitis C Alle Patienten mit einer replikativen Hepatitis C (nachweisbare HCV-RNA) sollen prinzipiell eine antivirale Therapie erhalten (A). Bei einer akuten Infektion kann zunächst der Spontanverlauf abgewartet werden, da in 15–40 % der Fälle die Möglichkeit einer spontanen Ausheilung besteht. Fällt jedoch innerhalb von 4 Wo. nach Diagnosestellung die HCV-RNA-Konzentration um < 2 log-Stufen ab oder ist nach 12 Wo. noch HCVRNA nachweisbar, droht eine Chronifizierung und eine antivirale Therapie sollte begonnen werden (Sarrazin et al. 2020). Auch bei bestehenden beruflichen Gründen, hohem Transmissionsrisiko, einer HIV- oder HBV-Co-Infektion oder extrahepatischen Manifestationen kann unabhängig von der Krankheitsaktivität eine Therapie begonnen werden (Sarrazin et al. 2018). Besteht bei Erstdiagnose einer replikativen Hepatitis C die typische Konstellation einer chronischen Infektion kann ebenfalls unmittelbar eine antivirale Behandlung begonnen werden. Das Abwarten einer HCV-RNA-Persistenz über 6 Mon. hinaus, um formal die Kriterien einer chronischen Infektion zu erfüllen, ist in diesen Fällen nicht notwendig, da dies im klinischen Alltag nicht praktikabel ist. Die Abwesenheit laborchemischer oder klinischer Zeichen einer akuten Hepatitis (Transaminasenerhöhung, Ikterus) oder eine Anamnese, die nicht zu einer Infektion innerhalb der letzten 6 Mon. passt, sollten hierbei gegeben sein. Bei einer chronischen Hepatitis C sind Transaminasenerhöhung oder eine Fibrose keine Voraussetzung für einen Therapiebeginn. Eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose gelten als dringliche Therapieindikation. Bei fehlendem Transmissionsrisiko, sehr hohem Patientenalter, einer geringen Lebenserwartung aufgrund Begleiterkrankungen und/oder Patientenwunsch kann auf eine antivirale Behandlung verzichtet werden.

Die Therapie der replikativen Hepatitis C erfolgt mit einer Kombination aus direkt antiviral wirkenden Substanzen (DAA), selten ist eine Addition von Ribavirin notwendig. Die Gabe von Interferon-α ist obsolet. Die Behandlungsdauer ist kurz, i. d. R. 8 oder 12 Wo., und die Anwendung ist mit einer Tabletteneinnahme p. o. 1 ×/d einfach. Die verfügbaren DAA-Kombinationstherapien sind hocheffektiv, eine Heilung kann in > 95 % (Puoti et al. 2018; Feld et al. 2015) erzielt werden. Heilung ist definiert als anhaltendes virologisches Ansprechen 12 Wo. nach Behandlungsende (SVR 12). Daher ist die HCV-RNA 12 Wo. nach Therapieende zu bestimmen, erst dann gilt der Patient als geheilt. In den seltenen Fällen eines Therapieversagens steht eine ebenfalls hochwirksame Reservetherapie zur Verfügung (SVR > 95 %; Bourlière et al. 2017). Die pangenotypischen Kombinationstherapien aus Velpatasvir/Sofosbuvir und Glecaprevir/Pibrentasvir sind für Erwachsene und für Kinder ≥ 3 J. zugelassen. Die Dosierungen erfolgen gewichtsadaptiert. Cave Eine Immunität besteht nach ausgeheilter Hepatitis-C-Virusinfektion nicht. Bei fortgesetztem Risikoverhalten kann es bei erneuter Exposition zu einer Re-Infektion kommen.

Gewisse Einschränkungen gelten für die dekompensierte Leberzirrhose, eine etwaige Vortherapie sowie fortgeschrittene Niereninsuffizienz oder Dialyse. Das Sicherheitsprofil ist günstig, mögliche Medikamenteninteraktionen sollten allerdings immer vor Therapiebeginn geprüft werden. Die einzige Kontraindikation stellen Schwangerschaft und Stillzeit dar. Mittlerweile liegen jedoch erste beruhigende Daten vor, die auf die Sicherheit von DAA-Therapien in der Schwangerschaft hinweisen (AbdAllah et al. 2021). Eine Übersicht über die in Deutschland zugelassenen Substanzen zur Therapie der Hepatitis C gibt ➤ Tab. 46.2).

Tab. 46.2

Zugelassene und in Deutschland erhältliche Substanzen zur Therapie der Hepatitis C

Sarrazin et al. 2018 Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Ribavirin

In Kombination mit direkt antiviralen Substanzen bei allen HCV-Genotypen

Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Sofosbuvir

In Kombination mit anderen antiviralen Substanzen bei allen HCV-Genotypen Allein u. in fixer Kombination mit Velpatasvir sowie Ledipasvir u. als Dreifachkombination mit Voxilaprevir/Velpatasvir erhältlich

NS3-Protease-Inhinitoren Glecaprevir

Pangenotypisch wirksam; nur in fixer Kombination mit Pibrentasvir erhältlich

Grazoprevir

Gegen die Genotypen 1 u. 4 wirksam; nur in Kombination mit Elbasvir erhältlich

Voxilaprevir

Pangenotypisch wirksam; nur in fixer Kombination mit Sofosbuvir und Velpatasvir erhältlich

NS5A-Inhibitoren Elbasvir

Gegen die GT 1 u. 4 wirksam; nur in fixer Kombination mit Grazoprevir erhältlich

Ledipasvir

Gegen die GT 1, 4–6 wirksam; nur in fixer Kombination mit Sofosbuvir erhältlich; in Österreich u. der Schweiz nur noch eingeschränkt verfügbar

Pibrentasvir

Pangenotypisch wirksam; nur in fixer Kombination mit Glecaprevir erhältlich

Velpatasvir

Pangenotypisch wirksam; nur in fixer Kombination mit Sofosbuvir ± Voxilaprevir erhältlich

Merke • Bei replikativer Hepatitis C soll eine antivirale Behandlung erfolgen. • Bei akuter Hepatitis-C-Infektion kann der Spontanverlauf abgewartet, unter bestimmten Voraussetzungen aber auch unmittelbar mit einer Therapie begonnen werden. • Die Behandlung erfolgt mit einer DAA-Kombination, i. d. R. für 8 bzw. 12 Wo. • Besonderheiten gelten für dekompensierte Leberzirrhose, terminale Niereninsuffizienz oder eine etwaige Vortherapie. • Schwangerschaft und Stillzeit sind Kontraindikationen.

46.6.4. Pharmakologische Eigenschaften der DAA Einzelsubstanzen Ribavirin: Ribavirin ist ein Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen alle HCV-Genotypen, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht genau bekannt. Ribavirin wird ausschließlich in einer Kombination mit anderen DAA eingesetzt. Die Dosierung erfolgt gewichtsadaptiert 1000 mg < 75 kg KG/d bzw. 1200 mg ≥ 75 kg KG/d, verteilt auf 2 ED morgens und abends. Es sind 200 mg- oder 400 mg-Tabletten/Kapseln erhältlich. Die wichtigste Nebenwirkung ist eine dosisabhängige hämolytische Anämie. Bei Abfall des Hämoglobinwerts < 10 g/l oder Erhöhung des indirekten Bilirubins > 5 mg/dl muss die Dosis angepasst, bei Hb-Werten < 8,5 g/dl Ribavirin abgesetzt werden. Bei kardiovaskulären Vorerkrankungen ist bei einem Hb-Abfall von 2 g/dl innerhalb von 4 Wo. eine dauerhafte Dosisreduktion sowie eine Beendigung der Therapie erforderlich, wenn 4 Wo. nach Dosisreduktion der Hämoglobinwert weiter < 12 g/dl liegt. Weitere Indikationen zum Therapieabbruch sind eine Leukozytenzahl < 1 × 10/l, eine Thrombozytenzahl < 25 × 10/l sowie eine Verdopplung der Transaminasen zum Ausgangswert oder ein Anstieg um das 10-Fache der oberen Normgrenze. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 50 ml/Min. oder Serumkreatinin > 2,0 mg/dl) sollte Ribavirin aufgrund der Akkumulationsgefahr bei renaler Elimination nur mit äußerster Vorsicht und sehr niedrigen Ausgangsdosen und entsprechenden Kontrollen gegeben werden. Medikamenteninteraktionen sind gering vorhanden. Sofosbuvir: Sofosbuvir ist ein nukleotidischer NS5B-Polymeraseinhibitor. Die Dosis beträgt 400 mg p. o. 1 ×/d. Das Nebenwirkungsprofil ist günstig. Neben Kopfschmerzen, einer asymptomatischen CK-, Lipase- und Amylase-Erhöhung sind keine relevanten Nebenwirkungen bekannt. Einzelne Medikamenteninteraktionen sind zu beachten und sollten vor Therapiebeginn in der Fachinformation oder Online-Datenbanken geprüft werden (www.hep-druginteractions.org). Sofosbuvir ist Substrat von p-Glykoprotein, sodass eine gleichzeitige Anwendung von Analeptika, Antikonvulsiva, bestimmten Antibiotika, Tuberkulostatika und Johanniskraut zu Wirkverlusten von Sofosbuvir führen kann. Bei gleichzeitiger Einnahme von Amiodaron wurden Herzrhythmusstörungen und Bradykardien beobachtet. Aufgrund renaler Elimination ist Sofosbuvir nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (< 30 ml/Min. GFR) oder Dialyse zugelassen. Vereinzelte Daten zur Dosisanpassung und zum Sicherheitsprofil von Sofosbuvir bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz liegen vor. Bei fehlender Therapiealternative sollte eine Therapie mit Sofosbuvir allerdings erfahrenen Zentren vorbehalten sein. Kombinationen Glecaprevir/Pibrentasvir: Für Erwachsene und Jugendliche sind der NS3-Protease-Inhibitor Glecaprevir (100 mg) und der NS5A-Inhibitor Pibrentasvir (40 mg) in fixer Kombination verfügbar. Die Gabe von 3 Tbl. erfolgt 1 ×/d (Gesamttagesdosis von 300 mg Glecaprevir und 120 mg Pibrentasvir) mit einer Mahlzeit. Für Kinder im Alter zwischen 3 und 12 J. mit einem Körpergewicht von 12–45 kg ist Glecaprevir/Pibrentasvir als Granulat erhältlich, die 50 mg Glecaprevir und 20 mg Pibrentasvir enthalten. Die empfohlene Dosis ist gewichtsadaptiert. Das Nebenwirkungsprofil ist günstig. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Juckreiz und asymptomatische Bilirubinämie können auftreten. Bei dekompensierter Zirrhose sollte das Präparat nicht eingesetzt werden. Medikamenteninteraktionen (insbesondere Inhibitoren des P-Glycoproteins, des BCRP und des OATP 1B1/3, Inhibitoren von Cytochrom P450 3A und der UGT 1A1, Inhibitoren des Salztransporters

BSEP) sollten vor Therapiebeginn anhand der Fachinformation geprüft werden (www.hepdruginteractions.org). Der Einsatz bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/Min.) und Dialyse ist problemlos. Velpatasvir/Sofosbuvir: Der NS5A-Inhibitor Velpatasvir (100 mg bzw. 50 mg) ist in fixer Kombination mit dem nukleotidischen NS5B-Polymeraseinhibitor Sofosbuvir (400 mg bzw. 200 mg) erhältlich. Die Gabe für Erwachsene erfolgt 1 ×/d als Tablette in der Dosierung von 100 mg Velpatasvir und 400 mg Sofosbuvir. Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 3 und < 18 J. richtet sich nach dem Körpergewicht. Für Kinder, die Schwierigkeiten haben die Filmtabletten zu schlucken, steht ebenfalls ein Granulat in den Dosierungen 37,5 mg Velpatasvir und 150 mg Sofosbuvir bzw. 50 mg Velpatasvir und 200 mg Sofosbuvir zur Verfügung. Auch bei diesem Präparat ergab sich ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen, Erschöpfung und Übelkeit. Velpatasvir ist ein Inhibitor des P-GlycoproteinTransporters, des BCRP-, des OATP1B1- und des OATP1B3-Transporters und Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4. Daher sollten auch hier mögliche Medikamenteninteraktionen geprüft werden. Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) wird nicht empfohlen, da die Löslichkeit von Velpatasvir bei erhöhtem Magen-pH sinkt. Ist die Säuresuppression obligat, ist die Einnahme des DAA im Abstand von ca. 4 h zum PPI ist zu empfehlen. Bei terminaler Niereninsuffizienz ist das Kombinationspräparat nicht zugelassen. Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir: Der NS3/4A-Protease-Inhibitor Voxilaprevir (100 mg bzw. 50 mg) ist als Kombinationspräparat mit dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir (100 mg bzw. 50 mg) und dem nukleotidischen NS5B-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (400 mg bzw. 200 mg) für Erwachsende und Kinder ab einem Alter von 12 J. und einem Körpergewicht von mind. 30 kg verfügbar. Die höhere Dosierung wird als 1 Tbl. 1 ×/d und die niedrige Dosierung als 2 Tbl. 1 ×/d gegeben. Voxilaprevir wird als Proteaseinhibitor hepatisch metabolisiert und kann daher bei dekompensierter Leberzirrhose nicht eingesetzt werden. Das Nebenwirkungsprofil der Dreifachkombination ist günstig. Unspezifische Nebenwirkungen sind Kopf- und Muskelschmerzen sowie Diarrhö, Übelkeit, abdominelle Schmerzen und Erbrechen. Mögliche Medikamenteninteraktionen sollten ebenfalls mittels Fachinformation oder Datenbank geprüft werden. Die gleichzeitige Gabe von PPI sollte unterlassen oder auf einen zeitlichen Abstand von 4 h geachtet werden. Aufgrund der SofosbuvirKomponente ist die Behandlung bei terminaler Niereninsuffizienz ebenfalls nicht empfohlen. Grazoprevir/Elbasvir: Der NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir (100 mg) und der NS5AInhibitor Elbasvir (50 mg) sind als fixe Kombination für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab einem Alter von 12 J. und einem Körpergewicht von mind. 30 kg in einer Tablette verfügbar. Die Gabe erfolgt 1 ×/d. Das Nebenwirkungsprofil ist sehr gut. Am häufigsten kommen Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Angst, Depression, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Pruritus, Arthralgien und Müdigkeit vor. Leichte Transaminasenerhöhungen und asymptomatische Bilirubinämien wurden beschrieben. Grazoprevir ist als Proteaseinhibitor bei dekompensierter Leberzirrhose nicht zugelassen. Interaktionen mit dem CYP3A-System sowie den P-Glycoprotein- bzw. OATP1BTransportern können zu Medikamentenwechselwirkungen führen. Diese sind vorab zu prüfen (Fachinformation bzw. www.hep-druginteractions.org). Grazoprevir/Elbasvir kann bei Patienten mit Nierensinsuffizienz gegeben werden. Ledipasvir/Sofosbuvir: Der NS5A-Inhibitor Ledipasvir (90 mg bzw. 45 mg) ist in fixer Kombination mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (400 mg bzw. 200 mg)

erhältlich. Die Gabe für Erwachsene erfolgt in einer Dosierung von 90 mg Ledipasvir und 400 mg Sofosbuvir als 1 Tbl. 1 ×/d. Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 J. richtet sich nach dem Körpergewicht. Für Kinder, die Schwierigkeiten haben die Filmtabletten zu schlucken, steht ebenfalls ein Granulat in den Dosierungen 33,7 mg Ledipasvir und 150 mg Sofosbuvir bzw. 45 mg Ledipasvir und 200 mg Sofosbuvir zur Verfügung. Das Sicherheitsprofil ist gut. Kopfschmerzen, Müdigkeit und milde gastrointestinale Beschwerden können auftreten. Auch bei diesem Präparat sind vor Therapiebeginn mögliche Interaktionen mit einer etwaigen Begleitmedikation zu prüfen, die zeitgleiche Gabe von PPI ist zu meiden (s. o.). Aufgrund der Sofosbuvir-Komponente ist die Behandlung bei terminaler Niereninsuffizienz ebenfalls nicht empfohlen. Aufgrund der Verfügbarkeit von Velpatasvir/Sofosbuvir mit praktisch identischer Indikation wird die Kombinationstherapie aus Ledipasvir/Sofosbuvir in der Praxis nicht mehr eingesetzt. Zugelassene und verfügbare DAA-Regime sind in ➤ Tab. 46.3 aufgeführt.

Tab. 46.3

Zugelassene und verfügbare DAA-Regime

Regime

Patientengruppe

Anwendung/Dosierung The

Keine Zirrhose/kompensierte Zirrhose

Erwachsene 100/400 mg als Tablette Jugendliche u. Kinder ≥ 3 J.

Pangenotypisch Velpatasvir/Sofosbuvir

12 W

• ≥ 30 kg KG 100/400 mg als Tablette o. Granulat • 17–30 kg KG 50 mg/200 mg als Tablette o. Granulat • < 17 kg KG 37,5/150 mg als Granulat 1 ×/d unabhängig von einer Mahlzeit

Glecaprevir/Pibrentasvir

GT (Genotyp)-3; kompensierte Zirrhose

Ggf. + Ribavirin 1000 mg/d < 75 kg/KG bzw. 1500 mg/d ≥ 75 kg/KG in 2 ED bei Patienten mit Zirrhose bzw. einer NS5A Y93H Resistenzmutation

12 W

Dekompensierte Leberzirrhose

Obligat + Ribavirin

12–2

Therapienaiv u. keine Zirrhose o. kompensierte Zirrhose; vorbehandelt u. keine Zirrhose, Genotyp 1, 2, 4–6

Erwachsene, Jugendliche ≥ 12 J. o. Kinder ≥ 45 kg KG 3 Tbl. à 100/40 mg Kinder ≥ 3 J.:

8W

Vorbehandelt u. kompensierte Zirrhose, Genotyp 1, 2, 4–6

• < 45 kg 5 Btl. Granulat à 50/20 mg • < 30 kg KG 4 Btl. Granulat à 50/20 mg • < 20 kg KG 3 Btl. Granulat à 50/20 mg

12 W

1 ×/d zusammen mit einer Mahlzeit Vorbehandelt, Genotyp 3 keine Zirrhose o

Anmerkung: Beim HCVGenotyp 3 u NS5A

16 W

Regime

Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir

3, keine Zirrhose o. Patientengruppe kompensierte Zirrhose

HCVGenotyp 3 u. NS5AAnwendung/Dosierung The Resistenzmutationen (insbes. A30 K) werden niedrigere SVR-Raten beobachtet

Reservetherapie nach vorherigem DAAVersagen, keine Zirrhose o. kompensierte Zirrhose

Erwachsende u. Kinder ≥ 12 J. u. ≥ 30 kg 100/100/400 mg bzw. 2 × 50/50/200 mg als Tablette 1×/d zu einer Mahlzeit

12 W

GT 1a + VL < 800.000 IU/ml sowie keine NS5A-RAS; GT 1b; keine Zirrhose o. kompensierte Zirrhose

Erwachsende u. Kinder ≥ 12 J. u. ≥ 30 kg 100/50 mg als Tablette 1 ×/d

12 W

GT 1a + VL > 800.000 IU/ml u./o. NS5AResistenzenmutationen

+ Ribavirin in gewichtsadaptierter Dosierung (s. Fachinformation)

16 W

GT 1, therapienaiv ohne Zirrhose + VL < 6 Mio. IU/ml

Erwachsene 90/100 mg i. d. R. als Tablette Jugendliche u. Kinder ≥ 3 J.:

8W

Nicht pangenotypisch Grazoprevir/Elbasvir

Ledipasvir/Sofosbuvir

GT 1 u. 4 ohne/mit kompensierter Zirrhose

• ≥ 35 kg KG 90/400 mg als Tablette(n) o. Granulat • 17–35 kg KG 45/200 mg als Tablette o. Granulat • < 17 kg KG 33,75/150 mg als Granulat 1 ×/d unabhängig von einer Mahlzeit

46.6.5. DAA-Therapie besonderer Patientengruppen Patienten mit dekompensierter Zirrhose Proteaseinhibitor-basierte DAA-Regime sind bei dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert.

12 W

Folgendes Regime wird für diese Indikation empfohlen: Velpatasvir/Sofosbuvir ± Ribavirin für 12–24 Wo. Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz Sofosbuvir-haltige DAA-Regime sind bei schwerer Niereninsuffizienz nicht zugelassen. Mögliche Therapieoptionen für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/Min. bzw. Dialyse) sind: • Glecaprevir/Pibrentasvir für 8, 12 oder 16 Wo. • Grazoprevir/Elbasvir bei Genotyp 1 für 12 oder 16 Wo. Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin ist auf eine regelrechte Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz zu achten. HBV- oder HIV-Co-Infektion Prinzipiell gelten die Empfehlungen einer HCV-Monoinfektion auch für Patienten mit einer HBV- oder HIV-Co-Infektion. Bei einer Behandlungsbedürftigkeit der HBV- bzw. der HIV-Infektion kann die DAATherapie der HCV-Infektion mit einem HBV-wirksamen Nukleos(t)id-Analogon bzw. einer antiretroviralen Therapie (cART) in Kombination erfolgen. Bei der chronischen HBV-Co-Infektion kann durch die Elimination der HCV-Infektion eine Reaktivierung der HBV-Infektion erfolgen, weshalb eine entsprechende Überwachung empfohlen wird. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) Bei einem kurativen Therapieansatz des HCC soll eine Behandlung der chronischen Hepatitis-CInfektion erfolgen. Diese kann vor, parallel oder nach der tumorspezifischen Therapie erfolgen. In palliativen Situationen soll die Indikation zur Therapie der Hepatitis C anhand der individuellen Prognose gestellt werden. Patienten mit Suchterkrankungen Eine Suchterkrankung stellt keine Kontraindikation zur Therapie einer replikativen Hepatitis-CVirusinfektion dar. Die zu erwartende Compliance soll allerdings im Einzelfall geprüft werden. Beikonsum geht nicht mit reduziertem Therapieansprechen einher (Christensen et al. 2018). Eine besonders günstige Voraussetzung für eine DAA-Therapie bei Patienten mit Suchterkrankungen stellt eine Substitutionstherapie dar, da so eine enge Arzt-Patienten Anbindung und eine hohe Therapieadhärenz vorliegt. Re-Therapie von Therapieversagern Patienten mit einem Versagen auf eine vorherige DAA-Therapie ist die Dreifachkombination empfohlen (Ib/A): Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir für 12 Wo. Patienten mit einem Therapieversagen auf diese Reservetherapie sollten an einem erfahrenen Zentrum nach virologischen Prinzipien und entsprechend der Resistenzanalyse erfolgen.

46.7. Prävention Eine Impfung steht nicht zur Verfügung.

Die Expositionsprophylaxe sowie Unterbrechung der Transmissionsketten sind für die Prävention entscheidend. Nach erfolgreicher Therapie besteht keine Immunität. Eine Re-Infektion ist möglich.

46.8. Meldepflicht Gemäß § 6 Abs. 1 Nr. 1 IfSG wird dem Gesundheitsamt sowohl der Krankheitsverdacht, die Erkrankung als auch der Tod an akuter Virushepatitis sowie gemäß § 7 Abs. 1 IfSG alle Nachweise von Hepatitis-CVirus namentlich gemeldet. Wichtig für die Praxis • Die akute Hepatitis-C-Virusinfektion verläuft in den überwiegenden Fällen asymptomatisch oder subklinisch und chronifiziert in bis zu 85 % der Fälle. • Jede replikative Hepatitis-C-Infektion stellt grundsätzlich eine Indikation für eine DAAKombinationstherapie dar. • Die DAA-Therapie besteht in einer Tabletten- oder Granulateinnahme 1 ×/d über i. d. R. 8 bzw.12 Wo. und führt in praktisch allen Fällen zu einer Viruselimination. • Die Herausforderung besteht darin, die große Anzahl von bisher nicht erkannten Patienten mit chronischer Hepatitis C zu diagnostizieren. Die Testung auf Hepatitis C kann einmalig im Rahmen der allgemeinen Gesundheitsuntersuchung (Check-up 35) erfolgen. • Bei einem chronischen Verlauf droht die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines Leberzellkarzinoms. • Durch die DAA-Therapie wird das Hepatitis-C-Virus eradiziert und damit die Weiterverbreitung gestoppt sowie die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer Zirrhose bzw. eines Leberzellkarzinoms reduziert.

Literatur AbdAllah, Alboraie, Abdel-Razek et al.: Pregnancy outcome of anti-HCV direct-acting antivirals: real-life data from an Egyptian cohort. Liver Internat 41 (2021) 1494–1497. Bamia C, Lagiou P, Jenab M et al.: Coffee, tea and decaffeinated coffee in relation to hepatocellular carcinoma in a European population: multicentre, prospective cohort study. International journal of cancer 136 (2015) 1899–1908. BMG. Strategie zur Eindämmung von HIV, Hepatitis B und C und anderen sexuell übertragbaren Infektionen bis 2030 (2016). www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/praevention/gesundheitsgefahre n/hiv-hepatitis-und-sti/bis-2030.html (letzter Zugriff: 25.9.2023). Bourliere M, Gordon SC, Flamm SL et al.: Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection. N Engl J Med 376 (2017) 2134–2146.

Christensen S, Buggisch P, Mauss S et al.: Direct-acting antiviral treatment of chronic HCVinfected patients on opioid substitution therapy: Still a concern in clinical practice? Addiction 113 (2018) 868–882. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C et al.: Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med 373 (2015) 2599–2607. Liu F, Wang X, Wu G et al.: Coffee Consumption Decreases Risks for Hepatic Fibrosis and Cirrhosis: A Meta-Analysis. PloS one 2015; 10: e0142457. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A et al.: Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology (Baltimore, Md) 61 (2015) 77–87. Mauss S, Berg T, Rockstroh J et al.: Hepatology A Clinical Textbook 8th Edition. Medizin Fokus Verlag, Hamburg (2017). Polaris Observatory HCV Collaborators: Global change in hepatitis C virus prevalence and cascade of care between 2015 and 2020: a modelling study. Lancet Gastro Hepatol (2022) doi.org/10.1016/S2468-1253(21)100472-6. Puoti M, Foster GR, Wang S et al.: High SVR12 with 8-week and 12-week glecaprevir/pibrentasvir therapy: An integrated analysis of HCV genotype 1–6 patients without cirrhosis. J Hepatol 69 (2018) 293–300. Sarrazin C, Zimmermann T, Berg T et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis-C-virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection - AWMF-RegisterNo.: 021/012]. Z Gastroenterol 56 (2018) 756–838. Sarrazin C, Zimmermann T, Berg T et al.: [Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-CVirus(HCV)-Infektion]. Z Gastroenterol 58 (2020) 1110–1131. Smith DB, Bukh J, Kuiken C et al.: Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment web resource. Hepatology (Baltimore, Md) 59 (2014) 318–327. Westbrook RH, Dusheiko G. Natural history of hepatitis C. J Hepatol 61 (2014) S58–68. WHO. (2022). www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (letzter Zugriff: 25.9.2023). www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/epclusa-epar-productinformation_de.pdf (letzter Zugriff: 25.9.2023). www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/maviret-epar-productinformation_de.pdf (letzter Zugriff: 25.9.2023).

Kapitel 47: Hepatitis E Thomas Horvatits und Sven Pischke

47.1 Vorbemerkung  47.2 Ätiologie, Diagnostik, Klinik  47.2.1 Diagnostik und Einteilung  47.2.2 Klinik  47.2.3 Komplikationen  47.3 Therapie  47.4 Prävention 

Kernaussagen • Hepatitis-E-Virus-Infektionen können sich mit unterschiedlichen Verlaufsformen präsentieren: asymptomatische HEV-Infektion, akute oder chronische Hepatitis E. • Im Falle einer akuten Leberwerterhöhung ist eine Hepatitis E auch in Deutschland eine häufige Differenzialdiagnose,

sodass in diesem Fall immer auf HEV getestet werden sollte. • Der Hauptübertragungsweg von HEV-Infektionen in den Tropen ist kontaminiertes Trinkwasser, während in Industrienationen die zoonotische Übertragung durch unzureichend gegartes infiziertes Schweinefleisch (z. B. Mett) im Vordergrund steht. • Bei Patienten mit zugrunde liegender Lebererkrankung (insbesondere bei vorbestehender Leberzirrhose) kann eine Infektion mit HEV zu einem akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) führen. • Infektionen mit den tropischen HEV-Genotypen 1, 2 und können bei Schwangeren zu einem akutem Leberversagen (ALF) führen und mit einer Mortalität von 20 % einhergehen. • Bei Immunsupprimierten, wie z. B. Transplantierten, kann sich nach Infektion mit HEV-Genotypen 3 und 4 in bis zu 50 % der Fälle eine chronische Hepatitis E entwickeln, welche binnen 5 J. zur Leberzirrhose führen kann. • Es wurden zahlreiche extrahepatische Manifestationen (neurologische, renale oder hämatologische Erkrankungen) in Zusammenhang mit HEV-Infektionen beschrieben, doch der pathophysiologische Kausalzusammenhang ist noch nicht geklärt und die Kausalität noch nicht bewiesen. • Auch wenn es aktuell keine zugelassene Therapie der Hepatitis-E-Virus-Infektionen gibt, konnte gezeigt werden, dass Ribavirin bei zahlreichen Fällen chronischer sowie akuter HEV-Infektionen den Verlauf positiv beeinflusst und mit einer Ausheilung der Infektion assoziiert ist.

• Um das Risiko einer durch Blutprodukte übertragenen HEV-Infektion zu reduzieren, werden in Deutschland seit Anfang 2020 alle Blutspender per PCR auf HEV getestet. • Eine Impfung gegen HEV-Infektionen wurde basierend auf tropischen HEV-Varianten entwickelt und evaluiert. Ob dieser bislang nur in China zugelassene Impfstoff auch vor europäischen Infektionen schützt, ist unbekannt.

47.1. Vorbemerkung Dieses Kapitel schildert die Relevanz der Hepatitis E, einer Virusinfektion, die lange im Schatten von Hepatitis A–D stand. In den letzten 10–20 J. zeigte sich jedoch, dass der Stellenwert dieser Infektion zuvor unterschätzt wurde. Viele Facetten der Infektion, wie chronische Hepatitis E, extrahepatische Manifestationen, lebensbedrohliche Verläufe und zoonotische Übertragung haben zunehmend an Bedeutung gewonnen.

47.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik HEV wird in 8 verschiedene klassische HEV-Genotypen der Spezies Orthohepevirus A unterteilt, die sich in verschiedenen typischen Übertragungswegen und klinischen Besonderheiten unterscheiden (Hoofnagle et al. 2012; Horvatits et al. 2019): • HEV-Genotyp 1 kommt in tropischen Ländern Asiens und Afrikas vor. Er wird vorwiegend durch kontaminiertes Trinkwasser übertragen, tierische Reservoirs sind nicht bekannt. Die Verbreitung zeigt sich v. a. in Form von

Ausbrüchen bei Bedingungen reduzierter Trinkwasserhygiene (wie z. B. Flutkatastrophen, reduzierten hygienischen Bedingungen in Flüchtlingslagern o. Ä.). Bei Schwangeren (insbesondere im 3. Trimenon) kann eine Infektion mit Genotyp 1 bei bis zu 20 % der Frauen nach Entwicklung eines akuten Leberversagens tödlich verlaufen. Es gibt keine chronischen HEV-Genotyp-1-Infektionen. • HEV-Genotyp 2 ähnelt Genotyp 1 sehr, unterscheidet sich aber v. a. dadurch, dass HEV-Genotyp 2 nur in Teilen Afrikas und Zentralamerika auftritt. Ein von 2017 bis 2021 laufender HEVAusbruch in Namibia war z. B. durch diesen Genotyp verursacht worden. Genotyp 2 ist deutlich seltener als Genotyp 1 und tritt in Deutschland fast nie auf. Die Mortalität bei Schwangeren entspricht etwa der von Genotyp 1 Infektionen. • HEV-Genotyp 3 ist der in Europa und den USA vorherrschende Genotyp. Auch in Asien und Afrika treten sporadische Genotyp-3-Infektionen auf. Es gibt Daten, die zeigen, dass Genotyp 3 aktuell in China häufiger auftritt und den zuvor vorherrschenden Genotyp 4 verdrängt. Ausbrüche wie bei Genotyp 1 und 2 spielen für Genotyp 3 keine Rolle. HEV-Genotyp 3 ist eine Zoonose und wird zumeist durch kontaminiertes Schweinefleisch übertragen. Wild, Muscheln, mit Schweinekot gedüngte Pflanzen und Blutprodukte stellen weitere Infektionsquellen dar (Pischke et al. 2016; Westholter et al. 2018) Im Gegensatz zu den Genotypen 1 und 2 kann eine Genotyp-3-Infektion bei Immunsupprimierten chronische Verläufe auslösen. Eine gesteigerte Mortalität von Schwangeren wurde in mehreren Studien für Genotyp nicht beobachtet.

• HEV-Genotyp 4 ist Genotyp 3 sehr ähnlich und wird zumeist durch den Konsum von infiziertem Schweinefleisch übertragen. Genotyp 4 kommt jedoch hauptsächlich in Asien vor und nur vereinzelt in Europa. Auch Genotyp 4 kann bei Immunsupprimierten chronische Verläufe auslösen. Ähnlich wie die Genotypen 1 und 2 und im Gegensatz zu Genotyp 3 kann Genotyp 4 bei Schwangeren lebensbedrohliche Verläufe bedingen. • HEV-Genotypen 5 und 6 spielen bislang nur bei Wildschweinen in Asien eine Rolle und sind – soweit bekannt – nicht humanpathogen. • HEV-Genotypen 7 und 8 kommen in Kamelen vor. Es wurden vereinzelt Fälle von menschlichen Infektionen, inklusive chronischem Verlauf bei Immunsupprimierten, beschrieben. • Zusätzlich zu den 8 klassischen HEV-Genotypen kann auch ein weiterer Typ, nämlich Ratten-HEV (Spezies Orthohepevirus C) Infektionen beim Menschen auslösen. Auch für diesen wurden chronische Verläufe bei Immunsupprimierten beschrieben (Sridhar et al. 2018). ➤ Abb. 47.1 gibt einen Überblick über die einzelnen HEVGenotypen hinsichtlich Wirt/Quelle und Übertragung.

Abb. 47.1  Überblick über die einzelnen HEV-Genotypen hinsichtlich Wirt/Quelle und Übertragung [M1062, L231]

Cave

Die bei uns vorherrschende HEV-Genotyp-3-Infektion wird v.  a. durch Verzehr von unzureichend erhitzten Schweinefleischprodukten übertragen. Um HEV (z. B. in Lebensmitteln) sicher zu inaktivieren, ist ein Erhitzen auf mind. 70 °C für 5 Min. nötig.

47.2.1. Diagnostik und Einteilung • Die Diagnose der Hepatitis E beruht auf dem Vorliegen einer Leberentzündung (Hepatitis) bei gleichzeitig bestehender HEV-Infektion. Die allermeisten (> 95 %) aller HEVInfektionen verlaufen asymptomatisch und nur ein kleiner Teil geht mit einer Leberwerterhöhung als Zeichen einer Hepatitis einher (Hoofnagle et al. 2012; Horvatits et al. 2019). • Gemäß den Meldezahlen des Robert Koch-Instituts handelt es sich bei der Hepatitis E zwar um die dritthäufigste Virushepatitis in Deutschland (HAV ca. 1000 Fälle/J., HBV ca. 4500, HCV ca. 6000, HDV ca. 20, HEV ca. 3400). Da jedoch die allermeisten gemeldeten HBV- und HCV-Fälle erstdiagnostizierte, chronische Infektionen darstellen, ist die Hepatitis E als die häufigste akute Virushepatitis anzusehen. Es sollte daher bei allen Fällen von neu aufgetretenen erhöhten Leberwerten unklarer Genese auf HEV getestet werden. Hierfür stehen serologische Tests, zum antiHEV-IgG- und anti-HEV-IgM-Nachweis sowie PCR-Tests zur Verfügung. Zwar gibt es auch noch Tests, die anti-HEV-IgAAntikörper oder das HEV-Antigen nachweisen, doch diese haben sich aufgrund ungenügender Daten zu Sensitivität und

Spezifität nicht durchgesetzt. Die anti-HEV-IgG-Tests zeigen einen vorherigen immunologischen Kontakt mit HEV an und verbleiben auch nach Infektion über viele Jahre oder Jahrzehnte positiv. Eine Reversionsrate, also ein Verlust von anti-HEV-IgG-Antikörpern, von 2 %/J. wird angenommen. • Anti-HEV-IgM-Antikörper hingegen zeigen die akute oder kürzlich erfolgte Infektion an. Die anti-HEV-IgM-Antikörper können jedoch bis zu ½ J. nach Exposition positiv bleiben, sodass nur der direkte Virusnachweis mittels PCR die tatsächlich aktuell bestehende Infektion bestätigen kann. • Während die die HEV-PCR-Testung in Deutschland früher keine Kassenleistung war, ist dieser Test seit Mitte 2022 nun regulär über die Krankenkassen abrechenbar. Aus Gründen der Praktikabilität erscheint es sinnvoll, beim Immunkompetenten i. d. R. primär per anti-HEV-IgM zu testen. Der typische serologische Antikörperverlauf einer HEV-Infektion ist in ➤ Abb. 47.2 dargestellt. • Bei Immunsupprimierten hingegen kann die Antikörperantwort falsch negativ sein, weshalb in diesen Fällen ausnahmslos die PCR-Testung erfolgen sollte (Liver 2018). Es konnte gezeigt werden, dass die Messung von HEV im Stuhl u. U. sensitiver ist, als im Blut, und der Virusnachweis im Stuhl meist erst deutlich nach dem Nachweis im Blut negativ wird (➤ Abb. 47.2). Deshalb ist es manchmal auch bei Fällen akuter Hepatitis E, wie bei Angestellten in der Gastronomie oder auch bei chronisch Infizierten, bei denen man genau wissen will, ob und wann sie ausheilen, u. U. vorteilhaft, HEV per PCR im Stuhl zu messen.

• Basierend auf verschiedenen Studien wurde in der Leitlinie der Europäischen Lebergesellschaft (EASL) eine HEVViruspersistenz > 3 Mon. als chronische Hepatitis E definiert, da nach 3 Mon. Viruspersistenz nicht mehr mit einer spontanen Ausheilung beim Immunsupprimierten gerechnet werden kann.

Abb. 47.2  Typischer serologischer Antikörperverlauf einer HEV-Infektion [M1062, L231]

47.2.2. Klinik Klinisch verläuft die akute Hepatitis E zumeist ähnlich den anderen Formen einer akuten Virushepatitis und lässt sich ohne spezifische Testung von diesen nicht unterscheiden.

Beim immunkompetenten Patienten verlaufen HEVInfektionen fast immer asymptomatisch und heilen folgenlos aus. Aktuell ist noch ungeklärt, warum die Infektion bei den meisten Individuen klinisch stumm und nur bei wenigen klinisch apparent verläuft, sodass diese diagnostiziert werden. Im Falle einer symptomatischen Hepatitis treten oftmals zunächst unspezifische Krankheitszeichen wie Schwäche, Arthralgien, Myalgien oder Erbrechen auf und in der Folge Hepatitis-typische Symptome wie Ikterus, Pruritus, entfärbter Stuhl oder dunkler Urin. Laborchemisch zeigt sich oft ein hepatitisches Bild, mit führendem Anstieg der Transaminasen (ALT > AST), wohingegen Bilirubin, alkalische Phosphatase und γ-GT meist eher moderat erhöht sind. Der zweigipflige Verlauf, den man bei Hepatitis A in ca. 10–20 % der Fälle beobachtet, tritt bei Hepatitis E nicht typischerweise auf. dafür beobachtet man manchmal eine mehrere Wochen andauernde Zeitspanne, bis sich die Cholestaseparameter, insbesondere die γ-GT, nach durchgemachter Hepatitis E wieder normalisieren (Hoofnagle et al. 2012; Wedemeyer et al. 2012). Im Falle einer Infektion mit den tropischen HEV-Genotypen 1 und 2 kann es zu einem akuten Leberversagen kommen, was bei HEV-Genotyp 3 und 4 eine Rarität ist. Bei Schwangeren führte eine Genotyp-1-, -2- oder -4-Infektion gehäuft zum akuten Leberversagen und einer Mortalität von 20 %. Cave Bei Schwangeren können Infektionen mit den tropischen Genotypen 1, 2 und 4, nicht jedoch mit dem in Europa vorherrschenden Genotyp 3, fulminant verlaufen und sind mit einer

deutlich erhöhten Mortalität von bis zu 20 %, insbesondere im 3. Trimenon, assoziiert.

Während lange Zeit unklar war, warum gerade bei Schwangeren in den Tropen solch dramatische Verläufe gehäuft auftreten, zeigten jüngste Ergebnisse, dass ein Zusammenspiel aus hormonellen, genetischen und virusassoziierten Faktoren ursächlich scheint (Horvatits et al. 2019). Beim Immunkompetenten verläuft die Hepatitis E fast ausschließlich selbstlimitierend, eine Virämie kann aber in Einzelfällen über mehrere Monate andauern. Chronische Verläufe ohne spontane Ausheilung sind bei dieser Patientengruppe nur in wenigen Einzelfällen beschrieben. Meist haben diese „scheinbar Immunkompetenten“ zudem eine bis dato nicht diagnostizierte Störung ihres Immunsystems. Cave Die chronische Hepatitis E tritt nur bei Immunsupprimierten mit dem europäischem HEV-Genotyp 3 und vereinzelt dem asiatischen Genotyp 4 auf. Falls man einen chronischen Verlauf bei einem scheinbar Immunkompetenten beobachtet (sehr selten), lohnt es sich, nach einer (womöglich noch nicht erkannten) Störung des Immunsystems bei diesem Patienten zu suchen.

Im Gegensatz zum Immunkompetenten sind bei Immunsupprimierten, wie Organtransplantierten, HIV-Positiven,

hämatologischen oder rheumatologischen Patienten sowie Patienten mit hereditären Störungen des Immunsystems chronische Verläufe einer HEV-Infektion zu beobachten (Kamar et al. 2008). Bei Organtransplantierten konnte gezeigt werden, dass sich im Falle einer HEV-Infektion eine chronische Hepatitis E in bis zu 50 % der Fälle manifestiert, was letztlich ca. 1–2 % der Transplantpatienten (in verschiedenen Kohorten in Europa) betrifft. Für die anderen Gruppen immunsupprimierter Individuen liegen solch exakte Werte nicht vor, es ist aber davon auszugehen, dass die Chronifizierungsrate geringer ist. Bei HIV-Patienten z. B. ist die chronische Hepatitis E deutlich seltener. Dies liegt eventuell daran, dass HIV-Patienten in Industrienationen oftmals durch die moderne antiretrovirale Therapie so gut bzgl. ihrer HIV-Infektion behandelt sind, dass häufig kein relevanter Immundefekt mehr vorliegt (Ingiliz et al. 2016; Kuniholm et al. 2016). Eine gestörte T-Zellantwort oder ein Mangel an Immunglobulinen ist mit dem Risiko der Chronifizierung der Hepatitis E vergesellschaftet. Wird die Infektion chronisch, kann sie binnen weniger Jahre über das Stadium der Fibrose in eine Leberzirrhose mit potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen übergehen. Sowohl im Rahmen von akuten als auch chronischen HEVInfektionen wurden diverse Krankheitsbilder, die andere Organe als die Leber betreffen, beobachtet. Inwieweit diese Krankheitsbilder alle extrahepatischen Manifestationen der HEV-Infektion darstellen, also kausal verknüpft sind, ist noch nicht abschließend geklärt (➤ Tab. 47.1; Pischke et al. 2017). Es wird aber davon ausgegangen, dass neurologische Krankheitsbilder wie die neuralgische Amyotrophie, das Guillain-Barré-Syndrom und eventuell

auch die Myasthenia gravis in Zusammenhang mit einer HEVInfektion stehen (van den Berg et al. 2014; van Eijk et al. 2014; Pischke et al. 2017; van Eijk et al. 2017). Kürzlich konnte HEV im Ejakulat chronisch infizierter Männer nachgewiesen werden. Das Virus scheint sich im Hoden, einer immunologischen Nische, vor dem Immunsystem verstecken zu können. So konnte gezeigt werden, dass das Virus im Ejakulat die Virämie um Monate überdauern und weiterreplizieren konnte. Künftige Studien werden den klinischen Stellenwert der HEV-Persistenz im männlichen Reproduktionstrakt weiter untersuchen müssen. (Horvatits et al. 2021).

Tab. 47.1

Extrahepatische Manifestationen der HEV-Infektion

(Pischke et al. 2017) [F220-006] Extrahepatische Manifestation

Beschreibung

Assoziation mit HEV-Infektion

Neuralgische Amyotrophie (NA)

Akute HEV-Infektion bei 10 % der Patienten

Sehr wahrscheinlich

Guillan-BarréSyndrom (GBS)

Akute HEV-Infektion bei 5–10 % der Patienten

Sehr wahrscheinlich

Kryoglobulinämie

Bei chronischer u. akuter Hepatitis E; auch für Hepatitis C beschrieben

Wahrscheinlich

Akute Pankreatitis

Berichte zu HEVGenotyp 1; auch für andere virale Erkrankungen bekannt

Wahrscheinlich bis möglich

Männlicher Reproduktionstrakt

Nachweis von HEV im Ejakulat i. R. chronischer HEVInfektion; mögliche Persistenz von HEVGenotyp 3 im Hoden

Wahrscheinlich bis möglich

Extrahepatische Manifestation

Beschreibung

Assoziation mit HEV-Infektion

Hämatologische Erkrankungen

Erhöhte HEV-Rate bei hämatologischen Malignomen beobachtet, Blutbildveränderungen im Rahmen einer Hepatitis E häufig

Möglich

Glomerulonephritis

Bei akuter u. chronischer Hepatitis E wurden vereinzelt Fälle beobachtet; aber anti-HEV-Prävalenz bei GlomerulonephrititsPatienten nicht erhöht

Möglich

Autoimmune Hepatitis (AIH)

Erhöhte anti-HEVRate bei Patienten mit AIH

Unwahrscheinlich

Thyreoiditis

Einzelne Fallberichte

Unwahrscheinlich

Myokarditis

Einzelne Fallberichte

Unklar

Cave Sollten diffuse neurologische Beschwerden vorliegen, so sollte, auch wenn die Leberwerte unauffällig sind, auf HEV getestet werden, da HEV-Infektionen mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen

assoziiert sind und nicht in jedem Fall einer HEV-Infektion mit begleitender neurologischer Symptomatik erhöhte Leberwerte vorliegen.

47.2.3. Komplikationen Die wesentlichen Komplikationen der Hepatitis E sind: • Das akute Leberversagen bei Schwangeren mit tropischen HEVVarianten • Das akut-auf-chronische Leberversagen bei Patienten mit akuter Hepatitis E und vorbestehender Lebererkrankung • Die Entwicklung einer chronischen Hepatitis E mit konsekutiver Leberzirrhose bei immunsupprimierten Patienten • Die mögliche Triggerung diverser extrahepatischer Manifestationen Als Faustregel gilt Die allermeisten Fälle akuter Hepatitis E bei Immunkompetenten verlaufen spontan selbstlimitierend und bedürfen keiner spezifischen Therapie.

47.3. Therapie Als Faustregel gilt Die chronische Hepatitis E sollte entweder durch Besserung des Immunstatus (Reduktion der Immunsuppression, sofern möglich)

oder mittels Ribavirin (off label) oder einer Kombination aus beidem behandelt werden. In speziellen Einzelfällen (z. B. hämatologisch-onkologische Patienten, Patienten mit beginnendem Leberversagen oder gravierenden extrahepatischen Manifestationen) kann auch bei akuter Hepatitis E eine Therapie mit Ribavirin erwogen werden (nach Rücksprache mit spezialisiertem Zentrum).

Aktuell gibt es keine zur Behandlung der akuten oder chronischen Hepatitis E, EMA oder FDA zugelassene medikamentöse Therapie. Die Therapie mit Ribavirin findet off label statt. Da die akute Hepatitis E i. d. R. selbstlimitierend verläuft, ist eine Therapie meist nicht erforderlich. In Einzelfällen, wie z. B. bei hämatologisch-onkologischen Patienten, bei drohendem Leberversagen im Rahmen der akuten Hepatitis E oder bei schwerer Ausprägung extrahepatischer Manifestationen, kann auch bei akuter Hepatitis E eine Ribavirin-Therapie sinnvoll sein und nach Rücksprache mit einem spezialisierten Zentrum erwogen werden (Wedemeyer et al. 2012). Im Falle einer chronischen Hepatitis E hingegen, ist eine Therapie unbedingt erforderlich, da die chronische Hepatitis E binnen weniger Jahre zu einer Leberzirrhose mit potenziell tödlichen Folgen führen kann. Manchmal (ca. 15 %) kann durch Reduktion der Immunsuppression (und dadurch Aktivierung des Immunsystems) eine Ausheilung der HEV-Infektion erreicht werden, doch ist dieses Vorgehen bei Organtransplantierten i. d. R. nur sehr eingeschränkt möglich, da das Risiko einer Transplantatabstoßung mit lebensbedrohlichen Folgen droht (Kuniholm et al. 2016; EASL 2018; Horvatits et al. 2019)

Wenn eine Reduktion der Immunsuppression nicht möglich ist, hat sich die Medikation mit Ribavirin bewährt. Ribavirin, welches ursprünglich für die Behandlung der Hepatitis C entwickelt wurde, verfügt auch über eine antivirale Wirksamkeit gegenüber anderen Viren wie dem Lassavirus oder dem Respiratory Syncytial Virus. Auch wenn es bislang keine prospektive, placebokontrollierte Studie zum Einsatz von Ribavirin bei chronischer Hepatitis E gibt, so kann, basierend auf Fallserien und retrospektiven, multizentrischen Kohorten, gezeigt werden, dass Ribavirin in ca. 80–90 % der Fälle eine chronische Hepatitis E ausheilen kann (Kamar et al. 2014; Kamar et al. 2019) Eine Therapiedauer von 3–5 Mon. ist ratsam. Die EASL empfiehlt, 3 Mon. zu behandeln und falls das Virus dann in Blut und Stuhl weiter nachweisbar ist, die Therapie auf 5 Mon. zu verlängern. Die Dosis sollte bei diesen vulnerablen Patienten (z. B. Transplantpatienten) individuell angepasst werden. Häufig wird z. B. mit einer Dosis von 800–1000 mg/d gestartet und diese dann, je nach Ausprägung der Ribavirin-assoziierten Anämie, reduziert. Anfangs sind wöchentliche Kontrollen des Hb-Werts unbedingt einzuhalten. Zudem empfiehlt sich alle 2–4 Wo. eine Kontrolle der HEV-Viruslast (mittels quantitativer PCR), um das Ansprechen auf die Therapie abschätzen zu können. Cave ! Auch wenn die Ribavirin-Therapie von der EASL in dieser Indikation empfohlen wird, muss jeder Patient über die OffLabel-Verabreichung ausführlich aufgeklärt und informiert werden. Man kann sich gegenüber einem Regress durch die

Gesundheitskasse absichern, indem man sich die Therapie mit Ribavirin vorher durch den MDK genehmigen lässt.

Die Therapie der chronischen Hepatitis E sollte wenn möglich in spezifischen Zentren oder in engmaschiger Rücksprache mit diesen erfolgen. Auf jeden Fall sollten stets die für die Transplantierten zuständigen Transplantationsmediziner eingebunden sein. Etwa 10 % der Patienten können auch unter Ribavirin und RibavirinRe-Therapie die Infektion nicht adäquat ausheilen und bleiben Langzeit-HEV-positiv. Als therapeutische Alternative ist Interferon zwar prinzipiell wirksam und konnte in Einzelfällen auch eine Ausheilung der chronischen Hepatitis E erreichen, doch aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkungen und der Kontraindikationen (wie v. a. ein erhöhtes Abstoßungsrisiko) bei Nieren-, Herz oder Lungentransplantierten kommt Interferon für die meisten Patienten mit chronischer Hepatitis E nicht infrage. Während man initial bei einzelnen Fällen vermutet hatte, dass Sofosbuvir eine Ausheilung der chronischen HEV-Infektion begünstigen würde, zeigte eine prospektive Studie an 10 Patienten, dass kein einziger Studienteilnehmer hierunter ausheilte, sodass man nicht von einem positiven Effekt von Sofosbuvir ausgehen kann (Cornberg et al. 2020). Jüngste Daten deuteten hingegen an, dass eventuell eine ZinkSupplementation in Verbindung mit einer Ribavirin-Therapie die Ausheilungsrate verbessern könnte. Diese Erkenntnisse bestätigten sich aber in einer kleinen Fallserie, die auch Tierversuche an Kaninchen und In-vitro-Studien im Replikon-System beinhaltete, nicht für die Mehrheit der Patienten. Ob einzelne Patienten von Zink

profitieren, ist noch unklar. Bei Patienten, die die chronische HEVInfektion trotz Therapie nicht ausheilen, aber ein biochemisches Ansprechen (Abfall der Transaminasen) unter Ribavirin zeigen, wird an vielen Zentren eine Langzeit-Niedrigdosis-Ribavirin-Medikation (z.  B. 200 mg/d) durchgeführt; doch ist auch dies bis dato nicht ausreichend validiert. Bezüglich der Immunsuppression haben Laborergebnisse und klinische Beobachtungen gezeigt, dass sich Mycophenolat-Mofetil, welches in dem Ruf steht, bei den meisten Virusinfektionen eher schlecht zu sein, eventuell positiv auswirkt und eine Ausheilung begünstigt. Doch auch diesbezüglich ist weitere Abklärung vonnöten und dies ist bei Weitem nicht gesichert. Für nichttransplantierte, immundefiziente chronisch HEV-Infizierte (Antikörpermangelsyndrom, HIV-Infizierte, rheumatologische oder hämatologische Patienten etc.) gelten im Prinzip dieselben Empfehlungen wie für Organtransplantierte, mit dem Unterschied, dass eine Besserung des Immunstatus bei diesen Patienten leider oftmals nicht erreicht werden kann oder nicht zu einer dauerhaften Ausheilung der HEV-Infektion führt, sodass eine einmal etablierte Infektion häufig einer Therapie mit Ribavirin bedarf.

47.4. Prävention Als Faustregel gilt Immunsupprimierte sollten kein rohes Schweinefleisch essen und potenziell infektiöse, da gedüngte, pflanzliche Nahrungsmittel, vor dem Verzehr abwaschen.

Es konnte gezeigt werden, dass Schweine beim Schlachthof in niedriger Prozentzahl HEV-PCR-positiv sind und dass ca. 10 % der Leberwürste in Deutschland HEV-RNA enthalten. Zwar ist damit noch nicht gezeigt, wie oft es sich hierbei um intakte infektiöse Viren handelt, jedoch sollte man nicht nur wegen Hepatitis E, sondern auch wegen Trichinen oder Salmonellen immunsupprimierten Patienten raten, kein rohes Schweinefleisch zu verzehren. Da HEV-RNA an Erdbeeren, Rucola, gemischten Salaten und Spinat nachgewiesen werden konnte, was vermutlich der Düngung mit Schweinekot zu schulden ist, sollten Immunsupprimierte pflanzliche Lebensmittel vor dem Verzehr abwaschen, was auch bezüglich anderer Pathogene unbedingt sinnvoll ist. Da Erhitzen > 70 °C für mehr als 5 Min. HEV-Viren inaktiviert, geht von gut durchgegartem Essen i. d. R. keine Gefahr aus. Bei Fernreisen in tropische Länder mit höherem HEVExpositionsrisiko sollte Wasser nicht direkt aus Brunnen oder Gewässern getrunken werden und auf den Verzehr von nicht abgefülltem Wasser, Leitungswasser und Nahrungsmitteln aus gastronomischen Betrieben mit reduziertem Hygienestandard verzichtet werden, sowohl zum Schutz vor HEV als auch vor anderen Pathogenen. Zwar gibt es in China einen zugelassenen Impfstoff (Hecolin) gegenüber HEV, doch ob dieser auch vor den europäischen Genotypen schützt, ist ungewiss, sodass dieser Impfstoff außerhalb Chinas aktuell keine Rolle spielt (Horvatits et al. 2019). Wichtig für die Praxis

• Bei jeder Leberwerterhöhung unklarer Genese sollte auf das Hepatitis-E-Virus getestet werden. • Das diagnostische Verfahren der Wahl ist bei Immunkompetenten primär die Serologie (anti-HEV-IgM) und bei Immunsupprimierten stets der PCR-Nachweis. • HEV-Infektionen bei Immunkompetenten heilen i. d. R. spontan aus und bedürfen meist keiner Therapie. • Immunsupprimierte Patienten mit HEV-Infektion haben ein ca. 50-prozentiges Risiko, eine chronische Hepatitis E zu entwickeln, die dann einer Off-Label-Therapie mit Ribavirin bedarf (Zentren kontaktieren!). • Bei unklaren Krankheitsbildern oder neuen Symptomkomplexen, welche im Rahmen einer HEVInfektion auftreten, sind stets extrahepatische Manifestationen in Erwägung zu ziehen. Eine Vorstellung im spezialisierten Zentrum ist anzuraten. • Da eine (fäkal-orale) Mensch-zu-Mensch-Übertragung selten, aber möglich ist, ist im Falle einer HEV-Infektion eine erhöhte Hand- und Toilettenhygiene zu empfehlen (umso mehr, wenn die Toilette mit Immungeschwächten geteilt wird). • Bei HEV-Infizierten, die in der Gastronomie tätig sind, ist eine PCR-Testung des Stuhls anzuraten. Sobald hier kein Virus mehr nachweisbar ist, kann die berufliche Tätigkeit wieder aufgenommen werden.

Literatur

Cornberg M, Pischke S, Muller T et al.: Sofosbuvir monotherapy fails to achieve HEV RNA elimination in patients with chronic hepatitis E – The HepNet SofE pilot study. J Hepatol 73(3) (2020) 696–699. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol (6) (2018) 1256–1271. Hoofnagle JH, Nelson KE, Purcell RH: Hepatitis E. N Engl J Med 367(13) (2012) 1237–1244. Horvatits T, Pischke S: HEV in pregnancy: Understanding the crucial role of steroid hormones. Liver Int 39(4) (2019) 621– 622. Horvatits T, Schulze Zur Wiesch J, Lutgehetmann M et al.: The Clinical Perspective on Hepatitis E. Viruses 11(7) (2019). Ingiliz P, Mayr C, Obermeier M et al.: Persisting hepatitis E virus infection leading to liver cirrhosis despite recovery of the immune system in an HIV-infected patient. Clin Res Hepatol Gastroenterol 40(3) (2016) e23–e25. Kamar N, Abravanel F, Behrendt P et al. und E. V. R. S. G. Hepatitis: Ribavirin for Hepatitis E Virus Infection After Organ Transplantation: A Large European Retrospective Multicenter Study. Clin Infect Dis (2019). Kamar N, Izopet J, Tripon S et al.: Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. N Engl J Med 370(12) (2014) 1111–1120. Kamar N, Selves J, Mansuy JM et al.: Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 358(8) (2008) 811–817.

Kuniholm MH, Ong E, Hogema BM et al.: Acute and Chronic Hepatitis E Virus Infection in Human Immunodeficiency VirusInfected U. S. Women. Hepatology 63(3) (2016) 712–720. Pischke S, Hartl J, Pas SD et al.: Hepatitis E virus: Infection beyond the liver? J Hepatol 55(6) (2017) 1082–1095. Pischke S, Hiller J, Lütgehetmann M et al.: Blood-borne Hepatitis E Virus Transmission: A Relevant Risk for Immunosuppressed Patients. Clin Infect Dis 63(4) (2016) 569– 570. Sridhar S, Yip CCY, Wu S et al.: Rat Hepatitis E Virus as Cause of Persistent Hepatitis after Liver Transplant. Emerg Infect Dis 24(12) (2018) 2241–2250. van den Berg B, van der Eijk AA, Pas SD et al.: Guillain-Barre syndrome associated with preceding hepatitis E virus infection. Neurology 82(6) (2014) 491–497. van Eijk JJ, Madden RG, van der Eijk AA et al.: Neuralgic amyotrophy and hepatitis E virus infection. Neurology 82(6) (2014) 498–503. van Eijk JJ, Dalton HR, Ripellino P et al.: Clinical phenotype and outcome of hepatitis E virus-associated neuralgic amyotrophy. Neurology 89(9) (2017) 909–917. Wedemeyer H, Pischke S, Manns MP: Pathogenesis and treatment of hepatitis e virus infection. Gastroenterology 142(6) (2012) 1388–1397 e1381. Westholter D, Hiller J, Denzer U et al.: HEV-positive blood donations represent a relevant infection risk for immunosuppressed recipients. J Hepatol 69(1) (2018) 36–42.

Kapitel 48: Seltene Virushepatitiden Ulrich Spengler

48.1 Vorbemerkungen  48.2 Infektionen mit Herpesviren  48.2.1 Hepatitis bei Infektion mit humanen Herpesviren Typ 1-3 (HHV-1, HHV-2, VZV)  48.2.2 Zytomegalieviren (CMV)  48.2.3 Epstein-Barr Viren (EBV)  48.2.4 Humane Herpesviren Typ 6 und 7 (HHV-6, HHV-7)  48.2.5 Humane Herpesviren Typ 8 (HHV-8)  48.3 Infektionen mit respiratorischen Viren  48.3.1 Influenzaviren  48.3.2 Humanpathogene Coronaviren  48.3.3 Humane Adenoviren  48.4 Exotische Virusinfektionen  48.4.1 Dengue-Viren  48.4.2 Chikungunya-Viren 

Kernaussagen • Eine Mitbeteiligung der Leber in Form einer Hepatitis ist bei einer Vielzahl viraler Infektionen möglich. Eine signifikante Schädigung tritt dabei meist auf, wenn gleichzeitig ein Immundefekt besteht.

• Wichtige Gruppen von Viren umfassen Viren aus der Gruppe der Herpesviren, respiratorische Viren und exotische Viren infolge einer Exposition auf Fernreisen. • Eine antivirale Therapie ist bei Viren aus der Herpesvirusgruppe möglich. Bei respiratorischen Viren bietet i. d. R. eine Prophylaxe durch Impfung Schutz.

48.1. Vorbemerkungen Die Leber ist ein gut durchblutetes Organ. Daher ist sie oft bei systemischen Infektionen betroffen. Leberzellen können selbst mit infiziert werden. Alternativ werden die Zellen auch über immunpathologische Mechanismen oder Sauerstoffmangel indirekt geschädigt. Das klinische Schädigungsmuster reicht dabei vom asymptomatischen Anstieg der Transaminasen bis hin zu einem fulminanten Leberversagen. Typisch sind Leberschäden bei Infektion mit Erregern der Herpesvirusgruppe, Infektion mit respiratorischen Viren oder auch exotischen Erregern nach Fernreisen.

48.2. Infektionen mit Herpesviren Herpesviren bilden eine große Familie von DNA-Viren mit den Vertretern der Herpessimplex-Viren (humanes Herpesvirus Typ 1 und 2, HHV-1 und HHV-2), Varizella-ZosterVirus (VZV = HHV-3), Lymphocryptoviren (Epstein-Barr Virus, EBV = HHV-4), Zytomegalievirus (CMV = HHV-5), den Roseoloviren HHV-6 und HHV-7 und den Rhadinoviren (HHV-8). Die Viren infizieren die Leber meist im Kindes- und Adoleszentenalter direkt. HHV-8 hat eine weniger breite Verteilung. Es wird sexuell oder auch vertikal von der Mutter aufs Kind übertragen. Herpesviren persistieren lebenslang und können unter Immunsuppression auch später noch reaktivieren. EBV wird als Ursache der multiplen Sklerose diskutiert und hat ebenso wie HHV-8 malignes Potenzial. Diese Viren können bei schlechter Immunität zu Burkitt-Lymphom bzw. Kaposi-Sarkom oder BodyCavity-Lymphom führen.

48.2.1. Hepatitis bei Infektion mit humanen Herpesviren Typ 1–3 (HHV-1, HHV-2, VZV) Risikofaktoren und Epidemiologie Herpes-simplex-Infektionen zeigen einen typischen oropharyngealen (HHV-1) oder genitalen (HHV-2) vesikulären Ausschlag. Bei der Primärinfektion bestehen Fieber und Abgeschlagenheit. Obwohl die Leberbeteiligung meist asymptomatisch verläuft, ist selten auch bei immunkompetenten Patienten eine fulminante Hepatitis möglich. Generell ist diese Komplikation aber mit einer schlechten Immunität assoziiert (Organtransplantation, HIV-

Infektion, Myelodysplasie und hämotologische Neoplasien, Schwangerschaft und Neugeborene). Das Varizella-Zoster-Virus, der Erreger von Windpocken, und Herpes zoster führen selten zu einer Leberschädigung, i. d. R. nur bei schwerem Immundefekt. Klinisches Bild Die HSV-Hepatitis hat eine hohe Mortalität (80 %) und ähnelt klinisch einem Endotoxinschock. Die Patienten klagen über Fieber, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen und zeigen neben erhöhten Transaminasen eine Leukopenie und Gerinnungsstörung; Ikterus kann fehlen, typische Bläschen finden sich nur bei 30 % der Patienten. Andere Organe außer der Leber (Lunge, Milz, Nebennieren) sind häufig ebenfalls infiziert. Die Hepatitis bei schwerer Varizella-Zoster-Virusinfektion ähnelt klinisch der Hepatitis durch Herpesviren. Diagnostik Die Diagnose der Herpesvirusinfektion muss aus Blut oder Biopsiematerial rasch erfolgen, i. d. R. durch Polymerasekettenreaktion (PCR) oder direkten Virusnachweis durch Immunfluoreszenz oder Elektronenmikroskopie. Serologische Tests sind wenig hilfreich. Therapie Eine rasche systemische Therapie mit Aciclovir (➤ Tab. 48.1) reduziert bei HIV-Patienten die Morbidität und schwere Komplikationen. Nach einer Organtransplantation kann die prophylaktische Gabe einer Aciclovir-Prophylaxe i. d. R. die HSV-Reaktivierung verhindern. Bei ca. 5 % der Patienten mit Immundefekt findet sich eine Resistenz gegen Aciclovir. Valaciclovir und Famciclovir sind Prodrugs mit verbesserter oraler Bioverfügbarkeit und gleichwertiger antiviraler Wirksamkeit. Sie verlieren bei Aciclovirresistenz aber gleichfalls ihre Wirkung. Cidofovir und Foscarnet sind in diesem Fall wirksame Reservepräparate, die allerdings signifikante Nierentoxizität und eine schlechte Verträglichkeit aufweisen. Aciclovir hemmt auch die Replikation des Varizella-Zoster Virus, sodass sich die gleichen Empfehlungen zu Therapie und Prophylaxe ergeben wie bei Herpes-simplex-Hepatitis.

Tab. 48.1

Übersicht über wichtige Virustatika bei Hepatitis durch Nichthepatitisviren

Medikament Aciclovir

Wirksamkeit HSV Typ 1 u. 2, VZV und EBV Wirkt nicht bei CMV

Gebrauch u. Dosis

Nebenwirkungen

p. o. 3 × 400 mg/d i. v. 5 mg/kg KG alle 8 h Bei VZV 2-fach höhere Dosierung nötig

p. o. gut verträglich i. v.: Nierenschäden durch Ausfällung von Kristallen TTP/HUS bei einigen Patienten mit Immundefekt

5 mg/kg KG 1 ×/Wo. i.v. Nierenprophylaxe mit Probenecid u. NaCl nötig

Signifikante Nephrotoxizität, Wässerung als Prophylaxe nötig KM-Toxizität

Cidofovir

HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-8, AdV, HPV, Pocken- u. Polyomaviren

Famciclovir, Prodrug von Penciclovir

Wie Aciclovir

3 × 250 mg/d über 5 d o. 2 × 500 mg/d über 7 d p. o.

Foscarnet

EBV, HHV-8, HHV-6, HSV, VZV, Ganciclovir-resistentes CMV

i. v. 3 × 60 mg o. 2 × 90 mg/d für 21 d

Ganciclovir

Medikament gegen CMV, aber wirksam auch bei anderen Herpesviren, nicht jedoch bei Aciclovirresistenten HSV

i. v. 5 mg/kg KG alle 12 h für 14– 21 d Nur ca. 6 % orale Bioverfügbarkeit

p. o. gut verträglich

Signifikante Nephrotoxizität bei ca. ⅓ der Patienten, Wässerung als Prophylaxe nötig Elektrolytstörungen

KM-Suppression Schwere Leukopenien 1

Medikament

Wirksamkeit

Gebrauch u. Dosis

Nebenwirkungen

Letermovir

Prophylaxe von CMV nach KM- oder Lungentransplantation

480 mg/d p. o. ggf. über 100 d

Übelkeit, Erbrechen Durchfall, periphere Ödeme, Husten, Müdigkeit, Kopfschmerz, abdominelle Schmerzen

Valaciclovir

Wie Aciclovir, aber besser bioverfügbar

3 × 1000 mg/d p. o.

TTP/HUS bei einigen Patienten mit Immundefekt

Valganciclovir Prodrug von Ganciclovir, p. o., aber besser bioverfügbar

Wie Ganciclovir

2 × 900 mg/d p.o für 21 d

Wie Ganciclovir

Abkürzungen: AdV = Adenovirus, CMV = Zytomegalievirus, EBV = Epstein-Barr Virus, HHV = humanes Herpesvirus, HPV = humanes Papillomavirus, HSV = Herpes-simplexVirus, TTP/HUS = thrombotisch-thrombopenische Purpura/hämolytisches Syndrom, VZV = Varizella-Zoster Virus 1bei

schwerer Leukopenie (< 500 Neutrophilen/μl): Dosisreduktion bzw. Absetzen von Ganciclovir und Knochenmarkstimulation mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor bzw. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor

48.2.2. Zytomegalieviren (CMV) Risikofaktoren und Epidemiologie Bei immunkompetenten Menschen ist die CMV-Primärinfektion asymptomatisch oder bestenfalls nur vorübergehend mit erhöhten Transaminasen assoziiert. Eine kongenitale CMV-Infektion wird bei bis zu 2 % der Neugeborenen beobachtet. Bei Immundefekten wie HIV-Infektion, Organ- oder Knochenmarktransplantation kann CMV ernste Komplikationen verursachen. Nach KM- oder Organtransplantationen ist die CMV-Infektion ein häufiges Problem, das durch Reaktivierung von endogenem CMV oder Übertragung von CMV mit Blutprodukten oder dem transplantierten Organ verursacht wird. Es können alle Organe einschließlich der Leber davon betroffen sein. Die CMV-Hepatitis tritt typischerweise 1–4 Mon. nach der Transplantation auf. Eine CMV-Infektion kann auch eine akute oder

chronische Abstoßung triggern, andererseits ist nach Abstoßungstherapie gehäuft mit einer CMV-Reaktivierung zu rechnen. Eine CMV-Reaktivierung bei fortgeschrittener HIVInfektion (< 200 CD4-Zellen/μl) ist eher selten, hingegen finden sich Gallengangnekrosen und biliäre Strikturen wie bei einer sklerosierenden Cholangitis. Die fetale CMV-Infektion ist Risikofaktor einer biliären Obstruktion und neonatalen Hepatitis mit Riesenzellen und Einschlusskörperchen. Klinisches Bild Bei etwa 10 % der immunkompetenten Patienten findet die CMV-Primärinfektion unter dem Bild einer „infektiösen Mononukleose“ mit mäßig erhöhten Transaminasen statt. Wenn es zur CMV-Reaktivierung nach Transplantation kommt, trägt eine chronisch verlaufende Hepatitis ein signifikantes Risiko einer progredienten Nekrose der Leberzellen sowie einer Zerstörung des Gallenwegsystems. Diagnostik Die serologische Diagnose ist nur bei einer Primärinfektion hilfreich. Bei Patienten mit Immundefekt erfolgt die Diagnose entweder aus dem typischen Befund einer Leberbiopsie oder quantitative CMV-DNA-Bestimmung im Serum mittels eines molekularbiologischen Amplifikationsverfahrens. Die meisten Transplantationszentren überwachen in den ersten Wochen nach Transplantation ihre Patienten durch wöchentliche, quantitative CMV-Bestimmungen. Therapie In den meisten Zentren erhalten Risikopatienten initial eine Immunprophylaxe mit Hyperimmunglobulin in Kombination mit antiviral wirksamen Medikamenten (➤ Tab. 48.1). Dies kann eine CMV-Infektion jedoch nicht immer verhindern. Eine CMV-Hepatitis sollte bei Patienten mit eingeschränkter Immunität prompt behandelt werden. Es sind als geeignete Therapie Ganciclovir i. v. oder Valganciclovir p. o. über jeweils 3 Wo. Mittel der Wahl. Bei fortbestehender Immundefizienz ist mit diesen Medikamenten in reduzierter Dosis eine Chemoprophylaxe möglich. Eine Resistenz gegen Ganciclovir ist noch relativ selten, sodass kaum auf die toxischeren Alternativen Cidofovir oder Foscarnet ausgewichen werden muss.

48.2.3. Epstein-Barr Viren (EBV) Risikofaktoren und Epidemiologie EBV findet sich im Speichel und wird hauptsächlich bei Adoleszenten darüber übertragen. Die akute EBV-Infektion ist für > 90 % der Fälle von „infektiöser Mononukleose“ verantwortlich. Das Virus persistiert lebenslang, Hepatitiden durch Reaktivierung unter

Immunsuppression sind aber kein häufiges klinisches Problem. EBV kann aber zu verschiedenen Folgeerkrankungen wie multipler Sklerose, B- und T-Zell-Lymphomen, Morbus Hodgkin oder einem nasopharyngealen Karzinom führen. Im Erwachsenenalter hatten die meisten Menschen bereits Kontakt mit EBV. Klinisches Bild Bei Kindern ist die Infektion oft asymptomatisch. Beim Erwachsenen kommt es zu einer infektiösen Mononukleose mit Fieber, Pharyngitis/Tonsillitis, zervikalen Lymphknotenschwellungen und Abgeschlagenheit. Eine milde Hepatitis findet sich bei 90 % der Patienten, eine Splenomegalie bei etwa 50 %. Hepatomegalie und Ikterus sind aber selten. Die Transaminasen normalisieren sich nach 2–4 Wo. spontan, die Abgeschlagenheit kann aber noch mehrere Monate weiterbestehen. In Einzelfällen sind schwere Komplikationen möglich. • Bei X-chromosomalem lymphoproliferativem Syndrom (Mutation im SH2D1A-Gen) kann die EBV-Infektion zu massiven Lebernekrosen mit fatalem Ausgang führen. • Bei schwerem Immundefekt sind eine lymphozytäre Granulomatose mit Granulombildung in multiplen Organen, lymphoproliferative Erkrankungen mit Immunoblasteninfiltration der Leber oder auch ein hämophagozytisches Syndrom mögliche Komplikationen. • Nach Organtransplantation wird die sog. posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung (PTLD) beobachtet, die eine benigne polyklonale B-Zellproliferation darstellt, wenn es unter Immunsuppression zu einer EBV-Erstinfektion kommt. Daher tritt eine PTLD v. a. bei Kindern nach Transplantation auf. Diagnostik Die Diagnose beruht auf dem typischen klinischen Bild der infektiösen Mononukleose mit lymphatischen Reizformen im Blutbild und dem Nachweis heterophiler bzw. EBV-spezifischer Antikörper. Bei lymphoproliferativen Erkrankungen hilft der quantitative Virusnachweis im Blut mittels PCR. Therapie Die Behandlung der akuten EBV-Infektion erfolgt supportiv. Kortikosteroide können Symptome mindern, sollten aber Patienten mit immunvermittelten lebensbedrohlichen Komplikationen, wie z. B. einem drohenden Leberversagen, vorbehalten werden. Aciclovir hemmt die EBV-Polymerase und kann die Phase der Virusausscheidung verkürzen. Auch bei schweren Verläufen ist kein Nutzen durch eine zusätzliche antivirale Therapie bei akuter EBV-Infektion belegbar. Eine antivirale Therapie wirkt nicht auf die latente EBV-Infektion. Bei lymphoproliferativen EBV-assoziierten

Erkrankungen muss eine etwaige Immunsuppression reduziert und häufig auch eine Chemotherapie mit B-Zell-depletierenden Antikörpern eingesetzt werden.

48.2.4. Humane Herpesviren Typ 6 und 7 (HHV-6, HHV-7) Risikofaktoren und Epidemiologie HHV-6 existiert in den zwei Varianten HHV-6A und HHV-6B, die verschiedene Zellen infizieren, wenn sie den für die Virusaufnahme nötigen Rezeptor CD46 exprimieren. HHV-7 ist ein weiteres ß-Herpesvirus, das viele Ähnlichkeiten zu HHV-6 aufweist. Die Infektion mit diesen Viren erfolgt als fieberhafte Erkrankung im Kindesalter unter dem Bild eines Exanthema subitum, Roseola infantum oder im Falle von HHV-7 einer Pityriasis rosea. HHV-6 kann ins Wirtsgenom integrieren und wird dann über die Keimbahn an den Nachwuchs weitergegeben. HHV-6 und HHV-7 können sich gegenseitig, aber auch eine latente CMV-Infektion aktivieren. Nach Lebertransplantation ist die HHV-6-Reaktivierung oft prognosebestimmend. Klinisches Bild Das komplette Erkrankungsspektrum durch HHV-6 und HHV-7 ist noch nicht vollständig bekannt. Verschiedene Komplikationen werden im Zusammenhang damit diskutiert. Dazu zählen Enzephalitis, Pneumonitis, infektiöse Mononukleose, postinfektiöse Medikamentehypersensitivität oder lymphoproliferative Erkrankungen unter Immunsuppression. Fulminante Verläufe mit fatalem Ausgang einer Hepatitis sind bei Neugeborenen, Kindern und auch Erwachsenen beschrieben worden. Die Reaktivierung von HHV-6 und HHV-7 ist eine wichtige Komplikation nach Organtransplantation. HHV-6 wird zusätzlich als Ursache von Autoimmunität, Riesenzellhepatitis bzw. riesenzelliger Transformation von biliären Zellen diskutiert. Diagnostik HHV-6-IgM Antikörper sind ca. 1 Wo. nach Infektion im Blut nachweisbar. Da bei ca. 5 % gesunder Menschen falsch positive Befunde gefunden werden und Kreuzreaktivität mit HHV-7 besteht, erlaubt ein positives Ergebnis keine sichere Diagnose der Infektion. Ein quantitativer molekularer Nachweis mittels DNA-Amplifikationsassay ist das bevorzugte Verfahren und sollte auch zwischen HHV-6A und HHV-6B differenzieren. Therapie Bei immunkompetenten Menschen verursachen HHV-6 und HHV-7 benigne selbstlimitierende Infektionen, die keiner spezifischen antiviralen Therapie bedürfen. Nach Lebertransplantation ist aber der Nachweis einer HHV-6-Virämie oder hoher DNAMengen in der Leberbiopsie mit einem zweifach erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert. Bei

HHV-6B kann eine Therapie mit Ganciclovir versucht werden, gegen die aber HHV-6A und HHV-7 resistent sind. Forscanet wirkt bei allen drei Virusvarianten. Cidofovir stellt eine mögliche therapeutische Alternative dar, gegen das aber bereits einige resistente HHV-6Isolate bekannt sind.

48.2.5. Humane Herpesviren Typ 8 (HHV-8) Risikofaktoren und Epidemiologie HHV-8 ist ein Gammaherpesvirus mit Potenzial zur malignen Transformation. Bei Kindern und Immunkompromittierten kann eine HHV-8-Infektion Ausschlag und Fieber verursachen. Die Bedeutung der Infektion liegt jedoch bei den malignen Folgeerkrankungen: Kaposi-Sarkom, Morbus Castleman und Body-Cavity-Lymphom. Knochenmarkatrophie und multiples Myelom sind weitere mögliche Komplikationen. Klinisches Bild Ein Kaposi-Sarkom ist durch die antiretrovirale Therapie inzwischen bei HIV-Infektion selten geworden. Fulminant verlaufende Kaposi-Sarkome werden jedoch immer wieder nach Organtransplantation beobachtet. Typische dunkelrote Knoten finden sich dann an Haut, Leberkapsel und im Parenchym und zeigen histologisch eine typische spindelzellige Morphologie. Hepatosplenomegalie, Fieber und Gewichtsverlust sind typische Symptome eines multizentrischen Morbus Castleman, einer prämalignen Proliferation von BLymphozyten. Aszites und Pleuraergüsse sind typische Merkmale eines Body-Cavity-Lymphoms. Vordergründig ähnelt das klinische Bild einer dekompensierten Leberzirrhose. Im Punktat finden sich jedoch massenhaft die typischen Lymphomzellen, die Plasmazellen ähneln. Es ist durch HHV-8 aber auch die Entwicklung eines soliden Lymphoms in der Leber möglich. Diagnostik Die Diagnose HHV-8-assoziierter Neoplasien erfolgt über die typischen histopathologischen Merkmale in Biopsien bzw. Punktaten. Das Virus kann zusätzlich mit verschiedenen Antikörpern oder PCR im histopathologischen Untersuchungsmaterial nachgewiesen werden. Therapie Im Vordergrund steht bei HHV-8-assoziierten Neoplasien die Rekonstitution der Immunfunktion. Nach Organtransplantation ist eine Umstellung der Immunsuppression auf m-Tor-Inhibitoren wie Sirolimus oder Everolimus möglich, die zusätzlich einen antiproliferativen Effekt haben. Onkologisch kann ein Kaposi-Sarkom mit liposomalen

Anthrazyklinen oder Paclitaxel behandelt werden. Rituximab ist eine therapeutische Option bei Morbus Castleman oder Lymphom.

48.3. Infektionen mit respiratorischen Viren Freiwillige Personen, die experimentell intranasal mit Influenzaviren infiziert wurden, zeigten einen vorübergehenden Transaminasenanstieg. Dieser trat erst nach Entfieberung auf und war mit erhöhten Zytokinspiegeln assoziiert. Deshalb wurde mehr die Immunantwort als die Virusinfektion selbst als Schädigungsmechanismus angesehen. Die Immunantwort ist wahrscheinlich die Ursache für Transaminasenanstiege auch bei anderen respiratorischen Infektionen wie z. B. mit dem Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV). Unabhängig vom Erreger kann sich bei allen kritisch verlaufenden respiratorischen Infektionen mit kardiovaskulärem Versagen und Ischämie der Leber als Komplikation eine ischämische Cholangitis entwickeln, die einen alternativen Schädigungsmechanismus durch zeitweilig insuffiziente Sauerstoffversorgung darstellt. Da die Blutversorgung der Gallenwege eine Endstrombahn darstellt, kommt es nach allgemeiner Ischämie zur Nekrose biliärer Epithelien, die zu dem Bild einer sekundär sklerosierenden Cholangitis mit irregulären Verengungen und Erweiterungen sowie intrahepatischen Ausgüssen (sog. Casts) aus nekrotischem Material führt. Typisch ist eine Cholestase mit massiv erhöhter Gammaglutamyltransferase, die sich allmählich über mehrere Wochen nach der Ischämiephase bzw. Intensivtherapie entwickelt. Hier muss zunächst versucht werden, das nekrotische Material mittels endoskopischer retrograder Cholangiographie zu entfernen. Bei progressiver Schädigung ist eine Lebertransplantation die einzig verbleibende therapeutische Option.

48.3.1. Influenzaviren Risikofaktoren und Epidemiologie Influenzaviren umfassen 3 Genera aus der Orthomyxovirus-Familie. Infektionen mit Influenza-A-Stämmen verursachen i. d. R. heftigere Erkrankungen als Influenza B und C. Influenza A kann über seine Hämagglutinin (H)- und Neuramidinase-Gene weiter unterteilt werden. Klinisches Bild Influenzaviren verursachen im Allgemeinen einen akuten Atemwegsinfekt mit Fieber, Schnupfen, Halsschmerzen und gelegentlich auch Durchfall. Deshalb werden die Transaminasen nicht routinemäßig überwacht. Bei dem Ausbruch der H1N5-Influenza im Jahr 2004 hatten aber 60 % der Patienten mit Pneumonie auch einen Anstieg der Transaminasen in Kombination mit gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit,

Bauchschmerzen und Durchfall. Bei Autopsien wurden in einzelnen Fällen zentrolobuläre Nekrosen gefunden, ohne dass im Gewebe Virusmaterial nachweisbar war. Diagnostik Die Influenzavirus-Infektion führt zu einer typischen respiratorischen Infektion. Die Virusgenese kann durch Nachweis von Virusantigen oder Antikörpern nachgewiesen werden. Der Goldstandard besteht heute im molekularbiologischen Nachweis der VirusRNA im Rachenspülwasser. Therapie Die Replikation von Influenzaviren kann durch die Neuramidinasehemmer Oseltamivir oder Zanamvir gehemmt werden. Infolge zunehmender Resistenzentwicklung in den jüngsten Ausbrüchen, ist der Nutzen einer solchen Therapie fragwürdig. Die Vakzinierung mit saisonal angepassten Impfstoffen reduziert auch das Risiko einer Leberschädigung durch direkte Infektion und ischämische Cholangiopathie.

48.3.2. Humanpathogene Coronaviren Risikofaktoren und Epidemiologie Die Coronavirus-Erkrankung 2019, COVID-19, hat seit dem Jahr 2020 viele Aspekte des täglichen Lebens und der Gesundheit verändert. Verursacher ist das SARS-Coronavirus 2 (SARS-Cov-2). Bei hospitalisierten Patienten werden häufig Transaminasenanstiege (bis zu 50 %) beobachtet und die Mortalität ist bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, v. a. bei Patienten mit Zirrhose und metabolischen Vorschäden, signifikant erhöht. Auch bei der SARS-1-Epidemie von 2003 und bei Patienten, die an dem Middle-East-RespiratorySyndrome-Coronavirus (MERS-CoV) erkrankt sind, wurden gehäuft Anstiege der Transaminasen beschrieben. Die Leberschädigung wird auf einen direkten zytopathischen Effekt oder auch auf die inflammatorische Immunantwort zurückgeführt. Klinisches Bild Das typische Schädigungsmuster der Leber bei COVID-19 ist ein Anstieg der Transaminasen, meist ohne Ikterus. Ein cholestatisches Enzymmuster (alkalische Phosphatase und Gammaglutamyltransferase) bei Patienten mit kritischer respiratorischer Erkrankung sollte an die Entwicklung einer ischämischen Cholangiopathie denken lassen. Differenzialdiagnostisch muss auch eine Enzymfreisetzung durch Schädigung weiterer Organe (Herz, Muskulatur) oder Medikamententoxizität berücksichtigt werden. Gerinnungsstörungen (Blutung mit Thrombopenie, verlängerter Thromboplastinzeit und DDimeren) und Mikrothrombosen sind möglich. Besonders gefährdet sind Patienten mit Leberzirrhose, Diabetes-mellitus- oder alkoholassoziierter Leberschädigung und einem

Leberkarzinom. Es wird daher empfohlen, bei schwerem COVID-19 regelmäßig die Leberwerte zu überwachen. Bei plötzlichen neuen Komplikationen von Patienten oder fulminanter akuter Hepatitis sollte eine Infektion mit SARS-Cov-2 ausgeschlossen werden. Diagnostik Die Diagnose von COVID-19 erfolgt durch Virusantigen-Schnelltest aus Abstrichen von Nase und Pharynx und wird durch eine virusspezifische PCR im Schleimhautabstrichmaterial bestätigt. Therapie Die Mortalität ist zwar bei Patienten mit Leberzirrhose oder metabolischer Lebererkrankung erhöht. Todesursache ist aber i. d. R. die respiratorische Erkrankung (und nicht lebertypische Komplikationen). Deshalb erfolgt die medikamentöse Behandlung nach den Empfehlungen für Pneumoniepatienten. Eine an die aktuellen Isolate angepasste Impfung schützt aber auch bei Risikopersonen vor den leberassoziierten Komplikationen. Vakzineassoziierte Leberschäden mit immunpathologischen Merkmalen oder eine Impfhepatitis sind in Einzelfällen berichtet, sprechen aber auf die Gabe von Kortikosteroiden an und gehen i. d. R. gut aus. Eine spezifische Behandlung der SARS-Cov-2-assoziierten Hepatitis gibt es nicht. Der Einsatz von Paxlovid richtet sich nach der Schwere der Pneumonie, unabhängig von der Leberschädigung.

48.3.3. Humane Adenoviren Risikofaktoren und Epidemiologie Adenoviren kommen weltweit vor und verursachen i. d. R. fieberhafte Infekte des oberen Respirationstrakts oder eine Otitis media. Man kennt über 50 Serotypen, die in die Unterklassen A bis F unterteilt werden können. Bei kleinen Kindern wird auch eine Durchfallerkrankung durch die Typen F40 und F41 beobachtet. Im letzten Jahr wurde bei weltweit mehr als 1000 Kindern < 6 J. eine neue, teilweise fulminant verlaufende Hepatitis unklarer Genese berichtet. Als Ursache wurde zunächst ebenfalls eine Infektion mit Adenovirus F41 vermutet. Neue molekularbiologische Analysen deuten aber auf eine komplexe Pathogenese hin. Es wurde gehäuft adenoassoziiertes Virus 2 (AAV-2) entweder in Kombination mit Adenoviren (häufig AdV-F41) oder HHV-6 bzw. HHV-7 gefunden. Adenoviren können persistieren und bei Immundefizienz Komplikationen wie z. B. eine schwere Hepatitis verursachen. Adenovirus kann auch mit einem Spenderorgan übertragen werden und ist ein Risikofaktor einer Hepatitis bei pädiatrischer Lebertransplantation. Klinisches Bild

Eine Adenovirus-Hepatitis wird im Zusammenhang mit schweren angeborenen oder erworbenen Immundefekten beobachtet. Es kommt zu einer schweren nekrotisierenden Hepatitis ähnlich einer Herpes-simplex-Hepatitis mit Lebernekrosen, massiv erhöhten Transaminasen und einer schweren Gerinnungsstörung. Die Prognose ist schlecht. Diagnostik Virusisolation und PCR mit Identifizierung des involvierten Isolats aus Blut oder Biopsat sind die besten Möglichkeiten zur Diagnostik. Serologische Verfahren sind wenig hilfreich. In einer Biopsie können u. U. in nekrotischen Arealen typische Einschlusskörperchen gefunden werden. Eine Biopsie bei Adenovirus-Infektion ist aber mit einem unverhältnismäßig hohem Blutungsrisiko verbunden und wird daher nicht empfohlen. Therapie Es existiert keine etablierte Behandlung der Adenovirus-Hepatitis. In Einzelfällen wurden Erfolge mit Ribavirin berichtet. Einige der Kinder, die an der neuen, vermutlich adenoviral mitverursachten Hepatitis erkrankt waren, konnten nach einem fulminanten Leberversagen erfolgreich transplantiert werden.

48.4. Exotische Virusinfektionen Etwa 8 % der Fernreisenden haben nach ihrer Rückkehr gesundheitliche Probleme. Davon ist bei etwa einem Viertel der Patienten Fieber das klinische Leitsymptom. Selten ist ein sog. virales hämorrhagisches Fieber bei Reisen in bestimmte Risikoregionen eine besondere Gefahr (➤ Tab. 48.2). Die meisten der ursächlichen Viren werden über Arthropoden übertragen und erzeugen eine ähnliche Pathologie. Sie können in multiplen Organen Gefäßschäden mit einer diffusen Blutungsneigung verursachen. Eine Leberschädigung kann dabei eine wichtige Rolle spielen. Mit Ausnahme des Gelbfiebers sind eine schwere Leberschädigung oder ein Leberversagen jedoch seltene Komplikationen.

Tab. 48.2

Virale hämorrhagische Fieber mit möglicher Leberbeteiligung

Krankheit

Virus Familie

Geographisches Vorkommen

Dengue-Fieber

Flaviviridae

Afrika, Asien, tropisches Amerika

Gelbfieber

Flaviviridae

Afrika, Südamerika

Lassa-Fieber

Arenaviridae

Westafrika

Argentinisches hämorrhagisches Fieber

Arenaviridae (Juninvirus)

Argentinien

Ebola-Fieber

Filoviridae

Zentral- u. Westafrika

Marburg-Fieber

Filoviridae

Zentral- u. Südafrika

Rift-Valley-Fieber

Bunyaviridae

Ost- u. Zentralafrika

Krim-Kongo-Fieber

Bunyaviridae

Ehem. Sowjetunion, Zentral- und Westasien, Afrika

Hämorrhagisches Fieber mit Nierenversagen

Bunyaviridae

Nordeuropa u. Asien

Chikungunya-Fieber

Togaviridae

Westafrika, Südostasien, Ozeanien, tropisches Amerika, Südeuropa

Bezüglich weiterführender Informationen wird auf die aktuellen Online-Mitteilungen der WHO und des Robert Koch-Instituts hingewiesen. Die Dengue-Virus-Infektion ist die weltweit häufigste durch Mücken übertragene Virusinfektion mit einer raschen weiteren Ausbreitung. Das Dengue-Fieber ist damit bei Reiserückkehrern häufiger ist als eine Malaria. Das Chikungunya-Fieber ist eine neue Virusinfektion, die sich zunehmend in Asien und Afrika ausbreitet und ebenfalls vermehrt bei Reiserückkehrern beobachtet wird.

48.4.1. Dengue-Viren Risikofaktoren und Epidemiologie Dengue-Virus ist ein Flavivirus, das in vier verschiedenen Serotypen DEN-1 bis DEN-4 vorkommt. Die Übertragung erfolgt durch Aedes-aegypti-Moskitos in endemischen und epidemischen Ausbrüchen (s. aktuelle Mitteilungen der WHO oder des RKI). 3–6 d nach Moskitostich verteilt sich das Virus über den Blutstrom und befällt dann die verschiedenen Organe einschließlich der Leber.

Klinisches Bild Die Dengue-Virus-Infektion führt zu einem grippeähnlichen, akuten Krankheitsbild mit feinfleckigem Ausschlag, dem Dengue-Fieber. Hepatomegalie und ein milder Anstieg der Transaminasen sind dabei häufig. Erneuter Kontakt mit einem zweiten Serotyp führt zu einem schwereren Krankheitsverlauf. Klinische Komplikationen bei mehrfacher DengueVirus-Infektion sind das hämorrhagische Dengue-Fieber und das Dengue-Schock-Syndrom. Bei hämorrhagischem Dengue-Fieber finden sich zahlreiche petechiale Blutungen, zusammen mit einem Multiorganversagen. Das Dengue-Schock-Syndrom tritt hauptsächlich bei Kindern < 15 J. auf und resultiert in einem massiven Kapillarleck, das infolge eines Flüssigkeitsverlust zu einem hypovolämischen Schock führt. Die Sterblichkeit liegt bei bis zu 50 %. Die Leber ist dann vergrößert und infolge Verfettung blass mit multiplen Einblutungen. Diagnostik Die Dengue-Virus-Infektion ergibt sich aus Reiseanamnese (typische Länder s. aktuelle Mitteilungen von WHO, ECDC oder RKI) und mikrobiologischem Nachweis von Virusbestandteilen mittels PCR oder indirekt durch Serologie. Therapie Es gibt keine spezifische antivirale Therapie gegen Dengue-Virus. Die Behandlung erfolgt durch supportive Maßnahmen. Zwei Impfstoffe sind verfügbar: Dengvaxia, ein attenuierter Lebendimpfstoff für junge Patienten (9–16 J.), die bereits eine erste DengueInfektion hatten und in einem Risikogebiet leben. Der zweite Impfstoff, Qdenga, ist ein tetravalenter chimärer Impfstoff, der auch für Personen ohne vorausgegangene DengueVirus-Infektion geeignet ist.

48.4.2. Chikungunya-Viren Risikofaktoren und Epidemiologie Der Erreger des Chikungunya-Fiebers ist ein Togavirus, das über verschiedene Stechmücken verbreitet wird und sich ursprünglich von Afrika nach Indien und Südostasien ausgebreitet hat und heute auch in Südeuropa, der Karibik und dem gesamten amerikanischen Kontinent auftritt. Chikungunya-Virus wird durch die gleichen Mücken übertragen wie Dengue- und Zika-Virus, sodass sich die Verbreitungsgebiete überschneiden können und auch CoInfektionen beobachtet wurden. Da eine hohe Viruslast bereits vor dem Auftreten der Symptome möglich ist, sind auch Einzelfälle einer unbeabsichtigten Übertragung durch Blutprodukte oder Organtransplantation berichtet worden. Klinisches Bild

Die Infektion beginnt abrupt mit hohem Fieber, einer symmetrischen Polyarthralgie und einem makularen oder papulomakularem Hautausschlag. Juckreiz und Blasenbildung kommen ebenfalls vor. Allgemein gilt die Chikungunya-Infektion als selbstlimitierende Erkrankung. Jedoch sind bei den jüngsten Ausbrüchen bei einzelnen älteren Patienten (> 65 J.) und solchen mit Vorerkrankungen auch Komplikationen wie akute Virushepatitis und Tod beobachtet worden. Nach der akuten Erkrankung sind Folgebeschwerden über längere Zeit möglich und betreffen Arthritis, geschwollene Finger und Zehen, Tendovaginitis und Morgensteifigkeit. Diagnostik Bei Reiserückkehrern aus Risikogebieten mit Fieber und Polyarthralgie besteht V. a. eine Chikungunya-Infektion. Differenzialdiagnostisch kommt Dengue-Fieber in Betracht. Die Diagnose kann mittels reverser Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder serologisch gestellt werden. IgM-Antikörper sind 5 d nach Symptombeginn im ELISA nachweisbar. Je nach besuchter Risikoregion wird eine gleichzeitige virologische Untersuchung auf Dengue- und Zika-Viren empfohlen. Therapie Es gibt keine spezifische antivirale Therapie gegen Chikungunya Viren. Die Behandlung besteht in supportiven Maßnahmen wie Bettruhe, Flüssigkeitsersatz und Schmerztherapie. Zur Schmerztherapie und Fiebersenkung werden Paracetamol und Acetaminophen empfohlen. Bei V.a eine gleichzeitige Dengue-Virus-Infektion sollten nichtsteroidale antientzündliche Medikamente während des Fiebers bis 2 d nach Entfieberung vermieden werden, um Blutungskomplikationen zu vermeiden. Ein zugelassener Impfstoff existiert bisher nicht, befindet sich aber in Entwicklung. Wichtig für die Praxis • Bei den meisten Virushepatitiden durch Herpesviren (Herpes simplex 1/2, VarizellaZoster-Virus, Epstein-Barr-Virus) sind Aciclovir und seine Derivate antiviral wirksam. • CMV und HHV-6B müssen mit Ganciclovir und seinen Derivaten meist i. v. behandelt werden. • Cidofovir und Foscarnet sind Reservemedikamente, die bei resistentem CMV oder resistenten HHV-6-Isolaten erfolgreich eingesetzt werden können. • Die beste Prophylaxe von Leberschäden bei respiratorischen Virusinfektionen ist die prophylaktische Vakzinierung. Auch bei transienten Phasen einer

allgemeinen Sauerstoffunterversorgung ist eine progrediente ischämische Cholangitis möglich. • Dengue-Virus- und Chikungunya-Virus-Infektionen breiten sich zunehmend weltweit aus. Die Entwicklung wirksamer Impfstoffe ist weit fortgeschritten und steht unmittelbar vor Zulassung.

Literatur AASLD Expert Panel Consensus Statement: Covid-19 Clinical best practice advice for hepatology and liver transplant providers. www.aasld.org/sites/default/files/2022-04/AASLD%20COVID19%20Expert%20Panel%20Consensus%20Statement%20Update%2011.02 .2021%20%281%29.pdf (letzter Zugriff: 6.4.2023). European Medicines Agency 2022. Qdenga. www.ema.europa.eu/en/medicine/human/EPAR/qdenga (letzter Zugriff: 6.4.2023). Ho A, Orton R, Tayler R et al.: Adeno-associated virus 2 infection in children with nonA-E hepatitis. www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.07.19.22277425v1 (letzter Zugriff: 6.4.2023). Kojaoghlanian T, Flomenberg P, Horwitz MS: The impact of adenovirus infection on the immunocompromised host. Rev Med Virol 13 (2003) 155–171. Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA: Change over time in incidence of ganciclovir resistance in patients with cytomegalovirus retinitis. Clin Infect Dis 44 (2008) 1001–1008. Michaels MG, Green M, Walde ER, Starzl TE: Adenovirus infection in pediatric liver transplant recipients. J Infect Dis 165 (1992) 170–174. Morfopoulou S, Buddle S, Montaguth OET et al.: Genomic inverstigation of acute hepatitis of unknown aetiology in children. https://media.gosh.nhs.uk/documents/MEDRXIV-2022-277963v1Breuer.pdf (letzter Zugriff: 6.4.2023). Paya C: Prevention of cytomegalovirus disease in recipients of solid-organ transplants. Clin Infect Dis 32 (2001) 596–603. Pettersson E, Hovi T, Ahonen J et al.: Prophylactic oral acyclovir after renal transplantation. Transplantation 39 (1985) 279–281.

Pischke S, Gösling J, Engelmann I et al.: High intrahepatic HHV-6 virus loads but neither CMV nor EBV are associated with decreased graft survival after diagnosis of graft hepatitis. J Hepatol 56 (2012) 1063–1069. Safrin S, Crumpacker C, Chatis P et al.: A controlled trial comparing foscarnet with vidarabine for acyclovir-resistant mucocutaneous herpes simplex infection in the AIDS patient. New Engl J Med 325 (1991) 551–555. Seale L, Jones CJ, Kathpalia S et al. Prevention of herpesvirus infections in renal allograft recipient. JAMA 254 (1985) 3435–3438. Taubitz W, Cramer JP, Kapaun A et al. Chikungunya fever in travelers: clinical presentation and course. Clin Infect Dis 45 (2007) e1–4. Torre D, Tambini R: Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: a metaanalysis. Scand J Infect Dis 31 (1999) 543–547. Wahid F, Sanusi S, Zawawi MM, Ali RA: A comparison of the pattern of liver involvement in dengue hemorrhagic fever with classic dengue fever. Southeast Asian J Trop Med Publ Health 31 (2000) 259–263. World Health Organization (WHO): Dengue and Severe Dengue. WHO, Geneva 2022. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue (letzter Zugriff: 6.4.2023). Yuen KY, Wong SSY: Human infection by avian influenza A H5N1. Hong Kong Med J 11 (2005) 189–199.

Kapitel 49: Autoimmune Hepatitis Christian P. Strassburg

49.1 Einleitung  49.2 Diagnostik  49.2.1 Histologie der AIH  49.2.2 Immunserologie der AIH  49.2.3 Extrahepatische immunvermittelte Syndrome  49.3 Prognose  49.3.1 Wann wird die AIH behandelt und mit welchem Ziel?  49.4 Therapie  49.4.1 Akute AIH und medikamentöse Toxizität (DILI/AIH)  49.4.2 AIH und Schwangerschaft  49.4.3 Lebertransplantation bei AIH  49.4.4 Nachsorge der AIH unter Therapie 

Kernaussagen • Es handelt sich um eine chronisch entzündliche Erkrankung unklarer Ursache, der ein immunologischer Toleranzverlust gegenüber den Leberzellen zugrunde liegt. • Die typische Konstellation umfasst ein hepatitisches Muster der Serumaminotransferasen, eine typische Histologie in der Leberbiopsie, den Nachweis von zirkulierenden Autoantikörpern und eine Erhöhung der Gamma-Globuline (IgG) im Serum. • Die Krankheit spricht gut auf eine immunsuppressive Therapie an, die allerdings bei der Mehrzahl der Erkrankten lebenslang durchgeführt werden muss.

• Unbehandelt führt die Erkrankung zur Leberzirrhose oder zum Leberversagen mit tödlichem Ende. • Die autoimmune Hepatitis kann als akutes Leberversagen auftreten und ist eine medikamentös-toxischen Lebererkrankung (Drug-induced Liver Injury, DILI) oft sehr ähnlich, diese Abgrenzung kann schwierig sein.

49.1. Einleitung Die autoimmune Hepatitis (AIH) ist keine seltene Erkrankung und sollte bei der differenzialdiagnostischen Abklärung jeder „Hepatitis“ in Betracht gezogen werden. Noch heute weisen rund ⅓ der Patienten bei Diagnose bereits eine Zirrhose auf. Das syndromale Erkennen der AIH ist nicht einfach, da die Symptome uncharakteristisch und oft nur durch Müdigkeit oder Erschöpfung bzw Abgeschlagenheit gekennzeichnet sind. Allerdings geben zusätzliche immunvermittelte Symptome („Autoimmunsyndrome“), darunter Arthralgien und die autoimmune Schilddrüsenerkrankung, einen zusätzlichen Hinweis (➤ Tab. 49.1).

Tab. 49.1 Immunvermittelte Syndrome in Assoziation mit der AIH (modifiziert nach Strassburg et al. 2017) AIH-assoziierte Erkrankungen

Häufigkeit [%]

Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto)

10–23

Colitis ulcerosa

1–8

Rheumatoide Arthritis

2–8

Sjögren-Syndrom

1–15

Zöliakie

1–2

SLE

113

Diabetes mellitus Typ 1

1–9

Multiple Sklerose

1

Polymyalgia rheumatica

1

Vitiligo

2

Primär Biliäre Cholangitis

4–14

Primär Sklerosierende Cholangitis

2–8

Mixed Connective Tissue Disease

2,5

Psoriasis

3

Die AIH ist eine chronisch verlaufende entzündliche Erkrankung der Leber, deren Ursache in einem immunologischen Toleranzverlust gegenüber den Hepatozyten gesehen wird. Dieser Prozess führt zu Gewebedestruktion in der Leber, zur Leberzirrhose und in vielen Fällen zum Leberversagen. Sie wird als eine chronische, überwiegend periportale Hepatitis definiert, die gewöhnlich mit Hypergammaglobulinämie und Serumautoantikörper einhergeht und die in den meisten Fällen auf eine immunsuppressive Behandlung anspricht. Mit einer Prävalenz von ca. 20/100.000 Personen und einer Inzidenz in Europa von ca. 1–2/100.000 Personen pro Jahr muss die AIH obligater Teil der differenzialdiagnostischen Überlegungen aller chronischen Hepatitiserkrankungen sein. Das weibliche Geschlecht ist bevorzugt betroffen, der Erkrankungsgipfel liegt zwischen 40–70 J. (Strassburg et al. 2017). Die Symptome sind unspezifisch und wie bei fast allen chronischen Lebererkrankungen von Symptomen wie Müdigkeit gekennzeichnet (Chen et al. 2014). Als immunvermittelte Erkrankung ist die AIH allerdings auch mit extrahepatischen Symptomen anderer Autoimmunerkrankungen und chronisch entzündlicher Systemerkrankungen assoziiert. Dazu zählen die rheumatoide Arthritis und Arthalgien sowie die autoimmune Schilddrüsenerkrankung (Manns und Strassburg

2001). Die Motivation für eine konsequente differenzialdiagnostische Beachtung und die Erwägung, dass eine AIH vorliegen könnte, wird dadurch erhöht, dass bereits rund ein Drittel der Erkrankten zum Diagnosezeitpunkt eine Leberzirrhose aufweisen, die in den meisten Fällen durch eine frühzeitige Therapie vermieden werden könnte. Allerdings ist auch die oft uncharakteristische Präsentation ein Dilemma für die Früherkennung, sodass Kenntnisse der Diagnostik, Präsentation und Befundbewertung von hoher Bedeutung sind. Eine im November 2017 veröffentliche deutschsprachige Leitlinie der DGVS liefert hierzu eine aktuelle Übersicht und Zusammenfassung des aktuellen Stands der Diagnostik und Therapie sowie für die Überwachung der Erkrankten in der täglichen Praxis (Strassburg et al. 2017).

49.2. Diagnostik Zur Diagnose einer AIH führt i. d. R. der Befund einer Hepatitis verbunden mit unspezifischen Beschwerden, insbesondere Inappetenz und Müdigkeit. Die eigentliche Diagnose einer AIH erfolgt dabei als Ausschlussdiagnose mit einigen Aspekten, die für eine AIH typisch sind. Zunächst werden also virale, metabolische, genetische, toxische und andere Ursachen einer Hepatitis in der Zusammenschau von biochemischen, klinischen und histologischen Parametern ausgeschlossen. Dabei können AIH-Score Systeme mit einbezogen werden. Da diese aber ursprünglich mit der Intention eines Einsatzes zu wissenschaftlichen Zwecken insbesondere für die Vergleichbarkeit von Patienten innerhalb von Studien etabliert wurden, ist ihr Einsatz nicht primär der eines Diagnostik-Instrumentes. Für die Diagnose einer AIH sind • die Aktivität der Aminotransferasen im Serum (biochemische Zeichen einer Hepatitis), • der Nachweis von Autoantikörpern (➤ Tab. 49.3), • der Nachweis von Immunglobulin G und • die Histologie

Tab. 49.3

Aufstellung von Autoantikörpern, die bei autoimmunen Lebererkrankungen

nachweisbar sind und ihre Nachweisverfahren Antikörper

Initialdiagnostik Weiterführende Relevant für Diagnostik/Bestätigungstest folgende Lebererkrankungen

ANA

IFT

SMA/anti-Aktin

IFT

LKM-1

IFT

SLA/LP

ELISA o. WB

LC-1

IFT

LKM-2

WB

LKM-3

WB

LM

ELISA, WB

pANCA/pANNA (atypisch)

IFT

ELISA

AIH PSC

AMA

IFT

ELISA, WB

PBC

sp100, gp210, ACA

HEp2-Zelle

ELISA

PBC-spezifische ANA

AIH1 PBC PSC HBV, HCV Medikamentöstoxische Hepatitis NAFLD (MASLD) AIH1 ELISA, WB

AIH2 HCV AIH1

WB o. Doppel-Ouchterlony Immundiffusion

AIH2 HCV Tienilinsäureinduzierte Hepatitis

ELISA

AIH Typ 2 HDV Dihydralazininduzierte Hepatitis APS-1 Hepatitis

AIH = autoimmune Hepatitis; PSC = primär sklerosierende Cholangitis; PBC = primär biliäre Cholangitis; HCV = chronische Hepatitis C; HBV = chronische Hepatitis B; HDV = chronische Hepatitis D; NAFLD = nichtalkoholische Fettlebererkrankung (= Metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease/MASLD); APS-1 = autoimmun polyglanduläres Syndrom Typ 1; AIH1 = AIH Typ 1; AIH2 = AIH Typ 2; ANA = antinukleäre Antikörper (Antinuclear Antibody); SMA = Antikörper gegen glatte Muskulatur (Smooth Muscle Antibody); LKM = Antikörper gegen Leber-Niere-Mikrosomen (Liver Kidney Microsome); SLA = Antikörper gegen lösliches Leberantigen (Soluble Liver Antigen); LP = Antikörper gegen Leber-Pankreas Antigen (Liver Pancreas Antigen Antibodies); LC-1 = Antikörper gegen Leberzytosol Protein Typ 1 (Liver Cytosol Type 1); AMA = antimitochondriale Antikörper (Antimitochondrial Antibody); pANCA = antineutrophile cytoplasmatische Antikörper mit perinukleärem Muster (Perinuclear Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibody); LM = Liver Microsome Antibody; IFT = indirekter Immunfluoreszenztest; WB = Westernblot; ELISA = Enzyme Linked Immunosorbent Assay (modifiziert nach Strassburg et al. 2017) notwendig und werden als Basisdiagnostik empfohlen. Wie sich aus der eingangs erwähnten Strategie der Ausschlussdiagnostik ergib existiert kein einzelner und damit beweisender Test, der eine sichere Diagnose einer AIH absichern kann (Strassburg et al. 2017). Die beiden aktuell verfügbaren AIH-Scores beinhalten beide Autoantikörperbefunde und die Histologie. Im AIH-Score der internationalen autoimmune Hepatitis-Gruppe (IAHG) wurde aus den Parametern Geschlecht, Aminotransferasen, IgG, Serum-Autoantikörper, negative Virusserologie, Medikamentenexposition, Alkoholgebrauch, HLA-Typ, Histologie, CoMorbiditäten und Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie ein Instrument vorgelegt, das eine Abschätzung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer AIH berechnet (Revised AIH Score 1999). Dieser Score wurde später von einer anderen Arbeitsgruppe auf die Parameter Histologie, IgG, Autoantikörper und Fehlen einer Virushepatitis vereinfacht (sog. Simplified Score) und validiert (➤ Tab. 49.2; www.mdcalc.com/revised-original-scoreautoimmune-hepatitis-aih). Sensitivität und Spezifität der beiden Scores werden in den meisten Validierungsstudien als vergleichbar bewertet. Für den vereinfachten Score wurde in einigen Untersuchungen eine etwas höhere Spezifität bei geringerer Sensitivität berichtet. Insbesondere der vereinfachte AIH-Score kann die Diagnosefindung bei der AIH unterstützen.

Tab. 49.2

Vereinfachter AIH-Score nach Hennes et al. 2008

Variable

Cut-off

Punkte

ANA o. SMA

≥ 1 : 40

1

ANA o. SMA

≥ 1 : 80

2 1

o. LKM

≥ 1 : 40

o. SLA/LP

Positiv

IgG

> Normwert

1

> 1,1 P Normwert

2

Passend zu AIH

1

AIH-typisch

2

Ausschluss einer viralen Hepatitis

Ja

2

Ergebnis/Score

≥ 6: AIH wahrscheinlich ≥ 7: AIH

Leberhistologie

1max.

Punktzahl für alle Antikörper: 2

Entscheidend ist, dass die AIH als chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung bei jeder Hepatitis fester Bestandteil der differenzialdiagnostischen Erwägungen ist. Neuere Daten weisen darauf hin, dass bei der Diagnose einer AIH auch polyreaktives Immunglobulin G (pIgG) eine Rolle spielen kann, wobei hierzu eine hohe diagnostische Spezifität auch im Vergleich zu Autoantikörpern berichtet wurde (Taubert et al. 2022). Diese Daten müssen noch in weiteren Studien überprüft werden.

49.2.1. Histologie der AIH Die Leberbiopsie ist obligater Bestandteil der Sicherung einer AIH-Diagnose. Dies gilt auch in Fällen, in denen bereits eine Leberfibrose/-zirrhose vorliegt. Dabei sollte darauf geachtet werden, die Leberbiopsie vor dem Beginn einer immunsuppressiven Therapie durchzuführen, da zu befürchten ist, dass die Aussagekraft der histologischen Charakteristika durch die bereits begonnene Therapie eingeschränkt ist. Für die Länge des Intervalls zwischen Therapiebeginn und einer Auswirkung auf die Histologie gibt es allerdings keine aussagekräftigen Erkenntnisse. Perkutane und minilaparoskopische Biopsien sind bei sachgerechter Anwendung geeignet und sicher (Beckmann et al. 2009; Strassburg und Manns 2006). Bei fulminanter Hepatitis, eingeschränkter Gerinnung und Thrombozytopenie, sollte eine transjuguläre Biopsie erwogen werden (Beckmann et al. 2009). Im Zuge der diagnostischen Abklärung ist es jedoch wichtig, dass die Durchführung und Auswertung einer Biopsie bei dringendem Verdacht einer akuten AIH

keinesfalls die Einleitung einer notwendigen Therapie verzögert. Eine Leberbiopsie ist auch Bestandteil der Diagnostik bei pädiatrischer AIH. Die Befundung der Biopsie führt im klinischen Alltag oft zu Missverständnissen, da es histopathologische Charakteristika einer AIH gibt, die irrtümlicherweise als Faktoren gesehen werden können, die gegen die Diagnose AIH sprechen. Dazu zählt die fokale Cholangitis, die in bis zu 12 % auftreten kann und nicht gegen eine AIH spricht, sondern ein typisches Kennzeichen ist (Alvarez et al. 1999). Insgesamt gibt es jedoch wie auch bei der Serologie kein einzelnes kennzeichnendes Merkmal einer AIH (Beispiele von Histologien bei der AIH ➤ Abb. 49.1).

Abb. 49.1  Histologien bei der autoimmunen Hepatitis (Bildmaterial mit freundlicher Genehmigung durch Herrn Prof. H.-P. Dienes, Wien) [T1135] a) Vergrößertes Portalfeld mit dichter Besetzung durch lymphoplasmazelluläre Infiltrate und ausgeprägter Grenzflächenhepatitis (Mottenfrassnekrosen) (HE × 300). b) in einem anderen Portalfeld aus der Biopsie in A Cluster von Plasmazellen und zahlreichen Lymphozyten. Im angrenzenden Läppchen Emperipolese und Rosettenbildung der Hepatozyten (HE × 450). C) Fibrose des Portalfeldes mit beginnender Septenbildung (Masson Goldner Färbung × 300)

Zu den histologischen Kennzeichen einer AIH zählen: • Interface-Hepatitis • Emperipolese • Rosettierung • Panazinäre Entzündung • Plasmazellreiches Infiltrat • Degeneration der Hepatozyten • Nekrosen und Regenerationsphänomene • Fibrose • Cholangitis • Hepatogene Riesenzellen (vor allem bei pädiatrischer AIH) Die Interface-Hepatitis zählt zu den typischsten histologischen Zeichen einer AIH und wird daher oft als Kernkriterium gesehen. Dabei zeigt sich ein lymphoyztäres oder lymphoplasmazelluläres Infiltrat in den Portalfeldern, welches die Grenzlamelle überschreitet, auf die Leberläppchen übergreift. Darüberhinaus treten ballonierte Hepatozyten und/oder pyknotische Einzelzellnekrosen auf. Ein Plasmazell-reiches Infiltrat, das in ⅔ der Fälle einer AIH nachweisbar ist, mit IgG-positiven Plasmazellen an der Grenzzone, vereinzelt oder in Gruppen in den Läppchen ist ebenfalls ein wichtiger Hinweis für eine AIH. Allerdings spricht das Fehlen von Plasmazellen nicht gegen eine AIH (Strassburg et al. 2017). In der klinischen Praxis kann es hilfreich sein das histologische Ergebnis der Leberbiopsie interdisziplinär zu besprechen in Hinblick auf die Klinik und die o. g. Komponenten einer AIH.

49.2.2. Immunserologie der AIH Für die effiziente und aussagekräftige serologische Diagnostik existieren in Deutschland bis heute keine allgemein verbindlichen Qualitätskriterien für die Durchführung und die Verwendung geeigneter Diagnosesubstrate. Da Autoantikörper aber weithin als die kennzeichnenden Parameter für autoimmune Lebererkrankungen wahrgenommen werden, ist eine differenzierte Betrachtung ihrer Aussagekraft und der eingesetzten Methodik notwendig (Strassburg and Manns 2002). Dabei kommt ein hoher Stellenwert der Immunfluoreszenztestung (IFT) zu, die aber eine höhere Expertise des Untersuchers voraussetzt, als es bei den leichter automatisiert bestimmbaren Verfahren wie Immunblot und ELISA der Fall ist (➤ Tab. 49.3). Für die Screening-Diagnostik kommen unfixierte, getrocknete Mehrorgan-Kryostatschnitte (Magen, Leber, Niere der Ratte) zum Einsatz. Auf diesen können typische Autoantikörper der AIH detektiert werden. Bereits eine Fixierung zur Erhöhung der Haltbarkeit der Gewebeschnitte durch Azeton oder Alkohol verändert allerdings die diagnostische Aussagekraft. Autoantikörpertiter von über 1 : 80 bei Erwachsenen und 1 : 10 bei Kindern können bereits relevant sein und sollten weiter abgeklärt werden. Komplettiert wird in vielen Fällen die IFT-Diagnostik durch die Bestimmung von Reaktivitäten gegen definierte molekulare Zielantigenstrukturen aus dem Zytoplasma, dem

endoplasmatischen Retikulum oder dem Zellkern durch ELISA oder Immunblot, die ein positives Screening-Ergebnis präzisieren (Strassburg und Manns 2002). Während Autoantikörper gegen lösliches Leberantigen (SLA/LP) für die AIH eine hohe Spezifität aufweisen, ist dies bei antinukleären Antikörpern (ANA), Antikörpern gegen glatte Muskeln (SMA) und Leber/Niere mikrosomales Antigen (LKM) weniger spezifisch. Anders ist die Diagnostik bezüglich ihrer Krankheitsspezifität bei einer anderen chronischen Autoimmunerkrankung der Leber, der primär biliären Cholangitis (PBC), bei der antimitochondriale Autoantikörper (AMA) gegen Antigene des Ketosäuredehydrogenasekomplexes (vor allem PDC-E2) nachweisbar sind und die Diagnose sichern. Für die Diagnostik der AIH wird die Bestimmung von ANA, SMA, SLA/LP, LKM, LC1 und (in Abgrenzung) AMA empfohlen. Neben der spezifischen Autoantikörper-Bestimmung kommt der quantitativen Bestimmung des Immunglobulin (Ig) G und des IgM ein diagnostischer Wert zu, sodass diese obligat zur serologischen Diagnostik der AIH gehört. Eine Bestimmung der globalen Gammaglobulinfraktion ist hier nicht ausreichend. Die Höhe des IgG kann mit der Krankheitsaktivität der AIH korrelieren und als therapeutischer Steuerungsparameter eingesetzt werden. Die AIH weist variable serologische Profile auf, die ursprünglich zu einer Einteilung drei Formen führte: AIH Typ 1–3 (AIH1–AIH3). • Die AIH1 betrifft ca. 70 % der Patienten und ist durch SMA und ANA, häufig auch pANCA gekennzeichnet. • Die AIH2 betrifft ca. 10 % der Patienten und ist durch den Nachweis von anti-LKM1 und in selteneren Fällen von anti-LC-1 sowie anti-LKM3 (Strassburg et al. 1996) Autoantikörpern gekennzeichnet. • Patienten mit Nachweis von anti-SLA/LP wurden als AIH3 klassifiziert, da diese Antikörper zwar bei 20 % der AIH-Patienten mit ANA und/oder SMA/Aktin assoziiert sind, bei ca. 10 % der AIH-Patienten aber isoliert vorkommen. Die serologische Einteilung ist deshalb umstritten, da dadurch keine abweichende therapeutische Strategie begründet wird (European Association for the Study of the Liver. Electronic address 2015). Der Nachweis von anti-SLA/LP Autoantikörpern wurde allerdings mit einer aggressiveren Form der AIH1 assoziiert, was nicht in allen Berichten bestätigt werden konnte. AIH2-Patienten sind meist jünger und weisen eine gegenüber der AIH1 aggressivere Form einer AIH auf. International ist aktuell die Unterscheidung in AIH1 und AIH2 gebräuchlich, wobei SLA/LP-positive Hepatitiden als Variante unter der AIH1 subsumiert werden.

49.2.3. Extrahepatische immunvermittelte Syndrome Arthralgien werden von 22–46 % der Patienten mit AIH1 und 20–34 % mit AIH2 berichtet (Strassburg et al. 2017). Dieses ist vergleichbar mit den klinischen Befunden bei anderen Autoimmunerkrankungen. Eine enge Assoziation besteht auch mit Systemerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) und Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden

Arthritis (RA), der autoimmunen Thyreoiditis oder der Coombs-positiven hämolytischen Anämie. Für die klinische Praxis ist es relevant, dass die Prävalenz der Autoimmun-Thyreoiditis bei AIHPatienten bei bis zu 23 % liegt. Da diese oft zu einer Hypothyreose führt, ist bei neu diagnostizierter AIH die Bestimmung des TSH indiziert (➤ Tab. 49.1). Das Risiko einer gleichzeitigen Erkrankung an einer rheumatoiden Arthritis, einem SLE oder einem Sjögren-Syndrom ist bei Patienten mit AIH gegenüber der Bevölkerung also deutlich höher, wobei die Diagnostik oft nicht einfach ist, da z. B. nur bei einem Teil der Patienten mit einem Sjögren-Syndrom die charakteristischen SSA- und/oder SSB-Autoantikörper auch nachweisbar sind. Umgekehrt sind Antikörper gegen dsDNA, die als spezifischer Marker des SLE gelten, bei ca. 1/3 der Patienten mit AIH nachweisbar und führen gelegentlich zur Fehldiagnose eines SLE bei Vorliegen einer AIH. Bei der Diagnose AIH ist daher auf weitere Autoimmunerkrankungen zu achten, was zur Vermeidung von Fehldiagnosen mit Nichterkennen einer AIH beitragen kann. Im Zuge der COVID-19-Pandemie wurden Berichte zur Aktivierung einer AIH im Zuge einer SARS-CoV-2-Vakzinierung beschrieben, die auch Patienten mit schon existierender autoimmuner Lebererkrankung (AIH-Entwicklung bei PSC und Impfung) betreffen können (Zhou et al. 2022). Die Manifestation einer AIH kann durch Virusinfektionen, aber auch durch Impfungen bei disponierten Individuen aktiviert werden.

49.3. Prognose Der natürliche Verlauf der AIH ist nicht ganz einfach zu bestimmen, da die Studienberichte hierzu aus Untersuchungen stammen, die vor dem therapeutischen Einsatz von Immunsuppressiva an Patienten erhoben wurden, bei denen eine chronische Hepatitis C noch nicht diagnostiziert und damit ausgeschlossen werden konnte. Eine 1980 veröffentlichte, placebokontrollierten Therapiestudie mit Predniso(lo)n konnte durch die Therapie das 10-Jahres-Überleben von 27 % bei unbehandelten Patienten auf 63 % in der Behandlungsgruppe verbessern (Kirk et al. 1980). In dieser Studie war die Mortalität innerhalb der ersten 6 Mon. nach Diagnose am höchsten. Fast die Hälfte der unbehandelten Patienten entwickelte innerhalb von 15 J. eine Leberzirrhose. Eine spätere populationsbasierte Studie aus Dänemark zeigte, dass die Mortalität im ersten Jahr am höchsten ist (6-fach höher als in einer Vergleichsgruppe) und auch im weiteren Verlauf erhöht bleibt (2-fach; Gronbaek et al. 2014). Die kumulative 10-Jahres-Mortalität lag bei 26,4 %, dabei waren 38,6 % der Todesfälle wegen der Lebererkrankung erfolgt, was bei 3,6 % der Patienten ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) einschloss (Gronbaek et al. 2014). Insgesamt ist die Prognose der unbehandelten AIH also sehr schlecht. Es existieren einige Faktoren, die den Verlauf der AIH beeinflussen und die Prognose verschlechtern können: Alkoholkonsum und zusätzliche Lebererkrankungen fördern die Progression der AIH. Patienten, die gleichzeitig Zeichen einer PBC oder PSC aufweisen, haben eine schlechtere Prognose. Eine vorhandene Leberzirrhose führt bei AIH zu einer erhöhten Leberassoziierten und auch Gesamt-Mortalität. Das 10-Jahres Überleben von Patienten mit Zirrhose beträgt 67 % im Vergleich zu 94 % bei Patienten ohne Zirrhose (Feld et al. 2005; Verma et al.

2004). Die immunsuppressive Therapie kann aber selbst im Stadium der fortgeschrittenen Zirrhose eine Stabilisierung der Leberfunktion bewirken (Hindorf et al. 2010). Männer haben gegenüber Frauen eine ungünstigere Prognose (Gronbaek et al. 2014). Die AIH weist eine deutliche genetische Assoziation und Prädisposition bezogen auf HLA-Gene auf. Dabei scheint der DRB1*0701 Genotyp mit einem aggressiveren klinischen Verlauf mit ungünstigerer Prognose assoziiert zu sein. HLA-Bestimmungen gehören allerdings nicht zum Standardrepertoire der AIHDiagnostik. Weitere mögliche Prognosefaktoren sind SLA/LP Autoantikörper und Antikörper gegen Ribonucleoprotein/Sjogren‘s Syndrom A (anti-Ro/SSA), bei denen der Verlauf aggressiver, eine Zirrhose häufiger, die Mortalität höher und eine Lebertransplantation wahrscheinlicher sind (Montano-Loza et al. 2012). Die Mortalität von Patienten mit AIH kann durch den MELDScore vorhergesagt werden (Montano-Loza et al. 2007). Umgekehrt existieren Merkmale, die für einen positiveren Verlauf sprechen: Bei fehlender Leberzirrhose, normalen Lebersyntheseparametern und erhöhten Aminotransferasen bei Diagnose ist ein gutes Therapieansprechen wahrscheinlich (Hindorf et al. 2010).

49.3.1. Wann wird die AIH behandelt und mit welchem Ziel? Die AIH war die erste zur Zirrhose führende chronische Lebererkrankung, die effektiv medikamentös behandelt werden konnte. Das bereits 1950 beschriebene prompte Ansprechen auf eine Immunsuppression dient in der klinischen Praxis auch zur zusätzlichen Diagnosebestätigung. Vor dem Hintergrund einer raschen Fibrose-/Zirrhoseprogression der unbehandelten AIH, die bei pädiatrischen Patienten aggressiver verläuft als bei Erwachsenen, ist die Indikation zur Therapie mit Bestätigung der Diagnose und dem histologischen Nachweis einer moderaten Entzündungsaktivität obligat (➤ Abb. 49.2). Nur wenige Patienten können ohne Therapie geführt werden, müssen dann aber – wegen der Schwankungen der Erkankungsaktivität – konsequent überwacht werden.

Abb. 49.2  Diagnostischer Gang und Indikation zur Therapie bei der AIH (modifiziert nach Strassburg et al. 2017) [L231, M1065] Als Behandlungsziel wird die vollständige Normalisierung der biochemischen Parameter, der Histologie und des IgG angestrebt, was einer kompletten Remission entspricht, von der gezeigt ist, dass sie die Lebenserwartung signifikant verbessert oder sogar normalisiert. Eine behandlungbedürftige entzündliche Aktivität liegt histologisch ab einem modifizierten Ishak Score (mHAI) ≥ 4–6/18 Punkten vor (European Association for the Study of the Liver. Electronic address 2015; Ishak, Zimmerman 1995; Luth et al. 2008). Dies korreliert in den meisten Fällen mit einer Erhöhung der Aminotransferasen und des IgG. Der Grenzwert einer akzeptablen und damit prognostisch unkomplizierten dauerhaften Entzündungsaktivität ist nicht klar.

Da die immunsuppressive Therapie das Überleben von AIH-Patienten verlängert, ist die Indikationsstellung auch bei moderater und milder entzündlicher Aktivität von prognostischer Relevanz. In dieser Situation sollte bei Vorliegen einer relevanten Fibrose oder anderer prognostisch ungünstiger Risikofaktoren daher eine immunsuppressive Therapie begonnen werden. Die amerikanische (AASLD) AIH Leitlinie definiert eine alleinige Erhöhung der AST um das Zehnfache der Norm oder um das Fünffache der Norm in Kombination mit einer Erhöhung der Gammaglobuline über das Zweifache der Norm als absolute Therapieindikation (Czaja, Manns 2010). Diese recht hohe Behandlungsschwelle wurde in der britischen Leitlinie (BSG) und der aktuellen europäischen Leitlinie (EASL) nach unten relativiert (BSG: AST allein über das Fünffache der Norm und Immunglobuline allein über das Zweifache der Norm, EASL: mHAI > 4/18; European Association for the Study of the Liver. Electronic address 2015; Gleeson, Heneghan 2011). Auch die deutschsprachige Leitlinie zur Behandlung der AIH setzt hier eine niedrigere Schwelle an (Strassburg et al. 2017). Für eine Therapie sprechen in der Praxis auch gering erhöhte Leberwerte insbesondere beim Vorliegen weiterer prognostisch ungünstiger Faktoren, wie bei symptomatischen oder jungen Patienten. Unklar ist nach wie vor, ob Patienten mit geringer entzündlicher Aktivität ohne Risikofaktoren von einer immunsuppressiven Therapie profitieren. Dafür spricht der natürliche, i. d. R. progrediente Verlauf der AIH. Vorsicht ist hierbei insbesondere deshalb geboten, da die Höhe der biochemischen Serumparameter schwanken und zu einer Fehleinschätzung der wirklichen entzündlichen Aktivität in der Leber führen kann (Dufour et al. 2002). Vor diesem Hintergrund sollte auch bei geringer Aktivität eine Immunsuppression erwogen werden, um den Patienten vor einem möglichen Schub und einer langsamen Fibroseprogression zu schützen, bis im zeitlichen Verlauf während der klinischen Nachsorge die Aggressivität und Dynamik der AIH abgeschätzt werden kann. Beim Verzicht auf eine Therapie – aber auch unter Therapie – erscheinen lebenslange Verlaufskontrollen der entzündlichen Aktivität (Aminotransferasen) und des IgG sowie nichtinvasive Verfahren zur Dokumentation der Fibroseprogression sinnvoll. Verlaufsbiopsien werden nicht empfohlen, außer wenn Zweifel an der Diagnose bestehen. Intervalle von 3–6 Mon. stellen sicher, dass Entwicklungen der Erkrankung zeitnah erkannt werden können. Die nichtinvasive Fibrosebestimmung sollte jährlich erfolgen. Von hoher Bedeutung ist es, AIH-Patienten im Stadium der kompensierten Leberzirrhose darüber aufzuklären, dass ein Schub ihrer Erkrankung ohne immunsuppressive Therapie zu einer irreversiblen Dekompensation führen kann.

49.4. Therapie Eine Kortikosteroidbehandlung bei der AIH ist mit einer Lebensverlängerung assoziiert, wobei Prednison und Prednisolon dabei als therapeutisch gleichwertig anzusehen sind (➤ Abb. 49.3).

Abb. 49.3  Standardtherapie der AIH (modifiziert nach Strassburg et al. 2017) [L231, M1065] In den aktuellen Leitlinien werden zwei Strategien zur Remissionsinduktion als gleichwertig vorgeschlagen: Monotherapie mit Predniso(lo)n (60 mg/d) oder Kombinationstherapie aus Predniso(lo)n (30 mg/d) plus Azathioprin (50 mg/d; European Association for the Study of the Liver. Electronic address 2015; Gleeson, Heneghan 2011; Manns et al. 2010a; Strassburg et al. 2017). Gegenüber der Predniso(lo)n-Monotherapie hat die initiale Kombinationstherapie weniger steroidbedingte unerwünschte Wirkungen trotz vergleichbarer Wirksamkeit. Die Azathioprin-Monotherapie zur Remissionsinduktion ist allerdings nicht

ausreichend wirksam. Eine stabile Remission ist auch mit einer langfristigen Steroid-/Kombinationstherapie ohne vollständiges Steroidausschleichen erreichbar. Die Empfehlung für ein Ausschleichen von Steroiden fußt nicht auf Studiendaten, sondern auf der in vielen Zentren praktizierten klinisch gelebten Strategie, deren Ziel die Vermeidung von Steroidnebenwirkungen ist. Insbesondere die Vorschläge der amerikanischen und britischen Leitlinien (Predniso[lo]n-Dosierung 30 mg/d für die Kombinationstherapie) führen zu einer langen Steroidexposition (meist 12 Mon.) bis zur vollständigen Remission der AIH. Durch den Einsatz einer initial höheren Predniso(lo)n-Dosierungen bis zu 1 mg/kg KG/d in der Kombinationstherapie werden schnellere Ansprechraten erreicht mit der Erwartung, kumulativ eine geringere Steroidgesamtexposition durch zügigeres Ausschleichen zu erreichen. Dies ist nicht durch prospektive Studien belegt. AIH-Patienten sollten daher mit Predniso(lo)n in Kombination mit Azathioprin als Erstlinientherapie behandelt werden. Die Predniso(lo)n-Gabe sollte initial mit 0,5–1 mg/kg KG erfolgen, Azathioprin sollte einschleichend begonnen werden. Die initiale Azathioprin-Dosierung sollte 50 mg/d betragen und unter Überwachung möglicher Nebenwirkungen sowie des Therapieansprechens auf 1–2 mg/kg KG/d gesteigert werden. Eine routinemäßige TPMT-Bestimmung vor Azathioprin-Therapie wird nicht empfohlen, da nur ca. 0,3–0,5 % der Bevölkerung sehr niedrige Aktivitäten aufweisen (Gisbert et al. 2007) und die Vorhersagewahrscheinlichkeit einer Leukopenie durch die TPMT-Typisierung daher begrenzt ist. Bei der AIH werden niedrige Azathioprin-Dosen von 50–100 mg/d eingesetzt. Eine TPMTBestimmung kann daher bei sich entwickelnder Zytopenien vor oder unter Therapie sowie bei sehr hohen erforderlichen Azathioprin-Dosen durchgeführt werden. Die Hinzunahme des Azathioprins in der Kombinationstherapie sollte nach ca. 2 Wo. nach biochemischem Ansprechen auf die zuerst begonnene Steroidtherapie erfolgen, da auf diesem Wege eine seltene Azathioprin Hepatotoxizität leichter erkannt wird. In einer in Deutschland koordinierten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase2b-Studie wurde die Wirksamkeit von Budesonid (9 mg/d) in Kombination mit Azathioprin (1–2 mg/kg KG/d) im Vergleich zur konventionellen Kombinationstherapie aus Predniso(lo)n (40 mg/d, Ausschleichen auf 10 mg/d gemäß der seinerzeit gültigen amerikanischen Leitlinie) bei Patienten mit autoimmuner Hepatitis ohne Leberzirrhose untersucht. Hier zeigte sich die Wirksamkeit von Budesonid überlegen, zudem waren weniger steroidbedingte Nebenwirkungen zu beobachten (Manns et al. 2010b). Diese Studie zeigte die Wirksamkeit von Budesonid zur Remissionsinduktion bei nichtzirrhotischen Patienten anstelle von Predniso(lo)n und dokumentiert überdies ein günstigeres Nebenwirkungsprofil, das sich aus einem hohen hepatischen First-Pass-Effekt des Budesonids mit niedrigen systemischen Kortikosteroidspiegeln ergibt. Daten zur langfristigen Auswirkung auf die Leberhistologie und andere Patientenrelevante Endpunkte wie Progression zur Zirrhose, Transplantation und Tod stehen aktuell noch aus. Budesonid sollte nicht bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose angewandt werden, weil dort bei verminderter Metabolisierung in der Leber eine erhöhte Toxizität entstehen kann und Pfortaderthrombosen beschrieben wurden. Darüber hinaus untersuchte diese Phase2b-Studie auch die Rolle von Budesonid in der Erhaltungstherapie, da nach 6-monatiger

Studiendauer Predniso(lo)n-behandelte Patienten auf Budesonid (6 mg/d) gewechselt wurden, wodurch eine um ca. 40 % niedrigere Rate an steroidbedingten Nebenwirkungen über 6 Mon. beobachtet wurde (Manns et al. 2010b). Dies legt nahe, dass Patienten, bei denen Steroide nicht vollständig ausgeschlichen werden können oder die ein besonderes Risikoprofil für steroidbedingte Nebenwirkungen wie Osteoporose aufweisen, von Budesonid als Erhaltungstherapie zusätzlich zu Azathioprin profitieren könnten. Die Mehrzahl der Patienten erreicht durch eine Kombinationstherapie aus Steroiden und Azathioprin eine laborchemische Remission. Umgekehrt weist ein unzureichendes Therapieansprechen mit fehlender oder sehr verzögerter Normalisierung der Aminotransferasen unter Therapie auf ein erhöhtes Risiko von Komplikationen hin. Ein fehlendes initiales Ansprechen ist nur bei ca. 10 % der Patienten zu erwarten. In diesen Fällen ist die Therapieadhärenz oder das Vorliegen einer anderen (oder zusätzlichen) Lebererkrankung zu prüfen, was auch eine erneute histologische Untersuchung einschließen kann. Routine Kontrollen der Histologie unter Therapie zur Prüfung des Ansprechens sind nicht indiziert. Wenn Azathioprin aufgrund von Nebenwirkungen nicht toleriert wird oder die notwendige Dosis nicht erreicht werden kann, stellt Mycophenolat-Mofetil (typische Dosierung 2 g/d, verteilt auf 2 ED) eine Alternative dar (Efe et al. 2017; Sharzehi et al. 2010; ➤ Abb. 49.4). Auch unter Mycophenolat-Mofetil kann es jedoch in bis zu ⅓ der Patienten wegen Nebenwirkungen zur Therapieumstellung kommen. Mycophenolat-Mofetil wurde auch als Alternative zu Azathioprin in der Induktionstherapie eingesetzt (Zachou et al. 2011). Auch 6-Mercaptopurin kann eine kostengünstige therapeutische Alternative bei Azathioprin-Unverträglichkeit darstellen und ist im Gegensatz zu Mycophenolat-Mofetil nicht mit einem relevanten teratogenen Potenzial behaftet.

Abb. 49.4  Vorgehen bei Nichterreichen einer Remission bei der AIH (modifiziert nach Strassburg et al. 2017) [L231, M1065] Patienten, bei denen die AIH mit der Standardtherapie nicht in Remission zu bringen ist, können in Absprache mit erfahrenen Zentren als Zweit- und Drittlinientherapie mit Immunsuppressiva aus dem Bereich der Organtransplantation (Ciclosporin, Tacrolimus), TNFα Antikörpern und anderen immunmodulierenden Therapiestrategien behandelt werden, wobei das Spektrum möglicher Nebenwirkungen einer gründlichen Risiko- Nutzenabwägung bedarf. In Fällen eines schlechten oder fehlenden Ansprechens sollte die Möglichkeit für eine Studienteilnahme geprüft werden. Hierfür können Zentren des European Reference Network (ERN) Rare Liver angesprochen werden (https://rare-liver.eu/about/members-andpartners-of-the-network).

49.4.1. Akute AIH und medikamentöse Toxizität (DILI/AIH) Besondere Beachtung erfordert die akut auftretende AIH, die zu fulminanten Verläufen und nicht selten zur hochdringlichen Lebertransplantationsindikation führt. Fulminante Verläufe treten in rund 6 % der AIH auf. Ihre Abgrenzung zu anderen Formen akuter Leberversagen ist schwierig und weist vor allem eine große Überlappung mit idiosynkratischen Medikamentenreaktionen (DILI) auf. Eine schnelle Anbindung an ein Transplantationszentrum ist in diesen Fällen notwendig. Besteht die Indikation zur hochdringlichen Lebertransplantation ist eine Steroidtherapie nicht sinnvoll. Es existiert keine einheitliche Definition der fulminanten AIH. Kriterien schließen eine INR > 1,5 (Yeoman et al. 2014) oder die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie ein.

Prinzipiell können in dieser Situation Kriterien des akuten Leberversagens angewandt werden (Clichy-Score, King’s College Score). Wenn ein akutes Leberversagen droht oder schon vorliegt, sollte sofort eine Vorstellung in einem Lebertransplantationszentrum erfolgen. Die Effektivität eines Steroidversuches in dieser Situation ist umstritten. Dieser hängt von der Dynamik der Erkrankung und der Leberfunktion ab und erfolgt in hohen Dosen (mind. 60 mg/d, mind. 1 mg/kg KG). Bei fehlendem Ansprechen innerhalb von 2 Wo. oder Verschlechterung des MELDScores nach 7 d ist die Lebertransplantation i. d. R. unumgänglich (Yeoman et al. 2011). Die hepatische Enzephalopathie sowie ein MELD-Score von 30 sind prognostisch ungünstig, die frühe Steroidtherapie nach Diagnose kann die Prognose verbessern.

49.4.2. AIH und Schwangerschaft Schwangerschaften bei Patientinnen mit AIH sind Risikoschwangerschaften mit einem relevanten Frühgeburtsrisiko um 20 % (Westbrook et al. 2012), das damit allerdings nicht höher ist als bei anderen chronischen erkrankten Frauen (Candia et al. 2005). Patientinnen mit Zirrhose, schlechter Remissionskontrolle oder fehlender Therapie vor der Schwangerschaft weisen eine hohe Rate an Komplikationen während und nach der Schwangerschaft (Westbrook et al. 2012) auf. Sie sollten engmaschig betreut und beraten werden. Von besonderer Bedeutung ist das Vorgehen bezüglich der Immunsuppression. Azathioprin ist wegen tierexperimentell gezeigter teratogener Schäden während der Schwangerschaft beim Menschen nicht zugelassen. Es gibt jedoch bislang keine Hinweise dafür, dass die bei der AIH eingesetzten niedrigen Azathioprin-Dosen mit einer erhöhten Missbildungsrate beim Menschen assoziiert sind. Das Risiko für AIH-Schübe vor allem im letzten Trimenon und postpartal ist besonders hoch und deshalb sollte eine Therapie mit Azathioprin nach Möglichkeit nicht unterbrochen werden (Gleeson and Heneghan 2011). Die Einnahme von Azathioprin während der Schwangerschaft sollte mit der Patientin (und im Falle von Männern, die bei geplanter Vaterschaft Azathioprin einnehmen) beratend besprochen werden. Im Falle einer Entscheidung für eine Unterbrechung der Azathioprin-Behandlung sollte auf Steroide umgestellt und eine Wiederaufnahme der Azathioprin-Behandlung nach der Entbindung erfolgen. Eine Azathioprin-Einnahme in der Stillphase war nicht mit kindlichen Nebenwirkungen assoziiert (Werner et al. 2007). Mycophenolat-Mofetil darf allerdings wegen seiner Teratogenität nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden (Gleeson and Heneghan 2011). Nach der Entbindung ist eine engmaschige Überwachung angezeigt und die prophylaktische Erhöhung der Steroiddosis bei hohen Exazerbationsrisiko (postpartalen Schub, Risiko ca. 50 %) sollte erwogen werden.

49.4.3. Lebertransplantation bei AIH Alle AIH-Patienten mit schwierig zu erreichender Remission sollten in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum behandelt und betreut werden, damit eine Transplantationsindikation rechtzeitig gestellt werden kann. Eine besondere Kategorie für die Allokation zur Lebertransplantation für AIH-Patienten gibt es nicht, die Organzuteilung erfolgt nach MELD-Wert und damit nach Dringlichkeit. Nach der Lebertransplantation ist in rund 25 %

der Patienten mit einer Rekurrenz der Erkrankung zu rechnen. Die Basisimmunsuppression nach Transplantation sollte daher eine langfristige niedrig dosierte Steroidkomponente beinhalten (Herzer et al. 2016). Eine lebenslange Nachsorge ist notwendig.

49.4.4. Nachsorge der AIH unter Therapie Für AIH-Patienten gilt eine lebenslange Überwachung der entzündlichen Aktivität und des Therapieerfolgs. Ein Therapieauslassversuch sollte frühestens nach 2 J. erfolgreicher Therapie versucht werden und kann durch eine histologische Kontrolle zur Erfolgsabschätzung unterstützt werden. Regelmäßige histologische Kontrollen unter Therapie sind nicht erforderlich. Wichtig für die Praxis • Bei erhöhten Transaminasen (hepatitisches Labormuster), erhöhten Gammaglobulinen (IgG) sollte an eine AIH gedacht werden. Die AIH tritt häufiger bei Frauen auf. Nach Impfungen kann eine AIH manifest werden. • Gibt es hinreichend sichere Kriterien für eine AIH-Diagnose ist eine rasche Therapie in Absprache mit einem Leberzentrum indiziert, um eine Fibroseprogression oder progressive Leberschädigung zu verhindern. • Eine AIH kann als aktues Leberversagen imponieren und bedarf einer sofortigen Kontaktaufnahme mit einem hepatologischen Transplantationszentrum. • Die Therapie erfolgt in den meisten Fällen lebenslang, die Immunsuppression wird dabei so niedrig und steroidsparend wie möglich eingesetzt, um eine komplette Remission zu erreichen. • Gute Verlaufsparameter sind eine Normalisierung der Aminotransferasenaktivität im Serum und eine Normalisierung der IgG-Konzentration im Serum • Ein Auslassversuch der immunsuppressiven Behandlung sollte frühestens nach 2 J. in Absprache mit einem Zentrum versucht werden, eine dauerhafte, therapiefreie Remission bei einer etablierten AIH gelingt allerdings selten. • Bei schwierigen Verläufen und fehlendem Ansprechen auf eine Behandlung sollten Zentren des European Reference Network (ERN) Rare Liver auch zur Frage einer Studienteilnahme kontaktiert werden.

Literatur Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB et al.: International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Journal of hepatology 31(5) (1999) 929–938. doi:S0168827899802979 [pii]

Beckmann MG, Bahr MJ, Hadem J et al.: Clinical relevance of transjugular liver biopsy in comparison with percutaneous and laparoscopic liver biopsy. Gastroenterology research and practice 2009 947014 (2009) doi:10.1155/2009/947014 Candia L, Marquez J, Espinoza LR: Autoimmune hepatitis and pregnancy: a rheumatologist’s dilemma. Seminars in Arthritis and Rheumatism 35 (2005) 49–56. doi:10.1016/j.semarthrit.2005.03.002 Chen J, Eslick GD, Weltman M: Systematic review with meta-analysis: clinical manifestations and management of autoimmune hepatitis in the elderly. Aliment Pharmacol Ther 39(2) (2014) 117–124. doi:10.1111/apt.12563 Czaja AJ, Manns MP: Advances in the diagnosis, pathogenesis, and management of autoimmune hepatitis. Gastroenterology 139(1) (2010) 58–72.e4. doi:10.1053/j.gastro.2010.04.053 Dufour JF, Zimmermann M, Reichen J: Severe autoimmune hepatitis in patients with previous spontaneous recovery of a flare. Journal of hepatology 37(6) (2002) 748–752 Efe C, Hagstrom H, Ytting H et al.: Efficacy and Safety of Mycophenolate Mofetil and Tacrolimus as Second-line Therapy for Patients with Autoimmune Hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol (2017). doi:10.1016/j.cgh.2017.06.001 European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. Journal of hepatology 63(4) (2015) 971–1004. doi:10.1016/j.jhep.2015.06.030 Feld JJ, Dinh H, Arenovich T et al.: Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology (Baltimore, Md) 42(1) (2005) 53–62. doi:10.1002/hep.20732 Gisbert JP, Gomollón F, Cara C et al.: Thiopurine methyltransferase activity in Spain: a study of 14,545 patients. Digestive Diseases and Sciences 52 (2007) 1262–1269. doi:10.1007/s10620-006-9119-z Gleeson D, Heneghan MA: British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut 60(12) (2011) 1611–1629. doi:10.1136/gut.2010.235259 Gronbaek L, Vilstrup H, Jepsen P: Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study. Journal of hepatology 60(3) (2014) 612–617 .doi:10.1016/j.jhep.2013.10.020 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ et al.: Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology (Baltimore, Md) 48(1) (2008) 169–176. doi:10.1002/hep.22322 Herzer K, Strassburg CP, Braun F et al.: Selection and use of immunosuppressive therapies after liver transplantation: current German practice. Clin Transplant 30(5) (2016) 487– 501. doi:10.1111/ctr.12708

Hindorf U, Jahed K, Bergquist A et al.: Characterisation and utility of thiopurine methyltransferase and thiopurine metabolite measurements in autoimmune hepatitis. Journal of hepatology 52 (2010) 106–111. doi:10.1016/j.jhep.2009.10.004 Ishak KG, Zimmerman HJ: Morphologic spectrum of drug-induced hepatic disease. Gastroenterol Clin North Am 24(4) (1995) 759–786 Kirk AP, Jain S, Pocock S et al.: Late results of the Royal Free Hospital prospective controlled trial of prednisolone therapy in hepatitis B surface antigen negative chronic active hepatitis. Gut 21(1) (1980) 78–83 Luth S, Herkel J, Kanzler S et al.: Serologic markers compared with liver biopsy for monitoring disease activity in autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 42(8) (2008) 926–930. doi:10.1097/MCG.0b013e318154af74 Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD et al.: Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology (Baltimore, Md) 51(6) (2010a) 2193–2213. doi:10.1002/hep.23584 Manns MP, Strassburg CP: Autoimmune hepatitis: clinical challenges. Gastroenterology 120(6) (2001) 1502–1517 Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W et al.: Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 139(4) (2010b) 1198–1206. doi:10.1053/j.gastro.2010.06.046 Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ: Features associated with treatment failure in type 1 autoimmune hepatitis and predictive value of the model of end-stage liver disease. Hepatology (Baltimore, Md) 46(4) (2007) 1138–1145. doi:10.1002/hep.21787 Montano-Loza AJ, Shums Z, Norman GL, Czaja AJ: Prognostic implications of antibodies to Ro/SSA and soluble liver antigen in type 1 autoimmune hepatitis. Liver Int 32(1) (2012) 85–92. doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02502.x Sharzehi K, Huang MA, Schreibman IR, Brown KA: Mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune hepatitis in patients refractory or intolerant to conventional therapy. Can J Gastroenterol 24(10) (2010) 588–592 Strassburg CP, Beckebaum S, Geier A et al.: S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen/Practice guideline autoimmune liver diseases – AWMF-Reg.-Nr. 02127. Zeitschrift fur Gastroenterologie 55(11) (2017) 1135–1226. doi:10.1055/s-0043-120199 Strassburg CP, Manns MP: Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis. Seminars in liver disease 22(4) (2002) 339–352. doi:10.1055/s-2002-35704 Strassburg CP, Manns MP: Approaches to liver biopsy techniques--revisited. Seminars in liver disease 26(4) (2006) 318–327. doi:10.1055/s-2006-951599 Strassburg CP, Obermayer-Straub P, Alex B et al.: Autoantibodies against glucuronosyltransferases differ between viral hepatitis and autoimmune hepatitis. Gastroenterology 111(6) (1996) 1576–1586

Taubert R, Engel B, Diestelhorst J et al.: Quantification of polyreactive immunoglobulin G facilitates the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology (Baltimore, Md) 75(1) (2022) 13–27. doi:10.1002/hep.32134 Verma S, Gunuwan B, Mendler M et al.: Factors predicting relapse and poor outcome in type I autoimmune hepatitis: role of cirrhosis development, patterns of transaminases during remission and plasma cell activity in the liver biopsy. Am J Gastroenterol 99(8) (2004) 1510–1516. doi:10.1111/j.1572-0241.2004.30457.x Werner M, Bjornsson E, Prytz H et al.: Autoimmune hepatitis among fertile women: strategies during pregnancy and breastfeeding? Scand J Gastroenterol 42(8) (2007) 986– 991. doi:10.1080/00365520601155266 Westbrook RH, Yeoman AD, Kriese S, Heneghan MA: Outcomes of pregnancy in women with autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity 38 (2012) J239–244. doi:10.1016/j.jaut.2011.12.002 Yeoman AD, Westbrook RH, Zen Y et al.: Prognosis of acute severe autoimmune hepatitis (AS-AIH): the role of corticosteroids in modifying outcome. Journal of hepatology 61(4) (2014) 876–882. doi:10.1016/j.jhep.2014.05.021 Yeoman AD, Westbrook RH, Zen Y, et al. (2011) Early predictors of corticosteroid treatment failure in icteric presentations of autoimmune hepatitis. Hepatology (Baltimore, Md) 53(3):926–34 doi:10.1002/hep.24141 Zachou K, Gatselis N, Papadamou G et al.: Mycophenolate for the treatment of autoimmune hepatitis: prospective assessment of its efficacy and safety for induction and maintenance of remission in a large cohort of treatment-naive patients. Journal of hepatology 55(3) (2011) 636–646. doi:10.1016/j.jhep.2010.12.032 Zhou T, Fronhoffs F, Dold L et al.: New-onset autoimmune hepatitis following mRNA COVID-19 vaccination in a 36-year-old woman with primary sclerosing cholangitis - should we be more vigilant? Journal of hepatology 76(1) (2022) 218–220. doi:10.1016/j.jhep.2021.08.006

Kapitel 50: Fettleber Elke Roeb

50.1 Vorbemerkungen  50.2 Ätiologie, Diagnostik, Klinik  50.2.1 Ätiologie  50.2.2 Diagnostik und Einteilung  50.2.3 Klinik  50.2.4 Komplikationen  50.3 MASLD-Therapie  50.4 Monitoring der MASLD 

Kernaussagen • Die Steatosis hepatis (Fettleber) zeichnet sich durch eine Einlagerung von Fett in die Hepatozyten aus. Eine

Steatohepatitis liegt dann vor, wenn neben der Fettleber zusätzlich eine Entzündung nachweisbar ist. • Die Fettleber kann durch unterschiedliche Ursachen ausgelöst werden: Alkohol (bei Überschreiten einer definierten Schwellendosis); als Begleitphänomen bei anderen Erkrankungen oder deren Behandlung (z. B. Tamoxifeninduzierte Steatose) und häufig im Rahmen des metabolischen Syndroms. • Die mit metabolischer Dysfunktion assoziierte Fettleber (MASLD, Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease, bis Juni 2023 als nicht alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD, bezeichnet) ist die am weitesten verbreitete Lebererkrankung der industriell entwickelten Staaten mit der höchsten Prävalenz bei den > 60-Jährigen. • MASLD wird – trotz einer gewissen genetischen Prädisposition – v. a. als Folge einer Hyperalimentation sowie als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen. • Adipositas, Typ-2-Diabetes und Bewegungsmangel sind gemeinsame Risikofaktoren für MASLD. Alle drei Entitäten zeigen eine steigende Prävalenz. • Auch für übergewichtige und adipöse Jugendliche ab der Pubertät besteht ein erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer MASLD. • Patienten mit metabolisch bedingter Verfettung der Leber können eine MASH (metabolisch assoziierte

Steatohepatitis)sowie eine Progression zur Fibrose und Zirrhose entwickeln. • Die MASH-induzierte Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom (HCC) auf dem Boden einer MASH sind deutlich zunehmende Indikationen für die Lebertransplantation. • Die Entwicklung einer MASLD hat genetische, epigenetische, ethnische, hormonelle und umweltbedingte Ursachen. Der natürliche Verlauf einer MASLD wird durch den Lebensstil wie Ernährung und körperliche Aktivität beeinflusst. • Für die korrekte Diagnosestellung sind neben dem Ausschluss anderer spezifischer Lebererkrankungen typische klinische (z.B. Komponenten des metabolischen Syndroms), bildgebende und/oder histologische Charakteristika erforderlich. Letztere umfassen Steatose, hepatozelluläres Ballooning, lobuläre Inflammation und Fibrose. • Das Risiko eines Fortschreitens zu Komplikationen der Lebererkrankung (Zirrhose, portale Hypertension, Leberkarzinom) hängt stark mit dem Fibrosegrad zusammen. • Durch Lebensstilmodifikationen wie Ernährungsumstellung mit Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität können sowohl die Transaminasen als Zeichen der Krankheitsaktivität als auch die Leberhistologie verbessert werden. • Die MASLD ist mit einer erhöhten Mortalität in der Allgemeinbevölkerung verbunden, v. a. bedingt durch

kardiovaskuläre Erkrankungen, Tumorerkrankungen und auch, wenngleich seltener, durch die Lebererkrankung an sich.

50.1. Vorbemerkungen Eine Fettleber (steatotische Lebererkrankung) oder Fettleberhepatitis (Steatohepatis) kann durch zahlreiche Erkrankungen bzw. Ursachen ausgelöst werden, z. B. alkoholische Lebererkrankung, Medikamenten- oder Chemotherapie, Hepatitis-CVirusinfektion, Fettstoffwechselstörungen oder Mangelernährung. Diese Differenzialdiagnosen sollen zwingend berücksichtigt werden, da sich für diese unterschiedlichen Ätiologien teils spezifische Therapiekonsequenzen ergeben. Die alkoholische Fettleber (ALD) und die alkoholische Fettleberhepatitis (ASH) werden durch chronischen Alkoholabusus (Alkoholmissbrauch) verursacht. Die metabolisch bedingte alkoholische Fettlebererkrankung (MASLD) ist definiert als Steatosis hepatis ohne signifikanten Alkoholkonsum oder andere Ursachen für eine sekundäre Steatose. Daneben wird die MetALD definiert. MetALD umfasst metabolisch bedingte Fettlebererkrankungen mit einem mittleren Alkoholgenuss von ca. 70 g bis 350 g Alkohol pro Woche bei Frauen und 140 g bis 420 g bei Männern. Das Akronym MASLD (von Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease) umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen, welche durch vermehrte Fettspeicherung (> 5 % der Hepatozyten) in der Leber charakterisiert sind und von der alleinigen „blanden“ Steatosis hepatis (nicht alkoholische Fettleber, Nonalcoholic Fatty Liver

NAFL), über die metabolische Fettleberhepatitis (metabolische Steatohepatitis, MASH), bis zur Zirrhose, zum hepatozellulären Karzinom (HCC) und zum intrahepatischen cholangiozellulären Karzinom (iCCA) reichen.

50.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 50.2.1. Ätiologie MASLD wird als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen. Steatotische Lebererkrankungen (Steatotic Liver Disease, SLD) können auch im Rahmen von medikamentösen Nebenwirkungen, Zöliakie, Hepatitis C oder anderen z.B. monogenetischen Erkrankungen auftreten. Übergewicht bzw. Adipositas und Bewegungsmangel gelten als die wichtigsten Promotoren des metabolischen Syndroms. Bei hepatischen Steatosen, die nicht auf dem Boden von Alkoholabusus oder Komponenten des metabolischen Syndroms entstehen, sollte eine Nomenklatur bevorzugt werden, bei der neben der Ursache auch die resultierende Pathologie beschrieben wird, z. B. „durch parenterale Ernährung induzierte Steatosis“ oder „Tamoxifen-induzierte Steatohepatitis“. Es besteht eine positive Korrelation zwischen MASLD und verschiedenen metabolischen Parametern (z. B. Bauchumfang, Body-Mass-Index, Triglyzeridkonzentration). Alter, ein erhöhter BMI (insbesondere mit viszeraler Adipositas), eine erhöhte Kalorienzufuhr und das Vorliegen einer Insulinresistenz bzw. eines Typ-2-Diabetes sind mit dem Vorliegen einer MASLD assoziiert. Bewegungsmangel stellt einen von nutritiven Faktoren unabhängigen Risikofaktor dar. Der neue Name, MASLD, der

anstelle von NAFLD gewählt wurde, wurde 2023 durch eine internationale Konsensuskonferenz eingeführt. Man einigte sich darauf, dass mindestens einer der fünf kardiometabolischen Risikofaktoren für die Diagnose MASLD erforderlich sein muss. Bei denjenigen, die keine Stoffwechselparameter und keine bekannte Ursache aufwiesen, wurde von einer kryptogenen SLD ausgegangen. Es wurde eine neue Kategorie außerhalb der reinen MASLD mit der Bezeichnung MetALD gewählt, um diejenigen mit MASLD zu beschreiben, die größere Mengen Alkohol pro Woche konsumieren. Die Lipotoxizität akkumulierter Lipide sowie die Aktivierung des angeborenen Immunsystems sind Haupttreiber der Steatoheaptitis. Angeborene und adaptive Immunmechanismen, an denen Makrophagen, dendritische Zellen und Lymphozyten beteiligt sind, sind zentrale Entzündungstreiber. Viele Wirtsfaktoren wie das Mikrobiom und die Darm-Leber-Achse verändern die individuelle Anfälligkeit für MASH. Die MASLD weist eine relevante genetische Prädisposition auf. In Familien von MASLD/NAFLD-Patienten finden sich häufig weitere Familienmitglieder mit dieser Erkrankung. Eine Assoziation des PNPLA3 SNP rs738409 (Ile148Met) – eine Variante des Gens, welches für Adiponutrin codiert – mit der Progression zu MASH/NASH-Fibrose, -Zirrhose und HCC wurde mittlerweile mehrfach bestätigt.

50.2.2. Diagnostik und Einteilung Ein Screening auf das Vorliegen einer MASLD bei Erwachsenen kann zurzeit für die Allgemeinbevölkerung nicht empfohlen werden. Für Risikogruppen (z. B. Übergewichtige/Adipöse, Diabetiker, Patienten

mit Hypertonus oder rezidivierend erhöhten Leberwerten) sollten Untersuchungen auf das Vorliegen einer MASLD u. a. von Hausärzten oder primärärztlich tätigen Medizinern durchgeführt werden. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine Lebersteatose (z. B. im Ultraschall) sollen BMI, Bauchumfang sowie der Blutdruck bestimmt werden. Zudem sollte eine Messung des Nüchtern-Glukosewerts (kapillär oder venös), des HbA1c, der Triglyzeride, des HDL- sowie LDL-Cholesterins durchgeführt werden. Bei der Diagnostik von steatotischen Lebererkrankungen sollen neben dem Alkohol andere Ursachen und begleitende Lebererkrankungen ausgeschlossen werden. Transabdomineller Ultraschall (US) sollte als primäre Bildgebung bei Patienten mit V. a. MASLD eingesetzt werden. US erlaubt keinen Ausschluss einer Steatosis hepatis und keine Unterscheidung zwischen einfacher Verfettung und MASH. Für die Risikostratifizierung hinsichtlich des Fibrosestadiums sollten nichtinvasive Tests/Scores (z. B. MASLD Fibrosis Score, NFS), FIB-4 oder die Elastographie, ggf. auch in Kombination eingesetzt werden. Allen MASLD-Patienten mit fortgeschrittener Fibrose soll eine HCC-Früherkennungsuntersuchung angeboten werden. Zum Ausschluss anderer Lebererkrankungen kann eine histologische Sicherung erforderlich sein. Die Indikation zur Leberbiopsie (➤ Abb. 50.1) erfolgt nach dem Algorithmus in ➤ Abb. 50.2.

Abb. 50.1  Leberhistologie bei einem 10-jährigen übergewichtigen Kind mit einer Fettleber: univakuoläre Steatose nahezu aller Hepatozyten mit leichter fleckförmiger Fibrosierung als Folge einer Steatohepatitis (Sirius-Färbung) [T1134]

Abb. 50.2  NAFLD-Fibrose-Score (NFS), setzt sich zusammen aus den Kenngrößen Alter, Hyperglykämie, Body-Mass-Index, Thrombozytenzahl und AlbuminSerumkonzentration sowie der AST/ALT-Ratio. [F602010, L231]. HCC = hepatozelluläres Karzinom; NPV = Negative Predictive Value; PPV = Positive Predictive Value;

pSWE = point shear wave elastography; VCTE = vibrationskontrollierte transiente Elastographie; cACLD = compensated advanced chronic liver disease; NIT = nicht invasiver Test „grün“ hinterlegt: hausärztliche Domäne; „gelb“ hinterlegt: fachärztliche Domäne.*Die diagnostischen Grenzwerte beziehen sich auf die VCTE. Bei Verwendung eines anderen Elastographieverfahrens müssen methodenspezifische Vorgaben beachtet werden. Ultraschallbasierte Scherwellen-Elastographie-Verfahren (transiente hepatische Elastographie) können zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose und Leberzirrhose bei MASLD herangezogen werden. Eine Unterscheidung zwischen Steatohepatitis und (geringer) Fibrose mittels Elastographie ist nicht möglich. Zur orientierenden Abschätzung des Ausmaßes der Leberverfettung kann auch die Controlled-Attenuation-Parameter (CAP)-Technologie in Verbindung mit der Lebersteifigkeitsmessung eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Body-Mass-Index (BMI) über der 97. Perzentile nach Kromeyer-Hauschild sollte u. a. die Höhe der Alanin-Aminotransferase bestimmt werden.

50.2.3. Klinik Die Diagnostik einer MASLD sollte stufenweise und entsprechend der verfügbaren Ressourcen durchgeführt werden. Stufe 1 → Klinischer Verdacht:

• Anamnese bzgl. Medikamenteneinnahme, Alkoholkonsum, Noxen, Familienanamnese • Körperliche Untersuchung mit Bestimmung des BMI, Bauchumfangs, Blutdrucks • Erfassung vorhandener Risikofaktoren: Adipositas, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Polyzystisches-Ovar-Syndrom (PCO) (nach Rotterdam-Kriterien), obstruktives Schlafapnoesyndrom Stufe 2 → Minimale apparative und laborchemische Diagnostik: • Stufe 2a – Sonographie des Abdomens – ALT, γ-GT, AST, Bilirubin, AP – Blutbild – Lipidstatus (Triglyzeride, Cholesterin, HDL-, LDLCholesterin) – Nüchtern-Blutzucker, HbA1c • Stufe 2b – Anti-HCV, HBs-Antigen – Ferritin, Transferrinsättigung – Lebersyntheseparameter • Stufe 3 → Weiterführende Diagnostik – Autoimmune Lebererkrankungen (z. B. quant. Immunglobuline, ANA, AMA, ASMA, anti-SLA, antiLKM) – Zöliakie (Anti-Transglutaminase-AK-IgA, -IgG) – Ggf. Morbus Wilson (Kupfer-Ausscheidung im Urin)

– α-1-Antitrypsinmangel (AAT-Spiegel im Blut), andere seltene Lebererkrankungen (z. B. Morbus Gaucher, Morbus Niemann-Pick und lysosomale saure LipaseDefizienz, alle per Trockenblut-Tests) – Bestimmung eines nichtinvasiven Fibrosescores (z. B. NFS) – Nichtinvasive Fibrosemessung, z. B. transiente Elastographie – Ggf. MRT oder CT, falls Sonographie nicht aussagekräftig – Elektrophorese – HIV-Test – TSH Optionale Diagnostik: Leberbiopsie. Cave ! MASLD-Patienten sollen hinsichtlich ihres kardiovaskulären Risikos wie Risikopatienten entsprechend den Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften evaluiert werden.

50.2.4. Komplikationen Die wesentlichen Komplikationen der MASLD sind die Komplikationen der Fibrose und Zirrhose sowie des metabolischen Syndroms.

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt, Schlaganfall) • Entwicklung einer Leberzirrhose • Komplikationen der Leberzirrhose • Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Als Faustregel gilt Besteht eine Leberzirrhose, so ist die Gefahr hoch, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu bekommen. Das jährliche Erkrankungsrisiko beträgt 1–4 %.

50.3. MASLD-Therapie Als Faustregel gilt Bei Vorliegen einer MASLD kann durch eine therapeutisch induzierte Reduktion der Insulinresistenz mit verminderten kardiovaskulären Endorganschäden und verlängertem Überleben gerechnet werden.

Eine regelmäßige körperliche Aktivität senkt das Risiko für MASLD. MASLD-Patienten sollte eine regelmäßige körperliche Aktivität in Form von Ausdauer- und/oder Krafttraining empfohlen werden. Die Kalorienaufnahme sollte dem Energiebedarf angepasst werden.

Übergewichtige (BMI ≥ 25 kg/m2) oder adipöse (BMI ≥ 30 kg/m2) MASLD-Patienten sollen ihr Gewicht mittels hypokalorischer Ernährung um mind. 5 % reduzieren (ca. 0,5 kg/Wo.). Zur Verbesserung der Fibrose ist eine Gewichtsreduktion von mind. 10 % erforderlich. Durch Lebensstiländerungen, die bei Übergewicht auf moderater Gewichtsreduktion und für alle Patienten auf einer Steigerung der körperlichen Aktivität (3 h/Wo. moderates aerobes Training) beruhen, kann die Progression einer Insulinresistenz verhindert oder verzögert werden. Patienten mit kompensierter MASH-Zirrhose sollten zu einem Sportprogramm unter Anleitung motiviert werden. Bei dekompensierten MASH-Zirrhose-Patienten sollte durch physiotherapeutische Maßnahmen einem Muskelabbau entgegengewirkt werden. Kaffeekonsum scheint das Risiko für eine NAFLD/MASLD zu senken. Da die leberbezogene Morbidität und Mortalität bei einer unkomplizierten Leberverfettung nicht erhöht ist, besteht das Therapieziel in der Verhinderung einer Progression zu MASH, MASH-Fibrose und/oder HCC. • Patienten mit kompensierter Zirrhose soll zur Alkoholkarenz geraten werden. • Weiterhin sollten sich die Patienten ausgewogen und vitaminreich ernähren. • Zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos sollen die folgenden Maßnahmen ergriffen werden: – Einstellung des Rauchens

– Reduktion des Übergewichts – Gesteigerte körperliche Aktivität – Kochsalzrestriktion – Gesteigerter Konsum von Obst, Gemüse und Milchprodukten mit niedrigem Fettanteil. Zurzeit gibt es keine für die Indikation MASLD zugelassenen Medikamente. Phase-3-Studien mit Obeticholsäure, GLP1Analoga, SGLT2-Inhibitoren und neuen Substanzen (z. B. Resmetirom, einem THR-Agonisten) wurden bereits publiziert. Entsprechende Substanzen adressieren Apoptose, Fibrose, Glukosemetabolismus, Inflammation und Lipidmetabolismus. Versagen bei schwerer Adipositas (Grad III) gewichtsreduzierende Diäten und eine Veränderung des Lebensstils, soll eine bariatrische Operation empfohlen werden. Bei manifestem Typ-2-Diabetes kann bis zum Stadium Child A Metformin als orales Antidiabetikum der ersten Wahl auch bei erhöhten Transaminasen eingesetzt werden. GLP-1-Agonisten haben nach aktueller Evidenz vorteilhafte Wirkungen auf eine NAFLD/MASLD gezeigt (Verminderung der Entzündungsaktivität bei NASH/MASH, Reduktion der Fibrose; Newsome et al. 2021). Auch Medikamente zur Gewichtsreduktion (z. B. Orlistat, Semaglutid, Liraglutid) können bei adipösen MASLDPatienten eingesetzt werden. Stoffwechselneutrale Antihypertensiva sollten im Falle einer behandlungsbedürftigen Hypertonie bevorzugt eingesetzt werden – in erster Linie Hemmstoffe des Renin-AngiotensinAldosteron Systems.

Bei dekompensierter Leberzirrhose sollen vasodilatierende Medikamente nicht eingesetzt werden. Patienten mit MASLD, die durch diätetische oder bariatrischchirurgische Maßnahmen Gewicht verlieren, sollten zur Verhinderung einer Cholelithiasis und ihrer Komplikationen begleitend Ursodesoxycholsäure einnehmen. Eine indizierte Statintherapie kann zulassungskonform bei Transaminasenerhöhungen bis zum 3-Fachen des oberen Normwerts fortgesetzt werden.

50.4. Monitoring der MASLD Ein Selbstmonitoring von Gewicht, körperlicher Aktivität und Ernährung soll allen Patienten mit MASLD empfohlen werden. MASH-Patienten sollten wie Patienten mit chronischer Hepatitis (z.  B. Hepatitis B oder AIH) überwacht werden. Das metabolische Syndrom und steatotische Lebererkrankungen sind mit einer erhöhten Inzidenz hepatischer und extrahepatischer Malignome assoziiert. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt können keine Empfehlungen für ein besonderes Screening auf extrahepatische Neoplasien bei MASLD-Patienten ausgesprochen werden. In Bezug auf die Leber sollte der Impfstatus gemäß STIKO-Richtlinien abgefragt werden, insbesondere gegen Hepatitis A und B sowie Influenza und SARS-CoV-2. Auch brauchen die Patienten eine regelmäßige Überwachung mit dem Ziel einer HCC-Früherkennung, wie in ➤ Kap. 50.2.2 aufgeführt. MASH-Patienten sollten auch nach einer Lebertransplantation regelmäßigen Untersuchungen bezüglich des kardiovaskulären und metabolischen Risikoprofils unterzogen werden. Eine

Normalisierung des Körpergewichts und die Optimierung eines bestehenden Diabetes sollten angestrebt werden. Cave ! MASLD-Patienten haben häufig Komorbiditäten (v. a. kardiovaskuläre). Bei der Auswahl hier notwendiger Medikamente sollte auf deren Hepatoxizität geachtet werden. ! Wichtig ist bei Vorliegen einer MASH-Zirrhose die rechtzeitige Indikationsstellung zur Lebertransplantation in Absprache mit einem Zentrum unter Berücksichtigung etablierter Prognosescores.

Wichtig für die Praxis • Bei jeder Fettleber sollte die Ätiologie geklärt und wenn möglich behandelt werden. • Patienten mit MASLD sollten über die pathophysiologischen Grundlagen und Risikofaktoren ihrer Fettleber informiert werden. • Vermeidung und Verbesserung einer peripheren Insulinresistenz (Gewichstabnahme und Bewegung) sind die Pfeiler der Behandlung und Beratung bei MASLD. • Patienten mit fortgeschrittener Fibrose sollten zur aggressiven Änderung des Lebensstils und zur Korrektur der

MetS-Komponenten an Hepatologen überwiesen werden. • Derzeit gibt es keine zugelassenen Medikamente (Stand November 2023) zur Behandlung von NAFLD/MASLD und MASH. Die Hauptstütze der Therapie ist die Änderung der Ernährung und des Lebensstils. • Bei MASLD-Zirrhose sollte die Indikation zur Lebertransplantation überprüft werden. • Jede MASLD-Zirrhose sollte hinsichtlich der Entwicklung von Ösophagusvarizen und eines HCC überwacht werden (Ultraschallkontrolle und AFP alle 6 Mon.).

Leitlinien S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) „Fettlebererkrankungen“ AWMF-Nr.: 021-025. https://register.awmf.org/assets/guidelines/021025l_S2k_-NAFLD-Nicht-alkoholischeFettlebererkrankungen_2022-10.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023). EASL Clinical Practice Guidelines Nafld. https://easl.eu/wpcontent/uploads/2018/10/NAFLD-English-report.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023). AASLD. http://aasldv2019stg.aasld.org/sites/default/files/20

19-06/NAFLD%20Guidance%202018.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023). European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO): EASLEASD-EASO Clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia 59 (2016) 1121–1140.

Literatur Byrne CD, Targher G: NAFLD: a multisystem disease. J Hepatol 62(1 Suppl) (2015) 47–64. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.012. Cusi K, Sanyal AJ, Zhang S et al.: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) prevalence and its metabolic associations in patients with type 1 diabetes and type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 19(11) (2017) 1630–1634. Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ: Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. (7) (2018) 908–922. Harrison SA, Bashir M, Moussa SE et al.: Effects of Resmetirom on Noninvasive Endpoints in a 36-Week Phase 2 Active Treatment Extension Study in Patients With NASH. Hepatol Commun 5(4) (2021) 573–588. Newsome P, Bucholtz K, Cusi K et al.: A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 384(12) (2021) 1113–1124.

Pan CS, Stanley TL: Effect of Weight Loss Medications on Hepatic Steatosis and Steatohepatitis: A Systematic Review. Front Endocrinol (Lausanne) 21(11) (2020) 70. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V et al.: NAFLD Nomenclature consensus group. A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023 Jun 20:S0168-8278(23)00418-X. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.003 Roeb E, Canbay A, Bantel H et al.: Collaborators: Aktualisierte S2k-Leitlinie nicht-alkoholische Fettlebererkrankung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) – April 2022 – AWMFRegisternummer: 021–025. Z Gastroenterol 60(9) (2022) 1346–1421. https://register.awmf.org/assets/guidelines/021025l_S2k_-NAFLD-Nicht-alkoholischeFettlebererkrankungen_2022-10.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023). Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R et al.: REGENERATE Study Investigators: Obeticholic acid for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 394(10215) (2019) 2184–2196.

Kapitel 51: Toxische Lebererkrankungen Christoph Jüngst und Gerd A. Kullak-Ublick

51.1 Vorbemerkungen  51.2 Medikamentöse Leberschädigung – Drug Induced Liver Injury (DILI)  51.2.1 Intrinsische medikamentöse Leberschäden  51.2.2 Idiosynkratische medikamentöse Leberschäden  51.2.3 Immunvermittelte Leberschäden durch Checkpoint-Inhibitoren  51.3 Leberschäden durch pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel  51.4 Leberschäden durch psychoaktive Substanzen  51.4.1 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (Ecstasy)  51.4.2 Kokain  51.5 Leberschäden durch Pilzintoxikation  51.6 Alkoholische Lebererkrankungen  51.6.1 Alkoholische Hepatitis  51.6.2 Alkoholische Fettleber und Leberzirrhose 

Kernaussagen

• Leberschäden durch Medikamente werden in direkte (intrinsische) und indirekte (idiosynkratische) Schäden eingeteilt. • Direkte Schäden sind dosisabhängig und haben eine kurze Latenzzeit (< 1 Wo.), der typische Vertreter ist Paracetamol. • Bei Paracetamol-Intoxikation sollte möglichst rasch N-Acetylcystein (NAC) nach Prescott-Schema i. v. verabreicht werden. In schweren Fällen, die zu einem akuten Leberversagen führen, muss die Lebertransplantation evaluiert werden. • Die meisten Medikamente vermitteln eine idiosynkratische Schädigung, diese ist nicht dosisabhängig und die Latenzzeit kann Wochen bis mehrere Monate (manchmal sogar noch länger) betragen. • Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist das Absetzen der Medikation, meist kommt es im Verlauf zu einer Restitutio ad integrum. • In speziellen Fällen kann eine spezifische Therapie sinnvoll sein, wie bei immunallergischen Reaktionen oder einem Autoimmunhepatitis-Bild (Steroide), Valproat (L-Carnitin), Leflumonid (Cholestyramin) und bei Intoxikationen (Aktivkohle). • Bei idiosynkratischen Schäden wird ein hepatitisches, gemischtes und cholestatisches Muster unterschieden. Steigt das Bilirubin über das 2-Fache der oberen Norm bei einem hepatitischen Muster ist die Prognose schlechter mit einer Mortalität von mind. 10 % (Hy’s Law). • Auch idiosynkratische Medikamentenschäden können zum akuten Leberversagen führen, die Applikation von NAC kann erwogen werden. Bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation sind prognostische Scores hilfreich (z. B. King’s College Kriterien). • Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren können zu Leberschäden führen, je nach Ausmaß wird ein Stufenschema empfohlen, welches Dosisreduktion, Therapiepause, Steroide und weitere Immunsuppressiva beinhaltet. In schweren Fällen sollte eine interdisziplinäre Diskussion erfolgen. • Eine genaue Anamnese ist entscheidend, um Leberschäden durch Kräuter und Nahrungsergänzungsmittel zu erfassen. Das umgehende Absetzen steht im Vordergrund, meist kommt es zu einer baldigen Erholung, Verläufe bis hin zum akuten Leberversagen in seltenen Fällen sind beschrieben. • Bei fortgesetztem starkem Alkoholkonsum kann eine alkoholische Hepatitis (AH) auftreten, welche klinisch durch einen Ikterus und eine schlechte Prognose

gekennzeichnet ist. Therapeutisch können bei schwerer AH (Maddrey-Score > 32) Steroide gegeben werden, wenn keine aktive Infektion vorliegt. Das Ansprechen sollte nach einer Woche mittels Lille-Score ermittelt werden. • Bei alkoholischer Zirrhose steht eine strikte Alkoholkarenz im Vordergrund, zudem supportive Maßnahmen, eine ausgewogene Ernährung und Therapie der Komplikationen der Zirrhose. Die Indikation zur Lebertransplantation sollte geprüft werden.

51.1. Vorbemerkungen Die wichtigsten toxischen Leberschäden treten durch den übermäßigen Konsum von Alkohol und durch Medikamente (Drug Induced Liver Injury, DILI) auf. In den letzten Jahren hat sich zudem gezeigt, dass auch pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel (Herbal and Dietary Supplements, HDS) zu Leberschäden führen können. In diesem Kapitel werden zudem die seltenen, aber therapeutisch relevanten, Pilzintoxikationen und Schädigungen durch psychoaktive Substanzen angesprochen.

51.2. Medikamentöse Leberschädigung – Drug Induced Liver Injury (DILI) Medikamentöse Leberschäden wurden lange als selten angesehen und für die meisten Medikamente mit einer Häufigkeit von 1 : 10.000 bis 1 : 100.000 angegeben. Die Häufigkeit wird unterschätzt, da viele Fälle nicht diagnostiziert oder gemeldet werden. In Populationsstudien aus Frankreich und Island hat sich eine Inzidenz von 14 bzw. 19 auf 100.000 Einwohner/J. gezeigt. Meist kommt es nur zu einer milden Schädigung mit dem laborchemischen Nachweis erhöhter Leberwerte und einer Restitutio ad integrum nach dem Absetzen der Medikation. In seltenen Fällen können medikamentöse Leberschäden aber auch zu einem akuten Leberversagen führen (Andrade et al. 2019; Hassan et al. 2019). Als Faustregel gilt In der westlichen Welt sind Medikamente bei > 50 % der Patienten die Ursache des akuten Leberversagens.

Häufig sind die Patienten asymptomatisch; unspezifische Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Nausea, Erbrechen und abdominelle Schmerzen können auftreten. In schweren Fällen kommt es zu einem Ikterus und bei akutem Leberversagen zur hepatischen Enzephalopathie bis hin zu Koma und Multiorganversagen. Bei immunallergischen Reaktionen können zusätzlich Fieber, Exanthem und eine Lymphadenopathie vorliegen. Merke Die medikamentösen Leberschäden werden nach 2 unterschiedlichen Schädigungsmechanismen in direkte (intrinsische) und indirekte (idiosynkratische) Schäden eingeteilt.

51.2.1. Intrinsische medikamentöse Leberschäden Merke Die direkte oder intrinsische Toxizität ist dosisabhängig und vorhersehbar. Die Latenzzeit, d. h. der Zeitraum zwischen Beginn der Einnahme der Medikation bis zum Auftreten der Leberschädigung ist typischerweise kurz (< 1 Wo.). Der Prototyp einer intrinsischen Schädigung ist Paracetamol (Acetaminophen). Die Metabolisierung von Paracetamol erfolgt überwiegend durch Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat, ein kleiner Teil wird über Cytochrom P450 (CYP2E1) zu einem reaktiven Metaboliten, dem N-Acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI), verstoffwechselt, welcher die Toxizität vermittelt. NAPQI wird über Glutathion, welches als Sulfhydryl (SH)-Gruppen-Donor fungiert, inaktiviert. Bei einer Paracetamol-Dosis im toxischen Bereich fällt vermehrt NAPQI an, welches über Glutathion entgiftet werden muss. Nach Aufbrauch der Gluthation-Speicher der Leberzelle oder vorbestehendem Glutathion-Mangel kommt es zu vermehrt oxidativem Stress, welcher zusammen mit NAPQI zur Hepatotoxizität mit Zellnekrosen führt. Der klinische Verlauf beginnt meist mit einer symptomarmen Initialphase mit gastrointestinalen Symptomen, zu einem Anstieg von Transaminasen und Bilirubin kommt es nach etwa 20 h und bei schweren Fällen nach 3–4 d zu einem akuten Leberversagen. Typisch sind sehr hohe Transaminasen (bis > 10.000 U/l). Bei sehr

hohen Dosen (> 500 mg/kg KG) können sich die Patienten bereits innerhalb von 12 h mit Koma und schwerer Azidose präsentieren. Bei einer einmaligen Einnahme, i. d. R. durch einen Suizidversuch, sind die meisten Fälle einer schweren Hepatotoxizität ab einer Dosis von etwa 150 mg/kg KG beschrieben. Bei einer mehrfachen Einnahme, meist im Rahmen einer überdosierten Schmerztherapie, können bereits ab Dosen von 4–10 g/d über mehrere Tage schwere Leberschäden auftreten, selten auch für eine repetitive Dosis von 2–4 g/d. Der Schwellenwert für eine Hepatotoxizität kann niedriger sein, wenn mehr reaktive Metabolite anfallen, wie bei chronischem Alkoholabusus, Medikamenteninteraktionen (z. B. Isoniazid, Rifampicin), Fasten, und Systemerkrankungen oder wenn ein Glutathion-Mangel wie bei schwerer Malnutrition und Anorexie vorliegt (Lee et al. 2017). Zur Diagnostik sollten Transaminasen, Lebersyntheseparameter (INR, Bilirubin, Albumin, Faktor V), Kreatinin, E’lyte, Laktat, eine arterielle BGA und der Paracetamol-Spiegel bestimmt werden. Cave Den Paracetamol-Spiegel frühestens 4 h nach Einnahme bestimmen, da er sonst aufgrund einer noch nicht abgeschlossenen Resorption nicht aussagekräftig ist.

Therapie der Paracetamol-Intoxikation Initial ist die Behandlung auf einer Überwachungs- oder Intensivstation zu empfehlen. Dekontamination durch Aktivkohle 1–2 g/kg KG bei Vorstellung des Patienten innerhalb von 4 h nach Einnahme der Überdosis. Wiederholte Gabe bei hohen Paracetamol-Dosen möglich, wenn keine Kontraindikation wie eine Bewusstseinseintrübung ohne gesicherte Atemwege und somit Aspirationsgefahr oder rezidivierendes Erbrechen besteht. Merke Entscheidend für die Prognose bei schwerer Intoxikation ist die möglichst rasche Gabe (< 8–10 h nach Einnahme) von NAcetylcystein (NAC), welches durch die Bereitstellung von SHGruppen als Antidot wirkt.

Die Gabe von NAC sollte umgehend, am besten mittels des i. v. Prescott-Schemas, eingeleitet werden. Nach Erhalt des Paracetamol-Spiegels kann mithilfe des RumackNormogramms eine Risikoabschätzung erfolgen und entschieden werden, ob die Therapie fortgeführt werden muss. Cave Das Nomogramm nach Rumack ist nur anwendbar bei einer einmaligen, akuten Einnahme von Paracetamol und bei Patienten ohne Risikofaktoren (z. B. vorbestehende Lebererkrankung, chronischer Alkoholismus, Induktion des Lebermetabolismus, Malnutrition). Der genaue Einnahmezeitpunkt muss für die korrekte Interpretation bekannt sein.

Vorgehen bei einmaliger Einnahme von Paracetamol: • Paracetamol-Einnahme vor < 24 h: Beginn mit NAC i. v., Bestimmung des Paracetamol-Spiegels (frühestens 4 h nach Einnahme). Wenn Spiegel unter der Treatment Line des Rumack-Nomogramms liegt (genauer Einnahmezeitpunkt wichtig) und Transaminasen < 2 × obere Norm, kann die NAC-Therapie beendet werden. • Paracetamol-Einnahme vor 24–36 h: Beginn mit NAC i. v., wenn Paracetamol-Spiegel < 10 mg/l (= 66 μmol/l), Transaminasen < 2 × obere Norm und keine klinischen Zeichen der Hepatotoxizität, kann NAC beendet werden. • Paracetamol-Einnahme > 36 h: Bei Transaminasen < 2 × obere Norm ist kein NAC indiziert. Vorgehen bei mehrfacher Einnahme von Paracetamol: Die Gabe von NAC sollte umgehend am besten mittels des i. v. Prescott-Schemas eingeleitet werden (Faber et al. 2020). Merke Bei mehrfacher Einnahme von Paracetamol sollte kein Paracetamol-Spiegel bestimmt werden, da er nicht aussagekräftig ist.

NAC i. v. (Prescott-Schema): Gesamtdosis 300 mg/kg, Gesamtdauer 21 h: 1. Infusion: Bolus 150 mg/kg (in Glukose 5 % oder NaCl 0,9 %) über 15–60 Min. 2. Infusion: 50 mg/kg (in Glukose 5 % oder NaCl 0,9 %) über 4 h (= 12,5 mg/kg/h) 3. Infusion: 100 mg/kg (in Glukose 5 % oder NaCl 0,9 %) über 16 h (= 6,25 mg/kg/h) Im Anschluss stopp, wenn Transaminasen < 2-fach des oberen Normwerts, sonst Fortführen der letzten Dosis (6,25 mg/kg/h), bis Transaminasen deutlich rückläufig sind und keine hepatische Enzephalopathie mehr besteht. Zusätzlich sollte vor Beendigung der NAC-Gabe der Paracetamol-Spiegel < 10 mg/l (= 66 μmol/l) sein. NAC p. o. (Rumack): Gesamtdosis 1330 mg/kg; Gesamtdauer 72 h: initial Bolus 140 mg/kg; danach 70 mg/kg alle 4 h, 17 × wiederholt. Bei Erbrechen innerhalb von 1 h nach Einnahme sollte die Dosis wiederholt werden. Bei oraler NAC-Gabe darf nicht zeitgleich Aktivkohle verabreicht werden. In der Regel wird in Europa NAC i. v. verabreicht, p. o. NAC kann häufiger zu Übelkeit und Erbrechen führen. Cave Als unerwünschte Wirkung kann eine anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion (meist nach 15–60 Min.) auf NAC auftreten. Bei leichter Ausprägung reichen ein vorübergehendes Stoppen der Infusion und die Gabe von Antihistaminika aus, bei stärkerer Reaktion können aber auch inhalative Brochodilatoren, Adrenalin und Kortikosteroide erforderlich werden. Fortführen der NAC-Gabe, wenn unter Antihistaminika kontrollierte Situation.

Lebertransplantation: Patienten mit akutem Leberversagen sollten an einem Transplantationszentrum behandelt werden. Zur Abschätzung der Indikation einer Lebertransplantation werden spezielle Kriterien herangezogen (➤ Tab. 51.1).

Tab. 51.1

King’s College Kriterien zur Lebertransplantation bei akutem Leberversagen

Paracetamol-Intoxikation

Andere Ursachen

pH < 7,3 o. arterielles Laktat > 3 mmol/l nach ausreichender Volumensubstitution

INR > 6,5

Oder alle folgenden Kriterien erfüllt:

Oder 3 der 5 folgenden Kriterien erfüllt:

• INR > 6,5 • Kreatinin > 300 μmol/l (3,4 mg/dl) • Hepatische Enzephalopathie Grad III/IV

• Alter < 10 o. > 40 J. • Unklare Hepatitis o. medikamentöser Leberschaden • Auftreten des Ikterus > 7 d vor hepatischer Enzephalopathie • Bilirubin > 300 μmol/l (17 mg/dl) • INR > 3,5

Als Faustregel gilt Wenn bei Paracetamol-induziertem Leberversagen früh genug eine Therapie mit NAC und eine intensivmedizinische Versorgung eingeleitet werden, kann eine Lebertransplantation meist vermieden werden.

51.2.2. Idiosynkratische medikamentöse Leberschäden Die Pathophysiologie idiosynkratischer Medikamentenschäden ist komplex. Faktoren des individuellen Medikamentenmetabolismus wie Verstoffwechselung im Cytochromsystem und Medikamententransport, welche zur Bildung bzw. Akkumulation von toxischen Metaboliten führen können, sind beteiligt. Zudem spielt die Immunantwort auf diese Metaboliten eine wichtige Rolle, welche eine proinflammatorische Signalkaskade auslösen können und hierdurch eine zelluläre Schädigung befördern. Merke Die idiosynkratische Leberschädigung ist nicht dosisabhängig und nicht vorhersehbar. Sie kann in

immunallergische Schäden mit typischen klinischen Symptomen der systemischen Hypersensitivität wie Fieber, Exanthem und Lymphadenopathie und nicht immunallergische Schäden unterteilt werden. Die Latenzzeit beträgt meist Tage bis zu 3 Mon., ein späteres Auftreten bis Jahre nach Einnahmebeginn ist allerdings möglich. Das individuelle Risiko für eine idiosynkratische Medikamentenreaktion ist schwer einzuschätzen, da eine Vielzahl von Faktoren wie spezifische Eigenschaften des Medikaments (z. B. mitochondriale Toxität, hepatische Metabolisierung), Patienten-/Umweltfaktoren (z. B. Alter, Geschlecht, Alkoholkonsum) und genetische Faktoren eine Rolle spielen (Andrade et al. 2019; Hassan et al. 2019). Es werden 3 Schädigungsmuster unterschieden (➤ Tab. 51.2; Aithal et al. 2011). Tab. 51.2

Schädigungsmuster idiosynkratischer medikamentöser Leberschäden

Hepatozellulär

Cholestatisch

Gemischt

ALT > 5 × obere Norm u. R > 5

AP > 2 × obere Norm u. R < 2

ALT > 5 × obere Norm u. AP > 2 obere Norm u. 2 < R > 5

Definition von R: (ALT/obere Norm ALT) : (AP/obere Norm AP) Den Medikamenten können jeweils Hauptschädigungsmuster (Signaturen) zugeordnet werden, allerdings ist zu beachten, dass einige Medikamente auch unterschiedliche Muster hervorrufen können. Idiosynkratische Leberschäden können durch eine Vielzahl von Medikamenten ausgelöst werden, in einem amerikanischen DILI-Register waren die häufigsten Substanzen (➤ Tab. 51.3): Amoxicillin/Clavulansäure, Isoniazid, Nitrofurantoin, Cotrimoxazol, Minocyclin, Cefazolin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Diclofenac, Phenytoin, Methyldopa, Azathioprin (absteigende Reihenfolge; Hoofnagle et al. 2019). Auch in einer europäischen Multicenterstudie waren meistens Antibiotika ursächlich für DILI; die häufigsten Einzelpräparate waren: Amoxicillin/Clavulansäure, Flucloxacillin, Atorvastatin, Nivolumab/Ipilimumab, Infliximab und Nitrofurantoin (absteigende Reihenfolge; Björnsson et al. 2022).

Tab. 51.3

Häufige und gut charakterisierte Medikamente, die DILI auslösen können Schädigungsmuster

Latenzzeit 1

Amoxicillin/Clavulansäure

Cholestatisch, hepatozellulär möglich

Kurz/moderat

Isoniazid

Hepatozellulär, wie akute Virushepatitis

Moderat/lang

Cotrimoxazol

Cholestatisch, hepatozellulär möglich, evtl. immunallergische Symptome

Kurz/moderat

Fluorchinolone

Hepatozellulär/cholestatisch/gemischt

Kurz

Macrolide

Hepatozellulär, cholestatisch möglich

Kurz

Nitrofurantoin

Akut: hepatozellulär Chronisch: hepatozellulär wie autoimmune Hepatitis

Kurz (selten) Moderat/lang

Minocyclin

Hepatozellulär wie autoimmune Hepatitis

Moderat/lang

Phenytoin

Hepatozellulär/cholestatisch/gemischt, häufig immunallergische Symptome

Kurz/moderat

Carbamazepin

Hepatozellulär/cholestatisch/gemischt, häufig immunallergische Symptome

Moderat

Lamotrigin

Hepatozellulär, häufig immunallergische Symptome

Moderat

Valproat

Hepatozellulär; Hyperammonämie möglich, manchmal Azidose, ähnlich Reye-Syndrom

Moderat/lang

Medikament Antibiotika

Antiepileptika

Nichtsteroidale Antirheumatika Hepatozellulär Immunmodulatoren

Moderat/lang

Medikament

Schädigungsmuster

Latenzzeit 1

Interferon-β

Hepatozellulär

Moderat/lang

Interferon-α

Hepatozellulär, wie autoimmune Hepatitis

Moderat

Anti-TNFα-Blocker

Hepatozellulär, wie autoimmune Hepatitis möglich

Moderat/lang

Azathioprin

Cholestatisch/hepatozellulär; Präsentation mit portaler Hypertension möglich bei sinusoidalem Obstruktionssyndrom o. nodulär regenerative Hyperplasie

Moderat/lang

Immun-Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab (CTLA-4Inhibitor), Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab (PD-1Inhibitoren), Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab (PDL-1Inhibitoren)

Initial gemischt, meist Entwicklung zu hepatozellulär

Moderat (< 12 Wo.)

Methotrexat

Fettleber, Fibrose

Lang

Allopurinol

Hepatozellulär/gemischt, häufig immunallergische Symptome, Granulome in der Leberbiopsie

Kurz/moderat

Amiodaron

Hepatozellulär/cholestatisch/gemischt, Steatose o. Steatohepatitis in Biopsie

Moderat/lang

Androgene Steroide

Cholestase; Peliosis hepatis, nodulär regenerative Hyperplasie o. hepatozelluläres Karzinom möglich

Moderat/lang

Diverse

Medikament

Schädigungsmuster

Latenzzeit 1

Inhalative Anästhetika

Hepatozellulär, evtl. immunallergische Symptome

Kurz

Sulfasalazin

Hepatozellulär/cholestatisch, häufig immunallergische Symptome

Kurz/moderat

Protonenpumpenblocker

Hepatozellulär, sehr selten

Kurz

Statine

Hepatozellulär/cholestatisch/gemischt wie autoimmune Hepatitis möglich

Moderat

1kurz:

3–30 d; moderat: 30–90 d; lang: > 90 d (mod. n. Chalasani et al., ACG Guideline 2021) Merke Eine umfassende Zusammenstellung von potenziell hepatotoxischen Medikamenten mit Informationen zu Diagnose, Pathophysiologie, Häufigkeit, Verlauf und Therapieoptionen kann online auf der Seite LiverTox eingesehen werden (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/). Bei der medikamentösen Leberschädigung handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose, spezifische diagnostische Marker existieren nicht. Zur Diagnosestellung bei erhöhten Leberwerten wird eine Stufendiagnostik empfohlen: • Anamnese mit ausführlicher Medikamentenanamnese inklusive pflanzlicher Produkte und Nahrungsergänzungsmittel, mit Erfassen des Beginns der Therapie und der Einnahmedauer. • Klinische Untersuchung. • Festlegung des Schädigungsmusters durch Berechnung des R-Faktors. • Je nach Schädigungsmuster Abklärung anderer Ursachen einer Leberwerterhöhung mittels Serologie (z. B. Virus-, Autoimmunhepatitis), Sonographie der Leber/Gallenwege und Evaluation einer Leberbiopsie. • Analyse des kausalen Zusammenhangs der Medikation mit der toxischen Leberschädigung. Hierzu können Kausalitäts-Scores wie die RUCAM-Methode (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) herangezogen werden:

www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548272 Kullak-Ublick et al. 2017. Zudem Einholen von Informationen über Datenbanken wie LiverTox. Merke Die wichtigste Therapiemaßnahme ist die Identifikation und das rasche Absetzen der als DILI-Auslöser angeschuldigten Medikation. Therapiealternativen müssen bei dringlicher Indikation geprüft werden.

Als Faustregel gilt In den meisten Fällen kommt es nach Absetzen der Medikation zu einer spontanen Erholung und Normalisierung der Leberwerte im Verlauf.

Die Normalisierung der Leberwerte nach Absetzen der Medikation ist ein wichtiges Kriterium im Rahmen der kausalen Diagnosestellung einer medikamentösen Leberschädigung. In wenigen Fällen können erhöhte Leberwerte auch nach Absetzen der Medikation persistieren oder sogar ansteigen. Insbesondere bei Vorliegen einer Bilirubin-Erhöhung und klinischem Ikterus sollte eine kurzfristige Laborkontrolle erfolgen und ggf. eine Hospitalisierung des Patienten eingeleitet werden. Bei zusätzlich eingeschränkter Gerinnungssynthese oder klinischen Zeichen einer hepatischen Enzephalopathie, muss notfallmäßig eine Hospitalisation erfolgen. Als Faustregel gilt Steigt das Bilirubin über das 2-Fache des oberen Normwerts bei einer hepatozellulären medikamentösen Leberschädigung (➤ Tab. 51.2), dann beträgt das Risiko für das Fortschreiten der Leberschädigung bis zum akuten Leberversagen 10 %. Diese Regel wurde von dem amerikanischen Hepatologen Hyman Zimmerman etabliert und wird als Hy’s Law bezeichnet.

Ein Modell zur Prognoseabschätzung, welches Albumin, MELD-Score und CharlsonKomorbiditätsindex integriert, wurde kürzlich vorgestellt, und kann mittels WebseitenKalkulator einfach verwendet werden: http://gihep.com/calculators/hepatology/dili-cam/ (Chalasani et al. 2021).

Verschiedene serologische Biomarker zur Abschätzung des DILI-Verlaufs werden derzeit in Studien evaluiert (Church et al. 2019). In speziellen Fällen kann zusätzlich zum Absetzen des Medikaments eine spezifische Therapie sinnvoll und notwendig sein. Medikamente wie Minocyclin, Nitrofurantoin, Diclofenac, Statine oder Anti-TNFαBlocker können eine immunallergische medikamentöse Leberschädigung auslösen, die klinisch, serologisch und histologisch schwer von einer Autoimmunhepatitis zu unterscheiden ist. In diesen Fällen sollte eine Steroidtherapie eingeleitet werden, ggf. in Kombination mit einem weiteren Immunsuppressivum, i. d.  R. ist dies Azathioprin. Zur Dosierung der Remissionseinleitung und für das „Tapering“ (➤ Kap. 49). Nach Erreichen der Remission (normale Transaminasen und IgG) kann die Immunsuppression abgesetzt werden, eine weitere Nachkontrolle ist obligat. Sollte es sich doch um eine Autoimmmunhepatitis gehandelt haben, ist das Auftreten eines Rezidivs wahrscheinlich, im Falle eines medikamentösen Schadens wird die Remission erhalten bleiben. Bei einer akuten Hepatotoxizität durch Valproat kann die rasche Verabreichung von L-Carnitin das Überleben verbessern. Als Wirkmechanismus wird der Effekt von LCarnitin auf die mitochondrialen Acetyl-CoA-Spiegel und hierdurch Steigerung der Fettsäurenaufnahme und β-Oxidation in den Mitochondrien diskutiert. Dosierung: LCarnitin 100 mg/kg KG i. v. über 30 Min. (Gesamtdosis max. 6 g), im Anschluss 15 mg/kg KG alle 4 h bis zur klinischen Besserung. Ein medikamentöser Leberschaden durch Leflunomid ist meist rasch reversibel, in seltenen Fällen kann es zu einer progressiven Leberschädigung kommen. In diesen Fällen kann aufgrund der enterohepatischen Zirkulation von Leflunomid und der langen Halbwertszeit eine Therapie mit Cholestyramin erfolgen. Dosierung: Cholestyramin 4 g alle 6 h für 14 d. Bei schwerem sinusoidalem Obstruktionssyndrom nach hämatologischer Stammzelltransplantation konnte der Einsatz von Defibrotid das Überleben verlängern. In dieser Studie wurde Defibrotid i. v. mit 25 mg/kg KG/d verabreicht, aufgeteilt auf 4 Dosen, welche alle 6 h über jeweils 2 h für mind. 21 d infundiert wurden (Richardson et al. 2016). Bei Vorliegen eines akuten Leberversagens (ALV) mit einer hepatischen Enzephalopathie Grad 1 oder 2 kann auch bei einer idiosynkratischen Hepatotoxizität eine i. v. N-Acetylcystein (Fluimucil®)-Gabe erfolgen (Lee et al. 2009), wir empfehlen das Prescott-Schema (➤ Kap. 51.2.1). Bei Kindern mit ALV aufgrund einer

idiosynkratischen Hepatotoxizität sollte kein NAC verabreicht werden (Fontana et al. 2022). Bei Auftreten eines ALV helfen Scores die Prognose einzuschätzen und die Indikation für eine Lebertransplantation zu stellen. Häufig werden die King’sCollege-Kriterien verwendet, neben dem Score für ein Paracetamol-induziertes ALV existieren diese Kriterien auch für andere Ursachen (➤ Tab. 51.1). Auch die ClichyKriterien können angewandt werden: • Hepatische Enzephalopathie Grad III/IV und • Faktor V < 20 % bei Patientenalter < 30 J. oder • Faktor V < 30 % bei Patientenalter > 30 J. Als Faustregel gilt Das akute Leberversagen aufgrund einer idiosynkratischen Medikamentoxizität hat eine schlechte Prognose. Ein Leberzentrum sollte immer kontaktiert werden.

51.2.3. Immunvermittelte Leberschäden durch CheckpointInhibitoren In den letzten Jahren hat die Immuntherapie mittels Checkpoint-Inhibitoren (CTLA4-, PD-1- und PD-L1-Antikörper) breiten Einzug in die Behandlung maligner Erkrankungen gefunden und neue Optionen eröffnet (➤ Tab. 51.4). Diese Therapie geht allerdings auch mit einer Reihe von unerwünschten Wirkungen einher, u. a. kann sie – je nach Therapieform – bei 1–16 % der Fälle zu einer immunvermittelten Leberschädigung führen (Immune-mediated Liver Injury Caused by Immune Checkpoint Inhibitors, ILICI). Diese durch die Interaktion des Medikaments mit dem Immunsystem vermittelte Leberschädigung wird auch als indirektes DILI bezeichnet und tritt i. d. R. unabhängig von der Dosis auf (Fontana et al. 2022). Bei CTLA-4-Antikörpern, insbesondere in Kombination mit weiteren Checkpoint-Inhibitoren oder bei einer Hochdosistherapie, besteht das größte Risiko für ILICI (Peeraphatdit et al. 2020; Regev et al. 2020).

Tab. 51.4

Behandlung von Leberschäden durch Checkpoint-Inhibitoren

Schweregrad Diagnostik Grad 1: • ALT ≤ 3 × obere Norm • AST ≤ 3 × obere Norm • Bilirubin ≤ 1,5 × obere Norm • AP ≤ 2,5 × obere Norm

Bestimmung des Schädigungsmusters (➤ Tab. 51.2) Serologische Diagnostik: Testung bezüglich anderer Lebererkrankungen (z. B. Virushepatitis); Anamnese für Alkohol, weitere Medikamente, pflanzliche Produkte u. Nahrungsergänzungsmittel; Lebersonographie

Therapie Fortführen der Checkpoint-InhibitorTherapie Symptomatische Therapie Kontrolle der Leberwerte in 1 Wo.

Schweregrad Diagnostik Grad 2: • ALT 3–5 × obere Norm • AST 3–5 × obere Norm • Bilirubin 1,5–3 × obere Norm • AP 2,5–5 × obere Norm

Wie Grad 1 Kontrolle der Leberwerte u. INR, Albumin 2 ×/Wo.

Therapie Pausieren der Checkpoint-InhibitorTherapie (wenn gleichzeitig ALT ≥ 3 × oberer Normwert und Bilirubin ≥ 2 ×, sollte die Therapie abgesetzt werden) Symptomatische Therapie Bei Persistenz der abnormen Leberwerte über 2 Wo. weiter Therapiepause und Beginn Immunsuppression mit Steroiden (s. Grad 3) Bei Verbesserung kann unter Steroidreduktion die CheckpointInhibitor-Therapie wieder begonnen werden

Schweregrad Diagnostik Grad 3: • ALT 5–20 × obere Norm • AST 5–20 × obere Norm • Bilirubin 3–10 × obere Norm • AP 5–20 × obere Norm

Grad 4: • ALT > 20 × obere Norm • AST > 20 × obere Norm • Bilirubin > 10 × obere Norm • AP > 20 × obere Norm

Wie Grad 1 Ggf. Leberbiopsie zum Ausschluss Metastasierung u. Evaluation des Musters u. Schweregrads des Leberschadens Kontrolle der Leberwerte u. INR, Albumin täglich

Wie Grad 3

Therapie Absetzen der CheckpointInhibitor-Therapie ggf. dauerhaft Hospitalisation bei Leberinsuffizienz (Bili > 2,5 mg/dl u./o. INR > 1,5) Prednisolon 1–2 mg/kg KG je nach Schweregrad Wenn nach 2–3 d kein Ansprechen zusätzlich Mycophenolat-Mofetil 1 g (1–0–1) Wenn steroidrefraktär: Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin, Tacrolimus, Tocilizumab o. AntiThymozyten-Globulin Wie Grad 3, jedoch i. v. (Methyl-)Prednisolon 2 mg/kg/d

Merke Je nach Schweregrad des Leberschadens wird ein Stufenschema empfohlen, welches Dosisreduktion, Therapiepause, eine Behandlung mit Steroiden und ggf. weiteren Immunsuppressiva beinhaltet. In schweren Fällen sollte die Therapieentscheidung in einem multidisziplinären Team erfolgen. Unter der Gabe von Checkpoint-Inhibitoren kann es zu einer Reihe weiterer immunologisch vermittelter Nebenwirkungen wie Hauterscheinungen (u. a. StevensJohnson-Syndrom), Pneumonitis, Kolitis, Arthralgien, Endokrinopathien (u. a. Hypo-/Hyperthyreose, Hypophysitis) und seltener kardialer, renaler und neurologischer Toxizitäten kommen. Diese Nebenwirkungen können schwer ausgeprägt sein und auch in Kombination mit ILICI auftreten, sodass dies ggf. in das Gesamttherapiekonzept miteinbezogen werden muss.

51.3. Leberschäden durch pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel Pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel (Herbal and Dietary Supplements, HDS) konnten zunehmend als Auslöser von Leberschäden identifiziert werden. Die Einnahme solcher Produkte ist weit verbreitet und schwankt je nach untersuchter Population, in Deutschland lag dieser in einer publizierten Arbeit bei etwa 17 % der Bevölkerung. Der Anteil von HDS liegt nach einem US-amerikanischen DILIRegister bei 16 % der medikamentös-toxischen Leberschäden, wobei dieser zuletzt steigend war. In China, Korea und Singapur betrifft die Einnahme von HDS 27–62 % aller DILI-Fälle. Die Ausprägung der Schädigung variiert, wie bei den synthetischen Medikamenten, von einer milden Erhöhung der Leberwerte, Zeichen einer chronischen Hepatitis mit Fibrosierung bis zur Entwicklung eines akuten Leberversagens. Bisher werden > 100 Substanzen mit toxischen Leberschäden in Verbindung gebracht. Die häufigsten Auslöser sind anabole Steroide, Grüntee-Extrakte und Nahrungsergänzungsmittel mit mehreren Inhaltsstoffen, welche z. B. zur Gewichtsabnahme verwendet werden. Insbesondere bei Letzteren und bei Kräutermischungen ist eine genaue Festlegung der toxischen Substanz oftmals schwierig. Für manche Substanzen besteht ein typisches Schädigungsmuster. Bei anabolen Steroiden, welche im Rahmen des Bodybuildings angeboten werden, ist dies häufig ein prolongierter Ikterus, welcher im Verlauf meist selbstlimitierend ist.

Pyrrolizidinalkaloide, ein typischer Bestandteil der traditionellen chinesischen Medizin, können Auslöser eines sinusoidalen Obstruktionssyndroms sein. Die meisten Substanzen führen allerdings zu dem Bild einer unspezifischen akuten Hepatitis (➤ Tab. 51.5; Navarro et al. 2017; Zheng et al. 2020). Tab. 51.5 Pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel, die zu Leberschäden führen können (Auswahl) Substanz Grüntee-Extrakte Anabole Steroide Pyrrolizidinalkaloide Flavocoxibe

Schädigungsmechanismus

Latenzzeit 1

Hepatozellulär Cholestatisch Sinusoidales Obstruktionssyndrom Hepatozellulär/cholestatisch/gemischt

Kurz/moderat Moderat/lang Moderat/lang Kurz/moderat

1kurz:

3–30 d; moderat: 30–90 d; lang: > 90 d (mod. n. Chalasani et al., ACG Guideline 2014) Eine sehr gute Übersicht zu potenziell hepatotoxischen Substanzen kann online auf der Seite LiverTox abgerufen werden (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/). Nicht selten werden diese i. d. R. frei verkäuflichen Produkte ohne Kenntnis des behandelnden Arztes eingenommen. Merke Zur Diagnosestellung ist daher eine gute Anamnese mit gezielter, ggf. wiederholter Frage nach der Einnahme dieser Substanzen entscheidend. Wie bei medikamentösen Leberschäden müssen zudem andere Ursachen zunächst ausgeschlossen werden. Das Therapieprinzip gleicht dem der medikamentösen Leberschäden, im Zentrum steht das umgehende Absetzen des Produkts. In der Regel kommt es im Verlauf zu einer Normalisierung der Leberwerte, bei eingeschränkter Lebersynthese oder persistierendem Ikterus ist eine Hospitalisation zu evaluieren. In den seltenen Fällen, die zu einem akuten Leberversagen führen, muss die Indikation zur Lebertransplantation geprüft werden.

51.4. Leberschäden durch psychoaktive Substanzen 51.4.1. 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (Ecstasy) Das zur Substanzgruppe der Amphetamine zählende Ecstasy beinhaltet überwiegend 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (MDMA). Zu den schweren Nebenwirkungen des Konsums zählen u. a. Hyperthermie, Rhabdomyolyse und eine disseminierte intravasale Gerinnungsstörung. Diese Komplikationen, aber auch die Hepatotoxizität können potenziell letale Folgen haben. Die toxische Leberschädigung ist dosisunabhängig und umfasst ein breites Spektrum von einer leichten transienten Transaminasenerhöhung bis zum akuten Leberversagen bei Erstmanifestation. Die Latenzzeit variiert von wenigen Stunden bis Tage und Wochen nach der Einnahme. Hyperthermieinduzierte akute Leberschäden und idiosynkratische Mechanismen werden als Auslöser diskutiert (Pateria et al. 2013). Da der Verbrauch des hepatischen Glutathions im Rahmen der Toxizität eine Rolle spielt, kommt therapeutisch die rasche Gabe von NAC i. v. zum Einsatz (z. B. nach Prescott-Schema ➤ Kap. 51.2.1). Ein ALV durch MDMA verläuft häufig hyperakut mit Entwicklung eines Multiorganversagens, sodass die Behandlung in einem Transplantationszentrum erfolgen sollte, die Indikation zur Transplantation wird allerdings kontrovers diskutiert.

51.4.2. Kokain Kokain-Gebrauch kann zu leicht erhöhten Transaminasen und alkalischer Phosphatase führen, welche im Verlauf nach Beendigung des Konsums meist spontan rückläufig sind. Pathophysiologisch werden u. a. toxische Effekte, die zu vermehrtem oxidativem Stress führen, diskutiert (Pateria et al. 2013; Hall et al. 2006). Die Behandlung der Kokain-Intoxikation ist supportiv und symptomatisch, in seltenen Fällen wurde ein akutes Leberversagen beobachtet, in Einzelfällen wurde von einer Lebertransplantation berichtet.

51.5. Leberschäden durch Pilzintoxikation Schwere akute Leberschäden können durch den akzidentiellen Verzehr von Knollenblätterpilzen (Amanita phalloides) und anderen Amatoxin-haltigen Pilzen (Lepiota-, Galerina- und Amanita-Arten) auftreten. Das Haupttoxin α-Amanitin führt über die Blockade der DNA-abhängigen RNA-Polymerase II zu einer Hemmung der mRNA- und Proteinsynthese in Leber-, intestinalen und Nierenzellen. Eine Dosis von 0,1 mg/kg KG kann bereits in einem Pilz enthalten und für einen Erwachsenen letal sein.

Klinisch besteht ein 3-phasiger Verlauf: • Latenzphase: symptomlos, Dauer meist bis 6–15 h, selten bis 24 h nach Pilzverzehr. • Gastrointestinale Phase: 6–15(–24) h nach Pilzverzehr tritt Erbrechen mit schwerer ggf. auch blutiger Diarrhö mit konsekutiver Dehydratation und Elektrolytstörungen auf. • Hepatorenale Phase: 24–48 h nach Pilzverzehr zunächst scheinbare Besserung der Symptomatik, gleichzeitig massiver Anstieg der Transaminasen und Entwicklung eines akuten Leberversagen mit hepatischer Enzephalopathie und eines Nierenversagens (Mas 2005; Ye et al. 2018). Als Faustregel gilt Bei einer kurzen Latenzzeit (< 4 h) zwischen Pilzverzehr und Auftreten von gastrointestinalen Symptomen eher gutartige Ursache i. S. einer Gastroenteritis. Eine lange Latenzzeit (> 4–6 h) spricht für eine schwere, potenziell letale Pilzvergiftung. ! Cave: Ausnahmen sind möglich und die Regel gilt nicht für Pilzmischgerichte.

Diagnosestellung durch Nachweis von Amatoxin im Urin (frühestens 6 h nach Pilzverzehr, aussagekräftig bis etwa 60 h). Zur Therapie der Amatoxin-Intoxikation bestehen keine einheitlichen Empfehlungen, die Datenlage ist eingeschränkt. Merke Die Therapie muss so früh wie möglich nach der Intoxikation begonnen werden, auch wenn die Diagnose einer Pilzvergiftung noch nicht endgültig gesichert ist. Bei negativem Amatoxin-Nachweis und normalen Transaminasen kann die Therapie beendet werden. • Dekontamination durch Aktivkohle initial 1 g/kg KG, im Anschluss wiederholte Gabe (12,5 g/h) zur sekundären Dekontamination und Elimination des Amatoxins aus dem enterohepatischen Kreislauf.

• Gabe des Antidots Silibinin: Tagesdosis Silibinin (Legalon SIL®) 20 mg/kg KG i. v. verteilt auf 4 Infusionen mit 5 mg/kg KG (Glukose 5 % oder NaCl 0,9 %), jeweils über 2 h. Nach einem Intervall von 4 h wird die Infusion wiederholt. • Fortführen der i. v. Silibinin-Gabe bis die Intoxikationserscheinungen abgeklungen sind und die Amatoxin-Bestimmung im Urin negativ ist. • N-Acetylcystein (Fluimucil®) i. v. analog Prescott-Schema (➤ Kap. 51.2.1) kann bei symptomatischen Patienten zusätzlich gegeben werden. • Rehydrierung und Korrektur möglicher Elektrolytstörungen. • Bei Nierenversagen Hämodialyse. • Zur extrakorporalen Toxinelimination wurden Plasmapherese, Hämodialyse, das Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) und die fraktionierte Plasmaseparation und Absorption eingesetzt, die Datenlage erlaubt für diese Methoden keine generelle Empfehlung • Penicillin G i. v. (300.000–1.000.000 U/kg KG/d) ist nach Fallberichten als Antidot weniger effektiv als Silibinin und sollte daher nicht eingesetzt werden (Schenk-Jäger et al. 2019). • Eine Prognoseabschätzung zum Überleben ohne Transplantation kann über die etablierten Kriterien bezüglich des akuten Leberversagens erfolgen (➤ Tab. 51.1 und ➤ Tab. 51.4), die Aussagekraft bei Amatoxin-Intoxikation hat allerdings Limitationen. Merke • Die frühzeitige Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum ist bei V. a. KnollenblätterpilzVergiftung notwendig. • Alle, auch asymptomatische Personen, die beim Verspeisen der Pilze beteiligt waren müssen hospitalisiert und getestet werden. Bereits vor Erhalt des Amatoxin-Ergebnisses muss eine Therapie eingeleitet werden.

51.6. Alkoholische Lebererkrankungen Ein chronischer Alkoholabusus ist in Europa die häufigste Ursache einer Lebererkrankung. Dieser führt zunächst zur alkoholischen Fettleber, die durch

Entwicklung einer progredienten Leberfibrose in einer alkoholischen Leberzirrhose münden kann. Im Krankheitsverlauf kann bei ausgeprägtem Alkoholabusus eine alkoholische Hepatitis (AH) auftreten, welche eine hohe Mortalität aufweist. Eine alkoholische Lebererkrankung ist ab dem regelmäßigen Alkoholkonsum (meist über Jahre) von 20 g/d bei Frauen und 30 g/d bei Männern und klinischen oder biologischen Zeichen, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, zu vermuten.

51.6.1. Alkoholische Hepatitis Die alkoholische Hepatitis (AH) ist ein eigenständiges klinisches Syndrom bei Patienten mit fortgesetztem Alkoholabusus, der eine Steatohepatitis mit Ballonierung der Hepatozyten und ein neutrophiles Entzündungsinfiltrat zugrunde liegt. Die AH ist durch einen neu aufgetretenen Ikterus, oft begleitet von Fieber und mögliche weitere Zeichen der hepatischen Dekompensation wie Aszites oder hepatische Enzephalopathie, charakterisiert und weist eine hohe Sterblichkeitsrate auf. Neben dem erhöhten Bilirubin finden sich typischerweise mittelgradig erhöhte Transaminasen (selten > 300 U/l) mit einer AST/ALT Ratio > 1,5–2 und in schweren Fällen eine erhöhte INR, ein vermindertes Albumin und eine Thrombozytopenie. Ein definierter Grenzwert existiert nicht, i. d. R. tritt eine AH erst nach einem langjährigen, schweren Alkoholabusus (> 80 g/d) auf. Die alkoholische Hepatitis kann klinisch als ein akut auf chronisches Leberversagen (ACLF) imponieren (➤ Kap. 60). Merke Für eine Therapieentscheidung muss zunächst der Schweregrad der AH ermittelt werden, hierzu stehen verschiedene Scores zur Verfügung (➤ Tab. 51.6).

Tab. 51.6

Scores zur Prognoseabschätzung einer alkoholischen Hepatitis

Score

Schlechte Prognose

Maddrey-Score (MDF)

≥ 32

MELD

> 20

Lille-Score

> 0,45

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS)

≥9

MDF = Maddrey’s Discriminant Function; MELD = Model for End-stage Liver Disease; GAHS = Glasgow Alcoholic Hepatitis Score http://lillemodel.com/score.asp http://alchepscores.com/livercalculator.html Merke Eine strikte Alkoholkarenz ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie, zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen. Initial sollte eine Evaluation des Ernährungsstatus erfolgen. • Ziel Kalorienzufuhr: 35–40 kcal/kg KG • Ziel Eiweißzufuhr: 1,2–1,5 g/kg KG • Supplementation Vitamin-B-Komplex • Wenn möglich enterale Ernährung, ggf. über Magensonde Merke Die schwere AH hat eine schlechte Prognose, die medikamentösen Therapieoptionen sind limitiert, durch eine Steroidtherapie kann v. a. das Kurzzeitüberleben bei einigen Patienten positiv beeinflusst werden. Der Einsatz von Steroiden bei schwerer AH wird kontrovers diskutiert, eine große Multicenterstudie zeigte eine grenzwertige Reduktion der Mortalität unter Steroiden nach 28 d, das Langzeitüberleben wird nicht beeinflusst (Thursz et al. 2015; Mathurin et al. 2011). Da ein erhöhtes Risiko für eine Sepsis unter Steroiden besteht,

sollte diese Therapie nur bei Ansprechen über den kompletten Zeitraum verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer AH (MDF ≥ 32, GAHS ≥ 9) sollte eine Therapie mit Prednison (40 mg/d) oder Methylprednison (32 mg/d) in Betracht gezogen werden. Zu d 7 sollte das Ansprechen auf die Steroidtherapie, welches sich durch einen Abfall des Bilirubin-Wertes zeigt, mittels Lille-Score ermittelt werden (Louvet et al. 2007). Bei einem relevanten Abfall des Bilirubin-Wertes entsprechend einem Lille-Score < 0,45 wird von einem Ansprechen auf die Therapie ausgegangen und die weitere Steroidgabe bis d 28 empfohlen. Bei Patienten, die zu d 7 nicht auf die Therapie ansprechen (insbesondere Null-Responder mit Lille-Score ≥ 0,56), sollte das Steroid sofort abgesetzt werden. Bei Patienten mit einer milderen AH besteht keine Indikation zur medikamentösen Therapie. Cave Vor Steroidtherapie sollte eine Fokussuche nach Infekten erfolgen. Eine Therapie kann eingeleitet werden, wenn keine aktive Infektion vorliegt.

Als Monotherapie hat N-Acetylcystein (NAC) keinen Effekt gezeigt, in Kombination mit Prednison ergab sich in der Kurzzeitprognose ein Überlebensvorteil, sodass NAC zusätzlich zu Steroiden bei schwerer AH gegeben werden kann. Therapieregime: d 1 NAC 150, 50 und 100 mg/kg KG (in 250, 500 und 1000 ml Glukose 5 %) über 30 Min., 4 und 16 h; d 2–5 100 mg/kg KG/d (in 1000 ml Glukose 5 %). Die Gabe von Pentoxiphyllin wird nicht mehr empfohlen, die Injektion des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist weiter unter Evaluation. Eine deutsche multizentrische kontrollierte Studie fand keinen Effekt. Therapie von Komplikationen wie hepatische Enzephalopathie, Aszites und hepatorenales Syndrom ➤ Kap. 57.7.2. Merke Durch eine frühe Lebertransplantation kann die sehr schlechte Prognose der schweren AH deutlich gebessert werden (Mathurin et al. 2011), sodass diese bei selektionierten Patienten, die nicht auf eine Steroidtherapie ansprechen, in Betracht gezogen werden sollte.

Die in Deutschland durch die Richtlinien zur Organtransplantation festgelegte absolute Alkoholkarenz über 6 Mon. vor einer Transplantation ist bei diesen Patienten meist nicht gegeben, sodass derzeit nur in seltenen, begründeten Ausnahmefällen nach Begutachtung durch externe Sachverständige eine Lebertransplantation bei Patienten mit schwerer AH erfolgen kann. Die Kontaktaufnahme mit einem Lebertransplantationszentrum zur Falldiskussion sollte in schweren Fällen einer AH erfolgen.

51.6.2. Alkoholische Fettleber und Leberzirrhose Eine Alkoholkarenz kann bei Patienten mit alkoholischer Fettleber bereits innerhalb von Wochen und Monaten zu einer Rückbildung der Steatose führen, bei Persistenz bestehen meist noch andere Ursachen einer Fettleber wie Adipositas oder Diabetes mellitus. Basis der Therapie einer alkoholischen Leberzirrhose ist die komplette und dauerhafte Alkoholkarenz, da hierdurch eine Verbesserung der Leberfunktion und eine Lebensverlängerung erreicht werden kann. Zudem sollten Co-Faktoren wie Adipositas, Insulinresistenz, Mangelernährung, Rauchen, Eisenüberladung und eine Virushepatitis identifiziert und behandelt werden. Supportive unspezifische Maßnahmen und die Behandlung von Komplikationen der alkoholischen Zirrhose werden in ➤ Kap. 57 dargelegt. Wichtig für die Praxis • Bei der Abklärung von erhöhten Leberwerten ist die Anamnese für Medikamente, aber auch Kräuter und Nahrungsergänzungsmittel besonders wichtig. • Eine Schädigung durch Paracetamol ist dosisabhängig und kann bei Vorliegen von Co-Faktoren wie Alkoholismus oder Malnutrition bereits unter einem Schwellenwert von 10 g/d auftreten. Bei Intoxikation ist eine rasche Hospitalisation zur Applikation von NAC i. v. und Einleitung weiterer Maßnahmen wichtig. • Die meisten Medikamente vermitteln eine idiosynkratische Schädigung, welche nicht dosisabhängig ist und auch noch nach Monaten bzw. selten nach Jahren ab Beginn der Einnahme auftreten kann. • Die wichtigste Maßnahme ist das Absetzen, meist kommt es zu einer Normalisierung der Leberwerte im Verlauf von Tagen oder Wochen.

• Wenn ein Ikterus auftritt und/oder die Gerinnungssynthese eingeschränkt ist, sollte eine umgehende fachärztliche Abklärung und ggf. eine Hospitalisation in einem Leberzentrum erfolgen. • Bei fortgesetztem Alkoholmissbrauch kann sich aus einer alkoholischen Fettleber eine Leberzirrhose entwickeln. Hier steht therapeutisch eine dauerhafte Alkoholkarenz im Vordergrund. Um diese einzuhalten, sind interdisziplinäre unterstützende Maßnahmen wichtig. In einem fortgeschrittenen Stadium (Child B/C) sollte eine Lebertransplantation evaluiert werden. • Ein neu aufgetretener Ikterus weist bei langjährigem Alkoholabusus auf eine alkoholische Hepatitis hin. Diese hat eine schlechte Prognose und sollte stationär behandelt werden.

Leitlinien Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL et al.: ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol 109(7) (2014) 950–966. Chalasani NP, Haripriya M, Russo MW et al.: ACG Clinical Guideline: diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol 116(5) (2021) 878–898. Crabb DW, Im GY, Szabo G, Mellinger JL, Lucey MR: Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 71(1) (2020) 306–333. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6) (2019) 1222–1261. European Association for the Study of the Liver, Clinical practice guidelines p, Wendon J, Panel M, Cordoba J et al.: EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol. 66(5) (2017) 1047– 1081. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease. J Hepatol 69(1) (2018) 154–81. Fontana RJ, Liou I, Reuben A et al.: AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology (2022). doi:

10.1002/hep.32689. Online ahead of print. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al.: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Onco. 33(12) (2022) 1217–1238.

Literatur Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ et al.: Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin Pharmacol Ther 89(6) (2011) 806–815. Andrade RJ, Chalasani N, Bjornsson ES et al.: Drug-induced liver injury. Nat Rev Dis Primers 5(1) (2019) 58. Björnsson ES, Stephens C, Atallah E et al.: A new framework for advancing in druginduced liver injury research. The Prospective European DILI Registry. Liver Int 43(1) (2023) 115–126. doi: 10.1111/liv.15378. Church RJ, Kullak-Ublick GA, Aubrecht J et al.: Candidate biomarkers for the diagnosis and prognosis of drug-induced liver injury: An international collaborative effort. Hepatology 69(2) (2019) 760–773. Drug-induced liver injury (DILI): Current status and future directions for drug development and the post-market setting. A consensus by a CIOMS Working Group. Geneva, Switzerland: Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) (2020). Faber K, Reichert C, Rauber-Lüthy Ch: Akute Paracetamolvergiftung. toxinfo suisse 08 (2020). https://toxinfo.ch/customer/files/32/MBParacetamol_202202_d.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023). Hall AP, Henry JA: Acute toxic effects of ’Ecstasy’ (MDMA) and related compounds: overview of pathophysiology and clinical management. Br J Anaesth 96(6) (2006) 678–685. Hassan A, Fontana RJ: The diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury. Liver Int 39(1) (2019) 31–41. Hoofnagle JH, Bjornsson ES: Drug-Induced Liver Injury – Types and Phenotypes. N Engl J Med 381(3) (2019) 264–273. Kullak-Ublick GA, Andrade RJ, Merz M et al.: Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment. Gut 66(6) (2017) 1154–1164.

Lee WM: Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn’t it time for APAP to go away? J Hepatol 67(6) (2017) 1324–1331. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L et al.: Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology. 137(3) (2009) 856–864, 64 e1. Louvet A, Naveau S, Abdelnour M et al.: The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 45(6) (2007) 1348–1354. Mas A: Mushrooms, amatoxins and the liver. J Hepatol 42(2) (2005) 166–169. Mathurin P, Moreno C, Samuel D et al.: Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 365(19) (2011) 1790–1800. Mathurin P, O’Grady J, Carithers RL et al.: Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 60(2) (2011) 255–260. Navarro VJ, Khan I, Bjornsson E et al.: Liver injury from herbal and dietary supplements. Hepatology 65(1) (2017) 363–373. Pateria P, de Boer B, MacQuillan G: Liver abnormalities in drug and substance abusers. Best Pract Res Clin Gastroenterol 27(4) (2013) 577–596. Peeraphatdit TB, Wang J, Odenwald MA et al.: Hepatotoxicity From Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Management Recommendation. Hepatology. 72(1) (2020) 315–329. Regev A, Avigan MI, Kiazand A et al.: Best practices for detection, assessment and management of suspected immune-mediated liver injury caused by immune checkpoint inhibitors during drug development. J Autoimmun 114 (2020) 102514. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102514. Richardson P, Riches ML, Kernan NA et al.: Phase 3 trial of defibrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure. Blood 127(13) (2016) 1656–1665. Schenk-Jäger K, Rauber-Lüthy C, Reichert C, Kupferschmidt H: Vergiftungen mit Knollenblätterpilzen (Amanita phalloides) und anderen Amatoxin-haltigen Pilzen (Lepiota-, Galerina- und Amanita-Arten). toxinfo suisse 03 (2019) www.toxinfo.ch/customer/files/32/MB-Amanita-D-2020.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023).

Thursz MR, Richardson P, Allison M et al.: Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 372(17) (2015) 1619–1628. Ye Y, Liu Z: Management of Amanita phalloides poisoning: A literature review and update. J Crit Care 46 (2018) 17–22. Zheng E, Sandhu N, Navarro V: Drug-induced Liver Injury Secondary to Herbal and Dietary Supplements. Clin Liver Dis 24(1) (2020) 141–155.

Kapitel 52: Akutes Leberversagen Jonel Trebicka, Florian Rennebaum und Ali Canbay

52.1 Vorbemerkungen  52.2 Definition und Verlauf  52.3 Ätiologien  52.3.1 Medikamentös-toxische Ursachen (➤ )  52.3.2 Autoimmune Hepatitis (➤ )  52.3.3 Hepatotrope Viren (➤ ; ➤ )  52.3.4 Vaskuläre Lebererkrankungen (➤ )  52.3.5 Speichererkrankungen der Leber (➤ )  52.3.6 Schwangerschaft (➤ )  52.4 Diagnostik 

52.4.1 Grundlagen  52.4.2 Ergänzende diagnostische Schritte  52.4.3 Prognoseabschätzung  52.5 Supportive und spezifische Therapie des akuten Leberversagens 

Kernaussagen • Eine neu aufgetretene Koagulopathie und HE bei einem zuvor lebergesunden Patienten definieren das akute Leberversagen (Acute Liver Failure, ALF). • Nach Diagnosestellung des ALF ist ein rascher diagnostischer Algorithmus notwendig, um die Ätiologie des Leberversagens zu identifizieren. • In einigen Fällen lässt sich das ALF in der Frühphase kausal behandeln. Je frühzeitiger die Ätiologie des ALF identifiziert werden kann, desto besser ist die Prognose des Patienten. • Eine zeitnahe Kontaktaufnahme bei Vorliegen eines ALF mit einem Transplantationszentrum ist entscheidend. • Die Behandlung von Patienten mit ALF verlangt eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hepatologen, Intensivmedizinern und Transplantationschirurgen.

• Multiorganversagen, Infektionen und Blutungskomplikationen sind gefürchtete Komplikationen des ALF und können den Weg zur Transplantation erschweren.

52.1. Vorbemerkungen Das akute Leberversagen (Acute Liver Failure, ALF) ist eine seltene Erkrankung der Leber, die mit einer hohen Letalität einhergeht. Das ALF betrifft Patienten ohne eine zugrunde liegende Leberzirrhose und unterscheidet sich in der weiteren Therapie von einem akut auf chronischen Leberversagen (Acute on Chronic Liver Failure, ACLF), bei dem Patienten bereits eine Leberzirrhose aufweisen (Canbay et al. 2011). Die Häufigkeit des akuten Leberversagens variiert in Deutschland zwischen 200 und 500 Fälle/J. Die Genese des akuten Leberversagens ist in westlichen Ländern und Deutschland häufig medikamentös-toxisch bedingt (Hadem et al. 2012). Selten ist die Ursache des Leberversagens kryptogen. In anderen Ländern der Welt überwiegen virale Infektionen der Leber (EASL 2017; Ichai, Samuel 2008). In einigen Fällen stehen einzelne Therapieoptionen in Abhängigkeit von der Genese zur Verfügung. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle ist der Verlauf des akuten Leberversagens jedoch fulminant und nur durch eine orthotope Lebertransplantation zu behandeln. Eine zeitnahe Vorstellung des Patienten in einem Transplantationszentrum ist entscheidend für die Prognose.

52.2. Definition und Verlauf • Das akute Leberversagen ist definiert durch eine neu aufgetretene Koagulopathie (INR > 1,5) sowie eine hepatische Enzephalopathie (HE) bei einem Patienten ohne zugrunde liegende chronische Leberschädigung (Polson, Lee 2005). Ausgenommen sind Patienten, die im Rahmen eines Budd-Chiari-Syndroms, eines Morbus Wilson oder einer autoimmunen Hepatitis eine akute Dekompensation erleiden. Patienten mit obigen Diagnosen weisen häufig einen chronischen Leberschaden auf und fallen im Rahmen einer akuten Dekompensation in die Kategorie des akuten Leberversagens (Richtlinie TPG 2021). • Der zeitliche Verlauf des akuten Leberversagens umfasst eine große Zeitspanne, die in ➤ Tab. 52.1 dargestellt ist. Prinzipiell kann das akute Leberversagen in ein hyperakutes, akutes und subakutes Stadium unterteilt werden. Hinsichtlich des zeitlichen Verlaufs kann sich ein akutes Lebersagen neben der hochakuten Form langsam über einen Zeitraum von bis zu 26 Wo. Entwickeln (O’Grady et al. 1993).

Tab. 52.1

Klassifikation des akuten Leberversagens (O’Grady et

al. 1993) Hyperakut

Akut

Subakut

Zeit Ikterus zu HE

0–1 Wo.

1–4 Wo.

4–12 Wo.

Schwere der Koagulopathie

+++

++

+

Schwere des Ikterus

+

++

+++

Schwere der intrakraniellen Hypertension

++

++

±

Überleben ohne LTx

Gut

Moderat

Schlecht

Typische Ursache

Paracetamol, HAV, HEV

HBV

Nonparacetamol DILI

DILI = Drug-induced Liver Injury, HE = hepatische Enzephalopathie, HAV = Hepatitis-A-Virus, HBV = Hepatitis-BVirus, HEV = Hepatitis-E-Virus Merke Das akute Leberversagen ist definiert durch eine neu aufgetretene Koagulopathie (INR > 1,5) sowie eine hepatische Enzephalopathie (HE) bei einem Patienten ohne zugrunde liegende chronische Leberschädigung.

Wichtig ist die rechtzeitige Verlegung in ein Zentrum und die Indikationsstellung zur Lebertransplantation unter Berücksichtigung etablierter Prognosescores.

52.3. Ätiologien • Um den Verlauf und die Prognose des akuten Leberversagens einschätzen zu können, ist eine ausführliche Ursachenabklärung entscheidend. Während in den Entwicklungsländern gehäuft virale Hepatitiden (Patterson et al. 2020) ätiologisch führend sind, variieren die Ursachen in den Industrienationen. Hepatotoxische Noxen wie das Gift des Knollenblätterpilzes, das gehäuft in den Herbstmonaten zu einer erhöhten Inzidenz von ALF führt, aber auch diverse hepatotoxische Medikamente sind als Ursachen des akuten Leberversagens aufzuführen (SchenkJaeger et al. 2012). • Das akute Leberversagen führt zur neurohumoral vermittelten Vasokonstriktion, welche zur Reduktion der Perfusion anderer Organe, insbesondere der Niere, führt (Ditisheim, Sibai 2017; Sibai et al. 1993). • Falls eine Therapie der Ätiologie der Leberschädigung (z. B. Antidot bei Vergiftung, Immunsuppresion bei AIH) nicht möglich ist, machen die hohe Mortalität sowie die rasche Dynamik die rasche Identifikation des ALF essenziell. Auch die Möglichkeit einer Transplantation sollte frühestmöglich evaluiert werden, bevor der Zustand des Patienten diese

nicht mehr zulässt. Es empfiehlt sich die Kontaktaufnahme zu einem Zentrum mit entsprechender Expertise (Lockwood 2004).

52.3.1. Medikamentös-toxische Ursachen (➤ Kap. 51) Das medikamentös-bedingte Leberversagen wird im klinischen Alltag als Drug-induced Liver Injury (DILI) zusammengefasst. Zu unterscheiden sind Medikamente, die im Rahmen einer Überdosierung zu einer fulminanten Schädigung der Leber führen können. Bekanntester Vertreter ist in diesem Zusammenhang Paracetamol (Harrison et al. 1990). Daneben kann eine langjährige Einnahme von Medikamenten sowie genetische Prädispositionen dosisunabhängig zu einem akuten Leberversagen führen, was als idiosynkratisches DILI bezeichnet wird (McAtee 2022). Mittlerweile sind über 1000 Substanzen bekannt, die potenziell ein akutes Leberversagen auslösen können. Bekannte Vertreter sind unter anderem Antikonvulsiva (Valproat, Phenytoin, Carbamazepin), nichtsteroidale Antiphlogistika (Diclofenac, Ibuprofen), Antibiotika (Amoxicillin/Clavulansäure, Rifampicin, Isoniazid, Fluorchinolone) und seltener Statine (Björnsson 2015). Cave • Auch eine langjährige Einnahme von Medikamenten sowie genetische Prädispositionen können dosisunabhängig über ein idiosynkratisches DILI zu einem akuten Leberversagen führen.

• Mittlerweile sind über 1000 Substanzen bekannt, die potenziell ein akutes Leberversagen auslösen können.

52.3.2. Autoimmune Hepatitis (➤ Kap. 49) Bei der autoimmunen Hepatitis sind häufig junge Frauen betroffen. Führend sind erhöhte Transaminasen sowie erhöhte antinukleäre Antikörper (ANA) sowie leberspezifische Antikörper (SLA = Soluble Liver Antigen, SMA = Smooth Muscle Antibody, Antikörper gegen glatte Muskulatur), die jedoch nicht immer positiv ausfallen müssen. Eine fulminant verlaufende autoimmune Hepatitis tritt in < 1 % der Fälle mit autoimmuner Hepatitis auf.

52.3.3. Hepatotrope Viren (➤ Kap. 45; ➤ Kap. 47) Wie eingangs erwähnt, sind hepatotrope Viren in den Entwicklungsländern die führende Ursache für ein akutes Leberversagen. Hierzu zählen die Hepatitis A, B und E, wobei die Hepatitis E (v. a. Reisende aus Risikoländern, selten autochton in Deutschland) eine zunehmende Inzidenz aufweist. Durch die allgemeine Impfung der STIKO ist die Inzidenz der Hepatitis B deutlich rückläufig. In seltenen Fällen kann eine Reaktivierung nach durchgemachter Hepatitis B im Rahmen einer Immunsuppression eine fulminante Hepatitis mit Leberversagen auslösen, sodass bei Patienten mit durchgemachter Hepatitis B eine Prophylaxe mit einem Virostatikum empfohlen wird (Reddy et al. 2015). Fulminante Verläufe durch Herpesviren (Ebstein-Barr Virus [EBV], Zytomegalievirus [CMV], Varizella-Zoster-Virus [VZV] und Herpes-

simplex-Virus [HSV]) sind Raritäten und können bei Patienten unter Immunsuppression auftreten.

52.3.4. Vaskuläre Lebererkrankungen (➤ Kap. 73) Seltene, jedoch potenziell reversible Ursachen für ein akutes Leberversagen sind ein akuter Verschluss der V. portae sowie das Budd-Chiari-Syndrom. Letzteres ist ein thrombotischer Verschluss einer oder aller abfließenden Lebervenen. Als therapeutische Maßnahme besteht die notfällige Implantation eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS). Prothrombogene Konditionen wie das Faktor-V-Leiden, Mutationen, Thrombophilien oder myeloproliferative Erkrankungen mit Nachweis einer JAK2-Mutation sind in bis zu 75 % der Fälle als Ursache zu benennen (Darwish Murad et al. 2009).

52.3.5. Speichererkrankungen der Leber (➤ Kap. 62) Hereditäre Speichererkrankungen wie der Morbus Wilson können in seltenen Fällen ein akutes Leberversagen verursachen. Es handelt sich dabei um eine seltene Erkrankung, die mit einer pathologischen Anreicherung von Kupfer in der Leber und ZNS einhergeht. Pathognomonisch für die Erkrankung ist der Kayser-Fleischer-Ring, der ophthalmologisch über die Spaltlampenuntersuchung nachgewiesen werden. Wegweisend für die Diagnose sind zudem eine erhöhte Kupferausscheidung im Urin sowie ein erniedrigtes Coeruloplasmin im Serum. Trotz Vorliegen einer chronischen Leberschädigung fallen Patienten mit einer akuten Dekompensation unter ein akutes Leberversagen und können anders als Patienten mit

einem ACLF im Rahmen einer Listung zur Lebertransplantation einen hoch dringlichen Status (High Urgency) erhalten.

52.3.6. Schwangerschaft (➤ Kap. 79) Während der Schwangerschaft kann es im letzten Trimenon zu einem HELLP-Syndrom (Hemolysis, Elevated Liver Enzyms, Low Platelets) oder einer akuten Schwangerschaftsfettleber (AFLP, Acute Fatty Liver of Pregnancy) kommen, die beide in ein akutes Leberversagen münden können. Das HELLP-Syndrom ist eine gefürchtete Komplikation der Präeklampsie bzw. Eklampsie, welches mit Infarkten der Leber, subkapsulärer Hämtombildung bis hin zur Leberruptur einhergehen kann (Ditisheim, Sibai 2017). In beiden Fällen ist eine zeitnahe Entbindung die einzige kurative Therapie und sollte aufgrund hoher Mortalitätraten von bis zu 50 % für Mutter und Fötus angestrebt werden (Sibai et al. 1993).

52.4. Diagnostik 52.4.1. Grundlagen Anhand eines strukturierten Vorgehens und verschiedener Diagnostiken kann ein akutes Leberversagen sicher identifiziert werden (➤ Abb. 52.1). Absolut entscheidend zur sicheren Diagnosestellung ist eine ausführliche und dezidierte Anamneseerhebung. Diese sollte folgende Punkte umfassen: • Medikamentenanamnese (Dauermedikation, aber auch neu eingenommene Medikamente) • Reiseanamnese (tropische Auslandsaufenthalte etc.)

• Mögliche Toxinexpositionen (Pilze, Kräuter, Drogenmissbrauch, spezielle Nahrungsgewohnheiten) • Zeitliches Auftreten eines Ikterus, Dauer des Ikterus

Abb. 52.1  Diagnostischer Algorithmus bei V. a. ein akutes Leberversagen und Prognosescores (Richtlinie TPG 2021; O’Grady et al 1989) [H387-001, L231] ALF = Acute Liver Failure, CT = Computertomographie, HE = hepatische Enzephalopathie, HELLP = Hemolysis, Elevated Liver Enzyms, lLow Platelets, p.o = per os, INR = International Normalized Ratio, TIPS = transjugulärer, intrahepatischer portosystemischer Shunt, i.v. = intravenös Die klinische Untersuchung des Patienten insbesondere die Detektion einer HE ist entscheidend für die Diagnosestellung des

akuten Leberversagens. Der Schweregrad der HE wird nach den West-Haven-Kriterien in vier Stadien eingeteilt (➤ Kap. 57; Vilstrup et al. 2014). Im Stadium I der HE ist häufig eine diskrete kognitive Verlangsamung bei Patienten auffallend. Diese verläuft häufig subklinisch und kann durch verschiedene klinische Tests erhärtet werden. Hierzu zählen u. a. der Zahlenverbindungstest und der Linien-nachfahr-Test, der bei Patienten bereits im frühen Stadium pathologisch verlängert ist. Eine tägliche klinische ReEvaluation der Patienten ist von entscheidender Bedeutung. Im Stadium II der HE können neurologische Symptome wie ein Flapping Tremor vorliegen. Im Endstadium der HE entwickeln Patienten ein lebensbedrohliches Hirnödem mit Gefahr der zerebralen Einklemmung. Neben der klinischen Einschätzung der HE kann eine ergänzende laborchemische Bestimmung des Ammoniaks hilfreich sein. Ein normwertiger Ammoniakwert hat einen hohen negativen prädiktiven Wert und schließt eine HE weitgehend aus. Aufgrund möglicher Fehlerquellen (fehlender Kältetransport) sollte bei divergierender Klinik ggf. eine Wiederholung der Labordiagnostik erfolgen (Lockwood 2004). Eine apparative Labordiagnostik zur weiteren Ursachenabklärung ist obligat und sollte initial ein großes Blutbild, Blutgruppenbestimmung, einen erweiterten Gerinnungsstatus (Fibrinogen, Faktor V, D-Dimere), Serumchemie mit Bestimmung der Transaminasen, Cholestaseparameter, Ammoniak, Lebersyntheseparameter und Blutzucker, Retentionsparameter, Blutgasanalyse, Hepatitisserologie (A–E), toxikologisches Screening aus Urin und Serum (Paracetamol), autoimmune Diagnostik (ANA, ANCA), Herpesviren (EBV, CMV, VZV, HSV), Coeruloplasmin,

Hämolyseparameter (Laktatdehydrogenase, Haptoglobin, indirektes Bilirubin), serologische Erregerdiagnostik (Leptospirose, Leishmaniose) umfassen. Eine tägliche Bestimmung des Blutzuckers sowie der Blutgase sollte erfolgen, da mit Fortschreiten des Leberversagens ein Verlust der Glukoneogenese einhergeht, der mit rezidivierenden Hypoglykämien einhergehen kann. Eine Übersicht über die notwendige Labordiagnostik zur Abklärung des ALF zeigt ➤ Tab. 52.2.

Tab. 52.2

Empfohlene Labordiagnostik zur weiteren ätiologischen

Abklärung des Leberversagens Labordiagnostik

Spezifische Laborparameter

Cholestaseparameter

Bilirubin, alkalische Phosphatase, γGlutamyltransferase

Transaminasen

Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT); Glutamat-OxalatTransaminase (GOT); GLDH

Großes Blutbild inkl. Blutgruppenbestimmung

Hämoglobin, Thrombozyten

Hämolyseparameter

Laktatdehydrogenase, Haptoglobin, Retikulozyten, indirektes Bilirubin

Gerinnungsparameter

Quick, PTT, INR, Fibrinogen, Faktor V, D-Dimere

Blutgasanalyse (kapillär, venös, arteriell)

pH-Wert, Laktat, Blutzucker

Lebersynthese; Metaboliten

Albumin, Eiweiß, Ammoniak

Speichererkrankungen

Ferritin, Transferrinsättigung, Coeruloplasmin, Kupfer im Urin

Hepatitisserologie

HBsAg, Anti-HBc-IgM (ggf. HBVDNA), Delta (nur wenn HBV-positiv), HCV-RNA, Anti-HAV-IgM, Anti-HEVIgM u. PCR

Labordiagnostik

Spezifische Laborparameter

Autoimmundiagnostik

ANA-, SMA-, SLA-, ANCA-Antikörper, Immunglobuline

Toxikologiescreening z.B aus Urin u. Serum

Paracetamol (Serum), Drogen (Urin) z.B Ecstasy etc.

Herpesviren

HSV, VZV, CMV, EBV

Bakterielle Serologie

Leptospirose IgM

ANA = antinukleäre Antikörper, ANCA = antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, CMV = Zytomegalievirus, EBV = Epstein-Barr-Virus, HAV = Hepatitis-A-Virus, HBV = Hepatitis-BVirus, HCV = Hepatitis-C Virus, HEV = Hepatitis-E-Virus, HSV = Herpes-simplex-Virus, IgM = Immunglobulin M, INR = International Normalized Ratio, PCR = Polymerasekettenreaktion, PTT = Prothrombin Time, SLA = Soluble Liver Antigen, SMA = Antikörper gegen glatte Muskulatur, VZV = Varizella-Zoster-Virus

52.4.2. Ergänzende diagnostische Schritte Zur Einschätzung der Leberschädigung und ergänzenden ätiologischen Abklärung sollte möglichst eine diagnostische Leberbiopsie erfolgen. Mithilfe der Leberhistologie kann eine vorbestehende Leberschädigung sowie der Anteil der Lebernekrosen eingeschätzt und bei unauffälliger Autoimmundiagnostik die Diagnose einer möglichen autoimmunen Hepatitis erhärtet werden. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos im Rahmen der Koagulopathie empfiehlt es sich, die kathetergestützte, transjuguläre Leberbiopsie der transkostalen Leberbiopsie vorzuziehen. Auch eine

Minilaparoskopie sollte in Erwägung gezogen werden, da die Betrachtung der Leber in situ und die gleichzeitige Möglichkeit der Biopsie und Blutstillung für die Einschätzung der Leber wichtig sind. Eine sonographische Darstellung der Leber und der umliegenden Organsysteme ist obligat, da eine chronische Leberschädigung/Leberzirrhose, infiltrative Prozesse der Leber, vaskuläre Veränderungen/Ischämien, eine Cholestase oder entzündlicher Prozess des biliären Systems durch einen erfahrenen Untersucher ausgeschlossen werden können. Bekannte diagnostische Limitationen der Sonographie bestehen bei Adipositas sowie ausgeprägten Luftüberlagerungen, die die Beurteilung viszeraler Gefäße erschweren können. Eine ergänzende konstrastmittelunterstützte Bildgebung, z. B. biphasisches Abdomen-CT oder MRT-Abdomen, sollte daher bei allen Patienten erfolgen, bei denen die Abdomensonographie keine hinreichende Beurteilung bietet.

52.4.3. Prognoseabschätzung Anhand der Kings-College-Kriterien lässt sich die Prognose des Patienten im Rahmen eines akuten Leberversagens einschätzen. Hier fallen u. a. eine derangierte Gerinnung (PTT > 100 s bzw. INR > 6,5) oder drei der folgenden Kriterien auf: • ungünstige Ätiologie (medikamentös-toxisch; kryptogene Hepatitis), • Alter < 10 J. oder > 40 J., • Bilirubin > 18 mg/dl, • INR > 3,5 oder

• ein Ikterus, der 7 d vor Eintreten einer hepatischen Enzephalopathie auftritt. Patienten, die die Kriterien des Kings-College-Score erfüllen, sterben mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit ohne eine Lebertransplantation (O’Grady et al. 1989). Zur Prognoseeinschätzung von Patienten mit ParacetamolIntoxikation und akuter Hepatitis B kommt der modifizierte Kings-College-Score bzw. der Clichy-Score zur Anwendung (➤ Abb. 52.1; Richtlinie TPG 2021).

52.5. Supportive und spezifische Therapie des akuten Leberversagens Im Rahmen eines akuten Leberversagens sind die hepatische Enzephalopathie, die Koagulopathie mit Gefahr von Blutungskomplikationen, rezidivierende Hypoglykämien sowie sekundäre Organversagen die führenden Probleme, mit denen Ärzte konfrontiert werden. Folgende Maßnahmen sollte bei allen Patienten mit akutem Leberversagen durchgeführt werden. 1. Alle Patienten mit akutem Leberversagen sollten auf eine Intensivstation oder Intermediate-Care-Station verlegt und einem Monitoring der Vitalparameter unterzogen werden. 2. Eine zeitnahe Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum sollte nach Diagnosestellung eines ALF erfolgen.

3. Hämodynamische Stabilisierung des Patienten. Bei allen Patienten sollte ein mittlerer arterieller Blutdruck von ca. 65 mmHg angestrebt werden. 4. Regelmäßige Kontrollen des Blutzuckers. Eine Störung der Glukoneogenese im Rahmen eines ALF ist ein prognostisch ungünstiges Zeichen und bedarf eines engmaschigen Monitorings. Eine Substitution von Glukoseinfusionen ist häufig erforderlich. 5. Zeitnahe Therapieeinleitung bei potenziell reversiblen Ursachen des ALF. Eine Übersicht über spezifische Therapieoptionen ist in ➤ Abb. 52.1 dargestellt. Beim fortgeschrittenen akuten Leberversagen führt jedoch die kausale Therapie nicht mehr zu einer Rekonvaleszenz des Patienten. 6. Infektionen und Sepsis: Patienten mit ALF sind kritisch kranke Patienten, die ein hohes Risiko für bakterielle Infektionen haben. Ein engmaschiges Monitoring von Laborparametern (Laktat, Procalcitonin, C-reaktives Protein) und eine frühzeitige Antibiotikatherapie bei klinischen Zeichen einer Infektion sind notwendig, um sekundäre Komplikationen zu vermeiden. 7. Reduktion von Blutungskomplikationen: Das Risiko von schweren Blutungskomplikationen beim akuten Leberversagen ist gering und liegt nach Datenlage bei ca. 5 % (Munoz et al. 2009). Auch bei derangierten Gerinnungsparametern sind sowohl pro- als auch antikoagulatorische Faktoren betroffen, sodass sich häufig eine „balancierte Hämostase“ einstellt. Eine pauschale

Substitution von Gerinnungsfaktoren wird daher nur bei Vorliegen von Blutungszeichen empfohlen. Eine probatorische Vitamin-K-Substitution kann ebenfalls erfolgen. 8. Monitoring der hepatischen Enzephalopathie: Das Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie ist obligat und unabhängig vom Schweregrad für die Diagnosestellung des ALF. Alle Patienten mit HE sollten Lactulose als Einlauf und p. o. erhalten. Additiv kann das intestinal wirksame Antibiotikum Rifaximin appliziert werden. Die Höhe des Ammoniaks korreliert mit dem Risiko für die Entwicklung eines lebensgefährlichen Hirnödems. Patienten mit einer HE Grad III–IV sollten aufgrund fehlender Schutzreflexe schutzintubiert werden. Bei einer Ammoniakkonzentration ≥ 150–200 μmol/l sollte eine Dialyse/ein Leberersatzverfahren zur Reduktion des Ammoniaks durchgeführt werden (Bernal et al. 2007). Wichtig für die Praxis • Wichtig ist die rechtzeitige (rasche) Verlegung in ein Zentrum und die Indikationsstellung zur Lebertransplantation unter Berücksichtigung etablierter Prognosescores. • Wichtige diagnostische Informationen sind Anamnese der Medikamente, Reisen, mögliche Toxinexpositionen (Pilze, Kräuter, Drogenmissbrauch, spezielle Nahrungsgewohnheiten) und das zeitliche Auftreten eines

Ikterus, Dauer des Ikterus und Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie. • Im Stadium II der HE können neurologische Symptome wie ein Flapping Tremor vorliegen. Im Endstadium der HE entwickeln Patienten ein lebensbedrohliches Hirnödem mit Gefahr der zerebralen Einklemmung. • Eine tägliche Bestimmung des Blutzuckers sowie der Blutgase sollte erfolgen, da mit Fortschreiten des Leberversagens ein Verlust der Glukoneogenese einhergeht, der mit rezidivierenden Hypoglykämien einhergehen kann. • Zur Einschätzung der Leberschädigung und ergänzenden ätiologischen Abklärung sollte möglichst eine diagnostische Leberbiopsie, ggf. transjugulär, erfolgen. • Eine ergänzende konstrastmittelunterstützte Bildgebung, z.B biphasisches Abdomen-CT oder MRTAbdomen, sollte daher bei allen Patienten erfolgen, bei denen die Abdomensonographie keine hinreichende Beurteilung bietet. • Die Kings-College-Kriterien (PTT > 100 s bzw. INR > 6,5 oder drei der folgenden Kriterien: medikamentös-toxische oder kryptogene Hepatitis, Alter < 10 J. o. > 40 J., Bilirubin > 18 mg/dl, INR > 3,5 o. ein Ikterus, der 7 d vor Eintreten der HE auftritt) schätzen die Prognose des Patienten im Rahmen eines akuten Leberversagens ein. • Zur Prognoseeinschätzung von Patienten mit Paracetamol-Intoxikation (➤ Kap. 51) und akuter Hepatitis B kommt der modifizierte Kings-College-Score bzw. der Clichy-Score zur Anwendung.

• Zeitnahe Therapieeinleitung bei potenziell reversiblen Ursachen des ALF. • Frühe Diagnose und Therapie von Infektionen und Sepsis, Reduktion von Blutungskomplikationen und Monitoring der hepatischen Enzephalopathie sind überlebensentscheidend für diese Patienten.

Leitlinien EASL 2017: Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 67 (2017) 370–398. doi:10.1016/j.jhep.2017.03.021. Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5 TPG für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation. Deutsches Ärzteblatt Online (2021). doi:10.3238/arztebl.2021.rili_baek_OrgaWlOvLeberTx20211 029.

Literatur Bernal W, Hall C, Karvellas CJ et al.: Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure. Hepatology 46 (2007) 1844–1852. doi:10.1002/hep.21838. Björnsson ES: Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds. Arch Toxicol 89 (2015) 327–334.

doi:10.1007/s00204-015-1456-2. Canbay A, Tacke F, Hadem J et al.: Acute liver failure: a lifethreatening disease. Dtsch Arztebl Int 108 (2011) 714–720. doi:10.3238/arztebl.2011.0714. Darwish Murad S, Plessier A, Hernandez-Guerra M et al.: Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome. Ann Intern Med 151 (2009) 167–175. doi:10.7326/0003-4819-151-3-200908040-00004. Ditisheim A, Sibai BM: Diagnosis and Management of HELLP Syndrome Complicated by Liver Hematoma. Clin Obstet Gynecol 60 (2017) 190–197. doi:10.1097/GRF.0000000000000253. EASL: 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 67 (2017) 370–398. doi:10.1016/j.jhep.2017.03.021. Hadem J, Tacke F, Bruns T et al.: Etiologies and outcomes of acute liver failure in Germany. Clin Gastroenterol Hepatol 10 (2012) 664–669.e2. doi:10.1016/j.cgh.2012.02.016. Harrison PM, Keays R, Bray GP, et al.: Improved outcome of paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet 335 (1990) 1572– 1573. doi:10.1016/0140-6736(90)91388-q. Ichai P, Samuel D: Etiology and prognosis of fulminant hepatitis in adults. Liver Transpl 14 Suppl 2 (2008) 67–79. doi:10.1002/lt.21612. Lockwood AH: Blood ammonia levels and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 19 (2004) 345–349.

doi:10.1023/b:mebr.0000043980.74574.eb. McAtee C: Drug-Induced Liver Injury. Crit Care Nurs Clin North Am 34 (2022) 267–275. doi:10.1016/j.cnc.2022.04.007. Munoz SJ, Stravitz RT, Gabriel DA: Coagulopathy of acute liver failure. Clin Liver Dis 13 (2009) 95–107. doi:10.1016/j.cld.2008.10.001. O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R: Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 97 (1989) 439–445. doi:10.1016/00165085(89)90081-4. O’Grady JG, Schalm SW, Williams R: Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet 342 (1993) 273–275. doi:10.1016/0140-6736(93) 91818-7. Patterson J, Hussey HS, Silal S et al.: Systematic review of the global epidemiology of viral-induced acute liver failure. BMJ Open 10 (2020) e037473. doi:10.1136/bmjopen-2020037473. Polson J, Lee WM: AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology. 41 (2005) 1179–1197. doi:10.1002/hep.20703. Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP et al.: American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 148 (2015) 215–219; quiz e16-7. doi:10.1053/j.gastro.2014.10.039.

Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5 TPG für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation. Deutsches Ärzteblatt Online (2021). doi:10.3238/arztebl.2021.rili_baek_OrgaWlOvLeberTx20211 029. Schenk-Jaeger KM, Rauber-Lüthy C, Bodmer M et al.: Mushroom poisoning: a study on circumstances of exposure and patterns of toxicity. Eur J Intern Med 23 (2012) e85–91. doi:10.1016/j.ejim.2012.03.014. Sibai BM, Ramadan MK, Usta I et al.: Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 169 (1993) 1000–1006. doi:10.1016/00029378(93)90043-i. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J et al.: Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 60 (2014) 715–735. doi:10.1002/hep.27210.

Kapitel 53: Behandlung progressivfamiliärer intrahepatischer Cholestasen (PFIC) Verena Keitel-Anselmino, Carola Dröge und Jan Stindt

53.1 Vorbemerkungen  53.2 Ätiologie, Diagnostik, Klinik  53.2.1 Ätiologie  53.2.2 Diagnostik  53.2.3 Klinisches Bild  53.2.4 Komplikationen  53.3 Therapie 

Kernaussagen • Funktionsverlust von hepatozytären Transportern und strukturelle Veränderungen der kanalikulären Hepatozytenmembran können durch Störung des Galleflusses oder Schädigung der Gallengänge zu cholestatischen Lebererkrankungen führen. • Ein kompletter Funktionsverlust der betroffenen Genprodukte verursacht frühkindliche, progressive Erkrankungsformen, die sog. progressiven familiären, intrahepatischen Cholestasen (PFIC); die Lebertransplantation stellt in vielen Fällen die einzige kurative Behandlungsoption dar. • Bei bestimmten PFIC-Subtypen kann eine biliäre Diversions-Operation Symptome wie Juckreiz lindern und evtl. sogar den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen. • 2021 wurde erstmalig mit Odevixibat, einem Inhibitor für ASBT (IBAT), eine medikamentöse Therapie für PFIC-Patienten ab dem 6. Lebensmonat zugelassen. IBAT-Inhibitoren hemmen die Gallensäureaufnahme im Darm, unterbrechen die enterohepatische Zirkulation, reduzieren Serumgallensäuren und cholestatischen Juckreiz. • Bei ABCB4/MDR3-assoziierter PFIC sollte ein Therapieversuch mit UDCA unternommen werden. Bei anderen PFIC-Typen kann dies ebenfalls erwogen werden.

• Bei PFIC und Phänotypen mit schwerer Cholestase sollte eine Therapie der assoziierten Komplikationen wie Juckreiz, Maldigestion mit Vitaminmangel (ADEK) und Osteopathie erfolgen (analog zu anderen cholestatischen Lebererkrankungen, wie PBC [➤ Kap. 55] oder PSC [➤ Kap. 56]). • Partielle Funktionsverluste/-einschränkungen der PFIC-assoziierten Genprodukte können zu einem breiten Spektrum cholestatischer Lebererkrankungen mit Erstmanifestation in jedem Lebensalter führen. Dies reicht von medikamenteninduzierten Episoden bis zur Ausbildung einer biliären Zirrhose. • Eine Erstmanifestation im Erwachsenenalter ist insbesondere bei Varianten des Phosphatidylcholintransporters ABCB4 (MDR3) zu erwarten; diese begünstigen ebenfalls die Entwicklung eines breiten Spektrums klinischer Krankheitsbilder, z. B. familiäres Gallensteinleiden (LPAC), Schwangerschaftscholestase (ICP), und sprechen häufig auf eine Ursodeoxycholsäure (UDCA)-Therapie an.

53.1. Vorbemerkungen Dieses Kapitel befasst sich mit der Ätiologie, Diagnose und den derzeitigen therapeutischen Optionen bei monogenetischen intrahepatischen cholestatischen Erkrankungen, die als progressive familiäre intrahepatische Cholestasen (PFIC) bezeichnet werden. Komplexgenetisch vererbliche cholestatische Erkrankungen sind nicht Bestandteil dieses Kapitels.

53.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 53.2.1. Ätiologie Intrahepatische Cholestase bezeichnet eine Störung der Gallebildung oder der Gallesekretion aus der Leber in den Darm, die nicht durch eine Verlegung der Gallenwege bedingt ist. Neben häufigen erworbenen Ursachen infolge von viralen oder bakteriellen Infektionen sowie nach Einnahme von Arzneimitteln oder toxischen Substanzen können Varianten (Mutationen) in verschiedenen Genen, die für die Gallebildung in der Leber von Bedeutung sind, eine Cholestase auslösen. Letztere werden als hereditäre intrahepatische Cholestasen bezeichnet und umfassen ein breites Spektrum an Krankheitsbildern, das von milderen Verlaufsformen wie der Schwangerschaftscholestase bis hin zu sehr schwerwiegenden Krankheitsbildern, den sog. progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC), reicht. Die Schwere der Erkrankung ist in vielen Fällen direkt mit der Schwere der genetischen Läsion korreliert: Biallelische Varianten, die mit einem kompletten Verlust des Genprodukts oder seiner Funktion assoziiert sind, bedingen progressive Verlaufsformen (Reichert, Lammert 2018; van Wessel et al. 2020). PFIC treten bei ungefähr 1 von 50.000 Geburten auf und sind für 10–15 % der angeborenen Störungen der Gallebildung (neonatale Cholestasen) verantwortlich (Hoerning et al. 2014). Die Auswirkungen der Gendefekte führen oftmals bereits im Säuglingsalter zur defekten Gallebildung und damit verbunden zur kontinuierlichen Schädigung der Leber mit Ausbildung einer Leberzirrhose, von Leberkrebs sowie von Organversagen. In ➤ Abb. 53.1 sind die PFIC-assoziierten Gene und ihre Genprodukte dargestellt.

Abb. 53.1  Schematische Darstellung der kanalikulären Membran eines Hepatozyten mit den bei progressiv familiären intrahepatischen Cholestasen und milderen cholestatischen Erkrankungen betroffenen Genen und entsprechenden Genprodukten (Proteinen). [M1303] FIC1 = Familial Intrahepatic Cholestasis 1; ATP8B1 = ATPase Phospholipid-transporting 8 Subfamily B Member 1; BSEP = Bile Salt Export Pump; ABCB11 = ATP-binding Cassette Subfamily B Member 11; MDR3 = Multidrug Resistance Associated Protein 3; ABCB4 = ATPbinding Cassette Subfamily B Member 4; BRIC = Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis; PFIC = Progressive familiäre intrahepatische Cholestase; LPAC = Low Phospholipid-associated Cholelithiasis; DILI = Drug-induced Liver Injury; ICP = Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy; CIC = Contraceptive-induced Cholestasis; AIBD = Antibody-induced BSEP Deficiency; FXR = Farnesoid-X-Rezeptor; TJP2 = Tight Junction Protein 2; MYO5B = Myosin 5B Die Lebertransplantation stellt in vielen Fällen die einzige kurative Therapieoption für schwerwiegende Verläufe dar. Dies gilt insbesondere, wenn das betroffene PFIC-assoziierte Gen hauptsächlich oder ausschließlich in der Leber exprimiert wird (z. B. ABCB11, ABCB4). Wenn das betroffene Gen in anderen Organen exprimiert wird, können die hiermit assoziierten extrahepatischen Manifestationen nach Lebertransplantation bestehen bleiben oder sogar verstärkt werden. Medikamentöse Therapien, die insbesondere Juckreiz reduzieren sowie die Serumgallensäuren senken, sind seit Kurzem verfügbar. Der ASBT- oder IBAT-Inhibitor Odevixibat wurde 2021 in der EU für die Behandlung von PFIC-Patienten ab einem Alter von 6 Mon. zur

gewichtsadaptieren oralen Therapie zugelassen. Maralixibat, ein weiteres Medikament aus der Gruppe der IBAT-Inhibitoren, hat ebenfalls eine signifikante Absenkung der Serumgallensäuren und des Juckreizes bei PFIC in einer Phase-III-Studie gezeigt, ist aber bisher nur zur Therapie der Cholestase beim Alagille-Syndrom zugelassen (➤ Abb. 53.2). Ob IBAT-Inhibitoren langfristig die Progression der Erkrankung und die Entstehung von HCCs reduzieren können, bleibt abzuwarten (Baumann et al. 2021; Gonzales et al. 2021; Thompson et al. 2022; Loomes et al. 2022).

Abb. 53.2  Schematische Darstellung der enterohepatischen Zirkulation der Gallensäuren. Die Gallensäuren werden in der Leber aus Cholesterin synthetisiert und über den Gallensalzexporter BSEP (Bile Salt Export Pump) in die Gallekanalikuli sezerniert. Die Gallensäuren werden in den Enterozyten über den apikalen Gallensäuretransporter ASBT (Apical Sodium-dependent Bile Acid Transporter, auch IBAT = Ileal Bile Acid Transporter genannt) resorbiert und gelangen mittels Anionentransporter OSTα/β über die Pfortader zurück zur Leber. Dort erfolgt die Aufnahme in die Hepatozyten über den natriumabhängigen Transporter NTCP (= Na+-Taurocholate Cotransporting Polypeptide). Die Wirkstoffe Odevixibat und Maralixibat gehören zur Gruppe der IBAT-Inhibitoren, die die Resorption der Gallensäuren im Darm hemmen und damit die enterohepatische Zirkulation unterbrechen. Die Gallensäuren werden über den Stuhl ausgeschieden. [M1303]

Als weitere mögliche Behandlung des oft quälenden Juckreizes kann insbesondere bei Erwachsenen Bezafibrat eingesetzt werden (de Vries et al 2021; EASL CPG Sclerosing Cholangitis 2022). Therapieansätze wie Modulatoren der Gallensalzhomöostase (weitere ASBT-Inhibitoren, FXRAgonisten etc.), Modulatoren der Transporterfunktion wie Ivacaftor (ein CFTR-Potenziatior; verbessert die Funktion des Chloridkanals) bei spezifischen Mutationen mit Homologie zu entsprechenden Regionen des Mukoviszidosegens (ABCC7/CFTR) oder Gentherapie, befinden sich in der präklinischen Entwicklung bzw. werden in klinischen Studien/Fallserien geprüft (Delaunay et al. 2016; EASL Clinical Practice Guideline 2009; Gonzales et al. 2012; Gonzales et al. 2015; Malatack, Doyle 2017; van der Woerd, Houwen, van de Graaf 2017; Verkade et al. 2020). Wenn die krankheitsassoziierte Genvariante heterozygot vorliegt, d. h. nur ein Allel der o. g. Gene inaktiviert ist, oder weniger schwerwiegende Varianten vorliegen, kann dies zu einer Reduktion der Menge an aktivem Protein führen (➤ Tab. 53.1). Klinische Manifestationen heterozygoter Varianten stellen unter anderem Schwangerschaftscholestase (ICP), Cholestase nach Einnahme von Medikamenten (DILI) oder ausgelöst durch Infekte (BRIC) dar (Dröge et al. 2017; Jacquemin et al. 2001; Reichert, Lammert 2018; Dixon et al. 2017; Lang et al. 2007; Klomp et al. 2004). • PFIC1: Defekte in ATP8B1 (FIC1) führen zu einer gestörten kanalikulären Membranasymmetrie, die die Funktion von ABCB11 und damit die Gallensäuresekretion über die kanalikuläre Membran beeinträchtigt (Bull et al. 1998; Groen et al. 2011; Klomp et al. 2004; Paulusma et al. 2006). • PFIC2: Defekte in ABCB11 (BSEP) führen zu verringertem GS-Export und damit erhöhten/toxischen Konzentration von Gallensäuren (GS) in Hepatozyten (Strautnieks et al. 1998; Strautnieks et al. 2008). Ein vollständiger Verlust des BSEP-Proteins kann nach erfolgreicher Lebertransplantation (LTX) die Ausbildung von Antikörpern gegen das in der Transplantatleber vorhandene BSEP begünstigen (betrifft 8–33 % der lebertransplantierten PFIC2-Patienten; Keitel et al. 2009; Kubitz et al. 2016; Siebold et al. 2010). Die antiBSEP-Antikörper gelangen in die Galle und hemmen die BSEP-Transportfunktion, was eine PFIC2-ähnliche progressive Cholestase induzieren kann (antiköperinduzierte BSEP-Defizienz, AIBD). PFIC2-Patienten haben bereits im Kindesalter ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (Knisely et al. 2006; van Wessel et al. 2020). • PFIC3: Defekte in ABCB4 (MDR3) führen durch verringerte Phosphatidylcholinausscheidung in die Galle zur Beeinträchtigung der Mizellenbildung und damit zur Schädigung der Gallengänge durch GS (daher erhöhte γ-GT im Serum). Selbst homozygote oder compound-heterozygote krankheitsassoziierte ABCB4-Genvarianten können sich erst im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter mit einem breiten Spektrum an Phänotypen manifestieren (ICP bis hin zur Leberzirrhose; de Vree et al. 1998; Dong et al. 2021; Gudbjartsson et al. 2015; Jacquemin et al. 2001; Poupon et al. 2013; Reichert, Lammert 2018; Rosmorduc, Poupon 2007; Schatz et al. 2018; Stattermayer et al. 2020). • PFIC4: Defekte in TJP2 führen zu einer fehlerhaften Polarisierung der Hepatozyten und undichten Verbindungen zwischen Hepatozytenpaaren (Tight Junctions) und damit zu GSLeckage und Hepatozytentod (Dixon et al. 2017; Sambrotta et al. 2014; Li et al. 2022). Auch Patienten mit TJP2-assoziierter PFIC haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (Zhou et al. 2015).

• PFIC5: Defekte in dem nukleären Farnesoid-X-Rezeptor (FXR, NR1H4) führen zu ungenügender Aktivierung der BSEP-Expression. Homozygote oder compound-heterozygote krankheitsassoziierte FXR-Varianten sind sehr selten. Betroffene wurden bei den bisher bekannten wenigen Fällen innerhalb von 6 Wo. nach Geburt klinisch auffällig und hatten einen schnell progredienten Verlauf. Typisch waren neben einem Verlust von BSEP in der Immunhistochemie der Lebern der Kinder (BSEP ist ein typisches FXR-Zielgen), eine VitaminK-unabhängige Gerinnungsstörung (Gomez-Ospina et al. 2016; Pfister et al. 2022). • PFIC6/10: Defekte in Myosin5B (MYO5B) liegen dem sog. Microvillus Inclusion Body Disease (MVID) zugrunde, einem Krankheitsbild, das durch therapierefraktäre Diarrhöen gekennzeichnet ist. Mittlerweile sind reine darmassoziierte bzw. leberdominante Phänotypen beschrieben. Hierbei kommt es zu einem defekten Trafficking von BSEP zur kanalikulären Membran, wodurch eine Cholestase mit Reduktion der GS-Sekretion ausgelöst wird (Gonzales et al. 2017; van IJzendoorn et al. 2020).

Tab. 53.1

Genetische Ätiologie der progressiven cholestatischen Lebererkrankungen und ihrer milderen

nach diagnostischer γ-GT-Erhöhung Cholestase mit normaler γ-GT

Protein Assoziierte Erkrankung

ATP8B1

ABCB11

TJP2

NR1H4

FIC1

BSEP

TJP2/ZO2

FXR

PFIC1 BRIC1 ICP

PFIC2 ICP DILI

PFIC4 BRIC ICP

Lebererkrankung

Progredient

Extrahepatische Manifestation

Diarrhö, Pankreatitis, Schwerhörigkeit

Keine spezifischen

Pulmonale Symptome, neurologische Symptome

Gerinnungsstörung

Gallensteinrisiko

Unverändert

Erhöht (ca. 30 %)

Unklar

Evtl. erhöht

Malignomrisiko

Unverändert

HCC/CCC erhöht (15 %)

HCC erhöht

Unklar

Leber Immunhistochemie

BSEP, MDR3 normal lokalisiert

BSEP reduziert oder fehlt

TJP2 fehlt, Claudin-1 reduziert

BSEP fehlt

Progredient AIBD-Risiko nach Transplantation

Schnell progredient

PFIC5 ICP

Schnell progredient Hohe Mortalität

53.2.2. Diagnostik Angeborene cholestatische Lebererkrankungen sind sehr selten und werden insbesondere bei Jugendlichen und Erwachsenen oftmals erst spät und im Sinne eines Ausschlussverfahrens diagnostiziert (Patienten-Odyssee). Beim Auftreten einer neonatalen Cholestase bzw. einer Cholestase im Kleinkindalter sollte eine frühzeitige genetische Diagnostik erwogen werden. Merke

Bei unklaren chronischen cholestatischen Lebererkrankungen, insbesondere bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, auch an seltene angeborene cholestatische Lebererkrankungen denken! Diagnostisches Vorgehen Andere Ursachen einer intrahepatischen Cholestase sollten ausgeschlossen werden. Die genetische Diagnostik hat in den letzten Jahren an Stellenwert gewonnen und ist in vielen Zentren mittlerweile integraler Bestandteil der Differenzialdiagnose einer persistierenden bzw. progredienten Cholestase bei pädiatrischen Patienten. Bei erwachsenen Patienten sollten vor der genetischen Diagnostik zunächst häufigere Ursachen einer intrahepatischen Cholestase ausgeschlossen werden. Da es mit wenigen Ausnahmen (ABCB11 p.E297G, ABCB11 p.D482G, ATP8B1 p.I661T) keine PFICtypischen Genvarianten gibt, müssen die genetischen Befunde immer im Kontext der klinischen Präsentation gewertet werden. Die Mehrzahl der Befunde wird daher als Genvariante unklarer Signifikanz eingestuft werden (Klomp et al. 2004; Strautnieks et al. 2008). Die Verfügbarkeit von Next-Generation-Sequencing (NGS)-Technologien in vielen Kliniken ermöglicht die direkte „Panelsequenzierung“ von 10–50 Kandidatengenen bzw. des gesamten kodierenden Bereichs (Exomsequenzierung, Whole Exome Sequencing) oder insbesondere in pädiatrischen Zentren auch des Gesamtgenoms (Whole Genome Sequencing, WGS). Genotyp-Phänotyp-Assoziationen Die aktuellsten Daten stammen aus dem europäischen NAPPED-Register (van Wessel et al. 2020). Die Analyse von 264 Patienten mit krankheitsassoziierten ABCB11-Varianten auf beiden Allelen (homozygot oder compound-heterozygot) ergab, dass, bei Vorhandensein von p.E297G oder p.D482G auf mind. einem Allel, das mittlere Überleben ohne Lebertransplantation mit 20,4 J. am längsten war. Hingegen lag das LTX-freie Überleben bei Patienten mit Varianten, die zum kompletten Verlust der BSEP-Funktion führen, bei nur 3,5 J. Auch die Inzidenz für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) im Alter von 15 J. stieg von 4 % bei Patienten mit p.E297G oder p.D482G auf 34 % bei Patienten mit BSEPFunktionsverlust Varianten an. Bei Patienten mit ABCB4-Genvarianten findet sich neben einem erhöhten Risiko für HCC, insbesondere ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Cholangiokarzinomen (CCC; de Vries et al. 2020; Gudbjartsson et al. 2015; Reichert, Lammert 2018). Da alle PFIC-Typen bereits bei Säuglingen und Kleinkindern zu schweren Erkrankungen führen, und damit im Wesentlichen im pädiatrischen Bereich diagnostiziert und behandelt werden, wird hier nicht weiter auf diese Ätiologie eingegangen, sondern auf entsprechende Literatur im Anhang verwiesen.

53.2.3. Klinisches Bild • Das klinische Bild der juvenilen und adulten cholestatischen Lebererkrankungen ist sehr variabel und hängt stark mit der Schwere, Zygosität und Penetranz der zugrunde liegenden Variante und dem betroffenen Gen zusammen. ➤ Abb. 53.3 zeigt das Spektrum möglicher Lebererkrankungen als Folge unterschiedlich schwerer Varianten. Mildere Verläufe bei heterozygoten Varianten sind bei den meisten PFIC-assoziierten Genen beschrieben (➤ Tab. 53.1).

• Während die Erstmanifestation von homozygoten oder compound-heterozygoten krankheitsassoziierten ATP8B1- und ABCB11-Varianten in ungefähr 80 % der Fälle im Säuglings- bzw. Kleinkindesalter auftritt, können homozygote oder compound-heterozygote krankheitsassoziierte ABCB4-Varianten lange asymptomatisch bleiben und erst im Erwachsenenalter symptomatisch werden (Dröge et al. 2017; Pawlikowska et al. 2010; Schatz et al. 2018; van Wessel et al. 2020; Vitale 2022). • Die Erstvorstellung von PFIC2-Patienten in einem spezialisierten Zentrum erfolgte durchschnittlich im Alter von 8 Mon. (van Wessel et al. 2020). • Die Serumgallensäurekonzentrationen liegen bei PFIC2-Patienten mit Erstmanifestation im Kleinkindalter bei durchschnittlich 250 μmol/l (van Wessel et al. 2020). • ABCB4-Genvarianten können sich wie in ➤ Abb. 53.3 dargestellt nicht nur als PFIC3, sondern auch im Erwachsenenalter als Schwangerschaftscholestase (ICP) oder familiäres Gallensteinleiden Low-Phospholipid-associated-cholelithiasis (LPAC)-Syndrom präsentieren (Dong et al. 2021; Gudbjartsson et al. 2015; Reichert, Lammert 2018; Stattermayer 2020). • Ein LPAC-Syndrom betrifft ca. 1 % der Patienten, die aufgrund symptomatischer Gallensteine stationär behandelt werden (Dong et al. 2021). Ein LPAC wird klinisch diagnostiziert, wenn eine symptomatische Cholelithiasis vorliegt und mind. ein weiteres der folgenden Kriterien vorhanden ist (Poupon et al. 2013; Rosmorduc, Poupon 2007; Dong et al. 2021): – Beginn der Symptomatik vor dem 40. Lj. – Rekurrenz der Symptomatik/Cholelithiasis nach Cholezystektomie – Intrahepatischer Nachweis von Sludge/Mikrolithiasis („hyperechogene Foci“) • Bei 50–66 % der Patienten mit LPAC-Syndrom kann mind. eine krankheitsassoziierte ABCB4Variante nachgewiesen werden. • Krankheitsassoziierte ABCB4-Varianten sind mit einem gesteigerten Risiko für erhöhte Leberwerte, Entwicklung von Gallensteinen (Odds Ratio [OR] ca. 3), LPAC-Syndrom (OR ca. 5), ICP (OR 5–7), Leberzirrhose (OR 5) und HCC/CCC (OR 4) verbunden (Gudbjartsson et al. 2015; Dong et al 2021).

Abb. 53.3  Spektrum der Lebererkrankungen, die aus krankheitsassoziierten Varianten in den PFIC-Genen je nach molekularer Auswirkung und Zygosität resultieren können. [P884, L231] BRIC = Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis; LPAC = Low Phospholipidassociated Cholelithiasis; PFIC = progressive familiäre intrahepatische Cholestase; DAV = Disease-associated Variant/s; SNP = Single Nucleotide Polymorphism; HCC = hepatozelluläres Karzinom; CCC = Cholangiokarzinom (modifiziert nach Reichert, Lammert 2018)

53.2.4. Komplikationen Folgende Komplikationen finden sich bei progressiven cholestatischen Lebererkrankungen: • Gedeihstörung aufgrund des frühen Einsetzens im Säuglingsalter • Schwerer Juckreiz/Pruritus • Osteopathie, Osteoporose: Knochendichtemessung (DEXA) • Ausgeprägte Vitamindefizienz, v. a. fettlöslicher Vitamine • Leberzirrhose • HCC/Cholangiokarzinom • Bei PFIC2-Rekurrenz nach LTX (AIBD) Die Komplikationen sind mit Ausnahme der Entwicklungsstörungen und der AIBD weitgehend identisch mit den Komplikationen der primär biliären Cholangitis (PBC ➤ Kap. 55) und werden wie dort beschrieben behandelt.

53.3. Therapie Die Lebertransplantation (LTX) stellt in vielen Fällen die einzige kurative Therapieoption für Patienten mit PFIC und einem leberdominanten Phänotyp und Expressionsmuster dar. Die partielle externe Galleableitung (PEBD) stellt eine chirurgische Unterbrechung der enterohepatischen Zirkulation dar und kann insbesondere bei Patienten mit starkem Juckreiz/Pruritus eine Symptomkontrolle erreichen (van Wessel et al. 2020; Verkade et al. 2020).

Bei PFIC2-Patienten fand sich eine Assoziation der Gallensäurekonzentration nach PEBD mit dem LTX-freien Überleben. Bei Abfall der Serum-GS-Konzentration < 102 μmol/l war ein signifikant längeres LTX-freies Überleben zu beobachten (van Wessel et al. 2020). Eine PEBD scheint insbesondere bei PFIC1- und PFIC2-Patienten mit residueller GS-Sekretion wirksam zu sein. • Spezifische medikamentöse Therapien aus der Gruppe der IBAT-Inhibitoren sind für PFIC-Patienten ab dem 6. Lebensmonat seit Kurzem zugelassen. Die Dosierung erfolgt gewichtsadaptiert und kann bei nicht ausreichendem Ansprechen gemessen als persistierender schwerer Juckreiz und/oder als zu geringer Abfall der Serumgallensäuren angepasst werden. • Die Mehrzahl der Patienten erhält UDCA (13–15 mg/kg KG), teilweise auch in Kombination mit Cholestyramin zur Juckreiztherapie (cave: zeitlichen Abstand von 4 h zwischen UDCA und Cholestyramingabe einhalten!). Bei Erwachsenen hat sich bei PBC und PSC Bezafibrat zur Juckreiztherapie durchgesetzt (400 mg retard/d; cave: Es handelt sich um einen Off-LabelUse! Auf Nierenfunktion und Muskelbeschwerden achten!) • Bei schwerem Juckreiz kann auch die Einlage einer nasobiliären Sonde zur Galleableitung (Hegade et al. 2016), eine Plasmapherese oder eine MARS (Molecular Adsorbents Recirculation System)-Therapie Linderung schaffen (Kremer et al. 2012). • Eine Hemmung der Gallensäurewiederaufnahme, also eine Unterbrechung der enterohepatischen Zirkulation auf Darmebene, durch Inhibitoren des Gallensäureaufnahmetransporters ASBT/IBAT hat sich als Erfolg versprechende Strategie zur Juckreiztherapie erwiesen. Odevixibat ist in der EU für PFIC ab einem Alter von 6 Mon. zugelassen (Slavetinsky, Sturm 2020; Thompson et al. 2022). Weitere Medikamente befinden sich zurzeit in klinischen Phase-III-Studien (Maralixibat: NCT03905330; Loomes 2022). • Experimentelle Ansätze, z. B. eine Kombination der Inhibition eines apikalen Gallensäureaufnahmetransporters (ASBT) mit 4-Phenylbutyrat (4-BP) zur Rekonstitution der Expression des defekten Proteins, oder Behandlung mit 4-BP als Monotherapie, haben bei PFIC2-Patienten mit minimaler BSEP-Restexpression in Einzelfällen und kleinen Fallserien positive Effekte erzielt (Gonzales et al. 2012 u. 2015). • Ursodeoxycholsäure wird bei bestätigter krankheitsassoziierter ABCB4-Variante eingesetzt (Dosierung 13–15 mg/kg KG/d analog der PBC-Therapie; EASL Clinical Practice Guideline 2009). • Als Zweitlinientherapie kann bei LPAC der Einsatz von Fibraten als PPAR-Agonisten basierend auf kleineren Fallserien, analog dem Einsatz bei PBC (Bezafibrat 400 mg p. o. 1–0–0) erwogen werden. Cave: Es handelt sich um einen Off-Label-Use! (de Vries 2021). • Obwohl eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Behandlung von ICPPatientinnen mit UDCA zu dem Ergebnis kam, dass UDCA keinen signifikanten Effekt auf das peripartal erhöhte fetale Risiko (Frühgeburtlichkeit, intrauteriner Fruchttod oder die postpartale Notwendigkeit für eine intensivmedizinische Überwachung) hat (Chappell et al. 2019), wird aufgrund einer aktuellen Metaanalyse die Einnahme von UDCA bei ICP eher empfohlen (Ovadia et al. 2021). Beim Betrachten der randomisierten Studien ergab sich für

UDCA ein Vorteil mit reduzierter Rate an Früh- und Todgeburten (Ovadia et al. 2021). UDCA scheint auch die Herzfunktion des Fetus günstig zu beeinflussen (Vasavan et al. 2021). Gleiches gilt für den Juckreiz und die Serumtransaminasen der Mutter. Wichtig für die Praxis • Familiäre intrahepatische Cholestasesyndrome sind selten. Viele treten schon im frühen Kindesalter auf. Sie sollten jedoch v. a. bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit chronischer Cholestase und Schwangeren mit starkem Juckreiz und erhöhten Serumgallensäurespiegeln differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden. • Als medikamentöse Therapie bei PFIC steht aktuell Odevixibat zur Verfügung. Die Zulassung weiterer IBAT-Inhibitoren wird erwartet. Bei schweren Verlaufsformen sollte die Vorstellung in einem Lebertransplantationszentrum erfolgen. Bei manchen Formen, insbesondere bei ABCB4-assoziierten Krankheitsbildern und milderen Verlaufsformen (z. B. LPAC), kann UDCA den Verlauf und die Symptome günstig beeinflussen. • Bei V. a. eine angeborene cholestatische Lebererkrankung sollte möglichst ein entsprechendes Zentrum kontaktiert werden.

Literatur Baumann U, Sturm E, Lacaille F et al.: Effects of odevixibat on pruritus and bile acids in children with cholestatic liver disease: Phase 2 study. Clin Res Hepatol Gastroenterol 45 (2021) 101751. Bull LN, van Eijk MJ, Pawlikowska L et al.: A gene encoding a P-type ATPase mutated in two forms of hereditary cholestasis. Nat Genet 18 (1998) 219–224. Chappell LC, Bell JL, Smith A et al. und Pitches study group: Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial. Lancet 394 (2019) 849–860. de Vree JM, Jacquemin E, Sturm E et al.: Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Proc Natl Acad Sci USA 95 (1998) 282–287. de Vries E, Mazzetti M, Takkenberg B et al.: Carriers of ABCB4 gene variants show a mild clinical course, but impaired quality of life and limited risk for cholangiocarcinoma. Liver Int 40 (2020) 3042–3050. de Vries E, Bolier R, Goet J et al.: Fibrates for Itch (FITCH) in Fibrosing Cholangiopathies: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 160 (2021) 734–743. Delaunay JL, Bruneau A, Hoffmann B et al.: Functional defect of variants in the adenosine triphosphate-binding sites of ABCB4 and their rescue by the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator, ivacaftor (VX770). Hepatology 65 (2016) 560–570. Dixon PH, Sambrotta M, Chambers J et al.: An expanded role for heterozygous mutations of ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2 and TJP2 in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Sci Rep 7 (2017) 11823.

Dong C, Condat B, Picon-Coste M et al.: Low-phospholipid-associated cholelithiasis syndrome: Prevalence, clinical features, and comorbidities. JHEP Rep 3 (2021) 100201. Dröge C, Bonus M, Baumann U et al.: Sequencing of FIC1, BSEP and MDR3 in a large cohort of patients with cholestasis revealed a high number of different genetic variants. J Hepatol 67 (2017) 1253–1264. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 51 (2009) 237–267. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines on Sclerosing Cholangitis. J Hepatol 77 (2022) 761–806. Gomez-Ospina N, Potter CJ, Xiao R et al.: Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Commun 7 (2016) 10713. Gonzales E, Grosse B, Cassio D et al.: Successful mutation-specific chaperone therapy with 4phenylbutyrate in a child with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol 57 (2012) 695–698. Gonzales E, Grosse B, Schuller B et al.: Targeted pharmacotherapy in progressive familial intrahepatic cholestasis type 2: Evidence for improvement of cholestasis with 4-phenylbutyrate. Hepatology 62 (2015) 558–566. Gonzales E, Taylor SA, Davit-Spraul A et al.: MYO5B mutations cause cholestasis with normal serum gamma-glutamyl transferase activity in children without microvillous inclusion disease. Hepatology 65 (2017) 164–173. Gonzales E, Hardikar W, Stormon M et al.: Efficacy and safety of maralixibat treatment in patients with Alagille syndrome and cholestatic pruritus (ICONIC): a randomised phase 2 study. Lancet 398 (2021) 1581–1592. Groen A, Romero MR, Kunne C et al.: Complementary functions of the flippase ATP8B1 and the floppase ABCB4 in maintaining canalicular membrane integrity. Gastroenterology 141 (2011) 1927–1937 e1–4. Gudbjartsson DF, Helgason H, Gudjonsson SA et al.: Large-scale whole-genome sequencing of the Icelandic population. Nat Genet 47 (2015) 435–444. Hegade VS, Krawczyk M, Kremer AE et al.: The safety and efficacy of nasobiliary drainage in the treatment of refractory cholestatic pruritus: a multicentre European study. Aliment Pharmacol Ther 43 (2016) 294–302. Hoerning A, Raub S, Dechene A et al.: Diversity of disorders causing neonatal cholestasis – the experience of a tertiary pediatric center in Germany. Front Pediatr 2 (2014) 65. Jacquemin E, De Vree JM, Cresteil D et al.: The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 120 (2001) 1448–1458. Keitel V, Burdelski M, Vojnisek Z et al.: De novo bile salt transporter antibodies as a possible cause of recurrent graft failure after liver transplantation: a novel mechanism of cholestasis. Hepatology 50 (2009) 510–517. Klomp LW, Vargas JC, van Mil SW et al.: Characterization of mutations in ATP8B1 associated with hereditary cholestasis. Hepatology 40 (2004) 27–38.

Knisely AS, Strautnieks SS, Meier Y et al.: Hepatocellular carcinoma in ten children under five years of age with bile salt export pump deficiency. Hepatology 44 (2006) 478–486. Kremer AE, van Dijk R, Leckie P et al.: Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin, and responds to therapeutic interventions. Hepatology. 56 (2012) 1391–1400. Kubitz R, Dröge C, Kluge S et al.: High affinity anti-BSEP antibodies after liver transplantation for PFIC-2 – Successful treatment with immunoadsorption and B-cell depletion. Pediatr Transplant 20 (2016) 987–993. Lang C, Meier Y, Stieger B et al.: Mutations and polymorphisms in the bile salt export pump and the multidrug resistance protein 3 associated with drug-induced liver injury. Pharmacogenet Genomics 17 (2007) 47–60. Li CZ, Ogawa H, Ng SS et al.: Human iPSC-derived hepatocyte system models cholestasis with tight junction protein 2 deficiency. JHEP Reports 4 (2022) 100446. Loomes KM, Squires RH, Kelly D et al.: Maralixibat for the treatment of PFIC: Long-term, IBAT inhibition in an open-label, Phase 2 study. Hepatol Commun 6 (2022) 2379–2390. Malatack JJ, Doyle D: A Drug Regimen for Progressive Familial Cholestasis Type 2. Pediatrics 141 (2017). Ovadia C, Sajous J, Seed PT et al.: Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review and individual participant data meta-analysis. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 6 (2021) 547–558. Paulusma CC, Groen A, Kunne C et al.: Atp8b1 deficiency in mice reduces resistance of the canalicular membrane to hydrophobic bile salts and impairs bile salt transport. Hepatology 44 (2006) 195–204. Pawlikowska L, Strautnieks S, Jankowska I et al.: Differences in presentation and progression between severe FIC1 and BSEP deficiencies. J Hepatol 53 (2010) 170–178. Pfister ED, Dröge C, Liebe R et al.: Extrahepatic manifestations of progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes: Presentation of a case series and literature review. Liver Int 42 (2022) 1084–1096. Poupon R, Rosmorduc O, Boelle PY et al.: Genotype-phenotype relationships in the lowphospholipid-associated cholelithiasis syndrome: a study of 156 consecutive patients. Hepatology 58 (2013) 1105–1110. Reichert MC, Lammert F: ABCB4 Gene Aberrations in Human Liver Disease: An Evolving Spectrum. Semin Liver Dis 38 (2018) 299–307. Rosmorduc O, Poupon R: Low phospholipid associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene. Orphanet J Rare Dis 2 (2007) 29. Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E et al.: Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet 46 (2014) 326–328. Schatz SB, Jungst C, Keitel-Anselmo V et al.: Phenotypic spectrum and diagnostic pitfalls of ABCB4 deficiency depending on age of onset. Hepatol Commun 2 (2018) 504–514. Siebold L, Dick AA, Thompson R et al.: Recurrent low gamma-glutamyl transpeptidase cholestasis following liver transplantation for bile salt export pump (BSEP) disease (posttransplant recurrent

BSEP disease). Liver Transpl 16 (2010) 856–863. Slavetinsky C, Sturm E: Odevixibat and partial external biliary diversion showed equal improvement of cholestasis in a patient with progressive familial intrahepatic cholestasis. BMJ Case Reports (2020) 13. Stattermayer AF, Halilbasic E, Wrba F et al.: Variants in ABCB4 (MDR3) across the spectrum of cholestatic liver diseases in adults. J Hepatol 73 (2020) 651–663. Strautnieks S, Bull LN, Knisely AS et al.: A gene encoding a liver-specific ABC transporter is mutated in progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Genet 20 (1998) 233–238. Strautnieks S, Byrne JA, Pawlikowska L et al.: Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families. Gastroenterology 134 (2008) 1203–1214. Thompson RJ, Arnell H, Artan R et al.: Odevixibat treatment in progressive familial intrahepatic cholestasis: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 7 (2022) 830–842. van der Woerd WL, Houwen RH, van de Graaf SF: Current and future therapies for inherited cholestatic liver diseases. World J Gastroenterol 23 (2017) 763–775. van IJzendoorn SCD, Li Q, Qiu YL et al.: Unequal effects of MYO5B mutations in liver and intestine determine the clinical presentation of low-GGT cholestasis. Hepatology 72(4) (2020) 1461–1468. van Wessel DBE, Thompson RJ, Gonzales E et al.: Natural course and Prognosis of PFIC and consortium Effect of biliary Diversion. Genotype correlates with the natural history of severe bile salt export pump deficiency. J Hepatol 73 (2020) 84–93. Vasavan T, Deepak T, Jayawardane IA et al.: Fetal cardiac dysfunction in intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with elevated serum bile acid concentrations. J Hepatol 74 (2021) 1087–1096. Verkade HJ, Thompson RJ, Arnell H et al.: Systematic Review and Meta-analysis: Partial External Biliary Diversion in Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 71 (2020) 176–183. Vitale G, Mattiaccio A, Conti A et al.: Genetics in Familial Intrahepatic Cholestasis: Clinical Patterns and Development of Liver and Biliary Cancers: A Review of the Literature. Cancers (Basel) 14 (2022) 3421. Zhou S, Hertel PM, Finegold MJ et al.: Hepatocellular carcinoma associated with tight-junction protein 2 deficiency. Hepatology 62 (2015) 1914–1916.

Kapitel 54: IgG4-Erkrankung des Verdauungstrakts Ulrich Beuers und Toni Herta

54.1 Ätiologie und Häufigkeit  54.1.1 Pathophysiologie  54.1.2 Typische Patientenmerkmale  54.1.3 Häufigkeit  54.2 Klinik und Diagnostik  54.2.1 Autoimmunpankreatitis Typ 1  54.2.2 IgG4-Cholangitis (IRC)  54.2.3 IgG4-Erkrankung des MagenDarm-Trakts  54.3 Therapie und Verlauf  54.3.1 Therapie  54.3.2 Verlauf 

Kernaussagen • Die IgG4-Erkrankung ist eine seltene systemische autoimmunvermittelte Erkrankung, die viele Organe befallen kann. • Typisch ist der Nachweis von IgG4+-Plasmazellen im Blut und in befallenen Organen. Der IgG4-Serumspiegel kann erhöht sein. Pankreas (Autoimmunpankreatitis Typ 1, ➤ Kap. 43) und Gallengänge (IgG4-related Cholangitis = IRC) zählen zu den häufigsten Manifestationen. • Die klinische Präsentation ist variabel. Häufig: schmerzlose Tumorbildung mit Verdrängungssymptomatik und Gangstrikturen. • Die Diagnose erfolgt anhand verschiedener Kriterien (HISORt-Kriterien): Histologie, Bildgebung, Serologie, weitere Organmanifestationen, Therapieansprechen. • Die Erkrankung spricht gut auf eine Behandlung mit Prednisolon an. • Erkrankungsrezidive sind häufig und erfordern eine niedrig dosierte Langzeitbehandlung mit Prednisolon und/oder Azathioprin. Rituximab stellt eine effektive Reservemedikation dar.

54.1. Ätiologie und Häufigkeit 54.1.1. Pathophysiologie

Die IgG4-Erkrankung ist wahrscheinlich eine Autoimmunerkrankung. Man nimmt an, dass es bei genetischer Risikokonstellation (u. a. bestimmte HLA-Haplotypen) und wiederholter Exposition gegenüber bisher nicht klar identifizierten Umweltfaktoren zu einer Immunaktivierung kommt (Kawa et al. 2002). Dabei scheinen B-Lymphozyten eine zentrale Rolle zu spielen. Im Blut und in befallenen Organen von Patienten mit einer IgG4-Erkrankung finden sich IgG4-positive B-Zell-Klone (Maillette de Buy Wenniger et al. 2013; Mattoo et al. 2014). Diese Klone haben eine Affinitätsreifung durchlaufen und unterhalten wahrscheinlich eine Autoimmunreaktion gegen bestimmte Autoantigene. Unklar ist die Rolle der IgG4Autoantikörper im Krankheitsprozess, sie könnten von pathophysiologischer Relevanz sein (Herta et al. 2022). Unter physiologischen Umständen macht IgG4 den kleinsten Anteil unter den IgG-Subklassen aus (< 5 % des gesamten IgG). Bei chronischer Stimulation des Immunsystems (u. a. IgG4-Erkrankung) kann dieser Anteil auf > 50 % ansteigen. Womöglich schwächen die IgG4Autoantikörper eine IgG1-vermittelte Entzündungsreaktion ab (Shiokawa et al. 2016; Hubers et al. 2018). Neben BLymphozyten spielen eine Reihe weiterer Immunzellen eine wichtige Rolle (u. a. regulatorische T-Lymphozyten, eosinophile Granulozyten und Makrophagen). Das Zusammenspiel der verschiedenen Immunzelltypen bei der Entstehung einer IgG4-Erkrankung ist im Detail noch unverstanden.

54.1.2. Typische Patientenmerkmale

Das Geschlechterverhältnis sowie die Altersverteilung variieren in Abhängigkeit vom betroffenen Organsystem. Die IgG4-Erkrankung im Bereich des Verdauungstrakts (insbesondere Pankreas und Gallengänge) tritt häufiger auf bei • männlichen Patienten > 50 J. (80–85 % der Fälle) sowie • nach längerem (> 1 J.) beruflichem Kontakt mit Lösungsmitteln, Ölprodukten, Farbstoffen oder Industriegasen (Blue Collar Worker; Maillette de Buy Wenniger et al. 2014; Hubers et al. 2021). Unklar ist, inwieweit die auffällige Berufsanamnese zur Entstehung der Erkrankung beiträgt.

54.1.3. Häufigkeit Die IgG4-Erkrankung ist ausgesprochen selten. Valide Daten zur Inzidenz und Prävalenz sind daher kaum verfügbar. Eine landesweite Erhebung aus Japan zur Häufigkeit der IgG4-Erkrankung des Pankreas (Autoimmunpankreatitis, AIP, Typ 1) ergab eine Prävalenz von 10,1/100.000 und eine jährliche Inzidenzrate von 3,1/100.000 Personen (Masamune et al. 2020). AIP Typ 1 und die IgG4-Erkrankung der Gallengänge (IgG4related Cholangitis, IRC) treten oft gemeinsam auf. Beide Erkrankungen werden unterdiagnostiziert. Hierzu tragen vermutlich die noch beschränkte Bekanntheit des Krankheitsbildes und das Fehlen einheitlicher Diagnosekriterien bei (Löhr et al. 2020 u. 2022). Merke

Pankreas und Gallengänge sind häufig gemeinsam betroffen (30–50 % der Patienten mit einer AIP Typ 1 zeigen einen auffälligen Gallengangbefund und > 90 % der Patienten mit einer IRC eine AIP Typ 1; Löhr et al. 2020 u. 2022). Die übrigen Manifestationen im Bereich des Verdauungstrakts sind sehr selten. Ihre Beschreibung beschränkt sich auf Einzelfallberichte.

54.2. Klinik und Diagnostik Die klinische Präsentation der IgG4-Erkrankung des Tractus digestivus ist variabel. Häufigstes Symptom ist schmerzloser Ikterus auf dem Boden einer Entzündungstumorbildung mit Verdrängungssymptomatik und Gallengangstrikturen. Insbesondere die Abgrenzung von einer malignen Erkrankung ist schwierig. Jeder dritte Patient mit einer AIP Typ 1 oder IRC wird vor Diagnosestellung unter Malignomverdacht einer nicht notwendigen Duodenopankreatektomie oder Hemihepatektomie unterzogen (Erdogan et al. 2008; Roos et al. 2018). Im Endstadium der IgG4-Erkrankung imponiert ein Funktionsverlust des betroffenen Organs. Cave Die IgG4-Erkrankung kann ein Malignom (z. B. an den Gallengängen oder am Pankreas) vortäuschen.

Merke Diagnostischer Standard für eine IgG4-Erkrankung sind die HISORt-Kriterien (➤ Abb. 54.1; Khosroshahi et al. 2015): • Histologie (H), • Bildgebung (Imaging, I), • Serologie (S), • Weitere Organmanifestationen (Other Manifestations, O), • Therapieansprechen (Response to treatment, Rt).

Abb. 54.1  HISORt-Kriterien zur Diagnose einer AIP Typ 1 und/oder IRC (modifiziert nach Hubers et al. Clin Rev Allergy Immunol 2015;48:198–206) [F808-003, L231] AIP 1 = Autoimmunpankreatitis 1; CA 19–9 = CarbohydratAntigen 19–9; CT = Computertomographie; IgG4 = Immunoglobulin G4; IRC = IgG4-related Cholangitis; MRCP = Magnetresonanzcholangiopankreatikographie; N = obere Normgrenze Die IgG4-Erkrankung ist eine systemische Erkrankung. Bei ca. 75  % der Patienten sind zeitgleich oder zeitversetzt ≥ 2 Organe betroffen (Löhr et al. 2020 u. 2022): • Häufig: Pankreas oder Gallengänge (∼45 %), Speicheldrüsen (∼37 %), Tränendrüsen (∼26 %), Retroperitoneum (∼15 %), Nieren (∼15 %), Lunge (∼14 %), Aorta (∼10 %).

• Seltener: Orbita, Hirnhäute, Prostata, Hoden, Haut, Nasennebenhöhlen, Mediastinum, Perikard, Pleura, periphere Nerven, Lymphknoten, Knochen, Muskulatur. • Die Liste der möglichen Organmanifestationen wird ständig erweitert. Merke Die Patienten sollten im Rahmen der Diagnosestellung gezielt nach aktuellen oder früheren Hinweisen für weitere Organmanifestationen der IgG4-Erkrankung gefragt werden (z. B. Schwellung im Bereich der Speichel- oder Tränendrüsen).

54.2.1. Autoimmunpankreatitis Typ 1 ➤ Kap. 43. Die AIP Typ 1 (➤ Kap. 43.1) ist eine Form der chronischen Pankreatitis und die häufigste Manifestation der IgG4Erkrankung. Sie ist abzugrenzen von der AIP Typ 2 (➤ Kap. 43.2). Die AIP Typ 1 kann sich als intrapankreatischer Herdbefund mit Lymphadenopathie und Gangobstruktion darstellen. Wichtigste Differenzialdiagnose ist das duktale Adenokarzinom des Pankreas (➤ Kap. 44). Klinische Symptomatik: • Schmerzloser Ikterus • Ungewollter Gewichtsverlust • Oberbauchschmerzen • Steatorrhö

Cave Fieber und Nachtschweiß sind untypisch (DD Pankreaskarzinom).

Weitere Informationen Die AIP Typ 1 geht häufig mit einem pankreopriven Diabetes mellitus (Typ 3c) einher (21–77 % der Patienten). Dieser entwickelt sich in > 50 % der Fälle gleichzeitig mit der AIP. Anders als ein vorbestehender Diabetes mellitus bessert sich diese Form oft unter Steroidbehandlung im Langzeitverlauf (Löhr et al. 2020 u. 2022).

• Diagnosestellung: Übersicht zum diagnostischen Vorgehen (➤ Abb. 54.1). • Bildgebung (Paraskevi et al. 2011): – Sonographie: herdförmige oder diffuse hypoechogene Areale; ödematöses peripankreatisches Fettgewebe (Halo); peripankreatische Lymphadenopathie. – Kontrastmittel-CT/-MRT/MRCP: diffus vergrößertes Pankreas oder Herdbefunde (v. a. Pankreaskopf, Korpus und Processus uncinatus); ggf. kapselartige Begrenzung der Herdbefunde; späte/verminderte KM-Aufnahme der Kapsel sowie der Herdbefunde (Late Enhancement); Strikturen des Pankreasgangs ohne proximale Dilatationen; ggf. extrapankreatische Befunde (u. a. Strikturen/Wandverdickung der Gallengänge,

retroperitoneale Fibrose, Aortitis, entzündliche Nierenbeteiligung) – Endosonographie: langstreckige (> ⅓ der Länge) oder multiple kurzstreckige Strikturen des Ductus pancreaticus ohne proximale Gangdilatation, ggf. mit Seitengangästen; ggf. Steine im Pankreasgang (5–40 % der Patienten). Methode der Wahl zur Histologiegewinnung (Nadelbiopsie) • Laborparameter: – Lipase und Amylase meist nur geringgradig erhöht; häufig deutlich erhöhte Cholestaseparameter (γ-GT, AP, direktes Bilirubin). – IgG4-Serumspiegel bei 75–80 % der Patienten erhöht (> 140 mg/dl). IgG4-Serumspiegel bei Pankreaskarzinom i.  d. R. < 2-fach über der oberen Normgrenze. – Ggf. Tumormarker CA 19–9 deutlich erhöht (v. a. bei Gallengangbeteiligung). Cave Nur eine Erhöhung des IgG4-Serumspiegels über das 4-Fache der oberen Normgrenze ist pathognomonisch für eine IgG4Erkrankung.

• Histologie (mind. 2 der folgenden Kriterien; Khosroshahi et al. 2015): – Periduktales lymphoplasmazelluläres Infiltrat.

– Wagenradähnlich angeordnete („storiforme“) Fibrosierung. – Teilweiser oder vollständiger Verschluss venöser Gefäße (obliterative Phlebitis). – Infiltrat mit IgG4-positiven (+) Plasmazellen (Durchschnitt aus 3 besonders dicht infiltrierten mikroskopischen Gesichtsfeldern in 400-facher Vergrößerung): > 10 in der Nadelbiopsie bzw. > 50 im chirurgischen Resektat. Zusätzlich sollte das Verhältnis von IgG4+- zu Gesamt-IgG+-Plasmazellen > 0,4 sein. Cave Die histologischen Veränderungen können flächig oder fokal sein. Ein unauffälliger Befund in der Nadelbiopsie schließt eine IgG4Erkrankung daher nicht aus.

54.2.2. IgG4-Cholangitis (IRC) Die IRC ist eine immunvermittelte cholestatische Lebererkrankung. Sie stellt die wichtigste hepatobiliäre Manifestation der IgG4Erkrankung dar und tritt zumeist gemeinsam mit einer (klinisch oft stummen) AIP Typ 1 auf. Eine IRC kann sich in Form multilokulärer Gallengangstrikturen oder als solide Raumforderung mit Lymphadenopathie manifestieren. Wichtigste Differenzialdiagnosen sind die primär sklerosierende Cholangitis (➤ Kap. 55) und das cholangiozelluläre Karzinom. Endstadium einer (unbehandelten) IRC ist die biliäre Leberzirrhose (➤ Kap. 57). Klinische Symptomatik:

• Schmerzloser Ikterus, ggf. rascher Gewichtsverlust, bisweilen Juckreiz • Eventuell Symptomatik einer AIP Typ 1 Diagnosestellung: Übersicht zum diagnostischen Vorgehen (➤ Abb. 54.1). • Bildgebung: – Sonographie: primär zum Ausschluss einer alternativen Ursache für die Cholestase (Gallensteine, Zysten etc.); evtl. multiple kurzstreckige Strikturen oder Wandverdickungen der Gallengänge; ggf. Verdickung der Gallenblasenwand; evtl. malignomsuspekte Raumforderung im Hilus oder distalen Ductus choledochus; ggf. perihiläre Lymphadenopathie – MRT/MRCP: cholangiograpische Darstellung der IRC (➤ Abb. 54.2); zusätzlich bildgebende Veränderungen einer AIP Typ 1 • Laborparameter: – Cholestaseparameter deutlich erhöht (γ-GT, AP, direktes Bilirubin); evtl. milde Erhöhung der Transaminasen (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase) – Erhöhte IgG4-Serumspiegel bei 3 von 4 Patienten, nur bei Erhöhung über das 4-Fache der oberen Normgrenze pathognomonisch (AIP Typ 1 ➤ Kap. 43.1). – Oft bis zu 10-fach erhöhte CA-19–9-Serumspiegel (vereinzelt > 1000 IU/ml). • Histologie:

– Methode(n) der Wahl zur Histologiegewinnung: transpapilläre Biopsieentnahme aus verdächtigen Arealen mittels endoskopisch retrograder Cholangiopankreatikographie. – Bei Beteiligung des distalen Ductus choledochus (IRC Typ 1–3) ist eine Biopsie der Ampulla Vateri einer intraduktalen Biopsie möglicherweise ebenbürtig (Kawakami et al. 2010). – Histologische Diagnosekriterien: ➤ Kap. 43.1, AIP Typ 1.

Abb. 54.2  Klassifikation der IRC nach cholangiographischer Darstellung mit den wichtigsten Differenzialdiagnosen (modifiziert nach Nakazawa et al. 2012) [F1054, L231] DC = Ductus choledochus; DD = Differenzialdiagnose(n); CCC = cholangiozelluläres Karzinom; PSC = primär sklerosierende Cholangitis

Weitere Informationen

Weitere mögliche hepatobiliäre Manifestationen der IgG4Erkrankung sind der fibrotisch-entzündliche hepatische Pseudotumor und die IgG4-Cholezystitis. Unklar ist, inwieweit es sich dabei um eigenständige Manifestationen der IgG4Erkrankung oder um reaktive bzw. assoziierte Veränderungen im Rahmen einer IRC oder AIP Typ 1 handelt (Löhr et al. 2020 u. 2022).

54.2.3. IgG4-Erkrankung des Magen-Darm-Trakts Eine IgG4-Erkrankung im Bereich des Ösophagus, des Magens sowie des Dünn- und Dickdarms ist eine Rarität. Die Diagnose wird zumeist aufgrund einer erhöhten Anzahl von IgG4+-Plasmazellen im endoskopisch Biopsat oder chirurgischen Resektat gestellt (Löhr et al. 2020 u. 2022). Weitere Diagnosekriterien für eine IgG4Erkrankung sind nur selten nachweisbar. Es ist daher umstritten, ob es sich tatsächlich um Manifestationen der IgG4-Erkankung handelt. • Ösophagus: – (Chronische) Ösophagitis. – Ein Zusammenhang zwischen der IgG4-Erkrankung und der eosinophilen Ösophagitis (➤ Kap. 6) erscheint sehr fraglich. • Magen: – IgG4-Gastritis: diffuse lymphoplasmazelluläre Infiltration der Lamina propria mit einem Anteil von IgG4+ zu gesamt IgG+-Plasmazellen von > 0,4 – Submuköse Tumoren, Wandverdickungen, Ulzerationen

• Dünn- und Dickdarm: polypoide Läsionen, submuköse Tumoren, Wandverdickungen Weitere Informationen Die Läsionen sprechen häufig nur unvollständig auf eine medikamentöse Behandlung mit Prednisolon an. Grund dafür ist eine ausgeprägte Fibrosierung. Eine Behandlung mit PPI kann bei der IgG4-Gastritis und Ösophagitis therapeutisch wirksam sein (Löhr et al. 2020 u. 2022).

54.3. Therapie und Verlauf 54.3.1. Therapie Die Erkrankung spricht i. d. R. ausgezeichnet auf eine immunsuppressive Behandlung mit Prednisolon an (Ghazale et al. 2008; Katz, Stone 2022). Begonnen wird unmittelbar nach Diagnosestellung, auch zur Vermeidung irreversibler, fibrotischer Organschäden. Eine Ausnahme stellen Patienten mit asymptomatischer AIP Typ 1 ohne extrapankreatische Manifestation der IgG4-Erkrankung dar. Bei diesen Patienten kann zunächst unter engmaschigen klinischen Kontrollen abgewartet werden (Watchful Waiting). 10–25 % der Patienten mit einer IgG4-Erkrankung zeigen eine spontane Remission (Löhr et al. 2020 u. 2022). Die medikamentöse Behandlung besteht aus einer Induktionstherapie, an die sich zumeist eine Erhaltungstherapie anschließt.

• Induktionstherapie: Prednisolon initial 0,6–0,8 mg/kg KG/d für 4 Wo. Eine geringere Startdosis v. a. bei relativen Kontraindikationen (u. a. Diabetes, Osteoporose) wird z. B. in den Niederlanden bevorzugt (s. u.). – 2–4 Wo. nach Therapiebeginn klinische, bildgebende und serologische Beurteilung des Therapieansprechens. – Bei Ansprechen schrittweise Dosisreduktion: – 10 mg alle 2 Wo. bis zu einer Dosis von 20 mg/d, – Einnahme von 20 mg/d für 2 Wo., – dann 5 mg Reduktion alle 2 Wo. – Gesamtdauer: 3–6 Mon. – Mögliche Nebenwirkungen: u. a. Hyperglykämie und Verschlechterung eines vorbestehenden Diabetes mellitus, Gewichtszunahme, Osteoporose, erhöhte Infektanfälligkeit, arterielle Hypertonie, depressive Verstimmung. – Ist eine Reduktion der initialen Prednisolondosis bei fortgesetzt aktiver oder rezidivierender Erkrankung innerhalb der ersten 3 Mon. nach Therapiebeginn nicht möglich, kann ein weiteres Immunsuppressivum hinzugefügt werden. Mögliche Optionen: Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Tacrolimus. Als Faustregel gilt Bei Patienten mit Risikokonstellation für Prednisolonnebenwirkungen (wie vorbestehender Diabetes mellitus oder Osteoporose) und milder Symptomatik der IgG4-

Erkrankung kann die Anfangsdosis auf 10–20 mg/d Prednisolon reduziert werden (Bujis et al. 2014).

Bis zu 97 % der Patienten zeigen eine partielle und etwa ⅔ eine vollständige Remission nach einer Induktionsbehandlung mit Prednisolon, auch nach reduzierter Anfangsdosis. Eine vollständige Remission ist definiert als: • Normalisierung der Laborparameter • Vollständige Rückbildung der radiologischen Veränderungen • Verschwinden der IgG4+-B-Lymphozyten im Serum • Normalisierung des IgG4-Serumspiegels Cave Ein Nichtansprechen auf Prednisolon nach 2–4 Wo. muss Anlass für eine kritische Prüfung der Diagnose sein. Ein Malignom sollte sicher ausgeschlossen werden.

• Bei Nichtansprechen oder Kontraindikation für eine längere Einnahme von Prednisolon (u. a. schwer einstellbarer, vorbestehender Diabetes mellitus, schwere Osteoporose) kann ein Therapieversuch mit Rituximab unternommen werden (Carruthers et al. 2015). Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gezielt B-Zellen depletiert. Rituximab: 2 × 1000 mg i. v. im Abstand von 14 d jedes ½ J. (rheumatologisches Protokoll) oder 375 mg/m2 KOF/Wo.

i. v. über 4 Wo., dann alle 2 Mon. (hämatologisches Protokoll). – Prämedikation mit 100 mg Methylprednisolon und Histaminantagonist i. v. vor jeder Infusion zur Vermeidung von schweren Infusionsreaktionen. – Vor Therapiebeginn: Vervollständigung Impfschutz (Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Polio, Pneumokokken, Influenza), Röntgen-Thorax, Hepatitis-B- (HBsAg+? Anti-HBc+?) und Hepatitis-C-Serologie, Bestimmung der Serumimmunglobuline (IgG, IgA, IgM). – Gesamtdauer: abhängig vom Therapieansprechen. Eine fortgesetzte Behandlung über 3 J. verringert wahrscheinlich das Rezidivrisiko. – Mögliche Nebenwirkungen: schwere Infusionsreaktionen, Hypogammaglobulinämie, opportunistische Infektionen wie Reaktivierung latenter Krankheitserreger (u. a. progressive multifokale Leukenzephalopathie durch zerebrale JCVirusreaktivierung, Hepatitis B/C), pulmonale Toxizität. • Bei 30–50 % der Patienten kommt es zu einem Erkrankungsrezidiv. Besonders häufig tritt ein Rezidiv innerhalb der ersten 6 Mon. nach Beendigung der Induktionstherapie auf. Auch ein Auftreten der IgG4Erkrankung in einem anderen Organ als dem initial betroffenen wird als Erkrankungsrezidiv gewertet. Ein Rezidiv erfordert eine nochmalige Induktionsbehandlung, mit anschließender Erhaltungstherapie.

Weitere neue Therapieansätze für die IgG4-Erkrankung sind in Entwicklung (Tanaka, Stone 2023). Merke Risikofaktoren für ein Erkrankungsrezidiv sind ein Befall > 1 Organ durch die IgG4-Erkrankung, ein früheres Rezidiv, ein Befall der proximalen Gallengänge sowie ein hoher IgG4-Serumspiegel (> 4 × obere Norm) bei Diagnosestellung. Bei diesen Patienten sollte in jedem Fall eine Erhaltungstherapie eingeleitet werden. • Erhaltungstherapie (Masamune et al. 2017): Langzeitbehandlung mit Prednisolon (2,5–5 mg/d) und/oder Azathioprin (1–2 mg/kg KG/d) – Dauer: mind. 12 Mon. – Eine Erhaltungstherapie über zumindest 3 J. senkt das Rezidivrisiko auf etwa 5 %.

54.3.2. Verlauf Einmal jährlich sollte eine klinische, bildgebende (Sonographie) sowie laborchemische Verlaufskontrolle erfolgen, auch nach vollständiger Remission ohne Anhalt für ein Erkrankungsrezidiv. Dabei muss beachtet werden, dass die Erkrankung in einem anderen Organ als dem initial betroffenen wieder auftreten kann. Die Patienten sollten daher gezielt nach entsprechenden klinischen Beschwerden befragt werden. Ziel der Verlaufskontrollen:

• Ausschluss Erkrankungsrezidiv. • Ausschluss Organinsuffizienz (v. a. endokrine oder exokrine Pankreasinsuffizienz). • Ausschluss Malignom: Wahrscheinlich ist das Malignomrisiko im betroffenen Organ erhöht (insbesondere im 1. J. nach Diagnosestellung einer IgG4Erkrankung) oder das Malignom wurde initial nicht erkannt. Wichtig für die Praxis • Bei unklarem schmerzlosem Ikterus und V. a. auf ein Gallengangs- oder Pankreaskarzinom sollte auch an eine IgG4-Erkrankung gedacht werden, besonders wenn es sich um männliche Patienten mit beruflichem Kontakt zu chemischen Produkten (Blue Collar Worker) handelt und/oder wenn gleichzeitig oder anamnestisch Veränderungen an anderen Organen (wie Speicheldrüsen, Tränendrüsen) bestehen. • Die Diagnostik erfolgt anhand der HISORt-Kriterien. Erhöhte Serum-IgG4-Spiegel sind ein Baustein. Der Wert muss aber nicht erhöht sein. • Die Erkrankung kann durch eine immunsuppressive Therapie erfolgreich behandelt werden. Lebenslange Verlaufskontrollen sind notwendig. Bei inkomplettem oder fehlendem Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie sollte die Diagnose, v. a. auch hinsichtlich eines vorliegenden Malignoms, kritisch überprüft werden.

Leitlinien Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL et al.: International Consensus Guidance Statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 67(7) (2015) 1688–1699. Löhr JM, Beuers U, Vujasinovic M et al.: European Guideline on IgG4-related Digestive Disease – UEG and SGF EvidenceBased Recommendations. United European Gastroenterol J 8(6) (2020) 637–666.

Literatur Bujis J, van Heerde MJ, Rauws EA et al.: Comparable efficiacy of low- versus high-dose induction corticosteroid treatment in autoimmune pancreatitis. Pancreas 43(2) (2014) 261–267. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A et al.: Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis 74(6) (2015) 1171–1177. Erdogan D, Kloek JJ, ten Kate FJ et al.: Immunoglobulin G4related sclerosing cholangitis in patients resected for presumed malignant bile duct strictures. Br J Surg 95(6) (2008) 727–734. Ghazale A, Chari ST, Zhang L et al.: Immunoglobulin G4associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 134(3) (2008) 706–715. Herta T, Kersten R, Chang JC et al.: Role of the IgG4-related cholangitis autoantigen annexin A11 in cholangiocyte

protection. J Hepatol 76(2) (2022) 319–331. Hubers LM, Maillette de Buy Wenniger L, Doorenspleet ME et al.: IgG4-associated cholangitis: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 48(2–3) (2015) 198–206. Hubers LM, Vos H, Schuurman AR et al.: Annexin A11 is targeted by IgG4 and IgG1 autoantibodies in IgG4-related disease. Gut 67(4) (2018) 728–735. Hubers LM, Schuurman AR, Buijs J et al.: Blue-collar work is a risk factor for developing IgG4-related disease of the biliary tract and pancreas. JHEP Rep 3(6) (2021) 100385. Katz G, Stone JH: Clinical Perspectives on IgG4-Related Disease and Its Classification. Annu Rev Med 73 (2022) 545– 562. Kawa S, Ota M, Yoshizawa K et al.: HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population. Gastroenterology 122(5) (2002) 1264– 1269. Kawakami H, Zen Y, Kuwatani M et al.: IgG4-related sclerosing cholangitis and autoimmune pancreatitis: histological assessment of biopsies from Vater’s ampulla and the bile duct. J Gastroenterol Hepatol 25(10) (2010) 1648– 1655. Lohr JM, Vujasinovic M, Rosendahl J et al.: IgG4-related diseases of the digestive tract. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19(3) (2022) 185–197. Maillette de Buy Wenniger LJ, Culver EL, Beuers U: Exposure to occupational antigens might predispose to IgG4-related

disease. Hepatology 60(4) (2014) 1453–1454. Maillette de Buy Wenniger L, Doorenspleet ME, Klarenbeek PL et al.: Immunoglobulin G4+ clones identified by nextgeneration sequencing dominate the B cell receptor repertoire in immunoglobulin G4 associated cholangitis. Hepatology 57(6) (2013) 2390–2398. Masamune A, Kikuta K, Hamada S et al.: Nationwide epidemiological survey of autoimmune pancreatitis in Japan in 2016. J Gastroenterol 55(4) (2020) 462–470. Masamune A, Nishimori I, Kikuta K et al.: Randomised controlled trial of long-term maintenance corticosteroid therapy in patients with autoimmune pancreatitis. Gut 66(3) (2017) 487–494. Mattoo H, Mahajan VS, Della-Torre E et al.: De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol 134(3) (2014) 679–687. Nakazawa T, Naitoh I, Hayashi K et al.: Diagnostic criteria for IgG4-related sclerosing cholangitis based on cholangiographic classification. J Gastroenterol 47(1) (2012) 79–87. Paraskevi A, Korosh K, Hyun-Jung J et al.: IgG4-related sclerosing disease: autoimmune pancreatitis and extrapancreatic manifestations. Radiographics 31(5) (2011) 1379–1402. Roos E, Hubers LM, Coelen RJS et al.: IgG4-Associated Cholangitis in Patients Resected for Presumed Perihilar

Cholangiocarcinoma: a 30-Year Tertiary Care Experience. Am J Gastroenterol 113(5) (2018) 765–772. Shiokawa M, Kodama Y, Kuriyama K et al.: Pathogenicity of IgG in patients with IgG4-related disease. Gut 65(8) (2016) 1322–1332. Tanaka Y, Stone JH: Perspectives on current and emerging therapies for immunoglobulin G4-related disease. Mod Rheumatol 33(2) (2023) 229–236.

Kapitel 55: Primär biliäre Cholangitis (PBC) Emina Halilbasic, Petra Munda und Michael Trauner

55.1 Vorbemerkung  55.2 Behandlung der PBC im kompensierten Stadium  55.2.1 Initiale Therapie  55.2.2 Zweitlinientherapie bei fehlendem Ansprechen  55.2.3 Prävention und Therapie von Begleitsymptomen der chronischen Cholestase  55.3 Behandlung der PBC im dekompensierten Stadium  55.4 Therapie extrahepatischer Manifestationen  55.4.1 Sicca-Syndrom  55.4.2 Thyreoiditis 

55.4.3 Sklerodermieähnliches Syndrom (systemische Sklerose)  55.5 Allgemeinmaßnahmen  55.6 Überwachung der Therapie  55.7 Schwangerschaft (➤ )  55.8 Overlap-Syndrom  55.9 Behandlung nach Lebertransplantation 

Kernaussagen • Die PBC ist eine chronische autoimmun-vermittelte cholestatische Lebererkrankung unklarer Ätiologie, die vorwiegend Frauen betrifft. • Die Diagnose wird in den allermeisten Fällen anhand einfacher nichtinvasiver Kriterien gestellt, eine Leberbiopsie ist nur in Ausnahmefällen erforderlich. • Die Basis der Therapie ist eine lebenslange Behandlung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA). • Bei regelmäßigen Verlaufskontrollen wird das Ansprechen auf die Therapie überprüft und diese ggf. durch eine Zweitlinientherapie erweitert. • Im fortgeschrittenen Stadium muss die Indikation zur Lebertransplantation erwogen werden. Die Patienten sollten auch hinsichtlich eines HCC überwacht werden.

• Extrahepatische Manifestationen wie Müdigkeit (Fatigue) und Juckreiz oder eine autoimmune Beteiligung der Schilddrüse, der Speicheldrüsen, der Gelenke oder der Haut bedürfen einer gesonderten, meist symptomatischen Therapie.

55.1. Vorbemerkung Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine selten (Prävalenz in Europa liegt zwischen 2 und 40/100.000 Einwohner, mit steigender Tendenz) vorkommende, autoimmun induzierte chronische cholestatische Lebererkrankung (EASL 2017; DGVS et al. 2017). Der frühere Begriff primär biliäre Zirrhose ist nicht mehr adäquat, da heutzutage die meisten Patienten im präzirrhotischen Stadium diagnostiziert werden und nur mehr eine Minderheit von Patienten, bei denen eine PBC diagnostiziert und behandelt wird, jemals eine Zirrhose entwickelt. Die Mehrheit der betroffenen Patienten ist weiblich, in postmenopausalem Alter (Prävalenz von 1 : 1000 bei Frauen > 40 J.), neue Studien deuten auf einen Anstieg der Prävalenz bei Männern hin. Die PBC zeigt ein familiär gehäuftes Vorkommen (9-fach erhöhtes Risiko bei Nachkommen und 10-fach unter Geschwistern), was die Rolle der genetischen Prädisposition in der Entstehung der Erkrankung unterstützt. Die Erkrankung verläuft schleichend und primär asymptomatisch. Sie wird meist erst im mittleren Lebensalter diagnostiziert. Die wesentlichen möglichen Symptome sind Müdigkeit (Fatigue) und Juckreiz. Einige der Patienten haben in diesem Stadium bereits Xanthelasmen. Eine Sicca-Symptomatik und

Arthralgien werden ebenfalls häufig berichtet. Später können Zeichen der fortgeschrittenen Lebererkrankung (Ikterus, weitere Zeichen der Leberzirrhose sowie der portalen Hypertension) hinzukommen. In diesem Stadium ist das Risiko eines HCC deutlich erhöht. Andere Autoimmunerkrankungen, wahrscheinlich aufgrund einer genetischen Prädisposition, treten gehäuft parallel auf, so z. B. Schilddrüsenerkrankungen (10 %), ein Sicca-Syndrom (30 %), sklerodermieähnliche Hautveränderungen (2,5 %), rheumatoide Gelenkbeschwerden (2–6 %) oder eine Zöliakie (2 %). Die typische Laborkonstellation, neben den erhöhten Cholestasewerten (v. a. der alkalischen Phosphatase), umfasst den Nachweis von Autoimmunparametern. Nahezu immer finden sich antimitochondriale Antikörper (> 90 %), häufig PBC-spezifische antinukleäre Antikörper (30 %) sowie ein erhöhtes Serum-IgM, jedoch meistens nur leicht erhöhte Transaminasen. Einige Erkrankte haben auch deutlich erhöhte Cholesterinwerte. Die Diagnose wird gestellt, wenn 2 der folgenden 3 Parameter erfüllt sind (Lindor et al. 2019; EASL 2017): • Wiederholte Erhöhung von alkalischer Phosphatase über die Norm • Nachweis antimitochondrialer Antikörper (1 : 40) oder PBCspezifischer antinukleärer Antikörper (anti-gp210 und antisp100) • Histologischer Nachweis einer nicht eitrigen, destruierenden Cholangitis (eine Leberbiopsie ist nur dann erforderlich, wenn die Diagnose unklar ist bzw. wenn andere Lebererkrankungen, z. B. Überlappungssyndrome mit einer

Autoimmunhepatitis, in Erwägung gezogen werden, die eine therapeutische Relevanz haben) Die PBC verursacht keine spezifischen Abweichungen in der Lebermorphologie, welche durch ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung gebracht werden können. Bei Patienten mit V. a. PBC sollte jedoch eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens erfolgen, um extrahepatische Ursachen für Cholestase oder Leberneoplasien auszuschließen. Die Leberbildgebung ist auch nützlich, um Anzeichen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung (Zeichen der portalen Hypertonie, Splenomegalie oder Aszites) oder eine Raumforderung zu identifizieren. Das Vorhandensein einer Hilus-Lymphadenopathie ist bei Patienten mit PBC häufig, aber nicht spezifisch. Eine MRCP wird bei den Patienten mit ungeklärten Cholestase-Parametern zum Ausschluss einer primär oder sekundär sklerosierenden Cholangitis empfohlen. Die Pathogenese der PBC wird trotz der Fortschritte auf dem Gebiet der Immunologie und Molekularbiologie derzeit erst in Ansätzen verstanden. Die Erkrankung scheint durch eine TLymphozyten-getriggerte Entzündung und Zerstörung der kleinen intrahepatischen Gallengänge zustande zu kommen, wobei die zelluläre und humorale Immunantwort gegen molekulare Untereinheiten des sog. α-Ketosäuredehydrogenase-Komplexes gerichtet sind. Dabei sind weder der genaue Auslöser der Immunantwort (molekulare Mimikry durch ein infektiöses Agens oder durch Xenobiotika) noch der Anstoß zur chronischen Entzündung geklärt. Aus heutiger Sicht wird angenommen, dass die Entzündungsreaktion zu einer reduzierten Bikarbonat-Konzentration in der Galle führt, was eine weitere Schädigung der Gallengangszellen

zur Folge hat. Das inkomplette Verständnis zur Pathogenese bedingt, dass sich durch die Erprobung unterschiedlicher Ansätze erst über einen langen Zeitraum eine Therapie herauskristallisierte. Dieser Prozess ist noch nicht abgeschlossen. Das vorliegende Kapitel beschreibt den derzeitigen Standard. Merke Die PBC ist eine Erkrankung mit einer genetischen Prädisposition, die vorwiegend Frauen betrifft. Das Verständnis ihrer Entstehung ist lückenhaft.

55.2. Behandlung der PBC im kompensierten Stadium 55.2.1. Initiale Therapie Alle Patienten mit der gesicherten Diagnose einer PBC erhalten Ursodesoxycholsäure (Ursodeoxcholic Acid = UDCA, ➤ Tab. 55.1) in einer Dosis von 13–15 mg/kg KG entweder über den Tag verteilt (in den ersten 3 Mon. der Behandlung) oder als einmalige Dosis (nach der Verbesserung der Leberwerte). Eine Einnahme zu den Malzeiten verbessert die Resorption der Wirksubstanz. Unter dieser Therapie sollten alle 3–6 Mon. die alkalische Phosphatase, γGlutamyltransferase, Bilirubin, Transaminasen, Albumin und Thrombozyten bestimmt werden. Es handelt sich um eine lebenslange Therapie. Die vielfältige Wirkung von UDCA beruht nach derzeitiger Vorstellung auf einer Reduktion von entzündungsfördernden Zytokinen, dem Schutz der Cholangiozyten durch die Veränderung des Gallensäurepools und der Gallezusammensetzung (Verstärkung der Gallesäuresekretion und

Anreicherung der Galle mit zellprotektivem Bikarbonat). Des Weiteren zeigt UDCA eine direkte anitiapoptotische Wirkung. Die Langzeittherapie mit UDCA verbessert die biochemischen Serumparameter, verzögert das Fortschreiten der Erkrankung zur Zirrhose und die Entstehung einer portalen Hypertension und verlängert somit das transplantfreie Überleben (Harms et al. 2019). Die in einer aktuellen Studie gerechnete Number Needed to Treat (NNT) zur Verhinderung einer Lebertransplantation oder eines Todes an PBC durch UDCA-Therapie über einen Zeitraum von 5 J. betrug 11 (Harms et al. 2020).

Tab. 55.1

Definition des Therapieansprechens auf UDCA

Qualitative Kriterien Zeit Definition von [Mon.] Therapieversagen Rochester (Angulo et al. 1999)

6

ALP ≥ 2 × ULN o. Mayo-Score ≥ 4,5

Barcelona (Pares, Caballeria, and Rodes 2006)

12

Reduktion in ALP ≤ 40 % u. ALP ≥ 1 × ULN

Paris-I (Corpechot et al. 2008)

12

ALP ≥ 3 × ULN o. AST ≥ 2 × ULN o. Bilirubin > 1 mg/dl

Rotterdam (Kuiper et al. 2009)

12

Bilirubin ≥ 1 × ULN u./o. Albumin < 1 × ULN

Toronto (Kumagi et al. 2010)

24

ALP > 1,67 × ULN

Paris-II (Corpechot, Chazouilleres, and Poupon 2011)

12

ALP ≥ 1,5 × ULN o. AST ≥ 1,5 × ULN o. Bilirubin > 1 mg/dl

Ehime (Azemoto et al. 2009)

6

Reduktion in γ-GT ≤ 70 % und γ-GT ≥ 1 × ULN

Kontinuierliche Scores

Zeit Scoring-Parameter [Mon.]

Qualitative Kriterien Zeit Definition von [Mon.] Therapieversagen UK-PBC1 (Carbone et al. 2016)

12

Bilirubin, ALP und AST (o. ALT) nach 12 Mon. Albumin und Thrombozytenzahl zu Therapiebeginn

GLOBE1 (Lammers et al. 2015)

12

Bilirubin, ALP, Albumin u. Thrombozytenzahl nach 12 Mon., Alter zu Therapiebeginn

ALP = alkalische Phosphatase; ULN = oberer Normwert; AST = Aspartat-Aminotransferase (GOT); ALT = Alaninaminotransferase (GPT); γ-GT = γ-Glutamyltransferase (γ-GT) 1Apps

mit UK-PBC-Score und Globe Ccore Calculator sind für iPhone und Android verfügbar. Spricht der Patient auf die Therapie nicht an (➤ Tab. 55.1), so sollte die Behandlung erweitert werden. Von insgesamt neun Scores/Definitionen für das Therapieansprechen haben sich die Toronto Kriterien (Kumagi et al. 2010) als am praktikabelsten erwiesen; die beste Evidenzlage hat der Globe Score (Lammers et al. 2015). Nach neuesten Daten ist – nicht überraschend – eine völlige Normalisierung der Laborparameter mit der besten Prognose verbunden (Murillo Perez et al. 2020). Wichtig ist es festzuhalten, dass selbst Patienten mit einem unvollständigen biochemischen Ansprechen auf UDCA von dieser Behandlung profitieren (Harms et al. 2019), wobei diese zur weiteren Optimierung der Prognose mit einer Zweitlinientherapie ergänzt werden soll (➤ Kap. 55.2.2).

Merke Die First-Line-Therapie der PBC ist Ursodesoxycholsäure in einer Dosis von 13–15 mg/kg KG. Das Therapieansprechen soll nach 6–12 Mon. evaluiert werden. UDCA ist eine lebenslange Therapie bei PBC.

55.2.2. Zweitlinientherapie bei fehlendem Ansprechen Bei Patienten mit unzureichendem UDCA-Ansprechen ist nach Überprüfen der Compliance hinsichtlich regelmäßiger UDCAEinnahme in ausreichender Dosierung eine Zweitlinientherapie mit Obeticholsäure (OCA) in Kombination mit UDCA sowie bei UDCAIntoleranz als Monotherapie zugelassen. Die Wirkung von Obeticholsäure, einem FXR-Rezeptor-Agonisten, beruht auf der Beeinflussung des Gallensäurenmetabolismus und der Reduktion der intrahepatischen Entzündung. Die Anfangsdosis beträgt 5 mg/d, eine Steigerung auf 10 mg/d sollte nach Ansprechen und Toleranz nach 6 Mon. erfolgen. Cave In der Zulassungsstudie (POISE-Studie) wurde ein unzureichendes Ansprechen auf UDCA 12 Mon. nach dem Beginn der Therapie als persistierende ALP-Erhöhung (> 1,67 × des oberen Normwerts) oder eine Erhöhung des Serumbilirubins bis zum 2-Fachen des oberen Normwerts definiert (Nevens et al. 2016). Der Einsatz von OCA sollte jedoch nach Bewertung des individuellen Progressionsrisikos erwogen werden.

Entsprechend der Warnung der FDA im Jahr 2021 wurden die Empfehlungen für die Anwendung von OCA in PBC-Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose (definiert als Zirrhose mit aktuellen oder früheren Anzeichen einer Leberdekompensation, z. B. Enzephalopathie, Koagulopathie) oder portaler Hypertonie (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen oder anhaltende Thrombozytopenie) eingeschränkt. OCA ist bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose kontraindiziert (Lindor et al. 2022). Darüber hinaus wird eine sorgfältige Überwachung aller Patienten mit Leberzirrhose, die OCA erhalten, empfohlen, auch wenn diese noch nicht fortgeschritten ist.

Eine Phase-3b-Studie (COBALT) untersucht derzeit die Effektivität der OCA auf klinische Endpunkte (also nicht nur die Verbesserung der hepatischen Laborparameter). Die Ergebnisse werden im Jahr 2025 erwartet. Sehr häufige Nebenwirkungen von OCA sind Juckreiz (> 60 %) und Müdigkeit (> 20 %). Juckreiz ist auch die häufigste Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion notwendig machen und auch bei 1–4 % der Patienten zu einem Beenden der Behandlung führen kann. Meist tritt der Juckreiz innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf und klingt tendenziell im Lauf der weiteren Behandlung ab. Zudem ist aufgrund eines möglichen Anstiegs der LDL-Cholesterol-Werte unter OCA-Therapie Vorsicht bei Patienten mit KHK geboten. Da OCA auch die Lithogenität der Galle erhöhen kann, ist auch eine Überwachung auf symptomatische Gallensteine unter dieser Therapie angebracht.

Bezafibrat, ein PPAR-α-Agonist, wirkt wahrscheinlich über eine Hemmung der Gallensäuresynthese und somit über eine Verkleinerung des endogen Gallensäurepools sowie über eine Stimulation der Phospholipidsekretion, welche das Gallengangsepithel vor Gallensäuren schützt. Zusätzlich haben PPARAgonisten eine breitere antiinflammatorische Wirkung. In einer placebokontrollierten Studie (BEZURSO) konnte gezeigt werden, dass bei 31 % der Patienten, die inadäquat auf UDCA-Monotherapie angesprochen hatten, durch die Zugabe von 400 mg Bezafibrat ein komplettes biochemisches Ansprechen (definiert als Normalisierung von ALP, Bilirubin, Transaminasen, Albumin und Prothrombinzeit) innerhalb von 2 J. erzielt werden konnte (Corpechot et al. 2018). Eine ALP-Normalisierung wurde sogar bei 67 % der Patienten in der Bezafibrat-Gruppe erreicht. Ein weiterer Vorteil dieser Therapie ist, dass der Juckreiz der Patienten mit PBC (gilt auch für andere fibrosierende Cholangiopathien wie PSC und SSC) günstig beeinflusst wird (de Vries et al. 2020). Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung mit Bezafibrat sind Myalgie (20 %) und eine Erhöhung des Serumkreatinins (5 %). Schwere Nebenwirkungen, die zu einer Therapiebeendigung führen, sind selten (Erhöhung der Transaminasen > 8-Fache der Norm, Rhabdomyolyse und GFRReduktion < 60 ml/Min.). Die Therapie mit Bezafibrat ist in die neuen AASLD-Empfehlungen für Behandlung von PBC-Patienten mit inkomplettem Ansprechen auf UDCA als Zweitlinientherapie inkludiert (Lindor et al. 2022). Es muss aber betont werden, dass Bezafibrat in dieser Indikation derzeit nicht zugelassen ist und daher nur als Off-Label-Anwendung gegeben werden kann. Die Behandlung der PBC-Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung mit Bezafibrat ist nicht empfohlen.

Ob eine 3-fache Therapie (UDCA + OCA + Bezafibrat) bei Patienten mit inkomplettem Therapieansprechen nach einer Zweitlinientherapie von Vorteil ist, wird derzeit in einer kontrollierten klinischen Studie getestet (NCT04594694). Zwei kleine Fallserien konnten eine weitere Reduktion der ALP nach der Zugabe von Bezafibrat oder OCA bei den PBC-Patienten nachweisen, die keine Normalisierung von ALP unter Dualtherapie (OCA + UDCA oder Bezafibrat + UDCA) erzielt hatten (Smets et al. 2020)(Soret, Lam et al. 2021). Bei nichtzirrhotischen Patienten mit PBC, die bei der Biopsie eine „floride“ Grenzplattenhepatitis aufweisen, kann eine Therapie mit Budesonid in Kombination mit UDCA zur Verbesserung der Leberhistologie und -biochemie führen (EASL 2017). Das Vorliegen einer Leberzirrhose oder portalen Hypertension stellt eine absolute Kontraindikation gegen diese Therapie dar. Eine placebokontrollierte Studie mit Einsatz von Budesonid als Zweitlinientherapie nach inkomplettem Ansprechen auf UDCA konnte eine Normalisierung der ALP bei 35 % der behandelten PBC-Patienten erzielen (Hirschfield et al. 2020). Allerdings wurde aufgrund der niedrigen Teilnehmeranzahl der primäre Endpunkt (Besserung der Histologie) nicht erreicht (➤ Tab. 55.2).

Tab. 55.2 Mögliche Kriterien für die Auswahl einer individualisierten Zweitlinientherapie bei PBC (modifiziert n. Corpechot 2016) FXR-Ligand: Obeticholsäure

PPAR-Ligand GR (PXR)(Fibrate): Ligand: Bezafibrat/Fenofibrat Budesonid

FXR-Ligand: Obeticholsäure

Zugelassene Therapie für alle Patienten mit inkomplettem Ansprechen auf UDCA Patienten ohne Pruritus u. ohne massive Entzündung in der Histologie (falls vorliegend) Spezielle Vorsicht bei Patienten mit Dyslipidämie u. kardiovaskulären Risikofaktoren

PPAR-Ligand GR (PXR)(Fibrate): Ligand: Bezafibrat/Fenofibrat Budesonid Besonders geeignet für alle Patienten mit: • Pruritus • Dyslipidämie • Kardiovaskulären Risikofaktoren

Ausgeprägte hepatitische Aktivität (ALT > 5 × ULN o. Interface Aktivität) Cholangitische Aktivität in der Mehrzahl der Portalfelder Vorliegen eines AIH-PBCOverlapSyndroms Keine Zeichen für portale Hypertension o. Zirrhose Junge Patienten ohne Osteoporose, Diabetes o. art. Hypertension

Merke Als Zweitlinientherapie der PBC ist derzeit nur Obeticholsäure zugelassen, in Anbetracht des Nebenwirkungsprofils (Pruritus, Dyslipidämie) sollte die Indikation aber kritisch evaluiert werden. Bezafibrat als Zusatztherapie zu UDCA zeigt eine ausgezeichnete Wirksamkeit, sowohl biochemisch als auch auf den Juckreiz, ist aber derzeit nur offlabel anwendbar. Budesonid kommt vorwiegend bei Overlap-Syndromen mit einer AIH im nichtzirrhotischen Stadium zum Einsatz und benötigt nach den dargelegten Kriterien eine Leberhistologie für die Therapieentscheidung.

55.2.3. Prävention und Therapie von Begleitsymptomen der chronischen Cholestase Pruritus Der Juckreiz ist ein häufiges Symptom bei PBC, von dem 20–80 % der Patienten betroffen sind. Er kann lokal oder diffus auftreten. Sein Vorhandensein und sein Schweregrad ändern sich im Verlauf der Erkrankung. So kann der Juckreiz mit dem Fortschreiten der PBC stärker werden und auch bereits im sehr frühen Stadium vorhanden sein. Pruritus ist für Patienten sehr störend und kann unerträglich sein, z. B. Schlafstörungen verursachen und zu einer drastischen Verminderung der Lebensqualität führen. Daher ist auch der isolierte therapierefraktäre Pruritus eine wichtige Indikation für die Lebertransplantation. Der Schweregrad des Juckreizes kann mit dem PBC-40-Fragebogen objektiv beurteilt werden. Die Ursache des

Pruritus ist weiterhin unbekannt, es wird angenommen, dass mehrere Substanzen bei cholestatischem Pruritus eine Rolle spielen. Das tatsächliche Pruritogen konnte bislang noch nicht identifiziert werden, dürfte aber einer enterohepatischen Zirkulation unterliegen, sodass einige Therapieansätze auf eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs abzielen. Eine Rolle der Gallensäuren selbst in der Entstehung des Juckreizes konnte bislang nicht nachgewiesen werden, die Serumspiegel von Gallensäuren korrelieren nur schlecht mit der Intensität des Juckreizes. Insbesondere Lysophosphatidsäure (LPA) kann ein potenzieller Kandidat für die Auslösung von Juckreiz sein und die Aktivität von Serumautotaxin, das Lysophosphatidylcholin in LPA umwandelt, hängt mit dem Pruritus-Schweregrad zusammen. Es werden mehrere Behandlungsstrategien empfohlen, ausgeprägter Pruritus ist jedoch häufig schwer zu therapieren. Bei milden Formen des Juckreizes kann zunächst eine topische Behandlung, insbesondere bei trockener Haut, mit rückfettenden, rehydratisierenden und kühlenden Cremes erfolgen sowie kaltes Wasser für Bäder oder Duschen zur Linderung des Juckreizes, der durch Hitze/Wärme (nachts) ausgelöst oder verstärkt werden kann, angewandt werden. Es wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit assoziierter Hypereosinophilie oder IgE-vermittelter Allergie nach zusätzlichen Allergenen zu suchen. Bei diesen Patienten kann die Verwendung von Antihistaminika hilfreich sein. Bei Nichtansprechen auf die topische Behandlung soll eine systemische medikamentöse Therapie des Pruritus erfolgen. In der klinischen Praxis werden Anionenaustauscherharze wie Cholestyramin, Rifampicin und Opiatantagonisten verwendet. Anionenaustauscherharze werden trotz ihrer begrenzten Wirksamkeit

in den AASLD- und EASL-Leitlinien als Erstlinientherapie empfohlen: • Cholestyramin wird als 4 g/Dosis bis max. 16 g/d verschrieben. Es ist wichtig, dass Cholestyramin 1 h nach oder 4 h vor der Verabreichung vor anderen Medikamenten (insbesondere UDCA) verabreicht wird, um eine Hemmung ihrer Absorption zu vermeiden. • Rifampicin ist ein Pregnan-X-Rezeptor (PXR)-Agonist und kann 1–2 ×/d gegeben werden (150–300 mg). Eine medikamenteninduzierte Hepatitis mit Leberdysfunktion durch Rifampicin kann mit einer Latenz von mehreren Wochen bis Monaten bei bis zu 20 % der Patienten auftreten (meistens handelt sich hier um eine transiente Transaminasenerhöhung). Die Transaminasen sollten daher unter Rifampicin-Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Eine vollständige Normaliserung der Transminasen ist nach Absetzen des Rifampicins zu erwarten. • Opiatantagonisten beeinflussen die erhöhten endogenen Opioidspiegel bei Patienten mit cholestatischem Juckreiz. Während m-Opioidrezeptor-Antagonisten wie Naloxon oder Naltrexon (max. Dosis 50 mg/d) schon seit längerer Zeit in Verwendung sind, wird Nalfurafinhydrochlorid, ein selektiver κ-Opioidrezeptoragonist, neuerdings in Japan bei cholestatischem Juckreiz eingesetzt und zeigt gute Wirksamkeit. Bei manchen Patienten führt die Gabe des SerotoninWiederaufnahmehemmers Sertralin in einer Dosis von 75–100

mg/d ebenfalls zu einer Reduktion des Juckreizes. Wie bereits beschrieben führt auch Bezafibrat zu einer Linderung von cholestatischem Pruritus. In der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie, die Effekte von Bezafibrat auf cholestatischen Juckreiz prüfte (FITCH-Studie), konnte in bis zu 55 % der PBC-Patienten eine Reduktion des Juckreizes erzielt werden (de Vries et al. 2021). Als neuartige Therapie werden Inhibitoren der ilealen Gallensäurentransporter (ASBT) getestet. Mit Linerixibat konnte in einer relativ kleinen Phase-2b-Studie (GLIMMER-Studie) Juckreiz wirksam verringert werden(Levy, Kendrick et al. 2023). Eine Phase2-Studie eines anderen ASBT-Inhibitors (Maralixibat) konnte keine signifikante Juckreizlinderung nachweisen, derzeit sind eine Reihe dieser Substanzen (v. a. bei kindlichen Cholestase-Syndromen) in Erprobung. Eine rezente Metaanalyse aller verfügbaren doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit der Pharmakotherapie zur symptomatischen Behandlung von Pruritus bei PBC untersucht wurde, konnte Linerixibat und Bezafibrat als potenteste Zweitlinientherapie identifizieren (Medina-Morales et al. 2023). Physikalische Ansätze wie die nasobiliäre Drainage, extrakorporale Therapie mittels MARS und die UV-Lichttherapie sind alle als experimentell einzustufen, ihr positiver Effekt ist derzeit nur in Fallberichten beschrieben. Sie können in therapierefraktären Fällen erwogen werden. Schwerer therapierefraktärer Pruritus ist eines der relevanten Symptome, das nach den aktuellen Richtlinien eine Indikation für eine Lebertransplantation darstellt. Die Lebertransplantation

führt zu einer raschen Verringerung des Schweregrads des Juckreizes (häufig innerhalb der ersten 24 h nach der Transplantation). Müdigkeit/Fatigue Müdigkeit ist das häufigste Symptom bei PBC, das bei etwa 50 % der Patienten auftritt (je nach Studie zwischen 20 % und 80 %). Sie hat einen großen Einfluss auf die Beeinträchtigung der Lebensqualität von Patienten mit PBC, korreliert aber nicht mit der Schwere der Erkrankung. Die Ursache der Müdigkeit ist unbekannt, scheint jedoch multifaktoriell zu sein und ist mit Depressionen, autonomen Funktionsstörungen und Schlafstörungen verbunden. Jüngste Studien mit Magnetresonanztomographie haben gezeigt, dass funktionelle und sogar Veränderungen der Bildgebung im Gehirn bereits im Frühstadium der PBC erkannt werden können. Die Müdigkeit spricht nicht auf UDCA oder andere Zweitlinientherapien an. Der Therapieansatz besteht hauptsächlich darin, die Erkrankungen, die ebenfalls zur Müdigkeit beitragen können (z. B. Schilddrüsenunterfunktion, Zöliakie, Anämie) zu therapieren und andere Komorbiditäten (Diabetes, Herzinsuffizienz) optimal einzustellen (➤ Tab. 55.3 – sog. TrACE-Ansatz: Treatment, Amerlioration, Coping, Empathy). Des Weiteren kann die Behandlung der Schlafstörungen einschließlich Schlafapnoe-Syndrom und Depression zu einer Verbesserung der Fatigue führen. Körperliche Aktivität, soziale Interaktion sowie ein gutes Krankheitsverständnis mit Planung des Alltages nach „individuellen Energieressourcen“ führen zu besserer Lebensqualität der Patienten und können so die Müdigkeit verringern. Durch die Lebertransplantation kann in manchen Fällen die Müdigkeit verbessert werden, kann aber bei einem erheblichen Teil der

Patienten (bis 47 %) auch nach Transplantation bestehen bleiben (Carbone et al. 2013). Tab. 55.3 TrACE-Ansatz für die Behandlung von Fatigue bei PBC (modifiziert nach Khanna et al. 2018; Jopson, Jones 2015) Behandlungsshema von Fatigue bei PBC (TrACE) Therapie

Adjuvante Therapie

Coping-Strategien

Empathie

• Pruritus • Autoimmune Erkrankungen • Schilddrüsendysfunktion, Zöliakie, Anämie • Andere Komorbiditäten • Diabetes, Herz- u. Niereninsuffizienz

• Schlafstörung • Depression • Autonome Dysfunktion

• Aufklärung • Stärkung von sozialen Kontakten • Körperliche Aktivität, Physiotherapie

• Verständnis für die Beschwerden • Eingehen auf die Patienten

Die medikamentöse Behandlung der Fatigue bei PBC bleibt aber weiterhin im Fokus der aktuellen Forschung. Versprechend derzeit ist Setanaxib, ein neuer selektiver NADP-Oxidase (NOX)-1- und -4Inhibitor, der primär zur Fibrosereduktion angewandt wurde und zu einer Reduktion der Fatigue und damit Besserung der Lebensqualität in den behandelten PBC-Patienten führte. Osteopathie (Osteopenie, Osteoporose) Die PBC ist mit einer signifikant erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer Osteopenie bzw. Osteoporose assoziiert (20–40  %), die hauptsächlich Frauen mittleren Alters betrifft und mit einem erhöhten Risiko für Fragilitätsfrakturen verbunden ist. Bei Diagnosestellung sollte daher eine Osteodensitometrie erfolgen, in Abhängigkeit vom Ausmaß der Cholestase und dem individuellen Risikoprofil im weiteren Verlauf etwa alle 1–5 J. Die bei PBC festgestellte Abnahme der Knochendichte ist multifaktoriell. Chronische Cholestase führt zu Malabsorption und Mangel an Vitamin D, das für den Knochenstoffwechsel unerlässlich ist. In einem primär prophylaktischen Setting sollten Kalziumsubstitution etwa 1000 mg/d und 25-OH-Vitamin-D3Substitution 800–2000 IE/d ausmachen. Weitere mit Knochenerkrankungen verbundene Faktoren sind Alter, Geschlecht, niedriger Body-Mass-Index, Fragilitätsfraktur in der Vorgeschichte und fortgeschrittenes Stadium der PBC. Neben der Vitamin-D- und Kalziumsubstitution (Dosis s. o.) ist die Behandlung mit Bisphosphonaten (Ibandronat 150 mg/Mon. oder Alendronat 70 mg/Wo.) bei PBC-Patienten mit Osteoporose sicher und verbessert die Knochendichte (Guanabens et al. 2013). Es bleibt jedoch unklar, ob der Einsatz von Bisphosphonaten mit einer Abnahme der

Fragilitätsfrakturen einhergeht. Kürzlich wurde gezeigt, dass Denosumab, ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen den Rezeptoraktivator des NF-κB-Liganden (RANKL), zur Behandlung von Osteoporose bei Patienten mit PBC wirksam ist (Arase et al. 2020). Da die RANKL-Signalübertragung möglicherweise an der Pathogenese der PBC beteiligt ist, könnte eine Behandlung mit Denosumab verwendet werden, um sowohl die Osteoporose als auch die PBC zu behandeln. Neben den medikamentösen Interventionen sind Allgemeinmaßnahmen zu Verbesserung des Lebensstils (Bewegung, physikalische Therapie, Verzicht auf Alkohol und Rauchen) unbedingt zu empfehlen. Hypercholesterinämie Aufgrund einer Dysregulation der Lipoproteine und des LDLRezeptors haben PBC-Patienten zu 80 % eine Hypercholesterinämie (im frühen Krankheitsstadium sind v. a. VLDL, LDL und HDL erhöht). Die Hyperlipidämie ist allerdings bei Patienten mit PBC (im Unterschied zu den Patienten ohne PBC) nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden (Longo et al. 2002). Eine Erklärung dafür ist, dass ein Teil des überschüssigen LDL bei PBC aus einem abnormalen Lipoproteinpartikel (Lipoprotein X) besteht, das reich an freiem Cholesterin und Phospholipiden ist und antiatherogen wirkt (Jahn et al. 1985) Die PBC-assoziierte Hypercholesterinämie ist daher nicht generell behandlungsbedürftig. Beim Vorliegen von Risikofaktoren wie familiärer Prädisposition, arterieller Hypertonie, Nikotinabusus oder Diabetes mellitus soll eine Primärprophylaxe für kardiovaskuläre Erkrankungen wie in der Allgemeinbevölkerung erfolgen.

Patienten, die Obeticholsäure (senkt HDL-Cholesterin) erhalten, sollten besonders hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren evaluiert werden. Statine sind nicht kontraindiziert, es sei denn, es liegt eine deutliche Cholestase vor. Xanthome/Xanthelasmen kommen gehäuft vor. Eine Behandlung ist nur aus kosmetischen Gründen notwendig.

55.3. Behandlung der PBC im dekompensierten Stadium Die durch PBC bedingte dekompensierte Leberzirrhose unterscheidet sich in ihrer Behandlung nicht wesentlich von der Therapie der Zirrhose anderer Genese. Das Fortschreiten der Erkrankung wird heutzutage allerdings nicht mehr durch Verlaufsbiopsien erfasst, sondern durch die regelmäßige Bestimmung der Lebersteifigkeit, meistens mittels transienter Elastographie (Fibroscan®) und Bestimmung von Bilirubin. Ein Wert > 14,4 kPa spricht für eine Leberzirrhose (Osman et al. 2020). Darüber hinaus ist eine Lebersteifigkeit > 9,6 kPa mit einem 5-fach erhöhten Risiko für Leberdekompensation, Lebertransplantation oder Tod verbunden (Corpechot et al. 2012). Zudem zeigte das Ausmaß der Verschlechterung der Lebersteifigkeitsmessung im Verlauf einen höheren prädiktiven Wert für die Krankheitsprogression als einzelne absolute Werte selbst. Spätestens im Stadium der fortgeschrittenen Fibrose oder im Stadium der Zirrhose sollte eine ½-jährliche sonographische Überwachung hinsichtlich eines HCC erfolgen. Sind Schwellenwerte für die Lebersteifigkeit (> 9,6 kPa) und Thrombozyten (< 150 G/l) erreicht, sollte endoskopisch nach

Ösophagusvarizen gefahndet werden bzw. eine Lebervenendruckmessung erfolgen, um ggf. eine Behandlung zur Blutungsprophylaxe der Varizenblutung zu beginnen. Die Therapie der Komplikationen der Zirrhose (intestinale Blutung, Aszites, hepatische Enzephalopathie) ist in ➤ Kap. 57 und ➤ Kap. 58 abgehandelt. Spätestens im Stadium der fortgeschrittenen Fibrose bzw. der Leberzirrhose sollten die Patienten einem Leberzentrum vorgestellt werden. Patienten mit Leberzirrhose profitieren von der Fortsetzung der Therapie mit UDCA (Besserung der portalen Hypertension, verlängertes transplantfreies Überleben). Die Therapie mit Obeticholsäure sollte an das Stadium der Lebererkrankung angepasst werden (Dosisreduktion in Child-A-Zirrhose 5 mg/Wo. bis max. 5 mg 2 ×/Wo.). Ab einem Zirrhose-Stadium Child-Pugh B ist Obeticholsäure kontraindiziert und muss dann abgesetzt werden. Andere Zweitlinientherapien wie Fibrate und Budesonid sind beim Vorliegen einer Leberzirrhose ebenfalls kontraindiziert. Eine Evaluierung für die Lebertransplantation sollte bei Patienten mit PBC in Betracht gezogen werden, wenn Komplikationen der Leberzirrhose aufgetreten sind, basierend auf dem Schweregrad der Erkrankung (z. B. MELD-Score > 15) oder bei steigenden Bilirubin-Werten (> 3–5 mg/dl) und bei ausgewählten Patienten mit intraktablem Juckreiz, der auf eine medizinische Behandlung nicht anspricht. Merke Patienten mit PBC sollten regelmäßig auf Folgeerscheinungen der chronischen Cholestase überprüft und diese ggf. frühzeitig therapiert

werden. Die Behandlung und Überwachung der fortgeschrittenen PBC im zirrhotischem Stadium unterscheidet sich nicht von anderen Lebererkrankungen. Die Evaluation zur Lebertransplantation muss rechtzeitig, spätestens bei Bilirubin ≥ 3–5 mg/dl erfolgen

55.4. Therapie extrahepatischer Manifestationen 55.4.1. Sicca-Syndrom Patienten mit PBC klagen häufig über Sicca-Symptomatik, die sich v. a. in trockenen Augen und/oder trockenem Mund äußert, da exokrine Drüsen, einschließlich der Tränen- oder Speicheldrüsen, ebenfalls von PBC betroffen sind. Das Spektrum der Beschwerden ist weitreichend – Brennen, Juckreiz, gereizte Augen, Blepharitis, Dysphagie, Stomatitis, Zahnkaries und trockener Husten, was zu einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der Lebensqualität führt. Eine aktuelle retrospektive Studie ergab die Prävalenz des SjögrenSyndroms bei bis zu 56 % der Patienten mit PBC (Floreani et al. 2015), das Sicca-Syndrom betrifft auch die Patienten mit PBC, die die Kriterien des Sjögren-Syndroms nicht erfüllen. Eine frühzeitige Erkennung von Sicca-Symptomen und Konsultationen mit Augenärzten oder Zahnärzten wird empfohlen. Künstliche Tränenund Speichelpräparate sind oft hilfreich. Pilocarpin oder Cevimeline können die Symptome in refraktären Fällen lindern. Bei Frauen kann vaginale Trockenheit auftreten, vaginale feuchtigkeitsspendende Präparate können Linderung bringen.

55.4.2. Thyreoiditis Schilddrüsenerkrankungen treten bei bis zu ¼ der Patienten mit PBC auf, am häufigsten eine Hashimoto-Thyreoiditis. Die Diagnose basiert auf klinischen Merkmalen, dem Vorhandensein entweder von Thyroperoxidase-Antikörpern (bei 95 % der Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten) und/oder seltener auf Thyreoglobulin-Antikörpern (bei 60–80 % der HashimotoThyreoiditis-Patienten) sowie auf dem charakteristischen Ultraschallbefund der Schilddrüse. Die Symptome sind unterschiedlich und können bei Vorliegen einer Hypothyreose Verstopfung, trockene kalte Haut, Bradykardie, Oligomenorrhö, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisverlust und Depressionen umfassen. Die Behandlung erfolgt mit Levothyroxin. Eine Hypothyreose kann eine durch PBC verursachte Cholestase verschlimmern und sollte bei Verschlechterung der Cholestaseparameter immer in Erwägung gezogen werden (Heathcote 1997).

55.4.3. Sklerodermieähnliches Syndrom (systemische Sklerose) Systemische Sklerose ist eine weitere extrahepatische Manifestation von PBC mit einer Prävalenzrate zwischen 1 % und 12  %. PBC ist stärker mit der limitierten als mit der diffusen kutanen systemischen Sklerose (früher als CREST bekannt) assoziiert. Wenn bei PBC-Patienten ein V. a. systemische Sklerose besteht, sollten diese Patienten zur Beurteilung an einen Rheumatologen überwiesen werden. Angesichts der Heterogenität von systemischer Sklerose und der unterschiedlichen Anzahl der beteiligten Organe gibt es derzeit

keine Einzelmedikamente, die die verschiedenen Manifestationen dieser Krankheit behandeln (Chalifoux et al. 2017). Daher zielen die leider limitierten Behandlungsmöglichkeiten auf die jeweilige Organmanifestation. Patienten mit Raynaud-Symptomen wird empfohlen, Kälteexposition und Rauchen zu vermeiden. Die Erstlinienpharmakotherapie besteht aus Kalziumkanalblockern. Bei Patienten, die auf eine Erstbehandlung nicht ansprechen, können Phosphodiesterase-5-Inhibitoren verabreicht werden. Protonenpumpenhemmer werden zur Behandlung einer Refluxösophagitis eingesetzt, und prokinetische Medikamente können zur Behandlung einer intestinalen Dysmotilität versucht werden. Methotrexat (cave: fortgeschrittenes PBC-Stadium) wird zur Behandlung früher diffuser Hautbeteiligung eingesetzt, und die Behandlung kann dann auf Immunsuppressiva wie MycophenolatMofetil und Cyclophosphamid bei gleichzeitiger Lungenbeteiligung umgestellt werden. Merke Auf extrahepatische Manifestationen der PBC sollte immer geachtet werden, um diese ggf. adäquat zusätzlich zu therapieren.

55.5. Allgemeinmaßnahmen Patienten mit der Diagnose einer PBC sollten auf Nikotin- und Alkoholkonsum verzichten. Überprüfungen der Impfungen (Schutz vor Hepatitis-Viren, Pneumokokken, Influenza, SARS-CoV-2) sind notwendig. Durch die chronische Cholestase kann auch eine Malabsorption fettlöslicher Vitamine vorliegen. Eine Substitution

sollte vorgenommen werden. Hinsichtlich Vitamin D ➤ Kap. 55.2.3. Komedikationen neben der spezifischen PBC-Therapie sollten hinsichtlich der eingeschränkten Leberfunktion überprüft und angepasst werden.

55.6. Überwachung der Therapie Der natürliche Verlauf der Erkrankung ist langsam progredient. Das Fortschreiten kann durch die Therapie verlangsamt, evtl. auch aufgehalten werden. Serologische Verlaufskontrollen in Abständen von 3 Mon. erlauben, den Therapieeffekt einzuschätzen. Die jährliche Bestimmung der Elastizität der Leber (Fibroscan, ScherwellenElastographie, MRE) gibt Auskunft über einen zunehmenden Umbau (Fibrose) des Lebergewebes. Der regelmäßige Ultraschall (alle 6 Mon. im Stadium der Leberzirrhose) ermöglicht die Entdeckung HCCsuspekter Raumforderungen.

55.7. Schwangerschaft (➤ Kap. 79) Die meisten Patientinnen werden in einem Alter diagnostiziert, in dem eine Schwangerschaft keine relevante Rolle spielt. Bei den Patientinnen mit PBC im gebärfähigen Alter kann eine Schwangerschaft entweder ein Grund für die Diagnose sein oder durch eine Verschlechterung des Juckreizes erschwert werden. Signifikante medizinische Risiken für den Verlauf der Schwangerschaft sind selten, können jedoch relevant sein, wenn die Patientinnen an Zirrhose und portaler Hypertonie leiden. In dieser Situation unterscheidet sich das Vorgehen nicht von Patientinnen mit einer Zirrhose anderer Ätiologie. PBC-spezifische Erfahrungen in der Schwangerschaft beschränken sich auf Fallserien. Nach

Expertenmeinung ist UDCA während der Empfängnis, Schwangerschaft und nach der Geburt sicher (EASL 2017; DGVS et al. 2017). Darüber hinaus gelten Cholestyramin und Rifampicin (ab dem 3. Trimester) als sicher in der Schwangerschaft, obwohl die Daten begrenzt sind. Bei Patientinnen mit ausgeprägter Cholestase sollte ein Mangel fettlöslicher Vitamine vermieden werden. Da postpartal cholestatische Schübe beschrieben wurden, sind engmaschige Verlaufskontrollen in der frühen Phase nach der Schwangerschaft sehr wichtig.

55.8. Overlap-Syndrom Patienten mit serologischem Hinweis auf eine autoimmune Hepatitis und PBC (➤ Abb. 55.1) ähneln häufig einer autoimmunen Hepatitis Typ 1. Diese Patienten bedürfen im Gegensatz zur PBC einer histologischen Abklärung und sollten wie Patienten mit einer autoimmunen Hepatitis Typ 1 behandelt werden (➤ Kap. 49), unter einer zusätzlichen lebenslangen Gabe von UDCA. Allerdings ist diese Empfehlung nur bedingt durch klinische Studien abgesichert (Freedman et al. 2020). Beim Ausschleichen der immunsuppressiven Therapie sollte eine Verlaufsbiopsie der Leber erwogen werden.

Abb. 55.1  Overlap-Syndrom: Jetzt 72-jährige Patientin mit ausgedehnten kardiovaskulären Erkrankungen und jetzt normalen Leberwerten (ALT 11 U/l, alkalische Phosphatase 89 U/l, Histologie 2020: leichte chronische Hepatitis/Cholangitis mit Fribrose-Stadium 2). Vor 18 J. wurde bei ihr erstmals eine Lebererkrankung festgestellt. Damals Bilirubin 4,7 mg/dl; alkalische Phosphatase 203 U/l (< 131); ALT (GPT) 1112 U/l (< 34); IgG 19,8 g/l (< 16); IgM 11,2 g/l (< 2,3), AMA-Immunfluoreszenz 1 : 640 (< 1 : 40); AMA-Elisa M2 68/ml (< 10); antinukleäre Antikörper 1 : 5120 (< 1 : 40). Histologisch zeigten sich damals mäßig dichte Infiltrate vornehmlich von Lymphozyten und Plasmazellen (a, HE-Fbg) und periportalen sowie zentrilobulären Fibrosierungen (b, EvG-Fbg). Es erfolgte eine Behandlung mit Prednisolon 40 mg/d in absteigender Dosierung sowie Azathioprin 75 mg und UDCA 2 × 500 mg. 3 J. nach Normalisierung der Leberwerte Ausschleichen der immunsuppressiven Behandlung und Fortführung einer leberspezifischen Therapie ausschließlich mit UDCA bis heute. [T1134]

55.9. Behandlung nach Lebertransplantation Eine aktuelle Metaanalyse (Pedersen et al. 2020) und eine große retrospektive Studie der Global PBC Group (Corpechot et al. 2020) befürworten die lebenslange Gabe von UDCA nach Lebertransplantation aufgrund einer PBC, da dies zu einer deutlichen Reduktion des Wiederauftretens der Erkrankung (Reccurent PBC) und damit zur Reduktion von Transplantverlust und Gesamtmortalität führt. Im Vergleich zur Standardimmunosuppression mit Tacrolimus nach Lebertransplantation, ist die Verwendung von Cyclosporin A mit einer verringerten Prävalenz des Auftretens einer PBC im Transplantat und Gesamtmortalität verbunden (Montano-Loza et al. 2017) und sollte daher als Calcineurininhibitor bevorzugt werden. Wichtig für die Praxis • Bei Patienten im mittleren Lebensalter mit erhöhter alkalischer Phosphatase sollten die behandelnden Ärzte an eine PBC denken, v. a. wenn Symptome wie Juckreiz oder chronische Müdigkeit hinzukommen. Die Diagnose ist einfach (neben erhöhten Cholestaseparametern der zusätzliche Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern oder PBCspezifischer antinukleärer Antikörper). Nur im Zweifelsfall ist eine Leberbiopsie notwendig (Nachweis von Gallengangsläsionen sowie Granulomen).

• Nach der Diagnose sollte immer eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) eingeleitet werden. Die Behandlung erfolgt lebenslang. • Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen entscheiden bei ungenügendem Ansprechen über eine Erweiterung der Therapie in Rücksprache mit einem Leberzentrum. • Surveillance-Untersuchungen zur frühzeitigen Entdeckung hepatozellulärer Karzinome, insbesondere bei Vorliegen einer Zirrhose, werden empfohlen. • Die Patienten, die ein inadäquates Ansprechen auf die Erstlinientherapie auf UDCA (➤ Tab. 55.1) zeigen, sollten einem Leberzentrum vorgestellt werden, auch hinsichtlich einer Indikationsstellung für eine mögliche Lebertransplantation im weiteren Verlauf.

Literatur Angulo P, Lindor KD, Therneau TM et al.: Utilization of the Mayo risk score in patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid. Liver 19 (1999) 115–121 Arase Y, Tsuruya K, Hirose S et al.: Efficacy and Safety of 3-Year Denosumab Therapy for Osteoporosis in Patients With Autoimmune Liver Diseases. Hepatology 71 (2020.) 757–759 Azemoto N, Abe N, Murata Y et al.: Early biochemical response to ursodeoxycholic acid predicts symptom development in

patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol 44 (2009) 630–634 Carbone M, Bufton S, Monaco A et al.: The effect of liver transplantation on fatigue in patients with primary biliary cirrhosis: a prospective study. J Hepatol 59 (2013) 490–494 Carbone M, Sharp SJ, Flack S et al.: The UK-PBC risk scores: Derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology 63 (2016) 930–950 Chalifoux SL, Konyn PG, Choi G, Saab S: Extrahepatic Manifestations of Primary Biliary Cholangitis. Gut Liver 11 (2017) 771–780 Corpechot C: Primary Biliary Cirrhosis Beyond Ursodeoxycholic Acid. Semin Liver Dis 36 (2016) 15–26 Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N et al.: Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 48 (2008) 871–877 Corpechot C, Carrat F, Poujol-Robert A et al.: Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 56 (2012) 198–208 Corpechot C, Chazouilleres O, Poupon R: Early primary biliary cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome. J Hepatol 55 (2011) 1361–1367 Corpechot C, Chazouilleres O, Rousseau A et al.: A PlaceboControlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 378 (2018) 2171–2181

de Vries E, Bolier R, Goet J et al., Group Netherlands Association for the Study of the Liver-Cholestasis Working: Fibrates for Itch (FITCH) in Fibrosing Cholangiopathies: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology (2020) DGVS, DGIM, DACH et al.: [Practice guideline autoimmune liver diseases – AWMF-Reg. No. 021–27]. Z Gastroenterol 55 (2017) 1135–1226 EASL: EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 67 (2017) 145–172 Floreani A, Franceschet I, Cazzagon N et al.: Extrahepatic autoimmune conditions associated with primary biliary cirrhosis. Clin Rev Allergy Immunol 48 (2015) 192–197 Freedman BL, Danford CJ, Patwardhan V, Bonder A: Treatment of Overlap Syndromes in Autoimmune Liver Disease: A Systematic Review and Meta- Analysis. J Clin Med 9 2020 1449 Guanabens N, Monegal A, Cerda D et al.: Randomized trial comparing monthly ibandronate and weekly alendronate for osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 58 (2013) 2070–2078 Harms MH, de Veer RC, Lammers WJ et al.: Number needed to treat with ursodeoxycholic acid therapy to prevent liver transplantation or death in primary biliary cholangitis. Gut 69 (2020) 1502–1509

Harms MH, van Buuren HR, Corpechot C et al.: Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 71 (2019) 357–365 Heathcote J: The clinical expression of primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis 17 (1997) 23–33 Hirschfield GM, Beuers U, Kupcinskas L et al.: A placebocontrolled randomised trial of budesonide for PBC following an insufficient response to UDCA. J Hepatol (2020) Jahn CE, Schaefer EJ, Taam LAet al.: Lipoprotein abnormalities in primary biliary cirrhosis. Association with hepatic lipase inhibition as well as altered cholesterol esterification. Gastroenterology 89 (1985) 1266–1278 Jopson L, Jones DE: Fatigue in Primary Biliary Cirrhosis: Prevalence, Pathogenesis and Management. Dig Dis 33 Suppl 2 (2015) 109–114. Khanna A, Leighton J, Lee Wong L, Jones DE: Symptoms of PBC – Pathophysiology and management. Best Pract Res Clin Gastroenterol 34–35 (2018) 41–47 Kuiper EM, Hansen BE, de Vries RA et al.: Improved prognosis of patients with primary biliary cirrhosis that have a biochemical response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 136 (2009) 1281–1287 Kumagi T,Guindi M, Fischer SE et al.: Baseline ductopenia and treatment response predict long-term histological progression in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 105 (2010) 2186–2194

Lammers WJ, Hirschfield GM, Corpechot C et al.: Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy. Gastroenterology 149 (2015) 1804–1812 e4 Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al.: Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 69 (2019) 394–419 Longo M, Crosignani A, Battezzati PM et al.: Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis. Gut 51 (2002) 265–269 Montano-Loza AJ, Bhanji RA, Wasilenko S, Mason AL: Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther 45 (2017) 485– 500 Murillo Perez CF, Harms MH, Lindor KD et al., Global Pbc Study Group: Goals of Treatment for Improved Survival in Primary Biliary Cholangitis: Treatment Target Should Be Bilirubin Within the Normal Range and Normalization of Alkaline Phosphatase. Am J Gastroenterol 115 (2020) 1066– 1074 Nevens F, Andreone P, Mazzella G et al., Poise Study Group: A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 375 (2016) 631–643 Osman KT, Maselli DB, Idilman IS et al.: Liver Stiffness Measured by Either Magnetic Resonance or Transient Elastography Is Associated With Liver Fibrosis and Is an

Independent Predictor of Outcomes Among Patients With Primary Biliary Cholangitis. J Clin Gastroenterol (2020) Pares A, Caballeria L, Rodes J: Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology 130 (2006) 715–720 Smets L, Verbeek J, Korf H et al.: Improved markers of cholestatic liver injury in patients with primary biliary cholangitis treated with obeticholic acid and bezafibrate. Hepatology (2020)

Kapitel 56: Primär sklerosierende Cholangitis Tobias J. Weismüller

56.1 Epidemiologie und Pathogenese  56.2 Klinisches Bild und Diagnostik  56.2.1 Körperliche Untersuchung und Ultraschall  56.2.2 Laborbefunde  56.2.3 Bildgebung und Endoskopie  56.2.4 Stellenwert der Histologie  56.2.5 Differenzialdiagnosen  56.3 Prognose, Verlauf und Komplikationen  56.4 Therapie  56.4.1 Medikamentöse Therapie  56.4.2 Interventionell endoskopische Therapie 

56.4.3 Lebertransplantation 

Kernaussagen • Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch-progredient verlaufende cholestatische Lebererkrankung. • Entzündliche und/oder narbige Strikturen der intra- und/oder extrahepatischen Gallenwege führen zu perlschnurartigen Gallengangerweiterungen und bei individuell sehr variablem Verlauf letztlich zur biliären Zirrhose. • Bei der Mehrzahl der Patienten besteht gleichzeitig eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED). • Der Krankheitsverlauf ist gekennzeichnet durch rezidivierende Symptome der Cholestase mit Ikterus, Pruritus, rechtsseitigen Oberbauchschmerzen und fieberhaften Cholangitiden. • Das Risiko biliärer sowie kolorektaler Malignome ist deutlich erhöht – engmaschige Vorsorgeuntersuchungen (MRCP und Koloskopie) sind empfehlenswert. • Es gibt keine ursächliche medikamentöse Therapie. Ursodesoxycholsäure kann möglicherweise bei einem Teil der Patienten den Verlauf stabilsisieren. • Hochgradige Gallenwegstrikturen, die mit obstruktiver Cholestase oder einer bakteriellen Cholangitis einhergehen, sollten konsequent endoskopisch behandelt werden.

• Die Lebertransplantation stellt die einzige kurative Therapie dar und sollte bei Erfüllung der Listungskriterien angeboten werden.

56.1. Epidemiologie und Pathogenese Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten, wird aber überwiegend bei jungen und in etwa ⅔ der Fälle bei männlichen Patienten diagnostiziert. • Mittleres Alter bei Diagnosestellung: ca. 40 J. • Inzidenz ca. 1/100.000/J. und Prävalenz ca. 10/100.000 in Mittel- und Nordeuropa • Bei 60–80 % der PSC-Patienten liegt gleichzeitig eine chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED) vor, meist als Colitis ulcerosa mit vorwiegend rechtsseitigem Befall. • Umgekehrt wird bei 1–5 % der CED Patienten eine PSC diagnostiziert. Die Ätiologie der PSC ist ungeklärt. Genomweite Assoziationsstudien konnten deutliche Assoziationen mit dem HLAKomplex auf Chromosom 6p21 nachweisen, aber auch mit Immunfunktionen regulierenden Genen außerhalb des HLAKomplexes. Zusammen mit dem gehäuften Auftreten anderer Autoimmunerkrankungen bei PSC-Patienten spricht dies trotz der für Autoimmunkrankheiten untypischen männlichen Prädominanz und dem fehlenden Ansprechen auf Immunsuppressiva zumindest

für eine initiale immunologisch-bedingte Schädigung der Gallenwege. Die resultierende sklerosierende Cholangitis führt dann zur Cholestase und begünstigt rezidivierende mikrobielle Cholangitiden. Dies führt je nach Verlauf zu biliärer Fibrose/Zirrhose und in einigen Fällen zum Gallengangkarzinom.

56.2. Klinisches Bild und Diagnostik Das klinische Bild ist bei Erstdiagnose der PSC weitgehend unspezifisch und kann u. a. einige der folgenden Symptome umfassen: • Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust • Rechtsseitige Oberbauchschmerzen • Cholestasezeichen wie Ikterus und Pruritus • Fieber und Schüttelfrost bei bakterieller Cholangitis Als Faustregel gilt Mehr als ⅓ der Patienten mit PSC ist bei der Erstdiagnose asymptomatisch und fällt nur zufällig im Rahmen von Routinelaborkontrollen (Therapiekontrolle bei CED, Einstellungsuntersuchungen) durch erhöhte Cholestaseparameter auf.

56.2.1. Körperliche Untersuchung und Ultraschall Die körperliche Untersuchung zeigt bei Erstdiagnose meist keine Auffälligkeiten und nur selten eine Hepatomegalie oder eine

Splenomegalie. Liegt zusätzlich eine CED vor, so stehen die damit verbunden Symptome und Beschwerden oft im Vordergrund. Der abdominelle Ultraschall zeigt ebenfalls häufig einen Normalbefund, manchmal fallen aber bereits Cholestase, Gallengangwandverdickungen, Leberparenchymveränderungen oder eine hiläre Lymphadenopathie auf. Auch zum differenzialdiagnostischen Ausschluss anderer Hepatopathien oder Cholangiopathien ist die Ultraschalluntersuchung hilfreich.

56.2.2. Laborbefunde Insbesondere die alkalische Phosphatase (AP) ist bei 90 % der Patienten 3- bis 10-fach erhöht, während γ-Glutamyltransferase (γGT) und Aminotransferasen häufig nur minimal oder gar nicht erhöht sind. In frühen Stadien der PSC können allerdings auch normwertige Cholestaseparameter vorliegen. Das Serum-Bilirubin steigt erst im Krankheitsverlauf mit zunehmender Destruktion des Gallenwegssystems an. Perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (pANCA) werden häufig bei PSC-Patienten nachgewiesen und können in der differenzialdiagnostischen Abwägung hilfreich sein, sind aber letztlich weder für die Diagnosestellung noch die Risikostratifizierung geeignet. Zum Ausschluss von zusätzlich bestehenden Hepatopathien und Differenzialdiagnosen sollten einmalig bei Erstdiagnose zusätzlich noch folgende serologische Parameter im Sinne der generellen Abklärung chronischer Lebererkrankungen bestimmt werden: • HBsAg, antiHBc, antiHBs, antiHCV

• AMA, ANA, SMA, SLA, LKM, Immunglobuline IgM und IgG inkl. Subklasse IgG4

56.2.3. Bildgebung und Endoskopie Merke Die Diagnose primär sklerosierende Cholangitis beruht – bei fehlendem Hinweis auf sekundäre Ursachen – auf dem Nachweis typischer Gallengangveränderungen mit Strikturen und Dilatation im Cholangiogramm mit detaillierter Darstellung der extra- und intrahepatischen Gallenwege. Der Nachweis einer sklerosierenden Cholangitis erfordert die detaillierte Darstellung der extra- und intrahepatischen Gallenwege. Diese zeigt je nach Erkrankungsstadium die folgenden Befunde, die teilweise auch sehr heterogen verteilt sein können: • Frühstadium: diskrete Wandunregelmäßigkeiten und Kaliberschwankungen • Mittleres Stadium: eher kurzstreckige Strikturen und segmentale Erweiterungen von intra- und/oder extrahepatischen Gallengangsegmenten • Fortgeschrittenes Stadium: deutliche Rarefizierung der Gallenwege (Pruning) mit oft nur noch Darstellung zentraler Gallenwege (Hilusregion und DHC/Choledochus). Merke

Die qualitativ hochwertige Magnetresonanztomographie (MRT) mit Magnetresonanzcholangiopankreatikographie (MRCP) ist zur Diagnose der PSC das Verfahren der ersten Wahl. Die endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) ist aufgrund von Risiken wie Pankreatitis und Cholangitis in der Primärdiagnostik der PSC von der MRT mit MRCP als primäres bildgebendes Verfahren mit fast gleichwertiger Sensitivität und Spezifität ersetzt worden. Zudem visualisiert die MRT mit MRCP auch das Leberparenchym und stellt dilatierte Gallengangabschnitte proximal kompletter Stenosen dar, deren retrograde Kontrastierung in der ERC häufig nicht möglich ist. Um die hohen Qualitätsansprüche zu erfüllen, muss die MRT/MRCP allerdings technischen Mindestanforderungen genügen (u. a. mind. 1,5 T, 1 mm Schichtdicke, T2-gewichtete dreidimensionale MRCP, T1- und T2-gewichtete axiale Bildgebung). Intrahepatische Segmentgallengänge sollten bis zur 3. Ordnung dargestellt werden. Dennoch kann in frühen Stadien der PSC und bei Leberzirrhose die Sensitivität der MRCP limitiert sein, sodass in seltenen Einzelfällen unter Abwägung der Risiken und der zu erwartenden therapeutischen Konsequenzen eine diagnostische ERC indiziert sein kann. Bei der diagnostischen ERCP sollte eine Kontrastierung auch kleiner peripherer Gallenwege angestrebt werden, was bei papillotomierten Patienten eine Okklusionsdarstellung mittels Ballonkatheter erfordert. Zudem sollte das Cholangiogramm

möglichst aus mehreren Ebenen abgebildet werden (➤ Abb. 56.1). Da methodenbedingt therapeutische Interventionen oder invasive diagnostische Maßnahmen im Rahmen der MRC nicht möglich sind, ist zudem eine ERC immer bei obstruktiver Cholestase oder Cholangitis indiziert sowie zur intraduktalen Biopsie- oder Zytologieentnahme bei malignomsuspekten Strikturen.

Abb. 56.1  Cholangiogramm bei PSC (li. MRCP, re. ERCP) [P922]

Als Faustregel gilt Eine Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien muss bei allen Patienten mit PSC bei Erstdiagnose durchgeführt werden, um eine (ggf. subklinische) CED auszuschließen. Bei CED-Nachweis muss die Koloskopie jährlich, bei Patienten ohne CED alle 5 J. oder bei Symptomen wiederholt werden.

56.2.4. Stellenwert der Histologie Die Diagnose PSC beruht auf der Darstellung der typischen Gallenwegsveränderungen im Cholangiogramm, sodass zur Diagnosestellung eine Leberbiopsie i. d. R. nicht erforderlich ist. Aufgrund der zonal unterschiedlichen Ausprägung der Erkrankung schließt eine unauffällige Histologie eine PSC auch nicht aus. Es gibt allerdings zwei wesentliche Konstellationen, in denen die Leberbiopsie notwendig ist: • Wenn das Cholangiogramm unauffällig ist, klinisch und laborchemisch jedoch der V. a. eine PSC besteht. Zeigen sich dann histologisch typische Befunde der PSC (obliterierende „zwiebelschalenartige“ periduktale Fibrose), so kann die Diagnose einer Small-Duct-PSC gestellt werden. Diese weist verglichen mit der klassischen PSC eine bessere Prognose auf. • Wenn sich laborchemisch und/oder serologisch Hinweise auf zusätzliche parenchymatöse Lebererkrankungen, insbesondere auf eine Autoimmunhepatitis (AIH) ergeben. Bei etwa 10 % der PSC-Patienten liegt gleichzeitig eine AIH vor, die i. d. R. immunsuppressiv behandelt werden muss.

56.2.5. Differenzialdiagnosen Die PSC ist eine Ausschlussdiagnose, die erst gestellt werden kann, wenn sich kein Hinweis auf eine sekundäre Ursache einer sklerosierenden Cholangitis ergibt (➤ Tab. 56.1).

Tab. 56.1

Typische Ursachen einer sekundär sklerosierenden

Cholangitis (SSC) Ätiologie Ischämisch

Ischämieartig

Hereditär

Beispiele • Einengung/Verschluss/Thrombose der A. hepatica • Ischämie nach operativen Eingriffen am Gallengangsystem • Systemische Vaskulitis • Transarterielle Embolisation/Chemotherapie/Bestrahlung

• Sklerosierende Cholangitis des kritisch Kranken (SC-CIP), z. B. bei Intensivpatienten (hohe Katecholamindosen, Langzeitbeatmung) • Große chirurgische Eingriffe, z. B. kardiothorakale Operationen • Z. n. Polytrauma/Reanimation

• Caroli-Syndrom, Alagille-Syndrom, Mukoviszidose • Gallensäuretransporterstörungen (z. B. ABCB4-Mutation; ➤ Kap. 53)

Ätiologie Infektiös

Immunologisch

Chronische Obstruktion

Beispiele • Parasiten (z. B. Cryptosporidiose, Microsporidiose, O. viverrini, C. sinensis, Schistosoma) • Viral: Zytomegalievirusinfektion, HIV/AIDS-Cholangiopathie

• IgG4-assoziierte Cholangitis • Eosinophile Cholangitis, Mastzellcholangiopathie • Sarkoidose

• Choledocholithiasis • Portale hypertensive Biliopathie • Chronische Pankreatitis • Neoplasien: hepatobiliäre Tumoren, Metastasen, Lymphknoten

56.3. Prognose, Verlauf und Komplikationen Der Krankheitsverlauf bei PSC ist interindividuell äußerst variabel, sodass manche Patienten bereits wenige Jahre nach Erstdiagnose transplantiert werden müssen, andere wiederum ohne größere Einschränkungen leben. Die Lebensqualität kann durch

Cholangitisschübe, Pruritus, Fatiguesymptomatik, aber auch das Auftreten einer Osteoporose vermindert sein. Das mittlere transplantationsfreie Überleben nach Erstdiagnose liegt zwischen 12 und 20 J. Bei Patienten, die im Erkrankungsverlauf versterben, stellen dabei hepatobiliäre oder kolorektale Karzinome mit 40 % die Haupttodesursache dar. Merke Eine engmaschige und konsequent durchgeführte Überwachungsstrategie hinsichtlich hepatobiliärer und kolorektaler Karzinome ist entscheidend, um die Prognose der PSCPatienten zu verbessern. Mehrere aktuelle multizentrische Registerstudien konnten zeigen, dass Patienten, die sich konsequent Überwachungsuntersuchungen unterziehen, ein besseres Langzeitüberleben aufweisen. Dazu gehören bildgebende Verfahren (MRCP, Ultraschall), Laborparameter und Tumormarker sowie invasive Diagnostik mittels ERCP bei malignitätsverdächtigen Gallengangstrikturen sowie jährliche Koloskopien bei gleichzeitig bestehender CED. Bei Gallenblasenpolypen ≥ 8 mm oder mit deutlichem Wachstum in 3bis 6-monatigen Ultraschallkontrollen sollte eine Cholezystektomie erfolgen. Eine Anbindung an ein Zentrum mit Erfahrung in der Betreuung von PSC-Patienten ist empfehlenswert. Neben den Malignomen stellen aszendierende Cholangitiden bis hin zur schweren Cholangiosepsis eine lebensbedrohliche Komplikation dar. Hinzu kommen in fortgeschrittenen

Erkrankungsstadien mit biliärer Leberfibrose und Leberzirrhose Komplikationen des portalen Hypertonus wie Ösophagusvarizen(blutung) und Aszites mit spontan bakterieller Peritonitis. Anhaltende Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins, Erniedrigung von Thrombozytenzahl und Albumin, eine erhöhte Lebersteifigkeit, ausgeprägte Gallenwegsveränderungen und Zeichen der portalen Hypertension gelten als prognostisch ungünstige Parameter. Cave ! Wegen der Gefahr der Ausbildung von Gallengangkarzinomen und dem Risiko einer akuten klinischen Verschlechterung im Rahmen einer septischen Cholangitis sollten alle PSC-Patienten zur Mitbetreuung und Indikationsstellung einer Lebertransplantation in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.

56.4. Therapie Als Faustregel gilt Es gibt derzeit keine mit guter Evidenz gesicherte Standardtherapie der PSC. Einzige kurative Therapieoption ist die Lebertransplantation.

Da die Ätiopathogenese der PSC weitgehend unklar ist, steht auch kein kausaler medikamentöser Therapieansatz zur Verfügung. Etabliert sind lediglich die antibiotische Therapie bei als Akutkomplikation auftretenden infektiösen Cholangitiden und die endoskopisch-interventionelle Therapie bei obstruktiver Cholestase. Weitere Informationen In der Behandlung von Pruritus, Fatigue-Symptomatik und Osteoporose besteht bei PSC kein prinzipieller Unterschied zu anderen cholestatischen Erkrankungen, sodass hierzu auf ➤ Kap. 56 verwiesen wird.

56.4.1. Medikamentöse Therapie Ursodesoxycholsäure (UDCA), eine Gallensäure mit choleretischen Eigenschaften, wird seit den 1990er-Jahren in der medikamentösen Therapie der PSC eingesetzt, obwohl bislang kein prospektiv randomisierter Nachweis einer signifikanten Verbesserung des transplantationsfreien Überlebens erbracht werden konnte. In der bislang größten prospektiv randomisierten Studie mit moderater Dosierung (17–23 mg/kg KG) kam es lediglich zur Reduktion der Cholestaseparameter, insbesondere der AP. Spätere Subgruppenanalysen dieser Studie zeigten allerdings, dass Patienten, bei denen es unter UDCA (17–23 mg/kg KG) zu einer deutlichen Reduktion der AP kam, ein signifikant besseres transplantationsfreies Überleben aufwiesen. Eine höhere Dosierung von UDCA (28–30 mg/kg KG) muss in jedem Fall unterbleiben, da dadurch das kolorektale Dysplasierisiko erhöht wird und sich das

transplantationsfreie Überleben verschlechtert. Derzeit untersucht eine Phase-3-Studie, ob norUDCA, ein Derivat von UDCA möglicherweise wirksamer in der Therapie der PSC ist – Ergebnisse sind in etwa 1 J. zu erwarten. Merke Ursodesoxycholsäure kann in einer mittleren Dosierung von 13–23 mg/kg KG in der medikamentösen Therapie der PSC eingesetzt werden. UDCA ist in dieser Dosierung mit einer Risikoreduktion kolorektaler Dysplasien und, gutes biochemisches Ansprechen vorausgesetzt, vermutlich mit einem längeren transplantationsfreien Überleben assoziiert.

Cave ! Bei dauerhafter Verschlechterung der Cholestaseparameter und/oder des Pruritus unter Therapie sollte UDCA reduziert oder abgesetzt werden.

Trotz der Hinweise auf eine immunologisch vermittelte Pathogenese konnte bislang keine Prognoseverbesserung der PSC durch immunsuppressive oder immunmodulierende Wirkstoffe gezeigt werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig eine Autoimmunhepatitis vorliegt (sog. Overlap), sollte diese

allerdings immunsuppressiv behandelt werden. Ebenfalls profitieren Patienten mit einer IgG4-assoziierten Cholangitis (IAC) von einer immunsuppressiven Therapie (➤ Kap. 54); es ist jedoch unklar, ob auch die Subgruppe der PSC-Patienten mit nur mäßig erhöhtem Serum-IgG4 von einer Immunsuppression profitiert. Antibiotika sind im akuten Cholangitisschub indiziert, wobei eine Anpassung an das individuelle biliäre Keimspektrum sinnvoll erscheint. Für eine dauerhafte antibiotische Therapie kann keine generelle Empfehlung gegeben werden; allerdings kann dies im Einzelfall bei häufig rezidivierenden bakteriellen Cholangitiden erwogen werden, da sich in Pilotstudien zumindest eine Verbesserung biochemischer, teils auch klinischer und histologischer Parameter zeigte.

56.4.2. Interventionell endoskopische Therapie Merke Liegen hochgradige Strikturen vor, die mit obstruktiver Cholestase oder einer bakteriellen Cholangitis einhergehen, sollte eine ERC zur Therapie und zur diagnostischen Abklärung durchgeführt werden. Die endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC) ist die Methode der Wahl zur Therapie und diagnostischen Abklärung hochgradiger Strikturen bei PSC. Dabei handelt es sich um Strikturen des Ductus hepaticus communis oder des linken oder rechten Gallengangs mit einer mind. 75-prozentigen Reduktion des

Ganginnendurchmessers in der MRT/MRCP. Gehen diese mit obstruktiver Cholestase oder einer bakteriellen Cholangitis einher, spricht man von relevanten Strikturen. Der Begriff „dominante Striktur“ beruht auf der Darstellung in der ERC und wurde verlassen, da zur Diagnostik vorwiegend die MRT/MRCP zum Einsatz kommt. Zur Strikturbehandlung können Ballondilatation, Bougierung und in Einzelfällen die kurzzeitige Stenteinlage eingesetzt werden. Dabei scheint die Ballondilatation einer prospektiven Studie zufolge mit weniger Komplikationen einherzugehen. Die aktuellen europäischen und amerikanischen Leitlinien empfehlen bislang nicht die regelmäßige Therapie hochgradiger, aber asymptomatischer Strikturen, obwohl eine retrospektive Analyse ergab, dass eine konsequente und regelmäßige Dilatationstherapie dominanter Strikturen (etwa alle 3–6 Mon.) mit einem längeren transplantationsfreien Überleben assoziiert ist. Zur diagnostischen Abklärung suspekter Strikturen sollten Bürstenzytologien und/oder Zangenbiopsien entnommen werden. Eine zusätzliche Cholangioskopie kann zur visuellen Beurteilung und zur gezielten Biopsieentnahme hilfreich sein. Bei Patienten mit einem ausschließlich intrahepatischen Befall der kleinen Gallenwege ohne Vorliegen einer hochgradigen Striktur ist eine interventionell endoskopische Therapie nicht indiziert. Cave ! Bei PSC ist das Risiko postinterventioneller Cholangitiden (ERC) erhöht, da i. d. R. bei multiplen Strikturen nicht alle Gallengangsegmente vollständig drainiert werden können.

Daher sollte eine periinterventionelle Antibiotikatherapie gegeben werden.

56.4.3. Lebertransplantation Als Faustregel gilt Die Lebertransplantation ist das einzige kurative Verfahren bei PSC. Die Beurteilung der Dringlichkeit zur Transplantation ist komplex, denn konventionelle Dringlichkeitsscores (MELD) können das Risiko eines Gallengangkarzinoms und einer septischen Cholangitis nur unzureichend abbilden.

Das Langzeitüberleben von Patienten, die aufgrund einer PSC transplantiert wurden, ist sehr gut und beträgt etwa 85 % nach 5 und etwa 80 % nach 10 J. Allerdings kommt es bei 14–20 % der Empfänger zu einem PSC-Rezidiv, was zum Transplantatverlust führen kann. Da aufgrund des Spenderorganmangels ein Teil der Patienten auf der Warteliste verstirbt oder aufgrund eines fortgeschrittenen Cholangiokarzinoms wieder abgemeldet werden muss, andererseits aber die Transplantation selbst mit einem Mortalitätsrisiko verbunden ist, ist die entscheidende Herausforderung, den rechtzeitigen Zeitpunkt zur Transplantation nicht zu verpassen. Patienten mit PSC sollten daher ab Diagnosestellung in einem Transplantationszentrum zur Beurteilung der Indikation einer

Lebertransplantation vorgestellt werden. Insbesondere wenn Zeichen der dekompensierten Zirrhose, rezidivierende bakterielle Cholangitiden oder therapierefraktärer Ikterus/Pruritus auftreten, sollte für eine Transplantation evaluiert werden. Auch hochgradige Gallengangdysplasien oder ein frühes Cholangiokarzinom können eine Transplantationsindikation im Rahmen von Studien darstellen. Um die Dringlichkeit der Lebertransplantation besser abbilden zu können, kann in Deutschland eine sog. Standard Exception beantragt werden, wenn der folgenden Kriterien erfüllt sind: • In der MRCP oder ERC nachgewiesene, interventionell nicht therapierbare Striktur des Hauptgallengangs und/oder der Lappengallengänge • Symptome und Zeichen der obstruktiven Cholestase mit Gesamtbilirubin ≥ 6 mg/dl über 6 Mon. Diese neuen Kriterien lösten im August 2023 die zuvor geltenden Kriterien ab. Cholangiosepsis-Episoden und eine Reduktion des Body-Mass-Index spielen in Deutschland für die Standard-Exception also keine Rolle mehr. Zusätzlich besteht die Möglichkeit, im Einzelfall (z. B. schwerster und unbehandelbarer Pruritus, hochgradiger Malignomverdacht) eine Non-Standard Exception zu beantragen. Ist bereits ein Cholangiokarzinom nachgewiesen, kann nach Ausschluss von Metastasen und Größe der Läsion < 3 cm auch dafür eine StandardException beantragt werden. Der Verlauf einer meistens gleichzeitig bestehenden chronischentzündlichen Darmerkrankung wird durch die Transplantation

nicht verändert, sodass die jährlichen Vorsorgekoloskopien weiterhin erfolgen müssen. Wichtig für die Praxis • Die Diagnose der PSC wird nach Ausschluss sekundärer Ursachen bei Nachweis eines typischen Cholangiogramms (MRCP [selten ERC]) gestellt. • Die Leberbiopsie ermöglicht die Diagnose der Small-DuctPSC oder einer gleichzeitig bestehenden AIH. • Die PSC ist eine Präkanzerose und erfordert eine konsequente Überwachungsstrategie der Gallenwege und des Kolons. • Aktuelle Therapieoptionen sind Ursodesoxycholsäure in mittlerer Dosierung (13–23 mg/kg KG), zumindest bei Patienten mit biochemischem Ansprechen, sowie die endoskopische Dilatation der Gallengangstrikturen mit dem Ziel der biliären Dekompression. Da eine chronische Cholestase besteht, sollte v. a. auf einen Mangel an fettlöslichen Vitaminen geachtet werden. • Die Lebertransplantation ist die einzige „kurative“ Therapieoption, weist aber Rekurrenzraten bis zu 20 % auf. Ihre Indikationsstellung wird vor dem Hintergrund des malignen Entartungspotenzials durch die schwierige Abschätzung der Dringlichkeit gekennzeichnet.

Leitlinien AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology 77(2) (2022) 659–702. doi: 10.1002/hep.32771. https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.10 02/hep.32771 (letzter Zugriff: 22.4.2023). EASL Clinical Practice Guidelines on sclerosing cholangitis. J Hepatol 77(3) (2022) 761–806. www.journal-ofhepatology.eu/article/S0168-8278(22)003269/fulltext (letzter Zugriff: 22.4.2023). Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Guideline. Endoscopy 49(6) (2017) 588–608. https://esge.com/assets/downloads/pdfs/guidelines/ 2017_s_0043_107029.pdf (letzter Zugriff: 22.4.2023). S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) „Autoimmune Lebererkrankungen“ AWMF-Reg.-Nr. 021-27. www.dgvs.de/wp-content/uploads/2017/07/s2kAutoimmune-Lebererkrankungen_201711.pdf [die deutsche Leitlinie zu autoimmunen Lebererkrankungen wird derzeit aktualisiert].

Literatur

Bergquist A, Weismüller TJ, Levy C et al.: Impact on follow-up strategies in patients with primary sclerosing cholangitis. Liver Int 43(1) (2022) 127–138. doi: 10.1111/liv.15286. Boonstra K, Weersma RK, Van Erpecum KJ et al.: Populationbased epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 58 (2013) 2045–2055. Fickert P, Hirschfield GM, Denk G et al.: norUrsodeoxycholic acid improves cholestasis in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol. 67(3) (2017) 549–558. Hildebrand T, Pannicke N, Dechene A et al.: Biliary strictures and recurrence after liver transplantation for primary sclerosing cholangitis: A retrospective multicenter analysis. Liver Transpl 22 (2016) 42–52. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA et al.: High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 50 (2009) 808–814. Lindstrom L, Hultcrantz R, Boberg KM et al.: Association between reduced levels of alkaline phosphatase and survival times of patients with primary sclerosing cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol 11(7) (2013) 841–846. Loftus EV, Jr., Harewood GC, Loftus CG et al.: PSC-IBD: a unique form of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis. Gut 54 (2005) 91–96. Lunder AK, Hov JR, Borthne A et al.: Prevalence of Sclerosing Cholangitis Detected by Magnetic Resonance Cholangiography in Patients With Long-term Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 151 (2016) 660–669.

Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS et al.: High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology 129(5) (2005) 1464–1472. Ponsioen CY, Arnelo U, Bergquist A et al.: No Superiority of Stents vs Balloon Dilatation for Dominant Strictures in Patients With Primary Sclerosing Cholangitis. Gastroenterology 155(3) (2018) 752–759. Rupp C, Hippchen T, Bruckner T et al.: Effect of scheduled endoscopic dilatation of dominant strictures on outcome in patients with primary sclerosing cholangitis. Gut 68(12) (2019) 2170–2178. Singh S, Khanna S, Pardi DS et al.: Effect of ursodeoxycholic acid use on the risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 19 (2013) 1631–1638. Trivedi PJ, Crothers H, Mytton J et al.: Effects of Primary Sclerosing Cholangitis on Risks of Cancer and Death in People With Inflammatory Bowel Disease, Based on Sex, Race, and Age. Gastroenterology 159(3) (2020) 915–928. Venkatesh SK, Welle CL, Miller FH et al.: Reporting standards for primary sclerosing cholangitis using MRI and MR cholangiopancreatography: guidelines from MR Working Group of the International Primary Sclerosing Cholangitis Study Group. Eur Radiol 32(2) (2022) 923–937.

Weismuller TJ, Trivedi PJ, Bergquist A et al.: Patient Age, Sex, and Inflammatory Bowel Disease Phenotype Associate With Course of Primary Sclerosing Cholangitis. Gastroenterology 152 (2017) 1975–1984.

Kapitel 57: Leberzirrhosen Tilman Sauerbruch und Jonel Trebicka

57.1 Vorbemerkungen  57.2 Ätiologie, Diagnostik, Klinik  57.2.1 Ätiologie  57.2.2 Diagnose, Einteilung, Prognose  57.2.3 Klinik  57.2.4 Komplikationen  57.3 Alkoholische Zirrhose  57.3.1 Therapie  57.4 Postvirale Leberzirrhosen  57.5 Biliäre Leberzirrhosen  57.5.1 Primär biliäre Cholangitis (PBC)  57.5.2 Leberzirrhose bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC)  57.5.3 Sekundär biliäre Zirrhose bei chronischer Cholangitis  57.6 Kongestive Zirrhose 

57.7 Komplikationen der Leberzirrhose  57.7.1 Aszites  57.7.2 Hepatorenales Syndrom (HRS)  57.7.3 Spontan bakterielle Peritonitis (SBP)  57.7.4 Portosystemische hepatische Enzephalopathie (PSE)  57.7.5 Varizenblutung  57.7.6 Pulmonale Komplikationen bei Leberzirrhose  57.7.7 Kardiomyopathie bei Leberzirrhose  57.8 Medikamente bei Leberzirrhose 

Kernaussagen • Es gibt unterschiedliche Stadien der Leberzirrhose, wobei mehr der Grad der Dekompensation als die Ursache die Prognose des Patienten bestimmt. • Bei einer dekompensierten Zirrhose (Child B/C, MELD > 15 P.) sollte immer die Lebertransplantation (LTX) erwogen werden. • Bei der alkoholischen Zirrhose stehen supportive Maßnahmen im Vordergrund, insbesondere eine strikte Alkoholkarenz, ferner diätetische Maßnahmen im Sinne einer ausgewogenen Ernährung. • Bei der postviralen Zirrhose muss immer die Möglichkeit einer antiviralen Therapie geprüft und bei Virämie durchgeführt werden. • Bei der cholestatischen Form der Leberzirrhose muss zwischen der PBC (primär biliäre Cholangitis), der PSC (primär

sklerosierende Cholangitis), der sekundär biliären Zirrhose und evtl. auch anderen autoimmunen Zirrhosen unterschieden werden. • Die derzeit etablierte Therapie der cholestatischen Leberzirrhose ist die Langzeitgabe von Ursodesoxycholsäure, v. a. bei der PBC. Gleichzeitig müssen Folgen der Maldigestion – Osteopathie, Vitaminmangel – bedacht werden. Neue Substanzen, z. B. die Obeticholsäure, Nor-Ursodesoxycholsäure oder Fibrate werden für die Behandlung der PBC bzw. PSC weiterhin geprüft. • Die Therapie des Aszites richtet sich nach seinem Ausmaß sowie dem Grad der Leber- und Nierenfunktionsstörung. Bei den meisten Patienten reicht die Behandlung mit einem Aldosteronantagonisten (Spironolacton), ggf. in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, z. B. Furosemid. • Bei starkem Aszites sollte die saluretische Therapie mit wiederholten Parazentesen kombiniert werden. Alternativ ist hier, v. a. bei diuretikarefraktärem Aszites, eine TIPS-Anlage zu prüfen. • Bei ca. 40 % der Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose und Aszites kommt es innerhalb von 5 J. zu einer Nierenfunktionseinschränkung im Sinne eines hepatorenalen Syndroms. Therapie der 1. Wahl ist Terlipressin zusammen mit der Substitution von Albumin, unter Beachtung der Lungenund Kreislauffunktion. • Die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) tritt bei etwa 10 % aller Patienten auf, die wegen Aszites in die Klinik aufgenommen werden. Daher sollte Aszites bei stationären Patienten immer entsprechend untersucht werden. Die SBP verlangt eine rasche antibiotische Therapie und später eine Rezidivprophylaxe. • Die hepatische Enzephalopathie wird unterteilt in eine manifeste und subklinische latente Form mit und ohne nachweisbaren Auslöser. Bei der manifesten Form muss primär

immer nach auslösenden Ursachen gefahndet werden. Die Unterbrechung dieser Ursachen ist mind. genauso wichtig wie die zusätzlich notwendige medikamentöse Therapie (Laktulose und/oder Rifaximin). • Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose haben eine Immundysfunktion und können leicht ein zusätzliches Organversagen entwickeln (Acute on Chronic Liver Failure = ACLF). Hier ist es wichtig, mögliche Infektionen rasch antibiotisch zu behandeln. • Auf typische mit der Leberzirrhose assoziierte Erkrankungen im Thoraxraum (hepatischer Hydrothorax, hepatopulmonales Syndrom, portopulmonale Hypertonie und Kardiomyopathie bei Leberzirrhose) sollte geachtet werden. • Die Indikation zur Lebertransplantation muss immer überprüft werden.

57.1. Vorbemerkungen Dieses Kapitel geht auf generelle Therapieprinzipien bei der Leberzirrhose ein, einschließlich der Behandlung des Aszites. Die Therapie des HCC, genetischer Erkrankungen, die zur Leberzirrhose führen können (Hämochromatose, Morbus Wilson, Mukoviszidose), sowie die Varizenblutung oder die hepatische Enzephalopathie als Komplikation der Leberzirrhose werden gesondert in ➤ Kap. 58, ➤ Kap. 62 und ➤ Kap. 63 abgehandelt. Die Leberzirrhose wird – unabhängig von der Ätiologie – in ein kompensiertes Stadium (jährliches Mortalitätsrisiko < 5 %), stabil dekompensiertes Stadium (erstmaliges Auftreten von gut behandelbarem Aszites oder Varizenblutung ohne sonstige Zeichen der

Leberfunktionsstörung; jährliches Mortalitätsrisiko ca. 10 %) und eine akute Dekompensation (z. B. Ikterus, deutlicher Aszites mit und ohne Varizenblutung; jährliches Mortalitätsrisiko 35–70 %) unterteilt. Die akute Dekompensation kann auch durch ein sog. Acute on Chronic Liver Failure (ACLF) bedingt sein (➤ Kap. 60). Abhängig vom Ausmaß der Leberdekompensation entwickeln die Patienten hämodynamische Veränderungen mit einer Vasodilatation im Bauchraum und einer Verschiebung des Blutvolumens vom thorakalen in das abdominelle Kompartment. Dies führt zur hormonellen Gegenregulation (v. a. Ausschüttung von Vasokonstriktoren). Die hämodynamischen Veränderungen werden primär durch die Erhöhung des intrahepatischen Widerstands für den Abfluss des portalvenösen Blutes in die Leber ausgelöst. Es entsteht ein portaler Hypertonus (definiert als ein Gradient zwischen Portalvene und Vena cava von > 5 mm Hg) mit der Ausbildung von Kollateralen, welche das Blut an der Leber vorbei zum rechten Herzen führen. Der Portaldruck kann indirekt durch die Katheterisierung der Lebervenen und Bestimmung des Gradienten zwischen Lebervenenverschlussdruck und freiem Lebervenendruck (Hepatic Venous Pressure Gradient = HVPG) gemessen werden. Man unterscheidet einen leichten (HVPG 5–10 mm Hg), mäßigen (HVPG 10– 20 mm Hg) und ausgeprägten (HVPG > 20 mm Hg) portalen Hypertonus (de Franchis et al. 2022). Mit zunehmender Leberdekompensation reagiert das kardiovaskuläre System in Richtung einer hyperdynamen Zirkulationsstörung, die durch eine systemische chronische Entzündungsreaktion unterhalten wird. Als eine Ursache entzündlicher Stimuli – die auch die Leberfunktion weiter verschlechtern können – wird eine gestörte Zusammensetzung (Dysbiose) der intestinalen Mikroorganismen (Mikrobiom, Mikrobiota) bei verminderter Barrierefunktion des Darms angenommen. Dies gilt besonders für die alkoholische Zirrhose. Eine Reihe von Therapien werden erprobt, um gezielt über den Darm in die Pathophysiologie chronischer

Lebererkrankungen einzugreifen (Trebicka et al. 2020). Diese Ansätze haben aber noch keinen Eingang in die klinischen Standards gefunden (Acharya et al. 2019; Sauerbruch et al. 2018). Die Ziele der Behandlung der Leberzirrhose umfassen: • Verhinderung des Fortschreitens der Leberentzündung und des Organumbaus (z. B. Unterbrechung der Vermehrung hepatotroper Viren, Alkoholkarenz oder Gabe von Ursodesoxycholsäure bei der primär biliäre Cholangitis) • Beeinflussung der hämodynamischen Zirkulationsstörung (z. B. Gabe von nicht selektiven β-Blockern, Anlage eines transjugulären intrahepatischen Stent-Shunts [TIPS] und/oder Abschwächung inflammatorischer Stimuli) • Verhinderungen der Komplikationen der Leberzirrhose wie Blutung, Aszites, HE oder HCC (z. B. durch Unterbrechung der Ätiologie, Senkung des Portaldrucks durch TIPS oder Beeinflussung der intestinalen Dysbiose) • Direkte Behandlung der Komplikationen (z. B. Diuretika bei Aszites, Ligatur blutender Ösophagusvarizen, rechtzeitige Entfernung eines HCC) • Leberersatz durch Transplantation des Organs Diese Ansätze haben die übergeordneten Ziele, Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, die Lebensqualität zu verbessern und die Lebenserwartung zu verlängern. Letzteres gelingt vorwiegend durch die Unterbrechung der Ätiologie und die Lebertransplantation.

57.2. Ätiologie, Diagnostik, Klinik 57.2.1. Ätiologie Die Ätiologie der Leberzirrhose kann in verschiedene Entitäten untergliedert werden:

• Metabolisch-toxisch: Alkohol, falsche Ernährung, Übergewicht (mit einer gemeinsamen genetischen Prädisposition für die alkoholische und nicht alkoholische Fettleber) • Postviral: Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus, auch als CoInfektion mit Hepatitis-D-oder HI-Viren • Biliär: primäre (PBC, PSC) und sekundäre (mechanische Cholestase, Sklerosierung der Gallengänge z. B. nach Ischämie) Zirrhose • Autoimmun: autoimmune Hepatitis und biliäre Entzündung (PBC, PSC) • Kongestiv: Rechtsherzversagen, Budd-Chiari-Syndrom, venookklusive Erkrankungen • Genetisch-metabolisch: Hämochromatose, Morbus Wilson, α1Antitrypsin-Mangel, Glykogenspeichererkrankung und seltene andere • Kryptogen: Ursache nicht auszumachen

57.2.2. Diagnose, Einteilung, Prognose Die Diagnose der Leberzirrhose fußt auf klinischen – Zeichen der Organdekompensation (Hepatomegalie, Ikterus, Aszites, Hautveränderungen) und des portalen Hypertonus (Umgehungskreisläufe) –, histologischen und laborchemischen Kriterien. Zur prognostischen Abschätzung wird häufig die Child-Pugh-Einteilung herangezogen, in die folgende Parameter (jeweils 1–3 Punkte) eingehen: • Aszites: 1: keiner; 2: mäßiger; 3: ausgeprägter • Bilirubin (mg/dl): 1: < 2; 2: 2–3; 3: > 3 • Albumin (g/dl): 1: > 3,5; 2: 2,8–3,5; 3: < 2,8 • Enzephalopathie: 1: keine; 2: Grad 1–2; 3: Grad 3–4 • Quickwert (%)/INR: 1: > 70/< 1,7; 2: 40–70/1,7–2,3; 3: < 40/> 2,3, alternativ Ernährungszustand

Child A: 5–6 Punkte, Child B: 7–9 Punkte, Child C: 10–15 Punkte. Patienten mit > 13 Punkten haben eine äußerst schlechte Prognose. Seit einigen Jahren wird der Schweregrad der Leberzirrhose auch mithilfe des MELD-Scores (Mayo-Endstage-Liver-Disease; www.lmuklinikum.de/lcm/arztinformationen/f5e9261f90bb8a70) erfasst. In diesen Score gehen • Bilirubin, • INR und • Kreatinin ein. Der MELD-Score trägt der Nierenfunktion als wichtigem Prognosefaktor Rechnung. Er wird zur Priorisierung für eine Lebertransplantation bei Patienten mit Leberzirrhose herangezogen. Ab einem Wert von 10–15 sollten die Patienten einem Transplantationszentrum zur weiteren Evaluation vorgestellt werden. Hinsichtlich der Prognose ist er bei postviralen Zirrhosen diskriminativer als bei der metabolisch bedingten (D́ Amico et al. 2021).

57.2.3. Klinik Die Leberzirrhose ist charakterisiert durch eine Veränderung der Organarchitektur. • Das veränderte Leberparenchym mit Umbau der Gefäße wird durch extensive Fibrosestraßen unterteilt (➤ Abb. 57.1). • Daraus ergibt sich eine mikronoduläre – Knötchen < 3 mm – oder eine makronoduläre Zirrhose mit großen Regeneratknoten.

Abb. 57.1  Stationäre Leberzirrhose ohne Entzündungsaktivität. Das Parenchym wird von portal-septalen Fibrosebändern umschlossen (Siriusfärbung). Ein solches narbiges Kollagengerüst führt zur erhöhten Steifigkeit der Leber, einem Phänomen, welches Grundlage für die Elastographie ist. Diese Technik erlaubt die einfache nichtinvasive Diagnose der klinisch inapparenten Leberzirrhose ohne Histologie. [T1134] Der Prozess ist zwar meist irreversibel und bei vielen Patienten – abhängig von der Ursache der Zirrhose – progredient. Wird in frühen Stadien der Zirrhose die Ursache unterbrochen (z. B. Hepatitis-C-Virämie; Cholongitas et al. 2015; Sarrazin et al. 2018), schreitet der Umbau nicht fort, und es kann bei einigen Patienten innerhalb von vielen Jahren auch zur Rückbildung der Zirrhose kommen. Die Klinik wird bestimmt durch das Ausmaß des Leberfunktionsverlusts und den Grad der portalen Hypertension.

Entsprechend dem Grad der Veränderung, klinischer und laborchemischer Parameter unterscheidet man zwischen einer kompensierten (Child A/B) und dekompensierten Zirrhose (Child B/C). ! Eine kompensierte Leberzirrhose (Stadium Child A) ist klinisch stumm. Bei diesen Patienten beträgt die Lebenserwartung viele Jahre. Cave ! Treten die Zeichen der Dekompensation ein – Aszites, Ikterus, Blutung, Kachexie und Enzephalopathie –, so ist die Lebenszeit meist begrenzt, abhängig vom Ausmaß zwischen wenigen Mon. und 5 J. Die Indikation zur Lebertransplantation muss dann ernsthaft erwogen werden (Berechnung MELD-Score). Patienten mit einer Varizenblutung und ansonsten noch guter Leberfunktion können eine bessere Lebenserwartung haben.

57.2.4. Komplikationen Die wesentlichen Komplikationen der Leberzirrhose sind • die intestinale Blutung, • der Aszites mit häufig subsequenter Infektion und Nierenfunktionsstörung, • die portosystemische und hepatozelluläre Enzephalopathie und • das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Das HCC gehört im engeren Sinne nicht zu den Zeichen der Dekompensation der Leberzirrhose, ist aber eine typische Komplikation,

welche die Lebenserwartung deutlich einschränkt (➤ Kap. 69). Merke Besteht eine Leberzirrhose, so ist die Gefahr hoch, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu bekommen; das jährliche Erkrankungsrisiko beträgt 1–4 %.

57.3. Alkoholische Zirrhose Merke In Deutschland ist ein stetiger und erhöhter Alkoholkonsum, der zur alkoholischen Fettlebererkrankung (ALFD) führt, die häufigste Ursache der Zirrhose. Zunehmend ist in den Ländern westlicher Zivilisation auch die nicht alkoholische Fettleber (NAFLD oder MASLD) eine Ursache für eine Leberzirrhose. Die genetische Prädisposition für beide Formen der Fettlebererkrankung hat Gemeinsamkeiten. Daher werden beide Formen (im Falle eines mäßigen chronischen Alkoholkonsums) heute auch als MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) zusammengefast. Die Anamnese und standardisierte Fragen zur Selbsteinschätzung (z. B. AUDIT-Test) sind der Schlüssel zur Diagnose eine Alkoholkrankheit (Alcohol Use Disorder, AUD). Der am häufigsten verwandte Biomarker zum Nachweis einer AUD ist die Bestimmung von Ethylglucuronid (ETG) im Urin. Patienten mit alkoholischer Fettleber ohne kompletten zirrhotischen Umbau haben bei strikter Alkoholkarenz eine gute Prognose. Eine

vollkommene Restitution ist möglich. Die Alkoholhepatitis (z. B. plötzlich auftretender Ikterus, Verschlechterung der Leberfunktion) ist ein schweres Krankheitsbild und bedarf ggf. einer gezielten Therapie mit Kortikosteroiden (Selektion nach dem Maddrey-Score und frühe Überprüfung, ob der Patient auf Kortikoide anspricht (➤ Kap. 51). Die Alkoholhepatitis ist einer der häufigsten Trigger für das akut-auf-chornische Leberversagen (ACLF). Bei ausgewählten Patienten kann/sollte eine Lebertransplantation erwogen (Sehrawat et al. 2020) und die Patienten zur weiteren Therapieevaluation rasch an ein Leberzentrum überwiesen werden (➤ Kap. 70).

57.3.1. Therapie Die Behandlung der alkoholischen Leberzirrhose unterteilt sich in supportive unspezifische Maßnahmen und die gezielte Behandlung der Komplikationen. Patienten mit kompensierter Zirrhose sollte unbedingt zur Alkoholkarenz geraten werden, da sich hierdurch – zumindest in frühen Stadien – eine Lebensverlängerung erzielen lässt. In Absprache mit dem Patienten sollten auch psychosoziale Interventionen angestrebt werden. Diese können durch eine medikamentöse Therapie unterstützt werden, z.  B. durch Naltrexon (Opioidantagonist), Acamprostat oder Baclofen (GABAerge Agonisten). • Weiterhin sollten sich die Patienten ausgewogen und vitaminreich ernähren. • Einige Patienten haben einen latenten Vitamin-B12-, Vitamin-B6oder Folsäuremangel, der sich an den direkten Serumspiegeln nicht ablesen lässt, sondern nur durch die Erhöhung der Intermediärmetaboliten Homocystein und/oder Cystathionin. Insofern sind die Gaben von Multivitaminpräparationen,

sowie ggf. auch die gezielte Gabe von Vitamin B6, Folsäure und Vitamin B12 im Sinne einer ausreichenden Substitutionstherapie sinnvoll bei diesen Patienten. Auf einen Vitamin-B1-Mangel ist dringend zu achten, v. a. bei neurologischen Symptomen. Im Zweifelsfall sollte immer Vitamin B1 verabreicht werden. • Besteht keine schwergradige hepatische Enzephalopathie, so sollten die Patienten im Rahmen einer ausreichenden Kalorienzufuhr auch eiweißreich ernährt werden (> 100 g/d), da die Patienten häufig unterernährt sind. • Bei zusätzlicher Alkoholhepatitis sollten, abhängig vom Schweregrad, Kortikosteroide, z. B. Prednisolon 40 mg 1 ×/d, gegeben werden (➤ Kap. 51). Der Effekt von Pentoxyfillin scheint nicht so stark zu sein wie initial angenommen (Whitfield et al. 2009). Daher gibt es keine eindeutige Therapieempfehlung für dessen Einsatz bei der Alkoholhepatitis. Cave ! Auf Zeichen der Wernicke-Enzephalopathie ist zu achten: Verwirrtheit, Augenmuskellähmungen, Ataxie. Hier bedürfen die Patienten so rasch wie möglich hoher Dosen von Thiamin (Vitamin B1, 100–300 mg/d).

57.4. Postvirale Leberzirrhosen Heutzutage versucht man, die Entstehung der Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms durch eine antivirale Therapie zu verhindern.

• Im klinisch manifesten Stadium der Leberzirrhose ist eine kausale antivirale Behandlung für die HBV-assoziierte Zirrhose immer sinnvoll, um den Progress der Erkrankung aufzuhalten oder sogar eine Regression der Fibrose zu erreichen (➤ Kap. 48). Entecavir (ETV), Tenofovir (TF) und Tenofoviralafenamid (TAF) können sowohl bei der kompensierten als auch bei der dekompensierten Leberzirrhose gegeben werden, allerdings muss bei der dekompensierten Zirrhose auf Laktatazidosen (ETV, TAF), Fanconi-Syndrome und Osteomalazie (TF) geachtet werden. Auch nach Lebertransplantation ist eine lebenslange Prophylaxe notwendig. • Auch die bei der HCV-assoziierten Zirrhose kann seit einigen Jahren eine relativ nebenwirkungsarme, interferonfreie direkte antivirale Therapie (DAA) eingesetzt werden, die bei > 90 % der Patienten die Virämie unterbricht (Sarrazin et al 2018 und 2020, Cholongiatis et al 2015). Der Einsatz sollte immer erwogen werden und rasch erfolgen (so die Gabe von Kombinationen eines Polymeraseinhibitors mit einem NS5A/BInhibitor – Ledipasvir/Sofosbuvir ± Ribavirin –, abhängig vom Genotyp, über 12–24 Wo., oder Sofosbuvir/Velpatasvir; ➤ Kap. 45). Proteaseinhibitoren (NS3/4A) sind bei der dekompensierten Leberzirrhose kontraindiziert. Nur bei deutlich dekompensierter Leberzirrhose (> 20 MELD-Punkte) sollte mit einem Transplantationszentrum abgesprochen werden, ob die Patienten vor oder direkt nach der LTX DAAs erhalten. • Die Therapie konzentriert sich zusätzlich auf eine ausreichende und ausgewogene Ernährung und die Prophylaxe oder Behandlung der Komplikationen (➤ Kap. 57.7).

57.5. Biliäre Leberzirrhosen

➤ Kap. 55 und ➤ Kap. 56. Die biliären Zirrhosen werden unterteilt in • die primär biliäre Cholangitis (PBC), • die Zirrhose bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC) und • die sekundär biliäre Zirrhose auf dem Boden einer lang anhaltenden Gallengangsobstruktion bzw. auch auf dem Boden rezidivierender Cholangitiden.

57.5.1. Primär biliäre Cholangitis (PBC) Der frühere Begriff primär biliäre Zirrhose ist irreführend, da die frühen Stadien keine zirrhotischen sind. Daher wird das Krankheitsbild heute primär biliäre Cholangitis genannt (➤ Kap. 55). Es handelt sich um eine autoimmune, möglicherweise infektiös oder durch exogene toxische Substanzen angestoßene Zerstörung der intrahepatischen interlobulären und septalen Gallengänge. Je nach Ausmaß des Untergangs der Gallengänge, der entzündlichen Reaktion und der Fibrose werden histologisch 4 Stadien unterschieden. Das Stadium IV entspricht der Zirrhose. • Die Patienten (meist Frauen) leiden zunächst unter den Folgen der Cholestase (Müdigkeit, Juckreiz) und haben Zeichen der intestinalen Fettmalabsorption mit Mangel entsprechender fettlöslicher Vitamine. • Klinisch fallen gelegentlich neben den Folgen der zunehmenden Leberzirrhose – Ikterus, Hepatosplenomegalie, Aszites – extrahepatische Manifestationen auf: Keratoconjunctivitis sicca, sklerodermieähnliche Veränderungen, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, die der Lebererkrankung vorangehen können. • Charakteristischerweise haben die Patienten eine deutliche Cholestase – alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin –, eine

Erhöhung der IgM-Fraktion der Immunglobuline sowie antimitochondriale Antikörper (M2-Typ). Die Behandlung hat 3 Säulen: • Beeinflussung des Pruritus (Colestyramin, Rifampicin, Sertralin oder Bezafibrat; Düll et al. 2019), der Fettmaldigestion (ausreichende Substitution fettlöslicher Vitamine), der Osteopathie (Kalzium, Vitamin D und evtl. Biphosphonate). • Behandlung/Verhinderung der Komplikationen der Leberzirrhose. • Versuch der Unterbrechung des autoimmunen Entzündungsprozesses um die Gallengänge durch die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) in einer Dosis von 13–15 mg/kg KG (Beuers et al. 2015). Bei kompensierten Patienten (Child A) konnen auch Fibrate versucht werden. Hinsichtlich der Details verweisen wir auf ➤ Kap. 55. Cave ! Wichtig ist die rechtzeitige Indikationsstellung zur Lebertransplantation in Absprache mit einem Zentrum unter Berücksichtigung etablierter Prognosescores.

57.5.2. Leberzirrhose bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC) Merke Hat die primär sklerosierende Cholangitis – eine chronisch-fibrosierende Entzündung um die mittleren

und großen Gallengänge, häufig bei Colitis ulcerosa – zur Leberzirrhose geführt (Lindor et al. 2019), so ist eine kausale Therapie kaum noch möglich (➤ Kap. 56). • Versucht wird ebenfalls die Gabe von Ursodeoxycholsäure (Dosis um 15–20 mg/kg KG/d). Insgesamt ist der Effekt deutlich weniger gut belegt als bei der primär biliären Zirrhose, wird jedoch – auch unter dem Gesichtspunkt einer eventuellen Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms – empfohlen, da ja viele Patienten gleichzeitig eine chronische Kolitis haben. • Die Platzierung von Gallengangsstents zur Überbrückung größerer Strikturen des Ductus hepatocholedochus oder besser die wiederholte Ballondilatation von Strikturen kann versucht werden. Dann benötigen die Patienten eine antibiotische Prophylaxe. • Analog zur primär biliären Zirrhose sollte eine symptomatische Therapie der Fettmaldigestion und eines evtl. auftretenden Pruritus vorgenommen werden. • Die Behandlung einer gleichzeitigen Colitis ulcerosa erfolgt nach den Standards (➤ Kap. 31). Eine frühe Kolektomie beeinflusst den Verlauf der PSC nicht. Hinsichtlich der Details der Behandlung ➤ Kap. 56. Cave ! Wegen der Gefahr der Ausbildung von Gallengangskarzinomen muss immer eine frühzeitige Lebertransplantation, in Absprache mit einem Zentrum und unter Berücksichtigung etablierter

Prognosescores sowie des V. a. maligne Veränderungen der Gallengänge, erwogen werden.

57.5.3. Sekundär biliäre Zirrhose bei chronischer Cholangitis Hier sind die rechtzeitige Unterbrechung der Cholestase und evtl. eine wiederholte antibiotische Therapie notwendig.

57.6. Kongestive Zirrhose Die Leberzirrhose kann bei schwerer, anhaltender Rechtsherzinsuffizienz mit venöser Stauung irreversibel sein und hängt von den Therapiemöglichkeiten des Herzversagens ab. Weitere Maßnahmen beschränken sich auf die Komplikationen der Zirrhose. • Bei venookklusiven Erkrankungen, z. B. nach Gabe von Zytostatika wie Mitomycin C, Cytarabin, Daunorubicin oder der Kombination einer Chemotherapie mit einer Strahlentherapie, steht das Absetzen entsprechender Medikamente im Vordergrund. • Beim Budd-Chiari-Syndrom mit schon ausgebildeter Fibrose oder Zirrhose muss eine Lebertransplantation ernsthaft erwogen werden. Aber die erste Therapiestufe ist die Antikoagulation. Bei Nichtansprechen (fehlende Rekanalisation, Komplikationen der portalen Hypertension oder Verschlechterung der Leberfunktion) und geeigneten Patienten kann man versuchen, einen intrahepatischen Stent-Shunt (TIPS), der funktionell einem Seit-zu-Seit-Shunt entspricht, einzusetzen. Bei einigen der Patienten kann dadurch die Transplantation über längere Zeit vermieden werden.

57.7. Komplikationen der Leberzirrhose 57.7.1. Aszites Nach derzeitiger Vorstellung wirken verschiedene pathogenetische Faktoren zusammen: • die verminderte Natriumexkretion der Niere, • die portale Hypertension (Gradient des Portaldrucks – HVPG – mind. > 8 mmHg) und • eine Minderung des sog. effektiven Plasmavolumens infolge einer generalisierten Vasodilatation (evtl. auch durch eine zusätzliche Hypalbuminämie) beim Leberzirrhotiker mit gleichzeitiger Aktivierung volumenregulierender und vasokonstriktorisch wirkender Hormone (Anstieg von ADH und Katecholaminen sowie Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems mit einer vermehrten Natriumreabsorption in den Nierentubuli) sowie • die vermehrte Sekretion von Leberlymphe in die Bauchhöhle durch Anstieg des Drucks in den Lebersinusoiden. Der hepatisch bedingte Aszites wird folgendermaßen unterteilt (Aithal et al. 2021): • Unkomplizierter Aszites (keine Zeichen einer SBP; normale Nierenfunktion) unterschiedlichen Ausmaßes: 1. Leicht (nur im Ultraschall nachweisbar) 2. Mäßig (nur Flankendämpfung mit typischer Veränderung bei Umlagerung) 3. Ausgeprägt (durch die Flüssigkeit gespannte Bauchdecken) • Diuretika-refraktärer Aszites (keine ausreichende Mobilisierung durch Kochsalzrestriktion und Diuretikagabe zu erreichen) • Diuretika-intraktabler Aszites (keine konsequente diuretische Behandlung möglich – vorwiegend wegen des Auftretens oder

Vorhandenseins von Elektrolytentgleisungen bzw. Nierenfunktionsstörungen) Die Therapie des Aszites versucht, einige dieser Faktoren zu beeinflussen, v. a. die erhöhte Natriumretention der Niere, den erhöhten Druck im Lebersinus bzw. im portalvenösen System und schließlich auch die Erniedrigung des intravasalen effektiven Blutvolumens. Voruntersuchungen Jeder Patient, der wegen eines Aszites stationär aufgenommen wird oder in der Klinik einen Aszites entwickelt, sollte eine diagnostische Parazentese erhalten. Das Punktat wird wie folgt verteilt: • in normale Biochemieröhrchen zur Bestimmung von Gesamteiweiß, Albumin, Glukose, LDH, Amylase, natriuretisches Peptid – BNP (Plasma und Aszites) und ggf. Tumormarker, • in EDTA-Röhrchen zur Bestimmung der Leukozyten mit Differenzierung in Granulozyten (ggf. zusätzlich Zytologie auf maligne Zellen) und • jeweils 10 ml in aerobe und anaerobe Blutkulturfläschchen. In den Ländern westlicher Zivilisation ist bei etwa 80 % der Patienten eine Leberzirrhose für den Aszites verantwortlich, bei 10 % findet man eine maligne Ursache und bei 3 % eine Herzinsuffizienz (hohes BNP). Die weiteren Genesen sind selten. Allerdings sollte bei Migranten auch immer an eine Tuberkulose gedacht werden. Der durch eine portale Hypertension im Rahmen der Leberzirrhose bedingte unkomplizierte Aszites hat einen Serum-Aszites-AlbuminGradienten (SAAG) > 1,1 g/dl (d. h. die Albuminkonzentration im Serum ist höher als im Aszites), ein Gesamteiweiß im Aszites < 2,5 g/dl und eine Leukozytenzahl < 500/mm3 (Granulozyten < 250/mm3). Vor Beginn der Therapie müssen

• eine spontan bakterielle Peritonitis (Granulozyten > 250/mm3, Leukozyten > 500/mm3) bei Leberzirrhose und • ein Aszites anderer Genese, z. B. – infolge maligner Grunderkrankungen (Peritonealkarzinose): zytologische Untersuchung verdächtig, SAAG < 1,1 g/dl, evtl. erhöhte Tumormarker im Aszites (CEA, CA 15-3, CA 19-9), – kardial bedingter Aszites: SAAG > 1,1 g/dl, Gesamteiweiß > 2,5 g/dl, BNP im Aszites > 364 ng/l, – tuberkulöser Aszites/Peritonitis: Gesamteiweißerhöhung im Aszites und SAAG < 1,1 g/dl, Vermehrung mononukleärer Zellen über 200/mm3, positive mikrobiologische Kultur, Nachweis von säurefesten Stäbchen, – sekundär bakterielle Peritonitis: SAAG > 1,1 g/dl, Glucose < 50 mg/dl, Leukozyten > 500/mm3, LDH >225 U/l, suspektes Abdomen-CT, – nephrotisches Syndrom: SAAG < 1,1 g/dl; Gesamteiweiß im Aszites < 2,5 g/dl; renaler Albuminverlust, – oder auch pankreatogener Aszites: Verhältnis Aszitesamylase zu Serumamylase > 1, ausgeschlossen werden. Vor Beginn der Therapie des hepatischen Aszites muss der Ausgangsstatus dokumentiert werden: • Gewicht, Untersuchung auf periphere Ödeme, • Harnstoff, Kreatinin, • Serumelektrolyte, einschließlich Magnesium und Zink, sowie • Natrium- und Kalium-Bestimmung im Urin. Kontrollen bei laufender Therapie Während der Behandlung sollten möglichst täglich Gewichtskontrollen und zu Beginn alle 2 d Kontrollen von Urinvolumen und Serumelektrolyten erfolgen.

Merke • Haben die Patienten gleichzeitig periphere Ödeme, so darf unter einer diuretischen Behandlung die Gewichtsabnahme bis zu 1 kg/d betragen. • Fehlen Ödeme, so sollte der Patient höchstens 0,5– 0,8 kg/d an Gewicht verlieren. Andernfalls kann es zur Auslösung einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Leider ist aus verschiedenen Gründen eine exakte Verlaufskontrolle des Gewichts im Alltag häufig nicht durchzuführen.

Unspezifische Maßnahmen Eine Bettruhe bei gleichzeitiger Natriumrestriktion – Kochsalz 5–6 g/d bzw. Na 83–100 mmol/d, praktisch kein Zusalzen, keine Fertiggerichte – führt bei der Mehrzahl der Patienten zwar zur begrenzten Aszitesmobilisation, wird aber meist weder vom Patienten noch vom Arzt toleriert, da diese Maßnahmen langwierig und mühsam sind und da nur etwa jeder 5. Patient ausreichend darauf reagiert. Albumin-Gabe Neue kontrollierte Studien weisen darauf hin, dass die regelmäßige i. v. Gabe von Albumin (40 g 2 ×/Wo. während der ersten 2 Wo. und dann wöchentlich 40 g über einen Zeitraum von bis zu 1,5 J.) bei Patienten mit ausgeprägtem Aszites, möglicherweise aufgrund der Verbesserung der kardiovaskulären Funktion der Patienten und der Dämpfung von Entzündungsmediatoren (Theveno et al. 2015), lebensverlängernd wirkt und das Auftreten eines refraktären Aszites senkt (Caraceni et al. 2018). Die Therapie ist aber – aufgrund einer kontroversen Studienlage – bisher nicht in Leitlinien-Empfehlungen eingegangen.

Hyponatriämie Die Hyponatriämie (< 135 mmol/l) ist ein häufiges Phänomen. Bei Patienten, die keine Diuretika bekommen, ist sie meist hypervolämisch bedingt im Sinne einer Verdünnungshyponatriämie als Folge einer erhöhten ADH-Ausschüttung bei der fortgeschrittenen Leberzirrhose. Stehen die Patienten dagegen unter Diuretikagabe, so muss immer an eine hypovolämische Hyponatriämie als Folge eines zu hohen renalen Salzverlustes gedacht werden. Unterschieden werden eine leichte (130–135 mmol/l), mäßiggradige (125–129 mmol/l) und schwere Hyponatriämie (< 125 mmol/l). Bei der schweren Form sollten keine Diuretika gegeben bzw. diese abgesetzt werden. Studien zur Gabe von Albumin bei der hypovolämischer Hyponatriämie sind widersprüchlich. Sie kann erwogen werden, ist aber nicht Standard, zumal es bisher keinen Hinweis gibt, dass hierdurch die Mortalität gesenkt wird. Patienten mit einem erniedrigten Serumnatrium (< 125 mmol/l) ohne vorherige Diuretikagabe im Sinne einer Verdünnungshyponatriämie sollten aus diesem Grund nicht mehr als 1000–1500 ml/d an Flüssigkeit zu sich nehmen. V2-(Vasopressin-)Rezeptor-Antagonisten Vaptane), die die Wirkung von ADH am V2-Rezeptor blockieren (Wong et al. 2010) sind bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites nicht Standard. Sie haben zwar einen hochsignifikanten Effekt auf einen schnelleren Anstieg des Serumnatriums, beeinflussen aber nicht die Klinikmortalität und können zu einem ungewünschten überschießenden Natriumanstieg führen (Yan et al. 2015). Diuretikatherapie Ziel ist eine vermehrte renale Natriumexkretion, die gleichzeitig zur Wasserausscheidung führt. Cave

! Patienten, die < 5–10 mval/d Natrium ausscheiden oder Patienten mit einem Kalium/Natrium-Verhältnis > 1 im Spot-Urin sprechen schlecht auf Diuretika an (Cholongitas et al. 2012).

Das Ansprechen auf Diuretika kann auch über die fraktionelle Natriumelimination (FENa) abgeschätzt werden. Bei einer FENa < 0,2 % ist die Chance des Ansprechens gering. Fraktionelle Natriumelimination

Kontraindikationen vor und während einer Diuretikatherapie müssen bedacht werden (➤ Tab. 57.1).

Tab. 57.1

Kontraindikationen zur Diuretikatherapie bei hepatischem

Aszites Kontraindikationen vor der Behandlung

Kontraindikationen während der Behandlung

• Kreatinin > 1,5 mg/dl • Elektrolytstörung (schwere Hyponatriämie, Hyperkaliämie)

• Gewichtsverlust > 1 kg/d bei gleichzeitigen Ödemen bzw. > 0,8 kg/d ohne gleichzeitige Ödeme • Nierenfunktionsverschlechterung (Anstieg des Kreatinins) • Elektrolytentgleisung • Klinische Zeichen der hepatischen Enzephalopathie

Durchführung Bewährt hat sich eine Stufentherapie (➤ Tab. 57.2). Parallel zu dieser diuretischen Stufentherapie ist auf eine tägliche salzarme Kost (< 5–6 g/d) sowie Flüssigkeitsrestriktion (1000–1500 ml/d) zu achten.

Tab. 57.2

Stufentherapie des Aszites

Stufen Arzneistoff

Dosierung [mg/d]

Gewichtsabnahme [g/d]

1

100–200

< 500 (Stufe 2)

2

3

4

Spironolacton • Spironolacton und • Furosemid

• 100–200 • 2 × 20

• Spironolacton und • Furosemid

• Bis max. 400 • Max. 2 × 80

< 500 (Stufe 3)

< 500 (Stufe 4)

Wiederholte Aszitespunktionen oder TIPS-Anlage

Spironolacton • Die Monotherapie mit dem Aldosteronantagonisten Spironolacton ist der Monotherapie mit einem Schleifendiuretikum oder einem Thiazid wegen das Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose überlegen und sollte daher primär eingesetzt werden. • Die sofortige Kombinationstherapie von Spironolacton mit einem Schleifendiuretikum verkürzt die Behandlungszeit gegenüber dem Stufenschema (➤ Tab. 57.2) bis zum Verschwinden eines deutlichen Aszites im Mittel von etwa 3–4 Wo. auf knapp 3 Wo. Sie kann bei mäßigem bis ausgeprägtem Aszites als primäre Therapie erwogen werden (z. B. 100 mg Spironolacton plus 40 mg Furosemid)

Eine primäre Kombinationstherapie führt allerdings etwas häufiger zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion als die alleinige Gabe von Spironolacton. Cave • Nebenwirkungen und Komplikationen der Diuretikatherapie müssen unbedingt beachtet werden (➤ Tab. 57.1). Sie treten bei 20–50 % der Patienten auf. • Ein verzögertes Absetzen kann zur schweren Enzephalopathie und zum hepatorenalen Syndrom führen.

Torasemid, Furosemid, Xipamid • Torasemid hat gegenüber Furosemid den leichten Vorteil einer längeren Halbwertszeit, wird aber selten angewandt. • Xipamid, das kein reines Schleifendiuretikum ist, sondern früh distal peritubulär angreift und weniger auf ausreichende luminale Konzentration angewiesen ist, hat ebenfalls theoretische Vorteile gegenüber Furosemid, wird aber nicht routinemäßig gegeben. Diuretikarefraktärer/-intraktabler Aszites Bei etwa 5–15 % der Patienten besteht zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein sog. diuretikarefraktärer Aszites, definiert als fehlende Aszitesmobilisation trotz Steigerung der Saluretika oder wiederholte Komplikationen unter der diuretischen Therapie (intraktabler Aszites). Die Prognose bei diesen Patienten ist schlecht.

• Klinisch besteht häufig eine systemische arterielle Hypotension bei deutlicher portaler Hypertonie und ausgeprägter Aktivierung volumenregulierender Hormone. • Wichtig ist der Ausschluss nephrotoxisch wirkender Substanzen, beispielsweise der Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika (Ausnahme: Paracetamol). Die Gabe von β-Blockern sollte bei diesen Patienten überprüft werden. Bei Patienten mit niedrigem Blutdruck und Verschlechterung der Nierenfunktion sollten sie abgesetzt werden. Andere blutdrucksenkende Medikamente (ACEHemmer, AT1-Rezeptor-Antagonisten) sowie nicht steroidale Antiphlogistika sollten ebenfalls pausiert werden. Bei Patienten mit einem diuretikarefraktärem/-intraktablem Aszites müssen andere therapeutische Optionen ausgeschöpft werden wie • wiederholte Aszitespunktionen (Ginès et al. 2004), • die Anlage eines transjugulären intrahepatischen Stent-Shunts (TIPS; Salerno et al. 2007) oder • eine Lebertransplantation. Aszitespunktion Bei Patienten mit Kontraindikation zur Diuretikatherapie (➤ Tab. 57.1) ist die Parazentese eine gute Alternative zur diuretischen Behandlung. Kandidaten sind Patienten mit ausgeprägtem hepatischem Aszites, der den Patienten beeinträchtigt, nicht gekammert ist und keine Verwachsungen im Bereich der typischen Punktionsstellen (am günstigsten linker unterer Quadrant, 8 cm lateral der Mittellinie und 5 cm oberhalb der Symphyse) aufweist. Durch die Punktion werden aufgrund der Leberzirrhose renal retiniertes Natrium und Wasser entfernt. Merke

Bei korrekter Handhabung ist die wiederholte Aszitespunktion bei Patienten mit ausgeprägtem Aszites effektiver als die Diuretikagabe: schnelle Aszitesfreiheit und weniger Komplikationen wie Hyponatriämie, Enzephalopathie oder Anstieg der Nierenretentionswerte. Durchführung Die Punktion erfolgt an typischer Stelle (s. o.) unter Ultraschallkontrolle nach schriftlicher Aufklärung des Patienten. Es konnte nicht gezeigt werden, dass durch eine Routinekontrolle von Thrombozyten und Gerinnungsparametern die an sich niedrige Komplikationsrate (Blutung zwischen 0 und 3 %; Perforation des Darms knapp 1 %) gesenkt wird (Aithal et al. 2021). Die deutschen Leitlinien empfehlen dennoch bei Thrombozytenwerten < 20 G/l die Gabe von Thrombozytenkonzentrat. Meist werden 4–6 l Aszites über eine großlumige Nadel bis zum völligen Verschwinden in ein- bis zweitägigen Abständen abgelassen. Um Nachlaufen der Flüssigkeit zu verhindern, sollten die Patienten kontralateral zur Punktionsstelle für 2 h seitlich gelagert werden. • Werden > 5 l Aszites punktiert, so sollten pro Liter abgelassenen Aszites 8 g Albumin (20-prozentige Lösung) substituiert werden. Grund: Nach großvolumigen Aszitesparazentesen (> 5 l) kommt es zu einer Verminderung des intravasalen, effektiven Volumens mit entsprechender vasokonstriktorischer Gegenregulation und Verschlechterung der Nierenfunktion. Durch die Substitution von Albumin kann diese Gegenregulation verhindert bzw. vermindert werden. • Die Parazentese kann auch einmalig bis zu einem Volumen von ca. 10 l vorgenommen werden, vorausgesetzt, es erfolgt eine

ausreichende intravasale Volumensubstitution mit Albumin wie oben beschrieben. Da die Nierenfunktion nur marginal und kurzzeitig durch die Aszitespunktion verbessert wird, bilden die meisten Patienten erneut Aszites und bedürfen einer Rezidivprophylaxe mit Spironolacton, ggf. in einer Kombination mit einem Schleifendiuretikum nach der Aszitespunktion unter Berücksichtigung der o. g. Kontraindikationen. Bei den meisten Patienten sind allerdings wiederholte Punktionen notwendig. Eine von der Parazentese unabhängige regelmäßige Albumin-Gabe kann bei diesen Patienten erwogen werden, ist aber bisher kein Standard (s. o.). Peritoneovenöser Shunt und Aszitespumpe Der peritoneovenöse Shunt wird wegen häufiger Komplikationen (Infektionen, Shuntverschluss) so gut wie nicht mehr angewandt. Eine Aszitespumpe (Bellot et al. 2013), mit deren Hilfe das Bauchwasser kontinuierlich von der Bauchhöhle in die Harnblase transportiert wird, kann bei wenigen ausgesuchten Patienten erwogen werden. Das Verfahren hat jedoch eine relativ hohe Komplikationsrate. Hier muss ggf. ein Zentrum kontaktiert werden. Transjugulärer intrahepatischer Stent-Shunt (TIPS) Frühere Erfahrungen in der Shuntchirurgie zeigten, dass Patienten mit portokavalen Seit-zu-Seit-Anastomosen ein niedriges Aszitesrisiko aufweisen. Nach einer neueren Studie verbessert der TIPS bei ausgesuchten Patienten das transplantatfreie Überleben (Bureau et al. 2017). • Die Anlage eines TIPS (➤ Tab. 57.3) senkt den Portaldruck im Mittel um 50 % und führt zu einem langsamen Abfall der Aktivierung des Aldosteron-Renin-Systems (Grandt et al. 2004).

• Gleichzeitig nimmt nach TIPS-Implantation die Natriumexkretion der Niere langsam zu. Es konnte gezeigt werden, dass bei 60–80 % der Patienten mit primär Diuretika-refraktärem Aszites dieser nach TIPS-Anlage partiell oder komplett auf die DiuretikaTherapie wieder anspricht (Salerno et al. 2007).

Tab. 57.3

Indikationen und Kontraindikationen zur TIPS-Anlage bei

Aszites Indikationen

Absolute Kontraindikationen

Relative Kontraindikationen bzw. Indikationen, die gut abgewogen werden müssen

• Diuretikarefraktärer/intraktabler Aszites • Hepatorenales Syndrom (bei ausreichender Leberfunktion)

• Schwere Herzinsuffizienz • Schwere pulmonale Hypertonie (➤ Kap. 57.7.6) • Multiple Leberzysten • Hepatozelluläres Karzinom im geplanten TIPS-Trakt • Schwere Infektion

• Hepatozelluläres Karzinom außerhalb des TIPS-Trakts • Kompletter Verschluss der Lebervenen • Pfortaderthrombose • Hepatopulmonales Syndrom (➤ Kap. 57.7.6) • Schwere Koagulopathie • Alter > 70 Jahre • Rezidivierende Enzephalopathiephasen • Sehr schlechte Leberfunktion (MELD >

20 Punkte, Bilirubin > 3 mg/dl) Die Nachteile einer TIPS-Anlage bestehen in einer Komplikationsrate von etwa 10 % (Letalität 1–2 %), der Notwendigkeit wiederholter TIPSRevisionen, um Stenosen – Vorkommen 30–60 % innerhalb eines Jahres, bei Verwendung eines beschichteten Stents allerdings seltener – zu verhindern bzw. zu behandeln sowie in der Zunahme der Enzephalopathierate (allerdings bei Verwendung der neuen beschichteten 8-mm-Prothesen heute deutlich seltener). Merke Bei Patienten mit nur mäßig dekompensierter Zirrhose ist die TIPS-Anlage einer wiederholten Aszitespunktion mind. gleichwertig, möglicherweise sogar überlegen. Eine Metaanalyse konnte zeigen, dass die Überlebensrate bei der Indikation therapierefraktärer Aszites bei Patienten nach TIPS – Implantation signifikant höher ist als bei wiederholten Parazentesen. Die Rate von Komplikationen bedingt durch portale Hypertension (SBP, HRS und gastrointestinale Blutung) war in der TIPS-Gruppe signifikant niedriger. Allerdings müssen die Kontraindikationen zum TIPS beachtet werden (➤ Tab. 57.3)!

57.7.2. Hepatorenales Syndrom (HRS) Bei ca. 40 % der Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose und Aszites kommt es innerhalb von 5 J. zu einer Nierenfunktionseinschränkung im Sinne eines hepatorenalen Syndroms (➤ Tab. 57.4). Pathophysiologisch handelt es sich um ein funktionelles Versagen der Nieren aufgrund einer starken Aktivierung vasokonstriktorischer

Hormone. Wichtig ist der Ausschluss einer renalen Dysfunktion durch Diuretikagabe oder nephrotoxische Substanzen, z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, aber auch durch primäre strukturelle Erkrankungen der Niere. Das hepatorenale Syndrom wird (noch) nach den Kriterien in ➤ Tab. 57.4 definiert. Zunehmend wird auf die Definition des HRS-AKI in ➤ Tab. 57.4, Punkt 2, zurückgegriffen. Tab. 57.4

Kriterien des hepatorenalen Syndroms (Angeli et al. 2015;

EASL Clinical Practice Guidelines 2018) [F220-007] 1

Leberzirrhose mit Aszites

2

Serumkreatinin (SCr) • > 2,5 mg/dl (> 226 μmol/l): Typ I • > 1,5–2,4 mg/dl (> 133–226 μmol/l): Typ II • Anstieg SCr innerhalb von 48 h > 0,3 mg/dl bzw. > 50 % eines bekannten oder angenommenen Wertes innerhalb der letzten 7 d: HRS-AKI (Acute Kidney Injury)

3

Kein Abfall des SCr nach mind. 2 d ohne diuretische Therapie und nach Volumenexpansion mit Albumin. Empfohlene Albumindosis: 1 g/kg KG/d, max. 100 g/d

4

Keine Zeichen eines Schocks

5

Keine Therapie mit nephrotoxischen Substanzen (z. B. NSAID, Aminoglykoside, Gaben von jodhaltigem KM usw.)

6

Keine parenchymatösen renalen Veränderungen: • Keine Proteinurie > 500 mg/d • Keine Mikrohämaturie > 50 Ery/Gesichtsfeld • Normale sonographische Nierendarstellung

Die Therapie der 1. Wahl besteht in einer medikamentösen Therapie mit Substitution des Plasmaexpanders Albumin zusammen mit dem Vasopressin-Analogon Terlipressin (➤ Tab. 57.5; Gerbes et al. 2009 u. 2019; Sanyal et al. 2008; Wong et al. 2021). Terlipressin erhöht das effektive arterielle Blutvolumen bei der Leberzirrhose, deaktiviert das Renin-Angiotensin-System und verbessert dadurch die renale Durchblutung. Bei Ansprechen auf die Behandlung und ausreichender Leberfunktion kann dann ein TIPS erwogen werden (Brensing et al. 2000). Vorwiegend ischämisch bedingte Nebenwirkungen der Therapie (abdominelle Schmerzen, Durchfälle, Verschlechterung der kardialen Funktion) müssen beachtet werden, um die Therapie rechtzeitig zu stoppen.

Tab. 57.5

Therapie des hepatorenalen Syndroms Typ I/AKI-HRS

Therapie der 1. Wahl Terlipressin

• Beginn 0,5–1 mg/alle 4–6 h • Alternative: kontinuierliche Gabe: 2–4 mg/24 h • Max. 12 mg/d: 2 mg/4 h • Max. Therapiedauer: 14 d

Albumin (20  %-Lösung)

20–40 g/d (evtl. Anfangsdosis 1 g/kg KG)

Therapieziel

Kreatinin < 1,5 mg/dl

Therapieende

Frühes Ansprechen: Kreatininabfall > 25 % nach 2 d

Fortsetzung Terlipressin in gleicher Dosis bis zum Therapieziel

Fehlendes frühes Ansprechen: Kreatininabfall < 25 % nach 2 d

Fortsetzung Terlipressin mit steigender Dosis – Verdopplung alle 2 d – bis zum Therapieziel (max. 12 mg/d)

Therapieversagen

• Kreatininabfall < 50 % nach 7 d der höchsten Dosis • Kein Kreatininabfall nach 3 d der höchsten Dosis

Nach kontrollierten Studien sprechen knapp 30–40 % (Placebo 10–15  %) der Patienten mit HRS Typ I auf die Kombination Terlipressin/Albumin an (kontrollierter Abfall des Kreatinins < 1,5 mg/dl innerhalb von 14 d). Allerdings wurde das transplantatfreie Überleben (90

d) insgesamt (Gruppenvergleich) nicht verlängert. Nur jene Patienten, die einen Kreatininabfall > 20 % aufwiesen, zeigten ein verbessertes Überleben. Patienten mit einem Bilirubin > 10 mg/dl, einem Kreatinin > 5 mg/dl, fehlendem Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks oder einem fortgeschrittenen ACLF zeigen ein schlechtes Ansprechen auf die Therapie (Wong et al 2022). Bei Indikation zur Lebertransplantation müssen solche Patienten einem Dialyseverfahren zugeführt werden, falls konservative Maßnahmen nicht greifen.

57.7.3. Spontan bakterielle Peritonitis (SBP) Bei 10–30 % aller Patienten mit Leberzirrhose kommt es zur Infektion des Aszites. Die Prävalenz der SPB liegt um 10 % bei Patienten, die wegen eines Aszites stationär aufgenommen werden, hingegen bei 2 % der nicht hospitalisierten Patienten mit Aszites. Vor allem Patienten mit einem niedrigen Eiweißgehalt im Aszites sind gefährdet (Guarner et al. 1999). Es sollte daher durch diagnostische Punktion des Bauchwassers bei allen stationären Patienten mit Aszites die Frage nach einer SBP geklärt werden. 3 Formen werden unterschieden (Ginès et al. 2010): • Spontan bakterielle Peritonitis: > 250 Granulozyten/mm3 bei positivem Erregernachweis in der Asziteskultur • Kulturnegativer neutrozytärer Aszites: lediglich > 250 Granulozyten/mm3 • Kulturpositiver neutrozytopenischer Aszites: < 250 Granulozyten/mm3 bei positiver Asziteskultur Alle 3 Situationen sollten therapiert werden, auch wenn die Indikation beim kulturpositiven Aszites ohne Leukozytenerhöhung nicht so eindeutig ist (Mohr et al. 2018). Die häufigsten Mikroorganismen sind gramnegative Keime wie E. coli oder Klebsiella sp.

! Die häufigsten grampositiven Erreger sind insbesondere Enterokokken und Streptococcus pneumoniae. Seltener finden sich Staphylokokken oder Anaerobier. Etwa 10 % der SBP-Patienten haben einen Pilzbefall im Aszites (Appenrodt et al. 2010; Aithal et al. 2021). Pathophysiologisch kommt es u. a. durch eine gestörte Barrierefunktion der Darmmukosa zu einer bakteriellen Translokation von Bakterien in die mesenterialen Lymphknoten und dann auch zur Ausschwemmung in die systemische Zirkulation (Wiest et al. 2005). Insofern wird geprüft, ob nicht resorbierbare Antibiotika die Rate der SBP bei der Leberzirrhose senken können. Aber auch systemische nicht enteral bedingte Bakterämien können zur SBP führen. Diagnostik Die Diagnose wird durch eine diagnostische Aszitespunktion mit Zelldifferenzierung sowie mikrobiologische Untersuchung gestellt. Als Faustregel gilt Eine erhöhte Zellzahl segmentkerniger Granulozyten (>250/mm3) bzw. Gesamtzellzahl im Aszites (> 500/mm3) oder/und ein Keimnachweis erlauben die Diagnose der spontan bakteriellen Peritonitis.

Therapie Als Faustregel gilt Die Therapie sollte nach Diagnosesicherung so rasch wie möglich begonnen werden, auch ohne Keimnachweis.

Die begonnene antibiotische empirische Therapie sollte mind. 5 d andauern. Als Therapieerfolg ist ein Abfall der Zellzahl um > 25 % im Aszites innerhalb von 48 h nach Beginn der antibiotischen Therapie zu werten (➤ Tab. 57.6). Ist dies nicht der Fall, so muss die Behandlung umgestellt und auch die Genese des Aszites reevaluiert werden.

Tab. 57.6

Antibiotische Therapiemöglichkeiten in der Akuttherapie der

SBP 1 Indikation

Antibiotikum

Dosis Applikation Dauer

SBP

Ceftriaxon

1×2 g/d

Cefotaxim

3×2 g/d

Amoxicillin + Clavulansäure

3× 2,2 g/d

Ciprofloxacin

2× 400 mg/d

Levofloxacin

2× 500 mg/d

Norfloxacin

2× 400 mg/d

Bei Nachweis von 3-MRGN 2

Meropenem/Imipenem

3× 0,5– 1 g/d

i. v.

Unkomplizierte SBP 3

Ciprofloxacin

2× 500 mg/d

p. o.

i. v.

mind. 5d

Indikation

1Dosisreduktion

Antibiotikum

Dosis Applikation Dauer

Levofloxacin

2× 250 mg/d

Norfloxacin

2× 400 mg/d

bei eingeschränkter Nierenfunktion beachten! Die lokale

Resistenzsituation muss unbedingt beachtet werden (mit entsprechender Anpassung des Therapieschemas)! 2Multiresistente 3Keine

gramnegative Bakterien

GI-Blutung, keine schwere hepatische Enzephalopathie, kein Ileus,

keine Sepsis, Kreatinin < 3 mg/dl Antibiotikawahl Empirische Therapieempfehlung Die empirische Therapieempfehlung (➤ Tab. 57.6) richtet sich nach den häufigsten Keimen, aber auch nach der Frage, ob es sich um eine ambulant erworbene SBP bzw. eine nosokomiale Infektion (> 48 h nach stationärer Aufnahme) handelt. Darüber hinaus muss unbedingt die lokale Antibiotika-Resistenzsituation berücksichtigt werden. • Als Mittel der Wahl gelten Cephalosporine der 3. Generation. Vorteilhaft ist hier eine Wirksamkeit bei möglichen Chinolon-Resistenzen. Allerdings muss ihre Enterokokkenlücke bedacht werden. • Alternativ dazu können aber auch Breitband-Penicilline mit βLaktamaseinhibitoren eingesetzt werden, v. a., wenn lokal

Enterokokken häufig eine SBP hervorrufen. • Bei einer nur geringen Wahrscheinlichkeit einer ChinolonResistenz – zuvor keine länger dauernde Therapie mit Chinolonen – kann auch eine Therapie mit Chinolonen – evtl. anfänglich intravenös und später oral – begonnen werden. • Bei der ambulant erworbenen unkomplizierter SBP – keine gastrointestinale Blutung, keine schwere hepatische Enzephalopathie, kein Ileus, keine Sepsis, Kreatinin < 3 mg/dl, Bilirubin < 3 mg/dl – können Chinolone (Resistenzsituation beachten) sofort oral gegeben werden (Navasa et al. 1996). • Allerdings gibt es immer mehr Problemkeime, die nur noch mit Reserveantibiotika wie Carbapeneme zu behandeln sind. Bei der nosokomialen SBP ist in vielen Häusern aufgrund der Resistenzsituation eine empirische Therapie mit Piperacillin/Tazobactam oder einem Carbapenem +/– Glykopeptide indiziert. Bei kulturpositivem Aszites muss die empirische Therapie mit dem Antibiogramm abgeglichen werden. Bei Patienten mit AKI, schlechter Leberfunktion, SBP und fehlendem Ansprechen auf die empirische Therapie muss auch gezielt nach einer Pilzinfektion gesucht und diese ggf. mit einem Echinocandin (z. B. Caspofungin) behandelt werden. Die Prognose dieser Patienten ist schlecht. Die Dosierung der Antibiotika ist in ➤ Tab. 57.6 zusammengefasst. Prophylaxe der renalen Dysfunktion Die SBP ist mit einem erhöhten Risiko, eine renale Dysfunktion zu entwickeln, verbunden. Es wurde gezeigt, dass es durch die zusätzliche Gabe von Humanalbumin zu einer Verminderung der renalen Dysfunktion kommt. Sie führte zu einer Reduktion der Mortalität bei spontan bakterieller Peritonitis, wenn neben der antibiotischen Behandlung zum Zeitpunkt der Diagnose (hier: Cefotaxim) am Tag 1 1,5 g

Albumin/kg KG und am Tag 3 1 g/kg KG gegeben wurde. Dies gilt jedoch nur für eine Risikogruppe von Patienten mit Kreatinin > 1,2 mg/dl und/oder Bilirubin > 3 mg/dl (Sort et al. 1999). Daher sollte – zumindest bei Patienten mit SBP, die ein erhöhtes oder ansteigendes Kreatinin aufweisen – Albumin 20 % in der erwähnten Dosierung innerhalb von 6 h am Tag der Diagnose und am Tag 3 gegeben werden. Antibiotische Prophylaxe bei Leberzirrhose und Aszites Primärprophylaxe Eindeutige Empfehlungen für eine Primärprophylaxe (Verhinderung des erstmaligen Auftretens einer SBP) gibt es nicht. Die existierenden Studien (Moreau et al. 2018; Novella et al. 1997) untersuchten den Effekt einer Primärprophylaxe, insbesondere bei Patienten mit niedrigem Eiweiß im Aszites (< 1,0 bzw. 1,5 g/dl). Diese Studien zeigen zwar eine verringerte SBP-Inzidenz nach Antibiotikagabe (meist Chinolone p. o.), aber nur bei Patienten mit einem Eiweißgehalt < 1,5 g/dl eine Verbesserung der Überlebensrate. Bei der Indikation müssen auch mögliche Nebenwirkungen der Chinolone bedacht werden (Entwicklung von Resistenzen, kardiovaskuläre und muskuloskelettale Schäden). Rifaximin oder Trimethoprim-Sulfamethoxazole werden – wie auch bei der Sekundärprophylaxe – als Alternativen diskutiert (Dong et al. 2022). Zusammenfassend sollte die antibiotische Primärprophylaxe nur bei bestimmten Risikokonstellationen erwogen werden (Kreatinin > 1,2 mg/dl; Eiweiß im Aszites < 1,5 g/dl; Bilirubin > 3 mg/dl), v. a., wenn die Patienten zur Lebertransplantation anstehen. Merke Eine primäre Antibiotikaprophylaxe der SBP sollte bei Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation

erwogen werden, insbesondere wenn diese einen Eiweißgehalt im Aszites < 1,5 g/dl und/oder erhöhte Bilirubinwerte (> 3 mg/dl) aufweisen. Rezidivprophylaxe Nach stattgehabter SBP ist die Rezidivrate deutlich erhöht und liegt ohne Sekundärprophylaxe bei 40–50 % nach 6 und bei knapp 70 % nach 12 Mon. Die prophylaktische Gabe, z. B. von Norfloxacin, konnte die SBPRezidivrate über 1 J. deutlich senken. • Es wird daher nach der Akuttherapie einer SBP eine Rezidivprophylaxe mittels täglicher, oraler Gabe eines Chinolons. Mögliche Alternative bei Chinolonresistenz: Trimetoprim-Sulfamethoxazol unter Beachtung der Nierenfunktion. Das Risiko einer Selektion grampositiver intestinaler Bakterien muss allerdings bedacht werden. • Die Prophylaxe sollte bis zu einer möglichen Lebertransplantation, bis zum Verschwinden des Aszites oder bis zum Tod durchgeführt werden. • Sollte die Gabe von Rifaximin (z. B. bei hepatischer Enzephalopathie) notwendig sein, so kann möglicherweise auf die Gabe eines weiteren Antibiotikums zur Rezidivprophylaxe der SBP verzichtet werden. Cave • Eine lediglich einmal wöchentliche prophylaktische Gabe eines Chinolons führt möglicherweise zu einer erhöhten Resistenzrate. • Bei antibiotischer Langzeitprophylaxe ist von einer Zunahme insbesondere chinolonresistenter gramnegativer Bakterien

auszugehen. • Die Nierenfunktion sowie die Nebenwirkungen auf das Bewegungssystem müssen bei Chinolon-Gabe beachtet werden.

57.7.4. Portosystemische hepatische Enzephalopathie (PSE) Es handelt sich um eine Funktionsstörung des zentralen Nervensystems bei Störung der Leberfunktion und/oder bei einem Shuntfluss portalvenösen Blutes in die systemische Zirkulation (European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases:, 2014 European Association for the Study of the Liver [EASL] Practice Guideline 2014). • Das klinische Spektrum variiert zwischen einem unauffälligen Bewusstseinszustand mit zentralnervösen Veränderungen (Grad I), die nur durch psychometrische Tests erfassbar sind, zu Wesensschwankungen wie Euphorie, Depression, gestörter Denkablauf und zunehmende Verwirrtheit bis zur Somnolenz und schließlich dem Koma (Grad IV). • Typische begleitende neurologische Zeichen sind der Flapping Tremor, eine Hyperreflexie und später auch ein positives BabinskiZeichen. • Die Einteilung der PSE erfolgt – nach der Grunderkrankung (Typ A bei akutem Leberversagen, Typ B vorwiegend durch portosystemischen Bypass oder Shunt, Typ C als Folge einer Leberzirrhose; Typ B und C können sich überschneiden), – nach dem zeitlichen Verlauf (episodische, rezidivierende und persistierende Form) und

– nach dem Auslöser (mit/ohne nachweisbaren präzipitierendem Faktor). Die Therapie richtet sich vorwiegend auf die Behandlung bzw. das Fortlassen präzipitierender Faktoren und die Reduktion intestinaler Toxinproduktion. Auch auf Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sollte nach Möglichkeit verzichtet werden. Die Therapie wird in ➤ Kap. 59 näher ausgeführt.

57.7.5. Varizenblutung Die Blutung aus intestinalen Kollateralen (➤ Kap. 58), die das Blut bei der Leber zum rechten Herzen shunten, ist eine schwere, für den Patienten lebensbedrohliche Komplikation mit einer Letalität von 5–10 %. Die Inzidenz im Verlauf der Erkrankung ist geringer als das Auftreten eines Aszites oder eines HCC und hat in Deutschland im letzten Jahrzehnt abgenommen (Gu et al. 2022), möglicherweise aufgrund eines konsequenten Einsatzes von nicht selektiven Betablockern zur Verhinderung der ersten Blutung. Die Behandlung wird in ➤ Kap. 58 und ➤ Kap. 76 abgehandelt.

57.7.6. Pulmonale Komplikationen bei Leberzirrhose Es gibt verschiedene Erkrankungen, die zur Leberdekompensation führen können und gleichzeitig eine Lungenbeteiligung aufweisen. Dazu gehören die zystische Fibrose (Mukoviszidose), der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (M. Osler) oder die Sarkoidose. Diese sind nicht Folgen einer Leberzirrhose, sondern Ausdruck einer möglichen hepatischen Mitbeteiligung der Grunderkrankung. Dagegen sind folgende Erkrankungen des Thoraxraums Teil einer fortgeschrittenen chronischen Lebererkrankung (Raevens et al. 2021; Krowka et al. 2016):

• Hepatischer Hydrothorax • Hepatopulmonales Syndrom • Portopulmonale Hypertonie Hepatischer Hydrothorax Die Patienten haben häufig – aber nicht immer – auch Aszites. Definitionsgemäß liegt ein Pleuraerguss über 500 ml vor, meist rechts. Man nimmt an, dass mikroskopische Zwerchfelldefekte die Passage der Flüssigkeit vom abdominellen Kompartiment in den Pleuraraum begünstigen, insbesondere wegen des negativen intrathorakalen Drucks. Die Genese ähnelt ansonsten dem hepatischen Aszites (➤ Kap. 57.7.1). Der Therapie geht immer eine diagnostische Parazentese voraus, um andere Differenzialdiagnosen eines Pleuraergusses auszuschließen (z. B. entzündlich – u. a. bei Tuberkulose oder Pneumonie –, maligne Erkrankungen, autoimmune Erkrankungen oder auch Beteiligung bei einer Pankreatitis). Im Punktat sollten folgende Parameter bestimmt werden: • Leukozyten mit Differenzierung, Zytologie (Entzündung, Malignom) • pH (< 7,3 bei Entzündung, besonders Empyem, seltener Malignom) • Gesamteiweiß (Unterscheidung zwischen Transsudat – < 3 g/dl – bei hepatischem oder kardialem Erguss – und Exsudat – > 3 g/dl – bei Entzündungen) • LDH (erhöht bei Entzündungen, auch Malignomen) • Triglyzeride (erhöht bei Chylothorax) • Glukose (Pleura/Serum Verhältnis < 0,5 bei Entzündungen oder Malignomen) • Amylase (Pankreatitis) Beim hepatischen Hydrothorax handelt es sich um ein Transsudat mit i.  d. R. normaler Zellzahl und unauffälliger Zytologie (Ausnahme SBP mit

Pleurabeteiligung). • Die Behandlung erfolgt analog der Therapie des hepatischen Aszites (➤ Kap. 57.7.1): • Gabe von Spironolacton, • Drainage des Pleuraergusses bei Atemnot (möglichst nicht > 1,5–2 l/Sitzung) • Evaluation zur TIPS-Anlage (➤ Kap. 57.7.1), falls häufige Rezidive unter Diuretika (Rezidivfreiheit nach TIPS ca. 50–60 %) • Getunnelte Drainage (PleurX-Katheter), falls TIPS-Implantation nicht möglich oder kein ausreichender Erfolg nach TIPS • Evaluation für eventuelle Lebertransplantation Hepatopulmonales Syndrom (HPS) Das HPS entsteht durch eine diffuse intrapulmonale kapilläre Vasodilatation (Typ 1), ggf. auch Mikroshunts und/oder arteriovenöse Shunts v. a. in den kaudalen Lungenpartien (Typ 2). Es folgt eine Hyperperfusion der Lunge mit einer verminderten Sauerstoffausschöpfung. Der gestörte Gasaustauch führt zur chronischen Hypoxämie. Als Ursache wird ein die Leberzirrhose begleitendes chronisch entzündliches Syndrom diskutiert mit vermehrter lokaler und systemischer Bildung von Vasodilatatoren (NO und andere), VEGF (Neoangiogenese) und proinflammatorischen Zytokinen. Es besteht keine strenge Korrelation zum Ausmaß der Leberdekompensation. Die Angaben zur Prävalenz schwanken – abhängig von den diagnostischen Kriterien und der Auswahl der Kohorte – zwischen 5 % und 30 % der Patienten mit Leberzirrhose. Klinisch imponieren Atemnot, Zyanose, Müdigkeit, Trommelschlegelfinger und Spider-Naevi. Die Diagnosesicherung fußt auf 3 Kriterien:

• Chronische Lebererkrankung mit portaler Hypertonie • Arterielle Hypoxämie (Screening: Pulsoxymetrie < 96 % im Liegen mit Abfall beim Aufrichten oder exakter: alveoloarterielle Sauerstoffdruckdifferenz > 15 mmHg bei Raumluft (> 20 mmHg bei Alter > 64 J.) • In der Kontrastechokardiographie (geschüttelte Kochsalzlösung i.  v.) nach 3–4 Herzschlägen Mikrobläschen im linken Ventrikel (werden normalerweise in der Lungenstrombahn abgefangen) Therapie Es gibt außer der Lebertransplantation keine Behandlung, die den prognostisch ungünstigen Verlauf bei diesen Patienten aufhält (Soulaidopoulos et al. 2018). Patienten mit schwerer Hypoxämie sollten eine Sauerstofftherapie erhalten. Entscheidend ist die frühzeitige Vorstellung in einem erfahrenen Lebertransplantationszentrum, u. z. abhängig von der pulmonalen Situation und weniger den MELD-Kriterien, da keine strenge Korrelation zwischen Grad der hepatischen Dekompensation und dem Ausmaß des HPS besteht. Patienten mit einem PaO2 < 50 mmHg haben auch mit Lebertransplantation eine schlechte Prognose. Die Transplantation sollte daher ab einem PaO2 von 60 mmHg angestrebt werden. Das HPS verschwindet bei > 80 % der erfolgreich Transplantierten innerhalb 1 J. Die Indikation zur Anlage eines TIPS bei Patienten mit HPS sollte mit Vorsicht gestellt werden (relative Kontraindikation). Es gibt keine gute Evidenz, dass der intrahepatische Shunt das HPS günstig beeinflusst. Portopulmonale Hypertension (PPH) Eine pulmonale Hypertension, definiert als ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) > 20 mmHg kann folgende Ursachen haben: idiopathisch, Medikamente, kardial (v. a. Linksherzinsuffizienz),

pulmonale Erkrankungen mit und ohne Hypoxie (z. B. COPD), pulmonalarterielle Obstruktionen (z. B. Lungenembolie) oder Systemerkrankungen (z. B. Kollagenosen). Die PPH gehört in die Gruppe der mit Systemerkrankungen assoziierten pulmonalen Hypertension und ist für 5– 10 % aller pulmonalen Hypertensionen verantwortlich. Es besteht eine vermehrte Vasokonstriktion der pulmonal-arteriellen Strombahn, wahrscheinlich vermittelt durch vermehrte Bildung von Vasokonstriktoren wie Endothelin-1. Auch erhöhte Östradiolspiegel und ein Mangel an Prostacyclinen werden diskutiert (Krowka et al. 2016; Atsukawa et al. 2022) Eine PPH kommt bei etwa 5 % der fortgeschrittenen Leberzirrhosen vor, häufiger bei Frauen und autoimmunen Lebererkrankungen. Es besteht – wie auch beim HPS – keine eindeutige Korrelation mit dem Ausmaß der Leberdekompensation (z. B. zum MELD-Score). Primäres klinisches Zeichen ist die Belastungsdyspnoe, in fortgeschrittenen Stadien auch weitere Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz, wie periphere Ödeme. Bei klinischem V. a. eine pulmonale Hypertension sollte immer eine diagnostische Abklärung erfolgen – auch unter Berücksichtigung der oben erwähnten weiteren Ätiologien, v. a. vor einer TIPS-Anlage oder im Rahmen der LTX-Evaluation. Es erfolgt zunächst eine transthorakale Echokardiographie. Bei einer erhöhten Regurgitationsgeschwindigkeit über der Trikuspidalklappe (> 2,8 m/s) und/oder weiteren Zeichen, wie vergrößerten rechten Herzhöhlen oder einer verdickten rechtsventrikulären Wand, besteht die Indikation zum Rechtsherzkatheter. Die PPH wird wie folgt definiert: • Chronische Lebererkrankung i. d. R. mit portaler Hypertension • mPAP > 25 mmHg • Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR) > 3 Wood Units (240 dyn s cm–5) • Mittlerer pulmonalkapillärer Verschlussdruck (PAWP) < 15 mmHg

Übergangsformen sind möglich. Therapie Die Therapie mit Vasomodulatoren leitet sich wesentlich von Studien anderer Genese interstitieller Lungenerkrankungen ab: • Prostacyclin-Analoga (z. B. Iloprost-Inhalation) • Phosphodiesterase-Inhibitoren (z. B. Sildenafil p. o., das auch den Portaldruck senkt) • Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Bosentan oder Macitentan p. o.) Kürzlich wurde gezeigt, dass Macitentan bei Patienten auf der Warteliste zur Transplantation die kardiovaskulären hämodynamischen Parameter verbessert und die Patienten damit in eine niedrigere Risikogruppe für eine perioperative Mortalität bringt (Krowka et al. 2020). Die vasomodulatorische Therapie sollte früh begonnen werden (ab einem mPAP von 35 mmHg), immer in Absprache mit einem erfahrenen Pneumologen. Patienten mit einer PPH haben eine ungünstige Prognose, die z. T. unabhängig vom MELD-Status ist (Rechtsherzversagen). Sie sollten daher immer einem erfahrenen Transplantationszentrum vorgestellt werden. Die Lebertransplantation (LTx) hat bei diesen Patienten eine erhöhte Mortalität. Die Prognose ist am günstigsten bei jenen Patienten, bei denen es gelingt, den mPAP medikamentös vor der Operation auf unter 35 mmHg zu senken. Eine PPH mit mPAP-Werten über 45–50 mmHg wird als Kontraindikation für eine LTx angesehen. Die PPH ist eine relative (mPAP > 35 mmHg) oder absolute (mPAP > 45 mmHg) Kontraindikation für eine TIPS-Anlage. Die Gabe nicht selektiver Betablocker sollte bei mPAP-Werten > 35 mmHg sehr kritisch geprüft werden.

57.7.7. Kardiomyopathie bei Leberzirrhose Schon vor über 50 Jahren erkannte man, dass mit zunehmender Verschlechterung der Leberfunktion funktionelle Kreislaufveränderungen im Sinne einer hyperdynamen Zirkulationsstörung auftreten. Später wurde die kardiale Veränderung weiter eingegrenzt im Sinne einer systolischen (linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe < 55 %, unzureichender Anstieg des HZV auf Stress, körperliche oder Volumenbelastung) und diastolischen Funktionsstörung (verlangsamte diastolische Füllungsrate = E/A-Ratio < 1, teilweise mit verlängerter QTc-Zeit). Die Genese ist unzureichend geklärt (Dourakis et al. 2021). Eine Überlappung zur alkoholischen Kardiomyopathie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose und Alkoholabusus. Kürzlich (Izzy et al. 2020) wurde die Kardiomyopathie bei Leberzirrhose v. a. durch spezielle Ultraschallkriterien der diastolischen Dysfunktion, die nicht selten vor der systolischen Dysfunktion auftritt, noch weiter spezifiziert. Hier sollte ein Kardiologe zurate gezogen werden. Die Pathophysiologie ist schlecht verstanden. Sicher spielen die hyperdyname Zirkulationsstörung bei der fortgeschrittenen Leberzirrhose mit einer hormonellen Gegenregulation (Aktivierung von Vasokonstriktoren und der Aktivierung von RAS) sowie die Aktivierung von Entzündungsmediatoren eine Rolle. Auch eine Membranveränderung der Kardiomyozyten (Veränderung von adrenergen Rezeptoren, Ionenkanälen oder evtl. auch intrazellulären Signalwegen). Therapie Es gibt keine spezifische Therapie. Diuretika und Aldosteronantagonisten, wie sie häufig beim Aszites als Standard unter entsprechenden Kontrollen (➤ Kap. 57.7.1) eingesetzt werden, sind günstig. ACE-Hemmer und AT-1Rezeptor-Antagonisten sollten vermieden werden, da sie die periphere Vasodilatation noch verstärken und zur Kreislauf- und renalen Dysfunktion führen können. Nicht selektive Betablocker können in frühen

Stadien der Kardiomyopathie günstig sein, sollten aber vorsichtig dosiert und bei einem systolischen Blutdruck < 90 mmHg, einem niedrigen Herzschlagindex oder Kreatininwerten > 1,5 mg/dl vermieden werden.

57.8. Medikamente bei Leberzirrhose Patienten mit einer Leberzirrhose haben häufig Komorbiditäten wie z. B.: • Kardiovaskuläre Erkrankungen und Typ-2-Diabetes bei der fortgeschrittenen metabolischen Fettlebererkrankung mit Übergang in eine Leberzirrhose • Thromboembolische Erkrankungen, z. B. bei Vorhofflimmern (Vorkommen bei etwa 7 % der Patienten mit Leberzirrhose; Vandenberk et al. 2023) oder das gehäufte Vorkommen einer Pfortaderthrombose bei Leberzirrhose (de Franchis et al. 2022) • Bakterielle Infektionen (nicht nur leberspezifische wie SBP, sondern auch Pneumonien oder Infektionen der Harnwege) Hier stellt sich häufig die Frage, ob eine Dosisanpassung oder sogar eine Vermeidung der Medikamente notwendig ist, da es durch eine veränderte Leberdurchblutung, Shunts oder durch eine quantitative Abnahme metabolisierender hepatischer Enzyme zu Änderung der Pharmakodynamik und -kinetik bestimmter Arzneimittel kommen kann. Die Untersuchungen zu dieser Fragestellung sind begrenzt. Als grobe Regel gilt, dass bei der kompensierten Leberzirrhose (Child A) eine Dosisanpassung selten notwendig ist, aber bei der mäßig dekompensierten Leberzirrhose (Child B) und v. a. bei der dekompensierten Leberzirrhose (Child C) eine Reduktion für eine Reihe von Medikamenten empfohlen wird, obwohl für viele Medikamente keine ausreichenden pharmakologischen Studien zur Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung, Albuminbindung, Ausscheidung und Wirkung vorliegen. Hier gibt es Empfehlungen der Niederländer (Weersink et al. 2016 u. 2018), die

von der deutschen Arzneimittelkommission zusammengefasst und adaptiert wurden (Stammschulte et al. 2020; s. a. www.akdae.de/arzneimitteltherapie/arzneiverordnung-in-derpraxis/ausgaben-archiv/ausgaben-ab2015/ausgabe/artikel/2020/2020-01-02/niederlandischeempfehlungen-zur-sicheren-anwendung-von-arzneimitteln-beileberzirrhose) sowie weitere Übersichtsarbeiten, auf die sich die Autoren beziehen (Lewis et al. 2013). Häufige medikamenteninduzierte Nebenwirkungen bei der Leberzirrhose sind: • Entgleisung der Serumelektrolyte • Verschlechterung der Nierenfunktion • Hypoglykämie • Atemdepression • Enzephalopathie • Kardiotoxizität Im Folgenden gehen wir auf einige Medikamente ein. Statine Gut 6 % aller Deutschen nehmen Statine ein, um den Serumcholesterinspiegel zu senken. Das heißt, es stellt sich häufiger die Frage nach einer Statin-Gabe bei Leberzirrhose, v. a. auch, da die NAFLD/MASLD gehäuft mit kardiovaskulären Erkrankungen einhergeht. Statine können lebertoxisch sein, aber Patienten mit kompensierter Leberzirrhose weisen keine erhöhte Hepatotoxizität auf, d. h. die Medikamente können bei Patienten mit Child-A-Zirrhose in der notwendigen Dosierung unter Kontrolle der Transaminasen und der Kreatinkinase (CK) gegeben werden. Bei der dekompensierten Zirrhose kann es v. a. bei Atorvastatin zu erhöhten Plasmaspiegeln mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolysen kommen. Daher sollte bei diesen

Patienten, sofern Statine notwendig sind, vorsichtig mit Simvastatin (20 mg/d) begonnen werden, ggf. Steigerung der Dosis unter Kontrolle von Transaminasen und CK. Lipophile Statine (Atorvastatin und Simvastatin) haben aufgrund ihrer pleiotropen Wirkung eine protektive Wirkung für die Entstehung eines HCC bei der Leberzirrhose und senken leicht den Portaldruck (Sauerbruch et al: 2017). Betablocker Unter den selektiven Betablockern sind Atenolol und Bisoprolol (max. Dosis 10 mg) zur Behandlung der koronaren Herzerkrankung sicher. Die nicht selektiven Betablocker (NSBB) gehören zum Armamentarium der Behandlung der Leberzirrhose (primäre und sekundäre Prophylaxe der Varizenblutung, ➤ Kap. 58). Sie werden vorsichtig, in Abhängigkeit von Herzfrequenz und Blutdruck, eindosiert. Carvedilol und Propranolol sind die NSBB der Wahl (Sauerbruch et al. 2023). Vorsicht ist bei der dekompensierten Leberzirrhose mit Aszites, niedrigem systolischem Blutdruck (< 90 mmHg) und einem Kreatinin > 1,3–1,5 mg geboten. Hier sollte die Gabe eines NSBB vermieden werden. Kalziumantagonisten Kalziumantagonisten sollten vorsichtig mit halbierter Startdosis begonnen werden. Bei mäßig (Child B) und schwer dekompensierter (Child C) Zirrhose ist auf Blutdruck, Puls und Nierenfunktion zu achten. Antidiabetika In Deutschland haben 7 % der Erwachsenen einen Typ-2-Diabetes (DM2). Aufgrund des gehäuften Vorkommens einer NAFLD/MASLD bei DM2 stellt sich häufig die Frage, wie solche Patienten bei gleichzeitiger Leberzirrhose am besten behandelt werden sollten. Metformin, neben Lebensstiländerung die Säule der Therapie des DM2, kann unter Kontrolle der Nierenfunktion (Kontraindikation bei einer GFR < 30 ml/Min. wegen

Gefahr der Laktatazidose) bei der kompensierten Zirrhose gegeben werden. Metformin hat eine zusätzliche antiproliferative Wirkung (Schutz vor HCC wird diskutiert). Auch Gliptine (DPP-4-Inhibitoren) und Gliflozine (SGLT-2-Hemmer) können gegeben werden. Für die SGLT-2Inhibitoren und GLP-1-Agonisten werden günstige Effekte auf die NAFLD/MASLD beschrieben (Androutsakos et al. 2022; Kim et al. 2022). Auch die neuen Glitazone (PPAR-Agonisten) sind unter Kontrolle der Transaminasen erlaubt. Lanifibranor wirkt ebenfalls der NASH/MASH entgegen (Francque et al. 2021). Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid) sind bei der kompensierten Zirrhose sicher, werden aber in der modernen Therapie des DM2 meist vermieden. Bei der dekompensierten Leberzirrhose (Child C) sollten orale Antidiabetika möglichst nicht verabreicht (Gefahr der Medikamenteninteraktion, Hypoglykämien, Laktatazidosen) und auf Insulin zur Regulierung des Blutzuckers zurückgegriffen werden, wobei bei der fortgeschrittenen Leberzirrhose HbA1c kein zuverlässiges Integral des mittleren Langzeitglukosespiegels ist (Garcia-Pagan et al. 2021). Medikamentöse Beeinflussung der Gerinnung Für invasive Eingriffe mit bei Leberzirrhose niedrigem Blutungsrisiko (< 1,5 %: Parazentese, Pleurapunktion, Leberbiopsie, perkutane Ablation des HCC) oder hohem Blutungsrisiko (> 1,5 %: endoskopische Papillotomie, Ligatur von Varizen, Zahnextraktion) wurde nicht gezeigt, dass die Bestimmung von Routine-Gerinnungsparametern eine Blutungskomplikation zuverlässig voraussagt. Es ist weiterhin fraglich, ob die Blutungskomplikation durch die Gabe von Gerinnungsfaktoren oder Thrombozyten günstig beeinflusst werden kann. Daher sollte die jeweilige Indikation zum Eingriff wohlüberlegt sein, und es sollten Antikoagulanzien bzw Thrombozytenaggregationshemmer vor den Eingriffen möglichst abgesetzt werden. Lediglich bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko und Thrombozyten < 20 × 109/l wird empfohlen Thrombozytenkonzentrat zu

geben (EASL Clinical Practice Guidelines 2022; ÓShea et al. 2021). Die deutschen Leitlinien empfehlen auch bei notwendiger Parazentese und Thrombozyten < 20 × 109/l die Gabe von Thrombozytenkonzentrat. Von den Thrombozytenaggregationshemmern hat Acetylsalicylsäure (Aspirin) keine Einschränkung bei der Leberzirrhose, die Gabe von Clopidogrel ist bei Child-C-Zirrhose riskant. Besteht die Indikation zur unfraktionierten oder niedermolekularen Heparin-Gabe (Myokardinfarkt, Thrombosen), so kann Heparin dosisadaptiert verabreicht werden. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion sollte auf unfraktioniertes Heparin umgestiegen werden. Sowohl zur Behandlung der Thrombose als auch besonders zur Verhinderung der Rethrombose oder einer embolischen Komplikation bei Vorhofflimmern (gemäß CHA2DS2-VASc-Score) sind direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) hinsichtlich der Effizienz und des Nebenwirkungsprofils den Vitamin-K-Antagonisten überlegen. Bei ChildA-Patienten und einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/Min. ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Reduktion des Schlaganfallrisikos entspricht der Situation bei Patienten ohne Zirrhose. Schon bei der leicht dekompensierten Zirrhose (Child B) ist bei Rivaroxaban Vorsicht geboten, bei den anderen DOAK sollte eine Dosisreduktion erfolgen. Bei einer geschätzten Kreatinin-Clearance < 15 ml/Min. und/oder einer Child-CZirrhose sollten DOAK wegen der Blutungsgefahr vermieden werden. Patienten unter Antikoagulanzien und Leberzirrhose haben ein signifikant erhöhtes Risiko der intrazerebralen Blutung – insbesondere bei zusätzlicher Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern, die ggf. als Kombinationstherapie abgesetzt werden sollten. Eine Antikoagulation bei der Child-C-Zirrhose muss streng abgewogen werden. Bei niedrigem CHA2DS2-VASc-Score und dekompensierter Zirrhose kann ggf. auf eine Antikoagulation ganz verzichtet werden. Das günstigste Nebenwirkungsprofil hinsichtlich Medikamenteninteraktion und

Dosiseinschränkung bei Verschlechterung der Leber- und Nierenfunktion hat Apixaban. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Gut 10 % der Deutschen nehmen PPI ein. Bezogen auf die Leberzirrhose haben über 50 % keine gesicherte Indikation für PPI (Lewis et al. 2013), dies obwohl PPI durch ihre Metabolisierung in der Leber und die Senkung des Magen-pHs einerseits das Risiko von Medikamenteninteraktionen erhöhen und die Inzidenz von Infektionen (v. a. der SBP) verdoppeln. Die Indikation sollte daher bei Patienten mit Leberzirrhose streng gestellt werden. Esomeprazol und Omeprazol bedürfen keiner Dosisanpassung und sind daher bei Patienten mit Leberzirrhose zu bevorzugen (Child C, jeweils max. 20 mg/d). Lansoprazol, Cimetidin, Pantoprazol sollte man möglichst vermeiden (Weersink et al. 2018). Antibiotika Eine gezielte und schnelle Antibiotikatherapie ist bei Zeichen einer Infektion und Leberzirrhose sehr wichtig (Villanueva et al. 2021). Allerdings muss bei der Dosierung auf die Nierenfunktion geachtet und ein Drug-Monitoring (Aminoglykoside, Vancomycin) vorgenommen werden. Bei Chinolonen und Makroliden sollte auch die QT-Zeit geprüft werden (➤ Kap. 57.7.7), besonders nach einer TIPS-Anlage. Die Indikation für Antimykotika sollte streng gestellt und ihre Gabe gut überwacht werden. Bei der Wahl des Präparats ist immer die lokale Resistenzsituation zu berücksichtigen. Analgetika, Antiphlogistika Paracetamol (Acetaminophen) ist in hohen Dosen hepatotoxisch (➤ Kap. 51) und wird daher bei Patienten mit Leberzirrhose meist gemieden, ist aber – selbst bei der alkoholischen Zirrhose bis zu einer Dosis von 3 g/24 h– sicher. Dagegen ist bei nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID),

gerade wegen ihrer nephrotoxischen Wirkung, Vorsicht geboten, insbesondere bei dekompensierter Leberzirrhose (Child C). Metamizol (Novalgin) wird in Deutschland wegen seiner guten analgetischen Wirkung gern verschrieben. Hier muss neben der sehr selten vorkommenden Agranulozytose eine zunehmend beobachtete Hepatotoxizität berücksichtigt werden und es gibt auch erste Daten über eine mögliche Induktion eines AKI. Relativ sicher sind Opioide (Tramadol) und Opiate, allerdings in einer deutlich reduzierten Einstiegsdosis, die dann – immer unter Berücksichtigung der hepatischen Enzephalopathie – langsam gesteigert werden können. Psychotrope Medikamente Bei der Gabe von Antidepressiva, Antikonvulsiva, Sedativa und Neuroleptika muss häufig eine Dosisanpassung erfolgen und die Interaktion mit Alkohol, gerade bei der metabolisch-toxischen Zirrhose, bedacht werden. Hier ist die Dosisobergrenze für Leberzirrhose zu beachten. Diazepam sollte wegen der deutlich verlängerten Halbwertszeit bei der Leberzirrhose nicht gegeben werden. Rohypnol kann, z. B. bei endoskopischen Eingriffen unter den entsprechenden Überwachungsmaßnahmen und vorsichtiger Dosierung appliziert werden. Für die Lithium-Gabe gibt es vonseiten der Leberfunktionsstörung keine strenge Kontraindikation, aber es muss die Nierenfunktion berücksichtigt werden. ACE-Hemmer und AT-1-Rezeptor-Antagonisten Hier ist eine Dosisanpassung notwendig. Sie können bei der kompensierten Zirrhose (Child A) sogar mit günstigen pleiotropen Eigenschaften (antifibrotische Wirkung?) eingesetzt werden, aber nicht bei dekompensierter Zirrhose (Gefahr der Kreislaufdekompensation, v. a. bei Patienten mit Aszites wegen des aktivierten RAS).

Diuretika Diuretika gehören zu den wichtigen Medikamenten bei der Leberzirrhose, führen aber gleichzeitig gerade bei diesen Patienten häufig zu Nebenwirkungen (Elektrolytentgleisung wie Hyponatriämie oder Hyperkaliämie) und zur Verschlechterung der Nierenfunktion. Sie sollten daher nur unter den entsprechenden Kontrollen eingesetzt werden (➤ Kap. 57.7.1). Vasoaktive Medikamente Vasoaktive Medikamente (Vasopressin und seine Analoga, Somatostatin und Analoga) werden zur Behandlung der Varizenblutung und der HRS eingesetzt. Indikationen und Dosisanweisungen ➤ Kap. 58. Albumin-Gabe Für die Gabe von Albumin bei der Leberzirrhose, insbesondere mit Aszites oder auch bei der septischen Dekompensation gibt es einige Argumente (Bernardi et al. 2020). Allerdings sind bisher nur folgende Indikationen gesichert: • Nach einer Punktion von > 5 l Aszites • Bei Risikopatienten mit einer SBP (➤ Kap. 57.7.1) • Adjuvant zur Terlipressin-Gabe beim HRS (➤ Kap. 57.7.1) Immunsuppressiva Prednisolon und Prednison sind sicher. Budenosid sollte bei Child-B- und Child-C-Zirrhose (Gefahr der Pfortaderthrombose) nicht gegeben werden. Bei Azathioprin-Gabe ist eine engmaschige Transaminasen-Kontrolle notwendig. Ob Methotrexat, das selten zur Leberfibrose führen kann, bei Patienten mit chronischem Leberschaden gegeben werden darf und wie die Patienten ggf. überwacht werden sollten (Bestimmung der

Leberelastizität?), ist zurzeit nicht schlüssig zu beantworten (Bichenapally et al. 2022). Wichtig für die Praxis • Bei jeder Leberzirrhose sollte die Ätiologie geklärt und wenn möglich unterbrochen werden. • Patienten mit Leberzirrhose sollten ausreichend ernährt und ein Vitaminmangelzustand vermieden werden. • Bei den cholestatischen Leberzirrhosen (v. a. bei der primär biliären Cholangitis) ist der frühe Einsatz von Ursodesoxycholsäure wichtig. • Die wesentlichen Komplikationen der Leberzirrhose sind die Varizenblutung (➤ Kap. 58), der Aszites, ein hepatozelluläres Karzinom (➤ Kap. 69) und die hepatische Enzephalopathie (➤ Kap. 59). Hinzu kommen das hepatopulmonale Syndrom, die portopulmonale Hypertension und die Kardiomyopathie bei Leberzirrhose. • Die meisten Patienten mit erstmals aufgetretenem, hepatisch bedingtem Aszites sprechen gut auf eine Monotherapie mit Spironolacton an. Patienten mit ausgeprägtem Aszites sollten einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden. • Bei der hepatischen Enzephalopathie muss v. a. nach Ursachen (Infektionen, Fehlernährung, Blutungen, große spontane portosystemische Shunts) gesucht werden. Lactulose und Rifaximin sind die wichtigsten Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe der rezidivierenden hepatischen Enzephalopathie. • Bei fortgeschrittenen Leberzirrhosen sollte auf bakterielle Infektionen (z. B. spontan bakterielle Peritonitis bei Aszites, aber auch andere Infektionen) geachtet werden, um diese so rasch wie möglich antibiotisch zu behandeln.

• Die Indikation zur Lebertransplantation sollte immer überprüft werden. • Jeder Leberzirrhose sollte hinsichtlich der Entwicklung eines HCC überwacht werden (Ultraschallkontrolle und AFP alle 6 Mon.) • Bei der Gabe und Dosierung von Medikamenten muss immer der Grad der Leberzirrhose (Child-Stadium) berücksichtigt werden.

Leitlinien Aithal GP, Palaniyappan N, China L et al.: Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut 70(1) (2021) 9–29. Aktualisierte S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) „Komplikationen der Leberzirrhose“. AWMFRegisternummer: 021–017. www.dgvs.de/wpcontent/uploads/2019/05/0707_zgastro-8734658Leitlinie_Online-PDF.pdf (letzter Zugriff: 14.5.2023). EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease. J Hepatol 70(1)(2019) 172–193. https://easl.eu/publication/guideline-nutrition-inchronic-liver-disease/. (letzter Zugriff: 14.5.2023). EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease. J Hepatol 69 (2018) 154–181. https://easl.eu/publication/management-of-alcoholrelated-liver-disease/ (letzter Zugriff: 14.5.2023). EASL Clinical Practice Guidelines for the management of decompensated cirrhosis. J Hepatol 69(2) (2018): 406–460.

EASL Clinical Practice Guidelines on prevention and management of bleeding and thrombosis in patients with cirrhosis. J Hepatol 76(5) (2022) 1151–1184. S3-Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-CVirus (HCV)-Infektion“. AWMF-Registernummer: 021-012. www.dgvs.de/wp-content/uploads/2018/07/Leitlinie-HepC-2018.pdf (letzter Zugriff: 14.5.2023).

Literatur Acharya C, Bajaj JS The Microbiome in cirrhosis and its complications. Clin Gastroenterol Hepatol 17(2) (2019) 307–321. Androutsakos T, Nasiri-Ansari N, Bakasis AD et al.: SGLT-2 Inhibitors in NAFLD: Expanding Their Role beyond Diabetes and Cardioprotection. Int J Mol Sci 23(6) (2022) 3107. Angeli P, Ginès P, Wong F et al.: Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 62(4) (2015) 968–974. Appenrodt B, Lehmann LE, Thyssen L et al.: Is detection of bacterial DNA in ascitic fluid of clinical relevance? Eur J Gastroenterol Hepatol 22(12) (2010) 1487–1494. Atsukawa M, Tsubota A, Kondo C et al.: Risk factors for portopulmonary hypertension in patients with cirrhosis: a prospective, multicenter study. Hepatol Int (2023). doi: 10.1007/s12072-022-10456-y. Epub ahead of print. PMID: 36477691. Bellot P, Welker MW, Soriano G et al.: Automated low flow pump system for the treatment of refractory ascites: a multi-center safety and efficacy study. J Hepatol 58(5) (2013) 922–927.

Bernardi M, Angeli P, Claria J et al.: Albumin in decompensated cirrhosis: new concepts and perspectives. Gut 69(6) (2020) 1127– 1138. Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R: New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol. 62(1 Suppl) (2015) 25–37. Bichenapally S, Khachatryan V, Muazzam A et al.: Risk of Liver Fibrosis in Methotrexate-Treated Patients: A Systematic Review. Cureus 14(10) (2022) e30910. Brensing KA, Textor J, Perz J et al.: Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in nontransplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 47(2) (2000) 288–295. Bureau C, Thabut D, Oberti F et al.: Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts With Covered Stents Increase TransplantFree Survival of Patients With Cirrhosis and Recurrent Ascites. Gastroenterology 152(1) (2017) 157–163. Caraceni P, Riggio O, Angeli P et al.: Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an openlabel randomised trial. Lancet 392(10145) (2018) 386. Cholongitas E, Karatapanis S, Nakouti T et al.: Can 24-h urine sodium excretion be replaced by spot urine sodium/potassium in patients with decompensated cirrhosis? Liver Int 32(1) (2012) 172– 173. Cholongitas E, Pipili C, Papatheodoridis G: Interferon-free regimens for the treatment of hepatitis C virus in liver transplant candidates or recipients. World J Gastroenterol 21(32) (2015) 9526–9533. D’Amico G, Maruzzelli L, Airoldi A et al.: Performance of the model for end-stage liver disease score for mortality prediction and the

potential role of etiology. J Hepatol 75(6) (2021) 1355–1366. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G et al.: Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepato 76(4) (2022):959–974. Dong Y, Sun D, Wang Y et al.: Evaluation of the current guidelines for antibacterial therapy strategies in patients with cirrhosis or liver failure. BMC Infect Dis 22(1) (2022) 23. Dourakis SP, Geladari E, Geladari C, Vallianou N: Cirrhotic Cardiomyopathy: The Interplay Between Liver and Cardiac Muscle. How Does the Cardiovascular System React When the Liver is Diseased? Curr Cardiol Rev 17(1) (2021) 78–84. Düll MM, Kremer AE: Treatment of pruritus secondary to liver disease. Curr Gastroenterol Rep 21 (9) (2019). European Association for the Study of the Liver and the American Associa-tion for the Study of Liver Diseases: Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline (2014). Francque SM, Bedossa P, Ratziu V et al.: A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med 385(17) (2021) 1547–1558. Garcia-Pagan JC, Francoz C, Montagnese S et al.: Management of the major complications of cirrhosis: Beyond guidelines. J Hepatol 75 Suppl 1 (2021) S135-S146. Gerbes AL, Huber E, Gülberg V: 1179 Terlipressin for hepatorenal syndrome: continuous infusion as an alternative to i. v. bolus administration. Gastroenterology. 137(3) (2009) 1179. Gerbes A, Labenz J, Appenrodt B et al.: Aktualisierte S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) „Komplikationen der Leberzirrhose“. Z Gastroenterol 57 (2019) 611–680.

Ginès P, Angeli P, Lenz K et al.: EASL clinical practice guidelines on the man-agement of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 53(3) (2010) 397–417. Ginès P, Cárdenas A, Arroyo V, Rodes J: Management of cirrhosis and ascites. N Engl J Med 350(16) (2004) 1646–1654. Gong Y, Huang Z, Christensen E, Gluud C: Ursodeoxycholic acid for patients with primary biliary cirrhosis: an updated systematic review and meta- analysis of randomized clinical trials using Bayesian approach as sensitiv-ity analyses. Am J Gastroenterol 102(8) (2007) 1799–1807. Grandt JD, Sauerbruch T, Fleig WE, Rössle M: Therapie der portalen Hypertension: Stellenwert des transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts. Dtsch Arztebl 107 (2004) A416–A428. Gu W, Hortlik H, Erasmus HP et al.: Trends and the course of liver cirrhosis and its complications in Germany: Nationwide populationbased study (2005 to 2018). Lancet Reg Health Eur 12 (2021) 100240. Guarner C, Sola R, Soriano G et al.: Risk of a first communityacquired spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotics with low ascitic fluid protein levels. Gastroenterology 117(2) (1999) 414–419. Izzy M, VanWagner LB, Lin G et al.: Redefining Cirrhotic Cardiomyopathy for the Modern Era. Hepatology 71(1) (2020) 334– 345. Kim ER, Park JS, Kim JH et al.: A GLP-1/GLP-2 receptor dual agonist to treat NASH: Targeting the gut-liver axis and microbiome. Hepatology 75(6) (2022) 1523–1538. Kremer AE, Bolier R, van Dijk R et al.: Advances in pathogenesis and man-agement of pruritus in cholestasis. Dig Dis 32(5) (2014) 637– 645.

Krowka MJ, Fallon MB, Kawut SM et al.: International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension. Transplantation 100(7) (2016) 1440–1452. Krowka M, Cottreel E, Hoeper MM et al.: Macitentan Improves Risk Categorization for Liver Transplant Mortality in Patients With Portopulmonary Hypertension: A PORTICO Study Post Hoc Analysis. Liver Transpl 26(7) (2020) 935–940. Lewis JH, Stine JG: Review article: prescribing medications in patients with cirrhosis – a practical guide. Aliment Pharmacol Ther 37(12) (2013) 1132–1156. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J et al.: Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 69(1) (2019) 394–419. Mayo M J, Handem I, Saldana S et al.: Sertaline as a first-line treatment for cholestatic pruritus. Hepatology 45 (2007) 666–674. Mohr R, Lutz P: How to reduce mortality of bacterascites-that is the question. Liver International 38 (2018) 2129–2131. Moreau R, Asselah T, Condat B et al.: Comparison of the effect of terlipressin and albumin on arterial blood volume in patients with cirrhosis and tense ascites treated by paparcentesis: a randomised pilot study. Gut 50 (2002) 90–94. Moreau R, Elkrief L, Bureau C et al.: Effects of Long-term Norfloxacin Therapy in Patients With Advanced Cirrhosis. Gastroenterology 155(6) (2018) 1816–1827. Navasa M, Follo A, Llovet J M et al.: Randomized, comparative study of oral ofloxacin versus intravenous cefotaxime in spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 111(4) (1996) 1011–1017.

Novella M, Sola R, Soriano G et al.: Continuous versus inpatient prophylaxis of the first episode of spontaneous bacterial peritonitis with norfloxacin. Hepatology 25(3) (1997) 532–536. O’Shea RS, Davitkov P, Ko CW et al.: AGA Clinical Practice Guideline on the Management of Coagulation Disorders in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology 161(5) (2021) 1615–1627. Raevens S, Boret M, De Pauw M et al.: Pulmonary Abnormalities in Liver Disease: Relevance to Transplantation and Outcome. Hepatology 74(3) (2021) 1674–1686. Salerno F, Camma C, Enea M et al.: Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology 133(3) (2007) 825–834. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G et al.: Terlipressin Study Group. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology 134(5) (2008) 1360–1368. Sarrazin C, Zimmermann T, Berg T: Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis-C-virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection. Z Gastroenterol 56(7) (2018) 756–838. Sarrazin C, Zimmermann T, Berg T et al.: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C(HCV)-Infektion. Z Gastroenterol 58 (2020) 1110–1131. Sauerbruch T, Schierwagen R, Trebicka J: Statine als Therapie bei Lebererkrankungen? [Statins as a Therapy of Chronic Liver Disease?]. Dtsch Med Wochenschr 142(17) (2017) 1313–1318. Sauerbruch T, Schierwagen R, Trebicka J: Managing portal hypertension in patients with liver cirrhosis.F1000Res. doi: 0.12688/f1000research.13943.1. eCollection 2018.

Sauerbruch T, Hennenberg M, Trebicka J, Schierwagen R: Betablockers in patients with liver cirrhosis: Pragmatism or perfection? Front Med 9 (2023) 1100966. doi: 10.3389/fmed.2022.1100966. Sehrawat TS, Liu M, Shah V: The knowns and unknowns of treatment for alcoholic hepatitis. Lancet Gastroenterol Hepatol 5 (2020) 494–506. Sinakos E, Marschall HU, Kowdley KV et al.: Bile acid changes after high-dose ursodeoxycholic acid treatment in primary sclerosing cholangitis: Relation to disease progression. Hepatology 52(1) (2010) 197–203. Sort P, Navasa M, Arroyo V et al.: Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 341(6) (1999) 403– 409. Soulaidopoulos S, Cholongitas E, Giannakoulas G et al.: Review article: Update on current and emergent data on hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol 24(12) (2018) 1285–1298. Thévenot T, Bureau C, Oberti F et al.: Effect of albumin in cirrhotic patients with infection other than spontaneous bacterial peritonitis. A randomized trial. J Hepatol 62(4) (2015) 822–830. Trauner M, Halilbasic E, Kazemi-Shirazi L et al.: Therapeutic role of bile acids and nuclear receptor agonists in fibrosing cholangiopathies. Dig Dis 32(5) (2014) 631–636. Trebicka J, Bork P, Krag A, Arumugam M: Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18(3) (2021) 167–180. Vandenberk B, Altieri MH, Liu H et al.: Review article: diagnosis, pathophysiology and management of atrial fibrillation in cirrhosis

and portal hypertension. Aliment Pharmacol Ther 57(3) (2023) 290–303. Villanueva C, Albillos A, Genescà J et al.: Bacterial infections adversely influence the risk of decompensation and survival in compensated cirrhosis. J Hepatol 75(3) (2021) 589–599. Weersink RA, Bouma M, Burger DM et al.: Evaluating the safety and dosing of drugs in patients with liver cirrhosis by literature review and expert opinion. BMJ Open 6(10) (2016) e012991. Weersink RA, Bouma M, Burger DM et al.: Evidence-Based Recommendations to Improve the Safe Use of Drugs in Patients with Liver Cirrhosis. Drug Saf 41(6) (2018) 603–613. Weersink RA, Bouma M, Burger DM et al.: Safe use of proton pump inhibitors in patients with cirrhosis. Br J Clin Pharmacol 84(8) (2018) 1806–1820. Whitfield K, Rambaldi A, Wetterslev J, Gluud C: Pentoxifylline for alcoholic hepatitis. Cochrane Database Syst Rev. (2009). Wiest R, Garcia-Tsao G: Bacterial translocation (BT) in cirrhosis. Hepatology 41(3) (2005) 422–433. Wong F, Ginès P, Watson H et al.: Effects of a selective vasopressin V2 receptor antagonist, satavaptan, on ascites recurrence after paracentesis in patients with cirrhosis. J Hepatol 53(2) (2010) 283– 290. Wong F, Pappas SC, Curry MP et al.: Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome. N Engl J Med 384 (9) (2021) 818–828. Xue T, Qiu JH, Qiao L: Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 362(25) (2010) 2424. Yan L, Xie F, Lu J et al.: The treatment of vasopressin V2-receptor antagonists in cirrhosis patients with ascites: a meta-analysis of

randomized controlled trials. BMC Gastroenterol 15 (2015) 65.

Kapitel 58: Portale Hypertension und Varizenblutung Tilman Sauerbruch, Christian Jansen und Steffen Manekeller1

58.1 Ätiologie  58.2 Therapieindikationen und -methoden  58.2.1 Verhinderung der ersten Blutung  58.2.2 Akute Varizenblutung  58.2.3 Rezidivblutung  58.2.4 TIPS  58.3 Chirurgische Therapie bei portaler Hypertension  58.3.1 Prähepatischer Block mit Varizen  58.3.2 Posthepatischer Block 

58.3.3 Lebertransplantation 

Kernaussagen • Das wesentliche Risiko der Ösophagusvarizen ist die Blutung mit einer Letalität um10–20 %. • Zur Verhinderung einer ersten Blutung sollte nach Möglichkeit ein nicht selektiver Betablocker (NSBB) eingesetzt werden, alternativ die Ligatur der Varizen. • Die Behandlung der akuten Varizenblutung erfolgt primär endoskopisch zusammen mit einer adjuvanten medikamentösen Therapie. • Die Indikation zur frühelektiven Anlage eines Stent-Shunts (TIPS) sollte immer geprüft werden. • Die endoskopische Ligatur der Varizen, begleitet von einer Therapie mit nicht selektiven Betarezeptorenblockern (NSBB), ist die primäre Methode zur Verhinderung einer Rezidivblutung, wenn kein früh elektiver StentShunt (TIPS) implantiert wurde. • Die orthotope Lebertransplantation (oLTx) ist die einzige kausale und kurative Therapieform für Patienten mit dekompensierter Zirrhose und Varizenblutung. Die Zuteilung der Patienten erfolgt über das sog. MELD (Model of Endstage Liver Disease)-System.

58.1. Ätiologie Die portale Hypertension ist definiert als ein Druckgradient zwischen Portalvene und unterer Hohlvene > 6 mmHg. Bei Patienten mit portaler Hypertension liegt dieser i. d. R. bei > 10 mmHg. Dieser Druckgradient korreliert mit dem Gradienten zwischen dem geblockten und freien Lebervenendruck (Hepatic Venous Pressure Gradient, HVPG). Daher wird an einigen hepatologischen Zentren der HVPG bestimmt, um das Ausmaß der portalen Hypertension genauer abzuschätzen. Der portale Hypertonus entsteht einerseits durch einen erhöhten portalvenösen Ausflusswiderstand, vorwiegend in der Leber, und andererseits durch eine sog. hyperdyname splanchnische Zirkulationsstörung bei der Leberzirrhose, die zu einem vermehrten Blutfluss in die Pfortader führt. Dadurch bilden sich Kollateralen, die das Blut an der Leber vorbei zum rechten Herzen führen. Von diesen sind jene im Ösophagus (und auch Magen) aufgrund der anatomischen Lage besonders gefährdet, eine schwere intestinale Blutung hervorzurufen. Ösophagusvarizen entwickeln sich meist erst ab einem portalvenösen Druckgradienten (HVPG) von 12 mmHg (Sauerbruch et al. 2019 u. 2020). Das wesentliche Risiko der Ösophagusvarizen ist die Blutung. • Sie hat eine Letalität um 10–20 %. • Patienten mit sehr großen Varizen, hohem Druck in den Varizen und bestimmten endoskopischen Merkmalen auf den Krampfadern (Red Colour Sign) sind besonders blutungsgefährdet, auch Patienten mit alkoholischer

Leberzirrhose und zunehmender Dekompensation der Erkrankung (Child C), selbst wenn sie keine „Risikovarizen“ haben. In Deutschland sind Ösophagusvarizen bei > 50 % der Patienten durch eine alkoholische Zirrhose bedingt, gefolgt von viral induzierten Leberzirrhosen, der primär biliären Zirrhose und metabolischen Ursachen. Bei jungen Patienten mit Varizenblutung muss auch immer an einen prähepatischen Block (meist Pfortaderthrombose) gedacht werden, v. a. wenn sie keine Zeichen der Leberzirrhose haben. In weiterem Sinne gehören auch die portosinusoidalen vaskulären Erkrankungen (Porto-sinusoidal Vascular Disorder, PSVD) zu diesem Krankheitskomplex, unter den auch die Bezeichnungen nichtzirrhotische portale Fibrose oder idiopathische portale Hypertension und noduläre Hyperplasie der Leber fallen (de Franchis et al. 2022). Bei Zeichen der portalen Hypertension (Ösophagusvarizen, ektopen Varizen und/oder Milzvergrößerung), aber einem HVPG < 10 mmHg, geringen Lebersteifigkeitswerten und häufig auch normalen Laborwerten sollte an eines dieser Krankheitsbilder gedacht werden. Die weltweit häufigste Ursache einer intrahepatischen initial präsinusoidalen portalen Hypertension ist die Schistosomiasis (auch Bilharziose), eine Parasitose, die v. a. im tropischen Afrika, Brasilien und einigen asiatischen Regionen vorkommt. Weiterhin können auch intra- oder extrahepatische postsinusoidale Veränderungen zur portalen Hypertension mit Varizen führen wie Lebervenenthrombosen (Budd-Chiari-Syndrom) oder eine schwere Rechtsherzinsuffizienz.

Die Varizenblutungen bei fehlender Zirrhose sind meist nicht so lebensbedrohlich, da keine Gefahr des Leberversagens besteht. Viele Konzepte der Behandlung der nichtzirrhotischen portalen Hypertension wurden von den Therapieempfehlungen zur Behandlung des portalen Hypertonus bei Leberzirrhose übernommen, sind jedoch weniger evidenzbasiert.

58.2. Therapieindikationen und methoden Die Behandlung der portalen Hypertension betrifft 3 Situationen (➤ Abb. 58.1): • die Prophylaxe der ersten Blutung, • die Behandlung der akuten Blutung und • die Prophylaxe der Rezidivblutung.

Abb. 58.1  Algorithmus zur Prophylaxe und Therapie der Varizenblutung [E500-002, L231] Hierfür stehen zur Verfügung: • Endoskopische Verfahren: Ligatur, Injektionstherapie zur Verödung der Varizen • Lokale Kompression blutender Varizen (selbstexpandierende Stents, Ballon-Sonden) • Medikamente, welche den Blutfluss und/oder -druck in Kollateralgefäßen, die zur Blutung neigen oder bluten, senken: Vasopressin und seine Analoga (v. a. Terlipressin), Somatostatin und entsprechende Analoga (v. a. Octreotid), Betarezeptorenblocker (Propranolol, Carvedilol)

• Shuntverfahren, heutzutage v. a. als transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt (TIPS) • Lebertransplantation

58.2.1. Verhinderung der ersten Blutung Primär sollte immer versucht werden, die Ursache der Entstehung oder der Zunahme des portalen Hypertonus bzw. der Leberzirrhose zu behandeln, z. B. durch die Eradikation einer Hepatitis-C-VirusInfektion, durch die Unterdrückung einer Hepatitis-B-Virämie (➤ Kap. 45) oder durch eine Alkoholkarenz. Zum Zeitpunkt der Diagnose einer Leberzirrhose hat etwa die Hälfte der Patienten Ösophagusvarizen. Von jenen Patienten ohne Varizen entwickeln pro Jahr etwa 7–8 % Varizen (Sauerbruch 2020). Die Indikation zur Endoskopie, um festzustellen, ob ein Patient behandlungsbedürftige Varizen hat, richtet sich nach dem Grad der Lebersteifigkeit und der Höhe der Thrombozyten. Patienten mit einer Lebersteifigkeit < 20 kPa (transiente Elastographie, Fibroscan R) und > 150 G/l Thrombozyten haben eine niedrige Wahrscheinlichkeit für behandlungsbeürftige Varizen (Bosch et al. 2016; De Franchis et al. 2015; ➤ Abb. 58.1). Sie müssen daher nicht endoskopiert werden. Sowohl endoskopische (Sklerosierungstherapie, Ligatur) als auch chirurgische (Sperroperation, Shunt) und medikamentöse Therapien (v. a. nicht selektive β-Blocker wie Carvedilol und Propranolol, NSBB) wurden zur Verhinderung der ersten Blutung erprobt. Shuntverfahren und die Sklerosierungstherapie wurden jedoch für die Primärprophylaxe wegen eines zu hohen Nebenwirkungsspektrums verlassen (Laine et al. 1995).

Hingegen ist für die Behandlung mit dem nicht selektiven Betarezeptorenblocker Propranolol in einer Dosis von 40–160 mg/d oder Carvedilol in einer Dosierung von 6,25–12,5 mg/d gesichert, dass eine kontinuierliche Einnahme • das Risiko der ersten Varizenblutung etwa halbiert (von 40 % auf 20 %; D’Amico et al. 1995), • allerdings ohne eine signifikante Verlängerung des Überlebens. Unklar ist, ob sich die Dosierung strikt an der Reduktion der Ruheherzfrequenz um 25 % orientieren sollte (wie bisher vorgeschlagen; Sauerbruch et al. 2023). Patienten mit großen Ösophagusvarizen (➤ Abb. 58.2) sollten nach Möglichkeit einen NSBB (Propranolol oder Carvedilol) erhalten. Zunehmend wird Carvedilol eingesetzt (z. B. 12,5 mg/d), da es indirekte Hinweise für eine effizientere Primärprophylaxe mit dieser Substanz gibt. (Reiberger et al. 2013). NSBB verzögern möglicherweise auch das Auftreten weiterer Komplikationen wie Aszites (Villanueva et al. 2019; Sauerbruch et al. 2023). Die bisherigen Studien (mit Ausnahme einer Studie in Abstraktform) ergaben keine Hinweise, dass die Kombination von Ligatur der Ösophagusvarizen mit einem NSBB der jeweiligen Monotherapie in der Primärprophylaxe überlegen ist. Folgende Kontraindikationen sind bei der Gabe von NSBB zu beachten: schwere Herzinsuffizienz, Asthma bronchiale, Bradykardie, Hypotonie (systolisch < 90 mmHg), v. a. wenn gleichzeitig der Kreatininwert ansteigt oder erhöht ist (> 1,5 mg/dl). Die Behandlung mit einem NSBB sollte lebenslang erfolgen, da nach Absetzen das

Risiko einer Varizenblutung wieder deutlich steigt. Bei Hinweisen auf eine fehlende Adhärenz oder deutlichen Nebenwirkungen sollten die Varizen möglichst ligiert werden.

Abb. 58.2  Große Varizen a mit (1) und b ohne Red Color Sign (endoskopisches Zeichen eines erhöhten Blutungsrisikos). Bei beiden Befunden sollte eine Behandlung zur Verhinderung einer Blutung aus den Varizen eingeleitet werden. [T1345] Auch bei einer fehlenden Drucksenkung des Portaldrucks (falls eine hämodynamische Kontrolle vorgenommen wird), kann den Patienten die Ligatur der Varizen (➤ Abb. 58.3) angeboten werden, die in kontrollierten Studien gleich effektiv wie die Behandlung mit Propranolol war. Kleine Varizen (➤ Abb. 58.4) müssen nicht primärprophylaktisch behandelt werden, sollten dann aber, je nach Aktivität der zugrunde liegenden Lebererkrankung, alle 1–2 J. endoskopisch kontrolliert werden.

Abb. 58.3  Ligatur von Ösophagusvarizen: a Zylinder auf der Endoskopspitze (1), von dem die Gummiringe mit Fäden gelöst werden (2), sitzt noch auf. Dadurch wird die Varize abgeschnürt (3) (➤ Abb. 76.6); b ein Tag nach der akuten Prozedur (a). [E500-002]

Abb. 58.4  Kleine Varizen ohne Red Color Sign, die keiner Primärprophylaxe (Verhinderung der ersten Varizenblutung) bedürfen, aber regelmäßig kontrolliert werden sollten. [T1345]

58.2.2. Akute Varizenblutung ➤ Kap. 71. Bei Patienten mit bekannter Leberzirrhose oder hochgradigem V. a. eine Leberzirrhose und klinischen Zeichen der schweren intestinalen Blutung (Hämatemesis, instabiler Kreislauf) ist es gerechtfertigt, schon vor der Endoskopie eine vasoaktive Therapie mit Terlipressin (Glycylpressin®) 1–2 mg/4 h, wenn möglich bei gleichzeitiger Gabe eines Nitratpflasters – Glyceroltrinitrat 10 mg über 24 h –, zur Verhinderung systemischer vasokonstriktorischer Nebenwirkungen zu beginnen. Es gibt

Hinweise, dass eine kontinuierliche Terlipressin-Infusion (4 mg/24 h) den Portaldruck dauerhafter bei weniger Nebenwirkungen senkt. Hier ist keine adjuvante Nitrattherapie notwendig. Alternativ wird – v. a. in den USA – die Gabe von Octreotid 50 μg als Bolus und dann als Dauerinfusion mit 25–50 μg/h verwendet. Zumindest nach einer Studie sind beide Medikamente hinsichtlich einer Hämostase (80– 90 %) gleich wirksam (Seo et al. 2014). Bei der Gabe von Terlipressin muss auf eine Hyponatriämie geachtet werden. Die vasoaktive Therapie sollte über 2–5 d fortgesetzt werden. Bei Eintritt in die Klinik muss der Patient zunächst mit einem weitlumigen, am besten zentralvenösen Katheter versorgt werden. • Nach Stabilisierung der Kreislaufsituation (Infusionstherapie, Blutdruck > 100 mmHg) und entsprechender Blutabnahme zur Bestimmung der laborchemischen Notfallparameter sowie zur Kreuzung von Erythrozytenkonzentraten muss der Patient so schnell wie möglich endoskopiert werden. Gleichzeitig wird der Grad der Leberdekompensation (ChildStatus, MELD-Score; Kamath et al. 2001; Garcia-Tsao et al. 2010) festgelegt, um das Risiko des weiteren Verlaufs (Rezidivblutung, Leberversagen) abzuschätzen. Schon bei Aufnahme werden – neben der vasoaktiven Therapie (s. o.) – Antbiotika gegeben (s. u.). Merke Akutbehandlung der Ösophagusvarizenblutung

• Medikamentöse Therapie mit Terlipressin oder Octreotid • Rasche endoskopische Blutstillung (am besten Ligatur der Varizen)nach Kreislaufstabilisierung • Eventuell Ballontamponade oder Einlage eines Varizenkompressionsstents bei Versagen der endoskopischen Therapie als Überbrückung • Sofortige Gabe von Antibiotika und Gabe von Lactulose • Indikation zur frühelektiven TIPS-Anlage (innerhalb von 72 h, besser 24 h) prüfen • Sparsame Bluttransfusionen (nicht über einen Hb-Wert > 8 g/dl) • Korrektur der Gerinnungssituation (FFP o. Ä.) i. d. R. nicht sinnvoll • PPIs restriktiv geben und so früh wie möglich wieder absetzen

• Bei noch aktiver Blutung muss diese möglichst exakt lokalisiert und endoskopisch versorgt werden. Bei Zeichen einer aktiven Blutung oder von Bluterbrechen sollte der Patient zunächst intubiert, auf einer Intensivstation versorgt und so rasch wie möglich wieder extubiert werden. • Bestehen zum Zeitpunkt der Endoskopie keine Zeichen der aktiven Blutung mehr, so kann sofort mit einer Ligatur zur Rezidivblutungsprophylaxe begonnen werden.

• Wichtig ist, durch Lagerung oder Spülung den Magen so weit einzusehen, dass auch extraösophageale Blutungsquellen wie eine schwere hypertensive Gastropathie oder Fundusvarizen ausgeschlossen oder festgestellt werden können. • Um die Übersicht bei der Endoskopie zu verbessern, kann erwogen werden, etwa 1 h vor der Untersuchung, sofern keine QT-Verlängerung besteht, 250 mg Erythromycin zu infundieren. Durch seine prokinetischen Eigenschaften (Motilin-Rezeptor-Agonist) wird der Magen dadurch von altem Blut befreit. • Ist schon während der Endoskopie ersichtlich, dass die Blutung durch eine endoskopische Maßnahme zusammen mit der adjuvanten medikamentösen Therapie – Terlipressin oder Octreotid – nicht zu stillen ist, so sollte bei Erfahrung die Ballontamponade überbrückend und so kurz wie möglich eingesetzt werden. – Bei einer nachgewiesenen Fundusvarizenblutung muss die Einballonsonde – Linton-Sonde, Füllen mit 400– 600 ml Luft, Zug 500–1000 g – gelegt werden. – Bei gesicherter ausschließlicher Varizenblutung ist die Sengstaken-Blakemore-Sonde effektiver. Magenballon mit 140 ml Luft und Ösophagusballon mit Luft bis zu einem Druck von 50–60 mmHg füllen. ! Die Lage der Ballonsonde muss immer radiologisch kontrolliert werden. – Die Hauptgefahr ist die Dislokation der Sonde mit Verlegung der Atemwege.

– Hinzu kommt als wesentliche Komplikation die Aspirationspneumonie bei etwa 10 % der Patienten, wobei das Risiko besonders bei enzephalopathischen Patienten erhöht ist. • Studien weisen auf die schonendere Möglichkeit, mit endoskopisch gelegten, wieder entfernbaren ummantelten Stents, die blutenden Varizen zu komprimieren (DANISStent; ➤ Kap. 71). Gerade in Anbetracht der Tatsache, dass viele jüngere Ärztinnen und Ärzte wenig Erfahrung mit der Ballontamponade haben, sollte der DANIS-Stent zur Kompression von Varizen im Ösophagus gegenüber der Ballonkompression bevorzugt werden. • Es ist inzwischen Konsens, dass Patienten mit Leberzirrhose und schwerer aktiver Varizenblutung sowie Patienten mit einer kürzlich stattgehabten Varizenblutung und sonstigen Zeichen einer Dekompensation (Ikterus, Aszites) von einer frühen TIPS-Anlage innerhalb von 72 h (besser 24 h) profitieren (Garcia-Pagan et al. 2010; Trebicka 2017). Sie haben nicht nur weniger Rezidivblutungen, sondern auch ein besseres Überleben als Patienten, die eine Varizenligatur und eine medikamentöse Portaldrucksenkung erhalten. In dieser Situation empfiehlt sich eine rasche Verlegung an ein entsprechendes Zentrum. Bei Patienten mit einem ChildPugh-Score > 14 oder einem MELD-Score > 30 (➤ Kap. 57) ist die Erwägung einer TIPS-Anlage nur dann sinnvoll, wenn der Patient Kandidat für eine rasche Lebertransplantation ist, um ein Leberversagen aufzufangen (de Franchis et al. 2022). Um die Genese der Blutung (Thrombosen der Venen

im Splanchnicusbereich) möglichst genau zu klären sowie in Hinsicht auf eine mögliche TIPS-Intervention, sollte nach Möglichkeit immer eine Schnittbildgebung des Abdomens erfolgen, am besten als KM-CT. Bei gesicherter Fundusvarizenblutung ist die lokale Injektion mit N-Butyl-2-Cyanoacrylat (Histoacryl) eine Therapiemöglichkeit. Es handelt sich um ein Polymer, das innerhalb von Sekunden aushärtet. In der Regel wird die Substanz mit einem fettlöslichen Kontrastmittel (Lipiodol®) im Verhältnis 1 : 1 gemischt. Dies verhindert einerseits das vorzeitige Aushärten und erlaubt andererseits die Möglichkeit der Röntgenkontrolle während des Eingriffs. Injiziert werden bei sicherer Punktion der Varize 0,5–1 ml. Das Versagen der blutstillenden Maßnahmen zeichnet sich entweder endoskopisch bereits ab oder wird durch folgende indirekte Parameter festgestellt (De Franchis et al. 2015): • Bedarf von > 4 Einheiten Bluttransfusionen • Fehlender Anstieg des systolischen Blutdrucks um 20 mmHg oder mehr bzw. > 70 mmHg • Fehlender Abfall der Pulsfrequenz < 100/Min. Treten 6 h nach der Endoskopie erneut Hämatemesis, ein neuerlicher Blutdruckabfall > 20 mmHg oder ein Anstieg der Herzfrequenz > 20/Min. ein oder bedarf der Patient > 2 Blutkonserven, um den Hb-Wert > 8 g/dl zu halten, so ist dies als spätes Zeichen der persistierenden Blutung zu werten. Das Auftreten dieser Symptome erst 5 d nach zwischenzeitlicher Blutstillung ist als eine Rezidivblutung definiert.

Bei der persistierenden Varizenblutung oder der frühen Rezidivblutung sollte die rasche Anlage eines TIPS geprüft werden, sofern noch kein intrahepatischer Shunt etabliert wurde. Die akute Varizenblutung bedarf neben der vasoaktiven Behandlung einer begleitenden medikamentösen Therapie zur Verhinderung der Enzephalopathie und zur Verhinderung von Infektionen. • Durch salinische Abführmittel, z. B. 40 ml 50-prozentiges Magnesiumsulfat, und die p. o. Gabe von 30 g Lactulose wird das Intestinum so rasch wie möglich vom Blut als Eiweißquelle befreit. • Weiterhin erhalten die Patienten: – Einläufe mit 300 ml Lactulose-Sirup zu 700 ml Wasser und – 4-stündlich Lactulose 10–20 ml oder Lactitol 4 × 10 g p.  o. oder über eine Nährsonde. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass durch die prophylaktische Gabe von Gyrasehemmern, z. B. 2 × 400 mg Norfloxacin, 2 × 200–400 mg Ofloxacin oder 2 × 200–500 mg Ciprofloxacin i. v. oder p. o., die Infektkomplikationen, z. B. spontan bakterielle Peritonitis und Septikämien, und wahrscheinlich auch Rezidivblutungen reduziert werden (Bernard et al. 1995; De Franchis et al. 2015). Wegen der steigenden Resistenz gegen Chinolone, werden diese zunehmend zurückhaltend eingesetzt. Die antibiotische Therapie sollte sich nach der lokalen Resistenzsituation richten. Derzeit wird häufig Ceftriaxon (1–2 g/24 h) empfohlen. Die adjuvante

Antibiotikatherapie ist Standard und sollte schon beim V. a. eine Varizenblutung begonnen werden (De Franchis et al. 2015).

58.2.3. Rezidivblutung Das Risiko der Rezidivblutung nach erfolgreicher Behandlung der akuten Ösophagusvarizenblutung ist bei fehlender früher TIPSAnlage hoch: ca. 60–80 % innerhalb eines Jahres. Dieses Risiko kann gesenkt werden durch • Medikamente: Propranolol – evtl. Kombination von Propranolol mit Nitraten – oder Carvedilol • Endoskopische Verfahren: wiederholte Ligatur • Shuntverfahren: TIPS (nur noch selten offener operativer Shunt) ! Bei all diesen Verfahren muss immer die Indikation zur Lebertransplantation bedacht werden. Medikamentöse Rezidivblutungsprophylaxe Seit Einführung der nicht selektiven Betarezeptorenblocker (NSBB) zur Behandlung der portalen Hypertension vor nun mehr über 30 J. sind eine Reihe von kontrollierten Untersuchungen durchgeführt worden. • Alle Untersuchungen zeigen, dass die Applikation eines NSBB das Risiko der erneuten Varizenblutung etwa um 60 % senkt, das heißt von etwa 70 % auf 30–40 %, vorausgesetzt, der Betarezeptorenblocker wird regelmäßig eingenommen. • Dosierung von Propranolol: 40–160 mg/d verteilt über 2 Dosen, mittlere Tagesdosis 80–150 mg.

• Dosierung von Carvedilol (mit 6,25 mg/d beginnen, dann 12,5 mg/d). • Die Kontraindikationen sind zu beachten (s. o.). • Ein plötzliches Absetzen kann zur erhöhten Blutungsgefahr führen. Die alternative oder zusätzliche Gabe von Nitraten, z. B. 2 × 20 mg Isosorbitmononitrat, hat möglicherweise einen positiven additiven Effekt, wird aber in praxi kaum eingesetzt. Endoskopische Rezidivblutungsprophylaxe Weiterhin ist die endoskopische Verödung mittels Ligatur der Varizen die primäre Methode zur Verhinderung der neuerlichen Blutung. • Hierbei werden die Varizen endoskopisch in einen Hohlzylinder gesaugt; es wird dann ein Gummiring abgeworfen, wodurch das Gefäß an dieser Stelle verödet. Pro Sitzung werden meist 6 Ligaturringe appliziert (➤ Abb. 58.3). • Auf diese Weise können in mehreren Sitzungen (meist 2–4 im Abstand von 7–10 d) die Varizen im Ösophagus obliteriert werden. • Das Verfahren eignet sich allerdings nicht für größere Magenvarizen. • Die Ligatur zur Rezidivblutungsprophylaxe sollte, wenn möglich, immer mit einem nicht selektiven Betarezeptorenblocker kombiniert werden. Hierdurch

wird die Rezidivblutungsrate weiter gesenkt (von 60–70 % auf 25 %; Thiele et al. 2012).

58.2.4. TIPS Die Indikation zur Anlage eines TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt) (➤ Abb. 58.5, ➤ Abb. 58.6) stellt sich wie folgt: • Vor allem starke Blutungen bei Risikopatienten (Child B/C) sind Argumente für einen frühen Einsatz innerhalb von 24 bis 72 Stunden (➤ Kap. 58.2.3). • Auch bei Patienten mit Aszites und Varizenblutung oder Verschlechterung der Nierenfunktion unter einer Diuretikatherapie ist der TIPS zu erwägen, da er die Natriurese steigert. • Es gibt gute Hinweise, dass Stents mit einem relativ kleinen Durchmesser (8 mm) vorteilhaft sind (geringe Rate an Leberversagen und Enzephalopathie; Sauerbruch et al. 2015).

Abb. 58.5  Stent-Shunt (TIPS) zwischen einem Portalvenenast und einem Lebervenenast a radiologisch und b im Ultraschall [E500-002]

Abb. 58.6  Transjugulärer, intrahepatischer, portosystemischer Stent-Shunt: Von einer großen Lebervene aus wird durch eine Parenchymbrücke eine Portalvene punktiert und führungsdrahtgestützt dilatiert. Dies ermöglicht die Platzierung eines Metallstents zwischen

einem Portalvenenast und einem Lebervenenast, was einem Seit-zu-Seit-Shunt entspricht. [L231] Allerdings müssen Kontraindikationen in der elektiven Situation beachtet werden, z. B. • Bilirubinwert > 3–5 mg/dl (Ausnahme: ACLF, ➤ Kap. 60) • Ausgedehnte Pfortaderthrombosen • Hepatozelluläre Karzinome im Bereich des mutmaßlichen TIPS-Trakts • Schwere Herzinsuffizienz und/oder schwere pulomonale Hypertonie • Klinisch manifeste vorbestehende rezidivierende Enzephalopathie-Episoden Die letale Komplikationsrate der TIPS-Anlage beträgt etwa 1  %, die Gesamtkomplikationsrate – Nachblutungen, Stentdislokationen, Sepsis, selten Hämolyse – 15 %. ! Wichtig ist, dass die Patienten regelmäßig kontrolliert werden, um Shunt-Stenosen nicht zu übersehen. Allerdings ist die Stenoserate seit Verwendung ummantelter Stents deutlich niedriger als früher (Sauerbruch et al. 2015). Die Rate der Rezidivblutungen innerhalb von 24 Mon. nach TIPSAnlage liegt zwischen 5 % und 25 %. Bei Verwendung beschichteter Stents sind die Restenoserate und damit auch die Rezidivblutungsrate geringer (< 10 %). In der elektiven

Rezidivblutungsprophylaxe senkt die primäre TIPS-Anlage zwar in allen Studien signifikant die Rate neuerlicher Blutungen im Vergleich zur Kombination Ligatur plus NSBB, verlängert aber nicht das Überleben (Luca et al. 1999; Sauerbruch et al. 2015). Etwa 20 % der primär endoskopisch behandelten Patienten bedürfen später eines TIPS zur Behandlung eines refraktären Aszites. Daher sollte bei Patienten mit deutlichem Aszites und Varizenblutung immer die Indikation zur frühen TIPS-Anlage geprüft werden. Eine offene Shuntoperation kann v. a. bei jungen Patienten mit guter Leberfunktion alternativ zum TIPS erwogen werden, wenn die medikamentösen und endoskopischen Therapien versagt haben. Dabei muss aber das Zentrum die Expertise zu dieser Operation haben. Magenvarizen Die Blutung aus isolierten Magenvarizen (Fundusvarizen) bei der portalen Hypertension sollte nicht durch Ligatur versorgt werden (zu hohes Rezidivblutungsrisiko). Hier bietet sich initial eine Injektion mit Histoacryl (cave: Gefahr von Embolien) oder die retrograde transvenöse kathetergestützte Obliteration in einem entsprechenden Zentrum beim Vorliegen eines spontanen splenorenalen Shunts an (Hirota et al. 2018; de Franchis et al. 2022). Zur Primärprophylaxe wird die Gabe von NSBB empfohlen, als Rezidivblutungsprophylaxe TIPS oder NSBB.

58.3. Chirurgische Therapie bei portaler Hypertension

Die Pathophysiologie des Pfortaderhochdrucks, insbesondere das Verhältnis zwischen Leberperfusion und Leberfunktion, ist je nach Lokalisation der Widerstandserhöhung unterschiedlich. Entsprechend der üblichen Einteilung in prä-, intra- und posthepatische Blockformen sind auch die Indikationen und Verfahren zur Operation differenziert zu betrachten. Operative Maßnahmen bei Varizenblutung und portaler Hypertension werden heute überwiegend als Rezidivblutungsprophylaxe bei Patienten mit guter Langzeitprognose und Versagen der endoskopischen Therapie durchgeführt. Die Chirurgie des portalen Hypertonus ist zu einer äußerst selten indizierten und durchgeführten Option geworden. Expertise in der Beurteilung und Durchführung findet sich hauptsächlich in ausgewiesenen Leberzentren. Chirurgische Therapieoptionen umfassen: • Dekomprimierende portosystemische Shuntoperationen. Pathophysiologisch ähnlich ist der transjuguläre intrahepatische portosystemischer Stent-Shunt (TIPS). • Venensperroperationen. Sie werden allerdings immer seltener angewandt.

58.3.1. Prähepatischer Block mit Varizen Die Ursache einer prähepatischen portalen Hypertension ohne begleitende Lebererkrankung bleibt häufig unklar. Quo ad vitam ist die Prognose gut. Für die systemische und lokale Behandlung gelten die gleichen Therapieschritte wie für die Leberzirrhose (Noronha et al. 2016), wenn auch durch Studien deutlich schlechter abgesichert. Indikation zur Operation

Die Operation ist meist eine sekundäre Prophylaxe bei rezidivierender Blutung trotz adäquater endoskopischer Ligatur und der Gabe von NSBB. Mit Verbesserung der Stents wird man sich heute meist zunächst zur TIPS-Implantation entschließen, obwohl ältere kontrollierte Studien in spezialisierten Zentren sogar einen Vorteil für die offene Shuntoperation fanden (Rosemurgy et al. 1996). Handelt es sich allerdings um sehr junge Patienten mit guter Leberfunktion oder Patienten, bei denen ein TIPS technisch nicht durchführbar ist, kann eine offene Shuntoperation erwogen werden. Diese seltenen und komplexen Operationen sollten an einem Zentrum mit ausreichender Erfahrung durchgeführt werden. Das sind meist Zentren mit großer Erfahrung in der Lebertransplantation. Gerade bei einem Patienten mit einem prähepatischen Verschluss der Splanchnicusvenen und rezidivierenden Blutungen kann eine Shuntoperation nach sorgfältiger Prüfung sinnvoll sein. Operationsverfahren Voraussetzung ist eine sorgfältige Diagnostik und Darstellung des Pfortadersystems mit Duplexsonographie, MR-Angiographie und/oder indirekter Splenoportographie, um shuntfähige Gefäße zu identifizieren. Hauptsächliche Kriterien für die Art des Shunts sind die morphologischen Gegebenheiten: • Da chirurgisch angelegte Shunts bei Kindern nicht mitwachsen können, sollten sie wegen der Gefahr einer Thrombose oder Stenose möglichst nicht vor dem 10. Lj. angelegt werden.

• Splenorenale Shunts (Warren, Cooley) sind wegen der niedrigen Thrombose- und Rezidivblutungsrate zu bevorzugen. • Bei entsprechend großer V. coronaria ventriculi kann diese für einen selektiven koronariokavalen Shunt mit oder ohne Interponat verwendet werden. • Ähnliches gilt für Shunts zwischen V. mesenterica inferior und der linken Nierenvene. Die Prognose nach Shuntoperationen wird bei normaler Leberfunktion wesentlich von der Grundkrankheit, z. B. hämatologische Erkrankungen, bestimmt. Bei offenem Shunt liegen die Rezidivblutungsraten nach 5 J. < 10 %. Devaskularisationsoperation Die Indikation für die Durchführung einer Devaskularisationsoperation liegt in der vollständigen Thrombosierung des Pfortadersystems ohne shuntfähige Venen, sowohl in der Elektivsituation als auch als Ultima Ratio bei endoskopisch nicht beherrschbarer Blutung in der Notfallsituation. In Bezug auf die Operationstechnik werden von unterschiedlichen Autoren eine Vielzahl von Operationen beschrieben. Die aggressivsten Operationstechniken beinhalten sogar eine Magenteilresektion oder eine segmentale Dissektion und Reanastomosierung des Ösophagus, was jedoch mit einer hohen Komplikationsrate und einer relativ hohen Rate an Rezidivblutungen (bis 20 %, besonders im Anastomosenbereich) verbunden ist. Langfristig gute Ergebnisse (Rezidivblutung 5–10 %) lassen sich unter Anwendung der milzerhaltenden Modifikation nach Sugiura-

Futagawa oder Hassab-Paquet erreichen. Hierbei werden der Magen sowie der gastroösophageale Übergang und die distalen 5 cm des Ösophagus vollständig mobilisiert und anschließend die gesamte große Magenkurvatur sowie die proximalen ⅔ der kleinen Magenkurvatur und der distale Ösophagus von allen Gefäßen befreit. Größere ektatische Gefäßkonvolute werden zusätzlich umstochen (Manekeller et al. 2020). Shuntformen Aufgrund des Enzephalopathierisikos totaler Shunts wurde das Konzept der partiellen und selektiven Shunts entwickelt, die die orthograde Pfortaderperfusion möglichst lange erhalten sollen (➤ Abb. 58.7). Die verschiedenen Formen von portosystemischen Shunts unterscheiden sich hinsichtlich der langfristigen Rezidivblutungen, De-novo-Enzephalopathierate und des Überlebens nur gering (Henderson et al. 1992; Wolff et al. 2003).

Abb. 58.7  Shuntoperationen zur Rezidivprophylaxe bei Varizenblutung: a portokavale End-zu-Seit-Anastomose, b mesenterikokavaler Interpositionsshunt mit PTFEProthese, c distaler splenorenaler Shunt nach Warren [L231] Die portokavale End-Seit-Anastomose als totaler Shunt bietet den sichersten Schutz vor einer Rezidivblutung (< 5 %). Hauptnachteil ist die De-novo-Enzephalopathie in bis zu 40 %, die sich allerdings konservativ meist gut beherrschen lässt, insbesondere bei Child-A- und -B-Patienten. Die Indikation dieses relativ schnell und einfach anzulegenden Shunts liegt besonders in der Notfallsituation. Die mesokavalen oder portokavalen Seit-SeitAnastomosen (H-Shunts) werden heute meist als Interpositionsshunts mit englumigen Prothesen (8–10 mm PTFE) angelegt. Ziel dieser partiellen Shunts, die dem Prinzip des TIPS ähneln, ist eine Erhaltung einer portalen Restperfusion. Als selektiver Shunt wird hauptsächlich der distale splenorenale Shunt nach Warren verwendet. Durch selektive Dekompression der Varizen über Magenfundus und Milz zur linken Nierenvene und Ligatur der Kollateralen zum Pfortadergebiet kann in bis zu 70 % der Fälle langfristig ein orthograder Pfortaderfluss aufrechterhalten werden. So kann bei geringer Enzephalopathierate eine niedrige Rezidivblutungsrate (< 15 %) erzielt werden.

In der elektiven Situation bevorzugen wir heute den Warren-Shunt oder den portokavalen Interpositionsshunt nach Sarfeh.

58.3.2. Posthepatischer Block Der Verschluss der Lebervenen ist eine seltene Krankheit, die unbehandelt aufgrund von Komplikationen der portaler Hypertension und Leberversagen meist tödlich endet. Ursachen für einen Verschluss der Lebervenen sind die Venoocclusive Disease als Komplikation nach Chemotherapie und Knochenmarktransplantation und die verschiedenen Formen des Budd-Chiari-Syndroms. Das klinische Bild kann akut oder chronisch entstehen und umfasst: Aszites, Beinödeme, Hepatosplenomegalie und Zeichen der portalen Hypertension. Für die adäquate Therapie ist die Erfassung von Stadium und Ursache der Erkrankung essenziell. Dies umfasst genetische Untersuchungen hinsichtlich einer Thrombophilie, MRAngiographie, ggf. auch Leberbiopsie und Knochenmarkbiopsie. Die primäre Therapie ist die rasche Einleitung einer Antikoagulation (➤ Kap. 73.2.5). Nur bei guter und reversibel gestörter Leberfunktion sind chirurgische Maßnahmen sinnvoll. Das Prinzip der chirurgischen Behandlung (Henderson et al. 1990) ist die Dekompression der gestauten Leber über den portalvenösen Ausflusstrakt. • Ist der Druckgradient zwischen infra- und suprahepatischer V. cava < 20 mmHg, kann ein mesokavaler oder portokavaler Seit-Seit-Shunt angelegt werden.

• Bei hochgradiger Kavaobstruktion, durch den hypertrophierten Lobus caudatus kann das retrohepatische Kavasegment mit einem Stent dilatiert oder es muss ein mesoatrialer Shunt angelegt werden, der allerdings eine hohe Thromboserate aufweist. • Arbeiten der letzten Jahre weisen auf die häufig erfolgreiche Behandlung des Budd-Chiari-Syndroms durch eine TIPSAnlage. Sie sollte immer vor einem offenen chirugischen Verfahren erwogen werden. Bei inkomplettem Verschluss der Lebervenen sollte auch die Möglichkeit der endovaskulären Therapie erwogen werden.

58.3.3. Lebertransplantation Die orthotope Lebertransplantation (oLTx) ist die einzige kausale und kurative Therapieform für Patienten mit chronischen endgradigen Lebererkrankungen portaler Hypertension und Blutung. Die Indikation sollte immer geprüft und der Patient rechtzeitig in einem entsprechenden Zentrum vorgestellt werden. Wichtig für die Praxis • Bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung sollte nach einer portalen Hypertension und der Indikation für eine primäre Prophylaxe der Varizenblutung gefahndet werden (Fibrose-Scores, Leberelastizitätsmessung, Bestimmung der Thrombozyten). • Patienten mit Leberzirrhose und dem V. a. auf eine Varizenblutung sollten so schnell wie möglich in eine

Klinik eingewiesen werden. • Nach erfolgreicher Therapie einer akuten Varizenblutung muss überprüft werden, ob bei dem Patienten eine Rezidivblutungsprophylaxe eingeleitet wurde. • Im Zweifelsfall sollte der Patient immer einem Leberzentrum vorgestellt werden – u. a. zur Frage der Möglichkeit einer Lebertransplantation.

Leitlinie S2k-Leitlinie Gastrointestinale Blutung AWMF-Register-Nr. 021–28 S2k Guideline Gastrointestinal Bleeding: www.dgvs.de/wp-content/uploads/2017/10/LeitlinieGI-Blutung.pdf (letzter Zugriff: 27.3.2023).

Literatur Bernard B, Cadranel JF, Valla D et al.: Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients: a prospective study. Gastroenterology 108 (1995) 1828–1834. Bosch J, Sauerbruch T: Esophageal varices: Stage-dependent treatment algorithm. J Hepatol 64 (2016) 746–748. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J: The treatment of portal hypertension: a meta-analytic review. Hepatology 22 (1995) 332–354.

De Franchis R, Baveno VI: Faculty: Expanding consensus in portal hypertension. J Hepatol 63 (2015) 743–752. De Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G et al.: Baveno VII Faculty. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 76(4) (2022) 959–974. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022. Epub 2021 Dec 30. PMID: 35120736. Erratum J Hepatol 77(1) (2022) 271. Epub 2022 Apr 14. García-Pagán JC, Caca K, Bureau C et al.: Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med 362(25) (2010) 2370–2379. Garcia-Tsao G, Bosch J: Varices and variceal hemorrhage in cirrhosis: A new view of an old problem. Clinical Gastroenterology and Hepatology 13 (2015) 2109–2117. Henderson JM, Warren WD, Millikan WJ et al.: Surgical options, hematologic evaluation, and pathologic changes in Budd-Chiari-Syndrome. Am J Surg 159 (1990) 41. Henderson JM, Gilmore GT, Hooks MA et al.: Selective shunt in the management of of variceal bleeding in the era of liver transplantation. Ann Surg 216 (1992) 248. Hirota S, Kobayashi K, Kako Y et al.: Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration of varices: focusing on the portal hemodynamics and the recent techniques. Hepatology International 12 (2018) 102–111. Kamath P, Wiesner R, Malinchoc M et al.: A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 33 (2001) 464.

Laine L, Cook D: Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for the treatment of esophageal variceal bleeding. A meta-analysis. Ann Int Med 123 (1995) 280–287. Luca A, D’Amico G, La Galla R et al.: TIPS for prevention of recurrent bleeding in patients with cirrhosis: Meta-analysis of randomized clinical trials. Radiology 212 (1999) 411–421. Manekeller S, Glowka T, Jörg C. Kalff JC: Interventionelle und chirurgische Therapie der portalen Hypertension. Allgemeinund Viszeralchirurgie up2date 14 (2020) 599–623. Noronha Ferreira C, Seijo S, Plessier A et al.: Natural history and management of esophagogastric varices in chronic noncirrhotic, nontumoral portal vein thrombosis. Hepatology 63 (2016) 1640–1650. Reiberger T, Ulbrich G, Ferlitsch A et al.: Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with hemodynamic non-response to propranolol. Gut 62 (2013) 1634–1641. Rosemurgy AS, Goode S, Zwiebel BR et al.: A prospective trial of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunts versus small-diameter prosthetic H-graft portacaval shunts in the treatment of bleeding varices. Ann Surg 224 (1996) 378–384. Sauerbruch T, Mengel M, Dollinger M et al: Prevention of rebleeding from esophageal varices in patients with cirrhosis receiving small-diameter stents versus hemodynamically controlled medical therapy. Gastroenterology 149 (2015) 660–668.

Sauerbruch T, Wong F: Treatment of oesophageal varices in liver cirrhosis. Digestion 99 (2019) 261–266. Sauerbruch T: Portal hypertension and esophageal varices. In: Kuipers EJ (Ed.). Encyclopedia of Gastroenterology. 2nd ed., vol. 4 (2020) 237–246. Oxford: Academic Press. 2020 Elsevier Inc. Sauerbruch T, Hennenberg M, Trebicka J, Schierwagen R: Betablockers in patients with liver cirrhosis: Pragmatism or perfection? Front Med (Lausanne) 9 (2023) 1100966. doi: 10.3389/fmed.2022.1100966. PMID: 36743678; PMCID: PMC9891090. Seo YS, Park SY, Kim MY et al.: Lack of difference among terlipressin, somatostatin, and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage. Hepatology 60 (2014) 954–963. Thiele M, Krag A, Rohde U, Gluud LL: Meta-analysis: Banding ligation and medical interventions for prevention of rebleeding from oesophageal varices. Alimentary, Pharmakology & Therapeutics 35 (2012) 1155–1165. Trebicka J: Emergency TIPS in a Child-Pugh B patient: When does the window of opportunity open and close? J Hepatol 66 (2017) 442–450. Villanueva C, Albillos A, Gensca J et al.: β blockers to prevent decompensation of cirrhosis with clinically significant portal hypertension (PREDESCI). A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 393 (2019) 1597–1608.

Wolff M, Hirner A: Current state of portosystemic shunt surgery. Langenbecks Arch Surg 388 (2003) 141. 1Mitautor

der Vorauflage: Jörg C. Kalff

Kapitel 59: Hepatische Enzephalopathie Johannes Chang und Karin Weissenborn

59.1 Inzidenz, klinische Symptomatik und Graduierung  59.2 Therapie der akuten Episode einer klinisch manifesten („overten“) hepatischen Enzephalopathie  59.2.1 Therapieauslösende Faktoren  59.2.2 Allgemeinmaßnahmen  59.2.3 Medikamentöse Therapie  59.3 Primär- und Sekundärprophylaxe  59.3.1 Primärprophylaxe: Patienten mit Leberzirrhose ohne hepatische Enzephalopathie  59.3.2 Sekundärprophylaxe: Rezidivprophylaxe der hepatischen Enzephalopathie  59.4 Therapie weiterer Formen einer hepatischen Enzephalopathie  59.4.1 Therapie bei minimaler hepatischer Enzephalopathie (mHE)  59.4.2 Therapie der hepatischen Enzephalopathie nach Implantation eines TIPS 

Kernaussagen • Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine häufige Komplikation der Leberzirrhose, die Diagnosestellung, insbesondere einer „covert“ HE (minimale HE und Grad I nach West-HavenKriterien) ist nicht trivial und bedarf klinischer Expertise. • Der größte Anteil (90 %) an Episoden einer akuten klinisch auffälligen („overten“) HE hat eine behandelbare Ursache (häufig Infekte, gastrointestinale Blutungen oder Medikamente wie z. B. Diuretika). • Die Gabe von nicht resorbierbaren Disacchariden (v. a. Lactulose) ist die wichtigste Therapiesäule und Medikament der ersten Wahl zur Therapie der akuten Episode einer overten HE sowie der Sekundärprophylaxe.

• Rifaximin ist als Monotherapie in der akuten HE nicht zugelassen, kommt aber bei Unverträglichkeit von Lactulose infrage. • In der Sekundärprophylaxe kann Rifaximin additiv beim Nachweis einer weiteren HEEpisode innerhalb der nächsten 6 Mon. nach der ersten Episode unter Therapie mit Lactulose eingesetzt werden. • Für weitere Therapieformen wie u. a. die Gabe von Probiotika, Anwendung von verzweigtkettigen Aminosäuren oder L-Ornithin-L-Aspartat ist die Datenlage nicht eindeutig und/oder der Therapie mit Lactulose bislang nicht überlegen. • Eine minimale HE sollte behandelt werden. Eine HE kann auch nach Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) auftreten. Die Therapie beider Formen der HE erfolgt mit Lactulose. Bei elektiver TIPS-Anlage kann durch prophylaktische Gabe von Rifaximin beginnend 14 d vor TIPS und Weiterführung über 6 Mon. das Risiko einer HE signifikant gesenkt werden. Bei therapierefraktärer Post-TIPS-HE stehen interventionelle Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.

59.1. Inzidenz, klinische Symptomatik und Graduierung Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine häufige Komplikation der Leberzirrhose. Die Inzidenz liegt bei ca. 12 Episoden pro 100 Patientenjahren, die Prävalenz bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose beträgt ca. 20 %. In einem Beobachtungszeitraum von 5 J. haben 40 % der Patienten HEEpisoden (Rose et al. 2020). Klinisch manifestiert sich die HE bei Leberzirrhose vornehmlich mit Störungen der Kognition, des Bwusstseins und der Motorik. Eine häufig genutzte Skala zur Beschreibung des Schweregrads der Symptomatik sind die West-Haven-Kriterien (WHC), die eine Einteilung in Abhängigkeit vom Ausmaß der Bewusstseinsstörung der Patienten vornimmt (➤ Tab. 59.1). Die charakteristischen motorischen Symptome der HE wie Flapping Tremor, Hypo- und Bradykinese, Hypomimie, Haltetremor oder Ataxie sind nicht einem bestimmten HE-Stadium zugeordnet, sondern können in variabler Kombination in allen Stadien, in denen Willkürmotorik möglich ist, vorkommen. Flapping Tremor kann z. B. auch bei Patienten vorliegen, die keine weitere Einschränkung der Motorik und keine Einschränkung von Bewusstsein und Kognition aufweisen.

Tab. 59.1

Einteilung der hepatischen Enzephalopathie gemäß West-Haven-Kriterien und den

konkurrierenden ISHEN-Kriterien, die zwischen einer „covert“ (versteckten) und „overt“ (offensichtlichen hepatischen Enzephalopathie unterscheiden WHC inkl. MHE

ISHEN

Beschreibung

Empfohlene Kommentar operative Kriterien

Unbeeinträchtigt

Keinerlei Zeichen einer Enzephalopathie, keine HEEpisoden in der Anamnese

Psychometrische u. neurophysiologische Untersuchungen unauffällig

Minimal

Klinisch keine Enzephalopathiezeichen Nachweis einer Hirnfunktionsstörung in psychometrischen o. neurophysiologischen (z. B. EEG) Untersuchungen

Abnormale Ergebnisse in etablierten psychometrischen o. neurophysiologischen Tests

„covert“ (versteckt)

Grad I

Grad II

• Trivialer Aufmerksamkeitsmangel • Euphorie o. Ängstlichkeit • Verkürzte Aufmerksamkeitsspanne • Beeinträchtigung von Addition o. Subtraktion

„overt“ (offensichtlich)

• Lethargie o. Apathie • Zeitliche Desorientiertheit • Offensichtliche Veränderungen der Persönlichkeit • Unangemessenes Verhalten

Keine universalen Kriterien für die Diagnosestellun lokale Standard u. Expertise notwendig

Obwohl zeitlich u. räumlich orientiert (s. u.), zeigen die Patienten Beeinträchtigung in Kognition/Verhalten in Relation zu ihren gewohnten klinischen Befunden o. gegenüber ihren Betreuern Zeitlich desorientiert (mind. 3 der folgenden Angaben nicht korrekt zugeordnet: Wochentag, Monat, Jahreszeit, Jahr ± die anderen erwähnten Symptome)

Klinische Befunde variabel,aber zu einem gewissen Grad reproduzierbar

WHC inkl. MHE

ISHEN

Grad III

Grad IV

Beschreibung

• Somnolenz bis Semistupor • Responsiv auf Stimuli • Verwirrtheit • Desorientiertheit • Bizarre Verhaltensweisen Koma

Empfohlene Kommentar operative Kriterien Zusätzlich räumlich desorientiert (mind. 3 der folgenden nicht korrekt benannt: Land, Region, Stadt, Ort ± die anderen erwähnten Symptome)

Klinische Befunde bis zu einem gewissen Grad reproduzierbar

Reagiert nicht, auch nicht auf Schmerzreize

Komatöser Status, reproduzierbar

Modifiziert und übersetzt von Weissenborn (Weissenborn 2019) HE = hepatische Enzephalopathie; ISHEN = International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism, MHE = minimale hepatische Enzephalopathie; WHC = West Haven Criteria Seit den 1970er-Jahren ist bekannt, dass bei einem Teil der Patienten, die klinisch unauffällig sind, mittels psychometrischer Testung Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit nachweisbar sind. Im Lauf der Jahre hat sich dann gezeigt, dass diese subklinische, latente oder minimale HE, wie sie in den verschiedenen Studien genannt wurde, einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität, die Arbeitsfähigkeit oder auch die Fahrtauglichkeit der betroffenen Patienten hat und dass sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten klinisch manifester Enzephalopathie-Episoden und ein erhöhtes Mortalitätsrisiko anzeigt. Die WHC wurden entsprechend um das Stadium der minimalen HE (mHE) erweitert (➤ Tab. 59.1). Ein Teil der HE-Experten befürwortet die Zusammenfassung der mHE und des Grades I der HE nach WHC zu einer Einheit, der sog. „covert“ HE, die sie den Stadien II–IV nach WHC als „overt“ HE gegenüberstellen. Begründung ist eine mangelnde Interrater-Übereinstimmung bei der Diagnose der HE Grad I, wobei der Beweis hierfür noch aussteht. Unbestritten ist aber, dass die Wahrnehmung der klinischen Zeichen der HE Grad I bei nur flüchtiger Betrachtung des Patienten vermutlich nicht gelingt. Notwendig ist eine gezielte Anamnese unter Einschluss auch der Beobachtungen von Angehörigen. Die klassischen Symptome der HE Grad I wie Störungen der Aufmerksamkeitsspanne, Ängstlichkeit oder Euphorie sollten dabei deutlich werden. Wichtig ist aber in jedem Einzelfall, sich klarzumachen, dass die Diagnose HE eine Ausschlussdiagnose ist, da es kein Symptom der HE gibt, welches spezifisch für die HE ist. In der Mehrzahl der Fälle tritt die HE bei Leberzirrhose episodisch auf, dabei zum Teil auch mit wiederkehrenden Episoden. Nur in einem geringen Prozentsatz der Patienten ist eine chronisch persistierende Variante der HE zu beobachten, bei der durch die Therapie zwar eine Besserung erreicht werden kann, jedoch keine vollständige Rückbildung der Symptomatik. Auch bei diesen Patienten kommt es episodisch zur Verschlechterung der Symptomatik. Die wichtigsten Faktoren für die

Auslösung einer hepatischen Enzephalopathie-Episode sind eine Hyperammonämie und systemische Inflammation im Rahmen einer Infektion.

59.2. Therapie der akuten Episode einer klinisch manifesten („overten“) hepatischen Enzephalopathie 59.2.1. Therapieauslösende Faktoren Beim Auftreten einer Episode der overten HE (Grad II–IV nach WHC) lässt sich in bis zu 90 % der Fälle eine auslösende Ursache feststellen, deren erfolgreiche Therapie nahezu immer zu einer Verbesserung oder gar Beseitigung der Enzephalopathie führt (Strauss et al. 1992). Hierzu zählen: • Infektionen (bis zu 39 %): Bedeutend sind insbesondere Infektionen der Atemwege, der ableitenden Harnwege oder die spontane bakterielle Peritonitis. Umgehende Diagnostik und Therapie sind entscheidend für die Prognose. • Gastrointestinale Blutungen (GIB): HE-Episoden treten häufig im Kontext von GIB auf. Der kausale Zusammenhang wird durch die Wirksamkeit einer Primärprophylaxe der HE bei Patienten mit Leberzirrhose und oberer GIB gestützt. • Obstipation: Bei bis zu 40 % der Patienten mit Leberzirrhose und HE kann Obstipation als Ursache angenommen werden. Diese kann durch abführende Maßnahmen, Volumengabe bei Exsikkose und die Anpassung verursachender Medikamente behandelt werden. • Verschlechterung der Nierenfunktion und Exsikkose: Bei einer neu aufgetretenen HE liegt häufig ein akutes Nierenversagen als Ursache vor. • Medikamente: Diuretika können über eine Exsikkose die Entstehung einer HE begünstigen. Auch Opioide, Benzodiazepine und andere zentralnervös eingreifende Substanzen können eine HE auslösen oder verschlimmern (bei Benzodiazepinen Antagonisierung mit Flumanezil erwägen). Die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) wurde mit HE-Episoden, jedoch nicht als Auslöser, in Verbindung gebracht. • Weitere mit einer HE assoziierte Auslöser/Risikofaktoren: Proteinexzess (> 100 g Protein/d an mind 1 d in den letzten 4 d, 30–40 g/d jedoch unbedenklich), Epilepsie, Sarkopenie, Hyponatriämie. Merke Die hepatische Enzephalopathie hat in den meisten Fällen einen Auslöser, wichtig ist die frühe Identifikation und Behandlung dieses Auslösers.

Cave Ein Proteinexzess kann Auslöser einer HE-Episode sein, v. a. bei größeren spontanen portokavalen Shunts. Dennoch ist eine kalorien- und proteinreiche Kost für Patienten mit Leberzirrhose wichtig, da diese Patienten häufig kachektisch sind und Sarkopenie das HE-Risiko steigert.

59.2.2. Allgemeinmaßnahmen

• Ätiologie der Leberzirrhose: Die Kontrolle der zugrunde liegenden Ätiologie der Leberzirrhose (z. B. antivirale Therapie der viralen Hepatitis, Beendigung des Alkoholmissbrauchs) führt langfristig zur Verbesserung der damit assoziierten Komplikationen wie der HE und damit auch der Prognose. • Intensivmedizinische Überwachung: Eine intensivmedizinische Überwachung ist bei Patienten bei dekompensierter Leberzirrhose mit HE Grad III oder Grad IV empfohlen (Romero-Gómez et al. 2015). Bei komatösen Patienten sollte frühzeitig eine Intubation mit Beatmung in Erwägung gezogen werden. Die Möglichkeit einer raschen Verlegung in ein Transplantationszentrum sollte in Betracht gezogen werden, auch bereits bei der ersten HEEpisode. • Dietätische Maßnahmen – Kalorien- und Proteinzufuhr: Bis zu 60 % der Patienten mit Leberzirrhose weisen eine Mangelernährung auf. Da die Muskulatur eine wichtige Rolle bei der Verwertung von Ammoniak spielt, begünstigt der Abbau von Muskulatur die Entstehung einer HE. Somit ist das Vorhandensein einer Sarkopenie bei Patienten mit Leberzirrhose ein Risikofaktor für das Auftreten einer HE. Ein wesentliches Ziel diätetischer Maßnahmen besteht daher darin, die Muskulatur zu erhalten und den Aufbau zu fördern. Zudem ist der Energieverbrauch bei Patienten mit Leberzirrhose im Ruhezustand erhöht. Die empfohlene Energiezufuhr bei Leberzirrhose und HE beträgt 30–35 kcal/kg KG/d, während die Proteinzufuhr 1,2–1,5 g/kg KG/d betragen sollte (Plauth et al. 2006). Diese Werte beziehen sich jeweils auf das Idealgewicht des Patientien, eine Proteinrestriktion ist nicht empfohlen. Als Faustregel gilt Die empfohlene Energiezufuhr bei Leberzirrhose und hepatischer Enzephalopathie beträgt 30–35 kcal/kg KG/d, die empfohlene Proteinzufuhr 1,2–1,5 g/kg/d, beides auf das Idealgewicht des Patienten bezogen.

59.2.3. Medikamentöse Therapie Ammoniak wird bei Patienten mit Leberzirrhose aus intestinalen Nahrungsproteinen oder intestinalem Blut (z. B. nach GIB) freigesetzt. Die Ammoniakaufnahme über den Darm wird durch die zugeführte absolute Eiweißmenge, die Art der aufgenommenen Proteine, den pH-Wert im intestinalen Lumen und die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflusst. Daraus ergeben sich die therapeutischen Ansatzpunkte zur Beeinflussung der intestinalen Ammoniakaufnahme. Nicht resorbierbare Disaccharide • Wirkprinzip: Lactulose oder Lactilol sind Dissaccharide, die im menschlichen Dünndarm nicht gespalten und daher nicht intestinal resorbiert werden. Erst im Dickdarm werden sie bakteriell verstoffwechselt. Sie wirken daher osmotisch, beschleunigen die Darmpassage und reduzieren somit die Ammoniakaufnahme. Zudem senken sie den intraluminalen pH-Wert, wodurch Ammoniak (NH3) in Ammoniumionen (NH4+) umgewandelt wird, die intestinal nicht resorbiert

werden. Zusätzlich wird die Freisetzung von Ammoniak aus Glutamin durch Hemmung der Glutaminase vermindert. • Evidenz und Anwendung: Die aktuelle Datenlage empfiehlt den Einsatz von Lactulose zur Behandlung der akuten manifesten HE (Empfehlungen zur Sekundärprophylaxe ➤ Kap. 59.3.2). Die Einnahme von Lactulose ist mit einer Abnahme der Gesamtmortalität assoziiert und wirkt sich günstig auf weitere Komplikationen der Leberzirrhose aus. In mehreren Metaanalysen wurde Lactulose im Vergleich zu schwer resorbierbaren Antibiotika wie Rifaximin als gleichwertig eingestuft (Gluud et al. 2016). • Nebenwirkungen und Dosierung: Zu den möglichen Nebenwirkungen der Therapie gehören Blähungen, Bauchschmerzen, Flatulenz und Durchfall. 30–50 % der Patienten empfinden den süßlichen Geschmack als unangenehm. Die Dosierung sollte sich nach der Stuhlfrequenz und -konsistenz richten, das Absetzen von 2–3 weichen Stühlen soll angestrebt werden. Die verabreichte Menge liegt üblicherweise zwischen 2–4 × 10–30 ml/d (Lactitol 0,5–0,75 g/kg KG verteilt über 3–4 Gaben). In der akuten HE kann zusätzlich zur p. o. Gabe oder bei nicht möglicher p. o. Zufuhr im (intensiv)stationären Setting, Lactulose als Einlauf verabreicht werden (300 ml Lactulose auf 700 ml Wasser) Schwer resorbierbare Antibiotika • Wirkprinzip: Diese Antibiotika beeinflussen die Darmflora, indem sie pathogene Darmbakterien, die Endotoxine oder Ammoniak produzieren, abtöten. Diese fast ausschließlich im Darmlumen wirkenden Antibiotika verändern die quantitative und qualitative Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms positiv, was sich auf die Therapie und die Prävention der Enzephalopathie auswirkt. • Evidenz und Anwendung: Der Einsatz von Rifaximin ist bei einer akuten overten HE primär nicht empfohlen (Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the EASL and the AASLD 2014) und zur Behandlung der ersten HE-Episode in Deutschland nicht zugelassen. Bei nicht ausreichendem Ansprechen einer Monotherapie mit Lactulose allein kann zusätzlich Rifaximin in Kombination verabreicht werden (Dosierung: 2 × 550 mg/d). Paramomycin und Neomycin sind in ihrer Wirkung Rifaximin gleichwertig, haben jedoch mehr Nebenwirkungen, insbesondere in Bezug auf Oto- und Nephrotoxizität (Festi et al. 2006) und werden daher nicht mehr empfohlen. Laxanzien, Probiotika, Stuhltransfer und Substanzen zur Bindung von Ammoniak Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass sich abführende Maßnahmen allein positiv auf die Pathophysiologie der HE auswirken, die additiven Vorteile von Lactulose liegen hier auf der Hand. Probiotika sollen bei Patienten mit Leberzirrhose und HE durch Reduktion pathogener Bakterienstämme, die Endotoxine und Ammoniak freisetzen, eine nachgewiesene Dysbiose verbessern. Die Datenlage für ihren Einsatz bei der HE ist jedoch nicht eindeutig, ihre Anwendung zur Therapie und Prophylaxe der HE wird derzeit nicht empfohlen. Obwohl vielversprechende Daten zum Einsatz von Stuhltransfer im Kontext mit einer rezidivierenden HE vorliegen, erlaubt die aktuelle Datenlage keine allgemeine Empfehlung für dieses Verfahren außerhalb klinischer Studien (Bajaj et al. 2019). Weitere diskutierte Substanzen zur Therapie (und Prophylaxe ➤ Kap. 59.3) der HE

• L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA): Erhöhte Ammoniakspiegel im Serum können durch exogene Zufuhr von L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA) bei Patienten mit Leberzirrhose gesenkt werden. LOLA stimuliert die Harnstoffsynthese in den bei der Zirrhose verbleibenden Hepatozyten und die Glutaminsynthese im Skelettmuskel. Einige Metaanalysen sprechen für eine Wirksamkeit bei HE, die Datenlage ist jedoch inkongruent, insbesondere für die orale Gabe. • Glycerolphenylbutyrat und Ornithinphenylacetat: Diese Substanzen sind in der Lage den Ammoniakspiegel im Blut über eine vermehrte renale Ausscheidung von ammoniakhaltigen Metaboliten abzusenken. Sie erwiesen sich bei Patienten mit Leberzirrhose als sicher. Genug Evidenz zur Empfehlung der Anwendung liegt jedoch nicht vor. • Verzweigtkettige Aminosäuren (BCAA, Branched-Chain Amino Acids): Valin, Leucin und Isoleucin sind BCAAs, die für die zelluläre Proteinbiosynthese erforderlich sind. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist ihre Relation zu anderen Aminosäuren zu Ungunsten der BCAAs im Serum verschoben. Die Gabe von BCAAs scheint sich günstig auf die Albuminsynthese und den Aufbau von Muskelproteinen bei diesen Patienten auszuwirken. Bei der HE können BCAAs die Stickstoffbindung in Proteine und eine verminderte Freisetzung von Ammoniak bei anaboler Stoffwechsellage bewirken. Bislang zeigte sich bzgl. der HE nur für eine i. v. Gabe ein Vorteil, jedoch kein Unterschied zu Lactulose. Bei fehlendem Therapieansprechen auf Lactulose in der akuten HE kann die additive Gabe von BCAAs erwogen werden. Auch für Kombinationsstrategien mit den o. g. Substanzen ist die Datenlage entweder spärlich oder inkongruent. Diese haben daher bislang keinen Einzug in die Standardtherapie gefunden. Merke • In den meisten Fällen einer akuten HE-Episode wird ein therapierbarer Auslöser gefunden. In 50 % der wenigen Fälle ohne erurierbare Ursache ist i. d. R. eine Monotherapie mit Lactulose erfolgreich. • Bislang ist die Gabe von nicht resorbierbaren Disacchariden (v. a. Lactulose) in der akuten overten HE die wirksamste und einzig zugelassene Therapie der Wahl. Kombinationsstrategien, z. B. mit schwer resorbierbaren Antibiotika (v. a. Rifaximin), können bei Therapieversagen einer Monotherapie mit Lactulose erwogen werden.

59.3. Primär- und Sekundärprophylaxe 59.3.1. Primärprophylaxe: Patienten mit Leberzirrhose ohne hepatische Enzephalopathie Unter Primärprophylaxe der HE werden therapeutische Maßnahmen zur Vermeidung des erstmaligen Auftretens einer HE bei Risikopatienten verstanden. Die einzige Indikation zu diesem Vorgehen ergibt sich bei Patienten mit Leberzirrhose und nachgewiesener oberer GIB. Hier ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer HE hoch, sie stellt zudem einen unabhängigen negativen Prognoseindikator dar. In Studien erwies sich die Gabe von Lactulose im Vergleich zu Placebo in Bezug auf das Auftreten einer akuten HE-Episode als statistisch signifikant wirksam, aber ohne Effekt auf das Überleben (Wen et al.

2013). Die perorale und/oder rektale Gabe von Lactulose führt zu einer raschen enteralen Passage des Blutes und des Stuhles und damit zur Verhinderung von HE-Episoden. Rifaximin hat sich in diesem Kontext bislang gegenüber der Gabe von Lactulose nicht als überlegen gezeigt. Bei bekannterweise bestehender Assoziation zwischen einer GIB und dem Blutammoniakspiegel, ist das endoskopische Absaugen von frischem oder altem Blut im Magen während der Notfallendoskopie, insbesondere bei intubierten Patienten sicherlich förderlich (Jalan et al. 2003).

59.3.2. Sekundärprophylaxe: Rezidivprophylaxe der hepatischen Enzephalopathie Bei Patienten mit Leberzirrhose und durchgemachter overter HE-Episode sollte eine Rezidivprophylaxe erfolgen (Sharma et al. 2013). Wenn jedoch ein klarer Auslöser der HE eruiert und die HE durch die Therapie der auslösenden Ursache erfolgreich beseitigt wurde, kann entsprechend den europäischen Leitlinien nach individueller Abwägung auf eine Sekundärprophylaxe verzichtet werden (Montagnese et al. 2022). • Medikamentöse Therapie: Eingesetzt wird Lactulose in den bereits genannten Dosierungen. Das Absetzen von 2–3 weichen Stühlen/d soll angestrebt werden. Rifaximin kann additiv zur Lactulose in der Sekundärprophylaxe beim Auftreten mind. einer weiteren HEEpisode innerhalb der nächsten 6 Mon. nach der ersten Episode unter alleiniger Gabe von Lactulose, eingesetzt werden (Dosierung 2 × 550 mg/d; Bass et al. 2010; Zacharias et al. 2023). Eine Monotherapie mit Rifaximin sollte nur erfolgen, wenn eine Therapie mit Lactulose nicht möglich ist. Für die Anwendung von LOLA gibt es bislang keine überzeugenden Daten für die Wirkung in der Rezidivprophylaxe. Zu weiteren Therapiemöglichkeiten (Probiotika, BCAAs u. a. s. a. ➤ Kap. 59.2.3) kann aufgrund der derzeitigen Studienlage keine gesicherte Aussage gemacht werden. Auch für eine Supplementierung mit Zink oder Vitaminpräparaten besteht derzeit keine gute Evidenz. • Weitere Maßnahmen und Therapiedauer: Bei Patienten mit durchgemachter HE-Episode sollte auf eine Ernährung mit ausreichend Kalorien und Eiweißgehalt mit einem abendlichen Imbiss geachtet werden. Bei einer Besserung der Leberfunktion und des Ernährungszustands nach durchgemachter HE-Episode kann die Beendigung der Sekundärprophylaxe erwogen werden. Die Zusammenarbeit mit einer Ernährungsberatung ist als absolut sinnvoll anzusehen. Bislang existiert keine gute Evidenz bzgl. der Therapiedauer. Bei therapierefraktärem Verlauf kann, insbesondere bei Patienten mit einem MELD < 11, die Suche nach dominanten portosystemischen Shunts erfolgen (diese können durch hohes Shuntvolumen zu rezidivierenden HE-Episoden führen) und diese ggf. operativ oder interventionell verschlossen werden (Gerbes et al. 2019). Darüber hinaus sollte die Indikation zur Lebertransplantation regelmäßig reevaluiert werden. Merke In der Sekundärprophylaxe ist die Gabe von Lactulose die Therapie der Wahl. Rifaximin kann additiv bei Auftreten von mind. einer weiteren HE-Episode innerhalb der nächsten 6 Mon. nach der ersten Episode unter alleiniger Gabe von Lactulose eingesetzt werden.

59.4. Therapie weiterer Formen einer hepatischen Enzephalopathie 59.4.1. Therapie bei minimaler hepatischer Enzephalopathie (mHE) Für die mHE wurde über eine Vielzahl von Nachteilen für die Patienten mit Auswirkung auf Prognose, Mortalität, Fallneigung und Fahrvermögen, Übergang in eine manifeste HE und Lebensqualität berichtet. Bestehende Tests zur Diagnosestellung sind teilweise nicht standardisiert, zu kurz angelegte Studien mit stark variierenden Endpunkten und Einsatz von verschiedenen Substanzen führten zu keiner klaren Therapieempfehlung in der gemeinsamen europäisch-amerikanischen Leitlinie (Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the EASL and the AASLD 2014). Eine regelhafte Testung auf eine mHE wird in den Leitlinien nicht empfohlen, jedoch sollte sie erfolgen, wenn Patienten über eine beeinträchtigte Lebensqualität berichten oder durch Angehörige Verhaltensauffälligkeiten bemerkt werden. Da eine mHE ein Risikofaktor für das Auftreten einer manifesten HE-Episode ist und mit einer Verschlechterung der Lebensqualität der Patienten einhergeht, sollte sie, sofern eine Diagnose erfolgte, behandelt werden. Die Therapie kann auch differenzialdiagnostischen Überlegungen dienen. Die Behandlung erfolgt mit Lactulose. Bislang hat sich keine andere Substanz als überlegen herausgestellt. In Analogie zur Behandlung der klinisch manifesten HE ist auch hier eine Therapiepause oder beendigung bei Verbesserung des Ernährungszustands oder der Leberfunktion und nach individueller Abwägung sinnvoll.

59.4.2. Therapie der hepatischen Enzephalopathie nach Implantation eines TIPS Die Prävalenz der HE nach Implantation eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) wird zwischen 15 und 48 % angegeben (Brader und Kim 2017). In den letzten Jahren sind erfolgreiche Bestrebungen unternommen worden, wie z. B. die Anwendung von TIPS-Stents mit kleinem Lumen (oder Durchmesser) oder eine individualisierte Senkung des Post-TIPS-Portaldrucks, die zu niedrigeren HE-Raten und generell weniger Komplikationen in Zusammenhang mit der TIPSImplantation geführt haben (Sauerbruch et al. 2015; Trebicka et al. 2019; Praktiknjo et al. 2021). Die Behandlung einer HE nach TIPS erfolgt analog der Behandlung von Patienten mit Leberzirrhose ohne TIPS. Zunächst sollte nach einer ggf. anderweitigen auslösenden Ursache gesucht und diese therapiert werden. Etwa 80 % der Post-TIPS-HE-Episoden lassen sich mit Lactulose erfolgreich behandeln. Bei Nichtansprechen kann die Stentreduktion oder -okklusion oder eine Shuntembolisation hilfreich sein (Lv et al. 2022). Vor dem Einsatz interventioneller Verfahren sollte jedoch eine klare kausale Verbindung zwischen TIPS-Implantation und HE gezeigt werden. Die gründliche Selektion der Patienten für eine TIPS-Implantation ist weiterhin entscheidend, um eine Post-TIPS-HE zu vermeiden. Vielversprechende Daten zeigen den Nutzen einer Primärpropyhlaxe einer Post-TIPS-HE mit Rifaximin 2 Wo. vor bis 6 Mon. nach TIPS-Implantation (Bureau et al. 2021). Weitere Studien sind in diesem Kontext notwendig. Wichtig für die Praxis

• Bei der hepatischen Enzephalopathie (HE) muss v. a. nach behandelbaren Ursachen (Infektionen, Fehlernährung, Blutungen, spontane portosystemische Shunts) gesucht werden. • Lactulose und Rifaximin sind die wichtigsten Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe der rezidivierenden HE. • Bei rezidivierenden HE-Episoden sollte die Vorstellung in einem Transplantationszentrum zur Überprüfung der Indikation einer Lebertransplantation erfolgen. • Bezüglich der Beendigung der Sekundärprophylaxe existiert keine gute Evidenz, sie kann jedoch nach Besserung der Leberfunktion und des Ernährungszustands erwogen werden. • Eine Zusammenarbeit mit einer Ernährungsberatung, auch im Hinblick auf andere Komplikationen der Leberzirrhose, ist als sehr sinnvoll anzusehen.

Literatur Bajaj JS, Salzman NH, Acharya C et al.: Fecal Microbial Transplant Capsules Are Safe in Hepatic Encephalopathy: A Phase 1, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Hepatology 70(5) (2019) 1690–1703. https://doi.org/10.1002/hep.30690. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A et al.: Rifaximin Treatment in Hepatic Encephalopathy. The New England Journal of Medicine 362(12) (2010) 1071–1081. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907893. Brader RA und Kim KR: Transhepatic Embolization of a Congenital Intrahepatic Portosystemic Shunt for the Treatment of Hepatic Encephalopathy in a Noncirrhotic Patient Using Amplatzer Vascular Plug Device. Radiology Case Reports 12(2 (2017): 318–22. https://doi.org/10.1016/j.radcr.2016.12.006. Bureau C, Thabut D, Jezequel C et al.: The Use of Rifaximin in the Prevention of Overt Hepatic Encephalopathy After Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt: A Randomized Controlled Trial. Annals of Internal Medicine 174(5) (2021) 633–640. https://doi.org/10.7326/M200202. Festi D, Vestito A, Mazzella G et al.: Management of Hepatic Encephalopathy: Focus on Antibiotic Therapy. Digestion 73 (Suppl. 1) (2006) 94–101. https://doi.org/10.1159/000089784. Gerbes AL, Labenz J, Appenrodt B et al.: Aktualisierte S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) „Komplikationen der Leberzirrhose“: AWMF-Nr.: 021-017. Zeitschrift für Gastroenterologie 57(05) (2019) 611–680. https://doi.org/10.1055/a-0873-4658. Gluud LL, Vilstrup H, Morgan MY: Nonabsorbable Disaccharides for Hepatic Encephalopathy: A Systematic Review and Meta –analysis. Hepatology 64(3) (2016) 908–922. https://doi.org/10.1002/hep.28598. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver

Diseases: Journal of Hepatology 61(3) (2014) 642–659. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.05.042. Jalan R, Olde Damink SWM, Lui HF et al.: Oral Amino Acid Load Mimicking Hemoglobin Results in Reduced Regional Cerebral Perfusion and Deterioration in Memory Tests in Patients with Cirrhosis of the Liver. Metabolic Brain Disease 18(1) (2003) 37–49. https://doi.org/10.1023/a:1021978618745. Lv Y, Chen H, Luo B et al.: Concurrent Large Spontaneous Portosystemic Shunt Embolization for the Prevention of Overt Hepatic Encephalopathy after TIPS: A Randomized Controlled Trial. Hepatology 76(3) (2022) 676–688. https://doi.org/10.1002/hep.32453. Montagnese S, Rautou PE, Romero-Gómez M et al.: EASL Clinical Practice Guidelines on the Management of Hepatic Encephalopathy. Journal of Hepatology 77(3) (2022) 807–824. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.001. Plauth M, Cabré E, Riggio O et al.: ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver Disease Clinical Nutrition (Edinburgh, Scotland) 25(2) (2006) 285–294. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2006.01.018. Praktiknjo M, Abu-Omar J, Chang J et al.: Controlled Underdilation Using Novel VIATORR® Controlled Expansion Stents Improves Survival after Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Implantation. JHEP Reports: Innovation in Hepatology 3(3) (2021) 100264. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100264. Romero-Gómez Ml, Montagnese S, Jalan R: Hepatic Encephalopathy in Patients with Acute Decompensation of Cirrhosis and Acute-on-Chronic Liver Failure. Journal of Hepatology 62(2) (2015) 437–447. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.09.005. Rose CF, Amodio P, Bajaj JS et al.: Hepatic Encephalopathy: Novel Insights into Classification, Pathophysiology and Therapy. Journal of Hepatology 73(6) (2020) 1526–1547. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.013. Sauerbruch T, Mengel M, Dollinger M et al.: Prevention of Rebleeding From Esophageal Varices in Patients With Cirrhosis Receiving Small-Diameter Stents Versus Hemodynamically Controlled Medical Therapy. Gastroenterology 149(3) (2015) 660–668.e1. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.05.011. Sharma BC, Sharma P, Manish KL et al.: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial Comparing Rifaximin Plus Lactulose With Lactulose Alone in Treatment of Overt Hepatic Encephalopathy. American Journal of Gastroenterology 108(9) (2013) 1458–1463. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.219. Strauss E, Tramote R, Silva EP et al.: Double-Blind Randomized Clinical Trial Comparing Neomycin and Placebo in the Treatment of Exogenous Hepatic Encephalopathy. HepatoGastroenterology 39(6) (1992) 542–545. Trebicka J, Bastgen D, Byrtus J et al.: Smaller-Diameter Covered Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Stents Are Associated With Increased Survival. Clinical Gastroenterology and Hepatology 17(13) (2019) 2793–2799.e1. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.03.042. Weissenborn K: Hepatic Encephalopathy: Definition, Clinical Grading and Diagnostic Principles. Drugs 79(S1) (2019) 5–9. https://doi.org/10.1007/s40265-018-1018-z.

Wen J, Liu Q, Song J et al.: Lactulose Is Highly Potential in Prophylaxis of Hepatic Encephalopathy in Patients with Cirrhosis and Upper Gastrointestinal Bleeding: Results of a Controlled Randomized Trial. Digestion 87(2) (2013) 132-138. https://doi.org/10.1159/000346083. Zacharias HD, Kamel F, Tan J et al.: Rifaximin for Prevention and Treatment of Hepatic Encephalopathy in People with Cirrhosis. Edited by Cochrane Hepato-Biliary Group. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023(7) (2023) https://doi.org/10.1002/14651858.CD011585.pub2.

Kapitel 60: Das akut-aufchronische Leberversagen Jonel Trebicka

60.1 Vorbemerkungen  60.2 Definitionen und Diagnostik  60.3 Epidemiologie und Risikofaktoren  60.4 Pathophysiologie  60.5 Diagnostik  60.6 Therapie  60.6.1 Infektionen  60.6.2 Alkoholische Hepatitis  60.6.3 Akute Varizenblutung  60.6.4 Weitere Auslöser  60.7 Therapie der Organversagen  60.7.1 Intensivmedizinische Therapie 

60.7.2 Nierenversagen  60.7.3 Hepatische Enzephalopathie  60.7.4 Leberersatzverfahren  60.7.5 Lebertransplantation 

Kernaussagen • Jeder vierte hospitalisierte Patient mit einer dekompensierten Leberzirrhose entwickelt ein ACLF. • Patienten mit ACLF unterscheiden sich von den übrigen Patienten mit akuter Dekompensation durch eine hohe 28Tage-Mortalität (> 68 % bei ACLF Grad 3) • Das ACLF ist eine eigenständige Krankheitsentität, die sich durch eine hohe Mortalität auszeichnet • Die Diagnose eines ACLFs kann mithilfe des EASL-CLIF-COF-Scores erfolgen • Da bislang keine spezifische Therapie etabliert ist, kommt der Identifikation von Auslösern, insbesondere Infektionen oder eine alkoholische Hepatitis, sowie deren konsequenter Therapie eine besondere Bedeutung zu. • Patienten mit ACLF sollten – wenn möglich – intensivmedizinisch betreut werden, • Bei ACLF sollte aufgrund der häufig dramatischen Dynamik frühzeitig der Kontakt zu einem Transplantationszentrum gesucht werden

60.1. Vorbemerkungen Dieses Kapitel geht auf generelle Diagnostik und Therapieprinzipien bei ACLF ein. Die Leberzirrhose (➤ Kap. 57) repräsentiert das Endstadium einer Vielzahl chronischer Lebererkrankungen. Mit bundesweit ca. 1 Mio. betroffenen Menschen ist sie eine häufige Erkrankung mit zudem schlechter Prognose (Lange et al. 2023). Grund hierfür sind insbesondere akute Dekompensationen (AD), welche eine situative Verschlechterung des Krankheitszustands darstellen (Jalan et al. 2021). Sie sind gekennzeichnet durch das rasche Auftreten von Aszites, einer gastrointestinalen Blutung, einer hepatischen Enzephalopathie, bakterieller Infektionen oder einer Kombination dieser Komplikationen (Gu et al. 2022). Die CANONIC-Studie konnte zeigen, dass es in der Gruppe der Patienten mit akut dekompensierter Leberzirrhose eine Untergruppe mit deutlich schlechterer Prognose gibt (Moreau et al. 2013). Diese Untergruppe der Patienten wurde als das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF) bezeichnet. Das ACLF ist die Maximalvariante der akuten Dekompensation (Schulz, Trebicka 2021).

60.2. Definitionen und Diagnostik Das ACLF wurde durch die European Association for the Study of the Liver (EASL) – Chronic Liver Failure (CLIF) Consortium aufgrund der Ergebnisse der CANONIC-Studie definiert. Die CANONIC-Studie ist eine prospektive Beobachtungsstudie, mit mehr als 1300 Patienten mit einer akuten Dekompensation (Moreau et al. 2013). Hierbei wurden mehrere Organsysteme anhand klinischer und

laborchemischer Parameter in Organversagen oder Organdysfunktion eingeteilt. Analog zum Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score wurde das CLIF-C Organ Failure (OF) Score berechnet (www.efclif.com/scientific-activity/scorecalculators/clif-c-aclf). In diesem werden die Organfunktion von Leber und Nieren (Kreatinin und Bilirubin), die Kognition (WestHaven-Kriterien), der Kreislauf (MAP und Katecholaminbedarf) und die Gerinnung (INR) abgebildet (➤ Tab. 60.1). Ein Organversagen liegt vor, wenn für das jeweilige Organsystem ein Punktwert von 3 erreicht wird. Eine Ausnahme bildet die Niere. Hier wird bereits bei einem CLIF-C OF Score von 2 (entsprechend einem Kreatinin von > 2 mg/dl) ein Organversagen definiert (Jalan et al. 2014).

Tab. 60.1

European Association for the Study of the Liver –

Chronic Liver Failure Consortium Organ-Failure Score. Jedes Organsystem erhält einen Punktwert von 1–3. Die hellblau hinterlegten Felder entsprechen einer Organdysfunktion, die grau hinterlegten einem Organversagen für das jeweilige Organsystem. Organsystem 1 Punkt

2 Punkte

3 Punkte

Leber

Bilirubin > 6 mg/dl

Bilirubin 6– 11,9 mg/dl

Bilirubin > 12 mg/d

Niere

< 1,5 mg/dl

Kreatinin 2,0–3,4 mg/dl

Kreatinin > 3,5 mg/dl oder Dialysepflicht

1,5–2 mg/dl Kognition

HE WestHaven Grad 0

HE WestHaven Grad 1– 2

HE West-Haven Grad 3–4

Gerinnung

INR < 2,0

INR 2,0–2,4

INR ≥ 2,5

Kreislauf

MAP > 70 mmHg

MAP < 70 mmHg

Katecholaminbedarf

Atmung

PaO2/FiO2 > 300 SpO2/FiO2 > 357

PaO2/FiO2 201– 300 SpO2/FiO2 215–357

PaO2/FiO2 ≤ 200 SpO2/FiO2 ≤ 214

HE = hepatische Enzephalopathie, INR = International Normalized Ratio, MAP = Mean Arterial Pressure, FiO2 = inspiratorische Sauerstofffraktion, SpO2 = periphere Sauerstoffsättigung Patienten mit mehr als einem Organversagen oder einem isolierten Nierenversagen erfüllen die Kriterien eines ACLF. Zusätzlich werden isolierte Organversagen mit einer Nierendysfunktion (Kreatinin 1,5–1,9 mg/dl) oder hepatischen Enzephalopathie (Grade 1/2) als ACLF Grad 1 klassifiziert (➤ Tab. 60.2). Patienten zwei manifesten Organversagen zeigen eine ACLF Grad 2 und mit drei oder mehr Organversagen ein ACLF Grad 3. Die 28-Tage-Mortalität steigt parallel mit dem Grad und bei vier oder mehr Organversagen liegt diese bei 68 % (Arroyo et al. 2020).

Tab. 60.2

Klassifikation des ACLF nach CLIF-C OF Score bei

Aufnahme mit beobachteter 28-Tage-Mortalität (Moreau et al. 2013) Grad des ACLF

28-TageMortalität

Kein ACLF

4,4 %

Isoliertes renales Organversagen

ACLF Grad 1a

18,6 %

Isoliertes nicht-renales Organversagen und Kreatinin 1,5–2,0 mg/dl und/oder HE Grad 1–2

ACLF Grad 1b

27,8 %

Versagen von 2 Organen

ACLF Grad 2

32 %

Versagen von 3 Organen

ACLF Grad 3a

68 %

Versagen von > 3 Organen

ACLF Grad 3b

88,9 %

Kein Organversagen Isoliertes Organversagen und Kreatinin < 1,5 mg/dl und ohne HE

6,3 %

Isolierte HE Grad 3–4 und Kreatinin 1,5– 2,0 mg/dl

HE = hepatische Enzephalopathie, ACLF = Acute-on-chronic Liver Failure Eine genauere Prognoseabschätzung bei ACLF kann durch den CLIF-C ACLF Score vorgenommen werden. Hierbei werden noch zwei weitere Parameter berücksichtigt, nämlich das Alter und die Leukozytenzahl (Jalan et al. 2014). Obwohl die EASL-CLIF-Definition weltweit validiert worden ist, sind in den USA und Asien noch zwei weitere Definitionen aufgestellt, nämlich das North American Consortium for the Study of End-stage Liver Disease (NACSELD) und das Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL). Beide Definitionen sind ähnlich wie die EASL-CLIF, mit dem Unterschied, dass bei NASCELD ein ACLF nur ab zwei manifesten Organversagen vorliegt, während bei APASL extrahepatische Auslöser und Organversagen nicht berücksichtigt werden (Arroyo et al. 2020). Merke Das ACLF hat eine hohe 28-Tage-Mortalität und ist gekennzeichnet durch eine massive systemische Inflammation und das Auftreten von Organversagen. Die Prognose wird durch das Ausmaß der beteiligten Organe bestimmt und durch ein Score-System erfasst (➤ Tab. 60.1, ➤ Tab. 60.2)

60.3. Epidemiologie und Risikofaktoren

Das akut-auf-chronische Leberversagens betrifft jeden vierten Patienten (23 %), der aufgrund einer dekompensierten Leberzirrhose hospitalisiert wird. Etwa 20 % der Patienten, die ohne ACLF stationär aufgenommen werden, entwickeln in den darauffolgenden 90 d ein ACLF (sog. Prä-ACLF), 60 % davon in den nächsten 3 Wo., wie in der PREDICT-Studie gezeigt wurde (Trebicka et al. 2020a). Prä-ACLF-Patienten zeigen ein deutlich erhöhtes inflammatorisches Profil (erhöhte Leukozytenzahlen sowie erhöhtes CRP; Trebicka et al. 2020a). Als Risikofaktoren für das Entwickeln eines ACLF gelten das Bestehen von Aszites, ein niedriger arterieller Mitteldruck, eine Anämie sowie ein hoher MELD-Score. Zudem scheinen hiervon junge Patienten häufiger betroffen zu sein (EASL 2018). Merke Jeder vierte hospitalisierte Patient zeigt ein ACLF und jeder fünfte entwickelt es im kurzfristigen Verlauf.

60.4. Pathophysiologie Für das Auftreten des ACLF sind vorwiegend zwei pathophysiologische Phänomene verantwortlich. Zum einen die portale Hypertension (➤ Kap. 58) und zum anderen die systemische Inflammation (Trebicka et al. 2020a). Beides wird von der sog. bakteriellen Translokation induziert, welches eine Barrierestörung des Darms begünstigt

und die Translokation von Mikroorganismen und/oder deren Bestandteilen in die Zirkulation bedeutet (Trebicka et al. 2021a). In Patienten mit ACLF zeigen sich deutlich höhere Konzentrationen proinflammatorischer Zytokine (Trebicka et al. 2019). Das Auftreten von Events, v. a. Infektionen, schweren gastrointestinalen Blutungen oder Alkoholhepatitis, können zu einer weiteren Reduktion des effektiven Blutvolumens führen und damit die Minderperfusion von verschiedenen Organen induzieren (Trebicka et al. 2021b). Insbesondere die Niere und das Gehirn sind hierbei früh betroffen. Deshalb spielen diese beiden Organe für die rasche Erfassung einer Dysfunktion eine besondere Rolle. Diese Events werden als präzipitierende Faktoren oder Auslöser bezeichnet und spielen eine wesentliche Rolle in der Prävention und Therapie des ACLF. In 40 % der Fälle lässt sich jedoch kein Auslöser identifizieren (Trebicka et al. 2021b).

60.5. Diagnostik In 60 % der Patienten mit ACLF kann ein Auslöser identifiziert werden (Trebicka et al. 2021b). Zu möglichen Auslösern gehören lebereigene Faktoren, wie die alkoholische Steatohepatitis (ASH) oder ein Flair einer viralen Hepatitis, sowie extrahepatische Ursachen (z. B. Infektionen). Auch Kombinationen sind nicht selten (Trebicka et al. 2021b). Jeder Patient, der wegen ACLF aufgenommen wird oder der während des Krankenhausaufenthalts ein ACLF entwickelt, sollte mithilfe einer systematischen Untersuchung auf das

Vorhandensein der häufigsten Auslöser untersucht werden, zu denen nachgewiesene bakterielle Infektionen, eine alkoholbedingte Hepatitis, eine gastrointestinale Blutung mit hämodynamischer Instabilität, das Aufflammen einer Hepatitis-B-Virusinfektion, die kürzliche Einnahme eines Arzneimittels, das bekanntermaßen Hirnversagen verursacht, und die kürzliche Einnahme eines Arzneimittels, das bekanntermaßen Nierenversagen verursacht, zählen (➤ Abb. 60.1; EASL 2023). Patienten, bei denen die systematische Untersuchung das Vorhandensein von Auslösern unter den zu erwartenden Auslösern nicht feststellen konnte, sollten je nach klinischem Kontext und unter Verwendung einer umfassenden Liste aller potenziell ungewöhnlichen Fälle im Einzelfall untersucht werden (➤ Abb. 60.1; EASL 2023).

Abb. 60.1  Abklärung einer akuten Dekompensation bei Patienten mit Leberzirrhose [M1327/L231]

Merke

• Ein Auslöser von ACLF ist ein akuter intrahepatischer oder extrahepatischer Insult, der zu Organdysfunktionen führen kann. • Die Anzahl gleichzeitig vorhandener Auslöser ist ein wesentlicher Faktor für das kurzfristige Ergebnis von ACLF.

60.6. Therapie Der Prävention des ACLF kommt bei der ursächlichen Therapie der möglichen Auslöser eine Schlüsselrolle zu, da eine spezifische präventive Therapie bislang nicht etabliert ist (EASL 2018 u. 2013). Im Weiteren sind die Konzepte der Therapie der wichtigsten Auslöser im Einzelnen aufgeführt.

60.6.1. Infektionen Infektionen können nicht nur Auslöser, sondern auch eine Komplikation des ACLF darstellen. In der Regel handelt es sich um bakterielle Infektionen, seltener um Mykosen. Bei der Wahl der antibiotischen Therapie sollte neben patientenspezifischen Faktoren, der vermutete Fokus und die lokale Resistenzlagen berücksichtigt werden. Da sich die Mortalität bei inadäquater antibiotischer Therapie verdoppelt, sollte dies bei der Wahl ebenfalls berücksichtigt werden (EASL 2023). Patienten mit ACLF und V. a. bakterielle Infektionen sollten schnellstmöglich eine empirische Breitspektrum-Antibiotikatherapie entsprechend der lokalen Epidemiologie erhalten. Bei Patienten mit

ACLF und V. a. auf bakterielle Infektionen wird eine schnelle und umfassende Infektionsabklärung empfohlen (EASL 2023). Maßnahmen zur Verhinderung der Entwicklung einer katheterbedingten Bakteriämie und einer beatmungsassoziierten Pneumonie sind bei Patienten mit ACLF auf der Intensivstation besonders wichtig. Patienten mit ACLF, die auf der Intensivstation aufgenommen werden, haben ein hohes Risiko für nosokomiale Infektionen (EASL 2023). Eine empirische antimykotische Therapie könnte bei Patienten mit ACLF indiziert sein, die einen nosokomialen septischen Schock entwickeln und zusätzliche Risikofaktoren für eine Pilzinfektion aufweisen (EASL 2023). Merke • Bei Patienten mit ACLF und V. a. eine Infektion sollte die empirische Antibiotikabehandlung früh begonnen und entsprechend der lokalen Epidemiologie bakterieller Infektionen und dem Vorhandensein von Risikofaktoren für Antibiotikaresistenzen zugeschnitten sein. • Bei Patienten mit ACLF, die Breitbandantibiotika erhalten, sollte eine frühzeitige Deeskalation empirischer Antibiotika (innerhalb eines Zeitrahmens von 24–72 h) erfolgen. Die Deeskalation sollte auf

mikrobiologischen Schnelltests und Multiresistenz-Besiedlungsdaten basieren. • Bei Patienten mit septischem Schock oder einer Verschlechterung des ACLF sollten empirische Breitbandantibiotika eingesetzt werden, die alle potenziellen Krankheitserreger abdecken, inklusive Mykosen.

60.6.2. Alkoholische Hepatitis Merke Bei einer schweren Alkoholhepatitis ohne Infektion, sollte die Steroidtherapie frühzeitig begonnen und bei Nichtansprechen auch rasch abgesetzt werden. Einer der häufigsten Auslöser in westlichen Ländern ist eine alkoholische Hepatitis infolge eines aktiven Alkoholismus oder eines Alkoholexzesses. Hier bleiben Kortikosteroide die Therapie der Wahl. Anhand des modifizierten MaddreyScores können schwere Fälle mit erhöhter Kurzzeitmortalität identifiziert werden. Hier sollte bei einem Score > 32 eine Steroidtherapie mit 40 mg Prednisolon/d initiiert werden. Aufgrund möglicher steroidassoziierter Nebenwirkungen ist die Identifikation der Patienten, die von einer Steroidtherapie nicht profitieren, wichtig. Dies ist mit dem Lille-Scor möglich. Dieser

kann mithilfe von Alter, Albumin, Prothrombinzeit, Kreatinin und den Bilirubinwerten bei Beginn und nach 7 d PrednisolonTherapie berechnet werden (Trebicka et al. 2022). Mit zunehmendem Schweregrad des ACLF nimmt das Ansprechen auf Kortikosteroide zunehmend ab, während das Infektionsrisiko zunimmt. Deshalb werden Kortikosteroide bei Patienten mit schwerer alkoholbedingter Hepatitis und ACLF Grad 3 nicht empfohlen. Kortikosteroide werden auch bei Patienten mit unkontrollierter bakterieller Infektion nicht empfohlen. Wenn Patienten mit schwerer alkoholbedingter Hepatitis und ACLF Kortikosteroide verabreicht werden, sollte eine engmaschige Überwachung auf Infektionen erfolgen (EASL 2023; Trebicka et al. 2022). Cave ! Bei ACLF-3-Patienten oder unkontrollierter Infektion sollte von einer Steroidtherapie abgesehen werden.

60.6.3. Akute Varizenblutung Merke • Die akute Varizenblutung (AVB) kann v. a. bei Schock oder ischämischer Hepatitis eine ACLF auslösen.

• Die AVB ist beim Vorliegen eines ACLF häufig mit einer Rezidivblutung oder Versagen der Hämostase assoziiert. • Bei ACLF und AVB sollte immer ein TIPS (Notfall oder präemptiv) erwogen werden, auch bei Patienten mit einem Bilirubin > 5 mg/dl.

AVB, die 70 % aller Blutungsepisoden im oberen Gastrointestinaltrakt bei Leberzirrhose ausmachen, wurden als häufige Todesursache bei Patienten mit Leberzirrhose identifiziert, wobei die 6-Wochen-Mortalität bei etwa 20 % liegt. Derzeit werden diesbezüglich Fortschritte erzielt Die Behandlung von AVB, einschließlich endoskopischer Behandlung, medikamentöser Therapie und TIPS, hat im letzten Jahrzehnt zu einer geringeren Häufigkeit von Varizenblutungen geführt. Bei 10–20 % der Patienten mit AVB kommt es jedoch nach der anfänglichen endoskopischen und medizinischen Behandlung zu einem Behandlungsversagen, das mit einem hohen kurzfristigen Risiko einer weiteren Leberdekompensation und Tod verbunden ist (Trebicka et al. 2020b). Wichtig ist, dass das ACLF das Überleben bei Patienten mit AVB erheblich verschlechtert. Tatsächlich verdoppelt das ACLF das Risiko einer erneuten Blutung und stellt ein einfaches Identifizierungskriterium für Patienten mit einem erneuten Blutungsrisiko dar (EASL 2023). Auf der Baveno-Konsensuskonferenz wurde der frühe Einsatz empfohlen, u. z. innerhalb von 24–72 h bei Patienten mit

Leberzirrhose mit CP-Klasse B (> 7 Punkte) und aktiver Blutung bei der Endoskopie trotz Gabe vasoaktiver Medikamente sowie bei Patienten mit CP-Klasse C (< 14 Punkte). Dadurch wird das Überleben verbessert (de Franchis et al. 2022; Trebicka et al. 2020b; Kumar et al. 2020). Daher sollten TIPS bei der Behandlung von Patienten mit ACLF und AVB in Betracht gezogen werden, selbst bei Patienten mit Bilirubin > 5 mg/dl. Die betroffenen Patienten sollten daher in Krankenhäuser mit Zugang zu TIPS verlegt werden, wodurch ihre Sterblichkeitsrate möglicherweise um 75 % gesenkt werden kann. (EASL 2023).

60.6.4. Weitere Auslöser Ein weiterer Auslöser kann ein Flare einer bekannten viralen Hepatitis sein. Auch eine akute Infektion mit Hepatitis A oder E ist ein möglicher Trigger. Patienten mit Leberzirrhose sollten entsprechend durch eine Impfung gegen Hepatitis A und B geschützt werden (EASL 2023). Bei Patienten mit HBV-bedingtem ACLF reduziert die Verwendung von Nukleosidanaloga die Mortalität. Nukleos(t)id-Analoga sollten bei Patienten mit HBV-bedingtem ACLF sofort begonnen werden, möglichst unter Berücksichtigung einer Lebertransplantation bei Patienten mit schwerem Krankheitsbild (z. B. MELD-Score > 30; ACLF-2 oder -3), bei denen trotz frühem Beginn einer antiviralen Behandlung keine frühe virologische Reaktion vorliegt (< 2-logReduktion) und keine klinische Verbesserung erkennbar ist (EASL 2023).

Bei Patienten mit Autoimmunhepatitis und ACLF sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Kortikosteroidbehandlung von Fall zu Fall beurteilt werden. Sie sollte jedoch im Falle einer gleichzeitigen unkontrollierten Infektion vermieden werden. Wenn Patienten mit Autoimmunhepatitis und ACLF Kortikosteroide verabreicht werden, sollte eine engmaschige Überwachung auf Infektionen und eine strenge Überwachung der Wirksamkeit der Kortikosteroidtherapie durchgeführt werden. Daten für die Rolle von Kortikosteroiden bei Patienten mit Autoimmunhepatitis und ACLF sind sehr begrenzt (EASL 2023). Zusätzlich sind auch operative Eingriffe – elektiv oder minimalinvasiv – mögliche Auslöser eines ACLF. Das postoperative Mortalitätsrisiko kann mithilfe des VOCALPENN-Scores (www.vocalpennscore.com) berechnet werden. Bei abdominellen Operationen ist das Risiko am höchsten (Klein et al. 2020). Die Anlage eines TIPS scheint nicht mit einem relevant erhöhten Risiko assoziiert zu sein (Chang et al. 2021). Es ergeben sich zudem Hinweise darauf, dass eine präoperative TIPS-Anlage das Risiko für ein postoperatives ACLF verringern kann. Zudem können natürlich auch hepatotoxische Substanzen Auslöser sein (EASL 2023).

60.7. Therapie der Organversagen Bislang ist nur eine supportive Therapie möglich. Die hohe Mortalität sowie die rasche Dynamik machen die rasche Identifikation des ACLF essenziell (Gustot et al. 2015). Auch die Möglichkeit einer Transplantation sollte frühestmöglich

evaluiert werden, bevor der Zustand des Patienten diese nicht mehr zulässt. Es empfiehlt sich die Kontaktaufnahme zu einem Zentrum mit entsprechender Expertise.

60.7.1. Intensivmedizinische Therapie Die Kriterien für die Entscheidung über die Aufnahme auf die Intensivstation für Patienten mit ACLF sollten denjenigen ähneln, die bei Patienten ohne Leberzirrhose angewandt werden, da die Ergebnisse ähnlich sind, wenn sich die klinischen Ausgangsmerkmale entsprechen. Patienten mit ACLF, die eine engmaschige Überwachung oder Organunterstützung benötigen, sollten auf die Intensivstation eingewiesen werden. Die Aufnahme von Patienten mit ACLF und schweren Komorbiditäten auf die Intensivstation sollte im Einzelfall in Betracht gezogen werden (EASL 2023). Die Prognose bei Patienten mit ACLF sollte nach 3–7 d vollständiger Organunterstützung bestimmt werden. Das Vorliegen von vier oder mehr Organversagen oder ein CLIF-C-ACLF-Score > 70 Punkte bei Probanden ohne Optionen für eine SalvageLebertransplantation sind Kriterien für den Abbruch der Organunterstützung und Palliativpflege nach 3–7 d vollständiger Organunterstützung (EASL 2023). Bei Patienten mit ACLF, die Vasopressoren gegen Hypotonie benötigen, empfehlen wir eine Strategie zur Erreichung eines MAP von mind. 65 mmHg. Bei Patienten mit ACLF und Hypotonie sollten zur initialen Flüssigkeitstherapie Humanalbumin oder Kristalloide verwendet werden. Humanalbumin wird für die Behandlung von ACLF-Patienten empfohlen, die erhebliche Mengen an Flüssigkeit

und Vasopressoren benötigen. Basierend auf Daten aus der Allgemeinbevölkerung auf der Intensivstation ist Noradrenalin der Vasopressor der ersten Wahl für Patienten mit ACLF und Hypotonie, die nicht auf eine Flüssigkeitstherapie ansprechen. Dopamin wird bei Patienten mit ACLF nicht empfohlen. Kontinuierliche Infusionen von Terlipressin oder Vasopressin sind potenzielle Zweitlinienmedikamente bei Patienten, die schlecht auf Noradrenalin ansprechen (EASL 2023). Bei Patienten mit ACLF, die moderate oder hohe Dosen Noradrenalin (> 0,25 μg/kg/Min.) gegen Hypotonie benötigen, könnten Steroide eingesetzt werden. Eine relative Nebenniereninsuffizienz ist bei Patienten mit ACLF und refraktärem septischem Schock weitverbreitet und mit einem schlechten Überleben verbunden (EASL 2023). Bei allen Patienten mit ACLF ist ein Screening auf Mangelernährung unter Verwendung validierter Instrumente (z. B. Royal Free Hospital Nutrition Prioritizing Tool) angezeigt (EASL 2023). Eine detaillierte Beurteilung des Ernährungszustands bei Patienten mit einem Risiko für Mangelernährung sollte Folgendes umfassen: • Eine Beurteilung des Energiebedarfs am Krankenbett durch einen Ernährungsberater oder einen Experten für medizinische Ernährung. • Beurteilung der Sarkopenie anhand des Skelettmuskelindex oder des Psoas-Muskelbereichs am 3. Lendenwirbel, wenn ein CT-Scan durchgeführt wurde.

• Die Messung des Leber-Frailty-Index bei nicht bettlägerigen Patienten. Ziel für Ernährung und Aufnahme: • Das Energieziel liegt bei 30–35 kcal/kg/d (oder 1–1,4 × Ruheenergieverbrauch); Zielwert für Protein ist 1,2–1,5 g/kg/d. • Eine Einschränkung der Proteinzufuhr sollte vermieden werden, da sie bei Leberzirrhose schädlich ist. • Wenn möglich, sollte die orale Einnahme bevorzugt werden; wenn eine orale Aufnahme nicht möglich ist, sollte eine enterale Ernährung, idealerweise über eine Naso-JejunalSonde, versucht werden. Wenn eine enterale Ernährung nicht vertragen wird, kann die parenterale Ernährung ähnlich wie bei anderen kritisch kranken Patienten eingesetzt werden • Zu den Mikronährstoffen, die bei Bedarf ergänzt werden sollten, gehören Vitamin A, Folsäure, Thiamin, Pyridoxin, Vitamin B12, Vitamin D, Vitamin E, Eisen, Selen, Zink, Kalzium, Magnesium, Phosphor. • Bei Patienten, die > 12 h fasten (einschließlich nächtlichem Fasten), wird eine i. v. Glukosezufuhr von 2–3 g/kg/d empfohlen. Erforderliche Kontrollen und besondere Situationen: • Das Refeeding-Syndrom sollte so früh wie möglich überwacht, verhindert und behandelt werden.

• Bei Patienten, bei denen Varizenblutungen/Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt auftreten, sollte so schnell wie möglich mit der oralen Ernährung begonnen werden. Die enterale Ernährung kann sicher angewandt werden. Cave ! Dopamin wird bei Patienten mit ACLF nicht empfohlen.

60.7.2. Nierenversagen Das häufigste Organversagen bei Patienten mit akut-aufchronischem Leberversagen ist das Nierenversagen. Zur Einschätzung des intravasalen Volumenstatus sowie zum Ausschluss einer postrenalen Genese ist die Sonographie hilfreich. Ferner gehört zur Diagnostik eine Urinanalyse, um eine Mikrohämaturie oder relevante Proteinurie als möglichen Hinweis auf eine andere Genese der akuten Nierenschädigung zu erfassen (Gerbes et al. 2019). Als Pathomechanismus für die Entstehung der Nierenschädigung beim ACLF wird analog zum hepatorenalen Syndrom (HRS) eine renale Minderperfusion und Vasokonstriktion infolge der portalen Hypertension angenommen (s. o.). Entsprechend sollte, neben potenziell nephrotoxischen Medikamenten, auch eine bestehende diuretische Therapie pausiert werden. Die Therapie hat das Ziel, die renale Perfusion zu verbessern. Initial sollte eine Volumenexpansion durch die Gabe von Albumin erfolgen (1 g/kg KG). Grund für ein fehlendes oder nur partielles Ansprechen auf die Therapie der

prärenalen Komponente kann ein HRS darstellen. Hierbei handelt es sich letztlich um eine Ausschlussdiagnose. Werden die Diagnosekriterien erfüllt (➤ Tab. 60.3), sollte ergänzend die Therapie mit Terlipressin eingeleitet werden. Kontinuierlich appliziert (initial 2 mg/d), zeigen sich weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen sowie eine gleichmäßigere Senkung des portalvenösen Drucks im Vergleich zur Bolusapplikation (Gerbes et al. 2019). Zu den häufigen unerwünschten Nebenwirkungen zählen Diarrhöen, abdominelle Schmerzen sowie Nekrosen der Akren. Zudem wurde im Dezember 2022 durch das BfArM ein Rote-HandBrief ausgegeben, da sich in der CONFIRM-Studie eine höhere Rate schwerer oder letaler Atemsuffizienz gezeigt hatte als bislang angenommen. Insbesondere betraf dies Patienten mit spätem Beginn der Therapie mit Terlipressin und mit schwerem ACLF (Grad 3b). Beobachtet wurde zudem eine verminderte Wirksamkeit bei erhöhter Mortalität bei Patienten mit ACLF Grad 3 und/oder einem MELDScore von > 39 (EASL 2023).

Tab. 60.3

Diagnosekriterien für ein hepatorenales Syndrom (s. a.

➤ Kap. 57.7.2) • Diagnose einer Leberzirrhose mit Nachweis von Aszites

• Diagnose einer akuten Nierenschädigung

• Fehlendes Ansprechen auf Pausieren einer diuretischen Therapie und Plasmavolumenexpansion mit Albumin

• Ausschluss eines Schockgeschehens

• Keine noch bestehende oder kürzlich stattgehabte Einnahme nephrotoxischer Medikamente

• Keine Zeichen einer strukturellen Nierenerkrankung (mögliche Zeichen: Proteinurie > 500 mg/d, Mikrohämaturie > 50 Erythrozyten/HPF, Auffälligkeiten in der Sonographie der Nieren)

HPF = High-power Field

60.7.3. Hepatische Enzephalopathie

Eine bestehende hepatische Enzephalopathie sollte leitliniengerecht therapiert werden (➤ Kap. 57). Auch hier kommt der Therapie von Auslösern enorme Bedeutung zu. Hierzu gehören gastrointestinale Blutungen, Infektionen sowie Konstipationen, aber auch eine Hypokaliämie, eine (diuretikainduzierte) Hypovolämie oder eine Medikation mit sedierendem Effekt. Die spezifische Therapie umfasst orale Lactulose sowie Einläufe mit Lactulose, zudem ergänzend die i. v. Gabe von L-Ornithin-L-Aspartat und Rifaximin p.  o. Beim Bestehen einer höhergradigen HE muss die Indikation zur Schutzintubation engmaschig überprüft werden (Gerbes et al. 2019).

60.7.4. Leberersatzverfahren Für extrakorporale Leberersatzverfahren wie die MARS-Dialyse (Molecular Adsorbent Recirculating System) oder das PrometheusSystem konnte bislang in randomisierten, kontrollierten Studien keine Verbesserung der 28- und 90-Tage-Mortalität des ACLF gezeigt werden. Es gibt jedoch indirekte Hinweise, dass eine Verbesserung des kurzzeitigen Überlebens durch diese Verfahren erreichbar ist. Entsprechend könnten diese Verfahren einen Wert in der Überbrückung der Wartezeit auf eine Organtransplantation haben (Banares et al. 2019). Obwohl die Albumindialyse den Schweregrad der hepatischen Enzephalopathie verbessern kann, gibt es keine konkreten Hinweise darauf, dass sie das Überleben von Patienten mit ACLF verbessert. Derzeit laufen mehrere Studien, die vielsprechend sind. Trotzdem wird der routinemäßige Einsatz künstlicher oder bioartifizieller

extrakorporaler Leberunterstützung oder Plasmaaustausch bei ACLF noch nicht empfohlen (EASL 2023). Cave ! Der routinemäßige Einsatz künstlicher oder bioartifizieller extrakorporaler Leberunterstützung oder Plasmaaustausch wird bei ACLF noch nicht empfohlen.

60.7.5. Lebertransplantation Eine Lebertransplantation stellt auch für Patienten mit ACLF eine kurative Therapieoption dar. Im Vergleich zu Patienten ohne ACLF zeigen Patienten mit einem ACLF Grad 1–2 zum Zeitpunkt der Transplantation kein signifikant schlechteres 1-Jahres-Überleben. Entsprechend sollte die Möglichkeit einer Transplantation für jeden Patienten mit einem ACLF evaluiert werden. Hier ist die zeitnahe Kontaktaufnahme zu einem Transplantationszentrum notwendig (Trebicka et al. 2020c). Eine frühzeitige Evaluation einer Lebertransplantation sollte für alle Patienten mit schwerem ACLF (ACLF-2 oder -3) vorgeschlagen werden. Es gibt einen klaren Überlebensvorteil für eine Lebertransplantation bei Patienten mit schwerem ACLF, die Grenzen der Eignung der Patientenauswahl sind jedoch unbekannt. Eine Lebertransplantation bei Patienten mit schwerem ACLF ist mit einer erheblichen Steigerung der Ressourcennutzung verbunden (EASL 2023).

Wichtig für die Praxis • Jeder ACLF-Patient sollte mithilfe einer systematischen Untersuchung auf das Vorhandensein der häufigsten Auslöser untersucht werden (Infektionen, Alkoholhepatitis, schwere Blutung, Flare einer Hepatitis-B-Virusinfektion, Einnahme von nephro- oder neurotoxischen Substanzen). • Patienten, bei denen keine üblichen Auslöser festgestellt wurden, sollten je nach klinischem Kontext im Einzelfall untersucht werden. • Bei Patienten mit ACLF und V. a. eine Infektion sollte die empirische Antibiotikabehandlung früh begonnen und entsprechend der lokalen Epidemiologie bakterieller Infektionen und dem Vorhandensein von Risikofaktoren für Antibiotikaresistenzen zugeschnitten werden. • Bei Patienten mit ACLF, die Breitbandantibiotika erhalten, sollte eine frühzeitige Deeskalation empirischer Antibiotika (innerhalb eines Zeitrahmens von 24–72 h) erfolgen. Die Deeskalation sollte auf mikrobiologischen Schnelltests und Multiresistenz-Besiedlungsdaten basieren. • Bei Patienten mit septischem Schock oder einer Verschlechterung des ACLF sollten empirische Breitbandantibiotika eingesetzt werden, die alle potenziellen Krankheitserreger abdecken, inklusive Mykosen. • Bei einer schweren Alkoholhepatitis ohne Infektion, sollte die Steroidtherapie frühzeitig begonnen und bei Nichtansprechen auch rasch abgesetzt werden.

• Bei ACLF-3-Patienten oder unkontrollierter Infektion sollte von einer Steroidtherapie abgesehen werden. • Die Varizenblutung (AVB) ist bei Vorliegen eines ACLF häufig mit einer Rezidivblutung oder einem Versagen der Hämostase assoziiert. • Bei ACLF und AVB sollte immer ein TIPS (Notfall oder innerhalb von 72 Stunden) erwogen werden, auch bei Patienten mit einem Bilirubin > 5 mg/dl. • Nukleos(t)id-Analoga sollten bei Patienten mit HBVbedingtem ACLF sofort begonnen werden. • Bei Hypotonie und ACLF sollten zur initialen Flüssigkeitstherapie Humanalbumin oder Kristalloide verwendet werden. • Humanalbumin wird auch für die Behandlung von ACLFPatienten empfohlen, die Vasopressoren benötigen. • Noradrenalin ist der Vasopressor der ersten Wahl für Patienten mit ACLF und Hypotonie, die nicht auf eine Flüssigkeitstherapie ansprechen. • Bei Patienten mit ACLF, die moderate oder hohe Dosen Noradrenalin benötigen, könnten Steroide eingesetzt werden. • Eine frühzeitige Evaluation einer Lebertransplantation sollte für alle Patienten mit schwerem ACLF (ACLF-2 oder -3) vorgeschlagen werden. Dies betrifft auch Patienten mit HBV-bedingtem ACLF.

Leitlinien Aktualisierte S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) „Komplikationen der Leberzirrhose“ AWMF-Nr.: 021–017. www.dgvs.de/wpcontent/uploads/2019/05/0707_zgastro-8734658Leitlinie_Online-PDF.pdf (letzter Zugriff: 25.9.2023). de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G et al.: Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 76 (2022) 959–974. European Association for the Study of the Liver (EASL): EASL clinical practice guidelines for the management of decompensated cirrhosis. Journal of Hepatology 69 (2018) 406–460. European Association for the Study of the Liver (EASL): Electronic address eee, European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on acute-onchronic liver failure. J Hepatol 79 (2023) 461–491.

Literatur Arroyo V, Moreau R, Jalan R: Acute-on-Chronic Liver Failure. N Engl J Med 382 (2020) 2137–2145. Banares R, Ibanez-Samaniego L, Torner JM et al.: Metaanalysis of individual patient data of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: focus on treatment intensity. Therap Adv Gastroenterol 12 (2019) 1756284819879565.

Chang J, Bamarni A, Bohling N et al.: Elective Surgery but not Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Precipitates Acute-On-Chronic Liver Failure. Hepatol Commun 5 (2021) 1265–1277. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G et al.: Baveno VIIF. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 76 (2022) 959–974. European Association for the Study of the Liver (EASL): Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 69 (2018) 406–460. European Association for the Study of the Liver (EASL): Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines on acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 79 (2023) 461–491. Gerbes AL, Labenz J, Appenrodt B et al.: [Updated S2kGuideline “Complications of liver cirrhosis”. German Society of Gastroenterology (DGVS)]. Z Gastroenterol 57 (2019) 611– 680. Gu W, Hortlik H, Erasmus HP et al.: Trends and the course of liver cirrhosis and its complications in Germany: Nationwide population-based study (2005 to 2018). Lancet Reg Health Eur 12 (2022) 100240. Gustot T, Fernandez J, Garcia E et al.: Clinical Course of acuteon-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis. Hepatology 62 (2015) 243–252.

Jalan R, D’Amico G, Trebicka J et al.: New clinical and pathophysiological perspectives defining the trajectory of cirrhosis. J Hepatol 75 Suppl 1: (2021) S14–S26. Jalan R, Saliba F, Pavesi M et al.: Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acuteon-chronic liver failure. J Hepatol 61 (2014) 1038–1047. Klein LM, Chang J, Gu W et al.: The Development and Outcome of Acute-on-Chronic Liver Failure After Surgical Interventions. Liver Transpl 26 (2020) 227–237. Kumar R, Kerbert AJC, Sheikh MF et al.: Determinants of mortality in patients with cirrhosis and uncontrolled variceal bleeding. J Hepatol (2020). Lange CM, Trebicka J, Gerbes A et al.: Limited access to liver transplantation and TIPS despite high mortality, healthcare resource use and costs of cirrhosis in Germany. Liver Int (2023). Moreau R, Jalan R, Gines P et al.: Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 144 (2013) 1426–1437, 1437 e1421–1429. Schulz M, Trebicka J: Acute-on-chronic liver failure: a global disease. Gut (2021). Trebicka J, Amoros A, Pitarch C et al.: Addressing Profiles of Systemic Inflammation Across the Different Clinical Phenotypes of Acutely Decompensated Cirrhosis. Front Immunol 10 (2019) 476.

Trebicka J, Bork P, Krag A, Arumugam M: Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18 (2021a) 167– 180. Trebicka J, Gu W, Ibanez-Samaniego L et al.: Rebleeding and mortality risk are increased by ACLF but reduced by preemptive TIPS. J Hepatol 73 (2020b) 1082–1091. Trebicka J, Fernandez J, Papp M et al.: et al. The PREDICT study uncovers three clinical courses of acutely decompensated cirrhosis that have distinct pathophysiology. J Hepatol 73 (2020a) 842–854. Trebicka J, Fernandez J, Papp M et al.: PREDICT identifies precipitating events associated with the clinical course of acutely decompensated cirrhosis. J Hepatol 74 (2021b) 1097– 1108. Trebicka J, Louvet A, Arroyo V et al.: Severe alcoholic hepatitis as precipitant for organ failure and ACLF. Z Gastroenterol 60 (2022) 67–76. Trebicka J, Sundaram V, Moreau R et al.: Liver Transplantation for Acute-on-Chronic Liver Failure: Science or Fiction? Liver Transpl 26 (2020c) 906–915.

Kapitel 61: Morbus GilbertMeulengracht Christian P. Strassburg

61.1 Einleitung  61.1.1 Was ist das Gilbert-Meulengracht Syndrom (GMS)?  61.2 Klinische Präsentation und Diagnostik  61.2.1 GMS ist mit Stoffwechselveränderungen assoziiert  61.2.2 Ist das GMS ein evolutionärer Vorteil?  61.2.3 GMS und das Risiko für Medikamententoxizität  61.3 Behandlung von GMS 

Kernaussagen • Der Morbus Gilbert-Meulengracht (Syn.: Gilbert-Meulengracht-Syndrom, GMS) ist keine Erkrankung, sondern eine Normvariante des Stoffwechsels (Glukuronidierung). • Die Diagnose erfordert keine invasiven diagnostischen Maßnahmen. • Der Morbus Gilbert-Meulengracht disponiert zu unerwünschten Arzneimittelreaktionen.

61.1. Einleitung

Die Hyperbilirubinämie wird generell als ein Symptom einer schweren hepatobiliären Erkrankung (oder seltener einer Hämolyse) verschiedener möglicher Ätiologien wahrgenommen. Die Differenzialdiagnose beinhaltet dabei aber auch eine der häufigsten genetisch verursachten Normvarianten, die nicht hämolytische, unkonjugierte Hyperbilirubinämie, die oft zu unnötiger invasiver Diagnostik führt, obwohl sich aus der Diagnose eines Morbus Gilbert-Meulengracht (Syn.: Gilbert-Meulengracht-Syndrom, GMS) keine unmittelbare Behandlungsindikation ableitet. Das GMS ist daher keine Erkrankung, sondern eine ca. 10 % der Bevölkerung betreffende, genetisch bedingte Normvariante der Glukuronidierung, die durch ihre klinische Präsentation, die typische Biochemie und durch Genotypisierung (UGT1A1*28-Variante) diagnostiziert wird. Das GMS ist mit einer Disposition zu einer Toxizität von Medikamenten verbunden.

61.1.1. Was ist das Gilbert-Meulengracht Syndrom (GMS)? Gilbert und Lereboulet beschrieben als erste eine milde, unkonjugierte, nicht hämolytische Hyperbilirubinämie (Gilbert, Lereboullet 1901), was 1946 durch Meulengracht und 1962 durch Arias bestätigt wurde (Arias 1962). Das GMS ist durch transitorische und unkomplizierte unkonjugierte Hyperbilirubinämien charakterisiert (Strassburg, Manns 2000), die nicht zu chronischer Leberinflammation, zu Fibrogenese oder zu histologischen Auffälligkeiten führt. Die Diagnose ist deshalb von hoher Bedeutung, da potenziell komplikationsträchtige diagnostische Maßnahmen wie invasive endoskopisch retrograde Cholangiographien oder Leberbiopsien vermieden werden können und sollten. Erst 1991 wurde das entscheidende Enzym, die Bilirubin UDP-Glukunosyltransferase (UGT), identifiziert (Ritter et al. 1991). Dabei ist dieses Enzym auch verantwortlich für das Crigler-Najjar-Syndrom (Ritter et al. 1992), wenn keine UGT-Restaktivität existiert, was unbehandelt tödlich verläuft. Die milde Variante einer Glukuronidierungschwäche, das GMS, betrifft 10 % der weißen Bevölkerung und ist mit dem Uridindiphosphat-5’-Glukuronosyltransferase (UGT) 1A1-Gen und dessen Variante UGT1A1*28 (Bosma et al. 1995) assoziiert, dessen genetische Laborbestimmung die Diagnose sichert. Ein GMS weist homozygot die UGT1A1*28Variante auf.

61.2. Klinische Präsentation und Diagnostik Die Klinik ist regelmäßig unspezifisch und kann mit uncharakteristischen Oberbauchbeschwerden oder Müdigkeit in einer kleinen Zahl der Betroffenen einhergehen. Der diagnostische Schlüssel ist die fluktuierende unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne Zeichen einer Hämolyse (Strassburg 2010b). Der dabei oft

bemerkte Sklerenikterus kann durch Nahrungskarenz provoziert werden. Die Serumbilirubinwerte übersteigen dabei selten 150 μM/l (9 mg/dl) und sind meist deutlich niedriger. Die Leberbiopsie ist unnötig und regelmäßig unauffällig. Die Biochemie der Leberwerte im Serum ist bis auf Serumbilirubin ebenfalls unauffällig. Die Diagnose ist mit dem homozygoten Nachweis des UGT1A1*28Polymorphismus bestätigt. Beim GMS ist allerdings relevant, dass diese unkomplizierte Variante für die Träger eine Disposition zur Toxizität von Medikamenten anzeigt (Strassburg 2010a).

61.2.1. GMS ist mit Stoffwechselveränderungen assoziiert Berichte aus den 1970er-Jahren weisen bereits darauf hin, dass bei GMS-Trägern Veränderungen vorliegen, die nicht allein mit der Konjugation (UGT-Aktivität) erklärt werden können. 1972 wurden Defekte der Bromosulphthalein-Clearance (Berk t al. 1972) und 1976 der Indocyanin-Grün-Clearance (Martin et al. 1976) berichtet. Auch die Clearance von Tolbutamid, welches kein Substrat für humane Glukuronidierung darstellt, wurde in GMS-Individuen als reduziert beobachtet (Carulli et al. 1976), was dafür spricht, das mit dieser Variante weitere Stoffwechselveränderungen, über die Konjugation mit Glukuronsäure hinaus, vorliegen. Dies konnte für das SLCO1B1-Gen beschrieben werden, welches eine Rolle bei der statinassoziierten Kardiomyopathie hat (Johnson et al. 2009). Aber auch die Varianten des UGT1A-Genlokus sind vielfältig. Während nur UGT1A1 in der Lage ist, Bilirubin durch Glukurondierung wasserlöslich zu machen, wodurch es aus dem Körper ausgeschieden werden kann, sind die anderen am UGT1A-Genlokus codierten menschlichen UGT1A-Enzyme für die Detoxifikation und Elimination einer großen Zahl chemisch sehr diverser Substrate und Medikamente verantwortlich (Strassburg 2010a). Zum Teil sind diese exklusiv außerhalb der Leber im humanen Verdauungstrakt und in anderen Geweben exprimiert, wo sie eine biochemische Abwehrfunktion für potenziell toxische Substrate wahrnehmen. Die Analyse des UGT1AGenorts hat in den letzten 20 J. zur Identifikation von weit über 100 genetischen Varianten (Polymorphismen) geführt, die in hohem Maße auch mit der UGT1A1*28Variante des GMS synchron detektiert werden können (Ehmer et al. 2012). Diese Erkenntnis hat zur Einschätzung geführt, dass die unkonjugierte Hyperbilirubinämie beim GMS die Spitze des Eisbergs einer genetisch determinierten Veränderung der Glukuronidierung darstellt, die damit eine veränderte Metabolisierung von vielen Medikamenten bedingen kann (Strassburg 2008; Tukey, Strassburg 2000).

61.2.2. Ist das GMS ein evolutionärer Vorteil?

Hinsichtlich der evolutionären Konservierung von UGT1A-Varianten und deren hoher Allelfrequenz in der Bevölkerung stellt sich die Frage, ob dies mit einem biologischen Vorteil verbunden ist (➤ Tab. 61.1). Hinweise bestehen darauf, dass unkonjugiertes Bilirubin einen antioxidativen Effekt haben könnte (Strassburg et al. 2008). Höhere Serumbilirubinwerte wurden mit geringerer Atherosklerose (Siow et al. 1999) allerdings auch mit höherer Wahrscheinlichkeit neurologischer Auffälligkeiten assoziiert (Rantner et al. 2008; Rigato et al. 2005); und in der Framingham-Herzstudie war UGT1A1*28 mit einem reduzierten kardiovaskulären Risiko verbunden (Lin et al. 2006). Hinsichtlich neoplastischer Erkrankungen existieren Berichte mit einem reduzierten Risiko für Endometriumkarzinome und einer besseren Prognose beim Morbus Hodgkin für Träger der UGT1A1*28-Variante (Duguay et al. 2004; McGrath et al. 2009; Ribrag et al. 2009). Weitere Hinweise von UGT1A1-Varianten wurden für die Disposition für kolorektale Karzinome und Mammakarzinome berichtet sowie in experimentellen Studien für die Hepatokarzinogenese (Landerer et al. 2020). Die exakten Mechanismen dafür sind bislang nicht geklärt.

Tab. 61.1 UGT1A1-genetische Varianten und Krankheitsrisiken oder Schutz vor Erkrankungen UGT1A1Variante

Erkrankung

Kommentar

Literatur

Risikofaktor für Krankheitsdisposition UGT1A1*6

Kolorektales Karzinom (CRC)

Erhöhtes Risiko mit zusätzlich UGT1A7*3Variante (OR 2.34)

Tang et al. 2005

UGT1A1*6

Metastasierung beim CRC

Erhöhtes Risiko für Metastasen mit zusätzlich UGT1A7*3-Variante (OR 6.83)

Tang et al. 2005

UGT1A1*28

Gallensteine

UGT1A1*28 bei zystischer Fibrose: erhöhtes Risiko

Wasmuth et al. 2006

UGT1A1*28

Gallensteine

Homozygot UGT1A1*28 u. Sphärozytose erhöht Risiko (keine Kontrollgruppe)

del Giudice et al. 1999

UGT1A1*28

Gallensteine

Längerer UGT1A1-Promoter erhöht bei Sichelzellanämie Gallensteinrisiko

Haverfield et al. 2005; Vasavda et al. 2007

Potenzieller Risikofaktor für Krankheitsdisposition UGT1A1*28

Brustkrebs (speziell östrogenrezeptornegativ) bei prämenopausalen Frauen

Keine Assoziation bei weißen Individuen

Guillemette et al. 2001; Guillemette et al. 2000

UGT1A1*28

Brustkrebs bei Frauen < 40 J.

Keine Assoziation mit Östrogenrezeptor-Status

Adegoke et al. 2004

UGT1A1*28 UGT1A1 haplotyp

Endometriumkarzinom

Trend zur inversen Assoziation von UGT1A1*28

McGrath et al. 2009

Protektiver Faktor

UGT1A1Variante

Erkrankung

Kommentar

Literatur

UGT1A1*28

Endometriumkarzinom

Vermindertes Krebsrisiko, am stärksten bei prämenopausalen Frauen (OR 0.39)

Duguay et al. 2004

UGT1A1*28

Morbus Hodgkin

UGT1A1*28-Allel erhöht Überleben (RR 2.54), progressionsfreies Überleben (RR 2.7) u. Zeit bei fehlendem Ansprechen (RR 2.37)

Ribrag et al. 2009

UGT1A1*28 Bilirubin levels

Claudicatio intermittens

Assoziation der Variante mit Hyperbilirubinämie u. niedrigen Bilirubinwerten mit Zunahme der Claudicatio intermittens, keine direkte Assoziation

Rantner et al. 2008

UGT1A1*28

Herzkreislauferkrankung

Linkage-Analyse von genetischer Variante, Bilirubinspiegel u. Herzkreislauferkrankungen; UGT1A1 u. Länge des Promoters erscheint als Risikofaktor

Lin et al. 2009

UGT1A1*28

Koronare Herzerkrankung (KHK)

Framingham-Studie: Hyperbilirubinämie u. homozygote UGT1A1*28 hat ⅔ weniger KHK

Lin et al. 2006

OR = Odd’s Ratio; CRC = kolorektales Karzinom; RR = Risk Ratio; KHK = koronare Herzerkrankung

61.2.3. GMS und das Risiko für Medikamententoxizität UGT1A1 ist beteiligt an der Glukuronidierung von Gemfibrozil, Ezetimib, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Ethinylestradiol, Buprenorphin, Ibuprofen und Ketoprofen

(Chouinard et al. 2005; Ebner et al. 1993; Ghosal et al. 2004; King et al. 1997; Kuehl et al. 2005; Ogilvie et al. 2006; Prueksaritanont et al. 2002). Eines der klinisch relevantesten Beispiele ist allerdings das Chemotherapeutikum Irinotecan (Ando et al. 1998; Innocenti 2006; Lankisch et al. 2005) und das antivirale Medikament Atazanavir (und Indinavir). Dabei liegen dieser Toxizität verschiedene Mechanismen zugrunde. Der SN-38-Metabolit von Irinotecan ist ein UGT1A-Substrat, Atazanavir ist dementgegen kein UGT1A-Substrat, dafür aber ein potenter UGTInhibitor. Daher erfolgt hinsichtlich des pharmakologischen Toxizitätsrisikos bei Trägern von GMS-Varianten ein direkter metabolischer Effekt (Medikament ist Substrat wie SN38) oder ein indirekter metabolischer Effekt (Inhibition eines ohnehin reduziert exprimierten Enzyms; ➤ Tab. 61.2).

Tab. 61.2

Gilbert-Meulengracht Syndrom und pharmakologische Nebenwirkungen Literatur

GilbertMeulengrachtSyndrom

UGT1A1*28 (Hauptvariante bei Weißen)

Etablierte Toxizitätsreaktionen

Irinotecan • Risikoallele: – UGT1A1*28 (A(TA)7TAA) – UGT1A7*3 (N129 K/R131 K/W208R) – UGT1A7*12 (–57 T > G) • Hauptrisikoallel bei Japanern: UGT1A1*6 (211 G > A) Atazanavir • Risikoallele: – UGT1A1*28 (A(TA)7TAA) – UGT1A3*2a (–66 T > C) – UGT1A7*3 (N129 K/R131 K/W208R) – UGT1A7*12 (–57 T > G) Indinavir • Risikoallele: – UGT1A1*28 (A(TA)7TAA) – UGT1A3*2a (–66 T > C) – UGT1A7*3 (N129 K/R131 K/W208R) – UGT1A7*12 (–57 T > G)

UGT1A1- Substrate

Gemfibrozil 1

Bosma et al. 1995; Monaghan et al. 1996

Ando et al. 1998; Innocenti et al. 2004; Iyer et al. 1998; Lankisch et al. 2008; Onoue et al. 2009

Lankisch et al. 2006; Rotger et al. 2005

Lankisch et al. 2009; Rotger et al. 2005; Zucker et al. 2001

Ogilvie et al. 2006

(potenzielles Risiko?)

Ernährung u. UGT1A1

Literatur Ezetimib

Ghosal et al. 2004

Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin 1

Prueksaritanont et al. 2002

Ethinylöstradiol

Ebner et al. 1993

Buprenorphin

King et al. 1996

Fulvestrant

Chouinard et al. 2005

Ibuprofen, Ketoprofen

Kuehl et al. 2005

Interferon + Ribavirin

Deterding et al. 2009

Höhere UGT1A1-Aktivität bei Frauen mit UGT1A1*28 durch Zitrusfrüchte u. Rutaceae

Saracino et al. 2009

Kampo- u. japanische Medizinkräuter inhibieren SN-38 und β-Östradiol-3 Glukuronidierung

Katoh et al. 2009

1Die

schwere Reaktion wegen einer Inhibierung der Glukuronidierung (UGT1A1) u. von Cytochrom P450 (CYP) 2C8 u. CYP2C9 bei der Kombination beider Medikamente führte zur Rücknahme der Zulassung von Cerivastatin (Ogilvie et al. 2006). Die Toxizität von Irinotecan wurde in Studien mit Varianten verschiedener UGT1AGene (UGT1A1 und UGT1A7) assoziiert und eine Genotypisierung vor Therapie empfohlen (Lankisch et al. 2008). Interessant ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung, dass Kaffee ein potenter Induktor von UGT1A-Expression darstellt (Kalthoff et al 2010) und hier möglicherweise künftige protektive oder therapeutische Strategien möglich sind. Die Bestandteile im Kaffee, die diese Induktion vermitteln, sind inzwischen identifiziert (Kalthoff et al. 2020). Die Toxizität von Atazanavir und Indinavir, die bei antiretroviralen Therapien beobachtet wurde, beruht im Unterschied zu Irinotecan auf einer Inhibition u. a. von UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A4 (Zhang et al. 2005). Bei behandelten Patienten mit UGT1A1*28-, UGT1A3*2- sowie mit UGT1A7*12- und UGT1A7*3-Varianten wurde eine

Gelbsucht beobachtet (Lankisch et al. 2006). Ein ähnlicher Zusammenhang existiert bei Indinavir-Behandlung (Lankisch et al. 2009).

61.3. Behandlung von GMS Das GMS bedarf keiner Behandlung. Überdiagnostik mit komplikationsträchtigen invasiven diagnostischen Verfahren sollte vermieden werden. Ob Bestandteile von Kaffee künftig eine Option für eine Induktionstherapie bei UGT1A1-Varianten mit niedriger Funktion wie UGT1A1*28 sind, ist aktuell nicht geklärt (Kalthoff et al. 2010; Landerer et al. 2020). Entscheidend ist die Risikostratifizierung bei Medikamenten deren Stoffwechselweg hauptsächlich oder ausschließlich die Glukuronidierung erfordert oder deren Wirkung eine Inhibierung von UGT-Aktivität beinhaltet. Dafür bietet das GMS mit der unkonjugierten nonhämolytischen Hyperbilirubinämie ein symptomatisches klinisch-diagnostisches Fenster im Sinne einer Blickdiagnose. Patienten mit GMS sollten darüber aufgeklärt werden, dass es sich um keine Krankheit handelt, dass Zeichen einer leichten Gelbsucht (Skleren) nach längeren Nüchternperioden, bei Infekten, während der Menstruation oder auch bei Einnahme bestimmter Medikamente auftreten können. Darauf, wie auch mögliche Nebenwirkungen, sollten sie ihre Ärzte aufmerksam machen. Wichtig für die Praxis • Die flukuierende, unkonjugierte Hyperbilirubinämie zeigt eine Konjugationsschwäche an, die keiner Behandlung bedarf. • Die Diagnose wird im Labor durch die nicht hämolytische unkonjugierte Hyperbilirubinämie und durch den homozygoten Nachweis von UGT1A1*28 (Promoterpolymorphismus) gestellt • Genetische UGT1A1*28Tests sind allgemein verfügbar. • Eine Leberschädigung tritt nicht auf. • Das GMS verändert den Stoffwechsel von Medikamenten, insbesondere von Irinotecan. • Medikamente, die die Glukuronidierung inhibieren, können bei GMSIndividuen zu Nebenwirkungen führen.

Literatur

Adegoke OJ, Shu XO, Gao YT et al.: Genetic polymorphisms in uridine diphosphoglucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) and risk of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 85(3) (2004) 239–245. Ando Y, Saka H, Asai G et al.: UGT1A1 genotypes and glucuronidation of SN-38, the active metabolite of irinotecan. Ann Oncol 9(8) (1998) 845–847. Arias IM: Chronic unconjugated hyperbilirubinemia without signs of overt hemolysis in adolescents and adults. J Clin Invest 41 (1962) 2233–2245. Berk PD, Blaschke TF, Waggoner JG: Defective bromosulfophthalein clearance in patients with constitutional hepatic dysfunction (Gilbert’s syndrome). Gastroenterology 63(3) (1972) 472–481. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C et al.: The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP- glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome [see comments]. N Engl J Med 333(18) (1995) 1171–1175. Carulli N, Ponz de Leon M, Mauro E et al.: Alteration of drug metabolism in Gilbert’s syndrome. Gut 17(8) (1976) 581–587. Chouinard S, Tessier M, Vernouillet G et al.: Inactivation of the pure antiestrogen Fulvestrant and other synthetic estrogen molecules by UGT1A enzymes expressed in the breast tissue. Mol Pharmacol (2005). del Giudice EM, Perrotta S, Nobili Bet al.: Coinheritance of Gilbert syndrome increases the risk for developing gallstones in patients with hereditary spherocytosis. Blood 94(7) (1999) 2259–2262. Deterding K, Grungreiff K, Lankisch TO et al.: Gilbert’s syndrome and antiviral therapy of hepatitis C. Ann Hepatol 8(3) (2009) 246–250. Duguay Y, McGrath M, Lepine J et al.: The functional UGT1A1 promoter polymorphism decreases endometrial cancer risk. Cancer Res 64(3) (2004) 1202– 1207. Ebner T, Remmel RP, Burchell B: Human bilirubin UDP-glucuronosyltransferase catalyzes the glucuronidation of ethinylestradiol. Mol Pharmacol 43(4) (1993). 649–654. Ehmer U, Kalthoff S, Fakundiny B et al.: Gilbert syndrome redefined: a complex genetic haplotype influences the regulation of glucuronidation. Hepatology 55(6) (2012) 1912–1921. doi:10.1002/hep.25561. Ghosal A, Hapangama N, Yuan Y et al.: Identification of human UDPglucuronosyltransferase enzyme(s) responsible for the glucuronidation of ezetimibe (Zetia). Drug Metab Dispos 32(3) (2004) 314–320.

Gilbert A, Lereboullet P: La cholamae simple familiale. Sem Med 21 (1901) 241– 248. Guillemette C, De Vivo I, Hankinson SE et al.: Association of genetic polymorphisms in UGT1A1 with breast cancer and plasma hormone levels. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10(6) (2001) 711–714. Guillemette C, Millikan RC, Newman B, Housman DE: Genetic polymorphisms in uridine diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 and association with breast cancer among African Americans. Cancer Res 60(4) (2000) 950–956. Haverfield EV, McKenzie CA, Forrester T et al.: UGT1A1 variation and gallstone formation in sickle cell disease. Blood 105(3) (2005) 968–972. Innocenti F, Undevia SD, Iyer L et al.: Genetic variants in the UDPglucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol 22(8) (2004) 1382–1388. Epub 2004 Mar 1388. Innocenti F, Vokes EE, Ratain MJ. Irinogenetics: what is the right star? J Clin Oncol,24(15) (2006) 2221–2224. Iyer L, King CD, Whitington PFet al.: Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan (CPT-11). Role of uridine diphosphate glucuronosyltransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite (SN-38) in human liver microsomes. J Clin Invest 101(4) (1998) 847–854. Johnson AD, Kavousi M, Smith AV et al.: Genome-wide association meta-analysis for total serum bilirubin levels. Hum Mol Genet 18(14) (2009) 2700–2710. Kalthoff S, Ehmer U, Freiberg N et al.: Coffee induces expression of glucuronosyltransferases via the aryl hydrocarbon receptor and Nrf2 in liver and stomach. Gastroenterology (2010). Kalthoff S, Paulusch S, Rupp A et al.: The coffee ingredients caffeic acid and caffeic acid phenylethyl ester protect against irinotecan-induced leukopenia and oxidative stress response. Br J Pharmacol 177(18) (2020) 4193–4208. doi:10.1111/bph.15162. Katoh M, Yoshioka Y, Nakagawa N, Yokoi T: Effects of Japanese herbal medicine, Kampo, on human UGT1A1 activity. Drug Metab Pharmacokinet 24(3) (2009) 226–234. King CD, Green MD, Rios GR et al.: The glucuronidation of exogenous and endogenous compounds by stably expressed rat and human UDPglucuronosyltransferase 1.1. Arch Biochem Biophys (1996) 332(1) 92–100.

King CD, Rios GR, Green MD et al.: Comparison of stably expressed rat UGT1.1 and UGT2B1 in the glucuronidation of opioid compounds. Drug Metab Dispos 25(2) (1997) 251–255. Kuehl GE, Lampe JW, Potter JD, Bigler J: Glucuronidation of nonsteroidal antiinflammatory drugs: identifying the enzymes responsible in human liver microsomes. Drug Metab Dispos 33(7) (2005) 1027–1035. Landerer S, Kalthoff S, Paulusch S, Strassburg CP: UDP-glucuronosyltransferase polymorphisms affect diethylnitrosamine-induced carcinogenesis in humanized transgenic mice. Cancer Sci 111(11) (2020) 4266–4275. doi:10.1111/cas.14635. Lankisch TO, Behrens G, Ehmer U et al.: Gilbert’s syndrome and hyperbilirubinemia in protease inhibitor therapy--an extended haplotype of genetic variants increases risk in indinavir treatment. J Hepatol 50(5) (2009) 1010–1018. Lankisch TO, Moebius U, Wehmeier M et al.: Gilbert’s disease and atazanavir: from phenotype to UDP-glucuronosyltransferase haplotype. Hepatology 44(5) (2006) 1324–1332. Lankisch TO, Schulz C, Zwingers T et al.: Gilbert’s Syndrome and Irinotecan Toxicity: Combination with UDP-Glucuronosyltransferase 1A7 Variants Increases Risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17(3) (2008) 695–701. Lankisch TO, Vogel A, Eilermann S et al.: Identification and characterization of a functional TATA box polymorphism of the UDP glucuronosyltransferase 1A7 gene. Mol Pharmacol 67(5) (2005) 1732–1739. Lin JP, O‘Donnell CJ, Schwaiger JP et al.: Association between the UGT1A1*28 allele, bilirubin levels, and coronary heart disease in the Framingham Heart Study. Circulation 114(14) (2006) 1476–1481. Lin JP, Schwaiger JP, Cupples LA et al.: Conditional linkage and genome-wide association studies identify UGT1A1 as a major gene for anti-atherogenic serum bilirubin levels-The Framingham Heart Study. Atherosclerosis (2009). Martin JF, Vierling JM, Wolkoff AW et al.: Abnormal hepatic transport of indocyanine green in Gilbert’s syndrome. Gastroenterology 70(3) (1976) 385–391. McGrath M, Lepine J, Lee IM et al.: Genetic variations in UGT1A1 and UGT2B7 and endometrial cancer risk. Pharmacogenet Genomics 19(3) (2009) 239–243. Monaghan G, Ryan M, Seddon R et al.: Genetic variation in bilirubin UPDglucuronosyltransferase gene promoter and Gilbert’s syndrome. Lancet 347(9001) (1996) 578–581.

Ogilvie BW, Zhang D, Li W et al.: Glucuronidation converts gemfibrozil to a potent, metabolism-dependent inhibitor of cyp2c8: implications for drug-drug interactions. Drug Metab Dispos 34(1) (2006) 191–197. Onoue M, Terada T, Kobayashi M et al.: UGT1A1*6 polymorphism is most predictive of severe neutropenia induced by irinotecan in Japanese cancer patients. Int J Clin Oncol 14(2) (2009) 136–142. Prueksaritanont T, Subramanian R, Fang X et al.: Glucuronidation of statins in animals and humans: a novel mechanism of statin lactonization. Drug Metab Dispos 30(5) (2002) 505–512. Rantner B, Kollerits B, Anderwald-Stadler M et al.: Association between the UGT1A1 TA-repeat polymorphism and bilirubin concentration in patients with intermittent claudication: results from the CAVASIC study. Clin Chem 54(5) (2008) 851–857. Ribrag V, Koscielny S, Casasnovas O et al.: Pharmacogenetic study in Hodgkin lymphomas reveals the impact of UGT1A1 polymorphisms on patient prognosis. Blood 113(14) (2009) 3307–3313. Rigato I, Ostrow JD, Tiribelli C: Bilirubin and the risk of common non-hepatic diseases. Trends Mol Med 11(6) (2005) 277–283. Ritter JK, Crawford JM, Owens IS: Cloning of two human liver bilirubin UDPglucuronosyltransferase cDNAs with expression in COS-1 cells. J Biol Chem 266(2) (1991) 1043–1047. Ritter JK, Yeatman MT, Ferreira P, Owens IS: Identification of a genetic alteration in the code for bilirubin UDP- glucuronosyltransferase in the UGT1 gene complex of a Crigler-Najjar type I patient. J Clin Invest 90(1) (1992) 150–155. Rotger M, Taffe P, Bleiber G et al.: Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. J Infect Dis 192(8) (2005) 1381–1386. Saracino MR, Bigler J, Schwarz Y et al.: Citrus fruit intake is associated with lower serum bilirubin concentration among women with the UGT1A1*28 polymorphism. J Nutr 139(3) (2009) 555–560. Siow RC, Sato H, Mann GE: Heme oxygenase-carbon monoxide signalling pathway in atherosclerosis: anti-atherogenic actions of bilirubin and carbon monoxide? Cardiovasc Res 41(2) (1999). 385–394. Strassburg CP: Gilbert-Meulengracht’s syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg? Drug Metab Rev 42(1) (2010a) 168–181. doi:10.3109/03602530903209429

Strassburg CP: Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, CriglerNajjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol 24(5) (2010b) 555–571. doi:10.1016/j.bpg.2010.07.007 Strassburg CP, Kalthoff S, Ehmer U: Variability and function of family 1 uridine-5’diphosphate glucuronosyltransferases (UGT1A). Crit Rev Clin Lab Sci 45(6) (2008) 485–530. Strassburg CP, Manns MP: Jaundice, genes and promoters. J Hepatology 33, (2000) 476–479. Tang KS, Chiu HF, Chen HH et al.: Link between colorectal cancer and polymorphisms in the uridine-diphosphoglucuronosyltransferase 1A7 and 1A1 genes. World J Gastroenterol 11(21) (2005) 3250–3254. Tukey RH, Strassburg CP: Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 40 (2000) 581–616. Vasavda N, Menzel S, Kondaveeti S et al.: The linear effects of alpha-thalassaemia, the UGT1A1 and HMOX1 polymorphisms on cholelithiasis in sickle cell disease. Br J Haematol 138(2) (2007) 263–270. Wasmuth HE, Keppeler H, Herrmann U et al.: Coinheritance of Gilbert syndromeassociated UGT1A1 mutation increases gallstone risk in cystic fibrosis. Hepatology 43(4) (2006). 738–741. Zhang D, Chando TJ, Everett DW et al.: In vitro inhibition of UDP glucuronosyltransferases by atazanavir and other HIV protease inhibitors and the relationship of this property to in vivo bilirubin glucuronidation. Drug Metab Dispos 33(11) (2005) 1729–1739. Zucker SD, Qin X, Rouster SD et al.: Mechanism of indinavir-induced hyperbilirubinemia. Proc Natl Acad Sci USA 98(22) (2001) 12671–12676.

Kapitel 62: Hereditäre Hämochromatose Uta Merle

62.1 Vorbemerkungen  62.2 Diagnostische Voraussetzungen  62.3 Therapie  62.3.1 Aderlass  62.3.2 Weitere Therapieoptionen 

Kernaussagen • Etablierte Therapie der hereditären Hämochromatose ist der Aderlass zur Reduktion der Eisenspeicher. • Im Regelfall erfolgen bis zur Normalisierung der Eisenspeicher wöchentliche Aderlässe (à 500 ml). • Nach erfolgreicher Entleerung der Eisenspeicher (SerumFerritin < 50 μg/l) sind langfristig meist nur noch 3–4

Aderlässe/J. notwendig. • Nach erfolgreicher Entleerung der Eisenspeicher wird als Therapieziel langfristig ein Ferritinwert im Serum zwischen 50 und 100 μg/l angestrebt. • Die medikamentöse Therapie mit Chelatbildnern ist selten indiziert. • Eine eisenarme Diät ist nicht notwendig.

62.1. Vorbemerkungen Die Hämochromatose ist eine angeborene Eisenspeicherkrankheit, bei der es bedingt durch eine vermehrte intestinale Eisenresorption zu einer progredienten Eisenüberladung kommt. Die bei Weitem häufigste Form ist die High-Iron-FE-Gen (HFE)-assoziierte Hämochromatose, welche autosomalrezessiv vererbt wird. Das Beschwerdebild und die klinischen Befunde hängen davon ab, ob die Diagnose bei klinisch manifester Erkrankung oder in der Frühphase gestellt wird. Mögliche betroffene Endorgane sind die Leber (Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom), das Pankreas (Diabetes mellitus), das Herz (Kardiomyopathie), die Hypophyse und Gonaden (Unterfunktion), die Haut (Pigmentierung, „Bronzediabetes“) und die Gelenke (Arthropathie).

62.2. Diagnostische Voraussetzungen

Bei V. a. eine Eisenüberladung sollten zunächst die Transferrinsättigung und das Serum-Ferritin nüchtern (!) bestimmt werden. Hierbei ist zu beachten, dass Ferritinerhöhungen in der überwiegenden Zahl der Fälle nicht durch eine Hämochromatose bedingt sind, sondern bei vielen anderen Zuständen wie Alkoholkonsum, entzündlichen Prozessen oder dem metabolischen Syndrom vorkommen. Die Diagnose einer manifesten HFE-assoziierten Hämochromatose kann bei positivem HFEGentest (homozygote C282Y-Mutation oder compound-heterozygote C282Y-Mutation) in Verbindung mit erhöhtem Serum-Ferritinwert (Frauen > 200 μg/l, Männer > 300 μg/l) gestellt werden. Hieraus ergibt sich auch unmittelbar die Indikation zur Aderlasstherapie.

62.3. Therapie Merke Eine Indikation zum Therapiebeginn besteht nur bei erhöhtem Serum-Ferritin.

62.3.1. Aderlass Die Aderlasstherapie ist wirksam und gut verträglich und die etablierte Standardtherapie der Hämochromatose. Mit einem Aderlass von 500 ml Blut werden dem Körper 250 mg Eisen entzogen. Die Normalisierung des Körpereisenbestands zeigt sich in der Reduktion des Serum-Ferritins. Dieses sollte unter Therapie abhängig vom bereits erreichten Ferritinwert ca. alle 2–3 Mon. kontrolliert werden, wobei in der Induktionsphase ein

Ferritinwert < 50 μg/l angestrebt wird. Meist sind hierzu bei relevanter Eisenüberladung 50–100 Aderlässe in wöchentlichen Abständen notwendig. Ist die Entspeicherung der Eisendepots erreicht (reflektiert in einem Serum-Ferritin < 50 μg/l), genügen vierteljährliche Kontrollen des Ferritinspiegels und eine Erhaltungstherapie von 2–4 Aderlässen/J. Die Erhaltungstherapie soll die Re-Akkumulation von Eisen verhindern. Langfristig sollte dann der Serum-Ferritinwert zwischen 50 und 100 μg/l liegen. Es kann sinnvoll sein, zusätzlich auch die Transferrinsättigung < 50 % zu halten, um den Schaden durch „freies Eisen“ möglichst gering zu halten. Diese Empfehlung, auch die Transferrinsättigung regelmäßig zu kontrollieren und niedrig (< 50 %) zu halten, hat jedoch bis dato noch nicht Eingang in die EASL-Leitlinie gefunden. Empfehlungen für die Aderlasstherapie: • Angestrebt werden in der Induktionsphase wöchentliche Aderlässe à 500 ml. • Während des Aderlasses sollten die Patienten ausreichend Flüssigkeit aufnehmen und für 24 h körperliche Anstrengungen meiden. • Der Hämoglobinwert sollte vor jedem Aderlass gemessen werden. Die Frequenz der Aderlässe sollte bei einem Hämoglobinwert < 12 g/dl reduziert werden und die Aderlasstherapie bei einem Hämoglobinwert < 11 g/dl pausiert werden. Merke

Die Aderlasstherapie ist wirksam und gut verträglich und die etablierte Standardtherapie der Hämochromatose.

62.3.2. Weitere Therapieoptionen Erythrozytapharese Bei der Erythrozytapharese können mit jeder einzelnen Sitzung bis zu 800 ml Erythrozyten entfernt werden. Dies entspricht etwa der dreifachen Menge der bei einem Aderlass (à 500 ml) üblicherweise entfernten Menge an roten Blutkörperchen von ca. 200–250 ml. Vorteil der Erythrozytapharese ist die geringere Zahl der notwendigen Sitzungen. Dennoch bleibt die Erythrozytapharese ein Verfahren für den Einzelfall, da ihre Verfügbarkeit limitiert ist. Eisenchelatortherapie • Der Einsatz von Eisenchelatoren ist eine therapeutische Option für Patienten, bei denen eine Aderlasstherapie kontraindiziert ist (Anämie, Kardiomyopathie). • Der Eisenentzug durch Chelatbildner ist weniger effektiv als die Aderlasstherapie. Chelatbildner können jedoch ebenfalls eine negative Eisenbilanz und tolerable Eisenkonzentrationen im Gewebe erzielen. • Aufgrund möglicher Nebenwirkungen der Eisenchelatoren ist die Indikationsstellung streng zu prüfen. Deferoxamin

• Zugelassen für die Behandlung von Patienten mit primärer Hämochromatose, deren Begleiterkrankungen einen Aderlass ausschließen. • Deferoxamin wird als Dauerinfusion s. c. angewandt und führt zu einer vermehrten Eisenausscheidung im Urin und im Stuhl. Deferasirox Deferasirox ist ein oral verabreichbarer Eisenchelator, der relevante Nebenwirkungen bis hin zu Zytopenien, Nieren- und Leberversagen aufweist und bisher nicht zur Behandlung der primären Hämochromatose zugelassen ist. Diätempfehlungen • Nach Studienlage muss keine Empfehlung für eine eisenarme Diät ausgesprochen werden. Jedoch sollte der Konsum von (rotem) Fleisch eingeschränkt werden. • Es sollte eine ausgewogene gesunde Ernährung angestrebt werden. • Die Einnahme von eisenhaltigen Multivitaminpräparaten, Vitamin-C-Supplementen oder Nahrungsmitteln mit Eisenzusatz sollte vermieden werden. • Zudem ist generell und insbesondere vor erfolgter Eisenentspeicherung und bei fortgeschrittenem Leberschaden von einem relevanten Alkoholkonsum abzuraten.

Weitere Empfehlungen • Patienten, die schon eine fortgeschrittene Leberfibrose oder Leberzirrhose haben, sollten regelmäßig, auch nach erfolgter Eisenentspeicherung, auf ein HCC gescreent werden. • Ist es schon zu einem arthritischen Gelenkbefall (frühes Symptom bei der hereditären Hämochromatose) gekommen, so richtet sich die Therapie nach dem Standard der Rheumatologie für die pharmakologische und physikalische Behandlung von chronischen Gelenkentzündungen. Wichtig für die Praxis • Oft sind Ferritinerhöhungen nicht durch eine Hämochromatose bedingt, sondern assoziiert mit dem metabolischen Syndrom, Alkoholkonsum oder entzündlichen Prozessen. • Die Diagnose einer manifesten HFE-assoziierten Hämochromatose kann bei positivem HFE-Gentest (homozygote C282Y-Mutation oder Compound-heterozygote C282Y/H63D-Mutation) in Verbindung mit erhöhtem SerumFerritinwert (Frauen > 200 μg/l, Männer > 300 μg/l) gestellt werden. Hieraus ergibt sich auch unmittelbar die Indikation zur Aderlasstherapie.

Literatur

EASL: EASL Clinical Practice Guidelines for haemochromatosis. J Hepatol 77 (2022) 479–502. Fitzsimons E, Cullis J, Thomas D et al.: Diagnosis and therapy of genetic haemochromatosis (review and 2017 update). Br J Haematol 181 (2018) 293–303. Phatak P, Brissot P, Wurster M et al.: A phase 1/2, doseescalation trial of deferasirox for the treatment of iron overload in HFE-related hereditary hemochromatosis. Hepatology 52 (2010) 1671–1779.

Kapitel 63: Morbus Wilson Uta Merle

63.1 Vorbemerkungen  63.2 Therapie  63.2.1 D-Penicillamin  63.2.2 Triethylentetramin/Trientin  63.2.3 Zink  63.2.4 Nebenwirkungen 

Kernaussagen • Im Jugend- und jungen Erwachsenenalter ist der Morbus Wilson (Kupferstoffwechselerkrankung) von besonderer Bedeutung. Behandelt wird der Morbus Wilson medikamentös mittels Kupferchelatbildnern und/oder Zinksalzen. • Bei der Therapie mit D-Penicillamin treten bei etwa 30 % der Patienten Nebenwirkungen auf. Alternativ wird bei

D-Penicillamin-Unverträglichkeit Trientin zur Behandlung des Morbus Wilson eingesetzt.

63.1. Vorbemerkungen Der Morbus Wilson ist eine angeborene, autosomal-rezessiv vererbte Kupferspeichererkrankung, bei der aufgrund einer verminderten biliären Ausscheidung Kupfer vornehmlich in der Leber und den Basalganglien des ZNS akkumuliert. Typischerweise ist der Morbus Wilson eine Erkrankung des Jugend- und jungen Erwachsenenalters mit hepatischen und/oder neurologischen Symptomen. Eine seltene Sonderform ist die Manifestation als akutes Leberversagen, welches typischerweise bei jugendlichen Frauen ohne vorbekannte Lebererkrankung auftritt. Cave Ein fulminantes Leberversagen, welches häufig bei jungen Patienten im Rahmen der Erstmanifestation zu finden ist, hat unter konservativer Therapie eine schlechte Prognose, sodass bei diesen Patienten rechtzeitig eine Lebertransplantation als therapeutische Option in Betracht gezogen werden sollte.

63.2. Therapie • Behandelbar ist der Morbus Wilson durch eine lebenslange kupferentspeichernde Therapie mit

kupferchelatierenden Therapeutika (D-Penicillamin oder Triethylentetramin/Trientin) oder Zinksalzen. Bei symptomatischen Patienten sollte die Therapie mit einem Chelatbildner erfolgen. • In Deutschland ist Trientin zur Behandlung des Morbus Wilson nur bei Unverträglichkeit gegenüber einer DPenicillamin-Therapie zugelassen. • Bei D-Penicillamin-Unverträglichkeit sollte zwingend und streng die Indikation zur Umstellung auf Trientin geprüft werden. • Bei asymptomatischen oder präsymptomatischen Patienten kommt auch Zink als Ersttherapie infrage. • Die Erhaltungstherapie erfolgt mit Kupferchelatbildnern in reduzierter Dosis oder in Einzelfällen mit Zink. • Durch Normalisierung der Kupferdepots mittels kupferchelatierender Therapeutika (D-Penicillamin, Trientin) kann bei lebenslanger Therapie eine normale Lebenserwartung erreicht werden.

63.2.1. D-Penicillamin Für D-Penicillamin werden Dosierungen zwischen 900 und 1800 mg empfohlen. Die Einnahme sollte nüchtern und in 2 oder 3 ED erfolgen.

63.2.2. Triethylentetramin/Trientin • Trientin wird schon seit 1969 in der Behandlung des Morbus Wilson eingesetzt und zeigt eine sehr gute Wirksamkeit. Die Einnahme sollte nüchtern und in 2 oder 3 ED erfolgen.

• Triethylentetramin-Dihydrochlorid ist mittlerweile in Form verschiedener Präparate – bei Unverträglichkeit gegenüber einer D-Penicillamin-Therapie – zugelassen. Sehr wichtig ist es, die Dosierungsangaben zu beachten, da sich die Dosierungsangaben der aktuell zugelassenen Formulierungen auf Trientin-Base und nicht (wie früher) auf die Salzform beziehen. • Seit Oktober 2018 ist der Wirkstoff zudem als TrientinTetrahydrochlorid (Cuprior™) zur Behandlung des Morbus Wilson – bei Unverträglichkeit gegenüber einer DPenicillamin-Therapie – zugelassen. Die nach Fachinformation empfohlene Dosis liegt zwischen 450 und 975 mg/d Trientin-Base. Aufgrund der unterschiedlichen Salzformen unterscheidet sich die Resorptionsgeschwindigkeit von Triethylentetramin-/TrientinDihydrochlorid und -Tetrahydrochlorid. Die Resorption der Tetrahydrochlorid-Form ist hierbei schneller und die Bioverfügbarkeit ca. 60 % höher als die der Dihydrochlorid-Form. Sehr wichtig ist es, die patientenindividuell optimale Dosis mittels engmaschiger Kontrollen zu finden. Hierbei sollten klinische Verlaufskontrollen, verbunden mit Kontrollen der Kupferstoffwechselparameter, regelmäßig erfolgen.

63.2.3. Zink Bei asymptomatischen und präsymptomatischen Patienten kann ein Therapieerfolg wahrscheinlich auch mit dem über eine Verminderung der intestinalen Kupferresorption wirkenden Zink erreicht werden. Die Dosierung beträgt 3 × 50 mg elementares Zink,

z. B. als Zinkacetat oder Zinksulfat. Zu beachten ist, dass die Zinkeinnahme zum Erhalt der Wirksamkeit streng nüchtern erfolgen muss. Cave Zur Initialtherapie symptomatischer Patienten ist eine alleinige Zinkgabe aufgrund der geringeren Wirksamkeit jedoch nicht zu empfehlen.

63.2.4. Nebenwirkungen D-Penicillamin Unter D-Penicillamin-Therapie kann es insbesondere bei Therapiebeginn zu einer neurologischen Verschlechterung oder (in sehr seltenen Fällen) auch zum erstmaligen Auftreten neurologischer Symptome kommen. Diese sind oft, jedoch nicht immer, innerhalb von Monaten reversibel. Die im Weiteren unter Therapie mit D-Penicillamin bei etwa 30 % der Patienten auftretenden Nebenwirkungen werden in frühe und späte Nebenwirkungen unterteil: • Zu den frühen Nebenwirkungen zählen v. a. allergische Reaktionen. • Späte Nebenwirkungen, die zum Umstellen der Therapie zwingen, umfassen – Autoimmunphänomene, – das Auftreten eines nephrotischen Syndroms, – sensible Polyneuropathie,

– Knochenmarksdepression sowie – Hautveränderungen wie z. B. Elastosis oder Pemphigus. • Unter Therapie mit D-Penicillamin sollten daher regelmäßige neurologische Kontrollen sowie Kontrollen des Blutbilds, des Urins (Proteinurie, Erythrozyten im Sediment) und der Transaminasen im Serum erfolgen. Trientin Unter Trientin beobachtete Nebenwirkungen sind Eisenmangelanämie, gastroenterologische Nebenwirkungen (Übelkeit, Duodenitis, Kolitis) und dermatologische Nebenwirkungen (Ausschlag, Pruritus, Erythem, Urtikaria). Zu Beginn der Trientin-Therapie kann es, wie auch unter DPenicillamin, zu einer Verschlechterung neurologischer Symptome kommen. Daher sollten sorgfältige neurologische Kontrollen insbesondere in der initialen Therapiephase erfolgen. Zink Das Nebenwirkungsspektrum von Zink umfasst dyspeptische Beschwerden sowie eine asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme. Wichtig für die Praxis • Einer unklaren Lebererkrankung kann eine (seltene) hereditäre Stoffwechselerkrankung wie der Morbus Wilson zugrunde liegen. • Zur Therapieeinleitung und Verlaufsbeurteilung ist die Anbindung an ein hepatologisches Zentrum

empfohlen. • Bei jungen Menschen mit Ikterus, hohen Transaminasen, niedriger alkalischer Phosphatase und Hämolyse sollte an einen Morbus Wilson gedacht werden. Hier ist dann die sofortige Verlegung an ein Leberzentrum notwendig.

Literatur A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease: 2022 practice guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 00 (2022) 1–29. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatology (2012) 671–685.

Kapitel 64: Porphyrien Ulrich Stölzel, Ilja Kubisch und Thomas Stauch

64.1 Definition und Klassifikation  64.2 Akute hepatische Porphyrien  64.2.1 Steckbrief  64.2.2 Klassifikation  64.2.3 Klinik und Diagnostik  64.2.4 Therapie  64.3 Porphyria cutanea tarda (PCT)  64.3.1 Steckbrief  64.3.2 Klinik und Diagnostik  64.3.3 Therapie  64.4 Protoporphyrien (EPP, XLP)  64.4.1 Steckbrief  64.4.2 Klinik und Diagnostik  64.4.3 Therapie der Protoporphyrien  64.5 Kongenitale erythropoetische Porphyrie  64.5.1 Steckbrief  64.5.2 Klinik und Diagnostik  64.5.3 Therapie 

Kernaussagen • Porphyrine sind Tetrapyrrole, die verschiedene Kationen komplexieren können. Als Chelatkomplexe sind sie essenzielle Strukturen, ubiquitär in der belebten Natur, mit einem breiten Spektrum an Funktionen, transportieren als Häm Sauerstoff im Hämoglobin und entnehmen im Chlorophyll dem Sonnenlicht die Energie für die Photosynthese. In vielen

Enzymen sind sie als prosthetische Gruppe enthalten, haben katalytische Funktionen und ermöglichen die Übertragung von Energie. Alle kernhaltigen Zellen sind in der Lage Häm zu synthetisieren. • Die acht Porphyrien sind Störungen der Hämbiosynthese. • Symptome sind unspezifisch und heterogen. • Zu Beginn sollte grundsätzlich die Frage stehen: Welche Symptome und Befunde sind vordergründig? • Zentral verursachend oder sekundär betroffen steht die Leber primär (akute Porphyrien, Porphyria cutanea tarda) oder gelegentlich sekundär (erythropoetische Protoporphyrien) im Fokus der Porphyrien. • Das diagnostische Vorgehen bei V. a. eine Porphyrie umfasst Urin-, Blut und Stuhluntersuchungen mit Analyse von Porphyrinvorläufern und Porphyrinen. Für die rasche Abklärung einer akuten Porphyrie sind im ersten Schritt nur 10 ml Spontanurin erforderlich. Jede Porphyrie ist durch ein eigenes biochemisches Muster charakterisiert. Dieses Muster steht im Zusammenhang mit der klinischen Symptomatik. • Für alle Porphyrien gibt es gute therapeutische Möglichkeiten. • Eine Anbindung an ein Porphyriezentrum wird empfohlen.

64.1. Definition und Klassifikation Die Porphyrien umfassen acht Krankheitsbilder, hervorgerufen durch Verminderung oder (in einem Falle) unregulierbare Erhöhung der Aktivität eines der gut definierten Enzyme entlang der Hämbiosynthese (➤ Abb. 64.1). Organbezogen, nach der vorwiegenden Manifestation der Synthesestörung, werden hepatische und erythropoetische, klinisch akute und nicht akute Porphyrieformen unterschieden.

Abb. 64.1  Hämstoffwechsel und enzymatische Störungen bei Porphyrien [L231] ALA = 5Aminolävulinsäure; ALAS1 = Aminolävulinsäuresynthase-1; PBG = Porphobilinogen; ALAD = ALA-Dehydratase

Cave Physiologisch werden Porphyrine im Urin und Stuhl ausgeschieden. Eine Vielzahl von hepatobiliären Störungen beeinflusst die biliäre Exkretion von fäkalen Porphyrinen. Dies führt konsekutiv zu einer erhöhten Ausscheidung im Urin. Häufig werden diese unspezifischen Porphyrinerhöhungen im Urin (meist Koproporphyrin) mit Porphyrien verwechselt. Auch Protoporphyrine im Blut, z. B. Zinkprotoporphyrin können u. a. bei Eisenmangel erhöht sein.

Merke • Porphyrinurie ist nicht gleich Porphyrie.

• Bei Bauchschmerzen, Lähmungen, Hyponatriämie und psychiatrischen Symptomen sind akute Porphyrien im Visier, bei Lichtempfindlichkeit schon im Kindesalter erythropoetische Protoporphyrien, bei Lichtempfindlichkeit im späteren Leben die Porphyria cutanea tarda. • Die Leber ist primär und/oder sekundär bei Porphyrien involviert.

64.2. Akute hepatische Porphyrien 64.2.1. Steckbrief • Sofortige stationäre Therapie, intensivmedizinische Überwachung, da potenziell lebensbedrohliche Erkrankung • Triggerfaktoren, auslösende Medikamente (www.drugs-porphyria.org) vermeiden und absetzen • Symptomatische Therapie: – Schmerzen: Acetylsalicylsäure, Morphinderivate, Gabapentin – Tachykardie und Hypertonie: Propranolol, Metoprolol, Valsartan, Losartan – Übelkeit und Brechreiz: Ondansetron, Metoclopramid – Unruhe und Halluzinationen: Lorazepam, Chlorpromazin, Chloralhydrat, Haloperidol – Ileussymptomatik: Neostigmin – Atemlähmung: assistierte oder kontrollierte Beatmung (evtl. Tracheotomie) – Infektionen: Penicilline, Cephalosporine, Imipenem, Gentamycin, Amikacin, Vancomycin – Paresen: sofort physiotherapeutische Maßnahmen – Porphyrie auslösende Medikamente vermeiden und absetzen • Bei schwerem Verlauf mit neurologischen Symptomen und Hyponatriämie: i. v. Applikation von Hämpräparaten, Normosang® 3–4 mg/kg KG/d (max. 250 mg/d) i. v., 30 Min. über eine großlumige Vene oder ZVK an 3–4 aufeinanderfolgenden Tagen Merke • Ziel ist die kompromisslose Schmerzbekämpfung, initial mind. stündlich Schmerzvisite. • Hungerstoffwechsel triggert akute Porphyrien.

Cave • Retrospektiv beklagen viele Patienten eine unzureichende analgetische Therapie in den Krankenhäusern. • Hämpräparate sind vasotoxisch und führen zu signifikanten venösen Obliterationen. Viele Zentren empfehlen, Hämpräparate in Humanalbumin (z. B. in 100 ml 20 %) zu lösen. • Bei hoher Kaloriengabe Gefahr des Refeeding-Syndroms mit Abfall des Phosphats im Serum und vermehrtem Insulinbedarf.

Als Faustregel gilt • Nachspülen der Vene mit 150 ml physiologischer NaCl-Lösung • Sofortige kalorische Substitution bei Erbrechen und Übelkeit: i. v. initial 24 kcal/kg/d, vorzugsweise Kohlenhydrate (bei Infusionslösungen mit 1 kcal/ml entspricht dies dem KG in kg × ml/h als Einstellung für Infusiomaten) • Mind. tgl. Laborkontrollen; Blutzuckerprofil, Kalium, Natrium, Magnesium, Phosphat

64.2.2. Klassifikation Es werden vier akute hepatische Porphyrien (AHP) unterschieden: • Akute intermittierende Porphyrie (AIP) • Hereditäre Koproporphyrie (HCP) • Porphyria variegata (VP) • Doss-Porphyrie (ALADP) Als Sonderfall gehört auch das toxische Porphyriesyndrom (infolge einer Schwermetallvergiftung, z. B. Blei) zu dieser Gruppe. Akute intermittierende Porphyrie Der akuten intermittierenden Porphyrie liegt eine autosomal-dominant vererbte partielle Defizienz der Porphobilinogen-Deaminase (PBGD) zugrunde. Die AIP ist die zweithäufigste Porphyrie und häufigste akute Porphyrie mit einer Prävalenz diagnostizierter Fälle von etwa 1 : 100.000 Menschen. Da zahlreiche Betroffene diagnostisch unerkannt bleiben (Dunkelziffer) ist die epidemiologische Prävalenz signifikant höher. Die Diagnose wird häufiger bei Frauen gestellt, als bei Männern (ca. 4 : 1). Die Penetranz des Gendefekts (1 : 1300) liegt in betroffenen Familien bei 23 %, in der Allgemeinbevölkerung < 1 %. Merke Erst die Induktion der hepatischen Hämsynthese über das erste Enzym, die 5Aminolävulinsäuresynthase, löst die akuten Porphyrien (AIP, HVP, VP, ALADP) aus. Es kommt zu einer Overproduction Disease mit exzessiv erhöhter Synthese von 5Aminolävulinsäure (5-ALA), Porphobilinogen (PBG) und Porphyrinen stromabwärts der PBGD, die im Urin vermehrt ausgeschieden werden. Nicht selten kommt es deshalb zu rötlichem Urin. Hereditäre Koproporphyrie

Der hereditären Koproporphyrie liegt eine autosomal-dominant vererbte partielle Defizienz, der Koproporphyrinogen-Oxidase-Defekt, zugrunde. Im Vergleich zur AIP ist die HCP seltener. 5-ALA, PBG und Porphyrine werden im Urin vermehrt ausgeschieden. Im Stuhl ist vermehrt Koproporphyrin III nachweisbar. Porphyria variegata Der Porphyria variegata liegt eine autosomal-dominant vererbte partielle Protoporphyrinogen-OxidaseDefizienz zugrunde. Im Vergleich zur AIP ist die VP seltener. 5-ALA, PBG und Porphyrine werden im Urin vermehrt ausgeschieden. Im Stuhl sind vermehrt Koproporphyrin III und Protoporphyrin IX nachweisbar. Doss-Porphyrie Die Doss-Porphyrie (ALADP) wird autosomal-rezessiv vererbt. Ihr liegt eine entweder homozygot oder compound-heterozygot vererbte 5-Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defizienz (ALAD) zugrunde. Weltweit sind bislang acht Fälle beschrieben. Cave Bei einer Bleiintoxikation werden die ALAD, die Koproporphyrin-Oxydase und die Ferrochelatase beeinflusst. Hämatologisch entwickelt sich eine mikrozytäre und hypochrome Anämie mit basophiler Tüpfelung. Blei muss differenzialdiagnostisch im Urin und/oder Blut quantifiziert werden. Im Unterschied zur Doss-Porphyrie ist die ALAD bei Bleiintoxikation in vitro durch Zink/Dithiothreitol reaktivierbar. 5-ALA und Koproporphyrin III werden im Urin vermehrt ausgeschieden.

64.2.3. Klinik und Diagnostik Alle akuten Porphyrien können potenziell lebensbedrohlich sein. Klinisch, diagnostisch und therapeutisch gibt es wegweisende Charakteristika (➤ Tab. 64.1).

Tab. 64.1

Hepatische und erythropoetische Porphyrien: klinische Charakteristika, Diagnostik und

Therapie Porphyrien Neuroviszerale Kutane Leberschaden Diagnostik Symptome Symptome

Therapie

Akute hepatische Porphyrien AIP

++

–

±

Urin: ALA↑, PBG↑, Gesamtporphyrie↑

Trigger ausschalte Kalorien Hämarginat Si-RNA gegen ALAS-1

VP

++

±

±

Urin: ALA↑, PBG↑, Gesamtporphyrie↑ Stuhl: PPIX↑, Koproporphyrin III↑

HCP

++

±

±

Urin: ALA↑, PBG↑, Gesamtporphyrie↑ Stuhl: Koproporphyrin III↑

DossPorphyrie

++

–

–

Urin: ALA > 10 ×, PBG normal

+

Urin: ALA, PBG normal, Gesamtporphyrie↑ Uroporphyrin > Koproporphyrin Stuhl: Isokoproporphyrin III↑

Aderlass HCQ Co-Faktoren ausschalte

Nicht akute hepatische Porphyrien PCT

–

+

Erythropoetische Porphyrien XLP

–

++

±

Blut: ZinkProtoporphyrin IX + PPIX↑

Lichtschutz, α MSH-Analog

CEP

–

++

–

Urin/Stuhl: Uro- u. Koproporphyrin Isomer I↑

Lichtschutz, Stammzell-Tx

EPP

–

++

±

Blut: metallfreies Protoporphyrin PPIX↑

Lichtschutz, α MSH-Analog

ALA = 5-Aminolävulinsäure; PPIX = Protoporphyrin IX; PBG = Porphobilinogen; HCQ = Hydroxychloroquin; ALAS1 = Aminolävulinsäuresynthase-1; ALAD = ALA-Dehydratase Ein akuter Krankheitsschub wird durch direkte Induktion der Hämsynthese und vermehrten Bedarf an hepatischem Häm ausgelöst. Auslöser sind Xenobiotika (z. B. Heilkräuter, Cannabis), Medikamente, Hormone, Rauchen, Stress und Hungerstoffwechsel (z. B. Fastenkuren). Symptome bei akuten hepatischen Porphyrien Im Vordergrund stehen unabhängig vom Typ (AIP, HCP, VP, ALADP): • Schwere Bauchschmerzen häufig begleitet von Übelkeit, Erbrechen. • Obstipation. • Tachykardie, Hypertonie, Vasospasmen. • Hyponatriämie, teils als Folge einer inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH; Schwartz-BartterSyndrom) häufig bei Erstmanifestation. • Neuropsychiatrische Symptome: Albträume, Depression, Halluzinationen, Krampfanfälle, Lähmungen (➤ Abb. 64.2) bis zu Tetraparese und Beteiligung der Atemmuskulatur. • Rötlicher und nachdunkelnder Urin. • Ein Teil der Patienten entwickelt rekurrierende klinische Manifestationen und chronische Symptome: mitunter täglich Schmerzen, Antriebslosigkeit, Übelkeit.

Abb. 64.2  Motorische, axonale Neuropathie der Handstrecker bei einer Patientin mit akuter intermittierender Porphyrie und über Jahre rekurrierenden Attacken. [P882]

Bei der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie können zeitlich unabhängig von akuten Manifestationen Hautsymptome an sonnenlichtexponierten Arealen auftreten. Bei klinischem V. a. eine AHP sollte sofort eine quantitative Messung von 5-ALA, PBG und Porphyrinen im Spontanurin (10 ml) vorgenommen werden (➤ Tab. 64.1). ALA und PBG sind um mehr als das 4-Fache der Referenzintervallobergrenze erhöht. Die Veränderungen sind, sofern keine spezifische Therapie erfolgt, bei AIP meist über Wochen hinweg nachweisbar (mitunter auch dauerhaft), wenngleich gegenüber der Akutphase signifikant rückläufig. Falls verfügbar, ist ein PlasmafluoreszenzScan wegweisend. Ein negativer Plasma-Scan schließt eine klinisch manifeste AHP aus. Die weitere Differenzierung erfolgt später über eine Porphyrindifferenzierung im Stuhl und genetische Analysen. In der primären Versorgung der AHP ist eine Klassifizierung des Typs nicht erforderlich. Der therapeutische Ansatz ist für die vier AHP in der akuten Phase identisch. Mit genetischen Analysen können asymptomatische Anlageträger innerhalb einer Familie identifiziert werden. Bei 95 % der AIP-Genträger ist die Aktivität der PBGD im Blut messbar erniedrigt. In wenigen Fällen ist die Aktivität der PBGD nur in der Leber vermindert.

64.2.4. Therapie Merke Hungerstoffwechsel induziert die hepatische Hämsynthese auf der Ebene von nukleären Rezeptoren.

Cave • Parallel gilt die Regel, ein Refeeding-Syndrom (v. a. neurologische und kardiovaskuläre Komplikationen durch Elektrolytverschiebung und Störung der Flüssigkeitshomöostase) zu vermeiden. • Porphyrinogene Medikamente (www.drugs-porphyria.org) dürfen nicht verwendet werden.

Als Faustregel gilt • Bei V. a. AHP sollte immer ein Mangel an Kalorien ausgeglichen werden, falls parenteral erforderlich: zu Beginn 24 kcal/kg/d, mit hohem Anteil an Glukose. Die Orientierung auf 24 kcal/kg/d erleichtert die Einstellung der Infusion. Bei einer Infusionslösung mit 1 kcal/ml kann der Infusiomat mit dem KG in kg als ml/h eingestellt werden (Beispiel: bei 70 kg wird auf 70 ml einer Lösung mit 1 kcal/ml/h eingestellt). • Neben den Blutzuckerkontrollen, Elektrolyten, Kalium und Natrium sollte das Serum-Phosphat täglich überwacht werden. Ein im Verlauf erniedrigtes Serum-Phosphat wird als Indiz für ein Refeeding-Syndrom bewertet. • Eine Therapie mit Hämpräparaten erst nach Sicherung der Diagnose (biochemische Befunde im Spontanurin: 5-ALA, PBG, Porphyrine).

Im Kontext typisch erscheinender Symptome (Bauchschmerz, Lähmungen, Halluzinationen, Hyponatriämie) kann initial der positive Plasmafluroeszenz-Scan die Diagnose hoch wahrscheinlich machen und den Einsatz von Hämpräparaten im Notfall erlauben. Falls ALA und PBG nicht zeitnah bestimmt werden können, sollte im Notfall vor dem Einsatz von Hämpräparaten – ohne biochemisch sichere Diagnose – mit einem Porphyriezentrum Rücksprache genommen werden. Therapeutische Interventionen erfolgen meist unter stationären Bedingungen. In schweren Fällen (neuropsychiatrische Symptome, Hyponatriämie) ist eine intensivmedizinische Betreuung erforderlich. Die Interventionen umfassen: • Porphyriespezifische Therapie • Symptomatische Therapie • Prävention akuter Krankheitsschübe Porphyriespezifische Therapie Als wichtigste porphyriespezifische Maßnahme wird die frühzeitige i. v. Applikation von Häm angesehen (➤ Tab. 64.2). Häm supprimiert die Expression der hepatischen 5-ALA-Synthase und damit die Produktion von 5-ALA und PBG. Zur Verfügung stehen Panhematin® in den USA und Hämarginat in Europa: Normosang® 3–4 mg/kg KG/d gelöst über 30 Min. i.v. über eine großlumige Vene, ZVK oder Port an 3–4 aufeinanderfolgenden Tagen. Viele Zentren empfehlen, Hämpräparate in Humanalbumin (z. B. in 100 ml, 20-prozentig) zu lösen. Nachspülen der Vene mit 150 ml physiologischer NaCl-Lösung.

Tab. 64.2

Therapie und Prävention akuter hepatischer Porphyrien

Spezifisch

Symptomatisch

Prävention

• Bei neurologischen Symptomen Normosang® i. v. 3–4 mg/kg KG über 3–4 d • Kalorische Substitution, falls parenteral: initial 24 kcal/kg/d, mit hohem Anteil an Glukose • Bei rekurrierendem Verlauf (≥ 3 Attacken/J.) u. chronischen Symptomen: Givlaari® 2,5 mg/kg KG/Mon. s.c. • Ultima Ratio: Lebertransplantation (LTX)

• Bauchschmerzen: Opiate • Ileussymptomatik: Neostigmin • Neuropathische Schmerzen: Gabapentin, Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Opiate • Verstopfung: Movicol®, Lactulose • Übelkeit, Erbrechen: Ondansetron, Metoclopramid, Chlorpromazin, Haloperidol • Muskelschwäche, Parese: frühzeitig Physiotherapie, künstliche Beatmung • Hypertonie, Tachykardie: β-Blocker • Krampfanfall: Diazepam, Clonazepam, Hyponatriämie ausgleichen, Magnesium • Angstzustände, Halluzinationen: Lorazepam, Gabapentin, Chlorpromazin, Haloperidol • Hyponatriämie < 125 mmol/l: E‘lytausgleich, den Serum-Natriumwert in den ersten 24 h nicht > 10 mmol/l erhöhen, in den folgenden Tagen nicht > 8 mmol/l/d

• Vermeidung von Alkohol, Nikotin, Stress, Drogen u. Heilmitteln, die über Cytochrome metabolisiert werden • Bei rekurrierendem Verlauf (≥ 3 Attacken/J.) u. chronischen Symptomen: Givlaari® 2,5 mg/kg KG/Mon. s.c. • Sichere und unsichere Medikamente beachten (www.drugsporphyria.org) • Keine Fastenkuren, eukalorischer Stoffwechsel • Bei kutanen Symptomen (VP, HCP, AIP mit schwerer Niereninsuffizienz) Lichtschutz, Vitamin D • Notfallpass

Cave Hämpräparate können zu venösen Obliterationen führen, bei wiederholter Gabe zu Siderose und abnehmender Wirkung bis zum Wirkverlust.

Als Faustregel gilt Lösung von Normosang, Infusion in großlumige Vene, ZVK oder Port, Nachspülen mit physiologischer NaCl-Lösung.

Das neu entwickelte Medikament Givosiran (Handelsname Givlaari® (2,5 mg/kg KG) supprimiert nach s. c. Applikation die Enzymaktivität der hepatischen ALAS1 für etwa 1 Mon. Das synthetische RNAFragment Givosiran (Givlaari®) findet dabei, an N-acetylgalactosamin gekoppelt, den Weg in die Leberzelle und katalysiert den Abbau (Silencing) der induzierten ALAS1-mRNA. Die ALA- und PBGKonzentrationen in der Leber, im Urin und im Blut sinken bis in den Normbereich. Bislang profitieren Patienten mit chronischem Verlauf von dieser Therapie. Es kommt zu einer signifikanten Minderung von Attacken und chronischen Symptomen. Cave Vorübergehend können unter Givlaari® (Givosiran) die Aktivitäten der ALT, AST und das Kreatinin im Serum ansteigen, die GFR abfallen, bei vorbestehender renaler Funktionsstörung kann sich diese verschlechtern.

Als Faustregel gilt Anwendung von Givosiran Im ersten Halbjahr monatliche Laborkontrollen, vorübergehend erhöhte ALT, AST-Aktivitäten bis zum 3-Fachen der Referenzintervallobergrenze können toleriert werden, bei GFR < 20 Therapiepause, nephrologische Mitbetreuung, ggf. Behandlungsintervall verlängern (z. B. 8 Wo.).

Kohlenhydrate: Oral, falls bei Übelkeit und Erbrechen nicht möglich: parenteral (s. o.), hemmen die Induktion der hepatischen 5-ALA-Synthase1. Seit Dekaden gehört die kalorische Substitution zur Basistherapie der AHP. Hyponatriämie: Als Faustregel gilt bei Serum-Natriumkonzentration < 125 mmol/l: Infusionen von 150 ml einer hyperosmolaren NaCl-Lösung (3 %) über 20 Min. Nachfolgend SerumNatriumkonzentration kontrollieren. Diese Therapie wiederholen, bis Anstieg der SerumNatriumkonzentration um 5 mmol/l. Die weitere Infusionstherapie mit normotoner NaCl-Lösung (0,9  %) unter stündlicher Überwachung der Serum-Natriumkonzentration. Bei leichter Hyponatriämie > 125 mmol/l Substitution mit normotoner NaCl-Lösung. Cave Pontine Myelinolyse Zur Verhinderung der pontinen Myelinose den Serum-Natriumwert in den ersten 24 h nicht > 10 mmol/l erhöhen, in den folgenden Tagen nicht > 8 mmol/l/d.

Ultima Ratio ist die Lebertransplantation (LTX) bei refraktären Verläufen der akuten Prophyrien (➤ Tab. 64.2). Da alle Körperzellen, einschließlich Nervenzellen den Enzymdefekt tragen, war die LTX zurückliegend bei AHP umstritten. Merke Verschwinden der Symptome nach Lebertransplantation und erfolgreiche Therapie mit leberselektiver Silencing-RNA sprechen für die pathophysiologische Rolle der Leber als zentralem Ort der exzessiven Induktion und Überproduktion von ALA, PBG und Porphyrinen.

Weitere Informationen Hohe ALA- und PBG-Konzentrationen können auch bei asymptomatischen Hochausscheidern mit AHP vorkommen.

Symptomatische Therapie • Es müssen sichere nicht porphyrinogene Medikamente (www.drugs-porphyria.org) verwendet werden (➤ Abb. 64.3). • Falls porphyrinogene Medikamente verwendet werden müssen, kann die porphyrieauslösende Induktion der hepatischen Hämsynthese zur Synthese von Cytochromen mit Häminfusionen (Normosang®) neutralisiert werden. Theoretisch sollte die auslösende Induktion der hepatischen Hämsynthese zur Synthese von Cytochromen unter einer Therapie mit Givlaari® unterbunden sein. International zertifizierte Porphyriezentren können in diesen Fragen beraten.

Abb. 64.3  Sichere Medikamente bei akuten hepatischen Porphyrien [L231]

Prävention akuter Krankheitsschübe Prävention durch ärztliche Aufklärung. Suche nach Triggerfaktoren. • Ganzheitliche und internistische Überwachung, großes Labor, Oberbauchsonographie mindestens jährlich • ≥ 50. Lj. halbjährlich Oberbauchsonographie, da HCC-Risiko erhöht • Eine prophylaktische i. v. Applikation von Hämpräparaten hat nachweislich eine toxische Wirkung mit schweren venösen Obliterationen, Siderose und Verkürzung des Intervalls bis zur nächsten Attacke. Häufig werden im Verlauf ein- oder zweiwöchige Intervalle erforderlich.

64.3. Porphyria cutanea tarda (PCT) 64.3.1. Steckbrief • Häufigste Porphyrie • Wichtigste Triggerfaktoren sind Mutationen im Hämochromatose (HFE)-Gen, Eisen, Hepatitis C und Hormone • Initial Fettleber, später kutane Symptomatik mit Photodermatose • First-Line-Therapie mit Low-dose-Hydroxychloroquin, Phlebotomie oder Hepatitis-C (HCV)Eradikation • Langfristig sehr gute Therapieergebnisse

64.3.2. Klinik und Diagnostik Die Porphyria cutanea tarda (PCT) wird in eine erworbene (Typ I, 80 %) und eine heterozygot (autosomal-dominant) vererbte Form (Typ II, 20 %) unterteilt. Diese Unterteilung hat in der klinischen Versorgung keine Bedeutung. Die PCT ist die häufigste Porphyrie mit einer Prävalenz von etwa 4 : 100.000 Menschen. Erkrankungsgipfel im mittleren Erwachsenenalter. Merke Ein Mosaik aus angeborenen und erworbenen Komponenten führt zur Defizienz der Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD). In der Leber vermehrt abgelagertes Eisen, meist als Folge erniedrigten Hepcidins, spielt eine Hauptrolle und führt zur Bildung von Uroporphomethen, einem kompetitiven Inhibitor der UROD. In der Leber akkumulieren dominierend carboxylierte Uro- und Hepatocarboxyporphyrine, sodass der Biopsiezylinder unter langwelligem UV-Licht (366 nm) eine leuchtende, intensive Rotfluoreszenz zeigt (➤ Abb. 64.4).

Abb. 64.4  Intensive Rotfluoreszenz abgelagerter Porphyrine im Lebergewebe (Biopsie) unter langwelligem UV-Licht (366 nm) [P882] Trigger der PCT sind ferner eine chronische HCV-Infektion, Östrogene, Nikotin und chronischer Alkoholkonsum. Latente Verlaufsformen der PCT ähneln der Fettleber sonographisch und in der Laborkonstellation. Im Rahmen der Abklärung erhöhter Serum-Aminotransferasen (ALT, AST) können latente PCT-Phasen ohne Hautsymptome erkannt werden. Der Leberschaden kann ohne Progredienz verlaufen. Bei fortlaufender Porphyrinakkumulation kommt es mitunter erst nach Jahren zur Hautmanifestation. Klinisch äußert sich die manifeste PCT in einer vermehrten Hautverletzlichkeit (z. B. Handrücken bei kaum merklichen Traumata; ➤ Abb. 64.5), in vermehrter Hautpigmentierung, Hypertrichose mit Wangen-, Jochbein- und Schläfenbehaarung und Photodermatose: Es entstehen Blasen, Erosionen und Narben an sonnenlichtexponierten Hautarealen (➤ Abb. 64.6).

Abb. 64.5  Vermehrte Hautverletzlichkeit (Handrücken) bei kaum merklichen Traumata bei Porphyria cutanea tarda [P882]

Abb. 64.6  Blasenbildung an sonnenlichtexponierten Hautarealen (Handrücken) bei Porphyria cutanea tarda [P1415] Diagnostisch wegweisend ist das Muster der Porphyrine im Spontanurin (20 ml) mit Dominanz erhöhter carboxylierter Uro- und Hepatoporphyrine. Der Nachweis einer geminderten UROD-Aktivität bei Typ II erfolgt in den Erythrozyten. In Südeuropa (Italien, Spanien) können bis zu 90 % der Patienten mit PCT eine chronische HCVInfektion haben, in Deutschland nur 7 %. Es wird vermutet, dass das HCV Hepcidin vermindert und zu einer eher milden Eisenablagerung in der Leber führt. Kommen weitere Faktoren (Alkohol, Insulinresistenz) hinzu, erreicht die UROD eine Minderung, die zur Manifestation einer PCT ausreicht.

64.3.3. Therapie Lichtschutz, Vermeiden von Sonnenlicht – bei ausgeprägter Manifestation auch von intensivem künstlichem Licht, ggf. Hut, Handschuhe, Schirm. • Falls erforderlich (fast immer) Vitamin-D-Substitution • Nikotinkarenz • Alkoholkarenz • Frauen: Absetzen hormonaler Kontrazeptiva bzw. einer Hormonersatztherapie Merke Low-dose-Hydroxychloroquin (HCQ)-Therapie und Eisendepletion via Aderlass sind wirksame First-Line-Maßnahmen bei Porphyria cutanea tarda. HCQ verbindet sich mit Uro- und Heptacarboxyporphyrinen zu wasserlöslichen Komplexen die renal ausgeschieden werden. Es kommt zur Elimination aus dem Gewebe.

Cave Innerhalb der ersten 3 Mon. kommt es zu forcierter renaler Ausscheidung von Porphyrinen, nicht selten zu rotem Urin und passager zunehmender Lichtempfindlichkeit.

Eine Behandlung mit HCQ in niedriger Dosierung gilt als Therapie der Wahl (2 ×/Wo. 100 mg). Meist wird nach 3 Mon. eine klinische und nach 6–12 Mon. auch eine biochemische Remission erreicht. Die Porphyrinausscheidung im Urin nimmt ab und die physiologische Dominanz von Koproporphyrin > Uro- und Heptacarboxyporphyrin kehrt zurück. Merke Bei PCT und homozygoter Mutation C282Y muss mit Aderlässen wie bei Hämochromatose behandelt werden.

Als Faustregel gilt Aderlässe bis zu 500 ml alle 2 Wo., regelmäßige Laborkontrollen, bis das Ziel einer normalen Ferritin-Konzentration im Serum erreicht ist. Alternativ Eisendepletion p. o. mit Deferasirox (Exjade®).

Aderlass und HCQ können kombiniert werden. Die hoch effektive HCV-Eradikation ist Therapie der 1. Wahl bei HCV-assoziierter PCT. Rezidive der PCT: Erkennung in der Remission durch jährliche Kontrollen der Porphyrinexkretion im Urin

64.4. Protoporphyrien (EPP, XLP) 64.4.1. Steckbrief • Dritthäufigste Porphyrie mit schwerer schmerzhafter Lichtempfindlichkeit bereits im frühen Kindesalter • Dermatologische Erkrankung (häufig nicht erkannt), in einigen Fällen hepatobiliäre Komplikationen • Die Photodermatose wird durch das sichtbare Licht ausgelöst • Eisensubstitution verschlechtert die EPP und kann die XLP verbessern

64.4.2. Klinik und Diagnostik Die erythropoetische Protoporphyrie (EPP) ist die dritthäufigste Porphyrie. Merke Der EPP liegt ein erblicher Defekt der Ferrochelatase zugrunde.

Neben einer Hauptmutation auf einem Chromosom wurden auf dem zweiten Chromosom Polymorphismen gefunden, die die phänotypische Expression bedingen, sog. hypomorphe Mutationen. Die seltenere X-chromosomal vererbte Protoporphyrie (XLP) ist der EPP im klinischen Erscheinungsbild verwandt. Bei XLP führen hypermorphe Mutationen zu einer gesteigerten ALAS2Enzymaktivität (Gain-of-Function-Mutation) und konsekutiver Akkumulation von freiem, aber auch zinkgebundenem Protoporphyrin. Diagnose EPP: Aufgrund der Ferrochelatase-Defizienz steigt die Protoporphyrinkonzentration in den Erythrozyten (> 4500 nmol/l, normal < 89 nmol/l). Überwiegend freies Protoporphyrin IX (PPIX) im Gegensatz zum zinkgebundenen PPIX bei sekundären Protoporphyrinämien (z. B. bei Eisenmangel und Bleiintoxikation; ➤ Abb. 64.7).

Abb. 64.7  Makroskopisch braune Pigmentierung (a) und mikroskopisch (b) unter polarisiertem Licht („Malteserkreuze“) durch hepatische Protoporphyrinablagerungen (Biopsie) [T1137] Bei XLP ist zusätzlich der Anteil des zinkgebundene PPIX erhöht (> 25 %). Merke Bei Protoporphyrien kommt es zu einer massiven Erhöhung von freiem Protoporphyrin im Blut, ALA und PBG im Urin sind normal. Das lipophile PPIX wird biliär eliminiert und ist in hohen Konzentrationen hepatotoxisch. Es können PPIX-haltige Gallensteine entstehen, die unter langwelligem UV-Licht rot fluoreszieren. Histologisch können unter Verwendung polarisierten Lichts protoporphyrinhaltige Strukturen als „Malteserkreuze“ im Lebergewebe nachgewiesen werden (➤ Abb. 64.7) Leitsymptome: Schon im frühen Kindesalter unerträglich (!): Brennen, Jucken, Schmerzen, Erythem und Ödeme („Sonnenurtikaria“) an lichtexponierten Hautarealen.

Das Erythrozytenvolumen ist normal bis erniedrigt. Bei einigen Patienten findet sich eine Splenomegalie, möglicherweise im Rahmen einer milden Hämolyse der PPIX-beladenen Erythrozyten. Merke Durch Glasfenster (Büro, Auto) kann sichtbares (blaues) Licht bereits kutane Symptome provozieren.

64.4.3. Therapie der Protoporphyrien Lichtschutz: Jalousien, Handschuhe, Hut, Sonnenschirm. Reflektierender Sonnenschutz auf der Basis von Titandioxid oder Zinkoxid schützt sowohl gegen UVA, UV-B als auch sichtbares Licht. Cave Herkömmliche Sonnenschutzcremes, die gegen UV-Strahlung (besonders UV-B) schützen, sind für gewöhnlich unzureichend. Für offene Operationen unter intensivem Licht (OP-Lampen) sind zur Vermeidung von phototoxischen Gewebeschäden spezielle Gelblichtfilter erforderlich.

Das α-MSH-Analogon Afamelanotide (Scenesse®) wird als kleiner Stift über eine Flexüle alle 2 Mon. s.c. oberhalb des Beckenkamms implantiert und ist zur Anwendung in Porphyriezentren zugelassen. Nicht wenige Betroffene können durch Afamelanotide erstmalig ein weitgehend unbeeinträchtigtes Leben mit Sonnenlicht führen. Afamelanotide wirkt entzündungshemmend. Als Faustregel gilt Die Indikation für Afamelanotide besteht für die hellere Jahreszeit (März bis Oktober).

Merke Die Lichtempfindlichkeit impliziert die strikte Notwendigkeit einer VitaminD-Überwachung und -Substitution.

Weitere Informationen Eisenmangel kann EPP begleiten. Die Ursache des Eisenmangels ist bislang nicht verstanden. Eisensubstitution induziert das erste Enzym der Hämsynthese in der Erythropoese (ALAS2). Über diese Induktion akkumuliert zunehmend vermehrt PPIX stromaufwärts der Ferrochelatase und verschlechtert die Erkrankung/erhöht die Lichtempfindlichkeit. Patienten mit XLP können von einer Eisensubstitution profitieren. Anders als bei EPP verwendet die intakte Ferrochelatase bei XLP Eisen, um PPIX zu metabolisieren.

Dekompensierten Zirrhose wenige Patienten mit EPP/XLP erleiden einen schweren progredienten Leberschaden. Als Faustregel gilt Bei hepatischer Dekompensation: Plasma- und Erythrozytapherese können toxisches PPIX effektiv entfernen und ggf. die Zeit bis zu einer Lebertransplantation überbrücken.

Einige Zentren mit hoher Expertise empfehlen vorsichtigen Aderlass (200 ml) zur Eisendepletion mit dem Ziel der Inhibition der Hämsynthese im Knochenmark. Hämpräparate werden kontrovers beurteilt. Nur die hepatische Synthese (ALAS1) des PPXI wird inhibiert. Merke Eine zunehmende hepatische Dekompensation bei EPP ist vorhersehbar. Die Option einer allogenen Stammzelltransplantation sollte frühzeitig fokussiert werden. Als frühes Zeichen der cholostatischen Reaktion kommt es zur Dominanz des Koproporphyrinisomers I > Isomer III im Urin. Im Verlauf kommt es zu einem Circulus vitiosus mit abnehmender (hepatobiliärer) Ausscheidung von PPIX im Stuhl und exzessiver Erhöhung von freiem PPIX im Blut und im Gewebe. Nach einer Lebertransplantation ist im Verlauf eine wiederkehrende Schädigung der Leber zu erwarten, da der erythropoetische Stoffwechseldefekt persistiert. Deshalb sollte frühzeitig, bei erkennbarer Gefährdung (Entwicklung einer Leberzirrhose) eine Stammzelltransplantation geplant werden.

64.5. Kongenitale erythropoetische Porphyrie 64.5.1. Steckbrief • Autosomal-rezessiv vererbter Uroporphyrinogen-III-Synthase-Defekt • Erstmanifestation bereits in utero oder im frühen Kindesalter • Schwere Photodermatose und hämolytische Anämie als klinische Manifestation • Allogene Knochenmarktransplantation als kurativer Therapieansatz • Bluttransfusionen als wichtigste symptomatische Therapie der Anämie

64.5.2. Klinik und Diagnostik Die kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP, Morbus Günther) wird autosomal-rezessiv vererbt und durch einen Enzymdefekt der zytosolischen Uroporphyrinogen-III-Synthase verursacht. Dieser seltene Enzymdefekt (seit 1997 sind 130 Fälle dokumentiert) führt zu einer nicht physiologischen Speicherung von Porphyrinen der Isomerenreihe I (Uroporphyrin I, Koproporphyrin I).

Klinisch führend sind eine hämatologische und dermatologische Krankheitsmanifestation der CEP. Feten, Kinder und Erwachsene können gleichermaßen betroffen sein. Leitsymptome sind eine schwere Photodermatose, die sich meist im frühen Kindesalter manifestiert sowie eine hämolytische Anämie mit konsekutiver Splenomegalie. Die Diagnose der CEP wird durch eine Porphyrinurie und -ämie von Uroporphyrin I und Koproporphyrin I gestellt (➤ Abb. 64.2).

64.5.3. Therapie Als einzige Therapieoption mit kurativem Ansatz gilt derzeit die allogene Knochenmarktransplantation. Diese erfolgte bis dato im Rahmen der CEP allerdings nur in Einzelfällen, wobei krankheitsfreie Zeitintervalle von 2–3 J. post transplantationem beschrieben wurden. Als wichtigste symptomatische Maßnahmen der CEP-Behandlung werden ein konsequenter Lichtschutz sowie der Einsatz von Bluttransfusionen bei schwerer Anämie empfohlen. Eine Splenektomie bei hämolytischer Anämie infolge Hypersplenismus kann indiziert sein. Als weitere symptomatische Therapieoptionen gelten: • Hydroxyurea: reduziert die Porphyrinproduktion im Knochenmark • Aktivkohle: erhöht die Porphyrinausscheidung über den Stuhl • Hämpräparate Der Einsatz von β-Caroten bleibt umstritten. Chloroquin gilt als ineffektiv. Gentherapeutische Maßnahmen sind derzeit Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten auf dem Feld der kongenitalen Porphyrien. Wichtig für die Praxis • Porphyrien sind seltene, i. d. R. erbliche Erkrankungen der Hämbiosynthese. Sie werden häufig nicht rechtzeitig diagnostiziert. • Bei unklaren Bauchschmerzen, neuropsychiatrischen Symptomen und begleitender Hyponatriämie muss an eine akute hepatische Porphyrie gedacht werden. • Bei Photodermatosen, v. a. in Verbindung mit Zeichen einer Lebererkrankung oder auch Veränderungen des Blutbilds, müssen weitere Formen der Porphyrie in die Differenzialdiagnose einbezogen werden. • Im Zweifelsfall empfiehlt sich die rasche Kontaktaufnahme mit einem Porphyriezentrum, denn es gibt gute therapeutische und prophylaktische Möglichkeiten.

Literatur Balwani M, Sardh E, Ventura P et al.: Phase 3 Trial of RNAi Therapeutic Givosiran for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med 382 (2020) 2289–2301.

Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL: Porphyria. N Engl J Med 377 (2017) 2101. Bonkowsky HL, Tschudy DP, Collins A et al.: Repression of the overproduction of porphyrin precursors in acute intermittent porphyria by intravenous infusions of hematin. Proc Natl Acad Sci USA 68 (1971) 2725–2729. Doss M, Sixel-Dietrich F, Verspohl F: “Glucose effect” and rate limiting function of uroporphyrinogen synthase on porphyrin metabolism in hepatocyte culture: relationship with human acute hepatic porphyrias. J Clin Chem Clin Biochem Z Klin Chem Klin Biochem 23 (1985) 505–513. Doss M, von Tiepermann R, Schneider J, Schmid H: New type of hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect and intermittent acute clinical manifestation. Klin Wochenschr 57 (1979) 1123–1127 Gouya L, Ventura P, Balwani M et al.: EXPLORE: A Prospective, Multinational, Natural History Study of Patients with Acute Hepatic Porphyria with Recurrent Attacks. Hepatol Baltim Md. (2019). https://doi.org/10.1002/hep.30936. Kordac V, Semrádová M: [Therapy of patients with porphyria cutanea tarda with antimalarials]. Cas Lek Cesk 112 (1973) 762–765. Landefeld C, Kentouche K, Gruhn B et al.: X-linked protoporphyria: Iron supplementation improves protoporphyrin overload, liver damage and anaemia. Br J Haematol 173 (2016) 482– 484. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE et al.: Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. N Engl J Med 373 (2015) 48–59. Puy H, Gouya L, Deybach J-C: Porphyrias. Lancet Lond Engl 375 (2010) 924–937. Stölzel U, Doss MO, Schuppan D: Clinical Guide and Update on Porphyrias. Gastroenterology 157 (2019) 365–381.e4. Stölzel U, Köstler E, Schuppan D et al.: HFE-Mutations and response to chloroquine in porphyria cutanea tarda. Arch Dermatol 139 (2003) 309–313Tschudy DP, Perlroth MG, Marver HS et al.: Acute intermittent Porphyria: the first “overproduction disease” localized to a specific enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 53 (1965) 841–847. Stölzel U, Kubisch I, Stauch T et al.: Disorders of Heme Metabolism. In Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Second Edition. Eds. Nenad Blau, Carlo Dionisi Vici, Carlos R. Ferreira, Christine Vianey-Saban, Clara D. M. van Karnebeek. Springer Nature (2022) 1115–1128.

Klinische Porphyriezentren Deutschland Innere Medizin: EpNET Porphyria Expert Clinical Center Chemnitz Prof. Dr. med. Ulrich Stölzel Sächsisches Porphyriezentrum Klinikum Chemnitz Flemmingstraße 2

09116 Chemnitz E-Mail: [email protected] Tel.: +49 (0)371/33333 232 Fax: +49 (0)371/33333 224 Notfall-Tel.: +49 (0)371/33376 33691/-2   Prof. Dr. med. Rajan Somasundaram Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Interdisziplinäre Rettungsstelle und Aufnahmestation Hindenburgdamm 30 12203 Berlin-Steglitz Tel.: +49 (0)30/8445 2181 Fax: +49 (0)30/8445 2402 E-Mail: [email protected]   EpNET München Prof. Dr. med. Petro E. Petride Hämatologisch/Onkologische Schwerpunktpraxis Zweibrückenstraße 2, am Isartor 80331 München Tel.: +49 (0)89/229 009 E-Mail: [email protected] Dermatologie:   EpNET Düsseldorf Universitätsklinikum Düsseldorf AÖR Klinik für Dermatologie Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf Tel.: +49 (0)211/81 18327 Fax: +49 (0)211/81 16584   Universitätsmedizin Johannes Gutenberg-Universität Mainz Hautklink und Poliklink Geb. 401 Langenbeckstraße 1 55131 Mainz Tel.: +49 (0)6131/17–2903   Schweiz EpNET1 Zürich Stadtspital Triemli Dr. med. Anna Minder, Leitende Ärztin

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Kapitel 65: Morbus Gaucher David Schöler, Jan Philipp Köhler und Stephan vom Dahl

65.1 Pathophysiologie und Klassifizierung  65.2 Epidemiologie und Diagnostik  65.2.1 Symptome  65.2.2 Klinik  65.2.3 Diagnostik  65.2.4 Differenzialdiagnose  65.3 Therapie  65.3.1 Monitoring  65.3.2 Langzeitprognose 

Kernaussagen • Beim Morbus Gaucher handelt es sich um eine angeborene, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit.

In sehr vielen Fällen wird der Morbus Gaucher erst im mittleren Erwachsenenalter entdeckt. • Die Kernbefunde sind oft unspezifisch: eine unklare Hepatosplenomegalie – verbunden mit Adynamie und Asthenie. • Bei vielen Patienten besteht eine nur im MRT fassbare schwere Knochenerkrankung, die durch die Infiltration des Fettmarks durch die zunehmend ballonierten und entzündlich transformierten Gaucher-Zellen bedingt ist. Diese ist gut behandelbar. • Für die Behandlung stehen im deutschen Sprachraum zwei zugelassene Enzymersatzpräparate (Imiglucerase, Velaglucerase) sowie das orale Präparat Eliglustat zur Substratreduktionstherapie zur Verfügung. Rechtzeitig angesetzt kann die spezifische Therapie den Patienten ein weitgehend normales Leben ermöglichen.

65.1. Pathophysiologie und Klassifizierung Der Morbus Gaucher ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit, die durch eine Fehlfunktion des Enzyms Glucocerebrosidase bedingt ist und durch die lysosomale Speicherung von Glucosylceramid in Zellen des MakrophagenMonozyten-Systems (Gaucher-Zellen) charakterisiert ist. Der viszerale Typ I kommt mit einer Inzidenz von 1 : 40.000 10-mal

häufiger vor als der schwerer zu beeinflussende sog. chronischneuronopathische Typ III, dessen Kernbefunde eine horizontale Blickparese sowie eine deutliche Entwicklungsverzögerung im Kindesalter sind. Der akut-neuronopathische Typ II führt meist kurz nach der Geburt zum Tod.

65.2. Epidemiologie und Diagnostik Im deutschen Sprachraum sind etwa 500 erwachsene MorbusGaucher-Patienten bekannt. Die Inzidenz der Erkrankung liegt in Deutschland bei etwa 1 : 40.000/J. (Mechtler et al. 2012). Die klinische Dunkelziffer ist unbekannt.

65.2.1. Symptome Die ersten Symptome der Erkrankung bei Erwachsenen sind unspezifisch: Fatigue, leichte Ermüdbarkeit (Adynamie und Asthenie) sowie unspezifische Knochenbeschwerden, v. a. im Schaftbereich. Durch die massive Milzvergrößerung kann es zu Gewichtsverlust und frühem Sättigungsgefühl kommen. Die Morbidität der Erkrankung wird durch die Knochenveränderungen bestimmt (Weinreb et al. 2010).

65.2.2. Klinik Typisch sind Anämie und Thrombozytopenie sowie die nur im MRT in den T1-Wichtungen sichtbaren charakteristischen hypointensen Infiltrationen des Knochenmarks der langen Röhrenknochen durch Gaucher-Zellen (Poll et al. 2001). Klassischerweise besteht eine nur moderate Hepatomegalie bei gleichzeitig bestehender moderater bis teilweise ausgeprägter Splenomegalie (Hollak et al. 2012;

Weinreb et al. 2013). Die Milz kann bis zu 30-fach vergrößert sein. Milzinfarkte bis hin zur Autosplenektomie sind häufig. ¼ der erwachsenen Gaucher-Patienten sind splenektomiert (Weinreb et al. 2021).

65.2.3. Diagnostik Die Diagnostik erfolgt durch Bestimmung der β-GlucocerebrosidaseAktivität im Plasma, am einfachsten durch Einsenden einer Trockenblutkarte in ein entsprechendes Labor. Häufig ist die Plasma-Chitotriosidase, ein Enzym, das v. a. bei Insekten vorkommt, exzessiv erhöht (Hollak et al. 1994). Typisch ist auch eine Erhöhung des Lyso-Gl-1, des deacylierten Glucocerebrosids (Glucosylceramids), das ebenso wie die Chitotriosidase zum Therapiemonitoring verwendet werden kann (Murugesan et al. 2016). Die genetische Diagnostik zeigt in > 50 % der Fälle die eher benigne N409S-Mutation. Die Kombination genetischer Merkmale ist von prognostischem Wert, mit der L483P-Mutation als Teil des neuronopathischen Spektrums. Nach Diagnosestellung müssen eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens, eine MR-Tomographie – am besten als Ganzkörpertomographie, zumindest aber des Beckens und der unteren Extremität – erfolgen. Ebenfalls sind eine Lungenfunktionsprüfung sowie eine Echokardiographie durchzuführen, um atypische Manifestationen der Erkrankung auszuschließen. Bildmorphologisch besteht die Frage nach Gaucheromen, d. h. pseudotumorartigen Ansammlungen von Gaucher-Zellen, die an allen Stellen des Körpers vorkommen können (Poll, vom Dahl 2009).

In der hausärztlichen Praxis können für eine erste Analyse das Serum-Ferritin und die Serum-ACE-Aktivität bestimmt werden, die bei einem therapienaiven Gaucher sehr häufig pathologisch verändert sind. Atypische Befunde sind eine Zirrhose sowie eine pulmonale Hypertonie.

65.2.4. Differenzialdiagnose Differenzialdiagnostisch sind zu nennen die Cholesterinesterspeicherkrankheit, die Niemann-Pick-Krankheit Typ B und C (Burton et al. 2021); diese können allesamt durch klinische Untersuchungen und einfache Laborbestimmungen ausgeschlossen werden, da sie sowohl phänotypisch wie laborchemisch eigene Entitäten sind.

65.3. Therapie Therapieziele für die Gaucher-Krankheit sind Normalisierung der Hepatosplenomegalie, Vermeidung von Blutungen, Wiederherstellung der Leistungsfähigkeit, Mobilität sowie Schmerzfreiheit (Weinreb et al. 2013; Belmatoug et al. 2017). Major-Knochenkomplikationen müssen ebenso wie atypische Organmanifestationen (pulmonale Hypertonie, Pseudotumoren, Leberzirrhose, HCC, Morbus Parkinson) verhindert werden. Langfristiges Ziel ist die Normalisierung der Lebensqualität und der Lebenserwartung. Die Therapieeinleitung und das Monitoring sollten im Idealfall in einem auf die Behandlung des Morbus Gaucher spezialisierten Stoffwechselzentrum erfolgen. Über die Website oder direkten Kontakt mit der ASIM, der Arbeitsgemeinschaft für angeborene Stoffwechselstörungen in der

Inneren Medizin (www.asim-med.de), können GaucherBehandlungszentren erfragt werden. Seit 1991 wurden 5 Medikamente zur Behandlung des Morbus Gaucher zugelassen, von denen im deutschen Sprachraum 4 verfügbar sind (➤ Abb. 65.1). „Enzymersatzpräparate“ supplementieren die eingeschränkte endogene Funktion des lysosomalen Enzyms, während Substratreduktionshemmer die Neusynthese von Glucocerebrosid durch Hemmung der entsprechenden Synthase vermindern. Imiglucerase (Cerezyme™) und Velaglucerase (Vpriv™) werden als Enzymersatztherapie in zweiwöchentlichen Abständen intravenös gegeben. Die Dosierung richtet sich nach der Schwere des Krankheitsbildes und muss im Verlauf individuell angepasst werden (Grabowski et al. 2009; Hughes et al. 2015). Patienten mit pathologischen hämatologischen, viszeralen und/oder radiologischen Befunden, aber ohne wesentliche Symptome, erhalten 20 IE/kg KG, bei mittlerem Knochenbefall werden i. d. R. 40 IE/kg KG gegeben. Patienten mit schweren Knochenmanifestationen und/oder atypischen Manifestationen der Krankheit erhalten in der Initialphase 60 IE/kg KG. In Einzelfällen kann eine abwartende Therapie empfohlen werden. Die zweiwöchentliche i. v. Gabe kann heimatnah in einem ambulanten Therapiezentrum oder als Heimtherapie durch speziell geschultes Pflegepersonal erfolgen.

Abb. 65.1  Therapieoptionen bei Morbus Gaucher: 1 intravenös, Zulassung seit 1991 (Alglucerase/Imiglucerase); 2 intravenös, Zulassung seit 2010; 3 intravenös, Zulassung seit 2012 nur in USA und Israel; 4 peroral, für milde/moderate Verläufe, wenn ERT nicht möglich ist; 5 peroral, Zulassung in 2015; 6 nur In-vitro-Daten, nicht zugelassen; 7 peroral, > 600 mg/d, nicht zugelassen, Fallberichte [M1305, L231] Alternativ zur Enzymersatztherapie kann die oral verfügbare Substratreduktionstherapie mittels Eliglustat (Cerdelga™) durchgeführt werden (Belmatoug et al. 2017). Da Eliglustat ein Substrat des Cytochrom-P450-Systems 2D6 (CYP2D6) ist, muss vor Initiierung der Substratreduktionstherapie eine genetische Testung auf Verträglichkeit durchgeführt werden (Bestimmung des CYP2D6Metabolisierungsstatus; Niederau et al. 2015). Die Standarddosis von Eliglustat liegt bei 2 x 84 mg/d per os, Poor Metabolizer können mit 84 mg/d behandelt werden. Patienten mit Ultra-RapidMetabolisierungsstatus sowie unbestimmtem

Metabolisierungsstatus können nicht mit Eliglustat behandelt werden. Der Vorteil in der Therapie mit Eliglustat gegenüber der Enzymersatztherapie liegt darin, dass die Einnahme oral und nicht alle 2 Wo. i. v. in einem Therapiezentrum oder im häuslichen Umfeld durch einen entsprechend geschulten Pflegedienst appliziert werden muss. Miglustat (Zavesca™) ist noch zugelassen (Kuter et al. 2013), wird allerdings wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen bzw. geringer Wirksamkeit bei Morbus Gaucher derzeit praktisch ausschließlich zur Stabilisierung bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C eingesetzt (Brand et al. 2015). Chaperone augmentieren die Wirkung der residualen Glucocerebrosidase. Für Isofagomin bestehen nur In-vitro-Daten, Ambroxol in hohen Dosen kann die Erkrankung positiv beeinflussen (Istaiti et al. 2021), ist aber nicht zugelassen. Während der Schwangerschaft kann die Enzymersatztherapie ohne Weiteres fortgesetzt werden (Zimran et al. 2009). Die Substratreduktionstherapie ist für eine Behandlung während der Schwangerschaft nicht zugelassen. Die bislang vorliegenden Daten sprechen dafür, dass Eliglustat keine teratogenen oder negativen Effekte auf die Schwangerschaft hat.

65.3.1. Monitoring Das Therapiemonitoring erfolgt, neben der Anamnese und klinischen Untersuchung des Patienten, durch die laborchemische Bestimmung der hämatologischen Parameter, die Bestimmung der Chitotriosidaseaktivität und des Lyso-Gl-1 sowie des ACE-Werts. Ferner erfolgen eine abdominelle Ultraschalluntersuchung mit Bestimmung der Milzgröße sowie eine MR-Untersuchung der

unteren Extremität mit Bestimmung einschlägiger semiquantitativer MR-Scores (Belmatoug et al. 2017). Zur Beurteilung der Schwere der Knochenerkrankung hat sich der sog. Düsseldorf-Gaucher-Score DGS bewährt (Poll et al. 2002). Auf eine begleitende Osteoporose/-penie muss besonders geachtet werden, regelmäßige DEXA-Messungen sind Pflicht. Nach erfolgreicher Therapieeinleitung sollten die Patienten einmal pro Jahr in einem Gaucher-Zentrum vorgestellt werden. Außerordentlich empfehlenswert ist die Gaucher-Gesellschaft Deutschland e. V., da diese mehrere Hundert Mitglieder umfassende Patientenvereinigung große Unterstützung im täglichen Leben, bei sozialrechtlichen Fragestellungen sowie bei der Krankheitsbewältigung leisten kann (www.ggd-ev.de).

65.3.2. Langzeitprognose Die etablierten Therapien können die viszeralen Formen der Erkrankung gut bessern und vielen Patienten ist es möglich, ein beschwerdefreies Leben zu führen. Die neurologischen Formen – Typ II und Typ III –, die insgesamt zahlenmäßig wesentlich seltener auftreten, sind nach wie vor schwer zu behandeln. Hier ist eine neue Therapieoption das zwischenzeitlich im Rahmen der LEAP-Studie angewendete Venglustat, das oral verabreicht wird und die BlutHirn-Schranke passieren kann (Peterschmitt et al. 2021; Schiffmann et al. 2023). Die Wirksamkeit wird gerade erprobt. Gentherapeutische Ansätze sind noch nicht abzusehen. Cave

• Eine unklare Hepato-, aber insbesondere Splenomegalie sollte an eine lysososomale Speichererkrankung wie den Morbus Gaucher denken lassen. • Eine Splenektomie muss – sowohl aus diagnostischen als auch aus therapeutischen Gründen – vermieden werden (Weinreb et al. 2008).

Merke • Morbus-Gaucher-Patienten haben ein lebenslang deutlich erhöhtes Risiko an Erkrankungen des hämatologischen Systems (multiples Myelom, Lymphome, MGUS) sowie soliden Tumoren zu erkranken. Die normale Tumorvorsorge spielt daher bei der Erkrankung eine sehr große Rolle. • Splenektomierte Patienten haben ein lebenslang erhöhtes Risiko für Infektionen mit verkapselten Erregern (Pneumokokken, Meningokokken), die notwendigen Impfungen müssen peinlichst genau durchgeführt werden.

Wichtig für die Praxis

• Die Diagnose eines Morbus Gaucher ist durch einfache Trockenblutdiagnostik möglich. Entscheidend ist, bei einer unklaren Symptomkombination mit Splenomegalie nach Ausschluss hämatologischer, hepatologischer sowie immunologischer Differenzialdiagnosen daran zu denken. • Hinweisend für eine lysosomale Speicherkrankheit können sein: Hyperferritinämie und erhöhte ACE-Aktivität im Serum. • Nach der Diagnostik muss die unmittelbare Vorstellung des Patienten an einem Morbus-Gaucher-Zentrum zur ggf. Einleitung einer Therapie erfolgen. • Die Therapie ist in Form der oralen Substratreduktionstherapie (Substrate Reduction Therapy, SRT) einfach; auch die Enzymersatztherapie (Enzyme Replacement Therapy, ERT) erfolgt i. d. R. in Form von zweiwöchentlichen Infusionen und ist überall komplikationslos durchführbar. Sowohl die Enzymersatztherapie als auch die orale Substratreduktionstherapie sind von großer klinischer Wirksamkeit.

Literatur Belmatoug N, Di Rocco M, Fraga C et al.: Management and monitoring recommendations for the use of eliglustat in adults with type 1 Gaucher disease in Europe. Eur J Intern Med 37 (2017) 25–32.

Brand M, Muller A, Alsop J et al.: Results from a 9-year Intensive Safety Surveillance Scheme (IS(3) in miglustat (Zavesca®)-treated patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 24(3) (2015) 329–333. Burton BK, Ellis AG, Orr B et al.: Estimating the prevalence of Niemann-Pick disease type C (NPC) in the United States. Mol Genet Metab 134(1–2) (2021) 182–187. Grabowski GA, Kacena K, Cole JA et al.: Dose-response relationships for enzyme replacement therapy with imiglucerase/alglucerase in patients with Gaucher disease type 1. Genet Med 11(2) (2009) 92–100. Hollak CE, Belmatoug N, Cole JA et al.: Characteristics of type I Gaucher disease associated with persistent thrombocytopenia after treatment with imiglucerase for 4–5 years. Br J Haematol 158(4) (2012) 528–538. Hollak CEM, van Weely S, van Oers MHJ, Aerts JMFG: Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest 93 (1994) 1288– 1292. Hughes DA, Gonzalez DE, Lukina EA et al.: Velaglucerase alfa (VPRIV) enzyme replacement therapy in patients with Gaucher disease: Long-term data from phase III clinical trials. Am J Hematol 90(7) (2015) 584–591. Istaiti M, Revel-Vilk S, Becker-Cohen M et al.: Upgrading the evidence for the use of ambroxol in Gaucher disease and GBA related Parkinson: Investigator initiated registry based on real life data. Am J Hematol 96(5) (2021) 545–551.

Kuter DJ, Mehta A, Hollak CE et al.: Miglustat therapy in type 1 Gaucher disease: clinical and safety outcomes in a multicenter retrospective cohort study. Blood Cells Mol Dis 51(2) (2013) 116–124. Mechtler TP, Stary S, Metz TF et al.: Neonatal screening for lysosomal storage disorders: feasibility and incidence from a nationwide study in Austria. Lancet 379(9813) (2012) 335– 341. Murugesan V, Chuang WL, Liu J et al.: Glucosylsphingosine is a key biomarker of Gaucher disease. Am J Hematol 91(11) (2016) 1082–1089. Niederau C, Mengel E, Merkel M et al.: Cerdelga (Eliglustat)Empfehlungen für die Praxis. Thieme Praxis Report 7(4) (2015) 1–12. Peterschmitt MJ, Crawford NPS, Gaemers SJM et al.: Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of oral venglustat in healthy volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev 10(1) (2021) 86–98. Poll LW, Koch JA, vom Dahl S et al.: Magnetic resonance imaging of bone marrow changes in Gaucher disease during enzyme replacement therapy: first German long-term results. Skeletal Radiol 30(9) (2001) 496–503. Poll LW, Koch JA, Willers R et al.: Correlation of bone marrow response with hematological, biochemical, and visceral responses to enzyme replacement therapy of nonneuronopathic (type 1) Gaucher disease in 30 adult patients. Blood Cells Mol Dis 28(2) (2002) 209–220.

Poll LW, vom Dahl S: Image of the month. Hepatic Gaucheroma mimicking focal nodular hyperplasia. Hepatology 50(3) (2009) 985–986. Schiffmann R, Cox TM, Dedieu JF et al.: Venglustat combined with imiglucerase for neurological disease in adults with Gaucher disease type 3: the LEAP trial. Brain 146(2) (2023) 461–474. Weinreb NJ, Camelo JS Jr, Charrow J et al.: Gaucher disease type 1 patients from the ICGG Gaucher Registry sustain initial clinical improvements during twenty years of imiglucerase treatment. Mol Genet Metab 132(2) (2021) 100–111. Weinreb NJ, Cappellini MD, Cox TM et al.: A validated disease severity scoring system for adults with type 1 Gaucher disease. Genet Med 12(1) (2010) 44–51. Weinreb NJ, Deegan P, Kacena KA et al.: Life expectancy in Gaucher disease type 1. Am J Hematol 83(12) (2008) 896– 900. Weinreb NJ, Goldblatt J, Villalobos J et al.: Long-term clinical outcomes in type 1 Gaucher disease following 10 years of imiglucerase treatment. J Inherit Metab Dis 36(3) (2013) 543–553. Zimran A, Morris E, Mengel E et al.: The female Gaucher patient: the impact of enzyme replacement therapy around key reproductive events (menstruation, pregnancy and menopause). Blood Cells Mol Dis 43(3) (2009) 264–288.

Kapitel 66: Gallensteine Frank Lammert, Michael Neubrand und Otto Kollmar

66.1 Vorbemerkungen  66.2 Gallenblasensteine  66.2.1 Diagnostik  66.2.2 Therapie  66.2.3 Prophylaxe von Gallenblasensteinen  66.3 Cholezystitis  66.3.1 Diagnostik  66.3.2 Therapie  66.4 Choledocholithiasis  66.4.1 Diagnostik  66.4.2 Therapie 

Kernaussagen • Bei symptomatischen Gallensteinen besteht die Indikation zur laparoskopischen Cholezystektomie, da das Risiko eines

Rezidivs oder von Komplikationen im Verlauf zunimmt. • Die Therapie der biliären Kolik erfolgt mit nichtsteroidalen Antiphlogistika; zusätzlich können Spasmolytika und bei starken Schmerzen Opioide eingesetzt werden. • Bei deutlicher Gewichtsreduktion infolge Reduktionsdiät oder Adipositaschirurgie kann das hohe Risiko zur Bildung von Gallenblasensteinen durch Ursodesoxycholsäure (UDCA) vermindert werden. • Die akute Cholezystitis ist häufig eine Komplikation bei Gallenblasensteinen und sollte früh-elektiv (innerhalb von 24 h nach Aufnahme im Krankenhaus) operiert werden. • Symptomatische Gallengangsteine werden primär endoskopisch therapiert. • Bei akuter Cholangitis ist eine unverzügliche antibiotische Therapie obligat. • Entzündliche oder postoperative Gallengangstenosen werden durch endoskopische Drainage überbrückt, während bei Nachweis von malignen Stenosen primär die Möglichkeit der kurativen Operation zu prüfen ist.

66.1. Vorbemerkungen Die nachfolgende Übersicht basiert größtenteils auf der aktualisierten S3Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und der Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgie zur Prävention, Diagnostik und Therapie von Gallensteinen. Diese kann unter www.dgvs.de oder www.awmf.org eingesehen werden.

66.2. Gallenblasensteine 66.2.1. Diagnostik Gallenkoliken sind definiert als gut erinnerliche Schmerzattacken im Epigastrium oder rechten Oberbauch, die auch in den Rücken, die rechte Schulter und den Brustkorb ausstrahlen können. Nicht selten besteht zudem Übelkeit, gelegentlich auch Erbrechen. Leitsymptom der Choledocholithiasis ist die Charcot-Trias mit • kolikartigen Schmerzen im Oberbauch, • Ikterus und • Fieber im Falle einer gleichzeitigen Cholangitis. Diagnostik der Wahl bei Gallensteinen ist die systematisch durchgeführte transkutane Sonographie (➤ Abb. 66.1) mit einer Sensitivität > 95 % für eine Cholelithiasis. Folgende Laboruntersuchungen sollten bei Patienten mit symptomatischer Cholelithiasis erfolgen (➤ Abb. 66.2): • Cholestase-Enzyme (γ-Glutamyltransferase [GT], alkalische Phosphatase [AP]) • Alaninaminotransferase (ALT) • Bilirubin • Lipase • Gerinnungsparameter (International Normalized Ratio [INR], partielle Thromboplastinzeit [PTT]) • Kleines Blutbild

Abb. 66.1  Gallenblasenstein im Ultraschall [P1416]

Abb. 66.2  Präoperative diagnostische Abklärung bei V. a. Cholelithiasis [L231] Vor einer elektiven Cholezystektomie bei unkompliziertem Gallensteinleiden sollten differenzialdiagnostisch andere Ursachen der Beschwerden (z. B. Ulkusleiden oder ein irritables Darmsyndrom) erwogen und ggf. eine Gastroskopie und Funktionsuntersuchungen veranlasst werden. Merke • Charcot-Trias ist wegweisend in der Diagnostik bei Gallengangsteinen. • Sonographie, Leber-Labor und ggf. MRC und ERC sind diagnostische Methoden der Wahl.

Cave • Bei unkomplizierter Cholelithiasis und fortgesetzten Beschwerden differenzialdiagnostisch an ein Ulkusleiden denken und eine Gastroskopie veranlassen. • Bei Hinweisen auf eine Choledocholithiasis in Labor und Sonographie Vorstellung in einem viszeralmedizinischen Zentrum zur MRC und ggf. ERC.

66.2.2. Therapie Chirurgische Therapie Solange keine einfachen konservativen Ansätze zur Rezidivprophylaxe nach medikamentöser Auflösung der Steine zur Verfügung stehen, bleibt die laparoskopische Cholezystektomie das Verfahren der Wahl zur Behandlung von Gallenblasensteinen. Als Faustregel gilt Bei symptomatischen Gallensteinen besteht die Indikation zur Cholezystektomie, da das Risiko von Beschwerderezidiven oder Komplikationen im weiteren Verlauf zunimmt. Die laparoskopische Entfernung der Gallenblase in einer 4Trokar-Technik ist der Goldstandard.

Völlig asymptomatische, zufällig entdeckte Gallensteine sind im Allgemeinen keine Indikation zur Cholezystektomie. Eine prophylaktische Cholezystektomie bei asymptomatischen Patienten

mit Gallenblasensteinen kann in definierten Fällen jedoch erwogen werden (➤ Tab. 66.1). • Die Porzellangallenblase und Gallenblasen mit sog. Tonnensteinen (> 3 cm) gelten als Präkanzerosen, sodass bei vertretbarem Operationsrisiko und entsprechender Lebenserwartung die Cholezystektomie zu empfehlen ist. • Gallenblasenpolypen > 10 mm oder solche mit nachweisbarer Wachstumstendenz sollten ebenfalls mit einer Cholezystektomie behandelt werden. • Gallenblasenpolypen bei primär-sklerosierender Cholangitis sollten wegen des erhöhten Karzinomrisikos unabhängig von der Größe durch Cholezystektomie entfernt werden. • Im Rahmen onkologisch resezierender Eingriffe am Magen und Ösophagus mit systematischer Lymphadenektomie sollte eine simultane Cholezystektomie durchgeführt werden. Im Rahmen größerer malresorptiver Eingriffe am Dünndarm kann eine simultane Cholezystektomie bei asymptomatischen Patienten erfolgen. • Bei bariatrischen Eingriffen wird die prophylaktische Cholezystektomie grundsätzlich nicht empfohlen, wenn die Gallenblase steinfrei ist.

Tab. 66.1 Indikationen zur Cholezystektomie bei asymptomatischer Cholezystolithiasis 1

Große Einzelkonkremente („Tonnensteine“ > 3 cm)

2

Gallenblasenwandverkalkung („Porzellangallenblase“)

3

Onkologisch resezierende Eingriffe am Magen u. Ösophagus mit systematischer Lymphadenektomie

4

Größere malresorptive Eingriffe am Dünndarm

5

Gallenblasenpolypen > 10 mm o. bei primär-sklerosierender Cholangitis

Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie der biliären Kolik sollte mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (z. B. Diclofenac, Indometacin) erfolgen. Zusätzlich können Spasmolytika (z. B. N-Butylscopolamin) und bei starken Schmerzen Opioide (z. B. Buprenorphin, Pethidin) eingesetzt werden. Randomisierte kontrollierte Studien zeigen, dass NSAR (z. B. Diclofenac oder Indometacin) nicht nur die Entzündung günstig beeinflussen und die Schmerzen lindern, sondern auch die Wahrscheinlichkeit verringern, im Verlauf einer biliären Kolik eine akute Cholezystitis zu entwickeln. Merke Bei akuten biliären Koliken Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und Spasmolytika beginnen. Die Litholyse mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) wird nur noch in Einzelfällen bei symptomatischen Gallenblasensteinen ohne

Komplikationen mit leichten und/oder seltenen Koliken durchgeführt. Als UDCA-Dosis werden mind. 10 mg/kg KG/d empfohlen. Zuvor muss der Patient insbesondere auf das hohe Rezidivsteinrisiko aufmerksam gemacht werden. Die Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien (RCT) zur Litholyse mit UDCA ergab für ausgesuchte Patienten akzeptable Therapieerfolge (Steinfreiheit bis zu 60 % nach 6 Mon.) v. a. bei Patienten mit einer funktionstüchtigen Gallenblase und multiplen röntgennegativen Cholesterinsteinen < 5–10 mm, wobei die konservative Therapie wegen der besseren Ergebnisse nur bei Konkrementen < 5 mm erwogen werden sollte. Für die Litholyse kommen insbesondere Patienten mit kleinen, nicht kalkhaltigen Steinen (röntgennegativen) in einer sich ausweislich der sonographischen Untersuchung gut kontrahierenden Gallenblase in Frage. Die Motilitätsprüfung der Gallenblase kann sehr gut sonographisch durchgeführt werden: Reduziert sich das Gallenblasenvolumen nach einer Reizmahlzeit um mehr als 60 %, kann man von einer funktionstüchtigen Gallenblase ausgehen. Merke UDCA zur Litholyse bei Gallenblasensteinen geht mit einem hohen Rezidivsteinrisiko einher und sollte nur bei hohem Operationsrisiko erwogen werden.

66.2.3. Prophylaxe von Gallenblasensteinen Prädisponierende Faktoren für Gallensteine sind: • Höheres Lebensalter • Weibliches Geschlecht • Adipositas • Diabetes mellitus

• Hochkalorische, kohlenhydratreiche und ballaststoffarme Ernährung • Bewegungsmangel • Genetische Faktoren (z. B. verursachen Varianten des hepatobiliären Phosphatidylcholintransporters ABCB4 extra- und intrahepatische Gallensteine vor dem 40. Lj.) • Medikamente: Östrogene, Progesteron, Octreotid, Glucagon-like Peptide (GLP)-1-Analoga Bei Adipositas ist zur Primärprävention der Cholelithiasis eine langsame Reduktion des Körpergewichts unter Vermeidung zyklischer Gewichtsschwankungen und langer Fastenperioden sinnvoll. Mehrere RCT zeigen, dass das Steinrisiko in Situationen, die infolge Gewichtsreduktion mit hohem Risiko zur Bildung von Gallenblasensteinen einhergehen (z. B. Reduktionsdiät, Adipositaschirurgie), durch UDCA vermindert werden kann. Das Risiko der Steinbildung ist insbesondere bei einer Gewichtsreduktion > 1,5 kg/Wo. signifikant erhöht. Nach bariatrischen Eingriffen sollte eine UDCATherapie für 6 Mon. postoperativ erfolgen (➤ Kap. 40). Zur Steinprävention sollte die UDCA-Dosis mind. 500 mg/d betragen, und die Therapie sollte bis zur Gewichtsstabilisierung fortgeführt werden. UDCA ist auch bei ABCB4-Defizienz wirksam (➤ Kap. 53).

66.3. Cholezystitis 66.3.1. Diagnostik Die akute kalkulöse (lithogene) Cholezystitis wird definiert durch biliäre Schmerzen, die länger als 6 h anhalten, Fieber bzw. Leukozytose und Gallenblasenwandödem (Sonographie) in Kombination mit lokalem Druckschmerz (klinisches oder sonographisch-palpatorisches MurphyZeichen).

Merke • Ein Gallensteinleiden liegt bei bis zu 90 % der Patienten mit einer akuten Cholezystitis vor. • Die seltene akute akalkulöse Cholezystitis entwickelt sich infolge Ischämie und Gallenblasenhypomotilität. • Charakteristisch für die akute Cholezystitis ist das „sonographisch-palpatorische Murphy-Zeichen“ (fokaler Schmerz unter direktem Druck). Für dieses wird ein positiver prädiktiver Wert > 90 % angegeben, der in Zusammenschau mit der Wandverdickung auf > 99 % ansteigt.

66.3.2. Therapie Metaanalysen von randomisierten kontrollierten Studien stützen die Vorteile der frühelektiven laparoskopischen Cholezystektomie bei der akuten Cholezystitis. Die Operation sollte als laparoskopische Cholezystektomie innerhalb von 24 h nach stationärer Aufnahme durchgeführt werden, da verzögerte Operationen mit einer signifikant erhöhten Rate an Konversionen zur offenen Operation, an postoperativen Komplikationen sowie einer längeren Verweildauer im Krankenhaus einhergehen. Als Faustregel gilt Idealerweise wird die Cholezystektomie im Stadium der ödematösen Entzündung der Gallenblasenwand durchgeführt. Dies ist meist 24–72 h nach Beschwerdebeginn der Fall.

• Besteht eine längere Schmerzanamnese bzw. liegt vor der Klinikaufnahme ein längeres Symptomintervall vor, ist intraoperativ mit schwereren entzündlichen Verklebungen zu rechnen. • Während die akute Cholezystitis dringlich (innerhalb von 24 h nach Aufnahme) operiert wird, besteht eine Notfallindikation zur Operation bei akutem Abdomen oder begleitender Sepsis. • Nach Diagnosestellung sollte der Patient ansonsten bis zur Operation eine Flüssigkeitssubstitution, Elektrolytausgleich und Antibiotikatherapie sowie eine adäquate Schmerztherapie (➤ Kap. 66.2.2) erhalten. • Die rein konservative Therapie der akuten Cholezystitis ist zwar möglich, allerdings kommt es nach alleiniger konservativer Behandlung häufig zu einem Rezidiv oder Komplikationen. Deshalb sollte die laparoskopische Cholezystektomie dann im Intervall nach 6–12 Wo. erfolgen. • Bei Patienten mit stark erhöhtem Operationsrisiko kann alternativ eine perkutane Drainage der Gallenblase (Cholezystostomie) oder eine endosonografisch gesteuerte Gallenblasendrainage (EUSGBD) erfolgen. Die aktualisierten Tokyo-Leitlinien empfehlen bei chirurgischen Hochrisikopatienten die perkutane Drainage und sehen jedoch die EUS-GBD durch erfahrene Endoskopiker als gleichwertiges Verfahren an. • Kann wegen verzögerter Vorstellung oder Diagnosestellung oder aus anderen medizinischen Gründen (zu hohes OP-Risiko) der Patient nicht frühelektiv operiert werden, sollte die Cholezystektomie im Intervall erfolgen.

66.4. Choledocholithiasis

Als Faustregel gilt • Symptomatische Gallengangsteine werden primär endoskopisch therapiert. • Die (obstruktive) steinbedingte akute Cholangitis sollte so rasch wie möglich (bei septischen Zeichen notfallmäßig) durch endoskopische Entfernung des Steins behandelt werden; eine antibiotische Begleittherapie ist unbedingt angezeigt. • Entzündliche oder postoperative Gallengangstenosen werden nach Ausschluss eines Malignoms durch endoskopische Drainage überbrückt; falls das endoskopische Vorgehen nicht möglich ist, ist die chirurgische Therapie indiziert.

66.4.1. Diagnostik Biliäre Abflussstörungen (➤ Tab. 66.2) bleiben klinisch häufig inapparent, solange die Bilirubinwerte < 2 mg/dl liegen. Neben einem Ikterus stehen Inappetenz, Juckreiz und Nausea im Vordergrund, die bei Vorliegen biliärer Konkremente von starken rechtsseitigen Koliken begleitet sein können. Komplikation der Gallengangobstruktion ist die Cholangitis, die durch Keimaszension im biliären Trakt entsteht, durch Ikterus, Fieber (Schüttelfrost) und rechtsseitige Oberbauchschmerzen oder auch epigastrische Schmerzen (Charcot-Trias) gekennzeichnet ist und letztlich zu einer lebensbedrohlichen Cholangiosepsis führen kann.

Tab. 66.2

Ätiologie von Abflussstörungen im Gallengangsystem

Steinleiden

Benigne Stenosen (Strikturen)

• Choledocholithiasis • Mirizzi-Syndrom • Intrahepatische Steine Postoperativ

Posttraumatisch Entzündlich

• Choledochotomie • Cholezystektomie • Lebertransplantation • HepatikoJejunostomie Bauchtraumata • Rezidivierende Cholangitiden • Primär u. sekundär sklerosierende Cholangitis

Papillenstenose Benigne externe Kompression

Pankreaserkrankungen

Akute Pankreatitis Chronische Pankreatitis („Röhrenstenose“) Pankreaspseudozyste

Duodenaldivertikel (selten) Infektionsbedingt

• Leberabszess

• Parasiten (z. B. Echinococcus multilocularis, Ascaris lumbricoides, Fasciola hepatica) Benigne Gallengangtumoren Maligne Stenosen

• Cholangiokarzinom (Gallengang- u. Gallenblasenkarzinom, Klatskin-Tumor als Sonderform) • Hepatozelluläres Karzinom • Pankreaskarzinom • Papillenkarzinom • Metastasenbedingt (Leber-, Lymphknotenmetastasen)

Der Schweregrad einer akuten Cholangitis sollte bei Erstkontakt und abhängig vom Krankheitsverlauf (zumindest ein weiteres Mal innerhalb der ersten 24 h) beurteilt und dokumentiert werden. Andere Ursachen hingegen, insbesondere maligne Verschlüsse, gehen häufig ohne Schmerzen einher. Labordiagnostik unter Einbeziehung der Differenzialdiagnosen • Cholestaseenzyme (γ-GT, AP) • Bilirubin • ALT • Lipase • Tumormarker CA19–9 und α1-Fetoprotein (AFP). Durch den fehlenden Abfluss der Gallenflüssigkeit und die reduzierte Aufnahme fettlöslicher Vitamine werden Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren vermindert gebildet, was zum Anstieg der INR und Blutungskomplikationen führen kann.

Bildgebende Verfahren Zum Nachweis einer Choledocholithiasis wird zunächst die transkutane Sonographie eingesetzt, die jedoch nur eine mäßige Sensitivität besitzt (38–82 %). Wenn der direkte sonographische Nachweis nicht gelingt, bestimmen die klinischen Symptome und die Zeichen der biliären Abflussbehinderung den Einsatz weiterer diagnostischer Maßnahmen (Endoskopie, Endosonographie oder MRC), der sich auch nach ihrer Verfügbarkeit richtet. Merke Die ERC erlaubt die gleichzeitige therapeutische Intervention (endoskopische Papillotomie [EPT] mit Steinextraktion oder Stentinplantation) und hat für die Choledocholithiasis eine Sensitivität und Spezifität von > 90 %.

66.4.2. Therapie Unabhängig davon, ob der Patient bereits cholezystektomiert wurde oder nicht, sollte bei Zeichen der posthepatischen Cholestase (Labor) und kolikartigen rechtsseitigen Oberbauchschmerzen, häufig zusätzlich sonographisch durch dilatierte Gallengänge oder sogar einen Konkrementnachweis belegt, die ERC angestrebt werden. Die Therapie asymptomatischer Gallengangsteine, sollte erwogen werden, da deren natürlicher Verlauf nicht hinreichend geklärt ist. Bei hoher Wahrscheinlichkeit einer simultanen Choledocholithiasis bei Cholezystolithiasis werden die präoperative (oder intraoperative) ERC und Steinextraktion (therapeutisches Splitting) empfohlen. Eine MRC ist sehr hilfreich bei der Entscheidungsfindung.

Nach erfolgreicher endoskopischer oder perkutaner Gallengangsanierung sollte bei Cholezystolithiasis unter Risikoabwägung und nach Ausschluss einer begleitenden oder post-ERC-Pankreatitis möglichst innerhalb von 72 h eine Cholezystektomie erfolgen. Randomisierte kontrollierte Studien, die zwischen laparoskopischer Cholezystektomie nach endoskopischer Gallengangsanierung und abwartendem Verhalten verglichen, bestätigen, dass die Wait-and-seeHaltung mit einer deutlich höheren Rate an Komplikationen und Notfalleingriffen verbunden ist. Cave Die (obstruktive) steinbedingte akute Cholangitis sollte so rasch wie möglich (bei septischen Zeichen notfallmäßig) durch endoskopische Beseitigung des Steins behandelt werden

Eine antibiotische Begleittherapie ist unverzüglich zu beginnen. Gelingt die steinbedingte Behebung der Gallengangobstruktion nicht, sollte perkutan-transhepatisch interveniert werden. Eine Alternative zum perkutan-transhepatischen Vorgehen ist in Expertenhand die endosonographisch gestützte Gallengangdrainage, die auf verschiedenen Zugangsrouten erfolgen kann und im Vergleich zur perkutan-transhepatischen Gallenwegdrainage eine höhere klinische Effektivität, weniger Komplikationen und eine geringere ReInterventionsrate zeigt. Biliäre Pankreatitis Beim Vorliegen einer Cholangitis oder schweren biliären Pankreatitis ist der Wert einer möglichst raschen endoskopischen Intervention gesichert. Die ERC/EPT mit Steinextraktion ist bei Cholestase/Ikterus

und/oder Cholangitis nach Maßgabe der klinischen Dringlichkeit so rasch wie möglich, bei Cholangitis innerhalb von 24 h nach Aufnahme, indiziert. Bei schwerer biliärer Pankreatitis ohne Cholangitis (CRP > 150 mg/l, APACHE-II ≥ 3 oder Glasgow-Imrie ≥ 3) senkt die ERC mit EPT innerhalb von 24 h nicht die Mortalität, wobei in den bisherigen Studien keine Endosonographie zur Verifizierung eines Gallengangsteins vorgeschaltet wurde. Falls eine EPT wegen der biliären Pankreatitis durchgeführt wurde, verhindert diese sehr wahrscheinlich eine erneute biliäre Pankreatitis oder verringert zumindest das Pankreatitisrisiko erheblich, sodass die Cholezystektomie nach EPT der Vermeidung der anderweitigen Komplikationen durch die Gallenblasensteine (z. B. akute Cholezystitis) dient. Falls der klinische Verlauf es zulässt, sollte nach einer milden biliären Pankreatitis (Faustregel: CRP < 100 mg/dl) die Cholezystektomie im Rahmen desselben stationären Aufenthalts erfolgen, da die Wartezeit auf eine elektive Cholezystektomie mit einem signifikanten Risiko für ein Pankreatitisrezidiv einhergeht. Bei schwerer nekrotisierender Pankreatitis wird zur Konsolidierung ein Intervall von 6–8 Wo. vor der Cholezystektomie angestrebt. Ist die Ursache einer akuten Pankreatitis nicht zu klären, sollen eine Endosonographie oder alternativ eine MRCP erfolgen. Intrahepatische Gallensteine Sind die intrahepatischen Steine Folge einer ausgedehnten Choledocholithiasis, so kann durch die oben aufgeführten Maßnahmen zunächst der Ductus choledochus transpapillär angegangen werden. Häufig entstehen intrahepatische Konkremente aber als Folge einer Stenose, z. B. postoperativ (Cholezystektomie, biliodigestive Anastomose) oder durch Entzündungen.

Bei symptomatischen intrahepatischen Steinen sollte die Therapieentscheidung patientenbezogen interdisziplinär getroffen werden. Falls der endoskopisch-retrograde Zugangsweg nicht möglich ist, besteht die Möglichkeit der perkutan-transhepatischen Cholangioskopie, die ebenfalls die Option der intrakorporalen (elektrohydraulischen) Lithotripsie eröffnet. Alternativ kann chirurgisch interveniert werden (Choledochotomie, Segmentresektion, Hemihepatektomie). Wichtig für die Praxis • Ätiologie der Gallensteine: metabolisches Syndrom, weibliches Geschlecht und genetische Faktoren. • Anamnese/Diagnose: biliäre Koliken als Warnsymptome für Komplikationen, Diagnose mittels Abdomensonographie. • Therapie: laparoskopische Cholezystektomie (ggf. nach endoskopischer Entfernung von Gallengangsteinen via ERC) bei symptomatischer Cholezystolithiasis/-docholithiasis • Die akute Cholangitis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung und bedarf der sofortigen Therapie. Die akute Cholezystitis sollte innerhalb von 24–72 h nach Auftreten der Symptome laparoskopisch operiert werden. • Beratung/Rehabilitation: regelmäßige körperliche Aktivität und bedarfsgerechte Ernährung. Dadurch werden nicht nur kardiovaskuläre Krankheiten, sondern auch Gallensteine verhindert.

Literatur

Akriviadis EA, Hatzigavriel M, Kapnias D et al.: Treatment of biliary colic with diclofenac: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Gastroenterology 113 (1997) 225–231. Banz V, Gsponer T, Candinas D et al.: Population-based analysis of 4113 patients with acute cholecystitis: defining the optimal timepoint for laparoscopic cholecystectomy. Ann Surg 254 (2011) 964– 970. Bernini M, Bencini L, Sacchetti R et al.: The Cholegas Study: safety of prophylactic cholecystectomy during gastrectomy for cancer: preliminary results of a multicentric randomized clinical trial. Gastric Cancer 16 (2013) 370–376. Costi R, Gnocchi A, Di Mario F, et al.: Diagnosis and management of choledocholithiasis in the golden age of imaging, endoscopy and laparoscopy. World J Gastroenterol 20 (2014) 13382–13401. Gutt C, Jenssen C, Barreiros AP et al.: Aktualisierte S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) zur Prävention, Diagnostik und Behandlung von Gallensteinen (AWMF-Register-Nr. 021/008). Z Gastroenterol 56 (2018) 912–966. Gurusamy KS, Giljaca V, Takwoingi Y et al.: Endoscopic retrograde cholangiopancreatography versus intraoperative cholangiography for diagnosis of common bile duct stones. Cochrane Database Syst Rev 2 (2015) CD010339. Hallensleben ND, Timmerhuis HC, Hollemans RA et al.: Optimal timing of cholecystectomy after necrotising biliary pancreatitis. Gut 71 (2022) 974–982. Kumar A, Deed J S, Bhasin B et al.: Comparison of the effect of diclofenac with hyoscine-N-butylbromide in the symptomatic treatment of acute biliary colic. ANZ J Surg 74 (2004) 573–576.

Lammert F, Acalovschi M, Ercolani G et al.: European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol 65 (2016) 146–181. Lammert F, Gurusamy K, Ko CW et al.: Gallstones. Nat Rev Dis Primers 2 (2016) 16024. Lindner H, Bauer H: Untersuchungen zur Gallenblasenmotilität nach totaler Gastrektomie. Viszeralchirurgie 327 (2002) 299–304. May GR, Sutherland LR, Shaffer EA. Efficacy of bile acid therapy for gallstone dissolution: a meta-analysis of randomized trials. Aliment Pharmacol Ther 7 (1993) 139–148. Mori Y, Itoi T, Baron TH et al.: TG18 management strategies for gallbladder drainage in patients with acute cholecystitis: updated Tokyo guidelines 2018. J Hepatobiliary Pancreat Sci 25 (2018) 87–95. Nealon WH, Bawduniak J, Walser EM: Appropriate timing of cholecystectomy in patients who present with moderate to severe gallstone-associated acute pancreatitis with peripancreatic fluid collections. Ann Surg 239 (2004) 741–749. Nebiker CA, Baierlein SA, Beck S et al.: Is routine MR cholangiopancreatography (MRCP) justified prior to cholecystectomy? Langenbecks Arch Surg 394 (2009) 1005–1010. Peterli R, von Flüe M. Update zu Ernährung, Adipositas, bariatrische und metabole Chirurgie. Ther Umsch 76 (2019) 109. Sackmann M: Behandlung der biliären Kolik. Dtsch Med Wschr 123 (1998) 945–947. Schepers NJ, Hallensleben NDL, Besselink MG et al.: Urgent endoscopic retrograde cholangiopancreatography with sphincterotomy versus conservative treatment in predicted severe

acute gallstone pancreatitis (APEC): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 396 (2020) 167–176. Sharaiha RZ, Khan MA, Kamal F et al.: Efficacy and safety of EUSguided biliary drainage in comparison with percutaneous biliary drainage when ERCP fails: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc 85 (2017) 904–914. Stokes CS, Gluud LL, Casper M et al.: Ursodeoxycholic acid and diets higher in fat prevent gallbladder stones during weight loss: a metaanalysis of randomized controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 12 (2014) 1090–1100. Tsirline VB, Keilani ZM, El Djouzi S et al.: How frequently and when do patients undergo cholecystectomy after bariatric surgery? Surg Obes Relat Dis 10 (2014) 313–321.

Kapitel 67: Gutartige Lebertumoren Savas D. Soysal, Maria A. González-Carmona und Otto Kollmar

67.1 Diagnostik der benignen Lebertumoren  67.1.1 Labordiagnostik  67.2 Benigne Lebertumoren  67.2.1 Kavernöses Hämangiom  67.2.2 Fokale noduläre Hyperplasie  67.2.3 Hepatozelluläre Adenome  67.2.4 Leberzysten  67.2.5 Echinokokkose  67.2.6 Choledochuszysten  67.2.7 Sonstige benigne Tumoren  67.2.8 Leberabszesse 

Kernaussagen • Benigne Lebertumoren werden häufig als Zufallsbefund diagnostiziert. • Symptome korrelieren i. d. R. mit der Größe und Lage der Tumoren. • Durch moderne Schnittbildverfahren ist die Diagnose in den meisten Fällen gut zu stellen. • Eine chirurgische Therapie ist selten und nur bei Symptomen oder unklarer Dignität notwendig. • Nicht alle Lebertumoren müssen histologisch untersucht werden, allerdings nimmt die molekularpathologische Klassifikation von Leberadenomen an klinischer Bedeutung zu. • Auf die Biopsie eines Leberrundherdes kann bei genauer Kenntnis der radiologischen und klinischen Präsentation verzichtet werden. • Neben der Bildgebung und der Labordiagnostik gehört die körperliche Untersuchung des Patienten ebenfalls zur Routine. • Bei hepatozellulären Adenomen besteht ein Malignitätspotenzial. • Patienten mit einem hepatozellulären Adenom sollten in einem Leberzentrum vorgestellt werden. • Die alveoläre Echinokokkose sollte einer maligen Erkrankung gleichgestellt werden. Eine kurative Resektion sollte angestrebt werden.

67.1. Diagnostik der benignen Lebertumoren Häufig werden Leberrundherde in einer routinemäßigen Sonographie des Abdomens zufällig entdeckt. Diese Tumoren können einem benignen oder malignen Geschehen entsprechen und müssen unabhängig vom Grund der durchgeführten Ultraschalluntersuchung weiter abgeklärt werden. Grundpfeiler der weiteren Diagnostik ist das MRT mit Gadolinium-Kontrastmittel, ein 3-Phasen-CT mit Kontrastmittel oder ein kontrastmittelverstärkter Ultraschall (CEUS). Die Verwendung von Gadolinium beim MRT erlaubt die Darstellung des biliären Gangsystems und die Fettverteilung in der Leber. Im CT ist mittels jodhaltigem Kontrastmittel und den oben genannten 3 Phasen, die Darstellung des arteriellen, venösen und portalvenösen Systems möglich.

67.1.1. Labordiagnostik Bei V. a. eine Lebererkrankung sollten regelhaft die folgenden Parameter im Serum bestimmt werden: • Die Transaminasen Aspartataminotransferase (ASAT, GOT) und Alaninaminotransferase (ALAT, GPT) sind bis zu einem gewissem Grad bei vielen Lebererkrankungen erhöht, können aber bei Lebertumoren auch normal sein. • Die Glutamatdehydrogenase (GLDH) ist ein weiteres leberspezifisches Enzym.

• Als sog. Cholestase-anzeigende Enzyme gelten die GammaGlutamyltransferase (γ-GT) die alkalische Phosphatase (AP) und das Bilirubin. • Hilfreich sind auch die Abnahme von Tumormarkern wie AFP, CEA oder CA 19–9. Bei erhöhten Leberwerten sollte eine zugrunde liegende Hepatopathie abgeklärt werden: Elektrophorese (IgG), ANA, AMA, SMA, LKM, SLA (AIH); Cholestaseparameter (PBC, PSC), Virushepatitis B und C (HBsAg, Anti-HCV), Coeruloplasmin, ggf. Cu++ im Urin (Morbus Wilson), Transferrinsättigung, Ferritin (Hämochromatose), BMI (NASH/MASH), MCV, IgA (Alkohol), ggf. Transglutaminas-AK (Sprue).

67.2. Benigne Lebertumoren Je nach Ursprungszellen können primär benigne Leberrundherde in hepatozelluläre, cholangiozelluläre oder mesenchymale, parenchymatöse Tumoren eingeteilt werden. Weiterhin existieren auch sog. Mischtumoren. Die Symptome der Patienten sind häufig unspezifisch, wie Oberbauchschmerzen, diffuse Druckgefühle oder allgemeine gastrointestinale Beschwerden. Symptome korrelieren i. d. R. mit der Größe und Lage der Tumoren. Kleinere Tumoren können auch asymptomatisch sein.

67.2.1. Kavernöses Hämangiom Das Hämangiom ist der häufigste gutartige Lebertumor und geht auf eine vaskuläre Malformation zurück; die Pathophysiologie ist jedoch

nicht eindeutig geklärt. Ein hormoneller Zusammenhang konnte nachgewiesen werden. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein eines großen Hämangioms lebensbedrohliche Zustände verursachen. Beim sog. Kasabach-Meritt-Syndrom kommt es zu einer Verbrauchskoagulopathie im Hämangiom und erhöhter Blutungsneigung. Die Prävalenz der hepatischen Hämangiome liegt bei 0,5–20 %. Riesenhämangiome (> 10 cm) sind seltener und verursachen häufiger Symptome. Auch besitzen sie eine gewisse Rupturgefahr. Im CT Abdomen (➤ Abb. 67.1) sowie im MRT (➤ Abb. 67.2) in der T1-gewichteten Sequenz zeigt sich eine cotton-wool-artige von peripher nach zentral zunehmende Kontrastmittelaufnahme, das sog. Irisblendenphänomen. In der T2-gewichten Sequenz ist die Läsion stark hyperintens.

Abb. 67.1  Schematische Darstellung des Kontrastverhaltens eines Hämangioms im 3-Phasen-CT [M893, L231]

Abb. 67.2  Typisches Bild im MRT. Die 50-jährige Patientin hatte zusätzlich eine portal (1 Pfeil)-venöse (2 Pfeile) Fistel. [P886] Bei symptomatischen Patienten kann die Behandlung chirurgisch oder mit anderen nicht chirurgischen Modalitäten wie der arteriellen Embolisation mittels Transkatheter oder der Radiofrequenzablation erfolgen. Besteht eine Operationsindikation, so hat sich gezeigt, dass die Enukleationschirurgie im Vergleich zur Hepatektomie o. a. chirurgischen Techniken weniger Komplikationen aufweist (Columbo et al. 2016; Dietrich et al. 2013)

Merke • Hämangiome sollten mittels Sonographie nachkontrolliert werden. Eine maligne Transformation wurde bisher nicht beschrieben. • Keine Biopsien wegen der Blutungsgefahr! • Bei einer Größe > 10 cm sollte über eine chirurgische Therapie evaluiert werden.

67.2.2. Fokale noduläre Hyperplasie Die fokale noduläre Hyperplasie (FNH) wird am häufigsten bei Frauen (80 % d. F.) im gebärfähigen Alter gefunden und macht bis zu 8 % aller Leberrundherde aus. Die Prävalenz liegt bei ca. 0,9 %. In > 80 % ist die FNH solitär und gewöhnlich < 5 cm. Die Ätiologie ist weiterhin unbekannt, wobei in mehreren Studien Mutationen in diversen Gensequenzen nachgewiesen werden konnten. Aufgrund des dominanten Auftretens bei Frauen, wurde ein Zusammenhang mit oraler Antikonzeption postuliert. Mehrere Studien konnten jedoch keinen hormonellen Zusammenhang zeigen, sodass diese Theorie heute als überholt gilt. Die meisten Verläufe sind asymptomatisch, die Läsion wird ebenfalls als Zufallsbefund entdeckt. Typisches Zeichen einer FNH ist eine zentrale Narbe im Kontrast-CT (➤ Abb. 67.3) und in der MRT (➤ Abb. 67.4). Es zeigt sich eine hypervaskuläre Masse mit erweiterten peripheren Gefäßen

und einer zentralen Arterie. Dieses sog. Radspeichen-Phänomen kann helfen, die Läsion von einem Adenom zu unterscheiden.

Abb. 67.3  Schematische Darstellung des Kontrastverhalten einer FNH im 3-Phasen-CT [M893, L231]

Abb. 67.4  Typisches Bild einer FNH in der MRTUntersuchung (rechts), links das intraoperative Bild dazu (zentrale Leberresektion). Zufallsbefund bei der Schwangerschaftsabklärung einer 29-jährigen Patientin. [P886] Im MRT zeigt sich in der T2-Aufnahme die Läsion hyperintens, in der T1 isointens. Es besteht kein Malignitätsrisiko. Bei einem schnell wachsenden Geschehen, starken Symptomen oder unklarer Dignität wird eine Exzision empfohlen (Roncalli et al. 2016; Columbo et al. 2016; Bonder, Afdhal 2012). Merke Bei der FNH besteht, wie lange postuliert, offenbar kein Zusammenhang mit oraler Antikonzeption.

67.2.3. Hepatozelluläre Adenome Adenome sind gutartige Tumoren, welche sich aus reifen Hepatozyten entwickeln. Der wichtigste Risikofaktor für die

Entwicklung eines Adenoms ist eine Östrogenexposition, dementsprechend sind in 70–80 % der Fälle v. a. übergewichtige Frauen von diesen gutartigen Tumoren betroffen. Symptome wie Schmerzen sind lokalisationsabhängig. Spontane Rupturen sind leider eine häufige Komplikation (➤ Abb. 67.5, ➤ Abb. 67.6).

Abb. 67.5  Schematische Darstellung des Kontrastverhaltens eines hepatozellulären Adenoms im 3Phasen-CT [M893, L231]

Abb. 67.6  Resektat eines Adenoms. Die 23-jährige Patientin klagte über rechtsseitige Oberbauchschmerzen. Der Befund war in der Bildgebung innerhalb von 6 Mon. größenprogredient. [P886] Die hepatozellulären Adenome werden molekularbiologisch in verschiedene Subtypen eingeteilt (Nault et al. 2017). Beim βCatenin-mutierten Subtypen besteht ein Malignitätsrisiko von 8–13 %. Durch die MRT-Untersuchung ist in 80 % der Fälle eine Subtypisierung möglich. Die European Association for the Study of the Liver (EASL) hat 2016 klare Empfehlungen für die Therapie der hepatozellulären Adenome formuliert: • Bei männlichen Patienten mit nachgewiesener β-CateninMutation sollte unabhängig von der Größe des Tumors eine Resektion des Befunds erfolgen.

• Bei Patientinnen wird eine Umstellung des Lebensstils, wie sistieren der oralen Antikonzeption, Gewichtsabnahme etc. empfohlen sowie eine Beobachtung für 6 Mon. Bei einer Größe des Adenoms ≥ 5 cm oder einem Progress ist die Operation indiziert. Bei Komplikationen oder Blutungen sollten die Patienten ebenfalls chirurgisch vorgestellt werden. Die Tumorgröße und der Subtyp Sonic-Hedgehog-Adenom sind Risikofaktoren für eine Tumorblutung (Nault et al. 2017). Bei der konservativen Behandlung eines Adenoms sollten die Patienten engmaschig mittels Bildgebung nachkontrolliert werden (Nault 2016), ganz besonders während der Schwangerschaft (Gaspersz et al. 2020).

67.2.4. Leberzysten Mit einer Prävalenz von bis zu 20 % sind Leberzysten eine sehr häufige Raumforderung. Die meisten Zysten entwickeln sich in der normalen Leber und sind kongenitalen Ursprungs. Kleine Zysten werden in den meisten Fällen im Rahmen weiterer Abklärungen als Zufallsbefund entdeckt. Größere Zysten können hingegen ein Druckgefühl im Oberbauch verursachen. Gelegentlich können Komplikationen, wie spontane Rupturen, Infektionen oder Hämorrhagien auftreten. Eine abdominelle Ultraschalluntersuchung reicht i. d. R. für die Diagnosestellung aus. Bei Unklarheiten, Septierungen, Verkalkungen, Hämorrhagien oder schnellem Wachstum sollte an eine Differenzialdiagnose, wie Echinokokkose oder Zystadenome gedacht werden.

Empfehlenswert ist in diesen Fällen die MRT-Untersuchung. Komplikationen oder Symptome können in den meisten Fällen mit einem laparoskopischen Zysten-Deroofing behandelt werden (Marrero 2014). Merke • Die abdominelle Ultraschalluntersuchung reicht i. d. R. für die Diagnosestellung einer Leberzyste aus. • Bei Unklarheiten, Septierungen, Verkalkungen, Hämorrhagien oder schnellem Wachstum an mögliche Differenzialdiagnosen denken!

67.2.5. Echinokokkose Die Echinokokkose ist eine Zoonose, die durch Bandwürmer verursacht wird. Häufig erfolgt die Infektion im Kindesalter und verursacht erst nach Jahren oder gar Jahrzehnten Symptome. Zwei der sechs bekannten Arten verursachen solitäre zystische Läsionen beim Menschen. Der Echinococcus granulosus (Hundebandwurm) ist verantwortlich für die zystische Echinokokkose und der Echinococcus multilocularis (Fuchsbandwurm) für die alveoläre Echinokokkose, welche unterschiedliche Krankheitsbilder darstellen (➤ Abb. 67.7).

Abb. 67.7  Alveoläre Echinokokkose: Zentral im Segment 4a sitzende 21 × 28 cm messende, partiell verkalkte hypodense Läsion. Die 54-jährige Patientin hatte eine Anamnese von 3 J. und vermutlich eine Exposition durch Obstanbau im eigenen Garten. [P886]

Zystische Echinokokkose Die zystische Echinokokkose hat im Gegensatz zur alveolären Echinokokkose einen günstigeren Verlauf. Sie wird durch den Echinococcus granulosus (Hundebandwurm) verursacht. Der Mensch ist ein Fehlwirt. Durch die orale Aufnahme von Eiern z. B. über die Nahrung oder durch Schmierinfektionen, kann sich der

Mensch zum Zwischenwirt entwickeln. Die Larven, die im Darm aus den Eiern schlüpfen, erreichen die Leber über die Pfortader. Jedes Organ im Körper kann befallen werden. Die Leber ist mit 70–80 % der Fälle betroffen, gefolgt von der Lunge mit pulmonalen Zysten (10–20 %). Die Symptome sind sehr unterschiedlich und reichen von Fieber bis zu Oberbauchschmerzen. Die Diagnose wird mit dem Ultraschall gestellt. Die CT oder das MRT sind ebenfalls hilfreich. Weiterhin existieren serologische Methoden wie ELISA, Western Blot etc. zur Bestimmung von Antikörpern. Allerdings schließt eine negative Serologie eine Erkrankung nicht aus. Die Therapie und Betreuung sollte in einem spezialisierten Leberzentrum erfolgen. Die Behandlung reicht von Watchfull Waiting bei inaktiven und asymptomatischen Patienten bis zur alleinigen medikamentösen Therapie mit Albendazol. Hier sollten engmaschig Laborkontrollen erfolgen. Als invasive Maßnahmen kann ein PAIR (Punktion-AspirationInjektion-Reaspiration)-Verfahren durchgeführt werden. Dabei wird 95-prozentiger Alkohol in die Zyste injiziert. Eine zystobiliäre Fistel sollte vorher unbedingt ausgeschlossen werden. Auch nach diesem Verfahren ist eine Therapie mit Albendazol notwendig. Alternativ kann durch ein operatives Verfahren die Zyste reseziert werden. Eine dauerhafte Albendazol-Therapie mit entsprechenden Nebenwirkungen kann dadurch vermieden werden. Alveoläre Echinokokkose

Die alveoläre Echinokokkose wird durch den Echinococcus multilocularis (Fuchsbandwurm) verursacht und gehört zu den gefährlichsten parasitären Erkrankungen in Europa. Das Larvengewebe in der Leber zeigt ein infiltratives, tumorartiges Wachstum und sollte einer maligen Erkrankung gleichgestellt werden. Unbehandelt liegt die Mortalität innerhalb von 15 J. bei 90 % der Betroffenen. Die Diagnose wird ebenfalls mit dem Ultraschall gestellt. Weitere Bildgebungen oder serologische Methoden analog zur zystischen Echinokokkose sind hilfreich (➤ Abb. 67.7). Eine kurative Resektion in einem Leberzentrum sollte angestrebt werden. Bei einer inoperablen Situation sollte auch eine Lebertransplantation diskutiert werden (Marten et al. 2013; Marrero 2014; Dehkordi et al. 2019). Die adjuvante Behandlung mit Albendazol muss interdisziplinär diskutiert werden. Merke Die Echinokokkose des Menschen ist in Deutschland meldepflichtig.

67.2.6. Choledochuszysten Bei den Choledochuszysten handelt es sich um sehr seltene kongenitale Anomalien, welche < 1 % der benignen Erkrankungen der Leber ausmachen (➤ Abb. 67.8; ➤ Abb. 67.9). Sie werden nach Todani in 5 Klassen unterteilt. Die Ätiologie ist unklar. Durch einen zu langen gemeinsamen pankreatikobiliären Gang kommt es zu einem Reflux von Pankreassekret, das die typischen Entzündungen bis zur Ektasie des Gallengangs bewirkt (➤ Abb.

67.10). Die Patienten klagen über Ikterus und Schmerzen und zeigen eine Raumforderung in der Leber. Die Diagnose wird in 80 % der Fälle im Kindesalter gestellt. Bei der Diagnosestellung im Erwachsenalter sollte eine Resektion des Gallengangs interdisziplinär diskutiert werden, da ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms besteht (Katabathina et al. 2015).

Abb. 67.8  Schematische Darstellung der Choledochuszysten klassifiziert nach Todani [L231]

Abb. 67.9  Die 16-jährige Patientin klagte seit Jahren über rezidivierende Cholangitiden aufgrund des Rezidivs einer Choledochuszyste (Pfeil). Kurz nach der Geburt war eine Teilresektion einer Choledochuszyste durchgeführt worden (re). [P886]

Abb. 67.10  Segment-⅔-Resektion. Die 73-jährige Patientin klagte über rezidivierende Cholangitiden. Die Histologie zeigte eine schwere segmentale subkapsulär fibrosierende und teils floride abszedierende Cholangitis. [P886]

67.2.7. Sonstige benigne Tumoren Sehr seltene benigne Gallengangstumoren, wie die biliäre intraepitheliale Neoplasie, papillär-zystische Läsionen, muzinöszystische Läsionen oder biliäre Zystadenome können zu Obstruktionen der Gallengänge mit konsekutiven Symptomen wie

Ikterus oder rezidivierenden Infekten führen. Patienten präsentieren sich auch häufig mit Cholangitiden. Bei Auftreten dieser Beschwerden sollten diese Befunde operativ saniert werden.

67.2.8. Leberabszesse Leberabszesse entstehen per continuitatem aus dem biliären System, durch eine hämatogene oder portalvenöse Streuung von Bakterien in die Leber aufgrund einer viszeralen Infektion wie Cholangitis, Divertikulitis oder Appendizitis. Auch aufgrund von dentalen Problemen können Leberabszesse entstehen. Diese Abszesse werden pyogene Abszesse genannt. Im Gegensatz dazu werden parasitären Abszess häufig von Amöben, Echinokokken etc. verursacht. Typische Beschwerden sind Fieber und allgemeine Abgeschlagenheit. Therapie der Wahl ist die interventionelle Drainageneinlage und die resistenzgerechte Antibiotikatherapie. Kleinere unkomplizierte Amöbenabszesse (< 10 cm) bedürfen keiner Drainage, sondern ausschließlich einer 5- bis 10-tägigen Therapie mit Metronidazol bzw. Tinidazol, gefolgt von Paromomycin zur Elemination intestinaler Parasiten. Nur bei komplizierten Verläufen oder frustraner konservativer Therapie ist eine chirurgische Therapie von Leberabszessen zu evaluieren. Wichtig für die Praxis • Unkomplizierte Leberzysten sind die häufigsten benignen Raumforderungen der Leber.

• Die Ultraschalluntersuchung ist die Domäne zur Diagnostik der gutartigen Lebertumoren. • Bei komplizierten Zysten und soliden Befunden im Ultraschall sollte ein MRT mit Gadolinium-Kontrastmittel durchgeführt werden. • Symptomatische Patienten und auffällige Befunde sollten an ein Leberzentrum überwiesen werden.

Literatur Bonder A, Afdhal N: Evaluation of liver lesions. Clin Liver Dis 16(2) (2012) 271–283. Columbo M, Forner A, Ijzermans J et al.: EASL Clinical Practice Guidelines on the management of benign liver tumours. J Hepatol 65(2) (2016) 386–398. Dehkordi AB, Sanei B, Yousefi M et al.: Albendazole and Treatment of Hydatid Cyst: Review of the Literature. Infect Disord Drug Targets 19(2) (2019) 101–104. Dietrich CF, Sharma M, Gibson RN et al.: Fortuitously discovered liver lesions. World J Gastroenterol 19(21) (2013) 3173–3188. Gaspersz MP, Klompenhouwer AJ, Broker MEE et al.: Growth of hepatocellular adenoma during pregnancy: A prospective study. J Hepatol 72(1) (2020) 119–124.

Katabathina VS, Kapalczynski W, Dasyam AK et al.: Adult choledochal cysts: current update on classification, pathogenesis, and cross-sectional imaging findings. Abdom Imaging 40(6) (2015) 1971–1981. Marrero JA, Ahn J, Rajender Reddy K et al.: ACG clinical guideline: the diagnosis and management of focal liver lesions. Am J Gastroenterol 109(9) (2014) 1328–1347. Marten AL, Gevers T, Drenth J: Evaluation of hepatic cystic lesions. World J Gastroenterol 19(23) (2013) 3543–3554. Nault JC, Couchy G, Balabaud C et al.: Molecular classification of hepatocellular adenoma associates with risk factors, bleeding, and malignant transformation. Gastroenterology 152 (2017) 880–894. Nault JC, Paradis V, Cherqui D et al.: Molecular classification of hepatocellular adenoma in clinical practice. J Hepatol 67(5) (2017) 1074–1083. Roncalli M, Sciarra A, Tommaso L et al.: Benign hepatocellular nodules of healthy liver: focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma. Clin Mol Hepatol 22(2) (2016) 199– 211.

Kapitel 68: Maligne Tumoren der Gallengänge und der Gallenblase Henning Wege, Franz Ludwig Dumoulin, Savas D. Soysal und Otto Kollmar

68.1 Nomenklatur und Risikofaktoren  68.2 Diagnostisches Vorgehen für alle Lokalisationen  68.3 Übergeordnete Therapieziele für alle Lokalisationen  68.3.1 Chirurgische Therapie  68.3.2 Adjuvante Systemtherapie  68.3.3 Gallengangsdrainage und lokoregionäre Therapie  68.3.4 Systemtherapie 

Kernaussagen • Karzinome bilden > 90 % aller malignen Neoplasien des biliaären Trakts. • Karzinome des biliären Trakts werden nach ihrer Lokalisation in intrahepatische, perihiläre und distale Cholangiokarzinome sowie Karzinome der Gallenblase unterteilt. • Papillenkarzinome haben bezüglich der klinischen Symptomatik Gemeinsamkeiten mit den distalen Cholangiokarzinomen (Cholestase), sind aber eine eigene Entität. • Diagnosestellung und Therapie sind herausfordernd. Patienten sollten daher früh in spezialisierten Zentren mit interdisziplinären Tumorboards vorgestellt werden. • Nur die chirurgisch-onkologische R0-Resektion ist kurativ. Die Resektabilität ist insbesondere bei perihilärer Lokalisation häufig erst intraoperativ zu klären. Ein vermuteter beidseitiger Befall der Hepatikusgabel (früher Klatskin-Tumor Typ IV) und vergrößerte Lymphknoten sind keine Kontraindikationen für eine Exploration. • Bei hohem Rezidivrisiko nach chirurgischer Tumorentfernung oder im Rahmen einer Studie sollte unabhängig von der Lokalisation des entfernten Tumors eine adjuvante Therapie mit Capecitabin angeboten werden. • Je nach Lokalisation des Karzinoms (intra- vs. extrahepatisch) stehen für irresektable, aber nicht diffus metastasierte Tumoren unterschiedliche Verfahren zur lokalen

Tumorkontrolle zur Verfügung. Die Indikation wird jeweils in einem interdisziplinären Tumorboard gestellt. • Die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin, erweitert als Immunchemotherapie zusätzlich mit Durvalumab, ist die evidenzbasierte Standardchemotherapie in der Erstlinie für alle Lokalisationen des nicht operablen Cholangio- und Gallenblasenkarzinoms. Die Systemtherapie verlängert das Überleben im Median um 4–5 Mon. Bei Progress ist eine Zweitlinientherapie vorteilhaft. • Neuerdings können bei spezifischen Mutationen (30–40 % der Patienten, v. a. bei intrahepatischer Tumorlokalisation) auch zielgerichtete Substanzen eingesetzt werden. Daher soll frühzeitig eine molekularpathologische Diagnostik mit Sequenzierung des Tumorgewebes veranlasst werden. • Bei obstruktiver Cholestase ist neben der tumorgerichteten Therapie auch eine Drainage der Gallenwege entscheidend.

68.1. Nomenklatur und Risikofaktoren Sowohl aus diagnostischer als auch aus therapeutischer Sicht müssen die malignen Neoplasien des biliären Trakts, histologisch zu > 90 % Adenokarzinome, nach ihrer Lokalisation unterschieden werden (➤ Abb. 68.1). Distale (30 %) und perihiläre (40–50 %) Gallengangskarzinome (früher auch als Klatskin-Tumor bezeichnet) werden als extrahepatische Gallengangskarzinome zusammengefasst. Da nicht alle Karzinome der Gallenwege aus den

Cholangiozellen (Cholangiozyten) hervorgehen, wurde der Begriff cholangiozelluläres Karzinom (CCC) verlassen und durch die Bezeichnung Cholangiokarzinom (CCA) ersetzt.

Abb. 68.1  Schematische Darstellung möglicher Lokalisationen von Karzinomen des biliären Trakts [M893, L231] Intrahepatische CCA (20–30 %) können auch aus Progenitorzellen der Leber und als undifferenzierte Tumoren sogar aus Hepatozyten hervorgehen. Von den Gallengangskarzinomen werden Gallenblasen- und Papillenkarzinome abgegrenzt.

Die Karzinome der Gallenwege unterscheiden sich je nach Lokalisation in der Pathogenese. Des Weiteren ist die Lokalisation auch für die Indikation der korrekten chirurgischen Technik und für die Auswahl der lokoregionären Therapie bedeutsam. Im Gegensatz dazu ist die Standardchemotherapie für alle Lokalisationen identisch, da in den evidenzbildenden Phase-3-Studien alle Lokalisationen als Biliary Tract Cancer (BTC) zusammengefasst worden sind. Unterschiede ergeben sich in der Systemtherapie aufgrund der unterschiedlichen Mutationsprofile aber bei der Auswahl zielgerichteter Substanzen. Merke Die Karzinome der Gallenwege werden je nach Lokalisation in intrahepatische oder extrahepatische (perihiläre oder distale) Cholangiokarzinome unterschieden. Hiervon abzugrenzen sind die Gallenblasenkarzinome. Die Prävalenz unterliegt großen geographischen Schwankungen. Während in Asien aufgrund von Infektionen der Gallenwege, v. a. mit Trematoden, Patienten mit CCA sehr häufig sind, gilt die Diagnose in Deutschland als selten (ca. 1,5 % aller malignen Tumoren). Allerdings steigt auch für diese Tumoren die Inzidenz und hat laut Robert Koch-Institut bereits 8000 Neuerkrankungen jährlich erreicht (Robert Koch-Institut 2021). ➤ Tab. 68.1 gibt eine Übersicht über die Risikofaktoren für die Entwicklung eines Gallengangs- oder Gallenblasenkarzinoms. Die Rolle der unterschiedlichen Risikofaktoren variiert je nach Tumorlokalisation.

Tab. 68.1

Risikofaktoren für die Entwicklung eines Tumors im

biliären Trakt Allgemein

Inflammatorische Erkrankungen

Infektiöse Erkrankungen

Kongenital

• Alter > 65 J. • Übergewicht • Diabetes mellitus

• Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) • Hepatikolithiasis • Gallengangssteine • Gallengangsanastomosen • Leberzirrhose

• Trematodeninfektionen • Hepatitis B u. C • HIV-Infektionen

• Choledochuszysten • Caroli-Syndrom

Als Faustregel gilt Im Wesentlichen handelt es sich bei den Risikofaktoren für Karzinome des biliären Trakts um chronische Entzündungen der Gallenwege, wobei sich das Risikoprofil für intrahepatische

Gallengangskarzinome mit dem des hepatozellulären Karzinoms überschneidet (chronische Virushepatitis und Leberzirrhose).

Für extrahepatische Gallengangskarzinome stellt besonders die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) einen Risikofaktor mit 400-fach erhöhtem Risiko für ein Gallengangskarzinom im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne PSC dar. In einer bevölkerungsweiten niederländischen Studie betrug die Standardized Incidence Ratio für ein Gallengangskarzinom bei PSC 398 mit einem 95 %-Konfidenzinterval von 246–608 (Boonstra et al. 2013), für primäre hepatobiliäre Karzinome insgesamt ist das Risiko noch 40-fach erhöht (Tabibian et al. 2018). Daher sollen Patienten mit PSC an einem entsprechenden Zentrum überwacht werden (Ehlken et al. 2017). Cave ! Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Ausbildung eines Gallengangskarzinoms, wobei 30 % der Tumoren im ersten Jahr nach Diagnose der PSC detektiert werden. Daher müssen Patienten mit PSC an einem spezialisierten Zentrum überwacht werden.

68.2. Diagnostisches Vorgehen für alle Lokalisationen Das klinische Bild und die erforderliche Diagnostik bei malignen Gallenwegstumoren entsprechen denen bei benignen Läsionen mit Galleabflussstörung. Karzinome des biliären Trakts manifestieren sich durch • Erhöhung der Cholestaseparameter (γ-GT, alkalische Phosphatase) oder • Ikterus (90 %) und Pruritus, • seltener Schmerzen infolge Nervenscheideninvasion (10 %) sowie • im fortgeschrittenen Stadium auch eine Duodenalstenose, Peritonealkarzinose mit Aszites, Lymphknoten- und Lebermetastasen. Die Diagnostik bei Gallengangstumoren zielt • auf ein korrektes Staging der Tumorausdehnung, • auf eine histologische Charakterisierung (falls möglich), einschließlich molekularer und immunhistochemischer Techniken, und • auf die Abschätzung des Allgemeinzustands des Patienten für die Therapieauswahl. Aus dem Muster dieser Ergebnisse ergibt sich die Therapiestrategie (Resektion, lokoregionäre Therapie, adjuvante, neoadjuvante oder palliative systemische Therapie oder lediglich unterstützende palliative Maßnahmen).

Merke Die Histologiegewinnung und damit die definitive Diagnosestellung ist insbesondere bei extrahepatischen Gallengangstumoren sehr herausfordernd. Im begründeten Verdachtsfall kann eine Exploration daher auch ohne histologische Sicherung erfolgen. Bei Ikterus oder rechtsseitigem Oberbauchschmerz kann der transabdominelle Ultraschall einen ersten wegweisend diagnostischen Hinweis geben, insbesondere bezüglich einer Cholelithiasis als relevante Differenzialdiagnose. Bei Verwendung von Kontrastmittel kann bereits in der Ultraschalluntersuchung der V. a. Malignität bei intrahepatischen oder perihilären Herden bestätigt werden. Zur zielführenden Ausbreitungsdiagnostik gehören • die MRT/MRCP mit Kontrastmittel sowie • eine CT von Thorax und Abdomen mit 3-phasiger Kontrastmitteldarstellung der Leber bei intrahepatischen Herden. Der endoskopische Ultraschall (EUS) kann zur Differenzierung biliärer Strikturen sowie bei raumfordernden Prozessen hilfreich sein und erlaubt in der Doppler-Sonographie eine Aussage über die Lage und ggf. Infiltration der rechten Leberarterie. Ebenfalls ist über diesen Weg eine Feinnadelaspirationszytologie von vergrößerten Lymphknoten oder periduktalem Gewebe möglich. Diese Technik wird v. a. bei extrahepatischem CCA eingesetzt.

Als Faustregel gilt Zur Ausbreitungsdiagnostik bei V. a. Gallengangskarzinom wird eine CT und/oder MRT/MRCP durchgeführt. Hier geht es um das Ausmaß der intrahepatischen Tumorausbreitung und der Gefäßinfiltration sowie die Erkennung möglicher Metastasen.

Eine endoskopisch-retrograde Cholangiographie (ERC) mit Biopsien und Drainage bei Gallenwegsstenosen sollte bei kurativem Therapieziel nur bei Cholangitis oder Ikterus zur präoperativen Optimierung durchgeführt werden. Bei einer Sensitivität der endoskopisch verfügbaren Probengewinnung (Bürstenzytologie oder Biopsie oder auch cholangioskopisch mit gezielter intraduktaler Biospie) von max. 60 % (Navaneethan et al. 2015) ist der Ausschluss einer malignen Stenose auf diesem Weg nicht möglich. Folglich sollten endoskopische Eingriffe lediglich mit therapeutischer Indikation, d. h. zur Drainage bei Cholangitis oder symptomatischer Cholestase unter Antibiotikaprophylaxe erfolgen, und v. a. bei operablen Patienten nicht allein zur diagnostischen Abklärung (Dumonceau et al. 2018). Dieses restriktive Vorgehen dient der Vermeidung einer Keimverschleppung in die zumeist nur unvollständig ableitbaren Gallenwege, da eine Post-ERC-Cholangitis bei bis zu 40 % der mittels ERC untersuchten Patienten beobachtet wird. Cave

! Eine präoperative Drainage der Gallenwege mittels Stent sollte nur nach interdisziplinärer Abstimmung in Einzelfällen mit dem Ziel einer besseren Funktion der potenziellen Restleber, bei manifester Cholangitis oder bei gravierendem Wasting/Mangelzeichen erfolgen.

Folgende Besonderheiten im diagnostischen Vorgehen ergeben sich je nach Tumorlokalisation: • Für die ampullären Tumoren oder Papillenkarzinome sind die ERC bzw. primär die Inspektion mit dem Seitblickinstrument sowie die EUS mit Punktion entscheidend. • Bei intrahepatischen Herden unklarer Dignität ist eine sonographisch gesteuerte Punktion zielführend. • Die Diagnose eines Gallenblasenkarzinoms kann sich auch als Zufallsbefund bei einer Cholezystektomie aus anderer Indikation in der histologischen Aufarbeitung ergeben. Hier ist je nach Tumorstadium ggf. eine onkologische Nachresektion erforderlich. • Duktale CCA haben unterschiedliche Wachstumsmuster (➤ Abb. 68.2). Sie können eine Masse formieren, peri- oder intraduktal wachsen, weshalb eine endoskopische Histologiegewinnung frustran verlaufen kann. Von diesem Wachstum ist das diagnostische Vorgehen allerdings nur dann abhängig, falls keine primäre Resektion erfolgen kann.

• Perihiläre CCA können oft über einen längeren Zeitraum größenstabil sein.

Abb. 68.2  Wachstumsmuster duktaler Cholangiokarzinome [M893, L231] Die Rolle der diagnostischen Laparoskopie, ggf. auch als internistische Minilaparoskopie, wird weiterhin kontrovers diskutiert. Zum weiteren Staging, Ausschluss einer Peritonealkarzinose und vor einer geplanten Majorresektion kann sie durchaus bei geringer Morbidität hilfreich sein. In einer Metaanalyse zeigte sich, dass bei einem von vier diagnostischen Laparoskopien, die geplante operative Strategie durch das Ergebnis der Laparoskopie geändert wurde (Coelen et al. 2016). Der wesentliche Tumormarker ist das CA 19–9, welches in 85 % der Fälle erhöht vorgefunden wird. Sensitivität und Spezifität liegen bei 79 % und 98 % bei einem Cut-off > 129 U/ml bei Patienten mit PSC (Levy et al. 2005). Da erhöhte Spiegel für CA 19–9 auch bei gutartigen Gallengangserkrankungen vorkommen, sind Sensitivität und Spezifität bei leicht- bis mäßiggradiger Erhöhung

und Cholestase unzureichend. Zusammengefasst eignet sich CA 19–9 als Tumormarker wenig für eine Differenzierung zwischen benignen und malignen Gallenwegserkrankungen und wird daher im klinischen Alltag v. a. zur Verlaufsbeurteilung verwendet. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation (8. A., gültig in Europa seit 2017) und ist spezifisch für die unterschiedlichen Lokalisationen. Grundsätzlich werden bei allen Lokalisationen Tumoren mit Invasion benachbarter Organstrukturen als T4 gewertet. Für die einzelnen Lokalisationen ergeben sich – einmal abgesehen von der Größe des Primärtumors, dem Befall verschiedener Lymphknotenstationen und dem Vorkommen distaler Metastasen – in der TNM-Klassifikation folgende Besonderheiten: • Bei perihilärem CCA liegt ein Stadium T3 bei Tumorinfiltration unilateral in V. portae oder A. hepatica vor und ein Stadium N2 bei Metastasen bei ≥ 4 regionären Lymphknoten. • Bei distalem CCA wird das T-Stadium anhand der Eindringtiefe in den Gallengang festgelegt, was allerdings vor einer Resektion selten bekannt ist. • Beim intrahepatischen CCA ist ein Stadium T3 bei Tumorperforation ins viszerale Peritoneum erreicht. • Auch beim Gallenblasenkarzinom spielt die Eindringtiefe eine Rolle, und bereits Patienten im Stadium T1b haben eine Infiltration der muskulären Wandschicht. Merke

Die TNM-Klassifikation weist für jede Lokalisation des Gallengangskarzinoms und für Gallenblasenkarzinome Spezifika auf. Die für perihiläre Tumoren (früher Klatskin-Tumoren) bisher gebräuchliche Typeneinteilung nach Bismuth-Corlette ist obsolet.

68.3. Übergeordnete Therapieziele für alle Lokalisationen Es sollte immer die Möglichkeit einer Resektion geprüft werden. Häufig kann die Resektabilität nur durch eine operative Exploration entschieden werden. Cave Häufig kann die Resektabilität nur durch eine chirurgische Exploration entschieden werden, d. h. ein beidseitiger Befall der Hepatikusgabel und/oder vergrößerte hiliäre Lymphknoten sind keine Kontraindikationen für eine Exploration.

Ist eine Resektabilität nicht mehr gegeben (distale Metastasen, Invasion in Gefäße ohne die Möglichkeit der Rekonstruktion, ausgedehntes Wachstum in angrenzende Organe, Leberzirrhose mit portalem Hypertonus und eingeschränkter Leberfunktion), ändern sich die Therapieziele. Sie bestehen nun aus

• Minimierung und Beherrschung der Komplikationen wie Verschlussikterus, Cholangitis, Cholangiosepsis und cholangitischer Abszesse mittels endoskopischer Ableitung nach intern oder nach extern mittels perkutaner transhepatischer Cholangiodrainage (PTCD) sowie einer möglichen Magenausgangsstenose durch Anlage einer Gastroenterostomie, • Tumorkontrolle durch Einleitung einer palliativen Chemotherapie, ggf. in Kombination mit lokalen Therapiemaßnahmen, • Verbesserung der Lebensqualität durch medikamentöse Therapie von Schmerzen nach WHO-Stufenschema, Übelkeit und Juckreiz sowie • Bewältigung der psychosozialen Folgen aufgrund der infausten Tumorerkrankung.

68.3.1. Chirurgische Therapie Die einzige kurative Therapie bei CCA, gleich welcher Lokalisation, ist die R0-Resektion in No-Touch-Technik. In ausgewählten Fällen kann eine Transplantation ein Langzeitüberleben erzielen (hierzu laufen aktuell klinische Studien in Deutschland). Als Faustregel gilt Die einzige kurative Therapie bei Gallengangs- oder Gallenblasenkarzinomen ist die R0-Resektion in No-TouchTechnik.

Langzeitdaten aus Japan konnten auch bei R1-Resektion im Vergleich zur alleinigen Exploration einen Überlebensvorteil zeigen (Nagino et al. 2013). Zur Palliation ist die Gewährleistung eines suffizienten Galleabflusses oberstes Therapiegebot, um so Tumorkomplikationen zu vermeiden. Chirurgische Therapie intrahepatischer Cholangiokarzinome Je nach Lokalisation und Größe des Tumors ist häufig eine ausgedehnte Leberresektion nötig (Fallbeispiel ➤ Abb. 68.3). Ziel ist eine R0-Resektion. Die 8. A. der TNM-Klassifikation empfiehlt zusätzlich die Lymphknotendissektion von mind. 6 lokoregionären Lymphknoten. Der Vorteil einer erweiterten Lymphadenektomie ist derzeit nicht untersucht. Eine parenchymsparende Resektion ist bei spät diagnostizierten Befunden häufig nicht möglich. Ein zu kleines Restvolumen des verbleibenden Lebergewebes (Future Liver Remnant < 30 %) muss vermieden werden, da dies mit einer erhöhten 90-Tage-Mortalität assoziiert ist (Tran Cao, Vauthey 2020). Vor einer geplanten Majorresektion gehört bei kritischem Restvolumen mittlerweile die Pfortaderembolisation zur Konditionierung der Leber vor einer Resektion zum essenziellen Bestandteil der Leberchirurgie. Nach Pfortaderembolisation, manchmal auch in Kombination mit einer Embolisation der dazugehörigen Lebervene, kann in wenigen Wochen eine Volumenzunahme der Restleber herbeigeführt werden.

Abb. 68.3  Fallbeispiel eines 84-jährigen Patienten mit der Diagnose eines intrahepatischen Cholangiokarzinoms. Der Patient klagte über rechtseitige Oberbauchschmerzen und Ikterus. In a und b ist das infiltrativ wachsende Karzinom in den Lebersegmenten 5, 4b und anteilig 8 sowie 4a mit Kapselinvasion dargestellt. c und d sind intraoperative Bilder einer zentralen Mesohepatektomie (Segment 4, 5 und 7) en bloc mit Lymphadenektomie. Der postoperative Verlauf war aufgrund des Alters des Patienten sowie einer kleinen temporären Gallefistel leicht verzögert, jedoch sonst ohne Schwierigkeiten. [M893]

Chirurgische Therapie perihilärer Cholangiokarzinome Das zentrale oder perihiläre Gallengangskarzinom (früher auch als Klatskin-Tumor bezeichnet) ist der häufigste extrahepatische Gallenwegstumor. Als chirurgische Therapie der Wahl hat sich in der westlichen Welt die erweiterte Rechtsresektion als sog. Trisektorektomie (Lebersegment 4–8) en bloc mit Segment 1 in den letzten Jahren mit dem höchsten 5Jahres-Überleben durchgesetzt. Grundsätzlicher Vorteil gegenüber anderen anatomischen Resektionen (zentral oder links) ist der Erhalt der häufig extratumoral verlaufenden linken Leberarterie sowie die späte Aufzweigung der linksseitigen Gallengänge zu Segment 2 und 3. Hier kann der Abstand zur Bifurkation bis zu 5 cm betragen. Zusätzlich kann so die Resektion der Pfortadergabel mit direkter ReAnastomosierung zwischen dem Stamm der Pfortader und dem linken Hauptast häufiger eine R0-Resektion in No-Touch-Technik ermöglichen. Die Trisektorektomie rechts sollte immer die zusätzliche Resektion von Segment 1 einschließen, da der Segmentgallengang 1 direkt in die Bifurkation, d. h. in das zentrale Gallengangskarzinom, mündet. Durch dieses Verfahren können die Resektabilität und Radikalität deutlich gesteigert werden. In Asien wird häufiger die erweiterte Hemihepatektomie links mit Resektion der Segmente 1–5 und 8 en bloc sowie Rekonstruktion der Gallenwege durchgeführt. Auch zentrale Resektionen sind im Einzelfall erforderlich (Fallbeispiel ➤ Abb. 68.4).

Abb. 68.4  Fallbeispiel eines 82-jährigen Patienten mit Ikterus, quälendem Juckreiz und einem Bilirubin von 552 μmol/l. Aufgrund seiner Vorerkrankungen qualifizierte sich der Patient nicht für eine erweiterte Leberresektion. Daher Durchführung einer zentralen Gallengangs- und Gallenblasenresektion en bloc mit Lymphknotendissektion der lokoregionären Stationen. Die Rekonstruktion erfolgte nach Kasai. a zeigt die MRCP des Patienten mit zentraler Abflussbehinderung, b illustriert das intraduktale Wachstumsmuster (Pfeil). Der postoperative Verlauf war unauffällig. Aufgrund der pT2/pN1-Situation wurde eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt. [M893]

Merke Standardresektion bei perihilärem Gallengangskarzinom ist eine sog. Trisektorektomie (erweiterte Rechtsresektion).

Obwohl die Lebertransplantation nach neoadjuvanter Radiochemotherapie eine vielversprechende Therapie für Patienten in nicht metastasierten Stadien mit guten Langzeitergebnissen darstellt (sog. Mayo Clinic Protocol), kann eine Lebertransplantation bei perihilärem Gallengangskarzinom aktuell nicht als Standardverfahren empfohlen werden. Chirurgische Therapie distaler Cholangiokarzionome Distale Gallengangskarzinome, d. h. Tumoren im supraampullären intra- oder peripankreatischen Anteil des Ductus choledochus, sind häufig nicht von Tumoren der Ampulla Vateri und des Pankreaskopfes zu unterscheiden. Die Therapie ist in allen Fällen ähnlich und umfasst grundsätzlich die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (Fallbeispiel ➤ Abb. 68.5). Zusätzlich sollte beim distalen Gallengangskarzinom en bloc eine Resektion der extrahepatischen Gallenwege bis in den Leberhilus ggf. mit Resektion der Hepatikusgabel und Resektion des umliegenden Lymph-, Fett- und Bindegewebes erfolgen. Aufgrund eines gelegentlich früh auftretenden schmerzlosen Ikterus, der geringeren Nähe zu vitalen Strukturen im Leberhilus als beim zentralen Gallengangskarzinom sowie dem ontogenetisch limitierten retroperitonealen Lymphabfluss liegen die Resektionsraten beim distalen CCA mit 50–75 % etwa doppelt so hoch wie beim perihilären CCA.

Abb. 68.5  Fallbeispiel einer 64-jährigen Patientin mit Ikterus. a zeigt den intraoperativen Situs nach Pankreaskopfresektion en bloc mit Lymphadenektomie. In b ist das aufgeschnittene OP-Präparat mit dem distalen

Gallengangskarzinom (pT1, pN0) zu sehen. Postoperativ erholte sich die Patientin schnell und erhielt keine adjuvante Chemotherapie, aktuell > 5 J. tumorfrei. [M893]

Chirurgische Therapie bei Gallenblasenkarzinomen Wird postoperativ nach Entfernung der Gallenblase als Zufallsbefund ein Carcinoma in situ (Tis) oder ein Mukosakarzinom (T1a) histologisch festgestellt, so empfiehlt die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen sowie der Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgie (Gutt et al. 2018), dass die Therapie mit Entfernung der Gallenblase ausreichend ist. Im Stadium IB (T1b mit Infiltration der muskulären Wandschichten) konnten retrospektive Analysen zeigen, dass eine Nachresektion einen prognostischen Vorteil bringt. In weiter fortgeschrittenen Stadien (≥ Stadium T2 mit Infiltration des perimuskulären Bindegewebes) ist grundsätzlich eine Re-Operation (weiteres Vorgehen s. u.) nach alleiniger Cholezystektomie innerhalb von 4 Wo. zu empfehlen. Cave Bei Zufallsbefund eines Gallenblasenkarzinoms im Rahmen einer Cholezystektomie muss die Indikation zur zeitnahen onkologischen Nachresektion anhand des Tumorstadiums überprüft werden.

Bei intraoperativem V. a. ein Gallenblasenkarzinom, insbesondere auch während einer laparoskopischen Cholezystektomie, sollte die Inspektion der Leberoberfläche, des Peritoneums und des Ligamentum hepatoduodenale, ggf. mit Biopsie, durchgeführt und dann die Operation abgebrochen werden. Erst nach weitergehender Diagnostik, inklusive Schnittbildgebung (CT, MRT) und Gallengangsdarstellung (MRCP), sowie der Vorbereitung auf eine Leberresektion sollte der Folgeeingriff durchgeführt werden. Ziel der chirurgischen Therapie des Gallenblasenkarzinoms, welches frühzeitig lymphogen metastasiert, ist die R0-Resektion (Fallbeispiel ➤ Abb. 68.6): • Hierzu sollte eine Segment-4b/5-Resektion mit Lymphadenektomie entlang des Ligamentum hepatoduodenale bis zum Truncus coeliacus durchgeführt werden. • In Abhängigkeit von der Lokalisation des Gallenblasenkarzinoms und seiner Ausdehnung kann es notwendig sein, dass gleichzeitig eine Resektion der extrahepatischen Gallenwege mit Rekonstruktion durch eine Hepatikojejunostomie zum Erreichen einer R0-Resektion durchgeführt werden muss. • Je nach Tumorausdehnung in die Leber kann es notwendig sein, dass die anatomische Resektion auch als zentrale Leberresektion (Segment 4, 5 und 8) oder als erweiterte Hemihepatektomie rechts (Segment 4–8) durchgeführt werden muss, um eine formale R0-Resektion zu erzielen.

Abb. 68.6  Fallbeispiel mit Darstellung des intraoperativen Situs eines 60-jährigen Patienten nach Durchführung einer anatomischen Resektion von Segment 4b/5 mit Lymphadenektomie im Ligamentum hepatoduodenale bei Gallenblasenkarzinom (pT2, pN0). Postoperativ war der Verlauf bei adipösem Habitus verzögert. Eine adjuvante Chemotherapie wurde vom Patienten abgelehnt, wobei die aktuelle Verlaufskontrolle nach 2 J. kein Tumorrezidiv zeigte. [M893] Die Bedeutung des Lymphknotenstatus als Indikation zur Nachresektion ist bisher ungeklärt. Während der Befall des Lymphknotens am Ductus cysticus bei adäquater Nachresektion offenbar die Langzeitprognose nicht wesentlich einschränkt, werden die 5-Jahres-Überlebensraten bei positiven Lymphknoten des Ligamentum hepatoduodenale mit 20–50 % angegeben. Ein Befall

der paraaortalen Lymphknoten liegt bei etwa 50 % aller Patienten mit positiven Lymphknoten vor. In diesen Fällen erscheint eine radikale Resektion auch angesichts des Fehlens wirksamer multimodaler Therapiekonzepte nicht sinnvoll.

68.3.2. Adjuvante Systemtherapie Gallengangs- sowie Gallenblasenkarzinome haben auch nach einer kompletten operativen Entfernung ein hohes Rezidivrisiko von 50–70 % in 5 J. (Vogel et al. 2014). Dies ist durch das Wachstum entlang der Perineuralscheiden, eine frühe lymphogene Ausbreitung und sog. Skip Lesions, d. h. nach einem tumorfreien Abschnitt im Schnellschnitt kann einige Millimeter weiter distal oder proximal ein neuer Tumorherd sein, begründet. Daher sollte, basierend auf aktuellen Studiendaten, allen Patienten eine adjuvante Therapie angeboten werden. Als relevante Risikofaktoren für das Auftreten eines Rezidivs gelten Lymphknotenmetastasen, ein R1-Status und ein niedriger Differenzierungsgrad (G3). Die adjuvante Therapie ist aktuell für alle Lokalisationen eines Gallengangskarzinoms (intraund extrahepatisch) sowie auch für Gallenblasenkarzinome identisch. Gemäß der BILCAP-Phase-3-Studie (Primrose et al. 2019) wird empfohlen: • Capecitabin p. o. mit 1250 mg/m2 2 ×/d für 2 Wo., dann 1 Wo. Therapiepause, bei einer • Zyklusdauer von 3 Wo. und insgesamt zu verabreichenden 8 Zyklen (24 Wo.). In ➤ Tab. 68.2 werden die Standardsubstanzen und Dosierungen für die adjuvante und palliative Systemtherapie bei Karzinomen der

Gallengänge und der Gallenblase zusammengefasst.

Tab. 68.2

Standardsubstanzen und Dosierungen für die adjuvante

und palliative Systemtherapie bei Karzinomen der Gallengänge und der Gallenblase Substanz

Dosierung

Applikation

Adjuvante Therapie mit Cap gemäß BILCAP-Studie Capecitabin

2 ×/d 1250 mg/m2 p. o.

d 1–14 Zyklusdauer 21 d 8 Zyklen o. bis Progress

Palliative Erstlinientherapie mit Gem/Cis gemäß ABC02-Studie Gemcitabin

1 × 1000 mg/m2 i. v.

Cisplatin

1 × 25 mg/m2 i. v.

• d 1 u. 8 • Zyklusdauer 21 d • 8 Zyklen o. bis Progress

Erweiterung der Erstlinientherapie mit Durva gemäß TOPAZ-1-Studie Durvalumab

1 x 1500 mg i. v.

• d 1 während Gem/Cis • Alle 4 Wo. nach Gem/Cis

Substanz

Dosierung

Applikation

Palliative Zweitlinientherapie mit mFOLFOX gemäß ABC-06-Studie 5Fluorouracil

1 × 400 mg/m2 i. v. Bolus 1 × 2400 mg/m2 i. v. über 46 h

LFolinsäure

1 × 175 mg i. v. (350 mg bei Folinsäure)

Oxaliplatin

1 × 85 mg/m2 i. v.

•d1 • Zyklusdauer 14 d • Zyklen o. bis Progress

Nach Adjustierung für Geschlecht, Lymphknotenstatus und Differenzierungsgrad konnte durch die adjuvante Chemotherapie mit Capecitabin eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt werden (51 vs. 36 Mon., Hazard Ratio 0,71, p = 0,01). Als Faustregel gilt Allen Patienten mit Gallengangs- oder Gallenblasenkarzinom sollte nach vollständiger chirurgischer Tumorentfernung (R0 oder R1) eine adjuvante Chemotherapie mit Capecitabin angeboten werden.

Zur Intensivierung der adjuvanten Therapie läuft die ACTICCA-1Phase-3-Studie, in die bis Ende 2022 mehr als 780 Patienten eingeschlossen worden sind. Die Studie evaluiert den Einsatz von Gemcitabin und Cisplatin vs. Capecitabin (Stein et al. 2015) nach

vollständiger chirurgischer Tumorentfernung. Die ersten Studiendaten werden 2024 erwartet.

68.3.3. Gallengangsdrainage und lokoregionäre Therapie Die Gallengangsdrainage dient der Symptomkontrolle bei Verschlussikterus, v. a. wenn dieser mit einer Cholangitis assoziiert ist; sie ist oftmals die Voraussetzung für eine weiterführende palliative Therapie (z. B. Chemotherapie). Gallengangsdrainagen werden präferenziell endoskopisch transpapillär eingebracht. Alternativ sind endosonographisch geführte transluminale oder eine perkutan-transhepatische Drainage möglich (Canakis, Baron 2020; Dumonceau et al. 2018). Chirurgisch angelegte biliodigestive Anastomosen sind Ausnahmefällen vorbehalten (z. B. nach frustraner Exploration). Folgendes Vorgehen hat sich bewährt: • Distale Stenosen werden wegen des geringeren Risikos einer Stentokklusion vorzugsweise mit selbstexpandierenden Metallstents (SEMS) drainiert. Es ist unklar, ob ummantelte oder mit Membranen überzogene Stents zu bevorzugen sind. • Proximale Stenosen werden präferenziell mit nicht ummantelten SEMS oder mit Plastikstents drainiert. Bei komplexen nach intrahepatisch reichenden Stenosierungen sollte eine Drainage von mind. 25 % des Lebervolumens erzielt werden. Es ist unklar, ob die doppelseitige Drainage gegenüber einer unilateralen Drainage vorteilhaft ist. • Eine inkomplette Drainage oder Stentokklusion hat i. d. R. eine bakterielle Cholangitis, gelegentlich Cholezystitis,

Gallenblasenempyem oder Leberabszesse zur Folge. Wesentliche Erreger sind Enterokokken, E. coli und Klebsiellen. Die mikrobiologische Diagnostik mit Resistogramm aus der Gallenflüssigkeit sollte angestrebt werden. Therapeutisch kommen Drainagewechsel, passagere nasobiliäre Drainage mit Spülung, ggf. Drainage von Abszess oder Empyem sowie eine parenterale Antibiotikatherapie zum Einsatz. • Die chronisch-rezidivierende bakterielle Cholangitis kann mit perkutanen großlumigen extern-internen Drainagen und regelmäßiger Spülung versorgt werden. Merke Basis der palliativen Therapie bei Gallengangskarzinomen mit Cholestase ist eine suffiziente Drainage der Gallenwege. Cholangitiden sind sehr häufige Komplikationen bei extrahepatischen Gallengangskarzinomen. Die alleinige Gallengangsdrainage zeigt die schlechtesten Überlebenszeiten und wird daher zumeist mit einer lokoregionären oder systemischen Therapie kombiniert. Zur lokoregionären Therapie stehen je nach Lokalisation unterschiedliche Verfahren zur Verfügung (Dondossola et al. 2020; Labib et al. 2017): • Intrahepatische CCA werden wie Leberzellkarzinome (HCC) therapiert. Unterschieden werden – transarterielle Verfahren, z. B. Chemoembolisation (TACE), selektive interne Radiotherapie (SIRT),

– perkutane Verfahren, z. B. Radiofrequenzablation (RFA), Mikrowellenablation (MWA), irreversible Elektroporation und – Bestrahlungstechniken wie externe Radiatio, selektive stereotaktische Radiotherapie (SBRT) oder Protonenstrahltherapie. • Extrahepatische CCA können intraduktal therapiert werden, z. B. mit photodynamischer Therapie (PDT), Radiofrequenzablation (RFA) oder intraluminaler Brachytherapie. Prinzipiell ist auch eine perkutane Bestrahlung möglich. Lokoregionäre Therapie intrahepatischer Cholangiokarzinome Die lokale Therapie intrahepatischer CCA wird zumeist mit TACE oder SIRT, neuerdings auch mit SBRT durchgeführt. Randomisierte und kontrollierte Studien fehlen. Die Indikation wird individuell im interdisziplinären Tumorboard gestellt. • Transarterielle Chemotherapieembolisation (TACE): Ein Standardverfahren zur Lokaltherapie bei intrahepatischen CCA ist die TACE. Es kommen verschiedene Embolisate (z. B. Drug Eluting Beads) und unterschiedliche Chemotherapeutika zum Einsatz. Das mediane Gesamtüberleben betrug in sehr heterogenen Studien (unterschiedliche Embolisate und Chemotherapiesusbstanzen) ca. 16 Mon. (Currie, Soulen 2017).

• Selektive interne Radiotherapie (SIRT): Voraussetzung ist ebenfalls ein transarterieller Zugang, über den mit 90Yttrium

beladene Glas- oder Plastiksphären in die

Tumorvaskularisation eingebracht werden (Buettner et al. 2020). Die Studienlage für TACE und SIRT ist limitiert. In retrospektiven Studien wird ein medianes Gesamtüberleben von ca. 16 Mon. erreicht (Currie, Soulen 2017). Eine aktuelle einarmige Studie mit 41 Patienten berichtete für die Kombination SIRT mit Chemotherapie (Gemcitabin und Cisplatin) ein medianes Gesamtüberleben von 22 Mon. (Edeline et al. 2019). Gestützt auf diese Daten wird eine Kombination mit einer systemischen Therapie empfohlen. • Stereotaktische Strahlentherapie (SBRT): Zur stereotaktischen Strahlentherapie liegen bislang nur wenige Daten vor. In einer Metaanalyse von 10 (Beobachtungs-)Studien mit 231 Patienten wurde eine mediane 1-Jahres-Überlebensrate von 58 % angegeben. Eine lokale Tumorkontrolle konnte in 88 % der Behandelten erreicht werden (Frakulli et al. 2019). Lokoregionäre Therapie perihilärer und distaler Cholangiokarzinome Perihiläre und distale CCA verursachen Symptome v. a. durch das endoluminale Wachstum mit Gangverschluss und Cholestase sowie Cholangitis. Eine endoluminale Tumordestruktion – zumeist in Kombination mit einer Gallengangsdrainage – kann transpapillär, ggf. aber auch transhepatisch erfolgen. Am häufigsten kommen PDT und RFA zum Einsatz.

• Photodynamische Therapie (PDT): Die PDT wird in 2 Schritten durchgeführt. Zunächst wird ein Photosensibilisator systemisch verabreicht, der präferenziell in den Tumorzellen akkumuliert. Im 2. Schritt erfolgt die lokale Aktivierung des Sensitizers durch Laserlichtexposition. Die Therapie ermöglicht auch die Wiedereröffnung tumorös verschlossener Gallenwege. Verschiedene Studien konnten eine Überlebenszeitverlängerung von 4–6 Mon. gegenüber einer alleinigen Gallengangsdrainage zeigen. Wesentlicher Nachteil der ansonsten gut verträglichen Therapie ist die für 4–6 Wo. anhaltende Lichtempflindlichkeit der Haut (Buerlein, Wang 2019). • Intraduktale Radiofrequenzablation (RFA): Die RFA nutzt Hochfrequenzwechselstrom zur Wärmeerzeugung und erzielt hierdurch eine Nekrose bei Kontakt mit dem Gewebe. Dieses Verfahren stellt eine Alternative zur PDT dar und vermeidet die Photosensibilisierung der Haut. In kleineren Serien ergibt sich ein verlängertes Überleben für die Kombination von SEMS und RFA (Yang et al. 2018). • Radiobrachytherapie und perkutane Radiatio: Zur endoluminalen Brachytherapie über zuvor eingebrachte intraduktale Sonden und zur externen Bestrahlung wurden kleinere Fallserien publiziert; beide Verfahren haben aber bisher wenig Verbreitung gefunden (Autorino et al. 2020).

68.3.4. Systemtherapie

Zur Basistherapie zählt die psychoonkologische Betreuung und Therapie von Symptomen der Tumorerkrankung im Sinne eines Best Supportive Care (BSC) oder einer Active Symptom Control (ASC). Randomisierte Phase-3-Studien konnten inzwischen den Vorteil einer zusätzlichen Chemotherapie bei Patienten in adäquatem Allgemeinzustand belegen. Grundlage der Indikationsstellung ist wie bei allen Chemotherapien eine Risiko-Nutzen-Abwägung zwischen Toxizität des gewählten Regimes und zu erwartender Lebenszeitverlängerung und Erhalt der Lebensqualität. Diese Abwägung ist gemeinsam mit dem Patienten und den Angehörigen durchzuführen. Cave Die Indikation zur palliativen Chemotherapie basiert auf einer individuellen und fallbezogenen Risiko-Nutzen-Abwägung.

Entgegen chirurgischem Vorgehen, spielt die Tumorlokalisation für die Auswahl der Zytostatika aktuell keine Rolle, d. h. alle Lokalisationen werden mit den unten genannten Regimen behandelt. Es laufen zahlreiche Studien zu zielgerichteten Therapien, die je nach Tumorlokalisation und Mutationsprofil dann unterschiedlich aussehen. Als Faustregel gilt Die Standardchemotherapie besteht in der Erstlinie für alle Lokalisationen eines Gallengangskarzinoms sowie auch für

Gallenblasenkarzinome aus Gemcitabin und Cisplatin. Eine Erweiterung zur Immunchemotherapie ist durch Hinzunahme des PD-L1-Inhibitors Durvalumab sinnvoll.

Bei einem möglichen radiologischen Ansprechen von bis zu 20– 30 % sollte bei zuvor marginaler Resektabilität unbedingt nach 3 Mon. erneut durch Bildgebung und Diskussion im interdisziplinären Tumorboard die Möglichkeit einer vollständigen chirurgischen Tumorentfernung überprüft werden. In dieser besonderen Konstellation kann die Systemtherapie auch ohne zugrunde liegende Studien quasi einen neoadjuvanten Charakter bekommen. Cave Bei initial grenzwertiger Resektabilität soll nach 4 Zyklen Chemotherapie (12 Wo.) die Resektabilität erneut geprüft werden.

Erstlinienchemotherapie Der derzeitige Standard in der palliativen Systemtherapie von Gallengangs- und Gallenblasenkarzinome ist eine • Zytostatikadublette bestehend aus Gemcitabin (1000 mg/m2) und Cisplatin (25 mg/m2) für insgesamt 24 Wo. (8 Zyklen). • Die Zyklusdauer beträgt 21 d mit Gabe der Substanzen an d 1 und 8. • Durch Reduktion des Cisplatins auf nur 25 mg/m2 wird auch bei älteren Patienten eine gute Verträglichkeit erreicht.

In ➤ Tab. 68.2 werden die Standardsubstanzen und Dosierungen für die adjuvante und palliative Systemtherapie bei Karzinomen der Gallengänge und der Gallenblase zusammengefasst. In mehreren randomisierten Studien, u. a. der ABC-02-Studie (Valle et al. 2010) und der BT-22-Studie (Okusaka et al. 2010), wurde ein signifikanter Überlebensvorteil mit einem medianen Gesamtüberleben von ca. 12 Mon. im Vergleich zu 8 Mon. in den Kontrollarmen (Hazard Ratio 0,65, p < 0,001) in der Gesamtauswertung nachgewiesen. Der Überlebensvorteil, der auch unabhängig in beiden Studien bestand, zeigt sich für alle Tumorlokalisationen und war am deutlichsten für Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG-Performance-Status 0–1). Im Vergleich zu einer Monotherapie mit Gemcitabin ergab sich in Bezug auf das Auftreten von schwergradigen (CTCAE-Grad 3 und 4) Nierenfunktionsstörungen (Gemcitabin und Cisplatin vs. Gemcitabin: 1,5 % vs. 1 %, p = 0,83) sowie von Übelkeit (4 % vs. 3,5  %, p = 0,78) und Erbrechen (5,1 vs. 5,5 %, p = 0,65) kein signifikanter Unterschied. Die Therapie wird in allen internationalen Leitlinien daher als Standard empfohlen (Valle et al. 2016), zumal die mittlere Lebenserwartung ohne Therapie nur 2,5–4,5 Mon. beträgt (Valle et al. 2014). Bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion oder eingeschränktem Allgemeinzustand kann alternativ auch eine Kombination von Gemcitabin mit Oxaliplatin oder eine Monotherapie mit Gemcitabin erwogen werden. Basierend auf den Daten der TOPAZ-1-Studie (Oh et al. 2022) ist eine Erweiterung der Standardtherapie zur Immunchemotherapie durch Hinzunahme des PD-L1-Inhibitors Durvalumab sinnvoll und inzwischen auch die empfohlene

Erstliniensystemtherapie in der S3-Leitlinie. Dabei erfolgt die Verabreichung von • Durvalumab (1500 mg) parallel zur Standardtherapie alle 3 Wo. (jeweils d 1 des Zyklus) und • anschließend weiter alle 4 Wo. Durch die zusätzliche Gabe von Durvalumab konnte das mediane Gesamtüberleben nochmals signifikant auf 12,8 Mon. im Vergleich zu 11,5 Mon. bei alleiniger Gabe von Gemcitabin und Cisplatin verbessert werden (Hazard Ratio 0,80, p = 0,021). Entscheidend ist auch das radiologische Ansprechen (komplette und partielle Remission) von 26,7 % mit der Triple-Therapie (vs. 18,7 % bei alleiniger Chemotherapie) ohne Anstieg der schwergradigen (CTCAE-Grad 3 und 4) Nebenwirkungen (75,7 vs. 77,8 %). Die bessere Wirksamkeit der Immunchemotherapie wird auch durch eine zweite Studie (KEYNOTE- 966) mit der Zytostatikadublette und zusätzlich Pembrolizumab bestätigt. Hier wird eine Erweiterung der Zulassung erwartet. Zweitlinienchemotherapie Bei Progress der Tumorerkrankung hat kürzlich die ABC-06-Phase3-Studie einen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens für die Durchführung einer Zweitlinienchemotherapie im Vergleich zur alleinigen Symptomkontrolle gezeigt (Lamarca et al. 2019). Die generelle Überlegenheit einer Zweitlinienchemotherapie wurde vorher bereits in kleineren einarmigen Studien und Registerauswertungen nachgewiesen. In der ABC-06-Studie wurde ein modifiziertes FOLFOX-Regime, d. h. Oxaliplatin in Kombination

mit dem i. v. Fluorpyrimidin 5-Fluorouracil (5-FU) eingesetzt. Möglicherweise werden auch mit anderen Kombinationen, z. B. mit Irinotecan und 5-FU (FOLFIRI), signifikante Ergebnisse erzielt. Die entsprechenden Studien laufen. In ➤ Tab. 68.2 werden die Standardsubstanzen und Dosierungen für die adjuvante und palliative Systemtherapie bei Karzinomen der Gallengänge und der Gallenblase zusammengefasst. Merke Bei Progress unter der Erstliniensystemtherapie soll die Möglichkeit zur Gabe einer weiteren Fluorpyrimidin-basierten Zweitlinientherapie geprüft werden, da Patienten mit Zweitlinientherapie ein längeres Überleben haben. Grundsätzlich sollte die Wahl der Zweitlinientherapie vom Allgemeinzustand des Patienten und den bisherigen Nebenwirkungen (Neurotoxizität) abhängig gemacht werden. Immunonkologische Therapie Außer bei Tumoren mit Nachweis einer hohen Mikrosatelliteninstabilität (lediglich bei 1 % aller CCA), hat der alleinige Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren nur einen moderaten Effekt mit Ansprechraten von 6–16 % gezeigt. Zur Kombination mit einer Standardchemotherapie liegen positive Studienergebnisse vor (s. o.). Molekulare zielgerichtete Therapie

Die zielgerichtete Therapie stützt sich auf den Nachweis spezifischer genetischer Veränderungen im Tumorgewebe. Somit sind hier • repräsentatives Tumorgewebe und eine • molekularpathologische Untersuchung des Tumorgewebes, z.  B. mittels Panelsequenzierung und/oder zusätzlicher FISHAnalysen, erforderlich. In der prospektiven MOSCATO-01-Studie wurde bereits der generelle Vorteil einer zielgerichteten Therapie für das CCA gezeigt (Verlingue et al. 2017). Von 43 Patienten mit CCA erhielten 42 % nach genetischer Diagnostik eine zielgerichtete Therapie mit Verlängerung des Gesamtüberlebens von 5 auf 17 Mon. (Hazard Ratio 0,29, p = 0,008). Cave Eine molekularpathologische Diagnostik zur Identifikation spezifischer genetischer Veränderungen im Tumor soll frühzeitig (bei laufender Erstlinientherapie) veranlasst werden.

Typische und bereits für die Therapie wichtige Alterationen sind • beim intrahepatischen CCA in 20 % der Fälle Mutationen in der Isozitratdehydrogenase 1 (IDH-1), in 10–15 % der Fälle Fusionen und andere genetische Veränderungen in Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 1–4 sowie in 5 % der Fälle BRAF-Mutationen (Walter et al. 2017) und

• beim extrahepatischen CCA sowie Gallenblasenkarzinomen in 10–30 % der Fälle eine Überexpression von HER2/neu (Neyaz et al. 2018). Bezüglich einer IDH-1-Mutation wurde in einer Phase-3-Studie zur Zweitlinientherapie beim intrahepatischen CCA mit Ivosidenib vs. Placebo (Abou-Alfa et al. 2020) bei guter Verträglichkeit eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erreicht (Hazard Ratio 0,37, p < 0,001). In der einarmigen FIGHT-202-Studie (Abou-Alfa et al. 2020) wurde mit dem oralen Inhibitor Pemigatinib bei Patienten mit FGFR-2-Fusion oder FRGFR-2-Rearrangement nach mindestens einer vorherigen Systemtherapie ein überzeugendes radiologisches Ansprechen von 35,6 % mit einer Ansprechdauer von 7,5 Mon. erreicht. Die Substanz wurde zur zielgerichteten Therapie beim CCA auf Basis der Phase-2-Daten zugelassen und steht beim Nachweis einer entsprechenden genetischen Veränderung und eines Progresses nach Erstliniensystemtherapie zur Verfügung. Als weitere FGFR-gerichtete Substanz ist auch Futibatinib zugelassen. Für HER2/neu und BRAF-Mutationen können Therapien aktuell nur als individueller Heilversuch nach Diskussion in einem molekularen Tumorboard als sog. Off-Label-Therapie beantragt werden. Merke Mit Ivosidenib, einem niedermolekularen Inhibitor der Isozitratdehydrogenase 1, und Pemigatinib sowie Futibatinib, mit Wirksamkeit bei Fusionen oder Rearrangements im

Fibroblast Growth Factor Receptor 2, sind für Patienten mit intrahepatischem Gallengangskarzinom und entsprechender Mutation zielgerichtete Substanzen zugelassen. Weitere zielgerichtete Substanzen sind in klinischer Prüfung. Kombinierte Radiochemotherapie Aufgrund der nicht sehr umfangreichen Daten ergeben sich für eine Radiotherapie bei Gallengangs- oder Gallenblasenkarzinomen folgende Empfehlungen: • Die alleinige Radiotherapie wird wegen nicht nachgewiesenem Nutzen für das Überleben oder die Lebensqualität nicht empfohlen. • Die kombinierte Radiochemotherapie kann mit 5-FU- oder Gemcitabin-basierten Schemata durchgeführt werden. Ob damit adjuvant bei Hochrisikopatienten für ein Lokalrezidiv (R1 und/oder N1) ein längeres rezidivfreies Überleben erzielt wird, ist nicht eindeutig gesichert. • Für die Gemcitabin-basierte Radiochemotherapie (Gemcitabin 300 mg/m2/Wo. während der Bestrahlung) wird in kleinen Fallserien ein medianes Gesamtüberleben von 12 Mon. in definitiver Indikation und von 23,2 Mon. in adjuvanter Indikation beschrieben. • Auch eine 5-FU-basierte Radiochemotherapie kann optional bei nicht resektablen oder R1/R2-resezierten Tumoren erwogen werden. Das mediane Gesamtüberleben wird hier mit bis zu 27 Mon. angegeben.

Zusammenfassend empfehlen wir eine Indikationsprüfung im Rahmen eines multimodalen Konzepts innerhalb eines interdisziplinären Tumorboards. Wichtig für die Praxis • Gallenblasenkarzinome werden meist zufällig anlässlich einer Cholezystektomie entdeckt. Eine onkologische Nachresektion kann erforderlich sein. Da große Gallenblasenpolypen (> 10 mm) maligne entarten können (Adenome) oder schon entartet sind, sollte hier eine Cholezystektomie angestrebt werden. Gleiches gilt für eine verkalkte Gallenblasenwand (Porzellangallenblase) oder sehr große Gallensteine, selbst wenn die Patienten asymptomatisch sind. • Gallengangskarzinome sind i. d. R. lange asymptomatisch (relative Ausnahme Papillenkarzinome) und zum Zeitpunkt der Diagnose (Ikterus, Oberbauchschmerzen, Gewichtsabnahme) häufig nicht mehr kurativ zu behandeln. Bei Verdacht sollten die Patienten frühzeitig einem Zentrum vorgestellt werden, um alle Möglichkeiten der kurativen und palliativen Therapien zu evaluieren. • Patienten mit einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) haben ein hohes Risiko, ein Gallengangskarzinom zu entwickeln, und sollten auch aus diesem Grund immer durch ein Zentrum betreut werden, welches über die notwendigen diagnostischen und chirurgischen Möglichkeiten verfügt.

• Nach Resektion eines Gallengangs- oder Gallenblasenkarzinoms ist das Rezidivrisiko hoch, sodass Kontrollen mittels Bildgebung erfolgen und eine adjuvante Therapie angeboten werden sollte. • Die Systemtherapie bei Gallengangs- oder Gallenblasenkarzinom hat sich in der letzten Dekade weiterentwickelt. Neben einer Standardtherapie in der Erstlinie finden zielgerichtete Substanzen immer mehr Bedeutung. Eine frühe Sequenzierung des Tumors ist daher ratsam.

Literatur Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM et al.: Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology 21(6) (2020) 796–807. Autorino R, Bisiello S, Pappalardi B et al.: Intraluminal Brachytherapy in Unresectable Extrahepatic Biliary Duct Cancer: An Italian Pooled Analysis. Anticancer Res 40(6) (2020) 3417–3421. Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ et al.: Populationbased epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 58(6) (2013) 2045–2055.

Buerlein RCD, Wang AY: Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography-Guided Ablation for Cholangiocarcinoma. Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America 29(2) (2019) 351–367. Buettner S, Braat A, Margonis GA et al.: Yttrium-90 Radioembolization in Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Retrospective Analysis. J Vasc Interv Radiol 31(7) (2020) 1035–1043. e1032. Canakis A, Baron TH: Relief of biliary obstruction: choosing between endoscopic ultrasound and endoscopic retrograde cholangiopancreatography. BMJ Open Gastroenterol 7(1) (2020). Coelen RJ, Ruys AT, Besselink MG et al.: Diagnostic accuracy of staging laparoscopy for detecting metastasized or locally advanced perihilar cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Surgical Endoscopy 30(10) (2016) 4163– 4173. Currie BM, Soulen MC: Decision Making: Intra-arterial Therapies for Cholangiocarcinoma-TACE and TARE. Seminars in Interventional Radiology 34(2) (2017) 92–100. Dondossola D, Ghidini M, Grossi F et al.: Practical review for diagnosis and clinical management of perihilar cholangiocarcinoma. World Journal of Gastroenterology WJG 26(25) (2020) 3542–3561. Dumonceau JM, Tringali A, Papanikolaou IS et al.: Endoscopic biliary stenting: indications, choice of stents, and results: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE)

Clinical Guideline - Updated October 2017. Endoscopy 50(9) (2018) 910–930. Edeline J, Touchefeu Y, Guiu B et al.: Radioembolization Plus Chemotherapy for First-line Treatment of Locally Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol 6(1) (2019) 51–59. Ehlken H, Zenouzi R, Schramm C.: Risk of cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis: diagnosis and surveillance. Current Opinion in Gastroenterology 33(2) (2017) 78–84. Frakulli R, Buwenge M, Macchia G et al.: Stereotactic body radiation therapy in cholangiocarcinoma: a systematic review. The British Journal of Radiology 92(1097) (2019) 20180688. Gutt C, Jenssen C, Barreiros AP et al.: [Updated S3-Guideline for Prophylaxis, Diagnosis and Treatment of Gallstones. German Society for Digestive and Metabolic Diseases (DGVS) and German Society for Surgery of the Alimentary Tract (DGAV) – AWMF Registry 021/008]. Zeitschrift fur Gastroenterologie 56(8) (2018.) 912–966. Labib PL, Davidson BR, Sharma RA, Pereira, SP: Locoregional therapies in cholangiocarcinoma. Hepatic Oncology 4(4) (2017) 99–109. Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS et al., Group, o. b. o. t. A. B.  C. W.: ABC-06. A randomised phase III, multi-centre, openlabel study of active symptom control (ASC) alone or ASC with oxaliplatin/5-FU chemotherapy (ASC+mFOLFOX) for patients (pts) with locally advanced/metastatic biliary tract

cancers (ABC) previously-treated with cisplatin/gemcitabine (CisGem) chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 37(15_suppl) (2019) 4003. Levy C, Lymp J, Angulo P et al.: The value of serum CA 19–9 in predicting cholangiocarcinomas in patients with primary sclerosing cholangitis. Digestive Diseases and Sciences 50(9) (2005) 1734–1740. Nagino M, Ebata T, Yokoyama Y et al.: Evolution of surgical treatment for perihilar cholangiocarcinoma: a single-center 34-year review of 574 consecutive resections. Annals of Surgery 258(1) (2013) 129–140. Navaneethan U, Njei B, Lourdusamy V et al.: Comparative effectiveness of biliary brush cytology and intraductal biopsy for detection of malignant biliary strictures: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc 81(1) (2015) 168–176. Neyaz A, Husain N, Gupta S et al.: Investigation of targetable predictive and prognostic markers in gallbladder carcinoma. Journal of Gastrointestinal Oncology 9(1) (2018) 111–125. Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A et al.: Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer: a comparative multicentre study in Japan. British Journal of Cancer 103(4) (2010) 469–474. Oh DY, Ruth He A., Shukui Qin, Li-Tzong Chen LT et al.: A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer

(BTC): TOPAZ-1. Meeting Abstract 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Journal of Clinical Oncology. Primrose JN, Fox RP, Palmer DH et al.: Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. The Lancet Oncology 20(5) (2019) 663–673. Robert Koch-Institut: Krebs in Deutschland für 2013/2014. Robert Koch-Institut, Berlin (2017). Stein A, Arnold D, Bridgewater J et al.: Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin compared to observation after curative intent resection of cholangiocarcinoma and muscle invasive gallbladder carcinoma (ACTICCA-1 trial) – a randomized, multidisciplinary, multinational phase III trial. BMC Cancer 15 (2015) 564. Tabibian JH, Ali AH, Lindor KD: Primary Sclerosing Cholangitis, Part 2: Cancer Risk, Prevention, and Surveillance. Gastroenterol Hepatol (N Y) 14(7) (2018) 427–432. Tran Cao HS, Vauthey JN: Portal Vein Embolization for Perihilar Cholangiocarcinoma: A Story Worth Repeating. Annals of Surgical Oncology 27(7) (2020) 2120–2121. Valle J, Wasan H, Palmer DH et al.: Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. The New England Journal of Medicine 362(14) (2010) 1273–1281. Valle JW, Borbath I, Khan SA et al.: Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 27(suppl 5) (2016) v28–v37.

Valle JW, Furuse ., Jitlal M et al.: Cisplatin and gemcitabine for advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of two randomised trials. Annals of Oncology 25(2) (2014) 391–398. Verlingue L, Malka D, Allorant A et al.: Precision medicine for patients with advanced biliary tract cancers: An effective strategy within the prospective MOSCATO-01 trial. European Journal of Cancer 87 (2017) 122–130. Vogel A, Wege H, Caca K et al.: The diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma. Deutsches Arzteblatt international 111(44) (2014) 748–754. Walter D, Hartmann S, Waidmann O: Update on cholangiocarcinoma: potential impact of genomic studies on clinical management. Zeitschrift fur Gastroenterologie 55(6) (2017) 575–581. Yang J, Wang J, Zhou H et al.: Efficacy and safety of endoscopic radiofrequency ablation for unresectable extrahepatic cholangiocarcinoma: a randomized trial. Endoscopy 50(8) (2018) 751–760.

Kapitel 69: Hepatozelluläres Karzinom Carolin Zimpel und Peter R. Galle

69.1 Vorbemerkung  69.2 Epidemiologie und Risikofaktoren  69.2.1 Epidemiologie  69.2.2 Risikofaktoren  69.3 Früherkennung und Diagnostik  69.3.1 Früherkennung  69.3.2 Diagnostik  69.4 Therapie  69.4.1 Frühstadium (BCLC 0/A)  69.4.2 Intermediärstadium (BCLC B)  69.4.3 Spätstadium (BCLC C)  69.4.4 Endstadium 

Kernaussagen • Die Leberzirrhose ist der wichtigste Risikofaktor für das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Allerdings kann das HCC auch in einer

nichtzirrhotischen Leber i. R. einer chronischen HBV-Infektion oder MASH entstehen. • Entscheidend für eine frühzeitige Diagnose und potenziell kurative Therapien ist die Identifikation von Hochrisikopatienten und deren konsequente Überwachung (Sonographie alle 6 Mon. mit oder ohne AFP). • Interdisziplinäre Therapieempfehlungen basieren auf der Tumorausdehnung, der Leberfunktion und dem Allgemeinzustand des Patienten (BCLC-Klassifikation). • Kurative Therapien sind die chirurgische Resektion sowie die lokale Ablation, allerdings mit hohen Rezidivraten. Daher sollte die Möglichkeit einer Lebertransplantation immer geprüft werden. • Patienten im Intermediärstadium bedürfen einer sorgfältigen, interdisziplinären Stratifizierung hinsichtlich multimodaler Therapien. • Im fortgeschrittenen Stadium sind Immunkombinationstherapien evidenzbasierte und zugelassene Erstlinientherapien. Viele weitere effektive Kombinationstherapien werden die Therapielandschaft für therapienaive Patienten in naher Zukunft erweitern. • Tyrosinkinase-Inhibitoren und Angiogenesehemmer stehen im Falle von Unverträglichkeiten, Kontraindikationen bzw. als Zweit- und Drittlinientherapien zur Verfügung. Eine Sequenztherapie verbessert das Gesamtüberleben der Patienten.

69.1. Vorbemerkung Dieses Kapitel geht insbesondere auf generelle Therapieprinzipien des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ein. Die Therapie von chronischen Lebererkrankungen, einer Leberzirrhose und deren Komplikationen (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutungen) sind nicht Bestandteil des Kapitels. Empfehlungs- und Evidenzgrade basieren auf der S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer

Karzinome, Version 3.0 vom Juli 2022, sowie den europäischen Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) und der European Association for the Study of the Liver (EASL; EASL 2018; Vogel et al. 2018; Voesch et al. 2022; Reig et al. 2022).

69.2. Epidemiologie und Risikofaktoren 69.2.1. Epidemiologie Das HCC ist der häufigste primäre Lebertumor und weltweit die dritthäufigste tumorassoziierte Todesursache (Bray et al. 2018). Der Tumorerkrankung liegt i. d. R. eine chronische Lebererkrankung und/oder Leberzirrhose zugrunde. Die Ätiologie der Hepatopathie variiert weltweit. In Südostasien und Ländern des afrikanischen Kontinents südlich der Sahara treten ca. 80 % der Erkrankungsfälle aufgrund der endemischen Verbreitung der Hepatitis-B-Virus-Infektion auf. In Europa, Nordamerika und Japan führen insbesondere die chronische Hepatitis-C-Virus-Infektion und ein chronischer Alkoholmissbrauch zu einem HCC. Durch erfolgreiche antivirale Therapien ist davon auszugehen, dass es zu einer Abnahme des HCVassoziierten HCC kommen wird. Hingegen steigt die Inzidenz durch die Zunahme der metabolischen dysfunktionsassoziierten Steatohepatitis (MASH) im Rahmen des metabolischen Syndroms in den westlichen Ländern an (Njei et al. 2015).

69.2.2. Risikofaktoren Als Faustregel gilt Die Leberzirrhose ist als wichtigste Präkanzerose für die Entstehung des HCC anzusehen.

Das HCC bildet sich i. d. R. auf Grundlage einer chronischen Lebererkrankung aus; hierbei ist die Leberzirrhose der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung eines HCC. Ätiologisch sind folgende prädisponierende Erkrankungen für eine HCC-Entstehung von Bedeutung (EASL 2018; Voesch et al. 2022):

• Chronischer Alkoholabusus • Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus-Infektion • Metabolische dysfunktionsassoziierte Steatohepatitis (MASH) • Genetisch-metabolisch oder autoimmune Erkrankungen: u. a. primär biliäre Zirrhose (PBC), autoimmune Hepatitis (AIH), Hämochromatose, Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Glykogenspeichererkrankungen, intermittierende Porphyrie, Morbus Gaucher und Tyrosinämie Typ I • Aflatoxin-B1-Exposition Merke Auf Basis einer chronischen HBV-Infektion oder MASH kann ein HCC auch ohne vorbestehende Leberzirrhose entstehen.

69.3. Früherkennung und Diagnostik 69.3.1. Früherkennung Als Faustregel gilt Hochrisikopatienten sollten alle 6 Mon. mittels konventioneller Sonographie überwacht werden.

Symptome entstehen i. d. R. erst im Spätstadium einer HCC-Erkrankung, u. a. durch ein fortgeschrittenes Tumorstadium, Metastasen oder Dekompensation einer vorbestehenden Leberzirrhose. Kurative Therapieoptionen sind hingegen nur im meist asymptomatischen Frühstadium der Erkrankung möglich. Aufgrund dessen sind Surveillance-Untersuchungen von Hochrisikopatienten für die Früherkennung und Senkung der krankheitsbezogenen Letalität des HCC entscheidend (EASL 2018; Vogel et al. 2018; Voesch et al. 2022; Marrero et al. 2018). Patienten mit folgenden Erkrankungen sollte eine HCC-Früherkennung angeboten werden:

• Child-Pugh-A- und -B-Leberzirrhose jeglicher Ätiologie • Child-Pugh-C-Leberzirrhose mit Option auf eine Lebertransplantation • Chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion nach Risikostratifizierung • Fortgeschrittene Leberfibrose nach individueller Risikoabschätzung • Seltene Erkrankungen: akute intermittierende Porphyrie, Glykogenspeicherkrankheit, Morbus Gaucher und Tyrosinämie Typ I Für Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion wurde der sog. PAGE-B Score entwickelt, basierend auf Alter, Geschlecht und Thrombozytenzahl der Patienten, um das 5-Jahres-HCC-Risiko abzuschätzen (Papatheodoridis et al. 2016). Eine regelmäßige Früherkennung sollte hierbei Patienten ab einem PAGE-B Score von 10 angeboten werden (Voesch et al. 2022). Auch Patienten mit einem fortgeschrittenen Leberparenchymschaden trotz Ausheilung einer Virushepatitis-Erkrankung oder infolge einer MASH sollten Surveillance-Untersuchungen erhalten. Neu aufgenommen in die deutsche S3-Leitlinie wurde die Empfehlung, Patienten mit seltenen Erkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko einer HCC-Entstehung assoziiert sind, eine HCCFrüherkennung anzubieten. Hierzu zählen die akute intermittierende Porphyrie, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher und eine Tyrosinämie Typ I (Voesch et al. 2022). Als Surveillance-Untersuchung wird eine ½-jährliche Überwachung mit einer konventionellen Sonographie, die von erfahrenen Untersuchern durchgeführt werden sollte, empfohlen. Die Bestimmung des Tumormarkers α-Fetoprotein (AFP) kann erfolgen; sie hat im Rahmen der Früherkennung jedoch eine eingeschränkte Sensitivität und Spezifität. Andere Tumormarker befinden sich in der klinischen Erprobung (EASL 2018; Vogel et al. 2018; Voesch et al. 2022). Merke Auch nach Ausheilung einer Hepatitis-C-Virus-Infektion oder unter einer antiviralen Therapie der Hepatitis-BVirus-Infektion können Patienten an einem HCC erkranken.

Cave ! Aufgrund der Tatsache, dass HCC i. d. R. auf Grundlage einer chronischentzündlichen Lebererkrankung entstehen, sind primär- und sekundärpräventive Maßnahmen essenziell. Dazu gehören Impfungen gegen HBV gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission des RKI (STIKO), Lebensstiländerungen bzgl. Alkohol-/Drogenabusus und Adipositas sowie eine konsequente Behandlung bestehender Lebererkrankungen und des metabolischen Syndroms (Kao 2015).

69.3.2. Diagnostik Im Rahmen der Diagnostik unterscheidet man grundsätzlich Patienten mit und ohne Leberzirrhose. Während suspekte Läsionen in einer nichtzirrhotischen Leber obligat biopsiert werden müssen, kann ein HCC bei Patienten mit gesicherter Leberzirrhose durch Nachweis eines charakteristischen Kontrastmittel (KM)-Verhaltens von Läsionen ≥ 1 cm allein mittels dynamischer, kontrastverstärkter Bildgebung (vorzugsweise MRT) mit einer arteriellen, portalvenösen und spätvenösen Phase zuverlässig gesichert werden. Typisch ist eine früharterielle Hypervaskularisierung mit einem Wash-out-Phänomen in der portalvenösen Phase (EASL 201; Vogel et al. 2018; Voesch et al. 2022). Zugrunde liegt die Tatsache, dass ein HCC ein hypervaskularisiertes Karzinom ist, welches im Gegensatz zum gesundem Lebergewebe hauptsächlich über die Arteria hepatica versorgt wird. Wenn die Befunde in der Bildgebung nicht eindeutig sind, sollten sie mit einer zweiten kontrastverstärkten Untersuchung (KM-Ultraschall oder triphasisches CT) abgeklärt werden, die im Falle eines charakteristischen KM-Verhaltens die Diagnose sichert. Weiterhin nicht eindeutige Befunde sollten biopsiert werden (EASL 2018; Voesch et al. 2022). Im Falle einer palliativen Therapie, eines individuellen Heilversuchs oder im Falle eines Studieneinschlusses sollte zudem stets eine Biopsie erfolgen, um die Begleitforschung im Rahmen klinischer

Studien und/oder die Bestimmung von (entitätsübergreifenden) Biomarkern für ggf. zielgerichtete Behandlungen zu ermöglichen (Voesch et al. 2022). Sehr kleine Läsionen (< 1 cm) sollten nach 3 Mon. auf eine Größenprogredienz kontrolliert werden. Während die Bestimmung des Tumormarkers AFP für die Primärdiagnostik nicht von wesentlicher Bedeutung ist, kann die Bestimmung v.  a. der Verlaufsbeurteilung der Erkrankung dienen (Vogel et al. 2018). Merke • Malignitätsverdächtige Leberrundherde sind in einer Nichtzirrhose obligat durch eine Histologie abzuklären. • Im Falle einer palliativen Therapie, eines Studieneinschlusses oder bei unklarem KM-Verhalten in zwei unabhängigen Bildgebungen sollte eine Biopsie auch im Falle einer Zirrhose erfolgen.

69.4. Therapie Als Faustregel gilt Jeder HCC-Patient sollte in einem interdisziplinären Tumorboard an einem erfahrenen Zentrum vorgestellt werden.

Die Grundlage für die Behandlung und Prognoseabschätzung für Patienten mit einem HCC in einer Leberzirrhose bildet in den aktuellen Leitlinien vieler westlicher Länder die Barcelona-Clinic-Liver-Cancer (BCLC)Klassifikation (Reig et al. 2022; Llovet et al. 1999). Hierbei werden folgende drei wesentliche Elemente berücksichtigt: 1. Das Tumorstadium (pTNM-Klassifikation) 2. Die Leberfunktion

3. Die körperliche Leistungsfähigkeit des Patienten (Performance Status) Die aktualisierte Version der BCLC-Klassifikation von 2022 beinhaltet ebenfalls einen Abschnitt zur klinischen Entscheidungsfindung, basierend auf aktuellen Daten und Expertenmeinungen (Reig et al. 2022). Sie verdeutlicht die Komplexität der Behandlung von Patienten mit HCC und die Notwendigkeit, jeden Patienten in einem interdisziplinären Tumorboard (unter Teilnahme der Viszeral- und Transplantationschirurgie, diagnostischen und interventionellen Radiologie, Pathologie, Strahlentherapie sowie internistischen Onkologie) an einem erfahrenen Zentrum vorzustellen, um personalisierte, multimodale Therapieansätze zu definieren (➤ Abb. 69.1; EASL 2018; Vogel et al. 2018; Voesch et al. 2022; Reig et al. 2022). In einer nichtzirrhotischen Leber sollte im Rahmen eines Tumorboards insbesondere die chirurgische Resektion von Tumoren diskutiert werden, denn nicht nur solitäre sondern auch große und multifokale Tumoren können von erfahrenen Chirurgen entfernt werden. Dabei sind die funktionelle hepatische Reserve und die Komorbiditäten der Patienten zu berücksichtigen. Ebenfalls sollte die Möglichkeit eines Studieneinschlusses immer geprüft werden und v. a. sollten nicht evidenzbasierte Therapieformen vorzugsweise im Rahmen einer geprüften klinischen Studie erfolgen.

Abb. 69.1  Therapieformen für Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom [P1366, P1367, L231]

69.4.1. Frühstadium (BCLC 0/A) Das Frühstadium umfasst Patienten mit einer Leberzirrhose im guten Allgemeinzustand, erhaltener Leberfunktion und einer geringen Tumorausdehnung. Die 5-JÜR liegt bei 40–70 %. HCC-Patienten im frühen Stadium können mittels • chirurgischer Resektion, • orthotoper Lebertransplantation (OLT) oder • lokaler Ablation potenziell kurativ behandelt werden. Resektion Als Faustregel gilt Therapie der Wahl für solitäre HCC in einer nichtzirrhotisch umgebauten Leber ist die Resektion.

Die Resektion von solitären HCC unabhängig von der Tumorgröße in einer Nichtzirrhose unter Berücksichtigung der Nebenerkrankungen ist der Goldstandard (EASL 2018; Voesch et al. 2022). Auch Patienten mit einer Leberzirrhose können an erfahrenen Zentren operiert werden. Entscheidend ist eine sorgfältige Risikoabschätzung anhand der Leberfunktion, des Vorliegens und der Ausprägung einer portalen Hypertension und der Ausdehnung und Invasivität der Operation. Die 5-JÜR der Patienten liegt im Mittel bei 50 %. Eine hohe Rezidivrate von bis zu 70 % innerhalb von 5 J. aufgrund bereits bestehender intrahepatischer Mikrometastasen (echte Rezidive) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder aufgrund des Auftretens von De-novoTumoren im längeren Verlauf, begünstigt durch die fortbestehende Hepatopathie, begrenzen die Prognose der Patienten (Imamura et al. 2003). Aufgrund dessen sollte bei allen Patienten mit einer Leberzirrhose und einem resektablen HCC die Möglichkeit einer Lebertransplantation geprüft werden. Neoadjuvante oder adjuvante Therapien sind nicht etabliert und sollten nur i. R. von prospektiven Studien zur Anwendung kommen. Orthotope Lebertransplantation Die orthotope Lebertransplantation (OLT) ist die Therapie der Wahl für Patienten mit einer Leberzirrhose und einem HCC, wenn sie die sog. UNOS-T2Kriterien, angelehnt an die Mailand-Kriterien, erfüllen (Mazzaferro et al. 1996; Richtlinie TPG 2021; A; II): • 1 Herd ≥ 2 cm und ≤ 5 cm • 2–3 Herde ≥ 1 cm und ≤ 3 cm • Keine makroskopische Gefäßinvasion • Keine extrahepatische Manifestation Die Rezidivrate nach Lebertransplantation ist aufgrund der Tatsache, dass zugleich die zugrunde liegende Leberzirrhose beseitigt wird, mit < 15 % bei einer 5-JÜR von 70 % im Vergleich zu Resektion weitaus geringer. Aufgrund dessen sollte für jeden Patienten mit einem HCC in einer Leberzirrhose die Möglichkeit einer Lebertransplantation geprüft werden. Patienten mit einer Tumorlast innerhalb der UNOS-T2-Kriterien werden der Eurotransplant-Liste

gemeldet und erhalten einen Sonderstatus, den sog. „matchMELD“ (Standard Exceptions). Im Gegensatz zum labMELD (Bilirubin, Kreatinin und INR), der zur Einschätzung der Schwere von Lebererkrankungen und zur Priorisierung der Organzuteilung dient, erhalten so gelistete Patienten mit HCC in regelmäßigen Abständen zusätzliche Sonderpunkte unabhängig vom Grad der Leberfunktionseinschränkung. Um zu verhindern, dass durch einen Progress des Tumors über die Mailand-Kriterien hinaus die Patienten aus der Warteliste herauszufallen (Drop-out), erhalten sie i. d. R. eine sog. Bridging-Therapie; durchgeführt mittels lokoregionärer Therapieverfahren (s. u.; Yao et al. 2008). Die Vergabe des Sonderstatus richtet sich nach der aktuellen Richtlinie zur Lebertransplantation von 2021 streng nach der Tumorausdehnung innerhalb der UNOS-T2 Kriterien (Richtlinie TPG 2021). Nichtsdestotrotz können auch Patienten außerhalb dieser Kriterien transplantiert werden. Retrospektive Auswertungen zeigen, dass Patienten mit einer Ausweitung der Selektionskriterien ähnlich hohe 5-Jahres-Überlebensraten aufweisen können (Yao et al. 2001). Ebenfalls erwies sich die Höhe und Dynamik des Tumormarkers AFP als ein wichtiger prognostischer Marker vor einer OLT (Magro et al. 2021; Merani et al. 2011; Czauderna et al. 2020). Die aktualisierte S3-Leitlinie berücksichtigt diese Faktoren und empfiehlt eine OLT auch innerhalb der sog. UCSF (University of California San Francisco)-Kriterien • 1 Herd ≤ 6,5 cm oder • max. 3 Herde ≤ 4,5 cm und • einer max. Summe der Tumordurchmesser ≤ 8 cm) nach erfolgreicher Vorbehandlung (Downstaging) der Tumoren (Voesch et al. 2022). Zudem sollte der Tumormarker AFP und dessen Dynamik unter Vorbehandlung berücksichtigt werden. So sollten Patienten mit hohen AFPWerten (> 1000 ng/ml) vorbehandelt und im Falle weiter steigender AFP-Werte nicht transplantiert werden (Voesch et al. 2022). Entscheidend ist, dass die Möglichkeit einer OLT für Patienten mit HCC in einer Leberzirrhose (ohne makroskopische Gefäßinvasion oder extrahepatische Manifestation) geprüft wird und die Patienten frühzeitig einem Transplantationszentrum zugeführt werden.

Cave ! Die Option einer Lebertransplantation sollte immer geprüft werden.

Lokale Ablation Die lokale Ablation gehört wie die Resektion und die OLT zu den potenziell kurativen Therapieoptionen. Der Ansatz basiert auf der Induktion einer Tumornekrose durch Hyperthermie. Am besten untersucht ist die Radiofrequenzablation (RFA). Neuere Verfahren umfassen die Mikrowellenablation (MWA) oder die irreversible Elektroporation (IRE). Die IRE induziert einen Zelltod durch eine irreversible Zellwandschädigung mit alternierenden elektrischen Feldern und bietet den Vorteil, auch gefäßnahe Tumoren effektiv zu behandeln. Entscheidend für den Erfolg einer lokalen Ablation ist die Tumorgröße. Die am häufigsten angewandte RFA gilt heute bei Herden < 3 cm gleichwertig zur Resektion und hat die perkutane Ethanolinjektion (PEI) aus der klinischen Praxis verdrängt. Prinzipiell sollte der Herddurchmesser 4–5 cm nicht überschreiten. Größere Herde weisen vergleichsweise hohe Lokalrezidivraten auf. Sollten Herde > 4 cm mittels RFA therapiert werden, empfiehlt sich eine zusätzliche TACE zur Senkung der Lokalrezidivrate (EASL 2018; Vogel et al. 2018; Marrero et al. 2018). Die Entscheidung für/gegen eine lokale Ablation oder eine Resektion sollte neben der Anzahl und Lokalisation der Tumorherde auch das perioperative Risiko und das Ausmaß der portalen Hypertension berücksichtigen und i. d. S. patientenorientiert getroffen werden. Adjuvante Therapien sind nach Ablation nicht etabliert und sollten nur i. R. von prospektiven Studien zur Anwendung kommen. Merke Nachsorgeuntersuchungen nach Resektion oder lokaler Ablation sollten in den ersten 2 J. alle 3 Mon. und danach alle 6 Mon. durchgeführt werden.

69.4.2. Intermediärstadium (BCLC B) Das Intermediärstadium umfasst ein sehr heterogenes Patientenkollektiv mit großer oder multifokaler Tumormanifestation außerhalb der MailandKriterien ohne makroskopische Gefäßinvasion oder extrahepatische Manifestation bei guter Leberfunktion (Child-Pugh A/B). Die aktualisierte BCLCKlassifikation unterteilt dieses heterogene Patientenkollektiv in drei Gruppen (Reig et al. 2022): • Patienten mit gut definierten HCC-Läsionen innerhalb der erweiterten Selektionskriterien für eine OLT (z. B. innerhalb der UCSF-Kriterien; ➤ Kap. 69.4.1). • Patienten mit gut definierten HCC-Läsionen ohne OLT-Option sowie einem erhaltenen portalen Blutfluss. Sie eignen sich für transarterielle, lokoregionäre Therapien (s. u.). • Patienten mit einer diffusen, infiltrativen und ausgedehnten HCCErkrankung, für die eine Systemtherapie empfohlen wird (➤ Kap. 69.4.3). Goldstandard der transarteriellen Verfahren ist die transarterielle Chemoembolisation (TACE) (A, I). Grundlage hierfür ist die fast ausschließliche Versorgung der Tumoren aus der Arteria hepatica. Die TACE gilt als Methode der Wahl für Patienten mit gut definierten HCC-Läsionen, einem erhaltenen portalen Blutfluss und guter Leberfunktion. Die Lebenserwartung verlängerte sich von 16 auf zumindest 20–22 Mon. in Studien für die konventionelle TACE (Llovet, Bruix 2003). Im Rahmen der TACE werden in die tumorversorgenden Arterien Chemotherapeutika (Doxorubicin, Cisplatin oder Mitomycin), zumeist gelöst im Kontrastmittel Lipiodol, appliziert, wodurch die Arterie embolisiert wird (konventionelle TACE). Das Verfahren wurde durch die Verwendung von Drug Eluting Beads weiterentwickelt (DEB-TACE): Doxorubicin-beladene Mikrosphären werden injiziert und ermöglichen eine langsame und selektive Freisetzung des Chemotherapeutikums. Die konventionelle oder DEB-TACE können gleichwertig angewandt werden, sollten aber so selektiv wie möglich eingesetzt werden. Der Therapieerfolg der TACE sollte radiologisch anhand der modifizierten Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors (mRECIST, Beurteilung des vitalen Tumorgewebes) bestimmt werden (Lencioni, Llovet 2010). Prinzipiell sollte eine TACE nur bei Nachweis von vitalem Tumorgewebe erfolgen und kann bei erhaltener Leberfunktion wiederholt angewandt werden. Die Indikation zur Fortführung der TACE sollte nach zwei Behandlungszyklen in einem Tumorboard überprüft werden. Folgende Kontraindikationen für eine TACE sollten beachtet werden: • Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh C) • Pfortaderhauptstammthrombose/-infiltration • Nicht verschließbare arteriovenöse Fisteln • Extrahepatische Tumormanifestation Die selektive interne Radiotherapie (SIRT) ist ein weiteres transarterielles Verfahren. Glas- oder Kunstharzpartikel, beladen mit dem βStrahler 90-Yttrium, werden in die tumorversorgenden Gefäße appliziert, die aufgrund der geringen Partikelgröße im Gegensatz zur TACE nicht vollständig okkludieren. Sie wird insbesondere bei einer diffusen intrahepatischen Tumorlast durchgeführt. Relevante, v. a. pulmonale Shunts zur Vermeidung radiogener Komplikationen sind vorab auszuschließen (Salem, Lewandowski 2013). Im Vergleich zur TACE konnte bislang für keines der beiden Verfahren eine Überlegenheit herausgearbeitet werden. Aufgrund der sicheren Anwendung und guten lokalen Tumorkontrolle kann die SIRT als Alternative zur TACE eingesetzt werden. Grundsätzlich sollte ihr Einsatz in einem Tumorboard beschlossen werden. Die stereotaktische Bestrahlung (SBRT) bietet durch die technische Weiterentwicklung in der Strahlentherapie eine präzise fokussierte Bestrahlung unter Schonung des umliegenden Gewebes und damit ein nichtinvasives lokales Therapieverfahren (Soni, Palta 2019; Rim et al. 2019). Auch beim HCC liegen inzwischen Daten aus prospektiven Studien und Metaanalysen zur SBRT in verschiedenen Stadien der Erkrankung vor, mit Nachweis von hohen lokalen Kontrollraten unter einem akzeptablen Toxizitätsprofil (Rim et al. 2019; Feng et al. 2018; Kim et al. 2019; Long et al. 2021; Zhang et al. 2021). Die steigende Evidenz zur sicheren und erfolgreichen Anwendung der SBRT führte zu

einer Expertenempfehlung in der aktuellen S3-Leitlinie als Therapiealternative, sollten andere Verfahren nicht durchführbar sein (Voesch et al. 2022). Der Einsatz der genannten lokalen Therapieverfahren sollte in einem interdisziplinären Tumorboard besprochen werden und hängt neben Tumor- und Patienteneigenschaften auch von der Expertise des behandelnden Zentrums ab. Insbesondere die SIRT und SBRT sollten vorzugsweise in einem Studienformat eingesetzt werden, um ihre Bedeutung in der stadiengerechten Behandlung des HCC besser einzuordnen. Entscheidend ist, dass die Verfahren nur bei erhaltener Leberfunktion zum Einsatz kommen und ihr Erfolg mittels dynamischer, kontrastverstärkter Bildgebung im Intervall von 4–8 Wo. überprüft wird.

69.4.3. Spätstadium (BCLC C) Als Faustregel gilt Im Falle einer makroskopischen Gefäßinvasion und/oder einer extrahepatischen Manifestation der HCC-Erkrankung oder einer Tumorausdehnung, die lokoregionär nicht kontrolliert werden kann, soll eine Systemtherapie eingeleitet werden.

Die Systemtherapie für die fortgeschrittene HCC-Erkrankung hat sich in den vergangenen Jahren stetig weiterentwickelt und sollte im Stadium BCLC-B bei Tumoren, welche lokoregionär nicht kontrolliert werden können, und im Stadium BCLC-C, d. h. bei Tumoren mit makroskopischer Gefäßinvasion und/oder extrahepatischer Manifestation angewandt werden. Wirksamkeitsnachweise aus Phase-III-Studien liegen für folgende medikamentöse Therapien vor: Erstlinientherapie: • Immunkombinationstherapien: – Mit den Antikörpern Atezolizumab gegen PD-L1 und Bevacizumab gegen VEGF – Mit den Antikörpern Tremelimumab gegen CTLA-4 und Durvalumab gegen PD-L1

• Tyrosinkinase-Inhibitoren: Sorafenib und Lenvatinib Zweitlinientherapie: • Tyrosinkinase-Inhibitoren: Regorafenib und Cabozantinib nach einer Vortherapie mit Sorafenib • Angiogenesehemmer Ramucirumab gegen VEGF-R2 nach einer Vortherapie mit Sorafenib und einem Alpha-Fetoprotein-Wert von ≥ 400 ng/ml. Mit Etablierung neuer Substanzen ist eine Sequenztherapie möglich, welche die Prognose der Patienten signifikant verbessert (Finn et al. 2018). Medikamentöse Erstlinientherapie Immunkombinationstherapien sind für Patienten mit fortgeschrittener HCC-Erkrankung der neue Standard einer medikamentösen Erstlinientherapie. Die Kombination aus einer Checkpoint-Inhibition mit dem Programmed-DeathReceptor-Ligand 1 (PD-L1)-Antikörper Atezolizumab und einer Angiogenesehemmung mit dem Vascular-Endothelial-Growth-Factor (VEGF)Antikörper Bevacizumab erhielt durch die Food and Drug Administration (FDA) im Mai 2020 und durch die European Medicines Agency (EMA) im November 2020 ihre Zulassung. Sie begründet sich auf einer klaren Überlegenheit der Immunkombinationstherapie aus Atezolizumab und Bevacizumab in einer Phase-III-Studie hinsichtlich des Gesamtüberlebens (19,2 im Vergleich zu 13,4 Mon.) und des progressionsfreien Überlebens (6,9 im Vergleich zu 4,3 Mon.) zum bisherigen Therapiestandard mit dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Sorafenib (Finn et al. 2020). Die Therapie wird 3-wöchentlich i. v. verabreicht. Auch hinsichtlich der Lebensqualitätsparameter der Patienten zeigte sich ein positives Nutzen-Risiko-Profil für die Kombinationstherapie im Vergleich zu Sorafenib (Galle et al. 2021). Infolgedessen empfehlen die aktuellen Leitlinien Atezolizumab/Bevacizumab als Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittener HCC-Erkrankung und lösen damit Sorafenib als langjährigen Goldstandard ab. Eine weitere Therapieoption in der Erstlinie ist die Immunkombinationstherapie aus der reinen dualen Checkpoint-Blockade mit

dem Cytotoxic-T-lymphocyte-asscociated-protein-4 (CTLA-4)-Inhibitor Tremelimumab und dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab. Eine Phase-III-Studie konnte ebenfalls eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens unter Anwendung des sog. STRIDE-Regimes aus einer Einzeldosis Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab), gefolgt von einer 4wöchentlichen Gabe von Durvalumab gegenüber Sorafenib darlegen (16,4 Mon. im Vergleich zu 13,8 Mon.; Abou-Alfa et al. 2022). Die duale CheckpointBlockade wurde im Oktober 2022 bereits von der FDA und im März 2023 von der EMA zugelassen. Damit bietet die reine Immunkombinationstherapie eine weitere, evidenzbasierte Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit fortgeschrittener HCC-Erkrankung. Insbesondere für Patienten mit Kontraindikationen für eine VEGF-Inhibitor-Therapie, wie kardiovaskuläre/thromboembolische Erkrankungen oder vorliegende behandlungsbedürftige Ösophagusvarizen, stellt das STRIDE-Regime eine sichere und effektive Alternative dar. Das Nebenwirkungsspektrum der Immuntherapien unterscheidet sich fundamental von zielgerichteten und klassischen (Chemo-)Therapien und umfasst insbesondere autoimmune Reaktionen gegen körpereigene Organfunktionen, auf die zu achten ist. Schwere Nebenwirkungen treten aber nur selten auf und können effektiv durch Immunsuppressiva behandelt werden. Tyrosinkinase-Inhibitoren kommen in der Erstlinientherapie im Falle von Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten für Immunkombinationstherapien zum Einsatz. Hierzu zählen v. a. Patienten nach OLT oder einer behandlungsbedürftigen, aktiven Autoimmunerkrankung. Seit 2007 wird der TKI Sorafenib als evidenzbasierte und effektive Systemtherapie eingesetzt. Sorafenib entfaltet seine Wirkung durch die Hemmung der Raf-1- und B-RafKinase und der Tyrosinkinasen des VEGFR und PDGFR-β. In der ersten Zulassungsstudie zeigte die Substanz im Vergleich zu Placebo einen signifikanten Überlebensvorteil (10,7 vs. 7,9 Mon.) für Patienten mit erhaltener Leberfunktion (Child-Pugh A; Llovet 2008). Die Patienten sollten insbesondere in der Anfangsphase engmaschig kontrolliert werden, sodass frühzeitig auf Nebenwirkungen, wie ein Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhöen oder Fatigue z. B.

durch Dosisreduktionen reagiert werden kann (Marrero et al. 2016). Eine Verringerung der Dosis (< 800 mg/d) ist dabei nicht mit einer schlechteren Prognose assoziiert und kann die Compliance der Patienten stärken. Cave ! Child-Pugh-B-Patienten haben unter Systemtherapien nur einen geringeren Überlebensvorteil – eine Therapie sollte sorgfältig abgewogen werden.

Als weiterer oraler Multikinase-Inhibitor wurde Lenvatinib für die Erstlinientherapie von der FDA und EMA zugelassen. Lenvatinib hemmt multiple Rezeptoren und Wachstumsfaktoren, u. a. VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGF, RET und KIT. Eine randomisierte Phase-III-Studie erwies eine Nichtunterlegenheit von Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib (Kudo et al. 2018). Interessanterweise wies die Studie bessere sekundäre Endpunkte mit einer höheren objektiven Ansprechrate (24 % vs. 9,2 %) sowie einem verbesserten progressionsfreien Überleben (PFS; 7,4 Mon. vs. 3,7 Mon.) für Lenvatinib nach, jedoch ohne einen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben (13,6 Mon. vs. 12,3 Mon.). Neue Daten aus einer Phase-III-Studie, welche die Kombination aus Lenvatinib mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab im Vergleich zur Monotherapie mit Lenvatinib prüfte, wiesen keinen Vorteil für die Immunkombinationstherapie nach. Erstaunlich war hierbei ein sehr langes Gesamtüberleben der Patienten im Lenvatinib-Kontrollarm (21 Mon. im Kombinationsarm im Vergleich zu 19 Mon. im Lenvatinib-Kontrollarm), sodass die Studie zur Immunkombinationstherapie zwar negativ ausfiel, die Wirksamkeit von Lenvatinib als potentem TyrosinkinaseInhibitor hingegen bestätigt wurde (Finn et al. 2022). Bezüglich der Nebenwirkungen sollte insbesondere der Blutdruck der Patienten konsequent überwacht und auf eine relevante Proteinurie getestet werden (Kudo et al. 2018). Prognoserelevant ist neben dem Allgemeinzustand der Patienten v. a. die Leberfunktion. Während Patienten mit einer Leberzirrhose im Child-Pugh-C-

Stadium keine Systemtherapie erhalten sollten, kann eine Therapie im Falle eines Child-Pugh-B-Stadium (bis 8 Punkte) abgewogen und sorgfältig ausgewählten Patienten angeboten werden. Daten hierzu liegen für Sorafenib oder für eine Monotherapie mit Anti-PD-1-Antikörpern (Nivolumab) vor (Marrero et al. 2016; Kudo et al. 2021). Letztere bedürfen jedoch einer Genehmigung für einen Off Label Use in Deutschland. Prädiktive Biomarker für das Ansprechen einer Systemtherapie stehen bislang nicht zur Verfügung. Der Therapieerfolg sollte radiologisch nach mRECIST alle 3 Mon. beurteilt werden. Im Falle von AFP-positiven Tumoren ist die zusätzliche Bestimmung des Tumormarkers sinnvoll. Medikamentöse Zweitlinien- und Sequenztherapie In der Zweitlinientherapie stehen nach erfolgreicher Zulassung von der FDA und EMA folgende Substanzen zur Verfügung: • Regorafenib • Cabozantinib • Ramucirumab Regorafenib: Erst Mitte 2016 konnte in der Zweitlinientherapie für Patienten mit einem Progress unter Sorafenib ein Überlebensvorteil (10,6 Mon. vs. 7,8 Mon.) für Regorafenib, einem strukturell dem Sorafenib ähnlichen Tyrosinkinasehemmer, gegenüber Placebo nachgewiesen werden. Entscheidende Einschlusskriterien waren eine gute Leberfunkton (Child-Pugh A), ein Progress unter Sorafenib und eine gute Verträglichkeit von Sorafenib, die für den Einsatz von Regorafenib in der Zweitlinie beachtet werden sollten (Bruix et al. 2017). Das Nebenwirkungsspektrum ähnelt dem von Sorafenib und umfasst die Hypertension, das Hand-Fuß-Syndrom, Fatigue und Diarrhöen. Die Sequenztherapie von Sorafenib und Regorafenib erwies ein verbessertes Gesamtüberleben der Patienten (26 Mon. vs. 19,6 Mon. für Placebo; Finn et al. 2018). Cabozantinib ist ein weiterer Multityrosinkinase-Inhibitor, welcher gegen MET, VEGFR2 und RET wirkt, und nach Progress in der Erstlinientherapie das Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittener HCC-Erkrankung mit

erhaltener Leberfunktion und gutem Allgemeinzustand signifikant verbessert (10,2 Mon. vs. 8,0 Mon.). In einer Phase-III-Studie wurden dabei ca. 30 % Patienten eingeschlossen, die bereits mehr als eine Vorbehandlung erhielten, sodass Cabozantinib auch in der Drittlinie eingesetzt werden kann. Die Nebenwirkungen ähneln der anderer TKI-Therapien (Abou-Alfa et al. 2018). Ramucirumab gehört zu den Angiogenesehemmern mit Wirkung auf VEGFR2. Während eine Phase-III-Studie zunächst negativ ausfiel, ergab eine Subgruppenanalyse, dass Patienten mit hohen AFP-Werten (> 400 ng/ml) von der Therapie möglicherweise profitieren würden (Zhu et al. 2015). Tatsächlich konnte eine nachfolgende Phase-III-Studie diese Analyse bestätigen und wies ein verbessertes Gesamtüberleben von 8,5 vs. 7,3 Mon. auf, sodass Ramucirumab mittlerweile als Zweitlinientherapie für Patienten mit AFP-Werten > 400 ng/ml zur Verfügung steht. Im Gegensatz zu den Multityrosinkinase-Inhibitoren wird Ramucirumab 2-wöchentlich i. v. verabreicht. Auch das Nebenwirkungsspektrum unterscheidet sich von den TKI und die Behandlung ist meist besser verträglich. Im Rahmen der Studie traten nur die arterielle Hypertonie und Proteinurie als Grad-3/4-Nebenwirkungen häufiger im Vergleich zu Placebo auf (Zhu et al. 2019). Merke Eine Sequenztherapie verbessert signifikant das Gesamtüberleben von HCC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium bei guter Leberfunktion. Aufgrund der wachsenden Anzahl an aktiven Substanzen können Patienten in mehreren Therapielinien behandelt werden. Im Rahmen der Zulassung besteht für Sorafenib-vorbehandelte Patienten die Möglichkeit einer Folgetherapie mit Cabozantinib und Regorafenib. Patienten mit AFP-Werten ≥ 400 ng/ml können zudem mit dem Angiogenesehemmer Ramucirumab behandelt werden. Es liegen aktuell keine Phase-III-Daten bezüglich einer Folgetherapie nach Vorbehandlung mit dem neuen Standard der Erstlinie Atezolizumab/Bevacizumab oder auch einer Vorbehandlung mit Durvalumab/Tremelimumab oder Lenvatinib vor, sodass in der aktuellen S3-Leitlinie ein Behandlungsversuch mit Sorafenib

empfohlen wird bzw. ein Studieneinschluss geprüft werden sollte (Voesch et al. 2022; Reig et al. 2022). Sofern keine zugelassenen Therapieoptionen bestehen, kann eine Off-Label-Behandlung mit Monoimmuntherapien (Nivolumab/Pembrolizumab) geprüft werden (➤ Tab. 69.1). Ihr Einsatz bedarf der Zustimmung der Kostenträger.

Tab. 69.1

Systemtherapien des HCC (Stand: 2022)

Linie

Substanzklasse

Arzneistoff

Applikation Dosis [mg/d]

Erstlinie

Immuntherapeutika + Angiogenesehemmer

Atezolizumab + Bevacizumab

i. v. (3wöchentl.)

1200 mg + 15 mg/kg KG

Immuntherapeutika

Tremelimumab + Durvalumab

i. v. (4wöchentl.)

300 mg 4 + 1500 mg

p. o. p. o.

2×

p. o. p. o.

160 mg5 60 mg

i. v. (2wöchentl)

8 mg/kg KG

TyrosinkinaseInhibitoren 1

Zweitlinie

TyrosinkinaseInhibitoren

Angiogenesehemmer

1Im

• Lenvatinib • Sorafenib

• Regorafenib2 • Cabozantinib Ramucirumab 3

Falle einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für eine

Immuncheckpoint-Inhibition 2Indiziert

nur im Falle von Sorafenib-Verträglichkeit;

3Indiziert

nur bei AFP-Werten > 400 ng/ml

4Einzeldosis 5Zyklus

Tremelimumab

über 3 Wo., gefolgt von 1 Wo. Pause

69.4.4. Endstadium

400 mg 12 mg

Patienten im Endstadium der Erkrankung sollten palliative Therapiekonzepte mit dem Fokus auf die Symptomkontrolle erhalten. Supportive Maßnahmen umfassen dabei sowohl die Schmerzbehandlung und Ernährungskonzepte als auch die Behandlung der Komplikationen einer dekompensierten Leberzirrhose. Ihre Lebenserwartung liegt bei nur ca. 3–4 Mon. Wichtig für die Praxis • Patienten mit einer Leberzirrhose und/oder einer chronischen Hepatitis-B-Infektion tragen ein hohes Risiko für eine HCC-Entstehung und sollten konsequent überwacht werden. • Die konsequente Überwachung sollte mittels sonographischer Kontrolle alle 6 Mon. erfolgen und ist entscheidend für eine frühzeitige Diagnose und potenziell kurative Therapieoptionen. • Patienten mit diagnostizierter HCC-Erkrankung sollten stets in einem Tumorboard an einem erfahrenen Zentrum vorgestellt werden. • Die Option einer Lebertransplantation sollte immer geprüft werden. • Neue Systemtherapien erweitern die Therapiemöglichkeiten im fortgeschrittenen Stadium der HCC-Erkrankung. • Weitere Neuerungen in der stadiengerechten Behandlung von Patienten mit HCC werden durch eine Vielzahl laufender Studien in den kommenden Jahren erwartet.

Leitlinien Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS): S3-Leitlinie: Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome Version 3.0 – Juli 2022; https://register.awmf.org/assets/guidelines/032053OLl_S3_Diagnostik-Therapie-Hepatozellulaere-Karzinombiliaere-Karzinome_2022-07.pdf (letzter Zugriff: 14.4.2023).

EASL Clinical Practice Guidlines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182–236. www.journal-ofhepatology.eu/article/S0168-8278(18)302150/pdf (letzter Zugriff: 14.4.2023). ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29:iv238-iv255. www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31711-9/pdf (letzter Zugriff: 14.4.2023).

Literatur Abou-Alfa G CS, Kudo M et al.: Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. Presented at: 2022 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 20-2, 2022; San Francisco, California. Abstract 379 (2022). Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL et al.: Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 379 (2018) 54–63. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al.: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 68 (2018) 394–424. Bruix J, Qin S, Merle P et al.: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 389 (2017) 56–66. Czauderna C, Schmidtmann I, Koch S et al.: High pre-treatment static and dynamic alpha-fetoprotein values predict reduced overall survival in hepatocellular carcinoma. United European Gastroenterol J (2020) 2050640620972611. EASL: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69 (2018) 182–236.

Feng M, Suresh K, Schipper MJ et al.: Individualized Adaptive Stereotactic Body Radiotherapy for Liver Tumors in Patients at High Risk for Liver Damage: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol 4 (2018) 40–47. Finn RS, Kudo M, Merle P et al.: Primary results from the phase III LEAP002 study: Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma. ESMO Congress 2022. Abstract LBA34 (2022). Presented September 10, 2022. Finn RS, Merle P, Granito A et al.: Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol 69 (2018) 353–358. Finn RS, Qin S, Ikeda M et al.: Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 382 (2020) 1894– 1905. Galle PR, Finn RS, Qin S et al.: Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (2021) 991–1001. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E et al.: Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 38 (2003) 200–207. Kao JH: Hepatitis B vaccination and prevention of hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 29 (2015) 907–917. Kim JW, Kim DY, Han KH, Seong J: Phase I/II trial of helical IMRT-based stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis 51 (2019) 445–451. Kudo M, Finn RS, Qin S et al.: Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 391 (2018) 1163–1173. Kudo M, Matilla A, Santoro A et al.: CheckMate 040 cohort 5: A phase I/II study of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh B cirrhosis. J Hepatol 75 2021 600–609.

Lencioni R, Llovet JM: Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 30 (2010) 52–60. Llovet JM, Bru C, Bruix J: Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 19 (1999) 329–338. Llovet JM, Bruix J: Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology 37 (2003) 429–442. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359 (2008) 378–390. Long Y, Liang Y, Li S, Guo J et al.: Therapeutic outcome and related predictors of stereotactic body radiotherapy for small liver-confined HCC: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Radiat Oncol 16 (2021) 68. Magro B, Pinelli D, De Giorgio M et al.: Pre-Transplant Alpha-Fetoprotein > 25.5 and Its Dynamic on Waitlist Are Predictors of HCC Recurrence after Liver Transplantation for Patients Meeting Milan Criteria. Cancers (Basel) 13 (2021). Marrero JA, Kudo M, Venook AP et al.: Observational registry of sorafenib use in clinical practice across Child-Pugh subgroups: The GIDEON study. J Hepatol 65 (2016) 1140–1147. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB et al.: Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 68 (2018) 723– 750. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al.: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334 (1996) 693–699. Merani S, Majno P, Kneteman NM et al.: The impact of waiting list alphafetoprotein changes on the outcome of liver transplant for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 55 (2011) 814–819. Njei BRY, Ditah I, Lim JK: Emerging trends in hepatocellular carcinoma incidence and mortality. Hepatology 61 (2015) 191–199.

Papatheodoridis G, Dalekos G, Sypsa V et al.: PAGE-B predicts the risk of developing hepatocellular carcinoma in Caucasians with chronic hepatitis B on 5-year antiviral therapy. J Hepatol 64 (2016) 800–806. Reig M, Forner A, Rimola J et al.: BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol 76 (2022) 681– 693. Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5: TPG für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation. Dtsch Arztebl International 2021;118:A-2025. Rim CH, Kim HJ, Seong J: Clinical feasibility and efficacy of stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Radiother Oncol 131 (2019) 135– 144. Salem R, Lewandowski RJ: Chemoembolization and radioembolization for hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 11 (2013) 604–611; quiz e643–604. Soni PD, Palta M: Stereotactic Body Radiation Therapy for Hepatocellular Carcinoma: Current State and Future Opportunities. Dig Dis Sci 64 (2019) 1008–1015. Voesch S, Bitzer M, Blodt S et al.: S3-Leitlinie: Diagnostik und Therapie des hepatozellularen Karzinoms und biliarer Karzinome – Version 3.0 – Juli 2022, AWMF-Registernummer: 032-053OL (2022). Vogel A, Cervantes A, Chau I et al.: Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 29 (2018) iv238–iv255. Yao FY, Ferrell L, Bass NM et al.: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 33 (2001) 1394–1403. Yao FY, Kerlan RK Jr, Hirose R et al.: Excellent outcome following downstaging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation: an intention-to-treat analysis. Hepatology 48 (2008) 819–827.

Zhang H, Chang N, Han T et al.: Radiofrequency ablation versus stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Future Oncol 17 (2021) 4027–4040. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ et al.: Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased alpha-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 20 (2019) 282–296. Zhu AX, Park JO, Ryoo BY et al.: Ramucirumab versus placebo as secondline treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (2015) 859–870.

Kapitel 70: Lebertransplantation Christian P. Strassburg

70.1 Einleitung  70.2 Was leitet die Indikationsstellung zur Lebertransplantation?  70.2.1 Wie erfolgt die Zuteilung von Spenderorganen?  70.2.2 Wie erfolgt die Organzuteilung in anderen Ländern?  70.2.3 Indikationsgruppen zur Lebertransplantation  70.2.4 Wie erfolgt die Listung zur Lebertransplantation?  70.3 Lebendspende einer Teilleber  70.4 Gründe, die gegen eine Lebertransplantation sprechen 

70.4.1 Welche Risiken birgt die Lebertransplantation und was muss aufgeklärt werden?  70.4.2 Welche operativen und postoperativen Risiken gibt es?  70.5 Organspende 

Kernaussagen • Die Lebertransplantation ist ein etabliertes Verfahren bei irreversiblem chronischem oder akutem Ausfall der Leberfunktion. • Indikationsstellung, Evaluation und Nachsorge sind interdisziplinäre viszeralmedizinische Aufgaben. • Listung und Organvergabe werden durch verbindliche Richtlinien der Bundesärztekammer geregelt.

70.1. Einleitung Seit der ersten Lebertransplantation in den USA durch Thomas Starzl (Starzl 1994) und Mitarbeiter und der ersten Lebertransplantation in Deutschland durch Gütgemann und Mitarbeiter 1969 in Bonn (Gutgemann et al. 1971) ist die Transplantation einer Leber als Standardtherapie für ein weites Spektrum von fortgeschrittenen und irreversiblen

Lebererkrankungen akzeptiert (Strassburg, Manns 2009). Ihre erfolgreiche Durchführung und die Errungenschaften der modernen Hepatologie haben zu einer stetigen Ausweitung potenzieller Indikationen geführt, die zumeist Erkrankungen umfassen, die zu einer irreversiblen Leberzirrhose mit ihren mortalitätsrelevanten Folgekomplikationen führen. Hinter der Diagnose Zirrhose verbirgt sich allerdings ein breites Spektrum einzelner definierter Erkrankungen (➤ Abb. 70.1), das virale, toxische (einschließlich suchtmedizinische), metabolische, genetische und autoimmune Ätiologien umfasst und jeweils ein spezifisches Risiko- und Ergebnisprofil aufweist (Strassburg et al. 2004; Strassburg, Manns 2009). Außerdem sind Vorsorge, Screening und Nachsorge, die maßgeblich den Transplantationserfolg beeinflussen, jeweils erkrankungsspezifisch. Die Praxis der Lebertransplantation ist vor diesem Hintergrund mit großen Herausforderungen konfrontiert (➤ Abb. 70.2). Dazu zählen: 1. Die Abwägung und Abbildung von Bedürftigkeit und Erfolgsaussicht des betroffenen Patienten. 2. Die wahrgenommene Gerechtigkeit und Transparenz der einer Organverteilung zugrunde liegenden Prinzipien. 3. Die Abbildung eines Spektrums von pathophysiologisch unterschiedlichen nosologischen Entitäten durch nachvollziehbare Allokationsregeln. 4. Der Mangel an Spenderorganen, der die Transplantationsmedizin de facto zu einer rationierten Therapieoption mit inhärenten unvermeidlichen Ungerechtigkeiten macht.

Abb. 70.1  Graphische Darstellung der Vielfalt der Erkrankungen unterschiedlichster Ätiologien, die ein terminales Leberversagen bedingen können und die damit bei der Lebertransplantation in Betracht gezogen werden müssen. [M1306, L231]

Abb. 70.2  Faktoren, die die Wahrnehmung einer „gerechten“ Zuteilung der Lebenschance einer Organtransplantation beeinflussen. [M1306, L231] Die Lebertransplantation stellt somit eine definitive Therapieform für einen akuten oder einen chronischen Funktionsausfall der Leber dar. Sie führt dabei zur Restitution einer adäquaten Leberfunktion. Dabei müssen die potenziellen Komplikationen der lebenslang notwendigen Immunsuppression und des operativen Eingriffs vor dem Hintergrund der Komorbiditäten des Patienten bei der Indikationsstellung in Hinblick auf die erwartete Prognose abgewogen werden (➤ Kap. 70.4).

70.2. Was leitet die Indikationsstellung zur Lebertransplantation? Die Lebertransplantation steht am Endpunkt eines breiten Spektrums von akuten und chronischen Lebererkrankungen (Strassburg 2013). Da bislang keine effektive Strategie eines Ersatzes der Leberfunktion existiert, wie es z. B. beim Ausfall der Nierenfunktion, der Lungenfunktion oder der Pumpfunktion des Herzens durch apparative Intervention klinische Praxis ist, steht die Lebertransplantation unter der Prämisse hoher Dringlichkeit und zeitgerechter Abschätzung der Bedürftigkeit des einzelnen Patienten. Dies geschieht vor dem Hintergrund eines Spektrums von Grunderkrankungen, welches toxische, onkologische, genetische, infektiologische und metabolische Entitäten umfasst, deren Pathogenese und klinische Dynamik die Transplantationsmedizin zu einem Querschnittsfach mit hoher interdisziplinärer Vernetzung macht und dabei auf das Gesamtfeld der fachlichen Expertise in der Gastroenterologie und Hepatologie sowie Viszeralmedizin zurückgreift. Die alkohol-assoziierte Leberzirrhose, das hepatozelluläre Karzinom und die Leberzirrhose durch chronische Hepatitis C (Zimmermann et al. 2016) waren in Deutschland lange die führenden Indikationen für eine Lebertransplantation, was die Diversität der zugrunde liegenden pathogenetischen Prozesse, ihrer fachlichen Bewertung und ihres Managements verdeutlicht. Die Indikation zur Lebertransplantation wird dann gestellt, wenn von einer irreversiblen Schädigung der Leber mit bevorstehendem Funktionsausfall ausgegangen werden muss. In aller Regel ist dies mit den Folgen der Leberzirrhose verbunden, die

in der überwiegenden Zahl der Lebertransplantationskandidaten vorliegt. Die Leberzirrhose ist Ursache eines portalen Hypertonus, der wiederum zu einer vitalen Bedrohung durch seine Folgen wie der Varizenblutung, der therapierefraktären Aszitesbildung, der spontan bakteriellen Peritonitis, der Enzephalopathie, des hepatorenalen, hepatokardialen oder hepatopulmonalen Syndroms sowie der Sarkopenie und der Ausbildung von hepatozellulären Karzinomen führt. Aber auch zirrhoseunabhängige Erwägungen spielen eine Rolle für die Indikationsstellung. Im Falle des hepatozellulären Karzinoms ist die Lebertransplantation das mit Abstand erfolgreichste onkologische Therapiekonzept, dessen Umsetzung nicht nur die Folgen der Zirrhose, sondern das Stadium der Tumorerkrankung und die Möglichkeit einer zeitgerechten Transplantation beinhaltet. Beim akuten Leberversagen, was in der überwiegenden Zahl der Betroffenen durch eine ideosynkratische Medikamentenreaktion, aber auch durch Virusinfektion ausgelöst werden kann, liegt ein fulminanter Leberausfall ohne eine zuvor erfolgte Ausbildung einer Leberzirrhose vor, der meist nur durch eine hochdringliche Lebertransplantation behandelt werden kann (Hadem et al. 2012). Bei Erkrankungen wie der familiären amyloidotischen Polyneuropathie liegt z. B. keine strukturelle Lebererkrankung mit ihren typischen Folgen vor, sondern die Indikation zur Lebertransplantation verfolgt das Ziel einer Gentherapie mit der Korrektur eines Defekts, der zu lebensbedrohlichen extrahepatischen Schäden führt. Vor diesem Hintergrund wird deutlich, dass es keine uniforme Pathogenese gibt, auf der die Indikation zur Lebertransplantation fußt. Darüber hinaus ist nach Lebertransplantation eine lebenslange Nachsorge

erforderlich, die die mögliche Rekurrenz der Grunderkrankung, die Progression der Komorbiditäten und die Folgen des Eingriffs sowie der lebenslangen Immunsuppression umfasst (Ciesek et al. 2006; Herzer et al. 2016).

70.2.1. Wie erfolgt die Zuteilung von Spenderorganen? Für die große Herausforderung der „gerechten“ Zuteilung eines lebensrettenden Organs sind in Deutschland und anderen Ländern unterschiedliche Lösungsansätze entwickelt worden. Das vom Deutschen Bundestag 1997 beschlossene Transplantationsgesetz (TPG) und die kontinuierlich fortgeschriebenen Richtlinien zur Lebertransplantation zu § 16 TPG sind die Grundlage der Organverteilung und damit der Praxis und Organisation der Lebertransplantation in Deutschland, denen auch die Tätigkeit der übernational angesiedelten Vermittlungsstelle (Eurotransplant [ET], Leiden) verpflichtet ist. Die Allokationsrichtlinien sind verstärkt in das Bewusstsein gerückt, seitdem im Wege von Prüfungen der Transplantationszentren als Konsequenz des sog. Transplantationsskandals und deren Veröffentlichung die gelebte Praxis der Listung und Allokation von Spenderorganen überprüft wurde. In der Anfangszeit der Lebertransplantation erfolgte eine Zentrumszu- und -verteilung von Spenderorganen, bei der ein Transplantationszentrum ein Spenderorgan den Patienten auf einer lokalen Warteliste frei zuteilen konnte (➤ Abb. 70.3). Die Verantwortung für die Beurteilung von Dringlichkeit, Erfolgsaussicht und deren interindividuelle Bewertung verblieb bei den zuständigen

Transplantationsmedizinern. Während diese Lösung v. a. von der Erfahrung und klinischen Bewertung erfahrener Transplantationsmediziner profitiert und geeignet ist, gute Überlebenserfolge zu erzielen, birgt sie das Risiko eines ungleichen Zugangs zur Transplantation, der ungleichen Versorgung im Vergleich der einzelnen Transplantationszentren und darüber hinaus auch den Mangel einer fehlenden Transparenz und Vergleichbarkeit.

Abb. 70.3  Zeitliche Entwicklung des Allokationssystems der Lebertransplantation und dessen Bewertung von der Zentrumsallokation bis hin zur MELD-Score-basierten Zuteilung [M1306, L231] Seit 2000 wurde das sog. T-System der Medical Urgency Criteria (MUC) verwendet, das sich an einer Beschreibung der Lebererkrankung nach den Child-Turcotte-Pugh (CTP)-Kriterien orientierte (Strassburg et al. 2004). Jedoch zeigte sich bald nach dessen Einführung, dass diese immer noch nach Wartezeit funktionierende Allokationspraxis mit Dringlichkeitskategorien (T1– T4) neue Probleme aufwarf, v. a. für die rechtzeitige Transplantation

schwer erkrankter Patienten. Selbst seine Modifikation hin zur empfängerorientierten Allokation 2001 und der höheren Priorität von Patienten mit elf CTP-Punkten und mindestens einer Komplikation 2003 führte nur zu kurzfristigen Verbesserungen, sodass selbst 40 % schwersterkrankte Klasse-C-CTP-Patienten 2005 noch mehr als 111 Tage Wartezeit aufwiesen. Außerdem zeigte sich, dass die subjektive Auslegung der CTP-Kriterien „Aszites“ und „Enzephalopathie“ dazu beitrug, dass schließlich 2006 rund 80 % aller Patienten in der hohen T2-Priorität-Kategorie gelistet waren, womit die Idee der Priorität schwer Erkrankter mit hoher Dringlichkeit ad absurdum geführt war. Daher wurde in Deutschland am 16.12.2006 das Model for Endstage Liver Disease (MELD) als Kriterium für die Dringlichkeit einer Listung zur Lebertransplantation eingeführt. Bereits im Jahr 2002 führte das U. S. amerikanische United Network for Organ Sharing (UNOS) das MELD-System ein, mit dem Ziel, die Wartelistenmortalität zu senken und die Bedürftigsten zuerst zu transplantieren. Mit diesem Schritt vollzog sich ein Wandel hin zu einem einfachen, transparenten und weniger subjektiven System, dessen Zielsetzung in erster Linie die Transplantation nach Bedürftigkeit ist. MELD beschreibt die 3-Monats-Mortalität eines Leberkranken basierend auf dem Kreatininwert, der Gerinnung (INR) und dem Serum-Bilirubinwert (Kamath, Kim 2007; Kamath et al. 2001; Wiesner et al. 2003). Anders als das CTPSystem enthält MELD keine subjektiven Parameter wie Ausmaß von Aszites und Grad der Enzephalopathie. Es ist ein einfacheres und objektiveres System, obwohl auch hier die Möglichkeit einer Einflussnahme auf die Höhe des Quickwerts und des Kreatininwerts

besteht. Entwickelt wurde MELD für Patienten mit alkoholassoziierter Zirrhose, die für die Indikation zum transjugulären portosystemischen Shunt (TIPS) evaluiert wurden. Es wurde später an größeren Kollektiven validiert und auf die Transplantationsevaluation angewandt. Analysen von UNOS seit 2002 zeigen, dass auf diesem Wege die Wartelistenmortalität gesenkt werden konnte und in initialen Studien keine erhöhte Mortalität nach Lebertransplantation zu verzeichnen war (Ahmad et al. 2007; Austin et al. 2007; Freeman 2008). Es ist unstrittig, dass dieser Systemwechsel das Management von Wartelistenpatienten prinzipiell verändert hat. Zunächst ist MELD ein statistisches Modell, dass angewandt wird, um komplexe medizinische Probleme zu Beschreiben und ihnen eine Mortalitätswahrscheinlichkeit zuzuordnen. Es zeigte sich schnell, dass Patienten mit erheblichen Koagulationsproblemen und Nierenfunktionseinschränkungen bevorzugt werden, dass allerdings auch andere Endpunkte einer chronischen Lebererkrankung wie Aszites, spontan bakterieller Peritonitis, Blutungskomplikationen, Enzephalopathie und Kachexie (Tantai et al. 2022) keine wesentliche Rolle mehr spielen (Kamath, Kim 2007). Für Patienten mit viralen Hepatitiden und alkohol-assoziierter Leberzirrhose ist dies in vielen Fällen eine befriedigende Näherung der Risikoerfassung, für Tumorpatienten (Strassburg 2016) und Patienten mit genetischen sowie cholestatischen Lebererkrankungen kann MELD eine Transplantationspriorität nur unzureichend beschreiben. Aus diesem Grund existiert neben dem reinen (Labor-)MELD-Wert (labMELD) ein Regelwerk sog. Standard Exceptions (SE; Bundesärztekammer 2008). Diese SE

präzisieren für einzelne Indikationen die Allokationspriorität indem ein sog. matchMELD-Punktwert vergeben wird. Die MELDAllokation erfordert diese Ausnahmeregelungen, um den ca. 10–15 % der Patienten, deren Krankheit nicht adäquat durch den MELDPunktwert abgebildet werden kann (Huo et al. 2008; Kamath, Kim 2007), eine realistische Chance zur Lebertransplantation zu geben. Der matchMELD-Punktwert birgt aber auch die Gefahr der Bevorteilung oder Benachteiligung einzelner Indikationen. Je nach Verlauf des labMELD kann sich also im Verlauf der Therapie die Priorität des Patienten unabhängig von dessen Wartezeit erhöhen, aber auch erniedrigen. Wichtig ist es dabei, zu realisieren, dass die Wartezeit auf der Liste damit keine vordringliche Rolle spielt, da allein die Höhe des MELD-Werts (labMELD und matchMELD) die Allokation determiniert. Ausgenommen von der MELD-Allokation sind hochdringliche (HU) Lebertransplantationen (de Boer et al. 2019). Bei Vorliegen eines zeitkritischen akuten Leberversagens finden andere Kriterien, darunter die King’s College Criteria und Clichy-Kriterien Anwendung. Ein Problem sind dabei Patienten mit akut auf chronischem Leberversagen, die aktuell nicht gut in der Priorität abgebildet sind (Chang et al. 2022). Die Entscheidung für eine MELD-basierte Allokation hat den Fokus der Zuteilung stark in Richtung Bedürftigkeit verschoben (Freeman 2008). Dabei stellt sich die Frage, ob die zugrunde gelegten Parameter Bilirubin, INR und Kreatinin nicht eine Gruppe von Patienten auswählt, bei denen auch die postoperative Mortalität erhöht ist. Die Rolle für eine Beurteilung der Erfolgsaussichten durch MELD ist kontrovers (Cholongitas et al. 2006; Nagler et

al. 2005; Weismuller et al. 2011a; Weismuller et al. 2009; Weismuller et al. 2008) und es bedarf hierzu weiterer Bewertungsinstrumente (Weismuller et al. 2011b). Hinzu kommt die Rolle der Organqualität, die aktuell bei der Allokationspriorität nicht standardisiert Eingang findet (Braat et al. 2012; Feng et al. 2006).

70.2.2. Wie erfolgt die Organzuteilung in anderen Ländern? In den USA (UNOS) erfolgt ebenfalls eine MELD-basierte Allokation wie in Deutschland, die durch SE-Kategorien ergänzt wird. Ein Unterschied besteht darin, dass es Transplantationsregionen gibt und insofern keine nationale Allokation erfolgt. Daraus ergeben sich Unterschiede des Allokations-MELD in verschiedenen Teilen der USA. In Großbritannien wird eine andere Strategie verfolgt. Der im Vergleich zum MELD um den Natriumwert erweiterte UKELD wird hier nur als Eingangskriterium für die Listung zur Lebertransplantation eingesetzt. Die eigentliche Zuteilung des Spenderorgans erfolgt danach (lokal) an eines der acht Lebertransplantationszentren, die dann den Empfänger auf der lokalen Liste ermitteln. Dadurch ist zwar der Zugang zur Lebertransplantation standardisiert, die Bewertung des einzelnen Patienten auf der Warteliste erfolgt aber durch die lokalen Transplantationsmediziner. In Deutschland wird die Einführung des NaMELD aktuell diskutiert. Innerhalb von ET wird der MELD-Score nicht in allen Ländern zur Allokation verwendet. In Österreich erfolgt eine Zuteilung der

Spenderorgane in drei Regionen, bei der zwar der MELD-Score eingesetzt wird, aber auch Wartezeit eine Rolle spielt. Dies führt u. a. dazu, dass die Überlebenszahlen nach Lebertransplantation höher sind, auf der anderen Seite allerdings auch die Wartelistenmortalität im Vergleich zu MELD-Ländern auch höher ist.

70.2.3. Indikationsgruppen zur Lebertransplantation Es existieren drei grundsätzliche nosologische Indikationsgruppen: 1. das akute Leberversagen, 2. das chronische Leberversagen mit erhöhtem MELD-Wert und 3. chronische Lebererkrankungen ohne adäquate Abbildung durch den MELD-Wert. Das führt zu folgenden Indikationsklassen: 1. Hochdringliche Lebertransplantation (HUTransplantation, High Urgency) Beim akuten Leberversagen oder einer lebensbedrohlichen akuten Schädigung der Leber ohne vorher bekannte chronische Lebererkrankung, kann eine HU-Lebertransplantation vordringlich vor allen Wartelistenpatienten erfolgen. Die Spenderorgane in dieser Gruppe werden international innerhalb der Mitgliedsländer von Eurotransplant zugeordnet, während die Standardallokation außerhalb von HU i. d.  R. eine nationale Allokation beinhaltet (de Boer et al.

2019). Für die HU-Transplantation qualifizieren sich Patienten, – die ein akutes Leberversagen entwickeln und die KingsCollege-Kriterien erfüllen, – ein akutes Leberversagen bei Hepatitis B entwickeln und die Clichy-Kriterien erfüllen, – bei denen nach Lebertransplantation die Leber primär keine Funktion aufnimmt (primäre Nichtfunktion), – bei denen nach Lebertransplantation eine Leberarterienthrombose mit irreversibler Leberschädigung auftritt oder – bei denen im akuten Leberversagen die Leber im Zuge eines toxischen Lebersyndroms entfernt werden musste. Darüber hinaus ist bei zwei Erkrankungen, die chronisch verlaufen, aber das Risiko eines akuten Leberversagens im Verlauf beinhalten, auch eine HU Indikation möglich: – Akutes Leberversagen bei der totalen Lebervenenthrombosierung (Budd-Chiari-Syndrom) – Akutes Leberversagen bei Morbus Wilson Alle anderen Fälle einer akuten und irreversiblen Leberschädigung, die potenziell eine hochdringliche Lebertransplantation erfordern, können auf Antrag der interdisziplinären Transplantationskonferenz des Zentrums durch Auditverfahren durch die Vermittlungsstelle begutachtet werden. 2. Chronisches Leberversagen mit erhöhtem MELDWert

Die Indikation zur Lebertransplantation wird dann gestellt, wenn von einer irreversiblen Schädigung der Leber mit bevorstehendem lebensbedrohlichem Funktionsausfall ausgegangen werden muss. In aller Regel ist dies mit den Folgen der Leberzirrhose verbunden, die in der überwiegenden Zahl der Lebertransplantationskandidaten vorliegt. Mit der Leberzirrhose ist meist ein portaler Hypertonus verbunden, der wiederum zu einer vitalen Bedrohung durch seine Folgen wie die Varizenblutung, die therapierefraktäre Aszitesbildung, die spontan bakterielle Peritonitis, die Enzephalopathie, das hepatorenale, hepatokardiale oder hepatopulmonale Syndrom sowie die Sarkopenie (Tantai et al. 2022) und die Ausbildung von hepatozellulären Karzinomen führt. Dies geschieht vor dem Hintergrund eines Spektrums von Grunderkrankungen, welches toxische, genetische, infektiologische und metabolische Entitäten umfasst (➤ Abb. 70.1). 3. Ausnahmeregeln (Standard Exceptions) Eine eingeschränkte Priorität durch den MELD-Wert kann bei einer Reihe von Erkrankungen durch Sonderkategorien (Standard Exceptions, SE) ausgeglichen werden (Richtlinie gemäß § 16 Transplantationsgesetz [TPG] für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation, darin Tabelle 3). In diesen Fällen wird der Grundsatz der laborwertabhängigen Priorität

verlassen und stattdessen eine zeitabhängige Wartelistenpriorität angewandt. Zu diesen Erkrankungen zählen: – Hepatozelluläres Karziom (HCC) – Nichtmetastasiertes Hepatoblastom – Adulte polyzystische Degeneration der Leber (APDL) – Primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) – Small-for-Size-Syndrom (persistierende Dysfunktion) – Zystische Fibrose (Mukoviszidose) – Familiäre amyloidotische Polyneuropathie (FAP) – Hepatopulmonales Syndrom – Portopulmonale Hypertonie – Harnstoffzyklusdefekte – Morbus Osler – Hepatisches Hämangioendotheliom – Biliäre Sepsis/sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC) – Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) – Cholangiokarzinom – Neuroendokrine Tumoren In Fällen, in denen die vordefinierten Kategorien für einen SE-Status nicht erfüllt sind, kann durch die interdisziplinäre Transplantationskonferenz ein Audit zur Erteilung einer Non-standard Exception (NSE) beantragt werden, das durch die Vermittlungsstelle durchgeführt wird.

70.2.4. Wie erfolgt die Listung zur Lebertransplantation?

Die Indikation zur Lebertransplantation wird durch die in der Richtlinie zur Lebertransplantation spezifizierte interdisziplinäre Transplantationskonferenz festgelegt und dokumentiert (Richtlinie gemäß § 16 Transplantationsgesetz [TPG] für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation III.5). Der Transplantationskonferenz gehören neben chirurgischen und internistischen Mitgliedern, auch Vertreter der Anästhesie/Intensivmedizin sowie (als neutrale stimmberechtigte Beobachter) des ärztlichen Direktors des Klinikums und Vertreter der Psychomedizin (Mental Health Professional) an. Außerdem gehören bei Bedarf Vertreter spezieller relevanter Fachdisziplinen für die Erkrankung des Patienten (z. B. Pädiatrie, Onkologie, Nephrologie) der Konferenz an. Die interdisziplinäre Transplantationskonferenz ist für die Indikation zur Lebertransplantation verantwortlich (➤ Abb. 70.4).

Abb. 70.4  Schematische Darstellung der Funktionen und Kompetenzen eines Transplantationszentrums in Hinblick auf die Lebertransplantation [M1306, L231] LTX = Lebertransplantation, IS = Immunsuppression, HCC = hepatozelluläres Karzinom, RiLi = Richtlinien zur Organtransplantation der Bundesärztekammer Grundsätzlich soll jeder Patient, bei dem die Indikation für die Übertragung eines vermittlungspflichtigen Organs besteht, mit schriftlicher Einwilligung einem Transplantationszentrum vorgestellt werden, auch wenn eine Überbrückungstherapie der Grunderkrankung erfolgt (§ 13 Transplantationsgesetz [TPG] Abs. 3, Satz 1). Zur Beurteilung der Listung zur Lebertransplantation werden in den Transplantationszentren Evaluationsprotokolle eingesetzt, die sich nicht nur an der Grunderkrankung orientieren, sondern Komorbiditäten der Kandidaten bewerten, insbesondere auch

kardiovaskuläre, nephrologische und onkologische Erkrankungen. Nach § 16 Transplantationsgesetz (TPG) ist dabei der voraussichtliche Erfolg der Transplantation ausschlaggebend (RiLi BÄK Leber nach § 16 TPG I.1.–10. u. III.2). In der Warteliste ist daher ein kontinuierlicher Prozess an Diagnostik und Bewertung der Erkrankung und des Gesundheitszustands durch die interdisziplinäre Transplantationskonferenz notwendig und festgelegt (➤ Abb. 70.4). Wichtig für die Indikation zur Lebertransplantation sind die Listungsvoraussetzungen gemäß Richtlinien zur Lebertransplantation (BÄK) einerseits und das Spektrum der Grunderkrankungen andererseits.

70.3. Lebendspende einer Teilleber Die Transplantation eines Teils der Leber von einem lebenden Spender machte 2017 in Deutschland nur rund 7 % der Lebertransplantationen aus. Grundsätzlich ist die Leberlebendspende subsidiär zur postmortalen Spende. Auch hier erfolgt eine Listung des Empfängers in der Warteliste. Die Leberlebendspende stellt große Anforderungen an die Evaluation des gesunden Spenders, dessen Schaden vermieden werden muss. In der Praxis werden Teile des linken Leberlappens bei pädiatrischer Transplantation (i. d. R. von Eltern auf Kinder) und der rechte Leberlappen bei geeigneten Größen- und anatomischen Verhältnissen bei der Erwachsenentransplantation eingesetzt.

70.4. Gründe, die gegen eine Lebertransplantation sprechen

Für die Entscheidung zur Lebertransplantation ist die Dringlichkeit und damit zu erwartende Mortalität und zugleich die Aussicht auf Erfolg der Organtransplantation maßgeblich (vgl. Richtlinien zur Lebertransplantation I.1–10, III.1–3). Kontraindikationen ergeben sich aus • der Operabilität (Allgemeinzustand, Voroperationen, Gefäßvarianten, -verschlüsse, etc.), • der Fähigkeit zur Rehabilitation nach Organtransplantation, • den Risiken und Komplikationen der zugrunde liegenden Grunderkrankung(en) und • der Kontrolle von Erkrankungen, die die Transplantation gefährden können (nicht kurative onkologische Erkrankungen, unbeherrschbare Infektionserkrankungen, schwere kardiovaskulare Erkrankungen etc.). Die Evaluation eines Transplantationskandidaten umfasst daher eine umfassende medizinische Evaluation, die infektiologische und onkologische Erkrankungen sowie eine altersadaptierte Vorsorge aller relevanten Organsystemrisiken einschließt. Diese wird in den Zentren in individuellen Protokollen umgesetzt. Abgewogen werden muss immer das ca. 10-prozentige Mortalitätsrisiko durch die Lebertransplantation innerhalb des ersten Jahres gegenüber dem Risiko der Grunderkrankung (z. B. bei niedrigem MELD-Wert). Ein weiterer wichtiger und oft kontrovers diskutierter Aspekt ist die Fähigkeit des Kandidaten, auch in schwierigen Situationen an der erfolgreichen Behandlung mitzuwirken (Adhärenz; Adherence), was auch den Aspekt der Suchterkrankungen und ihrer Behandlung

einschließt. Bei der Lebertransplantation betrifft dies am häufigsten den schädlichen Gebrauch von Alkohol (ICD F10.1/2). In einer Revision der Richtlinie zur Lebertransplantation wurde die Diagnostik des schädlichen Alkoholgebrauchs und der Alkoholabhängigkeit präzisiert und ein interdisziplinäres Vorgehen unter Beteiligung von psychomedizinischen Disziplinen einschließlich der Erstellung von Behandlungsplänen festgelegt. Ein Auditverfahren bezüglich der Karenzzeit wurde für kontroverse Fälle eingerichtet. Insgesamt sind die Aspekte der längerfristigen interdisziplinären Betreuung, der Prävention, der präziseren Diagnostik, der Patientenbegleitung durch Diagnostik und der Möglichkeit des beratenden Audits gestärkt worden.

70.4.1. Welche Risiken birgt die Lebertransplantation und was muss aufgeklärt werden? Die Aufklärung zur Lebertransplantation ist komplex. Sie umfasst neben Aspekten des Datenschutzes und der Zustimmung zur Weitergabe von personenbezogenen Daten v. a. Informationen zur Erkrankung, zur Annahme von Spenderorganen bis hin zur Morbiditäts- und Mortalitätswahrscheinlichkeit durch den Eingriff sowie zu postoperativ notwendigen Therapien und zur Betreuung. Die Aufklärung bewertet die Risiken durch den Gesamtprozess der Lebertransplantation gegenüber dem natürlichen Verlauf der chronischen oder akuten Lebererkrankung. Dabei kann z. B. bei einer chronischen Lebererkrankung mit einem niedrigen MELDWert (≤ 12 Punkten) das Risiko durch die Transplantation höher sein als das der Grunderkrankung. Die wichtigsten Aspekte sind:

• Operationsrisiko (identisch mit dem großer abdomineller Eingriffe) • Aufklärung über Erwägungen bei der Akzeptanz von Spenderorganen, wenn Organe mit Risikokonstellationen (Verfettung, lange Intensivzeit, Infektionen, Alter des Spenders etc.) angenommen werden • Möglichkeit der primären Nichtfunktion des Transplantats und der Notwendigkeit der Retransplantation • Lebenslange Nachsorge und Medikamentenpflichtigkeit • Folgen der Langzeitwirkung von Immunsuppressiva auf Nierenfunktion, Karzinomwahrscheinlichkeit, Blutdruck, opportunistische Infekte etc. • Weitergabe personenbezogener Daten auch für Register

70.4.2. Welche operativen und postoperativen Risiken gibt es? In der postoperativen Phase nach Lebertransplantation treten in den ersten Stunden bis zum ersten Jahr verschiedene potenzielle Komplikationen auf. In der klinischen Praxis sind diese mit einer zeitlichen Abfolge zu erwarten (➤ Abb. 70.5, ➤ Abb. 70.6; Glowka et al. 2021). Zu den typischen postoperativen Komplikationen zählen: • Leberarterienthrombose • Leckagen an Gallengang oder Gefäßen • Akute Organdysfunktion mit verzögerter oder fehlender Funktionsaufnahme (primäre Nichtfunktion) • Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)

• Gallenwegsstenosen (Anastomosenstenose, Nichtanastomosenstenose) • Gefäßstenosen • Ischämische Gallenwegsschädigung (IBL) • Ischämieartige Gallenwegsschädigung (ITBL) • Akute und chronische Rejektionen • Chronischer Verlust der Gallenwege (chronische Duktopenie, chronisch duktopene Abstoßung) • Rekurrenz der Grunderkrankung • De-novo-autoimmune Lebererkrankungen • Neue Lebererkrankungen durch Alkohol, Viren etc. • Infektionen

Abb. 70.5  Zeitliche Abfolge der Komplikationen nach Lebertransplantation [M1306, L231]

Abb. 70.6  a Biliary Cast bei der Ischemic Type Biliary Lesion (ITBL). Es handelt sich dabei um proteinhaltige Zylinder, die die Gallenwege auskleiden und hier mit dem Ballonkatheter aus dem Gallengang mobilisiert werden. b Cholangiographisches Bild von biliary Casts in den zentralen Gallenwegen, die sich als längliche Kontrastmittelaussparungen darstellen. c Anastomosenenge und Ischemic Type Biliary Lesion (ITBL) mit Verlust der zentralen Gallenwege nach Lebertransplantation. d Periphere Rarefizierung der intrahepatischen Gallenwege nach Lebertransplantation. [M1306] Die Langzeitkomplikationen ergeben sich zusätzlich zu den über Jahre möglichen postoperativen Komplikationen aus den Nebenwirkungen der permanent notwendigen immunsuppressiven Therapie, die i. d. R. einen Calzineurininhibitor und Mycophenolat oder auch niedrig dosierte Steroide oder mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-Inhibitoren (Everolimus, Rapamycin) beinhaltet. Typische Langzeitnebenwirkungen dieser Gruppen von Immunsuppressiva können sein: • Diabetes mellitus

• Hypertonie • Hyperlipidämie • Nierenfunktionseinschränkung bis zur Dialysepflicht • Proteinurie • Neurotoxizität • Erhöhte Inzidenz von Karzinomen Die Betreuung durch ein Transplantationszentrum ist für alle lebertransplantierten Patienten vorgesehen.

70.5. Organspende Die entscheidende ungelöste Frage ist der Mangel an Spenderorganen. Die Option der Lebertransplantation ist damit eine „rationierte“ Therapieform. In den letzten Jahren seit 2010 ist die Zahl der gespendeten Organe fast kontinuierlich gesunken, was in keinem Verhältnis zum Bedarf an Transplantationen vor dem Hintergrund der Prävalenz fortgeschrittener Lebererkrankungen steht (www.dso.de). Die Ursachen dafür sind vermutlich multifaktoriell und beinhalten Aspekte des Vertrauens in die Transplantationsmedizin, die organisatorischen Abläufe der Organspende sowie Aufklärung und Bewusstsein in der Bevölkerung über die Ergebnisse und Abläufe von Organtransplantationen. Bislang noch nicht abschließend gelöst ist auch die Bewertung von verschiedenen Erkrankungen (MELD- und SE-MELD-Allokation) hinsichtlich der Priorität einer Transplantation vor dem Hintergrund einer stark limitierten Ressource. Die Versorgung von schwerstkranken Patienten vor Lebertransplantation führt zu einer erheblichen Beanspruchung ökonomischer Ressourcen, deren

adäquate Abbildung im DRG-System nicht befriedigend gelöst ist (Bruns et al. 2011). Dies gilt auch für die verpflichtende Nachsorge dieser Patienten in den Spezialambulanzen der Zentren. Wichtig für die Praxis • Jeder Patient mit Leberzirrhose oder einer fortgeschrittenen Lebererkrankung soll in einem Transplantationszentrum zur Prüfung der Indikation zur Lebertransplantation vorgestellt werden. • Die Listung zur Lebertransplantation beruht durch den Einsatz des MELD-Scores auf dem Prinzip der Dringlichkeit. • Für Erkrankungen ohne MELD-Score-Wirksamkeit sind Sonderkategorien vorgesehen (Standard Exceptions), bei denen die Wahrscheinlichkeit zur Transplantation mit der Zeit zunimmt. • Die Auswahl, Indikationsstellung und Nachsorge von lebertransplantierten Patienten erfolgt in Zusammenarbeit mit dem Transplantationszentrum. • Die größte Herausforderung für die Transplantationsmedizin stellt der Spenderorganmangel dar. • Eine Vorstellung zur Evaluation der Möglichkeit einer Organtransplantation sollte frühzeitig geplant werden. • Die Ergebnisse sind bei entsprechender Auswahl der Patienten gut.

Literatur Ahmad J, Downey KK, Akoad M, Cacciarelli TV: Impact of the MELD score on waiting time and disease severity in liver transplantation in United States veterans. Liver Transpl 13(11) (2007) 1564–1569 Austin MT, Poulose BK, Ray WA et al.: Model for end-stage liver disease: did the new liver allocation policy affect waiting list mortality? Arch Surg 142(11) (2007) 1079–1085 Braat AE, Blok JJ, Putter H et al.: The Eurotransplant donor risk index in liver transplantation: ET-DRI. Am J Transplant 12(10) (2012) 2789–2796. doi:10.1111/j.16006143.2012.04195.x Bruns H, Hillebrand N, Schneider T et al.: LabMELD-based organ allocation increases total costs of liver transplantation: a single-center experience. Clinical transplantation 25(5) (2011) E558–565. doi:10.1111/j.1399-0012.2011.01483.x Bundesärztekammer (BÄK): Richtlinien zur Organtransplantation gemäß §16 Transplantationsgesetz. Dtsch Artztebl 104(26) (2008) B1261–1264 Chang J, Matheja A, Krzycki S et al.: Model for end-stage liver disease underestimates mortality of patients with acute-onchronic liver failure waiting for liver transplantation. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 54(6) (2022) 784–790. doi:10.1016/j.dld.2021.12.011

Cholongitas E, Marelli L, Shusang V et al.: A systematic review of the performance of the model for end-stage liver disease (MELD) in the setting of liver transplantation. Liver Transpl 12(7) (2006) 1049–1061 Ciesek S, Manns M, Strassburg C: [Sequelae of organ transplantation]. Der Internist 47(3) (2006) 252, 254–256, 258–260 passim. doi:10.1007/s00108-006-1583-1 de Boer JD, Braat AE, Putter H et al.: Outcome of Liver Transplant Patients With High Urgent Priority: Are We Doing the Right Thing? Transplantation 103(6) (2019) 1181–1190. doi:10.1097/tp.0000000000002526 Feng S, Goodrich NP, Bragg-Gresham JL et al.: Characteristics associated with liver graft failure: the concept of a donor risk index. Am J Transplant 6(4) (2006) 783–790. doi:10.1111/j.1600-6143.2006.01242.x Freeman RB, Jr.: Model for end-stage liver disease (MELD) for liver allocation: a 5-year score card. Hepatology 47(3) (2008) 1052–1057 Glowka TR, Karlstetter C, Weismüller TJ et al.: Intensified Endoscopic Evaluation for Biliary Complications After Orthotopic Liver Transplantation. Annals of transplantation 26 (2021). e928907 doi:10.12659/aot.928907 Gutgemann A, Esser G, Lie TS, Schriefers KH: [Surgical aspects of orthotopic, human liver transplantation. Experiences of 3 liver transplantations]. Chirurg 42(4) (1971) 167–172

Hadem J, Strassburg CP, Manns MP: Prediction of outcome and selection of the liver transplantat candidate in acute liver failure. Frontiers in physiology 3 (2012) 340. doi:10.3389/fphys.2012.00340 Herzer K, Strassburg CP, Braun F et al.: Selection and use of immunosuppressive therapies after liver transplantation: current German practice. Clinical transplantation 30(5) (2016) 487–501. doi:10.1111/ctr.12708 Huo TI, Lee SD, Lin HC: Selecting an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model for end-stage liver disease and beyond. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 28(5) (2008) 606–613 Kamath PS, Kim WR: The model for end-stage liver disease (MELD). Hepatology 45(3) (2007) 797–805 Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 33(2) (2001) 464–470 Nagler E, Van Vlierberghe H, Colle I et al.: Impact of MELD on short-term and long-term outcome following liver transplantation: a European perspective. Eur J Gastroenterol Hepatol 17(8) (2005) 849–856 Starzl TE: The early days of transplantation. JAMA 272(21) (1994) 1705 Strassburg CP: [Patient selection and indications for liver transplantation]. Der Chirurg; Zeitschrift fur alle Gebiete der

operativen Medizen 84(5) (2013) 363–371. doi:10.1007/s00104-012-2418-3 Strassburg CP: HCC-Associated Liver Transplantation – Where Are the Limits and What Are the New Regulations? Visceral medicine 32(4) (2016) 263–271. doi:10.1159/000446385 Strassburg CP, Becker T, Klempnauer J, Manns MP: [Liver transplantation: deciding between need and donor allocation]. Der Internist 45(11) (2004) 1233–1245 Strassburg CP, Manns MP: [Liver transplantation: indications and results]. Der Internist 50(5) (2009) 550–560 Tantai X, Liu Y, Yeo YH et al.: Effect of sarcopenia on survival in patients with cirrhosis: A meta-analysis. Journal of hepatology 76(3) (2022) 588–599. doi:10.1016/j.jhep.2021.11.006 Weismuller TJ, Fikatas P, Schmidt J et al.: Multicentric evaluation of model for end-stage liver disease-based allocation and survival after liver transplantation in Germany-limitations of the ’sickest first’-concept. Transplant international: official journal of the European Society for Organ Transplantation 24(1) (2011a) 91–99. doi:10.1111/j.1432-2277.2010.01161.x Weismuller TJ, Kirchner GI, Scherer MN et al.: Serum ferritin concentration and transferrin saturation before liver transplantation predict decreased long-term recipient survival. Hepatology 54(6) (2011b) 2114–2124. doi:10.1002/hep.24635

Weismuller TJ, Negm A, Becker T et al.: The introduction of MELD-based organ allocation impacts 3-month survival after liver transplantation by influencing pretransplant patient characteristics. Transplant international: official journal of the European Society for Organ Transplantation 22(10) (2009) 979–981 Weismuller TJ, Prokein J, Becker T et al.: Prediction of survival after liver transplantation by pre-transplant parameters. Scand J Gastroenterol 43(6) (2008) 736–746 Wiesner R, Edwards E, Freeman R et al.: Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology 124(1) (2003) 91–96 Zimmermann T, Beckebaum S, Berg C et al.: [Expert recommendations: Hepatitis C and transplantation]. Zeitschrift fur Gastroenterologie 54(7) (2016) 665–684. doi:10.1055/s-0042-107360

IX: Allgemeines Kapitel 71: Gastroenterologische und hepatologische Erkrankungen verhindern Kapitel 72: Chronische Diarrhö Kapitel 73: Vaskuläre Erkrankungen im Bauchraum Kapitel 74: Akute Bauchschmerzen Kapitel 75: Fremdkörper im Gastrointestinaltrakt Kapitel 76: Blutstillung im Intestinaltrakt Kapitel 77: Endoskopische Behandlung früher neoplastischer Schleimhautveränderungen Kapitel 78: Medikamentöse Therapie der gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN) Kapitel 79: Schwangerschaft, gastrointestinale und hepatologische Erkrankungen

Kapitel 71: Gastroenterologische und hepatologische Erkrankungen verhindern Tilman Sauerbruch

71.1 Vorbemerkungen  71.2 Ösophagus  71.3 Magen  71.4 Duodenum und Dünndarm  71.5 Dickdarm und Rektum  71.6 Pankreas  71.7 Leber  71.7.1 Hepatitis C  71.7.2 Hepatitis B  71.7.3 Alkohol 

71.7.4 Fettleber  71.8 Gallengänge  71.9 Stoffwechsel  71.10 Holistischer Ansatz 

Kernaussagen • Für die primäre Prävention gutartiger und maligner gastroenterologischer Erkrankungen ist v. a. eine gesunde Ernährung bei nur geringem bis mäßigem Alkoholkonsum und Verzicht auf das Rauchen entscheidend. • Ein populationsbasiertes Screening ist in Deutschland nur für die Verhinderung des kolorektalen Karzinoms etabliert. • Bei der in Deutschland angebotenen allgemeinen Gesundheitsuntersuchung sollte gezielt immer nach Rauchen, übermäßigem Alkoholkonsum, einer Risikokonstellation für eine chronische Virushepatitis oder familiäre Krebserkrankungen gefragt werden, um sekundärpräventive Maßnahmen einzuleiten. • Seit Neuestem werden in Deutschland im Rahmen der allgemeinen Gesundheitsuntersuchung auch die Kosten für ein einmaliges Screening auf eine HBV-oder HCVInfektion übernommen. • Der HBV Impfstatus sollte immer erfasst werden.

• Eine sekundäre Prävention bei seltenen Krankheitskonstellationen wie der familiären Hämochomatose oder familiären Krebserkrankungen darf nicht verpasst werden.

71.1. Vorbemerkungen Dieses Kapitel beschäftigt sich mit der Verhinderung von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts und des hepatobiliären Systems, v. a., aber nicht nur, im Sinne der primären Prävention. Es werden auch Aspekte der sekundären Prävention (Übergang in ein symptomatisches Krankheitsstadium) besprochen, weniger die Verhinderung von Komplikationen auf dem Weg zu finalen Krankheitsstadien (tertiäre Prävention). Hier wird auf die einzelnen Organkapitel verwiesen. Die primäre Prävention fußt stark auf einer gesunden Ernährung – betrifft daher auch besonders die Gastroenterologie – sowie auf ausreichender körperlicher Aktivität, Verzicht auf das Rauchen und übermäßigen Alkoholgenuss, also auf einem gesunden Lebensstil. Hinzu kommen Hygienemaßnahmen, Verhinderung von Umweltbelastungen, präventive Impfungen, gezielte Prävention bei Risikopersonen (z. B. bei monogenetischen Erkrankungen wie Hämochromatose oder Morbus Wilson) oder ein Screening, um asymptomatische Erkrankungen bzw. ihre Risikomarker zu entdecken. Für das Screening gilt allerdings, dass es sich um eine im Frühstadium gut behandelbare, leicht, sicher und risikoarm zu diagnostizierende Erkrankung (z. B. bestimmte Krebsarten oder auch deren

Vorläuferläsionen) handelt. Das gesamte Konzept zur Prävention hängt nicht nur vom Verhalten des Einzelnen ab, sondern auch von der Gesundheitspolitik einer Gesellschaft.

71.2. Ösophagus Patienten mit allergischer Prädisposition haben ein erhöhtes Risiko für eine eosinophile Ösophagitis (➤ Kap. 6). Die Prävalenz der Erkrankung liegt in Dänemark zwischen 60 und 80/105 (Allin et al. 2022). Die Auslösung durch diätetische Antigene ist komplex und es gibt keine Hinweise, dass eine primäre Prävention (z. B. durch Eleminationsdiäten) hier sinnvoll ist (Steinbach et al. 2018). Rauchen, Alkohol, Adipositas und gastroösophagealer Reflux sind Risikofaktoren für ein Ösophaguskarzinom (➤ Kap. 9; Rubenstein et al. 2015; S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxerkrankung und eosinophilie Ösophagitis), das bei uns eine relativ niedrige Inzidenz und Prävalenz hat. Außer einer entsprechenden Beeinflussung des Lebensstils (Rauchen, Alkohol, Übergewicht) gibt es keine Primärprävention für in Deutschland lebende Menschen. Ein Screening ist allenfalls bei übergewichtigen Männern > 50 J. mit chronischen Refluxsymptomen mittels Endoskopie zur Entdeckung von Barrett-Läsionen (mögliche Vorläufer eines Adenokarzinoms des Ösophagus) indiziert (Rosenfeld et al. 2020). Insbesondere, wenn der Patient Raucher ist. Eine Kosten-Nutzen-Analyse kam sogar zu der Empfehlung, alle Männer mit chronischer Refluxsymptomatik mit 45 und 60 J. endoskopisch zu screenen (Rubenstein et al. 2022). Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID), besonders Aspirin, aber auch Statine könnten einen protektiven Effekt beim Übergang einer

Barrett-Läsion in ein Adenokarzinom des unteren Ösophagus haben (Kastelein et al. 2011), sind also günstig, wenn sie bei adipösen Menschen zur kardiovaskulären Protektion gegeben werden, stellen aber keine primäre Indikation zur Verhinderung des Ösophaguskarzinoms dar (American Gastroenterological Association et al. 2011).

71.3. Magen Die Erkrankungsrate des Magenkarzinoms (➤ Kap. 17) ist in Deutschland vergleichsweise niedrig. Für die Entstehung des intestinalen und wahrscheinlich auch diffusen Typs ist die chronische Helicobacter-pylori-assoziierte Gastritis der wesentliche Risikofaktor, deutlich seltener eine autoimmune Typ-A-Gastritis. Rauchen, Alkoholkonsum und ein schlechter sozioökonomischer Status sind die wesentlichen modifizierbaren Risikofaktoren (Leitlinie Magenkarzinom 2020). 1–3 % der Magenkarzinome entstehen auf dem Boden einer Keimbahnmutation, sind also erblich. Hierzu gehören seltene, spezifische, nicht völlig aufgeklärt Mutationen, aber auch ein Mitbefall des Magens bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) oder beim Lynch-Syndrom. Hier ist die Familienanamnese entscheidend. Bei Hinweisen auf ein Vorkommen von Magenkarzinomen in einer Familie, insbesondere eines Magenkarzinoms vor dem 40. Lj. bei nahen Verwandten bzw. auch bei einer familiären Krebserkrankung (Lynch-Syndrom) oder Polyposis-Syndromen sollten Angehörige sich in einer humangenetischen Sprechstunde vorstellen (Wichtige Fragen: Anlageträger? Bereits vorhandene Erkrankung? Notwendigkeit von Vorsorgeuntersuchungen oder präventiven Eingriffen?). Fehlen

anamnestische Hinweise auf eine familiäre Belastung, so wird bei asymptomatischen Individuen weder ein serologisches (z. B. auf H. pylori – einer chronischen Infektion, die im Kindesalter beginnt) noch ein endoskopisches Screening zur frühzeitigen Entdeckung oder Verhinderung eines Magenkarzinoms vorgeschlagen. Für Deutschland fehlen gute populationsbasierte Studien hinsichtlich dieser Fragestellung. Ein primär serologisches Screening mit dem Ziel der H.-pylori-Eradikation ist möglicherweise bei jungen Erwachsenen in Regionen mit einer hohen MagenkarzinomPrävalenz (nicht Deutschland) günstig. Allerdings soll allen individuellen Patienten mit H.-pylori-Nachweis eine Eradikationstherapie angeboten werden, u. a. zur Magenkarzinomprävention (Liou et al. 2020). Auch gibt es keine Evidenz für die gezielte Gabe von Medikamenten, um ein Magenkarzinom zu verhindern. Die Gabe von ASS/NSAID aufgrund anderer Indikationen kann die Entstehung eines Magenkarzinoms günstig beeinflussen bzw. verhindern. Auf die sekundäre und tertiäre Prävention, z. B. durch eine H. pylori-Eradikation bei einer chronisch-atrophischen Gastritis (Choi et al. 2018), der Ulkuskranheit oder MALT-Lymphomen wird in ➤ Kap. 10, ➤ Kap. 11 und ➤ Kap. 18.3 eingegangen.

71.4. Duodenum und Dünndarm Die Zöliakie ist eine lebenslange Unverträglichkeit gegen Klebereiweiß im Getreide, die zu einer schweren chronischen Entzündung der Dünndarmschleimhaut mit Malabsorption führt. Es besteht eine angeborene Prädisposition (➤ Kap. 20). In Deutschland ist etwa 1 % der Bevölkerung betroffen. Die Erkrankung

kann schon in Frühstadien bzw. vor dem Ausbruch durch Nachweis von Transglutaminase-Antikörpern im Blut festgestellt werden. Sie wird durch eine glutenfreie Diät unterdrückt (Downey et al. 2015; Laass et al. 2015). Eine Testung mit dem Ziel einer frühen diätetischen Behandlung zur Verhinderung eines Malabsorptionssyndroms kann intestinal asymptomatischen Kindern/Jugendlichen angeboten werden, wenn sie zu Risikogruppen gehören (Verwandte 1. Grades mit Zöliakie, DownSyndrom oder bei autoimmunen Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes, autoimmuner Thyreoiditis oder Hepatitis). Streng genommen gibt es jedoch keine ausreichende Evidenz, dass die durch ein Screening entdeckte Zöliakie im Vergleich zur klinisch entdeckten Zöliakie so entscheidend besser verläuft, um damit ein generelles Screening zu rechtfertigen (Choung et al. 2017). Die Verhinderung seltener maligner Dünndarmerkrankungen im Rahmen hereditärer Syndrome wird in ➤ Kap. 36 und ➤ Kap. 37 besprochen.

71.5. Dickdarm und Rektum Die standardisierte Erkrankungsrate für Darmkrebs ist in Deutschland hoch. Gleichzeitig lässt sich Darmkrebs verhindern. Die deutsche Leitlinie empfiehlt – was auf viele andere Karzinome ebenfalls zutrifft – Lebensstilmaßnahmen wie körperliche Aktivität, Gewichtsreduktion und Verzicht auf das Rauchen zur Prävention des kolorektalen Karzinoms (CRC). Dies ist durch Studien gesichert. Das Einhalten spezifischer Diäten ist weniger eindeutig. Eine faserreiche Kost, Verzehr nur geringer Mengen roten oder verarbeiteten Fleisches und restriktiver Alkoholkonsum sowie reichlich Gemüse und Früchte werden für die primäre Prävention

des kolorektalen Karzinoms dennoch empfohlen. Zusatznährstoffe, Mikronährstoffe und Vitamine (Vitamin-D-Mangel erhöht das CRCRisiko) werden nicht empfohlen (Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019). Obwohl die NSAID (v. a. Aspirin) und Statin-Einnahmen offenbar mit einem verminderten Risiko für das CRC einhergehen, liegt keine ausreichende Evidenz vor, sie ausschließlich zur primären Prophylaxe des CRC einzusetzen. Die meisten CRC entstehen auf dem Boden einer Vorläuferneoplasie, dem Adenom. Die endoskopische Abtragung solcher Läsionen verhindert die Entstehung von Karzinomen (➤ Abb. 71.1). Darüber hinaus kann die Endoskopie – neben den fortgeschrittenen – heilbare Stadien des CRC beim asymptomatischen Patienten, v. a. im linksseitigen Kolon und im Rektum, mit hoher Sensitivität und Spezifität entdecken. Die Rektokoloskopie selbst hat eine geringe Komplikationsrate. Damit sind die oben angegebenen Kriterien für ein Screening gegeben. In Deutschland werden ein endoskopisches Screening und Stuhltests als präventive Leistung symptomfreien gesetzlich Versicherten im Alter von 50 J. erstmals angeboten (Einladungsverfahren). Dabei können Männer ab dem 50. Lj. und Frauen ab dem 55. Lj. eine Darmspiegelung in Anspruch nehmen. Die Vorsorgekoloskopie kann nach 9 J. wiederholt werden. Es wird diskutiert, ob es sinnvoll ist, das CRC-Screening schon ab dem 45 Lj. zu beginnen. Schon gescreente Erwachsene haben von weiteren Untersuchungen jenseits des 75. Lj. wenig Nutzen (US Preventive Services Task Force 2021). Eine komplette Screening-Koloskopie beim asymptomatischen Patienten halbiert mind. das Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken bzw. auch daran zu versterben (Brenner et al. 2016). Nach Abtragung von größeren

Adenomen empfiehlt sich eine zweite Koloskopie, deren zeitlicher Abstand in den einschlägigen Leitlinien definiert ist. Bei familiären Krebserkrankungen sollten – entsprechend der genetischen Beratung – Screening-Untersuchungen früher stattfinden (➤ Kap. 37).

Abb. 71.1  Die Entfernung von Adenomen im Rahmen einer Screening-Koloskopie kann die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms verhindern. [T436]

71.6. Pankreas

Die Daten zur Verhinderung einer durch Autodigestion angestoßenen Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder des Bauchspeicheldrüsenkrebses sind spärlich. Die Schwere der Erkrankungen macht eine primäre Prävention besonders wünschenswert. Man schätzt, dass in Ländern westlicher Zivilisation das Fehlen von Übergewicht bei gesunder Ernährung sowie der Verzicht auf übermäßigen Alkoholkonsum und Rauchen mehr als die Hälfte der Pankreatitiden verhindern könnte. Eine sehr spezielle gezielte primäre Prävention der akuten Pankreatitis stellt auch die zurückhaltende Indikation zur ERCP dar und – falls diese unbedingt notwendig ist – die periinterventionelle rektale Gabe von NSAID. Auch durch eine zeitnahe Cholezystektomie nach erfolgreicher endoskopischer Entfernung von Gallengangsteinen kann das erstmalige Auftreten einer Pankreatitis verhindert werden (Huang et al. 2017). Im weltweiten Vergleich ist die Prävalenz des Pankreaskarzinoms in Zentraleuropa hoch und das Überleben unter Therapie weiterhin erschreckend niedrig (< 10 %; Rawla et al. 2017). Die modifizierbaren gesicherten Risikofaktoren sind die gleichen wie bei vielen anderen intestinalen Karzinomen: Rauchen, Alkoholkonsum, v. a. in Kombination mit Übergewicht und Diabetes, regelmäßiger Fleischkonsum und wahrscheinlich eine vermehrte umweltbedingte Schwermetallbelastung. 5–10 % der Erkrankten haben eine positive Familienanamnese (Risiko für Verwandte 1. Grades deutlich erhöht). Noch deutlich höher ist das Karzinomrisiko bei hereditärer Pankreatitis, während es bei der nichthereditären chronischen Pankreatitis kaum erhöht ist. Gesicherte ScreeningTests, Frühformen von Karzinomen mit hoher Heilungschance zu

entdecken gibt es leider nicht. Für Hochrisikopatienten werden MRI und Endosonographie dennoch empfohlen (Lorenzo et al. 2019). Wichtig ist die primäre Prävention, v. a. das Vermeiden von Rauchen. Hinsichtlich der Karzinomprävention bei der intraduktalen papillären muzinösen Neoplasie (IPMN) und bei anderen zystischen Raumforderungen des Pankreas wird auf ➤ Kap. 44 verwiesen.

71.7. Leber Der Endzustand der meisten chronischen Lebererkrankungen (viral, alkoholisch, autoimmun oder metabolisch) ist die Leberfibrose/zirrhose (➤ Kap. 57). Man nimmt für Deutschland eine Prävalenz von etwa 1 % an. Nach anderen Studien sollen bis zu 7 % der westlichen Erwachsenenpopulation eine unbemerkte Leberfibrose haben (Ginès et al. 2016). Bei 75 % der Betroffenen wird die Leberzirrhose erst bei Krankheitszeichen einer Dekompensation diagnostiziert (Jepsen et al. 2010). Dann ist die 5-JahresMortalität mit 20–60 % hoch. Eine primäre Prävention und/oder eine Diagnose im asymptomatischen Stadium sind daher erstrebenswert, jedoch nicht belegt.

71.7.1. Hepatitis C In Deutschland beträgt die Prävalenz von Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus etwa 0,3–0,5 % (ca. 0,2 % HCV-RNA positiv; Poethko-Müller et al. 2013). Über 50 % der Infizierten haben eine – meist asymptomatische – chronische Hepatitis, allerdings dann mit einem Risiko von 20–25 %, nach 25–30 J. eine Leberzirrhose zu entwickeln. Das Langzeitrisiko chronisch

Infizierter, an einem hepatozellulären Karzinom (HCC) zu erkranken beträgt 1–3 % (➤ Kap. 69). Die Mehrzahl der Infizierten wusste bei ungezielter Testung nichts von der Infektion. Daher wird vorgeschlagen eine Testung bei Gruppen mit einer erhöhten Prävalenz (Migranten aus Ländern mit erhöhter HCV-Prävalenz, HIV-Infizierte, i. v. Drogenkonsumenten, Bluttransfusionen vor 1992) oder bei medizinischem Personal vorzunehmen, da inzwischen eine sehr effektive Therapie, aber keine Impfung im Sinne einer primären Prophylaxe zur Verfügung steht. Die rechtzeitige Behandlung kann den Verlauf in Richtung Leberzirrhose und HCC verhindern oder das Risiko absenken. Eine entsprechende Anamnese zur Identifikation eines Risikostatus ist notwendig. Dies sollte auch im Rahmen der allgemeinen Gesundheitsuntersuchung, die in Deutschland von den Kostenträgern ≥ 18. Lj. übernommen wird, erfolgen (➤ Kap. 46). Die Kostenträger übernehmen ein einmaliges Screening auf HCV-Infektion ab dem 35. Lj. Für Deutschland ist nicht geklärt, ob eine risikobasierte oder generelle Testung (entdeckt ca. 8-mal mehr Infizierte; Chappell et al. 2022) bei Schwangeren auf HCV vorgenommen werden soll, um die Mutter nach der Entbindung zu behandeln, v. a. aber auch, um eine Infektion des Säuglings zu verhindern (Risiko um 6 %, bei HIV/HCVdoppelinfizierten Müttern um 10 %).

71.7.2. Hepatitis B Die Prävalenz der Hepatitis-B-Virusinfektion in Deutschland liegt < 1 % (Poethko-Müller 2013). Die Erkrankung heilt bei 95 % der Infizierten spontan aus. Entscheidend ist die Impfung. Da sie erst seit 1995/96 im Kindesalter von der STIKO empfohlen wird, ist

davon auszugehen, dass die Mehrzahl der > 37-Jährigen nicht gegen Hepatitis B geimpft ist. Ob es sinnvoll ist, hier auf asymptomatische HBV-Träger zu screenen, wird widersprüchlich beurteilt, zumal es zwar eine Therapie gibt, die die Virusvermehrung erheblich unterdrückt, aber das Virus nicht eradizieren kann. Patienten mit Herkunft aus Hochprävalenzländern (1. und 2. Generation), Patienten mit Bluttransfusionen und Operationen vor 1970, MSM (Männer, die Sex mit Männern haben) sowie Haushaltsangehörigen von Patienten mit chronischer Hepatitis B sollte eine Testung angeboten werden, sofern sie nicht geimpft sind, v. a. um ein HCC zu verhindern (➤ Kap. 45, ➤ Kap. 69). Die Kostenträger übernehmen für gesetzlich Versicherte ein einmaliges Screening im Rahmen der allgemeinen Gesundheitsuntersuchung ab dem 35. Lj. In der Schwangerschaft sollte immer ein HBs-Antigen-Screening erfolgen, v. a. auch mit dem Ziel, die Infektion des Kindes zu verhindern, wenn die Mutter eine HBV-Infektion hat (DGVS 2021).

71.7.3. Alkohol Der chronische Gebrauch von Alkohol führt zu einer ganzen Reihe von Folgekrankheiten, die nahezu alle Körperorgane betreffen. Indirekt kommen Unfälle (v. a. Autounfälle) und die Folgen psychischer Störungen hinzu. Nach einer britischen Todesursachenstatistik steht allerdings der alkohol-assoziierte Leberschaden ganz im Vordergrund. In Deutschland trinken knapp 15 % der Frauen und knapp 20 % der Männer zwischen 18 und 79 J. Alkohol in riskanten Mengen, d. h. die direkte und indirekte alkoholbedingte Morbidität und Mortalität stellt ein relevantes Gesundheitsproblem in Deutschland dar (Journal of Health

Monitoring 2017). Es sollten daher – z. B. im Rahmen der allgemeinen Gesundheitsuntersuchung – standardisierte Fragen zur Selbsteinschätzung (z. B. AUDIT-Test) angeboten werden, um Frühinterventionen einzuleiten. Ein fortgeschrittener Leberschaden wird durch die Bestimmung von Leberenzymparameter nicht ausreichend erfasst.

71.7.4. Fettleber Knapp ein Viertel der Deutschen ist übergewichtig. 30–90 % dieser Patienten haben eine Fettleber (➤ Kap. 50; Wolffram et al. 2015). Diese Menschen sind v. a. durch Folgen kardiovaskulärer Erkrankungen sowie Krebserkrankungen bedroht (Vernon et al. 2011). Dennoch plädieren die Europäischen Gesellschaften für Lebererkrankungen (EASL), Diabetes (EASD) und Adipositas (EASO) dafür, bei allen Patienten mit einer Adipositas oder Hinweis auf ein metabolisches Syndrom, auf eine Fettlebererkrankung mittels der Bestimmung von Transaminasen mit oder ohne Ultraschall zu untersuchen (Byrne et al. 2016), um auf Veränderungen des Lebensstils hinzuwirken (Gewichtsabnahme und Bewegung). Wahrscheinlich ist die γGT-Bestimmung noch sensitiver. Die Europäische Lebergesellschaft (EASL clinical practice guidelines) empfiehlt primär die Bestimmung eines sog. FIB-4 Tests (berechnet aus Alter, Transaminasen und Thrombozyten). Erhöhten Werten sollte die Messung der Elastizität der Leber oder eines FibroseScores folgen. Patienten mit Nachweis einer Fibrose und Entzündung bei gleichzeitiger Fettleber sind besonders gefährdet, später eine Leberzirrhose zu entwickeln (➤ Kap. 57).

71.8. Gallengänge Von der Häufigkeit her betrachtet sind Gallensteine in Deutschland mit Abstand die häufigste biliäre Erkrankung (➤ Kap. 66). Etwa jeder 10. Mensch in Deutschland hat Gallensteine. Auch hier sind Übergewicht und Bewegungsarmut die wesentlichen modifizierbaren Risikofaktoren und auch hier empfiehlt sich die Einhaltung einer fett- und zuckerarmen Kost mit mehr Obst, Vollkornprodukten, Gemüse und Salat sowie der Verzicht auf energiehaltige Getränke. Eine generelle Prävention von Gallensteinen wird in den deutschen Leitlinien nicht empfohlen (Gutt et al. 2018). Allerdings kann bei der seltenen Risikokonstellation einer Gallenblasensteinbildung im Rahmen einer schnellen und starken Gewichtsreduktion (z. B. Adipositaschirurgie) eine zeitlich begrenzte Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) erwogen werden (Gutt et al. 2018). Auch bei sehr seltenen genetisch bedingten Defekten, die mit einem erhöhten Risiko für Gallensteine einhergehen, ist die Gabe von UDCA sinnvoll. Für autoimmune biliäre Erkrankungen (PBC und PSC, ➤ Kap. 55, ➤ Kap. 56) sowie für die Verhinderung des Gallengangkarzinoms sind keine gesicherten primär-präventiven Maßnahmen bekannt.

71.9. Stoffwechsel Bei der Hyperlipidämie, dem Übergewicht, dem metabolischen Syndrom und dem Diabetes mellitus Typ 2 sind viele Organe aus dem Bereich der Gastroenterologie und Hepatologie primär und sekundär betroffen. Darauf wird nicht detailliert eingegangen. Lebensstilveränderungen (richtige Ernährung, Bewegung, Verzicht aufs Rauchen) sind hier die

wesentlichen Maßnahmen zur Prävention, evtl. auch eine primärpräventive Statin-Gabe in bestimmten Konstellationen. Das in Deutschland durchgeführte Neugeborenenscreening für angeborene Stoffwechselerkrankungen, die gut behandelbar bzw. verhinderbar sind, betrifft für das Gebiet der Hepatogastroententerologie v. a. die zystische Fibrose (Mukoviszidose). Neben diesen im Rahmen der U2-Untersuchung gescreenten Erkrankungen gibt es weitere monogentische Stoffwechselerkrankungen, die sich erst über einen langsamen Verlauf im Erwachsenenalter manifestieren. So z. B. die hereditäre Hämochromatose (➤ Kap. 62), der Morbus Wilson (➤ Kap. 63), Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Porphyrien (➤ Kap. 64) oder die klinisch heterogenen, sehr seltenen Mitochondriopathien. Für keine dieser Erkrankungen ist der Vorteil eines Screenings bei Asymptomatischen mit dem Ziel einer Krankheitsprävention gesichert. Die Eisenspeicherkrankheit (Hämochromatose) ist in Deutschland die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung (➤ Kap. 62). Die Allelfrequenz für die relevanteste Risikovariante des HFE-Gens (p.C282Y) beträgt in Deutschland rund 4 %. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Etwa einer von 250 Einwohnern in der kaukasischen Population ist homozygot (European Association For The Study Of The Liver 2010). Obwohl man durch rechtzeitige Aderlässe das Vollbild der Erkrankung verhindern kann, wird ein generelles Populationsscreening nicht empfohlen (Bacon et al. 2011). Die Penetranz bei homozygotem Gendefekt ist kaum höher als 30 % (nach einer älteren großen Studie sogar noch niedriger), also nur einer von 750 Einwohnern würde ohne eine Intervention ernsthaft erkranken. Lediglich bei asymptomatischen Verwandten 1.

Grades empfehlen die US-amerikanischen Leitlinien eine Bestimmung der Transferrinsättigung und Ferritinkonzentration im Plasma, ggf. mit genetischer Testung, um einen Anlageträger rechtzeitig zu erkennen.

71.10. Holistischer Ansatz Die Verhinderung gastroenterologischer und hepatologischer Erkrankungen lässt sich nicht nur auf die populationsbasierte Verhinderung von Erkrankungen reduzieren. Auch die gezielte Verhinderung von Erkrankungen bei Risikogruppen sowie die Prävention von Folgeerkrankungen müssen bedacht werden. Das wäre am Beispiel der Leberzirrhose das Screening auf ein behandelbares HCC oder auf Ösophagusvarizen zur Verhinderung einer Blutung, bei der H.-pylori-Besiedelung des Magens die gezielte Eradikation (zur Verhinderung der Ulcuskrankheit, des Magenkarzinoms oder eines Lymphoms) oder die Verhinderung des biliären Pankreatitisrezidivs durch eine rechtzeitige Cholezystektomie. Auch ein Gesamtkonzept der Prävention bei hereditären Erkrankungen in ihren verschiedenen Stadien gehört zum ganzheitlichen Ansatz (Petrov et al. 2019). Wichtig für die Praxis • Für Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie auch der anderen Organe im Bauchraum ist eine gesunde Lebensführung (Vermeiden von Übergewicht, Rauchen und Alkohol bei reichlich Bewegung) die beste primäre

Prävention, ganz wie auch für kardiovaskuläre Erkrankungen. • Nur für das kolorektale Karzinom ist in Deutschland ein populationsbasiertes Screening etabliert. Es sollte wahrgenommen werden. • Die Anamnese (Lebensführung, Ernährung, Impfstatus, Familienerkrankungen, intestinale Symptome) ist entscheidend, um rechtzeitig Maßnahmen zur Verhinderung von Erkrankungen zu ergreifen.

Literatur American Gastroenterological Association, Spechler SJ, Sharma P et al.: American Gastroenterological Association medical position statement on the management of Barrett’s esophagus. Gastroenterology 140(3) (2011) 1084–1091. Allin KH, Poulsen G, Melgaard D et al.: Eosinophilicoesophagitis in Denmark: Population-based incidence and prevalence in a nationwide study from 2008 to 2018. United European Gastroenterol J 10(7) (2022) 640– 650. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, et al.: American Association for the Study of Liver Diseases: Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 54 (2011) 328–343.

Brenner H, Jansen L, Ulrich A et al.: Survival of patients with symptom- and screening-detected colorectal cancer. Oncotarget 7 (2016) 44695–44704. Byrne CD, Targher G: EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: is universal screening appropriate? Diabetologia 59 (2016) 1141–1144. Chappell CA, Mayo SM, Grosko JA et al.: Universal Hepatitis C Virus Screening in Pregnancy. CROI (2022) Abstract 27. Choi IC, Kook M-C, Kim Y et al.: Helicobacter pylori therapy for the prevention of metachronous gastric cancer. N Engl J Med 378 (2018) 1085–1095. Choung RS, Murray JA: The US Preventive Services Task Force Recommendation on Screening for Asymptomatic Celiac Disease: A Dearth of Evidence. JAMA 317 (2017) 1221–1223. Downey L, Houten R, Murch S, Longson D: Recognition, assessment, and management of coeliac disease: summary of updated NICE guidance. BMJ 351 (2015) h4513. European Association For The Study Of The Liver: EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol 53(1) (2010) 3–22. Ginès P, Graupera I, Lammert F et al.: Screening for liver fibrosis in the general population: a call for action. Lancet Gastroenterol Hepatol 1 (2016) 256–260. Gutt C, Jenssen C, Barreiros A-P et al.: Aktualisierte S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der

Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) zur Prävention, Diagnostik und Behandlung von Gallensteinen. Z Gastroenterol 56 (2018) 912–966. Harris R, Harman DJ, Card TR et al.: Prevalence of clinically significant liver disease within the general population, as defined by non-invasive markers of liver fibrosis: a systematic review. Lancet Gastroenterol Hepatol 2 (2017) 288–297. Huang RJ, Barakat MT, Girotra M, Banerjee S: Practice patterns for cholecystectomy after endoscopic retrograde cholangiopancreatography for patients with choledocholithiasis. Gastroenterology 153 (2017) 762–771. Jepsen P, Ott P, Andersen PK et al.: Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study. Hepatology 51 (2010) 1675–1682. Journal of Health Monitoring 2017/2: Alkoholkonsum bei Erwachsenen in Deutschland: Riskante Trinkmengen. www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Ge sundheitsberichterstattung/GBEDownloadsJ/FactSh eets/JoHM_2017_02_Alkoholkonsum_Erwachsene. pdf?__blob=publicationFile (letzter Zugriff: 7.5.2023). Kastelein F, Spaander M, Biermann K et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and statins have chemopreventative effects in patients with Barrett’s esophagus. Gastroenterology 141 (2011) 2000–2008. Laass MW, Schmitz R, Uhlig HH et al.: The prevalence of celiac disease in children and adolescents in Germany. Dtsch Arztebl Int 112 (2015) 553–560.

Liou JM, Malfertheiner P, Lee YC et al.: Screening and eradication of Helicobacter pylori for gastric cancer prevention: the Taipei global consensus. Gut 69(12) (2020) 2093–2112. Lorenzo D, Rebours V, Maire F et al.: Role of endoscopic ultrasound in the screening and follow-up of high-risk individuals for familial pancreatic cancer. World J Gastroenterol 14 (2019) 5082–5096. Petrov MS, Yadav D: Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16 (2019) 175–184. Poethko-Müller C, Zimmermann R, Hamouda O et al.: Epidemiology of hepatitis A, B, and C among adults in Germany: results of the German Health Interview and Examination Survey for Adults (DEGS1). Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 56 (2013) 707–715. Rawla P, Sunkara T, Gaduputi V: Epidemiology of pancreatic cancer: Global trends, etiology and risk factors. World J Oncol 10 (2019) 10–27. Rosenfeld A, Graham DG, Jevons S et al.: Development and validation of a risk prediction model to diagnose Barrett’s oesophagus (MARK-BE): a case-control machine learning approach. Lancet Digit Health 2 (2020) E37–E48. Rubenstein JH, Shaheen NJ: Epidemiology, Diagnosis, and Management of Esophageal Adenocarcinoma. Gastroenterology 149 (2015) 302–317.

Rubenstein JH, Omidvari AH, Lauren BN et al.: Endoscopic Screening Program for Control of Esophageal Adenocarcinoma in Varied Populations: A Comparative CostEffectiveness Analysis. Gastroenterology 163 (2022) 163–173. Steinbach E, Hernandez M, Dellon ES: Eosinophilic esophagitis and the eosinophilic gastrointestinal diseases: Approach to diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol Pract 6 (2018) 1483–1495. US Preventive Services Task Force, Davidson KW, Barry MJ et al.: Screening for Colorectal Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 325(19) (2021) 1965–1977. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM: Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 34 (2011) 274–285. Wolffram I, Petroff D, Bätz O et al.: Prevalence of elevated ALT values, HBsAg, and anti-HCV in the primary care setting and evaluation of guideline defined hepatitis risk scenarios. J Hepatol 62 (2015) 1256–1264. www.dgim.de/fileadmin/user_upload/PDF/Publikatio nen/DGIM_check_2018.pdf (letzter Zugriff: 7.5.2023). www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/D armkrebs/darmkrebs_node.html (letzter Zugriff: 7.5.2023).

Leitlinien

EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. J Hepatol 75 (2021) 659–689. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-BVirusinfektion. 2021. AWMF-Registernummer: 021-11. Z Gastroenterol 59 (v) 691–776. S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit und eosinophile Ösophagitis der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). März 2022– AWMF-Registernummer: 021-013 www.leitlinienprogrammonkologie.de/leitlinien/magenkarzinom/ www.dgvs.de/wp-content/uploads/2018/08/LLGallensteine_ZFG.pdf www.leitlinienprogrammonkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom/ www.thiemeconnect.com/products/ejournals/html/10.1055/s2008-1027726

Kapitel 72: Chronische Diarrhö Hanno Tröger und Britta Siegmund

72.1 Vorbemerkungen  72.1.1 Definitionen  72.2 Diagnostik  72.2.1 Anamnese  72.2.2 Diagnostisches Vorgehen  72.3 Behandlungsmethoden  72.3.1 Empirische Antibiotikatherapie  72.3.2 Chronische Diarrhö bei HIVInfektion (➤ )  72.4 Therapie mit Gallensäurebindern  72.4.1 Behandlung mit Octreotid  72.4.2 Rehydrierung und motilitätshemmende Therapie 

72.4.3 Weitere Therapieoptionen mit fraglicher Wirkung 

Kernaussagen • Chronische Diarrhö kann ein Symptom sehr unterschiedlicher Erkrankungen sein. Eine sorgfältige diagnostische Abklärung ist unumgänglich, eine symptomatische Therapie ohne diese Diagnostik ist nicht zulässig. • Bei bekannter, der Diarrhö zugrunde liegender Erkrankung muss diese zunächst spezifisch therapiert werden. • Cholestyramin ist als spezifische Therapie bei der chologenen Diarrhö infolge einer Störung der Gallensäurereabsorption im terminalen Ileum etabliert. • Bei chronischen Diarrhöen mit signifikantem Flüssigkeitsverlust ist die orale Substitutionstherapie mithilfe der WHO-Trinklösung (sog. Oral Rehydration Solution) durchzuführen. • Eine motilitätshemmende Therapie wird mit Loperamid begonnen, nur bei Therapieresistenz sollte die Tinctura opii hinzugenommen werden. • Eine generell empfohlene Diät bei chronischer Diarrhö unklarer Ätiologie gibt es bislang nicht. Eventuelle Auslöser sollten weggelassen werden. Auf eine ausreichende Kalorienzufuhr ist zu achten.

72.1. Vorbemerkungen 72.1.1. Definitionen • Von Diarrhö spricht man bei mehr als 3 Stühlen/d, bei einer verminderten Stuhlkonsistenz und/oder beim Überschreiten eines Stuhlgewichts von 200 g/d. • Bei der Steatorrhö handelt es sich um eine erhöhte Stuhlfettausscheidung (> 7 g/d). • Halten diese Symptome länger als 2–4 Wo. an, spricht man von chronischer Diarrhö. Im angloamerikanischen Schrifttum wird eine Symptompersistenz von > 4 Wo. zur Diagnosestellung einer chronischen Diarrhö gefordert (CDCKlassifikation). Mit einer Prävalenz von 3–5 % ist die chronische Diarrhö in den USA sowie in Nordeuropa eine häufige Erkrankung mit einer nicht zu unterschätzenden volkswirtschaftlichen Dimension. Cave Die chronische Diarrhö stellt ein Symptom sehr unterschiedlicher Krankheitsentitäten dar. Eine sorgfältige diagnostische Abklärung ist unbedingt notwendig, eine symptomatische Therapie ist nicht ohne diese Diagnostik zulässig.

Aufgrund der großen interindividuellen Unterschiede in der Einschätzung der Normalität von Stuhlkonsistenz und Stuhlhäufigkeit sollte durch eine sorgfältige Anamnese sowie mithilfe eines Stuhlprotokolls eine weitere Objektivierung der Symptome durchgeführt werden. Diese Befunde sowie Angaben über den Gewichtsverlauf liefern wichtige Informationen für die Entscheidung über die weitere Diagnostik und Therapie des Symptoms Diarrhö. Eine Objektivierung mittels Stuhlgewicht und Stuhlfettgehalt im 24–72 h-Sammelstuhl kann aufgrund fehlender Praktikabilität nur in Ausnahmefällen empfohlen werden.

72.2. Diagnostik 72.2.1. Anamnese Angaben über die Krankheitsentwicklung sowie die Vorgeschichte kommen im Rahmen der Diagnostik der chronischen Diarrhö besondere Bedeutung zu. Sie sollten Informationen zu den in ➤ Tab. 72.1 aufgelisteten Stichpunkten enthalten.

Tab. 72.1

Wichtige anamnestische Angaben von Patienten mit

chronischer Diarrhö 1

Entwicklung, Dauer und Kontinuität der Symptomatik

2

Auslandsaufenthalte, Erkrankungen bei Kontaktpersonen

3

Stuhlbeschaffenheit, Stuhlbeimengungen

4

Bestehen einer Stuhlinkontinenz

5

Bestehen von abdominellen Schmerzen

6

Gewichtsverlust

7

Art der Diät, Diätumstellungen

8

Aktuelle Medikation

9

Medizinische Vorgeschichte inkl. abd. Operationen, Bestrahlungen, Bestehen eines Immundefekts (z. B. HIVInfektion) und Essstörungen in der Anamnese

10

Drogenanamnese inkl. Alkoholabusus und illegale Drogen

11

Erfassung extraintestinaler Symptome (Hauterkrankungen, Gelenkbeschwerden, Niereninsuffizienz, Herzrhythmusstörungen)

72.2.2. Diagnostisches Vorgehen Neben der Anamneseerhebung, der körperlichen Untersuchung und der Bestimmung von Routineblutparametern (Blutbild, E‘lyte, Kreatinin, Albumin, Transaminasen, Lipase, C-reaktives Protein, BSG) stellt die

Stuhlanalyse das wichtigste Standbein der Diarrhödiagnostik dar. Hierbei sollten folgende Parameter bestimmt werden: • Nachweis von okkultem Blut bei: – V. a. entzündliche Darmerkrankungen – V. a. kolorektales Karzinom • Klassische mikrobiologische Stuhluntersuchungen (bakterielle Durchfallerreger, Wurmeier und Parasiten) sowie bei entsprechendem Risiko • C. difficile bzw. immunfluoreszenzbasierter Nachweis von Giardia lamblia • Calprotectin im Stuhl • Stuhl auf Elastase Das weitere Vorgehen sollte geplant werden in Abhängigkeit von den Befunden oben genannter Untersuchungen. Neben • Laboruntersuchungen (Schilddrüsenhormone, Antikörper gegen Gewebstransglutaminase [spezifisch für die Zöliakie], HIV-Test, quantitative Immunglobuline,) und • 24-h-Sammelurin auf 5-HIES stehen • bildgebende Verfahren (Abdomensonographie, MRTSellink Untersuchung) und • insbesondere endoskopische Untersuchungen des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts mit der Möglichkeit der bioptischen Gewebsgewinnung im Mittelpunkt des weiteren Procederes. ➤ Tab. 72.2 gibt Auskunft über die häufigsten Erkrankungen, die einer chronischen Diarrhö zugrunde liegen können.

Tab. 72.2

Mögliche Ursachen der chronischen Diarrhö

Osmotische Diarrhö

• Mg2+-, PO 4 3–-, SO 4 2–-Aufnahme • Kohlenhydratmalabsorption

Steatorrhö

Entzündliche Darmerkrankungen

Infektionskrankheiten

• Zöliakie • Morbus Whipple • Kurzdarmsyndrom • Bakterielle Fehlbesiedlung • Mesenteriale Ischämie • Exokrine Pankreasinsuffizienz • Gallensäuremangel

• Morbus Crohn • Colitis ulcerosa • Mikroskopische Kolitiden • Strahlenkolitis • Ischämische Kolitis • Vaskulitiden

• Parasiten (Entamoeba, Giardia etc.) • Viren (Zytomegalie, HIV) • Clostridium difficile • Invasive bakterielle Infektionen (Mykobakterien, Yersinien)

Endokrine Erkrankungen Endokrine Tumoren

Neoplasien

Motilitätsinduziert

Medikamentös induziert

Sonstiges

• Hyperthyreose • Morbus Addison

• Karzinoid • VIPom • Gastrinom • Medulläres Schilddrüsenkarzinom

• Kolonkarzinom • Villöses Adenom • Intestinales Lymphom

• Postvagotomie • Diabetes mellitus • Amyloidose

• Ticlopidin, Digitalis, Diuretika u.  a. • Laxanzien (psychosomatische Erkrankung)

• Reizdarmsyndrom • Idiopathische sekretorische Diarrhö • Gallensäureverlustsyndrom

• Epidemische sekretorische Diarrhö (Brainerd Diarrhea) • Riesenfaltenmagen

72.3. Behandlungsmethoden Als Faustregel gilt Bei bekannter, der Diarrhö zugrunde liegender Erkrankung muss diese zunächst spezifisch therapiert werden.

Ist eine spezifische kausale Therapie nicht möglich, so bleibt nur eine rein symptomatische Therapie der chronischen Diarrhö. Sie ist in drei Situationen indiziert: • Als temporäre Therapie direkt vor geplanter diagnostischer Abklärung • Als symptomatische Therapie nach ausführlicher Diagnostik, die zu keinem Ergebnis geführt hat • Als symptomatische Therapie bei bekannter Erkrankung, die aber keiner spezifischen Therapie zuführbar ist Allgemein bleibt als Beruhigung für die Patienten anzumerken, dass das Symptom chronische Diarrhö unklarer Ätiologie von einer sehr guten Prognose gekennzeichnet ist und im Allgemeinen selbstlimitierend verläuft.

72.3.1. Empirische Antibiotikatherapie Es bleibt festzuhalten, dass in unseren geographischen Breiten der Einsatz einer empirischen Antibiotikatherapie bei chronischer Diarrhö im Regelfall bei immunkompetenten Patienten nicht indiziert ist.

72.3.2. Chronische Diarrhö bei HIV-Infektion (➤ Kap. 28) Die chronische Diarrhö bei HIV-Infektion ist mit sinkender absoluter CD4+-T-Zellenanzahl ein zunehmendes Problem. In den meisten Fällen sind diese Durchfälle Folge einer enteralen Infektion. Neben herkömmlichen Keimen kommen hierbei insbesondere folgende Mikroorganismen in Betracht: • Zytomegalievirus (CMV) • Cryptosporidium parvum • Clostridium difficile • Giardia lamblia • Isospora belli • Atypische Mykobakterien (MOTT) • Enterozytozoon bieneusi Diese Keime fordern z. T. spezielle Nachweisverfahren und jeweils eine spezielle Behandlungsstrategie. Eine nicht spezifische motilitätshemmende Therapie (➤ Kap. 72.4.2) ist jedoch auch bei der HIV-assoziierten Diarrhö in Einzelfällen unumgänglich. Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass die moderne hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) unter

Einschluss der Proteaseinhibitoren sowohl eine spezifische als auch eine unspezifische antidiarrhoische Therapie bei HIV-infizierten Patienten positiv unterstützt und somit in jedem Fall Grundlage der Therapie sein sollte (➤ Kap. 28).

72.4. Therapie mit Gallensäurebindern Eine empirische Behandlung der idiopathischen Diarrhö mit Gallensäurebindern wird in der Literatur immer wieder vorgeschlagen. Die Therapie mit dem Gallensäurebinder Cholestyramin (Quantalan®, Dosierung: 2–4 g vor den Hauptmahlzeiten) stellt als spezifische Therapie bei der chologenen Diarrhö infolge einer Störung der Gallensäurereabsorption im terminalen Ileum (bei Z. n. Ileumresektion, Morbus Crohn, idiopathischem Gallensäureverlust) eine etablierte Behandlungsform dar. Cave Bei der Cholestyramingabe vor den Mahlzeiten muss das Problem einer Medikamentenadsorption, d. h. die Beeinflussung von Komedikationen bedacht werden.

In einer systematischen Übersichtsarbeit zum Vorliegen einer gestörten Gallensäureresorption bei Reizdarmpatienten mit Diarrhö (➤ Kap. 24) und dem therapeutischen Effekt von Cholestyramin zeigen sich Hinweise, dass eine Subgruppe profitieren könnte. Es wird daher in der aktuellen deutschen Leitlinie bei dem

diarrhödominanten Reizdarmsyndrom als eine Therapieoption empfohlen.

72.4.1. Behandlung mit Octreotid Die Therapie mit dem Somatostatinanalogon Octreotid in einer Dosierung von 50–250 μg 3 ×/d s. c. wurde in einigen Einzelfallberichten, unkontrollierten kleinen Studien sowie wenigen placebokontrollierten Studien zur Therapie einer refraktären Diarrhö unterschiedlicher Genese (HIV-assoziiert, chemotherapieinduziert, Postvagotomie, Diabetes mellitus) zur Symptomkontrolle eingesetzt. Trotz anfänglich positiver Ergebnisse ergaben einige der späteren Studien keinen signifikanten Effekt dieser Behandlung. Auch aufgrund des Fehlens von großen placebokontrollierten Studien kann zum jetzigen Zeitpunkt keine generelle Empfehlung zum Einsatz dieser sehr teuren und für diese Indikation nicht zugelassenen Therapieform zur symptomatischen Behandlung der chronischen Diarrhö ausgesprochen werden.

72.4.2. Rehydrierung und motilitätshemmende Therapie Bei chronischen Diarrhöen mit signifikantem Flüssigkeitsverlust ist – wie bei der akuten Diarrhö – die orale Substitutionstherapie mithilfe der von der WHO in den 1970erJahren erstmals definierten und im Jahr 2002 adaptierten (New) Oral Rehydration Solution von besonderer Bedeutung. Diese kann nach dem angegebenen Rezept selbst angesetzt oder in fertiger Pulverform ähnlicher Rezeptur (z. B. Elotrans®) gekauft werden. Die Dosierung erfolgt nach Bedarf.

Weitere Informationen New Oral Rehydration Solution • 2,6 g Natriumchlorid • 2,9 g Trinatriumcitrat 2 H2O • 1,5 g Kaliumchlorid • 13,5 g Glukose • ad 1000 ml Wasser

Eine parenterale Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Nährstoffsubstitution ist sehr selten notwendig, sollte aber im Einzelfall – falls eine orale Substitution nicht möglich ist – konsequent und bedarfsadaptiert durchgeführt werden. Im Mittelpunkt der motilitätshemmenden Therapie der chronischen Diarrhö stehen: • Loperamid (Dosierung: 2 mg nach jedem Stuhlgang, max. 12 mg/d), das auch eine sekretionshemmende Wirkung hat, und • die Tinctura opii normata (DAB; 2–20 Tropfen 3–4 ×/d). Der Einsatz der Tinctura opii ist durch die typischen opiatbedingten Nebenwirkungen limitiert. Seit Kurzem steht hier mit Dropizol eine eingestellte Opiumtinktur als Fertigarzneimittel zur Verfügung (Dosierung 5–10 Trpf. 2–3 ×/d).

Als Faustregel gilt Bei der symptomatischen Therapie der Diarrhö sollte mit dem Opiatagonisten Loperamid begonnen werden und nur bei Therapieresistenz die Tinctura opii hinzugenommen werden.

Die Wirksamkeit der symptomatischen Therapie mit Loperamid und Tinctura opii ist in mehreren Studien belegt. Cave Bei der unkontrollierten Überdosierung beider Substanzen kann es zum Auftreten von (Sub-)Ileus-Zuständen kommen.

72.4.3. Weitere Therapieoptionen mit fraglicher Wirkung • Flohsamenschalen • Ob sog. Adsorbenzien oder Quell- und Stopfmittel (Kohlekompretten, Siliziumdioxid, Karaya-Bismuth) bei der symptomatischen Behandlung der chronischen Diarrhö wirksam sind, ist bislang nicht sicher erwiesen. • Psyllium (Flohsamen) hat die Fähigkeit, Wasser zu binden und eine gelartige Substanz zu bilden. Daher kann es auch zur Eindickung von flüssigem Stuhl angewandt werden. ! Auf eine einschleichende Dosierung ist zu achten. • 5-HT3-(Serotonin)-Rezeptorantagonisten wirken über einen motilitätshemmenden und antisekretorischen Effekt.

Die gut untersuchte Substanz Alosetron wurde aufgrund von Nebenwirkungen vor einigen Jahren vom Markt genommen. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass auch Ondansetron – eigentlich als Antiemetikum etabliert – hier für eine symptomatische Therapie wirksam sein könnte. Eine Zulassung für diese Indikation besteht allerdings zum aktuellen Zeitpunkt nicht. • Im Handel erhältlich ist auch ein aus der traditionell afrikanischen Medizin stammendes Extrakt aus der Uzarawurzel (Uzara®). Grundlage der Wirkung ist neben einer Motilitätshemmung der glatten Muskulatur des GITrakts eine antisekretorische Wirkung, die über eine Hemmung der Na/K-ATPase vermittelt wird. Aufgrund des fehlenden Wirksamkeitsnachweises und der potenziellen digitalisähnlichen Nebenwirkungen in höherer Dosierung kann diese Therapie nicht empfohlen werden. Diät Eine eingehende Diätanamnese gehört, wie oben ausgeführt, zur Diagnostik der chronischen Diarrhö. So können z. B. einige Patienten mit chronischer Diarrhö durch Verzicht auf übermäßigen Kaffeegenuss, exzessiven Flüssigkeitskonsum oder auch die verstärkte Einnahme von bestimmten, schlecht resorbierbaren Zuckeraustauschstoffen (z. B. Sorbitol) klinisch profitieren. Hinsichtlich einer generellen Diätempfehlung bei chronischer Diarrhö unklarer Ätiologie ist anzumerken, dass bislang keinerlei durch Studien gesicherte spezifische

Ernährungsvorschriften für diese Indikation existieren. Somit kann man nur zu einer ausgewogenen Kost raten. Falls Patienten über bestimmte Nahrungsmittel, die die Diarrhö verstärken würden, berichten, sollten diese, wenn möglich, vermieden werden (➤ Kap. 19, ➤ Kap. 23 u. ➤ Kap. 24). Cave Wichtig ist es, darauf zu achten, dass Patienten mit chronischer Diarrhö eine ausreichende Kalorienmenge zu sich nehmen, damit nicht eine Katabolie mit den daraus resultierenden Komplikationen eintritt.

Einige diarrhöauslösende Erkrankungen müssen natürlich durch eine spezifische Diät behandelt werden. Beispiele hierfür sind (➤ Kap. 19, ➤ Kap. 20, ➤ Kap. 23) • die Zöliakie (glutenfreie Diät), • erwiesene Nahrungsmittelallergien (Allergenkarenz), • Laktoseintoleranz (milchzuckerfreie Diät). Wichtig für die Praxis • Die Ursachen der chronischen Diarrhö (> 3 Stühle mit verminderter Konsistenz > 4 Wo.) sind vielfältig. Man sollte immer versuchen, diese genau aufzuklären. Hierbei spielt die Anamnese eine wichtige Rolle.

• Immer sollte versucht werden, zunächst eine zugrunde liegende Erkrankung zu therapieren. • Eine chronische Diarrhö, bei der die Ätiologie nicht abgeklärt werden konnte, hat meist eine gute Prognose. • Die symptomatische Therapie erfolgt stufenweise und berücksichtigt die Ätiologie (sofern geklärt).

Literatur Afzalpurkar RG: The self-limited nature of chronic idiopathic diarrhea. Schiller LR, Little KH, Santangelo WC, Fordtran JS. New Engl J Med 327 (1992) 1849–1852 AGA medical position statement: Guidelines for the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 116 (1999) 1461–1486 Bini EJ, Cohen J: Impact of protease inhibitors on the outcome of human immunodeficiency virus-infected patients with chronic diarrhea. Am J Gastroenterol 94 (1999) 3553–3559 Fried M: Octreotide in the treatment of refractory diarrhea. Digestion 21 (1999) 42–46 Lankisch PG, Mahlke R, Lübbers H et al.: Leitsymptom Diarrhö. Dtsch Arztebl 103 (5) (2006) A 261–269 Mönkemüller KE, Wilcox CM: Investigation of diarrhea in AIDS. Can J Gastroenterol 14 (2000) 933–940

Schiller LR: Definitions, pathophysiology, and evaluation of chronic diarrhoea. Best Pract Res Clin Gastroenterol 26 (2012) 551–562 Wedlake L, A’Hern R, Russell D et al: Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 30 (2009) 707–771

Kapitel 73: Vaskuläre Erkrankungen im Bauchraum Michael Praktiknjo und Alexander Zipprich

73.1 Allgemeines  73.2 Budd-Chiari-Syndrom (BCS)  73.2.1 Definition und Epidemiologie  73.2.2 Ätiologie und Risikofaktoren  73.2.3 Klinisches Bild  73.2.4 Diagnostik  73.2.5 Therapie  73.2.6 Prognose  73.3 Nichtzirrhotische, nichtmaligne Pfortaderund Mesenterialvenenthrombose  73.3.1 Definition und Epidemiologie 

73.3.2 Ätiologie und Risikofaktoren  73.3.3 Klinisches Bild  73.3.4 Diagnostik  73.3.5 Therapie  73.3.6 Prognose und Follow-up  73.4 Portosinusoidale Gefäßerkrankung (Portosinusoidal Vascular Disease, PSVD)  73.4.1 Definition und Epidemiologie  73.4.2 Ätiologie und Risikofaktoren  73.4.3 Klinisches Bild  73.4.4 Diagnostik  73.4.5 Therapie  73.4.6 Prognose und Verlaufsuntersuchungen  73.5 Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS)  73.5.1 Definition und Epidemiologie  73.5.2 Ätiologie und Risikofaktoren  73.5.3 Klinisches Bild  73.5.4 Diagnostik  73.5.5 Therapie  73.5.6 Prognose und Follow-up 

73.6 Vaskuläre Erkrankungen der Leber in der Schwangerschaft  73.6.1 Pathophysiologie  73.6.2 Therapeutische Optionen  73.6.3 Prognose  73.7 Ischämische Kolitis (IC)  73.7.1 Definition und Epidemiologie  73.7.2 Ätiologie und Risikofaktoren  73.7.3 Klinisches Bild  73.7.4 Diagnostik  73.7.5 Therapie  73.7.6 Prognose und Follow-up  73.8 Mesenterialischämie (MI)  73.8.1 Definition und Epidemiologie  73.8.2 Ätiologie und Risikofaktoren  73.8.3 Klinisches Bild  73.8.4 Diagnostik  73.8.5 Therapie  73.8.6 Prognose und Follow-up  73.9 Abdominelles Aortenaneurysma (AAA)  73.9.1 Definition und Epidemiologie  73.9.2 Ätiologie und Risikofaktoren 

73.9.3 Klinisches Bild  73.9.4 Diagnostik  73.9.5 Therapie  73.9.6 Prognose und Follow-up  73.10 Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT)  73.10.1 Definition und Epidemiologie  73.10.2 Ätiologie und Risikofaktoren  73.10.3 Klinisches Bild  73.10.4 Diagnostik  73.10.5 Therapie  73.10.6 Prognose und Follow-up 

Kernaussagen Vaskuläre Erkrankungen der Leber (Budd-ChiariSyndrom [BCS], splanchnische Venenthrombose [SVT], portosinusoidale Gefäßerkrankung [PSVD], sinusoidales Obstruktionssyndrom [SOS]) Die vaskulären Erkrankungen der Leber manifestieren sich häufig mit Komplikationen der portalen Hypertension und gehören in jede hepatologische Differenzialdiagnostik. • Eine ausgedehnte Umfelddiagnostik wird meist empfohlen.

• Die Therapie der Komplikationen der portalen Hypertension beinhaltet nichtselektive Betablocker, endoskopische Ligaturbehandlung, TIPS (ggf. mit Revaskularisierung) und operative Shunts. • Eine Antikoagulation ist bei den meisten Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom und splanchnischer Venenthrombose angezeigt. Ischämische Kolitis, Mesenterialischämie und abdominelles Aortenaneurysma • Patienten mit akuten oder chronischen abdominellen Beschwerden sollten stets auch auf eine mesenteriale Minderperfusion sowie das abdominelle Aortenaneurysma untersucht werden, insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren für Atherosklerose, Embolien (Vorhofflimmern) oder Thrombosen (Gerinnungsstörung, Vaskulitis). • Die ischämische Kolitis wird i. d. R. konservativ behandelt • Mesenteriale Ischämien müssen i. d. R. endovaskulär und/oder chirurgisch behandelt werden. • Die Behandlung abdomineller Aortenaneurysmen ist abhängig von der Größe bzw. Größenprogression. Ab 5 cm bzw. 5,5 cm Durchmesser oder einer Größenzunahme von > 1 cm/J. besteht eine Indikation zur endovaskulären oder operativen Therapie. Der Anspruch auf ein UltraschallScreening bei Männern ab dem 65. Lebensjahr sollte wahrgenommen werden.

Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) • Die HHT wird autosomal-dominant vererbt. • Hauptsymptome sind Herzinsuffizienz und portale Hypertension. • Die Therapie erfolgt medikamentös entsprechend der Symptomatik (Herzinsuffizienz, portale Hypertension, hepatische Enzephalopathie). • Bei fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie können eine Embolisation der hepatischen Teleangiektasien und eine Lebertransplantation erwogen werden.

73.1. Allgemeines Vaskuläre Erkrankungen im Bauchraum sind häufig interdisziplinär zu behandelnde Krankheitsbilder. In diesem Artikel gehen wir auf den gastroenterologischen Bereich der Erkrankungen ein. Diese beinhalten die nichtzirrhotische, nichtmaligne splanchnische Venenthrombosen (SVT), welche Pfortaderthrombosen (PVT) und Mesenterialvenenthrombosen (MVT) beinhalten, das Budd-ChiariSyndrom (BCS), die portosinusoidale Gefäßerkrankung (Portosinusoidal Vascular Disease, PSVD), das sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS) sowie ischämische Enterokolitiden (ischämische Kolitis, Mesenterialischämie), abdominelle Aortenaneurysmata und hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie

(HHT). Für die vorwiegend chirurgisch zu behandelnden Gefäßerkrankungen verweisen wir auf entsprechende Literatur.

73.2. Budd-Chiari-Syndrom (BCS) 73.2.1. Definition und Epidemiologie Das Budd-Chiari-Syndrom (BCS) gehört zu den seltenen Erkrankungen mit einer Prävalenz von 1–9 Fällen/100.000 Einwohner. Es ist definiert als Obstruktion des hepatovenösen Ausflusstrakts, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache. Die Obstruktion kann dabei bis in den Bereich der V. cava inferior reichen bzw. in den Lebervenen oder in den kleinen intrahepatischen Venolen liegen. Das primäre BCS ist durch eine Thrombosierung in den Gefäßen, das sekundäre BCS durch eine vaskuläre Kompression oder Infiltration durch Malignome oder Parasiten charakterisiert (European Association for the Study of the Liver 2016). Therapie und Prognose beider Formen sind sehr unterschiedlich. Der vorliegende Abschnitt bezieht sich ausschließlich auf das primäre BCS. Eine Sonderform des BCS sind sog. membranöse Webs, d. h. membranöse Obstruktionen von V. cava inferior oder Lebervenen. Die Obstruktion kann partiell oder vollständig sein. Obwohl das BCS in jedem Lebensalter vorkommen kann, zeigen sich charakteristische regionale Unterschiede. Während in der westlichen Welt überwiegend Frauen in einem medianen Lebensalter von 35 J. betroffen sind, findet man in Asien häufiger männliche Erkrankte mit einem medianen Lebensalter von 45 J. Auch die Obstruktionsmuster sind regional unterschiedlich. Im Westen dominieren isolierte Obstruktionen der Lebervenen, wohingegen

man in Asien überwiegend Obstruktionen der V. cava inferior teils mit Beteiligung der Lebervenen vorfindet (Plessier, Valla 2008).

73.2.2. Ätiologie und Risikofaktoren Eine ganze Reihe an prothrombotischen Grunderkrankungen ist mit dem BCS vergesellschaftet und in ➤ Tab. 73.1 aufgelistet. Der Vollständigkeit halber seien eine Reihe weiterer, insbesondere inflammatorischer Erkrankungen genannt, die in seltenen Fällen mit dem Auftreten eines BCS in Verbindung gebracht wurden: Vaskulitiden (systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Morbus Behçet) Sarkoidose, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Sprue, enterales Proteinverlustsyndrom, Minimal-Change-Glomerulonephritis, Neurofibromatose, Alpha1Antitrypsin-Mangel, Traumata (nach laparoskopischer Cholezystektomie).

Tab. 73.1 Häufigkeit ätiologischer Faktoren bei Budd-ChiariSyndrom (BCS) und Pfortaderthrombose (PVT). PNH (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie). Beachte: Die Summe liegt > 100 %, da mehrere Faktoren gleichzeitig vorliegen können. Daten bzgl. der Häufigkeit der Kombinationen liegen nicht vor (Praktiknjo, Trebicka 2016) Risikofaktor

BCS

PVT

Häufigkeit [%]

Häufigkeit [%]

21

35

44

19

49

21

29

16

38

44

33

44

6

0

Thrombophilie • Angeboren

• Erworben Myeloproliferative Neoplasien • JAK2-positiv Hormonelle Faktoren • Orale Kontrazeptiva

• Schwangerschaft

BCS

PVT

Risikofaktor

Häufigkeit [%]

Häufigkeit [%]

PNH

19

0

Andere systemische Faktoren

23

n. d.

0

21

1

Lokale Faktoren 2 1inkl.

Kollagenosen, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen,

Morbus Behçet, HIV-Infektion 2inkl.

akuter Pankreatitis, intraabdomineller Infektfokus,

abdominelles Trauma

73.2.3. Klinisches Bild Das klinische Bild des BCS ist sehr unterschiedlich und wird v. a. durch das Ausmaß und die zeitliche Dynamik der Obstruktion bestimmt. Im Falle einer inkompletten Obstruktion ist die Bildung von hepatovenösen Kollateralen möglich und es treten Komplikationen einer portalen Hypertension auf. Langfristig kann sich eine zentrilobuläre Fibrose, eine nodulär regenerative Hyperplasie oder gar eine Zirrhose entwickeln. Ein akuter vollständiger Verschluss des hepatovenösen Ausflusstrakts kann mit einem akuten Leberversagen einhergehen. In der Initialphase sind unspezifische Beschwerden wie abdominelle Schmerzen möglich (➤ Tab. 73.2).

• Portale Hypertension: Aszites, Splenomegalie, Ösophagusvarizen • Akutes Leberversagen: Koagulopathie INR > 1,5, Ikterus, Enzephalopathie Tab. 73.2

Häufigkeit klinischer Symptome in verschiedenen

vaskulären Lebererkrankungen in Prozent. BCS Budd-ChiariSyndrom; SVT splanchnische Venenthrombose. Die Summe ist größer 100 %, da mehrere klinische Merkmale gleichzeitig vorliegen können (Praktiknjo and Trebicka 2016) BCS

SVT

Klinisches Merkmal

Häufigkeit [%]

Häufigkeit [%]

Aszites

83

38

Hepatomegalie

67

25

Abdominelle Schmerzen

61

91

Ösophagusvarizen

58

70

GI-Blutung

5

10

Splenomegalie

52

37

Darmischämie

0

28

73.2.4. Diagnostik Die Diagnose eines BCS wird durch bildgebenden Nachweis einer Obstruktion des hepatovenösen Ausflusstrakts gestellt. Bei klinischem Verdacht sollte zunächst eine Ultraschalluntersuchung

erfolgen. Eine ergänzende Bildgebung mittels CT oder MRT empfiehlt sich zur Diagnostik von möglichen Ursachen (Raumforderungen, intraabdominelle Entzündungen etc.). Auch die genaue Lokalisation und die Ausdehnung der Obstruktion kann hierdurch dargestellt werden (➤ Abb. 73.1).

Abb. 73.1  MRT einer 39-jährigen Patientin mit BuddChiari-Syndrom auf dem Boden einer homozygoten FaktorV-Leiden-Mutation. Man erkennt die fleckige Erscheinung der Leber (*) und der Lebervenenstern zeigt keine einströmenden Lebervenen (Pfeil). [M1304] Die folgenden bildgebenden Befunde können bei einem BCS auftreten:

• Fehlender Flussnachweis einer oder mehrerer Lebervenen oder fehlender Flussnachweis in der abführenden V. cava inferior • Inhomogene Leberperfusion bis hin zur Nekrose von Leberarealen Bei chronischem BCS: • Venovenöse Kollaterale • Hypertrophie von Lebersegment I (Lobus caudatus) • Multiple Knoten der Leber Da sich das BCS klinisch sehr variabel darstellt, muss es in die Differenzialdiagnostik in allen Fällen von akutem Leberversagen, akuter Hepatitis oder chronischer Lebererkrankung einbezogen werden. Insbesondere bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren (➤ Tab. 73.1) sollte eine entsprechende Diagnostik erfolgen. Neben der Diagnostik des BCS sollten Untersuchungen zur Aufklärung der Genese und zur Planung des Managements des BCS erfolgen: • Hämostaseologie: Abklärung von angeborenen und erworbenen Thrombophilien • Hämatologie: Abklärung von myeloproliferativen Neoplasien und paroxysmal nächtlicher Hämoglobinurie • Tumorsuche: zur Abklärung von möglicher paraneoplastischer Genese • Gastroenterologie: Erfassen des Ausmaßes von ösophagogastralen Varizen

• Hepatologie: Erfassen des Ausmaßes der Leberparenchymschädigung, ggf. Evaluation zur Lebertransplantation (➤ Kap. 73.2.5).

73.2.5. Therapie Die Therapie des BCS erfolgt in Form einer Stufentherapie. 1. Erstlinientherapie: therapeutische Antikoagulation so rasch wie möglich. Bevorzugt mit niedermolekularen Heparinen (geringeres Risiko der Entwicklung einer heparininduzierten Thrombozytopenie, rascheres Erreichen wirksamer Blutspiegel) für 5–7 d a) Cave: Auf entsprechende Kontraindikationen wie eine Niereninsuffizienz achten b) Überlappend orale Antikoagulation mit Vitamin-KAntagonisten mit einem Ziel-INR von 2–3 an. Alternativ können DOAC (Off Label Use) eingesetzt werden. 2. Bei fehlendem Ansprechen Eskalation auf interventionelle Therapie an einem erfahrenen Zentrum: a) Interventionelle Thrombektomie oder Angioplastie mit oder ohne Stentimplantation b) Transjugulärer intrahepatischer portosystemische Shunt (TIPS) 3. Chirurgische Shunt-Operationen (Warren-Seit-zu-SeitShunt) spielen aufgrund des Erfolgs der interventionellen Therapie nur noch eine untergeordnete Rolle 4. Lebertransplantation: Ultima Ratio beim refraktären, schweren BCS. Bei Erfüllung entsprechender Kriterien kann sie sehr dringlich (high urgent) erfolgen (Mentha et al. 2006).

Merke Die Erstlinientherapie ist eine effektive Antikoagulation mit (niedermolekularen) Heparinen. Patienten, die hierauf nicht ansprechen, sollten rasch für interventionelle (Angioplastie, Stent, TIPS) oder operative Therapien inkl. Lebertransplantation evaluiert werden.

73.2.6. Prognose Durch die Möglichkeiten der interventionellen Therapie ist die Prognose des BCS gut. Entscheidend für die langfristige Prognose ist ein früher Beginn der Therapie einer prothrombotischen Grunderkrankung, insbesondere von myeloproliferativen Neoplasien. Wenn im Rahmen der Umfelddiagnostik prothrombotische Grunderkrankungen festgestellt werden, besteht die Indikation zur lebenslangen Antikoagulation. Ferner empfiehlt sich die Anbindung der Patienten mit BCS dauerhaft an einem hepatologischen Zentrum. Das kumulative Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) beträgt für BCS-Patienten bis zu 4 % in 5 J. (Moucari et al. 2008).

73.3. Nichtzirrhotische, nichtmaligne Pfortader- und Mesenterialvenenthrombose 73.3.1. Definition und Epidemiologie Der thrombotische Verschluss des Pfortadersystems tritt am häufigsten als Komplikation der Leberzirrhose auf. Pfortader- oder

Mesenterialvenenthrombosen ohne das Vorliegen einer Zirrhose oder einer malignen Ursache (nichtzirrhotische, nichtmaligne Thrombose) sind hingegen seltene Krankheitsentitäten. Das Auftreten der Pfortaderthrombose wurde in der Vergangenheit vermutlich unterschätzt, da (initiale) asymptomatische Verläufe nicht selten sind. In den 1990er-Jahren wurde entsprechend eine Prävalenz von 1 : 1.000.000 angenommen. Mittlerweile nimmt man aufgrund von verbesserter apparativer Diagnostik Prävalenzen zwischen 1 und 9 pro 100.000 an (Ageno et al. 2012). Patienten mit Leberzirrhose haben ein jährliches Risiko von 3,7–24,4 %, eine Pfortaderthrombose zu entwickeln (Senzolo et al. 2021). Für die Mesenterialvenenthrombose wurde in einer aktuelleren Studie aus Malmö eine Inzidenz von 2,7 pro 100.000 Patientenjahre angegeben (Acosta et al. 2008).

73.3.2. Ätiologie und Risikofaktoren Es werden drei ätiologische Gruppen der Pfortader- und Mesenterialvenenthrombose unterschieden: • Maligne Thrombose v. a. durch hepatobiliäre oder pankreatische Tumoren; • Chronische Lebererkrankungen insbesondere die Leberzirrhose mit portaler Hypertension; • Nicht-maligne, nicht-zirrhotische Pfortaderthrombose (Trebicka und Strassburg 2014). Die zugrunde liegenden Ursachen einer nichtmalignen, nichtzirrhotischen Pfortaderthrombose sind vielfältig und ähneln denen des Budd-Chiari-Syndroms. Jedoch ist das Verteilungsmuster

der verschiedenen Ätiologien aus bislang unbekannten Ursachen verschieden (➤ Tab. 73.1). Aus diesem Grund empfiehlt sich eine umfangreiche, lückenlose Umfelddiagnostik. Merke Die Ursachen einer splanchnischen Venenthrombose sind vielfältig und bedürfen einer lückenlosen Ursachendiagnostik.

73.3.3. Klinisches Bild Die klinischen Symptome und Komplikationen sind sehr heterogen und hängen maßgeblich von der Dauer (frisch vs. chronisch), der Lokalisation (isolierte Pfortaderthrombose vs. Beteiligung der Milzoder Mesenterialvenen) und der Ausdehnung der Thrombose (vollständig vs. partiell) ab (➤ Tab. 73.2). Symptomatik nach Lokalisation Die Thrombose der extrahepatischen Pfortader und der Milzvene führt vorrangig zu Komplikationen der portalen Hypertension. Eine Thrombose der Mesenterialvenen kann durch eine mögliche intestinale Ischämie zu schwerwiegenden Komplikationen und Mortalität führen. Frische Thrombose Frische Pfortaderthrombosen führen in 90 % zu plötzlichen oder sich im Verlauf von wenigen Tagen entwickelnden abdominellen Schmerzen. Aszites tritt in 50 % der nichtzirrhotischen, nichtmalignen Pfortaderthrombosen auf. Im Falle eines

vollständigen Verschlusses kann eine intestinale Kongestion mit nicht blutigen Diarrhöen auftreten. Das Vorhandensein von Fieber, Schüttelfrost und rechtsseitigen Oberbauchschmerzen kann ein Hinweis auf eine septische Pfortaderthrombose sein (z. B. bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder bei Divertikulitis). Bei einem akuten Verschluss der Mesenterialvenen droht eine mesenteriale Ischämie mit persisitierenden, kolikartigen abdominellen Schmerzen, ggf. verbunden mit Abwehrspannung, Hämatochezie sowie Multiorganversagen und metabolischer Azidose. Die mesenteriale Ischämie kann zur extensiven Darmresektion führen und mit hohem postoperativem Risiko für Komplikationen und hoher Mortalität von 20–60 % einhergehen (de Franchis, Baveno VI Faculty 2015; Acosta et al. 2008). Chronische Thrombose Die Symptome der akuten Thrombose sind oft unspezifisch und moderat, sodass die Diagnose häufig erst im chronifizierten Stadium gestellt wird (ca. 30–50 % der Fälle; European Association for the Study of the Liver 2016; de Franchis, Baveno VI Faculty 2015). Die chronische Pfortaderthrombose ist gekennzeichnet durch die Ausbildung von Kollateralkreisläufen sowie der Entwicklung einer portalen Hypertension. Diese kann sich bereits kurz nach Auftreten der akuten Thrombose (15–30 d) entwickeln (European Association for the Study of the Liver 2016). Die daraus resultierenden Komplikationen sind v. a. die Entwicklung von Aszites und die Ausbildung von Ösophagus- und Magenvarizen. Durch die Ausbildung von portosytemischen Shunts kann sich v. a. bei bereits bestehender Leberfunktionsstörung eine hepatische

Enzephalopathie entwickeln. Eine weitere oft nicht wahrgenommene Komplikation ist die portale kavernöse Cholangiopathie, bei der die extrahepatischen Gallengänge durch Kollateralgefäße im Ligamentum hepatoduodenale komprimiert werden und zu einer Cholestase führen.

73.3.4. Diagnostik Bei klinischem Verdacht sollte eine Doppler-/Duplexsonographie erfolgen. Hierbei weist hyperechogenes Material in der Pfortader oder auch der nur fehlende Nachweis eines Flusssignals in der Pfortader auf eine Thrombose hin (➤ Abb. 73.2). Bei chronischer Pfortaderthrombose stellt sich die Pfortader kavernös transformiert dar.

Abb. 73.2  Sagittalschnitt der Leberpforte im Ultraschall. Die Pfortader (Pfeil) zeigt echogenes Material (*) im Lumen. Die Leber (#) ist im oberen Teil des Bildes angeschnitten. [M1304] Ergänzend sollte eine Schnittbildgebung via CT oder MRT (mit Kontrastmittel) ohne weitere Verzögerung durchgeführt werden. Hierdurch können das Ausmaß einer Thrombose (z. B. Beteiligung der Mesenterialvenen) sowie Hinweise bezüglich der Ursache (z. B. intraabdomineller Fokus) bestimmt werden. Zudem kann durch die Schnittbildgebung auch eine mesenteriale Ischämie nachgewiesen bzw. ausgeschlossen werden, was letztlich zur Entscheidung für oder gegen eine notfallmäßige chirurgische Intervention hilfreich ist. Eine

Leberbiopsie ist zur Diagnosestellung i. d. R. nicht erforderlich. Nach Empfehlungen der Baveno-VI-Konsensuskonferenz gehört bei jedem Patienten mit Pfortaderthrombose eine Gastroskopie zur Klärung des Varizenstatus zur initialen Diagnostik. Bei Fieber oder Schüttelfrost und dem V. a. eine septische Pfortaderthrombose sollten Blutkulturen vor Beginn einer antiinfektiven Therapie abgenommen werden.

73.3.5. Therapie Die Therapie der Pfortaderthrombose kann komplex und sollte interdisziplinär sein und daher an einem Zentrum erfolgen. Frische Thrombose • Erstlinientherapie: sofortige effektive Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen (Ziel: Anti-Xa-Aktivität 0,5– 0,8). Blutungsrate ca. 9 % ohne relevante blutungsassoziierte Mortalität. – Cave: Bei raschem Thrombozytenabfall heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ausschließen. – Überlappend zu niedermolekularen Heparinen mittelbis langfristige orale Antikoagulation mit Vitamin-KAntagonisten (z. B. Phenprocoumon). Zu direkten oralen Antikoagulantien (cave: off label) bislang nur retrospektive Daten mit guter Sicherheit und Effektivität. Dauer: mind. 6 Mon. Bei Nachweis einer prothrombotischen Grunderkrankung dauerhaft.

– Bei V. a. eine septische Pfortaderthrombose sollte zusätzlich eine breite antiinfektive Therapie mit Anpassung nach Resistogramm eingeleitet werden. Sinnvoll ist initial ein Betalactam-Antibiotikum mit Betalactamase-Inhibitor oder eine Kombination aus Metronidazol und Cephalosporin der 3. Generation oder Chinolon. Häufig werden Bacteroides fragilis und E. coli, aber auch Klebsiella pneumoniae und sogar Hefepilze nachgewiesen (Kanellopoulou et al. 2010). Bei fehlendem Therapieansprechen nach den ersten 24 h mit persistierenden Schmerzen, Organdysfunktionen und drohender mesenterialer Ischämie sollten invasivere Therapieoptionen erwogen werden (European Association for the Study of the Liver 2016; Praktiknjo, Trebicka 2016): • Interventionell: lokale Thrombaspiration und Thrombolyse über einen transjugulären, transhepatischen Zugang mit oder ohne Anlage eines TIPS. Nur am spezialisierten Zentrum. Eine deutsche multizentrische Studie zeigte positive Ergebnisse für die Intervention in Bezug auf Rekanalisation (Rössle et al. 2020). • Systemische Lysetherapie: aufgrund hoher Raten an schweren Blutungen nicht empfohlen. • Operativ: chirurgische Thrombektomie nur in 30 % erfolgreich mit hoher Rate an Rethrombosen. Nur in Einzelfällen bei fehlenden Optionen mit einem erfahrenen Chirurgen zu diskutieren.

• Bei mesenterialer Ischämie sofortige chirurgische Intervention. Chronische Thrombose • Orale Antikoagulation bei prothrombotischer Grunderkrankung • Behandlung der Komplikationen der portalen Hypertension (endoskopische Varizenligatur, nichtselektive Betablocker, Diuretika) • In schweren Fällen interventionelle Rekanalisierung erwägen (am spezialisierten Zentrum) • Sperr-Operation (gastrische Devaskularisation) in Kombination mit portokavaler Shunt-Anlage bei rezidivierenden Varizenblutungen ohne endoskopische und interventionelle Therapieoptionen • Portalkavernöse Cholangiopathie, 2-stufiges Therapiekonzept: 1. Biliäre Ableitung via ERCP (cave: erhöhtes Blutungsrisiko) 2. Portale Dekompression durch TIPS oder operative splenorenale oder mesenterikokavale Shunt-Anlage (Dhiman et al. 2014).

73.3.6. Prognose und Follow-up Durch Antikoagulation wird eine Rekanalisierung der Pfortader, Milzvene und Mesenterialvenen in 39 %, 80 % bzw. 73 % der Fälle erreicht. Diese kann bis zu 6 Mon. unter Antikoagulation stattfinden. Die Gesamtprognose ist weitgehend von der

zugrunde liegenden Erkrankung abhängig. Die nichtzirrhotische, nichtmaligne Pfortaderthrombose hat eine gute 5-Jahres-Überlebensrate von > 70 % (Amitrano et al. 2007). Demgegenüber steht die hohe Akutsterblichkeit bei akuter Mesenterialvenenthrombose von 11 % in 24 h und von 20 % in 30 d (Acosta et al. 2008). Ein gründliches Nachbeobachten der Patienten mit karvernös transformierter Pfortader hat zum Ziel die Komplikationen der portalen Hypertension zu verhindern bzw. frühzeitig zu erkennen. Hauptsächlich sind hierbei die Ösophagus- und Magenvarizen mit entsprechendem Blutungsrisiko sowie die Entwicklung von Aszites zu verhindern. Das 2-Jahres-Risiko für Varizenblutungen und Aszitesentwicklung liegt bei 12 % bzw. 16 %. Das Management von Varizen und Aszites erfolgt grundsätzlich den Empfehlungen zum Management der portalen Hypertension bei Patienten mit Leberzirrhose (European Association for the Study of the Liver 2016).

73.4. Portosinusoidale Gefäßerkrankung (Porto-sinusoidal Vascular Disease, PSVD) 73.4.1. Definition und Epidemiologie Die PSVD ist eine Erkrankung, die mit portaler Hypertension einhergeht, ohne dass eine Leberfibrose oder Thrombose der splanchnischen Gefäße vorliegt. Die Diagnose umfasst drei spezifische histologische Typen: Obliterative portale Venopathie, nodulär regeneratorische Hyperplasie und die inkomplette septale

Fibrose/Zirrhose (Khanna, Sarin 2014; European Association for the Study of the Liver. 2016; de Franchis, Baveno VI Faculty 2015).

73.4.2. Ätiologie und Risikofaktoren Die genaue Pathogenese der PSVD ist noch nicht bekannt. An auslösenden Faktoren wurden bislang prothrombotische Störungen, schwere immunologische oder hämatologische Erkrankungen, bestimmte Medikamente (v. a. Azathioprin und Didanosin) und Infektionen (v. a. HIV-Infektion) identifiziert (Siramolpiwat et al. 2014). Eine ausgiebige und interdisziplinäre Umfelddiagnostik ist daher empfohlen. Jedoch ist in bis zu 27 % der Patienten keine zugrunde liegende Erkrankung festzustellen (Khanna, Sarin 2014).

73.4.3. Klinisches Bild Die Patienten präsentieren Komplikationen der portalen Hypertension. Das häufigste Symptom ist dementsprechend die Varizenblutung. Bei sonst uneingeschränkter Leberfunktion sind Aszites und hepatische Enzephalopathie selten, in fortgeschrittenen Stadien jedoch möglich. Leberversagen mit der Indikation zu einer Lebertransplantation sind selten. Häufiger als bei anderen Ursachen einer portalen Hypertension kommt es jedoch zu einer Splenomegalie (de Franchis et al. 2022; De Gottardi et al. 2019). Patienten mit PSVD können im Verlauf nicht selten Pfortaderthrombosen entwickeln.

73.4.4. Diagnostik Die Diagnosestellung bleibt herausfordernd und bedarf obligat einer Leberbiopsie. Aufgrund der komplexen Diagnostik und

Umfelddiagnostik sollten Patienten mit V. a. PSVD an einem Zentrum vorgestellt werden. Die diagnostischen Kriterien sind in ➤ Tab. 73.3 gezeigt.

Tab. 73.3

Definitionskriterien der PSVD

Leberbiopsie ≥ 20 mm langer Zylinder ohne Zirrhosenachweis

+

1 spezifisches Zeichen portaler Hypertension oder 1 PSVD-spezifischer histologischer Befund

oder Leberbiopsie ≥ 20 mm langer Zylinder ohne Zirrhosenachweis

+

1 unspezifisches Zeichen für portale Hypertension und 1 histologischer Befund unspezifisch für PSVD

Definitionskriterien der PSVD Zeichen portaler Hypertension Spezifisch

Ösophagogastrale o. ektope Varizen

Histologische Zeichen Obliterative portale Venopathie (Verdickung der

Unspezifisch

Portalhypertensive Blutung Portosystemische Kollateralen in der Bildgebung

Gefäßwand, Okklusion des Lumens u. Rarefizierung von Portalvenen) Nodulär regeneratorische Hyperplasie Inkomplette Septalfibrose o. zirrhose

Aszites Thrombozyten < 150.000/ul. Milzgröße ≥ 13 cm

Abnormalitäten im Portalfeld (Vermehrung, Dilatation von Arterien, periportale vaskuläre Kanäle u. aberrante Gefäße) Architektonische Störungen: irreguläre Verteilung von Portalfeldern u. Zentralvenen Nicht zonale sinusoidale

Dilatation Milde perisinusoidale Fibrose Patienten mit PSVD werden bildgebend häufig fälschlicherweise als zirrhotische portale Hypertension klassifiziert. Die Leberoberfläche kann sich in der Bildgebung nodulär verändert darstellen. Ein Hinweis auf das Vorliegen einer PSVD ist die Kombination aus Zeichen der portaler Hypertension bei gleichzeitig niedriger Lebersteifigkeit in der transienten Elastographie (< 10 kPa). Der HVPG ist üblicherweise normal bzw. nur leicht erhöht. Zudem findet man typischerweise venovenöse Kollateralen in der Leber.

73.4.5. Therapie Die Behandlung der Hauptkomplikation, der Varizenblutung, erfolgt analog zu Patienten mit Leberzirrhose (de Franchis et al. 2022). Akute Varizenblutungen werden meist endoskopisch kontrolliert. Endoskopisch nicht kontrollierbare Blutungen indizieren eine TIPSImplantation mit exzellenten Ergebnissen. Episoden hepatischer Enzephalopathie sind bei PSVD selten (Bisonnette et al. 2016). Die TIPS-Implantation ist insbesondere eine gute Option bei Patienten mit einer Varizenblutungsindikation, normaler Nierenfunktion und fehlenden schweren extrahepatischen Grunderkrankungen (Bisonnette et al. 2016). Eine Antikoagulation der Patienten zur Prävention einer Pfortaderthrombose kann erwogen werden (de Franchis et al. 2022).

Vor dem Hintergrund der Varizenblutung als Hauptkomplikation und der noch unklaren Pathogenese des Krankheitsbildes besteht keine generelle Empfehlung zur Antikoagulation. Eine Ausnahme bildet der Nachweis von prothrombogenen Prädispositionen.

73.4.6. Prognose und Verlaufsuntersuchungen Die Mortalität durch Varizenblutungen ist signifikant niedriger als bei Patienten mit Zirrhose. Allerdings ist das Risiko von Pfortaderthrombosen höher (Siramolpiwat et al. 2014). Die Gesamtprognose ist durch die i. d. R. erhaltene Leberfunktion zwar besser als bei Patienten mit Leberzirrhose, allerdings schlechter als bei der Gesamtpopulation (10-Jahres-transplantationsfreies Überleben zwischen 40 % und 82 %). Dies liegt v. a. daran, dass die Mortalität in westlichen Ländern von der extrahepatischen Grunderkrankung bestimmt wird (Siramolpiwat et al. 2014). Patienten mit PSVD sollten analog zu Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertension nachgesorgt werden. Halbjährliche Ultraschalluntersuchungen (auch zum Ausschluss von Pfortaderthrombosen) und regelmäßige Gastroskopien zur Verlaufskontrolle von Varizen sind empfohlen.

73.5. Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) 73.5.1. Definition und Epidemiologie Das sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS), ehemals venookklusive Erkrankung (VOD) genannt, ist eine seltene Erkrankung, die mikroskopisch durch einen Untergang der hepatischen sinusoidalen

Endothelzellen mit konsekutiver Zellembolisation und zentrilobulärer hepatischer Nekrose charakterisiert ist. Obwohl einige Risikofaktoren für die Entwicklung eines SOS beschrieben sind, gibt es keine ausreichenden Daten zur Prävalenz des SOS. Dies erscheint aufgrund der Heterogenität der Ursachen auch schwierig. Es kann sich um eine Folge der hämatopoetischen Stammzelltransplantation handeln. Hier wird eine Inzidenz von 14 % angegeben (Coppell et al. 2010).

73.5.2. Ätiologie und Risikofaktoren Das SOS kommt am häufigsten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung) vor. Allerdings sind auch eine ganze Reihe von Medikamenten wie v.  a. Chemotherapeutika mit der Entwicklung eines SOS in Verbindung gebracht worden (DeLeve et al. 2009). Prinzipiell scheinen das gewählte (chemo-)therapeutische Regime und die Anzahl der Zyklen Einfluss zu haben. Bei der Anamnese ist neben der Frage nach üblichen Medikamenten allerdings auch auf vermeintlich unbedenkliche Kräutermischungen oder importierte Tees zu achten.

73.5.3. Klinisches Bild Die typische klinische Manifestation des SOS ist eine anderweitig nicht zu erklärende plötzliche Gewichtszunahme (durchschnittlich 11 kg) durch Flüssigkeitseinlagerungen mit oder ohne Auftreten von Aszites. Ferner kann es zu einer Hepatomegalie mit Schmerz- oder Druckgefühl sowie zu einem Ikterus kommen (Coppell et al. 2010). Insgesamt erscheint das SOS klinisch sehr heterogen und kann einen zunächst asymptomatischen Verlauf bis hin zu Komplikationen der

portalen Hypertension und schwerem Multiorganversagen nehmen. Je nach klinischem Verlauf werden drei Unterformen unterschieden (Praktiknjo, Trebicka 2016): • Mildes SOS: selbstlimitierender Verlauf ohne Notwendigkeit einer Therapie • Mäßiges SOS: therapierbare Flüssigkeitsüberladung • Schweres SOS: therapierefraktäre Erkrankung über 100 d unter Therapie

73.5.4. Diagnostik Die Diagnosestellung eines SOS ist aufgrund der unspezifischen klinischen Symptome und des Fehlens spezifischer serologischer oder bildgebender Marker herausfordernd. Vorrangig ist der klinische Verdacht unter Beachtung bestehender Risikofaktoren des einzelnen Patienten. Laborchemie: typischerweise erhöhte Aminotransferasen sowie erhöhte Bilirubinwerte, sind allerdings nicht spezifisch für SOS. Bildgebung: Doppler-/Duplexsonographie. Zeichen der portalen Hypertension (retrograder Fluss über der Pfortader, Hepato-/Splenomegalie etc.; Mahgerefteh et al. 2011). Histologie: zentrilobuläre hepatozelluläre Nekrosen, zentrilobuläre, perisinusoidale und periportale Fibrose, Verschluss zentrilobulärer Venen (Rubbia-Brandt et al. 2010). HVPG-Messung: HVPG > 10 mmHg zeigt mit einer Sensitivität von 52 %, Spezifität von 91 % und positiv prädiktivem Wert von > 85  % das Vorliegen eines SOS bei entsprechender Klinik und Anamnese an (Shulman et al. 1995).

73.5.5. Therapie Prävention: Hierzu gehören die Wahl der Chemotherapie- und Bestrahlungsregime bei Patienten mit bereits bestehender Hepatopathie. Vermeiden hepatotoxischer Medikamente wie z. B. NSAID, Paracetamol. Als medikamentöse Prophylaxe hat Defibrotid, ein Fibrinolytikum, einen positiven Effekt gezeigt (Corbacioglu et al. 2012). Therapie: zumeist supportive Maßnahmen mit ausreichender Schmerztherapie. Ausgeglichener Flüssigkeitshaushalt, ggf. mit Parazentese von Aszites oder Pleuraergüssen. Refraktäre Verläufe könnten von einer TIPS-Implantation oder einer Lebertransplantation profitieren, sofern keine Kontraindikationen vorliegen (European Association for the Study of the Liver 2016).

73.5.6. Prognose und Follow-up Als prognostisch ungünstig gelten hohe Bilirubinwerte (> 8 mg/dl) sowie eine rasante Gewichtszunahme (> 5 %). Für milde SOS ist eine 100-Tage-Mortalität von 9 %, für mäßige von 23 % und für schwere SOS von bis zu 100 % beschrieben (DeLeve et al. 2009; Praktiknjo, Trebicka 2016).

73.6. Vaskuläre Erkrankungen der Leber in der Schwangerschaft Etwa ein Viertel der Patienten mit vaskulären Erkrankungen der Leber (Budd-Chiari-Syndrom [BCS], portosinusoidale Gefäßerkrankung [PSVD], splanchnische Venenthrombose [SVT]) sind Frauen im gebärfähigen Alter (Bissonnette et al. 2015).

73.6.1. Pathophysiologie Während der Schwangerschaft besteht eine Hyperkoagulabilität mit einer Erhöhung von Fibrinogen, Faktor II, VII, VIII, X und VonWillebrand-Faktor. Gleichzeitig besteht eine Erniedrigung von Protein S sowie eine Resistenz gegen Protein C. Budd-Chiari-Syndrom: Die Protein-S-Defizienz ist stark mit BCS in der Schwangerschaft assoziiert (Rautou et al. 2009). Die Inzidenz von BCS bei Patienten mit präexistenter Polycythaemia vera liegt bei 5 % und ist mit 28 % in der komplizierten Schwangerschaft viel höher (Randi et al. 2014). Splanchnische Venenthrombose: Für die SVT liegen keine Daten vor, die einen klaren Zusammenhang mit Schwangerschaften zeigen.

73.6.2. Therapeutische Optionen Antikoagulation: In der Schwangerschaft sind Vitamin-KAntagonisten und NSAID kontraindiziert. Nichtselektive Betablocker und DOAC sollten nur in enger Rücksprache mit der Geburtshilfe eingesetzt werden. Heparin und niedermolekulare Heparine können in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Aus diesem Grund sind niedermolekulare Heparine die bevorzugte Antikoagulation während der Schwangerschaft. Vasoaktive Substanzen: Octreotid kann während der Schwangerschaft eingesetzt werden. Terlipressin sollte vermieden werden (Vasospasmen). Endoskopie: Eine endoskopische Gummibandligatur kann in der Schwangerschaft durchgeführt werden.

73.6.3. Prognose Budd-Chiari-Syndrom Maternale Komplikationen bei Patientinnen mit BCS während und nach der Schwangerschaft sind häufig. Eine Studie zeigte bei 16 Patientinnen mit BCS in 24 Schwangerschaften insgesamt 9 Komplikationen während und 4 nach der Schwangerschaft. Diese waren v. a. intrahepatische Cholestase, Präeklampsie, Placenta praevia, Thrombosen, intrauterine Hämatome und Blutungen (Rautou et al. 2009). Bei Patientinnen mit BCS liegt das Risiko für einen Verlust des Fetus bei 30 % bis zur 20. Gestationswoche. Nach der 20. Gestationswoche ist das Risiko geringer, jedoch kommt es bei 76 % der Schwangerschaften zu Frühgeburten (Rautou et al. 2009). Splanchnische Venenthrombose Maternale Komplikationen bei Patientinnen mit SVT sind ebenfalls häufig. Hierzu gehören neben intrahepatischer Cholestase, Präeklampsie und Placenta praevia v. a. Varizen- und postpartale Blutungen (Hoekstra et al. 2012; Neelam Aggarwal et al. 2011) Bei Patientinnen mit SVT liegt das Risiko für eine Fehlgeburt bis zur 20. Gestationswoche bei 20 % (Rautou et al. 2009). Portosinusoidale Gefäßerkrankung Bei der PSVD liegt das Risiko für eine Fehlgeburt bei 20–25 % (Sumana et al. 2008; Aggarwal et al. 2001).

73.7. Ischämische Kolitis (IC) 73.7.1. Definition und Epidemiologie

Die ischämische Kolitis ist die häufigste Form der ischämischen Enterokolitiden. Sie ist definiert als Durchblutungsstörung des Kolons. Exakte Zahlen der IC zur Epidemiologie in Deutschland liegen nicht vor. Eine retrospektive populationsbasierte Kohortenstudie zeigte für die USA, dass sich die Inzidenzrate von 6,1/100.000 Personenjahren im Zeitraum 1976–1980 auf 22,9/100.000 Personenjahre im Zeitraum 2005–2009 fast vervierfacht hat (Yadav et al. 2015).

73.7.2. Ätiologie und Risikofaktoren Die IC ist typischerweise eine Erkrankung der älteren Bevölkerung. Andere Risikofaktoren umfassen u. a. Diabetes mellitus, arteriellen Hypertonus, KHK, PAVK und dialysepflichtiges Nierenversagen sowie angeborene und erworbene Gerinnungsstörungen. Atherosklerose, Thrombose, Hypoperfusion (durch Arrhythmien, Herzversagen oder Schock), Vaskulitis, Hyperkoagulabilität oder eine mechanische Obstruktion der mesenterialen Gefäße führen zu einer IC (Paterno, Longo 2008).

73.7.3. Klinisches Bild Die IC ist normalerweise mit einem plötzlichen Beginn von milden bis moderaten krampfartigen Schmerzen im linken unteren Quadranten und Mittelbauch gekennzeichnet. Verbunden sind die krampfartigen Schmerzen mit einer Hämatochezie innerhalb der ersten 24 h. Die klinische Untersuchung zeigt normalerweise nur wenige Auffälligkeiten, ein moderater Druckschmerz ist über dem ischämischen Abschnitt nachweisbar. Die selten vorkommende gangränöse Kolitis oder fulminante Pankolitis ist klinisch durch

ausgeprägten Druckschmerz, Loslassschmerz, Hypotension und Schock geprägt (Ahmed 2021).

73.7.4. Diagnostik Die Diagnostik der IC setzt sich aus laborchemischen Untersuchungen, bildgebenden und endoskopischen Verfahren zusammen. Bei den laborchemischen Untersuchungen ist zu beachten, dass es keinen beweisenden Test für das Vorliegen einer IC gibt (Ahmed 2021). Laborchemie: Leukozytose, Laktaterhöhung, das Vorliegen einer Laktatazidose, Hypalbuminämie, erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH), erhöhte Kreatininphosphokinase (CPK) und eine erhöhte Amylase können als Hinweis auf eine mögliche Infarzierung des Kolons gewertet werden. Der Hämoglobinabfall bzw. ein niedriger Hämoglobinwert kann einen Blutverlust anzeigen. Bildgebung: Das Abdomen-Becken-CT mit p. o. und i. v. Kontrastmittel ist die Bildgebung der Wahl zur Abklärung einer IC. Eine CT-Angiographie kann hilfreich in der Unterscheidung bzw. zum Ausschluss einer akuten Mesenterialischämie und zur Diagnostik einer Okklusion der großen viszeralen Arterien bei rechtsseitiger IC sein. Koloskopie: Die Koloskopie mit Biopsien sollte innerhalb der ersten 48 h durchgeführt werden. Es wird die gangränöse von der nichtgangränösen Form unterschieden. Bei der gangränösen Form zeigt sich die Mukosa schwarz oder gräulich grün. Bei der nichtgangränösen Form können sich in der Koloskopie die relativ spezifischen longitudinal verlaufenden linearen Ulzerationen zeigen. Weniger spezifische Zeichen sind erythematöse Veränderungen,

fleckförmige hämorrhagische Erosionen oder Einblutungen mit helleren Arealen und manchmal tumorös imponierende Veränderungen. Histologie: Die histologische Veränderung der IC ist im Wesentlichen unspezifisch. Es können fokaler Kryptenverlust, Lamina-propria- und Submukosaeinblutungen und Ödeme sowie hämosiderinbeladene Makrophagen in der Submukosa, Fibrinthromben in den Kapillaren mit Infiltration von Neutrophilen, Erosionen und Hyperplasie des Granulationsgewebes vorliegen.

73.7.5. Therapie Patienten mit einer milden bzw. moderaten Ausprägung der IC sollten konservativ mit Nüchternphasen, i. v. Flüssigkeitsgabe und bei Vorliegen eines Ileus mit einer nasogastralen Sonde behandelt werden. Falls eine kardiale Arrhythmie oder eine Hypotension als präzipitierende Erkrankung vorliegt, sollten diese therapiert werden. Entsprechendes gilt für das Vorhandensein von potenziell vasokonstriktiver Medikation, die reduziert oder beendet werden sollte. Falls die abdominellen Schmerzen und die Hämatochezie mit Fieber und Leukozytose fortbestehen, ist eine chirurgische Exploration zu erwägen. Patienten mit einer schweren Verlaufsform der IC sollen einer engmaschigen Kontrolle unterliegen, um mögliche Spätkomplikationen (➤ Kap. 73.7.6) frühzeitig zu diagnostizieren. Patienten mit einer gangränösen Verlaufsform oder einer Perforation sollten einer chirurgischen Exploration unterzogen werden.

73.7.6. Prognose und Follow-up

Die meisten Patienten mit milder oder moderater Ausprägung zeigen eine symptomatische Besserung in 1–2 d und heilen nach 1–2 Wo. aus. Die Gesamtmortalität beträgt etwa 10 % (Ahmed 2021). Patienten mit einer schweren Verlaufsform können Komplikationen wie chronische Durchfälle und Strikturen entwickeln. In diesen Fällen sollte die Möglichkeit einer segmentalen Resektion geprüft werden.

73.8. Mesenterialischämie (MI) 73.8.1. Definition und Epidemiologie Die Mesenterialischämie oder mesenteriale Ischämie ist definiert als Durchblutungsstörung des Stromgebiets der A. mesenterica superior. Sie wird in eine akute Mesenterialischämie (AMI) und eine chronische Mesenterialischämie (CMI) unterteilt. Im folgenden Abschnitt werden beide Formen erläutert und dargestellt.

73.8.2. Ätiologie und Risikofaktoren Die akute mesenteriale Ischämie ist hervorgerufen durch einen embolischen Verschluss in 40–50 % der Fälle, wobei ein thrombotischer Verschluss eines bereits vorbestehenden stenosierenden Mesenterialgefäßes in 20–35 % der Fälle ursächlich ist (Oldenburg et al. 2004). Die Ursachen für eine gestörte mesenteriale Zirkulation sind in der ➤ Tab. 73.4 aufgeführt. Abzugrenzen von den okklusiven Mesenterialischämien ist die nichtokklusive Mesenterialischämie (NOMI). Dabei handelt es sich um eine Vasokonstriktion im mesenterialen Stromgebiet, welche in 5–15 % der Fälle für eine mesenteriale Ischämie ursächlich ist (Clair, Beach 2016). NOMI ist häufig mit einer Herzinsuffizienz,

Herzversagen, Hypovolämie oder herzchirurgischen Eingriffen sowie Hämodialyse assoziiert. Tab. 73.4

Ursachen einer gestörten mesenterialen Zirkulation

• Atherosklerose (häufig ältere Patienten)

• Arterielle Embolie (z. B. bei Vorhofflimmern, Endokarditis)

• Arterielle Dissektion oder Aneurysma (selten)

• Thrombose

• Vaskulitis (z. B. Takayasu-Arteriitis, Panarteriitis nodosa)

• Niedriges Herzzeitvolumen mit niedrigem mesenterialen Blutfluss

• Externe Kompression oder Affektion der mesenterialen Gefäße (z. B. Pankreatitis, perforiertes Ulkus, Tumor, Lig. arcuatum mediale)

73.8.3. Klinisches Bild

Der akute Mesenterialarterienverschluss mit Mesenterialinfarkt ist eine Notfallsituation, die typischerweise in 3 Phasen abläuft: 1. Initialer heftiger kolikartiger Abdominalschmerz, Übelkeit 2. Relatives beschwerdefreies Intervall von mehreren Stunden 3. Paralytischer Ileus, Durchwanderungsperitonitis mit akutem Abdomen, diffuser Druckschmerz, Abwehrspannung, Schock Bei der chronischen Ischämie zeigen sich die Symptome der Angina abdominalis mit intermittierenden, v. a. postprandialen ischämiebedingten Abdominalschmerzen. Typischerweise treten die postprandialen Schmerzen 30–60 Min. nach der Nahrungsaufnahme auf. Verbunden sind die Abdominalschmerzen häufig mit einem Gewichtsverlust.

73.8.4. Diagnostik Die Diagnosestellung der Mesenterialischämie beruht aufgrund einer Diagnosesicherung von 95–100 % der Fälle in der Computertomoangiographie (CTA). Laborchemie: ein spezifischer Labortest zur Diagnostik besteht nicht. Beim Vorliegen eines Mesenterialinfarkts zeigen sich erhöhte Laktatwerte. Weiterhin können eine Linksverschiebung der weißen Blutkörperchen und eine Leukozytose vorliegen. Die Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte können ebenso wie die Kreatinkinasewerte (CK) erhöht sein. Bildgebung: Der Duplexultraschall zeigt in Studien eine Sensitivität und Spezifität von 85–90 % (Bowersox et al. 1991). Problematisch in der Praxis sind die limitierenden Faktoren der fehlenden Darstellbarkeit bei Adipositas, Darmgasüberlagerung oder

ausgeprägter Verkalkung der Gefäßwand. Als Methode der Wahl gilt daher die CTA. Weiterhin können potenzielle Emboliequellen oder Kompressionen durch andere Erkrankungen (➤ Tab. 73.4) in der Akutphase häufig in der CTA besser dargestellt werden (Clair, Beach 2016). Endoskopie: Die endoskopische Untersuchung hat in der Diagnostik der akuten und chronischen Mesenterialischämie eine untergeordnete Rolle. Hilfreich kann sie in der Abklärung von Pankreatitiden (Endosonographie), Ulzerationen (Gastroskopie) oder Tumoren sein. Zu beachten ist eine Perforationsgefahr. Die endoskopisch sichtbaren Schleimhautveränderungen können ein Schleimhautödem und/oder Ulzerationen beinhalten.

73.8.5. Therapie Allgemeinmaßnahmen: Aufgrund der Gefahr einer schweren metabolischen Azidose und Hyperkaliämie sollte insbesondere bei Patienten mit einer AMI eine engmaschige Kontrolle der Elektrolyte und des Säure-Basen-Haushalts erfolgen. Ein Volumenersatz mit kristalloiden Flüssigkeiten und, falls notwendig, Erythrozytenkonzentraten sollte erfolgen. Der Volumenersatz kann nach Revaskularisation infolge eines kapillaren Verlustes von Flüssigkeit sehr hoch sein (10–20 l). Eine Heparin-Therapie sollte so schnell wie möglich initiiert werden (Ahmed 2021; Clair, Beach 2016). AMI: Die AMI kann sowohl mit einer endovaskulären Intervention als auch mit einer chirurgischen Intervention versorgt werden. Der Vorteil der endovaskulären Intervention besteht in der häufig raschen Reperfusion der ischämischen Darmabschnitte und

somit in der Vermeidung von Nekrosen. Als Techniken können hier eine mechanische Thrombektomie, eine Angioplastie und ein Stenting zur Anwendung kommen. Der Vorteil der chirurgischen Intervention besteht in der Revaskularisation eines verschlossenen Gefäßes, der Einschätzung der Vitalität des Darms und in der sofortigen Resektion von nekrotischen Darmabschnitten (Ahmed 2021; Clair, Beach 2016). CMI: Die Revaskularisation ist bei allen Patienten mit CMI und Symptomen indiziert. Die endovaskuläre Intervention ist initial mit einer Erfolgsrate von bis zu 95 %, einerseits aufgrund der geringeren Invasivität und andererseits aufgrund der niedrigeren Rate an schweren Komplikationen, das bevorzugte Vorgehen. Allerdings kommt es in 40 % der Patienten zu Re-Stenosen und 20–50 % der Patienten benötigen eine Re-Intervention. Die chirurgische Intervention hat demgegenüber eine längere Phase der Rekonvaleszenz und häufig einen längeren initialen Krankenhausaufenthalt zur Folge. Andererseits sind die Offenheitsraten deutlich höher und die Re-Interventionen entsprechend geringer (Clair, Beach 2016). NOMI: Die initiale Behandlung der NOMI ist, die hämodynamische Instabilität zu verringern und somit die vasokonstriktorische Therapie zu minimieren. Die zusätzliche Therapie beinhaltet eine systemische Antikoagulation und ggf. eine Therapie mit vasodilatatorisch wirksamen Medikamenten. Patienten mit NOMI brauchen eine engmaschige Überwachung und beim Vorliegen oder V. a. eine Peritonitis sollte eine chirurgische Exploration erfolgen (Clair, Beach 2016).

73.8.6. Prognose und Follow-up

Die Kurzzeitprognose bzw. Letalität der AMI hängt wesentlich von der Ischämiezeit und der Länge des ischämischen Darmabschnitts ab, bei 12 h beträgt die Letalität etwa 30 % bei 24 h etwa 85 %. Das Vorliegen einer NOMI geht ebenfalls mit einer hohen Mortalitätsrate von 50–83 % einher. Die Langzeitprognose hängt von Nebenerkrankungen und den Risikofaktoren ab. Nikotinkarenz, Blutdruckeinstellung und Statin-Therapie, sowie ggf. der Einsatz eines Thrombozytenaggregationshemmers und einer Antikoagulation können die Langzeitprognose verbessern.

73.9. Abdominelles Aortenaneurysma (AAA) 73.9.1. Definition und Epidemiologie Ein Bauchaortenaneurysma oder abdominelles Aortenaneurysma (AAA) ist eine Wandschwäche im Bereich der abdominellen Aorta, die dazu führt, dass sich das Gefäß in diesem Abschnitt aufgrund des Blutdrucks aussackt. AAA sind am häufigsten echte Aneurysmata mit Aussackung aller Wandschichten, seltener ist das Aneurysma dissecans (Folge einer stattgehabten Dissektion der Aorta), sehr selten sind sog. falsche Aneurysmata (Aneurysma spurium; Debus et al. 2018). Gesetzlich krankenversicherte Männer ab 65 Jahren haben in Deutschland Anspruch auf eine einmalige Ultraschalluntersuchung zur Früherkennung von Aneurysmen der Bauchschlagader. Als Diagnosekriterium ist der anteroposteriore oder transversale Durchmesser der Bauchaorta mit 30 mm oder größer festgelegt (S3Leitlinie 2018). Unterschieden werden infrarenales AAA (unterhalb der Nierenarterienabgänge, normale Aorta zwischen oberem Rand

und Nierenarterien), juxtarenales AAA (Ausdehnung bis zu den Nierenarterienabgängen), pararenales AAA (Einschluss der Nierenarterienabgänge) und suprarenales AAA (involviert die Nierenarterienabgänge und dehnt sich oberhalb der Nierenarterienabgänge aus). Das AAA tritt insgesamt deutlich häufiger bei Männern im Vergleich zu Frauen (6 × niedriger als bei Männern) auf. In Screeningprogrammen liegt die Prävalenz bei Männern zwischen 1,3 und 1,7 %, wobei die Zahlen mit zunehmendem Alter ebenfalls zunehmen (Debus et al. 2018).

73.9.2. Ätiologie und Risikofaktoren Die beiden wesentlichen Riskofaktoren für die Entwicklung eines AAA sind neben dem Alter das männliche Geschlecht und Rauchen. Das Rupturrisiko ist von der Größe des AAA abhängig. Das Rupturrisiko eines kleinen AAA (3–5,5 cm) beträgt 0–1,6/100 Personenjahre. Bei Patienten ohne operative Versorgung ist das Rupturrisiko eines größeren AAA mit zunehmender Größe höher (3,5 % bei 5,5–6 cm; 4,1 % bei 6,1–7 cm; 6,3 % bei > 7 cm; Debus et al. 2018).

73.9.3. Klinisches Bild Das AAA präsentiert sich häufig als Zufallsbefund im Rahmen einer abdominellen Ultraschalluntersuchung bzw. einer anderen bildgebenden Diagnostik. Symptome eines AAA sind Bauch- oder Rückenschmerzen, verbunden mit einer Abwehrspannung. Mitunter ist eine pulsierende Aussackung im Bauchraum tastbar. Weiterhin können embolische

Ereignisse auftreten. Eine Ruptur geht häufig mit starken Bauchoder Rückenschmerzen („Vernichtungsschmerz“) einher. Weiterhin kann eine Aneurysmaruptur mit Blutdruckabfall, Schocksymptomatik und Todesangst einhergehen.

73.9.4. Diagnostik Laborchemie: Es gibt keine Labordiagnostik zum Nachweis eines AAA. Bildgebung: Als Screeninguntersuchung eignet sich die Durchführung eines abdominellen Ultraschalls. Für die Diagnosesicherung und die präprozedurale Bildgebung ist die Durchführung einer CT-Angiographie die Bildgebung der Wahl. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und aufgrund der fehlenden Strahlenexposition kann die Darstellung auch mittels eines nicht kontrastmittelverstärkten MRA erfolgen. Ergänzende Untersuchungen: Weitere Untersuchungen, wie z. B. die Untersuchung auf ein Femoralarterienaneurysma sollten aufgrund der häufigen Assoziation durchgeführt werden. Patienten mit einem AAA zeigen bei jedem 20. Patienten den Nachweis von Malignomen, sodass eine Bildgebung zur Malignomsuche empfohlen ist (Debus et al. 2018).

73.9.5. Therapie Patienten mit einem AAA sollte die Beendigung des Rauchens empfohlen werden. Zur Senkung des kardiovaskulären Risikos wird weiterhin eine Kontrolle des Blutdrucks und eine Therapie des arteriellen Hypertonus, eine Therapie zur Thrombozytenaggregation

sowie eine Therapie mit Statinen (sofern keine Kontraindikation bestehen) empfohlen. Die Behandlung asymptomatischer AAA hängt von der Größe und dem Rupturrisiko ab. Asymptomatische kleine AAA sollten überwacht werden (➤ Kap. 73.9.6). Infrarenale und juxtarenale AAA mit 5,5 cm oder mehr sollten einer elektiven AAA-Versorgung zugeführt werden. Bei Frauen sollte eine invasive Versorgung bereits bei einem maximalen Aortendurchmesser von 5 cm durchgeführt werden. Kommt es im Verlauf zu einer Größenprogression von > 1 cm/J., ist eine Versorgung unabhängig vom Durchmesser empfohlen (Debus et al. 2018). Symptomatische Patienten sollten umgehend behandelt werden. Als Therapie der Wahl gilt zunächst die endovaskuläre Versorgung, die gegen das offen chirurgische Vorgehen abgewogen werden muss. Das rupturierte AAA stellt eine Notfallindikation dar, welches sofort invasiv therapiert werden muss.

73.9.6. Prognose und Follow-up Die Mortalität des rupturierten AAA beträgt bis zu 80 %. Die Prognose und die Nachbeobachtung nichtrupturierter AAA hängen von der Größe des AAA und dem Geschlecht ab. Frauen zeigen höhere Rupturraten trotz kleiner Aneurysmen. Bei kleinen asymptomatischen AAA sind die Überwachungsintervalle für Männer und Frauen in ➤ Tab. 73.5 aufgeführt.

Tab. 73.5

Überwachungsstrategie bei kleinen asymptomatischen

AAA Größe

Männer

Frauen

3–3,9 cm

Alle 2 J.

Alle 2–3 J.

4–4,9 cm

Alle 12 Mon.

5–5,4 cm

Alle 6 Mon.

• ≤ 4,5 cm: alle 6 Mon. • ≥ 4,5 cm: alle 3 Mon.

Patienten nach einer offen chirurgischen Intervention sollten in 5jährigem Abstand einer bildgebenden Kontrolle unterzogen werden. Nach endovaskulärem Vorgehen muss eine regelmäßige Kontrolle erfolgen, um Endoleaks zu detektierten, um die Stabilität oder das Schrumpfen des ausgeschalteten Aneurysmasacks zu dokumentieren und um ggf. notwendige Re-Interventionen zu planen. Als Untersuchungsmethoden bieten sich CTA oder US-Doppler an.

73.10. Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) 73.10.1. Definition und Epidemiologie Die HHT oder Rendu-Osler-Weber-Syndrom ist eine autosomaldominant vererbte Erkrankung, die durch kutane, mukosale und viszerale Teleangiektasien charakterisiert ist. Die HHT betrifft 1– 2/10.000 Patienten der Gesamtbevölkerung (Govani, Shovlin 2009). Hepatische vaskuläre Malformationen (VM) finden sich in 44–74  % der Patienten mit HHT, entsprechend einer Prävalenz zwischen

1/7000 bis 1/12.500 der Gesamtbevölkerung. Frauen sind 2- bis 4fach häufiger betroffen als Männer.

73.10.2. Ätiologie und Risikofaktoren Die meisten Patienten haben eine Mutation in einem der zwei bekannten Gene der HHT: Endoglin auf Chromosom 9 (HHT 1) und Activin-A-Receptor Type II-like 1 auf Chromosom 12 (HHT 2; Govani, Shovlin 2009). Beide Gene sind involviert in den TGFbetaStoffwechselweg. Eine Mutation im SMAD4-Gen kann eine seltene Kombination aus juveniler Polyposis und HHT hervorrufen (Govani, Shovlin 2009).

73.10.3. Klinisches Bild Das klinische Bild ist abhängig von der Anzahl, der Art und der Lokalisation der Teleangiektasien oder der größeren vaskulären Malformationen. Die zwei häufigsten Komplikationen bei Patienten mit HHT sind die Herzinsuffizienz durch hepatische arteriovenöse Shunts (High-output Failure) und die portale Hypertension durch arterioportale Shunts. Insgesamt sind allerdings nur 8 % der Patienten symptomatisch. Neben den klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz mit Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit und Erschöpfung, zeigen Patienten mit vaskulären Malformationen der Leber auch häufig Kammerflimmern. Als Komplikation der portalen Hypertension können Patienten mit HHT rezidivierende Varizenblutungen zeigen. Sehr selten sind klinische Manifestationen mit hepatischer Enzephalopathie, mesenterialer Durchblutungsstörung oder ischämischer Cholangiopathie.

73.10.4. Diagnostik

Die Diagnosekriterien sind in ➤ Tab. 73.6 dargestellt. Tab. 73.6

Diagnostische Kriterien der HHT (Curacao-Kriterien)

Klinische Kriterien (3 Kriterien = gesichert; 2 Kriterien = wahrscheinlich; 1 o. 0 Kriterien = unwahrscheinlich)

Beschreibung

Epistaxis

Spontan u. rezidivierend

Teleangiektasie

Viele an charakteristischen Stellen: Lippen, Mund-Rachen-Raum, Finger, Nase

Viszerale Läsionen

Gastrointestinale Teleangiektasien, pulmonale, hepatische, zerebrale u./o. spinale arteriovenöse Malformationen

Familienanamnese

Ein Verwandter ersten Grades mit HHT entsprechend den Kriterien

Die Diagnosestellung der Leberbeteiligung beinhaltet laborchemische Untersuchungen und sensitive bildgebende Verfahren, wie abdominellen Doppler-US oder abdominelle CT. Laborchemie: Beweisende laborchemische Tests sind nicht vorhanden, zur Abschätzung der Leberfunktion sollten die üblichen Parameter (Transaminasen, Bilirubin, Albumin, Gerinnung) bestimmt werden. Bei Vorliegen von Leberraumforderungen ist die

Bestimmung von Tumormarkern (v. a. AFP) empfohlen (European Association for the Study of the Liver 2016). Bildgebung: Doppler-/Duplexsonographie ist die Bildgebung der ersten Wahl zur Untersuchung auf hepatische Malformationen. Der Doppler-US ist weiterhin die einzige bildgebende Methode anhand derer eine Graduierung der hepatischen Malformationen und der klinische Verlauf abgeschätzt werden können (➤ Tab. 73.7).

Tab. 73.7

Doppler-US-Graduierung bei hepatischen

Malformationen Gradeinteilung Kriterien 0+

1

2

3

• Durchmesser der Leberarterie > 5 < 6 mm • Spitzenflussgeschwindigkeit (PFV) > 80 cm/s • Widerstandsindex (RI) < 0,55 • Periphere hepatische Hypervaskularisation

• Durchmesser der Leberarterie extrahepatisch > 6 mm • PFV > 80 cm/s • RI < 0,55

• Extra- und intrahepatische Dilatation der Leberarterie • PFV > 80 cm/s • Geringe bis moderate Flussabnormalitäten der Pfortader u. der Lebervenen

• Komplexe Veränderungen der Leberarterie und ihrer Äste mit ausgeprägten Flussabnormalitäten • Abnormaler Fluss der Pfortader und der Lebervenen

Gradeinteilung Kriterien 4

Dekompensation von arteriovenösen Shunts mit: • Dilatation der Pfortader u./o. Lebervenen • Ausgeprägte Flussabnormalitäten in Arterien und Venen

Durch eine echokardiografische Untersuchung kann eine nichtinvasive Abschätzung der hämodynamischen Relevanz der hepatischen Malformationen vorgenommen werden. Weiterhin ist die Bestimmung des Herzindex und des pulmonalarteriellen Drucks hilfreich. Histologie: Eine histologische Untersuchung ist nicht notwendig und sollte aufgrund des erhöhten Risikos der Blutung bei Punktion einer Malformation nicht durchgeführt werden Ergänzende Untersuchungen: Weitere Untersuchungen, wie Gastroskopie, CT, MRT, Angiografie, Herzkatheter und HVPGMessung sind in Abhängigkeit des Vorhandenseins von lokalen Läsionen und des Schweregrads der hepatischen Malformationen bzw. ihrer hämodynamischen Relevanz notwendig.

73.10.5. Therapie Für asymptomatische Patienten existiert keine Therapie. Die Therapie symptomatischer Patienten richtet sich nach den Symptomen und folgt den aktuellen Empfehlungen der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz, der portalen Hypertension und der hepatischen Enzephalopathie.

Bei Patienten ohne Ansprechen auf die medikamentöse Therapie kann ein Verschluss der hepatischen Malformationen oder eine Lebertransplantation erwogen werden. Der Verschluss der hepatischen Malformationen durch Embolisation wird v. a. bei Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt, wobei eine hohe Morbidität und 10 % schwere Komplikationen beachtet werden müssen. Die einzige kurative Therapie der hepatischen Malformationen ist die Lebertransplantation, welche bei ischämischen Gallengangnekrosen, therapieresistenter Herzinsuffizienz und Komplikationen der portalen Hypertension indiziert ist. Eine medikamentöse Therapie mit Bevacizumab, ein Angiogenesehemmer konnte eine Abnahme des Herzindex bei Patienten mit hepatischen Malformationen und Herzinsuffizienz zeigen. 70 % der Patienten zeigen ein teilweises Ansprechen, 12 % ein komplettes Ansprechen. Allerdings sind zahlreiche Nebenwirkungen und Toxizitäten zu beachten, u. a. auch Wundheilungsstörungen nach Lebertransplantation (European Association for the Study of the Liver 2016).

73.10.6. Prognose und Follow-up Die symptomatische medikamentöse Therapie führt bei 63 % zu einem kompletten Ansprechen und bei weiteren 21 % zu einem teilweisen Ansprechen. Die postoperative Mortalität nach Lebertransplantation beträgt 7–10 % mit einem Langzeitüberleben zwischen 82–92 %. Wichtig für die Praxis

Vaskuläre Erkrankungen der Leber (Budd-ChiariSyndrom [BCS], splanchnische Venenthrombose [SVT], portosinusoidale Gefäßerkrankung [PSVD], sinusoidales Obstruktionssyndrom [SOS]) • Die vaskulären Erkrankungen der Leber manifestieren sich häufig mit Komplikationen der portalen Hypertension. • Die Diagnose erfordert i. d. R. eine Bildgebung, im Falle der PSVD auch eine Leberbiopsie sowie ausgiebige Untersuchungen zur Klärung der Genese. • Die Therapie der Komplikationen der portalen Hypertension erfolgt analog zu Patienten mit Leberzirrhose. • Eine rasche Antikoagulation ist bei den meisten Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom und splanchnischer Venenthrombose angezeigt. Ischämische Kolitis, Mesenterialischämie und abdominelles Aortenaneurysma • Vor allem ältere Patienten mit abdominellen Beschwerden akut oder chronisch sollte stets auf eine mesenteriale Minderperfusion sowie das abdominelle Aortenaneurysma untersucht werden. • Die Diagnostik beinhaltet eine Bildgebung zur Darstellung der Durchblutung der mesenterialen Gefäße sowie Endoskopie bei ischämischer Kolitis. • Während die ischämische Kolitis i. d. R. konservativ behandelt wird, müssen mesenteriale Ischämien endovaskulär und/oder chirurgisch behandelt werden.

• Die Behandlung abdomineller Aortenaneurysmen ist abhängig von der Größe bzw. Größenprogression. Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) • Diese autosomal-dominant vererbte Erkrankung äußert sich v.  a. durch eine Herzinsuffizienz durch hepatische arteriovenöse Shunts und eine portale Hypertension. • Die Diagnostik erfolgt anhand der Curacao-Kriterien und beinhaltet neben Familienanamnese, endoskopische und bildgebende Diagnostik. • Die Therapie erfolgt primär medikamentös entsprechend der Symptomatik. Bei fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie können eine Embolisation der hepatischen Teleangiektasien und eine Lebertransplantation erwogen werden.

Literatur Baloh RH et al.: Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nature Medicine 2022 28(9) 1813–+ Baughn MW et al.: Mechanism of STMN2 cryptic splicepolyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies. Science 2023 379(6637) 1140–1149. Bedlack RS et al.: Open-label pilot trial of levetiracetam for cramps and spasticity in patients with motor neuron disease.

Amyotroph Lateral Scler 2009 10(4) 210–215. Brooks BR et al.: El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000 1(5) 293–299. Brown AL et al.: TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive missplicing and depletion of UNC13A. Nature 2022 603 (7899) 131–137. de Carvalho M et al.: Electrodiagnostic criteria for diagnosis of ALS. Clin Neurophysiol 2008 119 (3) 497–503. Gorno-Tempini, M. L., et al., Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology 2011 7(11) 1006–1014. Johnsen B: Diagnostic criteria for amyotrophic lateral sclerosis from El Escorial to Gold Coast. Clin Neurophysiol 2020 131 (8) 1962–1963. Ludolph AC et al.: Effect of High-Caloric Nutrition on Survival in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Neurol 2020 87 (2) 206–216. Ludolph A et al.: A revision of the El Escorial criteria – 2015. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015 16 (5– 6) 291–292. Ma XR et al.: TDP-43 represses cryptic exon inclusion in the FTD-ALS gene UNC13A. Nature 2022 603 (7899) 124–130. Mackenzie IRA, Neumann M: Molecular neuropathology of frontotemporal dementia: insights into disease mechanisms from postmortem studies. Journal of Neurochemistry 2016 138 54–70.

Mann DMA, Snowden JS: Frontotemporal lobar degeneration: Pathogenesis, pathology and pathways to phenotype. Brain Pathol 2017. Miller TM et al.: Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2022 387 (12) 1099–1110. Neumann M et al.: Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 2006 314 (5796) 130–133. Paganoni S et al.: Trial of Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med 2020 383 (10) 919–930. Phukan J et al.: The syndrome of cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2012 83 (1) 102–108. Pinto-Grau M, Hardiman O, Pender N: The Study of Language in the Amyotrophic Lateral Sclerosis – Frontotemporal Spectrum Disorder: a Systematic Review of Findings and New Perspectives. Neuropsychol Rev 2018 28 (2) 251–268. Rascovsky K et al.: Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 2011 134 (Pt 9) 2456–2477. Rosen DR et al.: Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993 362 (6415) 59–62. Saxon JA et al.: Semantic dementia, progressive non-fluent aphasia and their association with amyotrophic lateral

sclerosis. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 2017 88(8): p. 711–712. Shefner, J. M., et al., A proposal for new diagnostic criteria for ALS. Clin Neurophysiol 2020 131 (8) 1975–1978. Statland JM et al.: Rasagiline for amyotrophic lateral sclerosis: A randomized, controlled trial. Muscle Nerve 2019 59(2) 201– 207. Strong MJ et al.: Amyotrophic lateral sclerosis – frontotemporal spectrum disorder (ALS-FTSD): Revised diagnostic criteria. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017 18 (3– 4) 153–174. Tan RH et al.: The underacknowledged PPA-ALS: A unique clinicopathologic subtype with strong heritability. Neurology 2019 92 (12) e1354–e1366. van Rheenen W et al.: Common and rare variant association analyses in amyotrophic lateral sclerosis identify 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology. Nat Genet 2021 53 (12) 1636–1648. Willemse SW et al.: UNC13A in amyotrophic lateral sclerosis: from genetic association to therapeutic target. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2023. Witzel S et al., Safety and Effectiveness of Long-term Intravenous Administration of Edaravone for Treatment of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. Jama Neurology 2022 79 (2) 121–130. Woollacott IOC, Rohrer JD: The clinical spectrum of sporadic and familial forms of frontotemporal dementia. Journal of

Neurochemistry 2016 138 6–31.

Kapitel 74: Akute Bauchschmerzen Andreas Pascher und Tobias Nowacki

74.1 Akute Bauschschmerzen und akutes Abdomen  74.1.1 Vorbemerkungen/Definition  74.1.2 Diagnostik  74.1.3 Therapie  74.2 Akute Bauchschmerzen in der Schwangerschaft (➤ )  74.2.1 Grundlagen  74.2.2 Allgemeines Vorgehen bei akuten Bauchschmerzen in der Schwangerschaft  74.2.3 Diagnostisches Vorgehen bei akutem Abdomen in der Schwangerschaft 

Kernaussagen • Akute Bauchschmerzen sind eines der häufigsten Krankheitsbilder in der ärztlichen Praxis. • Leitsymptome: akute abdominelle Schmerzen, peritoneale Symptomatik (Abwehrspannung) und Störung der Darmperistaltik/Motilität. • Diskrepanz zwischen subjektiven Symptomen und tatsächlicher Bedrohung des Patienten. • Abdominelle und extraabdominelle Ursachen • Schnelles Handeln, interdisziplinäres Vorgehen mit rascher Diagnostik und Therapieeinleitung.

74.1. Akute Bauschschmerzen und akutes Abdomen 74.1.1. Vorbemerkungen/Definition Klinisches Bild Akute Bauchschmerzen sind ein häufiger Konsultationsgrund in der ärztlichen Praxis und bezeichnen meist neu aufgetretene abdominelle Schmerzen, die nicht länger als eine Woche bestehen (Delcore, Cheung 2004). Ursache kann eine Vielzahl abdomineller und extraabdomineller Krankheitsbilder sein. Neben vital bedrohlichen Differenzialdiagnosen können sich hinter dem

gleichen Leitsymptom auch harmlose oder weniger dringliche Probleme zeigen. Dagegen bezeichnet das „akute Abdomen“ einen bedrohlichen Zustand mit akuten Bauschmerzen, der wegen der Tendenz zur raschen Verschlimmerung eine unverzügliche Diagnostik und Therapieeinleitung erfordert. Akute Bauchschmerzen und eine Abwehrspannung sind die wichtigsten Leitsymptome des akuten Abdomens. Merke Die akute Symptomatik umfasst • Lokalisierte oder diffuse Bauchschmerzen • Tonuserhöhung der Bauchwand (peritoneale Symptomatik/Abwehrspannung) • Gestörte Peristaltik/Motilität • Übelkeit • Erbrechen • Fieber • Kreislaufdysregulation bis hin zum Schock

Ursachen und Differenzialdiagnosen des akuten Abdomens Neben zahlreichen abdominellen Ursachen müssen auch extraabdominelle Erkrankungen sowie Stoffwechselstörungen bei der Differenzialdiagnostik bedacht werden. Somit stellt das akute Abdomen sowohl diagnostisch als auch therapeutisch eine interdisziplinäre Herausforderung dar, bei der nicht nur die viszeralmedizinischen Fachdisziplinen gefordert sind. Angaben zu

den häufigsten Ursachen eines akuten Abdomens sind in der Literatur oftmals heterogen und schwanken je nach untersuchtem Patientenkollektiv z. B. in Abhängigkeit des Geschlechts oder des Patientenalters. Größere Studien wie beispielsweise der World Gastroenterology Organization (OMGE; Organisation Mondial de Gastro-Entérologie) zeigen, dass uncharakteristische Bauchschmerzen, akute Appendizitis und akute Cholezystitis etwa zwei Drittel der Ursachen ausmachen. Dabei sind uncharakteristische Bauchschmerzen sowie eine akute Appendizitis eher bei jüngeren Patienten, eine akute Cholezystitis eher bei älteren Patienten häufig (de Dombal 1991). Abdominelle Ursachen: • Peritonitis (parietales Peritoneum) – Bakterielle Entzündung – Primär: z. B. spontan bakterielle Peritonitis – Sekundär: z. B. Appendizitis, Divertikulitis; Hohlorganperforation; Entzündung im Beckenbereich – Chemische Irritation bei akuter Pankreatitis • Mechanische Obstruktion – Dünn-/Dickdarmileus – Dünn-/Dickdarmtumoren – Adhäsionen – Volvulus, Invagination, Malrotation – Choledocholithiasis – Harnleiterstein • Hernien

– Primäre Bauchwandhernien (inguinal, umbilikal, femoral, Spiegelhernie u. a.) – Sekundäre Bauchwandhernien (Narbenbruch) – Zwerchfellhernien • Vaskuläre Ursachen – Embolie oder Thrombose – Aortendissektion/dissezierendes Aortenaneurysma – Sichelzellanämie/Sichelzellkrise – Hämatom • Trauma und intraabdominelle Blutung • Erkrankungen der inneren weiblichen Genitale – Komplizierte Schwangerschaft – Tuboovarialabszess – Ovarialzystenruptur – Stieldrehung Ovar – Endometriose • Extraabdominelle Ursachen – Thorax: z. B. Pleuropneumonie, Lungenembolie, Herzinfarkt – Genitale: z. B. Hodentorsion – Erkrankungen ableitender Harnwege (Ureterolithiasis, Nierenstauung, Pyelonephritis, akute Zystitis) • Stoffwechselstörungen – Exogene Ursachen (z. B. Sepsis) – Endogene Ursachen (Urämie, diabetische Ketoazidose, akute intermittierende hepatische Porphyrie, Addison-Krise, hämolytische Krisen, C1-Esterase-Inhibitor-Mangel, Mittelmeerfieber)

Verlauf Als Faustregel gilt • Differenzialdiagnose nie allein aufgrund der Lokalisation des Abdominalschmerzes einschränken. • Bei unklarem akutem Abdomen Untersuchung des Patienten wiederholt über mehrere Stunden. • Ein schmerzfreies Intervall nach starken Initialschmerzen kann bei Perforationen oder mesenterialen Ischämien auftreten.

Das akute Abdomen ist ein potenziell vital bedrohliches Krankheitsbild. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass sowohl die erkrankungsassoziierte Morbidität als auch Mortalität entscheidend vom Zeitpunkt der Diagnosestellung und Therapieeinleitung abhängen. Daher ist ein rasches und zielgerichtetes Handeln erforderlich. Etablierte klinische Algorithmen können helfen, das Vorgehen in einer zunächst unübersichtlichen klinischen Situation zu strukturieren. Bei zunächst unklarer Diagnose und fehlenden „Alarmsymptomen“ (Peritonismus, Kreislaufdysregulation, Schock) sollte in jedem Fall eine erneute klinische Verlaufsbeurteilung in angemessenem Zeitintervall erfolgen.

74.1.2. Diagnostik

Beim Erstkontakt mit dem Patienten gilt es, durch gezielte Anamnese, Untersuchung und Diagnostik herauszufinden, ob eine dringliche oder sofortige Indikation zur invasiven oder operativen Therapie besteht. Die Beurteilung des „akuten Abdomens“ sollte grundsätzlich interdisziplinär viszeralmedizinisch durch den Internisten und den Chirurgen erfolgen. Ziel ist eine rasche zielgerichtete Diagnostik (klinische Untersuchungsverfahren, apparative Untersuchungsverfahren, Endoskopie, Laparoskopie). • Anamnese: gezielte Anamnese (Schmerzcharakter und intensität, Schmerzbeginn, Schmerzlokalisation): Merke Die fünf W-Fragen 1. Wann? 2. Wie (Schmerzcharakter, Ausstrahlung)? 3. Wie lange (Beginn, zeitlicher Verlauf)? 4. Warum (Vorerkrankungen, Medikamenteneinnahme, vorangegangene Ereignisse)? und 5. Wo (Lokalisation im Bauchraum)?

– Viszeraler Schmerz (eher dumpf, diffus, undulierend) als Hinweis für eine Affektion der abdominellen Organe. Schmerzwahrnehmung aufgrund der embryonalen Darmentwicklung typischerweise im Epigastrium bei

Prozessen prox. des Treitz-Bandes, periumbilikal bei Ursachen zwischen Treitz-Band und rechter Kolonflexur und im Unterbauch bei Prozessen distal der rechten Flexur – Somatischer (parietaler) Schmerz (eher scharf oder stechend). Oftmals gut lokalisierbar – Übertragener Schmerz: Konvergenz aus viszeralen und somatischen Afferenzen. Schmerzwahrnehmung in Head-Zonen – Schmerzbeginn: plötzlich z. B. bei Harnleiterkolik, schleichend z. B. bei einer Appendizitis – Schmerzlokalisation (s. Ursachenschema) • Klinische Untersuchung: – Inspektion (Schonhaltung des Patienten, Unruhe, Hautveränderungen) – Auskultation (Darmgeräusche?, z. B. verstärkte Darmgeräusche bei Enterokolitis, mechanischer Passagebehinderung, verminderte Darmgeräusche bei paralytischem Ileus, ggf. auch reflektorisch bei peritonitischer Reizung anderer Genese) – Palpation/Perkussion (Abwehrspannung, lokalisiert mit Rückschluss auf mögliche ursächliche Organe oder eher diffus wie bei einer Pankreatitis) – Prüfung klinischer Zeichen (z. B. Appendizitis-Zeichen ➤ Kap. 29); oftmals aber wenig sensitiv und spezifisch – Vitalzeichen (Temperatur, Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck); Hinweise für ein Schockgeschehen, Sepsis (s. qSOFA-Kriterien)

– Digitale rektale Untersuchung bei vermutetem Fokus im Unterbauch/kleinen Becken • Labordiagnostik: – Blutbild, C-reaktives Protein (CRP), Leberwerte (Bilirubin, GOT, GGT), Lipase, Elektrolyte, Kreatinin, Serumglukose, Laktat, Gerinnungswerte, Urinstatus sowie Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter – Ggf. additiv BGA (Laktat!), Herzenzyme/Troponin, TSH vor Kontrastmittelgabe (CT), Entnahme von Blutkulturen zur mikrobiologischen Diagnostik • Bildgebung: – Sonographie (nichtinvasiv, schnell verfügbar, keine Strahlenbelastung, kein potenziell nephrotoxisches Kontrastmittel, wiederholt durchführbar). Die Sonographie eignet sich insbesondere zur Beurteilung parenchymatöser Organe, der Darmperistaltik, Gallenwege, Gefäßperfusion, gynäkologischer Organe und dem Nachweis freier Flüssigkeit. – Computertomographie (mit i. v. Kontrastmittelapplikation). Eine zusätzliche rektale oder orale Kontrastierung kann erfolgen, ist in der Notfallsituation jedoch meist entbehrlich. Die Computertomographie weist insbesondere bei der Diagnose einer Appendizitis, Divertikulitis, Pankreatitis, Hohlorganperforation und eines Ileus sowie einer Mesenterialischämie eine hohe Sensitivität und Spezifität auf. Klare Nachteile sind jedoch die

Strahlenexposition (je nach Gerät und Untersuchung bis 10 mSv) und das Risiko einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie. – Röntgen-Abdomenübersicht. Nur noch in Einzelfällen, weitgehend von der ACT (abdominelle Computertomographie mit i.v. Kontrastmittel) abgelöst. – Magnetresonanztomographie (MRT). Einzelfällen vorbehalten (z. B. schwangere Patientinnen). Nachteil: Zeitaufwand, Verfügbarkeit. • Weitere Diagnostik: – Endoskopie: kein Stellenwert in der Akutdiagnostik; ggf. im weiteren Verlauf zur Abklärung ungeklärter Schmerzen einzusetzen – Angiographie: kein Stellenwert in der Akutdiagnostik. Jedoch möglicherweise als therapeutische Intervention oder im Verlauf bei unklaren abdominellen Schmerzen mit V. a. mesenteriale Ischämie – Gynäkologische Untersuchung, ggf. einschließlich Kolposkopie, transvaginaler Endosonographie

74.1.3. Therapie Basismaßnahmen und allgemeine Therapieprinzipien Die Behandlung des akuten Abdomens besteht aus einer unmittelbar erforderlichen Stabilisierung des Patienten und einer kausalen Therapie, welche durch die zugrunde liegende Erkrankung sowie weitere Faktoren wie dem Patientenalter, Komorbiditäten und der zu erwartenden Morbidität und Mortalität des gewählten Therapieverfahrens herleitet und nicht zuletzt auch durch den

Patientenwillen bestimmt wird. Die Entscheidung, in welchen Fällen eine operative, invasive oder ausschließlich konservative Therapie erfolgen soll, muss rasch getroffen werden. Mehrere Studien konnten den Zusammenhang zwischen einer zeitverzögerten Therapieeinleitung und einer erhöhten Mortalität klar belegen. Insbesondere für Patienten mit gastrointestinaler Perforation und septischem Schock fand sich eine starke Korrelation zwischen dem Zeitpunkt der operativen Versorgung und der Letalität (Auhata et al. 2014). Die Therapie des akuten Abdomens insbesondere mit Peritonitis stützt sich auf vier Säulen: 1. Präoperative Stabilisierung des Patienten 2. Chirurgische Herdsanierung/Schadenskontrolle 3. Antimikrobielle Therapie der Infektion 4. Gegebenenfalls intensivmedizinische Therapie des Patienten Zur dezidierten Therapie der zahlreichen Ursachen eines akuten Abdomens wird auf die jeweiligen Fachkapitel verwiesen. An dieser Stelle soll lediglich eine Übersicht über die Basismaßnahmen sowie allgemeine Therapieprinzipien gegeben werden. Basismaßnahmen: • Regelmäßige Kontrolle der Vitalfunktion (Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz, Sauerstoffsättigung und Temperatur); ggf. invasives Monitoring in Abhängigkeit des Patientenzustands • Sauerstoffgabe (2–6 l O2/Min.); Ziel: SaO2 > 90 %)

• Sicherer venöser Zugang (ggf. 2, großlumig) zur Volumentherapie und Analgesie (das Vorenthalten einer Analgesie unter der Vorstellung einer Verschleierung der Diagnose ist obsolet) Als Faustregel gilt • Monitoring in Abhängigkeit des Patientenzustands, ggf. auf einer Observationsstation • Rasche Einleitung von Basismaßnahmen sowie Diagnostik und Therapie • Interdisziplinäre Therapieentscheidung

Konservative antimikrobielle Therapie Häufige Ursache oder Begleitkomplikation eines akuten Abdomens ist eine intraabdominelle Infektion bzw. bakterielle Kontamination. Vor Einleitung einer antimikrobiellen Therapie sollten daher Blutkulturen zur mikrobiologischen Diagnostik abgenommen werden. Die Abnahme darf den Beginn der antimikrobiellen Therapie nicht verzögern. Analog den Leitlinien und Empfehlungen zur Sepsis-Therapie (z. B. Surviving Sepsis Campaign Guidelines [SSCG] 2012) soll eine Therapieeinleitung innerhalb von einer Stunde stattfinden. In der Regel muss daher mit einer empirischen Therapie begonnen werden. Diese muss im Verlauf dann ggf. angepasst werden. Intraabdominelle Infektionen weisen meist ein polymikrobielles

Erregerspektrum auf, welches der Flora des Gastrointestinaltrakts entstammt. Häufige Erreger sind (in Abhängigkeit der Pathogenese und ggf. Lokalisation einer Hohlorganperforation) gramnegative Enterobakterien wie Escherichia coli oder Klebsiellen, aber auch Bacteroides fragilis und Enterokokken. Resistenzen müssen v. a. bei vorbehandelten Patienten und bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (Alter > 65 J., vorangegangene Hospitalisation, bekannte Besiedlung etc.) bedacht werden. Die Auswahl der Therapie richtet sich dabei selbstverständlich auch nach dem klinischen Zustand des Patienten. Sinnvolle Initialtherapie: • Ampicillin/β-Lactamase-Inhibitor-Kombination (Ampicillin/Sulbactam oder Ampicillin/Clavulansäure, z. B. bei V. a. Divertikulitis oder Appendizitis). • Piperacillin/Tazobactam (insbesondere bei kritisch kranken Patienten oder Risikofaktoren für Resistenzen). • Cephalosporine der 2. oder 3. Generation (Cefuroxim oder Ceftriaxon) in Kombination mit Metronidazol, da im Gegensatz zu o. a. β-Lactam-Antibiotika keine ausreichende Wirkung im anaeroben Spektrum besteht. • Carbapeneme insbesondere bei kritisch kranken Patienten oder Risikofaktoren für Resistenzen bzw. nosokomialer sekundärer Peritonitis. Therapiedauer: Die Therapiedauer richtet sich nach der Ursache der Peritonitis und der Möglichkeit zur zwischenzeitlich erfolgten (chirurgischen) Sanierung und kann bei gutem Therapieansprechen, lokal begrenzter, kontrollierter Infektion auf 5

d begrenzt werden. Bei schweren abdominellen Infektionen mit Sepsis ist meist eine Therapie von 8–10 d erforderlich. Chirurgische Therapie Die Therapie des akuten Bauchschmerzes bzw. akuten Abdomens erfordert häufig unmittelbare oder frühelektive operative Versorgung. Aufgrund des umfangreichen Spektrums an Ursachen des akuten Bauchschmerzes folgt aus der gezielten differenzialdiagnostischen Aufarbeitung und Diagnoseeingrenzung, des aktuellen Zustands und der hämodynamischen Stabilität (SIRS/Sepsis, Organversagen) sowie der Komorbidität bzw. patienteneigenen Faktoren (Alter, Begleiterkrankungen, Body-MassIndex, Diabetes, Immunsuppression u. a.) die Wahl • des Zeitpunkts der operativen Intervention, • der Dringlichkeit (Triagierung), • der involvierten Fachdisziplinen (Viszeralchirurgie, ggf. mit Gefäßchirurgie, Gynäkologie u. a.), • des Operationsverfahrens (minimalinvasiv, offen chirurgisch, endosvaskulär, endoskopisch), • des operativen Zugangsweges, • der wahrscheinlichen Operationsstrategie (einstufig oder zweistufig, Damage Control, geplante vs. bedarfsadaptierte Relaparotomie), • der perioperativen Versorgung (normalstationär/intermediäre Überwachung/Intensivstation) sowie • des Transfusionsbedarfs.

Zeitpunkt: Neben der Einschätzung der unmittelbaren Notwendigkeit der operativen Intervention und der damit assoziierten Dringlichkeit kann auch die Entscheidung zur primär konservativen Therapie und nachfolgend frühelektiven Operation getroffen werden. Beispiele hierfür sind die akute Cholezystitis mit einem Symptombeginn vor > 72 h. In diesem Fall wird zunächst die antibiotische Therapie in den Vordergrund gestellt und nach Abklingen der Symptomatik frühelektiv die möglichst minimalinvasive Cholezystektomie terminiert. Auch im Fall einer komplizierten, gedeckt perforierten Sigmadivertikulitis wird typischerweise zunächst das Abszessgeschehen radiologischinterventionell abgeleitet, eine antiinfektive Therapie eingeleitet und eine frühelektive Sigmaresektion nach wenigen Wochen geplant. Reversible Adhäsionsbeschwerden oder reponible Hernien können als typische Beispiele genannt werden, bei denen nach einer Episode akuten Bauchschmerzes erst zu einem späteren, elektiven Zeitpunkt ggf. eine operative Intervention erfolgen muss. Überdies sind für bestimmte Indikationen Scores entwickelt worden, um die Wahl des Zeitpunkts auf eine evidenzbasierte Grundlage zu stellen. Ein repräsentatives Beispiel stellt der sog. Appendicitis-Inflammatory-Response (AIR)-Score dar (➤ Tab. 74.1; Andersson, Andersson 2008; de Castro et al. 2012; www.mdcalc.com). Je nach Ausprägung der erfragten Qualitäten wird ein Score berechnet, der die diagnostischen und therapeutischen Schritte leiten kann (cave: eingeschränkte Aussagekraft bei Frauen und Patienten < 15 J.).

Tab. 74.1

AIR-Score

Merkmal/Symptom Score Erbrechen

1

Schmerz im rechten Unterbauch

1

Loslassschmerz o. Abwehrspannung im rechten Unterbauch • Leicht

• Mittel

• Stark Fieber ≥ 38,5 °C

1

2

3

1

Leukozytenzahl • 10.000–14.900/μl

• ≥ 15.000/μl

1

2

Merkmal/Symptom Score Neutrophile Granulozyten • 70–84 %

• ≥ 85 %

1

2

CRP • 1–4,9 mg/dl

• ≥ 5 mg/dl Gesamt

1

2

0–12

Ergebnis Score < 4

• Appendizitis unwahrscheinlich • Entlassung • Wiedervorstellung innerhalb von 24 h in der chirurgischen Poliklinik (klinische Untersuchung, Labor (inkl. Diff.-BB), ggf. Sonographie

Merkmal/Symptom Score Score 5–8

Score > 8

• Mittlere Wahrscheinlichkeit • Anforderung chirurgisches Konsil • Stationäre Observation mit Reevaluation nach 4–8 h (AIR-Score) • Bildgebung mittels Abdomen-CT oder explorativer Laparoskopie

• Hohe Wahrscheinlichkeit einer Appendizitis • Unmittelbare ACH-Vorstellung zur operativen Versorgung • Ggf. zusätzlich Bildgebung mittels Abdomen-CT

Als Faustregel gilt Eine unmittelbare Indikation zur operativen bzw. hybriden Intervention besteht bei akutem Abdomen mit • Peritonismus, • Nachweis von freier Luft, • mechanischem Ileus, • Kreislaufinstabilität bei akutem Abdomen • akutem viszeralen Gefäßverschluss, • mesenterialem Volvulus/mesenterialer Stildrehung und

• inkarzerierter Hernie.

Dringlichkeit: Die Triagierung nach Dringlichkeit erfolgt i. d. R. nach dem „Glossar perioperativer Prozesszeiten und Kennzahlen – Version 2020“ (Bauer et al.2020), welches die Dringlichkeit nach folgendem Schema einteilt: • N0 – Höchste Dringlichkeit: Empfehlung für die OPKoordination: Operation sofort, ggf. unmittelbar am Aufenthaltsort des Patienten (z. B. Schockraum, Intensivstation, Kreissaal). Beispiel: penetrierendes Bauchtrauma mit Massenblutung • N1 – Sehr hohe Dringlichkeit: Empfehlung für die OPKoordination: Operation auf dem nächsten freien geeigneten Tisch, unabhängig von der Fachdisziplin. Beispiel: akute mesenteriale Ischämie; Volvulus, Hohlorganperforation mit Kreislaufversagen/Sepsis • N2– OP-Beginn ≤ 6 h nach Meldung: Empfehlung für die OPKoordination: Operation auf dem nächsten freien Tisch der eigenen Fachdisziplin. Beispiel: Hohlorganperforation ohne Kreislaufversagen, Ileus, inkarzerierte Hernie • N3 – Operation am Ende des Elektivprogramms: Empfehlung für die OP-Koordination: Integration im Rahmen des Notfallmanagements. Beispiel: akute Appendizitis, Cholezystitis mit drohender Perforation u. a. • N4 – Dringliche Operation innerhalb von 24 h: Empfehlung für die OP-Koordination: Einpflegen in das OP-Programm

des Folgetags auch nach abgeschlossener OP-Planung, unter Wahrung der Stabilität des 1. Punktes. Beispiel: akute Cholezystitis • N5 – (Früh-)Elektiv: Beispiel: nicht inkarzerierte Hernien, nicht obstruierende Tumoren nach Staging und Tumorkonferenz u. a. Wahl des Operationsverfahrens: In Abhängigkeit von der Ursache des akuten Abdomens und der medizinischen Vorgeschichte können unterschiedliche Operationstechniken bzw. deren Kombination mit interventionellen und endoskopischen Verfahren notwendig sein. Diese Kombinationen bezeichnet man als hybride bzw. multimodale Therapien. Die zeitliche Sequenz wird durch die Art und Akuität des Ereignisses festgelegt. Beispielhaft lässt sich dies im Falle von mesenterialen Ischämien nachvollziehen. Der Diagnosestellung mittels Kontrastmittel-Computertomographie kann eine radiologisch-interventionelle Angiographie und transluminale Intervention mit Wiederöffnung der Strombahn sowie anschließend ein operativer Eingriff zur Kontrolle der Darmvitalität und ggf. zur Resektion folgen. Andererseits ist vielerorts mittlerweile ein gemischt gefäßchirurgisch-viszeralchirurgisches Vorgehen in Hybrid-OPs die Regel, in denen endovaskuläre und offene Chirurgie kombiniert werden. In ähnlicher Weise erfolgt die Therapie der akuten Cholezystitis mit simultaner Choledocholithiasis multimodal mit primärer ERC und nachfolgender Cholezystektomie. Die Wahl eines offenen bzw. minimalinvasiven Verfahrens ergibt sich häufig aus dem Ausmaß der Voroperationen bzw. der Ätiologie.

Operationsstrategie: Das Ausmaß und die Dauer der Peritonitis bzw. einer viszeralen Ischämie hat maßgeblichen Einfluss auf die Operationsstrategie. Diese kann ein- oder mehrstufig sein. Ob dieser Vorgang geplant mehrstufig oder in Abhängigkeit vom klinischen Verlauf (on demand) durchgeführt wird, hängt mitunter von individuellen patienteneigenen bzw. klinischen Faktoren ab (van Ruler et al. 2007). Insbesondere bei Anwendung von DamageControl-Strategien (van Ruler et al. 2007; Acosta, Kärkkäinen 2019) ist ein Folgeeingriff auf jeden Fall eingeplant. In diesem Fall werden z. B. bei einer Sigmaperforation nur eine Resektion des betroffenen Colon sigmoideum durchgeführt, die Darmenden blind verschlossen und ein vakuumbasiertes Verbandsystem (VAC) eingelegt, um 48 h später bei Rückgang der Peritonitis eine primäre Anastomose anzulegen, was Betroffenen ggf. eine Stomaanlage erspart. Derzeit laufen Studien zur Untersuchung des Einsatzes eines vakuumassistierten Abdominalverschlusses (VAC) gegenüber der Relaparotomie on demand (Rajabaleyan et al. 2022).

74.2. Akute Bauchschmerzen in der Schwangerschaft (➤ Kap. 79) 74.2.1. Grundlagen Schwangere Patientinnen mit akuten Bauchschmerzen stellen eine große diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Wie bei allen anderen Patienten auch, steht hier zunächst die Entscheidung im Vordergrund, ob es sich bei den Beschwerden um eine potenziell lebensbedrohliche, zeitkritische Erkrankung handeln könnte. Zusätzlich zu den bereits oben ausführlich dargelegten Algorithmen müssen wesentliche anatomische und physiologische

Veränderungen im Rahmen der Schwangerschaft bei der Diagnostik und Therapie bedacht werden. Die erforderlichen Maßnahmen müssen dabei rasch umgesetzt werden, da jede Verzögerung möglicherweise sowohl die mütterliche als auch die fetale Morbidität oder gar Mortalität erhöht. Physiologisch kommt es bereits in der Frühschwangerschaft zu Veränderungen im uterinen Haltegefüge (Mutterbänder, u. a. Lig. latum uteri, Lig. teres uteri). Dies kann möglicherweise als schmerzhaft empfunden werden („Mutterbandschmerzen“). Mit fortschreitender Schwangerschaft kann auch die raumfordernde Größenzunahme des Uterus Beschwerden verursachen (z. B. leichter Harnstau, aortokavale Kompression) bzw. die genaue Lokalisation anderer Schmerzursachen verschleiern. In der Spätphase der Schwangerschaft kommen mögliche, zunächst normale uterine Kontraktionen (Braxton-Hicks-Kontraktionen) als Schmerzursache hinzu. Darüber hinaus können die in der Schwangerschaft erhöhten Progesteronspiegel den gastroösphagealen Sphinktertonus schwächen sowie die intestinale Motilität und Gallenblasenentleerung vermindern und damit ebenfalls abdominelle Symptome wie Refluxbeschwerden, Obstipation, Völlegefühl und eine symptomatische Cholezystolithiasis begünstigen. Als Faustregel gilt • Übelkeit oder Erbrechen können sowohl harmlose als auch vital bedrohliche Ursachen haben.

• Zeichen einer Peritonitis sind auch in der Schwangerschaft nie „normal“. • Wichtig ist eine rasche interdisziplinäre Diagnostik und Therapieeinleitung

74.2.2. Allgemeines Vorgehen bei akuten Bauchschmerzen in der Schwangerschaft Alarmsymptome bei vital bedrohlichen Krankheiten: • Starke Bauchschmerzen oder Schmerzen im kleinen Becken • Abwehrspannung • Vaginale Blutungen • Neu aufgetretene Hypertonie/Hypotonie • Erbrechen • Fieber • Trauma Abdominelle Symptome wie Übelkeit oder Erbrechen können in der Frühschwangerschaft regelmäßig auftreten. Kommt es jedoch nach der 20. Wo. zu diesen Symptomen, sollten sie dringend weiter abgeklärt werden und nicht als einfache Schwangerschaftsübelkeit fehlinterpretiert werden. Schwangerschaftsassoziierte Ursachen und Differenzialdiagnosen des akuten Abdomens Neben den bereits oben aufgeführten Differenzialdiagnosen eines akuten Abdomens gilt es bei schwangeren Patientinnen sowie

Patientinnen kurz nach der Entbindung mögliche gestationsbedingte Ursachen eines akuten Abdomens zu berücksichtigen. Hier bietet sich eine Einteilung anhand des Schwangerschaftsverlaufs an (Parangi et al. 20027; Stone 2002; Kilpatrick, Orejuela 2008; Lie et al. 2022). Differenzialdiagnosen in der gesamten Schwangerschaft: • Torsion von uterinen Leiomyomen • Obstipation • Torsion von Uterus oder Adnexe • Pelvic Inflammatory Disease (PID) – Entzündungen des oberen Genitaltrakts Differenzialdiagnosen in der 1. Schwangerschaftshälfte: • Extrauteringravidität/ektope Schwangerschaft • Septischer Abort • Spontaner Abort • Dehnungsschmerzen im Unterbauch („Mutterbandschmerzen“) Differenzialdiagnosen in der 2. Schwangerschaftshälfte: • Plazentalösung • Präeklampsie • HELLP-Syndrom • Schwangerschaftsfettleber • Geburt • Amnioninfektionssyndrom (AIS)

Akutes Abdomen im Wochenbett: • Endomyometritis • Ovarialvenenthrombose • Pelveoperitonitis • Nachwehen • Geburtstrauma • Paralytischer Ileus

74.2.3. Diagnostisches Vorgehen bei akutem Abdomen in der Schwangerschaft Die Versorgung von Notfällen in der Schwangerschaft stellt eine besondere interdisziplinäre Herausforderung dar. Eine rasche Abklärung, Erkennung und zeitgerechte Versorgung des akuten Abdomens stehen dabei im Vordergrund. Gestationsbedingte bzw. geburtshilfliche Ursachen müssen von anderen Differenzialdiagnosen abgegrenzt werden. Grundsätzlich empfiehlt sich auch bei schwangeren bzw. postpartalen Patientinnen ein strukturiertes Vorgehen nach o. a. Algorithmus. Hinzu kommt eine sachgerechte Durchführung einer klinischen und gynäkologischen Untersuchung, einschließlich Inspektion, Spekulumeinstellung, bimanueller Palpation, rektaler Untersuchung und transvaginaler Sonographie. Hierfür sollte eine rasche gynäkologische Vorstellung erfolgen. Sinnvolle ergänzende Diagnostik: • Klinische und gynäkologische Untersuchung inkl. Inspektion und Palpation: Einschätzung des Schwangerschaftsverlaufs • Spekulumeinstellung

• (Transvaginale) Sonographie • Kardiotokographie (CTG): Beurteilung der fetalen Herzfrequenz • Erweiterte Bildgebung: – Computertomographie – Magnetresonanztomographie Die Entscheidung zur Durchführung einer CT-Diagnostik in der Schwangerschaft ist herausfordernd. Einerseits stehen dem Strahlenschutzbedenken entgegen. Anderseits darf insbes. bei vitaler Bedrohung eine möglicherweise wegweisende Diagnostik nicht vorenthalten werden. Hier ist im besonderen Maße eine sorgfältige interdisziplinäre Entscheidung sinnvoll. Nach Möglichkeit sollen Methoden wie die Sonographie oder eine MRT eingesetzt werden, wobei Letztere oftmals in Notfallsituationen nicht zeitgerecht verfügbar ist. Cave Vaginale Blutungen und Hypertonie weisen auf potentiell bedrohliche Schwangerschaftskomplikationen hin, können allerdings auch fehlen.

Wichtig für die Praxis • Das akute Abdomen ist ein häufiges Krankheitsbild mit variablen Symptomen. • Eine frühzeitige Diagnosestellung und Therapieentscheidung ist entscheidend für den

Therapieerfolg. • Rasche Klärung, ob die Ursache eine dringliche oder gar sofortige Indikation zur operativen Intervention darstellt. • Bei intraabdomineller Infektion sollte rasch eine antimikrobielle Therapie begonnen werden.

Literatur Acosta S, Kärkkäinen J: Open abdomen in acute mesenteric ischemia. Anaesthesiol Intensive Ther 51(2) (2019) 159–162. doi: 10.5114/ait.2019.86280. Andersson M, Andersson RE: The Appendicitis Inflammatory Response Score: A Tool for the Diagnosis of Acute Appendicitis that Outperforms the Alvarado Score. World Journal of Surgery 32 (8) (20089 1843–1849. Azuhata T, Kinoshita K, Kawano D et al. : Time from admission to initiation of surgery for source control is a critical determinant of survival in patients with gastrointestinal perforation with associated septic shock. Crit Care 18(3) (2014) R87. Bauer M, Auhuber TC, Kraus R et al.: Glossar perioperativer Prozesszeiten und Kennzahlen – Version 2020. Eine gemeinsame Empfehlung von BDA, BDC, VOPM, VOPMÖ, ÖGARI und SFOPM Krankenhausmanagement & -ökonomie | Management & Health Economics. 61. Jahrgang, November 2020.

de Castro SMM, Ünlü Ç et al.: Evaluation of the Appendicitis Inflammatory Response Score for Patients with Acute Appendicitis. World Journal of Surgery 36(7) (2012) 1540– 1545. de Dombal FT: Diagnosis of acute abdominal pain. Edinburgh, London, Melbourne, New York: Churchill Livingstone (1991.) Delcore R, Cheung LY: Acute Abdominal Pain. In: Souba WW, Mitchell FP, Jurkovich GJ (Hrsg). ACS Surgery Principles & Practice. New York: WebMD (2004) 253–268. Kilpatrick CC, Orejuela FJ: Management of the acute abdomen in pregnancy: a review. Curr Opin Obstet Gynecol 20 (2008) 534. Lie G et al.: Imaging the acute abdomen in pregnancy: a radiological decision-making tool and the role of MRI Clin Radiol. Sep; 77(9) (2022). Mulholland MW, Sweeney JF: Approach to the patient with acute abdomen. In: Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell DW (eds.): Textbook of Gastroenterology, Philadelphia: Lippincott (2003) 813–828. Parangi S, Levine D, Henry A et al.: Surgical gastrointestinal disorders during pregnancy. Am J Surg 193 (2007) 223. Rajabaleyan P, Michelsen J, Tange Holst U et al.; VACOR study group. Vacuum-assisted closure versus on-demand relaparotomy in patients with secondary peritonitis-the VACOR trial: protocol for a randomised controlled trial. World J Emerg Surg. May 26 17(1) (2022) 25.

Silen W: Abdominal pain. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL (eds.): Harrison’s principles of internal medicine, 16th ed. New York: McGrawHill Med. Publ. Div. (2005) 82–84. Stone K: Acute abdominal emergencies associated with pregnancy. Clin Obstet Gynecol 45 (2002) 553. van Ruler O 1, Mahler CW, Boer KR et al.; Dutch Peritonitis Study Group: Comparison of on-demand vs planned relaparotomy strategy in patients with severe peritonitis: a randomized trial. JAMA Aug 22; 298(8) (2007) 865–872. doi: 10.1001/jama.298.8.865. www.mdcalc.com/calc/3984/appendicitisinflammatory-response-air-score.

Kapitel 75: Fremdkörper im Gastrointestinaltrakt Jörg Höllerich und Horst Neuhaus

75.1 Vorbemerkungen  75.2 Arten von Fremdkörpern  75.3 Strukturiertes Vorgehen bei erwachsenen Patienten mit V. a. Fremdkörper im GIT  75.3.1 Anamnese  75.3.2 Diagnostik  75.3.3 Klinik  75.4 Lage im Verdauungstrakt  75.5 Endoskopische Interventionen 

Kernaussagen

• Etwa 80–90 % der Fremdkörper können den Gastrointestinaltrakt passieren, 10–20 % erfordern eine endoskopische Bergung und ca. 1 % eine chirurgische Intervention. • Ein individuelles Vorgehen entsprechend Alter des Patienten sowie Art und Lage des Fremdkörpers ist erforderlich. • Zunächst sollte, soweit möglich, eine Anamnese durchgeführt werden. • Ergänzende radiologische Untersuchungen können das Bild vervollständigen. • Auf Hinweise für Komplikationen ist zu achten.

75.1. Vorbemerkungen Im Gastrointestinaltrakt stellen Fremdkörper eine wichtige Indikation zur endoskopischen oder chirurgischen Notfallversorgung dar (Long et al. 2019). Während 80–90 % der Fremdkörper den Körper passieren, ist in etwa 10–20 % der Fälle eine endoskopische Entfernung und bei ca. 1 % der Patienten eine chirurgische Intervention zur Entfernung des Objekts oder Versorgung der Komplikationen erforderlich (Birk et al. 2016). In den verschiedenen Alterskohorten treten die möglichen Ursachen für die Aufnahme von Fremdköpern in den Gastrointestinaltrakt mit unterschiedlicher Häufung auf. Im Jahr 2000 erbrachte die Datenauswertung des American Association of Poison Control

Centers, dass von den mehr als 116.000 verschluckten Fremdkörpern 75 % bei Kindern < 5 J. beobachtet wurden. Anders als bei Erwachsenen handelt es sich in 98 % der Fälle um versehentliches Verschlucken von gewöhnlichen Gegenständen aus dem Wohnumfeld der Kinder, wie z. B. Münzen, Spielzeugteile oder Schmuck (Kramer et al. 2015). Bei Erwachsenen kann dagegen mit einer Inzidenz von 13/100.000 Personen v. a. ein impaktierter Speisebolus diagnostiziert werden. Risikopopulationen für die willentliche oder unbeabsichtigte Aufnahme von echten Fremdkörpern stellen ältere Personengruppen, Patienten mit psychiatrischen Grunderkrankungen oder Entwicklungsverzögerung sowie alkoholintoxikierte oder inhaftierte Personen dar. Bei Aufnahme über den Mund können die Fremdkörper im gesamten Gastrointestinaltrakt aufgefunden werden. Da der Ösophagus jedoch den proximalen und zunächst auch engsten Abschnitt des Verdauungstrakts darstellt, werden hier, gefolgt vom Magen, die meisten Fremdkörper extrahiert. Die 4 physiologischen Engstellen des Ösophagus liegen cricopharyngeal, auf Höhe des Aortenbogens und der Trachea sowie im Übergang zum Magen und stellen Prädilektionsstellen für die Retention von Nahrungsmitteln und Fremdkörpern dar (Birk et al. 2016).

75.2. Arten von Fremdkörpern Praktikabel erscheint eine Unterscheidung zwischen echten Fremdkörpern, die dem Verdauungstrakt willentlich oder akzidentell zugeführt werden und Nahrungsbestandteilen, die im Rahmen einer gestörten Passage impaktiert sind. Letztere sind häufig Symptom einer zugrunde liegenden Erkrankung (z. B. Achalasie ➤ Kap. 3,

eosinophile Ösophagitis ➤ Kap. 6 oder Zenker-Divertikel ➤ Kap. 1) und erfordern zumeist weitere diagnostische und ggf. auch therapeutische Schritte. Bei dem weiten Spektrum an möglichen Fremdkörpern ist eine Unterscheidung in stumpfe, spitze und scharfe Objekte sowie nach Länge und Durchmesser in Anlehnung an die Leitlinie der European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE; Birk et al. 2016) sinnvoll, um hieraus Empfehlungen zum weiteren Vorgehen abzuleiten. Eine detailliertere Unterteilung bietet zudem ➤ Tab. 75.1.

Tab. 75.1

Zeitfenster zur endoskopischen Bergung von

Fremdkörpern bei Erwachsenen [H367-001] Art des Fremdkörpers

Lage im GIT

Dringlichkeit

Batterie

Ösophagus

Notfall

Magen/Dünndarm

Dringlich

Ösophagus

Dringlich

Magen/Dünndarm

Dringlich

Scharfe/spitze Fremdkörper

Ösophagus

Notfall

Magen/Dünndarm

Dringlich

Stumpfe und kleine Fremdkörper Ø < 2– 2,5 cm

Ösophagus

Dringlich

Magen/Dünndarm

Nicht dringlich

Stumpfe und mittelgroße Fremdkörper Ø > 2– 2,5 cm

Ösophagus

Dringlich

Magen/Dünndarm

Nicht dringlich

Große Fremdkörper > 5–6 cm

Ösophagus

Dringlich

Magen

Dringlich

Magnet

Art des Fremdkörpers

Lage im GIT

Dringlichkeit

Nahrungsbolus

Ösophagus

Notfall Dringlich (wenn keine Symptome o. vollständige Obstruktion vorliegt)

Zeitfenster zur Durchführung der Endoskopie: Notfalluntersuchung wenn möglich bis 2 h, spätestens bis 6 h, dringliche Untersuchung innerhalb von 24 h, nicht notfallmäßige o. dringliche Untersuchungen innerhalb von 72 h (entnommen aus Birk et al. 2016)

Cave Ein besonderes Gefährdungspotenzial geht von Knopfbatterien aus. Insbesondere bei einem Durchmesser > 20 mm und hohem Anteil an Lithium wird der potenzielle Schaden vergrößert. Im Tierversuch kommt es bereits 30 Min. nach dem Verschlucken zu einem Anstieg des pH von 7 auf 13 im Bereich des negativen Pols der Batterie und schon 15 Min. nach Aufnahme beginnt die Nekrose im Bereich der Lamina propria mit einer Ausdehnung bis auf die äußere Muskelschicht nach 30 Min. Selbst nach der Entfernung der Batterie können tiefergehende Verletzungen auftreten. Einzelfallberichte zu Todesfällen durch Fistelbildung zur

Aorta liegen mit bis zu 19 d Verzögerung vor (Kramer et al. 2015).

Magnete besitzen aufgrund ihrer Eigenschaften ebenfalls ein erhöhtes Verletzungspotenzial. Insbesondere wenn mehrere Magnete oder magnetische Gegenstände in den Gastrointestinaltrakt aufgenommen werden, sind bei der Beurteilung der Gefährdung nicht nur die Form und Größe der Gegenstände zu berücksichtigen, sondern auch die zwischen den Objekten wirkenden Kräfte. Durch die Anziehung in benachbarten Darmschlingen kann Druck auf die Darmwand ausgeübt und so eine Nekrose und Fistelbildung induziert werden. Perforationen, Peritonitis und Darmischämie können die Folge sein. Die Stärke der Magnetwirkung korreliert hierbei mit dem Gefährdungspotenzial, wobei auch letale Verläufe beschrieben wurden (Kramer et al. 2015). Daher wird von einigen Autoren, abweichend von den Angaben aus ➤ Tab. 75.1, für Magneten wie auch bei Batterien und scharfen und spitzen Gegenständen eine Bergung innerhalb von 2–6 h empfohlen (Chirica et al. 2019). Eine besondere Gruppe von Fremdkörpern stellen die, im Rahmen einer endoskopischen Intervention oder Operation, gezielt eingebrachten Fremdkörper wie z. B. Stents oder Prothesen dar. Im Rahmen der vielfältigen Möglichkeiten der interventionellen Gastroenterologie können endoskopisch, endosonographisch oder im Rahmen einer ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopanreatikographie) oder PTCD (perkutane transhepatische Cholangiodrainage) zahlreiche Drainage- oder Stentsysteme platziert

werden. Diese lösen klinisch zumeist erst im Rahmen einer Dislokation oder Fehlfunktion Symptome aus oder es wird z. B. im Rahmen einer Röntgendiagnostik eine Fehllage detektiert. Wichtige, in diesem Zusammenhang zu berücksichtigende Fragen sind z. B. die Haltbarkeit und Wechselintervalle von Prothesen, Zeichen einer Okklusion oder eine erforderliche Anpassung der Ernährungsgewohnheiten. Auch werden in zunehmendem Maße Videokapselsysteme zur Untersuchung des Dünn- und Dickdarms eingesetzt. Hierbei handelt es sich um zumeist pillenförmige kleine Kamerasysteme, die bei der Passage durch den Körper Bilder an ein externes Aufzeichnungsgerät übersenden. Bei Entzündungen, Strikturen oder anatomischen Engstellen kann es zu einer Retention dieser Kapsel kommen. Die ESGE empfiehlt im Rahmen der Leitlinie in diesem Fall in Abhängigkeit von möglichen krankhaften Veränderungen, Komplikationen und Symptome ein entweder abwartendes, medikamentöses, endoskopisches oder chirurgisches Vorgehen (Pennazio et al. 2015). Fremdkörper, die in den Verdauungstrakt gelangen, müssen nicht immer oral oder rektal eingeführt worden sein. Es existieren Fallberichte, in denen Fremdkörper wie z. B. ein intrauterines Verhütungsmittel nach Migration durch die Organwand in den Verdauungstrakt gelangt sind. Diese erfordern zumeist eine chirurgische Intervention (Ye et al. 2018). Der Begriff „Body Packing“ beschreibt eine Form des Drogenschmuggels, bei der die Drogen in Päckchen, meist durch Kondome oder Ballons geschützt, innerhalb des Gastrointestinaltrakts transportiert werden. Die Einheiten werden

entweder geschluckt oder rektal eingeführt. Auch kann ein absichtliches Verschlucken kleinerer verpackter Drogenportionen durch Drogendealer, insbesondere im Rahmen einer Festnahme, beobachtet werden. In beiden Fällen besteht die Gefahr einer Ruptur der Ummantelung mit potenziell tödlicher Intoxikation. Eine Detektion der Portionen kann zumeist mit radiologischen Verfahren zum Teil mit wiederholten Aufnahmen bis zum sichern Ausscheiden erfolgen. Von einer endoskopischen Bergung sollte in den meisten Fällen besonders in tiefer gelegenen Darmabschnitten abgesehen werden. Die Versagerrate der konservativen Therapie liegt nur bei etwa 2–5 %, sodass zunächst eine stationäre Überwachung und das Abwarten der natürlichen Ausscheidung gerechtfertigt erscheinen. Wichtig ist die Überwachung, bezogen auf die klinischen Symptome eines Darmverschlusses oder Intoxikation, die eine sofortige intensivmedizinische und operative Versorgung erfordern, weil sie letal verlaufen können (Birk et al. 2016).

75.3. Strukturiertes Vorgehen bei erwachsenen Patienten mit V. a. Fremdkörper im GIT Zur Versorgung von erwachsenen Patienten empfiehlt sich ein strukturiertes Vorgehen in Anlehnung an die von der ESGE erstellte Leitlinie zur Entfernung von Fremdkörpern im oberen Gastrointestinaltrakt bei Erwachsenen (Birk et al. 2016), die diesem Abschnitt zugrunde liegt. Zum detaillierten Vorgehen bei Kindern sei z. B. auf die Empfehlungen der NASPGHAN (North American Society For Pediatric Gastroenterology; Kramer et al. 2015) wie auch der ESPGHAN (European Society for Paediatric

Gastroenterology Hepatology and Nutrition; Tringali et al. 2017) verwiesen.

75.3.1. Anamnese Die Anamnese sollte Zeitpunkt der Aufnahme, Art des verschluckten Objekts sowie mögliche Zeichen einer Komplikation abfragen. Bei Kindern oder Patienten mit fehlender Kapazität oder Willen zur Kooperation müssen die Informationen zumeist von den Eltern oder aus dem Umfeld, soweit möglich, ermittelt werden. Weitere wichtige Fragen stellen Zeitpunkt der letzten Nahrungsund Flüssigkeitsaufnahme sowie eingenommene Medikamente und Allergien dar. Symptome können neben einem Fremdkörpergefühl auch Dysoder Odynophagie (Beschwerden oder Schmerzen beim Schlucken) sowie Halsschmerzen, Würgen oder Erbrechen sein. In Einzelfällen treten auch respiratorische Symptome wie Luftnot oder Stridor z. B. durch Aspiration von Fremdkörperteilen oder Speichel sowie Kompression der Trachea auf. Hypersalivation und die Unfähigkeit, Flüssigkeiten aufzunehmen, sind Hinweise auf eine komplette Verlegung des Ösophagus.

75.3.2. Diagnostik Ein weiterer wichtiger Bestandteil ist die körperliche Basisuntersuchung. Hierbei sollte insbesondere auf Zeichen möglicher Komplikationen wie Dünndarmverschluss, Blutung oder Perforation geachtet werden. Ergänzend sollten ggf. auch radiologische Techniken zum Einsatz kommen. Hierbei sind die Eigenschaften des Fremdkörpers von Bedeutung. Im Fall eines

Nahrungsbolus ohne Knochenbestandteile oder Zeichen einer Komplikation wird die Durchführung einer Röntgenuntersuchung nicht empfohlen. Ist es unklar, um welche Art von Objekt es sich handelt oder wenn die röntgendichten Eigenschaften bekannt sind, sollte als Screening eine Röntgenaufnahme erstellt werden. Diese kann wertvolle Informationen zur Klassifikation des Objekts, der Lokalisation, Größe, Anordnung sowie Anzahl der Einzelobjekte oder Fragmente erbringen. Durch den Einsatz der konventionellen Röntgenuntersuchung können außerdem bereits Komplikationen wie Aspiration, freie Luft im Peritoneum oder Mediastinum sowie ein Hautemphysem (häufig auch klinisch erfassbar) detektiert werden.

75.3.3. Klinik Sollten klinische Zeichen (z. B. Fieber, Tachykardie, Peritonismus, subkutane Krepitation und Schwellung des Nackens oder des Thorax) oder radiologische Befunde auf eine Perforation oder andere Komplikationen hindeuten, wird die Durchführung einer Computertomographie (CT) empfohlen. Die Indikation zur CTUntersuchung sollte großzügig gestellt werden. Diese ermöglicht auch bei unklaren Röntgenbefunden z. B. bei Knochenfragmenten und Fischgräten aufgrund der schichtweisen Darstellung eine bessere Übersicht. Die Größe, Lage und Eindringtiefe des Objekts ins Gewebe können bestimmt und Abszesse, Entzündungsreaktion des Gewebes sowie Fistelbildungen dargestellt werden. Auf Grundlage der so erhobenen Befunde kann die Planung des weiteren Vorgehens erfolgen.

75.4. Lage im Verdauungstrakt Fremdkörper im Mund und Rachenbereich können ggf. mit Unterstützung durch den Hals-Nasen-Ohrenarzt geborgen werden. Im Ösophagus, Magen und Duodenum sollte der Fremdkörper, bei normaler Anatomie, meist mittels eines Gastroskops zu erreichen sein. Weiter aboral gelegenen Fremdkörper im tiefen Duodenum, Jejunum oder Ileum sind endoskopisch nur mit deutlich höherem technischem Aufwand zu erreichen. Grundsätzlich stellt sich hier die Frage, ob eine endoskopische Bergung oder gar operative Entfernung erforderlich oder ein Abwarten der natürlichen Ausscheidung unter klinischer Kontrolle möglich ist. Neben den etablierten enteroskopischen Verfahren der Singleballon-, Doppelballon- und Spiralenteroskopie ist in Zentren als neustes Verfahren die motorisierte Spiralenteroskopie in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der Aufmerksamkeit gerückt (Schneider et al. 2019). Hier ist je nach Lage ein oraler oder rektaler Zugang möglich, eine Darmlavagierung jedoch, insbesondere beim rektalen Zugang, zumeist erforderlich. Wenn ein abwartendes Prozedere klinisch vertretbar ist und eine ungestörte Passage erfolgt, sollte der Fremdkörper das Kolon erreichen. Fremdkörper im Kolon können Folge einer oralen Einbringung oder – insbesondere im unteren Abschnitt – auch einer transrektalen Platzierung in den Gastrointestinaltrakt sein. Eine koloskopische Bergung des oral eingebrachten und bis ins Kolon transportieren Fremdkörpers mag dann technisch möglich sein. Ist jedoch die Ileozökalklappe als anatomische Engstelle bereits passiert, erfolgt meist eine natürliche Ausscheidung.

Ein Großteil der Fremdkörper im distalen, anorektalen Darmabschnitt wurde rektal eingeführt. Rektale Fremdkörper treten mit einer Inzidenz von 0,15/100.000 Einwohner auf. Hierbei ist von einer hohen Dunkelziffer auszugehen, da eine ärztliche Vorstellung meist nur nach dem erfolglosen Versuch der Entfernung oder Schmerzen erfolgt (Ploner et al. 2020). In etwa 11–65 % der Fälle gelingt eine Entfernung des Fremdkörpers ohne Einsatz operativer Techniken. Die im Rahmen einer Studie befragten Patienten gaben in den meisten Fällen die sexuelle Stimulation als Ursache an (♂ : ♀ = 6 : 1). An zweiter Stelle nach dem Sexspielzeug folgten Glasflaschen. Diese stellen bei der Bergung eine besondere Herausforderung dar. Ein Zerbrechen des Objekts und hieraus folgende Verletzungen der Mukosa oder des Sphinkters gilt es zu vermeiden. Die Manipulation im Bereich des Rektums kann zu einem Ödem der Schleimhaut, einer Atonie des Darms oder Sphinkterspasmus führen. Des Weiteren kann eine Anteflexion des Rektums oder ein Ansaugen der Schleimhaut insbesondere bei Flaschen eine Extraktion weiter erschweren oder unmöglich machen. Auch in diesem Abschnitt des Darms sind Anamnese, klinische und radiologische Untersuchung erforderlich. Die Bergung der Objekte erfordert zumeist eine individuelle Kombination verschiedener, meist chirurgischer Techniken (Ploner et al. 2020).

75.5. Endoskopische Interventionen Vor einer endoskopischen Intervention sollte das Aspirationsrisiko des Patienten eingeschätzt und eine Intubation erwogen werden. Hierbei spielt insbesondere der Zeitpunkt der letzten Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme, eine

mögliche Intoxikation oder Agitation des Patienten eine wichtige Rolle. Bei der Bergung insbesondere kleiner fragmentierter Objekte besteht bei der Passage der Stimmbandebene das Risiko einer Aspiration. Die ESGE unterscheidet in ihrer Leitlinie von 2016 verschiedene Zeiträume, in denen die Untersuchung erfolgen sollte (➤ Tab. 75.1). Diese weichen in einzelnen Punkten von Empfehlungen z. B. der WSES (World Society of Emergency Surgery) ab (Chirica et al. 2019) und sollten immer individuell im Zusammenhang mit dem aktuellen Gefährdungspotenzial gewertet werden. Impaktierte Gegenstände im Ösophagus können eine notfallmäßige Untersuchung am besten innerhalb von 2 h bis max. 6 h erforderlich machen. Insbesondere bei einer vollständigen Verlegung des Ösophagus, scharfkantigen oder spitzen Objekten und kleinen flachen Batterien sowie Magneten kann ein schnelles Handeln erforderlich sein. Ein vollständiger Verschluss des Ösophagus führt meist zur Hypersalivation. Das Unvermögen, Flüssigkeiten zu schlucken führt zu einer erhöhten Gefahr der Aspiration. Durch das Verschlucken scharfkantiger Objekte besteht in bis zu 35 % der Fälle die Gefahr einer Perforation. Sind die oben aufgeführten Objekte bereits in den Magen gewandert, erscheint aufgrund der dickeren Wand und des weiteren Lumens ein Zeitfenster von 24 h für die Bergung angemessen. Magnetische Objekte können durch ihre besonderen Eigenschaften zu Drucknekrosen, Fistelbildung, Perforation, Okklusion oder Volvulus führen und sollten ebenfalls innerhalb von 24 h geborgen werden, insbesondere bei Kindern und sehr starken

Magneten gibt es auch Empfehlungen zur Bergung innerhalb von 2– 6 h (Chirica et al. 2019). Im Falle eines im Ösophagus impaktierten weichen Nahrungsbolus ohne Hinweise auf Komplikationen wird zunächst empfohlen, mit dem Gastroskop einen Vorschub in den Magen zu versuchen. Wenn möglich sollte zunächst eine Passage an dem Bolus vorbei in den Magen versucht werden, um mögliche Hindernisse auszuschließen. Gelingt dies nicht, sollte der Bolus z. B. mittels Fasszange, Netz oder Polypektomieschlinge geborgen werden. Eine Zerkleinerung des Bolus kann hierbei erforderlich sein. Der Versuch einer medikamentösen Therapie mit Glukagon wird von einigen Autoren diskutiert, sollte jedoch nicht zu einer Verzögerung der endoskopischen Therapie führen (Long et al. 2019). Es wird angenommen, dass es durch die intravenöse Gabe von Glukagon zu einer Relaxation des unteren Ösophagussphinkters kommt und so eine Passage in den Magen erleichtert wird (Kramer et al. 2015). Beim Einsatz des Medikaments sollten sowohl die potenziellen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen als auch die unsichere Datenlage berücksichtigt werden (Birk et al. 2016). Ein Objektdurchmesser von 2–2,5 cm verhindert zumeist eine Passage des Pylorus und erfordert eine endoskopische Bergung. Bei einer Länge von 5–6 cm droht der Gegenstand im duodenalen Knie mit der Gefahr einer Perforation festzustecken. Hier sollte eine Entfernung innerhalb des 24-h-Zeitfensters erfolgen. Bei der endoskopischen Bergung stehen zahlreiche Hilfsmittel zum Greifen des Objekts zur Verfügung. Wichtig ist der Schutz des Gewebes insbesondere bei spitzen und scharfen Gegenständen.

Häufig verwendete Hilfsmittel stellen Zangen, Schlingen und weiche Aufsatzkappen dar. Wichtig für die Praxis • Vorgehen und Dringlichkeit orientieren sich an den Eigenschaften der Fremdkörper. • Besondere Vorsicht bei Batterien und Magneten. • Ist eine endoskopische Bergung erforderlich sollte diese nicht durch einen medikamentösen Therapieversuch verzögert werden.

Literatur Beyna T, Schneider M, Höllerich J, Neuhaus H: Motorized spiral enteroscopy-assisted ERCP after Roux-en-Y reconstructive surgery and bilioenteric anastomosis: first clinical case. VideoGIE 14 5(7) (2020) 311–313. Birk M, Bauerfeind P, Deprez PH et al.: Removal of foreign bodies in the upper gastrointestinal tract in adults: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy 48(5) (2016) 489–496. Chirica M, Kelly MD, Siboni S et al.: Esophageal emergencies: WSES guidelines. World J Emerg Surg May 31 (2019) 14–26. Fung BM, Sweetser S, Wong Kee Song LM, Tabibian JH: Foreign object ingestion and esophageal food impaction: An

update and review on endoscopic management. World J Gastrointest Endosc 16 11(3) (2019) 174–192. Kramer RE, Lerner DG, Lin T et al.: North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Endoscopy Committee: Management of ingested foreign bodies in children: a clinical report of the NASPGHAN Endoscopy Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr 60(4) (2015) 562–574. Long B, Koyfman A, Gottlieb M: Esophageal Foreign Bodies and Obstruction in the Emergency Department Setting: An Evidence-Based Review. J Emerg Med 56(5) (2019) 499–511. doi: 10.1016/j.jemermed.2019.01.025. Epub 2019 Mar 23. Neuhaus H, Beyna T, Schneider M, Devière J: Novel motorized spiral enteroscopy: first clinical case. VideoGIE 1(2) (2016) 32–33. Pennazio M, Spada C, Eliakim R et al.: Small-bowel capsule endoscopy and device-assisted enteroscopy for diagnosis and treatment of small-bowel disorders: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy 47(4) (2015) 352–376. Ploner M, Gardetto A, Ploner F et al.: Foreign rectal body – Systematic review and meta-analysis. Acta Gastroenterol Belg 83(1) (2020) 61–65. Schneider M, Höllerich J, Beyna T: Device-assisted enteroscopy: A review of available techniques and upcoming new technologies. World J Gastroenterol 25(27) (2019) 3538– 3545.

Tringali A, Thomson M, Dumonceau JM et al.: Pediatric gastrointestinal endoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Guideline Executive summary. Endoscopy 49(1) (2017) 83–91. Ye H, Huang S, Zhou Q et al.: Migration of a foreign body to the rectum: A case report and literature review. Medicine (Baltimore) 97(28) (2018) e11512.

Kapitel 76: Blutstillung im Intestinaltrakt Michael Schepke und Frank Tacke

76.1 Klinik  76.1.1 Blutungsursachen oberer Gastrointestinaltrakt  76.1.2 Blutungsursachen unterer Gastrointestinaltrakt  76.1.3 Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)  76.1.4 Ileokoloskopie, Rektoskopie, Proktoskopie  76.1.5 Dünndarmendoskopie: Kapselendoskopie, flexible Enteroskopie  76.1.6 Radiologische Verfahren: CTAngiographie, MRT, Angiographie 

76.2 Therapie  76.2.1 Endoskopische Blutstillungstechniken  76.2.2 Adjuvante medikamentöse Therapie bei gastrointestinaler Blutung  76.2.3 Nichtendoskopische Blutstillungsverfahren 

Kernaussagen • Bei der akuten gastrointestinalen Blutung stehen lebensrettende Maßnahmen (Kreislaufstabilisierung, Transfusionen, Atemwegssicherung, Gerinnungsoptimierung) vor jeder spezifischen Diagnostik und therapeutischen Interventionen. • Bei > 90 % der Patienten mit oberer gastrointestinaler Blutung kann im Rahmen der Notfallendoskopie eine Blutungsquelle identifiziert und die Blutung in den meisten Fällen in gleicher Sitzung endoskopisch gestillt werden. • Ulkusblutungen mit aktiver Blutung oder sichtbarem Gefäßstumpf (Forrest Ia–IIb) sollten endoskopisch therapiert werden. Die alleinige Injektionstherapie wird in der Situation nicht empfohlen, sondern sollte mit einem weiteren endoskopischen Blutstillungsverfahren (z. B. Metallclip) kombiniert werden.

• Blutende Varizen im Ösophagus oder an der Kardia werden endoskopisch ligiert. Ektope Varizen einschl. Magenfundusvarizen werden bei akuter Blutung mit Gewebekleberinjektion versorgt. • Bei Varizenblutungen werden eine adjuvante vasoaktive Therapie (z. B. Terlipressin) und eine prophylaktische antibiotische Therapie (z. B. Ceftriaxon) empfohlen. • Für die Notfallversorgung nicht stillbarer Varizenblutungen hat die zeitweise Implantation eines beschichteten Metallstents zur Varizenkompression die Therapie mit Ballonsonden abgelöst. • Für die endoskopische Behandlung oberflächlicher Schleimhautblutungen, z. B. aus Angiektasien, beim GAVESyndrom oder auch bei Tumorblutungen eignet sich die Argon-Plasma-Koagulation (APC). • Bei komplizierter Ulkusblutung und insbesondere bei Rezidiv-Ulkusblutung kann der Einsatz der Over-theScope-Clipsysteme (OTSC) zur Blutstillung sinnvoll sein. • Bei schwierig zu stillender Ulkusblutung sollte über einen Verfahrenswechsel hin zur interventionellen (angiographische Embolisation) oder chirurgischen Therapie frühzeitig interdisziplinär beraten werden (z. B. bei zweiter therapeutischer Endoskopie). • Bei diffusen Blutungen und in unübersichtlichen Situationen können über das Endoskop applizierte absorbierende Hämostasesprays oder -gele zu einem Blutungsstillstand führen.

• Bei Hochrisikopatienten mit Varizenblutung (initial erfolglose Blutstillung, Child-C-Leberfunktion) sollte die Möglichkeit zur frühen TIPS-Implantation (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt) geprüft werden. • Chronische Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sind die Domäne der Ileokoloskopie, für Dünndarmblutungen (mittlere GI-Blutungen) steht die motorisierte Spiralenteroskopie als neues endoskopisches Verfahren zur Verfügung.

76.1. Klinik Patienten mit chronischer gastrointestinaler Blutung präsentieren sich i. d. R. mit Symptomen der Eisenmangelanämie (Schwäche, Belastungsdyspnoe, Blässe, Tachykardie). Patienten mit akuter gastrointestinaler Blutung zeigen je nach Lokalisation und Schweregrad der Blutung typischerweise folgende Symptome: • Bluterbrechen (Hämatemesis), Hämatinerbrechen • Teerstuhl (Meläna) • Frisches Blut oder Blutkoagel im Stuhl (Hämatochezie) • Kreislaufinstabilität bis hin zum hämorrhagischen Schock Das klinische Bild ist entscheidend für die Planung der initialen – i. d. R. endoskopischen – Diagnostik. So erlaubt die Symptomatik häufig Rückschlüsse auf die Blutungslokalisation:

• Hämatemesis und Hämatinerbrechen sprechen für eine Blutungsquelle proximal des Treitz-Bandes. • Teerstuhl spricht ebenfalls eher für eine Blutungsquelle proximal des Treitz-Bandes. Allerdings liegt bei bis zu 10 % der Patienten mit Teerstuhl eine Blutungsquelle im Dünndarm oder im rechten Hemikolon vor. • Das Fehlen von Hämatemesis oder Hämatinerbrechen spricht nicht gegen eine obere gastrointestinale Blutung (v. a. bei postpylorischer Blutungsquelle). • Jedes klinische Zeichen einer oberen gastrointestinalen Blutung kann auch durch Blutungen im Nasen-/Rachenraum mit Verschlucken des Blutes hervorgerufen werden. • Hämatemesis oder Hämatinerbrechen sekundär nach initial nicht blutigem Erbrechen sind typisch für Mallory-WeissSchleimhauteinrisse. • Hämatochezie spricht i. d. R. für eine untere gastrointestinale Blutung. • Selten kann es bei massiven oberen gastrointestinalen Blutungen zu Hämatochezie als alleinigem Symptom kommen. In diesen Fällen liegt aufgrund der heftigen Blutung typischerweise eine Kreislaufinstabilität vor. Cave Bei schwerer Blutung und Hämatochezie muss eine obere gastrointestinale Blutung ausgeschlossen werden.

76.1.1. Blutungsursachen oberer Gastrointestinaltrakt Die häufigsten Blutungsquellen im oberen Gastrointestinaltrakt sind: • Ulzera in Magen oder Duodenum, die erosive Gastritis oder Duodenitis, Ösophagusvarizen oder junktionale (über die Kardia ziehende) Varizen bei portaler Hypertension sowie eine Refluxösophagitis. • Seltenere, aber typische obere gastrointestinale Blutungsquellen sind Mallory-Weiss-Läsionen, Angiodysplasien, Neoplasien (Polypen, Karzinom, Lymphom, gastrointestinaler Stromatumor [GIST]), Dieulafoy-Läsionen, Magenvarizen, Duodenaldivertikel, die portal-hypertensive Gastropathie und das GAVE-Syndrom. Sehr selten sind eine Hämobilie oder eine aortoduodenale Fistel Ursache einer oberen gastrointestinalen Blutung.

76.1.2. Blutungsursachen unterer Gastrointestinaltrakt Im unteren Gastrointestinaltrakt sind die häufigsten Blutungsquellen Divertikel, Karzinome, anorektale Blutungen (z.  B. aus Hämorrhoiden, Analfissur, Rektumulkus) oder entzündliche Veränderungen des Kolons (z. B. chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, ischämische Kolitis oder NSAR-induzierte Läsionen). Polypen, Angiodysplasien, postradiogene Veränderungen oder Polypabtragungsstellen sind weitere typische, aber seltenere Blutungsursachen im unteren Gastrointestinaltrakt.

76.1.3. Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) Bei > 90 % der Patienten mit oberer gastrointestinaler Blutung kann im Rahmen der Ösophagogastroduodenoskopie eine Blutungsquelle identifiziert werden. Außerdem ermöglicht die Endoskopie in vielen Fällen eine effektive Blutstillung und ist damit auch therapeutisches Verfahren der ersten Wahl. Der Zeitpunkt der Endoskopie bei akuter oberer gastrointestinaler Blutung hängt von der vermuteten Blutungsquelle (Varizenblutung vs. nichtvariköse Blutung), der hämodynamischen Situation und der Risikokonstellation (z. B. modifizierter Glasgow-Blatchford-Score) ab (Leitlinie der DGVS 2017; Lau et al. 2020): • Vermutete Varizenblutung, hämodynamisch instabil: Notfallendoskopie frühestmöglich nach hämodynamischer Stabilisierung. • Vermutete Varizenblutung, hämodynamisch stabil: Notfallendoskopie innerhalb von 12 h. • Vermutete nichtvariköse Blutung, hämodynamisch instabil: Notfallendoskopie nach Kreislaufstabilisierung innerhalb von 12 h. • Vermutete nichtvariköse Blutung, hämodynamisch stabil, hohes Risiko: Notfallendoskopie innerhalb von 24 h. Als Risikofaktoren in diesem Zusammenhang gelten z. B. vorangegangene gastrointestinale Blutungen, eine laufende Thrombozytenaggregationshemmung oder Antikoagulation, ein bekanntes Ulkusleiden oder schwere Begleiterkrankungen (Robertson et al. 2016).

• Vermutete nichtvariköse Blutung, hämodynamisch stabil, keine Risikokonstellation nach o. g. Kriterien: Endoskopie innerhalb von 72 h. In seltenen Fällen einer oberen gastrointestinalen Blutung kann die Lokalisierung der Blutungsquelle erschwert werden durch: • Mangelnde Übersicht (Blut/Koagel im Magen): ggf. Umlagerung auf den Bauch, um Magenfundus und Kardia beurteilen zu können • Ungünstige endoskopische Einstellbarkeit (Dieulafoy-Läsion, Pyloruskanal, Bulbushinterwand): ggf. Einsatz des SeitblickEndoskops (Duodenoskop) • Blutungslokalisation distal der Erreichbarkeit der konventionellen ÖGD (Blutungen distal des unteren Duodenalknies): Einsatz eines längeren prograden Endoskops, z. B. (pädiatrisches) Koloskop

76.1.4. Ileokoloskopie, Rektoskopie, Proktoskopie Während anorektale Blutungen per Proktoskopie oder starrer oder flexibler Rektoskopie zuverlässig diagnostiziert und behandelt werden können, ist für die Diagnose einer weiter proximal gelegenen unteren gastrointestinalen Blutung i. d. R. eine komplette Dickdarmspiegelung nach orthograder Darmlavage erforderlich. Lässt sich keine eindeutige Blutungsquelle im Kolon identifizieren, sollte immer das terminale Ileum intubiert werden, da • bei Nachweis von Blut/Blutkoageln im Kolon bei unauffälligem Dünndarminhalt so eine Blutung proximal der

Ileozoekalklappe häufig zuverlässig ausgeschlossen werden kann. • gelegentlich im Ileum eine Blutungsquelle direkt nachweisbar ist (z. B. bei Morbus Crohn). • der V. a. das Vorliegen einer Dünndarmblutung bei Nachweis von Blut im Ileum erhärtet werden kann.

76.1.5. Dünndarmendoskopie: Kapselendoskopie, flexible Enteroskopie • Die Indikation zur Dünndarmendoskopie besteht, wenn bei Vorliegen klinischer Blutungszeichen nach Endoskopie des oberen und des unteren Gastrointestinaltrakts der V. a. das Vorliegen einer Blutungsquelle zwischen Treitz-Band und Ileum besteht. • Die Kapselendoskopie ist für den Patienten wenig belastend und identifiziert Blutungen im Dünndarm mit hoher Sensitivität. Kontraindiziert ist die Kapselendoskopie, wenn bei möglichen relevanten Stenosen im Dünndarm das Risiko einer Kapselretention besteht. • Die flexiblen Enteroskopieverfahren (Doppel- oder Singleballon-Technik, Zugangsweg entweder oral oder peranal, motorisierte Spiralenteroskopie) erlauben neben der Lokalisierung der Blutungsquelle sämtliche endoskopische Interventionsmöglichkeiten (z. B. Blutstillung, Biopsieentnahme). Die motorisierte Spiralenteroskopie ist eine technische Weiterentwicklung bisheriger Systeme, durch die in den meisten Fällen der

komplette Dünndarm diagnostisch eingesehen und ggf. therapeutisch erreicht werden kann. Die Belastung für den Patienten und das Komplikationsrisiko ist höher als bei der Kapselendoskopie. Daher werden heute beide Verfahren häufig sequenziell eingesetzt (zunächst Kapselendoskopie zur Blutungslokalisation, dann flexible Enteroskopie zur Blutstillung). Als Faustregel gilt Bei V. a. Dünndarmblutung bietet sich der sequenzielle Einsatz der Kapselendoskopie zur Blutungslokalisation mit anschließender flexibler Enteroskopie zur Blutstillung an.

76.1.6. Radiologische Verfahren: CT-Angiographie, MRT, Angiographie • CT-Angiographie: Nach i. v. Kontrastmittelgabe kann die Computertomographie den Kontrastmittelübertritt ins Lumen des Gastrointestinaltrakts (und damit die exakte Blutungsquelle) darstellen. Voraussetzung ist eine schnelle Bildgenerierung in der arteriellen Kontrastmittelphase und der Verzicht auf eine vorherige Kontrastierung des Darms durch oral oder rektal appliziertes Kontrastmittel. Domäne der CT-Angiographie ist die diagnostische Klärung akuter oder rezidivierender arterieller (häufig hämodynamisch relevanter) Blutungen im Gastrointestinaltrakt, die durch die endoskopischen Verfahren nicht lokalisiert werden konnten.

Die neue britische Leitlinie empfiehlt bei hämodynamisch instabilen Patienten (Schock-Index > 1) primär eine CTAngiographie mit anschließender Möglichkeit einer Intervention wie z. B. (super-)selektive Embolisation, Coiling oder Endoskopie. • MRT: Blutungsquellen im Dünndarm wie Darmwandveränderungen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Meckel-Divertikel oder auch neoplastische Veränderungen (z. B. GIST, Lymphom, NET) sind häufig gut in der Kernspintomographie zu sehen. Für den direkten Blutungsnachweis spielt die MRT keine Rolle. • Angiographie: Die konventionelle Angiographie spielt in der Diagnostik gastrointestinaler Blutungen heute eine untergeordnete Rolle. Sie kommt eher als therapeutisches Verfahren (Embolisation, z. B. bei komplizierter Ulkusblutung) zum Einsatz. Cave • Keine orale oder rektale Kontrastmittelgabe vor Angio-CT. • Bei unstillbarer und/oder anders nicht lokalisierbarer Blutung kann eine Operation notwendig werden, bei der dann häufig eine intraoperative Enteroskopie oder Koloskopie hilfreich ist.

76.2. Therapie

76.2.1. Endoskopische Blutstillungstechniken Injektionsverfahren Die submuköse Injektion von verdünnter Adrenalinlösung (meist 1 : 10.000) bewirkt eine Blutstillung durch lokale Gefäßkompression und Vasokonstriktion. Dieser Effekt hält nur kurzzeitig an. Daher ist dieses Verfahren bei Patienten mit stark eingeschränkter Blutgerinnung oder starken Blutungen allein häufig nicht ausreichend wirksam. • Einsatzgebiete des Verfahrens sind umschriebene aktive Blutungen im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt (z. B. Ulkusblutung, Blutung nach Papillotomie, Divertikelblutung, Polypektomie-Nachblutung). • Bei Ulkusblutung (Forrest Ia–IIb) sollte die Adrenalininjektion nicht als alleiniges Verfahren zum Einsatz kommen, sondern z. B. mit einem Metallclip oder einem thermischen Blutstillungsverfahren kombiniert werden (s. u.). • Bei Blutung aus Magenvarizen oder anderen ektopen Varizen ist weiterhin die endoskopische Injektion von Gewebekleber (Cyanoacrylat gemischt mit Lipiodol) Verfahren der Wahl. Zu achten ist auf streng intravasale Injektion. Durch Aushärten im blutenden Gefäß setzt der blutstillende Effekt unmittelbar ein. Hauptkomplikationen dieses Verfahrens sind die Embolisation der Substanz in die Lunge und lokale Ulzerationen (v. a. nach paravasaler Injektion; ➤ Abb. 76.1).

• Die Injektion von Fibrinkleber gilt heute eher als Reserveverfahren • Die früher übliche Injektion von Sklerosierungsmitteln (z. B. Äthoxysklerol) bei Ösophagusvarizenblutung ist heute vollständig von der endoskopischen Gummibandligatur abgelöst worden (s. u.)

Abb. 76.1  a Blutende Magenvarize. b Unmittelbar nach Injektion mit Gewebekleber [P883]

Als Faustregel gilt Bei Ulzera mit aktiver Blutung oder sichtbarem Gefäßstumpf sollte in gleicher Sitzung eine endoskopische Therapie erfolgen. Hier ist eine Kombinationstherapie (z. B. Injektionstherapie plus Metallclip) gegenüber der alleinigen Injektionsbehandlung zu bevorzugen.

Metallclip-Applikation Metallclips erlauben einen direkten Verschluss blutender Gefäße (z. B. Ulkusblutung, Divertikelblutung, ➤ Abb. 76.2) und/oder eine Adaptation von Wundrändern bei spontaner (z. B. Mallory-WeissLäsion, ➤ Abb. 76.3) oder iatrogener (z. B. nach endoskopischer Mukosaresektion) Blutung. • Die Clips werden über vorgeladene Systeme durch den Arbeitskanal des Endoskops unter endoskopischer Kontrolle vorgeführt. Die modernen Clipsysteme sind drehbar und können vor endgültiger Applikation bei Bedarf repositioniert werden. • Metallclips kommen v. a. zum Einsatz bei Ulkusblutung (Forrest Ia–IIb), Mallory-Weiss-Blutung, Divertikelblutung, Dieulafoy-Blutung und bei iatrogenen Blutungen nach endoskopischen Resektionen. • Der durch mechanische Gefäßkompression erreichte Blutstillungseffekt kann sofort endoskopisch beurteilt werden. Bei Bedarf können mehrere Clips nebeneinander gesetzt werden.

Abb. 76.2  a Blutender Gefäßstumpf bei Divertikelblutung im Kolon. b Nach Metallclipversorgung [P883]

Abb. 76.3  a Schleimhauteinriss im distalen Ösophagus (Mallory-Weiss-Läsion). b Versorgung mit konventionellem Metallclip [P883]

Thermische Blutstillungsverfahren • Elektrische Sonden oder Zangen ermöglichen eine Koagulation blutender Gefäße mit einem unmittelbaren Blutstillungseffekt. Durch Fassen des blutenden Gefäßes (Zange) oder Anpressen der Sonde mit gleichzeitiger Koagulation kann ein „Verschweißen“ des Blutgefäßes erzielt werden. Während bei Applikation der Sonde iatrogene Perforationen in bis zu 3 % der Fälle vorkommen, sind Komplikationen nach Einsatz der Koagulationszange seltener. Haupteinsatzgebiet dieser thermischen Verfahren ist die Behandlung von Ulkusblutungen, häufig in Kombination mit der Injektion von Adrenalin (s. o.). Koagulationszangen und entsprechende Messer kommen auch im Rahmen der endoskopischen Submukosadissektion (ESD) zum Einsatz. • Die Argon-Plasma-Koagulation (APC) ist eine kontaktlose Blutstillungsmethode, bei der über einen Katheter Argongas insuffliert und mit Hochspannungsstrom ionisiert wird. Das ionisierte Gas erzeugt im Gewebe einen oberflächlichen (Tiefe bis ca. 2 mm) Koagulationseffekt. Vorteile des Verfahrens sind die technisch einfache Anwendung, die zielgenaue Applikationsmöglichkeit sowie die geringe Komplikationsrate. Gerade bei umschriebenen, oberflächlichen Blutungsquellen (Angiodysplasien) und flächenhaften Blutungsquellen (Tumorblutungen, GAVESyndrom, postradiogene Veränderungen wie z. B. bei Telangiektasien im Rektum nach Prostatabestrahlung) ist die

Argon-Plasma-Koagulation Verfahren der ersten Wahl (➤ Abb. 76.4).

Abb. 76.4  a Multiple Angiektasien im Dünndarm bei Morbus Osler. b APC-Behandlung [P883]

Als Faustregel gilt Die Argon-Plasma-Koagulation kommt v. a. bei oberflächlichen Blutungen z. B. aus Angiodysplasien oder bei Tumorblutungen zum Einsatz.

Endoskopische Gummibandligatur von Ösophagusvarizen Eine endoskopisch behandlungsbedürftige Ösophagusvarizenblutung liegt definitionsgemäß vor, wenn entweder eine aktive Blutung endoskopisch nachweisbar ist oder bei Zeichen der oberen gastrointestinalen Blutung (Hämatemesis,

Hämatinerbrechen, frisches Blut, Hämatin oder Koagel im Magen) außer blutungsgefährdeten Varizen endoskopisch andere Blutungsquellen im oberen Gastrointestinaltrakt ausgeschlossen werden können (➤ Kap. 58). • In der Regel kann bei akuter Varizenblutung die blutende Läsion endoskopisch identifiziert werden (aktive Blutung oder Fibrinnippel auf der Varize, ➤ Abb. 76.5). • Ligatursets bestehen aus einer Aufsatzkappe, auf die mehrere Gummiringe aufgespannt sind. Diese werden nach Einsaugen der Varize in die Aufsatzkappe über ein Fadenzugsystem abgeworfen, und so wird die Varize ligiert (➤ Abb. 76.6). • Von aboral nach oral sollten an der Kardia beginnend alle Varizenstränge mit Ligaturringen versorgt werden, sodass i.  d. R. pro Sitzung mind. 6 Ringe platziert werden. • Nach 5–8 d fallen die Ringe ab und hinterlassen oberflächliche Ligaturulzera (➤ Abb. 76.7). In diesem Zeitraum besteht ein erhöhtes (Rediziv-)Blutungsrisiko. • Blutende, über die Kardia ziehende (sog. junktionale) Varizen sollten ebenfalls per Ligaturtechnik versorgt werden. • Für die Behandlung „echter“ Magenvarizen im Fundus oder im Korpus zur großen Kurvatur hin ist die Ligaturtechnik ungeeignet, da diese Blutgefäße für eine zuverlässige vollständige Obliteration per Ligatur meist zu großkalibrig sind. Dies gilt auch für ektope Varizen (z. B. im Rektum oder Duodenum). Die Ligaturtherapie dient neben der Akutbehandlung blutender Ösophagusvarizen auch der Varizeneradikation im

Rahmen der Rezidivblutungsprophylaxe und wird bei stark blutungsgefährdeten Ösophagusvarizen auch prophylaktisch eingesetzt.

Abb. 76.5  Fibrinnippel blutender Ösophagusvarizen [P883]

Abb. 76.6  Ligatur von Ösophagusvarizen [P883]

Abb. 76.7  Ligaturulzera 5–7 d nach Ligaturbehandlung [P883]

Cave ! Keine Ligaturtherapie ektoper Varizen (z. B. im Magen oder im Duodenum).

Over-the-Scope-Clips (OTSC) Ähnlich wie beim Varizenligaturverfahren wird bei dieser Technik Gewebe in eine auf das Endoskop aufgesetzte Kappe gezogen. Über

einen Seilzugmechanismus wird dann der auf die Kappe vormontierte große Clip abgeworfen, der dann das vorher in der Kappe befindliche Gewebe fasst und fest adaptiert. • Ziel dieses ursprünglich für die Behandlung transmuraler Darmwanddefekte entwickelten Verfahrens ist ein Verschluss aller Wandschichten. • Da dies auch zu einer mechanischen Kompression blutender Gefäße führt, ist die OTSC-Technik auch für die Behandlung gastrointestinaler Blutungen erfolgreich eingesetzt worden, v. a. für die Therapie von Hochrisikoblutungen oder konventionell therapierefraktären Ulkusblutungen. Es stellt heute eine gute Alternative zu anderen Reserveverfahren bei komplizierter Ulkusblutung (angiographische Embolisation, chirurgische Versorgung) dar (➤ Abb. 76.8). • Nachteile des Verfahrens sind die hohen Kosten, die fehlende breite Verfügbarkeit im Notfall aufgrund der erforderlichen Untersucherexpertise und die mögliche Beeinträchtigung von Nachbarstrukturen. Fehlplatzierte Clips können nur mit großem technischem Aufwand endoskopisch wieder entfernt werden.

Abb. 76.8  a Ulkus mit großem Gefäßstumpf. b Nach Versorgung mit einem OTSC-Clip [P883]

Als Faustregel gilt Die OTSC-Clips ermöglichen den endoskopischen Verschluss großer blutender Ulkusgefäße und kommen daher v. a. in Hochrisikosituationen zum Einsatz.

Hämostasesprays und -lösungen Bei der Anwendung sog. Hämostasesprays wird über einen durch den Arbeitskanal geführten Katheter ein Pulver auf eine blutende Läsion gesprüht. Dieses hoch absorptive, mineralische Pulver versiegelt blutende Gefäße und aktiviert die lokale Blutgerinnung. Im Unterschied zu Hämostaseclips oder Injektionsverfahren ist der blutstillende Effekt großflächiger. Daneben gibt es auch visköse Lösungen aus synthetischen Peptiden, die über einen Katheter

endoskopisch auf blutende Läsionen aufgetragen werden und so eine lokale Blutstillung bewirken. • Hämostasesprays und hämostatische Peptidlösungen kommen als endoskopische Reserveverfahren bei unterschiedlichen gastrointestinalen Blutungsquellen zum Einsatz. • Vorteile sind die technisch leichte Anwendung auch im Notfall und die Möglichkeit einer großflächigeren Applikation z. B. bei diffusen Schleimhaut- oder Tumorblutungen. Ösophagusstent Für die seltene Situation einer nicht stillbaren Blutung aus Ösophagusvarizen ist heute die passagere Einlage eines Ösophagusstents Verfahren der Wahl (Rodrigues et al. 2019; ➤ Kap. 58). • Es handelt sich um einen großlumigen, selbstexpandierenden, silikonbeschichteten Metallstent, der ohne Röntgendurchleuchtungskontrolle in der Notfallsituation eingelegt werden kann. • Der Stent sollte die Kardia überbrücken und über seine Expansionskraft blutende Varizen komprimieren. Er kann über ein spezielles Extraktionssystem endoskopisch leicht wieder entfernt werden. • Indikation ist die schwere, nicht stillbare Varizenblutung. In der Situation kommt der Stent v. a. als

Überbrückungsmaßnahme bis zur Implantation eines TIPS (➤ Kap. 76.2.3) zum Einsatz. • Der Hauptvorteil dieses Verfahrens gegenüber der früher üblichen Einlage einer Kompressionssonde ist, dass das Ösophaguslumen offen bleibt und daher das Aspirationsrisiko deutlich geringer ist bzw. auf eine Schutzintubation verzichtet werden kann. Ein Nachteil ist, dass hierdurch Fundusvarizen nicht komprimiert werden. Bei unstillbarer Fundusvarizenblutung bleibt die LintonNachlas-Sonde das Reserveverfahren. Als Faustregel gilt Bei endoskopisch nicht stillbarer Ösophagusvarizenblutung ist für die Erstversorgung heute die Einlage eines beschichteten Ösophagusstents im Rahmen der Notfallendoskopie Therapie der ersten Wahl. Kompressionssonden kommen nur noch zum Einsatz als überbrückende Maßnahme, wenn die Stenteinlage nicht möglich ist oder bei endoskopisch nicht zu stillender gesicherter Fundusvarizenblutung.

76.2.2. Adjuvante medikamentöse Therapie bei gastrointestinaler Blutung In bestimmten klinischen Situationen werden die endoskopische Diagnostik und Therapie standardmäßig ergänzt durch eine adjuvante medikamentöse Therapie. Dies betrifft v. a. die Ulkusblutung und die Varizenblutung bei portaler Hypertension.

• Protonenpumpenhemmer (PPI): Bei Patienten mit oberer gastrointestinaler Blutung – v. a. bei fehlenden anamnestischen Hinweisen auf eine portale Hypertension – wird schon vor Endoskopie ein PPI hoch dosiert i. v. verabreicht (z. B. 80 mg Pantoprazol). Bei endoskopischer Bestätigung einer Ulkusblutung wird der Protonenpumpenhemmer zunächst parenteral (3 × 40 mg als Bolusapplikationen oder 8–10 mg/h als Dauerinfusion) fortgeführt und dann auf Tabletten umgestellt. Die Gesamttherapiedauer hängt vom endoskopischen Befund ab. Gegebenenfalls kann zeitgleich mit Umstellung auf orale PPI auch die H.-pylori-Eradikationstherapie begonnen werden. • Medikamentöse Therapie bei Varizenblutung: Bei entsprechender klinischer Konstellation (z. B. Hämatemesis bei bekannten Varizen/bekannter Leberzirrhose) sollte schon vor der Endoskopie eine i. v. vasoaktive Therapie begonnen und bei endoskopischer Bestätigung der Varizenblutung 3–5 d fortgeführt werden (Alternativen: Terlipressin 1–2 mg alle 6 h, Octreotid 50 μg Bolus, dann 25 μg/h, Somatostatin 250 μg Bolus, dann 250 μg/h). Zusätzlich ist bei Varizenblutung eine adjuvante antibiotische Therapie Standard, die wie die vasoaktive Therapie ebenfalls schon bei typischer klinischer Konstellation vor der Endoskopie begonnen werden sollte (z. B. Ceftriaxon 2 g/d über 5 d; Chavez-Tapia et al. 2011). Zur Vorbeugung einer blutungsinduzierten hepatischen Enzephalopathie hat es sich bewährt, im Rahmen der Notfallendoskopie Lactulose (30 g)

über den Arbeitskanal des Endoskops in den Dünndarm zu geben. • Erythromycin: Bei schwerer oberer gastrointestinaler Blutung kann durch Gabe von prokinetisch wirkendem Erythromycin (250 mg i. v. einmalig 30–120 Min. vor Endoskopie) die Übersicht – v. a. im Magen – bei der Notfallendoskopie verbessert werden.

76.2.3. Nichtendoskopische Blutstillungsverfahren Neben den dargestellten endoskopischen Blutstillungstechniken stehen interventionelle und chirurgische Blutstillungsverfahren im Intestinaltrakt zur Verfügung. Gerade bei schwierig zu behandelnden Blutungen ist es für den Therapieerfolg entscheidend, zum richtigen Zeitpunkt die Differenzialindikation zu den nicht endoskopischen Techniken zu stellen. Dies ist i. d. R. eine interdisziplinäre Aufgabe für Gastroenterologen, Viszeralchirurgen und/oder interventionelle Radiologen. Therapierefraktäre Ulkusblutung: angiographische Embolisation vs. Chirurgie • Bei endoskopisch nicht stillbarer Ulkusblutung oder Rezidivblutung trotz des Einsatzes endoskopischer Blutstillungsverfahren kommt entweder die angiographische Embolisation des/der zuführenden Gefäß/e oder die chirurgische Therapie zum Einsatz. • Für die angiographische Embolisation spricht die geringere Invasivität. In den verfügbaren nicht kontrollierten Studien waren die Mortalität und Komplikationsraten nach

interventionell-radiologischer Blutstillung etwas geringer als nach chirurgischer Versorgung. • Die chirurgische Blutstillung kommt daher v. a. dann zum Einsatz, wenn bei massiven Blutungen aus großen Gefäßen der interventionell-radiologische Behandlungserfolg zweifelhaft ist, die Embolisation keinen sicheren Blutungsstillstand bewirken konnte oder im Notfall keine ausreichende interventionell-radiologische Expertise zur Verfügung steht. Als Faustregel gilt Bei rezidivierender oder endoskopisch nicht stillbarer Ulkusblutung sollte ein Verfahrenswechsel (angiographische Embolisation oder Chirurgie) erfolgen. Um zu verhindern, dass diese Entscheidung zu spät getroffen wird, sollten diese Patienten frühzeitig interdisziplinär gesehen oder an ein entsprechendes Zentrum verlegt werden.

Hochrisiko-Varizenblutung: transjugulärer intrahepatischer Stent-Shunt (TIPS) • Nach effektiver Druckentlastung der portalen Hypertension durch Shuntverfahren sind Patienten vor erneuten Blutungen geschützt. Der TIPS hat als interventionelles Verfahren bei portaler Hypertension die chirurgischen Shunts weitgehend abgelöst (➤ Kap. 58). Bei

gastrointestinaler Blutung gelten folgende Indikationen für eine TIPS-Anlage als gesichert: • Konventionell-endoskopisch (z. B. durch Ligatur) nicht stillbare Varizenblutung, die initial mit Ösophagusstent (➤ Kap. 76.2.1) oder Kompressionssonde versorgt werden musste. In dieser Situation sollte baldmöglichst ein TIPS implantiert werden. • Varizenblutung bei Patienten mit Child-C-Zirrhose (10–13 Punkte) oder Child-B mit aktiver Blutung (in der Endoskopie). Hier senkt die frühe TIPS-Anlage (innerhalb von 72 h) die Mortalität. • Rezidivierende Varizenblutungen bei gleichzeitig bestehendem rezidivierendem oder therapierefraktärem Aszites. Kontraindikationen gegen eine TIPS-Anlage sind (rezidivierende) Enzephalopathie (außerhalb der akuten Varizenblutung), (Rechts-)Herzinsuffizienz, komplette Pfortaderthrombose oder Leberzellkarzinom im Punktionsweg. Als Faustregel gilt Bei Patienten mit Varizenblutung und schlechter Leberfunktion (Child B–C) sollte man nach endoskopischer Erstversorgung die Indikation zur TIPS-Implantation innerhalb von 72 h prüfen.

Wichtig für die Praxis

• Während die chronische gastrointestinale Blutung häufig ambulant abgeklärt werden kann, erfordert die akute gastrointestinale Blutung meistens eine stationäre Betreuung. • Bei V. a. gastrointestinale Blutung sind strukturierte Abläufe zu Risikostratifizierung, initialer Stabilisierung und Endoskopie definiert. • Die (Notfall-)Endoskopie ist diagnostisches und therapeutisches Verfahren der ersten Wahl bei der gastrointestinalen Blutung: Bei schwerer Darmblutung muss immer auch eine Blutungsquelle im oberen GI-Trakt durch Gastroskopie ausgeschlossen werden, bei schwerer unterer GI-Blutung verbessert eine zeitnahe Koloskopie nach intensivierter Darmvorbereitung die Detektion der Blutungsquelle. • Endoskopische Verfahren zur Blutstillung beinhalten Metallclips, Injektion, Thermokoagulation und topisch wirkende Substanzen. • Moderne endoskopische Techniken, wie der Over-theScope-Clip (kappenmontierte Clips) bei komplizierter Ulkusblutung oder Hämostasesprays/-lösungen bei diffusen Blutungen haben die endoskopischen Blutstillungsmöglichkeiten in den letzten Jahren deutlich erweitert. • Bei hämodynamischer Instabilität oder endoskopisch nicht beherrschbarer Blutung sollte eine CTAngiographie mit Intervention (Embolisation, Coiling) oder eine Notfalloperation eingesetzt werden.

• Zur Diagnostik von Dünndarmblutungen stehen Kapselendoskopie und Ballon- bzw. Spiralenteroskopie zur Verfügung. • Die adjuvante medikamentöse Therapie (Protonenpumpenhemmer i. v. bei V. a. Ulkusblutung, vasoaktive Therapie und Antibiotikum bei V. a. Varizenblutung) sollte schon vor der Endoskopie begonnen werden und kann durchaus auch schon prästationär (Praxis, Notarzt) erfolgen.

Leitlinien S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) „Gastrointestinale Blutung“ AWMF-Register-Nr.: 021-028. Z Gastroenterol 55 (2017) 883–936. www.aemonline.de/fileadmin/user_upload/Publikationen/S2k _Gastrointestinale_Blutung_2017-07_1_.pdf (letzter Zugriff: 29.3.2023). Addendum zur S2k-Leitlinie Gastrointestinale Blutungen der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 60 (2022) 1139–1145. ACG Clinical Guideline: Management of patients with acute lower gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 111(4) (2016) 459–474.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5099081/ (letzter Zugriff: 29.3.2023). ASGE Guideline: The role of endoscopy in the management of suspected small-bowel bleeding. Gastrointest Endosc 85(1) (2017) 22–31. www.asge.org/docs/defaultsource/education/practice_guidelines/suspected_sm all_bowel_bleeding.pdf?sfvrsn=15c5951_6 (letzter Zugriff: 29.3.2023).

Literatur Aziz M, Weissman S, Mehta T et al.: Efficacy of Hemospray in non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a systematic review with meta-analysis. Ann Gastroenterol 33(2) (2020) 145–154. Chavez-Tapia N, Barrientos-Gutierrez T, Tellez-Avila F et al.: Meta-analysis: antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding: an updated Cochrane review. Aliment Pharmacol Ther 34 (2011) 509–518. Garcia-Pagan J, Caca K, Bureau C et al.: Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med 362(25) (2010) 2370–2379. Gerson LB, Fidler JL et al.: ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Small Bowel Bleeding. Am J Gastroenterol. 110 (2015) 1265–1287. Gralnek IM, Neeman Z, Strate LL: Acute Lower Gastrointestinal Bleeding. N Engl J Med 376 (2017) 1054–1063.

Laine L, McQuaid K: Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomized-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 7 (2009) 33–47. Oakland K, Chadwick G, et al.: Diagnosis and management of acute lower gastrointestinal bleeding: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut 68 (2019) 776–789. Robertson M, Majumdar A, Boyapati R et al.: Risk stratification in acute upper GI bleeding: comparison of the AIMS65 score with the Glasgow-Blatchford and Rockall scoring systems. Gastrointest Endosc 83 (2016) 1151–1160. Rodrigues S, Cardenas A, Escorsell A et al.: Balloon tamponade and esophageal stenting for esophageal variceal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Semin Liver Dis 39(2) (2019) 178–194. Schmidt A, Gölder S, Goetz M et al.: Over-the-scope clips are more effective than standard endoscopic therapy for patients with recurrent bleeding of peptic ulcers. Gastroenterology 155(3) (2018) 674–686. Toka B, Eminler A, Karacaer C et al.: Comparison of monopoly hemostatic forceps with soft coagulation versus hemoclip for peptic ulcer bleeding: a randomized trial. Gastrointest Endosc 89 (2019) 792–802.

Kapitel 77: Endoskopische Behandlung früher neoplastischer Schleimhautveränderungen Franz Ludwig Dumoulin und Katharina Scheyda-Yoo

77.1 Resektionstechniken  77.1.1 Kaltschlingenabtragung  77.1.2 Endoskopische Polypektomie/endoskopische Mukosaresektion (EMR)  77.1.3 Endoskopische Submukosadissektion (ESD)  77.1.4 Endoskopische Vollwandresektion (EFTR)  77.1.5 Endoskopische Ablationsverfahren 

77.2 Unterer Gastrointestinaltrakt  77.2.1 Indikationen zur endoskopischen Diagnostik  77.2.2 Evaluation  77.2.3 Resektion  77.2.4 Histopathologie  77.2.5 Nachsorge/additive Therapie  77.3 Oberer Gastrointestinaltrakt  77.3.1 Vorbemerkungen  77.3.2 Plattenepithelneoplasien des Ösophagus  77.3.3 Barrett-Ösophagus, Dysplasie und Ösophagusadenokarzinom  77.3.4 Neoplasien des Magens  77.3.5 Neoplasien des Duodenums  77.4 Ausblick – künstliche Intelligenz in der gastrointestinalen Endoskopie 

Kernaussagen • Zur endoskopischen Resektion früher neoplastischer Schleimhautläsionen sind etabliert: Kaltschlingenabtragung (I), Polypektomie mit Diathermieschlinge (II), endoskopische

Mukosaresektion en bloc oder fraktioniert (III), endoskopische Submukosadissektion en bloc (IV), endoskopische Vollwandresektion (V). Diese Resektionstechniken werden durch Ablationsverfahren wie z. B. Radiofrequenzablation oder Argon Plasma Koagulation ergänzt. • Neoplasien des Kolorektums haben in der Altersgruppe ≥ 50 J. eine hohe Prävalenz. Im Rahmen der Vorsorgekoloskopie werden meist benigne Adenome diagnostiziert und abgetragen. Die selteneren Frühkarzinome werden oft erst nach Polypektomie histologisch diagnostiziert. • Neoplasien des oberen Gastrointestinaltrakts sind seltener. Hochgradige Dysplasien oder Frühkarzinome sind oft bioptische Zufallsbefunde. Seltener werden sie beim Screening von Risikopersonen oder in der Überwachung einer präkanzerösen Disposition (z. B. Barrett-Metaplasie) detektiert. • Vor einer endoskopischen Therapie sollte eine optische Evaluation erfolgen, um abzuschätzen, ob die Läsion malignitätssuspekt ist (I), ob eine endoskopische Therapie möglich und sinnvoll ist (II) und welches endoskopische Therapieverfahren zu bevorzugen ist (III). • Die histopathologische Aufarbeitung des Resektats ermöglicht eine Aussage zur Vollständigkeit der Abtragung (I), die definitive Diagnose eines Malignoms (II), eine Abschätzung des Lymphknoten-Metastasierungsrisikos bei Frühkarzinomen und daraus abgeleitet die Beurteilung der

endoskopischen Resektion als „kurativ“ oder „nicht kurativ“ (III). • Nach Abtragung benigner Neoplasien sind Kontrollen erforderlich, deren Intervalle sich aus Qualität der Resektion, Anzahl, Größe und Histologie der Läsion(en) ergeben. • Nach kurativer endoskopischer Therapie von Frühkarzinomen sind zusätzlich zur endoskopischen Überwachung ggf. weitere Maßnahmen (z. B. Ablation residualer Barrett-Metaplasie, Eradikation einer H.-pyloriInfektion) erforderlich, um das Risiko metachroner Karzinome zu reduzieren. • Nach nicht kurativer endoskopischer Therapie ist i. d.  R. eine chirurgisch-onkologische Nachresektion mit Lymphadenektomie indiziert.

77.1. Resektionstechniken 77.1.1. Kaltschlingenabtragung Die Kaltschlingenabtragung (Cold Snare Resection) hat die früher praktizierte bioptische Abtragung kleinerer Polypen im unteren Gastrointestinaltrakt abgelöst (Horiuchi et al. 2019; Ferlitsch et al. 2017). Vorteile: • Technisch einfache und zeitsparende Durchführung • Im Vergleich zur Biopsie höhere Rate komplett abgetragener Läsionen

• Geringe Schädigung submuköser Gefäße (im Vergleich zur Abtragung mit Diathermiestrom), damit reduziertes Risiko einer Nachblutung, Resektion auch unter oraler Antikoagulation möglich • Bisher nur vereinzelt Perforationen berichtet • Keine Kauterisationsartefakte in der histologischen Aufarbeitung Nachteile: häufigere Fragmentierung der Läsionen bei der Bergung, Resektion in der Mukosa und der angrenzenden oberen Submukosaschicht.

77.1.2. Endoskopische Polypektomie/endoskopische Mukosaresektion (EMR) Diese Verfahren sind der etablierte Behandlungsstandard v. a. für die Abtragung von Neoplasien im Kolon und Rektum (Ferlitsch et al. 2017; Schmiegel 2019). Die Verwendung einer Diathermieschlinge ermöglicht eine schnittsynchrone Hämostase. Bei der Abtragung großer gestielter Polypen kann die Blutzufuhr durch die Applikation von Loops oder Clips zuvor unterbunden werden. Die EMR wird im unteren Gastrointestinaltrakt nach submuköser Injektion ebenfalls mit der Diathermieschlinge durchgeführt. Größere benigne Läsionen können fraktioniert abgetragen werden. Eine aktuelle Modifikation (Unterwasser-EMR: EMR ohne submuköse Injektion nach vorheriger Wasserfüllung des Darmabschnitts) soll eine höhere Enbloc-Rate bei gleichem Komplikationsrisiko erzielen (Chandan et al. 2021). Im oberen Gastrointestinaltrakt ist die Kappenresektionstechnik verbreitet (Porschen et al. 2019).

Vorteile (im Vergleich zur endoskopischen Submukosadissektion): • Technisch einfache und zeitsparende Durchführung • Geringere Materialkosten • Geringeres Perforationsrisiko Nachteile: • Deutliche Abnahme der En-bloc-Resektionsrate ab einer Größe von 15–20 mm • Bei fraktionierter Abtragung Beeinträchtigung der histopathologischen Beurteilbarkeit durch Koagulationsartefakte; Aussage zur Vollständigkeit der Resektion nicht möglich • Nach fraktionierter Abtragung Rezidivrate von ca. 20–30 % (u. a. in Abhängigkeit von Größe der Läsion und Anzahl der Fragmente) Cave Wegen der Rezidivrate ist nach fraktionierter Abtragung eine endoskopische Kontrolle nach 2–6 Mon. obligat.

77.1.3. Endoskopische Submukosadissektion (ESD) Die endoskopische Submukosadissektion wurde in Japan zur Therapie des Magenfrühkarzinoms entwickelt und später auf andere Abschnitte des Gastrointestinaltrakts übertragen (Tanaka et al. 2020). Die Methode wird mit speziell entwickeltem

Instrumentarium (u. a. ESD-Messer, Koagulationszangen) durchgeführt und ermöglicht die En-bloc-Abtragung auch größerer (> 20 mm) sessiler oder flächiger Neoplasien, eine optimale histopathologische Beurteilbarkeit und damit die Bestätigung einer Resektion im Gesunden bzw. einer R0-Resektion (➤ Abb. 77.1). Sie ist die bevorzugte Abtragungstechnik für Plattenepithelneoplasien des Ösophagus, größerer Barrett-Frühkarzinome und Magenfrühkarzinome (Porschen et al. 2019; Moehler et al. 2019). Die ESD kommt wegen des deutlich reduzierten Rezidivrisikos zunehmend auch im Kolon und Rektum sowie im Duodenum zum Einsatz (Dumoulin, Hildenbrand 2019; Ochiai et al. 2019).

Abb. 77.1  a, b Aspekt eines Magenfrühkarzinoms – kleine abheilende Erosion/Ulzeration im Magenkorpus zur Vorderwand. Indikation der Endoskopie waren rezidivierende Diarrhöen. c, d Endoskospische Submukosadissektion mit partieller Umschneidung der Läsion (c) und Aspekt der Dissektion in der Submukosa (weißliche Schicht entspricht der M. propria). e, f Ulkus nach Resektion und Resektat auf Kork fixiert. Histologisch Magenfrühkarzinom pT1 (m), L0, V0, R0, G3. Tumorgröße 12 mm. [P888] Vorteile (im Vergleich zur EMR): • En-bloc-Abtragung auch größerer Neoplasien • Nach Abtragung der Läsion im Gesunden praktisch keine Rezidive • Optimale histologische Beurteilbarkeit (wichtig v. a. bei Frühkarzinomen) Nachteile: • Hoher technischer Schwierigkeitsgrad und Zeitaufwand • Hohe Materialkosten • Gering erhöhtes Perforationsrisiko

77.1.4. Endoskopische Vollwandresektion (EFTR) Die endoskopische Vollwandresektion (Endoscopic Full Thickness Resection, EFTR) mit speziell entwickeltem Instrumentarium (Aufsatzkappe mit Vollwandclip und integrierter

Diathermieschlinge) wurde anfänglich zur Resektion narbiger oder sich nicht von der Muscularis propria abhebender Läsionen im unteren Gastrointestinaltrakt entwickelt. Sie ist mittlerweile aber mit modifiziertem Instrumentarium auch für den oberen Gastrointestinaltrakt verfügbar. Die abzutragende Läsion wird in die Aufsatzkappe hineingezogen, der Vollwandclip appliziert und die so entstandene Wandduplikatur mittels Diathermieschlinge reseziert (Schmidt et al. 2018). Vorteile: • En-bloc-Abtragung fibrosierter Läsionen, die einer EMR oder ESD nicht zugänglich sind • Optimale histopathologische Beurteilbarkeit einer etwaigen vertikalen Tumorinfiltrationstiefe • Geringere Nachblutungsrate durch zuvor applizierten Vollwandclip Nachteile: • Hohe Materialkosten • Zugang zur Läsion wegen des großen Kappenaufsatzes z. B. bei Stenosen gelegentlich unmöglich • Größe des Resektats beschränkt (15–20 mm) • Laterale Resektionsränder nicht optimal zu kontrollieren • Im Vergleich zu EMR/ESD hohe Rate an Perforationen mit Notfalloperation • Theoretisches Risiko einer Zelldissemination bei Applikation des Vollwandclips durch neoplastisches Gewebe (Dumoulin et al. 2018)

77.1.5. Endoskopische Ablationsverfahren Endoskopische Ablationsverfahren ermöglichen die Destruktion von Barrett-Metaplasien. Das destruierte Epithel regeneriert unter Säureblockade zur ursprünglichen Differenzierung, wodurch sich das Risiko für metachrone Karzinome – bei geringer Komplikationsrate – hochsignifikant reduzieren lässt. Die Ablationstherapie ist der aktuelle Standard nach endoskopischer Abtragung einer Barrett-assoziierten High-grade-Dysplasie oder eines Frühkarzinoms und kann auch zur Therapie einer nicht lokalisierbaren Dysplasie eingesetzt werden (Michopoulos 2018; Weusten et al. 2017). Da unter dem neosquamösen Epithel gelegentlich Barrett-Metaplasie verbleibt (sog. Buried Glands) kann auf endoskopische Kontrollen auch nach erfolgreicher Ablation nicht verzichtet werden (Singh et al. 2018). Vorteile: • Technisch einfache und zeitsparende Durchführung • Geringeres Strikturrisiko im Vergleich zu zirkumferenziell resezierenden Verfahren wie der ESD oder der (fraktionierten) EMR Nachteile: • Teilweise hohe Materialkosten • Bei Barrett-Ablation meist mehrere Ablationssitzungen notwendig • Bei zirkumferenzieller Ablation im Ösophagus (geringes) Strikturrisiko • Histologische Aufarbeitung nicht möglich

• Residuale Metaplasie unter neosquamösem Epithel ggf. Ausgangspunkt für metachrone Karzinome

77.2. Unterer Gastrointestinaltrakt 77.2.1. Indikationen zur endoskopischen Diagnostik Die Detektion kolorektaler Neoplasien erfolgt meist im Rahmen der Vorsorgekoloskopie, die in Deutschland für Männer und Frauen ab dem vollendeten 50. bzw. 55. Lj. angeboten wird (Schmiegel 2019). Die Mehrzahl der kolorektalen Neoplasien sind endoskopisch leicht abzutragende „Polypen“, d. h. benigne Adenome. Gelegentlich finden sich in der histologischen Aufarbeitung karzinomatöse Anteile (sog. Polypenkarzinome). Idealerweise sollten malignitätssuspekte Adenome oder Frühkarzinome wegen der sich ergebenden Konsequenzen für die Therapie vor der endoskopischen Abtragung identifiziert werden (Schmiegel 2019).

77.2.2. Evaluation Die optische Evaluation vor der endoskopischen Resektion soll abschätzen, ob überhaupt eine Neoplasie vorliegt (und nicht z. B. ein inflammatorischer Polyp), ob die Läsion malignitätssuspekt erscheint und ob sie für eine endoskopische Resektion sinnvoll zugänglich ist. Neben der hochauflösenden Weißlicht- und der virtuellen Chromoendoskopie kann die Färbung mit Indigokarmin hilfreich sein. Verschiedene Klassifikationssysteme, die u. a. Größe, Wuchsform und Irregularitäten der Oberflächenstruktur und des Gefäßmusters bewerten, wurden bzgl. der definitiven Histologie validiert (Bisschops et al. 2019). Biopsien sind v. a. bei größeren

Neoplasien mit einem erheblichen Fehler behaftet und daher von untergeordneter Bedeutung (Schmiegel 2019). In Zweifelsfällen sollte zur Therapieplanung ein in der Diagnostik und Therapie gastrointestinaler Neoplasien erfahrener Endoskopiker zurate gezogen werden.

77.2.3. Resektion Zur Resektion werden alle oben dargestellten Techniken eingesetzt (Dumoulin, Hildenbrand 2019): • Benigne Läsionen ≤ 9 mm werden ohne Diathermie mit der sog. Kaltschlingenresektion abgetragen (Ferlitsch et al. 2017). • Gestielte Läsionen (auch malignitätssuspekte Läsionen) werden mit der Diathermieschlinge en bloc polypektomiert. • Flache oder sessile Läsionen werden mittels EMR abgetragen. Bei größeren (> 15–20 mm) nicht malignitätssuspekten Läsionen ist eine fraktionierte Abtragung als Standard akzeptiert (Ferlisch et al. 2017; Schmiegel 2019; Kaltenbach et al. 2020). • Malignitätssuspekte Läsionen sollten en bloc im Gesunden abgetragen werden. Hierzu stehen die ESD, bei kleineren Läsionen auch die EMR oder die EFTR zur Verfügung. Die deutsche S3-Leitlinie sieht keinen breiten Einsatz der ESD (Schmiegel 2019). Die Europäische Leitlinie hingegen empfiehlt die ESD zur Resektion malignitätssuspekter Läsionen, die anders nicht sicher en

bloc zu entfernen sind, sowie zur Abtragung größerer Läsionen im Rektum (Pimentel-Nunes et al. 2015). • Narbig adhärente Läsionen, die einer EMR oder ESD nicht zugänglich sind, können mittels EFTR abgetragen werden, sofern eine komplette Abtragung möglich erscheint (Größe bis ca. 20 mm; Schmidt et al. 2018; von Helden et al. 2019).

77.2.4. Histopathologie Die histopathologische Aufarbeitung des Resektats diagnostiziert das Vorliegen einer Neoplasie, bewertet den Dysplasiegrad und – bei Enbloc-Abtragung – die Vollständigkeit der Resektion. Bei Frühkarzinomen kann das Lymphknoten-Metastasierungsrisiko abgeschätzt werden. Das Vorgehen nach endoskopischer Therapie eines Frühkarzinoms bedarf der interdisziplinären Erörterung im Tumorboard (Schmiegel 2019). Kriterien der kurativen Resektion (d. h. minimales Lymphknotenrisiko) sind: • Resektion en bloc und R0. • Keine Infiltration von Lymph- oder Blutgefäßen (L0, V0). • Guter/mäßiger Differenzierungsgrad (G1/G2). • Geringe Zelldissoziation an der Tumorinvasionsfront (sog. Budding). • Limitierte Tumorinfiltration in die Submukosa. Bei der Beurteilung der Infiltrationstiefe ist die Wuchsform des Polypen (flach/gestielt) wichtig (Schmiegel 2019). Die Infiltrationstiefe in die Submukosa > 1000 μm hat als

alleiniges Kriterium einen geringen Vorhersagewert für das Lymphknotenrisiko. Cave Infiltration von Lymphgefäßen (L1), geringer Differenzierunggrad (G3) und ausgeprägte Zelldissoziation an der Tumorinvasionsfront (Budding) sind die stärksten Prädiktoren einer Lymphknotenmetastasierung. Die alleinige Tumorinfiltration in die Submukosa bis 2000 μm erhöht hingegen das Lymphknotenrisiko nur minimal.

77.2.5. Nachsorge/additive Therapie Benigne Neoplasien: Die Nachsorgeintervalle orientieren sich an Anzahl, Größe und Histologie der abgetragenen Adenome (Schmiegel 2019): • 2–6 Mon. nach fraktionierter Abtragung eines größeren Adenoms • 6 Mon. nach histologisch nicht sicherer Komplettresektion eines Adenoms > 5 mm • < 3 J. nach Abtragung von ≥ 5 Adenomen jeder Größe • 3 J. nach Abtragung von 3–4 Neoplasien oder 1 Neoplasie > 10 mm oder villöser Histologie oder histologisch bestätigt kompletter Abtragung einer Neoplasie mit High-gradeDysplasie • 5–10 J. nach Abtragung von 1–2 Neoplasien < 10 mm ohne High-grade-Dysplasie

Frühkarzinom, Resektion R0, geringes Lymphknotenrisiko: • Endoskopische Kontrolle der Abtragungsstelle nach 6 Mon. • Erneute Koloskopie nach 3 J. Frühkarzinom, Resektion nicht R0, geringes Lymphknotenrisiko: histologische Sicherung des R0-Status durch endoskopische Nachresektion der Abtragungsstelle, ansonsten chirurgisch-onkologische Resektion. Frühkarzinom, hohes Lymphknotenrisiko: chirurgischonkologische Resektion mit Lymphadenektomie.

77.3. Oberer Gastrointestinaltrakt 77.3.1. Vorbemerkungen Im Gegensatz zum unteren Gastrointestinaltrakt ist für den oberen Gastrointestinaltrakt aufgrund unterschiedlicher Tumorentstehung und geringerer Inzidenz von Neoplasien eine Vorsorgeendoskopie nicht etabliert. In der Regel wird eine Dysplasie/Neoplasie als Nebenbefund im Rahmen einer symptombezogenen Endoskopie diagnostiziert. Patienten mit Dysplasien/Frühkarzinomen des oberen Gastrointestinaltrakts sollten in Zentren überwiesen werden, die über eine spezielle Expertise in der Evaluation und endoskopisch-interventionellen (und operativen) Therapie verfügen.

77.3.2. Plattenepithelneoplasien des Ösophagus Indikationen zur endoskopischen Diagnostik

Plattenepitheldysplasien/Frühkarzinome werden in Deutschland zu selten detektiert. Daher sollte bei einer Endoskopie, die aufgrund einer anderen Indikation durchzuführen ist, v. a. bei Patienten mit Risikofaktoren (Nikotin- und/oder Alkoholabusus) der Ösophagus aufmerksam inspiziert werden. Eine Indikation zum dezidierten endoskopischen Screening besteht bei Patienten mit Kopf-/Halstumoren (Porschen et al. 2019). Evaluation Ziel der Evaluation ist die Abschätzung der für eine mögliche kurative endoskopische Resektion wichtigen Infiltrationstiefe der Neoplasie. Diese kann anhand des Gefäßmusters in der hochauflösenden Weißlicht- und virtuellen Chromoendoskopie mit hoher Genauigkeit vorhergesagt werden (Goda et al. 2018). Unmittelbar vor der Resektion wird die laterale Ausdehnung der Läsion durch Färbung mit Lugol-Lösung sichtbar gemacht. Biopsie und Endosonographie haben einen untergeordneten Stellenwert. Resektion • Läsionen im Plattenepithel werden i. d. R. mittels ESD en bloc abgetragen. • In Ausnahmefällen kann bei kleinen Läsionen eine EMR en bloc ausreichen (Porschen et al. 2019). Histopathologie Diese sichert die Diagnose eines Karzinoms und erlaubt eine Vorhersage des Lymphknotenrisikos. Das Vorgehen nach

endoskopischer Therapie eines Frühkarzinoms bedarf der interdisziplinären Erörterung im Tumorboard. Kriterien der kurativen Resektion sind (Porschen et al. 2019): • Resektion en bloc und R0 • Infiltrationstiefe bis max. Lamina propria mucosae/mittlere Schicht der Mukosa (LPM/m2) • Keine Infiltration von Lymph- oder Blutgefäßen (L0, V0) • Guter/mäßiger Differenzierungsgrad (G1/G2) In Einzelfällen kann eine beginnende Infiltration der Submukosa < 200 μm (sm1), die mit einem deutlich erhöhten Lymphknotenrisiko einhergeht, akzeptabel sein. Additive Therapie/Nachsorge Kurative endoskopische Resektion: • Endoskopische Kontrolle nach 3 Mon., anschließend für 2 J. ½-jährlich und danach jährlich. • Minimierung der Risikofaktoren: Die Abstinenz von Nikotinund Alkoholkonsum reduziert das Risiko metachroner Karzinome signifikant. Nicht kurative endoskopische Resektion: • Erörterung im interdisziplinären Tumorboard; bei funktioneller Operabilität Ösophagusresektion mit Lymphadenektomie.

• Alternativ kann eine additive Radiochemotherapie erwogen werden (Minashi et al. 2019). Cave Nach endoskopischer Abtragung eines Ösophagusfrühkarzinoms mit plattenepithelialer Differenzierung verbleibt ein deutlich erhöhtes Risiko für metachrone Ösophaguskarzinome sowie Kopf-/Hals- und Lungenkarzinome.

77.3.3. Barrett-Ösophagus, Dysplasie und Ösophagusadenokarzinom Indikationen zur endoskopischen Diagnostik Infolge einer gastroösophagealen Refluxerkrankung kann sich eine Barrett-Metaplasie entwickeln (histologischer Nachweis einer ≥ 1 cm messenden spezialisierten intestinalen Metaplasie proximal der Kardia). Das Progressionsrisiko der Barrett-Metaplasie zum Karzinom wird mit ca. 0,3 %/J. angegeben. Ein kürzlich publiziertes Scoring-System stratifiziert das Risiko in Abhängigkeit u. a. von Segmentlänge, Dysplasienachweis oder patientenseitigen Faktoren (Parasa et al. 2018). In Deutschland wird eine Endoskopie u. a. bei langjährigen Refluxbeschwerden und Alarmsymptomen wie Dysphagie, Anämie oder Gewichtsabnahme empfohlen (Koop et al 2014), andere Leitlinien machen diese von Risikofaktoren abhängig (z. B. Familienanamnese, Alter, Adipositas, Nikotinabusus, männliches Geschlecht; Weusten et al 2017; Shaheen et al. 2016). Alle Leitlinien empfehlen, eine Barrett-Metaplasie

endoskopisch-bioptisch zu überwachen (Weusten et al 2017; Koop et al. 2014; Shaheen et al. 2016). Evaluation einer Barrett-Metaplasie Diese erfolgt mit hochauflösender Weißlicht- und virtueller Chromoendoskopie und ausreichender Inspektionszeit (1 Min./cm Barrett-Segment). Zusätzlich ist die Chromoendoskopie mit Essigsäure zur Detektion von Dysplasien oder Frühkarzinomen etabliert. Abschließend werden standardisiert Biopsien entnommen (zunächst aus Dysplasie-suspekten Arealen, dann als QuadrantenBiopsien alle 1–2 cm). In der Befundung wird die zirkumferenzielle und maximale Ausdehnung der Barrett-Metaplasie in Zentimetern angegeben (sog. CM- oder Prag-Klassifikation). Resektion/Ablation • Abgrenzbare (High-grade) Dysplasie/Frühkarzinom: En-blocAbtragung durch EMR, bei größeren Befunden En-bloc-ESD • Nicht lokalisierbare, persistierende Dysplasie: (Radiofrequenz-)Ablation (oder Ösophagusresektion). Histopathologie Diese sichert die Diagnose einer Metaplasie/Dysplasie bzw. eines Karzinoms und erlaubt eine Vorhersage des Lymphknotenrisikos. Das Vorgehen nach endoskopischer Therapie eines Frühkarzinoms soll interdisziplinär im Tumorboard besprochen werden. Kriterien der kurativen Resektion eines BarrettFrühkarzinoms sind:

• Resektion en bloc und R0 • Infiltrationstiefe in die Submukosa bis max. 500 μm • Keine Infiltration von Lymph- oder Blutgefäßen (L0, V0) • Guter/mäßiger Differenzierungsgrad (G1/G2) Nachsorge/additive Therapie Alle Leitlinien empfehlen eine endoskopische Überwachung des Barrett-Ösophagus, deren Intensität jedoch aus unterschiedlichen Kriterien (Dysplasiegrad/Länge des Segments) abgeleitet wird: Barrett-Metaplasie ohne Dysplasie: Kontrolle nach 1 J., dann alle 3–5 J. (Koop et al. 2014, Shaheen et al. 2016). Barrett-Metaplasie mit Dysplasie: Die Dysplasiediagnostik ist v. a. bei Low-grade-Dysplasie wenig zuverlässig, sodass eine Referenzpathologie eingeholt werden sollte. • Dysplasie lokalisierbar: endoskopische Abtragung und Kontrollen (s. u.) • Dysplasie nicht lokalisierbar: – Bei Low-grade-Dysplasie Verlaufskontrolle nach 6 (oder 12) Mon., dann jährlich – Bei High-grade-Dysplasie Radiofrequenzablation oder endoskopische Resektion des kompletten Segments bzw. Ösophagusresektion Kurative endoskopische Resektion eines Frühkarzinoms: • Endoskopische Kontrollen nach 3 Mon., anschließend für 2 J. ½-jährlich und danach jährlich

• Minimierung des Rezidivrisikos: Ablation residualer BarrettMetaplasie (vorzugsweise durch Radiofrequenzablation) Nicht kurative endoskopische Resektion eines Frühkarzinoms: Erörterung im interdisziplinären Tumorboard; bei funktioneller Operabilität Ösophagusresektion mit Lymphadenektomie. Zusätzlich empfehlen alle oben zitierten Leitlinien bei Dysplasienachweis die Überweisung in ein in der endoskopischinterventionellen (und operativen) Therapie der BarrettMetaplasie/-Dysplasie erfahrenes Zentrum. In der Regel sollten die Patienten eine Standarddosis PPI erhalten (Shaheen et al. 2016). Die zusätzliche Gabe von ASS wird trotz ermutigender Daten aus einer größeren prospektiv randomisierten Studie nicht empfohlen (Jankowski et al. 2018).

77.3.4. Neoplasien des Magens Indikationen zur endoskopischen Diagnostik Eine generelle Indikation zur Vorsorgeendoskopie besteht aufgrund der geringen Prävalenz des Magenkarzinoms nicht. Ausnahmen können z. B. eine positive Familienanamnese oder das Vorliegen eines familiären Tumorsyndroms (z. B. Lynch-Syndrom) sein. Magenadenome und -frühkarzinome werden meist als bioptische Zufallsbefunde bei vermuteter Gastritis diagnostiziert. Bei jeder Endoskopie sollte auf Zeichen der Magenschleimhautatrophie oder intestinalen Metaplasie geachtet werden. Diese sind mit einem erhöhten Karzinomrisiko assoziiert und sollten endoskopisch überwacht werden (Moehler et al. 2019; Pimentel-Nunes et al. 2019). Das Konzept der endoskopischen organerhaltenden Therapie

von Magenfrühkarzinomen wurde in Japan etabliert und kontinuierlich weiterentwickelt (Ono et al. 2016; Hatta et al. 2020). Die japanischen Leitlinien wurden zeitverzögert in den westlichen Ländern übernommen (Moehler et al. 2019). Evaluation Es kommen hochauflösende Weißlicht- und virtuelle Chromoendoskopie sowie Färbetechniken (Essigsäure/Indigokarmin) zum Einsatz. Biopsien dienen v. a. der Diagnose eines etwaigen Siegelringzellkarzinoms und dem Nachweis einer etwaigen Infektion durch Helicobacter pylori. Resektion • Endoskopische Submukosadissektion en bloc • In seltenen Ausnahmen EMR en bloc Histopathologie Kriterien der kurativen Resektion sind nach aktueller deutscher Leitlinie (Moehler et al. 2019): • Resektion en bloc und R0 • Keine Infiltration von Lymph- oder Blutgefäßen (L0, V0) • Guter/mäßiger Differenzierungsgrad (G1/G2) Bei Erfüllung aller o. g. Kriterien ist auch die Resektion von Läsionen mit Ulkus (ohne Infiltration der Submukosa) oder Infiltration der Submukosa ≤ 500 μm (ohne Ulkus) bei einer Tumorgröße ≤ 30 mm kurativ.

Auch bei einem gering differenzierten Frühkarzinom (G3) ist die endoskopische Therapie ausreichend, sofern folgende Kriterien erfüllt sind (Beispiel ➤ Abb. 77.1): • Resektion en bloc und R0 • Keine Infiltration von Lymph- oder Blutgefäßen (L0, V0) • Keine Infiltration der Submukosa • Tumorgröße ≤ 20 mm • Kein Ulkus Additive Therapie/Nachsorge Kurative endoskopische Resektion: • Endoskopische Kontrollen nach 3 Mon., dann alle 1–2 J. • Nach endoskopischer Resektion von Läsionen mit Submukosainfiltration, Ulkus oder G3-Differenzierung ggf. zusätzlich Endosonographie/Schnittbildgebung • Bei Nachweis von H. pylori: Eradikationstherapie Nicht kurative endoskopische Resektion: Interdisziplinäre Erörterung im Tumorboard mit Würdigung der teilweise großen Unterschiede im Lymphknotenrisiko – in Abhängigkeit nicht erfüllter Kriterien einer kurativen Resektion (Hatta et al. 2017). In der Regel wird bei funktionaler Operabilität des Patienten die chirurgische Resektion (Gastrektomie mit D2-Lymphadenektomie) empfohlen (Moehler et al. 2019). Cave

Nach endoskopisch kurativer Therapie eines Magenfrühkarzinoms verbleibt ein deutlich erhöhtes Risiko für metachrone Magenfrühkarzinome, das sich durch die Eradikation einer Helicobacter pylori-Infektion halbieren lässt (Moehler et al. 2019).

77.3.5. Neoplasien des Duodenums Indikationen zur endoskopischen Diagnostik Eine eigene Leitlinie zur endoskopischen Diagnostik und Therapie von Neoplasien des Duodenums ist nicht verfügbar. Nach Lokalisation werden an der Papilla Vateri lokalisierte ampulläre/periampulläre von oberflächlichen nicht ampullären Adenomen unterschieden. Die Läsionen werden meist als Zufallsbefunde detektiert. Seltener ist eine Diagnose bei spezifischen Symptomen (z. B. Ikterus oder intestinale Passagestörung). Bei familiär erhöhtem Risiko (z. B. FAP) können Screening-Endoskopien indiziert sein (Schmiegel 2019). Evaluation Die optische Evaluation folgt o. g. Kriterien. In der japanischen Literatur sind endoskopische Klassifikationssysteme erarbeitet worden, die allerdings bisher wenig Verbreitung gefunden haben (Ochiai 2019). In Zweifelsfällen sollte zur Therapieplanung ein in der Diagnostik und Therapie gastrointestinaler Neoplasien erfahrener Endoskopiker zurate gezogen werden. Bei periampullär lokalisierten Neoplasien ist eine tiefe intraduktale Ausbreitung der Neoplasie endosonographisch auszuschließen (Poley, Campos

2020). Biopsien sollten zur Vermeidung einer Narbenbildung mit kleinen Zangen an der Oberfläche der Läsion entnommen werden. Resektion Die Resektion duodenaler Neoplasien weist gegenüber Resektionen in Kolon und Magen ein deutlich erhöhtes Komplikationsrisiko (v. a. verzögert auftretende Blutungen, aber auch Perforationen) auf (Kato et al. 2022). Auch periampulläre Resektionen haben ein hohes Komplikationsrisiko, das aufgrund der Lokalisation auch das Risiko einer Pankreatitis beinhaltet (Poley, Campos 2020). Zur Resektion werden die folgenden Verfahren eingesetzt: • EMR, bei größeren (> 15–20 mm) nicht malignitätssuspekten Läsionen als fraktionierte Abtragung. • Endoskopische Papillenresektion, ggf. nach vorheriger submuköser Injektion. • Narbig adhärente Läsionen, die einer EMR oder ESD nicht zugänglich sind und die ausreichend Abstand zu Papille haben, können mittels EFTR abgetragen werden (Größe bis ca. 20 mm). Bei benignen Läsionen ≤ 9 mm kann eine Kaltschlingenresektion erfolgen. Die En-bloc-ESD wird trotz erhöhten Risikos für Perforation und Nachblutung bei nicht ampullären Neoplasien in spezialisierten Zentren zunehmend eingesetzt (Ochiai et al. 2019). Histopathologie

Die histopathologische Aufarbeitung des Resektats folgt den allgemeinen WHO-Kriterien für gastrointestinale Neoplasien. Nachsorge/additive Therapie Dezidierte Empfehlungen zur endoskopischen Nachsorge sind nicht publiziert. Endoskopische Kontrollintervalle können in Analogie zu kolorektalen Neoplasien in Würdigung v. a. der Histologie empfohlen werden.

77.4. Ausblick – künstliche Intelligenz in der gastrointestinalen Endoskopie Diagnostische Endoskopie impliziert in weiten Teilen die Bildanalyse, z. B. das Erkennen und Evaluieren neoplastischer Läsionen, für die sich Verfahren der künstlichen Intelligenz (KI) – mit speziellen Lernalgorithmen – eignen. Solche Systeme haben bereits vielversprechende Ergebnisse erbracht, z. B. in der Detektion und optischen Evaluation kolorektaler Polypen (Taghiakbari et al. 2021) oder von Neoplasien des oberen Gastrointestinaltrakts (Sharma, Hassan. 2022). Es darf erwartet werden, dass diese Systeme – von denen einige bereits kommerziell erhältlich sind – weiteren Einzug in die gastrointestinale Endoskopie halten werden. Wichtig für die Praxis • Die Diagnostik kolorektaler Neoplasien erfolgt zumeist im Rahmen einer Vorsorgekoloskopie.

• Neoplasien des oberen Gastrointestinaltrakts werden meist anlässlich symptomorientierter Endoskopien diagnostiziert. Spezifische Indikationen bestehen bei langjährigen Refluxsymptomen oder Alarmsymptomen wie Anämie, Dysphagie oder Gewichtsverlust. • Benigne Adenome können oft unmittelbar endoskopisch entfernt werden. Die En-bloc-Abtragung ist mit einer geringeren oder fehlenden Rezidivrate assoziiert. • Frühkarzinome mit histologisch bestätigt minimalem oder fehlendem Risiko einer Lymphknotenmetastasierung lassen sich endoskopisch ausreichend therapieren. Eine resezierende onkologisch-chirurgische Therapie ist in solchen Fällen nicht notwendig. • Evaluation und Therapie von Frühkarzinomen sollten in Zentren erfolgen, die über eine ausreichende Expertise verfügen. • Nach endoskopischer Therapie von Neoplasien sind endoskopische Kontrollen indiziert. Nach organerhaltender Therapie von Frühkarzinomen sollte neben endoskopischen Kontrolle auch darauf geachtet werden, das Risiko für metachrone Karzinome durch geeignete Maßnahmen zu minimieren (z. B. Alkohol-/Nikotinabstinenz nach Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus; Ablation residualer Barrett-Metaplasie und eine PPI-Therapie nach Barrett-assoziierten Adenokarzinomen; H.-pylori-Eradikation nach endoskopischer Resektion von Magenfrühkarzinomen).

Leitlinien ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s Esophagus. Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update 2019. AGA Institute Clinical Practice Update: Endoscopic Submucosal Dissection in the United States. Endoscopic management of Barrett’s esophagus: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position Statement. Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. S2k-Leitlinie: Gastroösophageale Refluxkrankkheit unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS): AWMF-Registernummer: 021/013. S3-Leitlinie – Diagnostik und Therapie der Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus. 021/023OL. 77 ff. S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 2.1, 2019, AWMF-Registernummer: 021/007OL.

S3-Leitlinie Magenkarzinom – Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und des ösophagogastralen Übergangs – Langversion 2.0 – August 2019. AWMFRegisternummer: 032/009OL.

Literatur Bisschops R, East JE, Hassan C et al.: Advanced imaging for detection and differentiation of colorectal neoplasia: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline – Update 2019. Endoscopy 51 (2019) 1155–1179. Chandan S, Khan SR, Kumar A et al.: Efficacy and histologic accuracy of underwater versus conventional endoscopic mucosal resection for large (> 20 mm) colorectal polyps: a comparative review and meta-analysis. Gastrointest Endosc 94 (2021) 471–482. Draganov PV, Wang AY, Othman MO et al.: AGA Institute Clinical Practice Update: Endoscopic Submucosal Dissection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 17 (2019) 16– 25.e11. Dumoulin FL, Gorris DG, Berger S et al.: Full-thickness resection with an over-the-scope device: possible translocation of adenoma tissue in a case of an incomplete resection at the appendix. Endosc Int Open 6 (2018) E622– e624. Dumoulin FL, Hildenbrand R: Endoscopic resection techniques for colorectal neoplasia: Current developments. World J Gastroenterol 25 (2019) 300–307.

Ferlitsch M, Moss A, Hassan C et al.: Colorectal polypectomy and endoscopic mucosal resection (EMR): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy 49 (2017) 270–297. Goda K, Fujisaki J, Ishihara R et al.: Newly developed magnifying endoscopic classification of the Japan Esophageal Society to identify superficial Barrett’s esophagus-related neoplasms. Esophagus (2018). Hatta W, Gotoda T, Koike T et al.: History and future perspectives in Japanese guidelines for endoscopic resection of early gastric cancer. Dig Endosc 32 (2020) 180–190. Hatta W, Gotoda T, Oyama T et al.: A Scoring System to Stratify Curability after Endoscopic Submucosal Dissection for Early Gastric Cancer: „eCura system“. Am J Gastroenterol 112 (2017) 874–881. Horiuchi A, Ikuse T, Tanaka N: Cold snare polypectomy: Indications, devices, techniques, outcomes and future. Dig Endosc 31 (2019) 372–377. Jankowski JAZ, de Caestecker J, Love SB et al.: Esomeprazole and aspirin in Barrett’s oesophagus (AspECT): a randomised factorial trial. Lancet 392 (2018) 400–408. Kaltenbach T, Anderson JC, Burke CA et al.: Endoscopic Removal of Colorectal Lesions-Recommendations by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastrointest Endosc (2020). Kato M, Kanai T, Yahagi N: Endoscopic resection of superficial non-ampullary duodenal epithelial tumor. DEN Open 2

(2022) e54. Koop H, Fuchs KH, Labenz J et al.: S2k guideline: gastroesophageal reflux disease guided by the German Society of Gastroenterology: AWMF register no. 021–013. Z Gastroenterol 52 (2014) 1299–1346. Michopoulos S: Critical appraisal of guidelines for screening and surveillance of Barrett’s esophagus. Ann Transl Med 6 (2018) 259. Minashi K, Nihei K, Mizusawa J et al.: Efficacy of Endoscopic Resection and Selective Chemoradiotherapy for Stage I Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Gastroenterology 157 (2019) 382–390.e383. Moehler M, Al-Batran SE, Andus T et al.: S3-Leitlinie Magenkarzinom – Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und des ösophagogastralen Übergangs – Langversion 2.0 – August 2019. AWMFRegisternummer: 032/009OL. Z Gastroenterol 57 (2019) 1517–1632. Ochiai Y, Kato M, Kiguchi Y et al.: Current Status and Challenges of Endoscopic Treatments for Duodenal Tumors. Digestion 99 (2019) 21–26. Ono H, Yao K, Fujishiro M et al.: Guidelines for endoscopic submucosal dissection and endoscopic mucosal resection for early gastric cancer. Dig Endosc 28 (2016) 3–15. Parasa S, Vennalaganti S, Gaddam S et al.: Development and Validation of a Model to Determine Risk of Progression of

Barrett’s Esophagus to Neoplasia. Gastroenterology 154 (2018) 1282–1289.e1282. Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Ponchon T et al.: Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 47 (2015) 829–854. Pimentel-Nunes P, Libânio D, Marcos-Pinto R et al.: Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update 2019. Endoscopy 51 (2019) 365–388. Poley JW, Campos S: Methods and outcome of the endoscopic treatment of ampullary tumors. Ther Adv Gastrointest Endosc 13 (2020) 2631774519899786. Porschen R, Fischbach W, Gockel I et al.: S3-Leitlinie – Diagnostik und Therapie der Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus. Z Gastroenterol 57 (2019) e120. Schmidt A, Beyna T, Schumacher B et al.: Colonoscopic fullthickness resection using an over-the-scope device: a prospective multicentre study in various indications. Gut 67 (2018) 1280–1289. Schmiegel WP et al.: S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 2.1 (2019) AWMF-Registernummer: 021/007OL.

www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/021007OLl_S3_Kolorektales-Karzinom-KRK_201901.pdf (letzter Zugriff: 29.3.2023). Shaheen NJ, Falk GW, Iyer PG et al.: ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett’s Esophagus. Am J Gastroenterol 111 (2016) 30–50; quiz 51. Sharma P, Hassan C: Artificial Intelligence and Deep Learning for Upper Gastrointestinal Neoplasia. Gastroenterology 162 (2022) 1056–1066. Singh T, Sanaka MR, Thota PN: Endoscopic therapy for Barrett’s esophagus and early esophageal cancer: Where do we go from here? World J Gastrointest Endosc 10 (2018) 165– 174. Tanaka S, Kashida H, Saito Y et al.: Japan Gastroenterological Endoscopy Society guidelines for colorectal endoscopic submucosal dissection/endoscopic mucosal resection. Dig Endosc 32 (2020) 219–239. Taghiakbari M, Mori Y, von Renteln D: Artificial intelligenceassisted colonoscopy: A review of current state of practice and research. World J Gastroenterol 27 (2021) 8103–8122. von Helden A, Hildenbrand R, Sido B et al.: Endoscopic fullthickness resection using an over-the-scope device for treatment of recurrent/residual colorectal neoplasia: a singlecenter case series. BMC Gastroenterol 19 (2019) 121. Weusten B, Bisschops R, Coron E et al.: Endoscopic management of Barrett’s esophagus: European Society of

Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Position Statement. Endoscopy 49 (2017) 191–198.

Kapitel 78: Medikamentöse Therapie der gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN) Elena Vorona und Andreas Pascher

78.1 Vorbemerkungen  78.2 Kriterien für die Auswahl der Therapie  78.2.1 Lokalisation des Primarius  78.2.2 Grading  78.2.3 Endokrine Aktivität  78.2.4 Primariusspezifische Hormonproduktion  78.2.5 Somatostatinrezeptor-Nachweis  78.2.6 Assoziation mit hereditären Syndromen  78.2.7 Tumorlast  78.2.8 WHO-Klassifikation 2022  78.3 Therapieziele  78.3.1 Kontrolle des Hormonexzesses  78.3.2 Kontrolle des Tumorwachstums  78.3.3 Prä- und periinterventionelle medikamentöse Therapie und Überwachung  78.3.4 Ektopes Cushing-Syndrom  78.4 Nachsorge 

Kernaussagen • Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien sind eine seltene, aber sehr heterogene Erkrankungsgruppe mit vielen Behandlungsoptionen.

• Entscheidend für die Auswahl der medikamentösen und/oder interventionellen/chirurgischen Therapie sind die Lokalisation des Primarius, das Grading des Primarius und der Metastasen, die endokrine Aktivität des Tumors, die Ausprägung der hormonspezifischen Wirkungen, der Somatostatinrezeptor-Nachweis, die Assoziation mit hereditären Syndromen und die Tumorlast. • Ziele der Therapie sind Hemmung des Hormonexzesses und die Kontrolle des Tumorwachstums.

78.1. Vorbemerkungen Neuroendokrine Neoplasien haben ihren Ursprung im diffusen neuroendokrinen Zellsystem. Die Zellen weisen sowohl eine Ähnlichkeit mit Nervenzellen, z. B. durch das Vorhandensein von synaptischen Vesikeln, als auch mit den endokrinen Drüsenzellen auf. Hormone, die dabei produziert und sezerniert werden, sind meistens biogene Amine und Peptidhormone. Diese Hormonexzesse führen zu Manifestationen von spezifischen hormonellen Syndromen. Dieses Kapitel fasst Indikationen, Medikamentenauswahl und Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie zusammen, basierend auf aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien und Zulassungsstudien. Eine individuelle Therapieempfehlung sollte anlehnend an die aktuellen Leitlinien in einem interdisziplinären spezialisierten Tumorboard für neuroendokrine Neoplasien festgelegt werden.

78.2. Kriterien für die Auswahl der Therapie 78.2.1. Lokalisation des Primarius Etwa 80 % der neuroendokrinen Neoplasien sind im gastrointestinalen Trakt, inklusive Pankreas, lokalisiert. Basierend auf den Daten des Deutschen Registers für Neuroendokrine Neoplasien (NEN) treten die pankeatischen NEN am häufigsten auf, gefolgt von aus dem Dünndarm stammenden Neubildungen. Die Lokalisation des Primarius hat für die Therapieauswahl eine entscheidende Bedeutung, da bestimmte Medikamente nur für Tumoren spezifischen Ursprungs bzw. spezifischer Lokalisation zugelassen und wirksam sind.

78.2.2. Grading Alle neuroendokrinen Neoplasien werden nach der aktuellen WHO-2022-Klassifikation basierend auf deren Morphologie, Differenzierung und Proliferationsaktivität in gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (NET) und schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC) unterteilt (➤ Tab. 78.1). Der Proliferationsindex Ki67 spiegelt die Teilungsaktivität der Tumorzellen wider. Für neuroendokrine Tumoren wurden drei Untergruppen (G1, G2 und G3), je nach Höhe des Proliferationsindex Ki67, definiert. Diese Unterteilung ist nicht nur für die Therapieauswahl, sondern auch für die Prognose der Erkrankung von wesentlicher Bedeutung (Perren et al. 2017; Rindi et al. 2022) (➤ Tab. 78.1).

Tab. 78.1

Klassifikation der gastroentero-pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien

NET (neuroendokriner Tumor) = gut differenziert

NEC (neuroendokrines Karzinom) = schlecht differenziert, hoch proliferativ (Ki67 > 20 %)

• Grad 1 (Ki67 < 3 %) = Lowgrade NET • Grad 2 (Ki67 3–20 %) = Intermediate-grade NET • Grad 3 (Ki67 > 20 %) = Highgrade NET

• Kleinzellige neuroendokrine Karinome • Großzellige neuroendokrine Karzinome

Gemischte neuroendokrine/nicht neuroendokrine Neoplasien

78.2.3. Endokrine Aktivität • Nicht funktionelle NEN: Etwa 70 % der neuroendokrinen Neoplasien verursachen keine typischen klinischen Symptome. Obwohl sie klinisch funktionell nicht aktiv sind, können sie trotzdem sekretorisch sein. Dabei schütten Zellen Peptide oder Amine aus, die als Tumormarker verwendet werden. Oft treten im Verlauf Symptome auf, die mit der Tumorprogression/invasion in späteren Krankheitsstadien verbunden sind, z. B. abdomineller Schmerz, Gewichtsverlust, Inappetenz, obstruktive Symptome, Ikterus. • Funktionelle NEN: In 30 % der Fälle jedoch werden Hormone, Wachstumsfaktoren oder Neurotransmitter ausgeschüttet, wodurch die typischen klinischen Symptome verursacht werden, z. B. Diarrhö und Flush beim Karzinoid-Syndrom, Symptome eines Magen-DarmGeschwürs beim Gastrinom, Hypoglykämie beim Insulinom, Giemen und Bronchialobstruktion bei serotonin- oder histaminproduzierenden Neoplasien. Cave ! Wichtig ist, bei Patienten mit V. a. auf einen hormonaktiven Tumor eine schnelle Diagnostik durchzuführen und eine entsprechende Therapie einzuleiten, damit lebensbedrohliche Komplikationen des Hormonexzesses (z. B. hypoglykämisches Koma, Karzinoidkrise, Ulkusblutung) vermieden werden können.

78.2.4. Primariusspezifische Hormonproduktion

Abhängig vom Primarius findet unterschiedliche Hormonsekretion statt. Die primariusspezifische Hormonmehrsekretion ist in ➤ Tab. 78.2 zusammengefasst. Tab. 78.2

Primariusspezifische Hormonmehrsekretion

Lokalisation des Primarius

Hormone

Magen

Histamin

Duodenum

Gastrin, Somatostatin

Pankreas

Eutop: Insulin, Glukagon, pankreatisches Polypeptid, Somatostatin Ektop: Kalzitonin, Gastrin, adrenokortikotropes Hormon (ACTH), vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP)

Ileum, Jejunum, Appendix

Serotonin

Kolon, Rektum

In der Regel hormoninaktiv

78.2.5. Somatostatinrezeptor-Nachweis Entscheidend für die Auswahl einer Somatostatinrezeptor (SSR)-basierten systemischen Therapie z. B. mit Somatostatinanaloga als monatliche Injektionen oder als nuklearmedizinische PeptidRadiorezeptor-Therapie (PRRT) ist der Nachweis einer Somatostatinrezeptor-Expression auf der Oberfläche der Tumorzellen. Dieser Nachweis wird ermöglicht • durch eine immunhistochemische Färbung des Tumormaterials (Resektat oder Punktat des Primarius oder einer Metastase). Der Somatostatinrezeptor Typ 2A (SSTR2A) stellt den am häufigsten exprimierten Subtyp in NEN-Zellen dar (Sasano et al. 2010). • oder durch eine Somatostatinrezeptor-basierte Bildgebung (Gadolinium 68-DOTATATE-PET-CT oder -MRT; Bellizzi 2020).

78.2.6. Assoziation mit hereditären Syndromen Für neuroendokrine Neoplasien ist eine familiäre Häufung bekannt. Bei Verwandten ersten Grades liegt eine dreifache Steigerung des Risikos vor. NEN können sporadisch auftreten oder sie sind mit hereditären Syndromen (➤ Tab. 78.3) assoziiert.

Tab. 78.3

Hereditäre Syndrome mit neuroendokrinen Tumormanifestationen

Syndrom

Vererbungsmechanismus Manifestationen

NENLokalisation

Tuberöse Sklerose (TSC)

Autosomal-dominant

NEN, ZNS-Hamartome, renale Angiolipome, Nierenzellkarzinome, kardiale Rhabdomyome, sklerotische Knochenläsionen, Angiofibrome der Haut usw.

Pankreas

Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

Autosomal-dominant

NEN, Neurofibrome, Gliome, Phäochromozytome, GIST, Pigmentstörung der Haut usw.

gesamter gastrointestinaler Trakt, inkl. Pankreas

Von-HippelLindau-Syndrom (vHL)

Autosomal-dominant

NEN, Nierenzellkarzinome, Hämangioblastome, Phäochromozytome

Pankreas

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)

Autosomal-dominant

NEN, Nebenschilddrüsenadenome, Hypophysenadenome

Pankreas

Als Faustregel gilt • Sollte eine neuroendokrine Neoplasie (insbesondere bei jüngeren Patienten mit pankreatischen NEN) diagnostiziert werden, ist ein klinisches und laborchemisches Screening zum Ausschluss von möglichen assoziierten Manifestationen im Rahmen einer hereditären Erkrankung sinnvoll. • Bei Bestätigung einer syndromalen hereditären Erkrankung sollte eine molekulargenetische Diagnostik mit anschließender humangenetischer Beratung von Betroffenen und ggf. Familienangehörigen empfohlen werden. • Bei der Nachsorge einer neuroendokrinen Neoplasie mit einem hereditären Hintergrund sind weitere syndromspezifische Manifestationen zu beachten.

78.2.7. Tumorlast Die Ausbreitung des Tumors ist ebenfalls entscheidend für die Auswahl der Therapie. Bei einer hohen Tumorlast wird z. B. eine Zytoreduktion mittels einer Chemotherapie empfohlen, im

Gegensatz zu einer umschriebenen Manifestation, wobei eine R0-Resektion einen kurativen Ansatz haben kann.

78.2.8. WHO-Klassifikation 2022 Alle o. g. Kriterien für die Auswahl der Therapie wurden 2022 in der WHO-Klassifikation der endokrinen und der neuroendokrinen Neoplasien berücksichtigt (Rindi et al. 2022). Darüber hinaus wurde die Rolle der molekularen Pathologie bei Diagnostik und Therapie betont. Molekulare Profile der neuroendokrinen Tumoren unterscheiden sich von neuroendokrinen Karzinomen und Karzinomen des nicht (neuro-)endokrinen Ursprungs und können eine zusätzliche Information bezüglich des Therapieansprechens und der Prognose in einem konkreten Fall liefern, was voraussichtlich eine individualisierte Therapie und Nachsorge ermöglichen wird.

78.3. Therapieziele 78.3.1. Kontrolle des Hormonexzesses • Somatostatinanaloga (SSA), z. B. Octreotid oder Lanreotid, werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapiemodalitäten (z. B. mit chirurgischer, nuklearmedizinischer oder lokalablativer Therapie) eingesetzt. Durch Bindung an Somatostatinrezeptoren in den Tumorzellen führt die SSA-Therapie durch direkte und indirekte antiproliferative Effekte zur Hemmung der Zellteilung, Hemmung der Freisetzung und der Wirkung von Wachstumsfaktoren, Inhibition der Angiogenese, Zellapoptose und damit zur Reduktion der hormonellen Aktivität. Die verfügbaren Somatostatinanaloga werden als Depotpräparate meistens einmal monatlich entweder s. c. (Lanreotid 120 mg) oder i. m. (Octreotid LAR 30 mg) appliziert. Bei Patienten mit einem ausgeprägten Hormonexzess können in Einzelfällen die Injektionsintervalle auf 3 Wo. verkürzt werden (Pavel et al. 2017). • Telotristat ethyl (Xermelo®) wird zur Hemmung der Serotoninproduktion und damit zur Linderung der diarrhöassoziierten Symptome beim Karzinoid-Syndrom zusätzlich zur Therapie mit Somatostatinanaloga eingesetzt. Das Präparat wird 3 ×/d p. o. eingenommen und führt zu einem signifikanten Abfall der Serotoninproduktion, den man durch eine Bestimmung des Serotoninabbauprodukts 5-Hydroxyindolessigsäure im 24-h-Sammelurin quantifizieren kann. • Diazoxid (Proglicem®) führt durch die Hemmung der Insulinausschüttung zum Anstieg der Glukosespiegel beim symptomatischen Insulinom. Das Mittel wird 3 ×/d p. o. eingenommen, die Dosis wird je nach Glukosespiegel titriert. Die Therapie wird als Überbrückung bis zur definitiven Insulinomtherapie, z. B. durch eine Resektion oder lokalablative Therapie (TACE, SIRT, RFA), durchgeführt. Zur Vermeidung von therapieassoziierter Flüssigkeitsretention mit Ödembildung sollte zu Beginn eine Diuretikatherapie verordnet werden. • Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol 60 mg/d p. o.) stellen die Therapie zur Hemmung der Gastrinwirkung bei gastrinproduzierenden neuroendokrinen Neoplasien (Zollinger-Ellison-Syndrom) dar und müssen zur Vermeidung von erkrankungsassoziierten Komplikationen (GERD, Ulzera, Blutung) hoch dosiert bis zur definitiven Therapie des Hormonexzesses eingenommen werden. • Steroidsynthesehemmer (z. B. Metyrapon, Ketoconazol, Osilodrostat) führen zur Hemmung der Kortisolmehrsekretion in den Nebennieren und damit zur Normalisierung der

Kortisolspiegel bei Patienten mit einem ektopen Cushing-Syndrom. Ketoconazol wird in einer Dosierung von 200 mg 2 ×/d bis zu 400 mg 3 ×/d p. o. eingesetzt. Durch eine rasche Wirkung und die dadurch entstehende Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz sollte zu Therapiebeginn die Substitution mit kurzwirksamen Glukokortikoiden (Hydrocortison 20–30 mg/d p. o.) begonnen werden. Unter Ketoconazol-Therapie sind aufgrund einer möglichen Hepatotoxizität regelmäßige Kontrollen der Leberfunktionsparameter durchzuführen. Alternativ kann Metyrapon 250 mg 3 ×/d bis max. 1500 mg 4 ×/d p. o. unter regelmäßigen Kontrollen des Kortisols und der Kaliumspiegel verabreicht werden. Eine neuere, jedoch auch gut wirksame Substanz ist Osilodrostat (Startdosis 2 mg 2 ×/d p. o., Dosiserhöhung unter initial wöchentlichen Kontrollen des Kortisols im Serum und im 24-h-Sammelurin bis zur max. Dosis von 30 mg 2 ×/d). Die kortisolhemmende Therapie wird zur Überbrückung bis zur definitiven, meistens operativen Therapie eines hormonaktiven ACTH-produzierenden Tumors durchgeführt und postoperativ im Falle einer erfolgreichen Hormonkontrolle beendet. Wichtig ist, unter der Therapie mit Steroidsynthesehemmern eine Nebenniereninsuffizienz rechtszeitig zu erkennen und eine Substitution mit Glukokortikoiden einzuleiten. • Interferon alpha kann zur Therapie eines Karzinoid-Syndroms bei einem serotoninproduzierenden, meistens pulmonalen oder Dünndarm-NET eingesetzt werden, wenn eine Somatostatinanaloga-Therapie kontraindiziert oder nicht wirksam ist. Aufgrund eines günstigeren Nebenwirkungsprofils werden pegylierte Substanzen 1 ×/Wo. s.c. verabreicht.

78.3.2. Kontrolle des Tumorwachstums • Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid) werden als systemische antiproliferative langfristige, ggf. lebenslange Therapie bei nicht resektablen, Somatostatinrezeptor-positiven, gut oder mäßig differenzierten (G1 und G2 Ki67 < 10 %) Neoplasien bei allen PrimariusLokalisationen des gastroenteropankreatischen Trakts verordnet. Bei hoher hepatischer Tumorlast kann diese Therapie nur in Einzelfällen erwogen werden, meist muss dann eine Zytoreduktion mittels Chemotherapie durchgeführt werden. Die aktuell verfügbaren Präparate werden als Depotinjektionen meistens 1 ×/Mon. entweder s. c. (Lanreotid 120 mg) oder i. m. (Octreotid LAR 30 mg) verabreicht. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Cholelithiasis und Symptome exokriner Pankreasinsuffizienz, die insbesondere in den ersten Tagen nach Injektion auftreten und meistens durch Pankreasenzympräparate gut kontrollierbar sind (Pavel el al. 2017; Niederle et al. 2016). • Peptid-Radiorezeptor-Therapie (PRRT) ist möglich bei einem ausreichenden Somatostatinrezeptor-Besatz im Tumorgewebe, was durch den maximalen Standardized Uptake Value (SUV) des Radiotracers im diagnostischen DOTATATE-PET ermittelt wird. Mit zunehmender Proliferation (Ki67-Index) und abnehmender Tumorzellendifferenzierung nimmt normalerweise die Somatostatinrezeptor-Expression ab, was den Einsatz der Therapiemethode bei hoch proliferativen Neoplasien einschränkt. • Chemotherapie: – Streptozotocin und 5-Fluorouracil: Diese Kombination wird bei nicht resektablen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren mit einer hohen hepatischen Tumorlast > 25 %, einem signifikanten Erkrankungsprogress oder einem mäßig differenzierten NET mit einem

Proliferationsindex > 10 % als Erstlinientherapie eingesetzt. Die Therapiedauer der i. v. verabreichten Therapie beträgt meistens 6 Mon. und wird vergleichsweise gut vertragen. Eine Kontraindikation für die Therapie stellt eine Niereninsuffizienz mit GFR < 30 ml/Min. dar (Falconi et al. 2016). – Eine Etoposid/Cisplatin-basierte Chemotherapie ist die Therapie der Wahl bei metastasierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC), unabhängig von der Lokalisation des Primarius. Nach Versagen dieser Therapie können bei NEC als Zweitlinientherapie Capecitabine/Temozolomid oder FOLFOX/FOLFIRI-Protokolle eingesetzt werden (Garcia-Carbonero et al. 2017). – Capecitabine und Temozolomid: Diese kombinierte orale Chemotherapie wird als Zweit- oder Drittlinientherapie bei progredienten pankreatischen oder intestinalen NET bis G3 gegeben. Das Therapieschema siehe in der European-Neuroendocrine-Tumor-Society (ENETS)-Leitlinie (Garcia-Carbonero et al. 2017). – FOLFOX (Oxaliplatin, Fluorouracil)/FOLFIRI (Irinotecan, Fluorouracil): Diese Chemotherapieschemata können bei gastrointestinalen NET G1–G3 nach Ausschöpfen der etablierten Therapieoptionen gegeben werden. Die Therapieschemata sind ausführlich in der European-NeuroendocrineTumor-Society (ENETS)-Leitlinie (Garcia-Carbonero et al. 2017) und im „Blauen Buch“ (Engelhardt et al. 2016) dargestellt. • Molekular zielgerichtete Therapie: Der m-TOR-Inhibitor Everolimus oder der MultikinaseInhibitor Sunitinib können beim Tumorprogress eines pankreatischen, nicht resektablen Tumors als Zweit- oder Drittlinientherapie gegeben werden. Beide Präparate werden 1 ×/d p. o. eingenommen. Die Startdosis für Everolimus beträgt 10 mg 1 ×/d und für Sunitinib 37,5 mg 1 ×/d. Das Nebenwirkungs- und Risikoprofil (siehe Fachinformationen für Everolimus und Sunitinib), muss bei der Präparatentscheidung individuell berücksichtigt werden. Die Dosierung kann im Verlauf je nach Auftreten und Intensität der Nebenwirkungen individuell angepasst werden.

78.3.3. Prä- und periinterventionelle medikamentöse Therapie und Überwachung Karzinoid-Syndrom Eine vermehrte Produktion und Ausschüttung von Serotonin, insbesondere bei hepatisch metastasierten neuroendokrinen Neoplasien des Dünndarms, ist die Ursache des KarzinoidSyndroms. Dessen Hauptsymptome sind Flush und Diarrhö. Flush zeigt sich durch eine plötzliche Hautrötung im Gesichts-, Hals- und Dekolleté-Bereich, assoziiert mit Hitzegefühl, Angst, Tremor, Tachykardie, Blutdruckabfall bis zum Kollapszustand und Luftnot durch Bronchokonstriktion. Diarrhö präsentiert sich mit intermittierend breiigen bis profus wässrigen Stuhlgängen bis zu 10 ×/d, die zu Elektrolytstörungen (v. a. Hypokaliämie) und zur Dehydratation führen und mit einer Malabsorption und krampfartigen abdominellen Schmerzen einhergehen. Das Markerhormon ist Serotonin, dessen Messung im Serum störanfällig ist. Daher wird zum Beweis eines Serotoninexzesses als Ursache der Symptomatik das Serotoninabbauprodukt 5-HydroxyIndolessigsäure (5-HIES) im angesäuerten 24-h-Sammelurin gemessen (Oberg et al. 2017).

Cave 2 Tage vor und während der Urin-Sammelperiode serotoninreiche Ernährung vermeiden! Serotoninreich sind z. B. Ananas, Avocados, Auberginen, Bananen, Walnüsse, Tomaten, Johannisbeeren, Zwetschgen, Stachelbeeren, Mirabellen, Melonen.

Ein chronischer Serotoninexzess beim Karzinoid-Syndrom kann zu einer Endokardfibrose, insbesondere des rechten Herzens, führen. Als Folge kann sich ein sog. Herz-Karzinoid-Syndrom manifestieren. Dieses ist durch eine Rechtsherzinsuffizienz und eine Trikuspidalklappendysfunktion charakterisiert. Daher sollte beim Nachweis eines Serotoninexzesses eine kardiologische Mitbeurteilung bzw. Behandlung initiiert werden (Niederle et al. 2016). Auch im Verlauf der NETErkrankung wird eine Echokardiographie mind. 1 ×/J. empfohlen. Präoperativ sollten beim Karzinoid-Syndrom Flüssigkeits- und Elektrolytentgleisungen ausgeglichen werden. Da es während der Intervention zu einem erheblichen Anstieg der im Blut zirkulierenden Hormone kommen kann, sollte zur Vermeidung einer Karzinoid-Krise eine zusätzliche Therapie erfolgen. Eine Karzinoid-Krise ist durch eine Blutdruckentgleisung (meistens ausgeprägte Hypotonie), einen andauernden Flush, Hypertermie oder Bronchospasmus gekennzeichnet. Eine kontinuierliche i. v. Gabe des kurzwirksamen Somatostatinanalogons Octreotid mittels Perfusor wird schon 12 h vor geplanter Intervention zur Symptomkontrolle des Karzinoid-Syndroms gestartet und während der Operation und mind. 48 h danach fortgeführt. Ein einheitliches Therapieschema mit Somatostatinanaloga existiert nicht. Die Dosis kann je nach Ausmaß des initialen Serotoninexzesses und je nach Ausprägung der Symptomatik titriert werden. Die Startdosis beträgt 50–100 μg/h Octreotid, die Erhaltungsdosis kann von 100–200 μg/h bis max. 500 μg/h variieren (Kaltsas et al. 2017). Bei kleineren Interventionen oder bei niedrigem Risiko für eine Karzinoid-Krise kann Octreotid s. c. 100– 200 μg 2–3 ×/d während der Intervention appliziert werden. Die medikamentöse Prophylaxe einer Karzinoid-Krise ist nicht nur vor einer Operation, sondern auch vor lokalablativen Therapiemaßnahmen der Lebermetastasen, wie z. B. transarterielle Chemoembolisation (TACE), Radiofrequenzablation (RFA) oder selektive interne Radiotherapie (SIRT) indiziert. Gastrinom Da eine Hypergastrinämie zu rezidivierenden und therapierefrektären Ulzerationen des oberen gastrointestinalen Trakts mit hämorrhagischen Komplikationen führt, wird in den meisten Fällen schon präoperativ eine hoch dosierte Therapie mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol 60–80 mg/d p. o.) durchgeführt. In einem Akutfall (z. B. bei einer gastrointestinalen Blutung, Ulkusperforation, bei intensivpflichtigen Patienten, perioperativ) soll die Magensäureblokade i. v. verabreicht werden, z. B. Pantoprazol mit einer Startdosis von 80 mg als Kurzinfusion über 15 Min., wiederholt alle 8 h für 7 d (Lew et al. 2000). Eine Fortführung der hoch dosierten p. o. Protonenpumpenhemmer-Therapie wird für 3 Mon. postoperativ empfohlen, was zu einer Reduktion der postoperativen Mortalität führen soll (Cisco et al. 2007). Insulinom

Eine chirurgische oder eine lokalablative Therapie stellen die Therapie der Wahl bei Insulinomen dar. Die präoperative Therapie mit Diazoxid zur Kontrolle eines Hyperinsulinismus wird nicht allgemein empfohlen, da sie zur Flüssigkeitsretention und Ödembildung führt. Eine Hormonkontrolle durch kurzwirksame Somatostatinanaloga (z. B. mittels Octreotid-Perfusor) ist nicht immer wirksam und kann in manchen Fällen sogar zu einer Hypoglykämieverstärkung führen (de Herder et al. 2011). Ein engmaschiges präoperatives Glukosemonitoring ist essenziell. Eine i. m. Glukagon-Gabe oder eine Glukosesubstitution sollten bei Bedarf erfolgen. In schweren Fällen muss eine kontinuierliche Glukoseinfusion verabreicht werden, um das Risiko unerkannter Hypoglykämien insbesondere in der Nacht zu vermeiden. Intraoperativ wird die Gabe einer glukosefreien Infusionslösung empfohlen, um den Glukoseanstieg nach Entfernung des Insulinoms zu erkennen (Grant 2005). VIPom Da eine vermehrte Sekretion vom vasoaktiven intestinalen Peptid (VIP) zu einem WDHA-Syndrom mit wässrigen Diarrhöen, Hypokaliämie und Achlorhydrie mit entsprechender metabolischer Azidose führt, müssen akut präoperativ ein Flüssigkeitsmangel und Elektrolytenentgleisungen ausgeglichen werden. Eine Therapie mit langwirksamen Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid) ist zur Hormonexzesskontrolle gut wirksam und wird meistens direkt nach Diagnosesicherung präoperativ eingeleitet.

78.3.4. Ektopes Cushing-Syndrom Eine ektope Sekretion des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) oder des Corticotropin-releasing Hormone (CRH) findet meistens bei pankreatischen oder pulmonalen neuroendokrinen Neoplasien statt und führt zu einem klinisch manifesten Hyperkortisolismus. Eine präoperative Kortisolsenkung durch p. o. Gabe von Steroidsynthesehemmern (z. B. Metyrapon, Ketoconazol, Osilodrostat) wird unter engmaschiger klinischer Überwachung und unter Kortisolspiegelkontrollen empfohlen, um die perioperative Komplikationsrate zu minimieren. Des Weiteren müssen Folgen des Hyperkortisolismus wie arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und Hypokaliämie entsprechend behandelt werden. Cave ! Das Thromboembolierisiko ist bei Hyperkortisolismus deutlich erhöht (Capatina 2021). Eine periinterventionelle Thromboseprophylaxe ist daher durchzuführen.

78.4. Nachsorge Neuroendokrine Neoplasien sind nicht nur bei der Diagnostik und der Therapie, sondern auch bei der Nachsorge eine interdisziplinäre Herausforderung. Das individuelle Therapie- und Nachsorgekonzept sollte für jeden Patienten abhängig vom Primarius, vom Tumorstadium, von der Proliferations- und Hormonaktivität sowie von Folge- und Begleiterkrankungen in einer spezialisierten interdisziplinären Tumorkonferenz angelehnt an die aktuellen Leitlinien formuliert werden.

Wichtig für die Praxis • Hormoninaktive neuroendokrine Neoplasien werden oft erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Dagegen manifestieren sich hormonaktive NEN durch ihre spezifischen Symptome relativ früh. • Oft treten NEN im Rahmen eines hereditären Syndroms auf. • Für die Therapie der meisten NEN ist der Nachweis einer Somatostatinrezeptorexpression entscheidend. • Eine periinterventionelle Kontrolle der Hormonaktivität reduziert die Häufigkeit der hormonassoziierten Komplikationen und die Mortalität. • Aufgrund der Komplexität der Erkrankungen sollte ihre Behandlung in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

Leitlinien Rinke A, Wiedenmann B, Auernhammer C et al.: S2k-Leitlinie Neuroendokrine Tumoren [Practice guideline neuroendocrine tumors – AWMF-Reg. 021-27]. Z Gastroenterol Jun 56(6) (2018) 583– 681. German. doi: 10.1055/a-0604-2924. Epub 2018 Jun 11. PMID: 29890561. https://register.awmf.org/assets/guidelines/021026l_S2k_Neuroendokrine_Tumore_2018-07.pdf (letzter Zugriff: 3.4.2023).

Literatur Bellizzi AM: Immunohistochemistry in the diagnosis and classification of neuroendocrine neoplasms: what can brown do for you? Hum Pathol Feb;96 (2020) 8–33. doi: 10.1016/j.humpath.2019.12.002. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31857137; PMCID: PMC7177196. Capatina C, Fleseriu M: Thromboembolic disease in hypercortisolism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes Jun 1;28(3) (2021) 330–336. Cisco RM, Norton JA: Surgery for gastrinoma. Adv Surg 41 (2007) 165–176. de Herder WW, van Schaik E, Kwekkeboom D, Feelders RA: New therapeutic options for metastatic malignant insulinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 75 (2011) 277–284. Engelhardt M, Berger DP, Mertelsmann R, Duyster J (Hrsg.): Das Blaue Buch. ChemotherapieManual Hämatologie und Onkologie. 6. A. (2016). Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G et al.; Vienna Consensus Conference participants: ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology 103(2) (2016) 153–171. doi: 10.1159/000443171. Epub 2016 Jan 5. PMID: 26742109; PMCID: PMC4849884. Garcia-Carbonero R, Rinke A, Valle JW et al.; Antibes Consensus Conference participants: ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms. Systemic Therapy

2: Chemotherapy. Neuroendocrinology 105(3) (2017) 281–294. doi: 10.1159/000473892. Epub 2017 Apr 5. PMID: 28380493. Grant CS: Insulinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 19 (2005) 783–798. Kaltsas G, Caplin M, Davies P et al.; Antibes Consensus Conference participants: ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pre- and Perioperative Therapy in Patients with Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology 105(3) (2017) 245–254. doi: 10.1159/000461583. Epub 2017 Mar 2. PMID: 28253514; PMCID: PMC5637287. Lew EA, Pisegna JR, Starr JA et al.: Intravenous pantoprazole rapidly controls gastric acid hypersecretion in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Gastroenterology 118 (2000) 696– 704. Niederle B, Pape UF, Costa F et al.; Vienna Consensus Conference participants: ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum. Neuroendocrinology 103(2) (2016) 125–138. doi: 10.1159/000443170. Epub 2016 Jan 12. PMID: 26758972. Oberg K, Couvelard A, Delle Fave G et al.; Antibes Consensus Conference participants: ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers. Neuroendocrinology 105(3) (2017) 201–211. doi: 10.1159/000472254. Epub 2017 Apr 8. PMID: 28391265. Pavel M, Valle JW, Eriksson B et al.; Antibes Consensus Conference Participants; Antibes Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Systemic Therapy – Biotherapy and Novel Targeted Agents. Neuroendocrinology 105(3) (2017) 266–280. doi: 10.1159/000471880. Epub 2017 Mar 29. PMID: 28351033. Perren A, Couvelard A, Scoazec JY et al.; Antibes Consensus Conference participants: ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification. Neuroendocrinology 105(3) (2017) 196–200. doi: 10.1159/000457956. Epub 2017 Feb 11. PMID: 28190015. Rindi G, Mete O, Uccella S et al.: Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms. Endocr Pathol Mar;33(1) (2022) 115–154. doi: 10.1007/s12022-022-09708-2. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35294740 Sasano H, Iida S, Kasajima A: Immunhistochemische Beurteilung von Somatostatinrezeptorsubtypen im Entnahmematerial neuroendokriner Tumoren [Immunohistochemical evaluation of somatostatin receptor subtypes in surgical pathology specimens of neuroendocrine tumors]. Pathologe Oct;31 Suppl 2 (2010) 199–203. German. doi: 10.1007/s00292-010-1369-z. PMID: 20812014.

Kapitel 79: Schwangerschaft, gastrointestinale und hepatologische Erkrankungen Tilman Sauerbruch, Sara Reinartz Groba und Alexander di Liberto

79.1 Vorbemerkungen  79.2 Gastroösophagealer Reflux  79.3 Ulkus-Krankheit  79.4 Funktionelle Magenbeschwerden und Dyspepsie (FMD)  79.5 Schwangerschaftserbrechen (Emesis und Hyperemesis gravidarum)  79.6 Zöliakie  79.7 Infektiöse Ösophagitis  79.8 Infektiöse Enteritiden  79.8.1 Bakterien  79.8.2 Parasiten  79.8.3 Viren  79.9 Divertikulose, Divertikulitis  79.10 Akute Appendizitis  79.11 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa [➤ ] und Morbus Crohn [➤ ])  79.12 Hämorrhoiden  79.13 Obstipation  79.14 Anorektale Inkontinenz  79.15 Akute Pankreatitis  79.16 Chronische Pankreatitis  79.17 Autoimmune Pankreatitis  79.18 Hepatobiliäre Erkrankungen in der Schwangerschaft 

79.18.1 Virushepatitiden  79.18.2 Autoimmune Hepatitis  79.18.3 Medikamentöse Leberschäden (Drug Induced Liver Injury, DILI) und Schwangerschaft  79.18.4 Cholestase während der Schwangerschaft (ICP)  79.18.5 HELLP-Syndrom  79.18.6 Akute Schwangerschaftsfettleber (Acute Fatty Liver of Pregnancy, AFLP)  79.18.7 Nicht alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD/MASLD  79.18.8 Alkoholkrankheit bei der Mutter  79.18.9 Primäre biliäre Cholangitis (PBC; ➤ ) und primär sklerosierende Cholangitis (PSC; ➤ )  79.18.10 Leberzirrhose und Schwangerschaft  79.18.11 Vaskuläre Erkrankungen  79.18.12 Gallensteine  79.18.13 Gutartige Lebertumoren  79.18.14 Akutes Leberversagen (ALV) und Schwangerschaft  79.19 Lebertransplantation 

Kernaussagen • Die Zeitspanne gastrointestinaler und hepatologischer Erkrankungen überschneidet sich mit dem gebärfähigen Alter. Die Relevanz nimmt vor dem Hintergrund eines stetig ansteigenden Alters von Erstgebärenden zu. • Schwangerschaften können Erkrankungen induzieren oder den Verlauf chronischer Krankheiten des Intestinaltrakts und der Leber verändern. • Bei der Behandlung müssen Mutter und Kind bedacht werden. • Patientinnen im gebärfähigen Alter mit chronischen Erkrankungen sollten über Möglichkeiten und Risiken einer Schwangerschaft aufgeklärt werden.

79.1. Vorbemerkungen Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter (reproduktive Phase ca. 14.–45. Lj.), dies entspricht etwa einem Fünftel der deutschen Bevölkerung, ist die Behandlung einer Erkrankung vor, während und nach einer Schwangerschaft zu bedenken. Über 40 % aller Schwangerschaften sind ungeplant, werden also nicht

durch spezifische gesundheitliche Vorsorgen vorbereitet. Bei ihrer Feststellung ist der Embryo zumeist in einer besonders vulnerablen Phase (Embryonalzeit/Organogenese bis zum Ende der 10. SSW post menstruationem). Dieses Kapitel beschäftigt sich mit Fragen zur medikamentösen Therapie in Schwangerschaft und Stillzeit sowie mit dem Verlauf gastroenterologischer und hepatologischer Erkrankungen während und nach der Schwangerschaft. Wir verweisen dabei auch auf die jeweiligen Kapitel in diesem Buch und nehmen kurz zu wichtigen Aspekten Stellung. Für detaillierte Recherchen zur Medikamentengabe verweisen wir auf die am Ende dieses Kapitels aufgeführten Links. Wichtig ist es, mit betroffenen Frauen im gebärfähigen Alter über eine Schwangerschaft zu sprechen und bei Kinderwunsch möglichst die Phase der Remission chronischer Erkrankungen abzuwarten. Letzteres beinhaltet auch die Empfehlung zur Kontrazeptionsberatung, inklusive der Anpassung der kontrazeptiven Methode an die jeweilige Erkrankung in einer gynäkologischen Praxis bzw. im interdisziplinären Dialog (z. B. Beeinflussung des Metabolismus von Sexualsteroiden durch eine beeinträchtigte Leberfunktion). Von den stark teratogenen Arzneimitteln, die unbedingt vermieden werden müssen (Thalidomid, Retinoide, Mycophenolat und Valproinsäure) ist v. a. das Mycophenolat oder seine Derivate bei gastroenterologischen Erkrankungen zu beachten (siehe autoimmune Hepatitis [➤ Kap. 49], chronisch entzündliche Darmerkrankungen [➤ Kap. 22] oder Lebertransplantation [➤ Kap. 70]). Mittelstarke Teratogene wie Carbamazepin, Topiramat, Cumarin-Derivate, Methotrexat und andere Zytostatika müssen bei der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und der Therapie maligner Erkrankungen des Bauchraums bedacht werden. Eine Tabelle von Medikamenten, die bei Schwangeren mit Lebererkrankungen gegeben werden können, findet sich in den aktuell publizierten Praxis-Guidelines der EASL (European Association for the Study of the Liver (EASL) 2023). Die zum Teil noch aufgeführte Risikoklassifizierung für Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit in Kategorien (A, B, C, D, X) ist von begrenztem Wert (Grundl 2017). Aktueller und präziser sind die Ausführungen in der jeweiligen Fachinformation (Abschnitt 4.6). Zum Teil sind die Aussagen widersprüchlich. Am besten entscheidet man dann interdisziplinär, individuell und in Absprache mit der Patientin.

79.2. Gastroösophagealer Reflux ➤ Kap. 5. Gastroösophageale Refluxsymptome gehören zu den häufigsten Beschwerden während der Schwangerschaft. Der erhöhte intrabdominelle Druck sowie hormonelle Veränderungen, welche die Motilität des unteren gastroösophagealen Sphinkters beeinflussen (generelle gestagenbedingte Relaxation von glattmuskulären Geweben), sind partielle Ursachen dieses Phänomens. Darüber hinaus ist die physiologische pH-Erniedrigung im Magen und eine verlängerte Magenentleerungszeit für die Symptomatik von Relevanz. Häufig persistieren die Beschwerden über die Entbindung hinaus. Die in der deutschen Leitlinie empfohlene Behandlung folgt einem eskalierenden Stufenschema (➤ Abb. 79.1): • Allgemeinmaßnahmen (Erhöhung des Kopfendes des Bettes, Vermeidung von Spätmahlzeiten und unverträglicher Nahrungsmittel) können versucht werden, sind aber meist nicht

ausreichend und sollten dann mit Alginat (z. B. Natrium-Alginat, Gaviscon®) und/oder Antacida (z. B. Magnesium-Hydroxyd, z. B. Maaloxan®) ergänzt werden. Diese Medikamente gelten sowohl während der Schwangerschaft als auch in der Stillzeit als unbedenklich. • Wird keine Beschwerdefreiheit erreicht, wird Sucralfat als weiterer Schritt empfohlen. Auch hier ist das Risiko für Mutter und Kind gering, da die Substanz kaum oder gar nicht resorbiert wird. Dennoch sollten hohe Dosen von Antacida, Alginaten und Sucralfat über eine lange Zeitperiode in der Schwangerschaft vermieden werden. • Als dritte Stufe werden bei Persistenz der Beschwerden H2-Rezeptor-Antagonisten (HRA) herangezogen. Sie gelten während der Schwangerschaft als sicher. HRA werden in geringen, für das Kind wahrscheinlich nicht relevanten Konzentrationen in die Muttermilch sezerniert, am geringsten bei Famotidin, welches daher während der Stillperiode bevorzugt werden sollte. • Als letzte Substanzklasse können bei fehlender Beschwerdefreiheit und refluxtypischer Symptomatik Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) verabreicht werden. Große Fallserien an schwangeren Frauen, die PPI ohne Wissen einer Konzeption eingenommen hatten, fanden keine oder allenfalls eine leicht erhöhte Rate von Defekten bei den Kindern, bzw. von Spontanaborten oder Frühgeburten. Es wurden auch nach Omeprazol-Einnahme während der Schwangerschaft keine Anomalien bei den Kindern gefunden. Sollte der Behandlungserfolg unter dem Stufenschema unbefriedigend sein, ist eine Endoskopie des oberen Intestinaltraktes zu erwägen (Madisch and Koop 2023), welche zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft unproblematisch durchgeführt werden kann (lediglich im III. Trimenon bzw. nahe am Entbindungstermin kann mit den Geburtshelfern je nach klinischer Situation eine fetale Überwachung mittels Cardiotokographie während der Intervention besprochen werden).

Abb. 79.1  Stufenschema der gastroösophagealen Refluxkrankheit in der Schwangerschaft (Step-up-Management) [W1177-004, L231] (siehe auch S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit und eosinophile Ösophagitis der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten [DGVS], März 2023, S. 46–47)

79.3. Ulkus-Krankheit ➤ Kap. 11. Bei der endoskopisch nachgewiesenen Ulkus-Erkrankung während der Schwangerschaft konzentriert sich die Therapie auf die Säuresuppression mit HRA oder PPI anlog dem Vorgehen bei gastroösophagealem Reflux. Die Eradikationstherapie von Helicobacter pylori (HP) sollte möglichst erst

nach der Geburt durchgeführt werden. Allenfalls bei einer Hyperemesis gravidarum mit HP-Nachweis und/oder mit HP-Besiedelung-assoziierter Eisenmangelanämie kann eine Eradikation individuell erwogen werden (siehe Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin, Embryotox, www.embryotox.de). Für die sehr seltene Situation eines komplizierten Ulkus gelten die in ➤ Kap. 11 aufgeführten Kriterien. Wichtig ist eine frühzeitige Diagnose (Essilfie et al. 2011). Bei hoher molekularbiologischer Übereinstimmung zwischen HP-Isolaten von Müttern und ihren Kindern gilt eine intrafamiliäre Übertragung als gut belegt (Han et al. 2000). Das Stillen hat keinen Einfluss auf die Übertragung von HP von der Mutter zum Kind.

79.4. Funktionelle Magenbeschwerden und Dyspepsie (FMD) ➤ Kap. 14. Es gibt wenige Studien zu FMD und Schwangerschaft, die strengen Evidenzkriterien genügen. Bei der Behandlung sollten drei Situationen unterschieden werden: • Patientinnen, die schon vor der Schwangerschaft FMD hatten, • Frauen, die erst während der Schwangerschaft im Sinne von FMD symptomatisch werden, und • Frauen in der Laktationsperiode. Patientinnen mit typischen, schon vor der Schwangerschaft vorhandenen Beschwerden sollten sowohl bei geplanter als auch bei ungeplanter Schwangerschaft ihrem behandelnden Arzt/Gastroenterologen vorgestellt werden, möglichst unter Einbeziehung einer Diätberatung. Hinsichtlich der verschiedenen Therapieansätze verweisen wir auf ➤ Kap. 14. Bei strengen Diäten sollte darauf geachtet werden, dass sich die Patientin ausgewogen ernährt und ihr Vitaminbedarf erfüllt wird. Eine FODMAP-Diät sollte vermieden werden (Liu et al. 2023). Die Testung auf Helicobacter pylori (HP) ist wenig sinnvoll, da nur bei etwa 10 % der Patientinnen mit FMD eine Symptombesserung nach Eradikation eintritt und im Zweifel das Ende der Schwangerschaft abgewartet werden kann. Daten zum Effekt der Eradikation bei Schwangeren mit FMD liegen nicht vor. Ist die Behandlung einer eventuell vorhandenen HPBesiedelung des Magens vordringlich, sollten entweder der Atem- oder der Stuhl-Test zur Abklärung verwendet werden. Hinsichtlich der Therapie des HP (äußerst strenge Indikation) verweisen wir auf ➤ Kap. 11 und ➤ Kap. 12. Idealerweise wird eine notwendige Behandlung erst nach dem Abstillen eingeleitet (Nguyen et al. 2019). Für eine Säuresuppressionstherapie empfehlen wir ein stufenweises Vorgehen analog zur Situation beim gastroösophagealen Reflux (➤ Kap. 5). Es kann schwierig sein, eine unter der Schwangerschaft auftretende gastroösophageale Refluxsymptomatik von FMD zu unterscheiden. Trizyklische Antidepressiva (z. B. Sertralin, Citalopram) können bei strenger Indikation (z. B. vorbestehende Wirksamkeit) gegeben werden, wobei zu bedenken ist, dass sie und deren Metaboliten die Plazentabarriere passieren und auch in die Muttermilch übergehen. Im Falle einer Medikation mit trizyklischen Antidepressiva ist grundsätzlich eine Entbindung in einem Perinatalzentrum aufgrund einer höheren Wahrscheinlichkeit von Anpassungsstörungen und möglichen Entzugssyndromen des Neugeborenen angeraten. Ist eine prokinetische Therapie notwendig, so sollte Metoclopramid unter Berücksichtigung der Fachinformation (QT-Zeit, evtl. extrapyramidale Symptome beim Kind) möglichst kurz gegeben werden. Bei pflanzlichen Medikamenten ist Vorsicht geboten (keine vorliegenden Studien und häufig Gemisch

von z. T. schlecht definierten Substanzen). Ingwer oder entsprechende Präparate sind erlaubt, Iberogast® aufgrund einer potenziellen Hepatotoxizität hingegen nicht. Psychotherapeutische Ansätze sind, gerade bei vorbestehender positiver Erfahrung, als Alternative zu fraglichen medikamentösen Ansätzen hilfreich.

79.5. Schwangerschaftserbrechen (Emesis und Hyperemesis gravidarum) Übelkeit und Erbrechen sind ein häufiges Phänomen in der Schwangerschaft (➤ Abb. 79.2), zumeist lediglich im I. Trimenon und bis in die erste Hälfte des II. Trimenons. Die morgendliche und/oder dauerhafte latente Übelkeit ist ein klassisches frühes Schwangerschaftszeichen, ebenso wie das Brustspannen und per se ein Hinweis auf eine sich regelrecht entwickelnde Frühgravidität. Ein Beginn nach der 8. SSW ist dagegen untypisch.

Abb. 79.2  Algorithmus bei Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft (modifiziert nach Mylonas [Mylonas et al. 2016]) [L231] In schweren Fällen (ständiges Erbrechen, Gewichtsverlust und Exsikkose) spricht man von Hyperemesis gravidarum, welche in zwei Grade eingeteilt wird (Grad I: ohne Stoffwechselentgleisungen, Grad II: mit Stoffwechselentgleisungen). Diese tritt bei ca. 0,5–3 % aller Schwangerschaften auf (Lacroix et al. 2000). Sie geht in der Hälfte der Fälle mit einer transienten und selbstlimitierenden Erhöhung der Transaminasen einher. Bei protrahierter (d. h. weit bis ins II. Trimenon) und gravierender Symptomatik sollten verschiedene Differenzialdiagnosen wie z. B. Leberund Gallenwegserkrankungen, bis hin zu Karzinomen, metabolischen oder zentralnervösen Störungen in Erwägung gezogen werden. Die Diagnostik und Therapie der Hyperemesis gravidarum ist zumeist Domäne des gynäkologischen Fachbereichs, nur in schweren Fällen ist eine internistische/gastroenterologische Mitbetreuung notwendig, insbesondere beim Grad II einer Hyperemesis gravidarum (mit starkem

Krankheitsgefühl, Stoffwechselentgleisung, Dehydratation und/oder Elektrolytverschiebungen). Je nach Schwere der Symptome werden in einer Stufentherapie Vitamin B6, H1- (z. B. Meclozin), Dopamin- (v. a. Dimenhydrat und Metoclopramid) und 5-HT3 (Ondansetron)-Antagonisten bis hin zu Glukokortikoiden in verschiedenen Kombinationen gegeben. Begleitend zur Pharmakotherapie ist eine i. v. Flüssigkeitssubstitution zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydrierung bzw. einer Rehydrierung Standard, zusätzlich sind auch hochkalorische enterale Ernährungslösungen eine Option. In sehr seltenen und komplexen Fällen kann eine komplette parenterale Ernährung über einen zentralvenösen Zugang notwendig werden.

79.6. Zöliakie ➤ Kap. 20. Die weltweite serologische Prävalenz für eine Zöliakie beträgt 1,4 % (histologisch gesichert 0,7 %). Frauen sind etwas häufiger betroffen (Makharia et al. 2022). Insofern werden sich betreuende Ärztinnen und Ärzte mit der Konstellation einer Schwangerschaft bei Zöliakiepatientinnen auseinandersetzen müssen. Die Erkrankung wird zwar meist schon in der Kindheit diagnostiziert, kann aber wegen der häufig atypischen Symptome (➤ Kap. 20) durchaus auch im gebärfähigen Alter auftreten oder überhaupt erst in einer Schwangerschaft manifest werden. In einer großen schwedischen Registerstudie war bei knapp der Hälfte der Schwangeren mit einer Zöliakie diese vorher nicht bekannt (Ludvigsson et al. 2005). Schwangere mit einer nicht diagnostizierten Zöliakie haben eine deutlich erhöhte Rate an Aborten, Früh- und Totgeburten, Kaiserschnitten und fetalen Wachstumsrestriktionen (IUGR; Ludvigsson et al. 2019; Di Simone et al. 2021; Arvanitakis et al. 2023), nicht aber Schwangere mit bekannter, gut diätetisch eingestellter Zöliakie. Hier bestand hinsichtlich des Schwangerschaftsverlaufs kein Unterschied zu nicht betroffenen Schwangeren (Ludvigsson et al. 2005; Di Simone et al. 2021; Arvanitakis et al. 2023). Wichtig ist es daher, Schwangere mit Zöliakie auf die Notwendigkeit der Fortführung einer glutenfreien Diät hinzuweisen, zumal eine Schwangerschaft zu einer Zunahme der Zöliakiesymptomatik führen kann. Darüber hinaus ist gerade auch bei diesen Patientinnen auf die ausreichende Substitution von Eisen, Spurenelementen und Vitaminen zu achten. Ob Schwangere mit Zöliakie von weiteren Therapieansätzen, die auf die Inaktivierung der Transglutaminase ausgerichtet sind, oder von Probiotika zur Stabilisierung der intestinalen Barriere profitieren, ist derzeit völlig offen (Serena et al. 2019). Auch die Frage eines generellen Zöliakiescreenings bei Schwangeren wird kontrovers beantwortet. Allerdings sollten Frauen mit Eisenmangelanämie auf eine Zöliakie getestet werden, da in dieser Gruppe die Prävalenz der Erkrankung erhöht ist (Montoro-Huguet et al. 2021). Es gibt einen ersten Hinweis, dass eine glutenarme und faserreiche Ernährung während der Schwangerschaft (unabhängig vom Vorkommen einer Zöliakie bei der Mutter), das Zöliakierisiko beim Kind senkt (Lund-Blix et al. 2020). Um hieraus valide Diätempfehlungen abzuleiten, bedarf es allerdings sehr viel mehr Studien. Im Falle einer spät erkannten Zöliakie oder einer schlechten Therapiecompliance ist eine intensivierte pränatale Überwachung der Schwangeren und des Fetus, insbesondere des fetalen Wachstums zu empfehlen.

79.7. Infektiöse Ösophagitis ➤ Kap. 25.

Am ehesten wird bei Schwangeren eine Candida-Ösophagitis vorkommen. Seltener eine virale Ösophagitis (Herpes simplex, Zytomegalie). Hier verweisen wir auch auf die Ausführungen zur HIVInfektion bei Schwangeren. Insgesamt werden infektiöse Ösophagitiden bei Schwangeren jedoch sehr selten festgestellt. Bei immunsupprimierten Schwangeren sollte man daran denken. Die virusinduzierte Ösophagitis heilt häufig spontan ab. Die Gabe von Nystatin ist erlaubt, Amphotericin-Suspension kann bei eindeutiger Indikation gegeben werden. Es liegen jedoch keine Daten vor, ob geringe Mengen resorbiert werden. Amphotericin B passiert die Plazenta, teratogene Risiken oder fetotoxische Wirkungen sind jedoch nicht bekannt. Die systemische Fluconazol-Gabe sollte möglichst vermieden werden, ebenso Ganciclovir und Valganciclovir. Aciclovir (Herpes-simplex-Ösophagitis) ist erlaubt. Für CMV-Infektionen, die für den Fetus weitreichende pränatale diagnostische und therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen, siehe ➤ Kap. 26 (Enteritis) und ➤ Kap. 28 (HIV).

79.8. Infektiöse Enteritiden ➤ Kap. 26 und ➤ Kap. 38. Obwohl auch bei den meisten schwangeren Frauen Enteritiden meist blande verlaufen und nach wenigen Tagen spontan ausheilen (Sammour et al. 2012), gilt für schwangere Frauen die Regel „cook it, peel it, boil it“ besonders strikt, da Infektionen den Verlauf der Schwangerschaft bei Mutter und Kind relevant beeinflussen können: schlecht gekochtes Fleisch als Ursache der Toxoplasmose (Jones et al. 2009), Käse, Salat oder kaum gebratener Fisch als Ursache eine Infektion mit Listerien (Zeichen einer systemischen Infektion und/oder Durchfall). Die Auslösung eines hämolytisch urämischen Syndroms (HUS) durch Shigellen oder bestimmte Coli spp. – ebenfalls übertragen durch verunreinigtes Wasser oder kontaminierte Nahrungsbestandteile – müssen vermieden werden. Vor allem durch ungenügend gekochtes Geflügelfleisch kann eine Campylobacter-Infektion hervorgerufen werden, mit der seltenen Möglichkeit der transplazentaren oder aszendierenden Infektion des Fetus, die zum febrilen Abort, intrauterinen puerperalen Infektionen, einer Totgeburt oder perinatalen Komplikationen (neonataler Sepsis, Meningoenzephalitis) führen kann. Selten kann Campylobacter jejuni auch bei Schwangeren zum Guillain-Barré-Syndrom führen (Smith 2002). Über die Nahrung aufgenommene Salmonellen können transplazentar den Fetus infizieren. Häufiger werden sie aber bei der Geburt oder während der Neugeborenenphase von der Mutter auf das Kind übertragen, wenn eine maternale Salmonellendauerausscheidung besteht. Zusammenfassend gilt die Warnung vor: • Trinken von nicht abgekochtem Wasser, • Verzehr von Speiseeis, Salaten, ungeschälten Früchten, ungekochter Milch, Käse, ungenügend erhitztem Fleisch, rohem Fisch und ähnlichen Nahrungsmitteln, • Eiswürfel in Getränken in Hotels, Restaurants etc.

79.8.1. Bakterien Besteht eine Enteritis, so ist eine ausreichende und rasche Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution am besten p. o. (salz- und glukosehaltige Lösung, ➤ Kap. 26), ggf. auch parenteral wichtig. Ob die Indikation zur Antibiotikatherapie im Falle einer infektiösen Enteritis bei Schwangeren großzügiger als bei Nichtschwangeren gestellt werden soll, ist offen. Von den Medikamenten, die zur empirischen Antibiotikatherapie empfohlen werden (Azithromycin, Ciprofloxacin, Rifaximin, Rifamycin), kann

lediglich Azithromycin bei klarer Indikation gegeben werden. Chinolone können evtl. Knorpelschäden beim Fetus induzieren und sind kontraindiziert. Für Rifaximin – obwohl es kaum resorbiert wird – sind Effekte auf die Ossifikation beim Fötus nicht auszuschließen. Der Hersteller empfiehlt, es nicht anzuwenden. Gleiches gilt für Rifamycin. Auch zur Clostridiodes-difficile-Infektion (CDI) bei Schwangeren gibt es wenig Literatur. In einer Studie hatten Frauen mit CDI eine höhere Sectio-Rate. Obwohl die Erfahrung mit Metronidazol-Gaben bei Schwangeren größer ist, wird geraten, Schwangere primär mit Fidaxomicin oder Vancomycin p. o. zu behandeln, da beide Medikamente kaum resorbiert werden. Gleichwohl: Für schwangere Frauen liegen keine pharmakodynamischen Studien vor. Auch ein fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT) wurde ohne Nebenwirkungen durchgeführt (Saha et al. 2023). In geburtshilflicher Hinsicht sind infektiöse Erkrankungen und somit auch infektiöse Enteritiden grundsätzlich – ob sie durch Keimaszension über den unteren Genitaltrakt oder durch systemischetransplazentare Übertragungen die Fruchthöhle, den Fetus, die Plazenta oder die Eihäute involvieren – Risikofaktoren für eine Frühgeburtlichkeit, sodass Präventivmaßnahmen und eine konsequente Therapie mit großzügiger stationärer Betreuung wesentlich sind.

79.8.2. Parasiten Lamblien (Giardia lamblia) sind die häufigsten parasitären Erreger (Leddy et al. 2010), die enterale Symptome hervorrufen können (Durchfall, übelriechender Stuhl, Bauchkrämpfe). Heute wird anstelle der Stuhlmikroskopie häufig der Antigentest zur Diagnose verwendet. Die wesentliche Übertragung erfolgt durch nicht abgekochtes Wasser (Quellwasser) oder entsprechend kontaminierte Nahrung. Therapie der Wahl sind Nitroimidazole (➤ Kap. 26), häufig wird Tinidazol bevorzugt, größere Erfahrung besteht jedoch mit Metronidazol, insbesondere bei Schwangeren. Da die Nitroimidazole die Plazenta passieren, sollten sie möglichst nicht im I. Trimenon gegeben, sondern bis zum II./III. Trimenon abgewartet werden. Ist eine Therapie im I. Trimenon unbedingt notwendig, wird das kaum resorbierte, aber weniger effektive Paromomycin p. o. empfohlen. Es kann bei nur leichter Symptomatik auch im II. und III. Trimenon gegeben werden. Bei deutlich symptomatischer Infektion ist Metronidazol von der Datenlage her wohl sicher (Krueger et al. 2007), auch im I. Trimenon. Sollte während des Stillens eine Behandlung notwendig sein, so wird empfohlen Tinidazol (nur kurze Behandlungsdauer) zu geben und die Muttermilch für 72 h abzupumpen und zu verwerfen.

79.8.3. Viren Unter den viralen Enterokolitiden ist die CMV-Infektion besonders zu berücksichtigen. Betroffen sind, wenn überhaupt, v. a. immunsupprimierte Schwangere. Wesentliche Gefahr ist eine vertikale Übertragung auf das Kind mit einer nachfolgenden kongenitalen CMV-Infektion (mit einer Vielzahl möglicher Folgeschäden wie Chorioretinitis, Seh- und Sprachstörungen, Mikrozephalie und als Spätfolgen Hörverlust, Sehstörungen und geistige Retardierung). Hier ist die rasche Rücksprache mit einem Zentrum notwendig (serologische Testung, Hinweis für Virämie bei der Mutter, Bestimmung der Avidität), insbesondere zur Frage der Indikation einer Behandlung – v. a. im I. Trimenon. Die begrenzten Daten weisen darauf hin, dass es sinnvoll sein kann, Valaciclovir zu geben (Zammarchi et al. 2020), um Missbildungen beim Kind zu verhindern, wobei eine Valaciclovir-Medikation in der Schwangerschaft einen Off-Label-Use darstellt. Mittel der Wahl ist in Ausnahmesituationen vorerst noch Ganciclovir (siehe Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie,

Embryotox, www.embryotox.de). Auch die Gabe von Zytomegalievirus-Hyperimmunglobulin zur Verhinderung einer CMV-Infektion des Fetus stellt eine Option dar, kann aktuell jedoch nicht abschließend bewertet werden. Die Indikation zur Therapie im II. und III. Trimenon hängt wahrscheinlich nur vom Ausmaß der Erkrankung bei der Mutter ab (D’Antonio et al. 2023; Xie et al. 2023); wichtig ist darüber hinaus eine qualifizierte pränatalmedizinische Diagnostik sowie die Diagnosestellung einer konnatalen CMV-Infektion des Neugeborenen und die Therapie mit Ganciclovir bei Beteiligung des ZNS des Neugeborenen. Wichtigste Maßnahme bei Schwangeren ist aufgrund der fehlenden effektiven Therapien zur Vermeidung einer vertikalen Infektion die Feststellung des CMV-Immunstatus (CMV-Serologie), die Aufklärung der Schwangeren über sinnvolle Hygienemaßnahmen und ein Beschäftigungsverbot in Risikoberufen (medizinischer Sektor [v. a. Pädiatrie, geburtshilfliche Berufe], Kindergärten etc.) bei seronegativen Schwangeren. Grundsätzlich ist im Falle einer CMV-Infektion in der Schwangerschaft eine enge Kooperation mit einer spezialisierten pränataldiagnostischen Abteilung sowie peripartal mit der Geburtshilfe und Neonatologie notwendig.

79.9. Divertikulose, Divertikulitis ➤ Kap. 30. Die Divertikel-Erkrankung betrifft v. a. ältere Menschen. Eine akute Divertikel-Erkrankung ist daher ein seltenes Ereignis in der Schwangerschaft, wenngleich Divertikel-Erkrankungen bei jüngeren Menschen eine relative Zunahme aufweisen (Leifeld et al. 2022). Klinik, Laboruntersuchungen und Ultraschall werden primär zur Diagnostik herangezogen, im Zweifel auch eine MRT-Untersuchung; eine CT-Diagnostik in der Schwangerschaft ist möglichst zu vermeiden. Bei Indikation zur antibiotischen Therapie kann Amoxicillin/Clavulansäure gegeben werden, allerdings zurückhaltend im letzten Trimenon (erhöhtes Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis beim Neugeborenen; Nahum et al. 2006). Dann sind Cefuroxim und Metronidazol zu bevorzugen. Eine Indikation zur operativen Therapie ergibt sich äußerst selten und besteht nur dann, wenn eine freie Perforation ins Abdomen mit Peritonitis auftritt. Eine gedeckte Perforation mit Abszessbildung kann auch in graviditate drainiert werden. Im Fall einer Operationsindikation im I. Trimenon ist diese analog zur OP außerhalb einer Schwangerschaft durchführbar; in der zweiten Hälfte des II. Trimenons kann eine laparoskopische Operation bereits problematisch sein, dann ist ein offenes Vorgehen zu bevorzugen. Im III. Trimenon muss im sehr seltenen Fall einer Operationsindikation immer eine zeitgleiche Entbindung mittels Sectio caesarea in der gleichen OP mit dem Risiko der iatrogenen Frühgeburt in Erwägung gezogen werden (nach der vollendeten 32. SSW ist eine gleichzeitige Entbindung zu favorisieren). Eine Verbesserung der neonatalen Lungenfunktion (Risiko des IRDS, Infant Respiratory Distress Syndrome) durch eine Lungenreifeindikation (RDS-Prophylaxe über 48 h) ist aufgrund des Zeitverzugs und der immunsuppressiven Wirkung von Kortikosteroiden in dieser Situation äußerst problematisch. Bezüglich einer Narkose ergeben sich hinsichtlich des Kindes keine Einschränkungen (Kechagias et al. 2022).

79.10. Akute Appendizitis ➤ Kap. 29. Die Appendektomie ist der häufigste nicht gynäkologische abdominelle Eingriff bei Schwangeren. In England wurde eine Operation auf 2000 Schwangerschaften verzeichnet (Balinskaite et al. 2017).

Hier wird auf ➤ Kap. 29.3.2 verwiesen. Obwohl ein konservatives Vorgehen bei der unkomplizierten Appendizitis diskutiert wird, sollte bei Patientinnen mit deutlichen Entzündungszeichen (CRP, Leukozytose) eine rasche laparoskopische Operation oder eine sog. Minilaparotomie angestrebt werden (zumeist unproblematisch im I. Trimenon und bis zur 24. SSW [Stand des Fundus dann bis auf Nabelhöhe]). Besonders Frauen im III. Trimenon sind gefährdet, Komplikationen zu entwickeln (Zheng and He 2023). Die postoperativen Komplikationsraten unterscheiden sich nicht wesentlich von Frauen ohne Schwangerschaft (Oldenkamp, Kitamura 2023). Sie hängen v. a. von intraoperativen Befunden und der postoperativen Behandlung ab. Zu beachten ist in der Schwangerschaft – v. a. in fortgeschrittenerem Schwangerschaftsalter –, dass die Appendix vermiformis sonographisch häufig nicht aufzufinden ist. Des Weiteren kann die Diagnosestellung durch eine Kranialverlagerung der Appendix deutlich erschwert werden. Auch die Symptomatik kann infolgedessen sehr variabel sein. Zu beachten ist auch, dass eine leichte Leukozytose (12–15.000/nl) in der Schwangerschaft noch physiologisch sein kann. Insofern ist im Verdachtsfall eine zeitnahe MRT-Diagnostik anzustreben bzw. – wenn nicht verfügbar – eine Computertomographie. Eine Diagnose muss in der Schwangerschaft genauso wie bei der Nichtschwangeren erzwungen werden. Bei Nachweis einer Appendizitis ab der 32. SSW wird analog zur perforierten Divertikulitis (➤ Kap. 79.9) vorgegangen (mit Sectio caesarea im Fall eines perityphlitischen Abszesses oder Peritonitis).

79.11. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa [➤ Kap. 31] und Morbus Crohn [➤ Kap. 32]) In ➤ Kap. 31 und ➤ Kap. 32 gehen die Autoren unter der Rubrik „Besondere Situationen“ auf die Schwangerschaft bei Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn ein. Die Krankheitsaktivität kann, muss aber nicht, während der Schwangerschaft und peripartal zunehmen, zumeist bleibt sie unbeeinflusst. Auch eine Verbesserung des Krankheitsverlaufs wird beobachtet. Eine Vorhersage ist nicht möglich, allerdings ist die Wahrscheinlichkeit einer Exazerbation in graviditate geringer, wenn die Konzeption in einer Remissionsphase erfolgte. Wichtig ist eine gute Interaktion zwischen den betreuenden Gastroenterologen, Abdominalchirurgen und Perinatalmedizinern/Geburtshelfern, v. a. wenn eine ileoanale Pouch-Anastomose, perianale Fisteln oder ein Stoma vorliegen. Im Fall eines ileoanalen Pouches und von perianalen Fisteln ist eine primäre, d. h. geplante Sectio caesarea indiziert; bei Stomapatientinnen kann ein vaginaler Entbindungsversuch in Erwägung gezogen werden. Entscheidend ist es, eine Zunahme der Krankheitsaktivität möglichst zu verhindern, da sich diese ungünstig auf die Entwicklung des Kindes auswirkt. Die meisten immunmodulierenden Medikamente können weitergegeben werden. Nur Methotrexat, Calcineurininhibitoren (obwohl sie bei einer Schwangerschaft nach Lebertransplantation oder Schwangereren mit autoimmuner Hepatitis gegeben werden) und Metronidazol (I. Trimenon) bedürfen einer guten Begründung. 5-ASA, Kortikosteroide (am besten Prednisolon), Azathioprin, Infliximab und Adalimumab sind zulässig. Inzwischen wird empfohlen, eine notwendig anti-TNF-α-Behandlung bis wenige Wochen vor dem errechneten Termin zu geben, um das erhöhte Risiko einer Exazerbation bei der Mutter zu verhindern (Selinger et al. 2021b). Gerade in dieser Situation ist auf eine korrekte Impfung des Kindes zu achten (keine Lebendimpfstoffe innerhalb der ersten 6 Mon., Rücksprache mit erfahrenen Pädiatern notwendig). Wegen einer unzureichenden Datenlage für die Situation der Schwangerschaft sollten Vedolizumab, Ustekinumab und Tofacitinib möglichst nicht oder nur unter Abwägung der individuellen

Notwendigkeit gegeben werden (Selinger et al. 2021a). Wie bei allen chronischen Erkrankungen ist gerade während der Schwangerschaft die Therapieadhärenz wichtig (Davies et al. 2023). Insgesamt verläuft die Schwangerschaft bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in 80  % der Fälle unkompliziert. Möchte die Mutter stillen, so kann eine Reihe von Medikamenten gegeben werden (Selinger et al. 2021b). Eine Beratung der Frauen durch entsprechend erfahrene Ärztinnen und Ärzte (zertifizierte Laktationsberater [International Board Certified Lactation Consultants]) sollte stattfinden (Thurman, Allen 2008; Chetwynd et al. 2019). Ist ein Elternteil von einer CED betroffen, so liegt das spätere Risiko für eine Erkrankung beim Kind bei etwa 2–3 % (Moller et al. 2015).

79.12. Hämorrhoiden ➤ Kap. 33. Aufgrund der Erhöhung des intravasalen Volumens, einer Erhöhung des intraabdominellen Drucks und einer Veränderung des Gefäßmuskeltonus, kommt es häufig zur Ausbildung oder Zunahme von Hämorrhoiden während der Schwangerschaft – insbesondere infolge des Pressens, unter vaginaler Geburt. Auch können durch das Pressen perianale Thrombosen auftreten, die dann durch eine Entleerung der Gerinnsel durch Inzision oder Exzision bereits im Wochenbett behandelt werden sollten. Mindestens jede dritte Frau ist von Hämorrhoiden betroffen. Wichtig ist eine Regulation hin zu weichem Stuhlgang (➤ Kap. 35 und ➤ Kap. 79.13) ggf. mit einer lokalen antiinflammatorischen und antianalgetischen Therapie. Bei Blutungen können weitere lokale Eingriffe notwendig sein. Es gibt keinen Hinweis, dass die topische Therapie ungünstige Auswirkungen auf das Kind hat. Allerdings fehlen hier systematische Untersuchungen (Staroselsky et al. 2008; Story et al. 2021). Neu aufgetretene Hämorrhoiden bilden sich während und nach dem Wochenbett häufig zurück (bei ca. 90 % der Frauen). Operative, sanierende Maßnahmen bei persistierenden Hämorrhoiden in fortgeschritteneren Stadien sollten auf die Zeit nach Entbindung und Wochenbett verschoben werden.

79.13. Obstipation ➤ Kap. 35. Die Prävalenz der funktionellen Obstipation (gemessen an den Rom-IV-Kriterien) ist in Ländern westlicher Zivilisation hoch (bis zu 20 %). Frauen sind zweimal häufiger betroffen als Männer. Nach Übelkeit und Unwohlsein gehört die Klage über Verstopfung zu den häufigsten Beschwerden von schwangeren Frauen. Bis zu 40 % der Schwangeren berichten über Obstipation sowie Blähungen. Die Ursachen sind multifaktoriell (weniger Bewegung, Umstellung der Ernährung, Stress, Einnahme von Eisen und Kalzium), Auch die physiologische progesteroninduzierte Hypomotilität glattmuskulärer Gewebe, also auch des Dünn- und Dickdarms, mit Verlängerung der Transitzeit spielt eine Rolle. Insbesondere nach Sectio caesarea können, bedingt durch die zusätzliche mechanische Manipulation des Darms im Rahmen des Eingriffs, ausgeprägte Obstipationsbeschwerden und extremer Meteorismus beobachtet werden. Die Obstipation hält bei einer Reihe der Frauen auch in den ersten postpartalen Monaten noch an (Trottier et al. 2012; Shi et al. 2015). Die begünstigenden Faktoren sollten zunächst adressiert werden: Bewegung, ausreichend Flüssigkeit und Ballaststoffe (Flohsamen). Helfen diese Maßnahmen nicht, können folgenden Laxanzien während der Schwangerschaft und Stillzeit

gegeben werden (➤ Kap. 35.6.4, ➤ Tab. 35.3): Lactulose, Macrogol, Sennoside, Bisacodyl und Natriumpicosulfat.

79.14. Anorektale Inkontinenz ➤ Kap. 34. Bei geplanter Schwangerschaft sollte auf eine vorbestehende Beckenbodendysfunktion geachtet werden, die möglicherweise die Entstehung der anorektalen Inkontinenz während der Schwangerschaft und über diese hinaus begünstigt (Menees, Chey 2022). Die Schwangerschaft führt per se zu einer Veränderung der Physiologie des Beckenbodens und des Schließmuskels. Schon bei der ersten Schwangerschaft ist das Risiko erhöht, im letzten Trimenon eine Inkontinenz zu entwickeln. Das ist unabhängig vom Entbindungsmodus, allerdings ist das Risiko nach vaginaler Geburt weitaus höher. Insbesondere die erste Geburt ist ein Trigger von Beckenbodeninsuffizienzen, Folgegeburten sind weniger riskant. Häufig persistiert die Inkontinenz im ersten Jahr nach der Schwangerschaft (Jansson et al. 2023). Zur Therapie: Die in ➤ Kap. 34 aufgeführten Maßnahmen (Analhygiene, ballaststoffreiche Ernährung, Flohsamen, gezielte Entleerung z. B. mit Lecicarbon Supp) sollten ausgeschöpft werden. Von einer längeren Loperamid-Gabe wird in der Schwangerschaft abgeraten, kurzfristig ist diese jedoch unproblematisch. Im Fall einer vorbestehenden anorektalen Inkontinenz, muss klar eine primäre Sectio caesarea empfohlen werden, sowohl bei Erst- als auch Mehrgebärenden. Hauptrisiko einer anorektalen Inkontinenz bei Frauen im gebärfähigen Alter (sowohl hinsichtlich Flatus- als auch Stuhlinkontinenz) ist der Dammriss 3. und 4. Grades (Riss des Musculus sphincter ani externus und internus resp. der Rektumwand). Sollten hierbei langfristig Inkontinenzbeschwerden bestehen, ist von einer vaginalen Geburt dringend abzuraten. Höhergradige Dammrisse erfordern häufig eine aufwendige chirurgische Rekonstruktion, ggf. auch sekundär; auch die Anlage eines passageren Stomas kann notwendig werden.

79.15. Akute Pankreatitis ➤ Kap. 41. Eine akute Pankreatitis (AP) wird bei einer von 500–5000 Schwangerschaften diagnostiziert (häufiger im letzten Trimenon [Kumar-M et al. 2022]). Die mütterliche Mortalität (im Mittel 3–4 %) und die des Kindes (bei 10–20 %) hängen vom Schweregrad der Pankreatitis ab. Als Prognoseparameter werden Glukose, das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten, Hämatokrit und Serum-Kreatinin, aber auch der Ranson-Score herangezogen (Wang et al. 2023). Wesentliche Ursache sind in Ländern westlicher Zivilisation Gallensteine, in asiatischen Ländern die Hypertriglyzeridämie (Sheng et al. 2022; Mądro 2022). Typische, gürtelförmige Oberbauchschmerzen und eine Erhöhung von Lipase oder Amylase zusammen mit einer passenden Bildgebung (Sonographie/Endosonographie) etablieren die Diagnose, wobei ein HELLP-Syndrom laborchemisch hiervon gut differenziert werden kann. Die transkutane Sonographie kann bei fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter aufgrund der Uterusgröße und des verlagerten Darms problematisch bis unmöglich sein. Auf eine Röntgendiagnostik (inklusive CT) sollte möglichst verzichtet und, falls nötig, auf eine MRT-Untersuchung ausgewichen werden. Die Behandlung der akuten Pankreatitis entspricht dem allgemeinen Vorgehen (Schmerztherapie, ausreichend Flüssigkeitsgabe, Rezidivprophylaxe). Auch die Therapie der biliären Pankreatitis unterliegt

denselben Kriterien wie bei Nichtschwangeren. Sollte eine Cholezystektomie notwendig sein, so besteht im I. und II. Trimenon keine Kontraindikation zur laparoskopischen frühelektiven Entfernung der Gallenblase, im III. Trimenon sollte die Indikation aufgrund des Risikos vorzeitiger Wehen und aufgrund der verringerten intraabdominellen Platzverhältnisse (sehr verringertes Operationsgesichtsfeld) streng gestellt werden. Gallengangsteine sollten endoskopisch entfernt werden, vordringlich in einem Zentrum, welches Erfahrung mit der größtmöglichen oder kompletten Reduktion von Durchleuchtungszeiten während der ERC hat (Gutt et al. 2018). Die Indikation zur Notfall-EPT stellt sich bei Zeichen der akuten Cholangitis. Paracetamol ist in der Schwangerschaft das Schmerzmittel der ersten Wahl. Für nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) besteht eine relative Kontraindikation im I. und III. Trimenon (vorzeitiger Verschluss des Ductus Botalli, Gefahr der NSAR-Enteritis beim Kind). Metamizol sollte möglichst vermieden werden. ASS bis zu einer Dosis von 300 mg/d ist unbedenklich. Opioide können zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft gegeben werden. Mittel der ersten Wahl ist Tramadol (Marhofer et al. 2021). Pethidin sollte vermieden werden (hohe Spiegel beim Fetus). Auf eine Entzugssymptomatik beim Kind ist nach Langzeitgabe von Opioiden zu achten, in zeitlicher Nähe zur Entbindung (4–6 h) sollten keine Opioide gegeben werden, um eine Depression oder Anpassungsstörung des Neugeborenen zu vermeiden. Ist eine antibiotische Therapie notwendig, so sind Penicilline (± Betalactam-Inhibitor) und Cephalosporine sicher (Gutt et al. 2018). Carbapeneme können eingesetzt werden, insofern es die klinische Situation notwendig macht; Chinolone sollten zurückhaltend und nur bei fehlenden Alternativen eingesetzt werden. Zur Rezidiv- und primären Prophylaxe bedarf es einer raschen Sanierung der Gallenwege/Gallenblase (biliäre Pankreatitis) und einer möglichst optimalen Einstellung der Hypertriglyzeridämie (fettarme Diät, Omega-3-Fettsäuren, Triglyzeride möglichst < 500 mg/dl halten, regelmäßige Kontrolle der Triglyzeride im Serum – auch bei Schwangeren mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie). Fibrate und Statine sind zu vermeiden. Je nach Schweregrad der akuten Pankreatitis muss nach der abgeschlossenen 32. SSW, aber auch zuvor, möglichst nach Lungenreifebehandlung (Prophylaxe eines Respiratory Distress Syndrome [RDS]) bzw. neonatales Atemnotsyndrom), eine vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung in Erwägung gezogen werden. Eine medikamentöse Geburtseinleitung ist dann zwar möglich, jedoch ist häufig eine primäre Sectio caesarea aufgrund zu erwartender protrahierter oder frustraner Einleitungsverläufe notwendig. In jedem Fall muss aufgrund der erhöhten maternalen und perinatalen kindlichen Morbidität und Mortalität eine enge Kooperation zwischen Gastroenterologie und Gynäkologie/Geburtshilfe erfolgen.

79.16. Chronische Pankreatitis ➤ Kap. 42. Die Konstellation chronische Pankreatitis und Schwangerschaft ist selten. Sie hat kaum Auswirkung auf den Verlauf der Schwangerschaft (Rana et al. 2023). Vorbestehende Zysten sollten bei einer geplanten Schwangerschaft abgeklärt werden. Wichtig ist eine ausreichende Substitution von Pankreasenzym und fettlöslichen Vitaminen (insbes. D3) und ggf. auch das Monitoring eines Diabetes mellitus in enger Absprache mit den Gastroenterologen/Diabetologen, auch zur Vermeidung fetaler Entwicklungsstörungen. Im Falle einer alkoholinduzierten chronischen Pankreatitis ist eine Alkoholabstinenz während der gesamten Schwangerschaft zur Vermeidung eines fetalen

Alkoholsyndroms zu fordern, ggf. unter entsprechenden Hilfestellungen (Suchtberatung/-therapie, Psychotherapie, Ausschöpfung sozialer Hilfsangebote). Zur notwendigen Schmerztherapie siehe ➤ Kap. 79.15.

79.17. Autoimmune Pankreatitis ➤ Kap. 49. Es gibt nur kasuistische Mitteilungen zum Auftreten einer autoimmunen Pankreatitis während der Schwangerschaft (Poo et al. 2022; Ameerah et al. 2023). Bei hohem Verdacht sollte eine Kortikosteroid-Therapie eingeleitet werden (➤ Kap. 49.4).

79.18. Hepatobiliäre Erkrankungen in der Schwangerschaft Einen Überblick über Lebererkrankungen in der Schwangerschaft, welche neu bzw. nicht schwangerschaftsbedingt auftreten, präexistent sind oder schwangerschaftseigene Erkrankungen darstellen, gibt ➤ Tab. 79.1.

Tab. 79.1 Überblick diagnostischer Kategorien von Lebererkrankungen in der Schwangerschaft (modifi [F1163-002] Neue, nicht Trimester1 schwangerschaftsbedingte Lebererkrankungen

Präexistente Trimester* Schwangerscha chronische Erkrankungen Lebererkankungen

Virushepatitis

Chron. Hepatitis B/C

I–III

I–III

Hyperemesis grav

Symptomatische Cholezysto- u. docholithiasis

Autoimmune Hepatitis

ICP

Drogenassoziierte Lebererkrankungen

PSC

Präeklampsie

Sepsisbedingte Leberfunktionsstörungen

Morbus Wilson

HELLP-Syndrom

PBC

AFLP

Vaskuläre Erkrankungen 2

I–III (sehr selten), auch postpartal

Leberzirrhose Budd-ChiariSyndrom (Merz et al. 2016)

PSC = primär sklerosierende Cholangitis, PBC = primär biliäre Cholangitis (primäre biliäre Zirrhose), HELLP = Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets (HELLP-Syndrom), ICP = Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy (intrahepatische Schwangerschaftscholestase), AFLP = Acute Fatty Liver of Pregnancy (akute Schwangerschaftsfettleber) 1Schwangerschaftstrimester: 2Pfortaderthrombose,

I.: bis 14. SSW, II.: bis 27. SSW, III.: ab 28. SSW

Budd-Chiari-Syndrom, sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS), u. a.

79.18.1. Virushepatitiden Hepatitis A ➤ Kap. 45. Früher fand in Deutschland eine vorwiegend asymptomatische Durchseuchung statt. Aufgrund verbesserter hygienischer Verhältnisse und der fehlenden Empfehlung zur generellen Impfung steigt die Wahrscheinlichkeit, dass Schwangere nicht immun sind und eine Infektion akquirieren. Hier können sich die Schwangeren ähnlich wie vor Enteritiserregern schützen (analoger Übertragungsweg, ggf. Impfung vor Auslandsreise [aktive Impfung möglich; außerdem sollte nach gesicherter Exposition eine Postexpositionsprophylaxe mit spezifischem Humanimmunglobulin innerhalb von 10 d nach Exposition gegeben werden sowie eine aktive Immunisierung erfolgen]). Es wird empfohlen, dass Schwangere mit einer chronischen Hepatitis B ohne Immunität gegen Hepatitis A ebenfalls eine aktive Impfung erhalten. Ein generelles Screening auf eine durchgemachte Hepatitis A wird nicht empfohlen. Die Behandlung der

akuten Infektion während der Schwangerschaft ist rein symptomatisch. Schwere Verläufe bis hin zum Leberversagen und der Lebertransplantation wurden beschrieben, sind aber selten. Die Nachsorge eines gesunden Kindes ist nicht notwendig. Die Infektion kann sehr selten zur vertikalen Transmission auf das Kind mit fetalen Schäden führen (fetale Leberschäden, wenige Fallberichte). Auch bei Hepatitis A kann die Mutter stillen. Kinder müssen nicht nachgesorgt werden (Terrault et al. 2021; Shata et al. 2022). Hepatitis-B-Virus (HBV) ➤ Kap. 45. Deutschland ist ein Niedrigendemiegebiet für Hepatitis B, vor allem wegen der generellen Impfung von Kindern. Dennoch haben etwa 1 % der Schwangeren eine Virämie, d. h. eine chronische HBVInfektion. Daher sollte bei allen Schwangeren ein HBsAg-Screening erfolgen (Cornberg et al. 2021), was auch in der gesetzlichen routinemäßigen Schwangerenvorsorge fest verankert ist (HBsAg-Serologie nach der 32. SSW). Eine akute Infektion während der Schwangerschaft ist in Deutschland äußerst selten. Hat die Schwangere eine chronische HBV-Infektion, sollte unbedingt Kontakt mit einem hepatologischen Zentrum aufgenommen werden. Die Schwangerschaft beeinflusst den Verlauf der Infektion kaum. Es kann jedoch zu Transaminasenanstiegen (Flares) während der Schwangerschaft und direkt nach der Geburt kommen. Lediglich bei schweren Verläufen mit Komplikationen (v. a. II. und III. Trimenon) ist durch einen stark beeinträchtigten Allgemeinzustand der Schwangeren mit negativen Auswirkungen auf die intrauterine Situation des Fetus zu rechnen. Hauptsächlich ist eine Frühgeburtlichkeit (auch iatrogen) die Folge (bis ca. 35 %). Patientinnen mit bekannter chronischer HBV-Infektion, die unter einer antiviralen Therapie stehen, können während der Schwangerschaft weiterbehandelt (➤ Tab. 79.2) werden (primär mit Tenofovir, alternativ Lamivudin unter Beachtung der Resistenzlage). Ansonsten richtet sich die antivirale Therapie während der Schwangerschaft nach der Viruslast. Ist diese > 200.000 IU/ml, sollte zwischen der 28. und 30. SSW mit Tenofovir begonnen werden, da so die Transmission auf das Kind, auch bei sofortiger neonataler Immunisierung, weiter gesenkt wird. Besteht keine mütterliche Indikation zur Fortführung der antiviralen Therapie, so kann diese direkt nach der Geburt abgesetzt werden – unter Kontrolle der Viruslast und der Transaminasen innerhalb des kommenden halben Jahres. Entscheidend zur Verhinderung der Infektion des Kindes (> 90 % peripartal und nicht transplazentar) ist eine aktive Immunisierung, begleitet von einer passiven Prophylaxe mit Hyperimmunglobulin, innerhalb von 24 h nach der Geburt. Danach spricht nichts gegen Stillen, auch wenn die Mutter keine antivirale Therapie mehr erhält. Beim Kind erfolgt nach 3 Mon. eine serologische Verlaufskontrolle bei Komplettierung des Impfschemas (Sarkar, Terrault 2014; Terrault et al. 2021; Cornberg et al. 2021; Shata et al. 2022). Eine Sectio zur Reduktion der kindlichen Infektion wird leitliniengerecht derzeit nicht empfohlen, auch nicht bei höherer Viruslast. Allerdings müssen im Fall einer vaginal angestrebten Geburt Manipulationen an der fetalen Kopfhaut (z. B. Fetalblutanalysen und Kopfschwartenelektroden als Techniken der fetalen intrapartalen Überwachung) unbedingt vermieden werden, sodass eine Indikation zur sekundären Sectio caesarea meist großzügig gestellt wird (Veronese et al. 2021).

Tab. 79.2

Risiken in Schwangerschaft und Stillzeit bei gebräuchlichen Medikamenten bei

verschiedenen chronischen Lebererkrankungen; modifiziert nach Dokmak [F1163-001] Erkrankungsentität Medikament

Muttermilchgängig Risiken/Empfehlungen zu Schwangerschaft u. Stillen

Leberzirrhose

Propranolol

Ja

IUGR Neonatale Hypoglykämie, Bradykardie Stillen möglich

Hepatitis B

Tenofovir (TDF)

Ja (gering)

Bevorzugtes Medikament in der Schwangerschaft (erhöhte Effektivität, geringe Resistenz) Stillen möglich (akt./pass. Immunisierung vorausgesetzt)

Lamivudin

Ja (gering)

TDF zu bevorzugen Stillen s. o.

Entecavir

Unbekannt

Keine adäquaten Studiendaten Stillen nicht empfohlen

Ribavirin

Unbekannt

Kontraindiziert in der Schwangerschaft

Sofosbuvir

Unbekannt

Behandlung möglichst vor Konzeption bzw. vorher absetzen

Daclatasvir

Unbekannt

Behandlung möglichst vor Konzeption bzw. vorher absetzen

Velpatasvir

Unbekannt

Während der Schwangerschaft nicht empfohlen

Hepatitis C

Erkrankungsentität Medikament

Muttermilchgängig Risiken/Empfehlungen zu Schwangerschaft u. Stillen

Autoimmune Hepatitis

Azathioprin

Ja (gering)

Sicherer Einsatz in der Schwangerschaft bei CED u. Zustand nach LTx beschrieben Allerdings Risiko der fetalen Knochenmarkdepression, Hypogammaglobulinämie u. reversible Thymushypoplasie Kompatibel mit Stillen

Kortikosteroide

Ja (sehr gering)

Medikament der Wahl bei CED-Schüben in der Schwangerschaft, ebenso bei Transplantabstoßung nach LTx Stillen möglich Kein erhöhtes Risiko für orofaziale Spaltbildungen (entgegen älteren Berichten)

Mycophenolatmofetil

Unbekannt

In der Schwangerschaft kontraindiziert (erhöhte fetale Fehlbildungsrate, häufigere Frühaborte) Keine ausreichende Evidenz bzgl. Stillen

Obeticholsäure

Unbekannt

Keine adäquaten Daten für Schwangerschaft u. Stillzeit

Ursodesoxycholsäure (UDCA)

Ja

Keine fetalen Nebenwirkungen bekannt Kontinuierliche Fortsetzung während der Schwangerschaft empfohlen Stillen möglich

PBC/PSC

Erkrankungsentität Medikament

Muttermilchgängig Risiken/Empfehlungen zu Schwangerschaft u. Stillen

LTx

Ciclosporin

Ja (minimal)

Risikoerhöhung Frühgeburt u. SGA, kein signifikant erhöhtes Fehlbildungsrisiko Kann gegeben werden, wenn keine besser geeignete Alternative

Tacrolimus

Ja (gering)

Fortsetzung in der Schwangerschaft empfohlen Stillen möglich

Everolimus u. Sirolimus (mTORInhibitoren)

Ja

In der Schwangerschaft nicht empfohlen (erhöhte Abortrate), allerdings gutes maternales u. fetales Outcome in Fallberichten Keine Stillempfehlung aufgrund fehlender Daten

IUGR = intrauterine Wachstumsrestriktion, TDF = Tenofovir disoproxil fumarate, CED = chronisch entzündliche Darmerkrankungen, SGA = Small for Gestational Age, PBC = primäre biliäre Cholangitis (primäre biliäre Zirrhose), PSC = primäre sklerosierende Cholangitis, LTx = Lebertransplantation Hepatitis-D-Co-Infektion ➤ Kap. 45. Es gibt nur begrenzte Erfahrung zur Schwangerschaft bei Müttern mit HBV-/HDV-Co-Infektion. Auf eine fortgeschrittene Leberfibrose ist gerade in dieser Konstellation zu achten. Eine regelrechte frühe Immunprophylaxe beim Neugeborenen (d. h. aktive und passive Impfung) verhindert nach den vorliegenden Daten auch die HDV-Übertragung auf das Kind (Shata et al. 2022). Die derzeitigen neuen Therapieansätze (Entry-Inhibitoren, Interferone) für die HDV-Infektion sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. Hepatitis C ➤ Kap. 46. Die Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, die bei über 50 % der Infizierten chronisch wird, kann heute durch die direkt antiviral wirkenden Substanzen/Agents (DAA) bei weit über 90 % der Betroffenen erfolgreich behandelt, d. h. die Virämie unterbrochen werden. Allerdings sind die Erfahrungen mit den verschiedenen Medikamentenklassen bei Schwangeren begrenzt. Entsprechende Medikamentenzulassungen für die Schwangerschaft bestehen nicht. Eine Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, ist eine Kontraindikation. So weit bekannt, passieren alle Substanzen die

Plazentaschranke und werden auch in der Muttermilch nachgewiesen. Da die Mütter vor oder nach der Schwangerschaft und auch Kinder ab dem 3. Lj. ggf. behandelt werden können, bleibt als wesentliches Problem die ungeplante Schwangerschaft bei HCV-infizierten Frauen sowie die erstmalige Diagnose einer HCV-Infektion während einer Schwangerschaft. Hinzu kommt, dass einige Frauen eine HIV-/HCV-Co-Infektion haben. In Deutschland wird im Rahmen der allgemeinen Gesundheitsuntersuchung eine Testung auf HCV und HBV ≥ 35 J. einmalig angeboten. Es ist wichtig, dass Frauen diese Möglichkeit wahrnehmen. Darüber hinaus empfehlen die WHO und die meisten Fachgesellschaften nicht nur ein gezieltes Screening (z. B. bei Drogenabhängigen), sondern ein generelles Screening auf HCV (Antikörper-Test, und im positiven Fall PCR) vor geplanter Schwangerschaft oder zu Beginn einer Schwangerschaft. Nach dem RKI liegt in Deutschland die Prävalenz von anti-HCV-Positiven bei 0,3 %, bei injizierenden Drogengebrauchenden bei bis zu 75 % und bei Migrantinnen bei bis zu 6 %. Der HCV-Status beeinflusst den Verlauf bei Mutter und Kind. Schwangere Frauen mit HCV haben ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen, von Frühgeburten, für einen Schwangerschaftsdiabetes (fraglich), für häufigere kongenitale Fehlbildungen und v. a. ein deutlich erhöhtes Risiko (ca. 4 % der Schwangeren) für eine intrahepatische Cholestase. Es kommen mehr Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht zur Welt, und es besteht eine erhöhte peripartale Sterblichkeit (ca. 3–4 %). Das Risiko der Virustransmission (wohl vorwiegend interauterin) auf das Kind beträgt 3–5 % (Terrault et al. 2021; Kushner et al. 2022; Shen et al. 2023) bei der Monoinfektion und etwa 10  % bei der HIV-/HCV-Co-Infektion. Sollte unter diesem Gesichtspunkt der Wunsch zur Behandlung während der Schwangerschaft bestehen, so kann individuell nach ausgiebiger Diskussion zwischen Mutter und behandelnden Ärztinnen/Ärzten eine Behandlung mit Sofosbuvir plus Daclatasvir oder evtl. Velpatasvir (➤ Tab. 79.2) im III. Trimenon erwogen werden (Sarkar et al. 2021; Kushner et al. 2023; Marshall et al. 2023). Ribavirin ist kontraindiziert. Bei ungeplanten Schwangerschaften unter DAA-Therapie fanden sich bisher keine Hinweise auf kongenitale Komplikationen. Frauen mit chronischer HCV-Infektion, die nicht unter einer DAA-Therapie stehen, dürfen stillen (sehr geringes Risiko der maternoneonatalen Virusübertragung). Um falsch positive Tests zu umgehen, sollten Kinder erst 1–2 J. nach der Geburt auf anti-HCV getestet werden (Terrault et al. 2021). Eine spontane VirusClearance bis zum 5. Lj. wird mit 30–60 % angegeben. Eine Therapie des Kindes mit DAA ist ab dem 3. Lj. möglich (Marshall et al. 2023; Fogel, Chappell 2023). Eine HCV-Infektion der Mutter ist ebenso wie bei der HBV-Infektion keine alleinige Indikation zum Kaiserschnitt, allerdings wird diese bei einer HIV-/HCV-Co-Infektion mit bestehender HIV-Virämie empfohlen; die Vermeidung von invasiven intrapartalen Überwachungsmethoden (Fetalblutanalyse, Kopfschwartenelektrode) ist für die Geburtshelfer zu beachten. Hepatitis E ➤ Kap. 47. Der in Deutschland vorherrschende Genotyp 3, eine Zoonose, wird vorwiegend durch den Verzehr von unzureichend erhitzten Fleischprodukten (vorwiegend Schweinefleisch) hervorgerufen. Dagegen werden die in den Tropen/Subtropen vorkommenden Genotypen 1 und 2 durch schlechte hygienische Verhältnisse (Wasser) übertragen. Sie sind wesentliche Ursache einer akuten Hepatitis bei Schwangeren, die dann häufig fulminant verläuft und mit einer entsprechend hohen maternalen und kindlichen Mortalität assoziiert ist. Die Transmissionsrate auf das Kind wird mit 30–100 % angegeben.

Neugeborene von HEV-infizierten Müttern sollten daher hinsichtlich auftretender Lebererkrankungen gut überwacht werden. Bei HEV eingesetzte Virostatika (v. a. Ribaverin) sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine in China entwickelte Impfung ist nicht generell zugänglich. Insofern gelten für Schwangere v. a. strikte Vorsichtsmaßnahmen bei der Auswahl der Nahrung, besonders bei Reisen in Risikogebiete. Autochthone HEV-induzierte Hepatitiden bei Schwangeren in Ländern westlicher Zivilisation sind ein sehr seltenes Ereignis und verlaufen bekanntermaßen blande (Bouthry et al. 2018; Sarkar et al. 2021; Terrault et al. 2021; Shata et al. 2022).

79.18.2. Autoimmune Hepatitis ➤ Kap. 49. Die Fertilität ist bei der autoimmunen Hepatitis (AIH) in Remission kaum eingeschränkt. Der Verlauf einer AIH unter Schwangerschaft ist nicht sicher vorauszusagen. Ein Entzündungsschub kann auftreten, seltener während der Schwangerschaft (Modulation in Richtung Immuntoleranz), häufiger innerhalb der ersten 3 Mon. nach der Geburt. Kortikosteroide und Azathioprin (niedrigste vertretbare Dosis) können während der Schwangerschaft und auch während des Stillens gegeben werden (➤ Tab. 79.2). Ob Budenosid gegeben werden darf, ist fraglich. Mycophenolat ist kontraindiziert (bei Exposition im I. Trimenon sollten eine weiterführende Ultraschalldiagnostik sowie eine regelmäßige Kontrolle des fetalen Wachstums durchgeführt werden). Ist die AIH schon lange in Remission, kann in Absprache mit einem Zentrum eine Monotherapie mit Prednison erwogen werden. Allerdings sollte nach Beendigung der Schwangerschaft die Immunsuppression dann wieder erhöht werden, um das Risiko eines Schubes abzufangen (engmaschige Kontrolle der Mutter notwendig). Bei einer längeren Prednisolon-Dosis > 5 mg sollte auf eine ausreichende Kortikosteroidgabe unter dem Geburtsstress geachtet werden (NNRSuppression). Selbst eine kompensierte Zirrhose (MELD < 10 Punkte) ist prinzipiell keine Kontraindikation für eine Schwangerschaft, vorausgesetzt die AIH ist in Remission. Die Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ein erhöhtes Risiko haben, einen Schwangerschaftsdiabetes, ein HELLP-Syndrom oder einen Schwangerschaftshypertonus zu entwickeln (Wang et al. 2022). Die Rate von vorzeitigen Wehen, niedrigem Geburtsgewicht und von Früh- und Spätaborten inklusive des intrauterinen Fruchttodes (IUFT) sind erhöht, v. a. bei schon bestehender Zirrhose. Bei dekompensierter Zirrhose oder einer noch aktiven AIH muss von einer Schwangerschaft dringend abgeraten werden (Sarkar et al. 2021; Kothadia, Shah 2023).

79.18.3. Medikamentöse Leberschäden (Drug Induced Liver Injury, DILI) und Schwangerschaft ➤ Kap. 51.2. Bei Schwangeren mit Zeichen einer neu aufgetretenen Lebererkrankung oder einer Exazerbation dieser sind folgende Situationen zu unterscheiden: • Eine typische schwangerschaftsassoziierte Lebererkrankung (z. B. intrahepatische Cholestase). • Eine vorbestehende chronische Lebererkrankung, die sich unter der Schwangerschaft verschlechtert (z. B. eine autoimmune Hepatitis ➤ Kap. 49 und ➤ Kap. 79.18.2). • Eine unabhängige Lebererkrankung, die möglicherweise durch die Schwangerschaft verstärkt wird, z. B. Virushepatitis oder auch ein medikamententoxischer Schaden, auf den wir im

Folgenden eingehen. Es kann schwierig sein, diese Situationen voneinander zu trennen (➤ Tab. 79.3). Die meisten Berichte über DILI während der Schwangerschaft sind kasuistisch oder auf kleine Serien begrenzt. Hier verweisen wir auf die Übersichtsarbeit von Kamath et al. (Kamath et al. 2021). Auch Überlappungen sind möglich. Dabei sollte bedacht werden, dass während des II. und III. Trimenons der Schwangerschaft eine leichte Erhöhung der Leberenzyme (v. a. der alkalischen Phosphatase) auftreten kann (Sarkar et al. 2021).

Tab. 79.3 Differenzialdiagnose HELLP-Syndrom, akute Schwangerschaftsfettleber (AFLP), Hepatitis und intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP; modifziert Rath et al. 2022) [E1263] Parameter

HELLPSyndrom

AFLP

Hepatitis

ICP

Zeitpunkt in der Schwangerschaft

III. Trimenon (gelegentlich postpartal) Selten 2. Hälfte II. Trimenon

III. Trimenon (gelegentlich postpartal) Selten 2. Hälfte II. Trimenon

Jederzeit

Überwiegend im III. Trimenon

Hämolyse

Wichtiges diagnost. Kriterium (erniedrigtes Haptoglobin)

Selten

–

–

Erhöhte Transaminasen

Wichtiges diagnostisches Kriterium (milde bis starke Erhöhung

Sehr häufig

Sehr häufig

Gelegentlich (dann zumeist geringe Erhöhung)

Proteinurie

Häufig

Häufig

–

–

Leukozytose

–

Sehr häufig

Selten

–

Thrombozytopenie

Wichtiges diagnostisches Kriterium

Mäßig

–

–

Neurologische Symptome 1

Selten (nur in Kombination mit vorbestehender Präeklampsie)

Häufig

Nur bei fulminanter Virushepatitis

-

Niereninsuffizienz

Mäßige Häufigkeit (dann zumeist postpartal)

Häufig

-

-

Ikterus (Bilirubinerhöhung)

Sehr selten

Häufig

Häufig

Selten (nur falls lange unbehandelt)

Parameter

HELLPSyndrom

AFLP

Hepatitis

ICP

Andere

DIC, Leberhämatom u. Kapselruptur (sehr selten, falls lange unbehandelt, o. bei fulminatem Verlauf)

Hypoglykämie, Enzephalopathie, Koagulopathie, SwanseaKriterien2

Positive serologische Diagnostik (bei Virushepatitis)

Pruritus, Gallensäurenanstieg im Serum (als wichtigter diagnostischer u. prognostischer Parameter)

1neurologische

Symptome: Hyperreflexivität, Kopfschmerzen, Sehstörungen

2Swansea-Kriterien

(Minakami et al. 2014): mind. 6 Kriterien erfüllt (Klinik: Übelkeit/Erbrechen,

abdominelle Schmerzen, Polydipsie bzw. Polyurie; Ultraschall: Aszites o. echoreiches Leberparenchym; Labor: Kreatininanstieg, Leukozytose, Transaminasenerhöhung, Bilirubinanstieg, Hypoglykämie, Anstieg der Harnsäure- u. Ammoniakkonzentration, Koagulopathie; Leberbiopsie: mikrovesikuläre Verfettung) Etwa 3 % der auffälligen Leberwerte während der Schwangerschaft sind nach Studien in England und Asien auf ein DILI zurückzuführen (Kamath et al. 2021). Dabei gelten auch für die Schwangerschaft die in ➤ Kap. 51.2 aufgeführten Schädigungsmechanismen (intrinsisch und idiosynkratisch) mit hepatozellulärem, cholestatischem oder gemischtem Labormuster. Zur Abschätzung eines medikamenteninduzierten Schadens können bestimmte Muster (Tillmann, Rockey 2020) oder auch Datenbanken (www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge-base-ltkb/druginduced-liver-injury-rank-dilirank-dataset) herangezogen werden. Zur Differenzialdiagnostik von Laborveränderungen bei Schwangeren, die auf eine hepatische Alteration hindeuten, ist daher eine genaue Medikamentenanamnese notwendig. Zu berücksichtigen ist auch, dass die Schwangerschaft die Pharmakodynamik und -kinetik von Medikamenten beeinflusst (Änderung der Leber- und Nierendurchblutung, Veränderung der Cytochrome p450, z. B. durch einen veränderten Hormonstatus, Veränderung der Albumin-Konzentration u. a.). Paracetamol ist ein für die Schwangerschaft zugelassenes Analgetikum. Bei Intoxikation aufgrund zu hoher Dosen wird auch die kindliche Leber schwer geschädigt. Das Antidot N-Acetylcystein (NAC) kann und sollte auch in der Schwangerschaft gegeben werden. Es passiert die Plazentaschranke.

79.18.4. Cholestase während der Schwangerschaft (ICP) Die Inzidenz der ICP (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP) in Deutschland liegt zwischen 1 und 2  % (Paus et al. 2004). Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes, Adipositas oder Hyperlipidämie sind häufiger betroffen, ebenso Multiparae, Frauen > 35 Lj., Frauen mit Mehrlingsschwangerschaften oder hepatobiliären Vorerkrankungen. Die ICP tritt v. a. im späten II. und frühen III. Trimenon auf. Klassische Symptome sind generalisierter und quälender Pruritus, besonderes nachts, evtl. verbunden mit einem leichten Ikterus. Im Labor sind v. a. die Serum-Gallensäuren erhöht (> 11 μmol/l). Die Höhe des Serumspiegels ist prognostisch relevant und impliziert Maßnahmen zu einer frühzeitigen Schwangerschaftsbeendigung. Die Serumtransaminasen sind leicht erhöht, die alkalische Phosphatase mäßiggradig (Pillarisetty, Sharma 2023). Die y-GT ist nur bei etwa 20 % der Frauen (Paus et al.

2004) pathologisch (v. a., wenn es sich um eine prädisponierende Variation im MDR3-Gen handelt). Die Pathogenese der ICP ist nicht vollständig geklärt. Es besteht eine familiäre Prädisposition, v. a. in Genen, die für kanalikuläre und basolaterale Transporter der Gallebildung codieren (Paus et al. 2004; ➤ Kap. 53). Die Hormonumstellung – evtl. auch Veränderungen im Mikrobiom (Tang et al. 2023) – und weitere nicht genau definierte Umweltfaktoren führen zu dem bekannten Phänotyp. Weibliche Verwandte ersten Grades von Frauen mit ICP haben ein Risiko von 5 % bis gut 10 %, ebenfalls betroffen zu sein (Li et al. 2023). Das Rezidivrisiko für eine ICP beträgt zwischen 40 und 70 %. Bei Frauen mit einer Serum-Gallensäuren-Konzentration > 100 μmol/l kann eine Testung auf Varianten in biliären Transporter-Genen erwogen werden (Sarkar et al. 2021). Bei Müttern mit einer ICP ist bei einer Gallensäurekonzentration > 40 μmol/l die kindliche Komplikationsrate erhöht (z. B. Frühgeburten oder intrauteriner Fruchttod durch kardiotoxische Effekte der Gallensäuren), insbesondere bei SerumGallensäuren > 100 μmol/l (Hershkovitz et al. 2023). Daher sollte eine engmaschige Kontrolle der Schwangerschaft mit Bestimmung der Serum-Gallensäuren erfolgen und ggf. eine vorzeitige Geburt eingeleitet werden (ab 37 + 0 SSW), wenn die Gallensäuren erhöht bleiben (> 40 μmol/l; Majsterek et al. 2022). Therapie der Wahl ist trotz der fehlenden Zulassung für die Schwangerschaft die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) 2 × 300 mg/d (Steigerung auf 3 × 300 mg/d) oder auch 10–15 mg/kg KG (auch Steigerungen bis 20 mg/kg KG sind möglich). Hierunter sollten innerhalb von 2–3 Wo. die Serum-Gallensäuren sinken und der Juckreiz zurückgehen (➤ Kap. 55). Weitere pharmakologische Optionen sind Colestyramin, S-Adenosyl-L-Methionin und Dexamethason. Antihistaminika sind zur symptomatischen Behandlung geeignet (Reduktion des Pruritus). Bei fehlendem Ansprechen (v. a. des sehr lästigen Juckreizes bei der Mutter) kann in Einzelfällen erwogen werden, auch Fibrate (Fenofibrat) zu geben (Einzelmitteilung, strenge Indikation; Grady et al. 2023) oder Rifampicin im III. Trimenon (Beuers et al. 2023), Letzteres auch in Kombination mit UDCA. Die ICP ist keine Indikation für eine primäre Sectio caesarea; häufig sind jedoch gerade in früheren Schwangerschaftswochen frustrane Geburtseinleitungen mit nachfolgender Schnittentbindung die Folge. Nach der Geburt kommt es rasch zum Abflauen des Juckreizes und Normalisierung der pathologischen Leberwerte. Manche Patientinnen können später mit erhöhten Leberwerten auf die Gabe von oralen Kontrazeptiva reagieren. Eine hepatologische Kontrolle sollte daher nach 6–8 Wo. erfolgen. Die Mütter dürfen stillen. Kinder von Müttern mit ICP haben ein erhöhtes Risiko später hepatobiliäre Symptome (u. a. auch Gallensteine) zu entwickeln (Paus et al. 2004; Schneider et al. 2007). Bei Müttern mit V. a. eine ICP sollten andere Lebererkrankungen (➤ Tab. 79.3) differenzialdiagnostisch erwogen werden (Virushepatitis, Fettleber, DILI, Gallengangobstruktion z. B. durch Steine, Hämolyse), v. a. Virushepatitiden sowie ein HELLP-Syndrom (➤ Kap. 79.18.5), welches sich aber leicht von der ICP abgrenzen lässt (s. o.). Einen differenzierten Überblick über die evidenzbasierte Diagnostik und Therapie der ICP geben die Leitlinien des Royal College of Obstetritions and Gynaecologist (RCOG; Girling et al. 2022). Abschließend ist zu betonen, dass bei Schwangeren, die in einer vorangegangenen Schwangerschaft einen ungeklärten intrauterinen Fruchttod erlitten und möglicherweise eine nicht erkannte ICP hatten, repetitive Gallensäurebestimmungen ab dem II. Trimenon diskutiert werden sollten.

79.18.5. HELLP-Syndrom

Etwa 0,5–0,9 % der Frauen sind betroffen. HELLP ist das englischsprachige Akronym für die Kombination von pathologischen Laborwerten, die mit diesem Krankheitsphänomen einhergehen (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets). Es ist eine Manifestationsform der Präeklampsie. Die Patientinnen leiden zu über 80 % unter Unwohlsein, Proteinurie und Hypertonus (Zeichen der Präeklampsie/Eklampsie). Rechtsseitige Oberbauchschmerzen sind charakteristisch, ursächlich ist hierbei eine Leberkapseldehnung aufgrund eines hepatozellulären Ödems (Leberkapseleinrisse mit nachfolgender schwerer Hämorrhagie [1–1,5 % der Fälle] sind sehr selten, zumal heutzutage meistens eine rasche Diagnose gestellt werden kann). Kopfschmerzen und Übelkeit/Erbrechen kommen häufig hinzu. Die Transaminasen sind mäßiggradig bis stark erhöht, Bilirubin nur geringgradig und die Thrombozyten liegen i. d. R. zwischen 50 und 150/nl. Die Nierenfunktionsparameter sind häufig pathologisch; das Haptoglobin als Parameter der Hämolyse ist stark erniedrigt, ist aber für die Diagnosestellung von untergeordneter Bedeutung. Das HELLP-Syndrom tritt im späten mittleren Trimenon und v. a. im letzten Schwangerschaftsdrittel (27–37. Wo.) auf, gelegentlich aber auch früher. Diese Frauen haben ein erhöhtes Risiko, eine Eklampsie/Präeklampsie zu entwickeln. Frühere Präeklampsie, Diabetes und höheres Alter der Schwangeren, aber auch genetische Prädispositionen sind Risikofaktoren. Als Pathogenese wird, in Analogie zur Präeklampsie, eine durch mangelnde Plazentaperfusion ausgelöste Mikroangiopathie mit Aktivierung der intravasalen Gerinnung und der Komplementkaskade bei der Mutter angenommen. Hiervon ist – besonders beim HELLP-Syndrom – auch das Gefäßsystem der Leber erfasst, wobei mutmaßlich eine Endotheldysfunktion im Bereich der Lebersinusoide besteht (von Salmuth et al. 2020). Eine generalisierte Endothelschädigung zeigt sich auch bei möglichen Differenzialdiagnosen des HELLP-Syndroms wie dem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) oder der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP), welche insbesondere dann in Erwägung zu ziehen sind, wenn nach Entbindung keine rasche Besserung der klinischen Symptomatik, der laborchemischen Werte oder sogar eine Verschlechterung, insbesondere der Nierenfunktion, auftritt. Dann sollten umfangreiche Abklärungen bezüglich mikroangiopathischer Syndrome in Kooperation mit der Nephrologie und Hämatologie erfolgen. Die klinischen Symptome und Laborveränderungen des HELLP-Syndroms sind sehr variabel, von milden laborchemischen Anzeichen ohne wesentliche Symptomatik bis hin zu fulminanten Verläufen, die eine rasche Entbindung notwendig machen. Da – nicht rechtzeitig behandelt – die kindliche Mortalität (bis 30 %), aber auch die der Mutter (bis 20 %) hoch ist, muss die Diagnose anhand der klassischen Symptomatik und Laborkonstellation so früh wie möglich gestellt werden. Bei starker Hämoglobinerniedrigung, die selten ist, sollte an eine intraabdominelle Blutung gedacht und ein Hämoperitoneum ausgeschlossen werden. Dies kann zumeist problemlos sonographisch erfolgen (Hämatombildung an der Leberoberfläche bzw. subkapsulär, freie Flüssigkeit im Morison- und Koller-Pouch). Eine weitere Schnittbildgebung ist selten notwendig. Patientinnen mit V. a. ein HELLP-Syndrom gehören in ein Krankenhaus der Maximalversorgung, wo eine interdisziplinäre Betreuung (Gynäkologie, Hepatologie, Hämostaseologie, Viszeralchirurgie, Intensivmedizin, Nephrologie, Hämatologie) gewährleistet ist. Entscheidend ist die frühe Einleitung der Geburt nach Stabilisierung der Mutter. Zumeist ist aber eine rasche Sectio caesarea notwendig. Ob vor der abgeschlossenen 32. SSW noch abgewartet werden kann, hängt vom Ausmaß der Erkrankung der Mutter ab und vom Ansprechen auf die antihypertensive Therapie (in erster Linie α-Methyldopa und Dihydralazin, des Weiteren Nifedipin und Urapidil ) zusammen mit einer Magnesium-Gabe (Sarkar et

al. 2021; Yagel et al. 2022; Chawla et al. 2023). Die Magnesium-Gabe (1 g/h) stellt maternal eine Krampfprophylaxe und fetal eine Neuroprotektion für den Zeitraum post partum dar, immer vorausgesetzt eine Präeklampsie steht im Vordergrund und nicht das Vollbild eines HELLP-Syndroms. Eine antihypertensive Therapie kann ein zur Präeklampsie konkomitantes HELLP-Syndrom nicht beeinflussen. Insbesondere eine Kortikosteroid-Gabe kann jedoch eine Prolongierung der Schwangerschaft ermöglichen, um ein günstigeres Schwangerschaftsalter für die Entbindung oder überhaupt eine Lebensfähigkeit des Fetus (d. h. > 23./24. SSW) zu erreichen. Die Durchführung einer RDS-Prophylaxe mit Betamethason (2 × 12 mg i. v. im Abstand von 24 h, mit Erreichen einer max. Lungereifeinduktion nach 48 h) – wobei Betamethason gleichzeitig die Symptome und Laborveränderungen des HELLP-Syndroms zumindest passager attenuieren kann – ist zumeist das Primärziel vor einer Entbindung (bis zur abgeschlossenen 34. SSW, danach ist kein Vorteil der Lungenreifeinduktion mehr vorhanden). Eine kausale Therapie des HELLP-Syndroms stellt nur die Entbindung dar.

79.18.6. Akute Schwangerschaftsfettleber (Acute Fatty Liver of Pregnancy, AFLP) Die AFLP ist ein gynäkologischer Notfall mit einer hohen mütterlichen und fetalen Komplikationsrate, wenn nicht rechtzeitig reagiert wird. Das Syndrom tritt bei der überwiegenden Mehrzahl der Frauen im letzten Schwangerschaftsdrittel auf. Pathogenetisch wird ein defekter Fettsäuremetabolismus bei einer familiären Prädisposition diskutiert. Klinisch entwickeln sich rasch Zeichen eines akuten Leberversagens mit Gelbsucht, hohen Transaminasen, gestörter Gerinnung, Hypoglykämie, Enzephalopathie und Aszites-Bildung. Um das Leben der Mutter nicht zu gefährden (Gefahr des akuten Leberversagens; Fallberichte von Lebertransplantationen in dieser Situation [Remiszewski et al. 2003]), muss die Schwangerschaft so rasch wie möglich in einem Zentrum mit einer guten interdisziplinären Betreuung beendet werden, dies erfolgt zumeist mittels Sectio caesarea. Wenngleich die Entbindung eine kausale Therapie darstellt und die Symptome innerhalb von 7–10 d abklingen (Nelson et al. 2020), sind die Patientinnen postpartal intensivmedizinisch zu überwachen, da eine hohe Inzidenz von Nachblutungen, disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC), akutem Nierenversagen und gastrointestinalen Blutungen beschrieben wird (Nelson et al. 2020). Die wichtigste Differenzialdiagnose zur AFLP ist das HELLP-Syndrom (➤ Tab. 79.3), wobei bei der AFLP häufiger eine Hypoglykämie, Hyperbilirubinämie, Hypocholesterinämie, Hypofibrinogenämie und ein Nierenversagen bestehen. Entsprechende laborchemische Parameter sollten dann auch zur Differenzialdiagnostik herangezogen werden. Eine Leberbiopsie kann hilfreich sein, wenn die klinische und laborchemische Diagnostik nicht eindeutig ist (Liu et al. 2017).Bei einer weiteren Schwangerschaft ist eine erneute AFLP nicht auszuschließen. Es ist daher eine enge Überwachung notwendig (Nelson et al. 2020; Sarkar et al. 2021).

79.18.7. Nicht alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD bzw. MASLD ➤ Kap. 50. Retrospektive und prospektive Untersuchungen weisen auf eine erhöhte Assoziation von Schwangerschaftsdiabetes, Hypertonus, hypertensiven Schwangerschaftskomplikationen (d. h. Präeklampsie), Rate an Frühgeburten, übergewichtigen Neugeborenen und kindlicher neonataler Gelbsucht bei Frauen mit nicht alkoholischer Fettlebererkrankung hin (Sarkar et al. 2020; Gross et

al. 2023). Darüber hinaus ist die Sectio-Rate bei diesen Frauen, bedingt durch die Schwangerschaftskomplikationen per se, aber auch durch geburtsmechanische Faktoren wie relative zephalopelvine Missverhältnisse (makrosomer Fetus bei gleichzeitiger Verengung des Geburtskanals durch lipomatöse Einlagerungen im Becken der Mutter) erhöht. Patientinnen sollten vor einer geplanten Schwangerschaft auf die Vorteile einer Gewichtsoptimierung hingewiesen werden (Umstellung auf eine gesunde Ernährung, körperliche Aktivität). Bei Patientinnen mit NAFLD (nach neuer Nomenklatur MASLD = Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease) im gebärfähigen Alter wird empfohlen, sich auf ein evtl. polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) untersuchen zu lassen (Menstruationsstörungen, hierbei v. a. Oligomenorrhö, Hirsutismus, Infertilität). Mütterliches Übergewicht und Diabetes sind mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung einer späteren Fettleber auch bei den Kindern assoziiert. Ein verlängertes Stillen (> 6 Mon.) senkt das Risiko einer NAFLD/MASLD beim Kind. Die Mütter sollten darauf hingewiesen werden (Sarkar et al. 2021). Generell ist aufgrund einer stetig ansteigenden Adipositas-Prävalenz (WHO) und den entsprechenden Begleiterscheinungen – inklusive der NAFLD/MASLD – vermehrt mit Schwangerschaftskomplikationen zu rechnen. Seit 2019 existiert eine S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe – „Adipositas und Schwangerschaft“ –, die sich der komplexen Problematik widmet ( Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [DGGG], Arbeitsgemeinschaft Geburtshilfe und Pränatalmedizin [AGG]).

79.18.8. Alkoholkrankheit bei der Mutter In Deutschland konsumieren etwa 15 % der Frauen Alkohol in riskanten Mengen (RKI 2017), davon sind etwa 20 % der alkoholkranken Frauen im gebärfähigen Alter. Ungewollte Schwangerschaften sind gerade in dieser Gruppe häufig. Bei verdächtigen Konstellationen (anamnestische Hinweise, körperliche Zeichen) sollten gebärfähige Frauen hinsichtlich einer Alkoholerkrankung gescreent (z. B. AUDIT-Test) und auf die Schädlichkeit des Alkohols während der Schwangerschaft und des Stillens hingewiesen werden; auch die Thematik der Kontrazeption sollte bei alkoholabhängigen Frauen gezielt angesprochen werden. Die Folgen für das Kind werden als fetale Alkoholspektrumstörung bezeichnet (Fetal Alcohol Spectrum Disorders, FASD). Das Vollbild der FASD ist das fetale Alkoholsyndrom (FASD-Prävalenz in Deutschland ca. 1 %). Um 8 % der während der Schwangerschaft exponierten Kinder entwickeln Schäden/Störungen unterschiedlicher Organe, insbesondere auch des ZNS mit späteren Verhaltensauffälligkeiten im Rahmen eines fetalen Alkoholsyndroms. Die vier Säulen des fetalen Alkoholsyndroms [FAS] sind 1. Wachstumsauffälligkeiten, 2. faziale Auffälligkeiten (typische Fazies, z. B. fehlendes Philtrum), 3. ZNS-Auffälligkeiten sowie 4. intrauterine Alkoholexposition (Moder et al. 2021). Untergewichtige Kinder, Früh- und Totgeburten kommen gehäuft vor (Popova et al. 2022). Wichtig ist eine nicht anklagende Aufklärung der Frauen, zumal soziale Bedingtheiten häufig die Alkoholwirkung verharmlosen. Auch Probleme und Persönlichkeitsveränderungen werden im Sinne von

Coping-Mechanismen durch das Trinken abgemildert (Popova et al. 2022). Studien zeigen, dass Alkoholismus und Schwangerschaft nicht ausreichend im Bewusstsein der Gesellschaft und der Gesundheitspolitik verankert sind. Eine entsprechende Ausbildung beim betreuenden Personal fehlt häufig, auch um individuelle Interventionen erfolgreich vorzunehmen. Eine effektive Schwangerschaftsverhütung ist im Vergleich zur Suchtintervention der leichtere Weg, um alkoholbedingte Schädigungen bei Kindern zu verhindern (Jacobsen et al. 2022), wobei adäquate und an die Lebenssituation der Frau angepasste kontrazeptive Maßnahmen (Anwendung eines IUD [Intrauterine Device], z. B. Kupfer-/Hormonspirale, hat Vorteile gegenüber einer täglich einzunehmenden Tablette) in Betracht gezogen werden müssen. Auf eine ausreichende Substitution von Spurenelementen, insbesondere Eisen, und Vitaminen sollte im Fall einer Schwangerschaft geachtet werden (Bradley et al. 2022). Bei Entzugssymptomen in der Schwangerschaft können Benzodiazepine eingesetzt werden, wobei eine längerfristige Medikation das Risiko des Floppy Infant Syndroms (protrahierte Muskelhypotonie, Lethargie und Temperaturregulationsstörungen) birgt, und insofern nur gelegentliche oder kurzfristige Benzodiazepin-Gaben vertretbar sind. Geburtshilfliche Aspekte: Maternaler Alkoholismus beeinflusst das geburtshilfliche Vorgehen nur wenig und ist von bestehenden Komorbiditäten bzw. dem Geburtsverlauf selbst abhängig. Eine vaginale Geburt ist grundsätzlich anzustreben, erfordert aber aufgrund der besonderen psychosozialen Gegebenheiten eine intensivere intrapartale Betreuung durch das geburtshilfliche Team. Aufgrund möglicher Entzugssymptome des Neugeborenen sollte eine Entbindung auch möglichst in einem Perinatalzentrum erfolgen (Verfügbarkeit von Pädiatrie, Psychologen, Psychiatrie, ausreichende sozialmedizinische Unterstützung, inklusive der Organisation von poststationären Hilfen wie Familienhebamme, Suchtberatung, etc.). Der Gebrauch von Alkohol während des Stillens ist für die Kinder weniger schädlich als unter der Schwangerschaft (Gibson, Porter 2020). Hier gilt es wiederum, die Mutter hinsichtlich ihrer Abhängigkeit zu unterstützen. Sollte es unbedingt notwendig sein, kann Naltrexon und Acamprostat gegeben werden, Baclofen und Disulfiram sind kontraindiziert.

79.18.9. Primäre biliäre Cholangitis (PBC; ➤ Kap. 55) und primär sklerosierende Cholangitis (PSC; ➤ Kap. 56) In frühen kompensierten Stadien beider Erkrankungen ist die Fertilität nicht reduziert (European Association for the Study of the Liver [EASL] 2017; Chazouilleres et al. 2022). Bei etwa einem Drittel der Frauen erfolgt die Diagnose einer PBC während der Schwangerschaft (Efe et al. 2014; Sarkar et al. 2021). Der Verlauf der Schwangerschaft ist i. d. R. komplikationslos, abgesehen von Frauen, die sich im zirrhotischen Stadium (➤ Kap. 79.18.19) der PBC (Stadium IV) befinden. Ursodesoxycholsäure (UDCA) kann und soll während der gesamten Schwangerschaft und des Stillens gegeben werden. Obeticholsäure ist jedoch in der Schwangerschaft nicht zugelassen. Auch Fibrate sollten möglichst vermieden werden. Das Risiko einer Fehlgeburt ist leicht erhöht. Nach einer Studie bei 27 Frauen mit PBC (Cauldwell et al. 2020) kam es bei einem Drittel der Frauen zur Frühgeburt (< 37. Wo.). Die Sectio-Rate betrug in dieser Studie 30 %. Eine weitere Studie fand keine erhöhte Rate an Sectio-Geburten (El Jamaly et al. 2022). Bei bis zu 70 % der Frauen bleiben die Leberwerte stabil. Etwa 50 % der Frauen erleben während der Schwangerschaft einen neu eintretenden Pruritus oder eine Zunahme des Juckreizes (Sarkar et al. 2021). Bei ausgeprägter Symptomatik kann ab dem III. Trimenon Rifampicin (300–600 mg/d) sowie

Colestyramin (4–16 g verteilt über 2–3 Dosen) gegeben werden. Cholestyramin muss zeitlich versetzt (2 h) zu anderen Medikamenten verabreicht werden, um deren Resorption nicht zu beeinflussen (Sarkar et al. 2021; Beuers et al. 2023). Die PSC betrifft signifikant mehr Männer, d. h. die Konstellation einer schwangeren Frau mit PSC ist deutlich seltener als PBC und Schwangerschaft. Bei der PSC bestimmt neben der Ausprägung der chronischen Lebererkrankung v. a. die häufig gleichzeitig vorhandene Colitis (➤ Kap. 79.11) den Verlauf. Bei Schwangeren mit PSC kommt es im Vergleich zu Nicht-PSC-Frauen häufiger zu Früh- und Kaiserschnittgeburten (Cauldwell et al. 2020; Sarkar et al. 2021). Obwohl die Gabe von UDCA bei PSC-Patienten umstritten ist, sollte UDCA (➤ Tab. 79.2) während einer Schwangerschaft gegeben werden (seltenere Verschlechterung der Leberwerte unter UDCA). Der Juckreiz wird wie bei der PBC oder ICP behandelt. Der Einsatz von Fibraten (➤ Kap. 79.18.2, ➤ Kap. 79.18.3) kann im Einzelfall mit strenger Indikation erwogen werden. Hinsichtlich einer Exazerbation einer Kolitis wird auf den obigen Absatz verwiesen. Bei Schwangeren mit PBC oder PSC sollte auf die Gabe von Spurenelementen und Vitaminen geachtet werden, insbesondere Vitamin K. Zusammengenommen haben Schwangere mit PBC und PSC eine erhöhte Rate an Frühgeburten. Die Mortalitätsrate für die Mütter ist nicht erhöht (Ferrigno et al. 2022). Das geburtshilfliche Vorgehen bzw. Timing der Geburt ist symptomorientiert, frühzeitige Geburtseinleitungen, insbesondere bei quälendem Pruritus bei PBC können ab der 38. SSW individuell indiziert werden. Das intrapartale Vorgehen bleibt von der Grunderkrankung weitgehend unbeeinflusst.

79.18.10. Leberzirrhose und Schwangerschaft ➤ Kap. 57. Die Leberzirrhose ist der fortgeschrittene Zustand von Erkrankungen unterschiedlicher Ätiologie. Diese müssen bedacht und so weit wie möglich unterbrochen werden. Das gilt auch für die Schwangerschaft. Allerdings gibt es Ätiologie-unabhängige Krankheitserscheinungen der Leberzirrhose, die ganz wesentlich durch die portale Hypertension unterhalten werden, wie Aszites, Varizenblutung und hepatische Enzephalopathie. Leberzirrhose und Schwangerschaft treten selten zusammen auf, auch wegen der verminderten Fertilitätsrate bei den erkrankten Frauen. Die Prävalenz einer Leberzirrhose bei schwangeren Frauen liegt im Bereich von 5/100.000 Schwangerschaften (Huang et al. 2022). Der Verlauf der Schwangerschaft hängt entscheidend vom Grad der Dekompensation der Leberzirrhose ab. Die mütterliche Mortalität betrug nach einer großen retrospektiven Studie insgesamt knapp 1 % und war damit 80-mal höher als bei Schwangeren ohne Leberzirrhose (van der Slink et al. 2022). Die Betreuung schwangerer Frauen mit einer Leberzirrhose gehört in ein Zentrum mit guter interdisziplinärer Kooperation zwischen Geburtshilfe/Perinatalmedizin und Hepatologie. Patientinnen mit bereits stattgehabter Dekompensation (Aszites, Varizenblutung) oder einem MELDScore > 9 Punkten bzw. Child-Pugh-Stadium B/C sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden, v.  a. zum Schutz der betroffenen Frauen, aber auch unter Erwägung ihrer eingeschränkten Lebenserwartung. Die meisten Therapieempfehlungen leiten sich aus der Situation ohne Schwangerschaft ab, sind aber nicht durch gute Studien für die Situation der Schwangerschaft belegt. Die Varizenblutung ist die häufigste Dekompensation (bei 4–8 % der Frauen) während der Schwangerschaft (Sarkar et al. 2021; van der Slink et al. 2022). Sie tritt v. a. im II. Trimenon auf (Zunahme des intravasalen

Blutvolumens). Bei jeder Patientin mit Leberzirrhose, die eine Schwangerschaft plant oder ungewollt schwanger wird, muss der Varizenstatus endoskopisch beurteilt werden. Die Sedierung während der Endoskopie ist unproblematisch, ggf. sollte in höheren Schwangerschaftswochen eine gleichzeitige fetale Überwachung mittels Kardiotokographie erfolgen. Propofol ist erlaubt. Sind Ösophagus- oder Magenvarizen vorhanden, empfiehlt sich eine primäre Blutungsprophylaxe, am besten mit Propranolol. Unter Propranolol (➤ Tab. 79.2) sind aufgrund der höheren Inzidenz von fetalen Wachstumsrestriktionen (IUGR) regelmäßige sonographische fetale Biometrien notwendig. Ebenso sollte in der Neonatalperiode ein Kreislaufmonitoring aufgrund gehäufter Bradykardien erfolgen. Bei großen, stark blutungsgefährdeten Varizen kann auch eine Ligatur erwogen werden – in der Situation der Rezidivblutungsprophylaxe kombiniert mit einem nicht selektiven β-Blocker. Als Antibiotikum kann bei der akuten Blutung ein Cephalosporin gegeben werden, als vasoaktive Therapie (➤ Kap. 58) Octreotid, aber kein Terlipressin (Sarkar et al. 2021). Ein transjugulärer intrahepatischer Stent-Shunt (TIPS) wurde in Einzelfällen erfolgreich gesetzt (Ingraham et al. 2015), ist aber Notfallsituationen vorbehalten. Abgesehen von leberspezifischen Komplikationen entwickeln Schwangere mit einer Leberzirrhose auch häufiger eine Präeklampsie und eine ICP. Intrauteriner Fruchttod, Tot- und Frühgeburten sind häufiger als bei Schwangeren ohne Leberzirrhose (Gao et al. 2021). Die neonatale Mortalität lag in den verschiedenen Serien zwischen 1 und etwa 5 %, ist zum Normalkollektiv also deutlich erhöht. Auch die Sectio-Rate ist erhöht. Über den Geburtsmodus und das Timing der Geburt sollte aber interdisziplinär individuell entschieden werden. Anzumerken ist aus geburtshilflicher Sicht hierbei, dass sich die Indikationsstellung zu einer Sectio caesarea häufig nicht aus einer unbedingten klinischen Notwendigkeit ergibt, sondern eine pragmatischere Vorgehensweise (Verfügbarkeit von anderen Fachbereichen, einfachere Überwachung, Entbindung unter kontrollierten Bedingungen etc.) darstellt. Grundsätzlich ist die Sectio caeasarea hinsichtlich moderner Operationstechniken und anästhesiologischer Verfahren nicht per se ein riskanterer Entbindungsmodus als eine vaginale Geburt. Zusammengenommen ergeben die vorliegenden Beobachtungen, dass eine Schwangerschaft bei der kompensierten Leberzirrhose vertretbar ist (Mullin et al. 2022), aber dennoch mit einem deutlich erhöhten relativen Mortalitätsrisiko für Mutter und Kind einhergeht.

79.18.11. Vaskuläre Erkrankungen ➤ Kap. 73. Vaskuläre Erkrankungen (v. a. das Budd-Chiari-Syndrom, seltener die splanchnische Venenthrombose) können durch eine Schwangerschaft provoziert oder durch diese aggraviert werden. Mütterliche und fetale Morbidität sind bei beiden Entitäten zum Normalkollektiv zwar erhöht, aber geringer als früher angenommen, wie eine retrospektive, multizentrische Kohortenstudie aufzeigen konnten (Wiegers et al. 2022). Auf die Pathophysiologie und therapeutische Optionen wird gesondert in ➤ Kap. 73 eingegangen.

79.18.12. Gallensteine Die veränderte hormonelle Situation in der Schwangerschaft begünstigt die Bildung von Gallensteinen (östrogeninduzierte erhöhte biliäre Cholesterinsekretion, progesteronbedingte verminderte Kontraktion der Gallenblase). Zwischen 5 und 10 % der Frauen (de Bari et al. 2014) entwickeln in der Schwangerschaft bzw. bis zu den ersten postpartalen Wochen Gallenblasensteine und bis zu 30 %

Gallenblasengries (Sludge). Der Nachweis von asymptomatischen Gallenblasensteinen oder Sludge sollte keine spezifische Therapie induzieren. Gut ein Prozent der Schwangeren entwickelt eine symptomatische Gallensteinerkrankung (biliäre Koliken oder – selten – eine akute Cholezystitis, symptomatische Gallengangsteine bzw. eine biliäre Pankreatitis; Schwulst, Son 2020). Die primäre Diagnostik bei V. a. eine Cholelithiasis ist immer die transabdominelle Sonographie, gefolgt von einer Endosonographie bei V. a. Gallengangsteine. In Notfällen mit unklarer Differenzialdiagnose kann eine CT-Untersuchung unter Abwägung des diagnostischen Gewinns vs. der Strahlenbelastung für das Kind durchgeführt werden (Tolcher et al. 2018). In der elektiven Situation, zunehmend auch im Notfallsetting, sollte auf eine MR-Untersuchung zurückgegriffen werden. Obwohl bei eindeutigen biliären Koliken das Rezidivrisiko biliärer Symptome mit 40–70 % während der Schwangerschaft hoch ist (Schwulst, Son 2020), wird hier zunächst zu einer konservativen nicht operativen Therapie geraten (de Bari et al. 2014; Schwulst, Son 2020). Die zzt. in Revision befindliche deutsche Leitlinie rät dazu, eine laparoskopische Cholezystektomie ernsthaft zu erwägen, insbesondere bei rezidivierenden Koliken. Die bei Nichtschwangeren bevorzugte Gabe von NSAR zur Behandlung der biliären Kolik (Gutt et al. 2018) sollte bei Schwangeren vermieden und Opioide bzw. bei leichten Schmerzen Paracetamol gegeben werden. Vor allem im III. Trimenon (etwa ab der 30. SSW) sollte eine NSAR-Gabe aufgrund des Risikos eines vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus Botalli (Risiko der Ventrikelinsuffizienz mit Hydrops fetalis, intrauterinem Fruchttod, schwere neonatale kardiopulmonale Beeinträchtigungen) möglichst zurückhaltend erfolgen. Es gibt keine Studien zur Frage, ob es sinnvoll ist, bei symptomatischen, sehr kleinen Gallenblasensteinen oder Sludge die in der Schwangerschaft nicht schädliche Ursodexoxycholsäure (UDCA) zu geben, um die Steine aufzulösen. Nach einer Auswertung des englischen NHS wurde bei einer von 5000 Schwangerschaften eine Cholezystektomie durchgeführt (Balinskaite et al. 2017). Diese Zahl könnte in Deutschland höher liegen. Die akute Cholezystitis ist eine Indikation zur raschen laparoskopischen Cholezystektomie, unabhängig vom Zeitpunkt der Schwangerschaft (Gutt et al. 2018; Gallaher, Charles 2022). Aufgrund des operativen Vorgehens im Oberbauch ist auch in höheren Schwangerschaftswochen der operative Zugang zur Gallenblase gut möglich. Die laparoskopische Cholezystektomie in graviditate, wenn indiziert, wird gegenüber einem konservativen Vorgehen daher vorteilhaft angesehen (Jelin et al. 2008). Hierdurch wird die Rate von Frühgeburten und Spontanaborten gesenkt. Sind Antibiotika notwendig, so können Penicilline oder Cephalosporine gegeben werden. Auch im Jahr nach der Schwangerschaft ist die Cholezystektomie-Rate noch erhöht. Symptomatische Gallengangsteine (Ikterus, Cholangitis, Koliken, biliäre Pankreatitis) sollten endoskopisch entfernt werden. Zur Frage der Minimierung der Strahlendosis während der ERCP (Lagerung der Mutter, Anlage der Elektroden bei Durchführung einer EPT) wird auf einschlägige Literatur verwiesen (Cappell et al. 2018). Auf alle Fälle sollte der Eingriff in einem erfahrenen Zentrum vorgenommen werden. Eine elektive Cholezystektomie kann dann post partum erfolgen (Tham et al. 2003). Die Behandlung der biliären Pankreatitis während der Schwangerschaft wird in ➤ Kap. 79.15 abgehandelt.

79.18.13. Gutartige Lebertumoren ➤ Kap. 67.

Gutartige Lebertumoren (hepatozelluläre Adenome, HA, Hämangiome, fokal noduläre Hyperplasie, FNH) sind teilweise hormonabhängig. Damit stellt sich die Frage der Beeinflussung durch die Schwangerschaft. HA (Prävalenz 2–4/100.000 Frauen) kommen v. a. bei Frauen mit Übergewicht und hormoneller Kontrazeption vor. Sie können während der Schwangerschaft wachsen und rupturieren. Nach den Praxisleitlinien der EASL (European Association for the Study of the Liver [EASL] 2016a; European Association for the Study of the Liver [EASL] 2023) stellen HA < 5 cm keine Kontraindikation zur Schwangerschaft dar. Bei HA > 5 cm sollte eine Therapie vor einer geplanten Schwangerschaft erfolgen (erhöhtes Blutungsrisiko). Bei ungewollter Schwangerschaft wird eine sonographische Kontrolle einmal pro Trimester empfohlen. Bei Wachstum sollte eine Intervention interdisziplinär diskutiert werden. Im Fall der Notwendigkeit einer operativen Intervention sollte ab der 24. SSW eine RDS-Prophylaxe erfolgen, nach 32 Schwangerschaftswochen eine gleichzeitige Entbindung durch eine Sectio caesarea, wobei der operative Zugangsweg von chirurgischer und geburtshilflicher Seite besprochen werden muss. Frauen mit benignen Leberhämangiomen können ohne Gefahr schwanger werden, nur bei > 4 cm großen exophytisch wachsenden, peripher gelegenen Hämangiomen kann es zu Blutungen kommen (Risiko 3–5 %). Diese Patientinnen sollten während der Schwangerschaft kontrolliert werden. Eine FNH ist hinsichtlich einer Schwangerschaft unproblematisch und es bedarf keiner routinemäßigen Verlaufskontrolle während der Schwangerschaft.

79.18.14. Akutes Leberversagen (ALV) und Schwangerschaft ➤ Kap. 52. Die Schwangerschaft ist ein Zustand, der zu einem akuten Leberversagen prädisponieren kann. Dabei betreffen schwangerschaftsinduzierte Situationen (z. B. HELLP-Syndrom und Präeklampsie/Eklampsie [➤ Kap. 79.18.4] oder AFLP [➤ Kap. 79.18.6]) etwa die Hälfte der Patientinnen mit ALV (Casey et al. 2020). Sie sind von anderen Ursachen wie akute Hepatitis (z. B. HEV in den Tropen oder Subtropen), autoimmune Hepatitis, Morbus Wilson oder Intoxikationen (meist Paracetamol) zu unterscheiden. Dies ist relevant für die Entscheidung einer evtl. raschen Unterbrechung bzw. Beendigung der Schwangerschaft (in den Studien 50–90 % als Kaiserschnitt). Vor 34 abgeschlossenen Schwangerschaftswochen sollte auch, sofern ausreichend Zeit verbleibt, eine RDS-Prophylaxe erfolgen (48 h bis zur max. Wirkung). Auf alle Fälle müssen die Patientinnen so rasch wie möglich an ein Zentrum geschickt werden, in dem eine interdisziplinäre Betreuung bis hin zur Lebertransplantation möglich ist. Das Muster der Laborparameter (Transaminasen, Gerinnung, Bilirubin, Zeichen der Hämolyse, Thrombozyten, Kreatinin, Blutgase) und die Klinik (Enzephalopathie, Kreislaufsituation, Zeichen einer Blutung) entscheiden über das weitere Vorgehen. Die Frage der Einleitung der Geburt vor oder nach einer geplanten Lebertransplantation hängt bei einem Leberversagen, welches nicht direkt auf die Schwangerschaft zurückzuführen ist, vom Schwangerschaftsalter und der intrauterinen Vitalität des Kindes oder dessen Lebensfähigkeit ex utero ab. Auch kann es vor der Lebensfähigkeit des Kindes notwendig werden, einen Schwangerschaftsabbruch durchzuführen (bis ca. 22/23 SSW), möglicherweise mit vorangehendem Fetozid (ab ca. 18/19 SSW). Anzumerken ist hier, dass der strafrechtliche Schutz des Lebens nach vorherrschender Meinung erst dann eintritt, wenn der Geburtsverlauf begonnen hat (d. h. Eröffnungswehen, Blasensprung, oder im Fall eines Kaiserschnitts die Eröffnung des Uterus;

Diefenbacher 2016). Dies bedeutet, dass ein Spätabbruch zur Rettung des mütterlichen Lebens in jedem Schwangerschaftsalter möglich ist, es sei denn, die Geburt hat durch o. g. Parameter bereits begonnen. Auch nach der Entbindung sind die Frauen noch gefährdet (European Association for the Study of the Liver [EASL] et al. 2016; Casey et al. 2020; Ichai et al. 2023; European Association for the Study of the Liver [EASL] 2023). Nach der Literatur liegt die Gesamtsterblichkeit der Mutter mit einem ALV (unter Einbeziehung einer LTx-Möglichkeit) bei 0–11 % (Casey et al. 2020; Ichai et al. 2023). Perinatal verstarben über 30 % der Kinder (Ichai et al. 2023). Nach einer Literaturzusammenstellung (Nelson et al. 2020) lag bei der akuten Schwangerschaftsfettleber (AFLP) die mütterliche Sterblichkeit im Mittel bei 13 % (bis 44 %) und die der Kinder bei 19 % (bis 27 %).

79.19. Lebertransplantation Eine Schwangerschaft bei transplantierten Müttern im gebärfähigen Alter ist möglich, und man sollte dem Wunsch der Frauen auch entgegenkommen, vorausgesetzt es bestehen nach sorgfältiger Prüfung keine ernsthaften Bedenken. Es ist sinnvoll, bei Frauen schon während der Vorbereitung zur Transplantation Möglichkeiten und Risiken einer Schwangerschaft anzusprechen. Nach der Transplantation ist eine interdisziplinäre Betreuung der betroffenen Frau unabdingbar, u. a. in einem Zentrum, welches neben einer erfahrenen Geburtshilfe auch über ein Lebertransplantationszentrum verfügt. Der vorliegende Absatz behandelt die Frage des Umgangs mit Frauen, die eine Lebertransplantation (LTx) erhalten haben. Dabei müssen folgende Fragen berücksichtigt werden: • Grunderkrankung, die zur Lebertransplantation führte • Funktion der transplantierten Leber • Funktion der extrahepatischen Organe • Immunsuppressive Behandlung • Weitere medikamentöse Therapie • Fertilität/Planung • Kinderwunsch • Psychosoziale Situation der Lebertransplantierten • Prognose für das Kind während und nach der Schwangerschaft Seltene genetische Ursachen für die Lebertransplantation (z. B. Morbus Wilson, Alpha-1-AntitrypsinMangel) sind nur ein minimales Risiko für das Kind (autosomal-rezessive Vererbung). Dennoch kann oder sollte den Eltern eine genetische Beratung empfohlen werden. Wegen möglicher hepatischer und extrahepatischer Veränderungen bei der Mutter kann die Schwangerschaft jedoch riskant sein. Bei Transplantationen wegen erworbener metabolischer Erkrankungen sollte bei der NAFLD bzw. MASLD als Transplantationsursache auf kardiovaskuläre Erkrankungen untersucht und bei zurückliegendem Alkoholabusus die psychosoziale Situation besonders sorgfältig geprüft werden. Ein Hypertonus und/oder ein Diabetes müssen gut eingestellt sein. Bei allen lebertransplantierten Frauen, besonders bei solchen mit früherer Alkoholkrankheit, wird eine Untersuchung hinsichtlich Zeichen einer Depression empfohlen. Bei Transplantationen nach einer fulminanten viralen Hepatitis ist die korrekt durchgeführte antivirale Therapie zur Eradikation (HCV) oder Virussuppression (HBV) zu überprüfen, ebenso wie der Impfstatus.

Die Funktion der transplantierten Leber muss stabil sein und die Gefahr einer Abstoßungsreaktion gering. Aus diesem Grund wird geraten, eine Schwangerschaft erst 12(–24) Mon. nach der Transplantation zu erwägen (Coscia et al. 2009; Westbrook et al. 2015; Dokmak et al. 2021). Akute oder schwere chronische extrahepatische Infektionen sollten nicht vorliegen. Folgende Medikamente können als Immunsuppressiva ohne ein erhöhtes Risiko für das Kind gegeben werden (niedrigste mögliche Dosis): Kortikosteroide, Calcineurin-Inhibitoren (nach einigen Autoren am besten Tacrolimus) und Azathioprin (➤ Tab. 79.2). Mycophenolat-Derivate (➤ Kap. 79.18.1) sind kontraindiziert und sollten 3 Mon. vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. mTOR-Hemmer sollten vermieden werden, ebenso wie selektive T-Zell-Inhibitoren. Wegen eines möglicherweise veränderten Metabolismus in der Schwangerschaft, wird ein engmaschiges Drug-Monitoring empfohlen. Interaktionen mit anderen Medikamenten sollten geprüft und überwacht werden. Die Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftsdiabetes, Hypertonus und Präeklampsie (Prophylaxe mit niedrig dosiertem Aspirin wird empfohlen, ASS 100 bis 36 Schwangerschaftswochen unproblematisch). Sie brauchen eine entsprechende Überwachung (engmaschige Schwangerenvorsorge in einem Perinatalzentrum mit enger Anbindung an die Hepatologie). Die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Transplantation wegen einer PBC ist sinnvoll und unproblematisch, auch hinsichtlich der Schwangerschaft selbst (European Association for the Study of the Liver [EASL] 2016b; Berg et al. 2023; European Association for the Study of the Liver [EASL] 2023; Irani et al. 2023). Gut die Hälfte der Frauen hat einige Monate nach einer erfolgreichen Transplantation wieder einen regulären Menstruationszyklus, bei einem Viertel sind die Blutungen unregelmäßig und ein Viertel hat eine Amenorrhö (European Association for the Study of the Liver [EASL] 2016b). Um einen ausreichenden Abstand zwischen Schwangerschaft und Transplantation einzuhalten und auch um diese gut zu planen, sollten die Möglichkeiten der Kontrazeption früh mit allen Frauen im gebärfähigen Alter besprochen werden, zumal die Tendenz besteht, eine effektive Schwangerschaftsverhütung zu vernachlässigen (McIntosh et al. 2023). In einem etwas länger zurückliegendem Konsensus (McKay and Josephson 2005) wurden orale Kontrazeptiva (Interaktion mit immunsuppressiver Therapie beachten) gegenüber intrauterinen Pessaren, d. h. Kupfer- oder Hormonspiralen (erhöhtes Risiko eines Pelvic Inflammatory Disease, PID, im Rahmen der Immunsuppresion) bevorzugt; Barrieremethoden (Kondom etc.) sind insgesamt unsicher. Nähere Ausführungen über die Thematik sind der Arbeit von Parhar et al. zu entnehmen (Parhar et al. 2012). Kann auf Mycophenolat als Immunsuppression nicht verzichtet werden, ist eine effektive Schwangerschaftsverhütung besonders wichtig. Bei eindeutigem Kinderwunsch und medizinisch vertretbarem Risiko braucht die Patientin eine interdisziplinäre Beratung und Aufklärung darüber, dass es sich um eine Risikoschwangerschaft handelt. Gut 20 % der transplantierten Frauen entwickeln einen Hypertonus und eine Präeklampsie, um die 5 % einen Schwangerschaftsdiabetes. Das Risiko einer Abstoßung während und nach der Schwangerschaft liegt < 5 %. Der Anteil von Lebendgeburten beträgt gut 70 %, der von Fehlgeburten etwa 20 %. 40 % der Kinder kommen als Frühgeburten zur Welt. Bei 40–70 % der Frauen wird eine Sectio caesarea vorgenommen (bis 45 % höher als im Gesamtkollektiv, wobei jedoch grundsätzlich eine vaginale Entbindung anzustreben ist (Westbrook et al. 2015). 60 % der Kinder haben ein niedriges Geburtsgewicht. Die neonatale Todesrate beträgt 1 % (Irani et al. 2023). Schwangere und Kind bedürfen einer engmaschigen Kontrolle während der Schwangerschaft durch eine hepatologische und spezialisierte geburtshilflich-gynäkologische Abteilung, d. h. Perinatalzentrum

(Leber- und Nierenfunktion, Glukosestoffwechsel, Urinuntersuchung, Ziel-RR ≤ 130/80, Wachstumskontrollen des Kindes, intensivierte Fehlbildungsdiagnostik, frühzeitige Planung von Geburtstiming und -modus). Nach der Schwangerschaft dürfen die Patientinnen, auch unter dem jeweiligen immunsuppressiven Regime, stillen. Begrenzte Langzeituntersuchungen zeigen, dass sich die allermeisten Kinder normal entwickeln (Meinderts et al. 2022). Wichtig für die Praxis • Chronische Erkrankungen sollten möglichst in Remission sein. Dann ist die Fertilität häufig nicht eingeschränkt und eine Schwangerschaft nach guter Vorbereitung meist mit vertretbarem Risiko möglich. • Ungeplante Schwangerschaften sollten vermieden werden. • Eine interdisziplinäre Betreuung in Perinatalzentren und Krankenhäusern der Maximalversorgung ist grundsätzlich anzustreben. • Bei Lebererkrankungen muss zwischen schwangerschaftsinduzierten Hepatopathien und primären Krankheiten, die mit einer Schwangerschaft assoziiert sind, unterschieden werden. • Die rechtzeitige Durchführung notwendiger interventionell-diagnostischer und operativer Eingriffe schützen Mutter und Kind mehr als zögerliches Zuwarten. • Bei fortgeschrittenen Krankheitsstadien (z. B. dekompensierter Zirrhose) wird man in Absprache mit der Mutter eine Schwangerschaft vermeiden wollen. • Für den Einsatz von Medikamenten während der Schwangerschaft und des Stillens stehen gute Datenbanken zur Verfügung, zumeist ist eine krankheitsspezifische Pharmakotherapie für den Fetus besser tolerabel als angenommen (z. B. zytostatische Therapie in graviditate).

Hilfreiche Websites www.embryotox.de/arzneimittel/ www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit/schulungsmaterial/schulungsmaterialnode.html www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/Schulungsm aterial/_functions/Schulungsmaterial_Formular.html;jsessionid=119AB3CF166B15FEA1 DA31BB31B289CB.intranet241?nn=926366 LactMed: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/ www.ema.europa.eu/en/documents/report/report-workshop-benefit-risk-medicinesused-during-pregnancy-breastfeeding_en.pdf www.uniklinik-ulm.de/frauenheilkunde-undgeburtshilfe/schwerpunkte/geburtsmedizin/medikamentenberatung.html

Literatur

Ameerah Y, Musmar B, Awadghanem A, Abdo Q: Autoimmune pancreatitis with IgG-4 cholangiopathy in a pregnant woman: A case report. Radiol Case Rep 18 (2023) 1580–1584. doi.org/10.1016/j.radcr.2023.01.049 Arvanitakis K, Siargkas A, Germanidis G et al.: Adverse pregnancy outcomes in women with celiac disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Gastroenterol 36 (2023) 12–24. doi.org/10.20524/aog.2022.0764 Balinskaite V, Bottle A, Sodhi V et al.: The Risk of Adverse Pregnancy Outcomes Following Nonobstetric Surgery During Pregnancy: Estimates From a Retrospective Cohort Study of 6.5 Million Pregnancies. Ann Surg 266 (2017) 260–266. doi.org/10.1097/SLA.0000000000001976 Berg T, Aehling NF, Bruns T et al.: S2k-Leitlinie Lebertransplantation der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV). AWMF-Registernummer: 021–029 (2023) Beuers U, Wolters F, Oude Elferink RPJ: Mechanisms of pruritus in cholestasis: understanding and treating the itch. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 20 (2023) 26–36. doi.org/10.1038/s41575-02200687-7 Bouthry E, Benachi A, Vivanti AJ et al.: Autochthonous Hepatitis E during Pregnancy, France. Emerg Infect Dis 24 (2018) 1586–1587. doi.org/10.3201/eid2408.180105 Bradley R, Lakpa KL, Burd M t al.: Fetal Alcohol Spectrum Disorder and Iron Homeostasis. Nutrients 14 (2022) 4223. doi.org/10.3390/nu14204223 Cappell MS, Stavropoulos SN, Friedel D: Systematic review of safety and efficacy of therapeutic endoscopic-retrograde-cholangiopancreatography during pregnancy including studies of radiation-free therapeutic endoscopic-retrograde-cholangiopancreatography. World J Gastrointest Endosc 10 (2018) 308–321. doi.org/10.4253/wjge.v10.i10.308 Casey LC, Fontana RJ, Aday A et al.; Acute Liver Failure Study Group: Acute Liver Failure (ALF) in Pregnancy: How Much Is Pregnancy Related? Hepatology 72 (2020) 1366–1377. doi.org/10.1002/hep.31144 Cauldwell M, Mackie FL, Steer PJ et al.: Pregnancy outcomes in women with primary biliary cholangitis and primary sclerosing cholangitis: a retrospective cohort study. BJOG 127 (2020) 876–884. doi.org/10.1111/1471-0528.16119 Chawla N, Shah H, Huynh K et al.: The Role of Platelet-Activating Factor and Magnesium in Obstetrics and Gynecology: Is There Crosstalk between Pre-Eclampsia, Clinical Hypertension, and HELLP Syndrome? Biomedicines 11 (2023) 1343. doi.org/10.3390/biomedicines11051343 Chazouilleres O, Beuers U, Bergquist A et al.: EASL Clinical Practice Guidelines on sclerosing cholangitis. Journal of Hepatology 77 (2022) 761–806. doi.org/10.1016/j.jhep.2022.05.011 Chetwynd EM, Wasser HM, Poole C: Breastfeeding Support Interventions by International Board Certified Lactation Consultants: A Systemic Review and Meta-Analysis. J Hum Lact 35 (2019) 424–440. doi.org/10.1177/0890334419851482 Cornberg M, Sandmann L, Protzer U et al.; Collaborators: S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe,

Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Z Gastroenterol 59 (2021) 691–776. doi.org/10.1055/a-1498-2512 Coscia LA, Constantinescu S, Moritz MJ et al.: Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl 103–122 (2009) D’Antonio F, Marinceu D, Prasad S, Khalil A: Effectiveness and safety of prenatal valacyclovir for congenital cytomegalovirus infection: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 61 (2023) 436–444. doi.org/10.1002/uog.26136 Davies A, Mullin S, Chapman S et al.: Interventions to enhance medication adherence in pregnancy- a systematic review. BMC Pregnancy Childbirth 23 (2023) 135. doi.org/10.1186/s12884-022-05218-5 de Bari O, Wang TY, Liu M et al.: Cholesterol cholelithiasis in pregnant women: pathogenesis, prevention and treatment. Ann Hepatol 13 (2014) 728–745 Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), Arbeitsgemeinschaft Geburtshilfe und Pränadalmedizin (AGG): S3-Leitlinie Adipositas und Schwangerschaft, 1. Auflage Patientenleitlinie, AWMF-Registernummer: 015-081. https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/015-081 (letzter Zugriff: 14.10.2023) Diefenbacher M: Rechtliche Defi nitionen am Lebensbeginn. Juristische Gradwanderungen. Deutsche Hebammen Zeitschrift 02/2016 Di Simone N, Gratta M, Castellani R et al.: Celiac disease and reproductive failures: An update on pathogenic mechanisms. Am J Reprod Immunol 85 (2021) e13334. doi.org/10.1111/aji.13334 Dokmak A, Trivedi HD, Bonder A, Wolf J: Pregnancy in Chronic Liver Disease: Before and After Transplantation. Ann Hepatol 26 (2021) 100557. doi.org/10.1016/j.aohep.2021.100557 Efe C, Kahramanoğlu-Aksoy E, Yilmaz B et al.: Pregnancy in women with primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev 13 (2014) 931–935. doi.org/10.1016/j.autrev.2014.05.008 El Jamaly H, Eslick GD, Weltman M: Primary biliary cholangitis in pregnancy: A systematic review with meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 21 (2022) 218–225. doi.org/10.1016/j.hbpd.2022.03.005 Essilfie P, Hussain M, Bolaji I: Perforated duodenal ulcer in pregnancy-a rare cause of acute abdominal pain in pregnancy: a case report and literature review. Case Rep Obstet Gynecol 2011 (2011) 263016. doi.org/10.1155/2011/263016 European Association for the Study of the Liver (EASL): EASL Clinical Practice Guidelines on the management of liver diseases in pregnancy. J Hepatol S0168-8278(23)00181–2 (2023). doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.006 European Association for the Study of the Liver (EASL): EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 63 (2015) 971–1004. doi.org/10.1016/j.jhep.2015.06.030 European Association for the Study of the Liver (EASL): EASL Clinical Practice Guidelines on the management of benign liver tumours. J Hepatol 65 (2016a) 386–398. doi.org/10.1016/j.jhep.2016.04.001

European Association for the Study of the Liver (EASL): EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation. Journal of Hepatology 64 (2016b) 433–485. doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.006 European Association for the Study of the Liver (EASL): EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 67 (2017) 145– 172. doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.022 European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO): EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 64 (2016) 1388–1402. doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004 Ferrigno B, Barba R, Medina-Morales E et al.: Cholestatic Liver Disease and Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med 11 (2022) 1068. doi.org/10.3390/jcm11041068 Fogel RS, Chappell CA: Hepatitis C Virus in Pregnancy: An Opportunity to Test and Treat. Obstet Gynecol Clin North Am 50 (2023) 363–373. doi.org/10.1016/j.ogc.2023.02.008 Gallaher JR, Charles A: Acute Cholecystitis: A Review. JAMA 327 (2022) 965–975. doi.org/10.1001/jama.2022.2350 Gao X, Zhu Y, Liu H et al.: Maternal and fetal outcomes of patients with liver cirrhosis: a casecontrol study. BMC Pregnancy Childbirth 21 (2021) 280. doi.org/10.1186/s12884-021-03756-y Gibson L, Porter M: Drinking or Smoking While Breastfeeding and Later Academic Outcomes in Children. Nutrients 12 (2020) 829. doi.org/10.3390/nu12030829 Girling J, Knight CL, Chappell L; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Green-top Guideline No. 43 June 2022. BJOG 129 (2022) e95–e114. doi.org/10.1111/1471-0528.17206 Grady J, Clifford C, Treadwell MC et al.: Use of fenofibrate for intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 79 (2023) e84–e86. doi.org/10.1016/j.jhep.2023.04.014 Gross A, Lange M, Rosenbluth E et al.: Evaluation of 2-year outcomes in infants born to mothers with and without NAFLD in pregnancy. Eur J Pediatr (2023). doi.org/10.1007/s00431-02305044-7 Grundl S: Änderungen der internationalen Risikoklassifizierung für Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit. Krankenhauspharmazie (2017) 72–76 Gutt C, Jenssen C, Barreiros A-P et al.; für die Teilnehmer der Konsensuskonferenz, Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM), Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH), Schweizer Gesellschaft für Gastroenterologie (SGH), Gesellschaft für Humangenetik (GfH), Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM), Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH), Institut für Qualitätssicherung und Transparenz im Gesundheitswesen (IQTIG; beratende Funktion ohne Stimmrecht), Deutsche Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber (GASL), Deutsche Röntgengesellschaft (DRG), Deutsche Leberhilfe e. V.: Aktualisierte S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) zur Prävention, Diagnostik und Behandlung von Gallensteinen: AWMF-Register-Nr. 021/008. Z Gastroenterol 56 (2018) 912– 966. doi.org/10.1055/a-0644-2972

Han SR, Zschausch HC, Meyer HG et al.: Helicobacter pylori: clonal population structure and restricted transmission within families revealed by molecular typing. J Clin Microbiol 38 (2000) 3646–3651. doi.org/10.1128/JCM.38.10.3646-3651.2000 Hay JE: Liver disease in pregnancy. Hepatology 47 (2008) 1067–1076. doi.org/10.1002/hep.22130 Hershkovitz G, Raz Y, Goldinger I et al.: Severe Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy-Potential Mechanism by Which Fetuses Are Protected from the Hazardous Effect of Bile Acids. J Clin Med 12 (2023) 616. doi.org/10.3390/jcm12020616 Huang AC, Grab J, Flemming JA et al.: Pregnancies With Cirrhosis Are Rising and Associated With Adverse Maternal and Perinatal Outcomes. Am J Gastroenterol 117 (2022) 445–452. doi.org/10.14309/ajg.0000000000001590 Ichai P, Bouchghoul H, Laurent-Bellue A et al.: Urgent Liver Transplantation for Acute Liver Failure in Pregnant Women: The Optimum Timing for Delivery. Transplantation 107 (2023) 172–180. doi.org/10.1097/TP.0000000000004290 Ingraham CR, Padia SA, Johnson GE et al.: Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Placement During Pregnancy: A Case Series of Five Patients. Cardiovasc Intervent Radiol 38 (2015) 1205–1210. doi.org/10.1007/s00270-015-1053-z Irani RA, Coscia LA, Chang E, Lappen JR: Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #66: Prepregnancy evaluation and pregnancy management of patients with solid organ transplants. American Journal of Obstetrics and Gynecology 229 (2023) B10–B32. doi.org/10.1016/j.ajog.2023.04.022 Jacobsen B, Lindemann C, Petzina R, Verthein U: The Universal and Primary Prevention of Foetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD): A Systematic Review. J Prev (2022) 43 (2022) 297–316. doi.org/10.1007/s10935-021-00658-9 Jansson MH, Franzén K, Tegerstedt G et al.: Fecal incontinence and associated pelvic floor dysfunction during and one year after the first pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 102 (2023) 1034–1044. doi.org/10.1111/aogs.14614 Jelin EB, Smink DS, Vernon AH, Brooks DC: Management of biliary tract disease during pregnancy: a decision analysis. Surg Endosc 22 (2008) 54–60. doi.org/10.1007/s00464-0079220-1 Jones JL, Dargelas V, Roberts J et al.: Risk factors for Toxoplasma gondii infection in the United States. Clin Infect Dis 49 (2009) 878–884. doi.org/10.1086/605433 Kamath P, Kamath A, Ullal SD: Liver injury associated with drug intake during pregnancy. World J Hepatol 13 (2021) 747–762. doi.org/10.4254/wjh.v13.i7.747 Kechagias KS, Katsikas-Triantafyllidis K, Geropoulos G et al.: Diverticulitis during pregnancy: A review of the reported cases. Front Med (Lausanne) 9 (2022) 942666. doi.org/10.3389/fmed.2022.942666 Kothadia JP, Shah JM: Autoimmune Hepatitis and Pregnancy. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) (2023) Krueger A, Schulkin J, L Jones J: Survey of obstetrician-gynecologists about giardiasis. Infect Dis Obstet Gynecol 2007 (2007) 21261. doi.org/10.1155/2007/21261

Kumar-M P, Singh AK, Samanta J et al.: Acute pancreatitis in pregnancy and its impact on the maternal and foetal outcomes: A systematic review. Pancreatology 22 (2022) 210–218. doi.org/10.1016/j.pan.2021.12.007 Kushner T, Djerboua M, Biondi MJ et al.: Influence of hepatitis C viral parameters on pregnancy complications and risk of mother-to-child transmission. J Hepatol 77 (2022) 1256–1264. doi.org/10.1016/j.jhep.2022.05.016 Kushner T, Nyabanga CT, Cotler SJ et al.: Modeling-Based Response-Guided Hepatitis C Treatment During Pregnancy and Postpartum. Open Forum Infect Dis 10 (2023) ofad027. doi.org/10.1093/ofid/ofad027 Lacroix R, Eason E, Melzack R: Nausea and vomiting during pregnancy: A prospective study of its frequency, intensity, and patterns of change. Am J Obstet Gynecol 182 (2000) 931–937. doi.org/10.1016/s0002-9378(00)70349-8 Leddy MA, Gonik B, Schulkin J: Obstetrician-gynecologists and perinatal infections: a review of studies of the Collaborative Ambulatory Research Network (2005–2009). Infect Dis Obstet Gynecol 2010 (2010) 583950. doi.org/10.1155/2010/583950 Leifeld L, Germer C-T, Böhm S et al.; Kollaborateure, Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM), Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V. (DGEM), Deutsche Gesellschaft für Koloproktologie e. V. (DGK), Deutsche Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM), Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP)/Bundesverband Deutscher Pathologen e. V. (BDP), Deutsche Röntgengesellschaft e. V. (DRG), Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e. V.: S3-Leitlinie Divertikelkrankheit/Divertikulitis – Gemeinsame Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV): November 2021 – AWMF-Registernummer: 021-20. Z Gastroenterol 60 (2022) 613–688. doi.org/10.1055/a-1741-5724 Li P, Jiang Y, Xie M, You Y: Factors associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy and its influence on maternal and infant outcomes. Medicine (Baltimore) 102 (2023) e32586. doi.org/10.1097/MD.0000000000032586 Liu J, Ghaziani TT, Wolf JL: Acute Fatty Liver Disease of Pregnancy: Updates in Pathogenesis, Diagnosis, and Management. Am J Gastroenterol 112 (2017) 838–846. doi.org/10.1038/ajg.2017.54 Liu BD, Starkey M, Virani A et al.: Review article: Functional dyspepsia and pregnancy-Effects and management in a special population. Aliment Pharmacol Ther 57 (2023) 1375–1396. doi.org/10.1111/apt.17534 Ludvigsson JF, Andersson M, Bengtsson J et al.: Swedish Inflammatory Bowel Disease Register (SWIBREG) - a nationwide quality register. Scand J Gastroenterol 54 (2019) 1089–1101. doi.org/10.1080/00365521.2019.1660799 Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A: Celiac disease and risk of adverse fetal outcome: a population-based cohort study. Gastroenterology 129 (2005) 454–463. doi.org/10.1016/j.gastro.2005.05.065

Lund-Blix NA, Tapia G, Mårild K et al.: Maternal and child gluten intake and association with type 1 diabetes: The Norwegian Mother and Child Cohort Study. PLoS Med 17 (2020) e1003032. doi.org/10.1371/journal.pmed.1003032 Madisch A, Koop H: Aktualisierung der S2k-Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol 61 (2023) 797–798. doi.org/10.1055/a-2060-1142 Ma˛dro A: Pancreatitis in Pregnancy-Comprehensive Review. Int J Environ Res Public Health 19 (2022) 16179. doi.org/10.3390/ijerph192316179 Majsterek M, Wierzchowska-Opoka M, Makosz I et al.: Bile Acids in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Diagnostics (Basel) 12 (2022) 2746. doi.org/10.3390/diagnostics12112746 Makharia GK, Chauhan A, Singh P, Ahuja V: Review article: Epidemiology of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 56 Suppl 1 (2022) S3–S17. doi.org/10.1111/apt.16787 Marhofer D, Jaksch W, Aigmüller T et al.: [Pain management during pregnancy : An expert-based interdisciplinary consensus recommendation]. Schmerz 35 (2021) 382–390. doi.org/10.1007/s00482-021-00571-4 Marshall AD, Martinello M, Zolopa C et al.: Universal hepatitis C virus screening and treatment as part of prenatal care. Lancet Gastroenterol Hepatol 8 (2023) 295–297. doi.org/10.1016/S24681253(22)00421-6 McIntosh T, Puerzer P, Li MT et al.: A survey of solid organ transplant recipient attitudes and concerns regarding contraception and pregnancy. Clinical Transplantation 37 (2023) e14948. doi.org/10.1111/ctr.14948 McKay DB, Josephson MA: Reproduction and Transplantation: Report on the AST Consensus Conference on Reproductive Issues and Transplantation. American Journal of Transplantation 5 (2005) 1592–1599. doi.org/10.1111/j.1600-6143.2005.00969.x Meinderts JR, Prins JR, Berger SP, De Jong MFC: Follow-Up of Offspring Born to Parents With a Solid Organ Transplantation: A Systematic Review. Transpl Int 35 (2022) 10565. doi.org/10.3389/ti.2022.10565 Menees S, Chey WD: Fecal Incontinence: Pathogenesis, Diagnosis, and Updated Treatment Strategies. Gastroenterol Clin North Am 51 (2022) 71–91. doi.org/10.1016/j.gtc.2021.10.005 Merz WM, Rüland AM, Hippe V et al.: Pregnancy in Budd-Chiari Syndrome: Case Report and Proposed Risk Score. Medicine (Baltimore) 95 (2016) e3817. doi.org/10.1097/MD.0000000000003817 Minakami H, Morikawa M, Yamada T et al.: Differentiation of acute fatty liver of pregnancy from syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet counts. J Obstet Gynaecol Res 40 (2014) 641–649. doi.org/10.1111/jog.12282 Moder JE, Ordenewitz LK, Schlüter JA et al.: Fetale Alkoholspektrumstörungen – Diagnose, Prognose und Prävention. Bundesgesundheitsbl 64 (2021) 747–754. doi.org/10.1007/s00103021-03329-6 Moller FT, Andersen V, Wohlfahrt J, Jess T: Familial risk of inflammatory bowel disease: a population-based cohort study 1977–2011. Am J Gastroenterol 110 (2015) 564–571.

doi.org/10.1038/ajg.2015.50 Montoro-Huguet MA, Santolaria-Piedrafita S, Cañamares-Orbis P, García-Erce JA: Iron Deficiency in Celiac Disease: Prevalence, Health Impact, and Clinical Management. Nutrients 13 (2021) 3437. doi.org/10.3390/nu13103437 Mullin M, Djerboua M, Sarkar M et al.: Pregnancy Is Not Associated with an Increased Risk of Decompensation, Transplant, or Death in Compensated Cirrhosis. Int J Hepatol 2022 (2022) 9985226. doi.org/10.1155/2022/9985226 Mylonas I, Fischer T, Grab D et al.: Maternale Erkrankungen in der Schwangerschaft. In: Facharztwissen Geburtsmedizin. Elsevier Urban & Fischer (2016) 347–618 Nahum GG, Uhl K, Kennedy DL: Antibiotic use in pregnancy and lactation: what is and is not known about teratogenic and toxic risks. Obstet Gynecol 107 (2006) 1120–1138. doi.org/10.1097/01.AOG.0000216197.26783.b5 Nelson DB, Byrne JJ, Cunningham FG: Acute Fatty Liver of Pregnancy. Clin Obstet Gynecol 63 (2020) 152–164. doi.org/10.1097/GRF.0000000000000494 Nguyen CT, Davis KA, Nisly SA, Li J: Treatment of Helicobacter pylori in Special Patient Populations. Pharmacotherapy 39 (2019) 1012–1022. doi.org/10.1002/phar.2318 Oldenkamp CL, Kitamura K: Nonobstetric Surgical Emergencies in Pregnancy. Emerg Med Clin North Am 41 (2023) 259–267. doi.org/10.1016/j.emc.2023.01.001 Parhar KS, Gibson PS, Coffin CS: Pregnancy following liver transplantation: review of outcomes and recommendations for management. Can J Gastroenterol 26 (2012) 621–626. doi.org/10.1155/2012/137129 Paus TC, Schneider G, Van De Vondel P: Diagnosis and therapy of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Z Gastroenterol 42 (2004) 623–628. doi.org/10.1055/s-2004-813165 Pillarisetty LS, Sharma A: Pregnancy Intrahepatic Cholestasis. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) (2023) Poo ZX, Sim WS, Tan LK: Unexpected case of postnatal pancreatitis: first presentation of autoimmune diabetes. BMJ Case Rep 15 (2022) e253133. doi.org/10.1136/bcr-2022-253133 Popova S, Dozet D, Akhand Laboni S et al.: Why do women consume alcohol during pregnancy or while breastfeeding? Drug Alcohol Rev 41 (2022) 759–777. doi.org/10.1111/dar.13425 Rana A, Sharma S, Qamar S et all.: Chronic Pancreatitis in Females is Not Associated With Adverse Pregnancy Outcomes: A Retrospective Analysis. J Clin Gastroenterol 57 (2023) 531–536. doi.org/10.1097/MCG.0000000000001711 Rath W, Gembruch U, Schmidt S (Hrsg.): Kapitel 12.19.9. In: Referenz Geburtshilfe und Perinatalmedizin. Georg Thieme Verlag, Stuttgart New York (2022) 612 Remiszewski P, Pawlak J, Skwarek A et al.: Orthotopic liver transplantation for acute liver failure resulting from “acute fatty liver of pregnancy.” Ann Transplant 8 (2003) 8–11 Robert Koch-Institut (RKI): Alcohol consumption among adults in Germany: risky drinking levels (2017). doi.org/10.17886/RKI-GBE-2017-044 Saha S, Pardi R, Theiler RN et al.: Effect of peripartum Clostridioides difficile infection on pregnancy and neonatal outcomes: an observational study. Therap Adv Gastroenterol 16 (2023)

17562848231170479. doi.org/10.1177/17562848231170479 Sammour RN, Bahous R, Grupper M et al.: Pregnancy Course and Outcome in Women Traveling to Developing Countries. J Travel Med 19 (2012) 289–293. doi.org/10.1111/j.17088305.2012.00637.x Sarkar M, Brady CW, Fleckenstein J et al.: Reproductive Health and Liver Disease: Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 73 (2021) 318–365. doi.org/10.1002/hep.31559 Sarkar M, Grab J, Dodge JL et al. Non-alcoholic fatty liver disease in pregnancy is associated with adverse maternal and perinatal outcomes. J Hepatol 73 (2020) 516–522. doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.049 Sarkar M, Terrault NA: Ending vertical transmission of hepatitis B: the third trimester intervention. Hepatology 60 (2014) 448–451. doi.org/10.1002/hep.27145 Schneider G, Paus TC, Kullak-Ublick GA et al.: Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology 45 (2007) 150–158. doi.org/10.1002/hep.21500 Schwulst SJ, Son M: Management of Gallstone Disease During Pregnancy. JAMA Surg 155 (2020) 1162–1163. doi.org/10.1001/jamasurg.2020.3683 Selinger C, Carey N, Cassere S et al.: Standards for the provision of antenatal care for patients with inflammatory bowel disease: guidance endorsed by the British Society of Gastroenterology and the British Maternal and Fetal Medicine Society. Frontline Gastroenterol 12 (2021a) 182–187. doi.org/10.1136/flgastro-2020-101459 Selinger CP, Nelson-Piercy C, Fraser A et al.: IBD in pregnancy: recent advances, practical management. Frontline Gastroenterol 12 (2021b) 214–224. doi.org/10.1136/flgastro-2019-101371 Serena G, Kelly CP, Fasano A: Nondietary Therapies for Celiac Disease. Gastroenterol Clin North Am 48 (2019) 145–163. doi.org/10.1016/j.gtc.2018.09.011 Shata MTM, Hetta HF, Sharma Y, Sherman KE: Viral hepatitis in pregnancy. J Viral Hepat 29 (2022) 844–861. doi.org/10.1111/jvh.13725 Shen G-F, Ge C-H, Shen W et al.: Association between hepatitis C infection during pregnancy with maternal and neonatal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 27 (2023) 3475–3488. doi.org/10.26355/eurrev_202304_32120 Sheng C, Xu Z, Wang J: Nomogram for Predicting Persistent Organ Failure With Acute Pancreatitis in Pregnancy. Front Endocrinol (Lausanne) 13 (2022) 863037. doi.org/10.3389/fendo.2022.863037 Shi W, Xu X, Zhang Y et al.: Epidemiology and Risk Factors of Functional Constipation in Pregnant Women. PLoS One 10 (2015) e0133521. doi.org/10.1371/journal.pone.0133521 Smith JL: Campylobacter jejuni infection during pregnancy: long-term consequences of associated bacteremia, Guillain-Barré syndrome, and reactive arthritist. J Food Prot 65 (2002) 696–708. doi.org/10.4315/0362-028x-65.4.696 Staroselsky A, Nava-Ocampo AA, Vohra S, Koren G: Hemorrhoids in pregnancy. Can Fam Physician 54 (2008) 189–190

Story L, Rafique S, Samadi N et al.: Lower gastrointestinal bleeding in pregnancy: Differential diagnosis, assessment and management. Obstet Med 14 (2021) 129–134. doi.org/10.1177/1753495X20948300 Tang B, Tang L, Li S et al.: Gut microbiota alters host bile acid metabolism to contribute to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Nat Commun 14 (2023) 1305. doi.org/10.1038/s41467023-36981-4 Terrault NA, Levy MT, Cheung KW, Jourdain G: Viral hepatitis and pregnancy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18 (2021) 117–130. doi.org/10.1038/s41575-020-00361-w Tham TCK, Vandervoort J, Wong RCK et al.: Safety of ERCP during pregnancy. Am J Gastroenterol 98 (2003) 308–311. doi.org/10.1111/j.1572-0241.2003.07261.x Thurman SE, Allen PJ: Integrating lactation consultants into primary health care services: are lactation consultants affecting breastfeeding success? Pediatr Nurs 34 (2008) 419–425 Tillmann HL, Rockey DC: Signatures in drug-induced liver injury. Curr Opin Gastroenterol 36 (2020) 199–205. doi.org/10.1097/MOG.0000000000000636 Tolcher MC, Fisher WE, Clark SL: Nonobstetric Surgery During Pregnancy. Obstet Gynecol 132 (2018) 395–403. doi.org/10.1097/AOG.0000000000002748 Trottier M, Erebara A, Bozzo P: Treating constipation during pregnancy. Can Fam Physician 58 (2012) 836–838 van der Slink LL, Scholten I, van Etten-Jamaludin FS et al.: Pregnancy in women with liver cirrhosis is associated with increased risk for complications: A systematic review and metaanalysis of the literature. BJOG 129 (2022) 1644–1652. doi.org/10.1111/1471-0528.17156 Veronese P, Dodi I, Esposito S, Indolfi G: Prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol 27 (2021) 4182–4193. doi.org/10.3748/wjg.v27.i26.4182 von Salmuth V, van der Heiden Y, Bekkers I et al.: The role of hepatic sinusoidal obstruction in the pathogenesis of the hepatic involvement in HELLP syndrome: Exploring the literature. Pregnancy Hypertens 19 (2020) 37–43. doi.org/10.1016/j.preghy.2019.11.012 Wang CW, Grab J, Tana MM et al.: Outcomes of pregnancy in autoimmune hepatitis: A population – based study. Hepatology 75 (2022) 5–12. doi.org/10.1002/hep.32132 Wang Y, Qu G, Wu Z et al. Early predictive value of scoring systems and routine laboratory tests in severity and prognosis of acute pancreatitis in pregnancy. Therap Adv Gastroenterol 16 (2023) 17562848231167277. doi.org/10.1177/17562848231167277 Westbrook RH, Yeoman AD, Agarwal K et al.: Outcomes of pregnancy following liver transplantation: The King’s College Hospital experience. Liver Transpl 21 (2015) 1153–1159. doi.org/10.1002/lt.24182 WHO Diabetes Germany 2016 country profile. www.who.int/publications/m/item/diabetesdeu-country-profile-germany-2016 (letzter Zugriff: 14.10.2023) Wiegers H, Hamulyák EN, Damhuis SE et al.: Pregnancy outcomes in women with Budd-Chiari syndrome or portal vein thrombosis - a multicentre retrospective cohort study. BJOG 129 (2022) 608–617. doi.org/10.1111/1471-0528.16915

Xie M, Tripathi T, Holmes NE, Hui L: Serological screening for cytomegalovirus during pregnancy: A systematic review of clinical practice guidelines and consensus statements. Prenat Diagn 43 (2023) 959–967. doi.org/10.1002/pd.6397 Yagel S, Cohen SM, Goldman-Wohl D: An integrated model of preeclampsia: a multifaceted syndrome of the maternal cardiovascular-placental-fetal array. Am J Obstet Gynecol 226 (2022) S963–S972. doi.org/10.1016/j.ajog.2020.10.023 Zammarchi L, Lazzarotto T, Andreoni M et al.: Management of cytomegalovirus infection in pregnancy: is it time for valacyclovir? Clin Microbiol Infect 26 (2020) 1151–1154. doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.006 Zheng X, He X: Development of a nomogram for the prediction of complicated appendicitis during pregnancy. BMC Surg 23 (2023) 188. doi.org/10.1186/s12893-023-02064-w

Register Symbole 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin, 383 5-Aminolävulinsäure, 477 5-Aminosalicylsäure Colitis ulcerosa, akuter Schub, 223 Colitis ulcerosa, Rezidivprophylaxe, 227 Morbus Crohn, Rezidivprophylaxe, 240 13C-Harnstoff-Atemtest,

66

A Abdomen, akutes, 560 AIR-Score, 564 Diagnostik, 561 Diff erenzialdiagnosen, 560 Klinik, 560 Schwangerschaft, 564, 565

Therapie, 562 Ursachen, 560 Verlauf, 561 Abdominelles Aortenaneurysma, 555 Diagnostik, 556 Prognose, 556 Therapie, 556 Abszess intraabdomineller b. Morbus Crohn, 243 perityphlitischer, 210 Achalasie, 11 Chicago-Klassifikation, 13 Diagnostik, 11 Eckardt-Score, 14 Endoskopie, 13 hochauflösende Manometrie, 13 Impedanz-Planimetrie, 13 Röntgenbreischluck, 13 Therapie, 14 algorithmus, 14 Botulinumtoxin, 15

medikamentöse, 14 Myotomie, 16 Myotomie, laparoskopische, 16 Myotomie, perorale endoskopische, 16, 17 pneumatische Dilatation, 15, 17 ACLF, 460 Dagnostik, 458, 460 Definition, 458 Klassifikation, 459 Pathophysiologie, 460 Risikofaktoren, 460 Therapie, 460, 462 akute Varizenblutung, 462 alkoholische Hepatitis, 462 hepatische Enzephalopathie, 464 Infektionen, 460 intensivmedizinische, 463 Leberersatzverfahren, 464 Lebertransplantation, 464 Nierenversagen, 463 Organversagen, 463

Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP), 607 Acute Liver Failure, 388 Adalimumab Morbus Crohn, chronisch aktiver, 238 Morbus Crohn, Rezidivprophylaxe, 240 Adenokarzinom, 51, 53 d. Ösophagus, 49, 50 Adenom hepatolzelluläres, 498 Adenovirus, 359 Diagnostik, 359 Klinik, 359 Therapie, 359 Aderlass, 471 Adipositaschirurgie, 298 Magenbypassoperation, 298 prophylaktische Supplementierung, 298 Schlauchmagenbildung, 298 AIR-Score, 564 Aktivkohle Protoporphyrie, kongenitale erythropoetische, 484

akut-auf-chronisches Leberversage, siehe ACLF Alkoholhepatitis, 427 Alkoholkrankheit, Schwangerschaft, 608 Allergie, gastrointestinal vermittelte, 149 Amöbenkolitis, 184 Amylase-Trypsin-Inhibitoren, 142 Analvenenthrombose, 249 Anastomose, ileopouchanale, 229 Angio-CT, gastrointestinale Blutung, 572 Angiographie, gastrointestinale Blutung, 572 Anti-Integrin-Inhibitor Morbus Crohn, chronisch aktiver, 238 anti-TNF-α-Antikörper Morbus Crohn, chronisch aktiver, 237 Appendizitis, 208 Abszess, perityphlitischer, 210 Blumberg-Zeichen, 209 Diagnostik, 209 Differenzialdiagnose, 210 Douglas-Schmerz, 210 Psoas-Zeichen, 210

Rovsing-Zeichen, 209 Schwangerschaft, 210, 601 Spätfolgen, 210 Therapie antibiotische, 210 chirurgische, 210 Argentinisches hämorrhagisches Fieber, 360 Artificial Bowel Sphincter, 255 Aszites Diuretikatherapie Kontraindikationen, 430 Leberzirrhose, 429 Punktion, 431 Stent-Shunt, transjugulärer intrahepatischer (TIPS), 432 Stufentherapie, 431 Autoimmunerkrankung, 141 Autoimmungastritis, 60 Autoimmunpankreatitis, 312 HISORt-Kriterien, 404 Klinik, 313 Therapie, 313

Typ 1, 312, 314 Typ 2, 313 Autoimmunpankreatitis Typ 1, 403 Azathioprin Morbus Crohn, chronisch aktiver, 237 Morbus Crohn, Rezidivprophylaxe, 240 Zöliakie, therapierefraktäre, 135 B Barrett-Ösophagus, 32, 587 Bauchschmerz, akuter, 560 AIR-Score, 564 Diagnostik, 561 Differenzialdiagnosen, 560 Klinik, 560 Schwangerschaft, 564, 565 Therapie, 562 Ursachen, 560 Verlauf, 55 Betamethason Colitis ulcerosa, akuter Schub, 223

Bezafibrat PBC, 412 Billroth-I-Resektion, 299 Billroth-I-Resektion, 299 Biologikum u. Biosimilar Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 225 Biologikuma u. Biosimilar Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 225 Blutstillung i. Intestinaltrakt, 572 Adrenalininjektion, 574 endoskopische, 574-578 Gummibandligatur, 576 Hämatoselösung, 578 Hämatosespray, 578 Hochrisiko-Vaizenblutung, 579 Klinik, 573 medikamentös, 578 nichtendoskopische, 578 Ösophagusstent, 578 OTSC, 577

Symptome, 573 Therapie, 574-579 TIPS, 579 Ulkusblutung, 578 Blutung Divertikel-, 215 gastrointestinale akute, 573 chronische, 573 Dünndarmendoskopie, 574 Endoskopie, flexibe, 574 Ileokoloskopie, 574 Kapselendoskopie, 574 ÖGD, 573 Proktoskopie, 574 Rektoskopie, 574 Ursachen, 573 Botulinumtoxin Achalasie, 15 Budd-Chiari-Syndrom, 546 Ätiologie, 546

Diagnostik, 547 Klinik, 547 primäres, 546 Prognose, 548 Risikofaktoren, 546 sekundäres, 546 Therapie, 548 Budesonid Colitis ulcerosa, akuter Schub, 223 PBC, 412 C Calcineurininhibitor Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 225 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 225 Campylobacter-Enteritis, 180 Therapie, 180 Candida-Ösophagitis, 175, 198 Candidiasis orale, 197 Cannabinoid

Cycling Vomiting Syndrome, 93 CED, 418 Charcot-Trias Cholelithiasis, 490 Checkpoint-Inhibitor Leberschäden, 382 Chikungunya-Fieber, 360 Chikungunya-Virus, 360 Diagnostik, 361 Klinik, 360 Therapie, 361 Cholangiokarzinom, 502, 504, 505 Diagnostik, 504 distales Therapie, chirurgische, 507 Therapie, lokoregionäre, 510 Einteilung, 505 intrahepatisches Therapie immunonkologische, 511 molekulare zielgerichtete, 511

Radiochemo-, 512 Therapie, chirurgische, 506 Therapie, lokoregionäre, 509 perihiläres Therapie, chirurgische, 506 Therapie, lokoregionäre, 510 Therapie, 509, 510 adjuvante, 508 chirurgische, 506 Drainage, 509 System-, 509, 510 Cholangitis primär biliäre (PBC), 428 primär biliär, siehe PBC primär sklerosierend, siehe PSC sekundär sklerosierende (SSC), 420 Choledocholithiasis, 494 Diagnostik, 493 Bildgebung, 494 Labor-, 494 Therapie, 494

biliäre Pankreatitis, 494 intrahepatische Gallensteine, 494 Choledochuszyste, 500 Cholera, 182 Cholestase progressiv-familiäre intrahepatisch, siehe PFIC Schwangerschaft, 607 Cholezystektomie Cholelithiasis, 491 Cholezystitis Diagnostik, 492 Therapie, 492 Cholezystolithiasis Cholelithiasis, 491 Chronisch entzündliche Darmerkrankung Schwangerschaft, 602 Cladribin Zöliakie, therapierefraktäre, 135 Clostridioides-difficile-Infektion, 189 Diagnostik, 190, 191 Differenzialdiagnose, 190

Klinik, 190 Prophylaxe, 192 Symptomatik, 190 Therapie, 191 allgemeine Maßnahmen, 191 Rezidiv, 192 CMV-Enterokolitis, 183 Colestyramin Gallensäurenmalabsorption bei Morbus Crohn, 241 Colitis ulcerosa, 220 Cuffitis n. ileoanaler Anastomose, 229 Diagnostik, 221 Kinder, 229 Manifestation, extraintestinale, 228 Megakolon, toxisches, 229 Pouchitis n. ileoanaler Anastomose, 229 Prohylaxe Rezidiv-, 227 Schwangerschaft, 228, 602 Therapie chirurgische, 229-231

konservative, 221 medikamentöse, 221 Operationsindikation, 229 planung, 221 supportive, 228 voraussetzungen, 221 Condylomata accuminata, 201 Coronavirus, 358 Diagnostik, 359 Klinik, 358 Therapie, 359 COVID-1, siehe Coronavirus Cuffitis, 229 Cyclic Vomiting Syndrome, 92 Cannabinoide, 93 Diagnostik, 92, 93 Klinik, 92 Therapie, 93 D Darmblutung, akute, 572

Dünndarmuntersuchung Angiographie, 574 CT-Angiographie, 574 Darminsuffizien, siehe Darmversagen Darmkrebs, familiarer, 275 Darmversagen, 291 Alarmzeichen, 296 Katheter Gallensteine, 295 Handhabung, 294 Hepathopathie, 295 infekt, 294, 295 Komplikationen, 294 Niereninsuffizienz, 295 Nierensteine, 295 Kurzdarmsituation, 292 Therapie diätetische, 293 Glucagon-like Peptide-2 (GLP-2)- Analoga, 294 Infusions-, 293 medikamentöse, 292

Monitoring, 295 rekonstruktive Chirurgie, 293 Dengue-Fieber, 360 Dengue-Virus, 359 Diagnostik, 360 Klinik, 360 Therapie, 360 Dermatitis herpetiformis Duhring, 132 Dermatomyositis, 21 Diarrhö chronische, 540 5-HT3-(Serotonin)- Rezeptorantagonisten, 543 Adsorbenzien, 543 Anamnese, 541 Diagnostik, 541 Diät, 543 empirische Antibiotikatherapie, 542 Flohsamenschalen, 543 Gallensäurebinder, 542 HIV-Infektion, 542 motilitätshemmende Therapie, 542

New Oral Rehydration Solution, 543 Octreotid, 542 Psyllium, 543 Therapie, 542 Ursachen, 541 Uzarawurzel, 543 Definition, 540 Diät Morbus Crohn, 240 Zöliakie, 133 Dilatation, pneumatische, 15 Divertikel epiphrenisches, 9 i. mittleren Ösophagus, 9 Divertikelblutung, 214, 216 Divertikulitis, 212 Abszess, 216 akute komplizierte, 216 akute unkomplizierte, 216 chronisch komplizierte, 217 Diagnostik, 214

Ernährungstherapie, 214 Klassifikation, 213 Operationsindikation, 216 Operationsverfahren, 217 Operationszeitpunkt, 217 Prophylaxe, 214 Schwangerschaft, 601 symptomatische, 215 Therapie Akut-, 215 chirurgische, 215 konservative, 214 Notfallsituationen, 218 Operation, 217 Divertikulose, 212 Diagnostik, 214 Klassifikation, 213 Prophylaxe, 214 Schmerz, 215 Schwangerschaft, 601 Therapie,konservative, 213

Doss-Porphyrie, 477 D-Penicillamin Morbus Crohn, 473 Nebenwirkungen, 474 Drug Induced Liver Injury (DILI), 378, 381 Schwangerschaft, 607, 608 Drug-induced Liver Injury, 389 Dumpingsyndrom, 299 Dünndarmendoskopie gastrointestinale Blutung, 574 Dyspepsie, funktionelle, 87 Ätiologie, 88, 89 Definition, 88 Diagnostik, 89 Helicobacter-pylori-Infektion, 89 Klinik, 89 Therapie Allgemeinmaßnahmen, 90 Diätetik, 90 medikamentöse, 90 Phytotherapeutika, 90

E E. coli Nissle Morbus Crohn, 241 Ebola-Fieber, 360 Echinokokkose, 499 alveoläre, 499 zystische, 499 Eckardt-Score Achalasie, 14 Ecstasy, 383 Emesis u. Hyperemesis gravidarum Schwangerschaft, 598, 599 Endoskopie Colitis ulcerosa, 221 flexible, 572 Enteritis akute infektiöse, 178 Antibiotikatherapie, 179 Reisediarrhö, 185, 186 Therapie, symptomatische, 179 Therapieprinzipien, 178

Volumensubstitution, 178 Amöbenkolitis, 184 Campylobacter-, 180 Cholera, 182 CMV-Enterokolitis, 183 durch enteropathogene Viren, 183 durch Protozoen, 183 enteropathogene Bakterien, 179 Escherichia-Coli-, 181 infektiöse Schwangerschaft, 600, 599 Kryptosporidiose, 184 Salmonellen-, 180 Shigellose, 180 Yersiniose, 180 Enzephalopathie, hepatische, 452 Einteilung, 452, 453 Inzidenz, 452 Prophylaxe Primär-, 456 Rezidiv-, 456

Sekundär-, 456 Symptomatik, 452 Therapie, 454 allgemeine, 454 medikamantöse, 454, 455 minimale hepatische Enzephalopathie, 456 nach TIPS-Implantation, 456 Enzephalopathie, minimale hepatische, 454 Therapie, 456 EoE, 35 Definition, 35 Diagnostik, 36 Differenzialdiagnosen, 36 Endoskopie, 36 EREFS-Score, 36 Histologie, 36, 37 Immunpathogenese, 35 Klinik, 36 Therapie, 37 Antikörper-, 40 diätetische Interventionen, 37, 38

Dilation, 40 Endoskopie, 40 Immunsuppressiva, 39 medikamentöse, 39 PPI, 39 systemische Kortikosteroide, 39 topische Steroide, 39 Epstein-Barr Virus (EBV), 356 Diagnostik, 356 Klinik, 356 Therapie, 356 Erythropoietin Morbus Crohn, 241 Escherichia coli enteroaggregative (EAEC), 181 enterohämorrhagische (EHEC), 182 enteroinvasive (EIEC), 181 enteropathogene (EPEC), 181 enterotoxische (ETEC), 181 Esomeprazol Ulcus duodeni/ventriculi, 68

F Fatigue (Erschöpfung), 141 PBC, 413 Fenofibrat PBC, 412 Fettleber, 372 alkoholische, 373, 386 Ätiologie, 373 Diagnostik, 373 Einteilung, 373 Klinik, 374 Komplikationen, 375 Fibromyalgie, 141, 144 Filgotinib-JAK-1-Inhibitor Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 227 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 227 Fistel Morbus Crohn, 243 Flexible Endoscopic Septum Division (FESD), 4 FMD, 87 Ätiologie, 88, 89

Definition, 88 Diagnostik, 89 Schwangerschaft, 598 Therapie Allgemeinmaßnahmen, 90 medikamentöse, 90 Fruktose, 125 Oligo-, 125 Fruktosemalabsorption, 116 Definition, 122 Diagnostik, 123 Einteilung, 123 Sorbitol, 123 Therapie Diät, 124 Drei-Phasen-Modell, 124 Fuchsbandwurm, 499 Funktionelle Magenbeschwerden u. Dyspepsi, siehe FMD G Gallenblasenkarzinom

Therapie adjuvante, 508 chirurgische, 507 Gallengangskarzinom, 502, 504 Diagnostik, 504 distales, 508 Einteilung, 505 intrahepatisches Therapie, chirurgische, 506 Therapie, lokoregionäre, 509 perihiläres Therapie, chirurgische, 506 Therapie, lokoregionäre, 510 Therapie adjuvante, 508 chirurgische, 506 Drainage, 509 immunonkologische, 511 molekulare zielgerichtete, 511 Radiochemo-, 512 System-, 509, 510

Gallensäuremalabsorption Morbus Crohn, 241 Gallenstein, 490 Diagnostik, 490 intrahepatischer, 494 Prophylaxe, 492 Therapie chirurgische, 491 medikamentöse, 492 Gallensteine Schwangerschaft, 612 Gallereflux, 300 Gastrinom, 594 Gastritis akute, 58, 59 Diagnostik, 59 Klinik, 59 Therapie, 59 Therapie, medikamentöse, 59 Ursachen, 59 Verlauf, 59

chronische, 58, 60 Autoimmungastritis (Typ A), 60 bakterielle (Typ B), 60 chemische (Typ C), 61 Diagnostik, 61 Helicobacter-pylori-Eradikation, 63 Klassifikation, 60 Sydney-System, 62 Therapie, medikamentöse, 61 Helicobacter-pylori-, 111 lymphozytäre, 111 Gastroduodenalulkus Diagnostik, 66 Operationsverfahren, 75 Therapie, 66 chirurgische, 75 internistische, 65 konservative, 67 medikamentöse, 68 Ulkusperforation, 75 Ursachen, 66

Gastrointestinaltrakt Fremdkörper, 567 Anamnese, 569 Diagnostik, 569 Einteilung, 567 Endoskopie, 570 Klinik, 569 Lage i. Verdauungstrakt, 569 oberer, 571 unterer, 571 gastroösophageale Refluxkrankhei, siehe GERD Gastroösophagealer Reflux Schwangerschaft, 597 Gastropathia hypertrophicans gigante, siehe Morbus Ménétrier Gelbfieber, 360 GEP-NEN, 590 hereditäre Syndrome, 592 Klassifikation, 591, 590 Lokalisation, 590 Nachsorge, 595 Therapie

Cushing-Syndrom, ektopes, 594 Gastrinom, 594 Insulinom, 594 Karzinoid-Syndrom, 593 medikamenöse, 593 Monitoring, 593 VIPom, 594 Therapieziel Hormonexzess, 592 Tumorwachstum, 593 Tumorlast, 592 GERD, 23 Barrett-Ösophagus, 32 Diagnostik, 25 Lyon-Konsensus, 27 Klassifikation, 24 Klinik, 25 Komplikationen, 27 Los-Angeles-Klassifikation, 24 Montreal-Definition, 24 Symptome, 25

Therapie, 27 Akut-, 29 endoskopische, 32 medikamentöse, 28, 29 nichtmedikamentöse, 28 operative, 32 Giant Hypertrophic Gastriti, siehe Morbus Ménétrier Giardia lamblia, 184 Gilbert-Meulengracht-Syndro, siehe Morbus GilbertMeulengracht Glucagon-like Peptide-2 (GLP-2)-Analoga, 294 Glukokortikoid Colitis ulcerosa, akuter Schub, 223 Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 224 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 224 Megakolon, toxisches, 229 Morbus Crohn, akuter Schub, 235 Zöliakie, therapierefraktäre, 135 Glukose, 125 Gluten, 143 Grazilisplastik, dynamische, 255 Gummibandligatur, endoskopische

Ösophagusvarizen, 576 H H+-ATPase-Hemme, siehe PPI Haarleukoplakie, orale, 198 Hamangiom, kavernoses, 495 Hämochromatose, hereditäre, 471 Therapie Aderlass, 471 Deferasirox, 472 Deferoxamin, 472 Diät, 472 Eisenchelator-, 472 Erythrozytapharese, 472 Hämorrhagisches Fieber, 360 m. Nierenversagen, 360 Hämorrhoidalarterien-Ligatur, Doppler-gesteuerte, 249 Hämorrhoidaldestruktion, 249 Hämorrhoidalleiden, 247 HAL, 249 Hämorrhoidaldestruktion, 249

Hämorrhoidektomie, 249 Klinik, 247 Schwangerschaft, 600 Stadien, 248 Stapler-Hämorrhoidopexie, 249 Therapie, chirurgische, 248, 249 Therapie, individualisierte, 249 Therapie, konservative, 248 Gummiringligatur, 248 Sklerosierung, 248 Hämorrhoidektomie, 249 Hämorrhoide, siehe Hämorrhoidalleiden Hämostaselösung, 578 Hämostasespray, 578 HCC, 514 Diagnostik, 515 Epidemiologie, 514 Früherkennung, 515 Risikofaktoren, 515 Therapie, 516 Endstadium, 520

Frühstadium (BCLC 0/A), 517 Intermediärstadium (BCLC B), 518 Spätstadium (BCLC C), 519 Helicobacter pylori, 78 Eradikationstherapie, 70, 71 Nachweis, 66, 67 Referenzzentrum Helicobacter, 73 Therapieversagen, 73 Helicobacter-pylori-Eradikation, 80, 81 Indikationen, 62 Therapieprotokolle, 63 Helicobacter-pylori-Gastritis, 78, 111 Diagnostik, 79 Klinik, 79 Komplikationen, 79 Therapie, 80, 81 Therapieindikationen, 79 Helicobacter-pylori-Infektion, 78 HELLP-Syndrom Schwangerschaft, 609 Hepatitis

Aciclovir, 355 alkoholische, 385 Fettleber, 386 Leberzirrhose, 386 autoimmune ALF, 389 Cidofovir, 355 Famiclovir, 355 Foscarnet, 355 Ganciclovir, 355 Letermovir, 355 Valaciclovir, 355 Valganciclovir, 355 Virustatika, 355 Hepatitis A, 328 Diagnostik, 330 Erreger, 329 Erreger u. Verlauf, 330 HIV-Infektion, 203 Immunprophylaxe, 330 Schwangerschaft, 604

Therapie, 330 Hepatitis B, 328 Chemoprophylaxe, 334 Diagnostik, 331 Erreger, 329 Erreger u. Verlauf, 331 HIV-Infektion, 203 Immunprophylaxe, 333 Lebertransplantation, 334 Schwangerschaft, 604, 605 Therapie, 331, 332 m. Interferon, 332 m. Nukleosid-/Nukleotidanaloga, 333 Hepatitis C, 337 akute Therapie, 341 Verlauf, 338 chronische Klinik, 339 Therapie, 341 Verlauf, 338

Diagnostik Durchführung, 340 Indikationen, 339 Nachsorge, 340 Nadelstichverletzung, 341 Resistenzanalyse, 340 Erreger, 338 HIV-Infektion, 203 Klinik, 338 Meldepflicht, 345 Prävention, 345 replikative Diagnostik, 340 Schwangerschaft, 606 Symptome, 339 Therapie antivirale, 341, 342, 344 DAA, 344 HBV-Co-Infektion, 344 HCC, 345 HIV-Co-Infektion, 344

Niereninsuffizienz, 344 Suchterkrankungen, 345 versager, 345 Übertragung, 338 Hepatitis D, 328 Diagnostik, 335 Erreger, 329, 335 HIV-Infektion, 203 Immunprophylaxe, 335 Schwangerschaft, 606 Therapie, 335 Hepatitis E, 347 akute, 351 chronische, 350 Ribavirin-Therapie, 352 Therapie, 351 Diagnostik, 348 Einteilung, 348 Genotypen, 347, 349 Klinik, 350 Komplikationen, 351

Manifestationen AIH, 351 akute Pankreatitis, 351 GBS, 351 Glomerulonephritis, 351 hämatologische Erkrankungen, 351 Kryoglobulinämie, 351 Myokarditis, 351 neuralgische Amyotrophie, 351 Thyreoiditis, 351 Prävention, 352 Schwangerschaft, 606 Therapie, 351 Hepatitis, autoimmune, 362, 363 Diagnostik, 363, 364 extrahepatische immunvermittelte Syndrome, 366 Histologie, 363, 365 Immunserologie, 365 Prognose, 366 Schwangerschaft, 607 Therapie, 368, 369

akute AIH, 369 Indikation, 366 Lebertransplantation, 370 Nachsorge, 370 Schwangerschaft, 370 Hepatopathie, 295 Hepatopulmonales Syndrom (HPS), 436 Hepatorenales Syndrom (HRS) Leberzirrhose, 432 Hepatozelluläres Karzino, siehe HCC Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie, 556 Diagnostik, 557 Klinik, 557 Prognose, 558 Therapie, 557 Herpes zoster, 355 Herpes-simplex-Ösophagitis, 175 Herpes-simplex-Virus, 354 Hepatitis, 355 Infektion, 196 Herpesvirus

humanes (HHV-1/2), 354 Diagnostik, 355 Klinik, 355 Therapie, 355 humanes (HHV-6/7), 357 Diagnostik, 357 Klinik, 357 Therapie, 357 humanes (HHV-8), 357 Diagnostik, 357 Klinik, 357 Therapie, 357 humanes (VZV) Diagnostik, 355 Klinik, 355 Therapie, 355 HISORt-Kriterien, 403 Histamin-1-Rezeptor-Antagonisten, 153 Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten, 153 HIV-Infektion Anogenitalregion, 201

Dünn- u. Dickdarm, 200 Gallenwege, 202 Leber, 202 Magen, 199 Mundhöhle, 197 Ösophagus, 198 Pankreas, 202 HNPC, siehe Lynch-Syndrom Hundebandwurm, 499 Hydrokortison Colitis ulcerosa, akuter Schub, 223 Megakolon, toxisches, 229 Hydrothorax, hepatischer, 435 Hydroxycobalamin Morbus Crohn, 241 Hydroxyurea Protoporphyrie, kongenitale erythropoetische, 484 Hyperbilirubinämie Morbus Gilbert-Meulengracht, 466 Hypercholestrinämie PBC, 414

Hyperplasie fokale noduläre, 497 foveoläre, 110 Diagnostik, 111 Therapie, 111 lymphatische, 111 Hypertension, portale, 441 chirurgische Therapie, 446 posthepatischer Block, 448 prähepatischer Block, 447 Shuntformen, 447 Therapieindikationen, 442 Therapiemethoden, 442 I IgG4-Antikörper Nahrungsmittelallergien, 150 IgG4-Cholangitis, 405 Einteilung, 405 IgG4-Erkrankung, 402 AIP Typ 1, 403

HISORt-Kriterien, 404 Diagnostik, 403 HISORt-Kriterien, 403 IRC, 405 Einteilung, 405 Klinik, 403 Magen-Darm-Trakt, 406 Therapie, 406 IL-12-Anti-Antikörper Morbus Crohn, chronisch aktiver, 238 IL-23-Anti-Antikörper Morbus Crohn, chronisch aktiver, 239 Ileokoloskopie, gastrointestinale Blutung, 572 Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS), 138 Diagnostik, 139 Therapie, 139 Verlaufskontrolle, 139 Immunsuppressivum Zöliakie, therapierefraktäre, 135 Impedanz-Planimetrie Achalasie, 13

Infliximab Morbus Crohn, chronisch aktiver, 237 Morbus Crohn, Rezidivprophylaxe, 240 Influenzavirus, 358 Diagnostik, 358 Klinik, 358 Therapie, 358 Inkontinenz anorektale, 252 Diagnostik, 253 Einteilung, 253 Klassifikation, 253 Schwangerschaft, 603 Therapie, 253 Insulinom, 594 Internusaugmentation, 255 Intestinal Failure Associated Liver Disease, 295 Intestinale Erkrankung b. HIV-Infektion, 195, 197 Anogenitalregion, 201 Dünn- u. Dickdarm, 200

Gallenwege, 202 Leber, 202, 204 Magen, 199 Mundhöhle, 197, 198 organüberschreitende Krankheitsbilder, 204 Ösophagus, 198 Pankreas, 202 Ischämie Mesenterial-, 554 Ischämische Kolitis, 553 Diagnostik, 553 Klinik, 553 Prognose, 554 Therapie, 554 K K+-ATPase-Hemme, siehe PPI Kaltschlingenabtragung, 582 Kapselendoskopie gastrointestinale Blutung, 574 Kardiomyopathie, 435

Karzinoid-Syndrom, 593 Karzinom Cholangio-, 502 cholangiozelluläres, 502 GallenblasenTherapie, chirurgische, 507 Gallengangs-, 502 kolorektales adjuvante Therapie, 282 Metastase, 282 Nachsorge, 283 neoadjuvante Therapie, 281 operative Therapie, 281 präoperative Diagnostik, 280 Therapie, 281 UICC-Stadien, 280 Killian-Jamieson-Divertikel, 7 Kings-College-Kriterien ALF, 391 Kohlenhydratunvertäglichkeit Einteilung

primäre, 117 sekundäre, 117 Fruktosemalabsorption Definition, 122 Diagnostik, 123 Einteilung, 123 Sorbitol, 123 Therapie, 124 Laktoseintoleranz, 117 Diagnostik, 119 H2-Atemtest, 119 Klinik, 118 Therapie, 119 Laktoseintolernz, 116 Kokain, 384 Kolitis, ischamische, 551 Kollagenose, 21 Kolorektales Karzinom adjuvante Therapie, 283 Metastasen, 283 Nachsorge, 284

neoadjuvante Therapie, 282 operative Therapie, 282 präoperative Diagnostik, 281 Therapie, 282 UICC-Stadien, 281 Koproporphyrie, hereditäre, 477 Krim-Kongo-Fieber, 360 Kryptosporidiose, 184 Kurzdarmsyndro, siehe Darmversagen L Laktoseintoleranz, 116, 117 Diagnostik Ernährungsanamnese, 119 H2-Atemtest, 119 Klinik, 118 Therapie, 119 Drei-Phasen-Modell, 120 Lansoprazol Ulcus duodeni/ventriculi, 68 Lassa-Fieber, 360

Laxanzie, siehe Obstipation Leber Adenom, 498 Echinokokkose, 499 alveoläre, 499 zystische, 499 Leberabszess, 501 Lebererkrankung alkoholische, 385 Fettleber, 386 Hepatitis, 385 Leberzirrhose, 386 medikamentöse Checkpoint-Inhibitoren, 382 DILI, 378, 381 idiosynkratische, 379 intrinsische, 378 Paracetamol, 378 pflanzliche Produkte u. Nahrungsergänzungsmittel, 383 Pilzintoxikation, 384 psychoaktive Substanzen

3,4-Methylendioxy-N-methyl­amphetamin, 383 Ecstasy, 383 Kokain, 384 Methylamphetamin, 383 Schwangerschaft, 604 toxische, 377, 378 Lebertransplantation, 422, 450, 523 Aufklärung, 529 b. ACLF, 464 Indikation, 524, 525, 527 chronisches Leberversagen, 527 HU-Transplantation, 527 Standard Exceptions, 528 Kontraindikationen, 529 Lebendspende, 529 Listungsverfahren, 528 MELD, 525 Organspende, 530 PBC, 416 Risiken operativ, 529, 530

postoperativ, 529, 530 Schwangerschaft, 613 Zuteilung von Spenderorganen, 525 Lebertumor benigner, 496, 497 Abszess, 501 Adenom, 498 Choledochuszyste, 500 Diagnostik, 496 Hämangiom, 497 Hyperplasie, 497 Schwangerschaft, 613 Zyste, 499 Leberversagen, akutes, 388 Ätiologie autoimmune Hepatitis, 389 hepatotrope Viren, 390 Schwangerschaft, 390 Speichererkrankungen d. Leber, 390 Ursachen, medikamentös-toxische, 389 vaskuläre Lebererkrankungen, 390

Definition, 388 Diagnostik, 390-392 Klassifikation, 389 Prognose Kings-College-Kriterien, 391 Schwangerschaft, 613 Therapie, 392 Verlauf, 389 Leberzirrhose, 386, 424 alkoholische, 427 Ätiologie, 425 b. primär sklerosierender Cholangitis (PSC), 428 biliäre, 428 Diagnostik, 426 Einteilung, 426 Klinik, 426 Komplikationen, 426 Aszites, 429 hepatorenales Syndrom (HRS), 432 Kardiomyopathie, 437 Peritonitis, spontan bakterielle, 433

portosystemische hepatische Enzephalo­pathie (PSE), 435 pulmonale, 435 Varizenblutung, 435 kongestive, 428 Medikamente, 437 ACE-Hemmer, 439 Albumin, 439 Analgetika, 439 Antibiotika, 439 Antidiabetika, 438 Antiphlogistika, 439 AT-1-Rezeptor-Antagonisten, 439 Betablocker, 438 Blutgerinnung, 438 Diuretika, 439 Immunsuppressiva, 440 Kalziumantagonisten, 438 Protonenpumpeninhibitoren, 439 psychotrope, 439 Statine, 438 vasoaktive, 439

postvirale, 427 primär biliäre (PBC), 428 Schwangerschaft, 611 sekundär biliäre b. chronischer Cholangitis, 428 Leberzyste, 499 Leukotrienrezeptorblocker, 154 Litholyse Cholelithiasis, 492 Lynch-Syndrom, 268 Amsterdam-II-Kriterien, 269 Diagnostik, 268 Bethesda-Kriterien, 269 Früherkennung, 270 Klinik, 268 Risiko, 269 Therapie Chemoprävention, 271 chirurgische, 270 medikamentöse, 270 Vorsorge, 270 M

Metabolic Dysfunction Assoziated Steatotic Liver Disease, 372 Magenausgangsstenose Akuttherapie, 84 benigne, 83 Ballondilatationstherapie, 85 chirurgische Therapie, 85 medikamentöse Therapie, 84 Diagnostik, 84 Differenzialdiagnosen, 83 Leitsymptome, 84 maligne, 83, 85 Magenbeschwerden, 87 Magenkarzinom, 78, 100 Diagnostik, 102, 103 hereditäres, 276 präventive Chirurgie, 276 Verdachtskriterien, 276 Histologie, 101 Klassifikation, 101, 102 Nachsorge, 107 Risikofaktoren

Helicobacter pylori, 101 Symptome, 102 Therapie chirurgische, 104 Drittlinien-, 106 endoskopische, 103 HIPEC, 106 palliative, 105 perioperative, 103 postoperative, 104 Magenresektion, 297 Adipositaschirurgie, 298 Gallereflux, 300 Indikation, 297 Malabsorption Gallensäuren bei Morbus Crohn, 241 MALT-Lymphom, 78, 112 Diagnostik, 112 Therapie, 112 Chemo-, 113 chirurgische, 113

Helicobacter-pylori-Eradikation, 113 Radio-, 113 Marburg-Fieber, 360 Marsh-Klassifikation, 129 MASLD, 373, 610 Ätiologie, 373 Diagnostik, 373 Klinik, 374 Komplikationen, 375 Monitoring, 376 Therapie, 375 MELD, 525 Mesalazin Colitis ulcerosa, akuter Schub, 223 Mesenterialischämie, 554 Diagnostik, 555 Klinik, 554 Prognose, 555 Therapie, 555 Ursachen, 554 Metabolisch bedingte alkoholische Fettleber­erkrankung, 373

Methotrexat Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 225 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 225 Morbus Crohn, chronisch aktiver, 237 Methylamphetamin, 383 Metronidazol Megakolon, toxisches, 229 Middle-East-Respiratory-Syndrome- Corona­virus (MERS-CoV), 358 Mikrobiom, 141 Model for End-stage Liver Diseas, siehe MELD Morbus Crohn, 232 Anämie, 241 Mangelzustände, 241 Manifestation, extraintestinale, 233 Rezidivprophylaxe, 240 Schwangerschaft, 242, 602 Therapie, chirurgische, 242 Morbus Gaucher, 486 Diagnostik, 487 Differenzialdiagnose, 487 Klinik, 486

Symptome, 486 Therapie, 487 Langzeitprognose, 488 Monitoring, 488 Morbus Gilbert-Meulengracht, 466 Behandlung, 467 Definition, 466 Diagnostik, 466 Klinik, 466 Medikamententoxizität, 467, 468 Stoffwechselveränderungen, 467 Therapie, 467 Morbus Ménétrier, 110 Morbus Whipple, 137 Diagnostik, 137 Tropheryma ahippelei, 137 Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS), 138 Diagnostik, 139 Therapie, 139 Verlaufskontrolle, 139 Therapie, antibiotische, 138

Morbus Wilson, 473 Therapie, 473 D-Penicillamin, 473 Nebenwirkungen, 474 Trientin, 473, 472 Triethylentetramin-Dihydrochlorid, 474 Zink, 474 Therpie Motilität, 87 MRT gastrointestinale Blutung, 574 Müdigkeit PBC, 413 Mukosaresektion, endoskopische (EMR), 582 Myelinolyse, pontine, 480 Myotomie laparoskopische, 16 perorale endoskopische, 16, 17 N Nadelstichverletzung

Hepatitis C, 341 NAFLD, 610 NAFLD-Fibrose-Score, 374 Nahrungsergänzungsmittel Leberschäden, 383 Nahrungsintoleranz Diagnostik, 143 Therapie, 143 Diät, glutenarme, 143 Diät, glutenfreie, 143 Nahrungsmittelallergie, 147 Anamnese, 149 Ausbreitungsstadien, 149 Definition, 147 Diagnostik, 149, 150 IgG4-Antikörper, 150 Merkmale, 148 Prognose, 149 Therapie Allergiediät, 151 Ascorbinsäure, 154

Biologika, 155 Cromoglycinsäure, 152 Ernährungs-, 151 H1-Antagonisten, 153 H2-Antagonisten, 153 Immunsuppressiva, 155 Karenz, 151 Ketotifen, 152 Leukotrienrezeptorblocker, 154 medikamentöse, 151, 152 nichtmedikamentöse, 151 Pankreasenzyme, 154 Präbiotika, 154 Probiotika, 154 Steroide, 154 Supportivmaßnahmen, 152 Viramin C, 154 Nahrungsmodulation, 144 ATI, 144 Diät, FODMAP-arme, 144 Präbiotika, 144

Probiotika, 144 Synbiotika, 144 NahrungsmodulationErnährung, 144 Nahrungssensitivität Diagnostik, 143 NZGS, 142 NZWS, 142 Therapie Diät, FODMAP-arme, 143 Diät, glutenarme, 143 Diät, glutenfreie, 143 Präbiotika, 143 Probiotika, 143 Synbiotika, 143 Natriumelimination, fraktionelle, 430 Neoplasie, 581 Endoskopie Barrett-Ösophagus, 585 Duodenum, 587 künstliche Intelligenz, 588 Magen, 586

oberer GIT, 585 Ösophagusadenokarzinom, 585 unterer GIT, 584 i. Pankreas, 316, 322 Diagnostik, 323 Hauptgang-IPMN, 324 intraduktale papillär-muzinöse, 324 muzinöse zystische, 325 Seitengang-IPMN, 324 seröse zystische, 324 solide pseudopapilläre, 325 zystische pankreatische neuroendokrine, 325 PlattenepithelÖsophagus, 585 Resektion endoskopische Ablationsverfahren, 583 endoskopische Mukosaresektion, 582 endoskopische Polypektomie, 582 endoskopische Submukosadissektion, 582 endoskopische Vollwandresektion, 582 Kaltschlingenabtragung, 582

Neoplasie, intraepitheliale Morbus Crohn, 243 Neoplasien, gastroenteropankreatische neuroendokrin, siehe GEP-NEN New Oral Rehydration Solution, 543 Nicht alkoholische Fettleber (NAFLD) Schwangerschaft, 610 nicht alkoholische Fettlebererkrankun, siehe Metabolisch bedingte alkoholische Fettlebererkrankung Nicht-Zöliakie-Gluten-Sensitivität, 142 Nicht-Zöliakie-Weizen-Sensitivität, 142 O Obeticholsäure PBC, 412 Obstipation, 258 akute funktionelle, 259 Beckenbodendyssynergie, 260 chirurgische Eingriffe, 262 chronische, 259, 263 Diagnostik, 259 Ernährung, 260

Laxanzien, 261 opioidinduzierte, 263 Rom-Kriterien, 259 Schwangerschaft, 261, 602 Schwangerschaft und Stillzeit, 262 Symptomatik, 258 Therapie, 260 Ursachen, 259 Octreoti, siehe Diarrhö, chronische Olsalazin Morbus Crohn, akuter Schub, 235 Omeprazol Ulcus duodeni/ventriculi, 68 Ösophagitis Candida-, 198 Therapie, 175 eosinophil, siehe EoE Herpes-simplex-, 174 infektiöse, 174 Diagnostik, 175 Erreger, 174

Schwangerschaft, 600 Therapie, 175 Virus-, 198 ZytomegalieTherapie, 176 Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) gastrointestinale Blutung, 573 Ösophagusadenokarzinom, 585 Ösophagusdivertikel, 7 Diagnostik, 8 epiphrenisches Divertikel, 7 Killian-Jamieson--Divertikel, 7 Klinik, 8 Pseudodivertikulose, 9 Therapie, 8 Traktionsdivertikel, 7 Zenker-Divertikel, 7 Ösophaguskarzinom, 50 Ösophagusstent, 578 Ösophagustumor maligner

Adenofrühkarzinome, 53 Adenokarzinom, 51 Argon-Plasma-Koagulation, 53 Diagnostik, 50 Endoprothesen, 53 Karzinome, metastasierte, 53 Lasertherapie, 53 Metallstents, 53 Palliativtherapie, 55 Plattenepithelfrühkarzinome, 52 Plattenepithelkarzinom, 50 Prognose, 50 Radiochemotherapie, neoadjuvante, 54 Resektion, endoskopische (ER), 52 Saugektomie, 52 Stadieneinteilung, 50 Submukosadissektion, endoskopische, 52 Therapie, konservative, 52 Therapie, multimodale, 54 Therapie, photodynamische (PDT), 52 Therapiekonzepte, 50

TNM-Klassifikation, 50 Ösophagustumor, gutartiger, 46 Diagnostik, 46 Einteilung, 46 epithelialer Adenom, 47 Papillom, 47 Polyp, 47 subepithelialer Fibrom, 47 GIST, 47 Granularzelltumor, 47 inflammatorischer fibroider Tumor, 47 Leiomyom, 47 Lipom, 47 Neurinom, 47 zystischer Tumor, 47 Therapie, 47 Ösophagusvarizenblutung, 443 akute Therapie, 445, 446

Rezidivblutung, 447 Prophylaxe, endoskopische, 447 Prophylaxe, medikamentöse, 447 Therapie chirurgische, 448 posthepatischer Block, 450 prähepatischer Block, 449 Shuntformen, 449 Therapieindikationen, 444 Therapiemethoden, 444 TIPS, 448 Ösophagusverätzung, 42 Diagnostik, 43 Dilatationstherapie, 43 Klinik, 42 Komplikationen, 44 Schweregrade, 42 Symptome, 42 Therapie, 43 Dilatation, 43 medikamentöse, 43

operative, 44 Osteopathie PBC, 413 Over-the-Scope-Clips (OTSC), 577 Ozanimod-S1P-Rezeptormodulator Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 227 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 227 P Pankreasenzymsubstitution, 309 Pankreaskarzinom Borderline-, 318, 319 Diagnostik, 317, 318 Einteilung, 317 familiäres, 277 First-Line-Therapie, 320 grenzwertig resektables, 318, 319 Klinik, 317 Komplikationen, 321 lokal fortgeschrittenes, 318, 319 metastasiertes, 320

Nachsorge, 322 Nebenwirkungen Diarrhö, 322 Obstipation, 322 Übelkeit u. Erbrechen, 321 Radiochemotherapie, 320 resektables, 318, 319 Therapie, operative, 319 Therapie, postoperative, 319 Risikofaktoren, 317 Second-Line-Therapie, 320 Therapie, 318 Ernährungs-, 321 Monitoring, 320 Nebenwirkungen, 321 Radiochemo-, 320 Schmerz-, 321 Pankreasneoplasie, 316 Diagnostik, 323 Hauptgang-IPMN, 324 intraduktale papillä-muzinöse, 324

muzinöse zystische, 325 Seitengang-IPMN, 324 seröse zystische, 324 solide pseudopapilläre, 325 zystische pankreatische neuroendokrine, 325 Pankreaszyste, 325 neoplastische, 323 Diagnostik, 323 Klinik, 323 nichtneoplastische, 323 Pankreatitis akute, 302 Ätiologie, 302 Ernährung, 304 Komplikationen, 304 Nekrosen, 304 Pathophysiologie, 303 Pseudozysten, 304 Schmerzmanagement, 303 Schwangerschaft, 603 Therapie, 303

Ursachen, 302 Verlauf, 303 Volumenmanagement, 304 Autoimmun-, 312 Therapie, 313 Typ 1, 312, 312, 403 Typ 2, 313, 314 autoimmune, 602 biliäre, 494 chronische, 307 Diagnostik, 308 Insuffizienz, 308 Klinik, 308 Pankreasenzymsubstitution, 309 Pathophysiologie, 308 Schmerztherapie, 308, 309 Schwangerschaft, 604 Therapie, 308 Ursachen, 307, 308 Verlauf, 308 Elektrolytstörungen, 304

Hypovolämie, 304 Pantoprazol Ulcus duodeni/ventriculi, 68 Paracetamol-Intoxikation, 378 PBC, 409 Fatigue, 413 Hypercholestrinämie, 414 Müdigkeit, 413 Osteopathie, 413 Pruritus, 412 Opiatantagonisten, 413 Rifampicin, 413 Schwangerschaft, 611 Therapie Bezafibrat, 411, 412 Budenosid, 412 dekompensierte Leberzirrhose, 414 Fenofibrat, 412 initiale, 410 n. Lebertransplantation, 416 Obeticholsäure, 411, 412

Schwangerschaft, 415 Sicca-Syndrom, 414 Überwachung, 415 UDCA, 410 Zweitlinien-, 411, 412 Perianalvenenthrombose, 250 Peutz-Jeghers-Syndrom, 272 PFIC, 394 Ätiologie, 394, 397 Diagnostik, 397 Klinik, 398 Komplikationen, 398 Lebertransplantation, 395 Therapie Galleableitung, 399 Lebertransplantation, 399 Pfortader- u. Mesenterialvenenthrombose, nichtzirrhotische, nichtmaligne, 548 Diagnostik, 549 Klinik, 549 Prognose, 550 Therapie, 549

Pilzintoxikation, 384 Plattenepithelkarzinom, 50, 52 Stadieneinteilung, 50 Polypektomie, endoskopische, 582 Polyposis familiäre adenomatöse, 271 familiäre attenuierte, 272 familiäre juvenile, 273 MUTYH-assoziierte adenomatöse, 272 Peutz-Jeghers-Syndrom, 272 serratierte, 273 Polyposis-Syndrom, 271 Diagnostik, 271 Einteilung, 271, 274 Früherkennung, 273-275 Klinik, 271 attenuierte adenomatöse Polyposis, 272 familiäre adenomatöse Polyposis, 271 familiäre juvenile Polyposis, 273 MUTYH-assoziierte adenomatöse Polyposis, 272 Peutz-Jeghers-Syndrom, 272

serratiertes, 273 Spigelman-Klassifikation, 274 Vorsorge, 273-275 chirurgische, 275 medikamentöse, 275 Porphyria cutanea tarda, 481 Diagnostik, 481 Klinik, 481 Porphyria variegata, 477 Porphyrie, 475 akute hepatische, 476 Diagnostik, 478 Doss-Porphyrie, 477 Givosiran, 479, 480 Klassifikation, 477 Klinik, 478 Koproporphyrie, hereditäre, 477 Lebertransplantation, 480 Porphyria variegata, 477 Prävention, 479, 480 Symptome, 478

Therapie, 479, 480 akute intermittierende, 477 Definition, 475 Klassifikation, 475 Portopulmonale Hypertension (PPH), 436 Porto-sinusoidal Vascular Diseas, siehe portosinusoidale Gefäßerkrankung Portosinusoidale Gefäßerkrankung, 550 Diagnostik, 551 Klinik, 551 Prognose, 551 Therapie, 551 Portosystemische hepatische Enzephalopathie (PSE) Leberzirrhose, 435 Pouchitis, 229 Präbiotika, 144 Prävention Erkrankungen d. Magen-Darm-Trakts Dickdarm u. Rektum, 535 Duodenum u. Dünndarm, 535 Gallengänge, 537 Leber, 536

Magen, 535 Ösophagus, 534 Pankreas, 536 Stoffwechsel, 538 Prednisolon Colitis ulcerosa, akuter Schub, 223 Megakolon, toxisches, 229 Morbus Crohn, akuter Schub, 236 primär biliäre Cholangiti, siehe PBC Probiotikum, 144 Proktitis chronische radiogene Therapie, 289, 290 Proktoskopie gastrointestinale Blutung, 574 Protein-losing Gastropath, siehe Morbus Ménétrier Protonenpumpeninhibitor (PPI) Ulcus duodeni/ventriculi, 68 Protoporphyrie, 482 Diagnostik, 482 Klinik, 482

kongenitale erythropoetische, 484 Diagnostik, 484 Klinik, 484 Therapie, 484 Therapie, 483 Pruritus PBC, 412 Cholestyramin, 412 PSC, 418 Diagnostik, 418 Bildgebung, 419 Differenzialdiagnosen, 420 Endoskopie, 419 Histologie, 419 körperliche Untersuchung, 419 Labor, 419 Ultraschall, 419 Klinik, 418 Komplikationen, 420 Prognose, 420 Schwangerschaft, 611

Therapie, 421 interventionell endoskopische, 421 Lebertransplantation, 422 medikamentöse, 421 Verlauf, 420 Pseudodivertikulose, intramurale, 8, 9 R Rabeprazol Ulcus duodeni/ventriculi, 68 Reisediarrhö, 185 Erreger, 185 Prophylaxe, 186 Therapie, 186 Reizdarmsyndrom, 143, 157 Ätiologie, 159 Definition, 159 Diagnostik, 163-165 Einteilung, 165 Therapie, 164 Basis-, 164

Beeinflussung d. Mikrobioms, 168 Blähungen, 168 Diarrhö, 167 Ernährungs-, 166 komplementäre Verfahren, 169 medikamentöse, 166-168 Obstipation, 168 psychotherapeutische Verfahren, 169 schema, 167 Schmerzen, 166 Stuhlunregelmäßigkeiten, 167 Reizmagen, 88 Rektoskopie gastrointestinale Blutung, 574 Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV), 358 Riesenfaltengastropathi, siehe Morbus Ménétrier Riesenfaltenmagen, 110 Rift-Valley-Fieber, 360 Risikofaktor Anastomoseninsuffizienz bei Morbus Crohn, 245 Clostridium-difficile-Infektion, 186

Roux-en-Y-Resektion, 299 S Sakralnervenmodulation, 255 Salazosulfapyridin Colitis ulcerosa, akuter Schub, 223 Morbus Crohn, akuter Schub, 235 Salmonellen-Enteritis, 180 Therapie, 180 Schliesmuskel, künstlicher, 254 Schluckauf, 95 akuter, 95 chronischer, 96 Diagnostik, 96, 97 Therapie, 96 Therapie, invasive, 99 Therapie, medikamentöse, 97-99 Therapie, nichtmedikamentöse, 97, 99 Ursachen, 96 persistierender, 96 Schwangerschaft

Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP), 609 Alkoholkrankheit, 610 Appendizitis, 601 autoimmune Hepatitis, 370 Budd-Chiari-Syndrom, 553 Cholestase, 607 chronisch entzündliche Darmerkrankungen, 602 Colitis ulcerosa, 228, 602 Divertikulitis, 601 Divertikulose, 601 Drug Induced Liver Injury (DILI), 607, 608 Emesis u. Hyperemesis gravidarum, 598, 599 Enteritis, infektiöse, 600, 601 FMD, 598 Gallensteine, 612 gastrointestinale u. hepatologische Erkrankungen, 596 gastroösophagealer Reflux, 597 Hämorrhoiden, 602 HELLP-Syndrom, 609 Hepatitis A, 604 Hepatitis B, 604, 605

Hepatitis C, 606 Hepatitis D, 606 Hepatitis E, 606 Hepatitis, autoimmune, 607 Inkontinenz, anorektale, 603 Lebererkrankungen, 604 Lebertransplantation, 613 Lebertumoren, benigne, 613 Leberversagen, akutes, 613 Leberzirrhose, 611 Morbus Crohn, 242, 600 Nicht alkoholische Fettleber (NAFLD), 610 Obstipation, 602 Ösophagitis, infektiöse, 600 Pankreatitis akute, 603 autoimmune, 604 chronische, 604 PBC, 415, 611 PSC, 611 Ulkus, 598

vaskuläre Erkrankungen, 552 Prognose, 553 Therapie, 553 Venenthrombose, splanchnische, 553 Zöliakie, 599 Shigellose, 180 Sicca-Syndrom PBC, 414 Singultu, siehe Schluckauf Sinusoidales Obstruktionssyndrom, 552 Diagnostik, 552 Klinik, 552 Prognose, 552 Therapie, 552 Sklerodermie Dermatomyositis, 21 Diagnostik, 20 24-h-ph-Metrie-Impedanzmessung, 20 Endoskopie, 20 Ösophagusmanometrie, 20 Röntgenbreischluck, 20

Einteilung, 19 Klinik, 20 Kollagenosen, 21 Therapie, 21 Sklerose systemische PBC, 415 systemisch, siehe Sklerodermie Sphinkterraffung, 255 Sphinkterrekonstruktion, 255 Spigelman-Klassifikation Polyposis, 272, 274 Spontan bakterielle Peritonitis, (SBP) Leberzirrhose, 433 Sprue, einheimische, 128 Standard Exceptions Lebertransplantation, 528 Steatorrhö, 540 Steatosis hepati, siehe Fettleber Stenose Morbus Crohn, 242

Stoma, 255 Strahlenenteritis, 286 akute, 288 Therapie, 288 chronische Diagnostik, 288 Therapie, chirurgische, 289 Therapie, konservative, 289 chronische radiogene Proktitis Therapie, 290 Pathogenese, 287 Prophylaxe Bestrahlungstechnik, 287 chirurgische Eingriffe, 287 Elementardiät, 287 Medikation, 287 Spätkomplikationen, 288 Stressulkus Prophylaxe, 74 Submukosadissektion, endoskopische, 582 Syndrom des zyklischen Erbrechen, siehe Cycling Vomiting Syndrome

T Thiopurin-Analogon Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 224 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 224 Thyreoiditis PBC, 415 TIPS Hochrisiko-Varizenblutung, 579 TLR4-Rezeptor, 142 Tofacitinib pan-JAK-Inhibitor Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 226 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 226 transjugulärer intrahepatischer Stent-Shun, siehe TIPS Trientin Morbus Crohn, 473 Nebenwirkungen, 474 Trientin-Tetrahydrochlorid Morbus Crohn, 474 Triethylentetramin-Dihydrochlorid Morbus Crohn, 474 Tropheryma (T.) whipplei, 137

Tumorsyndrome, erbliche, 266 Darmkrebs, 276 Definition, 267 Diagnostik, 267 Einteilung, 266 Früherkennung, 268 Lynch-Syndrom, 268 Magenkarzinom, 276 Pankreaskarzinom, 277 Polyposis-Syndrome, 271 Vorsorge, 268 Typ-A-Gastritis Therapie, medikamentöse, 62 Typ-B-Gastritis Therapie, medikamentöse, 62 Typ-C-Gastritis Therapie, medikamentöse, 62 U UDCA Cholelithiasis, 492

Ulcus duodeni, 64 kompliziertes, 72 NSAR, 73 unkompliziertes HP-negativ, 71 HP-positiv, 71 Ulcus ventriculi, 64 NSAR, 73 unkompliziertes HP-negativ, 71 HP-positiv, 72 Ulkus Schwangerschaft, 598 Ulkusperforation Therapie, 75 Upadacitinib-JAK-1-Inhibitor Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 227 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 227 Urease-Schnelltest, 66 Ustekinumab Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 226

Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 226 V Varizella-Zoster-Virus, 355 Varizenblutung Leberzirrhose, 435 Vedolizumab, 240 Colitis ulcerosa, chronisch aktive Erkrankung, 226 Colitis ulcerosa, refraktäre Erkrankung, 226 Morbus Crohn, chronisch aktiver, 238 VIPom, 594 Virushepatitis, akute, 328 Komplikationen, 329 Virus-Ösophagitis, 198 Vollwandresektion, endoskopische, 582 W Weihrauchpräparat Morbus Crohn, 241 Weizen, 144 Y

Yersiniose, 180 Z Zelladhäsionsmolekül-Antikörper Morbus Crohn, chronisch aktiver, 238 Zenker-Divertikel, 7 Ätiologie, 2 Definition, 2 Diagnostik, 3 Klinik, 2 Pathophysiologie, 2 Therapie chirurgische, 3 Divertikelgröße, 5 Divertikulektomie, 3 Divertikulopexie, 3 FESD, 4 Indikationen, 3 optionen, 3, 5 Rezidiv, 5 Septotomie i. Tunneltechnik, 5

Septotomie, flexibel endoskopische, 4 Septotomie, starr-endoskopische, 4 Zink Morbus Crohn, 474 Zöliakie, 128 Definition, 128 Diagnostik, 129 b. Kindern u. Jugendlichen, 131 genetische Prädisposition, 130 Problemfälle, 132 Klinik, 131 Komplikationen, 135 Marsh-Klassifikation, 129 Nomenklatur, 131 Prävention, 135 refraktäre, Typ I u. II, 135 Risikofaktoren, 132 Schwangerschaft, 599 Symptome, 131, 132 Therapie Diät, 133

medikamentöse, 133, 134 Verlauf, 134 Kinder, 134 Zottenatrophie Zuckeralkohole, 125 Zytomegalie-Ösophagitis, 176 Zytomegalievirus (CMV), 355 Diagnostik, 356 Klinik, 356 Therapie, 356